(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者に対して、化学療法治療サイクル内で、少なくとも１つの白血球成分の細胞数を予測する方法であって、前記方法は、
前記サイクル内で、前記被験者の前記白血球成分の細胞数の少なくとも１回の測定を行うステップと、
前記被験者の前記少なくとも１回の測定に適合する少なくとも１つのモデル化された白血球の軌跡を識別するステップと、
前記少なくとも１つのモデル化された軌跡に基づいて、前記サイクル内の後の方の日及び／又は次のサイクルのスタート時の推定細胞数を識別するステップと
を有する、方法。
【請求項２】
少なくとも１つのモデル化された軌跡を識別する前記ステップは、前記被験者に適した軌跡の基準セットを取得するステップと、前記基準セットから前記被験者の前記少なくとも１回の測定に適合する軌跡の選択セットを識別するステップとを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記軌跡の基準セットは、前記被験者に対応するモデルパラメータとパラメータ分散のセットを識別し、識別されたパラメータ値の各事例に対して軌跡をモデル化することによって、前記被験者に対してモデル化される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
少なくとも１つの被験者パラメータ又は分散は、前記被験者に適した母集団平均に基づく、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記方法は、細胞数最下点を予測するステップと、前記選択セットの軌跡の平均最下点を予測される細胞数最下点として決定するステップとを有する、請求項２乃至４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記予測される細胞数最下点が、閾値レベルを下回る場合、アラートを生成するステップを有する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記方法は、更に、閾値レベルを下回る最下点を有する前記選択セットの軌跡の割合を識別するステップと、
前記選択セットの軌跡の最下点値の広がりを決定するステップと
のうちの少なくとも１つを有する、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
閾値を下回る最下点を有する前記選択セットの軌跡の割合は、リスクレベルとして識別され、及び／又は、前記選択セットの軌跡の最下点値の広がりは、信頼レベルとして識別される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記方法は、現在のサイクルの予期される終了時及び／若しくは次のサイクルのスタート時又はその付近の前記細胞数を識別するステップを有する、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも１つの白血球成分の前記細胞数は、絶対好中球数を含む、請求項１乃至９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも１つのモデル化された軌跡は、造血モデルを用いて生成される、請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記被験者の前記少なくとも１回の測定に適合し、白血球の生産を刺激する治療を受ける前記被験者をモデル化する、少なくとも１つのモデル化された白血球数の軌跡を識別するステップを有する、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
被験者に対して、化学療法治療サイクル内の少なくとも１つの白血球成分の細胞数を予測するための装置であって、前記装置は、
前記被検者の前記白血球成分の細胞数の少なくとも１回の測定を受信するためのデータ入力インタフェースと、
前記被検者の前記少なくとも１回の測定に適合する少なくとも１つのモデル化された白血球数の軌跡を識別するプロセッサとを有し、
前記少なくとも１つのモデル化された軌跡に基づいて、前記サイクル内の後の方の日及び／又は次のサイクルのスタート時の推定細胞数を識別する、
装置。
【請求項１４】
前記プロセッサは、前記基準セットから、前記被検者の前記少なくとも１回の測定に適合する軌跡の選択セットを識別するために、前記被検者に適した軌跡の基準セットを有するデータベースに問い合わせを行う、請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】
前記プロセッサは、更に、細胞数最下点を予測し、前記選択セットの軌跡の平均最下点を前記予測される細胞数最下点として決定する、請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
前記装置は、更に、前記予測される細胞数最下点が閾値を下回る場合、アラートを生成する、請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】
適切なコンピュータ又はプロセッサによって実行される場合、前記コンピュータ又はプロセッサに請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の方法を実行させるコンピュータ可読コードを有する、コンピュータプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療サイクル中の白血球モニタリングのための方法及び装置、具体的には、白血球数、特に、好中球数を予測するための方法及び装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に複数の治療サイクルを有する多くの化学療法治療は、しばしば外来で施される。各サイクルの期間は、一般にほぼ２−３週間程度である。各サイクルの間、化学療法薬剤は、腫瘍細胞だけでなく血液細胞の前段階である骨髄中の多能性幹細胞などの急速に分裂する細胞にも影響を与える。従って、化学療法治療は、患者の白血球数も減少させる。白血球数があまりに減少した場合、特に、好中球数が減少し、患者が好中球減少症を体験する場合、これは、患者を、潜在的に生命を危うくするような感染症のリスクが高まった状態に置き、起こり得る治療の有効性の減少のために、化学療法治療の次のサイクルの遅延をもたらす可能性がある。
【０００３】
種々異なる白血球の数は、できれば次のサイクルのスタートに間に合うように回復する前に、サイクル中に、最下点（ナディア：nadir）と呼ばれる最も低い点まで減少する。最下点での数が少な過ぎる場合、又は、患者が最下点において若しくは最下点付近で発熱した場合、これは、有害事象として分類される。
【０００４】
化学療法治療を支援するために、白血球数、特に絶対好中球数（absolute neutrophil count, ANC）を監視することが提案されてきた。総白血球数は、複数の亜母集団、主に好中球、リンパ球、及び単球で構成されている。場合によっては、ＡＮＣは、主要な臨床治療の関心事であり得る。従って、ＡＮＣは、最下点が予想される前に測定され、或る閾値を下回った場合にアラートが生成されてもよい。しかしながら、必要に応じて予防処置をとることを可能にするには、保守的な閾値が使用されなければならず、これは、医療関係者による考慮を必要とする多数のアラートを引き起こす。
【０００５】
ＡＮＣは、次のサイクルをスタートするのに先立って測定されてもよく、サイクルの終了時で回復した数が、次の化学療法投与量を安全に投与することができるには少なすぎる場合、治療は延ばされる。しかしながら、計画された治療のキャンセルは、患者及び医療サービス提供者にスケジューリングの問題を生じさせる。遅い段階でキャンセルされた予約は、結果として医療サービス提供者の資源の最適でない利用となる。また、患者の細胞数が回復したことを確実にするのに十分な時間となる彼らが治療に行く次の機会も、結果として、実際に必要な長さよりも長い治療前の遅延となり、全体的な治療の有効性に影響を与え得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、化学療法治療の管理に用いる患者にとって都合のよい、白血球数をモニタリングするための改善された方法を提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の第１態様によれば、被験者に対して、化学療法治療サイクル内で、少なくとも１つの白血球成分の細胞数を予測する方法が提供され、該方法は、前記サイクル内で、被験者の前記白血球成分の細胞数の少なくとも１回の測定を行うステップと、前記被験者の少なくとも１回の測定に適合する少なくとも１つのモデル化された白血球の軌跡を識別するステップと、前記少なくとも１つのモデル化された軌跡に基づいて、サイクル内の後の方の日及び／又は次のサイクルのスタート時の推定細胞数を識別するステップとを有する。
【０００８】
少なくとも１つのモデル化された軌跡を識別するステップは、被験者に適した軌跡の基準セット（reference set）を取得するステップと、前記基準セットから前記被験者の少なくとも１回の測定に適合する軌跡の選択セット（selection set）を識別するステップとを有してもよい。
【０００９】
軌跡の基準セットは、被験者に対応するモデルパラメータとパラメータ分散のセットを識別し、識別されたパラメータ値の各事例に対して軌跡をモデル化することによって、被験者に対してモデル化されてもよい。少なくとも１つの被験者パラメータ又は分散は、被験者に適した母集団平均に基づいてもよい。
【００１０】
本方法は、細胞数最下点を予測するステップを有してもよい。この場合、方法は、選択セットの軌跡の平均最下点を予測される細胞数最下点として決定するステップを有してもよい。予測される細胞数最下点が閾値レベルを下回る場合は、アラートが生成されてもよい。
【００１１】
本方法は、付加的に、閾値レベルを下回る最下点を有する選択セットの軌跡の割合を識別するステップと、選択セットの軌跡の最下点値の広がりを決定するステップとの少なくとも１つを有してもよい。
【００１２】
閾値を下回る最下点を有する選択セットの軌跡の割合は、リスクレベルとして識別されてもよい。選択セットの軌跡の最下点値の広がりは、信頼レベルとして識別されてもよい。
【００１３】
本方法は、付加的に又は代替的に、現在のサイクルの予期される終了時及び／若しくは次のサイクルのスタート時又はその付近の細胞数を識別するステップを含む。
【００１４】
細胞数は、絶対好中球数であってもよい。
【００１５】
少なくとも１つのモデル化された軌跡は、造血モデルを用いて生成されてもよい。
【００１６】
少なくとも１つのモデル化された白血球数の軌跡は、白血球の生産を刺激する治療を受ける被験者をモデル化してもよい。
【００１７】
本発明は、更に、少なくとも１つの白血球成分の細胞数を予測するための装置に関する。よって、本発明の別の態様では、被験者に対して、化学療法治療サイクル内の少なくとも１つの白血球成分の細胞数を予測するための装置であって、前記装置は、被検者の前記白血球成分の細胞数の少なくとも１回の測定を受信するためのデータ入力インタフェースと、前記被検者の前記少なくとも１回の測定に適合する少なくとも１つのモデル化された白血球数の軌跡を識別するように構成されたプロセッサとを有し、前記少なくとも１つのモデル化された軌跡に基づいて、サイクル内の後の方の日及び／又は次のサイクルのスタート時の推定細胞数を識別する、当該装置を提供する。
【００１８】
プロセッサは、前記基準セットから、前記被検者の前記少なくとも１回の測定に適合する軌跡の選択セットを識別するために、被検者に適した軌跡の基準セットを有するデータベースに問い合わせを行うように構成されてもよい。
【００１９】
更なる態様における本発明は、適切なコンピュータ又はプロセッサによって実行される場合、コンピュータ又はプロセッサに上記に説明された方法を実行させるように構成されたコンピュータ可読コードを有するコンピュータプログラムを提供する。
【００２０】
本発明をより良く理解し、どのように実施されるかをより明確に示すために、ここで、例示のみを目的として、添付の図面が参照される。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、本発明の実施形態による方法のフローチャートを図示する。
【図２】図２は、細胞数の軌跡の選択セットのプロットを示す。
【図３】図３は、測定されたＡＮＣに対して、本発明の方法を使用して予測されるＡＮＣの最下点のプロットを示す。
【図４】図４は、成長因子が投与された予測されるＡＮＣ軌跡及び成長因子が投与されない予測されるＡＮＣ軌跡の両方の選択セットを図示する。
【図５】図５は、本発明の実施形態によるシステムを図示する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の実施形態は、少なくとも１つの白血球成分、例えば絶対好中球数（ＡＮＣ）の細胞数の予測を提供するために、生物物理モデル、例えば造血モデルを使用する。いくつかの実施形態では、モデルの確率的な使用は、入手可能なデータと一致する複数の起こり得る未来のシナリオを識別するために使用され得、識別されたシナリオは、好中球減少症のリスクなどの所望の情報を決定するために分析され得る。
【００２３】
さまざまな白血球成分の細胞数への化学療法の影響をモデル化するさまざまな生物物理モデルが知られている。例えば、さまざまな生物物理モデルは、“Population analysis of the pharmacokinetics and the haematological toxicity of the fluorouracil-epirubicin-cyclophosphamide regimen in breast cancer patients” by M. Sanstrom et al. Cancer Chemother Pharmacol vol 58 pp143x156. 2006に、及び、also in “Semi-mechanistic population pharmacokinetic/ pharmacodynamic model for neutropenia following therapy with the Plk-1 inhibitor BI 2536 and its application in clinical development” by Elena Soto et al. Cancer Chemother Pharmacol DOI 10.1007/s00280-009-1223-2. 2010にも説明されており、これらの内容は、ここで参照することにより本明細書に包含される。
【００２４】
これらのモデルは、化学療法を受けている被験者の細胞数がどのように時間とともに分散するかをモデル化するために、投与量、腎機能、治療前ＡＮＣ、体表面積、及び成熟平均経過時間などの被験者パラメータを使用する。モデルは、パラメータの具体的なセットを仮定して、細胞数の軌跡、すなわちどのように細胞数が時間とともに分散するかの表示を決定するために、適切なプロセッサにより実行され得る結合された一次微分方程式のセットによって数学的に規定される。
【００２５】
Sotoらによって提案されるモデルは、好中球数に特有である必要は無く、正しいパラメータが使用されるという条件で、リンパ球数、単球数、又は総白血球数をモデル化するのに使用することができることに留意されたい。当然のことながら、実際にはこれらの細胞型の成熟プロセスは種々に異なり、より高度なモデルはこのことを考慮に入れている。（例えば、"A mathematical model of hematopoiesis I. Periodic chronic myelogenous leukemia" Caroline Colijn, Michael C Mackey [McGill] Journal of Theoretical Biology vol 237 pp117-132, 2005を参照。）
【００２６】
多くの実施形態に対して、入力パラメータの適切なセットが与えられれば、Sotoらによって説明されるモデルは、十分であり、絶対好中球数（ＡＮＣ）軌跡を決定するのに使用し得る。下記の説明は、ＡＮＣのモデリングを述べているが、他の実施形態では、モデルは、付加的に又は代替的にリンパ球数、単球数、及び／又は総白血球数に使用されてもよいことを理解されたい。
【００２７】
図１は、本発明による細胞数の最下点を予測する方法の一実施を図示するフローチャートを例示する。
【００２８】
ステップ１０１では、ＡＮＣ軌跡の基準セットが、被験者、すなわち化学療法治療を受けている個人に対して生成されてもよい。基準セットは、好ましくは、特定の被検者及び知られている彼らの治療法に関するパラメータを取り、対象の被検者に適切な母集団の平均に基づいて、知られていない任意のモデルパラメータを推定することによって生成される。よって、薬剤の種類、投与量、被検者の年齢などのパラメータは、一般的に知られている。体表面積（該当する場合）及び／又は治療前の好中球数などのパラメータは、知られていてもよく、又は必要な場合に具体的に測定されてもよい。クリアランス率（又は腎機能）及び通過時間などのパラメータは、知られていなくてもよく、よって、特定の被検者に適したさまざまな母集団の平均に基づいて、被検者のために推定されてもよい。治療前の好中球数などのパラメータが知られていない場合は、これらも予め決定された分布特性に基づいて推定されてもよい。一部のパラメータの少なくともいくらかの分散も、既に確立された母分散を用いて決定されてもよい。言い換えると、可能なパラメータ値の範囲が推定されてもよい。しかしながら、場合によっては、複数の種々異なる被検者に適した基準セットが生成され、選択段階で用いられた被検者の特定のパラメータが、以下に説明されるだろう。通常、基準セットは、被験者が治療法を開始する前に生成される（従ってステップ１０１は、初期ステップとして示されている）が、これはいつも該当するわけではなく、基準セットは、プロセス中の任意の適切な時点で生成されてもよい。
【００２９】
モデルパラメータ、特にクリアランス率及び経過時間などのパラメータの分布特性（例えば平均及び標準偏差）は、存在する文献から選び取ってもよく、及び／又は、分布特性を決定するために治療中の患者の代表的な母集団の実際のＡＮＣ軌跡を測定することによって、前もって確立されていてもよいことに留意されたい。使用時に、パラメータ推定及び分布特性は、より多くの細胞数データが集められるに従い更新され得る。このように、細胞数の測定が定期的に行われる行為になった場合は、モデルパラメータは、時間に亘ってより正確に規定されてもよい。
【００３０】
従って、軌跡の基準セットは、被検者に対応するモデルパラメータ及びパラメータ分散のセットを識別し、識別されたパラメータ値の各事例の軌跡をモデル化することによって、被検者のためにモデル化されてもよい。述べられたように、モデルパラメータ又は分散の少なくとも一つは、被検者に適した母集団の平均に基づいていてもよい。
【００３１】
いくつか実施形態では、約１０００のモデル化された軌跡を有する基準セットが生成されてもよいが、その数は所望により１０００より多くても少なくてもよい。
【００３２】
ステップ１０２では、治療サイクル内の被検者の実際の細胞数に関するデータが取得される。好ましくは、このデータは、適切な測定装置を用いる家での被検者の自己検査によって取得される。被検者による家での使用に適した白血球数を測定するための装置は、知られている。被検者が家で自己検査ができることは、被検者にとっても医療サービス提供者にとっても都合がよい。従って、通常、被検者は、治療サイクル中、彼らの細胞数、例えばＡＮＣの少なくとも１回の測定を取得する。
【００３３】
細胞数データは、初期細胞数の軌跡を決定するのに使用されてもよい。進行中の治療サイクルのスタート時の又は直前の開始ＡＮＣが知られていた場合は、細胞数の１回の測定は、初期軌跡を確立するのに十分であり得る。しかしながら、いくつかの実施形態では、細胞数は、治療サイクルのスタート時に、定期的に、例えば１日又は２日置きに決定されてもよい。
【００３４】
述べられたように、測定は、被検者の家などの都合のよい場所で、被検者の自己検査によって取得されてもよいが、被検者の中には検査するのに補助が必要であり得、場合によっては、被検者は、測定を行うために地元の検査施設などの場所に行く場合がある。測定スケジュールは、サイクルの或る部分で取得されるより頻繁な測定を含んでもよい。例えば、初期軌跡が良好に規定されるのを確実にするために、より頻繁な測定が、サイクルの始まりに向かって行われてもよい。サイクルの後期に、このサイクルのためのデータがより多く入手できた時、被検者の都合上、測定頻度を減らすために、要求は緩和されてもよい。述べられたように、測定頻度は、毎日でもよいが、場合によっては、１回より多くの測定が、毎日、少なくとも治療サイクルの一部に対して取得されてもよい。取得される測定が多いと、初期細胞数の軌跡のより正確な識別を可能とするが、被検者にとって大きな検査の負担を意味することを理解されたい。
【００３５】
測定を取得する際に被検者に対して柔軟性を持たせるために、及び結果の正確性を向上させるために、測定が取得された時間が記録されてもよい。時間を記録することで、測定が、一日の内の異なる時間に取得され、結果を歪めること無く使用されることを可能とする（モデル時間分解能又は正確性は、正しく特定されないと、１日における時刻の変動が何らかの影響を与え得るようなものである）。測定時間は、ユーザ、例えば被検者によって記録され得、及び／又は、測定装置が自動的に測定時間を記録し、データレコードに時刻を追加してもよい。
【００３６】
ステップ１０３では、軌跡の基準セットは、所望の公差の範囲内で、軌跡の初期部分が取得されたデータと適合する任意の軌跡を決定するために検査される。初期データと適合するこれらの軌跡は、軌跡の選択セットを形成するために識別される。
【００３７】
特定の被検者のパラメータと適合させるために基準セットが既に選択されているため、選択セットを識別するステップは、軌跡を既存データと適合させることを単に含んでもよい。しかしながら、場合によっては、被検者のいくつかの他のパラメータが、選択セットを形成する軌跡を決定するために使用されてもよい。加えて、任意の他の境界基準、例えばＡＮＣが陰性にならない境界基準が使用されてもよい。しかしながら、基準セットが特定の被検者のパラメータに固有では無かった一般の母集団の基準セットであった場合、既知のパラメータを、この段階で、母集団の基準セットを被検者に適切な選択セットに減少させるのに使用することができる。
【００３８】
軌跡の選択セットは、その後、同じ治療サイクルにおいて一定時間後の細胞カウント値を予測するのに使用され得る。従って、本発明は、概して、被験者に対して、化学療法治療サイクル内で、少なくとも１つの白血球成分の細胞数を予測するステップであって、サイクル内で、被検者の前記白血球成分の細胞数の少なくとも１回の測定を行うステップを含む当該ステップと、前記被検者の前記少なくとも１回の測定に適合する白血球数の少なくとも１つのモデル化された軌跡を識別するステップと、前記少なくとも１つのモデル化された軌跡に基づいて、サイクル内の後の方の日及び／又は次のサイクルのスタート時の推定細胞数を識別するステップとを有する方法を提供する。
【００３９】
図１に図示された方法は、以下に説明される通り、細胞数の最下点時及びＡＮＣ値を予測するのに使用されてもよい。
【００４０】
ステップ１０３で選択セットを識別すると、選択セットの全ての軌跡の平均細胞カウント値は、ステップ１０４で識別されてもよい。細胞数最下点を予測するために、平均値は、選択セットの全ての軌跡の最下点値の平均になる。この平均値は、最下点値の予測と見なされる。最下点が予測される時は、軌跡の選択セットに対して最下点が発生する時の平均を見ることによって決定されてもよい。
【００４１】
図２は、ＡＮＣ軌跡の選択セットのプロット例を図示する。図２を作るために使用された基準セットは、Satoらによって説明される、母集団データパラメータ及び分布特性を用いた造血モデルを用いてモデル化された１０，０００人の被検者の母集団データセットであった。このモデルは、既知の化学療法薬剤の２１日間の治療サイクルに基づいていた。
【００４２】
サイクルの２日目及び４日目に取得された所定の被検者のための実際のＡＮＣデータが取られ、母集団データセットから、設定許容差範囲内で、２日目及び４日目に同じ細胞カウント値を有した全ての軌跡を選択するために使用された。この選択セットは、（右手軸に細胞カウント値を有する）図２に示されるようにプロットされた。この例では、３０の軌跡の例が選択セットとして選択された。
【００４３】
図２から分かるように、選択セットは、細胞数最下点値の範囲を示す。この例では、平均は、血液１ナノリットル（ｎＬ）あたり１．１である。
【００４４】
本発明の方法は、従って、同じサイクル内に取得されたデータに基づいて、治療サイクル内の最下点カウント値の予測を可能とする。予測は、数日先まで行うことができ、従って、予防作用を必要とする好中球減少症の任意のリスクの早い段階での警告を、適切でない誤ったアラームをすることなく、可能とする。
【００４５】
選択セットの最下点の平均値は、予測されるカウント値として単に使用されるが、いくつかの実施形態では、付加的な情報が、或る閾値よりも低い最下点値及び／又は最下点値の広がりを有する選択セットの軌跡の割合を見ることによって、決定されてもよい。
【００４６】
従って、平均最下点値の決定に加えて又は平均最下点値を決定する代わりに、閾値を下回る最下点カウント値を有する軌跡の割合が、図１のステップ１０５で１つ以上の閾値レベルに対して決定されてもよい。閾値レベルを設定し、閾値を下回る最下点値を有する選択セットの軌跡の割合を決定することによって、閾値を下回る被検者の細胞数の関連リスクが決定され得る。
【００４７】
好中球減少症は、一般に、血液１ナノリットル（ｎＬ）あたり１よりも小さいＡＮＣと規定される。厳格な好中球減少症は、一般に、０．５／ｎＬよりも少ないと規定されている。従って、ＡＮＣ１／ｎＬと、ＡＮＣ０．５／ｎＬとで、別々の閾値が設定されてもよい。例えば、選択セットの軌跡の１０％が１／ｎＬよりも少ない最下点細胞数を有する場合、これは、カウント値が１／ｎＬを下回るリスクが１０％であると見なされてもよい。リスク因子は、予測される（平均）最下点値自体が閾値を上回るという付加的な情報を提供することに留意されたい。予測される平均値に加えてリスク因子を決定することは、予測の有用性を改善する。
【００４８】
図２に示された例としての選択セットの例では、１．０／ｎＬよりも少ない最下点細胞数（すなわち好中球減少症を示す）の軌跡の割合は、１９％である。
【００４９】
図１に戻ると、任意選択で、ステップ１０６では、方法は、選択セットの軌跡の最下点値の広がり、例えば標準偏差又は分布の他の測定を決定することを含んでもよい。これは、予測される最下点値の信頼性の表示として見なされてもよい。狭い広がりは、可能な最下点値の広い広がりよりも高い信頼性を示す。
【００５０】
ステップ１０７では、さまざまな臨床治療のルールが適用されてもよい。例えば、予測される最下点値及び／又はリスク因子が、医療関係者によって設定された或る限界を超えた場合に、アラートが、医療関係者に対して自動的に生成されてもよい。ルールは、予測される最下点値及び／又はリスク因子に基づいてもよく、任意選択で、信頼水準を含んでもよい。例えば、予測される平均最下点値が第１の限界を下回る場合又は第２の限界（第１の限界とは異なってもよい）に達するリスクが設定された値を超える場合にアラートが生成されてもよい。アラートが生成されたイベントでは、データは、決定された信頼値の表示と共に、医療関係者に転送されてもよい。
【００５１】
上記の考察は、細胞数最下点の予測に着目していることに留意されたい。これは、不利なイベントを予防するために任意の介入が必要であるかどうかを決定する際に、医療関係者に情報を提供することができるため有用である。しかしながら、本方法は、時間内の設定ポイントでの細胞カウント値又は設定カウント値に達しそうな時間の細胞カウント値を予測するのにも使用されてもよい。例えば、本方法は、治療サイクルの予期される終了時及び／又は細胞数レベルが次の治療サイクルを始めるのに十分に回復していると予期される時の推定カウント値を決定することを含む。
【００５２】
この例では、本方法は、治療サイクルに亘って実際の細胞数について取得されたデータを、取得されたデータと適合する選択セットを識別するために、被検者に適した軌跡の基準セットと比較することによって、実質的に同じやり方で行われる。軌跡の選択セットは、その後、必要に応じて分析され得る。
【００５３】
例えば、ステップ１０４で、特定の日の細胞数の平均値が決定され、同様に、ステップ１０５で、設定閾値を上回る又は下回る細胞数の割合が決定され、及び、ステップ１０６で、その日の細胞数の広がりが決定され得る。これは、特定の日、例えば次の治療サイクルが開始する予定の日の前日に対して予測される細胞数を、細胞数が安全レベル及び予測値に対する信頼性を上回っていないリスク因子と共に提供してもよい。この予測は、次の予定される治療の数日前に行われ、よって、必要に応じて、治療が再スケジューリングされるためにより多くの時間を可能とする。これは、医療関係者による資源のより効率的な利用を可能とし、新しい治療日をスケジューリングするのに多くの時間を可能とすることにより、被験者の待ち時間が減少される。本方法が、カウント値が予定された次のサイクルの開始までに十分に回復していないことを予測した場合、アラートが生成される。本方法は、付加的に又は任意選択で、所望の信頼性レベル及び／又は許容可能リスクレベルと共に、細胞数レベルが閾値を超える時点を識別することによって、安全な細胞数レベルに達する日を予測してもよい。この予測される日付は、次の治療の適切なスケジューリングを可能とするために医療サービス提供者に通信される。
【００５４】
よって、本発明の方法は、医療サービス提供者が、被検者の治療計画をより良く管理し、例えば治療計画のセッティングする、任意の必要な介入を識別する、及び必要に応じて提案された治療間隔を調整することを可能とする。
【００５５】
図１に関して上記に説明されたように、基準セットは、被検者のための特定のパラメータ値を用いて、ステップ１０１で生成されてもよく、その後、ステップ１０３で、取得されたデータに適合するこの基準セットの軌跡が識別されてもよい。しかしながら、いくつかの実施形態では、基準セットは、任意の取得された測定データを考慮に入れて生成され、及び／又は、本方法は、任意の取得された測定データを考慮に入れて、治療サイクル中、基準セットを再生成することを含んでもよい。
【００５６】
例えば、初期基準セットは、適切なパラメータ及びパラメータ分散に基づく所望の数の基準軌跡を含むように生成されてもよい。場合によっては、取得された細胞数データによって決定された初期軌跡は、実際の軌跡が基準セットの相対外れ値であることを示してもよく、これは、選択セットにおける軌跡の数が制限されていることを意味する。初期軌跡が確立された時点で、測定された初期軌跡におおよそ適合するより多くの数の軌跡を有する基準セットを生成するために初期軌跡を考慮に入れて、基準セットが再生成され得る。
【００５７】
従って、例えば、初期基準セットは、実際の軌跡をモデル化された軌跡に適合するための第１の許容差セットと共に、第１の選択レベルとして使用されてもよく、初期軌跡が確立された時点で、着目される基準セットは、取得されたデータに対応する多くの数のモデル化された軌跡で生成されてもよい。例えば、第２の許容差セットが、着目される基準セットから選択セットを形成するために使用されてもよい。
【００５８】
いくつかのアプリショーンでは、先立つサイクルから取得されたデータに基づいて後続する治療サイクルのために基準セットを再生成することも可能であってもよい。
【００５９】
本発明の方法を評価するために、１０００人の被検者の実際のＡＮＣデータが分析された検証作業が行われた。各被検者に対して、サイクルの４日目までのデータが、ＡＮＣの最下点を予測するために使用された。予測されたＡＮＣ最下点は、その後、測定された実際のＡＮＣと比較された。結果は、図３にプロットされている。予測されたＡＮＣ最下点値は、測定された実際のＡＮＣ最下点値に良好に対応していることが分かる。
【００６０】
図３は、１／ｎＬのＡＮＣ値の閾値も示しており、よって、好中球減少症の表示として使用されるべき予測されるＡＮＣ最下点値、真陽性及び真陰性の数（実際の及び予測されたＡＮＣ最下点は共に、それぞれ、１／ｎＬより小さい、又は、１／ｎＬよりも大きい）、並びに、偽陰性及び偽陽性の数を図示する。偽陽性及び偽陰性の相対数は、アラートが生成される閾値レベルを変化させることによって明確に調整することができる。１／ｎＬよりも高い閾値レベルを用いることによって、（偽陽性の数の増加という代償を払うが）偽陰性の数を減少させることができる。
【００６１】
しかしながら、検査のメリットのより有用な図は、受信者動作曲線の曲線下面積（Area Under the Curve、ＡＵＣ）である。ＡＵＣの１は、完全な検査を表し、他方、０．５の値は、ランダム検査を表す。下記の表１は、このケースで得られた値を図示しており、細胞カウント測定におけるノイズの効果も図示している。好中球減少症のリスクが予測因子として使用される場合、同様のＡＵＣ値が得られる。
【表１】
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【００６２】
上記に説明された方法は、治療の決定を伝えるために医療関係者によって使用され得る最下点細胞数の正確な予測を可能とすることが分かる。特に、予測される細胞数最下点又はリスク因子が好中球減少症の起こり得るリスクを示す場合、医療関係者は、予防措置を取ることを決定してもよい。
【００６３】
臨床現場では、成長因子、例えば白血球の生産を刺激する顆粒球コロニー刺激因子（Granulocyte colony-stimulating factor、ＧＣＳＦ）薬剤は、臨床医が深刻な好中球減少症の発症を懸念する場合に処方され得る。これらの薬剤の標準的用法は、サイクルに亘って短期間持続の複数回投与か、化学療法の投与が後続する日、つまりサイクルの１日目に、長期間持続の１回投与かのどちらかである。
【００６４】
細胞数軌跡を生成するのに使用される生物物理モデルは、成長因子の効果もモデル化することができる。それ故、いくつかの実施形態では、本方法は、ステップ１０８で、前記被検者の前記少なくとも１回の測定に適合し、白血球の生産を刺激する治療を受ける被検者をモデル化する、白血球数の少なくとも１つのモデル化された軌跡を識別することを含んでもよい。例えば、方法は、サイクル中の予測される日における成長因子を導入する効果をモデル化するステップを有してもよい。
【００６５】
従って、上記に説明されたように、ＡＮＣデータが、治療サイクル中、被検者のために取得されてもよい。取得されたデータは、任意の成長因子治療を必要とすることなく、取得されたデータに適合する軌跡の選択セットを識別するのに使用されてもよい。実質的に適用される成長因子治療に対応する軌跡のセットは、付加的に識別されてもよい。成長因子の適用に対応する選択セットは、当然に決定されてもよく、いくつかの実施形態では、成長因子を適用する効果は、予測される最下点又はリスク因子が、任意の成長因子を必要とすること無く、或る基準に満たしている場合にのみ識別されてもよい。
【００６６】
この実施形態では、化学療法治療の効果は、成長因子が必要かどうかを初期的に決定する必要無しに、サイクル内で評価されてもよい。例えば、上記のように、評価は、２１日サイクルの４日目あたりに行われる。この時、妥当な予測が、最下点の深さ及びタイミングについて行われ得るが、必要に応じて、成長因子が適用されるのに十分な時間が依然として有る。その後、２つのシナリオにおける最下点の値を臨床医に示すことが可能である。成長因子が投与されないシナリオ、及び、例えば、４日目から開始する、成長因子が投与されるシナリオである。
【００６７】
図４は、概して、一方は、任意の成長因子が適用されないＡＮＣ数に対応し、他方は、４日目に白血球生産を活性化する治療に対応する２つのセットを示す。
【００６８】
治療サイクルの間、白血球数を刺激する治療の効果をモデル化するための生物物理モデルの使用は、本発明の実施形態の別の革新的な態様を表す。
【００６９】
図５は、本発明の実施形態によるシステムを図示する。図５は、被検者に対して、化学療法治療サイクル内の少なくとも１つの白血球成分の細胞数を予測する装置５０１を示す。装置５０１は、被検者の前記白血球成分の細胞数の少なくとも１回の測定を受信するためのデータ入力インタフェース５０２を有する。データは、特許公報WO03/100402に説明されるような装置、又は少なくとも１つの白血球成分のレベルを決定する任意の適切な装置のような白血球数測定装置５０３を用いて取得されてもよい。好ましくは、測定装置５０３は、被検者の家で使用され、被検者が自己検査できるように適合されてもよい。場合によっては、細胞数を予測する装置５０１及び測定装置５０３は、同じ装置の一部を形成してもよく、又は両方とも被検者の家に設置されてもよいが、他の実施形態では、装置５０１は、測定装置５０３から離れて設置されてもよく、よって、測定装置５０３は、ハブデバイス、コンピューティングデバイス又は被検者の通信デバイス（例えば携帯電話）などの媒介装置５０４を介して、遠隔データ転送できるように構成されてもよい。データ転送は、例えばインターネットなどの任意の適切な手段であってもよい。
【００７０】
装置５０１は、プロセッサ５０５を有する。プロセッサは、前記基準セットから、前記被検者の前記少なくとも１回の測定に適合する軌跡の選択セットを識別するために、被検者に適した軌跡の基準セットを有するデータベース５０６に問い合わせを行うように構成されてもよい。基準セットを有するデータベースは、例えばヘルスケアシステムの一部を形成する装置５０１内に格納されてもよく、又は要求に応じて装置５０１によって生成されてもよい。しかしながら、他の実施形態では、外部データベース５０７と、必要に応じて装置５０１にアクセスされるモデルとがあってもよい。モデル化された軌跡及び取得されたデータの基準セットに基づいて、プロセッサ５０５は、サイクル内の後の方の日及び／又は次のサイクルのスタート時の推定細胞数、例えば予測最下点細胞数及び／又は最下点細胞数が設定閾値を下回るリスクを識別する。
【００７１】
装置５０１は、その後、医療関係者によって、予測される細胞数又はリスク因子が、上記のような起こり得る問題を表しているかどうかを決定するために、設定された１つ以上の臨床ルールを適用してもよい。これらのルールに基づいて、プロセッサは、起こり得る問題を示すために、アラートを医療関係者の装置５０８に送信してもよい。
【００７２】
本発明は、図面及び前述の記載において詳細に図示及び説明されたが、このような図示及び説明は、例示的又は解説的であって限定するものではないと見なされるべきである。すなわち本発明は、開示された実施形態に限定されるものではない。
【００７３】
開示された実施形態に対する他のバリエーションは、当業者により、請求項に係る発明を実施する際に、図面、開示内容、及び添付の請求項の精査から理解され、達成され得る。請求項において「有する(comprising)」なる単語は、他の構成要素又はステップを排除するものではなく、不定冠詞「a」又は「an」は、複数を排除するものではない。
単一プロセッサ又は他のユニットは、請求項に列挙される複数のアイテムの機能を果たしてもよい。特定の手段が相互に異なる従属請求項に引用されているという単なる事実は、これら手段の組み合わせを有利に使用することができないということを示すものではない。コンピュータプログラムは、他のハードウエアと共に又はその一部として提供される光記憶媒体又はソリッドステート媒体などの適切な媒体に記憶／分配されてもよいが、インターネット又は他の有線若しくは無線の電気通信システムを介してなど他の形式でも配信されてもよい。請求項における任意の参照符号は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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