(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006427192.tif 000014
［式中、
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はＡから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されている）であり、
Ｒ２は、
Ｈ、
Ｃ１−１２−アルキル（非置換であるか又は１つ以上のＯＨ、ハロ、シアノ又はＣ１−１２−アルコキシで置換されている）、
−（ＣＨ２）ｑ−Ｒａ（式中、Ｒａは、フェニル又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、各々非置換であるか又はＡから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
−（ＣＨ２）ｒＮＲｉＲｉｉ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１２−アルキル（式中、Ｃ１−１２−アルキルは、非置換であるか又は１つ以上のＯＨ、ハロ、シアノ又はＣ１−１２−アルコキシで置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲｉＲｉｉ、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１２−アルキル（式中、アルキルは、非置換であるか又は１つ以上のＯＨ、ハロ、シアノ又はＣ１−１２−アルコキシで置換されている）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−１２−アルキル、又は
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉｉであり、
Ｒｉ及びＲｉｉは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２−アルキルであるか、又はこれらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する３員〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのヘテロシクロアルキルは、非置換であるか又はＢから独立に選択される１つ以上の置換基によって置換されており、
ｑは、１、２、３又は４であり、
ｒは、２、３又は４であり、
Ａは、ハロ、シアノ、ＯＨ、Ｃ１−７−アルキル、ハロ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７−アルコキシ、又はヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルであり、
Ｂは、オキソ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−７−アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｃｌ又はＦである］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩
を含有する、位相変位睡眠障害の治療及び／又は予防のための医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ１が、
単環式又は二環式の芳香族環からなる一価の環状芳香族炭化水素部分、或いは
Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、一価の５員若しくは６員芳香族単環式又は９員若しくは１０員芳香族二環式環であり、
各々非置換であるか又はＡから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されており；そして
Ａが、ハロ、シアノ、ＯＨ、Ｃ１−７−アルキル、ハロ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７−アルコキシ、又はヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ１が単環式芳香族環からなる一価の環状芳香族炭化水素部分である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ１がピリジニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ２が、
・Ｈ、
・Ｃ１−１２−アルキル（非置換であるか又は１つ以上のＯＨで置換されている）、
・−（ＣＨ２）ｑ−Ｒａ（式中、Ｒａは、フェニル又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、そして、ｑは、１、２、３又は４、好ましくは１である）、
・−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１２−アルキル、
・−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲｉＲｉｉ（式中、Ｒｉ及びＲｉｉは、各々独立して、Ｈ又はＣ１−１２−アルキル、好ましくはＣ１−１２−アルキルであり、そして、ｑは、１、２、３又は４、好ましくは１である）、
・−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１２−アルキル、
・−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−１２−アルキル、又は
・−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉｉ（式中、Ｒｉ及びＲｉｉは、各々独立して、Ｈ又はＣ１−１２−アルキル、好ましくはＣ１−１２−アルキルである）
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ２がメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ３がＣｌである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
式Ｉで表される化合物が、以下からなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物：
trans−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−［８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−エタノン、
trans−８−クロロ−５−メタンスルホニル−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−２−［８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−エタノール、
trans−８−クロロ−５−イソプロピル−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−スルホン酸ジメチルアミド、
trans−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５−ピリジン−２−イルメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−１−［８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−２−ジメチルアミノ−エタノン、
trans−８−フルオロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−フルオロ−５−メチル−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
cis−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−５−メチル−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−４−［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ベンゾニトリル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−３−［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−１−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ベンゾニトリル、
trans−８−クロロ−１−（４−ｍ−トリルオキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−ｍ−トリルオキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ｍ−トリルオキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−［４−（３−tert−ブチル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩、
trans−８−クロロ−１−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−２−［４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ベンゾニトリル塩酸塩、
trans−２−［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−１−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ベンゾニトリル、
trans−８−クロロ−１−（４−ｏ−トリルオキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ｏ−トリルオキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（ピラジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピラジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−［４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−（２−フルオロ−エチル）−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−エチル−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−エチル−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−エチル−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、及び
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン。
【請求項９】
式Ｉで表される化合物が以下である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物：
【化２】
0006427192.tif 000015
【請求項１０】
位相変位睡眠障害の治療のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
位相変位睡眠障害の予防のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
位相変位睡眠障害が時差ぼけである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
位相変位睡眠障害の治療及び／又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜９のいずれか一項に定義される式Ｉで表される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
概要
本発明は、特定の化合物及びそれらを含有する医薬組成物の新規医学的利用に関する。本発明は、位相変位睡眠障害、特に時差ぼけを処置するためのＶ１ａアンタゴニストである化合物に関する。別の態様において、本発明は、位相変位睡眠障害の処置における使用のための、本発明に係る化合物と薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
背景技術
視交叉上核（ＳＣＮ）は、概日リズムを調節する身体の内因性時計であり、バソプレシンニューロンが豊富であることが知られている（Kalsbeek et al. 2010）１。バソプレシンニューロンは、２４時間の概日リズムと合わせてバソプレシンを産生及び放出する（Schwartz et al. 1983）２。概日リズムに対するバソプレシンの主な調節作用は、先行技術によっては実証されることができなかった。点突然変異が原因でバソプレシンを自然に欠失しているラット系統であるブラットルボローラット（Brattleboro rat）は、概日リズムに明確な欠陥を有さない（Groblewski et al. 1981）３。ハムスターＳＣＮへのバソプレシンの直接注射は、概日位相変位に対する効果を有さなかった（Albers et al. 1984）４。対照的に、バソプレシンは、概日時計をより繊細に調節するのかもしれない。バソプレシン欠損ブラットルボローラットは、新たな明暗リズムと食餌提示の両方に対して応答する正常なラットとは対照的に、明暗周期の６時間の位相前進に応答しないが、食餌提示に対しては同期したままである（Murphy et al. 1998）５。
【０００３】
より具体的には、Ｖ１ａノックアウト（ＫＯ）マウスを研究することによって、バソプレシンＶ１ａ受容体は、概日行動に対する調節的役割を有することが示された。Ｖ１ａ ＫＯマウスは、正常な１２時間−１２時間の明暗サイクル下では正常に行動するが、光の不在（暗−暗条件）下では、これらのマウスは、活動期の拡大を特徴とする概日リズムの段階的な喪失を示す。それにもかかわらず、これらのマウスは、暗位相の間の短時間の光曝露によって誘導される位相変位に依然として正常に応答する（Li et al. 2009）６。
【０００４】
本発明者らは、驚くべきことに、６時間の位相変位（６時間の明位相の前進）の前の正常なマウスへの単回用量の低分子Ｖ１ａアンタゴニストの投与がビヒクル処置マウスよりも新たな明暗サイクルに対して顕著に速い再同調を誘導することを見いだした。より具体的には、選択的Ｖ１ａアンタゴニスト。
【０００５】
この知見は、位相変位後の再同調を加速させるためのメラトニンによる処置は、位相前進後に３日間にわたって毎日投与した後に初めて効果的であるという先行技術の教示（Dubocovich et al. 2005）７とは対照的である。
【０００６】
睡眠不足は、不安、鬱病、過敏症、社会的相互関係障害及び精神運動協調障害などを含む、多数の健康障害を導き得る。
【０００７】
ＷＯ  ２０１３／１７６２２０８は、バソプレシン受容体Ｖ１ａ及びＶ１ｂを阻害することができる阻害剤を含む、概日リズム調節剤を記載している。
【０００８】
Ｖ１ａアンタゴニストは、先行技術、例えば、ＥＰ  ０３８２１８５、ＥＰ  ０５２６３４８、ＷＯ  ９４／０１１１３、ＷＯ  ９４／１８９７５、ＷＯ  ９５／０６０３５、ＷＯ  ９６／２２２９２、ＷＯ  ９６／２２２９３、ＷＯ  ９７／４９７０７、ＷＯ  ９７／４９７０８、ＷＯ  ９８／２４４３０、ＷＯ  ９９／３７６３７、ＷＯ  ９９／４４６１３、ＷＯ  ９９／５５３４０、ＷＯ  ９９／６５５２５、ＷＯ  ００／０２９４０５、ＷＯ  ００／０６６１１７、ＷＯ  ０１／０５８８８０、ＷＯ  ０１／０６６１０９、ＷＯ  ０２／００２５３１、ＷＯ  ０２／０４４１７９、ＷＯ  ０２／０５５５１４、ＷＯ  ０３／０３１４０７、ＷＯ  ０３／０３７９０１、ＷＯ  ０３／０４２１８１、ＷＯ  ０４／０７４２９１、ＷＯ  ０４／１０８１３８、ＷＯ  ２００５／０３９５６５、ＷＯ  ２００５／０６３７５４、ＷＯ  ２００６／０２０４９１、ＷＯ  ２００６／０２１２１３、ＷＯ  ２００６／０５１８５１、ＷＯ  ２００６／０５８７０５、ＷＯ  ２００６／１０２２８３、ＷＯ  ２００６／１０２３０８、ＷＯ  ２００７／００６６８８、ＷＯ  ２００７／００９９０６、ＷＯ  ２００７／０１４８５１、ＷＯ  ２００７／０３９４３８、ＷＯ  ２００７／０７７１２２、ＷＯ  ２００７／１０９６１５、ＷＯ  ２００８／０６８１５９、ＷＯ  ２００８／０６８１８３、ＷＯ  ２００８／０６８１８４、ＷＯ  ２００８／０６８１８５、ＷＯ  ２００８／０７７８１０、ＷＯ  ２００８／０７７８１１、ＷＯ  ２００８／０８０８４２、ＷＯ  ２００８／０８０８４４、ＷＯ  ２００８／０８４００５、ＷＯ  ２０１０／０５７７９５、ＷＯ  ２０１０／０６０８３６、ＷＯ  ２０１１／１２０８７７、ＷＯ  ２０１１／１２８２６５、ＷＯ  ２０１１／１３１５９６、ＷＯ  ２０１１／１３４８７７、ＷＯ  ２０１１／１４１３９６、ＷＯ  ２０１２／００３４３６、ＷＯ  ２０１２／０４２５３４、ＷＯ  ２０１３／０４５３７３、ＷＯ  ２０１３／０５０３３４９などに記載されている。
【０００９】
発明の詳細な説明
本記載において使用される一般用語の以下の定義は、問題となっている用語が単独で現れるか又は他の基との組み合わせで現れるかにかかわらず適用される。
【００１０】
用語「位相変位睡眠障害」は、概日リズム、すなわち、生命体（例えば、ヒト）によって生成されるおよそ２４時間サイクルの障害として分類される状態を概括したものである。
【００１１】
位相変位睡眠障害は、限定されないが、時差ぼけ又は仕事、社会的責任若しくは病気が原因の睡眠スケジュールの変化のような一過性の障害、並びに睡眠相後退症候群（ＤＳＰＳ）、睡眠相後退型（ＤＳＰＴ）、睡眠相前進症候群（ＡＳＰＳ）及び不規則な睡眠覚醒サイクルのような慢性障害を含む。
【００１２】
用語「Ｖ１ａアンタゴニスト」は、Ｖ１ａバソプレシン受容体サブタイプのアンタゴニストを指す。例は、ＯＰＣ−２１２６８、ＯＰＣ−３１２６０、ＯＰＣ−４１０６１、ＶＰＡ−９８５、ＳＲ−４９０５９、ＳＲ−１２１４６３、ＶＰ−３４３、ＦＲ−１６１２８２、ＣＩ−１０２５、ＳＲＸ−２５１、ＳＲＸ−２４６、ＪＮＪ−１７１５８０６３、ＦＥ−２０２１５８、ＶＴ−９１３、ＬＹ３０７１７４、Ｏｒｇ−５２１８６、ＰＦ−１８４５６３、ＹＭ−２１８、１−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−５−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−Ｌ−プロリンアミド、［６−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］インドール−３−イル］−スピロ［１Ｈ−イソベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル−メタノン、８−クロロ−５−メチル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルオキシシクロヘキシル）−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンなどを含む。用語「選択的Ｖ１ａアンタゴニスト」は、Ｖ１ｂ受容体サブタイプよりもＶ１ａに選択性であることを指す。例は、trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルオキシシクロヘキシル）−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンである。
【００１３】
本明細書において使用される場合、用語「アルキル」は、単独で又は他の基との組み合わせで、直鎖又は分岐炭素鎖を含む、飽和の、すなわち脂肪族の炭化水素基を示す。さらに明記されていなければ、「アルキル」基は、「Ｃ１−１２−アルキル」のような１〜１２個の炭素原子を有する基を示す。「Ｃ１−４−アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示し、そして、「Ｃ１−７−アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基を示す。「アルキル」についての例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどである。好ましいものは、メチル及びｉ−プロピルである。
【００１４】
用語「アルコキシ」は、単独で又は他の基との組み合わせで、基−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、上に定義されたようなアルキルである）を示す。「Ｃ１−１２−アルコキシ」は、１〜１２個の炭素原子を有するアルコキシ基を示し、「Ｃ１−４−アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を示し、そして、「Ｃ１−７−アルコキシ」は、１〜７個の炭素原子を有するアルコキシ基を示す。「アルコキシ」についての例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert−ブトキシなどである。好ましいものは、メトキシである。
【００１５】
用語「芳香族」は、ヒュッケル則に従って言えば、環中の電子セクステットの存在を意味する。
【００１６】
用語「シアノ」は、基−ＣＮを示す。
【００１７】
用語「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを示す。
【００１８】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ、ヨード、フルオロ及びブロモを示す。好ましいものは、クロロ及びフルオロである。
【００１９】
用語「ハロ−Ｃ１−ｎ−アルキル」及び「Ｃ１−ｎ−ハロアルキル」は、単独で又は他の基との組み合わせで、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロに置き換わっている、本明細書に定義されるような１〜ｎ個の炭素原子を有する上で定義されたようなＣ１−ｎ−アルキル基を示す。ハロ−Ｃ１−ｎ−アルキルの例は、限定されないが、１つ以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子、特に、１、２又は３個のフルオロ又はクロロによって置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、並びに以下の本明細書の実施例に具体的に例示される基を含む。中でも、好ましいハロ−Ｃ１−ｎ−アルキル基には、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル又は−エチル並びに−ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆがある。
【００２０】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、単独で又は他の基との組み合わせで、本明細書に定義されるように、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する一価の３〜７員又は４〜７員飽和環を指す。用語「３員〜７員ヘテロシクロアルキル」は、単独で又は他の基との組み合わせで、本明細書に定義されるように、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する一価の３〜７員環を指す。用語「４〜７員ヘテロシクロアルキル」は、単独で又は他の基との組み合わせで、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和環を指す。ヘテロシクロアルキル（heterocycloclakyl）部分についての例は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル又はピペラジニルである。好ましいヘテロシクロアルキルは、オキセタニル及びテトラヒドロフラニルである。ヘテロシクロアルキルは、本明細書に記載されるように場合により置換されている。
【００２１】
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の基との組み合わせで、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１又は２個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、一価の芳香族５員又は６員単環式環（「５員又は６員ヘテロアリール」）を指す。６員ヘテロアリールが好ましい。ヘテロアリール部分についての例は、限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルを含む。好ましいものは、ピリジニルである。
【００２２】
用語「アリール」は、単独で又は他の基との組み合わせで、単環式又は二環式の芳香族環からなる一価の環状芳香族炭化水素部分を示す。特定のアリールは、フェニル又はナフチルである。アリールは、本明細書に記載されるように非置換であっても置換されていてもよい。
【００２３】
用語「シクロアルキル」及び「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、単独で又は他の基との組み合わせで、３〜７員炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを指す。
【００２４】
用語「オキソ」は、ヘテロシクロアルキル上の置換基について言及する場合、酸素原子がヘテロシクロアルキル環に連結していることを意味する。それによって、「オキソ」は、炭素原子上の２個の水素原子と置き換わっているか、あるいは、硫黄が、酸化型の形態で存在する（すなわち、基−ＳＯ２のように１又は２個の酸素を有する）ように、単に硫黄に連結されているかのいずれであり得る。
【００２５】
置換基の数を指す場合、用語「１つ以上」は、１個の置換基から可能な最大数の置換基、すなわち、置換基による１個の水素の置換から全ての水素の置換までを意味する。それによって、１、２又は３個の置換基が好ましい。さらにより好ましいものは、１若しくは２個の置換基又は１個の置換基である。
【００２６】
特に定義しない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似の又は等価な方法及び材料を本発明の実施又は試験において使用することができるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。
【００２７】
用語「薬学的に許容し得る担体」及び「薬学的に許容し得る補助物質」は、製剤の他の成分と適合可能な希釈剤又は賦形剤などの担体及び補助物質を指す。そのような製剤は、薬学的に許容し得る形態の製剤である。
【００２８】
用語「プロドラッグ」は、その薬理作用又は治療作用を発揮するために体内で薬物に化学変換される必要がある、薬物の構造誘導体を指す（Patrick１０又はGanellin et al.１１を参照されたい）。
【００２９】
用語「医薬組成物」は、特定の成分を所定の量又は割合で含む生成物、さらには特定の成分を特定の量で混合する結果として直接又は間接的に生ずる任意の生成物を包含する。特に、これは、１つ以上の活性成分と不活性成分を含むオプションの担体とを含む生成物、さらには任意の２つ以上の成分の混合、錯体形成若しくは凝集の結果として、あるいは、１つ以上の成分の解離の結果として、あるいは、１つ以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用の結果として、直接若しくは間接的に生ずる任意の生成物を包含する。
【００３０】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために被験体に投与される場合、疾患状態についてそのような処置を行うために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されている疾患状態、処置される疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断、並びに他の要因に応じて変化する。
【００３１】
用語「本明細書に定義されるように」及び「本明細書に記載されるように」は、変数について言及する場合、その変数の広い定義、並びに存在するならば、特定の定義、より特定の定義及び最も特定の定義を、参照によって組み込む。
【００３２】
用語「処理する」、「接触させる」及び「反応させる」は、化学反応について言及する場合、２つ以上の試薬を、適切な条件下で加えるか又は混合して、表示及び／又は目的の生成物を生成することを意味する。表示及び／又は目的の生成物を生成する反応が、最初に加えられた２つの試薬を組み合わせた直接の結果であるとは限らないこと、すなわち混合物中に生成された１つ以上の中間体が存在し、最終的にそれが表示及び／又は目的の生成物の形成につながるのでもよいことを理解すべきである。処置は、予防的処置並びに症状の急性的な緩和を含む。
【００３３】
用語「芳香族」は、文献、特に、ＩＵＰＡＣに定義されるような芳香族性の従来の概念を示す１２。
【００３４】
用語「薬学的に許容し得る賦形剤」は、医薬品の製剤化において使用される、治療活性を有さずかつ無毒の任意の成分、例えば、崩壊剤、結合剤、増量剤、溶剤、緩衝剤、等張化剤、安定剤、酸化防止剤、界面活性剤又は潤滑剤を示す。
【００３５】
酸との対応する薬学的に許容し得る塩は、当業者に公知の標準的な方法によって、例えば、式Ｉの化合物を好適な溶媒（例えば、ジオキサン又はＴＨＦなど）に溶解し、適量の対応する酸を加えることによって得られ得る。生成物は、通常、濾過又はクロマトグラフィーによって単離され得る。塩基との薬学的に許容し得る塩への式（Ｉ）の化合物の変換は、そのような化合物をそのような塩基で処理することによって実施され得る。そのような塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩［例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオン、ｎ＝水酸化物アニオンの数）など］を好適な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液へ加えて、そして、蒸発又は凍結乾燥によって溶媒を除去するものである。
【００３６】
本発明の１つの実施態様は、位相変位睡眠障害の治療及び／又は予防のためのＶ１ａアンタゴニストの使用に関する。
【００３７】
本発明の１つの実施態様は、位相変位睡眠障害の処置のためのＶ１ａアンタゴニストの使用に関する。
【００３８】
本発明の１つの実施態様は、位相変位睡眠障害の予防のためのＶ１ａアンタゴニストの使用に関する。
【００３９】
本発明の１つの実施態様は、位相変位睡眠障害（位相変位睡眠障害は、時差ぼけである）の治療及び／又は予防のためのＶ１ａアンタゴニストの使用に関する。
【００４０】
本発明の１つの実施態様は、Ｖ１ａアンタゴニストが、式Ｉ：
【化１】
0006427192.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリール（非置換であるか又はＡから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されている）であり、
Ｒ２は、
・Ｈ、
・Ｃ１−１２−アルキル（非置換であるか又は１つ以上のＯＨ、ハロ、シアノ又はＣ１−１２−アルコキシで置換されている）、
・−（ＣＨ２）ｑ−Ｒａ（式中、Ｒａは、フェニル又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、各々非置換であるか又はＡから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されている）、
・−（ＣＨ２）ｒＮＲｉＲｉｉ、
・−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１２−アルキル、（式中、Ｃ１−１２−アルキルは、非置換であるか又は１つ以上のＯＨ、ハロ、シアノ又はＣ１−１２−アルコキシで置換されている）、
・−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２−アルキル、
・−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲｉＲｉｉ、
・−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１２−アルキル（式中、アルキルは、非置換であるか又は１つ以上のＯＨ、ハロ、シアノ又はＣ１−１２−アルコキシで置換されている）、
・−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−１２−アルキル、又は
・−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉｉ
であり、
Ｒｉ及びＲｉｉは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２−アルキルであるか、又はこれらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する３員〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのヘテロシクロアルキルは、非置換であるか又はＢから独立に選択される１つ以上の置換基によって置換されており、
ｑは、１、２、３又は４であり、
ｒは、２、３又は４であり、
Ａは、ハロ、シアノ、ＯＨ、Ｃ１−７−アルキル、ハロ−Ｃ１−７−アルキル、又はＣ１−７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７−アルコキシ、又はヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルであり、
Ｂは、オキソ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−７−アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｃｌ又はＦである］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である、位相変位睡眠障害の治療及び／又は予防のためのＶ１ａアンタゴニストの使用に関する。
【００４１】
本発明の１つの実施態様は、位相変位睡眠障害の治療及び／又は予防のための選択的Ｖ１ａアンタゴニストの使用に関する。
【００４２】
本発明の１つの実施態様は、位相変位睡眠障害の処置のための選択的Ｖ１ａアンタゴニストの使用に関する。
【００４３】
本発明の１つの実施態様は、位相変位睡眠障害の予防のための選択的Ｖ１ａアンタゴニストの使用に関する。
【００４４】
本発明の１つの実施態様は、位相変位睡眠障害（位相変位睡眠障害は、時差ぼけである）の治療及び／又は予防のための選択的Ｖ１ａアンタゴニストの使用に関する。
【００４５】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ１が、単環式又は二環式の芳香族環からなる一価の環状芳香族炭化水素部分、あるいはＮ、Ｏ又はＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、一価の５員若しくは６員芳香族単環式又は９員若しくは１０員芳香族二環式環であり、各々非置換であるか又はＡから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されており；そして、Ａが、ハロ、シアノ、ＯＨ、Ｃ１−７−アルキル、ハロ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−７−アルコキシ又はヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルである、位相変位睡眠障害の治療及び／又は予防のためのＶ１ａアンタゴニストの使用に関する。
【００４６】
本発明の１つの実施態様は、Ｖ１ａアンタゴニストが、Ｒ１が単一芳香族環からなる一価の環状芳香族炭化水素部分である式Ｉの化合物である、位相変位睡眠障害の治療及び／又は予防のためのＶ１ａアンタゴニストの使用に関する。
【００４７】
本発明の１つの実施態様は、Ｖ１ａアンタゴニストが、Ｒ１がピリジニルである式Ｉの化合物である、位相変位睡眠障害の治療及び／又は予防のためのＶ１ａアンタゴニストの使用に関する。
【００４８】
本発明の１つの実施態様は、Ｖ１ａアンタゴニストが、
Ｒ２が、
・Ｈ、
・Ｃ１−１２−アルキル（非置換であるか又は１つ以上のＯＨで置換されている）、
・−（ＣＨ２）ｑ−Ｒａ（式中、Ｒａは、フェニル又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、そして、ｑは、１、２、３又は４、好ましくは１である）、
・−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１２−アルキル、
・−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲｉＲｉｉ（式中、Ｒｉ及びＲｉｉは、各々独立して、Ｈ又はＣ１−１２−アルキル、好ましくはＣ１−１２−アルキルであり、そして、ｑは、１、２、３又は４、好ましくは１である）、
・−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１２−アルキル、
・−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−１２−アルキル、又は
・−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉｉ（式中、Ｒｉ及びＲｉｉは、各々独立して、Ｈ又はＣ１−１２−アルキル、好ましくはＣ１−１２−アルキルである）
である、式Ｉの化合物である、位相変位睡眠障害の治療及び／又は予防のためのＶ１ａアンタゴニストの使用に関する。
【００４９】
本発明の１つの実施態様は、Ｖ１ａアンタゴニストが、Ｒ２がメチルである式Ｉの化合物である、位相変位睡眠障害の治療及び／又は予防のためのＶ１ａアンタゴニストの使用に関する。
【００５０】
本発明の１つの実施態様は、Ｖ１ａアンタゴニストが、Ｒ３がＣｌである式Ｉの化合物である、位相変位睡眠障害の治療及び／又は予防のためのＶ１ａアンタゴニストの使用に関する。
【００５１】
本発明の１つの実施態様は、Ｖ１ａアンタゴニストが以下からなる群より選択される式Ｉの化合物である、位相変位睡眠障害の治療及び／又は予防のためのＶ１ａアンタゴニストの使用に関する：
trans−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−［８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−エタノン、
trans−８−クロロ−５−メタンスルホニル−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−２−［８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−エタノール、
trans−８−クロロ−５−イソプロピル−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−スルホン酸ジメチルアミド、
trans−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５−ピリジン−２−イルメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−１−［８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−イル］−２−ジメチルアミノ−エタノン、
trans−８−フルオロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−フルオロ−５−メチル−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
cis−８−クロロ−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−５−メチル−１−（４−フェノキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−４−［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ベンゾニトリル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−クロロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メトキシ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−３−［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−１−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ベンゾニトリル、
trans−８−クロロ−１−（４−ｍ−トリルオキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−ｍ−トリルオキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ｍ−トリルオキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−１−［４−（３−tert−ブチル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩、
trans−８−クロロ−１−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（２−シアノ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−２−［４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ベンゾニトリル塩酸塩、
trans−２−［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−１−イル）−シクロヘキシルオキシ］−ベンゾニトリル、
trans−８−クロロ−１−（４−ｏ−トリルオキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ｏ−トリルオキシ−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（ピラジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピラジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−［４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリダジン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−（２−フルオロ−エチル）−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−エチル−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−エチル−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−エチル−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、及び
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン。
【００５２】
本発明の１つの実施態様は、Ｖ１ａアンタゴニストが以下である、位相変位睡眠障害の治療及び／又は予防のためのＶ１ａアンタゴニストの使用に関する。
【化２】
0006427192.tif 000003
【００５３】
本発明の１つの実施態様は、位相変位睡眠障害の処置を必要とする被検体における位相変位睡眠障害の治療及び／又は予防のための方法であって、前記被検体に治療有効量の本明細書に記載されるような式ＩのＶ１ａアンタゴニストを投与することを含む方法に関する。
【００５４】
本発明の１つの実施態様は、位相変位睡眠障害の処置を必要とする被検体における位相変位睡眠障害の治療及び／又は予防のための方法であって、前記被検体に治療有効量のＶ１ａアンタゴニストを投与することを含む方法に関する。
【００５５】
本発明の１つの実施態様は、薬学的に許容し得る形態のＶ１ａアンタゴニストを含む医薬組成物に関する。
【００５６】
本発明の１つの実施態様は、薬学的に許容し得る形態の本明細書に記載されるような式ＩのＶ１ａアンタゴニストを含む医薬組成物に関する。
【００５７】
本発明の１つの実施態様は、位相変位睡眠障害の治療及び／又は予防のための薬学的に許容し得る形態の本明細書に記載されるような式ＩのＶ１ａアンタゴニストを含む医薬組成物に関する。
【００５８】
本発明の１つの実施態様は、位相変位睡眠障害の治療及び／又は予防のための薬学的に許容し得る形態のＶ１ａアンタゴニストを含む医薬組成物に関する。
【００５９】
本発明の１つの実施態様は、位相変位睡眠障害の治療及び／又は予防における使用のための、本明細書に記載されるような式ＩのＶ１ａアンタゴニストに関する。
【００６０】
本発明の１つの実施態様は、位相変位睡眠障害の治療及び／又は予防における使用のための、実施例１である本明細書に記載されるような式Ｉの選択的Ｖ１ａアンタゴニストに関する。
【００６１】
本発明の１つの実施態様は、時差ぼけの治療及び／又は予防における使用のための、実施例１である本明細書に記載されるような式Ｉの選択的Ｖ１ａアンタゴニストに関する。
【００６２】
本発明の１つの実施態様は、位相変位睡眠障害の治療及び／又は予防における使用のためのＶ１ａアンタゴニストに関する。
【００６３】
本発明の１つの実施態様は、位相変位睡眠障害の治療及び／又は予防のための医薬の調製における使用のためのＶ１ａアンタゴニストに関する。
【００６４】
本発明の１つの実施態様は、位相変位睡眠障害の治療及び／又は予防のための医薬の調製における使用のための、本明細書に記載されるような式ＩのＶ１ａアンタゴニストに関する。
【００６５】
本発明の１つの実施態様は、位相変位睡眠障害の治療及び／又は予防における使用のための、本明細書に記載されるような式Ｉの選択的Ｖ１ａアンタゴニストに関する。
【００６６】
本発明の１つの実施態様は、位相変位睡眠障害の治療及び／又は予防における使用のための選択的Ｖ１ａアンタゴニストに関する。
【００６７】
本発明の１つの実施態様は、位相変位睡眠障害の治療及び／又は予防のための医薬の調製における使用のための選択的Ｖ１ａアンタゴニストに関する。
【００６８】
本発明の１つの実施態様は、位相変位睡眠障害の治療及び／又は予防のための医薬の調製における使用のための、本明細書に記載されるような式Ｉの選択的Ｖ１ａアンタゴニストに関する。
【００６９】
本発明の１つの実施態様は、位相変位睡眠障害の治療及び／又は予防のための医薬の調製のためのＶ１ａアンタゴニストの使用に関する。
【００７０】
本発明の１つの実施態様は、位相変位睡眠障害の治療及び／又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるような式ＩのＶ１ａアンタゴニストの使用に関する。
【００７１】
医薬組成物
式Ｉの化合物並びにそれらの薬学的に許容し得る塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用され得る。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与され得る。しかし、投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内にも、又は例えば注射用液剤の剤形で非経口的にも達成され得る。
【００７２】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造ため、薬学的に不活性な無機又は有機の賦形剤と共に加工され得る。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような賦形剤として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための好適な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。
【００７３】
液剤及びシロップ剤の製造に好適な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。注射用液剤に好適な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤のための好適な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【００７４】
さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療有用物質を含有することができる。
【００７５】
用量は、広い範囲内で変更することができ、当然ながら、各々の特定の症例における個別の要件に適合されるだろう。一般に、経口投与の場合、１人あたり約１０〜１０００mgの式Ｉの化合物の１日用量が適切であろうが、必要に応じてその上限を超えてもよい。
【００７６】
本発明による組成物の例は、非限定的に、下記のものである：
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を通常の方法で製造する：
【表１】
0006427192.tif 000004
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．成分５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００７７】
実施例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【表２】
0006427192.tif 000005
製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
式Ｉ−IIIの化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００７８】
実施例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する：
【表３】
0006427192.tif 000006
【００７９】
【表４】
0006427192.tif 000007
製造手順
式Ｉの化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
【００８０】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
【表５】
0006427192.tif 000008
製造手順
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器中で融解し、十分に混合し、そして４５℃に冷却する。その後、微粉砕した式Ｉの化合物をそれに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【００８１】
実施例Ｄ
以下の組成の注射液を製造する：
【表６】
0006427192.tif 000009
製造手順
式Ｉの化合物を、ポリエチレングリコール400と注射液用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸でｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【００８２】
実施例Ｅ
以下の組成のサシェ剤を製造する：
【表７】
0006427192.tif 000010
製造手順
式Ｉの化合物を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、ポリビニルピロリドンの水中混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【００８３】
実施例
１）材料及び方法
以下に記載する全ての研究において、雄の若い成熟Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（実験開始時に４週齢）を使用した。動物を、自由に食餌及び水を摂取できかつ温度（２２±１℃）及び湿度（５５％±５％）に制御された個々のケージ中、明暗サイクル（ＬＤ）１２：１２（８時〜２０時の地理学的時間でライトオン；２００luxでの光強度；暗期の間５luxの暗赤色灯）に曝露させた。ＬＤサイクルをツァイトゲーバー時間（ＺＴ）として表した（ここで、ＺＴ０はライトオンを表し、ＺＴ１２はライトオフを表す）。動物を恒暗条件（ＤＤ）に曝露させた場合、概日時間（ＣＴ）を時間点基準として使用した（ここで、ＣＴ１２は、活動開始に相当する）。
【００８４】
マウスにおける特異的Ｖ１ａアンタゴニストtrans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルオキシシクロヘキシル）−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（実施例１）に対する行動概日応答の特性決定（ＺＴ１２及びＺＴ０）
Ｖ１ａ受容体アンタゴニストtrans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルオキシシクロヘキシル）−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（実施例１）に対する感受性の位相ウィンドウがあるか否かを評価した。ある動物群を２つの時間点（１つは日中、１つは夜）で処置した。動物をＬＤサイクル条件（少なくとも１０日間）に曝露させて、自発運動のリズムのベースラインを得た。４つの群を選択した：（群１）偽操作、口腔にカニューレを導入した動物（いかなる溶液送達もなし）；（群２）ビヒクル、及び（群２及び３）Ｖ１ａ受容体アンタゴニストtrans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルオキシシクロヘキシル）−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンの投与（１０mg/kg及び３０mg/kgの用量）。ＺＴ／ＣＴ１２（ライトオフ／活動開始；偽、ｎ＝５；ビヒクル、ｎ＝５；１０mg/kg、ｎ＝５；及び３０mg/kg、ｎ＝５）で投与を実施した（経口的）。ＺＴ／ＣＴ１２での最初の操作後、動物をＤＤ条件に直ちに曝露させ、行動解析のために少なくとも更に１０日間維持し、次に、ＺＴ／ＣＴ０（ライトオン／活動消失；偽、ｎ＝３；ビヒクル、ｎ＝３；１０mg/kg、ｎ＝５；及び３０mg/kg、ｎ＝５）での第二の実験操作に再曝露させるために、１２−１２ＬＤサイクルに最低１０日間再同調させた。
【００８５】
マウスにおける特異的Ｖ１ａアンタゴニストtrans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルオキシシクロヘキシル）−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（実施例１）に対する行動概日応答の特性決定（ＺＴ１８及びＺＴ６）
新たな動物群を先の実験とは異なる別の２つの時間点で処置した；ＺＴ／ＣＴ６（ライトオンの６時間後／中間休止期；偽、ｎ＝３；ビヒクル、ｎ＝４；及び３０mg/kg、ｎ＝５）及びＺＴ／ＣＴ１８（ライトオフの６時間後／中間活動期；偽、ｎ＝３；ビヒクル、ｎ＝４；及び３０mg/kg、ｎ＝５）。この実験（時間点、ＺＴ／ＣＴ６及びＺＴ／ＣＴ１８）のために、trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルオキシシクロヘキシル）−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンを３０mg/kg用量でのみ投与した。したがって、３つの群を選択した：（群１）偽操作、（群２）ビヒクル投与及び（群３）trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルオキシシクロヘキシル）−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（３０mg/kg）。操作後、動物をＤＤ条件に直ちに曝露させ、行動解析のために少なくとも更に１０日間維持し、次に、１２−１２ＬＤサイクルに最低１０日間再同調させた。
【００８６】
マウスにおける時計の光同期に対するＶ１ａアンタゴニストtrans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルオキシシクロヘキシル）−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンの効果
行動概日リズムの光同期に対するＶ１ａアンタゴニストtrans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルオキシシクロヘキシル）−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンの効果を評価するために、６時間位相変位の時差ぼけプロトコルを使用した。ＬＤサイクル１２時間／１２時間下（少なくとも１０日間）の後、マウスを、明暗サイクルの６時間位相前進（第一の「時差ぼけ」試験、前進位相）に、かつビヒクル又は３０mg/kgのＶ１ａアンタゴニストtrans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルオキシシクロヘキシル）−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンの投与に曝露させた。変位の当日、ライトオフの時間を６時間だけ位相前進させた。ここで、本発明者らは、３つの動物群を使用した：偽群（群１、ｎ＝３）、口腔にカニューレを導入した動物（いかなる溶液送達もなし）；ビヒクルを与えたビヒクル群（群２、ｎ＝４）、及び３０mg/kgのtrans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルオキシシクロヘキシル）−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン群（群３、ｎ＝５）。全ての操作は、６時間位相前進の前の最後のＬＤサイクルでのＺＴ６（ライトオンの６時間後）であった。
【００８７】
第二の実験では、ナイーブな動物を使用して、第二の時差ぼけ試験を評価した。したがって、新たな雄のマウス群を使用して、ＬＤサイクルの６時間位相前進への再同期に対する３０mg/kgのtrans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルオキシシクロヘキシル）−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンの効果を試験した。ＬＤサイクル１２時間／１２時間（少なくとも１０日間）下の動物を、ＺＴ／ＣＴ６において、ＬＤサイクルの６時間の位相前進に、かつビヒクル又は３０mg/kgのＶ１ａアンタゴニストtrans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルオキシシクロヘキシル）−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンの投与に曝露させた。先の実験と同様に、３つの動物群を使用した：偽群（群１、ｎ＝３）、口腔にカニューレを導入した動物（いかなる溶液送達もなし）；ビヒクルを与えたビヒクル群（群２、ｎ＝４）、及び３０mg/kgのtrans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルオキシシクロヘキシル）−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン群（群３、ｎ＝５）。
【００８８】
行動の記録及び解析
ケージ及び／又は回し車の上部の赤外線検出器を使用して自発運動リズムを測定した。プログラムClockLab（Actimetrics, Evanston, IL, USA）を使用して、活動データをアクトグラムとして表示し、以下のパラメーターを解析した：
【００８９】
位相変位：操作前１０日間及び操作後１０日間の自発運動の開始に２つの回帰直線をフィットさせることによって位相変位を測定した（ClockLab；Actimetrics, Evanston, IL, USA）。コンピューターアルゴリズムを使用して、毎日の自発運動の主要周期の開始を特定した（ClockLab）。操作（偽、ビヒクル又は薬物投与）の翌日に収集したデータを直線のフィットから排除し、概日位相が定常状態であるようにした。位相変位を刺激前直線と刺激後直線との間の差（時間単位）として定義した。化合物投与の前の１０サイクル（ＬＤ）及び後の１０サイクル（動物を恒暗中に放出した場合）（ＤＤ；位相変位を評価するAschoff Type II手順；Mrosovsky, 1996b）を考慮して、位相変位の大きさを線形回帰によって開始にフィットさせた。
【００９０】
周期：χ２ピリオドグラム（ClockLab）の解析によって内因性周期を決定した。
【００９１】
アルファ：また、処置前後の活動期（アルファ）の期間を計算した。そのために、プログラムClockLabを使用して、活動の開始と消失の両方（ＬＤとＤＤの両方における）を決定した。これらの２つの基準点間の差（時間単位）は、アルファ、つまり活動周期の期間を表す。ClockLabソフトウェアを使用して、活動の開始及び消失を自動的に特定した。
【００９２】
活動プロファイル：活動データを３０分幅のビンに収集し、ClockLabを使用して操作後の動物の６時間の活動（薬物投与の当日）を平均する波形としてプロットした。各動物からの操作後の６時間の活動から活動の群平均波形を得た。
【００９３】
再同調（時差ぼけ試験）：６時間位相変位（時差ぼけプロトコル）について、活動の開始及び消失を考慮して完全再同調についての変位後の日数を定量化した。ClockLabソフトウェアを使用して、活動の開始及び消失を自動的に特定した。したがって、新たなＬＤサイクル（ライトオフの時間の６時間位相変位後）に対する完全再同期を、活動開始が新たなライトオフの時間±３０分で起こる場合に考慮した。各マウスについて再同期に必要な日数（一時的サイクル）を計算した。活動の開始及びその前進を毎日計算（時間単位）して、再同調の速度を評価した。運動に対する操作の効果を評価するために、各処置後の０から６時間の自発運動の変化を３０分間隔で定量化した（活動プロファイルの決定を参照されたい）。
【００９４】
統計解析
全ての実験の値は、平均±ＳＥＭである。独立測定（位相変位、周期、再同調）と繰り返し測定（活動プロファイル、アルファ）の両方について、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、続いて、ポストホックフィッシャー（ＬＳＤ）試験を使用して統計比較を実施した。有意性の臨界値は、全ての実験についてｐ＜０．０５であった。統計パッケージStatistica（version 8.0）を使用した。
【００９５】
結果
ＺＴ／ＣＴ１２及びＺＴ／ＣＴ０でのtrans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルオキシシクロヘキシル）−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（実施例１）投与に対する行動概日リズムの位相変位、周期、アルファ及び活動プロファイル
試験した２つの時間点（ＺＴ／ＣＴ１２及びＺＴ／ＣＴ０）での実験の最初の部分については、２つの用量のＶ１ａ受容体アンタゴニストtrans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルオキシシクロヘキシル）−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１０mg/kg及び３０mg/kg）を使用した。
【００９６】
１０mg/kg又は３０mg/kgでのＶ１ａアンタゴニストの単回投与後の行動位相変位の評価は、概日位相に対する効果を示さなかった（ＺＴ／ＣＴ１２、Ｆ３,１６＝０．５５、ｐ＝０．６５；ＺＴ／ＣＴ０、Ｆ３,１２＝０．１４、ｐ＝０．９３；図１）。
【００９７】
１０mg/kg又は３０mg/kgでのＶ１ａアンタゴニストの投与後に自発運動の有意な差は測定されなかった。また、ＺＴ／ＣＴ１２及びＺＴ／ＣＴ０に処置した動物において、自発運動の内因性周期の変化はなかった（ＺＴ／ＣＴ１２、Ｆ３,１６＝０．４、ｐ＝０．７２；ＺＴ／ＣＴ０、Ｆ３,１２＝０．３、ｐ＝０．８；図２）。
【００９８】
ＺＴ／ＣＴ１２に処置した動物は処置後にアルファの変化を示したが（プレタイム対ポスタイム（Pre vs. Pos-time）、Ｆ１,１６＝３４．５、ｐ＝０．００００２）、群間の差は観察されなかった（群、Ｆ３,１６＝０．０８、ｐ＝０．９６）。ＺＴ／ＣＴ０に１０及び３０mg/kgの両用量のＶ１ａアンタゴニストを与えたマウスはまた、アルファの増加を示した（プレタイム対ポスタイム、Ｆ１,１２＝８１．８、ｐ＝０．０００００１）。Ｖ１ａアンタゴニストで処置した動物におけるほとんど２時間のアルファの増加にもかかわらず、この効果は統計的に有意ではなかった（Ｆ３,１２＝１．４８、ｐ＝０．２６）。
【００９９】
ＺＴ／ＣＴ１８及びＺＴ／ＣＴ６でのtrans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルオキシシクロヘキシル）−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（実施例１）投与に対する行動概日リズムの位相変位、周期、アルファ及び活動プロファイル
１０mg/kgの用量で位相変位、周期及びアルファに対する効果が認められなかったので、実験の二番目の部分について、動物にＺＴ／ＣＴ１８（中間活動期）又はＺＴ／ＣＴ６（中間休止期）にビヒクル又は３０mg/kg濃度のtrans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルオキシシクロヘキシル）−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンのみを与えた。
【０１００】
ＺＴ／ＣＴ１８に、偽操作、ビヒクル投与又は３０mg/kg用量のtrans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルオキシシクロヘキシル）−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンで動物を処置した。３０mg/kgでのＶ１ａアンタゴニストの単回投与後の行動位相変位の評価は、ＺＴ／ＣＴ１８での概日位相に対して有意な効果を示さなかった（Ｆ２,９＝０．１３、ｐ＝０．８７；またＺＴ／ＣＴ６でもなし（Ｆ２,９＝０．９６、ｐ＝０．４１；図１）。
【０１０１】
運動の内因性周期もまた、ＺＴ／ＣＴ１８及びＺＴ／ＣＴ６での群間で有意な差を示さない（ＺＴ／ＣＴ１８、Ｆ２,９＝０．１、ｐ＝０．９；ＺＴ／ＣＴ６、Ｆ２,９＝３、ｐ＝０．１２；図２）。
【０１０２】
ＺＴ／ＣＴ１８又はＺＴ／ＣＴ６で処置した動物は、処置後にアルファの変化を示したが（ＺＴ／ＣＴ１８、プレタイム対ポスタイム、Ｆ１,９＝２６．１３、ｐ＝０．０００６；ＺＴ／ＣＴ６、プレタイム対ポスタイム、Ｆ１,９＝５２．３１、ｐ＝０．００００４）、群間の差は観察されなかった（ＺＴ／ＣＴ１８群、Ｆ２,９＝１．３５、ｐ＝０．３；ＺＴ／ＣＴ６、Ｆ２,９＝２．４、ｐ＝０．１４）。
【０１０３】
ＬＤサイクルの６時間位相変位に対する行動再同調：trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルオキシシクロヘキシル）−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（実施例１）投与の効果（時差ぼけ試験１）
特異的Ｖ１ａアンタゴニストが、実験位相変位プロトコルに曝露させた動物における光同期に影響を与えることが実証された。
【０１０４】
したがって、明暗サイクルの６時間位相前進に曝露させた動物（偽、ビヒクル及びＶ１ａアンタゴニスト群）を、最初のＬＤサイクルの最終日に、ＺＴ６（ライトオンの６時間後）にビヒクルコントロール投与又は３０mg/kgのＶ１ａアンタゴニストで処置した。コントロール偽群からの動物は、新たなＬＤサイクルに同調するのに５．６６±０．２７日を費やした。ビヒクル投与を与えた動物は、新たなＬＤサイクルに再同調するのに５．７５±０．５４日を要した。対照的に、３０mg/kgのＶ１ａ受容体アンタゴニストtrans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルオキシシクロヘキシル）−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンで処置したマウスは、６時間位相変位後に完全行動再同調を示すのにわずか３．２±０．３３日を要しただけであった。この効果は統計的に有意であった（Ｆ２,９＝１０．１、ｐ＝０．００５；図３）。活動の開始は、Ｖ１ａアンタゴニストtrans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルオキシシクロヘキシル）−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンを与えた群での変位後の最初の５日間、ＬＤサイクルに対する遥かに速い日調整を示した（Ｆ２,９＝２５、ｐ＝０．０００２）。操作によって誘導された自発運動は、群間で有意な差を示さなかった（Ｆ２,９＝１．２５、ｐ＝０．３２）。
【０１０５】
新しいナイーブマウス（いかなる操作にも事前曝露されていない若い成熟雄マウス）を使用する以外は、最初の実験を同じ実験条件下で繰り返した。
【０１０６】
コントロール偽群からのナイーブな動物は、新たなＬＤサイクルに同調するのに５．３３±０．８８日を要した。ビヒクル投与を受けた動物は、新たなＬＤサイクルに再同調するのに５．５±０．６４日を要した。最初の位相変位実験と同様に、３０mg/kgのＶ１ａアンタゴニストtrans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルオキシシクロヘキシル）−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンで処置したマウスは、６時間位相変位後に完全行動再同調を示すのにわずか３．４±０．２４日を要しただけであった。この効果は、統計的に有意であった（Ｆ２,９＝４．９９、ｐ＝０．０３；図４）。活動の開始は、Ｖ１ａアンタゴニストtrans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルオキシシクロヘキシル）−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンで処置した群での変位後の最初の４日間、ＬＤサイクルに対する遥かに速い日調整を示した（Ｆ２,９＝１４、ｐ＝０．００１）。
【０１０７】
３つの実験操作（偽、ビヒクル及び化合物投与）は運動の増加を誘導し、これは群間で有意な差を示さなかった（Ｆ２,９＝２．９１、ｐ＝０．１０）。
【０１０８】
両方の実験は、Ｖ１ａアンタゴニストtrans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルオキシシクロヘキシル）−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンが新たなＬＤサイクルに対する概日時計の再同調を加速させることを示す。
【０１０９】
２）材料及び方法
試験化合物の調製
最初に、試験化合物をＤＭＳＯに１０mMの濃度で溶解した。その後の希釈物をアッセイ緩衝液中０．２％ＤＭＳＯの最大終濃度で作製した。
【０１１０】
放射性リガンド結合アッセイ膜の調製
組み換えバソプレシンＶ１ａ（ヒト：ｈＶ１ａ；マウス：ｍＶ１ａ）、Ｖ１ｂ（ヒト：ｈＶ１ｂ）を、一過性形質転換を使用して、ヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞中で独立に発現させた。様々な受容体を発現する細胞膜を、溶解緩衝液（５０mM ＨＥＰＥＳ、１mM ＥＤＴＡ、１０mM ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４、プロテアーゼ阻害剤含有）中で細胞培養ペレットをホモジナイズして（Polytronホモジナイザーを使用して）、次いで、得られた懸濁液を５００ｇにて４℃で２０分間遠心分離することによって調製した。その後、上清を４３’０００ｇにて４℃で１時間再遠心分離した。得られたペレットを溶解緩衝液及び１０％スクロースに再懸濁した。タンパク質の濃度を決定し、膜を分割して、さらなる使用まで−８０℃で保存した。
【０１１１】
異なる種からのバソプレシン受容体に対する試験化合物の親和性を評価する放射性リガンド結合アッセイ
全ての放射性リガンド結合アッセイを、９６ウェルプレート中、１nM ３Ｈ−ＡＶＰ（バソプレシン）放射性リガンド及び１０種の濃度の試験化合物（ｈＶ１ａ結合について２７μM〜１nM又は２．７μM〜０．１nMの範囲）の存在下で実施した。Beckman Biomek 2000 laboratory automation workstationを使用して、アッセイ緩衝液中で化合物の希釈物を作製した。４．２μM非放射性バソプレシンを使用して、非特異的結合を定義した。各ウェルは、膜タンパク質（種々の濃度）、Ｙｓｉ−ポリ−ｌ−リシンＳＰＡビーズ（マウスＶ１ａ濾過アッセイではなくヒト受容体ＳＰＡアッセイについてのみ）０．５mgを、最終容量２００μlの緩衝液Ａ（Tris ５０mM、ＮａＣｌ １２０mM、ＫＣｌ ５mM、ＣａＣｌ２ ２mM、ＭｇＣｌ２１０mM、１mMシステイン（ｐＨ７．４）を含有する）中に含有した。全てのアッセイを２連で実施し、少なくとも２回繰り返した。ヒト受容体（ＳＰＡ）については遠心分離の前に、又はマウス受容体については濾過の前に、アッセイプレートを室温で１時間インキュベートした。緩衝液Ｂ（Ｔｒｉｓ ５０mM、ＭｇＣｌ２ ５mM、０．１％ＢＳＡ（ｐＨ７．４）を含有する）に５分間予浸したＧＦ／Ｃフィルターに真空下で通す急速濾過をし、続いて、氷冷緩衝液Ｂの５×０．４mlで洗浄することによって、濾過アッセイを停止した。ＳＰＡプレートと濾過プレートの両方について、Packard Topcountシンチレーション計数管を使用して結合したリガンドを決定した。各アッセイについて実施した飽和結合実験は、結合部位の単一の均一集団が標識されたことを示した。
【０１１２】
放射性リガンド結合のデータ算出
競合化合物の各２連の濃度についてのＣＰＭ値を平均化し（ｙ１）、次いで、特異的結合％を算出した（（（ｙ１−非特異的）／（総結合−非特異的））×１００）。ＸＬｆｉｔ（Levenburg Marquardtアルゴリズムを使用してデータを反復的にプロットする曲線フィッティングプログラム）を使用して特異的結合％でグラフをプロットした。使用したシングルサイト競合解析方程式は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））［式中、ｙは特異的結合％であり、Ａは最小ｙであり、Ｂは最大ｙであり、ＣはＩＣ５０であり、ｘは競合化合物の濃度のｌｏｇ１０であり、そしてＤは曲線の傾き（Hill係数）である］であった。これらの曲線から、ＩＣ５０（放射性リガンドの５０％の特異的結合が置換された阻害濃度）及びHill係数を決定した。Cheng-Prussoff方程式Ｋｉ＝（ＩＣ５０／１＋（［Ｌ］／Ｋｄ）［式中、［Ｌ］は放射性リガンドの濃度であり、そしてＫｄは放射性リガンドの平衡解離定数である］を使用して親和定数（Ｋｉ）を算出した。また、ＫｉをｐＫｉとして対数的に表した。
【０１１３】
結果
【表８】
0006427192.tif 000011
【０１１４】
データは、ｐＫｉ±ＳＥＭ（ｎ）又はＫｉ［ｎＭ］±ＳＥＭ（ｎ）を表し、式中、ｐＫｉは親和定数（Ｋｉ）［Ｍ］の−Ｌｏｇ１０であり、ＳＥＭは標準誤差であり、ｎはアッセイの数である（ｎ．ｔ．は、試験していない）。
【０１１５】
実施例１
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルオキシシクロヘキシル）−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン）
【化３】
0006427192.tif 000012
式Ｉの化合物、特に実施例１を、ＰＣＴ出願ＷＯ２０１０／０６０８３６に記載されているように調製することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１１６】
【図１】（上段）ＺＴ／ＣＴ１２（活動開始）又はＺＴ０／ＣＴ０（活動消失）に処置した異なる群の自発運動の代表的なアクトグラム。アクトグラム中のドットは操作の時間を表し、上段の黄色及び黒色の棒は、それぞれ明期及び暗期を示す。（中央）ＺＴ／ＣＴ１２（活動開始；偽、ｎ＝５；ビヒクル  ｎ＝５；１０mg/kg  ｎ＝５；３０mg/kg  ｎ＝５）又はＺＴ／ＣＴ０（活動消失；偽、ｎ＝３；ビヒクル  ｎ＝３；１０mg/kg  ｎ＝５；３０mg/kg  ｎ＝５）に処置したマウスの自発運動のリズムの位相変位の平均±ＳＥＭ。（下段）ＺＴ／ＣＴ１８（偽、ｎ＝３；ビヒクル  ｎ＝４；３０mg/kg  ｎ＝５）又はＺＴ／ＣＴ６（偽、ｎ＝３；ビヒクル  ｎ＝４；３０mg/kg  ｎ＝５）に処置したマウス（異なる実験条件下）の自発運動のリズムの位相変位の平均値（±ＳＥＭ）。
【図２】ＺＴ／ＣＴ１２（活動開始；偽、ｎ＝５；ビヒクル  ｎ＝５；１０mg/kg  ｎ＝５；３０mg/kg  ｎ＝５）、ＺＴ０／ＣＴ０（活動消失；偽、ｎ＝３；ビヒクル  ｎ＝３；１０mg/kg  ｎ＝５；３０mg/kg  ｎ＝５）、ＺＴ／ＣＴ１８（真夜中；偽、ｎ＝３；ビヒクル  ｎ＝４；３０mg/kg  ｎ＝５）及びＺＴ／ＣＴ６（正午；偽、ｎ＝３；ビヒクル  ｎ＝４；３０mg/kg  ｎ＝５）での各実験処置後の、恒暗条件下のマウスにおける自発運動の内因性周期の平均値（±ＳＥＭ）。
【図３】（上段）（上段）ＺＴ／ＣＴ６（中間休止期）に処置した及びＬＤサイクルの６時間位相前進変位に曝露させた異なる群の自発運動の代表的なアクトグラム。アクトグラム中のドットは操作の時間を表し、上段及び下段の黄色及び黒色の棒は、それぞれ明期及び暗期を示す。（中央）新たなＬＤサイクル（偽  ｎ＝３、ビヒクル  ｎ＝４、３０mg/kg  ｎ＝５）に対する完全同期を示す再同調の速度（日数）。同調の速度を毎日評価した。１日目から５日目まで、Ｖ１ａアンタゴニストtrans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルオキシシクロヘキシル）−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンで処置した３０mg/kgの群は、有意に速い再同調を示した。
【図４】（上段）ＺＴ／ＣＴ６（中間休止期）に処置した及びＬＤサイクルの６時間位相前進変位に曝露させたナイーブマウスの異なる群の自発運動の代表的なアクトグラム。アクトグラム中のドットは操作の時間を表し、上段及び下段の黄色及び黒色の棒は、それぞれ明期及び暗期を示す。（中央）新たなＬＤサイクル（偽  ｎ＝３、ビヒクル  ｎ＝４、３０mg/kg  ｎ＝５）に対する完全同期を示す再同調の速度（日数）。同調の速度を毎日評価した。１日目から４日目まで、Ｖ１ａアンタゴニストtrans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルオキシシクロヘキシル）−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンで処置した３０mg/kgの群は、有意に速い再同調を示した。
【表９】
0006427192.tif 000013
【図１】
0006427192.tif 000016
【図２】
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【図３】
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【図４】
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