(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−Ｎ’−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンヒドラジド、
（Ｓ）−２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトニトリル、
（Ｓ，Ｅ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）プロパン−２−オン  Ｏ−フェニルオキシム、
（Ｓ，Ｅ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）プロパン−２−オン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｓ，Ｚ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）プロパン−２−オン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール、
（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（メチルスルホニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール、
（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール、
（Ｓ）−２−（２−（（５−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール、
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ’−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）−３−メチルブタンヒドラジド、
（Ｓ）−Ｎ’−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）イソニコチノヒドラジド、
（Ｓ）−２−（２−（（５−（１−アミノシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール、
（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール、
２−（５−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール、
１−（３−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール、
３−（５−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール、
３−（５−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール、
３−（３−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−ベンジル  ２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセテート、
（Ｓ）−２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）ピリジン−３−スルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）シクロプロパンスルホンアミド、
（Ｓ）−エチル  ２−（（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）アミノ）アセテート、
（Ｓ）−２−（２−（（ベンジルアミノ）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール、
（±）１−シクロプロピル−３−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）尿素、
（±）１−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−３−フェニル尿素、および
（±）１−ベンジル−３−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）尿素
からなる群から選択される化合物、および／またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、医薬的に許容される塩、溶媒和物および／または水和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、医薬的に許容される塩、溶媒和物または水和物、および医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項３】
対象における、自己免疫性疾患または障害、喘息、アレルギー性疾患または障害、代謝性疾患または障害、および癌から選ばれる、疾患または障害を診断、予防または治療するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または請求項２に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１３年９月２０日に出願された米国仮特許出願第６１／８８０，３９１号の利益を主張するものであり、該仮出願の開示全体は参照により本明細書に引用される。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、レチノイド関連オーファン受容体ＲＯＲγの調節因子、および、そのような調節因子の使用方法に関する。本明細書に記載の化合物は、ヒトおよび動物における様々な疾患および障害を診断、予防または治療するのに特に有用であり得る。典型的な障害としては、乾癬、関節炎、喘息、炎症性腸疾患、および多発性硬化症が挙げられる。
【０００３】
レチノイド関連オーファン受容体ＲＯＲα、ＲＯＲβ、およびＲＯＲγは、臓器発生、免疫、代謝、および概日リズムを含む、多くの生物学的過程に重要な役割を果たす。例えば、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、および非特許文献４を参照されたい。
【０００４】
ＲＯＲγは、胸腺、腎臓、肝臓、および筋肉を含む、いくつかの組織に発現している。ＲＯＲγの２つのイソフォーム、ＲＯＲγ１およびＲＯＲγ２（それぞれ、ＲＯＲγおよびＲＯＲγｔとしても知られる）が同定されている。例えば、非特許文献５、非特許文献６、および非特許文献７を参照されたい。ＲＯＲγｔの発現は、ＣＤ４＋ＣＤ８＋胸腺細胞、ＩＬ−１７産生ヘルパーＴ（Ｔｈ１７）細胞、リンパ組織誘導細胞（ＬＴｉ）細胞、およびγδ細胞を含む、リンパ系細胞タイプに限られている。ＲＯＲγｔは、リンパ腺およびパイエル板の発達、並びに、Ｔｈ１７、γδ、およびＬＴｉ細胞の正常な分化に不可欠である。例えば、非特許文献３、非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０、および非特許文献１１を参照されたい。
【０００５】
Ｔｈ１７細胞、および他のＲＯＲγ＋リンパ球により産生される炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ−１７Ａ（ＩＬ−１７とも称される）、ＩＬ−１７Ｆ、およびＩＬ−２２は、細胞外病原体への免疫応答を活性化し、方向付ける。例えば、非特許文献１０、および非特許文献１２を参照されたい。ＲＯＲγは、ＩＬ−１７の転写を直接制御し、マウスにおいてＲＯＲγを破壊すると、ＩＬ−１７の産生が軽減する。例えば、非特許文献８を参照されたい。
【０００６】
制御されていないＩＬ−１７の産生は、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、および喘息を含む、いくつかのヒトの自己免疫性および炎症性疾患に関連付けられてきた。例えば、非特許文献１３、非特許文献１４、非特許文献１５、非特許文献１６、非特許文献１７、非特許文献１８、非特許文献１９、非特許文献２０、非特許文献２１、および非特許文献２２を参照されたい。これらの疾患のマウスモデルにおいて、中和抗体、またはＩＬ−１７もしくはＩＬ−１７受容体の遺伝子破壊により、ＩＬ−１７の機能を阻害すると、疾患の経過または臨床症状が改善する。例えば、非特許文献２３を参照されたい。
【０００７】
マウスにおいて、ＲＯＲγを破壊すると、実験的な自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）、イミキモドで誘導した乾癬、大腸炎、およびアレルギー性気道疾患を含む、自己免疫および炎症の動物モデルにおいて、疾患の進行または重症度も軽減する。例えば、非特許文献８、非特許文献２４、非特許文献２５、非特許文献２６、および非特許文献２７を参照されたい。
【０００８】
この背景技術のセクション内の各引用全体は、あらゆる目的で、参照により本明細書に引用される。
【０００９】
様々な炎症性および自己免疫性疾患を治療するために、治療薬が存在するが、これらの治療領域では、依然として、満たされていない重大な医学的必要性が残っている。ヒト疾患におけるＩＬ−１７の役割、およびマウス疾患モデルにおけるＩＬ−１７およびＲＯＲγの標的としての検証を考慮すると、ＲＯＲγｔ活性を調節することができる化合物は、多数の免疫性および炎症性障害の治療において、治療的有用性をもたらすものと考えられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Dussault et al. in Mech. Dev. (1998) vol. 70, 147-153.
【非特許文献２】Andre et al. in EMBO J. (1998) vol. 17, 3867-3877.
【非特許文献３】Sun et al. in Science (2000) vol. 288, 2369-2373.
【非特許文献４】Jetten in Nucl. Recept. Signal. (2009) vol. 7, 1-32.
【非特許文献５】Hirose et al. in Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) vol. 205, 1976-1983.
【非特許文献６】Oritz et al. in Mol. Endocrinol. (1995) vol. 9, 1679-1691.
【非特許文献７】He et al. in Immunity (1998) vol. 9, 797-806.
【非特許文献８】Ivanov et al. in Cell (2006) vol. 126, 1121-1133.
【非特許文献９】Eberl et al. in Nat. Immunol. (2004) vol. 5, 64-73.
【非特許文献１０】Ivanov et al. in Semin. Immunol. (2007) vol. 19, 409-417.
【非特許文献１１】Cua and Tato in Nat. Rev. Immunol. (2010) vol. 10, 479-489.
【非特許文献１２】Marks and Craft in Se分 Immunol. (2009) vol. 21, 164-171.
【非特許文献１３】Lock et al. in Nat. Med. (2002) vol. 8, 500-508.
【非特許文献１４】Tzartos et al. in Am. J. Pathol. (2008) vol. 172, 146-155.
【非特許文献１５】Kotake et al. in J. Clin. Invest. (1999) vol. 103, 1345-1352.
【非特許文献１６】Kirkham et al. in  Arthritis Rheum. (2006) vol. 54, 1122-1131.
【非特許文献１７】Lowes et al. in J. Invest. Dermatol. (2008) vol. 128, 1207-1211.
【非特許文献１８】Leonardi et al. in N. Engl. J. Med. (2012) vol. 366, 1190-1199.
【非特許文献１９】Fujino et al. in Gut (2003) vol. 52, 65-70.
【非特許文献２０】Seiderer et al. in Inflamm. Bowel Dis. (2008) vol.14, 437-445.
【非特許文献２１】Wong et al. in Clin. Exp. Immunol. (2001) vol. 125, 177-183.
【非特許文献２２】Agache et al. in Respir. Med. (2010) 104: 1131-1137.
【非特許文献２３】Hu et al. in Ann. N.Y. Acad. Sci. (2011) vol. 1217, 60-76.
【非特許文献２４】Yang et al. in Immunity (2008) vol. 28, 29-39.
【非特許文献２５】Pantelyushin et al. in J. Clin. Invest. (2012) vol. 122, 2252-2256.
【非特許文献２６】Leppkes et al. in Gastroenterology (2009) vol. 136, 257-267.
【非特許文献２７】Tilley et al. in J. Immunol. (2007) vol. 178, 3208-3218.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
（原文に該当なし）
【課題を解決するための手段】
【００１２】
ある態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006397488.tif 000002
またはその医薬的に許容される塩を含み、ここに、すべての置換基は本明細書で定義されている。本発明は、式Ｉの化合物の立体異性体を含み、その立体異性的に純粋な形態、スカレミック体およびラセミ体並びに互変異性体を含む。
【００１３】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されているように、式（Ｉ）に記載の化合物、立体異性体または医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む、医薬組成物を含む。
【００１４】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されているように、細胞を、有効量の、式（Ｉ）に記載の化合物、立体異性体、または医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする、細胞内でＲＯＲγに拮抗する方法を含む。本態様は、インビトロまたはインビボで実施してよい。
【００１５】
別の態様において、本発明は、ＲＯＲγにより調節される疾患または障害に罹患した対象の治療方法を含み、該方法は、本明細書に記載されているように、対象に、治療的有効量の、式（Ｉ）に記載の化合物、立体異性体、医薬的に許容される塩、または医薬組成物を投与することを特徴とする。
【００１６】
別の態様において、本発明は、対象における、炎症性疾患もしくは障害、自己免疫性疾患もしくは障害、アレルギー性疾患もしくは障害、代謝性疾患もしくは障害、および／または癌から選ばれる、疾患または障害の治療方法を含み、該方法は、本明細書に記載されているように、該対象に、治療的有効量の、式（Ｉ）に記載の化合物もしくは立体異性体、医薬的に許容される塩、または医薬組成物を投与することを特徴とする。
【００１７】
（発明の詳細な説明）
ある態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
0006397488.tif 000003
［式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、
【化３】
0006397488.tif 000004
であり；
ｎは、０または１であり、但し、ＸがＳ以外の場合、ｎは１であり；
Ａは、
【化４】
0006397488.tif 000005
であり；
Ｒは、Ｈ、ハロ、適宜置換されていてもよいハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＯＨ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、適宜置換されていてもよいハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ＣＮ、または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ（ここに、Ｘは、
【化５】
0006397488.tif 000006
である）、
【化６】
0006397488.tif 000007
適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、適宜置換されていてもよいハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、
【化７】
0006397488.tif 000008
【化８】
0006397488.tif 000009
【化９】
0006397488.tif 000010
【化１０】
0006397488.tif 000011
【化１１】
0006397488.tif 000012
【化１２】
0006397488.tif 000013
であり、ここに、ｑは、０、１、２、または３であり、かつ、ｔは、１、２、または３であり；
Ｒ３は、適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよい５〜８員ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル５〜８員ヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいアリールスルホニル、適宜置換されていてもよいジ−重水素−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロシクロ、適宜置換されていてもよい７〜１０員二環式ヘテロシクロ、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリール、適宜置換されていてもよい８〜１０員ビシクロヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、または適宜置換されていてもよいＣ５−Ｃ８シクロアルケニルであり、
但し、Ｒ４およびＲ５のうち少なくとも１つがＨ以外であり、かつ、Ｒ４およびＲ５のうち１つのみがヒドロキシであり得、
Ｒ４およびＲ５の各基は、１〜３の基で適宜置換されていてもよく、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、
（１）適宜１もしくは２のハロ基で置換されていてもよい適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロ環、適宜置換されていてもよい１もしくは２のＣ１−Ｃ４アルキル基、適宜置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリール（適宜Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、適宜置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、適宜置換されていてもよいハロ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール基、または適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、または、
（２）適宜アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基で置換されていてもよい適宜置換されていてもよい７〜１０員二環式ヘテロ環、または、
（３）適宜Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい適宜置換されていてもよい５〜７員単環式ヘテロアリール
を形成してもよく；
Ｒ６は、ヒドロキシ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、または適宜置換されていてもよいハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選ばれ、
但し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つのみがヒドロキシであり得；
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、またはシアノから独立して選ばれ；
Ｒ９およびＲ９ａは、Ｈ、ハロ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、またはシアノから独立して選ばれ；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選ばれるか、あるいはＲ１０およびＲ１１は一緒になって環を形成し得；
Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、または適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選ばれ；
Ｒ１４、Ｒ１４ａ、およびＲ１４ｂは、Ｈ、または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選ばれ；
Ｒ１５およびＲ１５ａは、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、適宜置換されていてもよい５〜８員ヘテロシクロ、適宜置換されていてもよいアミノ、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、適宜置換されていてもよい５〜８員ヘテロアリール、適宜置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、または適宜置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールオキシから独立して選ばれるか、
あるいはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合しているＮ原子および／またはＣ原子と一緒になって、適宜置換されていてもよい環状環を形成し；
但し、Ｒ１４およびＲ１５の両方が、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルであることはできない］
の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、および／またはその立体異性体、および／またはその互変異性体を含む。
【００１８】
別の態様において、式（ＩＩ）：
【化１３】
0006397488.tif 000014
［式中、
Ｘは、ＣＨ２またはＳであり；
Ａは、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒは、Ｈであり；
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ３は、適宜置換されていてもよいアリール、または適宜置換されていてもよい５〜８員ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、
【化１４】
0006397488.tif 000015
であり、ここに、Ｒ１４ａは、Ｈであり、Ｒ１４は、Ｈであり、Ｒ１５は、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、適宜置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール、または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
あるいは、Ｒ２は、
【化１５】
0006397488.tif 000016
であり、ここに、Ｒ１４は、Ｈであり、Ｒ１５は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、ｔは、１、２または３であり、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｈであり、
あるいは、Ｒ２は、
【化１６】
0006397488.tif 000017
であり、ここに、Ｒ１５は、適宜置換されていてもよい５〜８員ヘテロシクロ、または適宜置換されていてもよい５〜８員ヘテロアリールであり、
あるいは、Ｒ２は、
【化１７】
0006397488.tif 000018
であり、ここに、Ｒ１４は、適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ１５は、適宜置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールオキシ、または適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、ｔは、１、２または３であり、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｈであり、
あるいは、Ｒ２は、
【化１８】
0006397488.tif 000019
であり、ここに、Ｒ１４は、Ｈであり、Ｒ１５は、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、適宜置換されていてもよい５〜８員ヘテロアリール、または適宜置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールであり、ｔは、１、２または３であり、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｈであり、
あるいは、Ｒ２は、
【化１９】
0006397488.tif 000020
であり、ここに、Ｒ１４は、Ｈであり、Ｒ１５は、適宜置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、適宜置換されていてもよい５〜８員ヘテロアリール、または適宜置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリールであり、ｔは、１、２または３であり、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｈであり；
ｔは、１、２または３であり；
Ｒ１２は、Ｈであり；
Ｒ１３は、Ｈである］
の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、および／またはその立体異性体、および／またはその互変異性体を提供する。
【００１９】
別の態様において、以下の化合物、および／またはその医薬的に許容される塩、および／またはその立体異性体、および／またはその互変異性体を提供する：
（Ｓ）−Ｎ’−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンヒドラジド、
（Ｓ）−２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトニトリル、
（Ｓ，Ｅ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）プロパン−２−オン  Ｏ−フェニルオキシム、
（Ｓ，Ｅ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）プロパン−２−オン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｓ，Ｚ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）プロパン−２−オン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール、
（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（メチルスルホニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール、
（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール、
（Ｓ）−２−（２−（（５−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール、
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ’−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）−３−メチルブタンヒドラジド、
（Ｓ）−Ｎ’−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）イソニコチノヒドラジド、
（Ｓ）−２−（２−（（５−（１−アミノシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール、
（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール、
２−（５−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール、
１−（３−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール、
３−（５−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール、
３−（５−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール、
３−（３−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−ベンジル  ２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセテート、
（Ｓ）−２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）ピリジン−３−スルホンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）シクロプロパンスルホンアミド、
（Ｓ）−エチル  ２−（（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）アミノ）アセテート、
（Ｓ）−２−（２−（（ベンジルアミノ）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール、
（±）１−シクロプロピル−３−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）尿素、
（±）１−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−３−フェニル尿素、および
（±）１−ベンジル−３−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）尿素
【００２０】
別の態様において、第１の態様の範囲内で、例示的な実施例から選ばれる化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提供される。
【００２１】
別の態様において、上記の態様のいずれかの範囲内で、化合物の任意のサブセットリストから選ばれる化合物が提供される。
【００２２】
別の態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および治療的有効量の、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００２３】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の製法を提供する。
【００２４】
別の態様において、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物を提供する。
【００２５】
別の態様において、本発明は、同時に、別々にまたは連続して治療に使用するための、本発明の化合物とさらなる治療薬との併用製剤を提供する。
【００２６】
上記のように、各アルキル部分（すなわち、「アルキル」と定義される）は、−Ｄ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）２、および−Ｓ（Ｒ２０）からなる群から選ばれる、１以上（例えば、様々な態様において、１〜５、１〜３、１〜２、または１）の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、各Ｒ２０は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＦ３からなる群から独立して選ばれ、各Ｒ２１は、−Ｈ、−ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から独立して選ばれる。本発明のいくつかの態様において、本明細書に記載されているように、各アルキルは、−Ｄ、−ハロゲン、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）２、および−Ｓ（Ｒ２０）からなる群から選ばれる、１つ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、各Ｒ２０は、−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から独立して選ばれ、各Ｒ２１は、−Ｈおよび−ＣＨ３からなる群から独立して選ばれる。別の態様において、各アルキルは、−Ｄ、−ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＳＨからなる群から選ばれる、１つ以上の置換基で適宜置換されていてもよい。別の態様において、各アルキルは無置換である。
【００２７】
本明細書で用いられるように、「アルキル」基は、所与の数の炭素を有すると定義される。従って、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、１〜４の炭素を有するアルキル基である。アルキル基は、分枝または非分枝であることができる。従って、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、上記のような、無置換および置換の形態である、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルを包含する。
【００２８】
本明細書で用いられるように、用語「フルオロアルキル」は、１つ以上のフッ素で置換されており、かつ、他の置換基で置換されていない、アルキル基を指す。いくつかの態様において、フルオロアルキル基の１つ以上の炭素は、フッ素で過置換（ｐｅｒｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）されている。フルオロアルキル部分の例としては、限定されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、および１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルが挙げられる。「フルオロアルキル」は、上記適宜置換されていてもよいアルキルの範囲内に包含される。
【００２９】
一般に、本明細書に記載の化合物の任意の水素原子は（「−Ｈ」として明記されていようと、アルキルもしくはフェニルのような他の部分の一部として記載されていようと）、プロチウムまたは重水素として提供され得る。従って、本明細書ではしばしば、重水素は「置換基」として記載されているが、当業者は、化合物中の任意の位置で、重水素を、水素原子種として用い得ることを理解するであろう。しかし、本明細書に記載の化合物のいくつかの態様において、別段明記しない限り、すべての水素原子はプロチウムである。
【００３０】
本明細書で用いられるように、用語「重水素アルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）」は、１つ以上の重水素（ｄｅｕｔｅｒｉａ）で置換されており、かつ、他の置換基で置換されていない、アルキル基を指す。「重水素アルキル」の例としては、重水素メチルおよびジ−重水素メチルが挙げられる。
【００３１】
本発明のいくつかの態様の個々の化合物が、提供される。
【００３２】
当業者は、スキーム１〜５０の一連の反応を、所望の標的分子に適合させることができる。例えば、２−エチルピリミジンを用いると、多くの実施例化合物と同様に、Ｒ１がメチルの代わりにエチルである化合物がもたらされるであろう。同様に、スキームは、一般に、オルト−二置換フェニルとして、−（「Ｂ」環系）−（Ｒｂ）ｙ部分を図示するが、当業者は、異なる出発物質を用いると、異なる環、および／または異なる置換のパターンがもたらされることを十分理解するであろう。もちろん、いくつかの状況において、当業者は、１つ以上の個々のステップに影響を及ぼすため、あるいはいくつかの置換基の保護形態を用いるため、異なる試薬を用いるであろう。さらに、当業者は、構造式（Ｉ）の化合物が、全く異なる経路を用いて合成し得ることを認識するであろう。
【００３３】
本発明の化合物は、多数の立体異性体にて提供され得る。従って、本発明の別の態様は、本明細書に記載されているように、化合物の立体異性体である。例えば、本発明の化合物は、ラセミ体にて提供され得る。別の態様において、本発明の化合物は、スカレミック体、または立体異性的に純粋な形態にて（例えば、実質上単一のエナンチオマーとして）提供される。
【００３４】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されているように、化合物または立体異性体のＮ−オキシドである。
【００３５】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されているように、化合物、立体異性体またはＮ−オキシドの、医薬的に許容される塩である。本明細書で用いられるように、語句「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容される酸付加塩および塩基付加塩の両方を指す。そのような医薬的に許容される塩には、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸（例えば、酢酸の、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは０〜４である））などのような酸の塩が挙げられる。非毒性の医薬的な塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムなどのような塩基の塩が挙げられる。当業者は、多種多様な非毒性の医薬的に許容される付加塩を認識するであろう。
【００３６】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されているように、化合物、立体異性体、Ｎ−オキシドまたは医薬的に許容される塩の、溶媒和物または水和物である。当業者は、ある特定の化合物が、溶媒和物または水和物のいずれを形成するのか、決定することができる。
【００３７】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されているように、化合物、立体異性体、Ｎ−オキシド、医薬的な塩、溶媒和物または水和物を含む医薬組成物である。本明細書に記載の医薬組成物は、一般に、本明細書に記載の化合物、および医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤の組み合わせを含む。そのような組成物は、医薬的に許容されない成分を実質的に含まない、すなわち、本願出願時点の米国の規制上の要件で許容されている量未満の量の、医薬的に許容されない成分を含む。本態様のいくつかの実施形態において、化合物が水に溶解または懸濁されている場合、組成物はさらに、適宜さらなる医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む。別の態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、固形の医薬組成物（例えば、錠剤、カプセルなど）である。
【００３８】
これらの組成物は、当該医薬分野で周知の方法で製造され得、局所または全身治療のいずれが所望か、および治療する部位に応じて、様々な経路で投与され得る。投与は、局所投与（眼投与、並びに、鼻腔内、膣および直腸送達を含む粘膜への投与を含む）、肺投与（例えば、噴霧器などによる、粉末またはエアロゾルの吸入または送気による投与；気管内投与、鼻腔内投与、表皮投与、および経皮投与）、眼内投与、経口投与、または非経口投与であってよい。眼内送達の方法には、局所投与（点眼薬）、結膜下注射、眼周囲注射もしくは硝子体内注射、または、バルーン付きカテーテルもしくは結膜嚢内に外科的に設置した眼挿入による導入が含まれ得る。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内の注射または注入、あるいは、頭蓋内投与、例えばくも膜下腔または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であり得、あるいは、例えば、持続性注入ポンプによるものでもよい。局所投与用の医薬組成物および製剤としては、経皮パッチ、軟膏剤、ローション、クリーム、ジェル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および粉末を挙げることができる。従来の医薬担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤などが、必要または所望であってもよい。
【００３９】
また、医薬組成物は、活性成分として、本明細書で上記した１つ以上の化合物を、１つ以上の医薬的に許容される担体との組み合わせで含み得る。本明細書に記載の組成物の製造において、典型的には、活性成分は、賦形剤と混合されるか、賦形剤で希釈されるか、あるいは、例えば、カプセル、サシェ、紙、または他の容器の形態をとるような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、該賦形剤は、活性成分のための媒体、担体または媒質として作用する、固体、半固体、または液体物質であり得る。従って、組成物は、例えば、１０重量％以下の活性化合物を含む錠剤、丸薬、粉末、トローチ剤、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒質にて）、軟膏剤、並びに、軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射剤、滅菌包装された粉末の形態をとり得る。
【００４０】
製剤の製造において、活性化合物は、他の成分と混合される前に、適切な粒子径をもたらすように、粉砕され得る。活性化合物が実質的に不溶性の場合、該活性化合物は、２００メッシュ未満の粒子径へ粉砕され得る。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒子径は、製剤において実質的に均一な分布、例えば約４０メッシュをもたらすように、粉砕により調節し得る。
【００４１】
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；メチル−およびプロピルヒドロキシ−安息香酸エステルなどの保存剤；甘味剤；並びに香料を含み得る。本明細書に記載の組成物は、当該技術分野で既知の手順を用いることにより、対象に投与された後、活性成分の速放、持続放出、または遅延放出をもたらすように、製剤化され得る。
【００４２】
活性化合物は、幅広い用量域にわたって有効であり得、一般に、医薬的に有効な量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、通常、治療する病状、選ばれた投与経路、投与される実際の化合物、個々の対象の年齢、体重および反応、対象の症状の重症度などを含む関連のある状況に従って、医師により決定されるであろうことが理解されよう。
【００４３】
錠剤のような固形組成物を製造するには、主活性成分は、医薬的な賦形剤と混合され、本明細書に記載の化合物の均一な混合物を含む固形予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一と称する場合、組成物を、錠剤、丸薬およびカプセルのような、等しく有効な単位剤型に容易に分割することができるように、典型的には、活性成分は、組成物全体にわたって均一に分散される。次いで、該固形予備処方を、例えば、０．１〜約５００ｍｇの、本明細書に記載の化合物の活性成分を含む、上記のタイプの単位剤型に分割する。
【００４４】
持続性作用の長所をもたらす剤型を提供するため、錠剤または丸薬は、コーティングされるか、あるいは他の方法で構成され得る。例えば、錠剤または丸薬は、内側の用量成分および外側の用量成分を含むことができ、後者は前者を覆う膜の形態をとる。これら二つの成分は、胃における崩壊に耐え、内側の成分が無傷のまま十二指腸に入るか、あるいは遅れて放出されることを可能にするように働く腸溶層により分離され得る。様々な物質を、そのような腸溶層またはコーティングに用いることができ、そのような物質としては、多数のポリマー酸、並びに、セラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートのような物質とポリマー酸との混合物が挙げられる。
【００４５】
経口または注射による投与用に化合物および組成物を組み込むことができる液体形態としては、水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ココナツオイルまたは落花生油のような食用油で風味付けされた乳濁液、並びに、エリキシル剤および類似の医薬的な媒体が挙げられる。
【００４６】
吸入または送気用の組成物としては、医薬的に許容される、水性もしくは有機溶媒、またはその混合物中の溶液および懸濁液、並びに粉末が挙げられる。上記のように、液体または固形組成物は、適切な医薬的に許容される賦形剤を含んでいてもよい。いくつかの態様において、組成物は、局所的または全身的な効果のために、経口または経鼻呼吸器経路により、投与される。組成物は、不活性ガスを用いて霧状にし得る。霧状にされた溶液は、噴霧装置から直接吸い込まれてもよいし、あるいは噴霧装置をフェイスマスクステント（ｆａｃｅ  ｍａｓｋｓ  ｔｅｎｔ）または間欠的陽圧式人工呼吸器に取り付けることもできる。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、製剤を適切な様式で送達する装置から、経口的または経鼻的に投与され得る。
【００４７】
対象に投与される化合物または組成物の量は、投与されているもの、予防または治療のような投与の目的、対象の状態、投与様式などに応じて、変化するであろう。治療への応用では、組成物は、疾患に既に罹患した対象へ、該疾患およびその合併症の症状を治療するか、または、少なくとも部分的に停止するのに十分な量で、投与され得る。有効量は、治療している疾患状態、並びに、疾患の重症度、対象の年齢、体重および全身状態などのような因子に応じた担当臨床医の判断に依存するであろう。
【００４８】
対象に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態をとり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技術により滅菌することができ、またはろ過滅菌してもよい。水溶液は、そのまま使用するために包装するか、あるいは凍結乾燥することができ、凍結乾燥製剤は、投与前に、滅菌された水性担体と組み合わせる。典型的には、化合物調合液のｐＨは、３〜１１の間、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８であろう。前記のいくつかの賦形剤、担体、または安定剤を用いると、医薬的な塩の形成がもたらされるであろうことは、理解されよう。
【００４９】
化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与様式、対象の健康および病状、並びに処方医師の判断により変わり得る。医薬組成物中の、本明細書に記載の化合物の割合または濃度は、用量、化学的特性（例えば、疎水性）、および投与経路を含む多数の因子に依存して変わり得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、約０．１〜約１０％ｗ／ｖの非経口投与用の、該化合物を含む水性生理緩衝液にて提供され得る。いくつかの典型的な用量範囲は、一日当たり約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ体重である。いくつかの態様において、用量範囲は、一日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。用量は、疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定の対象の全体的な健康状態、選ばれた化合物の相対的な生物学的効率、賦形剤の剤形、およびその投与経路のような変数に依存する可能性が高い。有効量は、インビトロまたは動物モデル試験系から導かれた用量反応曲線から推定され得る。
【００５０】
本発明の化合物は、ヒトまたは動物における様々な医学的障害を、予防、診断、および治療するのに有用である。化合物は、同化合物がない場合のＲＯＲγ受容体と比較して、ＲＯＲγ受容体に関連する１つ以上の活動を阻害、または軽減するために用いられる。従って、本発明の１つの態様において、対象における、自己免疫疾患または障害、喘息、アレルギー性疾患または障害、代謝性疾患または障害、および癌から選ばれる疾患または障害の治療方法は、対象に、治療的有効量の、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物、立体異性体、Ｎ−オキシド、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、または医薬組成物を投与することを特徴とする。例えば、L.A. Solt et al.,「Action of RORs and their ligands in (patho)physiology」, Trends Endocrinol Metab., preprint available online July 11, 2012 at http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043276012000926、M.S. Maddur et al.,「Th17 cells: biology, pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases, and therapeutic strategies」, Am. J. Pathol. 2012 Jul;181(1):8-18、およびA.M. Jetten,「Retinoid-related orphan receptors (RORs): critical roles in development, immunity, circadian rhythm, and cellular metabolism」, Nucl. Recept. Signal. 2009;7:e003を参照されたく、これらの各文献、および背景技術欄に記載されている文献の全体は、参照により本明細書に引用される。いくつかの態様において、自己免疫疾患または障害は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬および乾癬性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患および紅斑性狼瘡から選ばれる。いくつかの態様において、アレルギー性疾患または障害は、アレルギー性鼻炎および皮膚炎から選ばれる。いくつかの態様において、代謝性疾患または障害は、肥満症、肥満により誘発されるインスリン耐性および２型糖尿病から選ばれる。
【００５１】
いくつかの態様において、疾患または障害は、関節リウマチである。例えば、上記のL.A. Solt et al.、および背景技術欄に記載されている文献を参照されたい。
【００５２】
別の態様において、疾患または障害は多発性硬化症である。例えば、L. Codarri et al.,「RORγt drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells, which is essential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation」, Nat. Immunol., 2011 Jun;12(6):560-7を参照されたく、この文献、および背景技術欄に記載されている文献の全体は、参照により本明細書に引用される。
【００５３】
別の態様において、疾患または障害は強直性脊椎炎である。例えば、E. Toussirot,「The IL23/Th17 pathway as a therapeutic target in chronic inflammatory diseases」, Inflamm. Allergy Drug Targets, 2012 Apr;11(2):159-68
を参照されたく、この文献、および背景技術欄に記載されている文献の全体は、参照により本明細書に引用される。
【００５４】
別の態様において、疾患または障害は炎症性腸疾患である。例えば、M. Leppkes et al.,「RORgamma-expressing Th17 cells induce murine chronic intestinal inflammation via redundant effects of IL-17A and IL-17F」, Gastroenterology, 2009 Jan;136(1):257-67を参照されたく、この文献、および背景技術欄に記載されている文献の全体は、参照により本明細書に引用される。
【００５５】
別の態様において、疾患または障害は紅斑性狼瘡である。例えば、K. Yoh et al.,「Overexpression of RORγt under control of the CD2 promoter induces polyclonal plasmacytosis and autoantibody production in transgenic mice」, Eur. J. Immunol., 2012 Aug;42(8):1999-2009を参照されたく、この文献、および背景技術欄に記載されている文献の全体は、参照により本明細書に引用される。
【００５６】
別の態様において、疾患または障害は乾癬である。例えば、S. Pantelyushin et al.,「RORγt+ innate lymphocytes and γδ T cells initiate psoriasiform plaque formation in mice」, J. Clin. Invest., 2012 Jun 1;122(6):2252-6、およびS.P. Raychaudhuri,「Role of IL-17 in Psoriasis and Psoriatic Arthritis」, Clin. Rev. Allergy Immunol.（２０１２年２月２４日現在、オンラインhttp://rd.springer.com/article/10.1007/s12016-012-8307-1 (PubMed PMID: 22362575)で別刷りが入手できる）を参照されたく、この文献、および背景技術欄に記載されている文献の全体は、参照により本明細書に引用される。
【００５７】
別の態様において、疾患または障害は乾癬性関節炎である。例えば、上記のS.P. Raychaudhuri、および背景技術欄に記載されている文献を参照されたい。
【００５８】
別の態様において、疾患または障害は、移植片対宿主拒絶反応（ＧＶＨＤ）である。Y. Yu et al.,「Prevention of GVHD while sparing GVL effect by targeting Th1 and Th17 transcription factorT-bet and RORγt in mice」, Blood, 2011 Nov 3;118(18):5011-20を参照されたく、この文献、および背景技術欄に記載されている文献の全体は、参照により本明細書に引用される。
【００５９】
別の態様において、疾患または障害は自己免疫ブドウ膜炎である。例えば、R. Horai et al.,「Cytokines in autoimmune uveitis」, J. Interferon Cytokine Res., 2011 Oct;31(10):733-44を参照されたく、この文献、および背景技術欄に記載されている文献の全体は、参照により本明細書に引用される。
【００６０】
別の態様において、疾患または障害は肥満症および／またはインスリン抵抗性である。例えば、B. Meissburger et al.,「Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma」, EMBO Mol. Med., 2011 Nov;3(11):637-51を参照されたく、この文献、および背景技術欄に記載されている文献の全体は、参照により本明細書に引用される。
【００６１】
別の態様において、疾患または障害はメラノーマである。例えば、Purwar R, et al. Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells. Nat. Med., 2012 Jul:18:1248-53を参照されたく、この文献、および背景技術欄に記載されている文献の全体は、参照により本明細書に引用される。
【００６２】
いくつかの態様において、本明細書で開示されている化合物を用いることにより、診断、治療、または予防される医学的障害は、例えば、自己免疫障害であり得る。別の態様において、本明細書で開示されている化合物を用いることにより、診断、治療、または予防される障害は、炎症性障害であり得る。例えば、いくつかの態様において、障害は、関節炎、糖尿病、多発性硬化症、ブドウ膜炎、関節リウマチ、乾癬、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、Ｈ．ピロリ感染、および炎症性腸疾患から選ばれる。別の態様において、障害は、クローン病、潰瘍性結腸炎、スプルーおよび食物アレルギーから選ばれる。別の態様において、障害は、実験的な自己免疫性脳脊髄炎、イミキモドで誘発された乾癬、大腸炎、またはアレルギー性気道疾患である。
【００６３】
本明細書で用いられるように、語句「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医により、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて求められる生物学的応答または薬物応答を引き出す活性化合物または医薬品の量を指す。
【００６４】
いくつかの態様において、治療的に有効な量は、（１）疾患を予防する；例えば、疾患、病状または障害にかかりやすい素因を持っていてもよいが、該疾患の病理学または症候学をまだ経験または示していない個体において、疾患、病状または障害を予防する；（２）疾患を阻害する；例えば、疾患、病状または障害の病理学または症候学を経験または示している個体において、疾患、病状または障害を阻害する；（３）疾患を改善する；例えば、疾患の重症度を軽減するなど、疾患、病状または障害の病理学または症候学を経験または示している個体において、疾患、病状または障害を改善する（すなわち、病理学および／または症候学を好転させる）のに適切な量であり得る。
【００６５】
本明細書で用いられるように、用語「治療」および「治療する」は、（ｉ）参照される疾患状態を改善すること、例えば、疾患の重症度を軽減するなど、疾患、病状または障害の病理学または症候学を経験または示している個体において、疾患、病状または障害を改善すること（すなわち、病状および／または症状を好転させるまたは改善する）、（ｉｉ）研究者、獣医、医師または他の臨床医により、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて求められる生物学的応答または薬物応答を引き出すこと、あるいは、（ｉｉｉ）参照される疾患状態を阻害すること；例えば、疾患、病状または障害の病理学または症候学を経験または示している個体において、疾患、病状または障害を阻害することを指す。
【実施例】
【００６６】
以下の実施例は、本発明の特定のおよび好ましい態様を説明するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。化学略語および化学記号、並びに科学略語および科学記号は、別段記載しない限り、それらの通常のおよび慣習の意味を有する。実施例および本願の他の部分で用いられるさらなる略語は、上に定義されている。共通の中間体は、一般に、２以上の実施例の調製に有用であり、順に識別される（例えば、中間体１、中間体２などであり、Int.１、Int.２などと略す）。実施例の化合物は、実施例、およびそれらが調製されたステップによって識別するか（例えば、「１−Ａ」は実施例１、ステップＡを意味する）、あるいは、化合物がその実施例の表題化合物である場合は、実施例のみによって識別する（例えば、「１」は実施例１の表題化合物を意味する）。場合によっては、中間体または実施例の代替の調製法が記載されている。合成技術に熟練した化学者は、しばしば、反応時間の短縮、より安価な出発物質、操作のしやすさ、触媒作用に適していること、有毒な試薬を使用しないこと、特殊な器具へのアクセス性、および一連のステップ数の軽減などの１つ以上の検討事項に基づいて所望であってもよい代替の調製法を考案してもよい。代替の調製法を記載する意図は、本発明の実施例の調製を、さらに可能にすることである。場合によっては、例えばカルボン酸基を、テトラゾールまたはリン酸エステル部分と交換するように、実施例および特許請求の範囲に概説されているいくつかの官能基を、当該技術分野で周知の生物学的等価性の代替物で交換してもよい。
【００６７】
電子レンジ内で実施したと明記されている実験は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにより製造されたＳｍｉｔｈＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（登録商標）レンジ、またはＣＥＭ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより製造されたＤｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）電子レンジにて行った。該電子レンジは、６０〜２５０℃の間となるように選ぶことができる温度を生成する。該電子レンジは、０〜３００ＰＳＩの間の圧力を自動的にモニターする。反応維持時間および温度設定点を記録する。
【００６８】
ＨＰＬＣ条件の略語：条件Ａ：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０．２％Ｈ３ＰＯ４；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０．２％Ｈ３ＰＯ４。
【００６９】
条件Ｂ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５−μＭ粒子；Ｇｕａｒｄ  Ｃｏｌｕｍｎ：移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：１０−ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：１０−ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水；グラディエント：１５分間にわたって１５−１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速：２０ｍｌ／分。
【００７０】
条件Ｃ：カラム：ＰｕｒｓｕｉｔＸＲｓ  Ｃ１８  ２５０ｘ３０ｍｍ；３０〜１００％溶媒Ｂを含む溶媒Ａ、２０分；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ。
【００７１】
条件Ｄ：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ、３．０ｘ１５０ｍｍ；（１２分）；溶媒Ａ＝０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ（９５：５）；溶媒Ｂ＝０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ（５：９５）。
【００７２】
条件Ｅ：カラム：ＹＭＣ  Ｃｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎ  ＯＤＳ−Ａ  ４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０．２％Ｈ３ＰＯ４；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０．２％Ｈ３ＰＯ４。
【００７３】
条件Ｆ：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０．２％Ｈ３ＰＯ４；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０．２％Ｈ３ＰＯ４。
【００７４】
条件Ｇ：カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１ｘ５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝５％アセトニトリル  ９５％Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ａ＝９５％アセトニトリル  ５％Ｈ２Ｏ、１０ｍＭ  ＮＨ４Ｏａｃ。
【００７５】
条件Ｈ：カラム：Ｌｏｗ  ｐＨ  Ｃｏｌ−１：  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ、４．６ｘ１５０ｍｍ；開始％  Ｂ＝１０；１２分  １００％；１５分  １００％；流速＝１ｍｌ／分；波長１＝２２０；波長２＝２５４；溶媒ペア＝ＴＦＡ−ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；溶媒Ａ＝０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ（９５：５）；溶媒Ｂ＝０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ（５：９５）；カラム１＝ＬＯＷ  ｐＨ−  Ｐａｒａｌｌｅｌ  ＨＰＬＣ；２２０ｎｍにて。
【００７６】
条件Ｉ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９ｘ２５０ｍｍ、５−μｍ粒子；Ｇｕａｒｄ  Ｃｏｌｕｍｎ：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５−μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：０．０５％ＴＦＡを含む水；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：０．０５％ＴＦＡを含む水；グラディエント：２５分間にわたって０−１００％Ｂ、次いで１００％Ｂで５分間ホールド；流速：２０ｍＬ／分
【００７７】
中間体１および２
【化２０】
0006397488.tif 000021
【００７８】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化２１】
0006397488.tif 000022
３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（８．４６ｇ，５７．４ｍｍｏｌ）、（ＢＯＣ）２Ｏ（１３．３ｍＬ，５７．４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．７０２ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル（６０ｍｌ）中、室温で４０時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（４００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１３．５ｇ，５４．６ｍｍｏｌ，９５％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋１＝１９２．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３９−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），３．１１−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）．
【００７９】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化２２】
0006397488.tif 000023
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１３．５ｇ，５４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液に、リチウムトリエチルホウ化水素の１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（６５．５ｍＬ，６５．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、６０分間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍｌ）を加え、内容物を−１５℃に昇温させた。次いで、３０％Ｈ２Ｏ２（５０ｍｌ）を滴下した。得られた混合物を１時間にわたって室温に昇温させ、ろ過した。ろ液を酢酸エチル（２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１３．８ｇ）を得、さらに精製せずに、そのまま次のステップに用いた。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋Ｎａ＝２７２．１；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．８８（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，９Ｈ）．
【００８０】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化２３】
0006397488.tif 000024
６０％水素化ナトリウムを含む鉱油（３．８８ｇ，９７ｍｍｏｌ）を、ベンジル  ２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（２５．１ｇ，９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液に、０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。これに、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１２．１ｇ，４８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を、０℃で加えた。得られた混合物を１時間にわたって室温に昇温させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。混合した有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、次いで、１０％酢酸エチル／ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１３．８ｇ，３６．２ｍｍｏｌ，７５％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：３８２．３；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１９−６．９０（ｍ，３Ｈ），５．１２−４．９８（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
【００８１】
ステップＤ：ベンジル  ２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセテート
【化２４】
0006397488.tif 000025
ＴＦＡ（２７．３ｍＬ，３５４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１３．５ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液に室温で加え、２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ベンジル  ２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセテート（１０．０ｇ，３５．５ｍｍｏｌ，１００％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：２８２．１；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．０６−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｔｄ，Ｊ＝７．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．５４−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．５３（ｍ，１Ｈ）．
【００８２】
ステップＥ：ベンジル  ２−（６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセテート
【化２５】
0006397488.tif 000026
ベンジル  ２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセテート（１０．０ｇ，３５．５ｍｍｏｌ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オン、１．５  Ｈ２Ｏ（４．４７ｍＬ，３９．１ｍｍｏｌ）、および４Åモレキュラーシーブ（４ｇ）の混合物を、シールド管内で、トルエン（４０ｍｌ）中、１２０℃で７時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトパッドをを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮した。残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ベンジル  ２−（６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセテート（１０．５ｇ，２３．５ｍｍｏｌ，６６％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：４４８．３；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５５−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２７−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．６９−６．０２（ｍ，２Ｈ），５．２８−５．０３（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９３−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．４１（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ，１Ｈ）．
【００８３】
ステップＦ：ベンジル  ２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセテート
【化２６】
0006397488.tif 000027
ベンジル  ２−（６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセテート（１０．１ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロライド（４．８３ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）、およびピリジン（７．３０ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中、室温で６０時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、１０％酢酸エチル／ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ベンジル  ２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセテート（１０．２ｇ，１６．８ｍｍｏｌ，７５％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６０６．３；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１１−６．９３（ｍ，２Ｈ），５．３２−４．９８（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４０（ｍ，１Ｈ）．
【００８４】
ステップＧ：（Ｒ）−ベンジル  ２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセテート、および（Ｓ）−ベンジル  ２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセテート
【化２７】
0006397488.tif 000028
上記で得たラセミ体ベンジル  ２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセテート（１０．２ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）を、ＣＯ２中２５％ＭｅＯＨ、３ｍｌ／分、３５℃、１００ｂａｒで、キラルＷｈｅｌｋ−Ｏ１（ＲＲ）カラム（４６ｘ２５ｃｍ、５μｍ）を用いて、そのホモキラル成分に分離し、以下のものを得た：
カラムから１番目に溶出したものとして、（Ｒ）−ベンジル  ２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセテート（３．９０ｇ）。生成物は、キラルカラム上で、ＨＰＬＣ保持時間＝３．５３分、＞９８．５％ｅｅであった。
カラムから２番目に溶出したものとして、（Ｓ）−ベンジル  ２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセテート（３．９０ｇ）。生成物は、キラルカラム上で、ＨＰＬＣ保持時間＝４．０７分、＞９８．２％ｅｅであった。
Ｆｌａｃｋ法を用いた異常分散シグナルから、対応する酸（ステップＨ−２）のＸ線単結晶に基づいて、２番目に溶出したエナンチオマーの絶対立体化学は、（Ｓ）であると決定した。
【００８５】
ステップＨ−１：（Ｒ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）酢酸
【化２８】
0006397488.tif 000029
（Ｒ）−ベンジル  ２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセテート（０．０８８ｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）、および５％パラジウム炭素（０．０２０ｇ，０．００９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中、室温で２時間撹拌し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、（Ｒ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）酢酸（０．０７４ｇ，０．１４４ｍｍｏｌ，１００％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：５１６．２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．９８−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．５８（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５４（ｍ，１Ｈ）．
【００８６】
ステップＨ−２：（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）酢酸の調製
【化２９】
0006397488.tif 000030
（Ｓ）−ベンジル  ２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセテート（２．２０ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）、および５％パラジウム炭素（０．３８７ｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）を、Ｈ２雰囲気下で、ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中、室温で４時間撹拌し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）酢酸（１．８７ｇ，３．６３ｍｍｏｌ，１００％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：５１６．２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．９８−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．５８（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５４（ｍ，１Ｈ）．
【００８７】
実施例１
（Ｓ）−Ｎ’−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンヒドラジド
【化３０】
0006397488.tif 000031
【００８８】
ステップＡ：５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン
【化３１】
0006397488.tif 000032
５−（クロロメチル）オキサゾリジン−２−オン（３１０ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（２９７ｍｇ，４．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を、８０℃で１５時間加熱した。反応液を室温に冷却し、ＤＭＦを減圧留去した。残渣にＭｅＯＨ（５ｍｌ）を加え、内容物を室温で１時間撹拌し、ろ過した。ろ液に５％パラジウム炭素（９７ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を加え、３０ｐｓｉのＨ２雰囲気下で１時間撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮して、５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（０．２７０ｇ）を得、さらに精製せずに、そのまま次のステップに用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ４．７２−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．８７（ｍ，２Ｈ）．
【００８９】
ステップＢ：（Ｓ）−Ｎ’−（２−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−アセチル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンヒドラジド
【化３２】
0006397488.tif 000033
（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）酢酸（中間体１，１４ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＥＡ、ＢＯＰ、および２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンヒドラジド（６．４２ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（条件Ｃ）で精製し、表題化合物（１１ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ，５９％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６１６．０；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．６３（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，６Ｈ）．
【００９０】
実施例２
（Ｓ）−２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトニトリル
【化３３】
0006397488.tif 000034
（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）酢酸（１５ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍｌ）溶液に、２−シアノアセトヒドラジド（２．８８ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロフォスフェイト（Ｖ）（１９．３１ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７．５２ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。それを分取ＨＰＬＣで精製し、中間体アシルヒドラジド（１０ｍｇ）を得、ＰＯＣｌ３（０．３ｍＬ，３．２２ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃に１．５時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍｌ）で注意深くクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し（条件Ｃ）、表題化合物（１．２ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ，７％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：５７９．０；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３とＣＤ３ＯＤの１対１混合物）δ  ｐｐｍ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８０−４．６９（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．４１（ｍ，１Ｈ）．
【００９１】
実施例３
（Ｓ，Ｅ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）プロパン−２−オン  Ｏ−フェニル  オキシム
【化３４】
0006397488.tif 000035
【００９２】
ステップＡ：（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
【化３５】
0006397488.tif 000036
実施例１のステップＢと同様の手順に従って、（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）酢酸（４０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン、ＨＣｌ（１５．１ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）で処理し、（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（３５ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ，８１％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：５５９．０；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．９３−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．８１−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５１（ｍ，１Ｈ）．
【００９３】
ステップＢ：（Ｓ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）プロパン−２−オン
【化３６】
0006397488.tif 000037
メチルマグネシウムブロマイドの３．０Ｍエーテル溶液（０．１０４ｍＬ，０．３１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（３５ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加え、１時間撹拌した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍｌ）で抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、３０％酢酸エチル／ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）プロパン−２−オン（２７ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ，７６％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：５１４．０；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．６７（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４０（ｍ，１Ｈ）．
【００９４】
ステップＣ：（Ｓ，Ｅ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）プロパン−２−オン  Ｏ−フェニル  オキシム
【化３７】
0006397488.tif 000038
（Ｓ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）プロパン−２−オン（１２ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）、およびＯ−フェニルヒドロキシアミン、ＨＣｌ（１０．２ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中、室温で１５時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（条件Ｃ）で精製し、表題化合物（１０．３ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ，７１％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６０５．０；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３とＣＤ３ＯＤの１対１混合物）δ  ｐｐｍ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０３（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．５８（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５２（ｍ，１Ｈ）．
【００９５】
実施例４および５
（Ｓ，Ｅ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）プロパン−２−オン  Ｏ−エチル  オキシム、および（Ｓ，Ｚ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）プロパン−２−オン  Ｏ−エチル  オキシム
【化３８】
0006397488.tif 000039
実施例３のステップＢと同様の手順に従って、（Ｓ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）プロパン−２−オン（実施例３，ステップＢ，１２ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）を、Ｏ−エチルヒドロキシルアミン、ＨＣｌ（６．８４ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）で処理し、（Ｓ，Ｅ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）プロパン−２−オン  Ｏ−エチル  オキシム（７．８ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ，６０％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：５５７．０；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３とＣＤ３ＯＤの１対１混合物）δ  ｐｐｍ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．０３（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．１６（ｍ，３Ｈ）．（Ｓ，Ｚ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）プロパン−２−オン  Ｏ−エチル  オキシム（２．７ｍｇ，０．００４９ｍｍｏｌ，２１％収率）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：５５７．０；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３とＣＤ３ＯＤの１対１混合物）δ  ｐｐｍ．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．８５−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．１６−３．９３（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【００９６】
実施例６
（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール
【化３９】
0006397488.tif 000040
【００９７】
ステップＡ：（Ｓ）−メチル  ２−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）ヒドラジンカルボジチオアート
【化４０】
0006397488.tif 000041
実施例１のステップＢと同様の手順に従って、（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）酢酸（６３ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）を、メチルヒドラジンカルボジチオアート（２２．４ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）で処理し、（Ｓ）−メチル  ２−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）ヒドラジンカルボジチオアート（６６ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ，８７％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６１９．９；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），７．４９−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．１５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．５３（ｍ，１Ｈ）．
【００９８】
ステップＢ：（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール
【化４１】
0006397488.tif 000042
トシル酸（８．４４ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル  ２−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）ヒドラジンカルボジチオアート（５５ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍｌ）溶液に室温で加え、１１０℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し，減圧下で濃縮し、４０％酢酸エチル／ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（３８ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ，６４％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６０１．９；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（５重線，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，１Ｈ）．
【００９９】
実施例７
（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（メチルスルホニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール
【化４２】
0006397488.tif 000043
ｍＣＰＢＡ（３０．１ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール（実施例６，３５ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に室温で加え、２時間撹拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、４０％酢酸エチル／ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（３０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ，７３％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６３３．９；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１５−６．９１（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５２（ｍ，１Ｈ）．
【０１００】
実施例８
：（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール
【化４３】
0006397488.tif 000044
【０１０１】
ステップＡ：（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトヒドラジド
【化４４】
0006397488.tif 000045
実施例１のステップＢと同様の手順に従って、（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）酢酸（１０２ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン（０．０９９ｍＬ，３．１７ｍｍｏｌ）で処理し、（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトヒドラジド（９９ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ，９４％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：５３０．１；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．７９−４．６２（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４９（ｍ，１Ｈ）．
【０１０２】
ステップＢ：（Ｓ）−エチル  ５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート
【化４５】
0006397488.tif 000046
エチル  ２−クロロ−２−オキソアセテート（４．２６ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトヒドラジド（１５ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０１５ｍＬ，０．０８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）およびＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液に、０℃で加えた。得られた混合物を室温に昇温させ、３時間撹拌した。次いで、トシル−Ｃｌ（５．９４ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、内容物を室温で１５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、３０％酢酸エチル／ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−エチル  ５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（１２ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ，６２％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６１２．２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１４−６．９３（ｍ，２Ｈ），４．７３（５重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１０３】
ステップＣ：（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール
【化４６】
0006397488.tif 000047
メチルマグネシウムブロマイドの３．０Ｍエーテル溶液（０．０２２ｍＬ，０．０６５ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−エチル  ５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（８ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液に０℃で加え、３０分間撹拌した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、６０％酢酸エチル／ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２．８ｍｇ，０．０００４ｍｍｏｌ，３２％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：５９８．３；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．７９−４．７２（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．５６（ｍ，７Ｈ）．
【０１０４】
実施例９および１０
（Ｓ）−２−（２−（（５−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール、および（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ’−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）−３−メチルブタンヒドラジド
【化４７】
0006397488.tif 000048
【０１０５】
ステップＡ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）ヒドラジニル）−２−メチル−４−オキソブタン−２−イル）カルバメート
【化４８】
0006397488.tif 000049
実施例１のステップＢと同様の手順に従って、（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトヒドラジド（２０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（１２．３ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）で処理し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）ヒドラジニル）−２−メチル−４−オキソブタン−２−イル）カルバメート（２３ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ，８４％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：７２９．４；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８６−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３０−６．９４（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．６３（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３２（ｍ，１５Ｈ）．
【０１０６】
ステップＢ：（Ｓ）−２−（２−（（５−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール、および（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ’−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）−３−メチルブタンヒドラジド
【化４９】
0006397488.tif 000050
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）ヒドラジニル）−２−メチル−４−オキソブタン−２−イル）カルバメート（１３ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（９．３５μｌ、０．０５４ｍｍｏｌ）、およびＴｓ−Ｃｌ（１０．２ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ，２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、以下のものを得た：
（Ｓ）−２−（２−（（５−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３．３ｍｇ，０．０００４ｍｍｏｌ，２３％収率）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６１１．２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．８２−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４３（ｍ，６Ｈ）．および
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ’−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）−３−メチルブタンヒドラジド（５．０ｍｇ，０．０００６ｍｍｏｌ，３４％収率）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６２９．３；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．８３−４．７０（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．３６（ｍ，６Ｈ）．
【０１０７】
実施例１１
（Ｓ）−Ｎ’−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）イソニコチノヒドラジド
【化５０】
0006397488.tif 000051
実施例１のステップＢと同様の手順に従って、（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）酢酸（１５ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）を、イソニコチノヒドラジド（５．９９ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）で処理し、表題化合物（１７ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ，７４％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６３５．３；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．８９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ，３Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．８４−４．６７（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ）．
【０１０８】
実施例１２
（Ｓ）−２−（２−（（５−（１−アミノシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【化５１】
0006397488.tif 000052
実施例１のステップＢと同様の手順に従って、（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトヒドラジド（実施例８，ステップＡ，１５ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を、１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパンカルボン酸（８．５５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）で処理し、予想されたカップリング生成物（１９ｍｇ）を得、これをトルエン（１ｍｌ）に溶解した。トシル酸（５．３９ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、シールド管内で、反応液を１１０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（条件Ｃ）で精製し、表題化合物（１．９ｍｇ，０．０００３ｍｍｏｌ，１１％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：５９５．２；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８３−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．２９（ｍ，３Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．２８（ｍ，２Ｈ）．
【０１０９】
実施例１３
（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール
【化５２】
0006397488.tif 000053
（Ｓ）−Ｎ’−（２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセチル）イソニコチノヒドラジド、ＴＦＡ（実施例１１，１３ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．０１２ｍＬ，０．０６９ｍｍｏｌ）、およびＴｓ−Ｃｌ（９．９３ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で６０時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍｌ）を反応液に加え、内容物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（条件Ｃ）で精製し、ＴＦＡ塩（８．０ｍｇ，０．００１１ｍｍｏｌ，６３％収率）として、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６１７．３；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．０４−８．８１（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．９４−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．３１（ｍ，１Ｈ）．
【０１１０】
実施例１４
２−（５−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール
【化５３】
0006397488.tif 000054
【０１１１】
ステップＡ：（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール
【化５４】
0006397488.tif 000055
実施例１のステップＢと同様の手順に従って、（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトヒドラジド（実施例８，ステップＡ，２０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を、メタクリル酸（４．８８ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）で処理し、粗物質（３０ｍｇ）として、カップリング生成物を得た。それをＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．０２０ｍＬ，０．１１３ｍｍｏｌ）、およびＴｓ−Ｃｌ（２１．６１ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。それを酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、３０％酢酸エチル／ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール（１６ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ，７３％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：５８０．２。
【０１１２】
ステップＢ：２−（５−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール
【化５５】
0006397488.tif 000056
ＮＭＯ（４．４７ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）、および四酸化オスミウム（９．２１μｌ、１．４６７μｍｏｌ）を、（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−（（５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール（１６ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）のアセトン（０．４ｍｌ）、水（０．１ｍｌ）、ＴＨＦ（０．２ｍｌ）、およびｔ−ブタノール（０．２ｍｌ）溶液に、０℃で加えた。得られた混合物を室温まで１５時間昇温させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、ジアステレオマーの混合物として、表題化合物（１５ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，８１％収率）を得、キラルＡＤカラムを用いて、それをそのホモキラル成分に分離し、以下のものを得た。
カラムから１番目に溶出したものとして、ジアステレオマーＡ（２．８ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６１４．２．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．８１−４．６９（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．２９（ｍ，１Ｈ）．
カラムから２番目に溶出したものとして、ジアステレオマーＢ（２．６ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６１４．２．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．００（ｍ，２Ｈ），４．７９−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，３Ｈ）．
【０１１３】
実施例１５
１−（３−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−オール
【化５６】
0006397488.tif 000057
【０１１４】
ステップＡ：（Ｓ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オン
【化５７】
0006397488.tif 000058
（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）酢酸（１３０ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．１３２ｍＬ，０．７５７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１３４ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン、ＨＣｌ（２９．５ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。それを酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。これに、エチニルマグネシウムブロマイドの０．５Ｍエーテル溶液（２．５２ｍＬ，１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間にわたって  に昇温させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍｌ）でクエンチした。反応液を酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣を、２５％酢酸エチル／ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オン（９８ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ，７４％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１８−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．７９−４．６４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．３７（ｍ，１Ｈ）．
【０１１５】
ステップＢ：１−（３−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−オール
【化５８】
0006397488.tif 000059
（Ｓ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オン（２５ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液に、１−ヒドラジニルブタン−２−オール（１４．９ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、４０％酢酸エチル／ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（４．０ｍｇ，０．００６６ｍｍｏｌ，１４％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６１０．２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８１−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２４−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．２２−６．１２（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．５５（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．０７−０．９４（ｍ，３Ｈ）．
【０１１６】
実施例１６
（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）プロパン−２−オール
【化５９】
0006397488.tif 000060
【０１１７】
実施例１５のステップＢと同様の手順に従って、（Ｓ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オン（２０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を、（４−フルオロベンジル）ヒドラジン（２４．４ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）で処理し、表題化合物（２０ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ，３５％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６４６．３；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．７５（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．２７−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．０３（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．２０（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．４１（ｍ，１Ｈ）．
【０１１８】
実施例１７
３−（５−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール
【化６０】
0006397488.tif 000061
【０１１９】
ステップＡ：（Ｓ）−２−（２−（（５−アリル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【化６１】
0006397488.tif 000062
実施例１のステップＢと同様の手順に従って、（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトヒドラジド（実施例８，ステップＡ，９０ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）を、ブタ−３−エン酸（２１．９５ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）で処理し、カップリング生成物（１１０ｍｇ）を得た。これをＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．０８９ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）、およびＴｓ−Ｃｌ（９７ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で７２時間撹拌し、酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を、３０％酢酸エチル／ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−２−（２−（（５−アリル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（４０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳは、それが〜５０％純粋であることを示した。それを、さらに精製せずに、次のステップへ直接変換した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：５８０．２。
【０１２０】
ステップＢ：３−（５−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール
【化６２】
0006397488.tif 000063
実施例１６のステップＢと同様の手順に従って、（Ｓ）−２−（２−（（５−アリル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（４０ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）を、ジアステレオマーの混合物として、表題化合物（１８ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ，４０％収率）に変換した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６１４．２．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．０７（ｍ，３Ｈ），３．０５−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５０（ｍ，１Ｈ）．
【０１２１】
実施例１８
３−（５−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール
【化６３】
0006397488.tif 000064
【０１２２】
ステップＡ：（Ｓ）−２−（２−（（１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール、および（Ｓ）−２−（２−（（１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【化６４】
0006397488.tif 000065
（Ｓ）−１−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）ブタ−３−イン−２−オン（実施例１５，ステップＡ，６０ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液に、アリルヒドラジン（４１．３ｍｇ，０．５７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーに続いて、キラルＡＤカラムで精製し、以下のものを得た。
カラムから１番目に溶出したものとして、（Ｓ）−２−（２−（（１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１４ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，２１％収率）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：５７８．３；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．３５−６．１５（ｍ，１Ｈ），６．０８−５．８６（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．９９−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．４５（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．４８（ｍ，１Ｈ）．および
カラムから２番目に溶出したものとして、（Ｓ）−２−（２−（（１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１４ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，２１％収率）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：５７８．３；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．３０−６．１３（ｍ，１Ｈ），６．１０−５．８２（ｍ，１Ｈ），５．３０−４．９６（ｍ，２Ｈ），４．９２−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．６３（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，８．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．７，８．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６７−１．５０（ｍ，１Ｈ）．
【０１２３】
ステップＢ：３−（５−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール
【化６５】
0006397488.tif 000066
実施例１６のステップＢと同様の手順に従って、（Ｓ）−２−（２−（（１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１４ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を、表題化合物（７．１ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ，４７％収率）に変換した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６１２．１．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．９４−８．６０（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．２５−５．８２（ｍ，１Ｈ），５．１３−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１９−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４０（ｍ，１Ｈ）．
【０１２４】
実施例１９
３−（３−（（（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１，２−ジオール
【化６６】
0006397488.tif 000067
実施例１４のステップＢと同様の手順に従って、（Ｓ）−２−（２−（（１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（例えば６８，ステップＡ，２番目の溶出物，１４ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を、表題化合物（２．０ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ，１３％収率）に変換した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６１２．１．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８９−８．５９（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．２６（ｍ，３Ｈ），６．１１−５．９８（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．３９（ｍ，１Ｈ）．
【０１２５】
実施例２０
（Ｓ）−ベンジル  ２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセテート
【化６７】
0006397488.tif 000068
ＢＯＰ（３７．６ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトヒドラジド（実施例８，ステップＡ，３０ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０３０ｍＬ，０．１７０ｍｍｏｌ）、および３−（ベンジルオキシ）−３−オキソプロパン酸（１６．５１ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に室温で加え、１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（６０ｍｌ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．０３０ｍＬ，０．１７０ｍｍｏｌ）、およびＴｓ−Ｃｌ（３２．４ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）を加え、内容物を室温で７２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（６０ｍｌ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を、３０％酢酸エチル／ヘキサン混合液を用いて、フラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２０ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ，４６％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６８８．３；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７９−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．２５（ｍ，６Ｈ），７．２４−７．１１（ｍ，２Ｈ），５．３２−５．１５（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．６６（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５２（ｍ，１Ｈ）．
【０１２６】
実施例２１
（Ｓ）−２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【化６８】
0006397488.tif 000069
【０１２７】
ステップＡ：（Ｓ）−２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）酢酸
【化６９】
0006397488.tif 000070
（Ｓ）−ベンジル  ２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセテート（実施例２０，１８ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液に、５％パラジウム炭素（５．６ｍｇ，２．６２μｍｏｌ）を加え、内容物を、２０ＰｓｉのＨ２雰囲気下で、室温で１時間撹拌し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、（Ｓ）−２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）酢酸（１５ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，８６％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：５９８．１；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８６−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．５５（ｍ，１Ｈ）．
【０１２８】
ステップＢ：（Ｓ）−２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【化７０】
0006397488.tif 000071
実施例１のステップＢと同様の手順に従って、（Ｓ）−２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）酢酸（１０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）を、ジメチルアミン（０．０３３ｍＬ，０．０６７ｍｍｏｌ）で処理し、表題化合物（４．８ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ，４５％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：６２５．２；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３とＣＤ３ＯＤの１対１混合物）δ  ｐｐｍ  ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．８７−４．７４（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１０（ｍ，５Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５４（ｍ，１Ｈ）．
【０１２９】
実施例２２
（Ｓ）−２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセトアミド
【化７１】
0006397488.tif 000072
実施例１のステップＢと同様の手順に従って、（Ｓ）−２−（５−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）酢酸（実施例２１，ステップＡ，１２ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を、アンモニアの７．０Ｍ  ＭｅＯＨ溶液（０．０１７ｍＬ，０．１２１ｍｍｏｌ）で処理し、表題化合物（６．６ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ，５５％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）：５９７．１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８１−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．２３（ｍ，４Ｈ），４．７７−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．００−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５４（ｍ，１Ｈ）．
【０１３０】
下の表１中の実施例は、適切なアミンを置き換えて、上の実施例中で概説されているのと同じ方法で調製した。
【表１】
0006397488.tif 000073
【０１３１】
実施例２８
（±）１−シクロプロピル−３−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）尿素
【化７２】
0006397488.tif 000074
２−（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）酢酸（２０ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍｌ）混合物に、トリエチルアミン（０．０２７ｍＬ，０．１９４ｍｍｏｌ）、およびジフェニルホスホリルアジド（２１．３６ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１００°Ｃで３０分間還流した。シクロプロピルアミン（５．３２ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、反応物を１００°Ｃでさらに５時間還流し、室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（条件Ｂ）で精製した。生成物はＨＰＬＣ保持時間＝３．２４分を有した−カラム：（条件Ａ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝５７０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｓ，１Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．６７（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．４４（ｍ，２Ｈ）．
【０１３２】
実施例２９
（±）１−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）−３−フェニル尿素
【化７３】
0006397488.tif 000075
該化合物は、シクロプロピルアミンをアニリンに置き換えて、上記実施例４０８と同じ方法で調製した。生成物の収量は９．１ｍｇであり（３６．８％収率）、生成物はＨＰＬＣ保持時間＝３．４０分を有した−カラム：（条件Ａ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝６０６．１．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，１Ｈ），１．８４−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．４７（ｍ，１Ｈ）．
【０１３３】
実施例３０
（±）１−ベンジル−３−（（１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）メチル）尿素
【化７４】
0006397488.tif 000076
該化合物は、シクロプロピルアミンをベンジルアミンに置き換えて、上記実施例４０８と同じ方法で調製した。生成物の収量は１９．９ｍｇであり（８３．０％収率）、生成物はＨＰＬＣ保持時間＝３．４２分を有した−カラム：（条件Ａ）；ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝６２０．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ７．７８−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４６（ｍ，１Ｈ）．
【０１３４】
一般的ＲＯＲγ  ＳＰＡ結合アッセイ
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）結合アッセイを用いて、［３Ｈ］２５−ヒドロキシコレステロールとの競合により、ＲＯＲγに対する潜在的なリガンドの結合を測定する。Ｎ末端Ｈｉｓタグを付けたヒトＲＯＲγのリガンド結合領域（Ａ２６２−Ｓ５０７）を、Ｅ．ｃｏｌｉ内で発現し、ニッケルアフィニティークロマトグラフィーを用いて精製する。５０ｎＭ  ＲＯＲγ（Ａ２６２−Ｓ５０７）を、脂肪酸を含まない０．５％ＢＳＡを含むＰＢＳ緩衝液中、試験化合物と、様々な濃度で、室温で１５分間インキュベートする。次いで、１０ｎＭの［３Ｈ］２５−ヒドロキシコレステロールを加え、反応物を１５分間インキュベートする。４ｍｇ／ｍＬのＹｓｉ  Ｃｏｐｐｅｒ  ＨＩＳ−ＴＡＧ  ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を加え、混合物を３０分間インキュベートする。反応を、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘシンチレーション・プレート・リーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）上で読み取る。ＩＣ５０値を、［３Ｈ］２５−ヒドロキシコレステロール結合のパーセント阻害から決定する。ＲＯＲγ結合アッセイにおける、本発明の化合物のＩＣ５０値を以下に示す。
【表２】
0006397488.tif 000077