(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のピラゾール誘導体
【化１】
0006377727.tif 000008
［式中、
Ｒ１およびＲ３は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、所望によりハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルフェニルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、ＣＮおよび（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ６−１８−アリール、Ｃ７−１９−アリールアルキルおよびＣ７−１９−アルキルアリールから選択されるか、または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子とともに、４、５または６員環を形成してもよい］
の製造方法であって、
工程（Ａ）において、式（ＩＩ）のα，α−ジハロアミン
【化２】
0006377727.tif 000009
［式中、
Ｘは、独立して、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択され；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ６−１８−アリール、Ｃ７−１９−アリールアルキルおよびＣ７−１９−アルキルアリールから選択されるか、または、
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに、５または６員環を形成してもよく、
Ｒ１は、上記で定める通りである］
と、
式（ＩＩＩ）の化合物
【化３】
0006377727.tif 000010
［式中、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ６−１８−アリール、Ｃ７−１９−アリールアルキルおよびＣ７−１９−アルキルアリールから選択されるか、または、
Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、５または６員環形成し；
Ｒ２およびＲ３は、上記で定める通りである］
とを反応させ、式（Ｖ）の化合物
【化４】
0006377727.tif 000011
［式中、残基は上記で定める通りである］
を得、
工程（Ｂ）において、該式（Ｖ）の化合物を酸の存在下で環化する、方法。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ３が、各々独立して、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、テトラフルオロエチル（ＣＦ３ＣＦＨ）、ペンタフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、トリフルオロメチルフェニル、ビス（トリフルオロメチル）フェニル、フルオロフェニルおよびジフルオロフェニルから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｂｒ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＮ、ＣＯＮ（ＣＨ３）２およびＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、各々独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、Ｃ７−１９−アルキルアリール、トリル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジメチルフェニルから選択され；
Ｒ６およびＲ７が、５または６員環を形成してもよく、
Ｘが、独立して、ＦまたはＣｌから選択される、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ３が、各々独立して、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、ペンタフルオロエチルから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＯＣ２Ｈ５から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、各々独立して、メチル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジル、トリルから選択され；
Ｘが、独立して、ＦまたはＣｌから選択される、
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ３がＣＦ２Ｈであり；
Ｒ２が、ＨまたはＣＯＯＣ２Ｈ５から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、各々独立して、メチルおよびフェニルから選択され；
ＸがＦである、
請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ３がＣＦ２Ｈであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ６およびＲ７がフェニルであり；
Ｒ８およびＲ９がメチルであり；
ＸがＦである、
請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３，５−ビス（フルオロアルキル）ピラゾール誘導体を製造するための新規な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリフルオロアルキルピラゾリルカルボン酸誘導体および３，５−ビス（フルオロアルキル）ピラゾールは、活性殺真菌成分の重要な前駆体である（例えば、国際公開第２００３／０７０７０５号、国際公開第２００８／０１３９２５号、国際公開第２０１２／０２５５５７号）。
【０００３】
ピラゾールカルボン酸誘導体は、典型的には、２つの脱離基を有するアクリル酸誘導体とヒドラジンとの反応によって製造される（例えば、国際公開第２００９／１１２１５７号および国際公開第２００９／１０６２３０号）。国際公開第２００５／０４２４６８号には、酸ハロゲン化物とジアルキルアミノアクリル酸エステルとを反応させ、続いてのアルキルヒドラジンとのその環化反応によって、２−ジハロアシル−３−アミノアクリル酸エステルを製造する方法が開示されている。国際公開第２００８／０２２７７７号には、ルイス酸の存在下で、α，α−ジフルオロアミンとアクリル酸誘導体とを反応させ、続いてアルキルヒドラジンをそれと反応させることによって、３−ジハロメチルピラゾール−４−カルボン酸誘導体を製造する方法が記載されている。
【０００４】
３，５−ビス（フルオロアルキル）ピラゾールは、ビスパーフルオロアルキルジケトン（例えば、１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロアセチルアセトン）とヒドラジンとの反応によって製造される（Pashkevich et al., Zhurnal Vsesoyuznogo Khimicheskogo Obshchestva im. D. I. Mendeleeva (1981), 26(1), 105-7参照）。その収率は２７〜４０％に過ぎない。ポリフルオロアルキルジケトンは、多くの場合、揮発性および強毒性であるため、その合成、単離および精製は非常に複雑である。
【０００５】
上記先行技術の観点から、本発明の目的は、上記の欠点を持たず、高収率で３，５−ビス（フルオロアルキル）ピラゾール誘導体を得る経路を提供する方法を提供することである。
【０００６】
上記目的は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の３，５−ビス（フルオロアルキル）ピラゾール
【０００７】
【化１】
0006377727.tif 000002
［式中、
Ｒ１およびＲ３は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、所望によりハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルフェニルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ４、ＣＮおよび（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５から選択され;
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ６−１８−アリール、Ｃ７−１９−アリールアルキルおよびＣ７−１９−アルキルアリールから選択されるか、または、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子とともに、４、５または６員環を形成してもよい］
の製造方法であって、
工程（Ａ）において、式（ＩＩ）のα，α−ジハロアミン
【化２】
0006377727.tif 000003
［式中、
Ｘは、独立して、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択され；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ６−１８−アリール、Ｃ７−１９−アリールアルキルおよびＣ７−１９−アルキルアリールから選択されるか、または、
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに、５または６員環を形成してもよく；
Ｒ１は、上記で定める通りである］
と、
式（ＩＩＩ）の化合物
【化３】
0006377727.tif 000004
［式中、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ６−１８−アリール、Ｃ７−１９−アリールアルキルおよびＣ７−１９−アルキルアリールから選択されるか、または、
Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、５または６員環形成し；
Ｒ２およびＲ３は、上記で定める通りである］
とを反応させ、式（Ｖ）の化合物
【化４】
0006377727.tif 000005
［式中、残基は上記で定める通りである］
を得、
工程（Ｂ）において、該式（Ｖ）の化合物を酸の存在下で環化することを特徴とする方法によって達成された。
【０００８】
好ましくは、本発明の方法において、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（Ｖ）における残基が以下のように定義される：
Ｒ１およびＲ３が、各々独立して、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、テトラフルオロエチル（ＣＦ３ＣＦＨ）、ペンタフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、トリフルオロメチルフェニル、ビス（トリフルオロメチル）フェニル、フルオロフェニルおよびジフルオロフェニルから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｂｒ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７、ＣＮ、ＣＯＮ（ＣＨ３）２およびＣＯＮ（Ｃ２Ｈ５）２から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、各々独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、Ｃ７−１９−アルキルアリール、トリル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジメチルフェニルから選択され；
Ｒ６およびＲ７が、５または６員環を形成してもよく、かつ、
Ｘが、独立して、ＦまたはＣｌから選択される。
【０００９】
より好ましくは、本発明の方法において、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（Ｖ）における残基が以下のように定義される：
Ｒ１およびＲ３が、各々独立して、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、ペンタフルオロエチルから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＯＣ２Ｈ５から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、各々独立して、メチル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジル、トリルから選択され；
Ｘが、独立して、ＦまたはＣｌから選択される。
【００１０】
さらにより好ましくは、本発明の方法において、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（Ｖ）における残基が以下のように定義される：
Ｒ１およびＲ３がＣＦ２Ｈであり；
Ｒ２が、ＨまたはＣＯＯＣ２Ｈ５から選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、各々独立して、メチルおよびフェニルから選択され；
ＸがＦである。
【００１１】
最も好ましくは、本発明の方法において、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（Ｖ）における残基が以下のように定義される：
Ｒ１およびＲ３がＣＦ２Ｈであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ６およびＲ７がフェニルであり；
Ｒ８およびＲ９がメチルであり；
ＸがＦである。
【００１２】
驚くべきことに、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のピラゾールを、本発明の条件下で、良好な収率および高い純度で製造することができ、このことは、本発明の方法が、先行技術においてこれまでに報告された製造方法における上述した欠点を克服することを意味している。
【００１３】
一般的定義
本発明の文脈において、「ハロゲン」（Ｈａｌ）の用語は、特に断りのない限り、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素、塩素および臭素、より好ましくはフッ素および塩素を含む群から選択される元素を含む。
【００１４】
所望により置換されていてよい基は、一置換または多置換であってよく、多置換の場合の置換基は、同じであっても、または異なっていてもよい。
【００１５】
ハロアルキル：１〜６個、好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状アルキル基（上記で示される通り）であり、ここで、これらの基の水素原子のうちの一部またはすべてが、上記で示されるハロゲン原子によって置き換えられてよく、例えば（限定されないが）、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチルおよび１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イルなどのＣ１−Ｃ３−ハロアルキルである。この定義は、他に定めのない限り、例えばハロアルキルアミノアルキルなどの複合置換基の一部としてのハロアルキルにも適用される。１または複数のハロゲン原子で置換されたアルキル基が好ましく、例えばトリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＨＦ２）、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ２ＣｌまたはＣＦ３ＣＣｌ２である。
【００１６】
アルキル基は、本発明の文脈において、特に断りのない限り、直鎖状、分岐鎖状または環状の飽和ヒドロカルビル基である。Ｃ１−Ｃ１２−アルキルの定義には、アルキル基に対して本明細書で定められる最も広い範囲が包含される。具体的には、この定義には、例えばメチル、エチル、ｎ−、イソプロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシルまたはｎ−ドデシルの意味が包含される。
【００１７】
シクロアルキル：３〜８個、好ましくは３〜６個の環構成炭素原子を有する単環式飽和ヒドロカルビル基、例えば（限定されないが）、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。この定義は、他に定めのない限り、例えばシクロアルキルアルキルなどの複合置換基の一部としてのシクロアルキルにも適用される。
【００１８】
アリール基は、本発明の文脈において、特に断りのない限り、芳香族ヒドロカルビル基である。Ｃ６−１８−アリールの定義には、６〜１８個の骨格原子を有するアリール基に対して本明細書で定められる最も広い範囲が包含される。具体的には、この定義には、例えばフェニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、ナフチルおよびアントラセニルの意味が包含される。
【００１９】
アリールアルキル基（アラルキル基）は、本発明の文脈において、特に断りのない限り、アリール基で置換され、１つのＣ１−８−アルキレン鎖を有していてよいアルキル基である。Ｃ７−１９−アラルキル基の定義には、合計で７〜１９個の原子を骨格およびアルキレン鎖に有するアリールアルキル基に対して本明細書で定められる最も広い範囲が包含される。具体的には、この定義には、例えばベンジルおよびフェニルエチルの意味が包含される。
【００２０】
アルキルアリール基（アルカリール基）は、本発明の文脈において、特に断りのない限り、アルキル基で置換され、１つのＣ１−８−アルキレン鎖を有するアリール基である。Ｃ７−１９−アルキルアリール基の定義には、合計で７〜１９個の原子を骨格およびアルキレン鎖に有するアルキルアリール基に対して本明細書で定められる最も広い範囲が包含される。具体的には、この定義には、例えばトリルまたは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジメチルフェニルの意味が包含される。
【００２１】
本発明の文脈で用いられる中間体の用語は、本発明の方法で発生し、さらなる化学的処理のために製造され、別の物質へ変換される目的で消費または使用される物質のことを表す。中間体は、多くの場合、単離され、中間貯蔵されてよく、または前もって単離されることなく、続いての反応工程で用いられる。「中間体」の用語はまた、多段階反応（段階反応）で一時的に発生し、反応プロセスのエネルギープロファイルの極小が割り当てられ得る一般的に不安定で短寿命の中間体も包含する。
【００２２】
本発明の化合物は、考え得る異なるいかなる異性体の混合物として存在してもよく、特に、例えばＥおよびＺ異性体、スレオおよびエリスロ異性体ならびに光学異性体といった立体異性体の混合物であるが、該当する場合は、互変異性体の混合物であってもよい。ＥおよびＺ異性体はいずれも開示され、請求されており、スレオおよびエリスロ異性体ならびに光学異性体、これらの異性体のいずれの混合物、ならびに考え得る互変異性体も同様である。
【００２３】
方法の記載
方法をスキーム１において説明する：
【００２４】
【化５】
0006377727.tif 000006
【００２５】
工程（Ａ）
工程（Ａ）では、最初に、式（ＩＩ）のα，α−ジハロアミンと式（ＩＩＩ）の化合物とを、所望によりルイス酸［Ｌ］の存在下で反応させる。
【００２６】
一般式（ＩＩ）の好ましい化合物は、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（ＴＦＥＤＭＡ）、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、１，１，２−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、１，１，２−トリフルオロ−２−（トリフルオロメチル）エチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン（石川試薬）、１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンおよび１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン（Yarovenko試薬）である。
【００２７】
一般式（ＩＩ）の化合物は、アミノフルオロアルキル化試薬として用いられる。好ましくは１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（ＴＦＥＤＭＡ）および１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、特に好ましくは１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンである。ＴＦＥＤＭＡおよび石川試薬などのα，α−ジハロアミンは市販されており、または調製することもできる（Yarovenko et al., Zh. Obshch. Khim. 1959, 29, 2159, Chem. Abstr. 1960, 54, 9724hまたはPetrov et al., J. Fluor. Chem 109 (2001) 25-31を参照）。
【００２８】
Yagupolskii et al.（Zh. Organicheskoi Khim. (1978), 14(12), 2493-6）は、Yarovenko試薬（ＦＣｌＣＨＣＦ２ＮＥｔ２）と、式ＲＣＨ２ＣＮ（ＲはＣＮまたはＣＯ２Ｃ２Ｈ５）との反応が、式（ＮＣ）ＲＣ＝Ｃ（ＮＥｔ２）ＣＨＦＣｌの誘導体を約７０％の収量でもたらすことを示している。式（ＩＩＩ）のケト化合物と式（ＩＩ）のα，α−ジハロアミンはこれらの条件下では反応しない。
【００２９】
Petrov et al.（J. of Fluorine Chem. (2011), 132(12), 1198-1206）は、ＴＦＥＤＭＡ（ＨＣＦ２ＣＦ２ＮＭｅ２）と環状β−ジケトンとが反応して、ジフルオロアセチル基を移動させることを示している。
【００３０】
好ましい態様によれば、最初にα，α−ジハロアミンとルイス酸［Ｌ］、例えばＢＦ３、ＡｌＣｌ３、ＳｂＣｌ５、ＳｂＦ５、ＺｎＣｌ２、最も好ましくはＢＦ３およびＡｌＣｌ３とを反応させ、その後、式（ＩＩＩ）の化合物の混合物をそのまま加えるか、または好適な溶媒に溶解する（ＷＯ２００８／０２２７７７参照）。
【００３１】
α，α−ジハロアミンとルイス酸とを反応させる（ＷＯ２００８／０２２７７７の教示による式（Ｖ）のイミニウム塩の製造）。本発明によれば、この反応は、−２０℃〜＋４０℃の温度、好ましくは−２０℃〜＋３０℃の温度、より好ましくは−１０〜２０℃の温度で、標準圧力下で行われる。α，α−ジハロアミンが加水分解しやすいため、この反応は無水装置中で、不活性気体雰囲気下で行われる。
【００３２】
反応時間は重要ではなく、バッチサイズおよび温度に応じて、数分から数時間の範囲内で選択することができる。
【００３３】
本発明によれば、１ｍｏｌのルイス酸［Ｌ］と等モル量の式（ＩＩ）のα，α−ジハロアミンとを反応させる。
【００３４】
本発明の方法において、１〜５ｍｏｌ、好ましくは１．５〜３ｍｏｌ、より好ましくは１．２〜２ｍｏｌの式（ＩＩ）のα，α−ジハロアミンと、１ｍｏｌの式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させる。
【００３５】
好ましくは、メチル３−［（ジフェニルメチレン）ヒドラゾノ］−４，４−ジフルオロブタノエート、エチル３−［（ジフェニルメチレン）ヒドラゾノ］−４，４−ジフルオロブタノエート、エチル３−［（ジフェニルメチレン）ヒドラゾノ］−４，４，４−トリフルオロブタノエート、エチル（３Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−３−（イソプロピリデンヒドラゾノ）ブタノエート、エチル（３Ｅ）−４，４−ジフルオロ−３−（イソプロピリデンヒドラゾノ）ブタノエート、エチル（３Ｅ／３Ｚ）−３−［（２Ｅ／２Ｚ）−（４−エトキシ−１，１−ジフルオロ−４−オキソブタン−２−イリデン）ヒドラゾノ］−４，４，４−トリフルオロブタノエートを含む群から選択される式（ＩＩＩ）の化合物が用いられる。
【００３６】
好適な溶媒は、例えば脂肪族、脂環式もしくは芳香族炭化水素、例えば石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリン、およびハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタンまたはアニソールなどのエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−もしくはイソブチロニトリルまたはベンゾニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類またはスルホランなどのスルホン類である。特に好ましくは、例えばＴＨＦ、アセトニトリル類、エーテル類、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンであり、非常に好ましくは、例えばアセトニトリル、ＴＨＦ、メチル−ＴＨＦ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはジクロロメタンである。
【００３７】
生成した式（ＩＶ）および（Ｖ）の中間体は、事前の処理をすることなく環化工程で用いることができる。
【００３８】
あるいは、中間体は、好適な処理工程および所望によりさらなる精製によって単離および特性決定することができる。
【００３９】
式（ＩＩＩ）の化合物は新規のものである。これらは、以下に示すスキームにより、（ＶＩＩ）のアルデヒドまたはケトンから製造することができる。
【００４０】
【化６】
0006377727.tif 000007
【００４１】
本発明の化合物（ＶＩＩ）および（ＶＩ）の反応は、−４０℃〜＋１２０℃の温度、好ましくは＋２０℃〜＋１００℃の温度、より好ましくは２０℃〜＋６０℃の温度で、標準圧力下で行われる。
【００４２】
この工程で、０．９〜１．８ｍｏｌ、好ましくは１〜１．６ｍｏｌ、最も好ましくは１〜１．４ｍｏｌの式（ＶＩＩ）の化合物と１ｍｏｌの式（ＶＩ）の化合物とが反応する。
【００４３】
比が１：１であることが好ましい。
【００４４】
反応時間は重要ではなく、バッチサイズおよび温度に応じて、数時間〜長時間の範囲内で選択することができる。典型的な反応時間は１〜５時間である。
【００４５】
好適な溶媒は、例えば脂肪族、脂環式もしくは芳香族炭化水素、例えば石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリン、およびハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタンまたはアニソールなどのエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−もしくはイソブチロニトリルまたはベンゾニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類またはスルホランなどのスルホン類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール類である。特に好ましくは、例えばＴＨＦ、アセトニトリル類、エーテル類、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサン、エタノールであり、非常に好ましくは、例えばアセトニトリル、ＴＨＦ、エーテル、ジクロロメタン、エタノールである。
【００４６】
工程（Ｂ）
工程（Ｂ）における式（ＩＶ）の化合物の環化は、−２０℃〜＋８０℃の温度、好ましくは−１０℃〜＋６０℃の温度、より好ましくは＋１０℃〜５０℃の温度で、標準圧力下で行われる。
【００４７】
反応時間は重要ではなく、バッチサイズに応じて、比較的広い範囲内で選択することができる。
【００４８】
典型的には、環化工程（Ｂ）は溶媒を変更せずに行われる。
【００４９】
典型的には、式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の環化は、酸条件下で行われる。
【００５０】
多くの場合、工程（Ｂ）を行うために反応混合物に水を加えることが効果的である。
【００５１】
水を加えた後、反応混合物は通常、低ｐＨ（１〜２）となり、これは、ケトンＲ７Ｒ８ＣＯの除去、およびピラゾールの形成のために重要である。水の量は、工程（Ｂ）の達成には重要ではない。
【００５２】
本発明によれば、１ｍｏｌの式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物に対して、０．１ｍｏｌ〜４０ｍｏｌ、好ましくは０．５〜２５ｍｏｌの水が用いられる。本発明によれば、反応は−２０℃〜＋８０℃の温度、好ましくは−１０℃〜＋６０℃の温度、より好ましくは＋１０℃〜５０℃で、標準圧力下で行われる。反応時間は重要ではなく、バッチサイズおよび温度に応じて、数分から数時間の範囲内で選択することができる。
【００５３】
酸を用いることも可能である。
【００５４】
好ましくは、鉱酸、例えばＨ２ＳＯ４、ＨＣｌ、ＨＳＯ３Ｃｌ、ＨＦ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ３ＰＯ４、または有機酸、例えばＣＨ３ＣＯＯＨ、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸である。
【００５５】
本発明によれば、１ｍｏｌの式（ＩＶ）の化合物に対して、０．１ｍｏｌ〜２ｍｏｌ、好ましくは０．１〜１．５ｍｏｌの酸が用いられる。本発明によれば、反応は−２０℃〜＋８０℃の温度、好ましくは−１０℃〜＋６０℃の温度、より好ましくは＋１０℃〜５０℃の温度で、標準圧力下で行われる。反応時間は重要ではなく、バッチサイズおよび温度に応じて、数分から数時間の範囲内で選択することができる。
【００５６】
好適な溶媒は、例えば脂肪族、脂環式もしくは芳香族炭化水素、例えば石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはデカリン、およびハロゲン化炭化水素、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロエタンまたはトリクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−アミルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタンまたはアニソールなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノーまたはブタノールなどのアルコール類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−もしくはイソブチロニトリルまたはベンゾニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドンまたはヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類またはスルホランなどのスルホン類である。特に好ましくは、例えばアセトニトリル類、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンであり、非常に好ましくは、例えばアセトニトリル、ＴＨＦ、トルエンまたはキシレンである。反応が終了した後、例えば、溶媒を除去し、生成物を濾過によって単離するか、生成物を最初に水で洗浄し、抽出し、有機層を除去し、溶媒を減圧下で除去する。
【００５７】
次に、Ｒ２がＣＯＯＲ４である式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）Ｒ２ＣＯＯＨのピラゾール酸に変換することができる。
【００５８】
変換は通常、酸または塩基条件下で行われる。
【００５９】
酸性加水分解の場合、好ましくは鉱酸、例えばＨ２ＳＯ４、ＨＣｌ、ＨＳＯ３Ｃｌ、ＨＦ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ３ＰＯ４、または有機酸、例えばＣＦ３ＣＯＯＨ、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸である。この反応は、触媒、例えばＦｅＣｌ３、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３、ＳｂＣｌ３、ＮａＨ２ＰＯ４を添加することにより促進することができる。この反応は同様に、酸を加えずに、水中のみで行うこともできる。
【００６０】
塩基性加水分解は、無機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などのアルカリ金属炭酸塩、例えばＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、ＬｉＯＡｃなどのアルカリ金属酢酸塩、ならびに、例えばトリアルキルアミン、アルキルピリジン、ホスファゼンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）などの有機酸のＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯｔ−Ｂｕなどのアルカリ金属アルコキシドの存在下で行われる。好ましくは、無機塩基、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３である。
【００６１】
好ましくは、塩基性加水分解によって変換を行う。
【００６２】
この反応は、好ましくは２０℃〜＋１５０℃の温度範囲内、より好ましくは３０℃〜＋１１０℃の温度、最も好ましくは３０℃〜８０℃で、標準圧力下で行われる。しかしながら、あるいは、別法として、真空下または加圧下（例えば、ＨＣｌ水溶液の入ったオートクレーブ中での反応）で実施することも可能である。
【００６３】
反応時間は、バッチサイズおよび温度に応じて、１時間〜数時間の範囲内で選択することができる。
【００６４】
この反応は、そのままでまたは溶媒中で行うことができる。好ましくは、この反応は溶媒中で行う。好適な溶媒は、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどのアルコール類、脂肪族および芳香族炭化水素、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼンまたはトルエンであり、これらはフッ素および塩素原子によって置換されていてもよく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼン；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジオキサン、ジグライム、ジメチルグリコール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）またはＴＨＦ；メチルニトリル、ブチルニトリルまたはフェニルニトリルなどのニトリル類；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類またはそのような溶媒の混合物を含む群から選択され、特に好ましくは水、アセトニトリル、ジクロロメタンおよびアルコール類（エタノール）である。
【００６５】
本発明の化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）は、活性殺真菌成分の製造に用いられる。
【００６６】
実施例：
１．アジン（ＩＩＩ−ａ〜ＩＩＩ−ｈ）の合成：
ベンゾフェノンヒドラゾン（ＶＩ）
ベンゾフェノン（１０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（３．７８ｍＬ、７６．８ｍｍｏｌ）および無水エタノール（２０ｍＬ）の混合物を１２時間還流した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を無水アルコールから再結晶化して（ＶＩ）を白色の針状結晶として得た（８．７８ｇ、８２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.38 (m, 5H), 7.29-7.20 (m, 5H), 5.42 (br, 2H) ; 13C (101 MHz, CDCl3) δ 149.1, 138.5, 133.1, 129.5, 128.9, 128.8, 128.2, 128.1, 126.5 ; HRMS (ESI) calcd for C13H13N2 [M+H]+ 197.107, found 197.107.
【００６７】
１−（ジフェニルメチレン）−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イリデン）ヒドラジン（ＩＩＩ−ａ）
ベンゾフェノンヒドラゾン（ＶＩ）（２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロアセトン（２．３ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して揮発性成分を除去した。純粋生成物（ＩＩＩ−ａ）を黄色のオイルとして得た（２．９３ｇ、９８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.63 (m, 2H), 7.47-7.33 (m, 6H), 7.21-7.13 (m, 2H), 2.08 (s, 3H) ; 13C (101 MHz, CDCl3) δ 159.8, 148.2 (q, JC-F = 34 Hz), 137.2, 134.0, 132.4, 130.5, 129.5, 128.9, 128.3, 128.1, 120.4 (q, JC-F = 276 Hz), 12.8 ; 19F (376 MHz, CDCl3) δ -72.3 (s, 3F) ; HRMS (ESI) calcd for C16H14F3N2 [M+H]+ 291.111, found 291.110.
【００６８】
１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イリデン）−２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジン  （ＩＩＩ−ｂ）
２０００ｍｌのエタノール中のベンゾフェノンヒドラゾン（ＶＩ）（３２０ｇ、１．６３ｍｏｌ）、１，１−ジフルオロアセトン（１８５ｇＬ、１．７１ｍｏｌ）および０．５ｇのｐ−トルエンスルホン酸の混合物を４０℃で４時間撹拌した。１０ｇの固体ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を１時間撹拌し、ろ過し、減圧濃縮して揮発性成分を除去した。純粋な（ＩＩＩ−ｂ）を黄色のオイルとして得た（４４７ｇ、９０％）９４％の収率で）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.62 (m, 2H), 7.46-7.30 (m, 6H), 7.20-7.10 (m, 2H), 5.92 (t, 1H, J = 56 Hz), 2.04 (s, 3H).
【００６９】
１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イリデン）−２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジン  （ＩＩＩ−ｂ）
ベンゾフェノンヒドラゾン（ＶＩ）（２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）および１，１−ジフルオロアセトン（２．０７ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して揮発性成分を除去した。純粋生成物（ＩＩＩ−ｂ）を黄色のオイルとして得た（２．５９ｇ、９３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.62 (m, 2H), 7.46-7.30 (m, 6H), 7.20-7.10 (m, 2H), 5.92 (t, 1H, J = 56 Hz), 2.04 (s, 3H) ; 13C (101 MHz, CDCl3) δ 160.1, 154.5 (t, JC-F = 32 Hz), 137.4, 134.4, 132.4, 130.4, 129.3, 128.8, 128.3, 128.1, 114.4 (t, JC-F = 239 Hz), 11.0 ; 19F (376 MHz, CDCl3) δ -120.1 (d, 2F, J = 55 Hz) ; HRMS (ESI) calcd for C16H14F2N2Na [M+Na]+ 295.102, found 295.102.
【００７０】
１−（１−クロロ−１，１−ジフルオロプロパン−２−イリデン）−２−ジフェニルメチレン）ヒドラジン  （ＩＩＩ−ｃ）
ベンゾフェノンヒドラゾン（ＶＩ）（１ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）および１−クロロ−１，１−ジフルオロアセトン（１．２５ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して揮発性成分を除去した。純粋生成物（ＩＩＩ−ｃ）を黄色のオイルとして得た（１．５２ｇ、９７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.76 (m, 4H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 4H), 2.03 (s, 3H) ; 13C (75 MHz, CDCl3) δ 196.75, 152.5 (t, JC-F = 28 Hz), 137.6, 132.4, 130.1, 128.3, 123.0 (t, JC-F = 289 Hz), 12.5 ; 19F (376 MHz, CDCl3) δ -60.1 (s, 2F) ; HRMS (ESI) calcd for C16H13ClF2N2Na [M+Na]+ 329.063, found 329.063.
【００７１】
１−（ジフェニルメチレン）−２−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブタン−２−イリデン）ヒドラジン  （ＩＩＩ−ｄ）
ベンゾフェノンヒドラゾン（ＶＩ）（１ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）および３，３，４，４，４−ペンタフルオロブタン−２−オン（１．６ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して揮発性成分を除去した。純粋生成物（ＩＩＩ−ｄ）を黄色のオイルとして得た（１．６０ｇ、９２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.64 (m, 2H), 7.45-7.33 (m, 6H), 7.20-7.12 (m, 2H), 2.09 (s, 3H) ; 13C (75 MHz, CDCl3) δ 196.7, 159.8, 148.6 (t, JC-F = 27 Hz), 137.7, 137.0, 134.1, 132.4, 130.6, 130.1, 129.4, 128.9, 128.6, 128.4, 128.0, 118.7 (qt, JC-F = 286 Hz, JC-F = 35 Hz), 110.6 (tq, JC-F = 254 Hz, JC-F = 38 Hz), 12.9 ; 19F (376 MHz, CDCl3) δ -81.9 (3F), -117.5 (2F) ; HRMS (ESI) calcd for C17H13F5N2Na [M+Na]+ 363.089, found 363.089.
【００７２】
１−（ジフェニルメチレン）−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチリデン）ヒドラジン  （ＩＩＩ−ｅ）
ベンゾフェノンヒドラゾン（ＶＩ）（１ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、４−フルオロアセトフェノン（０．６８０ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（１．６ｍＬ）の混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をペンタンから再結晶化して（ＩＩＩ−ｅ）を黄色の針状結晶として得た（１．１４ｇ、７０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.58 (m, 4H), 7.45-7.32 (m, 6H), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.98 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 2.40 (s, 3H) ; 13C (101 MHz, CDCl3) δ 164.9, 162.5, 159.1 (d, JC-F = 219 Hz), 138.3, 135.5, 134.5, 129.8, 129.5, 128.8, 128.6, 128.5, 128.2, 127.8, 115.2 (d, JC-F = 23 Hz), 15.5 ; 19F (376 MHz, CDCl3) δ -111.6 (m, 1F) ; HRMS (ESI) calculated for C21H17F1N2Na [M+Na]+ 339.127, found 339.127.
【００７３】
１−（ジフェニルメチレン）−２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチリデン）ヒドラジン  （ＩＩＩ−ｆ）
ベンゾフェノンヒドラゾン（ＶＩ）（２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（２．１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（３．２ｍＬ）の混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をペンタンから結晶化して（ＩＩＩ−ｆ）を黄色の針状結晶として得た（３．１ｇ、８１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.69 (m, 4H), 7.56 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.45-7.35 (m, 6H), 7.28-7.22 (m, 2H), 2.42 (s, 3H) ; 13C (101 MHz, CDCl3) δ 159.9, 157.3, 141.5, 138.0, 135.7, 131.1 (q, JC-F = 33 Hz), 130.0, 129.3, 128.9, 128.8, 128.3, 127.9, 126.9, 125.2 (q, JC-F = 4 Hz), 121.4 (q, JC-F = 272 Hz), 15.5 ; 19F (376 MHz, CDCl3) δ -62.7 (s, 3F) ; HRMS (ESI) calcd for C22H17F3N2Na [M+Na]+ 389.124, found 389.124.
【００７４】
１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチリデン）−２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジン  （ＩＩＩ−ｇ）
ベンゾフェノンヒドラゾン（ＶＩ）（２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、３’，５’−ジフルオロアセトフェノン（１．７５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（３．２ｍＬ）の混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をペンタンから結晶化して（ＩＩＩ−ｇ）を薄黄色の固体として得た（２．７２ｇ、８０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.68 (m, 2H), 7.46-7.34 (m, 6H), 7.25 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 2.37 (s, 3H) ; 13C (101 MHz, CDCl3) δ 162.9 (dd, JC-F = 247 Hz, JC-F = 13 Hz), 160.3, 156.5, 141.6 (t, JC-F = 7 Hz), 137.9, 135.2, 130.1, 129.3, 129.0, 128.8, 128.2, 127.9, 109.5 (m), 104.7 (t, JC-F = 25 Hz), 15.4 ; 19F (376 MHz, CDCl3) δ -109.8 (m, 2F) ; HRMS (ESI) calcd for C21H16F2N2Na [M+Na]+ 357.118, found 357.117.
【００７５】
１−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチリデン）−２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジン  （ＩＩＩ−ｈ）
ベンゾフェノンヒドラゾン（ＶＩ）（２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）アセトフェノン（２．０２ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（３．２ｍＬ）の混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をペンタンから結晶化して（ＩＩＩ−ｈ）を薄黄色の固体として得た（２．７ｇ、６１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 6H), 7.29-7.23 (m, 2H), 2.46 (s, 3H) ; 13C (101 MHz, CDCl3) δ 161.1, 155.9, 140.2, 137.7, 135.2, 131.7 (q, JC-F = 32 Hz), 130.3, 129.2, 129.1, 128.9, 128.3, 127.9, 126.6, 123.3 (q, JC-F = 275 Hz), 122.9, 15.3 ; 19F (376 MHz, CDCl3) δ -62.9 (s, 3F) ; HRMS (ESI) calculated for C23H16F6N2Na [M+Na]+ 457.111, found 457.111.
【００７６】
２．ピラゾール（Ｉａ／ｂ−ａ〜Ｉａ／ｂ−ｈ）の合成
３，５−ビス（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール  （Ｉａ／ｂ−ｂ）
３００ｍｌのアセトニトリルをダブルジャケットフラスコ中に仕込み、０℃に冷却した。同温度で激しく撹拌しながらＡｌＣｌ３を７４．４ｇ（０．５５３ｍｏｌ）少量ずつ添加して、黄色の溶液を得た。この混合物に、８０ｇ（０．５５３ｍｏｌ）のＴＦＥＤＭＡの３５０ｍｌのアセトニトリル溶液を１０℃で添加して、黄色の懸濁液を得た。反応混合物を室温で１時間撹拌し、１１４ｇ（０．３９５ｍｏｌ）の１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イリデン）−２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジン（ＩＩＩ−ｂ）の３００ｍｌのアセトニトリル溶液を２０℃で添加して、混合物を２０℃で１５〜１８時間撹拌した。１００ｍｌの水を反応溶液にゆっくりと添加して温度を４０℃未満に維持し、反応混合物を１時間撹拌して、２層の混合物を得た。上部の有機層を分離し、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して（Ｉａ／ｂ−ｂ）およびベンゾフェノンからなる油状生成物を得た。９２〜９５℃／１ｍｂａｒで真空蒸留して、５６．４ｇ（８５％）の３，５−ビス（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（３ｂ）を、融点が７０〜７１℃の白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.5 (br, 1H), 6.77 (t, 2H, J = 54.8 Hz), 6.74 (s, 1H).
【００７７】
３−（ジフルオロメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール  （Ｉａ／ｂ−ａ）
テフロンフラスコ中で、ＢＦ３（ＯＥｔ２）（０．２１０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を、アルゴン存在下で、ＴＦＥＤＭＡ（０．２０２ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に添加した。溶液を室温で１５分間撹拌し、減圧下でジクロロメタンを除去した。混合物を乾燥アセトニトリル（２ｍＬ）に吸収させた。（ＩＩＩ−ａ）（０．７４０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液を、室温で、反応溶媒に添加し、混合物を５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を同温度で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、溶液をジエチルエーテル（１０ｍＬで３回）で抽出した。有機抽出物の混合物をブライン（brine）（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルと、溶離液としてペンタン／ジエチルエーテル（１００：０〜６０：４０）とを用いたカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、純粋な表題の化合物（Ｉａ／ｂ−ａ）（０．２６１ｇ、８３％）を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.6 (br, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.76 (t, 1H, J = 54.5 Hz) ; 13C (101 MHz, CDCl3) δ 140.7, 128.8, 120.3 (q, JC-F = 266 Hz), 108.5 (t, JC-F = 237 Hz), 103.8 ; 19F (376 MHz, CDCl3) δ -61.7 (s, 3F), -112.9 (d, 2F, J = 54.7 Hz) ; HRMS (ESI) calculated for C5H4F5N2 [M+H]+ 187.029, found 187.029.
【００７８】
３，５−ビス（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール  （Ｉａ／ｂ−ｂ）
テフロンフラスコ中で、ＢＦ３（ＯＥｔ２）（１．１８ｍＬ、９．５５ｍｍｏｌ）を、アルゴンの存在下で、ＴＦＥＤＭＡ（１．１２ｍＬ、９．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１ｍＬ）溶液に添加した。溶液を室温で１５分間撹拌し、減圧下でジクロロメタンを除去した。混合物を乾燥アセトニトリル（１１ｍＬ）に吸収させた。（ＩＩＩ−ｂ）（２．６ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２２ｍＬ）溶液を、室温で反応溶媒に添加し、混合物を同温度で撹拌した。１２時間後、濃塩酸（２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、溶液をジエチルエーテル（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機抽出物の混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルと、溶離液としてペンタン／ジエチルエーテル（１００：０〜６０：４０）とを用いたカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、純粋な表題の化合物（Ｉａ／ｂ−ｂ）（０．９５０ｇ、６０％）を、融点が６９〜７０℃の薄黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.5 (br, 1H), 6.77 (t, 2H, J = 54.8 Hz), 6.74 (s, 1H) ; 13C (101 MHz, CDCl3) δ 142.9, 109.3 (t, JC-F = 236 Hz), 103.2 ; 19F (376 MHz, CDCl3) δ -113.2 (d, 4F, J = 54.4 Hz) ; HRMS (ESI) calculated for C5H5F4N2 [M+H]+ 169.039, found 169.038.
【００７９】
５−（クロロジフルオロメチル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール  （Ｉａ／ｂ−ｃ）
テフロンフラスコ中で、ＢＦ３（ＯＥｔ２）（０．２１ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を、アルゴン存在下で、ＴＦＥＤＭＡ（０．２０２ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に添加した。溶液を室温で１５分間撹拌し、減圧下でジクロロメタンを除去した。混合物を乾燥アセトニトリル（２ｍＬ）に吸収させた。（ＩＩＩ−ｃ）（０．７８２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液を、室温で反応溶媒に添加し、混合物を５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を同温度で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、溶液をジエチルエーテル（１０ｍＬで３回）で抽出した。有機抽出物の混合物をブライン（１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルと、溶離液としてペンタン／ジエチルエーテル（１００：０〜６０：４０）とを用いたカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、純粋な表題の化合物（Ｉａ／ｂ−ｃ）（０．１６０ｇ、３１％）を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.7 (br, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.74 (t, 1H, J = 54.7 Hz) ; 13C (75 MHz, CDCl3) δ 145.5, 141.1, 121.3 (t, JC-F = 284 Hz), 108.5 (t, JC-F = 239 Hz), 103.2 ; 19F (376 MHz, CDCl3)δ -47.6 (s, 2F), -113.7 (d, 2F, J = 54.0 Hz) ; HRMS (ESI) calculated for C5H4ClF4N2 [M+H]+ 202.999, found 202.998.
【００８０】
３−（ジフルオロメチル）−５−（パーフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール  （Ｉａ／ｂ−ｄ）
テフロンフラスコ中で、ＢＦ３（ＯＥｔ２）（０．２１ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を、アルゴンの存在下、ＴＦＥＤＭＡ（０．２０２ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に添加した。溶液を室温で１５分間撹拌し、減圧下でジクロロメタンを除去した。混合物を乾燥アセトニトリル（２ｍＬ）に吸収させた。（ＩＩＩ−ｄ）（０．８６８ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液を、室温で反応溶媒に添加し、混合物を５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を同温度で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、溶液をジエチルエーテル（１０ｍＬで３回）で抽出した。有機抽出物の混合物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルと、溶離液としてペンタン／ジエチルエーテル（１００：０〜６０：４０）とを用いたカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、純粋な表題の化合物（Ｉａ／ｂ−ｄ）（０．３１０ｇ、５１％）を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.3 (br, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (t, 1H, J = 53.9 Hz) ; 13C (101 MHz, CDCl3) δ 141.7, 128.3, 118.6 (qt, JC-F = 285 Hz, JC-F = 37 Hz), 109.9 (tq, JC-F = 251 Hz, JC-F = 40 Hz), 108.4 (t, JC-F = 239 Hz), 105.1 ; 19F (376 MHz, CDCl3) δ -85.0 (s, 3F), -113.4 (s, 2F), -113.8 (d, 2F, J = 54.7 Hz) ; MS (ESI) calculated for C6H4F7N2 [M+H]+ 237.10, found 237.10.
【００８１】
３−（ジフルオロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）１Ｈ−ピラゾール  （Ｉａ／ｂ−ｅ）
テフロンフラスコ中で、ＢＦ３（ＯＥｔ２）（０．２１ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を、アルゴンの存在下、ＴＦＥＤＭＡ（０．２０２ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に添加した。溶液を室温で１５分間撹拌し、減圧下でジクロロメタンを除去した。混合物を乾燥アセトニトリル（２ｍＬ）に吸収させた。（ＩＩＩ−ｅ）（０．８０７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液を、室温で反応溶媒に添加し、混合物を５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を同温度で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、溶液をジエチルエーテル（１０ｍＬで３回）で抽出した。有機抽出物の混合物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルと、溶離液としてペンタン／ジエチルエーテル（１００：０〜５０：５０）とを用いたカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、純粋な表題の化合物（Ｉａ／ｂ−ｅ）（０．２８５ｇ、５３％）を黄白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.7 (br, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.12-7.01 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.56 (t, 1H, J = 54.2 Hz) ; 13C (101 MHz, CDCl3) δ 163.2 (d, JC-F = 253 Hz), 144.9, 127.6 (d, JC-F = 8 Hz), 125.0, 116.2, 116.1, 110.5 (t, JC-F = 236 Hz), 100.5 ; 19F (376 MHz, CDCl3) δ -111.7 (m, 1F), -112.5 (d, 2F, J = 54.4 Hz) ; HRMS (ESI) calculated for C10H8F3N2 [M+H]+ 213.064, found 213.063.
【００８２】
３−（ジフルオロメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール  （Ｉａ／ｂ−ｆ）
テフロンフラスコ中で、ＢＦ３（ＯＥｔ２）（０．２１ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を、アルゴン存在下で、ＴＦＥＤＭＡ（０．２０２ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に添加した。溶液を室温で１５分間撹拌し、減圧下でジクロロメタンを除去した。混合物を乾燥アセトニトリル（２ｍＬ）に吸収させた。（ＩＩＩ−ｆ）（０．９３５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液を、室温で反応溶媒に添加し、混合物を５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を同温度で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、溶液をジエチルエーテル（１０ｍＬで３回）で抽出した。有機抽出物の混合物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルと、溶離液としてペンタン／ジエチルエーテル（１００：０〜５０：５０）とを用いたカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、純粋な表題の化合物（Ｉａ／ｂ−ｆ）（０．２８０ｇ、４２％）を薄黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.4 (br, 1H), 7.75-7.55 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 6.66 (t, 1H, J = 55.2 Hz) ; 13C (101 MHz, CDCl3) δ 144.9, 132.2, 131.2, 130.8, 126.2, 125.8, 123.9 (q, JC-F = 272 Hz), 110.2 (t, JC-F = 235 Hz), 101.7 ; 19F (376 MHz, CDCl3)δ -62.9 (s, 3F), -112.6 (d, 2F, J = 55.0 Hz) ; HRMS (ESI) calculated for C11H8F5N2 [M+H]+ 263.060, found 263.060.
【００８３】
３−（ジフルオロメチル）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール  （Ｉａ／ｂ−ｇ）
テフロンフラスコ中で、ＢＦ３（ＯＥｔ２）（０．２１ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を、アルゴン存在下で、ＴＦＥＤＭＡ（０．２０２ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に添加した。溶液を室温で１５分間撹拌し、減圧下でジクロロメタンを除去した。混合物を乾燥アセトニトリル（２ｍＬ）に吸収させた。（ＩＩＩ−ｇ）（０．８５３ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を、室温で反応溶媒に添加し、混合物を５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を同温度で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、溶液をジエチルエーテル（１０ｍＬで３回）で抽出した。有機抽出物の混合物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルと、溶離液としてペンタン／ジエチルエーテル（１００：０〜５０：５０）とを用いたカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、純粋な表題の化合物（Ｉａ／ｂ−ｇ）（０．１８０ｇ、３１％）を黄白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.1 (br, 1H), 7.12-6.93 (m, 2H), 6.82-6.72 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.63 (t, 1H, J = 54.9 Hz) ; 13C (75 MHz, CDCl3) δ 163.6 (dd, JC-F = 249 Hz, JC-F = 13 Hz), 144.6, 128.7 (d, JC-F = 28 Hz), 109.9 (t, JC-F = 236 Hz), 108.8, 108.5, 104.3 (t, JC-F = 26 Hz), 101.7 ; 19F (376 MHz, CDCl3) δ -108.1 (s, 2F), -113.1 (d, 2F, J = 53.5 Hz) ; HRMS (ESI) calculated for C10H7F4N2 [M+H]+ 231.054, found 231.055.
【００８４】
５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール  （Ｉａ／ｂ−ｈ）
テフロンフラスコ中で、ＢＦ３（ＯＥｔ２）（０．２１ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を、アルゴン存在下で、ＴＦＥＤＭＡ（０．２０２ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に添加した。溶液を室温で１５分間撹拌し、減圧下でジクロロメタンを除去した。混合物を乾燥アセトニトリル（２ｍＬ）に吸収させた。（ＩＩＩ−ｈ）（１．１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液を、室温で反応溶媒に添加し、混合物を５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃塩酸（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を同温度で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、溶液をジエチルエーテル（１０ｍＬで３回）で抽出した。有機抽出物の混合物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルと、溶離液としてペンタン／ジエチルエーテル（１００：０〜５０：５０）とを用いたカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、純粋な表題の化合物（Ｉａ／ｂ−ｈ）（０．３５０ｇ、４２％）を黄白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 12.1 (br, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.34-7.17 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.89 (t, 1H, J = 54.6 Hz) ; 13C (75 MHz, CD3CN) δ 143.2, 132.9 (q, JC-F = 39 Hz), 130.1, 129.5, 126.9, 122.8, 124.6 (q, JC-F = 272 Hz), 111.7 (t, JC-F = 233 Hz), 103.0 ; 19F (376 MHz, CD3CN) δ -63.6 (6F), -113.1 (2F) ; HRMS (ESI) calculated for C12H7F8N2 [M+H]+ 331.048, found 331.048.
【００８５】
中間体：
４−［（ジフェニルメチレン）ヒドラゾノ］−１，１，５，５−テトラフルオロペンタ−２−エン−オール
テフロンフラスコ中で、ＢＦ３（ＯＥｔ２）（１．１８ｍＬ，９．５５ｍｍｏｌ）を、アルゴン存在下で、ＴＦＥＤＭＡ（１．１２ｍＬ、９．５５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１１ｍＬ）溶液に添加した。溶液を室温で１５分間撹拌し、減圧下でジクロロメタンを除去した。混合物を乾燥アセトニトリル（１１ｍＬ）に吸収させた。２ｂ（２．６ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２２ｍＬ）溶液を、室温で反応溶媒に添加し、混合物を同温度で１２時間撹拌した。得られた化合物を単離することなく特性決定した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.6 (s, 1H), 7.78-7.25 (m, 10H), 7.19 (t, 1H, J = 54.8 Hz), 5.91 (s, 1H), 5.70 (t, 1H, J = 54.8 Hz).
13C (101 MHz, CDCl3) δ 187.5 (t, JC-F = 25 Hz), 156.1, 154.0 (t, JC-F = 25 Hz), 136.2, 131.3, 130.6, 130.5, 130.0, 128.5, 128.2, 128.1, 110.3 (t, JC-F = 253 Hz), 108.2 (t, JC-F = 243 Hz), 86.1 ; 19F (376 MHz, CDCl3) δ -123.9 (d, 2F, J = 52.6 Hz), -125.2 (d, 2F, J = 54.6 Hz).
HRMS (ESI) calculated for C18H14F4N2NaO [M+Na]+ 373.093, found 373.09.