(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物
【化１】
0006427506.tif 000255
1
（式中、
Ｒ1は、フェニルであるか又は１つ、２つ若しくは３つの環構成要素がＮ、Ｏ又はＳからなる群から独立に選択される元素により置き換えられている５若しくは６員ヘテロアリールであって、各環は、ハロゲン、Ｏ2Ｎ−、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−、ＨＯ−、Ｒ1.1、Ｒ1.1Ｏ−、Ｒ1.2、Ｒ1.3Ｓ−、Ｒ1.3（Ｏ）Ｓ−及びＲ1.3（Ｏ）2Ｓ−からなる群から独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基により置換されていてもよく、
Ｒ1.1は、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−及びＣ3-6−ハロシクロアルキル−からなる群から独立に選択され、
Ｒ1.2は、ＨＯ−Ｃ1-6−アルキル−又はＲ1.1−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−であり、
Ｒ1.3は、Ｈ、ＨＯ−、Ｒ1.1及びＲ1.2からなる群から独立に選択され、
Ｒ2は、フェニルであるか又は１つ又は２つの環構成要素がＮ、Ｏ又はＳからなる群から独立に選択される元素により置き換えられている５若しくは６員ヘテロアリールであり、各環は、ハロゲン、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−及びＣ1-4−アルキル−Ｏ−からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基により置換されていてもよく、
Ｒ3は、
Ｒ3.1−、
Ｒ3.2（Ｏ）Ｃ−、
Ｒ3.2Ｏ（Ｏ）Ｃ−、
Ｒ3.2Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ−、
Ｒ3.2Ｓ−、Ｒ3.2（Ｏ）Ｓ−、Ｒ3.2（Ｏ）2Ｓ−、
（Ｒ3.2）2Ｎ（Ｏ）Ｃ−、及び
（Ｒ3.2）2Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ａ−
からなる群から独立に選択される残基であり、
Ｒ3.1は、それぞれがＲ3.1.1から独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよい、Ｈ、Ｒ3.3、Ｒ3.4、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ3-6−シクロアルキル−及びＣ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル−からなる群から独立に選択され、
Ｒ3.1.1は、ＨＯ−、ハロゲン、ＮＣ−、Ｒ3.3Ｏ−、Ｒ3.5、Ｒ3.6及びＲ3.7からなる群から選択され、或いは
Ｒ3.1.1は、フェニル並びにＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から独立に選択される１つの環構成要素を含む４員複素環から独立に選択される環を表し、或いは
Ｒ3.1.1は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から独立に選択される１つ、２つ又は３つの環構成要素を含む５又は６員複素環又はヘテロアリール環を表し、
環のそれぞれは、ＨＯ−、Ｏ＝、ハロゲン、ＮＣ−、Ｒ3.3、Ｒ3.3Ｏ−、Ｒ3.3−（Ｏ）Ｃ−、Ｒ3.4、Ｒ3.5、Ｒ3.6及びＲ3.7から独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく、或いは２つの置換基は、ともにＲ3.8であり、
Ｒ3.2は、Ｒ3.1、フェニル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる群から独立に選択される１つの環構成要素を含む４員複素環から独立に選択され、或いはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる群から独立に選択される１つ、２つ又は３つの環構成要素を含む５又は６員複素環又はヘテロアリール環であり、各環は、ＨＯ−、Ｏ＝、ＮＣ−、ハロゲン、Ｒ3.3、Ｒ3.3Ｏ−、Ｒ3.3−（Ｏ）Ｃ−、Ｒ3.4、Ｒ3.5、Ｒ3.6及びＲ3.7からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく、或いは２つの置換基は、ともにＲ3.8であり、
或いは２つのＲ3.2はともに、窒素に加えてＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる群から独立に選択される１つ又は２つの環構成要素を含んでいてもよい、３、４、５若しくは６員単環式又は６、７、８、９若しくは１０員二環式複素環又はヘテロアリール環であり、ＨＯ−、Ｆ、Ｏ＝、ＮＣ−、Ｒ3.3、Ｒ3.3Ｏ−、Ｒ3.3−（Ｏ）Ｃ−、Ｒ3.4、Ｒ3.5、Ｒ3.6、Ｒ3.7、フェニル及びＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる群から独立に選択される１つ、２つ又は３つの環構成要素を含む５若しくは６員複素環又はヘテロアリール環、からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく、或いは２つの置換基は、ともにＲ3.8であり、
Ｒ3.3は、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−及びＣ3-6−ハロシクロアルキル−からなる群から独立に選択され、
Ｒ3.4は、ＨＯ−Ｃ1-6−アルキル−又はＲ3.3−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−であり、
Ｒ3.5は、Ｈ2Ｎ−、Ｒ3.3−ＨＮ−、（Ｒ3.3）2Ｎ−、Ｒ3.3−（Ｏ）Ｃ−ＨＮ−及びＲ3.3−（Ｏ）Ｃ−（Ｒ3.3）Ｎ−からなる群から独立に選択され、
Ｒ3.6は、Ｒ3.3−（Ｏ）Ｓ−、Ｒ3.3−（Ｏ）2Ｓ−、Ｒ3.3（ＨＮ）Ｓ−、Ｒ3.3（ＨＮ）（Ｏ）Ｓ−、Ｒ3.3（Ｒ3.3Ｎ）Ｓ−、Ｒ3.3（Ｒ3.3Ｎ）（Ｏ）Ｓ−、Ｒ3.3（Ｒ3.4Ｎ）Ｓ−、Ｒ3.3（Ｒ3.4Ｎ）（Ｏ）Ｓ−、Ｒ3.3（ＮＣ−Ｎ）Ｓ−及びＲ3.3（ＮＣ−Ｎ）（Ｏ）Ｓ−からなる群から独立に選択され、
Ｒ3.7は、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−、Ｈ2Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ3.3−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−、Ｒ3.3−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−及び（Ｒ3.3）2Ｎ−（Ｏ）Ｃ−からなる群から独立に選択され、
Ｒ3.8は、Ｃ1-6−アルキレン又はＣ1-6−ハロアルキレンからなる群から独立に選択され、１つ又は２つのＣＨ2基が互いに独立に−ＨＮ−、−（Ｒ3.3）Ｎ−、−（Ｒ3.4）Ｎ−、−（Ｒ3.3（Ｏ）Ｃ−）Ｎ−、−（Ｒ3.4（Ｏ）Ｃ−）Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）2−により置き換えられていてもよく、
Ａは、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、ハロゲン、Ｒ3.3、Ｒ3.3Ｏ−及びＲ3.4からなる群から独立に選択される１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよく、或いは２つの置換基は、ともにＲ3.8であり、
Ｒ4は、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−、Ｃ3-6−ハロシクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-6−アルキル−及びＣ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−からなる群から独立に選択され、
或いは２つのＲ4は、ともにＣ1-6−アルキレン又はＣ1-6−ハロアルキレンであり、１つのＣＨ2基を−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）2−により置き換えてもよく、
ｘは、０、１又は２であり、
Ｒ5は、
ハロゲン、ＮＣ−、Ｒ5.1、
ＨＯ（Ｏ）Ｃ−、Ｈ2Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ5.1−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−、Ｒ5.1−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−、（Ｒ5.1）2Ｎ−（Ｏ）Ｃ−及び
各環がハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、ＮＣ−、Ｏ2Ｎ−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ5.1、Ｒ5.1Ｏ−、Ｒ5.1−ＨＮ−、（Ｒ5.1）2Ｎ−、Ｒ5.1−（Ｏ）Ｃ−ＨＮ−、Ｒ5.1−（Ｏ）Ｃ−（Ｒ5.1）Ｎ−、Ｒ5.1−（Ｏ）Ｓ−、Ｒ5.1−（Ｏ）2Ｓ−、Ｒ5.1−（ＨＮ）Ｓ−、Ｒ5.1−（ＨＮ）（Ｏ）Ｓ−、Ｒ5.1−（Ｒ5.1Ｎ）Ｓ−、Ｒ5.1−（Ｒ5.1Ｎ）（Ｏ）Ｓ−、Ｒ5.1−（ＮＣ−Ｎ）Ｓ−、Ｒ5.1−（ＮＣ−Ｎ）（Ｏ）Ｓ−、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−、Ｈ2Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ5.1−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−、Ｒ5.1−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−及び（Ｒ5.1）2Ｎ−（Ｏ）Ｃ−からなる群から独立に選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されていてもよい、フェニル又はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる群から独立に選択される１つ、２つ若しくは３つの環構成要素を含む５若しくは６員複素環若しくはヘテロアリール環
からなる群から独立に選択され、
Ｒ5.1は、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−、Ｃ3-6−ハロシクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−及びＣ3-6−ハロシクロアルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−からなる群から独立に選択され、
或いは２つのＲ5.1は、ともにＣ1-6−アルキレン又はＣ1-6−ハロアルキレンであり、１つ又は２つのＣＨ2基が−ＨＮ−、−（Ｃ1-6−アルキル−）Ｎ−、−（Ｃ3-6−シクロアルキル−）Ｎ−、−（Ｃ1-6−ハロアルキル−）Ｎ−、−（Ｃ3-6−ハロシクロアルキル−）Ｎ−、−（ＨＯ−Ｃ1-6−アルキル−）Ｎ−、−（Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−）Ｎ−、−（Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−）Ｎ−、−（Ｃ1-6−アルキル−（Ｏ）Ｃ−）Ｎ−、−（Ｃ3-6−シクロアルキル−（Ｏ）Ｃ−）Ｎ−、−（Ｃ1-6−ハロアルキル−（Ｏ）Ｃ−）Ｎ−、−（ＨＯ−Ｃ1-6−アルキル−（Ｏ）Ｃ−）Ｎ−、−（Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−（Ｏ）Ｃ−）Ｎ−、−（Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−（Ｏ）Ｃ−）Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）2−により置き換えられていてもよく、
ｙは、０、１又は２である）
又はその塩（ただし式1の化合物は、２，５（１Ｈ，３Ｈ）キナゾリンジオン，４，６，７，８−テトラヒドロ−４−（３−ニトロフェニル）−１−フェニル（ＣＡＳ登録番号：３００８４９−９０−５)ではない）。
【請求項２】
Ｒ1がＲ1.cであり、Ｒ1.cがフェニル又はピリジニルであり、各環がＦ、Ｃｌ、ＮＣ−、Ｒ1.1、Ｒ1.1Ｏ及びＲ1.3（Ｏ）2Ｓ−からなる群から独立に選択される１つ、２つ又は３つの残基により置換されていてもよく、
Ｒ1.1がＣ1-6−アルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−及びＣ3-6−ハロシクロアルキル−からなる群から独立に選択され、
Ｒ1.2がＨＯ−Ｃ1-6−アルキル−又はＲ1.1−Ｏ−Ｃ1-6−アルキルであり、
Ｒ1.3がＨ、ＨＯ−、Ｒ1.1及びＲ1.2からからなる群から独立に選択される、
請求項１に記載の式１の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｒ1がＲ1.hであり、Ｒ1.hがフェニル又はピリジニルであり、各環がＮＣ−、Ｍｅ（Ｏ）2Ｓ及びＥｔ（Ｏ）2Ｓからなる群から独立に選択される１つ又は２つの残基により置換されていてもよい、請求項１に記載の式１の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ2がＲ2.bであり、Ｒ2.bがフェニル又は１つ又は２つの環構成要素がＮにより置き換えられている６員ヘテロアリールであり、各環がハロゲン、Ｃ1-4−アルキル−及びＣ1-4−ハロアルキル−からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基により置換されていてもよい、請求項１から３までのいずれか１項に記載の式１の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｒ2がＲ2.gであり、Ｒ2.gが、Ｆ3Ｃ−及びＦ2ＨＣ−から独立に選択される置換基により置換されていてもよい、フェニル又はピリジニルである、請求項１から３までのいずれか１項に記載の式１の化合物又はその塩。
【請求項６】
ＡがＡbであり、Ａbが、Ｆ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ＭｅＯ、ＥｔＯ、ＨＯＣＨ2Ｏ−及びＭｅＯＣＨ2−からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基により置換されていてもよい、−ＣＨ2−である、請求項１から５までのいずれか１項に記載の式１の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｒ4がＲ4.aであり、Ｒ4.aがフッ素、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−、Ｃ3-6−ハロシクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-6−アルキル−及びＣ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−からなる群から独立に選択される、又は２つのＲ4.aがともにＣ1-6−アルキレン若しくはＣ1-6−ハロアルキレンであり、１つのＣＨ2−基を−Ｏ−により置き換えてもよい、請求項１から６までのいずれか１項に記載の式１の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｒ3が
Ｒ3.1−、
Ｒ3.2Ｏ（Ｏ）Ｃ−又はＲ3.2Ｏ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ2−、
Ｒ3.2（Ｏ）2Ｓ−、
（Ｒ3.2）2Ｎ（Ｏ）Ｃ−及び（Ｒ3.2）2Ｎ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ2−
からなる群から独立に選択される残基であり、
Ｒ3.1が、それぞれがＲ3.1.1から独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよい、Ｈ、Ｒ3.3、Ｒ3.4、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ3-6−シクロアルキル−及びＣ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル−からなる群から独立に選択され、
Ｒ3.1.1がＨＯ−、ハロゲン、ＮＣ−、Ｒ3.3Ｏ−、Ｒ3.5、Ｒ3.6及びＲ3.7からなる群から選択され、或いは
Ｒ3.1.1が、フェニル並びにＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から独立に選択される１つの環構成要素を含む４員複素環から独立に選択される環からなる群から選択され、或いは
Ｒ3.1.1が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から独立に選択される１つ、２つ又は３つの環構成要素を含む５又は６員複素環又はヘテロアリール環を表し、環のそれぞれがＨＯ−、Ｏ＝、ハロゲン、Ｒ3.3、Ｒ3.3Ｏ−、Ｒ3.3−（Ｏ）Ｃ−、Ｒ3.4、Ｒ3.5、Ｒ3.6及びＲ3.7から独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく、或いは２つの置換基がともにＲ3.8であり、
Ｒ3.2が、Ｒ3.1、フェニルから独立に選択され、或いはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる群から独立に選択される１つ、２つ若しくは３つの環構成要素を含む５又は６員複素環又はヘテロアリール環であり、各環がＨＯ−、Ｏ＝、ＮＣ−、ハロゲン、Ｒ3.3、Ｒ3.3Ｏ−、Ｒ3.3−（Ｏ）Ｃ−、Ｒ3.4、Ｒ3.5、Ｒ3.6及びＲ3.7からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく、或いは２つの置換基がともにＲ3.8であり、
或いは２つのＲ3.2がともに、窒素に加えてＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる群から独立に選択される１つ又は２つの環構成要素を含んでいてもよい、５若しくは６員単環式又は８、９若しくは１０員二環式複素環又はヘテロアリール環であり、ＨＯ−、Ｆ、Ｏ＝、Ｒ3.3、Ｒ3.3Ｏ−、Ｒ3.3−（Ｏ）Ｃ−、Ｒ3.4、Ｒ3.5、Ｒ3.7及びＲ3.6からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく、又は２つの置換基がともにＲ3.8であり、
Ｒ3.3がＣ1-6−アルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−、Ｃ3-6−ハロシクロアルキル−からなる群から独立に選択され、
Ｒ3.4がＨＯ−Ｃ1-6−アルキル−又はＲ3.3−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−であり、
Ｒ3.5がＨ2Ｎ−、Ｒ3.3−ＨＮ−、（Ｒ3.3）2Ｎ−及びＲ3.3−（Ｏ）Ｃ−ＨＮ−からなる群から独立に選択され、
Ｒ3.6がＲ3.3−（Ｏ）Ｓ−、Ｒ3.3−（Ｏ）2Ｓ−、Ｒ3.3（ＨＮ）Ｓ−、Ｒ3.3（ＨＮ）（Ｏ）Ｓ−、Ｒ3.3（Ｒ3.3Ｎ）Ｓ−、Ｒ3.3（Ｒ3.3Ｎ）（Ｏ）Ｓ−、Ｒ3.3（Ｒ3.4Ｎ）Ｓ−及びＲ3.3（Ｒ3.4Ｎ）（Ｏ）Ｓ−からなる群から独立に選択され、
Ｒ3.7がＨＯ（Ｏ）Ｃ−、Ｈ2Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ3.3−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−、Ｒ3.3−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−及び（Ｒ3.3）2Ｎ−（Ｏ）Ｃ−からなる群から独立に選択され、
Ｒ3.8がＣ1-6−アルキレン及びＣ1-6−ハロアルキレンからなる群から独立に選択され、１つ又は２つのＣＨ2基が互いに独立に−ＨＮ−、−（Ｒ3.3）Ｎ−、−（Ｒ3.4）Ｎ−、−（Ｒ3.3（Ｏ）Ｃ−）Ｎ−、−（Ｒ3.4（Ｏ）Ｃ−）Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）2−により置き換えられていてもよい、請求項１から７までのいずれか１項に記載の式１の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｒ3がＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｈ2Ｃ−、ＭｅＯ（Ｏ）Ｃ−Ｈ2Ｃ−、Ｈ2Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｈ2Ｃ−、ＭｅＨＮ（Ｏ）Ｃ−Ｈ2Ｃ−、Ｍｅ2Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｈ2Ｃ−、モルホリニル−（Ｏ）Ｃ−Ｈ2Ｃ−、アゼチジニル−（Ｏ）Ｃ−Ｈ2Ｃ−、ピロリジニル−（Ｏ）Ｃ−Ｈ2Ｃ−、ＭｅＨＮ（Ｏ）Ｃ−、ＥｔＨＮ（Ｏ）Ｃ−、ＨＯ（ＣＨ2）2ＨＮ（Ｏ）Ｃ−、ＨＯ（ＣＨ2）3ＨＮ（Ｏ）Ｃ−、Ｍｅ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ2）2ＨＮ（Ｏ）Ｃ−、Ｍｅ（Ｏ）2Ｓ（ＣＨ2）2ＨＮ（Ｏ）Ｃ−、Ｅｔ（Ｏ）2Ｓ−及びＭｅ（Ｏ）2Ｓ−からなる群から独立に選択される、請求項１から７までのいずれか１項に記載の式１の化合物又はその塩。
【請求項１０】
化合物１．ａ〜１．ｍからなる群から選択される、請求項１に記載の式１の化合物。
【化２】
0006427506.tif 000256
0006427506.tif 000257
【請求項１１】
式１の配置が式１'
【化３】
0006427506.tif 000258
1'
である、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
医薬品の製造のための、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の式１の化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１から１１までのいずれか１項に記載の式１の１つ若しくは複数の化合物又はその薬学的に活性な塩を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１４】
喘息及びアレルギー性疾患、消化管炎症性疾患、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原性細菌による感染並びに関節リウマチから成る群から選択される疾患の治療のための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
好中球エラスターゼ阻害薬が治療効果を有する疾患の治療又は防止のための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１から１０までのいずれか１項に記載の式１の化合物に加えて、ベータミメティック、抗コリン作動薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害薬、ＬＴＤ４拮抗薬、ＥＧＦＲ阻害薬、カテプシンＣ阻害薬、ＣＲＴＨ２阻害薬、５−ＬＯ阻害薬、ヒスタミン受容体拮抗薬及びＳＹＫ阻害薬からなる群から選択される薬学的に活性な化合物を含むが、２又は３種の活性物質の組合せも含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式１の置換二環式ジヒドロピリミジノン
【化１】
0006427506.tif 000002
1
及び好中球エラスターゼ活性の阻害薬としてのそれらの使用、それを含む医薬組成物、並びに肺、胃腸及び泌尿生殖器疾患、皮膚及び眼の炎症性疾患並びに他の自己免疫及びアレルギー性障害、同種移植片拒絶反応、並びに腫瘍性疾患の治療及び／又は防止のための薬剤としてそれを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
以下の参考文献は、単環式ジヒドロピリミジノンコアを有する好中球エラスターゼ阻害薬を記載している：ＧＢ２３９２９１０、ＷＯ０４０２４７００、ＷＯ０５０８２８６４、ＷＯ０５０８２８６３、ＤＥ１０２００６０３１３１４、ＵＳ１０００１００２４、ＷＯ１０１１５５４８、ＷＯ０９０８０１９９、ＤＥ１０２００７０６１７６６、ＷＯ０６１３６８５７、ＷＯ０６０８２４１２、ＷＯ１２００２５０２。
以下の参考文献は、二環式テトラヒドロピロロピリミジンジオンコアを有する好中球エラスターゼ阻害薬を記載している：ＷＯ０７１２９０６０、ＷＯ０８１３５５３７、ＵＳ０９００９３４７７、ＷＯ０９０１３４４４、ＷＯ０９０６０２０６、ＷＯ０９０６０２０３、ＷＯ０９０６０１５８、ＵＳ１１００３４４３３。
【０００３】
以下の参考文献は、本明細書で前述したもの以外のコア構造を有する好中球エラスターゼ阻害薬を記載している：ＷＯ０４０２０４１２、ＷＯ０４０２０４１０、ＷＯ０３０５３９３０、ＷＯ１００７８９５３、ＷＯ０９１３５５９９、ＤＥ１０２００９００４１９７、ＷＯ１１１１０８５８、ＷＯ１１１１０８５９、ＷＯ０９０６０１５８、ＷＯ０９０３７４１３、ＷＯ０４０２４７０１、ＷＯ１３０１８８０４、ＵＳ１３００６５９１３、ＷＯ１３０１８８０４、ＷＯ１２００２５０２。
好中球エラスターゼの様々な阻害薬に関するレビューについては、P. Sjo（Future Med. Chem. 2012, 4, 651-660）を参照のこと。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
好中球エラスターゼは、２９ｋＤａのセリンプロテアーゼである。好中球エラスターゼは、骨髄前駆細胞において発現し、末梢血顆粒球の顆粒に高濃度で貯蔵され、細胞の活性化により放出される。ＮＥの基質には細胞外マトリックスの主要な要素であるエラスチン、フィブロネクチン、ラミニン、コラーゲン及びプロテオグリカンが属する。好中球エラスターゼ活性は、ＥＣＭの分解をもたらし、単球及び血管平滑筋細胞の移動及び走化性を増加させ、凝固及び線維素溶解経路の構成要素（ＰＡＩ−１及びＴＦＰＩ）に直接影響を及ぼす。好中球エラスターゼの活性の増大は、いくつかの臓器の慢性炎症性及び線維性疾患に関連する。したがって、好中球エラスターゼの阻害薬は、ＣＯＰＤ、特発性肺線維症及び他の線維性疾患、癌、急性肺損傷、急性呼吸促迫症候群、気管支拡張症、嚢胞性線維症、アルファ１−アンチトリプシン欠乏症並びにその他のような種々の疾患の治療に重要な役割を有する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
生理学的に許容される塩を含む、本発明による化合物は、好中球エラスターゼの阻害薬として有効であり、酵素阻害アッセイにおける半数阻害濃度（ＩＣ50）により判断するとき、好ましい阻害効力を示す。
生理学的に許容される塩を含む、本発明によるいくつかの化合物は、好中球セリンプロテアーゼであるプロテイナーゼ３の阻害薬としてさらに有効であり、酵素阻害アッセイにおける半数阻害濃度（ＩＣ50）により判断するとき、好ましい阻害効力を示す。第２の好中球セリンプロテアーゼに対するこの阻害活性は、薬理学的効力に対して有益であり得る。
生理学的に許容される塩を含む、本発明によるいくつかの化合物は、例えば、T. Stevens et al. (J. Pharm. Exp. Ther. 2011, 339, 313-320)に記載されている、血漿又は全血アッセイにおける半数有効濃度（ＥＣ50）により判断するとき、好ましい阻害効力を示す。
【０００６】
生理学的に許容される塩を含む、本発明によるいくつかの化合物は、例えば、Tremblay et al. (Chest 2002, 121, 582-588)又はT. Stevens et al. (J. Pharm. Exp. Ther. 2011, 339, 313-320)に記載されている、例えば、マウス、ラット又はハムスターにおけるヒト好中球エラスターゼ誘発性肺損傷のモデルにおける半数有効量（ＥＤ50）により判断するとき、好ましいｉｎ  ｖｉｖｏ効力を示す。
生理学的に許容される塩を含む、本発明によるいくつかの化合物は、例えば、Mitsuhashi et al. (Br. J. Pharmacol. 1999, 126, 1147-1152) に記載されている、例えば、ハムスターにおけるＬＰＳ／ＦＭＬＰ誘発性肺損傷のモデルにおける半数有効量（ＥＤ50）により判断するとき、好ましいｉｎ  ｖｉｖｏ効力を示す。
【０００７】
生理学的に許容される塩を含む、本発明によるいくつかの化合物は、E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008), chapter 29 and references thereinに記載されている代謝安定性に関するｉｎ  ｖｉｔｒｏミクロソームアッセイにおいて好ましい代謝安定性を示す。
生理学的に許容される塩を含む、本発明によるいくつかの化合物は、E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008), chapter 29 and references thereinに記載されている代謝安定性に関するｉｎ  ｖｉｔｒｏ肝細胞アッセイにおいて好ましい代謝安定性を示す。
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験系における代謝安定性の改善は、ｉｎ  ｖｉｖｏクリアランス（ＣＬ）の減少につながると予想される。その理由は、肝臓における代謝変換が減少するからである。薬物動態式ＣＬ／Ｆoral＝用量／ＡＵＣ（Ｆoral：経口生物学的利用能、ＡＵＣ：曲線下面積）に基づいて、ｉｎ  ｖｉｖｏクリアランスの減少は、薬物のより高い用量標準化全身曝露（ＡＵＣ）につながると予想される。
【０００８】
生理学的に許容される塩を含む、本発明によるいくつかの化合物は、E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008), chapter 26 and references thereinに記載されている透過性に関するｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｃａｃｏ−２細胞層法において好ましい透過性を示す。経口薬については、透過性の改善は、腸管に吸収される薬物の割合がより高いことにつながり、それに伴って、より高い用量標準化全身曝露（ＡＵＣ）につながると予想される。
【０００９】
生理学的に許容される塩を含む、本発明によるいくつかの化合物は、E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008), chapter 26 and 27 and references thereinに記載されているｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｃａｃｏ−２又はＭＤＣＫ細胞層法において好ましい、すなわち低い排出比（流入方向の透過率で割った排出方向の透過率）を示す。経口薬については、排出比の改善、すなわち低下は、腸管に吸収される薬物の割合がより高いことにつながり、それに伴って、より高い用量標準化全身曝露（ＡＵＣ）につながると予想される。
生理学的に許容される塩を含む、本発明によるいくつかの化合物は、E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008), chapter 25 and references thereinに記載されている動的又は熱力学的溶解度法において好ましい水溶解度を示す。経口薬については、水溶解度の改善は、腸管に吸収される薬物の割合がより高いことにつながり、より高い用量標準化全身曝露（ＡＵＣ）をもたらすと予想される。
【００１０】
比較的により高い用量標準化全身曝露（ＡＵＣ）は、次のようないくつかの点で有益であり得る。（１）有効性のために特定の全身曝露（ＡＵＣ）が達成される必要がある場合、薬物をより低い量で投与することができる。用量がより低いことは、より少ない副作用をもたらす可能性がある、患者に対する薬物負荷（親薬物及びその代謝物）がより低いこと、及び製剤の生産費用がより低いことなどの利点がある。（２）比較的により高い用量標準化全身曝露（ＡＵＣ）は、同じ用量を適用する場合、薬物の有効性の増大又はその作用の持続時間の延長をもたらし得る。
生理学的に許容される塩を含む、本発明によるいくつかの化合物は、好ましい代謝安定性、好ましい透過性、好ましい排出比及び好ましい水溶解度を示す。したがって、本発明のいくつかの化合物は、経口投与後に好ましい薬物動態（ＰＫ）特性、特に好ましい全身曝露（曲線下面積、ＡＵＣ）を示し、したがって、ｉｎ  ｖｉｖｏで好ましい有効性をもたらすと予想される。
【００１１】
生理学的に許容される塩を含む、本発明によるいくつかの化合物は、好ましい薬物動態（ＰＫ）特性を示す。ＰＫ特性は、前臨床動物種、例えば、マウス、ラット、ハムスター、イヌ、モルモット、ミニブタ、カニクイザル、アカゲザルにおいて測定することができる。化合物のＰＫ特性は、例えば、次のパラメーター、平均滞留時間（ＭＲＴ）、消失半減期（ｔ1/2）、分布容積（ＶD）、曲線下面積（ＡＵＣ）、クリアランス（ＣＬ）及び経口投与後の生物学的利用能（Ｆoral）により記述することができる。
本発明の化合物及びその代謝物は、Benigni et al. (Chem. Rev. 2011, 11, 2507-2536)に記載されている変異原性及び癌原性に関する警告部分構造をもたらすヒドラジン下部構造を欠いている。したがって、本発明の化合物は、遺伝毒性能が低く、親化合物、代謝物及び／又は不純物の遺伝毒性を理由とする開発時の失敗のリスクが低いという利点を有し得る。
生理学的に許容される塩を含む、本発明によるいくつかの化合物は、E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008), chapter 32 and references thereinに記載されているＣＹＰアイソザイム阻害に関するｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおいて対応するシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）アイソザイムの好ましい阻害を示す。ＣＹＰアイソザイムの阻害の低下は、併用投与薬物の正常な代謝又は薬物動態挙動による１つの薬物の妨害である望ましくない薬物−薬物相互作用のリスクの低減につながると予想される。
【００１２】
生理学的に許容される塩を含む、本発明によるいくつかの化合物は、E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1st ed, 2008), chapter 34 and references thereinに記載されているパッチクランプアッセイにおいてｈＥＲＧチャンネルの好ましい、すなわち、低い阻害を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
式１の化合物
【化２】
0006427506.tif 000003
1
（式中、
Ｒ1は、フェニルであるか又は５若しくは６員ヘテロアリールであって、１つ、２つ若しくは３つの要素がＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される要素により置き換えられており、好ましくはフェニル又はピリジニルであり、各環は、ハロゲン、Ｏ2Ｎ−、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−、ＨＯ−、Ｒ1.1、Ｒ1.1Ｏ−、Ｒ1.2、Ｒ1.3Ｓ−、Ｒ1.3（Ｏ）Ｓ−及びＲ1.3（Ｏ）2Ｓ−からなる群から独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基により置換されていてもよく、
Ｒ1.1は、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−及びＣ3-6−ハロシクロアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ1.2は、ＨＯ−Ｃ1-6−アルキル−又はＲ1.1−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−であり、
Ｒ1.3は、Ｈ、ＨＯ−、Ｒ1.1及びＲ1.2、好ましくはＲ1.1からなる群から独立に選択され、
Ｒ2は、フェニルであるか又は５若しくは６員ヘテロアリールであって、１つ又は２つの要素がＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される要素により置き換えられており、好ましくはフェニル又はピリジニルであり、各環は、ハロゲン、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−及びＣ1-4−アルキル−Ｏ−からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基により置換されていてもよく、
【００１４】
Ｒ3は、
Ｒ3.1−、
Ｒ3.2（Ｏ）Ｃ−、
Ｒ3.2Ｏ（Ｏ）Ｃ−、
Ｒ3.2Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ−、好ましくはＲ3.2Ｏ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ2−、
Ｒ3.2Ｓ−、Ｒ3.2（Ｏ）Ｓ−、Ｒ3.2（Ｏ）2Ｓ−、好ましくはＲ3.2（Ｏ）2Ｓ−、
（Ｒ3.2）2Ｎ（Ｏ）Ｃ−、及び
（Ｒ3.2）2Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ａ−、好ましくは（Ｒ3.2）2Ｎ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ2−
からなる群から独立に選択される残基であり、
Ｒ3.1は、それぞれがＲ3.1.1−から独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよい、Ｈ、Ｒ3.3、Ｒ3.4、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ3-6−シクロアルキル−及びＣ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル−からなる群から独立に選択され、
Ｒ3.1.1は、ＨＯ−、ハロゲン、ＮＣ−、Ｒ3.3Ｏ−、Ｒ3.5、Ｒ3.6及びＲ3.7からなる群から選択され、或いは
Ｒ3.1.1は、フェニル並びにＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から独立に選択される１つの要素を含む４員複素環から独立に選択される環を表し、或いは
Ｒ3.1.1は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から独立に選択される１つ、２つ又は３つの要素を含む５又は６員複素環又はヘテロアリール環を表し、
環のそれぞれは、ＨＯ−、Ｏ＝、ハロゲン、ＮＣ−、Ｒ3.3、Ｒ3.3Ｏ−、Ｒ3.3−（Ｏ）Ｃ−、Ｒ3.4、Ｒ3.5、Ｒ3.6及びＲ3.7から独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく、或いは２つの置換基がともにＲ3.8であり、
Ｒ3.2は、Ｒ3.1、フェニル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる群から独立に選択される１つの要素を含む４員複素環から独立に選択され、或いはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる群から独立に選択される１つ、２つ又は３つの要素を含む５又は６員複素環又はヘテロアリール環であり、各環は、ＨＯ−、Ｏ＝、ＮＣ−、ハロゲン、Ｒ3.3、Ｒ3.3Ｏ−、Ｒ3.3−（Ｏ）Ｃ−、Ｒ3.4、Ｒ3.5、Ｒ3.6、Ｒ3.7からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく、或いは２つの置換基は、ともにＲ3.8であり、
或いは２つのＲ3.2はともに、窒素に加えてＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる群から独立に選択される１つ又は２つの要素を含んでいてもよい、３、４、５若しくは６員単環式又は６、７、８、９若しくは１０員二環式複素環又はヘテロアリール環であり、ＨＯ−、Ｆ、Ｏ＝、ＮＣ−、Ｒ3.3、Ｒ3.3Ｏ−、Ｒ3.3−（Ｏ）Ｃ−、Ｒ3.4、Ｒ3.5、Ｒ3.6、Ｒ3.7、フェニル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる群から独立に選択される１つ、２つ又は３つの要素を含む５若しくは６員複素環又はヘテロアリール環からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく、或いは２つの置換基は、ともにＲ3.8であり、
【００１５】
Ｒ3.3は、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−及びＣ3-6−ハロシクロアルキル−からなる群から独立に選択され、
Ｒ3.4は、ＨＯ−Ｃ1-6−アルキル−又はＲ3.3−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−であり、
Ｒ3.5は、Ｈ2Ｎ−、Ｒ3.3−ＨＮ−、（Ｒ3.3）2Ｎ−、Ｒ3.3−（Ｏ）Ｃ−ＨＮ−及びＲ3.3−（Ｏ）Ｃ−（Ｒ3.3）Ｎ−からなる群から独立に選択され、
Ｒ3.6は、Ｒ3.3−（Ｏ）Ｓ−、Ｒ3.3−（Ｏ）2Ｓ−、Ｒ3.3（ＨＮ）Ｓ−、Ｒ3.3（ＨＮ）（Ｏ）Ｓ−、Ｒ3.3（Ｒ3.3Ｎ）Ｓ−、Ｒ3.3（Ｒ3.3Ｎ）（Ｏ）Ｓ−、Ｒ3.3（Ｒ3.4Ｎ）Ｓ−、Ｒ3.3（Ｒ3.4Ｎ）（Ｏ）Ｓ−、Ｒ3.3（ＮＣ−Ｎ）Ｓ−及びＲ3.3（ＮＣ−Ｎ）（Ｏ）Ｓ−からなる群から独立に選択され、
Ｒ3.7は、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−、Ｈ2Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ3.3−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−、Ｒ3.3−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−及び（Ｒ3.3）2Ｎ−（Ｏ）Ｃ−からなる群から独立に選択され、
【００１６】
Ｒ3.8は、独立にＣ1-6−アルキレン又はＣ1-6−ハロアルキレンであって、１つ又は２つのＣＨ2基が互いに独立に−ＨＮ−、−（Ｒ3.3）Ｎ−、−（Ｒ3.4）Ｎ−、−（Ｒ3.3（Ｏ）Ｃ−）Ｎ−、−（Ｒ3.4（Ｏ）Ｃ−）Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）2−により置き換えられていてもよく、
Ａは、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、好ましくは−ＣＨ2−であり、ハロゲン、Ｒ3.3、Ｒ3.3Ｏ−及びＲ3.4からなる群から独立に選択される１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよく、或いは２つの置換基は、ともにＲ3.8であり、
Ｒ4は、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−、Ｃ3-6−ハロシクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-6−アルキル−及びＣ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−からなる群から独立に選択され、好ましくはメチルであり、
或いは２つのＲ4は、ともにＣ1-6−アルキレン又はＣ1-6−ハロアルキレンであって、１つのＣＨ2基を−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）2−により置き換えてもよく、
ｘは、０、１又は２、好ましくは０であり、
Ｒ5は、
ハロゲン、ＮＣ−、Ｒ5.1、
ＨＯ（Ｏ）Ｃ−、Ｈ2Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ5.1−Ｏ−（Ｏ）−Ｃ−、Ｒ5.1−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−、（Ｒ5.1）2Ｎ−（Ｏ）Ｃ−、
各環がハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、ＮＣ−、Ｏ2Ｎ−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ5.1、Ｒ5.1Ｏ−、Ｒ5.1−ＨＮ−、（Ｒ5.1）2Ｎ−、Ｒ5.1−（Ｏ）Ｃ−ＨＮ−、Ｒ5.1−（Ｏ）Ｃ−（Ｒ5.1）Ｎ−、Ｒ5.1−（Ｏ）Ｓ−、Ｒ5.1−（Ｏ）2Ｓ−、Ｒ5.1−（ＨＮ）Ｓ−、Ｒ5.1−（ＨＮ）（Ｏ）Ｓ−、Ｒ5.1−（Ｒ5.1Ｎ）Ｓ−、Ｒ5.1−（Ｒ5.1Ｎ）（Ｏ）Ｓ−、Ｒ5.1−（ＮＣ−Ｎ）Ｓ−、Ｒ5.1−（ＮＣ−Ｎ）（Ｏ）Ｓ−、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−、Ｈ2Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ5.1−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−、Ｒ5.1−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−及び（Ｒ5.1）2Ｎ−（Ｏ）Ｃ−からなる群から独立に選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されていてもよい、フェニル又はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる群から独立に選択される１つ、２つ若しくは３つの要素を含む５若しくは６員複素環若しくはヘテロアリール環
からなる群から独立に選択され、
Ｒ5.1は、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−、Ｃ3-6−ハロシクロアルキル、ＨＯ−Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−及びＣ3-6−ハロシクロアルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−からなる群から独立に選択され、或いは２つのＲ5.1は、ともにＣ1-6−アルキレン又はＣ1-6−ハロアルキレンであり、１つ又は２つのＣＨ2基が−ＨＮ−、−（Ｃ1-6−アルキル−）Ｎ−、−（Ｃ3-6−シクロアルキル−）Ｎ−、−（Ｃ1-6−ハロアルキル−）Ｎ−、−（Ｃ3-6−ハロシクロアルキル−）Ｎ−、−（ＨＯ−Ｃ1-6−アルキル−）Ｎ−、−（Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−）Ｎ−、−（Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−）Ｎ−、−（Ｃ1-6−アルキル−（Ｏ）Ｃ−）Ｎ−、−（Ｃ3-6−シクロアルキル−（Ｏ）Ｃ−）Ｎ−、−（Ｃ1-6−ハロアルキル−（Ｏ）Ｃ−）Ｎ−、−（ＨＯ−Ｃ1-6−アルキル−（Ｏ）Ｃ−）Ｎ−、−（Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−（Ｏ）Ｃ−）Ｎ−、−（Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−（Ｏ）Ｃ−）Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）2−により置き換えられていてもよく、
ｙは、０、１又は２、好ましくは０である）
又はその塩。
【００１７】
使用する用語及び定義
本明細書で具体的に定義しない用語は、開示及び文脈に照らして当業者によりそれらに付与される意味を付与すべきである。しかし、本明細書で用いているように、それに反することが示されない限り、以下の用語は、示す意味を有し、以下の慣例が順守される。
【００１８】
下文で定義する基、遊離基又は部分において、炭素原子の数は、しばしば基に先行して明記され、例えば、Ｃ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又は遊離基を意味する。
【００１９】
一般的にＨＯ、Ｈ2Ｎ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＮＣ（シアノ）、ＨＯＯＣ、Ｆ3Ｃ又は同類のもののような単一の基において、当業者は、基それ自体の自由原子価から分子への遊離基結合点（単数又は複数）を見ることができる。２つ以上のサブグループを含む複合基については、最終命名サブグループが遊離基結合点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ1-3−アルキル−」は、Ｃ1-3−アルキル−基に結合しているアリール基を意味し、その後者が、該置換基が結合するコア又は基に結合する。
【００２０】
本発明の化合物を化学名の形で且つ式として示す場合に、不一致がある場合、式が優先するものとする。定義された通りにコア分子に連結する結合を示すためにアスタリスクを部分式に用いることができる。
【００２１】
例えば、「３−カルボキシプロピル基」という用語は、以下の置換基を表す。
【化３】
0006427506.tif 000004
式中、カルボキシ基は、プロピル基の第３の炭素原子に結合している。「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」又は「シクロプロピルメチル−」基という用語は、以下の置換基を表す。
【００２２】
【化４】
0006427506.tif 000005
定義された通りにコア分子に連結する結合を示すためにアスタリスクを部分式に用いることができる。
以下の用語の多くは、式又は基の定義に繰り返し用いることができ、それぞれの場合に、互いに独立に上文で示した意味の１つを有する。
「置換された」という用語は、本明細書で用いているように、指定された原子上の１つ又は複数の水素が表示された基からの選択物により置き換えられていることを意味し、ただし、指定された原子の通常の原子価が超過されず、置換が安定化合物をもたらすものである。
本明細書で用いる「防止(prevention)」、「予防(prophylaxis)」、「予防的治療(prophylactic treatment)」又は「防止的治療(preventive treatment)」という表現は、同義であり、とりわけ前記状態又は対応する既往歴の高いリスク、例えば、糖尿病若しくは肥満などの代謝障害又は本明細書で述べた他の障害を発現する高いリスクを有する患者における、上文で述べた状態を発現するリスクが低下するという意味で理解すべきである。したがって、「疾患の防止」という表現は、本明細書で用いているように疾患の臨床的発症の前の疾患を発現するリスクのある個人の管理及び介護を意味する。防止の目的は、疾患、状態又は障害の発現に対抗することであり、症状又は合併症の発症を防止又は遅延させるための及び関連する疾患、状態又は障害の発現を防止又は遅延させるための活性化合物の投与を含む。前記防止的治療の成功は、防止的治療を施さない同等の患者集団と比較して、この状態のリスクのある患者集団内の前記状態の発生率の低下により統計的に反映される。
【００２３】
「治療」又は「療法」という表現は、特定の兆候の症状を軽減するための対症療法或いはその状態及び重症度によってこれが可能であり得る限り、状態を逆転若しくは部分的に逆転させるため又は兆候の進行を遅らせるための原因治療を含む、顕性、急性又は慢性型の１つ又は複数の前記状態を既に発現した患者の治療処置を意味する。したがって、「疾患の治療」という表現は、本明細書で用いているように疾患、状態又は障害を発現した患者の管理及び介護を意味する。治療の目的は、疾患、状態又は障害に対抗することである。治療は、疾患、状態又は障害に関連する症状又は合併症を軽減するためだけでなく、疾患、状態又は障害を消失させる又は制御するためにも活性化合物を投与することを含む。
【００２４】
特に示さない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲を通して、所定の化学式又は化学名は、互変異性体並びにすべての立体、光学及び幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）並びにそのラセミ体並びに別個の鏡像異性体の種々の割合の混合物、ジアステレオマーの混合物又はそのような異性体及び鏡像異性体が存在する場合の前述の形態のいずれかの混合物、並びに薬学的に許容されるその塩を含む塩及び遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含む例えば水和物などのその溶媒和物を含むものとする。
【００２５】
本発明の化合物のすべての異性体（とりわけすべての立体異性体、例えば、すべてのキラル、鏡像異性、ジアステレオ異性及びラセミ体、すべての互変異性及びすべての幾何異性体）は、特定の異性体が特に示されない限り、本発明により意図される。明らかに、薬理学的により強力且つ／又はより有効である異性体が好ましい。
本発明の化合物は、少なくとも１つの非対称的に置換された炭素原子を含み、したがって、純粋な鏡像異性体として又は両鏡像異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物として単離することができることは、十分に理解されるであろう。本発明の化合物のいくつかは、複数のステレオジェン中心、すなわち、複数の非対称的に置換された炭素又は硫黄原子を含み、したがって、純粋なジアステレオマーとして又は光学活性若しくはラセミ体の両方のジアステレオマー混合物として単離することができることは、十分に理解されるであろう。
【００２６】
本発明は、すべての考えられる立体異性体、特に、例えば、実質的に純粋な形態の、濃縮された形態の（例えば、あらゆる又はすべての他の望ましくない鏡像異性体及び／又はジアステレオマーを実質的に含まない）かつ／又はラセミ体並びにその塩を含む、あらゆる混合比の本明細書で述べるジアステレオマー及び鏡像異性体を予期する。
一般的に、実質的に純粋な立体異性体は、当業者に公知の合成原理により、例えば、対応する混合物の分離により、立体化学的に純粋な出発物質を用いることにより、且つ／又は立体選択合成により得ることができる。ラセミ体の分割による、或いは例えば、光学活性出発物質から開始する合成による且つ／又はキラル試薬を用いることによるなどの、光学活性体を調製する方法は、当技術分野で公知である。
【００２７】
鏡像異性的に純粋な本発明の化合物又は中間体は、不斉合成により、例えば、公知の方法により（例えば、クロマトグラフ分離又は結晶化により）分離することができる適切なジアステレオ異性化合物若しくは中間体の調製及びその後の分離により、且つ／又はキラル出発物質、キラル触媒若しくはキラル補助剤などのキラル試薬を用いることにより、調製することができる。
さらに、キラル固定相上の対応するラセミ混合物のクロマトグラフ分離による、又は適切な分割剤を用いたラセミ混合物の分割による、例えば、光学的に活性な酸若しくは塩基によるラセミ化合物のジアステレオ異性塩の形成、塩のその後の分割及び塩からの所望の化合物の放出による、又は光学活性キラル補助試薬による対応するラセミ化合物の誘導体化、その後のジアステレオマーの分離及びキラル補助基の除去による、又はラセミ体の動的分割による（例えば、酵素的分割による）、適切な条件下での鏡像結晶の集塊からのエナンチオ選択的結晶化による、又は光学活性キラル補助剤の存在下での適切な溶媒からの（分別）晶出によるなどの、対応するラセミ混合物から鏡像異性的に純粋な化合物を調製する方法は、当業者に公知である。
ハロゲンという用語は、一般的にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００２８】
本明細書で用いているように「プロドラッグ」という用語は、（ｉ）それを使用可能若しくは活性型に変換する体内の代謝過程の後にその作用を発揮する薬物の不活性型、又は（ｉｉ）それ自体は活性でない（すなわち、不活性前駆体）が、薬理学的に活性な代謝物を生じる物質を意味する。
【００２９】
「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」という用語は、その薬理作用（単数又は複数）を示す前に少なくともある程度の生体内変化を受ける親化合物又は活性原薬の共有結合誘導体、担体又は前駆体を意味する。そのようなプロドラッグは、代謝により切断可能な又は他の状態に変換可能な基を有し、例えば、血液中の加水分解により又はチオエーテル基の場合のように酸化による活性化によりｉｎ  ｖｉｖｏで速やかに変換されて、親化合物を生じる。最も一般的なプロドラッグは、親化合物のエステル及びアミド類似体を含む。プロドラッグは、化学的安定性の改善、患者受容及び遵守の改善、生物学的利用能の改善、作用の持続時間の延長、臓器選択性の改善、製剤の改善（例えば、水溶性の増加）及び／又は副作用（例えば、毒性）の低減などの目的で製剤化される。一般的に、プロドラッグ自体は、弱い生物学的活性を有するか、又は全く有さず、通常の条件下で安定である。プロドラッグは、それぞれがそれらの全体として参照により本明細書に組み込まれる、A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, particularly Chapter 5:”Design and Applications of Prodrugs”; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan(ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, particularly pp. 309-396; Burger’s Medicinal and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, particularly Vol. 1 and pp.172-178 and pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987に記載されているような、当技術分野で公知の方法を用いて親化合物から容易に調製することができる。
【００３０】
「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、妥当なベネフィット／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなくヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適し、それらの使用目的に有効であり、さらに可能な場合、両性イオンである、本発明の化合物のプロドラッグを意味する。
【００３１】
「薬学的に許容される」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症を伴うことなく、妥当なベネフィット／リスク比に見合ってヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適する化合物、材料、組成物及び／又は剤形に言及するために本明細書で用いる。
【００３２】
本明細書で用いているように、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸又は塩基塩を作製することにより修飾されている、開示した化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例は、アミンなどの塩基性残基の鉱又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩などを含むが、これらに限定されない。例えば、そのような塩は、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、２，２’−イミノビス（エタノール）、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２’’−ニトリロトリス−（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソグルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リシン、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸に由来する塩を含む。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛及び同類のもののような金属の陽イオンを用いて形成することができる（Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照）。
【００３３】
本発明の薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法により塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般的に、そのような塩は、遊離酸又は塩基形のこれらの化合物を水中或いはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール若しくはアセトニトリル又はそれらの混合物のような有機希釈剤中で十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることにより調製することができる。
例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有用である上述のもの以外の他の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も本発明の一部を構成する。
【００３４】
ｎが２〜ｎの整数であり、単独又は他の遊離基と組み合わされた「Ｃ1-n−アルキル」という用語は、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式飽和分枝又は線状炭化水素遊離基を意味する。例えば、Ｃ1-5−アルキルという用語は、遊離基Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−及びＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を含む。
【００３５】
ｎが２〜ｎの整数であり、単独又は他の遊離基と組み合わされた「Ｃ1-n−アルキレン」という用語は、１〜ｎ個の炭素原子を有する非環式直又は分枝鎖２価アルキル遊離基を意味する。例えば、Ｃ1-4−アルキレンという用語は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3））2−及び−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−を含む。
【００３６】
ｎが４〜ｎの整数であり、単独又は他の遊離基と組み合わされた「Ｃ3-n−シクロアルキル」という用語は、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式飽和非分枝炭化水素遊離基を意味する。例えば、Ｃ3-7−シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロペンチルを含む。
【００３７】
「アルキル」、「アルキレン」又は「シクロアルキル」基（飽和又は不飽和）に付加された「ハロ」という用語は、１つ又は複数の水素原子が、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素及び塩素から選択され、特に好ましくはフッ素であるハロゲン原子により置き換えられている、そのようなアルキル又はシクロアルキル基である。例は、Ｈ2ＦＣ−、ＨＦ2Ｃ−、Ｆ3Ｃ−を含む。
単独又は他の遊離基と組み合わされている、本明細書で用いている「アリール」という用語は、芳香族、飽和又は不飽和であり得る第２の５又は６員炭素環基にさらに縮合されていてもよい６個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環基を意味する。アリールは、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルを含むが、これらに限定されない。
【００３８】
「ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロ原子のどれも芳香環の一部でない、３〜１４個の環原子からなる、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2からなる群から選択される１つ又は複数の要素を含む芳香環系を含む飽和又は不飽和単又は多環系を意味する。「ヘテロシクリル」という用語は、すべての可能な異性体を含むものとし、したがって、「ヘテロシクリル」という用語は、各形態のものが、適切な原子価が維持されている限り、あらゆる原子に共有結合により結合され得るため、遊離基として示されていない以下の具体例としての構造を含む。
【００３９】
【化５】
0006427506.tif 000006
【００４０】
【化６】
0006427506.tif 000007
【００４１】
【化７】
0006427506.tif 000008
【００４２】
【化８】
0006427506.tif 000009
【００４３】
「ヘテロアリール」という用語は、ヘテロ原子の少なくとも１つが芳香環の一部である、５〜１４個の環原子からなる、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2から選択される１つ又は複数の要素を含む単又は多環系を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、すべての可能な異性体を含むものとし、したがって、「ヘテロアリール」という用語は、各形態のものが、適切な原子価が維持されている限り、あらゆる原子に共有結合により結合され得るため、遊離基として示されていない以下の具体例としての構造を含む。
【００４４】
【化９】
0006427506.tif 000010
【００４５】
【化１０】
0006427506.tif 000011
【００４６】
好ましい実施形態
好ましいのは、Ｒ1がＲ1.aであり、Ｒ1.aがフェニル又はピリジニルであり、各環がハロゲン、Ｏ2Ｎ−、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−、ＨＯ−、Ｒ1.1、Ｒ1.1Ｏ−、Ｒ1.2、Ｒ1.3Ｓ−、Ｒ1.3（Ｏ）Ｓ−及びＲ1.3（Ｏ）2Ｓ−からなる群から独立に選択される１つ、２つ又は３つの残基により置換されていてもよい、式１の上記の化合物である。
特に好ましいのは、Ｒ1がＲ1.aであり、Ｒ1.aがフェニルであり、これがハロゲン、Ｏ2Ｎ−、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−、ＨＯ−、Ｒ1.1、Ｒ1.1Ｏ−、Ｒ1.2、Ｒ1.3Ｓ−、Ｒ1.3（Ｏ）Ｓ−及びＲ1.3（Ｏ）2Ｓ−からなる群から独立に選択される１つ、２つ又は３つの残基により置換されていてもよい、式１の上記の化合物である。
【００４７】
特に好ましいのは、Ｒ1がＲ1.aであり、Ｒ1.aがピリジニルであり、これがハロゲン、Ｏ2Ｎ−、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−、ＨＯ−、Ｒ1.1、Ｒ1.1Ｏ−、Ｒ1.2、Ｒ1.3Ｓ−、Ｒ1.3（Ｏ）Ｓ−及びＲ1.3（Ｏ）2Ｓ−からなる群から独立に選択される１つ、２つ又は３つの残基により置換されていてもよい、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、Ｒ1がＲ1.bであり、Ｒ1.bがフェニル又はピリジニルであり、各環がハロゲン、ＮＣ−、Ｒ1.1、Ｒ1.3（Ｏ）Ｓ−及びＲ1.3（Ｏ）2Ｓ−からなる群から独立に選択される１つ、２つ又は３つの残基により置換されていてもよい、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、Ｒ1がＲ1.cであり、Ｒ1.cがフェニル又はピリジニルであり、各環がハロゲン、ＮＣ−、Ｒ1.1、Ｒ1.1Ｏ−及びＲ1.1（Ｏ）2Ｓ−からなる群から独立に選択される１つ、２つ又は３つの残基により置換されていてもよい、式１の上記の化合物である。
【００４８】
好ましいのは、Ｒ1がＲ1.dであり、Ｒ1.dがフェニル又はピリジニルであり、各環がＦ、Ｃｌ、ＮＣ−、Ｒ1.1及びＲ1.3（Ｏ）2Ｓ−からなる群から独立に選択される１つ、２つ又は３つの残基により置換されていてもよい、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、Ｒ1がＲ1.eであり、Ｒ1.eがフェニル又はピリジニルであり、各環がＦ、Ｃｌ、ＮＣ−、Ｒ1.1、Ｒ1.1Ｏ−及びＲ1.1（Ｏ）2Ｓ−からなる群から独立に選択される１つ、２つ又は３つの残基により置換されていてもよい、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、Ｒ1がＲ1.fであり、Ｒ1.fがフェニル又はピリジニルであり、各環がＦ、Ｃｌ、ＮＣ−、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、シクロプロピル、Ｍｅ（Ｏ）2Ｓ−、Ｅｔ（Ｏ）2Ｓ−、ｉ−Ｐｒ（Ｏ）2Ｓ−、ｔ−Ｂｕ（Ｏ）2Ｓ−及びシクロプロピル（Ｏ）2Ｓ−からなる群から独立に選択される１つ、２つ又は３つの残基により置換されていてもよい、式１の上記の化合物である。
【００４９】
好ましいのは、Ｒ1がＲ1.gであり、Ｒ1.gがフェニル又はピリジニルであり、各環がＦ、Ｃｌ、ＮＣ−、Ｍｅ、ＭｅＯ−、Ｍｅ（Ｏ）2Ｓ−及びＥｔ（Ｏ）2Ｓ−からなる群から独立に選択される１つ、２つ又は３つの残基により置換されていてもよい、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、Ｒ1がＲ1.hであり、Ｒ1.hがフェニル又はピリジニルであり、各環がＮＣ−、Ｍｅ（Ｏ）2Ｓ−及びＥｔ（Ｏ）2Ｓ−からなる群から独立に選択される１つ又は２つの残基により置換されていてもよい、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、Ｒ1がＲ1.iであり、Ｒ1.iがフェニルであり、これがＮＣ−、Ｍｅ（Ｏ）2Ｓ−及びＥｔ（Ｏ）2Ｓ−からなる群から独立に選択される１つ又は２つの残基により置換されていてもよい、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、Ｒ1がＲ1.jであり、Ｒ1.jがピリジニルであり、これがＮＣ−及びＭｅ（Ｏ）2Ｓ−からなる群から独立に選択される１つ又は２つの残基により置換されていてもよい、式１の上記の化合物である。
【００５０】
好ましいのは、Ｒ1がＲ1.kであり、Ｒ1.kが
【化１１】
0006427506.tif 000012
である、式１の上記の化合物である。
【００５１】
好ましいのは、Ｒ1がＲ1.mであり、Ｒ1.mが
【化１２】
0006427506.tif 000013
である、式１の上記の化合物である。
【００５２】
好ましいのは、Ｒ1がＲ1.nであり、Ｒ1.nが
【化１３】
0006427506.tif 000014
である、式１の上記の化合物である。
【００５３】
好ましいのは、Ｒ1がＲ1.oであり、Ｒ1.oが
【化１４】
0006427506.tif 000015
である、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.aであり、Ｒ2.aがフェニル又は６員ヘテロアリールであり、１つ又は２つの要素がＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される要素により置き換えられており、各環がハロゲン、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−及びＣ1-4−アルキル−Ｏ−からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基により置換されていてもよい、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.bであり、Ｒ2.bがフェニル又は６員ヘテロアリールであり、１つ又は２つの要素がＮにより置き換えられており、各環がハロゲン、Ｃ1-4−アルキル−及びＣ1-4−ハロアルキル−からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基により置換されていてもよい、式１の上記の化合物である。
【００５４】
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.cであり、Ｒ2.cがフェニル又はピリジニルであり、それぞれがハロゲン、Ｃ1-4−アルキル−及びＣ1-4−ハロアルキル−からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基により置換されていてもよい、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.dであり、Ｒ2.dがフェニル又はピリジニルであり、それぞれがＦ−、Ｆ3Ｃ−、Ｆ2ＨＣ−及びＦＨ2Ｃ−からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基により置換されていてもよい、式１の上記の化合物である。
【００５５】
特に好ましいのは、Ｒ2がＲ2.dであり、Ｒ2.dがフェニル又はピリジニルであり、それぞれがＦ−、Ｆ3Ｃ−及びＦ2ＨＣ−からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基により置換されていてもよい、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.eであり、Ｒ2.eがフェニルであり、これがＦ−、Ｆ3Ｃ−及びＦ2ＨＣ−からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基により置換されていてもよい、式１の上記の化合物である。
特に好ましいのは、Ｒ2がＲ2.eであり、Ｒ2.eがフェニルであり、これがＦ−及びＦ3Ｃ−からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基により置換されていてもよい、式１の上記の化合物である。
【００５６】
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.fであり、Ｒ2.fがピリジニルであり、これがＦ−、Ｆ3Ｃ−及びＦ2ＨＣ−からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基により置換されていてもよい、式１の上記の化合物である。
特に好ましいのは、Ｒ2がＲ2.fであり、Ｒ2.fがピリジニルであり、これがＦ−及びＦ3Ｃ−からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基により置換されていてもよい、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.gであり、Ｒ2.gがフェニル又はピリジニルであり、それぞれがＦ3Ｃ−、Ｆ2ＨＣ−及びＦＨ2Ｃ−からなる群から独立に選択される置換基により置換されていてもよい、式１の上記の化合物である。
特に好ましいのは、Ｒ2がＲ2.gであり、Ｒ2.gがフェニル又はピリジニルであり、それぞれがＦ3Ｃ−及びＦ2ＨＣ−からなる群から独立に選択される置換基により置換されていてもよい、式１の上記の化合物である。
【００５７】
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.hであり、Ｒ2.hがフェニルであり、これがＦ3Ｃ−、Ｆ2ＨＣ−及びＦＨ2Ｃ−からなる群から独立に選択される置換基により置換されていてもよい、式１の上記の化合物である。
特に好ましいのは、Ｒ2がＲ2.hであり、Ｒ2.hがフェニルであり、これがＦ3Ｃ−及びＦ2ＨＣ−からなる群から独立に選択される置換基により置換されていてもよい、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.iであり、Ｒ2.iがピリジニルであり、これがＦ3Ｃ−、Ｆ2ＨＣ−及びＦＨ2Ｃ−からなる群から独立に選択される置換基により置換されていてもよい、式１の上記の化合物である。
特に好ましいのは、Ｒ2がＲ2.iであり、Ｒ2.iがピリジニルであり、これがＦ3Ｃ−及びＦ2ＨＣ−からなる群から独立に選択される置換基により置換されていてもよい、式１の上記の化合物である。
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ2は、式１の化合物によるＲ2の連結に対してメタ位の上記の置換基を有する上記の環の１つである。
【００５８】
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.jであり、Ｒ2.jが
【化１５】
0006427506.tif 000016
である、式１の上記の化合物である。
【００５９】
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.kであり、Ｒ2.kが
【化１６】
0006427506.tif 000017
である、式１の上記の化合物である。
【００６０】
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.mであり、Ｒ2.mが
【化１７】
0006427506.tif 000018
である、式１の上記の化合物である。
【００６１】
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.nであり、Ｒ2.nが
【化１８】
0006427506.tif 000019
である、式１の上記の化合物である。
【００６２】
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.oであり、Ｒ2.oが
【化１９】
0006427506.tif 000020
である、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、Ｒ3がＲ3.aであり、Ｒ3.aが
Ｒ3.1−、
Ｒ3.2Ｏ（Ｏ）Ｃ−、
Ｒ3.2Ｏ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ2−、
Ｒ3.2（Ｏ）2Ｓ−、
（Ｒ3.2）2Ｎ（Ｏ）Ｃ−、及び
（Ｒ3.2）2Ｎ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ2−
である、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、Ｒ3がＲ3.bであり、Ｒ3.bが
Ｒ3.1−、
Ｒ3.2Ｏ（Ｏ）Ｃ−、
Ｒ3.2（Ｏ）2Ｓ−、
（Ｒ3.2）2Ｎ（Ｏ）Ｃ−、及び
（Ｒ3.2）2Ｎ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ2−
である、式１の上記の化合物である。
【００６３】
好ましいのは、Ｒ3がＲ3.cであり、Ｒ3.cがＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｈ2Ｃ−、ＭｅＯ（Ｏ）Ｃ−Ｈ2Ｃ−、Ｈ2Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｈ2Ｃ−、ＭｅＨＮ（Ｏ）Ｃ−Ｈ2Ｃ−、Ｍｅ2Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｈ2Ｃ−、モルホリニル−（Ｏ）Ｃ−Ｈ2Ｃ−、アゼチジニル−（Ｏ）Ｃ−Ｈ2Ｃ−、ピロリジニル−（Ｏ）Ｃ−Ｈ2Ｃ−、ＭｅＨＮ（Ｏ）Ｃ−、ＥｔＨＮ（Ｏ）Ｃ−、ＨＯ（ＣＨ2）2ＨＮ（Ｏ）Ｃ−、ＨＯ（ＣＭｅ2）（ＣＨ2）ＨＮ（Ｏ）Ｃ−、ＨＯ（ＣＨ2）3ＨＮ（Ｏ）Ｃ−、Ｍｅ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ2）2ＨＮ（Ｏ）Ｃ−、Ｍｅ（Ｏ）2Ｓ（ＣＨ2）2ＨＮ（Ｏ）Ｃ−、Ｅｔ（Ｏ）2Ｓ−及びＭｅ（Ｏ）2Ｓ−からなる群から独立に選択される、式１の上記の化合物である。
【００６４】
好ましいのは、Ｒ3がＲ3.dであり、Ｒ3.dがＨＯ（Ｏ）Ｃ−Ｈ2Ｃ−、ＭｅＯ（Ｏ）Ｃ−Ｈ2Ｃ−、Ｈ2Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｈ2Ｃ−、ＭｅＨＮ（Ｏ）Ｃ−Ｈ2Ｃ−、Ｍｅ2Ｎ（Ｏ）Ｃ−Ｈ2Ｃ−、モルホリニル−（Ｏ）Ｃ−Ｈ2Ｃ−、アゼチジニル−（Ｏ）Ｃ−Ｈ2Ｃ−及びピロリジニル−（Ｏ）Ｃ−Ｈ2Ｃ−からなる群から独立に選択される、式１の上記の化合物である。
【００６５】
好ましいのは、Ｒ3がＲ3.eであり、Ｒ3.eがＭｅＨＮ（Ｏ）Ｃ−、ＥｔＨＮ（Ｏ）Ｃ−、ＨＯ（ＣＨ2）2ＨＮ（Ｏ）Ｃ−、ＨＯ（ＣＨ2）3ＨＮ（Ｏ）Ｃ−、ＨＯ（ＣＭｅ2）（ＣＨ2）ＨＮ（Ｏ）Ｃ−、Ｍｅ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ2）2ＨＮ（Ｏ）Ｃ−及びＭｅ（Ｏ）2Ｓ（ＣＨ2）2ＨＮ（Ｏ）Ｃ−からなる群から独立に選択される、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、Ｒ3が表Ｒ3−Ｒ3、Ｒ3.2、Ｒ3.3、Ｒ3.4、Ｒ3.5、Ｒ3.6、Ｒ3.7、Ｒ3.8（存在する場合）に関する本発明の実施形態の例（Ｅ＃）１〜５４から選択される、式１の上記の化合物である。
【００６６】
【表１】
0006427506.tif 000021
0006427506.tif 000022
【００６７】
好ましいのは、Ｒ3.1がＲ3.1.aであり、Ｒ3.1.aがＨ、Ｒ3.3、Ｒ3.4、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ3-6−シクロアルキル−及びＣ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル−から選択され、これらのそれぞれがＲ3.1.1から独立に選択される１つ又は２つの置換基により置換されていてもよく、Ｒ3.1.1がＨＯ−、ハロゲン、ＮＣ−、Ｒ3.3Ｏ−、Ｒ3.5、Ｒ3.6及びＲ3.7から選択される、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、Ｒ3.1がＲ3.1.bであり、Ｒ3.1.bがＨ、Ｒ3.3、Ｒ3.4、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ3-6−シクロアルキル−及びＣ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル−から選択される、式１の上記の化合物である。
【００６８】
好ましいのは、Ｒ3.1がＲ3.1.cであり、Ｒ3.1.cがＨ、Ｒ3.4及びＲ3.1.1から独立に選択される１つ又は２つの置換基により置換されていてもよいＣ1-6−アルキル−から選択され、
Ｒ3.1.1がフェニル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる群から独立に選択される１つの要素を含む４員複素環からなる群から独立に選択される環であるか、或いは
Ｒ3.1.1がＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から独立に選択される１つ、２つ又は３つの要素を含む５又は６員複素環又はヘテロアリール環を表し、環のそれぞれがＨＯ−、Ｏ＝、ハロゲン、ＮＣ−、Ｒ3.3、Ｒ3.3Ｏ−、Ｒ3.3−（Ｏ）Ｃ−、Ｒ3.4、Ｒ3.5、Ｒ3.6及びＲ3.7から独立に選択される１つ若しくは２つの置換基により置換されていてもよく、又は２つの置換基がともにＲ3.8である、式１の上記の化合物である。
【００６９】
好ましいのは、Ｒ3.1がＲ3.1.dであり、Ｒ3.1.dがＨ、Ｒ3.4及び、Ｒ3.1.1から独立に選択される１つ又は２つの置換基により置換されていてもよい、Ｃ1-6−アルキル−から選択され、
Ｒ3.1.1がフェニル並びにＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から独立に選択される１つ、２つ又は３つの要素を含む５又は６員複素環又はヘテロアリール環であり、
環のそれぞれがＨＯ−、Ｏ＝、ハロゲン、ＮＣ−、Ｒ3.3、Ｒ3.3Ｏ−、Ｒ3.3−（Ｏ）Ｃ−、Ｒ3.4、Ｒ3.5、Ｒ3.6及びＲ3.7から独立に選択される１つ又は２つの置換基により置換されていてもよい、式１の上記の化合物である。
【００７０】
好ましいのは、Ｒ3.2がＲ3.2.aであり、Ｒ3.2.aがＲ3.1.aである、式１の上記の化合物である。
【００７１】
好ましいのは、Ｒ3.2がＲ3.2.bであり、Ｒ3.2.bがＲ3.1.bである、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、Ｒ3.2がＲ3.2.cであり、Ｒ3.2.cがフェニルである、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、Ｒ3.2がＲ3.2.dであり、Ｒ3.2.dがＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から独立に選択される１つ、２つ又は３つの要素を含む５又は６員複素環又はヘテロアリール環であり、各環がＨＯ−、Ｏ＝、ハロゲン、ＮＣ−、Ｒ3.3、Ｒ3.3Ｏ−、Ｒ3.3−（Ｏ）Ｃ−、Ｒ3.4、Ｒ3.5、Ｒ3.6及びＲ3.7から独立に選択される１つ若しくは２つの置換基により置換されていてもよく、又は２つの置換基がともにＲ3.8である、式１の上記の化合物である。
【００７２】
好ましいのは、Ｒ3.2がＲ3.2.eであり、２つのＲ3.2.eがともに、窒素に加えてＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から独立に選択される１つ又は２つの要素を含んでいてもよい３、４、５若しくは６員単環式又は６、７、８、９若しくは１０員二環式複素環若しくは複素環であり、ＨＯ−、Ｆ、Ｏ＝、ＮＣ−、Ｒ3.3、Ｒ3.3Ｏ−、Ｒ3.3−（Ｏ）Ｃ−、Ｒ3.4、Ｒ3.5、Ｒ3.7及びＲ3.6から独立に選択される１つ若しくは２つの置換基により置換されていてもよく、又は２つの置換基がともにＲ3.8である、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、Ｒ3.2がＲ3.2.fであり、２つのＲ3.2.fがともに、窒素に加えてＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から独立に選択される１つ又は２つの要素を含んでいてもよい３、４、５又は６員複素環又はヘテロアリール環であり、ＨＯ−、Ｆ、Ｏ＝、ＮＣ−、Ｒ3.3、Ｒ3.3Ｏ−、Ｒ3.3−（Ｏ）Ｃ−、Ｒ3.4、Ｒ3.5、Ｒ3.7及びＲ3.6から独立に選択される１つ若しくは２つの置換基により置換されていてもよく、又は２つの置換基がともにＲ3.8である、式１の上記の化合物である。
【００７３】
好ましいのは、Ｒ3.2がＲ3.2.gであり、２つのＲ3.2.gがともに、窒素に加えてＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から独立に選択される１つ又は２つの要素を含んでいてもよい６、７、８、９又は１０員二環式複素環又はヘテロアリール環であり、ＨＯ−、Ｆ、Ｏ＝、ＮＣ−、Ｒ3.3、Ｒ3.3Ｏ−、Ｒ3.3−（Ｏ）Ｃ−、Ｒ3.4、Ｒ3.5、Ｒ3.7及びＲ3.6から独立に選択される１つ若しくは２つの置換基により置換されていてもよく、又は２つの置換基がともにＲ3.8である、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、Ｒ3.2がＲ3.2.hであり、Ｒ3.2.hがＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ及びシクロプロピルから選択される、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、Ｒ3.2がＲ3.2.iであり、Ｒ3.2.iがＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、シクロプロピル、ＨＯ（ＣＨ2）2−、ＨＯ（ＣＭｅ2）（ＣＨ2）−及びＨＯ（ＣＨ2）3−から選択される、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、Ｒ3.3がＲ3.3.aであり、Ｒ3.3.aがＭｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｆ3Ｃ−、Ｆ2ＨＣ−、Ｆ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｆ2ＨＣ−ＣＨ2−及びＦＨ2Ｃ−ＣＨ2−から選択される、式１の上記の化合物である。
【００７４】
好ましいのは、Ｒ3.4がＲ3.4.aであり、Ｒ3.4.aがＨＯ−ＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｒ3.3.aＯ−ＣＨ2−、Ｒ3.3.aＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−及びＲ3.3.aＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−から選択される、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、Ｒ3.4がＲ3.4.bであり、Ｒ3.4.bがＨＯ−ＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、ＭｅＯ−ＣＨ2−、ＭｅＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−、ＭｅＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、ＥｔＯ−ＣＨ2−ＥｔＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−及びＥｔＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−から選択される、式１の上記の化合物である。
【００７５】
好ましいのは、Ｒ3.5がＲ3.5.aであり、Ｒ3.5.aがＨ2Ｎ−、Ｒ3.3.aＨＮ−、（Ｒ3.3.a）2Ｎ−、Ｒ3.3.a（Ｏ）Ｃ−ＨＮ−及びＲ3.3.a−（Ｏ）Ｃ−（Ｒ3.3.a）Ｎから選択される、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、Ｒ3.5がＲ3.5.bであり、Ｒ3.5.bがＨ2Ｎ−、ＭｅＨＮ−、（Ｍｅ）2Ｎ−、ＥｔＨＮ−、（Ｅｔ）2Ｎ−、Ｅｔ（Ｍｅ）Ｎ−、ｉ−ＰｒＨＮ−、（ｉ−Ｐｒ）（Ｍｅ）Ｎ−、ｔ−ＢｕＨＮ−、（ｔ−Ｂｕ）（Ｍｅ）Ｎ−、Ｍｅ（Ｏ）Ｃ−ＨＮ−、Ｅｔ（Ｏ）Ｃ−ＨＮ−、ｎ−Ｐｒ（Ｏ）Ｃ−ＨＮ−、ｉ−Ｐｒ（Ｏ）Ｃ−ＨＮ−、ｔ−Ｂｕ（Ｏ）Ｃ−ＨＮ−、Ｍｅ（Ｏ）Ｃ−（Ｍｅ）Ｎ−、Ｅｔ（Ｏ）Ｃ−（Ｍｅ）Ｎ−、ｎ−Ｐｒ（Ｏ）Ｃ−（Ｍｅ）Ｎ−、ｉ−Ｐｒ（Ｏ）Ｃ−（Ｍｅ）Ｎ−及びｔ−Ｂｕ（Ｏ）Ｃ−（Ｍｅ）Ｎ−から選択される、式１の上記の化合物である。
【００７６】
好ましいのは、Ｒ3.6がＲ3.6.aであり、Ｒ3.6.aがＲ3.3.a（Ｏ）Ｓ−、Ｒ3.3.a（Ｏ）2Ｓ−、Ｒ3.3.a（ＨＮ）Ｓ−、Ｒ3.3.a（ＨＮ）（Ｏ）Ｓ−、Ｒ3.3.a（Ｒ3.3.aＮ）Ｓ−、Ｒ3.3.a（Ｒ3.3.aＮ）（Ｏ）Ｓ−、Ｒ3.3.a（Ｒ3.4.aＮ）Ｓ−、Ｒ3.3.a（Ｒ3.4.aＮ）（Ｏ）Ｓ−、Ｒ3.3.a（ＮＣ−Ｎ）Ｓ−及びＲ3.3.a（ＮＣ−Ｎ）（Ｏ）Ｓ−から選択される、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、Ｒ3.6がＲ3.6.bであり、Ｒ3.6.bがＭｅ（Ｏ）Ｓ−、Ｅｔ（Ｏ）Ｓ−、ｉ−Ｐｒ（Ｏ）Ｓ−、Ｍｅ（Ｏ）2Ｓ−、Ｅｔ（Ｏ）2Ｓ−、ｉ−Ｐｒ（Ｏ）2Ｓ−、Ｍｅ（ＨＮ）Ｓ−、Ｅｔ（ＨＮ）Ｓ−、ｉ−Ｐｒ（ＨＮ）Ｓ−、Ｍｅ（ＨＮ）（Ｏ）Ｓ−、Ｅｔ（ＨＮ）（Ｏ）Ｓ−、ｉ−Ｐｒ（ＨＮ）（Ｏ）Ｓ−、Ｍｅ（ＭｅＮ）Ｓ−、Ｅｔ（ＭｅＮ）Ｓ−、ｉ−Ｐｒ（ＭｅＮ）Ｓ−、Ｍｅ（ＭｅＮ）（Ｏ）Ｓ−、Ｅｔ（ＭｅＮ）（Ｏ）Ｓ−、ｉ−Ｐｒ（ＭｅＮ）（Ｏ）Ｓ−、Ｍｅ（ＨＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ）Ｓ−、Ｅｔ（ＨＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ）Ｓ−、ｉ−Ｐｒ（ＨＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ）Ｓ−、Ｍｅ（ＨＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ）（Ｏ）Ｓ−、Ｅｔ（ＨＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ）（Ｏ）Ｓ−、ｉ−Ｐｒ（ＨＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ）（Ｏ）Ｓ−、Ｍｅ（ＭｅＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ）Ｓ−、Ｅｔ（ＭｅＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ）Ｓ−、ｉ−Ｐｒ（ＭｅＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ）Ｓ−、Ｍｅ（ＭｅＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ）（Ｏ）Ｓ−、Ｅｔ（ＭｅＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ）（Ｏ）Ｓ−及びｉ−Ｐｒ（ＭｅＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ）（Ｏ）Ｓ−から選択される、式１の上記の化合物である。
【００７７】
好ましいのは、Ｒ3.7がＲ3.7.aであり、Ｒ3.7.aがＨＯ（Ｏ）Ｃ−、Ｈ2Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ3.3.aＯ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ3.3.aＮＨ（Ｏ）Ｃ−及び（Ｒ3.3.a）2Ｎ（Ｏ）Ｃ−から選択される、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、Ｒ3.7がＲ3.7.bであり、Ｒ3.7.bがＨＯ（Ｏ）Ｃ−、Ｈ2Ｎ（Ｏ）Ｃ−、ＭｅＯ（Ｏ）Ｃ−、ＥｔＯ（Ｏ）Ｃ−、ｉ−ＰｒＯ（Ｏ）Ｃ−、ｔ−ＢｕＯ（Ｏ）Ｃ−、ＭｅＮＨ（Ｏ）Ｃ−、ＥｔＮＨ（Ｏ）Ｃ−、ｉ−ＰｒＮＨ（Ｏ）Ｃ−、ｔ−ＢｕＮＨ（Ｏ）Ｃ−、（Ｍｅ）2Ｎ（Ｏ）Ｃ−、（Ｅｔ）2Ｎ（Ｏ）Ｃ−、（ｉ−Ｐｒ）（Ｍｅ）Ｎ（Ｏ）Ｃ−、（ｔ−Ｂｕ）（Ｍｅ）Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｅｔ（Ｍｅ）Ｎ（Ｏ）Ｃ−、ｉ−Ｐｒ（Ｍｅ）Ｎ（Ｏ）Ｃ−及びｔ−Ｂｕ（Ｍｅ）Ｎ（Ｏ）Ｃ−から選択される、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、Ｒ3.8がＲ3.8.aであり、Ｒ3.8.aが−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−からなる群から独立に選択され、１つ又は２つのＣＨ2基が−ＨＮ−、−ＭｅＮ−、−ＥｔＮ−、−（Ｍｅ（Ｏ）Ｃ−）Ｎ−、−（Ｅｔ（Ｏ）Ｃ−）Ｎ−、−（ＭｅＯ（Ｏ）Ｃ−）Ｎ−、−（ＥｔＯ（Ｏ）Ｃ−）Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−により置き換えられていてもよい、式１の上記の化合物である。
【００７８】
好ましいのは、Ｒ3.8がＲ3.8.bであり、Ｒ3.8.bが−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−からなる群から独立に選択され、１つ又は２つのＣＨ2基が−ＨＮ−、−ＭｅＮ−、−ＥｔＮ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−により置き換えられていてもよい、式１の上記の化合物である。
【００７９】
好ましいのは、ＡがＡaであり、Ａaが−ＣＨ2−であり、ハロゲン、Ｒ3.3、Ｒ3.3Ｏ−及びＲ3.4からなる群から独立に選択される１つ若しくは２つの置換基により置換されていてもよく、又は２つの置換基がともに−ＣＨ2ＣＨ2−である、式１の上記の化合物である。
【００８０】
好ましいのは、式１の上記の化合物（式中、Ｒ3は、
Ｒ3.1−、
Ｒ3.2Ｏ（Ｏ）Ｃ−又はＲ3.2Ｏ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ2−、
Ｒ3.2（Ｏ）2Ｓ−、及び
（Ｒ3.2）2Ｎ（Ｏ）Ｃ−又は（Ｒ3.2）2Ｎ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ2−
からなる群から独立に選択される残基であり、
Ｒ3.1は、それぞれがＲ3.1.1−から独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよい、Ｈ、Ｒ3.3、Ｒ3.4、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ3-6−シクロアルキル−及びＣ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル−からなる群から独立に選択され、
Ｒ3.1.1は、ＨＯ−、ハロゲン、ＮＣ−、Ｒ3.3Ｏ−、Ｒ3.5、Ｒ3.6及びＲ3.7からなる群から選択され、或いは
Ｒ3.1.1は、フェニル並びにＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から独立に選択される１つの要素を含む４員複素環から独立に選択される環を表し、或いは
Ｒ3.1.1は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から独立に選択される１つ、２つ又は３つの要素を含む５又は６員複素環又はヘテロアリール環を表し、
Ｒ3.1.1について定義した環のそれぞれは、ＨＯ−、Ｏ＝、ハロゲン、Ｒ3.3、Ｒ3.3Ｏ−、Ｒ3.3−（Ｏ）Ｃ−、Ｒ3.4、Ｒ3.5、Ｒ3.6及びＲ3.7から独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく、或いは２つの置換基がともにＲ3.8であり、
Ｒ3.2は、Ｒ3.1、フェニルからなる群から独立に選択され、或いはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる群から独立に選択される１つ、２つ又は３つの要素を含む５又は６員複素環又はヘテロアリール環であり、各環は、ＨＯ−、Ｏ＝、ＮＣ−、ハロゲン、Ｒ3.3、Ｒ3.3Ｏ−、Ｒ3.3−（Ｏ）Ｃ−、Ｒ3.4、Ｒ3.5、Ｒ3.6及びＲ3.7からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく、或いは２つの置換基がともにＲ3.8であり、
或いは２つのＲ3.2はともに、窒素に加えてＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる群から独立に選択される１つ又は２つの要素を含んでいてもよい、５若しくは６員単環式又は８、９若しくは１０員二環式複素環又はヘテロアリール環であり、ＨＯ−、Ｆ、Ｏ＝、Ｒ3.3、Ｒ3.3Ｏ−、Ｒ3.3−（Ｏ）Ｃ−、Ｒ3.4、Ｒ3.5、Ｒ3.7及びＲ3.6からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく、或いは２つの置換基は、ともにＲ3.8であり、
Ｒ3.3は、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−及びＣ3-6−ハロシクロアルキル−からなる群から独立に選択され、
Ｒ3.4は、ＨＯ−Ｃ1-6−アルキル−又はＲ3.3−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−であり、
Ｒ3.5は、Ｈ2Ｎ−、Ｒ3.3−ＨＮ−、（Ｒ3.3）2Ｎ−及びＲ3.3−（Ｏ）Ｃ−ＨＮからなる群から独立に選択され、
Ｒ3.6は、Ｒ3.3−（Ｏ）Ｓ−、Ｒ3.3−（Ｏ）2Ｓ−、Ｒ3.3（ＨＮ）Ｓ−、Ｒ3.3（ＨＮ）（Ｏ）Ｓ−、Ｒ3.3（Ｒ3.3Ｎ）Ｓ−、Ｒ3.3（Ｒ3.3Ｎ）（Ｏ）Ｓ−、Ｒ3.3（Ｒ3.4Ｎ）Ｓ−及びＲ3.3（Ｒ3.4Ｎ）（Ｏ）Ｓ−からなる群から独立に選択され、
Ｒ3.7は、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−、Ｈ2Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ3.3−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−、Ｒ3.3−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−及び（Ｒ3.3）2Ｎ−（Ｏ）Ｃ−からなる群から独立に選択され、
Ｒ3.8は、Ｃ1-6−アルキレン及びＣ1-6−ハロアルキレンからなる群から独立に選択され、１つ又は２つのＣＨ2基が互いに独立に−ＨＮ−、−（Ｒ3.3）Ｎ−、−（Ｒ3.4）Ｎ−、−（Ｒ3.3（Ｏ）Ｃ−）Ｎ−、−（Ｒ3.4（Ｏ）Ｃ−）Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）2−により置き換えられていてもよい）
又はその塩である。
【００８１】
好ましいのは、ＡがＡbであり、Ａbが、Ｆ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ＭｅＯ、ＥｔＯ、ＨＯＣＨ2Ｏ−及びＭｅＯＣＨ2−からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基により置換されていてもよい、−ＣＨ2−である、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、ＡがＡcであり、Ａcが、Ｆ及びＭｅから独立に選択される置換基により置換されていてもよい、−ＣＨ2−である、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、ＡがＡdであり、Ａdが−ＣＨ2−である、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、Ｒ4がＲ4.aであり、Ｒ4.aがフッ素、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−、Ｃ3-6−ハロシクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-6−アルキル−及びＣ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−からなる群から独立に選択される、又は２つのＲ4.aがともにＣ1-6−アルキレン若しくはＣ1-6−ハロアルキレンであり、１つのＣＨ2−基を−Ｏ−により置き換えてもよい、式１の上記の化合物である。
【００８２】
好ましいのは、Ｒ4がＲ4.bであり、Ｒ4.bがフッ素、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ3-4−シクロアルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-4−ハロシクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル−及びＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−からなる群から独立に選択される、又は２つのＲ4.bがともにＣ1-6−アルキレン若しくはＣ1-6−ハロアルキレンである、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、Ｒ4がＲ4.cであり、Ｒ4.cがフッ素、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ3-4−シクロアルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-4−ハロシクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル−及びＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−からなる群から独立に選択される、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、Ｒ4がＲ4.dであり、Ｒ4.dがフッ素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＨＯ−ＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ2ＣＨ2−及びＨＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−からなる群から独立に選択される、式１の上記の化合物である。
【００８３】
好ましいのは、Ｒ4がＲ4.eであり、Ｒ4.eがフッ素又はメチルである、式１の上記の化合物である。
特に好ましいのは、Ｒ4がＲ4.eであり、Ｒ4.eがメチルである、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、ｘが２であり、Ｒ4がＲ4.fであり、Ｒ4.fが互いに独立にＣ1-4−アルキル−を表す、式１の上記の化合物である。
特に好ましいのは、ｘが２であり、Ｒ4がメチルである、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、ｘがｘaであり、ｘaが０又は１である、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、ｘがｘbであり、ｘbが０である、式１の上記の化合物である。
【００８４】
好ましいのは、Ｒ5がＲ5.aであり、Ｒ5.aが
フッ素、ＮＣ−、Ｒ5.1、
ＨＯ（Ｏ）Ｃ−、Ｈ2Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ5.1−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−、Ｒ5.1−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−、（Ｒ5.1）2Ｎ−（Ｏ）Ｃ−、
各環がハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、ＮＣ−、Ｏ2Ｎ−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ5.1及びＲ5.1Ｏ−からなる群から独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換されていてもよい、フェニル又はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる群から独立に選択される１つ若しくは２つの要素を含む５若しくは６員複素環若しくはヘテロアリール環
からなる群から独立に選択され、
Ｒ5.1がＲ5.1.aであり、Ｒ5.1.aがＣ1-6−アルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−、Ｃ3-6−ハロシクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−及びＣ3-6−ハロシクロアルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−からなる群から選択され、又は２つのＲ5.1.aがともにＣ1-6−アルキレン若しくはＣ1-6−ハロアルキレンであり、１つのＣＨ2基が−ＨＮ−、−（Ｃ1-6−アルキル−）Ｎ−、−（Ｃ3-6−シクロアルキル−）Ｎ−、−（ＨＯ−Ｃ1-6−アルキル−）Ｎ−、−（Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−）Ｎ−、−（Ｃ1-6−アルキル−（Ｏ）Ｃ−）Ｎ−、−（Ｃ3-6−シクロアルキル−（Ｏ）Ｃ−）Ｎ−、−（ＨＯ−Ｃ1-6−アルキル−（Ｏ）Ｃ−）Ｎ−、−（Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−（Ｏ）Ｃ−）Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）2−により置き換えられている、式１の上記の化合物である。
【００８５】
好ましいのは、Ｒ5がＲ5.bであり、Ｒ5.bがフッ素、Ｒ5.1、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−、Ｈ2Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ5.1−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−、Ｒ5.1−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−及び（Ｒ5.1）2Ｎ−（Ｏ）Ｃ−からなる群から独立に選択され、Ｒ5.1がＲ5.1.bであり、Ｒ5.1.bがＣ1-6−アルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−、Ｃ3-6−ハロシクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−及びＣ3-6−ハロシクロアルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−からなる群から独立に選択され、又は２つのＲ5.1がともにＣ1-6−アルキレン若しくはＣ1-6−ハロアルキレンであり、１つのＣＨ2基が−Ｏ−により置き換えられていてもよい、式１の上記の化合物である。
【００８６】
好ましいのは、Ｒ5がＲ5.cであり、Ｒ5.cがＲ5.1、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−及びＨ2Ｎ（Ｏ）Ｃ−からなる群から独立に選択され、Ｒ5.1がＲ5.1.cであり、Ｒ5.1.cがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｆ3Ｃ−、ＨＯ−ＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ2ＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、ＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2−、ＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−及びＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−からなる群から独立に選択される、式１の上記の化合物である。
【００８７】
好ましいのは、Ｒ5がＲ5.cであり、Ｒ5.cがＲ5.1、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−及びＨ2Ｎ（Ｏ）Ｃ−からなる群から独立に選択され、Ｒ5.1がＲ5.1.dであり、Ｒ5.1.dがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びＦ3Ｃ−からなる群から独立に選択される、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、Ｒ5がＲ5.dであり、Ｒ5.dがＭｅＯ（Ｏ）Ｃ−、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−、Ｐｈ、Ｈ2Ｎ（Ｏ）Ｃ−、チオフェン−２−イル、Ｍｅ及びＦ3Ｃ−からなる群から独立に選択される、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、Ｒ5がＲ5.eであり、Ｒ5.eがＭｅＯ（Ｏ）Ｃ−、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−、Ｈ2Ｎ（Ｏ）Ｃ−及びＭｅ−からなる群から独立に選択される、式１の上記の化合物である。
【００８８】
好ましいのは、ｙが２であり、Ｒ5がＲ5.fであり、Ｒ5.fが互いに独立に他のＣ1-4−アルキル−を表す、式１の上記の化合物である。
【００８９】
特に好ましいのは、ｙが２であり、Ｒ5.fがメチルである、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、ｙがｙaであり、ｙaが０又は１である、式１の上記の化合物である。
好ましいのは、ｙがｙbであり、ｙbが０である、式１の上記の化合物である。
【００９０】
好ましいのは、式１の上記の化合物（式中、
Ｒ1は、Ｒ1.cであり、Ｒ1.cは、フェニル又はピリジルであり、各環は、ハロゲン、ＮＣ−、Ｒ1.1、Ｒ1.1Ｏ−及びＲ1.1（Ｏ）2Ｓ−からなる群から独立に選択される１つ、２つ又は３つの残基により置換されていてもよく、
Ｒ2は、Ｒ2.bであり、Ｒ2.bは、フェニルであるか又は６員ヘテロアリールであって、１つ又は２つの要素がＮにより置き換えられており、各環は、ハロゲン、Ｃ1-4−アルキル−及びＣ1-4−ハロアルキル−からなる群から独立に選択される１つ又は２つの置換基により置換されていてもよく、
Ｒ3は、
Ｒ3.1−、
Ｒ3.2Ｏ（Ｏ）Ｃ−、
Ｒ3.2（Ｏ）2Ｓ−、及び
（Ｒ3.2）2Ｎ（Ｏ）Ｃ−又は（Ｒ3.2）2Ｎ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ2−
からなる群から独立に選択される残基であり、
Ｒ3.1は、それぞれがＲ3.1.1から独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよい、Ｈ、Ｒ3.3、Ｒ3.4、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ3-6−シクロアルキル−及びＣ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル−からなる群から独立に選択され、
Ｒ3.1.1は、ＨＯ−、ハロゲン、ＮＣ−、Ｒ3.3Ｏ−、Ｒ3.5、Ｒ3.6及びＲ3.7からなる群から選択され、或いは
Ｒ3.1.1は、フェニル並びにＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から独立に選択される１つの要素を含む４員複素環から独立に選択される環を表し、或いは
Ｒ3.1.1は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から独立に選択される１つ、２つ若しくは３つの要素を含む５又は６員複素環又はヘテロアリール環を表し、環のそれぞれは、ＨＯ−、Ｏ＝、ハロゲン、Ｒ3.3、Ｒ3.3Ｏ−、Ｒ3.3−（Ｏ）Ｃ−、Ｒ3.4、Ｒ3.5、Ｒ3.6及びＲ3.7から独立に選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく、或いは２つの置換基が、ともにＲ3.8であり、
【００９１】
Ｒ3.2は、Ｒ3.1、フェニルからなる群から独立に選択され、或いはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる群から独立に選択される１つ、２つ又は３つの要素を含む５又は６員複素環又はヘテロアリール環であり、各環は、ＨＯ−、Ｏ＝、ＮＣ−、ハロゲン、Ｒ3.3、Ｒ3.3Ｏ−、Ｒ3.3−（Ｏ）Ｃ−、Ｒ3.4、Ｒ3.5、Ｒ3.6、Ｒ3.7からなる群から独立に選択される１若しくは２つの置換基で置換されていてもよく、或いは２つの置換基は、ともにＲ3.8であり、
或いは２つのＲ3.2はともに、窒素に加えてＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる群から独立に選択される１つ又は２つの要素を含んでいてもよい、５若しくは６員単環式又は８、９若しくは１０員二環式複素環又はヘテロアリール環であり、ＨＯ−、Ｆ、Ｏ＝、Ｒ3.3、Ｒ3.3Ｏ−、Ｒ3.3−（Ｏ）Ｃ−、Ｒ3.4、Ｒ3.5、Ｒ3.7及びＲ3.6からなる群から独立に選択される１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよく、或いは２つの置換基は、ともにＲ3.8であり、
Ｒ3.3は、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−及びＣ3-6−ハロシクロアルキル−からなる群から独立に選択され、
Ｒ3.4は、ＨＯ−Ｃ1-6−アルキル−又はＲ3.3−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−であり、
Ｒ3.5は、Ｈ2Ｎ−、Ｒ3.3−ＨＮ−、（Ｒ3.3）2Ｎ−及びＲ3.3−（Ｏ）Ｃ−ＨＮ−からなる群から独立に選択され、
Ｒ3.6は、Ｒ3.3−（Ｏ）Ｓ−、Ｒ3.3−（Ｏ）2Ｓ−、Ｒ3.3（ＨＮ）Ｓ−、Ｒ3.3（ＨＮ）（Ｏ）Ｓ−、Ｒ3.3（Ｒ3.3Ｎ）Ｓ−、Ｒ3.3（Ｒ3.3Ｎ）（Ｏ）Ｓ−、Ｒ3.3（Ｒ3.4Ｎ）Ｓ−及びＲ3.3（Ｒ3.4Ｎ）（Ｏ）Ｓ−からなる群から独立に選択され、
Ｒ3.7は、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−、Ｈ2Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ3.3−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−、Ｒ3.3−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−及び（Ｒ3.3）2Ｎ−（Ｏ）Ｃ−からなる群から独立に選択され、
Ｒ3.8は、Ｃ1-6−アルキレン又はＣ1-6−ハロアルキレンからなる群から独立に選択され、１つ又は２つのＣＨ2基が互いに独立に−ＨＮ−、−（Ｒ3.3）Ｎ−、−（Ｒ3.4）Ｎ−、−（Ｒ3.3（Ｏ）Ｃ−）Ｎ−、−（Ｒ3.4（Ｏ）Ｃ−）Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）2−により置き換えられていてもよく、
Ｒ4は、Ｒ4.aであり、Ｒ4.aは、フッ素、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−、Ｃ3-6−ハロシクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-6−アルキル−及びＣ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−からなる群から独立に選択され、或いは２つのＲ4.aは、ともにＣ1-6−アルキレン又はＣ1-6−ハロアルキレンであり、１つのＣＨ2基を−Ｏ−により置き換えてもよく、
ｘは、０、１又は２、好ましくは０であり、
【００９２】
Ｒ5は、Ｒ5.aであり、Ｒ5.aは、
フッ素、ＮＣ−、Ｒ5.1、
ＨＯ（Ｏ）Ｃ−、Ｈ2Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ5.1−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−、Ｒ5.1−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−、（Ｒ5.1）2Ｎ−（Ｏ）Ｃ−、
各環がハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、ＮＣ−、Ｏ2Ｎ−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ5.1及びＲ5.1Ｏ−からなる群から独立に選択される１つ、２つ若しくは３つの置換基により置換されていてもよい、フェニル又はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2からなる群から独立に選択される１つ若しくは２つの要素を含む５若しくは６員複素環若しくはヘテロアリール環
からなる群から独立に選択され、
Ｒ5.1は、Ｒ5.1.aであり、Ｒ5.1.aは、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−、Ｃ3-6−ハロシクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−、及びＣ3-6−ハロシクロアルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−からなる群から独立に選択され、又は２つのＲ5.1.aは、ともにＣ1-6−アルキレン若しくはＣ1-6−ハロアルキレンであり、１つのＣＨ2基が−ＨＮ−、−（Ｃ1-6−アルキル−）Ｎ−、−（Ｃ3-6−シクロアルキル−）Ｎ−、−（ＨＯ−Ｃ1-6−アルキル−）Ｎ−、−（Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−）Ｎ−、−（Ｃ1-6−アルキル−（Ｏ）Ｃ−）Ｎ−、−（Ｃ3-6−シクロアルキル−（Ｏ）Ｃ−）Ｎ−、（ＨＯ−Ｃ1-6−アルキル−（Ｏ）Ｃ−）Ｎ−、（Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−（Ｏ）Ｃ−）Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）2−により置き換えられていてもよく、
ｙは、０、１又は２、好ましくは０である］
又はその塩である。
【００９３】
好ましいのは、式１の化合物（式中、
Ｒ1は、Ｒ1.gであり、Ｒ1.gは、フェニル又はピリジニルであり、各環がＦ、Ｃｌ、ＮＣ−、Ｍｅ、ＭｅＯ−、Ｍｅ（Ｏ）2Ｓ−及びＥｔ（Ｏ）2Ｓ−からなる群から独立に選択される１つ、２つ又は３つの残基により置換されていてもよく、
Ｒ2は、Ｒ2.dであり、Ｒ2.dは、フェニル又はピリジニルであり、それぞれがフッ素、ＣＦ3−及びＣＦ2Ｈ−からなる群から独立に選択される１つ又２つの置換基により置換されていてもよく、
Ｒ3は、表Ｒ3−本発明の実施形態の例（Ｅ＃）１〜５４から選択され、
Ｒ4は、Ｒ4.bであり、Ｒ4.bは、フッ素、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ3-4−シクロアルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-4−ハロシクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル−及びＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−からなる群から独立に選択され、又は２つのＲ4.bは、ともにＣ1-6−アルキレン若しくはＣ1-6−ハロアルキレンであり、
ｘは、０、１又は２、好ましくは０であり、
Ｒ5は、Ｒ5.bであり、Ｒ5.bは、フッ素、Ｒ5.1、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−、Ｈ2Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ5.1−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−、Ｒ5.1−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−及び（Ｒ5.1）2Ｎ−（Ｏ）Ｃ−からなる群から独立に選択され、
Ｒ5.1は、Ｒ5.1.bであり、Ｒ5.1.bは、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−、Ｃ3-6−ハロシクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−及びＣ3-6−ハロシクロアルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−からなる群から独立に選択され、又は２つのＲ5.1は、ともにＣ1-6−アルキレン若しくはＣ1-6−ハロアルキレンであり、１つのＣＨ2基が−Ｏ−により置き換えられていてもよく、
ｙは、０、１又は２、好ましくは０である］
又はその塩である。
【００９４】
好ましいのは、式１の化合物（式中、
Ｒ1は、Ｒ1.hであり、Ｒ1.hは、フェニル又はピリジニルであり、各環がＮＣ−、Ｍｅ（Ｏ）2Ｓ及びＥｔ（Ｏ）2Ｓからなる群から独立に選択される１つ又は２つの残基により置換されていてもよく、
特に好ましいのは、式１の上記の化合物であって、Ｒ1がＲ1.iであり、Ｒ1.iがフェニルであり、ＮＣ−、Ｍｅ（Ｏ）2Ｓ−及びＥｔ（Ｏ）2Ｓ−からなる群から独立に選択される１つ又は２つの残基により置換されていてもよく、
特に好ましいのは、式１の上記の化合物であって、Ｒ1は、Ｒ1.jであり、Ｒ1.jがピリジニルであり、ＮＣ−及びＭｅ（Ｏ）2Ｓ−からなる群から独立に選択される１つ又は２つの残基により置換されていてもよく、
Ｒ2は、Ｒ2.dであり、Ｒ2.dは、フェニル又はピリジニルであり、それぞれがＦ−、Ｆ3Ｃ−及びＦ2ＨＣ−からなる群から独立に選択される１つ又２つの置換基により置換されていてもよく、
Ｒ3は、表Ｒ3−本発明の実施形態の例（Ｅ＃）１〜５４から選択され、
Ｒ4は、Ｒ4.cであり、Ｒ4.cは、フッ素、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ3-4−シクロアルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-4−ハロシクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキル−及びＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−からなる群から独立に選択され、
ｘは、０、１又は２、好ましくは０であり、
Ｒ5は、Ｒ5.cであり、Ｒ5.cは、Ｒ5.1、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−、Ｈ2Ｎ（Ｏ）Ｃ−からなる群から独立に選択され、
Ｒ5.1は、Ｒ5.1.cであり、Ｒ5.1.cは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｆ3Ｃ−、ＨＯ−ＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ2ＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、ＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2−、ＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−及びＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−からなる群から独立に選択され、
ｙは、０、１又は２、好ましくは０である］
又はその塩である。
【００９５】
好ましいのは、式１の化合物（式中、
Ｒ1は、Ｒ1.hであり、Ｒ1.hは、フェニル又はピリジニルであり、各環がＮＣ−、Ｍｅ（Ｏ）2Ｓ及びＥｔ（Ｏ）2Ｓからなる群から独立に選択される１つ又は２つの残基により置換されていてもよく、
特に好ましいのは、式１の上記の化合物であって、Ｒ1がＲ1.iであり、Ｒ1.iがフェニルであり、ＮＣ−、Ｍｅ（Ｏ）2Ｓ−及びＥｔ（Ｏ）2Ｓ−からなる群から独立に選択される１つ又は２つの残基により置換されていてもよく、
特に好ましいのは、式１の上記の化合物であって、Ｒ1は、Ｒ1.jであり、Ｒ1.jがピリジニルであり、ＮＣ−及びＭｅ（Ｏ）2Ｓ−からなる群から独立に選択される１つ又は２つの残基により置換されていてもよく、
Ｒ2は、Ｒ2.dであり、Ｒ2.dは、フェニル又はピリジニルであり、それぞれがＦ−、Ｆ3Ｃ−及びＦ2ＨＣ−からなる群から独立に選択される１つ又２つの置換基により置換されていてもよく、
【００９６】
Ｒ3は、表Ｒ3−本発明の実施形態の例から選択される例（Ｅ＃）２、４、５、６、７、８、１２、１３、１７、２２、２３、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、４３、４４、４８、５３の１つであり、
Ｒ4は、Ｒ4.dであり、Ｒ4.dは、フッ素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＨＯ−ＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ2ＣＨ2−及びＨＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−からなる群から独立に選択され、
ｘは、０、１又は２、好ましくは０であり、
Ｒ5は、Ｒ5.cであり、Ｒ5.cは、Ｒ5.1、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−、Ｈ2Ｎ（Ｏ）Ｃ−からなる群から独立に選択され、
Ｒ5.1は、Ｒ5.1.cであり、Ｒ5.1.cは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｆ3Ｃ−、ＨＯ−ＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ2ＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、ＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2−、ＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−及びＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−からなる群から独立に選択され、
ｙは、ｙaであり、ｙaは、０又は１、好ましくは０である］
又はその塩である。
【００９７】
好ましいのは、式１の化合物（式中、
Ｒ1は、Ｒ1.hであり、Ｒ1.hは、フェニル又はピリジニルであり、各環がＮＣ−、Ｍｅ（Ｏ）2Ｓ及びＥｔ（Ｏ）2Ｓからなる群から独立に選択される１つ又は２つの残基により置換されていてもよく、
特に好ましいのは、式１の上記の化合物であって、Ｒ1がＲ1.iであり、Ｒ1.iがフェニルであり、ＮＣ−、Ｍｅ（Ｏ）2Ｓ−及びＥｔ（Ｏ）2Ｓ−からなる群から独立に選択される１つ又は２つの残基により置換されていてもよく、
特に好ましいのは、式１の上記の化合物であって、Ｒ1は、Ｒ1.jであり、Ｒ1.jがピリジニルであり、ＮＣ−及びＭｅ（Ｏ）2Ｓ−からなる群から独立に選択される１つ又は２つの残基により置換されていてもよく、
Ｒ2は、Ｒ2.dであり、Ｒ2.dは、フェニル又はピリジニルであり、それぞれがＦ−、Ｆ3Ｃ−及びＦ2ＨＣ−からなる群から独立に選択される１つ又２つの置換基により置換されていてもよく、
Ｒ3は、表Ｒ3−本発明の実施形態の例から選択される例（Ｅ＃）２、４、５、６、７、８、１２、１３、１７、２２、２３、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、４３、４４、４８、５３の１つであり、
Ｒ4は、Ｒ4.fであり、Ｒ4.fは、フッ素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＨＯ−ＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ2ＣＨ2−及びＨＯ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−からなる群から独立に選択され、
ｘは、０、１又は２、好ましくは０であり、
Ｒ5は、Ｒ5.eであり、Ｒ5.eは、Ｒ5.1、ＭｅＯ（Ｏ）Ｃ−、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−、Ｈ2Ｎ（Ｏ）Ｃ−及びＭｅ−からなる群から独立に選択され、
ｙは、ｙaであり、ｙaは、０又は１、好ましくは０である］
又はその塩である。
【００９８】
好ましいのは、式１の化合物（式中、
Ｒ1は、Ｒ1.hであり、Ｒ1.hは、フェニル又はピリジニルであり、各環がＮＣ−、Ｍｅ（Ｏ）2Ｓ及びＥｔ（Ｏ）2Ｓからなる群から独立に選択される１つ又は２つの残基により置換されていてもよく、
特に好ましいのは、式１の上記の化合物であって、Ｒ1がＲ1.iであり、Ｒ1.iがフェニルであり、ＮＣ−、Ｍｅ（Ｏ）2Ｓ−及びＥｔ（Ｏ）2Ｓ−からなる群から独立に選択される１つ又は２つの残基により置換されていてもよく、
特に好ましいのは、式１の上記の化合物であって、Ｒ1は、Ｒ1.jであり、Ｒ1.jがピリジニルであり、ＮＣ−及びＭｅ（Ｏ）2Ｓ−からなる群から独立に選択される１つ又は２つの残基により置換されていてもよく、
Ｒ2は、Ｒ2.gであり、Ｒ2.gは、フェニル又はピリジニルであり、それぞれがＦ3Ｃ−及びＦ2ＨＣ−からなる群から独立に選択される置換基により置換されていてもよく、
Ｒ3は、表Ｒ3−本発明の実施形態の例から選択される例（Ｅ＃）２、４、５、６、７、８、１８、２２、２３、２４、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、４１、４２、４８、５３の１つであり、
Ｒ4は、メチルであり、
ｘは、０、１又は２、好ましくは０であり、
Ｒ5は、Ｒ5.eであり、Ｒ5.eは、ＭｅＯ（Ｏ）Ｃ−、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−、Ｈ2Ｎ（Ｏ）Ｃ−及びＭｅからなる群から独立に選択され、
ｙは、ｙaであり、ｙaは、０又は１、好ましくは０である］
又はその塩である。
【００９９】
好ましいのは、式１の化合物（式中、
Ｒ1は、Ｒ1.hであり、Ｒ1.hは、フェニル又はピリジニルであり、各環がＮＣ−、Ｍｅ（Ｏ）2Ｓ及びＥｔ（Ｏ）2Ｓからなる群から独立に選択される１つ又は２つの残基により置換されていてもよく、
特に好ましいのは、式１の上記の化合物であって、Ｒ1がＲ1.iであり、Ｒ1.iがフェニルであり、ＮＣ−、Ｍｅ（Ｏ）2Ｓ−及びＥｔ（Ｏ）2Ｓ−からなる群から独立に選択される１つ又は２つの残基により置換されていてもよく、
特に好ましいのは、式１の上記の化合物であって、Ｒ1は、Ｒ1.jであり、Ｒ1.jがピリジニルであり、ＮＣ−及びＭｅ（Ｏ）2Ｓ−からなる群から独立に選択される１つ又は２つの残基により置換されていてもよく、
Ｒ2は、Ｒ2.gであり、Ｒ2.gは、フェニル又はピリジニルであり、それぞれがＦ3Ｃ−及びＦ2ＨＣ−からなる群から独立に選択される置換基により置換されていてもよく、
Ｒ3は、表Ｒ3−本発明の実施形態の例から選択される例（Ｅ＃）５、６、７、２２、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７の１つであり、
ｘは、ｘbであり、ｘbは、０であり、
ｙは、ｙbであり、ｙbは、０である）
又はその塩である。
【０１００】
好ましいのは、式１の化合物（式中、Ｒ1は、Ｒ1.cであり、Ｒ1.cは、フェニル又はピリジニルであり、各環がＦ、Ｃｌ、ＮＣ−、Ｒ1.1、Ｒ1.1Ｏ−及びＲ1.3（Ｏ）2Ｓ−からなる群から独立に選択される１つ、２つ又は３つの残基により置換されていてもよく、
Ｒ1.1は、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−及びＣ3-6−ハロシクロアルキル−からなる群から独立に選択され、
Ｒ1.2は、ＨＯ−Ｃ1-6−アルキル−又はＲ1.1−Ｏ−Ｃ1-6−アルキルであり、
Ｒ1.3は、Ｈ、ＨＯ−、Ｒ1.1及びＲ1.2からからなる群から独立に選択される）
又はその塩である。
【０１０１】
本発明の上記の実施形態のすべてのうちの好ましいものは、式１の配置が式１’
【化２０】
0006427506.tif 000023
1'
による、式１の化合物
又はその塩である。
【０１０２】
調製
本発明による化合物及びそれらの中間体は、当業者に公知であり、有機合成の文献に記載されている合成方法を用いて得ることができる。下文でより十分に説明する調製方法と同様の方法で、特に実験の項で述べるように化合物を得ることが好ましい。場合によって、反応ステップを実施する順序を変更することができる。当業者に公知であるが、詳細に記載されていない反応方法の変形形態も用いることができる。本発明による化合物を調製する一般的な方法は、以下のスキームを研究する当業者には明らかになるであろう。出発物質は、商業的に入手でき、或いは文献若しくは本明細書に記載されている方法により調製することができるか、又は同様若しくは類似の方法で調製することができる。出発物質又は中間体における官能基はいずれも、通常の保護基を用いて保護することができる。これらの保護基は、当業者によく知られている方法を用いて一連の反応における適切な段階で再び切断することができる。
【０１０３】
本発明の化合物ＶＩは、スキーム１に示す合成経路を用いて得ることがでる。ＲI、ＲE.1、ＲE.2は、上文及び下文で定義した意味を有する。
【化２１】
0006427506.tif 000024
【０１０４】
中間体ＩＩ（ステップＡ、中間体Ｉ→中間体ＩＩ）は、Vovk et al. (Synlent 2006, 3, 375-378)又はポーランド共和国特許出願公開第２００４／３６９３１８号に記載されているように、溶融物として溶媒なしに又はベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、クロロホルム、無水酢酸若しくはそれらの混合物などの適切な溶媒中で強ブレンステッド又はルイス酸、例えば、硫酸、塩化水素、ｐ−トルエンスルホン酸、アンバーリスト１５、テトラフルオロホウ酸、トリフルオロ酢酸又はトリフッ化ホウ素の存在下で脂肪族又は芳香族アルデヒドＩをカルバメート、例えば、メチルカルバメート、エチルカルバメート（ウレタン）又はベンジルカルバメートとともに加熱することにより調製することができる。反応は、１〜２４時間以内に起こる。好ましい反応温度は、それぞれ室温から１６０℃までの温度又は溶媒の沸点である。好ましくは反応は、反応物としての溶融エチルカルバメート及び触媒量の濃硫酸を用いてさらなる溶媒を用いずに１４０〜１６０℃の温度で行わせる。
【０１０５】
塩素化（ステップＢ、中間体ＩＩ→中間体ＩＩＩ）は、Vovk et al. (Synlett 2006, 3, 375-378)及びSinitsa et al. (J. Org. Chem. USSR 1978, 14, 1107)に記載されているように有機溶媒、例えば、ベンゼン又はトルエン中で中間体ＩＩを塩素化剤、例えば、五塩化リン、塩化ホスホリル又は塩化スルフリルとともに加熱することにより行わせることができる。反応は、１〜２４時間以内に起こる。好ましい反応温度は、５０℃から１５０℃までである。
或いは、中間体ＩＩＩは、Jochims et al. (Chem. Ber. 1982, 115, 860-870)に記載されているように例えば、臭素化剤、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いて、脂肪族イソシアネート、例えば、ベンジルイソシアネートのα−ハロゲン化により調製することができる。イソシアネートは、米国特許第６２０７６６５号及びCharalambides et al. (Synth. Commun. 2007, 37, 1037-1044)に記載されているようにアミン前駆体をホスゲンと反応させることにより合成することができる。
【０１０６】
中間体Ｖ（ステップＣ、中間体ＩＶ→中間体Ｖ）は、Ali et al. (Aust. J. Chem. 2005, 58, 870-876)及びScott et al.(J. Med. Chem. 1993, 36, 1947-1955)に記載されているようにシクロヘキサン−１，３−ジオン（ＩＶ）とアミンとの直接縮合により調製することができ、適切な溶媒、例えば、ベンゼン又はトルエン中で還流下で共沸により水を除去してもよい。
或いは、中間体Ｖは、Chen et al. (Synth. Commun. 2010, 40, 2506-2510)及びTietcheu et al. (J. Heterocyclic Chem. 2002, 39, 965-973) に記載されているように触媒、例えば、イッテルビウムトリフレート［Ｙｂ（ＯＴｆ）3］又は酸、例えば、塩化水素若しくはｐ−トルエンスルホン酸の存在下でシクロヘキサン−１，３−ジオン（ＩＶ）を脂肪族又は芳香族アミンと反応させることにより調製することができ、これは、溶媒、例えば、水、酢酸、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン中であってもよい。反応は、１〜２４時間以内に起こる。好ましい反応温度は、室温から１２０℃までであり、最も好ましくは室温である。
【０１０７】
或いは、中間体Ｖは、Mariano et al. (J. Org. Chem. 1984, 49, 220-228)に記載されているようにアミンを、シクロヘキサン−１，３−ジオンから調製することができる３−クロロ−２−シクロヘキセン−１−オンと反応させることにより調製することができる。
【０１０８】
本発明による化合物（ステップＤ、中間体ＩＩＩ→本発明の化合物ＶＩ）は、Vovk et al. (Synlett 2006, 3, 375-378)及びVovk et al. (Russ. J. Org Chem. 2010, 46, 709-715)及びKushnir et al. (Russ. J. Org. Chem. 2011, 47, 1727-1732)に記載されているように有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン又はトルエン中で中間体ＩＩＩを中間体Ｖと反応させることにより調製することができる。反応は、１〜２４時間以内に起こる。好ましい反応温度は、０℃から１００℃までである。
【０１０９】
本発明の化合物ＶＩは、スキーム２に示す合成経路を用いて別法により得ることができる。ＲII、ＲE.1、ＲE.2は、上文及び下文で定義した意味を有する。
【化２２】
0006427506.tif 000025
【０１１０】
中間体ＶＩＩＩは、Zhu et al. (Heterocycles 2005, 65, 133-142)に記載されている手順に従ってアセトニトリルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合物中でルイス酸としての塩化トリメチルシリルの存在下でアルデヒドＩをシクロヘキサン−１，３−ジオン（ＩＶ）及び置換尿素ＶＩＩと反応させることにより調製することができる。反応は、１〜７２時間以内に起こる。好ましい反応温度は、室温から１００℃までである。或いは、とりわけKappe et al. (Org. React. 2004, 63, 1-116)に記載されているように、他のブレンステッド又はルイス酸、例えば、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、クエン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラ−トルエンスルホン酸、Ｈ3ＰＯ4、ポリリン酸、Ｍｅ3ＳｉＩ、ＬｉＢｒ、ＫＨＳＯ4、Ａｌ2Ｏ3、ＨＢＦ4、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ、ＦｅＣｌ2、ＳｎＣｌ2又はＳｉＯ2を触媒として用いることができ、反応は、他の有機溶媒、例えば、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムブロミド、酢酸アセテート（acetic acetate）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クロロホルム中又は水中で行わせることができる。或いは、米国特許出願公開第２０１１／３４４３３号に記載されているように適切な触媒は、リン酸トリエチル及び五酸化リンを５０℃で一夜加熱することにより調製することができる。
【０１１１】
エノールＶＩＩＩのアルキル化（ステップＦ、中間体ＶＩＩＩ→中間体ＩＸ）は、有機溶媒中、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド又はトルエン中で塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、ピリジン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、有機リチウム試薬、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム又はグリニャール試薬、例えば、イソプロピルマグネシウムクロリドの存在下でエノールＶＩＩＩを適切なアルキル化試薬、例えば、ヨウ化メチル、臭化エチル、硫酸ジエチル、ジアゾメタン又はトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートと反応させることにより実施することができる。反応は、１〜２４時間以内に起こる。好ましい反応温度は、室温から１００℃までである。
【０１１２】
或いは、エノールＶＩＩＩは、それを適切なスルホニル化試薬、例えば、メタンスルホニルクロリド又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることによりそれをスルホニレート、例えば、その対応するメタンスルホニレート、パラ−トルエンスルホニレート又はトリフルオロメタンスルホニレートに変換することにより活性化することができ、これは、有機溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル又はジクロロメタン中塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下でもよい。
【０１１３】
或いは、エノールＶＩＩＩは、国際公開第１１０９４９５３号に記載されているようにクロロホルム中でＰＯＣｌ3を用いてそれをその対応する塩化ビニルに変換することにより活性化することができる。
【０１１４】
環化（ステップＧ、中間体ＩＸ→本発明の化合物ＶＩ）は、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中でエノールエーテルＩＸを適切な塩基、例えば、ナトリウム若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミドと反応させることにより達成することができる。或いは、Zanatta et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 14, 3174-3184)に記載されているように上記の塩基の代わりにパラ−トルエンスルホン酸を用いることができる。
【０１１５】
本発明による化合物Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ及びＸＩＶは、スキーム３に示す合成経路により得ることができる。ＲIII、ＲIV、ＲV、ＲE.1、ＲE.2、ＲE.3は、上文及び下文で定義した意味を有する。
【化２３】
0006427506.tif 000026
【０１１６】
本発明の化合物Ｘ（ステップＨ、本発明の化合物ＶＩ→本発明の化合物Ｘ、ＲE.3＝アルキル又は置換アルキル）は、国際公開第０４０２４７００号に記載されているように有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン又はトルエン中で適切な塩基、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、有機リチウム試薬、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム又はグリニャール試薬、例えば、イソプロピルマグネシウムクロリドの存在下で本発明の化合物ＶＩをアルキル化剤、例えば、硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、ハロゲン化アルキル、例えば、ヨウ化メチル又はアルキルスルホニレート、例えば、ベンジルトシレートと反応させることにより調製することができる。反応は、１〜７２時間以内に起こる。好ましい反応温度は、０℃から１００℃までである。
本発明の化合物ＸＩ（ステップＪ、本発明の化合物ＶＩ→本発明の化合物ＸＩ）は、適切なハロ酢酸アルキル、例えば、ブロモ酢酸メチルをアルキル化剤として用いて本発明の化合物Ｘ（ステップＨ、本発明の化合物ＶＩ→本発明の化合物Ｘ）と同様に調製することができる。
【０１１７】
本発明の化合物ＸＩＩ（ステップＫ、本発明の化合物ＸＩ→本発明の化合物ＸＩＩ）は、国際公開第０４０２４７００号に記載されているように適切な溶媒、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル又はそれらの混合物中で適切な塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドの存在下で本発明の化合物ＸＩを水と反応させることにより調製することができる。反応は、１〜７２時間以内に起こる。好ましい反応温度は、０℃から１００℃までである。
アミドカップリング（ステップＬ、本発明の化合物ＸＩＩ→本発明の化合物ＸＩＩＩ）は、有機溶媒、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はそれらの混合物中で塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンの存在下でアミドカップリング試薬、例えば、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）又はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）の存在下でカルボン酸中間体ＸＩＩをアミンＲIVＮＨ2又はＲIVＲVＮＨと反応させることにより達成することができる。反応は、１〜７２時間以内に起こる。好ましい反応温度は、０℃から５０℃までであり、最も好ましくは室温である。
【０１１８】
本発明の化合物ＸＩＶ（ステップＭ、本発明の化合物ＶＩ→本発明の化合物ＸＩＶ、ＲVI＝アルキル又はアリール）は、国際公開第０７１３７８７４号に記載されているように有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、１，４−ジオキサン又はジクロロメタン中で塩基、例えば、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、有機リチウム試薬、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム又はグリニャール試薬、例えば、イソプロピルマグネシウムクロリドの存在下で本発明の化合物ＶＩをスルホニル化剤、例えば、メタンスルホニルクロリド又はパラ−トルエンスルホニルクロリドと反応させることにより調製することができる。反応は、１〜７２時間以内に起こる。好ましい反応温度は、０℃から室温までである。
【０１１９】
本発明による化合物ＸＶＩ及びＸＶＩＩは、スキーム４に示す合成経路により得ることができる。ＲIV、ＲV、ＲVII、ＲE.1、ＲE.2は、上文及び下文で定義した意味を有する。
【化２４】
0006427506.tif 000027
【０１２０】
中間体ＸＶ（ステップＮ、本発明の化合物ＶＩ→本発明の化合物ＸＶ）は、国際公開第０９０８０１９９号に記載されているように有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンの存在下で、触媒、例えば、４−ジメチルアミノピリジンが存在していてもよい条件下で本発明の化合物ＶＩをクロロギ酸４−ニトロフェニルと反応させることにより調製することができる。反応は、１〜２４時間以内に起こる。好ましい反応温度は、０℃から５０℃までであり、最も好ましくは室温である。
【０１２１】
本発明の化合物ＸＶＩ（ステップＯ、中間体ＸＶ→本発明の化合物ＸＶＩ）は、国際公開第０９０８０１９９号に記載されているように有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で中間体ＸＶをアミンＲIVＮＨ2又はＲIVＲVＮＨと反応させることにより調製することができる。反応は、１〜７２時間以内に起こる。好ましい反応温度は、０℃から５０℃までであり、最も好ましくは室温である。
【０１２２】
本発明の化合物ＸＶＩＩ（ステップＰ、本発明の化合物ＶＩ→本発明の化合物ＸＶＩＩ）は、国際公開第０７０４６５１３号又は特開第２０００２７３０８７号に記載されているように有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン又はトルエン中で適切な塩基、例えば、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、有機リチウム試薬、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム又はグリニャール試薬、例えば、イソプロピルマグネシウムクロリドの存在下で本発明の化合物ＶＩを適切なクロロギ酸エステルＣｌＣＯ2ＲVII、例えば、クロロギ酸メチル又はクロロギ酸ベンジルと反応させることにより調製することができる。反応は、１〜７２時間以内に起こる。好ましい反応温度は、０℃から１００℃までである。
【０１２３】
或いは、本発明の化合物ＸＶＩＩ（ステップＱ、中間体ＸＶ→本発明の化合物ＸＶＩＩ）は、国際公開第０３１０１９１７号又は国際公開第１１０８５２１１号に記載されているように有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン又はジメチルスルホキシド中で適切な塩基、例えば、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はナトリウムヘキサメチルジシラジドの存在下で中間体ＸＶを適切なアルコール、例えば、メタノール、イソプロパノール、２−メトキシエタノール、２，２−ジメチル−１−プロパノール又はベンジルアルコールと反応させることにより調製することができる。反応は、１〜７２時間以内に起こる。好ましい反応温度は、０℃から１００℃までであり、最も好ましくは室温である。
【０１２４】
スキーム１に示した合成経路に加えて、本発明の化合物ＶＩは、スキーム５に示す合成経路を用いることによっても得ることができる。ＲE.1、ＲE.2は、上文及び下文で定義した意味を有する。
【化２５】
0006427506.tif 000028
【０１２５】
中間体ＸＶＩＩＩ（ステップＲ、中間体Ｉ→中間体ＸＶＩＩＩ）は、Best et al. (J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 18193-18196)又はYang et al. (Org. Synth. 2009, 86, 11-17)に記載されているように適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール又は溶媒の混合物、例えば、テトラヒドロフラン及び水中で適切な酸、例えば、ギ酸の存在下で芳香族アルデヒドＩを適切なスルフィネート、例えば、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム及び適切なカルバメート、例えば、カルバミン酸メチル又はカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることにより調製することができる。或いは、Reingruber et al.(Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 1019-1024)又は国際公開第０６１３６３０５号に記載されているように適切なルイス酸、例えば、塩化トリメチルシリルを酸として用いることができ、アセトニトリル又はトルエンを溶媒として用いることができる。反応は、１〜６日以内に起こる。好ましい反応温度は、０℃から５０℃までであり、最も好ましくは室温である。
【０１２６】
中間体ＸＩＸ（ステップＳ、中間体ＸＶＩＩＩ→中間体ＸＩＸ）は、本発明の化合物ＶＩの調製（スキーム１、ステップＤ、中間体ＩＩＩ→中間体ＶＩ）について述べた方法と同様に、適切な有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン又は２−メチルテトラヒドロフラン中で適切な塩基、例えば、水素化ナトリウム又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で中間体ＸＶＩＩＩを中間体Ｖと反応させることにより調製することができる。反応は、１〜２４時間以内に起こる。好ましい反応温度は、０℃から５０℃までであり、最も好ましくは室温である。
中間体ＸＸ（ステップＴ、中間体ＸＩＸ→中間体ＸＸ）は、適切な溶媒、例えば、１，４−ジオキサン中で中間体ＸＩＸを適切な酸、例えば、塩化水素と反応させることにより調製することができる。反応は、１〜７２時間以内に起こる。好ましい反応温度は、０℃から室温までであり、最も好ましくは室温である。
【０１２７】
本発明の化合物ＶＩ（ステップＵ、中間体ＸＸ→本発明の化合物ＶＩ）は、Csutortoki et al. (Tetrahedron Lett. 2011, 67, 8564-8571)又は国際公開第１１０４２１４５号に記載されているように適切な溶媒、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン又はトルエン中で適切な塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は炭酸ナトリウムの存在下で中間体ＸＸを適切な試薬、例えば、ホスゲン、トリホスゲン又はカルボニルジイミダゾールと反応させることにより調製することができる。反応は、１〜７２時間以内に起こる。好ましい反応温度は、０℃から５０℃までであり、最も好ましくは室温である。
【０１２８】
スキーム２に示した合成経路に加えて、本発明の化合物ＶＩは、スキーム６に示す合成経路を用いることによっても得ることができる。ＲE.1、ＲE.2は、上文及び下文で定義した意味を有する。
【化２６】
0006427506.tif 000029
【０１２９】
本発明の化合物ＶＩ（ステップＹ、出発物質Ｉ、ＩＶ及びＶＩＩ→本発明の化合物ＶＩ）は、国際公開第０９０８０１９９号及び国際公開第０５０８２８６４号に記載されている手順に従って適切な溶媒、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中でアルデヒドＩ、適切な１，３−ジオンＩＶ及び非置換又は一置換尿素ＶＩＩを、五酸化リンと適切なリン酸トリアルキル、例えば、リン酸トリエチルとの混合物を５０℃で一夜反応させることにより調製した試薬と反応させることにより調製することができる。反応は、１〜７２時間以内に起こる。好ましい反応温度は、室温から用いる溶媒の沸点までである。
前置き
室温は、約２０℃の温度を意味する。原則として、1Ｈ  ＮＭＲスペクトル及び／又は質量スペクトルは、調製された化合物について得られた。立体中心における固有の立体配置とともに示された化合物は、純粋な異性体として単離されている。
【０１３０】
示された保持時間は、以下の条件下で測定される（ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＤＥＡ：ジエチルアミン、ｓｃＣＯ2：超臨界二酸化炭素）。
【表２】
0006427506.tif 000030
0006427506.tif 000031
0006427506.tif 000032
0006427506.tif 000033
0006427506.tif 000034
0006427506.tif 000035
0006427506.tif 000036
0006427506.tif 000037
0006427506.tif 000038
0006427506.tif 000039
0006427506.tif 000040
0006427506.tif 000041
0006427506.tif 000042
0006427506.tif 000043
0006427506.tif 000044
0006427506.tif 000045
0006427506.tif 000046
0006427506.tif 000047
0006427506.tif 000048
0006427506.tif 000049
0006427506.tif 000050
0006427506.tif 000051
0006427506.tif 000052
0006427506.tif 000053
0006427506.tif 000054
0006427506.tif 000055
0006427506.tif 000056
0006427506.tif 000057
0006427506.tif 000058
0006427506.tif 000059
【０１３１】
絶対配置の帰属
例１８Ａの絶対配置は、Ｘ線構造解析により（Ｓ）に明確に帰属された。この（Ｓ）−鏡像異性体（例１８Ａ）は、それぞれ４．８ｎＭ（例１８Ａ）及び２５０９ｎＭ（例１８Ｂ）の測定ＩＣ50値からわかるように、（Ｒ）−鏡像異性体（例１８Ｂ）より好中球エラスターゼの阻害に関して著しく強力である。述べたすべての他の鏡像異性体の絶対配置は、同様に例１８Ａ、すなわち、好中球エラスターゼの阻害に関してより強力な鏡像異性体（ユートマー）に帰属された。すなわち、より低いＩＣ50値を有する鏡像異性体は、例１８Ａと同じ絶対配置を有すると指定された。明らかに、この状況においては「絶対配置」という用語は、それらが個々の置換パターンに依存するので立体記述語（Ｒ）又は（Ｓ）を意味するのではなく、立体中心に結合している置換基の３次元配向を意味する。
【０１３２】
出発物質の合成
特に示さない限り、すべての出発物質は、市販されており、それらが供給業者から得られたままで用いる。
【０１３３】
以下の出発物質は、以下に引用した文献に記載されている通りに調製した。
３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロヘキサ−２−エノン：Aust. J. Chem. 2005, 58, 870-876、１−ブロモ−４−（クロロ（イソシアナト）メチル）ベンゼン：Synlett 2006, 3, 375-378
【０１３４】
以下の出発物質の合成は、以下に引用した文献に以前に記載された。
５，５−ジメチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロヘキサ−２−エノン：Org. Lett. 2000, 2, 1109-1112、１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素：国際公開第０９１３５５９９号、１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素：国際公開第０９１３５５９９号。
【０１３５】
中間体の合成
中間体１
【化２７】
0006427506.tif 000060
ジエチル（４−シアノフェニル）メチレンジカルバメート
塩化カルシウムを満たした乾燥管及び窒素用入口を備えた３頚丸底フラスコ中で４−ホルミルベンゾニトリル（２５．０ｇ、１９１ｍｍｏｌ）及びカルバミン酸エチル（３７．４ｇ、４１９ｍｍｏｌ）を１４５℃で加熱する。フラスコを窒素の気流でパージし、濃硫酸（約２００μＬ、約３ｍｍｏｌ）を１滴ずつ徐々に加える。７時間後に固化反応混合物を室温に冷却し、破砕し、水と十分に混合し、乾燥する。収量：５３．０ｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝３１４、ＨＰＬＣ保持時間：０．８８分（Ｖ０１１＿Ｓ０１）
【０１３６】
中間体２
【化２８】
0006427506.tif 000061
４−（クロロ（イソシアナト）メチル）ベンゾニトリル
五塩化リン（８３．３ｇ、４００ｍｍｏｌ）をベンゼン（２００ｍＬ）中ジエチル（４−シアノフェニル）メチレンジカルバメート（中間体１、５３．０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を２時間加熱還流する。ベンゼンを蒸発させ、混合物を減圧下で蒸留により精製する。第１の画分（約４０℃、約０．０１ミリバール）を捨てる。第２の画分（約１１０℃、約０．６ミリバール）を収集する。収量：２８．４ｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋ＭｅＯＨ−ＨＣｌ＋Ｈ］+＝１８９、ＨＰＬＣ保持時間：０．６５分（Ｚ００３＿００４）
【０１３７】
中間体３
【化２９】
0006427506.tif 000062
４（４−ブロモフェニル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジノン
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中１−ブロモ−４−（クロロ（イソシアナト）メチル）ベンゼン（４．２５ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（６０ｍＬ）中３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロヘキサ−２−エノン（４．００ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を３時間加熱還流し、室温で一夜撹拌する。すべての揮発性物質を蒸発させ、残留物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配１００：０〜９８：２）により精製する。収量：５．１０ｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［（79Ｂｒ）−Ｍ＋Ｈ］+＝４６５、［（81Ｂｒ）−Ｍ＋Ｈ］+＝４６７、ＨＰＬＣ保持時間：１．４４分（Ｖ００１＿００６）
【０１３８】
中間体４
【化３０】
0006427506.tif 000063
１−（（４−シアノフェニル）（２−ヒドロキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
塩化トリメチルシリル（５０．７ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）及びアセトニトリル（１５０ｍＬ）の混合物中シクロヘキサン−１，３−ジオン（１１．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）、４−ホルミルベンゾニトリル（１３．８ｇ、１０５ｍｍｏｌ）及び１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（２０．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で一夜撹拌する。反応混合物を水と氷の混合物（２Ｌ）に注加し、２時間撹拌した。混合物をろ過し、沈殿物を減圧下で乾燥する。収量：４１．９ｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４３０、ＨＰＬＣ保持時間：０．９１分（Ｚ０１８＿Ｚ０４）
【０１３９】
中間体５
【化３１】
0006427506.tif 000064
１−（（４−シアノフェニル）（２−エトキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．４１ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）中１−（（４−シアノフェニル）（２−ヒドロキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（中間体４、１０．００ｇ、２３．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加える。トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（８．８５ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌する。混合物を水で３回洗浄し、次いで減圧下で濃縮する。収量：１０．０８ｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４５８、ＨＰＬＣ保持時間：０．９８分（Ｚ０１８＿Ｚ０４）
【０１４０】
中間体６
【化３２】
0006427506.tif 000065
６，６−ジメチル−３−（３−トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロヘキサ−２−エノン
４，４−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（５６３ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）アニリン（５００μＬ、６４５ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（１２．５ｍｇ、２０μｍｏｌ、０．５ｍｏｌ％）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）の混合物を室温で一夜撹拌する。メタノール及び水を加え、混合物をろ過する。沈殿物を水で洗浄し、減圧下で乾燥する。収量：６５４ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝２８４、ＨＰＬＣ保持時間：１．１８分（Ｚ００５＿００１）
【０１４１】
中間体７
【化３３】
0006427506.tif 000066
４−（４−ブロモフェニル）−６，６−ジメチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン
ジクロロメタン（５ｍＬ）中１−ブロモ−４−（クロロ（イソシアナト）メチル）ベンゼン（５６９ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（１５ｍＬ）中６，６−ジメチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロヘキサ−２−エノン（中間体６、６５４ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を４時間加熱還流し、室温で一夜撹拌する。１−ブロモ−４−（クロロ（イソシアナト）メチル）ベンゼンの他の一部（２８３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、すべての揮発性物質を蒸発させる。残留物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９０：１０〜６０：４０）により精製する。収量：３７２ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［（79Ｂｒ）−Ｍ＋Ｈ］+＝４９３、［（81Ｂｒ）−Ｍ＋Ｈ］+＝４９５、ＨＰＬＣ保持時間：１．３７分（Ｚ００５＿００１）
【０１４２】
中間体８
【化３４】
0006427506.tif 000067
５，５−ジメチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロヘキサ−２−エノン
表題化合物は、５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１．１３ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて６，６−ジメチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロヘキサ−２−エノン（中間体６）と同様に調製する。収量：１．７３ｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝２８４、ＨＰＬＣ保持時間：１．１８分（Ｚ００５＿００１）
【０１４３】
中間体９
【化３５】
0006427506.tif 000068
４−（４−ブロモフェニル）−７，７−ジメチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，５−（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン
ジクロロメタン（５ｍＬ）中１−ブロモ−４−（クロロ（イソシアナト）メチル）ベンゼン（４３５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（１５ｍＬ）中５，５−ジメチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロヘキサ−２−エノン（中間体８、５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を一夜加熱還流する。すべての揮発性物質を蒸発させ、残留物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９０：１０〜６０：４０）により精製する。収量：３８９ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［（79Ｂｒ）−Ｍ＋Ｈ］+＝４９３、［（81Ｂｒ）−Ｍ＋Ｈ］+＝４９５、ＨＰＬＣ保持時間：１．３８分（Ｚ００２＿００２）
【０１４４】
中間体１０
【化３６】
0006427506.tif 000069
１−（（４−シアノフェニル）（８−ヒドロキシ−１０−オキソ−３−オキサスピロ［５．５］ウンデカ−８−エン−９−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
塩化トリメチルシリル（２７５μＬ、２．１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）及びアセトニトリル（２．５ｍＬ）の混合物中３−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−８，１０−ジオン（３６０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、４−ホルミルベンゾニトリル（２５９ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及び１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（４０３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を５０℃で１時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水と氷の混合物に注加した。沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥する。収量：７１２ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝５００、ＨＰＬＣ保持時間：１．１２分（Ｖ０１２＿Ｓ０１）
【０１４５】
中間体１１
【化３７】
0006427506.tif 000070
１−（（４−シアノフェニル）（８−メトキシ−１０−オキソ−３−オキサスピロ［５．５］ウンデカ−８−エン−９−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（３２０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中１−（（４−シアノフェニル）（８−ヒドロキシ−１０−オキソ−３−オキサスピロ［５．５］ウンデカ−８−エン−９−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（中間体１０、７１２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９０μＬ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を室温で３０分間撹拌し、水で洗浄する。有機層を減圧下で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：３８０ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝５１４、ＨＰＬＣ保持時間：１．１８分（Ｖ０１２＿Ｓ０１）
【０１４６】
中間体１２
【化３８】
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１−（（４−シアノフェニル）（２−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
塩化トリメチルシリル（７７５μＬ、６．１１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．３ｍＬ）及びアセトニトリル（８．３ｍＬ）の混合物中５−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１，３−ジオン（１．００ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、４−ホルミルベンゾニトリル（７２８ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）及び１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１．１３ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水と氷の混合物に注加する。沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥する。収量：２．３８ｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４９８、ＨＰＬＣ保持時間：０．７５分（Ｖ０１１＿Ｓ０１）
【０１４７】
中間体１３
【化３９】
0006427506.tif 000072
１−（（４−シアノフェニル）（２−エトキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１．８２ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９２ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）及び１−（（４−シアノフェニル）（２−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（中間体１２、２．３８ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の混合物に加える。混合物を室温で１時間撹拌し、水で３回洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。収量：１．６６ｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝５２５、ＨＰＬＣ保持時間：１．２５分（Ｖ０１１＿Ｓ０１）
【０１４８】
中間体１４
【化４０】
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５−フェニル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロヘキサ−２−エノン
５−フェニルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１．５１ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）アニリン（１．００ｍＬ、１．２９ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（２５ｍｇ、４０μｍｏｌ、０．５ｍｏｌ％）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）の混合物を室温で一夜撹拌する。メタノール及び水を加え、混合物をろ過する。沈殿物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール及び数滴の水性アンモニアの混合物に溶解する。水を加え、沈殿物をろ過する。収量：１．５１ｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝３３２、ＨＰＬＣ保持時間：１．０９分（Ｚ００３＿００１）
【０１４９】
中間体１５
【化４１】
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４（４−ブロモフェニル）−７−フェニル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン
ジクロロメタン（３ｍＬ）中１−ブロモ−４−（クロロ（イソシアナト）メチル）ベンゼン（２０１ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（７ｍＬ）中５−フェニル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロヘキサ−２−エノン（中間体１４、２７０ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を４時間加熱還流し、室温に冷却する。２日後に、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配９０：１０〜６０：４０）により精製する。収量：１９５ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［（79Ｂｒ）−Ｍ＋Ｈ］+＝５４１、［（81Ｂｒ）−Ｍ＋Ｈ］+＝５４３、ＨＰＬＣ保持時間：１．４２分、１．４４分（ジアステレオマーの１：１混合物）（Ｚ００２＿００２）
【０１５０】
中間体１６
【化４２】
0006427506.tif 000075
１−（（４−シアノフェニル）（２−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
表題化合物は、５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン−１，３−ジオン（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて１−（（４−シアノフェニル）（２−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（中間体１２）と同様に調製する。収量：９３０ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝５７４、ＨＰＬＣ保持時間：０．８５分（Ｖ０１１＿Ｓ０１）
【０１５１】
中間体１７
【化４３】
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１−（（４−シアノフェニル）（２−エトキシ−６−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
表題化合物は、１−（（４−シアノフェニル）（２−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（中間体１６、９３０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて１−（（４−シアノフェニル）（２−エトキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（中間体１３）と同様に調製する。収量：８２５ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝６０２、ＨＰＬＣ保持時間：１．３７分（Ｖ０１１＿Ｓ０１）
【０１５２】
中間体１８
【化４４】
0006427506.tif 000077
１−（（４−シアノフェニル）（２−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）シクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
表題化合物は、５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）シクロヘキサン−１，３−ジオン（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて１−（（４−シアノフェニル）（２−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（中間体１２）と同様に調製する。収量：５９０ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝５９６、ＨＰＬＣ保持時間：０．７６分（Ｖ０１１＿Ｓ０１）
【０１５３】
中間体１９
【化４５】
0006427506.tif 000078
１−（（４−シアノフェニル）（２−エトキシ−６−オキソ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）シクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
表題化合物は、１−（（４−シアノフェニル）（２−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）シクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（中間体１８、６８０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて１−（（４−シアノフェニル）（２−エトキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（中間体１３）と同様に調製する。収量：６８４ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝６２４、ＨＰＬＣ保持時間：１．２７分（Ｖ０１１＿Ｓ０１）
【０１５４】
中間体２０
【化４６】
0006427506.tif 000079
１−（（４−シアノフェニル）（２−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（チオフェン−２−イル）メチル）３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
塩化トリメチルシリル（２１６μＬ、１．７０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）及びアセトニトリル（２．３ｍＬ）の混合物中５−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジオン（３００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、４−ホルミルベンゾニトリル（２０２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及び１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（３１５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を室温で一夜撹拌し、水と氷の混合物に注加する。沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥する。収量：４４４ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝５１２、ＨＰＬＣ保持時間：０．７５分（Ｖ０１１＿Ｓ０１）
【０１５５】
中間体２１
【化４７】
0006427506.tif 000080
１−（（４−シアノフェニル）（２−エトキシ−６−オキソ−４−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
表題化合物は、１−（（４−シアノフェニル）（２−ヒドロキシ−６−オキソ−４−（チオフェン−２−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（中間体２０、４４４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて１−（（４−シアノフェニル）（２−エトキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（中間体１３）と同様に調製する。収量：５０７ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝５４０、ＨＰＬＣ保持時間：１．２９分（Ｖ０１１＿Ｓ０１）
【０１５６】
中間体２２
【化４８】
0006427506.tif 000081
５−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸
３，５−ジオキソシクロヘキサンカルボン酸（１．００ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）アニリン（８８０μＬ、１．１４ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（２０ｍｇ、３２μｍｏｌ、０．５ｍｏｌ％）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の混合物を室温で一夜撹拌する。水及び水性水酸化ナトリウムを加え、混合物をジエチルエーテルで洗浄する。有機層を捨て、水層を水性塩化水素で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。収量：１．３０ｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝３００、ＨＰＬＣ保持時間：１．０８分（Ｖ００１＿００６）
【０１５７】
中間体２３
【化４９】
0006427506.tif 000082
４−（４−ブロモフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−７−カルボン酸
ジクロロメタン（５ｍＬ）中１−ブロモ−４−（クロロ（イソシアナト）メチル）ベンゼン（１．０７ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（１５ｍＬ）中５−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸（中間体２２、１．３０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を３時間加熱還流する。水及び水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物をジエチルエーテルで洗浄する。有機層を捨て、水層を水性塩化水素で酸性化し、ジエチルエーテルで２回抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。収量：７７０ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［（79Ｂｒ）−Ｍ＋Ｈ］+＝５０９、［（81Ｂｒ）−Ｍ＋Ｈ］+＝５１１、ＨＰＬＣ保持時間：１．２５分、１．３５分（ジアステレオマーの１：１混合物）（Ｖ００１＿００６）
【０１５８】
中間体２４
【化５０】
0006427506.tif 000083
１−（（４−シアノフェニル）（２−ヒドロキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素
塩化トリメチルシリル（１２５μＬ、０．９８２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６７０μＬ）及びアセトニトリル（１．２ｍＬ）の混合物中シクロヘキサン−１，３−ジオン（１００ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）、４−ホルミルベンゾニトリル（１１７ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）及び１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素（１８３ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を５０℃で１時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水と氷の混合物に注加する。混合物をろ過し、沈殿物を水で洗浄し、減圧下で乾燥する。収量：２９３ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４３１、ＨＰＬＣ保持時間：０．６３分（Ｖ００１＿Ｓ０１）
【０１５９】
中間体２５
【化５１】
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１−（（４−シアノフェニル）（２−メトキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素
トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１８５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１０μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）及び１−（（４−シアノフェニル）（２−ヒドロキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素（中間体２４、２６４ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を室温で１時間撹拌し、水で抽出する。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。収量：２００ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４４５、ＨＰＬＣ保持時間：１．０８分（Ｖ００１＿Ｓ０１）
【０１６０】
中間体２６
【化５２】
0006427506.tif 000085
１−（（４−シアノフェニル）（２−ヒドロキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素
塩化トリメチルシリル（１８７μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）及びアセトニトリル（１．８ｍＬ）の混合物中シクロヘキサン−１，３−ジオン（１５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、４−ホルミルベンゾニトリル（１７５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及び１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素（２７４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１．５時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水と氷の混合物に注加する。混合物をろ過し、沈殿物を水で洗浄し、減圧下で乾燥する。収量：４１０ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４３１、ＨＰＬＣ保持時間：０．６０分（Ｖ０１１＿Ｓ０１）
【０１６１】
中間体２７
【化５３】
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１−（（４−シアノフェニル）（２−メトキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素
トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（４７ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７２μＬ、０．４１２ｍｍｏｌ）及び１−（（４−シアノフェニル）（２−ヒドロキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素（中間体２６、９０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を室温で１時間撹拌し、水で３回抽出する。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。収量：１００ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４４５、ＨＰＬＣ保持時間：１．０５分（Ｖ０１２＿Ｓ０１）
【０１６２】
中間体２８
【化５４】
0006427506.tif 000087
１−（（５−シアノピリジン−２−イル）（２−ヒドロキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
塩化トリメチルシリル（１２５μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６７０μＬ）及びアセトニトリル（１．２ｍＬ）の混合物中シクロヘキサン−１，３−ジオン（１００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、６−ホルミルニコチノニトリル（１１８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１８２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１．５時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水と氷の混合物に注加する。混合物をろ過し、沈殿物を水で洗浄し、減圧下で乾燥する。収量：３３０ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４３１、ＨＰＬＣ保持時間：０．６３分（Ｖ０１１＿Ｓ０１）
【０１６３】
中間体２９
【化５５】
0006427506.tif 000088
１−（（５−シアノピリジン−２−イル）（２−メトキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
表題化合物は、１−（（５−シアノピリジン−２−イル）（２−ヒドロキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（中間体２８、３３０ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて１−（（４−シアノフェニル）（２−メトキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素（中間体２５）と同様に調製する。収量：２０３ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４４５、ＨＰＬＣ保持時間：１．０５分（Ｖ０１１＿Ｓ０１）
【０１６４】
中間体３０
【化５６】
0006427506.tif 000089
１−（（６−シアノピリジン−３−イル）（２−ヒドロキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
塩化トリメチルシリル（１２５μＬ、０．９８２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６７０μＬ）及びアセトニトリル（１．２ｍＬ）の混合物中シクロヘキサン−１，３−ジオン（１００ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）、５−ホルミルピコリノニトリル（１１８ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）及び１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１８３ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を５０℃で１時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水と氷の混合物に注加する。混合物をろ過し、沈殿物を水で洗浄し、減圧下で乾燥する。収量：３４６ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４３１、ＨＰＬＣ保持時間：０．６７分（Ｖ０１１＿Ｓ０１）
【０１６５】
中間体３１
【化５７】
0006427506.tif 000090
１−（（６−シアノピリジン−３−イル）（２−メトキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１２１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７６μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）及び１−（（６−シアノピリジン−３−イル）（２−ヒドロキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（中間体３０、３４６ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を室温で一夜撹拌し、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートの他の一部（１２１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加える。１時間後に混合物をジクロロメタンで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。収量：３００ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４４５、ＨＰＬＣ保持時間：１．０９分（Ｖ０１１＿Ｓ０１）
【０１６６】
中間体３２
【化５８】
0006427506.tif 000091
３−（３−（ジフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロヘキサ−２−エノン
シクロヘキサン−１，３−ジオン（２．００ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）、３−（ジフルオロメチル）アニリン（２．５５ｇ、１７．８２ｍｍｏｌ）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（１１１ｍｇ、１７８μｍｏｌ、１．０ｍｏｌ％）の混合物を室温で２時間撹拌する。メタノール及び水を加え、混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー（勾配シクロヘキサン／酢酸エチル１：１〜酢酸エチル）により精製する。収量：２．７６ｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝２３７、ＨＰＬＣ保持時間：０．４０分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）
【０１６７】
中間体３３
【化５９】
0006427506.tif 000092
４−（４−ブロモフェニル）−１−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中１−ブロモ−４−（クロロ（イソシアナト）メチル）ベンゼン（４００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（２．５ｍＬ）中３−（３−（ジフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロヘキサ−２−エノン（中間体３２、３８５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を２時間加熱還流し、室温に冷却する。水を加え、混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー（勾配シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０〜酢酸エチル）により精製する。収量：３５０ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［（79Ｂｒ）−Ｍ＋Ｈ］+＝４４７、［（81Ｂｒ）−Ｍ＋Ｈ］+＝４４９、ＨＰＬＣ保持時間：０．６１分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）
【０１６８】
中間体３４
【化６０】
0006427506.tif 000093
４−（４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（３−（
トリフルオロメチル）フェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン
リン酸トリエチル（４００μＬ、４２８ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及び五酸化リン（２１６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で一夜加熱し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈する。シクロヘキサン−１，３−ジオン（３２０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及び１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（３８８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一夜加熱還流し、減圧下で濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ（商標）ＳＢ−Ｃ18、水、０．１５％ギ酸中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：８０ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［（79Ｂｒ）−Ｍ＋Ｈ］+＝５４３、［（81Ｂｒ）−Ｍ＋Ｈ］+＝５４５、ＨＰＬＣ保持時間：１．０６分（Ｚ０１７＿Ｓ０４）
【０１６９】
中間体３５
【化６１】
0006427506.tif 000094
１−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）尿素
水（１０ｍＬ）を氷酢酸（６ｍＬ）中３−（ジフルオロメチル）アニリン（２．００ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）の混合物に１滴ずつ加える。水（１０ｍＬ）中シアン酸ナトリウム（１．００ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ）の溶液を１滴ずつ加え、混合物を室温で４時間撹拌する。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥する。収量：１．８０ｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝１８７、ＨＰＬＣ保持時間：０．７０分（Ｚ０１２＿Ｓ０４）
【０１７０】
中間体３６
【化６２】
0006427506.tif 000095
４−（４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（３−（
ジフルオロメチル）フェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン
表題化合物は、１−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）尿素（中間体３５、７０７ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を出発物質として４−（４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（中間体３４）と同様に調製する。収量：３１９ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［（79Ｂｒ）−Ｍ＋Ｈ］+＝５２５、［（81Ｂｒ）−Ｍ＋Ｈ］+＝５２７、ＨＰＬＣ保持時間：１．０１分（Ｚ０１７＿Ｓ０４）
【０１７１】
中間体３７
【化６３】
0006427506.tif 000096
４−ニトロフェニル４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６５ｍＬ、９．７２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル（例１、１．００ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を氷浴中で冷却する。ジクロロメタン（２ｍＬ）中クロロギ酸４−ニトロフェニル（５４０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温に加温する。３時間後にクロロギ酸４−ニトロフェニル（９８０ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８３０μＬ、４．８６ｍｍｏｌ）の他の一部を加え、混合物を一夜撹拌する。水を加え、混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィーにより２回精製する（第１の精製：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配１００：０〜７０：３０、第２の精製：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配１００：０〜５０：５０）。収量：３７４ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝５７７、ＨＰＬＣ保持時間：０．９２分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）
【０１７２】
中間体３８
【化６４】
0006427506.tif 000097
４−ニトロフェニル４−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキシレート
マイクロ波容器にトルエン（３ｍＬ）中４−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（例１８、５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びスパチュラ一杯の４−ジメチルアミノピリジンの混合物を入れる。トリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、混合物をマイクロ波で１５０℃で１０分間加熱する。クロロギ酸４−ニトロフェニルの他の一部（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び１５０℃で２０分間加熱する。すべての揮発性物質を蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ（商標）ＳＢ−Ｃ18、水、０．１５％ギ酸中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：３２ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝６５５、ＨＰＬＣ保持時間：１．１０分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）
【０１７３】
中間体３９
【化６５】
0006427506.tif 000098
４−ニトロフェニル４−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキシレート
表題化合物は、４−（１−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（例１９、１００ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて４−ニトロフェニル４−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキシレート（中間体３８）と同様に調製し、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する（第１の精製：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ギ酸中アセトニトリルの勾配、第２の精製：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ（商標）ＳＢ−Ｃ18、水、０．１５％ギ酸中アセトニトリルの勾配）。収量：１６ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝６３７、ＨＰＬＣ保持時間：１．０６分（Ｚ０１７＿Ｓ０４）
【０１７４】
中間体４０
【化６６】
0006427506.tif 000099
１−（（４−シアノ−２−フルオロフェニル）（２−ヒドロキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
塩化トリメチルシリル（ジクロロメタン中１Ｍ、４．９０ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）及びアセトニトリル（２．０ｍＬ）の混合物中シクロヘキサン−１，３−ジオン（０．５０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−ホルミルベンゾニトリル（０．６７ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）及び１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（０．９１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで氷水に注加する。混合物を室温で一夜撹拌し、沈殿物をろ過し、乾燥する。収量：１．８ｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４４８、ＨＰＬＣ保持時間：１．０２分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）
【０１７５】
中間体４１
【化６７】
0006427506.tif 000100
１−（（４−シアノ−２−フルオロフェニル）（２−エトキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１．６０ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中１−（（４−シアノ−２−フルオロフェニル）（２−ヒドロキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（中間体４０、１．８０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６０ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２０分間撹拌する。水を加え、相を分離する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。収量：１．８２ｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４７６、ＨＰＬＣ保持時間：１．１１分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）
【０１７６】
中間体４２
【化６８】
0006427506.tif 000101
１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
水（２．５ｍＬ）を氷酢酸（１．５ｍＬ）中４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（５００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の混合物に徐々に加える。水（２．５ｍＬ）中シアン酸ナトリウム（２００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に加え、混合物を室温で４時間撹拌する。混合物をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮する。収量：５８８ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝２２３、ＨＰＬＣ保持時間：０．８７分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）
【０１７７】
中間体４３
【化６９】
0006427506.tif 000102
１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
表題化合物は、５−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１．００ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（中間体４２）と同様に調製する。収量：６３０ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝２２３、ＨＰＬＣ保持時間：０．９１分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）
【０１７８】
中間体４４
【化７０】
0006427506.tif 000103
１−（（４−シアノフェニル）（２−ヒドロキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
リン酸トリエチル（６２０μＬ、３．６６ｍｍｏｌ）及び五酸化リン（３４６ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で一夜加熱し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７ｍＬ）で希釈する。シクロヘキサン−１，３−ジオン（５１３ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（６７７ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）及び４−ホルミルベンゾニトリル（４００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５５℃で３時間加熱する。すべての揮発性物質を減圧下で除去する。残留物をメタノールに溶解し、混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ギ酸中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：５５１ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４４８、ＨＰＬＣ保持時間：１．０４分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）
【０１７９】
中間体４５
【化７１】
0006427506.tif 000104
１−（（４−シアノフェニル）（２−ヒドロキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
表題化合物は、１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（中間体４３、６３０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて１−（（４−シアノフェニル）（２−ヒドロキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（中間体４４）と同様に調製する。収量：３７８ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４４８、ＨＰＬＣ保持時間：１．０７分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）
【０１８０】
中間体４６
【化７２】
0006427506.tif 000105
１−（（４−シアノフェニル）（２−メトキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５０μＬ、２．５９ｍｍｏｌ）及びトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（３３１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．０ｍＬ）中１−（（４−シアノフェニル）（２−ヒドロキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（中間体４４、５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を室温で２０分間撹拌する。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、相を分離する。有機層を水で３回洗浄し、減圧下で濃縮する。収量：５６７ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４６２、ＨＰＬＣ保持時間：１．０９分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）
【０１８１】
中間体４７
【化７３】
0006427506.tif 000106
１−（（４−シアノフェニル）（２−メトキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
表題化合物は、１−（（４−シアノフェニル）（２−ヒドロキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（中間体４５、３７８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて１−（（４−シアノフェニル）（２−メトキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（中間体４６）と同様に調製する。収量：３６７ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４６２、ＨＰＬＣ保持時間：１．１１分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）
【０１８２】
中間体４８
【化７４】
0006427506.tif 000107
１−（（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）（２−ヒドロキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）及びアセトニトリル（３．０ｍＬ）中シクロヘキサン−１，３−ジオン（７００ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（１．３５ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）及び１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１．２７ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌する。塩化トリメチルシリル（ジクロロメタン中１Ｍ、９．０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、氷水に注加する。混合物を３時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＮＨ3中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：９００ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［（79Ｂｒ）−Ｍ＋Ｈ］+＝５１３、［（81Ｂｒ）−Ｍ＋Ｈ］+＝５１５、ＨＰＬＣ保持時間：０．６８分（Ｚ０１１＿Ｓ０３）
【０１８３】
中間体４９
【化７５】
0006427506.tif 000108
１−（（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）（２−エトキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
表題化合物は、１−（（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）（２−ヒドロキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（中間体４８、９００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて１−（（４−シアノ−２−フルオロフェニル）（２−エトキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（中間体４１）と同様に調製する。収量：９１０ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［（79Ｂｒ）−Ｍ＋Ｈ］+＝５４１、［（81Ｂｒ）−Ｍ＋Ｈ］+＝５４３、ＨＰＬＣ保持時間：０．９２分（Ｚ０１１＿Ｓ０３）
【０１８４】
中間体５０
【化７６】
0006427506.tif 000109
４−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）中１−（（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）（２−エトキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（中間体４９、７６０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を超音波浴中で２０分間振とうする。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＮＨ3中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：４１ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［（79Ｂｒ）−Ｍ＋Ｈ］+＝４９５、［（81Ｂｒ）−Ｍ＋Ｈ］+＝４９７、ＨＰＬＣ保持時間：０．９６分（Ｚ０１１＿Ｓ０３）
【０１８５】
中間体５１
【化７７】
0006427506.tif 000110
ｔｅｒｔ−ブチル（４−シアノ−２−メチルフェニル）（６−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロヘキサ−１−エニル）メチルカルバメート
ステップ１：
ｔｅｒｔ−ブチル（４−シアノ−２−メチルフェニル）（フェニルスルホニル）メチルカルバメート
ギ酸（３．３ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）及び水（１８ｍＬ）の混合物中カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、４−ホルミル−３−メチルベンゾニトリル（２．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及びベンゼンスルフィン酸ナトリウム（２．２６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を室温で４日間撹拌する。テトラヒドロフランを減圧下で除去する。沈殿物をろ過し、乾燥する。収量：３．７７ｇ
【０１８６】
ステップ２：
ｔｅｒｔ−ブチル（４−シアノ−２−メチルフェニル）（６−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロヘキサ−１−エニル）メチルカルバメート
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル（４−シアノ−２−メチルフェニル）（フェニルスルホニル）メチルカルバメート（ステップ１、１．８８ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）及び２−メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に少しずつ加え、混合物を室温で３０分間撹拌する。３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロヘキサ−２−エノン（８６９ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌する。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。相を分離し、有機層を減圧下で濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：１．５７ｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝５００、ＨＰＬＣ保持時間：０．７９分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）
【０１８７】
中間体５２
【化７８】
0006427506.tif 000111
４−（アミノ（６−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−メチルベンゾニトリル塩酸塩
塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ、５．５０ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（４−シアノ−２−メチルフェニル）（６−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロヘキサ−１−エニル）メチルカルバメート（中間体５１、１．５７ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で一夜撹拌する。すべての揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで処理する。沈殿物をろ過し、乾燥する。収量：１．１８ｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４００、ＨＰＬＣ保持時間：０．５６分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）
【０１８８】
中間体５３
【化７９】
0006427506.tif 000112
ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−４−シアノフェニル）（６−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロヘキサ−１−エニル）メチルカルバメート
表題化合物は、３−クロロ−４−ホルミルベンゾニトリル（５００ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いてｔｅｒｔ−ブチル（４−シアノ−２−メチルフェニル）（６−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロヘキサ−１−エニル）メチルカルバメート（中間体５１）と同様に調製する。収量：１．０５ｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝５２０、ＨＰＬＣ保持時間：０．８１分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）
【０１８９】
中間体５４
【化８０】
0006427506.tif 000113
４−（アミノ（６−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−クロロベンゾニトリル塩酸塩
塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ、４．０ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−４−シアノフェニル）（６−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロヘキサ−１−エニル）メチルカルバメート（中間体５３、１．０５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で一夜撹拌する。すべての揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで処理する。沈殿物をろ過し、乾燥する。収量：６９０ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４２０、ＨＰＬＣ保持時間：０．５７分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）
【０１９０】
中間体５５
【化８１】
0006427506.tif 000114
３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）シキロヘキサ−２−エノン
シクロヘキサン−１，３−ジオン（２．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−トリフルオロメチルピリジン（２．８９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（１０ｍＬ）の混合物を１３０℃で４時間加熱する。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で３回抽出する。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配９５：５）により精製する。収量：９４０ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝２５７、ＨＰＬＣ保持時間：０．８０分（Ｖ０１１＿Ｓ０１）
【０１９１】
中間体５６
【化８２】
0006427506.tif 000115
ｔｅｒｔ−ブチル（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）（６−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）シキロヘキサ−１−エニル）メチルカルバメート
ステップ１：
ｔｅｒｔ−ブチル（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）（フェニルスルホニル）メチルカルバメート
ギ酸（４．１ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）及び水（４８ｍＬ）の混合物中カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、４−ホルミル−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（３．５７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）及びベンゼンスルフィン酸ナトリウム（２．８０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を室温で５日間撹拌する。水（６０ｍＬ）を加え、沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥する。収量：５．００ｇ
【０１９２】
ステップ２：
ｔｅｒｔ−ブチル（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）（６−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）シキロヘキサ−１−エニル）メチルカルバメート
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１５３ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）（フェニルスルホニル）メチルカルバメート（ステップ１、１．６０ｇ、純度９０％に基づく３．２０ｍｍｏｌ）及び２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の混合物に少しずつ加え、混合物を室温で２０分間撹拌する。３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）シキロヘキサ−２−エノン（中間体５５、９４０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌する。水を加え、相を分離する。有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配９５：１〜９７：３）により精製する。収量：２．１０ｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝５６５、ＨＰＬＣ保持時間：０．６７分（Ｘ０１２＿Ｓ０２）
【０１９３】
中間体５７
【化８３】
0006427506.tif 000116
４−（アミノ（６−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）シクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル塩酸塩
塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ、４．７ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）（６−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）シキロヘキサ−１−エニル）メチルカルバメート（中間体５６、２．１０ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で３時間撹拌する。すべての揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリルから再結晶する。収量：９７０ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４６５、ＨＰＬＣ保持時間：０．４５分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）
【０１９４】
中間体５８
【化８４】
0006427506.tif 000117
メチル２−（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロパノエート
炭酸セシウム（７１３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル（例１、３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモプロパン酸メチル（２４４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を５０℃で６時間、室温で一夜撹拌する。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を水及びブラインで抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。収量：３５３ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４９８、ＨＰＬＣ保持時間：０．９７分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）
【０１９５】
中間体５９
【化８５】
0006427506.tif 000118
２−（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロパン酸
水性水酸化リチウム（２Ｍ、１．０６ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）をメチル２−（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロパノエート（中間体５８、３５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で一夜撹拌する。水及びジクロロメタンを加え、相を分離する。有機層を捨て、水層を水性塩化水素（１Ｍ）で酸性化し、ジクロロメタンで抽出する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。収量：２７４ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４８４、ＨＰＬＣ保持時間：０．９０分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）
【０１９６】
中間体６０
【化８６】
0006427506.tif 000119
４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキサミド
テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン（７６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）中４−ニトロフェニル４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキシレート（中間体３７、２２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：１６８ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝５５５、ＨＰＬＣ保持時間：１．１９分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）
【０１９７】
例の合成
（例１）
【化８７】
0006427506.tif 000120
４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル
方法Ａ：
アルゴン雰囲気中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中４−（４−ブロモフェニル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（中間体３、５．１０ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．５０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２時間加熱する。水を加え、混合物をろ過する。沈殿物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配１００：０〜９８：２）により精製する。収量：２．４０ｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４１２、ＨＰＬＣ保持時間：１．２９分（Ｖ００１＿００６）
【０１９８】
方法Ｂ：
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中４−（クロロ（イソシアナト）メチル）ベンゾニトリル（中間体２、２．２０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロヘキサ−２−エノン（２．２４ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を４時間加熱還流する。すべての揮発性物質を蒸発させ、残留物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配８０：２０〜４０：６０）により精製する。収量：５５０ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４１２、ＨＰＬＣ保持時間：１．２９分（Ｖ００１＿００６）
【０１９９】
方法Ｃ：
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を１−（（４−シアノフェニル）（２−エトキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（中間体５、１０．１ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１００ｍＬ）の混合物に加える。２０分後に混合物をろ過し、沈殿物をアセトニトリル及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄する。沈殿物を水（３００ｍＬ）と混合し、懸濁液を１時間撹拌する。沈殿物を再びろ過し、減圧下で乾燥する。収量：５．２４ｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４１２、ＨＰＬＣ保持時間：０．８８分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）
【０２００】
例１Ａ及び１Ｂ：１の鏡像異性体
ラセミ４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル（例１、２６０ｍｇ、４６２ｍｍｏｌ）の鏡像異性体をキラル相上分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨ、２ｘ１０ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍ、超臨界ＣＯ2中１５％ＭｅＯＨ＋０．２％ジエチルアミン、４０℃、背圧１２０バール）により分離する。
【０２０１】
（例１Ａ）
【化８８】
0006427506.tif 000121
（Ｒ）−４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル
収量：７５ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４１２、ＨＰＬＣ保持時間：３．４５分（後期溶出鏡像異性体）（Ｉ＿ＡＤＨ＿２０＿ＭｅＯＨ＿ＤＥＡ）
【０２０２】
（例１Ｂ）
【化８９】
0006427506.tif 000122
（Ｓ）−４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル
収量：７５ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４１２、ＨＰＬＣ保持時間：３．０２分（早期溶出鏡像異性体）（Ｉ＿ＡＤＨ＿２０＿ＭｅＯＨ＿ＤＥＡ）
【０２０３】
（例２）
【化９０】
0006427506.tif 000123
４−（６，６−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル
アルゴン雰囲気中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中４−（４−ブロモフェニル）−６，６−ジメチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（中間体７、３７２ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１１０ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ、４３μｍｏｌ）の混合物を１１０℃で一夜加熱する。水を加え、混合物をろ過する。沈殿物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配８０：２０〜６０：４０）により精製する。収量：２２０ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４４０、ＨＰＬＣ保持時間：１．２６分（Ｚ００５＿００１）
【０２０４】
（例３）
【化９１】
0006427506.tif 000124
４−（７，７−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル
表題化合物は、４−（４−ブロモフェニル）−７，７−ジメチル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，５−（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（中間体９、３８９ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて４−（６，６−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル（例２）と同様に調製する。収量：１２５ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４４０、ＨＰＬＣ保持時間：１．２２分（Ｚ００５＿００１）
【０２０５】
（例４）
【化９２】
0006427506.tif 000125
４−（２’，５’−ジオキソ−１’−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２’，３，３’，４’，５，５’，６，６’，８’−デカヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピラン−４，７’−キナゾリン］−４’−イル）ベンゾニトリル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中１−（（４−シアノフェニル）（８−メトキシ−１０−オキソ−３−オキサスピロ［５．５］ウンデカ−８−エン−９−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（中間体１１、２２４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：２１ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４８２、ＨＰＬＣ保持時間：１．０４分（Ｖ０１１＿Ｓ０１）
【０２０６】
（例５）
【化９３】
0006427506.tif 000126
４−（２，５−ジオキソ−７−（トリフルオロメチル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１９ｍＬ）中１−（（４−シアノフェニル）（２−エトキシ−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（中間体１３、１．６６ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で一夜撹拌する。すべての揮発性物質を蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：９０ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４８０、ＨＰＬＣ保持時間：１．１７分（Ｖ０１１＿Ｓ０１）
【０２０７】
（例６）
【化９４】
0006427506.tif 000127
４−（２，５−ジオキソ−７−フェニル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル
表題化合物は、４−（４−ブロモフェニル）−７−フェニル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（中間体１５、２８７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて４−（６，６−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル（例２）と同様に調製する。収量：８２ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４８８、ＨＰＬＣ保持時間：１．１３分、１．５０分（ジアステレオマーの１：１混合物）（Ｚ００３＿００１）
【０２０８】
（例７）
【化９５】
0006427506.tif 000128
４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１１ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）中１−（（４−シアノフェニル）（２−エトキシ−６−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（中間体１７、８２５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で一夜撹拌する。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配１００：０〜０：１０００）により精製する。収量：１３５ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝５５６、ＨＰＬＣ保持時間：１．２７分、１．２９分（ジアステレオマーの１：１混合物）（Ｖ０１１＿Ｓ０１）
【０２０９】
（例８）
【化９６】
0006427506.tif 000129
４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）中１−（（４−シアノフェニル）（２−エトキシ−６−オキソ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）シクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（中間体１９、６８４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２時間撹拌する。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：１９０ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝５７８、ＨＰＬＣ保持時間：１．１３分、１．１４分（ジアステレオマーの１：１混合物）（Ｖ０１１＿Ｓ０１）
【０２１０】
（例９）
【化９７】
0006427506.tif 000130
４−（２，５−ジオキソ−７−（チオフェン−２−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）中１−（（４−シアノフェニル）（２−エトキシ−６−オキソ−４−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（中間体２１、５０７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で一夜撹拌する。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣにより２回精製する（第１の精製：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配、第２の精製：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＮＨ3中アセトニトリルの勾配）。収量：３１ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４９４、ＨＰＬＣ保持時間：１．１８分、１．２０分（ジアステレオマーの１：１混合物）（Ｖ０１１＿Ｓ０１）
【０２１１】
（例１０）
【化９８】
0006427506.tif 000131
４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−７−カルボン酸
アルゴン雰囲気中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中４−（４−ブロモフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−７−カルボン酸（中間体２３、７６０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で一夜加熱する。水を加え、混合物をろ過する。沈殿物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配１００：０〜９９：１）により精製する。収量：２１０ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４５６、ＨＰＬＣ保持時間：０．６１分、０．６４分（ジアステレオマーの１：１混合物）（Ｖ０１１＿Ｓ０１）
【０２１２】
（例１１）
【化９９】
0006427506.tif 000132
メチル４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−７−カルボキシレート
４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−７−カルボン酸（例１０、７０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）及び塩化水素（メタノール中１．３Ｍ、１．０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で７２時間撹拌する。すべての揮発性物質を蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：１１ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４７０、ＨＰＬＣ保持時間：１．１９分、１．２１分（ジアステレオマーの１：１混合物）（Ｖ００１＿００６）
【０２１３】
（例１２）
【化１００】
0006427506.tif 000133
４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−７−カルボン酸（例１０、７０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液に加える。１０分後に水性アンモニア（３５％、０．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機層を減圧下で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中メタノールの勾配）により精製する。収量：１５ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４５５、ＨＰＬＣ保持時間：１．０２分（Ｖ００１＿００６）
【０２１４】
（例１３）
【化１０１】
0006427506.tif 000134
４−（２，５−ジオキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４７ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中１−（（４−シアノフェニル）（２−メトキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素（中間体２５、２００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＮＨ3中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：９ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４１３、ＨＰＬＣ保持時間：１．０２分（Ｖ０１２＿Ｓ０１）
【０２１５】
（例１４）
【化１０２】
0006427506.tif 000135
４−（２，５−ジオキソ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５．８ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中１−（（４−シアノフェニル）（２−メトキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素（中間体２７、６０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：９ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４１３、ＨＰＬＣ保持時間：１．０１分（Ｖ０１２＿Ｓ０１）
【０２１６】
（例１５）
【化１０３】
0006427506.tif 000136
６−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ニコチノニトリル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５３ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中１−（（５−シアノピリジン−２−イル）（２−メトキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（中間体２９、２０３ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を室温で一夜撹拌し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの他の一部（２６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加える。３０分後に、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＮＨ3中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：５ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４１３、ＨＰＬＣ保持時間：１．０２分（Ｖ０１１＿Ｓ０１）
【０２１７】
（例１６）
【化１０４】
0006427506.tif 000137
５−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ピコリノニトリル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中１−（（６−シアノピリジン−３−イル）（２−メトキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（中間体３１、２４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＮＨ3中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：３０ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４１３、ＨＰＬＣ保持時間：１．０２分（Ｖ０１１＿Ｓ０１）
【０２１８】
（例１７）
【化１０５】
0006427506.tif 000138
４−（１−（３−ジフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル
アルゴン雰囲気中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中４−（４−ブロモフェニル）−１−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（中間体３３、７５ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３４ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、１７μｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間加熱し、室温に冷却する。水を加え、混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で減圧下で濃縮する。残留物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配１００：０〜０：１００）により精製する。収量：３０ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝３９４、ＨＰＬＣ保持時間：０．５３分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）
【０２１９】
（例１８）
【化１０６】
0006427506.tif 000139
４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
アルゴン雰囲気中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中４−（４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（３−トリフルオロメチル）フェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（中間体３４）、シアン化亜鉛（２２ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７ｍｇ、１５μｍｏｌ）の混合物を１１０℃で一夜加熱する。水を加え、混合物をろ過する。残留物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配８０：２０〜５０：５０）により精製する。収量：４７ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝４９０、ＨＰＬＣ保持時間：０．９８分（Ｚ０１２＿Ｓ０４）
【０２２０】
例１８Ａ及び１８Ｂ：例１８の鏡像異性体
ラセミ４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（例１８、４０ｍｇ、８２μｍｏｌ）の鏡像異性体をキラル相上分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ、１０ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍ、超臨界ＣＯ2中２０％ＭｅＯＨ＋０．２％ジエチルアミン、４０℃、背圧１２０バール）により分離する。
【０２２１】
（例１８Ａ）
【化１０７】
0006427506.tif 000140
（Ｓ）−４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
収量：１４ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４９０、保持時間：１．９９分（早期溶出鏡像異性体）（Ｉ＿ＩＢ＿２０＿ＭｅＯＨ＿ＤＥＡ）
【０２２２】
（例１８Ｂ）
【化１０８】
0006427506.tif 000141
（Ｒ）−４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
収量：９ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４９０、保持時間：２．６６分（後期溶出鏡像異性体）（Ｉ＿ＩＢ＿２０＿ＭｅＯＨ＿ＤＥＡ）
【０２２３】
（例１９）
【化１０９】
0006427506.tif 000142
４−（１−（３−ジフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
表題化合物は、４−（４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（中間体３６）を出発物質として用いて４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（例１８）と同様に調製する。収量：１８５ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝４７２、ＨＰＬＣ保持時間：０．９３分（Ｚ０１２＿Ｓ０４）
【０２２４】
例１９Ａ及び１９Ｂ：例１９の鏡像異性体
ラセミ４−（１−（３−ジフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（例１９、１３０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）の鏡像異性体をキラル相上分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ、１０ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍ、超臨界ＣＯ2中１５％ＭｅＯＨ＋０．２％ジエチルアミン、４０℃、背圧１２０バール）により分離する。
【０２２５】
（例１９Ａ）
【化１１０】
0006427506.tif 000143
（Ｓ）−４−（１−（３−ジフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
収量：４７ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４７２、保持時間：４．９３分（早期溶出鏡像異性体）（Ｉ＿ＩＢ＿２０＿ＩＰＲＯＰ＿ＤＥＡ）
【０２２６】
（例１９Ｂ）
【化１１１】
0006427506.tif 000144
（Ｒ）−４−（１−（３−ジフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
収量：５０ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４７２、保持時間：５．５５分（後期溶出鏡像異性体）（Ｉ＿ＩＢ＿２０＿ＩＰＲＯＰ＿ＤＥＡ）
【０２２７】
（例２０）
【化１１２】
0006427506.tif 000145
４−（１−（３−トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル
リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、２６５μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル（例１、２００ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。ヨウ化メチル（４０μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌する。水を加え、混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：５０ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４２６、ＨＰＬＣ保持時間：１．２９分（Ｖ００１＿００６）
【０２２８】
例２０Ａ及び２０Ｂ：例２０の鏡像異性体
ラセミ４−（１−（３−トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル（例２０、７０ｍｇ、１６５μｍｏｌ）の鏡像異性体をキラル相上分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、１０ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍ、超臨界ＣＯ2中２０％ＭｅＯＨ＋０．２％ジエチルアミン、４０℃、背圧１２０バール）により分離する。
【０２２９】
（例２０Ａ）
【化１１３】
0006427506.tif 000146
（Ｒ）−４−（１−（３−トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル
収量：２８ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４２６、保持時間：３．７６分（早期溶出鏡像異性体）（Ｉ＿ＩＣ＿２０＿ＭｅＯＨ＿ＤＥＡ）
【０２３０】
（例２０Ｂ）
【化１１４】
0006427506.tif 000147
（Ｓ）−４−（１−（３−トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル
収量：２９ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４２６、保持時間：４．９３分（後期溶出鏡像異性体）（Ｉ＿ＩＣ＿２０＿ＭｅＯＨ＿ＤＥＡ）
【０２３１】
（例２１）
【化１１５】
0006427506.tif 000148
４−（３−ブチル−１−（３−トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル
リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、１３５μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル（例１、１００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。ヨウ化ｎ−ブチル（３０μＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に加温し、２時間撹拌する。ヨウ化ｎ−ブチルの他の一部（１５μＬ、０．１３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一夜撹拌し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：２８ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４６８、ＨＰＬＣ保持時間：１．４７分（Ｖ００１＿００６）
【０２３２】
（例２２）
【化１１６】
0006427506.tif 000149
４−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−メトキシエチル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル
表題化合物は、１−ブロモ−２−メトキシメタンをアルキル化剤として用いて４−（３−ブチル−１−（３−トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル（例２１）と同様に調製する。収量：１５ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４７０、ＨＰＬＣ保持時間：１．３３分（Ｖ００１＿００６）
【０２３３】
（例２３）
【化１１７】
0006427506.tif 000150
４−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジオキソ−３−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル
第１のフラスコ中で、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、１３５μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル（例１、１００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える（溶液Ａ）。他のフラスコ中で、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、１３５μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中１−（３−ブロモプロピル）ピロリジンヒドロブロミド（７０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の溶液に加える（溶液Ｂ）。次いでこの溶液を溶液Ａに加え、得られた混合物を室温で一夜撹拌する。水を加え、混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中メタノールの勾配）により精製する。収量：１５ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝５２３、ＨＰＬＣ保持時間：１．１５分（Ｖ００１＿００６）
【０２３４】
（例２４）
【化１１８】
0006427506.tif 000151
４−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−メトキシプロピル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル
アルゴン雰囲気中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−ベンゾニトリル（例１、５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３−メトキシプロパン（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物をリチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、５５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：４ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝４８４、ＨＰＬＣ保持時間：０．８６分（Ｘ０１８＿Ｓ０１）
【０２３５】
以下の表２の例は、１−ブロモ−３−メトキシプロパンの代わりに適切なハロゲン化アルキルをアルキル化剤として用いて４−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−メトキシプロピル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル（例２４）と同様に調製する。
【０２３６】
【表３】
0006427506.tif 000152
【０２３７】
（例２５）
【化１１９】
0006427506.tif 000153
４−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジオキソ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル
炭酸カリウム（６７ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル（例１、１００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液に加える。３−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン（６０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＮＨ3中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：１２ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４９６、ＨＰＬＣ保持時間：０．９１分（Ｚ０１１＿Ｓ０３）
【０２３８】
（例２６）
【化１２０】
0006427506.tif 000154
４−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジオキソ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル
表題化合物は、４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランをアルキル化剤として用い、反応混合物を室温で２日間撹拌して４−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジオキソ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル（例２５）と同様に調製する。収量：２４ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝５１０、ＨＰＬＣ保持時間：０．９２分（Ｚ０１１＿Ｓ０３）
【０２３９】
（例２７）
【化１２１】
0006427506.tif 000155
４−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル
表題化合物は、４−（クロロメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンをアルキル化剤として用い、反応混合物を室温で２４時間撹拌して４−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジオキソ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル（例２５）と同様に調製する。収量：６０ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝５３３、ＨＰＬＣ保持時間：０．８４分（Ｚ０１１＿Ｓ０３）
【０２４０】
（例２８）
【化１２２】
0006427506.tif 000156
メチル５−（（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）フラン−２−カルボキシレート
表題化合物は、メチル５−（クロロメチル）フラン−２−カルボキシレートをアルキル化剤として用い、反応混合物を室温で５日間撹拌して４−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジオキソ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル（例２５）と同様に調製する。収量：５０ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝５５０、ＨＰＬＣ保持時間：０．９４分（Ｚ０１１＿Ｓ０３）
【０２４１】
（例２９）
【化１２３】
0006427506.tif 000157
５−（（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）フラン−２−カルボン酸
水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、１００μＬ、１００μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中メチル５−（（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）フラン−２−カルボキシレート（例２８、２５ｍｇ、４５μｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で一夜撹拌する。水酸化ナトリウム水溶液の他の一部（４Ｍ、１００μＬ、４００μｍｏｌ）を加え、撹拌を一夜継続する。混合物を塩化水素水溶液（１Ｍ、１００μＬ、１００μｍｏｌ）で酸性化し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：１１ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝５３６、ＨＰＬＣ保持時間：０．９１分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）
【０２４２】
（例３０）
【化１２４】
0006427506.tif 000158
４−（３−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル
炭酸カリウム（６７ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−（メチルスルホニル）エタン（６８ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル（例１、１００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を５０℃で３日間加熱し、次いで逆相ＨＰＬＣにより精製する（第１の精製：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＮＨ3中アセトニトリルの勾配、第２の精製：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）。収量：２２ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝５１８、ＨＰＬＣ保持時間：０．８６分（Ｚ０１１＿Ｓ０３）
【０２４３】
（例３１）
【化１２５】
0006427506.tif 000159
メチル２−（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセテート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）及びアセトニトリル（３０ｍＬ）の混合物中４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル（例１、３．５６ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で０℃に冷却する。温度を５℃以下に維持しながらリチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、６．７ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を加える。温度を１０℃以下に維持しながらブロモ酢酸メチルを１滴ずつ加える。１．５時間後に氷浴を除去し、撹拌を一夜継続する。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：１．８７ｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝４８４、ＨＰＬＣ保持時間：０．９５分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）
【０２４４】
例３１Ａ及び３１Ｂ：例３１の鏡像異性体
ラセミメチル２−（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセテート（例３１、２２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の鏡像異性体をキラル相上分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、１０ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍ、超臨界ＣＯ2中２５％イソ−ＰｒＯＨ＋０．２％ジエチルアミン、４０℃、背圧１２０バール）により分離する。
【０２４５】
（例３１Ａ）
【化１２６】
0006427506.tif 000160
（Ｒ）−メチル２−（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセテート
収量：３０ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４８４、保持時間：６．６６分（早期溶出鏡像異性体）（Ｉ＿ＩＣ＿２５＿ＩＰＲＯＰ＿ＤＥＡ）
【０２４６】
（例３１Ｂ）
【化１２７】
0006427506.tif 000161
（Ｓ）−メチル２−（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセテート
収量：３０ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４８４、保持時間：９．３３分（後期溶出鏡像異性体）（Ｉ＿ＩＣ＿２５＿ＩＰＲＯＰ＿ＤＥＡ）
【０２４７】
（例３２）
【化１２８】
0006427506.tif 000162
２−（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）酢酸
水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、７．２７ｍＬ、７．２７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中メチル２−（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセテート（例３１、１．７６ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌する。水（８０ｍＬ）を加え、混合物をジエチルエーテルで２回抽出する。有機層を捨て、水相を水性塩化水素（１Ｍ）で酸性化し、ジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機層を水及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、減圧下で濃縮する。収量：１．６９ｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝４７０、保持時間：０．８８分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）
【０２４８】
（例３２Ａ）
【化１２９】
0006427506.tif 000163
（Ｒ）−２−（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）酢酸
表題化合物は、（Ｒ）−メチル２−（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセテート（例３１Ａ、３０ｍｇ、６２μｍｏｌ）を出発物質として用いて２−（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）酢酸（例３２）と同様に調製する。収量：２７ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝４７０、保持時間：１．０９分（Ｖ００１＿００６）
【０２４９】
（例３２Ｂ）
【化１３０】
0006427506.tif 000164
（Ｓ）−２−（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）酢酸
表題化合物は、（Ｓ）−メチル２−（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセテート（例３１Ｂ、３０ｍｇ、６２μｍｏｌ）を出発物質として用いて２−（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）酢酸（例３２）と同様に調製する。収量：２３ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝４７０、保持時間：１．０９分（Ｖ００１＿００６）
【０２５０】
（例３３）
【化１３１】
0006427506.tif 000165
２−（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセトアミド
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３８ｍｇ、１００μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７０μＬ、５００μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中２−（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）酢酸（例３２、４７ｍｇ、１００μｍｏｌ）の溶液に加える。２０分後にアンモニア（１，４−ジオキサン中０．５Ｍ、２００μＬ、１００μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＮＨ3中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：２９ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝４６９、ＨＰＬＣ保持時間：０．８４分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）
【０２５１】
（例３４）
【化１３２】
0006427506.tif 000166
２−（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
表題化合物は、ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）をアミンとして用いて２−（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセトアミド（例３３）と同様に調製する。収量：３２ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝４９７、ＨＰＬＣ保持時間：１．６２分（Ｚ０１１＿Ｓ０３）
【０２５２】
例３４Ａ及び３４Ｂ：例３４の鏡像異性体
ラセミ２−（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（例３４、１４７ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の鏡像異性体をキラル相上分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、１０ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍ、超臨界ＣＯ2中２５％イソ−ＰｒＯＨ＋０．２％ジエチルアミン、４０℃、背圧１２０バール）により分離する。
【０２５３】
（例３４Ａ）
【化１３３】
0006427506.tif 000167
（Ｒ）−２−（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
収量：５１ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４９７、保持時間：１．８分（早期溶出鏡像異性体）（Ｉ＿ＩＡ＿２５＿ＩＰＲＯＰ＿ＤＥＡ）
【０２５４】
（例３４Ｂ）
【化１３４】
0006427506.tif 000168
（Ｓ）−２−（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
収量：５３ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４９７、保持時間：２．８分（後期溶出鏡像異性体）（Ｉ＿ＩＡ＿２５＿ＩＰＲＯＰ＿ＤＥＡ）
【０２５５】
（例３５）
【化１３５】
0006427506.tif 000169
４−（３−（２−（１−メチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート（１６１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１０μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中２−（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）酢酸（例３２、２３５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物に加える。５分後にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール（１２３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を一夜撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＮＨ3中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：８６ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝５７５、ＨＰＬＣ保持時間：０．８６分（Ｚ０１１＿Ｓ０３）
【０２５６】
例３５Ａ及び３５Ｂ：例３５の鏡像異性体
ラセミ４−（３−（２−（１−メチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル（例３５、８６ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の鏡像異性体をキラル相上分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、１０ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍ、超臨界ＣＯ2中２０％イソ−ＰｒＯＨ＋０．２％ジエチルアミン、４０℃、背圧１２０バール）により分離する。
【０２５７】
（例３５Ａ）
【化１３６】
0006427506.tif 000170
（Ｒ）−４−（３−（２−（１−メチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル
収量：２７ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝５７５、保持時間：２．３分（早期溶出鏡像異性体）（Ｉ＿ＡＳＨ＿２０＿ＩＰＲＯＰ＿ＤＥＡ）
【０２５８】
（例３５Ｂ）
【化１３７】
0006427506.tif 000171
（Ｓ）−４−（３−（２−（１−メチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル
収量：２８ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝５７５、保持時間：２．９分（後期溶出鏡像異性体）（Ｉ＿ＡＳＨ＿２０＿ＩＰＲＯＰ＿ＤＥＡ）
【０２５９】
（例３６）
【化１３８】
0006427506.tif 000172
２−（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アセトアミド
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３８ｍｇ、１００μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３５μＬ、２５０μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中２−（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）酢酸（例３２、４７ｍｇ、１００μｍｏｌ）の溶液に加える。３０分後にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中１−（２−アミノエチル）イミダゾリジン−２−オン（１８ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３５μＬ、２５０μｍｏｌ（μＬ））の溶液を加え、混合物を室温で一夜撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＮＨ3中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：２５ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝５８１、ＨＰＬＣ保持時間：０．９７分（００１＿ＣＡ０４）
【０２６０】
以下の表３の例は、１−（２−アミノエチル）イミダゾリジン−２−オンの代わりに適切なアミンを出発物質として用いて２−（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アセトアミド（例３６）と同様に調製する。
【０２６１】
【表４】
0006427506.tif 000173
0006427506.tif 000174
0006427506.tif 000175
0006427506.tif 000176
0006427506.tif 000177
0006427506.tif 000178
0006427506.tif 000179
0006427506.tif 000180
【０２６２】
（例３７）
【化１３９】
0006427506.tif 000181
４−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキサミド
アセトニトリル（５ｍＬ）中４−ニトロフェニル４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキシレート（中間体３７、２００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）及び（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタンアミン（１９３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：９２ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝６２３、ＨＰＬＣ保持時間：０．６６分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）
【０２６３】
（例３８）
【化１４０】
0006427506.tif 000182
４−（４−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキサミド
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中４−ニトロフェニル４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキシレート（中間体３７、５１ｍｇ、８μｍｏｌ）及びジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、２２０μＬ、４４０μｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＮＨ3中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：１４ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝４８３、ＨＰＬＣ保持時間：１．０３分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）
【０２６４】
（例３９）
【化１４１】
0006427506.tif 000183
４−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキサミド
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中４−ニトロフェニル４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキシレート（中間体３７、５８ｍｇ、１００μｍｏｌ）の溶液をアセトニトリル（０．５ｍＬ）中２−メトキシエタンアミン（４３μＬ、５００μｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を室温で２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＮＨ3中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：３３ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝５１３、ＨＰＬＣ保持時間：０．９８分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）
【０２６５】
以下の表４の例は、２−メトキシエタンアミンの代わりに適切なアミンを出発物質として用いて４−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキサミド（例３９）と同様に調製する。
【０２６６】
【表５】
0006427506.tif 000184
0006427506.tif 000185
0006427506.tif 000186
【０２６７】
（例４０）
【化１４２】
0006427506.tif 000187
メチル４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）中４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル（例１、６０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中水素化ナトリウム（鉱油中６０％、７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加える。２０分後にクロロギ酸メチル（１１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一夜撹拌する。水素化ナトリウムの他の一部（鉱油中６０％、３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加える。２時間後に混合物を水及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで希釈し、次いで分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＮＨ3中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：８ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝４７０、ＨＰＬＣ保持時間：１．１４分（Ｖ０１１＿Ｓ０１）
【０２６８】
（例４１）
【化１４３】
0006427506.tif 000188
２−メトキシエチル４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキシレート
乾燥テトラヒドロフラン（５００μＬ）中２−メトキシエタノール（７μＬ、８９μｍｏｌ）の溶液を−７８℃で冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理する。３０分後に４−ニトロフェニル４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキシレート（中間体３７、５０ｍｇ、８７μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。水を加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＮＨ3中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：８ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝５１４、ＨＰＬＣ保持時間：０．６４分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）
【０２６９】
（例４２）
【化１４４】
0006427506.tif 000189
ネオペンチル４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキシレート
乾燥テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中２，２−ジメチル−１−プロパノール（９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理する。２０分後にテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中４−ニトロフェニル４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキシレート（中間体３７、６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で５時間撹拌する。２，２−ジメチル−１−プロパノールの他の一部（９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一夜撹拌する。２，２−ジメチル−１−プロパノールの他の一部（１８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２時間加熱する。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー（勾配シクロヘキサン〜シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製する。収量：１２ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝５２６、ＨＰＬＣ保持時間：０．７６分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）
【０２７０】
（例４３）
【化１４５】
0006427506.tif 000190
４−（３−（メチルスルホニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２６μＬ、１８２μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６００μＬ）中４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル（例１、２５ｍｇ、６１μｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹拌する。塩化メタンスルホニル（６μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２．５時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＮＨ3中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：１３ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝４９０、ＨＰＬＣ保持時間：０．９５分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）
【０２７１】
（例４４）
【化１４６】
0006427506.tif 000191
メチル４−（４−（４−シアノフェニル（Cyanophenylcyanophenyl））−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イルスルホニル）チオフェン−２−カルボキシレート
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０μＬ）の混合物中４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル（例１、４１ｍｇ、１００μｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を５分間撹拌し、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中メチル４−（クロロスルホニル）チオフェン−２−カルボキシレート（４８ｍｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を４５℃で一夜撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：２４ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝６１６、ＨＰＬＣ保持時間：１．３０分（００１＿ＣＡ０４）
【０２７２】
以下の表５の例は、適切な塩化スルホニルを出発物質として用いてメチル４−（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イルスルホニル）チオフェン−２−カルボキシレート（例４４）と同様に調製する。
【０２７３】
【表６】
0006427506.tif 000192
0006427506.tif 000193
【０２７４】
（例４５）
【化１４７】
0006427506.tif 000194
４−（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イルスルホニル）ブタン酸
水（２００ｍＬ）中水酸化リチウム（２ｍｇ、８４μｍｏｌ）の溶液を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中メチル４−（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イルスルホニル）ブタノエート（例４４．１０、１９ｍｇ、３３μｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を室温で２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：６ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝５６２、ＨＰＬＣ保持時間：０．９１分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）
【０２７５】
（例４６）
【化１４８】
0006427506.tif 000195
４−（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イルスルホニル）チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は、メチル４−（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イルスルホニル）チオフェン−２−カルボキシレート（例４４、２２ｍｇ、３６μｍｏｌ）を出発物質として用いて４−（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イルスルホニル）ブタン酸（例４５）と同様に調製する。収量：９ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝６０２、ＨＰＬＣ保持時間：０．９４分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）
【０２７６】
（例４７）
【化１４９】
0006427506.tif 000196
４−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキサミド
メチルアミン（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、６９μＬ、１３８μｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）中４−ニトロフェニル４−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキシレート（中間体３８、３０ｍｇ、４６μｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を室温で２０分間撹拌し、逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ（商標）ＳＢ−Ｃ18、水、０．１５％ギ酸中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：２２ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝５４７、ＨＰＬＣ保持時間：１．０１分（Ｚ０１７＿Ｓ０４）
【０２７７】
例４７Ａ及び４７Ｂ：例４７の鏡像異性体
ラセミ４−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキサミド（例４７、５０ｍｇ、９１μｍｏｌ）の鏡像異性体をキラル相上分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ、１０ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍ、超臨界ＣＯ2中３０％ＭｅＯＨ＋０．２％ジエチルアミン、４０℃、背圧１２０バール）により分離する。
【０２７８】
（例４７Ａ）
【化１５０】
0006427506.tif 000197
（Ｓ）−４−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキサミド
収量：２２ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝５４７、保持時間：１．２８分（早期溶出鏡像異性体）（Ｉ＿ＩＢ＿３０＿ＭｅＯＨ＿ＤＥＡ）
【０２７９】
（例４７Ｂ）
【化１５１】
0006427506.tif 000198
（Ｒ）−４−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキサミド
収量：２２ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝５４７、保持時間：２．２９分（後期溶出鏡像異性体）（Ｉ＿ＩＢ＿３０＿ＭＥＯＨ＿ＤＥＡ）
【０２８０】
以下の表６の例は、適切なアミンを出発物質として用いて４−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキサミド（例４７）と同様に調製する。
【０２８１】
【表７】
0006427506.tif 000199
【０２８２】
（例４８）
【化１５２】
0006427506.tif 000200
（Ｓ）−４−（３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中１．８Ｍ、６２μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中（Ｓ）−４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（例１８Ａ、５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に加える。ヨウ化メチル（８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌する。水を加え、混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ（商標）ＳＢ−Ｃ18、水、０．１５％ギ酸中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：２０ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝５０４、ＨＰＬＣ保持時間：１．０４分（Ｚ０１７＿Ｓ０４）
【０２８３】
（例４９）
【化１５３】
0006427506.tif 000201
４−（１−３−（ジフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−２，５−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
表題化合物は、４−（１−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（例１９、６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて（Ｓ）−４−（３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（例４８）と同様に調製する。収量：２０ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝４８６、ＨＰＬＣ保持時間：０．９９分（Ｚ０１７＿Ｓ０４）
【０２８４】
（例５０）
【化１５４】
0006427506.tif 000202
４−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メチル−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物は、４−ニトロフェニル４−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキシレート（中間体３９、１６ｍｇ、２５μｍｏｌ）を出発物質として用いて４−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキサミド（例４７）と同様に調製する。収量：９ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝５２９、ＨＰＬＣ保持時間：０．９７分（Ｚ０１７＿Ｓ０４）
【０２８５】
（例５１）
【化１５５】
0006427506.tif 000203
４−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−エチル−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物は、４−ニトロフェニル４−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキシレート（中間体３９、３４ｍｇ、５３μｍｏｌ）を出発物質として用い、メチルアミンをエチルアミンで置き換えて４−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキサミド（例４７）と同様に調製する。収量：１０ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝５４３、ＨＰＬＣ保持時間：１．０２分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）
【０２８６】
（例５２）
【化１５６】
0006427506.tif 000204
４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−フルオロベンゾニトリル
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５１ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）中１−（（４−シアノ−２−フルオロフェニル）（２−エトキシ−６−オキソシクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（中間体４１、１．８２ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を超音波浴中で２０分間振とうする。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ギ酸中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：６９５ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４３０、ＨＰＬＣ保持時間：１．０１分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）
【０２８７】
以下の表７の例は、表に示すような適切な出発物質を用い、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの代わりにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを塩基として用いて４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（例５２）と同様に調製する。
【０２８８】
【表８】
0006427506.tif 000205
【０２８９】
（例５３）
【化１５７】
0006427506.tif 000206
４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メトキシベンゾニトリル
アルゴン雰囲気中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中４−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（中間体５０、２１ｍｇ、４２μｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ、４μｍｏｌ）の混合物を１４０℃で一夜加熱する。混合物を室温に冷却し、メタノールで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：４ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝４４２、ＨＰＬＣ保持時間：０．８７分（Ｚ０１１＿Ｓ０３）
【０２９０】
（例５４）
【化１５８】
0006427506.tif 000207
４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−（エチルスルホニル）ベンゾニトリル
リン酸トリエチル（４．６ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）及び五酸化リン（２．５４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で一夜加熱し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４５ｍＬ）で希釈する。シクロヘキサン−１，３−ジオン（３．７７ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）、３−（エチルスルホニル）−４−ホルミルベンゾニトリル（５．００ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）及び１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（４．５７ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ（商標）ＳＢ−Ｃ18、水、０．１５％ギ酸中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：９３０ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル：［Ｍ＋Ｈ］+＝５０４、ＨＰＬＣ保持時間：１．０２分（Ｚ０１７＿Ｓ０４）
【０２９１】
例５４Ａ及び５４Ｂ：例５４の鏡像異性体
ラセミ４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−（エチルスルホニル）ベンゾニトリル（例５４、６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の鏡像異性体をキラル相上分取超臨界流体クロマトグラフィー（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ、１０ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍ、超臨界ＣＯ2中２０％ＭｅＯＨ、４０℃、背圧１２０バール）により分離する。
【０２９２】
（例５４Ａ）
【化１５９】
0006427506.tif 000208
（Ｓ）−４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−（エチルスルホニル）ベンゾニトリル
収量：２７ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝５０４、保持時間：２．１３分（早期溶出鏡像異性体）（Ｉ＿ＩＢ＿２０＿ＭｅＯＨ＿ＤＥＡ）
【０２９３】
（例５４Ｂ）
【化１６０】
0006427506.tif 000209
（Ｒ）−４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−（エチルスルホニル）ベンゾニトリル
収量：２８ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝５０４、保持時間：３．３３分（後期溶出鏡像異性体）（Ｉ＿ＩＢ＿２０＿ＭｅＯＨ＿ＤＥＡ）
【０２９４】
（例５５）
【化１６１】
0006427506.tif 000210
４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル
アセトニトリル（１０ｍＬ）中４−（アミノ（６−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−メチルベンゾニトリル塩酸塩（中間体５２、１．０６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、１，１−カルボニルジイミダゾール（４９５ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６８５μＬ、４．８７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一夜撹拌する。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。相を分離し、有機層を減圧下で濃縮する。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：３６４ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝４２６、ＨＰＬＣ保持時間：０．６５分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）
【０２９５】
（例５６）
【化１６２】
0006427506.tif 000211
３−クロロ−４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル
表題化合物は、４−（アミノ（６−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）シクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−クロロベンゾニトリル塩酸塩（中間体５４、６２０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル（例５５）と同様に調製する。収量：１９１ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝４４６、ＨＰＬＣ保持時間：０．６５分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）
【０２９６】
（例５７）
【化１６３】
0006427506.tif 000212
４−（２，５−ジオキソ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
アセトニトリル（１５ｍＬ）中４−（アミノ（６−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）シクロヘキサ−１−エニル）メチル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル塩酸塩（中間体５７、９７０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、１，１−カルボニルジイミダゾール（３９２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６８μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌する。すべての揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をイソプロパノールで処理する。沈殿物をろ過し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥する。収量：８００ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝４９１、ＨＰＬＣ保持時間：０．５５分（Ｘ０１２＿Ｓ０２）
【０２９７】
（例５８）
【化１６４】
0006427506.tif 000213
４−（３−エチル−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
臭化エチル（１８μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中４−（２，５−ジオキソ１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（例１８、６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を室温で一夜撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＮＨ3中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：１８ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝５１８、ＨＰＬＣ保持時間：０．８１分（００４＿ＣＡ０５）
【０２９８】
以下の表８の例は、表に示す適切なアルキルハロゲン化物及び精製方法（方法Ａ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＮＨ3中アセトニトリルの勾配、方法Ｂ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中メタノールの勾配、方法Ｃ：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）を用いて４−（３−エチル−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（例５８）と同様に調製する。
【０２９９】
【表９】
0006427506.tif 000214
【０３００】
（例５９）
【化１６５】
0006427506.tif 000215
（Ｓ）−４−（３−（シアノメチル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中（Ｓ）−４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（例１８Ａ、５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２０分間撹拌する。２−ヨードアセトニトリル（７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一夜撹拌する。２−ヨードアセトニトリルの他の一部（７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一夜撹拌する。２−ヨードアセトニトリルの他の一部（１４μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌し、水で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：６ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝５２９、ＨＰＬＣ保持時間：１．０５分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）
【０３０１】
（例６０）
【化１６６】
0006427506.tif 000216
エチル２−（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロアセテート
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル（例１、２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却する。リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、２７０μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌する。エチル２−ブロモ−２−フルオロアセテート（１３５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に加温し、一夜撹拌する。水を加え、混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：７０ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝５１６、ＨＰＬＣ保持時間：０．６７分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）
【０３０２】
（例６１）
【化１６７】
0006427506.tif 000217
２−（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド
トリエチルアミン（５５μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中２−（４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロパン酸（中間体５９、５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１０分間撹拌する。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌する。エタノールアミン（１５μＬ、０．２５ｍｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：３９ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝５２７、ＨＰＬＣ保持時間：０．８６分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）
【０３０３】
（例６２）
【化１６８】
0006427506.tif 000218
２−（４−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ステップ１：
２−（４−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）酢酸
ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（例１８、４４０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を室温で３時間撹拌する。ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの他の一部（２００μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌する。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。相を分離し、有機層を減圧下で濃縮する。残留物をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、混合物をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で６時間撹拌する。すべての揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をさらなる精製なしで次のステップに直接用いる。収量：４６０ｍｇ
【０３０４】
ステップ２：
２−（４−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
トリエチルアミン（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中２−（４−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）酢酸（ステップ１、２５ｍｇ、４５μｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で５分間撹拌する。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌する。ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．１２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：２２ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝５７５、ＨＰＬＣ保持時間：１．０２分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）
【０３０５】
以下の表９の例は、適切なアミンを試薬として用いて２−（４−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（例６２）と同様に調製し、生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）により精製する。
【０３０６】
【表１０】
0006427506.tif 000219
0006427506.tif 000220
【０３０７】
（例６３）
【化１６９】
0006427506.tif 000221
３−メチル−４−（３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）中４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル（例５５、６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２０分間撹拌する。ヨウ化メチル（１６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一夜撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：１３ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝４４０、ＨＰＬＣ保持時間：０．６５分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）
【０３０８】
（例６４）
【化１７０】
0006427506.tif 000222
４−（３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
炭酸セシウム（２６５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（５１μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中４−（２，５−ジオキソ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（例５７、２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２時間撹拌する。酢酸エチルを加え、混合物を水で３回抽出する。有機層をＭｇ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配９９：１〜９７：３）により精製する。収量：１３４ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝５０５、ＨＰＬＣ保持時間：０．６０分（Ｘ０１２＿Ｓ０２）
【０３０９】
（例６５）
【化１７１】
0006427506.tif 000223
４−（３−メチル−２，５−ジオキソ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル
炭酸セシウム（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（６μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中４−（２，５−ジオキソ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル（例１４、２５ｍｇ、６１μｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を室温で１時間撹拌し、アセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：１３ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝４２７、ＨＰＬＣ保持時間：１．０２分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）
【０３１０】
（例６６）
【化１７２】
0006427506.tif 000224
３−メチル−４−（３−（メチルスルホニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル（例５５、６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２０分間撹拌する。塩化メタンスルホニル（２２μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一夜撹拌する。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（１０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の他の一部を加え、混合物を１時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：２８ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝５０４、ＨＰＬＣ保持時間：０．７１分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）
【０３１１】
（例６７）
【化１７３】
0006427506.tif 000225
３−クロロ−４−（３−（メチルスルホニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中３−クロロ−４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル（例５６、６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２０分間撹拌する。塩化メタンスルホニル（２１μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一夜撹拌する。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。相を分離し、有機相を減圧下で濃縮する。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：４０ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝５２４、ＨＰＬＣ保持時間：０．７０分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）
【０３１２】
（例６８）
【化１７４】
0006427506.tif 000226
（Ｓ）−３−（メチルスルホニル）−４−（３−（メチルスルホニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル
（Ｓ）−４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（例１８Ａ、５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の懸濁液に加え、混合物を室温で１０分間撹拌する。塩化メタンスルホニル（１６μＬ、０．２２ｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２時間加熱する。混合物を室温に冷却し、水（０．５ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：３７ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝５６８、ＨＰＬＣ保持時間：０．８１分（００５＿ＣＡ０１）
【０３１３】
（例６９）
【化１７５】
0006427506.tif 000227
４−（３−（メチルスルホニル）−２，５−ジオキソ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル
４−（２，５−ジオキソ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル（例１４、４０ｍｇ、９７μｍｏｌ）を水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物に加え、混合物を室温で３分間撹拌する。塩化メタンスルホニル（１５μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間加熱する。混合物を室温に冷却し、水、アセトニトリル及び酢酸で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：３２ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝４９１、ＨＰＬＣ保持時間：１．０１分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）
【０３１４】
（例７０）
【化１７６】
0006427506.tif 000228
４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（２２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）中４−ニトロフェニル４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキシレート（中間体３７、４０ｍｇ、５９μｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で一夜撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：１２ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝４５５、ＨＰＬＣ保持時間：１．０５分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）
【０３１５】
以下の表１０の例は、適切なアミンを用いて４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキサミド（例７０）と同様に調製する。
【０３１６】
【表１１】
0006427506.tif 000229
0006427506.tif 000230
0006427506.tif 000231
【０３１７】
（例７１）
【化１７７】
0006427506.tif 000232
４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−Ｎ−（１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ4−チオピラン−４−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキサミド
エタノール（１０ｍＬ）中４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキサミド（中間体６０、１３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液をアセトン／ドライアイス浴により−７８℃に冷却する。水性過酸化水素（１Ｍ、５０μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌する。メチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）（１ｍｇ、４μｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で２時間撹拌する。水性アスコルビン酸ナトリウム（１０％、３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を加え、沈殿物をろ過し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＮＨ3中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：２２ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝５７１、ＨＰＬＣ保持時間：０．５１分（００４＿ＣＡ０７）
【０３１８】
（例７２）
【化１７８】
0006427506.tif 000233
４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−Ｎ−（１−イミノ−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキサミド
４−（４−シアノフェニル）−２，５−ジオキソ−Ｎ−（１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ4−チオピラン−４−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキサミド（例７１、６７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）中Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシアミン（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で一夜撹拌する。すべての揮発性物質を減圧下で除去し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：１８ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝５８６、ＨＰＬＣ保持時間：０．９２分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）
【０３１９】
（例７３）
【化１７９】
0006427506.tif 000234
４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８８μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸４−ニトロフェニル（７８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）中４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルベンゾニトリル（例５５、５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で一夜撹拌する。メチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、９７μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一夜撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：３５ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝４８３、ＨＰＬＣ保持時間：０．７４分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）
【０３２０】
（例７４）
【化１８０】
0006427506.tif 000235
４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−Ｎ−エチル−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキサミド
表題化合物は、メチルアミンの代わりにエチルアミンを試薬として用いて４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキサミド（例７３）と同様に調製する。収量：４５ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝４９７、ＨＰＬＣ保持時間：０．７７分（Ｘ０１２＿Ｓ０１）
【０３２１】
（例７５）
【化１８１】
0006427506.tif 000236
（Ｓ）−４−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸４−ニトロフェニル（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）中（Ｓ）−４−（２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（例１８Ａ、５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で一夜撹拌する。４−ジメチルアミノピリジン（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸４−ニトロフェニル（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の他の一部を加え、混合物を一夜撹拌する。炭酸アンモニウム（２９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一夜撹拌する。水を加え、混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：１９ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝５３３、ＨＰＬＣ保持時間：１．０２分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）
【０３２２】
以下の表１１の例は、適切なアミンを試薬として、また表に示す精製方法（方法Ａ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）−フェニル、水、０．１％ＴＦＡ中メタノールの勾配、方法Ｂ：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）を用いて（Ｓ）−４−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジオキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキサミド（例７５）と同様に調製する。
【０３２３】
【表１２】
0006427506.tif 000237
0006427506.tif 000238
0006427506.tif 000239
【０３２４】
（例７６）
【化１８２】
0006427506.tif 000240
４−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−２，５−ジオキソ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸４−ニトロフェニル（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）中４−（２，５−ジオキソ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロキナゾリン−４−イル）ベンゾニトリル（例１４、４０ｍｇ、９７μｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で３時間撹拌する。シクロプロピルアミン（２０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）−Ｃ18、水、０．１％ＴＦＡ中アセトニトリルの勾配）により精製する。収量：２０ｍｇ、ＥＳＩ質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ］+＝４９６、ＨＰＬＣ保持時間：１．０８分（Ｚ０１８＿Ｓ０４）
【０３２５】
以下の表１２の例は、適切なアミンを試薬として用いて４−（４−シアノフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−２，５−ジオキソ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−３（４Ｈ）−カルボキサミド（例７６）と同様に調製する。
【０３２６】
【表１３】
0006427506.tif 000241
【実施例】
【０３２７】
本発明の他の特徴及び利点は、本発明の原理を例として示す以下のより詳細な実施例から明らかになる。
【０３２８】
ヒト好中球エラスターゼアッセイ
材料：ヒト好中球エラスターゼをＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ（カタログ番号：３２４６８１）から、エラスターゼ基質ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣをＢａｃｈｅｍ（カタログ番号：Ｉ−１２７０）から購入した。他のすべての材料は、最高の品質等級の市販のものであった。
【０３２９】
以下の緩衝液を用いた。化合物緩衝液：１００ｍＭトリス、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．５に調整；アッセイ緩衝液：１００ｍＭトリス、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．５に調整、０．０１％ＢＳＡを含む。
【０３３０】
アッセイ条件：試験化合物は、ＤＭＳＯで、その後、化合物緩衝液で前希釈した（最終５％ＤＭＳＯ）。５μＬのこれらの化合物希釈物を黒色３８４ウエルＯｐｔｉＰｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号：６００７２７０）で１０μＬの好中球エラスターゼ（アッセイ緩衝液中９ｎｇ／ｍｌ）と混合し、室温で１５分間インキュベートした。その後、アッセイ緩衝液中１０μＬ基質溶液を加え（最終濃度２５０μＭ）、プレートを室温で６０分間インキュベートする。酵素の不活性化後、蛍光強度を３８０ｎｍ励起及び４６０ｎｍ発光波長で測定した。
【０３３１】
各プレートは、高値対照（ＤＭＳＯ＋酵素＋基質）を含むウエル及び低値対照（ＤＭＳＯ＋不活性化酵素＋基質）を含むウエルを含んでいる。ＩＣ50値は、可変勾配を有するシグモイド濃度反応曲線を用いて推定した。低値の平均を０％、高値の平均を１００％とした。好中球エラスターゼアッセイにおける選択した化合物のＩＣ50値を表１３に示す。
【０３３２】
【表１４】
0006427506.tif 000242
0006427506.tif 000243
0006427506.tif 000244
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【０３３３】
ヒト血漿における好中球エラスターゼ阻害活性の検出のためのアッセイ
ヒト健常ドナーから得られたクエン酸処理血液をザイモサン懸濁液と混合し、室温でインキュベートする。これにより、好中球の刺激及び好中球エラスターゼの血漿中への放出がもたらされる。刺激された血液を遠心分離して、好中球エラスターゼ富化血漿を得る。
【０３３４】
ザイモサン希釈標準溶液の調製：
ザイモサン（１００ｍｇ）を生理食塩水（０．９％、１０ｍＬ）と混合し、４℃で最長１週間保存する（注：ザイモサンは、生理食塩水に溶解せず、懸濁液として用いられる）。
【０３３５】
全血刺激：
１つの４５ｍｌ血液試料をクエン酸塩（３．１３％、５ｍＬ）を含む５０ｍｌ管に採取し、管を緩やかに４回反転させる。
血液試料を採取した直後に、ザイモサン希釈標準溶液（５ｍＬ）を加える。
ザイモサン希釈標準溶液の添加後に、管に蓋をし、緩やかに混合し、２０ｒｐｍの振とう機上で２２℃で１５分間インキュベートする。
インキュベーション時間の後に１０ｍｌ部分試料を作製する。
Ｊｏｕａｎ遠心分離機で１５ｍｌ管を４℃で８００ｇで１５分間遠心分離する。
血漿を採取し、１〜５ｍｌ部分試料を作製する。
血漿を−８０℃で保存する。
【０３３６】
様々な濃度の好中球エラスターゼ阻害薬を血漿とともにインキュベートする。その後、ヒト好中球アッセイについて述べたのと同様の方法で蛍光発生基質ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍカタログ番号Ｉ−１２７０、基質濃度：２５０μＭ、ｐＨ７．５、２５ｍＭトリス緩衝液、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ）を用いて酵素活性を測定する。用量反応曲線を作成して、阻害薬のＥＣ50を計算する。データの解析は、バックグラウンド蛍光を差し引いた後の媒体対照の蛍光と比較した試験化合物の存在下での蛍光の割合の計算により行い、好中球エラスターゼ酵素の阻害薬は、１００％対照（無阻害）と０％対照（完全阻害）との間の値をもたらす。選択した化合物のヒト血漿シフトは、以下の式を用いて計算することができる。
ヒト血漿シフト＝（ヒト血漿アッセイにおけるＥＣ50）／（ヒト好中球エラスターゼアッセイにおけるＩＣ50）
【０３３７】
上述のヒト血漿アッセイにおける選択した化合物のＥＣ50値を表１４に示す。
【表１５】
0006427506.tif 000250
【０３３８】
ヒト肝ミクロソームを用いた代謝安定性の測定のためのアッセイ
試験化合物の代謝分解を、プールしたヒト肝ミクロソームを用いて３７℃でアッセイする。１時点当たり１００μｌの最終インキュベーション容積は、トリス緩衝液ｐＨ７．６（０．１Ｍ）、塩化マグネシウム（５ｍＭ）、ミクロソームタンパク質（１ｍｇ／ｍｌ）及び１μＭの最終濃度の試験化合物を含む。３７℃での短いプレインキュベーション期間の後、反応を、ベータ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸還元型（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）の添加により開始させ、種々の時点の後に部分試料をアセトニトリル中に移すことにより終結させる。さらに、ＮＡＤＰＨ非依存的分解を、ＮＡＤＰＨを用いずに最終時点に終了させるインキュベーションにおいてモニターする。ＮＡＤＰＨ非依存的インキュベーションの後の残存試験化合物［％］は、パラメーターｃ（対照）（代謝安定性）により反映される。クエンチしたインキュベーション物を遠心分離（１００００ｇ、５分）によりペレット化する。上清の部分試料をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより親化合物についてアッセイする。半減期（ｔ1/2ＩＮＶＩＴＲＯ）は、濃度−時間プロファイルの半対数プロットの勾配により決定する。固有クリアランス（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ）は、インキュベーション物におけるタンパク質の量を考慮することにより以下のように計算する。
ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ［μｌ／分／ｍｇタンパク質］＝（ｌｎ２／（半減期［分］*タンパク質含量［ｍｇ／ｍｌ］））*１０００
【０３３９】
上述の代謝安定性アッセイにおける選択した化合物の半減期（ｔ1/2ＩＮＶＩＴＲＯ）値を表１５に示す。
【表１６】
0006427506.tif 000251
【０３４０】
ヒト肝細胞を用いた代謝安定性の測定のためのアッセイ
試験化合物の代謝分解を、ヒト肝細胞懸濁液においてアッセイする。ヒト肝細胞（一般的に冷凍保存された）を５％種血清を含む適切な緩衝システム（例えば、ダルベッコの修正イーグル培地＋３．５μｇグルカゴン／５００ｍＬ、２．５ｍｇインスリン／５００ｍＬ及び３．７５ｍｇ／５００ｍＬヒドロコルチゾン）中でインキュベートする。インキュベーター（３７℃、１０％ＣＯ2）中で（一般的に）３０分のプレインキュベーションの後に、５μｌの試験化合物溶液（８０μＭ；培地で１：２５に希釈したＤＭＳＯ中２ｍＭ保存溶液からの）を３９５μｌ肝細胞懸濁液に加える（０．２５〜５*１０6細胞／ｍＬの範囲、一般的に１*１０6細胞／ｍＬの細胞密度；試験化合物の最終濃度１μＭ、最終ＤＭＳＯ濃度０．０５％）。細胞を６時間インキュベートし（インキュベーター、回転振とう機）、０、０．５、１、２、４及び６時間目に試料（２５μｌ）を採取する。試料をアセトニトリル中に移し、遠心分離（５分）によりペレット化する。上清を新たな９６ディープウエルプレートに移し、窒素中で蒸発させ、再懸濁する。親化合物の減少をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析する。固有クリアランスＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣを以下のように計算する。
ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＝用量／ＡＵＣ＝（Ｃ0／ＣＤ）／（ＡＵＤ＋ｃlast／ｋ）*１０００／６０
（Ｃ0：インキュベーション物中の初期濃度［μＭ］、ＣＤ：生細胞の細胞密度［１０6細胞／ｍＬ］、ＡＵＤ：データ下面積［μＭ*時］、ｃlast：最終データポイントの濃度［μＭ］、ｋ：親化合物の減少の回帰直線の勾配［時-1］）
【０３４１】
計算ｉｎ  ｖｉｔｒｏ肝固有クリアランスは、以下のように肝臓モデル（完全撹拌モデル(well stirred model)）を用いることにより固有ｉｎ  ｖｉｖｏ肝クリアランスにスケールアップし、肝ｉｎ  ｖｉｖｏ血液クリアランス（ＣＬ）を予測するために用いることができる。
ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮＶＩＶＯ［ｍｌ／分／ｋｇ］＝（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ［μＬ／分／１０6細胞］*肝細胞充実度［１０6細胞／ｇ肝臓］*肝臓因子［ｇ／ｋｇ体重］／１０００
ＣＬ［ｍｌ／分／ｋｇ］＝ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮＶＩＶＯ［ｍｌ／分／ｋｇ］*肝血流量［ｍｌ／分／ｋｇ］／（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮＶＩＶＯ［ｍｌ／分／ｋｇ］＋肝血流量［ｍｌ／分／ｋｇ］）
Ｑh［％］＝ＣＬ［ｍｌ／分／ｋｇ］／肝血流量［ｍｌ／分／ｋｇ］
（肝細胞充実度、ヒト：１２０*１０6細胞／ｇ肝臓；肝臓因子、ヒト：２５．７ｇ／ｋｇ体重；血流量、ヒト：２１ｍｌ／（分*ｋｇ））
【０３４２】
上述の代謝安定性アッセイにおける選択した化合物の予測されたヒト肝ｉｎ  ｖｉｖｏ血液クリアランス（ＣＬ）を表１６に示す。
【表１７】
0006427506.tif 000252
【０３４３】
ヒトＣＡＣＯ−２細胞を横切る薬物の輸送の測定のためのアッセイ
該アッセイは、細胞膜を通過する化合物の能力、経口吸収の程度並びに化合物が取り込み及び／又は排出輸送により能動的に輸送されるかどうかに関する情報を提供する。極性融合性ヒト癌を横切る透過性の測定のために、透過性フィルター支持体上に成長させた結腸癌腫細胞２（Ｃａｃｏ−２）細胞単層をｉｎ  ｖｉｔｒｏ吸収モデルとして用いる。
【０３４４】
Ｃａｃｏ−２単層を横切る化合物の見かけの透過係数（ＰＥ）は、頂端側から基底側への（ＡＢ）（吸収）及び基底側から頂端側への（ＢＡ）（分泌）輸送方向で測定する（ｐＨ７．２、３７℃）。Ｃａｃｏ−２細胞上に発現する排出及び取込みトランスポーターにより媒介される受動透過性並びに能動輸送メカニズムの両方による、ＡＢ透過性（ＰＥＡＢ）は、腸から血液中への薬物の吸収を、ＢＡ透過性（ＰＥＢＡ）は、血液から腸内への薬物の分泌を意味する。化合物は、ＡＢ透過性を、公知のｉｎ  ｖｉｔｒｏ透過性及びヒトにおける経口吸収を有する参照化合物のＡＢ透過性と比較することによって、透過性／吸収クラスに帰属される。両方の輸送方向の同じ又は同様な透過性は、受動透過を示し、一定方向の透過性は、さらなる能動輸送メカニズムを暗示する。ＰＥＡＢより高いＰＥＢＡは、頂端側排出トランスポーター（Ｐ−ｇｐのような）及び／又は基底側取込みトランスポーターの関与を示唆し、ＰＥＢＡ透過性より高いＰＥＡＢは、頂端側取込みトランスポーター（ＰｅｐＴ１のような）及び／又は基底側排出トランスポーター（ＭＲＰ３のような）の関与を示唆する。能動輸送は濃度依存的に飽和性である。
【０３４５】
Ｃａｃｏ−２細胞（１〜２*１０5細胞／ｃｍ2面積）をフィルターインサート（Ｃｏｓｔａｒトランスウエルポリカーボネート又はＰＥＴフィルター、孔径０．４μｍ）上に播種し、１０〜２５日間培養（ＤＭＥＭ）。化合物を適切な溶媒（ＤＭＳＯのような、１〜２０ｍＭ保存溶液）に溶解する。保存溶液をＨＴＰ−４緩衝液（１２８．１３ｍＭ  ＮａＣｌ、５．３６ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＳＯ4、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ2、４．１７ｍＭ  ＮａＨＣＯ3、１．１９ｍＭ  Ｎａ2ＨＰＯ4ｘ７Ｈ2Ｏ、０．４１ｍＭ  ＮａＨ2ＰＯ4ｘＨ2Ｏ、１５ｍＭへペス、２０ｍＭグルコース、ｐＨ７．２）で希釈して、輸送溶液を調製する（一般的に１０μＭ化合物、最終ＤＭＳＯ≦０．５％）。輸送溶液（ＴＬ）は、Ａ−Ｂ又はＢ−Ａ透過性をそれぞれ測定するために頂端側又は基底側ドナー側に加える（３つのフィルター複製物）。レシーバー側は、２％ＢＳＡを添加したＨＴＰ−４緩衝液を含んでいる。試料は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ又はシンチレーション計数法による濃度測定のためにドナー側から実験の開始及び終了時に、レシーバー側からも２時間までの様々な時間間隔で採取する。試料採取したレシーバー容積は、新たなレシーバーにより取り替える。
【０３４６】
上述のＣａｃｏ−２薬物輸送アッセイにおける選択した化合物の見かけの透過係数（ＰＥＡＢ及びＰＥＢＡ）並びに排出比（ＰＥＢＡ／ＰＥＡＢ）を表１７に示す。
【表１８】
0006427506.tif 000253
【０３４７】
ジヒドロピリミジノン窒素においてカルバモイル（Ｒ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−）置換基を有する米国特許出願公開第２０１１／００３４４３３号に開示されている二環式例３８と比較して、ジヒドロピリミジノン窒素においてカルバモイル（Ｒ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−）置換基を有する本発明の多くの例は、ＡＢ透過性の改善及び／又は排出比の低下を示している。
【０３４８】
水溶解度の測定のためのアッセイ
化合物の水溶解度は、水性緩衝液（２．５％ＤＭＳＯを含む）に溶解する量をアセトニトリル／水（１／１）溶液に溶解する量と比較することにより測定する。１０ｍＭ  ＤＭＳＯ保存溶液から開始して、部分試料をそれぞれアセトニトリル／水（１／１）及びＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液ｐＨ６．８で希釈する。２４時間の振とうの後、溶液又は懸濁液をろ過し、ＬＣ−ＵＶにより分析する。緩衝液に溶解した量をアセトニトリル／水（１／１）溶液に溶解した量と比較する。溶解度は、２．５％のＤＭＳＯ濃度において０．００１〜０．１２５ｍｇ／ｍｌの範囲で測定する。化合物の９０％以上が緩衝液に溶解した場合、値に「＞」の印を付ける。
【０３４９】
上述の溶解度アッセイにおける選択した化合物の水溶解度を表１８に示す。
【表１９】
0006427506.tif 000254
【０３５０】
シトクロムＰ４５０  ２Ｃ９の阻害の測定のためのアッセイ
試験化合物によるジクロフェナクのシトクロムＰ４５０  ２Ｃ９アイソエンザイム触媒ヒドロキシル化の阻害を、ヒト肝ミクロソームを用いて３７℃でアッセイする。すべてのアッセイは、９６ウエルプレートにおいてロボットシステムで実施する。最終インキュベーション容積は、２連でトリス緩衝液（０．１Ｍ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）、ヒト肝ミクロソーム（０．１ｍｇ／ｍｌ）、ジクロフェナク（１０μＭ）及び５種の濃度の試験化合物又は不含有化合物（高対照）（例えば、最高濃度１０〜５０μＭとそれに続く連続１：４希釈物）を含む。短いプレインキュベーション期間の後、反応を、補因子（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）を用いて開始させ、インキュベーション物を８℃に冷却し、その後、１容のアセトニトリルを加えることにより停止させる。内部標準溶液−通常形成する代謝物の安定同位体−をインキュベーション物のクエンチの後に加える。分析対象物（＝形成した代謝物）及び内部標準のピーク面積をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより測定する。これらのインキュベーション物中の分析対象物と内部標準との得られたピーク面積比を試験化合物不含有での対照活性と比較する。アッセイの実行のそれぞれにおいて、陽性対照阻害薬（スルファフェナゾール）のＩＣ50を測定する。実験に基づくＩＣ50値は、以下の式による最小二乗回帰により計算する。
対照活性％＝（１００％対照活性／（１＋（Ｉ／ＩＣ50）*Ｓ））−Ｂ
（Ｉ＝阻害薬濃度、Ｓ＝勾配因子、Ｂ＝バックグラウンド活性）
【０３５１】
反応の阻害が試験化合物の最低濃度で既に＞５０％である場合、ＩＣ50に「＜供試最低濃度」（通常＜０．４μＭ）を割り当てる。反応の阻害が試験化合物の最高濃度で依然として＜５０％である場合、ＩＣ50に「＞供試最高濃度」（通常＞５０μＭ）を割り当てる。
【０３５２】
シトクロムＰ４５０  ２Ｃ１９の阻害の測定のためのアッセイ
試験化合物によるメフェニトインのシトクロムＰ４５０  ２Ｃ１９アイソエンザイム触媒ヒドロキシル化の阻害を、ヒト肝ミクロソームを用いて３７℃でアッセイする。すべてのアッセイは、９６ウエルプレートにおいてロボットシステムで実施する。最終インキュベーション容積は、２連でトリス緩衝液（０．１Ｍ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）、ヒト肝ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍｌ）、（Ｓ）−メフェニトイン（７０μＭ）及び５種の濃度の試験化合物又は不含有化合物（高対照）（例えば、最高濃度１０〜５０μＭとそれに続く連続１：４希釈物）を含む。短いプレインキュベーション期間の後、反応を、補因子（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）を用いて開始させ、インキュベーション物を８℃に冷却し、その後、１容のアセトニトリルを加えることにより停止させる。内部標準溶液−通常形成する代謝物の安定同位体−をインキュベーション物のクエンチの後に加える。分析対象物（＝形成した代謝物）及び内部標準のピーク面積をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより測定する。これらのインキュベーション物中の分析対象物と内部標準との得られたピーク面積比を試験化合物不含有での対照活性と比較する。アッセイの実行のそれぞれにおいて、陽性対照阻害薬（トラニルシプロミン）のＩＣ50を測定する。実験に基づくＩＣ50値は、以下の式による最小二乗回帰により計算する。
対照活性％＝（１００％対照活性／（１＋（Ｉ／ＩＣ50）*Ｓ））−Ｂ
（Ｉ＝阻害薬濃度、Ｓ＝勾配因子、Ｂ＝バックグラウンド活性）
【０３５３】
反応の阻害が試験化合物の最低濃度で既に＞５０％である場合、ＩＣ50に「＜供試最低濃度」（通常＜０．４μＭ）を割り当てる。反応の阻害が試験化合物の最高濃度で依然として＜５０％である場合、ＩＣ50に「＞供試最高濃度」（通常＞５０μＭ）を割り当てる。
【０３５４】
併用
一般式１の化合物は、それら単独で又は本発明による式１の他の活性物質と組み合わせて用いることができる。一般式１の化合物は、他の薬理学的に活性な物質と併用することもできる。これらは、β２−アドレナリン受容体拮抗薬（短時間及び長時間作用性）、抗コリン作用薬（短時間及び長時間作用性）、抗炎症ステロイド（経口及び局所コルチコステロイド）、クロモグリケート、メチルキサンチン、解離型グルココルチコイドミメティック、ＰＤＥ３阻害薬、ＰＤＥ４阻害薬、ＰＤＥ７阻害薬、ＬＴＤ４拮抗薬、ＥＧＦＲ阻害薬、ドパミン作動薬、ＰＡＦ拮抗薬、リポキシンＡ４誘導体、ＦＰＲＬ１調節薬、ＬＴＢ４受容体（ＢＬＴ１、ＢＬＴ２）拮抗薬、ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬、ヒスタミンＨ４受容体拮抗薬、二重ヒスタミンＨ１／Ｈ３受容体拮抗薬、ＰＩ３キナーゼ阻害薬、例えば、ＬＹＮ、ＬＣＫ、ＳＹＫ、ＺＡＰ−７０、ＦＹＮ、ＢＴＫ又はＩＴＫのような非受容体チロシンキナーゼの阻害薬、例えば、ｐ３８、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３又はＳＡＰのようなＭＡＰキナーゼの阻害薬、例えば、ＩＫＫ２キナーゼ阻害薬、ｉＮＯＳ阻害薬、ＭＲＰ４阻害薬のようなＮＦ−κＢシグナル伝達経路の阻害薬、例えば、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害薬、ｃＰＬＡ２阻害薬、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害薬又はＦＬＡＰ阻害薬、ＭＭＰ９阻害薬、ＭＭＰ１２阻害薬のようなロイコトリエン生合成阻害薬、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、カテプシンＣ（又はＤＰＰＩ／ジペプチジルアミノペプチダーゼＩ）阻害薬、ＣＲＴＨ２拮抗薬、ＤＰ１受容体調節薬、トロンボキサン受容体拮抗薬、ＣＣＲ３拮抗薬、ＣＣＲ４拮抗薬、ＣＣＲ１拮抗薬、ＣＣＲ５拮抗薬、ＣＣＲ６拮抗薬、ＣＣＲ７拮抗薬、ＣＣＲ８拮抗薬、ＣＣＲ９拮抗薬、ＣＣＲ３０拮抗薬、ＣＸＣＲ３拮抗薬、ＣＸＣＲ４拮抗薬、ＣＸＣＲ２拮抗薬、ＣＸＣＲ１拮抗薬、ＣＸＣＲ５拮抗薬、ＣＸＣＲ６拮抗薬、ＣＸ３ＣＲ３拮抗薬、ニューロキニン（ＮＫ１、ＮＫ２）拮抗薬、スフィンゴシン１−リン酸受容体調節薬、フィンゴシン１−リン酸リアーゼ阻害薬、例えば、Ａ２ａ作動薬のようなアデノシン受容体調節薬、例えば、Ｐ２Ｘ７阻害薬のようなプリン作動性受容体の調節薬、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性剤、ブラジキニン（ＢＫ１、ＢＫ２）拮抗薬、ＴＡＣＥ阻害薬、ＰＰＡＲガンマ調節薬、ロー−キナーゼ阻害薬、インターロイキン１−ベータ変換酵素（ＩＣＥ）阻害薬、トル様受容体（ＴＬＲ）調節薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＶＬＡ−４拮抗薬、ＩＣＡＭ−１阻害薬、ＳＨＩＰ作動薬、ＧＡＢＡａ受容体拮抗薬、ＥＮａＣ阻害薬、プロスタシン阻害薬、メラノコルチン受容体（ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ４Ｒ、ＭＣ５Ｒ）調節薬、ＣＧＲＰ拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、ＴＮＦα拮抗薬、抗ＴＮＦ抗体、抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体、抗ＣＤ４６抗体、抗ＩＬ−１抗体、抗ＩＬ−２抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ−４／ＩＬ−１３抗体、抗ＴＳＬＰ抗体、抗ＯＸ４０抗体、粘膜調節剤（mucoregulator）、免疫療法薬、気道の腫脹に対する化合物、咳に対する化合物、ＶＥＧＦ阻害薬を含むが、２又は３種の活性物質の組合せも��む。
【０３５５】
好ましいのは、ベータミメティック、抗コリン作動薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害薬、ＬＴＤ４拮抗薬、ＥＧＦＲ阻害薬、カテプシンＣ阻害薬、ＣＲＴＨ２阻害薬、５−ＬＯ阻害薬、ヒスタミン受容体拮抗薬及びＳＹＫ阻害薬、とりわけカテプシンＣ阻害薬であるが、２又は３種の活性物質の組合せ、すなわち、
ベータミメティックとコルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害薬、ＣＲＴＨ２阻害薬又はＬＴＤ４拮抗薬、
抗コリン作動薬とベータミメティック、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害薬、ＣＲＴＨ２阻害薬又はＬＴＤ４拮抗薬、
コルチコステロイドとＰＤＥ４阻害薬、ＣＲＴＨ２阻害薬又はＬＴＤ４拮抗薬、
ＰＤＥ４阻害薬とＣＲＴＨ２阻害薬又はＬＴＤ４拮抗薬
ＣＲＴＨ２阻害薬とＬＴＤ４拮抗薬
の組合せも好ましい。
【０３５６】
適応症
本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬としての、特に好中球エラスターゼの阻害薬としての活性を有し、したがって、以下の治療に用いることができる。
【０３５７】
１．気道：間欠性及び持続性並びにすべての重症度の気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性（アスピリン及びＮＳＡＩＤ誘発性）及びダスト誘発性喘息を含み、気道過敏性の他の原因の喘息；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性及び好酸球増加性気管支炎を含む気管支炎；気腫；アルファ１−アンチトリプシン欠乏症；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化性肺胞隔炎、特発性間質性肺炎、抗腫瘍療法並びに結核並びにアスペルギルス症及び他の真菌感染を含む慢性感染を複雑化する線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺血管系の血管炎及び血栓性障害並びに肺高血圧；気道の炎症及び分泌状態に関連する慢性咳並びに医原性咳の治療を含む鎮咳活性；薬剤性鼻炎を含む急性及び慢性鼻炎並びに血管運動性鼻炎；神経性鼻炎を含む通年性及び季節性アレルギー性鼻炎（枯草熱）；鼻たけ；感冒を含む急性ウイルス感染並びにＲＳウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを含む）及びアデノウイルスによる感染：急性肺損傷；急性呼吸促迫症候群を含む気道の閉塞性疾患；
【０３５８】
２．皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎又は他の湿疹性皮膚病、及び遅延型過敏性反応；植物性及び光線性皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚類肉腫、円板状紅斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、じん麻疹、血管性浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増多、円形脱毛症、男性型脱毛、スイート症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性及び非感染性蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌及び他の異形成病変；固定薬疹を含む薬物誘発性障害；
３．眼：眼瞼炎；通年性及び春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部及び後部ぶどう膜炎；脈絡膜炎；網膜を侵す自己免疫、変性又は炎症性障害：交感性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌及び細菌を含む感染；
【０３５９】
４．泌尿生殖器：間質性及び糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性及び慢性（間質性）膀胱炎を含む膀胱炎並びにハナー潰瘍；急性及び慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎及び卵管炎；外陰膣炎；ペイローニ病；勃起不全（男性及び女性）；
５．同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚若しくは角膜の移植の後又は輸血の後の急性及び慢性；或いは慢性移植片対宿主病；
６．関節リウマチ、過敏性腸症候群、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーヴス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、高リン脂質症候群及びセザリー症候群を含む他の自己免疫及びアレルギー性障害；
【０３６０】
７．腫瘍学：前立腺、乳腺、肺、卵巣、膵臓、腸及び結腸、胃、皮膚及び脳腫瘍を含む一般的癌並びにホジキン及びホジキンリンパ腫などの、骨髄（白血病を含む）及びリンパ増殖系を侵す悪性腫瘍の治療；転移性疾患及び腫瘍再発並びに腫瘍随伴症候群の防止及び治療を含む；並びに
８．感染症：生殖器疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ペルペスウイルス、伝染性軟属腫、痘瘡、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザなどのウイルス疾患；結核及び鳥型結核菌、ハンセン病などの細菌性疾患；真菌病、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、ニューモシスティス・カリニ、クリプトスポリジウム、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染及びリーシュマニア症などの他の感染症。
上述の疾患及び状態の治療のために、治療上有効な用量は、一般的に本発明の化合物の投与当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは投与当たり約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。例えば、７０ｋｇの人への投与については、用量範囲は、本発明の化合物の投与当たり約０．７ｍｇ〜約７０００ｍｇ、好ましくは投与当たり約０．７ｍｇ〜約１４００ｍｇとなる。最適の投与レベル及びパターンを決定するためにある程度の常用用量の最適化が必要であり得る。有効成分は、１日１〜６回投与することができる。
【０３６１】
実際の薬学的に有効な量又は治療用量は、もちろん患者の年齢及び体重、投与経路並びに疾患の重症度などの当業者に公知の因子に依存する。いずれにせよ、有効成分は、患者の固有の状態に基づいて薬学的に有効な量が送達されることを可能にする用量及び方法で投与されるものとする。