(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
製剤を収容するシリンジバレルに流体連通する先端開口部を有する医療用シリンジに用いられる点鼻用噴霧ノズルであって、
ノズル噴出孔が形成された先端部を有する中空のノズル本体部と、
ノズル本体部内に配設される中実の充填ロッドと、
充填ロッドとノズル本体部との間に形成され、先端開口部とノズル噴出孔との間で流体連通するノズルチャンバとを備え、
製剤は、カルボキシビニルポリマーおよび粘度調節剤を包含し、外部からせん断力を与えて粘度調整されたゲル基剤を含み、
ノズル噴出孔が０．２５ｍｍ〜０．３０ｍｍの径を有し、
ノズル噴出孔が湾曲部を有さず、
ノズル本体部の内壁の少なくとも一部が円筒形状に形成され、充填ロッドの外壁の少なくとも一部が周方向に設けられた複数の溝部を含む円筒形状に形成され、
ノズルチャンバは、ノズル本体部の内壁の少なくとも一部と充填ロッドの外壁の少なくとも一部の溝部との間に形成され、
充填ロッドは、ノズル本体部の先端部に対向する渦流形成部を有し、
渦流形成部は、凹部と、凹部の周囲に設けられ凹部に接続された溝部とを備え、製剤が充填ロッドの溝部から流入する方向が中心軸から位置ずれし、製剤の渦流を形成することを特徴とする点鼻用噴霧ノズル。
【請求項２】
製剤は、粘度調節剤として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素ナトリウム、および塩化ナトリウムからなるグループから選択される電解質を包含し、外部からせん断力を与えて粘度調整されたゲル基剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の点鼻用噴霧ノズル。
【請求項３】
先端部は、製剤の噴出方向における厚みが０．２０ｍｍ〜０．３０ｍｍであることを特徴とする請求項１または２に記載の点鼻用噴霧ノズル。
【請求項４】
ノズル本体部の内壁の少なくとも一部は、噴出方向に垂直な平面における断面が噴出方向に向かって連続的または段階的に小さくなるように形成されたことを特徴とする請求項１に記載の点鼻用噴霧ノズル。
【請求項５】
ゲル基剤は、２５００ｍＰａ・ｓ以下の粘度を有することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１に記載の点鼻用噴霧ノズル。
【請求項６】
ゲル基剤は、１０００ｍＰａ・ｓの粘度を有することを特徴とする請求項５に記載の点鼻用噴霧ノズル。
【請求項７】
ノズル噴出孔から噴出される製剤の噴射角度が４５度〜６０度の範囲にあることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１に記載の点鼻用噴霧ノズル。
【請求項８】
ノズル噴出孔から噴出される製剤粒子の平均粒子径が５０μｍ〜８０μｍの範囲にあることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１に記載の点鼻用噴霧ノズル。
【請求項９】
ノズル噴出孔から噴出される製剤粒子のうち、粒子径が１０μｍ〜１００μｍの範囲にある粒子の個数が全体の７０％以上であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１に記載の点鼻用噴霧ノズル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粘性を有する製剤を鼻腔粘膜に投与するための医療用シリンジに用いられる点鼻用噴霧ノズルに関する。
【背景技術】
【０００２】
これまでにも点鼻薬噴出器として定量シリンジ型噴出器を採用することが提案されてきた。たとえば特許文献１では、シリンジと、シリンジ内に押し込み可能なプランジャと、プランジャの押し込みによって変形を生じる弾性変形部と、シリンジに対して係止されるとともにこの係止が弾性変形部の復元力によって解除されるストッパとを有し、１つのシリンジに充填された内容物をプランジャの押し込みとその解除を行うことにより多段階の押し込みを可能とする定量シリンジ型噴出器が提案されている。
【０００３】
一方、シリンジ型噴出器ではないが、粘性を有する製剤を鼻腔内に投与するエアレス式噴霧容器（点鼻スプレー容器）もこれまでに提案されている。たとえば特許文献２には、外部からせん断力を与えて処理したカルボキシビニルポリマーを含有するゲル基剤を含む製剤を噴霧したときの噴射角度および噴射密度を所望の範囲に制御できる上方排圧エアレス式噴霧容器が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際特許出願公開第２０１３／１４５７８９号パンフレット
【特許文献２】特許第５１８５１０９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、マルチドーズのポンプ機能を有する噴霧容器は、複数回分の製剤投与量（用量）を収容し、保存することができる点において利点を有するが、特に製剤がインフルエンザ等の感染症の予防または治療のためのものである場合、複数の患者または接種者の鼻腔内にエアレス式噴霧容器の先端部を挿入して使用することは、ほとんどの患者等にとって心情的に忌避され、衛生的でなく、別の感染症（院内感染）を引き起こす虞さえある。
【０００６】
本発明者は、前掲特許文献１に記載の定量シリンジ型噴出器を採用して、外部からせん断力を与えて処理したカルボキシビニルポリマーを含有するゲル基剤を含む製剤を噴霧することを検討したが、定量シリンジ型噴出器と前掲特許文献２に記載の上方排圧エアレス式噴霧容器（特に、その噴霧ノズル）とは基本的構造が異なるため、所望の薬効を得るために必要とされる製剤の噴霧適合性（製剤粒度分布範囲、噴霧密度均一性、および噴射角度等）を実現することは困難であった。
【０００７】
そこで本発明者は、鋭意研究を重ねた結果、所定の特性を有する粘稠性の製剤を噴霧するために定量シリンジ型噴出器に用いられる点鼻用噴霧ノズルの最適化された形態等を見出し、本発明に至ったものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の１つの態様によれば、製剤を収容するシリンジバレルに流体連通する先端開口部を有する医療用シリンジに用いられる点鼻用噴霧ノズルが提供され、この噴霧ノズルは、ノズル噴出孔が形成された先端部を有する中空のノズル本体部と、ノズル本体部内に配設される中実の充填ロッドと、充填ロッドとノズル本体部との間に形成され、先端開口部とノズル噴出孔との間で流体連通するノズルチャンバとを備え、製剤は、カルボキシビニルポリマーおよび粘度調節剤を包含し、外部からせん断力を与えて粘度調整されたゲル基剤を含み、ノズル噴出孔が０．２５ｍｍ〜０．３０ｍｍの径を有する。
【０００９】
好適には、製剤は、カルボキシビニルポリマー、粘度調節剤（たとえば塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、ｐＨ緩衝剤（たとえば、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素ナトリウム等）、および中和剤（たとえば、Ｌ−アルギニン、水酸化ナトリウム等）を包含し、外部からせん断力を与えて調整されたゲル基剤を含むものであってもよい。
【００１０】
一方、噴霧ノズルのノズル噴出孔は実質的に湾曲部を有さないことが好ましい。また噴霧ノズルの先端部は、製剤の噴出方向における厚みが０．２０ｍｍ〜０．３０ｍｍであることが好ましい。
【００１１】
さらに、ノズル本体部の内壁の少なくとも一部が円筒形状に形成され、充填ロッドの外壁の少なくとも一部が周方向に設けられた複数の溝部を含む円筒形状に形成され、ノズルチャンバは、ノズル本体部の内壁の少なくとも一部と充填ロッドの外壁の少なくとも一部の溝部との間に形成され、充填ロッドは、ノズル本体部の先端部に対向する渦流形成部を有することが好ましい。渦流形成部は、製剤が充填ロッドの溝部から流入する方向が中心軸から位置ずれし、製剤の渦流を形成するものであってもよい。ノズル本体部の内壁の少なくとも一部は、噴出方向に実質的に垂直な平面における断面が噴出方向に向かって連続的または段階的に小さくなるように形成されることが好ましい。
【００１２】
製剤を構成するゲル基剤は、好適には２５００ｍＰａ・ｓ以下の粘度を有し、最も好適には、約１０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する。ノズル噴出孔から噴出される製剤の噴射角度が４５度〜６０度の範囲にあり、ノズル噴出孔から噴出される製剤粒子の平均粒子径が５０μｍ〜８０μｍの範囲にあり、ノズル噴出孔から噴出される製剤粒子のうち、粒子径が１０μｍ〜１００μｍの範囲にある粒子の個数が全体の７０％以上であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１３】
カルボキシビニルポリマーおよび粘度調節剤を包含し、外部からせん断力を与えて粘度調整されたゲル基剤を含む製剤の、所定の薬効を得るために必要とされる製剤の噴霧適合性（製剤粒度分布範囲、噴霧密度均一性、および噴射角度等）を実現することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明の一実施形態に係る点鼻用噴霧ノズルを備えた医療用シリンジ全体の概略的構成を示す部分破断側面図である。
【図２】（ａ）および（ｂ）は、本発明の一実施形態に係る点鼻用噴霧ノズルの概略的構成を示す分解斜視図であって、充填ロッドがノズル本体部に挿入される前後の状態を示すものである。
【図３】（ａ）は、図２（ｂ）に示す点鼻用噴霧ノズルを垂直面で見たときの垂直断面図であり、（ｂ）〜（ｄ）は、図３（ａ）のＢ−Ｂ線、Ｃ−Ｃ線、およびＤ−Ｄ線から見たときの水平断面図である。
【図４】（ａ）および（ｂ）は、ノズル本体部の先端部の拡大断面図であり、（ａ）は湾曲部を設けた先端部を示し、図４（ｂ）は湾曲部を設けない先端部を示す。
【図５】ノズル噴出孔から噴射された実施例１製剤の噴霧パターンを示す一例である。
【図６】ノズル噴出孔から噴射された実施例１製剤の噴射角度を示す一例である。
【図７】ノズル噴出孔から噴射された実施例１製剤の製剤粒度分布を示す一例である。
【図８】基剤Ａが充填された定量シリンジ型噴出器に、さまざまな点鼻用噴霧ノズルを装着したときに得られた概略的な噴霧パターンを示すとともに、その基剤と点鼻用噴霧ノズルの組み合わせに係る適否を示す。
【図９】基剤Ｂ１が充填された定量シリンジ型噴出器に、さまざまな点鼻用噴霧ノズルを装着したときに得られた概略的な噴霧パターンを示す。
【図１０】基剤Ｃ１が充填された定量シリンジ型噴出器に、さまざまな点鼻用噴霧ノズルを装着したときに得られた概略的な噴霧パターンを示す。
【図１１】基剤Ｃ２が充填された定量シリンジ型噴出器に、さまざまな点鼻用噴霧ノズルを装着したときに得られた概略的な噴霧パターンを示す。
【図１２】基剤Ｄが充填された定量シリンジ型噴出器に、さまざまな点鼻用噴霧ノズルを装着したときに得られた概略的な噴霧パターンを示す。
【図１３】基剤Ｅ１が充填された定量シリンジ型噴出器に、さまざまな点鼻用噴霧ノズルを装着したときに得られた概略的な噴霧パターンを示す。
【図１４】基剤Ｅ２が充填された定量シリンジ型噴出器に、さまざまな点鼻用噴霧ノズルを装着したときに得られた概略的な噴霧パターンを示す。
【図１５】基剤Ｅ４が充填された定量シリンジ型噴出器に、さまざまな点鼻用噴霧ノズルを装着したときに得られた概略的な噴霧パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、添付図面を参照して本発明に係る医療用シリンジに用いられる点鼻用噴霧ノズルの実施形態を説明する。以下の実施形態の説明において、理解を容易にするために方向を表す用語（たとえば「前方」、「後方」、「近位」、および「遠位」など）を適宜用いるが、これらは説明のためのものであって、これらの用語は本発明を限定するものでない。また、各添付図面において、同様の構成部品は同様の参照符号を用いて図示されている。
【００１６】
［医療用シリンジ］
図１は、本発明の一実施形態に係る点鼻用噴霧ノズル１０を備えた医療用シリンジ１全体の概略的構成を示す部分破断側面図である。医療用シリンジ１は、図１に示すように、概略、製剤２を充填可能なシリンジバレル３を有する合成樹脂またはガラスからなるシリンジ本体４と、シリンジ本体４のシリンジバレル３内に挿通されるプランジャロッド５と、プランジャロッド５の遠位端に設けた固定部５ａを介して取り付けられ、シリンジバレル３内に摺動してシリンジバレル３内の製剤をシリンジ本体４の遠位側の先端開口部６から送出するためのピストン７と、シリンジ本体４の近位端の周りに配設された指掛け部８と、医者等の施術者の指から加わった力をプランジャロッド５に伝えるプランジャ操作部９とを有する。図１に示す医療用シリンジ１は、前掲特許文献１に記載の定量シリンジ型噴出器と同様のものである。
【００１７】
なお、本発明に係る点鼻用噴霧ノズル１０は、シリンジバレル３内に収容された製剤をプランジャロッド５（およびピストン７）により押出される任意の形態を有する医療用シリンジ１に適用可能であり、本発明に係る特許請求の範囲を限定するものではない。したがって、本願明細書においては、医療用シリンジ（点鼻用定量シリンジ型噴出器）１の詳細な構成に関する説明を省略し、これに用いられる点鼻用噴霧ノズル１０の構成・作用についてより詳細に説明する。なお前掲特許文献１は、その記載内容の全体が参考としてここに一体にものとして統合される。
【００１８】
［点鼻用噴霧ノズル］
また医療用シリンジ１は、図１に示すように、シリンジ本体４の先端開口部６に対向して配置される点鼻用噴霧ノズル１０と、その殺菌処理された先端部２２を汚染物質および機械的衝撃から保護するための保護キャップ５０とをさらに有する。図２（ａ）および（ｂ）は、本発明の一実施形態に係る点鼻用噴霧ノズル１０の概略的構成を示す部分破断分解斜視図である。図示のように、点鼻用噴霧ノズル１０は、概略、ノズル噴出孔２１が形成された先端部２２を有する中空のノズル本体部２０と、ノズル本体部２０内に配設される中実の充填ロッド（充填棒）３０とを有する。図２（ａ）および（ｂ）は、充填ロッド３０がノズル本体部２０に配設または挿入される前後の状態を示すものである。ノズル本体部２０の先端部２２は実質的な円形形状を有し、ノズル噴出孔２１は先端部２２の中心に形成されている。
【００１９】
図３（ａ）は、図２（ｂ）に示す点鼻用噴霧ノズル１０を、ノズル噴出孔２１を通る垂直面で見たときの垂直断面図である。図３（ｂ）〜（ｄ）はそれぞれ、図３（ａ）のＢ−Ｂ線、Ｃ−Ｃ線、およびＤ−Ｄ線から見たときの水平断面図である。中空のノズル本体部２０は、その内壁２３が略円筒形状の内部空間２４を形成し、内部空間２４は、図３（ｃ）および図３（ｄ）に示すように、中空のノズル本体部２０のノズル噴出孔２１により近いノズル小径部２５と、充填ロッド３０のロッド大径部３６が挿入されるノズル大径部２６と、内部空間２４の径がノズル大径部２６からノズル小径部２５に向かって連続的または段階的に小さくなるように形成されたノズル肩部２７とを有する。
【００２０】
一方、ノズル本体部２０に挿入される中実の充填ロッド３０は、その外壁３３がノズル本体部２０の内壁２３（内部空間２４）とほぼ相補的な外形形状を有し、図２（ａ）、図３（ｃ）および（ｄ）に示すように、ロッド大径部３６およびロッド小径部３５の径がロッド大径部３６からロッド小径部３５に向かって連続的または段階的に小さくなるように形成されたロッド肩部３７とを有する。
【００２１】
なお、図２（ａ）に示すように、ノズル本体部２０の内壁２３には突起部２３ａを設け、充填ロッド３０の外壁３３には突起部２３ａを受容する凹部３３ａを設け、充填ロッド３０をノズル本体部２０の内部空間２４に挿入したとき、突起部２３ａと凹部３３ａとが嵌合して、確実に固定できるように構成することが好ましい。
【００２２】
また、図２（ａ），（ｂ）および図３（ａ）〜（ｄ）から明らかなように、充填ロッド３０は、ロッド小径部３５およびロッド大径部３６において周方向に間隔を設けて配置された複数の溝部３８，３９を有する。また充填ロッド３０は、ノズル肩部２７とロッド肩部３７との間に隙間４０（図３（ａ））が形成されるようにノズル本体部２０に挿入される。したがって、図２（ｂ）のようにアセンブリされた点鼻用噴霧ノズル１０は、溝部３８，３９および隙間４０により流体連通可能なノズルチャンバ４２が形成され、シリンジ本体４の先端開口部６から送出された製剤２を、ノズルチャンバ４２を介して点鼻用噴霧ノズル１０の先端部２２まで案内することができる。
【００２３】
さらに充填ロッド３０は、図３（ｂ）に示すように、点鼻用噴霧ノズル１０の先端部２２に対向する渦流形成部４４を有する。渦流形成部４４は、ロッド小径部３５の各溝部３８から流入した製剤２がノズル本体部２０のノズル噴出孔２１から噴射される前に渦流を形成するように構成されている。具体的には、渦流形成部４４を構成するロッド小径部３５の端部部分がノズル噴出孔２１の垂直中心軸から位置ずれした方向に延びるように形成されている。このように製剤２がノズル噴出孔２１から噴射される前に渦流を形成することにより、製剤の噴射角度を拡大させ、製剤をより均一に噴霧することができる。
【００２４】
なお、図３（ｃ）および図３（ｄ）から明らかなように、ロッド小径部３５の溝部３８をロッド大径部３６の溝部３９より小さく設計して、ノズル噴出孔２１から噴射される前の渦流形成部４４内の製剤の圧力を増大させることが好ましい。またロッド大径部３６およびロッド小径部３５の径がロッド大径部３６からロッド小径部３５に向かって連続的または段階的に小さくなるように設計したことから、患者等の鼻腔内に深く挿入しやすくして、患者等の下鼻甲介付近およびその深部に対する製剤の噴霧を容易にすることができる。すなわちロッド小径部３５の径は、患者等に恐怖感を与えることなく、患者等の鼻孔より十分に小さいものであることが好ましい。
【００２５】
［製剤の鼻腔内への最適噴霧］
一般に、上記実施形態に係る点鼻用噴霧ノズル１０を備えた医療用シリンジ１を用いて、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）等の実質的な粘度を有さない流体を患者等の下鼻甲介付近に噴霧したとしても、噴霧製剤の滞留性がほとんどなく、噴霧後直ちに患者等の鼻孔から流出または下鼻道にたれ咽頭部へ流出してしまう。すなわち噴霧後、噴霧製剤を患者等の下鼻甲介付近に滞留させるためには、所定の粘度が必要である。また粘度を有する製剤は、一般に、噴霧ノズル内を通過することにより粘度が低下する傾向があり、所望の噴霧滞留性を担保するためには、噴霧前の粘度だけでなく、噴霧直後においても所定の粘度を確保する必要がある。
【００２６】
また噴霧滞留性の他、点鼻用噴霧ノズル１０を備えた医療用シリンジ１として適当な噴霧均一性、噴射角度、および製剤粒度分布範囲（平均粒子径）が求められる。より具体的には、製剤の噴霧均一性は、噴霧される製剤がほぼ均一な濃度で分散して噴霧される性状をいい、噴射方向に垂直に配置した被噴射面にノズル噴出孔２１から噴射された製剤の噴霧パターンで評価されるものである。すなわち本願明細書においては、噴霧パターンが図５に示すような略円形（フルコーン）であって、楕円形またはホロコーンでないとき、その製剤に対する噴霧均一性は本発明に係る点鼻用噴霧ノズル１０として適合するもの（適合）と評価する。
【００２７】
また製剤の噴射角度は、図６に示すように、噴射される製剤飛沫（以下、「製剤粒子」ともいう。）の分散する最大角をいい、本願明細書においては、４０度〜６０度の範囲にあるとき、その製剤に対する噴射角度は本発明に係る点鼻用噴霧ノズル１０としては適合するものと評価する。
【００２８】
さらに製剤粒子の径は、一般に、大き過ぎると、噴射された製剤が患者等の下鼻甲介付近に送達されず、小さ過ぎると患者等の呼吸とともに気管支または肺に到達する傾向があり、いずれにしても期待される効能が得られない。したがって、本願明細書においては、製剤粒子の平均粒子径が５０〜８０μｍの範囲にあるとき、および製剤粒子の径が１０〜１００μｍであるものの個数が製剤粒子の全体の個数の７０％以上であるとき、その製剤に対する平均粒子径は本発明に係る点鼻用噴霧ノズルとしては適合するものと評価する。
【実施例】
【００２９】
以下説明するように、異なる寸法／形状を有する数多くの点鼻用噴霧ノズル１０を備えた医療用シリンジ１を用いて、さまざまなゲル基剤を含む製剤を噴霧したときの製剤の粘度／粘度保持率（噴霧滞留性）、製剤粒子の噴霧均質性（噴霧パターン）、噴射角度、および平均粒子径を測定し、本発明に係る点鼻用噴霧ノズル１０としての適合性について評価した。
【００３０】
［点鼻用噴霧ノズルの作製］
上記説明した実施形態に係る医療用シリンジ１に取り付けられる点鼻用噴霧ノズル１０に関し、ノズル噴出孔２１の径（φ）、製剤の噴出方向における先端部２２の厚み（ｄ）、およびノズル噴出孔２１における先端部２２の湾曲部の有無（有／無）を変えて、以下に示すさまざまな点鼻用噴霧ノズル１０ａ〜１０ｋを作製した。
【００３１】
【表１】
0006322844.tif 000002
【００３２】
図４（ａ）および（ｂ）は、ノズル本体部２０の先端部２２の拡大断面図であり、図４（ａ）は湾曲部４６を設けた先端部２２を示し、図４（ｂ）は湾曲部４６を設けない先端部２２を示す。点鼻用噴霧ノズル１０ａ〜１０ｋは、ノズル噴出孔２１が０．２５ｍｍ〜０．５５ｍｍの範囲の孔径φを有し、先端部２２が製剤の噴出方向に０．１３ｍｍ〜０．３０ｍｍの範囲の厚みｄを有する。点鼻用噴霧ノズル１０ｃ，１０ｇ，１０ｉは、図４（ａ）に示すようにノズル噴出孔２１に湾曲部４６を有する。
【００３３】
［異なる基剤を含む製剤の作製］
次に、上記点鼻用噴霧ノズル１０を備えた医療用シリンジ１を用いて噴霧させる製剤を以下の処方により作製した。
基剤Ａ：リン酸緩衝生理食塩水（参考例）
基剤Ｂ：所定の粘度となるように、カルボキシビニルポリマーの分量を調整したもの
基剤Ｃ：所定の粘度となるように、粘度調節剤(塩化ナトリウム)を加えて調整したもの
基剤Ｄ：所定の粘度となるように、外部からせん断力を与えて調整したもの
基剤Ｅ：所定の粘度となるように、粘度調節剤(塩化ナトリウム)を加え、外部からせん断力を与えて調整したもの
【００３４】
なお、基剤Ｄおよび基剤Ｅは、任意の手法を用いて外部からせん断力を与えてもよく、これに限定するものではないが、たとえば基剤を構成する各成分を調製し、混合し、均質になるまで撹拌した後、断続ジェット流発生型高速回転型乳化装置により高速回転させることにより、せん断力を与えてもよい。また、こうして調製された基剤をさらに加熱処理または高圧蒸気滅菌等の滅菌処理をしてもよい。
【００３５】
【表２】
0006322844.tif 000003
【００３６】
【表３】
0006322844.tif 000004
【００３７】
【表４】
0006322844.tif 000005
【００３８】
【表５】
0006322844.tif 000006
【００３９】
【表６】
0006322844.tif 000007
【００４０】
実施例１
ゲル基剤およびインフルエンザウイルス原液を混合してインフルエンザワクチン組成物を以下のように調製した。（基剤Ｅ４にインフルエンザウイルス不活化全粒子抗原が含まれた製剤）
【００４１】
【表７】
0006322844.tif 000008
【００４２】
［評価方法］
ａ）粘度／粘度保持率
本願の実施例で示す基剤Ａ〜Ｅの粘度測定は、Ｃ形粘度計を用いて２０℃で測定した。なお、本発明で規定する粘度保持率とは、噴霧前の基剤Ａ〜Ｅの粘度に対する、噴霧直後の噴霧された基剤Ａ〜Ｅの粘度の残存率をいう。
【００４３】
ｂ）噴霧均質性（噴霧パターン）
上記点鼻用噴霧ノズル１０ａ〜１０ｋが装着された医療用シリンジ（定量シリンジ型噴出器）１に基剤Ａ〜Ｅを充填し、ノズル噴出孔２１から所定の距離を隔てた位置に鉛直方向に配置された噴霧パターンテスト紙に向かって噴霧した。たとえば図５は、基剤の噴霧パターンがともに円形であり（楕円形ではなく）、フルコーン状に（ホロコーン状または中空コーン状ではなく）均一に噴霧されており、その基剤とその点鼻用噴霧ノズル１０の組み合わせが、噴霧パターンの観点において適合したものであることを示すものである。
【００４４】
ｃ）噴射角度
上記点鼻用噴霧ノズル１０ａ〜１０ｋが装着された医療用シリンジ（定量シリンジ型噴出器）１に基剤Ａ〜Ｅを充填して、噴霧した。このとき株式会社キーエンスから市販されているハイスピードマイクロスコープ（品番：ＶＷ-９０００）を用いて、点鼻用噴霧ノズル１０ａ〜１０ｋのノズル噴出孔２１から噴射される製剤粒子の噴射角度を測定した。たとえば図６は、製剤粒子の噴射角度が５０．５１度であって、本願で所望される４０度〜６０度の範囲にあるので、その基剤とその点鼻用噴霧ノズル１０の組み合わせが、噴射角度の観点において適合したものであることを示すものである。
【００４５】
ｄ）平均粒子径および製剤粒度分布
同様に、上記点鼻用噴霧ノズル１０ａ〜１０ｋが装着された医療用シリンジ（定量シリンジ型噴出器）１に基剤Ａ〜Ｅを充填し、プランジャロッド５を所定の押し出しスピード（たとえば８０ｍｍ／ｓ）で押し出して噴霧した。このときレーザー回折式粒度分布測定装置を用いて、点鼻用噴霧ノズル１０ａ〜１０ｋのノズル噴出孔２１から噴射される製剤の粒子径を測定し、平均粒子径、および製剤粒子の径が１０〜１００μｍであるものの個数が製剤粒子の全体の個数の割合を求めた。たとえば図７は、噴射された製剤の平均粒子径が５６．６０μｍで、製剤粒子の径が１０〜１００μｍであるものの個数が製剤粒子の全体の個数の割合が８６．９０％であるので、その基剤とその点鼻用噴霧ノズル１０の組み合わせが、製剤粒度分布の観点において適合したものであることを示すものである。
【００４６】
上記点鼻用噴霧ノズル１０ａ〜１０ｋが装着された医療用シリンジ（定量シリンジ型噴出器）１に基剤Ａ，Ｂ１，Ｂ２，Ｃ１〜Ｃ３，Ｄ，Ｅ１〜Ｅ４（１１種類）を充填し、上記説明したａ）粘度／粘度保持率、ｂ）噴霧均質性（噴霧パターン）、ｃ）噴射角度、ならびにｄ）平均粒子径および製剤粒度分布について、以下の［表８］〜［表１０］に示す結果を得た。
【００４７】
同様に、図８〜図１５は、基剤Ａ，Ｂ１，Ｃ１，Ｃ２，Ｄ，Ｅ１，Ｅ２，Ｅ４（８種類）が充填された医療用シリンジ（定量シリンジ型噴出器）１に、上記点鼻用噴霧ノズル１０ａ〜１０ｋを装着したときに得られた概略的な噴霧パターンを示すとともに、これらの基剤と点鼻用噴霧ノズル１０の組み合わせに係る適否を示すものである。
【００４８】
【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【００４９】
［評価］
上記説明したａ）粘度／粘度保持率、ｂ）噴霧均質性（噴霧パターン）、ｃ）噴射角度、ならびにｄ）平均粒子径および製剤粒度分布のうち、１項目でも所望される範囲から逸脱する基剤と点鼻用噴霧ノズル１０の組み合わせを「不適」と評価し、すべての項目が所望される範囲に含まれる場合には、「適合」と評価した。
【００５０】
基剤Ａは［表２］のとおり粘度がきわめて低く、基剤Ｂ１，Ｂ２は［表３］のとおり粘度保持率が低いため、いずれも鼻腔内での製剤滞留性が小さく、そもそも点鼻用噴霧式の製剤の基剤として適当ではない。
【００５１】
基剤Ｃは［表４］のとおり所定の粘度（たとえば２４００ｍＰａ・ｓまたは１０００ｍＰａ・ｓ）となるように、粘度調節剤(塩化ナトリウム)を加えて調整したものであり、粘度保持率も高いので、鼻腔内での製剤滞留性が大きい。同様に、基剤Ｄは［表５］のとおり所定の粘度（たとえば２５００ｍＰａ・ｓ）となるように外部からせん断力を与えて粘度調整されたものであり、粘度保持率も高いので、鼻腔内での製剤滞留性が大きい。しかしながら、基剤Ｃおよび基剤Ｄが充填された医療用シリンジに上記点鼻用噴霧ノズル１０ａ〜１０ｋを装着したときに得られた噴霧パターンは、基剤Ｃ２に対する点鼻用噴霧ノズル１０ｄ，１０ｅ以外すべて不適であった。すなわち、点鼻用噴霧ノズル１０は、ノズル噴出孔２１の孔径が０．３０ｍｍで、先端部２２の厚みｄが０．１３〜０．２０ｍｍで、基剤Ｃ２を用いる場合にのみ所望の噴霧特性が得られた。
【００５２】
基剤Ｅは［表６］のとおり所定の粘度（たとえば２４００ｍＰａ・ｓまたは１０００ｍＰａ・ｓ）となるように、粘度調節剤(塩化ナトリウム)を加え、外部からせん断力を与えて調整したものであり、粘度保持率も高いので、鼻腔内での製剤滞留性が大きい。しかしながら、先端部２２のノズル噴出孔２１に湾曲部４６を設けた点鼻用噴霧ノズル１０ｃ，１０ｇを用いた場合、所望の噴霧特性が得られず、不適となる基剤Ｅが数多く確認された。また基剤Ｅ３，Ｅ４については、ノズル噴出孔２１の孔径が０．３０ｍｍで、先端部２２の厚みｄが０．１３〜０．２０ｍｍであるすべての点鼻用噴霧ノズル１０において所望の噴霧特性が得られた。
【産業上の利用可能性】
【００５３】
以上のように、本発明に係る定量シリンジ型噴出器に用いられる点鼻用噴霧ノズルは、カルボキシビニルポリマーおよび粘度調節剤を包含し、外部からせん断力を与えて粘度調整されたゲル基剤を含む製剤を噴霧するときの噴霧均質性（噴霧パターン）、噴射角度、ならびに平均粒子径および製剤粒度分布を実質的に改善することにより、たとえば経鼻インフルエンザワクチン等の製剤の滞留性を改善し、より高い薬効が得られる点鼻用噴霧式の医療用デバイスを実現することができる。
【符号の説明】
【００５４】
１…医療用シリンジ、２…製剤、３…シリンジバレル、４…シリンジ本体、５…プランジャロッド、５ａ…固定部、６…先端開口部、７…ピストン、８…指掛け部、９…プランジャ操作部、１０…点鼻用噴霧ノズル、２０…ノズル本体部、２１…ノズル噴出孔、２２…先端部、２３…ノズル本体部の内壁、２３ａ…突起部、２４…内部空間、２５…ノズル小径部、２６…ノズル大径部、２７…ノズル肩部、３０…充填ロッド（充填棒）、３３…充填ロッドの外壁、３３ａ…凹部、３５…ロッド小径部、３６…ロッド大径部、３７…ロッド肩部、３８，３９…溝部、４０…隙間、４２…ノズルチャンバ、４４…渦流形成部、４６…湾曲部、５０…保護キャップ。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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