(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006322203.tif 000138
[式中、
Ｒ１は、独立して、０〜３つのＲ６で置換されたフェニルまたは０〜３つのＲ６で置換されたピリジニルであり；
Ｒ２は、各々独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、ＣＦ３、４−ハロ−Ｐｈ、４−ＣＮ−Ｐｈ、４−ＣＯ２（Ｃ１−２アルキル）−Ｐｈ、２−ハロ−４−ＣＮ−Ｐｈ、およびピリミジン−２−イルから独立して選択され；
Ｒ４は、独立して、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ５は、各々独立して、ハロゲンであり；ならびに
Ｒ６は、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから各々独立して選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
0006322203.tif 000139
である、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ１が、独立して、０〜３つのＲ６で置換されたフェニルまたは０〜２つのＲ６で置換されたピリジニルであり；
Ｒ２が、独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３が、ＣＦ３、４−ハロ−Ｐｈ、４−ＣＮ−Ｐｈ、４−ＣＯ２（Ｃ１−２アルキル）−Ｐｈ、２−ハロ−４−ＣＮ−Ｐｈおよびピリミジン−２−イルから独立して選択され；
Ｒ４が、独立して、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルメチルであり；ならびに
Ｒ６が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから各々独立して選択される、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
0006322203.tif 000140
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ２が、独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４が、独立して、Ｃ１−４アルキルであり；ならびに
Ｒ６が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから各々独立して選択される、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、独立して、Ｃ１−４アルキルであり；および
Ｒ６が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから各々独立して選択される、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、メチルであり；
Ｒ４が、メチルであり；ならびに
Ｒ６が、Ｃｌおよびメトキシから各々独立して選択される、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
【化４】
0006322203.tif 000141
【化５】
0006322203.tif 000142
【化６】
0006322203.tif 000143
【化７】
0006322203.tif 000144
【化８】
0006322203.tif 000145
【化９】
0006322203.tif 000146
【化１０】
0006322203.tif 000147
【化１１】
0006322203.tif 000148
【化１２】
0006322203.tif 000149
【化１３】
0006322203.tif 000150
【化１４】
0006322203.tif 000151
【化１５】
0006322203.tif 000152
【化１６】
0006322203.tif 000153
【化１７】
0006322203.tif 000154
から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項９】
【化１８】
0006322203.tif 000155
【化１９】
0006322203.tif 000156
から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項１０】
【化２０】
0006322203.tif 000157
【化２１】
0006322203.tif 000158
【化２２】
0006322203.tif 000159
から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項１１】
医薬的に許容し得る担体、および請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
１以上の別の治療剤：抗糖尿病薬、抗高血糖薬、抗高インスリン薬、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎障害薬、抗動脈硬化薬、抗虚血薬、降圧薬、抗肥満薬、抗脂質異常薬、抗高脂血症薬、抗高トリグリセライド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗再狭窄薬、抗膵臓薬、脂質低下薬、食欲低下薬、記憶増強薬、抗認知症薬、認知促進薬、食欲抑制薬、心不全治療薬、末梢動脈疾患の治療薬および抗炎症薬、をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤および／またはナトリウム−グルコーストランスポーター−２阻害剤をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
糖尿病、または高血糖症、耐糖能障害、妊娠性糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、糖尿病性腎臓病、急性腎臓傷害、心腎症候群、急性冠症候群、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、心機能異常、うっ血性心不全、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂肪肝疾患、脂質異常症、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、高ＬＤＬ血症、非心臓性虚血、膵炎、脂質障害、神経変性疾患、認知障害、認知症、肝疾患、もしくは肝硬変症から選択される糖尿病に伴う症状および疾患を予防、調節または治療するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
別の治療剤と共に、同時に、別々に、または連続して使用される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、35 U.S.C. § 119（E）の下で、米国仮出願番号第６１／７２７,２６２号（２０１２年１１月１６日に出願）および米国仮出願番号第６１／７７７,２９４号（２０１３年３月１２日に出願）の優先権による利益を主張し、引用によりその全体を本明細書中に組み込む。
【０００２】
(発明の分野)
本発明は、ＧＰＲ４０ Ｇタンパク質共役型受容体のモジュレーターである新規カルボン酸置換ジヒドロピラゾール化合物およびそのアナログ、それらを含む組成物、ならびにそれらの使用方法、例えば、糖尿病および関連疾患の治療または予防のための方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病は、多発する進行性の消耗性疾患であり、様々な微小血管性および大血管性合併症ならびに病的状態を引き起こす。最も一般的な糖尿病のタイプは、２型糖尿病であり、代償性高インスリン血症期後のインスリン分泌不足に関連したインスリン抵抗性の亢進を特徴とする。遊離脂肪酸（ＦＦＡ）は、β細胞からのインスリン分泌に、主にグルコース応答性インスリン分泌（ＧＳＩＳ）を亢進することにより影響を及ぼすことが示されている。β細胞において発現したＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）は、血糖値の変化に応答したインスリンの分泌を調節することが知られている。ＧＰＲ４０（脂肪酸受容体１（ＦＦＡＲ１）としても知られる）は、膜結合型ＦＦＡ受容体であり、選択的に膵島において、具体的にはβ細胞において発現され、中鎖から長鎖の脂肪酸が誘導するインスリン分泌を仲介する。ＧＰＲ４０は、腸内分泌細胞内においても発現しており、この細胞内での活性化により、消化管インクレチンホルモン、例えばＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＣＣＫおよびＰＹＹの分泌が促進される。血糖コントロールの改善を通して２型糖尿病の医療負担を軽減するために、ＧＰＲ４０モジュレーター化合物は、ＧＳＩＳを促進するインクレチン効果を発揮する可能性、および幅広い多様な抗糖尿病薬と組み合わせて用いられる可能性を秘めている。
【０００４】
本発明は、ＧＰＲ４０を調節する能力を有する新規の置換ジヒドロピラゾール化合物に関連する。かかる化合物は、故に、糖尿病および関連する症状の治療または予防に有用である可能性がある。
【発明の概要】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、ＧＰＲ４０モジュレーターとして有用な置換ジヒドロピラゾール化合物、およびそのアナログを提供し、それらの立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を包含する。
【０００６】
本発明は、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造するためのプロセスおよび中間体も提供する。
【０００７】
本発明は、医薬的に許容される担体、および少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物もまた提供する。
【０００８】
本発明は、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の１つの結晶形態も提供する。
【０００９】
本発明の化合物は、ＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害、例えば、糖尿病および関連症状、糖尿病に関連した微小血管合併症、糖尿病に関連した大血管性合併症、心血管系疾患、メタボリックシンドロームおよびそれを構成する病態、グルコース代謝の障害、肥満症および別の疾患などの治療および／または予防に用いられ得る。
【００１０】
本発明の化合物は、治療に用いられ得る。
【００１１】
本発明の化合物は、ＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害の治療剤または予防剤の製造に用いられ得る。
【００１２】
本発明の化合物は、単独で用いられてもよいか、あるいは他の本発明の化合物または１つもしくはそれ以上の別の薬剤（複数可）と組み合わせて用いられてもよい。
【００１３】
本発明の他の特性および効果は、以下の詳細な説明および請求項により明らかとなろう。
【００１４】
本発明は、下記に添付の図面を参照して説明される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（実施例８１,異性体２）の形態Ｎ−１に関する実験（室温)およびシュミレーション（約２３℃の温度）の粉末Ｘ線回析（ＰＸＲＤ）パターン（ＣｕＫα λ=１.５４１８ Å）を示す。
【図２】図２は、実施例８１,異性体２の形態Ｎ−１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図３】図３は、実施例８１,異性体２の形態Ｎ−１の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【図４】図４は、実施例８１,異性体２の形態Ｎ−１の水分吸着等温線を示す。
【図５】図５は、実施例８１,異性体２とＢＭＳ ＤＰＰ４ｉとの急性併用試験によるラットにおけるグルコース変動曲線を示す。
【図６】図６は、ラットへの投与による、実施例８１,異性体２とＢＭＳ ＤＰＰ４ｉとの併用試験による血漿ＧＬＰ−１レベルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（発明の詳細な説明）
Ｉ．本発明の化合物
第１態様において、本発明は、特に、式（Ｉ）：
【化１】
0006322203.tif 000002
（Ｉ）
[式中、
Ｒ１は、独立して、０〜３つのＲ６で置換されたフェニルまたは０〜３つのＲ６で置換されたピリジニルであり；
Ｒ２は、各々独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、後記から独立して選択され：ＣＦ３、４−ハロ−Ｐｈ、４−ＣＮ−Ｐｈ、４−ＣＯ２（Ｃ１−２アルキル）−Ｐｈ、２−ハロ−４−ＣＮ−Ｐｈ、およびピリミジン−２−イル；
Ｒ４は、独立して、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ５は、各々独立して、ハロゲンであり；ならびに
Ｒ６は、後記から各々独立して選択される：ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシ]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
【００１７】
第２態様において、本発明は、第１態様の範囲内にある、式（ＩＩ）：
【化２】
0006322203.tif 000003
（ＩＩ）
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
【００１８】
第３態様において、本発明は、第１または第２態様の範囲内にある、式（Ｉ）、（ＩＩ）：
[式中、
Ｒ１は、独立して、０〜３つのＲ６で置換されたフェニルまたは０〜２つのＲ６で置換されたピリジニルであり；
Ｒ２は、独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、後記から独立して選択され：ＣＦ３、４−ハロ−Ｐｈ、４−ＣＮ−Ｐｈ、４−ＣＯ２（Ｃ１−２アルキル）−Ｐｈ、２−ハロ−４−ＣＮ−Ｐｈ、およびピリミジン−２−イル；
Ｒ４は、独立して、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルメチルであり；ならびに
Ｒ６は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシ]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む。
【００１９】
第４態様において、本発明の開示内容は、第１、第２および第３態様のいずれかの範囲内にある、式（ＩＩＩ）：
【化３】
0006322203.tif 000004
（ＩＩＩ）
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
【００２０】
第５態様において、本発明の開示は、上記態様のいずれかの範囲内にある、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）：
[式中、
Ｒ２は、独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、独立して、Ｃ１−４アルキルであり；ならびに
Ｒ６は、後記から各々独立して選択される：ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む。
【００２１】
第６態様において、本発明の開示内容は、上記態様のいずれかの範囲内にある、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）：
［式中、
Ｒ２は、独立して、Ｃ１−４アルキルであり；ならびに
Ｒ６は、後記から各々独立して選択される：ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む。
【００２２】
第７態様において、本発明の開示内容は、上記態様のいずれかの範囲内にある、式（ＩＩＩ）：
[式中、
Ｒ２は、メチルであり；
Ｒ４は、メチルであり；ならびに
Ｒ６は、後記から各々独立して選択される：Ｃｌおよびメトキシ]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む。
【００２３】
第７態様において、本発明の開示内容は、例示された実施例から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む。
【００２４】
別の態様において、本発明の開示内容は、上記態様のいずれかの範囲内にある、例示した実施例から選択される複数の化合物のいずれのサブセットまたは１つの化合物を含む。
【００２５】
第８態様において、本発明の開示内容は、
【化４】
0006322203.tif 000005
【化５】
0006322203.tif 000006
【化６】
0006322203.tif 000007
【化７】
0006322203.tif 000008
【化８】
0006322203.tif 000009
【化９】
0006322203.tif 000010
【化１０】
0006322203.tif 000011
【化１１】
0006322203.tif 000012
【化１２】
0006322203.tif 000013
【化１３】
0006322203.tif 000014
【化１４】
0006322203.tif 000015
【化１５】
0006322203.tif 000016
【化１６】
0006322203.tif 000017
【化１７】
0006322203.tif 000018
【化１８】
0006322203.tif 000019
【化１９】
0006322203.tif 000020
【化２０】
0006322203.tif 000021
【化２１】
0006322203.tif 000022
【化２２】
0006322203.tif 000023
【化２３】
0006322203.tif 000024
【化２４】
0006322203.tif 000025
【化２５】
0006322203.tif 000026
【化２６】
0006322203.tif 000027
および
【化２７】
0006322203.tif 000028
から選択される化合物、あるいはその立体異性体、医薬的に許容し得る塩またはその溶媒和物を含む。
【００２６】
第９態様において、本発明の開示内容は、
【化２８】
0006322203.tif 000029
【化２９】
0006322203.tif 000030
【化３０】
0006322203.tif 000031
【化３１】
0006322203.tif 000032
【化３２】
0006322203.tif 000033
【化３３】
0006322203.tif 000034
【化３４】
0006322203.tif 000035
および
【化３５】
0006322203.tif 000036
から選択される化合物、あるいはその立体異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む。
【００２７】
第１０態様において、本発明の開示は、
【化３６】
0006322203.tif 000037
【化３７】
0006322203.tif 000038
【化３８】
0006322203.tif 000039
【化３９】
0006322203.tif 000040
【化４０】
0006322203.tif 000041
【化４１】
0006322203.tif 000042
および
【化４２】
0006322203.tif 000043
から選択される化合物、あるいはその立体異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む。
【００２８】
別の態様において、本発明は、
【化４３】
0006322203.tif 000044
の化合物、あるいはその立体異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する
【００２９】
別の態様において、本発明は、
【化４４】
0006322203.tif 000045
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を提供する。
【００３０】
別の態様において、本発明は、
【化４５】
0006322203.tif 000046
の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
【００３１】
別の態様において、本発明は、
【化４６】
0006322203.tif 000047
の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩の結晶形態を提供する。
【００３２】
別の態様において、本発明は、
【化４７】
0006322203.tif 000048
（実施例８１,異性体２）
のＮ−１形態を提供する。
【００３３】
別の態様において、本発明は、実質的に以下と同等の単位格子パラメータを特徴とする実施例８１,異性体２のＮ−１形態を提供する:
格子定数：
a = １０.１８９０（３）Å
b = １３.４４７３（６）Å
c = １８.８５２４（７）Å
α = ９０°
β = ９０°
γ = ９０°
空間群：Ｐ２１２１２１
分子数/非対称単位：１
密度 (計算値)＝１.３９１ g／cm３
ここで該結晶は、約２３℃の温度である。
【００３４】
別の態様において、本発明は、図１に示されるパターンに実質的に一致した粉末Ｘ線回析パターンを特徴とする実施例８１,異性体２のＮ−１形態を提供する。
【００３５】
別の態様において、本発明は、およそ室温にて、後記から選択される４つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回析パターンを特徴とする実施例８１,異性体２のＮ−１形態を提供する：９.９±０.１，１０.９±０.１，１１.９±０.１，１２.８±０.１，１４.４±０.１，１７.４±０.１，１８.４±０.１，２０.４±０.１，２１.４±０.１および２２.２±０.１ 
【００３６】
別の態様において、本発明は、およそ室温にて、後記から選択される６つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回析パターンを特徴とする実施例８１,異性体２のＮ−１形態を提供する：９.９±０.１，１０.９±０.１，１１.９±０.１，１２.８±０.１，１４.４±０.１，１７.４±０.１，１８.４±０.１，２０.４±０.１，２１.４±０.１および２２.２±０.１。
【００３７】
別の態様において、本発明は、およそ室温にて、次の２θ値：９.９±０.１，１０.９±０.１，１１.９±０.１，１２.８±０.１，１４.４±０.１，１７.４±０.１，１８.４±０.１，２０.４±０.１，２１.４±０.１および２２.２±０.１を含む粉末Ｘ線回析パターンを特徴とする実施例８１,異性体２のＮ−１形態を提供する。
【００３８】
別の態様において、本発明は、約１８６℃を超える吸熱移行を有する図２に示されるパターンに実質的に一致した示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする実施例８１,異性体２のＮ−１形態を提供する。
【００３９】
別の態様において、本発明は、図３に示したサーモグラムに実質的に一致した熱重量分析サーモグラムを特徴とする実施例８１,異性体２のＮ−１形態を提供する。
【００４０】
別の態様において、本発明は、図４に示した等温線に実質的に一致した水分吸着等温線を特徴とする実施例８１,異性体２のＮ−１形態を提供する。
【００４１】
別の実施態様において、Ｒ１は、０〜３つのＲ６で置換されたフェニルである。
【００４２】
別の実施態様において、Ｒ１は、０〜２つのＲ６で置換されたフェニルである。
【００４３】
別の実施態様において、Ｒ１は、０〜１つのＲ６で置換されたフェニルである。
【００４４】
別の実施態様において、Ｒ１は、０〜２つのＲ６で置換されたピリジニルである。
【００４５】
別の実施態様において、Ｒ１は、０〜１つのＲ６で置換されたピリジニルである。
【００４６】
別の実施態様において、Ｒ２は、独立して、ハロゲンである。
【００４７】
別の実施態様において、Ｒ２は、独立して、Ｃ１−４アルキルである。
【００４８】
別の実施態様において、Ｒ３はＣＦ３である。
【００４９】
別の実施態様において、Ｒ３は、後記から独立して選択される：４−ハロ−Ｐｈ、４−ＣＮ−Ｐｈ、４−ＣＯ２（Ｃ１−２アルキル）−Ｐｈ、２−ハロ−４−ＣＮ−Ｐｈ、およびピリミジン−２−イル。
【００５０】
別の実施態様において、Ｒ３は、後記から独立して選択される：４−ハロ−Ｐｈ、４−ＣＮ−Ｐｈ、４−ＣＯ２（Ｃ１−２アルキル）−Ｐｈ、および２−ハロ−４−ＣＮ−Ｐｈ。
【００５１】
別の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルである。
【００５２】
別の実施態様において、Ｒ４は、シクロプロピルメチルである。
【００５３】
別の実施態様において、Ｒ６は、後記から各々独立して選択される：ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシ。
【００５４】
別の実施態様において、Ｒ６は、後記から各々独立して選択される：ハロゲンおよびＣ１−４アルキル。
【００５５】
別の実施態様において、Ｒ６は、後記から各々独立して選択される：ハロゲンおよびＣ１−４アルコキシ。
【００５６】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０値＜１０ μＭを有する。
【００５７】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０値＜５ μＭを有する。
【００５８】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０値＜１ μＭを有する。
【００５９】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０値＜０.５ μＭを有する。
【００６０】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０値＜０.２ μＭを有する。
【００６１】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０値＜０.１ μＭを有する。
【００６２】
ＩＩ．発明の別の実施態様
別の一実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む組成物を提供する。
【００６３】
別の一実施態様において、本発明は、医薬的に許容し得る担体、ならびに少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００６４】
別の一実施態様において、本発明は、医薬的に許容し得る担体、ならびに治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００６５】
別の一実施態様において、本発明は、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を製造するための方法を提供する。
【００６６】
別の一実施態様において、本発明は、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を製造するための中間体を提供する。
【００６７】
別の一実施態様において、本発明は、別の治療薬（複数可）をさらに含む医薬組成物を提供する。本発明の別の治療剤の例には、抗糖尿病薬、抗高血糖薬、抗高インスリン薬、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎障害薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗虚血薬、降圧薬、抗肥満薬、抗脂質異常薬、抗高脂血症薬、抗高トリグリセライド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗再狭窄薬、抗膵臓薬、脂質低下薬、摂食障害薬、記憶増強薬、抗認知症薬、認知促進薬、食欲抑制薬、心不全治療剤、末梢動脈疾患の治療薬および抗炎症薬が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００６８】
好ましい実施態様において、本発明は、別の治療剤が、例えば、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、アログリプチンおよび「ＢＭＳ ＤＰＰ４ｉ」から選択されるメンバー）、および／またはナトリウム−グルコーストランスポーター−２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジンおよびレマグリフロジンから選択されるメンバー）である、医薬組成物を提供する。
【００６９】
好ましい実施態様において、本発明は、別の治療剤が、例えば、ＤＰＰ４阻害剤（例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、および「ＢＭＳ ＤＰＰ４ｉ」から選択されるメンバー）である、医薬組成物を提供する。
【００７０】
好ましい実施態様において、本発明は、別の治療剤が、例えば、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジンおよびレマグリフロジンから選択されるメンバー）である、医薬組成物を提供する。
【００７１】
別の一実施態様において、本発明は、ＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害の治療および／または予防方法を提供するものであって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と適宜組み合わせて治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００７２】
本発明に従って予防、調節、または治療することができるＧＰＲ４活性と関連のある疾患または障害の例には、例えば、糖尿病、高血糖症、耐糖能障害、妊娠性糖尿病、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、糖尿病性腎臓疾患、急性腎臓傷害、心腎症候群、急性冠症候群、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、心機能異常、うっ血性心不全、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂肪肝疾患、脂質異常症、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低い高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）、高い低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）、非心臓性虚血、膵炎、脂質障害、神経変性疾患、認知障害、認知症、ならびに肝疾患、例えばＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、ＮＡＦＬＤ（非アルコール性脂肪性肝疾患）および肝硬変症が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００７３】
別の一実施態様において、本発明は、糖尿病、高血糖症、妊娠性糖尿病、肥満症、脂質代謝異常、高血圧症および認知障害の治療および／または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と適宜組み合わせて治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００７４】
別の一実施態様において、本発明は、糖尿病の治療および／または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と適宜組み合わせて治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００７５】
別の一実施態様において、高血糖症の治療および／または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と適宜組み合わせて治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００７６】
別の一実施態様において、肥満症の治療および／または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と適宜組み合わせて治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００７７】
別の一実施態様において、脂質代謝異常の治療および／または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と適宜組み合わせて治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００７８】
別の一実施態様において、本発明は、高血圧症の治療および／または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と適宜組み合わせて治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００７９】
別の一実施態様において、本発明は、認知障害の治療および／または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と適宜組み合わせて治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００８０】
別の一実施態様において、本発明は、本発明の化合物の治療における使用を提供する。
【００８１】
別の一実施態様において、本発明は、ＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害の治療および／または予防のための療法において使用するための本発明の化合物を提供する。
【００８２】
別の一実施態様において、本発明はまた、ＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害の治療剤および／または予防剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【００８３】
別の一実施態様において、本発明は、ＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害の治療および／または予防のための方法であって、治療上の有効量の第１および第２の薬剤（ここで、第１の薬剤は本発明の化合物である）を治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。好ましくは、第２の薬剤は、例えば、ＤＰＰ４阻害剤（例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチンおよびアログリプチンから選択されるメンバーである）である。
【００８４】
別の一実施態様において、本発明は、治療において、同時、別々、または逐次に使用するための本発明の化合物および別の薬剤（複数可）の合剤を提供する。
【００８５】
別の一実施態様において、ＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害を治療および／または予防において、同時、別々、または逐次に使用するための本発明の化合物および別の薬剤（複数可）の合剤を提供する。
【００８６】
必要であれば、本発明の化合物を、同じ投薬形態にて経口的に、別の経口投薬形態にて、または注射により投与し得る１以上の別の抗糖尿病薬および／または１以上の別のタイプの治療剤と組合せて使用してもよい。本発明のＧＰＲ４０受容体モジュレーターと組合せて適宜用いることができる抗糖尿病薬の別のタイプは、同じ投薬形態にて経口的に、別の経口投薬形態にて、または注射により投与して、更なる薬物治療の利益をもたらし得る１つ、２つ、３つまたはそれ以上の抗糖尿病薬または抗高血糖薬であり得る。
【００８７】
本発明のＧＰＲ４０受容体モジュレーターと組合せて用いられる抗糖尿病薬には、インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤、ＧＰＲ４０受容体モジュレーター、別の抗糖尿病薬が挙げられるが、これらに限定するものではない。これらの薬剤には、ＤＰＰ４阻害剤（例えば、シタグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、リナグリプチンおよびビルダグリプチン）、ビグアナイド類（例えば、メトホルミンおよびフェンホルミン）、スルホニル尿素類（例えば、グリブリド、グリメピリドおよびグリピジド）、グルコシダーゼ阻害剤類（例えば、アカルボース、ミグリトール）、ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばチアゾリジンジオン類（例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト類（例えば、ムラグリタザール、テサグリタザールおよびアレグリタザール）、グルコキナーゼ活性剤、ＧＰＲ１１９受容体モジュレーター（例えば、ＭＢＸ−２９５２、ＰＳＮ８２１、およびＡＰＤ５９７）、ＧＰＲ１２０受容体モジュレーター（例えば、Shimpukade, B. et al. J. Med. Chem. 55(9)：4511-4515（2012)に記載のとおり）、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジンおよびレマグリフロジン）、ＭＧＡＴ阻害剤（例えば、Barlind，J.G. et al.，Bioorg. Med. Chem. Lett.，23(9）:2721-2726（2013）またはUS2013/0143843A1に記載のとおり）、アミリンアナログ、例えばプラムリンタイドおよび／またはインスリンが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００８８】
本発明のＧＰＲ４０受容体モジュレーターを、適宜、糖尿病合併症を治療するための薬剤と組み合わせて用いることができる。これらの薬剤には、ＰＫＣ阻害剤類および／またはＡＧＥ阻害剤類が挙げられる。
【００８９】
本発明のＧＰＲ４０受容体モジュレーターを、適宜、１以上の食欲減退薬および／または減量薬、例えばジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、フェンテルミン、オーリスタット、シブトラミン、ロルカセリン、プラムリンタイド、トピラマート、ＭＣＨＲ１受容体アンタゴニスト類、オキシントモジュリン、ナルトレキソン、アミリンペプチド、ＮＰＹ Ｙ５ 受容体モジュレーター、ＮＰＹ Ｙ２ 受容体モジュレーター、ＮＰＹ Ｙ４ 受容体モジュレーター、セチリスタット、５ＨＴ２ｃ 受容体モジュレーターなどと組合せて用いてもよい。本発明のＧＰＲ４０受容体モジュレーターを、グルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）のアゴニスト、例えばエキセナチド、リラグルチド、ＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）と組合せて用いてもよく、これらは、注射、鼻腔内、または経皮またはバッカルデバイス類により投与されてもよい。 
【００９０】
本発明は、本発明の精神または本質から逸脱することなしに別の具体的な形態で例示されてもよい。本発明は本明細書に記載される本発明の好ましい態様の全ての組合せを包含する。本発明のいずれかのおよび全ての実施態様が、いずれの他の実施態様（単数または複数）と組み合わされて別のさらなる実施態様が記載されることは明らかであろう。実施態様の個々の各要素がそれ自体独立した実施態様であることも明らかである。さらに、ある実施態様のいずれの要素がいずれの実施態様のいずれかのまたは全ての要素と組み合わされてさらなる実施態様が記載される。
【００９１】
ＩＩＩ．化学
本明細書および添付の請求項を通して、所定の化学式または化合物名には、全ての立体異性体ならびに光学異性体およびそのラセミ混合物（かかる異性体が存在する場合）を包含する。別段の記載がなければ、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）ならびにラセミ体が、本発明の範囲に包含される。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた本発明の化合物に存在し得、かかる全ての安定な異性体が本発明に包含される。本発明の化合物のシス−およびトランス−（またはＥ−およびＺ−）異性体も記載され、異性体の混合物または分割された異性体形態として単離され得る。本発明の化合物は、光学活性な形態またはラセミ体の形態で単離され得る。光学活性な形態は、立体異性体の分割または光学活性な出発物質からの合成により製造され得る。本発明の化合物の製造に用いられる全てのプロセスおよびそこで製造される全ての中間体は本発明の一部と見做される。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは一般的な方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化で分離することができる。プロセスの条件に依存して、本発明の最終生成物は遊離（中性）または塩の形態で得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の形態の両方が、本発明の範囲に包含される。望ましい場合、化合物のある形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は、塩に変換されてもよく；塩は、遊離化合物または別の塩に変換されてもよく；本発明の化合物の異性体の混合物が、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物の遊離の形態およびその塩は、水素原子が該分子の別の部位に転位し、次いで該分子の該原子間の化学結合が再編成されるような複数の互変異性体の形態で存在してもよい。全ての互変異性体は、それらが存在する限り、本発明に包含されることは明らかであろう。
【００９２】
本明細書中で用いられるように、用語「アルキル」または「アルキレン」は、所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、別の化学基により置換される少なくとも１つの水素で置換されていなくても、または置換されていてもよい。アルキル基の例示には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられるが、これらに限定するものではない。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が使用される場合には、それは、直接結合を示すことを意図される。
【００９３】
「アルケニル」または「アルケニレン」には、鎖に沿ったあらゆる安定な箇所に起こり得る特定数の炭素原子および１以上、好ましくは１〜２の炭素-炭素の二重結合を有する直接または分枝鎖立体配置のいずれかの炭化水素を包含することを意図される。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含することが意図される。アルケニルの例示には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３、ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニルおよび４−メチル−３−ペンテニルが包含されるが、これらに限定するものではない。
【００９４】
該用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」には、−Ｏ−アルキル基をいう。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を包含することが意図される。実施例アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシを包含するが、これらに限定するものではない。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」とは、硫黄架橋を介して結合した規定数の炭素原子を有する上記に規定したようなアルキル基を意味し、例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−である。
【００９５】
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。「ハロアルキル」は、１またはそれ以上のハロゲンで置換された、所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。ハロアルキルの例は、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルである。ハロアルキルの例はまた、１またはそれ以上のフルオロで置換された、所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される「フルオロアルキル」である。
【００９６】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素による架橋を介して結合した、所定の数の炭素原子を有する上と同義のハロアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むと意図される。ハロアルコキシの例は、限定されないが、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシである。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄による架橋を介して結合した、指定された数の炭素原子を有する上と同義のハロアルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−である。
【００９７】
用語「シクロアルキル」は、単環、二環または多環の環系を包含する環状アルキル基を意味する。例えば、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」または「Ｃ３−６シクロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を含むと意図される。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルといった分枝のシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に包含される。用語「シクロアルケニル」は環状アルケニル基を意味する。Ｃ４−６シクロアルケニルはＣ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルケニル基を含むと意図される。シクロアルケニル基の例は、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルであるが、これに限定するものではない。
【００９８】
本明細書中で用いられるように、「炭素環」、「炭素環の」または「炭素環残基」は、いずれの安定な３、４、５、６、７、もしくは８員の単環式または二環式の、あるいは７、８、９、１０、１１、１２もしくは１３員の二環式環または三環式の環を意味し、そのいずれも飽和でも一部不飽和でもよく、芳香族であってもよい。かかる炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプテニル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましい炭素環は、別段の記載が無ければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルである。用語「炭素環」が用いられる場合、それは「アリール」を含むと意図される。有橋環は、１以上、好ましくは１〜３個の炭素原子が、２個の隣接していない炭素原子と結合する場合に生じる。好ましい架橋は、１または２個の炭素原子である。架橋により、常に単環式環が三環式環に変わることに注目される。環が架橋される場合には、該環のための置換基は、該架橋上に存在し得る。
【００９９】
本明細書中で用いられるように、用語「二環式炭素環」または「二環式炭素環式基」は、２つの縮合した環および炭素原子を含む安定な９または１０員炭素環式環を意味する。２つの縮合した環の内、１つの環は第２の環に縮合したベンゾ環であり；第２の環は飽和、一部不飽和、または芳香族の５または６員の炭素環である。二環式炭素環式基は安定な構造が得られるならいずれの炭素原子においてそのペンダント基と結合していてもよい。本明細書に記載される二環式炭素環式基は、その結果得られる化合物が安定であるなら、いずれの炭素原子において置換されていてもよい。二環式炭素環式基の例は、限定されないが、ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、およびインダニルである。
【０１００】
「アリール」基は、単環式または二環式芳香族炭化水素を意味し、例えば、フェニルおよびナフチルである。アリール部分は周知であり、例えば、Hawley’s Condensed Chemical Dictionary, 13th ed., Lewis, R.J. ed., John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)に記載される。「Ｃ６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルを意味する。
【０１０１】
本明細書中で用いられる用語「ベンジル」とは、メチル基上の水素原子の１つが、フェニル基で置換されたものをいう。
【０１０２】
本明細書中で用いられるように、用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式基」は、飽和、一部不飽和、または完全に不飽和であり、炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳからからなる群より独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む安定な３、４、５、６、もしくは７員の単環式、または７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４員の二環式ヘテロ環式環を意味し；上と同義のヘテロ環式環がベンゼン環に縮合したいずれの多環式基を包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよい（即ち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても非置換でもよい（即ち、ＮまたはＮＲ、ここでＲはＨまたは、指定される場合、他の置換基である）。ヘテロ環式環は安定な構造が得られるならいずれの炭素原子においてそのペンダント基と結合していてもよい。本明細書に記載されるヘテロ環式環は、結果として得られる化合物が安定であるなら、炭素原子または窒素原子において置換されていてもよい。ヘテロ環の窒素は適宜四級化されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の全数が１を超える場合に、その時にこれらのヘテロ原子が互いに隣接していないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の全数が１を超えないことが好ましい。用語「ヘテロ環」が用いられる場合、それは「ヘテロアリール」を含むと意図される。
【０１０３】
ヘテロ環の例示には、アクリジニル、アゼチジニル、アゾチニル（azocinyl)、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドリニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル，３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルピリミジニル(oxazolidinylperimidinyl)、オキソインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル，ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。例えば、上記ヘテロ環などを含有する縮合環およびスピロ化合物もまた含まれる。
【０１０４】
５〜１０員ヘテロ環の例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【０１０５】
５〜６員ヘテロ環の例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定するものではない。例えば上記と同義のヘテロ環を含む、縮合環およびスピロ化合物もまた、包含される。
【０１０６】
本明細書中で用いられるように、用語「二環式ヘテロ環」または「二環ヘテロ環式基」は、２つの縮合環を含有し、かつ炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する安定な９または１０員ヘテロ環式環系を意味すると意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は、５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、各々第２の環と縮合される。該第２の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、かつ５員ヘテロ環、６員ヘテロ環または炭素環（但し、第２の環が炭素環である場合、第１の環はベンゾではない）を含む５または６員単環式環である。
【０１０７】
二環ヘテロ環式基は、安定な構造をもたらすいずれのヘテロ原子または炭素原子でもそのペンダント基に結合され得る。得られる化合物が安定であるならば、本明細書に記載の二環ヘテロ環式基は、炭素または窒素原子で置換されてもよい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の全数が１を超える場合に、その時にこれらのヘテロ原子が互いに隣接しないことが好ましい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の全数が１を超えないことが好ましい。
【０１０８】
二環ヘテロ環式基の例示には、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリニル、２,３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリニル、および１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【０１０９】
本明細書中で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素または窒素といった少なくとも１つのヘテロ原子の環員を含む安定な単環式および二環式芳香族炭化水素を意味すると意図される。ヘテロアリール基は、例えば、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンである。ヘテロアリール基は置換されていてもよく、非置換でもよい。窒素原子は置換されていても非置換でもよい（即ち、ＮまたはＮＲ、ここで、ＲはＨであるか、または定義される場合、別の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい（即ち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここでｐは０、１または２である）。
【０１１０】
５〜６員ヘテロアリールの例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【０１１１】
本明細書中で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素または窒素といった少なくとも１つのヘテロ原子の環員を含む安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を意味すると意図される。ヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられるが、これらに限定するものではない。ヘテロアリール基は置換されていてもよく、非置換でもよい。窒素原子は置換されていても非置換でもよい（即ち、ＮまたはＮＲ、ここで、ＲはＨであるか、または定義される場合、別の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい（即ち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここで、ｐは０、１または２である）。
【０１１２】
５〜６員ヘテロアリールの例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【０１１３】
有橋環は、ヘテロ環の定義にも含まれる。１以上の、好ましい１〜３つの原子（即ち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が２つの隣接していない炭素または窒素原子に結合する場合に、有橋環が生じる。有橋環の例示には、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２つの窒素原子および炭素−窒素基が挙げられるが、これらに限定するものではない。架橋により、常に単環式環が三環式環に変わることに注目される。環が架橋される場合には、該環のために置換基は、該架橋上に存在し得る。
【０１１４】
用語「対イオン」は塩素イオン、臭素イオン、水酸化物イオン、酢酸イオン、硫酸イオンなどの負に荷電した種類、またはナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、アンモニウム（ＲｎＮＨｍ＋、ここで、ｎ＝０〜４であり、ｍ＝０〜４である）などの正に荷電した種類の意味に用いられる。
【０１１５】
点で描画した環が環構造の中で使用された場合、これは、環構造が、飽和、部分飽和または不飽和されることを示す。
【０１１６】
本明細書中で用いられるように、該用語「アミン保護基」とは、エステル還元試薬、二置換ヒドラジン、Ｒ４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核試薬、ヒドラジン還元試薬、活性化剤、強塩基、障害アミン、塩基および環化剤に対して安定である、アミン基を保護するために有機合成の技術分野で公知のいずれかの基である。これらの条件を充たすかかるアミン保護基は、Greene, T.W. et al., Protectings in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley（2007）および The Peptides：Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York（1981）に記述されており、この開示内容を参照により本明細書に組み込む。アミン保護基の例示には、次のものが挙げられるが、これらに限定するものではない：（１）アシル型、例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびp−トルエンスルホニル；（２）芳香族カルバメート型、例えばベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、置換ベンジルオキシカルボニル、１−（p−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）；（３）脂肪族カルバメート型、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニル；（４）環状アルキルカルバメート型、例えばシクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル；（５）アルキル型、例えばトリフェニルメチルおよびベンジル；（６）トリアルキルシラン、例えばトリメチルシラン；（７）チオール含有型、例えばフェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイル；ならびに（８）アルキル型、例えばトリフェニルメチル、メチルおよびベンジル；ならびに、置換されたアルキル型、例えば２,２,２−トリクロロエチル、２−フェニルエチルおよびｔ−ブチル；ならびに、トリアルキルシラン型、例えばトリメチルシラン。
【０１１７】
本明細書中で用いられるように、用語「置換された」は少なくとも１つの水素原子が水素ではない基で置き換えられていることを意味し、ただし、通常の原子価は維持され、置換により安定な化合物が得られるものとする。環の二重結合は、本明細書中で用いられるように、２つの隣接する環原子間で形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）。
【０１１８】
本発明の化合物に窒素原子が存在する場合（例えば、アミン類）、これらは酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）の処理によりＮ−オキシド類に変換されて、本発明の別の化合物を提供できる。このため、提示かつ請求の範囲に記載の窒素原子は、この提示された窒素原子およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を包含すると見做される。
【０１１９】
任意の変数が、化合物のいずれかの構成成分または式中に１回以上現れる場合、各々おける規定は本明細書の別の箇所における各定義とは独立しているものとする。故に、例えば、ある基が、０〜３個のＲで置換される場合、該基は最大３個のＲ基で適宜置換されていてもよく、Ｒ基の各々はＲの定義から独立して選択される。
【０１２０】
置換基への結合が、環内の２個の原子を連結する結合を横切るように示される場合、かかる置換基はその環上の任意の原子と結合され得る。その置換基が、所与の式の化合物の残余部分とかかる置換基が結合している原子を指定することなく記載されている場合、かかる置換基は、置換基中のいずれの原子によっても結合され得る。
【０１２１】
置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られる場合においてのみ許容される。
【０１２２】
成句「医薬的に許容される」とは、化合物、材料、組成物、および／または投与剤形が、通常の医学的判断の範囲内において、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するために、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、および／または別の問題もしくは合併症を引き起こすことなく、妥当な利益/リスク比に見合って適切であることを意味する。
【０１２３】
本明細書中で用いられるように、「医薬的に許容される塩」とは、親化合物がその酸または塩基塩を調製することにより修飾された、開示された化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例は、限定されないが、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩である。医薬的に許容される塩とは、形成された親化合物の一般的な無毒な塩または四級アンモニウム塩（例えば、無毒な無機または有機酸から形成された塩）を含む。例えば、かかる一般的な無毒な塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸など）から得られる塩；および有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸など）から得られる塩である。
【０１２４】
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部位を有する親化合物から一般的な化学的方法により合成することができる。一般的に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を化学量の適当な塩基または酸と水中または有機溶媒中、またはそれら２つの混合物中（通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルといった非水性溶媒が好ましい）で反応させることにより製造することができる。適切な塩のリストは、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Allen, L. V. Jr. Ed.；Pharmaceutical Press, London, UK（2012）に記載され、その開示内容を参照により本明細書に取り込む。
【０１２５】
さらに、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態で存在してもよい。インビボで変換されて生理活性薬剤（即ち、式Ｉの化合物）を提供するいずれの薬剤もプロドラッグであり、本発明の範囲および精神に包含される。様々な形態のプロドラッグが周知である。例えば、かかるプロドラッグ誘導体については：
a）Bundgaard，H.，ed.，Design of Prodrugs，Elsevier（1985）およびWidder，K. et al.，eds.，Methods in Enzymology, 112：309−396, Academic Press (1985)；
b）Bundgaard, H., Chapter 5, ”Design and Application of Prodrugs,” A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113−191, Krosgaard−Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991)；
c）Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8：1−38 (1992)；
d）Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77：285 (1988)；
e）Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32：692 (1984)；
f）Rautio, J.，ed.，Prodrugs and Targeted Delivery（Methods and Principles in Medicinal Chemistry）, Vol 47, Wiley-VCH(2011).
を参照されたい。
【０１２６】
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて式Ｉの化合物それ自体となることによりプロドラッグとしての機能を果たす生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。多くの場合、加水分解は主に消化酵素の影響下において起こるため、かかるプロドラッグは、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、該エステル自体が活性である場合、または加水分解が血中で起こる場合に用いられ得る。式Ｉの化合物の生理的に加水分解可能なエステルの例は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、ならびに、例えばペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられる別の周知の生理的に加水分解可能なエステルである。かかるエステルは、当分野で周知の一般的技法により製造することができる。
【０１２７】
プロドラッグの製造は、当技術分野において周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry：Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2nd edition, reproduced, 2006)；Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003)；Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Third Edition, Academic Press, San Diego, CA (2008)に記載される。
【０１２８】
本発明の化合物は、同位体で標識された本発明の化合物も包含し、ここで１以上の原子は、原子番号は同一であるが、通常天然に存在するものとは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられている。本発明の化合物に包含される化合物として適当な同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈ（デュートリウムに対して「Ｄ」としても表される）および３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏが挙げられる。ある種の同位体標識された式Ｉの化合物、例えば、放射活性同位体を取り込んでいる化合物は、薬物および／または基質組織分布試験において有用である。放射活性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃが、その取り込みの簡易性および検出手段の簡易性のため、この目的には特に有用である。重い同位体、例えばデュートリウム、すなわち２Ｈによる置換は、高い代謝安定性に起因するある治療的利点、例えば、インビボ半減期延長または必要投与量の低下を提供できるため、ある状況において好ましい可能性がある。陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１５Ｏおよび１３Ｎによる置換は、基質受容体占有率を試験するための、ポジトロン放出断層撮影(Positron Emission Topography)(ＰＥＴ)試験に有用であり得る。本発明の同位体標識された式Ｉの化合物は、一般に当業者に公知の慣用法によるか、または本明細書に記述した方法と同様の方法により、別途用いられる非標識試薬に代えて、適当な同位体標識試薬を使用して製造できる。
【０１２９】
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つまたはそれ以上の有機または無機溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。いくつかの例において、例えば、１つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶固形物の結晶格子に取り込まれている場合、溶媒和物は分離可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配列および／または無秩序な配列にて存在する。溶媒和物は、定比または不定比量の溶媒分子を含む。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の双方を包含する。溶媒和物の例は、限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレートおよびイソプロパノレートである。溶媒和の方法は技術分野で周知である。
【０１３０】
具体的な形態を特徴付けるために本明細書で用いられる名称（例えば、「Ｎ−１」）は、類似または同一の物理的および化学的特性を有するいずれの他の物質についても、排除するように限定されるべきものではなく、むしろ、この名称は、本明細書に示される特性の情報に従って解釈されるべき単なる識別名として理解されるべきである。
【０１３１】
「約」なる用語が付されている成分量、重量％、温度などを表わす全ての数字は、記述された数字以上または以下の若干の変動範囲を用いて、その記述された数字と実質的に同じ結果を達成することができるような単なる近似値として理解されるべきである。従って、逆の記載がされていなければ、「約」が付された数値のパラメーターは、達成されるべき目的とする特性に依存して変更することができる近似値である。少なくとも請求の範囲と等価な教示内容の適用を制限することを意図せずに、少なくとも、各数値パラメーターは、報告された有意な数字の数から、また常套技術を用いて理解されるべきである。
【０１３２】
全ての測定値は、実験誤差の影響下にあり、また本発明の内容の範囲内にある。
【０１３３】
本発明は、開示された任意の図または表により記述または特徴付けされており、実験および技術の限界および／または誤差の範囲内にある全ての変数は本発明の範囲内であると理解される。
【０１３４】
本明細書で用いられる「多形」とは、同一の化学的構造/組成を有するが、結晶を形成する分子および／またはイオンが異なる空間配置をとる結晶形態であることを意味する。
【０１３５】
本明細書で用いられる「アモルファス」とは、結晶ではない分子および／またはイオンの固体形態を意味する。アモルファスな固体は、明確な最大値による確定的なＸ線回折パターンを示さない。
【０１３６】
本発明の結晶形態のサンプルは、実質的に純粋な相均一性にて提供されるが、これは、主要量の単一の結晶形態および場合により微量の１またはそれ以上の別の結晶形態の存在を示す。サンプル中の１つ以上の結晶形態の存在は、例えば、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）または固体状態核磁気共鳴スペクトル（ＳＳＮＭＲ）などの技術により決定され得る。例えば、実測ＰＸＲＤパターンとシミュレーションＰＸＲＤパターンとの比較において、余分なピークの存在は、サンプル内に１より多い結晶構造の存在を示しうる。シミュレーションＰＸＲＤパターンは、単結晶Ｘ線データから算出できる。Smith，D.K.，"A FORTRAN Program for Calculating X−ray Powder Diffraction Pattern"，Lawrence Radiation Laboratory，Livermore，California，UCRL−7196（April 1963）を参照されたい。
【０１３７】
好ましくは、該結晶形態は、シミュレーションＰＸＲＤパターンには存在しない余分なピークから生じる実測ＰＸＲＤパターンの総ピーク面積が１０％未満、好ましくは５％未満、およびより好ましくは２％未満として示される実質的に純粋な相均一性を有する。最も好ましい本発明の結晶形態は、シミュレーションＰＸＲＤパターンには存在しない余分なピークから生じる実測ＰＸＲＤパターンの総ピーク面積が１％未満の実質的に純粋な相均一性を有するものである。
【０１３８】
本明細書で用いられる用語「実質的に純粋」とは、結晶形態に関して用いた場合、化合物の重量を基準として、約９０％以上、例えば約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％以上の純度を有する化合物を意味し、ならびに化合物Ｉａの約１００％純度と同等の純度を有する化合物もまた意味する。残留物質には、化合物の別の形態および／または化合物の製造中に生じる反応不純物および／または処理中の不純物を含む。例えば、化合物Ｉの結晶形態は、実質的に純粋であるとみなされ得るということは即ち、その結晶形態が、現在知られており、かつ当分野で一般的に許容されている手段により測定された場合に９０重量％以上の純度を有しており、その残りの１０重量％以下の物質は、化合物Ｉａの別の形態および／または反応不純物および／または処理中の不純物を含んでいる。
【０１３９】
反応不純物および／または処理中の不純物の存在は、例えば、クロマトグラフィー、核磁気共鳴分光法、質量分析または赤外分光法などの当分野において公知の解析技術によって決定することができる。
【０１４０】
本明細書で用いられるように、パラメーター「分子数/非対称単位」とは、非対称単位の結晶性化合物の分子数を意味する。
【０１４１】
本明細書で用いられるように、単位格子パラメーター「分子／単位格子」とは、単位格子中の結晶性化合物の分子数を意味する。
【０１４２】
本明細書中で用いられる略語は以下である：「１Ｘ」：１回、「２Ｘ」：２回、「３Ｘ」：３回、「℃」：摂氏、「ｅｑ」：当量、「ｇ」：グラム、「ｍｇ」：ミリグラム、「Ｌ」：リットル、「ｍＬ」：ミリリットル、「μＬ」：マイクロリットル、「Ｎ」：規定濃度、「Ｍ」：モル濃度、「ｍｍｏｌ」：ミリモル、「ｍｉｎ」：分、「ｈ」：時間またはｈ、「ｒｔ」：室温、「ＲＴ」：保持時間、「ａｔｍ」：気圧、「ｐｓｉ」：ポンド毎平方インチ、「ｃｏｎｃ．」：濃縮、「ａｑ」：「水溶液」、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ：飽和、「ＭＷ」：分子量、「ｍｐ」：融点「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」：質量分析、「ＥＳＩ」：エレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」：高解像度、「ＨＲＭＳ」：高解像度質量分析、「ＬＣＭＳ」：液体クロマトグラフィー質量分析、「ＨＰＬＣ」：高速液体クロマトグラフィー、「ＲＰ ＨＰＬＣ」：逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」：薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」：核磁気共鳴スペクトロスコピー、「ｎＯｅ」：核オーバーハウザー効果分光法、「１Ｈ」：プロトン、「δ」：デルタ、「ｓ」：一重線、「ｄ」：二重線、「ｔ」：三重線、「ｑ」：四重線、「ｍ」：多重線、「ｂｒ」：ブロードな、「Ｈｚ」：ヘルツ、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」：当業者に周知の立体化学の記号。
【０１４３】
【表１−１】
0006322203.tif 000049
【表１−２】
0006322203.tif 000050
【表１−３】
0006322203.tif 000051
【０１４４】
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に周知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、以下に記載される方法、および有機合成化学の分野で公知の合成方法、あるいは当業者により認められているその改変方法を用いて合成することができる。好ましい方法としては、以下に記載のものが挙げられるが、これに限定するものではない。該反応は、用いる試薬および物質に適しており、かつ行われる変換に対して適切な溶媒または溶媒の混合物中で行われる。分子上に存在する官能基が提案される変換と一致していなければならないことは、有機合成分野の当業者には自明であろう。これにより、いくつかの場合において目的の本発明の化合物を得るために、合成工程の順序を調整すること、または１つの特定の工程を他の１つの工程より優先して選択することが必要となろう。
【０１４５】
本発明の新規の化合物は、このセクションに記載される反応および技法を用いて製造され得る。さらに、以下の合成方法の記載において、全ての提案される反応条件、例えば溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワークアップ工程はその反応に標準的なものとして選択されたものであり、当業者はそれを容易に認識すると理解されるべきである。反応条件と適合性の置換基の制限は当業者には明らかであり、その場合、別の方法が用いられなければならない。
【０１４６】
合成
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームおよび実施例に記載される例示した製造方法、ならびに当業者に用いられる関連する文献的方法により製造されてもよい。これらの反応のための試薬および方法の例示は、以下および実施例に記載される。下記工程における保護および脱保護は、当分野で周知の常法により行われ得る（例えば、Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007)を参照されたい）。有機合成の一般的方法および官能基の変換は、Trost, B.M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis：Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991)；Smith, M. B. et al., March's Advanced Organic Chemistry：Reactions, Mechanisms, and Structure. 6th Edition, Wiley & Sons, New York, NY (2007)；Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 2nd Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004)；Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1999)およびその引用文献に記載される。
【０１４７】
本発明の化合物を製造するための出発物質として有用な様々な置換ジヒドロピラゾール化合物の合成方法は、当技術分野で周知である。ジヒドロピラゾールを製造するために有用な方法の例示に関しては、以下の文献およびその引用文献を参照されたい：Katritzky et al., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press Inc., New York (1996);Sibi, M. P. et al., Organic Letters, 11(23):5366 (2009);Sibi, M. P. et al., J. Am. Chem. Soc. 127(23):8276 (2005);Manyem, S. et al., J. Comb. Chem. 9: 20(2007); Garanti, L. et al., Tetrahedron: Asymmetry, 13: 1285 (2002); Molteni, G. Tetrahedron: Asymmetry, 15: 1077 (2004)；Benassuti, L. D. et al., Tetrahedron, 60:4627 (2004); Shimizu, T. et al. Bull. Chem. Soc. Jpn., 57: 787 (1984).
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物を、スキーム１に示したように製造できる。ＬＧ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒなど）を含むヒドラジンＡを、無水トリフルオロ酢酸を用いてヒドラジドＢに変換して、その後塩化フェニルスルホニルにより処理して、ヒドラゾノイルクロリドＣを形成させることができる。ヒドラゾノイルクロリドＣを、スキーム１に示したように、α,β−不飽和カルボニル化合物（ここで、Ｙがキラル助剤、例えば（４Ｓ）−フェニルオキサゾリジノンなどまたはアルコキシ基である場合）を用いて［３+２］付加環化反応に付して、ジヒドロピラゾールＤを得ることができる。還元剤（例えば、ＮａＢＨ４またはＬｉＢＨ４）によるＤ中のカルボニル基の還元により、ヒドロキシルＥとする。塩化メタンスルホニルなどによるＥのヒドロキシル基の活性化ならびにシアン化物試薬（例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、またはトリメチルシリルシアニド）による置換により、ニトリルＦへと至る。ニトリルＦを、酸性メタノール分解によりメチルエステルＧに変換できる。中間体Ｇは、金属触媒によるホウ素化により、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２により触媒されて、ボロネートＨに変換され得る。Ｈ中のホウ素酸基を解裂することにより、例えば、Ｈ２Ｏ２を用いる酸化により、フェノールＭとなる。例えば、ＰＢｕ３およびＡＤＤＰ、またはＰＰｈ３およびＤＥＡＤ、またはＰＰｈ３およびＤＢＡＤを用いて、Ｌ（以下に示した合成）中のヒドロキシル基をフェノールＭと置換して、中間体Ｎを生成させる。中間体Ｎを、水酸化物試薬（例えば、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨ）による加水分解により、式（Ｉ）の化合物に変換できる。中間体Ｌを、アミンＪから合成できる。金属触媒によるアミン化またはＳＮＡｒ反応（例えば、Ｐｄ（０）、Ｃｕ（Ｉ）または塩基と共に加熱）により、アミンＪが中間体Ｋに変換される。Ｋ中のＸ基の活性化により、例えばトルエンスルホニルクロリドにより、中間体Ｌに至る。
【０１４９】
【化４８】
0006322203.tif 000052
【０１５０】
別法として、式（Ｉ）の化合物を、アミンＯを用いて開始して合成できる；ＭｅＩによるＯの処置により、アンモニウム塩Ｐを得る。Ｒ１ＮＨ２および塩基（例えば、Tortolani，D.R. et al.，Organic Letters，1(8)：1261-1263(1999)）に記載のとおり）を用いる処理、その後の還元剤（例えば、Ｌ−セレクトリド）を用いる処理によるＰからＱへの変換により、スキーム２に記載されたようなアルコールＳを形成させる。Ｓ中のヒドロキシル基を脱離基に変換して、例えば塩化メタンスルホニルにより、中間体Ｌを得る。中間体Ｌを、スキーム１に記載した合成工程に従って、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【化４９】
0006322203.tif 000053
【０１５１】
別法として、式（Ｉ）の化合物を、スキーム４に記載したとおり、Ａｇ塩の存在下において、中間体Ｃと置換アクリレートＡＡとの反応により合成して、ジヒドロピラゾールＡＢを提供することができる。メチルエステルＡＢを、例えばＬｉＯＨなどにより加水分解して、カルボン酸ＡＣを得ることができる。カルボン酸ＡＣを、アーント-アイシュタートホモロゲーションによりエステルＡＤに変換できる。中間体ＡＤを、スキーム１に記載した合成工程に従って、式（Ｉ）の化合物に変換できる。
スキーム４
【化５０】
0006322203.tif 000054
【０１５２】
明細書に記載した本発明の化合物は、不斉中心を有することができる。例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）中のキラル炭素原子は、下記に示したとおり、ＳまたはＲ立体配置のいずれかにて存在する。
【化５１】
0006322203.tif 000055
【０１５３】
従って、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の各化合物の立体異性体の立体配置は、本発明の一部と見なされる。中間体または最終化合物の立体化学が記載されていない場合の構造においては、その立体化学は決定されていない。
【０１５４】
ＩＶ．生物学
糖尿病は、世界で１億人を超える人々が苦しむ深刻な疾患である。それは血糖の上昇へと至る異常なグルコース恒常性を特徴とする障害の一群として診断される。糖尿病は、相互に関連する代謝性、血管性および神経障害性の構成要素を伴う症候群である。代謝の異常は、通常、インスリン分泌の欠如もしくは低下および／またはインスリン分泌不全を原因とする高血糖症ならびに炭水化物、脂質およびタンパク質代謝の変動を特徴とする。血管疾患群とは、心血管と繋がる血管の異常、網膜の合併症および腎臓の合併症から構成される。末梢および自律神経系の異常もまた、糖尿病症候群の一部である。特に、糖尿病は、世界中の疾患による第４番目の死因であり、先進国における腎不全の最大の原因であり、工業国における失明の最大の原因であり、発展途上国におけるその有病率の増加は最大である。
【０１５５】
２型糖尿病は、糖尿病症例の９０％を占め、代償性高インスリン血症期間後のインスリン分泌不足を伴うインスリン抵抗性の亢進を特徴とする。二次的なβ細胞の機能不全の原因は、完全には理解されていない。後天的な膵島の障害もしくは疲弊および／または膵島の分泌不全が起こりやすくなる遺伝的要因が仮説として提唱されている。
【０１５６】
遊離脂肪酸（ＦＦＡ）は、β細胞からのインスリン分泌に、主にグルコース応答性インスリン分泌（ＧＳＩＳ）を亢進することにより影響することが示されている。グルコースは、β細胞におけるインスリン分泌の主な刺激因子であると認識されているが、別の刺激、例えばアミノ酸、ホルモン、およびＦＦＡもまた、インスリンの分泌を制御する。故に、通常の状態において、食事摂取に対する応答におけるβ細胞からのインスリン分泌は、グルコース、アミノ酸およびＦＦＡなどの栄養素、ならびにインクレチン、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）などのホルモンによる総体的な刺激により誘起される。脂肪酸が、コレシストキニン（ＣＣＫ）、ＧＬＰ−１、およびペプチドＹＹ（ＰＹＹ）などの消化管満腹ホルモンの分泌を促進することも知られている。
【０１５７】
β細胞において発現されるＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）は、血漿グルコースレベルの変化に応答してインスリン分泌を調節することが知られている。ＧＰＲ４０（脂肪酸受容体１（ＦＦＡＲ１）としても知られる）は、膜結合型ＦＦＡ受容体であり、主に膵島において選択的に、またβ細胞に特異的に発現する。ＧＰＲ４０（例えば、ヒトＧＰＲ４０ ＲｅｆＳｅｑ ｍＲＮＡ ＩＤ ＮＭ＿００５３０３；例えば、マウスＧＰＲ４０ ＲｅｆＳｅｑ ｍＲＮＡ ＩＤ ＮＭ＿１９４０５７）は、染色体１９ｑ１３．１２に位置するＧＰＣＲである。ＧＰＲ４０は、中鎖から長鎖の脂肪酸により活性化され、β細胞における［Ｃａ２＋］ｉレベルを上昇させ、それによりインスリン分泌の促進を引き起こすシグナル伝達カスケードを誘起する（Itoh et al., Nature, 422：173−176 (2003)）。ＧＰＲ４０の選択的な低分子アゴニストは、マウスにおいてＧＳＩＳを促進し、血中グルコースを低下させることが示されている（Tan et al., Deabetes, 57：2211−2219 (2008)）。簡単に述べると、糖負荷試験の前に、ＧＰＲ４０の活性化因子が、正常マウスまたは遺伝的変異により糖尿病に罹り易いマウスに投与されると、耐糖能の改善が観察される。これらの投与マウスにおいて、短期間の血漿インスリンレベルの上昇も観察される。新生仔のＳＴＺラットにおいてＧＰＲ４０アゴニストが脾臓β細胞中のＧＳＩＳを回復することも示されているが、これはＧＰＲ４０アゴニストが、β細胞機能不全およびβ細胞数の減少を伴う糖尿病に有効であることを示唆する。脂肪酸は、コレシストキニン（ＣＣＫ）、ＧＬＰ−１、およびペプチドＹＹ（ＰＹＹ）などのいくつかの消化管満腹ホルモンの分泌を刺激することが知られており、ＧＰＲ４０はかかるホルモンを分泌する細胞と共局在することが示されている（Edfalk et al., Diabetes, 57：2280−2287 (2008), Luo et al. PLOSone, 7:1-12)(2012））。脂肪酸が、神経発達および神経機能に寄与することも知られており、ＧＰＲ４０は、脂肪酸の潜在的な調節因子として神経細胞に効果を及ぼすことが報告されている（Yamashima, T., Progress in Neurobiology, 84：105−115 (2008)）。
【０１５８】
２型糖尿病に苦しむ患者は世界中で増加しているため、副作用を最低限に抑えた効果的な新規の療法が必要とされている。血糖コントロールの改善を通じて２型糖尿病の医療負担を軽減するため、本発明のＧＰＲ４０モジュレーター化合物を、ＧＳＩＳを促進するそのインクレチン効果ならびに広範囲の抗糖尿病薬との組み合わせの可能性について本明細書中において調べた。
【０１５９】
用語「モジュレーター」は、生物学的活性またはプロセス（例えば、酵素活性または受容体への結合）の機能特性を亢進（例えば、「アゴニスト」活性）または部分的に亢進（例えば、「パーシャルアゴニスト」活性）または阻害（例えば、「アンタゴニスト」活性または「インバースアゴニスト」活性）する能力を有する化合物を意味し；かかる亢進または阻害は、特定の事象、例えば、シグナル伝達経路の活性化、受容体の取り込みの出現時に付随して存在し得る、および／または特定の細胞種においてのみ発揮され得る。
【０１６０】
既知の抗糖尿病薬と比較して、例えば、限定されないが、例示として示される１つまたはそれ以上の以下のカテゴリーにおいて有益かつ改善された特性を有する化合物の発見が望ましく、また好ましい：（ａ）薬物動態学的性質、例えば、経口バイオアベイラビリティ、半減期、およびクリアランス；（ｂ）薬理学的性質；（ｃ）必要な投与量；（ｄ）血中薬物濃度最高−最低間特性を低減する因子；（ｅ）受容体における活性な薬物濃度を上昇させる因子；（ｆ）臨床における薬剤−薬剤相互作用の不利益を軽減する因子；（ｇ）例えば他の生物学的ターゲットに対する選択性などの副作用の可能性を低減する因子；（ｈ）低血糖症の傾向の低減を示す治療指標の改善。
【０１６１】
本明細書中で用いられるように、用語「患者」は全ての哺乳類を包含する。
【０１６２】
本明細書中で用いられるように、用語「対象」は、ＧＰＲ４０モジュレーターを用いた治療に恩恵を受ける可能性のある全てのヒトまたはヒト以外の生物を意味する。対象の例は、例えば、代謝性疾患のリスクを有するあらゆる年齢のヒトである。一般的なリスク因子とは、例えば、年齢、性別、体重、家族暦またはインスリン抵抗性の兆候（黒色表皮腫、高血圧症、脂質異常症、または多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）など）であるが、これらに限定するものではない。
【０１６３】
本明細書中で用いられるように、「治療の」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、後記を含む：（ａ）疾患状態の阻害、即ち、その進行を止めること；および／または（ｂ）疾患状態の緩和、即ち、疾患状態の退行を引き起こすこと。
【０１６４】
本明細書中で用いられるように、「予防」または「防止」は、哺乳類、特にヒトにおける、臨床的な疾患状態を発症する可能性の低減を目的とした亜臨床的な疾患状態の予防的治療を包含する。患者は、一般集団に比べて臨床的な疾患状態に罹患するリスクを増大させることが知られている因子に基づいて、予防的治療のために選択される。「予防的」療法は、（a）第１次予防および（b）二次予防に分類される。第１次予防は、未だ臨床的な疾患状態を呈していない対象における治療として定義され、二次予防は同一のまたは同様の臨床的な疾患状態の２回目の発症の防止として定義される。
【０１６５】
本明細書中で用いられるように、「リスクの低減」とは、臨床的な疾患状態の発症率を低下する療法を包含する。従って、第１次予防療法および二次予防療法とは、リスクの低減の例である。
【０１６６】
「治療上の有効量」は、ＧＰＲ４０を調節する、および／または本明細書中に記載される障害を治療または予防するために単独または組み合わせて投与された場合に有効である本発明の化合物の量を包含する。組み合わせに適用される場合、該用語は、組み合わせて投与、時間差、または同時に投与されるかどうかに拘わらず、予防的効果または治療的効果を提供する活性成分の組み合わせの量を意味する。
【０１６７】
Ａ．インビトロ ＧＰＲ４０アッセイ
ＦＤＳＳを用いた細胞内カルシウムアッセイ
ｐＤＥＳＴ ３Ｘｆｌａｇ遺伝子発現システムを用いてＧＰＲ４０を発現する細胞株を作製し、以下の成分を含有する培養培地で培養した：Ｆ１２（Gibco #11765）、１０％ 脂質不含ウシ血清アルブミン、２５０μｇ／ｍｌ ゼオシンおよび５００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８。細胞内Ｃａ２＋応答を測定するための蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）を用いたカルシウムフラックスアッセイを実うために、ＧＰＲ４０発現細胞を３８４ウェルプレート（BD Biocoat #356697）に、１ウェル当たり２０,０００細胞／２０μＬ培地の濃度においてフェノールレッドおよび血清不含ＤＭＥＭ（Gibco #21063−029）を用いて播種し、終夜インキュベートした。ＢＤキット# 80500−310または−301を用い、１.７ｍＭ プロベネシドおよびＦｌｕｏ−３を含んだ１ウェル当たり２０μＬのハンクス緩衝塩溶液中で細胞を３７℃で３０分間インキュベートした。化合物をＤＭＳＯに溶解して、アッセイバッファーで目的濃度に希釈し、３Ｘ溶液（２０μｌ／ウェル）として細胞に加えた。蛍光／発光リーダー ＦＤＳＳ（Hamamatsu）を用い、細胞内Ｃａ２＋応答を測定した。
【０１６８】
下記に開示される例示した実施例を、前記のヒトＧＲＰ４０インビトロアッセイで試験して、ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０として報告したｈＧＲＰ４０モジュレーター活性を有することが分かった。
【０１６９】
ＨＥＫ２９３／ＧＰＲ４０誘発細胞株におけるＧＰＲ４０ ＩＰ−Ｏｎｅ ＨＴＲＦアッセイ
ヒト、マウスおよびラットＧＰＲ４０媒介性細胞内IP−One HTRFアッセイを、テトラサイクリン誘導性のヒト、マウスまたはラットＧＰＲ４０受容体により安定にトランスフェクトされたヒト胚性腎臓 ＨＥＫ２９３細胞を用いて確立した。細胞を、通常通り、DMEM（Gibco Cat. #：12430-047）、１０％ 適性ＦＢＳ（Sigma, CAT. #：F2442）、２００ μg／mL ヒグロマイシン（Invitrogen, Cat. #：16087-010）および１.５ μg／mL ブラストサイジン（Invitrogen, Cat. # R210-01）を含有する増殖培地中で培養した。約１２〜１５百万の細胞を、増殖培地を入れたT175 組織培養フラスコ（BD Falcon 353112）内で継代して、５％ＣＯ２により、３７℃で、１６〜１８時間（終夜）インキュベートした。次の日に、アッセイ培地を、テトラサイクリン（Fluka Analytical, Cat. #87128）(１０００ ng／mL)を入れた増殖培地と交換して、１８〜２４時間、３７℃にて、５％ＣＯ２のインキュベーター内で、ＧＰＲ４０発現を誘導した。誘導後に、該細胞を、ＰＢＳ（Gibco, Cat. # 14190-036）で洗浄して、細胞剥離剤（Cellgro(登録商標), Cat. #25−056−CL）を用いて剥がし取った。増殖培地(１０〜２０ mL)を、このフラスコに加えて、細胞を、５０mLのチューブ（Falcon(登録商標)，Cat.#：352098）に収集して、１０００rpmで５分間回転させた。培養培地を、吸引除去して、細胞を、Cisbio IP−One kit（Cisbio, Cat. # 62IPAPEJ）の１Ｘ IP−One 刺激緩衝液(１０mL)に再懸濁した。この細胞を、刺激緩衝液中において１.４Ｘ１０６細胞／mLに希釈した。
【０１７０】
試験化合物を、BIOCEL(登録商標)（Agilent）によるＲＥＭＰアッセイプレート（マトリックス Cat. #：4307）にて、ＤＭＳＯにより３連で１１点連続希釈した。化合物を、エコープレート（LABCYTE, Cat. #：LP−0200）に移し入れて、希釈化合物(２０ nL)を、エコーアコースティック・ナノディスペンサー（LABCYTE, model ECHO550）により、アッセイプレート（proxi−plate from Perkin Elmer, Cat. # 6008289）に入れた。希釈した細胞(１４ μｌ)を、次いでThermo（SN 836 330）Combi Dropにより提供されるアッセイプレートに加えて、室温で４５分間インキュベートした。その後、Cisbio IP−One kitのＤ２染料と結合したＩＰ１(３μl)を、このアッセイプレートに加えて、その後キットから得たLumi 4TM−Tb クリプテートＫ(３μL)を加えた。該プレートを、室温で１時間さらにインキュベートした後に、ＨＴＲＦプロトコールに従ってEnvision（Perkin Elmer Model 2101）にて読み取った。濃度範囲にわたる試験化合物についての活性化データを、試験化合物の活性化％としてプロットした（１００％＝最大応答）。バックグラウンド［（サンプルの読み値−低いコントロール値の平均）／（高いコントロール値の平均−低いコントロール値の平均）］（低いコントロールとは、いずれの化合物も含まないＤＭＳＯである）の校正後に、ＥＣ５０値を決定した。ＥＣ５０を、最大応答の５０％を示す試験化合物の濃度として規定し、４パラメーターロジスティック方程式を用いて、データーをフィットさせて定量した。実測した最大のＹ値（Ｙ最大値％）を、０.６２５ μＭの最終濃度にてＢＭＳ標準参照化合物と比較して算出した。
【０１７１】
下記に開示された実施例の幾つかの例示物を、上記したヒトＧＲＰ４０インビトロ アッセイにて試験して、ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０として報告されるｈＧＲＰ４０モジュレート活性を有することが分かった。
【０１７２】
インビボでのＧＰＲ４０アッセイ
急性経口ブドウ糖負荷試験
１０週齢のＣ５７ＢＬ６マウスを、個別に飼育して、試験日に５時間絶食させた。無毛部位(nicked tails)から尾静脈採血を行い、血漿サンプルを得た。ベースラインの血漿サンプルを、t＝０時点で採血した。マウスを、グルコース（２g／kg）の同時投与にてビヒクルまたは化合物を用いて経口的に処置した。この後に、処置したマウスの尾部から２０、４０、６０、１２０および１８０分時に採血することにより、グルコース変動曲線を作成するために使用されるデータを得て、このデータから０〜１８０分の血中グルコース変動プロファイルを作成した。曲線下面積（ＡＵＣ）により、化合物処置によるグルコースの低下を評価できる。血液サンプルを、ＥＤＴＡ処理済みチューブ（microvette CB300, Sarstedt, Numbrecht, Germany）に収集して、氷上にて保存し、＠６０００rpmで１０分間回転した。血漿グルコースを、AU680 Clinical Chemistry Analyzer（Beckman Coulter, Brea, CA）を用いて、同日に分析した。統計学的分析は、ダネットポストホック検定を用いる一元配置分散分析法（one-way ANOVA)または適切な場合には二元配置スチューデントｔ検定である。０.０５未満のＰ値を、統計学的に有意と見なした。グルコースの低下は、ＡＵＣ（０〜１８０分）におけるビヒクル処置群からの％変化として表される。例えば、「急性経口ブドウ糖負荷：−５０％＠０.３ mg／kg」とは、０.３ mg／kgの特定の実施例化合物を投与することにより、ビヒクル処置動物と比べて、グルコースＡＵＣ（０〜１８０分）にて５０％の低下となった上記試験結果を表す。
【０１７３】
ラットにおける急性経口ブドウ糖負荷試験
雄のSprague Dawleyラット（CRL, Wilmington MA）を使用した。ラットを、動物施設に移して、１週間順化させた。ラットを、試験前夜の５ＰＭ以降絶食させた。一晩絶食させたラットは、試験時に１８０〜２００ｇであった。尾静脈採血を行ない、ベースラインの血漿サンプルを得た。ラットを、Accu−chek(登録商標) glucometer（Roche，Indianapoli，IN）により決定した絶食時の血漿グルコース測定値に基づいて、処置群に無作為に分けた。ラットに、化合物有り、または化合物無しで、４０％ ＰＥＧ４００（Sigma, St. Louis, MO）、１０％ クレモフォール(登録商標)（Sigma, St. Louis, MO）および５０％ 蒸留水と共に、４mL／Kg体重にて投与した。ＢＭＳ ＤＰＰ４ｉをＧＰＲ４０アゴニストと組み合わせて投与したラットについては、両化合物を同時に投薬することにより投与を行なった。血漿サンプルを、化合物の投薬１時間後に採取して、ＢＭＳ ＤＰＰ４ｉの存在および非存在におけるグルコースのベースラインの変化および活性型ＧＬＰ−１レベルを決定した。その後に、尾静脈からの採血により経時データを得て、２時間のグルコース低下効果のマーカーとして、ＡＵＣ０−１２０’のグルコースを算出した。血液サンプルを、ＥＤＴＡ処理済チューブ（MICROVETTE（登録商標） CB300, Sarstedt, Numbrecht, Germany）に収集して、氷上で保存して、＠６０００rpmで１０分間回転させた。血漿グルコースを、AU680 Clinical Chemistry Analyzer（Beckman Coulter, Brea, CA）用いて、同日に分析した。統計学的分析は、ダネットポストホック検定を用いる一元配置分散分析法（one-way ANOVA)または適切な場合には二元配置スチューデントｔ検定である。０.０５未満のＰ値を、統計学的に有意と見なした。グルコースの低下は、ＡＵＣ（０〜１２０分）におけるビヒクル処置群からの％変化として表される。絶食時ホルモン応答とは、投薬１時間後の基底レベルとの差異である。活性型ＧＬＰ−１レベル（ＧＬＰ−１（７−３６）アミドおよびＧＬＰ−１（７−３７））を、ＥＬＩＳＡ（Millipore, Billerica, MA）により測定した。
【０１７４】
ＢＭＳ ＤＰＰ４ｉ−参照化合物
ＢＭＳ ＤＰＰ４ｉは、Simpkins, L. et al. Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 17(23),6476-80(2007)（化合物４８）およびWO2005/012249（実施例３）に開示されている。ＢＭＳ ＤＰＰ４ｉは、以下の式：
【化５２】
0006322203.tif 000056
である。
ＢＭＳ ＤＰＰ４ｉを、図５および図６に示したとおり、単独、および本発明の実施例８１,異性体２と組合せて、１０ mg／kgにて、ラットに投与した。図５に示したとおり、ＢＭＳ ＤＰＰ４ｉと実施例８１,異性体２との併用は、実施例８１,異性体２またはＢＭＳ ＤＰＰ４ｉいずれか単独よりも、経口ブドウ糖負荷試験中に血漿グルコースの大きな低下を示した。図６に示したとおり、ＢＭＳ ＤＰＰ４ｉと実施例８１,異性体２との併用は、実施例８１,異性体２またはＢＭＳ ＤＰＰ４ｉいずれか単独よりも、経口ブドウ糖負荷試験において活性型ＧＬＰ−１の大きな増加を示す。
【０１７５】
本発明の化合物は、ＧＰＲ４０のモジュレーターとして活性を有しており、故にＧＰＲ４０活性に関連した疾患の治療に使用され得る。ＧＰＲ４０の調節により、本発明の化合物を用いて、好ましくは、インスリンおよび／または消化管ホルモン、例えば、ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＰＹＹ、ＣＣＫおよびアミリンの産生/分泌を調節できる。
【０１７６】
従って、本発明の化合物を、哺乳類、好ましくはヒトに、様々な症状および疾患を治療するために、例えば、後記に限定しないが、糖尿病および関連症状、糖尿病に伴う微小血管合併症、糖尿病に伴う大血管性合併症、心血管系疾患、メタボリックシンドロームおよびそれを構成する症状、炎症性疾患および他の疾患の治療、予防、または進行遅延のために投与できる。結果として、本発明の化合物は、糖尿病、高血糖症、耐糖能障害、妊娠性糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、糖尿病性腎臓疾患、急性腎臓傷害、心腎症候群、急性冠症候群、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症（急性冠動脈症候群、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋虚血、脳卒中、心不全）、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂肪肝疾患、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、高ＬＤＬ血症、血管再狭窄、末梢動脈疾患、脂質障害、肝疾患[例えば、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、ＮＡＦＬＤ（非アルコール性脂肪性肝疾患）および肝硬変症]、神経変性疾患、認知障害、認知症、および糖尿病に関連する副作用の治療、リポジストロフィーおよびコルチコステロイド療法に由来する骨粗鬆症の予防、阻害または治療の際に用いられ得ると考えられる。
【０１７７】
メタボリックシンドロームまたは「シンドロームＸ」は、Ford et al., J. Am. Med. Assoc., 287：356−359(2002)、およびArbeeny et al., Curr. Med. Chem.-Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1：1−24(2001)に記載されている。
【０１７８】
ＧＰＲ４０は、Yamashima, T. Progress in Neurobiology, 84, 105−115 (2008) に記載されるように、神経細胞にて発現しており、脳内の神経の健全性の発達および維持と関連している。
【０１７９】
Ｖ．医薬組成物、製剤および合剤
本発明の化合物は、本明細書中に記載されるあらゆる用途のために、いずれの適切な手段により、例えば、経口により、例えば、錠剤、カプセル剤（それらの各々には、徐放性または持続放出製剤を含む）、丸薬、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁剤、ミクロ懸濁剤、噴霧乾燥分散剤）、シロップおよび乳剤など；舌下により；口腔内により；非経口により、例えば、皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射、または点滴技術（例えば、注射可能な滅菌された水性または非水性溶液または懸濁液）；鼻腔内により、例えば、吸入スプレーにより鼻粘膜に；局所的に、例えば、クリーム剤または軟膏により；または坐剤の剤形により直腸に投与されてもよい。それらは単独で投与することができるが、一般的には投与経路および標準的な製薬基準に基づいて選択される医薬用担体と共に投与されるであろう。
【０１８０】
用語「医薬組成物」は、本発明の化合物を、少なくとも１つの更なる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、動物、特に哺乳類に生物学的に活性な薬剤を送達する分野で一般的に受け入れられている媒体、例えば、即ち、アジュバント、賦形剤または媒体（希釈剤、保存剤、増量剤、流動調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および調剤補助剤（dispensing agent）など）であり、投与方法および投与剤形の性質に依存する。
【０１８１】
医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの要因に従って製剤化される。これらは、例えば、限定されないが、製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤を含む組成物が投与される対象；意図される組成物の投与経路；および標的とする治療指標である。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は、活性薬剤に加えて数多くの異なる成分および添加物を含むことが可能であり、かかる追加的な成分は様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの当業者に周知の理由により製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体、およびそれらの選択に関わる要因に関する記述は、多くの容易に入手可能な情報源、例えば、Allen, L. V. Jr. et al. Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2 Volumes)，22nd Edition, Pharmaceutical Press(2012)などに見られる。
【０１８２】
本発明の化合物の投与レジメンは、当然のことながら、既知の要因、例えば、特定の薬剤の薬物動態学的性質、ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；併用する治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに目的とする効果に依存して異なる。
【０１８３】
一般的なガイダンスとして、各活性成分の１日当たりの投与量は、望ましい効果を得るために用いる場合、約０.００１から約５０００ｍｇ／日、好ましくは約０.０１から約１０００ｍｇ／日、もっとも好ましくは約０.１から約２５０ｍｇ／日の範囲である。静脈内投与で最も好ましい投与量は、持続点滴において約０.０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、１日単回投与でもよく、１日あたりの総用量を１日に２、３、または４回に分割した投与量にて投与されてもよい。
【０１８４】
化合物は、典型的には、意図される投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップなどの投与形態に応じて、一般的な製薬基準に沿って適切に選択される医薬的希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書中では集合的に医薬的担体と呼ぶ）との混合物において投与される。
【０１８５】
投与に適した投与剤形（医薬組成物）は、投与単位当たり約１ミリグラム〜約２０００ミリグラムの活性成分を含む。これらの医薬組成物において、活性成分は通常、該組成物の総重量の約０.１〜９５重量％の量にて存在する。
【０１８６】
経口投与のための典型的なカプセルは、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）、乳糖（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含む。該混合物を、６０メッシュの篩に通して、Ｎｏ.１ゼラチンカプセルに詰める。
【０１８７】
典型的な注射用製剤は、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）を無菌的にバイアルに入れ、無菌的に凍結乾燥して密閉することにより製造される。使用する際には、バイアルの内容物を、２ｍＬの生理食塩水と混合し、注射可能な製剤を調製する。
【０１８８】
本発明は、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、活性成分として、単独または医薬的担体と組み合わせて含む医薬組成物をその範囲に包含する。適宜、本発明の化合物は、単独で用いることができ、あるいは他の本発明の化合物と組み合わせて、または１つまたはそれ以上の別の治療薬（複数可）、例えば抗糖尿病薬もしくは別の薬理学的活性物質を組み合わせて用いることができる。
【０１８９】
本発明の化合物は、別のＧＰＲ４０モジュレーターまたは前記の障害の治療に有用な１つもしくはそれ以上の別の適切な治療薬、例えば、抗糖尿病薬、抗高血糖薬、抗高インスリン薬、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎障害薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗虚血薬、降圧薬、抗肥満薬、抗脂質異常薬、抗高脂血症薬、抗高トリグリセライド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗再狭窄薬、抗膵臓薬、脂質低下薬、食欲低下薬、記憶増強薬、抗認知症薬、または認知促進薬、食欲抑制薬、心不全治療剤、末梢動脈疾患の治療剤および抗炎症薬と組み合わせて用いられてもよい。
【０１９０】
必要であれば、本発明の化合物を、同じ投薬形態にて経口的に、別の経口投薬形態または注射により投与し得る１以上の別の抗糖尿病薬および／または１以上の他のタイプの治療剤を組合せて使用してもよい。本発明のＧＰＲ４０受容体モジュレーターと組合せて適宜用いることができる抗糖尿病薬の別のタイプとは、同じ投薬形態にて経口的に、別の経口投薬形態または注射により投与し得る、更なる薬物治療の恩恵を提供する１つ、２つ、３つまたはそれ以上の抗糖尿病薬または抗高糖血薬であってもよい。
【０１９１】
本発明のＧＰＲ４０受容体モジュレーターと組合せて用いることができる抗糖尿病薬には、インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤、別のＧＰＲ４０受容体モジュレーター、別の抗糖尿病薬が挙げられるが、これらに限定するものではない。これらの薬剤には、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤類（ＤＰＰ４ｉ；例えば、シタグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、ビルダグリプチン）、ビグアナイド類（例えば、メトホルミン、フェンホルミン）、スルホニル尿素類（例えば、グリブリド、グリメピリド、グリピジド）、グルコシダーゼ阻害剤類（例えば、アカルボース、ミグリトール）、ＰＰＡＲγ アゴニスト類、例えばチアゾリジンジオン類（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト類（例えば、ムラグリタザール、テサグリタザル、アレグリタザル）、グルコキナーゼ活性剤（Fyfe, M.C.T. et al., Drugs of the Future, 34（8）：641-653（2009）に記載されているとおり；参照により本明細書に組み込まれる）、別のＧＰＲ４０受容体モジュレーター（例えば、ＴＡＫ−875）、ＧＰＲ１１９受容体モジュレーター（例えば、ＭＢＸ−２９５２、ＰＳＮ８２１、ＡＰＤ５９７）、ＧＰＲ１２０受容体モジュレーター（例えば、Shimpukade, B. et al. J. Med. Chem., 55(9): 4511-4515（2012）に記載されたとおり）、ナトリウム−グルコーストランスポーター-２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジンおよびレマグリフロジン）、１１ｂ−ＨＳＤ−１阻害剤（例えば、ＭＫ−０７３６、ＢＩ３５５８５、ＢＭＳ−８２３７７８およびＬＹ２５２３１９９）、ＭＧＡＴ阻害剤（例えば、Barlind, J. G. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 23(9), 2721-2726（2013）；またはUS2013/0143843A1に記載されているとおり）、アミリンアナログ類、例えばプラムリンタイドおよび／またはインスリンが挙げられるが、これらに限定するものではない。糖尿病の治療のための現行および新規の療法に関するレビューは、後記に見いだされる：Mohler, M.L. et al., Medicinal Research Reviews、29(1)：125-195(2009)、およびMizuno, C.S. et al., Current Medicinal Chemistry, 15：61-74(2008)。
【０１９２】
式ＩのＧＰＲ４０受容体モジュレーターを、適宜、糖尿病合併症を治療するための薬剤と組み合わせて用いることができる。これらの薬剤には、ＰＫＣ阻害剤類および／またはＡＧＥ阻害剤類が挙げられる。
【０１９３】
式ＩのＧＰＲ４０受容体モジュレーターを、適宜、１以上の食欲減退薬、例えばジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、フェンテルミン、オーリスタット、シブトラミン、ロルカセリン、プラムリンタイド、トピラマート、ＭＣＨＲ１受容体アンタゴニスト類、オキシントモジュリン、ナルトレキソン、アミリンペプチド、ＮＰＹ Ｙ５ 受容体モジュレーター、ＮＰＹ Ｙ２ 受容体モジュレーター、ＮＰＹ Ｙ４ 受容体モジュレーター、セチリスタット、５ＨＴ２ｃ 受容体モジュレーターなどと組合せて用いてもよい。構造Ｉの化合物を、グルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）のアゴニスト、例えばエキセナチド、リラグルチド、ＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（米国特許第5,614,492号(Habener)に開示されたとおり、この開示内容は、参照により本明細書の一部に組み込まれる）と組合せて用いてもよく、これらは、注射により、鼻腔内で、または経皮またはバッカルデバイス類により投与されてもよい。肥満の治療のための現行および新規の療法に関する概説は、Melnikova, I. et al., Nature Reviews Drug Discovery,5：369-370(2006)；Jones, D. , Nature Reviews：Drug Discovery, 8：833−834(2009)；Obici、S., Endocrinology, 150(6)：2512−2517(2009)；ならびにElangbam, C.S., Vet. Pathol., 46(1)：10-24(2009)に見いだされる。
【０１９４】
前記の別の治療薬は、本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば、Physicians’ Desk Referenceにおいて指定される量において、あるいは当業者により決定される量で、前記において設定された患者に用いられてもよい。
【０１９５】
特に単一投与単位として提供される場合、組み合わされる複数の活性成分間の化学的な相互作用が起こる可能性がある。このために、本発明の化合物および第２の治療薬が、それらが製剤化される単一の投与単位に組み合わされる場合に、活性成分は単一の投与単位に組み合わされるが、活性成分間の物理的接触を最小限に抑えるように（即ち、軽減される）単一投与単位に製剤化される。例えば、１つの活性成分は、腸溶性コーティングされてもよい。１つの活性成分を腸溶性コーティングすることにより、組み合わされた活性成分間の物理的接触が最小限となるだけでなく、これらの成分の１つは胃で放出されずに小腸で放出されるようになり、これらの成分の１つを消化管内において放出制御することが可能となる。活性成分の１つは、消化管内を通して持続放出に作用し、かつ組み合わされた活性成分の物理的接触を最小限にするように働く物質によりコーティングされてもよい。さらに、持続放出成分は、活性成分の放出が小腸でのみ起こるようにさらに腸溶性コーティングされてもよい。さらなる別のアプローチには、１つの成分を、持続性および／または腸放出性ポリマーでコーティングして、また活性成分をさらに分離するために、もう一方の活性成分を低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくは当業者に周知の別の物質などのポリマーでコーティングした合剤製品の製剤化が挙げられる。該ポリマーコーティングは、他方の成分との相互作用に対するさらなるバリアーとして機能する。
【０１９６】
本発明の組み合わせ製剤における成分間の接触を最小限にするためのこれらの方法ならびに別の方法は、単一投与剤形または別々の剤形だが同時に同じ方法で投与されるかどうかに拘わらず、本開示を触れた当業者には容易に理解されるであろう。
【０１９７】
本発明の化合物は、単独で投与されてもよく、あるいは１つまたはそれ以上の別の治療薬と組み合わせて投与されてもよい。「組み合わせて投与される」または「組み合わせ療法」により、本発明の化合物および１つまたはそれ以上の別の治療薬が治療される哺乳類に同時に投与されることが意味される。組み合わせて投与される場合、各成分は同時に、または異なる時点でいずれの順序において時間差で投与されてもよい。従って、各成分は、別々に、しかし目的の治療効果を提供するよう十分に近接した時間内にて投与され得る。
【０１９８】
本発明の化合物は、標準化合物または参照化合物として、例えば、ＧＰＲ４０受容体が関連する試験またはアッセイにおける品質基準またはコントロールとして有用である。かかる化合物は、市販のキットとして、例えば、ＧＰＲ４０または抗糖尿病活性に関する薬学研究にて使用するために提供されてもよい。例えば、本発明の化合物は、本発明の化合物の既知の活性と未知の活性を有する化合物とを比較するアッセイにおける参照として用いることができる。これにより、実験者は該アッセイが適切に実施されていることを確認し、特に試験化合物が、参照化合物の誘導体である場合、比較の根拠を得ることができる。新しいアッセイまたはプロトコルを開発する場合、本発明の化合物をその効用の評価に用いることができる。
【０１９９】
本発明の化合物は、ＧＰＲ４０が関与する診断アッセイに用いられてもよい。
【０２００】
本発明は、製造物品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造物品には、例えば、キットおよびパッケージが含まれるが、これらに限定するものではないと意図される。本発明の製造物品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内に位置する医薬組成物、ここで該組成物は本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含めた第１の治療薬を含む；および（ｃ）ＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害（上と同義）を治療および／または予防するために該医薬組成物を用いることができることが記載されたパッケージ挿入物を含む。別の一実施態様において、パッケージ挿入物には、ＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害を治療および／または予防するために第２の治療薬と組み合わせて（上と同義）該医薬組成物を用い得ることが記載される。該製造物品は、さらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器内に位置し、構成要素（ｃ）は第２の容器内または外に位置する）を含んでいてもよい。第１および第２の容器内に位置するとは、各容器が該アイテムをその境界内に保持することを意味する。
【０２０１】
第１の容器は、医薬組成物を保持するために用いられる貯蔵器である。この容器は、製造、貯蔵、輸送、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ビン、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム剤用）、または医薬製品の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられるいずれの別の容器を包含すると意図される。
【０２０２】
第２の容器は、第１の容器、および適宜、パッケージ挿入物を保持することに用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱（例えば、厚紙またはプラスティック）、木箱、ダンボール箱、袋（例えば、紙製またはプラスティックの袋）、ポーチおよびサックである。パッケージ挿入物は、第１の容器の外側に物理的に、例えば、テープ、接着剤、ホッチキス、または別の接着方法で取付けてもよく、あるいは、第１の容器に物理的接着方法で取付けることなく第２の容器内に存在してもよい。別法として、パッケージ挿入物は、第２の容器の外側に位置していてもよい。第２の容器の外側に位置する場合、パッケージ挿入物は、テープ、接着剤、ホッチキス、または別の接着方法で物理的に取付けられていることが望ましい。あるいは、それは第２の容器の外側に近接して、あるいは接触して存在していてもよい。
【０２０３】
パッケージ挿入物は、第１の容器内に位置する医薬組成物に関する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。記載される情報は、通常、該製造品が販売される地域を統括する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定される。好ましくは、パッケージ挿入物には、特にどの医薬組成物が認可されているかの表示が記載される。パッケージ挿入物は、その上またはその内部に含まれる情報が読めるなら、いずれの素材で出来ていてもよい。好ましくは、パッケージ挿入物は、目的の情報が、素材上に形成される（例えば、印刷または貼付）ような印刷可能な素材（例えば、紙、プラスティック、ボール紙、ホイル、片面粘着紙または片面粘着プラスティックなど）である。
【０２０４】
本発明の別の特性は、以下の実施例の記載により明らかとなるが、それらは本発明の説明のために提供されるものであり、本発明を限定するものではない。
【０２０５】
以下の実施例は具体例として、本発明の部分的な範囲および特定の実施態様として提供され、本発明の範囲を限定するものではない。特に断らない限り、略語および化学記号は通常および慣例の意味を有する。特に指示がない限り、本明細書に記載される化合物は本明細書中で開示されるスキームおよび他の方法を用いて製造、単離および特徴付けられるか、あるいは、同じものを用いて製造されてもよい。
【０２０６】
実施例の特徴分析または精製に用いたＨＰＬＣ／ＭＳおよび分取／分析ＨＰＬＣ方法
分析ＨＰＬＣ／ＭＳ（別段の記載がなければ）は、Shimadzu SCL−10A 液体クロマトグラフィーおよびWaters MICROMASS（登録商標）ZQ 質量分析器（脱溶媒和ガス：窒素；脱溶媒和温度：２５０℃；イオン源温度：１２０℃；正イオンエレクトロスプレー条件）により、以下の方法：
２分間かけて０％から１００％溶媒Ｂの直線グラジエント、１００％Ｂで１分間保持；
ＵＶ検出：２２０ｎｍ；
カラム：PHENOMENEX（登録商標）Luna C18 (2) 30mm x 4.60mm；5 μm粒子（４０℃に加熱）；
流速：５ｍｌ／分；
溶媒Ａ：１０％ ＡＣＮ、９０％ 水、０.１％ ＴＦＡ；または１０％ ＭｅＯＨ、９０％ 水、０．１％ ＴＦＡ；および
溶媒Ｂ：９０％ ＡＣＮ、１０％ 水、０.１％ ＴＦＡ；または９０％ ＭｅＯＨ、１０％ 水、０.１％ ＴＦＡ、
を用いて行った。
【０２０７】
分取ＨＰＬＣ（別段の記載がなければ）を、１０または３０分で２０〜１００％溶媒Ｂの直線グラジエント、２または５分（各々）いずれかにて１００％溶媒Ｂによる、Shimadzu SCL−10A 液体クロマトグラフにて行なった：
ＵＶ検出：２２０ nm；
カラム：PHENOMENEX（登録商標）Luna Axia 5μ C18 30x100 mm；
流速：２０ mL／分；
溶媒Ａ：１０％ＡＣＮ、９０％ 水、０.１％ トリフルオロ酢酸；および
溶媒Ｂ：９０％ＡＣＮ、１０％ 水、０.１％ トリフルオロ酢酸。
【０２０８】
以下の条件による分取ＬＣ／ＭＳ（別段の記載がなければ）：
グラジエント：２５分間かけて２５〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂにて５分間保持；
カラム：Waters XBridge C18、19 x 250 mm、５μm 粒子； 
ガードカラム：Waters XBridge C18、19 x 10 mm、５μm 粒子；
移動相Ａ：５：９５のアセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む）；
移動相Ｂ：９５：５のアセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む）； 
流速：２０ mL／分。
【０２０９】
分析ＨＰＬＣ（別段の記載がなければ）を、Shimadzu SIL-10Aにて以下の方法を用いて行ない（別段の記載がなければ、実施例に挙げた保持時間とはカラム１の保持時間を指す）、化合物の純度を決定した：
直交法(orthogonal method)：
１５分で１０％から１００％溶媒Ｂの直線グラジエント；
ＵＶ検出：２２０ ｎｍおよび２５４ ｎｍで；
カラム１：SunFire C18 ３.５ μm、4.6x150mm；
カラム２：Xbridge Phenyl ３.５μm、4.6x150 mm；
流速：１ mL／分（両方のカラムに対して）；
溶媒Ａ：５％ＭｅＣＮ−９５％ Ｈ２Ｏ−０.０５％ＴＦＡ；および
溶媒Ｂ：９５％ＭｅＣＮ−５％ Ｈ２Ｏ−０.０５％ＴＦＡ、
または
ＺｏｒｂａＸ法：
８分で所定の開始％から１００％溶媒Ｂの直線グラジエント；
ＵＶ検出：２２０ nm；
カラム：Zorbax SB C18 3.5 μm、4.6 x 75mm；
流速：２.５ mL／分；
溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ２Ｏ−０.２％ Ｈ３ＰＯ４；ならびに
溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ２Ｏ−００.２％ Ｈ３ＰＯ４、
または
分析ＬＣ/ＭＳ法：
グラジエント：３分で０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂにて０.７５分間保持；
ＵＶ検出：２２０ nm；
カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50 mm、１.７μm 粒子；
移動相Ａ：５：９５のアセトニトリル：水（１０ ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；または５：９５のアセトニトリル：水（０.０５％ＴＦＡを含む)；
移動相Ｂ：９５：５のアセトニトリル：水（１０ ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；または９５：５のアセトニトリル：水（０.０５％ＴＦＡを含む)；
温度：５０℃； 
流速：１.１１ mL／分。
【０２１０】
分取キラルＳＦＣクロマトグラフィー（別段の記載がなければ）を、Berger Multigram II SFC chromatographにて以下の方法を用いて行なった：
ＵＶ検出：２２０ nm；
カラム：Chiralpak AD−H SFC, 250 x 21 mm ID, 5μm；
流速：６０.０ mL／分、１５０ bar 背圧；および
移動相：６０／４０のＣＯ２／ＭｅＯＨ。
【０２１１】
分析用キラルクロマトグラフィー（別段の記載がなければ）を、Aurora Analytical SFC クロマトグラフィーにて以下の方法を用いて行なった：
ＵＶ検出：２２０ nm；
カラム：Chiralpak AD−H, 250 x 4.6 mm ID, ５μm；
流速：３ mL／分、１５０ bar 背圧；および
移動相：６０／４０のＣＯ２／ＭｅＯＨ。
【０２１２】
実施例の特徴分析に用いたＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（別段の記載がなければ）を、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで操作するJEOL（登録商標）またはBruker FOURIER（登録商標）変換分光計にて得た。いくつかのケースにおいて位置化学を決定するための１Ｈ−ｎＯｅ実験は、４００ＭＨｚにてBruker FOURIER（登録商標）変換分光計を用いて行った。
【０２１３】
スペクトルデータは、化学シフト（多重度、水素数、カップリング定数（Ｈｚ））として報告され、１Ｈ ＮＭＲスペクトルの内部標準（テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ）との相対的なｐｐｍ（δ単位）、または残存溶媒ピーク（２．４９ｐｐｍ：ＣＤ３ＳＯＣＤ２Ｈ；３．３０ｐｐｍ：ＣＤ２ＨＯＤ；１.９４：ＣＨＤ２ＣＮ；７.２６ｐｐｍ：ＣＨＣｌ３；５.３２ｐｐｍ：ＣＤＨＣｌ２）を参照としたｐｐｍ（δ単位）で報告される。
【実施例】
【０２１４】
実施例１ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化５３】
0006322203.tif 000057
【０２１５】
１Ａ．１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール：
ＴＨＦ（３.２ mL）中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−メトキシベンゼン（６５０ mg，３.２ mmol）、ピペリジン−４−オール（８００ mg，７.９ mmol）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'，６'−ジメトキシ−１，１'−ビフェニル（５２ mg，０.１３ mmol）の混合液を、アルゴンでパージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５８ mg，０.０６３ mmol）を加えて、その後リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中で１Ｎ，１５.２ mL，１５.２ mmol）を加えた。混合液を、室温で数分間、アルゴンでパージしたその後、７０℃で２.５時間加熱した。この反応混合液を、ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、Ｈ２Ｏおよびブラインで順に洗浄して、有機層を乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる残留物の精製により、目的の生成物（３３０ mg，４６％収率）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ１６ＦＮＯ２についての計算値：２２５.２６，実測値［Ｍ＋Ｈ］２２６.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ppm 6.92(1 H, dd, J=12.09, 8.79 Hz), 6.51(1 H, dd, J=7.15, 3.30 Hz), 6.40(1 H, dt, J=8.79, 3.02 Hz), 3.85(1 H, td, J=8.52, 4.40 Hz), 3.76(3 H, s), 3.27-3.46(2 H, m), 2.74-2.91(2 H, m), 1.95-2.14(2 H, m), 1.75(2 H, dtd, J=12.85, 9.10, 9.10, 3.57 Hz), 1.45(1 H, d, J=4.40 Hz).
【０２１６】
１Ｂ．１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル ４−メチルベンゼンスルホネート：
室温でＣＨ２Ｃｌ２（１０ mL）中の１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール（１.０ g, ４.４ mmol）および４−メチルベンゼン−１−スルホニル クロリド（１.７ g, ８.９ mmol）に、ピリジン（３.５ g, ４４ mmol）を滴加した。反応液を、室温で１６時間攪拌した。該反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、有機層をＨ２Ｏおよびブラインで順に洗浄した。得られる有機層を、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる残留物の精製により、目的の生成物（淡黄色の固体, １.５ g, ８７％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ２２ＦＮＯ４Ｓについての計算値：３７９.４５, 実測値［Ｍ＋Ｈ］３８０.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ 7.91-7.76(m, J=8.2 Hz, 2H), 7.40-7.30(m, J=8.2 Hz, 2H), 6.91(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.52-6.33(m, 2H), 4.79-4.58(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.22(ddd, J=11.8, 7.4, 3.8 Hz, 2H), 2.91(ddd, J=11.8, 7.4, 3.8 Hz, 2H), 2.46(s, 3H), 2.05-1.84(m, 4H).
【０２１７】
１Ｃ．Ｎ'−（４−ブロモフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトヒドラジド。
ＤＣＭ（１５００ mL）中の（４−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１００ g，４４７ mmol）の攪拌した懸濁液に、室温で、ＤＣＭ（１５０ mL）中のＴＦＡＡ（６８.４ mL，４９２ mmol）溶液に滴加した。反応混合液を、２時間室温で攪拌して、ＴＦＡＡ（４５ mL，３２４ mmol）を、この反応混合液にゆっくりと加えた。５分後には、固体は残っていなかった。該反応混合液を、半量に濃縮して、混合液を、ヘキサン（〜１Ｌ）で希釈して、オフホワイトの結晶沈殿物を生じた。該混合液を、濾過して、該固体を、ヘキサンで濯ぎ流した。得られる固体を、１２時間５０℃で、高真空下において乾燥させて、Ｎ'−（４−ブロモフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトヒドラジド（１０３ g，３６４ mmol，８１％収率）をオフホワイトの結晶化合物を得た。母液を、濃縮して、ＤＣＭに再溶解させて、Ｎ'−（４−ブロモフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトヒドラジド（３ g）を加えた。混合液を、２０分間攪拌して、ヘキサンを加えて、懸濁液を得て、これを濾過して、乾燥させて、追加のＮ'−（４−ブロモフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトヒドラジド[６.３ g（＋４.９６％収率）]を、オフホワイトの結晶性固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２.５２ min（８６.６％），ｍ／ｚ 計算値 ２８２，２８４，obs ３０５，３０７［Ｍ＋Ｎａ］. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 8.10(br. s., 1H), 7.46-7.33(m, 2H), 6.79-6.67(m, 2H), 6.06(br. s., 1H).
【０２１８】
１Ｄ．（Ｚ）−Ｎ'−（４−ブロモフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトヒドラゾノイルクロリド
ＥｔＯＡｃ（１５００ mL）中のＮ'−（４−ブロモフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトヒドラジド（１１１ g，３９３ mmol）の溶液に、室温で、ベンゼンスルホニル クロリド（５３.８ mL，４１３ mmol）を滴加した。混合液を、０℃に冷却して、ヒューニッヒ塩基（７２.８ mL，４１３ mmol）を滴加した。得られる混合液を、終夜室温で攪拌した。得られる混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、有機層を、水（３ x ２L）で洗浄した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させた、濾過して、濃縮して、（Ｚ）−Ｎ'−（４−ブロモフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトヒドラゾノイルクロリド（１１９ g，３９３ mmol，１００％収率）を、黄色の液体として得て、これをさらなる精製なしに次の工程に使用した。分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３.９３ min（８３.１％）. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 8.00(br. s., 1H), 7.51-7.36(m, 2H), 7.11-6.94(m, 2H).
【０２１９】
１Ｅ．（Ｓ,Ｅ）−３−ブタ−２−エノイル−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン。
５Ｌの３首フラスコ内のＴＨＦ（１２００ mL）中の（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（８４.４ g，５１７ mmol）、塩化リチウム（２２.８１ g，５３８ mmol）およびトリエチルアミン（７９ mL，５６４ mmol）の溶液に、−５℃で、クロトン酸無水物（７６ mL，５１２ mmol）を、５分かけて加えた。反応温度は、添加中に若干上昇した。混合液を、室温まで昇温させて、乳白色溶液を得た。反応混合液を、終夜室温で攪拌した。この反応を、０.２Ｍ ＨＣｌ（６００ mL）水溶液を添加してクエンチして、ｐＨ〜７の水層を得た。この２層を分けて、水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した（４００ mL）。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、淡褐色の油状物（２００ mL）を得た。油状物に、ＭｅＯＨ（２００ mL）を加えた。結晶が、ゆっくりと開始時に形成して、１５分間の間形成し続けた。生成物を、濾取して、固体をＭｅＯＨ（２００ mL）で洗浄して、白色固体を得た。さらなる生成物を、ＭｅＯＨ濾液から集めて、この物質を合わせて、乾燥させて、（Ｓ,Ｅ）−３−ブタ−２−エノイル−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン(１０１.６ g)を白色結晶として得た。
【０２２０】
１Ｆ．（Ｓ）−３−（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
１，４−ジオキサン（７８２ mL）中の（Ｚ）−Ｎ'−（４−ブロモフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトヒドラゾノイルクロリド（９４.３ g，３１３ mmol）および（Ｓ,Ｅ）−３-ブタ−２−エノイル−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（６５.１ g，２８２ mmol）の溶液に、Ｎ２大気下において、炭酸銀（１０３ g，３７５ mmol）を加えて、混合液を、５０℃で終夜攪拌した。該反応混合液を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過して、フィルターケーキを、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、濃縮して、油状物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油状物を得た。残留物を、ヘキサン−エーテル（７；３）からの結晶化により精製して、（Ｓ）−３−（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（７２ g，１４５ mmol，４６.４％収率）を、白色結晶化合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.47-7.31(m, 5H), 7.29-7.20(m, 3H), 6.93-6.81(m, 2H), 5.81(d, J=2.2 Hz, 1H), 5.39(dd, J=8.8, 4.2 Hz, 1H), 4.82(t, J=9.0 Hz, 1H), 4.43(dd, J=9.2, 4.2 Hz, 1H), 3.16(dd, J=7.0, 1.5 Hz, 1H), 1.50(d, J=7.0 Hz, 3H).
【０２２１】
１Ｇ．（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
ＴＨＦ中の（１４２０ mL）（Ｓ）−３−（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（９３.８ g，１８９ mmol）の溶液に、水（５６.８ mL）中のＮａＢＨ４溶液（７.１５ g，１８９ mmol）を２部に分けて加えた。第１部を、５分かけてゆっくりと加えて、内部温度を２０.５℃〜２８.９℃に上昇させて、第２部を急速に加えた。得られる混合液を、室温で４時間攪拌した。該反応混合液を、２℃に冷却して、内部温度＜１０℃を維持しながら１０％ ＫＨＳＯ４（１８０ mL）を加えた。得られる混合液を、３０分間攪拌して、混合液をエバポレートした。残留物を、ＥｔＯＡｃ（９００ mL）および水（９００ mL）で希釈した。層を抽出して、有機層を、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、該溶液を、濾過して、エバポレートし、白色の半固体(１０２ g)を得て、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（８５ g）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３.６４ min（９３.６％），ｍ／ｚ 計算値 ３３６，３３８，obs ３３７，３３９ ［Ｍ＋Ｈ］. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.46-7.35(m, 2H), 7.10-6.95(m, 2H), 4.07(q, J=4.6 Hz, 1H), 3.90-3.69(m, 2H), 3.55-3.39(m, 1H), 1.63-1.49(m, 1H), 1.36(dd, J=7.2, 0.6 Hz, 3H).
【０２２２】
１Ｈ.（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル メタンスルホネート
ＴＨＦ（７５０ mL）中の（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（８５ g，２５２ mmol）の冷たい溶液（０〜５℃）に、トリエチルアミン（７０.３ mL，５０４ mmol）および塩化メタンスルホニル（２２.５９ mL，２９０ mmol）を加えた。白色沈殿物が観察された。該混合液を、３０分間室温で攪拌して、該反応の完了が、ＬＣＭＳによりモニターしたとおりに判定された。該混合液を、ＥｔＯＡｃ（２５０ mL）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。層を、抽出して、水層をＥｔＯＡｃ再度抽出した。有機層を合わせて、水およびブラインで順に洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、該溶液を濾過して、エバポレートして、（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル メタンスルホネート（１０３ g，２４８ mmol，９８％収率）を得た。ＬＣＭＳ：r.t. ３.６０ min（９４.７％），ｍ／ｚ 計算値 ４１４，４１６，obs ４１５，４１７［Ｍ＋Ｈ］.
【０２２３】
１Ｉ．２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル
ＤＭＳＯ（７００ mL）中のＫＣＮ（９.８９ g，１４７ mmol）の懸濁液を、６０℃に１時間加熱して、４０℃に冷却した。この混合液に、ＤＭＳＯ(５０ mL)中の（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル メタンスルホネート（５１ g，１２３ mmol）の溶液を加えた。該混合液を、４０℃で９時間加熱して、該反応混合液を、氷浴中において冷却して、終夜攪拌した。該反応混合液を、氷（４５０ g）、ＥｔＯＡｃ（５００ mL）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ mL）で希釈した。この混合液を、１５分間攪拌して、層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２００ mL）で抽出して、有機層を合わせて、ブラインで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、エバポレートし、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（３９ g，１１３ mmol，９２％収率）を、若干赤味を帯びた油状物として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３.５５ min（８８.３％），ｍ／ｚ 計算値 ３４５，３４７，obs ３６８，３８０［Ｍ＋Ｎａ］. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.53-7.39(m, 2H), 7.07-6.92(m, 2H), 4.36-4.24(m, 1H), 3.56-3.31(m, 1H), 2.78(dd, J=16.9, 3.5 Hz, 1H), 2.50(dd, J=16.9, 9.0 Hz, 1H), 1.48-1.36(m, 3H).
【０２２４】
１Ｊ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
メタノール（１Ｌ）およびジクロロメタン（１.５Ｌ）の冷たい（０℃）溶液に、４５分かけて塩化アセチル（０.３３L，４.７ mol）を加えた。得られる混合液を、１時間攪拌して、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（９０ g，０.２６ mol）を加えて、該混合液を、室温で２時間攪拌した。該反応混合液を、真空でエバポレートして、残留物を、前記で作成したようなＨＣｌ／メタノール／ジクロロメタン溶液で処理した。該反応混合液を、終夜室温で攪拌した。該反応混合液を、真空でエバポレートして、残留物を、上記のとおりメタノールを塩化アセチルと混合することにより別に形成させた（０℃で４５分間、１Ｌ メタノールを塩化アセチル(０.３３Ｌ)で処理した）ＨＣｌ／メタノールに溶解した。反応混合液を、室温で終夜攪拌して、４０℃で１時間加熱した。該反応混合液を、アセトニトリル（１Ｌ）で希釈して、該混合液を、真空エバポレートした。残留物を、酢酸エチルに溶解して、該混合液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで２x連続洗浄した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ３で乾燥させて、該混合液を、濾過して、溶液をエバポレートした。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート(８０.５ g)を淡黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ１４ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２についての計算値：３７８.０２，実測値［Ｍ＋Ｈ］３７９.５，３８１.５. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.43-7.37(m, 2 H), 7.01-6.94(m, 2 H), 4.45-4.37(m, 1 H), 3.72(s, 3 H), 3.23-3.15(m, 1 H), 2.79(dd, J = 3.0, 16.3 Hz, 1 H), 2.41(dd, J = 10.3, 16.3 Hz, 1 H), 1.34(d, J = 7.0 Hz, 3 H). 13C NMR(300MHz, CDCl3)δ 170.57, 142.50, 132.29, 129.58, 123.02, 119.45, 115.78, 113.60, 77.43, 65.06, 52.08, 45.52, 34.81, 17.70. １９Ｆ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ −６３.２５
【０２２５】
１Ｋ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ＤＭＦ（８ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１.５１７ g，４.０ mmol）、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（１.６３ g，６.４ mmol）、酢酸カリウム（１.２６ g，１２.８ mmol）および１，１'−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロリド（０.１６ g，０.２０ mmol）の混合液を、アルゴンでパージした。該反応混合液を、８０℃で２時間加熱した。該反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、有機層をＨ２Ｏおよびブラインで順に洗浄した。得られる有機層を、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる残留物の精製により、目的の生成物（２.３６ g）をガム状物として得た。生成物を、さらなる精製をせずに使用した。
【０２２６】
１Ｌ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
酢酸エチル（７５ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテートの溶液に、過酸化水素（水中で３０重量％, １５ mL）を滴加した。該反応混合液を、室温で攪拌した。１時間後に、追加の過酸化水素溶液（６.５ mL）およびＥｔＯＡｃ(１５ mL)を加えた。該混合液を室温で７時間攪拌した後に、反応混合液を、氷水浴で冷却して、該反応を、亜硫酸ナトリウム水溶液でゆっくりとクエンチした。該混合液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物 を、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、目的の生成物（１.１ g，８５％収率）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３についての計算値：３１６.２８，実測値［Ｍ＋Ｈ］３１７.２.
【０２２７】
１Ｍ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ＤＭＦ（７ mL）中の１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル ４−メチルベンゼンスルホネート（１.２２ g，２.９６ mmol）およびメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（０.９４ g，３.０ mmol）溶液に、炭酸セシウム（２.２２ g，６.８１ mmol）を加えた。該反応混合液を、６０℃で１６時間加熱した。該反応混合液を、室温に冷却して、ヨウ化メチル（６９８ mg，４.９２ mmol）で処理して、室温で１時間攪拌した。該反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、目的の生成物（６６０ mg，４２％収率）をガム状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２９Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値：５２３.５２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２４.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.12-6.99(m, 2H), 6.99-6.83(m, 3H), 6.53(dd, J=7.1, 3.3 Hz, 1H), 6.41(dt, J=8.8, 3.3 Hz, 1H), 4.38(tt, J=7.1, 3.6 Hz, 2H), 3.81-3.73(m, 3H), 3.72-3.67(m, 3H), 3.33(ddd, J=11.4, 7.6, 3.6 Hz, 2H), 3.26-3.12(m, 1H), 2.97(ddd, J=11.7, 8.1, 3.3 Hz, 2H), 2.80(dd, J=15.9, 3.3 Hz, 1H), 2.49-2.33(m, 1H), 2.19-2.04(m, 2H), 2.04-1.87(m, 2H), 1.34(d, J=6.6 Hz, 3H).
【０２２８】
実施例１：ＴＨＦ（２０ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（５３３ mg，１.０２ mmol）の溶液に、水酸化リチウム（水中で１Ｎ，１.４３ mL，１.４３ mmol）を加えて、該混合液を、室温で攪拌した。１６時間後に、水酸化リチウム（１Ｎ，２.６４ mL，２.６４ mmol）を加えた。該反応混合液を、室温で３時間攪拌した。該反応混合液を、氷水浴で冷却して、該溶液を、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。該混合液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。該有機抽出物を、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濾過して、濃縮して、残留物を、ＲＰ−分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分をエバポレートして、残留物を、ＣＨ３ＣＮおよび１Ｎ ＨＣｌで処理して、該混合液を、凍結乾燥させて、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ（４８０ mg，８４％収率）を淡黄色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値：５０９.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１０.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.13-7.07(m, 2H), 7.07-7.03(m, 1H), 7.01-6.96(m, 2H), 6.74(dd, J=7.2, 3.0 Hz, 1H), 6.61(dt, J=8.9, 3.3 Hz, 1H), 5.67(br.s, 1H), 4.53-4.47(m, 1H), 4.47-4.42(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.46(ddd, J=11.6, 7.6, 3.6 Hz, 2H), 3.40-3.32(m, 1H), 3.11(ddd, J=11.9, 8.2, 3.3 Hz, 2H), 2.75(dd, J=16.5, 3.0 Hz, 1H), 2.52(dd, J=16.5, 9.6 Hz, 1H), 2.21-2.13(m, 2H), 2.00(s, 1H), 1.96-1.89(m, 2H), 1.33(d, J=7.2 Hz, 3H) 分析ＨＰＬＣ（直交法）：ＲＴ＝９.１分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１１４ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝１７ ｎＭ. 急性経口ブドウ糖負荷：−４７％＠０.３ mg／kg.
【０２２９】
実施例８ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ（異性体１および異性体２）
【化５４】
0006322203.tif 000058
８Ａ．４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン：
ＤＭＳＯ（３ mL）中の１,２,３−トリフルオロ−５−メトキシベンゼン（５３０ mg，３.３ mmol）および４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン（３００ mg，１.３ mmol）混合液を、１４０℃で２０時間加熱した。該反応混合液を、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン（２３０ mg，４７％収率）を、黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ３１Ｆ２ＮＯ２Ｓｉについての計算値 ３７１.２１，実測値［Ｍ＋Ｈ］３７２.１.
【０２３０】
８Ｂ．１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール：
ＴＨＦ（１ mL）中のシス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン（２３０ mg，０.６１ mmol）の溶液に、１Ｍ テトラブチルアンモニウムフルオリド（３ mL，３ mmol）を加えて、室温で８時間攪拌した。該反応混合液を、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール（１０５ mg，６５％収率）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１７Ｆ２ＮＯ２についての計算値 ２５７.１２，実測値［Ｍ＋Ｈ］２５８.０.
【０２３１】
８Ｃ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ＤＭＦ（４ mL）中のトリフェニルホスフィン（１４０ mg，０.５３ mmol）に、（Ｅ）−ジエチル ジアゼン−１,２−ジカルボキシレート（０.０７２ mL，０.４６ mmol）およびメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１J，１２０ mg，０.３８ mmol）を加えて、次いで該混合液を、５分間攪拌して、その後１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール（９８ mg，０.３８ mmol）を加えて、次いで終夜室温で攪拌した。該反応混合液を、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、次いでブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（４０ mg，１９％収率）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３０Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値 ５５５.２２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５６.０.
【０２３２】
実施例８（異性体１）および（異性体２）：
ＴＨＦ（１ mL）およびＨ２Ｏ（０.１０ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（５５ mg，０.０９９ mmol）の攪拌した溶液に、２Ｍ 水酸化リチウム（０.０７４ mL，０.１５ mmol）を加えた。該混合液を、室温で３時間攪拌して、次いでＥｔＯＡｃで希釈して、６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。それらを、分離することにより、４つの異性体を分離した。該得られる生成物を、キラル分取ＳＦＣにより分割して、２つのジアステレオマーを、黄色の油状物として得た：２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ（１１ mg，１９％収率，異性体１）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２８Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値 ５４１.２０，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４２.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.13-6.99(m, 2H), 6.96-6.85(m, 2H), 6.40-6.15(m, 2H), 4.45-4.32(m, 1H), 3.94-3.81(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.48-3.39(m, 2H), 3.26-3.18(m, 1H), 2.85(dd, J=16.4, 2.9 Hz, 2H), 2.65-2.58(m, 1H), 2.49-2.39(m, 1H), 2.20-2.09(m, 2H), 1.86-1.75(m, 1H), 1.35(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.12(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.７分，ＨＩ：９５％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７９６ ｎＭ. ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ（１６ mg，２６％収率，異性体２）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２８Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値 ５４１.２０，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４２.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.13-6.99(m, 2H), 6.96-6.85(m, 2H), 6.40-6.15(m, 2H), 4.45-4.32(m, 1H), 3.94-3.81(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.48-3.39(m, 2H), 3.26-3.18(m, 1H), 2.85(dd, J=16.4, 2.9 Hz, 2H), 2.65-2.58(m, 1H), 2.49-2.39(m, 1H), 2.20-2.09(m, 2H), 1.86-1.75(m, 1H), 1.35(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.12(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.７分，ＨＩ：９５％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２３７ ｎＭ.
【０２３３】
実施例９ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化５５】
0006322203.tif 000059
９Ａ．１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）ピペリジン−４−オール：
１,２−ジフルオロ−４−イソプロポキシベンゼン（９５０ mg，５.５２ mmol） およびピペリジン−４−オール（１.１ g，１１ mmol）に、ＤＭＳＯ（７ mL）を加えた。該混合液を、１４０℃で終夜加熱した。該反応混合液を、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、次いでブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）ピペリジン−４−オール（６６６ mg，７０％収率）を、黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ２０ＦＮＯ２についての計算値 ２５３.１５，実測値［Ｍ＋Ｈ］２５４.２. 
【０２３４】
９Ｂ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ＤＭＦ（０.５ mL）中のトリフェニルホスフィン（１２３ mg，０.４７ mmol）および（Ｅ）−ジエチル ジアゼン−１,２−ジカルボキシレート（０.０６４ mL，０.４０ mmol）の混合液を、５分間攪拌して、ＤＭＦ（０.２ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１J，１０１ mg，０.３２ mmol）を加えて、その後ＤＭＦ（０.２５ mL）中の１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）ピペリジン−４−オール（８５ mg，０.３４ mmol）を加えた。該反応混合液を、終夜室温で攪拌した。該反応混合液を、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、次いでブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（６２ mg，３３％収率）を、油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３３Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値 ５５１.２４，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５２.０.
【０２３５】
実施例９（白色固体，１３ mg）を、実施例８と同じ方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３１Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値５３７.２３，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３７.９. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.07(d, J=9.1 Hz, 4H), 6.93(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.75-6.65(m, 1H), 4.57-4.51(m, 1H), 4.50-4.43(m, 1H), 4.42-4.37(m, 1H), 3.80-3.69(m, 2H), 3.38-3.29(m, 2H), 3.27-3.17(m, 1H), 2.88-2.80(m, 1H), 2.50-2.42(m, 1H), 2.40-2.30(m, 2H), 2.18-2.08(m, 2H), 1.40-1.28(m, 10H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１０.４分，ＨＩ：９５％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３７４ ｎＭ.
【０２３６】
実施例１０ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２,３−ジフルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ（異性体１および異性体２）
【化５６】
0006322203.tif 000060
１０Ａ．シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−エトキシ−２,３−ジフルオロフェニル）−３−メチルピペリジン：
ＤＭＳＯ（２ mL）中の５−エトキシ−１,２,３−トリフルオロベンゼン（４０３ mg，２.２９ mmol）およびシス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン（３５０ mg，１.５３ mmol）の混合液を、１４０℃で１８時間加熱した。該反応混合液を、Ｈ２Ｏでクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、次いでブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−エトキシ−２,３−ジフルオロフェニル）−３−メチルピペリジン（３４０ mg，５８％収率）を、黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２０Ｈ３３Ｆ２ＮＯ２Ｓｉについての計算値 ３８５.２２，実測値［Ｍ＋Ｈ］３８６.０.
【０２３７】
実施例１０（異性体１および異性体２）：
異性体１（白色固体，１３mg）および異性体２（白色固体，１７ mg）を、実施例８の方法に従って製造した。
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２,３−ジフルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ（異性体１）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３０Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値５５５.２２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５５.９. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.04-7.09(m, 2H), 6.85-6.91(m, 2H), 6.22-6.33(m, 2H), 4.31-4.37(m, 1H), 3.94(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.82(d, J=3.8 Hz, 1H), 3.38-3.47(m, 2H), 3.22-3.31(m, 1H), 2.89(q, J=7.4 Hz, 3H), 2.81(br. s., 1H), 2.72(dd, J=15.5, 2.9 Hz, 1H), 2.59(dd, J=12.2, 9.5 Hz, 1H), 2.29(dd, J=15.4, 10.2 Hz, 1H), 2.08-2.18(m, 2H), 1.75-1.85(m, 1H), 1.39(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.21(d, J=6.0 Hz, 1H), 1.11(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.７分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１２０３ ｎＭ.
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２,３−ジフルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ（異性体２）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３０Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値５５５.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５５.９. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.04-7.09(m, 2H), 6.85-6.91(m, 2H), 6.22-6.33(m, 2H), 4.31-4.37(m, 1H), 3.94(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.82(d, J=3.8 Hz, 1H), 3.38-3.47(m, 2H), 3.22-3.31(m, 1H), 2.89(q, J=7.4 Hz, 3H), 2.81(br. s., 1H), 2.72(dd, J=15.5, 2.9 Hz, 1H), 2.59(dd, J=12.2, 9.5 Hz, 1H), 2.29(dd, J=15.4, 10.2 Hz, 1H), 2.08-2.18(m, 2H), 1.75-1.85(m, 1H), 1.39(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.21(d, J=6.0 Hz, 1H), 1.11(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.７分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３１５ ｎＭ.
【０２３８】
実施例１２ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ.
【化５７】
0006322203.tif 000061
１２Ａ．４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）−３−メチルピペリジン：
ＤＭＳＯ（１ mL）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン（２５０ mg，１.０９ mmol）、１,２−ジフルオロ−４−イソプロポキシベンゼン（２２５ mg，１.３０ mmol）および炭酸水素ナトリウム（９２ mg，１.０９ mmol）を、１４０℃で２８時間加熱した。該反応混合液を、Ｈ２Ｏでクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、次いでブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、目的の生成物（５０ mg，１２.０％収率）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２１Ｈ３６ＦＮＯ２Ｓｉについての計算値 ３８１.２５，実測値［Ｍ＋Ｈ］３８２.０.
【０２３９】
１２Ｂ．１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール：
ＴＨＦ（１ mL）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）−３−メチルピペリジン（８０ mg，０.２１ mmol）の溶液に、１Ｍ テトラブチルアンモニウムフルオリド（１.０ mL，１.０４ mmol）を加えて、該混合液を、室温で２８時間攪拌した。該反応混合液を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、次いでブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、目的の生成物（２５ mg，４５％収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１５Ｈ２２ＦＮＯ２についての計算値 ２６７.１６，実測値［Ｍ＋Ｈ］２６８.０.
【０２４０】
１２Ｃ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ＴＨＦ（０.８ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１J，３０ mg，０.０９ mmol）、１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール（２５ mg，０.０９ mmol）およびトリフェニルホスフィン（３７ mg，０.１４ mmol）の混合液を、１０分間超音波処理して、その後（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１,２−ジカルボキシレート（３２ mg，０.１４ mmol）を加えた。該混合液を、終夜室温で攪拌した。該反応混合液を、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、次いでブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、目的の生成物（２６ mg，４９％収率）を、黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２９Ｈ３５Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値 ５６５.２６，実測値［Ｍ＋Ｈ］５６６.０.
【０２４１】
実施例１２：ＴＨＦ（０.２５ mL）およびＨ２Ｏ（０.０３ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（２６ mg，０.０５ mmol）の懸濁液に、２Ｍ 水酸化リチウム（０.０４ mL，０.０７ mmol）を加えて、該混合液を、室温で３時間攪拌した。該反応を、ＥｔＯＡｃで希釈して、６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。有機層を集めて、水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機性物質を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。該得られる生成物を、キラル分取ＳＦＣにより分割して、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ（油状物，６ mg，２１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３３Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値：５５１.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５２.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.05(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.83-6.97(m, 3H), 6.50(dd, J=7.4, 3.0Hz, 1H), 6.30-6.44(m, 1H), 4.32-4.51(m, 2H), 3.83(d, J=3.8 Hz, 1H), 3.36-3.47(m, 2H), 3.12-3.27(m, 1H), 2.72-2.89(m, 2H), 2.56(dd, J=12.0, 9.8 Hz, 1H), 2.45(dd, J=16.4, 10.3 Hz, 1H), 2.09-2.21(m, 2H), 1.73-1.90(m, 1H), 1.29-1.37(m, 9H), 1.22-1.27(m, 2H), 1.11(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.２分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３１１ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝２５３ ｎＭ.
【０２４２】
実施例１６ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化５８】
0006322203.tif 000062
１６Ａ．１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール：
１,２,３−トリフルオロ−５−メトキシベンゼン（１ g，６.１７ mmol）に、ピペリジン−４−オール（１.８７ g，１８.５１ mmol）およびＤＭＳＯ（１０ mL）を加えた。該反応液に蓋をして、１４０℃の油浴に３時間おいた。該反応混合液を、濾過して、該固体を、ＥｔＯＡｃ(２ mL)を用いて濾液中で濯いだ。この濾液を、水（５０ mL）およびＥｔＯＡｃ(５０ mL)に加えて、該混合液を十分攪拌して、静置させて、その後下層の水層を除去した。ＥｔＯＡｃ層を、追加の水(３ x ５０ mL)で洗浄した。該ＥｔＯＡｃ層を、全量２００ mLのＥｔＯＡｃを用いて、３０ mm 内径(id) x ４０ mm シリカゲルプラグを通した。濾液を、真空濃縮して、褐色の固体として生成物（１.０２ g，６８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ１５Ｆ２ＮＯ２についての計算値 ２４３.１１，実測値［Ｍ＋Ｈ］２４４.１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.33(dd, J=5.8, 3.0 Hz, 1H), 6.27-6.17(m, 1H), 3.97-3.80(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.53-3.19(m, 2H), 3.02-2.78(m, 2H), 2.04(d, J=9.9 Hz, 2H), 1.84-1.69(m, 2H), 1.61-1.40(m, 1H).
【０２４３】
１６Ｂ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
トリフェニルホスフィン（１０７ mg，０.４０７ mmol）およびＤＭＦ（１ mL）の溶液に、（Ｅ）−ジエチル ジアゼン−１,２−ジカルボキシレート（０.０５５ mL，０.３４９ mmol）を加えて、該混合液を、室温で５分間攪拌した。この混合液を、粘性琥珀色の油状物であるメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１J，９２ mg，０.２９１ mmol）に加えて、該混合液を、５分間攪拌した。この琥珀色の溶液に、１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール（７７ mg，０.３１７ mmol）を加えて、該混合液を、５時間攪拌した。該反応混合液を、水(５ mL)およびＥｔＯＡｃ(２０ mL)でクエンチした。有機層を、追加の水(３ x ５ mL) で洗浄して、次いでこの有機層から溶媒を真空除去した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物（３９ mg，２４％収率）を淡い琥珀色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２８Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値 ５４１.２０，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４２.２.
【０２４４】
実施例１６：メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（３９ mg，０.０７２ mmol）およびＴＨＦ（１ mL）に、水（０.１ mL）、その後水酸化リチウム（２Ｍ 水溶液）（０.０９０ mL，０.１８ mmol）を加えた。３時間後に、該反応混合液を、ＥｔＯＡｃ(１０ mL)に加えて、次いでヘキサン(５ mL)を加えた。該混合液を、振とうした後に、静置した。乳濁液が形成した。上部のヘキサン層(２〜３ mL)を除去して、混合物の上部を乳濁液(２〜３ mL)とした。２Ｎ ＨＣｌ水溶液の３滴を加えて、乳濁液が分離して、白色混濁物が下部水層に生じた。残存するヘキサン層を取り除いた。この水層は、ｐＨ２（ｐＨ試験紙）であった。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２(５ x ３ mL) で抽出して、抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ（黄褐色の泡沫状物，３４ mg，８２％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２６Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値 ５２７.１８，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２８.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.12-7.02(m, 2H), 6.98-6.88(m, 2H), 6.40-6.22(m, 2H), 4.40(dt, J=10.5, 3.3 Hz, 2H), 3.84-3.67(m, 5H), 3.35(ddd, J=11.6, 7.9, 3.3 Hz, 2H), 3.23(td, J=3.6, 2.5 Hz, 1H), 3.01(ddd, J=11.6, 7.9, 3.3 Hz, 2H), 2.86(dd, J=16.5, 3.0 Hz, 1H), 2.46(dd, J=16.5, 10.5 Hz, 1H), 2.19-2.05(m, 2H), 2.03-1.80(m, 4H), 1.36(d, J=7.2 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１０.８分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２７３ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝１３３ ｎＭ.
【０２４５】
実施例１７
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２,３−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化５９】
0006322203.tif 000063
１７Ａ．５−エトキシ−１,２,３−トリフルオロベンゼン：
アセトン（３３ mL）中の３，４,５−トリフルオロフェノール（５ g，３３.８ mmol）および炭酸カリウム（１１.７ g，８４ mmol）を、ブロモエタン（３.８ mL，５０.６ mmol）に加えた。該混合液を、１６時間窒素下において還流した。該反応を、濾過して、固体を、ＣＨ２Ｃｌ２(５ mL)で洗浄して、若干濁った濾液を得て、これを濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２を除いて、次いで濾過して、生成物（４.５ g，７６％収率）を、淡黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.50(dd, J=9.5, 5.6 Hz, 2H), 3.96(q, J=6.9 Hz, 2H), 1.41(t, J=7.0 Hz, 3H).
【０２４６】
実施例１７（淡黄褐色の泡沫状物，５２ mg）を、実施例１６についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２８Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値 ５４１.２０，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４２.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.14-7.02(m, 2H), 7.00-6.88(m, 2H), 6.40-6.21(m, 2H), 4.47-4.33(m, 2H), 3.96(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.35(ddd, J=11.6, 7.8, 3.2 Hz, 2H), 3.28-3.15(m, 1H), 3.00(ddd, J=11.8, 7.9, 3.4 Hz, 2H), 2.87(dd, J=16.5, 3.0 Hz, 1H), 2.47(dd, J=16.5, 10.5 Hz, 1H), 2.19-2.05(m, 2H), 2.02-1.79(m, 2H), 1.46-1.30(m, 6H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１３.４分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２８６ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝２９４ ｎＭ.
【０２４７】
実施例１８
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２,３−ジフルオロ−５−イソブトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化６０】
0006322203.tif 000064
実施例１８（粘性，オフホワイトの泡沫状物，２４ mg）を、実施例１６についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３２Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値 ５６９.２３，実測値［Ｍ＋Ｈ］５７０.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.15-7.01(m, 2H), 6.99-6.85(m, 2H), 6.38-6.24(m, 2H), 4.46-4.35(m, 2H), 3.64(d, J=6.6 Hz, 2H), 3.35(ddd, J=11.5, 7.8, 3.3 Hz, 2H), 3.26-3.18(m, 1H), 3.01(ddd, J=11.7, 7.8, 3.6 Hz, 2H), 2.87(dd, J=16.5, 3.0 Hz, 1H), 2.47(dd, J=16.5, 10.5 Hz, 1H), 2.19-2.07(m, 2H), 2.02-1.87(m, 2H), 1.36(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.02(d, J=6.6 Hz, 6H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝８.５分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４７６３ ｎＭ.
【０２４８】
実施例２１ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−シアノ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化６１】
0006322203.tif 000065
２１Ａ．２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−メトキシベンゾニトリル：
Ｋ２ＣＯ３（１.３７ g，９.９２ mmol）と共にアセトニトリル（３.３１ mL）中のピペリジン−４−オール（１.０ g，９.９２ mmol）および２−フルオロ−４−メトキシベンゾニトリル（０.５g，３.３１ mmol）の反応混合液を、７０℃で１６時間攪拌した。これを室温に冷却した。水で希釈して、塩化メチレンで抽出した。該有機抽出物を、ブラインで洗浄して、Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空濃縮して、黄色の油状物(０.７７g)を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、無色の油状物（０.７７g，３.２４mmol，９８％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ２についての計算値 ２３２.１２，実測値［Ｍ＋Ｈ］２３３.０.
【０２４９】
実施例２１（琥珀色の油状物，７１ mg）を、実施例１についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ４についての計算値 ５１６.２０，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１７.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 10.17(br. s., 1H), 7.65(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.18-6.89(m, 5H), 6.82(d, J=2.2 Hz, 1H), 4.61(br. s., 1H), 4.40(d, J=9.9 Hz, 1H), 3.97(t, J=9.6 Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.50-3.32(m, 2H), 3.31-3.14(m, J=5.8, 3.6 Hz, 1H), 2.86(dd, J=16.5, 2.7 Hz, 1H), 2.59-2.39(m, J=16.5, 10.4 Hz, 1H), 2.38-2.24(m, 2H), 2.24-2.09(m, 2H), 1.35(d, J=7.1 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝９.３分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝６８０ ｎＭ.
【０２５０】
実施例２２
２−（１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＴＦＡ 異性体１および異性体２
【化６２】
0006322203.tif 000066
実施例２２（赤色油状物，１１ mg）を、キラル分取ＳＦＣ分割により、１Ｅの代わりにメチルブタ−２−エノエートを用いて、実施例１についての方法に従って製造した。異性体１：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３０ＦＮ５Ｏ４についての計算値 ５１９.２３，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２０.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 8.86(d, J=4.7 Hz, 2H), 7.30(d, J=4.7 Hz, 2H), 7.22(t, J=4.8 Hz, 1H), 7.00-6.94(m, 3H), 6.63(dd, J=7.3, 2.9 Hz, 1H), 6.47(dt, J=8.9, 3.1 Hz, 1H), 4.60(dt, J=11.0, 2.5 Hz, 1H), 4.45-4.39(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.74(qd, J=7.1, 2.5 Hz, 1H), 3.41(ddd, J=11.6, 8.0, 3.6 Hz, 2H), 3.04(ddd, J=11.6, 7.7, 3.3 Hz, 2H), 2.92(dd, J=16.0, 2.8 Hz, 1H), 2.51(dd, J=16.0, 11.0 Hz, 1H), 2.17(td, J=8.5, 3.9 Hz, 2H), 2.06-1.97(m, 2H), 1.43(d, J=7.2 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝５.１分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２０３８ ｎＭ. 異性体２：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３０ＦＮ５Ｏ４についての計算値 ５１９.２３，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２０.２.１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 8.87(d, J=4.7 Hz, 2H), 7.30(d, J=9.1 Hz, 2H), 7.23(t, J=5.0 Hz, 1H), 7.02(dd, J=12.0, 8.9 Hz, 1H), 6.96(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.80(dd, J=6.7, 2.9 Hz, 1H), 6.58(dt, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 4.60(d, J=11.0 Hz, 1H), 4.48(dt, J=6.1, 3.1 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.75-3.68(m, 1H), 3.59-3.51(m, 2H), 3.21-3.11(m, 2H), 2.92(dd, J=16.1, 2.6 Hz, 1H), 2.51(dd, J=16.0, 11.0 Hz, 1H), 2.30-2.21(m, 2H), 2.12-2.02(m, 2H), 1.43(d, J=7.2 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝５.０分，ＨＩ：９２％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝５５７０ ｎＭ.
【０２５１】
実施例２５ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−エチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ（異性体１および２）
【化６３】
0006322203.tif 000067
２５Ａ．エチル １−ベンジル−３−エチル−４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート：
ＡＣＮ（９.６ mL）中のエチル １−ベンジル−４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート（１.０ g，３.８ mmol）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中で１Ｎ）（５.７ mL，５.７ mmol）およびヨードエタン（０.４６ mL，５.７ mmol）を加えた。該反応混合液を、終夜室温で攪拌した。該反応混合液を、飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、粗製物質としてのエチル １−ベンジル−３−エチル−４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート（０.９０ g，３.１１ mmol，８１％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ３についての計算値 ２８９.１７，実測値［Ｍ＋Ｈ］２９０.０.
【０２５２】
２５Ｂ．１−ベンジル−３−エチルピペリジン−４−オン：
エチル １−ベンジル−３−エチル−４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート（８００ mg，２.８ mmol）を含む密閉バイアルに、６Ｎ ＨＣｌ（８ mL，４８ mmol）を加えた。該反応混合液を、１００℃で１６時間加熱した。該反応混合液に、冷たい５Ｎ ＮａＯＨを注ぎ入れて、ｐＨ〜８に調整して、該混合液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、無色の油状物（０.３１g，１.４２７ mmol，５１.６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ１９ＮＯについての計算値 ２１７.１５，実測値［Ｍ＋Ｈ］２１８.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.27(s, 5H), 3.64-3.31(m, 2H), 3.02-2.70(m, 2H), 2.53-2.39(m, 2H), 2.34-2.25(m, 2H), 2.18(dd, J=11.0, 9.5 Hz, 1H), 1.39-0.98(m, 2H), 0.79(t, J=7.5 Hz, 3H).
【０２５３】
２５Ｃ．１−ベンジル−３−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジン−１-イウム，ヨウ化物塩：
アセトン（２.１０ mL）中の１−ベンジル−３−エチルピペリジン−４−オン（０.４６ g，２.１０ mmol）の溶液に、ヨウ化メチル（０.１６ mL，２.６０ mmol）を加えた。該反応混合液を、終夜室温で攪拌した。溶媒を除去して、残留物を、真空乾燥させて、淡黄色の泡沫物として１−ベンジル−３−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジン−１-イウム，ヨウ化物塩（０.５８g，１.６０ mmol，７６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１５Ｈ２２ＮＯについての計算値 ２３２.１７，実測値［Ｍ＋Ｈ］２３２.０.
【０２５４】
２５Ｄ．１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−エチルピペリジン−４−オン：
ＥｔＯＨ（１.３ mL）／水（０.６ mL）中の５−エトキシ−２−フルオロアニリン（１００ mg，０.６４ mmol）の溶液に、１−ベンジル−３−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジン−１-イウム，ヨウ化物塩（３０１ mg，０.８４ mmol）およびＫ２ＣＯ３（１３ mg，０.０９７ mmol）を加えた。該反応混合液を、１００℃で終夜加熱した。該反応混合液を、水に注ぎ入れて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−エチルピペリジン−４−オン（１５５ mg，０.５８ mmol，９１％収率）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ ppm 6.95(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.53(dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.44(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.14-3.88(m, 2H), 3.74-3.48(m, 2H), 3.25-3.11(m, 1H), 2.92(dd, J=11.8, 9.4 Hz, 1H), 2.69(dddd, J=14.2, 10.0, 5.8, 1.4 Hz, 1H), 2.60-2.40(m, 2H), 2.07-1.77(m, 1H), 1.46-1.29(m, 4H), 1.04-0.83(m, 3H).
【０２５５】
２５Ｅ．１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−シス−３−エチルピペリジン−４−オール：
０℃で、ＭｅＯＨ（７.７ mL）中の１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−エチルピペリジン−４−オン（０.５１ g, １.９２ mmol）の溶液に、ＮａＢＨ４（０.０８４ g, ２.２ mmol）を加えた。１時間後に、該反応を、１.５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４の添加によりクエンチして、該混合液を、濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。得られる混合液を、水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃに溶解して、シリカゲルプラグを通して濾過した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−シス−３−エチルピペリジン−４−オール（１８０ mg, ０.６７３ mmol, ３５.０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤ３Ｃｌ）δ ppm 6.90(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.55(dd, J=7.3, 3.0 Hz, 1H), 6.39(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.08-3.85(m, 3H), 3.31-2.96(m, 3H), 2.82(t, J=11.0 Hz, 1H), 2.02-1.72(m, 3H), 1.59-1.33(m, 5H), 0.99(t, J=7.5 Hz, 3H).
【０２５６】
２５Ｆ．メチル ２−（１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−エチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
トルエン（０.８８ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１J，５６ mg，０.１８ mmol）、ＰＰｈ３（７０ mg，０.２７ mmol）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（６１ mg，０.２７ mmol）の溶液に、１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−シス−３−エチルピペリジン−４−オール（５７ mg，０.２１ mmol）を加えた。該反応混合液を、６０℃で２.５時間攪拌した。該反応混合液を、精製のためにシリカゲルカラム上に重層して、その後ＲＰ−分取ＨＰＬＣを行なった。精製した物質を、ＥｔＯＡｃに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を、濃縮して、メチル ２−（１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−エチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（４２ mg，０.０７４ mmol，４１.９％収率）を、無色の泡沫状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２９Ｈ３５Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値：５６５.２６，実測値［Ｍ＋Ｈ］５６６.２.
【０２５７】
実施例２５（異性体１および２）：
ＴＨＦ（１.４ mL）／水（０.１４ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−エチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（４２ mg，０.０７４ mmol）に、水酸化リチウム（水中で１Ｎ，０.２２ mL，０.２２ mmol）を、加えた。該反応混合液を、室温で１時間攪拌した。該反応混合液を、水で希釈して、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。該混合液を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。該有機抽出物乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、ジアステレオマー混合物を得た。該ジアステレオマーを、キラル分取ＳＦＣにより分離して、２つの異性体を得た。実施例２５（異性体１）を、無色の泡沫状物（１７.５ mg，３９.０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３３Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値：５５１.２４，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５２.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.86-7.72(m, 1H), 7.25-7.15(m, 1H), 7.12-7.02(m, 2H), 7.01-6.94(m, 2H), 6.93-6.84(m, 1H), 4.48-4.38(m, 1H), 4.29-4.19(m, 1H), 4.04(d, J=7.1 Hz, 2H), 3.73-3.51(m, 3H), 3.38-3.24(m, 2H), 3.03-2.91(m, 1H), 2.71(d, J=3.0 Hz, 1H), 2.51(d, J=9.6 Hz, 3H), 2.32(br. s., 3H), 1.37(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.33-1.22(m, 3H), 0.94(t, J=7.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法）：ＲＴ＝１１.３分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１０１９ ｎＭ. 実施例２５（異性体２）（１７.０mg，３７.１％）を、無色の泡沫状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３３Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値 ５５１.２４，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５２.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.97-7.83(m, 1H), 7.27-7.16(m, 1H), 7.13-7.04(m, 2H), 7.03-6.88(m, 3H), 4.50-4.38(m, 1H), 4.32-4.18(m, 1H), 4.05(d, J=7.1 Hz, 2H), 3.77-3.54(m, 4H), 3.44-3.22(m, 3H), 3.04-2.89(m, 1H), 2.71(d, J=3.3 Hz, 1H), 2.65-2.56(m, 1H), 2.51(d, J=9.6 Hz, 1H), 2.42-2.26(m, 2H), 1.38(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.33-1.23(m, 3H), 0.94(t, J=7.5 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法）：ＲＴ＝１１.３分，ＨＩ：９５％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１１３ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝２１ ｎＭ. 急性経口ブドウ糖負荷：−３８％＠０.３ mg／kg.
【０２５８】
実施例２６
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ，（異性体１および２）
【化６４】
0006322203.tif 000068
実施例２６（異性体１）（肌色の泡沫状物，２０ mg）を、実施例２５についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２９Ｈ３５Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値：５６５.２６，実測値［Ｍ＋Ｈ］５６６.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.85-7.74(m, 1H), 7.25-7.15(m, 1H), 7.11-7.04(m, 2H), 6.99(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.94-6.85(m, 1H), 4.47-4.38(m, 2H), 4.04(d, J=6.9 Hz, 2H), 3.65-3.53(m, 3H), 3.41-3.28(m, 2H), 2.76-2.67(m, 1H), 2.54-2.44(m, 1H), 2.37-2.22(m, 4H), 1.37(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.30(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.00(d, J=7.2 Hz, 3H), 0.90(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法）：ＲＴ＝１１.５分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１９０４ ｎＭ.
【０２５９】
実施例２６（異性体２）（肌色の泡沫状物，２１.０ mg）を、実施例２５についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２９Ｈ３５Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値：５６５.２４，実測値［Ｍ＋Ｈ］５６６.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 8.03-7.87(m, 1H), 7.29-7.18(m, 1H), 7.12-7.04(m, 2H), 7.02-6.98(m, 2H), 6.97-6.91(m, 1H), 4.53-4.36(m, 2H), 4.05(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.64(d, J=3.3 Hz, 3H), 3.47-3.38(m, 1H), 3.37-3.27(m, 1H), 2.73(dd, J=16.5, 3.0 Hz, 2H), 2.56-2.45(m, 1H), 2.44-2.23(m, 4H), 1.38(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.30(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.00(d, J=7.2 Hz, 3H), 0.90(d, J=7.2 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法）：ＲＴ＝１１.５分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝８２ ｎＭ.
【０２６０】
実施例２７ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−イソブチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ（異性体１および２）
【化６５】
0006322203.tif 000069
実施例２７（異性体１）（肌色の泡沫状物，３８ mg）を、実施例２５についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３０Ｈ３７Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値：５７９.２７，実測値［Ｍ＋Ｈ］５８０.３. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.92-7.66(m, 1H), 7.30-7.13(m, 1H), 7.13-7.04(m, 2H), 7.02-6.95(m, 2H), 6.92-6.85(m, 1H), 4.53-4.38(m, 1H), 4.20-4.12(m, 1H), 4.04(d, J=7.1 Hz, 2H), 3.73-3.46(m, 3H), 3.40-3.18(m, 2H), 2.94(dd, J=12.5, 7.2 Hz, 3H), 2.73(dd, J=16.4, 3.3 Hz, 1H), 2.51(d, J=9.6 Hz, 1H), 2.31(m., 1H), 1.74-1.53(m, 2H), 1.37(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.31-1.21(m, 3H), 0.92(dd, J=7.3, 6.3 Hz, 6H). 分析ＨＰＬＣ（直交法）：ＲＴ＝１４.６分，ＨＩ：９６％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４１２ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝９０ ｎＭ.
【０２６１】
実施例２７（異性体２）（肌色の泡沫状物，２１ mg）を、実施例２５についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３０Ｈ３７Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値：５７９.２７，実測値［Ｍ＋Ｈ］５８０.４. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.77-7.57(m, 1H), 7.23-7.12(m, 1H), 7.10-7.02(m, 2H), 7.00-6.92(m, 2H), 6.89-6.80(m, 1H), 4.47-4.35(m, 1H), 4.20-4.10(m, 1H), 4.04(d, J=7.1 Hz, 2H), 3.66-3.54(m, 2H), 3.53-3.42(m, 1H), 3.37-3.27(m, 1H), 3.25-3.13(m, 1H), 2.70(m, 1H), 2.54-2.43(m, 1H), 2.33-2.23(m, 4H), 1.74-1.54(m, 2H), 1.37(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.30(d, J=7.1 Hz, 3H), 0.92(t, J=6.3 Hz, 6H). 分析ＨＰＬＣ（直交法）：ＲＴ＝１４.８分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３４ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝８４ ｎＭ.
【０２６２】
実施例２９
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ塩
【化６６】
0006322203.tif 000070
２９Ａ．５−エトキシ−２−フルオロアニリン：
ＭｅＯＨ（２２０ mL）中の（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（１０.１ g，５５.０ mmol）溶液を、１４.８ Ｍ ＮＨ４ＯＨ（１８.６ mL，２７５ mmol）水溶液に加えて、次いで酸化第１銅（１.５７ g，１１.０ mmol）を加えた。該反応混合液を、空気下で７時間攪拌した。該反応混合液を、濃縮した。該粗製物質を、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（２：１）に溶解した。該物質を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過して、濃縮した。該粗製物質フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−エトキシ−２−フルオロアニリン（４.１０ g，２６.４ mmol，４８％収率）を褐色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ８Ｈ２０ＦＮＯについての計算値 １５５.１７，実測値［Ｍ＋Ｈ］１５６.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.86(dd, J=10.9, 8.8 Hz, 1H), 6.32(dd, J=7.5, 2.9 Hz, 1H), 6.20(dt, J=8.8, 3.3 Hz, 1H), 3.94(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.68(br. s., 2H), 1.37(t, J=6.9 Hz, 3H).
【０２６３】
２９Ｂ．１−ベンジル−１，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１-イウム，ヨウ化物塩：
アセトン（６８.９ mL）中の１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（１４.０ g，６８.９ mmol）の溶液に、室温で、ＭｅＩ（８.６１ mL，１３８ mmol）を滴加した。該反応混合液を、濃縮して、１−ベンジル−１，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１-イウム，ヨウ化物塩（２４ g，６９.５ mmol，１０１％収率）を淡黄色の泡沫物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ２０ＮＯについての計算値：２１８.１５，実測値［Ｍ＋Ｈ］２１９.２.
【０２６４】
２９Ｃ．１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オン：
ＥｔＯＨ（１０３ mL）中の５−エトキシ−２−フルオロアニリン（７.８７ g，５０.７ mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１.０５ g，７.６１ mmol）、１−ベンジル−１，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１-イウム，ヨウ化物塩（２６.３ g，７６.０ mmol）および水（４６.６ mL）を加えた。該反応混合液を、９５℃で終夜加熱した。該反応混合液を、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ／水で希釈した。層を分離して、水層を、ＥｔＯＡｃ（２x）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オン（１０.１２ g，４０.３ mmol，７９％収率）を無色油状物として得て、これを終夜固化させた。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ１８ＦＮＯ２についての計算値 ２５１.１３，実測値［Ｍ＋Ｈ］２５２.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.95(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.52(dd, J=7.5, 2.9 Hz, 1H), 6.44(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.98(q, J=7.3 Hz, 2H), 3.75-3.64(m, 2H), 3.12(td, J=11.7, 3.5 Hz, 1H), 2.85-2.69(m, 3H), 2.49(dt, J=14.1, 3.3 Hz, 1H), 1.40(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.09(d, J=6.1 Hz, 3H).
【０２６５】
２９Ｄ．（シス）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール：
ＴＨＦ（９８ mL）中の１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オン（４.９２０ g，１９.５８ mmol）の溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ中の１Ｍ Ｌ−セレクトリド（２３.４９ mL，２３.４９ mmol）溶液を加えた。１時間後に、この反応混合液を、１Ｍ ＮａＯＨ（２３.４９ mL，２３.４９ mmol）水溶液でクエンチして、０℃に温めた。３０％ Ｈ２Ｏ２（７.４０ mL，７２.４ mmol）水溶液を、滴加して、該反応混合液を、室温に昇温させて、１時間攪拌した。該反応混合液を、ＥｔＯＡｃ／水で希釈して、層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した（２x）。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（シス）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール（４.４５３ g，１７.５８ mmol，９０％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ２０ＦＮＯ２についての計算値：２５３.３１，実測値［Ｍ＋Ｈ］２５４.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.89(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.52(dd, J=7.3, 2.9 Hz, 1H), 6.37(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.97(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.90(br. s., 1H), 3.13-3.02(m, 2H), 3.02-2.95(m, 1H), 2.84(dd, J=11.4, 9.8 Hz, 1H), 2.05(dqt, J=10.1, 6.7, 3.6 Hz, 1H), 2.00-1.91(m, 1H), 1.91-1.83(m, 1H), 1.50(br. s., 1H), 1.38(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.03(d, J=6.9 Hz, 3H).
【０２６６】
２９Ｅ．（３Ｒ,４Ｓ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール：
（シス）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール（２９.１５ g，１１５ mmol）を、キラルＳＦＣクロマトグラフィーにより精製した。（３Ｒ,４Ｓ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール（１３.５４ g，５３.５０ mmol，４７％収率）を、濃縮後に無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ１８ＦＮＯ２についての計算値：２５１.１３，実測値［Ｍ＋Ｈ］２５２.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.95(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.52(dd, J=7.5, 2.9 Hz, 1H), 6.44(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.98(q, J=7.3 Hz, 2H), 3.75-3.64(m, 2H), 3.12(td, J=11.7, 3.5 Hz, 1H), 2.85-2.69(m, 3H), 2.49(dt, J=14.1, 3.3 Hz, 1H), 1.40(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.09(d, J=6.1 Hz, 3H).
【０２６７】
２９Ｆ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
トルエン（１２２ mL）中の（３Ｒ,４Ｓ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール（２.４８ g，９.７８ mmol）、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１J，３.０９ g，９.７８ mmol）、およびＢｕ３Ｐ（３.８６ mL，１５.６ mmol）の溶液に、（Ｅ）−ジアゼン−１,２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（３.９５ g，１５.６ mmol）を添加した。反応混合液を、２時間超音波処理した。該反応混合液を、ヘキサンに注ぎ入れて、濾過した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（２.６０ g，４.７０ mmol，４８％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３３Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値：５５１.５７，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５２.４. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.07-7.00(m, 2H), 6.95-6.86(m, 3H), 6.51(dd, J=7.3, 2.9 Hz, 1H), 6.39(dt, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 4.39(dt, J=10.1, 3.1 Hz, 1H), 3.98(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.83(td, J=9.1, 4.3 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 3.48-3.36(m, 2H), 3.22-3.14(m, 1H), 2.85-2.74(m, 2H), 2.57(dd, J=12.1, 9.6 Hz, 1H), 2.41(dd, J=16.1, 10.3 Hz, 1H), 2.20-2.08(m, 2H), 1.88-1.76(m, 1H), 1.40(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.34(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.11(d, J=6.6 Hz, 3H).
【０２６８】
実施例２９：ＴＨＦ（８５ mL）および水（８.５ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（２.５７ g，４.６６ mmol）の溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（５８.２ mL，２３.３ mmol）を加えて、反応混合液を、完了するまで１時間室温で攪拌した。該反応混合液を、濃縮して、ＴＨＦを除去して、ヘキサンを加えた。乳濁液が形成した。層を出来る限り多く分離した。ブラインを、乳濁液に加えて、この層を完全に分離した。水層およびブラインの水層を合わせて、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ２に酸性化した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３x）により抽出して、有機層を合わせて、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（２.４７２０ g，４.６０ mmol，９９％収率）を白色の泡沫状物として得た。アセトニトリル（５０ mL）中の２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（７.７２ g，１４.４ mmol）の溶液に、３Ｎ ＨＣｌ水溶液（９.５７ mL，２８.７ mmol）を加えた。該溶液を濃縮した。２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ（８.０８ g，１４.０ mmol，９７％収率）を、オフホワイトの固体として単離した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３１Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値：５３７.５５，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３８.３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ 7.99(br. s., 1H), 7.24(ddd, J=12.0, 9.3, 1.2 Hz, 1H), 7.12-7.04(m, 2H), 7.02-6.93(m, 3H), 4.47-4.38(m, 1H), 4.18(td, J=10.0, 4.1 Hz, 1H), 4.04(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.78-3.65(m, 2H), 3.62(dd, J=12.4, 4.1 Hz, 1H), 3.42(td, J=11.8, 4.4 Hz, 1H), 3.37-3.27(m, 1H), 2.83(br. s., 1H), 2.73(dd, J=16.5, 3.0 Hz, 1H), 2.54-2.38(m, 2H), 2.36-2.28(m, 1H), 1.37(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.30(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.11(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法） ：ＲＴ＝１３.３分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１５４ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝１１ ｎＭ. 急性経口ブドウ糖負荷：−５２％＠０.３ mg／kg（２つの実験の平均）.
【０２６９】
実施例３０ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
【化６７】
0006322203.tif 000071
実施例３０（オフホワイトの固体，２６.８ mg）を、実施例２５についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３１Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値 ：５３７.５５，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３８.３. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ 7.09-7.03(m, 2H), 6.97-6.90(m, 3H), 6.53(dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.43(dt, J=8.9, 3.3 Hz, 1H), 4.46-4.38(m, 1H), 3.98(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.92(td, J=9.2, 4.4 Hz, 1H), 3.43-3.36(m, 2H), 3.36-3.29(m, 1H), 2.87-2.77(m, 1H), 2.72(dd, J=16.4, 3.2 Hz, 1H), 2.58(dd, J=12.1, 9.9 Hz, 1H), 2.48(dd, J=16.4, 9.5 Hz, 1H), 2.20-2.11(m, 1H), 2.06-1.97(m, 1H), 1.74-1.63(m, 1H), 1.36-1.31(m, 3H), 1.30(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.07(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法）：１３ ３分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１２００ ｎＭ.
【０２７０】
実施例３２
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化６８】
0006322203.tif 000072
３２Ａ．２−ブロモ−４−エトキシ−１−フルオロベンゼン：
３−ブロモ−４−フルオロフェノール（２ g，１０.４７ mmol）、炭酸カリウム（１.７４ g，１２.５７ mmol）およびブロモエタン（４ mL，５２.４ mmol）およびアセトニトリル（１０.５ mL）の混合液を、６０℃で終夜加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ mL）を、反応混合液にゆっくりと加えた。該混合液を、ＥｔＯＡｃ（２x５０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、水およびブライン（１００ mL）で洗浄して（１００ mL）、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮して、２−ブロモ−４−エトキシ−１−フルオロベンゼン（透明な油状物，１.９ g，８.６７ mmol，８３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.05(dt, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 7.03-6.98(m, 1H), 6.82-6.76(m, 1H), 3.98(q, J=7.0 Hz, 2H), 1.40(t, J=7.0 Hz, 3H).
【０２７１】
３２Ｂ．１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール：
ＴＨＦ（４.５ mL）中のピペリジン−４−オール（４６０ mg，４.５ mmol）、２−ブロモ−４−エトキシ−１−フルオロベンゼン（４９５ mg，２.２６ mmol）およびSphos pre. cat.（１５ mg，０.０２３ mmol）の混合液を、アルゴンでパージして、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（９.０ mL，９.０４ mmol）を加えた。反応混合液を、７０℃で２.５時間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ mL）を、該反応混合液にゆっくりと加えた。該混合液を、ＥｔＯＡｃ（２x１０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、水（２０ mL）およびブライン（２０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール（黄色の油状物，２５４ mg，１.０５１ mmol，４６.５％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１８ＦＮＯ２についての計算値２３９.１３，実測値［Ｍ＋Ｈ］２４０.２.
【０２７２】
実施例３２を、実施例１についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２９Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値 ５２３.５２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２４.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 8.00(dd, J=5.9, 2.6 Hz, 1H), 7.29(dd, J=12.2, 9.2 Hz, 1H), 7.14-7.08(m, 2H), 7.06-6.98(m, 3H), 4.70(br. s., 1H), 4.51-4.40(m, 1H), 4.08(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.91(t, J=9.9 Hz, 2H), 3.65-3.50(m, 2H), 3.44-3.29(m, 1H), 2.76(dd, J=16.4, 3.1 Hz, 1H), 2.62(br. s., 2H), 2.56-2.48(m, 1H), 2.38-2.23(m, 2H), 1.40(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.33(d, J=7.3 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.８分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２１７ ｎＭ.
【０２７３】
実施例３３および実施例３５〜実施例５６を、実施例３２についての方法に従って製造した。
【０２７４】
実施例３３ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
【化６９】
0006322203.tif 000073
実施例３３（１.２ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４についての計算値 ５２５.９５，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２６.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.24(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.13-7.04(m, 2H), 6.94(d, J=8.9 Hz, 2H), 6.66(d, J=3.0 Hz, 1H), 6.54(dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 4.51-4.37(m, 3H), 3.79(s, 3H), 3.31-3.18(m, 3H), 2.98-2.90(m, 2H), 2.82-2.70(m, 1H), 2.34-2.20(m, 1H), 2.18-2.07(m, 2H), 2.04-1.85(m, 2H), 1.32(d, J=7.4 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝２.４分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１０３ ｎＭ.
【０２７５】
実施例３５ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２,５−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
【化７０】
0006322203.tif 000074
実施例３５（２.２ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２４Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値 ５３０.３７，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３０.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.29(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14-7.05(m, 3H), 7.01-6.92(m, 3H), 4.48-4.38(m, 3H), 3.31-3.20(m, 2H), 2.95(ddd, J=11.5, 8.1, 3.2 Hz, 2H), 2.77(dd, J=15.9, 3.0 Hz, 1H), 2.33(dd, J=15.9, 10.9 Hz, 1H), 2.18-2.07(m, 2H), 2.03-1.93(m, 2H), 1.33(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝２.７分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２５４ ｎＭ.
【０２７６】
実施例３６ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
【化７１】
0006322203.tif 000075
実施例３６（５.９ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ３についての計算値 ４９３.５０，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９４.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.10-7.06(m, 2H), 6.96-6.92(m, 2H), 6.89(dd, J=12.4, 8.4 Hz, 1H), 6.84(dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.78-6.73(m, 1H), 4.47-4.36(m, 2H), 3.32-3.21(m, 2H), 2.96(ddd, J=11.5, 8.3, 3.5 Hz, 2H), 2.77(dd, J=15.9, 3.0 Hz, 1H), 2.36-2.31(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.16-2.08(m, 2H), 2.00-1.89(m, 2H), 1.33(d, J=7.4 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１.９分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４４０ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝８６ ｎＭ.
【０２７７】
実施例３７ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
【化７２】
0006322203.tif 000076
実施例３７（３.３ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３についての計算値 ４９５.９３，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９６.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.35(dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.23(td, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.14-7.06(m, 3H), 7.03-6.91(m, 3H), 4.48-4.38(m, 2H), 3.31-3.20(m, 3H), 2.99-2.90(m, 2H), 2.77(dd, J=15.9, 3.0 Hz, 1H), 2.32(dd, J=15.6, 10.7 Hz, 1H), 2.20-2.07(m, 2H), 2.04-1.87(m, 2H), 1.33(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝２.４分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４４８ ｎＭ.
【０２７８】
実施例３８ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２,５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
【化７３】
0006322203.tif 000077
実施例３８（２.８ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２４Ｆ５Ｎ３Ｏ３についての計算値 ４９７.４６，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９８.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.09(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.01-6.90(m, 3H), 6.73(ddd, J=10.3, 7.1, 3.0 Hz, 1H), 6.66-6.57(m, 1H), 4.49-4.37(m, 3H), 3.28-3.19(m, 2H), 3.04-2.95(m, 2H), 2.76(dd, J=15.4, 3.0 Hz, 1H), 2.29(dd, J=15.6, 10.7 Hz, 1H), 2.21-2.10(m, 2H), 2.02-1.84(m, 2H), 1.32(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝２.４分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４７５ ｎＭ.
【０２７９】
実施例３９ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（（１−（o−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
【化７４】
0006322203.tif 000078
実施例３９（８.６ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値 ４７５.５１，実測値［Ｍ＋Ｈ］４７６.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.19-7.12(m, 2H), 7.10-7.03(m, 3H), 6.98-6.92(m, 3H), 4.46-4.35(m, 2H), 3.31-3.21(m, 2H), 3.18-3.10(m, 2H), 2.85-2.72(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.16-2.09(m, 2H), 2.00-1.88(m, 2H), 1.33(d, J=7.4 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１.８分，ＨＩ：９６％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４９８ ｎＭ.
【０２８０】
実施例４０ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
【化７５】
0006322203.tif 000079
実施例４０（１.２ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値 ４９１.５１，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９２.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.16(t, J=8.2 Hz, 1H), 7.09(d, J=8.9 Hz, 2H), 6.97-6.88(m, 2H), 6.61(dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.53(t, J=2.2 Hz, 1H), 6.44(dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1H), 4.48-4.37(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.59-3.46(m, 2H), 3.25(d, J=4.0 Hz, 1H), 3.14-3.04(m, 2H), 2.76(dd, J=15.9, 3.0 Hz, 1H), 2.26(dd, J=15.4, 10.9 Hz, 1H), 2.15-2.05(m, 2H), 1.97-1.84(m, 2H), 1.32(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１.７分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝６２０ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝１０７ ｎＭ.
【０２８１】
実施例４１ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
【化７６】
0006322203.tif 000080
実施例４１（５.６ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２３Ｈ２４Ｆ４Ｎ４Ｏ３についての計算値 ４８０.４６，実測値［Ｍ＋Ｈ］４８１.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.96-7.93(m, 1H), 7.32(ddd, J=13.4, 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.14-7.05(m, 2H), 7.00-6.89(m, 2H), 6.82(ddd, J=7.9, 5.0, 3.0 Hz, 1H), 4.53-4.39(m, 3H), 3.88-3.72(m, 2H), 3.32-3.21(m, 2H), 2.77(dd, J=15.9, 2.5 Hz, 1H), 2.32(dd, J=15.6, 10.7 Hz, 1H), 2.10(ddd, J=9.8, 6.8, 3.7 Hz, 2H), 1.89(dt, J=12.9, 4.0 Hz, 2H), 1.33(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１.９分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝６２８ ｎＭ.
【０２８２】
実施例４２ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
【化７７】
0006322203.tif 000081
実施例４２（１.２ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ３についての計算値 ４９３.５０，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９４.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.07(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00-6.93(m, 4H), 6.89-6.79(m, 1H), 4.46-4.32(m, 2H), 3.29-3.03(m, 5H), 2.78(dd, J=16.1, 2.7 Hz, 1H), 2.41-2.36(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.08(br. s., 2H), 1.85(d, J=7.4 Hz, 2H), 1.34(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝２.６分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７９６ ｎＭ.
【０２８３】
実施例４３ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２,５−ジメチルフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
【化７８】
0006322203.tif 000082
実施例４３（８.３ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値 ４８９.５４，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９０.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.12-7.06(m, 2H), 7.04(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.97-6.93(m, 2H), 6.87(s, 1H), 6.77(d, J=7.4 Hz, 1H), 4.46-4.34(m, 2H), 3.24(dd, J=5.4, 4.0 Hz, 1H), 3.17-3.09(m, 2H), 2.85-2.73(m, 3H), 2.33(dd, J=16.1, 10.7 Hz, 1H), 2.29(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.12(dd, J=11.9, 3.0 Hz, 2H), 1.96-1.87(m, 2H), 1.33(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１.９分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１０７４ ｎＭ.
【０２８４】
実施例４４ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２,６−ジメチルフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
【化７９】
0006322203.tif 000083
実施例４４（５.７ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値 ４８９.５４, 実測値［Ｍ＋Ｈ］４９０.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, １：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.12-7.06(m, 2H), 7.03-6.88(m, 5H), 4.45-4.31(m, 3H), 3.28-3.08(m, 5H), 2.78(dd, J=16.3, 3.0 Hz, 1H), 2.34(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.08(dt, J=8.2, 3.8 Hz, 2H), 1.85(dtd, J=12.7, 8.8, 4.0 Hz, 2H), 1.33(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝２.５分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１３３８ ｎＭ.
【０２８５】
実施例４５
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（４−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
【化８０】
0006322203.tif 000084
実施例４５（４.２ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ４についての計算値 ４９２.５０, 実測値［Ｍ＋Ｈ］４９３.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, １：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.91(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.14-7.04(m, 2H), 6.97-6.90(m, 2H), 6.31(dd, J=5.9, 2.0 Hz, 1H), 6.24(d, J=2.0 Hz, 1H), 4.48(tt, J=7.4, 3.5 Hz, 1H), 4.42(d, J=10.4 Hz, 1H), 3.84(s, 4H), 3.88-3.81(m, 1H), 3.47-3.37(m, 2H), 3.24(dd, J=5.4, 4.0 Hz, 1H), 2.77(dd, J=15.9, 3.0 Hz, 1H), 2.32(dd, J=15.6, 10.7 Hz, 1H), 2.10-1.98(m, 2H), 1.93-1.79(m, 2H), 1.33(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１.６分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１５２３ ｎＭ.
【０２８６】
実施例４６ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
【化８１】
0006322203.tif 000085
実施例４６（３.６ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値 ４９１.５１，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９２.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.10-7.06(m, 2H), 7.04-7.00(m, 2H), 6.96-6.89(m, 4H), 4.49-4.34(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.32-3.20(m, 2H), 2.95-2.88(m, 3H), 2.77(dd, J=15.9, 3.0 Hz, 1H), 2.30(dd, J=15.6, 10.7 Hz, 1H), 2.17-2.08(m, 2H), 1.97(dt, J=12.9, 4.0 Hz, 2H), 1.32(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１.６分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１６９７ ｎＭ.
【０２８７】
実施例４７ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
【化８２】
0006322203.tif 000086
実施例４７（４.８ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ４についての計算値 ４９２.５０, 実測値［Ｍ＋Ｈ］４９３.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, １：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.76(d, J=6.4 Hz, 1H), 7.13-7.03(m, 2H), 6.98-6.88(m, 2H), 6.52(dd, J=6.4, 2.0 Hz, 1H), 6.14(d, J=2.5 Hz, 1H), 4.51(tt, J=6.9, 3.5 Hz, 1H), 4.42(d, J=10.4 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.72-3.64(m, 2H), 3.37(td, J=8.7, 4.0 Hz, 2H), 3.25(dd, J=5.9, 4.0 Hz, 1H), 2.76(dd, J=15.9, 2.5 Hz, 1H), 2.32(dd, J=15.9, 10.4 Hz, 1H), 2.09-1.98(m, 2H), 1.92-1.77(m, 2H), 1.33(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１.６分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１９１０ ｎＭ.
【０２８８】
実施例４８ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
【化８３】
0006322203.tif 000087
実施例４８（７.４ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２５Ｆ４Ｎ３Ｏ３についての計算値 ４７９.４７, 実測値［Ｍ＋Ｈ］４８０.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, １：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.23-7.16(m, 1H), 7.10-7.05(m, 2H), 7.00-6.90(m, 2H), 6.74(dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.65(dt, J=12.6, 2.1 Hz, 1H), 6.50(td, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 4.49-4.36(m, 2H), 3.59-3.45(m, 2H), 3.24(dd, J=5.4, 4.0 Hz, 1H), 3.12(ddd, J=12.4, 8.4, 3.5 Hz, 2H), 2.77(dd, J=15.9, 3.0 Hz, 1H), 2.34(dd, J=15.9, 10.4 Hz, 1H), 2.14-2.02(m, 2H), 1.95-1.81(m, 2H), 1.33(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝２.１分，ＨＩ：９３％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２２７２ ｎＭ.
【０２８９】
実施例４９ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
【化８４】
0006322203.tif 000088
実施例４９（１.８ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２５Ｆ４Ｎ３Ｏ３についての計算値 ４７９.４７, 実測値［Ｍ＋Ｈ］４８０.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, １：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.11-7.04(m, 2H), 7.01-6.88(m, 6H), 4.45-4.34(m, 2H), 3.44-3.36(m, 2H), 3.24(dd, J=5.4, 4.0 Hz, 1H), 3.06-2.99(m, 2H), 2.77(dd, J=15.9, 2.5 Hz, 1H), 2.33(dd, J=15.9, 10.4 Hz, 1H), 2.15-2.06(m, 2H), 1.97-1.88(m, 2H), 1.33(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１.７分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２６４６ ｎＭ.
【０２９０】
実施例５０ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（３−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
【化８５】
0006322203.tif 000089
実施例５０（７.４ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３についての計算値 ４９５.９３, 実測値［Ｍ＋Ｈ］４９６.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, １：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.17(t, J=8.2 Hz, 1H), 7.08(d, J=8.9 Hz, 2H), 6.97-6.91(m, 3H), 6.87(dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.78(dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 4.48-4.39(m, 2H), 3.58-3.45(m, 2H), 3.25(dd, J=5.4, 4.0 Hz, 1H), 3.12(ddd, J=12.4, 8.4, 3.5 Hz, 2H), 2.77(dd, J=15.9, 3.0 Hz, 1H), 2.34(dd, J=16.1, 10.7 Hz, 1H), 2.17-2.04(m, 2H), 1.97-1.84(m, 2H), 1.33(d, J=7.4 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝２.２分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２８３９ ｎＭ.
【０２９１】
実施例５１ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（４−メトキシ−２,６−ジメチルフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
【化８６】
0006322203.tif 000090
実施例５１（０.９ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値 ５１９.５６, 実測値［Ｍ＋Ｈ］５２０.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, １：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.10-7.04(m, 2H), 6.99-6.93(m, 2H), 6.60-6.48(m, 2H), 4.46-4.32(m, 2H), 3.76-3.72(m, 3H), 3.28-3.07(m, 5H), 2.78(dd, J=16.3, 3.0 Hz, 1H), 2.41-2.36(m, 1H), 2.36-2.33(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.08(br. s., 3H), 1.87(br. s., 2H), 1.34(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝２.３分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３０６３ ｎＭ.
【０２９２】
実施例５２ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
【化８７】
0006322203.tif 000091
実施例５２（４.４ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値 ５０９.５０, 実測値［Ｍ＋Ｈ］５１０.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, １：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.07(d, J=8.9 Hz, 2H), 6.97-6.91(m, 3H), 6.79(dd, J=14.1, 2.7 Hz, 1H), 6.71(ddd, J=8.8, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.45-4.37(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.41-3.35(m, 2H), 3.23(d, J=3.5 Hz, 1H), 3.05-2.97(m, 2H), 2.77(dd, J=16.1, 2.7 Hz, 1H), 2.33(dd, J=15.9, 10.4 Hz, 1H), 2.14-2.05(m, 2H), 1.97-1.86(m, 2H), 1.33(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１.７分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３６２１ ｎＭ.
【０２９３】
実施例５４ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
【化８８】
0006322203.tif 000092
実施例５４（０.５ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値 ５０９.５０, 実測値［Ｍ＋Ｈ］５１０.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, １：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.11(d, J=8.9 Hz, 2H), 6.98(td, J=8.3, 6.2 Hz, 1H), 6.93(d, J=8.9 Hz, 2H), 6.73-6.61(m, 2H), 4.44(d, J=10.4 Hz, 1H), 4.37-4.28(m, 3H), 3.86(s, 3H), 3.31-3.18(m, 2H), 3.14-3.08(m, 2H), 2.74(d, J=12.4 Hz, 1H), 2.24-2.13(m, 1H), 2.06(d, J=12.9 Hz, 2H), 1.92-1.81(m, 2H), 1.31(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１.８分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝５８９６ ｎＭ.
【０２９４】
実施例５６ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
【化８９】
0006322203.tif 000093
実施例５６（９ mg）.ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３についての計算値 ４９５.９３, 実測値［Ｍ＋Ｈ］４９６.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, １：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.19(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.07(d, J=9.4 Hz, 2H), 6.99-6.89(m, 4H), 4.42(dt, J=7.3, 3.5 Hz, 2H), 3.50-3.41(m, 2H), 3.24(dd, J=5.4, 4.0 Hz, 1H), 3.08(ddd, J=12.3, 8.5, 3.5 Hz, 2H), 2.77(dd, J=16.3, 3.0 Hz, 1H), 2.34(dd, J=15.9, 10.4 Hz, 1H), 2.17-2.02(m, 2H), 1.98-1.78(m, 2H), 1.33(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１.９分，ＨＩ：９４％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝６２６８ ｎＭ.
【０２９５】
実施例５７ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（３−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ（異性体１、２、３および４）
【化９０】
0006322203.tif 000094
５７Ａ．ベンジル ４−（（トリメチルシリル）オキシ）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート：
ＤＭＦ（４ mL）中のベンジル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１.２７g，５.４４ mmol）の溶液に、クロロトリメチルシラン（０.８３ mL，６.５３ mmol）、に続いてトリエチルアミン（１.５２ mL，１０.８９ mmol）を加えた。得られる均一な混合物を、８０℃に昇温させて、１６時間攪拌した。冷たい混合液を、ヘキサン（５０ mL）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ mL）およびブライン（３０ mL）で洗浄して、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、ベンジル ４−（（トリメチルシリル）オキシ）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１.５ g，４.９１ mmol，９０％収率）を透明な油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.22-7.08(m, 5H), 4.98-4.94(m, 2H), 4.60(br. s., 1H), 3.77(q, J=2.3 Hz, 2H), 3.42(t, J=5.6 Hz, 2H), 1.94(br. s., 2H), 0.04 -0.04(m, 9H).
【０２９６】
５７Ｂ．ベンジル ３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート：
アセトニトリル（３１ mL）中のベンジル ４−（（トリメチルシリル）オキシ）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１.５２ g，４.９８ mmol）の溶液に、室温で、SELECTFLUOR（登録商標）（２.１ g，６.０ mmol）を、１０分かけて滴加した。該混合液を、２時間攪拌して、次いで濃縮乾固させて、ＥｔＯＡｃおよびブラインと間に分配した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、ベンジル ３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１.２ g，４.７８ mmol，９６％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.51-7.30(m, 5H), 5.27-5.16(m, 2H), 4.97-4.70(m, 1H), 4.47(br. s., 1H), 4.33-4.18(m, 1H), 3.59-3.28(m, 2H), 2.72-2.41(m, 2H).
【０２９７】
５７Ｃ．ベンジル ３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：
ＭｅＯＨ（７ mL）中のベンジル ３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（８８０ mg，３.５０ mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１３０ mg，３.５０ mmol）をゆっくりと加えた。１時間後に、１０％ ＫＨＳＯ４（１０ mL）を、反応混合液にゆっくりと加えた。該混合液を、ＥｔＯＡｃ（２x３０ mL）で抽出して、有機抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、ベンジル ３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（８７０ mg，３.４４ mmol，９８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.47-7.27(m, 5H), 5.13(s, 2H), 4.75-4.52(m, 1H), 4.07-3.68(m, 3H), 3.61-3.04(m, 2H), 2.22(d, J=5.0 Hz, 1H), 1.93-1.63(m, 2H).
【０２９８】
５７Ｄ．ベンジル ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート：
ＤＣＭ（１.６２ mL）およびトリエチルアミン（６７０ μｌ, ４.８６ mmol）中のベンジル ３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（４１０ mg, １.６２ mmol）の溶液に、０℃でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート（３９０ μｌ, １.７０ mmol）を加えた。１時間後に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ mL）を、反応混合液にゆっくりと加えた。該混合液を、ＥｔＯＡｃ（２x３０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮して、ベンジル ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ mg, １.２２ mmol, ７６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.36-7.20(m, 5H), 5.05(s, 2H), 4.43-4.22(m, 1H), 4.07-3.96(m, 1H), 3.88-3.62(m, 2H), 3.59-3.24(m, 2H), 1.75-1.50(m, 2H), 0.84(s, 9H), 0.02-0.05(m, 6H).
【０２９９】
５７Ｅ．４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン：
ＭｅＯＨ（１２ mL）中のベンジル ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（４４０ mg，１.２０ mmol）およびＰｄ/活性炭（１２７ mg，０.１２０ mmol）を、Ｈ２で３０分間パージして、Ｈ２バルーン下において、室温で１時間攪拌した。該混合液を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過して、ＥｔＯＡｃ（３０ mL）およびＭｅＯＨ（３０ mL）で洗浄して、濃縮して、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン（２７０ mg，１.１６ mmol，９７％収率）を、透明な油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ppm 4.50-4.27(m, 1H), 3.97-3.77(m, 1H), 3.19-3.05(m, 1H), 2.93(ddd, J=13.1, 6.3, 4.1 Hz, 1H), 2.82-2.65(m, 2H), 2.62-2.46(m, 1H), 1.73-1.50(m, 2H), 0.88(s, 9H), 0.00(d, J=3.8 Hz, 6H).
【０３００】
５７Ｆ．４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−メトキシピリジン：
ＴＨＦ（１.７ mL）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン（１９４ mg，０.８３ mmol）、４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシピリジン（１８５ mg，０.８３ mmol）およびSphos pre.cat.（６ mg，８ μmol）の混合液を、アルゴンでパージして、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ mL，１.０ mmol）を加えた。反応混合液を、７０℃で２時間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ mL）を、この反応混合液にゆっくりと加えた。該混合液を、ＥｔＯＡｃで抽出して（２x１０ mL）、有機性抽出物を合わせて、水（２０ mL）およびブライン（２０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−メトキシピリジン（１８２ mg，０.４９ mmol，５８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１７Ｈ２８ＣｌＦＮ２Ｏ２Ｓｉについての計算値 ３７４.１６，実測値［Ｍ＋Ｈ］３７４.９.
【０３０１】
５７Ｇ．１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−フルオロピペリジン−４−オール：
ＴＨＦ（１.０ mL）中の４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−メトキシピリジン（１９２ mg，０.５１ mmol）の混合液に、ＴＢＡＦ（０.６ mL，０.６１ mmol）を加えた。反応液を、２３℃で２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ mL）を、この反応混合液にゆっくりと加えた。該混合液を、ＥｔＯＡｃ（２x１０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、水（２０ mL）およびブライン（２０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−フルオロピペリジン−４−オール（１１０ mg，０.４２ mmol，８２％収率）を白色の泡沫状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１１Ｈ２４ＣｌＦＮ２Ｏ２についての計算値 ２６０.０７，実測値［Ｍ＋Ｈ］２６１.０.
【０３０２】
５７Ｈ．３−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル ４−メチルベンゼンスルホネート：
ＤＣＭ（６００ μｌ）中の３−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール（７４ mg，０.３０ mmol）、４−メチルベンゼン−１−スルホニル クロリド（２９０ mg，１.５２ mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（４ mg，０.０３ mmol）の溶液に、ピリジン（２４５ μｌ，３.０４ mmol）を滴加した。反応混合液を、室温で２０時間攪拌した。該反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、有機層をＨ２Ｏおよびブラインで順に洗浄した。有機層を乾燥させて、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製により、３−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル ４−メチルベンゼンスルホネート（ワックス様固体，７４ mg，０.１９ mmol，６１％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ２１Ｆ２ＮＯ４Ｓについての計算値 ３９７.１２，実測値［Ｍ＋Ｈ］３９８.０.
【０３０３】
５７Ｉ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（３−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ＤＭＦ（０.４８ mL）中の３−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル ４−メチルベンゼンスルホネート（９６ mg，０.２４ mmol）、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１J，８０ mg，０.２５ mmol）および炭酸セシウム（１６０ mg，０.４８ mmol）溶液を、６０℃で４８時間加熱した。該反応混合液を、ＥｔＯＡｃ（１０ mL）で希釈して、有機層を、水（１０ mL）およびブライン（１０ mL）で３回洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィーおよびＲＰ−分取ＨＰＬＣによる精製により、ジアステレオマー混合物を得た。該ジアステレオマーを、キラル分取ＳＦＣにより分割して、４つの異性体を得た。
異性体１：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２８Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値 ５４１.２０，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４２.２.
異性体２：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２８Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値 ５４１.２０，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４２.２.
異性体３：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２８Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値 ５４１.２０，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４２.２.
異性体３：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２８Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値 ５４１.２０，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４２.２.
【０３０４】
実施例５７の４つの異性体を、実施例１についての方法に従って製造した。
【０３０５】
実施例５７（異性体１，黄色の固体，０.９ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２６Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値 ５２７.４９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２８.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.13-7.09(m, 3H), 7.08-7.01(m, 2H), 6.95(dd, J=7.2, 3.1 Hz, 1H), 6.68(dt, J=9.0, 3.3 Hz, 1H), 5.04-4.84(m, 1H), 4.58-4.42(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.79-3.68(m, 1H), 3.53-3.43(m, 2H), 3.40-3.25(m, 2H), 3.13(ddd, J=12.3, 9.3, 3.0 Hz, 1H), 2.76(dd, J=16.4, 3.1 Hz, 1H), 2.53(dd, J=16.6, 9.5 Hz, 1H), 2.35(dd, J=8.9, 4.1 Hz, 1H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.５分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２９２ ｎＭ.
【０３０６】
実施例５７（異性体２，黄色の固体，１.２ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２６Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値 ５２７.４９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２８.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.14-7.07(m, 3H), 7.07-7.02(m, 2H), 6.99(dd, J=7.2, 2.9 Hz, 1H), 6.69(dt, J=9.0, 3.2 Hz, 1H), 5.06-4.87(m, 1H), 4.58-4.42(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.78-3.70(m, 1H), 3.53-3.45(m, 1H), 3.42-3.26(m, 2H), 3.15(ddd, J=12.3, 9.4, 3.4 Hz, 1H), 2.76(dd, J=16.4, 3.1 Hz, 1H), 2.52(dd, J=16.6, 9.5 Hz, 1H), 2.41-2.31(m, 1H), 2.08-2.01(m, 1H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.４分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１１９ ｎＭ.
【０３０７】
実施例５７（異性体３，黄色の固体，０.９ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２６Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値 ５２７.４９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２８.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.18-7.00(m, 6H), 6.78-6.69(m, 1H), 5.11-4.91(m, 1H), 4.61-4.50(m, 1H), 4.50-4.42(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.80-3.72(m, 1H), 3.58-3.48(m, 1H), 3.36(dt, J=12.2, 7.6 Hz, 2H), 3.21(ddd, J=12.3, 9.3, 3.3 Hz, 2H), 2.76(dd, J=16.6, 3.3 Hz, 1H), 2.53(dd, J=16.6, 9.5 Hz, 1H), 2.39(dd, J=9.0, 4.5 Hz, 1H), 2.18-2.04(m, 1H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.６分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７１６ ｎＭ.
【０３０８】
実施例５７（異性体４，黄色の固体，１.２ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２６Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値 ５２７.４９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２８.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.26-7.20(m, 1H), 7.19-7.15(m, 1H), 7.14-7.09(m, 2H), 7.08-7.02(m, 2H), 6.83-6.75(m, 1H), 5.16-4.96(m, 1H), 4.62-4.53(m, 1H), 4.51-4.43(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.89-3.74(m, 1H), 3.63-3.53(m, 1H), 3.48-3.22(m, 4H), 2.76(dd, J=16.4, 3.1 Hz, 1H), 2.53(dd, J=16.6, 9.5 Hz, 1H), 2.42(td, J=9.3, 4.5 Hz, 1H), 2.20-2.07(m, 1H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.４分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝６６ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝１１ ｎＭ.
【０３０９】
実施例５８ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化９１】
0006322203.tif 000095
５８Ａ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ＴＨＦ（１１８ μｌ）中のトリフェニルホスフィン（４３ mg，０.１６ mmol）および（Ｅ）−ジエチル ジアゼン−１,２−ジカルボキシレート（２２ μｌ，０.１４ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（３７ mg，０.１２ mmol）に続いて、実施例３２についての方法に従って合成した１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（（２５ mg，０.１２ mmol）を加えた。該反応混合液を、５０℃で３０分間攪拌した。溶媒を、エバポレートして、残留物を精製した。クロマトグラフィーによる精製により、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（５４ mg，０.１１ mmol，９０％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３についての計算値 ５１０.１７，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１１.１.
【０３１０】
実施例５８（黄色の油状物，９.５ mg）を、実施例３２についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３についての計算値 ４９６.１５，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９７.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 8.26-8.10(m, 2H), 7.19(dd, J=7.8, 6.3 Hz, 1H), 7.10(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.04-6.94(m, 2H), 4.63(dt, J=6.8, 3.4 Hz, 1H), 4.51-4.39(m, 1H), 4.01-3.85(m, 2H), 3.81-3.58(m, 2H), 3.35(dd, J=5.5, 4.5 Hz, 1H), 2.76(dd, J=16.4, 3.1 Hz, 1H), 2.52(dd, J=16.3, 9.5 Hz, 1H), 2.26-2.11(m, 2H), 2.08-2.-01(m, 2H), 1.32(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１２.４分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２９３ ｎＭ.
【０３１１】
実施例５９〜実施例６４を、実施例５８についての方法に従って製造した。
実施例５９
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化９２】
0006322203.tif 000096
実施例５９（白色の泡沫状物，７ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ３についての計算値 ５１３.１４，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１４.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.85(br. s., 1H), 7.57(dd, J=8.9, 5.6 Hz, 1H), 7.18-7.08(m, 3H), 7.05-6.99(m, 2H), 4.64(br. s., 1H), 4.50-4.41(m, 1H), 3.85(br. s., 2H), 3.46-3.28(m, 3H), 2.75(dd, J=16.6, 2.5 Hz, 1H), 2.62-2.39(m, 3H), 2.16(d, J=9.3 Hz, 2H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，５０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１０.２分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３６１ ｎＭ.
【０３１２】
実施例６０ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−５−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化９３】
0006322203.tif 000097
実施例６０（透明な油状物，６ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３についての計算値 ５０９.１７，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１０.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 8.21(br. s., 1H), 7.52(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.36(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.16-7.10(m, 2H), 7.08-7.02(m, 2H), 4.74(br. s., 1H), 4.51-4.41(m, 1H), 4.15(br. s., 2H), 3.63(br. s., 2H), 3.42-3.31(m, 1H), 2.81-2.65(m, 3H), 2.53(dd, J=16.6, 9.5 Hz, 1H), 2.42(s, 3H), 2.32(d, J=13.3 Hz, 2H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.７分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３６４ ｎＭ.
【０３１３】
実施例６１ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化９４】
0006322203.tif 000098
実施例６１（黄色の固体，３５ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２６Ｆ４Ｎ４Ｏ３についての計算値 ４９４.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９５.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.71(dd, J=13.1, 8.3 Hz, 1H), 7.14-7.06(m, 2H), 7.02-6.93(m, 2H), 6.80(dd, J=8.2, 3.4 Hz, 1H), 4.67-4.55(m, 1H), 4.49-4.40(m, 1H), 4.08-3.94(m, 2H), 3.84-3.68(m, 2H), 3.46-3.29(m, 1H), 2.76(dd, J=16.4, 3.1 Hz, 1H), 2.69(s, 3H), 2.51(dd, J=16.3, 9.5 Hz, 1H), 2.27-2.11(m, 2H), 2.02-1.83(m, 2H), 1.32(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝７.６分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３６６ ｎＭ.
【０３１４】
実施例６２ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化９５】
0006322203.tif 000099
実施例６２（白色の泡沫状物，３ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ３についての計算値５１３.１４，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１４.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 8.08(d, J=4.5 Hz, 1H), 7.42-7.36(m, 1H), 7.30(dd, J=12.2, 8.9 Hz, 1H), 7.16-7.08(m, 2H), 7.05-6.98(m, 2H), 4.68-4.60(m, 1H), 4.50-4.42(m, 1H), 3.81-3.69(m, 2H), 3.46-3.32(m, 3H), 2.81-2.67(m, 1H), 2.58-2.42(m, 2H), 2.19(br. s., 1H), 1.98-1.92(m, 2H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法（カラム２），５０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１０.０分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３８２ ｎＭ.
【０３１５】
実施例６３ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化９６】
0006322203.tif 000100
実施例６３（白色の泡沫状物，１５ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ３についての計算値５１３.１４，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１４.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 8.42(dd, J=6.7, 2.6 Hz, 1H), 7.58-7.48(m, 1H), 7.38(dd, J=12.0, 9.0 Hz, 1H), 7.16-7.09(m, 2H), 7.07-6.99(m, 2H), 4.75-4.66(m, 1H), 4.51-4.36(m, 1H), 3.97-3.82(m, 2H), 3.62-3.48(m, 2H), 3.44-3.28(m, 1H), 2.76(dd, J=16.4, 3.1 Hz, 1H), 2.66-2.47(m, 3H), 2.36-2.22(m, 2H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法（カラム２），５０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝６.８分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３９８ ｎＭ.
【０３１６】
実施例６４ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化９７】
0006322203.tif 000101
実施例６４（白色の泡沫状物，９ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ３についての計算値５１３.１４，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１４.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.98(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.60(dd, J=9.0, 5.5 Hz, 1H), 7.24-7.17(m, 1H), 7.15-7.09(m, 2H), 7.06-7.00(m, 2H), 4.73-4.63(m, 1H), 4.51-4.40(m, 1H), 4.04-3.90(m, 2H), 3.56-3.43(m, 2H), 3.41-3.30(m, 1H), 2.76(dd,J=16.4,3.1 Hz,1H),2.62-2.47(m,3H),2.31-2.18(m,2H),1.33(d,J=7.3 Hz,3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，５０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１３.３分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝５１２ ｎＭ.
【０３１７】
実施例６５ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エチル−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化９８】
0006322203.tif 000102
実施例６５（灰色の固体，２６ mg）を、実施例３２についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２９Ｆ４Ｎ３Ｏ３についての計算値 ５０７.２２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５０８.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 8.23(dd, J=7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.45-7.38(m, 1H), 7.30(dd, J=12.5, 8.5 Hz, 1H), 7.15-7.07(m, 2H), 7.06-6.99(m, 2H), 4.72(br. s., 1H), 4.51-4.41(m, 1H), 3.94(br. s., 2H), 3.61(br. s., 2H), 3.45-3.31(m, 1H), 2.81-2.61(m, 4H), 2.52(dd, J=16.4, 9.7 Hz, 2H), 2.33(br. s., 2H), 1.32(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.25(t, J=7.7 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１３.５分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝５８３ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝２９７ ｎＭ.
【０３１８】
実施例６６ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化９９】
0006322203.tif 000103
実施例６６（灰色の固体，１０ mg）を、実施例３２についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３１Ｆ４Ｎ３Ｏ３についての計算値 ５２１.２３，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２２.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 8.29(dd, J=7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.47-7.40(m, 1H), 7.30(dd, J=12.4, 8.7 Hz, 1H), 7.18-7.10(m, 2H), 7.07-7.00(m, 2H), 4.72(br. s., 1H), 4.53-4.40(m, 1H), 4.07-3.87(m, 2H), 3.59(d, J=11.3 Hz, 2H), 3.44-3.31(m, 1H), 3.07-2.94(m, 1H), 2.81-2.58(m, 3H), 2.52(dd, J=16.6, 9.5 Hz, 1H), 2.33(br. s., 2H), 1.33(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.27(d, J=7.0 Hz, 6H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１３.９分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝６００ ｎＭ.
【０３１９】
実施例７１ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（３−エチルフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化１００】
0006322203.tif 000104
実施例７１（灰色の固体，２９ mg）を、実施例３２についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値 ４８９.２２，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９０.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.98-7.67(m, 2H), 7.49(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.40(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.18-7.04(m, 3H), 4.74(br. s., 1H), 4.54-4.42(m, 2H), 3.80(br. s., 2H), 3.46(br. s., 2H), 3.38-3.28(m, 2H), 2.86-2.66(m, 5H), 2.53(dd, J=16.6, 9.5 Hz, 2H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.27(t, J=7.5 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法（カラム２），１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１０.１分，ＨＩ：９０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１１８２ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝２２４ ｎＭ.
【０３２０】
実施例７２ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化１０１】
0006322203.tif 000105
実施例７２（淡黄色の泡沫状物，４６ mg）を、実施例５８についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値 ４６１.４８，実測値［Ｍ＋Ｈ］４６２.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.95(d, J=7.3 Hz, 2H), 7.70-7.46(m, 3H), 7.22-6.94(m, 4H), 4.72(br. s., 1H), 4.53-4.39(m, 1H), 3.78(br. s., 2H), 3.49(br. s., 1H), 3.36(td, J=5.6, 1.3 Hz, 1H), 2.92-2.69(m, 3H), 2.53(dd, J=16.6, 9.5 Hz, 3H), 2.23(br. s., 1H), 1.32(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝６.３分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１９３２ ｎＭ.
【０３２１】
実施例７３ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（３−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化１０２】
0006322203.tif 000106
実施例７３（灰色の固体，２９ mg）を、実施例３２についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値 ５０３.２４，実測値［Ｍ＋Ｈ］５０４.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.84(s, 1H), 7.74(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54-7.47(m, 1H), 7.46-7.40(m, 1H), 7.17-7.10(m, 2H), 7.06(br. s., 2H), 4.72(br. s., 1H), 4.53-4.38(m, 1H), 3.77(d, J=7.3 Hz, 2H), 3.48(br. s., 2H), 3.36(td, J=5.7, 1.4 Hz, 1H), 3.11-2.96(m, 1H), 2.76(dd, J=16.4, 3.1 Hz, 2H), 2.52(dd, J=16.6, 9.5 Hz, 2H), 2.33-2.15(m, 2H), 1.32(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.29(d, J=7.0 Hz, 6H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝９.５分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２１２１ ｎＭ.
【０３２２】
実施例７４ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化１０３】
0006322203.tif 000107
実施例７４（透明な油状物，２.５ mg）を、実施例５８についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ３についての計算値 ４６２.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］４６２.９. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 8.03-7.88(m, 1H), 7.20(d, J=9.3 Hz, 1H), 7.14-7.07(m, 2H), 7.04-6.96(m, 2H), 6.90(t, J=6.7 Hz, 1H), 4.64(tt, J=6.7, 3.5 Hz, 1H), 4.51-4.40(m, 1H), 4.14-3.98(m, 2H), 3.81(ddd, J=13.7, 7.3, 3.8 Hz, 2H), 3.41-3.29(m, 2H), 2.76(dd, J=16.4, 3.1 Hz, 1H), 2.52(dd, J=16.4, 9.4 Hz, 1H), 2.22-2.04(m, 2H), 1.94-1.84(m, 2H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝４.９分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２６０６ ｎＭ.
【０３２３】
実施例７５ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（（１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化１０４】
0006322203.tif 000108
実施例７５（透明な油状物，２.２ mg）を、実施例５８についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ３についての計算値 ４６２.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］４６３.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 8.21(d, J=2.8 Hz, 1H), 8.02-7.92(m, 2H), 7.76(dd, J=9.0, 5.5 Hz, 1H), 7.16-7.07(m, 2H), 7.02-6.94(m, 2H), 4.65-4.52(m, 1H), 4.51-4.39(m, 1H), 3.79-3.66(m, 2H), 3.49-3.32(m, 3H), 2.75(dd, J=16.4, 3.1 Hz, 2H), 2.52(dd, J=16.4, 9.7 Hz, 2H), 2.14-2.06(m, 1H), 1.90-1.80(m, 1H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝５.０分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７６８０ ｎＭ.
【０３２４】
実施例７６ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化１０５】
0006322203.tif 000109
実施例７６（黄色の固体，１２ mg）を、実施例５８についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４についての計算値 ５２６.１６，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２７.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.88(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.14-7.08(m, 2H), 7.06-6.99(m, 2H), 6.94(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.28(br. s., 1H), 4.69(dt, J=6.0, 2.9 Hz, 1H), 4.50-4.40(m, 1H), 4.00(s, 3H), 3.98-3.90(m, 2H), 3.76-3.62(m, 2H), 3.45-3.28(m, 1H), 2.76(dd, J=16.6, 3.0 Hz, 1H), 2.65-2.47(m, 3H), 2.36-2.25(m, 2H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，４０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.８分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝６４９ ｎＭ.
【０３２５】
実施例７７ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化１０６】
0006322203.tif 000110
実施例７７（白色固体，４ mg）を、実施例８１についての方法に従って製造した（異性体２）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４についての計算値 ５２６.１６，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２６.８. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.97(s, 1H), 7.11(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.04-6.96(m, 2H), 6.49(s, 1H), 4.67-4.58(m, 1H), 4.51-4.42(m, 1H), 4.10(s, 3H), 3.83(ddd, J=12.7, 8.5, 3.6 Hz, 3H), 3.61-3.52(m, 3H), 3.42-3.32(m, 2H), 2.76(dd, J=16.4, 3.1 Hz, 1H), 2.52(dd, J=16.3, 9.5 Hz, 1H), 2.26-2.10(m, 2H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，４０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.３分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１１０ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝２０ ｎＭ. 急性経口ブドウ糖負荷：−３８％＠０.３ mg／kg.
【０３２６】
実施例７８ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（４−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化１０７】
0006322203.tif 000111
実施例７８（白色固体，１ mg）を、実施例５８についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４についての計算値 ５２６.１６，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２６.８. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 8.84(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.28(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.16-7.09(m, 2H), 7.08-7.02(m, 2H), 4.70(br. s., 1H), 4.46(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.12(s, 3H), 4.03(d, J=11.8 Hz, 2H), 3.55(br. s., 2H), 3.37(br. s., 2H), 2.76(dd, J=16.4, 3.1 Hz, 2H), 2.62-2.50(m, 3H), 2.29(br. s., 3H), 1.33(d, J=6.8 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，４０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１３.６分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１９９０ ｎＭ.
【０３２７】
実施例７９ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化１０８】
0006322203.tif 000112
実施例７９（白色の泡沫状物，５ mg）を、実施例５８についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２６Ｆ４Ｎ４Ｏ４についての計算値 ５１０.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１１.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.83(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.11(d, J=9.3 Hz, 2H), 7.03-6.96(m, 2H), 6.36(d, J=7.3 Hz, 1H), 4.68-4.59(m, 1H), 4.49-4.42(m, 1H), 4.08(s, 3H), 3.99-3.90(m, 2H), 3.68(ddd, J=13.7, 7.7, 3.5 Hz, 2H), 3.42-3.32(m, 1H), 2.76(dd, J=16.4, 3.1 Hz, 1H), 2.52(dd, J=16.6, 9.5 Hz, 1H), 2.18-2.08(m, 2H), 1.94-1.84(m, 2H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H). HPLC(直交法, 3０％で溶媒Ｂ開始)：ＲＴ＝７.６分, ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１６３ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝９４ ｎＭ.
【０３２８】
実施例８０ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（４−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化１０９】
0006322203.tif 000113
実施例８０（白色固体，９ mg）を、実施例５８についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２６Ｆ４Ｎ４Ｏ４についての計算値 ５１０.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１１.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 8.72(dd, J=8.4, 2.9 Hz, 1H), 8.24(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.17-7.08(m, 2H), 7.08-7.00(m, 2H), 4.76-4.69(m, 1H), 4.49-4.43(m, 1H), 4.12(s, 3H), 4.09-4.01(m, 2H), 3.59(d, J=11.5 Hz, 2H), 3.37(ddd, J=7.0, 4.3, 1.5 Hz, 2H), 2.76(dd, J=16.4, 3.1 Hz, 1H), 2.63-2.48(m, 3H), 2.30(d, J=13.1 Hz, 2H), 1.36-1.31(m, 3H). HPLC（直交法，４０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１２.２分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２５５９ ｎＭ.
【０３２９】
実施例８１
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
【化１１０】
0006322203.tif 000114
異性体１：
【化１１１】
0006322203.tif 000115
異性体２：
８１Ａ．４−ブロモ−５−クロロピリジン−２−アミン：
ＤＭＦ（３５０ mL）中の４−ブロモピリジン−２−アミン（３０ g，１７３ mmol）の攪拌した溶液に、−２０℃で１−クロロピロリジン−２,５−ジオン（２４ g，１８２ mmol）を加えた。反応混合液を、室温で２４時間攪拌した。該反応混合液を、１Ｍ ＮａＯＨ（３００ mL）の冷たい溶液に注ぎ入れて、該混合液を、Ｅｔ２Ｏ（２x４００ mL）で抽出した。該抽出物を合わせて、水（３ x ２００ mL）、ブライン（２００ mL）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。該粗製物質を、ＤＣＭから再結晶化させて、これを４−ブロモ−５−クロロピリジン−２−アミン（２２ g，１０６ mmol，６１％収率）を赤色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ５Ｈ４ＢｒＣｌＮ２についての計算値 ２０５.９３，実測値［Ｍ＋Ｈ］２０６.９. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 8.08(s, 1H), 6.81(s, 1H), 4.49(br. s., 2H).
【０３３０】
８１Ｂ．４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシピリジン：
ＭｅＯＨ（３９０ mL）に、０℃で、クロロトリメチルシラン（４９ mL，３８６ mmol）を加えて、該溶液を、室温に昇温させて、３０分間攪拌した。得られる溶液に、４−ブロモ−５−クロロピリジン−２−アミン（２０ g，９６ mmol）を加えて、該混合液を、１５分間攪拌した。反応混合液に、硝酸ナトリウム（２.７ g，４０ mmol）を加えて、該溶液を、５０℃で３時間攪拌した。該反応混合液を、真空でエバポレートして、残留物を、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層のｐＨを、１Ｎ ＮａＯＨの添加によりｐＨ＝〜１２に調整して、該溶液を、ＥｔＯＡｃで３x抽出した。有機層を合わせて、濃縮して、残留物を、ＭｅＯＨおよびＨ２Ｏからの再結晶化により精製して、４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシピリジンを、白色針状結晶として得た（１８ g，８１ mmol，８４％収率）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ６Ｈ５ＢｒＣｌＮＯについての計算値 ２２２.９２，実測値［Ｍ＋Ｈ］２２３.９. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 8.18(s, 1H), 7.08(s, 1H), 3.94(s, 4H).
【０３３１】
８１Ｃ．Ｒａｃ−１−ベンジル−３−シス−メチルピペリジン−４−オール：
ＴＨＦ（１０２ mL）中の１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（２４.８ g，１２２ mmol）の溶液に、−７８℃でＴＨＦ中の１Ｍ L−セレクトリド（１８３ mL，１８３ mmol）溶液を滴加した。該反応混合液を、−７８℃で１時間３０分間攪拌した。この溶液に、ＥｔＯＨ（２２ mL）、水（５５ mL）および１Ｍ ＮａＯＨ（５５ mL）を加えた。該反応混合液を、０℃に温めて、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（５５ mL）を滴加した。該反応混合液を、２時間攪拌しながら室温に昇温させた。該反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、不溶性白色固体を濾過した。該濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ／ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を油状物として得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、Ｒａｃ−（３Ｒ,４Ｓ）−１−ベンジル−３−シス−メチルピペリジン−４−オール（２２.２ g，８８％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.40-7.20(m, 5H), 3.84(s, 1H), 3.55(s, 2H), 2.60-1.73(m, 7H), 0.97(d, 3H).
【０３３２】
８１Ｄ．Ｒａｃ−１−ベンジル−４−シス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン：
ＣＨ２Ｃｌ２（１０７ mL）およびトリエチルアミン（４５ mL，３２０ mmol）中のｒａｃ−１−ベンジル−３−シス−メチルピペリジン−４−オール（２１.９ g，１０７ mmol）の溶液に、０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート（２９ mL，１３０ mmol）を加えた。該反応混合液を、０℃で１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１８０ mL）を、この反応混合液にゆっくりと加えた。該溶液を、濃縮して、ＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄して、得られる有機層を、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、ｒａｃ−１−ベンジル−４−シス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン（３２ g，９２％収率）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ３３ＮＯＳｉについての計算値 ３１９.５６，実測値［Ｍ＋Ｈ］３２０.３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.33-7.19(m, 5H), 3.73(d, J=3.3 Hz, 1H), 3.45(br. s., 2H), 2.44(br. s., 1H), 2.34(br. s., 2H), 2.12(t, J=9.9 Hz, 1H), 1.84-1.50(m, 3H), 0.92-0.84(m, 9H), 0.82(d, J=7.0 Hz, 3H), 0.00(s, 6H).
【０３３３】
８１Ｅ．Ｒａｃ−シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン：
ＭｅＯＨ（５００ mL）中のｒａｃ−１−ベンジル−４−シス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン（１６ g，４９ mmol）および１０％ パラジウム炭素（３.２ g）の混合液を、水素大気下（１ atm，バルーン）において、室温で２４時間攪拌した。該混合液を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過して、該濾液を濃縮して、ｒａｃ−４−シス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン（１１.３ g，１００％収率）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 3.80(s, 1H), 2.90(m, 1H), 2.70-2.50(m, 4H), 1.60-1.50(m, 3H), 0.86(s, 9H), 0.80(d, 3H), 0.00(s, 6H).
【０３３４】
８１Ｆ．Ｒａｃ−４−（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−メトキシピリジン：
ＤＭＳＯ（１５ mL）中の４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシピリジン（９.７ g，４４ mmol）、ｒａｃ−４−シス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン（１０ g，４４ mmol）およびＫ２ＣＯ３（１２ g，８７ mmol）の混合液を、しっかり１１０℃で終夜攪拌した。該反応混合液を、水で希釈して、混合液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、Ｈ２Ｏおよびブラインで順に洗浄して、得られる有機層を、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、ｒａｃ−４−（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−メトキシピリジン（１４.３ g，７７％収率）を油状物としてを得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１８Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ２Ｓｉについての計算値：３７０.１８，実測値［Ｍ＋Ｈ］３７１.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.88(s, 1H), 6.21(s, 1H), 3.83-3.79(m, 4H), 3.19(dtd, J=11.7, 3.9, 1.8 Hz, 1H), 3.07-2.99(m, 2H), 2.78(t, J=11.0 Hz, 1H), 1.93-1.81(m, 1H), 1.81-1.74(m, 1H), 1.73-1.63(m, 1H), 0.89-0.82(m, 12H), 0.00(s, 6H).
【０３３５】
８１Ｇ．Ｒａｃ−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−シス−メチルピペリジン−４−オール：
ＴＨＦ（２７ mL）中のｒａｃ−４−（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−メトキシピリジン（１０ g，２７ mmol）の混合液に、ＴＢＡＦ（８１ mL，８１ mmol）を加えた。反応を、２３℃で１６時間攪拌した。該反応混合液に、ゆっくりと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ mL）を加えて、得られる混合液をＥｔＯＡｃ（２ x １００ mL）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、水（５０ mL）およびブライン（５０ mL）により連続的に洗浄して、有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、ｒａｃ−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−シス−メチルピペリジン−４−オール（７g，９９％収率）を白色泡沫物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値：２５６.１０，実測値［Ｍ＋Ｈ］２５７.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.98(s, 1H), 6.30(s, 1H), 3.99-3.94(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.30-3.21(m, 1H), 3.18-3.09(m, 2H), 2.93(dd, J=11.5, 10.0 Hz, 1H), 2.08(qd, J=6.8, 3.1 Hz, 1H), 2.02-1.87(m, 2H), 1.42(d, J=3.8 Hz, 1H), 1.06(d, J=7.0 Hz, 3H).
【０３３６】
８１Ｈ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−トランス−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ＴＨＦ（１３０ μｌ）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１J，１１１ mg，０.３５ mmol）およびｒａｃ−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−シス−メチルピペリジン−４−オール（１００ mg，０.３９ mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１４３ mg，０.５５ mmol）を加えた。反応容器を、次いで、超音波浴中に下げて、超音波処理を数分間行ない、透明かつ高粘性溶液を得た。超音波処理しながら、（Ｅ）−ジエチル ジアゼン−１,２−ジカルボキシレート（７４ μｌ，０.４７ mmol）を、この反応混合液に滴加して、超音波処理を１２０分間継続させた。該反応混合液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ mL）をゆっくりと加えて、該混合液を、ＥｔＯＡｃ（２ x １０ mL）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、水（２０ mL）およびブライン（２０ mL）で洗浄して、有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製により、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−トランス−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（６５ mg，０.１２ mmol，３０％収率）を白色の泡沫物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４についての計算値：５５４.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５５.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 8.00(s, 1H), 7.11-7.04(m, 2H), 6.98-6.89(m, 2H), 6.29(s, 1H), 4.41(d, J=10.1 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.77-3.71(m, 4H), 3.54(dd, J=12.0, 2.4 Hz, 2H), 3.28-3.17(m, 1H), 2.94-2.64(m, 3H), 2.43(dd, J=16.0, 10.2 Hz, 1H), 2.20(dd, J=8.8, 3.8 Hz, 2H), 1.92-1.77(m, 1H), 1.36(d, J=7.1 Hz, 3H), 1.19-1.13(m, 3H).
【０３３７】
実施例８１（異性体１および２）：
ＴＨＦ（０.５３ mL）および水（５３ μｌ）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（６５ mg，０.１２ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、１Ｎ ＬｉＯＨ溶液（３５０ μｌ，０.３５ mmol）を加えた。該反応混合液を、室温で１時間攪拌した。該反応混合液を、０℃に冷却して、３Ｎ ＨＣｌ（０.４ mL）の溶液を加えた。該反応混合液を、室温に昇温させた。溶媒を、エバポレートして、残留物を、ＣＨ３ＣＮに溶解して、濾過した。ＲＰ−分取ＨＰＬＣによる精製により、ジアステレオマー混合物を得た。該ジアステレオマーを、キラル分取ＳＦＣにより分離した。生成物を含有する画分を、エバポレートして、残留物をＤＣＭに溶解して、３Ｎ ＨＣｌ（３ mL）で処理した。得られる混合液を、濃縮して、実施例８１,異性体１および異性体２を、１つの立体異性体として得た。
実施例８１,異性体１（白色の泡沫状物，２０ mg）ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４についての計算値 ５４０.１８，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４１.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 8.02-7.92(m, 1H), 7.18-7.05(m, 2H), 7.03-6.92(m, 2H), 6.48(s, 1H), 4.51-4.40(m, 1H), 4.25(br.s, 1H), 4.16(td, J=8.5, 4.0 Hz, 1H), 4.11(s, 3H), 3.99(dd, J=13.2, 3.6 Hz, 2H), 3.43-3.32(m, 2H), 3.16(dd, J=13.3, 9.5 Hz, 1H), 2.77(dd, J=16.4, 3.1 Hz, 1H), 2.52(dd, J=16.4, 9.7 Hz, 1H), 2.31-2.21(m, 1H), 2.16-2.04(m, 1H), 1.82-1.68(m, 1H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.13(d, J=6.8 Hz, 3H). ＨＰＬＣ（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.９分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３１９ ｎＭ. 
実施例８１,異性体２（白色の泡沫状物，２０ mg）ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４についての計算値 ５４０.１８，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４１.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 8.02-7.92(m, 1H), 7.18-7.05(m, 2H), 7.03-6.92(m, 2H), 6.50(br.s, 1H), 6.48(s, 1H), 4.51-4.40(m, 1H), 4.16(td, J=8.5, 4.0 Hz, 1H), 4.11(s, 3H), 3.99(dd, J=13.2, 3.6 Hz, 2H), 3.43-3.32(m, 2H), 3.16(dd, J=13.3, 9.5 Hz, 1H), 2.77(dd, J=16.4, 3.1 Hz, 1H), 2.52(dd, J=16.4, 9.7 Hz, 1H), 2.31-2.21(m, 1H), 2.16-2.04(m, 1H), 1.82-1.68(m, 1H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.13(d, J=6.8 Hz, 3H). ＨＰＬＣ（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.９分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７１ ｎＭ.
【０３３８】
８１Ｉ．（３Ｒ,４Ｓ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−オール：
Ｒａｃ−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−シス−メチルピペリジン−４−オール（８１Ｇ，９.６ g，３７.５ mmol）の異性体を、キラル分取ＳＦＣにより分離して、（３Ｒ,４Ｓ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−オール（白色の泡沫状物，４ g，１５.６ mmol）を、１つのエナンチオマーとして得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値：２５６.１０，実測値［Ｍ＋Ｈ］２５７.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.98(s, 1H), 6.30(s, 1H), 3.99-3.94(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.30-3.21(m, 1H), 3.18-3.09(m, 2H), 2.93(dd, J=11.5, 10.0 Hz, 1H), 2.08(qd, J=6.8, 3.1 Hz, 1H), 2.02-1.87(m, 2H), 1.42(d, J=3.8 Hz, 1H), 1.06(d, J=7.0 Hz, 3H).
【０３３９】
８１Ｊ．２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
トルエン（１６６ mL）中の、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１J，４.６ g，１５ mmol）および（３Ｒ,４Ｓ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−オール（３.４ g，１３ mmol）の溶液に、トリブチルホスフィン（５.５ mL，２１ mmol）を加えた。攪拌しながら、（Ｅ）−ジアゼン−１,２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（５.４ g，２１ mmol）を、該反応混合液に少量ずつ加えて、得られる混合液を、５０℃で１２０分間加熱した。該混合液を、室温に冷却して、ヘキサン(１５０ mL)を、該混合液に加えて、白色沈殿物が形成させた。該混合液を、濾過して、該濾液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（４.７ g，８.５ mmol，６４％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４についての計算値５５４.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５５.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ppm 8.00(s, 1H), 7.15-7.04(m, 2H), 7.01-6.89(m, 2H), 6.30(s, 1H), 4.49-4.36(m, 1H), 3.91(s, 4H), 3.73(s, 3H), 3.62-3.49(m, 2H), 3.28-3.15(m, 1H), 2.95-2.85(m, 1H), 2.82(dd, J=16.2, 3.2 Hz, 1H), 2.67(dd, J=12.3, 9.0 Hz, 1H), 2.43(dd, J=16.1, 10.3 Hz, 1H), 2.26-2.12(m, 2H), 1.91-1.78(m, 1H), 1.36(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.16(d, J=6.6 Hz, 3H).
【０３４０】
実施例８１,異性体２（中性形態）：
ＴＨＦ（９０ mL）および水（９ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（５.５ g，９.９ mmol）の攪拌溶液に、室温で、２Ｎ ＬｉＯＨ溶液（１２ mL，２４ mmol）を加えた。該反応混合液を、室温で１６時間攪拌して、１Ｎ ＨＣｌ（２５ mL，２５ mmol）を、０℃で、ｐＨ＝４〜５まで加えた。溶媒を、エバポレートして、残留物を、ＥｔＯＡｃで３ｘ抽出した。該有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた；該溶液を、濾過して、濃縮した。残留物を、イソプロパノールから再結晶化して、実施例８１,異性体２（中性形態）を白色固体（４.３ g，７.７ mmol，７８％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４についての計算値 ５４０.１８，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４１.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ ppm 12.52(br. s., 1H), 8.01(s, 1H), 7.05(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.96(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.40(s, 1H), 4.49-4.33(m, 1H), 4.02(td, J=8.8, 4.1 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.56-3.39(m, 2H), 3.37-3.29(m, 1H), 2.94-2.85(m, 1H), 2.72-2.66(m, 1H), 2.64(dd, J=16.1, 2.9 Hz, 1H), 2.49-2.41(m, 1H), 2.22-2.05(m, 1H), 2.01-1.86(m, 1H), 1.68-1.50(m, 1H), 1.25(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.03(d, J=6.9 Hz, 3H). ＨＰＬＣ（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.９分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７１ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝９ ｎＭ. 急性経口ブドウ糖負荷：−５４％＠０.３ mg／kg.
【０３４１】
実施例８１，異性体２の形態Ｎ−１
Ｘ線結晶解析に適切な結晶を、実施例８１,異性体２（中性形態）(３ mg）を酢酸エチル(０.７ mL)に添加して大きくした。無色の菱形結晶を、室温で溶液をゆっくりと蒸発させた１日後に得た。単結晶を、Ｘ線分析のために溶液から単離した。
【０３４２】
Bruker-AXS APEX2 CCDシステムにおいて、Cu Kα照射(λ= 1.5418 Å)を用いて、単結晶データを集めた。測定した強度データの指標化および処理を、APEX2ソフトウェアパッケージ/プログラム一式（APEX2データ収集および処理用ユーザーインターフェース：APEX2 User Manual，v1.27； BRUKER AXS，Inc.，5465 East Cheryl Parkway Madisonn，WI 53711 USA）を用いて行った。
【０３４３】
必要であれば、データ収集中に、Oxford cryo system（Oxford Cryosystems Cryostream cooler：Cosier，J. et al.，J. Appl. Cryst.，１９：105(1986))の冷気流にて結晶を冷却した。
【０３４４】
該構造を直接法によって解析し、結晶学的パッケージ SHELXTL（APEX2データ収集および処理用ユーザーインターフェース：APEX2 User Manual，v1.27；BRUKER AXS，Inc.，5465 East Cheryl Parkway Madison，WI 53711 USA）を用いて、実測の反射に基づいて精密化した。
【０３４５】
得られた原子パラメータ(座標および温度因子)を、フルマトリックス最小二乗によって精密化した。精密化において最小化した関数は、Σw(|Fo|-|Fc|)2であった。RはΣ||Fo|-|Fc||/Σ|Fo|として定義され、一方でRw=[Σw(|Fo|-|Fc|)2/Σw|Fo|2]1/2（式中、wは実測強度における誤差に基づく適切な重み関数である）である。差の分布図を、あらゆる精密化段階にて試験した。水素を、等方性温度因子を用いて理想的な位置に導入したが、水素のパラメーターは変化しなかった。
【０３４６】
実施例８１,異性体２の形態Ｎ１の結晶構造データ
単位格子定数(Unit cell dimentions)：
a = １０.１８９０（３）Å
b = １３.４４７３（６）Å
c = １８.８５２４（７）Å
α = ９０°
β = ９０°
γ = ９０°
体積=２５８３.０５（１７）Å３
結晶系統：斜方晶系
空間群：Ｐ２１２１２１
分子数/非対称単位：１
密度 (計算値)＝１.３９１ ｇ／ｃｍ３
結晶形態の測定は、約２３℃の温度であった。
空間群：Ｐ２１
実施例1の分子数/非対称単位：４
体積/単位格子中の分子数 = ６５９ Å３
密度(計算値) = １.４０２ ｇ／ｃｍ３
【０３４７】
単位格子パラメーターを、参照により本明細書に組み込まれたStoutら(X−ray Structure Determination：A Practical Guide，MacMillian（1968）)に記述された方法に従って、単結晶Ｘ線結晶分析から得た。
【０３４８】
表１：室温での実施例８１,異性体２の形態Ｎ−１の分率原子座標
【表２】
0006322203.tif 000116
【０３４９】
Bruker C2 GADDSを用いて、粉末X-線回折(PXRD)データを得た。この照射はCu Kα（40 KV，40mA）であった。サンプルから検出器の距離は15cmであった。粉末サンプルを、直径１mm未満の密閉ガラスキャピラリーに設置した；該キャピラリーを、データ収集中に回転させた。データを、少なくとも1000秒のサンプル曝露時間にて、約２＜２θ＜３５°の範囲についてデータを収集した。得られる2次元回析を、精密化して、2〜35°2θの概算範囲において、0.05°2θのステップサイズにて従来の1次元PXRDパターンを構築した。
【０３５０】
室温での特徴的な回析ピーク位置（2θ±0.1°)は、NIST他の適切な標準を用いて校正した2θを用いるスピニングキャピラリーを備えた回析計（CuKα）を用いて収集した高品質パターンに基づく。
【表３】
0006322203.tif 000117
【０３５１】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）実験を、TA INSTRUMENTS（登録商標） model Q2000、Q1000または2920で行なった。サンプル（約１〜１０ mg）を、アルミニウム皿において秤量して、mgの1/100まで正確に記録し、ＤＳＣに移した。この機器を、窒素ガスにより５０mL／分でパージした。１０℃／分の加熱速度にて、室温〜３００℃の間のデータを収集した。このプロットを、下向きの吸熱ピークを用いて作成した。
【０３５２】
熱重量分析（ＴＧＡ）実験を、TA INSTRUMENTS（登録商標） model Q5000、Q500または2950において行なった。該サンプル（約４〜３０ mg）を、予め風袋を計ったプラチナ皿に置いた。サンプル重量を、正確に測定して、機器によりｍｇの１０００分の１まで記録した。加熱炉を、１００ mL／分で窒素ガスを用いてパージした。データを、１０℃／分の加熱速度にて室温〜３００℃の間で収集した。
【０３５３】
水分吸着の等温線を、約１０ ｍｇのサンプルを用いて、VTI SGA−100 Symmetric Vapor Analyzerにおいて収集した。該サンプルを、０.０００５ 重量％/分の損失比を得るまで、６０℃で１０分間乾燥させた。該サンプルを、２５℃で、ならびに３または４、５、１５、２５、３５、４５、５０、６５、７５、８５、および９５％ＲＨで試験した。３５分間０.０００３重量％/分の速度または最大６００分間が達成される場合に、各ＲＨでの平衡を到達した。 
【０３５４】
実施例８２
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−クロロ−２−エトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化１１２】
0006322203.tif 000118
実施例８２（白色の泡沫状物，１５ mg）を、実施例８１についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４についての計算値５５４.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５５.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.98(s, 1H), 7.09(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.97(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.34(s, 1H), 4.50-4.40(m, 1H), 4.30(q, J=7.0 Hz, 2H), 4.00(td, J=9.0, 4.1 Hz, 1H), 3.61-3.49(m, 2H), 3.41-3.31(m, 1H), 2.96-2.86(m, 1H), 2.79-2.63(m, 2H), 2.51(dd, J=16.6, 9.5 Hz, 1H), 2.19-1.93(m, 2H), 1.79-1.67(m, 1H), 1.37-1.31(m, 6H), 1.12(dd, J=6.5, 4.0 Hz, 3H). HPLC（直交法, ３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１３.５分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７６０ ｎＭ.
【０３５５】
実施例８３ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ, ４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−エトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
【化１１３】
0006322203.tif 000119
実施例８３（白色の泡沫状物, １５ mg）を、実施例８１についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４についての計算値５５４.１９, 実測値［Ｍ＋Ｈ］５５５.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.98(s, 1H), 7.11-7.06(m, 2H), 6.99-6.95(m, 2H), 6.34(s, 1H), 4.49-4.41(m, 1H), 4.30(q, J=7.0 Hz, 2H), 4.01(td, J=8.9, 4.3 Hz, 1H), 3.61-3.49(m, 2H), 3.40-3.31(m, 1H), 2.96-2.87(m, 1H), 2.79-2.67(m, 2H), 2.51(dd, J=16.6, 9.5 Hz, 1H), 2.19-1.93(m, 2H), 1.78-1.67(m, 1H), 1.37-1.30(m, 6H), 1.12(dd, J=6.3, 3.5 Hz, 3H). HPLC（直交法, ３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１３.５分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２２４ ｎＭ.
【０３５６】
実施例８４
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−エトキシ−５−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化１１４】
0006322203.tif 000120
実施例８４（白色の泡沫状物，２０ mg）を、実施例８１についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０Ｆ４Ｎ４Ｏについての計算値４ ５３８.２２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３９.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.85-7.69(m, 1H), 7.17-7.04(m, 2H), 7.02-6.89(m, 2H), 6.29-6.12(m, 1H), 4.44(d, J=9.0 Hz, 1H), 4.26(q, J=7.0 Hz, 2H), 4.00(td, J=9.0, 3.9 Hz, 1H), 3.71-3.58(m, 2H), 3.34(d, J=5.5 Hz, 1H), 3.07-2.93(m, 2H), 2.86-2.65(m, 2H), 2.46(dd, J=16.2, 9.7 Hz, 1H), 2.21-2.12(m, 1H), 2.02(dt, J=4.8, 2.5 Hz, 1H), 1.73-1.58(m, 1H), 1.38-1.29(m, 6H), 1.09(d, J=6.5 Hz, 3H). ＨＰＬＣ（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝７.５分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２５７５ ｎＭ.
【０３５７】
実施例８５
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（２−エトキシ−５−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化１１５】
0006322203.tif 000121
実施例８５（白色の泡沫状物，２０ mg）を、実施例８１についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０Ｆ４Ｎ４Ｏについての計算値４ ５３８.２２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３９.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.85-7.69(m, 1H), 7.17-7.04(m, 2H), 7.02-6.89(m, 2H), 6.29-6.12(m, 1H), 4.44(d, J=9.0 Hz, 1H), 4.26(q, J=7.0 Hz, 2H), 4.00(td, J=9.0, 3.9 Hz, 1H), 3.71-3.58(m, 2H), 3.34(d, J=5.5 Hz, 1H), 3.07-2.93(m, 2H), 2.86-2.65(m, 2H), 2.46(dd, J=16.2, 9.7 Hz, 1H), 2.21-2.12(m, 1H), 2.02(dt, J=4.8, 2.5 Hz, 1H), 1.73-1.58(m, 1H), 1.38-1.29(m, 6H), 1.09(d, J=6.5 Hz, 3H). ＨＰＬＣ（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝７.６分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２７７ ｎＭ.
【０３５８】
実施例８６
２−（１−（４−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（異性体１、２および３）
【化１１６】
0006322203.tif 000122
８６Ａ．２,２,２−トリフルオロ−Ｎ'−（４−メトキシフェニル）アセトヒドラジド：
ＴＨＦ中の（１５０ mL）（４−メトキシフェニル）ヒドラジン（６ g，４３.４ mmol）の攪拌した懸濁液に、０℃で、ＴＦＡＡ（６.０ mL，４３.４ mmol）を滴加した。該得られる混合液を、０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳより、反応の完了が示された。該混合液を、次いで濃縮して、クロマトグラフィーにより精製して、２,２,２−トリフルオロ−Ｎ'−（４−メトキシフェニル）アセトヒドラジド（９ g，３８.４ mmol，８９％収率）を、赤色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ９Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ２についての計算値 ２３４.０６，実測値［Ｍ＋Ｈ］２３５.０.
【０３５９】
８６Ｂ．(Ｚ）−２,２,２−トリフルオロ−Ｎ'−（４−メトキシフェニル）アセトヒドラゾノイルクロリド：
ＥｔＯＡｃ（１００ mL）中の２,２,２−トリフルオロ−Ｎ'−（４−メトキシフェニル）アセトヒドラジド（５ g，２１.４ mmol）の攪拌した溶液に、０℃で、ベンゼンスルホニルクロリド（３.４ mL，２５.６ mmol）に続いてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５.６ mL，３２.０ mmol）を滴加した。得られる混合液を、次いで室温まで昇温させて、室温で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳより、反応の完了が示された。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ mL）を、該反応混合液にゆっくりと加えた。次いで、該混合液を、ＥｔＯＡｃ（２x５０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製により、（Ｚ）−２,２,２−トリフルオロ−Ｎ'−（４−メトキシフェニル）アセトヒドラゾノイルクロリド（３ g，１１.９ mmol，５６％収率）を赤色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ９Ｈ８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏについての計算値 ２５２.０３，実測値［Ｍ−Ｈ］２５１.０.
【０３６０】
８６Ｃ．メチル ４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート：
１，４−ジオキサン（２７ mL）中の（Ｚ）−２,２,２−トリフルオロ−Ｎ'−（４−メトキシフェニル）アセトヒドラゾノイルクロリド（３.４ g，１３.４６ mmol）および（Ｅ）−メチルペンタ−２−エノエート（１.５ g，１３.５ mmol）の混合液に、炭酸銀（３.７ g，１３.５ mmol）を加えた。該混合液を、アルゴンで３回パージした。次いで、該混合液を、６５℃に終夜加熱した。該混合液を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過して、ＤＣＭで洗浄した。該濾液を合わせて、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製により、メチル ４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２.１ g，６.４ mmol，４７％収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１５Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３についての計算値 ３３０.１２，実測値［Ｍ＋Ｈ］３３１.１.
【０３６１】
８６Ｄ．４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール：
ＥｔＯＨ（２３.２ mL）およびＴＨＦ（１１.６１ mL）中にメチル ４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２.３ g，６.９６ mmol）を溶解させて、２３℃で、ＮａＢＨ４（０.５３ g，１３.９３ mmol）を該溶液にゆっくりと加えた。１時間後に、１０％ ＫＨＳＯ４（１０ mL）を、該反応混合液にゆっくりと加えた。次いで、該混合液を、ＥｔＯＡｃ（２x３０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（１.８ g，５.９５ mmol，８６％収率）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２についての計算値 ３０２.１２，実測値［Ｍ＋Ｈ］３０３.０.
【０３６２】
８６Ｅ．４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル メタンスルホネート：
ジクロロメタン（１４.５ mL）中の４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（２.２ g，７.２８ mmol）の溶液に、トリエチルアミン（５.０ mL，３６.４ mmol）および塩化メタンスルホニル（１.７ mL，２１.８ mmol）を、０℃で加えて、３０分間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。ＴＬＣ（１：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、開始物質が完全に消費されたことが示された。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ mL）を、該反応混合液にゆっくりと加えた。次いで、該混合液を、ＥｔＯＡｃ（２x２００ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、（４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル メタンスルホネート（２.４ g，６.３１ mmol，８７％収率）を白色の泡沫状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１５Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓについての計算値 ３８０.１０，実測値［Ｍ＋Ｈ］３８１.０.
【０３６３】
８６Ｆ．２−（４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル：
ＤＭＳＯ（６.５ mL）中の４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル メタンスルホネート（１.２４ g，３.２６ mmol）溶液を、シアン化カリウム（０.３２ g，４.８９ mmol）で処理して、４０℃でアルゴン下において攪拌した。反応を、ＬＣ／ＭＳにより追跡した。１６時間後に、ＬＣＭＳにより完了が示された。室温に冷却した後に、ＮａＨＣＯ３（〜２００ mL）およびＥｔＯＡｃ（２００ mL）で希釈した。層を分離した後に、水層をＥｔＯＡｃ（３x２００mL）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、水、ブラインで洗浄して（３x）、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、２−（４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリルを、油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏについての計算値 ３１１.１３，実測値［Ｍ＋Ｈ］３１２.０.
【０３６４】
８６Ｇ．２−（４−エチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル：
ＤＣＭ（１４ mL）中の２−（４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（９００ mg，２.８９ mmol）の攪拌した溶液に、−７８℃で、三臭化ホウ素（５４７ μｌ，５.７８ mmol）を加えた。添加が完了した後に、該反応混合液を、−７８℃で１５分間攪拌して、次いで２時間かけて０℃まで昇温させた。ＬＣＭＳにより、開始物質が存在しないことが示された。該反応混合液を、０℃にて、乾燥ＭｅＯＨ（１０ mL）でクエンチして、次いで室温まで昇温させた。該混合液を、エバポレートし、残留物を、０.１Ｍ ＨＣｌ（２０ mL）およびＣＨ２Ｃｌ２（４０ mL）との間に分配した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２x２０ mL）で抽出して、有機層を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、２−（４−エチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（６００ mg，２.０２ mmol，７０％収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏについての計算値 ２９７.１１，実測値［Ｍ＋Ｈ］２９８.０.
【０３６５】
８６Ｈ．２−（１−（４−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル：
ＴＨＦ（１９５ μｌ）中の２−（４−エチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（１７４ mg，０.５８ mmol）および（３Ｒ,４Ｓ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−オール（１５０ mg，０.５８ mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２１５ mg，０.８２ mmol）を加えた。該反応容器を、次いで超音波浴中へ下げて、数分間超音波処理して（混合できるまで）、透明かつ高粘性溶液を得た。超音波処理しながら、（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジアゼン−１,２−ジカルボキシレート（１６１ mg，０.７０ mmol）を、該反応混合液に滴加して、該反応混合液を、１２０分間超音波処理した。ＬＣＭＳにより、目的量の生成物が示された。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ mL）を、該反応混合液にゆっくりと加えた。次いで、該混合液を、ＥｔＯＡｃ（２x１０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、水（２０ mL）およびブライン（２０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製により、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（８０ mg，０.１５ mmol，２６％収率）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２についての計算値５３５.２０，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３６.０.
【０３６６】
実施例８６（異性体１、２および３）：
ＭｅＯＨ／ＭｅＯＡｃ（３２６ μｌ，１.１７４ mmol）中の３.６Ｍ ＨＣｌの溶液に、２−（１−（４−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（３７ mg，０.０６９mmol）を加えて、該反応液を、室温で４８時間攪拌した。該反応混合液を、アセトニトリルで希釈して、エバポレートして、メタノールおよびアセトニトリルを除去した。残留物を、酢酸エチルに溶解して、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（２x１００ mL）、水、およびブラインで洗浄した。有機層を、次いで乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。残留物を、室温で、ＴＨＦ（１２４ μｌ）および水（１３ μｌ）に溶解して、２Ｍ ＬｉＯＨ（３４５ μｌ，０.６９ mmol）を加えた。該反応混合液を、室温で１時間攪拌して、ＬＣＭＳにより、開始物質が存在しないことが示された。次いで、３Ｎ ＨＣｌ（０.４ mL）を０℃で加えて、室温まで昇温させた。溶媒を、エバポレートして、残留物を、ＣＨ３ＣＮに溶解して、濾過した。ＲＰ−分取ＨＰＬＣによる精製により、ジアステレオマー混合物を得た。該ジアステレオマーを、キラル分取ＳＦＣにより分割して、実施例８１についての方法に従って製造して、実施例８６，異性体１、２および３を１つの立体異性体として得た。実施例８６，異性体１（オフホワイトの固体，５ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４についての計算値５５４.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５５.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 8.00(s, 1H), 7.13-7.06(m, 2H), 7.02-6.94(m, 2H), 6.38(s, 1H), 4.60(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.01(td, J=8.9, 4.3 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.59-3.50(m, 2H), 3.31(dd, J=3.5, 2.3 Hz, 1H), 2.97-2.87(m, 1H), 2.76-2.66(m, 2H), 2.52(dd, J=16.2, 9.4 Hz, 1H), 2.25-2.16(m, 1H), 2.10-2.02(m, 1H), 1.79-1.58(m, 4H), 1.12(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.95(t, J=7.5 Hz, 3H). ＨＰＬＣ（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１２.５分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７３ ｎＭ. 実施例８６，異性体２（オフホワイトの固体，５ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４についての計算値５５４.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５５.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.89(s, 1H), 7.01-6.94(m, 2H), 6.91-6.83(m, 2H), 6.27(s, 1H), 4.49(d, J=9.3 Hz, 1H), 3.89(td, J=8.9, 4.2 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.51-3.39(m, 2H), 3.20(dd, J=3.7, 2.1 Hz, 1H), 2.86-2.78(m, 1H), 2.64-2.54(m, 2H), 2.41(dd, J=16.3, 9.5 Hz, 1H), 2.14-2.06(m, 1H), 1.96(dd, J=12.4, 5.8 Hz, 1H), 1.71-1.48(m, 3H), 1.01(d, J=6.6 Hz, 3H), 0.87-0.80(m, 3H). ＨＰＬＣ（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１２.５分，ＨＩ：９６％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝５９９ ｎＭ. 実施例８６，異性体３（オフホワイトの固体，５ mg）：.ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４についての計算値５５４.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５５.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 8.00(s, 1H), 7.13-7.06(m, 2H), 7.01-6.92(m, 2H), 6.38(s, 1H), 4.60(d, J=9.8 Hz, 1H), 4.01(td, J=8.8, 4.1 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.60-3.50(m, 2H), 3.31(dd, J=3.5, 2.0 Hz, 1H), 2.97-2.86(m, 1H), 2.75-2.65(m, 2H), 2.52(dd, J=16.3, 9.3 Hz, 1H), 2.25-2.17(m, 1H), 2.07(d, J=6.5 Hz, 1H), 1.81-1.59(m, 3H), 1.12(d, J=6.5 Hz, 3H), 0.95(t, J=7.5 Hz, 3H). HPLC（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１２.５分，ＨＩ：���５％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１９３２ ｎＭ.
【０３６７】
実施例８７ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−d３−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化１１７】
0006322203.tif 000123
実施例８７（白色の泡沫状物，６０ mg）を、実施例８１についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２５Ｄ３ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４についての計算値 ５４３.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４４.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.96(s, 1H), 7.11(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.99(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.48(s, 1H), 4.54-4.41(m, 1H), 4.16(td, J=8.4, 4.0 Hz, 1H), 3.98(dd, J=12.7, 3.6 Hz, 2H), 3.43-3.34(m, 2H), 3.16(dd, J=13.2, 9.7 Hz, 2H), 2.76(dd, J=16.3, 3.0 Hz, 1H), 2.53(dd, J=16.3, 9.5 Hz, 1H), 2.33-2.20(m, 1H), 2.12(br. s., 1H), 1.82-1.71(m, 1H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.13(d, J=6.8 Hz, 3H). ＨＰＬＣ（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.６分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７４ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝６ ｎＭ.
【０３６８】
実施例８８
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−および（４Ｒ,５Ｒ）−４−エチル−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（異性体１および２）
【化１１８】
0006322203.tif 000124
８８Ａ．２,２,２−トリフルオロ−Ｎ'−（４−メトキシフェニル）アセトヒドラジド：
ＴＨＦ（１５０ mL）中の（４−メトキシフェニル）ヒドラジン（６.０ g，４２.１ mmol）の攪拌した懸濁液に、０℃で、２,２,２−無水トリフルオロ酢酸（６.４４ mL，４６.３ mmol）を滴加した。得られる混合液を０℃で２.５時間攪拌して、次いで追加量の無水トリフルオロ酢酸（２.３８ mL，１６.９ mmol）を滴加した。０℃で更に５分間攪拌した後に、該混合液を、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物（６.４８ g，６５.７％収率）をオフホワイトの固体として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］２５７.
【０３６９】
８８Ｂ．２,２,２−トリフルオロ−Ｎ'−（４−メトキシフェニル）アセトヒドラゾノイルクロリド：
ＥｔＯＡｃ（１２０ mL）中の２,２,２−トリフルオロ−Ｎ'−（４−メトキシフェニル）アセトヒドラジド（６.４８ g，２２.１４ mmol）の攪拌した溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（３.４４ mL，２６.６ mmol）を室温で加えた。該溶液を、０℃に冷却して、該溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５.８０ mL，３３.２ mmol）を滴加した。得られる混合液を、０℃で２０分間攪拌して、室温まで昇温させた。終夜室温で攪拌した後に、該混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、目的の生成物（４.２２ g，７５％収率）を、赤味を帯びた液体として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２５３，２５５.
【０３７０】
８８Ｃ．（４Ｓ,５Ｒ）−および（４Ｒ,５Ｓ）−メチル ４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート：
ジオキサン（２０ mL）中の２,２,２−トリフルオロ−Ｎ'−（４−メトキシフェニル）アセトヒドラゾノイルクロリド（１.２０ g，４.５１ mmol）、（Ｅ）−メチル ペンタ−２−エノエート（１.５９３ g，１３.５４ mmol）および炭酸銀（２.４８９ g，９.０３ mmol）の攪拌混合液を、真空下で超音波処理して、アルゴンで３回再充填した。該混合液を、６５℃に加熱して、この温度で終夜攪拌した。次いで、該混合液を、濾過して、フィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２で濯いだ。濾液を合わせて、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物（９１０ mg，６１.１％収率）を、赤色を帯びた油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３３１.
【０３７１】
８８Ｄ．（（４Ｓ,５Ｒ）および（４Ｒ,５Ｓ）−４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール：
ＴＨＦ（５.０ mL）およびＥｔＯＨ（１０ mL）中の（４Ｓ,５Ｒ）および（４Ｒ,５Ｓ）−メチル ４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（９１０ mg，２.７６ mmol）の攪拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２０８ mg，５.５１ mmol）を加えた。該反応混合液を、室温で終夜攪拌して、次いで１Ｍ ＨＣｌを用いてクエンチした。混合水溶液を、室温で２.５日間攪拌した。該混合液を、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物（７０５ mg，８５％収率）を、赤色を帯びた油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３０３.
【０３７２】
８８Ｅ．（（４Ｓ,５Ｒ）−および（４Ｒ,５Ｓ）−４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル メタンスルホネート：
ＣＨ２Ｃｌ２（１０.０ mL）中の（（４Ｓ,５Ｒ）−および（４Ｒ,５Ｓ）−４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（７０５ mg，２.１４６ mmol）の攪拌した溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（０.２５１ mL，３.２２ mmol）を加えて、次いでトリエチルアミン（０.７４８ mL，５.３６ mmol）を加えた。得られる混合液を、該温度を室温に維持しながら、終夜攪拌した。該反応混合液を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物（６７８ mg，８３％収率）を、黄色味を帯びた油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３８１.
【０３７３】
８８Ｆ．２−（（４Ｓ,５Ｓ）および（４Ｒ,５Ｒ）−４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル：
（（４Ｓ,５Ｒ）−および（４Ｒ,５Ｓ）−４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル メタンスルホネート（６７８ mg，１.７８２ mmol）の攪拌した溶液に、シアン化カリウム（２３９ mg，３.５６ mmol）を加えた。得られる混合液を、５０℃に加熱して、この温度で１９時間加熱した。その後、該反応混合液を、室温で冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、飽和ＮａＣｌで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、目的の生成物（５１２ mg，９１％収率）を橙色の油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３１２.
【０３７４】
８８Ｇ．２−（（４Ｓ,５Ｓ）−および（４Ｒ,４Ｓ）−４−エチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル：
ＣＨ２Ｃｌ２（４.０ mL）中の２−（（４Ｓ,５Ｓ）および（４Ｒ,５Ｒ）−４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（５１２ mg，１.６２８ mmol）の攪拌した溶液に、−７８℃でアルゴン下において、三臭化ホウ素（０.３０８ mL，３.２６ mmol）を滴加した。得られる混合液を、−７８℃にて１０分間攪拌して、次いで０℃に昇温させて、１時間攪拌した。この後に、反応混合液を、ＭｅＯＨ（２０ mL）でクエンチして、室温まで昇温させて、１時間攪拌した。該混合液を、濃縮して、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物（４２７ mg，８２％収率）を黄色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２９８.
【０３７５】
８８Ｈ．１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル ４−メチルベンゼンスルホネート：
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ mL）中の１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール（１.２５ g，５.５５ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、４−メチルベンゼン−１−スルホニル クロリド（１.２７０ g，６.６６ mmol）に続いてピリジン（２.２４４ mL，２７.７ mmol）を加えた。得られる混合液を、室温で終夜攪拌して、次いで水で洗浄して、有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物（１.３８ g，６５.５％収率）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３８０.
【０３７６】
８８Ｉ．２−（（４Ｓ,５Ｓ）−および（４Ｒ,５Ｒ）−４−エチル−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル：
ＤＭＦ（１０ mL）中の１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル ４−メチルベンゼンスルホネート（３９０ mg，１.０ mmol）および２−（（４Ｓ,５Ｓ）−および（４Ｒ,５Ｒ）−４−エチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（４３０ mg，１.４ mmol）の攪拌した混合液に、炭酸セシウム（１.０ g，３.１ mmol）を加えた。得られる混合液を、５０℃に加熱して、この温度で終夜攪拌した。次いで、該混合液を、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物（２０６ mg，３６.５％収率）を、黄色味を帯びた油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０５.
【０３７７】
８８Ｊ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−および（４Ｒ,５Ｒ）−４−エチル−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−および（４Ｒ,５Ｒ）−４−エチル−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリルを、〜３Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＡｃ溶液に溶解した［６.８５ mL，０℃でＡｃＣｌ（１.４５ mL）をＭｅＯＨ（５.４ mL）に加え、その後室温で３０分間攪拌して調製した］。得られる溶液を、室温で３.５日静置して、次いでエバポレートした。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、目的の生成物（１０２ mg，４６.５％収率）を無色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５３８.
実施例８８（異性体１ ２）：
ＴＨＦ（３.０ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−および（４Ｒ,５Ｒ）−４−エチル−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１０２ mg，０.１９０ mmol）の溶液に、水（０.５ mL）中の水酸化リチウム（９.１ mg，０.３８ mmol）溶液を加えた。得られる混合液を、終夜室温で攪拌した。混合液を、水で希釈して、混合水溶液のｐＨを、１Ｍ ＨＣｌ希釈液を滴加して１に調整した。該混合水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、有機抽出物を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、ラセミ生成物を粘性油状物として得た。エナンチオマーを、キラル分取ＳＦＣにより分離して、実施例８８，異性体１（白色固体，４２ mg，４１％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５２４. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.05(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96(m, 1H, overlapped), 6.92(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70-6.35(m, 2H), 4.53(d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.40(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.36(m, 2H), 3.16(m, 1H), 3.00(m, 2H) 2.83(dd, J = 16.0, 3.0 Hz, 1H), 2.46(dd, J=16.1, 10.3 Hz, 1H), 2.24-1.88(m, 4H), 1.75(m, 1H), 1.65(m, 1H) 1.37(t, J = 7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，５０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝７.４５分，ＨＩ：９６％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７８ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝１８ ｎＭ. 実施例８８，異性体２（白色固体，４４ mg，４４％収率）：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５２４. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.05(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96(m, 1H, overlapped), 6.92(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70-6.35(m, 2H), 4.53(d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.40(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.36(m, 2H), 3.16(m, 1H), 3.00(m, 2H) 2.83(dd, J = 16.0, 3.0 Hz, 1H), 2.46(dd, J=16.1, 10.3 Hz, 1H), 2.24-1.88(m, 4H), 1.75(m, 1H), 1.65(m, 1H) 1.37(t, J = 7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝７.４５分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７４５４ ｎＭ.
【０３７８】
実施例８９
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−および（４Ｒ,５Ｒ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−イソブチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（異性体１および２）
【化１１９】
0006322203.tif 000125
実施例８９，異性体１（白色固体，１５ mg）および異性体２（白色固体，１６ mg）を、実施例８８についての方法に従って、（Ｅ）−メチル ５−メチルヘキサ−２−エノエートから製造した。実施例８９，異性体１：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.06(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93(m, 3H), 6.53(dd, J = 7.2, 3.1 Hz, 1H) 6.41(dt, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 4.52(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.36(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.32(m, 2H), 3.20(m, 1H), 2.95(m, 3H) 2.70(m, 1H), 2.38(m, 1H), 2.09(m, 2H), 1.96(m, 2H), 1.51(m, 1H), 1.40(m, 1H) 0.94(t, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92(t, J = 6.2 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，５０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝８.１８分，ＨＩ：９６％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７９６２ ｎＭ. 実施例８９，異性体２：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.06(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93(m, 3H), 6.53(dd, J = 7.2, 3.1 Hz, 1H) 6.41(dt, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 4.52(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.36(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.32(m, 2H), 3.20(m, 1H), 2.95(m, 3H) 2.70(m, 1H), 2.38(m, 1H), 2.09(m, 2H), 1.96(m, 2H), 1.51(m, 1H), 1.40(m, 1H) 0.94(t, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92(t, J = 6.2 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，５０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝８.１７分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３９０ ｎＭ.
【０３７９】
実施例９０
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−および（４Ｒ,５Ｒ）−４−（シクロプロピルメチル）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（異性体１および２）
【化１２０】
0006322203.tif 000126
９０Ａ．（Ｅ）−ベンジル ４−シクロプロピルブタ−２−エノエート：
ＴＨＦ（２０ mL）中の水素化ナトリム（０.７ g，１８ mmol）の攪拌した溶液に、アルゴン下において０℃で、ＴＨＦ（５.０ mL）中のベンジル ２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（３.８ g，１４ mmol）の溶液をゆっくりと加えた。該混合液を、それが透明な溶液に変わるまで、０℃で１５分間攪拌して、ＴＨＦ（５.０ mL）中の２−シクロプロピルアセトアルデヒド（１.０ g，１２ mmol）溶液を滴加した。得られる混合液を、室温まで昇温させて、６時間室温で攪拌した。該反応混合液を、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物（１.３ g，４４％収率）を無色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］２３９.
【０３８０】
実施例９０，異性体１（白色固体，３９ mg）および異性体２（白色固体，４５ mg）を、実施例８８についての方法に従って、（Ｅ）−ベンジル ４−シクロプロピルブタ−２−エノエートから製造した。実施例９０，異性体１：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.06(d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.92(m, 3H), 6.54(dd, J=7.2, 3.0 Hz, 1H), 6.41(dt, J=8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.77(d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.37(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.34(m, 2H), 3.28(m, 1H), 2.98(m, 2H) 2.82(dd, J = 16.0, 2.5 Hz, 1H), 2.46(dd, J=16.0, 10.3 Hz, 1H), 2.10(m, 2H), 1.98(m, 2H), 1.66(m, 1H), 1.48(m, 1H) 0.76(m, 1H), 052(m, 1H), 0.44(m, 1H), 0.19-0.08(m, 2H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，５０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝７.８９分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１６２６ ｎＭ. 実施例９０，異性体２：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.06(d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.92(m, 3H), 6.54(dd, J=7.2, 3.0 Hz, 1H), 6.41(dt, J=8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.77(d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.37(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.34(m, 2H), 3.28(m, 1H), 2.98(m, 2H) 2.82(dd, J = 16.0, 2.5 Hz, 1H), 2.46(dd, J=16.0, 10.3 Hz, 1H), 2.10(m, 2H), 1.98(m, 2H), 1.66(m, 1H), 1.48(m, 1H) 0.76(m, 1H), 052(m, 1H), 0.44(m, 1H), 0.19-0.08(m, 2H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，５０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝７.８７分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１５６ ｎＭ.
【０３８１】
実施例９１ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化１２１】
0006322203.tif 000127
９１Ａ．４−（（２−（４−メトキシフェニル）ヒドラゾノ）メチル）ベンゾニトリル：
ＤＭＦ（３.５ mL）中の４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（６２６ mg，３.５１ mmol）および４−シアノベンズアルデヒド（４２１ mg，３.２１ mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１.０ mL，７.１４ mmol）を加えた。該混合液を、アルゴン下において、４７時間室温で攪拌して、水（６.８ mL）を加えて、１時間攪拌を継続した。得られた固体を、濾過して、水（６ mL）で濯いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ mL）に溶解した。該ＣＨ２Ｃｌ２溶液を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４，終夜）、濃縮して、目的の生成物（８５７ mg，９７％収率）を、褐色を帯びた固体として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２５２.
【０３８２】
９１Ｂ．４−シアノ−Ｎ'−（４−メトキシフェニル）ベンゾヒドラゾノイルブロミド：
Ｎ−ブロモスクシンイミド（６１２ mg，３.４１ mmol）を、ＴＨＦ（５.１ mL）中の４−（（２−（４−メトキシフェニル）ヒドラゾノ）メチル）ベンゾニトリル（８５５ mg，３.１０ mmol）の攪拌した溶液に、０℃でアルゴン下において加えた。該混合液を、０℃で２.５時間攪拌して、次いで減圧下においてエバポレートした。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、目的の生成物（６５０ mg，５６.６％収率）を、褐色を帯びた固体として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３３０，３３２.
【０３８３】
９１Ｃ．４−（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−（（Ｓ）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリルおよび４−（（４Ｒ,５Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−（（Ｓ）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル：
ジオキサン（１６ mL）中の４−シアノ−Ｎ'−（４−メトキシフェニル）ベンゾヒドラゾノイルブロミド（４１６ mg，１.１２１ mmol）および（Ｓ,Ｅ）−３−（ブタ−２−エノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（３００ mg，１.２７１ mmol）の溶液を入れたフラスコを、エバキュエートして、アルゴンで再充填した。該溶液に炭酸銀（８７７ mg，３.１５ mmol）を加えて、得られる懸濁液を、攪拌して、５０℃に加熱した。この温度で１４.５時間攪拌した後に、該反応混合液を、室温に冷却して、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過した。フィルターケーキを、ＥｔＯＡｃ（１２０ mL）で濯いで、濾液および洗液を合わせて、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーに供して、４−（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−（（Ｓ）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（１５２ mg，２８％収率）を黄色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４８１.
該シリカカラムのさらなる溶出により、ジアステレオマー（２７０ mg，５０％収率）に続いて、４−（（４Ｒ,５Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−（（Ｓ）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（１８ mg，３％収率）を黄色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４８１.
【０３８４】
９１Ｄ．４−（（４Ｓ,５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル：
ＴＨＦ（６.０ mL）中の４−（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−（（Ｓ）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（１７１ mg，０.３５６ mmol）の溶液に、室温で、水（１.２ mL）中の水素化ホウ素ナトリウム（８３ mg，２.１７２ mmol）溶液を加えた。室温で４.４時間攪拌した後に、該反応混合液を、０℃に冷却して、１０％ ＫＨＳＯ４（１０ mL）を用いてクエンチした。得られる混合水溶液を、室温に昇温させて、２時間攪拌した。該有機溶媒を、減圧下で大部分をエバポレートして、残存する混合水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィーにより、目的の生成物（１３８ mg，９９％収率）を、黄色の油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３２２.
【０３８５】
９１Ｅ．（（４Ｓ,５Ｒ）−３−（４−シアノフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル メタンスルホネート：
ＣＨ２Ｃｌ２（３.１ mL）中の４−（（４Ｓ,５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（１３８ mg，０.３５ mmol）および塩化メタンスルホニル（０.０３０ mL，０.３８６ mmol）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０.０７８ mL，０.５５７ mmol）を加えた。該混合液を、３０分間０℃で攪拌し、室温まで昇温させながら３.２時間攪拌した。次いで、該混合液を、ＥｔＯＡｃ（５０ mL）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（２x３０ mL）および飽和ＮａＣｌ（２０ mL）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。真空下で乾燥させて、目的の生成物（１５４ mg，９１％収率）を、黄色の油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４００.
【０３８６】
９１Ｆ．４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル：
ＤＭＳＯ（１.４ mL）中の（（４Ｓ,５Ｒ）−３−（４−シアノフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル メタンスルホネート（１５４ mg，０.３２０ mmol）の溶液を、シアン化カリウム（２５ mg，０.３７２ mmol）に加えた。該混合液を、４０℃に加熱して、この温度で１２時間攪拌して、該混合液を、室温に冷却して、４／１のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（６０ mL）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（２x３０ mL）、水（２ x ３０ mL）および飽和ＮａＣｌ（３０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、目的の生成物（９４ mg，８７％収率）を、黄色の油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３３１.
【０３８７】
９１Ｇ．４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル：
ＣＨ２Ｃｌ２（０.８ mL）中の４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（９３ mg，０.２８ mmol）の溶液に、０℃で、三フッ化ホウ素−硫化メチル複合体（０.１８ mL，１.７ mmol）を加えた。該反応混合液を、０℃で２０分間攪拌して、その後室温で２.７時間攪拌した。該反応混合液を、０℃に冷却して、該反応を、ＭｅＯＨ（６.０ mL）、その後ＡｃＣｌ（０.２ mL）でクエンチした。該混合液を、室温まで昇温させて、１.５時間攪拌して、エバポレートした。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ mL）にとり、５％ ＮａＨＣＯ３（２x２５ mL）および飽和ＮａＣｌ（２０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、目的の生成物（８７ mg，９７％収率）を、黄色の油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３１７.
【０３８８】
９１Ｈ．１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル メタンスルホネート：
ＣＨ２Ｃｌ２（６.２ mL）中の１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール（１４６ mg，０.６２ mmol）および塩化メタンスルホニル（０.０６７ mL，０.８６ mmol）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０.１８ mL，１.２８５ mmol）を加えた。該混合液を、３０分間０℃で攪拌して、室温まで５.０時間温めながら攪拌した。その後、該混合液を、ＥｔＯＡｃ（６０ mL）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（２x３０ mL）および飽和ＮａＣｌ（２０ mL）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。真空下で乾燥させて、目的の生成物（１８０ mg，９３％収率）を、黄色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３０４.
【０３８９】
９１Ｉ．４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル：
ＤＭＦ（０.２５ mL）中の４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（４１ mg，０.１２８ mmol）の溶液に、炭酸カリウム（粉末，３０ mg，０.２１５ mmol）および１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル メタンスルホネート（６１ mg，０.１９５ mmol）を加えた。該混合液を、８５℃に加熱して、この温度で２４時間攪拌した。次いで、該混合液を、室温で冷却して、１／１のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（６０ mL）で希釈して、５％ ＮａＨＣＯ３（２x３０ mL）、水（３０ mL）および飽和ＮａＣｌ（２０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。２つの連続したクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，最初９５／５のＣＨ２Ｃｌ２／エーテル、その後７／３のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ）による精製により、目的の生成物（２３ mg，３２.５％収率）を、黄色の油状物として得た：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５２４.
【０３９０】
９１Ｊ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテートおよびメチル ４−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート：
４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（２２ mg，０.０４０ mmol）を、〜３Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２溶液［６.３ mL，ＡｃＣｌ（１.３ mL）を３／２ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５.０ mL）に、０℃で加えて、その後室温で３０分間攪拌して調製した］に溶解した。得られる溶液を、室温で１２.０時間攪拌して、次いでＭｅＣＮ（６ mL）で希釈して、エバポレートした。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ mL）にとり、５％ ＮａＨＣＯ３（２x３０ mL）および飽和ＮａＣｌ（２０ mL）で洗浄した。粗生成物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。遅く移行する成分を含む画分を合わせて、固体ＮａＨＣＯ３で塩基性とし、室温で部分的にエバポレートして、大部分のＭｅＣＮを除去した。残存混合水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で抽出して、該抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。真空下で乾燥させて、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（６ mg，２７％収率）を黄色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５７. 速く移行する成分を含む画分を合わせて、固体ＮａＨＣＯ３で塩基性とし、室温で部分的にエバポレートして、大部分のＭｅＣＮを除去した。残存混合水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で抽出して、該抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。この濃縮物を、１／１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４.０ mL）に溶解して、室温で７日間静置させて、遅く移行する誘導体に変換できる。該溶液を、濃縮して、メチル ４−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（１０ mg，０.０１５ mmol，３６.３％収率）を、黄色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５９０.
【０３９１】
実施例９１：ＴＨＦ（０.４ mL）および水（０.０４ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（６.０ mg，１０ μmol）の攪拌した溶液に、室温で、１.０Ｍ 水酸化リチウム水溶液（０.０３ mL，０.０３０ mmol）を加えた。室温で５.０時間攪拌した後に、該反応混合液を、部分的にエバポレートして、大部分のＴＨＦを除去した。残存溶液を、水（３０ mL）およびＨｅｘ（１０ mL）の間に分配した。水層を、１Ｍ ＨＣｌの滴加により、ｐＨ２に酸性化して、ＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。該粗生成物（５.５ mg）を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。目的の酸を含む画分を合わせて、室温で部分的にエバポレートして、大部分のＭｅＣＮを除去した。残存混合水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で抽出して、該抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。真空下で乾燥させて、目的の生成物（３.５ mg，５１.５％収率）を、黄色の固体として得た：ＨＰＬＣ−５０％開始Ｂ（ＲＴ ６.７５，面積％ １００）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５４３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 7.82(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14(m, 2H), 6, 96(m, 3H), 6.69(m, 1H), 6.50(dt, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 4.44(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.43(m, 3H), 3.05(m, 2H), 2.83(d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.41(dd, J=16.2, 10.6 Hz, 1H), 2.17(m, 2H), 1.99(m, 2H), 1.32(d, J = 7.2 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，５０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝６.７５分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝６２ ｎＭ.
【０３９２】
実施例９２
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化１２２】
0006322203.tif 000128
ＴＨＦ（０.５ mL）および水（０.０４ mL）中のメチル ４−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（１０ mg，０.０１５ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、１.０Ｍ 水酸化リチウム水溶液（０.０３ mL，０.０３ mmol）を加えた。室温で２.４時間攪拌した後に、該混合液を、０℃に冷却して、１Ｍ ＨＣｌ（０.０４ mL）で酸性化した。該混合水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ mL）および水（１５ mL）の間に分配した。水層のｐＨを、１Ｍ ＨＣｌの滴加により２まで調整して、この２相性混合液を攪拌した。有機層を集めて、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２x２０ mL）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。粗生成物（８ mg）を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。目的の酸を含む画分を合わせて、室温で部分的にエバポレートして、大部分のＭｅＣＮを除去した。残存混合水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で抽出して、抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。真空下で乾燥させて、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＴＦＡ（５.０ mg，４９.０％収率）を黄色の固体として得た：
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５７６. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 8.03(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.81(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7, 01(dd, J=12.1, 9.0 Hz, 1H), 6.96(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.81(m, 1H), 6.58(dt, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 4.45(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.77(s, 3H), 3.55(m, 2H), 3.47(m, 1H), 3.14(m, 2H), 2.83(dd, J = 16.3, 2.8 Hz, 1H), 2.40(dd, J=16.3, 10.4 Hz, 1H), 2.23(m, 2H), 2.03(m, 2H), 1.33(d, J = 7.1 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，５０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝７.２８分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１３９ ｎＭ.
【０３９３】
実施例９３ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
【化１２３】
0006322203.tif 000129
９３Ａ．１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール：
ピペリジン−４−オール（６０７ mg，５.８８ mmol）、４−エトキシ−１,２−ジフルオロベンゼン（０.４ mL，２.８３ mmol）、ピリジン（０.６ mL）およびＤＭＳＯ（１.２ mL）の混合液を、１６０℃で２０時間マイクロウェーブ反応器で加熱した。次いで、該混合液を、１／４のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（５０ mL）および２％ ＮａＨＣＯ３（３０ mL）の間に分配した。有機層を、２％ ＮａＨＣＯ３（２x２０ mL）および飽和ＮａＣｌ（２０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。シリカゲルクロマトグラフィー（３／２ Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）による精製により、目的の生成物（２２２ mg，３２.１％収率）を無色油状物として得た：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２４０.
【０３９４】
９３Ｂ．４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル：
ＴＨＦ（５.８ mL）中の４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（３１０ mg，０.９７０ mmol）、１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール（３６８ mg，１.４９２ mmol）およびトリフェニルホスフィン（４２０ mg，１.５８５ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（３７５ mg，１.５９６ mmol）を加えた。得られる溶液を、室温で２５時間攪拌して、次いでエバポレートした。残留物を、２つの連続するクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，最初９５／５のＣＨＣｌ３／エーテル、次いで４／１〜３／２のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、目的の生成物（３９０ mg，７４.０％収率）を、黄色の油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５３８.
【０３９５】
９３Ｃ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（３８９ mg，０.７１６ mmol）を、〜２.５Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２溶液［３６.６ mL，ＡｃＣｌ（６.６ mL）を３／２ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３０.０ mL）に０℃で添加し、次いで室温で３０分間攪拌して調製した］に溶解した。得られる溶液を、６.５時間室温で攪拌して、次いで約５ mLの体積にエバポレートした。該油状残留物を、ＭｅＯＨ（２x２０ mL）から分離して、ＥｔＯＡｃ（１００ mL）にとり、５％ ＮａＨＣＯ３（２x５０ mL）および飽和ＮａＣｌ（４０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、目的の生成物（７５ mg，１８％収率）を、黄色の油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５７１.
【０３９６】
実施例９３：ＴＨＦ（０.９ mL）および水（０.０９ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１７ mg，０.０３ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、１.０Ｍ 水酸化リチウム水溶液（０.０９ mL，０.０９ mmol）を加えた。室温で４.５時間攪拌した後に、該反応混合液を、部分的にエバポレートして、大部分のＴＨＦを除去した。残存混合液を、水（５０ mL）およびＨｅｘ（１５ mL）の間に分配した。水層を、１Ｍ ＨＣｌの滴加によりｐＨ２に酸性化して、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、真空下で乾燥させて、目的の生成物（１６.７ mg，９２％収率）を黄色の固体として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５７. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 7.82(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6, 91(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.55(m, 1H), 6.41(m, 1H), 4.48(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.38(m, 1H), 3.97(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.44(m, 1H), 3.35(m, 2H), 2.96(m, 2H), 2.85(dd, J = 16.3, 2.8 Hz, 1H), 2.41(dd, J=16.3, 10.5 Hz, 1H), 2.11(m, 2H), 1.95(m, 2H), 1.37(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32(d, J = 7.2 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝８.２３分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝８２ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝７ ｎＭ. 急性経口ブドウ糖負荷：−５６％＠０.３ mg／kg.
【０３９７】
実施例９４ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
【化１２４】
0006322203.tif 000130
９４Ａ．４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾニトリルを、４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（９１Ｇ）の製造方法に従って、３−フルオロ−４−ホルミルベンゾニトリルから製造した：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３３５.
【０３９８】
実施例９４（黄色の固体，１１.７ mg）を、実施例９３についての方法に従って、４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾニトリルから製造したが、最終の酸の精製は、反応混合液を酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出して、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５／５のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）を行なった。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５７５. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 8.16(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 7.18(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6, 95(dd, J=12.4, 8.8 Hz, 1H), 6.55(dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.44(dt, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 4.53(d, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 4.42(m, 1H), 4.01(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.58(m, 1H), 3.37(m, 2H), 2.99(m, 2H), 2.89(dd, J = 16.3, 2.9 Hz, 1H), 2.49(dd, J=16.3, 10.3 Hz, 1H), 2.14(m, 2H), 1.97(m, 2H), 1.41(t, J = 7.0 Hz, 3H). １.３２（d，J = ７.２ Hz，３H）. 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝８.１６分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝５９ ｎＭ.
【０３９９】
実施例９５ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
【化１２５】
0006322203.tif 000131
９５Ａ．２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリルを、４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（実施例９１Ｇ）の製造方法に従って、４−フルオロベンズアルデヒドおよび（４−ブロモフェニル）ヒドラジンから製造した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３７２,３７４.
【０４００】
９５Ｂ．２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル：
ＤＭＦ（１５ mL）中の２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（５１１ mg，１.３７３ mmol）の攪拌した溶液に、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（５５８ mg，２.１９６ mmol）、酢酸カリウム（４０４ mg，４.１２ mmol）および１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５６.５ mg，０.０６９ mmol）を加えた。得られる反応混合液を、アルゴンで３回パージして、次いで８０℃に加熱した。この温度で終夜攪拌した後に、該反応混合液を、室温に冷却して、水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機性抽出物を合わせて、飽和ＮａＣｌで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物（４４７ mg，７２.２％収率）を、黄色味を帯びた固体として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４２０.
【０４０１】
９５Ｃ．２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル：
酢酸エチル（１０.０ mL）中の２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（４４７ mg，０.９９１ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、３０％過酸化水素（３.０４ mL，２９.７ mmol）を２分間かけて加えた。得られる溶液を、室温で５時間攪拌した。この時点で、該反応混合液を０℃に冷却して、亜硫酸ナトリウム水溶液をゆっくりと加えてクエンチした。該混合水溶液を、水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）による精製により、目的の生成物（２２６ mg，７３.７％収率）を暗色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３１０.
【０４０２】
実施例９５（黄色の固体，１０ mg）を、実施例９３についての方法に従って、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリルから製造した。得られるＴＦＡ塩を、等量のＬｉＯＨを用いて処理して、水で希釈して、この混合水溶液のｐＨを、１Ｍ ＨＣｌを滴加することにより２に調整した。該混合水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、有機抽出物を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.72(m, 2H), 7.09(m, 4H), 6.92(m, 3H), 6, 55(m, 1H), 6.40(m, 1H), 4.38(m, 2H), 3.99(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.36(m, 3H), 2..97(m, 2H), 2.84(dd, J = 16.0, 2.9 Hz, 1H), 2.36(dd, J=16.0, 10.5 Hz, 1H), 2.11(m, 2H), 1.98(m, 2H), 1.40(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32(d, J = 7.1 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝８.８１分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１０８ ｎＭ.
【０４０３】
実施例９９ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
【化１２６】
0006322203.tif 000132
９９Ａ．（Ｅ）−ペンタ−２−エン酸無水物：
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ mL）中の（Ｅ）−ペンタ−２−エン酸（５ g，４８.９ mmol）の攪拌した溶液に、トリエチルアミン（６.８２ mL，４８.９ mmol）を加えた。得られる溶液を、アルゴンでパージして、次いで０℃に冷却した。トリホスゲン（２.９０ g，９.７９ mmol）を、少しづつゆっくりと加えて、添加完了の後に、得られる混合液を、室温まで昇温させて、アルゴン下において終夜攪拌した。溶媒を、窒素を該反応混合液に吹き込んで除去して、該残留白色固体を、ＥｔＯＡｃ（２０ mL）にとった。得られる懸濁液を、濾過して、フィルターケーキを、Ｅｔ２Ｏで濯いだ。濾液を合わせて、濃縮して、目的の生成物（５.１０ g，定量的収量）を橙色の液体として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］２０５.
【０４０４】
９９Ｂ．（Ｓ,Ｅ）−３−（ペンタ−２−エノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン：
ＴＨＦ（５０ mL）中の（Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（３.８ g，２３ mmol）、塩化リチウム（１.０１７ g，２４ mmol）およびトリエチルアミン（４.３２ mL，３１ mmol）の僅かに懸濁した溶液に、−２０℃で、（Ｅ）−ペンタ−２−エン酸無水物（５.０９ g，２７.９ mmol）を滴加した。添加が完了した後に、冷浴を外して、該混合液を、室温まで昇温させた。この混合液を、室温で２.５日間攪拌して、得られる粘性懸濁液を、ＥｔＯＡｃで希釈した。該混合液を、０.２Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、水および飽和ＮａＣｌで順に洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、橙色の液体を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物（４.３７ g，７６％収率）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２４６.
【０４０５】
９９Ｃ．４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−４−エチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリルを、４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（９１Ｇ）の製造方法に従って、（Ｓ,Ｅ）−３−（ペンタ−２−エノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンから製造した：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３３１.
【０４０６】
実施例９９（黄色の固体，５.０ mg）を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製を必要としないこと以外は実施例９３についての方法に従って、４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−４−エチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリルおよび（３Ｒ,４Ｓ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オールから製造した：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５８５. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，CDCl３，選択したピーク）δ 7.80(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.64(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6, 91, 1H, overlapped), 6.53(m, 1H), 6.40(m, 1H), 4.58(m, 1H), 3.98(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.83(m, 1H), 3.44(m, 2H), 3.32(m, 1H), 2.87(dd, J = 15.8, 3.0 Hz, 1H), 2.81(m, 1H, overlapped), 2.39(dd, J=15.8, 10.4 Hz, 1H), 1.40(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.13(d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97(t, J = 7.3 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，５０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝８.４７分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２５ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝２０ ｎＭ. 
【０４０７】
実施例１０２ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
【化１２７】
0006322203.tif 000133
１０２Ａ．エチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ＥｔＯＨ（０.８６ mL）の溶液に、塩化アセチル（０.１８ mL，２.６ mmol）を加えて、無水ＨＣｌを生成させた。添加後に、該混合液を、室温まで昇温させて、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（実施例１，０.０４４ g，０.０８６ mmol）を加えた。該混合液を、室温で１.５時間攪拌した。該反応混合液を、エバポレートして、乾固させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（０.６ mL）に溶解して、−７８℃に冷却して、ＢＢｒ３（０.８ mL，８.４６ mmol）を加えた。該反応混合液を、２時間攪拌して、−４０℃に終夜温めた。該反応溶液を、氷上に注ぎ入れて、３０分間攪拌した後、該混合液を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、エバポレートして、黄色の油状物(８５ mg)を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、透明な油状物として目的の生成物(２５ mg)を得た。分析. Ｃ２６Ｈ２９Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値：５２３.２１，ＬＣＭＳ obs. ［Ｍ＋Ｈ］＝５２４.１.
【０４０８】
実施例１０２：アセトニトリル（０.３ mL）および水（０.２ mL）中のエチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（０.０１ g，０.０１９ mmol）の溶液に、水酸化リチウム（３ mg，０.１ mmol）を加えて、該混合液を、１時時間攪拌した。該反応混合液を、アセトニトリルおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈して、該混合液を、分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を、エバポレートして、アセトニトリルを除去した。水層を、２ｘＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、この有機層をデキャンテーションした。該溶液を、エバポレートして、白色の泡沫状物(８ mg)を得て、これをアセトニトリルおよび３Ｍ ＨＣｌ（水溶液）中に再溶解させた。該混合液を、５分間攪拌して、次いでエバポレートし、終夜吸引して、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸(８ mg)を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２５Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値：４９５.１８；実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４９６.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ 7.61(br. s., 1H), 7.12-6.89(m, 2H), 6.84(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.70(br. s., 1H), 4.50(br. s., 1H), 4.28(d, J=9.6 Hz, 1H), 3.67(br. s., 2H), 3.33(br. s., 2H), 3.18(br. s., 1H), 2.58(dd, J=16.4, 3.3 Hz, 2H), 2.34(dd, J=16.4, 9.6 Hz, 4H), 1.15(d, J=7.3 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法）：ＲＴ＝１０.２分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１９０ ｎＭ.
【０４０９】
実施例Ａ１（異性体１）および（異性体２）
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化１２８】
0006322203.tif 000134
Ａ１Ａ．ベンジル ４−（（トリメチルシリル）オキシ）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート：
ＤＭＦ（４ mL）中のベンジル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１.３ g，５.４ mmol）の溶液に、クロロトリメチルシラン（０.８ mL，６.５３ mmol）に続いてトリエチルアミン（１.５ mL，１０.８９ mmol）を加えた。得られる均質混合液を、８０℃に温めて、１６時間攪拌した。冷たい混合液を、ヘキサン（５０ mL）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ mL）およびブライン（３０ mL）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、ベンジル ４−（（トリメチルシリル）オキシ）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１.５ g，４.９１ mmol，９０％収率）を透明な油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.22-7.08(m, 5H), 4.98-4.94(m, 2H), 4.60(br. s., 1H), 3.77(q, J=2.3 Hz, 2H), 3.42(t, J=5.6 Hz, 2H), 1.94(br. s., 2H), 0.04 -0.04(m, 9H).
【０４１０】
Ａ１Ｂ．ベンジル ３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート：
アセトニトリル（３１ mL）中のベンジル ４−（（トリメチルシリル）オキシ）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１.５ g，４.９８ mmol）の溶液に、室温で、SELECTFLUOR（登録商標）（２.１ g，５.９７ mmol）を１０分かけて滴加した。該混合液を、２時間攪拌して、次いで濃縮乾固させて、ＥｔＯＡｃおよびブラインに分配した。この水層を、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機相を合わせて、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、ベンジル ３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１.２ g，４.７８ mmol，９６％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.51-7.30(m, 5H), 5.27-5.16(m, 2H), 4.97-4.70(m, 1H), 4.47(br. s., 1H), 4.33-4.18(m, 1H), 3.59-3.28(m, 2H), 2.72-2.41(m, 2H).
【０４１１】
Ａ１Ｃ．ベンジル ３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：
ＭｅＯＨ（７ mLl）中のベンジル ３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（８８０ mg，３.５０ mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１３０ mg，３.５０ mmol）をゆっくりと加えた。１時間後に、１０％ ＫＨＳＯ４（１０ mL）を、反応混合液にゆっくりと加えた。該混合液を、ＥｔＯＡｃ（２x３０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、ベンジル ３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（８７０ mg，３.４４ mmol，９８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１６ＦＮＯ３についての計算値，実測値［Ｍ＋Ｈ］２５３.２６ ２５４. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.47-7.27(m, 5H), 5.13(s, 2H), 4.75-4.52(m, 1H), 4.07-3.68(m, 3H), 3.61-3.04(m, 2H), 2.22(d, J=5.0 Hz, 1H), 1.93-1.63(m, 2H).
【０４１２】
Ａ１Ｄ．ベンジル ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート：
ＤＣＭ（１.６ mL）およびトリエチルアミン（６７０ μｌ，４.８６ mmol）中のベンジル ３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（４１０ mg，１.６２ mmol）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート（３９０ μｌ，１.７０ mmol）を０℃で加えた。１時間後に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ mL）を、該反応混合液にゆっくりと加えた。混合液を、ＥｔＯＡｃ（２x３０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮して、ベンジル ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ mg，１.２２４ mmol，７６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.36-7.20(m, 5H), 5.05(s, 2H), 4.43-4.22(m, 1H), 4.07-3.96(m, 1H), 3.88-3.62(m, 2H), 3.59-3.24(m, 2H), 1.75-1.50(m, 2H), 0.84(s, 9H), 0.02-0.05(m, 6H).
【０４１３】
Ａ１Ｅ．４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン：
ＭｅＯＨ（１２ mL）中のベンジル ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（４４０ mg，１.２０ mmol）およびＰｄ/活性炭（１２７ mg，０.１２０ mmol）の混合液を、Ｈ２で３０分間パージして、Ｈ２気圧下にて、室温で１時間攪拌した。該混合液を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過して、ＥｔＯＡｃ（３０ mL）およびＭｅＯＨ（３０ mL）で洗浄して、濃縮して、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン（２７０ mg，１.１５７ mmol，９７％収率）を透明な油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 4.50-4.27(m, 1H), 3.97-3.77(m, 1H), 3.19-3.05(m, 1H), 2.93(ddd, J=13.1, 6.3, 4.1 Hz, 1H), 2.82-2.65(m, 2H), 2.62-2.46(m, 1H), 1.73-1.50(m, 2H), 0.88(s, 9H), 0.00(d, J=3.8 Hz, 6H).
【０４１４】
Ａ１Ｆ．４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−メトキシピリジン：
ＴＨＦ（１.７ mL）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン（１９４ mg，０.８３ mmol）、４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシピリジン（１８５ mg，０.８３ mmol）およびSphos pre.catalyst（６ mg，８.３ μmol）の混合液を、アルゴンでパージして、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ 溶液，１ mL，１.０ mmol）を加えた。該反応溶液を、７０℃で２時間加熱して、この反応混合液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ mL）をゆっくりと加えた。混合液を、ＥｔＯＡｃ（２x１０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、水（２０ mL）およびブライン（２０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製により、４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−メトキシピリジン（１８２ mg，０.４９ mmol，５８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１７Ｈ２８ＣｌＦＮ２Ｏ２Ｓｉについての計算値 ３７４.１６，実測値［Ｍ＋Ｈ］３７４.９.
【０４１５】
Ａ１Ｇ．１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−フルオロピペリジン−４−オール：
ＴＨＦ（１.０ mL）中の４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−メトキシピリジン（１９２ mg，０.５１ mmol）の混合液に、ＴＢＡＦ（０.６ mL，０.６１ mmol）を加えた。該反応混合液を、２３℃で２時間攪拌して、この反応混合液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ mL）をゆっくりと加えた。次いで、該混合液を、ＥｔＯＡｃ（２x１０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、水（２０ mL）およびブライン（２０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製により、１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−フルオロピペリジン−４−オール（１１０ mg，０.４２ mmol，８２％収率）を、白色の泡沫状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１１Ｈ２４ＣｌＦＮ２Ｏ２についての計算値 ２６０.０７，実測値［Ｍ＋Ｈ］２６１.０.
【０４１６】
Ａ１Ｈ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
トルエン（２.２ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（８６ mg，０.２７ mmol）および１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−フルオロピペリジン−４−オール（４７ mg，０.１８ mmol）の溶液に、トリブチルホスフィン（７５ μｌ，０.２９ mmol）を加えた。（Ｅ）−ジアゼン−１,２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（７３ mg，０.２９ mmol）を、攪拌しながら、少量ずつ反応混合液に加えて、この反応混合液を５０℃で１２０分間加熱した。該混合液を、室温に冷却して、ヘキサン(６ mL)を、混合液に加えて、白色固体を形成させた。該混合液を、濾過して、濾液を濃縮した。クロマトグラフィーによる精製により、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（２０ mg，０.０３６ mmol，２０％収率）を白色の泡沫状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ４についての計算値 ５５８.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５９.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.97-7.87(m, 1H), 7.04-6.97(m, 2H), 6.93-6.86(m, 2H), 6.23(s, 1H), 4.86-4.61(m, 1H), 4.31(ddd, J=10.6, 7.5, 3.6 Hz, 2H), 3.87-3.79(m, 3H), 3.70-3.58(m, 4H), 3.41-3.26(m, 1H), 3.20-3.09(m, 2H), 2.95-2.87(m, 1H), 2.72(dd, J=16.1, 3.1 Hz, 1H), 2.34(dd, J=16.1, 10.1 Hz, 1H), 2.25-2.13(m, 1H), 1.91-1.82(m, 1H), 1.27(d, J=7.0 Hz, 3H).
【０４１７】
実施例Ａ１（異性体１）および（異性体２）：
ＴＨＦ（０.３ mL）および水（３０ μｌ）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１８ mg，０.０３２ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、２Ｎ ＬｉＯＨ溶液（４０ μｌ，０.０８１ mmol）を加えた。該反応混合液を、室温で１６時間攪拌した。次いで、１Ｎ ＨＣｌ（８０ μｌ，０.０８１ mmol）を、０℃でｐＨ＝４〜５まで加えて、次いで室温まで温めた。溶媒を、エバポレートして、残留物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機性部分を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、濃縮した。ジアステレオマーを、キラル分取ＳＦＣにより分離して、実施例Ａ１, 異性体１および異性体２を、１つの立体異性体としてを得た。
実施例Ａ１，異性体１（白色固体，５ mg）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ４についての計算値 ５４４.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４５.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ 8.03(s, 1H), 7.20-6.97(m, 4H), 6.43(s, 1H), 4.94-4.73(m, 1H), 4.58-4.41(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.80-3.69(m, 1H), 3.48-3.30(m, 2H), 3.19(dt, J=12.4, 7.3 Hz, 1H), 3.11-3.02(m, 2H), 2.31-2.22(m, 2H), 1.91-1.79(m, 2H), 1.36-1.30(m, 3H). ＨＰＬＣ（直交法，５０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝９.２分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１８４ ｎＭ. 
実施例Ａ１，異性体２：（白色固体，５ mg）.ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ４についての計算値 ５４４.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４５.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ 8.03(s, 1H), 7.15-6.92(m, 4H), 6.43(s, 1H), 4.92-4.58(m, 1H), 4.47(br. s., 2H), 3.87(s, 3H), 3.81-3.66(m, 1H), 3.46-3.30(m, 2H), 3.24-3.13(m, 2H), 3.10-3.00(m, 2H), 2.08(d, J=7.0 Hz, 2H), 1.84(dd, J=8.7, 3.9 Hz, 1H), 1.35-1.30(m, 3H). ＨＰＬＣ（直交法，５０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝９.１分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２１８ ｎＭ.
【０４１８】
実施例Ａ２
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
【化１２９】
0006322203.tif 000135
Ａ２Ａ．１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−オン
丸底フラスコに、５−メトキシ−２−メチルアニリン（２６５ mg，１.９３ mmol）、Ｋ２ＣＯ３（４０ mg，０.２９ mmol）およびエタノール（２.５ mL）を加えた。この混合液に、１００℃で、水（１ mL）中の１−ベンジル−１−メチル−４−オキソピペリジン−１-イウム，ヨウ化物塩（９６０ mg，２.９ mmol）のスラリーを２０分かけて加えて、攪拌および加熱を１時間続けた。該溶液を、室温に冷却して、次いでそれをＣＨ２Ｃｌ２（２ x ２０ mL）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブライン（２０ mL）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−オン（１２０ mg，０.５５ mmol，２８％収率）を透明な油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２についての計算値：２１９.１，実測値［Ｍ＋Ｈ］２２０.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.15(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.69-6.54(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.23(t, J=6.1 Hz, 4H), 2.63(t, J=6.1 Hz, 4H), 2.33(s, 3H).
【０４１９】
Ａ２Ｂ．１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−オール
丸底フラスコに、１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−オン（１１０ mg，０.４９ mmol）、ＴＨＦ（２ mL）およびＮａＢＨ４（１９ mg，０.４９ mmol）を加えて、該溶液を、室温で３０分間攪拌した。該反応を、水（１ mL）でクエンチして、該混合液を、ＥｔＯＡｃ（３０ mL）および水（１５ mL）の間に分配した。有機層を分離して、ブライン（１０ mL）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−オール（９５ mg，０.４３ mmol，８７％収率）を、透明な油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ２についての計算値：２２１.３，実測値［Ｍ＋Ｈ］２２２.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−d）δ 7.09(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.62(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.55(dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 3.86(d, J=3.3 Hz, 1H), 3.18-3.06(m, 2H), 2.79-2.65(m, 2H), 2.27-2.23(m, 3H), 2.10-1.99(m, 2H), 1.75(dtd, J=12.7, 9.3, 3.7 Hz, 2H), 1.48(br. s., 1H).
【０４２０】
Ａ２Ｃ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート
丸底フラスコに、１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−オール（３５ mg，０.１６ mmol）、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（５０ mg，０.１６ mmol）、トルエン（１ mL）、Ｂｕ３Ｐ（０.０６２ mL，０.２５ mmol）および１，１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（６３.８ mg，０.２５３ mmol）を加えた。該混合液を、６５℃で１時間攪拌した。該反応溶液を、冷却して、ヘプタンで希釈した。該混合液を、濾過して、該濾液を、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（４５ mg，０.０８７ mmol，５５％収率）を、透明な油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値：５１９.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２０.２.
【０４２１】
実施例Ａ２：丸底フラスコに、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（４５ mg，０.０８７ mmol）、２Ｍ ＬｉＯＨ（０.２６ mL，０.５２ mmol）およびＴＨＦ（１ mL）を加えた。該反応溶液を、室温で１.５時間攪拌して、この溶液を、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＜４に酸性化した。混合液を、ＥｔＯＡｃ（１０ mL）で抽出した。有機層を、水（１０ mL）およびブライン（１０ mL）で洗浄して、次いでそれをＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（３１ mg，０.０６２ mmol，７１％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値：５０５.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５０６.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.12-7.03(m, 3H), 6.99(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.59(br. s., 1H), 6.55(dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.45(d, J=3.9 Hz, 2H), 3.72(s, 4H), 3.39-3.33(m, 2H), 3.05(d, J=4.4 Hz, 2H), 2.78(t, J=9.9 Hz, 2H), 2.66(dd, J=16.2, 3.0 Hz, 1H), 2.18(s, 3H), 2.05(br. s., 2H), 1.85-1.72(m, 2H), 1.27(d, J=6.9 Hz, 3H). ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１６１ ｎＭ.
【０４２２】
実施例Ａ３
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（２−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
【化１３０】
0006322203.tif 000136
Ａ３Ａ．（４Ｓ,５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール：
ジクロロメタン（２.７ mL）中の（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（１Ｇ，２８５ mg，０.８４５ mmol）およびイミダゾール（１５１ mg，２.１９８ mmol）の溶液に、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（１.４ mL）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル クロリド（１７１ mg，１.１０ mmol）の溶液を滴加した。該反応混合液を、１９時間室温で攪拌した。この後に、混合液を、ＥｔＯＡｃ（７０ mL）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（２x３０ mL）および飽和ＮａＣｌ（２０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。粗生成物のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９／１ Ｈex／エーテル）により、（４Ｓ,５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（３５１ mg，９２％収率）を、無色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４５１，４５３.
【０４２３】
Ａ３Ｂ．（４Ｓ,５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール：
ＤＭＦ（１.４ mL）中の（４Ｓ,５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（３５１ mg，０.７７８ mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２３０ mg，０.８９７ mmol）および酢酸カリウム（２３２ mg，２.３４０ mmol）の懸濁液を入れたフラスコを、エバキュエートして、アルゴンで再充填した。ジクロロメタン（３２ mg，０.０３９ mmol）との［１,１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体を、この懸濁液に加えて、混合液を、アルゴン下において５分間超音波処理により、脱気して、該混合液を、８０℃に加熱して、この温度で６.０時間攪拌した。この時点で、該反応混合液を、更に１２時間、攪拌しながら室温に冷却した。該反応混合液を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過して、フィルターケーキを、ＥｔＯＡｃ（８０ mL）で濯いだ。濾液および洗液を合わせて、１０％ Ｎａ２ＣＯ３（２x４０ mL）、水（４０ mL）および飽和ＮａＣｌ（４０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。ＣＨ２Ｃｌ２（２.１ mL）中の残留物およびイミダゾール（１１６ mg，１.６９ mmol）の溶液に、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（１.１ mL）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル クロリド（１３２ mg，０.８５ mmol）溶液を滴加した。該反応混合液を、室温で１４時間攪拌して、次いでＥｔＯＡｃ（８０ mL）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（２x４０ mL）および飽和ＮａＣｌ（４０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。粗生成物を、クロマトグラフィーに供して（ＳｉＯ２，９５／５〜９／１ Ｈｅｘ／エーテル）、（４Ｓ,５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（３１８ mg，８２％収率）を、無色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４９９.
【０４２４】
Ａ３Ｃ．４−（（４Ｓ,５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール：
ＥｔＯＡｃ（２.０ mL）中の（４Ｓ,５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（２２７ mg，０.４５５ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、３０％過酸化水素（０.７ mL，６.８５ mmol）を滴加した。該反応混合液を、室温で２１時間攪拌した。この後に、該混合液を、０℃に冷却して、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１１ mL）で処理した。得られる混合水溶液を、２時間室温で攪拌して、次いでＥｔＯＡｃ（３x４０ mL）で抽出した。該有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ（２０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，７／３ Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により、４−（（４Ｓ,５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（１５６ mg，８８％収率）を、白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３８９.
【０４２５】
Ａ３Ｄ．３−ブロモ−４−（（４Ｓ,５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール：
ＣＨ２Ｃｌ２（２.３ mL）中の４−（（４Ｓ,５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（４４.５ mg，０.１１５ mmol）の攪拌した溶液に、０℃で、ピリジニウムブロミドペルブロミド（４１ mg，０.１１５ mmol）を、３分割して加えた。その１部を添加した後に該溶液は紫色に変色し、この溶液が透明になるまで攪拌した後、次の１部を加えた。最終部を添加した後に、該反応混合液を、脱色するまで攪拌して、次いで１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（４.０ mL）でクエンチした。混合水溶液を、室温まで昇温させて、３０分間攪拌した。最終混合液を、ＥｔＯＡｃ（５０ mL）および水（１０ mL）の間に分配した。有機層を、５％ ＮａＨＣＯ３（２x３０ mL）、飽和ＮａＣｌ（２０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。ＣＨ２Ｃｌ２（０.５ mL）中の残留溶液に、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（０.２５ mL）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３２ mg，０.２０６ mmol）溶液を滴加した。該反応混合液を、７.３時間室温で攪拌した。この時に、ジクロロメタン（０.２５ mL）中の追加のイミダゾール（２８ mg，０.４０７ mmol）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル クロリド（３２ mg，０.２０６ mmol）溶液を加えて、室温で更に１１時間攪拌し続けた。該混合液を、ＥｔＯＡｃ（５０ mL）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（２x２０ mL）および飽和ＮａＣｌ（２０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。ＤＭＦ（０.４５ mL）中の得られる残留溶液に、水（０.０５ mL）に続いて炭酸セシウム（３０ mg，０.０９２ mmol）を加えた。得られる黄色の溶液を、２６時間室温で攪拌した。この後に、該溶液を、エーテル（４０ mL）で希釈して、飽和ＮａＣｌ（２０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートして、粗生成物を、クロマトグラフィーに供して（ＳｉＯ２，４／１のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ）、異性体臭化アリール（３０ mg）の混合液を得た。この異性体混合液を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６／４のＣＨＣｌ３／エーテル）により分離して、３−ブロモ−４−（（４Ｓ,５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（１１ mg，１４.２１％収率）を、無色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４６７，４６９.
【０４２６】
Ａ３Ｅ．４−（（３Ｒ,４Ｒ）−４−（３−ブロモ−４−（（４Ｓ,５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−メトキシピリジン：
ＴＨＦ（０.２ mL）中の３−ブロモ−４−（（４Ｓ,５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（１０.２ mg，０.０２２ mmol）、（３Ｒ,４Ｓ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−オール（８１Ｉ，１１ mg，０.０４２ mmol）およびトリフェニルホスフィン（１３ mg，０.０４９ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１１ mg，０.０４７ mmol）を加えた。得られる溶液を、５９時間室温で攪拌して、次いでエバポレートした。。残留物をクロマトグラフィーに付して（ＳｉＯ２，９６／４ ＣＨＣｌ３／エーテル）、４−（（３Ｒ,４Ｒ）−４−（３−ブロモ−４−（（４Ｓ,５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−メトキシピリジン（１４ mg，６６％収率）を、無色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７０５，７０７，７０９.
【０４２７】
Ａ３Ｆ．（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール：
４−（（３Ｒ,４Ｒ）−４−（３−ブロモ−４−（（４Ｓ,５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−メトキシピリジンを、〜１.１Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＡｃ溶液［３.２５ mL，ＡｃＣｌ（０.２５ mL）をＭｅＯＨ（３.０ mL）に０℃で加えて、次いで室温で３０分間攪拌して調製した］に溶解した。得られる溶液を、室温で、１２時間置いた。この後に、該溶液を、ＭｅＣＮ（４ mL）で希釈し、エバポレートした。。残留物を、ＥｔＯＡｃ（４０ mL）にとり、５％ ＮａＨＣＯ３（２x２０ mL）および飽和ＮａＣｌ（２０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４／１〜７／３ Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）の精製により、（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（９ mg，８２％収率）を、無色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５９１，５９３.
【０４２８】
Ａ３Ｇ．（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル メタンスルホネート：
ＣＨ２Ｃｌ２（０.３ mL）中の（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（９ mg，０.０１６ mmol）および塩化メタンスルホニル（２ μｌ，０.０２６ mmol）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（５ μｌ，０.０３６ mmol）を加えた。該混合液を、３０分間、０℃で攪拌して、室温まで温めながら３.０時間攪拌した。次いで、この混合液を、ＥｔＯＡｃ（３０ mL）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（２x１５ mL）および飽和ＮａＣｌ（１５ mL）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。真空下で乾燥させて、（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル メタンスルホネート（１０ mg，９７％収率）を、黄色味を帯びた油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６６９，６７１.
【０４２９】
Ａ３Ｈ．２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（２−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル：
ＤＭＳＯ（０.２ mL）中の（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル メタンスルホネート（１０ mg，０.０１５ mmol）溶液に、シアン化カリウム（２.０ mg，０.０３０ mmol）を加えた。混合液を、４０℃に加熱して、この温度にて、アルゴン下において、８.５時間攪拌した。この時点で、該混合液を、室温に冷却して、更に１２時間攪拌した。該混合液を、ＥｔＯＡｃ（４０ mL）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（２x１５ mL）、水（２x１５ mL）および飽和ＮａＣｌ（１０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーに供して（ＳｉＯ２，７／３のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ）、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（２−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（７ mg，７８％収率）を、無色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６００，６０２.
【０４３０】
Ａ３Ｉ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（２−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（２−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（７ mg，０.０１２ mmol）を、〜３Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＡｃ溶液［３.８ mL，ＡｃＣｌ（０.８ mL）を３／２ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ溶液（３.０ mL）に、０℃で加えて、次いで室温で２０分間攪拌して調製した］に溶解した。得られる溶液を、室温で２９時間置いた。この後に、該溶液を、エバポレートして、残留油状物質を、ＭｅＯＨ（２x４ mL）から取り出した。残留物を、〜３Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＡｃ溶液［３.８ mL，ＡｃＣｌ（０.８ mL）をＭｅＯＨ（３.０ mL）に、０℃で加えて、次いで室温で３０分間攪拌して調製した］に溶解した。得られる溶液を、４０℃に加熱して、この温度で２３.０時間置いた。この後に、該溶液を、室温に冷却して、ＭｅＣＮ（４ mL）で希釈し、エバポレートした。。残留物を、ＥｔＯＡｃ（４０ mL）にとり、飽和ＮａＨＣＯ３（２x３５ mL）および飽和ＮａＣｌ（３０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーに供して（ＳｉＯ２，４／１ Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（２−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（７ mg，８９％収率）を、無色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６３３，６３５.
【０４３１】
実施例Ａ３：ＴＨＦ（０.５ mL）および水（０.０４ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（２−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（６.５ mg，１０.２５ μmol）の攪拌した溶液に、室温で、１.０Ｍ 水酸化リチウム水溶液（０.０４ mL，０.０４０ mmol）を加えた。混合液を、室温で１３.５時間攪拌して、次いで部分的にエバポレートして、大部分のＴＨＦを除去した。残留溶液を、水（４０ mL）およびＨｅｘ（１５ mL）の間に分配した。水層を、１Ｍ ＨＣｌの滴加により、ｐＨ２に酸性化し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、真空下で乾燥させて、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（２−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（６ mg，８９％収率）を、白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６１９，６２１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 7.96(s, 1H), 7.21(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.29(s, 1H), 4.63(m, 1H), 3.99(dt, J= 4.1, 8.8 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.52(m, 2H), 3.27(m, 1H), 2.89(m, 1H), 2.66(dd, J=12.2, 9.3 Hz, 1H), 2.41(m, 2H), 2.18(m, 2H), 1.79(m, 1H), 1.41(d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10(d, J = 6.8 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝８.６９分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝８４４ ｎＭ.
【０４３２】
実施例Ａ４ 
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
【化１３１】
0006322203.tif 000137
Ａ４Ａ．２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル：
ＤＭＦ（３.４ mL）中の２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（１I，６４５ mg，１.８６３ mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５６０ mg，２.１８３ mmol）および酢酸カリウム（５７３ mg，５.７８ mmol）の懸濁液を入れたフラスコを、エバキュエートして、アルゴンで再充填した。ジクロロメタンとの［１,１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（７６ mg，０.０９３ mmol）を、懸濁液に加えて、この混合液を、アルゴン下において５分間超音波照射により脱気した。該混合液を、７８℃に加熱して、この温度で１０.８時間攪拌した。この後に、反応混合液を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過して、フィルターケーキを、ＥｔＯＡｃ（１３０ mL）で濯いだ。濾液および洗液を合わせて、１０％ Ｎａ２ＣＯ３（５０ mL）、飽和ＮａＨＣＯ３（７０ mL）、水（７０ mL）および飽和ＮａＣｌ（５０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。粗生成物を、クロマトグラフィーに供して（ＳｉＯ２，４／１〜７／３ Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（６４２ mg，８８％収率）を、無色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３９４.
【０４３３】
Ａ４Ｂ．２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル：
ＥｔＯＡｃ（６.４ mL）中の２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（５７２ mg，１.４５５ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、３０％ 過酸化水素（２.３ mL，２２.５２ mmol）を滴加した。反応混合液を、２２時間室温で攪拌した。この後に、該混合液を、０℃に冷却して、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３５ mL）で処理した。得られる混合水溶液を、２時間室温で攪拌して、次いでＥｔＯＡｃ（３x５０ mL）で抽出した。有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ（４０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，３／２のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（３９１ mg，９４％収率）を、黄色味を帯びた油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２８４.
【０４３４】
Ａ４Ｃ．２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル：
ＴＨＦ（２.９ mL）中の２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（１７９ mg，０.４８９ mmol）、（３Ｒ,４Ｓ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−オール（８１Ｉ，２２８ mg，０.８８１ mmol）およびトリフェニルホスフィン（２６２ mg，０.９８８ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２３１ mg，０.９８４ mmol）を加えた。得られる溶液を、室温で２４時間攪拌して、次いでエバポレートした。残留物を、クロマトグラフィーにより（ＳｉＯ２，２３０〜４００ mesh，９６／４のＣＨＣｌ３／エーテル）、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（２５７ mg，８７％収率）を、無色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６００，６０２.
【０４３５】
Ａ４Ｄ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（２５８ mg，０.４２５ mmol）を、〜３Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＡｃ溶液［１２.６ mL，ＡｃＣｌ（２.６ mL）を３／２ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ溶液（１０.０ mL）に０℃で加えて、次いで室温で２０分間攪拌することにより調製した］に溶解した。得られる溶液を、室温で１８時間置いた。この溶液を、エバポレートして、残留油状物質をＭｅＯＨ（２x１０ mL）から取り出した。残留物を、〜３Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＡｃ溶液［１２.６ mL，ＡｃＣｌ（２.６ mL）をＭｅＯＨ（１０.０ mL）に０℃で加えて、次いで室温で３０分間攪拌して調製した］に溶解した。得られる溶液を、４０℃に加熱して、この温度で２３.０時間置いた。この後に、該溶液を、室温まで冷却して、ＭｅＣＮ（１０ mL）で希釈して、エバポレートした。残留物を、ＥｔＯＡｃ（６０ mL）に取り出して、飽和ＮａＨＣＯ３（２x３５ mL）および飽和ＮａＣｌ（３０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーに供して（ＳｉＯ２，４／１のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ）、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（２４７ mg，９２％収率）を、白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６３３，６３５.
【０４３６】
実施例Ａ４：ＴＨＦ（２.０ mL）および水（０.２ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（４４ mg，０.０６９ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、１.０Ｍ 水酸化リチウム水溶液（０.２ mL，０.２００ mmol）を加えた。室温で４.５時間攪拌した後に、反応混合液を、部分的にエバポレートして、大部分のＴＨＦを除去した。残留溶液を、水（５０ mL）およびＨｅｘ（１５ mL）の間に分配した。水層を、１Ｍ ＨＣｌの滴加によりｐＨ２に酸性化して、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、真空下で乾燥させて、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（４３ mg，１００％収率）を、白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６１９，６２１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 7.97(s, 1H), 7.36(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.95(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.30(s, 1H), 4.41(m, 1H), 4.02(dt, J= 3.9, 8.3 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.54(m, 2H), 3.28(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.84(dd, J=16.5, 3.1 Hz, 1H), 2.18(m, 2H), 1.86(m, 2H), 1.35(d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.17(d, J = 6.7 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，５０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝８.５５分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４５ ｎＭ.
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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