(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
血糖値データの分析に基づいて糖血症リスクを特定するシステムにおいて、
受信した血糖値データを分析し、前記分析から表示を生成するようにプロセッサをプログラムするように構成される血糖値データ処理プログラムが記憶された不揮発性メモリと、
血糖値データが受信される入力と、
血糖値データ及びその分析を視覚的に提示し得るディスプレイと、
前記不揮発性メモリ、前記入力、及び前記ディスプレイに接続されるプロセッサであって、前記メモリにアクセスして、血糖値データを分析する前記プログラムを前記プロセッサにロードして実行するように構成される、プロセッサと、
を備え、前記プロセッサは、
前記受信した血糖値データを分析して、血糖値の中心傾向、血糖値の変動、及び、前記血糖値の中心傾向および前記血糖値の変動を使って特定される低血糖リスクを特定し、
一日の内の異なる時間における、低血糖及び血糖値変動による糖血症リスクを表す血糖値データを示している２４時間血糖値プロファイル（ＡＧＰ）を視覚的に提示するように前記ディスプレイを制御し、
低血糖値、血糖値の中心傾向、及び血糖値変動を各々カテゴリ分けする、前記血糖値データの評価を含む血糖コントロール測定値を視覚的に提示するように前記ディスプレイを制御し、前記低血糖値の低血糖カテゴリについての前記血糖値データの評価が、特定された前記低血糖リスクに基づいている、
ようにプログラムされ、
それにより、低血糖の低減及び／又は血糖変動の低減が必要な１日のうちの期間を見ることができることを特徴とする、システム。
【請求項２】
前記血糖値処理プログラムは、コントロールグリッドを視覚的に提示するよう前記ディスプレイを制御するように前記プロセッサを更にプログラムし、前記コントロールグリッド上に、低血糖リスク曲線及び血糖値変動曲線が示されるとともに、低血糖及び血糖値変動のリスク低減距離も示すことを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記血糖値処理プログラムは、前記コントロールグリッド上に不確実性境界を視覚的に提示するよう前記ディスプレイを制御するように前記プロセッサを更にプログラムすることを特徴とする、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記血糖値処理プログラムは、前記コントロールグリッド上に、高血糖曲線及び高血糖のリスク低減距離を視覚的に提示するよう前記ディスプレイを制御するように前記プロセッサを更にプログラムすることを特徴とする、請求項２に記載のシステム。
【請求項５】
前記血糖値処理プログラムは、低、中、及び高と視覚的に表現される前記低血糖カテゴリについての前記血糖値データの評価を含む前記血糖コントロール測定値を視覚的に提示するよう前記ディスプレイを制御するように前記プロセッサを更にプログラムすることを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記血糖値処理プログラムは、
ＨｂＡ１ｃデータを受信し、
前記血糖値データを用いて前記ＨｂＡ１ｃデータを分析し、
平均血糖値の推定値を特定し、
平均血糖値の前記推定値を視覚的に提示するように前記ディスプレイを制御する
ように前記プロセッサを更にプログラムすることを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記血糖値処理プログラムは、糖血症リスクを特定するに当たり、前記血糖値データに確率分布分析を行うように前記プロセッサを更にプログラムすることを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
前記血糖値処理プログラムは、低血糖リスク曲線及び血糖値変動を時間スケールで視覚的に提示するよう前記ディスプレイを制御するように前記プロセッサを更にプログラムし、
それにより、前記時間スケールでの視覚的提示は、更なる所望の血糖値データを取得するために、ＳＭＢＧテストスケジュールをいかに調整し得るかを示すことを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
これは、２０１２年１２月３１日に出願された米国特許出願第１３／７３２，１８４号明細書の一部継続出願であり、この特許出願を参照により本明細書に援用する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、一般的には医療データの処理及び表示に関し、特に、真性糖尿病を管理するために医療検体データを収集し、分析し、分析を表示するシステム及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
真性糖尿病又は単に「糖尿病」は、不治の慢性疾患である。１型糖尿病は、インスリン等の血糖値低減薬剤を摂取して、食べ物の消化に続く血糖値の上昇を補償することにより、糖尿病を管理しなければならない。１型糖尿病管理は、特に、過剰な又は不正確なインスリン投与からの低血糖又は低血中血糖値という結果を避けながら、高血糖又は高血中血糖値を回避するように機能する。不良な糖尿病管理は、意識消失等の急性症状又は心血管疾患、網膜症、及び腎症を含む慢性症状を通して発現することがある。有効な糖尿病管理は努力を要する。
【０００４】
血糖値レベルをモニタリングして管理するのを支援する多くの異なる方法が存在する。ハンドヘルド装置の使用に基づくヘルスケア維持システムが使用されることが多い。これらの装置は、血糖値データ等の患者データを記録するように構成される。さらに、そのようなデータをリモートサーバにアップロードして、大量の医療データを記憶し、後で、患者のヘルスヘア提供者（「ＨＣＰ」）等の第三者がリモートサーバにアクセスすることができることが分かっている。例は、Ｇｏｏｇｌｅ  Ｈｅａｌｔｈ及びＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＨｅａｌｔｈＶａｕｌｔ（登録商標）である。リモートサーバロケーション又は他のロケーションで、血糖値テスト結果を、薬剤、食事、又は運動等の他のファクタについての定量的情報と照合することができる。
【０００５】
医療センサは、患者の１つ又は複数の生理学的パラメータについての大量な有用情報を生成することができる。その情報は、特定の方法で処理され、編成され、分析される場合、患者を検査し、治療を薦めるに当たり、ＨＣＰにとってかなり有益であり得る。そのデータの適切な計算、編成、及び分析は、情報、患者の病歴、並びに患者の現在の状態及び健康状態の高速で有用且つより正確な評価を形成するのを支援することができる。
【０００６】
例えば、検体モニタリング及び薬剤送達装置が一般に、患者の治療に使用される。患者の体組織からの検体の１つ又は複数の試料が検知され、データが蓄積される。センサと、プロセッサとを含むモニタを使用して、そのデータを取得し、蓄積し、処理し得る。最終的に、そのデータ及びＨＣＰによって行われた分析から、リポートを生成しなければならない。分析に応答して、１つ又は複数の薬剤を患者に投与し得、又は運動及び食事のタイミング、量、及び内容のコントロール等の他の治療過程を処方し得る。薬剤の投与は、注射器を用いる自分での注入等の患者により手動で、看護師等の別の人物により手動で、又は自動若しくは連続送達のために注入ポンプ等の電動医療投与装置によるものであり得る。例えば、血糖値モニタ及びインスリンポンプが一般に、１型真性糖尿病の治療及び管理に使用される。
【０００７】
糖尿病の場合、血糖値モニタ（「ＢＧＭ」）又は連続血糖値モニタ（「ＣＧＭ」）を、患者の血糖値レベルについてのデータを得るに当たり使用し得る。そのようなセンサは、１滴の血液の実際の分析を通して、又は間質組織の組成を検知することを通して、血糖値レベルを検出する。患者は、自分の血糖値データを受信して記憶するのに使用される、個人情報端末（「ＰＤＡ」）等のハンドヘルドデジタル装置を有し得る。これは、幾つかの方法で行うことができる。患者が１滴の血液を、ＢＧＭによって読み取られるテストストリップに引き寄せ、ＢＧＭからのデータをＰＤＡに通信して、記憶、処理（日付け及びタイムスタンプの追加等）、及び他のロケーションへの転送を行い得る。
【０００８】
場合によっては、ＢＧＭはＰＤＡ（専用装置）に統合され、また場合によっては、ＢＧＭ及びＰＤＡは両方とも、単一ユニットとして適切なハードウェア及びソフトウェアを有する携帯電話に統合し得る。また場合によっては、血糖値データはＰＤＡに無線で、又は有線接続を通して通信される。ＢＧＭ及びＣＧＭの両事例で、様々な方式を使用して、測定された患者の血糖値データをＰＤＡに取得し得る。ＰＤＡは、そのデータを処理するようにプログラムされ、血糖値レベルの有用な数値表現をＰＤＡの画面に提供することができるとともに、リモートであり得、インターネット（クラウド計算）を通して、又は他の手段によってアクセスし得るサーバにデータをアップロードするように命令されることもできる。好都合なことに、コンピュータ化されたリポートを使用して、そのような測定値及び測定された血糖値の計算を一緒に表示し、分析して、健康管理推奨を作成する際に使用することができる。例えば、血糖値モニタは、患者のよりよい血糖値管理についての推奨を提供するようにプログラムされる。そのような分析は多くの場合、傾向、外挿、予測、警告等を含む。
【０００９】
したがって、特定の個人での血糖値、乳酸、酸素等の検体のレベルの検出は、その個人にとって生命に関わるほどに重要である。さらに、これらの検体を分析し、それに関連する分析並びに活動及び食事等の患者の他の挙動を記録し、この情報をＨＣＰに提供して分析することは、有価値で命を救うフィードバックを、困難な医療状態を有する患者に提供することができる。例えば、血糖値レベルのモニタリングは、食事及び運動のモニタリングと同様に、体内の血糖値レベルを下げるためにインスリンが必要なとき、又は体内の血糖値レベルを上げるために追加のグルコースが必要なときを特定するために、糖尿病を有する個人にとって特に重要である。血糖値レベルの関連する分析をＨＣＰに提供することにより、患者が糖尿病をよりよく管理するのを助けるのに有用であり得る治療が推奨されることになり得る。既存のデータ管理及び分析ツールが利用可能であり、これらの線に沿って患者を支援するように更に開発中である。
【００１０】
従来の血糖コントロールリスクは、過度の低血糖を避けながら、血糖値レベルを一貫して下げるという競合する需要のバランスをとるに当たり、成熟した技能を有する、訓練を受けた専門家によって視覚的に評価されてきた。通常、これらの専門家は、血糖値のプロット又は表をレビューする。これらの技法は、取得が難しく、他人に受け渡すことが難しい。
【００１１】
血糖自己測定（「ＳＭＢＧ」）テスト方式は、ＨＣＰが治療及び生活習慣変更に関して患者に推奨することができるように、データを収集するために、ＨＣＰによって患者に割り当てられる。このＳＭＢＧテストによって確認することができる主要尺度は、メジアン血糖値、低範囲変動、及び低血糖リスクである。通常、主要な治療目標は、患者が低血糖でかなりの時間を過ごすリスク又は重度の低血糖発生を経験するリスクを回避しながら、患者のメジアン血糖値を下げることである。患者の低範囲変動が高いほど、患者が、低血糖のこれらの発生を回避するために維持する必要があるメジアン血糖値は高くなる。
【００１２】
ＳＭＢＧテスト方式の問題の幾つかは、患者のコンプライアンス及び限られたデータである。患者は、血糖値（「ＢＧ」）テストが痛いものであり、不都合であるため、ＳＭＢＧテスト方式に準拠しないことがある。コンプライアンスを最大にするために、ＳＭＢＧテストスケジュールは一般に、少数だけのＳＭＢＧテストで、短期間にわたって行われる。これは、第２の問題である限られたデータに繋がる。ＳＭＢＧテストスケジュールは比較的少数のデータセットを生成し、これは、計算されるメジアン血糖値、計算される低範囲変動、及び計算される低血糖リスクに高い不確実性を導入し得る。不確実性が高いほど、低血糖リスクの回避を保証するために、治療推奨の積極性は低くなる。
【００１３】
さらに、小量のデータを収集することに起因する別の問題は、ＳＭＢＧ測定値が、少数の短時間又は長時間にフォーカス可能であるが、両方にフォーカスすることができないことである。例えば、ＳＭＢＧテストスケジュールは、固定時間、例えば、食後１時間でのメジアン及び変動にフォーカスし得、患者は、１〜２週間にわたり、毎日、スケジュールされた食後１時間でテストを実行する必要がある。そのようなテストスケジュールを用いる場合、メジアン及び低範囲変動は、比較的正確に計算することができるが、スケジュールされた各食後の１時間だけである。他の時間（毎食後２時間等）についての情報は略分からない。代替的には、ＳＭＢＧテストスケジュールは、プログレッシブスケジュールに従うことができ、患者は、１日の様々な時刻でテストする必要がある。例えば、スケジュールは、患者に、１〜２週間にわたり、ある日は７：００ＡＭ、１１：００ＡＭ、３：００ＰＭ、及び７：００ＰＭでテストし、次に、翌日は８：００ＡＭ、１２：００ＰＭ、４：００ＰＭ、及び８：００ＰＭでテストするように求め得る。このタイプのＳＭＢＧテストスケジュールは、テストされる期間全体中のメジアン及び低範囲変動の比較的正確な描写を生成することができる。患者が、来る日も来る日も睡眠時間中にテストを必要とするテストスケジュールに準拠する可能性は低い。
【００１４】
連続血糖値モニタ（「ＣＧＭ」）も、患者のメジアン血糖値、低範囲変動、及び低血糖リスクを測定するために、ＨＣＰにより患者に与えられる。ＣＧＭを使用することにより、ＢＧＭを用いる離散血糖値テストに関連する問題の大半に対処することができる。ＣＧＭを用いる場合、通常、患者のコンプライアンスについて心配する必要はない。非常に短い時間で、通常、１時間と短時間で、低範囲変動を測定するのに十分なデータがある。さらに、ＣＧＭシステムは、患者が睡眠中もデータを提供する。
【００１５】
ＣＧＭの欠点は、比較的高価であり、不快なことがある可能性があり、患者が通常、日夜連続して装置を装着しなければならず、多くは日夜連続して装置を装着することを非常に嫌がることである。したがって、患者がより短い時間、ＣＧＭを装着することが可能であり、それでもなお、血糖値をより正確にモニタリングして管理するのに十分な有用データを得ることが有用である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
したがって、患者の血糖値レベルをより正確に特定するシステム及び方法が必要とされていることを当業者は認識している。別の認識されている必要性は、患者がテストスケジュールにより高いコンプラインスレベルを有するように、患者からの血糖値データのより有用且つ効率的な収集が必要とされることである。別の必要性は、糖血症リスクを突き止め、よりよい治療にすることができるように、血糖値レベルの変動を考慮する、患者の血糖値データの分析システム及び方法に対するものである。更なる必要性は、変動する血糖値レベルが低血糖発生を生じさせ得るリスクが小さい状態で治療を処方することができるような、血糖値データのより明確な分析及び表示に対するものである。本発明はこれらの必要性等を満たす。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
手短に、大まかに言えば、本発明は、糖血症リスクを特定するシステム及び方法に関し、コントロールグリッド及び他のディスプレイを用いて低血糖、変動、及び高血糖の視覚化を含み、ＣＧＭ及びＨｂＡ１ｃの組合せを使用しての血糖値推定値の正確性を増大させ、確率分布を適用することによって糖血症リスクを計算し、ＣＧＭの使用／装着に基づいてＳＭＢＧテストスケジュールを調整する。
【００１８】
一態様では、血糖値データの分析に基づいて糖血症リスクを特定するシステムが提供され、本システムは、受信した血糖値データを分析し、分析から表示を生成するようにプロセッサをプログラムする血糖値データ処理プログラムが記憶された不揮発性メモリと、血糖値データが受信される入力と、血糖値データ及びその分析を視覚的に提示し得るディスプレイと、不揮発性メモリ、入力、及びディスプレイに接続されるプロセッサであって、メモリにアクセスして、血糖値データを分析するプログラムをプロセッサにロードして実行するように構成される、プロセッサとを備え、プロセッサは、受信した血糖値データを分析して、血糖値メジアン、血糖値の低範囲変動、及び低血糖リスクを特定し、異なる日時での低血糖及び血糖値変動の糖血症リスクを視覚的に提示するようにディスプレイを制御し、それにより、血糖値レベルの変化がそれらのリスクにいかに影響を及ぼし得るかを調べ表示できるようにし、低血糖値、メジアン血糖値、及び血糖値変動のカテゴリでの血糖値データの評価を含む血糖コントロール測定値を視覚的に提示するようにディスプレイを制御するようにプログラムされ、それにより、低血糖の低減及び／又は血糖変動の低減が必要な１日のうちの期間を見ることができる。
【００１９】
他のより詳細な態様では、血糖値処理プログラムは、コントロールグリッドを視覚的に提示するようディスプレイを制御するようにプロセッサを更にプログラムし、コントロールグリッド上に、低血糖リスク曲線及び血糖変動曲線が示されるとともに、低血糖及び血糖変動のリスク低減距離も示す。血糖値処理プログラムは、コントロールグリッド上に治療推奨点を視覚的に提示するようディスプレイを制御するようにプロセッサを更にプログラムする。血糖値処理プログラムは、コントロールグリッド上に不確実性境界を視覚的に提示するようディスプレイを制御するようにプロセッサを更にプログラムする。血糖値処理プログラムは、コントロールグリッド上に、高血糖曲線及び高血糖のリスク低減距離を視覚的に提示するようディスプレイを制御するようにプロセッサを更にプログラムする。
【００２０】
更に他の詳細な態様では、血糖値処理プログラムは、高血糖及び血糖値変動を別個に示すリスク低減のグラフ表現を視覚的に提示するようディスプレイを制御するようにプロセッサを更にプログラムする。血糖値処理プログラムは、血糖値変動と組み合わせた高血糖及び低血糖を示すリスク低減を表すグラフを視覚的に提示するようディスプレイを制御するようにプロセッサを更にプログラムする。血糖値処理プログラムは、低、中、及び高という３つのカテゴリに関して視覚的に表現される血糖値データの評価を含む血糖コントロール測定値を視覚的に提示するようディスプレイを制御するようにプロセッサを更にプログラムする。
【００２１】
更なる態様では、本システムは、ディスプレイに関連付けられたタッチスクリーンを備え、血糖値処理プログラムは、タッチスクリーンから入力を受信し、血糖値メジアン及び／又は血糖値変動の変化を示すタッチスクリーンからの入力から生成される低血糖リスクの変化を視覚的に提示するようディスプレイを制御するようにプロセッサを更にプログラムする。血糖値処理プログラムは、ＨｂＡ１ｃデータを受信し、血糖値データを用いてＨｂＡ１ｃデータを分析し、平均血糖値の推定値を特定し、平均血糖値の推定値を視覚的に提示するようにディスプレイを制御するようにプロセッサを更にプログラムする。血糖値処理プログラムは、糖血症リスクを特定するに当たり、血糖値データに確率分布分析を行うようにプロセッサを更にプログラムする。
【００２２】
追加の態様は、低血糖リスク曲線及び血糖値変動を時間スケールで視覚的に提示するようディスプレイを制御するようにプロセッサを更にプログラムする血糖値処理プログラムを含み、それにより、時間スケールでの視覚的提示は、更なる所望の血糖値データを取得するために、ＳＭＢＧテストスケジュールをいかに調整し得るかを示す。
【００２３】
本発明の方法態様では、不揮発性メモリに、受信した血糖値データを分析し、分析から表示を生成するようにプロセッサをプログラムするように構成される血糖値データ処理プログラムを記憶する工程と、血糖値データを受信する工程と、不揮発性メモリにアクセスし、血糖値データ処理プログラムをロードして実行する工程と、受信した血糖値データを分析して、血糖値メジアン、血糖値の低範囲変動、及び低血糖リスクを特定する工程と、異なる日時での低血糖及び血糖値変動の糖血症リスクを視覚的に提示するようにディスプレイを制御する工程と、低血糖値、メジアン血糖値、及び血糖値変動のカテゴリでの血糖値データの評価を含む血糖コントロール測定値を視覚的に提示するようにディスプレイを制御する工程とを含み、それにより、血糖値レベルの変化がそれらのリスクにいかに影響を及ぼし得るかを調べ表示できるようにし、それにより、低血糖の低減及び／又は血糖変動の低減が必要な１日のうちの期間を見ることができる方法が提供される。
【００２４】
より詳細な方法態様では、本方法は、コントロールグリッドを視覚的に提示するようディスプレイを制御する工程を含み、コントロールグリッド上に、低血糖リスク曲線及び血糖変動曲線が示されるとともに、低血糖及び血糖変動のリスク低減距離も示す。さらに本方法は、コントロールグリッド上に治療推奨点を視覚的に提示するようディスプレイを制御する工程と、コントロールグリッド上に不確実性境界を視覚的に提示するようディスプレイを制御する工程とを含む。本方法は、コントロールグリッド上に、高血糖曲線及び高血糖のリスク低減距離を視覚的に提示するようディスプレイを制御する工程も含む。さらに本方法は、高血糖及び血糖値変動を別個に示すリスク低減のグラフ表現を視覚的に提示するようディスプレイを制御する工程を含む。更に別の態様では、本方法は、低、中、及び高という３つのカテゴリに関して視覚的に表現される血糖値データの評価を含む血糖コントロール測定値を視覚的に提示するようディスプレイを制御する工程を含む。
【００２５】
更なる方法態様では、血糖値処理プログラムは、血糖値変動と組み合わせた高血糖及び低血糖を示すリスク低減を表すグラフを視覚的に提示するようディスプレイを制御するようにプロセッサを更にプログラムする。血糖値処理プログラムは、タッチスクリーンから入力を受信し、血糖値メジアン及び／又は血糖値変動の変化を示すタッチスクリーンからの入力から生成される低血糖リスクの変化を視覚的に提示するようディスプレイを制御するようにプロセッサを更にプログラムする。血糖値処理プログラムは、ＨｂＡ１ｃデータを受信し、血糖値データを用いてＨｂＡ１ｃデータを分析し、平均血糖値の推定値を特定し、平均血糖値の推定値を視覚的に提示するようにディスプレイを制御するようにプロセッサを更にプログラムする。
【００２６】
追加の態様では、血糖値処理プログラムは、糖血症リスクを特定するに当たり、血糖値データに確率分布分析を行うようにプロセッサを更にプログラムする。血糖値処理プログラムは、低血糖リスク曲線及び血糖値変動を時間スケールで視覚的に提示するようディスプレイを制御するようにプロセッサを更にプログラムし、それにより、時間スケールでの視覚的提示は、更なる所望の血糖値データを取得するために、ＳＭＢＧテストスケジュールをいかに調整し得るかを示す。
【００２７】
本発明の様々な特徴及び利点は、添付図面を参照して本発明の幾つかの実施形態の以下の詳細な説明によってより明白になろう。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】データ要素と共にコントロールグリッドの定義を示す。
【図２】低血糖リスクの低減を左の図に、変動リスクの低減を中央のグラフに、高血糖リスクの低減を右のグラフに示す３つのグラフの組合せである。
【図３】不確実性の機能形態を使用するコントロールグリッドである。
【図４】低血糖リスク低減距離の例を示す。
【図５】高血糖リスク低減距離の例を示す。
【図６】変動リスク低減距離の例を示す。
【図７】変動リスク低減距離の代替の定義を示す。
【図８】ゾーン定義の代替の設計を提供する。
【図９】ゾーン定義の別の代替の設計を示す。
【図１０】図９と同様のゾーン定義の別の代替の設計を示す。
【図１１】ゾーン定義の更に別の代替の設計である。
【図１２】リスク低減距離のグラフ表現の一例の設計表示である。
【図１３】リスク低減距離のグラフ表現の一例の設計表示である。
【図１４】ＳＭＢＧ又はセンサからの時間に基づくリスク低減距離の設計表示を提供する。
【図１５】視覚的特徴が追加されたメジアン調整の表示を提示する。
【図１６】視覚的特徴が追加された変動調整の表示を提示する。
【図１７】視覚的特徴が追加された最大メジアン調整の表示を提示する。
【図１８】視覚的特徴が追加された最小メジアン調整の表示を提示する。
【図１９】指によるタッチスクリーン制御の例と共にタッチスクリーン表示を示す。
【図２０】本発明を実行するシステム及び方法の一実施形態のブロック図である。
【図２１】２０１２年１１月１０日から２０１２年１１月２３日までの時間枠（１４日間）を含む高度日常パターン（ＡＤＰ）リポートを示し、低血糖値許容設定は「中」であり、メジアン目標設定は１５４ｍｇ／ｄＬ（Ａ１ｃ７．０％又は５３ｍｍｏｌ／ｍｏｌに等しい）である。
【図２２】２０１２年１１月１０日から２０１２年１１月２３日までの時間枠（１４日間）を含む高度日常パターン（ＡＤＰ）リポートを示し、低血糖値許容設定は「高」であり、メジアン目標設定は１５４ｍｇ／ｄＬ（Ａ１ｃ７．０％又は５３ｍｍｏｌ／ｍｏｌに等しい）である。
【図２３】使用される基準を示す低、中、及び高としての血糖コントロール測定値の高度日常パターンリポートによる評価である。
【図２４】過度の実測低血糖は黒丸であり、許容可能な実測低血糖は白丸であるメジアン−変動点を示す。
【図２５Ａ】過度の低血糖を有するメジアン−変動点（黒丸）と、許容可能な低血糖を有する点（白丸）との同様の分離を示し、朝食前から計算されている。
【図２５Ｂ】過度の低血糖を有するメジアン−変動点（黒丸）と、許容可能な低血糖を有する点（白丸）との同様の分離を示し、朝食後から計算されている。
【図２５Ｃ】過度の低血糖を有するメジアン−変動点（黒丸）と、許容可能な低血糖を有する点（白丸）との同様の分離を示し、昼食後から計算されている。
【図２５Ｄ】過度の低血糖を有するメジアン−変動点（黒丸）と、許容可能な低血糖を有する点（白丸）との同様の分離を示し、夕食後から計算されている。
【図２５Ｅ】過度の低血糖を有するメジアン−変動点（黒丸）と、許容可能な低血糖を有する点（白丸）との同様の分離を示し、図２５Ｅは就寝後から計算されている。
【図２６Ａ】低血糖リスク性能を示し、大きなＬＧＡ（低血糖値許容）を有する朝食前を示す。
【図２６Ｂ】低血糖リスク性能を示し、中程度のＬＧＡを有する朝食前を示す。
【図２６Ｃ】低血糖リスク性能を示し、小さなＬＧＡを有する朝食前を示す。
【図２７】本発明の態様による、６つのゾーンが示されるコントロールグリッドの作成を示す。
【図２８Ａ】本発明の態様によるコントロールグリッドを示す。
【図２８Ｂ】本発明による血糖コントロール測定値表を示す。
【図２９】メジアンの不確実性と予測に使用される日数との関係を提示する。
【図３０】１０パーセンタイル不確実性と予測に使用される日数との関係を提示する。
【図３１Ａ】データがマスキングされたか否か及びデータがとられた日時による４つのカテゴリの内の１つを示し、日中にとられ、マスキングされたデータである。
【図３１Ｂ】データがマスキングされたか否か及びデータがとられた日時による４つのカテゴリの内の１つを示し、夜間にとられ、マスキングされたデータである。
【図３１Ｃ】データがマスキングされたか否か及びデータがとられた日時による４つのカテゴリの内の１つを示し、日中にとられ、マスキングされないデータである。
【図３１Ｄ】データがマスキングされたか否か及びデータがとられた日時による４つのカテゴリの内の１つを示し、夜間にとられ、マスキングされないデータである。
【図３２】ガンマ及びワイブル分布とデータのヒストグラムとのプロットである。
【図３３】ガンマ分布のＱＱプロットである。
【図３４】ガンマとデータとの差の平均±２標準偏差のチャートである。
【図３５】垂直尺度を拡大したメジアン偏りを示す。
【図３６】垂直尺度を拡大した負のＳ４０偏りを示す。
【図３７】偏りを収集されるデータの日数のみの関数とするために、朝食後時間ゾーン内の時間数にわたる平均を提示する。
【図３８】低血糖の定義として閾値未満の割合を使用する一定低血糖リスクの曲線を示す。
【図３９】低血糖の定義としてＡＵ７０（７０未満のエリア）を使用する一定低血糖リスクの曲線を示す。
【図４０】低血糖の定義としてＬＢＧＩ（低血糖指数）を使用する一定低血糖リスクの曲線を提示する。
【図４１】メジアン−変動平面での一定ＡＵ７０の曲線を示す。
【図４２】ＬＧＡ＝大の朝食前の低血糖リスク性能を示す。
【図４３】ＬＧＡ＝中の朝食前の低血糖リスク性能を示す。
【図４４】ＬＧＡ＝小の朝食前の低血糖リスク性能を示す。
【図４５】関連付けられたＡＵ７０値が各曲線上に示されるＳｏｕｔｈ４０（変動の測定値、後述）の一定ＡＵ７０の曲線を提示する。
【図４６】関連付けられたＡＵ７０値が各曲線上に示されるＩＱＲ（四分位範囲）の一定ＡＵ７０の曲線を提示する。
【図４７】関連付けられたＡＵ７０値が各曲線上に示されるＭｉｄ８０の一定ＡＵ７０の曲線を提示する。
【図４８】ｍｇ／ｄＬ単位での低血糖リスク曲線ＡＵ７０値を示す。
【図４９】朝食前日時期間の感度及び特異性を示し、ＬＧＡ設定は参照として垂直破線として示される。
【図５０】低血糖リスク曲線と、昼食後メジアン−変動点とを提示する。
【図５１】各ＬＧＡ設定での低血糖リスク曲線と、対応する近似ＬＢＧＩ曲線とを提示する。
【図５２】「真」及び「予測」対のコントロールグリッド位置を示す。
【図５３】予測を行うために、１２時間（４時間ＴＯＤ期間の場合、３日分のデータに等しい）のデータを使用する朝食後ＴＯＤ期間を示し、ＬＧＡ設定は中である。
【図５４】予測を行うために、４０時間（４時間ＴＯＤ期間の場合の１０日分のデータに等しい）のデータを使用する朝食後ＴＯＤ期間を示し、ＬＧＡ設定は中である。
【図５５】ＬＧＡ設定：中を用いるデータ収集の時間に対するＳ４０＝１００ｍｇ／ｄＬでの中リスク曲線の垂直位置を示す。
【図５６】夜間（実線）及び食後（破線）のＴＯＤ期間にわたって平滑な曲線が追加された図５５と同じ図である。
【図５７】元の中リスク曲線（細い線）及び近似高血糖関数（太い線）の線−最悪事例である。
【図５８】元の中リスク曲線と近似低血糖関数−最悪事例の残差を示す。
【図５９】主コントロールグリッド線を示す。
【図６０】コントロールグリッドの代替の実施形態の図である。
【図６１】オンデマンドリーダ画面内のリマインダタイプメニューを示す。
【図６２】オンデマンドリーダ画面内のリマインダ編集メニューを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
これより、同様の参照符号が全体を通して同様の要素を指す図面をより詳細に参照する。一態様では、本発明は、糖血症リスクを計算し視覚化するシステム及び方法を提供する。特に、本発明は、患者の異なる日時での低血糖、変動、及び高血糖の糖血症リスクを特定するシステム及び方法を提供し、血糖値レベルの変化がそれらのリスクにいかに影響を及ぼし得るかを調べ、表示できるようにする。本発明により、高血糖の低減、低血糖の低減、及び／又は血糖変動の低減が必要な１日のうちの期間を高速で識別することができる。
【００３０】
本発明は、患者固有の基準に合うようにカスタマイズ可能な閾値に基づいて糖血症リスクを計算することにより、現状技術を改善する。開示される視覚化システム及び方法は、問題の高速表示を可能にし、血糖コントロールの評価及び治療介入についての選択肢において、患者及び非専門家介護者のトレーニングをサポートする。インタラクティブなコントロールは、日中の糖血症リスクへの異なる介入戦略の効果の表示を強化する。
【００３１】
本発明は、血糖コントロールの３つの異なるパラメータに関連付けられた臨床リスクを計算することにより、糖尿病治療介入をガイドする手段を提供する：
１）低血糖リスク、
２）血糖値変動リスク、及び
３）高血糖リスク。
全てのケースで、臨床目標は、全てのリスク源を低減し、最終的にはなくすことである。これらの計算される視覚的表現は、問題エリアの素早く効率的且つ直観的な識別を可能にするために提供される。さらに、血糖値管理介入のインタラクティブシミュレーションを適用して、異なる治療手法の影響を示すことができる。
【００３２】
「リスク低減量」の計算
低血糖値、高血糖値、及び血糖値変動という３つのパラメータに沿った臨床リスクの計算は、図１に示される「コントロールグリッド」の概念を用いることによって可能になり、図１は、糖尿病治療推奨をマッピングする際に使用するための、所与の血糖測定値セットでのメジアン−１０パーセンタイル血糖値という差（「低範囲変動」又は「ＬＲＶ」として定義される）に対して血糖値メジアンをプロットする。図１は、様々なデータ要素を有するコントロールグリッド５０を示す。
【００３３】
図１のコントロールグリッド５０は、行うべき計算をグラフで表すとともに、計算の定義に必要なターゲットの選択を示す。ターゲットの調整により、検討中の患者の異なる属性に従ってリスクを個人化することができる。４つの潜在的な閾値についてここで説明する：
１）ターゲットメジアン、
２）低血糖リスク曲線（ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ  ｒｉｓｋ  ｃｕｒｖｅ）（「低血糖リスク曲線（Ｈｙｐｏ  Ｒｉｓｋ  Ｃｕｒｖｅ）」）、
３）ターゲット低範囲変動、及び
４）治療可能マージン曲線。
【００３４】
ターゲットメジアン−ターゲットメジアン曲線は、血糖コントロールの全体レベルを表し、通常、大半の患者で１２５〜１５５の範囲である。低値は、腎臓、目、及び神経の疾患等の合併症の発生低減に関連付けられる。
【００３５】
低血糖リスク曲線（ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ  ｒｉｓｋ  ｃｕｒｖｅ）（低血糖リスク曲線（Ｈｙｐｏ  Ｒｉｓｋ  Ｃｕｒｖｅ））−低血糖リスク曲線５２は、低血糖の理論的な一定許容可能量によって定義される。コントロールグリッド５０上での左側に高い曲線の選択ほど、低血糖値合併症（低血糖無意識等）への通常よりも高い脆弱性の患者に対して示され、一方、右側に低い曲線の選択ほど、通常よりも低い脆弱性の患者（低血糖値アラームと共に連続血糖値モニタを使用することに起因して）又は急性低血糖値症状のトレードオフが、胎児の合併症の発症よりも好ましい妊娠等の他の高優先度目標を有する患者に対して示され得る。
【００３６】
ターゲット低範囲変動−ターゲット低範囲変動線５４は、調整可能であってもよく、又は固定されてもよい。調整可能な場合、ターゲットメジアン線５８と低血糖リスク曲線５２との交点５６でのｘ軸値に制約され得るか、又はこの交点よりも下の値に配置することができる。全ての場合において、ターゲット低範囲変動線特徴は、左へ行くほど、血糖値変動以外の全てを等しく保持した状態での、血糖値変動に関連するリスクの増大を示す。現在、血糖値変動低減の長期恩恵についての直接的な臨床エビデンスは限られているが、コントロールグリッド５０の状況では、低範囲血糖値変動の低減は、低血糖リスクを低減する手段である。
【００３７】
治療可能マージン−「治療可能マージン」及び治療可能マージン曲線６０の概念は、糖尿病治療が追加される場合に予期されるメジアン血糖値低減量である。これは、高血糖リスクの低減により、低血糖リスクに許容不可能な程の大きな増大が生じる、臨床リスク便益でのミスマッチに繋がる恐れがある治療を回避するために、「緩衝ゾーン」として機能することが意図される。典型的な治療マージンは、１０ｍｇ／ｄＬ〜５０ｍｇ／ｄＬの範囲である。調整は、異なるタイプの治療又は特定の患者の既知の治療有効性に適切である。例えば、臨床経験により、糖尿病薬が、患者Ａで単位投与量当たり平均低減５ｍｇ／ｄＬを有するが、患者Ｂでは単位投与量当たり平均低減１０ｍｇ／ｄＬを有することが示され得る。
【００３８】
図１を引き続き参照すると、コントロールグリッド５０上の任意の点（ｘ，ｙ）を、セントロイド６２又は治療推奨点（「ＴＲＰ」）６４のいずれか、又は異なるリスク計算ではこれらの組合せによって定義し得ることが考えられる。セントロイド６２は、血糖測定値のサンプルから導出されるコントロールグリッド５０上の確率の最も高いロケーション点として定義される。統計学的方法を使用して、セントロイド周囲の不確実性バブルを推定することができ、不確実性境界６６は、許容可能な不確実性（例えば、９５％確実領域を縁取る５％）を選択することによって定義される。代替的には、不確実性バブルの機能定義は、経験的に見つけることができる。治療推奨点６４は、不確実性境界と、連続低血糖リスクの表面からの最高値低血糖リスク曲線との交点であるコントロールグリッド上の点として定義される。これらの定義から、（ｘ，ｙ）として定義されるコントロールグリッド上の任意の点で、３つのリスクカテゴリ又は「リスク低減距離」（図２にグラフで示される）の計算を行うことができる。
【００３９】
これより図２を詳細に参照して、３つのグラフを提示し、各グラフはリスク低減距離を示す。左のグラフは、低血糖リスクの低減を示す。中央のグラフは変動リスクの低減を示し、右のグラフは高血糖リスクの低減を示す。特に、
左のグラフ−低血糖リスク低減距離（「低血糖ＲＲＤ」）＝７−ｘでの低血糖リスク曲線メジアン値（負の値のみ）。低血糖に関連する急性リスクにより、この場合、（ｘ，ｙ）はＴＲＰとして定義し得る。
【００４０】
中央のグラフ−変動リスク低減距離（「ＶＲＲＤ」）＝最小［ｘ−ターゲット低範囲変動，ｘ−ｙでの治療可能マージン変動］（正の値のみ）。
【００４１】
右のグラフ−高血糖リスク低減距離（「高血糖ＲＲＤ」）＝最小［ｙ−ターゲットメジアン，ｙ−ｘでの治療可能マージンメジアン］（正の値のみ）。
【００４２】
低範囲変動（「ＬＲＶ」）及び血糖測定値数でのみ変化する不確実性バブルの関数定義を使用すると、図３に示されるコントロールグリッドになる。これより図３を参照して、不確実性境界の機能形態を使用するコントロールグリッドを示す。このコントロールグリッドを使用すると、リスク低減距離は、以下により、セントロイドとして（ｘ，ｙ）を用いて定式化される。
【００４３】
低血糖ＲＲＤ＝ｙ−ｘでの低血糖リスク中曲線（負の値のみ）（図４参照）。
【００４４】
高血糖ＲＲＤ＝最小［ｙ−ターゲットメジアン，ｙ−ｘでの低血糖リスク中線］（正の値のみ）（図５参照）。
【００４５】
ＶＲＲＤ＝ｘ−中変動線（正の値のみ）（図６参照）。
又は代替として、ＶＲＲＤ及び高血糖ＲＲＤを相互に排他的にするために、
ＶＲＲＤ＝最小［ｘ−中変動線，ｘ−ｙでの治療可能マージン変動］（正の値のみ）（図７参照）。
【００４６】
代替のコントロールグリッド−臨床リスクの３つのパラメータを計算するための定義を所与として、異なる臨床手法を強調するために、特に変動の低減と高血糖の低減とのバランスをとるために、コントロールグリッド領域の代替の基礎形態を設計し得る。ゾーン定義の代替の一設計が図８に示され、図８は、ターゲットメジアン線まで低血糖リスク曲線に平行して治療可能マージン曲線を拡張する。この設計は、低範囲変動がより高いターゲットゾーンに近づくにつれて、高血糖の低減よりも変動の低減を強調する。これは、ターゲットゾーンを「行き過ぎ」て、結果として低血糖リスクが過度になる危険を低減するために好ましいことがある。
【００４７】
図９及び図１０に示されるゾーン定義の別の代替の設計は、低範囲変動が増大するにつれて、治療可能マージン曲線を低血糖リスク曲線に近づけ、最終的には低血糖リスク曲線に等しくさせる。この設計は、より低いメジアン及び低範囲変動での変動低減を強調するが、より高いメジアン及び低範囲変動で高血糖低減を強調する。これは、低血糖値リスクよりも高血糖値への対処で急性化するリスクが低いと考えられる場合に適切であり得る。これは、治療可能マージン曲線をターゲットメジアン［線］（図９）又はターゲット変動線（図１０）まで拡張することで実施し得る。
【００４８】
図１１に示されるゾーン定義の更に別の代替設計は、治療可能マージン曲線を、低範囲変動が増大するにつれて、低血糖リスク曲線から離す。この設計は、より高いメジアン及び低範囲変動での変動低減を更に強調する。これは、低血糖値リスクよりも高血糖値への対処で急性化するリスクが高いと考えられる場合に適切であり得る。
【００４９】
（ｘ，ｙ）を、セントロイド若しくは治療推奨点のいずれかにより、不確実性境界上の他の点若しくは異なるリスク計算ではこれらの組合せによって定義し得ることが考えられる。例えば、リスク計算を実行し得、次に、不確実性境界からの点を用いて２回目を実行して、リスク計算の信頼度について追加の情報を追加し得る。この不確実性は、数値（以下）又はグラフ（以下の「グラフ表現」参照）で表示することができる。例えば、
低血糖ＲＲＤ＝１０ｍｇ／ｄＬ、９５％信頼性境界３５ｍｇ／ｄＬ
は、１０ｍｇ／ｄＬの増大が、セントロイドを低血糖リスク曲線の上に移動させ、一方、３５ｍｇ／ｄＬの増大が、ＴＲＰを低血糖リスク曲線の上に移動させることを意味する。
【００５０】
グラフ表現
リスク計算が実行されると、リスク計算を素早く解釈するために、グラフで表示し得る。血糖測定値の性質に応じて、異なる時間セグメント中にリスクを計算することが適切であり得る。センサ導出血糖値の場合、リスクの１時間毎の特定を計算する可能性が高い。ストリップ導出血糖値の場合、１日のうち数回、例えば４回以上の時間にわたり、リスクの特定を計算する可能性が高い。
【００５１】
センサからの１時間毎のデータが示される図１２及び図１３に示される提案される設計表示の一実施形態では、３つのリスク計算は、垂直に位置合わせされたバーとして示され、低血糖リスクは水平線の下にあり、一方、変動リスク及び高血糖リスクは線の上にある。本発明の一実施形態は、高血糖ＲＤＤ及びＶＲＲＤを相互に排他的なものとして定義する。しかし、別の実施形態では、これらは一緒に計算され表示される（図１３）。
【００５２】
ＳＭＢＧ又はセンサからの時間に基づく図１４に示されるリスク低減距離例のグラフ表現では、ストリップ導出血糖値が、４つの時間（患者が１日当たり５つの測定を実行した時間）でのリスク計算と共に表示される。さらに、不確実性は、より大きなリスク低減バー上の小さな「エラーバー」として表示される。
【００５３】
インタラクティブ性、「シミュレーション」、及びユーザインタフェースコントロール
１組の血糖測定値に関連するリスク及びリスクが変化する潜在性をよりよく理解するために、追加のコントロールを設計した。これらのコントロールにより、データのインタラクティブな変更が可能であり、「仮説（ｗｈａｔ  ｉｆ）」状況を構築することが可能になる。これらにより、何の変更が異なるリスク源を増大又は低減し得るかを更に理解し得る。
【００５４】
コントロール行動
一例として、４つのコントロールが提案される：メジアン調整、変動調整、最大メジアン調整、及び最小メジアン調整。これらは、例えば「スクロールバー」の形態をとり得る。加えて、コントロールが調整されると、追加の視覚的特徴をグラフに追加して、何がどれだけ変化しているかを強調し得る。例えば、「新しい」設定には実線の水平線、「前の」設定には破線の水平線、及び「前の」設定と「新しい」設定との間のスペースを満たす垂直の赤線。以下は、追加される視覚特徴を有する各コントロールの例である。
【００５５】
図１５は、視覚特徴が追加されたメジアン調整の表示を提示し、メジアン変更は−２６ｍｇ／ｄＬであり、変動変更は０％であり、最大メジアンは３５０ｍｇ／ｄＬであり、最小メジアンは５０ｍｇ／ｄＬである。
【００５６】
図１６は、視覚特徴が追加された変動調整の表示を提示し、メジアン変更は０ｍｇ／ｄＬであり、変動変更は−４６％であり、最大メジアンは３５０ｍｇ／ｄＬであり、最小メジアンは５０ｍｇ／ｄＬである。
【００５７】
図１７は、視覚特徴が追加された最大メジアン調整の表示を提示し、メジアン変更は０ｍｇ／ｄＬであり、変動変更は０％であり、最大メジアンは１４０ｍｇ／ｄＬであり、最小メジアンは５０ｍｇ／ｄＬである。
【００５８】
図１８は、視覚特徴が追加された最小メジアン調整の表示を提示し、メジアン変更は０ｍｇ／ｄＬであり、変動変更は０％であり、最大メジアンは３５０ｍｇ／ｄＬであり、最小メジアンは１４０ｍｇ／ｄＬである。
【００５９】
タッチスクリーンコントロール
タッチスクリーン装置の広く普及した利用に伴い、これらのコントロールをグラフ自体に埋め込み得る。例えば、１本の指をプロットエリアに置いてドラッグすることで、メジアン調整コントロールをアクティブ化することができ、ドラッグ移動の垂直成分はメジアン調整として適用される。２本の指をプロットエリアの「ピンチング（ｐｉｎｃｈｉｎｇ：つまむ）」位置に配置することで、変動調整コントロールをアクティブ化することができ、「閉じる」及び「開く」ことで変動をそれぞれ低減及び増大させる。最大調整コントロールは、指をプロットエリア外の上に配置し、下に向けてドラッグしてプロットエリア内に入れることでアクティブ化することができる。同様に、最小調整コントロールは、指をプロットエリア外の下に配置し、上にドラッグしてプロットエリア内に入れることでアクティブ化することができる。
【００６０】
そのようなタッチスクリーンコントロールは、矢印を有する黒い円により図１９に示される。特に、黒い円を用いて示される指の配置は、最大メジアン調整、最小メジアン調整、変動調整、及びメジアン調整を含む。他のコントロールも可能である。
【００６１】
低血糖及び高血糖の特定に関するシステム及び方法を続けると、ＨｂＡ１ｃ及びＣＧＭを使用して平均血糖値の改善された推定値も提供される。この態様では、ＣＧＭデータを使用して、平均血糖値とＨｂＡ１ｃ結果との関係をより正確に記述する。ＨｂＡ１ｃと平均血糖値との関係は、人によって様々である。これにも拘わらず、臨床医は１つの「母集団平均」式を使用して、一方を他方に関連させる。しかし、ＣＧＭデータは、平均血糖値の独立した良好な推定値をもたらし、これをＨｂＡ１ｃ結果と連動させて、個人に合わせられた式を作成することができる。
【００６２】
ＡＣＴは、グリコシル化された、又はグルコースの添加によって変性したヘモグロビンである。これは一般にＨｂＡ１ｃ又はＡ１ｃとして知られている。これはグリコシル化ヘモグロビンＡ１ｃ又は糖化ヘモグロビンと呼ばれることもある。糖尿病のない人でのＡ１ｃの通常レベルは約４％〜６％である。
【００６３】
ＨｂＡ１ｃは、過去８週間〜１２週間にわたる平均血糖値を示すテストである。その値は、割合単位で、以下の式：
平均血糖値（ｍｇ／ｄＬ）＝２８．７・ＨｂＡ１ｃ（％）−４６．７      （１）
によってｍｇ／ｄＬ単位の平均血糖にリンクされる。
【００６４】
これは、人の母集団に基づく平均的な関係であり、個人の被験者での関係は大きくばらつく。しかし、平均的な関係からの個人の関係のずれは、時間の経過に伴って一定であると決まっており、平均血糖値の独立した推定値を得ることができる場合、計算可能である。
【００６５】
個人の血糖値データが指スティックによって提供される場合、平均血糖値の良好な推定値を提供するのに十分な値がないことが多い。したがって、Ａ１ｃテストの結果は、式（１）を介して平均血糖値に変換され、平均指スティック血糖値のチェックに使用することができる。任意の大きな不一致は、計測器の不正確性又は不十分なデータに起因するものである。
【００６６】
代わりにＣＧＭシステムが使用されて、データが収集される場合、平均血糖値をより確実に計算することができる。この値とＡ１ｃテストによって提供される値との大きな差は、式（１）からの個人のばらつきに帰することができ、式（１）への補正係数を推定することができる。この補正は、傾き及び／又はオフセットの変更という形態をとることができる。傾き及びオフセットを見つけなければならない場合、数ヶ月離れて行われる２つのＡ１ｃテストのうちの最小のものを使用しなければならず、これら２つのテストには同じ時間でのＣＧＭも付随する。２つのテストが行われる場合、
Ｇ１＝ｍ＊Ａ１＋ｂ及びＧ２＝ｍ＊Ａ２＋ｂ      （２）
を有し、傾き「ｍ」及びオフセット「ｂ」は、ＣＧＭ平均血糖値「Ｇ」及び測定されたＡ１ｃ「Ａ」から特定することができる。３つ以上のＡ１ｃテスト及び同時に行われたＣＧＭトレースがある場合、例えば、最小二乗によって一次多項式を当てはめることで、傾き及びオフセットが特定される。最小二乗計算での独立変数は、２つのうちのより正確な測定値である。
【００６７】
傾き及びオフセットが与えられると、式（２）を使用して、それと同じ期間のＡ１ｃ測定値に基づいて、個人の患者の平均血糖値を推定することができる。指スティックも利用可能な場合、加重平均を使用することによって血糖値を結合することができる。Ａ１ｃ測定値がいくつの指スティックに等しいかを推定する必要がある。これが行われると、平均の加重は明らかである。さらに、メジアン血糖値はこの時点で、容易に計算される。
【００６８】
いかなる推定値も固有の不確実性を有する。ＣＧＭの使用が複数のＡ１ｃテストに一致する場合、変更された係数の不確実性は定量化することができる。いずれの場合でも、式（２）の使用により、測定されたＡ１ｃからの平均血糖値の続く推定がより正確になる。加えて、現在のＡ１ｃテスト結果が利用可能ではない場合、式（２）を「逆」に使用して、指スティック値からＡ１ｃのより正確な推定値を提供することができる。また、３つ以上のＡ１ｃテストが、同じ時間中のＣＧＭと共に利用可能な場合、最小二乗技法を使用して、ｍ及びｂの最良な値を特定し得ることに留意する。また、平均血糖値とＡ１ｃとの関係を定義するために、２パラメータ線形モデル以外のモデルを使用してもよいことにも留意する。
【００６９】
被験者が指スティックの使用に戻る場合、式（２）を使用して、平均血糖値のより正確な推定を行うことができる。これは、任意の続く分析で平均血糖値として使用することができる。これにより、変動のみの推定に向けて指スティックの使用を専用化することができる。指スティックのタイミングは、食事に相対して調整して、例えば、ＣＧＭの推定値に一致する変動の推定値を生成することができる。しかし、これは、平均血糖値の指スティックの推定を非常に不正確にすることがある。
【００７０】
平均血糖値の指スティック推定がなお十分に正確である場合、Ａ１ｃからの平均血糖値と、指スティックから導出される血糖値平均との不一致は、データ品質テスト又はデータ不十分性テストとして使用することができる。ずれの重大さは、式（２）の係数の推定での不確実性から特定することができる。
【００７１】
本発明の更に別の態様では、ＣＧＭデータが確率分布に従うという観測に基づく糖血症リスクの理論的計算が提供される。
【００７２】
変動は、低血糖及び高血糖のリスクファクタであることが分かっている。しかし、変動は特徴付け測定することが難しいため、特に治療投与量を決定する際に大方無視されてきた。本発明は、血糖値レベルが時間の経過に伴って確率分布を辿り、糖血症リスクを定量化するという観測を使用する。したがって、変動は、平均血糖値レベルと同じくらい重要であることが示される。
【００７３】
血糖ターゲット範囲は、血糖値を測定し、血糖コントロールを促す一般的な方法である。下限未満の全ての血糖値レベルは、低血糖と見なされ、上限を超える全ての値は高血糖と見なされる。血糖値を使用して、低血糖及び高血糖のリスクを評価する多くの方法がある。本発明は、血糖値の仮定される分布を使用して、低血糖リスク及び高血糖リスクの理論的な測定値を計算する方法を記載し、時間相関及び偏り補正等の特定の拡張を考慮する。
【００７４】
糖血症リスク計算は、２つの広いクラスに分けることができる：パラメトリック及び非パラメトリック。パラメトリック計算は、血糖値がある分布、例えば、対数正規又はガンマ分布に従い、データを使用して、分布のパラメータを計算すると仮定する。本発明者らは、最も実際的な分布が２つのパラメータ（通常、平均及び標準偏差）によって決まることを見出したが、定義するのにより少数又はより多数のパラメータを必要とする分布があり、それらの分布を使用することもできる。これらのパラメータから、全ての糖血症リスク推定値を導出することができる。非パラメトリック計算は、いかなる分布も仮定しない。リスク推定は、データから直接計算される。パラメトリック計算の利点は、妥当な推定を行うために必要なデータ量がより少ないことである。欠点は、データが仮定される分布に従わなければならないことである。
【００７５】
パラメトリック推定を行うために必要なデータはより少ないが、そのようなモデルの信頼性を確立するためには比較的大きなデータセットが必要である。例えば、血糖値が正規分布に当てはまると思われる場合、仮説の確認に多くの被験者からの多くのデータをとる。ＣＧＭは、必要量のデータの収集を現実的なものにする。
【００７６】
大半の糖血症リスク推定は、低血糖又は高血糖のいずれかで単一の閾値を超えるデータ点の蓄積率を含み、例えば、週毎の低血糖閾値を下回るデータのエリアを使用することができる。
【００７７】
リスクの一般的な非パラメトリック式は、
【００７８】
【数１】
0006351622.tif 000002
【００７９】
であり、式中、閾値（Ｇ０）を超えるデータ点（Ｇｉ）のみが和に含められるが、収集時間は全てのデータ点を含む。指数ｎは、非負の値をとることができる。ｎの値が大きいほど、より極端なデータ点をより重く加重する。例えば、ｎ＝０の場合、閾値を超える全ての点は等しく加重され、Ｒは、閾値を超える点の割合である。ｎ＝１の場合、Ｒは閾値を超えるエリア蓄積率であり、点は閾値からの距離に従って加重される。
【００８０】
低血糖リスクのパラメトリック式は、
【００８１】
【数２】
0006351622.tif 000003
【００８２】
である。
【００８３】
高血糖リスク式も同様に、
【００８４】
【数３】
0006351622.tif 000004
【００８５】
である。
【００８６】
ここで、Ｐ（ｘ）は、データによって決まる分布パラメータを有する仮定分布であり、ＧＬ及びＧＨは低血糖閾値及び高血糖閾値である。ここで、非パラメトリック式と同様に、ｎの値が大きいほど、より極端なデータ点をより重く加重する。なお、閾値を超えるデータ値がない場合、非パラメトリック式はＲ＝０をもたらし、一方、パラメトリック式は常に正の結果を与える。
【００８７】
上述した考察に従わない一対の非パラメトリック血糖尺度は、Ｂｏｒｉｓ  Ｋｏｖａｔｃｈｅｖ  ａｎｄ  Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｃｌａｒｋｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｑｕａｎｔｉｆｙｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｖｉａ  Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ：Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００５；７：８４９−８６２によって定義されるようなＬＢＧＩ及びＨＢＧＩである。ここで、低血糖限度及び高血糖限度は１１２．５ｍｇ／ｄＬで交わり、閾値からの距離の複雑な加重を和で使用する。この場合、同じパラメトリック式：
【００８８】
【数４】
0006351622.tif 000005
【００８９】
を適用することができ、式中、ｆ（ｘ）は単一血糖値のＬＢＧＩ関数である。ＲＨの式も同様である。
【００９０】
これまで、本書での式は全て、可能な時間相関を無視してきた。非パラメトリック法の１つの精巧さは、被験者を正常血糖値外であると見なす前に、閾値を超えて費やされる時間量が最小であると主張することである。これは、測定アーチファクトからの幾らかの保護も提供する。
【００９１】
例えば、低血糖閾値が７０ｍｇ／ｄＬであると考える。被験者は、
・７０ｍｇ／ｄＬ以下で６０分連続、又は
・６０ｍｇ／ｄＬ以下で４０分連続、又は
・５０ｍｇ／ｄＬ以下で３０分連続、又は
・４０ｍｇ／ｄＬ以下で２０分連続
費やさない限り、低血糖になったと見なされない。ここで、１０分のサンプリング間隔を仮定した。単一のデータ点は、それがいかに極値であろうとも、低血糖リスクに寄与することができない。一旦低血糖になると、閾値を下回る後続点はリスクに追加される。低血糖から脱するにも同様の制約があり、低血糖閾値を超える分離されたデータ点は、被験者を低血糖から出すことができない。
【００９２】
パラメトリック式は時間を含まない。データは、分布パラメータ値の計算のみに使用される。したがって、時間相関をパラメトリック法に含めることはできない。
【００９３】
パラメトリック法と非パラメトリック法との１つの重要な違いについて述べた：パラメトリック法はデータをより効率的に使用する。これより、この概念を拡大する。血糖値データを使用して、血糖値リスクの推定を行う。推定の概念に固有なのは不確実性である：推定が「真」にどの程度近いと期待するか。密にサンプリングされたデータを有する場合、非パラメトリック式を使用して任意の定義リスクの真の値を計算することができる。
【００９４】
このデータの比較的疎なサブサンプルが利用可能な場合、リスクの推定を行うことができる。データ点の数が低減するにつれて、推定の不確実性は増大する。不確実性の大きさは、データ点の数の平方根の逆数として拡大縮小すると見られる。これらの非パラメトリック推定値は不偏である。幾つかの異なるサンプルが完全なデータセットからとられる場合、推定の平均は、推定値の数が増大するにつれて、又はサンプルサイズが増大するにつれて真に収束する。
【００９５】
パラメトリック推定値は異なる。所与のサンプルサイズの推定値の不確実性は、非パラメトリック推定値の場合よりも低いが、パラメトリック推定器は、不偏ではないことがある。これは、全データが使用される場合であっても該当する。偏りの値は、多くのデータ点を用いて非パラメトリック法を使用して真の値が見つけられると仮定することによって見つけることができる。この「真」は、１日の特定の部分中に収集された特定数の点を使用してパラメトリック法から得られる結果と比較される。本発明者らは、偏りがサンプルサイズ及び日時の関数であることを見出した。この偏りの補償は、パラメトリック推定値の精度を上げる。
【００９６】
データ収集コンプライアンスは常に問題である。比較的少数のサンプルを用いて有用な結果を得る能力は、重要な利点である。パラメトリック法を使用することに加えて、各データ点から最高を得るために、構造化テストプロトコル（ＳＴＰ）を使用することもできる。ＳＴＰを用いる場合、テストの好ましい時間、１日当たりのテスト回数、及び日数を定義する。テスト時間は、食事に相対して、又は時計によって定義することができる。朝食前から夕食４時間後までの１日当たり８回のテストを７日間にわたって試みた。１日当たり４回のテストも７日間にわたって試みた。点の数が半分になると、不確実性が増大するが、結果はそれでもなお臨床的に有用である。
【００９７】
したがって、パラメトリックモデルは、非パラメトリックモデルよりもデータの使用において効率的であり、妥当な日数で指スティックの構造化テストプロトコルを用いて有用な予測を得ることが可能である。ＣＧＭデータは、多数のデータ点を提供することにより、パラメトリックモデルの構築を可能にする。
【００９８】
本発明の更なる態様は、ＣＧＭ装着からの結果に基づいてＳＭＢＧテストスケジュールを調整することを含む。本発明は、ＣＧＭ装着の短期間の結果を使用して、ＣＧＭデータの分析によって発見される変動リスク及び低血糖リスクの高い期間にフォーカスするＳＭＢＧテストスケジュールを生成する。本発明は、ＳＭＢＧテストスケジュールを変動リスク及び低血糖リスクの高い期間にフォーカスすることにより、ＳＭＢＧテストの有用性を最大化する。
【００９９】
ＳＭＢＧテストスケジュールに伴う問題の幾つかは、患者のコンプライアンス及び限られたデータである。患者は、ＢＧテストは痛みがあり得、不都合であることがあるため、ＳＭＢＧテストスケジュールに準拠しないことがある。コンプライアンスを最大にするために、ＳＭＢＧテストスケジュールは一般に、少数だけのＳＭＢＧテストで、短期間にわたって行われる。これは、第２の問題である限られたデータに繋がる。血糖値テストスケジュールは比較的少数のデータセットを生成し、これは、計算されるメジアン血糖値、計算される低範囲変動、及び計算される低血糖リスクに高い不確実性を導入し得る。不確実性が高いほど、低血糖リスクの回避を保証するために、治療推奨の積極性は低くなる。
【０１００】
さらに、小量のデータを収集することに起因する別の問題は、ＳＭＢＧ測定値が、少数の短時間又は長時間にフォーカス可能であるが、両方にフォーカスすることができないことである。例えば、ＳＭＢＧテストスケジュールは、固定時間、例えば、食後１時間でのメジアン及び変動にフォーカスし得、患者は、１〜２週間にわたり、毎日、スケジュールされた食後１時間でテストを実行する必要がある。そのようなテストスケジュールを用いる場合、メジアン及び低範囲変動は、比較的正確に計算することができるが、スケジュールされた各食後の１時間だけである。他の時間（毎食後２時間等）についての情報は略分からない。代替的には、ＳＭＢＧテストスケジュールは、プログレッシブスケジュールに従うことができ、患者は、１日の様々な時刻でテストする必要がある。例えば、スケジュールは、患者に、１〜２週間にわたり、ある日は７：００ＡＭ、１１：００ＡＭ、３：００ＰＭ、及び７：００ＰＭでテストし、次に、翌日は８：００ＡＭ、１２：００ＰＭ、４：００ＰＭ、及び８：００ＰＭでテストするように求め得る。このタイプのＳＭＢＧテストスケジュールは、テストされる期間全体中のメジアン及び低範囲変動の比較的正確な描写を生成することができる（備考：患者が、来る日も来る日も睡眠時間中にテストを必要とするテストスケジュールに準拠する可能性は低い）が、メジアン血糖値、低範囲変動、及び低血糖リスクの計算は、任意の特定の日時で非常に高い不確実性を有する。
【０１０１】
本発明は、短期間の連続血糖値モニタ装着によって発見される問題の時間（変動又は低血糖リスクが高い時間）にフォーカスするように、テストスケジュールを調整する。これは、ＳＭＢＧスケジュールが短くてよいため、限られたデータ及びコンプラインスの問題に対処し、したがって、より大きなコンプライアンスに繋がり、収集されるデータは重要なデータであり、限られたデータ供給からより多くの値を導出する。さらに、対象となる時間を識別することにより、短い時間にフォーカスするのが適切なとき及びどの時間にフォーカスするのが適切か並びにより長い時間にフォーカスするのが適切なときの識別を支援することができる。
【０１０２】
ＳＭＢＧテストスケジュールは、ＨＣＰが治療及び生活習慣変更に関して患者に推奨することができるように、データを収集するために、ＨＣＰによって患者に割り当てられる。このＳＭＢＧテストによって確認することができる主要尺度は、メジアン血糖値、低範囲変動、及び低血糖リスクである。通常、主要な治療目標は、患者が低血糖でかなりの時間を過ごすリスク又は深刻な低血糖発生を経験するリスクを回避しながら、患者のメジアン血糖値を下げることである。患者の低範囲変動が高いほど、患者が、低血糖のこれらの発生を回避するために維持する必要があるメジアン血糖値は高くなる。
【０１０３】
連続血糖値モニタも、患者のメジアン血糖値、低範囲変動、及び低血糖リスクを測定するために、ＨＣＰにより患者に与えられる。連続血糖値モニタを使用することにより、離散血糖値（「ＢＧＭ」）テストに関連する問題の大半に対処することができる。連続血糖値モニタを用いる場合、通常、患者のコンプライアンスに伴う問題はない。非常に短い時間で、通常、１時間と短時間で、低範囲変動を測定するのに十分なデータがある。さらに、ＣＧＭシステムは、患者が睡眠中もデータを提供する。連続血糖値モニタの欠点は、比較的高価であり、不快なことがある可能性があり、患者が通常、置を常時装着しなければならず、多くは装置を常時装着することを非常に嫌がることである。
【０１０４】
本発明は、ＨＣＰが短時間のみ、連続モニタを指示すると推量する。本発明は、ＣＧＭ装着からの結果を使用して、ＣＧＭデータの分析によって識別される対象となるエリア（通常、低範囲変動又は低血糖が高い時間）をターゲットとする特定のＳＭＢＧテストを調整することが提案する。調整されたＳＭＢＧテストスケジュールを使用して、ＨＣＰによって指示される生活習慣又は治療の変更の効果をモニタリングし得るか、又は調整されたＳＭＢＧテストスケジュールを使用して、単に、進行中の問題をより密にモニタリングし得る。
【０１０５】
備考：下記の場合、プログレッシブ及び固定時間ＳＭＢＧテストスケジュールの使用が述べられる。下記の事例の多くは、全てのテストを特定の時間に限定する。これらの場合、全体テスト数が増大しないため、時間当たりのテスト数を増大することはあまり面倒ではないことがある。
【０１０６】
ＣＧＭ結果により識別される生じ得る問題及びＳＭＢＧ調整テストスケジュール
１．ＣＧＭにより識別される問題−ＣＧＭは、いかなる特定の日又は時間も区別しない状態で、低範囲変動及び低血糖リスクが１日を通して散乱することを識別する。
【０１０７】
調整−上述したプログレッシブＳＭＢＧスケジュールを割り当てる：患者に、１〜２週間にわたり、ある日は７：００ＡＭ、１１：００ＡＭ、３：００ＰＭ、及び７：００ＰＭでテストし、次に、翌日は８：００ＡＭ、１２：００ＰＭ、４：００ＰＭ、及び８：００ＰＭ等でテストするように求める。
【０１０８】
２．ＣＧＭにより識別される問題−ＣＧＭは、曜日に関して繰り返しパターンがない状態で、高い低範囲変動が特定の食事時間の間又は空腹期間中にあり、変動の時間を特に指定することができないことを識別する。
【０１０９】
調整−上述したプログレッシブＳＭＢＧスケジュールを付与するが、それを対象となる食事期間の間（又は空腹中）に限定する。幾つかの時間が変動を示さない場合、それらの時間内でテストを行う必要はなく、患者へのＳＭＢＧスケジュールがより短いか、又は代替的に、対象となる時間内でより多数のデータをスケジュール可能であり、したがって、より正確な結果を生成することを意味する。
【０１１０】
３．ＣＧＭにより識別される問題−ＣＧＭは、低範囲変動が食事間の短い時間中に生じることを識別する。例：特定の食後の１時間。
【０１１１】
調整−対象となる時間のまわりに固定時間ＳＭＢＧスケジュールを割り当てる。例えば、変動が昼食の約１時間後に生じる場合、テストをその特定の時間にわたって分散させるように求めるＳＭＢＧテストスケジュールを割り当てる。
【０１１２】
４．ＣＧＭにより識別される問題−ＣＧＭは、１日のうちの特定の時間（例えば、午前４時〜午後５時）中、低範囲変動及び／又は低血糖リスクが高いエリアを識別する。
【０１１３】
調整−１〜２週間期間中、上記午後４時〜午後５時の時間帯内の様々な時間（例えば、３：４５ＰＭ〜５：１５ＰＭ）で行われるテストをスケジュールする。このテストの結果は、この時間中の患者の低血糖発生及び低範囲変動に関する比較的正確な情報を生成するはずである。なお、この概念は、重症の低血糖の深刻な頻繁な発生が検出される場合、睡眠時間中まで拡張することができる。重症の低血糖発生を頻繁に経験する患者が、睡眠中の昏睡及び死亡のリスクに起因して、睡眠中であってもテストする動機付けがなされると仮定する。例えば、対象の時間間隔が４：００ＡＭ〜５：００ＡＭである場合、同様のＳＭＢＧテストスケジュールを作成することができる。この調整されたテストスケジュールを有することにより、睡眠中に起きる必要があるという不便さが制限される。
【０１１４】
５．ＣＧＭにより識別される問題：ＣＧＭは、特定の曜日（例えば、土曜日）中に高い低範囲変動のエリアを識別する。
【０１１５】
調整−ＳＭＢＧテストを対象となる日に割り当てる。例えば、患者に、５週間〜１０週間にわたり週に１日（例えば、土曜日）テストするように求めるべきであり、テストは１日を通して様々な時間に散乱させる。
【０１１６】
６．ＣＧＭにより識別される問題：ＣＧＭは、特定の曜日の特定の時間（例えば、土曜日の午後６時〜午後８時）中、高い低範囲変動又は低血糖発生のエリアを識別する。
【０１１７】
調整−ＳＭＢＧテストを対象となる特定の日の特定の時間に割り当てる。
【０１１８】
７．ＣＧＭにより識別される問題：ＣＧＭは、食事の食後ピーク時間を識別する。実施形態例：データを異なる食事セグメントに分割するか、患者の食事マーカー入力に頼るか、又はこれらの両方に頼る。各食事セグメントデータを分析して、ピークに到達するまでの時間の分布を得る。食事マーカーのないセグメントの場合、開始は、そのセグメント内の５パーセンタイル血糖値の平均タイムスタンプとして識別され、ピークは、そのセグメント内の９５パーセンタイル血糖値の平均タイムスタンプとして識別される。
【０１１９】
調整−ＳＭＢＧテストリマインダを、食事関連ＳＭＢＧ事象マーカー後の最適な持続時間に設定する。異なる食事時間には異なる持続時間設定が必要であり得る。
【０１２０】
８．ＣＧＭにより識別される問題：ＣＧＭの分析により、特定の時間［絶対又は食事相対］での値、テストするのがあまり好都合ではない［例えば、夜間］将来の時間で観察される問題に相関する特定の時間での値の変動［特定の大きさ又は率の上昇／下降］等、テストするのが好都合なとき（例えば、起きている時間中）にとられたデータのパターンを見つける。
【０１２１】
調整−適切な時間での読み取りを促して、予測パターンの存在を確立し、読み取り値がパターンを検出する場合、将来の問題をより積極的に検出するか、又は回避するように行動する（例えば、即座の回避行動を示唆するか、又は予期される問題期間中にプロンプトをスケジュールする）。
【０１２２】
本発明の別の実施形態では、ＣＧＭテストの結果を使用して、メンテナンスＳＭＢＧテストスケジュールを調整し得る。メンテナンスＳＭＢＧテストスケジュールは、他のより総合的なモニタリングが行われていないときに患者が良好なコントロールを維持していることを保証するために使用されるのではなく、データが収集されていないされていないときに使用されて、患者の糖尿病の状態の診断を助ける。ＣＧＭテストの結果は、高い低範囲変動又は過度の低血糖リスクの少数の特定の日時を識別し得る。この場合、メンテナンススケジュールは、それらの特定の日時でテストするように調整することができる。
【０１２３】
図２０は、本発明を実行するシステム及び方法１１００の一実施形態のブロック図である。この実施形態は、患者サイトにおけるモバイル装置又は静止装置に収容されるプロセッサ１１０２と、プロセッサのプログラムに使用される１つ又は複数のプログラムを記憶する不揮発性メモリ１１０４と、視覚出力の視覚的ディスプレイ１１０６であって、この実施形態では、入力のためにタッチスクリーン１１０８を有する、視覚的ディスプレイ１１０６と、キーパッド等の手動入力に使用可能な他のタイプの装置のキーボード入力装置１１１０とを含む。システム１１００は、出力又は表示装置としてのプリンタ１１１２に接続され、リモートサーバ１１２２と通信するためのデータ出力１１２０を有する。一実施形態では、リモートサーバは、ＨＣＰによるリモートアクセスのために、患者のデータをメモリに記憶する。一実施形態では、データの処理は、患者のプロセッサで実行され、又はリモートサーバで実行してもよい。
【０１２４】
メモリ１１０４は、この実施形態では、糖血症リスクを計算し視覚化するコントロールグリッドプログラム１１３０と、平均血糖値の推定値を改善するＣＧＭ及びＨｂＡ１ｃプログラム１１３２と、血糖値リスクを推定する糖血症確率プログラム１１３４と、ＣＧＭ分析及びＳＭＢＧスケジュール調整プログラム１１３６とを含み、これらは全て詳細に上述した。他のプログラム及びデータベースを不揮発性メモリに記憶してもよい。別の実施形態では、１つ又は複数のプログラムは他の場所に記憶し得るが、プロセッサ１１０２で実行し得る。他の構成も可能であり、本発明を実行する他のハードウェアバリエーションも可能である。
【０１２５】
血糖値データ１１５０は、血糖値センサ１１５２によって提供される。ＢＧセンサ１１５２は、連続血糖値モニタ（ＣＧＭ）の形態をとってもよく、又はストリップリーダ等の他の形態をとってもよい。
【０１２６】
高度日常パターンリポート、２４時間血糖値プロファイル、血糖コントロール測定値、エンジンモジュールの設計説明
前置き及び背景
連続血糖値データを使用して糖尿病治療判断指針を生成する連続血糖値（「ＣＧ」）分析方法論について説明する。本明細書に開示されるＣＧ方法論は、血糖値メジアン、血糖値変動、及び低血糖リスクの関係を利用し、数学に基づき、コンピュータソフトウェアで実施することができる。この分析から生成されたリポートを使用して、糖尿病臨床医は、患者の全体的な血糖状況を素早く理解し、薬剤調整及びセルフケア挙動変更等の安全で効果的な治療変更を促進するように設計される結果を検討することができる。
【０１２７】
引用文献
Ｋｏｖａｔｃｈｅｖ，Ｂｏｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｒｉｓｋ  ｆｏｒ  Ｓｅｖｅｒｅ  Ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ  Ａｍｏｎｇ  Ａｄｕｌｔｓ  Ｗｉｔｈ  ＤＤＭ：Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｏｗ  Ｂｌｏｏｄ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｉｎｄｅｘ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  １９９８，２１，ｐｐ１８７０−１８７５、参照により本明細書に援用。
【０１２８】
ＡＧＰ／ＣＧ分析リポート説明
「高度日常パターン」（ＡＤＰ）リポートという名称の特定のリポートは、指定された時間にわたり特定の患者の連続血糖値（「ＣＧ」）データから生成される。このリポート１００及び１０２の２つの例は、それぞれ同じＡ１ｃ（７．７％）を有する異なる１型（「Ｔ１」）糖尿病患者についての図２１及び図２２にそれぞれ示される。これらの患者は同じＡ１ｃを有するが、第２の患者（図２２）ははるかに高い血糖値変動を有し、これは、リポートの上にある「２４時間血糖値プロファイル」（ＡＧＰ）プロット１０６において見ることができる。ＡＧＰは、第２の患者（第１の患者は１０４、図２１）の血糖値データでより広い拡散を示す。リポート１０８、１１０の下にある「血糖コントロール測定値」（ＧＣＭ）表は、第２の患者の場合、表１１２の「メジアンを下回る変動」行に赤い「信号灯」を示す。図面では、赤色は、幅の広い平行線模様で示され、黄色は狭い平行線模様で示され、緑色の信号灯は、円内の「ＯＫ」で示される。ＡＧＰ１０６及びＧＣＭ１１２は、第２の患者が第１の患者よりもはるかに高い低血糖リスクを有することも明らかにする；ＡＧＰは、７０ｍｇ／ｄＬよりも下がって延びる血糖値トレースを有し、ＧＣＭは、「低血糖値の可能性」行に赤色「信号灯」を示す。このリポートは、メジアン、血糖値変動、及び低血糖リスクの関係を明らかにする。
【０１２９】
ＡＤＰリポート１００は、３つの主要構成要素で構成される：２４時間血糖値プロファイル（ＡＧＰ）プロット１０４、血糖コントロール測定値（ＧＣＭ）表１０８、及び血糖値変動高が検出されるときの表示１１４。これらの構成要素は、糖尿病を有する人々に関連する日時期間１１６に分割される。
【０１３０】
ＡＧＰ１０４は、選択された時間枠内の全ての日に基づく「通常」日１１６にわたって提示される血糖値読み取り値の１０パーセンタイル、２５パーセンタイル、５０（メジアン）パーセンタイル、７５パーセンタイル、及び９０パーセンタイルのグラフである。ＡＧＰの下には、「通常」日での５つの時間１１８のそれぞれでの３つの血糖コントロール測定値を含む表１１０がある。
【０１３１】
低血糖値の可能性１２０は、低血糖値が許容可能なユーザ定義の閾値を超える確率である。
【０１３２】
メジアン血糖値１２２は、メジアン血糖値が、これもまたユーザ定義の設定であるメジアン目標を超えたときの表示である。メジアン血糖値はＡ１ｃに強く相関する。
【０１３３】
メジアンを下回る変動１２４は、メジアンを下回る血糖値データの拡散の測定値である。これは、時間中の５０パーセンタイル血糖値読み取り値と１０パーセンタイル血糖値読み取り値としての差として計算される。
【０１３４】
図２３に示される高度日常パターンリポート１０４は、図に示される基準１２６に基づいて、血糖コントロール測定値を低、中、又は高として評価する。
【０１３５】
高度日常パターンリポート１００の第３の主要構成要素は、変動高の表示である。図２１では、変動はいずれの時間でも高くないため、変動は強調表示されてない。図１ｂでは、変動の高い日時期間が強調表示されている。
【０１３６】
評価表１１０の右下隅にある説明１１４（図２２）は、変動の重要性を明らかにしている。変動が十分に大きい場合、メジアン目標及び低血糖回避目標を同時に満たすことが重要である。変動に寄与し得るファクタとしては、偏食、薬剤が正しくないか、若しくは薬剤の非摂取、アルコール消費、活動レベルの変動、又は病気が挙げられる。
【０１３７】
高度日常パターンリポートは、以下の構成設定を有する。
【０１３８】
日常事象は、血糖コントロール測定値の分析に使用される日中の日時期間を定義する。分析前に、特定の患者の朝食、昼食、夕食、及び就寝の典型的な時間を定義することができる。これらの時間は、治療が食事事象及び睡眠事象を中心とされる糖尿病患者に臨床的に関連する日常の事象に対応する。就寝と朝食との間の夜間時間は、２つの期間に分割して、長い空腹期間を分割する。この方法論は、２つの夜間期間がそれぞれ６時間に制限されることを除き、これらの日時期間を３〜８時間の範囲に制限する。
【０１３９】
メジアン目標は、メジアン血糖値（目標と比較される）が低、中、又は高として報告される血糖値を定義する設定である。以下の設定が可能である。
【０１４０】
【表１】
0006351622.tif 000006
【０１４１】
低血糖値許容は、低血糖値の可能性が低、中、又は高として報告される閾値を定義する設定である。設定選択肢は小、中、又は大である。このパラメータを増大させると、７０ｍｇ／ｄＬ（３．９ｍｍｏｌ／Ｌ）を下回る許容可能な低血糖値読み取り値の量が増大する。許容は、低読み取り値の頻度及び値の両方に基づく。これらの設定は概ね、以下に翻訳される。
【０１４２】
【表２】
0006351622.tif 000007
【０１４３】
判断サポート方法手法
糖尿病臨床医及び患者にとって、血糖管理の難問は、２つの競合する目的のバランスをとることである：全体血糖値レベルを下げる一方で、これらの値を、７０ｍｇ／ｄＬであるべきとこの分析では定義される低血糖値閾値よりも上に維持する。正常血糖値レベルの１つの主要な分布は、血糖値レベルの「拡散」又は「変動」が、糖尿病を有する人と比較して低いことである。血糖値変動が高い場合、恐らくはインスリン等の薬剤を用いて、全般的に血糖値レベルを下げる工程がとられることで、より多くの血糖値レベルを７０ｍｇ／ｄＬ未満に下げ得る。これは、より多くのレベルが７０未満に下げずに全体血糖値レベルを下げるためには、状況によっては、血糖値変動を低減する必要があり得ることを示唆する。換言すれば、血糖値を下げる薬剤を安全に増大させるには、多くの場合、血糖値変動を低減する工程をとる必要がある。
【０１４４】
適切な血糖管理のために考慮する必要がある２つの重要な側面がある−ａ）全体血糖値レベルを低減する、及びｂ）血糖値変動を低減する。臨床医は、薬剤を処方するか、又は全体血糖値レベルの低減を目的とする食事療法及び運動を示唆することによって全体血糖値レベルの低減に対処する。変動に対処するためには、臨床医は多くの場合、血糖値レベルの異常な振れの原因であり得る自己管理挙動又は状況を識別しそれに対処しようとし、そのような挙動又は状況は、偏食、薬剤が正しくないか、若しくは薬剤の非摂取、アルコール消費、活動レベルの変動、又は病気を含む。自己管理挙動への対処は、血糖値変動を低減するメカニズムである。
【０１４５】
数学的枠組み
数学的枠組みを使用して、ソフトウェアにプログラムすることができるルールの作成に役立つ方法で判断サポート方法論を記述することができる。この枠組みの鍵は、時間にわたる各個人が、定常分布としてモデリング可能な血糖値読み取り値の母集団を有することを考慮することである。付録Ａに記載のように、血糖測定値に適切な標準分布モデルは、ガンマ分布である。患者／期間毎に、この分布は、「中心傾向」尺度及び「変動」尺度によって特徴付けることができる。本明細書での方法論では、「メジアン」は、中心傾向の尺度として選ばれ、メジアンと１０パーセンタイルとの差は、変動の尺度として選ばれた−ここでは、この変動測定値を「Ｓｏｕｔｈ４０」又は略して「Ｓ４０」と呼ぶことにする。パーセンタイル尺度は、平均及び標準偏差等の他の一般的な尺度よりも好ましく、その理由は、ａ）パーセンタイルは血糖値データで発生することが多い外れ値に対してよりロバストであり、ｂ）ＡＧＰのパーセンタイル使用の一般性である。Ｓ４０尺度は、四分位範囲又は９０パーセンタイルと１０パーセンタイルとの差等の他の「対称」測定値よりも、変動を表すために選ばれ、その理由は、ガンマ分布が非対称分布であり、付録Ａに示されるように、ガンマ分布モデルが、低血糖値での血糖値読み取り値をより正確に表すためである。低サンプルサイズの場合、これらの尺度の推定値には偏り補正が必要である−これは付録Ｂにおいて説明される。
【０１４６】
この枠組みを使用して、血糖値メジアン、血糖値変動、及び低血糖リスクの数学的関係を記述することができる。この関係は、血糖値データを治療判断の標準化された指針に変換するルールに繋がる。２つの血糖値管理目標は当然、Ａ１ｃに相関付けて示された血糖値メジアンと、低血糖リスクとで表される。血糖値変動は、これら２つに関連する第３の尺度であり、両目標を満たすべき場合には、血糖値変動に対処しなければならない。これらのルールは、プログラム可能であり、ＡＧＰモジュール計算のベースである。
【０１４７】
低血糖リスクの定義
メジアン、変動、及び低血糖リスクの関係を説明する前に、「低血糖」を数学的に定義しなければならない。本方法では、時間及び７０ｍｇ／ｄＬを下回る血糖値読み取り値の大きさの両方に依存する低血糖尺度を選択した−この尺度はＡＵ７０（「７０ｍｇ／ｄＬ下のエリア」の略）と呼ばれる。ＡＵ７０尺度は、
ａ）７０ｍｇ／ｄＬを下回る全ての読み取り値の全ての差（７０ｍｇ／ｄＬ−読み取り値）の和を
ｂ）全ての読み取り値の数で割ったもの
として定義される。
【０１４８】
低血糖のこの定義を本方法論で使用して、ａ）ガンマ分布モデルを使用して低血糖リスク曲線を計算し、ｂ）これらの曲線を使用して、低血糖リスクをいかによく推定することができるかを評価する。これらの曲線の説明及び導出は、後に本文書において与える。
【０１４９】
ＡＤＰリポート１００の生成に使用されるＡＵ７０尺度の値は「低血糖値許容」（ＬＧＡ）設定と呼ばれる。上述したように、本方法論は、ＬＧＡに定義される３つの可能な設定を有する：これらのそれぞれは、３つの対応する低血糖値のリスク量についてのアルゴリズムを構成する。
【０１５０】
付録Ｃは、他の低血糖リスク尺度と、ＡＵ７０尺度が何故、本方法論に選ばれたかとを考察している。
【０１５１】
メジアン、変動、及び低血糖リスク（Ｈｙｐｏ  Ｒｉｓｋ）（低血糖リスク（Ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ  Ｒｉｓｋ））の関係
判断サポート方法論の鍵は、図２４に示されるメジアン−変動プロット１３０に示されるような、メジアン、変動、及び低血糖リスクの重要な関係の観測である。Ｊｕｖｅｎｉｌｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ（「ＪＤＲＦ」）研究の最初の２週間からのデータを使用して、図２４、図２５Ａ〜図２５Ｅ、及び図２６Ａ〜図２６Ｃを作成した。
【０１５２】
図２４では、ｙ軸に血糖値メジアンがあり、ｘ軸に血糖値変動（又はＳ４０）があり、各患者／期間の点がプロットされ、期間は、複数の日数にわたる連続血糖値データの範囲を定義する。点は、患者／期間データを使用して計算される低血糖リスク尺度が、中設定の低血糖値許容を超える場合、黒丸１３２であり、その他の場合、点は白丸１３４である。図中のプロット１３０は、２つのゾーン：過度の低血糖に関連するゾーン及び許容可能な低血糖であるか、又は低血糖ではないことに関連するゾーンを定義可能なことを示唆し、メジアンと変動との組合せが低血糖リスクの良好な予測子であり得ることを示す−この観測を使用して、判断サポート方法論をいかに設計するかを以下に示す。
【０１５３】
メジアン−変動−低血糖リスク関係が、１日２４時間全体を表す血糖値データを保持するだけではないことに留意することが重要である。この関係は、血糖値データが異なる日時期間にセグメント化される場合でも関係する。残りの導出は、血糖値データが糖尿病患者に関連する５つの日時期間にセグメント化されると仮定する−朝食前（デフォルト午前３時〜午前８時）、朝食後（デフォルト午後８時〜午後１２時）、昼食後（デフォルト午後１２時〜午後６時）、夕食後（デフォルト午後６時〜午後１０時）、就寝後（デフォルト午後１０時〜午前３時）。図２４のメジアン−変動プロットの生成に使用される血糖値データは、これらの日時期間にセグメント化されており、同様のメジアン−変動プロットが、図２５Ａ〜図２５Ｅにおいてそれぞれ、これらのそれぞれについて生成された。これらの図は、過度の低血糖を有するメジアン−変動点と、許容可能な低血糖を有する点との同様の隔たりを示す。
【０１５４】
特に、図２５Ａ〜図２５Ｅは、過度の実測低血糖を有するメジアン−変動点を黒丸１３２で示し、許容可能な実測低血糖を有するメジアン−変動点を白丸１３４で示す。各プロットの点は、朝食前（図２５Ａ）、朝食後（図２５Ｂ）、昼食後（図２５Ｃ）、夕食後（図２５Ｄ）、就寝後（図２５Ｅ）の日時期間のそれぞれによってセグメント化される血糖値データから計算される。
【０１５５】
低血糖リスク曲線の定義
図２４及び図２５Ａ〜図２５Ｅに示される結果は、メジアン−変動プロットを２つのゾーン：「低血糖リスクが高い」ゾーン及び「低血糖リスクが低い」ゾーンに分けることが可能なことを示唆する。血糖値データのガンマ分布モデルを低血糖のＡＵ７０定義と共に利用して、これらのゾーンを分ける曲線を定義する。この曲線（「低血糖リスク曲線」と呼ばれる）の数学的導出は付録Ｄにおいて説明される。各低血糖値許容設定に１つずつ、３つの低血糖リスク曲線が、５つの日時期間のそれぞれに予め決定される。
【０１５６】
図２６Ａ〜図２６Ｃでは、３つの異なる低血糖値許容設定１４０、１４２、１４４の数学的に導出された低血糖リスク曲線が、朝食前期間について図２５Ａ〜図２５Ｅのメジアン−変動点に重ねられて示される。これらの図は、ガンマモデルに基づく理論的な曲線が、各患者／期間点で計算されるＡＵ７０結果とよく一致することを示す。
【０１５７】
特に、図２６Ａでは、ＬＧＡ＝大での朝食前の低血糖リスク性能が示される。図２６Ｂでは、ＬＧＡ＝中での朝食前の低血糖リスク性能が示される。図２６Ｃでは、ＬＧＡ＝小での朝食前の低血糖リスク性能が示される。
【０１５８】
低血糖リスク曲線の検出性能は付録Ｄに示され、中ＬＧＡ設定では、感度は、５つの日時期間にわたり８８％〜９２％の範囲であり、特に７７％〜８９％の範囲である。
【０１５９】
備考として、Ｓ４０尺度が血糖値変動を表すものとして選ばれた別の理由は、付録Ｅに示されるように、四分位範囲（「ＩＱＲ」）等のより一般的に使用される対称変動尺度よりも良好な低血糖の検出子であるためである。
【０１６０】
低血糖値許容設定の理論的根拠
低血糖値許容設定に適切な値を特定することは、現在、この設定がどうあるべきかの臨床的指針がないため、難問である。インスリン治療に関する低血糖値許容設定の影響は、「小」設定が低い低血糖耐性に対応し、潜在的に保守的なインスリン治療に繋がり、一方、「大」設定が、高い低血糖耐性に対応し、潜在的に積極的なインスリン治療に繋がるようなものである。なお、ゼロリスクは可能ではなく、実際的でもない。臨床的指針がない状態で、本方法論は、臨床医が３つの可能な値のうちから１つを選択可能なように設計される。低血糖値許容設定のこれらの３つの値の理論的根拠は、付録Ｆにおいて説明される。付録Ｇでは、これらの３つの値の妥当性が評価される。
【０１６１】
コントロールグリッドの定義
図２６Ａ〜図２６Ｃは、メジアン−変動プロットを低血糖リスク曲線で隔てられた２つの「ゾーン」に分割可能なことを示した：上部ゾーンは「低血糖リスク低」ゾーン（１５０、図２６Ａ）であり、下部ゾーンは「低血糖リスク高」ゾーン（１５２、図２６Ａ）である。ゾーンのこの概念は、メジアン−変動プロットをいわゆる「コントロールグリッド」に変換するように拡張することができる。患者のＣＧデータセットの場合、コントロールグリッド上の点は、５つの日時期間のそれぞれで計算することができる。
【０１６２】
コントロールグリッド１６０の作成を図２７に示し、図２７では、６つのゾーンが示される。低血糖リスク曲線１６２は、上述したように、メジアン−変動プロット１６０を「低血糖リスク高」ゾーン１６４（曲線１６２の下）及び「低血糖リスク低」ゾーン１６６（曲線１６２の上）に分割する。「メジアン目標」１６８と呼ばれる水平線が追加される。メジアン目標は有用な治療ターゲットであり、その理由は、メジアンが患者のＡ１ｃと強く相関する−全血糖値レベルを低減しようとする場合、メジアン血糖値を使用して、全体血糖値を表すことができる−ためである。
【０１６３】
垂直線１７０が、メジアン目標線と低血糖リスク曲線との交点に追加される−この線は、変動高を変動低から分離する。変動高の臨床的関連は、定義により、高い低血糖リスクを生じさせずにメジアンをメジアン目標より下に低減することができない変動の程度であるというものである。図２７では、６つの異なるゾーンがここで、治療変更の方向を示唆する臨床的関連の血糖状況に従って識別されている。右下のグレーエリア１７２は可能ではなく、したがって、ゾーンとしてカウントされない。治療判断サポートの重要さは、コントロールグリッドに提供されるゾーンが、患者／期間の血糖値データを治療示唆にマッピングする基本であり得ることである。
【０１６４】
ゾーンの概念は、患者／期間の結果がゾーン境界に近い「中」ゾーンが可能なように更に拡張することができる。「最終」コントロールグリッド１７６が図２８Ａに示され、これらの中ゾーンを含む。
【０１６５】
図２８Ａ、コントロールグリッド１７６
「低血糖リスク中」ゾーン１７８が提供され、これにより、ａ）データサンプルサイズの関数としてのメジアン及びＳ４０推定の不確実性と、ｂ）時間の経過に伴って自然に生じる典型的な患者のメジアン及び変動のばらつきとに起因する低血糖リスク評価での不確実性を考慮に入れる。低血糖リスク中ゾーンは、図２８Ａでは幅の広い平行線模様で示され、上は中リスク曲線１８０を境界とし、下は低血糖リスク曲線１８２を境界とする。中リスク曲線の導出は付録Ｈに提供される。
【０１６６】
本願に添付される白黒の図面で使用される場合、赤色は幅の広い平行線模様として示され、黄色は狭い平行線模様として示され、緑色は円内の文字「ＯＫ」として示される。
【０１６７】
変動中ゾーン１８４はコントロールグリッド上に提供され、図２８Ａでは、左側は変動中を表す垂直線１８６（破線）を境界とし、右側は変動高垂直線１８８（破線）を境界とする。中変動線はＳ４０＝３５ｍｇ／ｄＬ（１．９ｍｍｏｌ／Ｌ）において定義され、この値は、付録Ｃ、図３８に見ることができるように、糖尿病を有さない人々が一般にこの変動レベルよりも下であることを観察することによって決定された。
【０１６８】
中−高メジアン境界は、コントロールグリッド１７６に明示的に示されない。コントロールグリッドの点がメジアン目標線１９０の上にある場合、メジアン目標に対して中又は高のいずれかであると見なされる。本方法論は、コントロールグリッドの点が１日全体のメジアンよりも２０％及び４０ｍｇ／ｄＬを超えて大きい場合、日時期間をメジアン目標よりも高いものとして定義する。この意図は、他の日時期間メジアンよりもはるかに高い場合のみ、高メジアン表示を有する目標よりも上の日時期間に注意を引くことである。
【０１６９】
血糖コントロール測定値表図２８Ｂの導出
コントロールグリッド１７６（図２８Ａ）上の点は、任意の母集団の血糖値データに基づいて特定することができる。本方法論では、５つのコントロールグリッドが使用され、それぞれが特定の日時に関連するデータを表す。血糖コントロール測定値表１９４、図２８Ｂ内の結果の列は、対応するコントロールグリッドによって生成される−各列が日時期間を表し、この日時期間からのデータを使用して、対応するコントロールグリッド上の点を計算する。
【０１７０】
各コントロールグリッド１７６の点を血糖コントロール測定値表１９４の各列にマッピングするために使用される論理は、以下である。
低血糖値の可能性：
低血糖リスク中曲線の上にある場合、緑（ＯＫ）
低血糖リスク中曲線と低血糖リスク高曲線との間にある場合、黄色（狭い平行線模様）
低血糖リスク高曲線よりも下にある場合、赤（広い平行線模様）
メジアン血糖値：
メジアン目標線の下にある場合、緑（ＯＫ）
メジアン目標線よりも上にある場合、黄色又は赤
メジアン目標線よりも上にあり、且つ１日全体のメジアンよりも２０％及び４０ｍｇ／ｄＬ（２．２ｍｍｏｌ／Ｌ）を超えて大きい場合、赤
メジアンを下回る変動：
低変動線の下にある場合、緑（ＯＫ）
低変動線と後変動線との間にある場合、黄色
変動高線よりも上にある場合、赤
血糖コントロール測定値表の解釈の仕方
ＧＣＭ表の値は、潜在的な治療調整に直接マッピングするものである。以下の表に、インスリンを使用中の患者の治療に関するこのマッピングを示す。
【０１７１】
データ十分性
メジアン及びＳ４０推定値は、読み取り値の数が低減するにつれて、患者の真の血糖値プロファイルを表す度合いが低くなる。各ＴＯＤ期間の有効なメジアン及びＳ４０推定値を計算するために必要な読み取り値の最小数を定義するルールは、推定に高度の確実性を達成することと、読み取り値が欠けていることへの耐性とのトレードオフである。
【０１７２】
任意のＴＯＤ期間のメジアン及びＳｏｕｔｈ４０推定値の生成に必要な最小量のデータを定義するルールは、
ａ）ＴＯＤ期間内で少なくとも１０の合計血糖値読み取り値、及び
ｂ）ＴＯＤ期間内で少なくとも５つの別個の日からの読み取り値
である。
【０１７３】
ＴＯＤ期間当たり１０の読み取り値により、Ｓ４０（すなわち、１０パーセンタイル）を有意義に区別することができる。
【０１７４】
５日という境界の正当性を示すために、メジアン及び１０パーセンタイルの予測可能性を様々な利用可能日数で調べた。ＪＤＲＦ研究からのナビゲータＣＧＭデータを使用して、５４人の各被験者の血糖値データを３５日セグメントに群分けし、メジアン及び１０パーセンタイルを計算した。これらの値は「真」として知られた。この真に先行するセグメントから、様々な日数を使用して、メジアン血糖値及び１０パーセンタイルを推定した。これらの値は「予測」と呼ばれた。図２９は、血糖値読み取りの日数が低減するにつれて、メジアンの不確実性がいかに増大するかを示す。同様に、図３０は１０パーセンタイルの不確実性の増大を示す。両プロットにおいて、全てのＴＯＤ期間及び全ての被験者の推定値を結合した。白丸１９６の曲線は、差の平均であり、黒い円の曲線及び線１９８は差のプラスマイナス標準偏差である。予測２００及び２０２に使用された１日での不確実性が、予測２０４及び２０６に使用された３５日での不確実性よりもはるかに広いことに留意する。
【０１７５】
血糖値メジアン差プロットでは、標準偏差は、ｍｇ／ｄＬ単位での予測メジアンの不確実性を表す。不確実性は、収集されるデータの日数が低減するにつれて増大する。最低日数の選択は、測定の不確実性をデータと、その日数のデータを収集するコストとのバランスをとる。図２９は、１４日を超えると予測確実性の改善が極僅かであることを示す。図は、４日未満のいずれの持続時間でも、測定の不確実性がかなり急激に増大することも示す。５日は、予測の確実性とＧＣＭ利用可能性での制限との妥当な歩み寄りを表すため、臨床的関連での最低日数として選ばれた。５日での不確実性は、最小不確実性の２倍以下であり、５日にわたる有効な血糖値読み取り値は、１週間のセンサ装着中に容易に収集されるはずである。
【０１７６】
同じ特徴の多くが、図３０の血糖値１０パーセンタイル差プロットでも明らかである。測定の不確実性は、日数が低減するにつれて増大する。ここでも、１４日の後での改善は僅かである。ここでも、少ない日数では差が急激に増大し、５日最低が良好な妥協のように見える。
【０１７７】
データ十分性ルールは、利用可能な全ての有効データを利用するように設計され、その結果、大半の時間で最も正確なパーセンタイル推定値がもたらされる。
【０１７８】
コントロールグリッドの代替の実施形態
ここに、コントロールグリッド上に線を構築する代替の方法を記載する。コントロールグリッドは、２本の線で隔てられた３等級の低血糖（「低血糖値」）リスク：高、中、及び低を有する。これもまた２本の線で隔てられた３等級の血糖値変動がある：高、中、及び低。コントロールグリッドのこの新しい変形は、高と中との間の境界線と同じように、中と低との間も境界線を定義する。
【０１７９】
この時点では、コントロールグリッドは、図５９に示される５つの主線によって定義される。これらは以下である。
【０１８０】
１．ターゲットメジアン線（水平）−被験者のメジアン血糖値をこの線よりも下にすることが望ましい。
【０１８１】
２．高リスク低血糖線−この線よりも下のコントロールグリッド位置は、低血糖の過度のリスクを示す。この線上の全ての点は一定値の低血糖リスク尺度：７０ｍｇ／ｄＬという低血糖閾値未満のエリア−を有する
３．極端変動線（垂直）−ターゲットメジアン線と高リスク低血糖線との交点に配置される。この線の右側のコントロールグリッド位置は、血糖値の過度の変動を示す。過度の変動は、ターゲットメジアンの下にあり、且つ過度の低血糖リスクに曝されないことを不可能にする。
【０１８２】
４．中リスク低血糖線−この線よりも上のコントロールグリッド位置は、低血糖の大きなリスクがないこと、且つインスリン投与量を安全に増大可能なことを示す。この線は、高リスク低血糖線からの距離がＳｏｕｔｈ４０の線形増加関数であるように選ばれる。したがって、中リスク線及び高リスク線が円錐形を形成する。中線の実際の位置は、９５％の信頼度で、危険なエラー数を１０％以下に保つように選ばれる。危険な判断は、「真」のコントロールグリッド位置が高リスク低血糖線よりも下にあるのに、中リスク低血糖線の上にあるものとしてコントロールグリッド位置を計算することとして定義される。この場合、推定値は、被験者の平均血糖値を安全に低減することができることを示すが、実際には、被験者の低血糖リスクは既に大きすぎる。
【０１８３】
５．中変動線（垂直）−極端変動線の左側の、収集データ及び医療協力者からのコメントに基づいて妥当であるように見える位置に配置される。
【０１８４】
代替の実施形態では、図６０に示されるように、低血糖リスク中線及び中変動線が計算される方法が異なる。特に、中リスク低血糖線は、高リスク低血糖線のように真の低血糖線になっている。中リスクは、一定値の血糖値尺度（高リスク低血糖線よりも小さな値）によって定義することができる。さらに、中線のロケーションは、前と同じ要件、すなわち、推定値の１０％以下が危険なエラーである９５％信頼度を満たすように選ぶことができる。加えて、中変動線は、ターゲットメジアン線と低血糖リスク中線との交点に配置することができる。中変動線の右側のコントロールグリッド位置は、低血糖のリスクが極僅かな状態でターゲット血糖値未満になることを不可能にする。
【０１８５】
上述した両変更は、コントロールグリッドの構築及び解釈を簡易化する。２本の低血糖リスク線及び２本の変動線が、独自の方法で構築され配置される代わりに、ここでは、２対の線がある：一方の対は低血糖リスク線であり一方の対は変動線である。低血糖リスク線は、コントロールグリッドにわたって一定レベルの低血糖リスクを示す。関連する変動線は、低血糖リスク線とメジアンターゲット線との交点に配置される。したがって、ターゲット上にあり、且つ関連するレベルの低血糖リスクに曝されないことに準拠する最大量の血糖値変動を記す。
【０１８６】
血糖値データ品質の改善
モニタから検索される血糖値データの品質の改善は、被験者の糖尿病の苦痛のより正確で首尾良い管理に繋がり得る。血糖値メジアン及び血糖値変動のよりロバストな分析を行うことができる。従来、血糖値データは、無条件で収集され分析されてきた。これは、特定の状況（例えば、日時）が過大表現又は過小表現される場合、血糖値データの偏りに繋がった。次に、分析が基づく収集サンプルが、患者のデータ母集団を真には表さないため、これは不正確な分析に繋がった。
【０１８７】
この問題に対処するに当たり、患者の血糖値データスキャンのギャップを考慮すべきである。データの遡及的分析を行い、データスキャンでのギャップを識別すべきである。血糖値データをアップロードし、スキャンでのそのようなギャップについて分析すべきである。それらのギャップが識別されると、ギャップを低減することができる１つ又は複数のリマインダスケジュールが作成される。示唆は、患者の糖尿病の管理システムのＨＣＰに提供される。この情報も患者の血糖値セルフモニタ（「ＳＭＢＧ」）機器若しくはシステム又は近い将来に最適なスキャンリマインダをセットアップするために患者のオンデマンドメーターに送信される。
【０１８８】
一例として、単純な高レベル時間概念に相対するヒストグラムスキャンパターンに起因するデータギャップについて、血糖値データの評価が行われる。時間概念の例は、曜日（例えば、月曜日）、日時（例えば、朝）、及び基本的な食事のマーカー（例えば、夕食）を含む。その評価から、最も頻繁なデータギャップに対応する、任意の高レベル概念に相対する理想的なリマインダ時刻の特定がなされる。一例として、土曜日等の特定の曜日に対応するスキャンギャップが識別されると考える。また、前のセンサ血糖値（「ＳＧ」）データによって特定される最良のスキャン時刻が土曜日の１０：００ＡＭ前後であるとも考える。この情報は、患者のコンピュータ支援判断サポート（「ＣＡＤＳ」）システムに記憶される。１つ又は複数の組のこれらの条件（例えば、「夕食後３時間」）は、新しい各組が前の組からの優先度のより低い条件になり、管理システムに記憶しプログラムされる。
【０１８９】
ＨＣＰは、患者にこれらの一般的な時間ギャップと、次回訪問時にギャップに対処するために血糖値データスキャンがいつ最良に実行されるかを通知する。この情報をリーダ又はＩｎｓｕｌｉｎｘメータにアップロードする選択肢が与えられ、情報を示唆されるリマインダ設定として使用することが考慮される。例えば、患者は、新しいリマインダを追加し得、図６１に示される「血糖値チェック」２３０タイプのリマインダを選ぶ。
【０１９０】
図６２は、血糖値管理プログラムへのリマインダの組み込みを達成するためのオンデマンドリーダ画面内のリマインダ編集メニュー２３２を示す。次に、「リピート」２３４及び「時刻」２３６フィールドは、最高優先度条件に基づいて事前に埋められる。
【０１９１】
ガンマ分布テスト−ガンマ（又は任意の他の）分布への当てはめの品質は、コルモゴルフ・スミルノフ検定、アンダーソン・ダーリング検定、又はカイ二乗検定等の幾つかの標準検定によって特定することができる。当てはめが良好であると見なされる閾値は大概、データ点の数の関数であり、経験的に見つけられなければならない。
【０１９２】
血糖値データスキャンギャップのリマインダについての更なる検討に関して、そのようなリマインダは、予め定義される間隔／固定された日時（例えば、午前７時、午後３時、午後１１時）に表示して、完全なカバレッジを保証する。リマインダは、ギャップが間近であるとき（すなわち、非捕捉データ点がまさに上書きされるとき）は常に表示することもできる。
【０１９３】
プログレスは常に評価される。日時当たりの特定数のスキャンが要求される場合（例えば、朝４つ、昼間４つ、夕方４つ、夜４つ）、この目標に向かうプログレスは、要求される各スキャンのチェックボックスを用いて示される。プログレスは、数値又はグラフ（例えば、棒グラフ又は線グラフ）のいずれかで、各時間ビン（例えば、時）内にいくつの読み取り値があるかに更に細分することもできる。
【０１９４】
治療関連尺度を改善するためのデータ補間も実行されて、データ品質を改善させる。ＳＧに基づくアーチファクト検出システム及び方法の幾つかは既に、ギャップが３０分を超えない限り、何らかの形態の補間を実行している。これらのギャップを埋めることにより、離散事象をカウントする尺度の正確性を改善することができる。例としては、所定の閾値を下回る低血糖事象の持続時間の分布を追跡する尺度及び前の低血糖回復と、続く低血糖事象の開始との間の時間間隔を追跡する尺度が挙げられる。
【０１９５】
血糖値データの上述した管理、分析及び測定値の提示、並びによりロバストなデータの取得及び血糖値データの分析及び管理の他の結果の提供は、図２０に示されるシステム及び方法によって実行される。例えば、ＣＧＭ分析プログラム１１３６は、広い性質のものであり、高度日常パターン（ＡＤＰ）リポート１００、血糖測定値表１０８、及びコントロールグリッド２８Ａを提供するとともに、他のデータ計算を実行し、他の結果を提供し得る。
【０１９６】
付録Ａ  血糖値分布モデル
本方法論の数学的土台は、血糖値データを統計学的分布として扱うことである。対数正規、ガンマ、及びワイブル分布は論理的な選択であり、その理由は、血糖値のように、いずれもゼロ又負の値を許さず、いずれも最大値を制限せず、全てが単一のピークを有し、全てが高血糖値に向かってスキューするためである。
【０１９７】
これらの分布の式は、
【０１９８】
【数５】
0006351622.tif 000008
【０１９９】
であり、式中、「ａ」は形状係数であり、「ｂ」はスケール係数である。ガンマ分布及びワイブル分布は両方とも、ａ≦１で劇的な形状変化を経る。形状係数は、１よりも大きな値に制限される。
【０２００】
対数正規分布は、ピーク値の両側で急激に降下する（指数（−ｘ２）に比例して）。これは、「裾の薄い分布」として知られている。逆に、ガンマはピークの両側で厚い裾を有する。ワイベルは、低い側で厚い裾を有する。高い側の裾は形状係数の値に依存する。これらの３つの分布から選ぶために、４０日ホームユース研究（Ｈｏｍｅ  Ｕｓｅ  Ｓｔｕｄｙ）からのデータを使用した。この研究は（最高で）４０日のナビゲータを使用する１２５人の被験者からなる。処理済みの（１０分）データのみが利用可能である。最初の２０日はマスキングされ、次の２０日はマスキングされない。
【０２０１】
この分析のために、研究データを、データがマスキングされたか否か及びデータがとられた日時に従って４つのカテゴリに分割した。日中は、午前８時〜午後１０時の間にとられた全てのデータからなる。残りは夜間である。
【０２０２】
被験者毎に、カテゴリ内の全データが３つの分布に当てはめられ、Ｒ２が計算されて、当てはめの良好性を特定する。図３１Ａ〜図３１Ｄは４つのプロットを示し、Ｒ２値は、被験者にわたって低から高にソートされて、全被験者にわたる分布を容易に比較できるようにした。プロットの横軸は被験者であり、１は全被験者に対応する。縦軸は、各被験者での当てはめのＲ２である。したがって、よりよく当てはまる分布は１に向かってより素早く上昇し、その理由は、Ｒ２の値が小さい当てはめが少ないためである。図３１Ａ〜図３１Ｄは、３つの分布での１２５人の被験者のＲ２を示す。対数正規分布は、ガンマ又はワイブルよりもはるかに悪い当てはめであることが示され、したがって、更なる検討から外される。
【０２０３】
図３２は、ガンマ及びワイブル分布とデータのヒストグラムとの関係を示す。図３２では、ガンマ及びワイブル分布は、特定の被験者のデータヒストグラムに重ねて示され、プロット及びＲ２値は、両分布モデルがデータに良好に当てはまることを示す。ガンマ分布は数学的に、特に指数の引数でより単純であるため、血糖値を表すために、ワイブル分布よりもガンマ分布が選択された。ガンマ当てはめの詳細は、分位点−分位点（ＱＱ）プロットを使用することによってより詳細に説明することができる。このタイプのプロットでは、データへの良好な当てはめは、直線への良好な当てはめとして現れる。
【０２０４】
図３３はガンマ分布のＱＱプロットを示す。図３３は、１人の被験者のガンマ分布当てはめを示す。なお、ローエンドでの当てはめはハイエンドの当てはめよりも良好である。これは典型的である。図３４は、全被験者でのデータ及び分布と血糖値との差の分布を示す。
【０２０５】
図３４は、ガンマとデータとの差の平均±２標準偏差を示す。なお、大きな値の血糖値では、大半の残差は正である。これは、ガンマ分布とデータとの系統的な不一致を示す。低血糖値での良好な当てはめは、極度に低い血糖値事象は危険且つ比較的希であるため、重要である。したがって、血糖値範囲のローエンドを正確にモデリングする能力は重要である。
【０２０６】
ガンマ分布モデルは、本方法論では固定される低血糖リスク曲線を予め決定するためにのみ使用される。特に、メジアンとＳ４０との関係のグラフでは、７０ｍｇ／ｄＬを下回る分布モデルの固定エリアを様々な値のメジアン及びＳ４０で達成可能な曲線を定義することができる。この手法は、低血糖リスク曲線（付録Ｅ）の定義に関して本書の他の箇所で更に説明する。本方法論では、分布モデルが、個々の各個人／期間データセットのメジアン又はＳ４０の推定値の特定に使用されないことを指摘することが重要である。パーセンタイルのパラメトリック推定が追加の偏りを生じさせるおそれがあるという懸案事項及びＣＧデータを用いる場合、良好な推定をするために多数の血糖値を予期するため、メジアン及びＳ４０の推定値は、データから直接、非パラメトリックに特定される。
【０２０７】
付録Ｂ  メジアン及びＳ４０推定値の偏り補正
血糖値データの母集団からメジアン及びＳ４０の最良の推定値を特定するために、どの条件下で、これらの推定値に偏りが存在し得るかを特定し、この偏りを補償することが重要である。偏りは、
・データが収集される日数、
・日時、及び
・タイムゾーンの持続時間
の関数であり得る。
【０２０８】
１年分のマスキングのないＪＤＲＦデータを使用して、偏りを推定した。各被験者からのデータを２１日セグメント及び５つのタイムゾーンに群分けした。２１日全てのデータ（各タイムゾーンで）を使用して、「真」の値を計算した。推定値は、１日から２０日までの持続時間を使用して計算した。タイムゾーンの境界を変更して、３時間〜１２時間のタイムゾーン内の異なる時間数を提供した。
【０２０９】
図３５及び図３６は、非ゼロ値のメジアン及び負のＳｏｕｔｈ４０偏りの十分性をそれぞれ示す。平均値は「ｘ」である。「Ｘ」バー２１０及び２１２は、平均前後の±２標準誤差にわたって広がる。ｙ軸は、誤差バーがより明確になるように拡大されている。
【０２１０】
誤差バーは９５％信頼区間に概ね等しい。このバーがゼロを含む場合、いかなる非ゼロの平均値も統計的に有意であると見なされるべきではない。図３５では、メジアンに関して、これが、１日よりも長い全ての収集持続時間で行われる。１日の収集期間であっても、平均はメジアン値の小さな割合であるため、本方法論は、メジアン偏りの補償を含まない。
【０２１１】
図３６は、Ｓ４０の偏りが、他方では、５日よりも長い収集持続時間で統計的に有意であることを示す。さらに、偏り値は、典型的なＳ４０値のはるかに大きな割合である。
【０２１２】
図３６でのＳ４０推定偏り値は、図３７の黒線２１４によって示されるように、日時期間の時間数にわたって平滑化された。これは、各日時期間で行われた。
【０２１３】
図３７は、偏りをデータが収集される日数のみの関数とする朝食後タイムゾーンでの時間数にわたる平均を示す。異なる日時期間及び異なる持続時間でのＳ４０の偏り結果は、以下の表に集められる。列２〜６内の表要素は、計算されたＳ４０値に追加されるｍｇ／ｄＬ数である。
【０２１４】
【表３】
0006351622.tif 000009
【０２１５】
付録Ｃ  低血糖の定義
低血糖は多くの方法で定義することができる−しかし、判断ガイド方法を作成するには、数学的定義を決定する必要がある。本方法論での使用に選ばれた尺度は、
ａ）７０ｍｇ／ｄＬを下回る全読み取り値の全ての差（７０ｍｇ／ｄＬ−読み取り値）の和を、
ｂ）読み取り値の総数で除算したもの
として定義されるいわゆるＡＵ７０である。低血糖の代替の可能な測定値は、
・７０ｍｇ／ｄＬを下回る時間の割合。これは「範囲未満時間」としても知られている。この測定値は、一般に使用されており、したがって、容易に説明されるため、魅力的である。しかし、割合尺度は、更に後述するＡＵ７０尺度と比較して欠点を有する。
【０２１６】
・Ｂｏｒｉｓ  Ｋｏｖａｔｃｈｅｖ及びＷｉｌｌｉａｍ  Ｃｌａｒｋｅ［２］によって開発された低血糖指数（ＬＢＧＩ）。血糖値は、大きな範囲の糖濃度にわたり、血糖異常（ｍａｌｇｌｙｃｅｍｉａ）のリスクを対称にする複雑な関数を介して変換される。この尺度には、低血糖閾値が必要ないという利点がある。欠点は、本明細書に提示される他の尺度よりも直観性が劣ることである。
【０２１７】
この付録でのプロットは、以下の研究からのデータを使用して生成した：ＧＬＡＤＩＳ，４０日ホームユース、ＩＤＣ観測、ＪＤＲＦベースライン、ＪＤＲＦコントロール、及びＩＤＣ健康。全てのデータはマスキングされた。各被験者からのデータを日中（午前８時〜午後１０時）及び空腹時（午後１０時〜午前８時）に分割した。これにより、各被験者に２つのコントロールグリッドロケーションを生成した。
【０２１８】
以下のプロットは、３つの低血糖尺度での一定低血糖リスクの曲線（「低血糖リスク曲線」）と共に、糖尿病患者（藤色）及び非糖尿病患者（健康）のメジアン−変動プロットロケーションを示す。全ての尺度での低血糖リスク曲線は、強い類似性を有する。「割合」及びＡＵ７０の低血糖リスク曲線は、コントロールグリッドの左縁の７０ｍｇ／ｄＬ付近で収束する。ＬＢＧＩの低血糖リスク曲線は完全には収束せず、この低血糖定義には明示的な低血糖閾値がない。全ての尺度の曲線は、Ｓｏｕｔｈ４０の増大に伴って散開する。
【０２１９】
特に左縁において細部に幾つかの違いがある。ＬＢＧＩ曲線は、顕著な上方への湾曲を示す。ＡＵ７０曲線ではその程度は低く、割合曲線は略直線であるか、又は逆方向に僅かに曲がる。この細部は、健康な被験者のロケーション（健康ドット）が考慮に入れられる場合に重要である。ＡＵ７０曲線には、健康な被験者の下に曲がるという傾向があり、これは、健康な被験者は、定義により、過度の低血糖リスクを有さないため、望ましい。ＬＢＧＩ曲線はこれと同じタイプの湾曲を有するが、線はエリア線よりも高い値で軸に達し、したがって、健康な被験者を逃さない。
【０２２０】
図３８は、低血糖の定義として、閾値下割合を使用する一定低血糖リスクの曲線を示す。図３９は、低血糖の定義としてＡＵ７０を使用する一定低血糖リスクの曲線を示す。図４０は、低血糖の定義としてＬＢＧＩを使用する一定低血糖リスクの曲線を示す。
【０２２１】
特に左縁において細部に幾つかの違いがある。ＬＢＧＩ曲線は、顕著な上方への湾曲を示す。ＡＵ７０曲線ではその程度は低く、割合曲線は略直線であるか、又は逆方向に僅かに曲がる。この細部は、健康な被験者のロケーション（健康ドット）が考慮に入れられる場合に重要である。ＡＵ７０曲線には、健康な被験者の下に曲がるという傾向があり、これは、健康な被験者は、定義により、過度の低血糖リスクを有さないため、望ましい。ＬＢＧＩ曲線はこれと同じタイプの湾曲を有するが、線はエリア線よりも高い値で軸に達し、したがって、健康な被験者を逃さない。したがって、主に、ＡＵ７０尺度が低メジアン及び変動データを最も妥当に扱うように見えるため、ＡＵ７０尺度が本方法論で選ばれた。
【０２２２】
付録Ｄ  低血糖リスク曲線の特定
血糖値データの特定の母集団は、ガンマ分布によってモデリングすることができる。この分布は、データ母集団から特定されるメジアン及びＳｏｕｔｈ４０によって一意に定義される。
【０２２３】
メジアン及びＳｏｕｔｈ４０尺度は、メジアン−変動プロット上に点を定義する。このプロット上の各点は、
【０２２４】
【数６】
0006351622.tif 000010
【０２２５】
によって特定されるＡＵ７０尺度に関連する値を有する。
【０２２６】
ここで、ガンマ（Ｇ；ａ，ｂ）はガンマ分布であり、Ｇはｍｇ／ｄＬ単位での血糖値であり、ａ及びｂはガンマ分布形状及びスケールパラメータである。パラメータａ及びｂはガンマ分布を一意に指定する。本方法では、メジアン及びＳｏｕｔｈ４０を指定することは、ガンマ分布も同様に一意に指定する。
【０２２７】
一定ＡＵ７０値に関連する点で構成される曲線は、上記式を使用して分析で特定することができる。この曲線は「低血糖リスク曲線」と呼ばれ、各曲線には特定の低血糖値許容設定（すなわち、特定のＡＵ７０値）が関連する。図４１は、メジアン−変動プロット上に、それぞれが異なるＡＵ７０値に関連する８本の低血糖リスク曲線を示す。
【０２２８】
図４２は、メジアン−変動平面上の一定ＡＵ７０の曲線を示す。本方法論では、各低血糖値許容設定に１つずつ、３本の異なる低血糖リスク曲線が上述したように予め定義される。図４２〜図４４では、３本の異なる低血糖リスク曲線が、ＪＤＲＦ研究の最初の２週間からのデータを使用して計算されたメジアン及びＳ４０点を含むメジアン−変動平面に重なる。データは５つの異なる日時期間に記憶された。点は、患者／期間データを使用して計算されたＡＵ７０が中設定の低血糖値許容を超える場合、黒い「Ｏ」として表され、その他の場合、点は白い「Ｏ」として表される。なお、点は、メジアン及び変動尺度の計算に、１０の血糖値読み取り値が少なくとも５日にわたって利用可能な場合のみ、含まれた。これらの図は、低血糖リスク曲線がメジアン−変動プロットを低血糖の高リスクゾーン及び低リスクゾーンにいかによく分けるかを示す。
【０２２９】
図４２〜図４４は、ＬＧＡ＝大、中、及び小を有する朝食前の低血糖リスク性能をそれぞれ示す。
【０２３０】
低血糖リスク曲線の低血糖検出性能は、感度及び特異度に関して以下のように推定される。許容可能な低血糖リスク（曲線の上）と過度の低血糖リスク（曲線の下）とを分ける一定ＡＵ７０の理論的に導出された曲線を所与として、メジアン−変動平面点の母集団は４つの群に分割される。第１に、母集団は、
実測ＡＵ７０≧低血糖リスク曲線に関連するＡＵ７０
である過度の実測低血糖を有する点と、許容可能な実測低血糖を有する点とに分割される。上記図では、これは、それぞれ黒い点と白い点として表される。これは真のシステム状態を示す。第２に、母集団は、システムが警告する、
メジアン−変動平面上のロケーション≧低血糖曲線
である点と、システムが警告しない点とに分割される。これは検出器を表す。上記図では、これらの点はそれぞれ、低血糖リスク曲線２２４の下２２２及び上２２０にある。
【０２３１】
ここで、点の４つの群が定義される。
【０２３２】
・検出：点は過度の実測低血糖を示し、検出器は警告する（線下の黒い点）。
【０２３３】
・検出見逃し：点は過度の実測低血糖を示し、検出器は警告しない（線上の白い点）。
【０２３４】
・誤検出：点は許容可能な実測低血糖を示し、検出器は警告する（線下の白い点）。
【０２３５】
・真の陰性：点は許容可能な実測低血糖を示し、検出器は警告しない（線上の白い点）。
【０２３６】
一般に、可能な限り少数の検出見逃し及び誤検出を有することが望ましい。感度は、
【０２３７】
【数７】
0006351622.tif 000011
【０２３８】
として定義される。特異度は、
【０２３９】
【数８】
0006351622.tif 000012
【０２４０】
として定義される。
【０２４１】
以下の表に、各日時期間及びＬＧＡ設定（大＝１．９４、中＝０．８３、小＝０．３５）での感度及び特異度結果をまとめる。
【０２４２】
【表４】
0006351622.tif 000013
【０２４３】
付録Ｅ  変動尺度比較
２つの代替の変動式が、低血糖リスクを推定する能力に関して、Ｓ４０と比較される。
【０２４４】
１．四分位範囲（ＩＱＲ）、７５パーセンタイルと２５パーセンタイルとの差、及び
２．口語では「ミッド８０（ｍｉｄ８０）」として知られている９０パーセンタイルと１０パーセンタイルとの差。
【０２４５】
なお、変動おこれらの代替の測定値は両方とも、メジアンを中心として対称であり、一方、Ｓ４０測定値は、メジアンよりも下の変動のみに関わる。Ｓ４０を使用することの裏にある仮説は、血糖値母集団分布は、低血糖値においてガンマ分布によってより正確にモデリングされるため、平均よりも上の変動測定値を除いたものが、低血糖リスクのより正確な推定値を提供するというものである。
【０２４６】
この比較は、様々な低血糖リスク値で感度及び特異度を計算することを含む。以下の３つの図は、３つの異なる変動軸でのメジアン−変動平面上の一定ＡＵ７０の曲線を示す。
【０２４７】
図４５は、Ｓｏｕｔｈ４０での一定ＡＵ７０の曲線を示す。関連するＡＵ７０値は各曲線に示される。
【０２４８】
図４６は、ＩＱＲでの一定ＡＵ７０の曲線を示す。関連するＡＵ７０値は各曲線に示される。
【０２４９】
図４７は、Ｍｉｄ８０での一定ＡＵ７０の曲線を示す。関連するＡＵ７０値は各曲線に示される。
【０２５０】
３つ全ての組の曲線は同様の特徴を有する。Ｍｉｄ８０線（図４７）は、より大きなｘ軸広がりを有する。これは、Ｍｉｄ８０が常にｓｏｕｔｈ４０又はＩＱＲよりも大きいため、理解することができる。ＩＱＲ（図４６）は、横軸に沿ってｓｏｕｔｈ４０よりも大きな広がりを有するが、他の２つよりも垂直方向においてより早く拡散する。
【０２５１】
どの変動測定値が、低血糖リスクの推定においてよりよいかを評価するために、各感度及び特異度を比較する。ＪＤＲＦデータセットの最初の２週間をこの分析に使用し、分析方法は付録Ｄに記載されている。様々なタイプのマスキングされたＣＧＭ装置を使用する４４３人の被験者が存在した。各被験者のデータを５つの日時期間に分割した。
【０２５２】
Ｓ４０変動がＩＱＲ又はＭｉｄ８０で置き換えられた場合の感度及び特異度を特定するために、両方の低血糖リスク曲線並びにメジアン−変動平面上の点のロケーション及び色を再計算する必要がある。次のプロットである図４９は、０〜３の低血糖リスク曲線のＡＵ７０値の関数としてプロットされる朝食前日時期間での感度及び特異度の比較を示す。図から、Ｓ４０尺度が変動を表すために使用される場合、感度がはるかに優れており、且つ特異度がわずかに良好なことを見て取ることができる。
【０２５３】
付録Ｆ  低血糖値許容設定の定義
異なる低血糖リスク曲線を、任意の値のＡＵ７０に特定することができる。１つの難しさは、「過度」又は「問題がある」と見なされるＡＵ７０の最小値で確率されている臨床指針がないことである。したがって、本方法論は、低血糖リスク曲線ＡＵ７０値を調整する能力を臨床医に提供するように設計され、これは低血糖値許容（ＬＧＡ）設定と呼ばれる。
【０２５４】
ＬＧＡ設定値は、ＪＤＲＦ  ＣＧＭデータの最初の２週間、４０日ホームユースデータの最初の２０日、Ｇｌａｄｉｓデータの最初の２０日、及びＩＤＣ観測データの３０日全てのデータを使用して決定された。これらのデータは全てマスキングされた。
【０２５５】
図５０は、低血糖リスク曲線及び昼食後メジアン−変動点を示す。メジアン−変動点を、被験者期間毎に１つずつ、３つの食後日時期間のそれぞれで計算した。これらの結果は、図５０において昼食後期間に関して示される。また、１つの夜間日時期間（就寝期間と朝食前期間とを結合した）に関してメジアン−変動点を計算した。次に、３つの低血糖リスク曲線を、ａ）最低曲線（ＬＧＡ＝大）が１０％の「最高低血糖リスク」点を残りの点から分け、ｂ）中曲線（ＬＧＡ＝中）が３０％の「最高低血糖リスク」点を分け、ｃ）一番上の曲線（ＬＧＡ＝小）が５０％の「最高低血糖リスク」点を分けるように、各ＴＯＤ期間について経験的に特定した。これらの曲線は、図５０において、昼食後ＴＯＤ期間に関して示される。以下の表は、各曲線に対応するＡＵ７０値を示す。
【０２５６】
【表５】
0006351622.tif 000014
【０２５７】
一観測は、ＡＵ７０の数が夜間期間で、他の日時期間と比較してはるかに大きいことである。これは、母集団が日中よりも夜間により高い低血糖リスクを受けることを示す。
【０２５８】
本方法では、ＬＧＡの１列は、全ての時間を表すように選ばれた。昼食後値は、メジアン（デフォルト）ＡＵ７０設定が最小であるため選ばれ、最小ＬＧＡ値は、低血糖リスクの推定に関して、最も保守的である。
【０２５９】
最終的なＡＵ７０値を以下の表に示す。
【０２６０】
【表６】
0006351622.tif 000015
【０２６１】
本方法で使用されるデフォルトＬＧＡ設定は中設定である。この設定の妥当性は、一方はＬＧＡが中設定を用いた、広範囲の血糖値特徴を有する２６人の異なる患者についてのＡＤＰリポートを２つの臨床専門家にレビューさせて、分析結果が適切であること、特に、ＧＣＭ表に示される各結果が、過度の低血糖を低減すべきであるか、又は過度の低血糖を生じさせずに全体の血糖値レベルを安全に低減すべき対応する治療変更に一致することを保証することによって評価した。実際、医師の判断を用いて、血糖値レベルを低減する治療に関して、ＬＧＡをより保守的な設定（小）に設定すべきか、それともより積極的な設定（大）に設定すべきかを決める。
【０２６２】
ＬＢＧＩは、血糖値データから低血糖リスクを評価するために使用される別の尺度である。ＬＧＡ設定値を、中リスクと高リスクとの境界（２．５）を定める［２］で説明したＬＢＧＩリスク閾値と比較することが有益である。図５２は以下で、ＬＧＡ値での低血糖リスク曲線に重ねられた等しいＬＢＧＩ値の曲線を示す。
【０２６３】
図５２は、各ＬＧＡ設定の低血糖リスク曲線と、対応する近似ＬＢＧＩ曲線とを示す。ＬＢＧＩ曲線は、メジアン−変動点の大半があるエリアにおいて、低血糖リスク曲線と概ね同じである。ＬＧＡ  ＡＵ７０に概ね等しいＬＢＧＩ値は、以下の表に示される。
【０２６４】
【表７】
0006351622.tif 000016
【０２６５】
なお、中−高リスクＬＢＧＩ閾値２．５は、ＬＧＡの中設定と大設定との間に入る。
【０２６６】
付録Ｇ  重度の低血糖を報告する低血糖値許容閾値の比較
ＬＧＡの３つの可能な設定に関して、これらがいかに報告される重度の低血糖（「ＳＨ」）に関連するかを調べることは興味深い。ＳＨはＪＤＲＦ−ＣＧＭ試行で文書化され、そこで、ＳＨは、患者が、少なくとも、低血糖症発現に対処するために助けを必要とするときとして定義された。なお、ここでは、検出感度のみが評価に適切であり、その理由は、ＳＨが、ＪＤＲＦ試行によって提供されるＣＧデータのスパンにわたって希な事象であり、特異度は全方法で極めて低く、基本的に意味がないためである。
【０２６７】
この分析では、本方法論からの結果を、Ｋｏｖａｔｃｈｅｖ［２］によって開発された低血糖指数（ＬＢＧＩ）方法と比較する。これらの方法を、ＳＨ事象に先行するＣＧの１４日分に適用した。８９の報告されたＳＨ発現のうち４８が、低血糖予測が利用可能な５つ全ての日期間を有し、したがって、両方法によって評価した。本方法で少なくともとも１つの「赤」低血糖予測を有することにより、検出感度を評価し、ＬＢＧＩ「高リスク」（＞２．５）予測と比較した。
【０２６８】
本方法及びＬＢＧＩ方法によるＳＨ事象検出の性能を表Ｇ３に示す。ＬＬＧ方法による低血糖の少なくとも１つの「赤」予測を有することの検出感度は、デフォルトＬＧＡ設定（「中」）で８３％であり、これはＬＢＧＩの「高」結果７９％と同等である。本方法への低血糖値許容設定の影響は、より高感度の「小」設定の場合での９６％への検出感度の増大及び感度がより低い「大」設定の場合での４４％への低減として見ることができる。
【０２６９】
【表８】
0006351622.tif 000017
【０２７０】
以下の距離の関数としてＳＨヒストグラムを生成することにより、ＳＨ検出性能を更に調べた。
【０２７１】
・ＡＵ７０低血糖リスク曲線
・ＬＢＧＩ低血糖リスク曲線（付録ＦのＬＢＧＩ表からとられた値）
・ＡＵ７０中リスク曲線（付録Ｈ）
これらのヒストグラムが全てのＴＯＤ期間でかなり類似することが分かった。ＬＧＡシフトを低減すると、予期されるように、曲線は右にシフトする。ＬＢＧＩによる曲線はＡＵ７０曲線に厳密に一致する。低血糖中線は、全てのＬＧＡ設定でＳＨ発現の９０％超を検出する。
【０２７２】
付録Ｈ  中低血糖リスク曲線の導出
「中」低血糖リスク曲線は、「高」低血糖リスク曲線を補足して、コントロールグリッド上に「中」低血糖リスクゾーンを生成する。これらの２つの曲線によって画定されるゾーン内に配置されるメジアン−変動点を有する患者の場合、患者が過度の低血糖リスクを受ける１０％〜５０％の確率がある。低血糖リスクを低減するために、治療変更を行うべきか否か判断するには、臨床的判断が要求されるが、血糖値レベルを下げる任意の工程は、特別な注意を払って更に検討すべきである。
【０２７３】
緩衝ゾーンのサイズは、ａ）期間毎の血糖値プロファイルの自然な変動及びｂ）血糖値メジアン及びＳ４０尺度を限られたデータを用いて推定することに関連する不確実性によって導出される。後者の不確実性原因は、尺度が、疎な血糖自己測定（ＳＭＢＧ）データを用いる場合と比較して、定期的で頻繁なＣＧデータを用いて推定される場合、因子の度合いははるかに低いが、本方法は、適切なリスク中曲線を特定する際にサンプルサイズが小さい可能性を考慮に入れる。結果として、データが多いほど、低血糖リスク中ゾーンは小さくなる。換言すれば、データが多いことは、血糖値尺度での確実性が高いことに等しく、安全により積極的な治療判断をする能力に繋がり得る。しかし、大量のデータの場合、追加のデータが利益を損なうことに留意する。
【０２７４】
本方法では、中リスク曲線は、続く時間が過度の低血糖リスクを示すときに低血糖リスクを計算する確率が、信頼度レベル９５％で１０％未満であるように作成される。ＪＤＲＦデータセットを使用した：マスキングされていないで１年分のデータを有する５４人の被験者。作成は、被験者の最初の２／３を使用して行われ、残りを結果のチェックに使用した。
【０２７５】
５つのデフォルト日時（ＴＯＤ）期間のそれぞれで、作成セットを２１日セグメントに群分けした。２１日分のデータに基づいて各ＴＯＤ期間のコントロールグリッド位置を計算した。これらのコントロールグリッド位置は、本明細書では「真」と呼ばれるものを構成する。直前の２１日期間において、様々な日数のデータを収集し、コントロールグリッド位置を計算した。本明細書では、これらは「予測」と呼ばれる。日時期間中の時間数で乗算すると、これは、収集されるデータの日数を増大させる。この構築を図５２に示す。予測に使用したデータは、対応する真のデータセグメントの直前でとられた。この分析の結果は、それぞれが異なる長さの、直前期間からの関連する幾つかのコントロールグリッド予測を有するコントロールグリッド真の集まりである。
【０２７６】
図５２は、「真」と「予測」との対を示す。中リスク曲線の設計目標は、真が「過度の低血糖リスク」（すなわち、低血糖リスク曲線の下）を示すとき、信頼度レベル９５％で、予測の１０％未満が「低血糖リスクなし」を示す（すなわち、低血糖中曲線の上）ことである。なお、低血糖リスク曲線から離れた真のコントロールグリッド位置は、この要件をかなり楽観的に達成するという効果を有し、例えば、コントロールグリッドの左上隅に配置される真は、「低血糖リスクなし」として容易に検出される。同様に、コントロールグリッドの右下隅に配置される真は、「低血糖リスク高」として容易に検出される。低血糖リスクについて評価することが最も難しく、ひいては、中リスク曲線の設計に最も有意味な真のコントロールグリッド位置は、低血糖リスク曲線に近い位置である。したがって、この効果の影響を取り除くすために、各予測コントロールグリッド位置は、関連する真のコントロールグリッド位置から低血糖リスク曲線までの垂直距離だけ、垂直に調整される。ここで、これらの垂直調整された予測には、「過度」の低血糖リスク閾値に厳密に配置された真が関連付けられる。
【０２７７】
低血糖リスク曲線と同様に、中リスク曲線もガンマ分布の仮定に基づく等しいＡＵ７０値の曲線である。特定の中リスク曲線は、ａ）５つのＴＯＤ期間、ｂ）１日から２１日まで様々な予測データ長、及びｃ）３つのＬＧＡ設定の各組合せに特定される。条件の組合せ毎に、中リスク曲線は、信頼度レベル９５％で、垂直に調整された予測の１０％未満が「低血糖リスクなし」（すなわち、低血糖中曲線の上）を示すように、垂直調整された予測セットから経験的に特定される。なお、信頼度レベル９５％を達成するために、中リスク曲線は、１０％未満の何らかの数の予測が曲線の上にあるように位置決めされるべきである。図５３及び図５４はこの経験的当てはめの例を示す。
【０２７８】
図５３は、予測を行うために、１２時間（４時間ＴＯＤ期間の場合、３日分のデータに等しい）のデータを使用した朝食後ＴＯＤ期間を示す。ＬＧＡ設定は中である。図中、低血糖リスク曲線は黒い線であり、中リスク曲線は破線である。約２００の予測があるため、要件を満たすためには、中リスク曲線上にあることができる予測は１３個のみである。要件を達成するために、この特定の中リスク曲線には０．００３５というＡＵ７０値が関連付けられる。
【０２７９】
図５４は、予測を行うために、４０時間（４時間ＴＯＤ期間の場合、１０日分のデータに等しい）のデータを使用した朝食後ＴＯＤ期間を示す。ＬＧＡ設定は中である。図５４では、条件の組合せは、図５３の場合と、予測に使用されるデータの期間が３日から１０日に拡張された点でのみ異なる。なお、予測に用いるデータが多いほど、中リスク曲線は低血糖リスク曲線に近づき、低血糖リスク中ゾーンは小さくなる。これは、予測に利用可能なデータが多いことの利点を示す。例えば、図５４の中リスク曲線の真上に配置されるコントロールグリッド点の場合、追加のデータは、低血糖リスクがないことの信頼度を増大させることになる−図５３での同じ点は、緩衝ゾーンに配置され、低血糖リスクがないことの信頼度はより低い。
【０２８０】
上記計算は条件の全ての組合せに対して繰り返される。図５５は、中リスク曲線が、予測及び異なるＴＯＤ期間に利用可能なデータ量にわたっていかに変化するかを示す。特に、各中リスク曲線は、Ｓ４０値１００での縦座標によって表される。これにより、１つのプロットで、所与の低血糖値許容設定の全ての中リスク曲線をプロットすることができる。
【０２８１】
図５５は、Ｓ４０＝１００ｍｇ／ｄＬでの中リスク曲線の垂直位置と、データ収集時間数との関係を示す。ＬＧＡ設定は中である。プロットはここでも、収集されるデータ量が増大するにつれて、中リスク曲線が低血糖リスク曲線に近づくことを示す。なお、予測に収集される１０日分を超えるデータがある場合、低血糖リスク中ゾーンサイズの更なる低減は小さい。
【０２８２】
図５５に示されるデータは、本方法に使用される中リスク曲線の基本である。導出は以下である。
【０２８３】
平滑な曲線が図５５に示されるデータに当てはめられる。２つの曲線が当てはめられる：一方は２つの夜間ＴＯＤ期間への曲線であり、一方は３つの食後ＴＯＤ期間への曲線である。平滑化された曲線は、目により、且つ一般に時間ゾーン値の上に留まることにより当てはめられる。これは保守的な選択であり、低血糖リスク中ゾーンをわずかに大きくする。これらの当てはめられた曲線を図５６に示す。
【０２８４】
あらゆる中リスク曲線は、Ｓ４０＝１００での値によって一意に定義することができる。表Ｈ１は、可能な各条件での（ａ）での平滑化曲線のこの値を示す。各中リスク曲線は、表中の値を通る曲線によって制約される、ガンマ分布の仮定に基づく。
【０２８５】
図５６は、夜間（実線）及び食後（破線）ＴＯＤ期間の平滑曲線が追加された図５５と同じ図である。
【０２８６】
【表９】
0006351622.tif 000018
【０２８７】
ＪＤＲＦデータの残りの１／３を使用して、計算された中リスク曲線をチェックし、設計目標が満たされたか否か：信頼度レベル９５％で、予測のうちの１０％未満が「低血糖リスクなし」を示すか否かを判断した。１８人の被験者で、低血糖リスク予測性能をデフォルトＴＯＤ期間にわたり、全てのＬＧＡ設定値且つ３時間〜１５０時間の予測期間持続時間の範囲でチェックした。結果は、９５．４％が正確な低血糖予測であり、これは、９５％信頼度レベルを超える。第２のチェックを、８つの異なるＴＯＤ持続時間を有する８つの異なるＴＯＤスケジュールで再実行し、その結果、９５．７％が正確な低血糖リスク予測であった。
【０２８８】
ソフトウェア実施を簡易化するために、中リスク曲線は、各曲線を定義する特定のパラメータを有する双曲線関数として定義される。表Ｈ１で定義されるあらゆる中リスク曲線で、双曲線関数が当てはめられる。双曲線関数は、各曲線全体（これは、２ｍｇ／ｄＬ  Ｓ４０インクリメント毎に１つの値では、曲線毎に５つではなく数百の値になる）を記憶するのではなく、ソフトウェアに記憶可能な５つのパラメータによって定義されるという利点を有する。
【０２８９】
これらの全ての双曲線近似のうちの最悪のものを図５７に示し、この最悪の当てはめはＲ２０．９９７で良好として示される。図５８は、この最悪当てはめの残余を示す。７０ｍｇ／ｄＬよりも大きなＳ４０値の場合、当てはめは＋／−１ｍｇ／ｄＬ以内である。７０ｍｇ／ｄＬを下回るＳ４０値の場合、双曲線関数は、特定される中リスク曲線よりも最高で４ｍｇ／ｄＬ大きいが、この近似は、中リスクゾーンをわずかに大きくし、したがって、低血糖リスクの観点からは保守的である。
【０２９０】
図５７は、元の中リスク曲線（薄い線）と、近似高血糖関数（太い線）線−最悪事例とを示す。図５８は、元の中リスク曲線の残余と、近似高血糖関数−最悪事例との関係を示す。
【０２９１】
本説明では、構成要素、モジュール、装置という用語は、様々な方法で実施し得る任意のタイプの論理的又は機能的プロセス又はブロックを指し得る。例えば、様々なブロックの機能を互いに結合して、任意の他の数のモジュールにすることができる。モジュールは、プロセッサ又は中央演算処理装置によって読み出されて、本明細書での技術革新の機能を実施する、有形メモリ（例えば、ランダムアクセスメモリ、読み取り専用メモリ、ＣＤ−ＲＯＭメモリ、ハードディスクドライブ等）に記憶されるソフトウェアプログラムとして実装することができる。又は、モジュールは、送信搬送波を介して汎用コンピュータ又は処理／グラフィックハードウェアに送信されるプログラミング命令を含むことができる。また、モジュールは、本明細書での技術革新によって包含される機能を実装するハードウェア論理回路として実装することもできる。モジュールは、専用命令（ＳＩＭＤ命令等）、フィールドプログラマブル論理アレイ、それらの任意の組合せ、又は所望のレベルの性能及びコストを提供する他のものを使用して実装することができる。
【０２９２】
本明細書で開示されるように、本発明の実施態様及び特徴は、コンピュータハードウェア、ソフトウェア、及び／又はファームウェアを通して実施し得る。例えば、本明細書に開示されるシステム及び方法は、例えば、データベースも含むコンピュータ等のデータプロセッサ、デジタル電子回路、ファームウェア、ソフトウェア、又はそれらの組合せを含む様々な形態で実施し得る。さらに、開示される実施態様の幾つかは、ソフトウェア等の構成要素を説明するが、本明細書での技術革新によるシステム及び方法は、ハードウェア、ソフトウェア、及び／又はファームウェアの任意の組合せを用いて実施し得る。さらに、上述した特徴並びに本明細書での技術革新の他の態様及び原理は、様々な環境で実施し得る。そのような環境及び関連出願は特に、本発明による様々なプロセス及び動作を実行するように構築されてもよく、又は必要な機能を提供するコードによって選択的にアクティブ化若しくは再構成される汎用コンピュータ若しくは計算プラットフォームを含んでもよい。本明細書で開示されるプロセスは本質的には、いかなる特定のコンピュータ、ネットワーク、アーキテクチャ、環境、又は他の装置にも関連せず、ハードウェア、ソフトウェア、及び／又はファームウェアの適する組合せによって実施し得る。例えば、様々な汎用マシンを、本発明の教示に従って書かれたプログラムと併用してもよく、又は必要とされる方法及び技法を実行する専用装置若しくはシステムを構築することがより好都合であることもある。
【０２９３】
文脈により明らかに別段のことが要求される場合を除き、本説明及び特許請求の範囲を通して、「備える」、「備えている」等の言葉は、排他的又は網羅的な意味とは対照的に、包含の意味で、すなわち、「〜を含むが、それらに限定されない」の意味で解釈されるべきである。単数又は複数を使用する言葉はそれぞれ、複数又は単数も含む。さらに、「本明細書では」、「この下」、「上」、「下」という言葉及び同様の意味の言葉は、本願のいかなる特定の部分でもなく、本願全体を指す。「又は」という言葉が２つ以上のアイテムのリストの参照に使用される場合、この言葉はその言葉の以下の解釈の全てを含む：リスト内の任意のアイテム、リスト内の全てのアイテム、及びリスト内のアイテムの任意の組合せ。
【０２９４】
更なる実施態様及び／又は変形を、本明細書に記載の実施態様に加えて提供し得る。例えば、本発明は、好ましい実施形態の詳細な説明で開示される特徴の様々な組合せ及び副次的組合せに向けられ得る。
【０２９５】
本システム及び本方法を、特定の実施形態であると現在考えられるものに関して説明したが、開示される実施形態に限定される必要はない。特許請求の範囲の趣旨及び範囲内に含まれる様々な変更及び同様の構成を包含することが意図され、特許請求の範囲は、そのような全ての変更及び同様の構造を包含するように最も広い解釈に従うべきである。本開示は、以下の特許請求の範囲のありとあらゆる実施形態を包含する。
【図１】
0006351622.tif 000019
【図２】
0006351622.tif 000020
【図３】
0006351622.tif 000021
【図４】
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【図５】
0006351622.tif 000023
【図６】
0006351622.tif 000024
【図７】
0006351622.tif 000025
【図８】
0006351622.tif 000026
【図９】
0006351622.tif 000027
【図１０】
0006351622.tif 000028
【図１１】
0006351622.tif 000029
【図１２】
0006351622.tif 000030
【図１３】
0006351622.tif 000031
【図１４】
0006351622.tif 000032
【図１５】
0006351622.tif 000033
【図１６】
0006351622.tif 000034
【図１７】
0006351622.tif 000035
【図１８】
0006351622.tif 000036
【図１９】
0006351622.tif 000037
【図２０】
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【図２１】
0006351622.tif 000039
【図２２】
0006351622.tif 000040
【図２３】
0006351622.tif 000041
【図２４】
0006351622.tif 000042
【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
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【図２５Ｃ】
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【図２５Ｄ】
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【図２５Ｅ】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【図２６Ｃ】
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【図２７】
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【図２８Ａ】
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【図２８Ｂ】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１Ａ】
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【図３１Ｂ】
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【図３１Ｃ】
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【図３１Ｄ】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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