(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
0006341925.tif 000034
（式中、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｘ１はＣまたはＮであり、ただし、Ｘ１がＮの場合にはＹ１は非存在であり、
Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は各々Ｃであり、
Ｘ５は、Ｃであり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｙ５は、非存在であり、
Ｑ１は、Ｘ５に対する単結合であり、かつ
Ｌは、任意のリンカーであり、
この中で、Ｗ１は薬剤または検出可能な標識から選択され、Ｗ２はポリペプチドである。）
の少なくとも１つの修飾されたアミノ酸残基を含む共役体。
【請求項２】
ｎは１である、請求項１に記載の共役体。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、アルキルおよび置換アルキルから選択される、請求項１に記載の共役体。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３は各々メチルである、請求項１に記載の共役体。
【請求項５】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は各々Ｃである、請求項１に記載の共役体。
【請求項６】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は各々Ｈである、請求項１に記載の共役体。
【請求項７】
Ｌが存在し、かつ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アルキルアミド、置換アルキルアミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択される基を含む、請求項１に記載の共役体。
【請求項８】
Ｌが存在しかつ重合体を含む、請求項１に記載の共役体。
【請求項９】
前記重合体はポリエチレングリコールである、請求項８に記載の共役体。
【請求項１０】
前記検出可能な標識はフルオロフォアを含む、請求項１に記載の共役体。
【請求項１１】
式（ＩＩ）
0006341925.tif 000035
の少なくとも１個の修飾されたアミノ酸残基を含む、請求項１に記載の共役体。
【請求項１２】
式（ＩＩａ）
0006341925.tif 000036
の少なくとも１個の修飾されたアミノ酸残基を含む、請求項１に記載の共役体。
【請求項１３】
式（ＩＶ）
0006341925.tif 000037
（式中、
Ｑ２はＹ４であり、
Ｑ３は−（ＣＨ２）ｎＮＲ３ＮＨＲ２であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｘ１はＣまたはＮであり、ただし、Ｘ１がＮの場合にはＹ１は非存在であり、
Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は各々Ｃであり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｌは、任意のリンカーであり、かつ
Ｗ１は、薬剤および検出可能な標識から選択される。）
の化合物。
【請求項１４】
ｎは１である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、アルキルおよび置換アルキルから選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２およびＲ３は各々メチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は各々Ｃである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は各々Ｈである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｌが存在し、かつ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アルキルアミド、置換アルキルアミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択される基を含む、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｌが存在しかつ重合体を含む、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２１】
前記重合体はポリエチレングリコールである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記検出可能な標識はフルオロフォアを含む、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２３】
式（Ｖ）
0006341925.tif 000038
の化合物である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２４】
式（Ｖａ）
0006341925.tif 000039
の化合物である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２５】
共役体の生成方法であって、反応混合物中で、
請求項１３に記載の化合物、および
反応基を含む第二の化合物
を組み合わせ、この中で、該組み合わせることは、該化合物と該第二の化合物の該反応基の間の反応を促進して共役体を形成するのに適した反応条件下にあること、ならびに
該共役体を該反応混合物から単離すること
を含む、該方法。
【請求項２６】
前記第二の化合物はポリペプチドである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記反応基は、反応性アルデヒド基または反応性ケトン基を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記反応混合物は水を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記反応混合物のｐＨは７である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記反応条件は３７℃の温度である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
請求項１に記載の共役体、および
医薬として許容し得る賦形剤
を含む、医薬組成物。
【請求項３２】
請求項１に記載の共役体を含む、対象における容態を治療するための医薬組成物であって、該対象における該容態を治療するのに有効である、該医薬組成物。
【請求項３３】
対象における容態を治療するための医薬の製造における、請求項１に記載の共役体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１２年１１月１６日出願の米国仮出願第６１／７２７，６０３号の利益を請求し、該仮出願の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
（序論）
タンパク質−低分子治療用共役体の分野は大いに進歩しており、何年もの間、より多くを提供する見込みで数多くの臨床的に有益な薬剤を提供してきた。タンパク質−共役体治療薬は、例えば特異性、機能の多様性および比較的低い標的外活性により、いくつもの利点を提供することができ、結果的に副作用がより少ない。タンパク質の化学修飾は、これらのタンパク質をより強力にし、安定させ、または多様にすることによって、これらの利点を拡大することがある。
【０００３】
数多くの標準的な化学的トランスフォーメーションは通常、タンパク質における翻訳後修飾を創出および操作するのに使用される。数多くの方法があり、そのうちの１つはあるアミノ酸の側鎖を選択的に修飾することができる。例えば、カルボン酸側鎖（アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩）は、水溶性カルボジイミド試薬による初期的な活性化、およびその後のアミンとの反応によって標的化されることがある。同様に、リジンは、活性化されたエステルまたはイソチオシアナートの使用を通じて標的化することができ、システインチオールは、マレイミドおよびα−ハロ−カルボニルを用いて標的化することができる。
【０００４】
化学的に変化したタンパク質治療薬または試薬の創出に対する１つの有意な障害は、生物学的に活性のある同質の形態のタンパク質の生成である。薬剤または検出可能な標識のポリペプチドへの共役は、制御することが困難である可能性があり、結果的に、結合する薬剤分子の数がおよび化学的共役の位置が異なる共役体の不均一な混合物を生じる。いくつかの場合において、ポリペプチドにおける化学結合の精確かつ選択的な形成を方向づけるよう合成有機化学の手法を用いて該ポリペプチドへ共役した共役体および／または薬剤もしくは検出可能な標識の部位を制御することは望ましいことがある。
【発明の概要】
【０００５】
本開示は、共役体構造およびこれらの共役体を生成するのに使用されるヒドラジニル−インドール化合物を提供する。本開示は、かかる共役体の生成方法、およびかかる共役体の使用方法も提供する。
【０００６】
本開示の実施形態には、式（Ｉ）：
【化１】
0006341925.tif 000002
（式中、ｎは０または１であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は各々独立して、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、
Ｘ５はＣであり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｑ１は、Ｘ４またはＸ５のいずれかに対する単結合であり、この中でＱ１がＸ４に対する単結合である場合、Ｙ４は非存在であり、またはＱ１がＸ５に対する単結合である場合、Ｙ５は非存在であり、かつ
Ｌは、任意のリンカーであり、
式中、Ｗ１およびＷ２のうちの１つはポリペプチドであり、かつもう１つは薬剤または検出可能な標識である。）
の少なくとも１つの修飾されたアミノ酸残基を含む共役体を含む。
【０００７】
いくつかの実施形態において、Ｑ１はＸ４に対する単結合であり、かつＹ４は非存在である。
【０００８】
いくつかの実施形態において、Ｑ１はＸ５に対する単結合であり、かつＹ５は非存在である。
【０００９】
いくつかの実施形態において、ｎは１である。
【００１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、アルキルおよび置換アルキルから選択される。
【００１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は各々、メチルである。
【００１２】
いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は各々、Ｃである。
【００１３】
いくつかの実施形態において、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は各々Ｈであり、かつＹ４またはＹ５のうちのいずれか１つはＨである。
【００１４】
いくつかの実施形態において、Ｌは存在し、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アルキルアミド、置換アルキルアミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択された基を含む。
【００１５】
いくつかの実施形態において、Ｌは存在し、かつ重合体を含む。いくつかの実施形態において、該重合体はポリエチレングリコールである。
【００１６】
いくつかの実施形態において、前記検出可能な標識にはフルオロフォアを含む。
【００１７】
いくつかの実施形態において、Ｗ１は前記薬剤または前記検出可能な標識であり、かつＷ２は前記ポリペプチドである。
【００１８】
いくつかの実施形態において、Ｗ１は前記ポリペプチドであり、かつＷ２は前記薬剤または前記検出可能な標識である。
【００１９】
いくつかの実施形態において、前記共役体には、式（ＩＩ）：
【化２】
0006341925.tif 000003
の少なくとも１つの修飾されたアミノ酸残基を含む。
【００２０】
いくつかの実施形態において、前記共役体には、式（ＩＩａ）：
【化３】
0006341925.tif 000004
の少なくとも１つの修飾されたアミノ酸残基を含む。
【００２１】
いくつかの実施形態において、前記共役体には、式（ＩＩＩ）：
【化４】
0006341925.tif 000005
の少なくとも１つの修飾されたアミノ酸残基を含む。
【００２２】
いくつかの実施形態において、前記共役体には、式（ＩＩＩａ）：
【化５】
0006341925.tif 000006
の少なくとも１つの修飾されたアミノ酸残基を含む。
【００２３】
本開示の実施形態には、式（ＩＶ）：
【化６】
0006341925.tif 000007
（式中、
Ｑ２およびＱ３のうちの１つは−（ＣＨ２）ｎＮＲ３ＮＨＲ２でありかつもう１つはＹ４であり、
ｎは０または１であり、
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は各々独立して、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｌは、任意のリンカーであり、かつ
Ｗ１は、薬剤、検出可能な標識およびポリペプチドから選択される。）
の化合物を含む。
【００２４】
いくつかの実施形態において、Ｑ２−（ＣＨ２）ｎＮＲ３ＮＨＲ２およびＱ３は、Ｙ４である。
【００２５】
いくつかの実施形態において、Ｑ３−（ＣＨ２）ｎＮＲ３ＮＨＲ２およびＱ２は、Ｙ４である。
【００２６】
いくつかの実施形態において、ｎは１である。
【００２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、アルキルおよび置換アルキルから選択される。
【００２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は各々、メチルである。
【００２９】
いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は各々、Ｃである。
【００３０】
いくつかの実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は各々、Ｈである。
【００３１】
いくつかの実施形態において、Ｌは存在し、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アルキルアミド、置換アルキルアミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択された基を含む。
【００３２】
いくつかの実施形態において、Ｌは存在し、かつ重合体を含む。いくつかの実施形態において、該重合体は、ポリエチレングリコールである。
【００３３】
いくつかの実施形態において、前記検出可能な標識にはフルオロフォアを含む。
【００３４】
いくつかの実施形態において、前記化合物は、式（Ｖ）：
【化７】
0006341925.tif 000008
の化合物である。
【００３５】
いくつかの実施形態において、前記化合物は、式（Ｖａ）：
【化８】
0006341925.tif 000009
の化合物である。
【００３６】
いくつかの実施形態において、前記化合物は、式（ＶＩ）：
【化９】
0006341925.tif 000010
の化合物である。
【００３７】
いくつかの実施形態において、前記化合物は、式（ＶＩａ）：
【化１０】
0006341925.tif 000011
の化合物である。
【００３８】
本開示の実施形態には、共役体の生成方法を含む。該方法には、反応混合物中で式（ＩＶ）の化合物および、反応基を含む第二の化合物を組み合わせ、この中で該組み合わせは、該化合物と該第二の化合物の該反応基の間の反応を促進して共役体を形成するのに適した反応条件下であることを含む。該方法には、該共役体を該反応混合物から単離することも含む。
【００３９】
いくつかの実施形態において、Ｗ１は、前記薬剤または前記検出可能な標識であり、かつ前記第二の化合物は前記ポリペプチドである。
【００４０】
いくつかの実施形態において、Ｗ１は、前記ポリペプチドであり、かつ前記第二の化合物は前記薬剤または前記検出可能な標識である。
【００４１】
いくつかの実施形態において、前記反応基には、反応性アルデヒド基または反応性ケトン基を含む。
【００４２】
いくつかの実施形態において、前記反応混合物には、水を含む。
【００４３】
いくつかの実施形態において、前記反応混合物のｐＨは７である。
【００４４】
いくつかの実施形態において、前記反応条件は、３７℃の温度である。
【００４５】
本開示の実施形態には、式（Ｉ）の共役体および医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物を含む。
【００４６】
本開示の実施形態には、共役体の対象への送達方法を含む。該方法には、該対象へ有効量の式（Ｉ）の共役体を投与することを含む。
【００４７】
本開示の実施形態には、対象における容態の治療方法を含む。該方法には、該容態を有する対象へ、式（Ｉ）の共役体を含む治療的有効量の医薬組成物を投与することを含み、この中で該投与は該対象における容態を治療するのに有効である。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】図１のＡおよびＢは、本開示の実施形態に従った、ヒドラジニル−インドールカップリング部分を含むポリペプチド共役体の生成のための反応スキームを示す。
【図２】図２のＡは、本開示の実施形態に従った、官能化された検出可能な標識の合成のための反応スキームを示す。図２のＢは、本開示の実施形態に従った、抗体に対する官能化された検出可能な標識の共役反応の概略図を示す。図２のＣは、本開示の実施形態に従った、反応結果を示すＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルの像を示す。
【図３】図３は、本開示の実施形態に従った、抗体−検出可能な標識の共役体の６日間にわたる安定性を示すＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルの像を示す。
【図４】図４は、本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ−６ＰＥＧ−マイタンシンへ共役したアルデヒドタグ付き抗体の疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）のトレースを示す。
【図５】図５は、本開示の実施形態に従った、モデルのアミン化合物とベンジルオキシアセトアルデヒドとの縮合反応の動態を示す。図５のＡは、本実験において使用したアミンの一団の化学構造を示す。図５のＢは、クエン酸ナトリウム（ｐＨ４．０〜５．５）またはリン酸ナトリウム（ｐＨ６．０〜７．５）の緩衝液中での生成物への％変換に関するグラフを示す。反応物は、５０μＭのアミンおよびベンジルオキシアセトアルデヒドを含有し、室温で２時間進行させてからＨＰＬＣ分析を行った。
【図６】図６は、本開示の実施形態に従った、化合物４（図６のＡ）、化合物６（図６のＢ）、化合物７（図６のＣ）、および化合物８（図６のＤ）とベンジルオキシアセトアルデヒドとのｐＨ６．０で２時間後の反応物を示す低分子動態実験についてのＨＰＬＣトレースを示す。ベンジルオキシアセトアルデヒド（○）および内部標準として添加したブロモクレゾールグリーン（＊）を各クロマトグラム上に標識する。
【図７】図７は、本開示の実施形態に従った、ＨＩＰＳ配位子化および他の共通のアルデヒド生体共役化学反応を用いたアルデヒドタグ付きタンパク質の蛍光標識を示す。図７のＡは、ＨＩＰＳ配位子化試薬（化合物９）、ヒドラジド試薬（化合物１０）、ピクテ−シュペングラー配位子化試薬（化合物１１）、およびアミノオキシ試薬（化合物１２）の構造を示す。ゲル走査像は、ＦＧｌｙ−ＭＢＰ（図７のＢ）、ＦＧｌｙ−α−ＨＥＲ２（図７のＣ）、および試薬９〜１２を用いてＮ末端でアミノ基転移したＭｂ（図７のＤ）の相対的な標識付けを示す。すべての場合において、ｐＨ６．０で緩衝されたタンパク質溶液を４００μＭのフルオロフォアとともに３７℃で２時間処理した後、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分析した。
【図８】図８は、本開示の実施形態に従った、５日間にわたるＭＢＰ−ＡＦ４８８共役体加水分解のグラフを示す。アザカルボリンまたはオキシムのいずれかによって連結した、１０μｇ／ｍＬのＭＢＰ−ＡＦ４８８共役体を含有するヒト血漿を３７℃でインキュベートした。およそ１２時間間隔で採取した一定分量をＥＬＩＳＡによって分析した。誤差範囲は、６個の複製試料の標準偏差を表す。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
（定義）
以下の用語は、別段に示さない限り、以下の意味を有する。いかなる未定義の用語も、当該技術分野で認識されている意味を有する。
【００５０】
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語には、例として、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）のような直鎖状および分枝状のヒドロカルビル基を含む。
【００５１】
用語「置換アルキル」は、本明細書に定義されるアルキル基を指し、この中で該アルキル鎖における１個以上の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（式中、ｎは０〜２である。）、−ＮＲ−（式中、Ｒは水素またはアルキルである。）のようなヘテロ原子と任意に置換されかつ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオールアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル−、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、および−ＮＲａＲｂからなる群から選択される１〜５個の置換基を有し、この中で、Ｒ’およびＲ”は同じかまたは異なることがあり、かつ水素、任意置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環から選択される。
【００５２】
「アルキレン」は、直鎖状または分枝状のいずれかでありかつ−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−およびこれらに類するものから選択される１個以上の基で任意に中断されている好ましくは１〜６個の、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する二価の脂肪族ヒドロカルビル基を指す。該用語には、例として、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−）、（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−）、（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）、（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、およびこれらに類するものを含む。
【００５３】
「置換アルキレン」は、以下の「置換」の定義における炭素について説明されるような置換基で置換された１〜３個の水素を有するアルキレン基を指す。
【００５４】
用語「アルカン」は、本明細書に定義するような、アルキル基およびアルキレン基を指す。
【００５５】
用語「アルキルアミノアルキル」、「アルキルアミノアルケニル」および「アルキルアミノアルキニル」は、Ｒ’が本明細書に定義されるようなアルキル基でありかつＲ”が本明細書に定義されるようなアルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基であるＲ’ＮＨＲ”−基を指す。
【００５６】
用語「アルカリール」または「アラルキル」は、アルキレン、置換アルキレンおよびアリールが本明細書に定義された、−アルキレン−アリール基および−置換アルキレン−アリール基を指す。
【００５７】
「アルコキシ」は、アルキルが本明細書に定義された−Ｏ−アルキル基を指す。アルコキシには、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびこれらに類するものを含む。用語「アルコキシ」は、アルケニル−Ｏ−基、シクロアルキル−Ｏ−基、シクロアルケニル−Ｏ−基、およびアルキニル−Ｏ−基も指し、この中でアルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキニルは、本明細書に定義するとおりである。
【００５８】
用語「置換アルコキシ」は、置換アルキル−Ｏ−基、置換アルケニル−Ｏ−基、置換シクロアルキル−Ｏ−基、置換シクロアルケニル−Ｏ−基、および置換アルキニル−Ｏ−基を指し、この中で置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルおよび置換アルキニルは、本明細書に定義するとおりである。
【００５９】
用語「アルコキシアミノ」は、−ＮＨ−アルコキシ基を指し、この中でアルコキシは本明細書に定義するとおりである。
【００６０】
用語「ハロアルコキシ」は、アルキル基上の１個以上の水素原子がハロ基と置換されたアルキル−Ｏ−基を指し、例として、トリフルオロメトキシのような基およびこれに類するものを含む。
【００６１】
用語「ハロアルキル」は、先に説明したような置換アルキル基を指し、この中で該アルキル基上の１個以上の水素原子は、ハロ基と置換されている。このような基の例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチルおよびこれらに類するもののような、フルオロアルキル基を含むがこれに限定されない。
【００６２】
用語「アルキルアルコキシ」は、−アルキレン−Ｏ−アルキル基、アルキレン−Ｏ−置換アルキル基、置換アルキレン−Ｏ−アルキル基、および置換アルキレン−Ｏ−置換アルキル基を指し、この中でアルキル、置換アルキル、アルキレンおよび置換アルキレンは、本明細書に定義するとおりである。
【００６３】
用語「アルキルチオアルコキシ」は、−アルキレン−Ｓ−アルキル基、アルキレン−Ｓ−置換アルキル基、置換アルキレン−Ｓ−アルキル基および置換アルキレン−Ｓ−置換アルキル基を指し、この中でアルキル、置換アルキル、アルキレンおよび置換アルキレンは本明細書に定義するとおりである。
【００６４】
「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４この炭素原子を有しかつ少なくとも１個、好ましくは１〜２個の二重結合不飽和を有する直鎖状または分枝状のヒドロカルビル基を指す。この用語には、例として、ビ−ビニル、アリル、およびブタ−３−エン−１−イルを含む。本用語内に含まれているのは、シス異性体およびトランス異性体またはこれらの異性体の混合物である。
【００６５】
用語「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオールアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される１〜５個の置換基または１〜３個の置換基を有する、本明細書に定義するようなアルケニル基を指す。
【００６６】
「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子を有しかつ少なくとも１個の、好ましくは１〜２個の三重結合不飽和を有する、直鎖状または分枝状の一価のヒドロカルビル基を指す。かかるアルキニル基の例には、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）、およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）を含む。
【００６７】
用語「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される１〜５個の置換基または１〜３個の置換基を有する、本明細書に定義するようなアルキニル基を指す。
【００６８】
「アルキニルオキシ」は、−Ｏ−アルキニル基を指し、この中でアルキニルは、本明細書に定義するとおりである。アルキニルオキシには、例として、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、およびこれらに類するものを含む。
【００６９】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）基、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アリール−Ｃ（Ｏ）−基、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−基、および置換ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−基を指し、この中で、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義するとおりである。例えば、アシルには、「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−を含む。
【００７０】
「アシルアミノ」は、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキル基、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルキル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルケニル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルケニル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルケニル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルケニル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキニル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキニル基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アリール基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アリール基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール基、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）複素環基、および−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換複素環基を指し、この中で、Ｒ２０は水素またはアルキルでありかつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義するとおりである。
【００７１】
「アミノカルボニル」または用語「アミノアシル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２基を指し、式中Ｒ２１およびＲ２２は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、かつＲ２１およびＲ２２は任意に、結合する窒素と互いに連結して複素環基または置換複素環基を形成し、かつこの中で、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義するとおりである。
【００７２】
「アミノカルボニルアミノ」は、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３基を指し、式中Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３は独立して、水素、アルキル、アリールもしくはシクロアルキルから選択され、または２個のＲ基は連結してヘテロシクリル基を形成する。
【００７３】
用語「アルコキシカルボニルアミノ」は、各Ｒが独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルである―ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ基を指し、この中で、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、本明細書に定義するとおりである。
【００７４】
用語「アシルオキシ」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基、およびヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を指し、この中で、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、本明細書に定義するとおりである。
【００７５】
「アミノスルホニル」は、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２基を指し、式中Ｒ２１およびＲ２２は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、かつＲ２１およびＲ２２は任意に、結合する窒素と互いに連結して複素環基または置換複素環基を形成し、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義するとおりである。
【００７６】
「スルホニルアミノ」は、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２基を指し、式中Ｒ２１およびＲ２２は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から選択され、かつＲ２１およびＲ２２は任意に、結合する原子と互いに連結して複素環基または置換複素環基を形成し、かつこの中で、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義するとおりである。
【００７７】
「アリール」または「Ａｒ」は、単一の環（フェニル基中に存在するような環）または複数の縮合環を有する環系（かかる芳香環系の例にはナフチル、アントリルおよびインダニルを含む。）を有する６〜１８個の炭素原子からなる一価の芳香族炭素環基を指し、該縮合環は、芳香族であってもまたは芳香族でなくてもよく、但し、結合点が芳香環の原子を通っていることを条件とする。この用語には、例として、フェニルおよびナフチルを含む。アリール置換基についての定義によって別段に制約されない限り、かかるアリール基は任意に、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールおよびトリハロメチルから選択される１〜５個の置換基、または１〜３個の置換基と置換することができる。
【００７８】
「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール基を指し、この中でアリールは、例として、フェノキシ、ナフトキシ、およびこれらに類するものを含む、本明細書に定義されるとおりであり、これもまた本明細書に定義するような任意に置換されたアリール基を含む。
【００７９】
「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
【００８０】
用語「置換アミノ」は、−ＮＲＲ基を指し、この中で各Ｒは独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択されるが、少なくとも１個のＲが水素ではないことを条件とする。
【００８１】
用語「アジド」は、−Ｎ３基を指す。
【００８２】
「カルボキシル」、「カルボキシ」または「カルボン酸塩」は、−ＣＯ２Ｈまたはその塩を指す。
【００８３】
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」または用語「カルボキシアルキル」もしくは「カルボキシルアルキル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環基、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環基を指し、この中で、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義するとおりである。
【００８４】
「（カルボキシエステル）オキシ」または「カルボン酸エステル」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環基、および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環基を指し、この中で、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義するとおりである。
【００８５】
「シアノ」または「ニトリル」は、−ＣＮ基を指す。
【００８６】
「シクロアルキル」は、縮合型、架橋型、およびスピロ型の環系を含む単一のまたは複数の環を有する３〜１０個の炭素原子からなる環状アルキル基を指す。適切なシクロアルキル基の例には、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルおよびこれらに類するものを含む。かかるシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、およびこれらに類するもののような単一の環構造、またはアダマンタニル、およびこれに類するもののような複数の環構造を含む。
【００８７】
用語「置換シクロアルキル」は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される１〜５個の置換基または１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。
【００８８】
「シクロアルケニル」は、単一または複数の環を有しかつ少なくとも１個の二重結合、好ましくは１〜２個の二重結合を有する、３〜１０個の炭素原子からなる非芳香族環状アルキル基を指す。
【００８９】
用語「置換シクロアルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される１〜５個の置換基または１〜３個の置換基を有するシクロアルケニル基を指す。
【００９０】
「シクロアルキニル」は、単一または複数の環を有しかつ少なくとも１個の三重結合を有する５〜１０個の炭素原子からなる非芳香族シクロアルキル基を指す。
【００９１】
「シクロアルコキシ」は、−Ｏ−シクロアルキルを指す。
【００９２】
「シクロアルケニルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルケニルを指す。
【００９３】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
【００９４】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００９５】
「ヘテロアリール」は、環内にある１〜１０個の炭素原子のような１〜１５個の炭素原子ならびに酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される１〜１０個のヘテロ原子からなる芳香族基を指す。かかるヘテロアリール基は、単一の環（ピリジニル、イミダゾリルまたはフリルなど）または複数の縮合環を環系に（例えば、インドリジニル、キノリニル、ベンゾフラン、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチエニルのような基などに）有することができ、この中で、該環系内の少なくとも１個の環は芳香族であり、該環系内の少なくとも１個の環は芳香族であり、但し、結合点が芳香環の原子を通っていることを条件とする。ある実施形態において、該ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子（類）は任意に酸化されて、Ｎ酸化物（Ｎ→Ｏ）部分、スルフィニル部分、またはスルホニル部分を提供する。この用語には、例として、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、およびフラニルを含む。該ヘテロアリール置換基についての定義による別段の制約がない限り、かかるヘテロアリール基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリール、ならびにトリハロメチルから選択される１〜５個の置換基または１〜３個の置換基と任意に置換することができる。
【００９６】
用語「ヘテロアラルキル」は、アルキレンおよびヘテロアリールが本明細書に定義される−アルキレン−ヘテロアリール基を指す。この用語には、例として、ピリジルメチル、ピリジルエチル、インドリルメチル、およびこれらに類するものを含む。
【００９７】
「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリールを指す。
【００９８】
「複素環」、「複素環の」「ヘテロシクロアルキル」、および「ヘテロシクリル」は、縮合型、架橋型およびスピロ型の環系を含む単一の環または複数の縮合環を有しかつ１〜１０個のヘテロ原子を含む３〜２０個の環原子を有する飽和または不飽和の基を指す。これらの環原子は、窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択され、この中で、縮合環系において、該環のうちの１個以上はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであることができ、但し、結合点が非芳香環を通っていることを条件とする。ある実施形態において、該複素環基の窒素原子および／または硫黄原子は任意に酸化され、Ｎ−酸化物部分、−Ｓ（Ｏ）−部分、または−ＳＯ２−部分を提供する。
【００９９】
複素環およびヘテロアリールの例には、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルフォリニル、チオモルフォリニル（チアモルフォリニルとも呼ばれる。）、１，１−ジオキソチオモルフォリニル、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニル、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。
【０１００】
該複素環置換基についての定義による別段の制約がない限り、かかる複素環基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、および縮合複素環から選択される１〜５個のまたは１〜３個の置換基で任意に置換することができる。
【０１０１】
「ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−ヘテロシクリル基を指す。
【０１０２】
用語「ヘテロシクリルチオ」は、複素環−Ｓ−基を指す。
【０１０３】
用語「ヘテロシクレン」は、本明細書に定義するとおり、複素環から形成されるジラジカル基を指す。
【０１０４】
用語「ヒドロキシアミノ」は、−ＮＨＯＨ基を指す。
【０１０５】
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【０１０６】
「オキソ」は、原子（＝Ｏ）を指す。
【０１０７】
「スルホニル」は、ＳＯ２−アルキル基、ＳＯ２−置換アルキル基、ＳＯ２−アルケニル基、ＳＯ２−置換アルケニル基、ＳＯ２−シクロアルキル基、ＳＯ２−置換シルコアルキル（ｃｙｌｃｏａｌｋｙｌ）基、ＳＯ２−シクロアルケニル基、ＳＯ２−置換シルコアルケニル（ｃｙｌｃｏａｌｋｅｎｙｌ）基、ＳＯ２−アリール基、ＳＯ２−置換アリール基、ＳＯ２−ヘテロアリール基、ＳＯ２−置換ヘテロアリール基、ＳＯ２−複素環基、およびＳＯ２−置換複素環基を指し、この中で、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義されるとおりである。スルホニルには、例として、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−、および４−メチルフェニル−ＳＯ２−を含む。
【０１０８】
「スルホニルオキシ」は、−ＯＳＯ２−アルキル基、ＯＳＯ２−置換アルキル基、ＯＳＯ２−アルケニル基、ＯＳＯ２−置換アルケニル基、ＯＳＯ２−シクロアルキル基、ＯＳＯ２−置換シルコアルキル（ｃｙｌｃｏａｌｋｙｌ）基、ＯＳＯ２−シクロアルケニル基、ＯＳＯ２−置換シルコアルケニル（ｃｙｌｃｏａｌｋｅｎｙｌ）基、ＯＳＯ２−アリール基、ＯＳＯ２−置換アリール基、ＯＳＯ２−ヘテロアリール基、ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール基、ＯＳＯ２−複素環基、およびＯＳＯ２置換複素環基を指し、この中で、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書に定義するとおりである。
【０１０９】
用語「アミノカルボニルオキシ」は、各Ｒが独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環である−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ基を指し、この中で、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、本明細書に定義するとおりである。
【０１１０】
「チオール」は、−ＳＨ基を指す。
【０１１１】
「チオキソ」または用語「チオケト」は、原子（＝Ｓ）を指す。
【０１１２】
「アルキルチオ」または用語「チオアルコキシ」は、−Ｓ−アルキル基を指し、この中で、アルキルは本明細書に定義されるとおりである。ある実施形態において、硫黄は−Ｓ（Ｏ）−へ酸化することがある。該スルホキシドは、１個以上の立体異性体として存在することがある。
【０１１３】
用語「置換チオアルコキシ」は、−Ｓ−置換アルキル基を指す。
【０１１４】
用語「チオアリールオキシ」は、アリール−Ｓ−基を指し、この中で、該アリール基は本明細書に定義されるとおりであり、これもまた本明細書に定義する任意に置換されたアリール基を含む。
【０１１５】
用語「チオヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール−Ｓ−基を指し、この中で該ヘテロアリール基は、本明細書に定義するとおりであり、これもまた本明細書に定義するような任意に置換されたアリール基を含む。
【０１１６】
用語「チオヘテロシクロオキシ」は、ヘテロシクリル−Ｓ−基を指し、この中で、該ヘテロシクリル基は本明細書に定義するとおりであり、これもまた本明細書に定義されるような任意に置換されたヘテロシクリル基を含む。
【０１１７】
本明細書の本開示に加えて、用語「置換」は、指定された基またはラジカルを修飾するのに使用する場合、指定された基またはラジカルの１個以上の水素原子が各々、互いに独立して、以下に定義するような同じかまたは異なる置換基と置換されることも意味することができる。
【０１１８】
本明細書の個々の用語に関して開示された基に加えて、指定された基またはラジカル中の飽和炭素原子上の１個以上の水素（単一の炭素上の何らかの２個の水素は、＝Ｏ、＝ＮＲ７０、＝Ｎ−ＯＲ７０、＝Ｎ２または＝Ｓと置換することができる。）に対して置換するための置換基は、別段の指定がない限り、−Ｒ６０、ハロ、＝Ｏ、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＳＯ２ＯＲ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳＯ２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、 −ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、この中でＲ６０は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、各Ｒ７０は独立して、水素またはＲ６０であり、各Ｒ８０は独立して、Ｒ７０またはそれに代わるものとして２個のＲ８０’であり、これらの結合する窒素原子とともに、５員、６員または７員のヘテロシクロアルキルを形成し、該ヘテロシクロアルキルは任意に、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される同じかまたは異なる追加的なヘテロ原子のうちの１〜４個を含んでもよく、このうち、Ｎは−ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル置換を有してもよく、かつ各Ｍ＋は、正味の単一の正の電荷を有する対イオンである。各Ｍ+は独立して、例えば、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋のようなアルカリイオン、＋Ｎ（Ｒ６０）４のようなアンモニウムイオン、または、［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５、もしくは［Ｂａ２＋］０．５のようなアルカリ土類イオンであってもよい（「下付き文字の０．５は、かかる二価のアルカリ土類イオンについての対イオンのうちの１個が、本発明の化合物のイオン化形態であることができかつ、塩化物イオンのようなその他の典型的な対イオンまたは本明細書に開示される２個のイオン化した化合物が、かかる二価のアルカリ土類イオンについての対イオンとして機能することができ、あるいは、本発明の二重にイオン化した化合物が、かかる二価のアルカリ土類イオンについての対イオンとして機能することができることを意味する。）。具体例として、−ＮＲ８０Ｒ８０は、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルおよびＮ−モルフォリニルを含むよう表される。
【０１１９】
本明細書の開示に加えて、「置換」アルケン基、「置換」アルキン基、「置換」アリール基および「置換」ヘテロアリール基中の不飽和炭素原子上の水素についての置換基は、別段の指定がない限り、−Ｒ６０、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ３−Ｍ＋、−ＳＯ３Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＯＳＯ３Ｒ７０、−ＰＯ３−２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−ＣＯ２−Ｍ＋、−ＣＯ２Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣＯ２−Ｍ＋、−ＯＣＯ２Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、この中でＲ６０、Ｒ７０、Ｒ８０およびＭ＋はすでに定義したとおりであり、但し、置換アルケンまたは置換アルキンの場合、該置換基が−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、および−Ｓ−Ｍ＋ではないことを条件とする。
【０１２０】
本明細書の個々の用語に関して開示された基に加えて、「置換」ヘテロアルキル基および「置換」シクロヘテロアルキル基中の窒素原子上の水素についての置換基は、別段の指定がない限り、−Ｒ６０、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ-）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、この中で、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０およびＭ＋はすでに定義したとおりである。
【０１２１】
本明細書の本開示に加えて、ある実施形態においては、置換された基は、１、２、３、もしくは４個の置換基、１、２、もしくは３個の置換基、１もしくは２個の置換基、または１個の置換基を有する。
【０１２２】
先に定義したすべての置換基において、さらなる置換基自体に対するさらなる置換基を有する置換基を定義することによって出現した重合体（例えば、置換基として置換アリール基を有しそれ自体が置換アリール基で置換される置換アリール）は、本明細書に含むよう意図されてはいない。かかる場合において、かかる置換の最大数は３である。例えば、本明細書に具体的に熟慮される置換アリール基の連続置換は、置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定される。
【０１２３】
別段の記載がない限り、本明細書で明白に定義されていない置換基の名称は、官能性の末端部分に続く結合点に対して隣接した官能性を命名することによって表される。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【０１２４】
１個以上の置換基を含有する本明細書に開示された基のうちのいずれかに関して、かかる基が立体的に実行不可能なおよび／または合成上実現不可能ないずれの置換および置換パターンも含有しないことは、無論、理解される。加えて、該対象化合物は、これらの化合物の置換から生じるすべての立体化学異性体を含む。
【０１２５】
用語「医薬として許容し得る塩」は、哺乳類動物のような患者への投与に対して許容し得る塩（所与の薬用量投与計画に対して許容し得る哺乳類動物への安全性を有する対イオンを有する塩）を意味する。かかる塩は、医薬として許容し得る無機塩基または有機塩基に、および医薬として許容し得る無機酸または有機酸に由来することができる。「医薬として許容し得る塩」は、化合物の医薬として許容し得る塩を指し、該塩は、当該技術分野で周知の種々の有機対イオンおよび無機対イオンに由来し、かつ例としてに過ぎないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、およびこれらに類するものを含み、該分子が塩基性官能性を含有する場合、塩化水素塩、臭化水素塩、ギ酸塩、酒石酸塩、ベシル酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、およびこれらに類するもののような有機酸または無機酸の塩を含む。
【０１２６】
用語「その塩」は、酸のプロトンが金属カチオンまたは有機カチオンおよびこれらに類するもののようなカチオンによって置換される場合に形成される化合物を意味する。適用可能な場合、該塩は医薬として許容し得る塩だが、このことは患者への投与を意図していない中間化合物の塩には必要とされない。例として、本化合物の塩には、該化合物が無機酸または有機酸によってプロトン付加され、無機酸または有機酸の共役体塩基を該塩のアニオン性成分として有するカチオンを形成するものを含む。
【０１２７】
「溶媒和化合物」は、溶媒分子と溶質の分子もしくはイオンとの組合せによって形成される複合体を指す。該溶媒は、有機化合物、無機化合物、または両者の混合物であることができる。溶媒のいくつかの例には、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および水を含むが、これらに限定されない。該溶媒が水の場合、形成される溶媒和化合物は水和物である。
【０１２８】
「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」および「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」は、同じ原子結合性を有するが空間において異なる原子配置を有する化合物を指す。立体異性体にはシス−トランス異性体、Ｅ異性体およびＺ異性体、鏡像異性体、ならびにジアステレオマーを含む。
【０１２９】
「互変異性体」は、エノール−ケト互変異性体およびイミン−エナミン互変異性体のような原子の電子結合においてのみおよび／もしくはプロトンの位置においてのみ異なる分子の交互形態、またはピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールのような−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−ＮＨ−環原子配置を含有するヘテロアリール基の互変形態を指す。当業者は、他の互変環原子配置が可能であることを認識している。
【０１３０】
用語「またはその塩もしくは溶媒和化合物もしくは立体異性体」が、対象化合物の立体異性体の医薬として許容し得る塩の溶媒和化合物のような、塩、溶媒和化合物および立体異性体のすべての並べ替えを含むよう意図されることは認められる。
【０１３１】
「医薬的有効量」および「治療的有効量」は、特定の障害もしくは疾患またはその症状のうちの１つ以上を治療するのにおよび／あるいは該疾患もしくは障害の発生を予防するのに十分な化合物の量を指す。腫瘍原性増殖障害に関して、医薬的または治療的有効量は、とりわけ、腫瘍を縮小させまたは腫瘍の増殖速度を低下させるのに十分な量を含む。
【０１３２】
「患者」は、ヒト対象および非ヒト対象、特に哺乳類動物対象を指す。
【０１３３】
用語「治療すること」または「治療」は本明細書で使用する場合、哺乳類動物（特にヒト）のような患者における疾患または医学的容態を治療することまたは治療を意味し、該治療することまたは治療には、（ａ）対象の予防的治療のような、疾患または医学的容態が発生するのを予防すること、（ｂ）患者における疾患もしくは医学的容態を除去することまたは該疾患もしくは医学的容態の退行を生じさせることのような、該疾患もしくは医学的容態を寛解させること、（ｃ）例えば患者における該疾患または医学的容態の発達を遅延または捕捉することによって、該疾患または医学的容態を抑制すること、あるいは（ｄ）患者における該疾患または医学的容態の症状を緩和することを含む。
【０１３４】
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」は、何らかの長さのアミノ酸からなる重合体形態を指すよう本明細書で交換可能に使用される。別段の具体的な記載がない限り、「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」には、遺伝子レベルでコードされたおよびコードされていないアミノ酸、化学的にまたは生化学的に修飾または誘導体化されたアミノ酸、ならびに修飾されたペプチド主鎖を有するポリペプチドを含むことができる。該用語には、異種性アミノ酸配列との融合タンパク質、異種性および同質性リーダー配列との融合物、少なくとも１個のＮ末端メチオニン残基を含有するタンパク質（例えば、組換え細菌宿主細胞における産生を容易にするための）、免疫学的にタグ付けされたタンパク質、ならびにこれらに類するものを含むがそれらに限定されない融合タンパク質を含む。
【０１３５】
「未変性アミノ酸配列」または「親アミノ酸配列」は、修飾されたアミノ酸残基を含むための修飾の前のポリペプチドのアミノ酸配列を指すよう、本明細書で交換可能に使用される。
【０１３６】
用語「アミノ酸類似体」、「非天然アミノ酸」、およびこれらに類するものは交換可能に使用されることがあり、かつ、天然タンパク質において通常見られる１個以上のアミノ酸（例えば、ＡｌａまたはＡ、ＣｙｓまたはＣ、ＡｓｐまたはＤ、ＧｌｕまたはＥ、ＰｈｅまたはＦ、ＧｌｙまたはＧ、ＨｉｓまたはＨ、ＩｌｅまたはＩ、ＬｙｓまたはＫ、ＬｅｕまたはＬ、ＭｅｔまたはＭ、ＡｓｎまたはＮ、ＰｒｏまたはＰ、ＧｌｎまたはＱ、ＡｒｇまたはＲ、ＳｅｒまたはＳ、ＴｈｒまたはＴ、ＶａｌまたはＶ、ＴｒｐまたはＷ、ＴｙｒまたはＹ）と構造上類似のおよび／または全体的な形状が類似のアミノ酸様化合物を含む。アミノ酸類似体にはまた、修飾された側鎖または主鎖を有する天然アミノ酸も含む。アミノ酸にはまた、Ｌ型よりもむしろＤ型の天然アミノ酸も含む。いくつかの場合において、該アミノ酸類似体は、１個以上の天然アミノ酸の主鎖構造、および／または側鎖構造を共有し、差は該分子中の１個以上の修飾された基である。かかる修飾には、原子（Ｎのような）による関連原子（Ｓのような）の置換、基（メチルまたはヒドロキシルなどのような）または原子（ＣｌまたはＢｒなどのような）の付加、基の欠失、共有結合（二重結合を単結合へなど）の置換、あるいはこれらの組み合わせを含むことがあるが、それらに限定されない。例えば、アミノ酸類似体には、α−ヒドロキシ酸、およびα−アミノ酸、ならびにこれらに類するものを含むことがある。
【０１３７】
用語「抗体」は、最も広範な意味で使用され、かつモノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む。）、ポリクローナル抗体、および多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、ヒト化抗体、一本鎖抗体、キメラ抗体、抗体断片（例えば、Ｆａｂフラグメント）、ならびにこれらに類するものを含む。抗体は、標的抗原を結合することができる（Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，第５版，Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，米国ニューヨーク）。標的抗原は、エピトープとも呼ばれ抗体の１個以上の可変部によって形成される相補性決定領域（ＣＤＲ）によって認識される１個以上の結合部位を有することができる。
【０１３８】
用語「天然抗体」は、該抗体の重鎖および軽鎖が多細胞生物の免疫系によって産生および対形成された抗体を指す。脾臓、リンパ節、骨髄および血清は、天然抗体を産生する組織の例である。例えば、抗原で免疫化された第一の動物から単離された抗体産生細胞によって産生される抗体は、天然抗体である。
【０１３９】
用語「ヒト化抗体」または「ヒト化免疫グロブリン」は、ヒト抗体由来の対応して位置取られたアミノ酸で置換された１個以上のアミノ酸（例えば、フレームワーク領域中の定常部またはＣＤＲ）を含有する非ヒト（例えば、マウスまたはウサギ）抗体を指す。一般に、ヒト化抗体は、同じ抗体の非ヒト版と比較して、ヒト宿主における低い免疫応答を生じる。抗体は、例えば、ＣＤＲ移植（ＥＰ第２３９，４００号、ＰＣＴ公報第ＷＯ９１／０９９６７号、米国特許第５，２２５，５３９号、第５，５３０，１０１号および第５，５８５，０８９号）、練付けまたは再塗装（ＥＰ第５９２，１０６号、ＥＰ第５１９，５９６号、Ｐａｄｌａｎ， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２８（４／５）：４８９-４９８ （１９９１）、Ｓｔｕｄｎｉｃｋａら，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ７（６）：８０５〜８１４ （１９９４）、Ｒｏｇｕｓｋａら，ＰＮＡＳ  ９１：９６９〜９７３（１９９４））、および鎖混合（米国特許第５，５６５，３３２号）を含む当該技術分野で公知の種々の技術を用いてヒト化することができる。ある実施形態において、フレームワーク置換は、ＣＤＲおよびフレームワーク残基の相互作用のモデル化によって識別され、抗原結合および配列比較に重要なフレームワーク残基を識別し、特定の位置における通常ではないフレームワーク残基を識別する（例えば、米国特許第５，５８５，０８９号、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３（１９８８）を参照されたい。）。本発明における使用のために熟慮されたヒト化抗体のための追加的な方法は、米国特許第５，７５０，０７８号、第５，５０２，１６７号、第５，７０５，１５４号、第５，７７０，４０３号、第５，６９８，４１７号、第５，６９３，４９３号、第５，５５８，８６４号、第４，９３５，４９６号、および第４，８１６，５６７号、ならびにＰＣＴ公報第ＷＯ９８／４５３３１号および第ＷＯ９８／４５３３２号において説明されている。詳細な実施形態において、対象のウサギ抗体は、ＵＳ２００４００８６９７９およびＵＳ２００５００３３０３１に示される方法に従ってヒト化されることがある。したがって、先に説明した抗体は、当該技術分野で周知の方法を用いてヒト化されることがある。
【０１４０】
用語「キメラ抗体」は、軽鎖遺伝子および重鎖遺伝子が典型的には遺伝子工学によって、異なる種に属する抗体可変部遺伝子および定常部遺伝子から構築された抗体を指す。例えば、マウスモノクローナル抗体由来の遺伝子の可変部は、γ１およびγ３のようなヒト定常部へ接合してもよい。治療用キメラ抗体の一例は、マウス抗体由来の可変部または抗原結合部およびヒト抗体由来の定常部またはエフェクター部から構成された複合型タンパク質であるが、他の哺乳類動物種由来のドメインを使用してもよい。
【０１４１】
ポリペプチド、ペプチドまたはタンパク質のアミノ酸配列に対する参照において使用する場合の「遺伝子的にコードできる」によって意味するのは、該アミノ酸配列が、アミノ酸配列をコードする核酸の転写および翻訳による産生が可能なアミノ酸残基から構成されることであり、この中で転写および／または翻訳は、細胞中でまたは無細胞のインビトロでの転写／翻訳系において生じてもよい。
【０１４２】
用語「制御配列」は、特定の発現系、例えば哺乳類動物細胞、細菌細胞、無細胞合成などにおける操作可能に連結されたコード配列の発現を容易にするＤＮＡ配列を指す。例えば、原核細胞に適した該制御配列には、プロモーター、任意でオペレーター配列、およびリボソーム結合部位を含む。真核細胞系は、プロモーター、ポリアデニル化シグナル、およびエンハンサーを含む。
【０１４３】
核酸は、別の核酸配列との機能的関係へと置かれる場合に「操作可能に連結され」る。例えば、プレ配列または分泌リーダーのためのＤＮＡは、ポリペプチドの分泌に関与するプレタンパク質としてポリペプチドが発現する場合、該ポリペプチドのためのＤＮＡへ操作可能に連結され、プロモーターまたはエンハンサーは、コード配列が該配列の転写に影響する場合、該コード配列へ操作可能に連結され、あるいはリボソーム結合部位は、コード配列が翻訳の開始を容易にするよう位置取られる場合、該コード配列へ作用可能に連結される。一般的に、「操作可能に連結され」は、連結中のＤＮＡ配列が連続的であることを意味し、分泌リーダーの場合、連続的でありかつ読み枠の中にあることを意味する。連結は、ライゲーションによってまたは増幅反応を通じて達成される。合成オリゴヌクレオチドアダプターまたはリンカーは、従来の実施に従って配列を連結するのに使用することがある。
【０１４４】
用語「発現カセット」は、本明細書で使用する場合、核酸へと挿入することのできる（例えば、関心対象のコンストラクトへのライゲーションと適合性のある制限部位の使用による、または関心対象のコンストラクトへのもしくは宿主細胞ゲノムへの相同性組換えによる）核酸、通常ＤＮＡのセグメントを指す。一般に、該核酸セグメントは、関心対象のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、該カセットおよび制限部位は、転写および翻訳に適切な読み枠の中へのカセットの挿入を容易にするよう設計される。発現カセットはまた、宿主細胞における関心対象のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの発現を容易にする配列も含むことができる。この配列には、プロモーター、最小プロモーター、エンハンサー、応答配列、終結因子配列、ポリアデニル化配列、およびこれらに類するものを含むことがあるが、それらに限定されない。
【０１４５】
本明細書で使用する場合、用語「単離された」は、関心対象の化合物が天然である環境とは異なる環境にある該化合物を説明することを意図している。「単離された」は、関心対象の化合物が実質的に豊富な試料内にある、および／または関心対象の化合物が部分的にもしくは実質的に精製された試料中にある化合物を含むことを意味する。
【０１４６】
本明細書で使用する場合、用語「実質的に精製された」は、化合物の天然環境から取り出されかつ天然に結合した他の化合物が少なくとも６０％存在しない、少なくとも７５％存在しない、少なくとも８０％存在しない、少なくとも８５％存在しない、少なくとも９０％存在しない、少なくとも９５％存在しない、少なくとも９８％存在しない、または９８％超存在しない化合物を指す。
【０１４７】
用語「生理学的条件」は、生細胞と適合性のある該条件、例えば、生細胞と適合性のある温度、ｐＨ、塩分などの主として水性条件を包含するよう意図している。
【０１４８】
「反応パートナー」が表すのは、反応産物を生成するために別の反応パートナーと特異的に反応する分子または分子部分である。例示的な反応パートナーには、スルファターゼモチーフのシステインまたはセリンおよびホルミルグリシン発生酵素（ＦＧＥ）があり、該モチーフにおけるシステインまたはセリンの代わりにホルミルグリシン（ｆＧｌｙ）を含有する変換されたアルデヒドタグの反応産物を形成するよう反応する。他の例示的な反応パートナーには、変換されたアルデヒドタグのｆＧｌｙ残基のアルデヒドおよび「アルデヒド反応性反応パートナー」を含み、アルデヒド反応基および関心対象の一部を含み、かつ修飾されたｆＧｌｙ残基を通じて修飾されたポリペプチドへ共役した関心対象の該部分を有する修飾されたアルデヒドタグ付きポリペプチドの反応産物を形成するよう反応する。
【０１４９】
「Ｎ末端」は、遊離アミン基を有するポリペプチドの末端アミノ酸残基を指し、非Ｎ末端アミノ酸残基中の該アミン基は通常、該ポリペプチドの共有結合主鎖の部分を形成する。
【０１５０】
「Ｃ末端」は、遊離カルボキシル基を有するポリペプチドの末端アミノ酸残基を指し、非Ｃ末端アミノ酸残基中の該カルボキシル基は通常、該ポリペプチドの共有結合主鎖の部分を形成する。
【０１５１】
ポリペプチドまたはポリペプチドのアミノ酸配列に対して引用される場合に使用される「内部部位」は、Ｎ末端あるいはＣ末端にはないポリペプチドの一領域を意味する。
【０１５２】
本発明をさらに説明する前に、本発明が、説明される特定の実施形態に限定されないことは理解されるべきであり、該実施形態自体はもちろん変化することがある。また、本明細書で使用される用語が、特定の実施形態のみを説明する目的のためであることも理解されるべきであり、限定しているよう意図するものではない。なぜなら、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるからである。
【０１５３】
ある範囲の値が提供される場合、別段の明確な記載がない限り下限値の単位の１０番目までの各介在値、該範囲の上限値と下限値の間の各介在値、および該示される範囲におけるその他の示されるもしくは介在する値が本発明内に包含されることは理解される。これらのより小さな範囲の上限値および下限値は独立して、より小さな範囲に含まれることがあり、また本発明内に包含され、但し、示される範囲における何らかの具体的に排除される限界値を条件とする。示される範囲が一方または両方の限界値を含む場合、これらの含まれた限界値の一方または両方を除く範囲もまた本発明に包含される。
【０１５４】
個別の実施形態の文脈において明確にするために説明される本発明のある特徴が、単一の実施形態における組み合わせにおいても提供されることがあることは認められる。逆に、単一の実施形態の文脈において簡潔さのために説明される本発明の種々の特徴はまた、個別でもまたは何らかの適切な下位の組み合わせにおいても提供されることがある。本発明に関する実施形態のすべての組み合わせは、本発明によって具体的に包含され、かつ、例えば安定した化合物（すなわち、作製でき、単離でき、特徴づけることができ、かつ生物活性について検査できる化合物）である化合物である主題事項を各々のおよびあらゆる組み合わせが包含する程度まで、まさに、かかる組み合わせが個々にかつ明示的に開示されたかのように本明細書に開示される。加えて、種々の実施形態およびその要素のすべての下位の組み合わせ（例えば、かかる変数を説明する実施形態において列挙される化学基の要素）も本発明によって具体的に包含され、かつ各々のおよびあらゆるかかる下位の組み合わせが個々にかつ明示的に本明細書に開示されたかのように本明細書に開示される。
【０１５５】
別段の定義がない限り、本明細書で使用するすべての技術用語および科学用語は、本発明の属する技術分野の当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。本発明で説明されたものと類似のまたは等価の何らかの方法および材料はまた本発明の実施または検査においても使用することができるが、好ましい方法および材料は今や説明される。本明細書に記述されるすべての公開物は、関連して該公開物を引用する方法および／または材料を開示ならびに説明するために、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５６】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、別段の明確な記載がない限り、複数形を含む。特許請求の範囲は何らかの任意の要素を排除するよう起草されることがあることはさらに留意される。そのようなものとして、本陳述は、請求項要素の記載に関連した「単なる」、「のみ」およびこれらに類するもののような排他的な用語の使用、または「否定の」制限の使用についての先行的な基礎として機能するよう意図される。
【０１５７】
個別の実施形態の文脈で明確にするために説明される本発明のある特徴がまた、単一の実施形態における組み合わせで提供されることがあることは認められる。逆に、単一の実施形態の文脈で簡潔さのために説明される本発明の種々の特徴はまた、個別にもしくは何らかの適切な下位の組み合わせで提供されることがある。
【０１５８】
本明細書で論議される公開物は、本出願の出願日に先立って単に該開示のために提供される。本明細書中のいかなるものも、本発明が先行発明によってかかる公開物に先立つよう権利を与えられることがないという承認として解釈されるべきではない。さらに、提供される公開日は、独立して確認される必要があることがある実際の公開日とは異なることがある。
【０１５９】
（詳細な説明）
本開示は、共役体（例えば、ポリペプチド共役体）、該共役体を生成するためのヒドラジニル−インドール化合物ならびにこの生成方法および使用方法を提供する。各々の実施形態は、以下の節でより詳細に説明される。
【０１６０】
（共役体）
本開示は共役体を提供する。「共役体」が意味するのは、第二の部分と安定して会合した第一の部分である。「安定して会合した」が意味するのは、ある部分が標準的な条件下で別の部分または構造へ結合していることである。ある実施形態において、該第一および第二の部分は、１個以上の共有結合を通じて互いに結合している。
【０１６１】
ある実施形態において、前記共役体はポリペプチド共役体であり、これには第二の部分へ共役したポリペプチドを含む。以下により詳細に説明するように、該ポリペプチドへ共役した該部分は、以下に限定されるわけではないが、検出可能な標識、薬剤、水溶性重合体、または膜もしくは表面への該ポリペプチドの固定のための部分のような種々の部分のいずれかであることができる。関心対象の該部分は、該ポリペプチドの何らかの所望の部位で該ポリペプチドへ共役することができる。したがって、本開示は、例えば、該ポリペプチドのＣ末端の一部位またはＣ末端の近くで共役した一部分を有する修飾されたポリペプチドを提供する。他の例には、該ポリペプチドのＮ末端の一位置またはＮ末端の近くで共役した一部分を有する修飾されたポリペプチドを含む。例にはまた、該ポリペプチドのＣ末端とＮ末端の間の位置で（例えば、該ポリペプチドの内部部位で）共役した一部分を有する修飾されたポリペプチドを含む。上記の組み合わせはまた、該修飾されたポリペプチドが２個以上の部分へ共役する場合にも可能である。
【０１６２】
本開示の実施形態には、ポリペプチドが、２個の部分、３個の部分、４個の部分、５個の部分、６個の部分、７個の部分、８個の部分、９個の部分、または１０個あるいはそれ以上の部分のような、１個以上の部分へ共役した共役体を含む。該部分は、該ポリペプチドにおける１個以上の部位で該ポリペプチドへ共役することがある。例えば、ポリペプチドは、１個の部分へ共役することがあり、例えば、１個の部分は、該ポリペプチドの単一のアミノ酸残基へ共役することがある。いくつかの場合において、第一の部分は、該ポリペプチドの第一のアミノ酸残基へ共役しかつ、第二の部分は該ポリペプチドの第二のアミノ酸残基へ共役する。追加的な部分は、該ポリペプチドの他のアミノ酸残基へ共役することがある。
【０１６３】
前記１個以上の部分へ共役した該１個以上のアミノ酸残基は、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、またはこれらの組み合わせであることがある。例えば、該共役体には、前記ポリペプチドの天然アミノ酸残基へ共役した一部分を含むことがある。他の場合において、該共役体には、該ポリペプチドの非天然アミノ酸残基へ共役した一部分を含むことがある。該ポリペプチドにおける１個以上の天然または非天然アミノ酸残基は、本明細書で説明されるように該一部分または複数の部分へ共役することがある。例えば、該ポリペプチド中の２個（以上）のアミノ酸残基（例えば、天然または非天然アミノ酸残基）は各々、一部分へ共役することがあり、それにより該ポリペプチドにおける複数の部位が修飾される。
【０１６４】
１個以上の部分（例えば、薬剤、検出可能な標識、ポリペプチドなど）へ共役したポリペプチドの点において本明細書に説明されているが、本開示の実施形態にはまた、一部分（例えば、薬剤、検出可能な標識、ポリペプチドなど）が１個以上の他の部分（例えば、薬剤、検出可能な標識、ポリペプチドなど）へ共役した共役体を含む。例えば、薬剤は、１個以上の他の部分（例えば、薬剤、検出可能な標識、ポリペプチドなど）へ共役することがあり、または他の実施形態において、検出可能な標識は、１個以上の他の部分（例えば、薬剤、検出可能な標識、ポリペプチドなど）へ共役することがある。したがって、例えば、本開示の実施形態には、以下を含むがこれらに限定されない。すなわち、ポリペプチドおよび薬剤からなる共役体、ポリペプチドおよび検出可能な標識からなる共役体、２個以上のポリペプチドからなる共役体、２個以上の薬剤からなる共役体、より多くの検出可能な標識のうちの２個からなる共役体、薬剤および検出可能な標識からなる共役体、ポリペプチド、薬剤および検出可能な標識からなる共役体、ポリペプチドおよび２個以上の薬剤からなる共役体、ポリペプチドおよび２個以上の検出可能な標識からなる共役体、薬剤および２個以上のポリペプチドからなる共役体、検出可能な標識および２個以上のポリペプチドからなる共役体、ならびにこれらに類するものである。
【０１６５】
ある実施形態において、関心対象の前記ポリペプチドおよび前記部分は、カップリング部分を通じて共役する。例えば、関心対象の該ポリペプチドおよび該部分は各々、カップリング部分へ結合する（例えば、共有結合する）ことがあり、したがって、関心対象の該ポリペプチドおよび該部分を互いに該カップリング部分を通じて間接的に結合することがある。いくつかの場合において、該カップリング部分には、ヒドラジニル−インドール化合物またはヒドラジニル−インドール化合物の誘導体を含む。例えば、ヒドラジニル−インドールカップリング部分を通じてポリペプチドへ関心対象の一部分を結合するための一般的なスキームは、以下の一般的な反応スキームで示される。
【化１１】
0006341925.tif 000012
【０１６６】
先の反応スキームにおいて、Ｒは、前記ポリペプチドへ共役した関心対象の前記一部分であることがある。本明細書に説明するように、該一部分は、以下に限定されるわけではないが、検出可能な標識、薬剤、水溶性重合体、または膜もしくは基質の表面への該ポリペプチドの固定のための部分のような種々の部分のうちのいずれかであることができる。Ｒ’およびＲ”は各々独立して、以下に限定されるわけではないが、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルのようないずれかの望ましい置換基であることがある。
【０１６７】
他のヒドラジニル−インドールカップリング部分も可能である。例えば、関心対象の部分をポリペプチドへヒドラジニル−インドールカップリング部分を通じて結合するための別の一般的なスキームは、以下の一般的な反応スキームにおいて示される。
【化１２】
0006341925.tif 000013
【０１６８】
先の反応スキームにおいて、Ｒは、前記ポリペプチドへ共役した関心対象の前記部分であることがある。先に説明したように、該部分は、以下に限定されるわけではないが、検出可能な標識、薬剤、水溶性重合体、または膜もしくは基質の表面への該ポリペプチドの固定のための部分のような種々の部分のうちのいずれかであることができる。Ｒ’およびＲ”は各々独立して、以下に限定されるわけではないが、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルのような何らかの望ましい置換基であることがある。該共役体および以下により詳細に説明される化合物において示されるように、他のカップリング部分も可能である。
【０１６９】
ある実施形態において、前記共役体には、式（Ｉ）
【化１３】
0006341925.tif 000014
（式中、
ｎは０または１であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は各々独立して、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、
Ｘ５はＣであり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｑ１は、Ｘ４もしくはＸ５のいずれかに対する単結合であり、この中で、Ｑ１がＸ４に対する単結合である場合、Ｙ４は非存在であり、もしくはＱ１がＸ５に対する単結合である場合、Ｙ５は非存在であり、かつ
Ｌは任意のリンカーであり、
式中、Ｗ１およびＷ２のうちの１つはポリペプチドでありかつもう１つは薬剤もしくは検出可能な標識である。）
の少なくとも１個の修飾されたアミノ酸残基を含む。
【０１７０】
ある実施形態において、ｎは０または１である。ある実施形態において、ｎは０である。ある実施形態において、ｎは１である。
【０１７１】
ある実施形態において、Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｒ１は水素である。ある実施形態において、Ｒ１はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１は、アルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｒ１はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｒ１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ１はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０１７２】
ある実施形態において、Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｒ２は水素である。ある実施形態において、Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｒ２はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｒ２はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｒ２はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｒ２はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｒ２はスルホニルである。ある実施形態において、Ｒ２はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｒ２はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ２はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ２はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０１７３】
ある実施形態において、Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルである。例えば、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがある。いくつかの場合において、Ｒ２はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはこれらに類するものである。ある場合において、Ｒ２はメチルである。
【０１７４】
ある実施形態において、Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｒ３は水素である。ある実施形態において、Ｒ３はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｒ３はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｒ３はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｒ３はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｒ３はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｒ３はスルホニルである。ある実施形態において、Ｒ３はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｒ３はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｒ３はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ３はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ３はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０１７５】
ある実施形態において、Ｒ３はアルキルまたは置換アルキルである。例えば、Ｒ３はＣ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがある。いくつかの場合において、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはこれらに類するものである。ある場合において、Ｒ３はメチルである。
【０１７６】
ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、アルキルおよび置換アルキルから選択される。例えば、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがあり、かつＲ３は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがある。いくつかの場合において、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはこれらに類するものである。ある場合において、Ｒ２およびＲ３は各々メチルである。
【０１７７】
ある実施形態において、Ｘ１は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。ある実施形態において、Ｘ１はＣである。ある実施形態において、Ｘ１はＮである。ある実施形態において、Ｘ１はＯである。ある実施形態において、Ｘ１はＳである。
【０１７８】
ある実施形態において、Ｘ２は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。ある実施形態において、Ｘ２はＣである。ある実施形態において、Ｘ２はＮである。ある実施形態において、Ｘ２はＯである。ある実施形態において、Ｘ２はＳである。
【０１７９】
ある実施形態において、Ｘ３は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。ある実施形態において、Ｘ３はＣである。ある実施形態において、Ｘ３はＮである。ある実施形態において、Ｘ３はＯである。ある実施形態において、Ｘ３はＳである。
【０１８０】
ある実施形態において、Ｘ４は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。ある実施形態において、Ｘ４はＣである。ある実施形態において、Ｘ４はＮである。ある実施形態において、Ｘ４はＯである。ある実施形態において、Ｘ４はＳである。
【０１８１】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の種々の組み合わせは可能である。例えば、ある実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の各々はＣである。他の場合において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの３つはＣでありかつＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの１つはＮである。他の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの２つはＣでありかつＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの２つはＮである。他の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの１つはＣでありかつＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの３つはＮである。Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳの他の組み合わせは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４について所望のとおり可能である。
【０１８２】
ある実施形態において、Ｘ５はＣである。
【０１８３】
ある実施形態において、Ｙ１は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ１は水素である。ある実施形態において、Ｙ１はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ１はＦである。ある実施形態において、Ｙ１はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ１はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ１はＩである。ある実施形態において、Ｙ１はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ１はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ１はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ１はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ１はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ１はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ１はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ１はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ１はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ１はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０１８４】
ある実施形態において、Ｙ２は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ２は水素である。ある実施形態において、Ｙ２はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ２はＦである。ある実施形態において、Ｙ２はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ２はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ２はＩである。ある実施形態において、Ｙ２はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ２はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ２はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ２はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ２はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ２はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ２はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ２はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ２はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ２はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ２はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０１８５】
ある実施形態において、Ｙ３は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ３は水素である。ある実施形態において、Ｙ３はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ３はＦである。ある実施形態において、Ｙ３はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ３はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ３はＩである。ある実施形態において、Ｙ３はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ３はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ３はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ３はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ３はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ３はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ３はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ３はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ３はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ３はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ３はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０１８６】
ある実施形態において、Ｙ４（存在する場合）は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ４は水素である。ある実施形態において、Ｙ４はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ４はＦである。ある実施形態において、Ｙ４はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ４はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ４はＩである。ある実施形態において、Ｙ４はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ４はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ４はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ４はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ４はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ４はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ４はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ４はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ４はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ４はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ４はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ４はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ４はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ４はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ４はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０１８７】
ある実施形態において、Ｙ５（存在する場合）は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ５は水素である。ある実施形態において、Ｙ５はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ５はＦである。ある実施形態において、Ｙ５はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ５はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ５はＩである。ある実施形態において、Ｙ５はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ５はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ５はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ５はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ５はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ５はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ５はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ５はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ５はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ５はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ５はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ５はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ５はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ５はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ５はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０１８８】
ある実施形態において、Ｑ１は、Ｘ４またはＸ５のいずれかに対する単結合である。ある実施形態において、Ｑ１は、Ｘ４に対する単結合である。ある実施形態において、Ｑ１がＸ４に対する単結合である場合、Ｙ４は非存在である。ある実施形態において、Ｑ１は、Ｘ５に対する単結合である。ある実施形態において、Ｑ１がＸ５に対する単結合である場合、Ｙ５は非存在である。
【０１８９】
ある実施形態において、Ｌは任意のリンカーである。ある実施形態において、Ｌは非存在であり、したがって前記インドール環の窒素はＷ１へ直接結合する。ある実施形態において、Ｌは存在し、したがって、該インドール環の窒素はＷ１へリンカーＬを通じて間接的に結合する。
【０１９０】
ある実施形態において、Ｌにはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アルキルアミド、置換アルキルアミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択される基を含む。ある実施形態において、Ｌには、アルキル基または置換アルキル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルケニル基または置換アルケニル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルキニル基または置換アルキニル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルコキシ基または置換アルコキシ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアミノ基または置換アミノ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはカルボキシル基またはカルボキシルエステル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアシルアミノ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルキルアミド基または置換アルキルアミド基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアリール基または置換アリール基を含む。ある実施形態において、Ｌにはヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を含む。ある実施形態において、Ｌにはシクロアルキル基または置換シクロアルキル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基を含む。
【０１９１】
ある実施形態において、Ｌには重合体を含む。例えば、該重合体には、ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールホモ重合体、ポリプロピレングリコールホモ重合体、エチレングリコールとプロピレングリコールの共重合体（例えば、該ホモ重合体および共重合体は、アルキル基を有する片端で非置換または置換されている。）、ポリビニルアルコール、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルピロリドン、これらの組み合わせ、およびそれらに類するものを含むポリアルキレングリコールおよびその誘導体を含むことがある。ある実施形態において、該重合体はポリアルキレングリコールである。ある実施形態において、該重合体はポリエチレングリコールである。
【０１９２】
ある実施形態において、Ｗ１は、薬剤、検出可能な標識およびポリペプチドから選択される。ある実施形態において、Ｗ１は薬剤である。ある実施形態において、Ｗ１は検出可能な標識である。ある実施形態において、Ｗ１はポリペプチドである。
【０１９３】
ある実施形態において、Ｗ２は、薬剤、検出可能な標識およびポリペプチドから選択される。ある実施形態において、Ｗ２は薬剤である。ある実施形態において、Ｗ２は検出可能な標識である。ある実施形態において、Ｗ２はポリペプチドである。
【０１９４】
ある実施形態において、Ｗ１およびＷ２のうちの１つはポリペプチドでありかつもう１つは薬剤または検出可能な標識である。Ｗ１は、該薬剤または該検出可能な標識であり、かつＷ２は該ポリペプチドである。ある実施形態において、Ｗ１は該ポリペプチドであり、かつＷ２は該薬剤または該検出可能な標識である。
【０１９５】
ある実施形態において、前記共役体には、式（ＩＩ）
【化１４】
0006341925.tif 000015
（式中、
ｎは０または１であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は各々独立して、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｌは任意のリンカーであり、かつ
式中、Ｗ１およびＷ２のうちの１つはポリペプチドであり、かつもう１つは薬剤または検出可能な標識である。）
の少なくとも１個の修飾されたアミノ酸残基を含む。
【０１９６】
ある実施形態において、式（ＩＩ）についての置換基は、先に説明した式（Ｉ）についてのものと同じである。例えば、ある実施形態において、ｎは０または１である。ある実施形態において、ｎは０である。ある実施形態において、ｎは１である。
【０１９７】
ある実施形態において、Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｒ１は水素である。ある実施形態において、Ｒ１はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１は、アルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｒ１はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｒ１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ１はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０１９８】
ある実施形態において、Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｒ２は水素である。ある実施形態において、Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｒ２はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｒ２はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｒ２はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｒ２はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｒ２はスルホニルである。ある実施形態において、Ｒ２はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｒ２はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ２はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ２はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０１９９】
ある実施形態において、Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルである。例えば、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがある。いくつかの場合において、Ｒ２はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはこれらに類するものである。ある場合において、Ｒ２はメチルである。
【０２００】
ある実施形態において、Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｒ３は水素である。ある実施形態において、Ｒ３はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｒ３はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｒ３はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｒ３はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｒ３はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｒ３はスルホニルである。ある実施形態において、Ｒ３はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｒ３はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｒ３はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ３はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ３はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２０１】
ある実施形態において、Ｒ３はアルキルまたは置換アルキルである。例えば、Ｒ３はＣ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがある。いくつかの場合において、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはこれらに類するものである。ある場合において、Ｒ３はメチルである。
【０２０２】
ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、アルキルおよび置換アルキルから選択される。例えば、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがあり、かつＲ３は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがある。いくつかの場合において、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはこれらに類するものである。ある場合において、Ｒ２およびＲ３は各々メチルである。
【０２０３】
ある実施形態において、Ｘ１は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。ある実施形態において、Ｘ１はＣである。ある実施形態において、Ｘ１はＮである。ある実施形態において、Ｘ１はＯである。ある実施形態において、Ｘ１はＳである。
【０２０４】
ある実施形態において、Ｘ２は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。ある実施形態において、Ｘ２はＣである。ある実施形態において、Ｘ２はＮである。ある実施形態において、Ｘ２はＯである。ある実施形態において、Ｘ２はＳである。
【０２０５】
ある実施形態において、Ｘ３は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。ある実施形態において、Ｘ３はＣである。ある実施形態において、Ｘ３はＮである。ある実施形態において、Ｘ３はＯである。ある実施形態において、Ｘ３はＳである。
【０２０６】
ある実施形態において、Ｘ４は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。ある実施形態において、Ｘ４はＣである。ある実施形態において、Ｘ４はＮである。ある実施形態において、Ｘ４はＯである。ある実施形態において、Ｘ４はＳである。
【０２０７】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の種々の組み合わせは可能である。例えば、ある実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の各々はＣである。他の場合において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの３つはＣでありかつＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの１つはＮである。他の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの２つはＣでありかつＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの２つはＮである。他の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの１つはＣでありかつＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの３つはＮである。Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳの他の組み合わせは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４について所望のとおり可能である。
【０２０８】
ある実施形態において、Ｙ１は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ１は水素である。ある実施形態において、Ｙ１はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ１はＦである。ある実施形態において、Ｙ１はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ１はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ１はＩである。ある実施形態において、Ｙ１はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ１はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ１はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ１はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ１はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ１はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ１はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ１はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ１はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ１はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２０９】
ある実施形態において、Ｙ２は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ２は水素である。ある実施形態において、Ｙ２はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ２はＦである。ある実施形態において、Ｙ２はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ２はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ２はＩである。ある実施形態において、Ｙ２はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ２はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ２はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ２はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ２はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ２はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ２はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ２はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ２はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ２はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ２はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２１０】
ある実施形態において、Ｙ３は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ３は水素である。ある実施形態において、Ｙ３はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ３はＦである。ある実施形態において、Ｙ３はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ３はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ３はＩである。ある実施形態において、Ｙ３はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ３はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ３はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ３はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ３はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ３はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ３はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ３はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ３はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ３はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ３はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２１１】
ある実施形態において、Ｙ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ４は水素である。ある実施形態において、Ｙ４はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ４はＦである。ある実施形態において、Ｙ４はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ４はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ４はＩである。ある実施形態において、Ｙ４はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ４はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ４はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ４はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ４はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ４はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ４はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ４はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ４はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ４はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ４はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ４はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ４はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ４はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ４はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２１２】
ある実施形態において、Ｌは任意のリンカーである。ある実施形態において、Ｌは非存在であり、したがって前記インドール環の窒素はＷ１へ直接結合する。ある実施形態において、Ｌは存在し、したがって、該インドール環の窒素はＷ１へリンカーＬを通じて間接的に結合する。
【０２１３】
ある実施形態において、Ｌにはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アルキルアミド、置換アルキルアミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択される基を含む。ある実施形態において、Ｌには、アルキル基または置換アルキル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルケニル基または置換アルケニル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルキニル基または置換アルキニル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルコキシ基または置換アルコキシ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアミノ基または置換アミノ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはカルボキシル基またはカルボキシルエステル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアシルアミノ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルキルアミド基または置換アルキルアミド基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアリール基または置換アリール基を含む。ある実施形態において、Ｌにはヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を含む。ある実施形態において、Ｌにはシクロアルキル基または置換シクロアルキル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基を含む。
【０２１４】
ある実施形態において、Ｌには重合体を含む。例えば、該重合体には、ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールホモ重合体、ポリプロピレングリコールホモ重合体、エチレングリコールとプロピレングリコールの共重合体（例えば、該ホモ重合体および共重合体は、アルキル基を有する片端で非置換または置換されている。）、ポリビニルアルコール、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルピロリドン、これらの組み合わせ、およびそれらに類するものを含むポリアルキレングリコールおよびその誘導体を含むことがある。ある実施形態において、該重合体はポリアルキレングリコールである。ある実施形態において、該重合体はポリエチレングリコールである。
【０２１５】
ある実施形態において、Ｗ１は、薬剤、検出可能な標識およびポリペプチドから選択される。ある実施形態において、Ｗ１は薬剤である。ある実施形態において、Ｗ１は検出可能な標識である。ある実施形態において、Ｗ１はポリペプチドである。
【０２１６】
ある実施形態において、Ｗ２は、薬剤、検出可能な標識およびポリペプチドから選択される。ある実施形態において、Ｗ２は薬剤である。ある実施形態において、Ｗ２は検出可能な標識である。ある実施形態において、Ｗ２はポリペプチドである。
【０２１７】
ある実施形態において、Ｗ１およびＷ２のうちの１つはポリペプチドでありかつもう１つは薬剤または検出可能な標識である。Ｗ１は、該薬剤または該検出可能な標識であり、かつＷ２は該ポリペプチドである。ある実施形態において、Ｗ１は該ポリペプチドであり、かつＷ２は該薬剤または該検出可能な標識である。
【０２１８】
ある実施形態において、前記共役体には、式（ＩＩａ）
【化１５】
0006341925.tif 000016
の少なくとも１個の修飾されたアミノ酸残基を含む。
【０２１９】
ある実施形態において、式（ＩＩａ）中の置換基は、式（ＩＩ）について先に説明したとおりである。例えば、ある実施形態において、Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｒ１は水素である。ある実施形態において、Ｒ１はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１は、アルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｒ１はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｒ１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ１はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２２０】
式（ＩＩａ）のある実施形態において、Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｒ２は水素である。ある実施形態において、Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｒ２はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｒ２はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｒ２はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｒ２はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｒ２はスルホニルである。ある実施形態において、Ｒ２はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｒ２はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ２はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ２はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２２１】
式（ＩＩａ）のある実施形態において、Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルである。例えば、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがある。いくつかの場合において、Ｒ２はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはこれらに類するものである。ある場合において、Ｒ２はメチルである。
【０２２２】
式（ＩＩａ）のある実施形態において、Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｒ３は水素である。ある実施形態において、Ｒ３はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｒ３はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｒ３はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｒ３はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｒ３はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｒ３はスルホニルである。ある実施形態において、Ｒ３はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｒ３はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｒ３はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ３はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ３はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２２３】
式（ＩＩａ）のある実施形態において、Ｒ３はアルキルまたは置換アルキルである。例えば、Ｒ３はＣ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがある。いくつかの場合において、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはこれらに類するものである。ある場合において、Ｒ３はメチルである。
【０２２４】
式（ＩＩａ）のある実施形態において、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、アルキルおよび置換アルキルから選択される。例えば、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがあり、かつＲ３は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがある。いくつかの場合において、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはこれらに類するものである。ある場合において、Ｒ２およびＲ３は各々メチルである。
【０２２５】
式（ＩＩａ）のある実施形態において、Ｙ１は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ１は水素である。ある実施形態において、Ｙ１はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ１はＦである。ある実施形態において、Ｙ１はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ１はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ１はＩである。ある実施形態において、Ｙ１はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ１はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ１はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ１はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ１はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ１はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ１はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ１はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ１はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ１はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２２６】
式（ＩＩａ）のある実施形態において、Ｙ２は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ２は水素である。ある実施形態において、Ｙ２はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ２はＦである。ある実施形態において、Ｙ２はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ２はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ２はＩである。ある実施形態において、Ｙ２はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ２はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ２はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ２はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ２はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ２はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ２はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ２はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ２はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ２はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ２はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２２７】
式（ＩＩａ）のある実施形態において、Ｙ３は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ３は水素である。ある実施形態において、Ｙ３はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ３はＦである。ある実施形態において、Ｙ３はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ３はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ３はＩである。ある実施形態において、Ｙ３はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ３はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ３はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ３はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ３はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ３はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ３はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ３はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ３はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ３はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ３はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２２８】
式（ＩＩａ）のある実施形態において、Ｙ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ４は水素である。ある実施形態において、Ｙ４はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ４はＦである。ある実施形態において、Ｙ４はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ４はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ４はＩである。ある実施形態において、Ｙ４はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ４はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ４はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ４はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ４はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ４はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ４はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ４はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ４はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ４はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ４はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ４はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ４はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ４はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ４はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２２９】
式（ＩＩａ）のある実施形態において、Ｌは任意のリンカーである。ある実施形態において、Ｌは非存在であり、したがって前記インドール環の窒素はＷ１へ直接結合する。ある実施形態において、Ｌは存在し、したがって、該インドール環の窒素はＷ１へリンカーＬを通じて間接的に結合する。
【０２３０】
式（ＩＩａ）のある実施形態において、Ｌにはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アルキルアミド、置換アルキルアミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択される基を含む。ある実施形態において、Ｌには、アルキル基または置換アルキル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルケニル基または置換アルケニル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルキニル基または置換アルキニル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルコキシ基または置換アルコキシ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアミノ基または置換アミノ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはカルボキシル基またはカルボキシルエステル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアシルアミノ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルキルアミド基または置換アルキルアミド基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアリール基または置換アリール基を含む。ある実施形態において、Ｌにはヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を含む。ある実施形態において、Ｌにはシクロアルキル基または置換シクロアルキル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基を含む。
【０２３１】
式（ＩＩａ）のある実施形態において、Ｌには重合体を含む。例えば、該重合体には、ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールホモ重合体、ポリプロピレングリコールホモ重合体、エチレングリコールとプロピレングリコールの共重合体（例えば、該ホモ重合体および共重合体は、アルキル基を有する片端で非置換または置換されている。）、ポリビニルアルコール、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルピロリドン、これらの組み合わせ、およびそれらに類するものを含むポリアルキレングリコールおよびその誘導体を含むことがある。ある実施形態において、該重合体はポリアルキレングリコールである。ある実施形態において、該重合体はポリエチレングリコールである。
【０２３２】
式（ＩＩａ）のある実施形態において、Ｗ１は、薬剤、検出可能な標識およびポリペプチドから選択される。ある実施形態において、Ｗ１は薬剤である。ある実施形態において、Ｗ１は検出可能な標識である。ある実施形態において、Ｗ１はポリペプチドである。
【０２３３】
式（ＩＩａ）のある実施形態において、Ｗ２は、薬剤、検出可能な標識およびポリペプチドから選択される。ある実施形態において、Ｗ２は薬剤である。ある実施形態において、Ｗ２は検出可能な標識である。ある実施形態において、Ｗ２はポリペプチドである。
【０２３４】
式（ＩＩａ）のある実施形態において、Ｗ１およびＷ２のうちの１つはポリペプチドでありかつもう１つは薬剤または検出可能な標識である。Ｗ１は、該薬剤または該検出可能な標識であり、かつＷ２は該ポリペプチドである。ある実施形態において、Ｗ１は該ポリペプチドであり、かつＷ２は該薬剤または該検出可能な標識である。
【０２３５】
ある実施形態において、前記共役体には、式（ＩＩｂ）
【化１６】
0006341925.tif 000017
の少なくとも１個の修飾されたアミノ酸残基を含む。
【０２３６】
ある実施形態において、式（ＩＩｂ）の置換基は、式（ＩＩ）について先に説明したとおりである。例えば、ある実施形態において、Ｌは任意のリンカーである。ある実施形態において、Ｌは非存在であり、したがって前記インドール環の窒素はＷ１へ直接結合する。ある実施形態において、Ｌは存在し、したがって、該インドール環の窒素はＷ１へリンカーＬを通じて間接的に結合する。
【０２３７】
式（ＩＩｂ）のある実施形態において、Ｌにはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アルキルアミド、置換アルキルアミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択される基を含む。ある実施形態において、Ｌには、アルキル基または置換アルキル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルケニル基または置換アルケニル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルキニル基または置換アルキニル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルコキシ基または置換アルコキシ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアミノ基または置換アミノ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはカルボキシル基またはカルボキシルエステル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアシルアミノ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルキルアミド基または置換アルキルアミド基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアリール基または置換アリール基を含む。ある実施形態において、Ｌにはヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を含む。ある実施形態において、Ｌにはシクロアルキル基または置換シクロアルキル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基を含む。
【０２３８】
式（ＩＩｂ）のある実施形態において、Ｌには重合体を含む。例えば、該重合体には、ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールホモ重合体、ポリプロピレングリコールホモ重合体、エチレングリコールとプロピレングリコールの共重合体（例えば、該ホモ重合体および共重合体は、アルキル基を有する片端で非置換または置換されている。）、ポリビニルアルコール、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルピロリドン、これらの組み合わせ、およびそれらに類するものを含むポリアルキレングリコールおよびその誘導体を含むことがある。ある実施形態において、該重合体はポリアルキレングリコールである。ある実施形態において、該重合体はポリエチレングリコールである。
【０２３９】
式（ＩＩｂ）のある実施形態において、Ｗ１は、薬剤、検出可能な標識およびポリペプチドから選択される。ある実施形態において、Ｗ１は薬剤である。ある実施形態において、Ｗ１は検出可能な標識である。ある実施形態において、Ｗ１はポリペプチドである。
【０２４０】
式（ＩＩｂ）のある実施形態において、Ｗ２は、薬剤、検出可能な標識およびポリペプチドから選択される。ある実施形態において、Ｗ２は薬剤である。ある実施形態において、Ｗ２は検出可能な標識である。ある実施形態において、Ｗ２はポリペプチドである。
【０２４１】
式（ＩＩｂ）のある実施形態において、Ｗ１およびＷ２のうちの１つはポリペプチドでありかつもう１つは薬剤または検出可能な標識である。Ｗ１は、該薬剤または該検出可能な標識であり、かつＷ２は該ポリペプチドである。ある実施形態において、Ｗ１は該ポリペプチドであり、かつＷ２は該薬剤または該検出可能な標識である。
【０２４２】
ある実施形態において、前記共役体には、式（ＩＩＩ）
【化１７】
0006341925.tif 000018
（式中、
ｎは０または１であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は各々独立して、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ５は各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｌは任意のリンカーであり、かつ
式中、Ｗ１およびＷ２のうちの１つはポリペプチドであり、かつもう１つは薬剤または検出可能な標識である。）
の少なくとも１個の修飾されたアミノ酸残基を含む。
【０２４３】
ある実施形態において、ｎは０または１である。ある実施形態において、ｎは０である。ある実施形態において、ｎは１である。
【０２４４】
ある実施形態において、Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｒ１は水素である。ある実施形態において、Ｒ１はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１は、アルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｒ１はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｒ１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ１はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２４５】
ある実施形態において、Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｒ２は水素である。ある実施形態において、Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｒ２はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｒ２はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｒ２はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｒ２はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｒ２はスルホニルである。ある実施形態において、Ｒ２はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｒ２はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ２はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ２はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２４６】
ある実施形態において、Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルである。例えば、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがある。いくつかの場合において、Ｒ２はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはこれらに類するものである。ある場合において、Ｒ２はメチルである。
【０２４７】
ある実施形態において、Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｒ３は水素である。ある実施形態において、Ｒ３はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｒ３はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｒ３はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｒ３はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｒ３はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｒ３はスルホニルである。ある実施形態において、Ｒ３はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｒ３はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｒ３はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ３はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ３はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２４８】
ある実施形態において、Ｒ３はアルキルまたは置換アルキルである。例えば、Ｒ３はＣ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがある。いくつかの場合において、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはこれらに類するものである。ある場合において、Ｒ３はメチルである。
【０２４９】
ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、アルキルおよび置換アルキルから選択される。例えば、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがあり、かつＲ３は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがある。いくつかの場合において、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはこれらに類するものである。ある場合において、Ｒ２およびＲ３は各々メチルである。
【０２５０】
ある実施形態において、Ｘ１は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。ある実施形態において、Ｘ１はＣである。ある実施形態において、Ｘ１はＮである。ある実施形態において、Ｘ１はＯである。ある実施形態において、Ｘ１はＳである。
【０２５１】
ある実施形態において、Ｘ２は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。ある実施形態において、Ｘ２はＣである。ある実施形態において、Ｘ２はＮである。ある実施形態において、Ｘ２はＯである。ある実施形態において、Ｘ２はＳである。
【０２５２】
ある実施形態において、Ｘ３は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。ある実施形態において、Ｘ３はＣである。ある実施形態において、Ｘ３はＮである。ある実施形態において、Ｘ３はＯである。ある実施形態において、Ｘ３はＳである。
【０２５３】
ある実施形態において、Ｘ４は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。ある実施形態において、Ｘ４はＣである。ある実施形態において、Ｘ４はＮである。ある実施形態において、Ｘ４はＯである。ある実施形態において、Ｘ４はＳである。
【０２５４】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の種々の組み合わせは可能である。例えば、ある実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の各々はＣである。他の場合において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの３つはＣでありかつＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの１つはＮである。他の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの２つはＣでありかつＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの２つはＮである。他の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの１つはＣでありかつＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの３つはＮである。Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳの他の組み合わせは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４について所望のとおり可能である。
【０２５５】
ある実施形態において、Ｙ１は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ１は水素である。ある実施形態において、Ｙ１はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ１はＦである。ある実施形態において、Ｙ１はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ１はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ１はＩである。ある実施形態において、Ｙ１はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ１はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ１はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ１はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ１はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ１はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ１はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ１はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ１はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ１はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２５６】
ある実施形態において、Ｙ２は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ２は水素である。ある実施形態において、Ｙ２はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ２はＦである。ある実施形態において、Ｙ２はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ２はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ２はＩである。ある実施形態において、Ｙ２はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ２はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ２はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ２はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ２はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ２はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ２はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ２はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ２はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ２はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ２はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２５７】
ある実施形態において、Ｙ３は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ３は水素である。ある実施形態において、Ｙ３はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ３はＦである。ある実施形態において、Ｙ３はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ３はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ３はＩである。ある実施形態において、Ｙ３はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ３はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ３はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ３はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ３はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ３はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ３はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ３はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ３はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ３はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ３はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２５８】
ある実施形態において、Ｙ５は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ５は水素である。ある実施形態において、Ｙ５はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ５はＦである。ある実施形態において、Ｙ５はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ５はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ５はＩである。ある実施形態において、Ｙ５はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ５はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ５はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ５はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ５はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ５はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ５はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ５はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ５はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ５はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ５はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ５はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ５はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ５はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ５はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２５９】
ある実施形態において、Ｌは任意のリンカーである。ある実施形態において、Ｌは非存在であり、したがって前記インドール環の窒素はＷ１へ直接結合する。ある実施形態において、Ｌは存在し、したがって、該インドール環の窒素はＷ１へリンカーＬを通じて間接的に結合する。
【０２６０】
ある実施形態において、Ｌにはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アルキルアミド、置換アルキルアミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択される基を含む。ある実施形態において、Ｌには、アルキル基または置換アルキル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルケニル基または置換アルケニル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルキニル基または置換アルキニル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルコキシ基または置換アルコキシ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアミノ基または置換アミノ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはカルボキシル基またはカルボキシルエステル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアシルアミノ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルキルアミド基または置換アルキルアミド基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアリール基または置換アリール基を含む。ある実施形態において、Ｌにはヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を含む。ある実施形態において、Ｌにはシクロアルキル基または置換シクロアルキル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基を含む。
【０２６１】
ある実施形態において、Ｌには重合体を含む。例えば、該重合体には、ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールホモ重合体、ポリプロピレングリコールホモ重合体、エチレングリコールとプロピレングリコールの共重合体（例えば、該ホモ重合体および共重合体は、アルキル基を有する片端で非置換または置換されている。）、ポリビニルアルコール、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルピロリドン、これらの組み合わせ、およびそれらに類するものを含むポリアルキレングリコールおよびその誘導体を含むことがある。ある実施形態において、該重合体はポリアルキレングリコールである。ある実施形態において、該重合体はポリエチレングリコールである。
【０２６２】
ある実施形態において、Ｗ１は、薬剤、検出可能な標識およびポリペプチドから選択される。ある実施形態において、Ｗ１は薬剤である。ある実施形態において、Ｗ１は検出可能な標識である。ある実施形態において、Ｗ１はポリペプチドである。
【０２６３】
ある実施形態において、Ｗ２は、薬剤、検出可能な標識およびポリペプチドから選択される。ある実施形態において、Ｗ２は薬剤である。ある実施形態において、Ｗ２は検出可能な標識である。ある実施形態において、Ｗ２はポリペプチドである。
【０２６４】
ある実施形態において、Ｗ１およびＷ２のうちの１つはポリペプチドでありかつもう１つは薬剤または検出可能な標識である。Ｗ１は、該薬剤または該検出可能な標識であり、かつＷ２は該ポリペプチドである。ある実施形態において、Ｗ１は該ポリペプチドであり、かつＷ２は該薬剤または該検出可能な標識である。
【０２６５】
ある実施形態において、前記共役体には、式（ＩＩＩａ）
【化１８】
0006341925.tif 000019
の少なくとも１個の修飾されたアミノ酸残基を含む。
【０２６６】
ある実施形態において、式（ＩＩＩａ）中の置換基は、式（ＩＩＩ）について先に説明したとおりである。例えば、ある実施形態において、Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｒ１は水素である。ある実施形態において、Ｒ１はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１は、アルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｒ１は、アルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｒ１はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｒ１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ１はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２６７】
式（ＩＩＩａ）のある実施形態において、Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｒ２は水素である。ある実施形態において、Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｒ２はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｒ２はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｒ２はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｒ２はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｒ２はスルホニルである。ある実施形態において、Ｒ２はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｒ２はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ２はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ２はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２６８】
式（ＩＩＩａ）のある実施形態において、Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルである。例えば、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがある。いくつかの場合において、Ｒ２はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはこれらに類するものである。ある場合において、Ｒ２はメチルである。
【０２６９】
式（ＩＩＩａ）のある実施形態において、Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｒ３は水素である。ある実施形態において、Ｒ３はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｒ３はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｒ３はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｒ３はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｒ３はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｒ３はスルホニルである。ある実施形態において、Ｒ３はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｒ３はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｒ３はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ３はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ３はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２７０】
式（ＩＩＩａ）のある実施形態において、Ｒ３はアルキルまたは置換アルキルである。例えば、Ｒ３はＣ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがある。いくつかの場合において、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはこれらに類するものである。ある場合において、Ｒ３はメチルである。
【０２７１】
式（ＩＩＩａ）のある実施形態において、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、アルキルおよび置換アルキルから選択される。例えば、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがあり、かつＲ３は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがある。いくつかの場合において、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはこれらに類するものである。ある場合において、Ｒ２およびＲ３は各々メチルである。
【０２７２】
式（ＩＩＩａ）のある実施形態において、Ｙ１は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ１は水素である。ある実施形態において、Ｙ１はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ１はＦである。ある実施形態において、Ｙ１はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ１はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ１はＩである。ある実施形態において、Ｙ１はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ１はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ１はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ１はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ１はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ１はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ１はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ１はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ１はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ１はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２７３】
式（ＩＩＩａ）のある実施形態において、Ｙ２は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ２は水素である。ある実施形態において、Ｙ２はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ２はＦである。ある実施形態において、Ｙ２はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ２はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ２はＩである。ある実施形態において、Ｙ２はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ２はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ２はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ２はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ２はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ２はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ２はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ２はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ２はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ２はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ２はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２７４】
式（ＩＩＩａ）のある実施形態において、Ｙ３は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ３は水素である。ある実施形態において、Ｙ３はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ３はＦである。ある実施形態において、Ｙ３はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ３はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ３はＩである。ある実施形態において、Ｙ３はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ３はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ３はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ３はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ３はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ３はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ３はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ３はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ３はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ３はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ３はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２７５】
式（ＩＩＩａ）のある実施形態において、Ｙ５は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ５は水素である。ある実施形態において、Ｙ５はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ５はＦである。ある実施形態において、Ｙ５はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ５はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ５はＩである。ある実施形態において、Ｙ５はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ５はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ５はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ５はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ５はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ５はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ５はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ５はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ５はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ５はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ５はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ５はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ５はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ５はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ５はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２７６】
式（ＩＩＩａ）のある実施形態において、Ｌは任意のリンカーである。ある実施形態において、Ｌは非存在であり、したがって前記インドール環の窒素はＷ１へ直接結合する。ある実施形態において、Ｌは存在し、したがって、該インドール環の窒素はＷ１へリンカーＬを通じて間接的に結合する。
【０２７７】
式（ＩＩＩａ）のある実施形態において、Ｌにはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アルキルアミド、置換アルキルアミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択される基を含む。ある実施形態において、Ｌには、アルキル基または置換アルキル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルケニル基または置換アルケニル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルキニル基または置換アルキニル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルコキシ基または置換アルコキシ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアミノ基または置換アミノ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはカルボキシル基またはカルボキシルエステル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアシルアミノ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルキルアミド基または置換アルキルアミド基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアリール基または置換アリール基を含む。ある実施形態において、Ｌにはヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を含む。ある実施形態において、Ｌにはシクロアルキル基または置換シクロアルキル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基を含む。
【０２７８】
式（ＩＩＩａ）のある実施形態において、Ｌには重合体を含む。例えば、該重合体には、ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールホモ重合体、ポリプロピレングリコールホモ重合体、エチレングリコールとプロピレングリコールの共重合体（例えば、該ホモ重合体および共重合体は、アルキル基を有する片端で非置換または置換されている。）、ポリビニルアルコール、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルピロリドン、これらの組み合わせ、およびそれらに類するものを含むポリアルキレングリコールおよびその誘導体を含むことがある。ある実施形態において、該重合体はポリアルキレングリコールである。ある実施形態において、該重合体はポリエチレングリコールである。
【０２７９】
式（ＩＩＩａ）のある実施形態において、Ｗ１は、薬剤、検出可能な標識およびポリペプチドから選択される。ある実施形態において、Ｗ１は薬剤である。ある実施形態において、Ｗ１は検出可能な標識である。ある実施形態において、Ｗ１はポリペプチドである。
【０２８０】
式（ＩＩＩａ）のある実施形態において、Ｗ２は、薬剤、検出可能な標識およびポリペプチドから選択される。ある実施形態において、Ｗ２は薬剤である。ある実施形態において、Ｗ２は検出可能な標識である。ある実施形態において、Ｗ２はポリペプチドである。
【０２８１】
式（ＩＩＩａ）のある実施形態において、Ｗ１およびＷ２のうちの１つはポリペプチドでありかつもう１つは薬剤または検出可能な標識である。Ｗ１は、該薬剤または該検出可能な標識であり、かつＷ２は該ポリペプチドである。ある実施形態において、Ｗ１は該ポリペプチドであり、かつＷ２は該薬剤または該検出可能な標識である。
【０２８２】
ある実施形態において、前記共役体には、式（ＩＩＩｂ）
【化１９】
0006341925.tif 000020
の少なくとも１個の修飾されたアミノ酸残基を含む。
【０２８３】
ある実施形態において、式（ＩＩＩｂ）における置換基は、式（ＩＩＩ）について先に説明したとおりである。例えば、ある実施形態において、Ｌは任意のリンカーである。ある実施形態において、Ｌは非存在であり、したがって前記インドール環の窒素はＷ１へ直接結合する。ある実施形態において、Ｌは存在し、したがって、該インドール環の窒素はＷ１へリンカーＬを通じて間接的に結合する。
【０２８４】
式（ＩＩＩｂ）のある実施形態において、Ｌにはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アルキルアミド、置換アルキルアミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択される基を含む。ある実施形態において、Ｌには、アルキル基または置換アルキル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルケニル基または置換アルケニル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルキニル基または置換アルキニル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルコキシ基または置換アルコキシ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアミノ基または置換アミノ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはカルボキシル基またはカルボキシルエステル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアシルアミノ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルキルアミド基または置換アルキルアミド基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアリール基または置換アリール基を含む。ある実施形態において、Ｌにはヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を含む。ある実施形態において、Ｌにはシクロアルキル基または置換シクロアルキル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基を含む。
【０２８５】
式（ＩＩｂ）のある実施形態において、Ｌには重合体を含む。例えば、該重合体には、ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールホモ重合体、ポリプロピレングリコールホモ重合体、エチレングリコールとプロピレングリコールの共重合体（例えば、該ホモ重合体および共重合体は、アルキル基を有する片端で非置換または置換されている。）、ポリビニルアルコール、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルピロリドン、これらの組み合わせ、およびそれらに類するものを含むポリアルキレングリコールおよびその誘導体を含むことがある。ある実施形態において、該重合体はポリアルキレングリコールである。ある実施形態において、該重合体はポリエチレングリコールである。
【０２８６】
式（ＩＩＩｂ）のある実施形態において、Ｗ１は、薬剤、検出可能な標識およびポリペプチドから選択される。ある実施形態において、Ｗ１は薬剤である。ある実施形態において、Ｗ１は検出可能な標識である。ある実施形態において、Ｗ１はポリペプチドである。
【０２８７】
式（ＩＩＩｂ）のある実施形態において、Ｗ２は、薬剤、検出可能な標識およびポリペプチドから選択される。ある実施形態において、Ｗ２は薬剤である。ある実施形態において、Ｗ２は検出可能な標識である。ある実施形態において、Ｗ２はポリペプチドである。
【０２８８】
式（ＩＩＩｂ）のある実施形態において、Ｗ１およびＷ２のうちの１つはポリペプチドでありかつもう１つは薬剤または検出可能な標識である。Ｗ１は、該薬剤または該検出可能な標識であり、かつＷ２は該ポリペプチドである。ある実施形態において、Ｗ１は該ポリペプチドであり、かつＷ２は該薬剤または該検出可能な標識である。
【０２８９】
（共役体を生成するのに有用なヒドラジニル−インドール化合物）
本開示は、本明細書に説明される共役体を生成するのに有用な化合物（例えば、ヒドラジニル−インドール化合物）を提供する。ある実施形態において、該化合物は、ポリペプチドおよび第二の部分からなる共役体に有用なカップリング部分であることがある。例えば、該化合物は該ポリペプチドへ結合することがあり、かつ該第二の部分へも結合することがあり、したがって、該ポリペプチドおよび該第二の部分を互いに間接的に結合することがある。
【０２９０】
ある場合において、前記化合物はヒドラジニル−インドール誘導体であることがある。該化合物の実施形態には、式（ＩＶ）
【化２０】
0006341925.tif 000021
（式中、
Ｑ２およびＱ３のうちの１つは−（ＣＨ２）ｎＮＲ３ＮＨＲ２でありかつもう１つはＹ４であり、
ｎは０または１であり、
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は各々独立して、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｌは任意のリンカーであり、かつ
式中、Ｗ１は薬剤、検出可能な標識およびポリペプチドから選択される。）
の化合物を含む。
【０２９１】
ある実施形態において、Ｑ２およびＱ３のうちの１つは−（ＣＨ２）ｎＮＲ３ＮＨＲ２でありかつもう１つはＹ４である。ある実施形態において、Ｑ２は−（ＣＨ２）ｎＮＲ３ＮＨＲ２でありかつＱ３はＹ４である。ある実施形態において、Ｑ３は−（ＣＨ２）ｎＮＲ３ＮＨＲ２でありかつＱ２はＹ４である。
【０２９２】
ある実施形態において、ｎは０または１である。ある実施形態において、ｎは０である。ある実施形態において、ｎは１である。
【０２９３】
ある実施形態において、Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｒ２は水素である。ある実施形態において、Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｒ２はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｒ２はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｒ２はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｒ２はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｒ２はスルホニルである。ある実施形態において、Ｒ２はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｒ２はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ２はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ２はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２９４】
ある実施形態において、Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルである。例えば、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがある。いくつかの場合において、Ｒ２はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはこれらに類するものである。ある場合において、Ｒ２はメチルである。
【０２９５】
ある実施形態において、Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｒ３は水素である。ある実施形態において、Ｒ３はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｒ３はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｒ３はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｒ３はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｒ３はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｒ３はスルホニルである。ある実施形態において、Ｒ３はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｒ３はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｒ３はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ３はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ３はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０２９６】
ある実施形態において、Ｒ３はアルキルまたは置換アルキルである。例えば、Ｒ３はＣ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがある。いくつかの場合において、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはこれらに類するものである。ある場合において、Ｒ３はメチルである。
【０２９７】
ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、アルキルおよび置換アルキルから選択される。例えば、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがあり、かつＲ３は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがある。いくつかの場合において、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはこれらに類するものである。ある場合において、Ｒ２およびＲ３は各々メチルである。
【０２９８】
ある実施形態において、Ｘ１は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。ある実施形態において、Ｘ１はＣである。ある実施形態において、Ｘ１はＮである。ある実施形態において、Ｘ１はＯである。ある実施形態において、Ｘ１はＳである。
【０２９９】
ある実施形態において、Ｘ２は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。ある実施形態において、Ｘ２はＣである。ある実施形態において、Ｘ２はＮである。ある実施形態において、Ｘ２はＯである。ある実施形態において、Ｘ２はＳである。
【０３００】
ある実施形態において、Ｘ３は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。ある実施形態において、Ｘ３はＣである。ある実施形態において、Ｘ３はＮである。ある実施形態において、Ｘ３はＯである。ある実施形態において、Ｘ３はＳである。
【０３０１】
ある実施形態において、Ｘ４は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。ある実施形態において、Ｘ４はＣである。ある実施形態において、Ｘ４はＮである。ある実施形態において、Ｘ４はＯである。ある実施形態において、Ｘ４はＳである。
【０３０２】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の種々の組み合わせは可能である。例えば、ある実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の各々はＣである。他の場合において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの３つはＣでありかつＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの１つはＮである。他の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの２つはＣでありかつＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの２つはＮである。他の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの１つはＣでありかつＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの３つはＮである。Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳの他の組み合わせは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４について所望のとおり可能である。
【０３０３】
ある実施形態において、Ｙ１は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ１は水素である。ある実施形態において、Ｙ１はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ１はＦである。ある実施形態において、Ｙ１はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ１はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ１はＩである。ある実施形態において、Ｙ１はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ１はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ１はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ１はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ１はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ１はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ１はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ１はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ１はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ１はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３０４】
ある実施形態において、Ｙ２は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ２は水素である。ある実施形態において、Ｙ２はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ２はＦである。ある実施形態において、Ｙ２はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ２はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ２はＩである。ある実施形態において、Ｙ２はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ２はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ２はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ２はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ２はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ２はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ２はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ２はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ２はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ２はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ２はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３０５】
ある実施形態において、Ｙ３は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ３は水素である。ある実施形態において、Ｙ３はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ３はＦである。ある実施形態において、Ｙ３はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ３はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ３はＩである。ある実施形態において、Ｙ３はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ３はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ３はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ３はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ３はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ３はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ３はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ３はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ３はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ３はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ３はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３０６】
ある実施形態において、Ｙ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ４は水素である。ある実施形態において、Ｙ４はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ４はＦである。ある実施形態において、Ｙ４はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ４はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ４はＩである。ある実施形態において、Ｙ４はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ４はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ４はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ４はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ４はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ４はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ４はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ４はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ４はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ４はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ４はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ４はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ４はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ４はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ４はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３０７】
ある実施形態において、Ｌは任意のリンカーである。ある実施形態において、Ｌは非存在であり、したがって前記インドール環の窒素はＷ１へ直接結合する。ある実施形態において、Ｌは存在し、したがって、該インドール環の窒素はＷ１へリンカーＬを通じて間接的に結合する。
【０３０８】
ある実施形態において、Ｌにはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アルキルアミド、置換アルキルアミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択される基を含む。ある実施形態において、Ｌには、アルキル基または置換アルキル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルケニル基または置換アルケニル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルキニル基または置換アルキニル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルコキシ基または置換アルコキシ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアミノ基または置換アミノ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはカルボキシル基またはカルボキシルエステル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアシルアミノ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルキルアミド基または置換アルキルアミド基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアリール基または置換アリール基を含む。ある実施形態において、Ｌにはヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を含む。ある実施形態において、Ｌにはシクロアルキル基または置換シクロアルキル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基を含む。
【０３０９】
ある実施形態において、Ｌには重合体を含む。例えば、該重合体には、ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールホモ重合体、ポリプロピレングリコールホモ重合体、エチレングリコールとプロピレングリコールの共重合体（例えば、該ホモ重合体および共重合体は、アルキル基を有する片端で非置換または置換されている。）、ポリビニルアルコール、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルピロリドン、これらの組み合わせ、およびそれらに類するものを含むポリアルキレングリコールおよびその誘導体を含むことがある。ある実施形態において、該重合体はポリアルキレングリコールである。ある実施形態において、該重合体はポリエチレングリコールである。
【０３１０】
ある実施形態において、Ｗ１は、薬剤、検出可能な標識およびポリペプチドから選択される。ある実施形態において、Ｗ１は薬剤である。ある実施形態において、Ｗ１は検出可能な標識である。ある実施形態において、Ｗ１はポリペプチドである。
【０３１１】
前記化合物の実施形態には、式（Ｖ）
【化２１】
0006341925.tif 000022
（式中、
ｎは０または１であり、
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は各々独立して、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｌは任意のリンカーであり、かつ
Ｗ１は薬剤、検出可能な標識およびポリペプチドから選択される。）
の化合物を含む。
【０３１２】
ある実施形態において、式（Ｖ）についての置換基は、先に説明した式（ＩＶ）についてのものと同じである。例えば、ある実施形態において、ｎは０または１である。ある実施形態において、ｎは０である。ある実施形態において、ｎは１である。
【０３１３】
ある実施形態において、Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｒ２は水素である。ある実施形態において、Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｒ２はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｒ２はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｒ２はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｒ２はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｒ２はスルホニルである。ある実施形態において、Ｒ２はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｒ２はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ２はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ２はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３１４】
ある実施形態において、Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルである。例えば、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがある。いくつかの場合において、Ｒ２はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはこれらに類するものである。ある場合において、Ｒ２はメチルである。
【０３１５】
ある実施形態において、Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｒ３は水素である。ある実施形態において、Ｒ３はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｒ３はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｒ３はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｒ３はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｒ３はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｒ３はスルホニルである。ある実施形態において、Ｒ３はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｒ３はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｒ３はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ３はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ３はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３１６】
ある実施形態において、Ｒ３はアルキルまたは置換アルキルである。例えば、Ｒ３はＣ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがある。いくつかの場合において、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはこれらに類するものである。ある場合において、Ｒ３はメチルである。
【０３１７】
ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、アルキルおよび置換アルキルから選択される。例えば、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがあり、かつＲ３は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがある。いくつかの場合において、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはこれらに類するものである。ある場合において、Ｒ２およびＲ３は各々メチルである。
【０３１８】
ある実施形態において、Ｘ１は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。ある実施形態において、Ｘ１はＣである。ある実施形態において、Ｘ１はＮである。ある実施形態において、Ｘ１はＯである。ある実施形態において、Ｘ１はＳである。
【０３１９】
ある実施形態において、Ｘ２は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。ある実施形態において、Ｘ２はＣである。ある実施形態において、Ｘ２はＮである。ある実施形態において、Ｘ２はＯである。ある実施形態において、Ｘ２はＳである。
【０３２０】
ある実施形態において、Ｘ３は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。ある実施形態において、Ｘ３はＣである。ある実施形態において、Ｘ３はＮである。ある実施形態において、Ｘ３はＯである。ある実施形態において、Ｘ３はＳである。
【０３２１】
ある実施形態において、Ｘ４は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。ある実施形態において、Ｘ４はＣである。ある実施形態において、Ｘ４はＮである。ある実施形態において、Ｘ４はＯである。ある実施形態において、Ｘ４はＳである。
【０３２２】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の種々の組み合わせは可能である。例えば、ある実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の各々はＣである。他の場合において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの３つはＣでありかつＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの１つはＮである。他の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの２つはＣでありかつＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの２つはＮである。他の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの１つはＣでありかつＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの３つはＮである。Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳの他の組み合わせは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４について所望のとおり可能である。
【０３２３】
ある実施形態において、Ｙ１は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ１は水素である。ある実施形態において、Ｙ１はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ１はＦである。ある実施形態において、Ｙ１はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ１はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ１はＩである。ある実施形態において、Ｙ１はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ１はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ１はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ１はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ１はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ１はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ１はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ１はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ１はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ１はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３２４】
ある実施形態において、Ｙ２は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ２は水素である。ある実施形態において、Ｙ２はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ２はＦである。ある実施形態において、Ｙ２はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ２はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ２はＩである。ある実施形態において、Ｙ２はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ２はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ２はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ２はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ２はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ２はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ２はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ２はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ２はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ２はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ２はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３２５】
ある実施形態において、Ｙ３は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ３は水素である。ある実施形態において、Ｙ３はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ３はＦである。ある実施形態において、Ｙ３はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ３はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ３はＩである。ある実施形態において、Ｙ３はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ３はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ３はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ３はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ３はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ３はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ３はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ３はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ３はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ３はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ３はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３２６】
ある実施形態において、Ｙ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ４は水素である。ある実施形態において、Ｙ４はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ４はＦである。ある実施形態において、Ｙ４はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ４はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ４はＩである。ある実施形態において、Ｙ４はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ４はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ４はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ４はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ４はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ４はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ４はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ４はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ４はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ４はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ４はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ４はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ４はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ４はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ４はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３２７】
ある実施形態において、Ｌは任意のリンカーである。ある実施形態において、Ｌは非存在であり、したがって前記インドール環の窒素はＷ１へ直接結合する。ある実施形態において、Ｌは存在し、したがって、該インドール環の窒素はＷ１へリンカーＬを通じて間接的に結合する。
【０３２８】
ある実施形態において、Ｌにはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アルキルアミド、置換アルキルアミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択される基を含む。ある実施形態において、Ｌには、アルキル基または置換アルキル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルケニル基または置換アルケニル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルキニル基または置換アルキニル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルコキシ基または置換アルコキシ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアミノ基または置換アミノ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはカルボキシル基またはカルボキシルエステル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアシルアミノ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルキルアミド基または置換アルキルアミド基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアリール基または置換アリール基を含む。ある実施形態において、Ｌにはヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を含む。ある実施形態において、Ｌにはシクロアルキル基または置換シクロアルキル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基を含む。
【０３２９】
ある実施形態において、Ｌには重合体を含む。例えば、該重合体には、ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールホモ重合体、ポリプロピレングリコールホモ重合体、エチレングリコールとプロピレングリコールの共重合体（例えば、該ホモ重合体および共重合体は、アルキル基を有する片端で非置換または置換されている。）、ポリビニルアルコール、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルピロリドン、これらの組み合わせ、およびそれらに類するものを含むポリアルキレングリコールおよびその誘導体を含むことがある。ある実施形態において、該重合体はポリアルキレングリコールである。ある実施形態において、該重合体はポリエチレングリコールである。
【０３３０】
ある実施形態において、Ｗ１は、薬剤、検出可能な標識およびポリペプチドから選択される。ある実施形態において、Ｗ１は薬剤である。ある実施形態において、Ｗ１は検出可能な標識である。ある実施形態において、Ｗ１はポリペプチドである。
【０３３１】
前記化合物の実施形態には、式（Ｖａ）
【化２２】
0006341925.tif 000023
の化合物を含む。
【０３３２】
ある実施形態において、式（Ｖａ）における置換基は、式（Ｖ）について先位に説明したとおりである。例えば、ある実施形態において、Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｒ２は水素である。ある実施形態において、Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｒ２はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｒ２はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｒ２はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｒ２はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｒ２はスルホニルである。ある実施形態において、Ｒ２はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｒ２はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ２はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ２はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３３３】
式（Ｖａ）のある実施形態において、Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルである。例えば、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがある。いくつかの場合において、Ｒ２はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはこれらに類するものである。ある場合において、Ｒ２はメチルである。
【０３３４】
式（Ｖａ）のある実施形態において、Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｒ３は水素である。ある実施形態において、Ｒ３はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｒ３はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｒ３はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｒ３はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｒ３はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｒ３はスルホニルである。ある実施形態において、Ｒ３はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｒ３はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｒ３はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ３はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ３はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３３５】
式（Ｖａ）のある実施形態において、Ｒ３はアルキルまたは置換アルキルである。例えば、Ｒ３はＣ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがある。いくつかの場合において、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはこれらに類するものである。ある場合において、Ｒ３はメチルである。
【０３３６】
式（Ｖａ）のある実施形態において、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、アルキルおよび置換アルキルから選択される。例えば、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがあり、かつＲ３は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがある。いくつかの場合において、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはこれらに類するものである。ある場合において、Ｒ２およびＲ３は各々メチルである。
【０３３７】
式（Ｖａ）のある実施形態において、Ｙ１は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ１は水素である。ある実施形態において、Ｙ１はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ１はＦである。ある実施形態において、Ｙ１はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ１はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ１はＩである。ある実施形態において、Ｙ１はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ１はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ１はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ１はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ１はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ１はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ１はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ１はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ１はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ１はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３３８】
式（Ｖａ）のある実施形態において、Ｙ２は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ２は水素である。ある実施形態において、Ｙ２はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ２はＦである。ある実施形態において、Ｙ２はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ２はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ２はＩである。ある実施形態において、Ｙ２はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ２はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ２はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ２はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ２はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ２はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ２はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ２はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ２はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ２はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ２はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３３９】
式（Ｖａ）のある実施形態において、Ｙ３は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ３は水素である。ある実施形態において、Ｙ３はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ３はＦである。ある実施形態において、Ｙ３はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ３はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ３はＩである。ある実施形態において、Ｙ３はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ３はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ３はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ３はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ３はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ３はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ３はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ３はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ３はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ３はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ３はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３４０】
式（Ｖａ）のある実施形態において、Ｙ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ４は水素である。ある実施形態において、Ｙ４はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ４はＦである。ある実施形態において、Ｙ４はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ４はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ４はＩである。ある実施形態において、Ｙ４はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ４はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ４はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ４はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ４はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ４はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ４はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ４はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ４はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ４はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ４はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ４はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ４はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ４はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ４はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３４１】
式（Ｖａ）のある実施形態において、Ｌは任意のリンカーである。ある実施形態において、Ｌは非存在であり、したがって前記インドール環の窒素はＷ１へ直接結合する。ある実施形態において、Ｌは存在し、したがって、該インドール環の窒素はＷ１へリンカーＬを通じて間接的に結合する。
【０３４２】
式（Ｖａ）のある実施形態において、Ｌにはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アルキルアミド、置換アルキルアミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択される基を含む。ある実施形態において、Ｌには、アルキル基または置換アルキル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルケニル基または置換アルケニル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルキニル基または置換アルキニル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルコキシ基または置換アルコキシ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアミノ基または置換アミノ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはカルボキシル基またはカルボキシルエステル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアシルアミノ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルキルアミド基または置換アルキルアミド基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアリール基または置換アリール基を含む。ある実施形態において、Ｌにはヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を含む。ある実施形態において、Ｌにはシクロアルキル基または置換シクロアルキル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基を含む。
【０３４３】
式（Ｖａ）のある実施形態において、Ｌには重合体を含む。例えば、該重合体には、ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールホモ重合体、ポリプロピレングリコールホモ重合体、エチレングリコールとプロピレングリコールの共重合体（例えば、該ホモ重合体および共重合体は、アルキル基を有する片端で非置換または置換されている。）、ポリビニルアルコール、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルピロリドン、これらの組み合わせ、およびそれらに類するものを含むポリアルキレングリコールおよびその誘導体を含むことがある。ある実施形態において、該重合体はポリアルキレングリコールである。ある実施形態において、該重合体はポリエチレングリコールである。
【０３４４】
式（Ｖａ）のある実施形態において、Ｗ１は、薬剤、検出可能な標識およびポリペプチドから選択される。ある実施形態において、Ｗ１は薬剤である。ある実施形態において、Ｗ１は検出可能な標識である。ある実施形態において、Ｗ１はポリペプチドである。
【０３４５】
前記化合物の実施形態には、式（Ｖｂ）
【化２３】
0006341925.tif 000024
の化合物を含む。
【０３４６】
ある実施形態において、式（Ｖｂ）における置換基は、式（Ｖ）について先に説明したとおりである。例えば、ある実施形態において、Ｌは任意のリンカーである。ある実施形態において、Ｌは非存在であり、したがって前記インドール環の窒素はＷ１へ直接結合する。ある実施形態において、Ｌは存在し、したがって、該インドール環の窒素はＷ１へリンカーＬを通じて間接的に結合する。
【０３４７】
式（Ｖｂ）のある実施形態において、Ｌにはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アルキルアミド、置換アルキルアミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択される基を含む。ある実施形態において、Ｌには、アルキル基または置換アルキル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルケニル基または置換アルケニル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルキニル基または置換アルキニル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルコキシ基または置換アルコキシ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアミノ基または置換アミノ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはカルボキシル基またはカルボキシルエステル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアシルアミノ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルキルアミド基または置換アルキルアミド基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアリール基または置換アリール基を含む。ある実施形態において、Ｌにはヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を含む。ある実施形態において、Ｌにはシクロアルキル基または置換シクロアルキル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基を含む。
【０３４８】
式（Ｖｂ）のある実施形態において、Ｌには重合体を含む。例えば、該重合体には、ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールホモ重合体、ポリプロピレングリコールホモ重合体、エチレングリコールとプロピレングリコールの共重合体（例えば、該ホモ重合体および共重合体は、アルキル基を有する片端で非置換または置換されている。）、ポリビニルアルコール、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルピロリドン、これらの組み合わせ、およびそれらに類するものを含むポリアルキレングリコールおよびその誘導体を含むことがある。ある実施形態において、該重合体はポリアルキレングリコールである。ある実施形態において、該重合体はポリエチレングリコールである。
【０３４９】
式（Ｖｂ）のある実施形態において、Ｗ１は、薬剤、検出可能な標識およびポリペプチドから選択される。ある実施形態において、Ｗ１は薬剤である。ある実施形態において、Ｗ１は検出可能な標識である。ある実施形態において、Ｗ１はポリペプチドである。
【０３５０】
ある実施形態において、前記化合物は、式（ＶＩ）
【化２４】
0006341925.tif 000025
（式中、
ｎは０または１であり、
Ｒ２およびＲ３は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は各々独立して、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択され、
Ｌは任意のリンカーであり、かつ
Ｗ１は薬剤、検出可能な標識およびポリペプチドから選択される。）
のヒドラジニル−インドール誘導体であることがある。
【０３５１】
ある実施形態において、式（ＶＩ）における置換基は、式（ＩＶ）について先に説明したとおりである。例えば、ある実施形態において、ｎは０または１である。ある実施形態において、ｎは０である。ある実施形態において、ｎは１である。
【０３５２】
ある実施形態において、Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｒ２は水素である。ある実施形態において、Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｒ２はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｒ２はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｒ２はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｒ２はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｒ２はスルホニルである。ある実施形態において、Ｒ２はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｒ２はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ２はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ２はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３５３】
ある実施形態において、Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルである。例えば、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがある。いくつかの場合において、Ｒ２はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはこれらに類するものである。ある場合において、Ｒ２はメチルである。
【０３５４】
ある実施形態において、Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｒ３は水素である。ある実施形態において、Ｒ３はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｒ３はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｒ３はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｒ３はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｒ３はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｒ３はスルホニルである。ある実施形態において、Ｒ３はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｒ３はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｒ３はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ３はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ３はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３５５】
ある実施形態において、Ｒ３はアルキルまたは置換アルキルである。例えば、Ｒ３はＣ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがある。いくつかの場合において、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはこれらに類するものである。ある場合において、Ｒ３はメチルである。
【０３５６】
ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、アルキルおよび置換アルキルから選択される。例えば、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがあり、かつＲ３は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがある。いくつかの場合において、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはこれらに類するものである。ある場合において、Ｒ２およびＲ３は各々メチルである。
【０３５７】
ある実施形態において、Ｘ１は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。ある実施形態において、Ｘ１はＣである。ある実施形態において、Ｘ１はＮである。ある実施形態において、Ｘ１はＯである。ある実施形態において、Ｘ１はＳである。
【０３５８】
ある実施形態において、Ｘ２は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。ある実施形態において、Ｘ２はＣである。ある実施形態において、Ｘ２はＮである。ある実施形態において、Ｘ２はＯである。ある実施形態において、Ｘ２はＳである。
【０３５９】
ある実施形態において、Ｘ３は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。ある実施形態において、Ｘ３はＣである。ある実施形態において、Ｘ３はＮである。ある実施形態において、Ｘ３はＯである。ある実施形態において、Ｘ３はＳである。
【０３６０】
ある実施形態において、Ｘ４は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。ある実施形態において、Ｘ４はＣである。ある実施形態において、Ｘ４はＮである。ある実施形態において、Ｘ４はＯである。ある実施形態において、Ｘ４はＳである。
【０３６１】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の種々の組み合わせは可能である。例えば、ある実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の各々はＣである。他の場合において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの３つはＣでありかつＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの１つはＮである。他の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの２つはＣでありかつＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの２つはＮである。他の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの１つはＣでありかつＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの３つはＮである。Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳの他の組み合わせは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４について所望のとおり可能である。
【０３６２】
ある実施形態において、Ｙ１は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ１は水素である。ある実施形態において、Ｙ１はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ１はＦである。ある実施形態において、Ｙ１はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ１はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ１はＩである。ある実施形態において、Ｙ１はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ１はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ１はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ１はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ１はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ１はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ１はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ１はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ１はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ１はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３６３】
ある実施形態において、Ｙ２は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ２は水素である。ある実施形態において、Ｙ２はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ２はＦである。ある実施形態において、Ｙ２はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ２はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ２はＩである。ある実施形態において、Ｙ２はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ２はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ２はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ２はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ２はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ２はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ２はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ２はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ２はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ２はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ２はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３６４】
ある実施形態において、Ｙ３は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ３は水素である。ある実施形態において、Ｙ３はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ３はＦである。ある実施形態において、Ｙ３はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ３はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ３はＩである。ある実施形態において、Ｙ３はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ３はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ３はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ３はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ３はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ３はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ３はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ３はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ３はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ３はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ３はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３６５】
ある実施形態において、Ｙ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ４は水素である。ある実施形態において、Ｙ４はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ４はＦである。ある実施形態において、Ｙ４はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ４はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ４はＩである。ある実施形態において、Ｙ４はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ４はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ４はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ４はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ４はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ４はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ４はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ４はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ４はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ４はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ４はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ４はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ４はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ４はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ４はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３６６】
ある実施形態において、Ｌは任意のリンカーである。ある実施形態において、Ｌは非存在であり、したがって前記インドール環の窒素はＷ１へ直接結合する。ある実施形態において、Ｌは存在し、したがって、該インドール環の窒素はＷ１へリンカーＬを通じて間接的に結合する。
【０３６７】
ある実施形態において、Ｌにはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アルキルアミド、置換アルキルアミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択される基を含む。ある実施形態において、Ｌには、アルキル基または置換アルキル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルケニル基または置換アルケニル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルキニル基または置換アルキニル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルコキシ基または置換アルコキシ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアミノ基または置換アミノ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはカルボキシル基またはカルボキシルエステル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアシルアミノ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルキルアミド基または置換アルキルアミド基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアリール基または置換アリール基を含む。ある実施形態において、Ｌにはヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を含む。ある実施形態において、Ｌにはシクロアルキル基または置換シクロアルキル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基を含む。
【０３６８】
ある実施形態において、Ｌには重合体を含む。例えば、該重合体には、ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールホモ重合体、ポリプロピレングリコールホモ重合体、エチレングリコールとプロピレングリコールの共重合体（例えば、該ホモ重合体および共重合体は、アルキル基を有する片端で非置換または置換されている。）、ポリビニルアルコール、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルピロリドン、これらの組み合わせ、およびそれらに類するものを含むポリアルキレングリコールおよびその誘導体を含むことがある。ある実施形態において、該重合体はポリアルキレングリコールである。ある実施形態において、該重合体はポリエチレングリコールである。
【０３６９】
ある実施形態において、Ｗ１は、薬剤、検出可能な標識およびポリペプチドから選択される。ある実施形態において、Ｗ１は薬剤である。ある実施形態において、Ｗ１は検出可能な標識である。ある実施形態において、Ｗ１はポリペプチドである。
【０３７０】
前記化合物の実施形態には、式（ＶＩａ）
【化２５】
0006341925.tif 000026
の化合物を含む。
【０３７１】
ある実施形態において、式（ＶＩａ）における置換基は、式（ＶＩ）について先位に説明したとおりである。例えば、ある実施形態において、Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｒ２は水素である。ある実施形態において、Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｒ２はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｒ２はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｒ２はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｒ２はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｒ２はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｒ２はスルホニルである。ある実施形態において、Ｒ２はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｒ２はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ２はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ２はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３７２】
式（ＶＩａ）のある実施形態において、Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルである。例えば、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがある。いくつかの場合において、Ｒ２はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはこれらに類するものである。ある場合において、Ｒ２はメチルである。
【０３７３】
式（ＶＩａ）のある実施形態において、Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｒ３は水素である。ある実施形態において、Ｒ３はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｒ３はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｒ３はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｒ３はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｒ３はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｒ３はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｒ３はスルホニルである。ある実施形態において、Ｒ３はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｒ３はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｒ３はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ３はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ３はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３７４】
式（ＶＩａ）のある実施形態において、Ｒ３はアルキルまたは置換アルキルである。例えば、Ｒ３はＣ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがある。いくつかの場合において、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはこれらに類するものである。ある場合において、Ｒ３はメチルである。
【０３７５】
式（ＶＩａ）のある実施形態において、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、アルキルおよび置換アルキルから選択される。例えば、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがあり、かつＲ３は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０置換アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６置換アルキル）のようなアルキルまたは置換アルキルであることがある。いくつかの場合において、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはこれらに類するものである。ある場合において、Ｒ２およびＲ３は各々メチルである。
【０３７６】
式（ＶＩａ）のある実施形態において、Ｙ１は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ１は水素である。ある実施形態において、Ｙ１はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ１はＦである。ある実施形態において、Ｙ１はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ１はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ１はＩである。ある実施形態において、Ｙ１はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ１はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ１はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ１はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ１はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ１はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ１はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ１はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ１はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ１はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ１はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ１はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３７７】
式（ＶＩａ）のある実施形態において、Ｙ２は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ２は水素である。ある実施形態において、Ｙ２はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ２はＦである。ある実施形態において、Ｙ２はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ２はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ２はＩである。ある実施形態において、Ｙ２はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ２はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ２はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ２はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ２はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ２はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ２はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ２はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ２はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ２はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ２はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ２はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３７８】
式（ＶＩａ）のある実施形態において、Ｙ３は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ３は水素である。ある実施形態において、Ｙ３はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ３はＦである。ある実施形態において、Ｙ３はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ３はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ３はＩである。ある実施形態において、Ｙ３はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ３はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ３はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ３はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ３はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ３はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ３はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ３はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ３はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ３はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ３はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ３はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３７９】
式（ＶＩａ）のある実施形態において、Ｙ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換アルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される。ある実施形態において、Ｙ４は水素である。ある実施形態において、Ｙ４はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンである。ある実施形態において、Ｙ４はＦである。ある実施形態において、Ｙ４はＣｌである。ある実施形態において、Ｙ４はＢｒである。ある実施形態において、Ｙ４はＩである。ある実施形態において、Ｙ４はアルキルまたは置換アルキルである。ある実施形態において、Ｙ４はアルケニルまたは置換アルケニルである。ある実施形態において、Ｙ４はアルキニルまたは置換アルキニルである。ある実施形態において、Ｙ４はアルコキシまたは置換アルコキシである。ある実施形態において、Ｙ４はアミノまたは置換アミノである。ある実施形態において、Ｙ４はカルボキシルまたはカルボキシルエステルである。ある実施形態において、Ｙ４はアシルまたはアシルオキシである。ある実施形態において、Ｙ４はアシルアミノまたはアミノアシルである。ある実施形態において、Ｙ４はアルキルアミドまたは置換アルキルアミドである。ある実施形態において、Ｙ４はスルホニルである。ある実施形態において、Ｙ４はチオアルコキシまたは置換チオアルコキシである。ある実施形態において、Ｙ４はアリールまたは置換アリールである。ある実施形態において、Ｙ４はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｙ４はシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｙ４はヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０３８０】
式（ＶＩａ）のある実施形態において、Ｌは任意のリンカーである。ある実施形態において、Ｌは非存在であり、したがって前記インドール環の窒素はＷ１へ直接結合する。ある実施形態において、Ｌは存在し、したがって、該インドール環の窒素はＷ１へリンカーＬを通じて間接的に結合する。
【０３８１】
式（ＶＩａ）のある実施形態において、Ｌにはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アルキルアミド、置換アルキルアミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択される基を含む。ある実施形態において、Ｌには、アルキル基または置換アルキル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルケニル基または置換アルケニル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルキニル基または置換アルキニル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルコキシ基または置換アルコキシ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアミノ基または置換アミノ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはカルボキシル基またはカルボキシルエステル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアシルアミノ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルキルアミド基または置換アルキルアミド基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアリール基または置換アリール基を含む。ある実施形態において、Ｌにはヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を含む。ある実施形態において、Ｌにはシクロアルキル基または置換シクロアルキル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基を含む。
【０３８２】
式（ＶＩａ）のある実施形態において、Ｌには重合体を含む。例えば、該重合体には、ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールホモ重合体、ポリプロピレングリコールホモ重合体、エチレングリコールとプロピレングリコールの共重合体（例えば、該ホモ重合体および共重合体は、アルキル基を有する片端で非置換または置換されている。）、ポリビニルアルコール、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルピロリドン、これらの組み合わせ、およびそれらに類するものを含むポリアルキレングリコールおよびその誘導体を含むことがある。ある実施形態において、該重合体はポリアルキレングリコールである。ある実施形態において、該重合体はポリエチレングリコールである。
【０３８３】
式（ＶＩａ）のある実施形態において、Ｗ１は、薬剤、検出可能な標識およびポリペプチドから選択される。ある実施形態において、Ｗ１は薬剤である。ある実施形態において、Ｗ１は検出可能な標識である。ある実施形態において、Ｗ１はポリペプチドである。
【０３８４】
前記化合物の実施形態には、式（ＶＩｂ）
【化２６】
0006341925.tif 000027
の化合物を含む。
【０３８５】
ある実施形態において、式（ＶＩｂ）における置換基は、式（ＶＩ）について先に説明したとおりである。例えば、ある実施形態において、Ｌは任意のリンカーである。ある実施形態において、Ｌは非存在であり、したがって前記インドール環の窒素はＷ１へ直接結合する。ある実施形態において、Ｌは存在し、したがって、該インドール環の窒素はＷ１へリンカーＬを通じて間接的に結合する。
【０３８６】
式（ＶＩｂ）のある実施形態において、Ｌにはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アルキルアミド、置換アルキルアミド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルから選択される基を含む。ある実施形態において、Ｌには、アルキル基または置換アルキル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルケニル基または置換アルケニル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルキニル基または置換アルキニル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルコキシ基または置換アルコキシ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアミノ基または置換アミノ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはカルボキシル基またはカルボキシルエステル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアシルアミノ基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアルキルアミド基または置換アルキルアミド基を含む。ある実施形態において、Ｌにはアリール基または置換アリール基を含む。ある実施形態において、Ｌにはヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を含む。ある実施形態において、Ｌにはシクロアルキル基または置換シクロアルキル基を含む。ある実施形態において、Ｌにはヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基を含む。
【０３８７】
式（ＶＩｂ）のある実施形態において、Ｌには重合体を含む。例えば、該重合体には、ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールホモ重合体、ポリプロピレングリコールホモ重合体、エチレングリコールとプロピレングリコールの共重合体（例えば、該ホモ重合体および共重合体は、アルキル基を有する片端で非置換または置換されている。）、ポリビニルアルコール、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルピロリドン、これらの組み合わせ、およびそれらに類するものを含むポリアルキレングリコールおよびその誘導体を含むことがある。ある実施形態において、該重合体はポリアルキレングリコールである。ある実施形態において、該重合体はポリエチレングリコールである。
【０３８８】
式（ＶＩｂ）のある実施形態において、Ｗ１は、薬剤、検出可能な標識およびポリペプチドから選択される。ある実施形態において、Ｗ１は薬剤である。ある実施形態において、Ｗ１は検出可能な標識である。ある実施形態において、Ｗ１はポリペプチドである。
【０３８９】
（標的ポリペプチド）
広範な種々のポリペプチドのいずれかを修飾して、先に説明したとおり第二の部分へ共役することができる。修飾に適したポリペプチドには、天然アミノ酸配列を有するタンパク質、天然ポリペプチドの断片、ならびに非天然ポリペプチドおよびその断片をいずれも含む。
【０３９０】
以下は、本明細書に説明されるポリペプチド共役体を生成するために本明細書に説明される化合物および方法を用いて修飾するための、関心対象であるポリペプチドのクラスおよび型の例である。
【０３９１】
（治療用ポリペプチド）
ある実施形態において、共役体の生成方法は、部分への結合が、例えば血清半減期の延長、有害な免疫応答の低下、追加的なもしくは代替的な生物活性または生物学的機能性、およびこれら類するもの、または有害な副作用に関する他の利益もしくは低下のうちの１つ以上を提供できる治療上の利益を提供することがあるポリペプチドのような、該ポリペプチドの修飾へ応用される。該治療用ポリペプチドがワクチン用抗原である場合、修飾は該ポリペプチドの高い免疫原性を提供できる。
【０３９２】
治療用タンパク質のクラスの例には、サイトカイン、ケモカイン、増殖因子、ホルモン、抗体、および抗原であるものを含む。さらなる例には、以下を含むがこれらに限定されない。すなわち、例えばＰＲＯＣＲＩＴ（登録商標）、ＥＰＲＥＸ（登録商標）、またはＥＰＯＧＥＮ（登録商標）（エポエチン−α）、ＡＲＡＮＥＳＰ（登録商標）（ダルベポエチン−α）、ＮＥＯＲＥＣＯＲＭＯＮ（登録商標）、ＥＰＯＧＩＮ（登録商標）（エポエチン−β）、およびこれらに類するもののような、しかしこれらに限定されないエリスロポエチン（ＥＰＯ、例えば未変性ＥＰＯまたは合成ＥＰＯ（例えば、ＵＳ２００３／０１９１２９１参照））、増殖ホルモン（例えば、ソマトトロピン、例えば、ＧＥＮＯＴＲＯＰＩＮ（登録商標）、ＮＵＴＲＯＰＩＮ（登録商標）、ＮＯＲＤＩＴＲＯＰＩＮ（登録商標）、ＳＡＩＺＥＮ（登録商標）、ＳＥＲＯＳＴＩＭ（登録商標）、ＨＵＭＡＴＲＯＰＥ（登録商標）、など）、ヒト増殖ホルモン（ｈＧＨ）、ウシ増殖ホルモン（ｂＧＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−ω、ＩＦＮ−τ、コンセンサスインターフェロン、およびこれらに類するもの）、インスリン（例えば、ノボリン、ヒューマリン、ヒューマログ、ランタス、ウルトラレンテ、など）、インスリン様増殖因子（例えば、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩ）、血液因子（例えば、第Ｘ因子、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）、ならびに例えばＡＣＴＩＶＡＳＥ（登録商標）（アルテプラーゼ）組織プラスミノーゲン活性化因子、ＮＯＶＯＳＥＶＥＮ（登録商標）（組換えヒト第ＶＩＩａ因子）、第ＶＩＩａ因子、第ＶＩＩＩ因子（例えば、ＫＯＧＥＮＡＴＥ（登録商標））、第ＩＸ因子、β−グロビン、ヘモグロビン、およびこれらに類するものであるがそれらに限定されない、それらに類するもの）、コロニー刺激因子（例えば、顆粒球−ＣＳＦ（Ｇ−ＣＳＦ、例えば、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）（フィルグラスチム））、マクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージ−ＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（ペグフィルグラスチム）、顆粒球−単球コロニー刺激因子、巨核球コロニー刺激因子、およびこれらに類するもの）、トランスフォーミング増殖因子（例えば、ＴＧＦ−β、ＴＧＦ−α）、インターロイキン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２（例えば、プロロイキン（登録商標））、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１２、およびこれらに類するもの）、増殖因子（例えば、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ、例えば、ＲＥＧＲＡＮＥＸ（登録商標）（ベクラペルミン））、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ、例えば、ａＦＧＦ、ＦＩＢＬＡＳＴ（登録商標）（トラフェルミン）のようなｂＦＧＦ）、グリア細胞系由来増殖因子（ＧＤＮＦ）、神経増殖因子（ＮＧＦ）、幹細胞因子（例えば、ＳＴＥＭＧＥＮ（登録商標）（アンセスチム））、角化細胞増殖因子、肝細胞増殖因子、およびこれらに類するもの）、可溶性受容体（例えば、ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）（エタネルセプト）のようなＴＮＦ−α−結合可溶性受容体、可溶性ＶＥＧＦ受容体、可溶性インターロイキン受容体、可溶性γ／δＴ細胞受容体、およびこれらに類するもの）、酵素（例えば、α−グルコシダーゼ、ＣＥＲＡＺＹＭＥ（登録商標）（イミグルカラーゼ、β−グルコセレブロシダーゼ、ＣＥＲＥＤＡＳＥ（登録商標）（アルグルセラーゼ）、酵素活性化因子（例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子）、ケモカイン（例えば、ＩＰ−１０、Ｍｉｇ、Ｇｒｏα／ＩＬ−８、調節型および正常Ｔ細胞発現および分泌（ＲＡＮＴＥＳ）、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−１、ＰＦ−４、ならびにこれらに類するもの）、血管新生薬（例えば、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、抗血管新生薬（例えば、可溶性ＶＥＧＦ受容体）、タンパク質ワクチン、ブラジキニン、コレシストキニン、ガスチン、セクレチン、オキシトシン、ゴナドトロピン放出ホルモン、β−エンドルフィン、エンケファリン、サブスタンスＰ、ソマトスタチン、ガラニン、増殖ホルモン放出ホルモン、ボンベシン、ワーファリン、ダイノルフィン、ニューロテンシン、モチリン、甲状腺刺激ホルモン、ニューロペプチドＹ、黄体形成ホルモン、カルシトニン、インスリン、グルカゴン、バソプレッシン、アンギオテンシンＩＩ、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、血管作用性小腸ペプチド、睡眠ペプチドなどのような向神経活性ペプチド、血栓溶解薬、心房性ナトリウム利尿ペプチド、骨形成タンパク質、トロンボポエチン、リラキシン、グリア繊維性酸性タンパク質、卵胞刺激ホルモン、ヒトα−１抗トリプシン、白血病阻害因子、トランスフォーミング増殖因子、組織因子、インスリン様増殖因子、黄体ホルモン、卵胞刺激ホルモン、マクロファージ活性化因子、腫瘍壊死因子、好中球走化性因子、神経成長因子、メタロプロテイナーゼの組織阻害因子、血管作用性小腸ペプチド、アンギオゲニン、アンギオトロピン、フィブリンのような他のタンパク質、ヒルジン、白血病阻害因子、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト（例えば、Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標）（アナキンラ））、およびこれらに類するものである。先の治療用タンパク質の未変性形態も、本開示における標的ポリペプチドとしての関心対象であることは容易に認識される。
【０３９３】
さらなる例には、抗体、例えば、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、抗原結合断片（例えば、Ｆ（ａｂ）’、Ｆａｂ、Ｆｖ）、一本鎖抗体、およびこれらに類するもの（例えば、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）（インフリキシマブ）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ＨＵＭＩＲＡ（商標）（アダリムマブ）、ＸＯＬＡＩＲ（登録商標）（オマリズマブ）、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）（トシツモマブ）、ＲＡＰＴＩＶＡ（商標）（エファリズマブ）、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（セツキシマブ）、およびこれらに類するもの）を含む。いくつかの場合において、抗体には、腫瘍抗原、免疫細胞抗原（例えば、ＣＤ４、ＣＤ８、およびこれらに類するもの）、微生物の抗原、特定の病原性微生物（例えば、細菌抗原、ウイルス抗原、菌抗原、または寄生虫抗原）、およびこれらに類するものに対して特異的に結合する抗体を含む。
【０３９４】
いくつかの場合において、本明細書に説明される方法、共役体および化合物は、治療用タンパク質の過剰グリコシル化した形態において見られるような、グリコシル化の未変性の部位または操作した部位における部分（例えば、水溶性重合体）を提供するよう応用することができる。
【０３９５】
修飾された標的ポリペプチドの生物活性は、当該技術分野で公知の方法に従って評価することができる。該対応する親タンパク質の少なくとも１つの所望の薬理学的活性を保有する修飾されたポリペプチドは、関心対象である。
【０３９６】
（免疫原性組成物）
本明細書に開示された方法、共役体および化合物はまた、免疫原性組成物の構成要素の生成における応用も見出す（例えば、治療用ワクチン）。例えば、該化合物を使用して、ポリペプチド抗原の血清半減期を延長させ、該ポリペプチドの免疫原性を高め、または非アミノ酸抗原をポリペプチド担体へ連結させる、複数の部分の結合を容易にすることができる。この点において、該化合物を使用して、微生物抗原（例えば、細菌抗原、ウイルス抗原、菌抗原、または寄生虫抗原）、腫瘍抗原、および対象における免疫応答を誘発するよう該対象へ投与するための関心対象である他の抗原の修飾を容易にすることができる。また、関心対象であるのは、研究手段として有用であり得る抗体を誘発させるのに有用な抗原の修飾である。
【０３９７】
本明細書に開示される化合物を使用した修飾についての関心対象のポリペプチドのさらなる例には、アッセイにおける検出または機能的モニタリングのための関心対象であるものを含む（例えば、研究手段としてのもの、薬剤スクリーニングアッセイにおけるもの、およびこれらに類するもの）。この種類のポリペプチドの例には、受容体（例えば、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ、オーファンＧＰＣＲを含む。））、受容体リガンド（天然および合成を含む。）、タンパク質チャネル（例えば、イオンチャネル（例えば、カリウムチャネル、カルシウムチャネル、ナトリウムチャネル、およびこれらに類するもの）、および他のポリペプチドを含む。いくつかの実施形態において、膜貫通ポリペプチドのような細胞表面結合ポリペプチドの修飾）は関心対象であり、例えば、この中でかかる修飾は、該ポリペプチドが膜中に存在しながらも達成される。生理学的条件下でのポリペプチドの修飾方法は、さらに以下で説明される。
【０３９８】
（ポリペプチド生成方法）
一般に、本明細書に説明されるポリペプチドは、発現のための目的に応じて、従来法に従って原核細胞または真核細胞において発現させてもよい。したがって、本発明はさらに、宿主細胞、例えば、ポリペプチドをコードする核酸を含む遺伝子修飾された宿主細胞を提供する。
【０３９９】
本明細書に説明される共役体を形成するのに適した共役していないまたは修飾されたポリペプチドの生成（大規模生成を含む。）のための宿主細胞は、種々の入手可能な宿主細胞のいずれかから選択することができる。宿主細胞の例には、細菌（例えば、エシェリキア・コリ株、桿菌種（例えば、枯草菌）、およびこれらに類するもの）酵母または真菌（例えば、出芽酵母、ピキア菌種、およびこれらに類するもの）のような、原核単細胞生物または真核単細胞生物のものを含み、他のかかる宿主細胞を使用することができる。昆虫、哺乳類動物を含む脊椎動物のようなより高等の生物に元来由来する宿主細胞の例（例えば、ＣＨＯ、ＨＥＫ、およびこれらに類するもの）は、発現宿主細胞として使用することがある。
【０４００】
適切な哺乳類動物細胞系には、ＨｅＬａ細胞（例えば、米国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）番号ＣＣＬ−２）、ＣＨＯ細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ９６１８およびＣＲＬ９０９６）、ＣＨＯ  ＤＧ４４細胞（Ｕｒｌａｂ（１９８３）Ｃｅｌｌ３３：４０５）、ＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ−６１）２９３細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１５７３、ベロ細胞、ＮＩＨ３Ｔ３細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１６５８）、Ｈｕｈ−７細胞、ＢＨＫ細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ１０）、ＰＣ１２細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１７２１）、ＣＯＳ細胞、ＣＯＳ−７細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１６５１）、ＲＡＴ１細胞、マウスＬ細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬＩ．３）、ヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１５７３）、ＨＬＨｅｐＧ２細胞、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。
【０４０１】
関心対象の具体的な発現系には、細菌、酵母、昆虫細胞および哺乳類動物細胞に由来する発現系を含む。
【０４０２】
発現したポリペプチドは、当該技術分野で公知の何らかの適切な手段によって回収することができる。さらに、何らかの簡便なタンパク質精製手順を採用することがあり、この中で、適切なタンパク質精製方法は、タンパク質精製のための指針（Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）（Ｄｅｕｔｈｓｅｒ編）（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９９０）に説明されている。例えば、可溶化液は、所望のポリペプチドを発現する発現ベクターを含む細胞から調製し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、排除クロマトグラフィー、ゲル電気泳動法、アフィニティクロマトグラフィー、およびこれらに類するものを用いて精製することがある。
【０４０３】
（ポリペプチドの修飾方法）
ある実施形態において、前記ポリペプチドは、ポリペプチドを最初に修飾することなく、関心対象の部分へ共役させてもよい。例えば、該ポリペプチドには、関心対象の該部分（例えば、本明細書に説明されるようなヒドラジニル−インドール化合物またはヒドラジニル−インドール誘導体のような、カップリング部分を含む部分）への共役に適した１個以上の反応基を含むことがある。他の実施形態において、該ポリペプチドは、関心対象の該部分への共役の前に修飾してもよい。該ポリペプチドの修飾は、関心対象の該部分への共役に適した１個以上の反応基を含有する修飾されたポリペプチドを生成することがある。
【０４０４】
いくつかの場合において、前記ポリペプチドは、１個以上のアミノ酸残基で修飾されて、関心対象の前記部分（例えば、本明細書に説明されるようなヒドラジニル−インドール化合物またはヒドラジニル−インドール誘導体のような、カップリング部分を含む部分）への共役に適した１個以上の反応基を提供することがある。例えば、ポリペプチドへ導入されたカルボニルは、アミノオキシ含有化合物およびヒドラジド含有化合物のような、α−求核試薬と選択的に反応することができる。高い動態、部位選択性および共役体安定性でのタンパク質上のカルボニル官能基に対して選択的な化学反応は結果的に、改良された生体共役体を生じることがありかつ、本明細書に開示されるような新たな生成物および治療上の標的へのアクセスを提供することがある。
【０４０５】
ある実施形態において、前記ポリペプチドは、アルデヒドタグを含むよう修飾されることがある。「アルデヒドタグ」または「ａｌｄタグ」が意味するのは、ホルミルグリシン発生酵素（ＦＧＥ）の作用によって変換できまたは変換されて２−ホルミルグリシン残基（本明細書では「ｆＧｌｙ」と呼ぶ。）を含有する、スルファターゼモチーフに由来するアミノ酸配列を含有するアミノ酸配列である。ＦＧＥによって生成されたｆＧｌｙ残基はしばしば、「ホルミルグリシン」として該文献において参照される。別途記載すると、用語「アルデヒドタグ」は、本明細書では、「変換されていない」スルファターゼモチーフ（すなわち、該システイン残基またはセリン残基がＦＧＥによってｆＧｌｙへと変換されていないが、変換されることのできる、配列Ｌ（Ｃ／Ｓ）ＴＰＳＲを有するスルファターゼモチーフのような、スルファターゼモチーフ）を含むアミノ酸配列、あるいは、「変換された」スルファターゼモチーフ（すなわち、該システイン残基または該セリン残基がＦＧＥの作用によって変換されたスルファターゼモチーフ、例えば、Ｌ（ｆＧｌｙ）ＴＰＳＲ）を含むアミノ酸配列を参照するよう使用される。スルファターゼモチーフに及ぼすホルミルグリシン生成酵素（ＦＧＥ）の作用の文脈で使用される「変換」によって、スルファターゼモチーフにおけるシステイン残基またはセリン残基のホルミルグリシン（ｆＧｌｙ）残基への生化学的修飾（例えば、ＣｙｓからｆＧｌｙ、またはＳｅｒからｆＧｌｙ）を指す。アルデヒドタグおよび部位特異的タンパク質修飾におけるその使用に関する追加的な態様は、Ｕ．Ｓ．７，９８５，７８３において説明されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０４０６】
ｆＧｌｙを含むためのポリペプチドの変換は、細胞系（インビボ）または無細胞系（インビトロ）の方法によって達成することができる。同様に、共役に適したポリペプチドを生成するためのポリペプチドの修飾（例えば、共役に適した反応基を含有するポリペプチドを生成するための修飾）は、細胞系（インビボ）または無細胞系（インビトロ）の方法によって達成することができる。
【０４０７】
あるいは、単離された、修飾されていないポリペプチドは、適切な酵素を欠失する宿主細胞における組換え生成後に、または合成による生成によって分離することができる。次に、単離したポリペプチドを、該ポリペプチドにｆＧｌｙを含ませるための所望の修飾を提供するための条件下で適切な酵素と接触させることがある。該ポリペプチドは、当該技術分野で公知の方法によって（例えば、熱の使用、ｐＨの調整、カオトロピック薬（例えば、尿素、およびこれに類するもの）、有機溶媒（例えば、炭化水素、オクタン、ベンゼン、クロロホルム）など）折り畳まれないでいることができ、該変性したタンパク質は適切な酵素と接触することができる。該修飾されたポリペプチドは次に、適切な条件下で再折り畳みすることができる。
【０４０８】
いくつかの場合において、前記ｆＧｌｙ残基を含有する前記修飾されたポリペプチドは、該ｆＧｌｙと本明細書に説明される化合物（例えば、本明細書に説明されるヒドラジニル−インドールまたはヒドラジニル−インドール誘導体のような、カップリング部分を含有する化合物）との反応によって、関心対象の該部分へ共役することがある。例えば、ｆＧｌｙ含有ポリペプチドは、生成物源（例えば、組換え宿主細胞生成物、合成生成物）から分離され、該ポリペプチドへの反応パートナー含有薬剤または他の部分（例えば、検出可能な標識）の共役を提供するのに適した条件下で、該薬剤または他の部分と接触させることがある。例えば、該反応パートナー含有薬剤または他の部分には、反応性部分（例えば、本明細書に説明されるようなヒドラジニル−インドール化合物またはヒドラジニル−インドール誘導体）を含むことがある。該ヒドラジニル−インドール含有薬剤または他の部分は、該ポリペプチドと反応して本明細書に説明されるようなポリペプチド共役体を生成することがある。例えば、図１は、本開示の実施形態に従ったポリペプチド共役体の概略図を示す。図１のＡは、ヒドラジニル−インドールカップリング部分を含むポリペプチド共役体の生成のための反応スキームを示す。図１のＡにおいて、ｆＧｌｙを含むポリペプチド（該図において陰影のついた球によって示されている。）は、ヒドラジニル−インドールカップリング部分（例えば、ヒドラジニル−インドール化合物またはヒドラジニル−インドール誘導体）と反応して、該カップリング部分を含むポリペプチド共役体を生成する。図１のＡに示すように、該ヒドラジニル−インドールカップリング部分の該ヒドラジンは、分子内環化を起こし、ｎが０または１であるかにそれぞれ応じて、部分的に不飽和のピラゾール環またはピリダジン環を形成する。図１のＡにおいて、該陰影のついた球はポリペプチドを表すことがあり、かつＲ４は薬剤または検出可能な標識であることがあるが、他の実施形態において、該陰影のついた球は薬剤または検出可能な標識を表すことがあり、かつＲ４はポリペプチドであることがある。図１のＢは、異なるヒドラジニル−インドールカップリング部分を含むポリペプチド共役体の生成のための反応スキームを示す。図１のＢにおいて、ｆＧｌｙを含むポリペプチドは、該ヒドラジニル−インドールカップリング部分と反応して、該カップリング部分を含むポリペプチド共役体を生成する。図１のＢに示すように、該ヒドラジニル−インドールカップリング部分の該ヒドラジンは、分子内環化を起こし、ｎが０または１であるかにそれぞれ応じて、部分的に不飽和のピリダジン環または１，２−ジアゼピン環を形成する。図１のＢにおいて、該陰影のついた球はポリペプチドを表すことがあり、かつＲ４は薬剤または検出可能な標識であることがあるが、他の実施形態において、該陰影のついた球は薬剤または検出可能な標識を表すことがあり、かつＲ４はポリペプチドであることがある。
【０４０９】
（ポリペプチド共役体）
前記ポリペプチドは、広範な種々の部分の結合を提供するための共役へ供することができる。関心対象の部分の例には、薬剤、検出可能な標識、低分子、水溶性重合体、ペプチド、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。したがって、本開示は、先に説明したポリペプチド共役体を提供する。
【０４１０】
関心対象の前記部分は、ポリペプチドの残基との反応のための反応パートナーの構成要素として提供される。ある実施形態において、ポリペプチド共役方法は、該ポリペプチドに適した反応条件と適合する。例えば、該反応条件には、水を含む反応混合物を含むことがある。いくつかの場合において、該反応混合物は、４〜１１のｐＨ、または５〜１０のｐＨ、または６〜９のｐＨ、または６〜８のｐＨのような、しかしこれらに限定されない、該ポリペプチドと適合性のあるｐＨを有することがある。ある場合において、該反応混合物のｐＨは７である。いくつかの実施形態において、該反応条件は、該ポリペプチドと適合性のある温度で実施される。例えば、該反応条件は、２５℃〜４０℃、または３０℃〜４０℃、または３５℃〜４０℃のような、２０℃〜４５℃の温度であることがある。いくつかの場合において、該反応条件は室温（例えば、２５℃）である。いくつかの場合において、該反応条件は３７℃である。
【０４１１】
本開示を提供する場合、当業者は、種々の部分のいずれかを容易に適応させて、本明細書で熟慮されるようなポリペプチドへの共役のための反応パートナーを提供することができる。当業者は、ｐＨおよび立体障害（すなわち、関心対象の反応パートナーとの反応に対する該修飾されたアミノ酸残基の到達性）のような因子が重要であることを認識している。反応条件を修正して最適な共役条件を提供することは、当業者の技術内に十分あり、当該技術分野で通例である。生細胞中または生細胞上に存在するポリペプチドを用いて共役を実施する場合、該条件は、生理学的に適合性があるよう選択される。例えば、該ｐＨは、該細胞によって該反応が生じるが許容される時間内であることを可能にするのに十分な時間、一時的に低下させることができる（例えば、約３０分間から１時間まで）。細胞表面上のポリペプチドの修飾を実施するための生理学的条件は、細胞表面アジ化物を有する細胞の修飾におけるケトン−アジ化物反応において使用されるものと類似し得る（例えば、Ｕ．Ｓ．６，５７０，０４０参照）。
【０４１２】
ある実施形態において、本開示は、ポリペプチド共役体を提供し、この中で、該ポリペプチドは抗体である。そういうものとして、複数の実施形態には、関心対象の部分へ共役した抗体を含み、この中で、関心対象の部分へ共役した抗体は、「抗体共役体」と呼ばれる。Ｉｇポリペプチドは一般的に、少なくとも１個のＩｇ重鎖定常部またはＩｇ軽鎖定常部を含み、さらにＩｇ可変部（例えば、ＶＬ部および／またはＶＨ部）を含むことができる。Ｉｇ重鎖定常部には、何らかの重鎖アイソタイプのＩｇ定常部、非天然のＩｇ重鎖定常部（コンセンサスＩｇ重鎖定常部を含む。）を含む。Ｉｇ定常部は、関心対象の部分へ共役するよう修飾することができ、この中で、関心対象の該部分は、該Ｉｇ定常部の溶媒到達可能ループ部の中にまたは該ループ部に隣接して存在する。
【０４１３】
いくつかの場合において、本開示の抗体共役体には、（１）関心対象の１個以上の部分へ共役したＩｇ重鎖定常部、および関心対象の１個以上の部分へ共役したＩｇ軽鎖定常部、（２）関心対象の１個以上の部分へ共役したＩｇ重鎖定常部、および関心対象の部分へ共役していないＩｇ軽鎖定常部、または（３）関心対象の部分へ共役していないＩｇ重鎖定常部、および関心対象の１個以上の部分へ共役したＩｇ軽鎖定常部を含むことができる。対象の抗体共役体には、可変ＶＨドメインおよび／または可変ＶＬドメインも含むことができる。先に説明したように、関心対象の該１個以上の部分は、単一のアミノ酸残基における該Ｉｇ重鎖定常部または該Ｉｇ軽鎖定常部へ共役することがあり（例えば、単一のアミノ酸残基に競合した関心対象の１個あるいは２個以上の部分）、あるいは２個以上の異なるアミノ酸残基における該Ｉｇ重鎖定常部および／または該Ｉｇ軽鎖定常部へ共役することがある。
【０４１４】
本開示の抗体共役体には、前記共役した部分として、本明細書に説明されるような種々の化合物のいずれか、例えば薬剤（例えば、ペプチド薬、低分子薬、およびこれらに類するもの）、水溶性重合体、検出可能な標識、合成ペプチドなどを含むことができる。
【０４１５】
抗体共役体は、先に説明したような種々の抗原結合特異性のいずれかを有することができ、例えば、癌細胞上に存在する抗原、自己免疫細胞上に存在する抗原、病原性微生物上に存在する抗原、ウイルス感染細胞（例えば、ヒト免疫不全ウイルス感染細胞）上に存在する抗原、例えばＣＤ４またはｇｐ１２０、罹患した細胞上に存在する抗原、およびこれらに類するものを含む。例えば、抗体共役体は、上記のとおり抗原を結合することができ、この中で該抗原は該細胞表面上に存在する。本開示の抗体共役体は、適切な結合親和性、例えば５×１０−６Ｍ〜１０−７Ｍ、１０−７Ｍ〜５×１０−７Ｍ、５×１０−７Ｍ〜１０−８Ｍ、１０−８Ｍ〜５×１０−８Ｍ、５×１０−８Ｍ〜１０−９Ｍ、または１０−９Ｍ超の結合親和性で抗原を結合することができる。
【０４１６】
非限定的な例として、対象の抗体共役体は、癌細胞上に存在する抗原（例えば、腫瘍特異的抗原、癌細胞上で過剰発現する抗原など）を結合することができ、該共役した部分は、薬剤（例えば、低分子薬、ペプチド薬など）であることができる。例えば、対象の抗体共役体はＣＤ１９特異的であることができ、この中で、該共役した部分は薬剤（例えば、低分子薬、ペプチド薬など）である。別の例として、対象の抗体共役体は、ＣＤ２２に特異的であることができ、この中で、該共役した部分は薬剤（例えば、低分子薬、ペプチド薬など）であることができる。
【０４１７】
さらなる非限定例として、対象の抗体共役体は、ウイルスに感染した細胞上に存在する抗原（例えば、この中で該抗原はウイルスによってコードされ、この中で該抗原はウイルスによって感染した細胞型の上に発現するなど）を結合することができ、かつ該共役した部分はウイルス融合阻害薬であることができる。例えば、対象の抗体共役体はＣＤ４を結合することができ、かつ該共役した部分はウイルス融合阻害薬であることができる。別の例として、対象の抗体共役体はｇｐ１２０を結合することができ、かつ該共役した部分はウイルス融合阻害薬であることができる。
【０４１８】
本開示の実施形態にはまた、ポリペプチドが担体タンパク質であるポリペプチド共役体も含む。例えば、担体タンパク質は薬剤と部位特異的に共有結合して、薬剤含有足場を提供することができる。担体タンパク質は、薬剤（例えば、ペプチド、低分子薬、およびこれらに類するもの）、検出可能な標識などのような、関心対象の共有結合した分子へ部位特異的に共役することができる。ある実施形態において、薬剤−足場共役体は、該薬剤の長い血清半減期を提供することができる。
【０４１９】
一般に、「担体タンパク質」とは、生物学的に不活性であり、本明細書に開示されるように修飾されやすく、かつ生理学的環境において該担体タンパク質における修飾されたアミノ酸残基を通じて（例えば、アルデヒドタグ付け担体タンパク質の保存されたスルファターゼモチーフ内に結合したオキシムまたはヒドラゾンを通じて）該担体タンパク質へ共役した関心対象の該部分の溶媒到達可能提示を提供できるタンパク質である。「生物学的に不活性」は、該担体タンパク質が、ヒト対象へ投与した場合のような、適切な対象へ投与した場合に、臨床的に有意ではないまたは検出不可能な生物活性を呈することを示すよう表される。したがって、担体タンパク質は、該タンパク質が例えば、低免疫原性であり、有意なもしくは検出可能な標的特性を呈さず（例えば、特異的な受容体に対する結合において有意な活性も検出可能な活性も呈さず）、かつ該アルデヒドタグ付け担体タンパク質へ共役した該部分（例えば、薬剤または検出可能な標識）の活性を干渉することがある検出可能な生物活性をほとんどもしくは全く呈しない点で、生物学的に不活性である。「低免疫原性」が意味するのは、哺乳類動物対象、例えばヒト対象のような対象への投与の際に、担体タンパク質がほとんどまたは全く検出できない免疫応答を誘発することである。担体タンパク質は、単量体形態または多量体（例えば、二量体）形態において提供することができる。
【０４２０】
修飾（およびしたがって関心対象の部分への共役）を受け入れられる複数の異なる溶媒到達可能部位を提供する、折りたたまれた場合に三次元構造を有する担体タンパク質は、関心対象である。一般に、関心対象の担体タンパク質は、関心対象の共役した１つの部分または複数の部分の活性および生物学的利用能を提供するよう十分に区間的に分離した様式で、溶媒到達可能表面上に関心対象の該共役した部分の提示を提供するよう、ある大きさでありかつ三次元の折り畳まれた構造である担体タンパク質である。該担体タンパク質は、これに限定されるわけではないが該担体タンパク質へ共役することになっている部分（例えば、薬剤または検出可能な標識）を含む種々の因子に従って選択されることがある。
【０４２１】
したがって、広範な種々のポリペプチドのいずれかは、本開示の担体タンパク質共役体における使用のための担体タンパク質としての使用に適し得る。かかる担体タンパク質には、天然アミノ酸配列を有する担体タンパク質、天然ポリペプチドの断片、ならびに非天然ポリペプチドおよびその断片を含むことができる。
【０４２２】
担体タンパク質の例には、アルブミンおよびその断片（例えば、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、およびこれらに類するもの）、トランスフェリンおよびその断片（例えば、ヒトトランスフェリン）、ならびに哺乳類動物Ｆｃ受容体、特にヒトＦｃ受容体（例えば、哺乳類動物抗体、例えばヒト抗体のような、抗体（例えば、ＩｇＧ）の修飾されたＦｃ断片）に対する低い結合を有するＦｃ断片を含むが、これらに限定されない。低いＦｃ受容体結合を有する修飾されたＦｃ断片の例は、ヘルセプチン（トラスツズマブ）およびリツキサン（リツキシマブ）のＦｃフラグメントによって例示され、低いＦｃ受容体結合を提供する点突然変異を含有する（例えば、Ｃｌｙｎｅｓら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２０００），６，４４３〜４４６を参照されたい）。あるいはまたは加えて、該Ｆｃ断片のアイソタイプは、Ｆｃ受容体結合の所望の水準に従って選択することができる（例えば、ＩｇＧ１またはＩｇＧ３よりもむしろＩｇＧ４アイソタイプヒト重鎖定常部のＦｃフラグメントの使用（例えば、Ｆｒｉｄｍａｎ  ＦＡＳＥＢ  Ｊ  １９９１  Ｓｅｐ；５（１２）：２６８４〜２６９０を参照されたい。）。一般に、担体タンパク質は、少なくとも約４ｋＤａ（例えば、長さ約５０アミノ酸残基）、通常少なくとも約２５ｋＤａであることができ、かつ大きさはより大きくあり得る（例えば、トランスフェリンの分子量は９０ｋＤａであるのに対し、Ｆｃフラグメントの分子量は３０ｋＤａ〜５０ｋＤａであることができる。）。
【０４２３】
本明細書に説明される共役体は、蛍光標識もしくはエピトープ標識を用いた可視化（例えば、本明細書に説明される化合物および共役体への共役のための反応基を装備した金粒子を用いた電子顕微鏡）、タンパク質固定（例えば、タンパク質マイクロアレイ作製）、タンパク質動力学および局在性の研究および応用、ならびに関心対象の部分（例えば、親分子の半減期を改良する部分（例えば、ポリ（エチレングリコール）））、標的部分（例えば、作用部位への送達を高めるための）、および生物活性部分（例えば、治療用部分）とのタンパク質の共役を含むがこれに限定されない種々の応用に使用することができる。
【０４２４】
ポリペプチド共役体には、広範な種々の機能または特徴のうちの１つ以上を提供する１つの部分または複数の部分へ共役したポリペプチドを含むことがある。一般に、複数の部分の例には、以下を含むがこれらに限定されない。すなわち、検出可能な標識（例えば、蛍光標識またはフルオロフォア）、光活性化型動的部分（例えば、アゾベンゼン仲介性孔閉鎖、アゾベンゼン仲介性構造変化、光脱ケージ化認識モチーフ）、水溶性重合体（例えば、ペグ化）、精製タグ（例えば、アフィニティクロマトグラフィーによる分離を容易にするための（例えば、ＦＬＡＧエピトープの結合）、膜局在性ドメイン（例えば、脂質または糖ホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）型アンカー）、固定タグ（例えば、選択的結合を含む該ポリペプチドの表面への結合を容易にするための）、薬剤（例えば、薬剤標的化を容易にするための、例えば、該薬剤の抗体への結合を通じて）、標的化送達部分（例えば、標的受容体に対する結合のためのリガンド（例えば、ウイルス結合、リポソーム上に存在する標的タンパク質の結合などを容易にするための））、およびこれらに類するものである。
【０４２５】
具体的な非限定例を以下に提供する。
【０４２６】
（ポリペプチドへの共役のための薬剤）
多くの薬剤のうちのいずれかは、ポリペプチドへ共役するための反応パートナーとして、使用に適しており、または使用に適するよう修飾することができる。薬剤の例には、低分子薬およびペプチド薬を含む。したがって、本開示は、薬剤−ポリペプチド共役体を提供する。
【０４２７】
「低分子薬」は本明細書で使用する場合、関心対象の医薬活性を呈しかつ一般的に８００Ｄａ以下または２０００Ｄａ以下の分子量であるが最大５ｋＤａの分子を包含できかつ１０ｋＤａと同じくらい大きくあり得る化合物、例えば有機化合物を指す。低分子無機分子は、炭素原子をまったく含有しない分子を指すのに対し、低分子有機分子は、少なくとも１個の炭素原子を含有する化合物を指す。
【０４２８】
「ペプチド薬」は本明細書で使用する場合、アミノ酸含有重合体化合物を指し、天然および非天然のペプチド、オリゴペプチド、環状ペプチド、ポリペプチド、およびタンパク質、およびペプチド模倣薬を包含するよう表される。該ペプチド薬は、化学合成によって得ることがあり、または遺伝子的にコードされた源（例えば、組換え源）から生成することがある。ペプチド薬は、分子量において変動することができ、分子量２００Ｄａから１０ｋＤａ以上までであることができる。
【０４２９】
いくつかの場合において、前記薬剤は、癌化学療法薬である。例えば、該ポリペプチドが腫瘍細胞に対する特異性を有する抗体（またはその断片）である場合、該抗体は、修飾されたアミノ酸を含むよう本明細書に説明されるとおり修飾することができ、その後、癌化学療法薬へと共役することができる。癌化学療法薬には、癌細胞の増殖を低下させ、かつ細胞毒性薬および細胞増殖抑制薬を包含する非ペプチド性（すなわち、非タンパク質性）化合物を含む。化学療法薬の非限定的な例には、アルキル化薬、ニトロソ尿素、代謝拮抗薬、抗腫瘍性抗生物質、植物（ツルニチニチソウ）アルカロイド、およびステロイドホルモンを含む。ペプチド性化合物も使用することができる。
【０４３０】
適切な癌化学療法薬には、ドラスタチンおよびその活性類似体および誘導体、ならびにオーリスタチンおよびその活性類似体および誘導体を含む。例えば、ＷＯ９６／３３２１２、ＷＯ９６／１４８５６、およびＵ．Ｓ．６，３２３，３１５を参照されたい。例えば、ドラスタチン１０またはオーリスタチンＰＥは、本開示の抗体−薬剤共役体において含まれることができる。適切な癌化学療法薬には、マイタンシノイドおよびその活性類似薬および誘導体（例えば、ＥＰ１３９１２１３，およびＬｉｕら（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９３：８６１８〜８６２３参照）、ならびにデュオカルマイシンおよびその活性類似薬および誘導体（例えば、該合成類似体ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む。）も含む。
【０４３１】
細胞増殖を低下させるよう作用する薬剤は、当該技術分野で公知であり、広範に使用されている。かかる薬剤には、窒素マスタードのようなアルキル化薬、ニトロソ尿素、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホナート、およびトリアゼンを含み、以下に限定されるわけではないが、メクロレタミン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、メルファラン（Ｌ−サルコリジン）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、ウラシルマスタード、クロメチン、イホスファミド、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、ダカルバジン、およびテモゾロミドを含む。
【０４３２】
代謝拮抗薬には、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体、およびアデノシンデアミナーゼ阻害薬を含み、以下に限定されるわけではないが、シタラビン（ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ）、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン（ＦｕｄＲ）、６−チオグアニン、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、ペントスタチン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、メトトレキサート、１０−プロパルギル−５，８−ジデアザ葉酸（ＰＤＤＦ、ＣＢ３７１７）、５，８−ジデアザテトラヒドロ葉酸（ＤＤＡＴＨＦ）、ロイコボリン、フルダラビンリン酸、ペントスタチン、およびゲムシタビンを含む。
【０４３３】
適切な天然生成物およびその誘導体（例えば、ツルニチニチソウアルカロイド、抗腫瘍性抗生物質、酵素、リンホカイン、およびエピポドフィロトキシン）には、Ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、デオキシコホルマイシン、ミトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、ブレキナル、アルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシンなど、ポドフィロトキシン、例えば、エトポシド、テニポシド、など、抗生物質、例えばアントラサイクリン、ダウノルビシンヒドロクロリド（ダウノマイシン、ルビドマイシン、セルビジン）、イダルビシン、ドキソルビシン、エピルビシンおよびモルフォリノ誘導体、など、フェノキシゾンビスシクロペプチド、例えば、ダクチノマイシン、塩基性糖ペプチド、例えば、ブレオマイシン、アントラキノングリコシド、例えば、プリカマイシン（ミトラマイシン）、アントラセンジオン、例えば、ミトキサントロン、アジリノピロロインドールジオン、例えば、ミトマイシン、大環状免疫抑制薬、例えば、シクロスポリン、ＦＫ−５０６（タクロリムス、プログラフ）、ラパマイシン、など、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。
【０４３４】
他の抗増殖性細胞毒性薬は、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イフォスアミド（ｉｆｏｓａｍｉｄｅ）、およびドロロキサフィンである。
【０４３５】
抗増殖性活性を有する微小管作用薬も使用するのに適しており、以下に限定されるわけではないが、アロコルヒチン（ＮＳＣ４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ３３４１０）、ドルスタチン１０（ＮＳＣ３７６１２８）、マイタンシン（ＮＳＣ１５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ３３２５９８）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）誘導体、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、チオコルヒチン（ＮＳＣ３６１７９２）、トリチルシステリン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、エオプチロン（ｅｏｐｔｈｉｌｏｎｅ）Ａ、エポチロンＢ、ジスコデルモリドを含むがこれらに限定されない天然および合成エポチロン、エストラムスチン、ノコダゾール、およびそれらに類するものを含む。
【０４３６】
使用に適したホルモン調節薬およびステロイド（合成類似体を含む。）には、副腎皮質ステロイド、例えば、プレドニソン、デキサメタゾンなど、エストロゲンおよびプレゲスチン（ｐｒｅｇｅｓｔｉｎ）、例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、メゲストロール酢酸エステル、エストラジオール、クロミフェン、タモキシフェン、など、ならびに副腎皮質抑制薬、例えば、アミノグルテチミド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸エステル、テストラクトン、メチルプレドニソロン、メチル−テストステロン、プレドニソロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、ロイプロリド、フルタミド（ドロゲニル）、トレミフェン（フェアストン）、およびＺｏｌａｄｅｘ（登録商標）を含むがこれらに限定されない。エストロゲンは増殖および分化を刺激し、それゆえ、エストロゲン受容体に結合する化合物は、この活性を遮断するのに用いられる。副腎皮質ステロイドは、Ｔ細胞増殖を阻害することがある。
【０４３７】
他の適切な化学療法薬には、金属錯体、例えば、シスプラチン（シス−ＤＤＰ）、カルボプラチンなど、尿素、例えば、ヒドロキシ尿素、およびヒドラジン、例えば、Ｎ−メチルヒドラジン、エピドフィロトキシン、トポイソメラーゼ阻害薬、プロカルバジン、ミトキサントロン、ロイコボリン、テガフールなどを含む。関心対象の他の抗増殖薬には、免疫抑制薬、例えば、ミコフェノール酸、サリドマイド、デソキシスペルグアリン（ｄｅｓｏｘｙｓｐｅｒｇｕａｌｉｎ）、アザスポリン、レフルノミド、ミゾリビン、アザスピラン（ＳＫＦ１０５６８５）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ＺＤ１８３９，４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルフォリニル）プロポキシ）キナゾリン）などを含む。
【０４３８】
タキサンは使用に適している。「タキサン」には、パクリタキセル、および何らかの活性のあるタキサン誘導体またはプロドラッグを含む。「パクリタキセル」（本明細書では、例えば、ドセタキセル、ＴＡＸＯＬ（商標）、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）（ドセタキセルの製剤）、パクリタキセルの１０−デスアセチル類似体、およびパクリタキセルの３’Ｎ−デスベンゾイル−３’Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル類似体のような類似体、製剤、および誘導体を含むよう理解されるべきである。）は、当業者に公知の技術を利用して容易に調製されることがあり（ＷＯ９４／０７８８２、ＷＯ９４／０７８８１、ＷＯ９４／０７８８０、ＷＯ９４／０７８７６、ＷＯ９３／２３５５５、ＷＯ９３／１００７６、米国特許第５，２９４，６３７号、第５，２８３，２５３号、第５，２７９，９４９号、第５，２７４，１３７号、第５，２０２，４４８号、第５，２００，５３４号、第５，２２９，５２９号、およびＥＰ５９０，２６７も参照されたい。）、または例えば、ミズーリ州セントルイス市のＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社を含む種々の市販の源から得られることがある（セイヨウイチイ由来のＴ７４０２、またはタキサス・ヤンナネンシス（Ｔａｘｕｓ  ｙａｎｎａｎｅｎｓｉｓ）由来のＴ−１９１２）。
【０４３９】
パクリタキセルは、パクリタキセルの通常の化学的に入手可能な形態だけでなく、類似体および誘導体（例えば、上記のようなＴａｘｏｔｅｒｅ（商標）ドセタキセル）ならびにパクリタキセル共役体（例えば、パクリタキセル−ＰＥＧ、パクリタキセル−デキストラン、またはパクリタキセル−キシロース）を指すものと理解されるべきである。
【０４４０】
また、用語「タキサン」内に含まれているのは、親水性誘導体および疎水性誘導体の両方を含む、種々の公知の誘導体でもある。タキサン誘導体には、国際特許出願第ＷＯ９９／１８１１３号に説明されるガラクトース誘導体およびマンノース誘導体、第ＷＯ９９／１４２０９号に説明されるピペラジノ誘導体および他の誘導体、第ＷＯ９９／０９０２１号、第ＷＯ９８／２２４５１号、および米国特許第５，８６９，６８０号に説明されるタキサン誘導体、第ＷＯ９８／２８２８８号に説明される６−チオ誘導体、米国特許第５，８２１，２６３号に説明されるスルフェンアミド誘導体、ならびに米国特許第５，４１５，８６９号において説明されるタキソール誘導体を含むが、これらに限定されない。さらに、第ＷＯ９８／５８９２７号、第ＷＯ９８／１３０５９号、および米国特許第５，８２４，７０１号において説明されるものを含むがこれらに限定されないパクリタキセルのプロドラッグを含む。
【０４４１】
使用に適した生物学的応答修飾薬には、（１）チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）活性の阻害薬、（２）セリン／トレオニンキナーゼ活性の阻害薬、（３）腫瘍抗原に特異的に結合する抗体のような、腫瘍関連抗原アンタゴニスト、（４）アポトーシス受容体アゴニスト、（５）インターロイキン−２、（６）ＩＦＮ−α、（７）ＩＦＮ−γ、（８）コロニー刺激因子、および（９）血管新生阻害薬を含むが、これらに限定されない。
【０４４２】
（反応パートナーを含有するための薬剤修飾方法）
ポリペプチドへ共役することになっている薬剤は、該ポリペプチドとの反応のための反応パートナーを組み込むよう修飾されることがある。該薬剤がペプチド薬である場合、該反応部分（例えば、アミノオキシまたはヒドラジドは、Ｎ末端領域、該Ｎ末端、Ｃ末端領域、該Ｃ末端、または該ペプチドに対して内部の位置に位置取ることができる。例えば、方法の一例は、アミノオキシ基を有するペプチド薬を合成することを包含する。この例において、該ペプチドは、Ｂｏｃ保護された前駆体から合成される。ペプチドのアミノ基は、カルボン酸基およびオキシ−Ｎ−Ｂｏｃ基を含む化合物と反応することができる。一例として、該ペプチドの該アミノ基は、３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）プロパン酸と反応する。カルボン酸基およびオキシ−Ｎ−保護基を含む該化合物に関する他の変種には、該アルキレンリンカーにおける異なる数の炭素および該アルキレンリンカー上の置換基を含むことができる。該ペプチドの該アミノ基とカルボン酸基およびオキシ−Ｎ−保護基を含む該化合物の間の反応は、標準的なペプチドカップリング化学反応を通じて生じる。使用することのできるペプチドカップリング試薬の例には、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ジ−ｐ−トルオイルカルボジイミド、ＢＤＰ（１−ベンゾトリアゾールジエチルホスファート−１−シクロヘキシル−３−（２−モルフォリニルエチル）カルボジイミド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド）、フッ化シアヌル、塩化シアヌル、ＴＦＦＨ（テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスホスファート（ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ））、）、ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホラジダート）、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）、ＴＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）、ＴＳＴＵ（Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）、ＨＡＴＵ（Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１−Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５，６］−ピリジン−１−イルメチレン］− −Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートＮ−オキシド）、ＢＯＰ−Ｃｌ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド）、ＰｙＢＯＰ（（１−Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムテトラフルオロホプスファート（ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｐｓｐｈａｔｅ）、ＢｒＯＰ（ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）、ＤＥＰＢＴ（３−ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン）ＰｙＢｒＯＰ（ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）を含むが、これらに限定されな��。非限定例として、ＨＯＢｔおよびＤＩＣをペプチドカップリング試薬として使用することができる。
【０４４３】
前記アミノ−オキシ官能性を露出させるための脱保護は、Ｎ保護基を含む前記ペプチドに関して実施される。前記Ｎ−オキシスクシンイミド基の脱保護は例えば、環状アミド基のための標準的な脱保護条件に従って生じる。脱保護条件は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），第３版，１９９９，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹならびにＨａｒｒｉｓｏｎらにおいて見出すことができる。ある脱保護条件には、ヒドラジン試薬、アミノ試薬、または水素化ホウ素ナトリウムを含む。Ｂｏｃ保護基の脱保護はＴＦＡを用いて生じることができる。脱保護のための他の試薬には、ヒドラジン、メチルヒドラジン、フェニルヒドラジン、水素化ホウ素ナトリウム、およびメチルアミンを含むが、これらに限定されない。該生成物および中間体は、ＨＰＬＣ精製のような従来の手段によって精製することができる。
【０４４４】
当業者は、ｐＨおよび立体障害（すなわち、関心対象の反応パートナーとの反応に対する該アミノ酸残基の到達性）のような因子が重要であることを認識している。最適な共役条件を提供するための反応条件を修正することは、十分、当業者の技術内であり、当該技術分野で通例である。共役が生細胞中または生細胞上に存在するポリペプチドを用いて実施される場合、該条件は、生理学的に適合性があるよう選択される。例えば、該ｐＨは、該反応が生じるが該細胞によって許容される時間内であることを可能にするのに十分な時間、一時的に低下させることができる（例えば、約３０分間〜１時間）。細胞表面上のポリペプチドの修飾を実施するための生理学的条件は、細胞表面のアジ化物を担持する細胞の修飾におけるケトン−アジ化物反応において使用されるものと類似であることができる（例えば、Ｕ．Ｓ．６，５７０，０４０を参照されたい。）。
【０４４５】
本明細書に開示される化合物または共役体の反応パートナーとして機能するα−求核基を含有するまたは含有するよう修飾された低分子化合物も、本開示の前記ポリペプチド−薬剤共役体における薬剤として使用するために熟慮される。関心対象の化合物を合成するための化学合成スキームおよび有用な条件についての一般的な方法は、当該技術分野で公知である（例えば、ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ，マーチの応用有機化学：反応、機序、および構造（Ｍａｒｃｈ’s Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ），第５版，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１、またはＶｏｇｅｌ，定性的有機分析を含む実用有機化学の教科書（Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ），第４版，ニューヨーク：Ｌｏｎｇｍａｎ，１９７８を参照されたい。）。
【０４４６】
（ペプチド薬）
いくつかの場合において、共役体は、共有結合したペプチドを含む。適切なペプチドには、細胞毒性ペプチド、血管新生性ペプチド、抗血管新生性ペプチド、Ｂ細胞を活性化させるペプチド、Ｔ細胞を活性化させるペプチド、抗ウイルス性ペプチド、ウイルス融合を阻害するペプチド、１個以上のリンパ球集団の産生を高めるペプチド、抗微生物ペプチド、増殖因子、増殖ホルモン放出因子、血管作動性ペプチド、抗炎症性ペプチド、糖代謝を調節するペプチド、抗血栓性ペプチド、抗侵害受容性ペプチド、血管拡張性ペプチド、血小板凝集阻害薬、鎮痛薬、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。
【０４４７】
いくつかの実施形態において、前記ペプチドは、前記ポリペプチドのアミノ酸残基または修飾されたアミノ酸残基と反応する基を含むよう化学合成することができる。適切な合成ペプチドの長さは、５アミノ酸〜１００アミノ酸、または１００アミノ酸超であり、例えば、適切なペプチドの長さは５アミノ酸（ａａ）〜１０ａａ、１０ａａ〜１５ａａ、１５ａａ〜２０ａａ、２０ａａ〜２５ａａ、２５ａａ〜３０ａａ、３０ａａ〜４０ａａ、４０ａａ〜５０ａａ、５０ａａ〜６０ａａ、６０ａａ〜７０ａａ、７０ａａ〜８０ａａ、８０ａａ〜９０ａａ、または９０ａａ〜１００ａａである。
【０４４８】
ある実施形態において、ペプチドは、α−求核試薬含有部分（例えば、アミノオキシ部分またはヒドラジド部分）を含有するよう修飾することができ、例えば、ｆＧｌｙ含有ポリペプチドと反応して、該ポリペプチドおよびペプチドがヒドラゾン結合またはオキシム結合によってそれぞれ結合する共役体を生じることができる。合成ペプチドが該ポリペプチドのアミノ酸残基または修飾されたアミノ酸残基と反応する反応基を含むようなペプチド合成方法の例は、先に説明している。
【０４４９】
適切なペプチドには、抗微生物ペプチドであるｈＬＦ−１１（ラクトフェリンの１１アミノ酸Ｎ末端断片）、抗微生物ペプチドであるグラニュリシン、抗微生物ペプチドであるプレクタシン（ＮＺ２１１４、ＳＡＲ  ２１５５００）、フゼオン（エンフビルチド）、ＴＲＩ−１２４９（Ｔ１２４９、例えば、Ｍａｔｏｓら（２０１０）ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ５：ｅ９８３０を参照されたい。）、ＴＲＩ−２６３５（Ｔ−２６３５、例えば、Ｅｇｇｉｎｋら（２００９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８４：２６９４１を参照されたい。）、Ｔ６５１、およびＴＲＩ−１１４４のようなウイルス融合阻害薬、ＰＭＸ−５３、ＪＰＥ−１３７５、およびＪＳＭ−７７１７のようなＣ５ａ受容体阻害薬、ヒト補体因子Ｃ３阻害薬であるＰＯＴ−４、パンクレアーテ（Ｐａｎｃｒｅａｔｅ）（ＩＮＧＡＰ誘導配列であり、ＨＩＰ−ヒト膵島前駆体（ｐｒｏｉｓｌｅｔ）タンパク質）、ソマトスタチン、ＤＥＢＩＯ８６０９（サンバー）、オクトレオチド、オクトレオチド（Ｃ２Ｌ）、オクトレオチドＱＬＴ、オクトレオチドＬＡＲ、サンドスタチンＬＡＲ、ＳｏｍａＬＡＲ、ソマチュリン（ランレオチド）のようなソマトスタチン類似体、例えば、Ｄｅｇｈｅｎｇｈｉら（２００１）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  １４：２９を参照されたい、ＴＨ９５０７（増殖ホルモン放出因子であるテサモレリン）、ＰＯＬ７０８０（プロテグリン類似体であり、抗微生物ペプチド）、リラキシン、ウロテンシン、サウバギン、およびこれらに類するもののような副腎皮質刺激ホルモン放出因子アゴニスト、ＤｉａＰｅｐ２７７のような熱ショックタンパク質誘導体、ヒト免疫不全ウイルス侵入阻害薬、ＡＺＸ１００のような熱ショックタンパク質−２０模倣薬、ＴＰ５０８（クリサリン）のようなトロンビン受容体活性化ペプチド、ウロコルチン−２のようなウロコルチン２模倣薬（例えば、ＣＲＦ２アゴニスト）、ザダキシン（チマルファシン、チモシン−α１）のような免疫活性化因子（例えば、Ｓｊｏｇｒｅｎ（２００４）Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１９：Ｓ６９を参照されたい。）、ＨＣＶ３のようなＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）侵入阻害薬Ｅ２ペプチド、ＨＡＮＰ（Ｓｕｎ４９３６、カルペリチド）のような心房性ナトリウム利尿ペプチド、アネキシンペプチド、ｈＢＤ２−４のようなデフェンシン（抗微生物ペプチド）、ｈＢＤ−３のようなデフェンシン（抗微生物ペプチド）、ＰＭＸ−３００６３のようなデフェンシン（抗微生物ペプチド）、ヒスタチン−３、ヒスタチン−５、ヒスタチン−６、およびヒスタチン−９のようなヒスタチン（抗微生物ペプチド）、ＰＡＣ−１１３のようなヒスタチン（抗微生物ペプチド）、ＭＸ−５９４ＡＮ（オムニガニン、ＣＬＳ００１）のようなインドリシジン（抗微生物ペプチド）、オムニガード（ＭＢＩ−２２６、ＣＰＩ−２２６）のようなインドリシジン（抗微生物ペプチド）、昆虫セクロピンのような抗微生物ペプチド、ラクトフェリン（タラクトフェリン）のような抗微生物ペプチド、Ｐ６０．４（ＯＰ−１４５）のようなＬＬ−３７／カテリシジン誘導体（抗微生物ペプチド）、ペキシガナン（ＭＳＩ−７８、Ｓｕｐｏｎｅｘ）のようなマガイニン（抗微生物ペプチド）、Ｉ��−３６７（イセガナン）のようなプロテグリン（抗微生物ペプチド）、アガンペプチド、ナトレコルもしくはノラタック（ネシリチド）、またはウラリチドのようなβ−ナトリウム利尿ペプチド、トロンビン阻害薬であるビバラルジン（アンギオマックス）、Ｃペプチド誘導体、ミアカルシン（フォルチカル）のようなカルシトニン、エンケファリン誘導体、ヘマチドのような赤血球産生刺激ペプチド、ダネガプチド（ＺＰ１６０９）のようなギャップ結合調節薬、ガストリン放出ペプチド、グレリン、グルカゴン様ペプチド、ＺＰ１８４６もしくはＺＰ１８４８のようなグルカゴン様ペプチド−２類似体、ＧＭＤＰのようなグルコサミニルムラミルジペプチド、オリタバンシンのような糖ペプチド抗生物質、ダルババンシンのようなテイコプラニン誘導体、ゾラデックス（リュポン（Ｌｕｐｏｎ））もしくはトリプトレリンのような性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、ＰＭ０２７３４（アーバレック（Ｉｒｖａｌｅｃ））のようなヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤デプシペプチド、エプチフィバチドのようなインテグリン、ヒュームログ（Ｈｕｍｕｌｏｇ）のようなインスリン類似体、ＰＭ０２７３４のようなカハラリドデプシペプチド、カルビトール（エカランチド）のようなカリクレイン阻害薬、テラバンシンのような抗生物質、キュービシンもしくはＭＸ−２４０１のようなリポペプチド、ゴセレリンのような黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、トレイスター（パモ酸トリプトレリン）のようなＬＨＲＨ合成デカペプチドアゴニスト類似体、エリガードのようなＬＨＲＨ、Ｍ２タンパク質チャネルペプチド阻害薬、メトレレプチン、ブレマラノチド／ＰＴ−１４１のようなメラノコルチン受容体アゴニストペプチド、メラノコルチン、メパクト（ミファムルチド）のようなムラミルトリペプチド、ＭＢＰ８２９８（ジルコチド）のようなミエリン塩基性タンパク質ペプチド、ジコノチド（プリアルト）のようなＮ型電位依存性カルシウムチャネル遮断薬、副甲状腺ホルモンペプチド、７６８９７４のような副甲状腺類似体、ＵＧＰ２８１のようなペプチドホルモン類似体、ＰＤＣ３１のようなプロスタグランジンＦ２−α受容体阻害薬、ＰＰＬ−１００のようなプロテアーゼ阻害薬、スルファキシン、ＣＶＸ−０４５もしくはＡＢＴ５１０のようなトロモブスポンジン−１（ＴＳＰ−１）模倣薬、血管作用性小腸ペプチド、バソプレッシン、ＲＧ７０８９のようなＹ２Ｒアゴニストペプチド、オビネペプチド（ｏｂｉｎｅｐｅｐｔｉｄｅ）、ならびにＴＭ３０３３９を含むが、これらに限定されない。
【０４５０】
（検出可能な標識）
本開示の共役体、化合物および方法は、検出可能な標識をポリペプチドへ共役させるのに使用することができる。検出可能な標識の例には、蛍光分子（例えば、自己蛍光分子、試薬と接触の際に蛍光を発する分子、など）、放射性標識（例えば、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、２１２Ｂ、９０Ｙ、１８６Ｒｈ、およびこれらに類するもの）、ビオチン（例えば、ビオチンおよびアビジンの反応を通じて検出されることになっているもの）、蛍光タグ、造影試薬、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。検出可能な標識にはまた、抗体の結合によって、例えば、検出可能に標識された抗体の結合によって、またはサンドイッチ型アッセイを通じての結合抗体の検出によって検出することのできるペプチドまたはポリペプチドも含む。検出可能な標識のさらなる例には、色素標識（例えば、発色団、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）蛍光色素（例えば、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）３５０、４０５、４３０、４８８、５３２、５４６、５５５、５６８、５９４、５９５、６１０、６３３、６３５、６４７、６６０、６８０、７００、７５０、７９０、およびこれらに類するもの）のような、しかしこれらに限定されないフルオロフォア）、生物物理的プローブ（スピン標識、核磁気共鳴（ＮＭＲ）プローブ）、フェルスター共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）型標識（例えば、フルオロフォア／消光物質対のうちの少なくとも１つのメンバーを含む、ＦＲＥＴ対のうちの少なくとも1つのメンバー）、生物発光共鳴エネルギー転移（ＢＲＥＴ）型標識（例えば、ＢＲＥＴ対のうちの少なくとも１つのメンバー）、免疫検出可能なタグ（例えば、ＦＬＡＧ、Ｈｉｓ（６）、およびこれらに類するもの）、局在性タグ（例えば、組織レベルまたは分子細胞レベルでタグ付けされたポリペプチドの結合を識別するもの（例えば、組織型または特定の細胞膜との結合））、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。
【０４５１】
（標的部位への送達のための部分の結合）
本開示の実施形態には、薬剤（例えば、低分子薬）、毒素、または標的部位（例えば細胞）への送達のための他の分子のような、しかしこれらに限定されない１個以上の部分へ共役し、かつ薬理学的活性を提供できまたは他の分子の送達のための標的として機能することのできるポリペプチドも含む。
【０４５２】
また、一対の結合パートナーのうちの１つ（例えば、リガンド、受容体のリガンド結合部分、リガンドの受容体結合部分、など）を含む共役体も熟慮される。例えば、前記共役体には、ウイルス受容体として機能するポリペプチドを含むことができ、ウイルスエンベロープタンパク質またはウイルスカプシドタンパク質との結合の際に、該修飾されたポリペプチドが発現する細胞表面へのウイルスの結合を容易にする。あるいは、前記共役体には、抗体（例えば、モノクローナル抗体）が特異的に結合した抗原を含んで、該修飾されたポリペプチドを発現する宿主細胞の検出および／または分離を容易にすることがある。
【０４５３】
（支持体への標的分子の結合）
前記方法は、固体基質へのポリペプチドの結合を容易にするための（例えば、アッセイを容易にするための）部分への、または簡単な分離を容易にするための部分（例えば、磁気ビーズへ結合した抗体によって認識されるハプテン）への該ポリペプチドの共役を提供することができる。いくつかの実施形態において、該方法は、規定された向きでアレイ（例えば、チップ）へのタンパク質の結合を提供するのに使用される。例えば、選択された部位（例えば、該Ｎ末端でまたは該Ｎ末端の近くで）修飾されたポリぺプチドを作製することができ、該方法、共役体および化合物は、該修飾されたポリペプチドへ部分を送達するのに使用される。該部分は次に、該ポリペプチドを支持体（例えば、高処理アッセイにおけるマイクロチップとして使用するのに適した支持体のような固体または半固体の支持体）へ固定するための結合部位として使用することができる。
【０４５４】
（水溶性重合体）
いくつかの場合において、共役体には、共有結合した水溶性重合体を含む。特定の関心対象の一部分は水溶性重合体である。「水溶性重合体」とは、水中で可溶性である重合体を指し、通常実質的に非免疫原性であり、通常原子分子量（ａｔｏｍｉｃ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｗｅｉｇｈｔ）が１，０００ダルトンを超える。本明細書に説明される方法、共役体および化合物を使用して、１個以上の水溶性重合体をポリペプチドへ結合することができる。医薬として活性のある（例えば、治療用）ポリペプチドのようなポリペプチドへの水溶性重合体（例えば、ペグ）の結合は、かかる修飾が高いタンパク質分解安定性および／または低い腎クリアランスの結果として血清半減期を延長させることによって治療指数を高めることができるので、望ましくあり得る。追加的に、１個以上の重合体の結合（例えば、ペグ化）は、タンパク質医薬の免疫原性を低下させることができる。
【０４５５】
いくつかの実施形態において、前記水溶性重合体の有効流体力学的分子量は、５，０００Ｄａ超、１０，０００Ｄａ超、２０，０００Ｄａ超〜５００，０００Ｄａ、４０，０００Ｄａ超〜３００，０００Ｄａ、６０，０００Ｄａ超のような５０，０００Ｄａ超〜７０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態において、前記水溶性重合体の有効流体力学的分子量は、１０ｋＤａ〜２０ｋＤａ、２０ｋＤａ〜２５ｋＤａ、２５ｋＤａ〜３０ｋＤａ、３０ｋＤａ〜５０ｋＤａ、または５０ｋＤａ〜１００ｋＤａである。「有効流体力学的分子量」によって意図されるのは、水性基剤のサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって測定されるような重合体鎖の有効水和サイズである。該水溶性重合体が、酸化エチレン反復ユニットのような酸化ポリアルキレン反復ユニットを有する重合体鎖を含有する場合、各鎖の原子の分子量は２００Ｄａ〜８０，０００Ｄａまたは１，５００Ｄａ〜４２，０００Ｄａであることができ、これには２，０００〜２０，０００Ｄａを含む。別段の具体的な参照がない限り、分子量は、原子の分子量を指すよう意図される。直鎖、分枝鎖、および末端が帯電した水溶性重合体（例えば、ペグ）を使用してもよい。
【０４５６】
ポリペプチドへ結合することになっている部分として有用な重合体は、広範な分子量および重合体サブユニットを有することができる。これらのサブユニットには、生物学的重合体、合成重合体、またはこれらの組み合わせを含むことがある。かかる水溶性重合体の例には、硫酸デキストラン、Ｐ−アミノ交差連結デキストリン、およびカルボキシメチルデキストリンを含むデキストランおよびデキストラン誘導体、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースを含むセルロースおよびセルロース誘導体、デンプンおよびデキストリン、ならびに、ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールホモ重合体、ポリプロピレングリコールホモ重合体、エチレングリコールとプロピレングリコールの共重合体を含むデンプン、ポリアルキレングリコールの誘導体およびヒドロイルアクト類（ｈｙｄｒｏｙｌａｃｔｅｓ）を含み、この中で、該ホモ重合体および共重合体は、非置換または、片端でアルキル基、ヘパリンおよびヘパリンの断片、ポリビニルアルコールおよびポリビニルエチルエーテル、ポリビニルピロリドン、アスパルタミド、ならびにポリオキシエチラート化ポリオールと置換され、デキストランおよびデキストラン誘導体、デキストリンおよびデキストリン誘導体と置換される。具体的に列挙された水溶性重合体の種々の誘導体も熟慮されることは認識される。
【０４５７】
先に説明したもののような水溶性重合体には、ポリエチレングリコール「ペグ」のような酸化ポリアルキレン系重合体を含む（例えば、「ポリ（エチレングリコール）化学反応：生物技術および生物医学の応用（Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）」，Ｊ．Ｍ．Ｈａｒｒｉｓ編，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク州ニューヨーク市（１９９２）、ならびに「ポリ（エチレングリコール）化学反応および生物学的応用（Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）」，Ｊ．Ｍ．ＨａｒｒｉｓおよびＳ．Ｚａｌｉｐｓｋｙ編，ＡＣＳ（１９９７）、ならびに国際特許出願第ＷＯ９０／１３５４０号、第ＷＯ９２／００７４８号、第ＷＯ９２／１６５５５号、第ＷＯ９４／０４１９３号、第ＷＯ９４／１４７５８号、第ＷＯ９４／１７０３９号、第ＷＯ９４／１８２４７号、第ＷＯ９４／２８９３７号、第ＷＯ９５／１１９２４号、第ＷＯ９６／０００８０号、第ＷＯ９６／２３７９４号、第ＷＯ９８／０７７１３号、第ＷＯ９８／４１５６２号、第ＷＯ９８／４８８３７号、第ＷＯ９９／３０７２７号、第ＷＯ９９／３２１３４号、第ＷＯ９９／３３４８３号、第ＷＯ９９／５３９５１号、第ＷＯ０１／２６６９２号、第ＷＯ９５／１３３１２号。第ＷＯ９６／２１４６９号、第ＷＯ９７／０３１０６号、第ＷＯ９９／４５９６４号、ならびに米国特許第４，１７９，３３７号、第５，０７５，０４６号、第５，０８９，２６１号、第５，１００，９９２号、第５，１３４，１９２号、第５，１６６，３０９号、第５，１７１，２６４号、第５，２１３，８９１号、第５，２１９，５６４号、第５，２７５，８３８号、第５，２８１，６９８号、第５，２９８，６４３号、第５，３１２，８０８号、第５，３２１，０９５号、第５，３２４，８４４号、第５，３４９，００１号、第５，３５２，７５６号、第５，４０５，８７７号、第５，４５５，０２７号、第５，４４６，０９０号、第５，４７０，８２９号、第５，４７８，８０５号、第５，５６７，４２２号、第５，６０５，９７６号、第５，６１２，４６０号、第５，６１４，５４９号、第５，６１８，５２８号、第５，６７２，６６２号、第５，６３７，７４９号、第５，６４３，５７５号、第５，６５０，３８８号、第５，６８１，５６７号、第５，６８６，１１０号、第５，７３０，９９０号、第５，７３９，２０８号、第５，７５６，５９３号、第５，８０８，０９６号、第５，８２４，７７８号、第５，８２４，７８４号、第５，８４０，９００号、第５，８７４，５００号、第５，８８０，１３１号、第５，９００，４６１号、第５，９０２，５８８号、第５，９１９，４４２号、第５，９１９，４５５号、第５，９３２，４６２号、第５，９６５，１１９号、第５，９６５，５６６号、第５，９８５，２６３号、第５，９９０，２３７号、第６，０１１，０４２号、第６，０１３，２８３号、第６，０７７，９３９号、第６，１１３，９０６号、第６，１２７，３５５号、第６，１７７，０８７号。第６，１８０，０９５号、第６，１９４，５８０号、第６，２１４，９６６号を参照されたい。）。
【０４５８】
関心対象の重合体の例には、ポリアルキレンオキシドおよび、式−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）−の酸化エチレン反復ユニットを含むポリアミドアルキレンオキシドを含む、ポリアルキレンオキシド、ポリアミドアルキレンオキシド、またはこれらの誘導体を含有するものを含む。関心対象の重合体に関するさらなる例には、式−［Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｙ−ＮＨ］ｎ−または−［ＮＨ−Ｙ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）］ｎ−の１，０００ダルトン超の分子量を有するポリアミドを含み、式中ＸおよびＹは同じかまたは異なることがありかつ分枝鎖または直鎖であることがある二価のラジカルであり、かつｎは２〜５０のような２〜１００の離散的な整数であり、かつ式中ＸおよびＹのうちのいずれかまたは両方は、直鎖または分枝鎖であることがある生体適合性の実質的に非抗原性水溶性反復単位を含む。水溶性反復単位に関するさらなる例は、式−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）−または−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）−の酸化エチレンを含む。かかる水溶性反復単位の数は有意に変化することができるとともに、かかる単位の数は２〜５００、２〜４００、２〜３００、２〜２００、２〜１００、例えば２〜５０である。実施形態の一例は、ＸおよびＹのうちの１つまたは両方が−（（ＣＨ2） ｎ1−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）ｎ２−（ＣＨ2）−または−（（ＣＨ2）ｎ１−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ２−（ＣＨ２） ｎ−１−）から選択される中の１つであり、式中ｎ１は１〜６、１〜５、１〜４、または１〜３であり、かつ式中ｎ２は２〜５０、２〜２５、２〜１５、２〜１０、２〜８、または２〜５である。実施形態のさらなる例は、Ｘが−（ＣＨ２−ＣＨ２）−でありかつＹが−（ＣＨ２−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）−または−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）３−ＣＨ２）−である中の１つである。
【０４５９】
前記重合体には、１個以上のスペーサーまたはリンカーを含むことができる。スペーサーまたはリンカーの例には、水溶性重合体において採用される１個以上の反復単位、ジアミノ単位およびまたは二酸単位、天然もしくは非天然アミノ酸またはその誘導体、ならびに例えば最多１８個の炭素原子もしくは追加的な重合体鎖でさえ含有することのできるアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、およびこれらに類するものを含む脂肪族化合物部分を含む、直鎖部分または分枝鎖部分を含む。
【０４６０】
前記重合体部分または、該重合体部分のスペーサーもしくはリンカーのうちの１個以上が存在する場合、生体安定性または生分解性の重合体鎖または重合体単位を含むことがある。例えば、反復結合を有する重合体は、結合易変性に応じて生理学的条件下で安定性の程度は変動する。かかる結合を有する重合体は、低分子量の類似体の公知の加水分解速度を基にした生理学的条件下で該重合体の加水分解の相対速度、例えば、あまり安定ではないものからより安定なものまでによって分類することができ、例えば、ポリウレタン（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）＞ポリオルトエステル（−Ｏ−Ｃ（（ＯＲ）（Ｒ’））−Ｏ−）＞ポリアミド（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）である。同様に、水溶性重合体を標的分子へ結合する結合系は、生体安定性または生分解性であることがあり、例えば、あまり安定ではないものからより安定なものまであることがあり、カルボナート（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）＞エステル（−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）＞ウレタン（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）＞オルトエステル（−Ｏ−Ｃ（（ＯＲ）（Ｒ’））−Ｏ−）＞アミド（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）である。一般に、該硫酸基の易変性に応じて硫酸化多糖の使用を回避することは望ましいことがある。加えて、ポリカーボネートおよびポリエステルを使用することはあまり望ましくないことがある。これらの結合は例として提供されており、本明細書に開示された修飾されたアルデヒドタグ付きポリペプチドにおいて有用な該重合体鎖または該水溶性重合体の結合系において採用可能な結合の型を限定するよう意図するものではない。
【０４６１】
（製剤）
本開示の共役体（抗体共役体を含む。）は、種々の異なる方法で製剤化することができる。一般に、該共役体がポリペプチド−薬剤共役体である場合、該共役体は、該ポリペプチドへ共役する薬剤、治療されることになっている容態、および使用されることになっている投与経路と適合性のある様式で製剤化される。
【０４６２】
前記共役体（例えば、ポリペプチド−薬剤共役体）は、何らかの適切な形態で、例えば、医薬として許容し得る塩の形態で提供することができ、何らかの適切な投与経路、例えば、経口投与、局所投与または非経口投与のために製剤化することができる。前記共役体が液体注射物（静脈内にまたは組織へ直接投与される場合の実施形態におけるようなもの）として提供される場合、該共役体は、使用準備済み剤形として、または医薬として許容し得る担体および賦形剤から構成された再構成可能な保管上安定性のある粉末もしくは液体として提供することができる。
【０４６３】
共役体の製剤化方法は、当該技術分野で利用可能な方法から改変することができる。例えば、共役体は、治療有効量の共役体および医薬として許容し得る担体（例えば、塩類溶液）を含む医薬組成物において提供することができる。該医薬組成物には任意に、他の添加物（例えば、緩衝液、安定化剤、保存剤、およびこれらに類するもの）を含むことがある。いくつかの実施形態において、該製剤は、ヒトへの投与に適している製剤のように、哺乳類動物への投与に適している。
【０４６４】
（治療方法）
本開示のポリペプチド−薬剤共役体は、親薬剤（すなわち、該ポリペプチドへの共役の前の薬剤）の投与による治療を受けることのできる対象における容態または疾患の治療における使用を見出している。「治療」が意味するのは、宿主が罹患している容態と関連した症状の少なくとも１つの寛解が達成されることを意味し、この中で、寛解は、パラメータの程度、例えば、治療中の容態と関連した症状における少なくとも１つの低下を指すよう広範な意味で使用される。そういうものとして、治療にはまた、病理学的容態またはそれと関連した少なくとも複数の症状が完全に阻害され、例えば、発症が予防されもしくは停止させ、例えば終結させ、それにより該宿主がもはや該容態または該容態を特徴づける少なくとも複数の該症状に苦しまないような状況も含む。したがって、治療には、（ｉ）予防、すなわち臨床的な症状を発症させないこと、例えば有害な状態への疾患進行を予防することを含む、臨床的な症状の発症の危険性を低下させること、（ｉｉ）阻害、すなわち臨床的な症状の発症もしくはさらなる発症を捕捉すること、例えば活発な疾患を軽減もしくは完全に阻害すること、および／または（ｉｉｉ）緩和、すなわち臨床的な症状の退縮を発生させることを含む。
【０４６５】
癌の文脈において、用語「治療すること」には、固体腫瘍の増殖を低下させること、癌細胞の複製を阻害すること、全体的な腫瘍量を減少させること、および癌と関連する１つ以上の症状を寛解させることを含む。
【０４６６】
治療されることになっている対象は、療法を要するものであり得、この中で、治療されることになっている宿主は、親薬剤を使用する治療を受けることのできるものである。したがって、種々の対象は、本明細書に開示されるポリペプチド−薬剤共役体を用いる治療を受けることができることがある。一般的に、かかる対象は「哺乳類動物」であるとともに、ヒトは関心対象である。他の対象には、家庭用ペット（例えば、イヌおよびネコ）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ヤギ、ウマ、およびこれらに類するもの）、げっ歯類動物（例えば、マウス、モルモット、およびラット、例えば、疾患の動物モデルにあるようなもの）、および非ヒト霊長類動物（例えば、チンパンジー、およびサル）を含むことができる。
【０４６７】
投与されるポリペプチド−薬剤共役体の量はまず、親薬剤の用量および／または薬剤投与計画の指針を基に決定することができる。一般に、該ポリペプチド−薬剤の共役体は、結合した薬剤の標的化送達および／または延長した血清半減期を提供することができ、したがって、薬剤投与計画における低い用量または少ない投与のうちの少なくとも１つを提供する。したがって、該ポリペプチド−薬剤共役体は、本開示のポリペプチド−薬剤共役体において共役する前の親薬剤に対する薬剤投与計画における低い用量および／または少ない投与を提供することができる。
【０４６８】
さらには、上記のように、前記ポリペプチド−薬剤局役体が薬剤送達の制御された化学量論性を提供できるので、ポリペプチド−薬剤共役体の薬用量は、ポリペプチド−薬剤共役体あたりを基に提供される薬剤分子の数を基に算出することができる。
【０４６９】
いくつかの実施形態において、複数用量のポリペプチド−薬剤共役体が投与される。ポリペプチド−薬剤共役体の投与頻度は、種々の因子のいずれか、例えば、対象の症状、容態の重症度などに応じて変化させることができる。例えば、いくつかの実施形態において、ポリペプチド−薬剤共役体は、１か月に１回、１か月に２回、１か月に３回、隔週（隔週）、１週間に１回（毎週）、１週間に２回（週２）、１週間に３回（週３）、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、隔日（隔日）、毎日（毎日）、１日２回（１日４回）、または１日３回（１日３回）投与される。
【０４７０】
（癌の治療方法）
本開示は、癌を罹患している個体への癌化学療法薬の送達方法を提供する。該方法は、癌腫、肉腫、白血病、およびリンパ腫を含む広範な種々の癌を治療するのに有用である。
【０４７１】
対象の方法を用いて治療することのできる癌腫には、食道癌、肝細胞癌、基底細胞癌（皮膚癌の一形態）、扁平上皮癌（種々の組織）、移行上皮癌（膀胱の悪性腫瘍）を含む膀胱癌、気管支原性肺癌、結腸癌、大腸癌、胃癌、肺の小細胞癌および非小細胞癌を含む肺癌、副腎皮質癌、甲状腺癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、腎細胞癌、インサイツの管癌または胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、骨原性癌、上皮癌、および上咽頭癌などを含むがこれらに限定されない。
【０４７２】
対象の方法を用いて治療することのできる肉腫には、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、脊索腫、骨肉腫（ｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃ  ｓａｒｃｏｍａ）、骨肉腫（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ）、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、および他の軟組織肉腫を含むがこれらに限定されない。
【０４７３】
対象の方法を用いて治療することのできる他の固体腫瘍には、グリオーマ、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起細胞膠腫、メナンギオーマ（ｍｅｎａｎｇｉｏｍａ）、黒色腫、神経芽腫、および網膜芽細胞腫を含むがこれらに限定されない。
【０４７４】
対象の方法を用いて治療することのできる白血病には、ａ）慢性骨髄増殖性症候群（多能性造血幹細胞の腫瘍性障害）、ｂ）急性骨髄性白血病（多能性造血幹細胞または制限された系譜の造血幹細胞の腫瘍性形質転換、ｃ）Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ前リンパ性白血病、および毛髪様細胞白血病を含む慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ；免疫学的未成熟でかつ機能的に無能の小リンパ球のクローン増殖）、ならびにｄ）急性リンパ芽球性白血病（リンパ芽球の蓄積を特徴とする。）を含むがこれらに限定されない。対象の方法を用いて治療することのできる白血病には、Ｂ細胞性リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンＢ細胞性リンパ腫、およびこれらに類するものを含むがそれらに限定されない。
【実施例】
【０４７５】
以下の実施例は、当業者に、本発明の生成方法および使用方法に関する完全な開示および説明を提供するよう示されており、本発明者が何を自分の発明とみなすかに関する範囲を限定するよう意図するものではなく、かつ以下の実験がすべてでありまたは唯一の実験が実施されたことを表すよう意図するものでもない。使用される数（例えば、量、温度など）に関しては正確さを確実にするよう尽力されているが、いくつかの実験的な誤差および偏差は考慮に入れられるべきである。別段の記載がない限り、部分は重量部分であり、分子量は重量平均分子量であり、温度はセルシウス度であり、および圧力は大気圧またはほぼ大気圧である。標準的な略語を使用することがあり、例えば、ｂｐは塩基対、ｋｂはキロベース、ｐｌはピコリットル、ｓまたはｓｅｃは秒、ｍｉｎは分、ｈまたはｈｒは時間、ａａはアミノ酸、ｋｂはキロベース、ｂｐは塩基対、ｎｔはヌクレオチド、ｉ．ｍ．は筋肉内、ｉ．ｐ．は腹腔内、ｓ．ｃ．は皮下、およびこれらに類するものである。
【０４７６】
（一般的な合成手順）
前記開示された化合物を合成するのに有用な一般的に公知の化学合成スキームおよび条件を提供する多くの一般的な参考文献は入手可能である（例えば、ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ，マーチの応用有機化学：反応、機序、および構造（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ），第５版，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１、またはＶｏｇｅｌ，定性的有機分析を含む実用有機化学の教科書（Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  Ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ），第４版，ニューヨーク：Ｌｏｎｇｍａｎ，１９７８を参照されたい。）。
【０４７７】
本明細書に説明される化合物は、ＨＰＬＣ、調製用薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーのようなクロマトグラフィーを含む当該技術分野で公知の何らかの精製プロトコルによって精製することができる。順相および逆相ならびにイオン樹脂を含む何らかの適切な固定相を使用することができる。ある実施形態において、該開示された化合物は、シリカゲルおよび／またはアルミナクロマトグラフィーを介して精製される。例えば、現代液体クロマトグラフィー入門（Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）, 第２版, Ｌ．Ｒ．ＳｎｙｄｅｒおよびJ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ編，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７９、ならびに薄層クロマトグラフィー（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ），Ｅ．Ｓｔａｈｌ編，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，ニューヨーク，１９６９を参照されたい。
【０４７８】
前記対象の化合物の調製のための過程のうちのいずれかの間、当該分子のうちのいずれかに関して感受性のある基または反応基を保護することは必要であることがありおよび／または望ましくあることがある。このことは、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，ロンドンおよびニューヨーク  １９７３、Ｔ． Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，第３版，Ｗｉｌｅｙ，ニューヨーク  １９９９において、「ペプチド」第３巻（編者Ｅ．ＧｒｏｓｓおよびＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，ロンドンおよびニューヨーク  １９８１において、「有機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ）」，Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，第４版，第１５／１巻，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，シュトゥットガルト  １９７４において、Ｈ．−Ｄ．ＪａｋｕｂｋｅおよびＨ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，「アミノ酸、ペプチド、タンパク質（Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ）」，Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，ヴァインハイム、ディアフィールドビーチ、およびバーゼル  １９８２において、ならびに／またはＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，「炭水化物の化学：単糖および誘導体（Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ）」，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，シュトゥットガルト  １９７４におけるような標準的な研究において説明されるような従来の保護基によって達成されることがある。該保護基は、当該技術分野で公知の方法を用いて簡便なその後の段階で除去されてもよい。
【０４７９】
前記対象の化合物は、市販の出発材料および／または従来の合成方法によって調製された出発材料を用いて、種々の異なる合成経路を介して合成することができる。本明細書に開示される化合物を合成するのに使用することのできる合成経路の種々の例を以下のスキームで説明する。
【０４８０】
（ＨＩＰＳ−ＡＦ５９４の合成）
ヒドラジニル−インドール検出可能標識共役体（ＨＩＰＳ−ＡＦ５９４）を以下のスキーム１において示すように合成した。
【化２７】
0006341925.tif 000028
【０４８１】
化合物２０（２−（トリメチルシリル）エチル１，２−ジメチルヒドラジンカルボン酸）を次の通り化合物１０から合成した。１５ｍＬのＭｅＣＮ中のｓｙｍ−ジメチルヒドラジンジヒドロクロリド（７．５ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した懸濁液に、トリエチルアミン（１８．８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる白色懸濁液を濾過し、０℃に冷却した。撹拌しながら、２ｍＬのＭｅＣＮ中のＮ−［２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルオキシ］スクシンイミド（３．７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して添加した。反応物を撹拌しながら１６時間かけて室温まで加温した。粗反応物を真空濃縮した後、１００ｍＬのＥｔＯＡｃと３０ｍＬの水の間に分画した。有機相を３×３０ｍＬの鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過しおよび真空濃縮して、生成物を６４％収率で得た。該生成物は、さらなる精製を必要としなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５（ｂｓ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．０４（ｓ，９Ｈ）。
【０４８２】
化合物４０（２−（トリメチルシリル）エチル２−（（１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−１，２−ジメチルヒドラジンカルボン酸）を化合物２０および化合物３０から次の通り合成した。オーブン乾燥した４ｍＬのバイアルに、１５０μＬの無水メタノール中の化合物３０（メチル３−（２−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸メチル、０．０６０６ｍｍｏｌ）、化合物２０（２−（トリメチルシリル）エチル１，２−ジメチルヒドラジンカルボン酸、０．０８２８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０７２７ｍｍｏｌ）を入れた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０７２７ｍｍｏｌ）を１００μＬの無水メタノール中に添加し、１６時間撹拌した。粗反応混合物を１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンからなる移動相を用いた調製用ＴＬＣ（厚さ５００μｍ、シリカゲル）によって精製して、生成物を４５％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｂｓ，２Ｈ），４．２６−４．１１（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，５Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），０．０５（ｓ，９Ｈ）。
【０４８３】
化合物５０（３−（２−（（１，２−ジメチル−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸、Ｔｅｏｃ−ＨＩＰＳ−ＯＨとも呼ぶ。）を化合物４０から次の通り合成した。４ｍＬバイアルに化合物４０（２−（トリメチルシリル）エチル２−（（１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−１，２−ジメチルヒドラジンカルボン酸、０，０２７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（０，０５４ｍｍｏｌ）および２５０μＬのメタノールを入れ、２４時間撹拌した。溶液を真空濃縮した後、１％ＡｃＯＨ：ＥｔＯＡｃでクロマトグラフィー処理して、所望の生成物を８９％収率で生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｂｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．１１−２．９７（ｍ，５Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），０．０５（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４０６．２２、実測値４０５．９。
【０４８４】
化合物７０（Ｔｅｏｃ−ＨＩＰＳ−ＡＦ５９４）を化合物５０（Ｔｅｏｃ−ＨＩＰＳ−ＯＨ）および化合物６０（ＡＦ５９４）から次の通り合成した。２００μＬの１：１のＤＣＭ：ＤＭＦ中の化合物６０（ＡＦ５９４、０．００１２４ｍｍｏｌ）、化合物５０（Ｔｅｏｃ−ＨＩＰＳ−ＯＨ、０．００５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．００５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メタンイミニウムヘキサフルオロリン酸、０．００３１）を添加した。該反応物を４時間撹拌した。該粗反応物は、０〜３３％ＭｅＣＮ：水勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８）によって混合物を精製したものであった。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ６１Ｈ７７Ｎ７Ｏ１２Ｓ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：１１９２．４９、実測値１１９４．１。
【０４８５】
化合物８０（ＨＩＰＳ−ＡＦ５９４）を化合物７０（Ｔｅｏｃ−ＨＩＰＳ−ＡＦ５９４）から次の通り合成した。１００μＬのＤＭＦ中の化合物７０（Ｔｅｏｃ−ＨＩＰＳ−ＡＦ５９４、０．６７μｍｏｌ）の溶液に、１ｍｇのＣｓＦ（６．６μｍｏｌ）を添加し、６０℃まで２時間加熱した。次に、該反応物を室温へと冷却し、０〜５０％の勾配のＭｅＣＮ：水を用いてクロマトグラフィー処理して（Ｃ１８）、所望の生成物および所望の生成物＋ＣＨ２（ホルムアルデヒドの付加）からなる０．４ｍｇの混合物を生じた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ５４Ｈ６３Ｎ７Ｏ１１Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：１０５０．４１、実測値１１５１．４。
【０４８６】
（Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−ＯＰＦＰの合成）
Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−ＯＰＦＰ（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１，２−ジメチル−２−（（１−（３−オキソ−３−（ペルフルオロフェノキシ）プロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）ヒドラジンカルボン酸）を以下のスキーム２に示す通り合成した。
【化２８】
0006341925.tif 000029
【０４８７】
化合物１００（メチル３−（２−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸）を化合物９０から次の通り合成した。５ｍＬのＤＣＭ中のデス・マーチンペルヨージナン（１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３ｍｍｏｌのピリジンを添加し、可溶化するまで超音波処理し、すぐに１ｍｍｏｌの化合物９０（メチル３−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸）を添加し、該溶液を２．５時間撹拌した。次に、該反応混合物を濃縮し、ＤＣＭにおいてクロマトグラフィー処理して、０．７６ｍｍｏｌの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，J＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４８８】
化合物１１０（３−（２−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸）を化合物１００から次の通り合成した。５ｍＬのメタノール中の１．０３ｍｍｏｌの化合物１００（メチル３−（２−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸）の溶液に、３．０９ｍｍｏｌの水酸化リチウムを添加し、５時間撹拌し、その後該溶液をｐＨ２に酸性化し、５ｍＬの水と１５ｍＬの酢酸エチルの間に分画した。該水性相を２×１０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。組み合わせた有機相を１×１０ｍLの鹹水で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮すると、１．０１ｍｍｏｌの生成物を得た。該粗材料はＮＭＲによって純粋であったので、その後の反応に使用した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４８９】
その開示が参照により本明細書に組み込まれるＮｉｃｏｌａｓ，Ｉ．ら，Ｓｙｎｌｅｔｔ．２０１１，３，３２７〜３３０において説明されるような文献手順に従って、化合物１２０（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１，２−ジメチルヒドラジンカルボン酸）を化合物１０から合成した。
【０４９０】
化合物１３０（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸）を化合物１１０および化合物１２０から次の通り合成した。加熱乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコに化合物１１０（３−（２−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸、３．２２ｍｍｏｌ）、化合物１２０（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１，２−ジメチルヒドラジンカルボン酸、５．０ｍｍｏｌ）を入れ、２６ｍＬのジクロロエタン（ＤＣＥ）中に溶解した。このフラスコへ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．５４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、３時間撹拌した後、５ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）で急冷し、５分間撹拌した。該反応物をｐＨ２に酸性化し、５０ｍＬのＤＣＭで分画した。有機相を１０ｍＬの５％クエン酸（水溶液）で３回抽出した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、所望の生成物の５５％を得た。
【０４９１】
Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−ＯＰＦＰとも呼ばれる化合物１４０（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル１，２−ジメチル−２−（（１−（３−オキソ−３−（ペルフルオロフェノキシ）プロピル）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）ヒドラジンカルボン酸）を化合物１３０から次の通り合成した。加熱乾燥した丸底フラスコに化合物１３０（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１,２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸、０．５７４ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ、０．６３１ｍｍｏｌ）、５ｍＬの酢酸エチル（無水）を入れた後、０℃に冷却した。この溶液に、０．５ｍＬのＥｔＯＡｃ中のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．６３１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌しながら２０℃まで加温しておいた。ＴＬＣ（約２時間）による出発材料の消費の後、粗反応物を６０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に希釈し、２×２０ｍＬの水、２×２０ｍＬの鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。この材料をさらに精製することなく、その後の反応に使用した。
【０４９２】
（ＨＩＰＳ−６ＰＥＧ−マイタンシンの合成）
ＨＩＰＳ−６ＰＥＧ−マイタンシンを以下のスキーム３において示す通り合成した。
【化２９】
0006341925.tif 000030
0006341925.tif 000031
化合物１５０（Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−６ＰＥＧ−ＯＨ）を化合物１４０（Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−ＯＰＦＰ）から次の通り合成した。１．６ｍＬのバイアルに化合物１４０（Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−ＯＰＦＰ、６６．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１−アミノ−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘニコサン−２１−酸（７４．９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７９．５ｍｇ、１０７．１μＬ、０．６ｍｍｏｌ）および１ｍＬの無水ＤＭＦを入れた。該反応物を２時間撹拌した後、０〜１００％のＭｅＣＮ：水の勾配を用いてクロマトグラフィー処理して（Ｃ１８）、該生成物を白色の膜として得た（収量４８．６ｍｇ、収率５８％）。
【０４９３】
その開示が参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３０８５７（ＷＯ２００７／０２１６７４として公開）において説明されるような文献手順に従って、化合物１７０を化合物１６０から以下のスキームに示す通り合成した。
【化３０】
0006341925.tif 000032
【０４９４】
化合物１８０（Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−６ＰＥＧ−デアシル−マイタンシン）を化合物１５０（Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−６ＰＥＧ−ＯＨ）および化合物１７０から次の通り合成した。１．６ｍＬのバイアルに化合物１５０（Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−６ＰＥＧ−ＯＨ、１８．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８．８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８．８ｍｇ、１１．９μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）、０．１ｍＬの無水ＤＭＦを入れ、室温で１５分間撹拌しておいた。これに０．１ｍＬの無水ＤＭＦ中の化合物１７０（Ｎ−メチルアラニンマイタンシン、１４．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を２時間撹拌し、２ｍＬの水へ添加し、５×１ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。該有機相を１×１ｍＬのＨ２Ｏ、１×１ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ、１×１ｍＬの１．２Ｍ  ＮａＨＣＯ３、１×１ｍＬのＨ２Ｏ、１×１ｍＬの５Ｍ  ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。該生成物を、０〜１０％のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を使用してクロマトグラフィー処理して（シリカ）、該所望の化合物を淡黄色の膜として得た（収量１９．９ｍｇ、収率６２％）。
【０４９５】
化合物１９０（ＨＩＰＳ−６ＰＥＧ−マイタンシン）を化合物１８０（Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−６ＰＥＧ−デシル−マイタンシン）から次の通り合成した。１．６ｍＬのバイアルに化合物１８０（Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−６ＰＥＧ−デアシル−マイタンシン、１９．９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１１６．８ｍｇ、１３５．５μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）、および０．６８ｍＬのＤＭＡを入れた。ＨＰＬＣによって示されるように、およそ２０分で該出発材料の消費の後、該粗反応物を０〜１００％のＭｅＣＮ：水勾配を用いて即時クロマトグラフィー処理して（Ｃ１８）、該所望の生成物を白色の膜として得た（収量１０．２ｍｇ、収率６１％）。
【実施例１】
【０４９６】
（アルデヒドタグ付きＩｇＧ抗体へのＨＩＰ−Ａ５９４の共役）
ＨＩＰＳ−ＡＦ５９４（化合物８０、上述）をアルデヒドタグ付き抗体へ、ある範囲の時間およびｐＨ条件に関して共役させた。ＨＩＰＳ−ＡＦ５９４（９２．６薬剤：アルデヒド当量）を５．４μＭのアルデヒドタグ付きＩｇＧ抗体と、ｐＨ７．４のＰＢＳ、１００ｍＭの酢酸カリウム含有のｐＨ４．６のＰＢＳ、５０ｍＭのクエン酸ナトリウム含有のｐＨ６．０のＰＢＳ、または１００ｍＭのトリス含有のｐＨ８のＰＢＳにおいて３７℃で１、２、３、４、または２４時間反応させた。
【０４９７】
共役反応の結果を図２に示し、図２は、ある範囲のｐＨ条件に関して共役したアルデヒドタグ付き抗体へのＨＩＰＳ−ＡＦ５９４の共役を示す。図２のＡは、官能化された検出可能な標識の合成のための反応スキームを示す。図２のＢは、該抗体への該官能化された検出可能な標識の該共役反応の概略図を示す。図２のＣは、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルの像を示し、該ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルを使用して該共役体を分析した。共役体の存在を蛍光撮像によって判定した。
【実施例２】
【０４９８】
（抗体−検出可能標識共役体の安定性）
ＨＩＰＳ−ＡＦ５９４（化合物８０、上述）（４２．４薬剤：アルデヒド当量）を５．９μＭアルデヒドタグ付きＩｇＧ抗体と１２８ｍＭ塩化ナトリウムおよびｐＨ６の５０ｍＭクエン酸ナトリウムにおいて３７℃で１６時間反応させた。未反応のＨＩＰＳ−ＡＦ５９４を反応混合物からサイズ排除クロマトグラフィーによって除去した。結果として生じる抗体−フルオロフォア共役体を血漿または血清のいずれか（ヒトおよびマウスの両方）において４℃または３７℃で１、３または６日間インキュベートした。ＳＤＳ−ＰＡＧＥを使用して該共役体を分析した。共役体の存在を蛍光撮像によって判定した。図３に示すように、遊離色素はいずれの場合においても観察されず、該共役体は分解していなかった。
【０４９９】
前記共役体反応の結果を図３に示し、図３は、６日間の期間にわたる抗体−検出可能標識共役体の安定性を示すＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルの像を示す。
【実施例３】
【０５００】
（アルデヒドタグ付き抗体へのＨＩＰＳ−６ＰＥＧ−マイタンシンの共役）
ＨＩＰＳ−６ＰＥＧ−マイタンシン（化合物１９０、上述、２３１．５薬剤：アルデヒド当量）を５．４μＭのアルデヒド−タグ付き抗体（Ａ）と、ｐＨ６の５０ｍＭクエン酸ナトリウムおよび１０％ＤＭＡ含有のＰＢＳにおいて３７℃で反応させた。該反応混合物を４８時間後に分析した。
【０５０１】
結果を図４に示し、図４は、ＨＩＰＳ−６ＰＥＧ−マイタンシンへ共役した該アルデヒドタグ付き抗体の疎水性相互作用カラム（ＨＩＣ）トレースを示す。未共役体（Ａ）、１共役体（Ｂ）、および２共役体（Ｃ）タンパク質共役体を観察した。
【０５０２】
追加的な化合物を以下に説明する通り合成した。
【０５０３】
（一般的な合成方法）
試薬はすべて、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ａｃｒｏｓ，またはＴＣＩから得、ピペリジン以外はさらなる精製なしで使用し、ピペリジンはＣａＨ２上で乾燥させてから蒸留した。無水溶媒を市販の源から密封した瓶で得た。カラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｐｒｉｍｅクロマトグラフを用いて実施した。高圧液体クロマトグラフィーは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０カラム（４．６×１５０ｍｍ）を装備したＡｇｉｌｅｎｔ  １１００クロマトグラフで実施し、紫外吸収は２０５ｎｍで監視した。
【０５０４】
ＮＭＲスペクトルをＥｍｅｒｙｖｉｌｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ製のＢｒｕｋｅｒ  ４００  ＭＨｚ分光計で獲得した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは残留ＣＨＣｌ３（７．２６ｐｐｍ）、ＣＤ２ＨＣＮ（１．９４ｐｐｍ）、またはＣＤ２ＨＯＤ（３．３１ｐｐｍ）に対して参照した。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３（７７．１６ｐｐｍ）、ＣＤ３ＣＮ（１．３２ｐｐｍ）、またはＣＤ３ＯＤ（４９．００ｐｐｍ）に対して参照した。ＭｅｓｔＲｅＮｏｖａ（Ｍｅｓｔｒｅｌａｂ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓ．Ｌ．）を用いてＮＭＲスペクトルを処理した。低分子の高解像ＥＳＩ質量スペクトルをＵＣ  Ｂｅｒｋｅｌｅｙ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒｙ  ＦａｃｉｌｉｔｙにおいてＴｈｅｒｍｏ  ＬＴＱ  Ｏｒｂｉｔｒａｐ質量分析計で得た。
【０５０５】
ＨＩＰＳ配位子化試薬（化合物４）を以下のスキーム４において示す通り合成した。
【化３１】
0006341925.tif 000033
【０５０６】
（メチル３−（２−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸（１）の合成）
化合物１を次の通り合成した。デス・マーチンペルヨージナン（５．１９５ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ、１．０９当量）をジクロロメタン（２０ｍＬ）およびピリジン（２．７０ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ、３．０当量）からなる混合物中に懸濁した。５分後、結果として生じる白色の懸濁液をジクロロメタン（１０ｍＬ）中のメチル３−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸（２．６１１ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に移し、結果的に赤褐色の懸濁液を生じた。１時間後、該反応物をチオ硫酸ナトリウム（１０％水溶液、５ｍＬ）および重炭酸ナトリウム（飽和水溶液、５ｍＬ）で急冷した。該水性層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した後、硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過、および濃縮して、褐色の油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜５０％酢酸エチル）による精製は、該生成物を無色の油として生じた（２．１６５ｇ、９．３６３ｍｍｏｌ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８２．５２，１７１．７５，１４０．１２，１３５．１０，１２７．２０，１２６．３９，１２３．４６，１２１．１８，１１８．５５，１１０．６２，５１．８３，４０．５６，３４．９７。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ３Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋についての計算値：２５４．０７９３、実測値：２５４．０７８６。
【０５０７】
（３−（２−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸（２）の合成）
化合物２を化合物１から次の通り合成した。ジオキサン（１８ｍＬ）中に溶解した化合物１（３０６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｍ水溶液、９９２μＬ、１．９８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。１時間後、塩酸（１Ｍ水溶液）を滴下して添加し、ｐＨ＝５の溶液を得た。該溶液を濃縮し、結果として生じる淡褐色の油を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解し、酢酸（５％水溶液、１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、および鹹水（１０ｍＬ）で洗浄した。該有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡褐色の油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％酢酸含有ヘキサン中の５〜５０％酢酸エチル）による精製は、該生成物を淡黄色の固体（２９０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、定量的）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８２．６５，１７６．９６，１４０．１２，１３５．０２，１２７．３３，１２６．４２，１２３．５３，１２１．２７，１１８．７６，１１０．５５，４０．１９，３４．８２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１０ＮＯ３［Ｍ−Ｈ］−についての計算値：２１６．０６６６、実測値：２１６．０６６５。
【０５０８】
（３−（２−（（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）−１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸（３）の合成）
化合物３を化合物２から次の通り合成した。１，２−ジクロロエタン（無水、２５ｍＬ）中の化合物２（１．１９３ｇ、５．４９２ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃＮ（Ｍｅ）ＮＨＭｅ（２．１４７ｇ、７．６０４ｍｍｏｌ、１．３８当量）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２７３ｇ、６．００６ｍｍｏｌ、１．０９当量）を添加した。結果として生じる黄色の懸濁液を２時間撹拌した後、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液、１０ｍＬ）で急冷した後、塩化水素（１Ｍ水溶液）を添加してｐＨ４にした。有機層を分離し、水性層をジクロロメタン（５×１０ｍＬ）で抽出した。プールした有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して橙色の油にした。Ｃ１８シリカゲルクロマトグラフィー（水中の２０〜９０％アセトニトリル）による精製は、蝋状の桃色の固形物（１．６５６ｇ、３．４２５ｍｍｏｌ、６２％）として３を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄ，J＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．４７（ｂｒ  ｍ，３Ｈ），７．４２−７．１６（ｂｒ  ｍ，６Ｈ），７．１２−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｓ，０．６Ｈ），６．０５（ｓ，０．４Ｈ），４．７５−４．３０（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ  d，１Ｈ），３．１１−２．６９（ｍ，５Ｈ），２．５７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７４．９０，１５５．６５，１４３．８１，１４１．４２，１３６．９８，１３４．６４，１２７．７５，１２７．４８，１２７．１２，１２４．９２，１２２．００，１２０．７３，１２０．０１，１１９．７５，１０９．１９，１０３．７４，６７．３３，６６．８０，５１．３９，４７．３０，３９．５８，３９．３２，３５．２３，３２．１０。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ３０Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４８４．２２３６、実測値：４８４．２２２２。
【０５０９】
（ピペリジニウム３−（２−（（１，２−ジメチルヒドラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸（４）の合成）
化合物４を化合物３から次の通り合成した。インドール３（６４．２ｍｇ、１３３μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０％ｖ／ｖ、１．３１ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ、２０．０当量）中のピペリジンの溶液中に溶解した。２０分後、該溶液をＣ１８シリカゲルクロマトグラフィー（水中の０〜１００％アセトニトリル）によって精製した。該生成物を無色の油として単離した（２８．４ｍｇ、８２．０μｍｏｌ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，７：５  Ｄ２Ｏ：ＣＤ３ＣＮ）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．７３−４．６９（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．３６−３．２９（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．８３（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，７：５  Ｄ２Ｏ：ＣＤ３ＣＮ）δ１７９．８０，１３７．６１，１３５．７８，１２８．４０，１２２．５９，１２１．２９，１２０．５０，１１０．９４，１０３．７０，５３．８６，４５．３２，４２．７９，４１．４３，３８．６４，３３．９５，２３．０７，２２．４１，１．３２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ２０Ｎ３Ｏ２［Ｍ−ピペリジン＋Ｈ］＋についての計算値：２６２．１５５６、実測値：２６２．１５４７。
【０５１０】
（３−（１−（（ベンジルオキシ）メチル）−２，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）プロパン酸（５）の合成）
化合物４をベンジルオキシアセトアルデヒドと反応させ、これを紫外吸収特性および水溶解度特性についてのモデルの低分子アルデヒドとして選択し、アザカルボリン生成物（化合物５）を生成した。アセトニトリル水溶液（１：３の水：アセトニトリル、８００μＬ）中の化合物４（１６．２ｍｇ、４６．８μｍｏｌ）の溶液に、ベンジルオキシアセトアルデヒド（７．２３μＬ、５１．５μｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。１時間後、該溶液をＣ１８シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％酢酸含有水中の０〜１００％アセトニトリル）によって精製した。トルエンを該溶離液へ添加して残留酢酸の除去を助け、該生成物を淡褐色の油として単離した（１６．２ｍｇ、４１．２μｍｏｌ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９１（t，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．７６−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．０８，１３８．７４，１３６．２７，１３１．７５，１２８．４２，１２７．９２，１２７．６０，１２６．６１，１２１．４３，１１９．６１，１１８．７４，１０９．３３，１０５．４１，７３．４６，７１．９４，６１．６１，４４．１６，４１．３３，３９．１９，３４．９８，３１．１７。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２８Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３９４．２１３１、実測値：３９４．２１２０。
【０５１１】
（Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−ＰＦＰの合成）
Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−ＰＦＰを次の通り合成した。０℃の酢酸エチル（無水、１０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−ＨＩＰＳ酸（化合物４）（１．４６７３ｇ、３．０３４４ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロフェノール（６０８．１ｍｇ、３．３０４ｍｍｏｌ、１．０９当量）の溶液に、酢酸エチル（無水、１５ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（６８４．０ｍｇ、３．３１５ｍｍｏｌ、１．０９当量）の溶液を添加した。白色の沈殿物が形成し始め、５分後に該溶液を室温まで加温しておいた。９０分後、該懸濁液を０℃に冷却し、セライトで濾過し、濾過ケークを冷酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（４×１０ｍＬ）および鹹水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色の固形物（１．９７９ｇ、３．０４６ｍｍｏｌ、１００％）にした。この材料をその後の反応において、さらに精製することなく使用した。
【０５１２】
（Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−ＡＦ４８８の合成）
Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−ＡＦ４８８を次の通り合成した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中のＦｍｏｃ−ＨＩＰＳ−ＰＦＰ（３．０ｍｇ）およびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８（ＡＦ４８８）カダベリン（１ｍｇ、１．６μｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（１００ｍＭ水溶液、３１．２μＬ、３．１２□ｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物を濃縮して赤橙色の油にし、該油をＣ１８シリカゲルクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製した。該生成物を赤色の固形物として単離した（１．７ｍｇ、１．５４μｍｏｌ、９９％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ５５Ｈ５２Ｎ７Ｏ１３Ｓ２［Ｍ−Ｎａ］−についての計算値：１０８２．３０７０、実測値：１０８２．３０６４。
【０５１３】
（ＨＩＰＳ−ＡＦ４８８配位子化試薬（化合物９）の合成）
ＨＩＰＳ−ＡＦ４８８配位子化試薬（化合物９）を次の通り合成した。Ｆｍｏｃ−ＨＩＰＳ−ＡＦ４８８（１．７ｍｇ、１．５４μｍｏｌ）をジオキサン：ＭｅＯＨ：２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液からなる溶液（３０：９：１、９４μＬ、４．７μｍｏｌ  ＮａＯＨ、３．１当量のＮａＯＨ）中に溶解した。３０分後、淡青色の反応混合物を酢酸（５％水溶液、５０μＬ）で急冷し、結果として蛍光緑色溶液を生じ、該溶液を濃縮して赤色の固形物を得た。該生成物をＣ１８シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、さらに、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ３００ＳＢ−Ｃ１８カラム（９．４×２５０ｍｍ）上でＨＰＬＣによって精製した。該生成物を赤色の固形物（１．０ｍｇ、１．１６μｍｏｌ、７５％）として単離した。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ）Ｃ４０Ｈ４２Ｎ７Ｏ１１Ｓ２［Ｍ−Ｎａ］−についての計算値：８６０．２３８９、実測値：８６０．２３８７。
【実施例４】
【０５１４】
（ＨＩＰＳ配位子化試薬（化合物４）の反応性）
モデルであるアミノオキシ、ヒドラジド、およびベンジルオキシアセトアルデヒド含有ピクテ−スペングラー配位子化試薬に対するＨＩＰＳ試薬（化合物４）の反応性を研究するために、実験を実施した（図５および図６）。
【０５１５】
（ＨＰＬＣ動態アッセイのための実験プロトコル）
反応混合物は、６．７％ＭｅＣＮを含有する１２０μＬの水溶液中にアミン４、６、７、または８（５０μＭ）、ベンジルオキシアセトアルデヒド（５０μＭ）、ブロモクレゾールグリーン（１０μＭ）、および緩衝液（１０ｍＭ）を含有し、該ＭｅＣＮは、ベンジルオキシアセトアルデヒドのストック溶液（１ｍＭ）を可溶化するために存在した。室温で２時間後、１００μＬの一定分量を、水中の１０〜１００％アセトニトリルの勾配を採用するＨＰＬＣによって１８分間分析した。
【０５１６】
先に説明したように、５０μＭアミンおよびアルデヒドを含有する緩衝液を室温で２時間インキュベートした後、ＨＰＬＣによって分析した。アルデヒドおよびケトンの生体共役反応に通常使用される条件を包含するｐＨ範囲内で、アミノオキシインドール６（ピクテ−スペングラー配位子化試薬のモデル）およびモデルであるアミノオキシ化合物７は酸性条件下でより迅速に反応した。ヒドラジド８の反応は、いずれの条件下でも明らかに進行することはなく、このことは、ヒドラゾン形成のための低い平衡定数によるのかもしれない。ｐＨ６を上回ると、インドール４は、他のアミン求核試薬よりも生成物への高い％変換を有しており、このことは、ＨＩＰＳ配位子化がほぼ中性のｐＨのタンパク質を標識するのに有用であるかもしれないことを示す。鐘型のｐＨ−速度曲線は、化合物４との反応について観察され、より低いｐＨでの低い反応速度は、化合物４のヒドラジン部分のプロトン付加によりカルボニル付加を律速していることによるのかもしれず、その理由は、化合物４（ｐＫａ約６．５６）におけるもののようなトリアルキルヒドラジンが、化合物６（ｐＫａ約４．６０）におけるもののようなＯ−アルキルアミノオキシ部分よりも塩基性であるからである。
【実施例５】
【０５１７】
（ＦＧｌｙ−ＭＢＰへの化合物４の共役）
アルデヒド含有タンパク質（ＦＧｌｙ−ＭＢＰ）を化合物４でほぼ中性のｐＨで選択的に標識するために実験を実施した。
【０５１８】
（ＦＧｌｙ−ＭＢＰへの４の共役のための実験プロトコル）
インドール４（１ｍＭ）およびＦＧｌｙ−ＭＢＰ（１．４１ｍｇ／ｍＬ）をクエン酸ナトリウム緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ５．０）において組み合わせ、３７℃で２４時間インキュベートした。過剰量の化合物４を緩衝液交換によって遠心分離濃縮器（Ａｍｉｃｏｎ、１０ｋＤａ  ＭＷＣＯ）においてＰＢＳ中へと除去した後、試料をトリプシン（１．１μｇ、２重量％）で処理し、３７℃で２４時間インキュベートした。該ペプチドをＣ１８カラム（Ｔｈｅ  Ｎｅｓｔ  Ｇｒｏｕｐ社製）を用いて脱塩し、水中の７０％アセトニトリル、１％ギ酸で溶出した。溶離液を遠心分離蒸発によって濃縮した後、Ｕ．Ｃ．Ｂｅｒｋｅｌｅｙ  ＱＢ３／Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  Ｆａｃｉｌｉｔｙで、Ｗａｔｅｒｓ  ｎａｎｏＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣへ接続されたＷａｔｅｒｓ  Ｑ−Ｔｏｆプレミアエレクトロスプレーイオン化飛行時間型質量分析計において、ナノ−ＬＣ／ＭＳによって分析した。
【０５１９】
Ｃ末端近くでＣα−ホルミルグリシン（ＦＧｌｙ）残基を有するＭＢＰの変異体であるアルデヒドタグ付きマルトース結合タンパク質（ＦＧｌｙ−ＭＢＰ）を基質として使用した。先に説明したように、該ホルミルグリシン残基は、該タンパク質のＣ末端で短いペプチド配列ＬＣＴＰＳＲの包含によって取り付けた。ＭＢＰと結核菌ホルミルグリシン発生酵素との共発現は結果として、共通配列システイン残基のホルミルグリシンへの共翻訳酸化を生じ、該ホルミルグリシンは、ヒドラジン含有試薬４と選択的に反応した。ＦＧｌｙ−ＭＢＰをインドール４と一晩反応させた後、結果として生じる共役体をトリプシン処理した。該トリプシン消化物のＥＳＩ−ＭＳによる分析は、化合物４が該ＦＧｌｙ残基と反応することを示した。
【実施例６】
【０５２０】
（タンパク質標識実験）
穏和な反応条件下でのＨＩＰＳ配位子化の速度を測定するために、ｐＨ６．０でタンパク質に関する標識動態を評価することによって実験を実施した。
【０５２１】
（タンパク質標識実験のための実験プロトコル）
反応混合物は、フルオロフォア９、１０、１１、または１２（４００μＭ）およびタンパク質（ＭＢＰ、０．６７ｍｇ／ｍＬ、α−ＨＥＲ２、０．３７ｍｇ／ｍＬ、またはＭｂ、０．５１ｍｇ／ｍＬ）をリン酸ナトリウム緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ６．０）中に含有していた。３７℃で２時間後、トリス−Ｃｌを添加してｐＨ８．５〜９にすることによって該反応を停止させ、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって即時分析した。遊離フルオロフォアはＭｂと同時溶出しかつＭｂを弱めるので、該タンパク質をニトロセルロース膜へと湿式転写し、遊離フルオロフォアを除去した後、蛍光撮像し、ポンソーＳを用いてタンパク質負荷を評価した。
【０５２２】
ＳＤＳ−ＰＡＧＥによるタンパク質共役実験の分析を容易にするために、化合物３をＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８カダベリンとカップリングした後、ピペリジンでＦｍｏｃ脱保護をすることによって、フルオロフォア官能化ＨＩＰＳインドール（化合物９）を調製した。これらの実験において、ＨＩＰＳ試薬９の相対的な共役効率を、市販のＡＦ４８８ヒドラジド（化合物１０）およびアミノオキシ試薬（化合物１１）の両方と比較した。この実験設計で、先に報告したピクテ−スペングラー配位子化および市販のアミノオキシＡＦ４８８（化合物１２）に対するＨＩＰＳ配位子化の比較が可能となった（図７のＡ）。２つのホルミルグリシン保有タンパク質、すなわち、ＦＧｌｙ−ＭＢＰおよび、重鎖の各々のＣ末端でホルミルグリシン残基を含有する治療用モノクローナル抗体ハーセプチンの変異体であるＦＧｌｙ−α−ＨＥＲ２の相対的な標識をｐＨ６．０で評価した。ホルミルグリシン以外のアルデヒドを用いて方法の普遍性を示すために、ピリドキサールリン酸仲介性アミノ交換反応によって取り付けられたＮ末端グリオキサミドを含有する化学的に修飾されたミオグロビン（Ｍｂ）の標識も評価した。これらの場合すべてにおいて、４００μＭのフルオロフォア試薬９〜１２によるｐＨ６．０でのアルデヒド官能化タンパク質の２時間の処理は、ＨＩＰＳ試薬９による標識がアミノオキシおよびヒドラジド−フルオロフォアパネルによる標識よりも迅速であることを示した（図７のＢ〜Ｄ）。そのすべてがアルデヒド官能性を欠失している、ＦＧｌｙ−ＭＢＰ  Ｃ３９０Ａ突然変異体（ホルミルグリシンへの変換のために必須であるシステイン残基を欠いている）、アルデヒドタグ配列を有さないα−ＨＥＲ２、および野生型Ｍｂを用いた対照実験は、化合物９による無視できる標識を示した。ＦＧｌｙ−α−ＨＥＲ２を用いた実験は、穏和な条件下でのモノクローナル抗体と低分子との部位特異的共役についての方法を示した。
【実施例７】
【０５２３】
（加水分解に対する安定性に関する実験）
オキシムに対するＦＧｌｙ−ＭＢＰに関する結合の加水分解に対する安定性を測定するために、実験を実施し、オキシムは、生体共役化学反応におけるアルデヒドおよびケトンについて典型的に加水分解に対して安定である結合である。
【０５２４】
（ＭＢＰ−ＡＦ４８８共役体の加水分解ＥＬＩＳＡについての実験プロトコル）
【０５２５】
（ＭＢＰ−ＡＦ４８８共役体の調製）
フルオロフォア９または１２（５４５μＭ）およびＦＧｌｙ−ＭＢＰ（１．６１ｍｇ／ｍＬ、４０μｇ）をクエン酸ナトリウム緩衝液（４５ｍＭ、ｐＨ４．５）中で組み合わせた。３７℃で１８時間後、該タンパク質を遊離フルオロフォアからイオン交換クロマトグラフィー（ＧＥ  ＨｉＴｒａｐ  ＳＰＸＬ、５ｍＭクエン酸ナトリウムｐＨ５．５中の５ｍＭ〜１ＭのＮａＣｌ）によって精製した。ＡＦ４８８色素の共役を紫外・可視分光によって確認した。
【０５２６】
（ヒト血漿における共役体のインキュベーション）
ヒト血漿（０．９８×）中のＭＢＰ−ＡＦ４８８共役体（１０μｇ／ｍＬ）の溶液を３７℃で５日間インキュベートした。一定分量を１０〜１４時間間隔で採取し、ＰＢＳ中の１％ＢＳＡで１０ｎｇ／ｍＬに希釈し、結果として生じる溶液をＥＬＩＳＡによる分析まで−８０℃で即時凍結させた。
【０５２７】
（ＥＬＩＳＡ）
９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ  Ｍａｘｉｓｏｒｐ）をα−ＭＢＰ（ＰＢＳ中の２．５μｇ／ｍＬ、Ａｂｃａｍ社製）で４℃で一晩被覆した。ウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した後、ＢＳＡ（ＰＢＳ中の１％）とともに２時間インキュベートした。ウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した後、ＭＢＰ−ＡＦ４８８共役体溶液（１０ｎｇ／ｍＬ）とともにインキュベートした。１時間後、ウェルをＰＢＳＴで４回洗浄した後、ウサギα−ＡＦ４８８ＩｇＧ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製、１：５０００）とともに１時間インキュベートした。ウェルをＰＢＳＴで４回洗浄した後、ＨＲＰ共役ロバα−ウサギＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ、１：１００００）とともに１時間インキュベートした。ウェルをＰＢＳＴで４回洗浄した後、テトラメチルベンジジンおよび過酸化水素（Ｐｉｅｒｃｅ社製ＴＭＢキット）を添加し、１５分後、１容積のＨ２ＳＯ４（２Ｍ）の添加により、該反応物を急冷した。吸光度をプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５）で４５０ｎｍで読み取った。
【０５２８】
先に説明したように、ＦＧｌｙ−ＭＢＰの精製したアザカルボリン結合型およびオキシム結合型ＡＦ４８８共役体をヒト血漿中で１０μｇ／ｍＬで３７℃で５日間インキュベートした。この時間にわたって、該ＭＢＰをＥＬＩＳＡによってＡＦ４８８の喪失について監視した（図８）。サンドイッチＥＬＩＳＡ手順には、α−ＭＢＰ被覆したマイクロタイタ―プレート上でのＭＢＰ−ＡＦ４８８捕捉、次いで、α−ＡＦ４８８抗体およびＨＲＰ共役二次抗体を用いた共有結合型ＡＦ４８８の検出を含んだ。５日間の時間経過にわたり、アザカルボリン共役体の明らかな加水分解は観察されなかった。対照的に、ＡＦ４８８のオキシム共役体は１日以内で分解した。
【０５２９】
本発明は、その具体的な実施形態に関して説明されてきたが、種々の変更がなされることがありかつ、等価物が本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく置き換えられることがあることは当業者によって理解されるべきである。加えて、特定の状況、材料、物質の組成、加工、１つまたは複数の加工工程を本発明の目的、精神および範囲に対して適合させるよう多くの改変がなされることがある。かかる改変はすべて、添付の特許請求の範囲内であるよう意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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