(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の身体内の標的組織を刺激するための移植可能な医療デバイスであって、該デバイスは、
基板と、
該患者の身体の外部に配置されたコントローラとワイヤレスに通信するように構成され、かつ該標的組織に刺激を提供するように構成された回路と、
該基板および該回路を囲む材料であって、該材料、該回路、および該基板は、該移植可能な医療デバイスが生分解性であるように、該患者の身体内で分解するように構成され、該回路は、該材料が分解したときに、機能することができなくなる、材料と
を含む、移植可能な医療デバイス。
【請求項２】
前記回路が、エレクトロニック構成要素を含む、請求項１に記載の移植可能な医療デバイス。
【請求項３】
前記回路が、集積回路を含む、請求項１に記載の移植可能な医療デバイス。
【請求項４】
前記標的組織に提供される刺激が、電気的エネルギーを含む、請求項１に記載の移植可能な医療デバイス。
【請求項５】
前記標的組織が、心臓組織、脳組織、筋肉組織、上皮組織、神経組織、および血管組織からなる群から選択される、請求項４に記載の移植可能な医療デバイス。
【請求項６】
前記回路が、前記電気的エネルギーを、１つ以上の神経線維内の感覚異常を刺激するために送達するように構成されている電極を含む、請求項５に記載の移植可能な医療デバイス。
【請求項７】
前記電極が、前記コントローラからワイヤレスで受けた入力に基づく電場を発生するように構成されている、請求項６に記載の移植可能な医療デバイス。
【請求項８】
発生された前記電場が、６〜１４ＭＨｚの範囲にある周波数を有する、請求項７に記載の移植可能な医療デバイス。
【請求項９】
前記電極が、１０〜２００μ秒の持続時間を有する単相性方形波パルスの電流の１〜１０ｍＡを送達し、１つ以上の神経線維に１０〜２０００ｎＣの電荷を提供するように構成されている、請求項６に記載の移植可能な医療デバイス。
【請求項１０】
前記１つ以上の神経線維に送達されるパルスが、４０〜２００Ｈｚの範囲の周波数を有する、請求項９に記載の移植可能な医療デバイス。
【請求項１１】
前記電極が、前記コントローラからワイヤレスで受けた入力に基づき、前記１つ以上の神経線維に、単相性の正弦波容量結合出力パルスを送達するように構成されている、請求項６に記載の移植可能な医療デバイス。
【請求項１２】
前記回路が、前記コントローラからワイヤレスで受けた入力に基づき、前記電気的エネルギーの１つ以上の性質を調節するように構成されている、請求項６に記載の移植可能な医療デバイス。
【請求項１３】
前記１つ以上の性質が、振幅、パルス幅、周波数、持続時間、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１２に記載の移植可能な医療デバイス。
【請求項１４】
前記基板および前記回路を囲む材料が、生体吸収性材料を含む、請求項１に記載の移植可能な医療デバイス。
【請求項１５】
前記基板および前記回路を囲む材料が、生分解性材料を含む、請求項１に記載の移植可能な医療デバイス。
【請求項１６】
前記基板が、生体吸収性材料を含む、請求項１に記載の移植可能な医療デバイス。
【請求項１７】
前記基板が、生分解性材料を含む、請求項１に記載の移植可能な医療デバイス。
【請求項１８】
前記回路の１つ以上の構成要素が、生体吸収性である、請求項１に記載の移植可能な医療デバイス。
【請求項１９】
前記回路の１つ以上の構成要素が、生分解性である、請求項１に記載の移植可能な医療デバイス。
【請求項２０】
前記基板が、ポリ酸無水物、ポリオルト−エステル、ポリエステル、ポリホスファゼン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される材料を含む、請求項１に記載の移植可能な医療デバイス。
【請求項２１】
前記回路の１つ以上の構成要素が、Ｍｇ、Ｍｇ合金、ＭｇＯ、Ｚｎ、Ｗ、Ｆｅ、Ｓｉ、ＳｉＯ２、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される材料を含む、請求項１に記載の移植可能な医療デバイス。
【請求項２２】
患者の身体内の標的組織を刺激するためのシステムであって、該システムは、
移植可能な医療デバイスであって、基板と、該標的組織に刺激を提供するように構成された回路と、該基板および該回路を囲む材料であって、該材料、該回路、および該基板は、該移植可能な医療デバイスが生分解性であるように、該患者の身体内で分解するように構成され、該回路は、該材料が分解したときに、機能することができなくなる、材料とを含む移植可能な医療デバイスと、
該患者の身体の外部に配置され、かつ、該デバイスが該患者の身体内に移植されているときに該標的組織に刺激を提供するために該デバイスとワイヤレスで通信するように構成されたコントローラと
を含む、システム。
【請求項２３】
前記回路が、エレクトロニック構成要素を含む、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２４】
前記回路が、集積回路を含む、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２５】
前記標的組織に提供される刺激が、電気的エネルギーを含む、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２６】
前記標的組織が、心臓組織、脳組織、筋肉組織、上皮組織、神経組織、および血管組織からなる群から選択される、請求項２５に記載のシステム。
【請求項２７】
前記回路が、前記電気的エネルギーを、１つ以上の神経線維内の感覚異常を刺激するために送達するように構成されている電極を含む、請求項２６に記載のシステム。
【請求項２８】
前記電極が、前記コントローラからワイヤレスで受けた入力に基づく電場を発生するように構成されている、請求項２７に記載のシステム。
【請求項２９】
発生された前記電場が、６〜１４ＭＨｚの範囲にある周波数を有する、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３０】
前記電極が、１０〜２００μ秒の持続時間を有する単相性方形波パルスの電流の１〜１０ｍＡを送達し、１つ以上の神経線維に１０〜２０００ｎＣの電荷を提供するように構成されている、請求項２７に記載のシステム。
【請求項３１】
前記１つ以上の神経線維に送達される前記パルスが、４０〜２００Ｈｚの範囲の周波数を有する、請求項３０に記載のシステム。
【請求項３２】
前記コントローラが、１つ以上のモードで動作するように構成され、各モードが、付随する電気的エネルギーを前記１つ以上の神経線維に送達する電極を生じ、各々の付随する電気的エネルギーが対応する性質を有する、請求項２７に記載のシステム。
【請求項３３】
１つ以上の前記性質が、振幅、パルス幅、周波数、持続時間、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３２に記載のシステム。
【請求項３４】
前記コントローラが、少なくとも第１のモードおよび第２のモードで動作するように構成され、該第１のモードにおいて、一定の正弦波が生成されて前記移植可能な医療デバイスに伝達され、該第２のモードにおいて、調節された正弦波が生成されて該移植可能な医療デバイスに伝達される、請求項３２に記載のシステム。
【請求項３５】
前記電極が、前記コントローラからワイヤレスで受けた入力に基づき、前記１つ以上の神経線維に、単相性の正弦波容量結合出力パルスを送達するように構成されている、請求項３４に記載のシステム。
【請求項３６】
前記移植可能な医療デバイスおよび前記コントローラが、共鳴誘導性カップリングを介して互いとワイヤレスで通信するように構成されている、請求項２２に記載のシステム。
【請求項３７】
前記基板および前記回路を囲む材料が、生体吸収性材料を含む、請求項２２に記載のシステム。
【請求項３８】
前記基板および前記回路を囲む材料が、生分解性材料を含む、請求項２２に記載のシステム。
【請求項３９】
前記基板が、生体吸収性材料を含む、請求項２２に記載のシステム。
【請求項４０】
前記基板が、生分解性材料を含む、請求項２２に記載のシステム。
【請求項４１】
前記回路の１つ以上の構成要素が、生体吸収性である、請求項２２に記載のシステム。
【請求項４２】
前記回路の１つ以上の構成要素が、生分解性である、請求項２２に記載のシステム。
【請求項４３】
患者の身体内の標的組織を刺激するためのシステムであって、該システムは、
該患者の身体に移植された医療デバイスであって、該デバイスは、基板と、該標的組織に刺激を提供するように構成された回路と、該基板および該回路を囲む材料とを含み、該材料、該回路、および該基板は、該移植された医療デバイスが生分解性であるように、該患者の身体内で分解するように構成され、該回路は、該材料が分解したときに、機能することができなくなる、医療デバイスと、
該患者の身体の外部に配置されたコントローラであって、該コントローラは、該移植された医療デバイスに入力をワイヤレスで伝達するように構成されている、コントローラと
を含み、該標的組織は、ワイヤレスで伝達された該入力に基づいて刺激される、システム。
【請求項４４】
電気的エネルギーを発生させて前記標的組織に送達するための手段をさらに含む、請求項４３に記載のシステム。
【請求項４５】
前記標的組織が、心臓組織、脳組織、筋肉組織、上皮組織、神経組織、および血管組織からなる群から選択される、請求項４４に記載のシステム。
【請求項４６】
前記電気的エネルギーが、１つ以上の神経線維内の感覚異常を刺激する、請求項４５に記載のシステム。
【請求項４７】
前記回路が、電極を含み、該電極は、１０〜２００μ秒の持続時間を有する単相性方形波パルスの電流の１〜１０ｍＡを送達し、１０〜２０００ｎＣの電荷を前記１つ以上の神経線維に提供するように構成されている、請求項４６に記載のシステム。
【請求項４８】
前記１つ以上の神経線維に送達される前記パルスが、４０〜２００Ｈｚの周波数を有する、請求項４７に記載のシステム。
【請求項４９】
前記コントローラは、共鳴誘導性カップリングを介して前記移植された医療デバイスに電力を伝達するように構成されている、請求項４８に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１３年１月１５日に出願された米国仮出願第６１／７５２，７１７号、２０１３年１月１６日に出願された米国仮出願第６１／７５３，１２２号、および２０１３年１２月６日に出願された米国仮出願第６１／９１２，７３１号に基づく利益および優先権を主張しており、それらの内容は、それら全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（分野）
本開示は、一般に、痛み管理のために患者の身体内の神経刺激のための、一時的デバイス、そして、より詳細には、移植可能であり、整調可能であり、そして生体吸収性の医療デバイスに関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
痛み管理は、主要な医療チャレンジとして広く認識されている。これは軍隊分野で特に真実であり、ここでは慢性の神経傷害性の痛み管理が、現役、負傷戦士、過渡期にある戦士（ＷＩＴ）、および退役軍人集団においてを含み、軍隊要員の全範囲に影響する最も進行中であり、かつ重要な医療チャレンジの１つとして存続している。痛みは、医療的配慮を求める現役および前の軍隊要員にとって単一の最も有力なドライバである。実際、４２，０００の毎日のＭＥＤＣＯＭ訪問および５．８百万の毎年のＶＨＡ訪問の大多数は、痛み評価を含み、ここで、痛みは、しばしば、医療スタッフの間では、「５ｔｈＶｉｔａｌ  Ｓｉｇｎ」と称されている。
【０００４】
慢性の痛みは、代表的には、６ヶ月より多く続く痛みとして分類され、そして一般に、３つの主要なタイプに分割される：傷害受容性、心因性または神経傷害性（例えば、神経損傷に起因する）である。しかし、これらタイプの間の区別は曖昧であり得る。慢性の痛みの管理に対する現在のアプローチは、薬理学的戦略および補完・代替医療（ＣＡＭ）戦略を含む。アヘン剤および鎮痛剤が最もしばしば処方される薬理学的薬剤であり、そしてこれらは痛み症候群を軽くすることで通常有効であるが、これら薬剤の使用は、嗜癖および／または運動機能および胃腸管副作用を含む問題の多い副作用および欠点をともなって悲惨である。このような副作用は、軍人の回復およびリハビリテーションを妨げ得、そして「受動的患者心情」を促進し得、ここで、軍人は、主に痛みのための処置を受けることに焦点をあてるようになり、そして彼ら自身の回復に積極的な参加者であることに対して焦点をあてることはより少ない。ＣＡＭ技法は、針治療、ヨガ、マッサージ、および電気的神経刺激の使用を含む。現在、これらの技法は、アヘン剤および鎮痛剤の使用を増強または補完するために使用されており、そしていまだに主要な痛み処置方法として現れていない。
【０００５】
電気的刺激が、創傷治癒、筋強度の増強、および骨成長を含むいくつかの生物物理学的プロセスを促進することが示されている一方で、痛み軽減におけるその使用が最も広く調査されている。末梢神経または脊髄の電気的刺激は、適正に付与されるとき、直接治療利益を生じ得る。しかし、最新式のデバイスは最適化されていない。痛みを処置する神経刺激のための最新式のデバイスは、代表的には、経皮的な（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）電気的神経刺激（ＴＥＮＳ）または経皮的な（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）電気的神経刺激（ＰＥＮＳ）のいずれかを利用し、その両方は、それらの広範囲に及ぶ使用が限定されている欠点に苦しんでいる。
【０００６】
ＴＥＮＳは、電極が患者の皮膚上に配置されて、すべての構成要素が外部にある非侵襲的な技法である。印加される電流は、低周波数（＜１０Ｈｚ）または高周波数（５０−１５０Ｈｚ）のいずれかで送達される、＜２ｍＡ（低強度）〜＜１５ｍＡ（高強度）の範囲である。ＴＥＮＳ技法の「高周波数」信号は、しかし、深い組織貫通に一般に必要な１０００Ｈｚ周波数のずっと手前であり、皮膚の表面または皮膚の直下に沿って電極の間を進む印加された電流を生じる。力学的には、ＴＥＮＳは、印加の部位で小直径の皮膚神経線維の刺激を通じて働くと考えられ、損傷部位で、またはその近傍に外部電極を配置する共通の実践に至る。しかし、最近の研究は、大直径の求心神経線維の関与に依存する末梢および中枢両方の機構が、同様に動作可能であることを示している。中枢機構は、はるかに生物学的に複雑であり、広範な範囲のオピオイドレセプタおよびネットワーク内の複数の線維の刺激を含む。どのレセプタが刺激されるのかの決定は、印加される信号（周波数、電流）および神経線維自体の組成および位置に依存するようである。ＴＥＮＳが痛覚脱失を達成し得る機構のこの発展する理解は、歴史的に混合された臨床結果を、そしてそれゆえ医学界内のＴＥＮＳの議論のある状況を部分的に説明し得る。それゆえ、所定の痛み管理状況におけるＴＥＮＳデバイスのための理想的動作パラメータは不明りょうなままである。従って、その現在の形にあるＴＥＮＳは、二次的な介入アプローチのままであるようである。
【０００７】
ＰＥＮＳは、刺激電極が罹患部位または脊髄の近傍に移植される侵襲的な技法である。印加される電気的信号は、移植された電源によるか、または求心ニューロンもしくは脊髄を直接刺激する電場を生成するための表皮容量性カップリングまたは非接触マイクロ波伝達によるかのいずれかで発生される。正確な刺激信号が正確な位置で正確な寸法で発生される場合、結果は、痛みをマスクし得る感覚異常、刺痛の感覚、くすぐり感、ちくちく感、穿刺感、または火傷感である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
痛み管理技法としてのＰＥＮＳの導入以来、臨床結果における改善が、洗練された外科的手順、改善された設備および最適化された刺激プログラムから得られている。ＰＥＮＳは、特定人によって、種々の痛み関連徴候を処置するための臨床的に関連する神経刺激または経皮的神経調節に最も有望な実例であると考えられている。しかし、この有望さにかかわらず、顕著な技術的チャレンジおよび欠点が存在し、ＰＥＮＳのより広い使用を制限している。例えば、リード線破壊および移動がＰＥＮＳデバイスにともなう主要で厄介な問題である。例えば、３０％までの患者が、処置中断または最適でないデバイス機能を経験している。ＰＥＮＳデバイスは、感染の増加したリスクをともない、そして電極を回収または置換するために繰り返された手術を必要とする。電極の不適正な配置は、神経周囲瘢痕および線維形成に至り得、これは、長い治療期間に亘って施行されるとき、限定された神経機能に至り得る。ＰＥＮＳデバイスを修復、置換または除去するための次の手術が必要であることが主要な欠点である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（要旨）
本発明は、痛み状態を処置するためのシステムおよび方法を提供する。１つの局面では、システムは、痛みの管理のために末梢神経刺激のための、移植可能で、生体適合性で、整調可能で、そして生体吸収性の医療デバイスを含む。この医療デバイスは、基板、１つ以上の神経線維に刺激を提供するように構成された回路、および上記基板および上記回路を囲む材料を含む。上記システムはさらに、患者の身体の外部に配置され、そして、上記デバイスが患者の身体内に移植されるとき、標的組織に刺激を提供するために上記医療デバイスとワイヤレスで通信するコントローラを含む。
【００１０】
上記医療デバイスの回路は、エレクトロニック構成要素を含み、これは、限定されないが、すべてが基板上によって支持される、電導性電極および相互接続、誘電体、および半導体材料を含む。いくつかの実施形態では、回路の１つ以上のエレクトロニック構成要素および支持する基板は、生体吸収性であり（例えば、患者の身体中に移植されるとき、分解および壊れ得る）、そしてまた生体適合性であり、その結果、分解された構成要素は、毒性および／または炎症を引き起こさない。回路および基板はさらに、保護的な生体吸収性層によって被包され、患者内の移植を可能にする。基板、回路および被包層は、各々、予測可能でかつ制御可能な吸収速度を生じる材料を含み得るか、そして／またはそのような特定寸法または幾何学的形状を有し得、その結果、上記医療デバイスは、医療的に適切な時間スケール（例えば、処置の終了後）内に機能を止め得、そして完全に消散し得る。
【００１１】
上記医療デバイスは、外傷部位またはそれに緊密に近接して経皮的に移植され得、その結果、この医療デバイスからの刺激信号は、目的の神経線維の適切な求心性ニューロンに到達し、そして取り扱うが、電極と神経線維との間の直接接触は必ずしも必要ではない。上記医療デバイスは、縫合糸またはステープルのような生体吸収性の固定具によって移植のときに固定化され得る。１つの実施形態では、これら固定具は、移植された医療デバイスと同じ速度で分解するように構成される。別の実施形態では、上記固定具は、医療デバイスが、線維状細胞外マトリックス材料によって免疫学的に駆動されるカプセル化を通じて移植部位内に固定されるまで、一時的な固定化を提供し得る。別の実施形態では、上記回路および基板は、上記医療デバイスが移植部位および／または標的神経に物理的に一致するように構成され得るように十分に可撓性であり、それゆえ、固定化のための要件を排除する。
【００１２】
痛みを軽減するための神経刺激は、外部コントローラから医療デバイスに高周波信号をワイヤレスに伝達することによって達成される。高周波信号を受ける際、電流は回路の電極間を流れ、ここで、電極は、電気的エネルギーを１つ以上の神経線維に送達し、感覚異常を刺激し、それによって付随する痛みをマスクするように構成される。特に、上記電極は、罹患した知覚神経または末梢神経を含む周辺組織を貫通する電場を生成するように構成されている。これら電極は、外部コントローラからのワイヤレス入力に基づき種々の異なる刺激パターンを送達するように構成される。例えば、この外部コントローラは、種々の異なるモードで動作し得、各モードは、上記電極からの異なる刺激の送達を生じる。従って、上記システムは、神経線維に沿った痛み信号の伝達を阻害するために、周波数、振幅および持続時間について患者毎のベースで刺激パターンの整調を可能にし、それによって痛み軽減を提供する。
【００１３】
本発明の移植可能な一時的神経刺激デバイスは、多くの利点を提供する。例えば、全部ではないにしても、移植可能な一時的神経刺激デバイスの構成要素の大部分は、移植に際し患者内で予測可能で、かつ制御可能な吸収を有する材料からなる。この医療デバイスの生体吸収性特質は、ＴＥＮＳおよびＰＥＮＳデバイスのような、現在の神経刺激デバイスおよび方法の技術的制限を回避する。例えば、上記デバイスの動作の標的持続時間は、処置の期待される期間の関数であり得る。機能が一時的であることは、このデバイス自体の回路内に１つ以上の生体吸収性構成要素を取り込むことによるか、または時間のプログラムされた期間に亘って分解するように構成された生体吸収性の保護的カプセル化コーティングを含めることによるかのいずれかで制御されても良く、その後、回路は損なわれ、そして機能を停止する。一旦、上記デバイスの機能的なフェーズが終わると、上記移植可能なデバイスの残りは、かなりより長い時間の期間に亘って自然に吸収され得る。従って、本発明の医療デバイスは、所望の時間の期間後（例えば、処置の終了に際し）に分解し得、さらに、繰り返される手術、および感染のリスクまたは患者に対する不便さの必要性をなくする。
【００１４】
さらに、上記医療デバイスはワイヤレス能力を有し、その結果、外部コントローラが、このデバイスに電力をワイヤレスに伝達し、そしてこのデバイスからの出力（例えば、刺激）を制御するための両方に用いられ得る。ワイヤレス通信の使用は、ワイヤによる接続を有するデバイスに付随する欠点を克服する。例えば、いくつかの移植可能なデバイスは、機能するために外部電力供給源またはコントローラに直接接続されなければならず、ここでは、患者にとって不便であることに加え、外部電力供給源またはコトローラおよびデバイスをワイヤ接続することは、感染を避けるために常に清澄化およびモニターされなければならない。本発明の医療デバイスのワイヤレスに制御する能力は、ワイヤによる接続に付随する欠点を克服し、それゆえ、患者処置およびコンプライアンスを改善する。
【００１５】
さらに、上記一時的医療デバイスは、最適生体吸収性材料および製造プロセスを含み、医療デバイスが、従来のシリコンオンインシュレーター（ＳＯＩ）エレクトロニクスを基礎にする非一時的または吸収性移植可能デバイスのそれらに緊密に匹敵するエレクトロニック性能プロフィールを達成することを可能にする。ＳＯＩを基礎にした可撓性エレクトロニクスデバイスは、有機材料ベースのマイクロエレクトロニックデバイスに対して優れた信頼性、耐久性および性能を一貫して示した。シリコンベースのアプローチは、有機物とは異なり、信頼性および性能のための、デバイスおよび回路設計におけるエンジニアリングおよび技術的知識の確立されたベースからの結果として、大きな、現存する産業および利点と良好に合わせられる。ＳＯＩエレクトロニクスのような、現代のシリコンエレクトロニクスは、一時的能力を提供しない。従って、一時的な医療デバイスは、匹敵するＳＯＩ様エレクトロニック性能を提供するように構成され、その一方、なお医療的に適切な時間スケールで生体吸収性であり、それゆえ、現代のシリコンエレクトロニクスの利点および一時的テクノロジーの利点を活用する。
【００１６】
本明細書で詳細に提案されたデバイスは、亜慢性および慢性の痛みを患う被験体を処置することを目的とする。１つの局面では、これらのデバイスは、例えば、軍隊要員を処置するために用いられるように構成され、その結果、本デバイスは、前方外科チームまたは支援ステーションによって、および戦闘サポート病院で利用され得る。論議の目的のために、以下の説明は、戦場多発外傷、火傷、裂傷、および術後痛みに付随する身体および内臓の侵害受容性疼痛の処置のためのデバイスに焦点をあてる。しかし、本明細書に記載されるシステムおよび方法は、他のタイプの痛み、および／または一般集団（すなわち、一般市民）と関連した痛みを処置および管理するために用いられ得る。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
患者の身体内の標的組織を刺激するための移植可能な医療デバイスであって、該デバイスが：
基板；
該患者の身体の外部に配置されたコントローラとワイヤレスに通信するように構成され、かつ該標的組織への刺激を提供するように構成された回路；および
該基板および該回路を囲む材料であって、該患者の身体内で分解するように構成された材料を含む、移植可能な医療デバイス。
（項目２）
前記回路が、エレクトロニック構成要素を含む、項目１に記載の移植可能な医療デバイス。
（項目３）
前記回路が、集積回路を含む、項目１に記載の移植可能な医療デバイス。
（項目４）
前記標的組織に提供される刺激が、電気的エネルギーを含む、項目１に記載の移植可能な医療デバイス。
（項目５）
前記標的組織が、心臓組織、脳組織、筋肉組織、上皮組織、神経組織、および血管組織からなる群から選択される、項目４に記載の移植可能な医療デバイス。
（項目６）
前記回路が、前記電気的エネルギーを、１つ以上の神経線維内の感覚異常を刺激するために送達するように構成されている電極を含む、項目５に記載の移植可能な医療デバイス。（項目７）
前記電極が、前記コントローラからワイヤレスで受けた入力に基づく電場を発生するように構成されている、項目６に記載の移植可能な医療デバイス。
（項目８）
発生された前記電場が、６〜１４ＭＨｚの範囲にある周波数を有する、項目７に記載の移植可能な医療デバイス。
（項目９）
前記電極が、１０〜２００μ秒の持続時間を有する単相性方形波パルスの電流の１〜１０ｍＡを送達し、１つ以上の神経線維に１０〜２０００ｎＣの電荷を提供するように構成されている、項目６に記載の移植可能な医療デバイス。
（項目１０）
前記１つ以上の神経線維に送達されるパルスが、４０〜２００Ｈｚの範囲の周波数を有する、項目９に記載の移植可能な医療デバイス。
（項目１１）
前記電極が、前記コントローラからワイヤレスで受けた入力に基づき、前記１つ以上の神経線維に、単相性の正弦波容量結合出力パルスを送達するように構成されている、項目６に記載の移植可能な医療デバイス。
（項目１２）
前記回路が、前記コントローラからワイヤレスで受けた入力に基づき、前記電気的エネルギーの１つ以上の性質を調節するように構成されている、項目６に記載の移植可能な医療デバイス。
（項目１３）
前記１つ以上の性質が、振幅、パルス幅、周波数、持続時間、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目１２に記載の移植可能な医療デバイス。
（項目１４）
前記基板および前記回路を囲む材料が、生体吸収性材料を含む、項目１に記載の移植可能な医療デバイス。
（項目１５）
前記基板および前記回路を囲む材料が、生分解性材料を含む、項目１に記載の移植可能な医療デバイス。
（項目１６）
前記基板が、生体吸収性材料を含む、項目１に記載の移植可能な医療デバイス。
（項目１７）
前記基板が、生分解性材料を含む、項目１に記載の移植可能な医療デバイス。
（項目１８）
前記回路の１つ以上の構成要素が、生体吸収性である、項目１に記載の移植可能な医療デバイス。
（項目１９）
前記回路の１つ以上の構成要素が、生分解性である、項目１に記載の移植可能な医療デバイス。
（項目２０）
前記基板が、ポリ酸無水物、ポリオルト−エステル、ポリエステル、ポリホスファゼン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される材料を含む、項目１に記載の移植可能な医療デバイス。
（項目２１）
前記回路の１つ以上の構成要素が、Ｍｇ、Ｍｇ合金、ＭｇＯ、Ｚｎ、Ｗ、Ｆｅ、Ｓｉ、ＳｉＯ２、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される材料を含む、項目１に記載の移植可能な医療デバイス。
（項目２２）
患者の身体内の標的組織を刺激するためのシステムであって、該システムが：
基板、標的組織に刺激を提供するように構成された回路、および該基板および該回路を囲む材料であって、該患者の身体内で分解するように構成された材料を含む移植可能な医療デバイス；および
該患者の身体の外部に配置され、そして該デバイスが該患者の身体内に移植されるとき、該標的組織に刺激を提供するために該デバイスとワイヤレスで通信するように構成されたコントローラを含む、システム。
（項目２３）
前記回路が、エレクトロニック構成要素を含む、項目２２に記載のシステム。
（項目２４）
前記回路が、集積回路を含む、項目２２に記載のシステム。
（項目２５）
前記標的組織に提供される刺激が、電気的エネルギーを含む、項目２２に記載のシステム。
（項目２６）
前記標的組織が、心臓組織、脳組織、筋肉組織、上皮組織、神経組織、および血管組織からなる群から選択される、項目２５に記載のシステム。
（項目２７）
前記回路が、前記電気的エネルギーを、１つ以上の神経線維内の感覚異常を刺激するために送達するように構成されている電極を含む、項目２６に記載のシステム。
（項目２８）
前記電極が、前記コントローラからワイヤレスで受けた入力に基づく電場を発生するように構成されている、項目２７に記載のシステム。
（項目２９）
発生された前記電場が、６〜１４ＭＨｚの範囲にある周波数を有する、項目２８に記載のシステム。
（項目３０）
前記電極が、１０〜２００μ秒の持続時間を有する単相性方形波パルスの電流の１〜１０ｍＡを送達し、１つ以上の神経線維に１０〜２０００ｎＣの電荷を提供するように構成されている、項目２７に記載のシステム。
（項目３１）
１つ以上の神経線維に送達される前記パルスが、４０〜２００Ｈｚの範囲の周波数を有する、項目３０に記載のシステム。
（項目３２）
前記コントローラが、１つ以上のモードで動作するように構成され、各モードが、付随する電気的エネルギーを前記１つ以上の神経線維に送達する電極を生じ、各々の付随する電気的エネルギーが対応する性質を有する、項目２７に記載のシステム。
（項目３３）
１つ以上の前記性質が、振幅、パルス幅、周波数、持続時間、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目３２に記載のシステム。
（項目３４）
前記コントローラが、少なくとも、一定の正弦波が生成され、そして前記移植可能な医療デバイスに伝達される第１のモード、および調節された正弦波が生成され、そして該移植可能な医療デバイスに伝達される第２のモードで動作するように構成された、項目３２に記載のシステム。
（項目３５）
前記電極が、前記コントローラからワイヤレスで受けた入力に基づき、前記１つ以上の神経線維に、単相性の正弦波容量結合出力パルスを送達するように構成されている、項目３４に記載のシステム。
（項目３６）
前記移植可能な医療デバイスおよび前記コントローラが、共鳴誘導性カップリングを通じて互いとワイヤレスで通信するように構成されている、項目２２に記載のシステム。
（項目３７）
前記基板および前記回路を囲む材料が、生体吸収性材料を含む、項目２２に記載のシステム。
（項目３８）
前記基板および前記回路を囲む材料が、生分解性材料を含む、項目２２に記載のシステム。
（項目３９）
前記基板が、生体吸収性材料を含む、項目２２に記載のシステム。
（項目４０）
前記基板が、生分解性材料を含む、項目２２に記載のシステム。
（項目４１）
前記回路の１つ以上の構成要素が、生体吸収性である、項目２２に記載のシステム。
（項目４２）
前記回路の１つ以上の構成要素が、生分解性である、項目２２に記載のシステム。
（項目４３）
患者の身体内の標的組織を刺激する方法であって、該方法は：
医療デバイスを患者の身体に移植する工程であって、該デバイスが、基板、標的組織に刺激を提供するように構成された回路、および該基板および該回路を囲む材料であって、該患者の身体内で分解するように構成されている材料を含む、工程；
該患者の身体の外部に配置されたコントローラから移植された医療デバイスに入力をワイヤレスで伝達する工程；および
ワイヤレスで伝達された該入力に基づき、該標的組織を刺激する工程、を包含する、方法。
（項目４４）
前記標的組織を刺激する工程が、前記標的組織に、電気的エネルギーを発生すること、および送達することを含む、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記標的組織が、心臓組織、脳組織、筋肉組織、上皮組織、神経組織、および血管組織からなる群から選択される、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記電気的エネルギーが、１つ以上の神経線維内の感覚異常を刺激する、項目４５に記載のシステム。
（項目４７）
前記回路が、１０〜２００μ秒の持続時間を有する単相性方形波パルスの電流の１〜１０ｍＡを送達し、１０〜２０００ｎＣの電荷を前記１つ以上の神経線維に提供するように構成されている電荷を含む、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記１つ以上の神経線維に送達される前記パルスが、４０〜２００Ｈｚの周波数を有する、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
入力をワイヤレスで伝達する工程が、共鳴誘導性カップリングを介して前記コントローラから前記移植された医療デバイスに電力を伝達することを含む、項目４８に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
請求項に記載の主題の特徴および利点は、それと一致する以下の実施形態の詳細な説明から明らかであり、その説明は、添付の図面を参照して考慮されるべきであり、ここで：
【図１】図１は、本開示と一致する、患者の身体内で標的組織を刺激するための例示のシステムの１つの実施形態を示すブロック図である。
【図２】図２は、図１のシステムの移植可能な一時的医療デバイスの１つの実施形態の平面図である。
【図３】図３は、図２の移植可能な一時的医療デバイスの断面図である。
【図４】図４は、本開示と一致する、移植可能な一時的医療デバイスにおける使用のためのパターン化されたトレース材料の平面図である。
【図５】図５は、基板上に配置され、そして１つ以上の構成要素を互いに連結し、医療デバイスの回路を形成する、図４のパターン化されたトレース材料の斜視図である。
【図６】図６は、トレース材料によって互いに連結され、そして図５の基板上に配置された構成要素を含む、完成した回路を描写する画像である。
【図７】図７Ａおよび７Ｂは、１つの例示の生体吸収性基板材料の溶解性質を示すグラフである。
【図８】図８Ａ−８Ｃは、湿潤に際し、図７Ａおよび７Ｂの例示の生体吸収性基板材料の外観を描写する画像である。
【図９】図９Ａおよび９Ｂは、図７Ａおよび７Ｂの例示の生体吸収性基板材料の溶解性質を示すグラフである。
【図１０】図１０Ａおよび１０Ｂは、別の例示の生体吸収性基板材料の分解および水吸着プロフィールを示すグラフである。
【図１１】図１１Ａおよび１１Ｂは、別の例示の生体吸収性基板材料の溶解性質および分解／水吸着プロフィールを示すグラフである。
【図１２−１】図１２Ａ−１２Ｆは、本開示に一致する、一時的医療デバイスの回路中の１つ以上の構成要素としての使用のための異なる例示の生体吸収性金属の溶解の間の耐性変化を示すグラフである。
【図１２−２】図１２Ａ−１２Ｆは、本開示に一致する、一時的医療デバイスの回路中の１つ以上の構成要素としての使用のための異なる例示の生体吸収性金属の溶解の間の耐性変化を示すグラフである。
【図１２−３】図１２Ａ−１２Ｆは、本開示に一致する、一時的医療デバイスの回路中の１つ以上の構成要素としての使用のための異なる例示の生体吸収性金属の溶解の間の耐性変化を示すグラフである。
【図１３】図１３は、本開示に一致する、図１のシステムの一時的医療デバイスの回路の１つの実施形態を示す。
【図１４】図１４は、末梢神経刺激のための例示の回路入力および回路出力を示すグラフである。
【図１５】図１５は、本開示に一致する、図１のシステムの外部コントローラの回路および一時的医療デバイスの別の実施形態を示す。
【図１６】図１６は、本開示に一致する、図１のシステムの外部コントローラの回路および一時的医療デバイスの別の実施形態を示す。
【図１７】図１７は、回路のシミュレーションに際し、図１６の回路で観察される異なる電圧を示すグラフである。
【図１８】図１８Ａおよび１８Ｂは、異なる媒体（図１８Ａでは空気、そして図１８Ｂでは生理食塩水溶液）を通じて例示の一時的デバイス（例えば、レシーバー）とワイヤレスで通信する例示の外部コントローラ（例えば、トランスミッタ）の斜視図である。
【図１９】図１９は、図１８Ａおよび１８Ｂのシステムの動作の間に観察される異なる電圧を示すグラフである。
【図２０】図２０は、本開示に一致する、図１のシステムの外部コントローラの回路および一時的医療デバイスの別の実施形態を示す。
【図２１】図２１は、図２０の一時的医療デバイスの回路によって送達されるように構成された耐性のある刺激レベルの範囲を示すグラフである。
【図２２】図２２は、患者の胴の一部の部分的な前面図であり、脚の大腿直筋に隣接する本開示と一致する一時的医療デバイスの移植を示す。
【図２３】図２３は、一時的医療デバイスから発生および送達された電場で標的にされた末梢神経の束を含む大腿直筋の部分的に断面である拡大図である。
【図２４】図２４は、患者の体内の標的組織を刺激するための方法の１つの実施形態を示すフローダイアグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本開示の完全な理解のために、上記に記載の図面と組み合わせ、添付の請求項を含んで、以下の詳細な説明への参照がなされるべきである。現在の開示は、例示の実施形態と関連して記載されているけれども、本開示は、本明細書に提示される特定の形態に制限されることは意図されていない。等価物の種々の省略形および置換物が、状況が好都合であると示唆し得るかまたは与え得る場合に予期されることが理解される。
【００１９】
（詳細な説明）
概観の目的で、本開示は、一般に、痛みを処置するためのシステムおよび方法に関する。論議の目的のために、以下の記載は、軍隊要員における亜慢性および／または慢性の痛みを処置する、特に、戦場多発外傷、火傷、裂傷および術後痛みをともなう身体および内臓の痛覚の痛みの処置のためのシステムおよび方法に焦点をあてている。しかし、本明細書に記載されるシステムおよび方法が、一般的な集団（すなわち、一般市民）における痛み処置および管理のために用いられ得ることが注記されるべきである。
【００２０】
１つの局面では、システムは、痛みの管理のための末梢神経刺激のための、移植可能で、生体適合性で、整調可能で、そして生体吸収性の医療デバイスを含む。この医療デバイスは、基板、１つ以上の神経線維に刺激を提供するように構成された回路、およびこの基板およびこの回路を囲む材料を含む。このシステムはさらに、患者身体の外部に配置されるように構成され、そしてワイヤレスで医療デバイスと通信し、デバイスが患者身体内に移植されるとき標的組織に刺激を提供するコントローラを含む。
【００２１】
医療デバイス上の回路は、限定されないが、すべてが基板によって支持される、電導性電極および相互接続、誘電体、および半導体材料を含む集積回路を形成し得る、エレクトロニック構成要素を含む。いくつの実施形態では、回路のエレクトロニック構成要素の１つ以上および支持基板は、生体吸収性（例えば、患者の身体中に移植されるとき、分解および破壊され得る）であり、そしてまた生体適合性であり、その結果、分解された構成要素は、毒性および／または炎症を引き起こさない。回路および基板は、患者内での移植を可能にするために保護的生体吸収性層によってさらに包まれ得る。基板、回路、および被包層は、各々、予測可能でかつ制御可能な吸収速度を生じる材料を含み得るか、そして／またはそのような特定の寸法を有し得、その結果、医療デバイスは、医療的に適切な時間スケール内（例えば、処置の終了後）に機能を止め得るか、または完全に消散する。
【００２２】
痛みを軽減するための神経刺激は、外部コントローラから移植された医療デバイスに高周波数信号をワイヤレスで伝達することによって達成される。高周波信号を受ける際に、電流は、回路の電極間を流れ、ここで、これら電極は、１つ以上の神経線維に電気エネルギーを送達するように構成されて感覚異常を刺激し、それによって付随する痛みをマスクする。このシステムはさらに、周波数、振幅および／または持続時間のチューニングのような刺激パターンの調整を提供し、それによって、患者毎をベースに痛み処置のカスタム化を可能にする。
【００２３】
この移植可能な医療デバイスの、全部ではないにしても、大部分の構成要素は、移植に際し、患者内で予測可能でかつ制御可能な吸収性を有する材料で構成される。従って、デバイスの機能寿命の標的持続時間は、処置の予測される期間の関数であり得る。機能が一時的であることは、デバイス自体の回路内に１つ以上の生体吸収性構成要素を取り込むことによるか、またはプログラムされた時間の期間に亘って分解し、その後、回路が傷つき、そして機能を止めるよう構成された生体吸収性の保護的被包コーティングを含めルことによるかのいずれかで制御され得る。一旦、デバイスの機能的フェーズが終了すると、移植されたデバイスの残余物は、かなりより長い時間の期間に亘って自然に吸収され得る。従って、本発明の医療デバイスは、所望の時間の期間（例えば、処置の終了の際）の後に分解し得、さらに、繰り返す手術の必要性および感染のリスクまたは患者への不便さを無くす。
【００２４】
図１を参照すると、患者の身体内の標的組織を刺激するための例示のシステム１００の１つの実施形態が一般に示される。示されるように、システム１００は、患者身体内１１０に移植（例えば、内部に）される医療デバイス１０２、および患者身体１１０の外部に配置され、そして医療デバイス１０２とワイヤレスで通信するように構成されたコントローラ１０４を含む。コントローラ１０４からのワイヤレス入力を受ける際に、医療デバイス１０２は、標的組織１０６への刺激を提供するように構成されている。標的組織１０６は、限定されることなく、心臓組織、脳組織、筋肉組織、上皮組織、神経組織、および血管組織を含み得る。示されるように、医療デバイス１０２から送達される刺激は、周辺組織１０８を貫通し、そして標的組織１０６に到達するように構成されている。例えば、標記組織は、筋肉組織１０８によって囲まれた１つ以上の神経線維１０６を含む。医療デバイス１０２によって提供される刺激は、本明細書でより詳細に記載されるように、例えば、神経線維１０６に付随する痛みを処置および管理するために１つ以上の神経線維１０６内の感覚異常を刺激するように構成された電気エネルギーを含む。
【００２５】
図２は、図１のシステム１００の移植可能な一時的医療デバイス２０２の１つの実施形態の平面図であり、そして図３は、移植可能な一時的医療デバイス２０２の断面図である。示されるように、医療デバイス２０２は、一般に、基板、１つ以上の神経線維に刺激を提供するように構成された回路、および基板および回路を囲む物質（例えば、被包層）を含む。医療デバイス２０２の回路は、限定されずに、すべてが基板によって支持される、電導性電極および相互接続、誘電体、および半導体構成要素を含むエレクトロニック構成要素を含む。いくつの実施形態では、回路のエレクトロニック構成要素の１つ以上および支持基板は、生分解性および／または生体吸収性、ならびに生体適合性であり、その結果、分解された構成要素は、患者身体内で分解されるとき、毒性および／または炎症を引き起こさない。回路および基板はさらに、患者内の移植を可能にするために保護的生体吸収性層によって被包される。
【００２６】
用語「生分解性」は、一般に、改変され得、そして通例の環境ケミストリ（例えば、酵素、ｐＨ、および天然に存在する化合物）によって低分子量の化学的成分に化学的に破壊され易く、環境によって吸収され得る元素または単純な化学的構造を有する材料をいう。用語「生体吸収性」は、一般に、ヒトまたは動物の身体内のような、生理学的環境中の１つ以上の成分（例えば、反応物）との相互作用に際し、化学的および／または物理的プロセスによってより低分子量の化学的成分に化学的に分解され易い材料をいう。この材料は、代謝可能または排出可能である成分に分解され得る。例えば、インビボ適用では、これら化学的成分は、ヒトまたは動物組織に同化され得る。用語「生体適合性」は、それがインビボの生物学的環境内に置かれるとき、免疫学的拒絶または有害な影響を惹起しない材料をいう。例えば、生体適合性材料がヒトまたは動物中に移植されるとき、免疫応答変化の指標の生物学的マーカーは、１０％より少なく、または２０％より少なく、または２５％より少なく、または４０％より少なく、または５０％より少なく、ベースライン値から変化する。
【００２７】
示されるように、医療デバイス２０２の回路は、誘導性コイル、１つ以上のキャパシタ、１つ以上のレジスタ、ならびに半導体デバイスおよび電極を回路に接続するための接触パッドを形成するトレースパターンを含む。医療デバイス２０２は、外部コントローラ１０４から回路の誘導性コイルを通って入力をワイヤレスで受けるように構成され、そして、次に、電極は、電気エネルギーを出力するように構成されている。回路の特定の配列および構成は、本明細書でより詳細に記載されるように、電極から標的組織に送達される電気エネルギーの１つ以上の性質を調節するように構成されている。示されるように、医療デバイス２０２の全体の寸法は、５ｃｍ２またはより少なく、それによって、医療デバイス２０２が種々の異なる標的部位内に容易に移植され、そして位置決めされることを可能にする。
【００２８】
先に記載されるように、基板、回路、および被包層は、各々、予測可能で、かつ制御可能な吸収速度を生じる材料を含み得るか、そして／またはそのような寸法を有し得、その結果、医療デバイス２０２は、医療的に適切な時間スケール内（例えば、処置の終了後）に機能を止め、そして完全に消散し得る。例えば、図３に示されるように、回路の１つ以上の構成要素は、マグネシウム（Ｍｇ）、Ｍｇ合金、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、亜鉛（Ｚｎ）、タングステン（Ｗ）、鉄（Ｆｅ）、シリコン（Ｓｉ）、酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される材料を含む。示されるように、Ｍｇは、コイル、接触パッド、キャパシタ、およびレジスタを製作するために用いられ、その一方、ダイオードは、シリコンオンインシュレーター（ＳＯＩ）由来のシリコンで製作される。例えば、製作方法の１つの実施形態では、Ｍｇホイルがレーザー切断方法を用いてパターン化され、そして接着テープから基板にトランスファープリントされる。
【００２９】
１つの実施形態では、極薄の単一結晶シリコンナノメンブレン（ＳｉＮＭ）が提案された一時的電子デバイスのための半導体材料として供され得る。半導体構成要素として、ＳｉＮＭを利用するための強力な理論的根拠および前例が存在し、ＳＯＩレベルキャリア移動性（コンセプトｎ−チャンネルデバイスの証明のための、例えば、５６０ｃｍ  ２／Ｖ−ｓ（飽和移動性）、６６０ｃｍ  ２／Ｖ−ｓ（リニアレジメ移動性））、ＳＯＩウェーハのフォトリソグラフィーおよび反応性エッチング（ＳＦ６ガス）、次いでＳｉＮＭのウェットエッチング放出、および最終的なデバイス基板上へのトランスファープリンティングによる実用的製作、および、標的一次的期間と一致する期間である、ＳｉＮＭ厚みに基づく週の時間スケールの制御された水分解プロフィールを含む。
【００３０】
酸化ケイ素（ＳｉＯ２）および酸化マグネシウム（ＭｇＯ）はさらに、医療デバイス２０２の回路中の中間層誘電体として用いられ得る。ＳｉＯ２は、それらの性能、汎用性および信頼性に起因して集積回路（ＩＣ）での使用のために好ましい材料であり得るが、両方の金属酸化物は、高純度で、高性能の均一な中間層誘電体を生産し得る、ｅ−ビームおよびＣＶＤの温度および圧力極値を含む、従来の製作条件および技法と相性がよい。これら材料また、実際に任意のタイプの下にある基板材料上に堆積され得る。注目すべきは、ＭｇＯはまた、金属コンダクタのための接着プロモータとして作用する利点を有している。さらに、極薄ＳｉＯ２およびＭｇＯは、ＳｉＮＭのそれと類似の時間スケールで水溶液に溶解する。
【００３１】
従って、ＳｉＯ２は、平行容量性プレートとコイルのクロスオーバー領域との間に挟持される誘電性材料として堆積され得る。例えば、ドープされた単結晶シリコンナノメンブレン（ＳｉＮＭ、−３００ｎｍ厚み）半導体が、リンおよびホウ素の規定された領域中への高温拡散によってＳＯＩウェーハから調製される。ＳｉＮＭの隔離は、６フッ化硫黄（ＳＦ６）ガスを用いる反応性イオンエッチング（ＲＩＥ）によって達成され得る。ＳｉＮＭは、水性ＨＦでのウェットエッチング、および基板材料上にトランスファープリントされることによってウェーハからリリースされる。ステンシルマスクが、例えば、ｅ−ビーム蒸発または化学的蒸着を通じて、金属電極、誘電体および（必要であれば）相互接続のパターン化された堆積を可能にするために用いられる。
【００３２】
示される実施形態では、カソードは、病気に冒された神経部位に沿って等距離で分布されている電極のアレイからなり、その一方、アノードは、通常、取り囲む軟組織上またはカソードの隣接する領域に置かれる１つの電極を含む。これら電極および相互接続は、この特定の例では、Ｍｇ、Ｍｇ合金およびＷのような電導性材料から作製される。
【００３３】
図４は、本開示に一致する移植可能な一時的医療デバイス３０２における使用のためのバターン化されたトレース材料の平面図である。図５は、基板上に配置され、そして１つ以上の構成要素を互いに連結し医療デバイス３０２の回路を形成する図４のパターン化されたトレース材料の斜視図である。図６は、完成した回路を描写する画像であり、トレース材料によって互いに連結され、そして図５の基板上に配置された構成要素を含む。図４−６の医療デバイス３０２は、図３および４のデバイス２０２と同様に製作され、類似の材料を含む。一般に、医療デバイス３０２の製作は、３つの製作ステップを必要とする：マグネシウムトレースのパターン化、マグネシウムの一時的基板へのトランスファープリンティング、および構成要素のマグネシウムトレースへの結合である。Ｍｇホイルは、誘導性コイル、キャパシタ、および半導体デバイスを一時的基板上に接続するトレースを形成するために用いられ得る。示される実施形態では、Ｍｇホイルは６０μｍの厚みを有する。しかし、Ｍｇホイルは、所望のＡＣ抵抗特徴に依存してより厚いか、またはより薄い厚みを有し得ることが注記されるべきである。従って、Ｍｇホイルは、１０〜１００μｍ、１〜１０００μｍなどの範囲の厚みを有し得る。
【００３４】
図５および６に示されるように、Ｍｇホイルはパターン化され、そして接着テープから分解性基板にトランスファープリントされる。基板の薄い表面層はクロロホルムに溶解され、Ｍｇトレースを基板に接着する。一旦、溶媒が完全に蒸発すると、接着テープは剥がされ、後にＭｇパターンを残す。さらに、ブリッジ構造が絶縁されたＭｇホイルを用いて形成され、レシーバーコイルの内部端子をレシーバーの共通の接地ノードに接続する。このブリッジ構造は、要素間の電気的伝達を提供する１つ以上の可撓性および／または伸張可能な電気的相互接続を含み得る。次に、表面にマウントされた構成要素は、次いでこれら回路を部分的に一時的にする電導性銀ペイントを用いてトレースに結合された。
【００３５】
安全で、機能的な、移植可能な一時的医療デバイスの設計は、基板および被包材料の機械的、化学的、物理化学的、および生物学的性質が注意深く考慮されることを必要とする。所定の材料の特定の性質は、デバイス製作、貯蔵、取扱い、配置、そして重要なことは、一時的プロフィールに影響を与え得る。さらに、製作を容易にし得る特定の性質は、例えば、一時的プロフィールに対する悪影響を有し得る。本明細書でより詳細に記載されるように、研究は、本開示に一致する移植可能な一時的医療デバイスのための最も有望な基板および／または被包材料を決定することで実施された。この研究の結果は、基板および／または被包層が、ポリ酸無水物、ポリオルト−エステル、ポリエステル、ポリホスファゼン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される生分解性および／または生体吸収性材料を含むことである。回路および基板は、次いで、一時的材料の薄い絶縁層で被包され、移植に際し、間質性流体との時間制御界面を可能にする。
【００３６】
本発明の医療デバイスでは、なお一時的医療デバイスの回路のために十分な支持と機能を提供しながら、医療に適切な時間スケールで予測可能な分解を可能にするために、特定の性質を有する適切な基板および／または被包材料を選択することが重要である。基板材料は、エレクトロニクスを支持し、かつデバイス製作シークエンスに適用するために十分な頑丈さと機械的安定性（例えば、モジュラス＞１０ＭＰａ）を保持しなければならない；しかし、それらはまた、生物学的組織中への組み込みのためのフィルムのキャスティングおよびコーティングを可能にするに十分可撓性でなければならない（モジュラス＜１０ＧＰａ）。良好な引っ張り強さが、製作プロセスおよびデバイス移植後の物理的攻撃に耐えるために要求される。
【００３７】
材料の物理化学的性質が、医療デバイスの製作、機能、および一時性に影響を与える。製作シークエンスは、しばしば、減圧プロセッシング（例えば、ｅ−ビーム蒸発およびＣＶＤ）を必要とし；従って、これらの材料は、有機ポリマーが材料内に存在する残余モノマーの量の関数であり得る低い蒸気圧を有さなければならない。高ガラス転移温度（Ｔｇ）（例えば、１００℃のＴｇ）および高溶融温度（Ｔｍ）は、金属および誘電体堆積プロセスの間に材料の構造的統合性を確実にする。例えば、エレクトロニック動作の間に、３７℃をはるかに超えるＴｇが移植可能な電子医療デバイスにとって特に重要であり、なぜなら、機能するデバイスは、動作の間に体温を超える温度に到達するからである。さらに、材料は、非常に低いＴｇ（例えば、４℃未満のＴｇ）有することが所望され得、その結果、Ｔｇが非常に低く、そしてＴｍが高い場合、医療デバイスの製作の間またはエレクトロニック動作の間のいずれでも、適切な温度範囲内で物理的遷移事象はない。
【００３８】
この点に関して、熱を消散し得る高い熱伝導性を備えた材料が特に魅力的であり得る。デバイスの一時的であるプロフィールは、親水性／疎水性性質および構成要素材料の固有の溶解度によって重く影響される。低結晶性の親水性材料（例えば、ＰＥＧ）は水を吸収かつ膨潤し、ポリマーフィルム上の金属または半導体パターンの割れ、または層間剥離を誘導し得る。膨潤は、材料の疎水性および／または結晶性を増加することにより減少し得、より安定なデバイスに至り得る；しかし、一時的なプロフィールの制御が所望される場合には、ある程度の水溶性がしばしば所望される。
【００３９】
一時的エレクトロニックデバイスのために最も重要な性質は、生理学的条件下の基板および被包材料の化学的および酵素的安定性および分解のメカニズムである。これら性質を最適化および制御する能力は、特定のデバイスの機能的時間経過および最終的には成功または失敗を指示する。材料溶解の速度は、固有の化学的または酵素的反応速度、およびデバイス材料とその腐食的環境との間の固有の表面積の両方の関数である。材料の物理学的性質に依存して、分解は、バルク腐食または表面腐食によるいずれかで起こり得る。バルク腐食では、加水分解的または酵素的プロセスによる共有結合切断の速度は、水性媒体が材料マトリックスを貫通する速度より遅い。ポリマー材料の場合には、膨潤は分解プロセスより速く起こり、そして上記に記載のように、デバイスの時期尚早の失敗に至り得る。バルク腐食によって分解するミネラルは、それゆえ、一時的な電子デバイスのための基板または被包材料に最良に適していないかも知れない。しかし、バルク腐食する傾向にある材料は一時的トリガーとしてデバイス中に組み込まれ得ることが想像される。
【００４０】
バルク腐食とは対照的に、表面腐食は、加水分解または酵素的分解の速度が、水性媒体による材料の貫通の速度より速いとき優勢なプロセスである。水が材料中に拡散することを防ぎ、そして表面上で比較的反応性の不安定な官能基を露呈することにより、材料は表面で表面消耗を通じて経時的に減少する。有機ポリマーの場合には、材料の疎水性および結晶性を制御することは、表面腐食プロセスへの分解プロフィールを制限する有効な手段であり得る。提案された一時的デバイスには、表面腐食により主に分解する有機および無機基板材料を識別することが重要である。
【００４１】
腐食プロフィールを制御することに加えて、任意の基板材料の表面が化学的に改変可能で、堆積またはトランスファープリントされた材料（例えば、半導体または電導性材料）への良好な結合を確実にすることが重要であり、それによって安定な、機能的デバイスの製作を可能にする。
【００４２】
さらに、基板および／または被包材料は、移植に際し、または分解／吸収の際に強い炎症性または毒性応答を引き起こすべきではない。分解産物は、加水分解または代謝から生じるか否かにかかわらず、完全に代謝されるか、または身体中の通常経路を通じて排出されるかのいずれかであるべきである。
【００４３】
基板および／または被包材料の機械的、物理化学的、化学的および生物学的性質は研究され、そして本発明の移植可能な一時的医療デバイスの、機能的能力、一時的能力および鋳造製作シークエンスとの適合性に対するそれらの影響について研究され、かつ考慮された。４つのクラスの材料がそれらの広く理解された加水分解性質、および生体適合性に起因して調査された：ポリ（酸無水物）、ポリ（オルト−エステル）、ポリ（エステル）およびポリ（ホスファゼン）である。選択規準は、生体適合性、加水分解分解性、表面分解性および制御可能な物理的性質を含んだ。以下に示されるような、４つの材料、ポリ（チオール−エン）（ＰＴＥ）、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリ（オルト−エステル）（ＰＯＥ）、およびポリ（グリセロール−セバケート）（ＰＧＳ）が実験的評価のための候補として識別された：
【００４４】
【化１】
0006412507.tif 000002
チオール−エン化学を通じて合成されたポリ（酸無水物）は、ＵＶ重合により溶媒フリーシステム中で容易に調製され、容易な合成および３−Ｄポリマー構造柔軟性を可能にする。広範な範囲の市販され利用可能なモノマーは、材料性質および分解の簡単な同調性を容易にする。多くのＰＴＥ材料は、薬物送達用途で研究されている。ＰＣＬは、移植可能なデバイスで濃密に研究されており、そしてＦＤＡによって認可されている。それは、文献で十分に特徴付けられ、そして多くの形態が、大量に商業的に利用可能である。ＰＯＥのクラスは、それらの広く公開された表面腐食特徴および生体適合性を基に選択された。詳細には、この材料は、モノマー「ＤＥＴＯＳＵ」（３，９ジエチリデン−２，４，８，１０−テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカン）および２つのリンカー分子（トランス  シクロヘキサンジメタノール（ｔＣＨＤ）およびヘキサンジオール（ＨＤ））に基づく。ポリ（ＤＥＴＯＳＵ−ｔＣＨＤ−ＨＤ）（１００：５０：５０）のＰＯＥ処方物が、その良く報告され、そして有望な性質のためにこのクラスのベンチマーク材料として選択された。ＰＧＳは、良く報告された生体適合性とエラストマー性質とを有している。ＰＧＳは、熱硬化性ポリエステルであり、薬物送達および人工組織用途のような移植可能な用途で広範に用いられている。ベンチマーク処方物は、ポリ（グリセロール−セバシン酸）（５０：５０）であり、なぜなら、それは良く研究され、そして文献に報告されているからである。
【００４５】
４つの候補材料（ＰＴＥ、ＰＣＬ、ＰＯＥ、およびＰＧＳ）が調製および分析され、本発明の一時的医療デバイスのための基板材料としてのそれらの適合性を決定した。以下に示す表１は、材料溶解および物理的性質の実験的分析を提供し、それによって少なくとも３つの候補基板材料に至る。
【００４６】
【表１】
0006412507.tif 000003
ポリ酸無水物は、チオール−エン化学により、市販され入手可能なモノマーの簡単な混合、次いで、ＵＶ重合により合成された。性質は、リンカー分子のタイプおよびそれらの相対的比率を改変することにより容易に仕立てられ、そして加水分解可能な酸無水物官能基を所有するリンカー分子を用いることにより分解可能にされた。ＰＴＥは、種々の複数アームのジビニルリンカー、異なる長さの直線状ジチオールおよび４−吉草酸無水物（分解可能な基）を用いて合成され、次いで、一時的な能力（水貫通および溶解プロフィール）および物理的性質の適合性についてスクリーニングされた。最良のリンカー組み合わせが、されなる調査のために選択された。
【００４７】
以下に示されるように、選択されたＰＴＥは、４−吉草酸無水物（４ＰＡ）、分岐リンカー１，３，５−トリアリル−１，３，５−トリアジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（ＴＴＴ）および直線状ジチオール１，４ブタンジチオール（ＢＤＴ）から合成された。この系は、リンカー比率を変えることにより改変され：そこで提供されたのは、化学量論的に等価なビニル基およびチオール基であった。このＰＴＥの４つの比率は、考慮された材料であった。表１に示されるように、接触角測定は、疎水性が増加する量のＢＤＴとともに増加することを示す。
【００４８】
【化２】
0006412507.tif 000004
図７Ａおよび７Ｂは、ＰＴＥフィルムの溶解性質を示すグラフである。ＰＴＥの分解性質は、バルクＰＴＥフィルムを室温で０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液に浸すことによって研究した。フィルム分解に対するｐＨの影響は、ｐＨ５．７、ｐＨ７．４およびｐＨ８でリン酸ナトリウム緩衝液を利用することによって調べた。ｐＨ７．４（図７Ａ）でのポリマー重量損失によって示されるように、ポリマー重量損失の速度は、減少する４ＰＡ含量とともに減少した。４ＰＡのないサンプルは、最初、ＰＴＥ１：２およびＰＴＥ１：４サンプルと比べより迅速に分解したが、この分解は、化学的分解よりはむしろポリマー中の物理的変化であると考えられた。
【００４９】
ポリマー重量損失は、ｐＨ５．７、ｐＨ７．４およびｐＨ８で研究された。ＰＴＥ１：１およびＰＴＥ１：２の両方について、溶解はより高いｐＨでより迅速に起こり、より高いｐＨでの加水分解に対する酸無水物結合の増加した感受性と一致した。ＰＴＥ１：４の溶解速度および水吸収プロフィールは、ｐＨに、より有意に少なく関連しているように見えた（図７Ｂ）。
【００５０】
図８Ａ〜８Ｃは、湿潤に際し、図７Ａおよび７ＢのＰＴＥフィルムの外観を描写する画像である。１６日の期間に亘り、フィルムは乾燥重量の１ｍｇ未満を失い、そして１ｍｇ未満の水を吸収した。さらに、ＰＴＥ１：４の外観は、１６日後、変化しないままであったが、その一方、ＰＴＥ１：１およびＰＴＥ１：２は、白く、粘着性に、そしていくつかの例では、延長されたインキュベーションの後、ゲル様になった。
【００５１】
図９Ａおよび９Ｂに示されるように、ＰＴＥ１：４の有望な特徴に基づき、ＰＴＥ１：４の溶解を３７℃で研究し、生理学的温度での材料変化を理解した。図９Ａは、室温でのＰＴＥ１：４のポリマー重量損失を示すグラフであり、そして図９Ｂは、３７℃でのＰＴＥ１：４のポリマー重量損失を示すグラフである。示されるように、ＰＴＥ１：４の溶解および水取り込みは、室温と比較して３７℃で１０倍加速された。さらに、Ｒｏｇｅｒｓの研究室で終了されたさらなる作業は、ＰＴＥ１：４がパターン化されたＭｇレジスタを５日間保護し得；しかし、３つのＳｉＯ２／ＳｉＮ層の追加に際し、寿命は２７日まで延びたことを示した。このデータに基づき、ＰＴＥは、医療デバイスの基板および／または被包材料のためのリード候補材料として役に立つと結論され得る。
【００５２】
ＰＣＬは、多くの異なる分子量処方物で市販され利用可能である比較的単純なポリエステルであり、それから本発明者らは、広範な範囲の性質をカバーするために、Ｍｎ１４，０００（ＰＣＬ１４）、Ｍｎ４５，０００（ＰＣＬ４５）およびＭｎ８０，０００（ＰＣＬ８０）を選択した。ＰＣＬ１４の溶媒キャストフィルムは、任意の構造的完全性を有さず、そして有意なひび割れおよびフレーキングを示し、そしてさらには評価しなかった。ＰＣＬ８０では、溶媒キャスティングおよびスピンコーティングによる頑丈で制御可能な薄フィルムが形成された。ＰＣＬフィルム厚みは、スピンコーティングスピードによって容易に制御された。
【００５３】
ＰＣＬの溶解性質は、上記に記載のように、０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液におけるポリマー重量損失によって研究した。図１０Ａおよび１０Ｂに示されるように、両方のタイプのＰＣＬの分解は、遅く、そして少ない水取り込みとともに起こった。詳細には、ＰＣＬ８０は、１３日にほぼ２ｍｇのポリマーを失い（当初重量の２％に等しい）、その一方、ＰＣＬ４５は、２４日に１ｍｇ未満のポリマーを失った（当初重量の１％未満に等しい）。緩衝液ｐＨのみかけの影響は、ＰＣＬ中の分解可能なエステル結合は加水分解を行うためにｐＨのより極値を必要とするので予期されるようになかった。重要なことは、ＰＣＬフィルムの構造的完全性は、ポリマー表面上にいくらかの材料のフレーキングが見えたが、溶解試験全体でインタクトなままであった。同様に、ＰＣＬ４５およびＰＣＬ８０の両方は、２４日で０．０２５ｍｇ未満の低い水取り込みを示し、０．１％未満の水取り込みに等しかった。それゆえ、ＰＣＬは、一時的エレクトロニクスの状況における評価のためのリード候補材料の１つとして浮かび上がった。
【００５４】
４つのクラスのＰＯＥ材料のうち、クラスＩＩおよびＩＶからのもののみが、実験的評価のための規準に合致した。ＰＯＥは商業的に入手可能ではなく、そしてそれゆえ、合成することが必要であった。タイプＩＶ  ＰＯＥのためのモノマーである「ＤＥＴＯＳＵ」（１）と呼ばれるアジケテンアセタールは、商業的に入手可能ではなく、そして以下に示されるように、エチレンジアミン中のＫＯｔＢｕによりジアリルペンタエリスリトール（２）の転移によって合成した。
【００５５】
【化３】
0006412507.tif 000005
ＤＥＴＯＳＵの、トランス−シクロヘキサンジメタノール（ｔＣＨＤ）および１，６ヘキサンジオール（ＨＤ）とのＤＥＴＯＳＵ：ｔＣＨＤ：ＨＤ（１００：５０：５０）の比率における溶融重合は、その薄いフィルムが溶媒キャスティングによって生産された標的材料を与えた。
【００５６】
タイプＩＶ  ＰＯＥは、ＰＴＥ、ＰＣＬおよび他のエステル含有ポリマーについて観察された高いｐＨ感受性に対して、それらのより低いｐＨに対する感受性によって基板および被包材料のための直交性の反応性オプションを提供する。このクラスは興味深いままであるが、発熱的に酸触媒される重合は、スケールで将来製造することに関して顕著な懸念を提起した。文献は、この発熱は管理可能であると主張しているが、本発明者らは、他の系（例えば、ＰＣＬ、ＰＴＥ）で得られた有望な結果を考えると、このクラスを一時的に優先順位から外した。このクラスに関する将来の作業は、広範な範囲のリンカー分子およびリンカー比、そして代替として、重合のより少ない発熱の方法への詳細な調査を含むであろう。
【００５７】
ＰＧＳは、グリセロールとセバシン酸の１：１または２：３のモル比での重縮合を通じて形成されたエラストマーポリエステルである。ＰＧＳフィルムは、熱ＰＧＳプレポリマーのドロップキャスティングおよびスピンキャスティング、次いで、減圧下で１２０℃で硬化することによって製作された。ＰＧＳ（１：１）エラストマーを形成するためのグリセロールとセバシン酸の重縮合は以下に示される：
【００５８】
【化４】
0006412507.tif 000006
フィルム厚みは、硬化における頻繁な不揃いに起因して制御することが困難であることがわかり、これは、次に材料におけるはんだはじき効果を引き起こす。より厚いキャストフィルムは、バッチ毎により一貫していた。
【００５９】
ＰＧＳ（１：１）の溶解性質を、上記のようなポリマー重量損失および水取り込みを通じて研究した。図１１Ａおよび１１Ｂは、ＰＧＳ（１：１）についての乾燥ポリマー重量損失および水取り込みをそれぞれ示す。図１１Ａは、２４日に亘るＰＧＳ（１：１）の重量損失を示す。ＰＧＳ（１：１）は、２４日の経過に亘り６−１０ｍｇの重量を失い（０．４６ｍｇ／日）、ＰＣＬフィルムについて得られた結果と類似して、緩衝液ｐＨからの見かけの影響はなかった。図１１Ｂに示されるように、ＰＧＳ（１：１）は、ＰＣＬおよびＰＴＥに比べ有意により高い水取り込み、わずか３日後に１０ｍｇの水取り込みを示した。
【００６０】
高い接触角（表１を参照のこと）によって示されるようなＰＧＳの高疎水性にかかわらず、溶解データは、水取り込みの明瞭な傾向を示す。この現象は、その高度に分岐したポリマー構造の結果である、ＰＧＳの高い間隙率に帰因し得る。比較的高い水取り込み速度との組み合わせた再現性のある薄いフィルムを達成することにおけるチャレンジは、ＰＧＳクラスをさらなる評価のための候補として優先順位から外す決定に至った。
【００６１】
従って、基板および／または被包層のための３つの候補材料が識別された。２つのリーディング候補ＰＣＬおよびＰＴＥは、本明細書で先に記載された医療デバイスの回路とともにさらに試験された。しかし、被包材料のより詳細な物理的性質および挙動をより詳細に解明するために、これら材料のさらなる特徴付けが継続される。ＰＣＬおよびＰＴＥのさらなる最適化を、これら材料の物理的寿命を延長するために継続する。溶媒キャスティングおよびスピンコーティングは、フェーズＩの間に薄いフィルムを生産するための主な方法であった。しかし、本発明者らは、頑丈な生産物開発は、厚み、結晶性および残存溶媒の点から高度に再現性のあるフィルムを必要とし、そして溶媒キャストフィルムは物理的欠陥の傾向があり、これは溶解および機械的性質をゆがめ得ることを認識する。さらに、ポリマーから溶媒を完全に除去することは、挑戦的であり得、そして残存溶媒は、可塑剤として作用し得、そしてポリマーの機械的性質を変える。最後に、溶媒キャストフィルムは、代表的には、熱処理フィルムとは反対に無定形であり、そこでは、結晶性は代表的にはより制御可能である。
【００６２】
基板フィルムの熱安定性は、エレクトロニクスのアセンブリのために選択されたプロセスに影響する。ＰＣＬの熱可塑性特徴、およびその適度に低い融点（５９−６４℃）は、ＰＣＬの容易な溶融加工を可能にするが、高温エレクトロニクス堆積プロセスを制限する。トランスファープリンティングのようなエレクトロニクスの低温堆積は、この材料に必要とされる。対照的に、少なくとも１５０℃に耐性であるＰＴＥ材料は、より高い温度の熱／Ｅビーム金属堆積技法で安定である。堆積および回路製作技法のより完全な評価は、フェーズＩＩの間で着手される。
【００６３】
すべての材料の長期間安定性は、移植可能なデバイスにおける基板および被包物としてのそれらの使用にために改良されなければならない。これは、共重合、ポリマーをブレンドすること、および材料層化を通じて達成され得る。より結晶性のフィルムを形成するためのホットプレシングのような進歩したポリマー処理はまた、材料安定性を改善し得る。
【００６４】
先に記載のように、医療デバイスの回路の１つ以上の構成要素は、予測可能および制御可能な速度を生じる材料を含み、そして／またはそのような寸法を有し得、医療デバイス２０２は、機能することを止め、そして医療的に適切な時間スケール内（例えば、処置の終了後）に完全に消散する。例えば、回路の１つ以上の構成要素は、Ｍｇ、Ｍｇ合金、ＭｇＯ、Ｚｎ、Ｗ、Ｆｅ、Ｍｏ、Ｓｉ、ＳｉＯ２およびそれらの組み合わせからなる群から選択される材料を含む。
【００６５】
図１２Ａ−１２Ｆは、本開示と一致する、一時的医療デバイスの回路における１つ以上の構成要素としての使用のための異なる例示の生体吸収性金属の溶解の間の耐性を示すグラフである。示されるように、異なる金属材料の分解プロフィールは、一時的エレクトロニックシステムで履行され得る金属を識別する意図で評価中である。分解可能で生体吸収性であり、そしてシリコンデバイスと相性のよい６つの金属が溶解研究で評価された：Ｍｇ、Ｍｇ合金ＡＺ３１Ｂ（３ｗｔ％アルミニウム（Ａｌ）、および１ｗｔ％Ｚｎを含む）、Ｗ、Ｚｎ、およびモリブデン（Ｍｏ）である。耐性によって測定されたように、これら金属の溶解挙動は、５−８のｐＨ範囲に亘って脱イオン水（ＤＩ）およびシミュレートされた生体流体（ハンクス溶液）中で調査された。１５０ｎｍまたは３００ｎｍの金属の薄いフィルムが、Ｅ−ビーム蒸発（Ｆｅ）またはマグネトロンスパッタリング技法のいずれかによって製作された。同じ時間の期間に亘りフィルム厚みにおける変化を比較したとき（示されてはいない）、厚みよりかなり速く耐性が変化することは明白であり、耐性がデバイス機能の状況では分解のより良好な指標であり得ることを示す。しかし、金属を基板として考慮するとき、厚みはより適切な尺度であり得る。
【００６６】
図１２Ａ−１２Ｆにおける溶解結果に基づき、以下の点が結論された：Ｍｇ、Ｍｇ合金およびＺｎはＦｅおよびＷに対してかなりより速い速度で溶解する；Ｍｇ、Ｍｇ合金およびＺｎは、ＤＩ水に対してＨＢＳＳ中でより速い速度で溶解する；溶解速度はｐＨとはほぼ無関係である；そして、スパッタされたＷは、その酸性溶解産物に帰因してＤＩ水およびｐＨ５のハンクス溶液中でより遅く分解する。従って、分解の速度は、ＭｏおよびＷのそれよりＭｇ、Ｍｇ合金およびＺｎについてより速いようであり、そして塩溶液は、ｐＨ５溶液中のＭｏおよびＷについての速度を除き、ＤＩ水と比較して有意に分解速度を増大する。Ｗの溶解速度はまた、異なる堆積方法によって１０倍改変され得る。
【００６７】
表面形態および金属微構造がまた、溶解時間の関数として研究され、溶解機構の見識を提供した（データは示されていない）。光学的顕微鏡およびＳＥＭデータは、溶解挙動は、ＦｅおよびＺｎと比較して、Ｍｇ、ＡＺ３１ＢおよびＷについてより均一であることを示した。ＳＥＭ、Ｘ線回折（ＸＲＤ）およびＸ線光電子分光学（ＸＰＳ）分析の組み合わせは、溶解の過程で表面酸化物の存在を示す。ほぼ１０−２０ｎｍの水酸化マグネシウムが、ＭｇおよびＭｇ合金の表面上に検出され、そしてＭｇ金属およびＭｇＯの両方が、後のステージでほぼ完全になくなる。水酸化タングステンおよびＺｎＯがＷおよびＺｎ上でそれぞれ観察され、そして酸化物は完全に溶解しなかったが、金属相は徐々になくなった。
【００６８】
図１３は、本開示に一致する、図１のシステムの一時的医療デバイスの回路の１つの実施形態を示す。示されるように、痛みを管理するための電気的シミュレーションを提供するための移植可能な回路は、外部コントローラの誘導性コイルＬ１とワイヤレスで通信するように構成された誘導性コイルＬ２、（キャパシタＣ１およびＣ２、ダイオードＤ１およびＤ２によって形成された）整流回路、ＰＩＮダイオード（Ｚ１）、電流制限レジスタ（Ｒ１）、カソード、およびアノードを含む。外部コントローラのコイルＬ１は、２つの異なるモードで動作し得、そこでは、一定の正弦波または変調された正弦波が発生され得、移植された回路から異なる出力が生じる。移植されたコイルＬ２は、例えば、共鳴誘導性カップリングによって皮膚および／または組織を通じて外部コイルＬ１と通信する。
【００６９】
Ｃ１、Ｃ２、Ｄ１、およびＤ２は組み合わされて、入力交流（ＡＣ）を、その振幅が入力電圧の２倍である直流（ＤＣ）に変える倍電圧器を形成する。ＰＩＮダイオードＺ１は、このＤＣ電圧を適切に５．１Ｖに調節するように構成され、その一方、レジスタＲ１は出力電流をヒト組織によって耐えられるレベルに制限する。次に、電極（カソードおよびアノード）は、６〜１４ＭＨｚの範囲の周波数を有する電場を生成し、そして送達するように構成されている。１つの実施形態では、電場の周波数は６．７８ＭＨｚであり、これは移植可能な医療デバイスのためのＩＳＭ標準に匹敵し、その一方、不均一なヒト組織を通じて誘導性カップリングのための大きな品質の要因を維持する。さらに、６．７８ＭＨｚでの電磁場の理論的皮膚貫通深さは約０．９７ｍであり、それゆえ、患者内のその配置現場にかかわらず、移植された回路への一貫した誘導性カップリングを確実にする。
【００７０】
整流回路のサイズは５×５ｍｍであると固定かつ予期されるけれども、コイルおよび電極の寸法は、特定の用途に従って変動する。より大きなコイル寸法は、外部電磁場を捕捉することにおけるより高い効率性およびより長い作業距離を提供するが、移植されたコイルと匹敵するサイズを備えた外部コイルが、回路の全体寸法を最適化するために用いられ得る。１つの実施形態では、電極は、１つ以上の神経線維に１０〜２０００ｎＣの間の電荷を提供するための１０〜２００μｓの間の持続時間を有する単相性の方形波パルス１〜１０ｍＡの電流を送達するように構成される。これらパルスは１つ以上の神経線維に送達され得、４０〜２００Ｈｚの範囲にある周波数を有している。これら電極は、外部コントローラからのワイヤレス入力に基づき、種々の異なる刺激パターン（例えば、異なる電場）を送達するように構成されている。例えば、外部コントローラは、各々のモードが電極から異なる刺激パターンの送達を生じる種々の異なるモードで動作し得る。従って、回路は、神経線維に沿って痛み信号の伝達を阻害するために周波数、振幅および持続時間について患者毎のベースで刺激パターンの調節またはチューニングを可能にするように構成されており、それによって痛み軽減を提供する。外部コントローラエレクトロニクスおよびコイルＬ１は、標準的な非一時的テクノロジーを含み得、ユーザーフレンドリーなインターフェースとともに最終的にコンパクトなエンクロージャーにアセンブルされる。本開示の目的には、既製の関数発生器、増幅器、コイルおよび付随するコントロール装置が用いられた。
【００７１】
図１４は、末梢神経刺激のための例示の回路入力および回路出力を示すグラフである。３００ｕｓの中央パルス幅および２．５ｍＡの電流レベルを備えた電気的神経刺激が、有効な感覚異常を生じ得ることが示された。従って、電極は、コントローラからワイヤレスで受容される入力を基に１つ以上の神経線維に単相性の正弦波の容量結合出力パルスを送達するように構成される。
【００７２】
図１５は、本開示と一致する、図１のシステムの外部コントローラおよび一時的医療デバイスの回路の別の実施形態を示す。図１５の回路は、１００Ｈｚの周波数で、固定された５００Ωの抵抗負荷に、５ｍＡの電流の２００μ秒長の単相性パルスを送達するように設計された実証回路である。これらパラメータで刺激を送達し得る回路は、ラットの坐骨神経を刺激し得、そしてインビボ実験で全体の一時的システムの試験のための基礎を提供する。概念証明神経刺激システムは、１３．５６ＭＨｚ  ＩＳＭバンド内の伝達周波数で動作するＰＣＢベースのトランスミッタの形態の外部コントローラ１０４からの共鳴誘導性カップリングを通じてワイヤレス電力を受けるように設計された。平面状の方形螺旋インダクタを伝達および受信アンテナとして用いた；トランスミッタは組織の外表面上に位置決めされるように設計され、その一方、レシーバーは、皮膚表面下１０ｍｍに移植されるように設計された。
【００７３】
２つの螺旋状コイルのカップリング周波数は、移植可能なレシーバーコイルの許容可能なサイズ（１０ｍｍ外径）、トランスミッタとレシーバーとの間の分離、および組織における放射線吸収のＩＳＭ調節に基づき選択された。一次コイルと二次コイルとの間の共鳴カップリングは、近接場誘導性カップルシステムのための電力伝達効率を大いに改善し得る。キャパシタが各コイルと直列または平行に付加され、等価の共鳴周波数で２つの共鳴タンクを生成する。レシーバー回路は、半波整流器を用いてカップルされた電力を整流し、そして５００Ωの抵抗性負荷にそれを送達する。抵抗性負荷と直列に配置されたインジケータＬＥＤは、この負荷に送達された電力の視覚的確認を提供する。
【００７４】
コントローラ（本明細書ではまた「トランスミッタ」とも称される）および医療デバイス（本明細書では「レシーバー」とも称される）コイルのための初期設計は、現存する非一時的生体医学的インプラント電力伝達回路に基づき選択された。一次コイルおよび二次コイルのインダクタンス、ならびに一次および二次の両方に関して要求される必要な共鳴キャパシタンスは、生理食塩水溶液（生物学的組織のための単純化されたラボベースのモデル）を通る電力伝達を最大にするように選択された。
【００７５】
図１６は、本開示に一致する、図１のシステムの外部コントローラの回路および一時的医療デバイスの別の実施形態を示す。図１６の回路は、回路シミュレーションソフトウェア、詳細には、Ｌｉｎｅａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販され、入手可能なＬＴＳＰＩＣＥ  ＩＶ、ＳＰＩＣＥシミュレータを用いてシミュレーションされた。この回路は、各構成要素の寄生抵抗およびキャパシタンスの詳細なモデルを用いてシミュレーションされた。図１７は、回路のシミュレーションに際し、図１６の回路中で観察された異なる電圧を示すグラフである。刺激する電圧は２．５Ｖの平均値を有し、これは、この負荷を通る５ｍＡの出力電流に対応する。これらシミュレーションに基づき、二次コイルを共鳴するため、および単相性刺激を提供する出力を円滑にするに必要な予測されるキャパシタンス値は、現在開発されている最新技術のキャパシタに対し、エネルギー貯蔵能力において５０倍の増加を表す単相性刺激を提供する。
【００７６】
図１８Ａおよび１８Ｂは、異なる媒体（図１８Ａでは空気、そして図１８Ｂでは生理食塩水溶液）を通じて例示の一時的医療デバイス（例えば、レシーバー）とワイヤレスに通信する例示の外部コントローラ（例えば、トランスミッタ）の斜視図である。本開示の一時的医療デバイスの機能性は、ワイヤレス電力を医療デバイス（例えば、レシーバー）回路に伝達することにより、そしてインジケータＬＥＤを２ｍＡの電流で照明することにより実証された。ワイヤレス機能は、２つの異なる実験構成：（図１８Ａに示される）トランスミッタとレシーバーを分離する１ｃｍの空気を備えた第１の構成、および（図１８Ｂに示される）２つの回路を分離する１ｃｍの生理食塩水溶液を備えた第２の構成で確立された。５００Ωの出力レジスタと直列に接続されたインジケータＬＥＤは、両方の条件について照明され、十分な電圧が両方の場合において刺激回路によって受信されたことを確認した。
【００７７】
図１９は、図１８Ａおよび１８Ｂのシステムの動作の間に観察された異なる電圧を示すグラフである。トランスミッタおよびレシーバーコイルは、１３．５６ＭＨｚで共鳴され、レシーバーユニットで電圧をブーストした。信号発生器は、５Ｖのピーク間正弦波信号をトランスミッタＰＣＢに提供した。この波形は、１０ｍ秒の期間および２００μ秒のパルス幅を備えた「バーストモード」で発生され、神経刺激器の要件を満足する。図１９に示されるように、１Ｖの整流された電圧が出力レジスタに提供され、それによって、２ｍＡの電流でＬＥＤを照明する。これらの回路の実証は、本発明者らの全体の回路設計およびワイヤレス電力伝達システムを有効にする。
【００７８】
図２０は、本開示と一致する、図１のシステムの外部コントローラの回路および一時的医療デバイスの別の実施形態を示す。電池で電力を与えられるクラス−Ｅ増幅器は、その振幅がコントローラによって調節される１３．５６ＭＨｚの正弦波形態を発生する。伝達された波形のピーク電圧は、安全値に制限され、神経組織に過剰の電力が送達されることを防ぐ。増幅器によって発生される正弦波形は、その幅がコントロール回路によって設定されるパルスでワイヤレスに伝達される。伝達された波形は、共鳴誘導性カップリングを用いて組織を通じてカップルされ、移植された回路に移される電力を最大にする。トランスミッタおよびレシーバー上のインピーダンス整合回路は、負荷インピーダンスを調整するために用いられ、増幅器からトランスミッタアンテナまで、およびレシーバーアンテナから組織までの電力移行を最大にする。トランスミッタ上のインピーダンス整合ネットワークは、クラス−Ｅ増幅器の出力インピーダンスを共鳴トランスミッタコイルのインピーダンスに一致させるために用いられる。同様に、レシーバー側で、インピーダンス整合ネットワークは、レシーバーコイルのインピーダンスを組織のそれ（通常、５００Ω）に一致させるために用いられる。
【００７９】
図２０中に示される一致ネットワークは、負荷インピーダンスが供給源インピーダンスより大きいとき用いられるＬ−マッチネットワークである。トランスミッタ側およびレシーバー側上の供給および負荷インピーダンスは、両方が実験的に測定され、インピーダンス整合構造および構成要素値を最適にし、電力移行効率を最大にする。半波整流器は、ａｃ電圧波形をｄｃに変換し、神経組織を単相性方形波パルスで駆動する。十分なキャパシタンスを備えたフィルタキャパシタは、出力に対し、電圧を１０％ピーク間電圧リップルまで円滑にするために用いられる。２００と５００ｐＦとの間のキャパシタンス値を予測するこの回路のシミュレーションは、回路の出力電圧を円滑にするため、および二次コイルを１３．５６ＭＨｚで共鳴するために必要である。
【００８０】
神経組織の単相性刺激は、パルスあたり０．２μＣ／ｍｍ２未満の電荷密度で実行されるとき、安全でかつ有効であることが示された。本発明のデバイスの回路は、この安全閾値未満で動作するように設計され、誘導電流電荷送達および組織電解質にともなう組織損傷を和らげる。
【００８１】
この回路は、１０〜２００μ秒の持続時間で単相性の方形波パルスで１〜１０ｍＡの電流を末梢神経組織に送達する。この電荷は、４０〜２００Ｈｚの周波数で短パルス上で組織に送達され、患者中の感覚異常を刺激する。これらの要求は、動物およびヒト研究の両方で痛みを調停することで有効であることが実証された。パルスあたり０．２μＣ／ｍｍ２の密度で電荷を送達する単相性刺激は、先の研究で組織損傷を生じなかった。本発明者らの刺激器が送達し得るフェーズあたりの最大の電荷は、２μＣ／フェーズである。１０ｍｍ２の電極面積が与えられると、フェーズあたりの電荷密度は、高くても２０μＣ／ｍｍ２／フェーズであり、これは、十分に安全刺激のレベル内である。
【００８２】
図２１は、図２０の一時的医療デバイスの回路によって送達されるように構成された耐性のある刺激レベルの範囲を示すグラフである。矢印１０００によって示されるような、図２０の回路によって提供される最高の許される刺激は、なお先の実験で実証された安全限界内にある。伝達されたパルス幅、振幅、および周波数は、トランスミッタＰＣＢ上の外部コントロール回路によって設定される。コントローラは、以下の範囲に亘って伝達された波形パラメータを調節し得る：１０〜２００μ秒のパルス幅、５〜１５Ｖの伝達された電圧振幅、４０〜２００Ｈｚのパルス周波数。
【００８３】
いくつかの実施形態では、本発明の移植可能な一時的医療デバイスは、直接フィードバックなしで動作するように構成され、その結果、刺激のための一方向性電力が、システム中で伝達される唯一のワイヤレス信号である。従って、この医療デバイスからの出力電圧は、外部コントローラから送達されるピーク電圧を制限することにより調節され得る。シミュレーションおよびラボ試験は、一次コイルと二次コイルとの間の可能なカップリング因子の範囲を考慮して、どのレベルでこのピーク閾値電圧を設定するのかを決定するために行われる。コントロールのさらなるレベルは、この試験の後に必要であると見なされる場合に追加されても良く、これは、Ｚｅｎｅｒダイオードを用いて刺激性波形のピーク電圧を制限するであろう。Ｚｅｎｅｒダイオードは、過剰電圧保護として役に立ち、そしてカップリング因子のための固定された電圧出力、および選択された値より大きい伝達された電圧を提供し得る。制御および調節回路の複雑さは、本発明者らの刺激器が処置するために役に立つ患者の状態、および本発明者らがデバイスを移植することを意図する身体の正確な位置によって一部決定される。コントロールのさらなるレベルは、本発明者らのインプラントによって提供される電気的刺激のより厳密な調節を確実にするために追加され得る。
【００８４】
従って、本発明に一致する、移植された一時的刺激器回路は、５ｃｍ２を超えない総デバイス表面積を有し得、そして１０〜２００μ秒の持続時間で単相性の方形波パルスで１〜１０ｍＡの電流を送達し、末梢神経組織に１０〜２０００ｎＣの電荷を提供する。これらの電荷パルスは、４０〜２００Ｈｚの周波数で組織に送達され、痛みの感覚をマスクするために神経系内で連続的感覚異常を刺激する。これらの刺激要件は、動物およびヒト研究の両方で、痛みを調停することで有効であることが実証された。この刺激器は、外部電力供給回路によってワイヤレスに電力を与えられる。刺激パルスの周波数およびピーク電流振幅は、外部回路から伝達される電圧波形に基づき整調可能である。
【００８５】
非一時的集積回路構成要素を利用して電池で電力を与えられるトランスミッタ回路は、組織の外部表面上に位置決めされ得（インプラントの上に直接位置決めされる）、例えば、１３．５６ＭＨのような所望の周波数で近接場誘導性カップリングを通じてインプラントにワイヤレス電力を提供する。外部コイルと移植されたコイルとの間の共鳴誘導性カップリングは、刺激器回路に電力を送達するために用いられる。トランスミッタコイルおよびレシーバーコイルは、各々、キャパシタに連結され、１３．５６ＭＨｚで振動する共鳴タンクを形成し、組織を通る電力を最大にする。外部コントローラおよび移植されたデバイスは、例えば、１０ｍｍの名目上の距離で組織を通って緩く連結され得る。外部コントローラは、クラスＥ増幅器から移植された医療デバイスまで一方向性の電力をワイヤレスで送達するように構成されている。伝達された電力は、標的組織に送達された電力が安全閾値を超えないように制限される。
【００８６】
図２２は、患者の胴の一部の断片的な前面図であり、脚の大腿直筋に隣接する本開示に一致する一時的医療デバイス１０２の移植を示す。図２３は、一時的医療デバイス１０２から発生および送達された電場で標的にされた末梢神経１０６の束を含む大腿直筋１０８の部分的に断面である拡大図である。
【００８７】
示されるように、医療デバイス１０２は、患者脚の大腿直筋１０８中の神経線維１０６の束のような外傷部位で、またはそれに緊密に近接して経皮的に移植され得る。コントローラ１０４は、医療デバイス１０２に緊密に近接して患者の脚の外部に配置される。医療デバイス１０２は、縫合糸またはステープル（示されてはいない）のような生体吸収性の固定具により移植のときに固定化され得る。１つの実施形態では、これら固定具は、移植された医療デバイスと同じ速度で分解するように構成されている。別の実施形態では、これら固定具は、医療デバイスが線維性細胞外マトリックス材料による免疫学的に駆動されるカプセル化により移植部位内で固定されるまで一時的固定化を提供し得る。別の実施形態では、医療デバイス１０２の回路および基板は、インプラント部位および／または標的神経に物理的に一致するように構成され得、それゆえ、固定化のための要件を除外するように構成され得るように十分に可撓性であり得る。
【００８８】
痛みを軽減するための神経刺激は、外部コントローラ１０４から医療デバイス１０２まで、例えば、誘導性共鳴カップリングを通じて高周波信号をワイヤレスに伝達することにより達成される。高周波信号を受容するに際し、医療デバイス１０２の回路の電極間に電流が流れ、ここで、これら電極は、感覚異常を刺激するために１つ以上の神経に電気的エネルギーを送達するように構成され、それによって、付随する痛みをマスクする。１つの実施形態では、これら電極は、罹患した感覚神経または末梢神経を含む周辺組織を貫通する電場を生成するように構成される。これら電極は、外部コントローラからのワイヤレス入力に基づき種々の異なる刺激パターンを送達するように構成されている。例えば、外部コントローラ１０４は、種々の異なるモードで動作し得、各モードは、電極からの異なる刺激パターンの送達を生じる。従って、このシステムは、神経線維に沿った痛み信号の伝達を阻害するために周波数、振幅および持続時間について患者毎のベースで刺激パターンの整調を可能にし、それによって痛み軽減を提供する。
【００８９】
外部コントローラ１０４および移植されたデバイス１０２のワイヤレス能力は、改良された処置を可能にする。例えば、示されるように、外部コントローラ１０４は、直接配線される接続を必要とすることなしに、デバイス１０２に電力を提供し、そしてそれから刺激の刺激を提供するために、移植されたデバイス１０２に隣接して配置されることのみが必要である。例えば、いくつかの移植可能なデバイスは、機能するために、外部電力供給源またはコントローラに直接接続されなければならず、ここで、患者に不便であることに加え、外部電力供給源またはコントローラとデバイスとを接続するワイヤは、感染を避けるために常に清澄化され、かつモニターされなければならない。本発明の医療デバイス１０２のワイヤレスでコントロールする能力は、ワイヤによる接続に付随する欠点を克服し、それゆえ、患者処置およびコンプライアンスを改良する。
【００９０】
本明細書で先に記載のように、医療デバイス１０２の基板および回路の１つ以上のエレクトロニック構成要素は、生体吸収性および生体適合性である。１つの実施形態では、基板および全部ではないにしても大部分の回路の構成要素は、特異的な寸法または幾何学的形状を有し、予測可能および制御可能な吸収速度を生じ、その結果、医療デバイス１０２は機能を止め得、そして医療的に適切な時間スケール（例えば、処置の終了後）内に完全に消散する。従って、一旦、デバイス１０２の機能的フェーズが終了すると、移植されたデバイス１０２の残りは、デバイス１０２を除去するために患者の脚に対する手術を要求することなくかなりより長い期間にわたり自然に吸収され得る。
【００９１】
図２４は、患者の体内の標的組織を刺激するための方法２４００の１つの実施形態を示すフローダイアグラムである。この方法は、医療デバイスを患者身体に移植することを含む（作業２４１０）。移植は、外傷の部位または標的組織において、またはそれらの近傍で生じ得、その結果、医療デバイスからの刺激信号は、関係する標的に到達し、そして取り扱うが、電極と標的組織自体との間の直接接触は必要ではない。この方法２４００はさらに、患者の身体の外部に配置されたコントローラから移植されたデバイスにワイヤレスで入力を伝達することを含む（作業２４２０）。このワイヤレスの伝達は、共鳴誘導カップリングを通じてコントローラから移植可能な医療デバイスに電力を伝達することを含み得る。この方法２４００はさらに、ワイヤレスで伝達された入力を基に標的組織を刺激することを含む（作業２４３０）。いくつかの実施形態では、この刺激は、電場の形態であり得、ここで、標的組織が神経線維である場合、電場は、痛みをマスクするために神経線維内の感覚異常を刺激するように構成される。
【００９２】
図２４は、種々の実施形態に従った方法作業を示しているが、任意の実施形態において、これら作業のすべてが必ずしも必要でないことが理解されるべきである。実際、本開示の他の実施形態において、図２４に描写される作業が、任意の図面で詳細に示されていない様式で組み合わされても良いが、なお完全に本開示と一致するということが本明細書で十分に予期される。それゆえ、１つの図面で正確に示されていない特徴および／または作業に関する請求項が、本開示の範囲および内容内であると見なされる。
【００９３】
本明細書全体で「１つの実施形態」または「ある実施形態」への参照は、この実施形態と組み合わせて記載される特定の特徴、構造、または特質が、少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。それゆえ、本明細書全体で種々の場所における慣用句「１つの実施形態では」または「ある実施形態では」の出現は、必ずしもすべてが同じ実施形態に言及している必要はない。さらに、特定の特徴、構造、または特質は、１つ以上の実施形態で任意の適切な様式で組み合わせられ得る。
【００９４】
本明細書中で採用された用語および表現は、制限の用語ではなく説明の用語として用いられ、そしてこのような用語および表現の使用において、示され、および記載される特徴またはその部分の任意の等価物を排除する意図はなく、そして請求項の範囲内で種々の改変が可能であることが認識される。従って、請求項は、すべてのこのような等価物をカバーすることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２−１】
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【図１２−２】
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【図１２−３】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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