(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
先天性心不全、心筋梗塞、梗塞後の心不全、うっ血性心不全、再灌流障害、拡張型心筋症または不整脈の治療または予防のための医薬品の製造における、式（I）の化合物またはその生理学的に許容可能な塩の使用。
：
【化１】
0006397398.tif 000166
ここで、
Ｌ1、Ｌ2およびＬ3は、独立して、１個のフェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ3アルキレンを示し、；
Ａｒ1，Ａｒ2及びＡｒ3は、独立して、１個のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
Ｒは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、ＯＲ1、ＳＲ1、ＮＯ2、ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（=Ｏ）Ｙ、ＳＯ3Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−フェニル、または５員ヘテロアリールで置換されたフェニルを示し、；
Ｒ1は、Ｈ、又はＣ1〜Ｃ4アルキル−フェニルを示し、；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
ＹはＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7を示し、；
Ｒ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを示す。
【請求項２】
次の式（II）を有する、請求項１に記載の化合物またはその生理学的に許容可能な塩の使用：
【化２】
0006397398.tif 000167
ここで、
ｒは、０又は１を示し、；
Ｌ3は、１個のフェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ3アルキレンを示す。
【請求項３】
Ｌ3は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−を示す、請求項２に記載の化合物またはその生理学的に許容可能な塩の使用。
【請求項４】
Ｒは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＲ1、ＮＯ2、ＮＲ2Ｒ3、Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−フェニル、または、
【化３】
0006397398.tif 000168
を示す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその生理学的に許容可能な塩の使用。
【請求項５】
Ｒは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＲ1、Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはＣ1〜Ｃ4アルキル−フェニルを示す、請求項４に記載の化合物またはその生理学的に許容可能な塩の使用。
【請求項６】
次の式を有する、請求項１に記載の化合物またはその生理学的に許容可能な塩の使用。：
【化４】
0006397398.tif 000169
【化５】
0006397398.tif 000170
【化６】
0006397398.tif 000171
【化７】
0006397398.tif 000172
【請求項７】
次の式を有する化合物またはその生理学的に許容可能な塩。：
【化８】
0006397398.tif 000173
【化９】
0006397398.tif 000174
【化１０】
0006397398.tif 000175
【請求項８】
心筋梗塞またはうっ血性心不全の治療に使用するための、または心筋梗塞後の心不全に対する保護で使用するための医薬品の製造における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその生理学的に許容可能な塩の使用。
【請求項９】
請求項７に記載の化合物またはその生理学的に許容可能な塩、および、１種以上の薬学的に許容される賦形剤および／または希釈剤を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化学化合物、新規な医薬組成物、および、心臓障害の治療のための前記化合物および前記組成物の使用に関する。特に、心筋梗塞および心筋梗塞後の慢性心不全に続く再灌流症候群の心臓病患の治療のための前記化合物および前記組成物の使用に関する。それら特定の化合物は、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）の基質であるホスホランバンに結合するＡキナーゼアンカータンパク質（ＡＫＡＰ）１８ｄｅｌｔａ（ＡＫＡＰ１８δ）と相互作用する。
【背景技術】
【０００２】
Ａキナーゼアンカータンパク質群（ＡＫＡＰｓ）は、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）の調節サブユニットに結合し、細胞内の別個の位置にＰＫＡホロ酵素を閉じ込める共通の機能を有する構造的に多様なタンパク質群である。少なくとも５０個の異なるＡＫＡＰが存在し、これらの全ては、クローン化されている。典型的なＡＫＡＰとしては、例えば、ＡＫＡＰ７９、ＡＫＡＰ１８、ＡＫＡＰ４５０が挙げられ、これらの全ては、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動によるそれらの見かけの移動度に因んで、幾分任意に命名されている。後に、遺伝子命名法委員会は、またＡＫＡＰについて別々の命名法を導入しており、それらＡＫＡＰは連続してＡＫＡＰ１、ＡＫＡＰ２、ＡＫＡＰ３などと番号が付けられている。さらに、エズリンおよびＯＰＡ１のようないくつかのＡＫＡＰは、すでに使用されている他の名前が割り当てられている。
【０００３】
ＡＫＡＰは、ターゲットデバイスとして機能し、シグナリング伝達因子を足場（そのＡＫＡＰ）上で組み立て、ＡＫＡＰそれ自体が細胞内のマイクロドメインをターゲットにしている。これは、基質を特異的な標的化することが、（ＰＫＡによる）リン酸化及び（ホスファターゼによる）脱リン酸化によって調節されることを可能している。ＰＫＡは、その調節サブユニット（ＲＩα、ＲＩＩα、ＲＩβ、ＲＩＩβ）を介して直接的にＡＫＡＰの両親媒性のαヘリックスへ結合する。これは、ＡＫＡＰ群に共通する特徴である。ＡＫＡＰ群は、また他の成分と結合する。この成分には、ｃＡＭＰを分解するホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）、下流のＰＫＡターゲットおよび他のキナーゼ（ＰＫＣおよびＭＡＰＫ）を脱リン酸化するホスファターゼが含まれる。いくつかのＡＫＡＰは、ＰＫＡの調節サブユニット（ＲＩ＆ＲＩＩ）と、二重特異性のＡＫＡＰ群（例えば、Ｄ−ＡＫＡＰ１、Ｄ−ＡＫＡＰ２、エズリン、ＯＰＡ１）との双方に結合することができる。
【０００４】
様々なＡＫＡＰとそれらの生物学的機能に関する文献としては、例えば、以下のもの（非特許文献１〜３９）が参考になる。：
【０００５】
ＡＫＡＰを記述する特許文献は、これまでの限られた数が存在する。最も関連性の高い文書は、次のとおりである：
特許文献１（ＩＢＣファーマシューティカルズ社）は、アンカードメイン（ＡＤ）部分、または二量体化およびドッキングドメイン（ＤＤＤ）部分を含む融合タンパク質について開示している。前記ＡＤ部分は、ＡＫＡＰ（Ａキナーゼアンカータンパク質）のＡＤ部分のアミノ酸配列で構成されている。また、前記ＤＤＤ部分は、ヒトタンパク質のＡキナーゼの調節サブユニットのＤＤＤ部分のアミノ酸配列；及び、エフェクター部分で構成されている。このエフェクター部分は、抗体、抗原結合抗体断片、サイトカイン、ウイルス抗原、異種抗原、ＲＮａｓｅ、熱ショックタンパク質、癌胎児性抗原関連細胞接着分子５（ＣＥＡＣＡＭ５）のＮ−Ａ１ドメイン、ＣＥＡＣＡＭ５のＡ３−Ｂ３ドメイン、α２−マクログロブリン、ＨＳＡ（ヒト血清アルブミン）、ヒトプロタミン、ヒト抗体のＦｃフラグメントおよび核酸結合タンパク質からなる群から選択される。これらのタンパク質は、癌、自己免疫疾患、免疫調節不全疾患（immune dysregulation disease）、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、神経変性疾患、代謝性疾患および心血管疾患からなる群から選択される種々の疾患または身体の異常（condition）の治療に有用かもしれない。
【０００６】
特許文献２（Ｓｅｑｕｅｎｏｍ社）は、Ａキナーゼアンカータンパク質群（ＡＫＡＰｓ）の突然変異タンパク質、そのペプチド、そのペプチドをコードする核酸、特に、Ｄ−ＡＫＡＰ２ポリペプチドの変異体に関するものである。その変異体は、野生株のＤ−ＡＫＡＰ２と比べてＰＫＡの調節サブユニットに対して異なる結合性を示す。
【０００７】
特許文献３（Forsungsverbund Berlin E.V.）は、区画化されたサイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）依存性シグナル伝達の欠陥に関連する疾患の予防または治療のための薬剤を調製するための、二環式化合物（I）またはその塩、溶媒和物、水和物又は製剤の使用を開示しており、これは特許請求されている。特許文献１において、式（X）は一般的な二環式を示しているが、式（I）は最も好ましい化合物であるビフェニル化合物を示している。
【０００８】
【化１】
0006397398.tif 000002
【０００９】
【化２】
0006397398.tif 000003
【００１０】
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＯ、（ヘテロ）アルキル、アルケニル、アルキニル、（ヘテロ）アリール、シクロアルキレン、（ヘテロ）アルキルシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたは（ヘテロ）アラルキレン基であり；
Ｒ，Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＮＨ2、ＯＨ、ＮＯ2、（ヘテロ）アルキル、アルケニル、アルキニル（全て好適なものである）、ＳＨ、Ｎ3、（ヘテロ）アリール、（ヘテロ）シクロアルキル、（ヘテロ）アルキルシクロアルキルまたは（ヘテロ）アラルキル残基であり；
Ｄ，Ｅは、（ヘテロ）アリール、（ヘテロ）シクロアルキル、（ヘテロ）アルキルシクロアルキルまたは（ヘテロ）アラルキル（好ましくは置換されたフェニル基）であり；および、
ｍ、ｎは、０〜５（好ましくは１〜３）である。
これらの二環式化合物に関する作用機構は、プロテインキナーゼＡ（Ａキナーゼ）、ＡＫＡＰ相互作用の阻害剤としてものである。これらの剤の適用症は、高血圧および脈管回帰線活性のような心血管適用症である。
【００１１】
特許文献４（Ｏｓｌｏ大学）は、例えば循環器病を軽減するための、ＡＫＡＰ  １８ｄとホスホジエステラーゼ４Ｄ間の結合の修飾する分子に関し、またはＡＫＡＰ  １８ｄとホスホランバン間の結合を修飾する分子に関し、およびＰＫＡタイプＩＩを介してなされる細胞におけるＳＥＲＣＡ２の活性化の改変におけるそれらの使用に関する。好ましくは、このような分子は、モチーフＲＲＡＳＴＩＥを含む。例えば、ＰＫＡに対するＡＫＡＰ  １８ｄの結合を模倣し、ＰＬＢのリン酸化を促進するような分子についても議論されている。低分子量の化合物は、この文書において特に言及されていない。
【００１２】
特許文献５は、非ペプチド性プロテインキナーゼＡ／プロテインキナーゼＡのアンカータンパク質のデカップラー（decouplers）またはディプラスター(disruptors)について記載している。これらの化合物は、化合物の広範な表に掲載されている。それらの化学構造は、構造的に多様であり、いかなる一般式でも示すことができない。これらの表に開示される化合物は、本発明の化合物の一般式に含まれない。これらの化合物の使用に関する潜在的な適用症には、非常に広く、非常に多くの異なる疾患、障害および身体の異常（condition）の広範なリストが含まれる。
【００１３】
特許文献６（Ｆｏｒｓｕｎｇｓｖｅｒｂｕｎｄ  Ｂｅｒｌｉｎ．Ｅ．Ｖ．）は、プロテインキナーゼＡのアンカータンパク質をコードする核酸に関連し、融合タンパクにおける前記核酸配列の使用に関し、プロテインキナーゼＡの調節サブユニットと前記プロテインキナーゼＡのアンカータンパク質との相互作用を決定する方法に関し、細胞に分散可能な物質を同定する方法に関する。
【００１４】
特許文献７（Ｏｓｌｏ大学）は、ＰＫＡＩのアンカー破壊分子またはＡＫＡＰの模倣物について記載しており、前記分子または模倣物は、次のアミノ酸配列を含むポリペプチド：Ｘ１ Ｘ２ Ｘ３ Ｙ Ａ Ｘ４ Ｘ５ Ｌ Ａ Ｘ６ Ｘ７ Ｘ８ Ｉ Ｘ９ Ｘ１０ Ｘ１１ Ｘ１２ Ｘ１３（配列（１））、または、それらのペプチド模倣物または疑似物で与えられる。また、前記アンカー破壊分子に対する抗体、前記アンカー破壊分子をコードする核酸配列を含む核酸分子、それらの医薬組成物でも与えられる。また、特には免疫抑制性障害または自己免疫疾患を治療するために、アンカー破壊分子またはＡＫＡＰ疑似物を投与することにより細胞におけるＰＫＡタイプＩのシグナル伝達を変える方法が記載されている。
【００１５】
特許文献８（Ｏｌｓｏ大学）は、ＰＫＡＩＩのアンカー破壊分子またはＡＫＡＰ疑似物を記載しており、前記アンカー破壊分子または前記ＡＫＡＰ疑似物は、次のアミノ酸配列を含むポリペプチド：Ｘ１ Ｘ２ Ｅ Ｘ３ Ｘ４ Ａ Ｋ Ｑ Ｉ Ｖ Ｘ５ Ｘ６ Ｘ７ Ｉ Ｘ８ Ｘ９ Ｘ１０ (配列(1))、または、それらのペプチド疑似物または類似物で与えられる。前記アンカー破壊分子、前記アンカー破壊分子をコードする核酸分子、（それらの）医薬組成物でも与えられる。特に心血管および代謝性疾患を治療するために、前記アンカー破壊分子または前記ＡＫＡＰ疑似物を投与することにより、細胞におけるＰＫＡＩＩ型シグナル伝達経路を変える方法も記載されている。
【００１６】
特許文献９（Ｆｏｒｓｕｎｇｓｖｅｒｂｕｎｄ  Ｂｅｒｌｉｎ．Ｅ．Ｖ．）は、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）とプロテインキナーゼアンカータンパク質（ＡＫＡＰ）との相互作用を阻害するペプチドをコードする核酸配列について関し、前記核酸配列を含み、任意に前記ペプチドを発現する宿主生物に関し、前記ＡＫＡＰ−ＰＫＡ相互作用に関係する疾患を調査する際の前記ペプチドおよび前記宿主生物の使用に関し、さらに、そのような疾患を治療するための医薬品としての前記ペプチドの使用に関する。
【００１７】
特許文献１０（Ｓｅｑｕｅｎｏｍ社）は、多型Ａキナーゼアンカータンパク質群（多型ＡＫＡＰｓ）および前記タンパク質群をコードする核酸に関して記載している。多型ＡＫＡＰｓを検出する方法およびＡＫＡＰｓをコードする核酸を検出する方法、およびその検出方法で使用するためのキットについても記載している。さらに、シグナル伝達の障害を発症するリスクにある患者を同定する方法、または前記障害を有している患者を同定する方法についても記載されている。疾患に対する罹患率を決定する方法、および/または、死亡率の増加もしくは早期死亡率を決定する方法も記載されている。
【００１８】
特許文献１１（Ｓｅｑｕｅｎｏｍ社）は、多型Ａキナーゼアンカータンパク質群（ＡＫＡＰｓ）および前記タンパク質をコードする核酸に関して記載している。多型ＡＫＡＰを検出する方法、多型ＡＫＡＰｓをコードする核酸を検出する方法、および前記検出方法で使用するためのキットも記載されている。さらに、シグナル伝達および／または心血管疾患に関する疾患または障害といった疾患または障害を発症するリスクにある患者、または、該疾患または障害を有する患者を同定する方法も記載されている。疾患に対する罹患率を決定する方法、および/または、死亡率の増加もしくは早期死亡率を決定する方法も記載されている。
【００１９】
特許文献１２（ＩＣＯＳ社）は、カルシニューリンの単離に有用な成分および方法、およびカルシニューリン活性を阻害するために有用な成分および方法に関する。前記成分は、ＡＫＡＰ７９のカルシニューリン結合領域と相同な領域を含むペプチドである。さらに、カルシニューリン結合タンパク質、ＰＫＡ結合アンカータンパク質を細胞が含んでいるか決定する方法についても記載されている。これらタンパク質は、カルシニューリンおよびＰＫＡとの双方に結合するさらなるタンパク質を同定するのに有用なものである。この発明の別の側面は、Ｔ細胞によってインターロイキン２の発現を促進する方法である。さらに、ＡＫＡＰ７９と相互作用するタンパク質を同定する方法、および他のタンパク質と相互作用をするＡＫＡＰ７９の阻害剤についても記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１１／１５８９０５号明細書
【特許文献２】米国特許第７，４３２，３４２号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第２０９８２２６号明細書
【特許文献４】国際公開２００７／０２８９６９号
【特許文献５】国際公開２００６／１２２５４６号
【特許文献６】国際公開２００６／１５４３３０号
【特許文献７】国際公開２００６／０３２９２３号
【特許文献８】国際公開２００６／０３２９０９号
【特許文献９】米国特許出願公開第２００９／１０４１７７号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，９５８，２１４号明細書
【特許文献１１】国際公開２００４／０８１５７６号
【特許文献１２】米国特許第６，１０７，１０４号明細書
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Tasken and Aandahl in Physiological Reviews volume 84, issue 1, page 137-167 (2004)
【非特許文献２】Pidoux and Tasken in Journal of Molecular Endocrinology volume 44, issue 5, page 271-284 (2010)
【非特許文献３】Feliciello et al in Journal of Molecular Biology, volume 308, issue 2, page 99-114 (2001)
【非特許文献４】A. McCahill et al. in Cellular Signalling, volume 17, issue 9,page 1158-1173 (2005)
【非特許文献５】L.Cardone et al. in Journal of Molecular Biology, volume 320, issue 3,page 663-675
【非特許文献６】A. M. Sardanelli et al. in FEBS Letters, volume 580, issue 24, page 5690-5696 (2006)
【非特許文献７】B. Hu et al. in Biochemical and Biophysical Research Communications, volume 285, issue 5, page 1369-1376 (2001)
【非特許文献８】S. Herrgaard et al. in FEBS Letters, volume 486, issue 2, page 107-111 (2000)
【非特許文献９】B. Abrenica et al. in Journal of Molecular and Cellular Cardiology, volume 46, issue 5, 674-681 (2009)
【非特許文献１０】O. M. Seternes et al. in Cellular Signaling, volume 11, issue 3, page 211-219 (1999)
【非特許文献１１】K. Kurihara et al. in Biochemical Pharmacology, volume 66, issue 2, page 239-250 (2003)
【非特許文献１２】S. B. Moss et al. in Trends in Endocrinology & Metabolism, volume 12, issue 10, page 434-440 (2001)
【非特許文献１３】T.E. Lewis et al. in Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations, volume 23, issue 6, page 407-412 (2005)
【非特許文献１４】F. W. Herberg et al. in Journal of Molecular Biology, volume 298, issue 2, page 329-339 (2000)
【非特許文献１５】C.R. Carlson et al. in Journal of Molecular Biology, volume 327, issue 3, page 609-618 (2003)
【非特許文献１６】R. B. Brown et al. in Biochemical and Biophysical Research Communications, volume 306, issue 2, page 394-401 (2003)
【非特許文献１７】T. Kurosu et al. in Brain Research, volume 1251,page 53-64 (2009)
【非特許文献１８】M. Hadad et al. in Mechanisms of Development, volume 128, issues 7-10,page 471-482 (2011)
【非特許文献１９】L.R. Johnson et al. in Development Biology, volume 192,issue 2, page 340-350 (1997)
【非特許文献２０】D. Diviani et al. in European Journal of Cell Biology, volume 85, issue 7, page 603-610 (2006)
【非特許文献２１】A.Feliciello et al. in Current Biology, volume 7, issue 12, page 1011-1014 (1997)
【非特許文献２２】G.K. Carnegie et al. in Molecular Cell, volume 15, issue 6, 889-899 (2004)
【非特許文献２３】A.Tamai et al. in International Congress Series, volume 1283, page 263-264 (2005)
【非特許文献２４】F. S. Kinderman et al. Molecular Cell, volume 24, issue 3, page 397-408 (2006)
【非特許文献２５】M. Colledge et al. in Neuron, volume 27, issue 1, page 107-119 (2000), Biochemical and Biophysical Research Communications, volume 225, issue 1, 313-319 (1996)
【非特許文献２６】A. S. Cantrell et al. in Molecular and Cellular Neuroscience, volume 21, issue 1, page 63-80
【非特許文献２７】K. Josefsen et al. in FEBS Letters, volume 584, issue 1, page 81-85 (2010)
【非特許文献２８】P. Klingbell et al. in Mechanisms of Development, volume 100, issue 2, page 323-326 (2001)
【非特許文献２９】G.K. Carnegie et al. in Molecular Cell, volume 32, issue 2, page 169-179 (2008)
【非特許文献３０】C. Riether et al. in Brain, Behavior, and Immunity, volume 25, issue 1, page 59-66 (2011)
【非特許文献３１】D. Diviani et al. in Current Biology, volume 10, issue 7, page 417-420 (2000)
【非特許文献３２】J. D. Scott et al in Handbook of Cell Signaling, volume 2, page 283-388 (2003)
【非特許文献３３】T-T Aye et al. in Journal of Molecular and Cellular Cardiology, volume 52, issue 2, 511-518 (2012)
【非特許文献３４】A.L. Bauman et al. in Neuropharmacology, volume 46, issue 3, page 299-310 (2004)
【非特許文献３５】J. D. Scott et al. in Handbook of Cell Signaling (Second Edition), page 1337-1347 (2010)
【非特許文献３６】M.G. Gold et al. in Molecular Cell, volume 24, issue 3, 383-395 (2006)
【非特許文献３７】A. Carrera et al. in Development Biology, volume 180, issue 1, page 284-296 (1996)
【非特許文献３８】M.L. Dell`Acqua et al. in European Journal of Cell Biology, volume 85, issue 7, page 627-633 (2006)
【非特許文献３９】N.W. Court et al. in Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Cell Research, volume 1744, issue 1, page 68-75 (2005)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明は、新規化合物、新規な医薬組成物、心臓障害、特に心不全の治療のための化合物またはそれら組成物の使用に関する。この特定の化合物は、Ａキナーゼアンカータンパク質（ＡＫＡＰ）１８δがＰＫＡの基質であるホスホランバンに結合する能力を阻害し、その相互作用を破壊することによって、アドレナリン作動性刺激時のホスホランバンのＰＫＡによるリン酸化を特異的に阻害する。
本発明の１つの側面は、Ａキナーゼアンカータンパク質を阻害する（干渉する）特定の化合物に関する。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
従って、本発明は、治療に使用するための式（I）の化合物に関する。
【００２４】
【化３】
0006397398.tif 000004
式(I)において、
Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3は、独立して、１個のフェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキレンを示し、；
Ａｒ1、Ａｒ2及びＡｒ3は、独立して、−Ｃ（= Ｏ）Ｚまたは１個以上のＲで置換されていてもよい５〜１０員環のヘテロアリール；または１個以上のＲで置換されていてもよい６〜１０員環のアリールを示し、；
Ｚは、ＯＲaまたはＮＲbＲcを示し、；
Ｒaは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキレン−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルキレン−ＣＮ；１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒbは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキレン−ＣＮ；Ｃ2〜Ｃ4アルキレン−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル；または、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒcは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ａｒ4、１個または２個のＡｒ 4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル；ＯＨ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはＣ2〜Ｃ4アルキル−ＮＲaＲa；または、ＮＲbＲcの全体で、
【００２５】
【化４】
0006397398.tif 000005
を示し、；
ここで、ＸはＣＨＺ1、Ｏ、またはＮＺ1を示し、；
Ｚ1は、Ｈ、Ｃ（＝ Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ（= Ｏ）ＯＲZ、Ａｒ4、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル；Ｃ2〜Ｃ4−ＮＲdＲe、またはＣ2〜Ｃ4−ＯＲfを示し、；
Ｚ2はＯＲaまたはＮＲgＲgを示し、；
ＡＲ4は、５〜６員のヘテロアリール；または、１個以上のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
Ｒd，ＲeおよびＲfは、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
ＲgはＲbを示し、；
Ｒzは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを示し、；
Ｒは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、ＯＲ1、ＳＲ1、ＮＯ2、ＮＲ2Ｒ3、Ｒ4、Ｃ（=Ｏ）Ｙ、ＳＯ3Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−フェニル、５員ヘテロアリール。または５員ヘテロアリールで置換されたフェニルを示し、；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はＣ1〜Ｃ4アルキル−フェニル；または２つの隣接するＯＲ1基の全体で−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を表し、；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示すか；またはＮＲ2Ｒ3が−ＮＨＣ（=Ｏ）−ＮＨＡｒ5を示すか；または、２つの隣接するＮＲ2Ｒ3基の全体で、−ＮＲ2−ＣＨ−Ｎ−または−ＮＲ2−ＣＨ2−ＮＲ2−を示すか；または、ＮＲ2Ｒ3が隣接するＯＲ1基と組み合わさって−ＮＲ2−ＣＨ2−Ｏ−またはＮＣＨ−Ｏ−を示すか；または、ＮＲ2Ｒ3が隣接するＳＲ1基と組み合わさって−ＮＲ2−ＣＨ2−Ｓ−または−Ｎ−ＣＨ−Ｓ−を示し、；
Ａｒ5は、Ｒhで置換されていてもよいフェニルを示し、；
ＲhはハロゲンまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルを示すか；または、
Ｒ4が隣接するＯＲ1基と組み合わさって−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−を示すか；または
隣接する２つのＲ4基の全体で、Ｒ4基が−（ＣＨ）4− または−（ＣＨ2）4−を示し、；
ＹはＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7を示し、；
Ｒ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを示す。
【００２６】
本発明は、治療で使用するための式（I'）の化合物にも関する。
【００２７】
【化５】
0006397398.tif 000006
上記式(I')において、
Ｌ1，Ｌ2及びＬ3は、独立して、１個のフェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキレンを示し、；
Ａｒ1、Ａｒ2及びＡｒ3は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｚまたは１個以上のＲで置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールを示すか；または、１個以上のＲで置換されていてもよい６〜１０員のアリールを示し、；
Ｚは、ＯＲaまたはＮＲbＲcを示し、；
Ｒaは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキレン−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキレン−ＣＮ；１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒbは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキレン−ＣＮ；Ｃ2〜Ｃ4アルキレン−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル；または、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示す。
Ｒcは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ａｒ4、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル；ＯＨ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはＣ2〜Ｃ4アルキル−ＮＲaＲa；またはＮＲbＲcの全体で、
【００２８】
【化６】
0006397398.tif 000007
を示し、；
ここで、Ｘは、ＣＨＺ1、Ｏ、またはＮＺ1を示し、；
Ｚ1は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲZ、Ａｒ4、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル；Ｃ2〜Ｃ4−ＮＲdＲe、またはＣ2〜Ｃ4−ＯＲfを示し、；
Ｚ2と、ＯＲaまたはＮＲgＲgを示し、；
Ａｒ4が５〜６員のヘテロアリールを示すか；または、１個以上のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
Ｒd，ＲeおよびＲfは、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
ＲgはＲbを示し、；
Ｒzは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを示し、；
Ｒは、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、ＯＲ1、ＳＲ1、ＮＯ2、ＮＲ2Ｒ3、Ｒ4、Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、ＳＯ3Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−フェニル、５員のヘテロアリールを示すか、；または、５員ヘテロアリールで置換されたフェニルを示し、；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はＣ1〜Ｃ4アルキル−フェニルを示すか、；または、２つの隣接するＯＲ1基の全体で−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を示し、；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示すか、；または、２つの隣接するＮＲ2Ｒ3基の全体で、−ＮＲ2−ＣＨ−Ｎ−、または−ＮＲ2−ＣＨ2−ＮＲ2−を示すか；または、
ＮＲ2Ｒ3が隣接するＯＲ1基と組み合わさって−ＮＲ2−ＣＨ2−Ｏ−または−ＮＣＨ−Ｏ−を示すか；または、
ＮＲ2Ｒ3が隣接するＳＲ1基と組み合わさって−ＮＲ2−ＣＨ2−Ｓ−または−Ｎ−ＣＨ−Ｓ−を示し、；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを示すか；または、
Ｒ4が隣接するＯＲ1基と組み合わさって−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−を示すか；または
２つの隣接するＲ4基の全体で−（ＣＨ）4−または−（ＣＨ2）4−を示し、；
ＹはＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7を示し、；
Ｒ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；そして、
Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを示す。
【００２９】
好ましくは、本発明は、治療で使用するための式（Ia）の化合物に関し、
【００３０】
【化７】
0006397398.tif 000008
上記式（Ia）において、
Ｌ1，Ｌ2およびＬ3は、独立して、１個のフェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキレンを示し、；
Ａｒ1、Ａｒ2及びＡｒ3は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｚまたは１個以上のＲで置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリールを示すか；または１個以上のＲで置換されていてもよい６〜１０員のアリールを示し、；
Ｚは、ＯＲaまたはＮＲbＲcを示し、；
Ｒaは、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、;
Ｒbは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキル−ＣＮ；または、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒcは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ａｒ4、１個以上のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル；ＯＨ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはＣ2〜Ｃ4アルキル−ＮＲaＲaを示すか；または、ＮＲbＲcの全体で、
【００３１】
【化８】
0006397398.tif 000009
を示し；
ここで、ＸはＣＨＺ1、Ｏ、またはＮＺ1を示し、；
Ｚ1は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ（= Ｏ）ＯＲZ、Ａｒ4、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−ＮＲdＲe、またはＣ2〜Ｃ4−ＯＲfを示し、；
Ｚ2は、ＯＲaまたはＮＲgＲgを示し、；
Ａｒ4は、５〜６員のヘテロアリール；または、１個以上のＲで置換されたフェニルを示し、；
Ｒd、ＲeおよびＲfは、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
ＲgはＲbを示し、
Ｒzは、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＲ1、ＮＯ2、ＮＲ2Ｒ3、Ｒ4、Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−フェニル、５−テトラゾリル、または、
【００３２】
【化９】
0006397398.tif 000010
を示し、；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、もしくはＣ1〜Ｃ4アルキル−フェニルを表すか；または、２つの隣接するＯＲ1基の全体で、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を示し、；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルを示すか；または、Ｒ4が隣接するＯＲ1基と組み合わさって−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−を示し、；
Ｙは、ＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7を示し、；
Ｒ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを示す。
【００３３】
以下の好ましい実施形態は、上記で定義した式（I）、式（I'）および式（Ia）の化合物に関する。
【００３４】
好ましくは、Ａｒ1，Ａｒ2及びＡｒ3は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｚまたは１個以上のＲで置換されていてもよい５〜９員のヘテロアリールを示すか；または、１個以上のＲで置換されていてもよい６〜１０員のアリールを示す。
【００３５】
好ましくは、Ａｒ1、Ａｒ2及びＡｒ3は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｚまたは１個以上のＲで置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールを示すか；または、１個以上のＲで置換されていてもよい６〜１０員のアリールを示す。
【００３６】
好ましくは、Ａｒ1、Ａｒ2及びＡｒ3は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｚまたは１個以上のＲで置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールを示すか；または、１個以上のＲで置換されていてもよいフェニルを示す。
【００３７】
好ましくは、Ａｒ1、Ａｒ2及びＡｒ3は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｚで置換されていてもよいチアゾールを示すか；または、−Ｃ（＝Ｏ）Ｚで置換されていてもよいオキサゾールを示すか；または、１個以上のＲで置換されていてもよいフェニルを示す。
【００３８】
好ましくは、Ａｒ1、Ａｒ2及びＡｒ3は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｚで置換されていてもよいチアゾールを示すか；または、１個以上のＲで置換されていてもよいフェニルを示す。
【００３９】
好ましくは、Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3及びＡｒ4が１個以上のＲで置換されていてもよい場合、（ヘテロ）アリール環は、０，１または２個の置換基を有している。
【００４０】
好ましくは、Ａｒ1は、１個以上のＲで置換されていてもよいフェニルを示す。
【００４１】
好ましくは、Ａｒ1は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示す。
【００４２】
好ましくは、Ａｒ2は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニル；または、−Ｃ（＝Ｏ）Ｚで置換されていてもよいチアゾールを示す。
【００４３】
好ましくは、Ａｒ2は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示す。
【００４４】
【化１０】
0006397398.tif 000011
【００４５】
好ましくは、Ａｒ2は、任意に１個または２個のＲで置換されたフェニルを示すか；または、
【００４６】
【化１１】
0006397398.tif 000012
を示す。
好ましくは、Ｌ1，Ｌ2およびＬ3は、独立して、１個のフェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ3アルキレンを示す。
好ましくは、Ｌ1は、−ＣＨ2−を示す。
好ましくは、Ｌ2は、−ＣＨ2−を示す。
好ましくは、Ｌ3は、１個のフェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ3アルキレンを示す。
従って、好ましい化合物は、式（II）の化合物を含む。
【００４７】
【化１２】
0006397398.tif 000013
上記式（II）において、
ｒは、０，１または２を示し、；
Ｌ3は、１個のフェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ3アルキルを示し、；また、Ａｒ3及びＲは、式（I）の化合物について前述で定義した通りである。
【００４８】
好ましくは、式（II）の化合物中のＡｒ3及びＲは、式（I'）の化合物について定義した通りである。
【００４９】
好ましくは、式（II）の化合物中のＡｒ3及びＲは、式（Ia）の化合物について定義した通りである。
【００５０】
他の好ましい化合物は、式（III）の化合物を含む。
【００５１】
【化１３】
0006397398.tif 000014
上記式（III）において、
ｒは、０、１または２を示し、；
Ｌ3は、１個のフェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ3アルキレンを示し、；また、Ａｒ3、Ｒ及びＺは、式（I）の化合物について前述で定義した通りである。
【００５２】
好ましくは、式（III）の化合物におけるＡｒ3、Ｒ及びＺは、式（I'）の化合物について定義した通りである。
【００５３】
好ましくは、式（III）の化合物におけるＡｒ3、Ｒ及びＺは、式（Ia）の化合物について定義した通りである。
【００５４】
以下の好ましい実施形態は、上記で定義した通りの式（I）（I'）（Ia）、（II）および（III）の化合物に関連し、式（II）と式（III）の実施形態を含む。式（II）と式（III）において、Ａｒ3，Ｒ（および式（III）の場合にはＺ）は、式（I'）の化合物について定義した通りである。
好ましくは、Ａｒ3は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示すか；ピリジルまたは２−フリルを示す。
好ましくは、Ａｒ3は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示すか；またはピリジルを示す。
好ましくは、Ａｒ3は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示す。
好ましくは、Ｌ3は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−を示す。
好ましくは、Ｌ3は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−を示し、；また、Ａｒ3は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示す。
好ましくは、Ｚは、ＯＲaを示す。
好ましくは、ＲaはＨまたはＭｅを示す。
好ましくは、ＺはＮＲbＲcを示す。
【００５５】
好ましくは、Ｒbは、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；また、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、Ａｒ4、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示すか；ＯＨ、又はＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルを示すか；または、ＮＲbＲcの全体で、
【００５６】
【化１４】
0006397398.tif 000015
を示す。
【００５７】
好ましくは、Ｒbは、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、;また、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示すか；または、ＮＲbＲcの全体で、
【００５８】
【化１５】
0006397398.tif 000016
示す。
【００５９】
好ましくは、ＲbはＨを示し、Ｒcは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；または、ＮＲbＲcの全体で、
【００６０】
【化１６】
0006397398.tif 000017
を示す。
【００６１】
好ましくは、ＮＲbＲcの全体で、
【００６２】
【化１７】
0006397398.tif 000018
.
を示す。
好ましくは、ＸはＮＺ1を示す。
【００６３】
好ましくは、Ｚ1は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（=Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ（=Ｏ）ＯＲZ、Ａｒ4、または、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示す。
好ましくは、Ｚ1は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲZを示す。
好ましくは、Ｚ1は、Ｈ、Ａｒ4、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示す。
【００６４】
好ましくは、Ａｒ4は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示す。
好ましくは、Ｒgは、ＨまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルを示す。
好ましくは、Ｒhは、ＦまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示す。
好ましくは、Ｒhは、Ｆまたはメチルを示す。
好ましくは、Ｒzは、Ｈまたはメチルを示す。
好ましくは、Ｒは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＲ1、ＮＯ2、ＮＲ2Ｒ3、Ｒ4、Ｃ（= Ｏ）Ｙ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−フェニル、または、
【００６５】
【化１８】
0006397398.tif 000019
.
を示す。
【００６６】
好ましくは、Ｒは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＲ1、Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−フェニル、または、
【００６７】
【化１９】
0006397398.tif 000020
を示す。
【００６８】
好ましくは、Ｒは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＲ1、Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はＣ1〜Ｃ4アルキル−フェニルを示す。
好ましくは、Ｙは、ＯＲ5を示す。
好ましくは、Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ，Ｃ1〜Ｃ6アルキルを示す。
上記の好ましい実施形態は、当然に互いに組み合わせることができる。したがって、本発明の特に好ましい実施形態は、以下を含む。
【００６９】
実施形態１：
治療で使用のための式（I）の化合物であって、
Ｌ1、Ｌ2およびＬ3は、独立に、１個のフェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ3アルキレンを示し、；
Ａｒ1は、１個以上のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
Ａｒ2は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニル；または、−Ｃ（＝Ｏ）Ｚで置換されていてもよいチアゾールを示し、；
ＡＲ3は、１個または２個のＲで置換されたフェニルを示すか、；ピリジル、または２−フリルを示し、；
Ｚは、ＯＲaまたはＮＲbＲcを示し、；
Ｒaは、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒbは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキル−ＣＮ；または、１個又は２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
ＲCは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＡＲ4、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはＣ2〜Ｃ4アルキル−ＮＲａＲａ、または、ＮＲbＲcの全体で、
【００７０】
【化２０】
0006397398.tif 000021
を示し、；
Ｘは、ＣＨＺ1、Ｏ、またはＮＺ1を示し、；
Ｚ1は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲZ、Ａｒ4、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルキル−ＮＲdＲe、または、Ｃ2〜Ｃ4−ＯＲFを示し、；
Ｚ2は、ＯＲaまたはＮＲgＲgを示し、；
Ａｒ4は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
Ｒdは、ＲeおよびＲfは、独立してＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒgは、Ｒbを示し、；
Ｒzは、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＲ1、ＮＯ2、ＮＲ2Ｒ3、Ｒ4、Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−フェニル、又は、
【００７１】
【化２１】
0006397398.tif 000022
を示し、；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−フェニルを示すか；または、
２つの隣接するＯＲ1基の全体で−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を示すか；または、
２つの隣接するＮＲ2Ｒ3基の全体で−ＮＲ2−ＣＨ−Ｎ−または−ＮＲ2−ＣＨ2−ＮＲ2−を示すか；または、
ＮＲ2Ｒ3が互いに隣接するＯＲ1基と組み合わさって、−ＮＲ2−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｎ−ＣＨ−Ｏ−を示し；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルを示すか；または、
Ｒ4が隣接するＯＲ1基と組み合わさって−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−を示し、；
Ｙは、ＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7を示し、；
Ｒ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルを示す。
【００７２】
実施形態２：
治療で使用するための式（I）の化合物であって、
Ｌ1、Ｌ2およびＬ3は、独立に、１個のフェニルで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ3アルキレンを示し、；
Ａｒ1は、１個以上のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
Ａｒ2は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
【００７３】
【化２２】
0006397398.tif 000023
を示し、；
Ａｒ3は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示すか；ピリジル、または２−フリルを示し、；
Ｚは、ＯＲ3またはＮＲbＲcを示し、；
Ｒaは、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒbは、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し；また、
ＲCは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、Ａｒ 4、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル；ＯＨ、またはＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；
または、ＮＲbＲcの全体で
【００７４】
【化２３】
0006397398.tif 000024
示し、；
Ｘは、ＣＨＺ1、Ｏ、またはＮＺ1を示し、；
Ｚ1は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲZ、Ａｒ4、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｚ2は、ＯＲaまたはＮＲgＲgを示し、；
Ａｒ4は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
Ｒd、ＲeおよびＲfは、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
ＲgはＲbを示し、；
ＲZは、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＲ1、Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−フェニル、又は
【００７５】
【化２４】
0006397398.tif 000025
示し、；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルキル−フェニルを示すか；または、２つの隣接するＯＲ1基の全体で、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を示し、；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルを示し、；または、
Ｒ4が隣接するＯＲ1基と組み合わさって−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−を示し、；
Ｙは、ＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7を示し、；
Ｒ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、;
Ｒ6およびＲ7は、独立して、ＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルを示す。
【００７６】
実施形態３：
治療で使用するための式（I）の化合物であって、
Ｌ1は、−ＣＨ2を示し、；
Ｌ2は、−ＣＨ2を示し、；
Ｌ3は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−を示し、；
Ａｒ1は、任意に１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
Ａｒ2は、任意に１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
【００７７】
【化２５】
0006397398.tif 000026
を示し、；
Ａｒ3は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示すか；ピリジル、または２−フリルを示し、；
Ｚは、ＯＲaまたはＮＲbＲcを示し、；
Ｒaは、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒbは、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；また、
ＲCは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、Ａｒ4、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル；ＯＨ、またはＯ−Ｃ1−Ｃ4−アルキルを示し、；
または、ＮＲbＲcの全体で、
【００７８】
【化２６】
0006397398.tif 000027
を示し；
Ｘは、ＣＨＺ1、Ｏ、またはＮＺ1を示し、；
Ｚ1は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲZ、Ａｒ4、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｚ2と、ＯＲaまたはＮＲgＲgを示し、；
Ａｒ4は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
Ｒd、ＲeおよびＲfは、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
ＲgはＲbを示し、；
ＲZは、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＲ1、Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−フェニル、または、
【００７９】
【化２７】
0006397398.tif 000028
を示し；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルキル−フェニルを示すか、；または、２つの隣接するＯＲ１基の全体で−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を示し、；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒ4 は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルを示すか；または、
Ｒ4が隣接するＯＲ1基と組み合わさって−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−を示し、；
ＹはＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7を示し、；
Ｒ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、ＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルを示す。
【００８０】
実施形態４：
治療で使用するための式（I）の化合物であって、
Ｌ1は、−ＣＨ2を示し、；
Ｌ2は、−ＣＨ2を示し、；
Ｌ3は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−を示し、；
Ａｒ1は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
Ａｒ2は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
【００８１】
【化２８】
0006397398.tif 000029
ＡＲ3は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示すか；ピリジル、または２−フリルを示し、；
Ｚは、ＮＲbＲcを示し、；
Ｒbは、Ｈを示し、；また、
ＲCは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1−Ｃ4アルキル、または、ＮＲbＲcの全体で、
【００８２】
【化２９】
0006397398.tif 000030
を示し；
Ｘは、ＮＺ1を示し、；
Ｚ1は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（= Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲZ、Ａｒ4、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、１個または２個のＡｒ4で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを示し；
Ｚ2は、ＯＲaまたはＮＲgＲgを示し、；
Ａｒ4は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
Ｒd、ＲeおよびＲfは、独立してＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
ＲgはＲbを示し、；
Ｒzは、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＲ1、Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−フェニル、または
【００８３】
【化３０】
0006397398.tif 000031
を示し；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルキル−フェニルを示すか；または、２つの隣接するＯＲ1基の全体で−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を示し、；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルを示し、；または、
Ｒ4が隣接するＯＲ1基と組み合わさって−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−を示し；
ＹはＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7を示し、；
Ｒ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、ＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルを示す。
【００８４】
実施形態５
治療で使用するための式（I）の化合物であって、
Ｌ1は、−ＣＨ2を示し、；
Ｌ2は、−ＣＨ2を示し、；
Ｌ3は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−を示し、；
Ａｒ1は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
Ａｒ2は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
【００８５】
【化３１】
0006397398.tif 000032
ＡＲ3は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを表すか；ピリジル、または２フリルを示し、；
ＺはＮＲbＲcを示し、；
ＲbはＨを示し、；また、
ＲCは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、１個または２個のＡｒ4で置換されＣ1〜Ｃ4アルキル、またはＮＲbＲcの全体で、
【００８６】
【化３２】
0006397398.tif 000033
を示し；
Ｘは、ＮＺ1を示し、；
Ｚ1は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲZ、Ａｒ4、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、１個または２個のＡｒ4で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｚ2は、ＯＲaまたはＮＲgＲgを示し、；
Ａｒ4は、１個または２個のＲで置換されていてもよいフェニルを示し、；
Ｒd、ＲeおよびＲfは、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
ＲgはＲbを示し、；
Ｒzは、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＲ1、Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はＣ1〜Ｃ4アルキル−フェニル示し、；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はＣ1〜Ｃ4アルキル−フェニルを示し、；または、２つの隣接するＯＲ1基の全体で−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を示し、；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルを示すか；または、Ｒ4は隣接するＯＲ1基と組み合わさって−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−を示し、；
Ｙは、ＯＲ5またはＮＲ6Ｒ7を示し、；
Ｒ6は、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを示し、；
Ｒ6およびＲ7は独立してＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルを示す。
【００８７】
典型的には、式（I）（または式（I'））の化合物は、少なくとも水素結合供与体として作用することができる少なくとも１つの基、および／または、水素結合受容体として作用することができる少なくとも一つの基を含む。
【００８８】
好ましくは、式（I）（または式（I'））の化合物は、少なくとも１個の、より好ましくは（少なくとも）２個の、水素結合供与体として作用することができる基を含む。
【００８９】
好ましくは、式（I）（または式（I'）は、）の化合物は、少なくとも１個の、より好ましくは（少なくとも）２個の、水素結合受容体として作用することができる基を含有する。
【００９０】
「水素結合供与体」は、例えばＯＨ又はＮＨのような水素結合を形成することが可能な水素原子を含む基を意味する。水素結合供与体は、また、テトラゾールのＮＨ基のように環の一部を形成してもよい。
【００９１】
「水素結合受容体」は、ＯＭｅまたはＮＭｅ2のように、水素原子と水素結合を形成しうる基を意味する。水素結合受容体は、また、ピリジルの窒素原子のように環の一部を形成してもよい。
【００９２】
いくつかの実施形態では、式（I）（または式（I'））の化合物中のＬ1Ａｒ1部分とＬ2Ａｒ2部分とは同一である。
【００９３】
いくつかの実施形態では、式（I）（または式（I'））の化合物中のＬ1Ａｒ1、Ｌ2Ａｒ2およびＬ3Ａｒ3は、すべて異なる。
【００９４】
いくつかの実施形態において、式（I）（または式（I'））の化合物は以下の構造を有していない（すなわち、いくつかの実施形態において、以下の構造を有する化合物は、それら化合物を包含しうる一般式の定義から除かれ、特許請求される本発明の一部を形成しない）。
【００９５】
１−［２−（ジベンジルアミノ）エチル］−４−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートエチル
【００９６】
【化３３】
0006397398.tif 000034
【００９７】
１−［２−（ジベンジルアミノ）エチル］−４−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートエチル
【００９８】
【化３４】
0006397398.tif 000035
【００９９】
２−［（｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル]［３−フルオロフェニル）メチル］アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【０１００】
【化３５】
0006397398.tif 000036
【０１０１】
２−［（｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝（２，２−ジフェニルエチル）アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【０１０２】
【化３６】
0006397398.tif 000037
【０１０３】
２［（ジベンジルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール４カルボン酸
【０１０４】
【化３７】
0006397398.tif 000038
【０１０５】
２［（｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ）メチル−１，３−チアゾール４−カルボン酸エチル
【０１０６】
【化３８】
0006397398.tif 000039
【０１０７】
２−［（｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【０１０８】
【化３９】
0006397398.tif 000040
【０１０９】
２−［（｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【０１１０】
【化４０】
0006397398.tif 000041
【０１１１】
２−（｛［（４−フルオロフェニル）メチル］［（４−ビフェニル）メチル］アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【０１１２】
【化４１】
0006397398.tif 000042
【０１１３】
２−［（｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
【０１１４】
【化４２】
0006397398.tif 000043
【０１１５】
２−［（｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
【０１１６】
【化４３】
0006397398.tif 000044
【０１１７】
２−｛［（４−ベンジルオキシ−ベンジル）（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−チアゾール−４−カルボン酸エチルアミド
【０１１８】
【化４４】
0006397398.tif 000045
【０１１９】
｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝［４−フルオロフェニル）メチル］｛１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル｝アミン
【０１２０】
【化４５】
0006397398.tif 000046
【０１２１】
｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝［４−フルオロフェニル）メチル］｛４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル｝アミン
【０１２２】
【化４６】
0006397398.tif 000047
【０１２３】
２−［（｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝［４−フルオロフェニル）メチル］アミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０１２４】
【化４７】
0006397398.tif 000048
【０１２５】
２−｛［ビフェニル−４−イルメチル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］メチル｝−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【０１２６】
【化４８】
0006397398.tif 000049
【０１２７】
式（I）に係る好ましい化合物は、以下の構造を有する：
【０１２８】
【化４９】
0006397398.tif 000050
【０１２９】
【化５０】
0006397398.tif 000051
【０１３０】
【化５１】
0006397398.tif 000052
【０１３１】
【化５２】
0006397398.tif 000053
【０１３２】
【化５３】
0006397398.tif 000054
【０１３３】
【化５４】
0006397398.tif 000055
【０１３４】
【化５５】
0006397398.tif 000056
【０１３５】
【化５６】
0006397398.tif 000057
【０１３６】
【化５７】
0006397398.tif 000058
【０１３７】
【化５８】
0006397398.tif 000059
【０１３８】
【化５９】
0006397398.tif 000060
【０１３９】
【化６０】
0006397398.tif 000061
【０１４０】
【化６１】
0006397398.tif 000062
【０１４１】
【化６２】
0006397398.tif 000063
【０１４２】
【化６３】
0006397398.tif 000064
【０１４３】
【化６４】
0006397398.tif 000065
【０１４４】
【化６５】
0006397398.tif 000066
【０１４５】
【化６６】
0006397398.tif 000067
【０１４６】
【化６７】
0006397398.tif 000068
【０１４７】
【化６８】
0006397398.tif 000069
【０１４８】
【化６９】
0006397398.tif 000070
【０１４９】
【化７０】
0006397398.tif 000071
【０１５０】
【化７１】
0006397398.tif 000072
【０１５１】
【化７２】
0006397398.tif 000073
【０１５２】
【化７３】
0006397398.tif 000074
【０１５３】
【化７４】
0006397398.tif 000075
【０１５４】
【化７５】
0006397398.tif 000076
【０１５５】
【化７６】
0006397398.tif 000077
【０１５６】
【化７７】
0006397398.tif 000078
【０１５７】
【化７８】
0006397398.tif 000079
【０１５８】
【化７９】
0006397398.tif 000080
【０１５９】
【化８０】
0006397398.tif 000081
【０１６０】
【化８１】
0006397398.tif 000082
【０１６１】
【化８２】
0006397398.tif 000083
【０１６２】
【化８３】
0006397398.tif 000084
【０１６３】
【化８４】
0006397398.tif 000085
【０１６４】
【化８５】
0006397398.tif 000086
【０１６５】
【化８６】
0006397398.tif 000087
【０１６６】
式（I）にかかる特に好ましい化合物は、以下の構造を有する：
【０１６７】
【化８７】
0006397398.tif 000088
【０１６８】
【化８８】
0006397398.tif 000089
【０１６９】
【化８９】
0006397398.tif 000090
【０１７０】
【化９０】
0006397398.tif 000091
【０１７１】
【化９１】
0006397398.tif 000092
【０１７２】
【化９２】
0006397398.tif 000093
【０１７３】
【化９３】
0006397398.tif 000094
【０１７４】
本発明は、治療において使用するための式（I）の化合物に関する。しかし、それら化合物自体の一部は、これまで知られていない。したがって、本発明は、また、以下の構造を有する式（I）の例示的な化合物について、治療における利用を見出す新規化合物を提供する。
【０１７５】
【化９４】
0006397398.tif 000095
【０１７６】
【化９５】
0006397398.tif 000096
【０１７７】
【化９６】
0006397398.tif 000097
【０１７８】
【化９７】
0006397398.tif 000098
【０１７９】
【化９８】
0006397398.tif 000099
【０１８０】
治療に使用するための式（I）の好ましい新規な化合物は、次の通りである：
【０１８１】
【化９９】
0006397398.tif 000100
【０１８２】
当然のことながら、上述した好ましい実施形態は互いに排他的ではない場合には、それらは互いに組み合わせることができる。例えば、当業者は、Ａｒi（例えば、Ａｒ1）が１個以上のＲで置換されていてもよいフェニルを示す上記の好ましい実施形態は、Ｒが独立してＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＲ1、Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルキル−フェニルを示す好ましい実施形態と組み合わせることができると理解するであろう。同じことが、上述の他の非相互排他的な好ましい実施形態にも当てはまる。当業者は、いずれの実施形態が相互に排他的であるか理解できるであろうし、したがって、本出願によって意図される好ましい実施形態の組合せを簡単に決定することができるであろう。
【０１８３】
本明細書で使用される「アルキル」または「アルキレン」は、特定数の炭素原子を有する、分岐状の飽和脂肪族炭化水素基と直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基の双方を含むことを意図する。例えば、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキル基を含むことを意図する。アルキル（基）の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル(i-propyl)、ｎ−ブチル、イソブチル（i-butyl）、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルブチル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、および４−メチルペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８４】
「ハロアルキル」とは、水素原子の少なくとも１個が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで置換されている特定の数の炭素原子を有する分枝状の飽和脂肪族炭化水素基または直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、好ましくは、ペルフルオロアルキル等のハロアルキルを意味する。
【０１８５】
用語「シクロアルキル」は、単環、二環または多環式の環系を含む環化アルキル基を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分枝状のシクロアルキル基は、「シクロアルキル」の定義に含まれる。
【０１８６】
本明細書で用いる場合、用語「アリール」は、芳香族部分を意味し、指定される場合には、指定された炭素原子数を含む芳香族部分を意味する；例えば、フェニルまたはナフチルを含有することを意図する。
【０１８７】
本明細書で用いる場合、用語「ヘテロアリール」は、芳香族部分を意味し、指定される場合には、環原子の少なくとも１個がN、OまたはSから選択される、指定された数の複数の原子を含む芳香族部分を意味する。ヘテロアリール環の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、ベンゾチオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、プリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラジジン（pyrazidine）、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリンおよびシンノリンが挙げられる。
【０１８８】
式（I），式（I'），式（Ia），式（II）および式（III）の化合物は、選択的にホスホランバン−ＡＫＡＰ１８δを標的および破壊することが見出されており、それら化合物が心筋梗塞後の心臓保護剤として利用可能であることを示している。
【０１８９】
したがって、本発明は、治療で使用するための式（I），式（I'），式（Ia），式（II）または式（III）の化合物に関する。
【０１９０】
上述したように、これらの医薬組成物は、ＳＥＲＣＡ２を制御するＰＫＡタイプＩＩシグナル伝達が異常である場合（特に、前記シグナル伝達の経路の活性が上昇または減少している場合）における症状を治療または予防するために使用されうるものである。さらに、上記シグナル伝達が正常である場合であっても、心臓が損傷してアドレナリン作動性刺激およびペーシングから心臓を保護する必要があるときは、アンカー破壊が有益でありうる。
【０１９１】
従って、さらなる側面から見て、本発明は、好ましくは、ヒトまたは非ヒト動物においてＳＥＲＣＡ２活性を制御する方法を提供し、その方法では、前述した医薬組成物が前記動物に投与される。
【０１９２】
別の観点からは、本発明は、ヒトまたは非ヒト動物における、異常なＳＥＲＣＡ２活性を示す疾患または障害を治療または予防する方法、または、ＳＥＲＣＡ２の活性の低下または上昇の利益を受ける方法を提供し、その方法では、前述した医薬組成物が前記ヒトまたは非ヒト動物に投与される。
【０１９３】
代替的に述べれば、本発明は、好ましくは前述したように、ＳＥＲＣＡ２活性の制御のための医薬品の製造のための、本明細書で定義される医薬組成物の使用を提供する。
【０１９４】
換言すれば、本発明は、異常なＳＥＲＣＡ２活性を示す疾患または障害を治療または予防する医薬品の調製のための、本明細書で定義される医薬組成物の使用を提供する、または、ＳＥＲＣＡ２活性の低下または上昇から恩恵を受ける方法を提供する。
【０１９５】
好ましくは、本発明は、異常なＳＥＲＣＡ２活性を示す疾患または障害の治療または予防で使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）の化合物に関し、または、ＳＥＲＣＡ２の活性の低下または上昇から恩恵を得る方法に関する。
【０１９６】
多くの実施例は、本発明の化合物により与えられるＳＥＲＣＡ２活性の制御が、ＰＫＡタイプＩＩシグナル伝達に対するそれら化合物の効果に関連していることを示している。
【０１９７】
したがって、さらなる側面から見ると、本発明は、好ましくは、ＳＥＲＣＡ２活性を調節するＰＫＡＩＩ型のシグナル伝達が異常である疾患または障害の治療または予防する方法を提供する。または、本発明は、好ましくはＰＫＡＩＩ型のシグナル伝達を介してＳＥＲＣＡ２のレベルを減少または上昇することから恩恵を受ける方法を提供し、好ましくは前述したように、前述した通りの医薬組成物が前記ヒトまたは非ヒト動物に投与される。
【０１９８】
換言すれば、本発明は、好ましくは前述したように、ＳＥＲＣＡ２活性を調節するＰＫＡタイプＩＩシグナル伝達が異常である疾患または障害の治療または予防のための医薬品を製造するための、本明細書で定義される医薬組成物の使用を提供する、または、ＰＫＡタイプＩＩシグナル伝達を介してＳＥＲＣＡ２のレベルを低下または上昇させることから恩恵を受ける方法を提供する。
【０１９９】
好ましくは、本発明は、心血管疾患の治療または予防で使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）の化合物に関する。
【０２００】
本明細書で言及したように、「心血管疾患」は、先天性または後天性の心臓または血管系の疾患または障害を指し、先天性心不全、高血圧、心筋梗塞、うっ血性心不全、再灌流障害、拡張型心筋症、梗塞後の心不全、不整脈、動脈硬化性の末梢動脈疾患、肺高血圧および右心室の障害につながる肺胞（性）低酸素症、を包含している。
【０２０１】
本明細書で使用される通り、「治療する」という用語は、治療前の症状と比べて、治療されている前記疾患、障害または身体の異常（condition）の症状のうちの１つ以上が、好ましくは正常レベルまで、減少、緩和または除去すること（例えば、正常な血圧、心機能になることなど）を意味する。明示的に述べられていない場合には、治療は予防を包含する。「予防」とは、絶対的な予防を意味し、すなわち、特定の症状（例えば高血圧）の程度または発現に関して正常なレベルを維持すること、または、前記症状の発症の程度またはタイミング（例えば遅延）の減少または軽減を意味する。
【０２０２】
好ましくは、本発明は、心臓に関連する身体の異常（condition）を治療で使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）の化合物に関する。  
【０２０３】
「心臓に関連する身体の異常（condition）」とは、先天性または後天性の心臓関連の疾患または障害を意味し、先天性心不全、心筋梗塞、梗塞後の心不全、うっ血性心不全、再灌流障害、拡張型心筋症及び不整脈などの疾患を包含する。
【０２０４】
好ましくは、本発明は、心筋梗塞の治療に使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）の化合物に関する。
【０２０５】
好ましくは、本発明は、うっ血性心不全の治療に使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）の化合物に関する。
【０２０６】
好ましくは、本発明は、再灌流障害からの保護に使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）の化合物に関する。
【０２０７】
好ましくは、本発明は、梗塞後の心不全に対する保護に使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）の化合物に関する。
【０２０８】
好ましくは、本発明は、先天性心不全に対する保護に使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）の化合物に関する。
【０２０９】
好ましくは、本発明は、拡張型心筋症に対する保護に使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）の化合物に関する。
【０２１０】
好ましくは、本発明は、不整脈心不全に対する保護に使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）の化合物に関する。
【０２１１】
好ましくは、本発明は、Ａキナーゼタンパク質との干渉に使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）の化合物に関する。
【０２１２】
好ましくは、本発明は、ホスホランバンのリン酸化を阻害するのに使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）の化合物に関する。
【０２１３】
好ましくは、本発明は、アドレナリン作動性刺激でのＰＫＡのホスホランバンのリン酸化を阻害するのに使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または（III）の化合物に関する。
【０２１４】
好ましくは、本発明は、アドレナリン作動性刺激でのＰＫＡを介したホスホランバンのリン酸化を阻害するのに使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）の化合物に関する。
【０２１５】
好ましくは、本発明は、ＳＥＲＣＡ２活性の調節に使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）の化合物に関する。
【０２１６】
好ましくは、本発明は、心臓のアドレナリン作動性のペーシングの伝達（mediating）に使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または（III）の化合物に関する。
【０２１７】
好ましくは、本発明は、心臓のアドレナリン作動性のペーシングの調節に使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）の化合物に関する。
【０２１８】
好ましくは、本発明は、不整脈の予防に使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）の化合物に関する。
【０２１９】
好ましくは、本発明は、プロテインキナーゼＡのＡキナーゼアンカータンパク質への結合を阻害するのに使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または（III）の化合物に関する。
【０２２０】
好ましくは、本発明は、ＡＫＡＰ１８δのホスホランバンへの結合を阻害するのに使用するための、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）の化合物に関する。
【０２２１】
本発明は、また、（場合によっては）前述した身体の異常（condition）を治療／阻害／保護／調節（mediating）する方法に関し、式（I），式（I'）、式（II）、または式（III）の化合物を必要としているヒトまたは非ヒト動物（例えば哺乳動物）にそれら化合物を投与することも含む。
【０２２２】
治療され得る対象は、好ましくは、哺乳類、好ましくはヒトであり、さらには、イヌ、ネコ、サル、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウサギ、ラットおよびマウス等のペットまたは農業用動物である。
【０２２３】
好ましい哺乳動物はヒトである。
【０２２４】
本発明は、また、（場合によっては）前述の身体の異常（condition）を、治療／阻害／予防／調節（mediating）するための、式（I）、式（I'）、式（II）、または式（III）に係る化合物の使用に関する。
【０２２５】
本発明はまた、（場合によっては）前述した身体の異常（condition）の治療／阻害／予防／調節（madiating）に使用する医薬品の製造において使用するための、式（I）、式（I '）、式（II）、または式（III）に係る化合物に関する。
【０２２６】
以下の実施例によって示されるように、本発明の化合物は、ホスホランバンのリン酸化に影響を与えることが可能である。これは、最初にターゲットの活性が化学物質の部分（chemical moiety）により改変されると考えられている。
【０２２７】
したがって、さらなる側面から見て、本発明は、好ましくは、１０００ダルトン（またはｇ／モル）未満の分子量を有する化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の薬学的有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、ホスホランバンのリン酸化に関連する疾患または障害を治療または予防する方法を提供する。
【０２２８】
「ホスホランバンのリン酸化に関連する疾患または障害」とは、異常なホスホランバンのリン酸化に起因する身体の異常（condition）を意味し、通常のホスホランバンのリン酸化を示す患者において生じ得る身体の異常（condition）と同様、梗塞後の心不全、心不全、およびうっ血性心不全などであるが、これらに限定されない。また、前記身体の異常（condition）は、ホスホランバンのリン酸化の阻害による心臓保護効果からの恩恵を受けるもの、例えば先天性の心不全、心筋梗塞、再灌流障害、拡張型心筋症、および不整脈等であるが、これらに限定されない。
【０２２９】
ホスホランバンのリン酸化に関連する好ましい疾患または障害は、心血管疾患である。
【０２３０】
ホスホランバンのリン酸化に関連する好ましい疾患または障害は、先天性心不全、心筋梗塞、梗塞後の心不全、うっ血性心不全、再灌流障害、拡張型心筋症および不整脈から選択される心血管疾患である。
【０２３１】
本発明は、また、１０００ダルトン未満の分子量を有する化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の薬学的有効量を対象に投与することを含む、ホスホランバンのリン酸化を制御する方法にも関する。
【０２３２】
本発明は、また、１０００ダルトン未満の分子量を有する化合物または該化合物の薬学的に許容される塩の薬学的有効量を対象に投与することを含む、ホスホランバンのリン酸化を阻害する方法にも関する。
【０２３３】
好ましい実施形態において、これらの方法は、窒素含有化合物を使用する。より好ましくは、前記窒素含有化合物がアミンである。より一層好ましくは、前記アミンは第三級アミンである。
【０２３４】
最も好ましくは、前記アミンは、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールの第三級アミンである。
【０２３５】
したがって、好ましい態様において、本発明は、１０００ダルトン未満の分子量を有するアルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリールの第三級アミンまたはそれらの薬学的に許容される塩の薬学的有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、ホスホランバンのリン酸化に関連する疾患または障害を治療または予防する方法に関する。
【０２３６】
このような実施形態では、「アルキルアリール」は、炭素原子のみを含む芳香環に結合しているアルキレン基を意味し、このアルキレン基は、任意に置換されていてもよい。「アルキルヘテロアリール」は、炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香環に結合しているアルキレン基を意味し、このアルキレン基は、任意に置換されていてもよい。
【０２３７】
好ましい実施形態において、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールの第三級アミンは、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または（III）の化合物である。
【０２３８】
本発明は、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）または式（III）にかかる化合物、１種以上の薬学的に許容される賦形剤および／または希釈剤を含む医薬組成物にも関する。
【０２３９】
「薬学的に許容される」とは、レシピエントに生理学的に許容可能でなければならないと同時に、組成物中で成分が他の成分と混合可能でなければならないことを意味する。
【０２４０】
本発明に係る使用のための医薬組成物は、容易に入手できる成分を用いて従来の方法で製剤化することができる。したがって、活性成分は、組み合せ製剤として、他の活性物質、１つ以上の従来の担体、希釈剤および/または賦形剤とともに任意に一緒に組み込んで、錠剤、ピル、粉末、トローチ、サシェ（分包包装）、カシェ剤、エリキシル剤、（注射または注入液など）懸濁液、エマルジョン、ソリューション、シロップ剤、（固体としてまたは液体媒体中の）エアロゾル、軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射用溶液、無菌包装粉末、等の従来のガレヌス製剤を製造してもよい。生分解性ポリマー（例えば、ポリエステル、ポリ無水物、ポリ乳酸、またはポリグリコール酸など）は、固体インプラントに使用することができる。前記医薬組成物は、凍結乾燥法、過冷却法、またはパーマザイム（Permazyme）を使用することによって安定化することができる。
【０２４１】
適切な賦形剤、担体または希釈剤は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、コーンスターチ、アルギン酸塩（aglinates）、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ(water syrup)、水、水/エタノール、水/グリコール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル(methylhydroxybenzoates)、ヒドロキシ安息香酸プロピル(propyl hydroxybenzoates)、タルク、ステアリン酸マグネシウム、例えば固い脂肪またはそれらの適切な混合物等といった鉱物油又は脂肪物質である。
【０２４２】
カルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルのような持続放出製剤を得るための薬剤を用いてもよい。
【０２４３】
前記医薬組成物は、さらに、潤滑剤、湿潤剤、増粘剤、着色剤、造粒剤、崩壊剤、結合剤、浸透活性剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、甘味剤、香味剤、吸着促進剤、例えば経鼻送達（胆汁酸塩、レシチン、界面活性剤、脂肪酸、キレート剤）等、を含んでいてもよい。本発明の組成物は、当技術分野で周知の手順を用いることにより、患者の投与後に活性成分の迅速、持続または遅延放出を提供するように、製剤化することができる。
【０２４４】
このような組成物中の活性成分は、製剤の重量の約０．０１％〜約９９％、好ましくは約０．１％〜約５０％、例えば１０％を構成することができる。
【０２４５】
本発明は、薬剤として使用するための前述したような医薬組成物にも及ぶ。
【０２４６】
前述した好ましい方法／使用／組成物は、前で定義した式（I）、式（I）、式（I'）、式（Ia）、式（II）および式（III）の好ましい化合物、特に上記の特定の化合物を利用することが理解されるであろう。
【０２４７】
投与は、例えば、経口、非経口（例えば、筋肉内、皮下、腹腔内または静脈内）、経皮、口腔、直腸または局所投与または吸入による投与を含む、医薬分野で公知の任意の適切な方法によることができる。
【０２４８】
好ましい投与経路は、経口投与及び静脈内投与である。したがって、本発明の組成物のための好ましい剤形は、錠剤、カプセルまたは静注用液などである。
【０２４９】
錠剤は、典型的には、例えば標準的な流動床技術を用いて、直接圧縮又は造粒法によって調製される。錠剤は、好ましくは、フィルムコーティングまたは腸溶性コーティングのような他のコーティングで被覆される。
【０２５０】
前記カプセルは、好ましくはゼラチンカプセルである。
【０２５１】
注射のための前記組成物は、溶液を使用するように準備されたもの、または投与前に溶解させる乾燥材料である。全ての静注用の組成物は滅菌されたものである。加熱殺菌及び無菌製剤等の任意の滅菌法を使用することができる。
【０２５２】
本発明の組成物は、式（I）（または式（I'））の化合物を、その生理学的に許容される塩として含んでもよい。このような塩は、通常、塩酸、臭化水素、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、及び、例えばメタンスルホン酸のようなスルホン酸との塩である。その他の塩としては、酢酸塩、クエン酸塩、およびフマル酸などの有機塩が含まれる。式（I）（または式（I'））の化合物の塩の形態は、静脈内投与に好適である。
【０２５３】
単位用量は、治療される疾患または障害と化合物の選択により変化するであろう。
【０２５４】
典型的に、上記単位用量は、０．１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲で変動し、；より好ましくは１ｍｇ〜３００ ｍｇの範囲である。典型的な１日の用量は、１ｍｇ〜２ｇであり、さらに好ましくは１ｍｇ〜１ｇであり、さらにより好ましくは１ｍｇ〜６００ｍｇである。
【０２５５】
患者の体重１キログラムあたりの典型的な１日の用量は、５ｍｇ／ｋｇ／日〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ／日〜４０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０２５６】
典型的には、錠剤またはカプセル剤の重量は７０ｍｇと１ｇの間である。典型的には、注射または注入の容積は、０．３ｍＬと５００ｍＬの間である。
【０２５７】
投与計画は、臨床状況に応じて変化するであろう。典型的で平均的な投与は、１日に１回，２回または３回であり、好ましくは、１日に１回または２回である。
【０２５８】
投与すべき上記活性の化合物の正確な量および治療経過の長さは、当然に、例えば多くの要因に依存し、例えば、患者の年齢および体重、治療を必要とする特定の身体の異常（condition）およびその重症度、および投与経路に依存する。
【０２５９】
（式（I'）の化合物のような）式（I）の化合物は、典型的には、２００μＭまたはそれ以下のＥＣ50値（実施例に記載のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎにより測定されたもの）を示し、好ましくは１００μｍ以下、より好ましくは５０μｍ以下、より好ましくは２５μＭ以下、最も好ましくは１０μＭ以下、例えば５μＭ以下である。
【０２６０】
本発明による処理の方法は、有利には、処置される障害または疾患を治療するのに有効である１つ以上の活性成分の投与と組み合わせてもよい。したがって、本発明の医薬組成物は、さらに、そのような活性成分を１またはそれ以上含んでもよい。
【０２６１】
他の心血管薬との同時投与が特に好ましい。例えば、式（I）（または式（I'））の化合物を、高血圧症、心不全、不整脈および梗塞後を治療する薬剤とともに投与することが好適である。式（I）（または式（I'））の化合物を、高血圧、心不全、不整脈および梗塞後の心筋再灌流症候群を治療するための薬剤とともに投与することがより好ましい。
【０２６２】
式（I）または式（I'）の化合物とともに投与すべき特に好ましい薬剤は、ベータ遮断薬（交感神経β受容体遮断薬）、カルシウム拮抗薬、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ（ＡＴＩＩ）／遮断薬、及び抗不整脈薬である。
【０２６３】
以下の実施例は例示のためにのみ与えられ、その実施例で参照される図面は次の通りである。
【図面の簡単な説明】
【０２６４】
【図１】図１：ＧＳＴ−ＡＫＡＰ１８δのセットアップ：アルファスクリーン(AlphaScreen)によるホスホランバン（ＰＬＢ）−ビオチン相互作用測定（Ａ）、ＧＳＴ−ＡＫＡＰ１８δおよびビオチンＰＬＢの調製物の交差滴定（Ｂ）
【０２６５】
【図２】図２：ＡＫＡＰ１８δ−ＰＬＢのアルファスクリーン(AlphaScreen)アッセイにおける化合物２ｂの濃度−反応曲線。化合物の濃度（x軸）は対数である。
【０２６６】
【図３】図３： ＡＫＡＰ１８δ−ＰＬＢのアルファスクリーン(AlphaScreen)アッセイにおける化合物２ｇの濃度−反応曲線。化合物濃度（x軸）は対数である。
【０２６７】
【図４】図４：ＡＫＡＰ１８δ−ホスホランバン（ＰＬＢ）のアルファスクリーン（AlphaScreen）アッセイにおける化合物３ｂの濃度−反応曲線。化合物濃度（x軸）は対数である。
【０２６８】
【図５】図５：ＡＫＡＰ１８δ−ＰＬＢのアルファスクリーン（AlphaScreen）アッセイにおける化合物３ｃの濃度−反応曲線。化合物濃度（x軸）は対数である。
【０２６９】
【図６】図６：ＡＫＡＰ１８δ−ホスホランバンＰＬＢのアルファスクリーン（AlphaScreen）アッセイにおける化合物３ｄの濃度−反応曲線。化合物濃度（x軸）の対数である。
【０２７０】
【図７】図７：ＡＫＡＰ１８δ−ＰＬＢ複合体の破壊は、ＰＬＢ−Ｓｅｒ16のリン酸化に影響を与える。イソプロテレノール（１００ｎＭ、５分）で２４時間前に刺激化合物で処理されたラット新生児の心筋細胞。ヒストグラムは、アクチンレベルに対する、デンシトメトリーで定量化された、リン酸化Ｓｅｒ16−ホスホランバン（ＰＬＢ）のレベルを示す。
【０２７１】
【図８】図８：合成された化合物とともに２４時間インキュベーションした後の生存率（％）。
【０２７２】
【図９】図９：ＡＫＡＰ１８δ−ホスホランバン（ＰＬＢ）複合体の破壊は、ＰＬＢ−Ｓｅｒ16のリン酸化に影響を与える。ラット新生児の心筋を、イソプロテレノールの刺激（１００ｎＭ、５分間）することの２４時間前に化合物２ｇで処理したもの（Ａ）、または化合物３ｄで処理したもの（Ｃ）。ラット成体の心筋細胞をイソプロテレノールで刺激（１００ｎＭ、５分間）する１時間前に化合物２ｇで処理したもの（Ｂ）。ヒストグラムは、（アクチンレベルに対して）ウェスタンブロットにおいて、デンシトメトリーによって定量されたリン酸化Ｓｅｒ16−ＰＬＢのレベルを示す。
【０２７３】
【図１０】図１０：化合物２ｇはＳＥＲＣＡ２活性を調節する。新しいパッチクランプ法に基づく技術が、無傷の心筋における受容体刺激とは独立にＳＥＲＣＡ活性を直接評価するために実施された。化合物２ｇを有する又は有しない一定レベルのｃＡＭＰで心筋細胞を透析していくと、予備データは、無傷の成体心筋細胞においてＳＥＲＣＡ２活性を調節する化合物２ｇの能力を示す。
【０２７４】
実施例
結合アッセイ
安定かつ最適なアッセイ条件は、アルファスクリーン（AlphaScreen）アッセイにおいて、１０μｇ／ ｍＬのグルタチオンアクセプタービーズおよび１０μｇ／ ｍＬのストレプトアビジンドナービーズを用いて、ＧＳＴ−ＡＫＡＰ１８δとビオチン化したホスホランバン（ＰＬＢ）との交差滴定（cross-titrating）によって決定した。励起波長は６８０ｎｍであり、発光波長は５２０ｎｍ〜５６０ｎｍであった。各ウェル中のシグナル強度を記録し、使用に最適な濃度が、シグナルピーク前の濃度になるように選択された。アッセイのセットアップおよび交差滴定の結果は、図１Ａおよび図１Ｂに示されている。
【０２７５】
信頼できるシグナルを与える濃度が、ＡＫＡＰ１８δ−ＧＳＴについて２ｎＭと１６ｎＭとの間であると決定され、また、タンパク質関連の製剤のためのホスホランバン−ビオチンについては、４ｎＭと２０ｎＭとの間と決定され、例えば４ｎＭと２０ｎＭの間であると、それぞれ決定された。
【０２７６】
実施例１，スクリーニング
７９０００個の異なる小分子量の化合物からなる化合物ライブラリーは、上記アッセイでスクリーニングされた。式（I）の以下の化合物は、比較的低いＥＣ50値（２．０μＭ〜１３７μＭ）を有するものとして同定された。
【０２７７】
表１  式（I）の化合物グループ
【０２７８】
【表１Ａ】
0006397398.tif 000101
【表１Ｂ】
0006397398.tif 000102
【表１Ｃ】
0006397398.tif 000103
【０２７９】
合成例
中間体１の合成
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（ピリジン−４−イル）メタンアミンの調製
【０２８０】
【化１００】
0006397398.tif 000104
【０２８１】
マグネチックスターラーバー、４−ピコリルアミン（０．４３ｇ，４ｍｍｏｌ）、および４−フルオロベンズアルデヒド（０．６３ｇ，５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．３２ｇ，５ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を室温で一晩撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この溶液を濾過した後、前記溶液を真空中で濃縮し、得られた液体は、ジクロロメタン３０ｍＬで希釈され、０．０５ Ｍの塩酸３×３０ｍＬで抽出された。合わせた水層は、ｐＨが１０〜１１になるまでＮａＯＨで塩基性にされ、溶液はジクロロメタン２×１００ｍＬで抽出された。その有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、淡黄色油状物としてＮ−（４−フルオロベンジル）−１−（ピリジン−４−イル）メタンアミンを産生した。収量: 0.66 g (76 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.54 (2H, d), 7.30 (4H, m), 7.01 (2H, m), 3.81 (2H, s), 3.77 (2H, s).
【０２８２】
中間体２の合成
Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−１−（ピリジン−３−イル）メタンアミンの調製
【０２８３】
【化１０１】
0006397398.tif 000105
【０２８４】
マグネチックスターラーバー、３−ピコリルアミン（０．４３ｇ，４ｍｍｏｌ）、および４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド（０．８１ｇ，５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．３２ｇ，５ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を２〜１２時間、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この溶液を濾過した後、前記溶液を真空中で濃縮し、得られた液体は、ジクロロメタン３０ｍＬで希釈され、０．０５ Ｍの塩酸３×３０ｍＬで抽出された。合わせた水層は、ｐＨが１０〜１１になるまでＮａＯＨで塩基性にされ、溶液はジクロロメタン２×１００ｍＬで抽出された。その有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、淡黄色油状物としてＮ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−１−（ピリジン−３−イル）メタンアミンを産生した。収量：0.61 g (60 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.59 (1H, d), 8.53 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.39 (2H, d), 7.29 (3H, m), 3.86 (2H, s), 3.81 (2H, s), 1.33 (9H, s) .13C NMR (75 MHz, CDCl3):δ 150.5, 150, 148.9, 136.2, 135.9, 134.8, 128.2, 125.6, 123.6, 52.5, 50.1, 34.6, 31.5.
【０２８５】
中間体３の合成
２−（（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ベンゼン−１，４−ジオール）の調製
【０２８６】
【化１０２】
0006397398.tif 000106
【０２８７】
マグネチックスターラーバー、４−ピコリルアミン（０．４３ｇ，４ｍｍｏｌ）、および２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．６９ｇ，５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．３２ｇ，５ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を２〜１２時間、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この溶液を濾過した後、前記溶液を真空中で濃縮し、得られた液体は、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈され、０．０５ Ｍの塩酸３×５０ｍＬで抽出された。合わせた水層は、ｐＨが１０になるまでＮａＯＨで塩基性にされ、溶液はジクロロメタン２×１５０ｍＬで抽出された。その有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、高粘性褐色油として、２−（（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）−ベンゼン−１，４−ジオールを産生した。収量: 0.26 g (28 %) . 1H NMR (300 MHz, DMSO):δ 8.51 (2H, m), 7.34 (2H, d), 6.51 (2H, m).13C NMR (75 MHz, DMSO): δ 149.3, 149.2, 148.8, 148.5, 125, 122.7, 115.2, 113.7, 78.8, 50.4, 48.7.
【０２８８】
中間体４の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）アニリンの調製
【０２８９】
【化１０３】
0006397398.tif 000107
【０２９０】
マグネチックスターラーバー、４−ピコリルアミン（０．４３ｇ，４ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド（１．３４ｇ，９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．５７ｇ，９ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を２〜１２時間、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この溶液を濾過した後、前記溶液を真空中で濃縮し、得られた液体は、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈され、０．０５ Ｍの塩酸３×５０ｍＬで抽出された。合わせた水層は、ｐＨが１０になるまでＮａＯＨで塩基性にされ、溶液はジクロロメタン２×１５０ｍＬで抽出された。その有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、暗褐色の油状物として、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）アニリンを産生した。収量: 0.85 g (88 %).1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.56 (2H, d), 7.25 (4H, m), 6.74 (2, d), 3.82 (2H, s), 3.73 (2H, s), 2.96 (6H, s).13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 150.1, 149.9, 149.7, 129.2, 128.7, 127.7, 123.2, 112.8, 52.8, 51.7, 40.8.
【０２９１】
中間体５の合成
４−（（ベンジルアミノ）メチル）安息香酸メチルの調製
【０２９２】
【化１０４】
0006397398.tif 000108
【０２９３】
マグネチックスターラーバー、ベンジルアミン（０．２１５ｇ，２ｍｍｏｌ）、および３−ホルミル安息香酸メチル（０．４１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．１５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を２〜１２時間、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この溶液を濾過した後、前記溶液を真空中で濃縮し、得られた液体は、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈され、０．０５ Ｍの塩酸３×５０ｍＬで抽出された。合わせた水層は、ｐＨが１０〜１１になるまでＮａＯＨで塩基性にされ、溶液はジクロロメタン２×１５０ｍＬで抽出された。その有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、淡褐色の油として、４−（（ベンジルアミノ）メチル）安息香酸メチルを産生した。収量: 0.37 g (36 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (2H, m), 7.59 (1H, d), 7.36 (6H, m), 3.94 (3H, s), 3.87 (2H, s), 3.83 (2H, s)13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 167.3, 140.9, 140.3, 132.9, 130.4, 129.4, 128.6, 128.4, 128.3, 127.2, 53.4, 52.9, 52.2.
【０２９４】
中間体６の合成
４−（（ベンジルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンの調製
【０２９５】
【化１０５】
0006397398.tif 000109
【０２９６】
マグネチックスターラーバー、ベンジルアミン（１．０７ｇ，１０ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド（１．７９ｇ，１２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．７６ｇ，１２ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を３時間、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この溶液を濾過した後、前記溶液を真空中で濃縮し、酢酸エチル／塩化メチレン（１：９）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物３００ｍｇを精製し、黄／褐色の油として４−（（ベンジルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを産生した。1Ｈ NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.34 (5H, m), 7.19 (2H, d), 6.68 (2H, d), 3.81 (2H, s), 3.75 (2H, s), 2.92 (6H, s).
【０２９７】
中間体７の合成
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−（ピリジン−４−イル）メタンアミンの調製
【０２９８】
【化１０６】
0006397398.tif 000110
【０２９９】
マグネチックスターラーバー、４−ピコリルアミン（０．４３ｇ、４ｍｍｏｌ）、および４−メトキシベンズアルデヒド（１．２２ｇ，９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．５７ｇ，９ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を２〜１２時間、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この溶液を濾過した後、前記溶液を真空中で濃縮し、得られた液体は、ジクロロメタン５０ｍＬが添加され、０．０５ Ｍの塩酸３×５０ｍＬで抽出された。合わせた水層は、ｐＨが１０〜１１になるまでＮａＯＨで塩基性にされ、溶液はジクロロメタン２×１５０ｍＬで抽出された。その有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、褐色の油状物として、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−（ピリジン−４−イル）メタンアミンを産生した。収量: 0.36 g (38 %) , 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.56 (2H, d), 7.28 (4H, m), 6.90 (2H, m), 3.82 (5H, s), 3.76 (2H, s),13C NMR (75 MHz, CDCl3):   δ 158.9, 149.9, 149.6, 132, 129.4, 128.7, 123.1, 114. 65. 55.4. 52.7, 51.8.
【０３００】
中間体８の合成
Ｎ−ベンジル−２，２−ジフェニルエタンアミンの調製
【０３０１】
【化１０７】
0006397398.tif 000111
【０３０２】
マグネチックスターラーバー、ベンジルアミン（０．８６ｇ，８ｍｍｏｌ）、およびジフェニルアセトアルデヒド（１．９６ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．６４ｇ，１０ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を２〜１２時間、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この溶液を濾過した後、前記溶液を真空中で濃縮し、酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2（１：９）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、粘性の黄色の油状物としてＮ−ベンジル−２，２−ジフェニルエタンアミンを産生した。収量: 0.45 g (20 %) , 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.19 (15H, m), 4.16 (1H, m), 3.74 (2H, s), 3.18 (2H, m), 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 142.5, 139.7, 128.3, 128.1, 128, 127.8, 126.7, 126.3, 125.8, 53.5, 50.9.
【０３０３】
実施例２
Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロベンジル）−１−（ピリジン−４−イル）メタンアミンの調製
【０３０４】
【化１０８】
0006397398.tif 000112
【０３０５】
マグネチックスターラーバー、４−ピコリルアミン（０．４３ｇ，４ｍｍｏｌ）、および４−フルオロベンズアルデヒド（１．１２ｇ，９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．５７ｇ，９ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を４時間、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この溶液を濾過した後、前記溶液を真空中で濃縮し、得られた液体は、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈され、０．０５ Ｍの塩酸３×５０ｍＬで抽出された。合わせた水層は、ｐＨが１０〜１１になるまでＮａＯＨで塩基性にされ、溶液はジクロロメタン２×１５０ｍＬで抽出された。その有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、黄色油としてＮ，Ｎ−ビス（４−フルオロベンジル）−１−（ピリジン−４−イル）メタンアミンを産生した。収量 0.49 g (38 %) 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.53 (2H, d), 7.17 (10H, m), 3.76 (4H, d), 2.34 (2H, s),13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 163.4, 160.1, 149.4, 148.9, 135.1, 135, 129.4, 129.3, 128.3, 122.7, 115.1, 114.8, 64.1, 52.1, 51.4.
【０３０６】
実施例３
２，２’−（（（ピリジン−４−イルメチル）アザンジイル）ビス（メチレン））ビス（ベンゼン−１，４−ジオール）の調製
【０３０７】
【化１０９】
0006397398.tif 000113
【０３０８】
マグネチックスターラーバー、４−ピコリルアミン（０．４３ｇ，４ｍｍｏｌ）、および２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１．２４ｇ，９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．５７ｇ，９ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を４時間、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この混合物を濾過した後、真空中で濃縮し、得られた液体は、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈され、０．０５ Ｍの塩酸３×５０ｍＬで抽出された。合わせた水層は、ｐＨが１０〜１１になるまでＮａＯＨで塩基性にされ、この溶液はジクロロメタン２×１５０ｍＬで抽出された。その有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、高粘性の暗褐色の油として２，２’−（（（ピリジン−４−イルメチル）アザンジイル）ビス（メチレン））ビス（ベンゼン−１，４−ジオール）（2,2'-(((pyridin-4-ylmethyl)azanediyl)bis (methylene))bis(benzene-1,4-diol)）を産生した。収量: 0.88 g (62 %),1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.5 (5H, m), 7.35 (4H, m), 6.55 (8H, m), 3.69 (3H, d), 3.16 (4H, s),13C NMR (75 MHz, DMSO): δ 150.6, 150.4, 150, 149.3, 126.1, 124.8, 124.7, 123.9, 116.6, 116.5, 116.3, 114.8, 60, 51.5, 49.8, 49.5.
【０３０９】
実施例４
Ｎ，Ｎ−ビス（４−フルオロベンジル）−１−（チアゾール−２−イル）メタンアミンの調製
【０３１０】
【化１１０】
0006397398.tif 000114
【０３１１】
マグネチックスターラーバー、２−（アミノメチル）チアゾール（０．４６ｇ，４ｍｍｏｌ）、および４−フルオロベンズアルデヒド（１．１２ｇ，９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．５７ｇ，９ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を１晩、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この混合物を濾過した後、真空中で濃縮し、得られた液体は、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈され、０．０５ Ｍの塩酸３×５０ｍＬで抽出された。合わせた水層は、ｐＨが１０〜１１になるまでＮａＯＨで塩基性にされ、この溶液はジクロロメタン２×１５０ｍＬで抽出された。その有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、暗褐色の油状物としてＮ，Ｎ−ビス（４−フルオロベンジル）−１−（チアゾール−２−イル）メタンアミンを産生した。収量 0.91 g (69 %), 1H NMR (300 MHz, CDCl3):        δ 7.73 (1H, d), 7.32 (5H, m), 7.04 (4H, m), 4.67 (2H, s), 4.14 (2H, s), 3.86 (2H, s),13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 171.7, 164, 163.8, 160.8, 160.6, 142.7, 135.5, 135.4, 129.9, 129.8, 128.8, 119, 115.6, 115.5, 115.3, 115.2, 64.6, 52.5, 50.2.
【０３１２】
実施例５
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（チアゾール−２−イル）メタンアミンの調製
【０３１３】
【化１１１】
0006397398.tif 000115
【０３１４】
マグネチックスターラーバー、２−（アミノメチル）チアゾール（０．４６ｇ，４ｍｍｏｌ）、および４−メトキシベンズアルデヒド（１．２２ｇ，９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．５７ｇ，９ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を１晩、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この混合物を濾過した後、真空中で濃縮し、得られた液体は、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈され、０．０５ Ｍの塩酸３×５０ｍＬで抽出された。合わせた水層は、ｐＨが１０〜１１になるまでＮａＯＨで塩基性にされ、溶液はジクロロメタン２×１５０ｍＬで抽出された。その有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、暗褐色の油状物としてＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（チアゾール−２−イル）メタンアミンを産生した。収量: 1 g (70 %), ,1H NMR (300 MHz, CDCl3):     δ 7.73 (1H, d), 7.29 (5H, m), 6.9 (4H, m), 4.62 (2H, s), 4.13 (2H, s), 3.81 (8H, s),13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 172, 159.2, 158.9, 142.6, 133.4, 131.8, 129.5, 128.7, 118.9, 114, 65, 55.4, 52.7, 50.1.
【０３１５】
実施例６
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）メタンアミンの調製
【０３１６】
【化１１２】
0006397398.tif 000116
【０３１７】
マグネチックスターラーバー、ベンジルアミン（０．４３ｇ，４ｍｍｏｌ）、および４−メトキシベンズアルデヒド（１．２２ｇ，９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．５７ｇ，９ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を６時間、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この混合物を濾過した後、真空中で濃縮し、得られた液体は、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈され、０．０５ Ｍの塩酸３×５０ｍＬで抽出された。合わせた水層は、ｐＨが１０〜１１になるまでＮａＯＨで塩基性にされ、この溶液はジクロロメタン２×１５０ｍＬで抽出された。その有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、淡黄色油としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）メタンアミンを産生した。収量: 0.29 g (20 %) ,1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35 (9H, m), 6.91 (4H, m), 3.8 (12H, m),13C NMR (75 MHz, CDCl3):    δ 159.2, 140.9, 133, 129.9, 129.2, 128.9, 128.7, 127.5, 114.5, 114.3, 65.6, 55.8, 53.6, 53.1.
【０３１８】
実施例７
４，４’−（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ジベンゾアートジメチル（dimethyl 4,4'-((benzylazanediyl)bis(methylene))dibenzoate）の調製
【０３１９】
【化１１３】
0006397398.tif 000117
【０３２０】
マグネチックスターラーバー、ベンジルアミン（０．１０７ｇ，１ｍｍｏｌ）、およびメチル−３−ホルミルベンゾエート（０．４９ｇ，３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．１９ｇ，３ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を６時間、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この混合物を濾過した後、真空中で濃縮し、得られた液体は、ジクロロメタン２０ｍＬで希釈され、０．０５ Ｍの塩酸３×２０ｍＬで抽出された。合わせた水層は、ｐＨが１０〜１１になるまでＮａＯＨで塩基性にされ、溶液はジクロロメタン３×６０ｍＬで抽出された。その有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、淡黄色油として４，４’−（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ジベンゾアートジメチル（dimethyl 4,4'-((benzylazanediyl)bis(methylene))dibenzoate）を産生した。収量: 0.14 g (18 %),  13C NMR (75 MHz, CDCl3):       δ 169.3, 167.1, 141.5, 140.7,140, 132.9, 131.5, 130.5, 130.4, 129.4, 128.9, 128.7, 128.6, 128.4, 128.3, 128, 127.2, 64.8, 53.3, 52.8, 52.3, 52.4.
【０３２１】
実施例８
４−（（ベンジル（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
【０３２２】
【化１１４】
0006397398.tif 000118
【０３２３】
マグネチックスターラーバー、ベンジルアミン（０．４３ｇ，４ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド（１．６ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．５７ｇ，９ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を１晩、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この混合物を濾過した後、真空中で濃縮し、１００ ｍｇの粗生成物を酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2（１：９）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、高粘性褐色油として４−（（ベンジル（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを産生した。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 150.3, 140.9, 130.2, 129.3, 128.6, 128.3, 127.1, 113.1, 57.9, 57.5, 41.4.
【０３２４】
実施例９
４−（（（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）（１−フェニルエチル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンの調製
【０３２５】
【化１１５】
0006397398.tif 000119
【０３２６】
マグネチックスターラーバー、１−フェニルエチルアミン（０．４８ｇ，４ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド（１．３４ｇ，９ｍｍｏｌ）を秤量し、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．５７ｇ，９ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を６時間、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この混合物を濾過した後、真空中で濃縮し、１００ ｍｇの粗生成物を酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2（１：９）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、高粘性の褐色の油状物として４−（（（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）（１−フェニルエチル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを産生した。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.28 (10H, m), 3.72 (2H, d), 3.84 (1H, q), 2.94 (6H, s), 2.19 (12H, s), 1.38 (3H, d), 13C NMR (75 MHz, CDCl3):       δ 150, 146.1, 145.5, 129.3, 129.2, 128.6, 128.4, 127.1, 126.9, 125.4, 112.9, 57.4, 51.1, 40.9, 25.5, 24.4.
【０３２７】
実施例１０
Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（ピリジン−４−イル）メタンアミンの調製
【０３２８】
【化１１６】
0006397398.tif 000120
【０３２９】
マグネチックスターラーバー、中間体1（０．６６ｇ，３ｍｍｏｌ）、および４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド（１．２９ｇ，８ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．５０ｇ，８ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を８時間、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この混合物を濾過した後、真空中で濃縮し、得られた液体は、ジクロロメタン３０ｍＬで希釈され、０．０５ Ｍの塩酸３×３０ｍＬで抽出された。合わせた水層は、ｐＨが１０〜１１になるまでＮａＯＨで塩基性にされ、溶液はジクロロメタン２×１００ｍＬで抽出された。その有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、黄色油としてＮ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（ピリジン−４−イル）メタンアミンを産生した。収量: 0.19 g (18 %),  1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.57 (2H, d), 7.2 (10H, m), 3.81 (4H, d), 3.55 (2H, m), 1.3 (9H, m),13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 149.6, 149, 135.2, 129.4, 129.3, 126.6, 125.2, 125, 123.3, 122.7, 115.1, 114.9, 52.1, 51.5, 31.1, 29.4.
【０３３０】
実施例１１
２−（（（４−フルオロベンジル）（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ベンゼン−１，４−ジオールの調製
【０３３１】
【化１１７】
0006397398.tif 000121
【０３３２】
マグネチックスターラーバー、中間体３（０．２３ｇ，１ｍｍｏｌ）、および４−フルオロベンズアルデヒド（０．３７ｇ，３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．１９ｇ，３ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を８時間、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この混合物を濾過した後、真空中で濃縮し、得られた液体は、ジクロロメタン３０ｍＬで希釈され、０．０５ Ｍの塩酸３×３０ｍＬで抽出された。合わせた水層は、ｐＨが１０〜１１になるまでＮａＯＨで塩基性にされ、溶液はジクロロメタン２×１００ｍＬで抽出された。その有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、褐色油として２−（（（４−フルオロベンジル）（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ベンゼン−１，４−ジオールを産生した。収量: 0.39 g (100 %),  1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.51 (2H, d), 7.36 (4H, m), 7.14 (2H, m), 6.80 (1H, s), 6.60 (1H, s), 6.48 (1H, s), 3.32 (6H, s),13C NMR (75 MHz, DMSO):      δ 149.9, 149.6, 148.2, 148, 138.7, 134.6, 130.5, 130.4, 128.4, 128.3, 124.4, 123.5, 115.7, 115.6, 115.2, 114.9, 114.6, 114.3, 62.1, 56.5, 56, 52.1.
【０３３３】
実施例１２
４−（（ベンジル（２，２−ジフェニルエチル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンの調製
【０３３４】
【化１１８】
0006397398.tif 000122
【０３３５】
マグネチックスターラーバー、中間体８（０．２４ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド（０．１８ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．１０ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を６時間、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この混合物を濾過した後、真空中で濃縮し、その粗生成物を酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2（１：９）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色油として４−（（ベンジル（２，２−ジフェニルエチル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを産生した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.15 (15H, m), 6.91 (2H, d), 6.57 (2H, d), 4.17 (1H, t), 3.47 (4H, d), 2.96 (2H, d). 2.84 (6H, s).
【０３３６】
実施例１３
４−（（ベンジル（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）メチル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンの調製
【０３３７】
【化１１９】
0006397398.tif 000123
【０３３８】
マグネチックスターラーバー、中間体６（０．４ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、および２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキシアルデヒド（０．３７ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．１６ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を８時間、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この混合物を濾過した後、真空中で濃縮し、その粗生成物１００ｍｇを、ジクロロメタン中に酢酸エチルを５〜１０％含むものを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、粘性のある黄色油として４−（（ベンジル（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）メチル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを産生した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.22 (9H, m), 7.02 (1H, d), 6.64 (2H, d), 4.47 (2H, t), 3.45(2H, s), 3.38 (4H, s), 3.12 (2H, t), 2.85 (6H, s),13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 159.4, 150.1, 140.5, 132.2, 130, 129.1, 128.9, 128.5, 127.9, 127.1, 127, 125.8, 113, 109, 71.6, 57.9, 57.7, 57.4, 51.2, 30.2.
【０３３９】
実施例１４
メチル−４−（（ベンジル（４−フルオロベンジル）アミノ）メチル）ベンゾエートの調製
【０３４０】
【化１２０】
0006397398.tif 000124
【０３４１】
第一ステップ：
マグネチックスターラーバー、ベンジルアミン（２．１４ｇ，１０ｍｍｏｌ）、および４−フルオロベンズアルデヒド（１．５５ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノール、ＮａＣＮＢＨ3（０．７９ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）、および４Åのモレキュラーシーブ顆粒２，３粒とともに丸底フラスコに添加した。この溶液を４時間、室温で撹拌し、この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この溶液を濾過した後、真空中で濃縮し、得られた液体は、ジクロロメタン５０ｍＬで希釈され、０．０５ Ｍの塩酸３×５０ｍＬで抽出された。合わせた水層は、ｐＨが１０〜１１になるまでＮａＯＨで塩基性にされ、該溶液はジクロロメタン２×１５０ｍＬで抽出された。その有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させることで、Ｎ−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）メタンアミンを産生した。
【０３４２】
第二ステップ：
Ｎ−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）メタンアミン（０．６１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中の２０ｍＬのアセトンに添加した。その溶液に対して、メチル−４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（１．１５ｇ，５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１．３８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を還流下、５５℃で４時間撹拌した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。反応が完了した際に反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。その粗生成物を、ジクロロメタン中に酢酸エチルを５〜１０％含むものを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色油としてメチル−４−（（ベンジル（４−フルオロベンジル）アミノ）メチル）ベンゾエートを産生した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.92 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.24 (7H, m), 6.92 (2H, t), 3.83 (3H, s), 3.5 (2H, s), 3.46 (2H, s), 3.43 (2H, s).
【０３４３】
実施例１５
４−（（ベンジル（４−フルオロベンジル）アミノ）メチル）安息香酸の調製
【０３４４】
【化１２１】
0006397398.tif 000125
【０３４５】
実施例１３からの生成物を０．１ＭのＮａＯＨ（１５ｍＬ）中に希釈し、これを１０ｍＬのメタノールに添加した。この反応混合物を、還流下で６０℃にて８時間撹拌し、メタノールをロータリーエバポレーターで留去した。残りの水相をｐＨが５になるまでＨＣｌで酸性化し、３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮させることで、淡黄色油として４−（（ベンジル（４−フルオロベンジル）アミノ）メチル）安息香酸を産生した。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.98 (2H, d), 7.41 (2H, d), 7.24 (7H, m), 6.92 (2H, t), 3.52 (2H, s), 3.46 (2H, s), 3.44 (2H, s).
【０３４６】
実施例１６
１−（２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）メタンアミンの調製
【０３４７】
【化１２２】
0006397398.tif 000126
【０３４８】
第一ステップ：
マグネチックスターラーバー、Ｎ−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）メタンアミン（０．４ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）、および５−（４’−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２−トリチルメチル−２Ｈ−テトラゾール（１．４ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのアセトン、Ｋ2ＣＯ3（０．６９ｇ、５ｍｍｏｌ）とともに丸底フラスコに添加した。この反応混合物を還流下、５５℃で４時間撹拌した。この反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。この溶液を濾過した後、真空中で濃縮し、得られた粗生成物をジクロロメタン中に酢酸エチルを５〜１０％含むものを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．２ｇの第三級アミンを産生した。
【０３４９】
第二ステップ：
反応の第一ステップからの第三級アミン（０．２ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン／メタノール（２：１：１）の溶液１０ｍｌを加えて、室温で３時間撹拌した。その粗生成物は、ジクロロメタン中に酢酸エチルを５〜１０％含むものを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡褐色の油として１−（２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）メタンアミンを産生した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.77 (1H, s), 8.08 (2H, d), 7.42 (10H, m), 7.03 (2H, t), 3.57 (6H, m), 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 164, 160.7, 146.3, 139.4, 135.2, 130.6, 130.5, 129.1, 129, 128.7, 127.5, 115.6, 115.4, 58.4, 58, 57.7.
【０３５０】
実施例１７
４，４’−（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ジベンゾエートジメチルの合成
【０３５１】
【化１２３】
0006397398.tif 000127
【０３５２】
アセトン（２０ｍＬ）中にベンジルアミン（１．０７ｇ，１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を懸濁した液に対し、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（４．５８ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を一晩加熱還流し、室温まで冷却した後、真空中で蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）を用いて分離し、褐色の粘性油状物として４，４’−（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ジベンゾエートジメチルを産生した。収量: 1.4 g (35%); TLC: Rf: 0.85 (10 % methanol in dichloromethane); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91 (4H, d), 7.38 (4H, d), 7.23 (5H, m), 3.81 (6H, s), 3.51 (4H, s), 3.46 (2H, s); 13C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 167.0, 144.9, 138.8, 129.7, 129.0, 128.8, 128.6, 128.3, 127.2, 58.2, 57.8, 52.0 (13C NMRは、いくつかの重複シグナルを有した）。
【０３５３】
実施例１８
４，４’−（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン）ジ安息香酸の合成
【０３５４】
【化１２４】
0006397398.tif 000128
【０３５５】
２ｍＬの水／メタノール（５０：５０）中に水酸化カリウム（０．１７ｇ，３ｍｍｏｌ）を懸濁した液に化合物１７（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、その混合物が酸性になるまで１Ｍ ＨＣｌを加えた後、水で洗浄した。残留物は、その後、トルエンに懸濁させ、真空中で乾燥させた。（水との共沸混合物としての）トルエンを除去し、淡褐色の結晶として４，４’−（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン）ジ安息香酸が得られた。 収量: 0.21 g (56 %); TLC: Rf: 0.17 (10 % methanol in dichloromethane); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.83 (2H, s), 7.93 (4H, d), 7.52 (4H, d), 7.38 (5H, m), 3.58 (4H, s), 3.52 (2H, s); 13C NMR (400 MHz, DMSO): δ 167.1, 144.2, 138.6, 129.6, 129.4, 128.5, 128.3, 127.0, 57.2, 56.8 (13C NMRは、いくつかの重複シグナルを有した）。
【０３５６】
実施例１９
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）メタンアミンの合成
【０３５７】
【化１２５】
0006397398.tif 000129
【０３５８】
ベンジルアミン（０．５３６ｇ，５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．９２ｇ，１１ｍｍｏｌ）およびドデシル硫酸ナトリウム（約２０ｍｇ）を、５０ｍＬの丸底フラスコ中の水（２０ｍＬ）に対してスターラ―バーとともに添加した。その混合物を８０℃で５分間加熱した。４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルブロミド（２．５ｇ，１１ｍｍｏｌ）を前記混合物に添加し、その後、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、その残留物を濾過し、乾燥させ、ヘキサンと酢酸エチルの１：１の混合物から再結晶化して、白色の結晶性粉末としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）メタンアミンを得た。収量: 1.55 g (78 %); TLC: Rf: 0.88 (10 % methanol in dichloromethane); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 (13H, m), 3.60 (6H, d), 1.34 (18H, s); 13C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 127.7, 127.3, 126.6, 125.9, 124.7, 124.5, 124.3, 124.1 (13C NMRは、いくつかの重複シグナルを有した）。
【０３５９】
実施例２０
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−１−（４−ニトロフェニル）メタンアミンの合成
【０３６０】
【化１２６】
0006397398.tif 000130
【０３６１】
ベンジルアミン（０．５３６ｇ，５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．９２ｇ，１１ｍｍｏｌ）およびドデシル硫酸ナトリウム（約２０ｍｇ）を、スターラ―バーと共に丸底フラスコ中５０ｍＬの水（２０ｍＬ）に添加した。その混合物を８０℃で５分間加熱した。４−ニトロベンジルブロミド（２．３７ｇ，１１ｍｍｏｌ）を前記混合物に添加し、次いで８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、その残留物を濾過し、乾燥させ、ヘキサンと酢酸エチルの１：１混合物から再結晶化させて、白色の結晶性粉末として、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−１−（４−ニトロフェニル）メタンアミンを得た。収量: 0.94 g (50 %); TLC: Rf = 0.86 (10 % methanol in dichloromethane); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (4H, d), 7.58 (4H, d), 7.32 (5H, m), 3.69 (4H, s), 3.60 (2H, s); 13C NMR (400 MHZ, CDCl3): δ 147.3, 146.8, 138.0, 129.2, 128.7, 128.6, 127.6, 123.7, 58.5, 57.6.
【０３６２】
実施例２１
トリス（４−ニトロベンジル）アミンの合成
【０３６３】
【化１２７】
0006397398.tif 000131
【０３６４】
メタノール（１５ｍＬ）中の４−ニトロベンジルブロミド（６．４８ｇ、３０ｍｍｏｌ）とアンモニア水溶液（３０〜３３％、２ｍＬ）との混合物を１００℃で４時間、密封管中で加熱した。次いで、それを室温まで冷却し、水（８０ｍＬ）中に注いだ。得られた混合物をジクロロメタンで３回抽出し、合わせたその有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去により黄色の固体が得られ、それを酢酸エチル中で再結晶させて淡黄色の結晶としてトリス（４−ニトロベンジル）アミンを得た。収量 0.63 g (15 %); TLC: Rf: 0.87 (10 % methanol in dichloromethane); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.25 (6H, d), 7.56 (6H, d), 3.70 (6H, s); 13C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 147.5, 145.8, 129.2, 123.9, 57.8.
【０３６５】
実施例２２
４−（（（４−アミノベンジル）（ベンジル）アミノ）メチル）アニリンの合成
【０３６６】
【化１２８】
0006397398.tif 000132
【０３６７】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−１−（４−ニトロフェニル）メタンアミン（化合物２０）（２．１９ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム（０．７８２ｇ，５．３２ｍｍｏｌ）および酸洗浄した亜鉛（１５ｇ）をエタノール１２５ｍＬ中に懸濁させた。その混合物を２時間還流し、室温まで冷却し、濾過し、真空中で乾燥させ、ヘキサンとジエチルエーテルとの１：１の混合物から再結晶化させることで、淡黄色の結晶性粉末として４−（（（４−アミノベンジル）（ベンジル）アミノ）メチル）アニリンを得た。収量: 0.37 g (20 %); TLC: Rf: 0.51 (10 % methanol in dichloromethane); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.33 (5H, m), 7.21 (4H, d), 6.97 (4H, d), 4.90 (4H, s), 3.40 (2H, s), 3.27 (4H, s); 13C NMR (400 MHz, DMSO): δ 147.3, 139.9, 129.2, 128.3, 128.1, 126.7, 125.4, 113.7, 56.4, 48.6.
【０３６８】
実施例２３
４−（（ベンジル（４−（ジエチルアミノ）ベンジル）アミノ）メチル）
−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンの合成
【０３６９】
【化１２９】
0006397398.tif 000133
【０３７０】
アセトン（５０ｍＬ）中に４−（（ベンジル（４−（ジエチルアミノ）ベンジル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（化合物２２）（０．６ｇ，１．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を懸濁させた液にヨウ化エチル（３．９２ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、一晩加熱還流し、室温まで冷却し、真空中で蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中にメタノールを１０％含むもの）で分離し、粘性の褐色の油状物として、４−（（ベンジル（４−（ジエチルアミノ）ベンジル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンを得た。収量: 0.05 g (6.1 %- NB 1H NMRは、物質が完全に乾燥していないことを示した); TLC: Rf: 0.82 (10 % methanol in dichloromethane); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40 (9H, m), 6.74 (4H, m), 3.66 (2H, s), 3.58 (4H, s), 3.42 (8H, q), 1.25 (12H, t).
【０３７１】
実施例２４
４−（（ビス（４−アミノベンジル）アミノ）メチル）アニリンの合成
【０３７２】
【化１３０】
0006397398.tif 000134
【０３７３】
メタノール（３０ｍＬ）に、トリス（４−ニトロベンジル）アミン（化合物２１）（８４８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（Ｐｄ−Ｃ）（４２．４ｍｇ）、およびＨＣｌ水溶液（３７％、４ｍＬ）を混合した物を、大気圧の水素圧下、室温で３時間、水素化した。触媒を濾別し、メタノールを蒸発させた後、その残留物をエタノールとトルエンに溶解した。（水との共沸混合物として）これらの溶媒を除去して淡黄色固体を得た後、これをジエチルエーテルで洗浄することで淡黄色の結晶として４−（（ビス（４−アミノベンジル）アミノ）メチル）アニリンを得た。収量: 0.56 g (84 % NB   NMRは、物質が完全に乾燥されなかったことを示した。); TLC: Rf: 0.16 (10 methanol in dichloromethane); 1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.39 (6H, d), 7.33 (6H, d), 4.33 (6H, s).
【０３７４】
実施例２５
１，１’−（（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ビス（４，１−フェニレン））ビス（３−（ｐ−トリル）ウレア）の合成
【０３７５】
【化１３１】
0006397398.tif 000135
【０３７６】
４−（（（４−アミノベンジル）（ベンジル）アミノ）メチル）アニリン（化合物２２）（０．１ｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（４ｍＬ）中に溶解した後、ｐ−トリルイソシアネート（０．０８４ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃で添加した。これを１８時間室温で撹拌した後、溶媒を除去し、ジエチルエーテル（３ｍＬ）を加えた。濾過されて得られる白色固体を乾燥させることで白色粉末として１，１’-（（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ビス（４，１−フェニレン））ビス（３−（ｐ−トリル）ウレア）を得た。収量: 0.147 g (80 %); TLC: Rf: 0.54 (10 % methanol in dichloromethane); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.54 (4H, d), 7.36 (17H, m), 7.07 (4H, d), 3.45 (6H, d), 2.24 (6H, s); 13C NMR (400 MHz, DMSO): δ 152.5, 138.6, 137.1, 132.2, 130.5, 129.1, 128.9, 128.4, 128.2, 118.2, 118.1, 56.7, 56.3, 20.3  (13C NMRは、いくつかの重複シグナルを有した）。
【０３７７】
実施例２６
１，１’−（（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ビス（４，１−フェニレン）ビス）（３−（４−フルオロフェニル）ウレア）の合成
【化１３２】
0006397398.tif 000136
【０３７８】
４−（（（４−アミノベンジル）（ベンジル）アミノ）メチル）アニリン（化合物２２）（０．１ｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（４ｍＬ）中に溶解した後、４−フルオロフェニルイソシアネート（０．０８４ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃で添加した。室温で１８時間撹拌した後、溶媒を除去し、ジエチルエーテル（３ｍＬ）を加えた。濾過されて得られる白色固体を乾燥させることで白色粉末として１，１’−（（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ビス（４，１−フェニレン）ビス）（３−（４−フルオロフェニル）ウレア）を得た。収量 0.14 g (75%); TLC: Rf: 0.59 (10 % methanol in dichloromethane); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.66 (4H, d), 7.27 (21H, m), 3.48 (2H, s), 3.42 (4H, s); 13C NMR (300 MHz, DMSO): δ 153.5, 139.3, 136.94, 136.90, 133.2, 129.8, 129.3, 129.1, 120.8, 120.6, 119.1, 116.3, 116.0, 80.3, 80.1 (13C NMRは、いくつかの重複シグナルを有した）。
【０３７９】
実施例２７
１，１’−（（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ビス（４，１−フェニレン））ビス（３−フェニルウレア）の合成
【０３８０】
【化１３３】
0006397398.tif 000137
【０３８１】
４−（（（４−アミノベンジル）（ベンジル）アミノ）メチル）アニリン（化合物２２）（０．１ｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（４ｍＬ）中に溶解した後、フェニルイソシアネート（０．０７５ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃で添加した。室温で１８時間撹拌した後、溶媒を除去し、ジエチルエーテル（３ｍＬ）を加えた。濾過されて得られる白色固体を乾燥させることで白色粉末として１，１’−（（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ビス（４，１−フェニレン））ビス（３−フェニルウレア）を得た。収量: 0.08 g (46 %); TLC: Rf: 0.76 (10 % methanol in dichloromethane); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.61 (4H, s), 7.22 (23H, m), 3.49 (4H, s), 3.43 (2H, s); 13C NMR (400 MHz, DMSO): δ 152.5, 139.7, 139.3, 138.5, 132.4, 128.9, 128.7, 128.4, 128.2, 126.8, 121.7, 118.1, 56.7, 56.3.
【０３８２】
実施例２８
１，１'，１”−（（ニトリロトリス（メチレン））トリス（ベンゼン−４,１−ジイル））トリス（３−（ｐ−トリル）ウレア）の合成
【０３８３】
【化１３４】
0006397398.tif 000138
【０３８４】
４−（（ビス（４−アミノベンジル）アンモニウム）メチル）ベンゼンアミニウム（化合物２４）（１００ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）を水に溶解し、室温で撹拌し、ｐＨが１１〜１２になるまで炭酸カリウムを添加した。その混合物をジクロロメタンで３回抽出し、続いて真空中で乾燥させた。残留物を乾燥ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させた後、ｐ−トリルイソシアネート（０．１３６ｇ，０．９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し、溶解させた。室温で１８時間撹拌した後、その溶媒を除去し、ジエチルエーテル（３ｍＬ）を加えた。これを濾過することで白色粉末として１，１’，１”−（（ニトリロトリス（メチレン））トリス（ベンゼン−４,１−ジイル））トリス（３−（ｐ−トリル）ウレア）を産生した。収量: 0.07 g (32 %); TLC: Rf: 0.76 (10 % methanol in dichloromethane); 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.57 (6H, d), 7.25 (24H, m), 3.41 (6H, s), 2.24 (9H, s).
【０３８５】
実施例２９
４−（（ベンジル（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンの合成
【０３８６】
【化１３５】
0006397398.tif 000139
【０３８７】
メタノール（５０ｍＬ）にベンジルアミン（１．２９ｇ，１２ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド（３．７５ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加えた溶液を３０分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．６ｇ，２５ｍｍｏｌ）および４Aモレキュラーシーブを添加した。その混合物を１晩撹拌し、濾過した後、真空中で乾燥させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中に酢酸エチルを５〜１０％を含むもの）で分離することで、褐色の粘性油として、４−（（ベンジル（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを産生した。収量: 1.6 g (35%); TLC: Rf: 0.83 (10 % methanol in dichloromethane); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 (2H, m), 7.18 (7H, m), 6.63 (4H, d), 3.45 (2H, s), 3.38 (4H, s), 2.84 (12H, s); 13C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 149.7, 140.3, 129.7, 128.7, 128.0, 127.7, 126.5, 112.7, 57.4, 57.0, 40.8.
【０３８８】
実施例３０
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）メタンアミニウムクロリドの合成
【０３８９】
【化１３６】
0006397398.tif 000140
【０３９０】
ジメチル４，４’−（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ジベンゾエート（化合物１７）（０．２ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中で攪拌しているジエチルエーテルに添加し、ジエチルエーテル中に２．０ Ｍの塩酸を含む溶液（０．３ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、淡褐色粉末としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）メタンアミニウムクロリドを得た。
【０３９１】
実施例３１
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）メタンアミニウムメタンスルホン酸塩の合成
【０３９２】
【化１３７】
0006397398.tif 000141
【０３９３】
ジメチル４，４’−（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ジベンゾエート（化合物１７）（０．２ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルに添加し、メタンスルホン酸（０．０５ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、褐色の粘性物質としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）メタンアミニウムメタンスルホン酸塩を得た。
【０３９４】
実施例３２
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−１−（４−カルボキシフェニル）メタンアミニウムクロリドの合成
【０３９５】
【化１３８】
0006397398.tif 000142
【０３９６】
４，４’−（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン）ジ安息香酸（化合物１８）（０．２ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルに添加し、ジエチルエーテル中に２．０ Ｍの塩酸を含む溶液（０．３ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、ライトグレー結晶性粉末として、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−１−（４−カルボキシフェニル）メタンアミニウムクロリドを得た。
【０３９７】
実施例３３
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−１−（４−カルボキシフェニル）メタンアミニウムメタンスルホン酸塩の合成
【０３９８】
【化１３９】
0006397398.tif 000143
【０３９９】
４，４’−（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン）ジ安息香酸（化合物１８）（０．２ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌ジエチルエーテルに添加し、メタンスルホン酸（０．０６ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、赤の粘性物質としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−１−（４−カルボキシフェニル）メタンアミニウムメタンスルホン酸塩を得た。
【０４００】
実施例３４
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）メタンアミニウムクロリドの合成
【０４０１】
【化１４０】
0006397398.tif 000144
【０４０２】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）メタンアミン（化合物１９）（０．２ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルに添加し、ジエチルエーテル中に２．０ Ｍの塩酸を含む溶液（０．２５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、白色結晶性粉末としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）メタンアミニウムクロリドを得た。
【０４０３】
実施例３５
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ベンジル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）メタンアミニウムメタンスルホネートの合成
【０４０４】
【化１４１】
0006397398.tif 000145
【０４０５】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）メタンアミン（化合物１９）（０．２ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルに添加し、メタンスルホン酸（０．０５ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、粘性物質としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ベンジル）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）メタンアミニウムメタンスルホネートを得た。
【０４０６】
実施例３６
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−１−（４−ニトロフェニル）メタンアミニウムライド）の合成
【０４０７】
【化１４２】
0006397398.tif 000146
【０４０８】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−１−（４−ニトロフェニル）メタンアミン（化合物２０）（０．２ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルに添加し、ジエチルエーテル中に２．０ Ｍの塩酸を含む溶液（０．３ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、淡黄色の結晶性粉末としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−１−（４−ニトロフェニル）メタンアミニウムライド）を得た。
【０４０９】
実施例３７
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−１−（４−ニトロフェニル）メタンアミニウムメタンスルホネートの合成
【０４１０】
【化１４３】
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【０４１１】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）−１−（４−ニトロフェニル）メタンアミン（化合物２０）（０．２ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルに添加し、メタンスルホン酸（０．０６ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、明黄色の粘性物質として、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）メタンアミニウムメタンスルホネートを得た。
【０４１２】
実施例３８
Ｎ，Ｎ−ビス（４−アミノベンジル）−１−フェニルメタンのアミニウムクロリドの合成
【０４１３】
【化１４４】
0006397398.tif 000148
【０４１４】
４−（（（４−アミノベンジル）（ベンジル）アミノ）メチル）アニリン（化合物２２）（０．２ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルに添加し、ジエチルエーテル中に２．０ Ｍの塩酸を含む溶液（０．３５ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、淡黄色の結晶性粉末としてＮ，Ｎ−ビス（４−アミノベンジル）−１−フェニルメタンのアミニウムクロリドを得た。
【０４１５】
実施例３９
Ｎ，Ｎ−ビス（４−アミノベンジル）−１−フェニルメタンアミニウムメタンスルホネートの合成
【０４１６】
【化１４５】
0006397398.tif 000149
【０４１７】
４−（（（４−アミノベンジル）（ベンジル）アミノ）メチル）アニリン（化合物２２）（０．２ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルを添加し、メタンスルホン酸（０．０７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、明黄色の粘性物質としてＮ，Ｎ−ビス（４−アミノベンジル）−１−フェニルメタンアミニウムメタンスルホネートを得た。
【０４１８】
実施例４０
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（ジエチルアミノ）ベンジル）−１−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）メタンアミニウムクロリドの合成
【０４１９】
【化１４６】
0006397398.tif 000150
【０４２０】
４−（（ベンジル（４−（ジエチルアミノ）ベンジル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（化合物２３）（０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルに添加し、ジエチルエーテル中に２．０ Ｍの塩酸を含む溶液（０．２５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、淡黄色の結晶性粉末としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−（ジエチルアミノ）ベンジル）−１−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）メタンアミニウムクロリドを得た。
【０４２１】
実施例４１
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（ジエチルアミノ）ベンジル）−１−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）メタンアミニウムメタンスルホネートの合成
【０４２２】
【化１４７】
0006397398.tif 000151
【０４２３】
４−（（ベンジル（４−（ジエチルアミノ）ベンジル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（化合物２３）（０．２ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルに添加し、メタンスルホン酸（０．２５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、明黄色の粘性物質としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−（ジエチルアミノ）ベンジル）−１−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）メタンアミニウムメタンスルホネートを得た。
【０４２４】
実施例４２
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）ベンジル）−１−（４−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）メタンアミニウムクロリドの合成
【０４２５】
【化１４８】
0006397398.tif 000152
【０４２６】
１,１’−（（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ビス（４，１−フェニレン））ビス（３−（ｐ−トリル）ウレア）（化合物２５）（０．２ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルに添加し、ジエチルエーテル中に２．０ Ｍの塩酸を含む溶液（０．２ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、黄色結晶性粉末としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）ベンジル）−１−（４−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）メタンアミニウムクロリドを得た。
【０４２７】
実施例４３
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）ベンジル）−１−（４−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）メタンアミニウムメタンスルホネートの合成
【０４２８】
【化１４９】
0006397398.tif 000153
【０４２９】
１，１’−（（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ビス（４，１−フェニレン））ビス（３−（ｐ−トリル）ウレア）（化合物２５）（０．２ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルに添加し、メタンスルホン酸（０．０４ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、黄色の粉末としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）ベンジル）−１−（４−（３−（ｐ−トリル）ウレイド）フェニル）メタンアミニウムメタンスルホネートを得た。
【０４３０】
実施例４４
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（３−（４−フルオロフェニル）ウレイド）ベンジル）−１−（４−（３−（４−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）メタンアミニウムクロリドの合成
【０４３１】
【化１５０】
0006397398.tif 000154
【０４３２】
１，１’−（（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ビス（４，１−フェニレン））ビス（３−（４−フルオロフェニル）ウレア）（化合物２６）（０．２ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルに添加し、ジエチルエーテル中に２．０ Ｍの塩酸を含む溶液（０．２ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、黄色の粉末としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−（３−（４−フルオロフェニル）ウレイド）ベンジル）−１−（４−（３−（４−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）メタンアミニウムクロリドを得た。
【０４３３】
実施例４５
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（３−（４−フルオロフェニル）ウレイド）ベンジル）−１−（４−（３−（４−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）メタンアミニウムメタンスルホネートの合成
【０４３４】
【化１５１】
0006397398.tif 000155
【０４３５】
１，１’−（（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ビス（４，１−フェニレン））ビス（３−（４−フルオロフェニル）ウレア）（化合物２６）（０．２ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルに添加し、メタンスルホン酸（０．０４ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、黄色物質としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−（３−（４−フルオロフェニル）ウレイド）ベンジル）−１−（４−（３−（４−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）メタンアミニウムメタンスルホネートを得た。
【０４３６】
実施例４６
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（３−フェニル）ベンジル）−１−（４−（３−フェニル）フェニル）メタンアミニウムクロリドの合成
【０４３７】
【化１５２】
0006397398.tif 000156
【０４３８】
１，１’−（（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ビス（４，１−フェニレン））ビス（３−フェニルウレア）（化合物２７）（０．２ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルに添加し、ジエチルエーテル中に２．０ Ｍの塩酸を含む溶液（０．２ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、黄色の粉末としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−（３−フェニル）ベンジル）−１−（４−（３−フェニル）フェニル）メタンアミニウムクロリドを得た。
【０４３９】
実施例４７
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−１−（４−（３−フェニルウレイド）フェニル）メタンアミニウムメタンスルホネートの合成
【０４４０】
【化１５３】
0006397398.tif 000157
【０４４１】
１，１’−（（（ベンジルアザンジイル）ビス（メチレン））ビス（４，１−フェニレン））ビス（３−フェニルウレア）（化合物２７）（０．２ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルに添加し、メタンスルホン酸（０．０４ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、粘性の黄色物質としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−（３−フェニルウレイド）ベンジル）−１−（４−（３−フェニルウレイド）フェニル）メタンアミニウムメタンスルホネートを得た。
【０４４２】
実施例４８
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）メタンアミニウムクロリドの合成
【０４４３】
【化１５４】
0006397398.tif 000158
【０４４４】
４−（ベンジル（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（化合物２９）（０．２ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルに添加し、ジエチルエーテル中に２．０ Ｍの塩酸を含む溶液（０．３ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、淡黄色の結晶性粉末としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）メタンアミニウムクロリドを得た。
【０４４５】
実施例４９
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）メタンアミニウムメタンスルホネートの合成
【０４４６】
【化１５５】
0006397398.tif 000159
【０４４７】
４−（（ベンジル（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（化合物２９）（０．２ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中で撹拌しているジエチルエーテルに添加し、メタンスルホン酸（０．０６ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。５分後、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥することで、淡褐色の粘性物質としてＮ−ベンジル−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）メタンアミニウムメタンスルホネートを得た。
【０４４８】
実施例５０  遊離塩基及び様々な塩の水溶解度
種々のアミン化合物およびそれらの対応する塩の水溶解度は、室温でそれぞれの化合物の様々な量を溶解することにより決定した。
【０４４９】
【表２】
0006397398.tif 000160
【０４５０】
実施例５１  遊離塩基と種々の塩としてのトリベンジルアミンの水溶解度
トリベンジルアミン及びその対応する塩は、水に溶解されて、その溶解度がＨＰＬＣによって定量（カーブ下のエリア（ＡＵＣ））された。
ＨＰＬＣで試験した、トリベンジルアミン及びその対応する塩酸塩及びメシル酸塩の溶解度
【０４５１】
【表３】
0006397398.tif 000161
実施例５２〜５４，新たに合成された化合物の薬理学的検査
【０４５２】
実施例５２，ＡＫＡＰ１８δ−ＰＬＢのアルファスクリーン（AlphaScreen）アッセイにおける誘導体化および新規合成した第三級アミンのテスト
式（I）及び式（I '）の化合物は、芳香環上での置換基の違いで２つのグループに分けた。３つの置換基のうち、２つの置換基が類似している第三級アミンは、グループ（シリーズ２，２ａ−２ｈ）と定義する一方で、３つの固有の置換基を含む第三級アミンは、その他のグループ（シリーズ３，３ａ−３ｇ）と定義した。
【０４５３】
グループ２ａ−２ｈ中の２つの化合物について、特に低い５０％効果濃度（ＥＣ50）値を有することが見出された。化合物２ｂが、４つの水素結合供給体と２つの水素結合受容体を含むと、水素結合を介してタンパク質複合体に結合する可能性が高まる。化合物２ｇでは、芳香環に結合した置換基に２つの窒素が導入されており、３つの水素結合ドメインを有する分子となっている。図２及び図３は、ＡＫＡＰ１８δアッセイにおける化合物２ｂ及び２ｇの濃度−反応曲線を示す。
【０４５４】
誘導体化合物の最後のグループでは、中央の窒素が３つの異なる置換基を有しており、低ＥＣ50値を与える化合物のフラグメントを使用することにより、さらに高活性な化合物が得られた。化合物３ｂは、化合物２ｂの構造に基づいており、ヒドロキシル基を有する置換基と、及びパラ位にフッ素を有するその他の置換基を有している。図４に示されているように、化合物３ｂのＥＣ50値は、化合物２ｂの場合とほぼ同じであった。
【０４５５】
２つの化合物が化合物２ｇに基づいて合成され、これは２つのジメチルアミノ置換基のいずれかを保持している。化合物３ｃにおいて、分子のその他の部分はジフェニル基であり、そのような疎水性部分は元の化合物のいくつかに見られる。化合物３ｃは０．３２７μＭのＥＣ50値をもたらし、記載されている中で最も強力な化合物であった。化合物３ｄもまた、ジメチルアミノ基を含有しており、今回はベンゾフランとの組合せであった。この化合物は２．７９μＭのＥＣ50を有していた。化合物３ｃおよび化合物３ｄの濃度反応曲線が図５及び図６に示されている。
【０４５６】
酸性部分が好ましいものであったかどうか判断するために、塩基性部分およびカルボン酸の両方を含有する化合物を合成した。その合成は、メチルエーテルの製造から始まる。反応終了後、少量の化合物３ｅが単離され、加水分解されて化合物３ｆを得た。化合物３ｆにおいて、類似体の元の基が持っていたように、カルボン酸（部位）がベンゼン環に導入され、塩基性および酸性の性質の双方をその分子に与えられた。しかし、化合物３ｅ（ＥＣ50＝３４．８４μＭ）と化合物３ｆ（ＥＣ50＝３６．５５μＭ）は、わずかに高いＥＣ50値を有することが見出された。
【０４５７】
合成された最後の化合物では、別の酸性基、今回はテトラゾールが導入された。テトラゾールは、既存の薬剤であり、一般的に高血圧の治療に用いられるアンジオテンシンＩＩ遮断薬のグループのファーマコフォアの一部である。
【０４５８】
【化１５６】
0006397398.tif 000162
【０４５９】
テトラゾールを導入するための理論的根拠は、テトラゾールが最初に同定された化合物と同様の酸性の性質を有していたこと、および、以前のテストで窒素を含む置換基が低ＥＣ50の観点で好ましいように見えたことを示していたことによる。この場合、分子が水素結合の受容体および供与体の両方として作用することができるように４つの窒素原子がその分子に導入されている。これに加えて余分なベンゼン環を添加し、大きな疎水性部位をその分子に与えている。しかしながら、化合物３ｇは、この評価で最も高いＥＣ50値（４７．０７μＭ）を有することが見出された。
【０４６０】
実施例 ５３   心筋細胞に対する細胞ベースの誘導体化合物の試験
ＡＫＡＰ１８δ−ＰＬＢ相互作用をブロックするペプチドを用いた心筋細胞でのアッセイについての研究に由来するデータに基づくと、効果的な化合物が、また、ＡＫＡＰ１８δ−ＰＬＢの複合体の破壊、およびＰＬＢ−Ｓｅｒ16のリン酸化の減少を引き起こすことが予想された（Lygrenら、in EMBO Reports, volume 8, issue 11, page 1061-1067 (2007)）。誘導体化合物から選ばれた少量の成功体が、Ｌｙｇｒｅｎらに記載されているように.細胞ベースの分析試験に供された。
【０４６１】
簡単に言えば、イソプロテレノールを用いた刺激の約２４時間前にラット新生児心筋細胞の初代培養物に化合物を添加し、リン酸化したＳｅｒ16−ＰＬＢの量をｐＳｅｒ16−ＰＬＢのリン酸部位特異的抗体を用いたウェスタンブロッティングにより分析した。アクチンはローディングのコントロールとして使用した。
【０４６２】
以下に示すように、４つの合成された化合物が試験された：
【０４６３】
【化１５７】
0006397398.tif 000163
【０４６４】
化合物２ｇはＰＬＢ−リン酸化の濃度依存性阻害を示した。化合物３ｃは、ｉｎ ｖｉｔｒｏで合成した化合物の中で最も低いＥＣ50値を有したにもかかわらず、心筋細胞におけるＰＬＢのリン酸化への影響は化合物２ｇよりやや弱かった。化合物３ｄ及び化合物３ｆを同一の実験で試験したが、この分析においては、ＰＬＢのリン酸化に影響を与えなかった。
【０４６５】
結果を図７に示す。イソプロテレノール（１００ｎＭ，５分）で刺激する２４時間前に化合物で処理したラット新生児の心筋細胞。ヒストグラムは、デンシトメトリーによって定量化されたリン酸化Ｓｅｒ16−ＰＬＢのレベルをアクチンレベルと比較して示している。
【０４６６】
実施例５４，誘導体化合物についての細胞生存率アッセイ
化合物の毒性は発光アッセイで測定した。発光アッセイは、試料中の代謝活性のある細胞の量に比例する信号を与える；発光アッセイは、供給業者によって記載されるようにアッセイを行った。合成された全ての化合物は、細胞生存率アッセイで試験され、２４時間および７２時間の時点における生存率が記録された。合成された化合物とともに２４時間インキュベーションした後の結果を図８に示す。
【０４６７】
実施例５２−５４  誘導体化合物に関する試験結果の概要
【０４６８】
表２  ２つの異なる置換基を有する合成された第三級アミンの効果および生存率の概要。ＥＣ50の平均値は、±標準偏差（ｎ＝３）または±半区間で与えられた（ｎ＝２）。「−」＝活性なし、「＋」＝効果ありの可能性あり、「＋＋」＝効果あり、「ｎ．ｄ」＝未試験
【０４６９】
【表４】
0006397398.tif 000164
【０４７０】
表３：３つの異なる置換基を有する合成された第三級アミンの効果および生存率の概要。ＥＣ50の平均値は、±標準偏差（ｎ＝３）または±半区間で与えられた（ｎ＝２）。「−」＝活性なし、「＋」＝効果ありの可能性あり、「＋＋」＝効果あり、「ｎ．ｄ」＝未試験
【０４７１】
【表５】
0006397398.tif 000165
【０４７２】
実施例５５
実施例５３に続き、２つの化合物２ｇおよび３ｄ（それぞれ図９Ａ．Ｂおよび９Ｃ）は、新生児の心筋細胞の初代培養物（図９Ａ及び９Ｃ）または大人の心筋細胞の初代培養物（図９Ｂ）を刺激した後のホスホランバンのリン酸化を阻害する能力について、より詳細に試験された。図面から分かるように、化合物２ｇは、新生児の心筋細胞，成人の心筋細胞において、それぞれ、約４０μＭ、約１００μＭの半数効果濃度でもって、ホスホランバンのリン酸化を阻害した。一方、化合物３ｄは新生児の心筋細胞に対して約１００μＭの半数効果濃度を有していた。
【０４７３】
実施例５６
成体ラットの心筋細胞を単離し、細胞外液（ＮａＣｌ：１２５ｍＭ，ＣｓＣｌ：２０ｍＭ，Ｄ−グルコース：５ｍＭ，ＭｇＣｌ2：１ｍＭ，ＣａＣｌ2：１．８ｍＭ，Ｈｅｐｅｓ：１０ｍＭ，４−アミノピリジン：５ｍＭ，プロベネシド：２ｍＭ， ＮａＯＨで調整されたｐＨ ７．４）で灌流した。細胞透析は、１〜２ＭΩのパッチピペットにより、溶液（ＣｓＣｌ  １１５ｍＭ，塩化テトラエチルアンモニウム（ＴＥＡＣＬ）  ２０ｍＭ，Ｈｅｐｅｓ１０ｍＭ，ＭｇＡＴＰ  ５ｍＭ，Ｎａ2−ホスホクレアチニン  ５ｍＭ，ＥＧＴＡ  ０．０４ｍＭ，ｃＡＭＰ  ０，００５ｍＭ 、ＣｓＯＨでｐＨ ＝７．２に調整した）を満たして行った。そこには、化合物２ｇ（水溶解したメシル酸塩）は１０μＭの濃度で含まれていた。電圧がクランプされた細胞に由来する全細胞のカルシウムの蛍光は、Cairn Research Optoscan Monochromator（励起光４８８ｎｍ、発光５１５ｎｍのロングパス）（カインリサーチ（株）、フェイバーシャム、英国）を用いて測定した。Axoclamp2B増幅器（Axon Instruments、フォスターシティ、カルフォルニア州、アメリカ合衆国）により、０．１２５Ｈｚで−４５ｍＶ〜０ｍＶまでの１００ミリ秒に亘る矩形状波形の電圧を印加することにより、基本的なＣａ2+濃度の過渡現象が記録され、タウ値（時定数）は、１０ｍＭのカフェインを迅速に適用した後のカフェイン過渡現象（τcaff）および定期的な過渡現象（τ）に由来するＣａ2+流出相（Ca2+extrusion phase）を単純指数関数に当てはめることにより得られた。ＳＥＲＣＡ２速度定数は、ｋ＿ＳＥＲＣＡ＝１／τ−１／τｃａｆｆとして計算した。
【０４７４】
図面から理解できるように、ｃＡＭＰ存在下で化合物２ｇとともにインキュベーションすることでＳＥＲＣＡ２活性が向上し、素早いカルシウムの筋小胞体内への取り込みをもたらし、心臓を弛緩させて膨張可能にする。このことは、ＳＥＲＣＡ２活性を、濃度または構造活性相関等の他の側面に応じて、正又は負に制御するこの種類の化合物の能力を示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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