(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
クロタミトン及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、マラセチア属真菌の増殖を抑制するために用いられる外用組成物（但し、抗真菌剤としてイミダゾール系抗真菌剤又はトルナフテートを含有する外用組成物、又は、アトピー性皮膚炎を対象疾患とする外用組成物を除く）。
【請求項２】
組成物全量に対して、２重量％以上のモノテルペンを含有する、請求項１に記載の外用組成物。
【請求項３】
前記モノテルペンが、メントール、カンフル、ボルネオール、オイゲノール、シネオール、チモール、リモネン、ピネン、アネトール、シメン、テルピネオール、カンフェン、イソボルネオール、フェンチェン、ゲラニオール、ネロール、ミルセン、ミルセノール、リナロール、酢酸リナロール、及びラバンジュロールからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項２に記載の外用組成物。
【請求項４】
前記マラセチア属真菌が、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｒｅｓｔｒｉｃｔａである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の外用組成物。
【請求項５】
頭皮に対して用いられる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の外用組成物。
【請求項６】
脂漏性皮膚炎、マラセチア毛包炎、脂漏性角化症及び外耳炎からなる群より選択される少なくとも１種に対して用いられるための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の外用組成物。
【請求項７】
クロタミトン及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、マラセチア属真菌性の皮膚疾患又は皮膚症状の予防及び／又は治療剤（但し、抗真菌剤としてイミダゾール系抗真菌剤又はトルナフテートを含有する外用組成物、又は、アトピー性皮膚炎を対象疾患とする外用組成物を除く）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マラセチア属真菌に対する増殖抑制効果を発揮できる外用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
頭皮湿疹は、フケや痒みを生じさせるため、日常生活に支障をきたすことも多い。また、清潔志向の高まりからも、改善することが望まれる症状である。そして近年、このような頭皮で起こる脂漏性湿疹は、頭部や髪の生え際で生じる特定真菌の過剰増殖が原因であることが研究で明らかになりつつある（非特許文献１）。
【０００３】
マラセチア属真菌（Malassezia）は、人体の皮膚に常在する酵母様の真菌であることが知られており、マラセチア属真菌は現在１３の菌種に分類されている。マラセチア属真菌が関与すると考えられている各種皮膚疾患は、癜風、マラセチア毛包炎、脂漏性湿疹（脂漏性皮膚炎とも言う）、脂漏性角化症、アトピー性皮膚炎、外耳炎等があり、これらの疾患毎に関与するマラセチア属真菌の種類が異なることが明らかになってきている。
【０００４】
ここで脂漏性湿疹は、脂漏部位や間擦部位に紅斑や鱗屑（フケ）を生じる頭皮湿疹の一種であるが、マラセチア属真菌のうち、主にＭ．ｒｅｓｔｒｉｃｔａとＭ．ｇｌｏｂｏｓａの過剰増殖が関与していることが示唆されている（非特許文献２）。
【０００５】
その他の皮膚疾患について、胸部や背部に褐色斑が生じる癜風又は慢性の湿疹性病変を生じるアトピー性皮膚炎でも、主にＭ．ｒｅｓｔｒｉｃｔａとＭ．ｇｌｏｂｏｓａの関与が示唆されており、Ｍ．ｆｕｒｆｕｒも一部の症例で検出されている（非特許文献１及び２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】坪井良治、日皮会誌：119（2）、163-171、2009
【非特許文献２】杉田隆、Jpn.J.Med.Mycol.，Vol.48（No.4）、2007
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、マラセチア属真菌に直接的に増殖抑制効果を有する薬剤は多くは報告されていない状況である。
【０００８】
そこで、マラセチア属真菌の関与する疾患や症状を治療、予防、又は改善することができる外用組成物、なかでも脂漏性湿疹に代表される頭皮湿疹を効果的に治療、予防、改善できる外用組成物の開発が求められている。
【０００９】
本発明は、上記に鑑みてなされたものであり、マラセチア属真菌の増殖を抑制できる有用な外用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は前記課題に鑑み、鋭意検討を行った結果、クロタミトン及びその誘導体、並びにそれらの薬学的に許容される塩がマラセチア属真菌の増殖を抑制することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は、クロタミトン及びその誘導体、並びにそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、マラセチア属真菌の増殖を抑制するために用いられる外用組成物に関する。
【００１２】
上記外用組成物は、組成物全量に対して、２重量％以上のモノテルペンを含有することができる。
【００１３】
また、上記外用組成物において、上記モノテルペンは、メントール、カンフル、ボルネオール、オイゲノール、シネオール、チモール、リモネン、ピネン、アネトール、シメン、テルピネオール、カンフェン、イソボルネオール、フェンチェン、ゲラニオール、ネロール、ミルセン、ミルセノール、リナロール、酢酸リナロール、及びラバンジュロールからなる群より選択される少なくとも１種であり得る。
【００１４】
上記外用組成物において、上記マラセチア属真菌は、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｒｅｓｔｒｉｃｔａとすることができる。
【００１５】
本発明において、上記外用組成物は、頭皮に対して用いられ得る。
【００１６】
また、本発明は、クロタミトン及びその誘導体、並びにそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する、マラセチア属真菌性の皮膚疾患又は皮膚症状の予防及び／又は治療剤に関する。
【００１７】
また、本発明により、クロタミトン及びその誘導体、並びにそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する組成物を用いることによる、マラセチア属真菌の増殖抑制方法を提供することも可能である。このような方法には、医師による医療行為は含まないとすることができる。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、マラセチア属真菌の増殖を直接的に抑制することができるようになり、マラセチア属真菌の関与する疾患や症状を治療、予防、又は改善することができる外用組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の外用組成物は、クロタミトン及びその誘導体、並びにそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも１種（以下、「クロタミトン類」という場合がある）を含有する。
【００２０】
本明細書において、クロタミトンとは、一般名がＮ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテンアミドである化合物を指し、鎮痒薬として汎用されている。クロタミトンは、ヒゼンダニが原因となる疥癬治療薬として開発された経緯があるが、その後、疥癬に限らず局所的な鎮痒効果が明らかになった。クロタミトン及びその誘導体、並びにそれらの薬学的に許容される塩は、公知の方法により合成して使用しても、市販の薬剤を入手して使用してもよい。
【００２１】
本発明の外用組成物において、クロタミトンの誘導体とは、本発明の効果を損なわない範囲において、クロタミトンの有する官能基の一部を化学修飾したもの、官能基の一部に保護基を付加したものをいい、異性体を含むものである。限定はされないが、例えば、クロタミトンの一つ又はそれ以上の水素原子が、ヒドロキシル基、アミノ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、フルオロ基、トリフルオロ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアセチル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基等に置換されたもの、保護基が外れることにより活性を有するように修飾された前駆体等が挙げられる。
【００２２】
本発明の外用組成物において、クロタミトン及びその誘導体、並びにそれらの「薬学的に許容される塩」とは、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、有機塩基等との塩が例示され、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、又はジエタノールアミン、エチレンジアミン等との塩が挙げられる。さらには、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−グルカミン等のアミンの塩；又はリジン、δ−ヒドロキシリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。また、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸の塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸等の有機酸との塩；又はアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩なども挙げられる。「薬学的に許容される塩」には、塩の溶媒和物又は水和物を含んでいてもよい。
【００２３】
本発明の外用組成物において、クロタミトン及びその誘導体、並びにそれらの薬学的に許容される塩の含有量は、マラセチア属真菌の増殖を効果的に抑制する観点から、組成物の全量に対して、一般的には約０．１重量％以上とすることができ、約１重量％以上が好ましく、約２重量％以上がより好ましく、約３重量％以上が更に好ましい。また、クロタミトン及びその誘導体、並びにそれらの薬学的に許容される塩の含有量は、マラセチア属真菌の増殖を効果的に抑制する観点から、組成物の全量に対して、一般的には約１５重量％以下とすることができ、約１３重量％以下が好ましく、約１０重量％以下がより好ましく、約８重量％以下が更に好ましい。上記範囲であれば、マラセチア属真菌の増殖を抑制する効果を発揮することができ、液剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤等の製剤を調製するにあたり、効果的な製剤を得ることができる。
【００２４】
本発明の外用組成物は、マラセチア属真菌の増殖を抑制するために用いられる。
【００２５】
マラセチア属真菌としては、Ｍ．ｇｌｏｂｏｓａ、Ｍ．ｒｅｓｔｒｉｃｔａ、Ｍ．ｆｕｒｆｕｒ、Ｍ．ｄｅｒｍａｔｉｓ、Ｍ．ｓｌｏｏｆｆｉａｅ、Ｍ．ｓｙｍｐｏｄｉａｌｉｓ、Ｍ．ｊａｐｏｎｉｃａ、Ｍ．ｙａｍａｔｏｅｎｓｉｓ、Ｍ．ｏｂｔｕｓａ、Ｍ．ｎａｎａ、Ｍ．ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ、Ｍ．ｅｑｕｉｎａ、Ｍ．ｃａｐｒａｅ等が知られている。これらのマラセチア属真菌は、種々の皮膚疾患への関与が報告されており、癜風、マラセチア毛包炎、脂漏性湿疹（脂漏性皮膚炎とも言う）、脂漏性角化症、アトピー性皮膚炎、外耳炎等の原因又は増悪因子として知られている。本発明の外用組成物は、上記の任意のマラセチア属真菌種に対して増殖抑制効果を発揮させるために用いることができるが、より確実に高い増殖抑制効果が期待できるという観点から、好ましくは、Ｍ．ｒｅｓｔｒｉｃｔａ、Ｍ．ｇｌｏｂｏｓａ、又はＭ．ｆｕｒｆｕｒの増殖を抑制するために用いられ、なかでもＭ．ｒｅｓｔｒｉｃｔａの増殖を抑制するために有益に用いられる。Ｍ．ｒｅｓｔｒｉｃｔａは、脂漏性皮膚炎において優位に存在し、その病変の憎悪に関与しているとされている。また、アトピー性皮膚炎や乾癬等においても、他のマラセチア属真菌に比べＭ．ｒｅｓｔｒｉｃｔａが比較的優位に存在することが知られている。Ｍ．ｇｌｏｂｏｓａは、マラセチア属真菌のなかでも特にリパーゼ活性が高く、皮脂分解を促進して、皮膚刺激を誘発する遊離脂肪酸を生じさせやすい傾向があることが知られている。Ｍ．ｆｕｒｆｕｒは、フケ症の原因菌とされている。本発明の外用組成物は、特にこれらのマラセチア属真菌の増殖を抑える効果に優れているので、これらのマラセチア属真菌種の増殖が関与する疾患又はその症状を効果的に治療、改善、又は予防することができる。
【００２６】
本明細書において、「マラセチア属真菌の増殖を抑制する」とは、マラセチア属真菌の生育を抑えることをいい、マラセチア属真菌の生菌数を増加させないことや減少させること、マラセチア属真菌を殺菌することを含む。
【００２７】
本発明の外用組成物には、さらにモノテルペンを配合させることができる。
【００２８】
本明細書において、モノテルペンとは、二個のイソプレン単位からなる構造を有し、清涼化剤等として公知の化合物である。本発明に用いられるモノテルペンは、医薬上又は生理学的に使用され得るものである限り、特に制限されない。また、モノテルペンは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体の何れであってもよい。
【００２９】
具体的には、モノテルペンとして、例えば、メントール、オイゲノール、チモール、リモネン、アネトール、シメン、テルピネオールのような単環式モノテルペン；カンフル、ボルネオール、シネオール、ピネン、カンフェン、イソボルネオール、フェンチェンのような二環式モノテルペン；ゲラニオール、ネロール、ミルセン、ミルセノール、リナロール、酢酸リナロール、ラバンジュロールのような非環式モノテルペン；などが挙げられる。これらの中でも、クロタミトン類と共存することでマラセチア属真菌の増殖を効果的に抑制する観点から好ましくは、メントール、カンフル、ボルネオール、オイゲノール、シネオール、チモール、リモネン、ピネン、アネトール、シメン、テルピネオール、カンフェン、イソボルネオール、フェンチェン、ゲラニオール、ネロール、ミルセン、ミルセノール、リナロール、酢酸リナロール、ラバンジュロールであり、より好ましくは、メントール、カンフル、オイゲノール、ゲラニオール、及びボルネオールであり、好ましくは、メントール、カンフルであり、特に好ましくはメントールである。これらのモノテルペンは、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００３０】
さらに、モノテルペンとしては、それを含む精油を用いてもよい。このような精油としては、クールミント油、ペパーミント油、ハッカ油、ユーカリ油、ベルガモット油、スペアミント油、ローズ油、樟脳油などが挙げられる。例えば、メントールやカンフルを含む精油としては、クールミント油、ペパーミント油、ハッカ油、樟脳油などを挙げることができる。これらの精油は、植物から、公知の方法で採取することができる。このような公知の精油採油方法として、水蒸気蒸留法、脱臭した動物油脂に植物を添加して精油を吸着させた後、エタノールで精油を抽出する油脂吸着法、植物をヘキサンやベンゼンのような有機溶媒又は超臨界流体で抽出し、抽出溶媒をエタノールに溶解させた後、エタノールを蒸発させて残渣を採取する溶剤抽出法、圧搾法などが挙げられる。モノテルペンは、精油から、各種クロマトグラフィーにより回収することもできる。
【００３１】
本発明の外用組成物において、モノテルペンを配合する場合、その含有量は、モノテルペンの種類に応じて適宜設定することができるが、マラセチア属真菌の増殖を効果的に抑制する観点から、組成物全体に対して、一般的には約０．０１重量％以上とすることができ、約０．１重量％以上が好ましく、約２重量％以上がより好ましく、約３重量％以上が更に好ましく、約３．５重量％以上が特に好ましい。また、モノテルペンの含有量は、マラセチア属真菌の増殖を効果的に抑制する観点から、組成物全体に対して、一般的には約２０重量％以下とすることができ、約１８重量％以下が好ましく、約１５重量％以下がより好ましく、約１３重量％以下が更に好ましく、約１０重量％以下が特に好ましい。上記範囲であれば、クロタミトン類と共存することでマラセチア属真菌の増殖を抑制する効果を発揮することができ、液剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤等の製剤を調製するにあたり、効果的な製剤を得ることができる。モノテルペンを含む精油を用いる場合には、配合される精油中のモノテルペン含有量が上記範囲を満たすように設定される。
【００３２】
本発明の外用組成物において、クロタミトン及びその誘導体、並びにそれらの薬学的に許容される塩に対するモノテルペンの配合比率は、クロタミトン及びその誘導体、並びにそれらの薬学的に許容される塩１重量部に対して、約０．１重量部以上が好ましく、約０．２重量部以上がより好ましく、約０．５重量部以上がさらに好ましく、約０．７重量部以上がとりわけ好ましい。配合比率の上限も、本発明の効果を損なわない限り特に限定はされないが、一例として、クロタミトン及びその誘導体、並びにそれらの薬学的に許容される塩１重量部に対して、約１０重量部以下が好ましく、約７重量部以下がより好ましく、約５重量部以下がさらに好ましく、約３重量部以下がとりわけ好ましい。
【００３３】
本発明の外用組成物のｐＨは、生理学的又は薬学的に許容できる範囲であれば制限されないが、例えば、ｐＨが３〜９、好ましくは３．５〜８．５、より好ましくは４〜８、さらに好ましくは４．５〜７とすることができる。
【００３４】
本発明の外用組成物は、医薬品、医薬部外品又は化粧品として公知の形態であれば、特に限定されないが、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤、パウダー剤、不織布等のシートに外用組成物を含浸させたシート剤等の形態により、公知の方法で製剤化することができる。このような形態に製剤化することにより、マラセチア属真菌の増殖を抑制する効果を十分に発揮することができる。
【００３５】
液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤等の形態で外用組成物を液状又は半固形状に製剤化した場合、限定はされないが、ノズル付き容器に収容することにより、本発明の外用組成物を、紅斑、湿疹、痒み、かぶれ又は炎症を引き起こしている患部に直接的に塗布することができる。ノズルは、患部の狭い範囲に塗布できるように、先細に設計することも可能であり、患部の広い範囲に塗布できるよう孔径の大きなノズルを用いることも可能である。また、本発明の外用組成物を頭髪の間から患部に直接的に塗布できるように、長いノズルを用いることも可能であり、伸縮性のノズルを用いることも可能である。また、ノズルの先端にロール又はボール等の回転体を用いることにより、本発明の外用組成物を患部に均一に塗布するよう設計することも可能である。患部に本発明の外用組成物を塗布した後に、不織布や指等により、塗り拡げて用いることも可能である。また別の態様として、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤等の形態で外用組成物を液状に製剤化した場合、限定はされないが、スプレー容器に収容することにより、本発明の外用組成物を、紅斑、湿疹、痒み、かぶれ又は炎症を引き起こしている患部に直接的に噴霧して使用することもできる。噴霧した後に、不織布や指等により、塗り拡げて用いることも可能である。
【００３６】
本発明の外用組成物の適用部位は、紅斑、湿疹、痒み、かぶれ、炎症等のマラセチア属真菌による症状が生じている部位であれば限定はされないが、頭皮（頭部、髪の毛の生え際等）、胸の上部や背中の皮膚、ニキビ様の発疹が生じている部位等が例示される。なかでも、マラセチア属真菌がフケや痒み等の耐え難い症状を発生させやすく、症状が現れた場合にすばやく治療、改善することが望まれることが多い頭皮湿疹（具体的には、頭皮における脂漏性湿疹）を治療、改善、又は予防するために、頭皮に対して用いられることが好ましい。
【００３７】
本発明の外用組成物の有効投与量は、配合成分の種類及び含有量、該外用組成物の用途や製剤形態に応じて適宜設定され得るが、頭皮やその他の皮膚に塗布する場合には、１日数回又は痒み等の症状が現れた際に、単位面積あたり１回、約２０〜６０ｍｇ／ｃｍ２程度である。
【００３８】
本発明の外用組成物を頭皮やその他の皮膚に適用することにより、マラセチア属真菌の増殖が抑制され、紅斑、湿疹、鱗屑等の症状が改善され、マラセチア属真菌が関与すると考えられている各種皮膚疾患（癜風、マラセチア毛包炎、脂漏性湿疹（脂漏性皮膚炎とも言う）、脂漏性角化症、アトピー性皮膚炎、外耳炎等）が予防又は治療される。
【００３９】
本発明の外用組成物は、公知の方法により製造することができる。必要に応じて、滅菌工程を含めることができる。本発明の外用組成物を製剤化することにより、マラセチア属真菌性の皮膚疾患又は皮膚症状の予防及び／又は治療剤として用いることができる。具体的には、マラセチア属真菌による脂漏性湿疹の予防及び／又は治療剤（例えば、皮脂を原因とする頭皮湿疹の予防及び／又は治療剤）、癜風の予防及び／又は治療剤、脂漏性角化症の予防及び／又は治療剤、アトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療剤、外耳炎の予防及び／又は治療剤、マラセチア毛包炎の予防及び／又は治療剤等として用いることができる。
【００４０】
本発明の外用組成物は、本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品、医薬部外品、化粧品等として用いられ得る、公知の基剤又は担体と共に混合して製剤化することができる。その他に、本発明の外用組成物には、例えば、界面活性剤、油分、アルコール類、増粘剤、防腐剤、抗酸化剤、酸化防止剤、保存剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、分散剤、香料、着色剤、色素、水等の添加剤を配合することができる。これらの添加剤は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００４１】
基剤又は担体としては、流動パラフィン、スクワラン、ゲル化炭化水素（プラスチベースなど）、オゾケライト、α−オレフィンオリゴマー、軽質流動パラフィンのような炭化水素；メチルポリシロキサン、架橋型メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、環状シリコーン、アルキル変性シリコーン、架橋型アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、架橋型ポリエーテル変性シリコーン、架橋型アルキルポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリグリセリン変性シリコーン、ポリエーテル変性分岐シリコーン、ポリグリセリン変性分岐シリコーン、アクリルシリコン、フェニル変性シリコーン、シリコーンレジンのようなシリコーン油；ポリエチレングリコール；ジオキサン；ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、イソノナン酸イソノニル、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリットのようなエステル類；エタノール、イソプロパノールのような低級アルコール；ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルのようなグリコールエーテル；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、グリセリン、イソプレングリコールなどの多価アルコール；水などの水系基剤などが挙げられる。
【００４２】
基剤又は担体は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００４３】
界面活性剤としては、例えば、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタンのようなソルビタン脂肪酸エステル類；モノステアリン酸プロピレングリコールのようなプロピレングリコール脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＨＣＯ−４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＨＣＯ−５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ−６０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０などの硬化ヒマシ油誘導体；モノラウリル酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、イソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンモノヤシ油脂肪酸グリセリル；グリセリンアルキルエーテル；アルキルグルコシド；ポリオキシエチレンセチルエーテルのようなポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ステアリルアミン、オレイルアミンのようなアミン類；ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ラウリルＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、ＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコンのようなシリコーン系界面活性剤；ラウリン酸塩、パルミチン酸塩、ココイルグルタミン酸塩、ヤシ油メチルアラニン塩、アシルメチルタウリン塩、ポリオキシエチレンラウリル硫酸塩のようなアニオン性界面活性剤、ラウリルジアミノエチルグリシン塩、ヤシ油脂肪酸ベタイン塩などの両性界面活性剤、ポリオキシエチレンラウリルアルコールエーテルなどの非イオン性界面活性剤などが挙げられる。
【００４４】
油分としては、天然動植物油脂類、炭化水素油、エステル油、シリコーン油、高級アルコール、高級脂肪酸、動植物や合成の精油などが挙げられる。
【００４５】
天然動植物油脂類としては、例えば、アボガド油、アマニ油、アーモンド油、オリーブ油、カカオ油、牛脂、キリ油、小麦胚芽油、ゴマ油、米胚芽油、米糠油、サフラワー油、大豆油、月見草油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、馬脂、パーシック油、パーム油、パーム核油、ヒマシ油、ヒマワリ油、豚脂、ブドウ油、ホホバ油、マカデミアナッツ油、ミンク油、綿実油、モクロウ、ヤシ油、硬化ヤシ油、落花生油、ラノリン、卵黄油、ローズヒップ油等が挙げられる。
【００４６】
炭化水素油としては、パラフィン系炭化水素、オレフィン系炭化水素が用いられ、例えば、スクワラン、スクワレン、セレシン、パラフィン、プリスタン、マイクロクリスタリンワックス、流動パラフィン、ワセリン等が挙げられる。
【００４７】
エステル油としては、合成エステル類、高級アルコールと高級脂肪酸とのエステル類が用いられ、例えば、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸２−ヘキシルデシル、アジピン酸ジ−２−ヘプチルウンデシル、イソステアリン酸イソステアリル、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、２−エチルヘキサン酸セチル、ジ−２−エチルヘキサン酸ネオペンチルグリコール、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリトール、オクタン酸セチル、オレイン酸オレイル、オレイン酸オクチルドデシル、オレイン酸デシル、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、コハク酸２−エチルヘキシル、ステアリン酸イソセチル、ステアリン酸ブチル、セバシン酸ジイソプロピル、乳酸セチル、乳酸テトラデシル、ミリスチン酸イソプリピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル、パルミチン酸オクチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、パルミチン酸２−ヘキシルデシル、パルミチン酸２−ヘプチルウンデシル、１２−ヒドロキシステアリン酸コレステリル、オレイン酸フィトステリル、リンゴ酸ジイソステアリル、パラメトキシケイ皮酸エステル、テトラロジン酸ペンタエリスリット等が挙げられる。
【００４８】
シリコーン油としては、例えば、ジメチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、メチルハイドロジェンポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、オクタメチルシクロペンタシロキサン、デカメチルシクロヘキサシロキサン、ステアロキシシリコーン等の高級アルコキシ変性シリコーン、アルキル変性シリコーン、高級脂肪酸エステル変性シリコーン等が挙げられる。
【００４９】
高級アルコールとしては、例えば、オクチルドデカノール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、セタノール、ベヘニルアルコール等が挙げられる。
【００５０】
高級脂肪酸としては、飽和又は不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の炭素数１２〜２２の脂肪酸を用いることができ、例えば、イソステアリン酸、オキシステアリン酸、オレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ベヘニン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、ラノリン酸、リノール酸、リノレン酸等が挙げられる。
【００５１】
増粘剤としては、例えば、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ポリエチレングリコール、ベントナイト、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマーなどが挙げられる。
【００５２】
防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
【００５３】
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【００５４】
酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール、ソルビン酸、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、エリソルビン酸、Ｌ−システイン塩酸塩などが挙げられる。
【００５５】
保存剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノールなどが挙げられる。
【００５６】
キレート剤としては、ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩、ＥＤＴＡ・カルシウム・２ナトリウム塩などが挙げられる。
【００５７】
ｐＨ調整剤としては、無機酸（塩酸、硫酸など）、有機酸（乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウムなど）、無機塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）、有機塩基（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンなど）などが挙げられる。
【００５８】
安定化剤としては、ポリアクリル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールなどが挙げられる。
【００５９】
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００６０】
懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤;例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
【００６１】
等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
【００６２】
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
【００６３】
無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
【００６４】
分散剤としては、例えば、ピロリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸架橋コポリマー、有機酸等が挙げられる。
【００６５】
着色剤としては、無機顔料、天然色素などが挙げられる。
【００６６】
本発明の外用組成物は、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の有効成分を含むことができる。有効成分の具体例としては、例えば、保湿成分、パール光沢付与剤、コンディショニング剤、スクラブ剤、血行促進成分、収斂成分、紫外線吸収成分、紫外線散乱成分、洗浄成分、抗菌成分、抗炎症剤、ビタミン類、ペプチド又はその誘導体、アミノ酸又はその誘導体、細胞賦活化成分などが挙げられる。
【００６７】
保湿成分としては、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジグリセリンのような多価アルコール；トレハロース、キシリトール、オリゴ糖のような糖類；ヒアルロン酸ナトリウム、ヘパリン類似物質、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コラーゲン、エラスチン、ケラチン、キチン、キトサンのような高分子化合物；グリシン、アスパラギン酸、アルギニンのようなアミノ酸；乳酸ナトリウム、尿素、ピロリドンカルボン酸ナトリウムのような天然保湿因子；セラミド、コレステロール、リン脂質のような脂質；カミツレエキス、ハマメリスエキス、チャエキス、シソエキスのような植物抽出エキスなどが挙げられる。
【００６８】
パール光沢付与剤としては、例えば、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸トリエチレングリコールなどが挙げられる。
【００６９】
コンディショニング剤としては、例えば、カチオン化セルロース、カチオン化澱粉、カチオン化フェヌグリークガム、カチオン化グアーガム、カチオン化タラガム、カチオン化ローカストビーンガム、カチオン化キサンタンガム、ジアリル四級アンモニウム塩／アクリルアミド共重合物、ポリクオタニウム、ビニルイミダゾリウムトリクロライド／ビニルピロリドン共重合体、ヒドロキシエチルセルロース／ジメチルジアリルアンモニウムクロライド共重合体、ビニルピロリドン／四級化ジメチルアミノエチルメタクリレート共重合体、ポリビニルピロリドン／アルキルアミノアクリレート共重合体、ポリビニルピロリドン／アルキルアミノアクリレート／ビニルカプロラクタム共重合体、ビニルピロリドン／メタクリルアミドプロピル塩化トリメチルアンモニウム共重合体、アルキルアクリルアミド／アクリレート／アルキルアミノアルキルアクリルアミド／ポリエチレングリコールメタクリレート共重合体、アジピン酸／ジメチルアミノヒドロキシプロピルエチレントリアミン共重合体等が挙げらる。
【００７０】
スクラブ剤としては、例えば、アプリコット核粉末、アーモンド殻粉末、アンズ核粉末、塩化ナトリウム粒、オリーブ核粉末、海水乾燥物粒、キャンデリラワックス、くるみ殻粉末、さくらんぼ核粉末、サンゴ粉末、炭粉末、はしばみ殻粉末、ポリエチレン末、無水ケイ酸等が挙げられる。
【００７１】
血行促進剤としては、例えば、アセチルコリン、イクタモール、カフェイン、カプサイシン、カンタリスチンキ、ガンマーオリザノール、ショオウキョウチンキ、ジンゲロン、セファランチン、センブリエキス、タンニン酸、トウガラシチンキ、トラゾリン、ニコチン酸トコフェロール、ニコチン酸ベンジルエステル等が挙げられる。
【００７２】
収斂成分としては、酸化亜鉛、硫酸亜鉛、アラントインヒドロキシアルミニウム、塩化アルミニウム、スルホ石炭酸亜鉛及びタンニン酸等が挙げられる。
【００７３】
紫外線吸収成分としては、オクチルトリアゾン、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシル、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸オクチル、パラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、ｔ−ブチルメトキシジベンゾイルメタン、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、メトキシケイヒ酸オクチル、メトキシケイヒ酸エチルヘキシルなどが挙げられる。
【００７４】
紫外線散乱成分としては、含水ケイ酸、ケイ酸亜鉛、ケイ酸セリウム、ケイ酸チタン、酸化亜鉛、酸化ジルコニウム、酸化セリウム、酸化チタン、酸化鉄、無水ケイ酸等の無機化合物、それらの無機化合物を含水ケイ酸、水酸化アルミニウム、マイカやタルク等の無機粉体で被覆したり、ポリアミド、ポリエチレン、ポリエステル、ポリスチレン、ナイロン等の樹脂粉体に複合化したもの、さらにシリコン油や脂肪酸アルミニウム塩等で処理したものなどが挙げられる。
【００７５】
洗浄成分としては、ラウリン酸カリウム、ミリスチン酸カリウム、パルミチン酸カリウム又はステアリン酸カリウムなどのアルカリ金属塩、アルカノールアミド塩又はアミノ酸塩などの石けん類、ココイルグルタミン酸ナトリウム、ココイルメチルタウリンナトリウムなどのアミノ酸系界面活性剤、ラウレス硫酸ナトリウムなどのエーテル硫酸エステル塩、ラウリルエーテル酢酸ナトリウムなどのエーテルカルボン酸塩、アルキススルホコハク酸エステルナトリウムなどのスルホコハク酸エステル塩、ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸時エタノールアミドなどの脂肪酸アルカノールアミド、ラウリルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸ナトリウムなどのモノアルキルリン酸エステル塩、ヤシ油脂肪酸アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、２−アルキル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、ラウリルヒドロキシスルホベタイン及びラウロイルアミドエチルヒドロキシエチルカルボキシメチルベタインヒドロキシプロピルリン酸ナトリウムなどのベタイン型両性界面活性剤、ラウリルアミノプロピオン酸ナトリウムなどのアミノ酸型両性界面活性剤などが挙げられる。
【００７６】
抗菌成分としては、クロルヘキシジン、サリチル酸、塩化ベンザルコニウム、アクリノール、エタノール、塩化ベンゼトニウム、クレゾール、グルコン酸及びその誘導体、ポピドンヨード、ヨウ化カリウム、ヨウ素、イソプロピルメチルフェノール、トリクロカルバン、トリクロサン、感光素１０１号、感光素２０１号、パラベン、フェノキシエタノール、１，２−ペンタンジオール、塩酸アルキルジアミノグリシン、ピロクトオラミン、ミコナゾールなどが挙げられる。
【００７７】
抗炎症剤としては、ステロイド系抗炎症剤、又は非ステロイド系抗炎症剤のいずれも用いることができる。具体的には、アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸又はその薬学的に許容できる塩、吉草酸酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾン、吉草酸酢酸プロドニゾロン（プレドニゾロン吉草酸エステル酢酸エステル）、酢酸プロドニゾロン、プロドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、ウフェナマート、ブフェキサマク、イブプロフェンピコノール、サリチル酸グリコールが例示されるが、これに限定されない。さらに、例えば、インドメタシン、ジクロフェナク、ピロキシカム、イプシロン−アミノカプロン酸、ベルベリン、リゾチーム、アズレン、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、及びそれらの薬学的に許容される塩が例示される。抗炎症剤としてステロイド系抗炎症剤を用いる場合は、塗布した患部で薬理活性を示し、体内で低活性な物質に代謝される、プレドニゾロン吉草酸エステル酢酸エステル（ＰＶＡ）等のアンテドラッグステロイドが好適に用いられる。
【００７８】
ビタミン類としては、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム等のビタミンＥ類；リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンＢ２類；ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、ニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル等のニコチン酸類；アスコルビゲン−Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビルなどのビタミンＣ類；メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロールなどのビタミンＤ類；フィロキノン、ファルノキノン等のビタミンＫ類、γ−オリザノール、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩；チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンＢ１類；塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン等のビタミンＢ６類；シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン等のビタミンＢ１２類；葉酸、プテロイルグルタミン酸等の葉酸類；ニコチン酸、ニコチン酸アミドなどのニコチン酸類；パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオチシン等のビオチン類；アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム等のアスコルビン酸誘導体であるビタミンＣ類；カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸等のビタミン様作用因子などが挙げられる。
【００７９】
ペプチド又はその誘導体としては、ケラチン分解ペプチド、加水分解ケラチン、コラーゲン、魚由来コラーゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン、エラスチン、エラスチン分解ペプチド、コラーゲン分解ペプチド、加水分解コラーゲン、塩化ヒドロキシプロピルアンモニウム加水分解コラーゲン、エラスチン分解ペプチド、コンキオリン分解ペプチド、加水分解コンキオリン、シルク蛋白分解ペプチド、加水分解シルク、ラウロイル加水分解シルクナトリウム、大豆蛋白分解ペプチド、加水分解大豆蛋白、小麦蛋白、小麦蛋白分解ペプチド、加水分解小麦蛋白、カゼイン分解ペプチド、アシル化ペプチド（パルミトイルオリゴペプチド、パルミトイルペンタペプチド、パルミトイルテトラペプチド等）などが挙げられる。
【００８０】
アミノ酸又はその誘導体としては、ベタイン（トリメチルグリシン）、プロリン、ヒドロキシプロリン、アルギニン、リジン、セリン、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、β−アラニン、スレオニン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ヒスチジン、タウリン、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸、カルニチン、カルノシン、クレアチン等が挙げられる。
【００８１】
細胞賦活化成分としては、γ-アミノ酪酸、ε-アミノカプロン酸などのアミノ酸類、レチノール、チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸類などのビタミン類、グリコール酸、乳酸などのα-ヒドロキシ酸類、タンニン、フラボノイド、サポニン、アラントイン、感光素３０１号などが挙げられる。
【００８２】
本発明の外用組成物において、クロタミトン類とモノテルペンとを配合する場合は、その組み合わせは特に限定されず、他の配合成分の種類及び含有量、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。限定はされないが、クロタミトン類とモノテルペンとの組み合わせを以下の表１に例示する。
【００８３】
【表１】
0006377423.tif 000002
【実施例】
【００８４】
次に、実施例や試験例により本発明を具体的に説明するが、本発明は以下の実施例や試験例に限定されるものではない。
【００８５】
試験例１．マラセチア属真菌に対する増殖抑制試験（１）
マラセチア属真菌に対する増殖抑制効果を評価するために、以下の拡散法（穿孔平板法）による試験を行った。先ず、１種類のマラセチア真菌（Ｍ．ｆｕｒｆｕｒ（ＡＴＣＣ：４６２６６））を用意し、その菌液を約１０６ＣＦＵ／ｍＬ接種したＡＴＣＣ培地（１０７２ Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｍｅｄｉｕｍ）を作製した。別途、他の２種類のマラセチア真菌（Ｍ．ｒｅｓｔｒｉｃｔａ（ＡＴＣＣ：ＭＹＡ−４６１１）、Ｍ．ｇｌｏｂｏｓａ（ＡＴＣＣ：ＭＹＡ−４６１２））を用意し、各菌液を同様に約１０６ＣＦＵ／ｍＬ接取したＭＬＮＡ培地（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｌｅｅｍｉｎｇ  ａｎｄ  Ｎｏｔｍａｎ  Ａｇａｒ培地）を作製した。滅菌済みの穿孔カッター（ＴＯＹＯＢＯ製、バイオプシーパンチ８ｍｍ、ステンレス製）で各培地に直径８ｍｍの穴を開けた。穴内一杯（約０．１ｍＬ）に５重量％クロタミトンを含む実施例１の被験試料を注入した。その後、Ｍ．ｆｕｒｆｕｒを接種したＡＴＣＣ培地は６日間３３℃好気条件下で培養し、Ｍ．ｒｅｓｔｒｉｃｔａ又はＭ．ｇｌｏｂｏｓａを接種したＭＬＮＡ培地は８日間３０℃好気条件下で培養した。培養期間終了後、それぞれの阻止円の直径（大きさ）を測定し、マラセチア真菌種毎に平均値を算出した。この結果を以下の表２に示す。
【００８６】
【表２】
0006377423.tif 000003
【００８７】
上記の結果に示されるように、クロタミトンにマラセチア属真菌の増殖を抑制する効果があることが確認された。クロタミトンは、鎮痒効果を有することが周知であるが、鎮痒効果の作用機序も実体は不明であり、その作用機序が不明な点が多い薬物ともされている。本試験例により、クロタミトンにマラセチア属真菌の増殖を抑制する効果が判明したことは全く予想外の結果であった。
【００８８】
試験例２．マラセチア属真菌に対する増殖抑制試験（２）
上記試験例１と実質的に同様の手順で、拡散法によりＭ．ｒｅｓｔｒｉｃｔａに対する増殖抑制効果について更に評価を行った。本試験例では、クロタミトンと共に配合濃度の異なるモノテルペン（１．０重量％又は３．５重量％）を組み合わせて調製した被験試料（実施例２及び実施例３）を用いて試験を実施した。この結果を以下の表３に示す。
【００８９】
【表３】
0006377423.tif 000004
【００９０】
上記結果に示されるように、クロタミトンに１．０重量％メントールを添加しても、阻止円の大きさは上記実施例１において、クロタミトンのみ添加した場合に見られた阻止円の大きさとほぼ変わらなかった。一方、全く予想外のことに、クロタミトンに３．５重量％メントールを組み合わせた場合には、阻止円の拡大が認められ、高い増殖抑制効果を発揮し得ることが分かり、この組み合わせがマラセチア属真菌の増殖抑制のために非常に有益であることが認められた。
【００９１】
以下、本発明の外用組成物の製剤処方例を示す。
【００９２】
（製剤処方例１：クリーム剤（水中油型））
（１）イオン交換水  残余
（２）クロタミトン  ５重量％
（３）グリセリン  １０重量％
（４）１，３−ブチレングリコール  ５重量％
（５）パラベン  ０．２重量％
（６）エデト酸２ナトリウム  ０．０５重量％
（７）カルボキシビニルポリマー  ０．５重量％
（８）トリエタノールアミン  ０．４重量％
（９）ステアリン酸ソルビタン  １．０重量％
（１０）ポリソルベート６０  １．０重量％
（１１）流動パラフィン  １０重量％
（１２）パルミチン酸イソプロピル  ５．０重量％
（１３）セタノール  ５．０重量％
【００９３】
（製剤処方例２：クリーム剤（水中油型））
（１）イオン交換水  残余
（２）クロタミトン  １０重量％
（３）ｌ−メントール  ２．０重量％
（４）グリセリン  ５重量％
（５）１，３−ブチレングリコール  ５重量％
（６）パラベン  ０．２重量％
（７）エデト酸２ナトリウム  ０．０５重量％
（８）カルボキシビニルポリマー  ０．４重量％
（９）トリエタノールアミン  ０．５重量％
（１０）ポリオキシエチレンヤシ油脂肪酸ソルビタン  １．０重量％
（１１）ステアリン酸グリセリル  １．０重量％
（１２）流動パラフィン  ５重量％
（１３）パルミチン酸イソプロピル  ３重量％
（１４）べへニルアルコール    ２重量％
【００９４】
（製剤処方例３：液剤）
（１）イオン交換水  残余
（２）無水エタノール  ４５重量％
（３）クロタミトン  ５．０重量％
（４）ｌ−メントール  ３．５重量％
（５）１，３−ブチレングリコール  １０重量％
（６）キサンタンガム  ０．２重量％
（７）トリエタノールアミン  ０．２重量％