(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の群
【表１】
0006397023.tif 000095
【表２】
0006397023.tif 000096
【表３】
0006397023.tif 000097
【表４】
0006397023.tif 000098
【表５】
0006397023.tif 000099
【表６】
0006397023.tif 000100
から選択される化合物、または、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、および／または、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物、および任意に、薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルを含む、医薬。
【請求項３】
がん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および種々の形態の炎症の処置および／または防止のための使用のための、請求項１に記載の化合物、または、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【請求項４】
頭部、頸部、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍の群から選択される疾患の処置および／または防止のための使用のための、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の少なくとも1種の化合物、および／または、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物、および、少なくとも１つのさらなる医薬活性成分を含む、医薬。
【請求項６】
（ａ）請求項１に記載の化合物、および／または、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは、あらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなる、セット（キット）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の背景
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の調製のために使用することができるものを見出す目的を有していた。
【０００２】
本発明は、タンキラーゼ（ＴＡＮＫ）およびポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼＰＡＲＰ−１の活性を阻害するピペリジン尿素誘導体に関する。したがって、本発明の化合物は、疾患、例えばがん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および種々の形態の炎症を処置するにあたり有用である。本発明はまた、これらの化合物を調製する方法、これらの化合物を含む医薬組成物、および、これらの化合物を含む医薬組成物を利用する、疾患を処置する方法をも提供する。
【背景技術】
【０００３】
核酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）は、ＰＡＲＰ酵素ファミリーのメンバーである。酵素のこの拡大しつつあるファミリーは、ＰＡＲＰ、例えば：ＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２、ＰＡＲＰ−３およびＶａｕｌｔ−ＰＡＲＰ；ならびにタンキラーゼ（ＴＡＮＫ）、例えば：ＴＡＮＫ−１およびＴＡＮＫ−２からなる。ＰＡＲＰはまた、ポリ（アデノシン５’−ジホスホ−リボース）ポリメラーゼまたはＰＡＲＳ（ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素）と称される。
【０００４】
ＴＡＮＫ−１は、紡錘体関連ポリ（ＡＤＰ−リボース）の重合に必要であると見られる。ＴＡＮＫ−１のポリ（ＡＤＰ−リボース）化活性は、紡錘体二極性の正確な形成および維持にとって重大であり得る。さらに、ＴＡＮＫ−１のＰＡＲＰ活性は、分裂後期の前の正常なテロメア分離に必要であると示された。タンキラーゼＰＡＲＰ活性への干渉の結果、異常な有糸分裂がもたらされ、それによって、場合によっては紡錘体チェックポイント活性化による一時的な細胞周期停止、続いて細胞死が生じる。したがって、タンキラーゼの阻害は、増殖する腫瘍細胞に対する細胞毒性効果を有すると予測される（WO 2008/107478）。
【０００５】
ＰＡＲＰインヒビターは、M. Rouleau et al.によって、臨床学的がん研究におけるNature Reviews、第１０巻、293-301に記載されている（表２、２９８頁）。
【０００６】
HorvathおよびSzabo（Drug News Perspect 20(3)、２００７年４月、171-181）による調査において、つい最近の研究によって、ＰＡＲＰインヒビターが、主としてそれらが様々なレベルにおいてＤＮＡ修復に干渉するため、がん細胞死を増強することが例証された。より最近の研究によってもまた、ＰＡＲＰインヒビターが、成長因子発現を阻害するか、または成長因子誘発細胞増殖応答を阻害するかのいずれかにより、血管新生を阻害することが例証された。これらの発見はまた、in vivoでのＰＡＲＰインヒビターの抗がん作用機序において意味合いがあるかもしれない。
【０００７】
また、Tentori et al.による研究（Eur. J. Cancer, 2007, 43 (14) 2124-2133）によって、ＰＡＲＰインヒビターがＶＥＧＦまたは胎盤成長因子による誘導される遊走を抑止し、細胞ベースのシステムにおける尿細管様の回路網の形成を防止し、in vivoでの血管新生を損なうことが示される。また、当該研究によって、成長因子に誘導される血管新生がＰＡＲＰ−１ノックアウトマウスにおいて不完全であることも例証される。研究の結果は、ＰＡＲＰを抗血管新生のために標的するための証拠を提供し、がん治療におけるＰＡＲＰインヒビターの使用に、新規な治療的意味合いを追加する。
【０００８】
保存的シグナル経路における欠陥は、実質的にすべてのがんの起源および挙動において重要な役割を果たすことが周知である（E.A.Fearon, Cancer Cell, Vol. 16, Issue 5, 2009, 366-368）。Ｗｎｔ経路は、抗がん治療のための標的である。Ｗｎｔ経路の重要な特徴は、β−カテニンのβ−カテニン崩壊複合体による調節されたタンパク質分解（分解）である。ＷＴＸ、ＡＰＣまたはＡｘｉｎのようなタンパク質は、分解プロセスに関与する。β−カテニンの適切な分解は、多くのがんにおいて観察されたＷｎｔ経路の不適切な活性化を回避するために重要である。タンキラーゼは、Ａｘｉｎの活性を阻害し、それ故にβ−カテニンの分解を阻害する。
【０００９】
したがって、タンキラーゼインヒビターによって、β−カテニンの分解が増大する。Nature誌中の論文は、Ｗｎｔシグナル伝達を調節するタンパク質への重要な新たな洞察を提供するのみならず、さらに、β−カテニンレベルおよび小分子を介する局所化に拮抗するためのアプローチもまた支持する（Huang et al., 2009; Nature, Vol 461, 614-620）。化合物ＸＡＶ９３９は、ＤＬＤ−１−がん細胞の成長を阻害する。彼らは、ＸＡＶ９３９３が、β−カテニンのＷｎｔで刺激された蓄積を、ＡＸＩＮ１タンパク質およびＡＸＩＮ２タンパク質のレベルを増加させることにより、阻止することを見出した。当該著者のその後の作業によって、ＸＡＶ９３９が、いずれもポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）タンパク質ファミリーのメンバーであるタンキラーゼ１および２（ＴＮＫＳ１およびＴＮＫＳ２）の阻害によって、ＡＸＩＮレベルを調節することが確立された（S.J. Hsiao et al., Biochimie 90, 2008, 83-92）。
【００１０】
本発明の化合物およびそれらの塩は、良好な耐容性を示しながら、極めて有用な薬理学的特性を有することが見出された。
本発明は、特に、タンキラーゼ１および２を阻害する式Ｉで表される化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびに、ＴＡＮＫに誘導される疾患および愁訴の処置のためのその使用のための方法に関する。
【００１１】
式Ｉで表される化合物を、さらに、ＴＡＮＫの活性または発現の単離および調査のために使用することができる。加えて、それらは、非調節の、または妨げられたＴＡＮＫ活性と関連する疾患のための診断的方法において使用するのに特に好適である。
【００１２】
宿主または患者は、あらゆる哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、実験的調査のための対象であり、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。
【００１３】
本発明の化合物による処置に対する特定の細胞の感受性を、in vitro試験によって決定することができる。典型的には、細胞の培養物を、様々な濃度での本発明の化合物と、抗ＩｇＭ等の活性剤が、表面マーカーの発現等の細胞応答を誘導することを可能にするのに十分である期間、通常約１時間〜１週間にわたって、組み合わせる。in vitro試験を、血液または生検試料から培養した細胞を使用して行うことができる。発現した表面マーカーの量を、マーカーを認識する特定の抗体を使用するフローサイトメトリーによって評価する。
【００１４】
用量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに依存して変化する。治療的用量は、典型的には、患者のバイアビリティを維持しつつ、標的組織中の望ましくない細胞集団を縮小させるのに相当に十分である。処置を、一般的に、相当な低減、例えば細胞負荷における少なくとも約５０％の低減が生じるまで継続し、本質的に、望ましくない細胞が身体においてもはや検出されなくなるまで継続してもよい。
【００１５】
先行技術
E. Wahlberg et al., Nature Biotechnology (2012), 30(3), 283。
H. Bregman et al., Journal of Medicinal Chemistry (2013), 56(3), 1341
他のタンキラーゼ阻害剤は、WO 2013/012723、WO 2013/010092、WO 2012/076898に、およびWO 2013/008217に記載されている。
【００１６】
WO2004/033427には、１，４−二置換ピペリジン誘導体の調製ならびに糖尿病および関連する疾患の処置のための１１−βＨＳＤ１阻害剤としてのそれらの使用が記載されている：
４−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−ピペリジン−１−カルボキサミド
【化１】
0006397023.tif 000002
および
４−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−ピペリジン−１−カルボキサミド
【化２】
0006397023.tif 000003
【発明の概要】
【００１７】
本発明の概要
本発明は、式Ｉ
【化３】
0006397023.tif 000004
式中、
Ｒ１は、ＡまたはＣＨ２ＣＯＯＡを示し、
Ｒ２、Ｒ３は、各々、互いに独立して、ＡｒまたはＨｅｔ１を示し、
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着されているＮ原子と一緒に、２，３−ジヒドロ−インドリルまたは３，４−ジヒドロ−キノリルから選択された複素環を示し、
【００１８】
Ｈｅｔ１は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルを示し、その各々は、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＣＮおよび／またはＯＡによって単置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ａｒは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、または、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、Ａ、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＡ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＲ４、ＮＲ４ＳＯ２Ａ、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２および／もしくはＨｅｔ２によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｒ４は、ＨまたはＡ’を示し、
【００１９】
Ａは、１〜８個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１つのまたは隣接していない２つのＣＨおよび／またはＣＨ２基は、ＮまたはＯ原子によって置き換えられていてもよく、かつここで１〜７個のＨ原子は、ＦまたはＣｌによって置き換えられていてもよく、
Ａ’は、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
【００２０】
Ｈｅｔ２は、ピラゾリルを示し、それは、Ａまたは（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３によって置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、その各々は、Ａによって置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、１、２、３または４を示し、
【００２１】
ただし
４−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−ピペリジン−１−カルボキサミドおよび４−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−ピペリジン−１−カルボキサミドは除外される、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
【００２２】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびに、水和物および溶媒和物に関する。
さらに、本発明は、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る誘導体に関する。
【００２３】
化合物の溶媒和物という用語は、それらの相互の引力に起因して形成する不活性溶媒分子の化合物上への付加物(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコキシドである。
【００２４】
本発明はまた、塩の溶媒和物にも関することが、理解される。
薬学的に許容し得る誘導体という用語は、例えば、本発明の化合物の塩、またいわゆるプロドラッグ化合物をも意味するものと解釈される。
【００２５】
本明細書中で使用されるとおりであって、別段の指示がない限り、用語「プロドラッグ」は、活性化合物、特に式Ｉで表される化合物を提供するため、加水分解、酸化することができるか、または、そうでなければ生物学的条件（in vitroまたはin vivo）の下、反応することができる式Ｉで表される化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例は、生加水分解性(biohydrolyzable)部分、例えば、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバマート、生加水分解性カルボナート、生加水分解性ウレイドおよび生加水分解性ホスファート類似体を含む式Ｉで表される化合物の誘導体および代謝産物を含むが、それらには限定されない。
【００２６】
ある態様において、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子上に存在するカルボン酸部分のいずれもエステル化することにより好都合に生成する。プロドラッグを、典型的には、周知の方法、例えばBurger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery、第６版（Donald J. Abraham編、2001, Wiley）およびDesign and Application of Prodrugs（H.Bundgaard編、1985, Harwood Academic Publishers Gmfh）によって記載されている方法を使用して製造することができる。
【００２７】
「有効量」の表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師によって求められているか、もしくは所望されている生物学的または薬学的な応答を引き起こさせる、医薬あるいは薬学的に活性な成分の量を示す。
加えて、「治療的有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止または解消、あるいはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
表現「治療的有効量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量をも包含する。
【００２８】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の混合物、例えば比率１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００における、例えば２種のジアステレオマーの混合物の使用に関する。
これらは、特に好ましくは立体異性の化合物の混合物である。
【００２９】
「互変異性体」は、互いに平衡にある化合物の異性体の形態を指す。異性体の形態の濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば化合物が固体であるか、または有機溶液中もしくは水溶液中にあるかに依存して異なり得る。
【００３０】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの塩、ならびに式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、
式ＩＩ
【化４】
0006397023.tif 000005
式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物を、
式ＩＩＩ
【化５】
0006397023.tif 000006
式中、Ｒ３は請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物と、
およびホスゲンまたはトリホスゲンと反応させ、
ならびに／あるいは
式Ｉで表される塩基または酸をその塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００３１】
本明細書中で、ラジカルＲ１、Ｒ２、Ｒ３は、他に明確に述べない限り式Ｉについて示した意味を有する。
【００３２】
Ａは、アルキルを示し、これは、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
【００３３】
Ａは、極めて特に好ましくは、２個、３個、４個、５個または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
さらに、Ａは、好ましくはＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を示す。
【００３４】
Ａは、好ましくはまた、１〜８個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１つのまたは隣接していない２つのＣＨ２基は、Ｏ原子によって置き換えられていてもよい。
【００３５】
Ｒ１は、好ましくはメチル、エチル、２−ヒドロキシエチルまたはＣＨ２ＣＯＯＥｔを示す。
Ｒ２は、好ましくはＡｒを示す。
Ｒ３は、好ましくはＡｒを示す。
Ｒ３は、特に好ましくはＡｒまたはＨｅｔ１を示す。
Ｒ４は、好ましくはＨ、メチル、エチル、プロピルまたはブチルを示す。
【００３６】
Ａｒは、好ましくは、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、
【００３７】
さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００３８】
Ａｒは、さらに好ましくはフェニルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａ、ＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａおよび／もしくはＨｅｔ２によって単置換もしくは二置換されている。
【００３９】
Ｈｅｔ１は、好ましくはピリジルを示し、それは、ＯＡによって単置換されていてもよい。
本発明の全体にわたって、１回よりも多く出現するすべてのラジカルは、同一であるか、または異なっていてもよく、つまり互いに独立している。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって様々な立体異性体の形態で存在し得る。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００４０】
したがって、本発明は、特に、前記ラジカルの少なくとも１つが先に示した好ましい意味の１つを有する式Ｉで表される化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｄによって表すことができ、それは式Ｉａに適合し、ここでより詳細に表示しないラジカルは、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで、
【００４１】
Ｉａにおいて、Ａｒは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａ、ＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａおよび／もしくはＨｅｔ２によって単置換もしくは二置換されており；
Ｉｂにおいて、Ａは、１〜８個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで１つまたは２つの隣接していないＣＨ２基は、Ｏ原子によって置き換えられていてもよく；
【００４２】
Ｉｃにおいて、Ｒ１は、ＡまたはＣＨ２ＣＯＯＡを示し、
Ｒ２、Ｒ３は、Ａｒを示し、
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着したＮ原子と一緒に、２，３−ジヒドロ−インドリルまたは３，４−ジヒドロ−キノリルから選択された複素環を示し、
Ａｒは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａ、ＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａおよび／もしくはＨｅｔ２によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｒ４は、ＨまたはＡ’を示し、
【００４３】
Ａは、１〜８個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１つのまたは隣接していない２つのＣＨ２基は、Ｏ原子によって置き換えられていてもよく、
Ａ’は、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
【００４４】
Ｈｅｔ２は、ピラゾリルを示し、それは、Ａまたは（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３によって置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、その各々は、Ａによって置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、１、２、３または４を示し；
【００４５】
Ｉｄにおいて、Ｒ１は、ＡまたはＣＨ２ＣＯＯＡを示し、
Ｒ２は、Ａｒを示し、
Ｒ３は、ＡｒまたはＨｅｔ１を示し、
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着されているＮ原子と一緒に、２，３−ジヒドロ−インドリルまたは３，４−ジヒドロ−キノリルから選択された複素環を示し、
【００４６】
Ａｒは、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはＨａｌ、ＣＮ、Ａ、ＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａおよび／もしくはＨｅｔ２によって単置換もしくは二置換されており、
Ｒ４は、ＨまたはＡ’を示し、
Ａは、１〜８個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１つまたは２つの隣接していないＣＨ２基は、Ｏ原子によって置き換えられていてもよく、
Ａ’は、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
【００４７】
Ｈｅｔ１は、ピリジルを示し、それは、ＯＡによって単置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２は、ピラゾリルを示し、それは、Ａまたは（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３によって置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、その各々は、Ａによって置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、１、２、３または４を示す；
ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体であり、あらゆる比率でのそれらの混合物を含む。
【００４８】
式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、加えて、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準学術書）に記載されているような、それ自体公知の方法により、正確には公知でありおよび前述の反応に適する周知の反応条件下で、製造される。また、ここで、本明細書では詳細には述べない、それ自体公知の変法を使用することができる。
【００４９】
式ＩＩおよびＩＩＩで表される出発化合物は、一般的に知られている。しかしながら、それらが新規である場合には、それらを、それ自体公知の方法によって製造することができる。
【００５０】
式Ｉで表される化合物を、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と、およびホスゲンまたはトリホスゲンと反応させることにより得ることができる。
【００５１】
当該反応を、一般に酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンの存在下で行う。
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属の、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の別の塩の添加はまた、好ましい場合がある。
使用する条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−３０°〜１４０°、通常−１０°〜６０°、特に約０°〜約３０°である。
【００５２】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または前記溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、アセトニトリル、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦである。
【００５３】
薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野で公知の手順によって、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩の形態は、大部分、慣用的な方法によって製造される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合は、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
【００５４】
式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩が、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびそれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処置することによって、酸付加塩を生成することができる。
【００５５】
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、以下のものを含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
【００５６】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含むが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。
【００５７】
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される式Ｉで表される化合物の塩は、第一、第二および第三アミン類、また天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩を含むが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００５８】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、かかる塩を用いて製造することができる。
【００５９】
好ましい前述の薬学的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００６０】
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシラート、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
【００６１】
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を引き起こさせることによって製造する。塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することによって、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【００６２】
述べたとおり、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００６３】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を引き起こさせることによって製造する。塩形態を酸と接触させ、慣用的な方法で遊離酸を単離することによって、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【００６４】
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００６５】
前述に関し、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、式Ｉで表される化合物をその塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合は、このように解釈されることが明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、活性成分に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらに、この活性成分の薬力学に対して身体における治療的有効性に関する正の影響を有することができる。
【００６６】
同位体
さらに、式Ｉで表される化合物が同位体で標識されたその形態を含むことを、意図する。式Ｉで表される化合物の同位体で標識された形態は、化合物の１個または２個以上の原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子（単数）または原子（複数）によって置き換えられているという事実とは別に、この化合物と同一である。
【００６７】
容易に商業的に入手でき、周知の方法によって式Ｉで表される化合物に包含させることができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６ＣＩを含む。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体の１種または２種以上を含む式Ｉで表される化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容し得る塩は、本発明の一部であることを意図する。式Ｉで表される同位体で標識した化合物を、多数の有益な方法において使用することができる。
【００６８】
例えば、例えば３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が包含された式Ｉで表される同位体で標識した化合物は、医薬および／または基質の組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、つまりトリチウム（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）は、単純な調製および優れた検出可能性のために特に好ましい。より重い同位体、例えば重水素（２Ｈ）の式Ｉで表される化合物中への包含は、この同位体で標識した化合物のより高い代謝安定性のために治療的利点を有する。
【００６９】
より高い代謝安定性は、増加したin vivoでの半減期またはより低い投与量に直接変換可能であり、それは、ほとんどの状況の下で本発明の好ましい態様を表す。式Ｉで表される同位体で標識した化合物を、通常、本テキスト中の合成スキームおよび関連する記載に、例の部に、ならびに調製の部に開示した手順を行うことによって製造することができ、同位体で標識していない反応体を容易に入手できる同位体で標識した反応体によって交換する。
【００７０】
重水素（２Ｈ）をまた、化合物の酸化的代謝を一次反応速度の同位体効果(primary kinetic isotope effect)によって操作するための目的で、式Ｉで表される化合物に包含させることもできる。一次反応速度の同位体効果は、同位体核の交換に起因する化学反応の速度の変化であり、それは、この同位体交換の後に共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって順に引き起こされる。より重い同位体の交換の結果、通常、化学結合のための基底状態エネルギーの低下がもたらされ、したがって律速的な結合破壊において速度の低下が生じる。
【００７１】
結合破壊が、多生成物反応の座標に沿った鞍点領域において、またはその近辺で生じる場合には、生成物分布比を、実質的に変化させることができる。説明のために：重水素が炭素原子に交換可能でない位置において結合する場合には、ｋＭ／ｋＤ＝２〜７の速度差が、典型的である。この速度差を、酸化を受けやすい式Ｉで表される化合物に首尾よく適用する場合には、in vivoでのこの化合物のプロフィールを大幅に修正し、改善された薬物動態学的特性をもたらすことができる。
【００７２】
治療薬を発見し、進展させる場合には、当業者は、薬物動態学的パラメーターを最適化し、同時に所望のin vitro特性を保持することを試みる。薬物動態学的プロフィールの乏しい多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいものと推測することは、合理的である。
【００７３】
現在利用可能なin vitroでの肝臓ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過についての有用な情報を提供し、それによって次に、かかる酸化的代謝に対する耐性によって改善された安定性を有する式Ｉで表される重水素化された化合物の合理的な設計が可能になる。
【００７４】
式Ｉで表される化合物の薬物動態学的プロフィールにおける著しい改良が、それによって得られ、in vivo半減期（ｔ／２）、最大の治療効果における濃度（Ｃｍａｘ）、用量反応曲線下面積（ＡＵＣ）およびＦの増加の点において；ならびに低下したクリアランス、用量および物質コストの点において定量的に表すことができる。
【００７５】
以下は、上記のものを例示することを意図する：酸化的代謝のための攻撃の複数の潜在的な部位、例えばベンジル水素原子および窒素原子に結合した水素原子を有する式Ｉで表される化合物を、水素原子の様々な組み合わせが重水素原子によって置き換えられ、したがってこれらの水素原子のいくつか、ほとんどまたはすべてが重水素原子によって置き換えられている一連の類似体として製造する。半減期決定によって、酸化的代謝に対する耐性の改善が改善される程度の好ましく、かつ正確な決定が可能になる。このようにして、基本化合物の半減期を、このタイプの重水素−水素交換の結果、最高１００％まで延長することができることが決定される。
【００７６】
式Ｉで表される化合物における重水素−水素交換をまた、望ましくない有毒な代謝産物を減少させるか、または消失させるための出発化合物の代謝産物範囲の好ましい修正を達成するために使用することもできる。例えば、有毒な代謝産物が酸化的炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合切断によって生じる場合には、重水素化された類似体が、特定の酸化が律速ステップでない場合であっても不要な代謝産物の産生を大幅に減少させるか、または消失させるであろうことを合理的に推測することができる。重水素−水素交換に関しての先端技術に関するさらなる情報は、例えばHanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990、Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987、Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985、Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994およびJarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993に見出され得る。
【００７７】
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物ならびに／または、それらの薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物、および任意に賦形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
【００７８】
医薬製剤を、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で、投与することができる。かかる単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、または医薬製剤を、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与してもよい。好ましい投薬単位製剤は、前に示されるように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性成分のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬製剤を、薬学分野で周知の方法を用いて製造することができる。
【００７９】
医薬製剤を、すべての所望の好適な方法による、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与に適合させることができる。かかる製剤を、薬学分野で公知のすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤（単数もしくは複数）または補助剤（単数もしくは複数）と合わせることによって製造することができる。
【００８０】
経口投与に適合した医薬製剤を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして投与することができる。
【００８１】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。散剤を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水和物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することによって製造する。風味剤、保存剤、分散剤および色素が、同時に存在してもよい。
【００８２】
カプセルを、上記のように散剤混合物を製造し、成形したゼラチン殻をそれで充填することによって製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に散剤混合物に添加することができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善してもよい。
【００８３】
加えて、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどを含む。これらの投薬形態で用いられる潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを含む。錠剤を、例えば散剤混合物を製造し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって処方する。
【００８４】
散剤混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することによって製造する。散剤混合物を、それを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、それをふるいに通過させて押圧することによって顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを崩壊させて、顆粒を形成することができる。
【００８５】
顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と組み合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることもできる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。色素を、これらのコーティングに加えて、異なる投薬単位間を区別することができるようにすることができる。
【００８６】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投薬単位の形態で製造し、そのようにして所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することによって製造することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて製造する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることによって処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に添加することができる。
【００８７】
経口投与用の投薬単位製剤を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。製剤をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするか、または包埋することによって製造することができる。
【００８８】
式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的塩、互変異性体および立体異性体をまた、リポソーム送達系、例えば小さな単層小胞(small unilamellar vesicles)、大きな単層小胞(large unilamellar vesicles)、および多層小胞(multilamellar vesicles)の形態で投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
【００８９】
式Ｉで表される化合物ならびにそれらの塩、互変異性体および立体異性体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。当該化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。かかるポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。当該化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリラート類、およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。
【００９０】
経皮的投与に適合した医薬製剤を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所投与に適合した医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
【００９１】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、製剤を、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための製剤の場合、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースのクリームを得ることができる。
【００９２】
目への局所的適用に適合した医薬製剤には、点眼剤が含まれ、ここで活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解させるか、または懸濁させる。
口における局所的適用に適合した医薬製剤は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合した医薬製剤を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【００９３】
担体物質が固体であって鼻腔内投与に適合した医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗い粉末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、すなわち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻道を介する迅速な吸入によって投与する。担体物質としての液体とともに鼻腔内スプレーまたは点鼻剤で投与するのに好適な製剤は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
【００９４】
吸入による投与に適合した医薬製剤は、微細粒子状細粉またはミストを含み、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーによって生じせしめ得る。
膣内投与に適合した医薬製剤を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー製剤として投与することができる。
【００９５】
非経口投与に適合した医薬製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、それによって製剤が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含むことができるもの、を含む。製剤を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルで投与してもよく、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射用水を添加することのみを要するように、フリーズドライ(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態で貯蔵してもよい。レシピに従って製造される注射溶液および懸濁液は、無菌の散剤、顆粒および錠剤から製造することができる。
【００９６】
上記で特に述べた構成成分に加えて、製剤はまた、製剤の特定のタイプに関して当該分野において通常である他の剤をも含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する製剤は、風味剤を含んでいてもよい。
【００９７】
式Ｉで表される化合物の治療的有効量は、例えば、動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態およびその重篤度、製剤の性質および投与の方法を含む多くの因子に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師によって決定される。しかしながら、処置のための本発明の化合物の有効量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇの範囲内および特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳動物についての１日あたりの実際の量は、通常は７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたりの単一の用量として、または通常は１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分もしくは６回分）で投与し、したがって合計の１日用量が同一であるようにすることができる。その塩もしくは溶媒和物の、または生理学的に官能性の誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。
【００９８】
このタイプの併用処置を、処置の個々の構成成分の同時の、連続的な、または別個の施しを活用することによって達成することができる。このタイプの組み合わせ生成物は、本発明の化合物を使用する。
【００９９】
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物と、少なくとも１種の他の医薬活性成分とを含む医薬に関する。
【０１００】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなるセット（キット）に関する。
【０１０１】
セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。セットは、例えば、各々が有効量の式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物、
ならびに、溶解した形態または凍結乾燥形態での有効量のさらなる医薬活性成分
を含む個別のアンプルを含んでもよい。
【０１０２】
本明細書中で使用する「処置」は、障害または疾患と関連する徴候の全体的な、もしくは部分的な軽減、または当該徴候のさらなる進行もしくは悪化の緩徐化、もしくは停止、または疾患もしくは障害を発症する危険にある対象における疾患もしくは障害の防止もしくは予防を意味する。
【０１０３】
式（Ｉ）で表される化合物に関連する用語「有効量」は、障害または疾患と関連する徴候を全体的に、もしくは部分的に軽減するか、または当該徴候のさらなる進行もしくは悪化を緩徐化、もしくは停止するか、または本明細書中に開示した疾患を有するかもしくは発症する危険にある対象における疾患もしくは障害、例えば炎症性状態、免疫学的状態、がんもしくは代謝的状態を防止するかもしくは予防を提供することができる量を意味することができる。
【０１０４】
一態様において、式（Ｉ）で表される化合物の有効量は、細胞におけるタンキラーゼを例えばin vitroまたはin vivoで阻害する量である。いくつかの態様において、有効量の式（Ｉ）で表される化合物は、細胞におけるタンキラーゼを、処理していない細胞のタンキラーゼの活性と比較して１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９９％まで阻害する。例えば医薬組成物中の有効量の式（Ｉ）で表される化合物は、所望の効果を発揮するレベル；例えば経口投与および非経口的投与の両方のための単位投薬において対象の体重の約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜対象の体重の約１０ｍｇ／ｋｇにあり得る。
【０１０５】
使用
本化合物は、がん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および種々の形態の炎症の処置における哺乳動物のための、特にヒトのための医薬活性成分として好適である。
【０１０６】
本発明は、式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の、がん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および種々の形態の炎症の処置または予防のための医薬の調製のための使用を包含する。
【０１０７】
炎症性疾患の例は、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、遅延型過敏反応などを含む。
【０１０８】
また包含されるのは、式Ｉで表される化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の、哺乳動物におけるタンキラーゼによって誘導される疾患またはタンキラーゼによって誘導される状態の処置または予防のための医薬の調製のための使用であり、ここでこの方法に対して、治療的有効量の本発明の化合物を、かかる処置を必要とする罹患した哺乳動物に投与する。治療量は特定の疾患に従って変化し、過度の努力を伴わずに当業者によって決定することができる。
【０１０９】
表現「タンキラーゼに誘導される疾患または状態」は、１種または２種以上のタンキラーゼの活性に依存する病理学的状態を指す。タンキラーゼ活性に関連した疾患は、がん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および種々の形態の炎症を含む。
【０１１０】
本発明は、特に、タンキラーゼの阻害、調節および／または変調が役割を果たす疾患の処置のための使用のための、
式Ｉで表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
【０１１１】
本発明は、特にタンキラーゼの阻害のための使用のための、式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
【０１１２】
本発明は、特にがん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および種々の形態の炎症の処置のための使用のための、式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物に関する。
【０１１３】
本発明は、特にがん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系損傷および種々の形態の炎症を処置または防止する方法であって、その必要のある対象に、有効量の式Ｉで表される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体もしくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法に関する。
【０１１４】
式Ｉで表される化合物が処置または防止するのに有用である代表的ながんは、頭部、頸部、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系のがん、固形腫瘍および血液由来の腫瘍を含むが、それらには限定されない。
【０１１５】
式Ｉで表される化合物が処置または防止するのに有用である代表的な心血管疾患は、再狭窄、アテローム性動脈硬化症およびその結果、例えば脳卒中、心筋梗塞、心臓、肺、腸、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓または脳に対する虚血性障害を含むが、それらには限定されない。
【０１１６】
本発明は、増殖性、自己免疫、抗炎症性または感染性疾患障害を処置する方法であって、その必要のある対象に、治療的に有効な量の式Ｉで表される化合物を投与することを含む、前記方法に関する。
【０１１７】
好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関する。
特に好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関し、投与が、同時、連続的または少なくとも１種の他の活性薬剤の投与との交互である。
【０１１８】
式Ｉで表される開示した化合物を、抗がん剤を含む他の既知の治療薬と組み合わせて投与することができる。本明細書中で使用する用語「抗がん剤」は、がんを処置する目的のためにがんを有する患者に投与されるあらゆる剤に関する。
【０１１９】
上に定義した抗がん処置を、単独療法として適用してもよいか、または式Ｉで表される本明細書中に開示した化合物に加えて、慣用の手術もしくは放射線療法もしくは医薬療法を含んでもよい。かかる医薬療法、例えば化学療法または標的療法は、以下の抗腫瘍剤の１種または２種以上、しかし好ましくは１種を含んでもよい：
【０１２０】
アルキル化剤
例えばアルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシラート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン；アパジコン、ホテムスチン、グルホスファミド(glufosfamide)、パリホスファミド(palifosfamide)、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン(uramustine)、ＴＨ−３０２４、ＶＡＬ−０８３４；
【０１２１】
白金化合物
例えばカルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン(lobaplatin)、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；
【０１２２】
ＤＮＡ変化剤
例えばアムルビシン、ビサントレン(bisantrene)、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン；アムサクリン、ブロスタリシン(brostallicin)、ピクサントロン、ラロムスチン(laromustine)１、３；
【０１２３】
トポイソメラーゼインヒビター
例えばエトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン；アモナフィド(amonafide)、ベロテカン(belotecan)、エリプチニウムアセタート(elliptinium acetate)、ボレロキシン；
【０１２４】
微小管修正剤
例えばカバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン；フォスブレタブリン、テセタキセル(tesetaxel)；
【０１２５】
代謝拮抗薬
例えばアスパラギナーゼ3、アザシチジン、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール；ドキシフルリジン、エラシタラビン(elacytarabine)、ラルチトレキセド、サプラシタビン(sapacitabine)、テガフール２、３、トリメトレキサート；
【０１２６】
抗がん抗生物質
例えばブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンＣ、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン；アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン；
【０１２７】
ホルモン／アンタゴニスト
例えばアバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール；アコルビフェン(acolbifene)、ダナゾール、デスロレリン(deslorelin)、エピチオスタノール、オルテロネル(orteronel)、エンザルタミド１，３；
【０１２８】
アロマターゼインヒビター
例えばアミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン；ホルメスタン；
【０１２９】
小分子キナーゼインヒビター
例えばクリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ；アファチニブ、アリサーチブ(alisertib)、ダブラフェニブ、ダコミチニブ(dacomitinib)、ジナシクリブ(dinaciclib)、ドビチニブ(dovitinib)、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ(linsitinib)、マシチニブ(masitinib)、ミドスタウリン(midostaurin)、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ(orantinib)、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ(radotinib)、リゴセルチブ(rigosertib)、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ(pimasertib)、ブリバニブアラニナート、セジラニブ、アパチニブ(apatinib)４、カボザンチニブＳ−マラート１，３、イブルチニブ１，３、イコチニブ(icotinib)４、ブパルリシブ(buparlisib)２、シパチニブ(cipatinib)４、コビメチニブ１，３、イデラリシブ１，３、フェドラチニブ(fedratinib)1、ＸＬ−６４７４；
【０１３０】
光線感作物質
例えばメトキサレン３；ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン；
【０１３１】
抗体
例えばアレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ２，３；カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ(nimotuzumab)、オビヌツズマブ、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ(dalotuzumab)１，２，３、オナルツズマブ(onartuzumab)１，３、ラコツモマブ(racotumomab)１、タバルマブ(tabalumab)１，３、ＥＭＤ−５２５７９７４、ニボルマブ１，３；
【０１３２】
サイトカイン
例えばアルデスロイキン、インターフェロンアルファ２、インターフェロンアルファ２ａ３、インターフェロンアルファ２ｂ２、３；セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン１，３、組換えインターフェロンベータ−１ａ４；
【０１３３】
薬物複合体
例えばデニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアン(iobenguane)Ｉ１２３、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト；シトレデキンベスドトックス(cintredekin besudotox)、エドトレオチド(edotreotide)、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブ・エスタフェナトクス、オポルツズマブモナトックス(oportuzumab monatox)、テクネチウム（９９ｍＴｃ）アルシツモマブ１，３、ビンタフォリド１，３；
【０１３４】
ワクチン
例えばシプロイセル３；ビテスペン３、エメペピムト(emepepimut)−Ｓ３、oncoVAX４、リンドペピムト(rindopepimut)３、troVax４、ＭＧＮ−１６０１４、ＭＧＮ−１７０３４；
【０１３５】
その他
アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル３、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット；セレコキシブ、シレンジチド(cilengitide)、エンチノスタット(entinostat)、エタニダゾール、ガネテスピブ(ganetespib)、イドロノキシル(idronoxil)、イニパリブ(iniparib)、イキサゾミブ(ixazomib)、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン(plitidepsin)、ポマリドミド、プロコダゾール(procodazol)、リダフォロリムス、タスキニモド(tasquinimod)、テロトリスタット(telotristat)、チマルファシン(thymalfasin)、チラパザミン、トレドスタット(tosedostat)、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダル(valspodar)、ゲンジシン(gendicine)４、ピシバニール４、レオリシン(reolysin)４、レタスピマイシン塩酸塩１、３、トレバナニブ(trebananib)２，３、ビルリジン(virulizin)４、カーフィルゾミブ１，３、エンドスタチン４、イムコテル(immucothel)４、ベリノスタット(belinostat)３、ＭＧＮ−１７０３４；
１Prop. INN（提唱された国際一般的名称（Proposed International Nonproprietary Name））
２Rec. INN（推奨された国際一般的名称（Recommended International Nonproprietary names））
３USAN（米国一般名（United States Adopted Name））
４INNなし。
【０１３６】
以下の略語は、それぞれ以下の定義を指す：
ａｑ（水性）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、Ｌ（リットル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍｉｎ．（分）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（当量）、ｍＬ（ミリリットル）、Ｌ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）、ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）、ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）、ｃ−ｈｅｘ（シクロヘキサン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチル−アミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ｉ−ＰｒＯＨ（２−プロパノール）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、ＭＳ（質量分析）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ＲＴ（室温）、Ｒｔ（保持時間）、ＳＰＥ（固相抽出）、ＴＢＴＵ（２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＵＶ（紫外線）。
【０１３７】
in vitroアッセイの説明
略語：
ＧＳＴ＝グルタチオン−Ｓ−転移酵素
ＦＲＥＴ＝蛍光共鳴エネルギー移動
ＨＴＲＦ（登録商標）＝（均質時間分解蛍光）
ＨＥＰＥＳ＝４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液
ＤＴＴ＝ジチオトレイトール
ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン
ＣＨＡＰＳ＝洗浄剤；
ＣＨＡＰＳ＝３−［（３−クロルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホナート
【０１３８】
Streptavidin-XLent（登録商標）は、カップリング条件がいくつかのアッセイについて増強された性能を有する複合体、特に高い感受性を必要とするものを生成するように最適化されている、高い階級のストレプトアビジン−ＸＬ６６５複合体である。
【０１３９】
タンキラーゼ１および２の生化学的活性試験：オートパラジレーション(autoparsylation)アッセイ
オートパラジレーションアッセイを、２ステップにおいて行う：それぞれＧＳＴタグ付加タンキラーゼ−１およびタンキラーゼ−２がビオチン化ＡＤＰ−リボースをそれ自体に、補助基質としてのビオチン化ＮＡＤから移行させた酵素反応ならびに酵素のＧＳＴタグに結合したクリプタート標識抗ＧＳＴ抗体とビオチン−パラジレーション残基に結合したXlent（登録商標）標識ストレプトアビジンとの間の時間分解ＦＲＥＴを分析する検出反応。オートパラジレーション活性は、ＨＴＲＦシグナルの増加によって直接検出可能であった。
【０１４０】
オートパラジレーションアッセイを、３８４ウェルHTRF（登録商標）（Cisbio, Codolet、フランス）アッセイ様式として、Greiner低容積ｎｂ３８４ウェルマイクロタイタープレート中で行い、ハイスループットスクリーンに使用する。それぞれ２５０ｎＭのＧＳＴタグ付加タンキラーゼ−１(1023-1327 aa)および約２５０ｎＭのＧＳＴタグ付加タンキラーゼ−２(873-1166 aa)ならびに補助基質としての５μＭのbio-NAD（Biolog, Life science Inst., Bremen、ドイツ）を、５μｌの全容積（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、４ｍＭの塩化Ｍｇ、０．０５％のPluronic F-68、１．４ｍＭのＤＴＴ、０．５％のＤＭＳＯ、ｐＨ７．７）において、試験化合物（１０種の希釈濃度）の非存在下または存在下で、３０℃で９０ｍｉｎインキュベートする。
【０１４１】
反応を、１μｌの５０ｍＭのＥＤＴＡ溶液の添加によって停止する。２μｌの検出溶液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、８００ｍＭのＫＦ、０．１％のＢＳＡ、２０ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のＣＨＡＰＳ中の１．６μＭのSA-Xlent（登録商標）（Cisbio, Codolet、フランス）、７．４ｎＭの抗ＧＳＴ−Ｋ（登録商標）（Ｅｕ標識抗ＧＳＴ、Cisbio, Codolet、フランス）、ｐＨ７．０）を、加える。室温での１ｈのインキュベーションの後、ＨＴＲＦを、Envisionマルチモード読取機（Perkin Elmer LAS Germany GmbH）で、励起波長３４０ｎｍ（レーザーモード）ならびに発光波長６１５ｎｍおよび６６５ｎｍにて測定する。発光シグナルの比を、決定する。使用した完全な値は、インヒビターなしの反応である。使用した薬理学的ゼロ値は、５μＭの最終濃度におけるXAV-939 (Tocris)である。阻害値（ＩＣ５０）を、GeneDataからのプログラムSymyx Assay Explorer（登録商標）またはCondosseo（登録商標）のいずれかを使用して決定する。
【０１４２】
タンキラーゼの細胞阻害の測定
タンキラーゼがＡｘｉｎ２の細胞レベルを変調させると記載されている(Huang et al., 2009；Nature)ので、Ａｘｉｎ２レベルの増加を、Luminexに基づくアッセイにおいてタンキラーゼの細胞阻害の決定についての読み出しとして使用する。
【０１４３】
結腸癌細胞系ＤＬＤ１の細胞を、ウェルあたり１．５×１０４個の細胞で９６ウェルプレート中に播種する。翌日、細胞を、試験化合物の連続的希釈で７ステップにおいて３つ１組として０．３％の最終的ＤＭＳＯ濃度で処理する。２４時間後、細胞を、溶解緩衝液（２０ｍＭのトリス／ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のＮＰ４０、１０％のグリセリン）に溶解し、溶解物を、９６ウェルフィルタープレート（０．６５μｍ）による遠心分離によって除去する。Ａｘｉｎ２タンパク質を、細胞溶解物から、蛍光性カルボキシビーズ(carboxybeads)に結合したモノクローナル抗Ａｘｉｎ２抗体（R&D Systems #MAB6078）とのインキュベーションによって単離する。次に、結合したＡｘｉｎ２を、ポリクローナル抗Ａｘｉｎ２抗体（Cell Signaling #2151）および適切なＰＥ蛍光性二次抗体で特異的に検出する。
【０１４４】
単離したＡｘｉｎ２タンパク質の量を、Luminex200機械（Luminex Corporation）において製造者の指示に従ってウェルあたり１００の事象を計数することにより決定する。試験化合物によるタンキラーゼの阻害の結果、より高いレベルのＡｘｉｎ２がもたらされ、それは、検出可能な蛍光の増加と直接相関する。対照として、細胞を、溶媒のみで（中立の対照）、およびＡｘｉｎ２の最大の増加について対照として参照するタンキラーゼ基準インヒビターＩＷＲ−２（３Ｅ−０６  Ｍ）で処理する。分析のために、得られたデータを、未処理の溶媒対照に対して標準化し、Assay Explorer software (Accelrys)を使用してＥＣ５０値の決定のために適合させる。
【０１４５】
ＰＡＲＰ１アッセイの説明
ＰＡＲＰ−１の生化学的活性試験：オートパラジレーションアッセイ
オートパラジレーションアッセイを、２ステップにおいて行う：Ｈｉｓタグ付加Ｐａｒｐ−１がビオチン化ＡＤＰ−リボース／ＡＤＰ−リボースをそれ自体に、補助基質としてのビオチン化ＮＡＤ／ＮＡＤから移行させた酵素反応ならびに酵素のＨｉｓタグに結合したクリプタート標識抗Ｈｉｓ抗体とビオチン−パラジレーション残基に結合したXlent（登録商標）標識ストレプトアビジンとの間の時間分解ＦＲＥＴを分析する検出反応。オートパラジレーション活性は、ＨＴＲＦシグナルの増加によって直接検出可能である。
【０１４６】
オートパラジレーションアッセイを、３８４ウェルHTRF（登録商標）（Cisbio, Codolet、フランス）アッセイ様式として、Greiner低容積ｎｂ３８４ウェルマイクロタイタープレート中で行う。３５ｎＭのＨｉｓタグ付加Ｐａｒｐ−１（ヒト、組換え、Enzo Life Sciences GmbH, Loerrach、ドイツ）および１２５ｎＭのbio-NAD（Biolog, Life science Inst., Bremen、ドイツ）と補助基質としての８００ｎＭのＮＡＤとの混合物を、６μｌの全容積（１００ｍＭのトリス／ＨＣｌ、４ｍＭの塩化Ｍｇ、０．０１％のIGEPAL（登録商標）CA630、１ｍＭのＤＴＴ、０．５％のＤＭＳＯ、ｐＨ８、１３ｎｇ／μｌの活性化ＤＮＡ（BPS Bioscience, San Diego, US））において、試験化合物（１０種の希釈濃度）の非存在下または存在下で、２３℃で１５０ｍｉｎインキュベートする。
【０１４７】
反応を、４μｌの停止／検出溶液（７０ｎＭのSA-Xlent（登録商標）（Cisbio, Codolet、フランス）、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ中の２．５ｎＭのAnti-His-K（登録商標）（Ｅｕ標識抗Ｈｉｓ、Cisbio, Codolet、フランス）、４００ｍＭのＫＦ、０．１％のＢＳＡ、２０ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．０）の添加によって停止する。室温での１ｈのインキュベーションの後、ＨＴＲＦを、Envisionマルチモード読取機（Perkin Elmer LAS Germany GmbH）で、励起波長３４０ｎｍ（レーザーモード）ならびに発光波長６１５ｎｍおよび６６５ｎｍで測定する。発光シグナルの比を、決定する。使用した完全な値は、インヒビターなしの反応である。使用した薬理学的ゼロ値は、１μＭの最終濃度におけるOlaparib（LClabs, Woburn, US）である。阻害値（ＩＣ５０）を、GeneDataからのプログラムSymyx Assay Explorer（登録商標）またはCondosseo（登録商標）のいずれかを使用して決定する。
【０１４８】
ＴＮＫＳ１およびＴＮＫＳ２  ＥＬＩＳＡアッセイの説明
ＴＮＫＳ１および２の生化学的活性試験：活性ＥＬＩＳＡ（オートパラジレーションアッセイ）
ＴＮＫＳ１および２のオートパラジレーション活性の分析のために、活性ＥＬＩＳＡを行う：最初のステップにおいて、ＧＳＴタグ付加ＴＮＫＳを、グルタチオンでコーティングしたプレート上で捕獲する。次に、ビオチン化ＮＡＤでの活性アッセイを、化合物の非存在／存在下で行う。酵素反応の間に、ＧＳＴタグ付加ＴＮＫＳは、ビオチン化ＡＤＰリボースをそれ自体に、補助基質としてのビオチン化ＮＡＤから移行させた。検出のために、ストレプトアビジン−ＨＲＰ複合体を加え、それはビオチン化ＴＮＫＳに結合し、それによってプレートに捕獲される。それぞれビオチン化された、およびオートパラジレートされたＴＮＫＳの量を、ＨＲＰについてのルミネセンス基質で検出する。ルミネセンスシグナルのレベルは、オートパラジレートされたＴＮＫＳの量と、およびしたがってＴＮＫＳの活性と直接相関している。
【０１４９】
活性ＥＬＩＳＡを、３８４ウェルグルタチオン被覆マイクロタイタープレート（Express capture Glutathione被覆プレート、Biocat, Heidelberg、ドイツ）において行う。プレートを、ＰＢＳで予め平衡化する。次に、プレートを、それぞれ５０μｌの２０ｎｇ／ウェルのＧＳＴタグ付加Ｔｎｋｓ−１（１０２３〜１３２７ａａ、社内で調製した）およびＧＳＴタグ付加Ｔｎｋｓ−２（８７３〜１１６６ａａ、社内で調製した）と共に、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、４ｍＭの塩化Ｍｇ、０．０５％のPluronic F-68、２ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．７）中で、４℃で一晩インキュベートする。プレートを、ＰＢＳ−Tween-20で３回洗浄する。ウェルを、５０μｌの遮断緩衝液（ＰＢＳ、０．０５％のTween-20、０．５％のＢＳＡ）との２０分間室温でのインキュベーションによって遮断する。
【０１５０】
後に、プレートを、ＰＢＳ−Tween-20で３回洗浄する。酵素反応を、５０μｌの反応溶液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、４ｍＭの塩化Ｍｇ、０．０５％のPluronic F-68、１．４ｍＭのＤＴＴ、０．５％のＤＭＳＯ、ｐＨ７．７）中で、補助基質としての１０μＭのbio-NAD（Biolog, Life science Inst., Bremen, ドイツ）と共に、試験化合物（１０種の希釈濃度）の非存在下または存在下で、３０℃で１時間行う。反応を、ＰＢＳ−Tween-20で３回洗浄することによって停止する。５０μｌの２０ｎｇ／μｌストレプトアビジンの検出のために、ＰＢＳ／０．０５％Tween-20／０．０１％ＢＳＡ中のＨＲＰ複合体（MoBiTec, Goettingen、ドイツ）を加え、プレートを室温で３０分間インキュベートする。
【０１５１】
ＰＢＳ−Tween-20での３回の洗浄の後、５０μｌのSuperSignal ELISA Femto Maximum感受性基質溶液（ThermoFisherScientific (Pierce), Bonn, ドイツ）を、加える。室温での１分間のインキュベーションに続いて、ルミネセンスシグナルを、Envisionマルチモード読取機（Perkin Elmer LAS Germany GmbH）で、７００ｎｍで測定する。使用した完全な値は、インヒビターなしの反応である。使用した薬理学的ゼロ値は、５μＭの最終濃度におけるXAV-939（Tocris）である。阻害値（ＩＣ５０）を、GeneDataからのプログラムSymyx Assay Explorer（登録商標）またはCondosseo（登録商標）のいずれかを使用して決定する。
【０１５２】
本明細書中で、すべての温度を、℃において示す。以下の例において、「慣用のワークアップ(work-up)」は、以下のことを意味する：必要に応じて水を加え、ｐＨを、必要に応じて、最終生成物の構成に依存して２〜１０の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって精製する。シリカゲル上のＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール  ９：１。
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲを、内部基準として重水素化溶媒の残留信号を使用して、Bruker４００ＭＨｚ分光計に記録した。化学シフト（δ）を、ｐｐｍにおいて、残留溶媒信号（ＤＭＳＯ−ｄ６中の１Ｈ  ＮＭＲについてδ＝２．４９ｐｐｍ）に相対して報告する。１Ｈ  ＮＭＲデータを、以下のように報告する：化学シフト（多重度、結合定数および水素の数）。多重度を、以下のように略す：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（広い）。
【０１５４】
ＬＣＭＳ分析：
方法Ａ：溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；流量：２ｍｌ／ｍｉｎ；勾配：０ｍｉｎ：５％のＢ、８ｍｉｎ：１００％のＢ、８．１ｍｉｎ：１００％のＢ、８．５ｍｉｎ：５％のＢ、１０ｍｉｎ  ５％のＢ。
カラム：XBridge C8、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ；
方法Ｂ：溶媒Ａ：１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３、溶媒Ｂ：ＡＣＮ；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
カラム：XBridge C8、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ；
ＨＰＬＣ：
方法Ａ：Ａ−Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ：流量−２．０ｍＬ／ｍｉｎ．
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）。
【０１５５】
例
フェニル（ピペリジン−４−イル）メタノン
【化６】
0006397023.tif 000007
１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸（３．０ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を、塩化チオニル（１０ｍＬ、０．１４３ｍｏｌ）に少量に分割して加え、室温で４ｈ撹拌した。反応を真空の下で濃縮し、トルエン（２×２００ｍＬ）で同時蒸発させた(co-evaporate)。残留物を１，２−ジクロロエタンに溶解し（難溶性）、無水塩化アルミニウムをベンゼン（２０ｍＬ）に懸濁させた撹拌した懸濁液に加えた。得られた混合物を、２ｈ還流し、粉砕した氷中に注ぎ、クロロホルム（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、茶色粘性物質を得た。得られた粘性物質を、６Ｎ塩酸（６０ｍＬ）と共に６ｈ還流させた。反応を室温に冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。水性部分を、１０％水酸化ナトリウムで塩基性にし、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル（６０〜１２０）および勾配溶離としてのガソリンエーテル／酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た；収量：１．５ｇ（４５％）；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：１９０．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ：２．０１ｍｉｎ、純度：８５．３％；
【０１５６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.45-7.34 (m, 5H), 3.13 (s, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.50-2.48 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 3H), 1.14-1.19 (m, 1H).
【０１５７】
例１
４−ベンゾイル−ピペリジン−１−カルボン酸メチル−ｍ−トリル−アミド（「Ａ１」）
【化７】
0006397023.tif 000008
フェニル（ピペリジン−４−イル）メタノン（０．１５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、続いてトリホスゲン（０．２３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。３０ｍｉｎ撹拌した後に、反応を０℃に冷却し、メチル−ｍ−トリル−アミン（０．０９３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１６ｈ撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１０％重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、１．５Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲル（６０〜１２０）および勾配溶離としてのガソリンエーテル／酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た；収量：５８ｍｇ（２６％）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３３７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ４．９３ｍｉｎ、純度９９．８％（２５４ｎｍ）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．  ４．８４ｍｉｎ、純度９９．８％（２５４ｎｍ）；
【０１５８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (t, J = 8.52 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 14.68 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 15.32 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 15.48 Hz, 1H), 6.93-6.89 (m, 3H), 3.74-3.71 (m, 2H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.33-1.24 (m, 2H).
【０１５９】
例２
４−ベンゾイル−ピペリジン−１−カルボン酸メチル−ｐ−トリル−アミド（「Ａ２」）
【化８】
0006397023.tif 000009
化合物を、例１に類似して調製する。
収量：７９ｍｇ（３５％）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３３７．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ５．５７ｍｉｎ、純度：９８．２％（２５４ｎｍ）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．  ４．８６ｍｉｎ、純度９７．８％（２５４ｎｍ）；
【０１６０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (d, J =  8.52 Hz, 2H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 1.96 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 13.00 Hz, 2H), 3.53-3.48 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.60 (d, J = 11.00 Hz, 2H), 1.32-1.22 (m, 2H).
【０１６１】
例３
４−ベンゾイル−ピペリジン−１−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミド（「Ａ３」）
【化９】
0006397023.tif 000010
化合物を、例１に類似して調製する。
収量：５６ｍｇ（２９％）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３６７．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ４．７３ｍｉｎ、純度９６％（２５４ｎｍ）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．４．５７ｍｉｎ、純度９８．５％（２５４ｎｍ）；
【０１６２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96-7.94 (m, 2H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.29 (t, J = 16.16 Hz, 1H), 6.76-6.71 (m, 3H), 3.88 (d, J = 13.48 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.85 (t, J = 18.16 Hz, 2H), 1.70-1.68 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 2H).
【０１６３】
例４
４−ベンゾイル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミド（「Ａ４」）
【化１０】
0006397023.tif 000011
化合物を、例１に類似して調製する。
収量：２８ｍｇ（１２％）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３５３．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ４．４７ｍｉｎ、純度９８．９％（２５４ｎｍ）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．４．４５ｍｉｎ、９９％（２５４ｎｍ）；
【０１６４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.93 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 14.72 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 15.28 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 8.88,  Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 12.40 Hz, 2H), 3.73-3.69 (m, 5H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.73 (t, J = 14.16 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 11.08 Hz, 2H), 1.30-1.20 (m, 2H).
【０１６５】
例５
４−（４−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミド（「Ａ５」）
【化１１】
0006397023.tif 000012
化合物を、例１に類似して調製する。
収量：１３２ｍｇ（２９％）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３６７．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ４．８０ｍｉｎ、純度９９．９％（２５４ｎｍ）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．４．７４ｍｉｎ、９９．８％（２５４ｎｍ）；
【０１６６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.89-6.85 (m, 2H), 3.87 (d, J = 13.36 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.26 (s, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.68-1.66 (m, 2H).
【０１６７】
例６
４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミド（「Ａ６」）
【化１２】
0006397023.tif 000013
化合物を、例１に類似して調製する。
収量：８ｍｇ（１６％）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３８３．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ４．４３ｍｉｎ、純度９９．７％（２５４ｎｍ）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．４．４２ｍｉｎ、９９．７％（２５４ｎｍ）；
【０１６８】
1H NMR (400 MHz,  CDCl3): δ 7.88 (dd, J = 8.92 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 9.00 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 8.92 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 8.96 Hz, 2H), 3.90-3.82 (m, 5H), 3.80 (s, 3H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.78-2.71 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.53-1.47 (m, 2H).
【０１６９】
例７
４−（３−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミド（「Ａ７」）
【化１３】
0006397023.tif 000014
化合物を、例１に類似して調製する。
収量：７７ｍｇ（１７％）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３７１．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ４．５９ｍｉｎ、純度９８．３％（２５４ｎｍ）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．４．７６ｍｉｎ、９８．２％（２５４ｎｍ）；
【０１７０】
1H NMR  (400 MHz, CDCl3): δ 7.67-7.65 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 2H), 3.89-3.86 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.26-3.20 (m, 4H), 2.79-2.72 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 2H).
【０１７１】
例８
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミド（「Ａ８」）
【化１４】
0006397023.tif 000015
化合物を、例１に類似して調製する。
収量：８ｍｇ（１６％）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３７１．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ４．６３ｍｉｎ、純度９９．６％（２５４ｎｍ）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．４．６０ｍｉｎ、９９．８％（２５４ｎｍ）；
【０１７２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94-7.90 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.64 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 2.04 Hz, 2H), 6.89-6.87 (m, 2H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.76 (t, J = 14.44 Hz, 2H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 2H).
【０１７３】
例９
４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミド（「Ａ９」）
【化１５】
0006397023.tif 000016
化合物を、例１と同様にして調製する。
収量：１８３ｍｇ（１６％）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３８７．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ４．９３ｍｉｎ、純度９９．５％（２５４ｎｍ）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．４．９０ｍｉｎ、９９．６％（２５４ｎｍ）；
【０１７４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84-7.81 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.89-6.87 (m, 2H), 3.87 (t, J = 13.32 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.26-3.18 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.79-2.72 (m, 2H), 1.70-1.54 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 2H).
【０１７５】
例１０
４−ベンゾイル−ピペリジン−１−カルボン酸（３−シアノ−フェニル）−メチル−アミド（「Ａ１０」）
【化１６】
0006397023.tif 000017
化合物を、例１に類似して調製する。
収量：４ｍｇ（２％）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：４０５．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ４．７６ｍｉｎ、純度９６．８％（２５４ｎｍ）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．４．３４ｍｉｎ、９４．９％（２５４ｎｍ）；
【０１７６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.98-7.96 (m, 2H), 7.62-7.44 (m, 7H), 3.85 (t, J = 10.56 Hz, 2H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.95 (t, J = 13.36 Hz, 2H), 1.78-1.58 (m, 2H), 1.57-1.41 (m, 2H).
【０１７７】
例１１
４−ベンゾイル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−メチル−アミド（「Ａ１１」）
【化１７】
0006397023.tif 000018
化合物を、例１に類似して調製する。
収量：１２ｍｇ（５％）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３４８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ４．３０ｍｉｎ、純度９８．６％（２５４ｎｍ）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．４．４６ｍｉｎ、９４．９％（２５４ｎｍ）；
【０１７８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.98-7.96 (m, 2H), 7.75-7.74 (m, 2H), 7.63 (t, J = 13.48 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 15.20 Hz, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 3.80-3.76 (m, 2H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.95 (t, J = 12.52 Hz, 2H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 2H).
【０１７９】
例１２
４−ベンゾイル−ピペリジン−１−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−メチル−アミド（「Ａ１２」）
【化１８】
0006397023.tif 000019
化合物を、例１に類似して調製する。
収量：２３ｍｇ（１０％）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３４１．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．  ４．６８ｍｉｎ、純度９９％（２５４ｎｍ）；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：Ｒｔ．６．０９ｍｉｎ、９４．７％（２５４ｎｍ）；
【０１８０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91-7.89 (m, 2H), 7.57 (t, J = 9.16 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 15.12 Hz, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.90-6.88 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 2H), 3.91-3.86 (m, 2H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.87-2.80 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.66-1.63 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 2H).
【０１８１】
例１３
４−ベンゾイル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミド（「Ａ１３」）
【化１９】
0006397023.tif 000020
化合物を、例１に類似して調製する。
収量：２６ｍｇ（１１％）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３４１．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ４．７０ｍｉｎ、純度９８．８％（２５４ｎｍ）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．４．６１ｍｉｎ、９８．６％（２５４ｎｍ）；
【０１８２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 14.68 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 15.32 Hz, 2H), 7.19-7.17 (m, 4H), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.76 (t, J = 23.28 Hz, 2H), 1.62-1.59 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 2H).
【０１８３】
例１４
４−ベンゾイル−ピペリジン−１−カルボン酸エチル−（４−メトキシ−フェニル）−アミド（「Ａ１４」）
【化２０】
0006397023.tif 000021
化合物を、例１に類似して調製する。
収量：１０３ｍｇ（４２％）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３６７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ４．８２ｍｉｎ、純度１００％（２５４ｎｍ）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．４．７５ｍｉｎ、１００％（２５４ｎｍ）；
【０１８４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (d, J = 7.44 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 14.72 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 15.40 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 1.96 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 3.32 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.69-3.66 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 3H), 2.68 (t, J = 23.16 Hz, 2H), 1.57-1.54 (m, 2H), 1.23-1.20 (m, 2H), 0.99-0.95 (m, 3H).
【０１８５】
例１５
４−ベンゾイル−ピペリジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−（４−メトキシ−フェニル）−アミド（「Ａ１５」）
【化２１】
0006397023.tif 000022
化合物を、例１に類似して調製し、精製は、分取ＨＰＬＣによる；収量：１３ｍｇ（１７％）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３８３．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．４．０７ｍｉｎ、純度９８．２％（２５４ｎｍ）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．  ４．０４ｍｉｎ、９８％（２５４ｎｍ）；
【０１８６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.91-7.93 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 2.20, 6.74 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 2.16, 6.78 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 5.20 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67-3.70 (m, 2H), 3.51-3.54 (m, 2H), 3.42 (q, J = 12.16 Hz, 2H), 2.66-2.71 (m, 2H), 1.54-1.57 (m, 2H), 1.21-1.27 (m, 2H).
【０１８７】
例１６
（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル）−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン（「Ａ１６」）
【化２２】
0006397023.tif 000023
化合物を、例１に類似して調製する。
収量：５９ｍｇ（２６％）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３３５．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ４．７８ｍｉｎ、純度９８．５％（２５４ｎｍ）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．４．７４ｍｉｎ、９８．５％（２５４ｎｍ）；
【０１８８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 14.72 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 15.16 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 15.24 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 14.56 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 16.56 Hz, 2H), 3.67-3.76 (m, 3H), 2.96-3.09 (m, 4H), 1.81 (d, J = 11.20 Hz, 2H), 1.55-1.64 (m, 2H).
【０１８９】
例１７
（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−［４−（４−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン（「Ａ１７」）
【化２３】
0006397023.tif 000024
化合物を、例１に類似して調製する。
収量：２２１ｍｇ（５２％）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３４９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ５．１１ｍｉｎ、純度９８．６％（２５４ｎｍ）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．５．０５ｍｉｎ、９７．２％（２５４ｎｍ）；
【０１９０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.04 Hz, 2H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 4H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.94-1.86 (m, 4H).
【０１９１】
例１８
（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン（「Ａ１８」）
【化２４】
0006397023.tif 000025
化合物を、例１と同様にして調製する。
収量：８ｍｇ（１６％）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３６５．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ４．７０ｍｉｎ、純度９９．９％（２５４ｎｍ）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．４．７１ｍｉｎ、９９．７％（２５４ｎｍ）；
【０１９２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 8.92 Hz, 2H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 11.76 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 14.72 Hz, 1H), 3.97-3.89 (m, 7H), 3.45 (t, J = 14.36 Hz, 1H), 1.93-1.88 (m, 4H).
【０１９３】
例１９
（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−［４−（３−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン（「Ａ１９」）
【化２５】
0006397023.tif 000026
化合物を、例１に類似して調製する。
収量：６０ｍｇ（１４％）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３５３．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ５．０１ｍｉｎ、純度９６．８％（２５４ｎｍ）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．５．１９ｍｉｎ、９６．９％（２５４ｎｍ）；
【０１９４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 14.72 Hz, 1H), 3.97-3.90 (m, 4H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 4H), 1.96-1.87 (m, 4H).
【０１９５】
例２０
（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン（「Ａ２０」）
【化２６】
0006397023.tif 000027
化合物を、例１に類似して調製する。
収量：８ｍｇ（１６％）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３５３．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ４．９３ｍｉｎ、純度９８．９％（２５４ｎｍ）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．５．１９ｍｉｎ、９６．９％（２５４ｎｍ）；
【０１９６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03-7.99 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 4H), 7.06 (d, J = 7.88 Hz, 2H), 6.93-6.89 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 4H), 3.47-3.43 (m, 1H), 3.08-3.02 (m, 4H), 1.93-1.88 (m, 4H).
【０１９７】
例２１
［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン（「Ａ２１」）
【化２７】
0006397023.tif 000028
化合物を、例１に類似して調製する。
収量：１０８ｍｇ（２６％）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３６９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ５．１８ｍｉｎ、純度９８％（２５４ｎｍ）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．５．１９ｍｉｎ、９６．９％（２５４ｎｍ）；
【０１９８】
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.92-7.90 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.27-7.14 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 4H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 4H), 1.93-1.61 (m, 4H).
【０１９９】
例２２
（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−メタノン（「Ａ２２」）
【化２８】
0006397023.tif 000029
化合物を、例１に類似して調製する。
収量：８ｍｇ（１６％）；ＬＣＭＳ（方法Ａ）：３４９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ４．８５ｍｉｎ、純度９７．３％（２５４ｎｍ）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．４．８４ｍｉｎ、９７．６％（２５４ｎｍ）；
【０２００】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.98 (t, J = 8.52 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 13.64 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 15.20 Hz, 2H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.92 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 3.77 (d, J = 13.16 Hz, 2H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.47-3.44 (m, 2H), 2.99-2.92 (m, 2H), 2.73-2.66 (m, 2H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 2H).
【０２０１】
例２３
４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミド（「Ａ２３」）の合成
２３．１  ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９】
0006397023.tif 000030
ピペリジン−４−カルボン酸（２０．００ｇ、１５０．２０ｍｍｏｌ）を水（２００ｍＬ）に溶解した溶液に、水酸化ナトリウム（１８．２１ｇ、４５０．６１ｍｍｏｌ）、続いてＢＯＣ無水物（３８．３４ｍｌ、１６５．２３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１６ｈ撹拌し、１０％クエン酸で酸性化した。沈殿した固体を、濾過によって採集し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、吸引の下で乾燥した；収量：２５．０ｇ（７２％）、無色固体（粗生成物）；
【０２０２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.82 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.42-2.35 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 3.1, 13.3 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.40-1.35 (m, 2H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：１３０．２（Ｍ＋Ｈ；ＢＯＣ切断マス）、Ｒｔ．  ３．２９ｍｉｎ、純度９９％。
【０２０３】
２３．２  ４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３０】
0006397023.tif 000031
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５．００ｇ、１０７．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７．０１ｍＬ、３２３．１６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．６７ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（２５．０３ｇ、１２９．２７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＯ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（１１．６８ｇ、１１８．４９ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で少量に分割して加えた。反応混合物を、室温で１８ｈ撹拌した。反応の完了の後、溶媒を、減圧下で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、１０％重炭酸ナトリウム（２×２００ｍＬ）、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空の下で蒸発させた；収量：２４．０ｇ（８１％）、無色液体（粗生成物）；
【０２０４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.15-4.09 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.79-2.72 (m, 3H), 1.72-1.60 (m, 4H), 1.44 (s, 9H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：１７３．２（Ｍ＋Ｈ；ＢＯＣ切断マス）、Ｒｔ．  ３．５４ｍｉｎ、純度９９％。
【０２０５】
２３．３  ４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３１】
0006397023.tif 000032
ヨウ素（０．９３ｍｇ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した５ｍＬの４−ブロモ−２−メチルアニソール（５．９６ｇ、２９．０６ｍｍｏｌ）を、マグネシウム削りくず(magnesium turnings)（０．７２ｇ、２９．０６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、窒素雰囲気下で加えた。混合物を室温で１５ｍｉｎ撹拌し、次に５０℃に加温した。混合物を室温に冷却し、４−ブロモ−２−メチルアニソールをＴＨＦに溶解した残りの溶液を２０ｍｉｎの期間の間滴加した。混合物に室温でさらに２ｈ撹拌して、マグネシウムの溶解を完了させた。このグリニャール試薬溶液を、４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．００ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０．００ｍＬ）に溶解した溶液に、−７８℃で滴加した。反応混合物を、室温で１５ｈ放置して撹拌した。
【０２０６】
次に、それを０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）によって反応停止し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、１０％重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空の下で蒸発させた。粗製の物質を、シリカゲル（２３０〜４００）および勾配溶離としてのガソリンエーテル／酢酸エチル（０〜３０％）を使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製した；
収量：１．５０ｇ（３０％）；
【０２０７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.41-3.34 (m, 1H), 2.93-2.86 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.45 (s, 9H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：２３４．３（Ｍ＋Ｈ；ＢＯＣ切断マス）、Ｒｔ．  ５．３１ｍｉｎ、純度９９％。
【０２０８】
２３．４  （４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩
【化３２】
0006397023.tif 000033
４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）をジオキサン／ＨＣｌ（３Ｍ、１４．５３ｍｌ、４３．６０ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を、室温で６ｈ、窒素雰囲気下で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発乾固させて、表題化合物を得た；収量：１．１０ｇ（９２％の粗生成物）；
【０２０９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.25 (brs, 1H), 8.92 (brs, 1H), 7.90 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 2H), 3.06-2.97 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：２３４．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ２．６５ｍｉｎ、純度９８％。
【０２１０】
２３．５  ４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミド（「Ａ２３」）
【化３３】
0006397023.tif 000034
４−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（０．２８ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、エチル−ジイソプロピル−アミン（１．６１ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）、続いてトリホスゲン（０．６６ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を、０℃で窒素雰囲気下で加えた。０℃で１ｈ撹拌した後に、（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩（０．５０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６ｈ撹拌した。反応をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、１０％重炭酸ナトリウム（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空の下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００）および溶離剤としてのガソリンエーテル／酢酸エチル（０〜４０％）を使用してフラッシュカラムによって精製した；収量：６０ｍｇ（８％）；
【０２１１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.2, 6.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 2.1, 6.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.74-3.69 (m, 5H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.29-1.19 (m, 2H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：３９７（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ４．７６ｍｉｎ、純度１００％。
【０２１２】
例２４
４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチル−（４−メトキシ−フェニル）−アミド（「Ａ２４」）
【化３４】
0006397023.tif 000035
化合物を、例２２と同様にして、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチル−（４−メトキシ−フェニル）−アミン（０．３１ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、エチル−ジイソプロピル−アミン（１．６１ｍｌ、９．１５ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（０．６６ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）および（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩（０．５０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）から調製する；
精製：分取ＨＰＬＣ；収量：４０ｍｇ（５％）；
【０２１３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 3H), 6.94-6.90 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.69-3.66 (m, 2H), 3.51-3.41 (m, 3H), 2.67 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.52-1.50 (m, 2H), 1.26-1.16 (m, 2H), 0.97 (t, J = 6.96 Hz, 3H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：４１１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ５．０６ｍｉｎ、純度１００％。
【０２１４】
例２５
２５．１  ピペリジン−４−イル−ｍ−トリル−メタノン塩酸塩
【化３５】
0006397023.tif 000036
当該化合物を、例２３．１〜２３．４に類似して調製する。
収量：２．８０ｇ（９５％の粗生成物）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.27 (brs, 1H), 8.98 (brs, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48-7.40 (m, 2H), 3.79-3.71 (m, 1H), 3.27 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.06-2.97 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 2H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：２０４．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ２．４８ｍｉｎ、純度１００％。
【０２１５】
２５．２  ４−（３−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミド（「Ａ２５」）
【化３６】
0006397023.tif 000037
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（０．３２ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、エチル−ジイソプロピル−アミン（１．８２ｍｌ、１０．３３ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（０．７５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−イル−ｍ−トリル−メタノン塩酸塩（０．５０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）からの、例２２に記載した通りの調製。
精製：シリカゲル（２３０〜４００）および溶離剤としてのガソリンエーテル／酢酸エチル（０〜３０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー；収量：１００ｍｇ（１３％）；
【０２１６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.73-7.71 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 2.2, 6.8 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 2.2, 6.8 Hz, 2H), 3.73-3.69 (m, 5H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.71 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.57 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.29-1.19 (m, 2H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：３６７（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ４．７６ｍｉｎ、純度９７％。
【０２１７】
例２６
４−（３−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチル−（４−メトキシ−フェニル）−アミド（「Ａ２６」）
【化３７】
0006397023.tif 000038
当該化合物を、例２２と同様にして、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチル−（４−メトキシ−フェニル）−アミン（０．３５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、エチル−ジイソプロピル−アミン（１．８２ｍｌ、１０．３３ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（０．７５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−イル−ｍ−トリル−メタノン塩酸塩（０．５０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）から調製する。
精製：シリカゲル（２３０〜４００）および溶離剤としてのガソリンエーテル／酢酸エチル（０〜３０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー；収量：３０ｍｇ（４％）；
【０２１８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.72-7.70 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 2.2, 6.7 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 2.2, 6.7 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.69-3.66 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 3H), 2.67 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.26-1.17 (m, 2H), 0.97 (t, J = 6.92 Hz, 3H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：３８１．２（Ｍ＋Ｈ）、％；Ｒｔ．５．０５ｍｉｎ、純度９７％。
【０２１９】
例２７
４−（３−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミド（「Ａ２７」）
【化３８】
0006397023.tif 000039
当該化合物を、例２２に類似して、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（０．３０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、エチル−ジイソプロピル−アミン（１．７２ｍｌ、９．７６ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（０．７１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）および（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩（０．５０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）から調製する。
精製：シリカゲル（２３０〜４００）および溶離剤としてのガソリンエーテル／酢酸エチル（０〜４０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー；収量：１６０ｍｇ（２１％）；
【０２２０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 2.6, 8.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.1, 6.7 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 2.2, 6.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.73-3.68 (m, 5H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.72 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 1.58-1.56 (m, 2H), 1.29-1.19 (m, 2H). ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：３８３．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ４．５２ｍｉｎ、１００％。
【０２２１】
例２８
４−（３−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸エチル−（４−メトキシ−フェニル）−アミド（「Ａ２８」）
【化３９】
0006397023.tif 000040
化合物を、例２２に類似して、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチル−（４−メトキシ−フェニル）−アミン（０．３３ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、エチル−ジイソプロピル−アミン（１．７２ｍｌ、９．７６ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（０．７１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）および（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩（０．５０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）から調製する。
精製：分取ＨＰＬＣ；収量：１７ｍｇ（２２％）；
【０２２２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 2.5, 8.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.1, 6.8 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.51-3.43 (m, 3H), 2.71-2.65 (m, 2H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.26-1.16 (m, 2H), 0.99-0.97 (m, 3H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：３９７（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ４．８１ｍｉｎ、純度９９％。
【０２２３】
例２９
４−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミド（「Ａ２９」）
【化４０】
0006397023.tif 000041
当該化合物を、例２２に類似して、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（０．２８ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、エチル−ジイソプロピル−アミン（１．５７ｍｌ、８．９３ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（０．６５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）および（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩（０．５０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）から調製する。
精製：シリカゲル（２３０〜４００）および溶離剤としてのガソリンエーテル／酢酸エチル（０〜４０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー；収量：２５０ｍｇ（３４％）；
【０２２４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.82-7.73 (m, 2H), 7.25 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.2, 6.8 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 2.2, 6.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.73-3.68 (m, 5H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.71 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.25-1.22 (m, 2H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：４０１．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ４．５５ｍｉｎ、純度９７％。
【０２２５】
例３０
４−｛４−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミド（「Ａ３０」）の合成
３０．１  （４−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン
【化４１】
0006397023.tif 000042
１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸（１０．００ｇ、５７．２４ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（２０．８５ｇ、１７１．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で６ｈ、窒素雰囲気下で撹拌した。塩化チオニルを減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で同時蒸留した(co-distill)。この酸塩化物を、次にブロモベンゼン（２７．２４ｇ、１７１．７３ｍｍｏｌ）および無水塩化アルミニウム（９．２５ｇ、６８．６９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２００ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、０℃で窒素雰囲気下で滴加した。得られた混合物を、室温で１６ｈ撹拌し、急冷して凍らせ、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。
【０２２６】
有機層を、水（２×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空の下で蒸発させた。得られた黒色残留物を、６Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）中に吸収させ、１２ｈ還流させ、その最初の体積の半分に濃縮した。水性部分を１０％重炭酸ナトリウムで塩基性化し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、水（２×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空の下で蒸発させた。粗製の物質を、シリカゲル（６０〜１２０）および勾配溶離としてのＤＣＭ／メタノールを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製した；収量：３．５０ｇ（２１％）；
【０２２７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.95-7.92 (m, 2H), 7.78-7.74 (m, 2H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.25-3.22 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 2H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：２６８／２７０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ２．７３ｍｉｎ、純度９３％。
【０２２８】
３０．２  ４−（４−ブロモ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミド
【化４２】
0006397023.tif 000043
当該化合物を、例２２と同様にして、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（０．８１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、エチル−ジイソプロピル−アミン（４．６２ｍｌ、２６．２８ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（１．９１ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）および（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン（１．５０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）から調製する。
精製：シリカゲル（２３０〜４００）および溶離剤としてのガソリンエーテル／酢酸エチル（０〜３０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー；収量：１．１０ｇ（４６％）；
【０２２９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (dd, J = 1.9, 6.7 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 2.0, 6.7 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 2.2, 6.7 Hz, 2H), 6.87 (dd, J = 2.3, 6.7 Hz, 2H), 3.89-3.85 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.23-3.21 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.78-2.71 (m, 2H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.51-1.47 (m, 2H), 1.28-1.24 (m, 2H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：４３１／４３３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ４．９９ｍｉｎ、純度９４％。
【０２３０】
３０．３  ４−｛４−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミド（「Ａ３０」）
【化４３】
0006397023.tif 000044
４−（４−ブロモ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミド（１００．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシ−エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９３．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２１６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）／水（０．２０ｍＬ）に溶解した溶液を、５ｍｉｎ脱気した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの複合体（１８．４３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、次に加え、窒素雰囲気下で１６ｈ還流させた。反応を室温に冷却し、セライト(celite)を通して濾過した。濾液を、真空の下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空の下で蒸発させた。粗製の物質を、分取ＨＰＬＣによって精製した；収量：６９ｍｇ（６２％）；
【０２３１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 2.0, 6.9 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 2.0, 6.9 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.73-3.69 (m, 7H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.72 (t, J = 12.08 Hz, 2H), 1.59-1.56 (m, 2H), 1.31-1.21 (m, 2H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：４７７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ４．２ｍｉｎ、純度９３％。
【０２３２】
例３１
３１．１  ４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−メチル−アミド
【化４４】
0006397023.tif 000045
当該化合物を、例２２に類似して、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（４−ブロモ−フェニル）−メチル−アニリン（１．９６ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）、エチル−ジイソプロピル−アミン（６．０６ｇ、４６．４３ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（３．３７ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）および（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩（２．５０ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）から調製する。精製：シリカゲル（２３０〜４００）および溶離剤としてのガソリンエーテル／酢酸エチル（０〜４０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー；収量：１．７０ｇ（４１％）；
【０２３３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 (dd, J = 2.0, 9.3 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 2.1, 6.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87-3.84 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.83-2.76 (m, 2H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.64-1.53 (m, 3H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：４３０／４３２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ４．９８ｍｉｎ、純度９８％。
【０２３４】
３１．２  ４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸｛４−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−メチル−アミド（「Ａ３１」）
【化４５】
0006397023.tif 000046
当該化合物を、例２９に類似して、ジオキサン／水中の４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−メチル−アミド（１００．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシ−エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９６．４ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２２．８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの複合体（１．９０ｍｇ）から調製する。
精製：分取ＨＰＬＣ；収量：１４ｍｇ（１３％）；
【０２３５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75-3.68 (m, 4H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.76 (t, J = 12.12 Hz, 2H), 1.59-1.56 (m, 2H), 1.36-1.27 (m, 2H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：４７７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ４．１６ｍｉｎ、純度９５％。
【０２３６】
例３２
３２．１  ４−（４−ブロモ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−メチル−アミド
【化４６】
0006397023.tif 000047
当該化合物を、例２２に類似して、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（４−ブロモ−フェニル）−メチル−アニリン（１．１１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、エチル−ジイソプロピル−アミン（４．６２ｍｌ、２６．２８ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（１．９１ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）および（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン（１．５０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）から調製する。
精製：シリカゲル（２３０〜４００）および溶離剤としてのガソリンエーテル／酢酸エチル（０〜３０％）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー；収量：１．２０ｇ（４５％）；
【０２３７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.76 (dd, J = 1.9, 6.7 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 2.0, 6.7 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 2.1, 6.7 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 2.2, 6.7 Hz, 2H), 3.87-3.82 (m, 2H), 3.27-3.25 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.82-2.75 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 2H), 1.59-1.54 (m, 2H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：４８０／４８２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ５．５２ｍｉｎ、純度９５％。
【０２３８】
３２．２  ４−｛４−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸｛４−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−メチル−アミド（「Ａ３２」）
【化４７】
0006397023.tif 000048
当該化合物を、例２９に類似して、ジオキサン／水中の４−（４−ブロモ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−メチル−アミド（１００．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシ−エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１６９．６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９１．９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの複合体（３．３ｍｇ）から調製する。
精製：分取ＨＰＬＣ；収量：２１ｍｇ（１７％）；
【０２３９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 8.5 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 5.4 Hz, 4H), 3.76-3.69 (m, 6H), 3.54-3.49 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (t, J = 12.08 Hz, 2H), 1.63-1.60 (m, 2H), 1.38-1.28 (m, 2H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：５７１．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ３．９６ｍｉｎ、純度９３％。
【０２４０】
例３３
４−［４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミド（「Ａ３３」）
【化４８】
0006397023.tif 000049
当該化合物を、例２９に類似して、ジオキサン／水中の４−（４−ブロモ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミド（１５０．０ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）、１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１３９．３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２４．２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの複合体（２７．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）から調製する。
精製：シリカゲル（２３０〜４００）および勾配溶離としてのＤＣＭ／メタノールを使用したカラムクロマトグラフィー；収量：１９ｍｇ（１２％）、
【０２４１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73-3.70 (m, 5H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.75-2.69 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.36 Hz, 3H), 1.31-1.24 (m, 2H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：４４７．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ４．３８ｍｉｎ、純度９６％。
【０２４２】
例３４
４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸［４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−メチル−アミド（「Ａ３４」）
【化４９】
0006397023.tif 000050
当該化合物を、例２９に類似して、ジオキサン／水中の４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−メチル−アミド（１５０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１４３．６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３３４．１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの複合体（２８．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）から調製する。
精製：シリカゲル（２３０〜４００）および勾配溶離としてのＤＣＭ／メタノールを使用したカラムクロマトグラフィー；収量：５２ｍｇ（３２％）；
【０２４３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.15 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.79-2.73 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.28 Hz, 3H), 1.36-1.32 (m, 2H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：４４７．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ４．３１ｍｉｎ、純度９６％。
【０２４４】
例３５
４−｛４−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミド（「Ａ３５」）
【化５０】
0006397023.tif 000051
当該化合物を、例２９に類似して、ジオキサン／水中の４−（４−ブロモ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミド（１５０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１１８．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２４．２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの複合体（２７．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）から調製する。精製：分取ＨＰＬＣ；収量：１６ｍｇ（９％）；
【０２４５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.73-3.70 (m, 5H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.83 (t, J = 6.60 Hz, 2H), 2.76-2.66 (m, 2H), 2.49-2.45 (m, 4H), 1.65-1.63 (m, 4H), 1.59-1.56 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 2H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：５１６（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ３．４８ｍｉｎ、純度９７％。
【０２４６】
例３６
４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸メチル−｛４−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−アミド（「Ａ３６」）
【化５１】
0006397023.tif 000052
当該化合物を、例２９に類似して、ジオキサン／水中の４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−メチル−アミド（１５０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１２１．６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３３４．１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの複合体（２８．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）から調製する。
精製：シリカゲル（２３０〜４００）および勾配溶離としてのＤＣＭ／メタノールを使用したカラムクロマトグラフィー；収量：３０ｍｇ（１６％）；
【０２４７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.84 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.49-2.45 (m, 4H), 1.65-1.57 (m, 6H), 1.36-1.29 (m, 2H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：５１６．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ３．４６ｍｉｎ、純度９５％。
【０２４８】
例３７
４−｛４−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチル−｛４−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−アミド（「Ａ３７」）
【化５２】
0006397023.tif 000053
当該化合物を、例２９に類似して、ジオキサン／水中の４−（４−ブロモ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−メチル−アミド（１００．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１３０．８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９１．９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの複合体（３３．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）から調製する。精製：分取ＨＰＬＣ；収量：６ｍｇ（５％）；
【０２４９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.21 (dd, J = 6.4, 12.9 Hz, 4H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.84-2.75 (m, 6H), 2.49-2.44 (m, 8H), 1.65-1.60 (m, 10H), 1.36-1.31 (m, 2H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：６４９．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ２．８４ｍｉｎ、純度９５％。
【０２５０】
以下の化合物を、同様にして調製する。
４−（４−メタンスルホニルアミノ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸メチル−フェニル−アミド（「Ａ３８」）
【化５３】
0006397023.tif 000054
【０２５１】
［（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル−アミノ］−酢酸エチルエステル（「Ａ３９」）
【化５４】
0006397023.tif 000055
【０２５２】
｛［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボニル］−フェニル−アミノ｝−酢酸エチルエステル（「Ａ４０」）
【化５５】
0006397023.tif 000056
【０２５３】
Ｎ−エチル−４−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド（「Ａ４１」）
【化５６】
0006397023.tif 000057
【０２５４】
４−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−メチル−ピペリジン−１−カルボキサミド（「Ａ４２」）
【化５７】
0006397023.tif 000058
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (t, J = 0.32 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 2.08, 12.32 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.88, 8.80 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.60 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.67 (d, J = 13.12 Hz, 2H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.79-2.72 (m, 2H), 1.58 (d, J = 10.96 Hz, 2H), 1.30-1.20 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：４０２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ３．８０ｍｉｎ；
【０２５５】
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−（６−メトキシピリジン−３−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキサミド（「Ａ４３」）
【化５８】
0006397023.tif 000059
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 2.48, 8.78 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.40, 6.74 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.48 (t, J = 7.04 Hz, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 2.66 (q, J = 6.52 Hz, 2H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.27-1.17 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.00 Hz, 3H).
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：３９８（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ４．３６ｍｉｎ；
【０２５６】
４−ベンゾイル−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−メチル−ピペリジン−１−カルボキサミド（「Ａ４４」）
【化５９】
0006397023.tif 000060
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (t, J = 0.40 Hz, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 0.44, 8.86 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.73-3.64 (m, 2H), 3.56-3.31 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.80-2.73 (m, 2H), 1.61 (d, J = 10.84 Hz, 2H), 1.32-1.21 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：３５４（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ３．８４ｍｉｎ；
【０２５７】
Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−メチル−４−（３−メチルベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキサミド（「Ａ４５」）
【化６０】
0006397023.tif 000061
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 2.68 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.28 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 2.84, 8.84 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.67 (d, J = 12.84 Hz, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.76 (t, J = 10.96 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.60 (d, J = 10.88 Hz, 2H), 1.26 (q, J = 3.92 Hz, 2H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：３６８（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ４．２１ｍｉｎ；
【０２５８】
Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−メチル−４−（４−メチルベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキサミド（「Ａ４６」）
【化６１】
0006397023.tif 000062
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 2.84, 8.80 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.67 (d, J = 13.12 Hz, 2H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.77 (t, J = 1.32 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.59 (d, J = 11.16 Hz, 2H), 1.31-1.20 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：３６８（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ４．１８ｍｉｎ；
【０２５９】
４−（３−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−メチル−ピペリジン−１−カルボキサミド（「Ａ４７」）
【化６２】
0006397023.tif 000063
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.79-3.65 (m, 2H), 3.54-3.49 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.79-2.74 (m, 2H), 1.60 (d, J = 10.96 Hz, 2H), 1.31-1.21 (m, 2H);
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：３８４（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ３．９６ｍｉｎ；
【０２６０】
４−［４−（１−エチルピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−メチル−ピペリジン−１−カルボキサミド（「Ａ４８」）
【化６３】
0006397023.tif 000064
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.99 (t, J = 0.40 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.58 (dd, J = 2.84, 8.82 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.28 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (d, J = 13.00 Hz, 2H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.77 (t, J = 10.84 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 10.80 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.28 Hz, 3H), 1.33-1.23 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：４４８（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ３．８１ｍｉｎ；
【０２６１】
４−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−メチル−ピペリジン−１−カルボキサミド（「Ａ４９」）
【化６４】
0006397023.tif 000065
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.96, 6.96 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 2.88, 8.82 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 1.88, 7.02 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.37 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 3.66-3.43 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.78-2.73 (m, 2H), 1.58 (d, J = 11.04 Hz, 2H), 1.31-1.21 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：３８４（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ３．７１ｍｉｎ；
【０２６２】
４−（３−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−メチル−ピペリジン−１−カルボキサミド（「Ａ５０」）
【化６５】
0006397023.tif 000066
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.72 Hz, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.69 (t, J = 13.16 Hz, 2H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.76 (t, J = 11.40 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 11.20 Hz, 2H), 1.30-1.20 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：３７２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ４．０４ｍｉｎ；
【０２６３】
４−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−メチル−ピペリジン−１−カルボキサミド（「Ａ５１」）
【化６６】
0006397023.tif 000067
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05-7.98 (m, 3H), 7.57 (dd, J = 2.84, 8.80 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.67 (d, J = 13.16 Hz, 2H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.78-2.73 (m, 2H), 1.60 (d, J = 11.20 Hz, 2H), 1.31-1.22 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：３７２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ３．９９ｍｉｎ；
【０２６４】
４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−メチル−ピペリジン−１−カルボキサミド（「Ａ５２」）
【化６７】
0006397023.tif 000068
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.20, 8.60 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 0.40, 8.84 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.67 (d, J = 13.20 Hz, 2H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.75 (t, J = 10.76 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.57 (d, J = 10.84 Hz, 2H), 1.31-1.16 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：３９８（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ４．２５ｍｉｎ；
【０２６５】
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−（６−メトキシピリジン−３−カルボニル）−Ｎ−メチル−ピペリジン−１−カルボキサミド（「Ａ５３」）
【化６８】
0006397023.tif 000069
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 2.48, 8.76 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.28, 6.70 Hz, 2H), 6.92-6.89 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.72-3.68 (m, 5H), 3.68-3.41 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.73-2.65 (m, 2H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：３８４（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ４．０４ｍｉｎ；
【０２６６】
４−［４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−１−カルボン酸［４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−メチル−アミド（「Ａ５７」）
【化６９】
0006397023.tif 000070
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13-7.09 (m, 2H), 4.17-4.10 (m, 4H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.81-2.75 (m, 2H), 1.62-1.60 (m, 2H), 1.41-1.37 (m, 6H), 1.34-1.28 (m, 2H)；ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：５１１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．  ４．２５ｍｉｎ；
【０２６７】
Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−メチル−ピペリジン−１−カルボキサミド（「Ａ５８」）
【化７０】
0006397023.tif 000071
【０２６８】
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキサミド（「Ａ５９」）
【化７１】
0006397023.tif 000072
【０２６９】
Ｎ−（６−シアノ−３−ピリジル）−４−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−メチル−ピペリジン−１−カルボキサミド（「Ａ６０」）
【化７２】
0006397023.tif 000073
【０２７０】
Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−Ｎ−メチル−ピペリジン−１−カルボキサミド（「Ａ６１」）
【化７３】
0006397023.tif 000074
【０２７１】
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキサミド（「Ａ６２」）
【化７４】
0006397023.tif 000075
【０２７２】
Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（「Ａ６３」）
【化７５】
0006397023.tif 000076
【０２７３】
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド（「Ａ６４」）
【化７６】
0006397023.tif 000077
【０２７４】
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド（「Ａ６５」）
【化７７】
0006397023.tif 000078
【０２７５】
４−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド（「Ａ６６」）
【化７８】
0006397023.tif 000079
【０２７６】
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジル）ピペリジン−１−カルボキサミド（「Ａ６７」）
【化７９】
0006397023.tif 000080
【０２７７】
４−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジル）ピペリジン−１−カルボキサミド（「Ａ６８」）
【化８０】
0006397023.tif 000081
【０２７８】
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジル）ピペリジン−１−カルボキサミド（「Ａ６９」）
【化８１】
0006397023.tif 000082
【０２７９】
４−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ピペリジン−１−カルボキサミド（「Ａ７０」）
【化８２】
0006397023.tif 000083
【０２８０】
４−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−ピペリジン−１−カルボキサミド（「Ａ７１」）
【化８３】
0006397023.tif 000084
【０２８１】
４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ベンゾイル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−ピペリジン−１−カルボキサミド（「Ａ５４」）の合成
【化８４】
0006397023.tif 000085
【０２８２】
以下の化合物を、類似して調製する：
Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）フェニル］−４−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ−メチル−ピペリジン−１−カルボキサミド（「Ａ５５」）
【化８５】
0006397023.tif 000086
【０２８３】
４−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ベンゾイル］−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）フェニル］−Ｎ−メチル−ピペリジン−１−カルボキサミド（「Ａ５６」）
【化８６】
0006397023.tif 000087
【０２８４】
薬理学的データ
【０２８５】
【表１−１】
0006397023.tif 000088
【表１−２】
0006397023.tif 000089
【０２８６】
【表２−１】
0006397023.tif 000090
【０２８７】
【表２−２】
0006397023.tif 000091
【０２８８】
表２に示した化合物は、本発明の特に好ましい化合物である。
【０２８９】
【表３−１】
0006397023.tif 000092
【０２９０】
【表３−２】
0006397023.tif 000093
【０２９１】
【表３−３】
0006397023.tif 000094
【０２９２】
表３に示した化合物は、本発明の特に好ましい化合物である。
【０２９３】
以下の例は、医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解させた溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０２９４】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０２９５】
例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中の１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０２９６】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０２９７】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０２９８】
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０２９９】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０３００】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解させた溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。