(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0006377152.tif 000207
【化２】
0006377152.tif 000208
【化３】
0006377152.tif 000209
【化４】
0006377152.tif 000210
【化５】
0006377152.tif 000211
【化６】
0006377152.tif 000212
【化７】
0006377152.tif 000213
【化８】
0006377152.tif 000214
【化９】
0006377152.tif 000215
からなる群から選択される化合物、及びその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを混合することにより製造される、医薬組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを混合することを含む、医薬組成物の製造プロセス。
【請求項５】
ＲＯＲγｔが媒介する炎症性症候群、障害若しくは病気の治療又は緩和するためのものである、請求項２又は３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記病気は、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性ぜんそく、ステロイド抵抗性ぜんそく、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記病気は乾癬である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記病気は関節リウマチである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記炎症性腸疾患はクローン病である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記病気は多発性硬化症である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記病気は好中球性ぜんそくである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記病気はステロイド抵抗性ぜんそくである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記病気は乾癬性関節炎である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記病気は強直性脊椎炎である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記病気は全身性エリテマトーデスである、請求５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記病気は慢性閉塞性肺疾患である、請求５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
１種類若しくは２種類以上の抗炎症剤、又は免疫抑制剤と組み合わせてなる、請求項２、３及び５〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、核内受容体ＲＯＲγｔのモジュレータである置換キノリン化合物、医薬組成物、及びその使用方法に関する。より詳細には、本ＲＯＲγｔモジュレータはＲＯＲγｔが媒介する炎症性症候群、障害又は病気の予防、治療又は緩和に有用である。
【背景技術】
【０００２】
レチノイン酸が関係する核内受容体γｔ（ＲＯＲγｔ）は、免疫系の細胞内に排他的に発現する核内受容体であり、かつＴｈ１７細胞分化を行う、鍵となる転写因子である。Ｔｈ１７細胞はＣＤ４+Ｔ細胞のサブセットであって、表面上にＣＣＲ６を発現させてＣＣＲ６の炎症部位への移動を媒介し、Ｔｈ１７細胞の維持及び増殖は、ＩＬ−２３受容体を経由するＩＬ−２３刺激に依存している。Ｔｈ１７細胞は、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２１、及びＩＬ−２２を含む幾つかの炎症性サイトカインを産生し（Ｋｏｒｎ，Ｔ．，Ｅ．Ｂｅｔｔｅｌｌｉ，ｅｔ  ａｌ．（２００９）．「ＩＬ−１７  ａｎｄ  Ｔｈ１７  Ｃｅｌｌｓ．」Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２７：４８５〜５１７．）、これらの炎症性サイトカインは組織細胞を刺激して炎症性ケモカイン、サイトカイン及びメタロプロテアーゼの集団を産生し、顆粒球動員を促進する（Ｋｏｌｌｓ，Ｊ．Ｋ．ａｎｄ  Ａ．Ｌｉｎｄｅｎ（２００４）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．」Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２１（４）：４６７〜７６；Ｓｔａｍｐ，Ｌ．Ｋ．，Ｍ．Ｊ．Ｊａｍｅｓ，ｅｔ  ａｌ．（２００４）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７：ｔｈｅ  ｍｉｓｓｉｎｇ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｆｆｅｃｔｏｒ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ８２（１）：１〜９）。Ｔｈ１７細胞は、コラーゲン誘導性関節炎（ＣＩＡ）及び実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を含む自己免疫疾患の複数のモデルにおいて主な病原体集団であることが示されている（Ｄｏｎｇ，Ｃ．（２００６）．「Ｄｉｖｅｒｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔ−ｈｅｌｐｅｒ−ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅａｇｅｓ：ｆｉｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｆａｍｉｌｙ  ｒｏｏｔ  ｏｆ  ＩＬ−１７−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ．」Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ６（４）：３２９〜３３；ＭｃＫｅｎｚｉｅ，Ｂ．Ｓ．，Ｒ．Ａ．Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）．「Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ＩＬ−２３−ＩＬ−１７  ｉｍｍｕｎｅ  ｐａｔｈｗａｙ．」Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２７（１）：１７〜２３．）。ＲＯＲγｔ欠損マウスは健康であり通常のように繁殖するが、インビトロでのＴｈ１７細胞分化障害、インビボでのＴｈ１７細胞集団の著しい減少、及びＥＡＥへの感受性の低下を示している（Ｉｖａｎｏｖ，ＩＩ，Ｂ．Ｓ．ＭｃＫｅｎｚｉｅ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）．「Ｔｈｅ  ｏｒｐｈａｎ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＲＯＲｇａｍｍａ  ｔ  ｄｉｒｅｃｔｓ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｐｒｏｇｒａｍ  ｏｆ  ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ＩＬ−１７＋  Ｔ  ｈｅｌｐｅｒ  ｃｅｌｌｓ．」Ｃｅｌｌ  １２６（６）：１１２１〜３３．）。Ｔｈ１７細胞生存に必要なサイトカインであるＩＬ−２３を欠損したマウスはＴｈ１７細胞を生み出すことができず、ＥＡＥ、ＣＩＡ及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に対して耐性を有する（Ｃｕａ，Ｄ．Ｊ．，Ｊ．Ｓｈｅｒｌｏｃｋ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ��２３  ｒａｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２  ｉｓ  ｔｈｅ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｆｏｒ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ．」Ｎａｔｕｒｅ  ４２１（６９２４）：７４４〜８．；Ｌａｎｇｒｉｓｈ，Ｃ．Ｌ．，Ｙ．Ｃｈｅｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００５）．「ＩＬ−２３  ｄｒｉｖｅｓ  ａ  ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｔｈａｔ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．」Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０１（２）：２３３〜４０；Ｙｅｎ，Ｄ．，Ｊ．Ｃｈｅｕｎｇ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）．「ＩＬ−２３  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  Ｔ  ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｖｉａ  ＩＬ−１７  ａｎｄ  ＩＬ−６．」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１６（５）：１３１０〜６．）。これらの発見と一致して、抗ＩＬ−２３特異的モノクローナル抗体はマウス疾患モデルにおける乾癬様の炎症の進行を阻害する（Ｔｏｎｅｌ，Ｇ．，Ｃ．Ｃｏｎｒａｄ，ｅｔ  ａｌ．「Ｃｕｔｔｉｎｇ  ｅｄｇｅ：Ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ＩＬ−２３  ｉｎ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８５（１０）：５６８８〜９１）。
【０００３】
ヒトにおいては、多数の観測結果が、炎症性疾患の発症におけるＩＬ−２３／Ｔｈ１７経路の役割を支持している。Ｔｈ１７細胞により産生される、鍵となるサイトカインであるＩＬ−１７は、種々のアレルギー性及び自己免疫疾患において高い水準で発現する（Ｂａｒｃｚｙｋ，Ａ．，Ｗ．Ｐｉｅｒｚｃｈａｌａ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｉｎ  ｓｐｕｔｕｍ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｔｏ  ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ．」Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ  ９７（６）：７２６〜３３．；Ｆｕｊｉｎｏ，Ｓ．，Ａ．Ａｎｄｏｈ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）．「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １７  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｇｕｔ  ５２（１）：６５〜７０．；Ｌｏｃｋ，Ｃ．，Ｇ．Ｈｅｒｍａｎｓ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）．「Ｇｅｎｅ−ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｙｉｅｌｄｓ  ｎｅｗ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｖａｌｉｄａｔｅｄ  ｉｎ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．」Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ８（５）：５００〜８．；Ｋｒｕｅｇｅｒ，Ｊ．Ｇ．，Ｓ．Ｆｒｅｔｚｉｎ，ｅｔ  ａｌ．「ＩＬ−１７Ａ  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｇｅｎｅ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １３０（１）：１４５〜１５４  ｅ９．）。更に、ヒト遺伝学研究から、Ｔｈ１７細胞表面受容体である、ＩＬ−２３Ｒ及びＣＣＲ６に対する遺伝子における多型と、ＩＢＤ、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）及び乾癬に対する感受性との関連性が示されている（Ｇａｚｏｕｌｉ，Ｍ．，Ｉ．Ｐａｃｈｏｕｌａ，ｅｔ  ａｌ．「ＮＯＤ２／ＣＡＲＤ１５，ＡＴＧ１６Ｌ１  ａｎｄ  ＩＬ２３Ｒ  ｇｅｎｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ−ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  １６（１４）：１７５３〜８．，Ｎｕｎｅｚ，Ｃ．，Ｂ．Ｄｅｍａ，ｅｔ  ａｌ．（２００８）．「ＩＬ２３Ｒ：ａ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｌｏｃｕｓ  ｆｏｒ  ｃｅｌｉａｃ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ？」Ｇｅｎｅｓ  Ｉｍｍｕｎ  ９（４）：２８９〜９３．；Ｂｏｗｅｓ，Ｊ．ａｎｄ  Ａ．Ｂａｒｔｏｎ「Ｔｈｅ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｌｅｓｓｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ．」Ｄｉｓｃｏｖ  Ｍｅｄ  １０（５２）：１７７〜８３；Ｋｏｃｈｉ，Ｙ．，Ｙ．Ｏｋａｄａ，ｅｔ  ａｌ．「Ａ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｖａｒｉａｎｔ  ｉｎ  ＣＣＲ６  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ．」Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ４２（６）：５１５〜９．）。
【０００４】
ＩＬ−１２及びＩＬ−２３の両方をブロックする抗ｐ−４０モノクローナル抗体であるウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））は、光線療法又は全身療法の対象となる、中程度から重度の尋常性乾癬を患う大人の患者（１８歳以上）の治療に対して認可されている。現在では、特異的にＩＬ−２３のみを標的化して、一層選択的にＴｈ１７サブセットを阻害するモノクローナル抗体が、乾癬に対する臨床開発において存在し（Ｇａｒｂｅｒ  Ｋ．（２０１１）．「Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：ｆｒｏｍ  ｂｅｄ  ｔｏ  ｂｅｎｃｈ  ａｎｄ  ｂａｃｋ」Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ２９，５６３〜５６６）、この病気における、ＩＬ−２３及びＲＯＲγｔにより引き起こされるＴｈ１７経路の重要な役割を更に示唆している。抗ＩＬ−１７受容体及び抗ＩＬ−１７治療用抗体が共に、慢性的乾癬を有する患者において高水準の有効性を示したため、最近の第二相臨床研究からの結果はこの仮説を強く支持している（Ｐａｐｐ，Ｋ．Ａ．，「Ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ，ａｎ  ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｆｏｒ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１２  ３６６（１３）：１１８１〜９．；Ｌｅｏｎａｒｄｉ，Ｃ．，Ｒ．Ｍａｔｈｅｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．「Ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｌａｑｕｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６６（１３）：１１９０〜９．）。また、抗ＩＬ−１７抗体については、ＲＡ及びぶどう膜炎の初期試験における臨床関連応答も示されている（Ｈｕｅｂｅｒ，Ｗ．，Ｐａｔｅｌ，Ｄ．Ｄ．，Ｄｒｙｊａ，Ｔ．，Ｗｒｉｇｈｔ，Ａ．Ｍ．，Ｋｏｒｏｌｅｖａ，Ｉ．，Ｂｒｕｉｎ，Ｇ．，Ａｎｔｏｎｉ，Ｃ．，Ｄｒａｅｌｏｓ，Ｚ．，Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｈ．，Ｄｕｒｅｚ，Ｐ．，Ｔａｋ，Ｐ．Ｐ．，Ｇｏｍｅｚ−Ｒｅｉｎｏ，Ｊ．Ｊ．，Ｆｏｓｔｅｒ，Ｃ．Ｓ．，Ｋｉｍ，Ｒ．Ｙ．，Ｓａｍｓｏｎ，Ｃ．Ｍ．，Ｆａｌｋ，Ｎ．Ｓ．，Ｃｈｕ，Ｄ．Ｓ．，Ｃａｌｌａｎａｎ，Ｄ．，Ｎｇｕｙｅｎ，Ｑ．Ｄ．，Ｒｏｓｅ，Ｋ．，Ｈａｉｄｅｒ，Ａ．，Ｄｉ  Ｐａｄｏｖａ，Ｆ．（２０１０）Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＡＩＮ４５７，ａ  ｆｕｌｌｙ  ｈｕｍａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｏ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７Ａ，ｏｎ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ，ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ａｎｄ  ｕｖｅｉｔｉｓ．Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ２，５２７２．）。
【０００５】
上の証拠は全て、ＲＯＲγｔ活性の制御によるＴｈ１７経路の阻害を、免疫媒介性炎症性疾患の治療に対する効果的な戦略として支持している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
0006377152.tif 000002
（式中、
Ｒ1はアゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル（pyridazyl）、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、前記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルは、ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3で置換されていてもよく、かつ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大２つの更なる置換基により置換されていてもよく、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、及びチアゾリルは１つ又は２つのＣＨ3基により置換されていてもよく、前記アゼチジニルはＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＣ（Ｏ）ＣＨ3により置換されていてもよく、
Ｒ2は１−メチル−１，２，３−トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチルピラゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジル、ピラジン−２−イル、オキサゾリル、イソキサゾリル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセトアミジル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジニル（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルを含む）、チアゾール−５−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾール−５−イル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イルであり、前記１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イルは、最大２つの更なるＣＨ3基、又はＳＣＨ3、及びＣｌからなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよく、前記ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大２つの置換基により置換されていてもよく、前記チアゾール−５−イル、オキサゾリル、及びイソキサゾリルは最大２つのＣＨ3基により置換されていてもよく、前記１−メチルピラゾール−４−イルは最大２つの更なるＣＨ3基により置換されていてもよく、
Ｒ3はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、又はＮＨ2であり、
Ｒ4はＨ又はＦであり、
Ｒ5はＨ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜3)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜2)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨ−シクロプロピル、ＯＣＨＦ2、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、アゼチジン−１−イル、又はフル−２−イルであり、
Ｒ6は２−クロロ−チオフェン−５−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、ピリジル若しくはフェニル、ピリミジニル、又はピリジルであり、前記フェニル、ピリミジニル、及びピリジルはＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、又はＯＣＦ3により置換されていてもよく、
Ｒ7はＨ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＯＣ(1〜3)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、フル−２−イル、ピラゾール−４−イル、ピリド−３−イル、若しくはピリミジン−５−イル；チオフェン−３−イル、１−メチル−インダゾール−５−イル、１−メチル−インダゾール−６−イル、フェニル、又は
【０００８】
【化２】
0006377152.tif 000003
であり、前記イミダゾリル又はピラゾリルはＣＨ3基により置換されていてもよく、
Ａ1はＨ若しくはＣ(1〜4)アルキル（ＣＨ3を含む）であり、
Ａ2はＣ(1〜4)アルキル（ＣＨ3を含む）、シクロプロピル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキル、若しくはＯＣＨ3であるか、又はＡ1及びＡ2は、結合した窒素と共に、
【０００９】
【化３】
0006377152.tif 000004
からなる群から選択される環を形成していてもよく、
ＲaはＨ、Ｆ、ＯＣＨ3、又はＯＨであり、
ＲbはＣＨ3、又はフェニルであり、
Ｒ8はＨ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦであり、
Ｒ9はＨ又はＦである。）
の化合物及びその医薬的に許容される塩を含む
（ただし、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−３−イル）メタンアミン、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタンアミン、（４−クロロフェニル）（３−（２，６−ジクロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、４−（２−（（４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−イル）オキシ）エチル）チオモルホリン１，１−ジオキシド、１−（２−（（４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン、（２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−２−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２−フルオロピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニルキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール、６−（（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−カルボニトリル、（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノール、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（オキサゾール−２−イル）（フェニル）メタノール、（４−メトキシ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールの第２の溶出エナンチオマー、及び（４−クロロ−２−メトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルメタノールの第２の溶出エナンチオマー（ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムで精製した場合）は実施形態から除く）。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、式Ｉ：
【００１１】
【化４】
0006377152.tif 000005
（式中、
Ｒ1はアゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、前記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルは、ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3で置換されていてもよく、かつ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大２つの更なる置換基により置換されていてもよく、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、及びチアゾリルは１つ又は２つのＣＨ3基により置換されていてもよく、前記アゼチジニルはＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＣ（Ｏ）ＣＨ3により置換されていてもよく、
Ｒ2は１−メチル−１，２，３−トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、１−メチルピラゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジル、ピラジン−２−イル、オキサゾリル、イソキサゾリル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセトアミジル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジニル（Ｎ−メチルピペリジン−４−イルを含む）、チアゾール−５−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾール−５−イル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イルであり、前記１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イルは、最大２つの更なるＣＨ3基、又はＳＣＨ3、及びＣｌからなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよく、前記ピリジル、及びピリジル−Ｎ−オキシドは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大２つの置換基により置換されていてもよく、前記チアゾール−５−イル、オキサゾリル、及びイソキサゾリルは最大２つのＣＨ3基により置換されていてもよく、前記１−メチルピラゾール−４−イルは最大２つの更なるＣＨ3基により置換されていてもよく、
Ｒ3はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、又はＮＨ2であり、
Ｒ4はＨ又はＦであり、
Ｒ5はＨ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜3)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜2)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨ−シクロプロピル、ＯＣＨＦ2、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、アゼチジン−１−イル、又はフル−２−イルであり、
Ｒ6は２−クロロ−チオフェン−５−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、ピリジル若しくはフェニル、ピリミジニル、又はピリジルであり、前記フェニル、ピリミジニル、及びピリジルはＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、又はＯＣＦ3により置換されていてもよく、
Ｒ7はＨ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＯＣ(1〜3)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、フル−２−イル、ピラゾール−４−イル、ピリド−３−イル、若しくはピリミジン−５−イル；チオフェン−３−イル、１−メチル−インダゾール−５−イル、１−メチル−インダゾール−６−イル、フェニル、又は
【００１２】
【化５】
0006377152.tif 000006
であり、前記イミダゾリル又はピラゾリルはＣＨ3基により置換されていてもよく、
Ａ1はＨ若しくはＣ(1〜4)アルキル（ＣＨ3を含む）であり、
Ａ2はＣ(1〜4)アルキル（ＣＨ3を含む）、シクロプロピル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキル、若しくはＯＣＨ3であるか、又はＡ1及びＡ2は、結合した窒素と共に、
【００１３】
【化６】
0006377152.tif 000007
からなる群から選択される環を形成していてもよく、
ＲaはＨ、Ｆ、ＯＣＨ3、又はＯＨであり、
ＲbはＣＨ3、又はフェニルであり、
Ｒ8はＨ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦであり、
Ｒ9はＨ又はＦである。）
の化合物及びその医薬的に許容される塩を含む
（ただし、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−３−イル）メタンアミン、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタンアミン、（４−クロロフェニル）（３−（２，６−ジクロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、４−（２−（（４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−イル）オキシ）エチル）チオモルホリン１，１−ジオキシド、１−（２−（（４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−イル）オキシ）エチル）ピロリジン−２−オン、（２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−２−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール、（４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２−フルオロピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニルキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール、６−（（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−カルボニトリル、（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（６−メチルピリジン−３−イル）メタノール、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（オキサゾール−２−イル）（フェニル）メタノール、（４−メトキシ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールの第２の溶出エナンチオマー、及び（４−クロロ−２−メトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルメタノールの第２の溶出エナンチオマー（ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムで精製した場合）は実施形態から除く）。
【００１４】
本発明の別の実施形態において、
Ｒ1はイミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、又はフェニルであり、前記ピリジル、及び前記フェニルは−ＣＮ、ＣＦ3、Ｆ、又はＣｌにより置換されていてもよく、前記イミダゾリル、及び前記チアゾリルは１つ又は２つのＣＨ3基により置換されていてもよく、
Ｒ2は１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、Ｎ−アセチルピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、１−Ｈ−ピペリジン−４−イル、オキサゾール−２−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−メチル−イミダゾール−５−イル、又はピリジルであり、前記ピリジルはＣＦ3により置換されていてもよく、
Ｒ3はＨ、ＯＨであり、
Ｒ4はＨであり、
Ｒ5はＨ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣ(1〜2)アルキル、ＳＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2又はＮ（ＣＨ3）ＯＣＨ3であり、
Ｒ6は２−クロロ−チオフェン−５−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、フェニル、ピリミジニル、又はピリジルであり、前記フェニル、ピリミジニル、及びピリジルはＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＣＦ3又はＯＣＨ3により置換されていてもよく、
Ｒ7は、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＮＡ1Ａ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜3)アルキル、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2又はＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2であり、
Ａ1はＨ若しくはＣＨ3であり、
Ａ2はＯＣＨ3、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキル、若しくはＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3であるか、又はＡ1及びＡ2は、結合した窒素と共に、
【００１５】
【化７】
0006377152.tif 000008
からなる群から選択される環を形成していてもよく、
Ｒ8はＨ又はＣＨ3であり、
Ｒ9はＨであり、
その医薬的に許容される塩を含む
（ただし、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール、６−（（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−カルボニトリル、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）ジ（ピリジン−２−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール、（２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−２−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール、（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（オキサゾール−２−イル）（フェニル）メタノール、（４−メトキシ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールの第２の溶出エナンチオマー、及び（４−クロロ−２−メトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルメタノールの第２の溶出エナンチオマー（ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムで精製した場合）は実施形態から除く）。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、
【００１７】
【化８】
0006377152.tif 000009
【００１８】
【化９】
0006377152.tif 000010
【００１９】
【化１０】
0006377152.tif 000011
【００２０】
【化１１】
0006377152.tif 000012
【００２１】
【化１２】
0006377152.tif 000013
【００２２】
【化１３】
0006377152.tif 000014
【００２３】
【化１４】
0006377152.tif 000015
【００２４】
【化１５】
0006377152.tif 000016
【００２５】
【化１６】
0006377152.tif 000017
からなる群から選択される化合物、
及びその医薬的に許容される塩である。
【００２６】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物と、医薬的に許容される担体とを含む。
【００２７】
また、本発明は、治療又は緩和を必要とする対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、ＲＯＲγｔが媒介する炎症性症候群、障害又は病気の治療又は緩和方法を提供する。
【００２８】
本発明は、症候群、障害又は病気の予防、治療、又は緩和方法を提供し、前記症候群、障害又は病気は、眼疾患、ぶどう膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、腎炎、臓器同種異系移植片拒絶（organ allograft rejection）、肺線維症、嚢胞性線維症、腎不全、糖尿病及び糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管障害、結核、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性じんま疹、全身性エリテマトーデス、ぜんそく、アレルギー性ぜんそく、ステロイド抵抗性ぜんそく、好中球性ぜんそく、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、充実性腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、並びに膀胱癌、乳癌、頸癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌又は胃癌からなる群から選択され、予防、治療又は緩和を必要とする対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む。
【００２９】
本発明は、症候群、障害又は病気の治療又は緩和方法を提供し、前記症候群、障害又は病気は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。
【００３０】
本発明は、症候群、障害又は病気の治療又は緩和方法を提供し、前記症候群、障害又は病気は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択され、治療又は緩和を必要とする対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む。
【００３１】
本発明は、症候群、障害又は病気の治療又は緩和方法を提供し、前記症候群、障害又は病気は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、好中球性ぜんそく、ステロイド抵抗性ぜんそく、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択され、治療又は緩和を必要とする対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む。
【００３２】
本発明は、症候群、障害又は病気の治療又は緩和方法を提供し、前記症候群、障害又は病気は、関節リウマチ、及び乾癬からなる群から選択され、治療又は緩和を必要とする対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む。
【００３３】
本発明は、治療又は緩和を必要とする対象における、症候群、障害又は病気の治療又は緩和方法を提供し、該方法は、該対象に、有効量の式１に記載の化合物、又はその組成物若しくは薬剤を、１種類若しくは２種類以上の抗炎症剤、又は免疫抑制剤との併用療法で投与することを含み、前記症候群、障害又は病気は関節リウマチ、及び乾癬からなる群から選択される。
【００３４】
本発明は、症候群、障害又は病気の治療又は緩和方法を提供し、前記症候群、障害又は病気は、関節リウマチであり、治療又は緩和を必要とする対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む。
【００３５】
本発明は、症候群、障害又は病気の治療又は緩和方法を提供し、前記症候群、障害又は病気は、乾癬であり、治療又は緩和を必要とする対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む。
【００３６】
本発明は、症候群、障害又は病気の治療又は緩和方法を提供し、前記症候群、障害又は病気は、慢性閉塞性肺疾患であり、治療又は緩和を必要とする対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む。
【００３７】
本発明は、症候群、障害又は病気の治療又は緩和方法を提供し、前記症候群、障害又は病気は、乾癬性関節炎であり、治療又は緩和を必要とする対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む。
【００３８】
本発明は、症候群、障害又は病気の治療又は緩和方法を提供し、前記症候群、障害又は病気は、強直性脊椎炎であり、治療又は緩和を必要とする対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む。
【００３９】
本発明は、症候群、障害又は病気の治療又は緩和方法を提供し、前記症候群、障害又は病気は、クローン病であり、治療又は緩和を必要とする対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む。
【００４０】
本発明は、症候群、障害又は病気の治療又は緩和方法を提供し、前記症候群、障害又は病気は、潰瘍性大腸炎であり、治療又は緩和を必要とする対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む。
【００４１】
本発明は、症候群、障害又は病気の治療又は緩和方法を提供し、前記症候群、障害又は病気は、好中球性ぜんそくであり、治療又は緩和を必要とする対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む。
【００４２】
本発明は、症候群、障害又は病気の治療又は緩和方法を提供し、前記症候群、障害又は病気は、ステロイド抵抗性ぜんそくであり、治療又は緩和を必要とする対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む。
【００４３】
本発明は、症候群、障害又は病気の治療又は緩和方法を提供し、前記症候群、障害又は病気は、多発性硬化症であり、治療又は緩和を必要とする対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む。
【００４４】
本発明は、症候群、障害又は病気の治療又は緩和方法を提供し、前記症候群、障害又は病気は、全身性エリテマトーデスであり、治療又は緩和を必要とする対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む。
【００４５】
本発明はまた、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物の投与による、哺乳類におけるＲＯＲγｔ活性の制御方法にも関する。
【００４６】
本発明は、症候群、障害又は病気の治療又は緩和方法を提供し、前記症候群、障害又は病気は、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性ぜんそく、ステロイド抵抗性ぜんそく、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択され、治療又は緩和を必要とする対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む。
【００４７】
本発明は、炎症性腸疾患の治療又は緩和方法を提供し、前記炎症性腸疾患はクローン病であり、治療又は緩和を必要とする対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む。
【００４８】
本発明は、炎症性腸疾患の治療又は緩和方法を提供し、前記炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎であり、治療又は緩和を必要とする対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む。
【００４９】
定義
本発明の方法に関し、用語「投与する」とは、式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を使用することによる、本明細書に記載した症候群、障害又は病気の治療的若しくは予防的な予防、治療又は緩和方法を意味する。かかる方法は、有効量の上記化合物、化合物形成物、組成物又は薬剤を、一連の治療の異なる時点で又は組み合わせ形式で同時に投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療学的処置レジメンを全て包含するものとして理解されなければならない。
【００５０】
用語「対象」とは、治療、観察若しくは実験の対象となっており、かつ異常なＲＯＲγｔ発現若しくはＲＯＲγｔの過剰発現と関係のある症候群、疾患若しくは病気が進行する危険性がある（若しくは罹りやすい）動物、通常は哺乳類、通常はヒトであってよい患者、又は異常なＲＯＲγｔ発現若しくはＲＯＲγｔの過剰発現と関係のある症候群、疾患若しくは病気を伴う炎症状態にある患者を意味する。
【００５１】
用語「有効量」とは、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医により調査されている、治療される症候群、障害又は病気の症状の予防、治療又は緩和を含む、組織系、動物又はヒトにおける生物学的又は薬剤応答を誘発する活性化合物又は医薬品の量を意味する。
【００５２】
本明細書で使用する場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含んでいる生成物、及び直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じる任意の生成物を包含することを意図する。
【００５３】
用語「アルキル」は、特に指示がない限り、１２個以下の炭素原子、好ましくは６個以下の炭素原子からなる直鎖及び分岐鎖両方のラジカルを指し、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられる。任意のアルキル基は、１つのＯＣＨ3、１つのＯＨ、又は最大２つのフッ素原子により置換されていてもよい。
【００５４】
用語「Ｃ(a〜b)」（ａ及びｂは、炭素原子の所定の数を示す整数である）とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、若しくはシクロアルキルラジカル、又は、ａ〜ｂ個の炭素原子を包括的に含有する接頭語根として現れるアルキルにおける、ラジカルのアルキル部分を意味する。例えば、Ｃ(1〜4)は、１、２、３、又は４つの炭素原子を含有するラジカルを意味する。
【００５５】
用語「シクロアルキル」は単環炭素原子から１つの水素原子を除去することにより得られる、飽和又は部分的に不飽和である、単環式又は多環式炭化水素環系ラジカルを意味する。一般的なシクロアルキルラジカルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。更なる例としては、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、Ｃ(5〜8)シクロアルキル、デカヒドロナフタレニル、及び２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルが挙げられる。任意のシクロアルキル基は、１つのＯＣＨ3、１つのＯＨ、又は最大２つのフッ素原子により置換されていてもよい。
【００５６】
本明細書で使用する場合、用語「チオフェニル」とは、
【００５７】
【化１７】
0006377152.tif 000018
の構造を有する分子から水素原子を除去することにより形成されるラジカルを示すことを意図している。
【００５８】
医薬的に許容される塩
医薬的に許容される酸性／陰イオンの塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジドが挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機酸としてはまた、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸、又はトリフルオロ酢酸も挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
医薬的に許容される塩基／カチオン塩としては、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタン若しくは「ＴＲＩＳ」としても知られている）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ3、ＮＨ4ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水溶液）、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
使用方法
本発明は、予防、治療又は緩和を必要とする対象に、有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、ＲＯＲγｔが媒介する炎症性症候群、障害又は病気の予防、治療又は緩和方法に関する。
【００６１】
ＲＯＲγｔはＲＯＲγのＮ末端アイソフォームであるため、ＲＯＲγｔのモジュレータである本発明の化合物は同様に、ＲＯＲγのモジュレータであるらしいことが認識される。したがって、機械的な記述である「ＲＯＲγｔモジュレータ」は、同様にＲＯＲγモジュレータを包含することを意図している。
【００６２】
ＲＯＲγｔモジュレータとして用いた場合、本発明の化合物は、投与量約０．５ｍｇ〜約１０ｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇの範囲内での有効量にて、１日用量を一回で又は分割して投与してよい。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、処置頻度並びに平行した非関連処置の存在等の要因の影響を受ける。
【００６３】
本発明の化合物又はその医薬組成物の治療上の有効量が、所望の効果に応じて変化することもまた当業者には明らかである。したがって、投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、かつ使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の強度及び病状の進行と共に変化する。加えて、対象の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む、治療されている特定の対象に関連する要因は、投与量を適切な治療水準に調節する必要性をもたらす。上の投与量は、したがって、平均的な場合の例示である。当然ながら、より多い又はより少ない投与量の範囲が有効となる、個々の例が存在し得、このようなものも本発明の範囲内である。
【００６４】
式Ｉの化合物は、任意の既知の医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に配合されてよい。例示的な担体としては、任意の好適な溶剤、分散媒、コーティング材、抗菌及び抗カビ剤並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。処方物の成分となり得る例示的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられる。
【００６５】
式Ｉの化合物の製薬上許容できる塩としては、従来の無毒性塩、又は無機若しくは有機酸若しくは塩基から形成される四級アンモニウム塩が挙げられる。かかる酸添加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩等の有機塩基を備えた塩並びにアルギニン等のアミノ酸を備えた塩が挙げられる。更に、塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化アルキルによって四級化してもよい。
【００６６】
本発明の医薬組成物は、それらの使用目的を達成するいずれかの手段によって投与してよい。例としては、非経口的、皮下的、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、バッカル経路による、又は目を経由する投与が挙げられる。あるいは又は同時に、投与は経口経路によってよい。非経口的投与のための好適な処方としては、水溶性形態の活性化合物（例えば、水溶性塩）の水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張性炭水化物溶液及びシクロデキストリン包接錯体が挙げられる。
【００６７】
本発明はまた、医薬的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと共に混合することからなる医薬組成物の製造方法も包含する。加えて、本発明は、医薬的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される医薬組成物を含む。
【００６８】
多形体及び溶媒和物
更に、本発明の化合物は、１種類若しくは２種類以上の多形体又は非晶質結晶性形態を有してよく、これらの形態も本発明の範囲に含まれるものとする。加えて、化合物は、例えば水（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒と共に溶媒和物を形成してよい。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１種類若しくは２種類以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、イオン結合及び共有結合の度合いが変化することを伴う。特定の場合、例えば、１つ若しくは２つ以上の溶媒分子が結晶固形物の結晶格子内に組み込まれている場合には、溶媒和物を単離することができる。用語「溶媒和物」は、溶液相及び分離可能な溶媒和物の両方を包含することを意図する。好適な溶媒和物の非限定例としては、エタノレート、メタノレート等が挙げられる。
【００６９】
本発明は、本発明の化合物の多形体及び溶媒和物をその範囲内に含むことを意図する。それゆえに、本発明の処置方法における用語「投与」は、本発明の化合物、若しくは具体的に開示したものではなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう多形体又はその溶媒和物を用いて、本明細書に記述する症候群、障害又は病気を治療、緩和又は予防する手段を包含する。
【００７０】
別の実施形態において、本発明は、薬剤として使用するための、式Ｉで記載した通りの化合物に関する。
【００７１】
別の実施形態において、本発明は上昇した、又は異常なＲＯＲγｔ活性と関係のある病気の治療用薬剤の調製のための、式Ｉ中で記載した通りの化合物の使用に関する。
【００７２】
本発明はその範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、必要化合物にインビボで容易に変換され得る、化合物の機能性誘導体である。したがって、本発明の処置方法に関して、用語「投与」は、記載する様々な障害の、具体的に開示する化合物での処置、又は具体的に開示していないかもしれないが患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換する化合物での処置を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されている。
【００７３】
更に、本発明の範囲内において、特に式Ｉの化合物に関して言及した場合、任意の元素は、前記元素の、自然界で発生したか又は合成により製造したかのいずれかのあらゆる同位体及び同位体混合物を、天然存在比で、又は同位体濃縮形態で含んでいることを意図する。例えば、水素への言及は、その範囲に1Ｈ、2Ｈ（Ｄ）、及び3Ｈ（Ｔ）が含まれる。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内に、12Ｃと13Ｃと14Ｃ、及び16Ｏと18Ｏをそれぞれ含む。前記同位体は、放射性であってもよいし、又は非放射性であってもよい。放射線標識した式Ｉの化合物は、3Ｈ、11Ｃ、18Ｆ、122Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ及び82Ｂｒからなる群から選択される放射性同位体を含んでよい。好ましくは、放射性同位体は、3Ｈ、11Ｃ及び18Ｆからなる群から選択される。
【００７４】
幾つかの本発明の化合物は、アトロプ異性体として存在してよい。アトロプ異性体は、単結合を中心とした回転が妨害されることによる立体異性体であり、回転に対する立体ひずみ障害が十分に大きく、配座異性体の分離が可能である。かかる全ての配座異性体、及びそれらの混合物は本発明の範囲内に包含されると理解されたい。
【００７５】
本発明に関する化合物が少なくとも１つの立体中心を有する場合、それらの化合物はそれ故、光学異性体又はジアステレオマーとして存在してよい。全てのかかる異性体及びそれらの混合物が、本発明の範囲に包含されると理解されたい。
【００７６】
本発明による化合物の調製プロセスにより立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィー等の従来の技術により分離してよい。前記化合物は、ラセミ体として調製してもよいし、個々のエナンチオマーを、エナンチオ選択的合成若しくは分割のいずれかにより調製してもよい。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学的に活性な酸と共に塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行うような、標準的な技術により、その成分であるエナンチオマーに分割することができる。ジアステレオマーエステル又はアミドを形成し、続けて、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することにより、前記化合物を分割することもできる。あるいは、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分解してもよい。
【００７７】
本発明の化合物のいずれかの調製プロセス中、関与するいずれかの分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要であること、及び／又は望ましいことがある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１．に記載されているような従来の保護基を用いて達成されてよい。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野に既知の方法を使用して除去されてもよい。
【００７８】
略語
本明細書において、及び本願を通して、以下の略語を使用することができる。
【００７９】
【表１−１】
0006377152.tif 000019
【００８０】
【表１−２】
0006377152.tif 000020
【００８１】
一般スキーム：
本発明における式Ｉの化合物を、当業者に既知の一般的な合成方法に従い合成することができる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、すなわち本発明の限定であることは全く意味しない。
【００８２】
【化１８】
0006377152.tif 000021
【００８３】
スキーム１は、種々の方法（経路１〜４）による、式ＩＶの６−ブロモ又は６−ヨード−キノリンの調製について記載している。経路１では、市販されている２−置換マロン酸ＩＩＩによる、４−ハロアニリンＩＩの環化を、オキシ塩化リンの還流により行い、６−ハロキノリンＩＶ（式中、Ｒ5及びＲ7はＣｌである）を得ることができる。高温のＭｅＯＨ又はトルエン中のナトリウムメトキシドによる、２−クロロ置換の求核置換（Ａｌａｎ  Ｏｓｂｏｒｎｅ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１（１９９３）１８１〜１８４ 及び Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ），２００２，４）により、６−ハロ−２−メトキシキノリンＩＶを得る。経路２は、高温のオキシ塩化リン中のＤＭＦの存在下での、４−ハロアニリンＩＩの、置換酸塩化物Ｖ（酸塩化物Ｖは市販されているか、又は当業者に知られている手順により、対応するカルボン酸前駆体から調製される）によるアシル化より誘導されるアミドＶＩの環化により、６−ハロキノリンＩＶ（式中、Ｒ5はＨであり、かつＲ7はＣｌである）を得ることを示す。経路３では、メチル２−アミノ安息香酸ＶＩＩを酸塩化物Ｖでアシル化させてアミド中間体を形成することができ、これを更に、ナトリウムエトキシド又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基で処理し、６−ハロ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＶＩＩＩを得ることができる。ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＶＩＩＩの２，４−ジクロロキノリンＩＶへの転換を、オキシ塩化リンの還流にて実施することができる。経路４は、エタノール中でのアニリンＩＩ及びアルデヒドＩＸの縮合により化合物Ｘを形成し、これを更に、高温にてポリリン酸中で環化し、キノリノンＸＩを得ることができることを記載している。４−クロロキノリンＩＶ（式中、Ｒ7はＨである）への転換は、上述したようにオキシ塩化リン中で実施することができる。
【００８４】
【化１９】
0006377152.tif 000022
【００８５】
スキーム２は、式ＩＶの６−ブロモ又は６−ヨードキノリン（式中、Ｒ5はＣｌであり、かつＲ7はＣＦ3である）をもたらす合成（経路１）、並びに式ＩＶの６−ヨードキノリン（式中、Ｒ5及びＲ7はＣＦ3である）をもたらす合成（経路２）を示す。経路１では、Ｅａｔｏｎ試薬中での、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オンＸＩＩＩによる２−アミノ安息香酸ＸＩＩの高温での環化は、４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルキノリンＸＩＶをもたらし、これを、１００〜１２０℃の温度にてオキシ塩化リン中で加熱することにより、６−ブロモ又は６−ヨードキノリンＩＶ（式中、Ｒ5はＣｌであり、かつＲ7はＣＦ3である）を得る。６−ヨード−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリンＩＶは、経路２に示す反応順序により形成することができる。−７８℃にて、リチウムジイソプロピルアミドにより１−ブロモ−４−フルオロベンゼンＸＶを処理した後にトリフルオロ酢酸エチルを添加することで、２−フルオロフェニル−２，２，２−トリフルオロエタノンＸＶＩをもたらす。アニリンＸＶＩＩは、アジ化ナトリウムでＸＶＩにおける２−フルオロを置換した後に塩化スズ（ＩＩ）二水和物と反応させることにより調製することができる。ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の極性溶媒中のトリブチルアミンの存在下における、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オンＸＩＩＩによる高温でのＸＶＩＩの環化により、６−ブロモ−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリンＩＶをもたらすことができる。その後、６−ヨード−２，４−ビス（トリフルオロメチル）キノリンＩＶは、マイクロ波条件下にて高温で、ｔ−ＢｕＯＨ中のＮａＩ、ＣｕＩ、及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンによる、６−ブロモキノリンＩＶ（式中、Ｒ5及びＲ7はＣＦ3である）の転換により得ることができる。
【００８６】
【化２０】
0006377152.tif 000023
【００８７】
スキーム３は、式ＸＸＩのケトン（式中、Ｒ1及びＲ2は、発明の詳細な説明で記載した通りである）への合成経路（経路１〜６）を示す。経路１では、トリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基等の塩基、及びＥＤＣＩ等のカップリング試薬の存在下にて、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩及び１，１−カルボニルジイミダゾールと、又はＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより、ワインレブアミドＸＸを酸ＸＩＸから調製することができる。アミドＸＸを、商業的に入手可能である、Ｒ2ＭｇＸ（ＸはＢｒ又はＣｌである）等のグリニャール試薬と更に反応させることができるか、又はＴＨＦ中のｉ−ＰｒＭｇＣｌ若しくはＥｔＭｇＣｌ等の有機金属試薬による、Ｒ2Ｚの処理を行うことができる。あるいは、トリエチルアミン又はピリジンを塩基として使用して、ワインレブアミドＸＸを、塩化アシルＸＸＩＩ及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から得ることができる。１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを−７８℃にて、１当量のｎ−ＢｕＬｉ及び１当量のクロロトリエチルシランで処理し、続いて追加の当量のｎ−ＢｕＬｉで処理することができ、これにワインレブアミドＸＸを添加し、ケトンＸＸＩ（式中、Ｒ2はイミダゾリルである）を得ることができる（経路２）。
【００８８】
経路３では、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ又はｎ−ＢｕＬｉによる、臭化物又はヨウ化物ＸＸＩＶのハロゲン及び金属交換の後でアルデヒドＸＸＩＩＩを添加することにより、アルコールＸＸＶを得る。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン又はＭｎＯ2によりＸＸＶを酸化することで、ケトンＸＸＩを得ることができる。経路４では、ケトンＸＸＩ（式中、Ｒ2はトリアゾリルである）は、ｎ−ＢｕＬｉにより１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを処理した後、アルデヒドＸＸＩＩＩと反応させて、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン又はＭｎＯ2で酸化することができるアルコールＸＸＶを得て、調製することができる。経路５は、対称のケトンＸＸＩ（式中、Ｒ1及びＲ2は同じである）の調製を例示している。図示されているように、酸性プロトンＸＸＸＩＸを含有するアリール又はヘテロアリール基（Ｙ＝Ｒ1又はＲ2）は、０〜７８℃の温度にて、テトラヒドロフラン等の好ましい溶媒に一度可溶化した、ｎ−ブチルリチウム等の強塩基の存在下で脱プロトン化した後、エチルメトキシ（メチル）カルバメートに過剰に添加し、ケトンＸＸＩ（式中、Ｒ1及びＲ2は同じである）を得ることができる。アリール又はヘテロアリール臭化物又はヨウ化物ＸＬもまた、ｎ−ブチルリチウムを用いるリチウム／ハロゲン交換によりリチウム化した後、上述したエチルメトキシ（メチル）カルバメートに過剰に添加して対称のケトンＸＸＩを得ることができる。非常に沸騰したトルエン等の非極性溶媒中で、Ｋ3ＰＯ4を塩基として、及び（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2を触媒として用い、パラジウムを触媒とする、アリールボロン酸ＸＸＸＶＩＩの酸塩化物ＸＸＸＶＩＩＩとのクロスカップリングを用いる経路６もまた使用して、ケトンＸＸＩを生成することができる。
【００８９】
【化２１】
0006377152.tif 000024
【００９０】
中間体ケトンＸＸＶＩＩをもたらす合成はまた、スキーム４に示す化学経路により達成してもよい。経路１では、６−ブロモ又は６−ヨードキノリンＩＶを−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉにより処理し、続いてアルデヒドＸＸＩＩＩを添加することにより、二級アルコールキノリンＸＸＶＩを得、これをＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン又はＭｎＯ2で、ケトンＸＸＶＩＩに酸化することができる。あるいは、６−ハロキノリンＩＶを−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉで処理した後、ＤＭＦでクエンチしてカルボキシアルデヒドＸＸＶＩＩＩを得ることによりケトンＸＸＶＩＩを調製してもよい。ケトンＸＸＶＩＩは、アルデヒドＸＸＶＩＩＩをヨウ化アリール又は臭化アリールＸＸＩＸ、及びｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌの反応混合物に添加した後、ＭｎＯ2で酸化する、２段階プロセスで得ることができる（経路２）。
【００９１】
経路３で示すように、アルデヒドＸＸＸ、及びＲ1−ＭｇＣｌ  ＸＶＩＩＩ等のグリニャール試薬のワンポット反応の後で、ｉ−ＰｒＭｇＣｌで処理し、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを添加することにより、ヒドロキシル化合物ＸＸＸＩを得る。このヒドロキシル基を、漂白剤及びＴＥＭＰＯを用いて酸化することができる。次いで、高温ＤＭＳＯ中でアンモニアを用いてフルオロ置換を行い、アニリンＸＸＸＩＩを得ることができる。ベンゼンスルホン酸の存在下において、高温ＤＭＳＯ中での、アニリンＸＸＸＩＩ及び２−（メチルイミノ）ブタンアミドＸＸＸＩＩＩの縮合により、ケトキノリンＸＸＶＩＩ（式中、Ｒ5はＣＦ3であり、かつＲ7はＣＯＮＨＭｅである）を与える。
【００９２】
【化２２】
0006377152.tif 000025
【００９３】
スキーム５は、式Ｉの化合物をもたらす合成経路（経路１〜３）を示す。経路１で示すように、ＴＨＦ等の適切な溶媒中の６−ブロモ又は６−ヨードキノリンＩＶの混合物を−７８℃にてケトンＸＸＩと事前に混合した後にｎ−ＢｕＬｉを添加するか、又はケトンＸＸＩの添加前に−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉで前処理をするかのいずれかにより、式Ｉの三級アルコール（式中、Ｒ3はＯＨである）を得ることができる。経路２では、６−ヨードキノリンＩＶをｉ−ＰｒＭｇＣｌで処理した後にケトンＸＸＩを添加することにより、式Ｉの化合物（式中、Ｒ3はＯＨである）を得ることができる。経路３に示すように、適切な温度、例えば−７８℃又は０℃での、ｎ−ＢｕＬｉ、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、又はＥｔＭｇＣｌ等の有機金属試薬による、ハロゲン化アリール（ヨウ化物又は臭化物）ＸＸＩＶのハロゲン−金属交換の後に、ケトンＸＸＶＩＩと反応させることで、式Ｉの三級アルコールキノリンを得ることができる。式Ｉの化合物（式中、Ｒ2はＮ−Ｂｏｃピペリジニルである）を、当該技術分野において既知の標準的な手順を用いて酸性条件下で脱保護した後、更に無水物、又は塩化アセチル等のアシル化剤で処理することにより窒素を官能化し、式Ｉの化合物（式中、Ｒ2はＮ−アセチルピペリジン−４−イルである）を得ることができる。
【００９４】
【化２３】
0006377152.tif 000026
【００９５】
スキーム６は、式Ｉ（式中、Ｒ7位の塩素、又はＲ5位及びＲ7位の塩素の両方、のいずれかは窒素、酸素、硫黄又はアルキル基で置換されている）の化合物を合成するために使用する方法を示す。経路１、４及び５では、高温での、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ若しくはＤＭＦ等の適切な溶媒中における、ＮａＯＭｅ、ＮａＳＭｅ、ＮａＯＥｔ、若しくはＮａＯiＰｒ等のＮａＯ（アルキル）、ＮａＳ（アルキル）による、又は、トルエン等の非極性溶媒中の塩基様水素化ナトリウムの存在下における、２−メトキシエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール等の置換ヒドロキシ試薬、若しくはアミノ置換ヒドロキシル試薬による、２，４−ジクロロキノリンＩ（Ｒ5及びＲ7はＣｌである）の求核置換により、式Ｉの化合物（式中、Ｒ5はＣｌであり、かつＲ7はＯ（アルキル）、Ｓ（アルキル）、Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、又はＯ（ＣＨ2）2ＮＡ1Ａ2であり、Ａ1及びＡ2は発明の詳細な説明において定義されている）、並びに式Ｉの化合物（式中、Ｒ5及びＲ7はＯ（アルキル）又はＳ（アルキル）である）を得る。同様に、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｅｔ2ＮＣＨＯ、又はＤＭＦ等の極性溶媒中での、一級若しくは二級アルキルアミン、複素環アミン、又はＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンによる２，４−ジクロロキノリンＩ（式中、Ｒ5及びＲ7はＣｌである）の求核置換により、式Ｉのキノリン（式中、Ｒ5はＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）2、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、又はＣｌであり、かつＲ7はＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）2、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＡ1Ａ2、ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、又はＮ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2であり、Ａ1及びＡ2は上で定義した通りである）を得る（経路２）。キノリンＩ（Ｒ5及びＲ7はＣｌである）の２位及び４位における塩素の、アルキル基との置換を、Ｋ2ＣＯ3、及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）等のパラジウム触媒の存在下で、Ｚｎ（アルキル）2を用いて実施し、２−アルキル及び２，４−ジアルキルキノリンＩを得ることができる（経路３）。
【００９６】
【化２４】
0006377152.tif 000027
【００９７】
式Ｉの化合物（式中、Ｒ5はＣｌ又はＣＮであり、かつＲ7はＣＮ又はアリールである）への合成経路を、スキーム７に図示する。経路１では、Ｚｎ、Ｐｄ2（ｄｂａ）3等のパラジウム触媒、及びｄｐｐｆ又はＸ−ｐｈｏｓ等の配位子の存在下にて、Ｚｎ（ＣＮ）2による、高温での２，４−ジクロロキノリンＩのシアン化により、２−ＣＮ及び２，４−ジＣＮキノリンＩを得ることができる。２，４−ジクロロキノリンＩはまた、ＡｒＢ（ＯＨ）2又はＡｒＢ（ＯＲ）2、及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）等のパラジウム触媒を用いて鈴木反応させて式Ｉの化合物を得ることができ、式中、Ｒ7はフェニル、置換フェニル、及びフラン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、又はイミダゾール等の５員又は６員ヘテロアリールである（経路２）。
【００９８】
【化２５】
0006377152.tif 000028
【００９９】
スキーム８に示すように、式Ｉの化合物（式中、Ｒ5は塩素である）を、前述の条件を用い、鈴木反応条件下でアルキルボロン酸又はエステルを用いて（経路１）、ナトリウムアルコキシドを用いて（経路２）、又はシアン化亜鉛を用いて（経路３）処理することによって更に置換し、式Ｉの化合物（式中、Ｒ5はアルキル、Ｏ（アルキル）又はＣＮであり、かつＲ7は上述の通りである）を得ることができる。
【０１００】
【化２６】
0006377152.tif 000029
【０１０１】
スキーム９では、三級アルコールＩをＮａＨ等の塩基で処理し、ＤＭＦ中のＭｅＩでアルキル化して、式Ｉの化合物（式中、Ｒ3はＯＭｅである）を得ることができる。
【０１０２】
【化２７】
0006377152.tif 000030
【０１０３】
式Ｉの化合物（式中、Ｒ3はＮＨ2である）への合成経路を、スキーム１０に示す。ＴＨＦの還流中に、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドにより、Ｔｉ（ＯＥｔ）4が媒介する形でケトンＸＸＩを縮合することにより、ケチミンＸＸＸＶを調製してよい。ケチミンＸＸＸＶと６−ブロモ又は６−ヨードキノリンＩＶの反応混合物に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉを添加した後に、ＭｅＯＨ中のＨＣｌによりｔｅｒｔ−ブタンスルフィニル基を分裂させて、アミンＩを遊離させる。あるいは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ3はＯＨである）を水素化ナトリウムで処理し、続いて無水酢酸又は塩化アセチルを添加して、室温で２４〜７２時間にわたり攪拌し、中間体アセテート（式中、Ｒ3はＯＡｃである）を得ることができる。次いで、このアセテートをアンモニアのメタノール溶液と混合し、６０〜８５℃の温度で加熱し、式Ｉの化合物（式中、Ｒ3はＮＨ2である）を得ることができる。
【０１０４】
【化２８】
0006377152.tif 000031
【０１０５】
スキーム１１に示すように、式Ｉのキノリン（式中、Ｒ7はＣＮである）を、米国特許出願第２００８／０１８８５２１号に記載されているように、炭酸ナトリウム及び過酸化水素による処理で加水分解して、式Ｉの化合物（式中、Ｒ7はＣＯＮＨ2である）を得ることができる（経路１）か、又はＨＣｌ等の強酸で処理し、ＣＮをカルボン酸ＸＸＸＩＶに転換することができる（経路２）。酸の形成後、この酸をＥＤＣＩ又はＨＡＴＵ等の適切なカップリング試薬を使用して、トリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基等の塩基の存在下で更に置換アミンとカップリングし、式Ｉの化合物（式中、Ｒ7はＣＯＮＡ1Ａ2である）を得ることができる。
【０１０６】
【化２９】
0006377152.tif 000032
【０１０７】
式Ｉの化合物（式中、Ｒ7はアミノアルキルアミノメチレン又はアミノアルコキシメチレンである）の合成は、スキーム１２に示すように、２−メチルキノリンから調製することができる。式Ｉの２−メチルキノリンの臭素化を、国際特許出願第２０１０１５１７４０号に記載されているように、高温にてＮ−ブロモスクシンイミドの酢酸溶液を用いることにより行い、メチル臭化物中間体ＸＸＸＶＩを得ることができる。当技術分野において既知の手順を使用する、塩基性条件下での臭化物の求核置換により、式Ｉの化合物（式中、Ｒ7は−ＣＨ2ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2若しくはＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2（経路１）、又はＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2（経路２）であり、Ａ1及びＡ2は上で定義されている）を得ることができる。
【０１０８】
式Ｉの化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2又はＲ6はピリジルである）を、周囲温度〜４０℃にて、塩素系溶剤中のｍ−クロロ過安息香酸で処理し、式Ｉのピリジル−Ｎ−オキシドを得ることができる。
【０１０９】
【化３０】
0006377152.tif 000033
【０１１０】
スキーム１３に示すように、式Ｉの化合物（式中、Ｒ3はＨである）は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ3はＯＨである）を、ジクロロメタン等の溶媒中のトリエチルシラン等の水素化物源及びトリフルオロ酢酸等の酸を、室温にて又は加熱により処理すること（国際特許出願第２００９０９１７３５号）により調製することができる。
【０１１１】
スキーム１４は、式Ｉの化合物への代替の合成方法を概説する。ジクロロメタン等の溶媒中のトリエチルアミン等の塩基の存在下における、ベンジルオキシアセチルクロリドによる、メチル２−アミノ安息香酸ＶＩＩ（経路１）又は２−トリフルオロケトアニリンＸＶＩＩ（経路２）のアシル化により、アミドＸＬＩ及びＸＬＶをそれぞれ得ることができる。アミドＸＬＩ及びＸＬＶは、テトラヒドロフラン等の溶媒中の、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基により分子内環化反応をさせ、中間体６−ハロキノリン−２（１Ｈ）−オンを得ることができ、これを、上述したオキシ塩化リンを用いて、式ＩＶの化合物（式中、Ｒ5及びＲ7はＣｌ（経路１より得られる）、または、Ｒ5はＣＦ3かつＲ7はＣｌ（経路２より得られる））に転換することができる。６−ハロキノリンＩＶと式ＸＸＩのケトンのカップリングによりＲ1及びＲ2を導入した後、前述の手順を用いて２又は４−クロロを置換することにより、式ＸＬＩＩ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ7は、発明の詳細な説明にて定義されている）のキノリンを得る。Ｃ３をベンジルオキシで置換した式ＸＬＩＩの化合物の、パラジウム触媒を用いる水素化により、中間体キノリン−３−オールＸＬＩＩＩを得ることができる。ジクロロメタン等の溶媒中の、ピリジン等の塩基の存在下において、キノリン−３−オールＸＬＩＩＩは、トリフルオロメタンスルホン酸により対応するトリフレートＸＬＩＶに転換することができる。トリフレートＸＬＩＶは、１，４−ジオキサン／水等の溶媒混合物中の、炭酸カリウム等の塩基の存在下において、式Ｒ6Ｂ（ＯＲ）2の有機ホウ素試薬による、パラジウム触媒を用いるクロスカップリングにより、式Ｉの化合物（式中、Ｒ6は上で定義したアリール又はヘテロアリールである）に転換することができる。
【０１１２】
【化３１】
0006377152.tif 000034
【実施例】
【０１１３】
本発明の化合物は、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の実施例は、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、いかなる形でも本発明を限定する意図はない。
【０１１４】
中間体１：工程ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１１５】
【化３２】
0006377152.tif 000035
【０１１６】
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２５．０ｇ、１５５ｍｍｏｌ；３Åの分子ふるいで乾燥後濾過）のＤＣＭ溶液（３１０ｍＬ）を氷浴中で攪拌しながら、等圧滴下漏斗によりアルゴン下にて、ｉＰｒＭｇＣｌ（７２ｍＬ、２．０１ＭのＴＨＦ溶液、１４５ｍｍｏｌ）を急速に滴加した。残留ｉＰｒＭｇＣｌをＴＨＦ（５０ｍＬ）ですすいで氷浴を取り外し、反応物を２５分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（２７．６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６５ｍＬ）を約５分間にわたり、室温にて等圧滴下漏斗により滴加した。室温にて１時間攪拌した後、黄色混合物を、５ＭのＮＨ4Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）を一度で加えてクエンチした。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濾過し、濃縮して、粗表題化合物を透明の淡い琥珀色の油として得た。
【０１１７】
中間体１：工程ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１１８】
【化３３】
0006377152.tif 000036
【０１１９】
１，４−ジオキサン（４３６ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３２．２ｇ、１０９ｍｍｏｌ、中間体１：工程ａ）の均一溶液をＭｎＯ2（４７．６ｇ、５４７ｍｍｏｌ）で処理し、外気にさらしながら一晩（１７時間）、１００℃で攪拌した。ＮＭＲでは、反応がわずか約５０％しか完了していなかったため、反応物を室温まで冷却して追加のＭｎＯ2（４８．０ｇ、５５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を外気にさらしながら１００℃で６．５時間攪拌した後、１８日間室温で攪拌し、次いでセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、黒色の濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した。粗濾液をＭｎＯ2（２８．５ｇ、３２７ｍｍｏｌ）の３分の１で処理し、室温で一晩攪拌した。次いで、反応物を上記のように濾過して濃縮し、粗表題化合物を透明の濃黄色油として得た。この油を、ＥｔＯＡｃ〜５０％アセトン／ＥｔＯＡｃの勾配でＦＣＣにより精製し、表題化合物を透明の濃黄色油として得た。
【０１２０】
中間体１：工程ｃ
１−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０１２１】
【化３４】
0006377152.tif 000037
【０１２２】
ＤＣＭ（１７２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０．１ｇ、３４．４ｍｍｏｌ、中間体１：工程ｂ）の均質な黄色溶液をＴＦＡ（２６．４ｍＬ、３４４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２．５時間攪拌した。反応物をトルエン（２×１００ｍＬ）から濃縮し、得られた透明の淡い琥珀色の残留物をＤＣＭ（３４４ｍＬ）及びＴＥＡ（２３．９ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ）に入れた。無水酢酸（３．９１ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を１時間室温で攪拌した。反応物を高真空下で濃縮し、２％  ＴＥＡを含む９５：５のＤＣＭ／ＭｅＯＨを溶出液として使用し、残留物をＦＣＣにより精製した。合一させたフラクションを濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解させて水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ＴＥＡを除去した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濾過し、濃縮した。残留物をＭＴＢＥ（７５ｍＬ）により、還流状態にて１５分間粉砕した後、室温まで冷却した。混合物を濾過してオフホワイトの濾塊をＭＴＢＥ（２×３ｍＬ）で洗浄し、１００℃にて空気乾燥させた後、表題化合物をオフホワイトの微細粉末として得た。
【０１２３】
中間体２：工程ａ
６−（トリフルオロメチル）ニコチノイルクロリド
【０１２４】
【化３５】
0006377152.tif 000038
【０１２５】
オーバーヘッド攪拌機、クライゼンアダプター、窒素バブラー、６０ｍＬの滴下漏斗、及び熱電対を備えた１Ｌの三つ口フラスコに、シリンジを介して６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（４５ｇ、２３５．５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５４０ｍＬ）及びＤＭＦ（０．９１０ｍＬ、１１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に塩化オキサリル（２４．５１ｍＬ、２８２．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度にて一晩攪拌した。次いで、反応物を濾過し、透明の濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を茶色がかった半固体として得た。
【０１２６】
中間体２：工程ｂ
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【０１２７】
【化３６】
0006377152.tif 000039
【０１２８】
オーバーヘッド攪拌機、クライゼンアダプター、窒素バブラー、１２５ｍＬの滴下漏斗、及び熱電対を備えた１Ｌの三つ口フラスコに、６−（トリフルオロメチル）ニコチノイルクロリド（４９．３ｇ、２３５．２ｍｍｏｌ、中間体２：工程ａ）、ジクロロメタン（４９３ｍＬ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２５．６３ｇ、２５８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７℃まで冷却した後、添加温度が１６℃を超えないように、ジイソプロピルエチルアミン（９０．２６ｍＬ、５１７．６ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応物を室温まで温めた。次いで、反応物を分液漏斗に移して有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×１００ｍＬ）、続いて水（１００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。その後、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を茶色がかった油として得た。
【０１２９】
中間体２：工程ｃ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン
【０１３０】
【化３７】
0006377152.tif 000040
【０１３１】
オーバーヘッド攪拌機、窒素バブラー、及び熱電対を備えた３Ｌの四つ口フラスコに、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４７．９６ｇ、２９７．９ｍｍｏｌ）、続いてＴＨＦ（５３７ｍＬ）を添加した。この室温溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム／塩化リチウム錯体［ＴＨＦ中に１．３Ｍ］（２４６．８ｍＬ、３２０．８ｍｍｏｌ）を加え（添加温度は１６．６〜２５℃に維持した）、乳白色懸濁液を得、反応物を６０分間攪拌した後、氷浴中で５．３℃まで冷却した。この混合物に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（５３．６６ｇ、２２９．１４ｍｍｏｌ、中間体２：工程ｂ）のＴＨＦ溶液（２６８．３ｍＬ）（添加温度は５．３〜５．６℃）を加え、オレンジ色の混合物を得た。添加後、反応物を２時間かけて室温まで温めた。１８時間室温で撹拌した後ＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加し、反応物を２時間攪拌した。次いで、反応物を氷浴により４℃まで冷却し、２Ｎの塩酸で注意深くクエンチしてｐＨ＝７とした。クエンチ温度は１２℃に達した。この混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し相分離し、有機層を食塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して溶媒を除去した。高温のエーテルを添加して懸濁液を濾過し、表題化合物を固体として得た。
【０１３２】
中間体３
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン
【０１３３】
【化３８】
0006377152.tif 000041
【０１３４】
２−フェニルマロン酸（７．６２ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ3（３２．８ｍＬ、３５２ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間還流状態（１３０℃）にて攪拌し、得られた黄色の均質溶液を氷浴中で冷却した。４−ブロモ−２−メチルアニリン（６．５６ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を２時間還流した。暗色溶液を室温まで冷却してＤＣＭ（７０ｍＬ）及び氷（１００ｍＬ）で希釈し、ＰＯＣｌ3の発熱加熱分解（氷浴冷却）が始まる室温にて約５〜１０分間攪拌し、その後更に３０分間、室温で攪拌した。淡黄色の水層をＤＣＭ（１×３０ｍＬ）で抽出し、合一させた暗色の均質有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濾過し、シリカゲルで濃縮した。シリカが吸収した残留物を、２０％  ＤＣＭ／ヘプタン〜１００％ＤＣＭ勾配でドライロードフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物をオフホワイト固体として得た。
【０１３５】
中間体４
１−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）エタノン
【０１３６】
【化３９】
0006377152.tif 000042
【０１３７】
ジクロロメタン（１３．２ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．１０ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ）中の、フェニル（ピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩（７４３ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の混合物にＡｃ2Ｏ（０．３７３ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を１分間にわたり、アルゴン下にて氷浴中で滴下して処理し、得られた半透明の混合物を直ちに氷浴から取り出し、室温で一晩攪拌した。次いで、反応物を１Ｍの塩酸（１×８ｍＬ）及び１ＭのＮａＯＨ水溶液（１×８ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濾過し、濃縮して、表題化合物を静止時に結晶化した半透明のベージュ油として得た。
【０１３８】
中間体５：工程ａ
２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチルクロリド
【０１３９】
【化４０】
0006377152.tif 000043
【０１４０】
２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（４．７８ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４６ｍＬ）に、塩化オキサリル（１２．９ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＤＭＦを一滴加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物を濃縮し、表題化合物を得た。
【０１４１】
中間体５：工程ｂ
メチル５−ブロモ−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）ベンゾエート
【０１４２】
【化４１】
0006377152.tif 000044
【０１４３】
氷浴中の、２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチルクロリド（前の工程、中間体５：工程ａにおける推定の定量収率：２３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に、メチル２−アミノ−５−ブロモベンゾエート（４．９０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（６．５１ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、続いて水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濾過し、濃縮して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０〜７０％  ＤＣＭ−ヘプタン）により精製した。カラムより、表題化合物及び出発アニリンを含有する混合フラクションと共に、純粋形態の若干の表題化合物を得た。混合フラクションをＤＣＭ：ヘプタン（１：１）の中に残して一晩静置し、表題化合物の結晶状針を形成させ、これを真空濾過により収集し、カラムからの純粋なフラクションと合一させた。
【０１４４】
中間体５：工程ｃ
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０１４５】
【化４２】
0006377152.tif 000045
【０１４６】
メチル５−ブロモ−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）ベンゾエート（３．８６ｇ、９．２８ｍｍｏｌ、中間体５：工程ｂ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、−７８℃にてＫＨＭＤＳ（トルエン中に０．５Ｍ、５５．６ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）を８分間にわたり加えた。得られた淡黄色溶液を−７８℃で５分間攪拌した後氷浴に移し、１時間１５分間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで一度に抽出した。１Ｎの塩酸を添加することにより、水相をｐＨ２まで酸性化した。酸性化により白色沈殿物が形成し、これを真空濾過により収集し、空気乾燥させて表題化合物を白色粉末として得た。
【０１４７】
中間体５：工程ｄ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン
【０１４８】
【化４３】
0006377152.tif 000046
【０１４９】
アセトニトリル（３５ｍＬ）中の、６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（３．１７ｇ、８．２５ｍｍｏｌ、中間体５：工程ｃ）の懸濁液に、ＰＯＣｌ3（２．３１ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた白色懸濁液を乾燥チューブ下で２．５時間、還流状態にて加熱した。混合物を室温まで冷却し、２時間静置した。沈殿した固体を真空濾過により収集し、表題化合物を白色固体として得た。
【０１５０】
中間体５：工程ｅ
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン
【０１５１】
【化４４】
0006377152.tif 000047
【０１５２】
密封チューブ内の、トルエン（１５ｍＬ）の６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン（１．４８ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、中間体５：工程ｄ）の懸濁液に、ナトリウムメトキシド（１．９０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた白色懸濁液を１００℃の油浴中で２４時間加熱した。ＮａＨＣＯ3水溶液（１０重量％、２７ｍＬ）を加え、混合物を数分間攪拌し、相分離した。水相をＥｔＯＡｃで二度抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５〜３０％  ＤＣＭ−ヘプタン）により精製して、表題化合物を白色粉末として得た。
【０１５３】
中間体６：工程ａ
（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０１５４】
【化４５】
0006377152.tif 000048
【０１５５】
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．４７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、国際特許出願第２００８０９８１０４号）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を、ドライアイス／アセトニトリル浴中で−４０℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に１．６Ｍ、１０．２ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴加し、混合物を−４０℃で３０分間攪拌した。１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（１．５０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を次に添加し、混合物を５分間攪拌した後、氷／水浴中に移した。１時間後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を添加することにより混合物をクエンチし、水で希釈してＥｔＯＡｃで二度抽出した。次いで、表題化合物を含有する水相を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３〜１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配）により精製し、表題化合物を淡黄色フォームとして得た。
【０１５６】
中間体６：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０１５７】
【化４６】
0006377152.tif 000049
【０１５８】
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の、（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１．９０ｇ、９．８３ｍｍｏｌ、中間体６：工程ａ）及び二酸化マンガン（５．０４ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃の油浴中で、アルゴン下にて２時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した後、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ＤＣＭですすいだ。濾液を濃縮し、表題化合物を茶色粉末として得た。
【０１５９】
中間体７：工程ａ
メチル５−ブロモ−２−（２−フェニルアセトアミド）ベンゾエート
【０１６０】
【化４７】
0006377152.tif 000050
【０１６１】
ＣＨ2Ｃｌ2（９０ｍＬ）中の、メチル２−アミノ−５−ブロモベンゾエート（９．００ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（７．６ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ）の混合物に、４℃にて２−フェニルアセチルクロリド（７．２６ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を滴加した。添加の終了後冷却浴を取り外し、混合物を２７時間攪拌した。出発物質であるメチル２−アミノ−５−ブロモベンゾエートが若干、依然として残っていたことを、ＴＬＣは示した。更に２−フェニルアセチルクロリド（１．８８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（２．２ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩攪拌した。Ｋ2ＣＯ3（水溶液）を加えて有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2により抽出した。合一させた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濾過し、減圧下で濃縮した。ＣＨ3ＣＮ（１００ｍＬ）を加え、沈殿した固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し乾燥させて、表題化合物を得た。濾液を減圧下で濃縮し、固体を濾過してＥｔ2Ｏで洗浄し、乾燥させて更なる表題化合物を得た。
【０１６２】
中間体７：工程ｂ
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０１６３】
【化４８】
0006377152.tif 000051
【０１６４】
メチル５−ブロモ−２−（２−フェニルアセトアミド）ベンゾエート（７．７１ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、中間体７：工程ａ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に、−７８℃にてヘキサン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、４８．７ｍＬ、４８．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えると、色が無色から透明な赤色に変化した。−７８℃の混合物を４時間かけて室温まで温め、この間に色が黄濁色に変化した。反応物を水でクエンチし、３７％  ＨＣｌでｐＨ約５まで酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水及びＥｔ2Ｏで洗浄して空気乾燥させ、表題化合物を得た。一晩放置した後に別の収集物が濾液中で沈殿した。固体を濾過により収集し、水及びＥｔ2Ｏで洗浄し、空気乾燥させて更なる表題化合物を得た。
【０１６５】
中間体７：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン
【０１６６】
【化４９】
0006377152.tif 000052
【０１６７】
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オン（８．５０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、中間体７：工程ｂ）の三塩化ホスホリル溶液（５１ｍＬ、５４７ｍｍｏｌ）を３．５時間、１０７℃で加熱した後、室温まで冷却した。減圧下でＰＯＣｌ3を蒸発させた後、濃ＮＨ4ＯＨ（水溶液）を４℃にて、ｐＨ９となるまで滴加した。沈殿した固体を濾過し水で洗浄して真空下にて一晩５０℃にて乾燥させて表題化合物を得た。
【０１６８】
中間体８：工程ａ
４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０１６９】
【化５０】
0006377152.tif 000053
【０１７０】
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１６．７ｇ、１７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４００ｍＬ）に、ピリジン（２７．６ｍＬ、３４３ｍｍｏｌ）を添加した。次に４−クロロベンゾイルクロリド（２０ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて３日間攪拌した。固体を真空濾過によって除去し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を１Ｎの塩酸、続いて水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濾過し、濃縮して粗表題化合物を無色液体として得、これを精製することなく使用した。
【０１７１】
中間体８：工程ｂ
（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０１７２】
【化５１】
0006377152.tif 000054
【０１７３】
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１０．４ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）（無色透明）に、氷浴中で窒素雰囲気下にて、シリンジによりエチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中に３．０Ｍ、２１．５ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ）を数分間にわたって添加した。添加中に白色沈殿物が形成した。氷浴から混合物を除去して２０分間攪拌した後、氷浴中で再び冷却し、その後４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１０．７ｇ、５３．６ｍｍｏｌ、中間体８：工程ａ）を添加した。得られた白色懸濁液を室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を添加することにより反応物をクエンチし、水で希釈した。混合物を部分的に濃縮してＴＨＦを除去し、ＤＣＭで希釈した。１Ｎの塩酸で、混合物をｐＨ１まで酸性化した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で中和した。相分離し、水相を更にＤＣＭで抽出した。有機抽出物を水で洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濾過し、濃縮して白色固体を得た。ＥｔＯＡｃ：ヘプタンの混合物（１：１、１５０ｍＬ）で粗生成物を粉砕した。沈殿した固体を真空濾過により収集し、ヘプタンで洗浄して表題化合物を得た。
【０１７４】
中間体９：工程ａ
メチル５−ブロモ−２−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）ベンゾエート
【０１７５】
【化５２】
0006377152.tif 000055
【０１７６】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−アミノ−５−ブロモベンゾエート（５ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ）、（２−（ピリジン−２−イル）酢酸塩酸塩（４．５ｇ、２５．９２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０ｇ、２６．３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（８．５ｇ、６５．７７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２０℃にて一晩攪拌した。次に、水（１００ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合一させて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空下にて濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１：５０）のシリカゲルカラム上にアプライし、表題化合物を赤色固体として得た。
【０１７７】
中間体９：工程ｂ
６−ブロモ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン
【０１７８】
【化５３】
0006377152.tif 000056
【０１７９】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル５−ブロモ−２−［２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド］ベンゾエート（３ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、中間体９：工程ａ）及びＭｅＯＮａ（１１．７ｍＬ、３１ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中に２．６４Ｍ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２０℃にて一晩攪拌した。次に、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、水（５０ｍＬ）を残留物に加えた。１Ｍの塩酸により、得られた混合物のｐＨを７に調整した。固体を濾過により収集し、真空下にて乾燥させて表題化合物を白色固体として得、これを更に精製することなく次工程にて使用した。
【０１８０】
中間体９：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン
【０１８１】
【化５４】
0006377152.tif 000057
【０１８２】
１００ｍＬの丸底フラスコに、６−ブロモ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン（２．５４ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、中間体９：工程ｂ）のＰＯＣｌ3溶液（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１２０℃にて３時間攪拌した。次に、水（５０ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチした。得られた溶液を、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合一させて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、表題化合物を白色固体として得た。
【０１８３】
中間体１０：工程ａ
メチル５−ブロモ−２−（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）ベンゾエート
【０１８４】
【化５５】
0006377152.tif 000058
【０１８５】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−アミノ−５−ブロモベンゾエート（５ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ、１００％）、２−（ピリジン−３−イル）酢酸塩酸塩（４．５ｇ、２５．９２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０ｇ、２６．３０ｍｍｏｌ  １００％）及びＤＩＥＡ（８．５ｇ、６５．７７ｍｍｏｌ、１００％）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２０℃にて一晩攪拌した。次に、水（１００ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合一させて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２〜１：１）のシリカゲルカラム上にアプライし、表題化合物を黄色固体として得た。
【０１８６】
中間体１０：工程ｂ
６−ブロモ−３−（ピリジン−３−イル）キノリン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン
【０１８７】
【化５６】
0006377152.tif 000059
【０１８８】
１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル５−ブロモ−２−［２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド］ベンゾエート（３ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、中間体１０：工程ａ）及びＭｅＯＮａ（１１．７ｍＬ、３１ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中に２．６４Ｍ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２０℃にて一晩攪拌した。固体を濾過により収集し、水（３×５ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下にて乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た。
【０１８９】
中間体１０：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（ピリジン−３−イル）キノリン
【０１９０】
【化５７】
0006377152.tif 000060
【０１９１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、６−ブロモ−３−（ピリジン−３−イル）キノリン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン（７００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、中間体１０：工程ｂ）の三塩化リン溶液（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１２０℃にて３時間攪拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。次に、水（２０ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチした。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合一させて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮して粗表題化合物を白色固体として得た。
【０１９２】
中間体１１：工程ａ
メチル２−（２−（ベンジルオキシ）アセトアミド）−５−ブロモベンゾエート
【０１９３】
【化５８】
0006377152.tif 000061
【０１９４】
メチル−２−アミノ−５−ブロモベンゾエート（１５ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２４１ｍＬ）に、０℃でベンジルオキシアセチルクロリド（１２．５ｍＬ、７５．１ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ3Ｎ（２０ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた白色懸濁液を室温で３時間攪拌した。次いで、混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）、続いて水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮し、乾燥させた。粗固体をＭｅＯＨ（９０ｍＬ）で粉砕し、真空下にて乾燥させて表題化合物を白色固体として得た。
【０１９５】
中間体１１：工程ｂ
３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０１９６】
【化５９】
0006377152.tif 000062
【０１９７】
メチル２−（２−（ベンジルオキシ）アセトアミド）−５−ブロモベンゾエート（１５ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、中間体１１：工程ａ）のＴＨＦ溶液（１９８ｍＬ）に、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ、１１９ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて４０分間攪拌した後、更にＫＨＭＤＳ（１９．８ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌を続けた。混合物を水（２２５ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。１Ｎの塩酸で、水層をｐＨ２〜３まで酸性化した。若干の表題化合物が濾液から沈殿し、これを濾過により収集した。次いで、水相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。事前に収集した固体と有機物を合一させて、超音波処理した。溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮し乾燥させ、表題化合物を黄色固体として得た。
【０１９８】
中間体１１：工程ｃ
３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン
【０１９９】
【化６０】
0006377152.tif 000063
【０２００】
アセトニトリル（１１９ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１２．４ｇ、３５．８ｍｍｏｌ、中間体１１：工程ｂ）の懸濁液に、ＰＯＣｌ3（１０ｍＬ、１０７．５ｍｍｏｌ）、続いて２，６−ルチジン（６．２６ｍＬ、５３．７ｍｍｏｌ）を滴加した。懸濁液を１００℃で４時間加熱した後、反応物を室温まで冷却した。固体を濾過し、ＭｅＯＨですすぎ真空下にて乾燥させ、表題化合物を黄褐色固体として得た。
【０２０１】
中間体１１：工程ｄ
（３−（ベンジルオキシ）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【０２０２】
【化６１】
0006377152.tif 000064
【０２０３】
３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（２．５７ｇ、６．７１ｍｍｏｌ、中間体１１：工程ｃ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）を−７８℃まで冷却し、この間に溶液は白色懸濁液になった。次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に１．６Ｍ、５．８７ｍＬ、９．３９ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた暗赤色溶液を１０分間−７８℃にて攪拌した。本混合物に、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（２．２３ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、中間体２：工程ｃ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を４分間にわたり加え、得られた混合物を−７８℃にて２分間攪拌した。次に、ドライアイス／アセトン浴を氷浴と交換し、混合物を更に４５分間攪拌した。次いで、水で反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合一させて乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して濃縮し、乾燥させて粗生成物を得、これをＦＣＣ（４％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して表題化合物を得た。
【０２０４】
中間体１１：工程ｅ
（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【０２０５】
【化６２】
0006377152.tif 000065
【０２０６】
メタノール（２４．６ｍＬ）中の（３−（ベンジルオキシ）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（２．４６ｇ、４．４ｍｍｏｌ、中間体１１：工程ｄ）の混合物に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中に０．５Ｍ、８．８ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を８時間、６５℃で加熱した。次に、前記混合物を室温まで冷却し、濃縮して乾燥させた。水を加え、２Ｎの塩酸により混合物をｐＨ約２まで酸性化した。次に、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合一させて水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及び食塩水で洗浄した。次いで有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）て濾過し、濃縮して乾燥させ、表題化合物を得て、これを更に精製することなく使用した。
【０２０７】
中間体１１：工程ｆ
４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オール
【０２０８】
【化６３】
0006377152.tif 000066
【０２０９】
（３−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（２．５６ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、中間体１１：工程ｅ）のＭｅＯＨ溶液（９７ｍＬ）に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（２４６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を脱気した後、水素雰囲気下に１．５時間配置した。次いで、混合物をＮ2でフラッシュし、セライト（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を濃縮して乾燥させた後ＤＣＭを加え、溶液を濃縮して乾燥させた。得られた固体をオーブン中で乾燥させた。次いで、固体をＦＣＣ（１５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題化合物を得た。
【０２１０】
中間体１１：工程ｇ
４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０２１１】
【化６４】
0006377152.tif 000067
【０２１２】
ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中の、４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−オール（７５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、中間体１１：工程ｆ）の懸濁液に、ピリジン（３９０μＬ、４．８４ｍｍｏｌ）を加えると、反応物は溶液となった。溶液を０℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６８３ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を０℃にて１時間攪拌した後、氷浴を取り外し、更に１時間攪拌を続けた。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６８３ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間室温で攪拌した。溶液を、１Ｎの塩酸（２０ｍＬ）及び氷の混合物の中に注いだ後、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機物を水、続いて飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及び食塩水で洗浄した。水層を合一させ、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合一させて水、続いて飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及び食塩水で洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2及びＥｔＯＡｃ層を合一させて乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して濃縮し、乾燥させた。粗製物質をＦＣＣ（０〜５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、表題化合物を得た。
【０２１３】
中間体１２：工程ａ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール
【０２１４】
【化６５】
0006377152.tif 000068
【０２１５】
塩化イソプロピルマグネシウム／塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中に１．３Ｍ、１９．５ｍＬ、２５．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジにより５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４．１２ｇ、２５．５８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１３０ｍＬ）に０℃で滴加した。１５分後、カニューレにより、ピコリンアルデヒド（２．０ｍＬ、２０．９３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（５５ｍＬ）に、０℃でグリニャール溶液を添加した。反応混合物を０℃にて５分間攪拌した後、１時間室温まで温めた。次に、反応混合物を氷浴中で冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。混合物を食塩水と酢酸エチルとの間で分画した。分離した水相を、更に酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０２１６】
中間体１２：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【０２１７】
【化６６】
0006377152.tif 000069
【０２１８】
１，４−ジオキサン（５２ｍＬ）中の（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１．４１ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、中間体１２：工程ａ）及び二酸化マンガン（３．２４ｇ、３７．２７ｍｍｏｌ）の不均質混合物を、１００℃で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）に通して濾過し、ＤＣＭで洗浄して濃縮し、表題化合物をオフホワイト固体として得た。
【０２１９】
中間体１３：工程ａ
ジエチル２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）マロネート
【０２２０】
【化６７】
0006377152.tif 000070
【０２２１】
ＣｕＩ（０．２６ｇ、１．３７８ｍｍｏｌ）、２−ピコリン酸（０．２４ｇ、１．９６９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１９．２４ｇ、５９．０６１ｍｍｏｌ）を反応容器内で混合し、フラスコを脱気し、アルゴンを再び満たした（３回）。次いで、１，４−ジオキサン、その後マロン酸ジエチル（６ｍＬ、３９．３７４ｍｍｏｌ）及び１−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（３ｍＬ、１９．６８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色懸濁液を室温で４８時間攪拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合一させた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、濃縮して表題化合物を得た。
【０２２２】
中間体１３：工程ｂ
２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）マロン酸
【０２２３】
【化６８】
0006377152.tif 000071
【０２２４】
ジエチル２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）マロネート（５．６ｇ、１７．４８６ｍｍｏｌ、中間体１３：工程）及び３ＭのＮａＯＨ水溶液の混合物を１００℃の油浴中で１時間攪拌し、室温まで冷却して氷水の中に注ぎ、６Ｎの塩酸で酸性化した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させて表題化合物を得た。
【０２２５】
中間体１３：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン
【０２２６】
【化６９】
0006377152.tif 000072
【０２２７】
２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）マロン酸（３．１ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ、中間体１３：工程ｂ）、４−ブロモ−２−メチルアニリン（２．１８ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ3（１０ｍＬ）の混合物を１０５℃にて３時間加熱し、室温まで冷却して減圧下にて濃縮した後、ゆっくりと氷水の中に注いだ。ＮＨ4ＯＨ溶液を加え、塩基性ｐＨ（ｐＨ８〜９）とした。沈殿物を濾過により収集し、Ｈ2Ｏですすいで高真空下で乾燥させた。得られた黄褐色固形分をＤＣＭ中に溶解させてクロマトグラフ処理（ヘプタン／ＤＣＭ）し、表題化合物を得た。
【０２２８】
中間体１３：工程ｄ
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−８−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン
【０２２９】
【化７０】
0006377152.tif 000073
【０２３０】
トルエン（２０ｍＬ）中の、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン（１．９７ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、中間体１３：工程ｃ）及びナトリウムメトキシド（１．１８ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ）の混合物を密封チューブ内で１１０℃にて２４時間加熱し、室温まで冷却してＤＣＭで希釈し、室温で３０分間攪拌してセライト（登録商標）に通して濾過して、ＤＣＭで数回すすいだ。溶媒を減圧下で除去してオフホワイト固体生成物をＭｅＯＨから沈殿させ、濾過して乾燥させ、表題化合物を得た。
【０２３１】
中間体１４：工程ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシ（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２３２】
【化７１】
0006377152.tif 000074
【０２３３】
塩化イソプロピルマグネシウムの溶液（ＴＨＦ中に２．０Ｍ、４０．３ｍＬ、８０．６ｍｍｏｌ）を、シリンジで５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１９．５ｇ、８６．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１２ｍＬ）に２℃で滴加した。３０分後、グリニャール溶液にｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（１２．３ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を、固体として２℃で加えた。反応混合物を１．５時間かけて１０℃まで温めた後、混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。混合物を水と酢酸エチルとの間で分画した。分離した水相を更に酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）て濾過し、濃縮して粗製物を次工程にて使用した。
【０２３４】
中間体１４：工程ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２３５】
【化７２】
0006377152.tif 000075
【０２３６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシ（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１４：工程ａ、１７．８ｇ（４９．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン試薬（３０．０ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）を室温にて加え、混合物を２時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）て濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜６０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により粗生成物を精製し、ＮＭＲで純度９０％の表題化合物を得、これに次工程を続けた。
【０２３７】
中間体１４：工程ｃ
ピペリジン−４−イル（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン
【０２３８】
【化７３】
0006377152.tif 000076
【０２３９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１４：工程ｂ、１６．１ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４５０ｍＬ）にＴＦＡ（３４．４ｍＬ、４４９．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３時間攪拌した。混合物を濃縮し、ロータリーエバポレーター上のＴＦＡの大部分を除去し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物を加えた。沈殿した白色固体を濾過して乾燥させ、次工程にて使用した。
【０２４０】
中間体１４：工程ｄ
１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０２４１】
【化７４】
0006377152.tif 000077
【０２４２】
ピペリジン−４−イル（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（中間体１４：工程ｃ、１４．３ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４２７ｍＬ）にＴＥＡ（３２．１ｍＬ、２３０．９ｍｍｏｌ）、続いて無水酢酸（５．２８ｍＬ、５５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間攪拌して分液漏斗に移し、２ＭのＮａＨ2ＰＯ4溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）て濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により粗生成物を精製し、表題化合物を得た。
【０２４３】
中間体１５：工程ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−２−カルボキサミド
【０２４４】
【化７５】
0006377152.tif 000078
【０２４５】
Ｎ2雰囲気下にて室温で、ピリジン−２−カルボン酸ナトリウム（４．００ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、イミダゾール塩酸塩、（３．１５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）及び１−カルボニルジイミダゾール（５．２６ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中でスラリーにした。次いで、混合物を３０分かけて５２℃まで温めた。反応混合物が約５０℃に達した際に、二酸化炭素の放出が見られた。次いで、約２時間にわたり混合物を５２℃で攪拌した。次いで、反応物を室温まで冷却した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．５４ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと、約１５分にわたり何度かに分けて添加すると、各添加後に穏やかな発熱が見られた。内容物を室温で一晩攪拌した。その後、脱イオン水（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（２５ｍＬ）を反応混合物に加えた。６Ｍの塩酸水溶液を滴加し、水層をおよそｐＨ１まで酸性化した。次に有機相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合一させた有機物を２Ｍの塩酸で洗浄して分離した後、酸性層をジクロロメタンで２回抽出した。合一させた有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した後ＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過し、減圧下での蒸留により溶媒を除去し、表題化合物を得た。
【０２４６】
中間体１５：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノン
【０２４７】
【化７６】
0006377152.tif 000079
【０２４８】
丸底フラスコに５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（６．６６ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）、続いてテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）をＮ2雰囲気下にて加えた。氷水浴中で内容物を０℃まで冷却した。ＥｔＭｇＢｒ（３．０ＭのＴＨＦ溶液、１３．３ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）を、シリンジにより約５分間にわたりゆっくりと添加した後氷浴を取り除き、内容物を温めて約３０分間室温にて攪拌した。次に、容器を０℃まで再度冷却し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−２−カルボキサミド（３．０９ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、中間体１５：工程ａ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を反応容器内にカニューレで入れた。内容物を０℃で攪拌した後室温までゆっくりと温め、その後油浴中にて４０℃まで加熱して、当該温度にて約３６時間、攪拌しながら加熱した。次に内容物を０℃まで冷却して飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈して分液漏斗に移した。水層を分離してＥｔＯＡｃで２回抽出した後、合一させた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過し、その後減圧下にて蒸留し、琥珀色の油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％  ＤＣＭ／（ＤＣＭ中に１０％の２Ｍ  ＮＨ3  ＭｅＯＨ））により粗生成物を精製し、表題化合物を得た。
【０２４９】
中間体１６：工程ａ
（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０２５０】
【化７７】
0006377152.tif 000080
【０２５１】
参照文献国際特許出願第２００８／９８１０４号に従い、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを調製した。１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（９ｇ、１０８．３ｍｍｏｌ）を入れた２Ｌのフラスコに、ＴＨＦ（１５００ｍＬ）を加えて溶液を−４０℃まで冷却した。この無色均一溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に２．５Ｍ、４５ｍＬ、１１２．５ｍｍｏｌ）を滴加し、これから直ちに暗褐色の粘稠混合物を得た。この混合物を６０分間−１０℃〜−２０℃で保持した後、２，４−ジメチルチアゾール−５−カルバルデヒド（１７．２ｇ、ＴＨＦ  ２００ｍＬ中に１２１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をカニューレを通して導入した。アルデヒドを添加すると、反応物を室温まで温めた。３時間後、ＮＨ4Ｃｌ水溶液の飽和水溶液の中に反応物を注ぐことにより反応物をクエンチした。水性部分をＥｔＯＡｃで数回（７×４００ｍＬ）にわたり抽出した。合一させた有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過し、濃縮して茶色油を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（５０％アセトン及び１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭまで増加する、１０％アセトン−ＤＣＭ）により、表題化合物を琥珀色の固体として得た。
【０２５２】
中間体１６：工程ｂ
（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン
【０２５３】
【化７８】
0006377152.tif 000081
【０２５４】
（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（１０．５ｇ、４６．８ｍｍｏｌ、中間体１６：工程ａ）を入れた５００ｍＬのフラスコに１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）を加え、内容物を温めて均一溶液を形成した。活性ＭｎＯ2（１８ｇ、２０７ｍｍｏｌ）を加え、暗褐色混合物を、Ｎ2雰囲気下にてアルミニウム加熱マントル中で加熱して還流させた。１．５時間後、内容物を高温のまま、セライト（登録商標）に通して濾過し、温かいＴＨＦですすいだ。得られた薄オレンジ色の溶液を濃縮し、シリカゲルカラム（２５％アセトン−ＤＣＭ）に通して表題化合物を薄オレンジ色固体として得た。
【０２５５】
中間体１７：工程ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，４−トリメチルチアゾール−５−カルボキサミド
【０２５６】
【化７９】
0006377152.tif 000082
【０２５７】
２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボン酸（２．５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を入れたフラスコにＤＣＭ（７５ｍＬ）を加え、懸濁液を得た。ＤＭＦ（３ｍＬ）を加え、均一溶液を得た。次に、カルボニルジイミダゾール（２．８４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を導入して混合物を室温で２時間攪拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンＨＣｌ（１．９ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を次に添加し、混合物を１８時間室温で攪拌し、１８時間後、反応混合物を水及び１ＮのＮａＯＨ水溶液で希釈して水性部分をＤＣＭで抽出した（４×５０ｍＬ）。合一させた有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（１０％  ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭから４０％  ＥｔＯＡｃまで増加）により、表題化合物を無色の油として得た。
【０２５８】
中間体１７：工程ｂ
（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０２５９】
【化８０】
0006377152.tif 000083
【０２６０】
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３９０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を入れたフラスコにＴＨＦ（８ｍＬ）を加え、溶液を０℃まで冷却した。この溶液に塩化イソプロピルマグネシウム−ＬｉＣｌ錯体（ＴＨＦ中に１．３Ｍ、２．５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を加え、白色懸濁液を得た。反応混合物を０℃の浴で３０分間攪拌した後、Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，４−トリメチルチアゾール−５−カルボキサミド（５５０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、中間体１７：工程ａ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を導入した。反応混合物を５０℃にて１８時間攪拌し、室温まで冷却して飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。水性部分をＤＣＭで抽出し（４×５０ｍＬ）、合一させた有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（２５％  ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭから５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭまで増加）により、表題化合物を琥珀色の固体として得た。
【０２６１】
中間体１８：工程ａ
（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０２６２】
【化８１】
0006377152.tif 000084
【０２６３】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（４ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ、中間体７：工程ｃ）を入れたフラスコに、ＴＨＦ（２００ｍＬ）を加えて均質な透明溶液を得た。溶液をドライアイス浴中で冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、４．２５ｍＬ、１０．６３ｍｍｏｌ）を加えると、即座に赤褐色の混合物を得た。２分後、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（１．７５ｇ、１０ｍＬのＴＨＦ中に１４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えると、反応混合物は淡黄色となった。−７８℃の浴を０℃の氷浴で取り換え、４０分後、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した（４×１００ｍＬ）。合一させた有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過し、濃縮した。得られた固体をＥｔ2Ｏで粉砕し、表題化合物をオフホワイト粉末として得た。
【０２６４】
中間体１８：工程ｂ
（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０２６５】
【化８２】
0006377152.tif 000085
【０２６６】
（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（５２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、中間体１８：工程ａ）を入れたフラスコに、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）、続いて二酸化マンガン（４７５ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３．２５時間、還流加熱し、その後、内容物を温かいまま、セライト（登録商標）パッドに通して濾過し、セライト（登録商標）パッドを温かいＴＨＦですすいだ。廃液を減圧下にて濃縮し、表題化合物をオフホワイトフォームとして得た。
【０２６７】
中間体１９：工程ａ
６−ブロモ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オール
【０２６８】
【化８３】
0006377152.tif 000086
【０２６９】
密封チューブ内の２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（３．０１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−３−フェニルプロパン−２−オン（３．１１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及びＥａｔｏｎ試薬（９．３ｍＬ）の混合物を、１００℃にて４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却させて水をゆっくりと加え、混合物を約１５分間激しく撹拌した。沈殿した固体を濾過により収集して水で洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。
【０２７０】
中間体１９：工程ｂ
６−ブロモ−４−クロロ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン
【０２７１】
【化８４】
0006377152.tif 000087
【０２７２】
６−ブロモ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オール（８．２９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、中間体１９：工程ａ）の三塩化ホスホリル溶液（２５ｍＬ、２６９ｍｍｏｌ）を１１０℃にて２時間加熱し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン及び氷水を加え、混合物を４℃にて、濃ＮＨ4ＯＨでｐＨ約１０となるまで塩基性化した。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合一させた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲルカラム、ヘプタン中に２〜９％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
【０２７３】
中間体２０：工程ａ
６−ヨード−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オール
【０２７４】
【化８５】
0006377152.tif 000088
【０２７５】
密封チューブ内の２−アミノ−５−ヨード安息香酸（５．２０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−３−フェニルプロパン−２−オン（３．９５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）及びＥａｔｏｎ試薬（１２ｍＬ）の混合物を、１００℃にて２時間加熱した。１，１，１−トリフルオロ−３−フェニルプロパン−２−オン（１．６０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を更に加え、混合物を更に２時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却して氷水を加え、混合物を約２０分、激しく撹拌した。５０％  ＮａＯＨ水溶液及び濃ＮＨ4ＯＨ溶液を、ｐＨ９となるまで加えた。結果として形成した暗褐色のゴム状物質をＤＣＭで希釈すると、濾過により収集した固体沈殿物をもたらした。固体を水及びＥｔ2Ｏで洗浄して空気乾燥させ、表題化合物を得た。
【０２７６】
中間体２０：工程ｂ
４−クロロ−６−ヨード−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン
【０２７７】
【化８６】
0006377152.tif 000089
【０２７８】
６−ヨード−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オール（１．５４ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、中間体２０：工程ａ）の三塩化ホスホリル溶液（５ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）を、１１０℃にて１時間４５分加熱した後、室温まで冷却した。氷水を加え、混合物を５０％  ＮａＯＨ水溶液及び濃ＮＨ4ＯＨにより、ｐＨ９となるまで４℃にて塩基性化した。沈殿した固体を濾過し、水及びＥｔ2Ｏで洗浄して乾燥させ、表題化合物を得た。濾液を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合一させた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲルカラム、ヘプタン中に０〜５％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物とデスヨード副生成物の４−クロロ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリンの混合物（粘性油として約８：１の比）を得、一晩固形化させた。
【０２７９】
中間体２１
ｔｅｒｔ−ブチル４−ニコチノイルピペリジン−１−カルボキシレート
【０２８０】
【化８７】
0006377152.tif 000090
【０２８１】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の、ピペリジン−４−イル（ピリジン−３−イル）メタノン塩酸塩（３９７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７１０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１．２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）の混合物を３日間攪拌した後、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、ヘプタン中に５０〜７０％  ＥｔＯＡｃ）により残留物を精製し、表題化合物を透明油として得た。
【０２８２】
中間体２２：工程ａ
（３−クロロフェニル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン
【０２８３】
【化８８】
0006377152.tif 000091
【０２８４】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１．２３ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、中間体２：工程ｂ）のＴＨＦ溶液（１２ｍＬ）に、４℃でＴＨＦ（１２．７ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍの（３−クロロフェニル）マグネシウムブロミドを加えた。混合物を、４℃〜室温で一晩攪拌し、ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合一させた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ（０〜７０％））により精製し、表題化合物を油として得、これを静置して固形化させた。
【０２８５】
中間体２２：工程ｂ
（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【０２８６】
【化８９】
0006377152.tif 000092
【０２８７】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（４２２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、中間体７：工程ｃ）及び（３−クロロフェニル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（３４０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、中間体２２：工程ａ）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）に、−７８℃にてヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、１．１４ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃〜１０℃にて２時間攪拌した後、ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合一させた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濾過し、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲルカラム、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ（３０〜４０％））により精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０２８８】
中間体２３：工程ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド
【０２８９】
【化９０】
0006377152.tif 000093
【０２９０】
ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中の、２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（１．０３ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８００ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）及びＮ’（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン塩酸塩（ＥＤＣＩ、１．３５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液にＥｔ3Ｎ（１．９０ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を加えると、混合物は直ちに透明になった。室温で一晩撹拌後、ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）を添加した。しばらくの間混合物を激しく撹拌した後、白色固体を濾過した。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合一させた有機相を食塩水で洗浄し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出した。有機相を合一させて乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ（４０〜７０％））により精製し、表題化合物を透明油として得た。
【０２９１】
中間体２３：工程ｂ
（３−クロロフェニル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン
【０２９２】
【化９１】
0006377152.tif 000094
【０２９３】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（中間体２：工程ｂ）の代わりに、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド（中間体２３：工程ａ）を使用して、中間体２２：工程ａに記載する手順に従い表題化合物を調製した。
【０２９４】
中間体２４
（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０２９５】
【化９２】
0006377152.tif 000095
【０２９６】
（３−クロロフェニル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（中間体２２：工程ａ）の代わりに（３−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノンを使用して、中間体２２：工程ｂに記載する手順に従い表題化合物を調製した。
【０２９７】
中間体２５：工程ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド
【０２９８】
【化９３】
0006377152.tif 000096
【０２９９】
ＣＨ2Ｃｌ2（３５ｍＬ）中の、４−ピコリン酸（３．００ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（４．７４ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を約４０分間攪拌すると、懸濁液は透明溶液になった。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．８５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を室温にて２２時間攪拌した。水を加え、有機層を分離して水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合一させた有機層を水で一度洗浄し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出した。有機相を合一させて乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲルカラム、１００％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物を透明油として得た。
【０３００】
中間体２５：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン
【０３０１】
【化９４】
0006377152.tif 000097
【０３０２】
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２．２ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１３ｍＬ）を入れた、ヒートガンで乾燥させたフラスコに、−７８℃にてヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、１８．５ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で４０分間撹拌した後、純粋なクロロトリエチルシラン（４．９ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと導入した。混合物を−７８℃にて１時間攪拌した。ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、１８ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を加えると、攪拌が非常に困難になった。冷却浴を外し、しばらくの間攪拌を続けた後、温度は約１０℃に達した。前記混合物を−７８℃まで再度冷却し、カニューレを介してＮ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（３．８２ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、中間体２５：工程ａ）のＴＨＦ溶液（２８ｍＬ）を加え、攪拌を停止した。冷却浴を取り外し、４０分間攪拌を続けた後に室温まで達した。数滴のＭｅＯＨで反応物をクエンチした。食塩水を加えて有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2により抽出した。合一させた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濾過し、濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ（５０〜１００％）、次いでＣＨ2Ｃｌ2中のＭｅＯＨ（５〜１０％））により精製し、表題化合物をオフホワイト固体として得た。
【０３０３】
中間体２５：工程ｃ
（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０３０４】
【化９５】
0006377152.tif 000098
【０３０５】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（１．４６ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、中間体７：工程ｃ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン（７７８ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、中間体２５：工程ｂ）のＴＨＦ溶液（６５ｍＬ）に、−７８℃にてヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、３．９０ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃から室温にて一晩攪拌した後、混合物をＮＨ4Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合一させた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濾過し、濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲルカラム、１００％  ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨ2Ｃｌ2中のＭｅＯＨ（５〜１０％））、次いで逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）により精製し、表題化合物を得た。
【０３０６】
中間体２６
（４−ブチル−２−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０３０７】
【化９６】
0006377152.tif 000099
【０３０８】
表題化合物を、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール（中間体２５：工程ｃ）を形成した反応からの副生成物として単離した。
【０３０９】
中間体２７
（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−２−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０３１０】
【化９７】
0006377152.tif 000100
【０３１１】
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン（中間体２５：工程ｂ）の代わりにピリジン−２−イル（ピリジン−４−イル）メタノンを使用して、中間体２５：工程ｃに記載されている手順に従い表題化合物を調製した。
【０３１２】
中間体２８：工程ａ
２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド
【０３１３】
【化９８】
0006377152.tif 000101
【０３１４】
４−ピコリン酸の代わりに２−フルオロイソニコチン酸を使用して、中間体２５：工程ａに記載する手順に従い表題化合物を調製した。
【０３１５】
中間体２８：工程ｂ
（２−フルオロピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノン
【０３１６】
【化９９】
0006377152.tif 000102
【０３１７】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（中間体２５：工程ａ）の代わりに、２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（中間体２８：工程ａ）を使用して、中間体２５：工程ｂに記載する手順に従い表題化合物を調製した。
【０３１８】
中間体２９
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３１９】
【化１００】
0006377152.tif 000103
【０３２０】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（１７４ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、中間体７：工程ｃ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−ニコチノイルピペリジン−１−カルボキシレート（１４３ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、中間体２１）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、−７８℃にてヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、０．４７ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃〜０℃にて３時間攪拌した後、ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合一させた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濾過し、濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、ヘプタン中にＥｔＯＡｃ（５０〜７０％））により精製して、表題化合物を固体として得た。
【０３２１】
中間体３０
（４−クロロフェニル）（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メタノン
【０３２２】
【化１０１】
0006377152.tif 000104
【０３２３】
Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，４−トリメチルチアゾール−５−カルボキサミド（５１０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、中間体１７：工程ａ）を入れたフラスコに、ＴＨＦ（１８ｍＬ）を加え、溶液を０℃まで冷却した。この溶液に（４−クロロフェニル）マグネシウムクロリド（ジエチルエーテル中に１Ｍ、３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。均質な黄色混合物が得られ、これを１５分間にわたり室温まで温めた。２時間後、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した（４×５０ｍＬ）。合一させた有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過し、濃縮して乾燥させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（１００％  ＤＣＭから１０％  ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭまで増加）により、表題化合物を白色固体として得た。
【０３２４】
中間体３１：工程ａ
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−フェニルアセトアミド
【０３２５】
【化１０２】
0006377152.tif 000105
【０３２６】
２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、４−ブロモアニリン（１７．１ｇ、９９．４２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０ｇ、２９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）を入れた。次に、２−フェニルアセチルクロリド（１８．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴加し、得られた溶液を室温で６時間攪拌した。固体を濾過して取り除き、濾液を真空下にて濃縮した。粗生成物を酢酸エチルからの再結晶により精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０３２７】
中間体３１：工程ｂ
６−ブロモ−２−クロロ−３−フェニルキノリン
【０３２８】
【化１０３】
0006377152.tif 000106
【０３２９】
５０ｍＬの丸底フラスコ内に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．１５ｇ、２９．４５ｍｍｏｌ）及び三塩化ホスホリル（２０．３ｇ、１３２．７ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を０℃まで冷却した。次に、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−フェニルアセトアミド（５．７ｇ、１７．８７ｍｍｏｌ、中間体２３：工程ａ）を数回に分けて加えた。得られた溶液を８０℃にて５時間加熱した後真空下にて濃縮し、続いてＨ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合一させた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＦＣＣ（１：１０  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
【０３３０】
中間体３２：工程ａ
メチル５−ブロモ−２−（２−（２−クロロフェニル）アセトアミド）ベンゾエート
【０３３１】
【化１０４】
0006377152.tif 000107
【０３３２】
２−フェニルアセチルクロリドの代わりに２−クロロフェニルアセチルクロリドを使用して、中間体７：工程ａで記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
【０３３３】
中間体３２：工程ｂ
６−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０３３４】
【化１０５】
0006377152.tif 000108
【０３３５】
５−ブロモ−２−（２−フェニルアセトアミド）ベンゾエートの代わりにメチル５−ブロモ−２−（２−（２−クロロフェニル）アセトアミド）ベンゾエート（中間体３２：工程ａ）を使用して、中間体７：工程ｂで記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
【０３３６】
中間体３２：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン
【０３３７】
【化１０６】
0006377152.tif 000109
【０３３８】
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−フェニルキノリン−２（１Ｈ）−オンの代わりに６−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体３２：工程ｂ）を使用して、中間体７：工程ｃで記載した手順を用いて表題化合物を調製した。
【０３３９】
実施例１ａ：１−（４−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０３４０】
【化１０７】
0006377152.tif 000110
【０３４１】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン（４０９．８ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ、中間体５：工程ｅ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に１．６Ｍ、０．５８５ｍＬ、０．９３７ｍｍｏｌ）を１分間にわたり−７８℃で加えた。１分後、１−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン（２３１．４ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ、中間体１：工程ｃ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を、カニューレを介して加えた。混合物を、−７８℃で１０分間攪拌した後氷浴に移し、４５分間攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えることにより反応混合物をクエンチし、水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濾過し、濃縮して乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜８％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により残留物を精製し、目標化合物を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４２】
１−（４−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノンをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、ＥｔＯＨ）により精製し、２つのエナンチオマーを得た。実施例１ｂ：（キラルカラムから溶出する第１のエナンチオマー）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，１．２：１の回転異性体の混合物、マイナーな回転異性体のピークを*でマークした）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１６*（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８５*（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２*（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５９〜７．６６（ｍ，４Ｈ），７．５４〜７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４１〜７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，１Ｈ），４．６１*（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６*（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．２７*（ｓ，３Ｈ），３．１１〜３．２４*（ｍ，１Ｈ），２．９４〜３．０４（ｍ，１Ｈ），２．５６〜２．７０（ｍ，３Ｈ），２．４０〜２．５６（ｍ，３Ｈ），２．２５〜２．３８（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）*，２．０３（ｓ，３Ｈ），１．１３〜１．４４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７３．２［Ｍ＋Ｈ］+、及び実施例１ｃ（キラルカラムから溶出する第２のエナンチオマー）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，１．２：１の回転異性体の混合物、マイナーな回転異性体のピークを*でマークした）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１６*（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８４*（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１*（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５８〜７．６５（ｍ，４Ｈ），７．５２〜７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４０〜７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２９〜７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，６Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４*（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２６*（ｓ，３Ｈ），３．１２〜３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９２〜３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．５７〜２．７４（ｍ，２Ｈ），２．３９〜２．５５（ｍ，３Ｈ），２．２２〜２．３９（ｍ，２Ｈ），２．０４*（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．１２〜１．４６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４３】
実施例２ａ：６−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−４−カルボニトリル
【０３４４】
【化１０８】
0006377152.tif 000111
【０３４５】
丸底フラスコに、１−（４−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１５８ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、実施例１ａ）、Ｚｎ（ＣＮ）2（５８．３ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（３７．９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、亜鉛ナノ粉末（５．４ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、及びジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（Ｘ−Ｐｈｏｓ、２７．１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコを脱気し、アルゴンを再度満たした（３サイクル）。次にジメチルアセトアミド（１．４ｍＬ、アルゴンで３０分間スパージした）を加え、混合物を１２０℃で４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。２ＭのＮＨ4ＯＨ水溶液、水、及び飽和ＮａＣｌ水溶液で濾液を順次洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濾過し、濃縮して乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１〜８％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により残留物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４６】
６−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−４−カルボニトリルをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、ＥｔＯＨ）により精製し、２つのエナンチオマーを得た。実施例２ｂ（キラルカラムから溶出する第１のエナンチオマー）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，１．１：１の回転異性体の混合物、マイナーな回転異性体のピークを*でマークした）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２４*（ｓ，１Ｈ），７．８４〜７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７１〜７．８４（ｍ，６Ｈ），７．６３〜７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４３〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２９〜７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１４．６５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９*（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６*（ｓ，６Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８〜３．８０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２７*（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，１Ｈ），３．１３〜３．２２*（ｍ，１Ｈ），３．１０*（ｓ，１Ｈ），２．９３〜３．０４（ｍ，１Ｈ），２．５８〜２．７１（ｍ，１Ｈ），２．２３〜２．５７（ｍ，５Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．１２〜１．４７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６４．２［Ｍ＋Ｈ］+、及び実施例２ｃ：（キラルカラムから溶出する第２のエナンチオマー）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，１．１：１の回転異性体の混合物、マイナーな回転異性体のピークを*でマークした）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２４*（ｓ，１Ｈ），７．８８〜７．９０*（ｍ，１Ｈ），７．８５〜７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７１〜７．８３（ｍ，６Ｈ），７．６４〜７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４２〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３１〜７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０*（ｄ，Ｊ＝１４．１５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，６Ｈ），３．９４*（ｄ，Ｊ＝１４．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８〜３．８０（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．２７*（ｓ，３Ｈ），３．１３〜３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９６〜３．０５*（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．８４*（ｓ，１Ｈ），２．５８〜２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２２〜２．５７（ｍ，５Ｈ），２．０５*（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．１７〜１．４５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４７】
実施例３ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０３４８】
【化１０９】
0006377152.tif 000112
【０３４９】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン（３８３ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ、中間体５：工程ｅ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に１．６Ｍ、０．５４７ｍＬ、０．８７６ｍｍｏｌ）を１分間にわたり−７８℃で加えた。５分後、（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（１７６ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ、中間体６、工程ｂ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を、カニューレを介して加えた。混合物を、−７８℃で５分間攪拌した後氷浴に移し、３０分間攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えることにより反応混合物をクエンチし、水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機相を水で２回洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１〜７％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により残留物を精製し、目標化合物を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５０】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールをキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＣ、７５％  ＣＯ2、２５％（０．２％イソプロピルアミン−２−プロパノール））により精製し、２つのエナンチオマーを得た。次いで、プラグシリカゲルカラム（０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）上で、エナンチオマーを更に、個々に精製した。実施例３ｂ：（キラルカラムから溶出する第１のエナンチオマー）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８２〜８．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０〜７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６１〜７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２６〜７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２９．２［Ｍ＋Ｈ］+、及び実施例３ｃ：（キラルカラムから溶出する第２のエナンチオマー）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７９〜８．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１〜７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６１〜７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２６〜７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５１】
実施例４ａ：６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−４−カルボニトリル
【０３５２】
【化１１０】
0006377152.tif 000113
【０３５３】
丸底フラスコに、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（９６．６ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、実施例３ａ）、Ｚｎ（ＣＮ）2（３８．６ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２５．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、亜鉛ナノ粉末（３．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、及びジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（Ｘ−Ｐｈｏｓ、１８．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコを脱気し、アルゴンを再度満たした（３サイクル）。次にジメチルアセトアミド（１．８ｍＬ、アルゴンで３０分間スパージした）を加え、混合物を１２０℃で９時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。２ＭのＮＨ4ＯＨ水溶液、水、及び飽和ＮａＣｌ水溶液で濾液を順次洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濾過し、濃縮した。転換率を向上させるために、粗生成物を、上に記載した通りに更に４．５時間、反応条件に再びさらした後、前述の通りに進めた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜８％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により、残留物を部分的に精製した後、ＲＰ−ＨＰＬＣ（１０〜９０％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．１％  ＴＦＡ）により更に精製した。ＨＰＬＣのフラクションを塩基性化し（飽和ＮａＨＣＯ3水溶液）、部分的に濃縮してＤＣＭで抽出した（３回）。有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１９．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５４】
６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−４−カルボニトリルをキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＩＣ、９０％  ＣＯ2、１０％（０．２％イソプロピルアミン−ＥｔＯＨ））により精製し、２つのエナンチオマーを得た。プラグシリカゲルカラム（０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）上で、エナンチオマーを更に精製した。実施例４ｂ：（キラルカラムから溶出する第１のエナンチオマー）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２７〜８．３１（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７７〜７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７３〜７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６６〜７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２０．２［Ｍ＋Ｈ］+、及び実施例４ｃ（キラルカラムから溶出する第２のエナンチオマー）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７７〜７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７３〜７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６６〜７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５５】
実施例５：（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０３５６】
【化１１１】
0006377152.tif 000114
【０３５７】
１００ｍＬの丸底フラスコ内に、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（ピリジン−２−イル）キノリン（３８０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、中間体９：工程ｃ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を入れた。この後にｎ−ＢｕＬｉ（０．４３ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ、ヘキサン中に３．０Ｍ）の滴加を、−７８℃にて攪拌しながら行った。得られた溶液を−７８℃にて３０分間攪拌した。これに、５−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１９９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、中間体８：工程ｂ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を、−７８℃で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を更に２時間、室温で攪拌しながら反応させた。次いで、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチした。得られた混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［（１＃ｗａｔｅｒｓ−２７６７−１）：カラム、Ｓｕｎｆｉｒｅ  ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍ；移動相、水及びＭｅＯＨ中のＴＦＡ（０．０５％）（４５％  ＭｅＯＨから６５％まで１０分間にて）；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ］により精製し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４９５［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3＋Ｄ2Ｏ）δ  ８．８６−８．６９（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４０（ｂｒ．ｓ．，０．５Ｈ），８．２５（ｂｒ．ｓ．，０．５Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．７０（ｂｒ．ｓ．，０．５Ｈ），６．６５（ｂｒ．ｓ．，０．５Ｈ），３．５９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。
【０３５８】
実施例６：（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（ピリジン−３−イル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０３５９】
【化１１２】
0006377152.tif 000115
【０３６０】
窒素不活性雰囲気をパージして維持した１００ｍＬの丸底フラスコ内に、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（ピリジン−３−イル）キノリン（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、中間体１０：工程ｃ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を入れた。この後にｔ−ＢｕＬｉ（０．８５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ、ペンタン中に１．６Ｍ）を、−７８℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を−７８℃にて３０分間攪拌した。これに、５−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１２１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、中間体８、工程ｂ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を、−７８℃で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を−７８℃にて３０分間攪拌した。更に３０分間、−４０℃にて、得られた溶液を攪拌しながら反応させた。得られた溶液を、室温で一晩攪拌しながら反応させた。次いで、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合一させて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空下にて濃縮した。粗生成物を、フラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製し［（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、シリカゲル；移動相、水及びＣＨ3ＣＮ中のＴＦＡ（０．０５％）（２２％  ＣＨ3ＣＮから最大４４％、１０分以内）：検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ］、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４９５［Ｍ＋Ｈ］+及び５１７［Ｍ＋Ｎａ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．７８−８．６２（ｍ，２Ｈ），８．３９−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９７−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３６１】
実施例７ａ：｛４−クロロ−２−メトキシ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］キノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
【０３６２】
【化１１３】
0006377152.tif 000116
【０３６３】
４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、中間体１１：工程ｇ）、（４−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で３回スパージした。本混合物に１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）を加え、懸濁液を窒素でパージした。得られた溶液を６５℃で１５時間加熱した。反応物を室温まで冷却して濃縮し、乾燥させた。残留物をＤＭＳＯ中に溶解させて濾過し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）により精製した。酸性フラクションをＥｔＯＡｃで希釈することにより中和し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、続いて水で洗浄した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）て濾過し、濃縮して乾燥させて表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．７９−８．７６（ｍ，１Ｈ），８．２４−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．０５−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ4Ｓ質量計算値、６０２．１；ｍ／ｚ実測値、６０３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６４】
ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８  １００Å、５μＭカラム、移動相：３５〜１００％アセトニトリル／水＋０．２５％重炭酸アンモニウム）と、続いてＦＣＣ（０〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）と、を行うことにより、｛４−クロロ−２−メトキシ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］キノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールを精製し、２つのエナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマーは実施例７ｂであった：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．８１−８．７７（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．０６（ｍ，２Ｈ），８．０６−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ4Ｓ質量計算値、６０２．１；ｍ／ｚ実測値、６０３．２［Ｍ＋Ｈ］+、第２の溶出エナンチオマーは実施例７ｃであった：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．８０−８．７７（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．０５−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ4Ｓ質量計算値、６０２．１；ｍ／ｚ実測値、６０３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６５】
実施例８：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール・ＴＦＡ
【０３６６】
【化１１４】
0006377152.tif 000117
【０３６７】
（４−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸の代わりに１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して、実施例７ａに記載した手順を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０６（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ20ＣｌＦ3Ｎ6Ｏ2質量計算値、５２８．１；ｍ／ｚ実測値、５２９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６８】
実施例９ａ：５−（４−クロロ−６−｛ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−メトキシキノリン−３−イル）ピリミジン−２−カルボニトリル・ＴＦＡ
【０３６９】
【化１１５】
0006377152.tif 000118
【０３７０】
（４−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸の代わりに５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−カルボニトリルを使用して、実施例７ａに記載した手順を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．０６−９．０２（ｍ，３Ｈ），８．８４−８．７９（ｍ，１Ｈ），８．３３−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ17ＣｌＦ3Ｎ7Ｏ2質量計算値、５５１．１；ｍ／ｚ実測値、５５２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７１】
ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＣＥＬ  ＯＤ  ２０μＭ  Ｄａｉｃｅｌカラム、移動相：１００％  ＥｔＯＨ）と、続いてＦＣＣ（０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）と、を行うことにより、５−（４−クロロ−６−｛ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−メトキシキノリン−３−イル）ピリミジン−２−カルボニトリルを精製し、２つのエナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマーは実施例９ｂであった：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．０５（ｓ，２Ｈ），８．７７（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ17ＣｌＦ3Ｎ7Ｏ2質量計算値、５５１．１；ｍ／ｚ実測値、５５２．２［Ｍ＋Ｈ］+、第２の溶出エナンチオマーは実施例９ｃであった：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．０５（ｓ，２Ｈ），８．８０−８．７６（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ17ＣｌＦ3Ｎ7Ｏ2質量計算値、５５１．１；ｍ／ｚ実測値、５５２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７２】
実施例１０：（４−クロロ−２−メトキシ−３−ピリミジン−５−イルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール・ＴＦＡ
【０３７３】
【化１１６】
0006377152.tif 000119
【０３７４】
（４−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸の代わりにピリミジン−５−イルボロン酸を使用して、実施例７ａに記載した手順を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，２Ｈ），８．８４−８．８１（ｍ，１Ｈ），８．３２−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０３−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０９（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ18ＣｌＦ3Ｎ6Ｏ2質量計算値、５２６．１；ｍ／ｚ実測値、５２７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７５】
実施例１１：｛４−クロロ−２−メトキシ−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］キノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール・ＴＦＡ
【０３７６】
【化１１７】
0006377152.tif 000120
【０３７７】
（４−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸の代わりに（３−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸を使用して、実施例７ａに記載した手順を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．８４−８．８１（ｍ，１Ｈ），８．３０−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．０６−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．０７（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ4Ｓ質量計算値、６０２．１；ｍ／ｚ実測値、６０３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３７８】
実施例１２：Ｎ−［３−（４−クロロ−６−｛ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−メトキシキノリン−３−イル）フェニル］メタンスルホンアミド・ＴＦＡ
【０３７９】
【化１１８】
0006377152.tif 000121
【０３８０】
（４−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸の代わりに（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸を使用して、実施例７ａに記載した手順を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．８５−８．８１（ｍ，１Ｈ），８．２７−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０７（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ23ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ4Ｓ質量計算値、６１７．１；ｍ／ｚ実測値、６１８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８１】
実施例１３：｛４−クロロ−２−メトキシ−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］キノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール・ＴＦＡ
【０３８２】
【化１１９】
0006377152.tif 000122
【０３８３】
（４−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸の代わりに（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）ボロン酸を使用して、実施例７ａに記載した手順を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．１９−９．１５（ｍ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．９１−８．８７（ｍ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ21ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ4Ｓ質量計算値、６０３．１；ｍ／ｚ実測値、６０４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８４】
実施例１４ａ：［４−クロロ−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−メトキシキノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール・ＴＦＡ
【０３８５】
【化１２０】
0006377152.tif 000123
【０３８６】
４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、中間体１１：工程ｇ）、（５−クロロチオフェン−２−イル）ボロン酸（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（９ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で３回スパージした。本混合物に１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）及び水（０．１７ｍＬ）を加え、懸濁液を窒素でパージした。得られた溶液を６５℃で１５時間加熱した。次いで、混合物を７５℃で６時間加熱した後、室温まで冷却した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈して水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して濃縮し、乾燥させた。粗製物質を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）により精製し、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．８４−８．８１（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０４（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ17Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏ2Ｓ質量計算値、５６４．０；ｍ／ｚ実測値、５６５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８７】
ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８  １００  Å、５μＭカラム、移動相：３５〜１００％アセトニトリル／水＋０．２５％重炭酸アンモニウムにより［４−クロロ−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−メトキシキノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールを精製し、２つのエナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマーは実施例１４ｂであった：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．７９−８．７７（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．３６−６．３４（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ17Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏ2Ｓ質量計算値、５６４．０；ｍ／ｚ実測値、５６５．０［Ｍ＋Ｈ］+、第２の溶出エナンチオマーは実施例１４ｃであった：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．８０−８．７６（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．３４（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ17Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏ2Ｓ質量計算値、５６４．０；ｍ／ｚ実測値、５６５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３８８】
実施例１５：［４−クロロ−２−メトキシ−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール・ＴＦＡ
【０３８９】
【化１２１】
0006377152.tif 000124
【０３９０】
（５−クロロチオフェン−２−イル）ボロン酸の代わりに（２−メトキシピリミジン−５−イル）ボロン酸を使用して、実施例１４ａに記載した手順を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．０５−９．０２（ｍ，１Ｈ），８．８４−８．８０（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｓ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０８（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ20ＣｌＦ3Ｎ6Ｏ3質量計算値、５５６．１；ｍ／ｚ実測値、５５７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９１】
実施例１６：４−（４−クロロ−６−｛ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−メトキシキノリン−３−イル）ベンゾニトリル・ＴＦＡ
【０３９２】
【化１２２】
0006377152.tif 000125
【０３９３】
（５−クロロチオフェン−２−イル）ボロン酸の代わりに（４−シアノフェニル）ボロン酸を使用して、実施例１４ａに記載した手順を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．０５−９．０３（ｍ，１Ｈ），８．８４−８．８０（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０７（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ19ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2質量計算値、５４９．１；ｍ／ｚ実測値、５５０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９４】
実施例１７：Ｎ−［４−（４−クロロ−６−｛ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−メトキシキノリン−３−イル）フェニル］メタンスルホンアミド・ＴＦＡ
【０３９５】
【化１２３】
0006377152.tif 000126
【０３９６】
（５−クロロチオフェン−２−イル）ボロン酸の代わりに（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸を使用して、実施例１４ａに記載した手順を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．０５−９．０３（ｍ，１Ｈ），８．８４−８．８１（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．０６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ23ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ4Ｓ質量計算値、６１７．１；ｍ／ｚ実測値、６１８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３９７】
実施例１８ａ：６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２，４−ジカルボニトリル
【０３９８】
【化１２４】
0006377152.tif 000127
【０３９９】
（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２２７．８ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ、実施例６４）、シアン化亜鉛（７３．８ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）、亜鉛末（８．８ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（２７．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（２２．６ｍｇ、０．０２４７ｍｍｏｌ）を、オーブン乾燥させたマイクロウェーブバイアルに充填した。このバイアルを脱気し、窒素を入れ戻した。シリンジを介して、ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）を混合物に加えた。５分間、反応混合物に窒素バブリングを行い、混合物を窒素正圧下にて攪拌し、１２０℃で１時間、続いて１００℃で３時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却させ、セライト（登録商標）に通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。５Ｍの水酸化アンモニウム水溶液により濾液を塩基性化し、層を分離して水層を過剰な酢酸エチルで抽出した。合一させた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濾過し、濃縮して乾燥させた。ＬＣＭＳが示した不完結反応（出発物質及びモノシアン酸化生成物が存在）のため、粗製物質を更なる反応条件にさらした。オーブン乾燥させたマイクロウェーブバイアル内で、乾燥粗製物質をシアン化亜鉛（８０．１ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）、亜鉛末（８．７ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３２．７ｍｇ、０．０６６５ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（６２．２ｍｇ、０．０６７９ｍｍｏｌ）と混合した。このバイアルを脱気し、窒素を入れ戻した。シリンジを介して、ジメチルアセトアミド（３．４ｍＬ）を混合物に加えた。５分間、反応混合物に窒素バブリングを行い、混合物を窒素正圧下にて攪拌し、１２０℃で１．２５時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却させ、セライト（登録商標）に通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。５Ｍの水酸化アンモニウム水溶液により濾液を塩基性化し、層を分離して水層を過剰な酢酸エチルで抽出した。合一させた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濾過し、濃縮して乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）と、続いて逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ＋０．０５％  ＴＦＡ）とを行うことにより、粗生成物を精製した。生成物のフラクションを重炭酸ナトリウム飽和水溶液で塩基性化してＤＣＭで抽出し、その後乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濾過し、濃縮して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４００】
６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２，４−ジカルボニトリルをキラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ、１００％エタノール）により精製し、２つの純粋なエナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマーは実施例１８ｂであった：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］+。第２の溶出エナンチオマーは実施例１８ｃであった：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４０１】
実施例１９ａ：６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシ−８−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−４−カルボニトリル
【０４０２】
【化１２５】
0006377152.tif 000128
【０４０３】
（４−クロロ−２−メトキシ−８−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（０．１９ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、実施例６３）を入れた丸底フラスコに、Ｚｎ（ＣＮ）2（６４．４７ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４１．９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、亜鉛ナノ粉末（５．９ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、及びジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（Ｘ−ｐｈｏｓ、２９．９ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを脱気して、アルゴンを再び満たした（３回）。ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ、脱気済み）を次に加え、混合物を１２０℃で４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈してセライト（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液及びＨ2Ｏで希釈し、層を分離した。水層を再びＥｔＯＡｃで抽出した。合一させたＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して減圧下にて蒸発させ、油を得た。ＬＣ／ＭＳは、生成物に加えて相当量の出発物質を示した。混合物を上の条件に再びさらし、１２０℃の油浴中で更に４時間加熱した。処理（上に同じ）後、粗生成物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％  ＭｅＯＨの勾配）により精製し、表題化合物を得た。
【０４０４】
６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メトキシ−８−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−４−カルボニトリルをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（ＩＣ）；溶媒Ａ＝ＣＯ2；溶媒Ｂ＝メタノール＋０．２％  ＩＰＡ；流速５０ｍＬ／分；波長２５４ｎＭ；温度４０℃）により精製し、２つのエナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマーは実施例１９ｂであった：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７４−８．８７（ｍ，１Ｈ），８．０６〜８．１６（ｍ，１Ｈ），７．９１〜８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６５〜７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５４〜７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４２〜７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３２〜７．４１（ｍ，２Ｈ），６．４４〜６．６０（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．２８〜３．５１（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）６１４（Ｍ＋Ｈ）+。第２の溶出エナンチオマーは実施例１９ｃであった：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７５〜８．８６（ｍ，１Ｈ），８．０５〜８．１６（ｍ，１Ｈ），７．８９〜８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６５〜７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５４〜７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４２〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３２〜７．４２（ｍ，２Ｈ），６．４０〜６．６０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．３５〜３．５６（ブロードｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）６１４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４０５】
実施例２０：１−（４−（（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０４０６】
【化１２６】
0006377152.tif 000129
【０４０７】
シリンジにより、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に１．６Ｍ、０．５ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃にて６−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン（０．３２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、中間体３）の乾燥脱酸素化ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に滴加した。２分後、１−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）エタノン（０．２０３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、中間体４）の乾燥ＴＨＦ溶液（４ｍＬ）を、シリンジにより滴加した。追加のＴＨＦ（２ｍＬ）を使用し、定量添加を終了した。１０分後、フラスコをドライアイス浴から取り出し、氷水浴中に配置した。１時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液で反応物をクエンチし、混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分画した。層を分離し、水相を更にＥｔＯＡｃで抽出して飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）て濾過し、濃縮して乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）により粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１９．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４０８】
実施例２１ａ：６−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）−８−メチル−３−フェニルキノリン−２，４−ジカルボニトリル
【０４０９】
【化１２７】
0006377152.tif 000130
【０４１０】
マイクロウェーブバイアルに、１−（４−（（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン（２４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、実施例２０）、Ｚｎ（ＣＮ）2（５５．７ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４３．３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、亜鉛末（６．０５ｍｇ、０．０９２６ｍｍｏｌ）、及びジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（Ｘ−ｐｈｏｓ、２２．１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を充填した。次に、ジメチルアセトアミド（２．４ｍＬ）を加え、混合物を窒素で１０分間スパージし、予め加熱した１２０℃のアルミニウムブロックに２時間配置した。混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）に通して濾過してＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を２ＭのＮＨ4ＯＨ水溶液及びＮａＣｌ水溶液で順次洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）て濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）により残留物を精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）５０１．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４１１】
６−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）−８−メチル−３−フェニルキノリン−２，４−ジカルボニトリルをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、８０％ヘプタン／２０％エタノール）により精製し、２つのエナンチオマーを得た。２つのエナンチオマーを逆相ＨＰＬＣ（５〜８５％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．０５％  ＴＦＡ）により更に精製した。生成物を遊離塩基に転換し（飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出）、有機フラクションを濃縮して表題化合物を得た。第１の溶出エナンチオマーは実施例２１ｂであった：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3、回転異性体の混合物）δ  ｐｐｍ  ８．３５−８．３２（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，０．５Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），３．１２−３．０３（ｍ，０．５Ｈ），２．８９−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，１．５Ｈ），２．８０（ｓ，１．５Ｈ），２．６７−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，０．５Ｈ），２．３６（ｓ，０．５Ｈ），２．０７（ｓ，１．５Ｈ），２．０６（ｓ，１．５Ｈ），１．４６−１．２１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０１．２［Ｍ＋Ｈ］+、第２の溶出エナンチオマーは実施例２１ｃであった：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3、回転異性体の混合物）δ  ｐｐｍ  ８．３５−８．３２（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．１８−３．１４（ｍ，０．５Ｈ），３．１１−３．０７（ｍ，０．５Ｈ），２．８６−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，１．５Ｈ），２．８０（ｓ，１．５Ｈ），２．６８−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，０．５Ｈ），２．３５（ｓ，０．５Ｈ），２．０７（ｓ，１．５Ｈ），２．０６（ｓ，１．５Ｈ），１．４７−１．２１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１２】
実施例２２：（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０４１３】
【化１２８】
0006377152.tif 000131
【０４１４】
１−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）エタノン（中間体４）の代わりに（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体８：工程ｂ）を用いて、実施例２０に記載されている方法同様に、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０８．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４１５】
実施例２３ａ：６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−８−メチル−３−フェニルキノリン−２，４−ジカルボニトリル
【０４１６】
【化１２９】
0006377152.tif 000132
【０４１７】
１−（４−（（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン（実施例２０）の代わりに（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（実施例２２）を用いて、実施例２１ａに記載されている方法同様に、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９０．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４１８】
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、５０％ヘプタン／２０％エタノール）により６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−８−メチル−３−フェニルキノリン−２，４−ジカルボニトリルを精製し、２つのエナンチオマーを得た。２つのエナンチオマーを逆相ＨＰＬＣ（５〜８５％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．０５％  ＴＦＡ）により更に精製した。生成物を遊離塩基に転換し（飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出）、有機フラクションを濃縮して表題化合物を得た。第１の溶出エナンチオマーは実施例２３ｂであった：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．４９（ｍ，６Ｈ），７．２４（ｓ，５Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９０．２［Ｍ＋Ｈ］+、第２の溶出エナンチオマーは実施例２３ｃであった：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．２９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５６（ｍ，６Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９０．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４１９】
実施例２４：（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【０４２０】
【化１３０】
0006377152.tif 000133
【０４２１】
１−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）エタノン（中間体４）の代わりに（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（中間体２：工程ｃ）を用いて、実施例２０に記載されている方法同様に、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４３．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４２２】
実施例２５ａ：６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−８−メチル−３−フェニルキノリン−２，４−ジカルボニトリル
【０４２３】
【化１３１】
0006377152.tif 000134
【０４２４】
１−（４−（（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン（実施例２０）の代わりに（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（実施例２４）を用いて、実施例２１ａに記載されている方法同様に、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２５．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４２５】
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、８０％ヘプタン／２０％エタノール）により６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−８−メチル−３−フェニルキノリン−２，４−ジカルボニトリルを精製し、２つのエナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマーは実施例２５ｂであった：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，６Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２５．２（Ｍ＋Ｈ）+、第２の溶出エナンチオマーは実施例２５ｃであった：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５８（ｍ，６Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２５．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４２６】
実施例２６：１−（４−（（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０４２７】
【化１３２】
0006377152.tif 000135
【０４２８】
１−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）エタノン（中間体４）の代わりに１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）ピペリジン−１−イル）エタノン（中間体１４：工程ｄ）を用いて、実施例２０に記載されている方法同様に、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４２９】
実施例２７ａ：６−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）（ヒドロキシ）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−８−メチル−３−フェニルキノリン−２，４−ジカルボニトリル
【０４３０】
【化１３３】
0006377152.tif 000136
【０４３１】
１−（４−（（２，４−ジクロロ−８−メチル−３−フェニルキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン（実施例２６）を用いて、実施例２１ａに記載されている方法同様に、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７０．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４３２】
キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：７５％  ＣＯ2、２５％のメタノール−イソプロパノール混合物（５０／５０ｖ／ｖ））により、６−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）（ヒドロキシ）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−８−メチル−３−フェニルキノリン−２，４−ジカルボニトリルを精製した。第１の溶出エナンチオマーは実施例２７ｂであった：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3、回転異性体の混合物）δ  ｐｐｍ  ８．９８−８．９４（ｍ，１Ｈ），８．４１−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，０．５Ｈ），７．７９（ｓ，０．５Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，５Ｈ），４．７４−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，１．５Ｈ），２．８３（ｓ，１．５Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，１．５Ｈ），２．０２（ｓ，１．５Ｈ），１．５８−１．３４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７０．３（Ｍ＋Ｈ）+、第２の溶出エナンチオマーは実施例２７ｃであった：1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3、回転異性体の混合物）δ  ｐｐｍ  ９．０１−８．９３（ｍ，１Ｈ），８．３９−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，０．５Ｈ），７．７９（ｓ，０．５Ｈ），７．６９−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，５Ｈ），４．７４−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，１．５Ｈ），２．８３（ｓ，１．５Ｈ），２．７０−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，１．５Ｈ），２．０２（ｓ，１．５Ｈ）１．５８−１．３４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７０．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４３３】
実施例２８：６−（（４−シアノフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボニトリル・ＴＦＡ
【０４３４】
【化１３４】
0006377152.tif 000137
【０４３５】
実施例３１ａを形成した反応物から表題化合物を単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．５４〜７．６０（ｍ，３Ｈ），７．４３〜７．４９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３６】
実施例２９：１−（４−（（４−クロロ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン・ＴＦＡ
【０４３７】
【化１３５】
0006377152.tif 000138
【０４３８】
ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中の、（４−クロロ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（ピペリジン−４−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール（１９８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、実施例７０）、塩化アセチル（０．０６０ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．１６ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１．５時間攪拌した後、濃縮して乾燥させた。逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ）により残留物を精製し、表題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．６９〜８．７５（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８〜８．２４（ｍ，１Ｈ），７．９４〜８．０２（ｍ，１Ｈ），７．４９〜７．５５（ｍ，３Ｈ），７．２６〜７．３４（ｍ，２Ｈ），４．５５〜４．６５（ｍ，１Ｈ），３．９１〜４．０５（ｍ，１Ｈ），３．１５〜３．２７（ｍ，２Ｈ），２．６７〜２．７７（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４０．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３９】
実施例３０ａ：６−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボニトリル・ＴＦＡ
【０４４０】
【化１３６】
0006377152.tif 000139
【０４４１】
（４−クロロ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ（実施例６２）の代わりに１−（４−（（４−クロロ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン・ＴＦＡ（実施例２９）を使用して、反応混合物を１２０℃で１０時間加熱したことを除き、実施例３１ａに記載の手順を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８７−８．９３（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，５．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５〜８．３２（ｍ，１Ｈ），８．００〜８．０７（ｍ，１Ｈ），７．５３〜７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４１〜７．５０（ｍ，２Ｈ），４．５５〜４．６６（ｍ，１Ｈ），３．９２〜４．０３（ｍ，１Ｈ），３．１６〜３．２８（ｍ，２Ｈ），２．６８〜２．７７（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，３Ｈ），１．４１〜１．６７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４２】
飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＤＣＭ（１回）との間で、続いてＥｔＯＡｃ（３回）との間で分画することにより、６−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボニトリルを中和した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濾過し、濃縮して乾燥させてキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、ＣＨ3ＣＮ）により精製して２つの純粋なエナンチオマーを得た。実施例３０ｂ：（キラルカラムから溶出する第１のエナンチオマー）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3、約１：１の回転異性体の混合物）δ  ８．７７〜８．９４（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．５２，１２．１３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８〜８．５０（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｔ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，０．５Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，０．５Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７〜７．６５（ｍ，３Ｈ），７．３６〜７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１９〜７．３４（ｍ，１Ｈ），５．５５〜５．８４（ｍ，２Ｈ），５．０８〜５．１８（ｍ，１Ｈ），４．５６〜４．７７（ｍ，１Ｈ），３．７１〜３．９３（ｍ，１Ｈ），３．００〜３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７８〜２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５２〜２．６６（ｍ，１Ｈ），１．３７〜１．７５（ｍ，３Ｈ），１．２２〜１．３５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３１．３［Ｍ＋Ｈ］+。実施例３０ｃ：（キラルカラムから溶出する第２のエナンチオマー）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3、約１：１の回転異性体の混合物）δ  ８．７９〜８．９３（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．５２，１１．６２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０〜８．５０（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，０．５Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，０．５Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１〜７．５９（ｍ，３Ｈ），７．３６〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．３４（ｍ，１Ｈ），５．６２〜５．９５（ｍ，２Ｈ），４．９３〜５．０３（ｍ，１Ｈ），４．５９〜４．７６（ｍ，１Ｈ），３．７６〜３．９０（ｍ，１Ｈ），３．０３〜３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８０〜２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５２〜２．６８（ｍ，１Ｈ），１．３６〜１．７４（ｍ，３Ｈ），１．２０〜１．３６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４３】
実施例３１ａ：６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボニトリル・ＴＦＡ
【０４４４】
【化１３７】
0006377152.tif 000140
【０４４５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中の（４−クロロ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ（１４５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、実施例６２）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（Ｘ−Ｐｈｏｓ、１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１１．５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、及び亜鉛ナノ粉末（２．５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を含有する圧力管を窒素で８分間スパージした後、１２０℃で２．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、シリンジフィルターに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合一させた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濾過し、濃縮して乾燥させた。逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）により残留物を精製し、表題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２〜７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４２〜７．５０（ｍ，６Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４６】
飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＤＣＭとの間で分画することにより、６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボニトリルを中和した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濾過し、濃縮して乾燥させてキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、９０％ヘプタン／１０％  ＥｔＯＨ）により精製し、２つの純粋なエナンチオマーを得た。実施例３１ｂ：（キラルカラムから溶出する第１のエナンチオマー）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２〜７．６２（ｍ，３Ｈ），７．３６〜７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２８〜７．３６（ｍ，４Ｈ），７．１８〜７．２８（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１９．２［Ｍ＋Ｈ］+。実施例３１ｃ：（キラルカラムから溶出する第２のエナンチオマー）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０〜７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３５〜７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２７〜７．３５（ｍ，４Ｈ），７．１９〜７．２８（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４４７】
実施例３２ａ：（４−メトキシ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０４４８】
【化１３８】
0006377152.tif 000141
【０４４９】
密封チューブ内の、（４−クロロ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール・ＴＦＡ（５３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、実施例６１）及びＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（０．５Ｍ、０．８０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させて水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）により残留物を精製し、表題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｔｄ，Ｊ＝２．０２，８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７〜７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３６〜７．４５（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５０】
飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＤＣＭとの間で分画することによりラセミ化合物を中和した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濾過し、濃縮して乾燥させてキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、９０％ヘプタン／１０％  ＥｔＯＨ）により精製し、２つのエナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマーは実施例３２ｂであった：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８〜８．２４（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔｄ，Ｊ＝１．５２，７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４３〜７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３０〜７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５１】
実施例３３ａ：（４−クロロフェニル）（４−メトキシ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０４５２】
【化１３９】
0006377152.tif 000142
【０４５３】
密封チューブ内の、（４−クロロ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、実施例６２）、及びＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（０．５Ｍ、０．５０ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で７時間加熱した。ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（０．５Ｍ、０．３５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を更に加え、混合物を更に１時間、同一温度にて加熱した。溶媒を蒸発させてＤＭＳＯを加えた。シリンジフィルターに通して濾過した後、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）により濾液を精製し、表題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．００（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７〜７．５２（ｍ，４Ｈ），７．４１〜７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３６〜７．４１（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５４】
飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＤＣＭとの間で分画することにより、（４−クロロフェニル）（４−メトキシ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールを中和した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濾過し、濃縮して乾燥させてキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ、１００％  ＭｅＯＨ）により精製し、２つのエナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマーは実施例３３ｂであった：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１４〜８．２０（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４〜７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３４〜７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２９〜７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２４〜７．２９（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２４．３［Ｍ＋Ｈ］+、第２の溶出エナンチオマーは実施例３３ｃであった：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１４〜８．２０（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４〜７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９〜７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２３〜７．２９（ｍ，１Ｈ），６．３２〜６．３６（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５５】
実施例３４ａ：１−（４−（（４−クロロ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０４５６】
【化１４０】
0006377152.tif 000143
【０４５７】
（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体８：工程ｂ）の代わりに１−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン（中間体１：工程ｃ）を使用して、常時−７８℃で反応を実施したことを除き、実施例６２に記載の手順を用いて表題のラセミ化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ，約１：１の回転異性体の混合物）δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５〜７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６０（ｓ，１．５Ｈ），３．５８（ｓ，１．５Ｈ），３．２５〜３．３０（溶媒とオーバーラップ，ｍ，０．５Ｈ），３．０５（ｔｄ，Ｊ＝２．５３，１３．１４Ｈｚ，０．５Ｈ），２．６７〜２．８６（ｍ，１．５Ｈ），２．５５（ｔｄ，Ｊ＝３．０３，１２．８８Ｈｚ，０．５Ｈ），２．０９〜２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，１．５Ｈ），２．０３（ｓ，１．５Ｈ），１．４１〜１．６３（ｍ，１Ｈ），１．２７〜１．４１（ｍ，１Ｈ），１．０５〜１．２７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５８】
飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＤＣＭとの間で分画することによりラセミ化合物を中和した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濾過し、濃縮して乾燥させてキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、１００％  ＥｔＯＨ）により精製し、２つの純粋なエナンチオマーを得た。実施例３４ｂ：（キラルカラムから溶出する第１のエナンチオマー）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3、約１．５：１の回転異性体の混合物）δ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．０４，８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８〜７．５３（ｍ，３Ｈ），７．２４〜７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１０〜７．２４（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，０．６Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，０．４Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，０．４Ｈ），３．６６〜３．７９（ｍ，０．６Ｈ），３．３１（ｓ，１．８Ｈ），３．２９（ｓ，１．２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，０．４Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，０．６Ｈ），２．３８〜２．６９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，０．４Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，０．６Ｈ），２．０１（ｓ，１．８Ｈ），１．９５（ｓ，１．２Ｈ），１．１３〜１．５５（ｍ，２．４Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，０．６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４３．２［Ｍ＋Ｈ］+。実施例３４ｃ：（キラルカラムから溶出する第２のエナンチオマー）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3、約１．５：１の回転異性体の混合物）δ  ８．４６（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝３．７９，８．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６〜７．５３（ｍ，３Ｈ），７．２４〜７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１０〜７．２３（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，０．６Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，０．４Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，０．４Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，０．６Ｈ），３．３１（ｓ，１．８Ｈ），３．２９（ｓ，１．２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，０．４Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，０．６Ｈ），２．３８〜２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，０．４Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，０．６Ｈ），２．０１（ｓ，１．８Ｈ），１．９４（ｓ，１．２Ｈ），１．１２〜１．５８（ｍ，２．４Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，０．６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４５９】
実施例３５：（４−クロロ−２−メトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０４６０】
【化１４１】
0006377152.tif 000144
【０４６１】
（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、実施例６７）を入れたフラスコに、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）、続いて固体ＮａＯＭｅ（５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、９５％純度）を室温で添加した。反応混合物を２４時間加熱還流した後室温まで冷却させ、セライト（登録商標）に通して濾過し、ＭｅＯＨですすいだ。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×４０ｍＬ）。合一させた有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過し、濃縮して乾燥させた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．０５％  ＴＦＡ）により精製して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ2Ｓ質量計算値４９１．１、ｍ／ｚ実測値４９２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６２】
実施例３６：（２−クロロ−４−メトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０４６３】
【化１４２】
0006377152.tif 000145
【０４６４】
（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、実施例６７）を入れたフラスコに、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）、続いて固体ＮａＯＭｅ（５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、９５％純度）を室温で添加した。反応混合物を２４時間加熱還流した後室温まで冷却させ、セライト（登録商標）に通して濾過し、ＭｅＯＨですすいだ。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×４０ｍＬ）。合一させた有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過し、濃縮して乾燥させた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．０５％  ＴＦＡ）により精製して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ2Ｓ質量計算値４９１．１、ｍ／ｚ実測値４９２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６５】
実施例３７：（４−クロロ−２−メトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０４６６】
【化１４３】
0006377152.tif 000146
【０４６７】
（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、実施例６８）を含有するマイクロウェーブバイアルに、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）、続いて固体ＮａＯＭｅ（６０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、９５％純度）を室温で添加した。バイアルを密閉して脱気し、混合物を７５℃で５．５時間加熱した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４×２５ｍＬ）。合一させた有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過し、濃縮して乾燥させた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．０５％  ＴＦＡ）により精製して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．００（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ2Ｓ質量計算値、４９０．１；ｍ／ｚ実測値、４９１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４６８】
実施例３８：（２−クロロ−４−メトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０４６９】
【化１４４】
0006377152.tif 000147
【０４７０】
（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、実施例６８）を含有するマイクロウェーブバイアルに、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）、続いて固体ＮａＯＭｅ（６０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、９５％純度）を室温で添加した。バイアルを密閉して脱気し、混合物を７５℃で５．５時間加熱した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４×２５ｍＬ）。合一させた有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過し、濃縮して乾燥させた。ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．０５％  ＴＦＡ）により精製して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．００（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ2Ｓ質量計算値、４９０．１；ｍ／ｚ実測値、４９１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７１】
実施例３９：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０４７２】
【化１４５】
0006377152.tif 000148
【０４７３】
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１２５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を入れたフラスコにＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、無色溶液を−４５℃まで冷却した。次に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、０．６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えて懸濁液を得た。懸濁液を−４０℃〜−１０℃で３０分間攪拌した後、（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、中間体１８：工程ｂ、ＴＨＦ（５ｍＬ）中）のＴＨＦ溶液を導入し、混合物を室温まで温めた。１時間後、反応混合物を４０℃まで３時間加熱した後、ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）た後、ＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。個々の有機部分を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過し、合一させて濃縮し、乾燥させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭから１０％  ＭｅＯＨまで増加）により物質を得、これを分取ＴＬＣ（５％  ２ＭのＮＨ3−ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）により再度精製し、表題化合物を淡褐色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４５−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20Ｃｌ2Ｎ6Ｏ質量計算値、４７８．１、ｍ／ｚ、実測値４７９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７４】
実施例４０ａ：（２−クロロ−４−メトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０４７５】
【化１４６】
0006377152.tif 000149
【０４７６】
（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（１．１ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、実施例３９）を入れたフラスコに、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、続いて固体ＮａＯＭｅ（５０５ｍｇ、９．３５ｍｍｏｌ、９５％純度）を室温で加えた。混合物を８０℃で５時間加熱した後室温まで戻して冷却し、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。粗製物質をシリカゲルプラグ（５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）に通し、薄茶色固体を得た。この物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．０５％  ＴＦＡ）により更に精製し、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．３６（ｍ，６Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ23ＣｌＮ6Ｏ2質量計算値、４７４．２、ｍ／ｚ実測値４７５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４７７】
［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、１０００Ａ、２０μＭ（Ｄｉａｃｅｌ）、ヘプタン：２−プロパノール（８０：２０、０．２％  ＴＥＡを含む）を使用したキラルクロマトグラフィーによりラセミ混合物を分離し、２つのエナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマーは実施例４０ｂであり、第２の溶出エナンチオマーは実施例４０ｃであった。
【０４７８】
実施例４１ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０４７９】
【化１４７】
0006377152.tif 000150
【０４８０】
（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（１．１ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、実施例３９）を入れたフラスコに、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、続いて固体ＮａＯＭｅ（５０５ｍｇ、９．３５ｍｍｏｌ、９５％純度）を室温で加えた。混合物を８０℃まで５時間加熱した後室温まで戻して冷却し、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。粗製物質をシリカゲルプラグ（５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）に通し、薄茶色固体を得た。この物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．０５％  ＴＦＡ）により更に精製し、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ23ＣｌＮ6Ｏ2質量計算値、４７４．２、ｍ／ｚ実測値４７５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８１】
［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、１０００Ａ、２０μＭ（Ｄｉａｃｅｌ）、ヘプタン：２−プロパノール（７５：２５、０．２％  ＴＥＡを含む）］を使用したキラルクロマトグラフィーによりラセミ混合物を分離し、２つのエナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマーは実施例４１ｂであり、第２の溶出エナンチオマーは実施例４１ｃであった。
【０４８２】
実施例４２：（２，４−ビス（メチルチオ）−３−フェニルキノリン−６−イル）（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０４８３】
【化１４８】
0006377152.tif 000151
【０４８４】
（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１９８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、実施例６８）を入れたフラスコに、ＤＭＦ（６７．５ｍＬ）、続いてナトリウムメタンチオレート（３７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１５分後、反応混合物を濃縮し、シリカゲル（２％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭから５％  ＭｅＯＨまで増加）上で直接クロマトグラフ処理し、２つの生成物の混合物を得た。この物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．０５％  ＴＦＡ）により再度精製し、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ26Ｎ4ＯＳ3質量計算値、５１８．１、ｍ／ｚ実測値５１９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８５】
実施例４３：（４−クロロ−２−（メチルチオ）−３−フェニルキノリン−６−イル）（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０４８６】
【化１４９】
0006377152.tif 000152
【０４８７】
（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１９８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、実施例６８）を入れたフラスコに、ＤＭＦ（６７．５ｍＬ）、続いてナトリウムメタンチオレート（３７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１５分後、反応混合物を濃縮して乾燥させ、シリカゲル（２％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭから５％  ＭｅＯＨまで増加）上で直接クロマトグラフ処理し、２つの生成物の混合物を得た。この物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．０５％  ＴＦＡ）により再度精製し、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ23ＣＩＮ4ＯＳ2質量計算値、５０６．１、ｍ／ｚ実測値５０７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８８】
実施例４４：［２−（２−アジリジン−１−イルエトキシ）−４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル］（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０４８９】
【化１５０】
0006377152.tif 000153
【０４９０】
（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、実施例６５）、２−（アジリジン−１−イル）エタノール（１６．２μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、トルエン（２ｍＬ）、及び水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散体、２０．２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内で、Ｎ2雰囲気下にて混ぜ合わせた。反応溶液を加熱還流して一晩還流させ冷却し、更に一晩室温で攪拌した後処理した。反応内容物をＥｔＯＡｃで希釈して分液漏斗に移し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出した。次に、有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ30Ｈ26Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2質量計算値、５４４．１；ｍ／ｚ、実測値５４５．１［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，６Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．４４（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．３９（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０４９１】
実施例４５：（４−クロロフェニル）［４−クロロ−３−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０４９２】
【化１５１】
0006377152.tif 000154
【０４９３】
（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、実施例６５）、２，２，２−トリフルオロエタノール（１４．５μＬ、０．２０２ｍｍｏｌ）、トルエン（２ｍＬ）、及び水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散体、２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内で、Ｎ2雰囲気下にて混ぜ合わせた。反応溶液を加熱還流し、一晩還流させた。反応溶液を室温まで冷却した後ＥｔＯＡｃで希釈して分液漏斗に移し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出した。次に、有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）と、続いて逆相クロマトグラフィー（０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルの水溶液を溶出液として使用）とを行うことにより、粗生成物を精製した。所望の生成物を含有する、精製によるフラクションをＥｔＯＡｃで分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出した。水層を分離してＥｔＯＡｃで抽出した後、合一させた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下にて濾過及び濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ20Ｃｌ2Ｆ3Ｎ3Ｏ2Ｓ質量計算値、５５７．１；ｍ／ｚ実測値；５５８．３［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，６Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）。
【０４９４】
実施例４６：２−［｛４−クロロ−６−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−３−フェニルキノリン−２−イル｝（メチル）アミノ］エタノール・ＴＦＡ
【０４９５】
【化１５２】
0006377152.tif 000155
【０４９６】
（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、実施例６５）、２−（メチルアミノ）エタノール（１６．２μＬ、０．２０２ｍｍｏｌ）、トルエン（２ｍＬ）、及び水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散体、２８．３ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内で混ぜ合わせ、Ｎ2雰囲気下にて４８時間、還流状態にて加熱した。次いで、反応溶液を室温まで冷却してＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移して飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出した。次に、有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、続いて、溶出液として、０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルの水溶液を使用した逆相クロマトグラフィーにより更に精製して、凍結乾燥して表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ26Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2質量計算値、５３２．１；ｍ／ｚ実測値、５３３．２［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，６Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０４９７】
実施例４７ａ：６−（（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２，４−ジカルボニトリル
【０４９８】
【化１５３】
0006377152.tif 000156
【０４９９】
（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、実施例６７）、シアン化亜鉛（７５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ2（ｄｂａ）3（６０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を全て、大型のマイクロウェーブバイアルに入れた。ＤＭＡ（３ｍＬ）を加え、バイアルを密封して脱気し、混合物を油浴中にて１２０℃まで加熱した。１．５時間後、反応混合物を温かいまま、セライト（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。廃液を濃縮し、高真空下でＤＭＡを部分的に除去した。粗製物質をシリカゲル上（３％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭから８％  ＭｅＯＨまで増加）でクロマトグラフ処理すると、表題化合物を淡黄色フォームとして得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．５４（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ19Ｎ7ＯＳ質量計算値、４７７．１、ｍ／ｚ実測値４７８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５００】
［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ、１０００Ａ、２０μＭ（Ｄｉａｃｅｌ）、及び１００％  ＭｅＯＨ］を用いるキラルクロマトグラフィーによりラセミ混合物を分離し、２つのエナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマーは実施例４７ｂであり、第２の溶出エナンチオマーは実施例４７ｃであった。
【０５０１】
実施例４８：［４−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）−３−フェニルキノリン−６−イル］（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０５０２】
【化１５４】
0006377152.tif 000157
【０５０３】
（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、実施例６５）、２−メトキシエタノール（１６．０μＬ、０．２０２ｍｍｏｌ）、トルエン（２ｍＬ）、及び水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散体、２０．２ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内で、Ｎ2雰囲気下にて混ぜ合わせた。内容物を加熱状態で還流し、一晩還流した。反応溶液は不均質な白色混合物から、わずかに黄色に変化し、中程度の量の沈殿物があった。内容物を室温まで冷却した後ＥｔＯＡｃ希釈により分液漏斗に移し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出した。次に、有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％  ＤＣＭ／（ＤＣＭ中に１０％の２Ｍ  ＮＨ3  ＭｅＯＨ）により精製した後、溶出液として水酸化アンモニウムを含むアセトニトリルの水溶液を使用した逆相クロマトグラフィーにより更に精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3質量計算値、５３３．１；ｍ／ｚ実測値、５３４．２［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．９６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．５４（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０５０４】
実施例４９ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０５０５】
【化１５５】
0006377152.tif 000158
【０５０６】
（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、実施例６５）、トルエン（２ｍＬ）、及びナトリウムメトキシド（１０９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を、攪拌子及び冷却管を装着した丸底フラスコ内で、Ｎ2雰囲気下にて混ぜ合わせた。反応溶液を加熱還流し、一晩還流させた。分析では不完結反応を示したため、更にナトリウムメトキシド（１０９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加え、内容物を更に１日還流した。反応物を室温まで冷却して、ＥｔＯＡｃ希釈により内容物を分液漏斗に移し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出した。有機相を分離してＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下にて濾過して濃縮した。溶出液として、０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル水溶液を使用した逆相クロマトグラフィーにより、粗製物質を精製した。所望の生成物を含有する、精製によるフラクションを凍結乾燥して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2質量計算値、４８９．１；ｍ／ｚ実測値、４９０．１［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．９７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０５０７】
エタノールを含むｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤカラム（８ｃｍ）上で（４−クロロ−２−メトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡを精製し、２つのエナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマーは実施例４９ｂであった：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2質量計算値、４８９．１；ｍ／ｚ実測値、４９０．２［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）、第２の溶出エナンチオマーは実施例４９ｃであった：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2質量計算値、４８９．１；ｍ／ｚ実測値、４９０．１［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．２０−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）。
【０５０８】
実施例５０：｛４−クロロ−２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−３−フェニルキノリン−６−イル｝（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０５０９】
【化１５６】
0006377152.tif 000159
【０５１０】
（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、実施例６５）、Ｎ−（２−メトキシメチル）メチルアミン（９００μＬ、１０．１ｍｍｏｌ）、及びメタノール（２ｍＬ）を反応管の中で混ぜ合わせ、管を密閉して１００℃にて７２時間加熱した。次に、内容物を室温まで冷却して丸底フラスコに移し、減圧蒸留により溶媒を除去した。次いで、粗残留物をＥｔＯＡｃの中に取り、分液漏斗に移して飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で２回抽出した。有機相を分離してＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下にて濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％  ＤＣＭ／（ＤＣＭ中に１０％の２Ｍ  ＮＨ3  ＭｅＯＨ））により精製した後、溶出液として０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル水溶液を使用した逆相クロマトグラフィーにより、更に精製した。所望の生成物を含有する、精製によるフラクションをＥｔＯＡｃで分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出した。水層を分離してＥｔＯＡｃで抽出した後、合一させた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて減圧下にて濾過、濃縮し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ30Ｈ28Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2質量計算値、５４６．２；ｍ／ｚ実測値、５４７．３［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，６Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０５１１】
実施例５１：Ｎ−［２−（｛４−クロロ−６−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−３−フェニルキノリン−２−イル｝オキシ）エチル］プロパンアミド
【０５１２】
【化１５７】
0006377152.tif 000160
【０５１３】
（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、実施例６５）、Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）プロピオンアミド（３４．２μＬ、０．３０３ｍｍｏｌ）、トルエン（２ｍＬ）、及び水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散体、３２．３ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内で、Ｎ2雰囲気下にて混ぜ合わせた。反応溶液を加熱還流し、一晩還流させた。反応溶液を室温まで冷却した後ＥｔＯＡｃで希釈して分液漏斗に移し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出した。次に、有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）と、続いて逆相クロマトグラフィー（０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルの水溶液を溶出液として使用）とを行うことにより、粗生成物を精製した。所望の生成物を含有する、精製によるフラクションをＥｔＯＡｃで分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出した。水層を分離してＥｔＯＡｃで抽出した後、合一させた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下にて濾過及び濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ31Ｈ28Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3質量計算値、５７４．２；ｍ／ｚ実測値、５７５．２［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．４４（ｍ，５Ｈ），２．１１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５１４】
実施例５２：［２−（２−アミノエトキシ）−４−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル］（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０５１５】
【化１５８】
0006377152.tif 000161
【０５１６】
（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、実施例６５）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トルエン（２ｍＬ）、及び水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散体、３２．３ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内で混ぜ合わせ、Ｎ2雰囲気下にて４８時間、還流状態にて加熱した。一晩の反応後の分析は部分的な転換しか示さなかったため、追加のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散体、２５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、容器を再び密閉し、更に４８時間還流状態にて加熱した。次いで、反応溶液を室温まで冷却してＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移して飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出した。次に、有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。溶出液として０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル水溶液を使用する逆相クロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。所望の生成物を含有する、精製によるフラクションをＥｔＯＡｃで分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出した。水層を分離してＥｔＯＡｃで抽出した後、合一させた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて減圧下にて濾過、濃縮し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ24Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2質量計算値、５１８．１；ｍ／ｚ実測値、５１９．２［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，６Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．６７−４．６０（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５１７】
実施例５３：｛４−クロロ−２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−３−フェニルキノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
【０５１８】
【化１５９】
0006377152.tif 000162
【０５１９】
（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール（２００ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ、実施例６６）、Ｎ−（２−メトキシメチル）メチルアミン（８４２μＬ、９．４５ｍｍｏｌ）、及びメタノール（２ｍＬ）を反応管の中で混ぜ合わせ、管を密閉して１００℃にて４８時間加熱した。次に、内容物を室温まで冷却して丸底フラスコに移し、減圧蒸留により溶媒を除去した。次いで、粗残留物をＥｔＯＡｃの中に取り、分液漏斗に移して飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で２回抽出した。有機相を分離してＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下にて濾過して濃縮した。溶出液として０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル水溶液を使用する逆相クロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。所望の生成物を含有する、精製によるフラクションをＥｔＯＡｃで分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出した。水層を分離してＥｔＯＡｃで抽出した後、合一させた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて減圧下にて濾過、濃縮し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ30Ｈ27ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2質量計算値、５８１．２；ｍ／ｚ実測値、５８２．２［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．７７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．７，２．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）。
【０５２０】
実施例５４：［４−クロロ−３−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
【０５２１】
【化１６０】
0006377152.tif 000163
【０５２２】
（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール（２００ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ、実施例６６）、２，２，２−トリフルオロエタノール（１４．０μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、トルエン（２ｍＬ）、及び水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散体、１９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内で、Ｎ2雰囲気下にて混ぜ合わせた。反応溶液を加熱還流し、一晩還流させた。反応は中程度の量しか進まなかったことを分析は示したため、追加の試薬である２，２，２−トリフルオロエタノール（１４．０μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散体、６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、内容物を更に４８時間、還流状態にて加熱した。内容物を室温まで冷却した後ＥｔＯＡｃ希釈により分液漏斗に移し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出した。次に、有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。溶出液として、０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル水溶液を使用した逆相クロマトグラフィーにより、粗製物質を精製した。所望の生成物を含有する、精製によるフラクションをＥｔＯＡｃで分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出した。水層を分離してＥｔＯＡｃで抽出した後、合一させた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて減圧下にて濾過、濃縮し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ19ＣｌＦ6Ｎ4Ｏ2質量計算値、５９２．１；ｍ／ｚ実測値、５９３．２［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．８０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．００（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０５２３】
実施例５５：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルメタノール
【０５２４】
【化１６１】
0006377152.tif 000164
【０５２５】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（０．８９５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、中間体７：工程ｃ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノン（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、中間体１５：工程ｂ）を、Ｎ2雰囲気下にて、乾燥させた丸底フラスコ内のＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解させた後、ドライアイス−アセトン浴中で−７８℃まで冷却した。次に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、０．９６６ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を、シリンジにより約２分間滴加した。反応内容物を約１．５時間、−７８℃にて攪拌した後、ドライアイス浴を取り除き、室温まで温めて約１時間攪拌した。次いで、反応物を０℃まで再冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした後、ＥｔＯＡｃで分液漏斗に移した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した後、合一させた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下にて濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％  ＤＣＭ／（ＤＣＭ中の１０％  ２Ｍ  ＮＨ3  ＭｅＯＨ）により精製した後、溶出液として０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル水溶液を使用した逆相クロマトグラフィーにより、更に精製した。所望の生成物を含有する、精製によるフラクションをＥｔＯＡｃで分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出した。水層を分離してＥｔＯＡｃで抽出した後、合一させた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて減圧下にて濾過、濃縮し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ17Ｃｌ2Ｎ5Ｏ質量計算値、４６１．１；ｍ／ｚ実測値、４６２．１［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．８８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ）。
【０５２６】
実施例５６：｛４−クロロ−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−３−フェニルキノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
【０５２７】
【化１６２】
0006377152.tif 000165
【０５２８】
（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール（２００ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ、実施例６６）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３７６ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、及びジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を反応管の中で混ぜ合わせ、管を密閉して１００℃にて４８時間加熱した。分析では所望の生成物を示したが、出発物質の存在もまた示した。追加のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１９０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加え、内容物を更に２４時間加熱した。次いで内容物を冷却し、分液漏斗に移してＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、続いて脱イオン水（４回）で抽出した。有機相を分離してＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下にて濾過して濃縮した。粗製物質を、溶出液として水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル水溶液を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ23ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2質量計算値、５５３．１；ｍ／ｚ実測値、５５４．２［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，３．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０５２９】
実施例５７：｛２，４−ビス［メトキシ（メチル）アミノ］−３−フェニルキノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
【０５３０】
【化１６３】
0006377152.tif 000166
【０５３１】
｛４−クロロ−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−３−フェニルキノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール（実施例５６）の合成による粗生成物の精製でもまた、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ30Ｈ29Ｆ3Ｎ6Ｏ3質量計算値、５７８．２；ｍ／ｚ実測値、５７９．２［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）。
【０５３２】
実施例５８：｛４−クロロ−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−３−フェニルキノリン−６−イル｝（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０５３３】
【化１６４】
0006377152.tif 000167
【０５３４】
（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（２５０ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ、実施例６５）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、及びジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を反応管の中で混ぜ合わせ、管を密閉して１００℃にて４８時間加熱した。次いで内容物を冷却し、分液漏斗に移してＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、続いて脱イオン水（４回）で抽出した。有機相を分離してＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下にて濾過し、濃縮した。粗製物質を、溶出液として水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル水溶液を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ24Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2質量計算値、５１８．１；ｍ／ｚ実測値、５１９．２［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，４Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０５３５】
実施例５９：｛２，４−ビス［メトキシ（メチル）アミノ］−３−フェニルキノリン−６−イル｝（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０５３６】
【化１６５】
0006377152.tif 000168
【０５３７】
｛４−クロロ−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−３−フェニルキノリン−６−イル｝（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（実施例５８）の合成による粗生成物の精製でもまた、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ30Ｈ30ＣｌＮ5Ｏ3質量計算値、５４３．２；ｍ／ｚ実測値、５４４．３［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２８（ｍ，７Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０５３８】
実施例６０ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルメタノール
【０５３９】
【化１６６】
0006377152.tif 000169
【０５４０】
（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルメタノール（１５６ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、実施例５５）、トルエン（２ｍＬ）、及びナトリウムメトキシド（３６５ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を、攪拌子及び冷却管を装着した丸底フラスコ内で、Ｎ2雰囲気下にて混ぜ合わせた。内容物を加熱状態で還流し、一晩還流した。反応物を冷却し、内容物をＥｔＯＡｃ希釈により分液漏斗に移し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、次に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出した。有機相を分離してＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下にて濾過して濃縮した。溶出液として、０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル水溶液を使用した逆相クロマトグラフィーにより、粗製物質を精製した。所望の生成物を含有する、精製によるフラクションをＥｔＯＡｃで分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出した。水層を分離してＥｔＯＡｃで抽出した後、合一させた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下にて濾過及び濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ2質量計算値、４５７．１；ｍ／ｚ実測値、４５８．２［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０５４１】
メタノールを含むｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム（２０μｍ、Ｄｉａｃｅｌ）上で（４−クロロ−２−メトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルメタノールを精製し、２つのエナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマーは実施例６０ｂであった：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ2質量計算値、４５７．１；ｍ／ｚ実測値、４５８．２［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．８６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０５４２】
実施例６１：（４−クロロ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０５４３】
【化１６７】
0006377152.tif 000170
【０５４４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−ニコチノイルピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（中間体１２：工程ｂ）を使用して、実施例６９に記載した手順を用いて表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５８〜８．６５（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８〜７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８〜７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３８〜７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２６〜７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９５．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４５】
実施例６２：（４−クロロ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０５４６】
【化１６８】
0006377152.tif 000171
【０５４７】
６−ブロモ−４−クロロ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン（８６４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、中間体１９：工程ｂ）、（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（４９０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、中間体８：工程ｂ）及びＴＨＦ（２２ｍＬ）の混合物をＮ2でパージして−７８℃まで冷却した。混合物にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に１．６Ｍ、１．８ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を滴加すると、色がオレンジから殆ど黒色に変化した。反応混合物を−７８℃〜０℃で７０分間攪拌した後、一晩で室温まで温めた。飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合一させた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濾過し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜１０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）と、続いて逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）とを行うことにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．００（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７〜７．５４（ｍ，４Ｈ），７．４１〜７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２７〜７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４８】
実施例６３：（４−クロロ−２−メトキシ−８−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【０５４９】
【化１６９】
0006377152.tif 000172
【０５５０】
ｎ−ブチルリチウム（２．０ｍＬ、３．２０２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の、−７８℃の６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−８−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン（１．１ｇ、２．４６３ｍｍｏｌ、中間体１３：工程ｄ）と（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（０．６９１ｇ、２．７０９ｍｍｏｌ、中間体２：工程ｃ）の混合物に、２分間にわたり加えた。添加完了後、１０分間−７８℃で攪拌を続け、次に反応物を０℃まで温め、１時間攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え反応混合物をゆっくりと室温まで温めた。水を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡＣで抽出した。合一させた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下にて濾過、濃縮し、クロマトグラフ処理（ＤＣＭ／１０％  ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液）して生成物を得た。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％  ＴＦＡ）を使用した更なる精製により、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６２３．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５５１】
実施例６４：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール
【０５５２】
【化１７０】
0006377152.tif 000173
【０５５３】
ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中に２．５Ｍ、０．３４ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を、シリンジにより、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（３０５．４ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ、中間体７：工程ｃ）の乾燥ＴＨＦ溶液（４．４ｍＬ）に−７８℃で滴加した。１．５分後、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（０．１７５ｇ、０．９３６ｍｍｏｌ、中間体１２：工程ｂ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１．８ｍＬ）を滴加した。反応混合物を−７８℃にて５分間攪拌した後、反応フラスコを氷水浴中に配置した。１０分後、混合物を室温まで温め、メタノール及び水で反応物をクエンチした。混合物を水とＤＣＭとの間で分画した。分離した水相を更にＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製し、表題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５４】
実施例６５：（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０５５５】
【化１７１】
0006377152.tif 000174
【０５５６】
（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（８３０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、中間体８：工程ｂ）に、窒素雰囲気下にてＴＨＦ（３０ｍＬ）を加え、溶液が得られるまで混合物を加熱した。６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（１．２１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、中間体７：工程ｃ）に、窒素雰囲気下にてＴＨＦ（２５ｍＬ）を加えた。得られた無色溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に１．６Ｍ、２．３５ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を５分間攪拌した後、（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノンのＴＨＦ溶液をカニューレを介して加えた。反応混合物をドライアイス／アセトン浴中で３０分間、続いて氷浴中で５０分間、及び室温で１５分間攪拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濾過し、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，７Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９４．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５５７】
実施例６６：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール・ＴＦＡ
【０５５８】
【化１７２】
0006377152.tif 000175
【０５５９】
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（３．００ｇ、８．５０ｍｍｏｌ、中間体２：工程ｃ）及び６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（２．３２ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、中間体７：工程ｃ）を、乾燥させた丸底フラスコ内でＮ2雰囲気下にてＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に溶解させた後、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃まで冷却した。次に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、３．２４ｍＬ、８．０９ｍｍｏｌ）を、シリンジにより約２分間滴加した。内容物を約２．５時間、−７８℃で攪拌した後、ドライアイス浴を取り除き、内容物を室温まで温めた。次いで、冷水浴中で反応物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした後、ＥｔＯＡｃ希釈により分液漏斗に移した。有機相を分離して水層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出し、その後合一させた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下にて濾過し濃縮した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（４０〜８０％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．１％  ＴＦＡ）により精製し、表題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ17Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏ質量計算値、５２８．１；ｍ／ｚ実測値、５２９．４［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．８０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）。
【０５６０】
実施例６７：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０５６１】
【化１７３】
0006377152.tif 000176
【０５６２】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（７５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、中間体７：工程ｃ）を入れたフラスコに、ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えて均質な透明溶液を得た。溶液をドライアイス浴中で冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、０．８４０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を導入した。２分後、（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（６００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、中間体１６：工程ｂ）のＴＨＦ溶液（１８ｍＬ）を加えた。ドライアイス浴を０℃の氷浴と交換し、４５分後に反応混合物をＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチして、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した（４×５０ｍＬ）。合一させた有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗製物質をＥｔ2Ｏで粉砕し、表題化合物を淡褐色固体として得た。母液をシリカゲル（２％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭから５％  ＭｅＯＨまで増加）上でクロマトグラフ処理することにより、更に表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２０〜７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ19Ｃｌ2Ｎ5ＯＳの質量計算値，４９５．１；ｍ／ｚ実測値４９６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６３】
実施例６８：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０５６４】
【化１７４】
0006377152.tif 000177
【０５６５】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（４５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、中間体７：工程ｃ）を入れたフラスコに、ＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えて均質な透明溶液を得た。溶液をドライアイス浴中で冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、０．４５ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。２分後、（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（３５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、中間体１７：工程ｂ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）を導入した。ドライアイス浴を０℃の浴と交換し３５分後に反応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した（４×５０ｍＬ）。合一させた有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過し、濃縮した。シリカゲル（２０％アセトン−ＤＣＭから５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭまで増加）上でのクロマトグラフィーにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ20Ｃｌ2Ｎ4ＯＳの質量計算値，４９４．１；ｍ／ｚ実測値４９５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６６】
実施例６９：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−クロロ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５６７】
【化１７５】
0006377152.tif 000178
【０５６８】
４−クロロ−６−ヨード−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン（中間体２０：工程ｂ、４−クロロ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリンを不純物として約１３％モル濃度含む、３４０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に、Ｎ2下にて−７８℃でｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中に２．０Ｍ、０．４０ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。８分間攪拌した後、冷却浴を取り外し２０分間攪拌を続け、次いでｔｅｒｔ−ブチル４−ニコチノイルピペリジン−１−カルボキシレート（２２５ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ、中間体２１）を適切に（in neat）加えた。一晩室温で撹拌した後混合物は透明な茶色になり、５０℃で１．５時間加熱した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させて濾過し、濃縮した。粗製混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜１００％  ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液）により精製し、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．１７−９．３５（ｍ，１Ｈ），８．５０−８．８８（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２〜８．００（ｍ，１Ｈ），７．４７〜７．５７（ｍ，４Ｈ），７．２１〜７．３３（ｍ，２Ｈ），４．０８〜４．２６（ｍ，２Ｈ），２．６９〜２．９９（ｍ，３Ｈ），１．８２〜１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５３〜１．８０（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，４．５Ｈ），１．４１（ｓ，４．５Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５９８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５６９】
実施例７０：（４−クロロ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（ピペリジン−４−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０５７０】
【化１７６】
0006377152.tif 000179
【０５７１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−クロロ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３１３ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、実施例６９）のＤＣＭ溶液（６ｍＬ）をＴＦＡ（１．８ｍＬ）で処理して３時間攪拌し、濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＤＣＭとの間で分画した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濾過し、濃縮して乾燥させ、表題化合物を薄茶色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９〜７．９６（ｍ，２Ｈ），７．４６〜７．５３（ｍ，４Ｈ），７．２３〜７．３２（ｍ，２Ｈ），３．２３〜３．３６（ｍ，２Ｈ），２．７７〜２．９１（ｍ，３Ｈ），１．６６〜１．８６（ｍ，４Ｈ）。
【０５７２】
実施例７１：４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニルキノリン−２−アミン
【０５７３】
【化１７７】
0006377152.tif 000180
【０５７４】
ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の（４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（８３．６ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、実施例９０）に、シアン化銅（Ｉ）（１６．４ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射により、１０分間１２０℃で加熱した。混合物をＭＴＢＥと飽和ＮＨ4ＯＨ水溶液との間で分画した。有機相を水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濾過し、減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（１０〜９０％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．１％  ＴＦＡ）により残留物を精製し、ＤＣＭにより飽和ＮａＨＣＯ3水溶液から抽出することにより、フラクションを対応する遊離塩基に転換した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜７０％アセトン−ＤＣＭ）による更なる精製により、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８２（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４３〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３４〜７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８７．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５７５】
実施例７２：４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−カルボニトリル・ＴＦＡ
【０５７６】
【化１７８】
0006377152.tif 000181
【０５７７】
（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１２３ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、実施例６５）のＮＭＰ溶液（無色、１ｍＬ）に、シアン化銅（Ｉ）（４４．４ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を加えた。ＣｕＣＮが溶解するまで混合物を攪拌した後、マイクロ波照射により１４５℃にて４０分間加熱した。混合物を、飽和ＮＨ4ＯＨ水溶液とＭＴＢＥとの間で分画した。水相をＭＴＢＥで２回抽出した。有機相を合一させて乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（１０〜９０％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．１％  ＴＦＡ）により残留物を精製し、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２〜７．６２（ｍ，３Ｈ），７．３７〜７．４９（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６９．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０５７８】
実施例７３：（２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン−６−イル）（フェニル）（ピリジン−４−イル）メタノール
【０５７９】
【化１７９】
0006377152.tif 000182
【０５８０】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン（３８７．５ｍｇ、１ｍｍｏｌ、中間体３２：工程ｃ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、０．５２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を−７８℃にて１５分間攪拌した。次いで、フェニル（ピリジン−４−イル）メタノン（１８３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を−７８℃にて１５分間攪拌した。次に、ドライアイス−アセトン浴を取り除き、混合物を２時間にわたり室温まで温めた。水（１０ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチした後、ＤＣＭで抽出した（２×２０ｍＬ）。有機物を合一させて乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して濃縮し、乾燥させた。ＦＣＣ（１：２０  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により残留物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ17Ｃｌ3Ｎ2Ｏ質量計算値、４９０．０、ｍ／ｚ、実測値４９１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２５−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．０６−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，６Ｈ）。
【０５８１】
実施例７４：（２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン−６−イル）（オキサゾール−２−イル）（フェニル）メタノール
【０５８２】
【化１８０】
0006377152.tif 000183
【０５８３】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（２−クロロフェニル）キノリン（３８７．５ｍｇ、１ｍｍｏｌ、中間体３２：工程ｃ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、０．５２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を−７８℃にて１５分間攪拌した。次いで、フェニル（ピリジン−４−イル）メタノン（１８３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を−７８℃にて１５分間攪拌した。次に、ドライアイス−アセトン浴を取り除き、混合物を２時間にわたり室温まで温めた。水（１０ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチした後、ＤＣＭで抽出した（２×２０ｍＬ）。有機物を合一させて乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して濃縮し、乾燥させた。ＦＣＣ（１：５  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により残留物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ15Ｃｌ3Ｎ2Ｏ2質量計算値、４８０．０、ｍ／ｚ、実測値４８１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ）。
【０５８４】
実施例７５：６−（（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−カルボニトリル
【０５８５】
【化１８１】
0006377152.tif 000184
【０５８６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中の（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（９４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、中間体２２：工程ｂ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（８．０ｍｇ、０．００８７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ、１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及び亜鉛ナノ粉末（３．０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を含有する圧力管を窒素で５分間スパージした後、１２０℃で１時間、続いて１００℃にて３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、シリンジフィルターに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した後、ＥｔＯＡｃ及びＮＨ4ＯＨ（水溶液）を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合一させた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、３０〜５０％  ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液）と、続いて逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）とを行うことにより精製し、表題化合物を副生成物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５〜７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ  １Ｈ），７．６０〜７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５１〜７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３２〜７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄｔ，Ｊ＝１．５２，７．５８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５８７】
実施例７６：６−（（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２，４−ジカルボニトリル
【０５８８】
【化１８２】
0006377152.tif 000185
【０５８９】
（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（中間体２２：工程ｂ）の代わりに（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール（実施例７７）を使用して、実施例７５に記載されている手順に従い表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．８１（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０〜７．６７（ｍ，５Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．５２，５．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５〜７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２３〜７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｔ，Ｊ＝１．５２，８．０８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５９０】
実施例７７：（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール
【０５９１】
【化１８３】
0006377152.tif 000186
【０５９２】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（２８６ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ、中間体７：工程ｃ）、及び（３−クロロフェニル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン（２３１ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ、中間体２３：工程ｂ）のＴＨＦ溶液（６ｍＬ）に、−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１．６Ｍ、０．７６ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃〜１０℃にて２時間攪拌した後、ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合一させた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）て濾過し、濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、１０〜４０％  ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液）により精製し、表題化合物を黄色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７４（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６〜７．５６（ｍ，４Ｈ），７．３０〜７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２５〜７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｔ，Ｊ＝１．５２，７．５８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５９３】
実施例７８：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチルピペリジン−４−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０５９４】
【化１８４】
0006377152.tif 000187
【０５９５】
（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピペリジン−４−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ（１５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、実施例９１）、ホルムアルデヒド（０．０１０ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ、水中に３７％）、及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物にＮａＣＮＢＨ3（４．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温で撹拌した後、混合物を濃縮して逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ）により精製し、表題化合物を白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５６〜８．６２（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），７．７０〜７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４７〜７．５７（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），３．５０〜３．６０（ｍ，２Ｈ），３．０３〜３．１９（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．８２〜１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６４〜１．７７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９６】
実施例７９：（３−クロロフェニル）（２−イソプロポキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０５９７】
【化１８５】
0006377152.tif 000188
【０５９８】
ｉＰｒＯＨ（０．４ｍＬ）中の、（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール（２１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、中間体２４）及びＮａＯｉＰｒ（１１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、密封チューブ内で８０℃にて５時間加熱した。更にＮａＯｉＰｒ（１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同一温度で２１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）により精製し、表題化合物を副生成物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７５〜８．８１（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９７〜８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６〜７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４６〜７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３３〜７．４５（ｍ，５Ｈ），７．２５〜７．２９（ｍ，１Ｈ），５．５９〜５．６６（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５９９】
実施例８０：（４−ブチル−２−イソプロポキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０６００】
【化１８６】
0006377152.tif 000189
【０６０１】
ｉＰｒＯＨ（０．４ｍＬ）中の（４−ブチル−２−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール・ＴＦＡ、（１６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、中間体２６）、及びＮａＯｉＰｒ（１９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を密封チューブ内で、８０℃にて１７時間加熱した。更にＮａＯｉＰｒ（７．０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同一温度で６４時間加熱した。室温まで冷却した後、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）により混合物を精製し、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ），７．８６〜７．９０（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．４７（ｍ，３Ｈ），７．１６〜７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），５．４４〜５．５２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．６６〜２．７４（ｍ，２Ｈ），１．３４〜１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ），１．１２〜１．１９（ｍ，２Ｈ），０．７３（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０７．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０２】
実施例８１：（３−クロロフェニル）（２，４−ジエトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０６０３】
【化１８７】
0006377152.tif 000190
【０６０４】
（３−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール（２７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、中間体２４）と、ＮａＯＥｔ（０．３０ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、ＥｔＯＨ中に２１重量％）の混合物を、密封チューブ内で８２℃で２４時間加熱した。室温まで冷却した後、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）により混合物を精製し、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３３〜７．４５（ｍ，７Ｈ），７．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ），３．５１〜３．６３（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６０５】
実施例８２：（４−クロロ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０６０６】
【化１８８】
0006377152.tif 000191
【０６０７】
（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール・ＴＦＡ（１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、中間体２５：工程ｃ）と、Ｎ1，Ｎ2−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（５００ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）との混合物を密封チューブ内で、８０℃にて２４時間加熱した。室温まで冷却した後、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）により混合物を精製し、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９〜７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４３〜７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３５〜７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６〜３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２２〜３．２９（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０８】
実施例８３：２−（（４−クロロ−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メチル）−３−フェニルキノリン−２−イル）（メチル）アミノ）エタノール・ＴＦＡ
【０６０９】
【化１８９】
0006377152.tif 000192
【０６１０】
（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール（２０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、中間体２５：工程ｃ）と、２−（メチルアミノ）エタノール（４０８ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）との混合物を、密封チューブ内で８０℃にて１６時間加熱した。室温まで冷却した後、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）により混合物を精製し、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．５９〜７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５２〜７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４２〜７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５００．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１１】
実施例８４：（４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−２−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０６１２】
【化１９０】
0006377152.tif 000193
【０６１３】
（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピリジン−２−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール・ＴＦＡ（３５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、中間体２７）と、ジメチルアミン（０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中に２．０Ｍ）との混合物を、密封チューブ内で８０℃にて４．５日間加熱した。室温まで冷却した後、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）により混合物を精製し、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．８１（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ），８．５７〜８．６１（ｍ，１Ｈ），８．２０〜８．２６（ｍ，３Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２〜７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８５〜７．９２（ｍ，２Ｈ），７．５０〜７．６１（ｍ，３Ｈ），７．３７〜７．４７（ｍ，３Ｈ），３．００（ｓ，６Ｈ）。
【０６１４】
実施例８５：（２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０６１５】
【化１９１】
0006377152.tif 000194
【０６１６】
（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、実施例６４）と、ジメチルアミン（０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中に２．０Ｍ）との混合物を、密封チューブ内で８０℃にて４．５日間加熱した。室温まで冷却した後、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）により混合物を精製し、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．５９〜８．６４（ｍ，１Ｈ），８．１８〜８．２０（ｍ，１Ｈ），７．８７〜７．９６（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１〜７．５３（ｍ，４Ｈ），７．２５〜７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６１７】
実施例８６：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２−フルオロピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール
【０６１８】
【化１９２】
0006377152.tif 000195
【０６１９】
（３−クロロフェニル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン（中間体２３：工程ｂ）の代わりに（２−フルオロピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノン（中間体２８：工程ｂ）を使用して、実施例７７に記載されている手順に従い表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９〜７．５３（ｍ，３Ｈ），７．２７〜７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｔ，Ｊ＝１．５９，５．３８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７８．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２０】
実施例８７：（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メタノール
【０６２１】
【化１９３】
0006377152.tif 000196
【０６２２】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（２５５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、中間体７：工程ｃ）を入れたフラスコに、ＴＨＦ（８ｍＬ）を加えて均質な透明溶液を得た。溶液を−７８℃で冷却した後にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、０．２６ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えると、直ちにオレンジ色の均一溶液となった。約２分後、（４−クロロフェニル）（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メタノン（２１０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、中間体３０、ＴＨＦ（３ｍＬ）中）を加えた。反応混合物を−７５℃にて５分間維持した後、０℃の氷浴と交換した。４５分後、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合一させた有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して濃縮し、乾燥させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（１００％  ＤＣＭから２０％  ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭまで増加）により、表題化合物を白色の非晶質固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ2Ｃｌ2）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．２８（ｍ，６Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ19Ｃｌ3Ｎ2ＯＳの質量計算値、５２４．０；ｍ／ｚ実測値５２５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６２３】
実施例８８：（２，４−ジメトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノール
【０６２４】
【化１９４】
0006377152.tif 000197
【０６２５】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルメタノール（実施例６０ａ）の合成による粗反応混合物の精製でも、表題化合物を位置異性体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ23Ｎ5Ｏ3質量計算値、４５３．２；ｍ／ｚ実測値、４５４．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．８６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．３６（ｍ，６Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０６２６】
実施例８９：（２−クロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０６２７】
【化１９５】
0006377152.tif 000198
【０６２８】
６−ブロモ−２−クロロ−３−フェニルキノリン（２１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、中間体３１：工程ｂ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を入れた５０ｍＬの丸底フラスコ内に、−７８℃にて攪拌しながら、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（０．２９ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を滴加した。−７８℃にて４５分間経過すると、（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（１３２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、中間体８：工程ｂ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を滴加した。得られた溶液を更に２時間、−７８℃で攪拌した後、ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２×３０ｍＬ）。合一させた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。ＦＣＣ（２０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により残留物を精製し、表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ26Ｈ19Ｃｌ2Ｎ3Ｏ質量計算値、４５９．１；ｍ／ｚ実測値、４６０．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．９６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２〜７．５６（ｍ，９Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０６２９】
実施例９０：（４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０６３０】
【化１９６】
0006377152.tif 000199
【０６３１】
（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１２４ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、実施例６５）をジメチルアミン（ＭｅＯＨ中に２Ｍ、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた懸濁液を密封チューブ内で、８５℃の油浴中で２日間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＮＨカラム、０〜１％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製し、表題化合物をクリーム色のフォームとして得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３〜７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３４〜７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２２〜７．３４（ｍ，６Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，６Ｈ）。
【０６３２】
実施例９１：（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ピペリジン−４−イル）（ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０６３３】
【化１９７】
0006377152.tif 000200
【０６３４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４９ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、中間体２９）のＴＦＡ溶液（１ｍＬ）を、室温で１時間攪拌し、濃縮して表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．６９〜８．７７（ｍ，２Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０２〜８．１１（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．５６，８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９〜７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３０〜７．３６（ｍ，２Ｈ），３．４０〜３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１７〜３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０５〜３．１７（ｍ，２Ｈ），１．７５〜１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６０〜１．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０６３５】
インビトロ生物学的データ
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）は、タンパク質の熱安定性におけるリガンドの効果を測定することによりリガンドの結合親和性を推定する、蛍光ベースアッセイである（Ｐａｎｔｏｌｉａｎｏ，Ｍ．Ｗ．，Ｐｅｔｒｅｌｌａ，Ｅ．Ｃ．，Ｋｗａｓｎｏｓｋｉ，Ｊ．Ｄ．，Ｌｏｂａｎｏｖ，Ｖ．Ｓ．，Ｍｙｓｌｉｋ，Ｊ．，Ｇｒａｆ，Ｅ．，Ｃａｒｖｅｒ，Ｔ．，Ａｓｅｌ，Ｅ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｌａｎｅ，Ｐ．，ａｎｄ  Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．（２００１）Ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｍｉｎｉａｔｕｒｉｚｅｄ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｓｈｉｆｔ  ａｓｓａｙｓ  ａｓ  ａ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  ６，４２９〜４０，ａｎｄ  Ｍａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．，ａｎｄ  Ｔｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒａｓｅ：ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４，５２５８〜６６）。本手法は多種多様の系に適用可能であり、平衡結合定数（ＫD）の定量化による理論解釈において正確である。
【０６３６】
定常的に温度を上げながらタンパク質の安定性を監視するＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）実験では、平衡結合リガンドが、アンフォールディング転移の中点（Ｔm）をより高温にする。ΔＴmとして示される融解温度のシフトは、リガンドの濃度及び親和性に比例する。化合物の潜在能は、濃度反応曲線から推定される、単一化合物の濃度におけるΔＴm値、又はＫD値の観点のいずれかの順位配列として比較してよい。
【０６３７】
ＲＯＲγｔ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ構築物
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイで使用したＲＯＲγｔ構築物に関し、ヌクレオチド配列のナンバリングは、ヒトＲＯＲγｔに対する参照配列である、転写変異体２、ＮＣＢＩアクセッション：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）に基づいている。野生型ヒトＲＯＲγｔリガンド結合領域（ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ）をコードするヌクレオチド８５０〜１６３５（配列番号２）を、改変型ｐＥＴ大腸菌発現ベクターであるｐＨＩＳ１ベクター（Ａｃｃｅｌａｇｅｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）内にクローニングした。このベクターは、クローニングした挿入配列の上流に、インフレームのＮ末端Ｈｉｓタグ及びＴｕｒｂｏＴＥＶプロテアーゼ切断部位（ＥＮＬＹＦＱＧ、配列番号３）を含有する。Ｔｈｅｒｍｏｆｌｕｏｒアッセイで使用したＲＯＲγｔ構築物に対するアミノ酸配列を、配列番号４として示す。
【０６３８】
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）実験は、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｌ．Ｌ．Ｃ．が所有する機器を、３−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．からの入手により使用して実施した。１，８−ＡＮＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を蛍光染料として使用した。タンパク質及び化合物溶液を黒色の３８４ウェルポリプロピレンＰＣＲマイクロプレート（Ａｂｇｅｎｅ）内に分注してシリコーンオイル（１μＬ、Ｆｌｕｋａ、ＤＣ  ２００型）で覆い、蒸発を防いだ。
【０６３９】
バーコードを付したアッセイプレートを、温度調節したＰＣＲ型サーマルブロック上にロボット制御により載せ、全実験において通常１℃／分のランプ速度にて加熱した。光ファイバーにより供給した紫外線の連続照射（Ｈａｍａｍａｔｓｕ  ＬＣ６）により蛍光を測定し、バンドパスフィルター（３８０〜４００ｎｍ；ＯＤカットオフ＞６）に通してフィルタリングした。３８４ウェル全体の蛍光発光は、５００±２５ｎｍで発光を検出するようにフィルタをかけたＣＣＤカメラ（Ｓｅｎｓｙｓ、Ｒｏｐｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて光強度を測定することによって検出し、これにより、３８４ウェル全てを同時に、かつ独立して読み取った。各温度でのイメージを収集し、所与のアッセイプレート領域におけるピクセル強度の合計を、温度に対して記録した。基準ウェルは、化合物を含まないＲＯＲγｔを含有し、アッセイ条件は以下の通りであった：
ＲＯＲγｔ  ０．０６５ｍｇ／ｍＬ
１，８−ＡＮＳ  ６０μｍ
Ｈｅｐｅｓ  １００ｍＭ、ｐＨ７．０
ＮａＣｌ  １０ｍＭ
ＧＳＨ  ２．５ｍＭ
Ｔｗｅｅｎ−２０  ０．００２％
【０６４０】
プロジェクト用化合物は、前投与したマザープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）に配置され、ここで、化合物は、一連の１２カラムにわたって、１０ｍＭの高濃度から、１：２で１００％  ＤＭＳＯにて連続希釈した（１２番目のカラムは、ＤＭＳＯを含有する基準ウェル、化合物非含有）。毛管液体取扱装置のＨｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄ（Ｄｉｇｉｌａｂ）を使用し、ロボット操作により、化合物を直接アッセイプレートに分注した（１ｘ＝４６ｎＬ）。化合物の分注後、緩衝液に入れたタンパク質及び染料を加えて最終アッセイ体積を３μＬとし、続いて１μＬのシリコーンオイルを加えた。
【０６４１】
以下の、タンパク質のアンフォールディングの熱力学パラメーターを用いて、前述の通り結合親和性を推定した（Ｍａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．，ａｎｄ  Ｔｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒａｓｅ：ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４，５２５８〜６６）。
基準ＲＯＲγｔ  Ｔm；４７．８℃
ΔＨ(Tm)＝１１５ｋｃａｌ／ｍｏｌ
ΔＣp(Tm)＝３ｋｃａｌ／ｍｏｌ
細胞ベースの生物学的データ
ＲＯＲγｔレポーターアッセイ
【０６４２】
レポーターアッセイを使用して、ＲＯＲγｔ  ＬＢＤにより行われる転写活性における、ＲＯＲγｔモジュレータ化合物の機能性活性を試験した。アッセイで使用した細胞は、２種類の構築物で同時トランスフェクトした。第１の構築物であるｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ  ＬＢＤは、ＧＡＬ４タンパク質のＤＮＡ結合領域に融合した野生型ヒトＲＯＲγｔ  ＬＢＤを含有した。第２の構築物であるｐＧＬ４．３１（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｃ９３５Ａ）は、ホタルルシフェラーゼの上流に複数のＧＡＬ４応答性ＤＮＡエレメントを含有した。バックグラウンド対照を作製するため、細胞を同様に、２つの構築物と共に同時トランスフェクトしたが、第１の構築物において、ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ内のＡＦ２アミノ酸モチーフをＬＹＫＥＬＦ（配列番号５）からＬＦＫＥＬＦ（配列番号６）に変更した。ＡＦ２変異は、ＲＯＲγｔ  ＬＢＤへの活性化補助因子の結合を防ぐことで、ホタルルシフェラーゼの転写を防ぐことがわかっている。変異構築物はｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ−ＡＦ２と称した。
【０６４３】
レポーターアッセイで使用したＲＯＲγｔ構築物に関し、ヌクレオチド配列に対するナンバリングは、ヒトＲＯＲγｔに対する参照配列である、転写変異体２、ＮＣＢＩアクセッション：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）にも基づいている。野生型ヒトＲＯＲγｔ  ＬＢＤ構築物については、野生型ヒトＲＯＲγｔ  ＬＢＤをコードするｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ  ＬＢＤであるヌクレオチド８５０〜１６３５（配列番号２）を、ｐＢＩＮＤベクター（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｅ２４５Ａ）中のＥｃｏＲＩ及びＮｏｔＩ部位内にクローニングした。ｐＢＩＮＤベクターは、ＧＡＬ４  ＤＮＡ結合領域（ＧＡＬ４  ＤＢＤ）、及びＳＶ４０プロモーターの制御下のウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子を含有する。ウミシイタケルシフェラーゼの発現は、トランスフェクション効率及び細胞生存能の制御（control）として機能する。バックグラウンド対照構築物として、ＲＯＲγｔ  ＬＢＤのＡＦ２ドメインであるｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ−ＡＦ２を、Ｑｕｉｋ  Ｃｈａｎｇｅ  ＩＩ部位特異的変異誘発システム（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅカタログ番号２００５１９）を使用して変異させた。変異ＡＦ２ドメインを有するＲＯＲγｔ  ＬＢＤ配列をコードするヌクレオチド配列を、配列番号７として示す。野生型ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ、及び変異ＡＦ２ドメインを有するＲＯＲγｔ  ＬＢＤに対するアミノ酸配列を、それぞれ配列番号８及び配列番号９として示す。
【０６４４】
Ｔ−７５フラスコ内で、ＤＮＡ：Ｆｕｇｅｎｅ  ６比１：６でＦｕｇｅｎｅ  ６（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号Ｅ２６９１）を使用し、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞に５μｇのｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ又はｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ−ＡＦ２と、５μｇのｐＧＬ４．３１（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｃ９３５Ａ）とを一過性にトランスフェクトさせることにより、レポーターアッセイを実施した。このとき、細胞は少なくとも８０％コンフルエントであった。大量トランスフェクション（bulk transfection）の２４時間後、５％  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  ＦＣＳ及びＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含有するフェノールレッド不添加のＤＭＥＭを入れた９６ウェルプレートに、５０，０００個／ウェルで細胞をプレーティングした。プレーティングの６時間後、細胞を化合物で２４時間処理した。培地を除去し、細胞を５０μＬの１ｘ  Ｇｌｏ溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ）により溶解させた。次に、Ｄｕａｌ  Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬（５０μＬ／ウェル）を加え、１０分間インキュベートした後にＥｎｖｉｓｉｏｎでホタルルシフェラーゼ発光を読み取った。最後に、Ｓｔｏｐ  ａｎｄ  Ｇｌｏ試薬（５０μＬ／ウェル）を加え、１０分間インキュベートした後にＥｎｖｉｓｉｏｎでウミシイタケルシフェラーゼの発光を読み取った。ＲＯＲγｔ活性に対する化合物の影響を計算するため、ウミシイタケルシフェラーゼに対するホタルルシフェラーゼの比を決定し、化合物濃度に対してプロットした。アゴニスト化合物は、ＲＯＲγｔにより駆動されるルシフェラーゼ発現を増加させ、アンタゴニスト又はインバースアゴニスト化合物はルシフェラーゼ発現を低下させた。
【０６４５】
ヒトＴｈ１７アッセイ
Ｔｈ１７分化に望ましい条件下でＣＤ４  Ｔ細胞により産生されるＩＬ−１７に対するＲＯＲγｔモジュレータ化合物の効果を、ヒトＴｈ１７アッセイにより試験する。製造元の使用説明書（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）に従って、ＣＤ４+Ｔ細胞単離キットＩＩを使用し、健康なドナーの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）から、全ての（total）ＣＤ４+Ｔ細胞を単離した。１０％ウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン酸、及びβ−メルカプトエタノールを含むＲＰＭＩ−１６４０培地に細胞を再懸濁し、各ウェル毎に１００μＬ当たり１．５×１０5個で９６ウェルプレートに加えた。ＤＭＳＯで滴定した濃度にて、５０μＬの化合物を、最終的なＤＭＳＯ濃度０．２％にて各ウェルに加えた。細胞を１時間インキュベートし、次に５０μＬのＴｈ１７細胞分化培地を各ウェルに加えた。分化培地中での抗体及びサイトカイン（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）の最終濃度は、３×１０6個／ｍＬの抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ（ヒトＴ細胞活性化／増殖キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）を使用して調製）、１０μｇ／ｍＬの抗ＩＬ４、１０μｇ／ｍＬの抗ＩＦＮγ、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ１β、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ２３、５０ｎｇ／ｍＬのＩＬ６、３ｎｇ／ｍＬのＴＧＦβ及び２０Ｕ／ｍＬのＩＬ２であった。細胞は３７℃及び５％  ＣＯ2で３日間培養した。上清を回収し、ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ（登録商標）サイトカインプレートを使用して、製造元の使用説明書（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）に従い、培養物中に蓄積されたＩＬ−１７を測定した。Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００を使用してプレートを読み取り、検量線からＩＬ−１７濃度を外挿した。ＩＣ５０はＧｒａｐｈＰａｄにより決定した。
【０６４６】
【表２】
0006377152.tif 000201
【０６４７】
【表３】
0006377152.tif 000202
【０６４８】
【表４】
0006377152.tif 000203
【０６４９】
【表５】
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【０６５０】
【表６】
0006377152.tif 000205
【０６５１】
【表７】
0006377152.tif 000206
【０６５２】
表１に示す全てのデータは、１つのデータ点の値であるか、又は２つ以上のデータ点の平均値であるかのいずれかである。表のセル中に２つ以上の値が示される場合、表のセルの右側に示される、〜、＞又は＜等の修飾を付されている値は、表のセルの左側に示される値について平均を求める計算に包含され得ない。ＮＤ−データなし。
【０６５３】
上記の明細書は例示のために提供された実施例と共に本発明の原理を教示しているが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲に含まれる全ての通常の変形例、適合例、及び／又は改変例が包含される点は理解されるであろう。
【０６５４】
引用した全ての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【配列表】
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