(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0006322200.tif 000177
（式中、
Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、２,２−ジフルオロエチルおよび２,２,２−トリフルオロエチルから選択され；
Ｒ２は、ピリミジニル、ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、シクロヘキシル、アゼチジニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、チアゾリル、水素、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、メチル、メチルプロピル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリルおよびモルホリニルから選択され、ここで、Ｒ２は、０個、１個、２個、３個または４個のＲ３置換基で独立して置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ａは、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、アザスピロ［２．４］ヘプタ−７−イルおよびアゼパニルから選択され；
Ｌは、ＮＨおよびＮ（Ｃ１−１０アルキル）から選択され；
Ｋは、結合、ＮＨ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、Ｎ（Ｃ１−５）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−（ＣＨ２）ｍ−、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２およびＣ２−１０アルキニレンから選択され；
Ｒｂは、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ３は、
フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、メトキシメチル、２−メチルブテン−４−イル、２−メチルプロピル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、イソキノリニル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、イソプロピル、ヒドロキシ、オキソ、ジメチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、カルボキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、フルオロエチルオキシカルボニル、テトラヒドロチオフェニルオキシカルボニル、メチルプロピルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２，２−ジメチルプロピルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、メチルエチルオキシカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロブチルカルボニル、２，２，２−フルオロエチルオキシカルボニル、スピロ［２．４］ヘプタ−１−イルカルボニル、スピロ［２．５］オクタ−１−イルカルボニル、ベンジルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、エチルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、イソプロピルカルボニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、トリアゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、フラニルメチルアミノカルボニル、アミノカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ヒドロキシメチル、オキサジアゾリルカルボニル、エチルスルホニル、メチルスルホニル、（シクロプロピルメチル）アミノカルボニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルカルボニル、トリフルオロエチルアミノカルボニル、（テトラヒドロチオフェニルメチル）アミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、（１，１，３，３−テトラメチルブチル）アミノカルボニル、オキサゾリルカルボニルアミノ、ジメチルプロピルアミノカルボニル、メチルカルボニルアミノ、ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イルカルボニル、メチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、フェニル、ピリミジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、モルホリニルカルボニル、ブチルアミノカルボニル、２−メチルプロパ−１−エンイル、シアノ、（ジメチルアミノ）メチルカルボニル、アミノ、ヒドロキシイソプロピル、２−ヒドロキシプロピル及びイソブチルカルボニル；
から独立して選択され；
ここで、Ｒ３は、それぞれ、０個、１個、２個、３個または４個のＲ４置換基で置換されており、そして、Ｒ４は、それぞれ、
ハロゲン、ヒドロキシ、フルオロメチル、メトキシ、メトキシメチル、シアノ、イソプロピル、アミノ、メチルアミノ、エチルオキシカルボニル、エチル、オキソ、メチルオキシカルボニル及びメチルから独立して選択され；
Ｒ４は、０個、１個、２個または３個のＲ５置換基で置換されており、そして、Ｒ５置換基は、それぞれ、メチル、エチルおよびハロゲンから独立して選択される）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（９−エチル−８−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（９−エチル−８−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（８−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（８−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（８−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（８−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート；
８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［（２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［（２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
１−（３−（（９−エチル−８−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（（９−エチル−８−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（（８−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（（８−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（（８−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（（８−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（（８−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（（９−エチル−８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（（９−シクロプロピル−８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；
（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）（３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
シクロプロピル（３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
シクロブチル（３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
シクロペンチル（３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
（３，３−ジフルオロシクロブチル）（３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
１−（３−（（９−メチル−８−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（（９−メチル−８−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（（８−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（（８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（（９−メチル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（（８−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（（８−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（（８−（１Ｈ−インドール−５−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［９−エチル−８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート；
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｄ−プロリン；
ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛９−エチル−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［９−エチル−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛９−エチル−８−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−プロパノイルピペリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
４−［３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−４−オキソブタン−２−オール；
Ｎ−｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピロリジン−３−イル｝−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［（１−（スピロ［２．４］ヘプタ−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−（フェニルアセチル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（（２−（フルオロメチル）シクロプロピル）メタノン；
９−エチル−Ｎ−｛１−［（トランス−３−メトキシシクロブチル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛（１−［テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−（１−メチル−Ｄ−プロリル）ピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−（２−メチルプロパノイル）ピペリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−Ｎ−（１−プロパノイルアゼチジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−Ｎ−［１−プロパノイルピペリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−｛１−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−｛［２，２−ジメチルシクロプロピル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
［１−（シクロプロピルカルボニル）−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−２−イル］メタノール；
メチル−１−（シクロプロピルカルボニル）−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｄ−プロリネート；
Ｎ−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［（２，２−ジメチルシクロプロピル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
１−｛［３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロペンタノール；
Ｎ−｛１−［（３，３−ジメチルシクロブチル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛１−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−｛［１−（メトキシメチル）シクロプロピル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
１−｛［３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロペンタンカルボニトリル；
３−｛［３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロブタノール；
５−｛［３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛［３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロプロパンカルボニトリル；
１−｛［３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロプロパノール；
４−｛［３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３，３−ジメチルアゼチジン−２−オン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
［３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
９−エチル−Ｎ−｛１−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛１−［（５−メチル−１，２，３−チアジアゾール−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−（１，３−オキサゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−｛１−［（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−（１，３−オキサゾール−５−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−（ピペリジン−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−｛［１−（１−メチルエチル）アゼチジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（２−アミノ−２−メチルプロパノイル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
４−｛［（３Ｓ）−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１−（１−メチルエチル）ピロリジン−２−オン；
９−エチル−Ｎ−［１−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−（ピペリジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［（１−アミノシクロプロピル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［（１−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−｛１−［３−（メチルアミノ）プロパノイル］ピロリジン−３−イル｝−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）−４−メチルピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［４−メチル−１−（スピロ［２．５］オクタ−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［｛４−メチル−１−（１，３−オキサゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−｛［２−メチルシクロプロピル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）−２−メチルピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）−４，４−ジメチルピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
１−（シクロプロピルカルボニル）−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−３−オール；
４−｛［３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキサノール；
４−｛［３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］（メチル）アミノ｝ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキサノール；
９−エチル−Ｎ−｛１−［テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル］ピロリジン−３−イル｝−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−｛１−［（３−メトキシシクロブチル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
３−フルオロ−５−（９−メチル−６−｛［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−８−イル）フェノール；
８−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−９−メチル−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−メチル−８−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−メチル−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（５−アミノピリジン−３−イル）−９−メチル−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（６−クロロピリジン−３−イル）−９−メチル−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−メチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）−４−メチルピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［５−（シクロプロピルカルボニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−７−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−メチルピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）−４−エチルピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−メチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−メチル−８−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ，９−ジエチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−Ｎ−メチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−９−メチル−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−９−メチル−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
２−メトキシ−５−（９−メチル−６−｛［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−８−イル）ピリジン−３−カルボニトリル；
２−［５−（９−メチル−６−｛［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−８−イル）ピリジン−３−イル］プロパン−２−オール；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（５−フェニルピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
［５−（６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−イル）ピリミジン−２−イル］メタノール；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−ピリミジン−２−イルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル］−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−ピリジン−２−イルピペリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−（４−エチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−｛１−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−イソキノリン−１−イルピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−（３−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
６−［３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル；
メチル−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−１−ピリジン−２−イル−Ｄ−プロリネート；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルシクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−［３−（アゼチジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
メチル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝シクロペンタンカルボキシレート；
３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルシクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−［３−（アゼチジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルシクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−（３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（モルホリン−４−イルカルボニル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−Ｎ−オキセタン−３−イル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
６−｛［１−（シクロブチルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
９−エチル−６−｛［１−ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−Ｎ−フェニル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ，９−ジエチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−８−（シクロプロピルメチル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−メチル−８−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−メチル−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
３−（６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−１−オール；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（メトキシメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−シクロプロピル−９−メチル−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−シクロプロピル−Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−８−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（ジフルオロメチル）−９−エチル−Ｎ−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（ジフルオロメチル）−９−エチル−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−８−（ジフルオロメチル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロブチルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−８−（ジフルオロメチル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（ジフルオロメチル）−９−エチル−Ｎ−［１−（１，３−オキサゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（ジフルオロメチル）−９−エチル−Ｎ−｛１−［（トランス−３−メトキシシクロブチル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（ジフルオロメチル）−９−エチル−Ｎ−［１−（１−メチル−Ｄ−プロリル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（ジフルオロメチル）−９−エチル−Ｎ−［１−（スピロ［２．４］ヘプタ−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メトキシエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−８，９−ジエチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（ジフルオロメチル）−９−エチル−Ｎ−［１−ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−８−（ジフルオロメチル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（ジフルオロメチル）−９−エチル−Ｎ−｛１−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
１−（６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−イル）ピロリジン−３−オール；
８−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
シクロプロピル［３−（｛９−エチル−８−［メチル（２−メチルプロピル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル｝アミノ）ピロリジン−１−イル］メタノン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−フェノキシ−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（１−メチルエトキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９−プロピル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９−プロピル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−（シクロプロピルメチル）−８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−（２，２−ジフルオロエチル）−８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−Ｎ−［１−プロピルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［５−（１−シクロプロピルエチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−７−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［５−（１−メチルエチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−７−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−エチル−３−｛［８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
９−エチル−Ｎ−｛１−［（２−メチルアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキサミド；
３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−｛１−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−｛［３−フルオロピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−｛［３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−シクロヘキシル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキサミド；
エチルＮ−｛［３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−ベータ−アラニネート；
エチルＮ−｛［３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−イル］カルボニル｝（ＤおよびＬ）−アラニネート；
３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）メチル］−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキサミド；
３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−シクロブチル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−ブチル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキサミド；
メチルＮ−｛［３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニネート；
３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−６−（｛１−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
２，２，２−トリフルオロエチル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
メチル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
２−フルオロエチル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
２，２−ジメチルプロピル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルエチル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
２−メトキシエチル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
シクロヘキシル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルプロピル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
ベンジル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
３−（ジメチルアミノ）プロピル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
４−｛［８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−１−プロピルピロリジン−２−オン；
４−｛［８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−１−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−２−オン；
４−｛［８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−１−（２−メチルプロピル）ピロリジン−２−オン；
４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−１−プロピルピロリジン−２−オン；
５−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−１−プロピルピペリジン−２−オン；
５−１−（シクロプロピルメチル）−５−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピペリジン−２−オン；
１−（シクロプロピルメチル）−６−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝アゼパン−２−オン；
１−（シクロプロピルカルボニル）−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｄ−プロリン；
１−（シクロプロピルカルボニル）−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ−プロリンアミド；
１−（シクロプロピルカルボニル）−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
１−（シクロプロピルカルボニル）−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（シクロプロピルカルボニル）−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｄ−プロリンアミド；
１−（シクロプロピルカルボニル）−Ｎ−［１，２−ジメチルプロピル］−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｄ−プロリンアミド；
１−（シクロプロピルカルボニル）−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（シクロプロピルカルボニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｄ−プロリンアミド；
１−（シクロプロピルカルボニル）−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
１−（シクロプロピルカルボニル）−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｌ−プロリンアミド；
４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−１−ピリジン−２−イル−Ｄ−プロリンアミド；
４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピリジン−２−イル−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（フェニルエチニル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（ピリミジン−５−イルエチニル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；および
３−（６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパ−２−イン−１−オール
から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
Ｋが、結合、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｋが結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌが、−ＮＨ−および−Ｎ（Ｃ１−６）アルキルから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体と、薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
【請求項７】
１つ以上の他の治療剤をさらに含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
哺乳動物において、ＰＩ３Ｋ−δの選択的阻害によって改善され得る症状を治療するための医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体の使用であって、該症状が、関節炎、喘息および閉塞性気道疾患、自己免疫疾患または自己免疫障害、ならびに癌から選択される、使用。
【請求項９】
前記症状が関節炎である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記症状が、関節リウマチ、若年性関節炎および乾癬性関節炎から選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記症状が喘息または閉塞性気道疾患である、請求項８に記載の使用。
【請求項１２】
前記症状が、慢性喘息、遅発型喘息、気道過敏、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、粉塵喘息、再発性気道閉塞および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および気腫から選択される、請求項８に記載の使用。
【請求項１３】
喘息を治療する医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項１４】
関節炎を治療する医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項１５】
癌を治療する医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項１６】
化合物が、以下から選択される、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
0006322200.tif 000178
0006322200.tif 000179
0006322200.tif 000180
0006322200.tif 000181
【請求項１７】
化合物が、以下から選択される、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
0006322200.tif 000182
0006322200.tif 000183
【請求項１８】
化合物が、以下から選択される、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
0006322200.tif 000184
【請求項１９】
化合物が、以下である、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
0006322200.tif 000185
【請求項２０】
化合物が、以下から選択される、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
0006322200.tif 000186
0006322200.tif 000187
【請求項２１】
化合物が、以下から選択される、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
0006322200.tif 000188
【請求項２２】
化合物が、以下から選択される、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
0006322200.tif 000189
【請求項２３】
化合物が、以下である、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
0006322200.tif 000190
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ＰＩ３Ｋ−δ活性を選択的に阻害する化合物を含む、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼデルタアイソフォーム（ＰＩ３Ｋ−δ）活性を阻害する化合物が提供される。本発明は、ＰＩ３Ｋ−δ阻害化合物を使用して、インビトロおよびインビボにおけるＰＩ３Ｋ−δ媒介性のプロセスを阻害する方法を提供する。
【０００２】
ＰＩ３Ｋ−δ活性を阻害する方法、ならびにＰＩ３Ｋ−δが白血球機能において役割を果たす免疫および炎症の障害などの疾患を治療する方法が開示される。ＰＩ３Ｋ−δ阻害化合物を使用して、癌細胞の成長または増殖を阻害する方法も提供される。好ましくは、前記方法は、ＰＩ３Ｋ−δを選択的に阻害するが他のＰＩ３Ｋアイソフォームの活性を有意に阻害しない活性剤を用いる。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、ホスホイノシチド３−キナーゼデルタ（ＰＩ３Ｋ−δ）の阻害剤である新規化合物を提供する。本発明はまた、前記新規化合物および前記化合物を含有する医薬組成物を使用して、ＰＩ３Ｋ−δ媒介性疾患および障害を治療および予防するための方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
本発明は、式Ｉ
【化１】
0006322200.tif 000002
【０００５】
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−５ヘテロアルキルおよびＣ３−５ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、アミノ、ＯＲａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａから独立して選択される０個、１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよく；
Ｒａは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、アリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ２は、０個、１個、２個、３個または４個のＲ３置換基で置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ａは、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−８アルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−８アルキルおよびＣ６−１２スピロシクリルであり；
Ｌは、ＮＨおよびＮ（Ｃ１−１０アルキル）から選択され；
Ｋは、結合、ＮＨ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、Ｎ（Ｃ１−５）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−（ＣＨ２）ｍ−、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２およびＣ２−１０アルキニレンから選択され；
Ｒｂは、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ３は、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルキニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（（Ｃ０−１０）アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ０−１０）ヘテロアルキルアミノカルボニルオキシ、
アリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
ヘテロアリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０）ヘテロアルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
オキソ（＝Ｏ）；
Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）１−２、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルＳ（Ｏ）１−２、
（Ｃ３−１２）シクロアルキルＳ（Ｏ）１−２、
（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＳ（Ｏ）１−２、
ヘテロアリールＳ（Ｏ）１−２、
アリールＳ（Ｏ）１−２、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−６アルキル）０−２、
Ｃ０−６アルキル（アミノ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２アミノ、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（アミノ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２アミノ、
（Ｃ３−１２）シクロアルキル（アミノ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２アミノ、
（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキル（アミノ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２アミノ、
ヘテロアリール（アミノ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２アミノ、
アリール（アミノ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２アミノ、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
−Ｓｉ（Ｃ０−６アルキル）３、
アミノ、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシル、
（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
Ｃ０−１０アルキルアルコキシル、
シアノ、
Ｃ１−６アルキルシアノ、および
Ｃ１−６ハロアルキル、から独立して選択され；
ここで、Ｒ３は、それぞれ、０個、１個、２個、３個または４個のＲ４置換基で置換されており、そして、Ｒ４は、それぞれ、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルキニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）シクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（（Ｃ０−１０）アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
アリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
ヘテロアリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）１−２、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルＳ（Ｏ）１−２、
（Ｃ３−１２）シクロアルキルＳ（Ｏ）１−２、
（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＳ（Ｏ）１−２、
ヘテロアリールＳ（Ｏ）１−２、
アリールＳ（Ｏ）１−２、
Ｃ０−６アルキル（アミノ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２アミノ、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（アミノ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２アミノ、
（Ｃ３−１２）シクロアルキル（アミノ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２アミノ、
（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキル（アミノ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２アミノ、
ヘテロアリール（アミノ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２アミノ、
アリール（アミノ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２アミノ、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）１−２、
−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
アミノ、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、
−（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）１−２、
ヒドロキシ、
（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
Ｃ１−１０アルコキシ、
シアノ、および
Ｃ１−６ハロアルキル、から独立して選択され；
Ｒ４は、０個、１個、２個または３個のＲ５置換基で置換されており、そして、Ｒ５置換基は、それぞれ、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ０−６）アルキルＣＮ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−６）アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、アリール、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロアリール、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、（Ｃ３−１２）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）１−２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ハロアルキル、アミノ（Ｃ１−６アルキル）０−２およびＮＨ２から独立して選択され；
Ｒ５は、０個、１個または２個のＲ６置換基で置換されており、そして、Ｒ６置換基は、それぞれ、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ０−６）アルキルＣＮ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−６）アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、（Ｃ３−１２）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）１−２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ハロアルキル、アミノ（Ｃ１−６アルキル）０−２およびＮＨ２から独立して選択される）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体を提供する。
【０００６】
本発明の代表的な化合物としては、限定されないが、以下の化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩およびそれらの立体異性体が挙げられる：
ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（９−エチル−８−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（９−エチル−８−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（８−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（８−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（８−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（８−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート；
８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［（２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［（２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
１−（３−（（９−エチル−８−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（（９−エチル−８−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（（８−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（（８−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（（８−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（（８−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（（８−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（（９−エチル−８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（（９−シクロプロピル−８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
（３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン；
（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）（３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
シクロプロピル（３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
シクロブチル（３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
シクロペンチル（３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
（３，３−ジフルオロシクロブチル）（３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
１−（３−（（９−メチル−８−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（（９−メチル−８−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（（８−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（（８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（（９−メチル−８−（６−メチルピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（（８−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（（８−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（３−（（８−（１Ｈ−インドール−５−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［９−エチル−８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート；
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｄ−プロリン；
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛９−エチル−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［９−エチル−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛９−エチル−８−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−プロパノイルピペリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
４−［３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−イル］−２−メチル−４−オキソブタン−２−オール；
Ｎ−｛１−［（ジメチルアミノ）アセチル］ピロリジン−３−イル｝−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［（１−（スピロ［２．４］ヘプタ−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−（フェニルアセチル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（（２−（フルオロメチル）シクロプロピル）メタノン；
９−エチル−Ｎ−｛１−［（トランス−３−メトキシシクロブチル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛（１−［テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−（１−メチル−Ｄ−プロリル）ピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−（２−メチルプロパノイル）ピペリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−Ｎ−（１−プロパノイルアゼチジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−Ｎ−［１−プロパノイルピペリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−｛１−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）アゼチジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−｛［２，２−ジメチルシクロプロピル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
［１−（シクロプロピルカルボニル）−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−２−イル］メタノール；
メチル−１−（シクロプロピルカルボニル）−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｄ−プロリネート；
Ｎ−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［（２，２−ジメチルシクロプロピル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
１−｛［３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロペンタノール；
Ｎ−｛１−［（３，３−ジメチルシクロブチル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛１−［（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−｛［１−（メトキシメチル）シクロプロピル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
１−｛［３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロペンタンカルボニトリル；
３−｛［３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロブタノール；
５−｛［３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛［３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロプロパンカルボニトリル；
１−｛［３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロプロパノール；
４−｛［３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−３，３−ジメチルアゼチジン−２−オン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛１−［（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
［３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン；
９−エチル−Ｎ−｛１−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛１−［（５−メチル−１，２，３−チアジアゾール−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−（１，３−オキサゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−｛１−［（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−（１，３−オキサゾール−５−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−（ピペリジン−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−｛［１−（１−メチルエチル）アゼチジン−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（２−アミノ−２−メチルプロパノイル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
４−｛［（３Ｓ）−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１−（１−メチルエチル）ピロリジン−２−オン；
９−エチル−Ｎ−［１−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−（ピペリジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［（１−アミノシクロプロピル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［（１−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−｛１−［３−（メチルアミノ）プロパノイル］ピロリジン−３−イル｝−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）−４−メチルピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［４−メチル−１−（スピロ［２．５］オクタ−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［｛４−メチル−１−（１，３−オキサゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−｛［２−メチルシクロプロピル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）−２−メチルピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）−４，４−ジメチルピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
１−（シクロプロピルカルボニル）−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−３−オール；
４−｛［３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキサノール；
４−｛［３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］（メチル）アミノ｝ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキサノール；
９−エチル−Ｎ−｛１−［テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル］ピロリジン−３−イル｝−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−｛１−［（３−メトキシシクロブチル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
３−フルオロ−５−（９−メチル−６−｛［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−８−イル）フェノール；
８−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−９−メチル−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−メチル−８−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−９−メチル−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（５−アミノピリジン−３−イル）−９−メチル−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（６−クロロピリジン−３−イル）−９−メチル−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−メチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）−４−メチルピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［５−（シクロプロピルカルボニル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−７−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−メチルピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）−４−エチルピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−メチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−メチル−８−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ，９−ジエチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−Ｎ−メチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−９−メチル−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−９−メチル−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
２−メトキシ−５−（９−メチル−６−｛［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−８−イル）ピリジン−３−カルボニトリル；
２−［５−（９−メチル−６−｛［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−８−イル）ピリジン−３−イル］プロパン−２−オール；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（５−フェニルピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
［５−（６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−イル）ピリミジン−２−イル］メタノール；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−ピリミジン−２−イルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル］−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−ピリジン−２−イルピペリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−（４−エチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−｛１−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−イソキノリン−１−イルピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−（３−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
６−［３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル；
メチル−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−１−ピリジン−２−イル−Ｄ−プロリネート；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルシクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−［３−（アゼチジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
メチル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝シクロペンタンカルボキシレート；
３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルシクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−［３−（アゼチジン−１−イルカルボニル）シクロペンチル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルシクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−（３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（モルホリン−４−イルカルボニル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−Ｎ−オキセタン−３−イル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
６−｛［１−（シクロブチルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
９−エチル−６−｛［１−ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−Ｎ−フェニル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ，９−ジエチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−Ｎ−ピリジン−３−イル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−８−（シクロプロピルメチル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−メチル−８−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−メチル−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
３−（６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパン−１−オール；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（メトキシメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−シクロプロピル−９−メチル−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−シクロプロピル−Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−８−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（ジフルオロメチル）−９−エチル−Ｎ−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（ジフルオロメチル）−９−エチル−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−８−（ジフルオロメチル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロブチルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−８−（ジフルオロメチル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（ジフルオロメチル）−９−エチル−Ｎ−［１−（１，３−オキサゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（ジフルオロメチル）−９−エチル−Ｎ−｛１−［（トランス−３−メトキシシクロブチル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（ジフルオロメチル）−９−エチル−Ｎ−［１−（１−メチル−Ｄ−プロリル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（ジフルオロメチル）−９−エチル−Ｎ−［１−（スピロ［２．４］ヘプタ−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メトキシエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−８，９−ジエチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（ジフルオロメチル）−９−エチル−Ｎ−［１−ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−８−（ジフルオロメチル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（ジフルオロメチル）−９−エチル−Ｎ−｛１−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
１−（６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−イル）ピロリジン−３−オール；
８−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
シクロプロピル［３−（｛９−エチル−８−［メチル（２−メチルプロピル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル｝アミノ）ピロリジン−１−イル］メタノン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−フェノキシ−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（１−メチルエトキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９−プロピル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９−プロピル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−（シクロプロピルメチル）−８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−（２，２−ジフルオロエチル）−８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［１−プロパノイルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−Ｎ−［１−プロピルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［５−（１−シクロプロピルエチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−７−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［５−（１−メチルエチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタ−７−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［１−（エチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−エチル−３−｛［８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキサミド；
３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
９−エチル−Ｎ−｛１−［（２−メチルアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキサミド；
３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−｛１−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−｛［３−フルオロピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−｛［３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−シクロヘキシル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキサミド；
エチルＮ−｛［３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−ベータ−アラニネート；
エチルＮ−｛［３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−イル］カルボニル｝（ＤおよびＬ）−アラニネート；
３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）メチル］−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキサミド；
３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−シクロブチル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−ブチル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキサミド；
メチルＮ−｛［３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニネート；
３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−６−（｛１−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
２，２，２−トリフルオロエチル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
メチル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
２−フルオロエチル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
２，２−ジメチルプロピル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルエチル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
２−メトキシエチル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
シクロヘキシル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルプロピル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
ベンジル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
３−（ジメチルアミノ）プロピル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
４−｛［８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−１−プロピルピロリジン−２−オン；
４−｛［８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−１−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−２−オン；
４−｛［８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−１−（２−メチルプロピル）ピロリジン−２−オン；
４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−１−プロピルピロリジン−２−オン；
５−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−１−プロピルピペリジン−２−オン；
５−１−（シクロプロピルメチル）−５−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピペリジン−２−オン；
１−（シクロプロピルメチル）−６−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝アゼパン−２−オン；
１−（シクロプロピルカルボニル）−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｄ−プロリン；
１−（シクロプロピルカルボニル）−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ−プロリンアミド；
１−（シクロプロピルカルボニル）−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
１−（シクロプロピルカルボニル）−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（シクロプロピルカルボニル）−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｄ−プロリンアミド；
１−（シクロプロピルカルボニル）−Ｎ−［１，２−ジメチルプロピル］−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｄ−プロリンアミド；
１−（シクロプロピルカルボニル）−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｄ−プロリンアミド；
１−（シクロプロピルカルボニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｄ−プロリンアミド；
１−（シクロプロピルカルボニル）−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
１−（シクロプロピルカルボニル）−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｌ−プロリンアミド；
４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−１−ピリジン−２−イル−Ｄ−プロリンアミド；
４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピリジン−２−イル−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（フェニルエチニル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（ピリミジン−５−イルエチニル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；および
３−（６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−イル）プロパ−２−イン−１−オール。
【０００７】
本発明はまた、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物、および式Ｉの化合物を使用してＰＩ３Ｋ−δ媒介性疾患を治療または予防するための方法を包含する。
【０００８】
本発明の一態様は、ヒトＰＩ３Ｋ−δの生物学的活性を阻害し得る化合物を提供することである。本発明の別の態様は、ヒトＰＩ３Ｋ−δ活性を選択的に調節し、それによりＰＩ３Ｋ−δ機能不全によって媒介される疾患の医学的処置を促進する方法を提供することである。
【０００９】
本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物は、生化学的アッセイおよび細胞ベースのアッセイでＰＩ３Ｋ−δの活性を阻害し、ＰＩ３Ｋ−δ活性が過剰であるかまたは望ましくない医学的症状において治療活性を示す。
【００１０】
特に指示されない限り、以下の定義を使用して本発明を説明する。
【００１１】
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒラジカル（式中、Ｒは、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロアリールなどである）を意味する。
【００１２】
「アシルアミノ」は、−ＮＲＲ’ラジカル（式中、Ｒは、Ｈ、ＯＨまたはアルコキシであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるアシルである）を意味する。
【００１３】
特に明記される場合を除いて、本明細書で使用される場合、「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基（すべての異性体を含む）を含むことを意図する。アルキル基の一般的に使用される略語を本明細書全体を通して使用し、例えばメチルは「Ｍｅ」またはＣＨ３と表してよく、エチルは「Ｅｔ」またはＣＨ２ＣＨ３と表してよく、プロピルは「Ｐｒ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３と表してよく、ブチルは「Ｂｕ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３と表してよい、などである。「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６アルキル））は、例えば、特定数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基（すべての異性体を含む）を意味する。Ｃ１−６アルキルは、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体、ならびにｎ−、イソ、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルのすべてを含む。「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。「アルキレン」という用語は、特定数の炭素を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基（すべての異性体を含む）であって、２個の末端鎖連結物を有するものを示す。例示のために、「置換されていないＡ−Ｃ４アルキレン−Ｂ」という用語は、Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂを表す。「アルコキシ」という用語は、酸素橋を介して連結された指定数の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキル基を表す。
【００１４】
「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖であり得る脂肪族炭化水素基であって、指定数の炭素原子を有するものを示す。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００１５】
「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子の１個、２個または３個が、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子によってそれぞれ独立して置換されているアルキル基を示す。
【００１６】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基であって、直鎖または分枝鎖であり得、指定数の炭素原子を有するものを示す。好ましくは、アルケニルは１つの炭素−炭素二重結合を含み、最大４つの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在し得る。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００１７】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基であって、直鎖または分枝鎖であり得、指定数の炭素原子を有するものを示す。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。
【００１８】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基（式中、アルキル基は、上記のとおりである）を示す。Ｃ１−６アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
【００１９】
「アルコキシアルキル」は、１個以上（特に、１〜３個）の水素原子がアルコキシ基によって置換されている上記アルキル基を示す。例としては、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３が挙げられる。
【００２０】
「アミノアルキル」は、１個の水素原子がアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基によって置換されている上記アルキル基を示す。例としては、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３およびＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ３が挙げられる。
【００２１】
「Ｃ０−６アルキル」などの表現において用いられる「Ｃ０」という用語は、直接的な共有結合を意味するか、またはこの用語が置換基の末端に現れる場合は、Ｃ０−６アルキルは、水素またはＣ１−６アルキルを意味する。同様に、基の中の一定数の原子の存在を規定する整数が０に等しい場合、これに隣接する原子が結合によって直接連結されていることを意味する。例えば、構造
【化２】
0006322200.tif 000003
【００２２】
（式中、ｓは０、１または２に等しい整数である）において、ｓが０である場合、構造は、
【化３】
0006322200.tif 000004
【００２３】
である。
【００２４】
「Ｃ３−８シクロアルキル」（または「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）という用語は、合計３〜８個の炭素原子を有するアルカンの環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）を意味する。「Ｃ３−７シクロアルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ５−７シクロアルキル」などの用語は、類似の意味を有する。
【００２５】
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す（あるいは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）と称される）。
【００２６】
「アリール」という用語は、多環系中の個々の炭素環が縮合されているかまたは単結合によって互いに連結されている、芳香族単環式および多環式炭素環系を示す。適切なアリール基としては、フェニル、ナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルおよびビフェニルが挙げられる。
【００２７】
「カルボキシ」は、官能基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを示し：例えば、エチルカルボキシは、
【化４】
0006322200.tif 000005
【００２８】
であり、フェニルカルボキシは、
【化５】
0006322200.tif 000006
【００２９】
であり、シクロプロピルカルボキシは、
【化６】
0006322200.tif 000007
【００３０】
である。
【００３１】
「カルボキシアルキル」は、少なくとも１個、具体的には１個または２個の−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基で置換されているアルキル基を示す。
【００３２】
本明細書で使用される「炭素環」という用語（および「炭素環式」または「カルボシクリル」などのその変形）は、特に指示されない限り、（ｉ）Ｃ３〜Ｃ８単環式飽和もしくは不飽和環、または（ｉｉ）Ｃ７〜Ｃ１２二環式の飽和もしくは不飽和環系を示す。（ｉｉ）の各環は、他の環から独立しているかまたは他の環に縮合されており、各環は飽和または不飽和である。炭素環は、安定な化合物をもたらす任意の炭素原子において分子の残りの部分に連結されていてよい。縮合二環式炭素環は、炭素環のサブセットであり；すなわち、「縮合二環式炭素環」という用語は、一般に、各環が飽和または不飽和であり、２個の隣接する炭素原子が環系中の各環によって共有されているＣ７〜Ｃ１０二環系を示す。一方の環が飽和であり、他方が飽和である縮合二環式炭素環は、飽和二環系である。一方の環がベンゼンであり、他方が飽和である縮合二環式炭素環は、不飽和二環系である。一方の環がベンゼンであり、他方が不飽和である縮合二環式炭素環は、不飽和環系である。飽和炭素環は、シクロアルキル環、例えばシクロプロピル、シクロブチルなどとも称される。特に注記されない限り、炭素環は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２もしくはＯＨで置換されている。縮合二環式不飽和炭素環のサブセットは、一方の環がベンゼン環であり他方の環が飽和または不飽和である二環式炭素環であり、安定な化合物をもたらす任意の炭素原子による連結を有する。このサブセットの代表的な例としては、以下のものが挙げられる：
【化７】
0006322200.tif 000008
【００３３】
「シアノアルキル」は、１個の水素原子がシアノ基によって置換されている上記アルキル基を示す。例としては、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮおよびＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３が挙げられる。
【００３４】
「シクロアルキル」は、３〜１２個の環炭素原子を有する炭素環系を意味し；前記環系は、（ａ）ベンゼンに縮合されていてもよい単環式飽和炭素環もしくは部分不飽和炭素環、または（ｂ）二環式飽和炭素環であり得る。二環系に関しては、（ａ）または（ｂ）のいずれかの中で、環は、２個の隣接する環炭素原子にわたって（例えばデカリン）、１個の環炭素原子において（例えばスピロ［２．２］ペンタン）縮合されているか、または架橋基（例えばノルボルナン）である。上記の意味内のさらなる例としては、限定されないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ペルヒドロインダン、デカリン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［２．５］オクチル（ｏｘｔｙｌ）、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどが挙げられる。
【００３５】
「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子の１個以上が、少なくとも１個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子などで置換されている「シクロアルキル」を示す。
【００３６】
「ハロアルキル」は、１個以上（特に、１〜５個）の水素原子がハロゲン原子によって置換されている上記アルキル基を示し、最大で、すべての水素原子がハロ基で完全に置換される。Ｃ１−６ハロアルキルとしては、例えば、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨＦＣＨ３などが挙げられる。
【００３７】
「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の環が非芳香族（飽和または部分不飽和）である単環式または二環式３〜１２員環系であって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含むものを表す。二環系において、２番目の環は、ヘテロアリール、複素環または飽和、部分不飽和もしくは芳香族炭素環であり得、分子の残りの部分への（１または複数の）結合点は、いずれかの環上にあり得る。したがって、「ヘテロシクリル」は、ヘテロアリールならびにそのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を含む。ヘテロシクリル置換基の連結は、炭素原子によってまたはヘテロ原子によって起こり得る。
【００３８】
複素環（ヘテロシクリル）の例としては、限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびにそれらのＮ−オキシドが挙げられる。
【００３９】
飽和複素環化合物は複素環のサブセットを形成し；すなわち、「飽和複素環式およびヘテロシクロアルキル」という用語は、一般に、環系全体（単環式または多環式にかかわらず）が飽和である、上で定義の複素環を示す。「飽和複素環」という用語は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子とからなる、３〜８員飽和単環系または安定な７〜１２員二環系を示す。代表的な例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）が挙げられる。
【００４０】
ヘテロ芳香族化合物は、複素環の別のサブセットを形成し；すなわち、「ヘテロ芳香族」（あるいは「ヘテロアリール」）という用語は、一般に、環系全体（単環式または多環式にかかわらず）が芳香族環系である、上で定義の複素環を示す。「ヘテロ芳香族環」という用語は、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子とからなる５もしくは６員単環式芳香族環または７〜１２員二環式芳香族環を示す。二環式ヘテロアリールに関しては、環の１個のみがヘテロ芳香族である必要があり、２番目の環は、ヘテロ芳香族または芳香族、飽和または部分不飽和炭素環であり得、分子の残りの部分への（１または複数の）結合点はいずれかの環上にあり得る。少なくとも１個の窒素原子を含む置換ヘテロアリール環（例えばピリジン）の場合、このような置換基は、Ｎ−オキシドの形成をもたらすものであり得る。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、フラニル、チエニル（またはチオフェニル）、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、フロピリジンおよびチエノピリジンが挙げられる。
【００４１】
二環式複素環の代表的な例としては、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち、
【化８】
0006322200.tif 000009
【００４２】
）、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール（すなわち、
【化９】
0006322200.tif 000010
【００４３】
）、およびベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち、
【化１０】
0006322200.tif 000011
【００４４】
）が挙げられる。あるいは、本明細書における特定の文脈では、
【化１１】
0006322200.tif 000012
【００４５】
は、２個の隣接する炭素原子に連結されたメチレンジオキシを置換基として有するフェニルと称される。
【００４６】
「複素脂環式」基は、環中に１個以上のヘテロ原子を含有する３〜１２個の環原子の単環または縮合環を示す。
【００４７】
「スピロシクリル」または「スピロ環」は、別の環の特定の環状炭素に由来する環を示す。例えば、以下に示されているように、橋頭原子ではなく、飽和架橋環系の環原子（環ＢおよびＢ’）は、飽和架橋環系と、それに結合しているスピロシクリル（環Ａ）との間の共有原子であり得る。スピロシクリルは、炭素環式または複素脂環式
【化１２】
0006322200.tif 000013
【００４８】
であり得る。一実施形態では、スピロシクリル系のすべての環が飽和している（例えば、スピロ［２．５］オクチル）。別の実施形態では、スピロシクリル系の個々の環は、飽和環および不飽和環の両方から選択される。
【００４９】
例えば、本明細書で使用される複素脂環式スピロシクリルまたは「スピロ複素環」は、共通の環炭素原子を介して２個の環が結合している、上で定義の二環式複素環を示す。一実施形態では、スピロ複素環は、ＮおよびＯからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子、例えば１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜１２員環系である。スピロ複素環の非限定的な例としては、アザスピロ［２．４］ヘプチル、１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン；１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン；１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン；２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、１−オキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカン；２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン；１−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン；１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン；１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンおよび１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンが挙げられる。
【００５０】
炭素環式スピロシクリル系の非限定的な例としては、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［シクロブタン−１，２’−インデン］、スピロ［４．４］ノナンおよびスピロ［４．５］デカンが挙げられる。
【００５１】
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上（特に、１〜３個）の水素原子がヒドロキシ基によって置換されている上記アルキル基を示す。例としては、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨＯＨおよびＣＨＯＨＣＨ３が挙げられる。
【００５２】
「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「シクロアルキレン」、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」および「ヘテロシクリレン」は、それぞれが上で定義したとおりであるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からそれぞれ１個の水素原子を除去することによって得られる二価ラジカルを示す。
【００５３】
特に明確な逆の記述がない限り、「不飽和」環は、部分または完全な不飽和環である。例えば、「不飽和」単環Ｃ６炭素環は、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンおよびベンゼンを示す。
【００５４】
特に明確な逆の記述がない限り、本明細書で引用されるすべての範囲は、両端を含む。例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含むと記載される複素環は、複素環が１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含み得ることを意味する。
【００５５】
本発明の化合物を表すおよび説明する任意の成分または任意の式において任意の変数が複数回出現する場合、各出現時のその定義は、あらゆる他の出現時におけるその定義とは独立している。また、置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００５６】
「置換された」という用語（例えば、「１個以上の置換基で置換されていてもよいアリール．．．」におけるような）は、単一および複数の置換（同じ部位における複数の置換を含む）が化学的に許容される程度に、指定置換基による一置換および多置換を含む。
【００５７】
「オキシ」という用語は、酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」という用語は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。「オキソ」という用語は、「＝Ｏ」を意味する。「カルボニル」という用語は、「Ｃ＝Ｏ」を意味する。
【００５８】
メチル基で終結する置換基を有する化合物の構造表示は、文字「ＣＨ３」、例えば「−ＣＨ３」を使用して、またはメチル基の存在を示す直線、例えば
【化１３】
0006322200.tif 000014
【００５９】
を使用して末端メチル基を表示してよく、すなわち、
【化１４】
0006322200.tif 000015
【００６０】
は、等しい意味を有する。
【００６１】
反復用語を有する用語を含む変数、例えば（ＣＲｉＲｊ）ｒ（式中、ｒは整数２であり、Ｒｉは定義変数であり、Ｒｊは定義変数である）の定義に関して、Ｒｉの値はそれが出現する各場合に異なってよく、Ｒｊの値はそれが出現する各場合に異なってよい。例えば、ＲｉとＲｊがメチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群より独立して選択される場合、（ＣＲｉＲｊ）２は、
【化１５】
0006322200.tif 000016
【００６２】
であり得る。
【００６３】
本発明の一実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−５シクロアルキルＣ０−４アルキルから選択され、ここで、Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、アミノ、ＯＲａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａから独立して選択される０個、１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよい。本発明の変形では、Ｒ１は、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−５シクロアルキルＣ０−４アルキルから選択される。
【００６４】
本発明のさらなる実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルＣ０−４アルキル、シクロブチルＣ０−４アルキルおよびシクロペンチルＣ０−４アルキルから選択される。この実施形態の変形では、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、メチルシクロプロピルまたはシクロプロピルであり、場合により、水素、フルオロ、クロロ、メチル、アミノ、ＯＲａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａから独立して選択される０個、１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよい。この実施形態の別の変形では、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピルおよびシクロプロピルメチルから選択される。
【００６５】
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−５ヘテロアルキルＣ０−４アルキルまたはＣ３−５ヘテロシクロアルキルＣ０−４アルキルである。この実施形態の変形では、Ｒ１は、ジフルオロエチル、２−２−ジフルオロエチル、トリフルオロエチルおよび２−２−２−トリフルオロエチルである。
【００６６】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、２−２−ジフルオロエチルおよび２−２−２−トリフルオロエチルから選択される。
【００６７】
本発明の一実施形態では、Ｒａは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される。この実施形態の変形では、Ｒａは、水素、Ｃ１−１０アルキルおよびＣ１−１０ヘテロアルキルから選択される。別の変形では、Ｒａは、水素またはＣ１−１０アルキルである。この実施形態の変形では、Ｒａは、水素、メチル、エチルまたはプロピルである。
【００６８】
本発明の一実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ２は、０個、１個、２個、３個または４個の独立して選択されるＲ３で置換されている。
【００６９】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、１個以上のＲ３で置換されていてもよい。
【００７０】
Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、１個以上のＲ３で置換されていてもよい。
【００７１】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３−１２シクロアルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、１個以上のＲ３で置換されていてもよい。
【００７２】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルおよびＣ１−１０ヘテロアルキルから選択され、１個以上のＲ３で置換されていてもよい。
【００７３】
一実施形態では、Ｒ２は、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、シクロヘキシル、アゼチジニル、フェニル、キナゾリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、チアゾリル、シクロブチル、水素、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、メチル、メチルエチル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、メチルプロピルおよびモルホリニルから選択され、ここで、Ｒ２は、０個、１個、２個、３個または４個の独立して選択されるＲ３で置換されている。
【００７４】
この実施形態の一変形では、Ｒ２は、ピリミジニル、ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、シクロヘキシル、アゼチジニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、チアゾリル、水素、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、メチル、メチルプロピル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリルおよびモルホリニルから選択され、ここで、Ｒ２は、０個、１個、２個、３個または４個の独立して選択されるＲ３で置換されている。
【００７５】
一実施形態では、Ａは、Ｃ３−１２シクロアルキルおよび（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルから選択される。
【００７６】
一実施形態では、Ａは、（Ｃ６−１２）スピロ環式である。この実施形態の変形では、スピロシクリル系の環は、飽和している。
【００７７】
一実施形態では、Ａは、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、アザスピロ［２．４］ヘプタ−７−イル、シクロヘキシル、アゼパニルおよびシクロペンチルから選択される。
【００７８】
本発明の一実施形態では、Ｌは、ＮＨおよびＮ（Ｃ１−６アルキル）から選択される。
【００７９】
別の実施形態では、Ｌは、−ＮＨ−、−Ｎ（エチル）−および−Ｎ（メチル）−から選択される。
【００８０】
また別の実施形態では、Ｌは、−ＮＨ−である。
【００８１】
本発明の一実施形態では、Ｋは、結合から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｋは、ＮＨ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、Ｎ（Ｃ１−５）アルキル、Ｓ、ＳＯ２およびＣ２−１０アルキニレンから選択される。
【００８２】
また別の実施形態では、Ｋは、結合、ＮＨ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、Ｎ（Ｃ１−５）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−（ＣＨ２）ｍ−、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２およびＣ２−１０アルキニレンから選択され、ここで、Ｒｂは、ＨまたはＣ１−１０アルキルである。
【００８３】
この実施形態の変形では、Ｋは、結合、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−から選択される。
【００８４】
本発明の一実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ２−１０アルキニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ１−１０）ヘテロアルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）１−２、Ｃ１−１０ヘテロアルキルＳ（Ｏ）１−２、（Ｃ３−１２）シクロアルキルＳ（Ｏ）１−２、（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキルＳ（Ｏ）１−２、ヘテロアリ
ールＳ（Ｏ）１−２、アリールＳ（Ｏ）１−２、Ｃ０−６アルキル（アミノ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２アミノ、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（アミノ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（アミノ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２アミノ、（Ｃ３−１２）シクロヘテロアルキル（アミノ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２アミノ、ヘテロアリール（アミノ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２アミノ、アリール（アミノ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２アミノ、アミノ、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、Ｃ０−１０アルキルアルコキシル、シアノおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；ここで、Ｒ３は、それぞれ、０個、１個、２個、３個または４個のＲ４置換基で置換されている。
【００８５】
本発明の別の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ１−１０）ヘテロアルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル（オキシ０−１）（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）１−２、アリールＳ（Ｏ）１−２、Ｃ０−６アルキル（アミノ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２アミノ、アミノ、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、Ｃ０−１０アルキルアルコキシル、シアノおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；ここで、Ｒ３は、それぞれ、０個、１個、２個、３個または４個のＲ４置換基で置換されている。
【００８６】
本発明のまた別の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ１−１０）ヘテロアルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、オキソ（＝Ｏ）；Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）１−２、アリールＳ（Ｏ）１−２、Ｃ０−６アルキル（アミノ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２アミノ、アミノ、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、Ｃ０−１０アルキルアルコキシ、シアノおよびＣ１−６ハロアルキルから選択され；ここで、Ｒ３は、それぞれ、０個、１個、２個、３個または４個の置換基Ｒ４で置換されている。
【００８７】
一実施形態では、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、メトキシメチル、メチルエチル、２−メチルブテン−４−イル、２−メチルプロピル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、イソキノリニル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ジメチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、カルボキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシ、フルオロエチルカルボキシ、テトラヒドロチオフェニルカルボキシ、メチルプロピルカルボキシ、プロピルカルボキシ、エトキシカルボニル、ベンジルカルボキシ、２，２，−ジメチルプロピルカルボキシ、メチルカルボキシ、エチルカルボキシ、メチルエチルカルボキシ、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボキシ、シクロブチルカルボニル、２，２，２−トリフルオロエチルカルボキシ、スピロ［２．４］ヘプタ−１−イルカルボニル、スピロ［２．５］オクタ−１−イルカルボニル、ベンジルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、エチルカルボニル、メチルエチルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、イソプロピルカルボニル、メチルカルボニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ、シクロプロピルアミノカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、トリアゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、フラニルメチルアミノカルボニル、アミノカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、オキサジアゾリルカルボニル、エチルスルホニル、メチルスルホニル、エチルスルホニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、（メチルエチル）スルホニル、フェニルスルホニル、（シクロプロピルメチル）アミノカルボニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルカルボニル、トリフルオロエチルアミノカルボニル、（テトラヒドロチオフェニルメチル）アミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、（１，１，３，３−テトラメチルブチル）アミノカルボニル、オキサゾリルカルボニルアミノ、ジメチルプロピルアミノカルボニル、メチルカルボニルアミノ、ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イルカルボニル、メチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、フェニル、ピリミジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、ジフルオロメチル、モルホリニルカルボニル、ブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−，２−メチルプロピルカルボニル、（２−メチルプロパ−１−エン）カルボニル、エチルカルボニルアミノ、シクロプロピルカルボニルアミノ、シアノ、（メチルアミノ）メチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルカルボニルアミノ、ピラニルカルボニルアミノ、アミノ、ヒドロキシイソプロピル、２−ヒドロキシプロピルおよびイソブチルカルボニルから独立して選択され；ここで、Ｒ３は、それぞれ、０個、１個、２個、３個または４個の置換基Ｒ４で置換されている。
【００８８】
一実施形態では、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、メトキシメチル、メチルエチル、２−メチルブテン−４−イル、２−メチルプロピル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、イソキノリニル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ジメチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、カルボキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシ、フルオロエチルカルボキシ、テトラヒドロチオフェニルカルボキシ、メチルプロピルカルボキシ、プロピルカルボキシ、エトキシカルボニル、ベンジルカルボキシ、２，２，−ジメチルプロピルカルボキシ、メチルカルボキシ、エチルカルボキシ、メチルエチルカルボキシ、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボキシ、シクロブチルカルボニル、２，２，２−トリフルオロエチルカルボキシ、スピロ［２．４］ヘプタ−１−イルカルボニル、スピロ［２．５］オクタ−１−イルカルボニル、ベンジルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、エチルカルボニル、メチルエチルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、イソプロピルカルボニル、メチルカルボニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、トリアゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、フラニルメチルアミノカルボニル、アミノカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ヒドロキシメチル、エチルスルホニル、メチルスルホニル、（シクロプロピルメチル）アミノカルボニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルカルボニル、トリフルオロエチルアミノカルボニル、（テトラヒドロチオフェニルメチル）アミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、（１，１，３，３−テトラメチルブチル）アミノカルボニル、オキサゾリルカルボニルアミノ、ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イルカルボニル、メチルアミノカルボニル、フェニル、ピリミジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、モルホリニルカルボニル、ブチルアミノカルボニル、シアノ、アミノおよびヒドロキシイソプロピルから独立して選択され；ここで、Ｒ３は、それぞれ、０個、１個、２個、３個または４個の置換基Ｒ４で置換されている。
【００８９】
一実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、ピラゾリル、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、モルホリニル、イミダゾリル、ピロリジニル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシ、フェニルカルボキシ、水素、メチルプロピルカルボキシ、ナフタレン−２イルカルボキシ、ベンジルカルボキシ、２，２，−ジメチルプロピルカルボキシ、メチルカルボキシ、エチルカルボキシ、メチルエチルカルボキシ、シクロペンチルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、エチルカルボニル、フェニルカルボニル、ナフタレニルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、メチルカルボニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、ピリジニルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、ピロリジニルメチルカルボニル、ピリジニルカルボニル、オキサジアゾリルカルボニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、トリアゾリルカルボニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、フロ［３，２−ｂ］ピロリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピロリルカルボニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリルカルボニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルカルボニル、ピロロ［１，２−ｄ］テトラゾリルカルボニル、オキサジアゾリルカルボニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリルカルボニル、エチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルエチルスルホニル、フェニルスルホニル、イミダゾリルスルホニル、ナフチルスルホニル、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルカルボニル、［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジニルカルボニル、アセチルアミノ、メチルエチルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ジメチルエチルアミノカルボニル、テトラメチルブチルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ベンジル、フェニルエチル、シクロヘキシルメチル、フェニルメチル、ピロリルメチル、ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４．３−ａ］ピラジニル、フタラジニル、ピリザニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、モルホリニルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルカルボニルアミノ、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ピラニルカルボニルアミノ、ピラニルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、エチルオキシカルボニルおよびイソブチルカルボニルから独立して選択され；ここで、Ｒ３は、それぞれ、０個、１個、２個、３個または４個の置換基Ｒ４で置換されている。
【００９０】
本発明の一実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）１−２、Ｃ１−１０ヘテロアルキルＳ（Ｏ）１−２、Ｃ３−８シクロアルキルＳ（Ｏ）１−２、Ｃ３−８シクロヘテロアルキルＳ（Ｏ）１−２、ヘテロアリールＳ（Ｏ）１−２、アリールＳ（Ｏ）１−２、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）１−２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、アミノ、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、シアノおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；ここで、Ｒ４は、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されている。
【００９１】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、オキソ（＝Ｏ）、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、シアノおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；ここで、Ｒ４は、０個、１個、２個または３個のＲ５で置換されている。
【００９２】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンおよびメチルである。
【００９３】
一実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ０−６）アルキルＣＮ、ＮＯ２、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキル、オキソ（Ｏ＝）、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ハロアルキルおよびアミノ（Ｃ１−６アルキル）０−２から独立して選択される。
【００９４】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−６）アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）１−２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−１０アルキルスルフィニルおよびＮＨ２から選択される。
【００９５】
一実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ０−６）アルキルＣＮ、ＮＯ２、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、オキソ（Ｏ＝）、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ハロアルキルおよびアミノ（Ｃ１−６アルキル）０−２から選択される。本発明の一変形では、Ｒ５は、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、ハロゲンおよびＣＯ２Ｈから選択される。
【００９６】
本発明の一実施形態では、Ｒ６は、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、オキソ（Ｏ＝）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）１−２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ハロアルキル、アミノ（Ｃ１−６アルキル）０−２およびアミノから選択される。
【００９７】
本発明の一実施形態は、式Ｉ
【化１６】
0006322200.tif 000017
【００９８】
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−５ヘテロアルキルおよびＣ３−５ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、アミノ、ＯＲａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａから独立して選択される０個、１個、２個、３個または４個の基で置換されていてもよく；
Ｒａは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ２は、０個、１個、２個、３個または４個のＲ３置換基で置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ａは、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルおよびＣ６−１２スピロシクリルであり；
Ｌは、ＮＨおよびＮ（Ｃ１−１０アルキル）から選択され；
Ｋは、結合、ＮＨ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、Ｎ（Ｃ１−５）アルキル、Ｓ、ＳＯ２およびＣ２−１０アルキニレンから選択され；
Ｒ３は、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルキニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（（Ｃ０−１０）アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ０−１０）ヘテロアルキルアミノカルボニルオキシ、
アリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
ヘテロアリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０）ヘテロアルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
オキソ（＝Ｏ）；
Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）１−２、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルＳ（Ｏ）１−２、
（Ｃ３−８）シクロアルキルＳ（Ｏ）１−２、
（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルＳ（Ｏ）１−２、
ヘテロアリールＳ（Ｏ）１−２、
アリールＳ（Ｏ）１−２、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−６アルキル）０−２、
Ｃ０−６アルキル（アミノ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２アミノ、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（アミノ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２アミノ、
（Ｃ３−８）シクロアルキル（アミノ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２アミノ、
（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキル（アミノ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２アミノ、
ヘテロアリール（アミノ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２アミノ、
アリール（アミノ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２アミノ、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
−Ｓｉ（Ｃ０−６アルキル）３、
アミノ、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシル、
（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
Ｃ０−１０アルキルアルコキシル、
シアノ、
Ｃ１−６アルキルシアノ、および
Ｃ１−６ハロアルキル、から独立して選択され；
ここで、Ｒ３は、それぞれ、０個、１個、２個、３個または４個のＲ４置換基で置換されており、そして、Ｒ４は、それぞれ、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルキニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（（Ｃ０−１０）アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
アリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
ヘテロアリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）１−２、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルＳ（Ｏ）１−２、
（Ｃ３−８）シクロアルキルＳ（Ｏ）１−２、
（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルＳ（Ｏ）１−２、
ヘテロアリールＳ（Ｏ）１−２、
アリールＳ（Ｏ）１−２、
Ｃ０−６アルキル（アミノ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２アミノ、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（アミノ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２アミノ、
（Ｃ３−８）シクロアルキル（アミノ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２アミノ、
（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキル（アミノ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２アミノ、
ヘテロアリール（アミノ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２アミノ、
アリール（アミノ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２アミノ、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）１−２、
−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
アミノ、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、
−（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）１−２、
ヒドロキシ、
（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
Ｃ１−１０アルコキシ、
シアノ、および
Ｃ１−６ハロアルキル、から独立して選択され；
Ｒ４は、０個、１個、２個または３個のＲ５置換基で置換されており、そして、Ｒ５置換基は、それぞれ、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ０−６）アルキルＣＮ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−６）アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）１−２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ハロアルキル、アミノ（Ｃ１−６アルキル）０−２およびＮＨ２から独立して選択され；そして、
Ｒ５は、０個、１個または２個のＲ６置換基で置換されており、そして、Ｒ６置換基は、それぞれ、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ０−６）アルキルＣＮ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−６）アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）１−２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ハロアルキル、アミノ（Ｃ１−６アルキル）０−２およびＮＨ２から独立して選択される）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体を提供する。
【００９９】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩ
【化１７】
0006322200.tif 000018
【０１００】
（式中、
Ｒ１ａは、ジフルオロエチル、２−２−ジフルオロエチル、トリフルオロエチルおよび２−２−２−トリフルオロエチルから選択され；
Ｒ２ａは、ピリミジニル、ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、シクロヘキシル、アゼチジニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、チアゾリル、水素、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチル、メチル、メチルプロピル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリルおよびモルホリニルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ａは、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−８アルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキルＣ０−８アルキルおよびＣ６−１２スピロシクリルであり；
Ｌは、ＮＨおよびＮ（Ｃ１−１０アルキル）から選択され；
Ｋは、結合、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−から選択され；
Ｒ３ａは、メチル、エチル、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、フェニル、アミノ、クロロ、メチルスルホニル、シアノ、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシメチル、フルオロ、シクロプロピル、メトキシメチル、トリフルオロエチルおよびメチルスルホニルから独立して選択され、ここで、Ｒ３ａは、それぞれ、０個、１個、２個、３個または４個のＲ４置換基で置換されており；
Ｒ３は、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ１−１０）ヘテロアルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−１２シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
オキソ（＝Ｏ）；
Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）１−２、
アリールＳ（Ｏ）１−２、
Ｃ０−６アルキル（アミノ）０−１Ｓ（Ｏ）１−２アミノ、
アミノ、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、
ヒドロキシ、
（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
Ｃ０−１０アルキルアルコキシ、
シアノ、および
Ｃ１−６ハロアルキル、から独立して選択され；
ここで、Ｒ３は、それぞれ、０個、１個、２個、３個または４個のＲ４置換基で置換されており；そして、各Ｒ４は、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
オキソ（＝Ｏ）、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、
ヒドロキシ、
（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
Ｃ１−１０アルコキシ、
シアノ、および
Ｃ１−６ハロアルキル、から独立して選択され；
ここで、Ｒ４は、０個、１個、２個または３個のＲ５置換基で置換されており、そして、各Ｒ５置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ０−６）アルキルＣＮ、ＮＯ２、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、オキソ（Ｏ＝）、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ハロアルキルおよびアミノ（Ｃ１−６アルキル）０−２から選択される）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体を含む。
【０１０１】
本発明の一実施形態では、Ａは、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、アザスピロ［２．４］ヘプタ−７−イル、シクロヘキシル、アゼパニルおよびシクロペンチルから選択される。この実施形態の変形では、Ａは、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される。本発明のまた別の実施形態では、Ａは、アゼチジニル、アザスピロ［２．４］ヘプタ−７−イル、シクロヘキシル、アゼパニルおよびシクロペンチルから選択される。
【０１０２】
本発明の一実施形態では、Ｒ３は、独立して選択され：一実施形態では、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、メトキシメチル、メチルエチル、２−メチルブテン−４−イル、２−メチルプロピル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、イソキノリニル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、ジメチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、カルボキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシ、フルオロエチルカルボキシ、テトラヒドロチオフェニルカルボキシ、メチルプロピルカルボキシ、プロピルカルボキシ、エトキシカルボニル、ベンジルカルボキシ、２，２，−ジメチルプロピルカルボキシ、メチルカルボキシ、エチルカルボキシ、メチルエチルカルボキシ、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボキシ、シクロブチルカルボニル、２，２，２−トリフルオロエチルカルボキシ、スピロ［２．４］ヘプタ−１−イルカルボニル、スピロ［２．５］オクタ−１−イルカルボニル、ベンジルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、エチルカルボニル、メチルエチルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、イソプロピルカルボニル、メチルカルボニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、トリアゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、フラニルメチルアミノカルボニル、アミノカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ヒドロキシメチル、エチルスルホニル、メチルスルホニル、（シクロプロピルメチル）アミノカルボニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルカルボニル、トリフルオロエチルアミノカルボニル、（テトラヒドロチオフェニルメチル）アミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、（１，１，３，３−テトラメチルブチル）アミノカルボニル、オキサゾリルカルボニルアミノ、ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イルカルボニル、メチルアミノカルボニル、フェニル、ピリミジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、モルホリニルカルボニル、ブチルアミノカルボニル、シアノ、アミノおよびヒドロキシイソプロピルから独立して選択され；ここで、Ｒ３は、それぞれ、０個、１個、２個、３個または４個の置換基Ｒ４で置換されている。
【０１０３】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンおよびメチルである。
【０１０４】
一実施形態では、Ｒ５は、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ０−６）アルキルＣＮ、ＮＯ２、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキル、オキソ（Ｏ＝）、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ハロアルキルおよびアミノ（Ｃ１−６アルキル）０−２から独立して選択される。
【０１０５】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は、メチル、エチルおよびハロゲンから選択される。
【０１０６】
本発明の一実施形態は、以下の化合物ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩およびそれらの立体異性体を含む：
シクロプロピル（３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
（３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（２−（フルオロメチル）シクロプロピル）メタノン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛１−［テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−（１−メチル−Ｌ−プロリル）ピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−（１，３−オキサゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）−４−メチルピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［４−メチル−１−（スピロ［２．５］オクタ−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−｛［２−メチルシクロプロピル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）−２−メチルピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
４−｛［３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキサノール；
９−エチル−Ｎ−｛１−［テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル］ピロリジン−３−イル｝−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−｛１−［（３−メトキシシクロブチル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９−エチル−８−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−［１−シクロプロピルエチル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
８−（ジフルオロメチル）−９−エチル−Ｎ−｛１−［（３−メトキシシクロブチル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（ジフルオロメチル）−９−エチル−Ｎ−［１−（スピロ［２．４］ヘプタ−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（ジフルオロメチル）−９−エチル−Ｎ−｛１−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−｛［３−フルオロピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−ブチル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキサミド；
メチルＮ−｛［３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニネート；
９−エチル−６−（｛１−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
５−１−（シクロプロピルメチル）−５−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピペリジン−２−オン；および
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（フェニルエチニル）−９Ｈ−プリン−６−アミン。
【０１０７】
この実施形態の変形では、以下の化合物ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩およびそれらの立体異性体が含まれる：
シクロプロピル（３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
（３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（２−（フルオロメチル）シクロプロピル）メタノン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）−４−メチルピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−｛［２−メチルシクロプロピル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）−２−メチルピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−｛１−［テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル］ピロリジン−３−イル｝−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
８−（ジフルオロメチル）−９−エチル−Ｎ−｛１−［（３−メトキシシクロブチル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−ブチル−３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキサミド；および
メチルＮ−｛［３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニネート。
【０１０８】
本発明のまた別の実施形態では、以下の化合物ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩およびそれらの立体異性体が含まれる：
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−（テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛１−［テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−（１−メチル−Ｌ−プロリル）ピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−（１，３−オキサゾール−４−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［４−メチル−１−（スピロ［２．５］オクタ−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
４−｛［３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキサノール；
９−エチル−Ｎ−｛１−［（３−メトキシシクロブチル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９−エチル−８−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［１−ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−９−エチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
６−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］アミノ｝−Ｎ−［１−シクロプロピルエチル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
８−（ジフルオロメチル）−９−エチル−Ｎ−｛１−［（３−メトキシシクロブチル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（ジフルオロメチル）−９−エチル−Ｎ−［１−（スピロ［２．４］ヘプタ−１−イルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（ジフルオロメチル）−９−エチル−Ｎ−｛１−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−Ｎ−［１−｛［３−フルオロピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
９−エチル−６−（｛１−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド；
５−１−（シクロプロピルメチル）−５−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピペリジン−２−オン；および
Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピロリジン−３−イル］−９−エチル−８−（フェニルエチニル）−９Ｈ−プリン−６−アミン。
【０１０９】
本発明の目的の「患者」は、ヒトおよび他の動物、特に哺乳動物および他の生物を含む。したがって、前記方法は、ヒトの治療および獣医学的用途の両方に適用可能である。
【０１１０】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【０１１１】
「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が求める組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す薬剤または医薬品の量を意味する。
【０１１２】
「治療」または「治療すること」という用語は、疾患または障害に関連する徴候および症候を軽減、改善、緩和または別の形で低減することを含む。
【０１１３】
医薬組成物のような「組成物」という用語は、（１または複数の）活性成分、および担体を構成する（１または複数の）不活性成分（薬学的に許容され得る賦形剤）を含有する生成物、ならびに任意の２つ以上の成分の組み合わせ、錯化もしくは凝集から、または１つ以上の成分の解離から、または１つ以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
【０１１４】
「置換されていてもよい」という用語は、「置換されていないかまたは置換されている」を意味し、したがって、本明細書に記載される一般構造式は、特定の任意の置換基を含む化合物、ならびに任意の置換基を含まない化合物を包含する。
【０１１５】
各変数は、一般構造式の定義の中で出現するたびに独立して定義される。例えば、アリール／ヘテロアリールについて２つ以上の置換基が存在する場合、各置換基は出現するたびに独立して選択され、各置換基は（１または複数の）他の置換基と同一または異なっていてもよい。別の例として、−（ＣＲ３Ｒ３）２−基に関して、それぞれ出現する２個のＲ３基は、同一または異なっていてもよい。本明細書で使用される場合、特に明確な逆の記述がない限り、本発明の特定の化合物または本発明の化合物の一般式へのそれぞれの言及は、（１または複数の）化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩を含むことを意図する。
【０１１６】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は１個以上の不斉中心を含み、したがってラセミ化合物およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、単一種またはそれらの混合物のいずれかとして、式Ｉの化合物のすべてのこのような異性体を包含することを意図する。
【０１１７】
本明細書に記載される化合物の一部はオレフィン二重結合を含み、特に明記されない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことを意図する。
【０１１８】
本明細書に記載される化合物の一部は、水素結合点が異なって存在し得、互変異性体と称される。このような例は、ケト−エノール互変異性体として公知のケトンおよびそのエノール形態であり得る。個々の互変異性体ならびにそれらの混合物は、式Ｉの化合物によって包含される。
【０１１９】
本発明の特定の実施形態は、本明細書の実施例の主題化合物またはその薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される化合物を含む。
【０１２０】
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を含んでよく、したがってラセミ化合物およびラセミ混合物、エナンチオマー混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーを含む「立体異性体」として存在し得る。分子上の様々な置換基の性質に応じて、さらなる不斉中心が存在し得る。このような各不斉中心は独立して２つの光学異性体を生成し、可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべてが、混合物中でおよび純粋なまたは部分精製された化合物として本発明の範囲に含まれることを意図する。本発明は、これらの化合物のすべてのこのような異性体を包含することを意図する。本発明の式においてキラル炭素への結合を直線として表示する場合、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）立体配置の両方が、したがってエナンチオマーおよびそれらの混合物の両方が式に包含されると理解される。例えば、式Ｉは、特定の立体化学を有しないクラスの化合物の構造を示す。本発明の化合物が１つのキラル中心を含む場合、「立体異性体」という用語は、エナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物、例えばラセミ混合物と称される特定の５０：５０混合物の両方を含む。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物は不斉中心またはキラル中心を含んでよく、したがって、様々な立体異性体の形態で存在し得る。式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を形成するものである。加えて、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス型およびトランス型の両方ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。
【０１２２】
ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的相違に基づき、当業者に周知の方法によって、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモーシェル酸クロリドなどのキラル補助基）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離して、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離され得る。また、式（Ｉ）の化合物の一部はアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、本発明の一部とみなされる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離され得る。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物は様々な互変異性体として存在し得ることも可能であり、すべてのこのような形態が本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態は、本発明に含まれる。
【０１２４】
本発明の化合物（該化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびに該プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば様々な置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの、例えばエナンチオマー形態（これは不斉炭素がない場合でも存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態などは、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）と同様に、本発明の範囲内であることが意図される。（例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス型およびトランス型の両方ならびに混合物は本発明の範囲内に包含される。また、例えば、該化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態は本発明に含まれる）。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まなくてもよく、または例えばラセミ化合物としてもしくはすべての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも等しく適用されることを意図する。
【０１２５】
本出願では、特定の立体異性体化合物が立体異性体表記で「および」を使用して命名される場合、例えば（ＳおよびＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの場合、「および」は、エナンチオマーのラセミ混合物を示す。すなわち、個々のエナンチオマーは、個別に単離されなかった。
【０１２６】
立体異性体の名称が「または」を含む場合、例えば（ＳまたはＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの場合、「または」は、ラセミ化合物の個々のエナンチオマーへのキラル分割が達成されたが、特定のエナンチオマーの実際の光学活性は決定されなかったことを示す。
【０１２７】
これらのジアステレオマーの独立合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書で開示される方法論の適切な変更によって当技術分野で公知のように達成され得る。それらの絶対立体化学は、結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定することができ、これらは、必要に応じて、公知の絶対立体配置の不斉中心を含む試薬を使用して誘導体化される。所望する場合は、個々のエナンチオマーが単離されるように該化合物のラセミ混合物を分離し得る。分離は、当技術分野で周知の方法、例えば化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて標準的な方法、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィーにより個々のジアステレオマーを分離することによって実施できる。カップリング反応は、しばしば、鏡像異性的に純粋な酸または塩基を用いた塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体を、付加されたキラル残基の切断によって純粋なエナンチオマーに変換し得る。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用したクロマトグラフ法によって直接分離することもでき、前記方法は当技術分野で周知である。あるいは、当技術分野で周知の方法により、光学的に純粋な出発物質または既知の立体配置の試薬を使用する立体選択的合成によって化合物の任意のエナンチオマーを得ることもできる。
【０１２８】
塩
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容され得る非毒性の塩基から調製される塩を示す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン、第１マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が特に好ましい。薬学的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第１級、第２級および第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂が挙げられ、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【０１２９】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容され得る非毒性の酸から調製し得る。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が特に好ましい。
【０１３０】
特に明記されない限り、式Ｉの化合物、そのサブセット、その実施形態ならびに特定の化合物への言及は、その薬学的に許容され得る塩も含むことを意図すると理解されよう。
【０１３１】
さらに、本発明の化合物についての結晶形態の一部は多形として存在してもよく、そのようなすべての形態が本発明に含まれることを意図する。
【０１３２】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書において企図される。プロドラッグの議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにおいて提供される。「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されて、式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物を生じる化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。変換は、例えば、血液中での加水分解を介するような様々な機構によって（例えば、代謝または化学的プロセスによって）起こり得る。プロドラッグの使用についての議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供される。
【０１３３】
例えば、式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、その酸基の水素原子を、以下のような基（例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４個〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５個〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３個〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４個〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５個〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３個〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４個〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなど）で置換することによって形成されるエステルを包含し得る。
【０１３４】
同様に、式Ｉの化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、このアルコール基の水素原子を、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル（ａｌｋａｎｙｌ）、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセチル形態のヒドロキシル基の除去から生じるラジカル）などから独立して選択される）のような基で置換することにより形成され得る。
【０１３５】
式Ｉの化合物がアミン官能基を組み込んでいる場合、プロドラッグは、このアミン基における水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここでＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、あるいはＲ−カルボニルは、天然のα−アミノアシルまたは天然のα−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここでＹ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここでＹ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはモノ−Ｎもしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここでＹ４は、Ｈもしくはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などの基で置換することによって形成され得る。
【０１３６】
本発明の１つ以上の化合物は、非溶媒和形態、および薬学的に許容され得る溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形態で存在し得、本発明は、溶媒和形態および溶媒和されていない形態の両方を包含することを意図する。「溶媒和物」は、本発明の化合物と、１つ以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、様々な程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。特定の場合において、この溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれる場合、単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール付加物、メタノール付加物などが挙げられる。「水和物」は、この溶媒分子がＨ２Ｏである場合である溶媒和物である。
【０１３７】
本発明の１つ以上の化合物は、溶媒和物に変換されてもよい。溶媒和物の調製は、一般に公知である。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）には、酢酸エチルにおけるおよび水からの抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。同様の溶媒和物、ヘミ溶媒和物、水和物などの調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定的プロセスは、本発明の化合物を所望の量の所望の溶媒（有機溶媒もしくは水またはこれらの混合物）中に周囲温度より高い温度で溶解すること、そして、その溶液を、標準的な方法によって、その後単離される結晶を形成するに十分な速度で冷却することを包含する。例えば、Ｉ．Ｒ．分光法のような分析技術は、結晶の中に溶媒和物（または水和物）としての溶媒（または水）が存在することを示す。
【０１３８】
標識化合物
一般式Ｉの化合物において、原子はそれらの天然の同位体豊富物を示してよく、または原子の１つ以上は、同じ原子番号を有するが、自然界で主として見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体に関して人工的に富化されていてもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物のすべての適切な同位体変形物を包含することを意図する。例えば、水素（Ｈ）の様々な同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは自然界で見出される主たる水素同位体である。重水素へ富化は、特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長もしくは投薬必要量の減少をもたらし得るか、または生物学的サンプルの特性付けのための標準物質として有用な化合物を提供し得る。一般式Ｉの範囲内の同位体富化化合物は、適切な同位体富化試薬および／または中間体を使用して、当業者に周知の従来技術によってまたは本明細書のスキームおよび実施例で述べるものと類似した工程によって過度の実験を伴わずに調製することができる。
【０１３９】
加えて、当業者であれば容易に想到し得るように、本発明は、一般式Ｉの化合物において、ｓｐ３軌道炭素のｓｐ３  Ｓｉへのすべての適切な置換体を含むことを意図する。
【０１４０】
有用性
本発明の化合物はＰＩ３Ｋ−δの活性を有する。本発明の化合物は、生物学的実施例に記載されているアッセイを使用して試験し、ＰＩ３Ｋ−δの阻害剤であることが確認された。ＰＩ３Ｋ−δ活性および化合物によるその阻害を測定するための適切なインビトロアッセイは、当技術分野で公知である。例えば、ＰＩ３Ｋ−δを測定するためのインビトロアッセイのさらなる詳細に関しては、本明細書の生物学的実施例を参照のこと。癌の治療におけるインビトロ有効性の測定のための細胞ベースのアッセイは、当技術分野で公知である。加えて、アッセイは、本明細書で提供される生物学的実施例に記載されている。
【０１４１】
癌の適切なインビボモデルは当業者に公知である。前立腺腺癌、グリア芽腫、肺癌腫、および黒色腫のインビボモデルのさらなる詳細に関しては、国際公開ＷＯ２０１２／０３７２２６号として公開された国際特許出願を参照のこと。本明細書で開示される実施例、および当技術分野で開示されているものにしたがって、当業者は本発明の化合物の活性を測定することができる。
【０１４２】
式Ｉの化合物は、下記の自己免疫障害、炎症性疾患、および癌を含む疾患の治療に有用である。
【０１４３】
癌：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌腫、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、腺管状線腫、絨毛状線腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌腫、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞性腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠種症）、脳（星細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形膠芽細胞腫、希突起膠細胞腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、頸部（子宮頸がん、前腫瘍性子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性胞腺癌、粘液性胞腺癌、分類不能癌腫］、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌腫、上皮内癌腫、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌腫、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫］、卵管（癌腫）；血液学：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌腫、カポジ肉腫、母斑異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽細胞腫。
【０１４４】
自己免疫疾患：橋本甲状腺炎、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、グッドパスチャー症候群、天疱瘡、受容体自己免疫疾患、バセドウ病（グレーブス病）、重症筋無力症、インスリン耐性疾患、自己免疫溶血性貧血、自己免疫血小板減少性紫斑病、自己免疫脳脊髄炎、リウマチ、関節リウマチ、強皮症、混合型結合組織病、多発性筋炎、悪性貧血、特発性アジソン病、特定の不妊症、糸球体腎炎、水疱性天疱瘡、シェーグレン症候群、特定の糖尿病、アドレナリン作動性物質耐性、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、内分泌不全、白斑、血管炎、心臓手術後症候群、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎および多発性硬化症、自己免疫多腺性疾患（自己免疫多腺性症候群としても公知）、自己免疫脱毛症；悪性貧血；白斑；自己免疫下垂体機能低下症、およびギラン・バレー症候群。
【０１４５】
炎症性疾患：喘息、アレルギー性鼻炎、乾癬、炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎または骨関節炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、呼吸アレルギー（喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎）または皮膚アレルギー、強皮症、菌状息肉腫、急性炎症応答（例えば、急性呼吸窮迫症候群および虚血／再潅流傷害）、皮膚筋炎、アロペシアグレアタ、慢性光線性皮膚炎、湿疹、ベーチェット病、手掌足底膿疱症、壊疽性膿皮症、セザリー症候群、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症、および限局性強皮症。
【０１４６】
中枢神経系障害：多発性硬化症、統合失調症
したがって、一実施形態では、本発明は、ＰＩ３Ｋ−δを有効量の本明細書で開示される化合物と接触させることを含む、ＰＩ３Ｋ−δを阻害する方法を提供する。
【０１４７】
一実施形態では、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋ−αに対する選択的ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤である。所定のＰＩ３Ｋ−δ阻害化合物の相対選択性の決定は、（ＰＩ３Ｋ−αのＩＣ５０値／ＰＩ３Ｋ−δのＩＣ５０値）の相対比が少なくとも２であると定義される。また別の実施形態では、所定の化合物について、（ＰＩ３Ｋ−αのＩＣ５０値／ＰＩ３Ｋ−δのＩＣ５０値）の相対比は、少なくとも４である。
【０１４８】
別の実施形態では、本発明は、治療を必要とする哺乳動物に治療有効量の本明細書で開示される化合物を投与することを含む、ＰＩ３Ｋ−δで調節される疾患を治療する方法を提供する。
【０１４９】
別の実施形態では、本発明は、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の本明細書で開示される化合物を投与することを含む、ＰＩ３Ｋ−δによって媒介される癌疾患を治療する方法を提供する。
【０１５０】
本発明の化合物はさらに、本明細書に記載される疾患を含む生物学的プロセスにおけるＰＩ３Ｋ−δのインビボの役割を研究するためのインビボのＰＩ３Ｋ−δの阻害剤としても有用である。したがって、本発明はさらに、本発明の化合物または組成物を哺乳動物に投与することを含む、インビボでＰＩ３Ｋ−δを阻害する方法も含む。
【０１５１】
したがって、本発明の別の態様は、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、ＰＩ３Ｋ−δ媒介性疾患または障害の治療または予防のための方法を提供する。一実施形態では、このような疾患としては、喘息および関節リウマチが挙げられる。
【０１５２】
本発明の別の態様は、ＰＩ３Ｋ−δ媒介性疾患または障害の治療または予防用の医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１５３】
用量範囲
当然のことながら、式Ｉの化合物の予防または治療用量の大きさは、治療される症状の性質および重症度ならびに式Ｉの特定の化合物およびその投与経路によって異なる。また、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与の時間、排出速度、薬剤の組み合わせおよび個々の患者の応答を含む様々な要因によっても異なる。一般に、１日用量は、哺乳動物の体重キログラム当たり活性薬剤約０．００１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）〜約１００ｍｇ／ｋｇ、典型的には０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。他方で、一部の場合にはこれらの範囲外の投与量を使用する必要があり得る。
【０１５４】
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせ得る活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与様式に応じて異なる。例えば、ヒトの経口投与を意図される製剤は、適切で好都合な量の担体材料と混合された、０．０１ｍｇ〜１０ｇの活性物質を含有し得、組成物全体の約５〜約９９．９５％にわたり得る。投与単位形態は、一般に約０．１ｍｇ〜約０．４ｇの活性成分、典型的には０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇを含有する。
【０１５５】
固定用量として製剤化する場合、このような組み合わせ製品は、組み合わせ製剤が不適切な場合の上記投与量範囲内の本発明の化合物および他の薬学的に許容され得る薬剤（類）を用いる。
【０１５６】
最終的な投与レジメは、薬物の作用を改変する様々な要因、例えば、薬剤の特異的活性、疾患状態の同一性および重症度、患者の応答性、患者の年齢、状態、体重、性別、および食事およびいずれかの感染の重症度を考慮して、良好な医学的プラクティスを考えて主治医によって決定される。考慮することができるさらなる要因としては、投与の時間および頻度、薬物の組み合わせ、反応の感受性、および療法に対する許容性／応答が挙げられる。本明細書で言及される製剤のいずれかに関連する治療での適切な用量のさらなる改良は、特に、開示される用量の情報およびアッセイ、ならびにヒト臨床試験で観察された薬物動態データに照らして、過度な実験なくして当業者によってルーチンになされる。適切な用量は、用量応答データと共に体液または他のサンプル中の剤の濃度を決定するために確立されたアッセイの使用を介して確認され得る。
【０１５７】
投与の頻度は、薬剤の薬物動態学パラメーターおよび投与経路に依存するであろう。投与量および投与は、十分なレベルの活性部分を提供するように、または所望の効果を維持するように調整される。したがって、医薬組成物は、所望の最小薬剤レベルを維持するのに必要なように、単回用量、複数回分割用量、連続的注入、持続放出デポまたその組み合わせで投与され得る。短時間作用型医薬組成物（すなわち、短い半減期）は、１日１回、または１日１回を超えて（例えば、１日に２回、３回または４回）投与され得る。長時間作用型医薬組成物は、３〜４日毎に、１週間毎に、または２週間毎に１回投与され得る。皮下、腹腔内、または硬膜下ポンプなどのポンプは、連続注入に好ましいものであり得る。
【０１５８】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物と薬学的に許容され得る担体とを含有する医薬組成物を提供する。プロスタノイド媒介性疾患のいずれかの治療のために、式Ｉの化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容され得る担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投与単位製剤中で、経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、非経口的にまたは直腸経路で投与され得る。本明細書で使用される非経口的という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトの治療に有効である。
【０１５９】
活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適切な形態、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、エマルジョン、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤であり得る。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物を製造するための当技術分野で公知の任意の方法にしたがって調製することができ、このような組成物は、医薬的に洗練された口当たりの良い製剤を提供するために甘味料、香料、着色剤および保存剤からなる群より選択される１個以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に適切な非毒性の薬学的に許容され得る賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用を提供する公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用し得る。それらを、米国特許第４，２５６，１０８号；米国特許第４，１６６，４５２号；および米国特許第４，２６５，８７４号に記載されている技術によってコーティングし、制御放出のための浸透圧治療錠剤を形成してもよい。
【０１６０】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセル、または活性成分がプロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノールなどの水混和性溶媒、もしくは油性媒質、例えば落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されているソフトゼラチンカプセルとしても提供され得る。
【０１６１】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適切な賦形剤と混合した活性成分を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり；分散剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、または脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る。水性懸濁剤はまた、１以上の保存剤、例えばエチルまたはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１以上の着色剤、１以上の香料、およびスクロース、サッカリンまたはアスパルテームなどの１以上の甘味料を含有してもよい。
【０１６２】
油性懸濁剤は、活性成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または流動パラフィンなどの鉱油に懸濁することによって製剤化され得る。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。口当たりの良い経口製剤を提供するために上記で示したような甘味料および香料を追加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の追加によって保存され得る。
【０１６３】
水の追加による水性懸濁剤の調製に適切な分散性散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の保存剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記のものに例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味料、香料および着色剤も存在し得る。
【０１６４】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であり得る。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するホスファチド、例えばダイズ、レシチン、ならびに脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、およびエチレンオキシドと前記部分エステルの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。エマルジョンはまた、甘味料および香料を含有してもよい。
【０１６５】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと共に製剤化され得る。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、香料および着色剤を含有してもよい。医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁剤の形態であり得る。この懸濁剤は、上記適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術にしたがって製剤化され得る。滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液であり得る。使用可能な許容され得るビヒクルおよび溶媒としては、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの共溶媒も使用してよい。加えて、滅菌揮発油は溶媒または懸濁媒質として慣例的に使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性揮発油を使用してもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製において使用できる。
【０１６６】
吸入投与のための剤形は、エアロゾルまたは乾燥粉末として好都合に製剤化され得る。吸入投与に適切なおよび／または適合された組成物に関しては、活性物質が粒径減少形態であることが好ましく、より好ましくは、粒径減少形態はマイクロ化によって得られるかまたは得られ得る。
【０１６７】
一実施形態では、医薬製剤は、各作動時に定量の薬剤を放出する加圧定量吸入器（ｐＭＤＩ）を用いた使用に適合される。ｐＭＤＩのための製剤は、ハロゲン化炭化水素噴射剤中の溶液または懸濁液の形態であり得る。ｐＭＤＩのために使用される噴射剤の種類は、ヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）としても公知のヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）に移行しつつある。特に、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）が、いくつかの現在市販されている医薬吸入製品において使用されている。組成物は、エタノール、オレイン酸、ポリビニルピロリドンなどの吸入使用のための他の薬学的に許容され得る賦形剤を含み得る。
【０１６８】
加圧ＭＤＩは、典型的には２つの構成部分を有する。第１に、薬剤粒子を加圧下で懸濁液または溶液形態で保存するキャニスター構成部分がある。第２に、キャニスターを保持し、作動させるために使用されるレセプタクル構成部分がある。典型的には、キャニスターは複数回用量の製剤を含むが、単回用量キャニスターを有することも可能である。キャニスター構成部分は、典型的にはキャニスターの内容物を放出することができるバルブ出口を含む。エアロゾル薬剤は、キャニスター構成部分に力をかけてそれをレセプタクル構成部分に押し込み、それによってバルブ出口を開けて、薬剤粒子がレセプタクル構成部分を通ってバルブ付き出口から運搬され、レセプタクルの出口から放出されるようにすることによってｐＭＤＩから配薬される。キャニスターから放出された後、薬剤粒子は「噴霧化」され、エアロゾルを形成する。薬剤粒子が患者の吸気流に伴って肺に運ばれるように、患者が自らの吸入によってエアロゾル化された薬剤の放出を調整することを意図する。典型的には、ｐＭＤＩは、キャニスターの内容物を加圧し、レセプタクル構成部分の出口から薬剤粒子を推進するために噴射剤を使用する。ｐＭＤＩでは、製剤は液体または懸濁液形態で提供され、噴射剤と共に容器内に存在する。噴射剤は様々な形態をとり得る。例えば、噴射剤は圧縮ガスまたは液化ガスを含み得る。
【０１６９】
別の実施形態では、医薬製剤は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いた使用に適合される。ＤＰＩでの使用に適切な吸入組成物は、典型的には活性成分の粒子と薬学的に許容され得る担体の粒子を含有する。活性物質の粒径は約０．１μｍ〜約１０μｍにわたり得る；しかしながら、末梢肺への有効な送達のためには、活性物質粒子の少なくとも９５％が５μｍ以下である。各活性剤は０．０１〜９９％の濃度で存在し得る。しかしながら、典型的には、各活性剤は、組成物の総重量の約０．０５〜５０％、より典型的には約０．２〜２０％の濃度で存在する。
【０１７０】
上述したように、活性成分に加えて、吸入可能粉末は、好ましくは薬学的に許容され得る担体を含み、該担体は、吸入のために許容され得る任意の薬理学的に不活性な物質または物質の組み合わせからなり得る。好都合には、担体粒子は１つ以上の結晶糖からなり；担体粒子は１つ以上の糖アルコールまたはポリオールからなり得る。好ましくは、担体粒子はデキストロースまたはラクトース、特にラクトースの粒子である。従来の乾燥粉末吸入器、例えばＨａｎｄｉｈａｌｅｒ、Ｒｏｔｏｈａｌｅｒ、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ、ＴｗｉｓｔｈａｌｅｒおよびＴｕｒｂｏｈａｌｅｒを利用する本発明の実施形態では、担体粒子の粒径は約１０ミクロン〜約１０００ミクロンの範囲であり得る。これらの実施形態の一部では、担体粒子の粒径は約２０ミクロン〜約１２０ミクロンの範囲であり得る。一部の他の実施形態では、担体粒子の少なくとも９０重量％のサイズは１０００ミクロン未満であり、好ましくは６０ミクロン〜１０００ミクロンである。これらの担体粒子の比較的大きなサイズは、良好な流動および同伴特性を与える。存在する場合、担体粒子の量は、一般に、粉末の総重量基準で最大９５重量％、例えば最大９０重量％、好都合には最大８０重量％、好ましくは最大５０重量％である。いずれの微細賦形剤材料の量も、存在する場合は、粉末の総重量基準で最大５０重量％、好都合には最大３０重量％、特に最大２０重量％であり得る。粉末は、Ｌ−ロイシンまたは別のアミノ酸などの性能調節剤、および／またはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸の金属塩を含有してもよい。
【０１７１】
式Ｉの化合物はまた、薬剤の直腸投与のための坐剤の形態でも投与され得る。これらの組成物は、薬剤を、周囲温度では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸で溶けて薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製され得る。このような材料はココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１７２】
局所使用のためには、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液または懸濁液などが用いられる（この適用目的では、局所適用は口腔洗浄薬および含そう薬を含むものとする）。局所製剤は、一般に、医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、保存剤系および皮膚軟化剤から構成され得る。
【０１７３】
他の薬物との組み合わせ
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、医薬組み合わせ製剤、または併用療法としての投与レジメにおいて、抗炎症特性もしくは抗過剰増殖特性を有するか、または炎症、免疫応答障害もしくは過剰増殖性障害（例えば癌）を治療するのに有用な１つ以上の他の治療剤と組み合わせる。それらが互いに悪影響を与えないように、医薬組み合わせ製剤または投与レジメの他の治療剤は、好ましくは、式Ｉの化合物に対する相補的な活性を有する。このような薬剤は、意図する目的に有効な量で組み合わせ中に適切に存在する。
【０１７４】
本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、ＰＩ３Ｋ−δ媒介性疾患を治療および予防するための１つ以上の他の治療剤と同時投与され得る。したがって、別の態様では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物および１つ以上の他の治療剤を含む、ＰＩ３Ｋ−δ媒介性疾患を治療するための医薬組成物を提供する。
【０１７５】
一実施形態では、例えば、炎症性疾患である関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の治療に関しては、式Ｉの化合物を以下のような他の治療剤と併用してもよい：（１）ＴＮＦ−α阻害剤、例えばレミケード（登録商標）およびエンブレル（登録商標）；（２）非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾーン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン）；（３）ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブ）；（４）関節リウマチの治療のための他の薬剤、例えば低用量メトトレキサート、レフノミド、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金製剤；（５）ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、例えばジロートン；（６）ＬＴＤ４受容体アンタゴニスト、例えばザフィルルカスト、モンテルカストおよびプランルカスト；（７）ＰＤＥ４阻害剤、例えばロフルミラスト；（８）抗ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミン；（９）α１およびα２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮性交感神経様作用薬、例えばプロピルヘキセドリン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリンおよび塩酸エチルノルエピネフリン；（１０）抗コリン剤、例えば臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化アクリジニウム、グリコピロレート、ピレンゼピンおよびテレンゼピン；（１１）βアドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロールおよびピルブテロール、またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン、クロモグリク酸ナトリウム；（１２）インスリン様増殖因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）ミメティック；（１３）全身性副作用が低減した吸入糖質コルチコイド、例えばプレドニソン、プレドニソロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドおよびフロ酸モメタゾン。
【０１７６】
本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、単独で、または標準的な化学療法レジメおよび抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、リツキシマブ、ベンダムスチン、オファツムマブ、フルダラビン、レナリドマイドおよび／もしくはボルテゾミブを含む過剰増殖性障害（例えば癌）を治療するための他の治療剤と組み合わせて用いられ得る。
【０１７７】
併用療法は、同時または逐次のレジメとして施され得る。逐次投与する場合、前記組み合わせは、２回以上の投与で投与され得る。併用投与は、別個の製剤または単一の医薬製剤を使用する、同時投与およびいずれかの順序の連続投与（この場合、両方の（またはすべての）活性治療剤が、それらの生物学的活性を同時に発揮する時間があることが好ましい）を含む。
【０１７８】
スキームおよび実施例
本明細書で使用される略語は、以下の表に示されている意味を有する。以下の表に示されていない略語は、特に明記されない限り、それらの一般的に使用される意味を有する。
【表１】
0006322200.tif 000019
【０１７９】
一般的な合成スキーム
本明細書に記載される化合物の合成では、いくつかの合成経路を用いた。１つのアプローチでは、４，６−ジクロロピリミジン−５−アミンを、アミン（例えば、Ｒ１−ＮＨ２）を付加し、続いて環化することによって、共通の中間体Ｇｅｎ−１に変換した。例えば、アルデヒドとの酸化的環化は、対応するプリンを生成するであろう。次に、適切なアミン求核試薬の付加によって、Ｇｅｎ−１をＧｅｎ−２に変換した。例えば、置換アミノピロリジンとの反応は、対応する化合物（Ａ環はピロリジンである）を生成するであろう。
【化１８】
0006322200.tif 000020
【０１８０】
時々、保護基を有する構造に環Ａを組み込んで、Ｇｅｎ−３などの中間体を形成した。保護基を除去し、様々なＲ３で官能化して、最終化合物（Ｇｅｎ−２と命名）を得た。例えば、希酸で処理することによって、Ｂｏｃ保護基を除去し得る。
【化１９】
0006322200.tif 000021
【０１８１】
別のアプローチでは、ハロゲン化アルキルでアルキル化し、続いて、プリン（Ｘ＝Ｃｌ、Ｉ）の２位をハロゲン化することによって、６−クロロ−９Ｈ−プリンをＧｅｎ−４に変換した。次いで、ボロン酸エステルとのクロスカップリング、例えばスズキカップリングによって、Ｇｅｎ−４をＧｅｎ−１に変換した。時々、Ｇｅｎ−４を、次いで、求核試薬、例えばアミンを付加して、対応する２−アミノプリンを形成することによってＧｅｎ−１に変換した。次に、上記２つのアプローチのいずれかによって、Ｇｅｎ−１をＧｅｎ−２に変換した。
【化２０】
0006322200.tif 000022
【０１８２】
別のアプローチでは、Ｇｅｎ−４を、適切なアミン求核試薬の付加によってＧｅｎ−５に変換した。次いで、Ｇｅｎ−５を、クロスカップリングによって、例えばボロン酸エステルとのスズキカップリングによって、Ｇｅｎ−２に変換した。時々、求核試薬の付加によって、Ｇｅｎ−４をＧｅｎ−２に変換した。例えば、アミンの付加は、対応する２−アミノプリンを形成するであろう。
【化２１】
0006322200.tif 000023
【０１８３】
類似のアプローチでは、環Ａを、保護基を有する構造に組み込んで、Ｇｅｎ−６などの中間体を形成した。次いで、Ｇｅｎ−６を、クロスカップリングによって例えばボロン酸エステルとのスズキカップリングによって、中間体Ｇｅｎ−７に変換した。時々、Ｇｅｎ−６を、求核試薬、例えばアミンを付加して、対応する２−アミノプリンを形成することによってＧｅｎ−７に変換した。上記のものと類似の方法で、保護基を除去し、様々なＲ３で官能化して、Ｇｅｎ−２を得た。
【化２２】
0006322200.tif 000024
【０１８４】
これらの一般的な合成アプローチの例は、本明細書に含まれるいくつかの実施例の合成の説明で見られ得る。
【０１８５】
表１の化合物例
実施例１：化合物１−２の調製。
【化２３】
0006322200.tif 000025
【０１８６】
中間体Ｉ１（６−クロロ−８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン；５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の１８ｍＬ  ＤＭＦ溶液に、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．８０ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（０．３４ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、６０℃で１８時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析により、所望の生成物への変換が不完全であることが示された。この混合物に、別の０．２ｍＬの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートおよび０．４０ｍｌのｉ−Ｐｒ２ＮＥｔを加えた。混合物を８０℃でさらに２日間加熱し、次いで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１−２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．１８（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．３３（ｍ，９Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；２  ＭＳ（ＥＩ）Ｃ２１Ｈ３１Ｎ８Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４２７；実測値４２７。
【０１８７】
１中間体Ｉ；６−クロロ−８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリンおよび関連の６−クロロプリンの調製については、癌の治療のためのＰＩ３ｋ−δ阻害剤としてヘテロシクリル置換プリン誘導体の調製を参照のこと。Ｐａｔｒｉｃｋ，Ｋｅａｒｎｅｙ．ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．（２０１２）；国際公開ＷＯ２０１２／０３７２２６号。
【０１８８】
２特許請求の範囲に記載されている化合物の多くは、室温の溶液中では回転異性体の混合物として存在し、これが、１Ｈ−ＮＭＲ分光法によるそれらの分析を困難にする。これらの場合では、個々の回転異性体のピークを記載するのではなく、両方の回転異性体からのシグナルを包含するマルチプレットの範囲としてピークシフトを記載している。
【０１８９】
実施例１Ａ：化合物１−１３の調製。
【化２４】
0006322200.tif 000026
【０１９０】
0006322200.tif 000027
【０１９１】
工程１：６−クロロ−Ｎ４−エチルピリミジン−４，５−ジアミン（中間体ＩＡＡ）の調製。
【０１９２】
４，６−ジクロロピリミジン−５−アミン（２０．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）、エタンアミンヒドロクロリド（１９．９ｇ、２４３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５０．７ｇ、３６７ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）混合液を、３９時間かけて５０℃に加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、この後、ＤＣＭ（７５０ｍＬ）でそれを希釈し、ろ過した。ＤＣＭ（２５０ｍＬ）でフィルタケーキを洗浄した。合わせたろ液を濃縮乾固して、６−クロロ−Ｎ４−エチルピリミジン−４，５−ジアミン（中間体１ＡＡ）を得た。Ｃ６Ｈ１０ＣｌＮ４［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値：１７３；実測値：１７３。
【０１９３】
工程２：Ｎ−（４−クロロ−６−（エチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミドの調製。
【０１９４】
６−クロロ−Ｎ４−エチルピリミジン−４，５−ジアミン（１６ｇ、９１ｍｍｏｌ）およびエチル−２−メチルピリミジン−５−カルボキシレート（１５ｇ、９０ｍｍｏｌ）の５０ｍＬジメチルエーテル混合液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．１ｇ、９２ｍｍｏｌ）のジメチルエーテル（２５ｍＬ）中のスラリーを１分間かけて室温（ＲＴ）で加えた（反応内部温度が４３℃に上昇した）。次いで、反応混合物を室温（ＲＴ）で２時間撹拌し、この後、水（７５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を追加することによってそれをクエンチした。ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ×２）で反応混合物を抽出した。次いで、酢酸（５．３ｍｌ、９２ｍｍｏｌ）で水層を充填し、スラリーを形成した。ろ過によって固体を回収し、次いで、７５ｍＬの１：１  ＤＭＥ：水で洗浄し、この後、３５℃の真空下で１６時間乾燥して、Ｎ−（４−クロロ−６−（エチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミドを得た。Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２９３，実測値：２９３。
【０１９５】
工程３：６−クロロ−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン（中間体ＩＡ）の調製。
【０１９６】
ＢＳＡ（２２．ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）をバイアルに充填し、この後、Ｎ−（４−クロロ−６−（エチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド（５．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。次いで、反応溶液を１時間かけて５５℃に加熱し、この後、それを室温（ＲＴ）に冷却した。形成した固体をろ過によって回収し、ヘプタン（１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、固体を５０℃の真空下で１６時間乾燥して、６−クロロ−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリンを得た。Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮ６［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２７５，実測値：２７５。
【０１９７】
工程４：化合物１−１３の調製。
【０１９８】
６−クロロ−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５．２ｍｌ）およびＤＩＥＡ（０．８ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）をバイアルに加えた。得られた混合物を６０℃で４８時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させて残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１−１３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０８（ｓ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，９Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）Ｃ２１Ｈ２９Ｎ８Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４２５；実測値４２５。
【０１９９】
実施例１Ａ−２：化合物１−１３の代替調製。
【化２５】
0006322200.tif 000028
【０２００】
中間体ＩＡ（２５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（０．１８４ｍｌ、１．００ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２６８ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を充填した丸底フラスコに、２−メチル−２−ブタノール（３ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を一晩かけて８０℃に加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、化合物１−１３を得た。Ｃ２１Ｈ２９Ｎ８Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＩ）計算値４２５；実測値４２５。
【０２０１】
実施例１Ｂ：化合物１−１５の調製。
【化２６】
0006322200.tif 000029
【０２０２】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒおよび３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から市販されている）のｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．３７ｍＬ、２ｍｍｏｌ）および中間体ＩＡ（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を室温（ＲＴ）で加えた。混合物を９０℃に加熱し、この温度で１５時間撹拌した。次いで、反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。このようにして得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０ｕｍ  ＯＢＤ，１９×２５０ｍｍ；移動相：Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：３０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１４／２５４ｎｍ）によって精製して、（（３Ｒ，４Ｒ）−および（３Ｓ，４Ｓ））−ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１−１５）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０２（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），６．１８−５．９４（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．２９（ｍ，４Ｈ），４．１０−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ）１．５２−１．４０（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２１Ｈ２９Ｎ８Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４４１；実測値、４４１。
【０２０３】
実施例１Ｃ：化合物１−２１の調製。
【化２７】
0006322200.tif 000030
【０２０４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレートの調製。
【０２０５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（ＶＷＲから市販されている）（２．８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）撹拌溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１０．４ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を０℃で加えた。次いで、得られた混合物を室温（ＲＴ）に加温し、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）の１：１混合液で処理し、この後、それを１時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で水層を抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレートを得た。（Ｃ５Ｈ７Ｎ４Ｏ３）［Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値１７１；実測値１７１。
【０２０６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−アジド−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレートの調製。
【０２０７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）撹拌溶液に、ＢＡＳＴ（４．５ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温（ＲＴ）に加温し、３６時間撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で混合物を洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水した。次いで、有機物をろ過し、この溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−アジド−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレートを得た。（Ｃ５Ｈ７Ｆ２Ｎ４Ｏ２）［Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値１９３；実測値１９３。
【０２０８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレートの調製。
【０２０９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−アジド−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）（０．２ｇ、１０重量％、０．１８８ｍｍｏｌ）を室温（ＲＴ）で加えた。窒素で混合物を脱気し、続いて、混合物を、Ｈ２バルーン下、室温（ＲＴ）で１５時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレートを得た。（Ｃ５Ｈ９Ｆ２Ｎ２Ｏ２）［Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値１６７；実測値１６７。
【０２１０】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（１−２１）の調製。
【０２１１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（８８０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）および中間体ＩＡ（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温（ＲＴ）で加えた。混合物を９０℃に加熱し、この温度で５日間撹拌した。次いで、この溶液を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０ｕｍ  ＯＢＤ，１９×２５０ｍｍ；移動相：Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：３０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１４／２５４ｎｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（１−２１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．２２−９．１０（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），５．５２−５．４３（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．５２−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２１Ｈ２７Ｆ２Ｎ８Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４６１；実測値、４６１。
【０２１２】
実施例１Ｄ：化合物１−２２の調製。
【化２８】
0006322200.tif 000031
【０２１３】
0006322200.tif 000032
【０２１４】
工程１：６−クロロ−９−エチル−９Ｈ−プリン（中間体ＶＡ）の調製。
【０２１５】
６−クロロ−９Ｈ−プリン（３１ｇ、０．２０ｍｏｌ）を溶解したＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％ｗ／ｔ鉱油溶液、８．８ｇ、０．２２ｍｏｌ）を、窒素下、０℃で少しずつ加えた。混合物を室温まで加温し、１時間撹拌し、この後、それを０℃に冷却し、ＣＨ３ＣＨ２Ｉ（３４ｇ、０．２２ｍｏｌ）を徐々に加えた。次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。食塩水で有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１で溶出）によって粗生成物を精製して、６−クロロ−９−エチル−９Ｈ−プリンを得た。
【０２１６】
工程２：６−クロロ−９−エチル−８−ヨード−９Ｈ−プリン（中間体Ｖ）の調製。
【０２１７】
−７８℃に冷却した６−クロロ−９−エチル−９Ｈ−プリン（中間体ＶＡ）（１０．０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＬＤＡ（８２ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を窒素下で徐々に加えた。反応物を−７８℃で１．５時間撹拌し、この後、Ｉ２（２１．０ｇ、８２．４ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を加えた。反応物をさらに２時間撹拌し、この後、飽和塩化アンモニウムでそれをクエンチした。次いで、ＥｔＯＡｃで混合物を抽出し、食塩水で有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、６−クロロ−９−エチル−８−ヨード−９Ｈ−プリン（中間体Ｖ）を得た。
【０２１８】
工程３：６−クロロ−９−エチル−８−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリンの調製。
【０２１９】
４−クロロ−１−エチル−２−ヨード−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（８５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および［１，１’’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２０．２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をバイアルに充填した。真空下で排気し、アルゴンを再充填（３回）することによって、フラスコを脱気した。次いで、ジオキサン（２．７６ｍＬ）を追加し、続いて、炭酸ナトリウム水溶液（２７６μｌ、２Ｍ溶液、０．５５３ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を再度脱気した。反応混合物を８５℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、セライトプラグに通してろ過し、この後、ろ液を蒸発乾固した。このようにして得られた残留物をさらに精製せずに次の工程で使用した。Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＦ３Ｎ５［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＩ）計算値３２８；実測値３２８。
【０２２０】
工程４：化合物１−２２の調製。
【０２２１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（１１４ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、６−クロロ−９−エチル−８−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２６６ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）をバイアルに加えた。混合物を９０℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（０：１００〜９５：５アセトニトリル：水、０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ調整剤）によって精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７−９．１５（ｍ，１Ｈ），８．５２−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．４３−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．１３−８．０８（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．３２（ｍ，９Ｈ），１．３１−１．２５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）Ｃ２２Ｈ２７Ｆ３Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４７８；実測値４７８。
【０２２２】
実施例１と類似の方法で、対応するアミンから、化合物１−１〜１−１２および１−１４を調製した。
【０２２３】
実施例１Ｂと類似の方法で、対応するアミンから、化合物１−１６を調製した。
【０２２４】
反応物を８０℃で撹拌した以外は実施例１Ａと類似の方法で、対応するアミンから、化合物１−１７、１−１９および１−２０を調製した。
【０２２５】
標準的なエステル加水分解条件下で水酸化リチウムを使用して、化合物１−１７から、化合物１−１８を調製した。
【０２２６】
実施例１Ｄと類似の方法で、対応するボロン酸エステルから、化合物１−２３および１−２４を調製した。
【表２】
0006322200.tif 000033
0006322200.tif 000034
0006322200.tif 000035
0006322200.tif 000036
0006322200.tif 000037
0006322200.tif 000038
【０２２７】
表２の化合物例
実施例２：化合物２−３の調製。
【化２９】
0006322200.tif 000039
【０２２８】
工程１：中間体ＩＩ；（Ｓ）−８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの調製。
【０２２９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート１−２（３４５ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）の２ｍＬジオキサン溶液に、ＨＣｌジオキサン４Ｍ溶液（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌し、濃縮乾固して、（Ｓ）−８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン，２ＨＣｌを得た。Ｃ１６Ｈ２３Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＩ）計算値３２７；実測値３２７。
【０２３０】
工程２：２−３；（Ｓ）−１−（３−（（８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オンの調製。
【０２３１】
（Ｓ）−８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン，２ＨＣｌ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、プロピオニルクロリド（５μｌ、０．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５０ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）をガラス反応バイアルに加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、０．４５μｍ  Ｗｈａｔｍａｎフィルタに通してろ過し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水）によって精製して、２−３（Ｓ）−１−（３−（（８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オンのＴＦＡ塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３０−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９８−０．９１（ｍ，３Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２７Ｎ８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＩ）計算値３８３；実測値３８３。
【０２３２】
実施例３：化合物２−７の調製。
【化３０】
0006322200.tif 000040
【０２３３】
（Ｓ）−８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、２ＨＣｌ（中間体ＩＩ）（１６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボン酸（１２ｍｇ、０１３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）を反応バイアルに加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、ろ過し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水）によって精製して、２−７のＴＦＡ塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−３．２５（ｍ，７Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８０−０．６０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）Ｃ２０Ｈ２７Ｎ８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、３９５；実測値３９５。
【０２３４】
実施例３Ｂ：化合物２−３６の調製。
【化３１】
0006322200.tif 000041
【０２３５】
工程１：中間体ＩＩＡ；（Ｓ）−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン，２ＨＣｌの調製。
【０２３６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１−１３）（０．７３０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（８．６０ｍｌ）を丸底フラスコに充填した。この溶液に、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン、４．３０ｍｌ、１７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物がスラリーになり、これを激しく１６時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去して、中間体ＩＩＡをＨＣｌ塩として得た。Ｃ１６Ｈ２１Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２５；実測値３２５。
【０２３７】
工程２：２−３６の調製。
【０２３８】
室温（ＲＴ）でバイアルに、（Ｓ）−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン，２ＨＣｌ（中間体ＩＩＡ）（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）および２−フェニル酢酸（１０．２８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＭＦ（７００μｌ）およびＤＩＥＡ（９２μｌ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＨＡＴＵ（３１．６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を室温（ＲＴ）で１６時間撹拌した。次いで、１．２ｍｌのＤＭＳＯで反応混合物を希釈し、逆相分取ＨＰＬＣ（０：１００〜９５：５アセトニトリル：水、０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ調整剤）によって精製した。このようにして得られたＴＦＡ塩をＭｅＯＨに溶解し、１ｇ  ＳｉｌｉａＰｒｅｐ（商標）シリコン−カルボネートカートリッジによって溶出し、この後、それをＭｅＯＨおよび水の混合物から凍結乾燥して、９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（フェニルアセチル）ピロリジン−３−イル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（２−３６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４−９．０８（ｍ，２Ｈ），８．３７−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．１１（ｍ，５Ｈ），４．８７−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．４８（ｍ，５Ｈ），３．４０−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．３０−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２４（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４４３；実測値４４３。
【０２３９】
実施例３Ｃ：化合物２−７６の調製。
【化３２】
0006322200.tif 000042
【０２４０】
（Ｓ）−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン，２ＨＣｌ（中間体ＩＩＡ）（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７７１  Ｌ）溶液を、Ｓｉ−カルボジイミド（２０９ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１７．７０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５３．８μｌ、０．３０８ｍｍｏｌ）およびオキサゾール−５−カルボン酸（１１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を含有する２ドラムバイアルに加えた。バイアルを密封し、その内容物を室温で一晩撹拌した。Ｓｉ−カルボネート（２０９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦと共にバイアルに追加し（ＨＯＢｔまたは未反応のカルボン酸を除去するため）、バイアルを再密封し、その内容物を室温で７時間撹拌した。反応混合物を１０ミクロンＷｈａｔｍａｎフィルタに通してろ過し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）で洗浄した。ろ過した液体をＨＰＬＣ（０：１００〜９５：５アセトニトリル：水、０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ調整剤）によって直接精製した。精製画分を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−（３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（オキサゾール−５−イル）メタノンをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１０−９．０６（ｍ，２Ｈ），８．５５−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．３７−８．２５（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１１−３．３５（ｍ，５Ｈ），２．７３−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．３６−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２３（ｍ，３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ９Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４２０；実測値４２０。
【０２４１】
実施例３Ｄ：化合物２−８７の調製。
【化３３】
0006322200.tif 000043
【０２４２】
工程１：（３Ｓ，４Ｒおよび３Ｒ，４Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレートの調製
Ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｒおよび３Ｒ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−３−イル）カルバメート（Ａ＆Ｃ  Ｐｈａｒｍｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．から市販されている）（１０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１８０ｍｌ）に懸濁し、ＤＩＥＡ（２４ｍｌ、１３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃に冷却し、ベンジルカルボノクロリデート（９．０ｍｌ、６３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、この溶液を室温に加温し、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で部分的に除去し、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）によって混合物を精製して、（３Ｓ，４Ｒおよび３Ｒ，４Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレートを得た。Ｃ１４Ｈ１９Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］＋のＭＳ（ＥＩ）計算値２７９；実測値２７９。
【０２４３】
工程２：（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレートの調製
キラルＳＦＣ（カラムおよび寸法：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｌｕｘ−４，２１×２５０ｍｍ；流速７０ｍｌ／分；ＣＯ２中２０％メタノール）によって（３Ｓ，４Ｒおよび３Ｒ，４Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（１０．１ｇ）を精製して、（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（保持時間２．４分）を得た。Ｃ１４Ｈ１９Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］＋のＭＳ（ＥＩ）計算値２７９；実測値２７９。
【０２４４】
工程３：（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−ベンジル３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレートの調製
（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍｌ）およびＨＣｌ（１ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ、４Ｍジオキサン溶液）を反応バイアルに充填した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去して、粗（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−ベンジル３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌを得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。Ｃ１３Ｈ１９Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＩ）計算値２３５；実測値２３５。
【０２４５】
工程４：（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−ベンジル３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート，ＴＦＡの調製。
【０２４６】
（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−ベンジル３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート，ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、６−クロロ−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン（８５ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．４ｍｌ）およびＤＩＥＡ（０．３ｍｌ、１．７１８ｍｍｏｌ）を反応バイアルに充填した。混合物を８０℃で２４時間撹拌し、この後、それを冷却し、ろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（０：１００〜９５：５アセトニトリル：水、０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ調整剤）によって直接精製して、（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−ベンジル３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレートをＴＦＡ塩として得た。Ｃ２５Ｈ２９Ｎ８Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＩ）計算値４７３；実測値４７３。
【０２４７】
工程５：９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン，ＴＦＡ（中間体ＩＩＢ）の調製
（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−ベンジル３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート，ＴＦＡ（７１．２ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．６ｍｌ）溶液に、１２Ｍ  ＨＣｌ（５００μｌ、６．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去して残留物を得、これをＭｅＯＨに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（０：１００〜９５：５アセトニトリル：水、０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ調整剤）によって精製して、９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンをＴＦＡ塩として得た。Ｃ１７Ｈ２３Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＩ）計算値３３９；実測値３３９。
【０２４８】
工程６：化合物２−８７の調製。
【０２４９】
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン，ＴＦＡ（１８．６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボン酸（８．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４００μｌ）およびＤＩＥＡ（４０μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を反応バイアルに充填した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（０：１００〜９５：５アセトニトリル：水、０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ調整剤）によって直接精製して、化合物２−８７をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４−９．０５（ｍ，２Ｈ），８．４６−８．３５（ｍ，１Ｈ），８．３４−８．２６（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．２０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．２４（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，３Ｈ），０．７５−０．６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）Ｃ２１Ｈ２７Ｎ８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４０７；実測値４０７。
【０２５０】
実施例３Ｅ：化合物２−９２の調製。
【化３４】
0006322200.tif 000044
【０２５１】
工程１：フェニル２−メチルシクロプロパンカルボキシレートの合成：
Ｒａｃ−シスおよびトランス−２−メチルシクロプロパンカルボン酸（１．００ｇ、１０ｍｍｏｌ）、フェノール（１．２０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２．５０ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）中で混合し、室温で１６時間撹拌した。次いで、塩酸水溶液（１Ｍ）（１０ｍＬ×３）および食塩水（１０ｍＬ×３）で混合物を順次洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で有機層を脱水し、減圧下で濃縮した。溶離液としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２０：１）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって残留生成物を精製して、フェニル２−メチルシクロプロパンカルボキシレートをジアステレオマーのラセミ混合物として得た。（Ｃ１１Ｈ１３Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値１７７；実測値１７７。
【０２５２】
工程２：フェニル２−メチルシクロプロパンカルボキシレートの分割：
ジアステレオマー生成物のラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ  ５ｕｍ）；移動相：ヘプタン：ＩＰＡ＝９０：１０；流量：１．０ｍｌ／分；温度：４０℃）によって分割して、（１Ｒ，２Ｒ）−フェニル２−メチルシクロプロパンカルボキシレート（保持時間＝７．８７分）；（１Ｓ，２Ｓ）−フェニル２−メチルシクロプロパンカルボキシレート（保持時間＝１０．２４分）；（１Ｒ，２Ｓ）−フェニル２−メチルシクロプロパンカルボキシレート（保持時間＝１３．９８分）；および（１Ｓ，２Ｒ）−フェニル２−メチルシクロプロパンカルボキシレート（保持時間＝１４．７２分）を得た。
【０２５３】
工程３：（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸の合成：
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中で、（１Ｒ，２Ｒ）−フェニル２−メチルシクロプロパンカルボキシレート（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、混合物を６５℃で２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、この後、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。次いで、この溶液を、濃塩酸を使用してｐＨ＝６に調整した。形成した沈殿物をろ過によって除去し、有機層を減圧下で濃縮した。文献の値（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９６，５２，１３３２７−１３３３８；Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ  １９６６，３９，１０７５−１０７６）との比較によって、各酸（および工程２のエステル）の立体化学配置を決定した。
【０２５４】
工程４：（（Ｓ）−３−（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル）メタノン（２−９２）の合成：
（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．２ｍＬ）をＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中で混合し、続いて、ＨＯＢＴ（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分経過後、ＥＤＣ・ＨＣｌ（８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温（ＲＴ）で３０分間撹拌し、次いで、（Ｓ）−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン中間体ＩＩＡ（その中性形態）（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２５ｍＬ）溶液を滴下した。混合物全体を室温（ＲＴ）で１６時間撹拌し、この後、逆相クロマトグラフィー（移動相：ＭｅＯＨ／水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３））によって混合物を精製して、（（Ｓ）−３−（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロピル）メタノン（２−９２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ９．１３（ｓ，２Ｈ），８．４５−８．３５（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２５−３．４３（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．００（ｍ，６Ｈ），０．７０−０．６０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２１Ｈ２７Ｎ８Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４０７；実測値、４０７。
【０２５５】
実施例３Ｆ：化合物２−９４の調製。
【化３５】
0006322200.tif 000045
【０２５６】
工程１：（２Ｒ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製。
【０２５７】
メタンスルホニルクロリド（０．２５ｍｌ、３．２１ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した（２Ｒ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）（国際公開ＷＯ２００４／１１２７９３号のように合成したもの）のＤＣＭ（１０ｍｌ）撹拌混合液に追加し、混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、（２Ｒ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得、これを次の工程に直接使用した。
【０２５８】
工程２：（２Ｒ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレートの調製。
【０２５９】
（２Ｒ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（５ｍＬ、２８〜３５％水溶液）を充填したチューブを密封し、１５時間かけて８０℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去して、粗（２Ｒ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレートを得、これを次の工程で直接使用した。
【０２６０】
工程３：（２Ｒ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレートの調製。
【０２６１】
（２Ｒ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（５ｍｌ）撹拌溶液に、中間体ＩＡ（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）を室温（ＲＴ）で加えた。次いで、反応混合物を１５時間かけて８０℃に加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ（移動相；Ａ：水（１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ）によって精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレートを得た。（Ｃ２２Ｈ３１Ｎ８Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値４３９；実測値４３９。
【０２６２】
工程４：９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチルピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンヒドロクロリドの調製。
【０２６３】
（２Ｒ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を含有する２５ｍＬ丸底フラスコに、ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ、４．０Ｍジオキサン溶液）を追加し、内容物を周囲温度で２時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去し、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で残留物を粉砕して、９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチルピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン，２ＨＣｌの表題化合物を固体として得た。（Ｃ１７Ｈ２３Ｎ８）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値３３９；実測値３３９。
【０２６４】
工程５：シクロプロピル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン（２−９４）の合成：
９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチルピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン，２ＨＣｌ（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を０℃で追加し、この後、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０２２ｍｌ、０．２３０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温（ＲＴ）に加温し、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０ｕｍ  ＯＢＤ，１９×２５０ｍｍ；移動相：Ａ：水（１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：３０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１４／２５４ｎｍ］によって精製して、シクロプロピル（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メタノン（２−９４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１５−９．１０（ｍ，２Ｈ），８．４０−８．３５（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．４０−３．８０（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．３０（ｍ，６Ｈ），０．９８−０．７０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２１Ｈ２７Ｎ８Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４０７；実測値、４０７。
【０２６５】
実施例３Ｇ：化合物２−１００の調製。
【化３６】
0006322200.tif 000046
【０２６６】
化合物２−９８（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．１３ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．１３ｍｍｏｌ）を−５０℃で加えた。混合物を−５０℃で３０分間撹拌し、この後、ヨードメタン（７μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温（ＲＴ）に加温し、２時間撹拌した。エタノール（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で混合物をクエンチし、この後、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）でそれを抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。ジクロロメタン中１％〜１０％メタノールを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、（（Ｓ）−３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メタノン（２−１００）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｓ，２Ｈ），８．４０−８．３０（ｍ，１Ｈ），６．０５−５．９５（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３２−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．５３（ｍ，４Ｈ）３．３９（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．３３（ｍ，５Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２４Ｈ３３Ｎ８Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４６５；実測値、４６５。
【０２６７】
実施例３Ｈ：化合物２−１０３および２−１０４の調製。
【化３７】
0006322200.tif 000047
【０２６８】
工程１：（Ｓ）−９−エチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−８−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（中間体ＩＩＣ）の調製。
【０２６９】
１−２２（５ｇ、０．０１ｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温（ＲＴ）で２時間撹拌した。次いで、得られた混合物を真空下で濃縮し、水（２０ｍＬ）を追加することによってクエンチし、飽和炭酸カリウムでｐＨ８に調整し、ジクロロメタン中の１０％メタノール（５×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、（Ｓ）−９−エチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−８−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た。（Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ７）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値３７８；実測値３７８。
【０２７０】
工程２：（（Ｓ）−３−（９−エチル−８−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（（ＳおよびＲ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノンの調製。
【０２７１】
（Ｓ）−９−エチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−８−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、ｒａｃ−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（６１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１５２ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１０７ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を追加することによって反応物をクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して残留物を得、ジクロロメタン中３％メタノールを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、（（Ｓ）−３−（９−エチル−８−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（（ＳおよびＲ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メタノンの両方のエピマーを含有する混合物を得た。
【０２７２】
工程３：２−１０３および２−１０４を得るための精製。
【０２７３】
以下の条件：カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２，０．４６×１０ｃｍ、移動相：２５％ＥｔＯＨのヘキサン溶液（０．２％ＩＰＡ）］を用いて分取キラルＨＰＬＣによって、（（Ｓ）−３−（９−エチル−８−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノンのジアステレオマーの混合物を精製して、固体として２−１０３（保持時間１３．１分）および固体として２−１０４（保持時間１７．７分）を得た。
【０２７４】
２−１０３について：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４０−８．３０（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．４２（ｍ，６Ｈ），２．５３−１．８４（ｍ，６Ｈ），１．３７（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ７Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４７６；実測値、４７６。
【０２７５】
２−１０４について：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０−８．３０（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．４１（ｍ，６Ｈ），２．４０−２．００（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ７Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４７６；実測値、４７６。
【０２７６】
実施例２と類似の方法で、対応する酸塩化物を使用して、化合物２−１〜２−５、２−８〜２−１９、２−２５、２−２７〜２−２９および２−４４を調製した。
【０２７７】
実施例３と類似の方法で、対応する酸を使用して、化合物２−６、２−７および２−２０〜２−２４を調製した。
【０２７８】
２−２６（保持時間４．８分）を得るために、以下の条件：カラム：ＯＤ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ，５ｕｍ；ＣＯ２流速：２．２５ｍＬ／分；共溶媒ＭｅＯＨ（０．１％ジエチルアミン）；共溶媒流速０．７５ｍＬ／分；カラム温度４０℃を使用してキラル分取ＳＦＣによって、ラセミ化合物２−２５から、化合物２−２６を調製した。
【０２７９】
実施例３Ｂと類似の方法で、対応する酸を使用して、化合物２−３０、２−３１、２−３７および２−４０〜２−４３を調製した。
【０２８０】
実施例３Ｂと類似の方法で、ラセミテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を使用して、化合物２−３２および３−３３を調製した。以下の条件：カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ，２１×２５０ｍｍ、流速７０ｍＬ／分、ＣＯ２中２５％ＭｅＯＨを使用してキラルＳＦＣによって、得られた２つのジアステレオマーの混合物を分離して、２−３２（保持時間２．７分）および２−３３（保持時間３．６分）を得た。
【０２８１】
実施例３Ｂと類似の方法で、ラセミスピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボン酸（Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）を使用して、化合物２−３４および３−３５を調製した。以下の条件：カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ，２１×２５０ｍｍ、流速７０ｍｌ／分、ＣＯ２中３５％ＭｅＯＨを使用してキラルＳＦＣによって、得られた２つのジアステレオマーの混合物を分離して、２−３４（保持時間４．４）および２−３５（保持時間６．０分）を得た。
【０２８２】
実施例３Ｂと類似の方法で、シスおよびトランス３−メトキシシクロブタンカルボン酸の混合物（Ｐａｒｋｗａｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能）を使用して、化合物２−３８および３−３９を調製した。以下の条件：カラムＥＳ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｐｙｒｉｄｙｌ  Ａｍｉｄｅ，２１×２５０ｍｍ、流速７０ｍｌ／分、ＣＯ２中１０％（ＭｅＯＨ＋０．２５％ジメチルエチルアミン）を使用してキラルＳＦＣによって、得られた２つのジアステレオマーの混合物を分離して、２−３８（保持時間３．２分）および２−３９（保持時間４．０分）を得た。
【０２８３】
実施例３Ｈの第１の工程および実施例３の第２の工程にしたがって、表１の対応する化合物および対応する酸塩化物を使用して、化合物２−４４〜２−４６を調製した。
【０２８４】
実施例３Ｃと類似の方法で、対応する酸を使用して、化合物２−４７、２−５５〜２−７６、２−７９および２−８１を調製した。
【０２８５】
実施例３Ｈの第１の工程および実施例３Ｂの第２の工程にしたがって、表１の対応する化合物および対応するカルボン酸を使用して、化合物２−４８〜２−５４を調製した。
【０２８６】
実施例３Ｃにしたがって、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（ＦＣＨ  Ｇｒｏｕｐ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能）を使用して、化合物２−７７を合成した。
【０２８７】
実施例３Ｃと類似の方法で、Ｎ−Ｂｏｃ基を含有していた対応する酸を使用して、化合物２−７８、２−８０、２−８２および２−８３〜２−８６を調製した。これらの場合では、ＤＣＭをＤＭＦに代え、カップリング反応およびスカベンジング工程後にＴＦＡを反応混合物に追加して、Ｂｏｃ基を除去した。次いで、実施例３Ｃに示されているように、反応混合物を濃縮および精製した。
【０２８８】
実施例３Ｄと類似の方法で、対応する酸を使用して、化合物２−８８および２−８９を調製した。
【０２８９】
実施例３Ｅと類似の方法で、記載されているように調製した対応する分割酸を使用して、化合物２−９０、２−９１および２−９３を調製した。
【０２９０】
実施例３Ｆと類似の方法で、工程３〜５にしたがって、市販のアミンを用いて、化合物２−９５および２−９６を調製した。（２−９５用のアミンはＶＷＲから市販されており、２−９６用のアミンはＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．から市販されている）
２−９６から、以下の条件：カラムＯＪ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ  ５ｕｍ、ＣＯ２流速２．５５、共溶媒ＭｅＯＨ：ＭＥＣＮ＝１：１（０．１％ジエチルアミン）、共溶媒流速０．４５、カラム温度４０℃を使用してキラルＳＦＣによって化合物２−９７を得て、単一のエナンチオマー（保持時間４．０分）を与えた。
【０２９１】
実施例３Ｅ、工程４に記載されているカップリング条件を使用して、中間体ＩＩＡから、化合物２−９８および２−９９を調製した。
【０２９２】
２−１０１（保持時間４．０分）および２−１０２（保持時間７．９分）を得るために、実施例３Ｈと類似の手順を使用して、化合物２−１０１および２−１０２を調製した。
【０２９３】
実施例３Ｈ、工程２と類似の手順を使用して、中間体ＩＩＣから、化合物２−１０５および２−１０６を調製した。
【表３】
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【０２９４】
表３の化合物例
実施例４：化合物３−１の調製。
【化３８】
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【０２９５】
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−プロピオニルピロリジン−３−イル）カルバメートの調製。
【０２９６】
プロピオニルクロリド（２．１９ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（４．００ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒから入手可能）およびトリエチルアミン（４．３４ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１７ｍＬ）溶液に０℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温に加温し、窒素雰囲気下で３時間撹拌した。次いで、水（３０ｍＬ）を追加し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で混合物を抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−プロピオニルピロリジン−３−イル）カルバメートを得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０２９７】
工程２：中間体ＩＩＩ；（Ｓ）−１−（３−アミノピロリジン−１−イル）プロパン−１−オンの調製。
【０２９８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−プロピオニルピロリジン−３−イル）カルバメート（４．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＨＣｌジオキサン（１０ｍＬ）溶液を追加し、混合物を室温で２時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で混合物のｐＨを９〜１０に調整した。水層を減圧下で乾燥し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ×２）で抽出し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−１−（３−アミノピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン（中間体ＩＩＩ）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０２９９】
工程３：６−クロロ−９−メチル−８−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリンの調製。
【０３００】
６−クロロ−Ｎ４−メチルピリミジン−４，５−ジアミン（３００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物（２０４ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（３６４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を４８時間にわたってエアーバブリングに通しながら、反応混合物を８５℃で加熱した。次に、混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を加えた。ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で混合物を抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；１／６０〜１／４０）によって残留物を精製して、６−クロロ−９−メチル−８−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．５１−８．４９（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．９５（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）Ｃ１２Ｈ８ＣｌＦ３Ｎ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、３１４；実測値、３１４。
【０３０１】
工程４：３−１；（Ｓ）−１−（３−（（９−メチル−８−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オンの調製。
【０３０２】
６−クロロ−９−メチル−８−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および中間体ＩＩＩ、（Ｓ）−１−（３−アミノピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン（２８．０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を１：１  ｔ−ＢｕＯＨ／ＤＩＥＡ（２ｍＬ）混合物に加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、７５℃で３日間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させて粗残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）によって精製して、３−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．４９−８．４８（ｍ，１Ｈ），８．３６−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．９０（ｍ，１Ｈ），５．９９−５．９８（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．００−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．９５−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．１６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４２０；実測値、４２０。
【０３０３】
実施例４Ａ：中間体ＩＩＩＡの調製。
【化３９】
0006322200.tif 000070
【０３０４】
工程１：中間体ＩＶの調製。
【０３０５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒから入手可能）（８．１ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９ｍｌ、４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）混合液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（５．０ｇ、４８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。追加後、得られた混合物を室温（ＲＴ）で４時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（２００ｍｌ）で反応混合物を希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ×２）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去した後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（中間体ＩＶ）を得た。Ｃ１３Ｈ２３Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２５５；実測値：２５５。
【０３０６】
工程２：中間体ＩＩＩＡの調製。
【０３０７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（６．３５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、２０ｍＬのＨＣｌジオキサンを加えた。反応溶液を室温（ｒ．ｔ）で１６時間撹拌した。溶媒を除去した後、油として（Ｓ）−（３−アミノピロリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン塩化水素（中間体ＩＩＩＡ）を得た。Ｃ８Ｈ１５Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値：１５５、実測値：１５５。
【０３０８】
実施例４Ｂ：化合物３−１９および３−２０の調製。
【化４０】
0006322200.tif 000071
【０３０９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１−（シクロプロパンカルボニル）−（３Ｒ，４Ｓおよび３Ｓ，４Ｒ）−４−エチルピロリジン−３−イルカルバメートの調製。
【０３１０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチルピロリジン−３−イルカルバメート（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）（欧州特許出願公開第１７５７５９８号、２００７年、Ｃｏｌ１６に記載されている）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．６４ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（０．２３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物をこの温度で１時間保持した。次いで、反応物を濃縮して残留物を得、これをシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝４：１で溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（シクロプロパンカルボニル）−（３Ｒ，４Ｓおよび３Ｓ，４Ｒ）−４−エチルピロリジン−３−イルカルバメートを得た。（Ｃ１２Ｈ２７Ｎ２Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値２８３；実測値２８３。
【０３１１】
工程２：（３Ｒ，４Ｓおよび３Ｓ，４Ｒ）−（３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノンヒドロクロリドの調製。
【０３１２】
ｔｅｒｔ−ブチル１−（シクロプロパンカルボニル）−（３Ｒ，４Ｓおよび３Ｓ，４Ｒ）−４−エチルピロリジン−３−イルカルバメート（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を含有する２５ｍＬ丸底フラスコに、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、４．０Ｍジオキサン溶液）を追加し、内容物を室温（ＲＴ）で２時間撹拌した。次いで、揮発性物質を減圧下で除去し、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で残留物を粉砕して、（３Ｒ，４Ｓおよび３Ｓ，４Ｒ）−（３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノンヒドロクロリドを得た。（Ｃ１０Ｈ１９Ｎ２Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値１８３；実測値１８３。
【０３１３】
工程３：３−１９の調製。
【０３１４】
（３Ｒ，４Ｓおよび３Ｓ，４Ｒ）−（３−アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノンヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）および中間体ＩＡ（１１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を室温（ＲＴ）で加えた。混合物を８５℃に加熱し、この温度で１５時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、このようにして得られた残留物を分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０ｕｍ  ＯＢＤ，１９×２５０ｍｍ；移動相：Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：３０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１４／２５４ｎｍ］によって精製して、３−１９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．１４（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．４０−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．００−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．２５（ｍ，４Ｈ），１．０７−１．０１（ｍ，３Ｈ），０．９１−０．８６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２２Ｈ２９Ｎ８Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４２１；実測値、４２１。
【０３１５】
工程４：３−２０の調製。
【０３１６】
以下の条件：カラムＯＪ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ  ５ｕｍ、ＣＯ２流速＝２．５５、共溶媒：ＭｅＯＨ：ＭｅＣＮ＝１：１（０．１％ＤＥＡ）、共溶媒流速０．４５、カラム温度４０℃を使用してキラルカラムクロマトグラフィーによって、化合物３−１９を分離して、３−２０（溶出時間４．０分）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．１４（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．４０−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．００−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．２５（ｍ，４Ｈ），１．０７−１．０１（ｍ，３Ｈ），０．９１−０．８６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２２Ｈ２９Ｎ８Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４２１；実測値、４２１。
【０３１７】
実施例４Ｃ：化合物３−２８の調製。
【化４１】
0006322200.tif 000072
【０３１８】
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメートの調製。
【０３１９】
ヨードメタン（１２３ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）を、中間体ＩＶ（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６２．９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に室温で追加し、混合物を３０℃で１２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を追加することによって混合物をクエンチし、次いで、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で混合物を抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメートを次の工程に直接使用した。（Ｃ１４Ｈ２５Ｎ２Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値２６９；実測値２６９。
【０３２０】
工程２：（Ｓ）−シクロプロピル（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン，トリフルオロ酢酸塩の調製。
【０３２１】
２，２，２−トリフルオロ酢酸（７６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１８０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍｌ）溶液に０℃で追加し、混合物を３０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−シクロプロピル（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン，トリフルオロ酢酸塩を得、これを次の工程に直接使用した。（Ｃ９Ｈ１７Ｎ２Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値１６９；実測値１６９。
【０３２２】
工程３：化合物３−２９の調製。
【０３２３】
Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３０７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン（中間体ＩＡ）（１３１ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−シクロプロピル（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン，トリフルオロ酢酸塩（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍｌ）溶液に室温で追加し、混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ３で溶出する逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）によって残留物を精製して、化合物３−２９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．１３（ｓ，２Ｈ），８．３４（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．２０（ｓ，１Ｈ），４．４３−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３２−３．４０（ｍ，７Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，３Ｈ），０．９５−０．８４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２１Ｈ２７Ｎ８Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４０７；実測値、４０７。
【０３２４】
実施例４Ｄ：化合物３−３２の調製。
【化４２】
0006322200.tif 000073
【０３２５】
工程１：（Ｓ）−１−（３−（８−ヨード−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オンの調製。
【０３２６】
６−クロロ−８−ヨード−９−メチル−９Ｈ−プリン（この物質の調製は、Ｊｉｎ，Ｃｈｕｎｙａｎｇ；Ｂｕｒｇｅｓｓ，Ｊａｓｏｎ  Ｐ．；Ｒｅｈｄｅｒ，Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ｓ．；Ｂｒｉｎｅ，Ｇｅｏｒｇｅ  Ａ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００７，２，ｐ．２１９−２２４に記載されている）（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（３−アミノピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン（中間体ＩＩＩ）（その中性形態）（２６６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ：ＤＩＰＥＡ（１：１、６ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下で３６時間かけて８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１０：１０）によって残留物を精製して、（Ｓ）−１−（３−（８−ヨード−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オンを得た。（Ｃ１３Ｈ１８ＩＮ６Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値４０１；実測値４０１。
【０３２７】
工程２：３−３２の調製。
【０３２８】
（Ｓ）−１−（３−（８−ヨード−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−３−メチルフェニルボロン酸（４７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）混合液を、窒素雰囲気下、１１０℃で１５時間加熱した。水（５ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。食塩水で有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５：１０）によって残留物を精製して、３−３２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８０（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．００−３．５５（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．１１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２１Ｈ２７Ｎ６Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、３９５；実測値、３９５。
【０３２９】
実施例４Ｅ：化合物３−３６の調製。
【化４３】
0006322200.tif 000074
【０３３０】
工程１：（Ｓ）−シクロプロピル（３−（（９−エチル−８−ヨード−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノンの調製。
【０３３１】
中間体Ｖ（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）、中間体ＩＩＩＡ（その中性形態）（０．２５０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（５ｍｌ）混合液を、２日間加熱還流した。次いで、反応物を冷却し、減圧下で濃縮し、この後、ＤＣＭ（３０ｍｌ）を追加し、水（２０ｍｌ）で有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、（Ｓ）−シクロプロピル（３−（（９−エチル−８−ヨード−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン（中間体ＶＩ）を得た。（Ｃ１５Ｈ２０ＩＮ６Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値４２７；実測値４２７。
【０３３２】
工程２：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾールの調製。
【０３３３】
水素化ナトリウム（６１．８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２６９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に０℃で追加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（６ｍＬ）で混合物をクエンチし、酢酸エチル（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。（Ｃ１１Ｈ１７ＢＦ３Ｎ２Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値２７７；実測値２７７。
【０３３４】
工程３：３−３６の調製。
【０３３５】
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、中間体ＶＩ（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６２．６ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）混合液に室温で追加し、混合物を、Ｎ２下、８０℃で１８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（６ｍＬ）で混合物をクエンチし、酢酸エチル（３×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ３で溶出する分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）によって残留物を精製して、３−３７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０５−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．２１−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９５−０．７５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３Ｎ８Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４４９；実測値、４４９。
【０３３６】
実施例４Ｆ：化合物３−３８の調製。
【化４４】
0006322200.tif 000075
【０３３７】
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５．３１ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を、中間体ＶＡ（２．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（３．０６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（２５ｍｌ）溶液に室温（ＲＴ）で追加し、混合物を８５℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）から残留物を再結晶させた。固体を回収し、室温で真空乾燥して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。（Ｃ１６Ｈ２５Ｎ６Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値３３３；実測値３３３。
【０３３８】
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（５−クロロピリジン−３−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成。
【０３３９】
ジアセトキシパラジウム（４０．５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）およびジ（アダマンタン−１−イル）−（ブチル）ホスフィン（１２９ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍｌ）溶液を２分間脱気し、Ｎ２下、室温（ＲＴ）で１５分間撹拌した。Ｎ２下で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−クロロピリジン（５２１ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、ピバル酸（１３８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５７５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、触媒混合物に室温（ＲＴ）で加えた。次いで、反応混合物をＮ２で脱気し、混合物を、撹拌下、１６時間かけて１３０℃に加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、ろ過した。酢酸エチルで固体を洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：１）で溶出するシリカゲルＩｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｉ；１０ｇ  ｐｒｅ−ｐａｃｋｅｄのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物を得た。（Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値４４４；実測値４４４。
【０３４０】
工程３：（Ｓ）−８−（５−クロロピリジン−３−イル）−９−エチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン，ＴＦＡの合成
２，２，２−トリフルオロ酢酸（２３１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（８−（５−クロロピリジン−３−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液に０℃で追加し、混合物を２５℃にして、それを２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、エーテルで洗浄して、（Ｓ）−８−（５−クロロピリジン−３−イル）−９−エチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンをＴＦＡ塩として得た。（Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＮ７）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値３４４；実測値３４４。
【０３４１】
工程４：（Ｓ）−（３−（８−（５−クロロピリジン−３−イル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（３−３８）の合成：
シクロプロパンカルボニルクロリド（２５．１ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−８−（５−クロロピリジン−３−イル）−９−エチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６６．２ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液に室温で追加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、メタノールで反応混合物をクエンチし、濃縮した。アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ３で溶出する分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）によって残留物を精製して、化合物３−３８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９７（ｍ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３９−８．３３（ｍ，３Ｈ），４．９５−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．４０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．２８（ｍ，３Ｈ），０．７３−０．６９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ７Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４１２；実測値、４１２。
【０３４２】
実施例４Ｇ：化合物３−３９の調製。
【化４５】
0006322200.tif 000076
【０３４３】
工程１：（Ｓ）−メチル５−（６−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イルアミノ）−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−イル）ピリミジン−２−カルボキシレートの調製。
【０３４４】
中間体ＶＩ（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）溶液に、メチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−カルボキシレート（９３０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）（ソース：国際公開ＷＯ２００７／８４７８６号）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（（Ａ−ｐｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２）（８４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（７２０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波反応器（５０ワット）内において、得られた混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１〜２％メタノールで溶出）によって精製して、（Ｓ）−メチル５−（６−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イルアミノ）−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−イル）ピリミジン−２−カルボキシレートを得た。（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ８Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値４３７；実測値４３７。
【０３４５】
工程２：３−３９の調製。
【０３４６】
（Ｓ）−メチル５−（６−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イルアミノ）−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−イル）ピリミジン−２−カルボキシレート（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで４０℃で１５時間撹拌した。０℃の水（０．５ｍＬ）を追加することによって反応物をクエンチし、ろ過した。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）でフィルタケーキを洗浄した。無水硫酸ナトリウムでろ液を脱水し、真空下で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ［カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  １９×１００ｍｍ  ５  ｍ；移動相：Ａ：１０ｍｍｏｌ重炭酸アンモニウムを含む水、Ｂ：アセトニトリル（２２％〜４０％）；流速：３０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４／２２０ｎｍ］によって精製して、３−３９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．２３（ｓ，２Ｈ），８．３７（ｍ，１Ｈ），５．００−４．８０（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３０−３．５０（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，３Ｈ），０．９４−０．８２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ８Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４０９；実測値、４０９。
【０３４７】
実施例４と類似の方法で、対応するアルデヒドおよび中間体ＩＩＩまたはＩＩＩＡを使用して、化合物３−１〜３−１５、３−２３〜３−２５、３−２７を調製した。
【０３４８】
実施例４Ｂと類似の方法で、対応するＢｏｃ保護アミンを使用して、化合物３−１６〜３−１８、３−２２、３−２６を調製した。
【０３４９】
実施例４Ｂと類似の方法で、トランス−（４−フルオロ−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ，Ｉｎｃ．から入手可能）を使用して、化合物３−２１を調製した。次いで、以下の条件：カラムＯＤ−Ｈ  ６×２５０ｍｍ  ５ｕｍ、ＣＯ２流速２．１、共溶媒ＭｅＯＨ、共溶媒流速０．９、カラム温度４０℃を使用してキラルＳＦＣによってラセミ混合物を分離して、単一のエナンチオマー（保持時間３．７分）を得た。
【０３５０】
ヨードメタンに代えてヨードエタンを使用した以外は実施例４Ｃと類似の方法で、化合物３−２８を調製した。
【０３５１】
実施例４、工程４と類似の方法で、中間体ＩＩＩＡおよび６−クロロ−９−エチル−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリンから、化合物３−３０を調製した。実施例１Ｅ、工程３と類似の方法で、中間体Ｖおよび４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランから、６−クロロ−９−エチル−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリンを調製した。
【０３５２】
実施例４Ｄと類似の方法で、化合物３−３１および３−３３〜３−３５を調製した。
【０３５３】
実施例４Ｅ、工程３と類似の方法で、化合物３−３６を調製した。
【０３５４】
実施例４Ｇ、工程１と類似の方法で、化合物３−３７を調製した。
【表４】
0006322200.tif 000077
0006322200.tif 000078
0006322200.tif 000079
0006322200.tif 000080
0006322200.tif 000081
0006322200.tif 000082
0006322200.tif 000083
0006322200.tif 000084
【０３５５】
表３Ａの化合物例
実施例５：化合物３Ａ−１の調製。
【化４６】
0006322200.tif 000085
【０３５６】
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（９−エチル−８−ヨード−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体ＶＩＩ）の調製。
【０３５７】
中間体Ｖ（３０ｇ、０．０９７ｍｏｌ）の２−メチルプロパン−２−オール（２００ｍＬ）溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３７．４ｇ、０．２９２ｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（１８ｇ、０．０９７ｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で１２時間撹拌した。次いで、反応物を冷却し、水（３００ｍＬ）を追加することによってクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水した。固体をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して残留物を得、ジクロロメタン中３％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（９−エチル−８−ヨード−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体ＶＩＩ）を得た。（Ｃ１６Ｈ２４ＩＮ６Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値４５９；実測値４５９。
【０３５８】
工程２：（Ｓ）−９−エチル−８−ヨード−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン，ＴＦＡ（中間体ＶＩＩＩ）の調製。
【０３５９】
ＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（９−エチル−８−ヨード−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体ＶＩＩ）（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加えた。反応物にＴＦＡ（３．４ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を周囲温度で滴下した。反応物を周囲温度で３時間撹拌した。次いで、反応物を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−９−エチル−８−ヨード−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（中間体ＶＩＩＩ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ１１Ｈ１６ＩＮ６［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値３５９、実測値３５９。
【０３６０】
工程３：（Ｓ）−（３−（（９−エチル−８−ヨード−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（オキサゾール−４−イル）メタノンの調製。
【０３６１】
中間体ＶＩＩＩ（ＴＦＡ塩として）（０．０５２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびオキサゾール−４−カルボン酸（０．０２４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を反応容器に充填した。次に、ＤＣＭ（１．１ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．０６０ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を追加し、反応物を５分間撹拌した。次に、プロピルホスホン酸無水物溶液（０．１０ｍＬ、５０％ｗ／ｗ  ＤＭＦ溶液）を加えた。反応容器に蓋をして、周囲温度で６時間撹拌した。水（２．０ｍＬ）で反応物を希釈し、相分離ＳＰＥカートリッジを使用してＤＣＭ（５．０ｍＬ）で抽出した。回収した有機層を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−（３−（（９−エチル−８−ヨード−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（オキサゾール−４−イル）メタノンを粗残留物として得た。Ｃ１５Ｈ１７ＩＮ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ  ＥＳＩ計算値４５４、実測値４５４。
【０３６２】
工程４：３Ａ−１の合成。
【０３６３】
（Ｓ）−（３−（（９−エチル−８−ヨード−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（オキサゾール−４−イル）メタノン（０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．０９０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（０．０７５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−Ｐｄ（０．０９０ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．２６ｍｍｏｌ／ｇ）（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅから入手可能）、ジオキサン（１．０ｍＬ）および水（０．３０ｍＬ）をマイクロ波バイアルに加えた。反応バイアルを密封し、１５０℃で２０分間マイクロ波照射した。次いで、水（２．０ｍＬ）で反応物を希釈し、相分離ＳＰＥカートリッジを使用してＤＣＭ（５．０ｍＬ）で抽出した。回収した溶出液を減圧下で濃縮し、残留物をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶解し、シリンジフィルタに通し、逆相分取ＨＰＬＣ（０：１００〜９５：５アセトニトリル：水、０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ調整剤）によってろ液を精製して、３Ａ−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６２−８．６０（ｍ，１Ｈ），８．４８−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．４１−８．３９（ｍ，１Ｈ），８．３３−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．０８（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９７−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．２４（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４５３、実測値４５３。
【０３６４】
実施例５と類似の方法で、化合物３Ａ−２〜３Ａ−８を調製した。
【表５】
0006322200.tif 000086
0006322200.tif 000087
0006322200.tif 000088
【０３６５】
表４の化合物例
実施例６：化合物４−１の調製
【化４７】
0006322200.tif 000089
【０３６６】
（Ｓ）−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン中間体ＩＩＡ（その中性形態）（６０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ（２ｍＬ）溶液に、２−ブロモピリジン（２９２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。追加後、反応混合物を１０時間かけて９０℃に加熱した。次いで、反応物を冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、食塩水で有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して油を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ（移動相；Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ）によって精製して、４−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ９．１２（ｓ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０４−８．００（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．５４（ｍ，２Ｈ），５．０５−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．５４（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２１Ｈ２４Ｎ９）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４０２；実測値、４０２。
【０３６７】
実施例７：化合物４−３の調製
【化４８】
0006322200.tif 000090
【０３６８】
中間体ＩＩＡ（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メチルピリジン（５８．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｗｉｓｄｏｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．から市販されている）および炭酸カリウム（８５．２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（３ｍＬ）の反応混合液を１５０℃で３０分間マイクロ波照射（２００ワット）した。混合物を冷却し、水（８ｍＬ）を追加し、ジクロロメタン（３×８ｍＬ）で混合物を抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。以下の条件：［（Ｗａｔｅｒｓ−２７６７−Ｐｒｅｐ）：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ  １８，１９×１５０ｍｍ；移動相：０．０５％重炭酸アンモニウムを含む１０〜５５％アセトニトリル水溶液］を用いて分取逆相ＨＰＬＣによって残留物を精製して、（Ｓ）−９−エチル−Ｎ−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（４−３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０８（ｓ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ９）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４１６；実測値、４１６。
【０３６９】
実施例８：化合物４−１２の調製。
【化４９】
0006322200.tif 000091
【０３７０】
工程１：（２Ｒ，４Ｓ）−メチル−４−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボキシレート，ＴＦＡ（中間体ＩＩＤ）の調製。
【０３７１】
（２Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（化合物１−１８）（５００ｍｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液をバイアルに充填した。この溶液に、ＴＦＡ（１．５９７ｍＬ、２０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、（２Ｒ，４Ｓ）−メチル−４−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボキシレートをＴＦＡ塩（中間体ＩＩＤ）として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。（Ｃ１８Ｈ２３Ｎ８Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値３８３；実測値３８３。
【０３７２】
工程２：化合物４−１２の調製。
【０３７３】
（２Ｒ，４Ｓ）−メチル４−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボキシレート（中間体ＩＩＤ）（８５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．９４１ｍＬ、１１．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、２−フルオロピリジン（１．９１３ｍＬ、２２．２３ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（３３８ｍｇ、２．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１３０℃で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ調整剤を含むＭＥＣＮ／水）によってろ液を精製して、化合物４−１２をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｓ，２Ｈ），８．５７−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），６．８０（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ），５．０２−４．８１（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５１（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．６６（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）Ｃ２３Ｈ２６Ｎ９Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４６０；実測値４６０。
【０３７４】
実施例６と類似の方法で、化合物４−２を調製した。
【０３７５】
実施例７と類似の方法で、化合物４−４〜４−１１を調製した。
【０３７６】
炭酸カリウムに代えて炭酸セシウムを使用し、反応物をマイクロ波照射の非存在下、１００℃で２４時間撹拌した以外は実施例７と類似の方法で、化合物４−１３を調製した。逆相分取ＨＰＬＣ（０：１００〜９５：５アセトニトリル：水：０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ調整剤）によって、化合物を精製した。
【表６】
0006322200.tif 000092
0006322200.tif 000093
0006322200.tif 000094
表５の化合物例
実施例８Ａ：化合物５−１の調製
【化５０】
0006322200.tif 000095
【０３７７】
工程１：（１Ｓ，３Ｓ）−メチル３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）シクロペンタンカルボキシレートの調製。
【０３７８】
（１Ｓ，３Ｓ）−メチル３−アミノシクロペンタンカルボキシレート（２５０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）（Ｃｈｅｍｓｔｅｐから市販されている）、６−クロロ−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン（中間体ＩＡ）（５７６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（７ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１．５３ｍＬ、８．７３ｍｍｏｌ）を反応バイアルに充填した。混合物を８０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜８％ＭｅＯＨで溶出）によって残留物を精製して、（１Ｓ，３Ｓ）−メチル−３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）シクロペンタンカルボキシレートを得た。（Ｃ１９Ｈ２４Ｎ７Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値３８２；実測値３８２。
【０３７９】
工程２：（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸プリンの調製。
【０３８０】
（１Ｓ，３Ｓ）−メチル−３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）シクロペンタンカルボキシレート（２０３ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびメタノール（０．８ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、１．５４４ｍＬ、１．５４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、０．７７２ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）で反応混合物を中和した。反応混合物を減圧下で濃縮し、続いて、トルエンで２回共沸した。塩化リチウムを含有していた粗生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ７Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値３６８．４；実測値３６８．３。
【０３８１】
工程３：化合物５−１の調製。
【０３８２】
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルシクロプロパンアミン（Ｅｎａｍｉｎｅ  ＬＬＣから市販されている）（１５．１ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を反応バイアルに追加し、ＨＡＴＵ（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、ＤＩＥＡ（０．２７８ｍｌ、１．５９２ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、マストリガー逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ調整剤を含むＭｅＣＮ／水）によってろ液を精製して、（Ｓ）−シクロプロピル（３−（（９−エチル−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）メタノン（５−１）をＴＦＡ塩として得た。（Ｃ２２Ｈ２９Ｎ８Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値４２１；実測値４２１。
【０３８３】
実施例８Ｂ：化合物５−８の調製。
【化５１】
0006322200.tif 000096
【０３８４】
工程１：（１（ＳおよびＲ），３（ＳおよびＲ））−Ｎ１−（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）シクロ−ヘキサン−１，３−ジアミンの合成。
【０３８５】
シクロヘキサン−１，３−ジアミン（１．０５ｍｌ、８．７４ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（２５ｍｌ）撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（０．３８１ｍｌ、２．１８ｍｍｏｌ）を室温（ＲＴ）で加え、この後、中間体ＩＡ（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８５℃で１５時間撹拌した。次いで、反応物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、この後、水（５ｍＬ）を追加し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で混合物を抽出した。合わせた有機画分を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ３で溶出）によって残留物を精製して、（１（ＳおよびＲ），３（ＳおよびＲ））−Ｎ１−（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）シクロ−ヘキサン−１，３−ジアミンをラセミジアステレオマーの混合物として得た。（Ｃ１８Ｈ２５Ｎ８）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値３５３；実測値３５３。
【０３８６】
工程２：化合物５−８の調製。
【０３８７】
（１（ＳおよびＲ），３（ＳおよびＲ））−Ｎ１−（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）シクロ−ヘキサン−１，３−ジアミン（２３０ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ（０．３６４ｍｌ、２．６１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、オキサゾール−４−カルボン酸（８１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２７３ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）によって残留物を精製して、Ｎ−（１（ＳおよびＲ），（３（ＳおよびＲ））−３−（３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミドをラセミジアステレオマーの混合物として得た。次いで、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ，２１×２５０（ｍｍ）、７０ｍｌ／分、ＣＯ２中２０％（エタノール＋０．２５％ジメチルエチルアミン））によって混合物を分離して、Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）または（１Ｒ，３Ｒ））−３−（３−｛［９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（５−８）（保持時間３．３分）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，９５°Ｃ）δ９．０４（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），４．６９−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），４．２７−４．２３（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）Ｃ２２Ｈ２６Ｎ９Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４４８；実測値４４８。
【０３８８】
実施例８Ａと類似の方法で、Ｎ−メチルシクロプロパンアミンに代えてアゼチジンを使用して、化合物５−２を調製した。
【０３８９】
実施例８Ａ、工程１と類似の方法で、（１Ｒ，３Ｓ）−メチル３−アミノシクロペンタンカルボキシレート（調製は、米国特許出願公開第２０１１／２２４２２５号、２０１１年に記載されている）を使用して、化合物５−３を調製した。
【０３９０】
実施例８Ａ、工程２および３と類似の方法で、化合物５−３から、化合物５−４〜５−７を調製した。
【表７】
0006322200.tif 000097
0006322200.tif 000098
【０３９１】
表６の化合物例
実施例９：化合物６−１の調製。
【化５２】
0006322200.tif 000099
【０３９２】
工程１：６，８−ジクロロ−９−エチル−９Ｈ−プリンの合成。
【０３９３】
Ｎ−イソプロピルシクロヘキサンアミン（３．４８ｇ、２４．６４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、ブチルリチウム（１０ｍｌ、２５ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）溶液を−７０℃で追加し、得られた混合物を１５分間撹拌した。中間体ＶＡ（３．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を追加し、温度を−６５℃未満に維持した。追加後、混合物を、窒素雰囲気下、−７０℃で４０分間撹拌し、この後、過クロロエタン（５．８３ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液によって−７０℃で処理した。反応混合物を−７０℃で１時間撹拌した。この時間の後、反応物を周囲温度に加温し、塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で水層を抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中２０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって残留物を精製して、６，８−ジクロロ−９−エチル−９Ｈ−プリンを得た。（Ｃ７Ｈ７Ｃｌ２Ｎ４）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値２１７；実測値２１７。
【０３９４】
工程２：（Ｓ）−（３−（（８−クロロ−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノンの調製。
【０３９５】
６，８−ジクロロ−９−エチル−９Ｈ−プリン（９００ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（３−アミノピロリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（中間体ＩＩＩＡ）（その中性形態）（７６７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）およびＤＩＥＡ（１０ｍｌ）に追加し、反応混合物を８５℃で２４時間加熱撹拌した。この時間の後、溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６０／１（ｖ／ｖ）で溶出）によって残留物を精製して、（Ｓ）−（３−（（８−クロロ−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノンを得た。（Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＮ６Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］ＭＳ（ＥＳＩ）計算値３３５；実測値３３５。
【０３９６】
工程３：（Ｓ）−エチル６−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキシレート（中間体ＩＸ）の調製。
【０３９７】
圧力容器内でＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中、（Ｓ）−（３−（（８−クロロ−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（９００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０３ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１４９ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５ｍｌ、３５．９ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせた。反応物を１０ａｔｍのＣＯ下に置き、混合物を８時間かけて１２０℃に加熱した。この時間の後、混合物を２５℃に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解し、水（３０ｍｌ）および食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１０／１で溶出）によって残留物を精製して、（Ｓ）−エチル６−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキシレート（中間体ＩＸ）を得た。（Ｃ１８Ｈ２４Ｎ６Ｏ３），［Ｍ＋Ｈ］のＭＳ（ＥＳＩ）計算値３７３；実測値３７３。
【０３９８】
工程４：（Ｓ）−６−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（６−１）の調製。
【０３９９】
（Ｓ）−エチル６−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をシクロプロピルメタンアミン（０．５ｍｌ、５．８４ｍｍｏｌ）に追加し、反応混合物を密封チューブ中で３０時間かけて７０℃に加熱した。この時間の後、溶媒を減圧下で除去し、分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０ｕｍ  ＯＢＤ，１９＊２５０ｍｍ；移動相：Ａ：水（１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：３０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１４／２５４ｎｍ］によって残留物を精製して、化合物６−１を得た。
【０４００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ８．３６（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．３０−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．４３（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．０８（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．８０（ｍ，４Ｈ），０．７０−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．４０−０．３０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２０Ｈ２８Ｎ７Ｏ２），［Ｍ＋Ｈ］の計算値、３９８；実測値、３９８。
【０４０１】
実施例１０：化合物６−９の調製。
【化５３】
0006322200.tif 000100
【０４０２】
工程１：エチル６−クロロ−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキシレートの調製。
【０４０３】
ＬＤＡ（１３ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、中間体ＶＡ（２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、撹拌下−７８℃で滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、エチルカルボノクロリデート（２．４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に−７８℃で移し、それを３時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を追加することによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で混合物を抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して残留物を得、石油エーテル中６％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、エチル６−クロロ−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−を得た。（Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮ４Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値２５５；実測値２５５。
【０４０４】
工程２：（Ｓ）−エチル６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルアミノ）−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキシレートの調製。
【０４０５】
エチル６−クロロ−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキシレート（１．４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（１．０７ｇ、５．８ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｆｉｒｓｔｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから市販されている）のｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して残留物を得、石油エーテル中３３〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、（Ｓ）−エチル６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルアミノ）−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキシレートを得た。（Ｃ１９Ｈ２９Ｎ６Ｏ４）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値４０５；実測値４０５。
【０４０６】
工程３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（９−エチル−８−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製。
【０４０７】
（Ｓ）−エチル６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルアミノ）−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキシレート（１．８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１．３５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタンアミン（２０ｍＬ）を５０ｍＬ密封チューブに充填した。混合物を、１００℃で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して残留物を得、石油エーテル中３３％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（９−エチル−８−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。（Ｃ１９Ｈ２７Ｆ３Ｎ７Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値４５８；実測値４５８。
【０４０８】
工程４：（Ｓ）−９−エチル−６−（ピロリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（中間体Ｘ）の調製。
【０４０９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（９−エチル−８−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（９００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、この後、それを真空下で濃縮した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を追加し、得られた混合物を酢酸エチル（１０×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮し、（Ｓ）−９−エチル−６−（ピロリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（中間体Ｘ）を得た。（Ｃ１４Ｈ１９Ｆ３Ｎ７Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値３５８；実測値３５８。
【０４１０】
工程５：化合物６−９の調製。
【０４１１】
（Ｓ）−９−エチル−６−（ピロリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、シクロブタンカルボン酸（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）（Ｌｉａｏｙａｎｇ  Ｊｉｕｌｏｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから市販されている）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌し、この後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）でそれを希釈した。水（２×２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で混合物を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して残留物を得、酢酸エチルで溶出する分取薄層クロマトグラフィーによってこれを精製して、化合物６−９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０−８．４０（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．７５（ｍ，１Ｈ），６．００−５．７５９ｍ，１Ｈ），５．０５−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．００（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．５０−１．７５（ｍ，８Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１９Ｈ２５Ｆ３Ｎ７Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４４０；実測値、４４０。
【０４１２】
実施例１０Ｂ：化合物６−１０の調製。
【化５４】
0006322200.tif 000101
【０４１３】
中間体Ｘ（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、２−ブロモピリジン（１７７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）で反応混合物を希釈し、水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して残留物を得、酢酸エチルで溶出する分取薄層クロマトグラフィーによってこれを精製して、化合物６−１０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６３（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１９Ｈ２２Ｆ３Ｎ８Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４３５；実測値、４３５。
【０４１４】
実施例１０Ｃ：化合物６−１１の調製。
【化５５】
0006322200.tif 000102
【０４１５】
工程１：メチル６−クロロ−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキシレートの調製。
【０４１６】
リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（３２．５ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、中間体ＶＡ（５．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、撹拌下−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、メチルカルボノクロリデート（５．２ｇ、５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に−７８℃で移し、３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）によって反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して残留物を得、石油エーテル中６％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、メチル６−クロロ−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキシレートを得た。（Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮ４Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値２４１；実測値２４１。
【０４１７】
工程２：（Ｓ）−メチル６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルアミノ）−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキシレート（中間体ＸＩ）の調製。
【０４１８】
メチル６−クロロ−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキシレート（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（１．５８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（６０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２３ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８５℃で７時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、真空下で濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して残留物を得、石油エーテル中３３％〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、中間体ＸＩを得た。（Ｃ１８Ｈ２７Ｎ６Ｏ４）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値３９１；実測値３９１。
【０４１９】
工程３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−カルバモイル−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製。
【０４２０】
中間体ＸＩ（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、アンモニア（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、この後、生成物を水から沈殿させ、ろ過によって回収し、水（１０ｍＬ）で洗浄して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−カルバモイル−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。（Ｃ１７Ｈ２６Ｎ７Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値３７６；実測値３７６。
【０４２１】
工程４：（Ｓ）−９−エチル−６−（ピロリジン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミドの調製。
【０４２２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−カルバモイル−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、得られた溶液を真空下で濃縮して、（Ｓ）−９−エチル−６−（ピロリジン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド，ＴＦＡを得た。（Ｃ１２Ｈ１８Ｎ７Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値２７６；実測値２７６。
【０４２３】
工程５：化合物６−１１の調製。
【０４２４】
（Ｓ）−９−エチル−６−（ピロリジン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド，ＴＦＡ（２００ｍｇ、０．５４）およびトリエチルアミン（１６１．６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（１６．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、この後、水（３０ｍＬ）を追加することによってそれをクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。ジクロロメタン中３３％酢酸エチルで溶出する分取薄層クロマトグラフィーによって残留物を精製して、化合物６−１１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９−８．４６（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．２８−５．６２（ｍ，２Ｈ），５．２５−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｍ，２Ｈ），４．１９−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１０−１．０４（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．７８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１６Ｈ２２Ｎ７Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、３４４；実測値、３４４。
【０４２５】
実施例１１：化合物６−１２の調製。
【化５６】
0006322200.tif 000103
【０４２６】
工程１：（Ｓ）−メチル９−エチル−６−（ピロリジン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−８−カルボキシレートの調製。
【０４２７】
中間体ＸＩ（１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮して、（Ｓ）−メチル９−エチル−６−（ピロリジン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−８−カルボキシレートを得た。（Ｃ１３Ｈ１９Ｎ６Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値２９１；実測値２９１。
【０４２８】
工程２：（Ｓ）−メチル６−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イルアミノ）−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキシレート（中間体ＸＩＩ）の調製。
【０４２９】
（Ｓ）−メチル９−エチル−６−（ピロリジン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−８−カルボキシレート（２．３ｇ、粗物）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．５６ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（２９３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、この後、水（５００ｍＬ）でそれをクエンチし、ジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して残留物を得、酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、（中間体ＸＩＩ）を得た。（Ｃ１７Ｈ２３Ｎ６Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値３５９；実測値３５９。
【０４３０】
工程３：化合物６−１２の調製。
【０４３１】
（Ｓ）−１−シクロプロピルエタンアミン（２３７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、トリメチルアルミニウム（１．４ｍＬ、２．０Ｍトルエン溶液、２．８ｍｍｏｌ）溶液を０℃で加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。この溶液に中間体ＸＩＩ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。次いで、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を０℃で追加することによって反応物をクエンチし、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で混合物を抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、酢酸エチルで溶出する分取薄層クロマトグラフィーによって残留物を精製して、６−１２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３０（ｍ，１Ｈ），５．００−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．１５−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．４０（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１０−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８０（ｍ，４Ｈ），０．６０−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．２７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２１Ｈ３０Ｎ７Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４１２；実測値、４１２。
【０４３２】
実施例１２：化合物６−１６の調製。
【化５７】
0006322200.tif 000104
【０４３３】
工程１：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミドの調製。
【０４３４】
リチウムジイソプロピルアミド（５５０ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、中間体ＶＡ（０．８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。−７８℃で１．５時間撹拌した後、２−イソシアネート−２−メチルプロパン（８７０ｍｇ、８．７９ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏから市販されている）を加えた。周囲温度で１．５時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）で反応物をクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して残留物を得、石油エーテル中１０％〜３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミドを得た。（Ｃ１２Ｈ１７ＣｌＮ５Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値２８２；実測値２８２。
【０４３５】
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製。
【０４３６】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（４００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（２６５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｆｉｒｓｔｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから市販されている）のｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（５５０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を加えた。８５℃で１２時間撹拌した後、得られた混合物を真空下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して残留物を得、ジクロロメタン中４％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。（Ｃ２１Ｈ３４Ｎ７Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値４３２；実測値４３２。
【０４３７】
工程３：（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−９−エチル−６−（ピロリジン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミドの調製。
【０４３８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、得られた混合物を真空下で濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを１２に調整し、次いで、ジクロロメタン中の１０％メタノール（５×５０ｍＬ）で混合物を抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−９−エチル−６−（ピロリジン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミドを得た。（Ｃ１６Ｈ２６Ｎ７Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値３３２；実測値３３２。
【０４３９】
工程−４：化合物６−１６の調製。
【０４４０】
（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−９−エチル−６−（ピロリジン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１時間撹拌した後、得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して残留物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５  ｍ  ＯＢＤ，１９×１５０ｍｍ；移動相：Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：アセトニトリル（２２％〜３７％）；流速：３０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０／２５４ｎｍ］によって精製して、６−１６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４−８．３３（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），４．８５−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９９−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．３０（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７４−０．６７（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２０Ｈ３０Ｎ７Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４００；実測値、４００。
【０４４１】
実施例１２Ｂ：化合物６−２０の調製。
【化５８】
0006322200.tif 000105
【０４４２】
化合物６−１１（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１５．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（ＸａｎｔＰｈｏｓ）（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）混合液を、１１０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応物を周囲温度に冷却し、水（２ｍＬ）を追加することによってクエンチし、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５  ｍ  ＯＢＤ，１９×１５０ｍｍ；移動相：Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：アセトニトリル；流速：２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０／２５４ｎｍ］によって精製して、化合物６−２０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．６９−８．６２（ｍ，１Ｈ），８．４３−８．４１（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−３．３８（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７４−０．６３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ８Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４２１；実測値、４２１。
【０４４３】
実施例９と類似の方法で、化合物６−２〜６−６を調製した。
【０４４４】
実施例１１と類似の方法で、対応するアミンを使用して、化合物６−１３、６−１５および６−１７を調製した。
【０４４５】
実施例１０、工程３に記載されているアミド形成反応を使用し、トリフルオロエチルアミンに代えてシクロヘキシルアミンを使用して、中間体ＸＩＩから、化合物６−１４を調製した。
【０４４６】
実施例１２と類似の方法で、２−イソシアネート−２−メチルプロパンに代えてイソシアネートベンゼンを使用して、化合物６−１８を調製した。
【０４４７】
実施例９、工程４と類似の方法で、中間体ＩＸおよびエチルアミンから、化合物６−１９を調製した。
【０４４８】
２−ブロモピリジンに代えて３−ブロモピリジンを使用した以外は実施例１２Ｂと類似の方法で、化合物６−２１を作製した。
【表８】
0006322200.tif 000106
0006322200.tif 000107
0006322200.tif 000108
0006322200.tif 000109
【０４４９】
表７の化合物例
実施例１３：化合物７−１の調製。
【化５９】
0006322200.tif 000110
【０４５０】
工程１：６−クロロ−８−（シクロプロピルメチル）−９−エチル−９Ｈ−プリンの調製。
【０４５１】
ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ（１２１ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を、２−シクロプロピルアセトアルデヒド（１５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および中間体ＩＡＡ（３０８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に室温で追加し、混合物を８０℃の外気中で１２時間激しく撹拌した。次いで、塩化アンモニウム水溶液（飽和、１０ｍＬ）で混合物をクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。分取薄層クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１で溶出）によって残留物を精製して、６−クロロ−８−（シクロプロピルメチル）−９−エチル−９Ｈ−プリンを得た。（Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ４）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値２３７；実測値２３７。
【０４５２】
工程２：化合物７−１の調製。
【０４５３】
ＤＩＥＡ（０．３６９ｍｌ、２．１１２ｍｍｏｌ）を６−クロロ−８−（シクロプロピルメチル）−９−エチル−９Ｈ−プリン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および中間体ＩＩＩＡ（その中性形態）（８５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（６ｍｌ）溶液に室温で追加し、次いで、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ３で溶出する分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）によって残留物を精製して、７−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２８（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．２８−３．６２（ｍ，４Ｈ），２．８８−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．４１（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．７３（ｍ，６Ｈ），０．３５−０．３０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１９Ｈ２７Ｎ６Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、３５５；実測値、３５５。
【０４５４】
実施例１４：化合物７−１１の調製。
【化６０】
0006322200.tif 000111
【０４５５】
工程１：６−クロロ−９−エチル−８−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリンの調製。
【０４５６】
中間体ＩＡＡ（１．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をピリジン（１４ｍｌ、１７ｍｍｏｌ）と共に乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、続いて、トリフルオロ酢酸無水物（３．６５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、別のトリフルオロ酢酸無水物（３．６５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を室温でさらに４時間撹拌した。次いで、水（２０ｍｌ）を追加し、ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で混合物を抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝７０／３０で溶出）によって残留物を精製して、６−クロロ−９−エチル−８−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリンを得た。（Ｃ８Ｈ７ＣｌＦ３Ｎ４）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値２５１；実測値２５１。
【０４５７】
工程２：化合物７−１１の調製。
【０４５８】
２５ｍＬ反応容器中、６−クロロ−９−エチル−８−メチル−９Ｈ−プリン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および中間体ＩＩＩ（３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（１ｍｌ）のＤＩＥＡ（１ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、４８時間かけて８５℃に加熱した。この時間の後、混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０ｕｍ  ＯＢＤ，１９＊２５０ｍｍ；移動相：Ａ：水（１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：３０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１４／２５４ｎｍ］によって精製して、化合物７−１１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２−８．４１（ｍ，１Ｈ），６．２３−６．１２（ｍ，１Ｈ），５．０５−４．７５（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．３８（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．４１（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．２６−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．１２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１５Ｈ２０  Ｆ３Ｎ６Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、３５７；実測値、３５７
実施例１５：化合物７−１２の調製。
【化６１】
0006322200.tif 000112
【０４５９】
工程１：６−クロロ−８−（ジフルオロメチル）−９−エチル−９Ｈ−プリン（中間体ＸＩＩＩ）の調製：
中間体ＩＡＡ（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）をピリジン（４７ｍｌ、５８ｍｍｏｌ）と共に乾燥ＤＣＭ（１２０ｍｌ）に溶解し、続いて、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を、窒素雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。この時間の後、別の２，２−ジフルオロ酢酸無水物（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）を追加し、反応物を、２５℃でさらに４時間撹拌し、この後、溶媒を減圧下で除去した。次いで、残留物をＤＣＭ（５０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）に再溶解し、層を分離し、ＤＣＭ（２×４０ｍｌ）で水層を抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／５で溶出）によって残留物を精製して、中間体ＸＩＩＩを得た。（Ｃ８Ｈ８ＣｌＦ２Ｎ４）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値２３３；実測値２３３。
【０４６０】
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（８−（ジフルオロメチル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製。
【０４６１】
６−クロロ−８−（ジフルオロメチル）−９−エチル−９Ｈ−プリン（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（０．９６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（１ｍｌ）の混合物に加えた。反応混合物を３０時間かけて８５℃に加熱した。この時間の後、反応物を２５℃に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ（３０ｍｌ）に再溶解し、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝１００／５（ｖ／ｖ）で溶出）によって残留物を精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（８−（ジフルオロメチル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。（Ｃ１７Ｈ２５Ｆ２Ｎ６Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値３８３；実測値３８３。
【０４６２】
工程３：（Ｓ）−８−（ジフルオロメチル）−９−エチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（中間体ＸＩＶ）の合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（８−（ジフルオロメチル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）溶液に、ＨＣｌジオキサン溶液（２ｍｌ、４Ｍジオキサン溶液）を追加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を氷浴中で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を追加し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で混合物を抽出した。有機層を分離し、溶媒を減圧下で除去して残留物を得、これを分取逆相ＨＰＬＣ［カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０ｕｍ  ＯＢＤ，１９×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：３０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１４／２５４ｎｍ］によって精製して、中間体ＸＩＶを得た。（Ｃ１２Ｈ１７Ｆ２Ｎ６）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値２８３；実測値２８３。
【０４６３】
工程４：化合物７−１２の調製。
【０４６４】
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅから市販されている）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．０４ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合溶液を３０℃で１５分間撹拌し、次いで、中間体ＸＩＶ（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を追加し、この溶液を３０℃で１５時間撹拌した。混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で混合物を抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で蒸発させた。残留物を分取逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１０ｕｍ  ＯＢＤ，１９×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：３０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１４／２５４ｎｍ）によって精製して、化合物７−１２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝５２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．７０（ｍ，１Ｈ），５．００−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３２−３．７２（ｍ，７Ｈ），２．６０−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１７Ｈ２１Ｆ２Ｎ８Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、３９１；実測値、３９１。
【０４６５】
実施例１６：化合物７−２２および７−２３の調製。
【化６２】
0006322200.tif 000113
【０４６６】
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（９−エチル−８−ビニル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製。
【０４６７】
中間体ＶＩＩ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに充填した。チューブを排気し、アルゴン（３×）を充填した。次いで、完全に脱気したジオキサン（１ｍＬ）を追加し、続いて、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（４４．４μｌ、０．２６２ｍｍｏｌ）および脱気水（１００μｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、５０℃で一晩加熱した。次いで、バイアルを室温（ＲＴ）に冷却し、水および酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ中０〜６０％［１０：１：１：１  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：アセトン：水］溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（９−エチル−８−ビニル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。（Ｃ１８Ｈ２７Ｎ６Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値３５９；実測値３５９。
【０４６８】
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（９−エチル−８−（２−メトキシエチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（８，９−ジエチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製。
【０４６９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（９−エチル−８−ビニル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（８５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２５ｗｔ％メタノール溶液）（１．４ｍｌ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に蓋をし、６０時間かけて７５℃に加熱した。次いで、ＥｔＯＡｃで反応物を希釈し、飽和塩化アンモニウムを加えた。ＥｔＯＡｃで反応混合物を抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ中０〜３０％［１０：１：１：１  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：アセトン：水］溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（９−エチル−８−（２−メトキシエチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（８，９−ジエチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの混合物を得、これをさらに精製せずに次の工程で用いた。
【０４７０】
工程３：（Ｓ）−９−エチル−８−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン，ＴＦＡおよび（Ｓ）−８，９−ジエチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン，ＴＦＡの調製。
【０４７１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（９−エチル−８−（２−メトキシエチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（８，９−ジエチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（工程２で得られたもの）の粗混合物をフラスコに追加し、これをジクロロメタン（４００μＬ）に溶解した。これにＴＦＡ（１００μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温（ＲＴ）で３時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去してＴＦＡ塩の粗混合物を得、これをさらに精製せずに次の工程で用いた。
【０４７２】
工程４：化合物７−２２および７−２３の調製。
【０４７３】
（Ｓ）−９−エチル−８−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン，ＴＦＡおよび（Ｓ）−８，９−ジエチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン，ＴＦＡ（工程３で得られたもの）、シクロプロパンカルボン酸（９．２５μｌ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（８００μｌ）およびＤＩＥＡ（１５０μｌ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、バイアルに加えた。次いで、ＨＡＴＵ（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を室温（ＲＴ）で１６時間撹拌した。次いで、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）を追加し、粗混合物をＳＦＣ［Ｖｉｒｉｄｉｓ，Ｆｌｕｏｒｏ−Ｐｈｅｎｙｌ，２１×２５０（ｍｍ）、流速７０ｍｌ／分、ＣＯ２中１５％ＭｅＯＨおよび０．２５％ジメチルエチルアミン］によって精製して、７−２２（保持時間３．８分）および７−２３（保持時間４．４分）を得た。
【０４７４】
７−２２について：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．７３（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２１（ｍ，３Ｈ），３．１４−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．２９−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．２４（ｍ，３Ｈ），０．７５−０．６０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１８Ｈ２７Ｎ６Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、３５９；実測値、３５９。
【０４７５】
７−２３について：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．６７（ｍ，１Ｈ），４．９３−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．３０−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．２１（ｍ，６Ｈ），０．７５−０．６０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１７Ｈ２５Ｎ６Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、３２９；実測値、３２９。
【０４７６】
実施例１７：化合物７−２４の調製。
【化６３】
0006322200.tif 000114
【０４７７】
工程１：Ｎ−（４−クロロ−６−（エチルアミノ）ピリミジン−５−イル）ピバルアミドの調製。
【０４７８】
塩化ピバロイル（２２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、中間体ＩＡＡ（３００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に０℃で追加し、混合物を４０℃で１６時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で混合物をクエンチし、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｎ−（４−クロロ−６−（エチルアミノ）ピリミジン−５−イル）ピバルアミドを得た。（Ｃ１１Ｈ１８ＣｌＮ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値２５７；実測値２５７。
【０４７９】
工程２：８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−９−エチル−９Ｈ−プリンの調製。
【０４８０】
４−メチルベンゼンスルホン酸（３３．５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−クロロ−６−（エチルアミノ）ピリミジン−５−イル）ピバルアミド（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に室温で追加し、混合物を１０５℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１で溶出）によって精製して、８−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−９−エチル−９Ｈ−プリンを得た。（Ｃ１１Ｈ１６ＣｌＮ４）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値２３９；実測値２３９。
【０４８１】
工程３：化合物７−２４の調製。
【０４８２】
ＤＩＰＥＡ（０．３６６ｍｌ、２．０９５ｍｍｏｌ）を、８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロ−９−エチル−９Ｈ−プリン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（３−アミノピロリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン中間体ＩＩＩＡ（その中性形態）（１２９ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（６ｍｌ）溶液に室温で追加し、混合物を８５℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ３で溶出する分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）によって残留物を精製して、７−２４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２７（ｍ，１Ｈ），５．００−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．２０−３．５７（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．００−０．７５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１９Ｈ２９Ｎ６Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、３５７；実測値、３５７。
【０４８３】
実施例１８：化合物７−２５の調製。
【化６４】
0006322200.tif 000115
【０４８４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−クロロ−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製。
【０４８５】
中間体ＩＡＡ（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物（８１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ｍｌ）に溶解した。次いで、Ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ，Ｉｎｃ．から入手可能）を加えた。混合物を７５℃に加熱し、オープンバイアル中で１８時間激しく撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、水およびＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、ＥｔＯＡｃ（×３）で水層をさらに抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルによって残留物を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−クロロ−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。（Ｃ１６Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値３５２；実測値３５２。
【０４８６】
工程２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製。
【０４８７】
Ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−クロロ−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２３５ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（３−アミノピロリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン，ＨＣｌ（中間体ＩＩＩＡ）（１３４ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（３３４０μｌ）に懸濁し、ＤＩＥＡ（７６０μｌ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を一晩かけて８５℃に加熱した。次いで、反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃに再溶解し、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、直接濃縮して、シリカゲルに付した。次いで、ヘキサン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。（Ｃ２４Ｈ３６Ｎ７Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値４７０；実測値４７０。
【０４８８】
工程３：（Ｓ）−（３−（（８−（アゼチジン−３−イルメチル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン，ＴＦＡの調製。
【０４８９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−９−エチル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（７３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５００μｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１２５μｌ）を加えた。反応物を室温（ＲＴ）で６時間撹拌し、この後、別のアリコートのＴＦＡ（１００μｌ）を追加し、反応物をさらに１時間撹拌し、この後、溶媒を減圧下で除去して、（Ｓ）−（３−（（８−（アゼチジン−３−イルメチル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン，ＴＦＡを得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。（Ｃ１９Ｈ２８Ｎ７Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値３７０；実測値３７０。
【０４９０】
工程４：化合物７−２５の調製。
【０４９１】
（Ｓ）−（３−（（８−（アゼチジン−３−イルメチル）−９−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン，ＴＦＡ（４７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．７５０ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ（０．０８７ｍｌ、０．６２４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、メタンスルホニルクロリド（６．７μｌ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温（ＲＴ）で１６時間撹拌し、この後、混合物を減圧下で濃縮し、ＤＭＳＯに再溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（０：１００〜９５：５アセトニトリル：水、０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ調整剤）によって精製して、（Ｓ）シクロプロピル（３−（９−エチル−８−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノンをＴＦＡ塩として得た。次いで、この塩をＭｅＯＨに溶解し、１ｇ  ＳｉｌｉａＰｒｅｐ（商標）シリコン−カルボネートカートリッジによって溶出し、この後、それをＭｅＯＨおよび水の混合物から凍結乾燥して、７−２５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２９−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．６５（ｍ，１Ｈ），４．９３−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０９−３．４８（ｍ，８Ｈ），３．２３−３．０９（ｍ，３Ｈ），３．０３−２．９６（ｍ，３Ｈ），２．３３−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．２５（ｍ，３Ｈ），０．７６−０．６１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２０Ｈ３０Ｎ７Ｏ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４４８；実測値、４４８。
【０４９２】
実施例１９：化合物７−２７の調製。
【化６５】
0006322200.tif 000116
【０４９３】
アゼチジン（１０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）の１ｍＬ  ＤＣＭ溶液に、氷浴中、ＴＥＡ（５０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、２００μＬのＤＣＭに溶解したトリホスゲン（２１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、この後、それを室温（ＲＴ）に加温し、それを２時間撹拌した。次いで、この溶液を０℃に冷却し、次いで、ＴＥＡ（５０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）および中間体ＸＩＶ（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ溶液として追加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、この後、それを室温（ＲＴ）に加温し、それを１６時間撹拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウムを追加することによって反応物をクエンチし、有機層を分離し、減圧下で濃縮した。次いで、ＤＣＭ中０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、化合物７−２７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；６．８１（ｔ，Ｊ＝５２．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．９０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；４．８６（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；４．４５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；４．１０−３．９４（ｍ，４Ｈ）；３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．６３−３．４６（ｍ，２Ｈ）；３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ）；２．３５−２．１９  （ｍ，３Ｈ）；２．１５−１．９３（ｍ，１Ｈ）；１．５１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）Ｃ１６Ｈ２２Ｆ２Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、３６６；実測値３６６。
【０４９４】
実施例１３と類似の方法で、対応するアルデヒドおよび中間体ＩＩＩまたは中間体のいずれかを使用して、化合物７−２〜７−７を調製した。
【０４９５】
第１の工程において１，１，２−トリメトキシエタン（４当量）および触媒量の４−メチルベンゼンスルホン酸を追加することによって、ならびにＤＭＦ：エタノールの４：１混合物中で第１の工程を行うことによって、アルデヒドをインサイチューで調製した以外は実施例１３と類似の方法で、化合物７−８を調製した。
【０４９６】
実施例４Ｄ（表３）と類似の方法で、４−メトキシ−３−メチルフェニルボロン酸に代えてシクロプロピルボロン酸を使用して、化合物７−９を調製した。
【０４９７】
実施例４Ｅ、工程３（表３）と類似の方法で、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾールに代えてシクロプロピルボロン酸を使用して、化合物７−１０を調製した。
【０４９８】
実施例１５、工程２と類似の方法で、それぞれ中間体ＩＩＩおよびＩＩＩＡを使用して、化合物７−１３および７−１４を調製した。
【０４９９】
実施例１５と類似の方法で、対応する酸を使用して、化合物７−１５、７−１６および７−１９を調製した。
【０５００】
実施例１５と類似の方法で、トランスおよびシス３−メトキシシクロブタンカルボン酸の混合物を使用して、化合物７−１７および７−１８を調製した。このようにして得られた混合物をキラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ，ＩＡ，２１×２５０（ｍｍ）、流速７０ｍｌ／分、ＣＯ２中２５％ＭｅＯＨ］によって分離して、化合物７−１７（保持時間３．２分）および７−１８（保持時間４．６分）を得た。
【０５０１】
実施例１５と類似の方法で、ラセミスピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボン酸を使用して、化合物７−２０および７−２１を調製した。このようにして得られた混合物をキラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ，２１×２５０（ｍｍ）、７０ｍｌ／分、ＣＯ２中２０％ＭｅＯＨ］によって分離して、７−２０（保持時間３．６分）および７−２１（保持時間４．８分）を得た。
【０５０２】
実施例７と類似の方法で、炭酸カリウムに代えて炭酸セシウムを使用し、Ｎ−メチルピロリドンに代えてＤＭＦを使用して、中間体ＶＩＸおよび２−ブロモピリジンから、化合物７−２６を調製した。
【０５０３】
実施例１９と類似の方法で、アゼチジンに代えて３−メトキシアゼチジンヒドロクロリドを使用して、化合物７−２８を調製した。
【表９】
0006322200.tif 000117
0006322200.tif 000118
0006322200.tif 000119
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0006322200.tif 000122
【０５０４】
表８の化合物例
実施例１９Ａ：化合物８−１の調製。
【化６６】
0006322200.tif 000123
【０５０５】
密封チューブ中、（Ｓ）−シクロプロピル（３−（（９−エチル−８−ヨード−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン（中間体ＶＩ）（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（０．０１３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（２．０ｍＬ）の混合物を、１５時間かけて１００℃に加熱した。次いで、反応物を冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１）によって精製して、化合物８−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１５−８．１４（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．３７−３．５５（ｍ，１０Ｈ），２．４７−１．７４（ｍ，５Ｈ），１．４１−１．３７（ｍ，３Ｈ），０．９５−０．７９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２８Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、３８６；実測値、３８６。
【０５０６】
実施例１９Ｂ：化合物８−４の調製。
【化６７】
0006322200.tif 000124
【０５０７】
（Ｓ）−シクロプロピル（３−（（９−エチル−８−ヨード−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メタノン（中間体ＶＩ）（０．０２３ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，２−ジメチルプロパン−１−アミン（０．０１９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（０．０３２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．３６ｍＬ）を、マイクロ波バイアルに加えた。反応バイアルを密封し、１００℃で１０時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、シリンジフィルタに通し、この後、それを逆相分取ＨＰＬＣ（０：１００〜９５：５アセトニトリル：水、０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ調整剤）によって直接精製して、化合物８−４をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２１−７．８５（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．３０（ｍ，６Ｈ），３．２３−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．９８（ｍ，３Ｈ），２．３２−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．２８（ｍ，３Ｈ），０．９３−０．８２（ｍ，６Ｈ），０．８１−０．５７（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ３２Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８６，実測値３８６。
【０５０８】
実施例１９Ｃ：化合物８−５の調製。
【化６８】
0006322200.tif 000125
【０５０９】
中間体ＶＩ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、フェノール（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、この後、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で反応混合物を抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して残留物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５  ｍ  ＯＢＤ，１９×１５０ｍｍ；移動相：Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：アセトニトリル（２２％〜４０％）；流速：２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０／２５４ｎｍ］によって精製して、化合物８−５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２（ｍ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９７−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．２２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７０−０．６６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ６Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、３９３；実測値、３９３。
【０５１０】
実施例１９Ｄ：化合物８−７の調製。
【化６９】
0006322200.tif 000126
【０５１１】
プロパン−２−オール（２ｍＬ）およびナトリウム（２７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、中間体ＶＩ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を４０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、この後、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で反応混合物を抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して残留物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５  ｍ  ＯＢＤ，１９×１５０ｍｍ；移動相：Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：アセトニトリル（２２％〜４０％）；流速：２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０／２５４ｎｍ］によって精製して、化合物８−７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．６７−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．３１−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７１−０．６７（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１８Ｈ２７Ｎ６Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、３５９．２；実測値、３５９。
【０５１２】
実施例１９Ａと類似の方法で、対応するアミンを使用して、化合物８−２および８−３を調製した。
【０５１３】
実施例１９Ｃと類似の方法で、フェノールに代えて３−フルオロ−４−メトキシフェノールを使用して、化合物８−６を調製した。
【０５１４】
実施例１９Ｃと類似の方法で、フェノールに代えて４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して、化合物８−８を調製した。
【表１０】
0006322200.tif 000127
0006322200.tif 000128
【０５１５】
表９の化合物例
実施例２０：化合物９−１の調製。
【化７０】
0006322200.tif 000129
【０５１６】
工程１：６−クロロ−Ｎ４−プロピルピリミジン−４，５−ジアミンの調製。
【０５１７】
４，６−ジクロロピリミジン−５−アミン（３．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびプロパン−１−アミン（２．７ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の混合液を、８０℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出）によって精製して、６−クロロ−Ｎ４−プロピルピリミジン−４，５−ジアミンを得た。（Ｃ７Ｈ１２ＣｌＮ４）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値１８７；実測値１８７。
【０５１８】
工程２：６−クロロ−８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−プロピル−９Ｈ−プリンの調製。
【０５１９】
６−クロロ−Ｎ４−プロピルピリミジン−４，５−ジアミン（６００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）および６−メチルニコチンアルデヒド（１．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ（２１６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を室温で徐々に加えた。得られた混合物を、空気雰囲気下、８０℃で１６時間加熱した。次いで、反応物を冷却し、水（１０ｍＬ）を追加することによってクエンチし、得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。食塩水で有機抽出物を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出）によって残留物を精製して、６−クロロ−８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−プロピル−９Ｈ−プリンを得た。（Ｃ１４Ｈ１８Ｎ６）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値３０５；実測値３０５。
【０５２０】
工程３：化合物９−１の調製。
【０５２１】
６−クロロ−８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−プロピル−９Ｈ−プリン（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および中間体ＩＩＩ（３７３ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ：ＤＩＰＥＡ（１：１、４ｍＬ）混合物に加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、３６時間で８０℃に加熱した。次いで、反応混合物を室温（ＲＴ）に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。逆相分取ＨＰＬＣ（移動相；Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ）によって残留物を精製して、９−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．９０（ｍ，２Ｈ），５．００−４．６０（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．１０（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．３０（ｍ，５Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３０−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．１５−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２１Ｈ３１Ｎ８Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４１１；実測値、４１１。
【０５２２】
実施例２１：化合物９−５の調製。
【化７１】
0006322200.tif 000130
【０５２３】
工程１：６−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−アミンの調製。
【０５２４】
４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン１（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．８７ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合物を、０℃で、２，２，２−トリフルオロエタンアミン（０．９２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に滴下した。得られた混合物を同じ温度で１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で蒸発させた。石油エーテル中１０〜２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、６−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−アミンを得た。（Ｃ６Ｈ５ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値２５７；実測値２５７。
【０５２５】
工程２：６−クロロ−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４，５−ジアミンの調製。
【０５２６】
６−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−アミン（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５．７２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）およびエタノール（４０ｍＬ）の混合物を、１時間加熱還流した。混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）でクエンチした。次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で混合物を抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。石油エーテル中１０〜１７％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、６−クロロ−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４，５−を得た。（Ｃ６Ｈ７ＣｌＦ３Ｎ４）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値２２７；実測値２２７。
【０５２７】
工程３：６−クロロ−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリンの調製。
【０５２８】
６−クロロ−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４，５−ジアミン３（２２０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、塩化鉄（ＩＩＩ）六水和物（７９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、２−メチルピリミジン−５−カルバルデヒド（１６６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をエアーバブリングに通しながら、撹拌下、反応混合物を１８時間で８５℃に加熱した。次いで、混合物を冷却し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、６−クロロ−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリンを得た。（Ｃ１２Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ６）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値３２９；実測値３２９。
【０５２９】
工程４：化合物９−５の調製。
【０５３０】
（Ｓ）−（３−アミノピロリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン（中間体ＩＩＩＡ）（その中性形態）（８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、６−クロロ−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン（４８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（８ｍＬ）の混合物を、８５℃で１２時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。逆相分取ＨＰＬＣ（移動相；Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ）によって残留物を精製して、化合物９−５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９８（ｓ，２Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ），６．１０−５．９５（ｍ，１Ｈ），５．０４−４．８８（ｍ，３Ｈ），４．１８−３．６２（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．０４−１．０２（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．７０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ８Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４４７；実測値、４４７
実施例２０と類似の方法で、対応するアミンを使用して、化合物９−２〜９−４を調製した。
【表１１】
0006322200.tif 000131
0006322200.tif 000132
【０５３１】
表１０の化合物例
実施例２２：化合物１０−１の調製。
【化７２】
0006322200.tif 000133
【０５３２】
（Ｓ）−８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（中間体ＩＩ）（その中性形態）（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、プロピオンアルデヒド（３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２ｍＬ）を追加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）で反応物を希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（移動相；Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ）によって残留物を精製して、１０−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．２５（ｍ，６Ｈ），１．７８−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１９Ｈ２９Ｎ８）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、３６９；実測値、３６９。
【０５３３】
実施例２３：化合物１０−２の調製。
【化７３】
0006322200.tif 000134
【０５３４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（５−イソプロピル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）カルバメートの調製。
【０５３５】
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イルカルバメート（１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、酢酸（１滴）およびプロパン−２−オン（０．２５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を１５分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を追加し、この溶液を１５時間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で混合物を抽出した。合わせた有機画分を減圧下で蒸発させて、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−イソプロピル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）カルバメートを得、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。（Ｃ１４Ｈ２７Ｎ２Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値２５５；実測値２５５。
【０５３６】
工程２：５−イソプロピル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミンメタノンの調製。
【０５３７】
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−イソプロピル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。混合溶液を２０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）を追加し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で混合物を抽出した。合わせた有機画分を減圧下で蒸発させて、５−イソプロピル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミンメタノンを得、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。（Ｃ９Ｈ１９Ｎ２）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値１５５；実測値１５５。
【０５３８】
工程３：化合物１０−３の調製。
【０５３９】
中間体ＩＩのｔ−ＢｕＯＨ（１ｍｌ）およびＤＩＥＡ（３ｍｌ）溶液に、５−イソプロピル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン（１３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を１００℃で１５時間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で混合物を抽出した。合わせた有機画分を減圧下で蒸発させた。逆相分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０ｕｍ  ＯＢＤ，１９×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：３０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１４／２５４ｎｍ］によって残留物を精製して、化合物１０−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１４（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．１４（ｍ，６Ｈ），０．９７−０．５７（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２１Ｈ２９Ｎ８）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、３９３；実測値、３９３。
【０５４０】
実施例２３と類似の方法で、対応するケトンを使用して、化合物１０−２を作製した。
【表１２】
0006322200.tif 000135
【０５４１】
表１１の化合物例
実施例２４：化合物１１−１の調製。
【化７４】
0006322200.tif 000136
【０５４２】
工程１：８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの調製。
【０５４３】
化合物１−１７（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温（ＲＴ）で２時間撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）で反応物を洗浄し、ＥＡ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。（Ｃ１７Ｈ２５Ｎ８）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値３４１；実測値３４１。
【０５４４】
工程２：化合物１１−１の調製。
【０５４５】
８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、エタンスルホニルクロリド（３８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温（ＲＴ）で１５時間撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）で反応物を洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（移動相；Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＭｅＣＮ）によって残留物を精製して、化合物１１−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．２４（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．００（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．３０（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１９Ｈ２９Ｎ８Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４３３；実測値、４３３。
【表１３】
0006322200.tif 000137
【０５４６】
表１２の化合物例
実施例２４Ａ：化合物１２−１の調製。
【化７５】
0006322200.tif 000138
【０５４７】
工程１：（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。
【０５４８】
密封チューブ中、中間体Ｉ（０．７７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（５．０ｍＬ）およびＴＥＡ（１０ｍＬ）溶液を、１１０℃で７２時間撹拌した。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却し、水（１０ｍＬ）を追加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で混合物を抽出した。次いで、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ＤＣＭ＝１：１）によって粗残留物を精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。Ｃ２２Ｈ３３Ｎ８Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値４４１；実測値４４１。
【０５４９】
工程２：８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの調製。
【０５５０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）で反応物を洗浄し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で水層を抽出した。合わせた有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た。Ｃ１７Ｈ２５Ｎ８［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値３４１；実測値３４１。
【０５５１】
工程３：化合物１２−１の調製。
【０５５２】
８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、イソシアネートエタン（０．０２２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０４６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）で反応物を洗浄し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で水層を抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（０：１００〜９５：５アセトニトリル：水、１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３調整剤）によって粗残留物を精製して、化合物１２−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．２４（ｍ，３Ｈ），４．０７−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．００（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ３０Ｎ９Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４１２；実測値、４１２。
【０５５３】
実施例２４Ｂ：化合物１２−２の調製。
【化７６】
0006322200.tif 000139
【０５５４】
中間体ＩＩＡ
（Ｓ）−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（中間体ＩＩＡ）（その中性形態）（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１−イソシアネート−２−メトキシエタン（０．０１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．０６０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で３時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応物をクエンチした。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（０：１００〜９５：５アセトニトリル：水、１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３調整剤）によって粗残留物を精製して、化合物１２−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ９．１３（ｓ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），５．０５−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．３２（ｍ，１０Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２８Ｎ９Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４２６；実測値、４２６。
【０５５５】
実施例２４Ｃ：化合物１２−６の調製。
【化７７】
0006322200.tif 000140
【０５５６】
シクロプロパンアミン（０．０１８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）およびＴＥＡ（０．０７０ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）溶液に、ビス（トリクロロメチル）カルボネート（０．９０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を２０℃で０．５時間撹拌し、次いで、（Ｓ）−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（中間体ＩＩＡ、その中性形態）（０．０４９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を追加した。次いで、反応物を室温で１５時間撹拌した。次いで、この溶液を減圧下で蒸発させ、逆相分取ＨＰＬＣ（０：１００〜９５：５アセトニトリル：水、１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３調整剤）によって粗残留物を精製して、（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物１２−６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ９．１３（ｓ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），４．９４−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７０−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．５２−０．４７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２６Ｎ９Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４０８；実測値、４０８
実施例２４Ｄ：化合物１２−１１の調製。
【化７８】
0006322200.tif 000141
【０５５７】
工程１：（Ｓ）−（３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノンの調製。
【０５５８】
（Ｓ）−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン，２ＨＣｌ（中間体ＩＩＡ）（０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、１，１′−カルボニルジイミダゾール（０．２３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３．０ｍＬ）と共に２０ｍＬマイクロ波バイアルに加えた。次いで、ＤＩＥＡ（０．３６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を７５℃で１２時間加熱した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出する５０ｇシリカゲルカラムに直接付して、（Ｓ）−（３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノンを得た。Ｃ２０Ｈ２３Ｎ１０Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値４１９；実測値４１９。
【０５５９】
工程２：（Ｓ）−１−（３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（中間体ＸＶ）の調製。
【０５６０】
（Ｓ）−（３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（０．２１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２．０ｍＬ）を丸底フラスコに充填し、続いて、ヨードメタン（０．１３ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。次いで、反応物を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−１−（３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（中間体ＸＶ）を得た。Ｃ２１Ｈ２５Ｎ１０Ｏ＋［Ｍ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値４３３；実測値４３３。
【０５６１】
工程３：化合物１２−１１の調製。
【０５６２】
（Ｓ）−１−（３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（中間体ＸＶ）（０．０３０ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルピロリジン，ＨＣｌ（０．００９４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（０．５０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．０２４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を反応容器に加えた。反応混合物を、５５℃で１２時間加熱した。次いで、ＤＭＳＯ（０．５０ｍＬ）で反応物を希釈し、逆相分取ＨＰＬＣ（０：１００〜９５：５アセトニトリル：水、０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ調整剤）によって直接精製して、Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｓ，２Ｈ），８．６１−８．４３（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），８．３９−８．３２（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），４．７１−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝９．９，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ），１．００（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ３２Ｎ９Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４５０；実測値４５０。
【０５６３】
実施例２４Ｅ：化合物１２−１９の調製。
【化７９】
0006322200.tif 000142
【０５６４】
ポリスチレン結合ＤＭＡＰ（０．１９ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、イソプロピルイソシアネート（０．００９０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と共に２ドラムバイアルに加えた。（Ｓ）−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン，２ＨＣｌ（中間体ＩＩＡ）（０．０３２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液を追加し、バイアルを密封し、その内容物を周囲温度で一晩反応させた。次いで、反応混合物をろ過し、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）で洗浄した。回収したろ液を逆相分取ＨＰＬＣ（０：１００〜９５：５アセトニトリル：水、０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ調整剤）によって精製して、（Ｒ）−３−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）−Ｎ−イソプロピルピロリジン−１−カルボキサミド（化合物１２−１９）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０９（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），４．７２−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝６．８，２Ｈ），３．７６−３．１８（ｍ，５Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．１８−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ），１．０１（ｄｄ，Ｊ＝３．８，６．５，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２８Ｎ９Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４１０；実測値４１０。
【０５６５】
実施例２４Ｆ：化合物１２−２６の調製。
【化８０】
0006322200.tif 000143
【０５６６】
（Ｓ）−９−エチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−８−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（中間体ＩＩＣ）（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０８０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（０．１１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を密封チューブに移し、トリエチルアミン（０．４３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびアゼチジンヒドロクロリド（２４６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を追加し、５０℃で１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を追加することによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して残留物を得、これを分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）によって精製して、化合物１２−２６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２１（ｍ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０  ａｎｄ  １．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０８（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４６１；実測値、４６１。
【０５６７】
実施例２４Ｃに記載されているのと類似の方法で、中間体ＩＩＡおよび対応するアミンを使用して、化合物１２−３〜１２−５および１２−７〜１２−９を調製した。
【０５６８】
実施例２４Ｄに記載されているのと類似の方法で、中間体ＸＶおよび対応するアミンを使用して、化合物１２−１０および１２−１２〜１２−１５を調製した。
【０５６９】
実施例２４Ｅに記載されているのと類似の方法で、中間体ＩＩＡおよび対応するイソシアネートを使用して、化合物１２−１６〜１２−１８および１２−２０〜１２−２５を調製した。
【０５７０】
実施例２４Ｆに記載されているのと類似の方法で、中間体Ｘおよび３−メトキシアゼチジンヒドロクロリドを使用して、化合物１２−２７を調製した。
【表１４】
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【０５７１】
表１３の化合物例
実施例２４Ｇ：化合物１３−２の調製。
【化８１】
0006322200.tif 000150
【０５７２】
クロロギ酸メチル（０．００９０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を直接秤量して反応容器に入れた。次いで、（Ｓ）−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン，２ＨＣｌ（中間体ＩＩＡ）（０．０２９ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（０．０２５ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）と共に反応バイアルに加えた。バイアルを密封し、その内容物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）で洗浄した。逆相分取ＨＰＬＣ（０：１００〜９５：５アセトニトリル：水、０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ調整剤）によってろ液を精製して、化合物１３−２をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０８（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），３．７０−２．９３（ｍ，７Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．２１−１．９３（ｍ，Ｊ＝４０．９，４６．２，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）Ｃ１８Ｈ２３Ｎ８Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、３８３；実測値３８３。
【０５７３】
実施例２４Ｈ：化合物１３−１１の調製。
【化８２】
0006322200.tif 000151
【０５７４】
３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（０．０３８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）混合物に、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（０．０７５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで、（Ｓ）−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（中間体ＩＩＡ）（その中性形態）（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）溶液を反応混合物に追加した。反応物を７０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（３０：７０〜７０：３０アセトニトリル：水、１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３調整剤）によって精製して、化合物１３−１１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．１３（ｓ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），５．００−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．４８（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ３２Ｎ９Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４５４；実測値、４５４。
【０５７５】
実施例２４Ｇに記載されているのと類似の方法で、対応するクロロホルメートを使用して、化合物１３−１および１３−３〜１３−１０を調製した。
【表１５】
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0006322200.tif 000153
0006322200.tif 000154
【０５７６】
表１４の化合物例
実施例２５：化合物１４−１の調製。
【化８３】
0006322200.tif 000155
【０５７７】
工程１：４−｛［８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−２−オンの調製。
【０５７８】
中間体Ｉ（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４−アミノピロリジン−２−オンヒドロクロリド（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．０ｍＬ）およびｔ−ＢｕＯＨ（１．０ｍＬ）の混合物を１００℃で４８時間加熱し、この後、反応溶液を減圧下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出）によって残留物を精製して、４−｛［８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−２−オンを得た。（Ｃ１６Ｈ２１Ｎ８Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値３４１；実測値３４１。
【０５７９】
工程２：化合物１４−１の調製。
【０５８０】
４−｛［８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝ピロリジン−２−オン（３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温（ＲＴ）で１０分間撹拌し、この後、１−ヨードプロパン（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を追加し、得られた混合物を室温（ＲＴ）で１５時間撹拌した。次いで、水（５ｍＬ）を追加し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で反応混合物を抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残留物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出）によって精製して、１４−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），４．９５−４．８０（ｍ，１Ｈ）４．１９−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４６（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１９Ｈ２７Ｎ８Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、３８３；実測値、３８３。
【０５８１】
実施例２６：化合物１４−３の調製。
【化８４】
0006322200.tif 000156
【０５８２】
化合物１４−２（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｍｇ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で１５時間撹拌し、この後、それをろ過し、減圧下で濃縮して、化合物１４−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），５．１２−４．９８（ｍ，１Ｈ）４．２９−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．４５（ｍ，４Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９４−０．９０（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２０Ｈ２９Ｎ８Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、３９７；実測値、３９７。
【０５８３】
実施例２７：化合物１４−６の調製
【化８５】
0006322200.tif 000157
【０５８４】
工程１：（１−（シクロプロピルメチル）−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製。
【０５８５】
５−ニトロピリジン−２−オール（２ｇ、１４ｍｍｏｌ、Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｗｉｓｄｏｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ．Ｃｏ．Ｌｔｄ．から市販されている）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（５７１ｍｇ、６０％鉱油、１４．３ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。０℃で３０分間撹拌した後、（ブロモメチル）シクロプロパン（１．９ｇ、１４ｍｍｏｌ、Ｓｉｃｈｕａｎ  Ｗｅｉｂｏ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．から市販されている）を追加した。混合物を６０℃で１５時間撹拌した。次いで、水（１００ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。石油エーテル中２％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、１−（シクロプロピルメチル）−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。（Ｃ９Ｈ１１Ｎ２Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値１９５；実測値１９５。
【０５８６】
工程２：５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−２−オンの調製。
【０５８７】
１−（シクロプロピルメチル）−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下、周囲温度で５０時間撹拌し、この後、この溶液をろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−２−オンを得た。（Ｃ９Ｈ１６Ｎ２Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値１６９；実測値１６９。
【０５８８】
工程３：化合物１４−６の調製。
【０５８９】
５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−２−オン（６００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）および中間体ＩＡ（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）混合物に、ＤＩＥＡ（７０６ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を８５℃で１２時間撹拌し、この後、それを減圧下で濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）に再溶解し、ジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中３％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して生成物の混合物を得、以下の条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（ＳＦＣ１），４．６×１５０ｃｍ；移動相：０．１％ジエチルアミンのメタノール溶液、を使用して分取キラルＨＰＬＣによってこれを分離して、化合物１４−６（保持時間２．２７分）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｓ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．００−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．３７（ｍ，２Ｈ），０．２０−０．１５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２１Ｈ２７Ｎ８Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４０７；実測値、４０７。
【０５９０】
実施例２８：化合物１４−７の調製。
【化８６】
0006322200.tif 000158
【０５９１】
工程１：３−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノンの調製。
【０５９２】
シクロヘキサ−２−エノン（２５ｇ、０．２６ｍｏｌ）のジベンジルアミン（５１ｇ、０．２６ｍｏｌ）溶液に、トリス（ニトロオキシ）ビスムチン（１５ｇ、０．０４ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。次いで、水（５００ｍＬ）を追加することによって反応物をクエンチし、ジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で混合物を抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過した。ろ液を濃縮して残留物を得、石油エーテル中３％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、３−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノンを得た。（Ｃ２０Ｈ２４ＮＯ）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値２９４；実測値２９４。
【０５９３】
工程２：３−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノンオキシムの調製。
【０５９４】
３−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノン（７ｇ、０．０２ｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．０ｇ、０．０４３ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（４ｇ、０．０５ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、水（５０ｍＬ）を追加することによって反応物をクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過した。ろ液を濃縮して残留物を得、石油エーテル中３％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、３−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノンオキシムを得た。（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値３０９；実測値３０９。
【０５９５】
工程３：６−（ジベンジルアミノ）アゼパン−２−オンの調製。
【０５９６】
２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（２．０８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、３−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノンオキシム（３．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を０℃で追加した。周囲温度で１２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を追加することによって反応物をクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過した。ろ液を濃縮して残留物を得、メタノール中２％ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、混合物として異性体４−（ジベンジルアミノ）アゼパン−２−オンと共に６−（ジベンジルアミノ）アゼパン−２−オンを得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値３０９；実測値３０９。
【０５９７】
工程４：１−（シクロプロピルメチル）−６−（ジベンジルアミノ）アゼパン−２−オンの合成。
【０５９８】
６−（ジベンジルアミノ）アゼパン−２−オンおよび４−（ジベンジルアミノ）アゼパン−２−オン（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の混合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分間撹拌した後、（ブロモメチル）シクロプロパン（２６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を室温（ＲＴ）で１２時間撹拌した。次いで、水（２０ｍＬ）を追加することによって混合物をクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して残留物を得、石油エーテル中１０％〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、１−（シクロプロピルメチル）−６−（ジベンジルアミノ）アゼパン−２−オンを得た。（Ｃ２４Ｈ３１Ｎ２Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値３６３；実測値３６３。
【０５９９】
工程５：６−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）アゼパン−２−オンの合成。
【０６００】
１−（シクロプロピルメチル）−６−（ジベンジルアミノ）アゼパン−２−オン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（１０ｗｔ％、２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気（１ａｔｍ）下、周囲温度で１５分間撹拌し、この後、それをろ過し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して６−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）アゼパン−２−オンを得、これをさらに精製せずに使用した。（Ｃ１０Ｈ１９Ｎ２Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値１８３；実測値１８３。
【０６０１】
工程６：化合物１４−７の調製。
【０６０２】
中間体ＩＡ（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の２−メチルプロパン−２−オール（２０ｍＬ）溶液に、６−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）アゼパン−２−オン（６０ｍｇ、粗物）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（８５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で１２時間撹拌した。次いで、水（５０ｍＬ）を追加することによって反応物をクエンチし、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中３％メタノールで溶出）によって精製して、（ＲおよびＳ）−１−（シクロプロピルメチル）−６−（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）アゼパン−２−オンをラセミ混合物として得た。分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ  ２×２５ｃｍ，２０μｍ、移動相：Ａ：Ｈｅｘ、Ｂ：ＩＰＡ；流速：２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２５４／２２０ｎｍ）によって混合物を分離して、（ＳまたはＲ）−１−（シクロプロピルメチル）−６−（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）アゼパン−２−オン（１４−７）（保持時間８．８分）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１１（ｓ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２０（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．０３（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．３０−０．１０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２２Ｈ２９Ｎ８Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４２１；実測値、４２１。
【０６０３】
実施例２５と類似の方法で、対応するヨウ化アリルを使用して、化合物１４−２を調製した。
【０６０４】
実施例２５と類似の方法で、中間体ＩＡを使用して、化合物１４−４を調製した。
【０６０５】
化合物１４−５を、中間体ＩＡを使用して、実施例２５と類似の方法で調製した；エナンチオマーが豊富な１４−５は、以下の条件：［カラムＡＤ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ  ５ｕｍ、流速２．５５ｍｌ／分、共溶媒ＭｅＯＨ：ＭＥＣＮ＝１：１（０．１％ＤＥＡ）、共溶媒流速＝０．４５ｍｌ／分、カラム温度＝４０℃］を使用してキラルカラムクロマトグラフィーによって、ラセミ生成物から１４−５（保持時間６．０分）を得た。
【表１６】
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【０６０６】
表１５の化合物例
実施例２９：化合物１５−１および１５−２の調製。
【化８７】
0006322200.tif 000161
【０６０７】
工程１：（２Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−４−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１−１７）の調製。
【０６０８】
（２Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−アミノピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（Ｄ−Ｌ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＬＬＣから市販されている）（６００ｍｇ、２．４５６ｍｍｏｌ）、６−クロロ−９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン（中間体ＩＡ）（８１０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（２．１４５ｍＬ、１２．２８ｍｍｏｌ）を、バイアルに充填した。混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、マストリガー逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ調整剤を含むＭＥＣＮ／水）によって残留物を精製して、化合物１−１７をＴＦＡ塩として得た。（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６２（ｍ，５Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２，１９（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．２５（ｍ，１４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２３Ｈ３１Ｎ８Ｏ４）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４８２．４；実測値、４８２．９。
【０６０９】
工程２：（２Ｒ，４Ｓ）−メチル−４−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製。
【０６１０】
（２Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（そのＴＦＡ塩として）（１−１７）（５００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、バイアルに充填した。ＴＦＡ（１．６ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させて、生成物（２Ｒ，４Ｓ）−メチル−４−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボキシレートをそのトリフルオロ酢酸塩として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。（Ｃ１８Ｈ２３Ｎ８Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値３８３；実測値３８３。
【０６１１】
工程３：（２Ｒ，４Ｓ）−メチル１−（シクロプロパンカルボニル）−４−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製。
【０６１２】
（２Ｒ，４Ｓ）−メチル４−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボキシレート，ＴＦＡ塩（４００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボン酸（０．０８２ｍＬ、１．０４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７７ｍｇ、１．２５５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１．０９６ｍＬ、６．２８ｍｍｏｌ）を、バイアルに加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ調整剤を含むＭＥＣＮ／水）によってろ液を精製して、（２Ｒ，４Ｓ）−メチル１−（シクロプロパンカルボニル）−４−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボキシレートをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。（Ｃ２２Ｈ２７Ｎ８Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値４５１；実測値４５１。
【０６１３】
工程４：化合物１５−１の調製。
【０６１４】
（２Ｒ，４Ｓ）−メチル−１−（シクロプロパンカルボニル）−４−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボキシレート（そのＴＦＡ塩として）（１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびメタノール（０．８ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム水溶液（１Ｍ溶液、１．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（０．６０５ｍＬの２Ｍ、１．２１ｍｍｏｌ）を追加して、反応混合物を中和した。次いで、トルエンを追加し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をトルエンで２回以上共沸した。塩化リチウムが混ざった粗生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。アッセイ分析のために、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ調整剤を含むＭＥＣＮ／水）によって少量の生成物を精製して、１５−１をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ）９．１０（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），５．００−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６０−３．４０（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．１０（ｓ，２Ｈ），１．８０−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，３Ｈ），０．８１−０．６６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ８Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４３７；実測値、４３７。
【０６１５】
工程５：化合物１５−２の調製。
【０６１６】
（２Ｒ，４Ｓ）−１−（シクロプロパンカルボニル）−４−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（８．７５μｌ、０．１６５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＨＡＴＵ（６２．７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を、バイアルに加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ調整剤を含むＭＥＣＮ／水）によってろ液を精製して、１５−２をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．０８（ｓ，２Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．９７−４．９２（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，２Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，４Ｈ），０．６６−０５９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２３Ｈ３０Ｎ９Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４６４；実測値、４６４。
【０６１７】
実施例３０：化合物１５−１４の調製。
【化８８】
0006322200.tif 000162
【０６１８】
工程１：（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）−２−（ヒドラジンカルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製。
【０６１９】
（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１７１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を−１０℃で追加し、続いて、クロロギ酸エチル（０．１２２ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を−１０℃で２０分間撹拌した。次いで、ろ過によって固体を除去し、ＴＨＦで洗浄した。合わせたろ液を、ヒドラジン水和物（９１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、この後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、２−ＭｅＴＨＦおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。（Ｃ２２Ｈ３１Ｎ１０Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値４８３；実測値４８３。
【０６２０】
工程２：９−エチル−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン，ＴＦＡの調製。
【０６２１】
（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（９−エチル−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）−２−（ヒドラジンカルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を１，１，１−トリメトキシエタン（１ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を２４時間還流した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（０：１００〜９５：５アセトニトリル：水、０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ調整剤）によって残留物を精製して、Ｂｏｃ保護アミンおよび対応する脱保護アミンの混合物を得た。この混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．１９２ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を室温（ＲＴ）で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物のＴＦＡ塩をさらに精製せずに次の工程で使用した。（Ｃ１９Ｈ２３Ｎ１０Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ（ＥＳＩ）計算値４０７；実測値４０７。
【０６２２】
工程３：化合物１５−１４の調製。
【０６２３】
９−エチル−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）−８−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン，ＴＦＡ（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボン酸（５．９μＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．０４３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）をバイアルに追加し、混合物を室温（ＲＴ）で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、逆相分取ＨＰＬＣ（０：１００〜９５：５アセトニトリル：水、０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ調整剤）によって残留物を精製して、化合物１５−１４をＴＦＡ塩として得た。（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０９（ｓ，２Ｈ），８．６０−８．４０（ｍ，１Ｈ），８．３２−８．３０（ｍ，１Ｈ），５．４５−５．４８（ｍ，１Ｈ），５．０７−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．２７（ｍ，３Ｈ），０．７７−０．６９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２３Ｈ２７Ｎ１０Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４７５；実測値、４７５。
【０６２４】
実施例２９と類似の方法で、対応するアミンを使用して、化合物１５−３〜１５−８を調製した。
【０６２５】
実施例２９と類似の方法で、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−アミノピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（Ｄ−Ｌ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＬＬＣから市販されている）を使用して、化合物１５−９および１５−１０を調製した。
【０６２６】
実施例２９、工程４および５と類似の方法で、化合物４−１２から開始して、化合物１５−１１および１５−１２を調製した。
【表１７】
0006322200.tif 000163
0006322200.tif 000164
0006322200.tif 000165
【０６２７】
表１６の化合物例
実施例３１：化合物１６−１の調製。
【化８９】
0006322200.tif 000166
【０６２８】
中間体ＶＩ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、エチニルベンゼン（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、Ｚｉｂｏ  Ｈａｎｗａｎｇ  Ｔｒａｄｅ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．から市販されている）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および［１，１’’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２）（８．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）混合液を、４０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  ＲＰ１８，５μｍ，１９×１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％重炭酸アンモニウム＋二酸化炭素）およびアセトニトリル（１０分間かけて１０％アセトニトリルから４０％に上昇、１００％を２分間保持、２分間かけて１０％に低下）］によって精製して、化合物１６−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２５−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．５  ａｎｄ  １．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，３Ｈ），５．００−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１５−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．４０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６９（ｍ，１Ｈ）１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８３−０．７２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２３Ｈ２５Ｎ６Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４０１；実測値、４０１。
【０６２９】
実施例３２：化合物１６−２の調製。
【化９０】
0006322200.tif 000167
【０６３０】
工程１：５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジンの調製
５−ブロモ−２−メチルピリミジン（２．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｂｉｄｅ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ  Ｌｔｄから市販されている）のトリエチルアミン（５０ｍＬ）溶液に、エチニルトリメチルシラン（２．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）（２．２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次いで、この溶液を冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して残留物を得、石油エーテル中１％〜２％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，２Ｈ），０．２８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｓｉ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、１７７．０；実測値、１７７．０。
【０６３１】
工程２：化合物１６−２の調製。
【０６３２】
５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン（１２４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、中間体ＶＩ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）（１６．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（６１．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で１５分間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、水（２ｍＬ）でクエンチした。この溶液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して残留物を得、逆相分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ５  ｍ  ＯＢＤ，１９×１５０ｍｍ；移動相：Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：アセトニトリル；流速：２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０／２５４ｎｍ］によって精製して、化合物１６−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ９．２５（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，２Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），５．１０−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２５−３．５５（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．００−０．８２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ２１Ｈ２３Ｎ８Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値、４０３；実測値、４０３。
【０６３３】
実施例３１と類似の方法で、対応するアセチレンを使用して、化合物１６−３および１６−４を調製した。
【表１８】
0006322200.tif 000168
【０６３４】
化合物阻害剤の固有効力を測定するためのＨＴＲＦ  ＰＩ３Ｋ生化学的アッセイ
α、β、δおよびγＰＩ３Ｋアイソフォーム酵素の固有能力および化合物依存性阻害を測定するために、ＰＩ３キナーゼ生化学的アッセイを開発した。このアッセイを開発し、Ｕｐｓｔａｔｅ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ｃａｔａｌｏｇ＃３３−０４７）が生産するキットからさらに最適化し、ＨＴＳおよびＳＡＲスクリーニング用に設定した。簡潔に言えば、この手順は、ＧＲＰ１プレックストリン相同性（ＰＨ）ドメインに対する酵素反応基質ホスファチジル（３，４，５）三リン酸（ＰＩＰ３）の優れた特異性および高い親和性の結合を利用して、シグナルを生成する。ＰＩＰ３の非存在下では、ユーロピウム（Ｅｕ）標識抗ＧＳＴ、ＧＳＴタグ付きＧＲＰ１−ＰＨドメイン、ビオチン−ＰＩＰ３およびストレプトアビジンコンジュゲートＡＰＣからなるＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光エネルギー移動）複合体が形成される。ＰＩ３キナーゼ活性によって産生されるネイティブＰＩＰ３は、ＰＨドメインからビオチン−ＰＩＰ３を競合的に破壊して、エネルギー移動（ＨＴＲＦ複合体）の喪失およびシグナルの減少をもたらす。このアッセイの形式は、ＰＩ３Ｋの４つのアイソフォームのすべてについて同じであり；違いは、ロバストなアッセイウィンドウを達成するのに使用される酵素濃度にある。α、βおよびδアッセイは０．５、１および０．３ｎＭの酵素で行い、γアッセイは５ｎＭの酵素で行う。α、βおよびδアッセイでは、ＡＴＰ濃度は１００ｕＭであり、γアッセイでは、５０ｕＭのＡＴＰである。すべての反応は、５ｕＭのＰＩＰ２で行う。
【０６３５】
アッセイプロトコール
カラム３〜カラム１２およびカラム１３〜カラム２２にプレートした３８４ウェルポリプロピレンソースにわたって化合物を系列希釈（１００％ＤＭＳＯ中、３倍）して、各試験化合物について１０の濃度用量応答を得る。カラム１、２、２３および２４は、ＤＭＳＯのみまたは公知の薬理学的対照阻害剤のいずれかを含有する。滴定を行ったら、３８４ウェルプレート上の２．５ｎＬの化合物を再フォーマットし、音響分配によって４組で１５３６アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に移して、４つのＰＩ３Ｋアイソフォーム酵素のすべてをアッセイする。
【０６３６】
Ｕｐｓｔａｔｅ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）が提供するＨＴＲＦキットを使用して、ＰＩ３キナーゼ生化学的アッセイを最適化した。アッセイキットは、６つの試薬を含有する：１）４×反応緩衝液；２）ネイティブＰＩＰ２（基質）；３）停止（ＥＤＴＡ）；４）検出ミックスＡ（ストレプトアビジン−ＡＰＣ）；５）検出ミックスＢ（Ｅｕ標識抗ＧＳＴ＋ＧＳＴタグ付きＰＨドメイン）；６）検出ミックスＣ。加えて、以下の製品を入手または購入した；ＰＩ３キナーゼ（Ｕｐｓｔａｔｅ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅからα１４−６０２、β１４−６０３、γ１４−５５８およびδ１４−６０４）、ジチオスレイトール（Ｓｉｇｍａ，Ｄ−５５４５）、アデノシン−５’三リン酸（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ＃ＡＳ００１Ａ）、ネイティブＰＩＰ３（ＰＩ（３，４，５）Ｐ３，ｄｉＣ８，Ｈ＋，ＣＥＬＬＳＩＧＮＡＬＳ，ＩＮＣ．Ｃａｔ＃９０７）ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，４７２３０１）。
【０６３７】
脱イオン水で原液を１：４希釈することによって、ＰＩ３キナーゼ反応緩衝液を調製する。使用日に、５ｍＭ、５ｍＭおよび２５ｎＭ最終濃度で、ＤＴＴ、ＰＩＰ２およびビオチン−ＰＩＰ３を１５３６アッセイプレートに加えた。ＢｉｏＲａｐｔｏｒを使用して、ＰＩ３Ｋ（その最終濃度の２倍）の１×反応緩衝液１．２５ｕｌをすべてのウェルに追加することによって、酵素の追加および化合物のプレインキュベーションを開始する。プレートを室温で１５分間インキュベートする。ＢｉｏＲａｐｔｏｒを使用して、１．２５ｕｌの２×基質溶液（ＰＩＰ２およびＡＴＰの１Ｘ反応緩衝液）を追加することによって、反応を開始する。加湿チャンバー内において、プレートを室温で１時間インキュベートする。ＢｉｏＲａｐｔｏｒを使用して、０．６２５ｕＬの停止溶液をすべてのウェルに追加することによって、反応物をクエンチする。次いで、クエンチした反応物を処理し、ＢｉｏＲａｐｔｏｒを使用して、０．６２５ｕＬの検出溶液をすべてのウェルに追加することによって（使用２時間前に、検出ミックスＣ、検出ミックスＡおよび検出ミックスＢを１８：１：１の比で一緒に混ぜ合わせて調製する）、生成物の形成を検出する。暗所で１時間インキュベートした後、３３０ｎｍの励起ならびに６２０ｎＭ（Ｅｕ）および６６５ｎＭ（ＡＰＣ）の二重発光検出用に設定したＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで、ＨＴＲＦシグナルを測定する。
【０６３８】
データ分析
ＨＴＲＦシグナルの消失は、ＰＩＰ２のＰＩＰ３へのＰＩ３Ｋ依存性変換によってＰＨドメインからビオチン化ＰＩＰ３が離れることに起因する。生成物および時間の増加の両方に関して、シグナルの消失は非線形である。この非線形検出は、ＩＣ５０計算の精度に影響を与えるであろう；したがって、より正確なＩＣ５０値を得るための補正係数が必要である。この補正値は、別々のアッセイプレートで行ったＰＩＰ３標準曲線から求められる。アッセイプレートの各ウェルにおけるアクセプター（ＡＰＣ）とドナー（ユーロピウム）蛍光との比を使用して、すべてのデータを計算した。各化合物濃度の阻害率を以下のように計算した：％阻害＝１００×（蛍光比−ＣｔｒｌＢ）／（ＣｔｒｌＡ−ＣｔｒｌＢ）（式中、ＣｔｒｌＡ＝ＰＩ３キナーゼ反応＋公知の参照阻害剤、およびＣｔｒｌＢ＝ＰＩ３Ｋ＋ＤＭＳＯ）。次いで、％阻害データを方程式：％阻害＝ｍｉｎ＋（Ｍａｘ−ｍｉｎ）／１＋（［阻害剤］／ＩＣ５０）＾ｎ）（式中、ｍｉｎは、阻害剤による％阻害であり、ｍａｘは、ＤＭＳＯ対照におけるシグナルであり、ｎは、ヒルスロープである）にフィッティングして、ＩＣ５０を計算した。
【０６３９】
生物学的データ
以下の表は、本発明について開示した生物学的データを表にしたものである。上記方法を使用して、生物学的データを収集した。各化合物について、ＰＩ３ＫδのＩＣ５０値は、ＰＩ３Ｋαに対する相対選択性、およびこのアッセイで投与した化合物の物理的形態と共に記載されている。
【０６４０】
所定の化合物の相対選択性の決定は、（ＰＩ３Ｋ−αのＩＣ５０値／ＰＩ３Ｋ−δのＩＣ５０値）の相対比と定義する。
【表１９】
0006322200.tif 000169
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