(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
0006306053.tif 000255
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、ＣＨ３またはＨであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、またはＣＤ３であり、
ただし、Ｒ３がＨ、ＣＤ３、またはＣ１−３アルキルである場合、Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方はＣＨ３であり、
各Ｒ５はＨまたはＤであり、
Ａは、（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＤ２）ｎであり、ここでｎの各存在は１または２であり、かつ
Ｒ４は、１以上のＣｌで置換されていてもよいシクロペンチルまたはチオフェニルであるか、または
Ｒ４は下記である：
【化２】
0006306053.tif 000256
（式中、
Ｒａは、ＨまたはＦであり、
Ｒｂは、Ｈ、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒｃは、Ｈ、ハロ、または−Ｏ−Ｙであり、ここでＹは、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、ここでフェニル、ピリジニル、またはピリミジニルは、ＣＮ、ＣＦ３およびハロからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒｄは、Ｆ、Ｈ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から選択され、かつ、
Ｒｅは、ＨまたはＦである）］。
【請求項２】
Ｒ１またはＲ２がＣＨ３である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２がＣＨ３である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ３がＣＨ３またはイソプロピルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ４が下記である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化３】
0006306053.tif 000257
（式中、
Ｒａは、ＨまたはＦであり、
Ｒｂは、Ｈ、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒｃは、Ｈ、ハロ、または−Ｏ−Ｙであり、ここでＹは、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、ここでフェニル、ピリジニル、またはピリミジニルは、ＣＮ、ＣＦ３およびハロからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒｄは、Ｆ、Ｈ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から選択され、かつ
Ｒｅは、ＨまたはＦである）。
【請求項６】
Ｒ１またはＲ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ３であり、かつＲ４が下記である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化４】
0006306053.tif 000258
（式中、
Ｒａは、ＨまたはＦであり、
Ｒｂは、Ｈ、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒｃは、−Ｏ−Ｙであり、ここでＹは、Ｆ、ＣｌおよびＣＦ３からなる群から選択される１個の置換基で置換されたピリジニルであり、
Ｒｄは、Ｈ、ＣＮまたはＦであり、かつ
Ｒｅは、ＨまたはＦである）。
【請求項７】
化合物が下記またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化５】
0006306053.tif 000259
【請求項８】
化合物が下記またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化６】
0006306053.tif 000260
【請求項９】
化合物が下記またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
【化７】
0006306053.tif 000261
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１１】
神経変性疾患の治療のための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
アテローム性動脈硬化症の治療のための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
神経変性疾患またはアテローム性動脈硬化症の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１５】
神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
関連出願
本出願は、中国国家知識産権局に２０１３年１月２５日に出願されたＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１３／０７０９７６号および２０１３年１２月１２に出願された第ＰＣＴ／ＣＮ２０１３／００１５５６号の優先権を主張するものであり、引用することにより全内容が本明細書の開示の一部とされる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、新規な二環式［５，６］イミダゾピリミドン化合物、それらの製造方法、それらの製造に有用な中間体、それらを含有する医薬組成物、およびＬｐ−ＰＬＡ２により媒介される疾患の治療のための療法におけるそれらの使用に関する。
【０００３】
背景技術
リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）は、これまでに血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ（ＰＡＦ−ＡＨ）として知られ、リポタンパク質脂質またはリン脂質の加水分解に関与するホスホリパーゼＡ２酵素である。Ｌｐ−ＰＬＡ２は低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）とともに移行し、ＬＤＬの酸化に由来する酸化ホスファチジルコリン分子を急速に切断する（例えば、Zalewski A, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25, 5, 923-31(2005)参照）。Ｌｐ−ＰＬＡ２は酸化ホスファチジルコリンのｓｎ−２エステルを加水分解して脂質メディエーターであるリソ−ホスファチジルコリン（ｌｙｓｏＰＣ）と酸化非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）を生じる。ｌｙｓｏＰＣおよびＮＥＦＡは炎症性応答を誘発することが認められている（例えば、Zalewski A, et al. (2005)参照）。
【０００４】
いくつかのＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤および／またはその使用がこれまでに記載されている（例えば、公開特許出願ＷＯ９６／１３４８４、ＷＯ９６／１９４５１、ＷＯ９７／０２２４２、ＷＯ９７／１２９６３、ＷＯ９７／２１６７５、ＷＯ９７／２１６７６、ＷＯ９７／４１０９８、ＷＯ９７／４１０９９、ＷＯ９９／２４４２０、ＷＯ００／１０９８０、ＷＯ００／６６５６６、ＷＯ００／６６５６７、ＷＯ００／６８２０８、ＷＯ０１／６０８０５、ＷＯ０２／３０９０４、ＷＯ０２／３０９１１、ＷＯ０３／０１５７８６、ＷＯ０３／０１６２８７、ＷＯ０３／０４１７１２、ＷＯ０３／０４２１７９、ＷＯ０３／０４２２０６、ＷＯ０３／０４２２１８、ＷＯ０３／０８６４００、ＷＯ０３／８７０８８、ＷＯ０８／０４８８６７、ＵＳ２００８／０１０３１５６、ＵＳ２００８／００９０８５１、ＵＳ２００８／００９０８５２、およびＷＯ０８／０４８８６６参照）。開示されている使用には、内皮機能不全を伴う、または関連する疾患、Ｌｐ−ＰＬＡ２活性とともに脂質酸化を伴う（例えば、リソホスファチジルコリンおよび酸化遊離脂肪酸の形成に関連する）疾患、および活性化された単球、マクロファージもしくはリンパ球を伴う、または単球、マクロファージもしくはリンパ球の関与の増強に関連する疾患の治療が含まれる。疾患の例としては、アテローム性動脈硬化症（例えば、末梢血管アテローム性動脈硬化症および脳血管アテローム性動脈硬化症）、糖尿病、高血圧症、狭心症、虚血および再潅流後障害、関節リウマチ、脳卒中、アルツハイマー病などの脳の炎症性病態、統合失調症などの種々の神経精神障害、心筋梗塞、虚血、再潅流傷害、敗血症、急性および慢性炎症、ならびに乾癬が挙げられる。
【０００５】
Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤および／またはそれらの使用はまた、例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ０５／００３１１８（およびそのカナダファミリーメンバーＣＡ２５３０８１６Ａ１）、ＷＯ０６／０６３８１１、ＷＯ０６／０６３８１３およびＷＯ２００８／１４１１７６、ＪＰ２００１８８８４７、ならびに米国公開特許出願ＵＳ２００８／０２７９８４６Ａ１、ＵＳ２０１０／０２３９５６５Ａ１、およびＵＳ２００８／０２８０８２９Ａ１にも報告されている。
【０００６】
Ｌｐ−ＰＬＡ２およびその阻害剤に関する効果を研究している研究者もいる。例えば、リソＰＣがアテローム斑の発達を促進し、やがて壊死核の形成に至り得ることを示した研究データもある（例えば、Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420 (2009)参照）。さらに、加速化された冠動脈アテローム性動脈硬化症の糖尿病性高コレステロール血症ブタモデルにおいて、アテローム斑組成に及ぼすＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤の影響が実証された（例えば、Wilensky et al., Nature Medicine, 10, 1015-1016 (2008)参照）。これらの研究結果は、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤がアテローム性動脈硬化症を治療するために使用可能であるというさらなる証拠を示した。
【０００７】
さらなる研究では、高いＬｐ−ＰＬＡ２活性がアルツハイマー病（ＡＤ）を含む認知症の高いリスクと関連していることが示されている（例えば、Van Oijen, et al. Annals of Neurology, 59,139 (2006)参照）。ＡＤ患者には高レベルの酸化ＬＤＬもまた見られた（例えば、Kassner et al. Current Alzheimer Research, 5, 358-366 (2008)、 Dildar, et al., Alzheimer Dis Assoc Disord, 24, April-June (2010)、 Sinem, et al. Current Alzheimer Research, 7, 463-469 (2010)参照）。さらに、ＡＤ患者には神経炎症が存在し、ＡＤ患者において複数の細胞傷害性炎症性サイトカインがアップレギュレートされていることを示す研究もある（例えば、Colangelo, et al., Journal of Neuroscience Research, 70, 462-473 (2002)、 Wyss-Coray, Nature Medicine, 12, Sept. (2006)参照）。ＬｙｓｏＰＣ機能は複数の細胞傷害性炎症性サイトカインの放出を誘導する炎症性因子であることを示した研究がある（Shi, et al. Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)参照）。従って、これらの研究では、Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤が、Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性を阻害し、かつ、ｌｙｓｏＰＣ生産を低減することによりＡＤを治療するために使用可能であるというさらなる証拠を示す。
【０００８】
さらに、糖尿病性高コレステロール血症ブタモデルにおけるＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤の使用は、アルツハイマー病の病理学的特徴である血液脳関門の漏出および脳アミロイドβタンパク質（Ａβ）の負荷量が軽減されたことを示した（米国特許出願公開第２００８／０２７９８４６号参照）。この公報は、例えば、アルツハイマー病および血管性認知症を含む、血液脳関門の漏出に関連する疾患を治療するためのＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤のいくつかの使用を記載している。
【０００９】
さらに、複数の細胞傷害性サイトカイン放出を含む神経炎症は、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病などを含むあらゆる神経変性疾患に共通の特徴である（例えば、Perry, Acta Neuropathol, 120, 277-286 (2010)参照）。上述のように、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は炎症を軽減することができ、例えば、ｌｙｓｏＰＣ生産を抑制することにより複数のサイトカイン放出を低下させる（例えば、Shi, et al. Atherosclerosis 191, 54-62 (2007)参照）。従って、Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害は、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病などを含む神経変性疾患の潜在的な治療的処置である。
【００１０】
炎症性作用に加え、ＬｙｓｏＰＣは、白血球の活性化、アポトーシスの誘導および内皮機能不全の媒介に関連づけられている（例えば、Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420 (2009)参照）。従って、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は、血管炎症と反応性酸素種（ＲＯＳ）の生産増の連続的サイクルを生じさせ得るｌｙｓｏＰＣの生産を低減することにより糖尿病に関連する組織損傷を治療するために使用することができると考えられる。Ｌｐ−ＰＬＡ２の炎症における役割および局所的炎症プロセスと糖尿病性網膜症との関連を考えれば、Ｌｐ−ＰＬＡ２を糖尿病性眼疾患の治療に使用できるという仮説が立てられる。
【００１１】
緑内障および加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）は網膜神経変性疾患である。ＴＮＦαシグナル伝達を含む炎症が緑内障およびＡＭＤの病因に重要な役割を果たし得ることを示唆する研究がある（例えば、Buschini et al., Progress in Neurobiology, 95, 14-25 (2011)、 Tezel, Progress in Brain Research, vol. 173, ISSN0079-6123, Chapter 28参照）。従って、炎症性サイトカイン放出を遮断するＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤の機能（例えば、Shi, et al. Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)参照）を考慮すると、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は緑内障およびＡＭＤの両方に対する潜在的治療適用となり得ると考えられる。
【００１２】
Ｌｐ−ＰＬＡ２により媒介される病的応答の数を鑑みて、その活性を阻害する化合物を製造する試みがなされてきた。このような化合物のいくつかが当技術分野で開示されているものの、多様な病態の治療に使用可能なＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤の継続的必要性がなお存在する。
【発明の概要】
【００１３】
第１の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する： 
【化１】
0006306053.tif 000002
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、ＣＨ３またはＨであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、またはＣＤ３であり、
ただし、Ｒ３がＨ、ＣＤ３、またはＣ１−３アルキルである場合、Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方はＣＨ３であり、
各Ｒ５はＨまたはＤであり、
Ａは、（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＤ２）ｎであり、ここでｎの各存在は１または２であり、かつ
Ｒ４は、１以上のＣｌで置換されていてもよいシクロペンチルまたはチオフェニルであるか、または
Ｒ４は下記である：
【化２】
0006306053.tif 000003
（式中、
Ｒａは、ＨまたはＦであり、
Ｒｂは、Ｈ、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒｃは、Ｈ、ハロ、または−Ｏ−Ｙであり、ここでＹは、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、ここでフェニル、ピリジニル、またはピリミジニルは、ＣＮ、ＣＦ３およびハロからなる群から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒｄは、Ｆ、Ｈ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から選択され、かつ、
Ｒｅは、ＨまたはＦである）］。
【００１４】
本発明はまた、本発明の化合物と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
【００１５】
本発明はまた、Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性に関連する疾患を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の本明細書に記載の発明の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。疾患は、単球、マクロファージまたはリンパ球の高い関与、リソホスファチジルコリンおよび酸化遊離脂肪酸の形成、Ｌｐ−ＰＬＡ２活性に関連した脂質酸化、または内皮機能不全に関連するものであってもよい。
【００１６】
本発明または、Ｌｐ−ＰＬＡ２活性を阻害することにより疾患を治療または予防する方法も提供する。例示的疾患としては、限定されるものではないが、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、血管性認知症）、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、代謝性骨障害（例えば、骨髄異常）、異脂肪血症、パジェット病、ＩＩ型糖尿病、代謝症候群、インスリン抵抗性、および副甲状腺機能亢進症、糖尿病性眼障害（例えば、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、および後部ブドウ膜炎）、黄斑浮腫、創傷治癒、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、ならびに多発性硬化症が挙げられる。本方法は、必要とする対象に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる。本発明は疾患の特定の段階（例えば、初期または進行段階）に限定されることを意図するものではない。
【００１７】
本発明はまた、アルツハイマー病を治療または予防する方法も提供する。本方法は、必要とする対象に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる。
【００１８】
本発明はまた、アテローム性動脈硬化症を治療または予防する方法も提供する。本方法は、必要とする対象に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる。
【００１９】
本発明はまた、対象の脳においてβアミロイド（「Ａβ」とも呼ばれる）の蓄積を軽減する方法も提供する。本方法は、必要とする対象に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる。特定の実施形態では、βアミロイドはＡβ−４２である。
【００２０】
本発明はまた、本発明の化合物を投与することにより眼疾患を治療または予防する方法も提供する。特定の実施形態では、本発明は、対象に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる、黄斑浮腫の治療方法を提供する。特定の実施形態では、黄斑浮腫は、糖尿病性眼疾患、例えば、糖尿病性黄斑浮腫または糖尿病性網膜症に関連する。一実施形態では、黄斑浮腫は後部ブドウ膜炎に関連する。
【００２１】
本発明はまた、本明細書に記載の疾患を治療または予防するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用も提供する。
【００２２】
本発明はまた、本明細書に記載の治療または予防に使用するための本発明の化合物も提供する。
【発明の具体的説明】
【００２３】
本発明の実施形態の説明および添付の特許請求の範囲において使用される場合、文脈が明らかにそうではないことを示さない限り、単数形("a"、"an"および"the")は複数形も包含するものとする。また、本発明で使用する場合、「および／または」は、関連する１以上の列挙項目のいずれか、また総ての可能な組合せを包含することを意味する。さらに、「含んでなる」(“comprises”および／または“comprising”)という用語は、本明細書において使用される場合、記載の特徴、整数、工程、操作、要素、および／または構成成分の存在を特定するが、１以上の他の特徴、整数、工程、操作、要素、構成成分、および／またはそのグループの存在または追加を除外するものではないと理解される。
【００２４】
一般に、本明細書で使用される名称および本明細書に記載される有機化学、医薬品化学、生物学における実験手法は当技術分野で周知でありかつ一般的に使用されているものである。特に断りのない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は一般に、本開示が属する分野において通常の技術を有する者が一般に理解しているものと同じ意味を有する。本明細書で使用される用語に複数の定義がある場合には、特に断りのない限り、当該節での定義が優先される。
【００２５】
本明細書に引用されている総ての特許、特許出願、および刊行物は、引用することによりその全内容が本明細書の開示の一部とされる。用語に不一致がある場合には、本明細書が優先される。
【００２６】
Ａ．定義
本明細書において使用する場合、用語「疾患」は、機能の遂行を中断もしくは阻害する、かつ／または罹患者にまたは人と接触した場合に、不快感、機能障害、苦痛、またはさらに死亡などの症状を生じさせる、身体または臓器の一部の状態における何らかの変化を意味する。疾患にはまた、不調(distemper)、慢性的病的状態(ailing)、軽い病的状態(ailment)、疾病(malady)、障害(disorder)、病気(sickness)、病気(illness)、病訴(complain)、相互素因(interdisposition)および／または詐病(affectation)が含まれ得る。
【００２７】
本発明において使用する場合、用語「神経変性疾患」は、神経組織および／または神経組織機能の段階的かつ進行性の喪失を特徴とする種々の分類の中枢神経系障害を意味する。神経変性疾患は、神経組織の段階的かつ進行性の喪失、および／または神経学的機能の変化、一般には、神経組織の段階的かつ進行性の喪失の結果としての神経学的機能の低下を特徴とする神経疾患の一種である。特定の実施形態では、本明細書に記載の神経変性疾患としては、欠陥型血液脳関門、例えば、透過性の血液脳関門が見られる、神経変性疾患が含まれる。欠陥型血液脳関門が見られる神経変性疾患の例としては、限定されるものではないが、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、血管性認知症などが挙げられる。
【００２８】
用語「血管性認知症」は、「多発梗塞性認知症」とも呼ばれ、総て脳の血管病変を起こす種々の機構によって生じる一群の症候群を意味する。血管性認知症の主なサブタイプとしては、例えば、血管性軽度認知障害、多発梗塞性認知症、認知症の発症に重要な部位の単一梗塞(strategic single infarct)（視床、前大脳動脈、頭頂葉、または帯状回に影響を与える）による血管性認知症、出血性病変による血管性認知症、小血管疾患（例えば、ラクナ病変およびビンスワンガー病による血管性認知症を含む）、および混合型認知症が挙げられる。
【００２９】
「血液脳関門」または「ＢＢＢ」という用語は本明細書では互換的に使用され、脳組織に入る際に、血液と脳組織の間で交換されるものを厳密に制限し、密な調節を行う、血管中に存在する透過性の関門を意味して使用される。血液脳関門の成分には、全血管の最内側の内面を形成する内皮細胞、ＢＢＢに構造的関連のある隣接内皮細胞間の密着結合、内皮細胞の基底膜、および血管の露出した外表面のほぼ総てを覆う近傍のアストロサイトの延びた足突起が含まれる。
【００３０】
本発明において使用する場合、「代謝性骨疾患」という用語は、骨組織の段階的かつ進行性の喪失を特徴とする種々の分類の骨疾患を意味する。本明細書に記載の代謝性骨疾患は、散在的な骨密度の低下および／または骨強度の低下の状態が見られる代謝性骨疾患である。このような疾患は、組織学的外見を特徴とする。例示的な代謝性骨疾患としては、限定されるものではないが、ミネラルおよび骨基質の減少を特徴とする骨粗鬆症およびミネラルは減少しているが骨基質は健全であることを特徴とする骨軟化症が挙げられる。
【００３１】
用語「骨減少性疾患」または「骨減少症」は、本明細書では互換的に使用され、石灰化および／または骨密度が低下した状態を意味し、石灰化および／または骨密度の低下が見られる総ての骨格系を意味して使用される記述的用語である。骨減少症は、不適切な類骨合成による骨量の減少も意味する。
【００３２】
用語「骨粗鬆症」は、ミネラルおよび／または骨基質が減少し、および／または、骨量が減少した状態を意味する。
【００３３】
「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する一価の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−３アルキルは、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は直鎖または分岐型であってもよい。いくつかの実施形態では、分岐型アルキル基は１、２または３つの分岐を有してよい。例示的アルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、メチルエチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチル）が挙げられる。
【００３４】
「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を意味する。「ハロ」とは、ハロゲンラジカル、すなわち、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、またはヨード（−Ｉ）を意味する。
【００３５】
「置換されていてもよい」とは、シクロペンチル、チオフェニル、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルなどの基が非置換型であってもよいし、またはその基が、本明細書で定義されるように１以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。
【００３６】
本明細書において使用する場合、ある基に関して「置換」とは、その基内の構成原子（例えば、炭素原子）に結合している１以上の水素原子が、定義される置換基の群から選択される置換基で置換されていることを示す。「置換」という用語は、このような置換が置換される原子および置換基の許容される原子価に従っていること、ならびにその置換によって安定な化合物（すなわち、転位、環化、または脱離などによる変換が自発的に起こらず、反応混合物からの単離に耐えるのに十分強固な化合物）が得られるということの暗黙の提示を含むと理解されるべきである。ある基が１以上の置換基を含んでよいと記載されている場合、その基内の１以上の（適切であれば）の構成原子が置換されていてよい。さらに、基内の１つの構成原子は、そのような置換が許容原子価に従う限り、２以上の置換基で置換されていてもよい。例示的置換基としては、限定されるものではないが、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、ＣＮ、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）が挙げられる。好適な置換基は、置換されるまたは置換されてもよい基のそれぞれについて本明細書で定義される。
【００３７】
本明細書において使用する場合、ある疾患に関して「治療」（“treat”、“treating”または“treatment”）とは、（１）その疾患またはその疾患の１以上の生物学的発現を改善すること、（２）（ａ）その疾患につながるもしくはその疾患の原因である生物学的カスケードの１以上の点、または（ｂ）その疾患の１以上の生物学的兆候、に干渉すること、（３）その疾患に関連する１以上の症状もしくは影響を軽減すること、（４）その疾患またはその疾患の１以上の生物学的発現の進行を遅らせること、および／または（５）ある疾患もしくはその疾患の生物学的発現の重篤度の可能性を小さくすることを意味する。
【００３８】
本明細書において使用する場合、「予防」(“prevent”、“preventing”または“prevention”)とは、ある疾患もしくはその生物学的発現の発症の可能性を小さくする、または発症を遅らせるための薬物の予防的投与を意味する。
【００３９】
本明細書において、「対象」は、哺乳動物対象（例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、サルなど）、特に、男性および女性の両対象を含み、また、新生児、幼児、若年、青年、成人および老人対象を含み、さらに限定されるものではないが、白人、黒人、アジア人、アメリカインディアンおよびヒスパニックを含む様々な人種および民族を含む、ヒト対象を意味する。
【００４０】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容可能な塩」とは、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ、望ましくない毒性学的影響が最小限である塩を意味する。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで製造されてもよいし、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態にある精製化合物を個別にそれぞれ好適な塩基もしくは酸と反応させることにより製造してもよい。
【００４１】
本発明において使用する場合、「治療上有効な量」とは、健全な医学的判断の範囲内で、そのような量を投与されていない対応する対象と比較して疾患の治療または予防をもたらすが、重篤な副作用を回避するに十分低い任意の量（妥当な利益／リスク比で）を意味する。化合物の治療上有効な量は、選択される特定の化合物（例えば、その化合物の効力、有効性、および半減期を考慮する）、選択される投与経路、治療される疾患、治療される疾患の重篤度、治療される患者の齢、大きさ、体重、および健康状態、治療される患者の病歴、治療期間、併用療法の性質、所望の治療効果などの因子によって異なるが、やはり当業者によって決定可能である。
【００４２】
Ｂ．化合物
本発明は、第１の側面において、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化３】
0006306053.tif 000004
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、ＣＨ３またはＨであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、またはＣＤ３であり、
ただし、Ｒ３がＨ、ＣＤ３、またはＣ１−３アルキルである場合、Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方はＣＨ３であり、
各Ｒ５はＨまたはＤであり、
Ａは、（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＤ２）ｎであり、ここで、ｎの各存在は１または２であり、かつ
Ｒ４は、１以上のＣｌで置換されていてもよいシクロペンチルまたはチオフェニルであるか、または
Ｒ４は下記である：
【化４】
0006306053.tif 000005
（式中、
Ｒａは、ＨまたはＦであり、
Ｒｂは、Ｈ、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒｃは、Ｈ、ハロ、または−Ｏ−Ｙであり、ここでＹは、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、ここでフェニル、ピリジニル、またはピリミジニルは、ＣＮ、ＣＦ３およびハロからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒｄは、Ｆ、Ｈ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から選択され、かつ、
Ｒｅは、ＨまたはＦである）］。
【００４３】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化５】
0006306053.tif 000006
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、ＣＨ３またはＨであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、またはＣＤ３であり、
ただし、Ｒ３がＨ、ＣＤ３、またはＣ１−３アルキルである場合、Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方はＣＨ３であり、
各Ｒ５はＨまたはＤであり、
Ａは、（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＤ２）ｎであり、ここでｎの各存在は１または２であり、かつ
Ｒ４は、１以上のＣｌで置換されていてもよいシクロペンチルまたはチオフェニルであるか、または
Ｒ４は下記である：
【化６】
0006306053.tif 000007
（式中、
Ｒａは、ＨまたはＦであり、
Ｒｂは、Ｈ、ＣＮ、またはＦであり、
Ｒｃは、Ｈ、ハロ、または−Ｏ−Ｙであり、ここでＹは、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、ここでフェニル、ピリジニル、またはピリミジニルは、ＣＮ、ＣＦ３およびハロからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒｄは、Ｈ、ＣＮまたはＦであり、かつ、
Ｒｅは、ＨまたはＦである）］。
【００４４】
一実施形態では、本発明は、Ｒ１またはＲ２がＣＨ３である式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。他の実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ２がＣＨ３である式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４５】
一実施形態では、本発明は、Ｒ３がＣＨ３である式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施形態のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。さらに、一実施形態では、本発明はまた、Ｒ３がイソプロピルである式（Ｉ）化合物および上記の適用可能な実施形態のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４６】
一実施形態では、本発明は、ＡがＣＨ２であり、かつｎが１である、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施形態のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。一実施形態では、本発明は、ＡがＣＤ２であり、かつｎが１である、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施形態のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４７】
一実施形態では、本発明は、Ｒ５がＨである、式（Ｉ）の化合物、および上記の適用可能な実施形態のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４８】
一実施形態では、本発明はまた、Ｒ４が下記である：
【化７】
0006306053.tif 000008
（式中、
Ｒａは、ＨまたはＦであり、
Ｒｂは、Ｈ、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒｃは、Ｈ、ハロ、または−Ｏ−Ｙであり、ここで、Ｙは、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、ここで、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルは、ＣＮ、ＣＦ３およびハロからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒｄは、Ｆ、Ｈ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から選択され、かつ、
Ｒｅは、ＨまたはＦである）、
式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施形態のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４９】
さらに、一実施形態では、本発明はまた、Ｒ４が下記である：
【化８】
0006306053.tif 000009
（式中、
Ｒａは、Ｈであり、
Ｒｂは、ＨまたはＦであり、
Ｒｃは、−Ｏ−Ｙであり、ここで、Ｙは、Ｆ、ＣｌおよびＣＦ３からなる群から選択される１個の置換基で置換されたピリジニルまたはピリミジニルであり、
Ｒｄは、ＨまたはＦであり、かつ、
Ｒｅは、Ｈである）、
式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施形態のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５０】
一実施形態では、本発明はまた、Ｒ４が下記である：
【化９】
0006306053.tif 000010
（式中、
Ｒａは、ＨまたはＦであり、
Ｒｂは、Ｈ、ＣＮまたはＦであり、
Ｒｃは、ＦまたはＨであり、
Ｒｄは、Ｈ、ＣＮまたはＦであり、かつ、
Ｒｅは、ＨまたはＦである）、
式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施形態のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５１】
一実施形態では、本発明は、Ｒ４が、１または２個のＣｌで置換されていてもよいシクロペンチルまたはチオフェニルである、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施形態のいずれかに関する。
【００５２】
一実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施形態のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。さらに、一実施形態では、本発明はまた、Ｒ１またはＲ２がＣＨ３であり、かつＲ３がイソプロピルである、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施形態のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。さらに、一実施形態では、本発明はまた、Ｒ１またはＲ２がＣＨ３であり、かつＲ３がＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施形態のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５３】
一実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ３またはイソプロピルであり、かつ、Ｒ４が、１以上のＣｌで置換されていてもよいシクロペンチルまたはチオフェニルである、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施形態のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５４】
一実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ３またはイソプロピルであり、かつ、Ｒ４が下記である：
【化１０】
0006306053.tif 000011
（式中、
Ｒａは、ＨまたはＦであり、
Ｒｂは、Ｈ、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒｃは、Ｈまたはハロであり、
Ｒｄは、Ｆ、Ｈ、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から選択され、かつ、
Ｒｅは、ＨまたはＦである）、
式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施形態のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５５】
一実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ３またはイソプロピルであり、かつ、Ｒ４が下記である：
【化１１】
0006306053.tif 000012
（式中、
Ｒａは、ＨまたはＦであり、
Ｒｂは、Ｈ、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒｃは、−Ｏ−Ｙであり、ここで、Ｙは、Ｆ、ＣｌおよびＣＦ３からなる群から選択される１個の置換基で置換されたピリジニルまたはピリミジニルであり、
Ｒｄは、Ｈ、ＣＮまたはＦであり、かつ、
Ｒｅは、ＨまたはＦである）、
式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施形態のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５６】
一実施形態では、本発明は、Ｒ１またはＲ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ３であり、かつ、Ｒ４が下記である：
【化１２】
0006306053.tif 000013
（式中、
Ｒａは、ＨまたはＦであり、
Ｒｂは、Ｈ、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒｃは、−Ｏ−Ｙであり、ここでＹは、Ｆ、ＣｌおよびＣＦ３からなる群から選択される１個の置換基で置換されたピリジニルであり、
Ｒｄは、Ｈ、ＣＮまたはＦであり、かつ、
Ｒｅは、ＨまたはＦである）、
式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施形態のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５７】
一実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ３であり、かつ、Ｒ４が下記である：
【化１３】
0006306053.tif 000014
（式中、
Ｒａは、ＨまたはＦであり、
Ｒｂは、Ｈ、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒｃは、−Ｏ−Ｙであり、ここで、Ｙは、Ｆ、ＣｌおよびＣＦ３からなる群から選択される１個の置換基で置換されたピリジニルであり、
Ｒｄは、Ｈ、ＣＮまたはＦであり、かつ、
Ｒｅは、ＨまたはＦである）、
式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施形態のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５８】
一実施形態では、本発明は、Ｒ１またはＲ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、かつ、Ｒ４が下記である：
【化１４】
0006306053.tif 000015
（式中、
Ｒａは、ＨまたはＦであり、
Ｒｂは、Ｈ、ＣＮ、またはハロであり、
Ｒｃは、−Ｏ−Ｙであり、ここで、Ｙは、Ｆ、ＣｌおよびＣＦ３からなる群から選択される１個の置換基で置換されたピリジニルであり、
Ｒｄは、Ｈ、ＣＮまたはＦであり、かつ、
Ｒｅは、ＨまたはＦである）、
式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施形態のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５９】
一実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ３またはイソプロピルであり、ｎが１であり、かつ、Ｒ４が、２個のＦで置換されたフェニルであり、かつ、Ｒ５がＨである、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施形態のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６０】
一実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ２がＣＨ３であり、Ｒ３がイソプロピルであり、ｎが１であり、かつ、Ｒ４が、２個のＦで置換されたフェニルであり、かつ、Ｒ５がＨである、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施形態のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６１】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化１５】
0006306053.tif 000016
またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００６２】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化１６】
0006306053.tif 000017
またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００６３】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化１７】
0006306053.tif 000018
またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００６４】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化１８】
0006306053.tif 000019
またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００６５】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実施例１〜１３８のいずれか１つの化合物、その遊離塩基、遊離酸、または塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）である。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）は立体異性形で存在し得る（例えば、それは１以上の不斉炭素原子を含む）。個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオマー）およびこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）の個々の異性体を、１以上のキラル中心が反転したその異性体との混合物として包含する。同様に、式（Ｉ）の化合物、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）は、式で示されるもの以外の互変異性形で存在してもよく、これらも本発明の範囲内に含まれると理解される。本発明は以上に定義された特定の基のあらゆる組合せおよびサブセットを含むと理解すべきである。本発明の範囲は、立体異性体の混合物ならびに精製された鏡像異性体または鏡像異性体的／ジアステレオマー的に富化された混合物を含む。また、本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物の個々の異性体、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）、ならびにそのいずれの全体的または部分的平衡混合物も含まれる。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の個々の異性体、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）、ならびに１以上のキラル中心が反転したその異性体との混合物も含む。本発明は以上に定義された特定の基のあらゆる組合せおよびサブセットを含むと理解すべきである。種々の異性形は常法により互いに分割または分離することもできるし、あるいは従来の合成方法によりまたは立体特異的合成もしくは不斉合成により任意の所与の異性体を得ることもできる。
【００６７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の種々の重水素化形態、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）も含む。炭素原子に結合している利用可能な各水素原子は独立に重水素原子で置換することができる。式（Ｉ）の化合物の重水素化形態、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）の合成方法は当業者に公知である。市販の重水素化された出発材料を、式（Ｉ）の化合物の重水素化形態、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）の製造に用いることもできるし、あるいは、重水素化試薬（例えば、重水素化リチウムアルミニウム）を用いる従来技術を使用してそれらを合成することもできる。
【００６８】
本明細書に記載の化合物の遊離塩基または遊離酸形態に加えて、化合物の塩形態も本発明の範囲内に含まれる。本明細書に記載の化合物の塩または薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで製造されてもよいし、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態にある精製化合物を個別にそれぞれ好適な塩基もしくは酸と反応させることにより製造されてもよい。好適な医薬塩に関する総説としては、Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977、 P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217、およびBighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497を参照。
【００６９】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、塩を形成するのに十分酸性の酸性官能基を含み得る。代表的な塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛塩などの薬学的に許容可能な金属塩、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛などの薬学的に許容可能な金属陽イオンの炭酸塩および重炭酸塩、脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンを含む薬学的に許容可能な有機第一級、第二級、および第三級アミンが挙げられる。
【００７０】
特定の実施形態では、本発明の化合物は塩基性基を含んでいてもよく、従って、好適な酸で処理することにより薬学的に許容可能な酸付加塩を形成することができる。好適な酸としては、薬学的に許容可能な無機酸および薬学的に許容可能な有機酸が挙げられる。これらの塩は結晶性または非晶質であってもよい。例示的な薬学的に許容可能な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸(p-aminosalicyclate)、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストール酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩には、Ｌ−酒石酸塩、エタンジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、硫酸塩、リン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、Ｌ−乳酸塩、マロン酸塩、およびＳ−カンファー−１０−スルホン酸塩が含まれる。これらの塩のいくつかは溶媒和物を形成し、いくつかは結晶性である。
【００７１】
本明細書に記載の化合物、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）、それらの重水素化形態、溶媒和物または水和物は、１以上の多形で存在し得る。従って、さらなる側面において、本発明は、本明細書で定義される化合物もしくはそれらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）の多形、または本明細書に記載の化合物もしくはその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）の溶媒和物もしくは水和物の多形を提供する。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩（薬学的に許容可能な塩を含む）は、溶媒和物の形態であり得る。結晶性形態である式（Ｉ）の化合物の塩の溶媒和物を含む、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物では、当業者ならば、結晶化の際に溶媒分子が結晶格子中に組み込まれる薬学的に許容可能な溶媒和物が形成され得ることが分かるであろう。溶媒としては、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでよく、または溶媒和物は、結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含み得る。結晶格子中に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。溶媒和物は、化学量論的溶媒和物、ならびに種々の量の組み込み溶媒を含有する組成物を含み、例えば、水和物には、化学量論的水和物および種々の量の水を含有する組成物が含まれる。
【００７３】
本発明はまた、自然界に最も多く見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で１以上の原子が置換されているということ以外は式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩と同じ、同位体標識化合物および塩も含む。式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、フッ素の同位体、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃおよび１８Ｆが挙げられる。このような同位体で標識された式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩は、薬物および／または基質組織分布アッセイで有用である。例えば、１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）で有用である。ＰＥＴは脳撮像法で有用である。同位体で標識された式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、一般に、以下に開示されている手順を行い、非同位体標識試薬を容易に入手できる同位体標識試薬で置き換えることによって調製することができる。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩は同位体で標識されない。
【００７４】
本明細書において使用する場合、用語「本発明の化合物」(“compound(s) of the invention”または“compound(s) of the present invention”)は、本明細書で定義される、任意の形態、すなわち、任意の塩または非塩形態（例えば、遊離酸または塩基形態、または塩、例えば、その薬学的に許容可能な塩としての）、重水素化形態およびその任意の物理的形態（例えば、非個体形態（例えば、液体または半固体形態）、および個体（例えば、非晶質または結晶性形態、特定の多形形態、水和物形態（例えば、一、二およびヘミ水和物を含む）溶媒和物形態を含む））の、ならびに種々の形態の混合物の式（Ｉ）の化合物を意味する。
【００７５】
よって、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、例えば、その薬学的に許容可能な塩を含む。本発明の代表的化合物としては、記載されている特定の化合物を含む。
【００７６】
Ｃ．化合物の合成
本明細書に記載の化合物の製造に利用されるプロセスは、所望の化合物によって異なる。具体的な置換基の選択および具体的な置換基の種々の可能な位置などの因子が総て、本発明の具体的な化合物の製造においてたどるべき経路で役割を果たす。それらの因子は当業者によって容易に認識される。
【００７７】
一般に、本発明の化合物は、当技術分野で公知の標準的技術およびそれに類似の既知のプロセスによって製造することができる。本発明の化合物を製造する一般法を以下に示す。以下の一般実験スキームに記載される出発材料および試薬は総て市販されている。
【００７８】
当業者には、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しない場合、その置換基を、反応条件に対して安定である好適な保護基で保護できることが理解されるであろう。保護基を反応順序の好適な時点で除去して所望の中間体または目的化合物を得ることができる。好適な保護基およびそのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護する方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。場合によっては、置換基は、用いる反応条件下で反応性であるように特に選択することができる。これらの状況下で、これらの反応条件は、選択された置換基を、中間体化合物として有用であるか、または目的化合物中の所望の置換基である別の置換基に変換する。
【００７９】
一般合成スキーム１
【化１９】
0006306053.tif 000020
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡは式（Ｉ）に定義される通りである。
【００８０】
一般合成スキーム１は、化合物６の例示的合成を示す。スキーム１の出発材料または試薬は市販されているか（例えば、ＴＣＩ  Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、または市販の出発材料から当業者に公知の方法を用いて製造される。
【００８１】
工程（ｉ）は、室温などの好適な温度下、アセトニトリルなどの適当な溶媒中、トリエチルアミンなどの適当な試薬を用いて、Ｈ２ＮＣ（Ｒ１）（Ｒ２）Ｃ（Ｒ５）２ＯＨをトリクロロピリミジンと反応させることによって行うことができ、化合物２が得られる。
【００８２】
工程（ｉｉ）は、室温などの好適な温度で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの好適な溶媒中、塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）およびトリエチルアミン（ＮＥｔ３）などの適当な試薬を使用することができる。
【００８３】
工程（ｉｉｉ）は、８０℃などの適当な温度で、化合物３を炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）などの好適な試薬と反応させることによって行うことができる。
【００８４】
工程（ｉｖ）は、好適な温度９０℃で、アセトニトリルなどの好適な溶媒下、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）などの好適な塩基の存在下で、化合物４をＲ３−Ｘ（式中、Ｘはハロである）などのアルキル化試薬と反応させることによって行うことができ、化合物５が得られる。
【００８５】
工程（ｖ）は、室温などの好適な温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(N,N-dimethyformamide)（ＤＭＦ）などの好適な溶媒中、水素化ナトリウム（ＮａＨ）などの好適な塩基の存在下で、化合物５をＲ４−Ａ−ＯＨと反応させることによって行うことができ、化合物６が得られる。
【００８６】
温度は総て摂氏度で示す。略語が特に以下に定義されない限り、他の略語は総てACS Style Guide (American Chemical Society, Washington, DC, 1986)に記載の通りである。
【００８７】
ＬＣＭＳ条件：
１）酸条件：
移動相：０．０５％ＴＦＡ／０．０５％アセトニトリルを含有する水
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＢ−Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ−１．８ミクロン
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
２）塩基性条件：
移動相：１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３／アセトニトリルを含有する水
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ−３．５ミクロン
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
【００８８】
質量分析自動分取精製（ＭＤＡＰ）条件：
１）酸性条件：
機器：Ｗａｔｅｒｓ社製機器
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０５％ＴＦＡ／アセトニトリルを含有する水
２）塩基性条件：
機器：Ｗａｔｅｒｓ社製機器
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０４％アンモニア／アセトニトリルを含有する水
【００８９】
略号および情報源
本明細書において、以下、次の略語および情報源を用いる。
ＩＳＣＯシステム−Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ(http://www.isco.com/html/seFlashChromatography.html)
ｒ．ｔ／ｒｔ／ＲＴ  −  室温
ＡＣＮ  −  アセトニトリル
Ａｑ．  −  水性
ブライン  −  飽和ＮａＣｌ水溶液
ＣＤＩ  −  １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＣＶ  −  カラム容量
ＤＣＭ  −  ジクロロメタン
ＤＭＡＰ  −  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  −  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  −  ジメチルスルホキシド
ＥＡ  −  酢酸エチル
ＦＣ  −  フラッシュクロマトグラフィー（通常、シリカゲルカラムで実施）
ＭＴＢＥ  −  メチルターシャリーブチルエーテル
ＴＦＡ  −  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン
ＰＥ  −  石油エーテル
【実施例】
【００９０】
以下、合成方法および実施例を示して本発明をより具体的に説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法の製造および使用のための指針を当業者に提供することを意図する。本発明の特定の実施形態を説明するが、当業者には、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変を行うことができることが理解されよう。
【００９１】
Ｄ１
２−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）プロパン−１−オール
【化２０】
0006306053.tif 000021
アセトニトリル（２０ｍＬ）中、２，４，６−トリクロロピリミジン（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中、２−（メチルアミノ）プロパン−１−オール（２．９ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。この反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した後、薄いセライトパッドで濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１〜１／１）により精製し、標題生成物を油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 236[M + H]+、1.09分(保持時間)。
【００９２】
Ｄ２
４−クロロ−６−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化２１】
0006306053.tif 000022
水（２ｍＬ）中、２−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）プロパン−１−オール（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ一水和物（１．６０ｇ、３８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ２（０．７８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４５℃で３時間撹拌した後、Ｎａ２Ｓ３Ｏ３溶液（２ｍＬ）で急冷し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｐｌａ  ＨＰＦＣシステム（Ｃ１８、移動相：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中０．０１％ＮＨ４ＨＣＯ３、１０〜９５％、９．５分、３０ｍＬ／分）により精製し、標題生成物を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 218 [M + H]+、0.73分(保持時間)。
【００９３】
Ｄ３
メタンスルホン酸２−（（６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）プロピル
【化２２】
0006306053.tif 000023
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）中、４−クロロ−６−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の混合物に、０〜５℃でＭｓＣｌ（０．７２ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液で急冷し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を黄色油状物として得た。この粗物質をそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS (ESI): m/z 296[M + H]+、1.04分(保持時間)。
【００９４】
Ｄ４
７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２３】
0006306053.tif 000024
アセトニトリル（６ｍＬ）中、メタンスルホン酸２−（（６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）プロピル（８００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７４８ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｐｌａ  ＨＰＦＣシステム（Ｃ１８、移動相：０．０１％ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、１０〜９５％ＣＨ３ＣＮ、９．５分、３０ｍＬ／分）により精製し、標題生成物を橙色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 200 [M + H]+、0.77分(保持時間)。
【００９５】
Ｄ５
２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル
【化２４】
0006306053.tif 000025
標題化合物は、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノールおよび２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルから出発し、Ｄ３０に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 308 [M - H]-、1.78分(保持時間)。
【００９６】
Ｄ６
２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化２５】
0006306053.tif 000026
標題化合物は、２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリルから出発し、Ｄ３１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 294 [M - H2O + H]+、1.71分(保持時間)。
【００９７】
Ｄ７
（３，４−ジフルオロフェニル）メタノール
【化２６】
0006306053.tif 000027
メタノール（４ｍＬ）中、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（２００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
LCMS (ESI): m/z 308 [M + H]+、2.03分(保持時間)
【００９８】
Ｄ８
４−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化２７】
0006306053.tif 000028
標題化合物は、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリルから出発し、Ｄ３０に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 308 [M - H]-、1.40分(保持時間)。
【００９９】
Ｄ９
４−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化２８】
0006306053.tif 000029
標題化合物は、４−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルから出発し、Ｄ３１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 310 [M - H]-、1.30分(保持時間)。
【０１００】
Ｄ１０
２−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−１−オール
【化２９】
0006306053.tif 000030
アセトニトリル（５００ｍＬ）中、２，４，６−トリクロロピリミジン（２０．０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（１１．０３ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分後、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（９．７２ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温でさらに１時間撹拌し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１０から１／１）により精製し、標題生成物を得た。
LC-MS (ESI): m/z 236 [M + H]+、1.11分(保持時間) 
【０１０１】
Ｄ１１
メタンスルホン酸２−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロピル
【化３０】
0006306053.tif 000031
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中、２−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−１−オール（６．６７ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．５９ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＭｓＣｌ（４．４０ｍＬ、５６．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）、次いで、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色固体として残渣を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS (ESI): m/z 314 [M + H]+、1.04分(保持時間) 
【０１０２】
Ｄ１２
７−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化３１】
0006306053.tif 000032
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中、メタンスルホン酸２−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロピル（３．００ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４．６２ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、濾過し、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS (ESI): m/z 200 [M + H]+、0.73分(保持時間) 
【０１０３】
Ｄ１３
（２，４−ジフルオロフェニル）メタノール
【化３２】
0006306053.tif 000033
標題化合物は、２，４−ジフルオロベンズアルデヒドから出発し、Ｄ３１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 127 [M - H2O + H]+、1.93分(保持時間)。
【０１０４】
Ｄ１４
３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化３３】
0006306053.tif 000034
標題化合物は、６−（トリフルオロメチル）３−ピリジノールおよび３，４−ジフルオロベンズアルデヒドから出発し、Ｄ３０に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 286[M + H] + 、3.20分(保持時間)。
【０１０５】
Ｄ１５
（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）オキシ）フェニル）メタノール
【化３４】
0006306053.tif 000035
標題化合物は、３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ３１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 288[M + H] +、2.88分(保持時間)。
【０１０６】
Ｄ１６
７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化３５】
0006306053.tif 000036
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１６ｍｌ）中、７−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．５０５ｍｍｏｌ）および炭酸ジメチル（０．４２２ｍｌ、５．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３４６ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波内(in a microwave)で密閉し、初期標準を用い、１時間１４０℃までマイクロ波を照射した。逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル、水中０．０５％ＴＦＡ）により精製し、標題生成物を褐色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 214 [M + H]+、1.25分(保持時間) 
【０１０７】
別法としての合成方法を以下に示す：０℃で撹拌しながら、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中、２−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−メチルプロパン−１−オール（１３ｇ、５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５．７８ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（１１．９１ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を２５℃で一晩撹拌した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０／１）により精製し、標題化合物（９．８ｇ、８８％）を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 214 [M + H]+、0.85分(保持時間)。
【０１０８】
Ｄ１６（ａ）
２−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−メチルプロパン−１−オール
【化３６】
0006306053.tif 000037
０℃で撹拌しながら、アセトニトリル（１００ｍＬ）中、２，４，６−トリクロロピリミジン（１１．５６ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．７８ｍＬ、６３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（５０ｍＬ）中、２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパン−１−オール（６．５ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を２５℃で６時間撹拌した後、濃縮した。次に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ  ５／１から３／１）により精製し、標題化合物（２．５ｇ、１５．９％）を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 250 [M + H]+、0.95分(保持時間)。
【０１０９】
Ｄ１６（ｂ）
２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパン−１−オール
【化３７】
0006306053.tif 000038
窒素下、０℃で撹拌しながら、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４００ｍＬ）中、ＬｉＡｌＨ４（４０．３ｇ、１０６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５０ｍＬ）中、（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７ｇ、３５４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、冷却した後、０℃で水（４０．５ｍＬ）を加えることにより急冷した。次に、ＮａＯＨ水溶液（１５％、４０．５ｍＬ）を滴下した後、水（４０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を１時間撹拌した後、セライトで濾過した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空濃縮し、それ以上精製せずに標題化合物（２８ｇ、７７％）を得た。
LC-MS (ESI): m/z 104 [M + H]+、0.24分(保持時間)。
【０１１０】
Ｄ１６（ｃ）
（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３８】
0006306053.tif 000039
０℃で撹拌しながら、１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）／水（４０ｍＬ）中、２−アミノ−２−メチルプロパン−１オール（４０ｇ、４４９ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．８２ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．８２ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１８ｇ、５３９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。次に、この反応混合物を２５℃で６時間撹拌し、濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）を加えた。有機相を水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物（９４ｇ、１１１％）を白色固体として得た。
【０１１１】
Ｄ１７
（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール
【化３９】
0006306053.tif 000040
乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中、ＬｉＡｌＨ４（２０．５ｇ、５３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−アミノプロパン酸（１２．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を０℃で３０分間、次いで、室温で３時間撹拌し、９時間還流した。この反応混合物を０℃に冷却した後、１５％ＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ）で希釈し、室温で２時間撹拌し、濾過した。濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 3.49(m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 0.99 (d, J =6.4 Hz, 3H).
【０１１２】
Ｄ１８
（Ｓ）−２−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−１−オール
【化４０】
0006306053.tif 000041
アセトニトリル（１５０ｍＬ）中、２，４，６−トリクロロピリミジン（４．７０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．７８ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、アセトニトリル（１５０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（２．３１ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を室温にし、１２時間撹拌した後、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）により精製して標題生成物を得た。
LC-MS (ESI): m/z 222 [M + H]+、0.86分(保持時間)。 
【０１１３】
Ｄ１９
メタンスルホン酸（Ｓ）−２−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル
【化４１】
0006306053.tif 000042
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−１−オール（２．１０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（１．１９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．８７ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（１．１９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）に滴下した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、濾過し、濃縮した。この粗物質をそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS (ESI): m/z 300 [M + H]+、1.029(保持時間)。
【０１１４】
Ｄ２０
（Ｓ）−７−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化４２】
0006306053.tif 000043
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、メタンスルホン酸（Ｓ）−２−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル（１．８６ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．５７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間撹拌した後、濃縮して溶媒を除去し、水（２０ｍＬ）で希釈し、室温で１０分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（３０ｍＬ）で再結晶化し、標題生成物を得た。
LC-MS (ESI): m/z 186 [M + H]+、0.41分(保持時間)。
【０１１５】
Ｄ２１
２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
【化４３】
0006306053.tif 000044
５℃で、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中、ＫＯｔＢｕ（７２９ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の混合物に、２，２，２−トリフルオロ酢酸メチル（７６７ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−メトキシブト−３−エン−２−オン（５００ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水で急冷し、エーテルで抽出した。合わせた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をイソプロパノール（１５０ｍＬ）および３５％塩酸溶液（０．５ｍＬ）に溶かし、４５分間還流した。次に、この溶液を濃縮してアルコールを除去し、減圧下で分画し、標題生成物を黄色油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 165 [M + H]+、1.30分(保持時間)。
【０１１６】
Ｄ２２
２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール
【化４４】
0006306053.tif 000045
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（３５０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、水酸化アンモニウム（１４．８ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で１０時間撹拌した後、濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｐｌａ  ＨＰＦＣシステム（Ｃ１８、移動相：０．０１％ＮＨ４ＨＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ／水、１０〜９５％、９．５分、３０ｍＬ／分）により精製し、標題生成物（２８０ｍｇ）を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 164 [M + H]+、1.30分(保持時間)。
【０１１７】
Ｄ２３
３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化４５】
0006306053.tif 000046
標題化合物は、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オールから出発し、Ｄ３０に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 286 [M + H]+、1.65分(保持時間)。
【０１１８】
別法としての合成方法を示す：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍＬ）中、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール（５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（４．３６ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．４７ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）の混合物を密閉し、マイクロ波下、１１０℃で３時間加熱した。次に、この反応混合物を冷却し、真空濃縮した。この濃縮物をＢｉｏｔａｇｅカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００％から３／１）により精製し、標題化合物（６．４ｇ、３７．６％）を白色固体として得た。
LCMS (ESI): m/z 286 [M + H]+、1.35分(保持時間)
【０１１９】
Ｄ２４
（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化４６】
0006306053.tif 000047
標題化合物は、３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ３１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 288 [M + H]+、1.62分(保持時間)。
【０１２０】
別法としての合成方法を示す：０℃で、メタノール（４０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（６．４ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．８４９ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、水（２ｍＬ）で急冷し、濾過した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ２／１）により精製し、標題化合物（３．７ｇ、４８％）を無色の油状物として得た。
LCMS (ESI): m/z 288 [M + H]+、1.23分(保持時間)
【０１２１】
Ｄ２５
（Ｓ）−２−ホルムアミドプロパン酸
【化４７】
0006306053.tif 000048
ギ酸（８０％、１１５ｍＬ）中、（Ｓ）−２−アミノプロパン酸（２７ｇ、３０３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、無水酢酸（７０ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を０℃で１０分間、次いで、室温で４時間撹拌し、水で希釈し（７０ｍＬ）、濃縮して溶媒を除去した。水で再結晶化し、標題生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.34 (br, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.24 (m, 1H), 1.25 (d, J = 4.4 Hz, 3H)
【０１２２】
別法としての合成方法を示す：０℃で撹拌しながら、ギ酸（６９．６ｍＬ、１８４５ｍｍｏｌ）中、（Ｓ）−２−アミノプロパン酸（２０ｇ、２２４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（５１．９ｍＬ、５４９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温で４時間撹拌し、水（５２ｍＬ）で処理し、真空濃縮した。残渣を水から再結晶化し、標題化合物（７．１ｇ、収率２７．０％）を得た。
LC-MS (ESI): m/z 118 [M + H]+、0.28分(保持時間)。
【０１２３】
Ｄ２６
（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパン−１−オール
【化４８】
0006306053.tif 000049
乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中、ＬｉＡｌＨ４（２．５９ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−ｆｏｒｍアミドプロパン酸（２．００ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を０℃で３０分間、次いで、室温で３時間撹拌し、９時間還流した。この混合物を０℃で冷却し、１５％ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 3.61(m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.04 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
【０１２４】
別法としての合成方法を示す：０℃で撹拌しながら、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、ＬｉＡｌＨ４（６．８７ｇ、１８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、（Ｓ）−２−ホルムアミドプロパン酸（Ｄ２５）（５．３ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温で３時間撹拌し、その後、９時間還流した。この反応混合物を０℃に冷却し、１５％ＮａＯＨ水溶液（６．９ｍＬ）を滴下した後、水（６．９ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、濾過し、固体をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、それ以上精製せずに標題化合物を得た（３．７ｇ、９２％）。
LC-MS (ESI): m/z 90.3 [M + H]+、0.25分(保持時間)。 
【０１２５】
Ｄ２７
（Ｓ）−２−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）プロパン−１−オール
【化４９】
0006306053.tif 000050
アセトニトリル（４０ｍＬ）中、２，４，６−トリクロロピリミジン（５．４２ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９．７ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．００ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパン−１−オール（６．３０ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、濾過し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製し、標題生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 6.37 (br, 1H), 3.71(m, 2H), 2.93 (br, 3H), 2.03 (br, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０１２６】
別法としての合成方法を示す：  ０℃で撹拌しながら、アセトニトリル（２００ｍＬ）中、２，４，６−トリクロロピリミジン（７．６５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．８２ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル中、（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパン−１−オール（Ｄ２６）（３．７２ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を３０℃で一晩撹拌した後、濃縮した。次に、この濃縮部分にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、有機相を水、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。この濃縮部分をフラッシュクロマトグラフィーカラム（シリカゲル）（ＰＥ／ＥＡ＝５／１から３／１）により精製し、標題化合物（４．５ｇ、４５．７％）を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 236 [M + H]+、0.88分(保持時間)。
【０１２７】
Ｄ２８
（Ｓ）−４−クロロ−６−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化５０】
0006306053.tif 000051
水（５ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）プロパン−１−オール（３．８０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（２．０３ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）の混合物に、過酸化水素（３．２９ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４５℃で３時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質を精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS (ESI): m/z 218 [M + H]+、0.63分(保持時間)。
【０１２８】
Ｄ２９
（Ｓ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化５１】
0006306053.tif 000052
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、（Ｓ）−４−クロロ−６−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（７００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３５ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（０．５０８ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ、メタノール中２ＭのＮＨ３）により精製し、標題生成物を得た。
LC-MS (ESI): m/z 200 [M + H]+、0.34分(保持時間)。
【０１２９】
別法としての合成方法を示す：０℃で撹拌しながら、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）プロパン−１−オール（４．４ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．７９ｍＬ、５５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（４．２７ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、この反応混合物を２５℃で一晩撹拌した後、濃縮した。濃縮反応混合物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０／１）により精製し、標題化合物（３．２ｇ、８６％）を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 200 [M + H]+、0.63分(保持時間)。
【０１３０】
Ｄ３０
４−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロベンズアルデヒド
【化５２】
0006306053.tif 000053
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５ｍＬ）中、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（２．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、６−クロロピリジン−３−オール（１．８２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１２時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機部分を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル（石油エーテル中３％酢酸エチル）により精製し、標題生成物（２．８ｇ）を得た。
LCMS (ESI): m/z 252 [M + H]+、0.80分(保持時間)
【０１３１】
Ｄ３１
（４−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）メタノール
【化５３】
0006306053.tif 000054
メタノール（２５ｍＬ）中、４−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロベンズアルデヒド（２．８０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（０．８４２ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、濃縮して溶媒を除去し、水（５０ｍＬ）に溶かし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質を精製せずに次の工程に使用した（２．８ｇ）。
LCMS (ESI): m/z 254 [M + H]+、0.74分(保持時間)
【０１３２】
Ｄ３２
４−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド
【化５４】
0006306053.tif 000055
標題化合物は、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドおよび６−クロロピリジン−３−オールから出発し、Ｄ３０に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 252 [M + H]+、0.80分(保持時間)
【０１３３】
Ｄ３３
（４−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノール
【化５５】
0006306053.tif 000056
標題化合物は、４−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒドから出発し、Ｄ３１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 272 [M + H]+、0.75分(保持時間)
【０１３４】
Ｄ３４
（２，３−ジフルオロフェニル）ジジュウテリオメタノール((2,3-difluorophenyl)dideuteromethanol)
【化５６】
0006306053.tif 000057
氷浴にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８０ｍＬ）中、２，３−ジフルオロ安息香酸（５．００ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、重水素化リチウムアルミニウム（１．００ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を徐々に室温にし、２日間撹拌した後、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４と混合し、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯシステム（酢酸エチル／石油エーテル）により精製し、標題生成物を無色の油状物として得た。
LCMS (ESI): m/z 129 [M - H2O + H]+、2.07分(保持時間)。
【０１３５】
Ｄ３５
（Ｓ）−７−クロロ−１−イソプロピル−２−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化５７】
0006306053.tif 000058
アセトニトリル（１ｍＬ）中、（Ｓ）−７−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（６８．７ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１７６ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却し、濾過し、濃縮し、残渣を褐色固体として得た。この粗物質を精製せずに次の工程に使用した。
LCMS (ESI): m/z 228 [M + H]+、1.58分(保持時間)
【０１３６】
Ｄ３６
７−クロロ−１−トリジュウテロメチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化５８】
0006306053.tif 000059
アセトニトリル（２ｍＬ）中、７−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＣＤ３（１１４ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、濃縮し、残渣を褐色固体として得た。この粗物質を精製せずに次の工程に使用した。
【０１３７】
Ｄ３７
Ｎ−（２−ブロモエチル）−２，６−ジクロロピリミジン−４−アミン
【化５９】
0006306053.tif 000060
アセトニトリル（１５ｍｌ）中、２，４，６−トリクロロピリミジン（１０ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５５２ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を３時間撹拌し、水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機部分をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この粗生成物（１０ｇ）をそれ以上精製せずにそのまま次の工程に使用した。
LC-MS (ESI): m/z 270 [M + H]+ 、1.44分(保持時間)
【０１３８】
Ｄ３８
７−クロロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化６０】
0006306053.tif 000061
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（３０．０ｍＬ）中、Ｎ−（２−ブロモエチル）−２，６−ジクロロピリミジン−４−アミン（１０ｇ、１８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４．８５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃で４時間撹拌した後、後処理および精製を行わずにそのまま次の工程に使用した。
LC-MS (ESI): m/z 172 [M + H]+ 、0.51分(保持時間)
【０１３９】
Ｄ３９
ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート
【化６１】
0006306053.tif 000062
上記混合物にＢｏｃ２Ｏ（１．９９９ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１４２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、ブライン（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機部分をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラム（溶出剤：酢酸エチル）により精製し、標題生成物（１．５ｇ）を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 272 [M + H]+ 、1.24分(保持時間)
【０１４０】
Ｄ４０
７−クロロ−１−シクロプロピル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化６２】
0006306053.tif 000063
１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（２０ｍＬ）中、７−クロロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、４，４’−ビピリジン（２７３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、酢酸銅（Ｉ）（２１４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３７１ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で３時間撹拌し、真空下で濃縮して溶媒を除去した。逆相カラムを用いたＢｉｏｔａｇｅシステム（溶出剤として水およびアセトニトリル）により精製し、標題生成物（２００ｍｇ）を得た。
LC-MS (ESI): m/z 212 [M + H]+、1.20分(保持時間)
【０１４１】
Ｄ４１
３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化６３】
0006306053.tif 000064
標題化合物は、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オールおよび３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドから出発し、Ｄ３０に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 304 [M + H]+、1.17分(保持時間)。
【０１４２】
別法としての合成手順を示す：窒素下で撹拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中、２−トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール（１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０１７ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（１．０８ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（３０ｍＬ）で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空濃縮し、標題化合物（１．８ｇ、９７％）を得た。
LCMS (ESI): m/z 304 [M + H]+、1.17分(保持時間)
【０１４３】
Ｄ４２
（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化６４】
0006306053.tif 000065
標題化合物は、３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（Ｄ４１）から出発し、Ｄ３１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 306 [M + H]+、1.07分(保持時間)。
【０１４４】
別法としての合成方法を示す：０℃で、メタノール（２０ｍＬ）中、３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（１．８ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．４４９ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。次に、合わせた抽出液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物（１．８ｇ、９９％）を得た。
LC-MS (ESI): m/z 306 [M + H]+、1.07分(保持時間)。
【０１４５】
Ｄ４３
４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド
【化６５】
0006306053.tif 000066
標題化合物は、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドおよび５−クロロピリジン−３−オールから出発し、Ｄ３０に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 270 [M + H]+、0.78分(保持時間)。
【０１４６】
Ｄ４４
（４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノール
【化６６】
0006306053.tif 000067
標題化合物は、４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒドから出発し、Ｄ３１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 272 [M + H]+、0.72分(保持時間)
【０１４７】
Ｄ４５
３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化６７】
0006306053.tif 000068
標題化合物は、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オールから出発し、Ｄ３０に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
【０１４８】
Ｄ４６
（３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化６８】
0006306053.tif 000069
標題化合物は、３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ３１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 288 [M + H]+、0.77分(保持時間)。
【０１４９】
Ｄ４７
３−フルオロ−４−（（２−フルオロピリジン−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化６９】
0006306053.tif 000070
標題化合物は、２−フルオロピリジン−４−オールおよび３，４−ジフルオロベンズアルデヒドから出発し、Ｄ３０に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 236 [M + H]+、0.74分(保持時間)。
【０１５０】
Ｄ４８
（３−フルオロ−４−（（２−フルオロピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化７０】
0006306053.tif 000071
標題化合物は、３−フルオロ−４−（（２−フルオロピリジン−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ３１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
【０１５１】
Ｄ４９
４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド
【化７１】
0006306053.tif 000072
標題化合物は、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドおよび２−クロロピリジン−４−オールから出発し、Ｄ３０に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 270 [M + H]+、 0.79分 (保持時間)。
【０１５２】
Ｄ５０
（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノール
【化７２】
0006306053.tif 000073
標題化合物は、４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒドから出発し、Ｄ３１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
【０１５３】
Ｄ５１
２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化７３】
0006306053.tif 000074
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、３−シアノ−４−フルオロ安息香酸（１．００ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＣＤＩ（１．４７ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で３０分放置した後、水素化ホウ素ナトリウム（０．６８７ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製し、標題生成物（３５０ｍｇ）を得た。
LC-MS (ESI): m/z 152 [M + H]+、 0.52分 (保持時間)。
【０１５４】
Ｄ５２
２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−オール
【化７４】
0006306053.tif 000075
ｐ−キシレン（１５０ｍＬ）中、１，３−ジアミノプロパン−２−オール（１０．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸エチル（１５．８ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の溶液を１６０℃で４時間撹拌した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去して粗生成物を油状物として得、これを精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS (ESI): m/z 169 [M + H]+、 0.85分 (保持時間)。
【０１５５】
別法としての合成方法も示す：  ２，２，２−トリフルオロ酢酸エチル（１５８ｇ、１１１０ｍｍｏｌ）と１，３−ジアミノプロパン−２−オール（１００ｇ、１１１０ｍｍｏｌ）の混合物を２時間、１６０℃に加熱した（空気中に開放してＥｔＯＨを除去するため）。ｐ−キシレン（６２５ｍＬ）を加え、還流加熱するとともに、水を除去した。反応が完了した後に、反応混合物を濃縮し、２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−オール（１２５ｇ、７０１ｍｍｏｌ、収率６３．２％）を淡黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 168 [M + H]+、 0.38分 (保持時間)。
【０１５６】
Ｄ５３
３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化７５】
0006306053.tif 000076
標題化合物は、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−オールから出発し、Ｄ３０に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 287 [M + H]+、 3.72分 (保持時間)。 
【０１５７】
Ｄ５４
（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化７６】
0006306053.tif 000077
標題化合物は、３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ３１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 289 [M + H]+、 3.21分 (保持時間)。
【０１５８】
Ｄ５５
７−クロロ−２，２−ジメチル−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化７７】
0006306053.tif 000078
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４０ｍＬ）中、２−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−１−オール（３．４０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．８ｍＬ、８６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＭｓＣｌ（４．４８ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した後、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×３）、次いで、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＭＤＡＰ（カラム：Ｌｕｎａ  ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ、ＭｅＣＮ、０．２％水、０．２％ギ酸）により精製し、標題生成物（８５０ｍｇ）を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 278 [M + H]+、 0.71分 (保持時間)。
【０１５９】
Ｄ５６
３−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化７８】
0006306053.tif 000079
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５０ｍＬ）中、３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１０．０ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で、フェニルメタノール（５．９６ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、水で希釈し（３００ｍＬ）、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この粗生成物（１００ｇ）をそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS (ESI): m/z 254 [M + H]+、 0.86分 (保持時間)。
【０１６０】
Ｄ５７
５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール
【化７９】
0006306053.tif 000080
メタノール（１００ｍＬ）中、３−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．５００ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃、Ｈ２（５５ｐｓｉ）下で２４時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物（２．５ｇ）を得た。
LC-MS (ESI): m/z 164 [M + H]+、 0.51分 (保持時間)。
【０１６１】
Ｄ５８
３，５−ジフルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化８０】
0006306053.tif 000081
標題化合物は、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オールおよび３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドから出発し、Ｄ３０に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 304 [M + H]+、 0.83分 (保持時間)。
【０１６２】
Ｄ５９
（３，５−ジフルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化８１】
0006306053.tif 000082
標題化合物は、３，５−ジフルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ３１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 306 [M + H]+、 0.79分 (保持時間)。
【０１６３】
Ｄ６０
３，５−ジフルオロ−４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化８２】
0006306053.tif 000083
標題化合物は、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドおよび６−フルオロピリジン−３−オールから出発し、Ｄ３０に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 254 [M + H]+、 1.13分 (保持時間)。
【０１６４】
Ｄ６１
（３，５−ジフルオロ−４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化８３】
0006306053.tif 000084
標題化合物は、３，５−ジフルオロ−４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ３１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 256 [M + H]+、 1.04分 (保持時間)。
【０１６５】
Ｄ６２
４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロベンズアルデヒド
【化８４】
0006306053.tif 000085
標題化合物は、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび２−クロロピリジン−４−オールから出発し、Ｄ３０に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 252 [M + H]+、 0.76分 (保持時間)。
【０１６６】
Ｄ６３
（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）メタノール
【化８５】
0006306053.tif 000086
標題化合物は、４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロベンズアルデヒドから出発し、Ｄ３１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 254 [M + H]+、 1.04分 (保持時間)。
【０１６７】
Ｄ６４
７−クロロ−１−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化８６】
0006306053.tif 000087
アセトニトリル（４ｍＬ）中、７−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（９４．０ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で１時間撹拌し、濾過し、濃縮し、粗生成物（１１０ｍｇ）を褐色固体として得た。
LCMS (ESI): 228 [M + H]+、 1.52分 (保持時間)
【０１６８】
Ｄ６５
２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−オール
【化８７】
0006306053.tif 000088
１２０℃で、ニトロベンゼン（１５３ｍＬ、１４８７ｍｍｏｌ）中、２−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−オール（２５ｇ、１４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタノール（１５０ｍＬ）中、ナトリウムメトキシド（２４．１０ｇ、４４６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物中のＭｅＯＨを蒸留により除去した。次に、得られた反応混合物をｐ−キシレン（８０ｍＬ）で希釈し、５時間加熱還流した。反応が完了した後に、反応混合物を室温まで冷却した。その後、残渣を石油エーテル（８００ｍＬ）および水（８００ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、０℃で１２Ｍ  ＨＣＬ溶液を加えることによりＰＨ＝２に酸性化した。次に、この反応混合物を酢酸エチル（１０００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％の酢酸エチルで溶出）により精製し、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−オール（６ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、収率２４．２２％）を褐色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 165 [M + H]+、 1.52分 (保持時間)。
【０１６９】
Ｄ６６
ジジュウテロ（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール
【化８８】
0006306053.tif 000089
標題化合物は、２，４，５−トリフルオロ安息香酸から出発し、Ｄ３４に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 147 [M + H]+、 2.15分 (保持時間)。
【０１７０】
Ｄ６７
（Ｓ）−７−クロロ−１−エチル−２−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化８９】
0006306053.tif 000090
アセトニトリル（１ｍｌ）中、（Ｓ）−７−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（５０．０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（６３．０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１７６ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で１時間撹拌し、濾過し、濃縮し、粗生成物（８０ｍｇ）を褐色固体として得た。
LCMS (ESI): m/z 214[M + H]+、1.38分 (保持時間)
【０１７１】
Ｄ６８
３−フルオロ−４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化９０】
0006306053.tif 000091
標題化合物は、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび６−フルオロピリジン−３−オールから出発し、Ｄ３０に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 236 [M + H]+、 1.09分(保持時間)
【０１７２】
Ｄ６９
（３−フルオロ−４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化９１】
0006306053.tif 000092
標題化合物は、３−フルオロ−４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ３１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 238 [M + H]+、 1.02分(保持時間)
【０１７３】
Ｄ７０
７−クロロ−１−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化９２】
0006306053.tif 000093
アセトニトリル（７ｍＬ）中、７−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（４００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（３７５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で２時間撹拌し、濾過し、濃縮した。ＭＤＡＰにより精製し、標題生成物（４０ｍｇ）を白色固体として得た。
LCMS (ESI): m/z 242 [M + H]+、 1.77分(保持時間)。
【０１７４】
Ｄ７１
（Ｒ）−２−ホルムアミドプロパン酸
【化９３】
0006306053.tif 000094
標題化合物は、（Ｒ）−２−アミノプロパン酸から出発し、Ｄ２５に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.62 (s, 1H), 8.11 (br, 1H), 5.05 (m, 1H), 1.92 (m, 3H).
【０１７５】
Ｄ７２
（Ｒ）−２−（メチルアミノ）プロパン−１−オール
【化９４】
0006306053.tif 000095
標題化合物は、（Ｒ）−２−ホルムアミドプロパン酸から出発し、Ｄ２６に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 3.60(m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
【０１７６】
Ｄ７３
（Ｒ）−２−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）プロパン−１−オール
【化９５】
0006306053.tif 000096
標題化合物は、２，４，６−トリクロロピリミジンおよび（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパン−１−オールから出発し、Ｄ２７に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 236 [M + H]+、 0.85分 (保持時間)。
【０１７７】
Ｄ７４
（Ｒ）−４−クロロ−６−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化９６】
0006306053.tif 000097
標題化合物は、（Ｒ）−２−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）プロパン−１−オールから出発し、Ｄ２８に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 218 [M + H]+、 0.65分 (保持時間)。
【０１７８】
Ｄ７５
（Ｒ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化９７】
0006306053.tif 000098
標題化合物は、（Ｒ）−４−クロロ−６−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンから出発し、Ｄ２９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 200 [M + H]+、 0.61分 (保持時間)。
【０１７９】
Ｄ７６
３−フルオロ−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド
【化９８】
0006306053.tif 000099
標題化合物は、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノールから出発し、Ｄ３０に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI):m/z 303 [M + H]+、 3.72分 (保持時間)。
【０１８０】
Ｄ７７（３−フルオロ−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール
【化９９】
0006306053.tif 000100
標題化合物は、３−フルオロ−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ３１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 287 [M - H2O + H ] +、 1.25分 (保持時間)。
【０１８１】
Ｄ７８
（２，４−ジフルオロフェニル）メタノール
【化１００】
0006306053.tif 000101
標題化合物は、２，４−ジフルオロベンズアルデヒドから出発し、Ｄ３１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 127 [M - H2O + H]+、 1.93分 (保持時間)。
【０１８２】
Ｄ７９
ジジュウテロ（３，５−ジフルオロフェニル）メタノール
【化１０１】
0006306053.tif 000102
標題化合物は、３，５−ジフルオロ安息香酸メチルから出発し、Ｄ３４に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 129 [M - H2O + H]+、  2.06分 (保持時間)
【０１８３】
Ｄ８０
５−ホルミル−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１０２】
0006306053.tif 000103
標題化合物は、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オールおよび２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルから出発し、Ｄ３０に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 293 [M + H]+ 、 1.64分 (保持時間)。
【０１８４】
Ｄ８１
５−（ヒドロキシメチル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１０３】
0006306053.tif 000104
標題化合物は、５−ホルミル−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルから出発し、Ｄ３１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 293 [M - H]-、 1.23分 (保持時間)。
【０１８５】
Ｄ８２
１，１−ジジュウテリオ２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール
【化１０４】
0006306053.tif 000105
標題化合物は、２−アミノ−２−メチルプロパン酸およびＬｉＡｌＤ４から出発し、Ｄ２５に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 1.98 (s, 2 H), 1.28 (s, 3H), 1.10 (s, 3H).
【０１８６】
Ｄ８３
（１，１−ジジュウテリオ１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０５】
0006306053.tif 000106
標題化合物は、２−アミノ−１，１−ジジュウテリオ−２−メチルプロパン−１−オールおよびＢｏｃ２Ｏから出発し、Ｄ１６（ｃ）に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
【０１８７】
Ｄ８４
１，１−ジジュウテリオ−２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパン−１−オール
【化１０６】
0006306053.tif 000107
標題化合物は、ＬｉＡｌＨ４および（１，１−ジジュウテリオ−１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発し、Ｄ２６に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
【０１８８】
Ｄ８５
１，１−ジジュウテリオ−２−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−メチルプロパン−１−オール
【化１０７】
0006306053.tif 000108
標題化合物は、２，４，６−トリクロロピリミジンおよび１，１−ジジュウテリオ−２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパン−１−オールから出発し、Ｄ２７に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 252 [M + H]+、 1.08分 (保持時間)。
【０１８９】
Ｄ８６
メタンスルホン酸１，１−ジジュウテリオ−２−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−メチルプロピル
【化１０８】
0006306053.tif 000109
標題化合物は、１，１−ジジュウテリオ−２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパン−１−オール、トリエチルアミンおよび塩化メタンスルホニルから出発し、Ｄ２９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 216 [M + H]+、 0.81分 (保持時間)。
【０１９０】
別法としての合成を示す：  ０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、１，１−ジジュウテリオ−２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパン−１−オール（２ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２１１ｍＬ、１５．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．７５２ｍＬ、９．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、この反応混合物を濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０１９１】
Ｄ８７
７−クロロ−１，２，２−トリメチル−３，３−ジジュウテリオ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１０９】
0006306053.tif 000110
標題化合物は、メタンスルホン酸１，１−ジジュウテリオ−２−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−メチルプロピルから出発し、Ｄ３０に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 216 [M + H]+、 0.83分 (保持時間)。
【０１９２】
別法としての合成を示す：  １，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１０．００ｍＬ）の混合物中、１，１−ジジュウテリオ−２−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−メチルプロピルメタンスルホネート（２．５ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．０８０ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）を加えた。
次に、この反応混合物を１００℃で１．５時間撹拌した後、濃縮して粗生成物を得た。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、これを室温で１５分間撹拌し、濾過し、濃縮した後、ＥｔＯＡｃで溶出するｐｒｅ−ＴＬＣにより精製し、７−クロロ−１，２，２−トリメチル−３，３−ジジュウテリオ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（１５３ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ、収率９．３３％）を得た。
LC-MS (ESI): m/z 216 [M + H]+、 0.83分 (保持時間)。
【０１９３】
Ｄ８８
７−クロロ−２−メチル−５−オキソ−２、３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１０】
0006306053.tif 000111
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、（Ｓ）−７−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾール［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７０５ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３２．９ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１２６ｍＬ、８．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１ｇ、収率５３．１％）を赤色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 286 [M + H]+、 1.54分 (保持時間)。
【０１９４】
Ｄ８９
（Ｒ）−２−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−１−オール
【化１１１】
0006306053.tif 000112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０００ｍＬ）中、（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（１００ｇ、１３３１ｍｍｏｌ）（ＡＫ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）およびＫ２ＣＯ３（７３６ｇ、５３２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍＬ）中、２，４，６−トリクロロピリミジン（２４４ｇ、１３３１ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて滴下し、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１０００ｍＬ）と水（１０００ｍＬ）とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粘稠な粘着性の粗材料を得た（３００ｇ）。この粗物質を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶かし、１時間撹拌した。沈澱した固体を濾過し、４０ｇの純粋な生成物を得、濾液に対して上記の手順を繰り返し、さらに６０ｇの（Ｒ）−２−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−１−オール（１００ｇ、収率３０．０％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.06-8.04 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.51 (1H, s), 4.83-4.82 (1H, t, J = 6.4Hz), 4.05-4.00 (1H, m), 3.44-3.34 (2H, m), 1.11-1.10 (3H, d, J = 6.4Hz).
LC-MS (ESI): m/z 222 [M + H]+、 1.54分 (保持時間)。
【０１９５】
Ｄ９０
メタンスルホン酸（Ｒ）−２−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル
【化１１２】
0006306053.tif 000113
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５００ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−１−オール（５０ｇ、２２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（９４ｍＬ、６７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で５分間撹拌した後、ＭｓＣｌ（２６．３ｍＬ、３３８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。この反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を完全に蒸発させ、標題化合物（６０ｇ、収率６４．８％）を淡黄色の粘着性液体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.06-8.04 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.51 (1H, s), 4.83-4.82 (1H, t, J = 6.4Hz), 4.05-4.00 (1H, m), 3.44-3.34 (2H, m), 1.11-1.10 (3H, d, J = 6.4Hz).
LC-MS (ESI): m/z 300 [M + H]+、 3.17分 (保持時間)。
【０１９６】
Ｄ９１
（Ｒ）−７−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１１３】
0006306053.tif 000114
水（５００ｍＬ）中、メタンスルホン酸（Ｒ）−２−（（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル（６０ｇ、２００ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８４ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）の溶液に、１００℃で５時間加熱した。この反応物を室温まで冷却した後、沈澱固体を濾過し、標題化合物（３０ｇ、収率７４．０％）を灰白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.75 (1H, s), 5.62 (1H, s), 4.22-4.17 (1H, m), 4.12-4.07 (1H, t, J = 9.6Hz), 3.56-3.51 (1H, m), 1.26-1.24 (3H, d, J = 6.4Hz).
LC-MS (ESI): m/z 186 [M + H]+、 0.84分 (保持時間)。
【０１９７】
Ｄ９２
７−クロロ−２−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１４】
0006306053.tif 000115
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６００ｍＬ）中、（Ｒ）−７−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（３０ｇ、１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５６．３ｍＬ、４０４ｍｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ（０．９８７ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後、Ｂｏｃ無水物（３７．５ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）および水（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（２２ｇ、収率４７．６％）を灰白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 6.51 (1H, s), 4.57-4.52 (1H, m), 4.15-4.10 (1H, t, J = 9.6Hz), 3.70-3.66 (1H, m), 1.52 (9H, s), 1.39-1.37 (3H, d, J = 6.4Hz).
LC-MS (ESI): m/z 286 [M + H]+、 1.94分 (保持時間)。
【０１９８】
例
Ｅ１
５−（（（１，２−ジメチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化１１５】
0006306053.tif 000116
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍＬ）中、７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物は、室温で３０分間撹拌した後、水で急冷した。質量分析自動分取により精製し、トリフルオロ酢酸塩を含む標題生成物を白色固体として得た。
LCMS (ESI): 475 [M + H]+、 2.83分 (保持時間)
【０１９９】
Ｅ２
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１１６】
0006306053.tif 000117
標題化合物は、７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（３，４−ジフルオロフェニル）メタノールから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 308 [M + H]+、 2.03分 (保持時間)
【０２００】
Ｅ３
４−（４−（（（１，２−ジメチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化１１７】
0006306053.tif 000118
標題化合物は、７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび４−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 475 [M + H]+、 2.78分 (保持時間)
【０２０１】
Ｅ４
３−（（（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾ−ニトリル
【化１１８】
0006306053.tif 000119
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．５ｍＬ）中、７−クロロ−２，２−ジメチル−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）および３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（２８８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２９９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波バイアルに密閉し、初期標準を用い、１時間１００℃までマイクロ波を照射した。質量分析自動分取により精製し、標題生成物を白色固体として得た。
LCMS (ESI): m/z 297 [M + H]+、 2.24分 (保持時間)
【０２０２】
Ｅ５
７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１１９】
0006306053.tif 000120
標題化合物は、（２，４−ジフルオロフェニル）メタノールおよび７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 308 [M + H]+、 0.99分 (保持時間)。
【０２０３】
Ｅ６
（Ｓ）−７−（（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１２０】
0006306053.tif 000121
標題化合物は、（ｓ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 451[M + H]+、 2.71分 (保持時間)。
【０２０４】
Ｅ７
（Ｓ）−７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１２１】
0006306053.tif 000122
標題化合物は、（３，４−ジフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 308 [M + H]+、 0.96分 (保持時間)。 
【０２０５】
Ｅ８
１，２，２−トリメチル−７−（２−（チオフェン−２−イル）エトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１２２】
0006306053.tif 000123
標題化合物は、７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび２−（チオフェン−２−イル）エタノールから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 306 [M + H]+、 2.36分 (保持時間)
【０２０６】
Ｅ９
（Ｓ）−７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１２３】
0006306053.tif 000124
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）中、（３，４−ジフルオロフェニル）メタノール（４５．４ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（３７．８ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−２−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート（Ｄ８８）（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、濃縮した。ｐｒｅ−ＴＬＣ（酢酸エチル）により精製し、標題生成物を得た。
LC-MS (ESI): m/z 294 [M + H]+、 1.26分 (保持時間)。
【０２０７】
Ｅ１０
（Ｓ）−７−（（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１２４】
0006306053.tif 000125
標題化合物は、（Ｓ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 451[M + H]+、 3.03分 (保持時間)。
【０２０８】
Ｅ１１
７−（（３−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１２５】
0006306053.tif 000126
標題化合物は、７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノールから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 338 [M + H]+、  2.36分 (保持時間)
【０２０９】
Ｅ１２
７−（（４−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１２６】
0006306053.tif 000127
標題化合物は、（４−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）メタノールおよび７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 431 [M + H]+、 1.01分 (保持時間) 
【０２１０】
Ｅ１３
７−（（４−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１２７】
0006306053.tif 000128
標題化合物は、（４−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノールおよび７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 449 [M + H]+、 1.04分 (保持時間)
【０２１１】
Ｅ１４
（Ｓ）−７−（ジジュウテリオ（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−イソプロピル−２−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１２８】
0006306053.tif 000129
標題化合物は、（Ｓ）−７−クロロ−１−イソプロピル−２−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（２，３−ジフルオロフェニル）ジジュウテリオメタノールから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 338 [M + H]+、 2.37分 (保持時間)
【０２１２】
Ｅ１５
７−（ジジュウテリオ（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−トリジュウテロメチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１２９】
0006306053.tif 000130
標題化合物は、７−クロロ−２，２−ジメチル−１−（トリジュウテロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（２，３−ジフルオロフェニル）ジジュウテリオメタノールから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 327 [M + H]+、 2.16分 (保持時間)
【０２１３】
Ｅ１６
（Ｓ）−７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１３０】
0006306053.tif 000131
標題化合物は、（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび，７−クロロ−２−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 455 [M+1]+、 1.91分 (保持時間)。
【０２１４】
Ｅ１７
７−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−１−シクロプロピル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１３１】
0006306053.tif 000132
標題化合物は、（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノールおよび７−クロロ−１−シクロプロピル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 478 [M + H]+、 1.82分 (保持時間)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.41 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.02 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 0.88 - 0.75 (m, 4H).
【０２１５】
Ｅ１８
５−（（（１−シクロプロピル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化１３２】
0006306053.tif 000133
標題化合物は、５−（ヒドロキシメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルおよび７−クロロ−１−シクロプロピル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 469 [M + H]-、 1.92分 (保持時間)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.44 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.07 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.68 (dd, J = 10.3, 6.9 Hz, 2H), 2.56 - 2.42 (m, 1H), 0.90 - 0.72 (m, 4H).
【０２１６】
Ｅ１９
（Ｓ）−４−（４−（（（１，２−ジメチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化１３３】
0006306053.tif 000134
標題化合物は、４−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび（Ｓ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 475 [M + H]+、 1.06分 (保持時間)。
【０２１７】
Ｅ２０
（Ｓ）−１，２−ジメチル−７−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１３４】
0006306053.tif 000135
標題化合物は、（Ｓ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 326 [M + H]+、 2.62分 (保持時間)
【０２１８】
Ｅ２１
７−（（３−クロロベンジル）オキシ）−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１３５】
0006306053.tif 000136
標題化合物は、７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（３−クロロフェニル）メタノールから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 320 [M + H]+、 2.29分 (保持時間)。
【０２１９】
Ｅ２２
（Ｓ）−７−（ジジュウテリオ（３，４−ジフルオロフェニル）メトキシ）−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１３６】
0006306053.tif 000137
標題化合物は、ジジュウテリオ（３，４−ジフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 310 [M + H]+、 1.03分 (保持時間)。
【０２２０】
Ｅ２３
（Ｓ）−７−（（４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１３７】
0006306053.tif 000138
標題化合物は、（４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 209 [M + H]+、 0.96分 (保持時間)。
【０２２１】
Ｅ２４
（Ｓ）−５−（４−（（（１，２−ジメチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロフェノキシ）ニコチノニトリル
【化１３８】
0006306053.tif 000139
標題化合物は、５−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ニコチノニトリルおよび（Ｓ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 408 [M + H]+、 0.88分 (保持時間)。
【０２２２】
Ｅ２５
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１３９】
0006306053.tif 000140
標題化合物は、（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 400 [M + H]+、 1.99分 (保持時間)。
【０２２３】
Ｅ２６
７−（（３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１４０】
0006306053.tif 000141
標題化合物は、（３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 465 [M + H]+、 1.03分 (保持時間)。
【０２２４】
Ｅ２７
（Ｓ）−７−（（３−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ−［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１４１】
0006306053.tif 000142
標題化合物は、（３−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 400 [M + H]+、 1.99分 (保持時間)。
【０２２５】
Ｅ２８
（Ｓ）−７−（（３−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１４２】
0006306053.tif 000143
標題化合物は、（３−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−２−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 386 [M + H]+、 1.91分 (保持時間)。
【０２２６】
Ｅ２９
７−（（３−フルオロ−４−（（２−フルオロピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１４３】
0006306053.tif 000144
標題化合物は、（３−フルオロ−４−（（２−フルオロピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 415 [M + H]+、 0.96分 (保持時間)。 
【０２２７】
Ｅ３０
７−（（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１４４】
0006306053.tif 000145
標題化合物は、（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノールおよび７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 449 [M + H]+、 1.02分 (保持時間)。
【０２２８】
Ｅ３１
７−（（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１４５】
0006306053.tif 000146
標題化合物は、７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）から出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 451 [M + H]+、 2.53分 (保持時間)。
【０２２９】
Ｅ３２
３−（（（１，２−ジメチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化１４６】
0006306053.tif 000147
標題化合物は、７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび３−（ヒドロキシルメチル）ベンゾニトリルから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 297 [M + H]+、 1.79分 (保持時間)
【０２３０】
Ｅ３３
（Ｒ）−３−（（（１，２−ジメチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化１４７】
0006306053.tif 000148
標題化合物は、３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび（Ｒ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 297 [M + H]+、 1.09分 (保持時間)。
【０２３１】
Ｅ３４
７−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１４８】
0006306053.tif 000149
標題化合物は、（３，５−ジフルオロフェニル）メタノールおよび７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 308 [M + H]+、 1.01分 (保持時間)。
【０２３２】
Ｅ３５
（Ｓ）−３−フルオロ−５−（（（２−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化１４９】
0006306053.tif 000150
標題化合物は、３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび７−クロロ−２−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 301 [M + H]+、 1.17分 (保持時間)。
【０２３３】
Ｅ３６
７−（（４−クロロ−３−フルオロベンジル）オキシ）−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１５０】
0006306053.tif 000151
標題化合物は、７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メタノールから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 338 [M + H]+、 2.34分 (保持時間)
【０２３４】
Ｅ３７
７−（（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１５１】
0006306053.tif 000152
標題化合物は、（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよびｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−２，２−ジメチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 451 [M + H]+、 0.99分 (保持時間)。
【０２３５】
Ｅ３８
７−（（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１５２】
0006306053.tif 000153
標題化合物は、（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよびｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−２，２−ジメチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 451 [M + H]+、 0.98分 (保持時間)。
【０２３６】
Ｅ３９
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１５３】
0006306053.tif 000154
０℃で撹拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）中、７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２０．０５ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０℃で１８時間撹拌し、水で急冷し、真空濃縮した。酢酸エチルを用いる分取ＴＬＣにより精製し、標題生成物を得た。
LC-MS (ESI): m/z 469 [M + H]+、 1.03分 (保持時間)。
【０２３７】
Ｅ４０
（Ｓ）−７−（（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１，２−ジメチル２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１５４】
0006306053.tif 000155
標題化合物は、（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 452 [M + H]+、 1.20分 (保持時間)。
【０２３８】
Ｅ４１
７−（（３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１５５】
0006306053.tif 000156
標題化合物は、（３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよびｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−２，２−ジメチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 451 [M + H]+、 0.98分 (保持時間)。
【０２３９】
Ｅ４２
２−フルオロ−５−（（（１，２，２−トリメチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化１５６】
0006306053.tif 000157
標題化合物は、２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 329 [M + H]+、 1.06分 (保持時間)。
【０２４０】
Ｅ４３
７−（（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１５７】
0006306053.tif 000158
標題化合物は、（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 466 [M + H]+、 1.03分 (保持時間)。
【０２４１】
Ｅ４４
７−（（４−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１５８】
0006306053.tif 000159
標題化合物は、（４−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）メタノールおよび７−クロロ−２，２−ジメチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 417 [M + H]+、 1.81分 (保持時間)。
【０２４２】
Ｅ４５
７−（（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１５９】
0006306053.tif 000160
標題化合物は、（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノールおよびｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−２，２−ジメチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 435 [M + H]+、 1.81分 (保持時間)。
【０２４３】
Ｅ４６
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン５（１Ｈ）−オン
【化１６０】
0006306053.tif 000161
標題化合物は、７−クロロ−１−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（２，３−ジフルオロフェニル）メタノールから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 350 [M + H]+、 2.55分 (保持時間)。
【０２４４】
Ｅ４７
７−（（３−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１６１】
0006306053.tif 000162
標題化合物は、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノールおよび７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 324 [M + H]+、 1.50分 (保持時間)。
【０２４５】
Ｅ４８
（Ｒ）−１，２−ジメチル−７−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１６２】
0006306053.tif 000163
標題化合物は、（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｒ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 326 [M + H]+、 0.77分 (保持時間)。
【０２４６】
Ｅ４９
（Ｓ）−２−メチル−７−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１６３】
0006306053.tif 000164
標題化合物は、（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−２−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 312 [M + H]+、 1.03分 (保持時間)。
【０２４７】
Ｅ５０
２，２−ジメチル−７−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１６４】
0006306053.tif 000165
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．５ｍＬ）中、７−クロロ−２，２−ジメチル−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（１８０ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）および（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール（２１０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２６９ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波バイアルに密閉し、初期標準を用い、１時間１００℃までマイクロ波を照射した。ＭＤＡＰにより精製し、標題生成物を白色固体として得た。
LCMS (ESI): m/z 326 [M + H]+、 3.39分 (保持時間)。
【０２４８】
Ｅ５１
（Ｒ）−７−（（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１６５】
0006306053.tif 000166
標題化合物は、（Ｒ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 451 [M + H]+、 3.23分 (保持時間)。
【０２４９】
Ｅ５２
７−（２−シクロペンチルエトキシ）−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１６６】
0006306053.tif 000167
標題化合物は、７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび２−シクロペンチルエタノールから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 292 [M + H+、 2.42分 (保持時間)。
【０２５０】
Ｅ５３
（Ｒ）−５−（（（１，２−ジメチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル
【化１６７】
0006306053.tif 000168
標題化合物は、（Ｒ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 315 [M + H]+、 1.00分 (保持時間)。
【０２５１】
Ｅ５４
（Ｓ）−７−（（３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１６８】
0006306053.tif 000169
標題化合物は、（３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 226 [M + H]+、 1.20分 (保持時間)。
【０２５２】
Ｅ５５
（Ｓ）−５−（（（１，２−ジメチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１６９】
0006306053.tif 000170
標題化合物は、５−（ヒドロキシメチル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルおよび（Ｓ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 458 [M + H]+、 1.17分 (保持時間)。
【０２５３】
Ｅ５６
（Ｓ）−７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１７０】
0006306053.tif 000171
標題化合物は、（３，５−ジフルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 469 [M + H]+、 1.24分 (保持時間)。
【０２５４】
Ｅ５７
（Ｓ）−５−（（（１，２−ジメチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾニトリル
【化１７１】
0006306053.tif 000172
標題化合物は、２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび（Ｓ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 407 [M + H]+、 1.03分 (保持時間)。
【０２５５】
Ｅ５８
（Ｓ）−７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１７２】
0006306053.tif 000173
標題化合物は、（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 470 [M + H]+、 1.02分 (保持時間)。
【０２５６】
別法としての合成方法を示す：  ０℃で撹拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４０ｍＬ）中、（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（３ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（０．５２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、この反応混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４０ｍＬ）中、（Ｓ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（２．０６ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を０℃で３時間撹拌した。次に、この反応混合物を撹拌しながら一晩放置して室温まで温めた。反応が完了した後、水を加えることにより反応混合物を急冷し、その後、３０分間撹拌し、ＤＣＭと水とで分液した。ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した後、合わせたＤＣＭ溶液を水で２回、次いで、ブラインで洗浄し、その後、真空濃縮した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌに溶かし、ＭＴＢＥで抽出した。ＭＴＢＥ層を除去した後、水層をｐＨ＝７に酸性化し、ＭＴＢＥで抽出した。水溶液を排出し、ＭＴＢＥ層を従前のＭＴＢＥ層と合わせた。合わせたＭＴＢＥ溶液を真空蒸発させて粗生成物を得、ＭＴＢＥで再結晶化し、標題化合物（５６９ｍｇ、収率１２．１％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.69 (1H, d, J = 5.62Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.45 (2H, d, J = 9.05Hz), 7.32 (1H, dd, J = 5.50, 2.32Hz), 5.33 (2H, s), 5.28 (1H, s), 4.04-4.18 (1H, m), 3.86-4.04 (1H, m), 3.48 (1H, dd, J = 11.25, 7.34Hz), 2.83 (3H, s), 1.28 (3H, d, J = 6.36Hz).
LC-MS (ESI): m/z 469 [M + H]+、 2.90分 (保持時間)。
【０２５７】
Ｅ５９
７−（（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１７３】
0006306053.tif 000174
標題化合物は、（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 465 [M + H]+、 1.02分 (保持時間)。
【０２５８】
別法としての合成方法を示す：  ０℃、Ｎ２下で、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（１．０５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．４３９ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、この反応混合物に７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（０．７８１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、水（２ｍＬ）を加えることにより急冷した後、真空濃縮した。次に、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。濃縮部分をＦＣ精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ５０：１）により精製して粗生成物を淡黄色固体として得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣのよりさらに精製し、標題化合物（１．０２ｇ、収率６０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, MeOD) δ: 8.58 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.47 (1H, dd, J = 1.6, 11.2Hz), 7.34-7.38 (3H, m), 7.11 (1H, dd, J = 2.4, 5.6Hz), 5.39 (2H, s), 5.26 (1H, s), 3.86 (2H, s), 2.87 (3H, s), 1.41 (6H, s).
LC-MS (ESI): m/z 465 [M + H]+、 1.36分 (保持時間)。
【０２５９】
Ｅ６０
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１７４】
0006306053.tif 000175
標題化合物は、（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 483 [M + H]+、 1.07分 (保持時間)。
【０２６０】
Ｅ６１
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１７５】
0006306053.tif 000176
標題化合物は、（３，５−ジフルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 483 [M + H]+、 1.05分 (保持時間)。
【０２６１】
Ｅ６２
（Ｓ）−７−（（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１７６】
0006306053.tif 000177
標題化合物は、（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−２−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 437 [M + H]+、 1.85分 (保持時間)。
【０２６２】
Ｅ６３
７−（（４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１７７】
0006306053.tif 000178
標題化合物は、（４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）メタノールおよび７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 431 [M + H]+、 1.01分 (保持時間)。
【０２６３】
Ｅ６４
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１７８】
0006306053.tif 000179
標題化合物は、（３，５−ジフルオロ−４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 433 [M + H]+、 1.00分 (保持時間)。
【０２６４】
Ｅ６５
７−（（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１７９】
0006306053.tif 000180
標題化合物は、（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）および７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 431 [M + H]+、 0.97分 (保持時間)。
【０２６５】
Ｅ６６
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１８０】
0006306053.tif 000181
標題化合物は、７−クロロ−１−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（２，３−ジフルオロフェニル）メタノールから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 336 [M + H]+、 2.33分 (保持時間)。
【０２６６】
Ｅ６７
７−（ジジュウテリオ（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１８１】
0006306053.tif 000182
標題化合物は、（２，３−ジフルオロフェニル）ジジュウテリオメタノールおよび７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): 324 [M + H]+、2.14分 (保持時間)
【０２６７】
Ｅ６８
７−（（３−フルオロ−４−（（２−フルオロピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１８２】
0006306053.tif 000183
標題化合物は、（３−フルオロ−４−（（２−フルオロピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよびｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−２，２−ジメチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 401 [M + H]+、 1.70分 (保持時間)。
【０２６８】
Ｅ６９
７−（（３−フルオロ−４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１８３】
0006306053.tif 000184
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル−７−（（３−フルオロ−４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で一晩撹拌し、濃縮し、酢酸エチル／飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。有機層を分離し、水、次いで、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、目的生成物を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 401 [M + H]+、 1.73分 (保持時間)。
【０２６９】
Ｅ７０
３−（（（１−シクロプロピル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化１８４】
0006306053.tif 000185
標題化合物は、３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび７−クロロ−１−シクロプロピル−２，３−ジヒドロイミダゾ−［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 309 [M + H]+ 、 1.52分 (保持時間)
【０２７０】
Ｅ７１
５−（（（１，２−ジメチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化１８５】
0006306053.tif 000186
標題化合物は、７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび５−（ヒドロキシメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 457 [M + H]+、 2.75分 (保持時間)。
【０２７１】
Ｅ７２
（Ｓ）−３−（（（１，２−ジメチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化１８６】
0006306053.tif 000187
標題化合物は、３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび（Ｓ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 297 [M + H]+、 1.09分 (保持時間)。
【０２７２】
Ｅ７３
（Ｓ）−７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１８７】
0006306053.tif 000188
標題化合物は、（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 469 [M + H]+、 3.73分 (保持時間)。
【０２７３】
Ｅ７４
（Ｓ）−２−フルオロ−５−（（（２−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化１８８】
0006306053.tif 000189
標題化合物は、２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−２−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 301 [M + H]+、 0.99分 (保持時間)。
【０２７４】
Ｅ７５
（Ｓ）−５−（（（１，２−ジメチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル
【化１８９】
0006306053.tif 000190
標題化合物は、２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび（Ｓ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 315 [M + H]+、 1.00分 (保持時間)。
【０２７５】
Ｅ７６
（Ｓ）−７−（（３，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１９０】
0006306053.tif 000191
標題化合物は、（３，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 419 [M + H]+、 1.04分 (保持時間)。
【０２７６】
Ｅ７７
７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１９１】
0006306053.tif 000192
標題化合物は、（２，４−ジフルオロフェニル）および７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 322 [M + H]+、 2.32分 (保持時間)。
【０２７７】
Ｅ７８
（Ｓ）−７−（（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１９２】
0006306053.tif 000193
標題化合物は、（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−２−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 437 [M + H]+、 1.79分 (保持時間)。
【０２７８】
Ｅ７９
１，２，２−トリメチル−７−（ジジュウテリオ（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１９３】
0006306053.tif 000194
標題化合物は、（２，４，５−トリフルオロフェニル）ジジュウテリオメタノールおよび７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 342 [M + H]+、 2.14分 (保持時間)。
【０２７９】
Ｅ８０
７−（２，３−ジフルオロフェネトキシ）−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１９４】
0006306053.tif 000195
標題化合物は、２−（２，３−ジフルオロフェニル）エタノールおよび７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 336 [M + H]+、 0.89分 (保持時間)。
【０２８０】
Ｅ８１
（Ｓ）−７−（ジジュウテリオ（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−エチル−２−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１９５】
0006306053.tif 000196
標題化合物は、（Ｓ）−７−クロロ−１−エチル−２−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（２，３−ジフルオロフェニル）ジジュウテリオメタノールから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 324 [M + H]+、 2.21分 (保持時間)。
【０２８１】
Ｅ８２
７−（（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１９６】
0006306053.tif 000197
標題化合物は、（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）メタノールおよびｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−２，２−ジメチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 417 [M + H]+、 1.76分 (保持時間)。
【０２８２】
Ｅ８３
１−シクロプロピル−７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１９７】
0006306053.tif 000198
標題化合物は、（３，４−ジフルオロフェニル）メタノールおよび７−クロロ−１−シクロプロピル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 320 [M + H]+、 1.61分 (保持時間)
【０２８３】
Ｅ８４
３−（（（１，２−ジメチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−５−フルオロベンゾニトリル
【化１９８】
0006306053.tif 000199
標題化合物は、３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 316 [M + H]+、 1.28分 (保持時間)。
【０２８４】
Ｅ８５
（Ｓ）−７−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１９９】
0006306053.tif 000200
標題化合物は、（３，５−ジフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−２−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 294 [M + H]+、 0.79分 (保持時間)。
【０２８５】
Ｅ８６
（Ｓ）−７−（ジジュウテリオ（３，４，５−トリフルオロフェニル）メトキシ）−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２００】
0006306053.tif 000201
標題化合物は、ジジュウテリオ（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 328 [M + H]+、 1.08分 (保持時間)。
【０２８６】
Ｅ８７
７−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エトキシ）−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２０１】
0006306053.tif 000202
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中、７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（９０．０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）および２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エタノール（６８．５ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２７４ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１３０℃で５時間撹拌し、水で急冷した。ＭＤＡＰにより精製し、標題生成物を白色固体として得た。
LCMS (ESI): m/z 340 [M + H]+、 2.37分 (保持時間)。
【０２８７】
Ｅ８８
（Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（（（１，２−ジメチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化２０２】
0006306053.tif 000203
標題化合物は、２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび（Ｓ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 425 [M + H]+、 1.00分 (保持時間)。
【０２８８】
Ｅ８９
（Ｓ）−２−クロロ−５−（４−（（（１，２−ジメチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロフェノキシ）ベンゾニトリル
【化２０３】
0006306053.tif 000204
標題化合物は、２−クロロ−５−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルおよび（Ｓ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 441 [M + H]+、 1.03分  (保持時間)。
【０２８９】
Ｅ９０
７−（（４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２０４】
0006306053.tif 000205
標題化合物は、（４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）メタノールおよびｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−２，２−ジメチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 417 [M + H]+、 0.94分 (保持時間)。
【０２９０】
Ｅ９１
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２０５】
0006306053.tif 000206
標題化合物は、（３，５−ジフルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよびｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−２，２−ジメチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピラミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 469 [M + H]+、 1.01分 (保持時間)。
【０２９１】
Ｅ９２
７−（（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２０６】
0006306053.tif 000207
標題化合物は、（２，５−ジフルオロフェニル）メタノールおよび７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 322 [M + H]+、 2.31分 (保持時間)。
【０２９２】
Ｅ９３
７−（ジジュウテリオ（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２０７】
0006306053.tif 000208
標題化合物は、７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロフェニル）ジジュウテリオメタノールから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 324 [M + H]+、 2.22分 (保持時間)。
【０２９３】
Ｅ９４
（Ｓ）−７−（（３−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２０８】
0006306053.tif 000209
標題化合物は、（３−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 400 [M + H]+、 1.98分 (保持時間)。
【０２９４】
Ｅ９５
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２０９】
0006306053.tif 000210
標題化合物は、−７８℃、次いで、室温にて、（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 484 [M + H]+、 1.05分 (保持時間)。
【０２９５】
Ｅ９６
７−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２１０】
0006306053.tif 000211
標題化合物は、７−クロロ−１−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 350 [M + H]+、 2.53分 (保持時間)。
【０２９６】
Ｅ９７
７−（ジジュウテリオ（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２１１】
0006306053.tif 000212
標題化合物は、７−クロロ−１−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロフェニル）ジジュウテリオメタノールから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 352 [M + H]+、  2.53分 (保持時間)
【０２９７】
Ｅ９８
７−（（３−フルオロ−４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２１２】
0006306053.tif 000213
標題化合物は、（３−フルオロ−４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）および７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 415 [M + H]+、 0.97分 (保持時間)
【０２９８】
Ｅ９９
７−（（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ−［１，２ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２１３】
0006306053.tif 000214
標題化合物は、−７８℃〜室温で、（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール、ＮａＨおよび７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 372 [M + H]+、 0.97分 (保持時間)。
【０２９９】
Ｅ１００
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２１４】
0006306053.tif 000215
標題化合物は、（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよびｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−２，２−ジメチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 470 [M + H]+、 1.02分 (保持時間)。
【０３００】
Ｅ１０１
７−（（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２１５】
0006306053.tif 000216
標題化合物は、（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよびｔｅｒｔ−ブチル(buty)−７−クロロ−２，２−ジメチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 452 [M + H]+、 0.99分 (保持時間)。
【０３０１】
Ｅ１０２
７−（ジジュウテリオ（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２１６】
0006306053.tif 000217
標題化合物は、７−クロロ−１−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（２，３−ジフルオロフェニル）ジジュウテリオメタノールから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 338 [M + H]+、 2.33分 (保持時間)。
【０３０２】
Ｅ１０３
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２１７】
0006306053.tif 000218
標題化合物は、７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（２，３−ジフルオロフェニル）メタノールから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 322 [M + H]+、 2.19分 (保持時間)。
【０３０３】
Ｅ１０４
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−トリジュウテロメチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２１８】
0006306053.tif 000219
標題化合物は、７−クロロ−２，２−ジメチル−１−（トリジュウテロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（２，３−ジフルオロフェニル）メタノールから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 325 [M + H]+、 2.18分 (保持時間)。
【０３０４】
Ｅ１０５
７−（ジジュウテリオ（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ−［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２１９】
0006306053.tif 000220
標題化合物は、７−クロロ−１−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（２，３−ジフルオロフェニル）ジジュウテリオメタノールから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 352 [M + H]+、 2.50分 (保持時間)。
【０３０５】
Ｅ１０６
（Ｒ）−７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２２０】
0006306053.tif 000221
標題化合物は、（３，４−ジフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｒ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ−［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 308 [M + H]+、 0.97分 (保持時間)。
【０３０６】
Ｅ１０７
（Ｒ）−７−（（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２２１】
0006306053.tif 000222
標題化合物は、（Ｒ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 451 [M + H]+、 2.70分 (保持時間)
【０３０７】
Ｅ１０８
（Ｓ）−１，２−ジメチル−７−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２２２】
0006306053.tif 000223
標題化合物は、（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ−［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 326 [M + H]+、 0.81分 (保持時間)。
【０３０８】
Ｅ１０９
（Ｓ）−３−（（（２−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化２２３】
0006306053.tif 000224
標題化合物は、３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−２−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 283 [M + H]+、 0.92分 (保持時間)。
【０３０９】
Ｅ１１０
１，２，２−トリメチル−７−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２２４】
0006306053.tif 000225
標題化合物は、７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 340 [M + H]+、 2.64分 (保持時間)。
【０３１０】
Ｅ１１１
（Ｓ）−７−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２２５】
0006306053.tif 000226
標題化合物は、（Ｓ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（２，３−ジフルオロフェニル）メタノールから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 308 [M + H]+、 2.44分 (保持時間)。
【０３１１】
Ｅ１１２
７−（（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２２６】
0006306053.tif 000227
標題化合物は、（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 465 [M + H]+、 1.06分 (保持時間)
【０３１２】
Ｅ１１３
７−（（４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２２７】
0006306053.tif 000228
標題化合物は、（４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノールおよび７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 449 [M + H]+、 1.03分 (保持時間)
【０３１３】
Ｅ１１４
７−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２２８】
0006306053.tif 000229
標題化合物は、７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 322 [M + H]+、 2.87分 (保持時間)。
【０３１４】
Ｅ１１５
１，２，２−トリメチル−７−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２２９】
0006306053.tif 000230
標題化合物は、７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 340 [M + H]+、 3.04分 (保持時間)
【０３１５】
Ｅ１１６
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−フルオロピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２３０】
0006306053.tif 000231
標題化合物は、（３，５−ジフルオロ−４−（（２−フルオロピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよびｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−２，２−ジメチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 419 [M + H]+、 1.76分 (保持時間)。
【０３１６】
Ｅ１１７
７−（３，４−ジフルオロフェネトキシ）−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２３１】
0006306053.tif 000232
標題化合物は、２−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノールおよび７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 336 [M + H]+、 1.11分 (保持時間)。
【０３１７】
Ｅ１１８
５−（（（１−シクロプロピル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゾニトリル
【化２３２】
0006306053.tif 000233
標題化合物は、２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび７−クロロ−１−シクロプロピル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 437 [M + H]+、 1.65分 (保持時間)
【０３１８】
Ｅ１１９
７−（（３−フルオロ−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２３３】
0006306053.tif 000234
標題化合物は、７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（３−フルオロ−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノールから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 468 [M + H]+、 3.02分 (保持時間)。
【０３１９】
Ｅ１２０
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２３４】
0006306053.tif 000235
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．５ｍｌ）中、７−クロロ−２，２−ジメチル−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）および（３，４−ジフルオロフェニル）メタノール（３１１ｍｇ、２．１６０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２９９ｍｇ、２．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波バイアルに密閉し、初期標準を用い、１００℃まで１時間マイクロ波を照射した。ＭＤＡＰにより精製し、トリフルオロ酢酸塩を含む標題生成物（１６ｍｇ）を白色固体として得た。
LCMS (ESI): m/z 308 [M + H]+、 2.71分 (保持時間)。
【０３２０】
Ｅ１２１
５−（（（１，２−ジメチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル
【化２３５】
0006306053.tif 000236
標題化合物は、２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 315 [M + H]+、 2.20分 (保持時間)。
【０３２１】
Ｅ１２２
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２３６】
0006306053.tif 000237
標題化合物は、７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（３，４−ジフルオロフェニル）メタノールから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 322 [M + H]+、 2.26分 (保持時間)。
【０３２２】
Ｅ１２３
（Ｒ）−５−（（（１，２−ジメチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２３７】
0006306053.tif 000238
標題化合物は、（Ｒ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび５−（ヒドロキシメチル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 458 [M + H]+、  2.42分 (保持時間)。
【０３２３】
Ｅ１２４
３−（（（１，２，２−トリメチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化２３８】
0006306053.tif 000239
標題化合物は、３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ−［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 311 [M + H]+、 1.92分 (保持時間)。
【０３２４】
Ｅ１２５
７−（（３−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ）−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２３９】
0006306053.tif 000240
標題化合物は、７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メタノールから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 338 [M + H]+、 2.39分 (保持時間)。
【０３２５】
Ｅ１２６
（Ｓ）−７−（（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２４０】
0006306053.tif 000241
標題化合物は、（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノールおよび（Ｓ）−７−クロロ−１，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 437 [M + H]+、 1.06分 (保持時間)。
【０３２６】
Ｅ１２７
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２４１】
0006306053.tif 000242
標題化合物は、（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよびｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−２，２−ジメチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 469 [M + H]+、 1.01分 (保持時間)。
【０３２７】
Ｅ１２８
７−（（４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２４２】
0006306053.tif 000243
標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル−７−（（４−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ３９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 435 [M + H]+、 0.97分 (保持時間)。
【０３２８】
Ｅ１２９
７−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２４３】
0006306053.tif 000244
標題化合物は、７−クロロ−１−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 336 [M + H]+、 3.65分 (保持時間)。
【０３２９】
Ｅ１３０
（Ｓ）−７−（（３−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２４４】
0006306053.tif 000245
標題化合物は、（３−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−２−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 386 [M + H]+、 1.90分 (保持時間)。
【０３３０】
Ｅ１３１
（Ｓ）−７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２４５】
0006306053.tif 000246
標題化合物は、（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−２−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 455 [M + H]+、 1.85分 (保持時間)。
【０３３１】
別法としての合成方法を示す：  ＴＨＦ（８０ｍＬ）中、（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（６６０ｍｇ、２．１６３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ２下、ＮａＨ（２５９ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−２−メチル−５−オキソ−２、３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応物を０℃で１時間撹拌し、水（２ｍＬ）を加えることにより急冷し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）２−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート（１．４ｇ、収率７０．１％）を黄色固体として得た。次に、６００ｍｇ（１．０８２ｍｍｏｌ）の黄色固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．５４１ｍＬ、７．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ５０：１）精製により、粗生成物を淡黄色固体として得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによりさらに精製し、標題化合物（２００ｍｇ、４０．６％収率）を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 455 [M + H]+、 1.55分 (保持時間)。
【０３３２】
Ｅ１３２
７−（３，５−ジフルオロフェネトキシ）−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２４６】
0006306053.tif 000247
標題化合物は、２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノールおよび７−クロロ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンから出発し、Ｅ９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 336 [M + H]+、 0.67分 (保持時間)。
【０３３３】
Ｅ１３３
７−（（４−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２４７】
0006306053.tif 000248
標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル−７−（（４−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ６９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 435 [M + H]+、 1.86分 (保持時間)。
【０３３４】
Ｅ１３４
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２４８】
0006306053.tif 000249
標題化合物は、７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発し、Ｅ６９に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LC-MS (ESI): m/z 419 [M + H]+、 1.78分 (保持時間)。
【０３３５】
Ｅ１３５
７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン５（１Ｈ）−オン
【化２４９】
0006306053.tif 000250
標題化合物は、７−クロロ−１−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（２，４−ジフルオロフェニル）メタノールから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 350 [M + H]+、 2.48分 (保持時間)。
【０３３６】
Ｅ１３６
７−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−１，２，２−トリメチル−３，３−ジジュウテリオ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２５０】
0006306053.tif 000251
標題化合物は、７−クロロ−３，３−ジジュウテリオ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、（２，３−ジフルオロフェニル）メタノールおよび水素化ナトリウムから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 324 [M + H]+、 2.09分 (保持時間)
【０３３７】
Ｅ１３７
７−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１，２，２−トリメチル−３，３−ジジュウテリオ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２５１】
0006306053.tif 000252
標題化合物は、７−クロロ−３，３−ジジュウテリオ−１，２，２−トリメチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、（２，３−ジフルオロフェニル）メタノールおよび水素化ナトリウムから出発し、Ｅ１に関して記載したものと同様の手順によって製造した。
LCMS (ESI): m/z 324 [M + H]+、 2.13分 (保持時間)
【０３３８】
Ｅ１３８
（Ｒ）−７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２５２】
0006306053.tif 000253
０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５００ｍＬ）中、ＮａＨ（７．６４ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍＬ）中、（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（３２．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍＬ）中、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−２−メチル−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート（２０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、０℃で３時間撹拌した。この反応物を氷水（２００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物（２０ｇ）を得、これをジエチルエーテルとともに撹拌し、固体を濾過し、１７ｇの生成物を得た。この生成物を酢酸エチルで洗浄し、次いで、加熱条件でメタノール（２５Ｖ）に溶かし、２時間、室温まで冷却した。次に、結晶性固体を濾過し、８．５ｇの粗生成物を９８．５％のＬＣＭＳ純度で得た。その後、この化合物をＤＣＭ中１０％のメタノールに溶かし、減圧下で濃縮し、（Ｒ）−７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−２−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（５．５ｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.69-8.68 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.21 (1H, s), 7.66-7.65 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.41-7.43 (2H, m), 7.32-7.30 (1H, m), 5.32 (2H, s), 5.08 (1H, s), 4.16-4.03 (2H, m), 3.50-3.45 (1H, m), 1.24-1.22 (3H, d, J = 6.0Hz).
LC-MS (ESI): m/z 455 [M + H]+、 3.75分 (保持時間)。
【０３３９】
Ｄ．生物学的アッセイおよびデータ
本発明の化合物はＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤であり、Ｌｐ−ＰＬＡ２により媒介される疾患の治療および予防に有用である。本発明の化合物の生物活性は、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤としての化合物の活性を決定するための任意の好適なアッセイならびに組織およびｉｎ  ｖｉｖｏモデルを用いて決定することができる。
【０３４０】
各化合物の生物活性データは、少なくとも１回の実験としてまたは複数回の実験の平均として示した。本明細書に記載のデータは、実験実施者が用いた具体的な条件および手法による妥当なばらつきを含み得ると理解される。
【０３４１】
リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）生化学アッセイ
（１）組換えヒトＬｐ−ＰＬＡ２アッセイ（ｒｈＬｐ−ＰＬＡ２）
（１ａ）ＰＥＤ６アッセイ
Ｎ−（（６−（２，４−ジニトロフェニル）アミノ）−ヘキサノイル）−２−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ペンタノイル）−１−ヘキサデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、トリエチルアンモニウム塩（ＰＥＤ６）は、市販の蛍光標識リン脂質であり、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎｅ社およびＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ社から市販されている。ｓｎ３位にクエンチングパラ−ニトロフェニル（ＰＮＰ）基があり、ｓｎ２位にＢｏｄｉｐｙフルオレセイン（ＦＬ）基がある。Ｌｐ−ＰＬＡ２で切断されると、Ｂｏｄｉｐｙ  ＦＬ基が遊離し、その後、蛍光の増強が起こり得る。従って、Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤はこの切断を妨げ、蛍光増強が見られない。
【０３４２】
ＰＥＤ６アッセイは、急冷しない１０μＬアッセイとして行った。３８４ウェルマイクロプレートのＤＭＳＯ中で化合物の１：３（体積）連続希釈を行うことにより、供試化合物を含有するソースプレートを調製した。次いで、化合物ソースプレートの化合物０．０１μＬを、ＥＣＨＯ液体ディスペンサーを用いて３８４ウェルのＧｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６（黒色）プレートに移した。このプレートの各ウェルに、５μＬの組換えヒトＬｐ−ＰＬＡ２酵素（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中、４ｎＭ（または１１０ｐＭ）ｒｈＬｐ−ＰＬＡ２）を加えた。プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心分離した。３０分プレインキュベートした後、３８４ウェルのＧｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６（黒色）プレートに、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中、５μＬの基質（４μＭ（または５μＭ）ＰＥＤ６［５ｍＭ  ＤＭＳＯ原液から］を加えた。プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心分離した。プレートにカバーをして遮光し、室温で２０分間インキュベートした。ＶｉｅｗＬｕｘマイクロプレートイメージャーまたはＥｎｖｉｓｉｏｎ分光蛍光光度計を用いてｅｘ：４８０／ｅｍ：５４０でプレートの蛍光強度を読み取った。ｐＩＣ５０データ、曲線、およびＱＣ分析はＥｘｃｅｌでＸＬ  ｆｉｔモジュールを用いて行った。
【０３４３】
（１ｂ）  ｈｒＴｈｉｐＰ  ＡＦアッセイ
１−Ｏ−ヘキサデシル−２−デオキシ−２−チオ−Ｓ−アセチル−ｓｎ−グリセリル−３−ホスホリルコリン（２−チオ−ＰＡＦ）は、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから市販されているＰＡＦ−ヒドロラーゼ（ＰＡＦ−ＡＨ）の基質である。ＰＡＦ−ＡＨで切断した際、遊離チオールは、ｓｎ−２位で遊離した後、チオール反応性クマリンである７−ジエチルアミノ−３−（４’−マレイミジルフェニル）−４−メチルクマリン（ＣＰＭ）と反応し得る。この反応（マイケル付加）の結果、蛍光の増強が起こる。従って、Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤はこの切断を妨げ、蛍光増強は見られない。
【０３４４】
このチオ−ＰＡＦアッセイは、急冷しない２０μＬアッセイとして行った。３８４ウェルマイクロプレートのＤＭＳＯ中で化合物の１：３（体積）連続希釈を行うことにより、供試化合物を含有するソースプレートを調製した。次いで、化合物ソースプレートの化合物５μＬを、ＳＴＡＲ＋（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）液体ディスペンサーを用いて３８４ウェルのＧｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６（黒色）プレートに移した。このプレートの各ウェルに、１０μＬの組換えヒトＬｐ−ＰＬＡ２酵素（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中、２０ｐＭ  ｒｈＬｐ−ＰＬＡ２）を加えた。アッセイバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳ）中、４０μＭ  ２−チオ−ＰＡＦ［エタノール原液から］、４０μＭ  ＣＰＭ［ＤＭＳＯ原液から］および４００μＭ  ＮＥＭ（Ｎ−エチルマレイミド）［ＤＭＳＯ中に毎日新しく調製］を含んでなる基質５μＬを３８４ウェルのＧｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６ブラックプレートに加えた。プレートを１０秒間ボルテックスにかけた。プレートにカバーをして遮光し、２５℃で２０分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いてｅｘ：３８０／ｅｍ：４８５でプレートの蛍光強度を読み取った。生データをＥｘｃｅｌソフトウエアに移行し、ｐＩＣ５０データ、曲線およびＱＣ分析をＥｘｃｅｌでＸＬ  ｆｉｔモジュールを用いて行った。
【０３４５】
実施例１〜１３７の化合物をＰＥＤ６アッセイで試験し、実施例１３８をｈｒチオＰＡＦアッセイで試験した。総ての例示化合物は、Ｌｐ−ＰＬＡ２に対して阻害活性を示すことが分かった。総ての例示化合物のｐＩＣ５０値は、少なくとも１回の実験としてまたは複数回の実験の平均として示した。
【０３４６】
総ての例示化合物の組換えヒトＬｐ−ＰＬＡ２アッセイにおけるｐＩＣ５０値は、少なくとも６．０であった。
【０３４７】
実施例１〜３、６〜１３、１５〜１９、２１〜３１、３６〜４６、４８〜５１、５３〜６９、７１、７３〜７８、８２、８６、８８〜９８、１００〜１０８、１１０、１１２〜１１４、１１６、１１８、１１９、１２１〜１３１、１３３、１３４、１３６、１３７および１３８の組換えヒトＬｐ−ＰＬＡ２アッセイにおけるｐＩＣ５０値は、少なくとも８．０であった。
【０３４８】
実施例１、３、６、１０〜１３、１６、１８、１９、２３、２５、２６、２９〜３１、３７〜３９、４１〜４５、５０、５１、５４〜６５、６８、６９、７１、７３、７６、７８、８２、８８、８９〜９１、９５〜９８、１００、１０１、１０５、１０７、１１２〜１１４、１１６、１１９、１２２〜１２４、１２６〜１２８、１３１、１３３、１３４および１３８の組換えヒトＬｐ−ＰＬＡ２アッセイにおけるｐＩＣ５０値は、少なくとも９．０であった。
【０３４９】
例えば、以下の例の組換えヒトＬｐ−ＰＬＡ２アッセイのｐＩＣ５０値は次の通りである。
【０３５０】
【表１】
0006306053.tif 000254
【０３５１】
（２）ＰＬＡ２  ＶＩＩＢアッセイ
ＰＬＡ２  ＶＩＩＢ（新規セリン依存性リパーゼ、ＮＳＤＬとしても知られる）は、ヒトＬｐ−ＰＬＡ２と４０％のアミノ酸同一性を有するセリンヒドロラーゼである。配列比較は、ＰＬＡ  ＶＩＩＢ活性部位の触媒三残基位がＬｐ−ＰＬＡ２のものと類似していることを示している。これは、Ｌｐ−ＰＬＡ２同様、酸化修飾されたリン脂質を加水分解することができ、既知のＬｐ−ＰＬＡ２基質を用いてアッセイすることができる。
【０３５２】
ホスホリパーゼにより切断されると、ＰＬＡ  ＶＩＩＢは蛍光Ｂｏｄｉｐｙ基を遊離する。組換えヒトＰＬＡ２  ＶＩＩＢをこのアッセイのホスホリパーゼ源として用い、このアッセイで、化合物をスクリーニングして阻害の程度を調べる。このアッセイを用いて、ＰＬＡ２  ＶＩＩＢとＬｐ−ＰＬＡ２の間で供試化合物の選択性の程度を決定する。
【０３５３】
ＰＬＡ２  ＶＩＩＢアッセイは、急冷しない１０μＬアッセイとして適用した。３８４ウェルマイクロプレートの純粋なＤＭＳＯ中で化合物の１：３（体積）連続希釈を行うことにより、化合物を含有するソースプレートを調製する。化合物ソースプレートの化合物０．０１μＬを、ＥＣＨＯ液体ディスペンサーにより３８４ウェルのＧｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６（黒色）プレートに移した。各ウェルに、５μＬの新規セリン依存性リパーゼ（ＮＳＤＬ）酵素（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中、５ｎＭ  ＮＳＤＬ）を加えた。あるいは、場合によっては、この工程を、各ウェルに１０μＬの組換えヒトＰＬＡ２  ＶＩＩＢ（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中、２００ｐＭ  ｒｈＰＬＡ２  ＶＩＩＢ）を加えることで行った。３０分プレインキュベートした後、３８４ウェルのＧｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６（黒色）低容量プレートに、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中、５μＬの基質（５μＭ  ＰＥＤ６［５ｍＭ  ＤＭＳＯ原液から］を加えた。ＰＥＤ６添加後すぐにＶｉｅｗＬｕｘマイクロプレートリーダーまたはＥｎｖｉｓｉｏｎ分光蛍光光度計を用いてｅｘ：４８０／ｅｍ：５４０で読み取りを開始することにより、プレートの動的読み取りを行った。ｐＩＣ５０データ（ｐＩＣ５０データに変換され得る）、曲線、およびＱＣ分析はＥｘｃｅｌでＸＬ  ｆｉｔモジュールを用いて行った。
【０３５４】
本発明の総ての例示化合物を、上記のＰＬＡ２  ＶＩＩＢアッセイで試験した。実施例５、３５、９９、１１１および１２０以外の総ての供試実施例は、ヒト組換えＬｐ−ＰＬＡ２とＰＬＡ２  ＶＩＩＢの間に少なくとも１００倍の選択性を有した。
【０３５５】
（３）リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）ヒト血漿アッセイ
（３ａ）チオ−ＰＡＦアッセイ
ヒト血漿アッセイは、加水分解により遊離チオール基を含むリン脂質を形成するＰＡＦ（ホスファチジルコリン）のチオエステル類似体を用いる。チオールの量は、チオールのマイケル付加後の蛍光を増強するマレイミドであるＣＰＭ（７−ジエチルアミノ−３−（４’−マレイミジルフェニル）−４−メチルクマリン）と反応させることにより連続的に定量される。このアッセイは、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤による特異的阻害によって決定されるような、ヒト血漿中のＬｐ−ＰＬＡ２活性を検出することができる。
【０３５６】
チオ−ＰＡＦアッセイは、急冷しない１５μＬアッセイとして行った。３８４ウェルマイクロプレートの純粋なＤＭＳＯ中で化合物の１：３（体積）連続希釈を行うことにより、化合物ソースプレートを調製した。化合物ソースプレートの化合物０．０１μＬを、ＥＣＨＯ液体ディスペンサーにより３８４ウェルのＧｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６（黒色）低容量プレートに移した。予め分注および冷凍した８μＬのプールされたヒト血漿を加えた。プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心分離した。３０分間プレインキュベートした後、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中、２．５ｍＭ２−チオ−ＰＡＦ［エタノール原液から］、３２μＭ  ＣＰＭ［ＤＭＳＯ原液から］および３．２ｍＭ  ＮＥＭ（Ｎ−エチルマレイミド）［ＤＭＳＯ中に毎日新鮮なものを作製］を含んでなる２μＬの基質溶液を、ＢＲＡＶＯリキッドハンドリングステーションにより、３８４ウェルのＧｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６（黒色）低容量プレートに加えた。２分後、５μＬの５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液で反応を急冷した。プレートにカバーをして遮光し、室温で４０分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーを用いてｅｘ：３８０／ｅｍ：４８５でプレートを読み取った。ｐＩＣ５０データ、曲線、およびＱＣ分析は、ＥｘｃｅｌでＸＬＦｉｔモジュールを用いて行った。
【０３５７】
（３ｂ）別法としてのチオ−ＰＡＦアッセイ
ヒト血漿アッセイは、（１ｂ）「ｈｒチオＰＡＦ」アッセイに記載したものと同じＰＡＦのチオエステル類似体を使用する。このアッセイでは、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤による特異的阻害により決定されるような、ヒト血漿中のＬｐ−ＰＬＡ２の活性を検出することができる。
【０３５８】
このチオ−ＰＡＦアッセイは、急冷しない２０μＬアッセイとして行った。９６ウェルマイクロプレートの純粋なＤＭＳＯ中で化合物の１：３（体積）連続希釈を行うことにより、化合物ソースプレートを調製した。化合物ソースプレートの化合物５μＬを、ＳＴＡＲ＋液体ディスペンサーにより９６ウェルのＣｏｒｎｉｎｇ  ３６８６低容量プレートに移した。予め分注および冷凍した１０μＬのプールされたヒト血漿を加えた。プレートを１０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離した。室温で１５分間プレインキュベートした後、アッセイバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳ）中、２ｍＭ２−チオ−ＰＡＦ［エタノール原液から］、５２μＭ  ＣＰＭ［ＤＭＳＯ原液から］および２．５ｍＭ  ＮＥＭ（Ｎ−エチルマレイミド）［ＤＭＳＯ中に毎日新鮮なものを作製］を含んでなる５μＬの基質溶液を、９６ウェルのＣｏｒｎｉｇ  ３６８６（黒色）低容量プレートに加えた。３分後、１０μＬの５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液で反応を急冷した。プレートを１０００ｒｐｍで３０秒遠心分離し、カバーをして遮光し、室温で１０分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いてｅｘ：３８０ｎｍ／ｅｍ：４８５ｎｍでプレートを読み取った。生データをＥｘｃｅｌソフトウエアに移行し、ｐＩＣ５０データ、曲線およびＱＣ分析をＥｘｃｅｌでＸＬ  ｆｉｔモジュールを用いて行った。
【０３５９】
実施例１〜１３７の化合物を（３ａ）に記載のチオ−ＰＡＦアッセイで試験し、実施例１３８を（３ｂ）に記載の別法のチオ−ＰＡＦアッセイで試験した。総ての例示化合物のｐＩＣ５０値を少なくとも１回の実験としてまたは複数回の実験の平均として示した。
【０３６０】
実施例１１１および１２０以外の総ての化合物のＬｐ−ＰＬＡ２ヒト血漿アッセイにおけるｐＩＣ５０値は、少なくとも５．０であった。
【０３６１】
実施例１〜３、７、８、１０〜１３、１５、１６、１８、１９、２３、２５、２６、２９〜３１、３３、３７〜４６、４８〜５６、５８〜６１、６３〜６９、７１〜７５、７７、７８、８２、８５、８８〜９１、９３、９５〜９８、１００〜１１０、１１２〜１１７、１１９、１２１〜１２４、１２７〜１２９、１３１、１３３、１３４、１３６、１３７および１３８のＬｐ−ＰＬＡ２ヒト血漿アッセイにおけるｐＩＣ５０値は、少なくとも７．０であった。
【０３６２】
Ｅ．使用方法
本発明の化合物はＬｐ−ＰＬＡ２の阻害剤である。従って、これらの化合物は、療法、例えばＬｐ−ＰＬＡ２の活性に関連する疾患の治療または予防に使用可能であり、それはそれを必要とする対象を治療上有効な量のＬｐ−ＰＬＡ２の阻害剤で処置することを含んでなる。従って、本発明の一側面は、Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性に関連する疾患を治療または予防する方法に関する。当業者に理解されるように、特定の疾患またはその治療には、本明細書に記載の１以上の機構を含め、Ｌｐ−ＰＬＡ２活性に関連する基礎にある１以上の機構を含み得る。
【０３６３】
いくつかの実施形態では、本発明によるＬｐ−ＰＬＡ２の阻害剤は、以下の公開特許出願：ＷＯ９６／１３４８４、ＷＯ９６／１９４５１、ＷＯ９７／０２２４２、ＷＯ９７／１２９６３、ＷＯ９７／２１６７５、ＷＯ９７／２１６７６、ＷＯ９７／４１０９８、ＷＯ９７／４１０９９、ＷＯ９９／２４４２０、ＷＯ００／１０９８０、ＷＯ００／６６５６６、ＷＯ００／６６５６７、ＷＯ００／６８２０８、ＷＯ０１／６０８０５、ＷＯ０２／３０９０４、ＷＯ０２／３０９１１、ＷＯ０３／０１５７８６、ＷＯ０３／０１６２８７、ＷＯ０３／０４１７１２、ＷＯ０３／０４２１７９、ＷＯ０３／０４２２０６、ＷＯ０３／０４２２１８、ＷＯ０３／０８６４００、ＷＯ０３／８７０８８、ＷＯ０８／０４８８６７、ＵＳ２００８／０１０３１５６、ＵＳ２００８／００９０８５１、ＵＳ２００８／００９０８５２、ＷＯ０８／０４８８６６、ＷＯ０５／００３１１８、ＣＡ２５３０８１６Ａ１）、ＷＯ０６／０６３８１１、ＷＯ０６／０６３８１３、ＷＯ２００８／１４１１７６、ＪＰ２００１８８８４７、ＵＳ２００８／０２７９８４６Ａ１、ＵＳ２０１０／０２３９５６５Ａ１、およびＵＳ２００８／０２８０８２９Ａ１に開示されている疾患のいずれかの治療または予防に使用可能である。
【０３６４】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、内皮機能不全に関与する任意の疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症（例えば、末梢血管性アテローム性動脈硬化症および脳血管アテローム性動脈硬化症）、糖尿病、高血圧症、狭心症、ならびに虚血および再潅流後障害を処置するために使用可能である。
【０３６５】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、酵素活性に関連する脂質酸化に関与する任意の疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症および糖尿病などの病態に加えて、他の病態、例えば、関節リウマチ、脳卒中、アルツハイマー病など脳の炎症性病態、統合失調症などの種々の精神神経障害、心筋梗塞、虚血、再潅流傷害、敗血症、ならびに急性および慢性の炎症を治療または予防するために使用可能である。
【０３６６】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、冠動脈性心疾患を有する患者における心血管イベント（例えば、心臓発作、心筋梗塞または脳卒中）の機会を低減するために使用可能である。
【０３６７】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、それらの細胞型が総てＬｐ−ＰＬＡ２を発現することから、活性化された単球、マクロファージ、またはリンパ球が関与する疾患、例えば、酸化ストレスを生じるＭ１マクロファージ、樹状マクロファージ、および／または他のマクロファージなどの活性化マクロファージが関与する疾患の治療または予防に使用可能である。例示的疾患としては、限定されるものではないが、乾癬、関節リウマチ、創傷治癒、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝硬変、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、および狼瘡などの自己免疫疾患が挙げられる。
【０３６８】
他の実施形態では、本発明の化合物は、例えば、アテローム性動脈硬化症により生じる急性冠動脈イベントの一次または二次予防、再狭窄の予防における補助療法、または糖尿病性もしくは高血圧性の腎不全の進行を遅らせるために使用可能である。予防は、そのような病態を有するリスクがある対象を処置することを含む。
【０３６９】
特定の実施形態では、本発明は、必要とする対象において、異常な血液脳関門（ＢＢＢ）機能、炎症、および／またはミクログリアの活性化に関連する神経疾患を治療または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、必要とする対象において異常な血液脳関門（ＢＢＢ）機能、炎症、および／またはミクログリアの活性化に関連する神経疾患を治療する方法を提供する。これらの方法は、治療上有効な量の本発明の化合物を対象に投与することを含んでなる。さらなる実施形態では、異常なＢＢＢは、透過性のＢＢＢである。なおさらなる実施形態では、本疾患は、神経変性疾患である。このような神経変性疾患は、例えば、限定されるものではないが、血管性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病である。一実施形態では、本発明は、血液脳関門（ＢＢＢ）漏出を有する態様に関連する疾患を治療または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、血液脳関門（ＢＢＢ）漏出を有する対象に関連する疾患を治療する方法を提供する。例示的疾患としては、限定されるものではないが、脳出血、脳アミロイドアンギオパチーが挙げられる。一実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病である。特定の実施形態では、神経変性疾患は、血管性認知症である。一実施形態では、神経変性疾患は、多発性硬化症（ＭＳ）である。
【０３７０】
一実施形態では、本発明の化合物は、対象において神経変性疾患を治療または予防するための使用することができる。これらの方法は、必要とする対象に、本発明の化合物を、例えば、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物として投与することを含んでなる。一実施形態では、本発明の化合物は、対象において神経変性疾患を治療するために使用可能である。例示的神経変性疾患としては、限定されるものではないが、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病およびハンチントン病が挙げられる。特定の実施形態では、本明細書に記載の神経変性疾患は、異常な血液脳関門に関連する。一実施形態では、Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性を阻害する薬剤が投与される対象はヒトである。
【０３７１】
一実施形態では、本発明は、血管性認知症を有するまたはそのリスクを有する対象を治療または予防する方法を提供する。これらの方法は、対象に本発明の化合物を、例えば、治療上有効な量の本発明の化合物を含んでなる医薬組成物として投与することを含んでなる。一実施形態では、本発明は、血管性認知症を有するまたはそのリスクを有する態様を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、血管性認知症はアルツハイマー病に関連する。
【０３７２】
特定の実施形態では、本発明は、対象の脳において「Ａβ」と呼ばれるβアミロイドの蓄積を低減する方法を提供する。これらの方法は、治療上有効な量の本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる。さらなる実施形態では、βアミロイドはＡβ−４２である。
【０３７３】
特定の実施形態では、治療上有効な量の本発明の化合物を対象に投与する場合、これらの方法は、対象の治療対象である、または共存症であり得る、神経変性疾患の治療に有用であり得る別の治療薬を対象に投与することをさらに含んでなり得る。一実施形態では、本発明は、軽度アルツハイマー病を有する患者における認知および機能低下の進行を緩徐化するまたは遅延させる方法を提供する。特定の実施形態では、本明細書に記載の本発明の化合物は、アルツハイマー病患者に対症療法を提供するために使用される薬剤の補助として使用することができる。例えば、神経変性疾患がアルツハイマー病であるか、またはアルツハイマー病に類似している場合、対象は、ＡＲＩＣＥＰＴ（商標）またはドネペジル、ＣＯＧＮＥＸ（商標）またはタクリン、ＥＸＥＬＯＮ（商標）またはリバスチグミン、ＲＥＭＩＮＹＬ（商標）またはガランタミン、抗アミロイドワクチン、Ａβ低下療法薬、頭の体操または刺激などのアルツハイマー病を標的とするその他の薬剤との併用処置が可能である。特定の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病に対する対症療法を提供するために使用される薬剤（例えば、ＡＲＩＣＥＰＴ（商標）またはメマンチン）を６か月間以上投与されている患者に、治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる、軽度または中等度アルツハイマー病および／または脳血管疾患（ＣＶＤ）を有する患者における認知または機能低下の進行を緩徐化するまたは遅延させる方法を提供する。
【０３７４】
特定の実施形態では、本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することにより代謝性骨疾患を治療または予防する方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することにより代謝性骨疾患を治療する方法に関する。例示的代謝性骨疾患としては、骨量および密度の減少に関連する疾患を含み、例えば、限定されるものではないが、骨粗鬆症および骨減少関連疾患が挙げられる。例示的骨粗鬆症および骨減少関連疾患としては、限定されるものではないが、骨髄異常、異脂肪血症、パジェット病、ＩＩ型疾患、代謝症候群、インスリン抵抗性、副甲状腺機能亢進症、および関連疾患が挙げられる。さらなる実施形態では、それを必要とする対象はヒトである。
【０３７５】
本明細書に記載の骨粗鬆症および／または骨減少性疾患を予防する方法は、Ｌｐ−ＰＬＡ２発現の阻害および／またはＬｐ−ＰＬＡ２のタンパク質活性の阻害により影響を受け得ると考えられる。従って、本発明のいくつかの実施形態は、酵素活性を遮断することによりＬｐ−ＰＬＡ２を阻害する方法を提供する。さらなる実施形態では、Ｌｐ−ＰＬＡ２ＲＮＡの発現を低減および／またはダウンレギュレートすることによりＬｐ−ＰＬＡ２を阻害する方法が提供される。さらなる実施形態では、骨量減少および／または骨密度低下を予防および／または軽減することにより、骨粗鬆症および／または骨減少性疾患などの代謝性骨疾患に関連する症状が予防または軽減される。
【０３７６】
特定の実施形態では、本方法は、代謝性骨疾患の治療に使用される付加的治療薬を、それを必要とする対象に投与することをさらに含んでなる。例えば、代謝性骨疾患が骨粗鬆症である場合、ビスホスホネート（例えば、アレンドロネート、イバンドロマート(ibandromate)、リセドロネート、カルシトニン、ラロキシフェン）、選択的エストロゲン調節薬（ＳＥＲＭ）、エストロゲン療法、ホルモン補充療法（ＥＴ／ＨＲＴ）、およびテリパラチド）などの付加的治療薬が使用可能である。
【０３７７】
本発明の一側面は、治療上有効な量の本発明の化合物を投与することにより眼疾患を治療および／または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物を投与することにより眼疾患を治療する方法を提供する。本発明において適用可能な眼疾患は、内側血液網膜関門（ｉＢＲＢ）の破綻に関連し得る。例示的眼疾患は、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、後部ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞などを含む、糖尿病性眼疾患に関する。さらに、一実施形態では、本発明は、本発明の化合物を投与してＬｐ−ＰＬＡ２を阻害することにより眼疾患を治療する方法に関する。例示的眼疾患としては、限定されるものではないが、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、アーヴァイン−ガス症候群（白内障後および手術後）、色素性網膜炎、扁平部炎、散弾脈絡網膜炎(birdshot retinochoroidopathy)、網膜上膜、脈絡膜腫瘍、嚢胞性黄斑浮腫、傍中心窩毛細血管拡張症、牽引性黄斑症、硝子体黄斑牽引症候群、網膜剥離、視神経網膜炎、特発性黄斑浮腫などが挙げられる。眼疾患を治療するためのＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤の使用に関してさらに詳しくは、引用することにより本明細書の一部とされるＷＯ２０１２／０８０４９７に示されている。
【０３７８】
さらに、本発明のいくつかの実施形態は、対象において糖尿病性黄斑浮腫を治療または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、対象において糖尿病性黄斑浮腫を治療する方法を提供する。これらの方法は、治療上有効な量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる。
【０３７９】
特定の実施形態では、本発明は、黄斑浮腫を有するまたはそのリスクを有する対象を治療または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、黄斑浮腫を有するまたはそのリスクを有する対象を治療する方法を提供する。これらの方法は、治療上有効な量の本発明の化合物を対象に投与することを含んでなる。さらなる実施形態では、黄斑浮腫は糖尿病性眼疾患、例えば、糖尿病性黄斑浮腫または糖尿病性網膜症に関連する。なおさらなる実施形態では、黄斑浮腫は後部ブドウ膜炎に関連する。
【０３８０】
特定の実施形態では、本発明は緑内障または黄斑変性を治療または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は緑内障または黄斑変性を治療する方法を提供する。これらの方法は、治療上有効な量の本発明の化合物を対象に投与することを含んでなる。
【０３８１】
一実施形態では、本発明は、必要とする対象において内側血液網膜関門の破綻に関連する疾患を治療または予防する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、必要とする対象において内側血液網膜関門の破綻に関連する疾患を治療する方法を提供する。これらの方法は、治療上有効な量の本発明の化合物を対象に投与することを含んでなる。
【０３８２】
一実施形態では、全身性炎症疾患、例えば、若年性関節リウマチ、炎症性腸疾患、川崎病、多発性硬化症、サルコイドーシス、多発性動脈炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、フォークト・小柳・原田症候群、ライム病、ベーチェット病、強直性脊椎炎、慢性肉芽腫性疾患、付着部炎が、網膜に影響する後部ブドウ膜炎の基礎にある原因であり得、これにより黄斑浮腫が生じ得る。本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物を投与することにより後部ブドウ膜炎またはこれらの全身性炎症疾患のいずれかを治療または予防する方法に関する。一実施形態では、本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物を投与することにより後部ブドウ膜炎またはこれらの全身性炎症疾患のいずれかを治療する方法に関する。
【０３８３】
Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は、Ｍ１／Ｍ２マクロファージの極性化に関連する疾患に有益な効果を有し得ると考えられる。この確信は以下の研究に基づく。ＧＳＫにより、Ｍ１／Ｍ２マクロファージの極性化と種々の疾患の関係を調査する研究が行われた。Martinez FO et al.に記載されている、Ｍ１およびＭ２の表現型を識別する９４のヒトマーカーを、ＧＳＫが加入しているＧｅｎｅＬｏｇｉｃデータベースに対して用いた（Martinez FO et al. (2006) J Immunol 177, 7303-7311参照）。Lamb J et al.に記載されているＣｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ  Ｍａｐ法を用いて、Ｍ１優先的またはＭ２優先的マクロファージ集団に一致する発現特徴を有する各病態におけるサンプル画分を同定した（Lamb J et al. (2006) Science 313, 1929-1935)(PMID 17008526)参照）。この研究により、肝硬変、皮膚乾癬、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、および大動脈瘤はＭ１／Ｍ１の不均衡を有すること示された。
【０３８４】
Ｍ１／Ｍ２不均衡の調節に対するＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤の影響を調べるためにさらなる研究が行われた。この研究では、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）抗原を用いた免疫誘導によりラットに実験的な自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の発症を誘導し、既知のＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤：５−（（９−メトキシ−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−２−イル）オキシ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルで処置した（ＰＣＴ／ＣＮ２０１１／００１５９７参照）。この予防的処置モデルでは、化合物を０日目（免疫日）に投与し、２２日目まで投与を続けた。試験期間は２５日間であった。その後、ラットをＥＡＥの症状についてモニタリングした。ラットをＭＢＰで免疫誘導してＥＡＥを発症させ、症状を毎日モニタリングした。血漿Ｌｐ−ＰＬＡ２活性、ＯｘＬＤＬ、およびＬｙｓｏＰＣ濃度を、ＥＡＥの経過の種々の時点で測定した。これらの結果は、血漿Ｌｐ−ＰＬＡ２活性、ＯｘＬＤＬ、およびＬｙｓｏＰＣ濃度は、このモデルで臨床的ＥＡＥ疾患が進行するにつれて増加したことを示し、このことはそれらが病状の進展に役割を果たすことを示している。Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤処置は、ラットＥＡＥ血漿中のＬｐ−ＰＬＡ２活性およびＬｙｓｏＰＣレベルの低下に関連する臨床疾患の軽減をもたらす。従って、Ｌｐ−ＰＬＡ２活性の阻害は、ラットＥＡＥモデルにおいて疾患の改善に有益である。
【０３８５】
対照および化合物処置ＥＡＥラットにおける炎症促進性（Ｍ１）および抗炎症性（Ｍ２）マーカーのｅｘ  ｖｉｖｏ分析。ＭＢＰ免疫誘導の１３日後に脾臓マクロファージを採取し、リアルタイムＰＣＲにより種々のマーカーの発現についてアッセイした。ＣＮＳ浸潤細胞を採取し、リアルタイムＰＣＲによりＭ１およびＭ２マーカーの発現についてマクロファージを分析した。化合物処置では、Ｍ１マーカーの減少およびＭ２マーカーの増加がもたらされ、このことは抗炎症および組織修復の可能性を潜在的に示した。
【０３８６】
従って、特定の実施形態では、本発明は、マクロファージ極性化、例えば、Ｍ１／Ｍ２マクロファージ極性化、に関連する疾患を治療または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、マクロファージ極性化、例えば、Ｍ１／Ｍ２マクロファージ極性化に関連する疾患を治療する方法を提供する。マクロファージ極性化に関連する例示的疾患としては、限定されるものではないが、肝硬変、皮膚乾癬、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、およびマクロファージ極性化に関連するその他の自己免疫疾患が挙げられる。
【０３８７】
Ｌｐ−ＰＬＡ２活性に関連する疾患の治療または予防は、単剤療法として、または二剤もしくは多剤併用療法で本発明の化合物を使用して達成することができる。例えば、本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患を治療または予防するために、抗高脂質血症薬、抗アテローム性動脈硬化症薬、抗糖尿病薬、抗狭心症薬、抗炎症薬、もしくは抗高血圧薬、またはリポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））降下薬と併用可能である。上記の例としては、限定されるものではないが、スタチン類などのコレステロール合成阻害剤、プロブコールなどの抗酸化剤、インスリン抵抗性改善薬、カルシウムチャネル拮抗薬、および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）などの抗炎症薬が挙げられる。Ｌｐ（ａ）降下薬の例としては、ＷＯ９７／０２０３７、ＷＯ９８／２８３１０、ＷＯ９８／２８３１１およびＷＯ９８／２８３１２に記載されているアミノホスホネートが挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物は、１種類以上のスタチンと併用可能である。スタチン類は周知のクラスのコレステロール降下薬であり、アトルバスタチン、シンバルスタチン(simvarstatin)、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチンおよびロスバスタチンが含まれる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、抗糖尿病薬またはインスリン抵抗性改善薬と併用可能である。一実施形態では、本発明の化合物は、ＰＰＡＲγアクチベーター、例えば、ＧＩ２６２５７０（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ならびにロシグリタゾン、トログリタゾンおよびピオグリタゾンなどのグリタゾン種の化合物と併用可能である。このような薬剤は、例えば当技術分野で公知のような治療上有効な量で、または投与量が治療上有効である限り、当技術分野で公知のものよりも少ないもしくは多い量で投与されてよい。
【０３８８】
併用療法は、個別の投与形での、または一緒に単一の投与形での治療薬の投与を含む。併用療法は、治療薬の同時投与または個別投与を含んでよく、これらは実質的に同時の投与または実質的に個別の投与であり得る。一般に、併用療法は、各薬剤の治療上有効な量が少なくとも重複する期間に対象の体内に存在するような各薬剤の投与を含む。
【０３８９】
本発明の一側面は、本明細書に記載の方法を行うための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。本発明の別の側面は、本明細書に記載の治療または予防方法の実施において使用するための本発明の化合物を提供する。本発明のさらなる側面は、療法において使用するための本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０３９０】
Ｆ．組成物
本発明の化合物は、対象に投与する前に医薬組成物に処方することができる。従って、本発明の一側面は、本発明の化合物と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。本発明の別の側面によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物などを１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混合することを含む医薬組成物の製造を提供する。
【０３９１】
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供することができる。このような単位は、治療される病態、投与経路、ならびに対象の齢、体重、および状態に応じて、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、または１ｍｇ〜５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇまたは１ｇの本発明の化合物を含有してよく、あるいは、医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供してもよい。他の実施形態では、単位用量組成物は、本明細書に記載の一日量もしくは部分量またはその適当な分割量の有効成分を含有するものである。さらに、このような医薬組成物は、当技術分野で周知のいずれの方法によって製造してもよい。
【０３９２】
本発明の化合物の治療上有効な量は、例えば、意図されるレシピエントの齢および体重、治療を必要とする正確な病態およびその重篤度、処方物の性質、および投与経路を含むいくつかの因子に依存し、最終的には薬剤を処方する担当医の裁量による。しかしながら、本明細書に記載の疾患の治療のための本発明の化合物の治療上有効な量は一般に、１日当たりレシピエントの体重１ｋｇ当たり０．１〜１００ｍｇの範囲、より通常には、１日当たり体重１ｋｇ当たり１〜１０ｍｇの範囲である。従って、７０ｋｇの成体哺乳動物では、１日当たりの実際の量は通常７０〜７００ｍｇであり、この量は１日１回用量で与えてもよく、あるいは１日当たり２、３、４、５または６回用量など、１日当たり複数回の部分用量で与えてもよい。あるいは投与は、２日に１回、週１回、または月１回など、断続的に行うこともできる。前述のその他の病態の治療にも同様の用量が適当であると思われる。
【０３９３】
本発明の医薬組成物は、１種類以上の本発明の化合物を含み得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は２種類以上の本発明の化合物を含み得る。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は２種類以上の本発明の化合物を含み得る。さらに、医薬組成物は、１種類以上の付加的な薬学的に有効な化合物をさらに含んでなり得る。
【０３９４】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」とは、医薬組成物への形態または稠度の付与に関わる薬学的に許容可能な材料、組成物、またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、対象に投与された際に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学的に許容可能でない医薬組成物となる相互作用が回避されるように、混合された際に医薬組成物の他の成分と適合し得る。
【０３９５】
本発明の化合物および薬学的に許容可能な１または複数の賦形剤は、所望の投与経路による対象への投与に適合した投与形に処方することができる。例えば、投与形には、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与（頬側または舌下を含む）に適合したもの、（２）無菌液剤、懸濁剤、および再構成用散剤などの非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）に適合したもの、（３）経皮パッチなどの経皮投与に適合したもの、（４）坐剤などの直腸投与に適合したもの、（５）乾燥散剤、エアゾール剤、懸濁剤、および液剤などの経鼻吸入に適合したもの、ならびに（６）クリーム剤、軟膏、ローション剤、液剤、ペースト剤、スプレー剤、フォーム、およびゲル剤などの局所投与（頬側、舌下、または経皮を含む）に適合したものが挙げられる。このような組成物は、薬学分野で公知の任意の方法で、例えば式（Ｉ）の化合物を担体または賦形剤と会合させることにより製造することができる。
【０３９６】
経口投与に適合された医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤、散剤もしくは顆粒剤、水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤、可食フォームもしくはホイップ、または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションなどの個別単位として提供することができる。
【０３９７】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形に応じて異なり得る。さらに、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、それらが組成物中で果たし得る特定の機能に関して選択され得る。例えば、特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、均一な投与形の生産を容易にする能力に関して選択され得る。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な投与形の生産を容易にする能力に関して選択され得る。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、対象に投与された後に本発明の１または複数の化合物がある臓器または身体部分から別の臓器または身体部分に運搬または輸送されるのを容易にする能力に関して選択され得る。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高める能力に関して選択され得る。
【０３９８】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤としては以下の種類の賦形剤が含まれる：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤。当業者ならば、特定の薬学的に許容可能な賦形剤が、２つ以上の機能を果たすことができ、処方物中に賦形剤がどれだけ存在するかおよび処方物中に他にどの成分が存在するかによって別の機能を果たす場合があることが理解されるであろう。
【０３９９】
当業者は、本発明における使用に適当な量の好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択できるだけの当技術分野の知識および技能を有する。さらに、薬学的に許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学的に許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能な複数の情報源がある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【０４００】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて製造される。当技術分野で一般に用いられる方法のいくつかがRemington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）に記載されている。
【０４０１】
一側面では、本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤とを含んでなる錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形に関する。好適な希釈剤および増量剤には、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン(pre-gelatinized starch)）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウム、および第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形は、結合剤をさらに含んでなり得る。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形はさらに崩壊剤を含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形はさらに滑沢剤を含んでなり得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。
【０４０２】
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の１種類以上の化合物またはその薬学的に許容可能な塩０．０１〜１０００ｍｇと１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤０．０１〜５ｇとを含んでなる医薬組成物に関する。
【０４０３】
別の実施形態では、本発明は、本発明に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる神経変性疾患の治療のための医薬組成物に関する。