(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化１】
0006322673.tif 000159
（式中、
Ｒ１およびＲ２はともに水素であり；
Ｌは非置換のシクロヘキシルであり；
Ｍは−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−であり；
Ｒ４は水素であり；そして
Ｒ３は所望により置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、
ここで、基が、所望により置換されたと記された場合、該１つ以上の置換基は、ハロ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、および−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａから成る群から選択され、ここで各Ｒａは独立して水素またはアルキルであるか；あるいは、所望により２つのＲａは、それらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成し；そして各Ｒｂは、アルキルである）を有する化合物、またはその塩もしくは溶媒和物であって、
ただし、該式（Ｉ）の化合物は、
【化２】
0006322673.tif 000160
からは選択されない、
化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ３がアルコキシで置換された、直鎖または分岐のアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がアルコキシで置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
構造式（Ｉａ）：
【化４】
0006322673.tif 000161
により表され、式中、
Ｌは非置換のシクロヘキシルであり；
Ｒ４は水素であり；そして
Ｒ３は所望により置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルである、
請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
構造式（Ｉｂ）：
【化５】
0006322673.tif 000162
により表され、式中、
Ｌは非置換のシクロヘキシルであり；
Ｒ４は水素であり；そして
Ｒ３はアルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルである、
請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
以下からなる群：
【化６】
0006322673.tif 000163
【化７】
0006322673.tif 000164
【化８】
0006322673.tif 000165
および
【化１０】
0006322673.tif 000166
から選択される、化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
以下の化合物
【化１３】
0006322673.tif 000167
である、請求項６に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
以下の化合物
【化１４】
0006322673.tif 000168
である、請求項６に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
以下の化合物
【化１５】
0006322673.tif 000169
である、請求項６に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
以下の化合物
【化１６】
0006322673.tif 000170
である、請求項６に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
２．５〜８．５のｐＨにて甘味料の甘さを増強する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物；および所望により
摂取上許容される賦形剤；
を含む、摂取可能な組成物。
【請求項１３】
１つまたは複数の甘味料をさらに含む、請求項１２に記載の摂取可能な組成物。
【請求項１４】
前記甘味料が、ショ糖、果糖、グルコース、ガラクトース、マンノース、ラクトース、タガトース、マルトース、コーンシロップ、Ｄ−トリプトファン、グリシン、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン、マルチトール、水素化グルコースシロップ（ＨＧＳ）、水素化デンプン加水分解物（ＨＳＨ）、ステビオシド、レバウジオシドＡ、他の甘ステビアベースのグリコシド類、カレレーム（ｃａｒｒｅｌａｍｅ）、他のグアニジンベースの甘味料、サッカリン、アセスルファム−Ｋ、シクラメート、スクラロース、アリターム、モグロシド、ネオテーム、アスパルテーム、他のアスパルテーム誘導体、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１３に記載の摂取可能な組成物。
【請求項１５】
食品または飲料製品、医薬組成物、栄養製品、栄養補助食品、店頭販売薬、または口腔ケア製品の形態である、請求項１２に記載の摂取可能な組成物。
【請求項１６】
前記食品または飲料製品が、スープカテゴリー；乾燥加工食品カテゴリー；飲料カテゴリー；調理済み食品カテゴリー、缶詰および保存食カテゴリー；冷凍加工食品カテゴリー；冷蔵加工食品カテゴリー；スナック食品カテゴリー；焼成食品カテゴリー；菓子カテゴリー；乳製品カテゴリー；アイスクリームカテゴリー；食事代替品カテゴリー；パスタおよび麺カテゴリー；ソース、ドレッシング、香辛料カテゴリー；離乳食カテゴリー；スプレッドカテゴリー；甘味コーティング、砂糖衣、またはグレーズ；およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１５に記載の摂取可能な組成物。
【請求項１７】
甘味料を含む摂取可能な組成物の甘味を増加させる方法であって、前記方法は、前記組成物中の前記甘味料を、請求項１に記載の化合物と組み合わせて、甘味が増加した組成物を作製することを含む、方法。
【請求項１８】
甘味料組成物に、より砂糖のような経時的プロファイルおよび／または香味プロファイルを与える方法であって、請求項１に記載の化合物および前記甘味料組成物中の１つまたは複数の甘味料を組み合わせることを含む、方法。
【請求項１９】
第１の量の甘味料との組み合わせで甘味付けを提供するのに有効な量の、請求項１に記載の化合物を含み、前記甘味付けが、前記化合物を含まない前記第１の量の甘味料により提供される前記甘み付けよりも大きい、甘味増強組成物。
【請求項２０】
請求項１９に記載の甘味増強組成物を含む、摂取可能な組成物。
【請求項２１】
食品または飲料製品、医薬組成物、栄養製品、栄養補助食品、店頭販売薬、または口腔ケア製品の形態である、請求項２０に記載の摂取可能な組成物。
【請求項２２】
ｉ）香味修飾成分として、請求項１に記載の化合物；
ｉｉ）担体；および
ｉｉｉ）所望により少なくとも１つのアジュバント；
を含む、香味濃縮調合物。
【請求項２３】
前記少なくとも１つのアジュバントが、１つまたは複数の香味剤を含む、請求項２２に記載の香味濃縮調合物。
【請求項２４】
前記少なくとも１つのアジュバントが、１つまたは複数の甘味料を含む、請求項２２に記載の香味濃縮調合物。
【請求項２５】
前記少なくとも１つのアジュバントが、乳化剤、安定剤、抗菌性保存剤、抗酸化剤、ビタミン、ミネラル、脂肪、デンプン、タンパク質濃縮物および単離物、塩、凝固点降下剤、核化剤、ならびにそれらの組み合わせから成る群から選択される１つまたは複数の成分を含む、請求項２２に記載の香味濃縮調合物。
【請求項２６】
液体、固体、半固体、泡沫状物質、ペースト、ゲル、クリーム、ローション、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される形態である、請求項２２に記載の香味濃縮調合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１１年、８月１２に出願された、「甘味修飾物質」と題する米国特許仮
出願第６１／５２２，８０６号に基づく優先権の利益を主張する。本出願は、２０１０年
、４月２日に出願された、「甘味修飾物質」と題する米国特許仮出願第６１／３２０，５
２８号；および２０１０年、１２月１３日に出願された、「甘味修飾物質」と題する米国
特許仮出願第６１／４２２，３４１号に基づく優先権の利益を主張する、２０１１年、３
月３１日に出願された、「甘味修飾物質」と題する米国特許出願第１３／０７６，６３２
号に関連する。これらの出願の内容は、すべての目的のために、参照によりその全体が本
明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、化学感覚もしくは化学感覚関連の感覚または反応に関連する、受容体および
それらのリガンドを修飾するために好適な化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
味覚系は、外界の化学成分に関する感覚情報を提供する。味覚の導入は、動物における
最も洗練された形態の化学誘因性感覚のうちの一つである。味覚のシグナル伝達は、単純
な後生動物から最も複雑な脊椎動物まで、動物界の至る所に存在する。哺乳類は、甘味、
酸味、塩味、苦味、うま味（風味の良い味（ｓａｖｏｒｙ）としても知られるグルタミン
酸ナトリウムの味）の、５つの基本的な味覚様式を有すると考えられる。
【０００４】
肥満症、糖尿病、および心血管疾患は、世界中で増加している健康上の問題であるが、
米国においては、ゆゆしき速度で増加している。糖分およびカロリーは、健康にプラスの
栄養効果を与えるために制限し得る、主要な構成要素である。高強度甘味料は、種々の味
質で、砂糖の甘さを提供し得る。それらは砂糖よりも何倍も甘いため、砂糖の代替として
、はるかに少ない甘味料しか必要としない。
【０００５】
高強度甘味料は、広範な化学的に特有の構造を有し、それゆえ、例えば、限定されない
が、匂い、香味、食感、および後味等の多様な特性を有する。これらの特性、特に香味お
よび後味は、味覚を感じる時間に渡って変化することが公知であり、それぞれの経時的プ
ロファイルは甘味料特異的である（非特許文献１）。
【０００６】
サッカリンおよび６−メチル−１，２，３−オキサチアジン−４（３Ｈ）−オン−２，
２−ジオキシドカリウム塩（アセスルファムカリウム）などの甘味料は、一般に苦味およ
び／または金属的な後味を有すると特徴づけられる。２，４−ジヒドロキシ安息香酸を用
いて調製された製品は、甘味料に付随する望ましくない後味を低減させ、しかもそれら独
自の味が知覚可能な濃度よりも低い濃度で低減するとされる。また、スクラロースおよび
アスパルテームなどの高強度甘味料は、甘さの発現が遅く、かつ長引くという、甘味送達
の問題を有すると報告されている（非特許文献２）。
【０００７】
細胞外ドメイン、例えば、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ（Ｖｅｎｕｓ  ｆ
ｌｙｔｒａｐ）ドメイン、特にビーナスフライトラップドメイン内の１つまたは複数の相
互作用部位は、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節するための化合物また
は他の物質の、好適な標的であることが報告されている。ある特定の化合物が、Ｔ１Ｒフ
ァミリーの化学感覚受容体および／またはそれらのリガンドの調節物質であることが報告
されており、および以下に記載する４つの特許出願に記載されている。
【０００８】
（１）２００７年、６月８日に出願された、「化学感覚受容体およびそれに結合するリ
ガンドの調節」と題する、特許文献１；（２）２００７年、８月８日に出願された、「化
学感覚受容体およびそれに結合するリガンドの調節」と題する、特許文献２；（３）２０
０８年、２月８日に出願された、「化学感覚受容体およびそれ結合するリガンドの調節」
と題する、特許文献３；ならびに（４）２００８年、６月３日に出願された、「化学感覚
受容体およびそれに結合するリガンドの調節」と題する、特許文献４。これらの出願の内
容は、参照によりその全体が、すべての目的のために本明細書に組み入れられる。
【０００９】
当技術分野において、化学感覚もしくは化学感覚関連の感覚または反応に関連する受容
体および／またはそれらのリガンドを修飾するために好適な、新規かつ独創的な化合物を
開発する必要が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許出願番号第１１／７６０，５９２号
【特許文献２】米国特許出願番号第１１／８３６，０７４号
【特許文献３】米国特許出願番号第６１／０２７，４１０号
【特許文献４】国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６５６５０号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｔｕｎａｌｅｙ，  Ａ．，  “Ｐｅｒｃｅｐｔｕａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｓｗｅｅｔｅｎｅｒｓ”，  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｓｗｅｅｔｅｎｅｒｓ，  Ｔ．  Ｈ．  Ｇｒｅｎｂｙ，  Ｅｄ．  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９８９
【非特許文献２】Ｓ．  Ｇ．  Ｗｉｅｔ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｆｏｏｄ  Ｓｃｉ．，  ５８（３）：５９９−６０２，  ６６６  （１９９３）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
一実施形態において、本発明は、以下の構造式（Ｉ）：
【化１】
0006322673.tif 000002
（Ｉ）
の構造を有する化合物、またはその塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグを提供
し；式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ＬはＣ１〜Ｃ１２アルキレンまたは置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｍは−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−であり；
Ｒ４は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；あるいは、Ｍが−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−
である場合、Ｒ４、およびＬの１つまたは複数の原子は、それらが結合している窒素と一
緒になって、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜８
員の複素環を形成し；ならびに
Ｒ３はＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、５〜８員のヘテロシクリル
、または置換５〜８員ヘテロシクリルであるか；あるいはＭが−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−であ
る場合、Ｒ４、およびＲ３の１つまたは複数の原子は、それらが結合している窒素と一緒
になって、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜８
員の複素環を形成する。
【００１３】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および摂取上許容される賦形剤を含
む摂取可能な組成物を提供する。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、摂取可能な組成物の甘味を増加させる方法であって
、前記摂取可能な組成物を本発明の化合物と接触させて、修飾された摂取可能な組成物を
作製することを含む、方法を提供する。前記方法において、本発明の化合物は、化学感覚
受容体修飾物質、化学感覚受容体リガンド修飾物質、またはその両方、すなわち一部は化
学感覚受容体修飾物質および一部は化学感覚受容体リガンド修飾物質で在り得る。例えば
、本発明の化合物は、甘味受容体アゴニスト、または甘味増強剤、または一部は甘味受容
体アゴニストおよび一部は甘味増強剤で在り得る。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、第１の量の甘味料との組み合わせで甘み付けを提供
するのに有効な量の本発明の化合物を含む、甘味増強組成物を提供し、ここで甘み付けは
、化合物を含まない第１の量の甘味料により提供される甘み付けよりも大きい。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、ｉ）香味修飾成分として、本発明の化合物；ｉｉ）
担体；およびｉｉｉ）所望により少なくとも１つのアジュバント；を含む、香味濃縮調合
物を提供する。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、化学感覚受容体に関連する状態、疾患、または障害
を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療的有効量の本発明の
化合物、またはその塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグを投与することを含む
、方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明のこれらおよび他の実施形態、優位性、および特徴を、以下のセクションにおい
て提供する。別途定義されない限り、本明細書で使用される、すべての技術的および科学
的用語は、本発明が属する技術分野の当業者に通常理解されるものと同じ意味を有する。
【００１９】
定義
「アルキル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、親アルカン、アルケンま
たはアルキンの単一の炭素原子から１つの水素原子を除去することにより得られる、飽和
もしくは不飽和の、分岐、直鎖、または環式の、一価炭化水素ラジカルを指す。「アルキ
ル」という用語には、以下に定義される「シクロアルキル」が含まれる。一般的なアルキ
ル基としては、限定されないが、メチル；エチル、例えばエタニル、エテニル、エチニル
；プロピル、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イ
ル、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１
−イル（アリル）、シクロプロプ−１−エン−１−イル；シクロプロプ−２−エン−１−
イル、プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル等；ブチル、例えばブ
タン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プ
ロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エ
ン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、
ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−
２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロ
ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イ
ル、ブト−３−イン−１−イル等；が挙げられる。「アルキル」という用語は、いかなる
飽和度または飽和レベルを有する基、すなわち炭素−炭素単結合のみを有する基、１つま
たは複数の炭素−炭素二重結合を有する基、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有す
る基、および炭素−炭素単結合、二重結合、および三重結合の混合を有する基をも含むこ
とが、具体的に意図される。特定の飽和レベルが意図される場合、「アルカニル」、「ア
ルケニル」および「アルキニル」という表現が使用される。いくつかの実施形態において
、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を含む（Ｃ１−Ｃ２０アルキル）。他の実施形態
において、アルキル基は、１〜１２個の炭素原子を含む（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）。さら
なる他の実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む（Ｃ１−Ｃ６アル
キル）。アルキル基が別の原子にさらに結合している場合、それは「アルキレン」基とな
ることを述べておく。言い換えれば、「アルキレン」という用語は、二価のアルキルを指
す。例えば、−ＣＨ２ＣＨ３はエチルであり、−ＣＨ２ＣＨ２−はエチレンである。すな
わち、「アルキレン」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、親アルカン、アル
ケンまたはアルキンの単一の炭素原子または２つの異なる炭素原子から、２つの水素原子
を除去することにより得られる、飽和もしくは不飽和の、分岐、直鎖、または環式の二価
炭化水素ラジカルを指す。「アルキレン」という用語には、以下に定義される「シクロア
ルキレン」が含まれる。「アルキレン」という用語は、いかなる飽和度または飽和レベル
を有する基、すなわち炭素−炭素単結合のみを有する基、１つまたは複数の炭素−炭素二
重結合を有する基、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する基、および炭素−炭素
単結合、二重結合、三重結合の混合を有する基をも含むことが、具体的に意図される。特
定の飽和レベルが意図される場合、「アルカニレン」、「アルケニレン」および「アルキ
ニレン」という表現が使用される。いくつかの実施形態において、アルキレン基は、１〜
２０個の炭素原子を含む（Ｃ１−Ｃ２０アルキレン）。他の実施形態において、アルキレ
ン基は、１〜１２個の炭素原子を含む（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）。さらなる他の実施形
態において、アルキレン基は、１〜６個の炭素原子を含む（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）。
【００２０】
「アルカニル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、親アルカンの単一の炭
素原子から１つの水素原子を除去することによって得られる、飽和の、分岐、直鎖または
環式のアルキルラジカルを指す。「アルカニル」という用語には、以下に定義される「シ
クロアルアニル」が含まれる。一般的なアルカニル基としては、限定されないが、メタニ
ル；エタニル；プロパニル、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロ
ピル）、シクロプロパン−１−イル等；ブタニル類、例えばタン−１−イル、ブタン−２
−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチ
ル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イル等；が挙げられる。
【００２１】
「アルケニル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、親アルケンの単一の炭
素原子から１つの水素原子を除去することにより得られる、少なくとも１つの炭素−炭素
二重結合を有する、不飽和の、分岐、直鎖または環式のアルキルラジカルを指す。「アル
ケニル」という用語は、以下に定義されるとおり、「シクロアルケニル」を含む。前記基
は二重結合に関してｃｉｓまたはｔｒａｎｓ構造のいずれかで在り得る。一般的なアルケ
ニル基としては、限定されないが、エテニル；プロペニル、例えばプロプ−１−エン−１
−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル（アリル）、プロプ
−２−エン−２−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イル；シクロプロプ−２−エン−
１−イル；ブテニル、例えばブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２
−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−
１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３
−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イ
ル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル等；が挙げられる。
【００２２】
「アルキニル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、親アルキンの単一の炭
素原子から１つの水素原子を除去することにより得られる、少なくとも１つの炭素−炭素
三重結合を有する、不飽和の、分岐、直鎖または環式のアルキルラジカルを指す。一般的
なアルキニル基としては、限定されないが、エチニル；プロピニル、例えばプロプ−１−
イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル等；ブチニル、例えばブト−１−イン−１
−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イル等；が挙げられる。
【００２３】
「アルコキシ」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、式−Ｏ−Ｒ１９９のラ
ジカルを指し、ここでＲ１９９は本明細書に定義されるアルキルまたは置換アルキルであ
る。
【００２４】
「アシル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０
０を指し、ここでＲ２００は水素、本明細書に定義される、アルキル、置換アルキル、ア
リール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置
換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。
代表的な例としては、限定されないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル
、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル等が挙げられる。
【００２５】
「アリール」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、本明細書に記載されると
おり、親芳香環系の単一の炭素原子から１つの水素原子を除去することにより得られる、
一価芳香族炭化水素基を指す。一般的なアリール基としては、限定されないが、アセアン
トリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン
、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキ
サレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタ
セン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペ
ンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデ
ン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等に由来する基
が挙げられる。いくつかの実施形態において、アリール基は、６〜２０個の炭素原子を含
む（Ｃ６−Ｃ２０アリール）。他の実施形態において、アリール基は、６〜１５個の炭素
原子を含む（Ｃ６−Ｃ１５アリール）。さらなる他の実施形態において、アリール基は、
６〜１５個の炭素原子を含む（Ｃ６−Ｃ１０アリール）。
【００２６】
「アリールアルキル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、炭素原子、一般
的には末端のまたはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子のうちの１つが、本明細書に定義
されるアリール基で置換されている、非環式アルキル基を指す。一般的なアリールアルキ
ル基としては、限定されないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニ
ルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエ
テン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等が挙げられる
。特定のアルキル部分が意図される場合、アリールアルカニル、アリールアルケニルおよ
び／またはアリールアルキニルという用語が使用される。いくつかの実施形態において、
アリールアルキル基は（Ｃ６−Ｃ３０）アリールアルキルであり、例えば、アリールアル
キル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであ
り、アリール部分は（Ｃ６−Ｃ２０）アリールである。他の実施形態において、アリール
アルキル基は、Ｃ６−Ｃ２０）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基の
アルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、アリー
ル部分は（Ｃ６−Ｃ１２）アリールである。さらなる他の実施形態において、アリールア
ルキル基は（Ｃ６−Ｃ１５）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のア
ルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、アリール
部分は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。
【００２７】
「シクロアルキル」または「カルボシクリル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部
として、本明細書に定義されるとおり、飽和または不飽和の環式アルキルラジカルを指す
。同様に、「シクロアルキレン」または「カルボシクリレン」は、それ自体でまたは別の
置換基の一部として、本明細書に定義されるとおり、飽和または不飽和の環式アルキレン
ラジカルを指す。特定の飽和レベルが意図される場合、「シクロアルカニル」、「シクロ
アルケニル」、または「シクロアルキニル」という用語が使用される。一般的なシクロア
ルキル基としては、限定されないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、
シクロヘキサン等に由来する基が挙げられる。いくつかの実施形態において、シクロアル
キル基は３〜１０個の環原子を含む（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）。他の実施形態にお
いて、シクロアルキル基は３〜７個の環原子を含む（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）。シク
ロアルキルは、一価または多価の結合によりシクロアルキルの炭素原子に結合する、Ｎ、
Ｐ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉ（これらに限定されないが）を含む１つまたは複数のヘテロ原子
により、さらに置換されていてもよい。
【００２８】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロア
ルキニル」は、それぞれ、それ自体でまたは別の置換基の一部として、炭素原子（および
所望によりいずれかの関連する水素原子）のうちの１つまたは複数がそれぞれ互いに独立
して、同一または異なるヘテロ原子またはヘテロ原子基で置換される、アルキル、アルカ
ニル、アルケニルおよびアルキニル基を指す。同様に、「ヘテロアルキレン」、「ヘテロ
アルカニレン」、「ヘテロアルケニレン」および「ヘテロアルキニレン」は、それぞれ、
それ自体でまたは別の置換基の一部として、炭素原子（および所望によりいずれかの関連
する水素原子）のうちの１つまたは複数がそれぞれ互いに独立して、同一または異なるヘ
テロ原子またはヘテロ原子基で置換される、アルキレン、アルカニレン、アルケニレンお
よびアルキニエネル（ａｌｋｙｎｙｅｎｅｌ）基を指す。炭素原子を置換し得る一般的な
ヘテロ原子またはヘテロ原子基としては、限定されないが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−
Ｓｉ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ
Ｈ−等およびそれらの組みあわせが挙げられる。ヘテロ原子またはヘテロ原子基は、アル
キル、アルケニルまたはアルキニル基のいずれの内部位置にも配置され得る。これらの基
に含まれ得る一般的なヘテロ原子基としては、限定されないが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−
Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ２０１Ｒ２０２−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−
Ｎ＝Ｎ−ＮＲ２０３Ｒ２０４、−ＰＲ２０５−、−Ｐ（Ｏ）２−、−ＰＯＲ２０６−、−
Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳｎＲ２０７Ｒ２０８−等が挙げられ、こ
こでＲ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７およびＲ
２０８は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリール
アルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロ
アルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロア
リール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキ
ルである。
【００２９】
「シクロヘテロアルキル」、または「ヘテロシクリル」は、それ自体でまたは別の置換
基の一部として、１つまたは複数の炭素原子（および所望によりいずれかの関連する水素
原子）が独立して、同一または異なるヘテロ原子で置換される、飽和または不飽和の環式
アルキルラジカルを指す。同様に、「シクロヘテロアルキレン」、または「ヘテロシクリ
レン」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、１つまたは複数の炭素原子（およ
び所望によりいずれかの関連する水素原子）が独立して、同一または異なるヘテロ原子で
置換される、飽和または不飽和の環式アルキレンラジカルを指す。シクロヘテロアルキル
は、一価または多価の結合によりシクロヘテロアルキルの炭素原子に結合する、Ｎ、Ｐ、
Ｏ、Ｓ、およびＳｉ（これらに限定されないが）を含む１つまたは複数のヘテロ原子によ
り、さらに置換されていてもよい。炭素原子を置換する一般的なヘテロ原子としては、限
定されないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉなどが挙げられる。特定の飽和レベルが意図される
場合、「シクロヘテロアルカニル」「シクロヘテロアルケニル」という用語が使用される
。一般的なシクロヘテロアルキル基としては、限定されないが、エポキシド、アジリン、
チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロ
リドン、キヌクリジン等に由来する基が挙げられる。いくつかの実施形態において、シク
ロヘテロアルキル基は、３〜１０個の環原子を含む（３〜１０員のシクロヘテロアルキル
）。他の実施形態において、シクロアルキル基は５〜７個の環原子を含む（５〜７員のシ
クロヘテロアルキル）。シクロヘテロアルキル基は、ヘテロ原子、例えば窒素原子におい
て、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換され得る。具体例としては、Ｎ−メチル−イミダゾ
リジニル、Ｎ−メチル−モルホリニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペリ
ジニル、Ｎ−メチル−ピラゾリジニルおよびＮ−メチル−ピロリジニルが、「シクロヘテ
ロアルキル」の定義内に含まれる。シクロヘテロアルキル基は、分子の残りの部分と、環
炭素原子または環ヘテロ原子を介して結合し得る。
【００３０】
「化合物」は、本明細書に開示される構造式、例えば（Ｉ）、（Ｉａ）、および（Ｉｂ
）により包含される化合物を指し、その構造が本明細書に開示されるこれらの式に含まれ
るいかなる特定の化合物をも含む。化合物は、それらの化学構造および／または化学名の
いずれかにより識別し得る。化学構造および化学名が矛盾する場合は、化学構造が化合物
の同一性を決定する。本明細書に記載される化合物は、１つまたは複数のキラル中心およ
び／または二重結合を含み得、従って立体異性体、例えば二重結合異性体（すなわち、幾
何異性体）、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在し得る。従って、本明細
書に示される化学構造は、立体異性的に純粋な（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に
純粋、またはジアステレオ異性的に純粋な）形態およびエナンチオマーおよび立体異性体
の混合物を含む、例示される化合物の全ての可能性のあるエナンチオマーおよび立体異性
体を包含する。エナンチオマーおよび立体異性体の混合物を、当業者に公知の分離技術ま
たはキラル合成技術を使用して、それらの構成要素のエナンチオマーまたは立体異性体に
分離し得る。化合物はまた、エノール形態、ケト形態およびそれらの混合物を含む、幾つ
かの互変異性型で存在し得る。従って、本明細書に示される化学構造は、例示される化合
物の全ての可能性のある互変異性型を包含する。本明細書で使用される「互変異性体」と
いう用語は、非常に容易に互いへと変化し、その結果、それらが平衡してともに存在し得
るような異性体を指す。一般的に、化合物は水和物、溶媒和物、またはＮ−オキシドであ
ってもよい。ある特定の化合物は、複数の結晶性または非結晶性形態として存在し得る。
一般的に、すべての物理的形態は、本明細書で意図される使用において同等であり、かつ
本発明の範囲内であることが意図される。さらに、化合物の部分構造が例示される場合、
角括弧は、部分構造と残りの分子との結合点を示すということを理解するべきである。
【００３１】
「ハロ」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、ラジカル−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂ
ｒまたは−Ｉを指す。
【００３２】
「ヘテロアリール」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、本明細書に定義さ
れる親芳香族複素環系の単一の原子から１つの水素原子を除去することにより得られる、
一価複素環式芳香族ラジカルを指す。一般的なヘテロアリール基としては、限定されない
が、アクリジン、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾ
ール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソ
クロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキ
サゾール、ナフチリジン、オキサジアゾ−ル、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリ
ジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラ
ジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾ
リン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾー
ル、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等に由来する基が挙げられる。いくつかの実
施形態において、ヘテロアリール基は、５〜２０個の環原子を含む（５〜２０員のヘテロ
アリール）。他の実施形態において、ヘテロアリール基は５〜１０個の環原子を含む（５
〜１０員のヘテロアリール）。例となるヘテロアリール基としては、フラン、チオフェン
、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、インドール、ピリ
ジン、ピラゾール、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾールおよびピ
ラジンに由来するものも挙げられる。
【００３３】
「ヘテロアリールアルキル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、炭素原子
、一般的に末端のまたはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子のうちの１つがヘテロアリー
ル基で置換される、非環式アルキル基を指す。特定のアルキル部分が意図される場合、ヘ
テロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニルおよび／またはヘテロアリールアル
キニルという用語が使用される。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールアルキル
基は６〜２１員のヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのア
ルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ヘテロ
アリール部分は５〜１５員のヘテロアリールである。他の実施形態において、ヘテロアリ
ールアルキルは、６〜１３員のヘテロアリールアルキルであり、例えば、アルカニル、ア
ルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、ヘテロアリール部分は
５〜１０員のヘテロアリールである。
【００３４】
「保護基」は、分子中の反応性官能基と結合した場合、その官能基の反応性をマスクす
るか、減少させるかまたは妨げる、原子の集団を指す。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ
ａｌ．，  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ”，  （Ｗｉｌｅｙ，  ２ｎｄ  ｅｄ．  １９９１）  ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓ
ｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａ
ｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ”，  Ｖｏｌｓ．  １−８  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  
Ｓｏｎｓ，  １９７１−１９９６）に見出すことができる。代表的なアミノ保護基として
は、限定されないが、ホルミル、アセチル，トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジル
オキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリ
メチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＳＥＳ」）
、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオ
キシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」
）等が挙げられる。代表的なヒドロキシ保護基としては、限定されないが、ヒドロキシ基
がアシル化またはアルキル化されているもの、例えばベンジル、およびトリチルエーテル
ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテ
ルおよびアリルエーテルが挙げられる。
【００３５】
「塩」は、親化合物の所望の薬理学的活性を有する、化合物の塩を指す。そのような塩
としては：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸とともに形成される
酸付加塩；もしくは、たとえば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピ
オン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸
、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸
、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジス
ルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼン
スルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン
酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘ
プトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫
酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ム
コン酸等の有機酸とともに形成される酸付加塩；または（２）親化合物中に存在する酸性
プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくは
アルミニウムイオンで置換される際に形成される塩；またはエタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基と配位する際に
形成される塩；が挙げられる。
【００３６】
「溶媒和物」は、溶媒和により形成された化合物（溶媒分子と、溶質の分子またはイオ
ンとの組み合わせ）、または溶質イオンもしくは分子から成る凝集体、すなわち、１つま
たは複数の溶媒分子を含む、本発明の化合物を意味する。水が溶媒である場合、対応する
溶媒和物は「水和物」である。
【００３７】
アミンオキシドまたはアミン−Ｎ−オキシドとしても知られる「Ｎ−オキシド」は、本
発明の化合物から、本発明の化合物のアミン基の酸化により得られる化合物を意味する。
Ｎ−オキシドは一般的に、官能基Ｒ３Ｎ＋−Ｏ−（時に、Ｒ３Ｎ＝ＯまたはＲ３Ｎ→Ｏと
表記される）を含む。
【００３８】
特定の基またはラジカルを修飾するために使用される場合、「置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕ
ｔｅｄ）」は、特定の基またはラジカルの１つまたは複数の水素原子が、それぞれ互いに
独立して、同一または異なる置換基で置換されることを意味する。特定の基またはラジカ
ル中の飽和炭素原子を置換するために有用な置換基としては、限定されないが、−Ｒａ、
ハロ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲｃＲｃ、＝ＮＲｂ、＝
Ｎ−ＯＲｂ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ
２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ
（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−
Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）
、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）
ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ
（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）
ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ
ｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ
（ＮＲｂ）Ｒｂおよび−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃが挙げられ、ここで、Ｒａはアル
キル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールア
ルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；各Ｒｂ
は独立して水素またはＲａであり；およびＲｃは独立してＲｂであるか、あるいは、２つ
のＲｃはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５、６または７員のシクロ
ヘテロアルキルを形成してもよく、該シクロヘテロアルキルは所望により、Ｏ、Ｎおよび
Ｓから成る群から選択される１〜４個の同一または異なる追加のヘテロ原子を含み得る。
具体例として、−ＮＲｃＲｃは、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニルおよび
Ｎ−モルホリニルを含むことが意図される。別の具体例として、置換アルキルは、−アル
キレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−シクロヘテロア
ルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、および−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３を含むことが意図される。１つまたは複数の置換基は
、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキ
ルを含む、環を形成し得る。
【００３９】
同様に、特定の基またはラジカル中の不飽和炭素原子を置換するために有用な置換基と
しては、限定されないが、−Ｒａ，ハロ、−Ｏ−、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲ
ｃＲｃ，トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、
−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ
ｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（
ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ
、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（
Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−
ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−
ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ
）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂおよび−ＮＲｂＣ（
ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃが挙げられ、ここでＲａ、ＲｂおよびＲｃは先に定義されるとおりで
ある。
【００４０】
ヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル基中の窒素原子を置換するために有用な置
換基としては、限定されないが、−Ｒａ、−Ｏ−、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲ
ｃＲｃ，トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−
Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｏ
Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）
（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（
Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−
ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲ
ｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｏ
Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂおよび−ＮＲｂＣ（ＮＲ
ｂ）ＮＲｃＲｃが挙げられ、ここでＲａ、ＲｂおよびＲｃは先に定義されるとおりである
。
【００４１】
他の特定の基または原子を置換するために有用な、上述のリストからの置換基は、当業者
には明らかであろう。
【００４２】
特定の基を置換するために使用される置換基は、一般的に上に特定される種々の基から
選択される同一または異なる基のうちの１つまたは複数で、さらに置換され得る。
【００４３】
いずれかの状態、疾患または障害を「治療すること」またはその「治療」は、状態、疾
患または障害を改善すること（すなわち、状態、疾患もしくは障害またはその臨床症状の
うちの少なくとも１つを抑制または軽減すること）を指す。他の実施形態において「治療
すること」または「治療」は、患者により識別可能ではない、少なくとも１つの物理的パ
ラメータを改善する事を指す。さらなる他の実施形態において、「治療すること」または
「治療」は、物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理的（例えば、物理的パ
ラメータの安定化）に、または両方により、状態、疾患または障害を抑制することを指す
。さらなる他の実施形態において、「治療すること」または「治療」は、状態、疾患また
は障害の発症を遅延させることを指す。
【００４４】
「治療的有効量」は、状態、疾患または障害の治療のために患者に投与する際、該状態
、疾患または障害のためのそのような治療を有効にするために十分な、本発明の化合物の
量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、治療される患者の状態、疾患または障害お
よびその重症度、ならびに年齢、体重等に応じて変化する。一実施形態において、治療的
有効量は、味覚調節量、例えば甘味受容体調節量、甘味受容体リガンド調節量、甘味調節
量、甘味剤量、または甘味増強量と異なる。
【００４５】
「ビヒクル」は、化合物とともに投与される、希釈剤、アジュバント、賦形剤または担
体を指す。
【００４６】
本明細書において使用される場合、「摂取可能な組成物」には、摂取する意図の有無に
関わらず、単独でまたは別の物質とともに、経口により摂取することができる、いかなる
物質も含まれる。摂取可能な組成物には、「食品または飲料製品」および「非食用製品」
が含まれる。「食品または飲料製品」は、固体、半固体、または液体（例えば、飲料）を
含む、ヒトまたは動物による消費を意図したあらゆる食用製品を意味する。「非食用製品
」または「非可食性組成物」という用語は、消費以外または食料もしくは飲料として以外
の目的のために、ヒトまたは動物が摂取することができる、あらゆる製品または組成物を
含む。例えば、非食用製品または非可食性組成物には、サプリメント、栄養補助食品、機
能性食品（例えば、栄養分を供給するという基本的な栄養的機能を超える、健康促進およ
び／または疾患予防特性を有するとされる、あらゆる新鮮な食品または加工食品）、医薬
品および店頭販売薬、歯磨剤および口腔洗浄液などの口腔ケア製品、甘味付けされたリッ
プクリーム等の化粧品、ならびにいずれかの甘味料を含んでも含まなくてもよい他のパー
ソナルケア製品が含まれる。
【００４７】
「摂取上許容される担体または賦形剤」は、本発明の化合物の生物学的効果が最大化さ
れるように、本発明の化合物を分散／希釈された形態で投与するために、本発明の化合物
の所望の分散剤形を調製するために使用される、媒体および／または組成物である。媒体
および／または組成物は、製品の意図される使用に応じて、例えば、固体、半固体、液体
、ペースト、ゲル、ローション、クリーム、泡沫状物質、懸濁液、溶液、またはそれらの
いかなる組み合わせ（例えば、固体の内容物を含む液体）などの、いかなる形態であって
もよい。摂取上許容される担体には、多くの共通の食品成分、例えば、中性、酸性、また
は塩基性ｐＨの水、果実または野菜ジュース、酢、マリネード、ビール、ワイン、乳また
は練乳などの天然水／脂質の乳濁液、食用油およびショートニング、脂肪酸およびそれら
のアルキルエステル、プロピレングリコールの低分子量オリゴマー、脂肪酸のグリセリル
エステル、および水性媒体中のそのような疎水性物質の分散物もしくは乳濁液、塩化ナト
リウムなどの塩、小麦粉、エタノールなどの溶媒、野菜の粉末または微粉などの固体の食
用希釈剤、または他の液体ビヒクル；分散助剤または懸濁助剤；界面活性剤；等張剤；増
粘剤または乳化剤、保存剤；固体結合剤；滑沢剤等が含まれる。
【００４８】
本発明によれば、化学感覚受容体は、例えば、味蕾または胃腸管等の身体の内部器官中
に発現している味覚受容体または味覚関連受容体を介する、化学感覚または化学感覚リガ
ンドに誘発されるシグナル伝達と関連する、いかなる受容体でもあり得る。一実施形態に
おいて、化学感覚受容体は、７回膜貫通型受容体スーパーファミリーまたはＧタンパク質
共益受容体（ＧＰＣＲ）に属する受容体である。別の実施形態において、化学感覚受容体
は、１つまたは複数のＧタンパク質を介してシグナル伝達を行う受容体である。さらなる
別の実施形態において、化学感覚受容体は、ＧＰＣＲのファミリーＣまたはクラスＣに属
する受容体である。さらなる別の実施形態において、化学感覚受容体は、Ｔ１Ｒファミリ
ーに属する受容体である。さらなる別の実施形態において、化学感覚受容体は、Ｔ１Ｒ１
、Ｔ１Ｒ２、Ｔ１Ｒ３、またはそれらの等価物もしくは変型（ｖａｒｉａｎｃｅ）または
それらの組み合わせの受容体である。さらなる別の実施形態において、化学感覚受容体は
、Ｔ１Ｒ２およびＴ１Ｒ３、またはそれらの等価物もしくは変型（ｖａｒｉａｎｃｅ）の
ヘテロ二量体である。
【００４９】
本明細書において「増強剤」は、特定の受容体、好ましくは、例えばＴ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ
３受容体などの化学感覚受容体の活性化を調節する（増加させる）化合物、またはその摂
取上許容される塩もしくは溶媒和物を指す。本明細書においてそのような増強剤は、その
リガンドによる化学感覚受容体の活性化を増強する。一般的に「増強剤」は、特定のリガ
ンドに特異的であり、すなわち特定の化学感覚リガンドまたはそれと密接に関連するリガ
ンド以外の化学感覚リガンドによって、化学感覚受容体の活性化を増強しない。いくつか
の増強剤は、その増強濃度において、それ自体による、特定の受容体の活性化をもたらさ
ない。すなわち、これらの増強剤のリガンド増強濃度は、増強剤自体により特定の受容体
を実質的に活性化することなく、リガンドにより特定の受容体の活性化を増加または増強
する、増強剤の濃度である。いくつかの実施形態において、ある特定の増強剤は、リガン
ド増強濃度より高い濃度で使用した場合、受容体の活性化を調節（例えば、増加または増
強）することに加え、それら自体により特定の受容体を活性化することもできる。例えば
、ある特定の増強剤は、リガンド増強濃度より高い濃度で使用した場合、甘味料（すなわ
ち、甘味剤／甘味物質）にもなり得る。他の実施形態において、ある特定の増強剤は、受
容体の活性化を調節（例えば、増加または増強）することに加え、同じ濃度で同時に、特
定の受容体をそれ自体により活性化することができる。言い換えれば、ある特定の増強剤
はまた、同時に甘味料（すなわち、甘味剤／甘味物質）でもある。
【００５０】
本明細書において、「香味」は、甘味、塩味、苦味、および旨味を含む、対象における
味覚の認知を指す。対象はヒトまたは動物であり得る。
【００５１】
本明細書において、「香味剤」は、動物またはヒトにおいて香味または味覚を誘発する
、化合物またはその摂取上許容される塩もしくは溶媒和物を指す。香味剤は、天然、半合
成、または合成のものであり得る。
【００５２】
本明細書において、「香味修飾物質」または「香味修飾剤」は、動物またはヒトにおい
て、香味剤の味覚を修飾する（増強もしくは強化、および／または誘発することを含む）
化合物、またはその摂取上許容される塩もしくは溶媒和物を指す。
【００５３】
本明細書において、「香味増強剤」は、香味剤、または香味剤を含む摂取可能な組成物
の味覚を増強および／または増加させる、化合物またはその摂取上許容される塩を指す。
【００５４】
「甘味」は、一般的に、動物またはヒトにおいて、砂糖、例えばショ糖により誘発され
る甘味を指す。
【００５５】
本明細書において、「甘味剤」、「甘味物質」、「甘味料」、または「甘味化合物」は
、対象において感知可能な甘味を誘発する化合物またはその摂取上許容される塩、例えば
、ショ糖またはｉｎ  ｖｉｔｒｏでＴ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３受容体を活性化させる化合物を指
す。対象はヒトまたは動物であり得る。
【００５６】
本明細書において、「甘味修飾物質」もしくは「甘味修飾剤」は、動物またはヒトにお
いて、甘味剤の甘味を調節する（増強もしくは強化、誘発、または遮断することを含む）
化合物、またはその摂取上許容される塩もしくは溶媒和物を指す。甘味修飾物質には、甘
味増強剤および甘味剤両方が含まれる。
【００５７】
本明細書において、「甘味増強剤」は、甘味の増強剤を指し、ここで増強剤という用語
は、前述で定義されるとおりである。
【００５８】
本明細書において、「甘味受容体活性化化合物」または「甘味受容体アゴニスト」は、
甘味受容体、例えばＴ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３受容体を活性化する化合物を指す。甘味受容体活
性化化合物の一例は、例えばショ糖などの甘味料である。
【００５９】
本明細書において、「甘味受容体調節化合物」は、甘味受容体、例えばＴ１Ｒ２／Ｔ１
Ｒ３受容体を調節（活性化、遮断、またはその活性化の増強／低減）する化合物を指す。
【００６０】
本明細書において、「甘味受容体増強化合物」は、甘味受容体活性化化合物、例えば、
ショ糖の作用を増強または強化する化合物を指す。
【００６１】
ほとんどの甘味受容体増強化合物または甘味増強剤は、そのリガンド増強濃度での使用
において、それ自体による特定の受容体の活性化はもたらさないが、甘味受容体増強化合
物または甘味増強剤のうちのいくつかは、受容体の活性化を調節する（増加する）ことに
加え、それ自体により特定の受容体を活性化することもできる。例えば、甘味受容体増強
化合物または甘味増強剤のうちのいくつかは、受容体アゴニストとして作用して、Ｔ１Ｒ
２／Ｔ１Ｒ３受容体などの甘味受容体を活性化することもできる。
【００６２】
本明細書において、「甘味調節量」は、ヒト対象が知覚するために十分なように、摂取
可能な組成物またはその前駆体における甘味を変化させる（増加または減少させるかのい
ずれか）ために十分な、式（Ｉ）の化合物の量を指す。本発明の多くの実施形態において
、ほとんどのヒト対象が、本発明の化合物を含む摂取可能な組成物の甘味の調節を知覚す
るためには、少なくとも約０．００１ｐｐｍの本発明の化合物が存在する必要があるであ
ろう。望ましい程度の甘味調節を経済的に提供するために一般的に使用されるであろう濃
度の、広い範囲は、約０．００１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍであり得、狭い範囲は、約０．１
ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍであり得る。甘味調節量の代替的な範囲は、約０．０１ｐｐｍ〜約
３０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約１５ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約５ｐｐｍ、または約
０．１ｐｐｍ〜約３ｐｐｍであり得る。
【００６３】
本明細書において、「甘味増強量」は、動物またはヒトにより知覚される、摂取可能な
組成物中の、ショ糖などの香味剤の味覚を増強するのに十分な化合物の量を指す。甘味増
強量の広い範囲は、約０．００１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍであり得、または狭義の範囲は約
０．１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍであり得る。甘味増強量の代替的な範囲は、約０．０１ｐｐ
ｍ〜約３０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約１５ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約５ｐｐｍ、ま
たは約０．１ｐｐｍ〜約３ｐｐｍであり得る。いくつかの実施形態において、甘味増強量
は、本発明の甘味増強剤のリガンド増強濃度に対応する量である。
【００６４】
本明細書において、「甘味受容体調節量」は、甘味受容体タンパク質を調節（活性化、
増強または遮断）するために十分な化合物の量を指す。本発明の多くの実施形態において
、甘味受容体調節量は、少なくとも約１ｐＭ、または少なくとも約１ｎＭ、または少なく
とも約１０ｎＭ、または少なくとも約１００ｎＭ（すなわち約０．１μＭ）である。「Ｔ
１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３受容体調節量または活性化量」は、Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３受容体を調節ま
たは活性化するために十分な化合物の量である。「甘味受容体」は、甘味化合物により調
節することができる味覚受容体である。甘味受容体はＧタンパク質共益受容体であること
が好ましく、および甘味受容体はＴ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３受容体であることがより好ましい。
【００６５】
化合物
一実施形態において、本発明は構造式（Ｉ）：
【化２】
0006322673.tif 000003
（Ｉ）
の構造を有する化合物、または、その塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグを提
供し；式中
Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ＬはＣ１〜Ｃ１２アルキレンまたは置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｍは−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−であり；
Ｒ４は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；あるいは、Ｍが−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−
である場合、Ｒ４、およびＬの１つまたは複数の原子は、それらが結合している窒素と一
緒になって、所望により置換されかつ窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の
ヘテロ原子を含む、５〜８員の複素環を形成し；ならびに
Ｒ３はＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、５〜８員のヘテロシクリル
、または置換５〜８員ヘテロシクリルであるか；あるいはＭが−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−であ
る場合、Ｒ４、およびＲ３の１つまたは複数の原子は、それらが結合している窒素と一緒
になって、所望により置換されかつ窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘ
テロ原子を含む、５〜８員の複素環を形成する。
【００６６】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレンヘテロシクリル、複素環、お
よびＣ１〜Ｃ１２アルキル上の置換基は、ハロ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−
ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシク
リル、カルボシクリル、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲａ、＝Ｎ−ＯＲａ、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−Ｓ
ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（
Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ
ＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、および−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａから成る群から選択され、ここ
で各Ｒａは独立して水素または、直鎖、分岐、および環式アルキルを含むアルキルである
か；あるいは、２つのＲａは、それらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成し
；ならびに各Ｒｂは、直鎖、分岐、および環式アルキルを含むアルキルである。
【００６７】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）は、米国特許出願第１３／０７６，６３２号に
記載される化合物の種を含まない。１つまたは複数の特定の実施形態において、式（Ｉ）
は、以下の表Ｘに記載される化合物を含まない。
【００６８】
【表１−１】
0006322673.tif 000004
【表１−２】
0006322673.tif 000005
【表１−３】
0006322673.tif 000006
【００６９】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ１およびＲ２はともに水素である。
【００７０】
式（Ｉ）の一実施形態において、アルキレンは、直鎖、分岐、環式、またはそれらの組
み合わせである。
【００７１】
式（Ｉ）の一実施形態において、アルキルは、直鎖、分岐、環式、またはそれらの組み
合わせである。
【００７２】
式（Ｉ）の一実施形態において、化合物は、構造式（Ｉａ）：
【化３】
0006322673.tif 000007
（Ｉａ）
により表すことができ、式中、
ＬはＣ１〜Ｃ１２アルキレンまたは置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ４は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；あるいは、Ｒ４、およびＬの１つまた
は複数の原子は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄か
ら選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜８員の複素環を形成し；ならびに
Ｒ３はＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、５〜８員のヘテロシクリル
、または置換５〜８員ヘテロシクリルである。
【００７３】
式（Ｉａ）の一実施形態において、Ｌは分岐または環式Ｃ３〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ４は水素であり；およびＲ３は分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたは直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル
である。
【００７４】
式（Ｉ）の一実施形態において、化合物は、構造式（Ｉｂ）：
【化４】
0006322673.tif 000008
（Ｉｂ）
により表すことができ、式中、
ＬはＣ１〜Ｃ１２アルキレンまたは置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ４は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ならびに
Ｒ３はＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、５〜８員のヘテロシクリル
、置換５〜８員ヘテロシクリルであるか；あるいはＲ４、およびＲ３の１つまたは複数の
原子は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から選択さ
れる１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜８員の複素環を形成する。
【００７５】
式（Ｉｂ）の一実施形態において、Ｌは直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたは分岐Ｃ３〜Ｃ
６アルキレンであり；Ｒ４は水素であり；およびＲ３は直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは分
岐もしくは環式Ｃ３〜Ｃ６アルキルである。
【００７６】
式（Ｉ）のある実施形態において、化合物は以下から成る群から選択される：
【化５】
0006322673.tif 000009
、
【化６】
0006322673.tif 000010
、
【化７】
0006322673.tif 000011
、
【化８】
0006322673.tif 000012
、
【化９】
0006322673.tif 000013
、
【化１０】
0006322673.tif 000014
、
【化１１】
0006322673.tif 000015
、
【化１２】
0006322673.tif 000016
、
【化１３】
0006322673.tif 000017
、
【化１４】
0006322673.tif 000018
、
【化１５】
0006322673.tif 000019
、
【化１６】
0006322673.tif 000020
、
【化１７】
0006322673.tif 000021
、
【化１８】
0006322673.tif 000022
、
【化１９】
0006322673.tif 000023
、
【化２０】
0006322673.tif 000024
、
【化２１】
0006322673.tif 000025
、
【化２２】
0006322673.tif 000026
、
【化２３】
0006322673.tif 000027
、
【化２４】
0006322673.tif 000028
、
【化２５】
0006322673.tif 000029
、
【化２６】
0006322673.tif 000030
、
【化２７】
0006322673.tif 000031
、
【化２８】
0006322673.tif 000032
、
【化２９】
0006322673.tif 000033
、
【化３０】
0006322673.tif 000034
、
【化３１】
0006322673.tif 000035
、
【化３２】
0006322673.tif 000036
、
【化３３】
0006322673.tif 000037
、
【化３４】
0006322673.tif 000038
、
【化３５】
0006322673.tif 000039
、
【化３６】
0006322673.tif 000040
、
【化３７】
0006322673.tif 000041
、
【化３８】
0006322673.tif 000042
、
【化３９】
0006322673.tif 000043
、
【化４０】
0006322673.tif 000044
、
【化４１】
0006322673.tif 000045
、
【化４２】
0006322673.tif 000046
、
【化４３】
0006322673.tif 000047
、
【化４４】
0006322673.tif 000048
、
【化４５】
0006322673.tif 000049
、
【化４６】
0006322673.tif 000050
および
【化４７】
0006322673.tif 000051
。
【００７７】
組成物
本発明の化合物を、１つまたは複数の本発明の方法、例えば、化学感覚または化学感覚
関連の感覚または反応に関連する受容体およびそれらのリガンドを修飾する方法において
、使用することができる。本発明によれば、化学感覚受容体および／またはそのリガンド
を調節する方法には、化学感覚受容体の活性、構造、機能、発現、および／または修飾を
調節する事、ならびに、化学感覚受容体に関連する、例えば生理学的または病理学的状態
などの状態を調節すること、治療すること、または予防的措置を取ることが含まれる。一
般的には、化学感覚受容体に関連する生理学的または病理学的状態には、化学感覚受容体
および／またはそのリガンドに関連する状態、疾患、または障害、例えば、胃腸障害、代
謝傷害、機能的胃腸障害等が含まれる。一実施形態において、方法には、甘味を増加また
は増強させることが含まれる。別の実施形態において、方法には、味蕾以外の身体の場所
、例えば内部器官等において発現している、甘味受容体および／またはそのリガンドを調
節することが含まれる。一般的に、本発明の化合物を、個々にまたは組み合わせで、例え
ば摂取可能な組成物などの組成物中で、提供することができる。一実施形態においては、
１つまたは複数の本発明の化合物と１つまたは複数の甘味料を、甘味料組成物中で組み合
わせることによって、本発明の化合物は、より砂糖のような経時的プロファイルおよび／
または香味プロファイルを、甘味料組成物に与え得る。別の実施形態において、本発明の
化合物は、組成物と１つまたは複数の本発明の化合物を接触させて、修飾された組成物を
作製することにより、組成物の甘味を増加させるかまたは増強することができる。別の実
施形態において、本発明の化合物は、味蕾中以外の身体において発現している甘味受容体
および／またはそれらのリガンドを調節する組成物中に、含まれ得る。
【００７８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、および（Ｉｂ）の化合物およびその種々の亜族および種、ならび
にそれらの塩および／または溶媒和化合物は、好ましくは、食用として許容されるべきで
あり、例えば、修飾されていない可食性組成物に、改善されたおよび／または心地よい甘
味を提供するという観点から、食料または飲料における消費に好適であり、かつ可食性組
成物のための香味剤としてそれらが使用される一般的な濃度において、有意に毒性でない
か、または動物もしくはヒトにおいて好ましくないもしくは望ましくない薬理学的もしく
は毒物学的作用をもたらさないであろうとみなされるべきである。
【００７９】
香味剤化合物が食用として許容されることを実証する方法のうちの１つは、食品香料製
造者協会（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｌａｖｏｒ  ａｎｄ  Ｅｘｔｒ
ａｃｔ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）（ＦＥＭＡ）による試
験および／または評価を受け、「一般的に安全と認識される」（「ＧＲＡＳ」）と宣言し
てもらうことである。香味剤化合物に対するＦＥＭＡ／ＧＲＡＳ評価プロセスは、複雑で
あるが、その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｓｍｉｔｈらによる  “
ＧＲＡＳ  Ｆｌａｖｏｒｉｎｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ２１，”Ｆｏｏｄ  Ｔｅｃｈｎ
ｏｌｏｇｙ，  ５７（５），  ｐｇｓ  ４６−５９，  Ｍａｙ  ２００３と題される論文
において論じられるとおり、食品調製業界の当業者には公知である。さらに、ＦＥＭＡ専
門家パネルに加えて、独立した、適切な科学的分野における認定された専門家のパネルを
、製造業者らにより結成して、ＧＲＡＳステータスのための特定の化合物の安全性を評価
してもよい。このプロセスは「ＧＲＡＳステータスの自己判定」として知られる。香味剤
化合物が食用として許容されるということを実証する別の方法は、ＷＨＯ／ＦＡＯ食品添
加物合同専門家委員会、すなわちＪＥＣＦＡによる好ましい評価を得ることである。食品
調製業界の当業者に一般的に公知の他の評価方法、例えば規制当局による独立した評価な
どもまた存在する。
【００８０】
一実施形態においては、所望の程度の甘さを有する摂取可能な組成物を調製するために
必要とされる、公知の甘味料の濃度を減少させるために、本発明の化合物を、そのリガン
ド増強濃度、例えば、約百万あたりに少数部の非常に低い濃度で、天然または人工の１つ
または複数の公知の甘味料と組み合わせて使用し得る。
【００８１】
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、例えば、低ｐＨ〜中性ｐＨまでの広
範なｐＨ下で、甘味料の甘さを増強することができる。低ｐＨおよび中性ｐＨには、限定
されないが、約２．５〜約８．５；約３．０〜約８．０；約３．５〜約７．５；および約
４．０〜約７のｐＨが含まれる。ある実施形態において、本発明の化合物は、約５０μＭ
、４０μＭ、３０μＭ、２０μＭ、または１０μＭの化合物濃度での味覚試験において、
低〜中性ｐＨ値の両方で、固定の濃度の甘味料の知覚される甘さを増強することができる
。ある実施形態において、低ｐＨでの本発明の化合物の反応係数は、中性ｐＨでの化合物
の反応係数と実質的に類似している。広範なｐＨ下での、このような一貫性のある甘味増
強特性により、本発明の化合物は、広範な食品および飲料における広範な使用のための、
良好な候補となる。
【００８２】
このような甘味剤の組み合わせにおける使用のための、一般的に使用される公知のまた
は人工の甘味料としては、限定されないが、一般的な糖類甘味料、例えば、ショ糖、果糖
、グルコース、ならびに天然糖類、例えばコーンシロップ（異性化糖を含む）または天然
果実および野菜原料由来の他のシロップまたは甘味料濃縮物を含む甘味料組成物、半合成
の「糖アルコール」甘味料、例えばエリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニ
トール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン等、ならびに人工甘味料、例
えばアスパルテーム、サッカリン、アセスルファム−Ｋ、シクラメート、スクラロース、
およびアリタームが挙げられる。甘味料にはまた、シクラミン酸、モグロシド、タガトー
ス、マルトース、ガラクトース、マンノース、ショ糖、果糖、ラクトース、ネオテームお
よび他のアスパルテーム誘導体、グルコース、Ｄ−トリプトファン、グリシン、マルチト
ール、ラクチトール、イソマルト、水素化グルコースシロップ（ＨＧＳ）、水素化デンプ
ン加水分解物（ＨＳＨ）、ステビオシド、リボウジオシド（ｒｅｂａｕｄｉｏｓｉｄｅ）
Ａ、および他の甘ステビアベースのグリコシド類、カレレーム（ｃａｒｒｅｌａｍｅ）お
よび他のグアニジンベースの甘味料等も含まれる。「甘味料」という用語は、本明細書に
開示される甘味料の組み合わせをも含む。
【００８３】
一実施形態においては、本発明の化合物を、非可食性組成物または非食用製品、例えば
サプリメント、栄養補助食品、機能性食品（例えば、栄養分を供給するという基本的な栄
養的機能を超える、健康増進および／または疾患予防特性を有するとされる、あらゆる新
鮮な食品または加工食品）、医薬品、店頭販売（ＯＴＣ）製品、口腔ケア製品、甘味付け
されたリップクリームなどの化粧品、および他のパーソナルケア製品に添加する。
【００８４】
一般的に、店頭販売（ＯＴＣ）製品および口腔ケア製品は、一般的に処方箋無しでおよ
び／または医療専門家を訪問することなく販売され得る、家庭および／または個人的な使
用のための製品を指す。ＯＴＣ製品の例としては、限定されないが、ビタミンおよび栄養
補助食品；局所鎮痛薬および／または麻酔薬；咳、風邪およびアレルギー治療薬；抗ヒス
タミン薬および／またはアレルギー治療薬；ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
ビタミンおよび栄養補助食品としては、限定されないが、ビタミン、栄養補助食品、強壮
剤／瓶入り栄養飲料、小児専用ビタミン、栄養補助食品、栄養を提供するためのまたは栄
養に関連するあらゆる他の製品、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。局所鎮痛薬
および／または麻酔薬としては、表面上または深在性の痛みおよび疼痛、例えば筋肉痛を
緩和するために使用されるあらゆる局所用クリーム／軟膏／ゲル；生歯ゲル（ｔｅｅｔｈ
ｉｎｇ  ｇｅｌ）；鎮痛成分を含むパッチ；ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
咳、風邪、およびアレルギー治療薬としては、限定されないが、鬱血除去薬、咳治療薬、
咽頭部用製剤、薬用菓子、抗ヒスタミン薬および小児専用の咳、風邪およびアレルギー治
療薬；ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。抗ヒスタミン薬および／またはアレル
ギー治療薬としては、限定されないが、枯草熱、鼻アレルギー、昆虫刺傷症のためのあら
ゆる全身治療が挙げられる。口腔ケア製品の例としては、限定されないが、口腔清掃スト
リップ、練り歯磨、歯ブラシ、口腔洗浄液／洗口液、義歯ケア剤、口内清涼剤、自宅用歯
漂白剤、歯磨剤、およびデンタルフロスが挙げられる。
【００８５】
別の実施形態においては、本発明の化合物を、食品または飲料製品または製剤に添加す
る。食品および飲料製品または製剤の例としては、限定されないが、可食性製品用の甘味
コーティング、砂糖衣、もしくはグレーズ、または以下に含まれるあらゆる物質が挙げら
れる：スープカテゴリー、乾燥加工食品カテゴリー、飲料カテゴリー、調理済み食品カテ
ゴリー、缶詰および保存食カテゴリー、冷凍加工食品カテゴリー、冷蔵加工食品カテゴリ
ー、スナック食品カテゴリー、焼成食品カテゴリー、菓子カテゴリー、乳製品カテゴリー
、アイスクリームカテゴリー、食事代替品カテゴリー、パスタおよび麺カテゴリー、なら
びにソース、ドレッシング、香辛料カテゴリー、離乳食カテゴリー、および／またはスプ
レッドカテゴリー。
【００８６】
一般的に、スープカテゴリーは、缶詰／保存、乾燥、インスタント、冷蔵、ＵＨＴおよ
び冷凍スープを指す。この定義の目的において、スープは、液体中で調理された、肉、鶏
肉、魚、野菜、穀類、果実および他の成分から調製された食品を意味し、液体には、これ
らの成分のいくらかまたはすべての目に見える断片が含まれ得る。スープは、透明（だし
汁のように）または濃厚（チャウダーのように）、なめらか、ピューレ状または塊の入っ
た、調理済み（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｓｅｒｖｅ）、半濃縮または濃縮されたものであって
もよく、食事の最初の一品もしくはメイン料理として、または食間のスナック（飲料のよ
うに飲用する）として、温製または冷製で供し得る。スープは、他の食事の構成成分を調
製するための成分として使用することもでき、だし汁（コンソメ）からソース（クリーム
またはチーズベースのスープ）までの範囲に渡り得る。
【００８７】
乾燥および料理用食品カテゴリーは、通常以下を意味する：（ｉ）最終製品として個別
に販売されるか、または製品、ソースおよびレシピミックス（技術に関わらず）に含まれ
る成分として販売される、圧縮キューブ、タブレットまたは粉末もしくは顆粒状の濃縮ブ
イヨン、ブイヨンおよびブイヨン様製品を含む、粉末、顆粒、ペースト、濃縮液製品など
の調理補助食品；（ｉｉ）乾燥スープミックス、乾燥インスタントスープ、乾燥簡易調理
用スープを含む、乾燥およびフリーズドライスープ、調理済み食品の乾燥または常温調製
物、パスタ、じゃがいもおよび米料理を含む食事および盛り切りの主菜などのミールソリ
ューション製品（Ｍｅａｌ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐｒｏｄｕｃｔ）；ならびに（ｉｉｉ
）乾燥、液体または冷凍のいずれかにかかわらず、最終製品または製品に含まれる成分と
して販売される、香辛料、マリネード、サラダドレッシング、サラダトッピング、ディッ
プ、パン粉、衣用生地ミックス（ｂａｔｔｅｒ  ｍｉｘ）、常温保存可能なスプレッド、
バーベキューソース、液体レシピミックス、濃縮物、サラダ用レシピミックスを含むソー
スまたはソースミックスなどの、食事に添える製品（Ｍｅａｌ  ｅｍｂｅｌｌｉｓｈｍｅ
ｎｔ  ｐｒｏｄｕｃｔ）。
【００８８】
飲料カテゴリーは、通常、限定されないが、炭酸および非炭酸飲料、アルコールおよび
非アルコール飲料、調製済み飲料、ソーダなどの飲料を調製するための濃縮液製品、なら
びに粉末飲料前駆物ミックスを含む、飲料、飲料ミックスおよび濃縮物を意味する。飲料
カテゴリーにはまた、アルコール飲料、ソフトドリンク、スポーツドリンク、等張性飲料
、および温かい飲料も含まれる。アルコール飲料としては、限定されないが、ビール、サ
イダー／ペリー、ＦＡＢ、ワイン、およびスピリッツが挙げられる。ソフトドリンクとし
ては、限定されないが、炭酸類、例えばコーラおよびコーラ以外の炭酸類；果実ジュース
、例えばジュース、ネクター、ジュース飲料および果実風味飲料；炭酸水、湧水および精
製水／テーブルウォーターを含む瓶入りの水；炭酸でも非炭酸でもあり得、スポーツ飲料
、エネルギー飲料またはエリキシル剤飲料を含む、機能性飲料；濃縮物、例えばすぐに飲
用できる方式の、液体および濃縮粉末が挙げられる。飲料には、温冷いずれかの、コーヒ
ーまたはアイスーコーヒー、例えば新鮮な、インスタントの、および混合のコーヒー；茶
またはアイスティー、例えば紅茶、緑茶、白茶、ウーロン茶、およびフレーバーティー；
ならびに、乳または水と混合された、香味、モルトまたは植物ベースの粉末、顆粒、ブロ
ックまたはタブレットを含む他の飲料が含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
スナック食品カテゴリーは、一般的に、限定されないが、甘味および塩味スナックおよ
びスナックバーを含む、軽い非公式の食事となり得るあらゆる食品を指す。スナック食品
の例としては、限定されないが、果実スナック、チップス／クリスプ、押し出しスナック
、トルティーヤ／コーチップス、ポップコーン、プレッツェル、ナッツおよび他の甘味お
よび塩味スナックが挙げられる。スナックバーの例としては、限定されないが、グラノラ
／ミューズリーバー、朝食用バー、エネルギーバー、果実バー、および他のスナックバー
が挙げられる。
【００９０】
焼成食品カテゴリーは、一般的に、その調理過程に熱または過剰な日光への露出が含ま
れる、あらゆる食用製品を指す。焼成食品の例としては、限定されないが、パン、バン、
クッキー、マフィン、シリアル、トースターペイストリー、ペイストリー、ワッフル、ト
ルティーヤ、ビスケット、パイ、ベーグル、タルト、キッシュ、ケーキ、あらゆる焼成食
品、およびそれらのあらゆる組み合わせが挙げられる。
【００９１】
アイスクリームカテゴリーは、一般的に、クリームおよび砂糖および香料を含む冷凍デ
ザートを指す。アイスクリームの例としては、限定されないが：即時消費用アイスクリー
ム；持ち帰り用アイスクリーム；フローズンヨーグルトおよび職人製アイスクリーム；ダ
イズ、燕麦、豆（例えば、赤インゲン豆および緑豆）、および米ベースのアイスクリーム
が挙げられる。
【００９２】
菓子カテゴリーは、一般的に、甘い味の食用製品を指す。菓子の例としては、限定され
ないが、キャンディー、ゼラチン、チョコレート菓子、砂糖菓子、ガム等、およびあらゆ
る組み合わせ製品が挙げられる。
【００９３】
食事代替品カテゴリーは、一般的に、特に健康または身体的適切性（ｆｉｔｎｅｓｓ）
の懸念を有する人々のための、通常の食事の代替とすることを意図したあらゆる食品を指
す。食事代替品の例としては、限定されないが、痩身用製品および病後用（ｃｏｎｖａｌ
ｅｓｃｅｎｃｅ）製品が挙げられる。
【００９４】
調理済み食品カテゴリーは、一般的に、大規模な調理または加工をすることなく供し得
るあらゆる食品を指す。調理済み食品には、製造業者により調理法の「技能」が加えられ
、結果として高度の迅速性、完成度および簡便性を備えた製品が含まれる。調理済み食品
の例としては、限定されないが、缶詰／保存、冷凍、乾燥、冷凍の調理済み食品；ディナ
ーミックス；冷凍ピザ；冷蔵ピザ；および調理済みサラダが挙げられる。
【００９５】
パスタおよび麺カテゴリーには、限定されないが、缶詰、乾燥、冷蔵／生パスタ；およ
びプレーン、インスタント、冷蔵、冷凍およびスナック麺を含む、あらゆるパスタおよび
／または麺類が含まれる。
【００９６】
缶詰／保存食品カテゴリーには、限定されないが、缶詰／保存肉および肉製品、魚／魚
介類、野菜、トマト、豆類、果実、調理済み食品、スープ、パスタ、および他の缶詰／保
存食品が含まれる。
【００９７】
冷凍加工食品カテゴリーには、限定されないが、冷凍加工赤肉、加工鶏肉、加工魚／魚
介類、加工野菜、肉代替品、加工ジャガイモ、ベーカリー製品、デザート、調理済み食品
、ピザ、スープ、麺類、および他の冷凍食品が含まれる。
【００９８】
乾燥加工食品カテゴリーには、限定されないが、米、デザートミックス、乾燥調理済み
食品、乾燥スープ、インスタントスープ、乾燥パスタ、プレーンな麺類、およびインスタ
ント麺類が含まれる。
【００９９】
冷蔵加工食品カテゴリーには、限定されないが、冷蔵加工肉、加工魚／魚介製品、ラン
チキット、新鮮なカット果実、調理済み食品、ピザ、調理済みサラダ、スープ、生パスタ
および生麺類が含まれる。
【０１００】
ソース、ドレッシングおよび香辛料カテゴリーには、限定されないが、トマトペースト
およびピューレ、ブイヨン／ストックキューブ、ハーブおよびスパイス、グルタミン酸ナ
トリウム（ＭＳＧ）、食卓用ソース、大豆ベースのソース、パスタソース、水分のある／
調理用ソース、乾燥／粉末ミックス、ケチャップ、マヨネーズ、マスタード、サラダドレ
ッシング、ビネグレット、ディップ、酢漬け製品、ならびに他のソース、ドレッシングお
よび香辛料が含まれる。
【０１０１】
離乳食カテゴリーには、限定されないが、乳または大豆ベースの調合物、ならびに調理
済み、乾燥、および他の離乳食が含まれる。
【０１０２】
スプレッドカテゴリーには、限定されないが、ジャムおよびプレザーブ、はちみつ、チ
ョコレートスプレッド、ナッツベースのスプレッド、および酵母ベースのスプレッドが含
まれる。
【０１０３】
乳製品カテゴリーは、一般的に、哺乳動物の乳から生産される食用製品を指す。乳製品
の例としては、限定されないが、飲用乳製品、チーズ、ヨーグルト、およびサワーミルク
飲料、ならびに他の乳製品が挙げられる。
【０１０４】
可食性組成物、特に食品および飲料製品または調合物の更なる例を、以下に記載する。
例となる可食性組成物としては、１つまたは複数の菓子類、チョコレート菓子、タブレッ
ト、カウントライン（ｃｏｕｎｔｌｉｎｅ）、袋入りセルフライン（ｓｅｌｆｌｉｎｅ）
／ソフトライン（ｓｏｆｔｌｉｎｅ）、箱入り詰合せ、標準的な箱入り詰合せ、ねじり包
装ミニチュア、季節のチョコレート、おもちゃ付きチョコレート、アルファジョア（ａｌ
ｆａｊｏｒｅ）、他のチョコレート菓子、ミント、標準的なミント、パワーミント、茹で
菓子（ｂｏｉｌｅｄ  ｓｗｅｅｔｓ）、トローチ、ガム、ゼリーおよび噛み菓子（ｃｈｅ
ｗ）、タフィー、キャラメルおよびヌガー、薬用菓子、ロリポップ、甘草、他の砂糖菓子
、ガム、チューインガム、砂糖入りガム、砂糖なしガム、機能性ガム、風船ガム、パン、
包装された／工場製パン、非包装／職人製パン、ペイストリー、ケーキ、包装された／工
場製ケーキ、非包装／職人製ケーキ、クッキー、チョコレートコーティングされたビスケ
ット、サンドビスケット、フィリングビスケット、塩味ビスケットおよびクラッカー、パ
ン代用品、朝食シリアル、ｒｔｅシリアル、家庭用朝食シリアル、フレーク、ミューズリ
、他のシリアル、子供用朝食シリアル、ホットシリアル、アイスクリーム、即時消費用ア
イスクリーム、一人分乳製品アイスクリーム、一人分氷菓、マルチパック乳製品アイスク
リーム、マルチパック氷菓、持ち帰り用アイスクリーム、持ち帰り用乳製品アイスクリー
ム、アイスクリームデザート、バルクアイスクリーム、持ち帰り用氷菓、フローズンヨー
グルト、職人製アイスクリーム、乳製品、乳、生乳／低温殺菌乳、全脂肪生乳／低温殺菌
乳、準脱脂生乳／低温殺菌乳、長期保存／ｕｈｔ乳、全脂肪長期保存／ｕｈｔ乳、準脱脂
長期保存／ｕｈｔ乳、無脂肪長期保存／ｕｈｔ乳、山羊乳、練乳／無糖練乳、プレーン練
乳／無糖練乳、香味付け練乳、機能性練乳、および他の練乳、香味付け乳飲料、乳製品の
みの香味付け乳飲料、果物ジュースを含む香味付け乳飲料、豆乳、サワーミルク飲料、発
酵乳飲料、コーヒー用クリーム、粉末乳、香味付け粉末乳飲料、クリーム、チーズ、プロ
セスチーズ、スプレッド用プロセスチーズ、非スプレッド用プロセスチーズ、未加工チー
ズ、スプレッド用の未加工チーズ、ハードチーズ、包装されたハードチーズ、非包装ハー
ドチーズ、ヨーグルト、プレーン／天然ヨーグルト、香味ヨーグルト、果物入りヨーグル
ト、プロバイオティクス・ヨーグルト、飲むヨーグルト、通常の飲むヨーグルト、プロバ
イオティクスの飲むヨーグルト、冷蔵および長期保存可能なデザート、乳製品ベースのデ
ザート、大豆ベースのデザート、冷蔵スナック、フロマージュフレおよびクオーク（ｑｕ
ａｒｋ）、プレーンフロマージュフレおよびクオーク（ｑｕａｒｋ）、香味付けフロマー
ジュフレおよびクオーク（ｑｕａｒｋ）、塩味のフロマージュフレおよびクオーク（ｑｕ
ａｒｋ）、甘味および塩味のスナック、果物スナック、チップス／クリスプ、押し出しス
ナック、トルティーヤ／コーンチップス、ポップコーン、プレッツェル、ナッツ、他の甘
味および塩味のスナック、スナックバー、グラノーラバー、朝食バー、エネルギーバー、
果物バー、他のスナックバー、食事代替品製品、痩身用製品、病後用飲料、調理済み食品
、缶詰調理済み食品、冷凍調理済み食品、乾燥調理済み食品、冷蔵調理済み食品、ディナ
ーミックス、冷凍ピザ、冷蔵ピザ、スープ、缶詰スープ、乾燥スープ、インスタントスー
プ、冷蔵スープ、ホットスープ、冷凍スープ、パスタ、缶詰パスタ、乾燥パスタ、冷蔵／
生パスタ、麺類、プレーン麺類、インスタント麺類、カップ／ボウル入りインスタント麺
類、パウチインスタント麺類、冷蔵麺類、スナック麺、缶詰食品、缶詰肉および肉製品、
缶詰魚／魚介類、缶詰野菜、缶詰トマト、缶詰豆、缶詰果物、缶詰調理済み食品、缶詰ス
ープ、缶詰パスタ、他の缶詰食品、冷凍食品、冷凍加工赤肉、冷凍加工鶏肉、冷凍加工魚
／魚介類、冷凍加工野菜、冷凍肉代替品、冷凍ポテト、オーブンで焼いたポテトチップス
、他のオーブンで焼いたポテト製品、オーブンで焼ていない冷凍ポテト、冷凍ベーカリー
製品、冷凍デザート、冷凍調理済み食品、冷凍ピザ、冷凍スープ、冷凍麺類、他の冷凍食
品、乾燥食品、デザートミックス、乾燥調理済み食品、乾燥スープ、インスタントスープ
、乾燥パスタ、プレーン麺類、インスタント麺類、カップ／ボウル入りインスタント麺類
、パウチインスタント麺類、冷蔵食品、冷蔵加工肉、冷蔵魚／魚介製品、冷蔵加工魚、冷
蔵加工魚、冷蔵コーティングされた魚、冷蔵燻製魚、冷蔵ランチキット、冷蔵調理済み食
品、冷蔵ピザ、冷蔵スープ、冷蔵／生パスタ、冷蔵麺類、油脂、オリーブ油、植物油およ
び種油、調理用油脂、バター、マーガリン、スプレッド用油脂、機能性スプレッド用油脂
、ソース、ドレッシングおよび香辛料、トマトペーストおよびピューレ、ブイヨン／スト
ックキューブ、ストックキューブ、グレービー顆粒、液体ストックおよびフォン、ハーブ
およびスパイス類、発酵ソース、大豆ベースのソース、パスタソース、ウェットソース、
ドライソース／粉末ミックス、ケチャップ、マヨネーズ、通常のマヨネーズ、マスタード
、サラダドレッシング、通常のサラダドレッシング、低脂肪サラダドレッシング、ビネグ
レット、ディップ、酢漬け製品、他のソース、ドレッシングおよび香辛料、離乳食、乳調
合物、標準的な乳調合物、フォローアップ乳調合物、幼児用乳調合物、低アレルギー性乳
調合物、調製離乳食、乾燥離乳食、他の離乳食、スプレッド、ジャムおよびプリザーブ、
蜂蜜、チョコレートスプレッド、ナッツベースのスプレッド、ならびに酵母ベースのスプ
レッドが挙げられる。例となる可食性組成物にはまた、菓子、ベーカリー製品、アイスク
リーム、乳製品、甘味および塩味スナック、スナックバー、食事代替品製品、調理済み食
品、スープ、パスタ、麺類、缶詰食品、冷凍食品、乾燥食品、冷蔵食品、油脂、離乳食、
もしくはスプレッド、またはそれらの混合物が含まれる。例となる可食性組成物にはまた
、理想的には、既知の糖類甘味料もしくは人工甘味料の濃度を低減できるような、朝食シ
リアル、甘味飲料、または飲料を調製するための固体もしくは液体濃縮組成物が含まれる
。
【０１０５】
例えば、一般のヒトもしくは動物による判定により、または調合物試験の場合には、当
技術分野で一般的に公知の手順を介した、少なくとも８人のヒト味覚試験者パネルの大多
数による判定により、甘味修飾された摂取可能な組成物が、本発明の化合物を含まずに調
製された摂取可能な組成物と比較して、増加した甘味を有するように、一般的に、少なく
とも甘味受容体調節量、甘味受容体リガンド調節量、甘味調節量、甘味剤量、甘味増強量
、または治療的有効量の、本発明の化合物のうちの１つまたは複数を、所望により公知の
甘味料の存在下で、摂取可能な組成物に添加する。
【０１０６】
摂取可能な組成物の香味を調節または改善するために必要な甘味剤の濃度は、当然のこ
とながら、摂取可能な組成物の特定の種類、およびその種々の他の成分、とくに他の公知
の甘味剤の存在およびその濃度、組成物を味わう種々のヒトの、生来の遺伝的変異性、個
人的嗜好および健康状態、ならびに特定の化合物の、そのような化学感覚化合物の味覚に
対する自覚効果を含む、多くの可変要因に依存する。
【０１０７】
本発明の化合物の１つの適用は、他の天然または合成の甘味物質、およびそれらから作
成された摂取可能な組成物の甘味または他の味覚特性を調節すること（誘発、増強または
遮断すること）である。一実施形態において、本発明の化合物は、そのリガンド増強濃度
において使用されるかまたは提供される。例えば、一般的に、本発明の化合物または物質
の、広範であるが低い範囲の濃度、すなわち約０．００１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍ、または
より狭い、代替の範囲である、約０．１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍ、約０．０１ｐｐｍ〜約３
０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍ、約０．０１ｐｐｍ〜約５ｐｐｍ、もしくは
約０．０２ｐｐｍ〜約２ｐｐｍ、もしくは約０．０１ｐｐｍ〜約１ｐｐｍの濃度が必要と
されるであろう。
【０１０８】
一実施形態において、本発明は、甘味増強組成物を提供する。甘味増強組成物は、甘み
付けを提供するのに有効な量、例えば、甘味増強量の本発明の化合物を、第１の量の甘味
料とのくみあわせで含み、ここで甘味付けは、化合物を含まない第１の量の甘味料により
提供される甘み付けよりも大きい。
【０１０９】
一実施形態において、本発明は、本発明の甘味増強組成物を含む、摂取可能な組成物を
提供する。ある実施形態において、本発明の摂取可能な組成物は、食品または飲料製品、
医薬組成物、栄養製品、栄養補助食品、店頭販売薬、または口腔ケア製品の形態である。
【０１１０】
一実施形態において、本発明は、例えば、本発明の化合物以外のショ糖などの甘味料の
不存在下において、甘味付けを提供するのに有効な量、例えば、それらのリガンド増強濃
度よりも高い濃度で、１つまたは複数の本発明の化合物を含む、甘味料代替組成物を提供
する。
【０１１１】
本発明の別の態様によれば、本発明の化合物は、例えば、使用準備済みの（すなわち、
調理済みの）製品を製造するためのその後の加工に好適な、香味濃縮調合物として提供さ
れる。「香味濃縮調合物」とは、使用準備済み組成物となるように、１つまたは複数の希
釈媒体で再構成されるべき調合物を意味する。「使用準備済み組成物」という用語は、本
明細書において、「摂取可能な組成物」と互換可能に使用され、それは、消費の意図の有
無にかかわらず、単独でまたは別の物質と併せて、経口で摂取することができるあらゆる
物質を示す。一実施形態において、使用準備済み組成物には、ヒトまたは動物により直接
消費され得る組成物を含む。香味濃縮調合物は、一般的に、希釈媒体に１つまたは複数の
香味を与えるかまたは希釈媒体を修飾するために、１つまたは複数の希釈媒体、例えば、
あらゆる消費可能なもしくは摂取可能な成分もしくは製品と混合するか、またはそれらに
より希釈することにより使用される。このような使用プロセスをしばしば再構成と呼ぶ。
再構成は、家庭環境または産業環境において実施される。例えば、消費者が台所において
、冷凍果実ジュース濃縮物を水または他の水性媒体で再構成して、使用準備済み果実ジュ
ース飲料を得ることができる。別の例においては、製造業者が大規模な商業規模で、ソフ
トドリンクシロップ濃縮物を水または他の水性媒体で再構成して、使用準備済みソフトド
リンクを製造することができる。香味濃縮調合物は、香味剤または香味修飾剤を、使用準
備済み組成物よりもより高い濃度で有するため、香味濃縮調合物は一般的に、再構成せず
に直接消費されるのには好適ではない。香味濃縮調合物を使用および製造することの、多
くの利益が存在する。例えば１つの利益は、香味濃縮調合物が、好適な溶媒、固体または
液体の添加により、使用時に再構成可能であることによる、輸送用の重量および体積の削
減である。
【０１１２】
一実施形態において、香味濃縮調合物は、ｉ）香味修飾成分として、本発明の化合物；
ｉｉ）担体；およびｉｉｉ）所望により少なくとも１つのアジュバントを含む。「香味修
飾成分として」という用語は、本発明の化合物が、調合物中で香味剤または香味修飾剤（
例えば香味増強剤）として作用することを示す。「担体」という用語は、調合物を作製す
るために、本発明の化合物および１つまたは複数の任意のアジュバントとの組み合わせで
使用される、通常は不活性な副次的物質、例えば溶媒、結合剤、または他の不活性な媒体
を示す。例えば、水またはデンプンは、香味濃縮調合物の担体となり得る。いくつかの実
施形態において、担体は、香味濃縮調合物の再構成のための希釈媒体と同一であり、およ
び他の実施形態において、担体は希釈媒体とは異なる。本明細書で使用される「担体」と
いう用語は、限定されないが、摂取上許容される担体を含む。
【０１１３】
「アジュバント」という用語は、例えば本発明の化合物などの有効成分の意図される機
能または有効性を、補助、安定化、維持、または増強する添加物を示す。一実施形態にお
いて、少なくとも１つのアジュバントは、１つまたは複数の香味剤を含む。香味剤は、例
えばチョコレート、コーヒー、茶、モカ、フレンチバニラ、ピーナッツバター、チャイま
たはそれらの組み合わせなどの、当業者または消費者に公知のいかなる香味のものであり
得る。別の実施形態において、少なくとも１つのアジュバントは、１つまたは複数の甘味
料を含む。１つまたは複数の甘味料は、本出願に記載される甘味料のうちのいずれでもあ
り得る。別の実施形態において、少なくとも１つのアジュバントは、乳化剤、安定剤、抗
菌性保存剤、抗酸化剤、ビタミン、ミネラル、脂肪、デンプン、タンパク質濃縮物および
単離物、塩、ならびにそれらの組み合わせから成る群から選択される、１つまたは複数の
成分を含む。乳化剤、安定剤、抗菌性保存剤、抗酸化剤、ビタミン、ミネラル、脂肪、デ
ンプン、タンパク質濃縮物および単離物、および塩の例は、米国特許第６，４６８，５７
６号に記載され、その内容は、参照によりその全体がすべての目的のために本明細書に組
み込まれる。
【０１１４】
一実施形態において、本発明の香味濃縮調合物は、溶液および懸濁液を含む液体、固体
、泡沫状物質、ペースト、ゲル、クリーム、ならびに、例えばある特定の量の固体を含有
する液体などのそれらの組み合わせから成る群から選択される形態であり得る。一実施形
態において、香味濃縮調合物は、水性および非水性を含む液体の形態である。本発明の香
味濃縮調合物は、炭酸または非炭酸であり得る。
【０１１５】
香味濃縮調合物は、少なくとも１つのアジュバントとして、凝固点降下剤、核化剤、ま
たは両方をさらに含み得る。凝固点降下剤は、化合物または薬剤が添加される液体または
溶媒の凝固点を降下させ得る、摂取上許容される化合物または薬剤である。すなわち、凝
固点降下剤を含有する液体または溶液は、凝固点降下剤を含まない液体または溶媒よりも
、より低い凝固点を有する。凝固開始点を降下させることに加え、凝固点降下剤は、香味
濃縮調合物の水分活性も低下させ得る。凝固点降下剤の例としては、限定されないが、炭
水化物、油、エチルアルコール、ポリオール、例えば、グリセリン、およびそれらの組み
合わせが挙げられる。核化剤は、核生成を促進し得る、摂取上許容される化合物または薬
剤を示す。香味濃縮調合物における核化剤の存在は、望ましい氷結晶中心の数を増加させ
ることにより、冷凍スラッシュの冷凍スラッシュ食感を改善し、凍結温度でのスラッシュ
の物理的特性および性能の維持を補助し得る。核化剤の例としては、限定されないが、ケ
イ酸カルシウム、炭酸カルシウム、二酸化チタン、およびそれらの組み合わせが挙げられ
る。
【０１１６】
一実施形態においては、香味濃縮調合物を、長い保存期間のための、低い水分活性を有
するように調合する。水分活性は、調合物中の水の蒸気圧の、同じ温度の純水の蒸気圧に
対する比率である。一実施形態において、香味濃縮調合物は、約０．８５未満の水分活性
を有する。別の実施形態において、香味濃縮調合物は、約０．８０未満の水分活性を有す
る。別の実施形態において、香味濃縮調合物は、約０．７５未満の水分活性を有する。
【０１１７】
一実施形態において、香味濃縮調合物は、本発明の化合物を、使用準備済み組成物中の
化合物の濃度の、少なくとも２倍の濃度で有する。一実施形態において、香味濃縮調合物
は、本発明の化合物を、使用準備済み組成物中の化合物の濃度の、少なくとも５倍の濃度
で有する。一実施形態において、香味濃縮調合物は、本発明の化合物を、使用準備済み組
成物中の化合物の濃度の、少なくとも１０倍の濃度で有する。一実施形態において、香味
濃縮調合物は、本発明の化合物を、使用準備済み組成物中の化合物の濃度の、少なくとも
１５倍の濃度で有する。一実施形態において、香味濃縮調合物は、本発明の化合物を、使
用準備済み組成物中の化合物の濃度の、少なくとも２０倍の濃度で有する。一実施形態に
おいて、香味濃縮調合物は、本発明の化合物を、使用準備済み組成物中の化合物の濃度の
、少なくとも３０倍の濃度で含む。一実施形態において、香味濃縮調合物は、本発明の化
合物を、使用準備済み組成物中の化合物の濃度の、少なくとも４０倍の濃度で有する。一
実施形態において、香味濃縮調合物は、本発明の化合物を、使用準備済み組成物中の化合
物の濃度の、少なくとも５０倍の濃度で有する。一実施形態において、香味濃縮調合物は
、本発明の化合物を、使用準備済み組成物中の化合物の濃度の、少なくとも６０倍の濃度
で有する。一実施形態において、香味濃縮調合物は、本発明の化合物を、使用準備済み組
成物中の化合物の濃度の、最大１００倍の濃度で有する。
【０１１８】
治療的有用性
本発明の一態様においては、本発明の化合物を、治療目的のために使用することができ
る。すなわち、本発明の化合物を、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節す
るための方法において使用して、治療効果を達成することができる。例えば、本発明の方
法には、味蕾中以外の身体において発現している化学感覚受容体および／またはそのリガ
ンドを調節することが含まれる。
【０１１９】
一実施形態において、例えば、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節する
本発明の方法には、ホルモン、ペプチド、酵素の産生に関連するＴ１Ｒ発現細胞の、発現
、分泌、および／または機能レベルを調節することが含まれる。一例において、本発明の
方法には、グルコースのレベルを調節することが含まれる；例えば、Ｔ１Ｒ２などの化学
感覚受容体の阻害剤を使用して、対象のグルコースレベル（例えば、グルコース吸収）を
低下させることができる。別の例において、本発明の方法には、インクレチンのレベルを
調節することが含まれる；例えば、Ｔ１Ｒ２などの化学感覚受容体のアゴニストを使用し
て、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）を増加させ、それによりインスリンの産生を
増加させることができる。さらに別の例において、本発明の方法には、Ｔ１Ｒ発現細胞ま
たは胃腸ホルモン産生細胞により産生されるホルモンまたはペプチド、例えば、５ＨＴ受
容体に対するリガンド（例えば、セロトニン）、インクレチン（例えば、ＧＬＰ−１およ
びグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ））、ガストリン、セクレ
チン、ペプシン、コレシストキニン、アミラーゼ、グレリン、レプチン、ソマトスタチン
等の、発現、分泌、および／または活性レベルを調節することが含まれる。さらなる別の
例において、本発明の方法には、Ｔ１Ｒ発現細胞により分泌されるホルモン、ペプチド、
および／または酵素と関連する経路を調節することが含まれる。
【０１２０】
別の実施形態において、例えば、化学感覚受容体および／またはそのリガンドを調節す
る本発明の方法には：Ｔ１Ｒ（例えば、Ｔ１Ｒ１、Ｔ１Ｒ２、またはＴ１Ｒ３）発現細胞
、例えば肝臓細胞（例えば、肝細胞、内皮細胞、クッパー細胞、星状細胞、胆管の上皮細
胞等）、心臓細胞（例えば、内皮、心臓、平滑筋細胞等）、膵臓細胞（例えば、アルファ
細胞、ベータ細胞、デルタ細胞、神経分泌ＰＰ細胞、Ｄ１細胞等）、乳頭中の細胞（例え
ば、腺管の上皮細胞等）、胃細胞（例えば、粘液細胞、壁細胞、主細胞、Ｇ細胞、Ｐ／Ｄ
１細胞）、腸細胞（例えば、腸内分泌細胞、刷子細胞等）、唾液腺細胞（例えば、漿液粘
液性細胞、粘液細胞、筋上皮細胞、介在導管細胞、線条部導管細胞等）、Ｌ細胞（例えば
、ＧＬＰ−１等を発現）、腸クロム親和性細胞（例えば、セロトニンを発現）、腸クロム
親和性細胞様細胞、Ｇ細胞（例えば、ガストリンを発現）、Ｄ細胞（デルタ細胞、例えば
、ソマトスタチンを発現）、Ｉ細胞（例えば、コレシストキニン（ＣＣＫ）を発現、Ｋ細
胞（例えば、胃の抑制性ポリペプチドを発現）、Ｐ／Ｄ１細胞（例えば、グレリンを発現
）、主細胞（例えば、ペプシンを発現）、およびＳ細胞（例えば、セクレチンを発現）の
活性を調節することが含まれる。一例において、本発明の方法には、Ｔ１Ｒ発現細胞にお
けるＴ１Ｒの発現レベルを増加させることが含まれる。別の例において、本発明の方法に
は、Ｔ１Ｒ発現細胞の分泌レベルを増加させることが含まれる。
【０１２１】
さらなる別の実施形態において、例えば、化学感覚受容体および／またはそのリガンド
を調節する本発明の方法には、いかなる限定もされないが：食道運動性（例えば、輪状咽
頭アカラシア、ヒステリー球、アカラシア、びまん性食道痙攣および関連運動障害、食道
強皮症等）、炎症性障害（例えば、胃食道逆流および食道炎、感染性食道炎等）、消化性
潰瘍、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、ガストリノーマ、ストレス潰瘍および侵食、薬剤関連潰瘍
および侵食、胃炎、食道がん、胃の腫瘍、吸収障害（例えば、炭水化物、タンパク質、ア
ミノ酸、脂肪、コレステロールおよび脂溶性ビタミン、水およびナトリウム、カルシウム
、鉄、水溶性ビタミン等の特定の栄養分の吸収）、吸収不良障害、粘膜機能の欠陥（例え
ば、炎症性または浸潤性障害、生化学的または遺伝子異常、内分泌および代謝傷害、タン
パク質漏出性腸症等）、消化管の自己免疫疾患（例えば、セリアック病、クローン病、潰
瘍性大腸炎等）、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、炎症性腸疾患の合併症、炎症性腸疾患
の腸外の症状、腸の運動性障害、腸の脈管障害、肛門直腸障害（例えば、痔疾、肛門の炎
症等）、結腸直腸がん、小腸腫瘍、肛門がん、肝臓の代謝の撹乱、高ビリルビン血症、肝
炎、アルコール性肝疾患および肝硬変、胆汁性肝硬変、肝臓新生物、肝臓を冒す浸潤性お
よび代謝性疾患（例えば、脂肪肝、ライ症候群、糖尿病性糖原病、糖原貯蔵障害、ウィル
ソン病、ヘモクロマトーシス）、胆嚢および胆管の疾患、膵臓障害（例えば、膵炎、膵外
分泌不全、膵がん等）、胃腸管および膵臓の内分泌腫瘍等に関連する状態を含む、胃腸系
に関連する状態の、調節、治療、および／または予防的措置が含まれる。
【０１２２】
さらなる別の実施形態において、例えば、化学感覚受容体および／またはそのリガンド
を調節する本発明の方法には：代謝傷害、例えば、食欲、体重、食料もしくは液体の摂取
または食料もしくは液体の摂取への対象の反応または満腹状態もしくは対象の満腹状態の
認知、栄養の摂取および制御（例えば、タンパク質−エネルギー栄養障害、タンパク質−
エネルギー栄養障害に関連する生理学的機能障害等）、肥満症、二次的肥満（例えば、甲
状腺機能低下症、クッシング病、インスリノーマ、視床下部障害等）、摂食障害（例えば
、神経性食欲不振症、過食症等）、ビタミン欠乏および過剰、インスリン代謝、糖尿病（
Ｉ型およびＩＩ型）およびその合併症（例えば、循環性異常、網膜症、糖尿病性腎症、糖
尿病性神経障害、糖尿病性足部潰瘍等）、グルコース代謝、脂肪代謝、低血糖、高血糖、
高リポ蛋白血症等に関連する状態の、調節、治療、および／または予防的措置が含まれる
。
【０１２３】
さらなる別の実施形態において、例えば、化学感覚受容体および／またはそのリガンド
を調節する本発明の方法には、消化性潰瘍およびがん等のいかなる特定の病理学的状態も
存在しない状況下で、対象が腹部の消化不良、例えば、場合によっては胃腸管、特に胃中
の内容物の貯留に基づく、腹部膨満感、悪心、嘔吐、腹部疼痛、食欲不振、胃酸逆流、ま
たは異常な便通（便秘症、下痢等）を有するなどの、機能性胃腸障害に関連する状態の調
節、治療、および／または予防的措置が含まれる。一例において、機能性胃腸障害には、
いかなる胃腸管の臓器疾患も有さないが、例えばヒトの生活の質に影響を与える１つまた
は複数の再現性の胃腸症状を伴う状態が含まれる。
【０１２４】
例となる、機能性胃腸障害としては、いかなる限定もされないが、機能性消化不良、胃
食道逆流状態、糖尿病性胃アトニー、逆流性食道炎、手術後の胃腸機能障害等、悪心、嘔
吐、吐き気、胸焼け、腹部膨満感、胃重、おくび、胸部苦悶（ｃｈｅｓｔ  ｗｒｉｔｈｉ
ｎｇ）、胸痛、胃部不快感、食欲不振、嚥下障害、胃酸逆流、腹部疼痛、便秘、下痢、息
切れ、閉塞感、意欲低下または活力低下、咽頭部閉塞、異物感、易疲労性、頸部硬直、筋
強直症、口腔乾燥（口渇、喉の渇き等）頻呼吸、胃腸管の灼熱感、四肢の冷覚、集中困難
、短気、睡眠障害、頭痛、全身倦怠感、動悸、盗汗、不安症、眩暈、回転性めまい、顔面
紅潮、発汗過多、うつ病等が挙げらる。
【０１２５】
さらなる別の実施形態において、例えば、化学感覚受容体および／またはそのリガンド
を調節する本発明の方法には、対象において、消化、吸収、血中栄養レベル、および／ま
たは胃腸管の運動性を増加または促進すること、例えば、胃内容排出（例えば、胃の内容
物の排除）の促進、食後早期の腹部膨満の軽減、食欲不振の改善等が含まれる。一般的に
、このような促進は、直接的に、またはホルモン等の制御物質の分泌を増加させることの
どちらかにより、達成することができる。
【０１２６】
さらなる別の実施形態において、例えば、化学感覚受容体および／またはそのリガンド
を調節する本発明の方法には、例えば、対象の生活の質または健康状態を改善するために
、対象の１つまたは複数の胃腸機能を増加させることが含まれる。
【０１２７】
一実施形態において、本発明は、所望により好適な量の薬剤的に許容されるビヒクルを
含む、治療的有効量の１つもしくは複数の本発明の化合物またはその塩、溶媒和物、およ
び／もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物を提供する。別の実施形態において、医薬
組成物は、治療的有効量の１つもしくは複数の本発明の化合物、またはその塩、溶媒和物
、および／もしくはプロドラッグ；ならびに、患者への適切な投与のための形態を提供す
るための、好適な量の薬剤的に許容されるビヒクルを含む。
【０１２８】
一実施形態において、患者に投与した際、本発明の化合物および任意の薬剤的に許容さ
れるビヒクルは、無菌である。一実施形態において、本発明の化合物を静脈内に投与する
場合、水が好ましいビヒクルである。生理食塩水およびブドウ糖溶液およびグリセリン溶
液もまた、特に、注射剤用に、液体ビヒクルとして使用し得る。好適な医薬用ビヒクルに
は、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉
、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン，タルク、
塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノ
ール等の賦形剤も含まれる。本発明の医薬組成物はまた、所望の場合、少量の湿潤剤もし
くは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含み得る。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤
および着色剤を使用してもよい。
【０１２９】
本発明の化合物を含む医薬組成物を、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠形成、微粒子化
（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスを用いて製
造し得る。医薬組成物は、本発明の化合物の薬剤的に使用し得る製剤への加工を促進する
、１つまたは複数の生理的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または補助剤を使用する、
従来の方法で製剤し得る。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。
【０１３０】
本発明の医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤
、液体を含むカプセル剤、散剤、徐放製剤、坐薬、乳濁液、エアロゾル、噴霧剤、懸濁液
の形態、または使用に好適なあらゆる他の形態をとり得る。いくつかの実施形態において
、薬剤的に許容されるビヒクルは、カプセルである（例えば、Ｇｒｏｓｓｗａｌｄ  ｅｔ
ａｌ．、米国特許第５，６９８，１５５号を参照のこと）。好適な医薬品ビヒクルの他
の例が、当技術分野において記載されている（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈ
ｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２０ｔｈ
Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２０００を参照のこと）。
【０１３１】
局所投与用には、本発明の化合物を、当技術分野で公知の通り、溶液、ゲル、軟膏、ク
リーム、懸濁液等として製剤し得る。
【０１３２】
全身用製剤には、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内または腹腔内注射など
の注射による投与用に設計されたもの、および経皮、経粘膜、経口または径肺投与用に設
計されたものが含まれる。気道粘液の粘液線毛クリアランスを改善するかまたは粘液粘度
を減少させる、追加の活性剤と組み合わせて、全身用製剤を製造してもよい。これらの活
性剤としては、限定されないが、ナトリウムチャネル遮断薬、抗生物質、Ｎ−アセチルシ
ステイン、ホモシステインおよびリン脂質が挙げられる。
【０１３３】
いくつかの実施形態においては、本発明の化合物を、ヒトへの静脈内投与に適した医薬
組成物として、通常の手順に従って製剤する。一般的に、静脈内投与のための本発明の化
合物は、無菌等張緩衝液中の溶液である。注射用には、本発明の化合物を、水溶液、好ま
しくは、生理的に適合可能な緩衝液、例えばハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水
緩衝液中で製剤し得る。溶液は、例えば懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの
製剤用薬剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含み得る。必要な場合、医薬組成
物は、可溶化剤を含んでもよい。
【０１３４】
静脈内投与のための医薬組成物は、所望により、注射部位の疼痛を和らげるための局所
麻酔薬、例えばリグノカインを含み得る。一般的に、成分は、個々にまたは単位剤形中に
混合して、例えば、活性剤の量を表示した、アンプルまたはサシェなどの気密に密封され
た容器中の凍結乾燥された粉末または水を含まない濃縮物として供給される。本発明の化
合物を、注入により投与する場合、例えば、無菌の医薬品グレードの水または生理食塩水
を含む注入ボトルを用いて、投薬することができる。本発明の化合物を、注射により投与
する場合、成分を投与前に混合し得るように、注射用の滅菌水または生理食塩水のアンプ
ルを提供することもできる。
【０１３５】
経粘膜投与のためには、浸透させるバリアに適切な浸透剤を、製剤中に使用する。この
ような浸透剤は、一般的に、当技術分野で公知である。
【０１３６】
経口送達のための医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、水性または油性懸濁液、粒
剤、散剤、乳濁液、カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態であり得る。経
口投与される医薬組成物は、薬剤として味の良い製剤を提供するために、１つまたは複数
の任意の薬剤、例えば果糖、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤；例えばペパ
ーミント、冬緑油などの香味剤、またはチェリー着色剤、および保存剤を含み得る。
【０１３７】
さらに、錠剤または丸剤形態である場合、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させる
ために、医薬組成物をコーティングし、それによって、長期間にわたり持続作用を提供す
ることもできる。浸透活性駆動化合物（ｏｓｍｏｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｄｒｉ
ｖｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を取り巻く選択的透過性膜もまた、経口投与される本発明
の化合物に好適である。これらの後者のプラットフォームにおいて、カプセルを取り巻く
環境由来の液体は駆動化合物により吸収され、該化合物は膨潤して薬剤または薬剤組成物
を開口部から排出する。これらの送達プラットフォームは、即時放出型製剤の急上昇する
プロファイル（ｓｐｉｋｅｄ  ｐｒｏｆｉｌｅ）とは対照的に、本質的にゼロ次の送達プ
ロファイルを提供し得る。モノステアリン酸グリセリンまたはステアリン酸グリセリンな
どの時間遅延材料もまた、使用し得る。経口組成物は、例えばマンニトール、ラクトース
、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグ
ネシウムなどの標準的なビヒクルを含み得る。このようなビヒクルは、医薬品グレードの
物であることが好ましい。
【０１３８】
例えば、懸濁液、エリキシル剤および溶液、好適な担体、賦形剤または希釈剤などの経
口用液体製剤には、水、生理食塩水、アルキレングリコール（例えば、プロピレングリコ
ール）、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）油、アルコール
、ｐＨ４〜ｐＨ６の弱酸性緩衝剤（例えば、約５．０ｍＭ〜約５０．０ｍＭのアセテート
、シトレート、アスコルベート）等が含まれる。さらに、香味剤、保存剤、着色剤、胆汁
酸塩、アシルカルニチン等を添加してもよい。
【０１３９】
頬側投与用には、医薬組成物は、従来の方法で製剤された錠剤、トローチ剤等の形態を
とり得る。
【０１４０】
噴霧器および液体噴霧デバイスおよびＥＨＤエアロゾルデバイスによる使用に好適な液
剤製剤は、一般的に、本発明の化合物を、薬剤的に許容されるビヒクルとともに含む。薬
剤的に許容されるビヒクルは、アルコール、水、ポリエチレングリコールまたはパーフル
オロカーボン等の液体であることが好ましい。本発明の化合物の溶液または懸濁液のエア
ロゾル特性を変化させるために、所望により、別の材料を添加してもよい。この材料は、
アルコール、グリコール、ポリグリコールまたは脂肪酸などの液体であることが好ましい
。エアロゾルデバイスでの使用に好適な液剤の溶液または懸濁液を製剤する他の方法は、
当業者に公知である（例えば、Ｂｉｅｓａｌｓｋｉ、米国特許第５，１１２，５９８号；
Ｂｉｅｓａｌｓｋｉ、米国特許第５，５５６，６１１号を参照のこと）。
【０１４１】
本発明の化合物を、例えばココアバターまたは他のグリセリド類などの従来の座薬基剤
を含有する、坐薬または保持浣腸剤（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｅｎｅｍａ）などの、直腸ま
たは膣用医薬組成物として製剤し得る。
【０１４２】
先に記載される製剤に加え、本発明の化合物を、デポー製剤としても製剤し得る。その
ような長時間作用型製剤を、移植（例えば、皮下または筋肉内に）または筋肉内注射によ
り投与し得る。このように、例えば、本発明の化合物を、好適なポリマー材料もしくは疎
水性材料（例えば、許容される油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂を用いて、ま
たはやや溶けにくい誘導体、例えば、やや溶けにくい塩として、製剤し得る。
【０１４３】
本発明の化合物、および／またはその医薬組成物は、一般的に、意図される目的を達成
するために有効な量で使用される。疾患または障害を治療または予防するための使用にお
いては、本発明の化合物および／またはその医薬組成物を、治療的有効量で投与または適
用する。
【０１４４】
本明細書に開示される特定の障害または状態の治療において有効であろう本発明の化合
物の量は、障害または状態の性質に依存し、当技術分野で公知の標準的な臨床技術により
判定することができる。さらに、任意の用量範囲の特定を補助するために、所望により、
ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを使用し得る。投与される本発明の化合
物の量は、当然、数ある要因の中でも、治療される対象、対象の体重、疾患の重症度、投
与方法および処方する医師の判断に依存する。
【０１４５】
例えば、用量は、医薬組成物の単独投与、複数の適用または徐放により、送達すること
ができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、経口徐放投与により送達さ
れる。投薬を、断続的に繰り返してもよく、単独または他の薬剤との組み合わせで提供し
てもよく、および疾患状態または障害の有効な治療に必要とされる限り継続してもよい。
【０１４６】
経口投与のための好適な用量範囲は、作用強度に依存するが、一般的に、体重のキログ
ラム当たり、約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇの本発明の化合物の範囲である。用量範囲
は、当業者に公知の方法により、容易に判定することができる。
【０１４７】
静脈内（ｉ．ｖ．）投与のために好適な用量範囲は、体重のキログラムあたり、約０．
０１ｍｇ〜約１００ｍｇである。鼻腔内投与のために好適な用量範囲は、一般的に約０．
０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１ｍｇ／体重ｋｇである。坐薬は一般的に、体重のキログラムあ
たり、約０．０１ミリグラムから約５０ミリグラムの本発明の化合物を含み、および約０
．５重量％〜約１０重量％の範囲で有効成分を含む。皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、硬膜
外、舌下または脳内投与のための推奨用量は、体重のキログラムあたり、約０．００１ｍ
ｇ〜約２００ｍｇの範囲である。有効量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは動物モデルの試験シ
ステムから導かれた用量反応曲線から推定することができる。このような動物モデルおよ
びシステムは、当技術分野で公知である。
【０１４８】
一実施形態において、本明細書に記載される本発明の化合物の治療的有効量は、実質的
な毒性を生じることなく、治療的利益を提供する。本発明の化合物の毒性は、標準的な医
薬的手順を使用して判断することができ、かつ当業者により容易に確認され得る。毒作用
および治療効果間の用量比が治療係数である。本発明の化合物は、疾患および障害の治療
における特に高い治療係数を示すことが好ましい。本明細書に記載される本発明の化合物
の用量は、ほとんどまたは全く毒性を有さない有効量を含む、血中濃度の範囲内であるこ
とが好ましい。
【０１４９】
本発明のある実施形態においては、本発明の化合物および／またはその医薬組成物を、
少なくとも１つの他の薬剤との併用療法において使用し得る。本発明の化合物および／ま
たはその医薬組成物および他の薬剤は、相加的に、より好ましくは相乗的に、作用し得る
。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物および／またはその医薬組成物を、本
発明の化合物と同一の医薬組成物または異なる医薬組成物の一部であり得る別の薬剤の投
与と、同時に投与する。他の実施形態においては、本発明の医薬組成物を、別の薬剤の投
与の前または後に投与する。
【０１５０】
調製
本発明の化合物の調製に使用される出発材料、すなわち、本発明の式（Ｉ）の化合物の
合成前駆体の化合物の種々の構造的サブクラスおよび種類は、多くの場合、公知の化合物
であるか、または文献に記載される公知の方法により合成することができ、または、当業
者に公知の種々の販売業者、例えば、米国、ミズーリ州、セントルイスのシグマアルドリ
ッチ社（Ｓｉｇｍａ−  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、およびその系列会
社フルカ・アンド・リーデルデハエン社（Ｆｌｕｋａ  ａｎｄ  Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈ
ａｅｎ）の世界各所の営業所、ならびに他の公知の化学系供給業者、例えばフィッシャー
サイエンティフィック社（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ペンシルバニア州、
フィラデルフィアのＴＣＩアメリカ社（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ）、カリフォルニア州、
サンディエゴのケムディブ社（ＣｈｅｍＤｉｖ）、カリフォルニア州、サンディエゴのケ
ンブリッジ社（Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ）、ロシア、モスクワのアシネックス社（Ａｓｉｎ
ｅｘ）、オランダのＳＰＥＣＳ／ＢＩＯＳＰＥＣＳ社、英国、コーンウォールのメイブリ
ッジ社（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）、アクロス社（Ａｃｒｏｓ）、ロシアのティムテック社（
ＴｉｍＴｅｃ）、カリフォルニア州、サンフランシスコのコムジェネックス社（Ｃｏｍｇ
ｅｎｅｘ）、およびデラウエア州、ニューアークのＡＳＤＩバイオサイエンシズ社（ＡＳ
ＤＩ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ）から市販されている。
【０１５１】
有機化学の当業者が、さらなる指示が無くとも、多くの出発材料の合成およびその後の
操作を容易に実施し得るということ、すなわち、多くの所望の操作を実施することが、当
業者の技術および業務の範囲であることが認識される。これらには、カルボニル化合物の
それらの対応するアルコールへの還元、酸化、アシル化、求電子性および求核性両方の芳
香族の置換、エーテル化、エステル化、鹸化、ニトロ化、水素付加、還元的アミノ化等が
含まれる。これらの操作は、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉ
ｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （３ｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９８５，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔ
ｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、Ｆｅｉｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｅｉｓｅｒ’ｓ
Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、および  Ｍｅｔｈ
ｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ  （Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ
）の諸巻および諸版等の、標準的文献において論じられている。多様に置換された複素環
、ヘテロアリール、およアリール環（Ａｒ、ｈＡｒ１、および／またはｈＡｒ２の前駆体
）を含む出発材料の調製のための、多くの一般的な方法を、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  
Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ  （Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）に見出すことがで
き、その諸巻および諸版は、シュツットガルトの、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌ
ａｇ社から入手可能である。上に記載される学術論文の全開示が、有機化合物およびその
前駆体を合成するための方法に関する教示のために、参照によりその全体が本明細書に組
み込まれる。
【０１５２】
当業者はまた、ある特定の反応が、分子中で他の機能性をマスクするか保護した場合に
最も首尾よく実施され、これにより、いかなる望まれない副反応をも回避し、および／ま
たは反応の収率を増加させることを、容易に理解するであろう。当業者はしばしば、その
ような収率の増加または望まれない反応の回避を達成するために、保護基を利用する。こ
れらの反応は、文献において見出すことができ、また、当業者の技術の範囲内でもある。
多くのこれらの操作の例を、例えば、Ｔ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｗｕｔｓ，  
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  
３ｒ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  （１９９９）に見出すことがで
きる。
【０１５３】
本発明の化合物を調製するための、いくつかの例となる合成方法を、以下のスキーム１
〜３において例証する。
スキーム１：置換アニリン（Ｉ）からの置換４−アミノキノリン−３−カルボキシレート
誘導体（ＶＩ）の調製
【化４８】
0006322673.tif 000052
【０１５４】
スキーム１に示す通り、置換４−アミノキノリン−３−カルボキシレート誘導体（ＶＩ
）は、対応するアニリンＩを２−（アルコキシメチレン）マロネートＩＩと反応させ、そ
の後中間体ＩＩＩを昇温下で環化してヒドロキシル中間体ＩＶを得、それをＰＯＣｌ３ま
たはＳＯ２Ｃｌ２で処理して対応する塩化物誘導体Ｖを得、それをさらにアンモニアまた
はアミン類で処理して所望のアミノ−キノリンＶＩを得ることにより、調製することがで
きる（Ｋａｍａｌ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２
００５，  １３，  ２０２１−２０２９；  Ｆｒｙｅｒ，  Ｒ．  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．  
Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９３，  ３６，  １６６９−１６７３；  Ｂｉ，  Ｙ
．  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００４，  
１４，  １５７７−１５８０；  Ｌｉ，  Ｓ．  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｏｒｇ．  
Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００６，  １４，  ７３７０−７３７６．  Ｋｏｇａ，  Ｈ．
ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９８０，  ２３，  １３５８−１３６
３．）。
【０１５５】
スキーム２：置換２−アミノ安息香酸誘導体（ＶＩＩＩ）からの、置換４−アミノキノリ
ン−３−カルボキシレート誘導体（ＶＩ）調製
【化４９】
0006322673.tif 000053
置換４−アミノキノリン−３−カルボキシレート誘導体（ＶＩ）はまた、対応する２−
アミノ安息香酸ＶＩＩＩをホスゲンまたは等価物と反応させて無水イサト酸ＩＸを得、そ
れをさらにＸと反応させて誘導体ＩＶを得（Ｍａｉ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅ
ｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００６，  ４９，  ６８９７−６９０７．  Ｂｅｕｔｎｅｒ，  Ｇ
．  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００７，  ７２，  ７０５８
−７０６１、およびそこに引用される参考文献）、それをスキーム１に記載の通りＶＩに
変換することにより、調製することもできる。
【０１５６】
スキーム３：置換２−アミノベンゾニトリル誘導体（ＸＩ）からの、置換４−アミノキノ
リン−３−カルボキシレート誘導体（ＶＩ）の調製
【化５０】
0006322673.tif 000054
あるいは、スキーム３に示す通り、置換４−アミノキノリン−３−カルボキシレート誘
導体（ＶＩ）を、対応するアミノベンゾニトリルＸＩをＸと反応させてアミノ誘導体ＸＩ
Ｉを得（Ｓｅｓｔｉｌｉ，  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ
．  ２００４，  ３９，  １０４７−１０５７．  Ｄｏｕｃｅｔ−Ｐｅｒｓｏｎｅｎｉ，
Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００１，  ４４，  ３２０３−
３２１５．  Ｖｅｒｏｎｅｓｅ，  Ａ．  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
１９９５，  ５１，  １２２７７−１２２８４、およびそこに引用される参考文献）、
それをさらにアルキル化して置換アミノキノリンＶＩを得ることにより、調製することが
できる。アミノキノリンＸＩＩはまた、２−アミノベンゾニトリルＸＩの、種々のα，β
−不飽和カルボキシレート誘導体ＸＩＩＩ、ＸＩＶまたはＸＶへのマイケル付加により付
加物ＸＶＩを得（ＭａｃＮａｂ，  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００９
，  ２１７１−２１７４．  Ｖｉｃａｒｉｏ，  Ｊ．  Ｌ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０
０７，  ２０６５−２０９２、およびそこに引用される参考文献）、それをさらに環化し
てアミノキノリンＸＩＩを得ることによっても（Ｈａｎ，  Ｇ．  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．  
Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２００９，  ３９，  ２４９２−２５０５．  Ｔａｂａ
ｒｒｉｎｉ，  Ｏ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００１
，  ９，  ２９２１−２９２８．  Ｓｈｕｔｓｋｅ，  Ｇ．  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．
Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９８９，  ３２，  １８０５−１８１３、およびそこに引用
される参考文献）、調製することができる。
【実施例】
【０１５７】
本発明を概説したところで、以下の実施例を参照することにより、本発明をさらに容易
に理解することができるであろう。以下の実施例は例証として提供され、限定することを
意図してはいない。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に開示され
る例となる実施形態に、種々の改変および変更を加え得ることが理解される。
【０１５８】
実施例Ａ：４−アミノ−６−メトキシキノリン−３−カルボン酸
【化５１】
0006322673.tif 000055
ＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）中のエチル４−アミノ−６−メトキシキノリン−３−カルボ
キシレート（実施例Ａａ、１．２３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（
２．０Ｎ、５．０ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を次いで３時間還流させた。溶液
を次いで濾過し、水で洗浄した。濾液を０℃まで冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨ７まで注意
深く中和した。ＥｔＯＨのほとんどを減圧下で除去し、沈殿物を濾過により回収し、冷水
で洗浄し、真空下で乾燥して、オフホワイト固体の表題化合物を得た（１．０１ｇ、９３
％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．８９（ｓ、３Ｈ）、７
．４０（ｄｄ、Ｊ＝２．８、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ
）、７．７７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ２１９（Ｍ
Ｈ＋）。
【０１５９】
実施例Ａａ：エチル４−アミノ−６−メトキシキノリン−３−カルボキシレート
イソプロパノール（４０ｍＬ）中のエチル４−クロロ−６−メトキシキノリン−３−カ
ルボキシレート（実施例Ａｂ、７９６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびアンモニア（２５％
水溶液、１０ｍＬ）混合物を、圧力リアクター中、１１０℃で一晩撹拌した。溶媒のほと
んどを減圧下で除去し、反応混合物を水で希釈した。沈殿物を濾過により回収し、冷水で
洗浄し、真空下で乾燥して、オフホワイト固体の表題化合物を得た（６８０ｍｇ、９２％
）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．３３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６
（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７
．７４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｂｓ、２Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）
。ＭＳ  ２４７（ＭＨ＋）。
【０１６０】
実施例Ａｂ：エチル４−クロロ−６−メトキシキノリン−３−カルボキシレート
ＰＯＣｌ３中のエチル４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−３−カルボキシレート
（実施例Ａｃ、１．２４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）溶液を窒素下で３時間、還流させた。溶液
を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を注意深く氷でクエンチし、２．０ＮのＮ
ａＯＨで、ｐＨ７まで中和した。沈殿物を濾過により回収し、冷水で洗浄し、真空下で乾
燥して、淡黄色固体の表題化合物を得た（１．２９ｇ、９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．３６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．９６（ｓ
、３Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１
Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ２６６、２６８（ＭＨ＋）。
【０１６１】
実施例Ａｃ：エチル４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−３−カルボキシレート
４−メトキシアニリン（１２．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびジエチル２−（エトキシ
メチレン）マロネート（２１．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）混合物を、窒素下、１２０℃で４
時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、Ｐｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物
を、窒素下、２６０℃で８時間、還流させた。溶液を室温まで冷却し、ヘキサンで希釈し
た。得られた沈殿物を濾過により回収し、ヘキサン中２５％の酢酸エチルで洗浄し、真空
下で乾燥して、淡黄色固体の、エチル４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−３−カル
ボキシレートを得た（４．２１ｇ、１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ６）  δ  １．２６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、４．１９
（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝３．２、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７
．５５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４
７（ｓ、１Ｈ）、１２．２７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ２４８（ＭＨ＋）。
【０１６２】
実施例Ｂ：  ４−アミノ−５−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−（プロピルアミ
ノ）プロポキシ）−２−メチル−キノリン−３−カルボン酸  
【化５２】
0006322673.tif 000056
エチル４−アミノ−５−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−（プロピルアミノ）−
プロポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート（実施例Ｂａ）から、実施例
Ａの通りに、オフホワイトの固体（４１％）として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．７３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、６
Ｈ）、１．３３−１．４２（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、３．００−３．０５（
ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９
（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｔ
、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｂｓ、１Ｈ）、１２．２８（ｂｓ、１Ｈ）、１２
．７８（ｂｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ３６０（ＭＨ＋）。
【０１６３】
実施例Ｂａ：エチル４−アミノ−５−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−（プロピ
ルアミノ）プロポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート
無水トルエン（１５０ｍＬ）中の３−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−２，２
−ジメチル−Ｎ−プロピルプロパン−アミド（Ｔａｃｈｄｊｉａｎ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ
．  ＰＣＴ  Ｉｎｔ．  Ａｐｐｌ．  ２００８，  ＷＯ  ２００８１５４２２１，  １．
３８  ｇ，  ５．０  ｍｍｏｌ、国際公開第２００８１５４２２１号、１．３８ｇ、５．
０ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸エチル（０．６６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）溶液に、ＳｎＣｌ
４（２．６１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、シリンジにより、窒素下、室温にて滴加した。
室温で１時間後、反応混合物をさらに５時間還流させた。溶液を室温まで冷却し、溶媒を
減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水性のＮａＯＨ（２Ｎ）を、室温でｐＨ
＞８になるまで添加した。溶液を濾過し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し
た（５Ｘ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発
させた後、残渣を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ中０．５％ＭｅＯＨ）上のクロマトグラフィ
ーにより精製して、オフホワイト固体の表題化合物を得た（１．６３ｇ、８４％）。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．７３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ
）、１．２５（ｓ、６Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５−１．４
２（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、３．００−３．０５（ｍ、２Ｈ）、４．１２（
ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、
１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ
）、７．８０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ  ３８８（Ｍ
Ｈ＋）。
【０１６４】
実施例Ｃ：４−アミノ−５−（２−エチルブトキシ）−２−メチルキノリン−３−カル
ボン酸
【化５３】
0006322673.tif 000057
エチル４−アミノ−５−（２−エチルブトキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボキ
シレート（実施例Ｃａ）から、実施例Ａの通りに、白色の固体として調製した（４５％）
。Ｍ．ｐ．：１４５〜１５１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  
０．９０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、６Ｈ）、１．４８−１．４１、（ｍ、４Ｈ）、１．８４−１
．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．
９９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ
＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、１３．９
１（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ３０３（ＭＨ＋）。
【０１６５】
実施例Ｃａ：エチル４−アミノ−５−（２−エチルブトキシ）−２−メチルキノリン−
３−カルボキシレート
２−アミノ−６−（２−エチルブトキシ）ベンゾニトリル（実施例Ｃｂ）およびエチル
３−オキソブタノエ−トから、実施例Ｂａの通りに、白色の固体として調製した（８９％
）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、
６Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８−１．４１（ｍ、４Ｈ）、１．７
９−１．７３（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）
、４．３１（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝２、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．
２３（ｄｄ、Ｊ＝２、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（
ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ３３１（ＭＨ＋）。
【０１６６】
実施例Ｃｂ：２−アミノ−６−（２−エチルブトキシ）ベンゾニトリル
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−エチルブタン−１−オール（１．０２ｇ、１０．０ｍ
ｍｏｌ）溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％、４８０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、窒素下
、０℃にて、少量づつ注意深く添加した。反応混合物を、窒素下、０℃で２時間撹拌した
。この溶液に、２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリル（１．３６ｇ、１０．０ｍｍｏ
ｌ）を添加し、反応溶液を、０℃〜室温で２時間撹拌し、次いで窒素下、６５℃で一晩撹
拌した。反応物を室温まで冷却し、次いでブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した
（３Ｘ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、減圧
下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル（溶出剤：ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）上のクロ
マトグラフィーにより精製して、無色油状の表題化合物を得た（１．２９ｇ、５９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、６Ｈ）、
１．５５−１．４３（ｍ、４Ｈ）、１．７３−１．６５（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ
＝４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６
．３４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１６７】
実施例Ｄ：４−アミノ−５−（２−（イソニコチンアミド）−２−メチルプロポキシ）
−２−メチルキノリン−３−カルボン酸
【化５４】
0006322673.tif 000058
エチル４−アミノ−５−（２−（イソニコチンアミド）−２−メチルプロポキシ）−２
−メチルキノリン−３−カルボキシレート（実施例Ｄａ）から、実施例Ａの通りに、白色
の固体として調製した（６７％）。Ｍ．ｐ．：１９５〜１９８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．５１（ｓ、６Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、４．４
８（ｓ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ
）、７．６７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝１、８Ｈｚ、２Ｈ）、８
．５０（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄｄ、Ｊ＝１、８Ｈｚ、２Ｈ）、８．７６（ｂｒｓ、１
Ｈ）、１２．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ３９５（ＭＨ
＋）。
【０１６８】
実施例Ｄａ：エチル４−アミノ−５−（２−（イソニコチンアミド）−２−メチルプロ
ポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル４−アミノ−５−（２−アミノ−２−メチルプロポ
キシ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート（実施例Ｄｂ、１．０ｇ、３．１５
ｍｍｏｌ）溶液に、イソニコチン酸（５０４ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を添加し、その後
ＥＤＣＩ（７８３ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５５４ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ
）、およびトリエチルアミン（４１４ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温にて添
加した。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し
、ＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。水層を２ＮのＮａＯＨでｐＨ８まで塩基性化し、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。合わせた有機層ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾
過した、濃縮し、ジクロロメタン中１０％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上のクロマト
グラフィーにより精製して、黄色の固体の表題化合物を得た（１．１ｇ、８３％）。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２９（ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ）、
１．５１（ｓ、６Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）、４
．４２（ｓ、２Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝１、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝
１、８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝２、４
Ｈｚ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、２Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄｄ、Ｊ＝２
、４Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ  ４２３（ＭＨ＋）。
【０１６９】
実施例Ｄｂ：エチル４−アミノ−５−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−２−メ
チルキノリン−３−カルボキシレート
ベンジル１−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル
カルバメート（実施例Ｄｃ）およびエチル３−オキソブタノエ−トから、実施例Ｂａの通
りに、黄色〜褐色の固体として調製した（９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）  δ  １．１５（ｓ、６Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ）、２．５
４（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５
（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝８
Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｂｒｓ、２Ｈ）。ＭＳ  ３１８（ＭＨ＋）。
【０１７０】
実施例Ｄｃ：ベンジル１−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−２−メチルプロパ
ン−２−イルカルバメート
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、４００ｍＬ）中の２−アミノ−６−（２−アミノ−２−メチ
ルプロポキシ）ベンゾニトリル（実施例Ｄｄ、３０．５ｇ、１４８．６ｍｍｏｌ）溶液に
、ＮａＨＣＯ３（２４．７ｇ、２９４ｍｍｏｌ）を添加し、その後ベンジル（２，５−ジ
オキソピロリジン１−イル）カルボネート（４４．０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を室温にて添
加した。反応物を室温で４時間撹拌し、次いで有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出
した（２Ｘ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、溶
媒を蒸発させ、シリカゲル（溶出剤：ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグ
ラフィーにより未精製の油を精製して、黄色油状の表題化合物を得た（４４．８ｇ、８９
％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．３０（ｓ、６Ｈ）、４
．０２（ｓ、２Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、５．９８（ｓ、２Ｈ）、６．１４（ｄ、Ｊ
＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄｄ、Ｊ＝０．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（
ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．２１（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ  ３４０（ＭＨ＋
）。
【０１７１】
実施例Ｄｄ：２−アミノ−６−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）ベンゾニトリル
無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（１４．
４ｇ、１６１ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＨ（６．８ｇ、１６１ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）
を、窒素下、０℃にて、少量づつ添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温
でさらに３０分間撹拌した。溶液を０℃まで再び冷却し、この溶液に、無水ＴＨＦ（５０
ｍＬ）中の２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリル（２０．０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）溶
液を滴加した。次いで反応混合物を、窒素下で一晩、還流させた。反応混合物を室温まで
冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で注意深くクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ）。合わ
せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の混合
物を、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精
製して、黄色固体の表題化合物を得た（２３．４ｇ７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．０８（ｓ、６Ｈ）、３．１５（ｓ、２Ｈ）、３．６４（
ｓ、２Ｈ）、５．９８（ｓ、２Ｈ）、６．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１
（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  ２３６
（ＭＨ＋）。
【０１７２】
実施例Ｅ：４−アミノ−５−（３−（シクロヘキシルアミノ）−２，２−ジメチル−３
−オキソプロポキシ）−２−メチル−キノリン−３−カルボン酸
【化５５】
0006322673.tif 000059
エチル４−アミノ−５−（３−（シクロヘキシルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オ
キソプロポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート（実施例Ｅａ）から、実
施例Ａの通りに、オフホワイトの固体として調製した（１３％）。ＭＳ  ４００（ＭＨ＋
）。
【０１７３】
実施例Ｅａ：エチル４−アミノ−５−（３−（シクロヘキシルアミノ）−２，２−ジメ
チル−３−オキソプロポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート
３−（（４−アミノ−３−（エトキシカルボニル）−２−メチルキノリン−５−イル）
オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（実施例Ｅｂ）およびシクロヘキサンアミンから
、実施例Ｄａの通りに、黄色〜褐色の固体として調製した（４６％）。ＭＳ  ４２８（Ｍ
Ｈ＋）。
【０１７４】
実施例Ｅｂ：３−（（４−アミノ−３−（エトキシカルボニル）−２−メチルキノリン
−５−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−プロパン酸
ベンジル３−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−２，２−ジメチル−プロパノエ
ート（実施例Ｅｃ）およびエチル３−オキソブタノエ−トから、実施例Ｂａの通りに、褐
色の固体として調製した（８０％）。ＭＳ  １９２（ＭＨ＋）。
【０１７５】
実施例Ｅｃ：３−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパノ
エート
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中のベンジル３−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）−２，２
−ジメチルプロパノエート（実施例Ｅｄ、２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）溶液に、鉄粉
末（１５８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を、室温にて添加した。次いで反応混合物を、９０
℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いでＡｃＯＥｔで希釈した。沈殿
物を濾過して取り除き、濾液を１ＮのＮａＯＨおよびブラインで連続して洗浄し、次いで
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲル（溶出剤：ヘキサン中
４０％ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーにより精製して、無色油状の表題化合物を得
た（１８７ｍｇ、１００％）。ＭＳ  ３２５（ＭＨ＋）。
【０１７６】
実施例Ｅｄ：ベンジル３−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）−２，２−ジメチル
プロパノエート
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のベンジル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエ
ート（Ｙａｎｇ，  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２００
２，  １２４，  ９９６６、６．６８ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＨ（鉱物油中
６０％、３．５ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃にて、少量づつ注意深く添加し
た。反応混合物を、窒素下、０℃で２時間撹拌した。この溶液に、２，６−ジニトロベン
ゾニトリル（６．１９ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を、窒素下、０℃〜室
温で一晩撹拌した。反応混合物をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）
。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、
残渣を、シリカゲル（溶出剤：ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーに
より精製して、褐色固体の表題化合物を得た（１０．０ｇ、８７％）。ＭＳ  ３５５（Ｍ
Ｈ＋）。
【０１７７】
実施例Ｆ：４−アミノ−５−（シクロヘキシルオキシ）−２−メチルキノリン−３−カ
ルボン酸塩酸塩
【化５６】
0006322673.tif 000060
エタノール（１０ｍＬ）中の４−アミノ−５−（シクロヘキシルオキシ）−２−メチル
キノリン−３−カルボン酸（実施例Ｈ、１．０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）懸濁液に、エタノ
ール（２．９３ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）中ＨＣｌの１．２５Ｍ溶液を添加した。透明の
溶液を３０分間撹拌し、乾燥するまで蒸発させ、白色固体の４−アミノ−５−（シクロヘ
キシルオキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボン酸塩酸塩を得た（１．１２ｇ、１０
０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．３０（ｍ、１Ｈ）、
１．３９−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．７２（ｍ、５Ｈ）、２．０１−２．０
５（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、４．７８−４．８２（ｍ、１Ｈ）、７．２９−
７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１
Ｈ）、７．８２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．３０（ｂｓ、１Ｈ）、９．９３（ｂ
ｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ３０１（ＭＨ＋−ＨＣｌ）。
【０１７８】
実施例Ｇ：ナトリウム４−アミノ−５−（シクロヘキシルオキシ）−２−メチルキノリ
ン−３−カルボキシレート
【化５７】
0006322673.tif 000061
エタノール（２０ｍＬ）中の４−アミノ−５−（シクロヘキシルオキシ）−２−メチル
キノリン−３−カルボン酸（実施例Ｈ、１．０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）溶液に、水（１５
ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（２９４ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。混合物を撹
拌し、溶液が透明になるまで、６０℃まで温め、次いで、乾燥するまで蒸発させて、白色
固体のナトリウム４−アミノ−５−（シクロヘキシルオキシ）−２−メチルキノリン−３
−カルボキシレート（１．０７ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２５−１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．５０−１．７０（ｍ、５Ｈ
）、１．５３−１．７２（ｍ、５Ｈ）、１．９８−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｓ
、３Ｈ）、４．５９−４．６３（ｍ、１Ｈ）、６．８７−６．８９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ
、１Ｈ）、７．２０−７．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝８．
０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  ３０１  （ＭＨ＋＋Ｈ−Ｎａ）。
【０１７９】
実施例Ｈ：４−アミノ−５−（シクロヘキシルオキシ）−２−メチルキノリン−３−カ
ルボン酸
【化５８】
0006322673.tif 000062
ＥｔＯＨ（４５０ｍＬ）中のエチル４−アミノ−５−（シクロヘキシルオキシ）−２−
メチルキノリン−３−カルボキシレート（実施例Ｈａ、１１０ｇ、０．３３５ｍｏｌ）溶
液に、水（２００ｍＬ）中のＮａＯＨ（３３．５ｇ、０．８３７ｍｏｌ）溶液を、室温に
て添加した。次いで反応混合物を一晩還流させた。反応溶液を０℃まで冷却し、４ＮのＨ
Ｃｌで、ｐＨ７まで注意深く中和した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、ほとんどのＥ
ｔＯＨを除去した。沈殿物を濾過により回収し、ＥｔＯＨ（４Ｌ）中に、６５℃にて再溶
解し、活性炭（５ｇ）で０．５時間処理した。セライト上での濾過により木炭を除去し、
濾液を濃縮した。沈殿物を濾過により回収し、冷水で洗浄し、真空下、６０℃で一晩乾燥
して、白色固体の表題化合物を得た（１００ｇ、９９％）。Ｍ．ｐ．：２２０．０〜２２
１．５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２８−１．７２（
ｍ、８Ｈ）、２．００−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、４．６９−４．
７１（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．
２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１２．８
０（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ３０１（ＭＨ＋）。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ３の元素分析計算値
（実測値）：Ｃ、６７．９８％（６７．７４％）；Ｈ、６．７１％（７．０１％）；Ｎ、
９．３３％（９．４０％）。
【０１８０】
実施例Ｈａ：エチル４−アミノ−５−（シクロヘキシルオキシ）−２−メチルキノリン
−３−カルボキシレート
無水トルエン（２００ｍＬ）中のエチル３−オキソブタノエ−ト（２９．９ｇ、０．２
３０ｍｏｌ）溶液を、窒素下、油浴中に置いた３Ｌ丸底フラスコ中の、無水トルエン（１
０００ｍＬ）中２−アミノ−６−（シクロヘキシルオキシ）ベンゾニトリル（実施例Ｈｂ
、４９．８ｇ、０．２３０ｍｏｌ）溶液に、室温にて添加した。ＳｎＣｌ４（５３．９ｍ
Ｌ、０．４６１ｍｏｌ）を、約１時間にわたり、ゆっくりと添加した。次いで油浴温度を
１１０℃まで上昇させ、反応混合物をその温度で２．５時間撹拌した。次いでそれを、そ
のまま窒素下で５℃まで冷却し、フラスコ底部の不混和性の粘着性の油から、トルエンを
デカントして分離した。粘着性の油を、真空下、６０℃でさらに濃縮し、沸騰した酢酸エ
チル（１Ｌ）中に再溶解し、４リットルの三角フラスコに移した。溶液をさらなるＥｔＯ
Ａｃ（１．５Ｌ）で希釈し、−１５℃まで冷却し、ＮａＯＨ（３Ｎ、５００ｍＬ）で中和
した。有機層を分離し、水性乳濁液をもう一度酢酸エチルで抽出した。不溶性のスズ塩を
水層から濾過して除去し、塩および水性濾液を両方、酢酸エチルでもう一度洗浄した。合
わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ヘキサン中０％〜６０％酢酸エチルを使用
して、シリカカラムを通した。生成物を、ＥｔＯＡｃからの再結晶化により精製して、オ
フホワイト固体の表題化合物を得た（６４．３ｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２８−１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｔ、３Ｈ）、
１．３７−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．６３（ｍ、３Ｈ）、１．６７−１．７
１（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、４．２８−
４．３３（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．９７（
ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．
６５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｂｒｓ、２Ｈ）。ＭＳ  ３２９（ＭＨ＋
）。
【０１８１】
実施例Ｈｂ：２−アミノ−６−（シクロヘキシルオキシ）ベンゾニトリル
無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のシクロヘキサノール（１９．１ｇ、０．１９１ｍｏｌ）
溶液に、ＮａＨ（鉱物油中、７．６ｇ、４０％、０．１９１ｍｏｌ）を、窒素下、０℃に
て、少量づつ添加した。混合物を、室温で１時間撹拌し、無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の
２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリル（２０．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）溶液を、室温
にて滴加した。反応混合物を、還流するまで一晩加熱し、次いで室温まで冷却し、ほとん
どのＴＨＦを減圧下で除去した。氷水（１００ｍＬ）を濃縮した反応混合物に添加し、そ
の後ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水およびブラインで連続し
て洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中２
５〜３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、
淡黄色油状の、２−アミノ−６−（シクロヘキシルオキシ）ベンゾニトリルを得た（１７
．９ｇ、５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １．３２−１．４
３（ｍ、３Ｈ）、１．５１−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．６９（ｍ、２Ｈ）、
１．７９−１．９５（ｍ、４Ｈ）、４．３１−４．３６（ｍ、３Ｈ）、６．２３−６．２
７（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  ３２９（ＭＨ＋）。
【０１８２】
実施例Ｈｂ：２−アミノ−６−（シクロヘキシルオキシ）ベンゾニトリル
代替的方法ａ）：ＴＨＦ／ＡｃＯＨ（体積１：１、５００ｍＬ）中の２−（シクロヘキ
シルオキシ）−６−ニトロベンゾニトリル（実施例Ｈｃ、５０．０ｇ、０．２０ｍｏｌ）
溶液に、鉄粉末（３４．０ｇ、０．６１ｍｏｌ）を、窒素下、室温にて一度に添加した。
反応混合物を、窒素下で４０分間還流させ、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）を添加
した。形成した沈殿物を濾過して除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離し、水（
２×３００ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｎ、２×３００ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶
液（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、
濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡで溶出するシリカゲル
上のクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油状の２−アミノ−６−（シクロヘキシ
ルオキシ）ベンゾニトリルを得（４５．０ｇ、９４％）、それは、室温で一晩保管した後
、固化した。
【０１８３】
代替的方法ｂ）：３Ｌの３首丸底フラスコを、まず窒素でパージした。次いで１０％Ｐ
ｄ／Ｃ（２．８１ｇ）を窒素下で添加し、その後、２−（シクロヘキシルオキシ）−６−
ニトロベンゾニトリル（実施例Ｈｃ、４３．２ｇ、０．１７５ｍｏｌ）、無水メタノール
（３８９ｍＬ）、および酢酸（８０．４ｍＬ）を連続して添加した。還流冷却器、無水メ
タノール（４９８ｍＬ）中の蟻酸アンモニウム（４９．８ｇ、０．７９０ｍｏｌ）溶液を
含む滴下漏斗、温度計、窒素の入口および窒素の出口を取り付けた。蟻酸アンモニウム溶
液（７５ｍＬ）を室温で添加し、次いで反応物を、最大４２℃までゆっくりと加熱した。
反応の開始が観察されるまで、混合物を注意深くモニタした（およそ１０℃の発熱ととも
に、ガスが発生した）。反応の開始は、多くの場合、始まるまで最大４０分間かかった。
次いで残りの蟻酸アンモニウム溶液を、４０℃〜４８℃の内部反応温度を維持する速度で
添加した。添加完了後、反応混合物を４５℃でさらに１０分間撹拌し、次いで室温まで冷
却した。テフロン（登録商標）フィルタを使用して、Ｐｄ／Ｃを濾過して除去し、溶媒を
蒸発させた。氷水（１Ｌ）を残渣に添加し、次いで水をデカントして、廃棄した。残渣を
ジエチルエーテル中に溶解し、水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。次いで生成物を、定組成のＤＣＭを使用するシリ
カゲル上で精製して、黄色油状の生成物を得た（３１．５ｇ、８３％）。
【０１８４】
実施例Ｈｃ：２−（シクロヘキシルオキシ）−６−ニトロベンゾニトリル
無水ＴＨＦ（１Ｌ）中のシクロヘクサノール（４６．８グラム、０．４６７ｍｏｌ）溶
液に、水素化ナトリウム（２０．３グラム、０．５０８ｍｏｌ）を、窒素下、−４０℃に
て添加した。反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、さらに１時間撹拌した。ついで
それを−５５℃まで冷却し、２，６−ジニトロベンゾニトリル（７８．４ｇ、０．４０６
ｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで−２０℃まで冷却し、クエン酸
（２３．４グラム、０．１２２ｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を、クエン酸（７．８
ｇ、０．０４１ｍｏｌ）を含む氷水（５Ｌ）中に注ぎ入れ、１５分間撹拌し、沈殿した生
成物を濾過により回収した。粗生成物をイソプロパノール（７５０ｍＬ、沸騰するまで加
熱し、次いで０℃まで冷却した）から再結晶させ、濾過し、イソプロパノール（３００ｍ
Ｌ）で洗浄し、次いで風乾して、８４．４ｇの黄色固体を得た。固体をジクロロメタン（
１６９ｍＬ）中に溶解し、アルミナのプラグを通して濾過して、淡黄色固体の表題化合物
を得た（８３．２ｇ、８３．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  
δ  １．４（ｍ、４Ｈ）、１．６（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ
）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８
４−７．９１（ｍ、２Ｈ）。
【０１８５】
実施例１：４−アミノ−５−（３−（イソプロピルアミノ）−２，２−ジメチル−３−
オキソプロポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボン酸
【化５９】
0006322673.tif 000063
ＥｔＯＨ（１４０ｍＬ）中のエチル４−アミノ−５−（３−（イソプロピルアミノ）−
２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレー
ト（実施例１ａ、１４．０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２．０Ｎ、
４６ｍＬ）を、室温にて添加した。反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。得られた溶液
を、０℃にて、６ＮのＨＣｌでｐＨ７まで中和し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＨ
（４００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中に再溶解し、６５℃にて３０分間、木炭で（２０
０ｍｇ）処理した。濾過により木炭を除去した後、濾液を濃縮し、得られた白色の固体を
、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏからの再結晶化により精製し、真空下、７０℃で乾燥して、白色固体
の表題化合物を得た（１１．５ｇ、８９％）。Ｍ．ｐ．：２１６〜２１８℃。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．０１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１
．２４（ｓ、６Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、３．８６−３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．１
７（ｓ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、
１Ｈ）、８．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．７８（ｂｒｓ
、１Ｈ）。ＭＳ  ３６０（ＭＨ＋）。
【０１８６】
実施例１ａ：エチル４−アミノ−５−（３−（イソプロピルアミノ）−２，２−ジメチ
ル−３−オキソプロポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート
方法Ａ：無水１，２−ジクロロエタン（１１０ｍＬ）およびトルエン（１１０ｍＬ）中
の３−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−Ｎ−イソプロピル−２，２−ジメチル−
プロパンアミド（実施例１ｂ、１１．３５ｇ、４１．２７ｍｍｏｌ）およびエチル３−オ
キソブタノエ−ト（５．２ｍＬ、４１．２７ｍｍｏｌ）溶液に、ＳｎＣｌ４（９．６６ｍ
Ｌ、８２．５５ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温にて滴加した。反応混合物を、還流するまで
３時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（
６００ｍＬ）中に溶解し、０℃にて、６ＮのＮａＯＨでｐＨ８まで中和した。有機層を分
離し、水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中０〜５
％のＭｅＯＨで溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ−１、４０Ｓ×４カラム上のクロマトグ
ラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃから再結晶させて、乳白色固体の表題化合物を得た（
１４．０ｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．０１
（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．２４（ｓ、６Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ
、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、３．８７−３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、２
Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）
、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．５３（ｍ、３Ｈ）、８．０９
（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ  ３８８（ＭＨ＋）。
【０１８７】
方法Ｂ：エチル３−オキソブタノエ−ト（１１０ｍＬ、８７４ｍｍｏｌ、２４当量）中
の３−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−Ｎ−イソプロピル−２，２−ジメチル−
プロパンアミド（実施例１ｂ、１０．０ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）溶液に、無水ＦｅＣｌ３
（６．５ｇ、４０ｍｍｏｌ、１．１当量）を、窒素下、室温にて添加した。黒色の反応混
合物を、１１０℃で２時間撹拌した。過剰なエチル３−オキソブタノエ−トを、８０℃に
て回転蒸発させた。得られた濃厚な混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解した。
ＮａＯＨ（１５％）の水溶液（８０ｍｌ）を、０℃にて、ゆっくりと添加した。混合物を
１５分間撹拌した。有機層を分離し、水溶液をもう一度ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた
後、残渣を、ＤＣＭ中５〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィー
により精製し、ＥｔＯＡｃから再結晶させて、オフホワイト固体の表題化合物を得た（５
．５７ｇ、４０％）。
【０１８８】
実施例１ｂ：３−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−Ｎ−イソプロピル−２，２
−ジメチルプロパンアミド
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−２，２−ジメチル
プロパンアミド（実施例１ｃ、５．１２ｇ、３２．１５ｍｍｏｌ）溶液に、窒素下、０℃
にて、ＮａＨ（鉱物油中の６０％、１．４１ｇ、３５．３７ｍｍｏｌ）を、何度かに分け
て添加した。反応混合物を、発泡が止まるまで、０℃で約３０分間撹拌した。２−アミノ
−６−フルオロベンゾニトリル（４．３８ｇ、３２．１５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を８
０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、０℃にて水でゆっくりとクエンチし、減圧下で濃縮
した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ブラインおよび水で断続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶化により精製して、白
色結晶性固体の表題化合物を得た（４．４ｇ、５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ３）  δ  １．１８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．３２（ｓ、６Ｈ）、３
．９４（ｓ、２Ｈ）、４．０４−４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、５．９
８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（
ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  ２７６（
ＭＨ＋）。
【０１８９】
実施例１ｃ：３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−２，２−ジメチルプロパンアミド
方法Ａ：Ｐａｒｒリアクターに、メチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエ
ート（６６．０ｇ、０．５ｍｏｌ）およびプロパン−２−アミン（５９．１ｇ、１．０ｍ
ｏｌ）を、室温にて添加した。次いで反応混合物を、１９０℃で一晩撹拌した。反応物を
室温まで冷却し、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、溶液を、ブラ
インで連続して洗浄し（５Ｘ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を，
無水トルエン（１００ｍＬ×２）とともに共蒸発させ、無色油状の表題化合物を得た（３
８．７６ｇ、４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９８
（ｓ、６Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ
、２Ｈ）、３．７９−３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、
７．１１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  １６０（ＭＨ＋）。
【０１９０】
方法Ｂ：ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のプロパン−２−アミン（９．７ｍＬ、１１
３．０ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（１１．１ｇ、９
４．２ｍｍｏｌ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジ
イミド塩酸塩（２２．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水
和物（１７．３ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１６ｍＬ、１１３ｍｍ
ｏｌ）添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。未精製の混合物を、回転蒸発器（ｒｏ
ｔｏｖａｐ）で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインお
よび水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、透明
油状の表題化合物を得た（５．１２ｇ、３４％）。ＭＳ  １６０（ＭＨ＋）。
【０１９１】
実施例２：４−アミノ−５−（３−（シクロプロピルアミノ）−２，２−ジメチル−３
−オキソプロポキシ）−２−メチル−キノリン−３−カルボン酸
【化６０】
0006322673.tif 000064
エチル４−アミノ−５−（３−（シクロプロピルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オ
キソプロポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート（実施例２ａ）から、実
施例Ａの通りに、白色の固体として調製した（６０％）。Ｍ．ｐ．：２２７〜２２９℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．４０−０．４４（ｍ、２Ｈ）
、０．５８−０．６２（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｓ、６Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、２
．７７（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、
７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．
８６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．２５（ｂｒｓ、
１Ｈ）、１２．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ３５８（ＭＨ＋）。
【０１９２】
実施例２ａ：エチル４−アミノ−５−（３−（シクロプロピルアミノ）−２，２−ジメ
チル−３−オキソプロポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート
３−（（４−アミノ−３−（エトキシカルボニル）−２−メチルキノリン−５−イル）
オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（実施例４７ｂ）およびシクロプロパンアミンか
ら、実施例Ｄａの通りに、淡黄色の固体として調製した（６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．１４−０．４５（ｍ、２Ｈ）、０．５７−０．６
２（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、６Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．
５８（ｓ、３Ｈ）、２．６２−２．６５（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、４．３５
（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．５
３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（
ｓ、２Ｈ）。ＭＳ  ３８６（ＭＨ＋）。
【０１９３】
実施例３：４−アミノ−５−（３−（シクロブチルアミノ）−２，２−ジメチル−３−
オキソプロポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボン酸
【化６１】
0006322673.tif 000065
エチル４−アミノ−５−（３−（シクロブチルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキ
ソプロポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート（実施例３ａ）から、実施
例Ａの通りに、白色の固体として調製した（４５％）。Ｍ．ｐ．：１８３〜１８７℃。１
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２４（ｓ、６Ｈ）、１．５２−
１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．０３−２．１２（ｍ、２
Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、４．１７−４．２６（ｍ、１Ｈ）
、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７
．６７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７
８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ
３７２（ＭＨ＋）。
【０１９４】
実施例３ａ：エチル４−アミノ−５−（３−（シクロブチルアミノ）−２，２−ジメチ
ル−３−オキソプロポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート
３−（（４−アミノ−３−（エトキシカルボニル）−２−メチルキノリン−５−イル）
オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（実施例４７ｂ）およびシクロブタンアミンから
、実施例Ｄａの通りに、オフホワイトの固体として調製した（７１％）。ＭＳ  ４００（
ＭＨ＋）。
【０１９５】
実施例４：４−アミノ−５−（（（１，４）−ｔｒａｎｓ−４−イソブチルアミドシク
ロヘキシル）オキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボン酸
【化６２】
0006322673.tif 000066
エチル４−アミノ−５−（（（１，４）−ｔｒａｎｓ−４−イソブチルアミドシクロヘ
キシル）オキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート（実施例４ａ）から、実
施例Ａの通りに、白色の固体として調製した（８６％）。Ｍ．ｐ．：１８３〜１８５℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９５（ｓ、３Ｈ）、０．９７
（ｓ、３Ｈ）、１．３４−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１
．８１−１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．２９−２．３４
（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、３．５７−３．５９（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｍ
、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１
Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ  ３８６（ＭＨ＋）。
【０１９６】
実施例４ａ：エチル４−アミノ−５−（（（１，４）−ｔｒａｎｓ−４−イソブチルア
ミドシクロヘキシル）オキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート
Ｎ−（（１，４）−ｔｒａｎｓ−４−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）シクロヘ
キシル）イソブチルアミド（実施例４ｂ）およびアセト酢酸エチルから、実施例Ｂａの通
りに、オフホワイトの固体として調製した（８８％）。ＭＳ  ４１４（ＭＨ＋）。
【０１９７】
実施例４ｂ：Ｎ−（（１，４）−ｔｒａｎｓ−４−（３−アミノ−２−シアノフェノキ
シ）シクロヘキシル）イソブチルアミド
Ｎ−（（１，４）−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イソブチルアミド（
実施例４ｃ）および２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリルから、実施例Ｃａの通りに
、オフホワイトの固体として調製した（９１％）。ＭＳ  ３０２（ＭＨ＋）。
【０１９８】
実施例４ｃ：Ｎ−（（１，４）−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イソブ
チルアミド
イソ酪酸および（１，４）−ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘクサノールから、実施例
Ｄａの通りに、無色の油として調製した（５１％）。ＭＳ  １８６（ＭＨ＋）。
【０１９９】
実施例５：４−アミノ−２−メチル−５−（２−メチル−２−（３−メチルブタンアミ
ド）プロポキシ）キノリン−３−カルボン酸
【化６３】
0006322673.tif 000067
エチル４−アミノ−２−メチル−５−（２−メチル−２−（３−メチルブタンアミド）
プロポキシ）キノリン−３−カルボキシレート（実施例５ａ）から、実施例Ａの通りに、
白色の固体として調製した（４７％）。Ｍ．ｐ．：１９５〜１９８oＣ。１Ｈ  ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．５０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３
７（ｓ、６Ｈ）、１．９０−２．０（ｍ、３Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、４．３２（ｓ
、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１
Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、１１．１４（ｂ
ｒｓ、１Ｈ）、１２．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ３７４（ＭＨ＋）。
【０２００】
実施例５ａ：エチル４−アミノ−２−メチル−５−（２−メチル−２−（３−メチルブ
タンアミド）プロポキシ）−キノリン−３−カルボキシレート
エチル４−アミノ−５−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−２−メチルキノリン
−３−カルボキシレート（実施例Ｄｂ）および３−メチルブタン酸から、実施例Ｄａの通
りに、オフホワイトの固体として調製した（１００％）。ＭＳ  ４０２（ＭＨ＋）。
【０２０１】
実施例６：４−アミノ−５−（２−イソブチルアミド−２−メチルプロポキシ）−２−
メチルキノリン−３−カルボン酸
【化６４】
0006322673.tif 000068
エチル４−アミノ−５−（２−イソブチルアミド−２−メチルプロポキシ）−２−メチ
ルキノリン−３−カルボキシレート（実施例６ａ）から、実施例Ａの通りに、白色の固体
として調製した（３８％）。Ｍ．ｐ．：１８４〜１８６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．８９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３５（ｓ、６Ｈ
）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、７．０１（
ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、
Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．１
０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１３．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ３６０（ＭＨ＋）。
【０２０２】
実施例６ａ：エチル４−アミノ−５−（２−イソブチルアミド−２−メチルプロポキシ
）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート
エチル４−アミノ−５−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−２−メチルキノリン
−３−カルボキシレート（実施例Ｄｂ）およびイソ酪酸から、実施例Ｄａの通りに、白色
の固体として調製した（５８％）。ＭＳ  ３８８（ＭＨ＋）。
【０２０３】
実施例７：４−アミノ−２−メチル−５−（２−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−カルボキシアミド）−プロポキシ）キノリン−３−カルボン酸
【化６５】
0006322673.tif 000069
エチル４−アミノ−２−メチル−５−（２−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−カルボキシアミド）プロポキシ）キノリン−３−カルボキシレート（実施例７ａ
）から、実施例Ａの通りに、白色の固体として調製した（６５％）。Ｍ．ｐ．：１７０〜
１７３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）    δ  １．３５（ｓ、６Ｈ
）、１．４４−１．４９（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、
３．１９−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．７９（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、２
Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）
、７．６５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ４０２（ＭＨ
＋）。
【０２０４】
実施例７ａ：エチル４−アミノ−２−メチル−５−（２−メチル−２−（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）プロポキシ）キノリン−３−カルボキシレート
エチル４−アミノ−５−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−２−メチルキノリン
−３−カルボキシレート（実施例Ｄｂ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボ
ン酸から、実施例Ｄａの通りに、淡黄色の固体として調製した（６３％）。ＭＳ  ４３０
（ＭＨ＋）。
【０２０５】
実施例８：４−アミノ−２−メチル−５−（２−メチル−２−プロピオンアミドプロポ
キシ）キノリン−３−カルボン酸
【化６６】
0006322673.tif 000070
エチル４−アミノ−２−メチル−５−（２−メチル−２−プロピオンアミド−プロポキ
シ）キノリン−３−カルボキシレート（実施例８ａ）から、実施例Ａの通りに、白色の固
体として調製した（３１％）。Ｍ．ｐ．：１８９〜１９３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．８９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３４（ｓ、６
Ｈ）、２．０５（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、４．３１（ｓ、
２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ
）、７．５４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｂｒｓ
、１Ｈ）、１１．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１３．１７（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ３４６（
ＭＨ＋）。
【０２０６】
実施例８ａ：エチル４−アミノ−２−メチル−５−（２−メチル−２−プロピオンアミ
ドプロポキシ）キノリン−３−カルボキシレート
エチル４−アミノ−５−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−２−メチルキノリン
−３−カルボキシレート（実施例Ｄｂ）およびプロピオン酸から、実施例Ｄａの通りに、
淡黄色の固体として調製した（２３％）。ＭＳ  ３７４（ＭＨ＋）。
【０２０７】
実施例９：４−アミノ−５−（２−（シクロブタンカルボキシアミド）−２−メチルプ
ロポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボン酸
【化６７】
0006322673.tif 000071
エチル４−アミノ−５−（２−（シクロブタンカルボキシアミド）−２−メチルプロポ
キシ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート（実施例９Ａ）から、実施例Ａの通
りに、白色の固体として調製した（６５％）。Ｍ．ｐ．：１８６〜１９０℃。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（ｓ、６Ｈ）、１．５６−１．６６（ｍ
、１Ｈ）、１．７３−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．８７−２．０３（ｍ、４Ｈ）、２．７
８（ｓ、３Ｈ）、３．００−３．０８（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、７．０１（
ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、
Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．０
１（ｂｒｓ、１Ｈ）、１３．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ３７２（ＭＨ＋）。
【０２０８】
実施例９ａ：エチル４−アミノ−５−（２−（シクロブタンカルボキシアミド）−２−
メチルプロポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート
エチル４−アミノ−５−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−２−メチルキノリン
−３−カルボキシレート（実施例Ｄｂ）およびシクロブタンカルボン酸から、実施例Ｄａ
の通りに、オフホワイトの固体として調製した（６１％）。ＭＳ  ４００（ＭＨ＋）。
【０２０９】
実施例１０：４−アミノ−５−（（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）オキシ）
−２−メチルキノリン−３−カルボン酸
【化６８】
0006322673.tif 000072
エチル４−アミノ−５−（（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）オキシ）−２−
メチルキノリン−３−カルボキシレート（実施例１０ａ）から、実施例Ａの通りに、白色
の固体として調製した（８８％）。Ｍ．ｐ．：１８４〜１８６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９５（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｔ、６Ｈ）、１．６
８−１．８２（ｍ、２Ｈ）、２．０２−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、
２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、
１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ
、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１
Ｈ）。ＭＳ  ３７２（ＭＨ＋）。
【０２１０】
実施例１０ａ：エチル４−アミノ−５−（（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）
オキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート
２−アミノ−６−（（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリ
ル（実施例１０ｂ）およびアセト酢酸エチルから、実施例Ｂａの通りに、オフホワイトの
固体として調製した（８２％）。ＭＳ  ４００（ＭＨ＋）。
【０２１１】
実施例１０ｂ：２−アミノ−６−（（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）オキシ
）ベンゾニトリル
１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（実施
例１０ｃ）および２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリルから、実施例Ｃａの通りに、
オフホワイトの固体として調製した（８７％）。ＭＳ  ２８８（ＭＨ＋）。
【０２１２】
実施例１０ｃ：１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−
１−オン
イソ酪酸およびピペリジン−４−オールから、実施例Ｄａの通りに、無色の油として調
製した（４３％）。ＭＳ  １７２（ＭＨ＋）。
【０２１３】
実施例１２：４−アミノ−５−（３−（エチルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキ
ソプロポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボン酸
【化６９】
0006322673.tif 000073
エチル４−アミノ−５−（３−（エチルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロ
ポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート（実施例１２ａ）から、実施例Ａ
の通りに、白色の固体として調製した（７５％）。Ｍ．ｐ．：１６８〜１７０℃。１Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１
．２４（ｓ、６Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｄｑ、Ｊ＝１．６、８．０Ｈｚ
、２Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（
ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｔ、
Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１
２．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ３４６（ＭＨ＋）。
【０２１４】
実施例１２ａ：エチル４−アミノ−５−（３−（エチルアミノ）−２，２−ジメチル−
３−オキソプロポキシ）−２−メチル−キノリン−３−カルボキシレート
３−（（４−アミノ−３−（エトキシカルボニル）−２−メチルキノリン−５−イル）
オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（実施例Ｅｂ）およびエチルアミン塩酸塩から、
実施例Ｄａの通りに、オフホワイトの固体として調製した（６１％）。ＭＳ  ３７４（Ｍ
Ｈ＋）。
【０２１５】
実施例１３：４−アミノ−２−メチル−５−（２−メチル−２−（２−（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）−プロポキシ）キノリン−３−カルボン酸
【化７０】
0006322673.tif 000074
エチル４−アミノ−２−メチル−５−（２−メチル−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）アセトアミド）プロポキシ）キノリン−３−カルボキシレート（実
施例１３ａ）から、実施例Ａの通りに、白色の固体として調製した（２８％）。Ｍ．ｐ．
：１７５〜１７８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．０６−
１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．３８（ｍ、８Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．
９８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝４．０
Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．
０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．４３（ｂｒｓ、
１Ｈ）、１２．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ４１６（ＭＨ＋）。
【０２１６】
実施例１３ａ：エチル４−アミノ−２−メチル−５−（２−メチル−２−（２−（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）プロポキシ）キノリン−３−カルボ
キシレート
エチル４−アミノ−５−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−２−メチルキノリン
−３−カルボキシレート（実施例Ｄｂ）および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）酢酸から、実施例Ｄａの通りに、黄色の固体として調製した（３７％）。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．０５−１．０８（ｍ、２Ｈ）、１．３
０−１．３８（ｍ、１１Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、
２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｄ
、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８−４．３４（ｍ、４Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．
０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ  ４４４（ＭＨ＋）。
【０２１７】
実施例１４：４−アミノ−５−（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−２，２−
ジメチル−３−オキソプロポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボン酸
【化７１】
0006322673.tif 000075
エチル４−アミノ−５−（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−２，２−ジメチ
ル−３−オキソプロポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート（実施例１４
ａ）から、実施例Ａの通りに、白色の固体として調製した（３９％）。Ｍ．ｐ．：１７７
〜１７９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．１２−０．１３
（ｍ、２Ｈ）、０．３０−０．３１（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｓ
、６Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（
ｓ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、
１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ
）、８．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．７６（ｂｒｓ、１
Ｈ）。ＭＳ  ３７２（ＭＨ＋）。
【０２１８】
実施例１４ａ：エチル４−アミノ−５−（３−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−
２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレー
ト
３−（（４−アミノ−３−（エトキシカルボニル）−２−メチルキノリン−５−イル）
オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（実施例Ｅｂ）およびシクロプロピルメタンアミ
ンから、実施例Ｄａの通りに、淡黄色の固体として調製した（８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．１２−０．１３（ｍ、２Ｈ）、０．２９−０
．３１（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｓ、６Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ
＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）
、４．１４（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝
８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝８．
０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ
４００（ＭＨ＋）。
【０２１９】
実施例１５：４−アミノ−５−（３−（ブチルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキ
ソプロポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボン酸
【化７２】
0006322673.tif 000076
エチル４−アミノ−５−（３−（ブチルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロ
ポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート（実施例１５ａ）から、実施例Ａ
の通りに、オフホワイトの固体として調製した（５９％）。Ｍ．ｐ．：１９５〜１９９℃
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．７４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ
、３Ｈ）、１．１１−１．２１（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｓ、６Ｈ）、１．３２−１．３
９（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．
１７（ｓ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０
Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ
、１Ｈ）、８．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．７４（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ３７４（ＭＨ＋）。
【０２２０】
実施例１５ａ：エチル４−アミノ−５−（３−（ブチルアミノ）−２，２−ジメチル−
３−オキソプロポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート
３−（（４−アミノ−３−（エトキシカルボニル）−２−メチルキノリン−５−イル）
オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（実施例Ｅｂ）およびｎ−ブチルアミンから、実
施例Ｄａの通りに、淡黄色の固体として調製した（９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．７４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５−１．２
０（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｓ、６Ｈ）、１．３２−１．３８（ｍ、５Ｈ）、２．５７（
ｓ、３Ｈ）、３．０６−３．１１（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）
、４．３５（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７
．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８
１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ  ４０２（ＭＨ＋）。
【０２２１】
１６：４−アミノ−５−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−（ペンタン−３−イル
アミノ）プロポキシ）−２−メチル−キノリン−３−カルボン酸
【化７３】
0006322673.tif 000077
エチル４−アミノ−５−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−（ペンタン−３−イル
アミノ）プロポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート（実施例１６ａ）か
ら、実施例Ａの通りに、白色の固体として調製した（７２％）。Ｍ．ｐ．：１７２〜１７
４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．６９（ｔ、Ｊ＝８．０
Ｈｚ、６Ｈ）、１．２９（ｓ、６Ｈ）、１．３２−１．４２（ｍ、４Ｈ）、２．７６（ｓ
、３Ｈ）、３．５９−３．６４（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ
＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８
．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）
、１２．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ３８８（ＭＨ＋）
。
【０２２２】
実施例１６ａ：エチル４−アミノ−５−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３−（ペン
タン−３−イルアミノ）プロポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート
３−（（４−アミノ−３−（エトキシカルボニル）−２−メチルキノリン−５−イル）
オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（実施例Ｅｂ）およびペンタン−３−アミンから
、実施例Ｄａの通りに、淡黄色の固体として調製した（７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．６８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２７（ｓ
、６Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７−１．４２（ｍ、４Ｈ）、
２．５４（ｓ、３Ｈ）、３．５６−３．６１（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、４．
３０（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３
（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔ
、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ  ４１６（ＭＨ＋）。
【０２２３】
実施例１７：４−アミノ−２−メチル−５−（２−メチル−２−（２−モルホリノアセ
トアミド）プロポキシ）キノリン−３−カルボン酸
【化７４】
0006322673.tif 000078
エチル４−アミノ−２−メチル−５−（２−メチル−２−（２−モルホリノ−アセトア
ミド）プロポキシ）キノリン−３−カルボキシレート（実施例１７ａ）から、実施例Ａの
通りに、白色の固体として調製した（３２％）。Ｍ．ｐ．：１７３〜１７５℃。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．３９（ｓ、６Ｈ）、２．３５（ｔ、Ｊ
＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、
Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ
）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、
７．７１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ４１７（ＭＨ＋）。
【０２２４】
実施例１７ａ：エチル４−アミノ−２−メチル−５−（２−メチル−２−（２−モルホ
リノアセトアミド）プロポキシ）キノリン−３−カルボキシレート
エチル４−アミノ−５−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−２−メチルキノリン
−３−カルボキシレート（実施例Ｄｂ）および２−モルホリノ酢酸から、実施例Ｄａの通
りに、黄色の固体として調製した（３７％）。ＭＳ  ４４５（ＭＨ＋）。
【０２２５】
実施例１８：４−アミノ−５−（３−（イソブチルアミノ）−２，２−ジメチル−３−
オキソプロポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボン酸
【化７５】
0006322673.tif 000079
エチル４−アミノ−５−（３−（イソブチルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ
プロポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート（実施例１８ａ）から、実施
例Ａの通りに、オフホワイトの固体として調製した（６０％）。Ｍ．ｐ．：１７６〜１７
９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．７３（ｄ、Ｊ＝６．８
Ｈｚ、６Ｈ）、１．２７（ｓ、６Ｈ）、１．６５−１．７５（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｓ
、３Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、７．０１（
ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、
Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｂｒｓ、
１Ｈ）、１２．１６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ３７４（Ｍ
Ｈ＋）。
【０２２６】
実施例１８ａ：エチル４−アミノ−５−（３−（イソブチルアミノ）−２，２−ジメチ
ル−３−オキソプロポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート
３−（（４−アミノ−３−（エトキシカルボニル）−２−メチルキノリン−５−イル）
オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（実施例Ｅｂ）およびイソブチルアミンから、実
施例Ｄａの通りに、オフホワイトの固体として調製した（８２％）。ＭＳ  ４０２（ＭＨ
＋）。
【０２２７】
実施例１９：４−アミノ−５−（３−（（シクロブチルメチル）アミノ）−２，２−ジ
メチル−３−オキソプロポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボン酸
【化７６】
0006322673.tif 000080
エチル４−アミノ−５−（３−（（シクロブチルメチル）アミノ）−２，２−ジメチル
−３−オキソプロポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート（実施例１９ａ
）から、実施例Ａの通りに、白色の固体として調製した（５４％）。Ｍ．ｐ．：１７０〜
１７２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２６（ｓ、６Ｈ）
、１．５４−１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．７６−１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．
４２（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４
．１８（ｓ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．
０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ、１Ｈ）、９．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ３８６（
ＭＨ＋）。
【０２２８】
実施例１９ａ：エチル４−アミノ−５−（３−（（シクロブチルメチル）アミノ）−２
，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート
３−（（４−アミノ−３−（エトキシカルボニル）−２−メチルキノリン−５−イル）
オキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸（実施例Ｅｂ）およびシクロブチルメタンアミン
から、実施例Ｄａの通りに、オフホワイトの固体として調製した（６７％）。ＭＳ  ４１
４（ＭＨ＋）。
【０２２９】
実施例２０：５−（２−（６−アンモニオヘキサンアミド）−２−メチルプロポキシ）−
３−カルボキシ−２−メチルキノリン−４−アミニウムトリフルオロアセテート
【化７７】
0006322673.tif 000081
ＣＨ２Ｃｌ２（９．０ｍＬ）中の４−アミノ−５−（２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）ヘキサンアミド）−２−メチルプロポキシ）−２−メチルキノリン−
３−カルボン酸（実施例２０ａ）（５９．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液を、室温にて
、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）で処理した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を
乾燥するまで蒸発させた。残渣をＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）中に溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ
Ｃ１８、Ｈ２Ｏ→ＣＨ３ＣＮ濃度勾配）により、生成物を単離した。適切な画分を回収し
、減圧下で蒸発させた。残渣を乾燥器中、五酸化リンで乾燥して、４３．６ｍｇ（５８％
）の、白色固体の５−（２−（６−アンモニオヘキサンアミド）−２−メチルプロポキシ
）−３−カルボキシ−２−メチルキノリン−４−アミニウムトリフルオロアセテートを得
た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．５６（ｓ、１Ｈ）、９
．９８（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、
７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、２．８１
（ｓ、３Ｈ）、２．７２−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ
）、１．５０−１．３９（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｓ、６Ｈ）、１．２６−１．１４（ｍ
、２Ｈ）。ＭＳ  ４０４（Ｍ＋）。
【０２３０】
実施例２０ａ：４−アミノ−５−（２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）ヘキサンアミド）−２−メチルプロポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボン酸
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸
（０．２１ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）溶液を、窒素雰囲気下、室温にて、トリエチルアミン
（０．４６ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、０．６３ｍＬ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメ
チル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）（
０．３０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、室温で３時間に渡り撹拌し
、次いで無水ＤＭＦ中の５−（２−アンモニオ−２−メチルプロポキシ）−３−カルボキ
シ−２−メチルキノリン−４−アミニウムクロリド（実施例２０ｂ）（０．３３ｇ、０．
９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４６ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、０．６３ｍＬ
）溶液を、室温で滴加した。得られた混合物を、室温で３日間にわたり上撹拌し、溶媒を
蒸発させた。残渣を、ＭｅＯＨおよびＨ２Ｏ（５０ｍＬ、１：１）の混合物中に溶解し、
生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰＣ１８、Ｈ２Ｏ→ＣＨ３ＣＮ濃度勾配）により単離した。適
切な画分を回収し、減圧下で蒸発させた。残渣を、乾燥器中、五酸化リンで乾燥して、０
．２１ｇ（４５％）の、白色固体の４−アミノ−５−（２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）ヘキサンアミド）−２−メチルプロポキシ）−２−メチルキノリン−
３−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９
５−１２．６５（ｍ、１Ｈ）、１２．４５−１１．９５（ｍ、１Ｈ）、９．０５−８．６
０（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．
２９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１
（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．７
０（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５−
１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、１．３０−１．
１９（ｍ、２Ｈ）、１．１４−１．０３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ  ５０３（ＭＨ＋）。
【０２３１】
実施例２０ｂ：５−（２−アンモニオ−２−メチルプロポキシ）−３−カルボキシ−２
−メチルキノリン−４−アミニウムクロリド
ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中のエチル４−アミノ−５−（２−アミノ−２−メチルプロポキ
シ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート（実施例Ｄｂ）（０．６５ｇ、２．０
５ｍｍｏｌ）溶液に、Ｈ２Ｏ（２．０Ｍ、５．２ｍＬ）中のＮａＯＨ溶液を、窒素雰囲気
下、室温にて添加した。得られた反応混合物を、８０℃で３時間に渡り加熱し、室温まで
冷却した。冷たい混合物のｐＨを、ＨＣｌ（１．５Ｍ）溶液で１になるまで調節し、酸性
化した溶液を、乾燥するまで蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＨおよびＨ２Ｏ（３０ｍＬ、１
：１）の混合物中に溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰＣ１８、Ｈ２Ｏ→ＣＨ３ＣＮ濃度勾配）
により、生成物を単離した。適切な画分を回収し、減圧下で蒸発させた。残渣を乾燥器中
、五酸化リンで乾燥して、０．４１ｇ（５４％）の、白色固体の５−（２−アンモニオ−
２−メチルプロポキシ）−３−カルボキシ−２−メチルキノリン−４−アミニウムクロリ
ドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０５−９．９０
（ｍ、１Ｈ）、９．１５−９．００（ｍ、１Ｈ）、８．６９−８．５７（ｍ、３Ｈ）、７
．９１（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３
８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、１．
４４（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ  ２９１（Ｍ＋）。
【０２３２】
実施例２１：４−アミノ−２−メチル−５−（（１−プロピオニルピペリジン４−イル
）メトキシ）キノリン−３−カルボン酸
【化７８】
0006322673.tif 000082
エチル４−アミノ−２−メチル−５−（（１−プロピオニルピペリジン４−イル）メト
キシ）キノリン−３−カルボキシレート（実施例２１ａ）から、実施例Ａの通りに、オフ
ホワイトの固体として調製した（５５％）。Ｍ．ｐ：１６８〜１７０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０
８−１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｔ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９−２．
２６（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝１２Ｈ
ｚ、１Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（
ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ２Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ
＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝
７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  ３７２（ＭＨ＋）
。
【０２３３】
実施例２１ａ：エチル４−アミノ−２−メチル−５−（（１−プロピオニルピペリジン
４−イル）メトキシ）キノリン−３−カルボキシレート
２−アミノ−６−（（１−プロピオニルピペリジン４−イル）メトキシ）ベンゾ−ニト
リル（実施例２１ｂ）およびアセト酢酸エチルから、実施例Ｂａの通りに、オフホワイト
の固体として調製した（４１％）。ＭＳ  ４００（ＭＨ＋）。
【０２３４】
実施例２１ｂ：２−アミノ−６−（（１−プロピオニルピペリジン４−イル）メトキシ
）ベンゾニトリル
１−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（実施例
２１ｃ）および２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリルから、実施例２２ａの通りに、
淡黄色の固体として調製した（１５％）。ＭＳ  ２８８（ＭＨ＋）。
【０２３５】
実施例２１ｃ：１−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１
−オン
塩化プロピニルおよびピペリジン−４−イルメタノールから、実施例２４ａの通りに、
無色の油として調製した（４０％）。ＭＳ  １７２（ＭＨ＋）。
【０２３６】
実施例２２：４−アミノ−２−メチル−５−（（（１，４）−ｔｒａｎｓ−４−（メチ
ルカルバモイル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−３−カルボン酸
【化７９】
0006322673.tif 000083
エチル４−アミノ−２−メチル−５−（（（１，４）−ｔｒａｎｓ−４−（メチルカル
バモイル）シクロヘキシル）オキシ）キノリン−３−カルボキシレート（実施例２２ａ）
から、実施例Ａの通りに、白色の固体として調製した（４２％）。Ｍ．ｐ．：１９５−１
９８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．５５−１．８０（ｍ
、６Ｈ）、２．００−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．５
５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）、７．
０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６
−７．７２（ｍ、１Ｈ）、８．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、１
２．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ３５８（ＭＨ＋）。
【０２３７】
実施例２２ａ：エチル４−アミノ−２−メチル−５−（（（１，４）−ｔｒａｎｓ−４
−（メチルカルバモイル）シクロヘキシル−）オキシ）キノリン−３−カルボキシレート
（１，４）−ｔｒａｎｓ−４−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）−Ｎ−メチルシ
クロヘキサンカルボキサミド（実施例２２ｂ）およびアセト酢酸エチルから、実施例Ｂａ
の通りに、黄色の固体として調製した（４３％）。ＭＳ  ３８６（ＭＨ＋）。
【０２３８】
実施例２２ｂ：（１，４）−ｔｒａｎｓ−４−（３−アミノ−２−シアノフェノキシ）
−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド
４−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）−Ｎ−メチルシクロヘキサン−カルボキサ
ミド（実施例２２ｃ）から、実施例Ｅｃの通りに、淡黄色の固体として調製した（４１％
）。ＭＳ  ２７４（ＭＨ＋）。
【０２３９】
実施例２２ｃ：４−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）−Ｎ−メチルシクロヘキサ
ンカルボキサミド
４−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸（実施例２２ｄ
）およびメチルアミン塩酸塩から、実施例Ｄａの通りに、橙色の固体として調製した（８
０％）。ＭＳ３０４（ＭＨ＋）。
【０２４０】
実施例２２ｄ：４−（２−シアノ−３−ニトロフェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸
４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸および２，６−ジニトロベンゾニトリルから
、実施例Ｅｄの通りに、褐色の固体として調製した（５０％）。ＭＳ  ２９１（ＭＨ＋）
。
【０２４１】
実施例２３：４−アミノ−５−（３−（イソプロピルアミノ）−２，２−ジメチル−３−
オキソプロポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボン酸ホスフェート
【化８０】
0006322673.tif 000084
４−アミノ−５−（３−（イソプロピルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロ
ポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボン酸（実施例１）およびＨ３ＰＯ４から、実
施例Ｆの通りに、白色の固体として調製した（１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．０１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．２５（ｓ、６Ｈ
）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、３．８６−３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、
７．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．８Ｈｚ
、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１
Ｈ）。ＭＳ  ３６０（ＭＨ＋＋Ｈ−Ｈ３ＰＯ４）。
【０２４２】
実施例２４：ナトリウム４−アミノ−５−（３−（イソプロピルアミノ）−２，２−ジ
メチル−３−オキソプロポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート
【化８１】
0006322673.tif 000085
４−アミノ−５−（３−（イソプロピルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロ
ポキシ）−２−メチルキノリン−３−カルボン酸（実施例１）およびＮａＨＣＯ３から、
実施例Ｇの通りに、白色の固体として調製した（１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．０１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．２３（ｓ、６
Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、３．８６−３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）
、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７
．３２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ  
３６０（ＭＨ＋＋Ｈ−Ｎａ）。
【０２４３】
表Ｇの以下の化合物を、上述の手順に従って合成した。
【表２−１】
0006322673.tif 000086
【表２−２】
0006322673.tif 000087
【表２−３】
0006322673.tif 000088
【表２−４】
0006322673.tif 000089
【表２−５】
0006322673.tif 000090
【０２４４】
生物学的試験
実験１：甘味増強剤のスクリーニング
ｈＴ１Ｒ２／Ｒ３−哺乳類Ｇａ１５細胞を、３８４−ウェルの透明底プレート（Ｆｉｓ
ｈｅｒ）中に、約３２，０００細胞／ウェルの密度で播種し、一晩増殖させた。実験当日
、ｈＴ１Ｒ２／Ｒ３−哺乳類Ｇａ１５に、Ｄ−ＰＢＳ（インビトロジェン社（Ｉｎｖｉｔ
ｒｏｇｅｎ）、カリフォルニア州、カールスバッド）中のカルシウム指示薬Ｆｌｕｏ３Ａ
Ｍ（４ｍＭ）（インビトロジェン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、カリフォルニア州、カー
ルスバッド）を、マルチドロップを使用して充填した。細胞を室温で１時間インキュベー
トし、ＥＭＢＬＡ細胞ウォッシャー（モレキュラーデバイス社（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄ
ｅｖｉｃｅｓ）、カリフォルニア州、サニーヴェール）を使用して、Ｄ−ＰＢＳで過剰な
染料を洗い流し、２５ｍｌ／ウェルの残留体積を得た。甘味料および試験化合物を、４Ｘ
最終濃度で調製し、３８４−ウェルのＧｒｅｉｎｅｒプレート中に、１：１で混合した（
甘味料および試験化合物の濃度を、２Ｘ最終濃度にした）。室温で３０分静置した後、Ｆ
ｌｕｏ３ＡＭを充填した細胞プレート、および甘味料／化合物プレート混合物を、Ｆｌｕ
ｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）（モレ
キュラーデバイス社（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓ））、カリフォルニア州、サ
ニーヴェール）中に充填した。４８０ｎｍの励起波長および５３５ｎｍの発光波長を使用
して撮像を実施し、７秒間に渡るベースラインの蛍光の取得から開始した。次いで、２５
ｍｌの刺激物質／ウェルの添加により、細胞をオンラインで刺激した。その後の画像を、
２分間に渡り、１秒おきに取得した。次いで、デルタＦ／ｆ値（刺激後に得た最大蛍光数
−刺激前に得た最小蛍光数／刺激前に得た最小蛍光数）を算出することにより、各ウェル
において、未処理の蛍光数を正規化した（カスタムメイドのデータインポートソフトウェ
アを使用）。非線形回帰アルゴリズム（グラフパッド社（ＧｒａｐｈＰａｄ）製ＰＲＩＳ
Ｍ、カルフォリニア州、サンディエゴ）を使用してＥＣ５０を判定し、ここでヒルの傾き
（Ｈｉｌｌ  ｓｌｏｐｅ）、漸近線の底および頂点（ｂｏｔｔｏｍ  ａｓｙｍｐｔｏｔｅ
ｓ  ａｎｄ  ｔｏｐ  ａｓｙｍｐｔｏｔｅｓ）の変動は許容された。甘味剤のＥＣ５０値
（またはＥＣ５０比）：増強剤の不存在下で測定されたＥＣ５０値を、増強剤の存在下で
測定したＥＣ５０値で除算する）における左側へのシフトの大きさを判定することにより
、試験化合物の増強特性を定量化した。
【０２４５】
本発明の化合物が試験され、該化合物は、表Ｅ（約１０μＭでのショ糖に対するＥＣ５
０比）、表Ｆ（約１０μＭでのスクラロースに対するＥＣ５０比）、および表Ｈ（約５０
μＭでの果糖に対するＥＣ５０比）に示す通り、ショ糖、スクラロース、および／または
果糖に対する甘味増強活性を示している。具体的には、ショ糖、スクラロース、および／
または果糖増強に対する試験化合物のＥＣ５０比は、約１０μＭまたは約５０μＭにて、
約２を超える。表Ｅ、ＦおよびＨに記載される化合物は、上述の実施例である。例えば、
表ＥおよびＦに記載される化合物Ｃ６は、上述の実施例１８である。
【０２４６】
【表３】
0006322673.tif 000091
【０２４７】
【表４】
0006322673.tif 000092
【０２４８】
【表５】
0006322673.tif 000093
【０２４９】
実験２：スケーリング試験を行うヒトのパネリストを使用した、甘味および甘味増強測定
実験用化合物を含む被験試料を、甘味料（スクラロース、ショ糖、果糖および他の甘味
料）濃縮物の知覚された甘味強度の用量反応曲線と比較して、同等の甘味強度を判定した
。
【０２５０】
８人以上のパネリストの群が、種々の濃度の甘味料、および追加の甘味料を含むものと
含まないもの両方の実験用化合物を含む溶液を味見した。次いでパネリストは、すべての
試料の甘味強度を、０〜１５に固定された、構造化された水平線スケール上で評価し、こ
こで０は甘さゼロに等しく、および１５は１５％のショ糖試料の甘さと等しい。甘味強度
のスコアをパネリストに渡って平均化した。次いで、平均スコアおよび／または甘味料の
用量反応曲線の線の方程式を使用して、実験用化合物を含む試料に対する、同等の甘味濃
度を判定した。
【０２５１】
対象を、主要な属性の味覚に前もって慣れさせ、０〜１５点の直線スケールを使用する
ように訓練した。対象は、試験前の少なくとも１時間、飲食を控えた（水を除く）。対象
は、クラッカーを食し、水で数回漱いで口内を洗浄した。
【０２５２】
用量反応曲線を作成するために、例えばスクラロースについては１００ｐｐｍ、２００
ｐｐｍ、３００ｐｐｍ、４００ｐｐｍ、および５００ｐｐｍ、またはショ糖もしくは果糖
については０％〜１２％の広範の濃度で、甘味料溶液を提供する。実験用化合物を含む試
料を、単独、および１００ｐｐｍスクラロース溶液または６％ショ糖もしくは果糖溶液中
の、両方で調製した。すべての試料を、低ナトリウム緩衝剤ｐＨ７．１中で構成した。分
散を補助するために、溶液を０．１％エタノール中で構成することができる。
【０２５３】
溶液を２０ｍｌの容量で、１オンス試料カップに分注し、室温で対象に提供した。すべ
ての試料を、無作為化された均衡な順序で提示して、反応バイアスを低減させた。さらに
、２セッションの試験を使用して、パネル精度を確認してもよい。
【０２５４】
対象は各試料を個別に味見し、次の試料を味見する前に、直線スケール上で、甘味強度
を評価する。すべての試料を吐き出すようにさせた。対象は試料を再度味見してもよいが
、与えられた試料の量しか使用できない。対象は複数の試料の間に、水で漱がなければな
らない。試験される試料に応じて、複数の試料の間に無塩クラッカーを食することが求め
られる場合もある。
【０２５５】
各試料のスコアを対象に渡って平均化し、標準誤差を算出した。用量反応曲線をグラフ
にプロットし、これを使用して、パネルが正確に評価していることを確実にすることもで
きる；すなわち、スクラロースの濃度の増加は、甘味の平均スコアの増加と一致するはず
である。二元配置ＡＮＯＶＡ（因子は試料およびパネリスト）および複数比較試験（例え
ばＴｕｋｅｙのＨｏｎｅｓｔｌｙ  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ  Ｔ
ｅｓｔ）を使用して、試料および／またはパネリスト間の差を判定することもできる。セ
ッションを第３の因子とした三元配置ＡＮＯＶＡを使用して、セッション間の評価に何ら
かの差異があるかどうかを判定することができる。
【０２５６】
化合物Ｄ５を用いたヒト味覚試験の結果を以下に示す。化合物Ｄ５は、上述の実施例の
うちの１つである。表１は、６％ショ糖中の２７．８μＭの化合物Ｄ５が、約１０％ショ
糖〜１２％ショ糖と同等の甘さを有することを示す。
【０２５７】
【表６】
0006322673.tif 000094
【０２５８】
実験３：ペアでの比較試験を行うヒトパネリストを使用する、甘味および甘味増強測定
実験用化合物を含む被験試料を、パネリストにペアで提供し、彼らに、試料のうちのど
ちらがより甘いかを尋ねる。１０〜１６人以上パネリストの群が、各試験に参加した。対
象は、試験前の少なくとも１時間、飲食を控えた（水を除く）。対象は、水で数回漱いで
口内を洗浄した。
【０２５９】
溶液中の化合物の分散を確実にするために、すべての試料を、エタノールを用いて調製
した。これには化合物を含まない試料も含まれ、すべての溶液を０．１％エタノールに対
して均衡にする。
【０２６０】
試料はまた、水の代りに低ナトリウム緩衝剤（ｐＨ７．１）を用いても調製される。緩
衝剤は、４０ＬのＤＩＵＦ水中、０．９５２ｇのＫＣｌ、５．４４４ｇのＮａ２ＨＰＯ４
、および０．９５２ｇのＫＨ２ＰＯ４を含有する。試料体積は通常２０ｍｌである。
【０２６１】
１つのペアでの比較試験においては、パネリストに、２つの異なる試料を提示し、より
甘い試料を特定するよう求める。ペアでの比較試験に含まれる試料を、無作為化された均
衡な順序で提示する。パネリストは、複数の味覚試験間で、口内からいかなる味覚をも除
去するために、最大１分間の遅延を有する。
【０２６２】
二項式確率表を使用して、アルファ＝０．０５で、各試験において生じる正確な応答数
の確率を判定する。
【０２６３】
化合物Ｄ５を用いたヒト味覚試験の結果を以下に示す。表２は、パネリストが６％ショ
糖＋２７．８μＭの化合物Ｄ５を、１０％ショ糖の溶液よりも、有意により甘いと知覚し
たことを示す（ｐ＞０．０５）。表３は、２７．８μＭの化合物Ｄ５単独では、それ自体
ほとんどまたは全く甘さを有さないことを示す。
【０２６４】
【表７】
0006322673.tif 000095
【０２６５】
表３Ａは、２７．８μＭの化合物Ｄ５単独では、それ自体ほとんどまたは全く甘さを有
さないことを示す。表３Ｂは、１１１．３μＭの化合物Ｄ５単独では、それ自体ほとんど
または全く甘さを有さないことを示す。
【０２６６】
【表８】
0006322673.tif 000096
【０２６７】
【表９】
0006322673.tif 000097
【０２６８】
化合物Ｋ５を用いたヒト味覚試験の結果を以下に示す。表４は、パネリストが、６％シ
ョ糖＋２７．９μＭの化合物Ｋ５を、１０％ショ糖の溶液よりも有意により甘いと知覚し
たことを示す（ｐ＞０．０５）。
【０２６９】
【表１０】
0006322673.tif 000098
【０２７０】
化合物Ｑ５を用いたヒト味覚試験の結果を以下に示す。表５は、パネリストが、６％シ
ョ糖＋２６．９μＭの化合物Ｑ５を、１０％ショ糖の溶液よりも有意により甘いと知覚し
たことを示す（ｐ＞０．０５）。
【０２７１】
【表１１】
0006322673.tif 000099
【０２７２】
化合物Ａ６を用いたヒト味覚試験の結果を以下に示す。表６は、パネリストが、６％シ
ョ糖＋２６．９μＭの化合物Ａ６を、１０％ショ糖の溶液よりも有意により甘いと知覚し
たことを示す（ｐ＞０．０５）。表７は、パネリストが、６％異性化糖＋６４．８５μＭ
の化合物Ａ６を、８％異性化糖の溶液と、甘さにおいて有意に異ならないと知覚したこと
を示す（ｐ＞０．０５）。表８は６４．８μＭの化合物Ａ６単独では、それ自体ほとんど
または全く甘さを有さないことを示す。
【０２７３】
【表１２】
0006322673.tif 000100
【０２７４】
【表１３】
0006322673.tif 000101
【０２７５】
【表１４】
0006322673.tif 000102
【０２７６】
化合物Ｌ６を用いたヒト味覚試験の結果を以下に示す。表９は、パネリストが、６％シ
ョ糖＋２６．８μＭの化合物Ｌ６が、１０％ショ糖の溶液よりも有意により甘いと知覚し
たことを示す（ｐ＞０．０５）。
【０２７７】
【表１５】
0006322673.tif 000103
【０２７８】
化合物Ｙ５を用いたヒト味覚試験の結果を以下に示す。表１０は、パネリストが、６％
ショ糖＋２７．８μＭの化合物Ｙ５を、１０％ショ糖の溶液と、甘さにおいて有意に異な
らないと知覚したことを示す（ｐ＞０．０５）。表１１は、２７．８μＭの化合物Ｙ５単
独では、それ自体ほとんどまたは全く甘さを有さないことを示す。
【０２７９】
【表１６】
0006322673.tif 000104
【０２８０】
【表１７】
0006322673.tif 000105
【０２８１】
Ｅ５を用いたヒト味覚試験の結果を以下に示す。表１２は、パネリストが、６％ショ糖
＋２４．９μＭの化合物Ｅ５を、１０％ショ糖の溶液と、甘さにおいて有意に異ならない
と知覚したことを示す（ｐ＞０．０５）。
【０２８２】
【表１８】
0006322673.tif 000106
【０２８３】
化合物Ｅ６を用いたヒト味覚試験の結果を以下に示す。表１３は、パネリストが、６％
ショ糖＋２８．９μＭの化合物Ｅ６を、１０％ショ糖の溶液と、甘さにおいて有意に異な
らないと知覚したことを示す（ｐ＞０．０５）。
【０２８４】
【表１９】
0006322673.tif 000107
【０２８５】
化合物Ｒ５を用いたヒト味覚試験の結果を以下に示す。表１４は、パネリストが、６％
ショ糖＋２６．９μＭの化合物Ｒ５を、１０％ショ糖の溶液と、甘さにおいて有意に異な
らないと知覚したことを示す（ｐ＞０．０５）。
【０２８６】
【表２０】
0006322673.tif 000108
【０２８７】
実験４：製品プロトタイプにおいて化合物Ｄ５を用いた、ペアでの比較試験を行うヒトパ
ネリストを使用する、甘味および甘味増強測定
ヒトパネリストが、ペアでの比較味覚試験手順において、種々の飲料（例えば、茶、コ
ーヒー、クールエイド）を評価した。これらの飲料またはその前駆体を、商業的に利用可
能な供給源から、甘味付けされていない形態で取得し、以下に示す通りに、ショ糖（甘味
料）を単独で添加するかまたはショ糖（甘味料）および化合物Ｄ５（甘味増強剤）を添加
することにより、試験用に調製した。
【０２８８】
表１５は、パネリストが、５％ショ糖＋４１．７μＭの化合物Ｄ５で甘味付けされたチ
ェリー香味クールエイドを、１０％ショ糖で甘味付けされたチェリー香味クールエイドと
、甘さにおいて有意に異ならないと知覚したことを示す（ｐ＞０．０５）。
【０２８９】
【表２１】
0006322673.tif 000109
【０２９０】
表１６は、パネリストが、４％ショ糖＋３０．６μＭの化合物Ｄ５で甘味付けされた、
淹れた無糖紅茶を、８％ショ糖で甘味付けされた、淹れた無糖紅茶と、甘さにおいて有意
に異ならないと知覚したことを示す（ｐ＞０．０５）。
【０２９１】
【表２２】
0006322673.tif 000110
【０２９２】
表１７は、パネリストが、５％ショ糖＋４１．７μＭの化合物Ｄ５で甘味付けされたレ
モネード香味クールエイドを、１０％ショ糖で甘味付けされたレモネード香味クールエイ
ドと、甘さにおいて有意に異ならないと知覚したことを示す（ｐ＞０．０５）。
【０２９３】
【表２３】
0006322673.tif 000111
【０２９４】
表１８は、パネリストが、４％ショ糖＋２３．６５μＭの化合物Ｄ５で甘味付けされた
コーヒー飲料を、８％ショ糖で甘味付けされたコーヒー飲料と、甘さにおいて有意に異な
らないと知覚したことを示す（ｐ＞０．０５）。
【０２９５】
【表２４】
0006322673.tif 000112
【０２９６】
本明細書におけるすべての刊行物および特許出願は、あたかも各個々の刊行物または特
許出願が、参照により組み込まれることを具体的かつ個別に示されているのと同じ程度に
、参照により組み込まれる。
【０２９７】
前述の詳細な説明は、理解を明確にするために提供されているにすぎず、当業者には改
変が明確であるゆえ、いかなる不必要な限定、もそこから理解されるべきではない。これ
は、本明細書において提供される情報のうちのいずれかが、特許請求される本発明に対す
る先行技術であるかもしくは本発明に関連するものであること、または具体的もしくは暗
示的に参照されるいずれかの刊行物が先行技術であることを、容認するものではない。
【０２９８】
本発明を実施するための発明者らに既知の最良の様式を含む、本発明の実施形態が本明細書に記載される。それらの好ましい実施形態の変形は、前述の説明を読む際に、当業者に明らかとなり得る。発明者らは、当業者がかかる変型を適切に用いることを予測し、かつ発明者らは、本明細書に具体的に記載される以外の方法で、本発明が実施されることを意図する。従って、本発明は、準拠法により許諾される、本明細書に添付される特許請求の範囲に記載される、本発明の主題のすべての改変および等価物を含む。さらに、それらの全ての可能性のある変型における上述の要素の任意の組み合わせは、別途指示がない限り、または文脈上明確に矛盾しない限り、本発明により包含される。
【０２９９】
１つの好ましい実施形態において、例えば、以下が提供される。
（項１）
構造式（Ｉ）：
【化１】
0006322673.tif 000113
（Ｉ）
（式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ＬはＣ１〜Ｃ１２アルキレンまたは置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｍは−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−であり；
Ｒ４は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；あるいは、Ｍが−ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒ４、およびＬの１つまたは複数の原子は、それらが結合している窒素と一緒になって、所望により置換されかつ窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜８員の複素環を形成し；ならびに
Ｒ３はＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、５〜８員のヘテロシクリル、または置換５〜８員ヘテロシクリルであるか；あるいは、Ｍが−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−である場合、Ｒ４、およびＲ３の１つまたは複数の原子は、それらが結合している窒素と一緒になって、所望により置換されかつ窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜８員の複素環を形成する）
の構造を有する化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項２）
Ｒ１およびＲ２がともに水素である、上記項１に記載の化合物。
（項３）
前記アルキレンが直鎖、分岐、環式、またはそれらの組み合わせである、上記項１または２に記載の化合物。
（項４）
前記アルキルが直鎖、分岐、環式、またはそれらの組み合わせである、上記項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項５）
構造式（Ｉａ）：
【化２】
0006322673.tif 000114
（Ｉａ）
により表され、式中、
ＬはＣ１〜Ｃ１２アルキレンまたは置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ４は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；あるいはＲ４、およびＬの１つまたは複数の原子は、それらが結合している窒素と一緒になって、所望により置換されかつ窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜８員の複素環を形成し；ならびに
Ｒ３はＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、５〜８員のヘテロシクリル、または置換５〜８員ヘテロシクリルである、
上記項１に記載の化合物。
（項６）
Ｌは分岐または環式Ｃ３〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ４は水素であり；および
Ｒ３は分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたは直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、
上記項５に記載の化合物。
（項７）
構造式（Ｉｂ）：
【化３】
0006322673.tif 000115
（Ｉｂ）
により表され、式中、
ＬはＣ１〜Ｃ１２アルキレンまたは置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ４は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；および
Ｒ３はＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、５〜８員のヘテロシクリル、置換５〜８員ヘテロシクリルであるか；あるいは、Ｒ４、およびＲ３の１つまたは複数の原子は、それらが結合している窒素と一緒になって、所望により置換されかつ窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜８員の複素環を形成する、
上記項１に記載の化合物。
（項８）
Ｌは直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたは分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ４は水素であり；および
Ｒ３は直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは分岐もしくは環式Ｃ３〜Ｃ６アルキルである、請求項６に記載の化合物。
（項９）
【化４】
0006322673.tif 000116
、
【化５】
0006322673.tif 000117
、
【化６】
0006322673.tif 000118
、
【化７】
0006322673.tif 000119
、
【化８】
0006322673.tif 000120
、
【化９】
0006322673.tif 000121
、
【化１０】
0006322673.tif 000122
、
【化１１】
0006322673.tif 000123
、
【化１２】
0006322673.tif 000124
、
【化１３】
0006322673.tif 000125
、
【化１４】
0006322673.tif 000126
、
【化１５】
0006322673.tif 000127
、
【化１６】
0006322673.tif 000128
、
【化１７】
0006322673.tif 000129
、
【化１８】
0006322673.tif 000130
、
【化１９】
0006322673.tif 000131
、
【化２０】
0006322673.tif 000132
、
【化２１】
0006322673.tif 000133
、
【化２２】
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、
【化２３】
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、
【化２４】
0006322673.tif 000136
、
【化２５】
0006322673.tif 000137
、
【化２６】
0006322673.tif 000138
、
【化２７】
0006322673.tif 000139
、
【化２８】
0006322673.tif 000140
、
【化２９】
0006322673.tif 000141
、
【化３０】
0006322673.tif 000142
、
【化３１】
0006322673.tif 000143
、
【化３２】
0006322673.tif 000144
、
【化３３】
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、
【化３４】
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、
【化３５】
0006322673.tif 000147
、
【化３６】
0006322673.tif 000148
、
【化３７】
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、
【化３８】
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、
【化３９】
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、
【化４０】
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、
【化４１】
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、
【化４２】
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、
【化４３】
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、
【化４４】
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、
【化４５】
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、
および
【化４６】
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から成る群から選択される、上記項１に記載の化合物。
（項１０）
約２．５〜約８．５のｐＨにて甘味料の甘さを増強する、上記項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
（項１１）
上記項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物；および所望により
摂取上許容される賦形剤；
を含む、摂取可能な組成物。
（項１２）
１つまたは複数の甘味料をさらに含む、上記項１１に記載の摂取可能な組成物。
（項１３）
前記甘味料が、ショ糖、果糖、グルコース、ガラクトース、マンノース、ラクトース、タガトース、マルトース、コーンシロップ（異性化糖を含む）、Ｄ−トリプトファン、グリシン、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン、マルチトール、イソマルト、水素化グルコースシロップ（ＨＧＳ）、水素化デンプン加水分解物（ＨＳＨ）、ステビオシド、リボウジオシド（ｒｅｂａｕｄｉｏｓｉｄｅ）Ａ、他の甘ステビアベースのグリコシド類、カレレーム（ｃａｒｒｅｌａｍｅ）および他のグアニジンベースの甘味料、サッカリン、アセスルファム−Ｋ、シクラメート、スクラロース、アリターム、モグロシド、ネオテーム、アスパルテーム、他のアスパルテーム誘導体、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、上記項１２に記載の摂取可能な組成物。
（項１４）
上記項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を含まない摂取可能な組成物と比較して、増加した甘味を有する、上記項１１に記載の摂取可能な組成物。
（項１５）
食品または飲料製品、医薬組成物、栄養製品、栄養補助食品、店頭販売薬、または口腔ケア製品の形態である、上記項１１に記載の摂取可能な組成物。
（項１６）
前記食品または飲料製品がヒトまたは動物の消費用である、上記項１５に記載の摂取可能な組成物。
（項１７）
前記食品または飲料製品が、スープカテゴリー；乾燥加工食品カテゴリー；飲料カテゴリー；調理済み食品カテゴリー、缶詰および保存食カテゴリー；冷凍加工食品カテゴリー；冷蔵加工食品カテゴリー；スナック食品カテゴリー；焼成食品カテゴリー；菓子カテゴリー；乳製品カテゴリー；アイスクリームカテゴリー；食事代替品カテゴリー；パスタおよび麺カテゴリー；ソース、ドレッシング、香辛料カテゴリー；離乳食カテゴリー；スプレッドカテゴリー；甘味コーティング、砂糖衣、またはグレーズ；およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、上記項１５または１６に記載の摂取可能な組成物。
（項１８）
組成物の甘味を増加させる方法であって、前記組成物を、上記項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物と接触させて、修飾された組成物を作製することを含む、方法。
（項１９）
甘味料組成物に、より砂糖のような経時的プロファイルおよび／または香味プロファイルを与える方法であって、上記項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物および前記甘味料組成物中の１つまたは複数の甘味料を組み合わせることを含む、方法。
（項２０）
第１の量の甘味料との組み合わせで甘味付けを提供するのに有効な量の、上記項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を含み、前記甘味付けが、前記化合物を含まない前記第１の量の甘味料により提供される前記甘み付けよりも大きい、甘味増強組成物。
（項２１）
上記項２０に記載の甘味増強組成物を含む、摂取可能な組成物。
（項２２）
食品または飲料製品、医薬組成物、栄養製品、栄養補助食品、店頭販売薬、または口腔ケア製品の形態である、上記項２１に記載の摂取可能な組成物。
（項２３）
ｉ）香味修飾成分として、上記項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物；
ｉｉ）担体；および
ｉｉｉ）所望により少なくとも１つのアジュバント；
を含む、香味濃縮調合物。
（項２４）
前記少なくとも１つのアジュバントが、１つまたは複数の香味剤を含む、上記項２３に記載の香味濃縮調合物。
（項２５）
前記少なくとも１つのアジュバントが、１つまたは複数の甘味料を含む、上記項２３または２４に記載の香味濃縮調合物。
（項２６）
前記少なくとも１つのアジュバントが、乳化剤、安定剤、抗菌性保存剤、抗酸化剤、ビタミン、ミネラル、脂肪、デンプン、タンパク質濃縮物および単離物、塩、凝固点降下剤、核化剤、ならびにそれらの組み合わせから成る群から選択される１つまたは複数の成分を含む、上記項２３〜２５のいずれか１項に記載の香味濃縮調合物。
（項２７）
液体、固体、半固体、泡沫状物質、ペースト、ゲル、クリーム、ローション、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される形態である、上記項２３〜２６のいずれか１項に記載の香味濃縮調合物。
（項２８）
上記項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物が、使用準備済み組成物の濃度の少なくとも２倍の濃度である、上記項２３〜２７のいずれか１項に記載の香味濃縮調合物。