(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エステル基が、式
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ’−ＣＨＲ”−ＣＯＯＡ
の基である、エステル化セルロースエーテルであって、
Ｒ’及びＲ”が、水素又は（−Ｓ）m（−Ｒ1）n−Ｒ2であり、Ｒ1が、１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基であり、Ｒ2が、随意に置換された５又は６員環の脂環式、芳香族、又は複素環式の基であり、ｍが１であり、ｎが０又は１であり、そしてＡが水素又はカチオンであるが、
だだし、各基ＣＨＲ’−ＣＨＲ”において、Ｒ’及びＲ”の一方が水素であって、もう一方が（−Ｓ）m（−Ｒ1）n−Ｒ2である、エステル化セルロースエーテル。
【請求項２】
ｎ＝０である、請求項１に記載のエステル化セルロースエーテル。
【請求項３】
エステル化ヒドロキシアルキルメチルセルロースである、請求項１又は２に記載のエステル化セルロースエーテル。
【請求項４】
液体希釈剤と、請求項１〜３のいずれか一項に記載の少なくとも一つのエステル化セルロースエーテルとを含む組成物。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の少なくとも一つのエステル化セルロースエーテル中に分散させた少なくとも一つの活性成分を含む固体分散体。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の少なくとも一つのエステル化セルロースエーテルを用いて塗膜された剤形。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の少なくとも一つのエステル化セルロースエーテルを含むカプセル殻。
【請求項８】
セルロースエーテルが、式Ｉ
【化１】
0006306691.tif 000010
の、置換されたコハク酸無水物を用いてエステル化され、Ｒが、（−Ｓ）m（−Ｒ1）n−Ｒ2であり、Ｒ1が、１〜４炭素原子を有する炭化水素基であり、Ｒ2が、随意に置換された５又は６員環の脂環式、芳香族、又は複素環式の基であり、ｍが１であり、そしてｎが０又は１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のエステル化セルロースエーテルを生成する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規エステル化セルロースエーテル、そのようなエステル化セルロースエーテル中の活性成分の固体分散体、並びに、そのようなエステル化セルロースエーテルを含む、液体組成物、塗膜された剤形、及びカプセルに関する。
【背景技術】
【０００２】
セルロースエーテルのエステル、それらの使用、及びそれらを準備するプロセスは、概して当該技術分野で公知である。様々な公知のエステル化セルロースエーテルは、薬剤剤形用の腸溶性ポリマーとして有用であり、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）がそうである。腸溶性ポリマーは、胃の酸性環境における溶解に耐性があるものである。そのようなポリマーを用いて塗膜された投与形態は、酸性環境における不活性化、若しくは分解から薬物を保護する、又は薬物による胃の刺激を予防する。
【０００３】
米国特許第４，３６５，０６０号には、優れた腸溶性挙動を有するとされる腸溶性カプセルが開示されている。この腸溶性カプセルは、酸性スクシニル基と脂肪族の一価のアシル基とを用いてエステル化された、セルロースエーテルのエステル、例えばＨＰＭＣＡＳである。
【０００４】
多数の現在公知の薬物は、水中で低い溶解度を有し、従って剤形を準備するには煩雑な技術が必要とされている。公知の一方法には、薬剤的に許容できる水溶性ポリマーと一緒にそのような薬物を有機溶媒中に溶解させ、この溶媒を随意に水と配合して、溶液を噴霧乾燥させることが含まれる。別の方法は、溶融押し出しとして知られており、この場合には薬物を粉末配合物として、薬剤的に許容できる水溶性ポリマーと配合し、この粉末配合物を加熱して、軟化した、又は部分的に、若しくは完全に溶融した状態で強く混合し、型打ち装置に移動させて、繊維、フィルム、ペレット、錠剤、又はカプセルとして溶融物を成形する。薬剤的に許容できる水溶性ポリマーの目的は、薬物分子の周囲に親水性条件を確立し、これにより薬物自体の溶解度を向上させて、その生物学的利用能、すなわち、個体による摂取時でのそのインビボ吸収を増加させるだけでなく、薬物の結晶性を減少させ、これにより薬物の溶解に必要な活性化エネルギーを最低にすることである。
【０００５】
国際公開第２００５／１１５３３０号には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（ＨＰＭＣＡ）ポリマーと、置換レベルの特定の組み合せを有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）ポリマーとが、開示されている。ＨＰＭＣＡＳポリマーは、スクシノイル基置換度（ＤＯＳＳ）が少なくとも０．０２、アセチル基置換度（ＤＯＳＡｃ）が少なくとも０．６５、そしてＤＯＳＡｃとＤＯＳＳとの和が少なくとも０．８５である。ＨＰＭＣＡポリマーは、アセチル基置換度（ＤＯＳＡｃ）が少なくとも０．１５である。国際公開第２００５／１１５３３０号には、アセテート置換の増加により、噴霧乾燥した溶液中の活性物質の溶解度が増加する一方で、スクシネート置換の増加により、水溶液中のポリマー溶解度が増加することが開示されている。
【０００６】
国際公開願第２０１１／１５９６２６号には、活性成分と、メトキシ基置換度（ＤＳＭ）が≦１．４５、そしてアセチル基（ＤＳＡｃ）とスクシノイル基（ＤＳｓ）との組み合せ置換度が（ＤＳＡｃ＋ＤＳｓ）≧１．２５であるＨＰＭＣＡＳとが、開示されている。
【０００７】
ＨＰＭＣＡＳは、水溶液中でいくつかの薬物の溶解度を向上させるのに効果的であることが示されている一方、ＨＰＭＣＡＳの構造は非常に複雑である。ＨＰＭＣＡＳを生成するには、二つのエーテル化剤、及び二つのエステル化剤をセルロース主鎖と反応させるが、この主鎖は、無水グルコース単位に指定されるＤ−グルコピラノース反復単位が、β−１，４グリコシド結合した構造である。この無水グルコース単位は、三つのヒドロキシ基を有し、これが、二つのエーテル化剤、及び二つのエステル化剤と反応することができ、これによりＨＰＭＣＡＳ構造に多くの変種が生じる。従って、ＨＰＭＣＡＳ組成物を正確に制御し、分子構造を明確に定義するには、この系を理解し最適化する多くの努力が必要である。
【発明の概要】
【発明を解決するための手段】
【０００８】
本発明の目的は、水溶液中の薬物の溶解度を向上させるのに効果的であるが、ＨＰＭＣＡＳよりも複雑でない他の物質を発見することである。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】薬物フェニトイン（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）結晶の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を表す。
【図２】エステル化セルロースエーテル中のフェニトイン固体分散体のＳＥＭ画像を表す。
【図３】エステル化セルロースエーテル中のフェニトイン固体分散体のＳＥＭ画像を表す。
【図４】エステル化セルロースエーテル中のフェニトイン固体分散体のＳＥＭ画像を表す。
【図５】エステル化セルロースエーテル中のフェニトイン固体分散体のＳＥＭ画像を表す。
【図６】薬物プロブコール（ｐｒｏｂｕｃｏｌ）結晶のＳＥＭ画像を表す。
【図７】エステル化セルロースエーテル中のプロブコール固体分散体のＳＥＭ画像を表す。
【図８】エステル化セルロースエーテル中のフェニトイン固体分散体の、そしてフェニトイン結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す。
【図９】エステル化セルロースエーテル中のフェニトイン固体分散体の、そしてフェニトイン結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す。
【図１０】エステル化セルロースエーテル中のフェニトイン固体分散体の、そしてフェニトイン結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す。
【図１１】エステル化セルロースエーテル中のフェニトイン固体分散体の、そしてフェニトイン結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
要約
意外なことに、新規エステル化セルロースエーテルは、水溶液中の薬物の溶解度を向上させるのに効果的であるが、ＨＰＭＣＡＳよりも複雑でないことが見出された。
【００１１】
従って、本発明の一態様は、式−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ’−ＣＨＲ”−ＣＯＯＡの基を含み、Ｒ’及びＲ”は、水素又は（−Ｓ）ｍ（−Ｒ１）ｎ−Ｒ２であり、Ｒ１は、１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基であり、Ｒ２は、随意に置換された５又は６員環の環状基であり、ｍ及びｎは、それぞれ独立に０又は１であり、そしてＡは、水素又はカチオンであるが、ただし、各基ＣＨＲ’−ＣＨＲ”において、Ｒ’及びＲ”の一方が水素であり、そしてもう一方が（−Ｓ）ｍ（−Ｒ１）ｎ−Ｒ２である、エステル化セルロースエーテルである。
【００１２】
本発明の別の態様は、液体希釈剤と、上述の少なくとも一つのエステル化セルロースエーテルとを含む組成物である。
【００１３】
本発明のさらに別の態様は、上述の少なくとも一つのエステル化セルロースエーテル中に分散させた少なくとも一つの活性成分を含む固体分散体である。
【００１４】
本発明のさらに別の態様は、上述の少なくとも一つのエステル化セルロースエーテルを用いて塗膜された剤形である。
【００１５】
本発明の別のさらに態様は、上述の少なくとも一つのエステル化セルロースエーテルを含むカプセル殻である。
【００１６】
本発明のさらに別の態様は、上述のエステル化セルロースエーテルを生成するプロセスであって、セルロースエーテルが、式Ｉ
【００１７】
【化１】
0006306691.tif 000002
【００１８】
の置換されたコハク酸無水物を用いてエステル化されており、Ｒは、（−Ｓ）ｍ（−Ｒ１）ｎ−Ｒ２であり、Ｒ１は、１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基であり、Ｒ２は、随意に置換された５又は６員環の環状基であり、そしてｍ及びｎは、それぞれ独立に０又は１である、プロセスである。
【００１９】
詳細な記載
エステル化セルロースエーテルは、β−１，４グリコシド結合したＤ−グルコピラノース反復単位を有するセルロース主鎖を有し、この単位が、本発明の文脈においては無水グルコース単位を指定する。エステル化セルロースエーテルは好ましくは、エステル化された、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、又はヒドロキシアルキルアルキルセルロースである。このことは、本発明のエステル化セルロースエーテルにおいて、無水グルコース単位のヒドロキシル基の少なくとも一部が、アルコキシル基、又はヒドロキシアルコキシル基、又はアルコキシル基とヒドロキシアルコキシル基との組み合せにより置換されていることを意味する。ヒドロキシアルコキシル基は典型的には、ヒドロキシメトキシル、ヒドロキシエトキシル、及び／又はヒドロキシプロポキシル基である。ヒドロキシエトキシル、及び／又はヒドロキシプロポキシル基が好ましい。典型的には、一又は二種類のヒドロキシアルコキシル基が、エステル化セルロースエーテルに存在する。好ましくは単一種類のヒドロキシアルコキシル基、より好ましくはヒドロキシプロポキシルが存在する。アルコキシル基は典型的には、メトキシル、エトキシル、及び／又はプロポキシル基である。メトキシル基が好ましい。上に定義されたエステル化セルロースエーテルの例は、エステル化アルキルセルロース、例えば、エステル化された、メチルセルロース、エチルセルロース、及びプロピルセルロース；エステル化ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、エステル化された、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシブチルセルロース；並びにエステル化ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えば、エステル化された、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、及びヒドロキシブチルエチルセルロース；並びに二つ以上のヒドロキシアルキル基を有するもの、例えばエステル化ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロースをである。最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルは、エステル化された、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２０】
無水グルコース単位のヒドロキシル基の、ヒドロキシアルコキシル基による置換度は、ヒドロキシアルコキシル基のモル置換、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）によって表現される。ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）は、エステル化セルロースエーテルにおける無水グルコース単位当たりのヒドロキシアルコキシル基の平均モル数である。ヒドロキシアルキル化反応の最中には、セルロース主鎖に結合したヒドロキシアルコキシル基のヒドロキシル基は、アルキル化剤、例えばメチル化剤、及び／又はヒドロキシアルキル化剤によって、さらにエーテル化され得ることが理解されよう。無水グルコース単位の同一炭素原子位置に関しての、引き続く複数のヒドロキシアルキル化エーテル化反応により側鎖が生成され、複数のヒドロキシアルコキシル基は、エーテル結合により互いに共有結合し、各側鎖は全体として、セルロース主鎖へのヒドロキシアルコキシル置換基を形成する。
【００２１】
用語「ヒドロキシアルコキシル基」はこのように、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の文脈においては、ヒドロキシアルコキシル置換基の構成単位としてのヒドロキシアルコキシル基を指すと解釈する必要があり、このヒドロキシアルコキシル置換基は、単一ヒドロキシアルコキシル基、又は上に概説した側鎖のいずれかを含み、二つ以上のヒドロキシアルコキシル単位は、エーテル結合により互いに共有結合している。この定義の範囲では、ヒドロキシアルコキシル置換基の末端ヒドロキシル基がさらにアルキル化されているか否かは重要ではなく；アルキル化された及びアルキル化されないヒドロキシアルコキシル置換基はどちらも、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の定量のためには含める。本発明のエステル化セルロースエーテルは概して、ヒドロキシアルコキシル基のモル置換が、０．０５〜１．００、好ましくは０．０８〜０．９０、より好ましくは０．１２〜０．７０、最も好ましくは０．１５〜０．６０、そして特に０．２１〜０．５０の範囲である。
【００２２】
無水グルコース単位あたりの、アルコキシル基により置換されたヒドロキシル基、例えばメトキシル基の平均数によって、アルコキシル基の置換度、ＤＳ（アルコキシル）が指定される。上に与えられたＤＳの定義では、用語「アルコキシル基により置換されたヒドロキシル基」は、本発明の範囲においては、セルロース主鎖の炭素原子に直接的に結合したアルキル化ヒドロキシル基だけでなく、セルロース主鎖に結合したヒドロキシアルコキシル置換基のアルキル化ヒドロキシル基も含むと解釈されるものとする。本発明のエステル化セルロースエーテルは、ＤＳ（アルコキシル）が、好ましくは１．０〜２．５、より好ましくは１．１〜２．４、さらに好ましくは１．２〜２．２、最も好ましくは１．６〜２．０５、そして特に１．７〜２．０５の範囲にある。
【００２３】
最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルは、ＤＳ（アルコキシル）について上に示された範囲内のＤＳ（メトキシル）、及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）について上に示された範囲のＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）を有するエステル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２４】
本発明のエステル化セルロースエーテルは、式−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ’−ＣＨＲ”−ＣＯＯＡの基を有し、Ｒ’及びＲ”は、水素又は（−Ｓ）ｍ（−Ｒ１）ｎ−Ｒ２であり、Ｒ１は、１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基であり、Ｒ２は、随意に置換された５又は６員環の環状基であり、ｍ及びｎは、それぞれ独立に０又は１であり、そしてＡは、水素又はカチオンであるが、ただし、各基ＣＨＲ’−ＣＨＲ”において、Ｒ’及びＲ”の一方が水素であり、もう一方が（−Ｓ）ｍ（−Ｒ１）ｎ−Ｒ２である。
【００２５】
Ｒ１は、好ましくはＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、又はＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２であり、より好ましくはＣＨ２、又はＣＨ２−ＣＨ２であり、そして最も好ましくはＣＨ２である。本発明の一態様では、ｍは１であり；別の態様ではｍは０である。整数ｎは０又は１であり、より好ましくはｎは１である。Ａ関する最も好ましい意味は、水素である。もしＡがカチオンならば、それは好ましくは、アンモニウムカチオン、例えばＮＨ４＋、又はアルカリ金属イオン、例えばナトリウムイオン、若しくはカリウムイオン、より好ましくはナトリウムイオンである。
【００２６】
Ｒ２は、随意に置換された５又は６員環の環状基であり、好ましくは、随意に置換された６員環の環状基である。５又は６員環の環状基は、例えば、Ｃ１−４−アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルで置換されていてもよい。置換された６員環の環状基の好ましい例は、ｔｅｒｔ−ブチルフェニルである。非置換の５又は６員環の基が好ましい。従って、非置換の５又は６員環の環状基の例を以下に列挙するが、しかし本発明はそれらに制限されない。
【００２７】
Ｒ２は、脂環式、芳香族、又は複素環式の、随意に置換された５又は６員環の基であってもよい。用語「脂環式基」及び「芳香族基」は、本明細書で使用する場合、同素環基を指定する。脂環式又は芳香族の、随意に置換された５又は６員環の基が好ましく、より好ましいのは、脂環式又は芳香族の、随意に置換された６員環の基である。
【００２８】
脂環式基の代表例は、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロへキシル、シクロへキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、又は１，４−シクロヘキサジエニルである。好ましい脂環式基は、シクロへキシルである。フェニルが好ましい芳香族基である。複素環式の、随意に置換された５又は６員環の基は、飽和又は不飽和であってもよい。不飽和５員複素環式基の代表例は、ピロリル、フラニル、及びチオフラニルである。不飽和６員複素環式基の代表例は、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ジアジニル基、例えばピラジニル、ピリミジニル、又はピリダジニル、オキシジニル基、チアジニル基、又はジオキシニル基である。飽和５員複素環式基の代表例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、及びチオラニル（テトラヒドロチオフェニル）である。飽和５員複素環式基の代表例は、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニニル、イソチアゾリニニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピペリジニル、オキサニル、又はチアニル、ピぺラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリオキサニルである。
【００２９】
エステル化セルロースエーテルは概して、式−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ’−ＣＨＲ”−ＣＯＯＡの基の置換度が、０．０５〜１．６、好ましくは０．１〜１．３、より好ましくは０．２〜１．２、そして最も好ましくは０．３〜１．１である。
【００３０】
本発明のエステル化セルロースエーテル中の、エーテル基及びエステル基の含有量は、実施例の節に記載のとおりに決定される。慣例により、置換基の重量パーセントは、すべての置換基を含め、セルロース反復単位の全重量を基準にした平均重量百分率である。メトキシル基の含有量は、メトキシル基（すなわち、−ＯＣＨ３）の質量を基準にして決定される。ヒドロキシアルコキシル基の含有量は、ヒドロキシアルコキシル基（すなわち、−Ｏ−アルキレン−ＯＨ）；例えばヒドロキシプロポキシル（すなわち、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ）の質量を基準にして決定される。式−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ’−ＣＨＲ”−ＣＯＯＡの基の含有量は、この基の質量を基準にして計算される。
【００３１】
本発明のエステル化セルロースエーテルは概して、１０，０００〜４００，０００ダルトン、又は１０，０００〜２５０，０００ダルトン、又は１２，０００〜９０，０００ダルトン、又は１２，０００〜７０，０００ダルトン、又は１５，０００〜５０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する。本発明のエステル化セルロースエーテル概して、８０００〜１５０，０００ダルトン、又は９０００〜５０，０００ダルトン、又は１０，０００〜３０，０００ダルトンの数平均分子量Ｍｎを有する。
【００３２】
本発明のプロセスによれば、セルロースエーテルは、式Ｉ
【００３３】
【化２】
0006306691.tif 000003
【００３４】
の置換されたコハク酸無水物を用いてエステル化され、Ｒは、（−Ｓ）ｍ（−Ｒ１）ｎ−Ｒ２であり、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、及びｎは、さらに上に記載された意味を有する。
【００３５】
好ましくは、セルロースエーテルが出発物質として使用され、この出発物質は、さらに上に記載された、エーテル基のタイプとエーテル基の置換度とを有するものである。セルロースエーテルは、２０℃で２重量％の水溶液として測定して、概して、１．２〜２００ｍＰａ・ｓ、好ましくは２．４〜１００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは２．５〜５０ｍＰａ・ｓ、そして特に３〜３０ｍＰａ・ｓの粘度を有する。水中のセルロースエーテルの２．０重量％溶液は、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  （ＵＳＰ  ３５，“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，ｐａｇｅｓ  ３４６７−３４６９）に従って準備し、その後、ＤＩＮ  ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従って、ウベローデ（Ｕｂｂｅｌｏｈｄｅ）粘度測定を行う。そのような粘度のセルロースエーテルは、さらに高粘度のセルロースエーテルを部分脱重合プロセスに付すことによって得ることができる。部分脱重合プロセスは、当該技術分野で周知であり、例えば、欧州特許出願第１，１４１，０２９号；同第２１０，９１７号；同第１，４２３，４３３号；及び米国特許出願第４，３１６，９８２号に記載されている。あるいは、部分脱重合は、セルロースエーテルの生成の最中に、例えば、酸素又は酸化剤の存在により達成することができる。２０℃で２重量％水溶液として測定して、粘度が２．４ｍＰａ・ｓ未満であるセルロースエーテルとその生成は、国際公開第２００９０６１８２１号、及び同第２００９／０６１８１５号に記載されている。
【００３６】
式Ｉの置換されたコハク酸無水物の使用量は、最終生成物中に得られるはずの所望のエステル化度に依存し、通常それは、エステル化による、無水グルコース単位の所望のモル置換度の化学量論的量に対して１〜１０倍である。
【００３７】
セルロースエーテルのエステル化は典型的には、反応媒質としての脂肪族カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、又は酪酸中で実行される。反応媒質は、少量のその他の溶剤又は希釈剤を含むことができ、これらは、室温で液体であってセルロースエーテルとは反応しないもの、例えばハロゲン化Ｃ１−Ｃ３誘導体、例えば、ジクロロメタン、又はジクロロメチルエーテルであるが、脂肪族カルボン酸の量は、好ましくは５０パーセント超、より好ましくは少なくとも７５パーセント、そしてさらに好ましくは少なくとも９０パーセントであり、これらは反応媒質の全重量を基準にしている。最も好ましくは、反応媒質は、脂肪族カルボン酸からなる。エステル化反応は概して、セルロースエーテル１００重量部当たり、反応媒質として１００〜２，０００重量部の脂肪族カルボン酸の存在下で実行される。
【００３８】
エステル化反応は概して、エステル化触媒の存在下で、好ましくはカルボン酸アルカリ金属塩、例えば酢酸ナトリウム又は酢酸カリウムの存在下で実行される。カルボン酸アルカリ金属塩の量は好ましくは、１００重量部のセルロースエーテル当たり、２０〜２００重量部のカルボン酸アルカリ金属塩である。
【００３９】
この混合物は概して、６０℃〜１１０℃で、好ましくは７０〜１００℃で、反応を完了させるのに充分に時間、すなわち典型的には、２〜２５時間、さらに典型的には２〜８時間、加熱される。出発物質としてのセルロースエーテルは、脂肪族カルボン酸中に常に可溶であるわけではないが、特にセルロースエーテル中の置換度が比較的小さい場合には、脂肪族カルボン酸に分散させる、又は脂肪族カルボン酸により膨潤させることだけは可能である。エステル化反応は、そのような分散した又は膨潤したセルロースエーテルを用いてさえ生じさせることができ、エステル化反応が進行するにつれ、反応下のセルロースエーテル概して、反応媒質中に溶解し、均一な溶液が最終的には得られる。エステル化反応の完了後、反応生成物は、既知の方法、例えば、米国特許第４，２２６，９８１号、国際公開第２００５／１１５３３０号、又は欧州特許出願第０２１９４２６号に記載の方法等の、反応生成物を大容積の水と接触させることにより、反応混合物から沈殿させることができる。
【００４０】
本発明の別の態様は、液体希釈剤と、上に記載の一つ又は複数のエステル化セルロースエーテルとを含む組成物である。用語「液体希釈剤」は、本明細書で使用する場合、２５℃で、そして大気圧で液体である希釈剤を意味する。希釈剤は、水、若しくは有機液体希釈剤、又は水と有機液体希釈剤の混合物であってもよい。液体希釈剤はこの組成物に、所望の用途向け、例えば噴霧乾燥又は塗膜向けの流動性とプロセス能力とを付与するのに充分な量であるのが好ましい。
【００４１】
用語「有機液体希釈剤」は、本明細書で使用する場合、有機溶媒、又は二つ以上の有機溶媒の混合物を意味する。好ましい有機液体希釈剤は、一つ又は複数のヘテロ原子、例えば酸素、窒素、又は塩素のようなハロゲンを有する極性有機溶媒である。さらに好ましい有機液体希釈剤は、アルコール、例えば多官能性アルコール、例えばグリセロール、又は好ましくは単官能性アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、若しくはｎ−プロパノール；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン、若しくはメチルイソブチルケトン；アセテート、例えば酢酸エチル；ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン；又はニトリル、例えばアセトニトリルである。本発明のエステル化セルロースエーテルは、そのような有機希釈剤中でかなり良好な溶解度を示す。
【００４２】
一実施形態では、本発明の組成物は、液体希釈剤として、単独の、又は少量の水と混合された、有機希釈剤を含む。この実施形態では、本発明の組成物は、好ましくは５０重量パーセント超、より好ましくは少なくとも６５、そして最も好ましくは少なくとも７５重量パーセントの有機液体希釈剤、そして好ましくは５０量パーセント未満の、より好ましくは３５量パーセントまでの、そして最も好ましくは２５重量パーセントまでの水を含み、これらは有機液体希釈剤と水との全重量を基準にしている。本発明のこの実施形態は、もしも本発明が水溶解度に乏しい活性成分を含むのであれば、特に有用である。
【００４３】
別の実施形態では、本発明の組成物は、液体希釈剤として、単独の、又は少量の上に記載の有機液体希釈剤と混合された水を含む。この実施形態では、本発明の組成物は好ましくは、少なくとも５０、より好ましくは少なくとも６５、そして最も好ましくは少なくとも７５重量パーセントの水、そして好ましくは５０重量パーセントまで、より好ましくは３５重量パーセントまで、そして最も好ましくは２５重量パーセントまでの有機液体希釈剤を含み、これらは有機液体希釈剤と水との全重量を基準にしている。本発明のこの実施形態は、本発明のエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物に由来する塗膜又はカプセルを提供するのに特に有用である。水溶液を準備する場合には、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の少なくとも一部分が、それらの塩の形態であることが好ましい。
【００４４】
液体希釈剤と、上に記載の一つ又は複数のエステル化セルロースエーテルとを含む本発明の組成物は、活性成分用の賦形剤系として有用であり、そして肥料、除草剤若しくは駆除剤など活性成分、又はビタミン、生薬やミネラルのサプリメント、そして薬物などの生物学的活性成分用の賦形剤系を準備するための中間体として特に有用である。従って、本発明の組成物は好ましくは、一つ又は複数の活性成分、最も好ましくは一つ又は複数の薬物を含む。用語「薬物」は従来のものであり、動物、特にヒトに投与される場合に、有益な予防及び／又は治療特性を有する化合物を表す。好ましくは、薬物は、「難溶性薬物」であり、生理的に意味のあるｐＨ（例えば、ｐＨ１〜８）における水溶解度が、約０．５ｍｇ／ｍＬ以下であることを意味する。本発明は、薬物の水溶解度が減少するにつれさらに大きい用途がある。よって、本発明の組成物は、水溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ未満、又は０．０５ｍｇ／ｍＬ未満、又は０．０２ｍｇ／ｍＬ未満の難溶性薬物用に好ましく、又さらには０．０１ｍｇ／ｍＬ未満のものにさえも好ましく、この場合、この水溶解度（ｍｇ／ｍＬ）は、ＵＳＰ人工胃緩衝液及び腸緩衝液を含むあらゆる生理的に意味のある水溶液（例えば１と８の間のｐＨ値を有するもの）において観測される最低値である。難溶性活性成分は、本発明とともに使用するのに好ましい部類のものではあるものの、活性成分が、本発明からの利益を得るために難溶性活性成分でなければならないというわけではない。所望の使用環境にいて検知できるほどの水溶解度を示す活性成分は、１〜２ｍｇ／ｍＬまでの、又はさらに２０〜４０ｍｇ／ｍＬという高い水溶解度を有してもよい。有用な難溶性薬物は、国際公開第２００５／１１５３３０号の１７〜２２頁に列挙されている。
【００４５】
本発明の液体組成物は好ましくは、１〜４０パーセント、より好ましくは５〜３５パーセント、さらに好ましくは７〜３０パーセント、そして最も好ましくは１０〜２５パーセントの上に記載された少なくとも一つのエステル化セルロースエーテルと、４０〜９９パーセント、より好ましくは５０〜９４．９パーセント、さらに好ましくは６５〜９２．５パーセント、そして最も好ましくは７０〜８９パーセントの上に記載された液体希釈剤と、０〜４０パーセント、より好ましくは０．１〜４０パーセント、さらに好ましくは０．５〜２５パーセント、そして最も好ましくは１〜１５パーセントの活性成分とを含み、これらは組成物の全重量を基準にしている。
【００４６】
本発明の一態様では、上に記載の少なくとも一つのエステル化セルロースエーテルと、一つ又は複数の活性成分と、随意に一つ又は複数のアジュバントとを含む組成物は、液体の形態、例えば懸濁液、スラリー、噴霧可能な組成物、又はシロップの形態で使用することができる。液体組成物は、例えば、口腔、眼、局所的、腸又は鼻腔への塗布に有用である。液体希釈剤は概して、薬剤的に許容できる、例えばエタノール又はグリセロールであるとし、上に記載されるとおり、随意に水と混合されるものとする。
【００４７】
本発明の別の態様では、本発明の液体組成物は、少なくとも一つの活性成分、例えば上に記載される薬物と、上に記載される少なくとも一つのエステル化セルロースエーテルと、随意に一つ又は複数のアジュバントとを含む固体分散体を生成するのに使用される。固体分散体は、組成物から液体希釈剤を除去することにより生成される。
【００４８】
液体組成物から液体希釈剤を除去する一つの方法は、液体組成物を膜若しくはカプセルに一体成型する、又は液体組成物を固体担体に塗布することによるものであり、今度はこの担体が活性成分を含んでいてもよい。本発明の液体組成物を塗膜目的で使用するのは、本発明の好ましい態様である。
【００４９】
固体分散体を生成する好ましい方法は、噴霧乾燥によるものである。用語「噴霧乾燥」は、小滴から溶剤を蒸発させる強力な駆動力が内部に存在する噴霧乾燥装置中で、液体混合物を小さい小滴に分解（微粒化）し、溶剤を混合物から急速に除去することを含むプロセスを指す。噴霧乾燥プロセス、及び噴霧乾燥装置は、ＰｅｒｒｙによるＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、  ２０〜５４頁から２０〜５７頁（第６版、１９８４年）に一般的に記載されている。噴霧乾燥プロセス、及び装置についてのさらなる詳細は、Ｍａｒｓｈａｌｌによる、”Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ”，  ５０  Ｃｈｅｍ．  Ｅｎｇ．  Ｐｒｏｇ．  Ｍｏｎｏｇｒ．  Ｓｅｒｉｅｓ  ２  （１９５４）、及びＭａｓｔｅｒｓの、Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（第４版、１９８５年）に概説されている。有用な噴霧乾燥プロセスは、国際公開第２００５／１１５３３０号、３４頁の７行目から３５頁の２５行目に記載されている。あるいは、本発明の固体分散体は、ｉ）ａ）上に定義された少なくとも一つのエステル化セルロースエーテルと、ｂ）一つ又は複数の活性成分と、ｃ）一つ又は複数の随意の添加物とを配合し、ｉｉ）この配合物を押し出しすることにより準備してもよい。用語「押し出し」は、本明細書で使用する場合、射出成形、メルト・キャスティング（ｍｅｌｔ  ｃａｓｔｉｎｇ）、及び圧縮成形として知られるプロセスを含む。活性成分、例えば薬物を含む組成物を押し出し、好ましくは溶融押し出しするための技術は、公知であり、Ｊｏｅｒｇ  Ｂｒｅｉｔｅｎｂａｃｈによる、Ｍｅｌｔ  ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ：  ｆｒｏｍ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｔｏ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ５４  （２００２）  １０７−１１７、又は欧州特許出願第０８７２２３３号に記載されている。本発明の固体分散体は、好ましくは２０〜９９．９パーセント、より好ましくは３０〜９８パーセント、そして最も好ましくは６０〜９５パーセントの、上に記載されたエステル化セルロースエーテルａ）と、好ましくは０．１〜８０パーセント、より好ましくは２〜７０パーセント、そして最も好ましくは５〜４０パーセントの活性成分ｂ）とを含み、これらは、エステル化セルロースエーテルａ）と活性成分ｂ）との全重量を基準にしている。エステル化セルロースエーテルａ）と、活性成分ｂ）とを合わせた量は、好ましくは少なくとも７０パーセント、より好ましくは少なくとも８０パーセント、そして最も好ましくは少なくとも９０パーセントであり、これらは、固体分散体の全重量を基準にしている。残りの量は、もし存在するならば、以下に記載する一つ又は複数のアジュバントｃ）からなる。固体分散体は、一つ又は複数のエステル化セルロースエーテルａ）と、一つ又は複数の活性成分ｂ）と、随意に一つ又は複数のアジュバントｃ）とを含むことができるが、しかしながらそれらの総量は、概して前記範囲内にある。
【００５０】
いったん、少なくとも一つのエステル化セルロースエーテル中に少なくとも一つの活性成分を含む固体分散体が形成されると、いくつかの加工作業を用いて、この分散体を剤形の中に組み込むことが簡単に行える。これらの加工作業には、乾燥、顆粒化、及び製粉が挙げられる。組成物を投与形態に処方するためには、随意のアジュバントを固体分散体に含有させることが有用であることもある。本発明の固体分散体は、各種形態、例えば繊維、ペレット、顆粒、丸剤、錠剤、カプレット、微粒子、カプセル、すなわち射出成形されたカプセルの充填剤の形態、又は粉末、膜、ペースト、クリーム、懸濁液、若しくはスラリーの形態であってもよい。
【００５１】
剤形中の活性成分の量は概して、少なくとも０．１パーセント、好ましくは少なくとも１パーセント、より好ましくは少なくとも３パーセント、最も好ましくは少なくとも５パーセント、そして概して７０パーセントまで、好ましくは５０パーセントまで、より好ましくは３０パーセントまで、最も好ましくは２５パーセントまでであり、これらは剤形の全重量を基準にしている。
【００５２】
本発明の別の態様では、本発明の組成物は液体希釈剤を含み、上に記載の一つ又は複数エステル化セルロースエーテルを使用して、錠剤、顆粒、ペレット、カプレット、トローチ剤、座薬、膣座薬などの剤形、又は移植可能な剤形に塗膜して、塗膜された組成物を形成してもよい。もし本発明の組成物が活性成分、例えば薬物を含むならば、薬物の階層化を達成することが可能である、すなわち、剤形及び塗膜は、異なる最終用途向けの、及び／又は異なる放出動態を有する、異なる活性成分を含んでいてもよい。
【００５３】
本発明のさらに別の態様では、液体希釈剤と、上に記載の一つ又は複数のエステル化セルロースエーテルとを含む本発明の組成物を使用して、この液体組成物をディッピング・ピン（ｄｉｐｐｉｎｇ  ｐｉｎ）と接触させるステップを含むプロセスにおいて、カプセルを製造してもよい。
【００５４】
本発明の液体組成物及び固体分散体はさらに、随意の添加物、例えば着色剤、色素、乳白剤、香味料、及び風味改良剤、抗酸化剤、並びにそれらのあらゆる組み合せを含んでいてもよい。随意の添加物は、薬剤的に許容できることが好ましい。一つ又は複数の随意のアジュバントの有用な量とタイプは、概して当該技術分野で公知であり、本発明の液体組成物又は固体分散体の意図する最終用途に依存する。
【００５５】
本発明のいくつかの実施形態を下記実施例において詳細に記載する。
【実施例】
【００５６】
別途、言及のない限り、あらゆる部、及び百分率は、重量によるものである。実施例では、下記の試験手順を使用した。
略語：
Ｃｙ−ＳＡ：      シクロへキシルコハク酸無水物
Ｃｙ−Ｓ−ＳＡ：  （シクロへキシルチオ）コハク酸無水物
Ｐｈ−Ｓ−ＳＡ：  （フェニルチオ）コハク酸無水物
Ｂｎ−Ｓ−ＳＡ：  （ベンジルチオ）コハク酸無水物
ｎＢｕ−ＳＡ：    ｎ−ブチルコハク酸無水物
ＨＰＭＣ：        ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ＨＰＭＣＡＳ：    ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート
ＨＰＭＣ−ｎＢｕ：ヒドロキシプロピルメチルセルロースｎ−ブチルスクシネート
【００５７】
エーテル基とエステル基の含有量
ＨＰＭＣＡＳ中の、そしてＨＰＭＣ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ’−ＣＨＲ”−ＣＯＯＨ中の、メトキシ及びヒドロキシプロポキシ基の含有量は、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ  ３５，  ｐｐ  ３４６７−３４６９における「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」の記載のとおりに定量した。
【００５８】
ＨＰＭＣＡＳ中の、アセチル基（−ＣＯ−ＣＨ３）との、そしてスクシノイル基（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）とのエステル置換は、ヒプロメロースアセテートスクシネートについての、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，  ＮＦ  ２９，  ｐｐ．  １５４８−１５５０による研究論文に従って定量した。
【００５９】
ＨＰＭＣ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ’−ＣＨＲ”−ＣＯＯＨ中のＣ（Ｏ）−ＣＨＲ’−ＣＨＲ”−ＣＯＯＨ基とのエステル置換は、１Ｈ  ＮＭＲ分光により定量した。セルロースエーテル（例えばＨＰＭＣ）の数平均モル質量は、光散乱及び屈折率検出器（以下を参照されたい）を備えたサイズ排除クロマトグラフィーにより定量し、これからセルロースエーテル鎖におけるプロトンの数を決定した。その後、ＨＰＭＣ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ’−ＣＨＲ”−ＣＯＯＨの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから、導入したエステルの置換度を、Ｒ’、及びＲ”に由来するプロトンの積分値をセルロースエーテル前駆体のものと比較することにより決定した。
【００６０】
前記のＵｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙに記載の手順に即して、ＨＰＭＣ、又はＨＰＭＣＡＳを、ヨウ化水素酸を使用して加水分解し、ヨウ化メチル及びヨウ化イソプロピルの含有量をＨＰＬＣにより定量した。１Ｈ、及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ−５００、Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ５００、又はＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ３００スペクトロメーター上、２３℃で、他に特定していない限りＤＭＳＯ−ｄ６、又はＣＤＣｌ３を溶媒として記録した。
【００６１】
数平均モル質量Ｍｎと重量平均モル質量Ｍｗ
数平均モル質量Ｍｎと重量平均モル質量Ｍｗを、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）により定量した。
【００６２】
ＨＰＭＣのＳＥＣ測定を、移動相として０．１のＭのＮａ２ＳＯ４水溶液（１％の酢酸を補充）を用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０液体クロマトグラフ上で実行した。ＳＥＣには、エプロジェン社（Ｅｐｒｏｇｅｎ）（イリノイ州、ダウナーズ・グローブ（Ｄｏｗｎｅｒｓ  Ｇｒｏｖｅ））のＣＡＴＳＥＣ  ｇｕａｒｄカラムと、それぞれ三つの分離した、１０００、３００、及び１００Åの細孔サイズを有するカラムとが格納されていた。検出器は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ＭＷＤ  ＵＶ−ｖｉｓ検出器、Ｗｙａｔｔ  Ｄａｗｎ  Ｈｅｌｅｏｓ  ＩＩ光反射検出器、そしてＷｙａｔｔ  Ｏｐｔｉｌａｂ  Ｔ−ｒＥＸ屈折率検出器であった。
【００６３】
置換されたスクシネートのＨＰＭＣエステルのＳＥＣ測定を、移動相としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０液体クロマトグラフ上で実行した。ＳＥＣには、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｔｙｒａｇｅｌ  ｇｕａｒｄカラムと、１００〜１０，０００，０００ｇ  ｍｏｌ−１の有効分子量範囲を対象とする三つの分離カラムとが格納されていた。検出器は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ＶＷＤ  ＵＶ−ｖｉｓ検出器、Ｗｙａｔｔ  Ｄａｗｎ  Ｈｅｌｅｏｓ  ＩＩ光反射検出器、そしてＷｙａｔｔ  Ｏｐｔｉｌａｂ  Ｔ−ｒＥＸ屈折率検出器であった。
【００６４】
置換されたコハク酸無水物の合成
シクロへキシルコハク酸無水物、Ｃｙ−ＳＡの合成を、シクロペンチルコハク酸無水物に向けた下記の公開された手順（Ｂｅｒｇｍｅｉｅｒ，  Ｓ．  Ｃ．；  Ｉｓｍａｉｌ，  Ｋ．  Ａ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  ２０００，  （１０），  １３６９−１３７１）に従って実行し、生成物を、真空蒸留を通じて精製した。（Ｒｏｗｌｅｙ，  Ｊ．  Ｍ．；  Ｌｏｂｋｏｖｓｋｙ，  Ｅ．  Ｂ．；  Ｃｏａｔｅｓ，  Ｇ．  Ｗ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ２００７，  １２９，  （１６），  ４９４８−４９６０．）
【００６５】
（フェニルチオ）コハク酸無水物、Ｐｈ−Ｓ−ＳＡ（Ｒｏｗｌｅｙ，  Ｊ．  Ｍ．；  Ｌｏｂｋｏｖｓｋｙ，  Ｅ．  Ｂ．；  Ｃｏａｔｅｓ，  Ｇ．  Ｗ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ２００７，  １２９，  （１６），  ４９４８−４９６０）、及び（ベンジルチオ）コハク酸無水物、Ｂｎ−Ｓ−ＳＡ、（Ｋａｙｄｏｓ，  Ｊ．  Ａ．；  Ｓｍｉｔｈ，  Ｄ．  Ｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８３，  ４８，  （７），  １０９６−１０９９）の合成を、下記の公開された手順に従って実行したが、違うのは、生成物をカラムクロマトグラフィーに通した後、真空蒸留したことである。Ｐｈ−Ｓ−ＳＡ：ヘキサン／酢酸エチル＝８：２（ｖ／ｖ）中、Ｒｆ（保持係数）＝０．５４、６５ｍＴｏｒｒでｂｐ＝１２０℃。Ｂｎ−Ｓ−ＳＡ：ヘキサン／酢酸エチル＝８：２（ｖ／ｖ）中、Ｒｆ＝０．７５、５５ｍＴｏｒｒでｂｐ＝１４０℃。
【００６６】
（シクロへキシルチオ）コハク酸無水物、Ｃｙ−Ｓ−ＳＡの詳細な合成手順を以下のとおりに記載する。１１．３ｍＬのシクロヘキサンチオール（９．２×１０−２ｍｏｌ）と９．０ｇのマレイン酸無水物（９．２×１０−２ｍｏｌ）と、２５６μＬのトリエチルアミン（９．２×１０−４ｍｏｌ）とを、７５ｍＬのベンゼン中に溶解させ、反応を３．０時間、７０℃で進行させるにまかせた。その後、２００μＬの濃硫酸を混合物に加えて、反応をクエンチさせた。混合物をろ過して濃縮し、暗赤色の粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８：２、ｖ／ｖ中、Ｒｆ＝０．４９）を用いてさらに精製した後、分別蒸留（５５ｍＴｏｒｒでｂｐ＝１１０℃）して、ほぼ無色でわずかに黄色の油を得た。
【００６７】
実施例１〜１０と比較例Ａ：置換されたスクシネートのＨＰＭＣエステルの合成
置換されたスクシネートのＨＰＭＣエステルの合成を、以下に例示する。ＨＰＭＣ及びＨＰＭＣエステルを、以下の式により例示する。以下に与えられるＨＰＭＣ及びＨＰＭＣ−（Ｒ−ＳＡ）の構造は、例示目的のためだけのものであることに留意すべきである。それらは、現実の位置化学を反映したものでも、現実のＭＳ（ヒドロキシプロポキシｌ）、ＤＳ（メトキシル）、又はＤＳ（スクシネート）と省略されたＤＳ（Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ’−ＣＨＲ”−ＣＯＯＡ）を反映したものでもない。
【００６８】
【化３】
0006306691.tif 000004
【００６９】
供給物における、ＨＰＭＣ、酢酸ナトリウム、及び酢酸の組成を、同じに保ち、まず、均一な混合物を、８５℃（［−ＯＨ］０：［ＮａＯＡｃ］０＝１：２、そして［−ＯＨ］０≒０．４Ｍで形成させたが、ここで［−ＯＨ］０：［ＮａＯＡｃ］０は、ＨＰＭＣ中のヒドロキシル基の初期濃度の、供給物中の酢酸ナトリウムの初期濃度に対する比であり、［−ＯＨ］０≒０．４Ｍは、酢酸中のＨＰＭＣ上のヒドロキシル基の初期濃度が、約０．４モルであることを意味する。ＨＰＭＣは、ＤＳ（メトキシル）が１．９１、ＭＳ（ヒドロキシプロポキシ）が０．２５、粘度が約３ｍＰａ・ｓであり、これらは２０℃で２重量％水溶液として測定されたものであり、Ｍｎは１１．８ｋｇ／ｍｏｌ、そしてＭｗは１５．７ｋｇ／ｍｏｌであって、これらはＳＥＣにより定量されたものである。水中、セルロースエーテルの２．０重量％溶液は、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  （ＵＳＰ  ３５，  “Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，  ｐａｇｅｓ  ３４６７−３４６９）、続いてＤＩＮ  ５１５６２−１：１９９９−０１  （Ｊａｎｕａｒｙ  １９９９）（１９９９年１月）に従って、ウベローデ粘度測定に従って準備した。
【００７０】
次に、以下の表１に列挙されている、特定の置換基及び置換度を目標として特定の量の無水物を加えた。反応を８５℃で３．０時間、進行するにまかせた後、この反応を、ＤＩ（脱イオン化）水を混合物に加えることによって、クエンチした。混合物はその後、水中に沈殿させた。実施例４のＨＰＭＣ−Ｐｈ−０．６３、実施例７のＨＰＭＣ−ＣｙＳ−０．７２、そして比較例ＡのＨＰＭＣ−ｎＢｕ−０．５１を合成する詳細手順を、代表的手順として以下に列挙する。
【００７１】
実施例４：ＨＰＭＣ−Ｐｈ−０．６３の合成
３．４０ｇのＨＰＭＣ（ペンダントヒドロキシル基：１．８×１０−２ｍｏｌ）と、３．０１ｇの酢酸ナトリウム（３．７×１０−２ｍｏｌ）と、３５ｍＬの氷酢酸とを１００ｍＬの丸底フラスコに入れ、８５℃で磁気攪拌しながら、均一な混合物にした。その後、６．５ｇのフェニルコハク酸無水物（３．７×１０−２ｍｏｌ）をフラスコに加えた。反応を８５℃で３．０時間、進行させ、その後、この反応を、１０ｍＬのＤＩ（脱イオン化）水を混合物に加えることによりクエンチした。生成物を、１．０Ｌの水へ三度、沈殿させることにより単離し、さらに真空下、２２℃で、一定重量に達するまで乾燥させた。
【００７２】
実施例７：ＨＰＭＣ−ＣｙＳ−０．７２の合成
０．８７ｇのＨＰＭＣ（ペンダントヒドロキシル基：４．７×１０−３ｍｏｌ）と、０．７７ｇの酢酸ナトリウム（９．４×１０−３ｍｏｌ）と、１１．０ｍＬの氷酢酸とを５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、８５℃で磁気攪拌しながら均一な混合物にした。その後２．０ｇのシクロへキシルチオコハク酸無水物、Ｃｙ−Ｓ−ＳＡ、（９．４×１０−３ｍｏｌ）をフラスコに加えた。反応を、８５℃で３．０時間、進行させた後、５ｍＬの脱イオン水を混合物に加えることによりクエンチした。まず混合物を１．０Ｌの水に沈殿させ、２０ｍＬのＴＨＦに再び溶解させ、１．０Ｌの水にもう一度、沈殿させ、さらに真空下、２２℃で、一定重量に達するまで乾燥させた。生成物は白色で、わずかに黄色の粉末であった。
【００７３】
比較例Ａ：ＨＰＭＣｎ−ブチルスクシネート（比較の、しかし従来技術でないもの）
０．８５ｇのＨＰＭＣ（ペンダントヒドロキシル基：４．６×１０−３ｍｏｌ）と、０．７５ｇの酢酸ナトリウム（９．４×１０−３ｍｏｌ）と、１０．０ｍＬの氷酢酸とを５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、８５℃で磁気攪拌しながら均一な混合物にした。その後、１．４４ｇのｎＢｕ−ＳＡ（９．２×１０−３ｍｏｌ）をフラスコに加えた。反応を、８５℃で３．０時間、進行させた後、３ｍＬの脱イオン水を混合物に加えることによりクエンチした。まず、混合物を５００ｍＬの水に沈殿させ、２０ｍＬのＴＨＦに再び溶解させ、５００ｍＬの水にさらに三度、沈殿させ、さらに真空下、２２℃で、一定質量に達するまで乾燥させた。生成物は白色で、わずかに黄色の粉末であった。
【００７４】
比較例Ｂ：
比較例Ｂは、実施例１〜１０、そして比較例Ａを準備するのに使用したのと同一のＨＰＭＣから誘導されたヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）であった。ＨＰＭＣＡＳは、ＤＳａｃｅｔｙｌが０．５７、そしてＤＳｓｕｃｃｉｎｏｙｌが０．２８であり、ダウケミカル社（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）から、ＡＦＦＩＮＩＳＯＬ（登録商標）  ＨＰＭＣＡＳ  ９１２  Ｇとして購入することができた。
【００７５】
【表１】
0006306691.tif 000005
【００７６】
ａ特定のサンプルの合成において使用した無水物の種類
ｂＨＰＭＣ上のヒドロキシル基の初期濃度の、供給物中の無水物の初期濃度に対する比
ｃ分離されたＨＰＭＣ−（Ｒ−ＳＡ）中のスクシネートの置換度であり、１Ｈ  ＮＭＲ分光により決定されたもの
ｎ．ａ．：評価せず
【００７７】
スプレー乾燥させた分散体（ＳＤＤ）の準備
ＳＤＤは、実験室規模で作製され、１０重量％フェニトイン添加量のＨＰＭＣ−ＣｙＳ−０．７２（実施例７）についての以下の手順が一例として役立つ。まず、２２５ｍｇのＨＰＭＣ−ＣｙＳ−０．７２と、２５．０ｍｇのフェニトインを、１２．２５ｇのアセトンと混合（２．０重量％の全固体濃度に相当する）して、磁気攪拌しつつ均一な溶液にした。溶液を、注射器ポンプ上の２０ｍＬ注射器に入れ、ＳＤＤを、Ｍｉｎｉ−ｓｐｒａｙｅｒ（（ベンド・リサーチ社（Ｂｅｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、オレゴン州、ベンド（Ｂｅｎｄ））を用いて、下記条件：導入口温度、６８℃；Ｎ２流量、１２．８Ｌ  ｍｉｎ−１；溶液流量、０．６５ｍＬ  ｍｉｎ−１で準備した。排出口温度は２２℃と２８℃の間であった。スプレー乾燥させた粉末を、除電バーにより収集し、さらに真空下（１０ｍＴｏｒｒ）下で少なくとも１２時間、乾燥させた。
【００７８】
すべてのサンプルを、アセトン溶液から噴霧乾燥させたが、例外はＨＰＭＣ−Ｐｈ−０．２４であり、これはＴＨＦ溶液から乾燥させた。（２２℃では、ＨＰＭＣ−Ｐｈ−０．２４は、２．０重量％でＴＨＦ中に完全に可溶性であるが、アセトン中ではそうでない）。フェニトインを含むＳＤＤは、真空デシケーター中に２２℃で保存した。
【００７９】
同一手順を使用して、置換されたスクシネートのＨＰＭＣエステル中、２５重量％の薬物フェニトインのＳＤＤを生成させ、置換されたスクシネートのＨＰＭＣエステル中、１０重量％、又は２５重量％の薬物プロブコールのＳＤＤを生成させた。
【００８０】
走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）
分析すべきサンプルを、スパチュラーを用いて、カーボン導電性テープ（テッド・ベラ社（Ｔｅｄ  Ｐｅｌｌａ  Ｉｎｃ））上に広げ、その後、１０ｎｍのＡｕ／Ｐｄ（重量で６０／４０）を用いて、１５ｍＴｏｒｒのアルゴン雰囲気中、Ｄｅｎｔｏｎ  ＤＶ−５０２Ａ高真空成膜システムを使用して塗膜した。サンプルを、Ｈｉｔａｃｈｉ  Ｓ−９００フィールド・エミッション・ガンＳＥＭ上で二次電子検出器を使用して撮像した。加速電圧は、１．２又は３．０ｋＶであった。倍率は、３，０００と３０，０００倍の間であった。
【００８１】
図１に、結晶フェニトイン（受けとった状態のまま）のＳＥＭ画像を表す。結晶は、細かい層構造を有する柱状の粒のように見える。粒子は、大部分が、最大寸法で１〜５０μｍである。スケールバー：（ａ）５．０μｍ、及び（ｂ）１．０μｍ。
【００８２】
図２は、１０重量％のフェニトイン添加量でマトリクス物質として（ａ）ＨＰＭＣ−Ｃｙ−０．５７（ｂ）ＨＰＭＣ−ＰｈＳ−０．６２、そして（ｃ）ＨＰＭＣ−ＢｎＳ−０．５７を有する、フェニトインのＳＤＤのＳＥＭ画像を表す。スケールバーは、８００ｎｍである。
【００８３】
図３は、１０重量％フェニトイン添加量でマトリクスとして三つのＨＰＭＣ−ＣｙＳ：（ａ）ＨＰＭＣ−ＣｙＳ−０．４２、（ｂ）ＨＰＭＣ−ＣｙＳ−０．７２、そして（ｃ）ＨＰＭＣ−ＣｙＳ−０．９９を有する、フェニトインのＳＤＤのＳＥＭ画像を表す。スケールバーは１．０μｍである。
【００８４】
図４は、１０重量％フェニトイン添加量でマトリクス物質として（ａ）比較例ＢのＨＰＭＣＡＳ、（ｂ）ＨＰＭＣ−Ｐｈ−０．６３、そして（ｃ）ＨＰＭＣ−ＣｙＳ−０．５７を有する、フェニトインのＳＤＤのＳＥＭ画像を表す。スケールバーは８００ｎｍである。
【００８５】
図５は、２５重量％フェニトイン添加量でマトリクス物質として（ａ）比較例ＢのＨＰＭＣＡＳ、（ｂ）ＨＰＭＣ−Ｐｈ−０．６３、そして（ｃ）ＨＰＭＣ−ＣｙＳ−０．５７を有する、フェニトインのＳＤＤのＳＥＭ画像を表す。スケールバーは６００ｎｍである。
【００８６】
図６は、結晶プロブコール（受けとったままの状態）のＳＥＭ画像を表す。結晶は、不規則な表面を有するジャガイモ状粒子である。粒子は、大部分が、最大寸法で１〜１００μｍである。スケールバー：（ａ）１０．０μｍ及び（ｂ）１．５μｍ。
【００８７】
図７は、マトリクスとしてそれぞれ、（ａ）比較例ＢのＨＰＭＣＡＳ、（ｂ）ＨＰＭＣ−Ｐｈ−０．６３、そして（ｃ）ＨＰＭＣ−ＣｙＳ−０．５７を有する、１０重量％のプロブコール添加量でのＳＤＤのＳＥＭ画像を表す。スケールバーは１．５μｍを示す。
【００８８】
粉末Ｘ線回折（粉末ＸＲＤ）
粉末サンプル（約５０ｍｇ）を、深さ０．５ｍｍのゼロバックグラウンドのホルダーに詰め、Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ  Ｄ５００５回折計上で、２２℃で分析した。Ｘ線源（Ｃｕ、λ＝１．５４Å）を、４５ｋＶの電圧、４０ｍＡの電流で動作させた。データを、５から４０°（２θ）まで０．０２°ステップで、そして１秒／ステップのスキャン速度で収集した。図８〜１１では、単位「Ｉ（ａ．ｕ．）」は、「強度（任意単位）」を意味する。
【００８９】
図８は、下から上まで、１０重量％フェニトイン添加量でマトリクスとしてＨＰＭＣ−Ｃｙ−０．５７、ＨＰＭＣ−ＰｈＳ−０．６２、そしてＨＰＭＣ−ＢｎＳ−０．５７を有するＳＤＤの粉末ＸＲＤパターンを表す。
【００９０】
図９は、下から上まで、１０重量％フェニトイン添加量でマトリクスとしてＨＰＭＣ−ＣｙＳ−０．９９、ＨＰＭＣ−ＣｙＳ−０．７２、そしてＨＰＭＣ−ＣｙＳ−０．４２を有するＳＤＤの粉末ＸＲＤパターンを表す。
【００９１】
図１０は、下から上まで、結晶フェニトインの、そして１０重量％フェニトイン添加量でマトリクスとして、比較例Ｂ、ＨＰＭＣ−Ｐｈ−０．６３、そしてＨＰＭＣ−ＣｙＳ−０．５７のＨＰＭＣＡＳを有するＳＤＤの粉末ＸＲＤパターンを表す。
【００９２】
図１１は、下から上まで、結晶フェニトインの、そして２５重量％フェニトイン添加量でマトリクスとして比較例Ｂ、ＨＰＭＣ−Ｐｈ−０．６３、そしてＨＰＭＣ−ＣｙＳ−０．５７のＨＰＭＣＡＳを有するＳＤＤの粉末ＸＲＤパターンを表す。
【００９３】
ＳＤＤはすべて、広がった特徴のないパターンを示しており、サンプル中の検出可能なフェニトイン結晶が最低限の量であることを示している。
【００９４】
溶解度試験
サンプル（噴霧乾燥させた分散体ＳＳＤ、又は薬物結晶のいずれか）を三通り、秤量して１．５ｍＬの円錐状マイクロ遠心チューブに入れた。リン酸塩緩衝溶液（ＰＢＳ、８２ｍＭの塩化ナトリウム、２０ｍＭのリン酸水素二ナトリウム、４７ｍＭのリン酸一カリウム、０．５重量％の人工腸液粉末であって、ＮａＯＨを用いてｐＨ６．５に調整）を３７℃で加え、加えた量は、もしすべての材料が完全に溶解したとして１０００μｇ／ｍＬの最終薬物濃度を生じるであろう量であった（例えば、１．８ｍｇの薬物と、１６．２ｍｇのポリマーとから成る１８．０ｍｇのスプレー乾燥させた分散体を、１．８ｍＬの緩衝溶液を用いて溶解させた）。サンプルを１分間、ボルテックスし、３７℃に設定した等温アルミニウムサンプルホルダー中に設置した。各時点（４、１０、２０、４０、９０、１８０、及び３６０分）で、サンプルを１３，０００×ｇで１分間、遠心分離し、５０μＬのアリコートを取り出して２５０μＬのエタノールで希釈した。サンプルを再び３０秒間、ボルテックスし、次の時点まで３７℃で保持した。各アリコート中の薬物濃度を逆相ＨＰＬＣにより定量した。サンプルを多波長ＵＶ−ｖｉｓ検出器、１２６０  ＭＷＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０液体クロマトグラフシステム上で分析した。ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０ＥＣ−Ｃ１８カラムを格納しており、カラムの寸法は４．６×５０ｍｍであった。細孔サイズは１２０Åであり、粒子サイズは２．７μｍであった。クロマトグラムは、２５４ｎｍでモニターした。フェニトインについては、移動相は、４５：５５（ｖ／ｖ）のＭｅＣＮ／水、フェニトインの溶出体積は１．０８ｍＬであり、較正は、１０〜１０００μｇ／ｍＬの範囲で行った。
【００９５】
結果を、フェニトインについては以下の表２及び３に列挙し、プロブコールについては表４に列挙する。
【００９６】
【表２】
0006306691.tif 000006
【００９７】
ａフェニトインの見かけの最高濃度
ｂ３６０分でのフェニトインの見かけの濃度
ｃ６時間の溶解度試験の間での全曲線下面積
ｄ増強因子であり、ＳＤＤのＡＵＣ３６０ｍｉｎの、結晶フェニトインのものに対する比として定義されたもの。結晶フェニトインのｃｍａｘ、ｃ３６０ｍｉｎ、及びＡＵＣ３６０ｍｉｎは、それぞれ、４９μｇ／ｍＬ、４８μｇ／ｍＬ、そして１．７×１０４ｍｉｎ  μｇ／ｍＬであった。
【００９８】
【表３】
0006306691.tif 000007
【００９９】
ａフェニトインの見かけの最高濃度
ｂ３６０分でのフェニトインの見かけの濃度
ｃ６時間の溶解度試験の間での全曲線下面積
ｄ増強因子であり、ＳＤＤのＡＵＣ３６０ｍｉｎの、結晶フェニトインのものに対する比として定義されたもの。結晶フェニトインのｃｍａｘ、ｃ３６０ｍｉｎ、及びＡＵＣ３６０ｍｉｎは、それぞれ、４９μｇ／ｍＬ、４８μｇ／ｍＬ、そして１．７×１０４ｍｉｎ  μｇ／ｍＬであった。
【０１００】
【表４】
0006306691.tif 000008
【０１０１】
ａプロブコールの見かけの最高濃度
ｂ溶解度試験の持続時間１８０分でのプロブコールの見かけの濃度
ｃ３時間の溶解度試験の間での全曲線下面積
ｄ増強因子であって、ＳＤＤのＡＵＣ１８０ｍｉｎの、結晶プロブコールのものに対する比として定義されたもの。水中の結晶プロブコールの溶解度は、０．０４１μｇ／ｍＬ（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ）  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｖ１１．０２  （著作権  １９９４−２０１３  ＡＣＤ／Ｌａｂｓ）を使用して計算）であり、これから、ＡＵＣ１８０ｍｉｎを７．３ｍｉｎ  μｇ／ｍＬであると算出した。
【０１０２】
表２〜４における結果は、本発明のエステル化セルロースエーテルが、難水溶性薬物の濃度を、水溶液において過飽和濃度で維持するのに有効であることを例示するものである。それらの有効性は概して、ＨＰＭＣＡＳの有効性と同等、そして本発明のいくつかの実施形態では、それより高い。さらに、本発明のエステル化セルロースエーテルは概して、ＨＰＭＣアルキルスクシネート、例えば比較例ＡのＨＰＭＣｎ−ブチルスクシネートよりも、特に約１０重量％の薬物濃度で有効である。
本開示は以下も包含する。
［１］  式
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ’−ＣＨＲ”−ＣＯＯＡ
の基を含み、
Ｒ’及びＲ”が、水素又は（−Ｓ）m（−Ｒ1）n−Ｒ2であり、Ｒ1が、１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基であり、Ｒ2が随意に置換された５又は６員環の環状基であり、ｍ及びｎが、それぞれ独立に０又は１であり、そしてＡが、水素又はカチオンであるが、
ただし、各基ＣＨＲ’−ＣＨＲ”において、Ｒ’及びＲ”の一方が水素であって、もう一方が（−Ｓ）m（−Ｒ1）n−Ｒ2である、エステル化セルロースエーテル。
［２］  Ｒ1が、ＣＨ2である、上記態様１に記載のエステル化セルロースエーテル。
［３］  Ｒ2が、非置換の５又は６員環の環状基である、上記態様１又は上記態様２に記載のエステル化セルロースエーテル。
［４］  ｍ＝１である、上記態様１〜３のいずれかに記載のエステル化セルロースエーテル。
［５］  ｍ＝０である、上記態様１〜３のいずれかに記載のエステル化セルロースエーテル。
［６］  ｎ＝０である、上記態様１〜５のいずれかに記載のエステル化セルロースエーテル。
［７］  Ｒ2が、シクロへキシル又はフェニルである、上記態様１〜６のいずれかに記載のエステル化セルロースエーテル。
［８］  エステル化ヒドロキシアルキルメチルセルロースである、上記態様１〜７のいずれかに記載のエステル化セルロースエーテル。
［９］  液体希釈剤と、上記態様１〜８のいずれかのに記載の少なくとも一つのエステル化セルロースエーテルとを含む組成物。
［１０］  少なくとも一つの活性成分と、随意に一つ又は複数のアジュバントとをさらに含む、上記態様９の組成物。
［１１］  上記態様１〜８のいずれかに記載の少なくとも一つのエステル化セルロースエーテル中に分散させた少なくとも一つの活性成分を含む固体分散体。
［１２］  前記固体分散体を処方して、錠剤、丸剤、顆粒、ペレット、カプレット、微粒子、カプセルの充填剤に、又はペースト、クリーム、懸濁液又はスラリーにした、上記態様１１に記載の固体分散体。
［１３］  上記態様１〜８のいずれかに記載の少なくとも一つのエステル化セルロースエーテルを用いて塗膜された剤形。
［１４］  上記態様１〜８のいずれかに記載の少なくとも一つのエステル化セルロースエーテルを含むカプセル殻。
［１５］セルロースエーテルが、式Ｉ
【化１】
0006306691.tif 000009
の、置換されたコハク酸無水物を用いてエステル化され、Ｒが、（−Ｓ）m（−Ｒ1）n−Ｒ2であり、Ｒ1が、１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基であり、Ｒ2が、随意に置換された５又は６員環の環状基であり、そしてｍ及びｎが、それぞれ独立に０又は１である、上記態様１〜８のいずれかに記載のエステル化セルロースエーテルを生成させる方法。
【図１】
0006306691.tif 000011
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
0006306691.tif 000019
【図１０】
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【図１１】
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