(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オン（２）：
【化２】
0006322630.tif 000012
の製造方法であって、
（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒド（１）：
【化１】
0006322630.tif 000013
を、３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオールと反応させることによって製造することを含み、
得られる（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒド（１）が結晶化により単離されることを特徴とし、
そして、２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンと反応させて、（２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オン（２）を形成する、上記製造方法。
【請求項２】
３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドの（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオールとの反応が、塩基であるカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及び溶媒であるｎ−プロパノールの存在下で、５０℃よりも高い温度において行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
得られる（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒド（１）を水及び共溶媒中で結晶化し、
前記共溶媒がｎ−プロパノールである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
ｏ−トリル−イソ−チオシアネートをｎ−プロピルアミンと反応させ、次いでブロモ−アセチルブロミド及び塩基であるピリジンと反応させることにより２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンを製造し、中間体の単離及び／又は精製が起こらず、かつ、（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒド（１）との反応の前に、得られる２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンを単離及び／又は精製しない、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
溶媒であるエタノール及び塩基である酢酸ナトリウムの存在下において、５０℃よりも高い温度で、（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒド（１）を２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンと反応させる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒド（１）を、２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンとの反応の前に、１回の結晶化により単離することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
得られる化合物（２）を結晶化により単離する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
得られる結晶化合物（２）を、１又は２回以上の再結晶化工程によりさらに精製する、請
求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オンの新規な製造方法及び本方法において使用される新規な中間体、（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒドに関する。（２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オンは、免疫抑制剤として作用することがＷＯ２００５／０５４２１５に記載されている。本発明はさらに、（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒドの新規な製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の記述
本発明は、とりわけ（２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オン（以下、「ＣＯＭＰＯＵＮＤ」又は「化合物（２）」とも記載する。）、特にＷＯ２０１０／０４６８３５に記載される結晶形Ｃにおける上記化合物の新規な製造方法に関する。ＣＯＭＰＯＵＮＤの製造及び免疫抑制剤としてのその活性はＷＯ２００５／０５４２１５に記述されている。さらに、ＷＯ２００８／０６２３７６は、ＣＯＭＰＯＵＮＤの製造における中間体として使用できる（２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−２−プロピルイミノ−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンの新規な製造方法を記述する。
【発明の概要】
【０００３】
下記の実施例１ａ）は、ＷＯ２００８／０６２３７６に記載される（２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−２−プロピルイミノ−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンの製造方法を記述する。ＷＯ２００８／０６２３７６によれば、得られる（２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−２−プロピルイミノ−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンは、次いで、フェノールのアルキル化のための標準的な方法を用いて、ＣＯＭＰＯＵＮＤに変換することができる。かかるアルキル化は下記の実施例１ｂ）に記載される。残念ながら、この方法は、不純物、（２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オンをもたらし、この不純物は粗生成物中に約２％ｗ／ｗ存在する（表１参照。）。この不純物を、毒性試験における仕様限界である０．４％ｗ／ｗ未満にするためには最大６回の再結晶化が必要である（表１及び２参照）。
【０００４】
【表１】
0006322630.tif 000002
【０００５】
表１：下記の実施例１に従ってＣＯＭＰＯＵＮＤ（ａｐｐｒｏｘ．１０ｇのスケール）を製造し、精製した場合の、ＨＰＬＣにより測定した不純物、（２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オンのレベル。２番目及び３番目の列には、実施例１ｂ）の方法において、それぞれ最初の結晶化の前（ＩＰＣ）及び後（粗生成物）に得られた値を記載する。最後の５つの列には、実施例１ｃ）の再結晶化Ｉ〜Ｖの後に観察される値を記載する。
【０００６】
【表２】
0006322630.tif 000003
【０００７】
表２：下記の実施例１ｃ）の再結晶化Ｉ〜ＶＩによるＣＯＭＰＯＵＮＤの精製中に得られた、ＨＰＬＣにより測定した不純物、（２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オンのレベル（ａｐｐｒｏｘ．２５ｋｇまでスケールアップ）。
【０００８】
他方、フェノール性アルキル化を、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合前、すなわち下記の実施例２及び３のように、ベンズアルデヒドを２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンと反応させる前に行った場合には、類似の不純物、３−クロロ−４−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）ベンズアルデヒドも生成し、その後この不純物は、次工程、すなわちＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合において、不純物、（２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オンをもたらす。しかしながら、驚くべきことに、不純物、３−クロロ−４−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）ベンズアルデヒドは、結晶化により（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒドから容易に除くことができ（表３参照。）、ＷＯ２００８／０６２３７６に記載の方法と比較して、はるかに効率的で経済的なＣＯＭＰＯＵＮＤの製造方法を与える。
【０００９】
【表３】
0006322630.tif 000004
【００１０】
表３：実施例３（下記参照。）の方法を用いた場合の、最初の結晶化（３番目の列）の前（ＩＰＣの結果、２番目の列）及び後にＨＰＬＣにより測定した不純物、３−クロロ−４−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）ベンズアルデヒドのレベル。
【００１１】
表４は、本発明の方法により得られた（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒドを下記の実施例４の２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンと反応させると、１回の再結晶化のみで、不純物、（２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オンのレベルが非常に低くなることを示す。
【００１２】
【表４】
0006322630.tif 000005
【００１３】
表４：下記の実施例４の方法を用いた場合の、ＨＰＬＣにより測定した不純物、（２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オンのレベル。
【００１４】
（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒドの新規な製造方法を用いることによるＣＯＭＰＯＵＮＤの新規な製造方法に加え、本発明はさらに、（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒド自体をも対象とする。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒドの結晶形Ａの粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示し、Ｃｕ  Ｋα１照射に対する粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。上記のダイアグラムにおいては、屈折角（ａｎｇｌｅ  ｏｆ  ｒｅｆｒａｃｔｉｏｎ）２θを横軸に、測定値を縦軸にプロットする。上記Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（５−３０°の範囲の２シータからの、１０％より大きな相対強度を有するピークを報告する。）：７．３°（１４％）、９．７°（３４％）、１２．７°（１００％）、１２．８°（４６％）、１３．３°（３７％）、１４．５°（２９％）、１４．７°（４３％）、１６．８°（１７％）、１９．４°（５１％）、１９．６°（６４％）、２０．５°（１５％）、２１．３°（１１％）、２１．５°（１２％）、２２．１°（５０％）、２２．７°（５８％）、２３．０°（４２％）、２３．３°（５２％）、２３．５°（１８％）、２４．１°（１７％）、２４．４°（３８％）、２５．９°（２０％）、２６．３°（４６％）、２６．５°（１５％）、２６．９°（１３％）、２７．７°（１１％）、２７．９°（４４％）、２８．５°（５４％）及び２９．７°（１２％）。
【００１６】
本発明の詳細な記述
第１の態様（態様ｉ））において、本発明は、（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒド（１）の製造方法に関し：
【００１７】
【化１】
0006322630.tif 000006
【００１８】
上記方法は、３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオールと反応させる工程を有し、得られる（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒドを結晶化により単離することを特徴とする。
【００１９】
３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドの（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオールとの反応は、例えば、Ｍａｒｃｈ、Ｊ．、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ；第３版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８５、３４２−３４３に記載されているような、フェノールのアルキル化に対する標準的な方法を用いて行うことができる。態様ｉ）のアルキル化反応は、好ましくは、溶媒としてのエタノール又はｎ−プロパノール、例えば特にｎ−プロパノール中で行われる。
【００２０】
ｉｉ）  さらなる態様において、本発明は、３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドの（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオールとの反応が、塩基であるカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及び溶媒であるｎ−プロパノールの存在下で、高温において行われる、態様ｉ）に従う方法に関する。
【００２１】
好ましくは、１．０から１．３当量の間、例えば特に１．２当量のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及び１．０当量の３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドが使用される。最も好ましくは、１．０当量の３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、１．２
当量のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及び１．３当量の（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオールが使用される。高温は、５０℃より高いこと、特に７０℃より高いこと、好ましくは５０から１００℃の間であることを意味し、例えば特に７０から１００℃の間であり、特に約９５℃が好ましい。
【００２２】
好ましい態様において、添加は下記の順序で行われる：最初にｎ−プロパノール、２番目にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、３番目に３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、最後に（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール。
【００２３】
ｉｉｉ）  さらなる態様において、本発明は、得られる（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒド（１）を水及び共溶媒（ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）中で結晶化する、態様ｉ）又はｉｉ）に従う方法に関する。
【００２４】
好ましくは、共溶媒は、３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドの（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオールとの反応に使用する溶媒である。
【００２５】
適切な共溶媒は、例えば、エタノール又はｎ−プロパノールである。好ましくは、共溶媒はｎ−プロパノールである。非常に好ましい態様において、水とｎ−プロパノールの比率は１４：１［ｖ／ｖ］であり、結晶化混合物中における（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒドの濃度は約１８ｗ％である。
【００２６】
ｉｖ）  よって、さらなる態様において、本発明はまた、共溶媒がｎ−プロパノールであり、特に水とｎ−プロパノールの比率が１４：１［ｖ／ｖ］であり、結晶化混合物中における（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒドの濃度が約１８ｗ％である、態様ｉｉｉ）に従う方法に関する。
【００２７】
ｖ）  さらなる態様において、本発明は、得られる（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒド（１）を２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンと反応させて、（２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オン（２）を形成させる工程をさらに有する、態様ｉ）〜ｉｖ）のいずれか１つに従う方法に関する：
【００２８】
【化２】
0006322630.tif 000007
【００２９】
（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒド（
１）の２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンとの反応は、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合の通常の条件下で行うことができる。かかる条件は、例えば、Ｊｏｎｅｓ、Ｇ．、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ  Ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６７、Ｖｏｌ．１５、ｐ２０４；又はＰｒｏｕｔ、Ｆ．Ｓ．、Ａｂｄｅｌ−Ｌａｔｉｆ、Ａ．Ａ．、Ｋａｍａｌ、Ｍ．Ｒ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｄａｔａ、２０１２、５７、１８８１−１８８６等の文件中に記載されている。
【００３０】
２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンは、好ましくは、ｏ−トリル−イソ-チオシアネートをｎ−プロピルアミンと反応させた後に生じるチオ尿素中間体等の中間体を単離及び／又は精製することなく、ＷＯ２００８／０６２３７６に記載の通りに製造することができる。好ましくは、ＷＯ２００８／０６２３７６に従って得られる２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンもまた、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合を行う前に、すなわち２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンを（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒド（１）と反応させる前に単離及び／又は精製しない。すなわち、好ましい態様において、化合物（２）は、ＷＯ２００８／０６２３７６に記載の手順と同様にワンポット手順で製造される。
【００３１】
ｖｉ）  よって、さらなる態様において、本発明はまた、ｏ−トリル−イソ−チオシアネートをｎ−プロピルアミンと反応させ、次いでブロモ−アセチルブロミド及び塩基であるピリジンと反応させることにより２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンを製造し、中間体の単離及び／又は精製が起こらず、かつ、（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒド（１）との反応の前に、得られる２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンを単離及び／又は精製しない、すなわち、例えばいかなる抽出水性後処理及び濃縮乾固も行わない、態様ｖ）に従う方法に関する。
【００３２】
好ましくは、態様ｖｉ）の方法においては、下記の当量のｏ−トリル−イソ−チオシアネート、ｎ−プロピルアミン、ブロモ−アセチルブロミド及びピリジンが使用される：それぞれ１、１−１．４、約１及び約２。非常に好ましくは、下記の当量のｏ−トリル−イソ−チオシアネート、ｎ−プロピルアミン、ブロモ−アセチルブロミド及びピリジンが使用される：それぞれ１．００、１．０２、１．０２及び２．０５。別の好ましい態様においては、下記の当量のｏ−トリル−イソ−チオシアネート、ｎ−プロピルアミン、ブロモ−アセチルブロミド及びピリジンが使用される：それぞれ１．００、１．３２、１．１０及び２．０５。好ましくは、態様ｖｉ）に従う２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンの製造は、溶媒であるジクロロメタン中で起こる。
【００３３】
態様ｖｉ）の方法において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合は、好ましくは、溶媒であるエタノール、アセトニトリル又は酢酸、好ましくはエタノール中で、及び塩基としての酢酸ナトリウム、酢酸カリウム又はピリジンを用いて、例えば特に酢酸ナトリウム又は酢酸カリウム、好ましくは酢酸ナトリウム、とりわけ１から３当量の間の、例えば好ましくは約２．３当量の酢酸ナトリウムを用いて行われる。好ましくは、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合は、５０℃を超える、特に６０℃を超える、好ましくは５０から８５℃の間の、例えば特に６０から８５℃の間の、そして特に好ましくは約７８℃等の高温において行われる。
【００３４】
態様ｖｉ）に従う好ましい方法において、２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンの製造は溶媒であるジクロロメタン中で起こり、その際、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合の開始前に、一部のジクロロメタンのみが除去される。
【００３５】
ｖｉｉ）  よって、さらなる態様において、本発明はまた、溶媒であるエタノール及び塩基である酢酸ナトリウムの存在下で、高温において、（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒド（１）を２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンと反応させる、態様ｖｉ）に従う方法に関する。
【００３６】
ｖｉｉｉ）  さらなる態様において、本発明は、２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンとの反応の前に、（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒド（１）を１回の結晶化により単離することを特徴とする、態様ｖ）〜ｖｉｉ）のいずれか１つに従う方法に関する。
【００３７】
ｉｘ）  さらなる態様において、本発明は、得られる化合物（２）を最初の単離工程において結晶化により単離する、態様ｖ）〜ｖｉｉｉ）のいずれか１つに従う方法に関する。
【００３８】
最初の単離工程の結晶化は、アセトニトリルと水の混合物又はエタノールと水の混合物、好ましくはエタノールと水の混合物中で行うことができる。
【００３９】
ｘ）  さらなる態様において、本発明は、最初の単離工程の後に得られる化合物（２）が、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角２θ：１０．５°、１１．１°、１１．４°、１３．６°、１３．９°、１６．３°、２０．８°、２２．２°、２３．４°、２４．１°、２５．７°、２７．７°、２７．９°、２８．７°及び２９．３°におけるピークの存在により特徴づけられる結晶形であり、粉末Ｘ線回折ダイアグラムが、Ｃｕ  Ｋα１照射（λ＝１．５４０６Å）を用い、かつＫα２成分を除去することにより得られ、２θ値の精度が＋／−０．１〜０．２°の範囲内である、態様ｉｘ）に従う方法に関する。
【００４０】
ＸＲＰＤダイアグラムにおける上記ピークの存在により特徴づけられる態様ｘ）に従う結晶形は、ＷＯ２０１０／０４６８３５に記載される化合物（２）の結晶形Ｃである。示した屈折角２θにおけるピークの存在を測定するために使用する方法は、ＷＯ２０１０／０４６８３５の第１１頁の最終段落に記述されたものである。
【００４１】
ｘｉ）  さらなる態様において、本発明は、得られる結晶化合物（２）を、１又は２回以上の再結晶化工程、好ましくは１回の再結晶化工程によりさらに精製する、態様ｉｘ）又はｘ）に従う方法に関する。
【００４２】
かかる再結晶化工程は、例えばエタノール中で行うことができる。
【００４３】
ｘｉｉ）  さらなる態様において、本発明は、化合物、（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒドに関する。
【００４４】
ｘｉｉｉ）  さらなる態様において、本発明は、結晶形、例えば特に、化合物、（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒドの本質的に純粋な結晶形である、態様ｘｉｉ）の化合物に関する。
【００４５】
ｘｉｖ）  さらなる態様において、本発明は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角２θ：７．３°、９．７°、１２．７°、１３．３°、１９．６°、２２．１°、２７．９°及び２８．５°におけるピークの存在により特徴づけられ、粉末Ｘ線回折ダイアグラムが、Ｃｕ  Ｋα１照射（λ＝１．５４０６Å）を用い、かつＫα２成分を除
去することにより得られ、２θ値の精度が＋／−０．１〜０．２°の範囲内である、態様ｘｉｉｉ）に従う結晶形に関する。
【００４６】
ｘｖ）  さらなる態様において、本発明は、Ｆｉｇ．１に表す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す、態様ｘｉｉｉ）又はｘｉｖ）に従う結晶形に関する。
【００４７】
ｘｖｉ）  さらなる態様において、本発明は、本明細書に記載する方法を用いて、示差走査熱量測定により測定される約９４℃の融点を有する、態様ｘｉｉｉ）〜ｘｖ）のいずれか１つに従う結晶形に関する。
【００４８】
ｘｖｉｉ）  さらなる態様において、本発明は、下記の工程により得ることができる化合物、（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒドの結晶形に関する：
ｉ）  カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１８ｇ、１．２０ｅｑ．）、次いで３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１３７ｇ、１．００ｅｑ．）をｎ−プロパノール（９６３ｍＬ）に加える工程；
ｉｉ）  上記混合物に（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール（１２６ｇ、１．３０ｅｑ．）を加え、その懸濁液を９０℃に加熱し、それをこの温度で１７ｈ撹拌する工程；
ｉｉｉ）  溶媒（５００ｍＬ）を１２０℃の外部温度及び減圧下で溜去する工程；
ｉｖ）  水（１．１Ｌ）を加え、溶媒（５００ｍＬ）を蒸留により除く工程；
ｖ）  懸濁した溶液を２０℃に冷却し、１時間撹拌して白色の懸濁液を得る工程；
ｖｉ）  水（５００ｍＬ）を加え、懸濁液を１０℃に冷却する工程；
ｖｉｉ）  懸濁液をろ過し、得られるフィルターケークを水（５００ｍＬ）で洗浄する工程；及び
ｖｉｉｉ）  生成物を５０℃及び減圧下で乾燥する工程。
【００４９】
ｘｖｉｉｉ）  さらなる態様において、本発明は、下記の工程により得ることができる化合物、（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒドの結晶形に関する：
ｉ）  １Ｈ−ＮＭＲアッセイにおいて少なくとも９９．５％の純度を有する（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒド、１０ｍｇを、４ｍＬバイアル中で、１ｍＬの純粋なエタノール（ｐｕｒｉｓｓ  ｐ．ａ．）を加えることにより溶解させる工程；及び
ｉｉ）  バイアルの蓋（直径２ｍｍ）の小孔を介して、完全に乾固するまで溶媒を蒸発させる工程。
【００５０】
ｘｉｘ）  さらなる態様において、本発明は、本明細書に記載する方法を用いて、示差走査熱量測定により測定される約９４℃の融点を有する、態様ｘｖｉｉ）又はｘｖｉｉｉ）に従う結晶形に関する。
【００５１】
ｘｘ）  さらなる態様において、本発明は、態様ｘｖｉｉ）又はｘｖｉｉｉ）の方法により得ることができる、態様ｘｉｉｉ）〜ｘｖｉ）のいずれか１つに従う結晶形に関する。
【００５２】
ｘｘｉ）  さらなる態様において、本発明は、態様ｉ）〜ｘｉ）のいずれか１つに従う方法を有する、（２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オンの製造方法に関する。
【００５３】
ｘｘｉｉ）  さらなる態様において、本発明は、（２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オンの製造のための、態様ｘｉｉ）〜ｘｘ）のいずれか１つの化合物の使用に関する。
【００５４】
従って、上記に開示した異なる態様ｉ）〜ｘｉｘ）の従属関係に基づいて、下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
ｉ）、ｉｉ）＋ｉ）、ｉｉｉ）＋ｉ）、ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｖ）＋ｉ）、ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｖｉ）＋ｖ）＋ｉ）、ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉ）、ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉ）、ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉ）、ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉ）、ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｖ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉ）、
ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、
ｘ）＋ｉｘ）＋ｖ）＋ｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖ）＋
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ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖ）＋ｉ
ｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、
ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）、
ｘｉｉ）、ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）、ｘｉｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）、ｘｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）、ｘｖ）＋ｘｉｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）、ｘｖｉ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）、ｘｖｉ）＋ｘｉｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）、ｘｖｉ）＋ｘｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）、ｘｖｉ）＋ｘｖ）＋ｘｉｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）、ｘｖｉｉ）、ｘｖｉｉｉ）、ｘｉｘ）＋ｘｖｉｉ）及びｘｉｘ）＋ｘｖｉｉｉ）。
【００５５】
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）」は、態様ｉｉｉ）であって、態様ｉｉ）に従属し、態様ｉ）に従属することを意味し、すなわち、態様「ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）」は、態様ｉｉ）及びｉｉｉ）の特徴によりさらに限定された態様ｉ）に相当する。同じ命名法を用いて、本発明はさらにまた、態様ｘｘ）の従属関係に基づく下記の個々の態様に関する：ｘｖｉｉ）により得ることができるｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）、ｘｖｉｉ）により得ることができるｘｉｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）、ｘｖｉｉ）により得ることができるｘｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）、ｘｖｉｉ）により得ることができるｘｖ）＋ｘｉｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）、ｘｖｉｉ）により得ることができるｘｖｉ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）、ｘｖｉｉ）により得ることができるｘｖｉ）＋ｘｉｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）、ｘｖｉｉ）により得ることができるｘｖｉ）＋ｘｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）、ｘｖｉｉ）により得ることができるｘｖｉ）＋ｘｖ）＋ｘｉｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）、ｘｖｉｉｉ）により得ることができるｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）、ｘｖｉｉｉ）により得ることができるｘｉｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）、ｘｖｉｉｉ）により得ることができるｘｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）、ｘｖｉｉｉ）により得ることができるｘｖ）＋ｘｉｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）、ｘｖｉｉｉ）に
より得ることができるｘｖｉ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）、ｘｖｉｉｉ）により得ることができるｘｖｉ）＋ｘｉｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）、ｘｖｉｉｉ）により得ることができるｘｖｉ）＋ｘｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）及びｘｖｉｉｉ）  により得ることができるｘｖｉ）＋ｘｖ）＋ｘｉｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）。
【００５６】
同様に、本発明はさらにまた、態様ｘｘｉ）の従属関係に基づく下記の個々の態様に関する：ｉ）を有するｘｘｉ）、ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｖ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｖｉ）＋ｖ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、
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ｘ）＋ｉｘ）＋ｖ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、
ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）
＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、
ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、
ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ
）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）、ｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）及びｘｉ）＋ｘ）＋ｉｘ）＋ｖｉｉｉ）＋ｖｉｉ）＋ｖｉ）＋ｖ）＋ｉｖ）＋ｉｉｉ）＋ｉｉ）＋ｉ）を有するｘｘｉ）。
同様に、本発明はさらにまた、態様ｘｘｉｉ）に基づく下記の個々の態様に関する：ｘｉｉ）を使用するｘｘｉｉ）、ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）を使用するｘｘｉｉ）、ｘｉｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）を使用するｘｘｉｉ）、ｘｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）を使用するｘｘｉｉ）、ｘｖ）＋ｘｉｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）を使用するｘｘｉｉ）、ｘｖｉ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）を使用するｘｘｉｉ）、ｘｖｉ）＋ｘｉｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）を使用するｘｘｉｉ）、ｘｖｉ）＋ｘｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）を使用するｘｘｉｉ）、ｘｖｉ）＋ｘｖ）＋ｘｉｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）を使用するｘｘｉｉ）、ｘｖｉｉ）を使用するｘｘｉｉ）、ｘｖｉｉｉ）を使用するｘｘｉｉ）、ｘｉｘ）＋ｘｖｉｉ）を使用するｘｘｉｉ）、ｘｉｘ）＋ｘｖｉｉｉ）を使用するｘｘｉｉ）、ｘｖｉｉ）により得ることができるｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）を使用するｘｘｉｉ）、ｘｖｉｉ）により得ることができるｘｉｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）を使用するｘｘｉｉ）、ｘｖｉｉ）により得ることができるｘｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）を使用するｘｘｉｉ）、ｘｖｉｉ）により得ることができるｘｖ）＋ｘｉｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）を使用するｘｘｉｉ）、ｘｖｉｉ）により得ることができるｘｖｉ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）を使用するｘｘｉｉ）、ｘｖｉｉ）により得ることができるｘｖｉ）＋ｘｉｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）を使用するｘｘｉｉ）、ｘｖｉｉ）により得ることができるｘｖｉ）＋ｘｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）を使用するｘｘｉｉ）、ｘｖｉｉ）により得ることができるｘｖｉ）＋ｘｖ）＋ｘｉｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）を使用するｘｘｉｉ）、ｘｖｉｉｉ）により得ることができるｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）を使用するｘｘｉｉ）、ｘｖｉｉｉ）により得ることができるｘｉｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）を使用するｘｘｉｉ）、ｘｖｉｉｉ）により得ることができるｘｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）を使用するｘｘｉｉ）、ｘｖｉｉｉ）により得ることができるｘｖ）＋ｘｉｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）を使用するｘｘｉｉ）、ｘｖｉｉｉ）により得ることができるｘｖｉ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）を使用するｘｘｉｉ）、ｘｖｉｉｉ）により得ることができるｘｖｉ）＋ｘｉｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）を使用するｘｘｉｉ）、ｘｖｉｉｉ）により得ることができるｘｖｉ）＋ｘｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）を使用するｘｘｉｉ）及びｘｖｉｉｉ）により得ることができるｘｖｉ）＋ｘｖ）＋ｘｉｖ）＋ｘｉｉｉ）＋ｘｉｉ）を使用するｘｘｉｉ）。
【００５７】
「本質的に純粋な」という用語は、本発明の文脈において、（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒドの結晶の少なくとも９０、好ましくは少なくとも９５、そして最も好ましくは少なくとも９９重量パーセントが、単一の結晶形、特に本明細書に記載した（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒドの結晶形Ａで存在すること、を特に意味するものと理解される。
【００５８】
例えば、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおけるピークの存在を定義する場合、通常の方法は、Ｓ／Ｎ比（Ｓ＝シグナル、Ｎ＝ノイズ）の点からこれを行うことである。この定義に従えば、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにピークが存在しなければならないと述べる場合、粉末Ｘ線回折ダイアグラムのピークは、ｘ（ｘは１より大きい数値である。）より大きい、通常は２より大きい、特に３より大きいＳ／Ｎ比（Ｓ＝シグナル、Ｎ＝ノイズ）を持つことにより定義されるものと理解されるべきである。
【００５９】
結晶形が、本質的に、それぞれＦｉｇ．１に表される粉末Ｘ線回折パターンを示す、という記載の文脈において、「本質的に」という用語は、少なくとも当該図に表されるダイアグラムの主要なピーク、すなわち、ダイアグラムにおいて最も強いピークと比べ、１０％、特に２０％を超える相対強度を有するピークが存在しなければならないことを意味する。しかしながら、粉末Ｘ線回折の当業者は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける相対強度が、好ましい配向効果に起因する強い強度変動に付され得ることを認識しているはずである。
【００６０】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」の用語は、この出願において、Ｙ−５℃からＹ＋５℃の間、好ましくはＹ−３℃からＹ＋３℃の間を表す。
【００６１】
本出願において、ピークに対して屈折角２シータ（２θ）を特定する場合、記載する値は当該値−０．２°から当該値＋０．２°の間、好ましくは当該値−０．１°から当該値＋０．１°の間として理解されるべきである。
【実施例】
【００６２】
以下の実施例は本発明を説明する。
【００６３】
使用した方法：
粉末Ｘ線回折分析：
（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒドの結晶形Ａに対する粉末Ｘ線回折パターンは、反射（Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ）配置におけるＣｕＫα−照射を用いて、ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ粉末Ｘ線回折計上で収集した。Ｘ−線チューブを４０ｋＶ／４０ｍＡで走査させた。発散スリット及び抗分散スリット（ａｎｔｉｓｃａｔｔｅｒ  ｓｌｉｔ）はいずれも０．３に設定した。０．９秒のステップタイムを用いてステップサイズは０．０２°  ２θであり、２θにおいて２−５０°の走査範囲を適用した。０．５ｍｍの深さ及び直径２０ｍｍのキャビティを有するシリコン単結晶サンプルホルダー中に粉末をわずかにプレスした。測定の間、サンプルをそれ自体のプレイン中で回転させた。回折データは、装置評価ソフトウェア（Ｄｉｆｆｒａｃ．ＥＶＡ  ｖ１．３）を用いて、Ｋα２（波長λ＝１．５４４４Å）成分を除去した後に、Ｃｕ  Ｋα１（波長λ＝１．５４０６Å）を用いてレポートされる。従来において記録された粉末Ｘ線回折パターンが一般的にそうであるように、本明細書で提供される２θ値の精度は、＋／−０．１〜０．２°の範囲内である。
【００６４】
示差走査熱量測定：
（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒドの結晶形ＡのＤＳＣデータは、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＳＴＡＲ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＤＳＣ８２２ｅモジュール上で収集し、ＳＴＡＲ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．２で評価した。装置は、インジウム標品を用いてエネルギー及び温度について平衡化し
た。典型的には、２−３ｍｇのサンプルを、測定前に自動的に削孔される４０マイクロリットル標準アルミニウムパン内に置く。測定条件は、−２０〜３２０℃の範囲で１０℃ｍｉｎ−１である。ピーク温度をレポートする。
【００６５】
（本明細書で使用する）略語：
ａｐｐｒｏｘ．              約
ＤＳＣ                      示差走査熱量測定
ｅｑ．                      当量
Ｆｉｇ．                    図
ｈ                          時間
ＨＰＬＣ                    高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＣ                      インプロセス制御
ｍｉｎ                      分
ＮＭＲ                      核磁気共鳴
ｖ／ｖ                      体積当たりの体積
ｗ％                        重量％
ｗ／ｗ                      重量当たりの重量
ＸＲＰＤ                    粉末Ｘ線回折
実施例１：（２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オン
【００６６】
【化３】
0006322630.tif 000008
【００６７】
ａ）  （２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−２−プロピルイミノ−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンの製造：
【００６８】
【化４】
0006322630.tif 000009
【００６９】
酢酸溶液：酢酸（１４９．２ｍＬ）に、酢酸ナトリウム（１１．１１ｇ、２．００ｅｑ．）及び３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０．６０ｇ、１．００ｅｑ．）を２０℃で加える。混合物を２０℃で完全に溶解するまで撹拌する（２〜３ｈ）。
【００７０】
ｎ−プロピルアミン（４．０４ｇ、１．００ｅｑ．）を、ｏ−トリル−イソ−チオシアネート（１０ｇ、１．００ｅｑ．）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液に２０℃で加える。ＩＰＣ（変換仕様（ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）≧９９．０％）に先立って、生成する薄黄色の溶液を２０℃で４０ｍｉｎかき混ぜる。反応液を−２℃に冷却する。ブロモアセチルブロミド（１３．５３ｇ、１．００ｅｑ．）を加え、生成する溶液を−２℃で１５ｍｉｎ撹拌する。次いで、ピリジン（１０．９２ｇ、２．０５ｅｑ．）を−２℃でゆっくりと加える。ＩＰＣ（変換仕様≧９３．０％）に先立って、濃黄色の反応混合物を−２℃で１５ｍｉｎ撹拌する。大気圧下及び６０℃のジャケット温度で７０ｍＬのジクロロメタンを溜去する。温度を４２℃に調整し、酢酸溶液を反応混合物に加える。生成する溶液を５８℃に加熱し、ＩＰＣ（変換仕様≧９５％）に先立って、この温度で１５ｈ撹拌する。真空下、９００〜５００ｍｂａｒｓ及び８０℃のジャケット温度で、２５ｍＬの溶媒を溜去する。温度を６０℃に調整し、水（８０．１ｍＬ）を反応混合物に１ｈに渡って加える。生成する黄色の懸濁液を６０℃で３０ｍｉｎ撹拌する。懸濁液を１ｈに渡って２０℃に冷却し、この温度で３０ｍｉｎ撹拌する。
【００７１】
生成物をろ過し、酢酸（３０ｍＬ）と水の（１６ｍＬ）の混合物、及び水（５０ｍＬ）を用いて２０℃で洗浄する。生成物を真空下で５０℃にて４０ｈ乾燥して、薄黄色の固体を得る；収量２５．９３ｇ（７８％）。
【００７２】
ｂ）  （２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オン粗製物の製造：
（２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−２−プロピルイミノ−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン（１０．００ｇ、１．００ｅｑ．）のエタノール（４７．２ｍＬ）中の懸濁液に、（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール（３．３７ｇ、１．１８ｅｑ．）を２０℃で加える。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．３９ｇ、１．１３ｅｑ．）を２０℃で少しずつ加える。生成する微細懸濁液を２０℃で２５ｍｉｎ撹拌した後、加熱還流する（８８℃）。ＩＰＣ（変換仕様≧９６．０％）に先立って、反応混合物をこの温度で２４ｈ撹拌する。６０℃に冷却した後、アセトニトリル（２８．６ｍＬ）と水（７４．９ｍＬ）を加える。生成する清澄な溶液を６０℃から０℃に２ｈに渡って冷却する。冷却段階の間に、（２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オンの結晶形Ｃのシード（０．０１０ｇ、０．００１ｅｑ．；結晶形ＣはＷＯ２０１０／０４６８３５の記載に従って製造することがで
きる。）を５０℃で加える。懸濁液を０℃から５０℃に加熱し、６ｈに渡って０℃に冷却し、この温度で１２ｈ撹拌する。
【００７３】
生成物をろ過し、アセトニトリル（２３．４ｍＬ）と水（２３．４ｍＬ）の混合物を用いて０℃で洗浄する。生成物を真空下で４５℃にて２４ｈ乾燥し、薄黄色の固体を得る；収量１１．９１ｇ（８４％）。
【００７４】
ｃ）  （２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オンの精製：
再結晶化Ｉ：（２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オン粗製物（１０ｇ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中に７０℃で溶解させる。反応混合物を７０℃から０℃に２ｈに渡って冷却する。冷却段階の間に、（２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オンの結晶形Ｃのシード（０．００７５ｇ、０．０００７５ｅｑ．）を５０℃で加える。懸濁液を５２℃まで加熱し、６ｈに渡って０℃に冷却し、この温度で２ｈかき混ぜる。生成物をろ過し、アセトニトリルを用いて−１０℃で洗浄する（２ｘ１２．８ｍＬ）。
【００７５】
再結晶化ＩＩ：含水生成物をアセトニトリル（２７．０ｍＬ）中に７０℃で溶解させる。反応混合物を７０℃から０℃に２ｈに渡って冷却する。冷却段階の間に、（２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オンの結晶形Ｃのシード（０．００７５ｇ、０．０００７５ｅｑ．）を５０℃で加える。懸濁液を５２℃まで加熱し、６ｈに渡って０℃に冷却し、この温度で２ｈかき混ぜる。生成物をろ過し、アセトニトリルを用いて−１０℃で洗浄する（２ｘ１１．３ｍＬ）。
【００７６】
再結晶化ＩＩＩ：含水生成物をアセトニトリル（２４．３ｍＬ）中に７０℃で溶解させる。反応混合物を７０℃から０℃に２ｈに渡って冷却する。冷却段階の間に、（２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オンの結晶形Ｃのシード（０．００７５ｇ、０．０００７５ｅｑ．）を５０℃で加える。懸濁液を５２℃まで加熱し、６ｈに渡って０℃に冷却し、この温度で２ｈかき混ぜる。生成物をろ過し、アセトニトリルを用いて−１０℃で洗浄する（２ｘ１０．１ｍＬ）。
【００７７】
再結晶化ＩＶ：含水生成物をアセトニトリル（２１．９ｍＬ）中に７０℃で溶解させる。反応混合物を７０℃から０℃に２ｈに渡って冷却する。冷却段階の間に、（２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オンの結晶形Ｃのシード（０．００７５ｇ、０．０００７５ｅｑ．）を５０℃で加える。懸濁液を５２℃まで加熱し、６ｈに渡って０℃に冷却し、この温度で２ｈかき混ぜる。生成物をろ過し、アセトニトリルを用いて−１０℃で洗浄する（２ｘ９．１ｍＬ）。
【００７８】
再結晶化Ｖ：含水生成物をアセトニトリル（１９．７ｍＬ）中に７０℃で溶解させる。反応混合物を７０℃から０℃に２ｈに渡って冷却する。冷却段階の間に、（２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オンの結晶形Ｃのシード（０．００７５ｇ、０．０００７５ｅｑ．）を５０℃で加える。懸濁液を５２℃まで加熱し、６ｈに渡って０℃に冷却し、この温度で２ｈかき混ぜる。生成物をろ過し、アセ
トニトリルを用いて−１０℃で洗浄する（２ｘ８．２ｍＬ）。
【００７９】
再結晶化ＶＩ：含水生成物をアセトニトリル（２３．９ｍＬ）中に７０℃で溶解させる。水（２０ｍＬ）を７０℃で加える。反応混合物を７０℃から０℃に２ｈに渡って冷却する。冷却段階の間に、（２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オンの結晶形Ｃのシード（０．００７５ｇ、０．０００７５ｅｑ．）を５０℃で加える。懸濁液を５２℃まで加熱し、６ｈに渡って０℃に冷却し、この温度で２ｈかき混ぜる。生成物をろ過し、アセトニトリル（４．５ｍＬ）と水（４．５ｍＬ）の混合物を用いて−１０℃で２回洗浄する。
【００８０】
生成物を真空下で４５℃にて２４ｈ乾燥し、薄黄色の固体を得る；収量：７．０ｇ（７０％）。
【００８１】
実施例２：（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒド
【００８２】
【化５】
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【００８３】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１８ｇ、１．２０ｅｑ．）、次いで３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１３７ｇ、１．００ｅｑ．）をｎ−プロパノール（９６３ｍＬ）に加える。混合物に（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール（１２６ｇ、１．３０ｅｑ．）を加える。懸濁液を９０℃に加熱し、この温度で１７ｈ撹拌する。溶媒（５００ｍＬ）を１２０℃の外部温度及び減圧下で溜去する。水（１．１Ｌ）を加え、溶媒（５００ｍＬ）を溜去する。濁った溶液を２０℃に冷却する。１時間撹拌すると白色の懸濁液が得られる。水（５００ｍＬ）を加え、懸濁液を１０℃に冷却する。懸濁液をろ過し、得られるフィルターケークを水（５００ｍＬ）で洗浄する。生成物を５０℃及び減圧下で乾燥し、結晶形Ａの（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒドである１４９ｇの白色の固体を得る（７３％）。
【００８４】
実施例３：（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒド
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．６０ｇ、１．２０ｅｑ．）をｎ−プロパノール（７０ｍＬ）に１５℃未満の温度で加え、温度を上昇させる。添加後、温度を再び１５℃未満とし、その後、３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ、１．００ｅｑ．）を加える。懸濁液を４０℃に加熱し、３０ｍｉｎ撹拌する。（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール（９．１８ｇ、１．３０ｅｑ．）を４０℃で添加する。得られる懸濁液を６０℃に加熱し、この温度で１５ｈ撹拌し、次いでＩＰＣ−仕様（変換仕様≧９０．０％）に見合うまで９４℃に加熱する。混合物を３０℃に冷却し、減圧下及び５０℃の
最大温度で、ジャケット温度が６０℃を超えることがないようにしながら、ｎ−プロパノールの一部を溜去する（〜５０ｍＬを溜去する。）。
【００８５】
水（８１ｍＬ）を加え、同じ条件で２回目の蒸留を行う（２４ｍＬを溜去する。）。均一になるまで混合物を加熱し（最大５４℃）、次いで２４℃に冷却する。混合物を（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒドの結晶形Ａ（０．０１３ｇ、０．０００８５ｅｑ．）で２４℃においてシードする。結晶シードは実施例２及び５に記載の通りに得られる。反応混合物を７．５ｈに渡って０℃に冷却する。
【００８６】
生成物をろ過し、水（２ｘ３５ｍＬ）を用いて洗浄し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ）を用いて５℃で１回洗浄する。生成物を真空下で４０℃にて２０ｈ乾燥し、結晶形Ａの（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒドである灰白色の固体を得る；収量：１０．６ｇ（７２％）。
【００８７】
実施例４：（２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オン
ａ）  （２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オン粗製物の製造：
ｎ−プロピルアミン（５．２３ｇ、１．３２ｅｑ．）を、ｏ−トリル−イソ−チオシアネート（１０ｇ、１．００ｅｑ．）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液に２０℃で加える。ＩＰＣ（変換仕様≧９９．０％）に先立って、生成する薄黄色の溶液を２０℃で１５ｍｉｎかき混ぜる。反応液を−２℃に冷却する。ブロモアセチルブロミド（１４．８８ｇ、１．１０ｅｑ．）を加え、生成する溶液を−２℃で１５ｍｉｎ撹拌する。次いで、ピリジン（１０．９２ｇ、２．０５ｅｑ．）を−２℃でゆっくりと加える。ＩＰＣ（変換仕様≧９３．０％）に先立って、濃い黄色の反応混合物を−２℃で１５ｍｉｎ撹拌する。大気圧下及び６０℃のジャケット温度で、ジクロロメタンの一部を溜去し（６６ｍＬを溜去する。）、エタノール（１１１．４ｍＬ）、酢酸ナトリウム（１２．７５ｇ、２．３０ｅｑ．）及び実施例３の（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒド（１４．３８ｇ、０．９３ｅｑ．）を加える。大気圧下及び８５℃までのジャケット温度で、残ったジクロロメタン及びエタノールの一部を溜去する（４９．５０ｍＬを溜去する。）。ＩＰＣ（変換仕様≧９７．０％）に先立って、反応混合物（オレンジ色の懸濁液）を還流下（７８℃）で３〜５ｈ撹拌する。
【００８８】
水（８８．８３ｍＬ）を加え、温度を４０℃に調整した後、微粒子化した（２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オンの結晶形Ｃ（０．０７５ｇ、０．００２４ｅｑ．）を用いてシードする。反応混合物を５ｈに渡って０℃に冷却し、４０℃まで加熱し、６ｈに渡って０℃に冷却し、この温度で２ｈ撹拌する。
【００８９】
生成物をろ過し、エタノール：水の１：１混合物（２ｘ４８ｍＬ）を用いて０℃で洗浄する。生成物を真空下で４５℃にて１０ｈ乾燥し、薄黄色の固体を得る；収量：２４．７１ｇ（８６％）。
【００９０】
ｂ）  （２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オンの精製：
（２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オン
粗製物（１０ｇ）をエタノール（４０ｍＬ）中に７０℃で溶解させる。微粒子化した（２Ｚ，５Ｚ）−５−（３−クロロ−４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン）−２−（プロピルイミノ）−３−（ｏ−トリル）チアゾリジン−４−オンの結晶形Ｃ（０．０１６ｇ、０．００１６ｅｑ．）でシードするために、温度を５０℃に調整する。反応混合物を４ｈに渡って５０℃から０℃に冷却し、５０℃まで加熱し、６ｈに渡って０℃に冷却し、この温度で２ｈかき混ぜる。
【００９１】
生成物をろ過し、エタノールを用いて０℃で洗浄する（２ｘ１２．８ｍＬ）。生成物を真空下で４５℃にて１０ｈ乾燥し、薄黄色の固体を得る；収量：９．２ｇ（９２％）。
【００９２】
実施例５：（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒドの結晶シードの製造
１Ｈ−ＮＭＲアッセイにおいて少なくとも９９．５％の純度を有する（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒド１０ｍｇを、１ｍＬの純粋なエタノール（ｐｕｒｉｓｓ  ｐ．ａ．）を加えることにより４ｍＬバイアル中で溶解させる。バイアルの蓋（直径ａｐｐｒｏｘ．２ｍｍ）の小孔を介して、完全に乾固するまで溶媒を蒸発させる。白色の固体残渣は、結晶形Ａの（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−ベンズアルデヒドである。あるいはメタノール又はメチルイソブチルケトン（いずれもｐｕｒｉｓｓ  ｐ．ａ．品質）が使用される。この手順を十分なシードが得られるまで繰り返す。
【００９３】
【表５】
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【図１】
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