(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式ＸＩＩ：
【化１】
0006397010.tif 000318
（式中、
ｍ’は、１又は２であり；
Ｚ５は、−Ｎ−又は−Ｃ（Ｈ）−であり；
Ｒ２０は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）カルボシクリル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｓ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に、水素、任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されるカルボシクリル、又は任意に置換されるヘテロシクリルであるか；或いは
Ｒ１１とＲ１２は、それらが共通に結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリルを形成し； 
Ｒ１３は、水素又は任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒ２１は、存在する場合、独立にハロであり； 
ｑは、０、１、２、３、又は４であり；
Ｚ６とＺ７のそれぞれは、独立に、−Ｎ−又は−Ｃ（Ｈ）−であり、ここで、Ｚ６とＺ７のうち１つ以下が窒素であり；
各Ｒ２２は、存在する場合、独立に、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又はハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；且つ
ｑ’は、０、１、２、又は３である）
により表される化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
ｑが、０、１、又は２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２１が、各出現に関して、存在する場合、フルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２０が、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２又は−Ｃ（Ｓ）（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１とＲ１２は、それらが共通に結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１又は２つのヘテロ原子を有する任意に置換される（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルを形成する）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１１とＲ１２が共通に結合する窒素原子と一緒にＲ１１とＲ１２により形成される前記ヘテロシクリルが、ハロ、ヒドロキシル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚ５が−Ｃ（Ｈ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚ５が−Ｎ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１１とＲ１２が共通に結合する窒素原子と一緒にＲ１１とＲ１２により形成される前記ヘテロシクリルが、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及びハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択される１又は２つの置換基により任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
構造式ＸＩ：
【化２】
0006397010.tif 000319
により表される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
以下：
【化Ａ−１】
0006397010.tif 000320
【化Ａ−２】
0006397010.tif 000321
【化Ａ−３】
0006397010.tif 000322
【化Ａ−４】
0006397010.tif 000323
【化Ａ−５】
0006397010.tif 000324
【化Ａ−６】
0006397010.tif 000325
【化Ａ−７】
0006397010.tif 000326
【化Ａ−８】
0006397010.tif 000327
【化Ａ−９】
0006397010.tif 000328
【化Ａ−１０】
0006397010.tif 000329
【化Ａ−１１】
0006397010.tif 000330
【化Ａ−１２】
0006397010.tif 000331
【化Ａ−１３】
0006397010.tif 000332
【化Ａ−１４】
0006397010.tif 000333
【化Ａ−１５】
0006397010.tif 000334
【化Ａ−１６】
0006397010.tif 000335
【化Ａ−１７】
0006397010.tif 000336
【化Ａ−１８】
0006397010.tif 000337
【化Ａ−１９】
0006397010.tif 000338
【化Ａ−２０】
0006397010.tif 000339
【化Ａ−２１】
0006397010.tif 000340
【化Ａ−２２】
0006397010.tif 000341
【化Ａ−２３】
0006397010.tif 000342
【化Ａ−２４】
0006397010.tif 000343
【化Ａ−２５】
0006397010.tif 000344
【化Ａ−２６】
0006397010.tif 000345
【化Ａ−２７】
0006397010.tif 000346
【化Ａ−２８】
0006397010.tif 000347
【化Ａ−２９】
0006397010.tif 000348
から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩；及び
薬学的に許容できる担体
を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物を含む、癌を治療するための医薬組成物。
【請求項１３】
前記癌がリンパ腫である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記癌が子宮頸癌である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記癌がマントル細胞リンパ腫である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物を含む、ＰＡＫ媒介性疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項１７】
前記ＰＡＫ媒介性疾患が、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、若しくはＰＡＫ３、又は前記の組み合わせにより媒介される疾患である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記ＰＡＫ媒介性疾患が、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５、若しくはＰＡＫ６、又は前記の組み合わせにより媒介される疾患である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記ＰＡＫ媒介性疾患が、癌、神経変性疾患、又は免疫系疾患である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
以下の構造式：
【化３】
0006397010.tif 000349
により表される化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２１】
癌が、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、赤白血病、組織球性リンパ腫、多発性骨髄腫、子宮頸癌、卵巣癌、骨肉腫、前立腺癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、結腸直腸癌、結腸癌、肝細胞癌、肺癌、非小細胞肺癌、膠芽腫、グリオーマ、肝臓癌、胆管癌、膵臓癌、肝癌、神経芽細胞腫、精巣癌、前立腺癌、中皮腫、および線維肉腫から選択される、請求項１２記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１３年７月３日に出願された米国仮特許出願第６１／８４２，８５６号明細書、２０１３年９月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／８７９，０７０号明細書、２０１３年１１月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／９０４，８４３号明細書、及び２０１４年４月４日に出願された米国仮特許出願第６１／９７５，１７１号明細書の利益を主張する。これらの出願の教示全体は、引用により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
癌は、依然として既存の治療が不十分な疾病である。例えば、米国における毎年およその６６，３６０の非ホジキンリンパ腫の新規症例のうち、症例の約６％は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を含む。ＭＣＬの治療には、併用療法、化学療法、及び幹細胞移植がある。多くの癌と同様に、ＭＣＬの治療は進歩したが、再発は、依然として珍しくなく、治療抵抗性が観察される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
非ホジキンリンパ腫などの癌の治療に効果的な追加の薬物様化合物が明らかに必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、抗癌剤として有用な、置換されたベンゾフラニル及びベンゾオキサゾリル化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物に関する。本発明の一実施形態において、置換されたベンゾフラニル化合物は、構造式（Ａ）：
【化１】
0006397010.tif 000002
又はその薬学的に許容できる塩により表され、各変数は本明細書において定義され記載される通りである。
【０００５】
本発明の別な実施形態は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む組成物である。
【０００６】
本発明のさらに別な実施形態は、その必要のある対象における癌を治療する方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本発明の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、又は本発明の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩を含む組成物を投与することを含む方法である。
【０００７】
特定の理論により拘束されないが、本明細書に記載される化合物は、１種以上のｐ２１活性化キナーゼ（ＰＡＫ）、例えば、ＰＡＫ１〜６の１つ以上を調節（例えば、阻害）できると考えられている。より具体的に言うと、特定の理論により拘束されないが、本明細書に記載される化合物は１種以上のＰＡＫに結合し、１種以上のＰＡＫのアロステリック調節因子として機能できると考えられている。例えば、本明細書に記載される化合物は、１種以上のＰＡＫに結合して不安定にするか、又は１種以上のＰＡＫの分解の一因になり、それにより、１種以上のＰＡＫの下流の１種以上のタンパク質、例えば、Ａｋｔ、ＥＲＫ１／２、ｐ９０ＲＳＫ、β−カテニン、コフィリン、ｐ２１、及びサイクリンＤ１などの成長シグナル伝達タンパク質（ｇｒｏｗｔｈ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）に対する１種以上のＰＡＫの作用を調節する（例えば、阻害する）ことにより、１種以上のＰＡＫに対するその調節作用を発揮できる。
【０００８】
特定の実施形態において、１種以上のグループＩのＰＡＫ（例えば、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３）が阻害される。例えば、ＰＡＫ１が阻害され、ＰＡＫ２が阻害され、ＰＡＫ３が阻害され、或いは、ＰＡＫ１とＰＡＫ２、ＰＡＫ１とＰＡＫ３、ＰＡＫ２とＰＡＫ３、又はＰＡＫ１と、ＰＡＫ２と、ＰＡＫ３などのＰＡＫ１と、ＰＡＫ２と、ＰＡＫ３の組み合わせが阻害される。特定の実施形態において、１種以上のグループＩＩのＰＡＫ（例えば、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５、ＰＡＫ６）が阻害される。例えば、ＰＡＫ４が阻害され、ＰＡＫ５が阻害され、ＰＡＫ６が阻害され、或いは、ＰＡＫ４とＰＡＫ５、ＰＡＫ４とＰＡＫ６、ＰＡＫ５とＰＡＫ６、又はＰＡＫ４と、ＰＡＫ５と、ＰＡＫ６などのＰＡＫ４と、ＰＡＫ５と、ＰＡＫ６の組み合わせが阻害される。したがって、本明細書に記載される化合物は、ＰＡＫ媒介性の疾患を治療するのに有用であり得る。
【０００９】
したがって、別な実施形態において、本発明は、その必要のある対象におけるＰＡＫ媒介性疾患を治療する方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本発明の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、又は本発明の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法である。
【００１０】
本発明の別な実施形態は、対象における癌又はＰＡＫ媒介性疾患の治療のための本発明の化合物の使用である。
【００１１】
本発明の別な実施形態は、対象における癌又はＰＡＫ媒介性疾患を治療するための医薬品の製造のための、本発明の化合物の使用である。
【００１２】
本発明の化合物及びその薬学的に許容できる塩、並びに／又は組成物は、リンパ腫、より具体的にはマントル細胞リンパ腫など種々の癌の治療に有用である。
【００１３】
上記の事は、本発明の例の実施形態の以下のより詳細な記載から明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、ＳＩＬＡＣ実験の概略表示であり、実験計画を示している。
【図２】図２は、ウェスタンブロットの画像であり、増加する濃度の化合物５８５による４８時間の処置の、Ｕ２ＯＳ細胞中のｐＡＭＰＫ、ＡＭＰＫ、及びＬＣ３などのオートファジーのマーカーのレベルに対する影響を示す。
【図３】図３は、ウェスタンブロットの画像であり、増加する濃度の化合物５８５による７２時間の処置が、ホスホ−ＰＡＫ４、ＰＡＫ４、ホスホ−コフィリン、コフィリン、ホスホ−β−カテニン、β−カテニン、ＰＡＲＰ、及びカスパーゼ３のレベルにより示される通り、２種の正常な細胞系、ＮＨＤＦ及びＩＭＲ−９０においてＰＡＫ４シグナリングにほとんど又は全く影響を与えなかったことを示す。
【図４】図４は、１μＭの化合物５８５による１、２、又は３日間のＵ２ＯＳ細胞の処置時に観察された、細胞周期変化のグラフ表示である。
【図５】図５は、時間の関数としての平均腫瘍体積のグラフであり、ＣＢ−１７  ＳＣＩＤマウス中のＭＤＡ−ＭＢ−４６８異種移植片の体積に対する、化合物５０４及び５１０の作用を示す。
【図６】図６は、時間の関数としての平均腫瘍体積のグラフであり、ＳＣＩＤマウス中のＺ−１３８異種移植片の体積に対する、様々な濃度の化合物５８５の作用を示す。
【図７】図７は、時間の関数としての平均腫瘍体積のグラフであり、ＳＣＩＤマウス中のＨｅｐ３Ｂ異種移植片の体積に対する、様々な濃度の化合物５８５の作用を示す。
【図８】図８は、時間の関数としての腫瘍体積平均値（投与前腫瘍体積のパーセンテージとして）のグラフであり、ＳＣＩＤマウス中のＭｏｌｔ−４異種移植片の体積に対する、化合物６６７及び化合物７２８の作用を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の例の実施形態の記載が続く。
【００１６】
定義
本発明の化合物は、先に全般的に記載されたものを含み、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、及び種によりさらに説明される。本明細書では、以下の定義が、特記されない限り適用されるものとする。本発明の目的のためには、化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄに従って特定される。さらに、有機化学の一般原則は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その内容全体は引用により本明細書に組み込まれる。
【００１７】
本明細書中に特記されない限り、本明細書中で利用される命名法は、全般的に、典型的な化学構造名称及び化学構造を命名する規則に関して引用により本明細書に組み込まれるＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎｓ  Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，ａｎｄ  Ｈ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９７９に述べられている例及び規則に従う。任意選択で、化合物の名称は、化学命名プログラム：ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ，Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０９／Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００１，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａを使用して生成することができる。
【００１８】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面を有することがあり（例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ  １１１９−１１９０に記載の通り）、光学異性体を含めて可能性のある全異性体及びその混合物を本発明に含めて、ラセミ体、ラセミ混合物として、及び個別のジアステレオマー又はエナンチオマーとして存在する。
【００１９】
「脂肪族」は、明示された数の炭素原子を有する、任意選択で置換されている、飽和又は不飽和の、分岐鎖又は直鎖の一価炭化水素基を意味する。
【００２０】
「アルキル」は、明示された数の炭素原子を有する、任意選択で置換されている飽和脂肪族の分岐鎖又は直鎖の一価炭化水素基を意味する。そのため、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、直鎖又は分岐鎖の配列で１〜４つの炭素原子を有する基を意味する。「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルがある。
【００２１】
「アルキレン」は、明示された数の炭素原子を有する、任意選択で置換されている飽和脂肪族の分岐鎖又は直鎖の二価炭化水素基を意味する。そのため、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン」は、直鎖配列で１〜４つの炭素原子を有する二価飽和脂肪族基、例えば、ｎが１から４の整数である−［（ＣＨ２）ｎ］−を意味する。「（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン」には、メチレン、エチレン、プロピレン、及びブチレンがある。或いは、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン」は、分岐鎖配列で１〜４つの炭素原子を有する二価飽和基、例えば：−［（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）］−などを意味する。
【００２２】
「アミノ」は−ＮＨ２を意味する。
【００２３】
本明細書では、用語「ジアルキルアミノ」は、アルキル基が同じでも異なっていてもよく本明細書に定義される通りである（アルキル）２−Ｎ−を意味する。特定のジアルキルアミノ基は、アルキル基が同じでも異なっていてもよい（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２−Ｎ−である。典型的なジアルキルアミノ基には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、及びメチルエチルアミノがある。
【００２４】
本明細書では、用語「モノアルキルアミノ」は、アルキル基が本明細書で定義される通りである式アルキル−ＮＨの基を意味する。一態様において、モノアルキルアミノは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ−である。典型的なモノアルキルアミノ基には、メチルアミノ及びエチルアミノがある。
【００２５】
「アリール」又は「芳香族」は、芳香族炭素環式環系を意味する。アリール部分は、単環式でも、縮合二環式でも、多環式でもよい。一実施形態において、「アリール」は、６〜１５員の単環式又は多環式の系である。アリール系には、フェニル、ナフタレニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、及びアントラセニルがあるが、これらに限定されない。
【００２６】
単環式アリールは、明示された数の炭素原子を有する芳香環である。
【００２７】
縮合二環式アリールは、２つの隣接する環原子を共有する２つの環を有する。第一の環は単環式アリールであり、第二の環は単環式カルボシクリル又は単環式ヘテロシクリルである。
【００２８】
多環式アリールは、３つ以上の環を有し（例えば、三環式環系をもたらす３つの環）、隣接する環は少なくとも２つの環原子を共有する。第一の環は単環式アリールであり、残りの環構造は、単環式カルボシクリル又は単環式ヘテロシクリルである。多環式環系は縮合環系を含む。縮合多環式環系は、２つの隣接する環原子を共有する少なくとも２つの環を有する。
【００２９】
「カルボシクリル」は、環炭素原子のみを有する環式基を意味する。「カルボシクリル」は、３〜１５員の飽和、部分的に飽和、若しくは不飽和の脂肪族環式炭化水素環又は６〜１５員のアリール環を含む。カルボシクリル部分は、単環式でも、縮合二環式でも、架橋二環式でも、スピロ二環式でも、多環式でもよい。
【００３０】
単環式カルボシクリルは、明示された数の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和の脂肪族環式炭化水素環又は芳香族炭化水素環である。単環式カルボシクリルには、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びフェニルがある。
【００３１】
縮合二環式カルボシクリルは、２つの隣接する環原子を共有する２つの環を有する。第一の環は単環式カルボシクリルであり、第二の環は単環式カルボシクリル又は単環式ヘテロシクリルである。
【００３２】
架橋二環式カルボシクリルは、３つ以上の隣接する環原子を共有する２つの環を有する。第一の環は単環式カルボシクリルであり、第二の環は単環式カルボシクリル又は単環式ヘテロシクリルである。
【００３３】
スピロ二環式カルボシクリルは、１つの環原子のみを共有する２つの環を有する。第一の環は単環式カルボシクリルであり、第二の環は単環式カルボシクリル又は単環式ヘテロシクリルである。
【００３４】
多環式カルボシクリルは、３つ以上の環を有し（例えば、三環式環系をもたらす３つの環）、隣接する環は少なくとも１つの環原子を共有する。第一の環は単環式カルボシクリルであり、残りの環構造は単環式カルボシクリル又は単環式ヘテロシクリルである。多環式環系には、縮合、架橋、及びスピロ環系がある。縮合多環式環系は、２つの隣接する環原子を共有する少なくとも２つの環を有する。スピロ多環式環系は、１つの環原子のみを共有する少なくとも２つの環を有する。架橋多環式環系は、３つ以上の隣接する環原子を共有する少なくとも２つの環を有する。
【００３５】
「シクロアルキル」は、飽和脂肪族環式炭化水素環を意味する。そのため、「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」は、（３〜７員の）飽和脂肪族環式炭化水素環の炭化水素基を意味する。Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルがあるが、これらに限定されない。
【００３６】
「ヘテロ」は、環系中の少なくとも１つの炭素原子員の、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子による置換を意味する。「ヘテロ」は、非環式系中の少なくとも１つの炭素原子員の置換も指す。いくつかの実施形態において、ヘテロ環系は、ヘテロ原子により替えられた１、２、３、又は４つの炭素原子員を有し得る。
【００３７】
「ヘテロ原子」は、炭素以外の原子を指す。ヘテロ原子の例には、窒素、酸素、及び硫黄がある。
【００３８】
「ヘテロシクリル」は、環中の１つ以上の炭素原子が独立にヘテロ原子により替えられている環式の４〜１５員の飽和又は不飽和の脂肪族環又は芳香環を意味する。ヘテロ原子がＳである場合、それは、任意選択で一酸素化又は二酸素化されていてよい（すなわち、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−）。ヘテロシクリルは、単環式でも、縮合二環式でも、架橋二環式でも、スピロ二環式でも、多環式でもよい。
【００３９】
「飽和ヘテロシクリル」は、不飽和性が全くない（すなわち、二重結合も三重結合もない）脂肪族ヘテロシクリル基を意味する。それは、単環式でも、縮合二環式でも、架橋二環式でも、スピロ二環式でも、多環式でもよい。
【００４０】
単環式飽和ヘテロシクリルの例には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、ヘキサヒドロピリミジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド、イソチアゾリジン、イソチアゾリジン１，１−ジオキシドがあるが、これらに限定されない。
【００４１】
縮合二環式ヘテロシクリルは、２つの隣接する環原子を共有する２つの環を有する。第一の環は単環式ヘテロシクリルであり、第二の環は、単環式炭素環（シクロアルキル又はフェニルなど）又は単環式ヘテロシクリルである。例えば、第二の環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルなどの（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。或いは、第二の環はフェニルである。縮合二環式ヘテロシクリルの例には、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、インドリン、イソインドリン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール、オクタヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、オクタヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、及び３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタンがあるが、これらに限定されない。
【００４２】
スピロ二環式ヘテロシクリルは、１つの環原子のみを共有する２つの環を有する。第一の環は単環式ヘテロシクリルであり、第二の環は、単環式炭素環（シクロアルキル又は飽和ヘテロシクリルなど）又は単環式ヘテロシクリルである。例えば、第二の環は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。或いは、第二の環は（Ｃ３−Ｃ６）飽和ヘテロシクリルである。スピロ二環式ヘテロシクリルの例には、アザスピロ［４．４］ノナン、７−アザスピロ［４．４］ノナン、アザスプリオ（ａｚａｓｐｒｉｏ）［４．５］デカン、８−アザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン、３−アザスピロ［５．５］ウンデカン、及び３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンがあるが、これらに限定されない。スピロ二環式ヘテロシクリルのさらなる例には、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、及び２−アザスピロ［３．３］ヘプタンがある。
【００４３】
架橋二環式ヘテロシクリルは、３つ以上の隣接する環原子を共有する２つの環を有する。第一の環は単環式ヘテロシクリルであり、その他の環は、単環式炭素環（シクロアルキル又はフェニルなど）又は単環式ヘテロシクリルである。架橋二環式ヘテロシクリルの例には、アザビシクロ［３．３．１］ノナン、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、及びアザビシクロ［２．２．２］オクタン、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタンがあるが、これらに限定されない。架橋二環式ヘテロシクリルのさらなる例には、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、及び２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンがある。
【００４４】
多環式ヘテロシクリルは３つ以上の環を有し、環の１つがヘテロシクリルであり（例えば、三環式環系をもたらす３つの環）、隣接する環が少なくとも１つの環原子を共有している。多環式環系には、縮合、架橋、及びスピロ環系がある。縮合多環式環系は、２つの隣接する環原子を共有する少なくとも２つの環を有する。スピロ多環式環系は、１つの環原子のみを共有する少なくとも２つの環を有する。架橋多環式環系は、３つ以上の隣接する環原子を共有する少なくとも２つの環を有する。
【００４５】
「ヘテロアリール」又は「複素芳香族環」は、５〜１５員の一価複素芳香族環基を意味する。ヘテロアリール部分は、単環式でも、縮合二環式でも、多環式でもよい。一実施形態において、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１、２、３、又は４つのヘテロ原子を含む。ヘテロアリールには、フラン、オキサゾール、チオフェン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアジン、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド、１，２，５−チアジアゾール１−オキシド、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，３，５−トリアジン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリジンＮ−オキシド、ピラジン、ピリミジン、ピロール、テトラゾール、及びチアゾールがあるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール環には、インドリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンズチアゾール（ｂｅｎｚｔｈｉａｚｏｌｅ）、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、及びプテリジンなどのビシクロ［４．４．０］及びビシクロ［４．３．０］縮合環系があるが、これらに限定されない。
【００４６】
単環式ヘテロアリールは、明示された数の炭素原子を有する複素芳香族環である。
【００４７】
縮合二環式ヘテロアリールは、２つの隣接する環原子を共有する２つの環を有する。第一の環は単環式ヘテロアリールであり、第二の環は、単環式カルボシクリル又は単環式ヘテロシクリルである。
【００４８】
多環式ヘテロアリールは、３つ以上の環を有し（例えば、三環式環系をもたらす３つの環）、隣接する環は少なくとも２つの環原子を共有する。第一の環は単環式ヘテロアリールであり、残りの（ｒｅｍａｉｎｄｉｎｇ）環構造は、単環式カルボシクリル又は単環式ヘテロシクリルである。多環式環系は縮合環系を含む。縮合多環式環系は、２つの隣接する環原子を共有する少なくとも２つの環を有する。
【００４９】
「ハロゲン」及び「ハロ」は本明細書において互換的に使用され、それぞれは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
【００５０】
「クロロ」は−Ｃｌを意味する。
【００５１】
「フルオロ」は−Ｆを意味する。
【００５２】
「シアノ」は−ＣＮを意味する。
【００５３】
「スルホナート」は−ＳＯ２Ｈを意味する。
【００５４】
「アルコキシ」は、酸素連結原子を介して結合しているアルキル基を意味する。「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、及びヘキソキシがある。
【００５５】
「チオアルコキシ」は、硫黄連結原子を介して結合しているアルキル基を意味する。
【００５６】
「ハロアルキル」には、モノ、ポリ、及びペルハロアルキル基があり、各ハロゲンは、フッ素、塩素、及び臭素から独立に選択される。
【００５７】
本発明の化合物上の置換基及び置換パターンが、化学的に安定で当技術分野に公知である技法並びに以下に述べられる方法により容易に合成可能な化合物を与えるように当業者により選択可能であることが理解される。一般に、用語「置換されている」は、用語「任意選択で」が前についていてもいなくても、指定された部分の１つ以上の水素が好適な置換基に替えられていることを意味する。特記されない限り「任意選択で置換されている基」は、基の置換可能な各位置で好適な置換基を有することができ、ある構造中の２つ以上の位置が特定の群から選択される２つ以上の置換基により置換され得る場合、置換基は各位置で同じでも異なっていてもよい。或いは、「任意選択で置換されている基」は非置換でよい。
【００５８】
本発明により構想される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。置換基自体が２つ以上の基により置換される場合、安定な構造が生じるならば、これらの多数の基が同じ炭素原子上でも、異なる炭素原子上でもよいことが理解される。本明細書での用語「安定な」は、その製造、検出、並びに特定の実施形態において、その回収、精製、及び本明細書に開示される目的の１つ以上のための使用を可能にする条件に曝露される場合実質的に変化しない化合物を指す。
【００５９】
「任意選択で置換されている基」の置換可能な原子、例えば、置換可能な炭素原子上の好適な一価置換基は、独立に、ハロゲン；ハロアルキル；−（ＣＨ２）０−４Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０−４Ｒ○；−Ｏ−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０−４ＳＲ○；Ｒ○により置換されていてよい−（ＣＨ２）０−４Ｐｈ；Ｒ○又はハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード）により置換されていてよい−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ；Ｒ○により置換されていてよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ○により置換されていてよい−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１−ピリジル；−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ○（例えば、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、４−フルオロフェニル）；−ＣＨ（ＣＨ３）Ｒ○（例えば、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○３；−（Ｃ１−４直鎖又は分岐鎖アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；又は−（Ｃ１−４直鎖又は分岐鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、ここで、各Ｒ○は以下に定義される通り置換されていてよく、独立に、水素、Ｃ１−６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員ヘテロアリール環）、又は５〜６員のカルボシクリル若しくはヘテロシクリルであり、或いは、上記の定義にもかかわらず、２つの独立したＲ○の出現は、それらの間に挟まれた原子と共に、以下に定義される通り置換されていてよい３〜１２員のカルボシクリル又はヘテロシクリルを形成する。
【００６０】
いくつかの実施形態において、「任意選択で置換されている基」の置換可能な原子、例えば、置換可能な炭素原子上の好適な一価置換基は、独立に、ハロゲン；ハロアルキル；−（ＣＨ２）０−４Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０−４Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０−４ＳＲ○；Ｒ○により置換されていてよい−（ＣＨ２）０−４Ｐｈ；Ｒ○により置換されていてよい−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ；Ｒ○により置換されていてよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ○により置換されていてよい−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１−ピリジル；−ＣＨ（ＯＨ）（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○３；−（Ｃ１−４直鎖又は分岐鎖アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；又は−（Ｃ１−４直鎖又は分岐鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、ここで、各Ｒ○は以下に定義される通り置換されていてよく、独立に、水素、Ｃ１−６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員ヘテロアリール環）、又は５〜６員のカルボシクリル若しくはヘテロシクリルであり、或いは、上記の定義にもかかわらず、２つの独立したＲ○の出現は、それらの間に挟まれた原子と共に、以下に定義される通り置換されていてよい３〜１２員のカルボシクリル又はヘテロシクリルを形成する。
【００６１】
いくつかの実施形態において、「任意選択で置換されている基」の置換可能な原子、例えば、置換可能な炭素原子上の好適な一価置換基は、独立に、ハロゲン；ハロアルキル；−（ＣＨ２）０−４Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０−４Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０−４ＳＲ○；Ｒ○により置換されていてよい−（ＣＨ２）０−４Ｐｈ；Ｒ○により置換されていてよい−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ；Ｒ○により置換されていてよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ○により置換されていてよい−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○３；−（Ｃ１−４直鎖又は分岐鎖アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；又は−（Ｃ１−４直鎖又は分岐鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、ここで、各Ｒ○は以下に定義される通り置換されていてよく、独立に、水素、Ｃ１−６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員ヘテロアリール環）、又は５〜６員のカルボシクリル若しくはヘテロシクリルであり、或いは、上記の定義にもかかわらず、２つの独立したＲ○の出現は、それらの間に挟まれた原子と共に、以下に定義される通り置換されていてよい３〜１２員のカルボシクリル又はヘテロシクリルを形成する。
【００６２】
Ｒ○（又は２つの独立したＲ○の出現によりそれらの間に挟まれた原子と共に形成された環）上の好適な一価置換基は、独立に、ハロゲン、ハロアルキル、−（ＣＨ２）０−２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＨ、−（ＣＨ２）０−２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１−４直鎖又は分岐鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、又は−ＳＳＲ●であり、ここで、各Ｒ●は、非置換又は、「ハロ」が前に付く場合１つ以上のハロゲンにのみ置換されており、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される０〜４つのヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分的不飽和環、若しくはアリール環から独立に選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の好適な二価置換基には、＝Ｏ及び＝Ｓがある。
【００６３】
本明細書での「ヘテロアリール置換基」は、ヘテロアリール基上の置換基を指す。そのような置換基には、上述の置換可能な原子のための好適な一価置換基がある。好ましいヘテロアリール置換基には、ハロゲン；−（ＣＨ２）０−４Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０−４Ｒ○、−（ＣＨ２）０−４ＳＲ○；Ｒ○により置換されていてよい−（ＣＨ２）０−４Ｐｈ；Ｒ○により置換されていてよい−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；又は−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）２があり、ここで、各Ｒ○は先に定義されており、先に定義された通り置換されていてよい。特に好ましいヘテロアリール置換基には、水素、ハロゲン；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ４）チオアルコキシ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；又は−Ｎ（Ｒ○）２があり、ここで、各Ｒ○は先に定義されており、先に定義された通り置換されていてよい。
【００６４】
「任意選択で置換されている基」の飽和炭素原子上の好適な二価置換基には、下記：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｏ−、及び−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｓ−があり、ここで、各独立したＲ＊の出現は、水素、以下に定義される通り置換されていてよいＣ１−６脂肪族、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される０〜４つのヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和環、部分的不飽和環、若しくはアリール環から選択される。「任意選択で置換されている」基の隣位の置換可能な炭素に結合する好適な二価置換基には、−Ｏ（ＣＲ＊２）２−３Ｏ−があり、ここで、各独立したＲ＊の出現は、水素、以下に定義される通り置換されていてよいＣ１−６脂肪族、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される０〜４つのヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和環、部分的不飽和環、若しくはアリール環から選択される。
【００６５】
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基には、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、及び−ＮＯ２があり、ここで、各Ｒ●は、非置換又は、「ハロ」が前に付く場合、１つ以上のハロゲンのみにより置換されており、独立に、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される０〜４つのヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分的不飽和環、若しくはアリール環である。
【００６６】
「任意選択で置換されている基」の置換可能な窒素上の好適な置換基には、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、及び−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†があり；ここで、各Ｒ†は、独立に、水素、以下に定義される通り置換されていてよいＣ１−６脂肪族、非置換の−ＯＰｈ、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される０〜４つのヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和環、部分的不飽和環、若しくはアリール環であるが、上記の定義にもかかわらず、２つの独立したＲ†の出現は、それらの間に挟まれた原子と共に、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される０〜４つのヘテロ原子を有する非置換の３〜１２員の飽和環、部分的不飽和環、又はアリール単環式若しくは二環式環を形成する。
【００６７】
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立に、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、又は−ＮＯ２であり、ここで、各Ｒ●は、非置換又は、「ハロ」が前に付く場合、１つ以上のハロゲンのみにより置換されており、独立に、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、又は窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される０〜４つのヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分的不飽和環、若しくはアリール環である。
【００６８】
本明細書では、用語「薬学的に許容できる塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など無しにヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に釣り合う塩を指す。薬学的に許容できる塩は、当技術分野に周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容できる塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９に詳細に記載しており、その関連する教示は引用により本明細書にその全体として組み込まれる。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩には、患者の治療と適合性のある好適な無機及び有機の酸及び塩基から誘導された塩がある。
【００６９】
薬学的に許容できる非毒性の酸付加塩の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸若しくは酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸などの有機酸により、又はイオン交換など当技術分野で利用される他の方法を利用して形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容できる酸付加塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などがある。
【００７０】
いくつかの実施形態において、好適な塩を形成する典型的な無機酸には、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、並びにオルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムなどの酸金属塩があるが、これらに限定されない。好適な塩を形成する例示的な有機酸には、モノ−、ジ−、及びトリカルボン酸がある。そのような酸の例示は、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、並びにメタンスルホン酸及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸などの他のスルホン酸である。一酸塩と二酸塩のいずれも形成することがあり、そのような塩は、水和しても、溶媒和しても、実質的に無水の形態でも存在し得る。一般に、これらの化合物の酸付加塩は、その遊離塩基形態に比べて、水及び種々の親水性有機溶媒への溶解性が高く、全般的に高い融点を示す。
【００７１】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の酸付加塩は、薬学的に許容できる酸から最も好適に形成され、例えば、無機酸、例えば、塩化水素酸、硫酸、又はリン酸及び有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、又はフマル酸により形成されるものがある。
【００７２】
他の薬学的に許容できない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、実験室での使用のための式Ｉの化合物の単離に、又は薬学的に許容できる酸付加塩へのその後の転化に使用できる。本発明の化合物の塩基付加塩（ナトリウム塩、カリウム塩、及びアンモニウム塩など）、溶媒和物、及び水和物も本発明の範囲内に含まれる。ある化合物塩の所望の化合物塩への転化は、当業者に周知である標準的な技法を適用することにより達成される。
【００７３】
「薬学的に許容できる塩基性付加塩」は、式Ｉにより表される酸化合物又はその中間体のいずれかの非毒性の有機又は無機塩基付加塩である。好適な塩を形成する例示的な無機塩基には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、又は水酸化バリウムがあるが、これらに限定されない。好適な塩を形成する例示的な有機塩基には、メチルアミン、トリメチルアミン、及びピコリンなどの脂肪族、脂環式、若しくは芳香族の有機アミン又はアンモニアがある。エステル官能基が分子内のどこかに存在する場合加水分解されないために、適切な塩の選択は重要であり得る。適切な塩の選択基準は当業者に公知であろう。
【００７４】
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩がある。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に許容できる塩は、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシル、サルファート、ホスファート、ニトラート、低級アルキルスルホナート、及びアリールスルホナートなどの対イオンを利用して形成された非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンを含む。
【００７５】
薬学的に許容できる塩には、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルハライド塩がある。本明細書に記載される化合物の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルハライド塩は、例えば、式ＩＩの化合物（例えば、ｑが０である場合）を（Ｃ１−Ｃ６）アルキルハライド塩により処理し、それにより窒素原子（例えば、式ＩＩの基−［Ｃ（Ｒ４ａ）（Ｒ４ｂ）］ｎ−に対してβである窒素原子）をアルキル化し、式ＩＩの化合物の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルハライド塩を形成することにより、形成できる。（Ｃ１−Ｃ６）アルキルハライド塩の例には、ヨウ化メチル及びヨウ化エチルがある。
【００７６】
特記されない限り、本明細書に描かれる構造は、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体（又は配座異性体））形態、例えば、各不斉中心のＲ及びＳ配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、並びにＺ及びＥ配座異性体を含むように意図される。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何異性体（又は配座異性体）混合物は、本発明の範囲内にある。特記されない限り、本発明の化合物の全互変異性形態は、本発明の範囲内にある。
【００７７】
さらに、特記されない限り、本明細書に描かれる構造は、１つ以上の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を含むように意図される。例えば、水素の重水素若しくはトリチウムによる置き換え又は炭素の１３Ｃ−若しくは１４Ｃ−濃縮炭素による置き換えにより製造された化合物は、本発明の範囲内にある。そのような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイのプローブとして、又は本発明による治療剤として有用である。例えば、変数Ｒ１の場合、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、好適には重水素化することができる（例えば、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３）。
【００７８】
用語「立体異性体」は、原子の空間的配置のみが異なる個別の分子の全異性体の一般的な用語である。それは、鏡像異性体（エナンチオマー）、幾何（シス／トランス）異性体、及び互いの鏡像でない２つ以上のキラル中心を持つ化合物の異性体（ジアステレオマー）を含む。
【００７９】
用語「薬学的に許容できる担体」は、非毒性の溶媒、分散剤、賦形剤、補助剤、又は医薬組成物、すなわち、患者に投与することが可能な剤形を形成できるために有効成分と混合される他の材料を意味する。そのような担体の一例は、典型的には非経口投与に使用される薬学的に許容できる油である。薬学的に許容できる担体は当技術分野に周知である。
【００８０】
本明細書に開示される要素を導入する際に、冠詞「ａ（１つの）」、「ａｎ（１つの）」、「ｔｈｅ（その）」、及び「ｓａｉｄ（前記）」は、１つ以上のその要素があることを意味するものとする。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は開放型であるものとし、列記された要素以外の追加の要素があり得ることを意味する。
【００８１】
本発明の化合物
本発明の第１の実施形態は、構造式Ａにより表される化合物：
【化２】
0006397010.tif 000003
又はその薬学的に許容できる塩である：（式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ３０）−又は−Ｎ−であり；
Ｒ３０は、水素、重水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はハロであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｎ（Ｒ７）−＊及び−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ５−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ８）−＊から選択され、ここで「＊」は、−［Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）］ｍ−に直接隣接するＹの一部を表し；
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ６は、水素、ＣＮ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され；且つ
Ｒ８は、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｚは、−Ｃ（Ｈ）−又は−Ｎ−であり；
各Ｒ１は、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、スルホナート、及び−Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され；
Ｒ２は、ヘテロアリール又はアリールであり；
Ｒ３ａとＲ３ｂのそれぞれは、存在する場合、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され；
Ｒ４ａとＲ４ｂのそれぞれは、存在する場合、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ９は、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
ｎは、０又は１であり；且つ
ｐは、Ｚが−Ｃ（Ｈ）−である場合０、１、２、又は３であり、Ｚが−Ｎ−である場合０、１、又は２であり、ここで、各アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アルキル、又はシクロアルキルは、任意選択で、独立に置換されている）。
【００８２】
第１の実施形態の第１の態様において、Ｒ２は、任意選択で置換されており、ピリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、及びフェニルから選択される。残りの変数の値は、第１の実施形態に記載の通りである。
【００８３】
第１の実施形態の第２の態様において、Ｒ２は、６−アミノピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、６−クロロピリジン−３−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、チアゾール−４−イル、ピリダジン−３−イル、４−アミノフェニル、及び６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イルから選択される。残りの変数の値は、第１の実施形態又はその第１の態様に記載の通りである。
【００８４】
第１の実施形態の第３の態様において、Ｒ４ａとＲ４ｂのそれぞれは、存在する場合、水素である。残りの変数の値は、第１の実施形態又はその第１若しくは第２の態様に記載の通りである。
【００８５】
第１の実施形態の第４の態様において、ｎは０である。残りの変数の値は、第１の実施形態又はその第１から第３の態様に記載の通りである。
【００８６】
第１の実施形態の第５の態様において、Ｙは、−Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｎ（Ｒ７）−＊である。残りの変数の値は、第１の実施形態又はその第１から第４の態様に記載の通りである。
【００８７】
第１の実施形態の第６の態様において、Ｙは、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−＊である。残りの変数の値は、第１の実施形態又はその第１から第５の態様に記載の通りである。
【００８８】
第１の実施形態の第７の態様において、ｍは１又は２である。残りの変数の値は、第１の実施形態又はその第１から第６の態様に記載の通りである。
【００８９】
第１の実施形態の第８の態様において、ｍは１である。残りの変数の値は、第１の実施形態又はその第１から第９の態様に記載の通りである。
【００９０】
第１の実施形態の第９の態様において、Ｒ３ａとＲ３ｂのそれぞれは、存在する場合、水素及びメチルから独立に選択される。残りの変数の値は、第１の実施形態又はその第１から第８の態様に記載の通りである。
【００９１】
第１の実施形態の第１０の態様において、Ｒ３ａとＲ３ｂのそれぞれは、存在する場合、水素である。残りの変数の値は、第１の実施形態又はその第１から第９の態様に記載の通りである。
【００９２】
第１の実施形態の第１１の態様において、Ｘは−Ｃ（Ｈ）−である。残りの変数の値は、第１の実施形態又はその第１から第１０の態様に記載の通りである。
【００９３】
第１の実施形態の第１２の態様において、Ｘは−Ｎ−である。残りの変数の値は、第１の実施形態又はその第１から第１１の態様に記載の通りである。
【００９４】
第１の実施形態の第１３の態様において、ｐは０又は１である。残りの変数の値は、第１の実施形態又はその第１から第１２の態様に記載の通りである。
【００９５】
第１の実施形態の第１４の態様において、ｐは１である。残りの変数の値は、第１の実施形態又はその第１から第１３の態様に記載の通りである。
【００９６】
第１の実施形態の第１５の態様において、各Ｒ１は、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、任意選択で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び任意選択で置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される。残りの変数の値は、第１の実施形態又はその第１から第１４の態様に記載の通りである。
【００９７】
第１の実施形態の第１６の態様において、Ｒ９は、任意選択で、１、２、又は３つの置換基により独立に置換されており、フェニル又は窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１、２、若しくは３つのヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールである。残りの変数の値は、第１の実施形態又はその第１から第１５の態様に記載の通りである。
【００９８】
第１の実施形態の第１７の態様において、Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−＊又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−＊である。残りの変数の値は、第１の実施形態又はその第１から第１６の態様に記載の通りである。
【００９９】
第１の実施形態の第１８の態様において、Ｒ９は、
その結合点に対してメタ又はパラ位で、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ１アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１とＲ１２は、それらが共通に結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルを形成する）；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１とＲ１２は、それらが共通に結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルを形成する）；及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＲ１２（式中、Ｒ１２は、任意選択で置換されている（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリールである）から選択される１つの置換基により置換されており；
ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルから独立に選択される１又は２つの置換基によりさらに任意選択で置換されている；
フェニル又は窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１、２、若しくは３つのヘテロ原子を有する６員のヘテロアリールである。
残りの変数の値は、第１の実施形態又はその第１から第１７の態様に記載の通りである。
【０１００】
第１の実施形態の第１９の態様において、化合物は、構造式Ｉ：
【化３】
0006397010.tif 000004
又はその薬学的に許容できる塩により表される（式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｈ）−又は−Ｎ−であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｎ（Ｒ７）−＊及び−Ｎ（Ｒ７）−Ｒ５−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ８）−＊から選択され、ここで「＊」は、−［Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）］ｍ−に直接隣接するＹの一部であり；
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ６は、水素、ＣＮ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ７及びＲ８は、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからそれぞれ独立に選択され；
各Ｒ１は、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、スルホナート、及び−Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され；
Ｒ２は、ヘテロアリール又はアリールであり；
Ｒ３ａとＲ３ｂのそれぞれは、存在する場合、水素及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択され；
Ｒ４ａとＲ４ｂのそれぞれは、存在する場合、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ９は、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
ｎは、０又は１であり；且つ
ｐは、０、１、２、又は３であり、ここで、各アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アルキル、又はシクロアルキルは、任意選択で、独立に置換されている）。変数の別な値は、第１の実施形態又はその第１から第１８の態様に記載の通りである。
【０１０１】
第１の実施形態の第２０の態様において、Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニル又は窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１、２、若しくは３つのヘテロ原子を有する任意選択で置換されているＣ５−Ｃ６ヘテロアリールである。残りの変数の値は、第１の実施形態又はその第１から第１９の態様に記載の通りである。
【０１０２】
第１の実施形態の第２１の態様において、Ｒ２は、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている。変数の値は、第１の実施形態又はその第１から第２０の態様に記載の通りである。
【０１０３】
第１の実施形態の第２２の態様において、Ｒ９は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＮＲ１１Ｒ１２から独立に選択される１つ以上の置換基により置換されており、式中、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意選択で置換されているカルボシクリル、又は任意選択で置換されているヘテロシクリルであるか；或いは
Ｒ１１とＲ１２は、それらが共通に結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し；且つ
Ｒ１３は、水素又は任意選択で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
残りの変数（すなわち、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３以外の変数）の値及び残りの変数（すなわち、Ｒ９以外の変数）の任意選択の置換基は、第１の実施形態又はその第１から第２１の態様に記載の通りである。
【０１０４】
第１の実施形態の第２３の態様において、Ｒ９は、ハロゲン；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル；−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ１アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１とＲ１２は、それらが共通に結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルを形成する）；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１とＲ１２は、それらが共通に結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルを形成する）；及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＲ１２（式中、Ｒ１２は、任意選択で置換されている（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリールである）から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されている。残りの変数（すなわち、Ｒ１１及びＲ１２以外の変数）の値及び残りの変数（すなわち、Ｒ９以外の変数）の任意選択の置換基は、第１の実施形態又はその第１から第２２の態様に記載の通りである。
【０１０５】
第１の実施形態の第２４の態様において、Ｒ９は、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ１アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１とＲ１２は、それらが共通に結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルを形成する）；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１とＲ１２は、それらが共通に結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルを形成する）；及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＲ１２（式中、Ｒ１２は、任意選択で置換されている（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリールである）から選択される１つの置換基により置換されており；ハロゲン、任意選択で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルから独立に選択される１又は２つの置換基によりさらに任意選択で置換されている。残りの変数（すなわち、Ｒ１１及びＲ１２以外の変数）の値及び残りの変数（すなわち、Ｒ９以外の変数）の任意選択の置換基は、第１の実施形態又はその第１から第２３の態様に記載の通りである。
【０１０６】
第１の実施形態の第２５の態様において、Ｒ１１とＲ１２が共通に結合する窒素原子と共にＲ１１とＲ１２により形成されるヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されている。変数の値及び残りの変数（すなわち、Ｒ１１及びＲ１２以外の変数）の任意選択の置換基は、第１の実施形態又はその第１から第２４の態様に定義の通りである。
【０１０７】
本発明の第２の実施形態は、構造式Ｂにより表される化合物：
【化４】
0006397010.tif 000005
又はその薬学的に許容できる塩である（式中、
Ｚは、−Ｎ−又は−Ｃ（Ｈ）−であり；且つ
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４のそれぞれは、Ｎ及びＣ（Ｒ１０）から独立に選択され、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４のうちわずか１つが窒素であり、且つ
各Ｒ１０は、独立に、水素又は好適なヘテロアリール置換基である）。
構造式Ｂ中の残りの変数の値及び別な値並びに任意選択の置換基は、第１の実施形態又はそのいずれかの態様に定義の通りである。
【０１０８】
第２の実施形態の第１の態様において、
【化５】
0006397010.tif 000006
により表される構造式ＩＩ中の化合物の一部分は、
【化６】
0006397010.tif 000007
から選択され、任意選択でさらに置換されている。残りの変数の値及び任意選択の置換基は、第１の実施形態若しくはそのいずれかの態様又は第２の実施形態に記載の通りである。
【０１０９】
第２の実施形態の第２の態様において、
【化７】
0006397010.tif 000008
により表される構造式ＩＩ中の化合物の一部分は、
【化８】
0006397010.tif 000009
である。残りの変数の値及び任意選択の置換基は、第１の実施形態若しくはそのいずれかの態様又は第２の実施形態若しくはその第１の態様に記載の通りである。
【０１１０】
第２の実施形態の第３の態様において、化合物は、構造式ＩＩ：
【化９】
0006397010.tif 000010
又はその薬学的に許容できる塩により表される。構造式ＩＩ中の変数の値及び別な値並びに任意選択の置換基は、第１の実施形態若しくはそのいずれかの態様又は第２の実施形態若しくはその第１若しくは第２の態様に記載の通りである。
【０１１１】
第２の実施形態の第４の態様において、各Ｒ１０は、独立に、水素、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。残りの変数の値及び任意選択の置換基は、第１の実施形態若しくはそのいずれかの態様又は第２の実施形態若しくはその第１から第３の態様に記載の通りである。
【０１１２】
本発明の第３の実施形態は、構造式ＩＩＩ若しくはＩＶにより表される化合物：
【化１０】
0006397010.tif 000011
又はその薬学的に許容できる塩である（式中、
Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）カルボシクリル、及び（Ｃ３−Ｃ１２）ヘテロシクリルから選択され、ここで、各アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、任意選択で、独立に置換されており；且つ
Ｒ９ａは、任意選択で置換されているアリール又は任意選択で置換されているヘテロアリールである）。構造式ＩＩＩ及びＩＶ中の残りの変数の値及び別な値並びに構造式ＩＩＩ及びＩＶ中の全変数の任意選択の置換基は、第１若しくは第２の実施形態又は前記のいずれかの態様に定義の通りである。
【０１１３】
第３の実施形態の第１の態様において、Ｒ１ａは、水素、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＣＨ３、及び−Ｃ（ＣＨ３）３から選択される。残りの変数の値及び任意選択の置換基は、第１若しくは第２の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第３の実施形態に定義の通りである
【０１１４】
第３の実施形態の第２の態様において、Ｒ１ａは、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、及び−ＣＨＦ２から選択される。残りの変数の値及び任意選択の置換基は、第１若しくは第２の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第３の実施形態若しくはその第１の態様に定義の通りである。
【０１１５】
第３の実施形態の第３の態様において、Ｒ１ａは、クロロ又は−ＣＦ３である。残りの変数の値及び任意選択の置換基は、第１若しくは第２の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第３の実施形態若しくはその第１若しくは第２の態様に定義の通りである。
【０１１６】
第３の実施形態の第４の態様において、Ｒ９ａは、任意選択で、１、２、又は３つの置換基により独立に置換されており、フェニル又は窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１、２、若しくは３つのヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールである。残りの変数の値及び任意選択の置換基は、第１若しくは第２の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第３の実施形態若しくはその第１から第３の態様に定義の通りである。
【０１１７】
第３の実施形態の第５の態様において、Ｒ９ａは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＮＲ１１Ｒ１２から独立に選択される１つ以上の置換基により置換されており、式中、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意選択で置換されているカルボシクリル、又は任意選択で置換されているヘテロシクリルであるか；或いは
Ｒ１１とＲ１２は、それらが共通に結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し；且つ
Ｒ１３は、水素又は任意選択で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
残りの変数（すなわち、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３以外の変数）の値及び残りの変数（すなわち、Ｒ９ａ以外の変数）の任意選択の置換基は、第１若しくは第２の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第３の実施形態若しくはその第１から第４の態様に定義の通りである。
【０１１８】
第３の実施形態の第６の態様において、Ｒ９ａは、ハロゲン；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル；−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ１アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１とＲ１２は、それらが共通に結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルを形成する）；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１とＲ１２は、それらが共通に結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルを形成する）；及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＲ１２（式中、Ｒ１２は、任意選択で置換されている（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリールである）から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されている。残りの変数（すなわち、Ｒ１１及びＲ１２以外の変数）の値及び残りの変数（すなわち、Ｒ９ａ以外の変数）の任意選択の置換基は、第１若しくは第２の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第３の実施形態若しくはその第１から第５の態様に定義の通りである。
【０１１９】
第３の実施形態の第７の態様において、Ｒ９ａは、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ１アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１とＲ１２は、それらが共通に結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルを形成する）；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１とＲ１２は、それらが共通に結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルを形成する）；及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＲ１２（式中、Ｒ１２は、任意選択で置換されている（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリールである）から選択される１つの置換基により置換されており；ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルから独立に選択される１又は２つの置換基によりさらに任意選択で置換されている。残りの変数（すなわち、Ｒ１１及びＲ１２以外の変数）の値及び残りの変数（すなわち、Ｒ９ａ以外の変数）の任意選択の置換基は、第１若しくは第２の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第３の実施形態若しくはその第１から第６の態様に定義の通りである。
【０１２０】
第３の実施形態の第８の態様において、Ｒ９ａは
その結合点に対してメタ又はパラ位で、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ１アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１とＲ１２は、それらが共通に結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルを形成する）；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１とＲ１２は、それらが共通に結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルを形成する）；及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＲ１２（式中、Ｒ１２は、任意選択で置換されている（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリールである）から選択される１つの置換基により置換されており；
ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルから独立に選択される１又は２つの置換基によりさらに任意選択で置換されている；
フェニル又は窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１、２、若しくは３つのヘテロ原子を有する６員のヘテロアリールである。
残りの変数（すなわち、Ｒ９ａ、Ｒ１１、及びＲ１２以外の変数）の値及び任意選択の置換基並びに残りの変数（すなわち、Ｒ９ａ以外の変数）の任意選択の置換基は、第１若しくは第２の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第３の実施形態若しくはその第１から第７の態様に定義の通りである。
【０１２１】
第３の実施形態の第９の態様において、Ｒ９ａは、４−（モルホリノスルホニル）フェニル、５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル、３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル、５−アセチルチオフェン−２−イル、４−（２−（ピラジン−２−イル）ヒドラジン−１−カルボニル）フェニル、４−（２−モルホリノアセチル）フェニル、４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）、４−（３−メチルモルホリン−４−カルボニル）フェニル、４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）フェニル、４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）フェニル、４−（２−（ピリジン−２−イル）ヒドラジン−１−カルボニル）フェニル、４−（３−フルオロピロリジン−１−カルボニル）フェニル、４−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）フェニル、４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−カルボニル）フェニル、４−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）スルホニル）フェニル、４−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）フェニル、５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−３−イル、５−フルオロ−６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−３−イル、４−（２−モルホリノ−２−オキソアセチル）フェニル、２−（モルホリン−４−カルボニル）ピリミジン−５−イル、２，５−ジフルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル、２，３−ジフルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル、３−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル、６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリダジン−３−イル、４−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）フェニル、４−アミノカルボニルフェニル、２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）ベンゾフラン−２−イル、及び２−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イルから選択される。残りの変数の値及び任意選択の置換基は、第１若しくは第２の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第３の実施形態若しくはその第１から第８の態様に定義の通りである。
【０１２２】
第３の実施形態の第１０の態様において、
Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、任意選択で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び任意選択で置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；且つ
Ｒ９ａは、任意選択で置換されているアリール又は任意選択で置換されているヘテロアリールである。残りの変数の値及び全変数の任意選択の置換基は、第１若しくは第２の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第３の実施形態若しくはその第１から第９の態様に定義の通りである。
【０１２３】
第３の実施形態の第１１の態様において、
Ｒ１ａは、任意選択で置換されている（Ｃ３−Ｃ１２）カルボシクリル及び任意選択で置換されている（Ｃ３−Ｃ１２）ヘテロシクリルから選択され；且つ
Ｒ９ａは、任意選択で置換されているアリール又は任意選択で置換されているヘテロアリールである。残りの変数の値及び全変数の任意選択の置換基は、第１若しくは第２の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第３の実施形態若しくはその第１から第１０の態様に定義の通りである。
【０１２４】
第３の実施形態の第１２の態様において、Ｒ１ａは、任意選択で置換されている（Ｃ６−Ｃ１２）アリール及び任意選択で置換されている（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロアリールから選択される。残りの変数の値及び全変数の任意選択の置換基は、第１若しくは第２の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第３の実施形態若しくはその第１から第１１の態様に定義の通りである。
【０１２５】
第３の実施形態の第１３の態様において、Ｒ１ａは、任意選択で置換されているフェニル及び任意選択で置換されている（Ｃ６）ヘテロアリールから選択される。残りの変数の値及び全変数の任意選択の置換基は、第１若しくは第２の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第３の実施形態若しくはその第１から第１２の態様に定義の通りである。
【０１２６】
第３の実施形態の第１４の態様において、化合物は、構造式ＩＩＩ、又はその薬学的に許容できる塩により表される。構造式ＩＩＩ中の変数の値及び別な値並びに任意選択の置換基は、第１若しくは第２の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第３の実施形態若しくはその第１から第１３の態様に定義の通りである。
【０１２７】
第３の実施形態の第１５の態様において、化合物は、構造式ＩＶ、又はその薬学的に許容できる塩により表される。構造式ＩＶ中の変数の値及び別な値並びに任意選択の置換基は、第１若しくは第２の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第３の実施形態若しくはその第１から第１３の態様に定義の通りである。
【０１２８】
第３の実施形態の第１６の態様において、
Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）カルボシクリル、及び（Ｃ３−Ｃ１２）ヘテロシクリルから選択され、ここで、各アルキル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、任意選択で、独立に置換されており；且つ
Ｒ９ａは、任意選択で置換されているアリール又は任意選択で置換されているヘテロアリールである。残りの変数の値及び全変数の任意選択の置換基は、第１若しくは第２の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第３の実施形態若しくはその第１から第１５の態様に定義の通りである。
【０１２９】
第３の実施形態の第１７の態様において、Ｒ９ａは、
その結合点に対してメタ又はパラ位で、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ１アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１とＲ１２は、それらが共通に結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルを形成する）；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１とＲ１２は、それらが共通に結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルを形成する）；及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＲ１２（式中、Ｒ１２は、任意選択で置換されている（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリールである）から選択される１つの置換基により選択されており；且つ
ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルから独立に選択される１又は２つの置換基によりさらに任意選択で置換されている；
フェニル又は窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１、２、若しくは３つのヘテロ原子を有する６員のヘテロアリールである。
残りの変数（すなわち、Ｒ９ａ、Ｒ１１、及びＲ１２以外の変数）の値及び残りの変数（すなわち、Ｒ９ａ以外の変数）の任意選択の置換基は、第１若しくは第２の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第３の実施形態若しくはその第１から第１６の態様に定義の通りである。
【０１３０】
第３の実施形態の第１８の態様において、Ｒ１１とＲ１２が共通に結合する窒素原子と共にＲ１１とＲ１２により形成されるヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択される１、２、３、又は４つ（好ましくは、１又は２つ）の置換基により任意選択で置換されている。全変数の値及び残りの変数（すなわち、Ｒ１１及びＲ１２以外の変数）の任意選択の置換基は、第１若しくは第２の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第３の実施形態若しくはその第１から第１７の態様に定義の通りである。
【０１３１】
第３の実施形態の第１９の態様において、Ｒ１１とＲ１２が共通に結合する窒素原子と共にＲ１１とＲ１２により形成されるヘテロシクリルは、ハロ（例えば、フルオロ）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（例えば、メトキシ）、及びハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）から独立に選択される１又は２つの置換基により任意選択で置換されている。全変数の値及び残りの変数（すなわち、Ｒ１１及びＲ１２以外の変数）の任意選択の置換基は、第１若しくは第２の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第３の実施形態若しくはその第１から第１８の態様に定義の通りである。
【０１３２】
第３の実施形態の第２０の態様において、Ｒ１ａのカルボシクリル又はヘテロシクリルは、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ）、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（例えば、メトキシ）、及びハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている。全変数の値及び残りの変数（すなわち、Ｒ１ａ以外の変数）の任意選択の置換基は、第１若しくは第２の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第３の実施形態若しくはその第１から第１９の態様に定義の通りである。
【０１３３】
本発明の第４の実施形態は、構造式Ｖ若しくはＶＩにより表される化合物：
【化１１】
0006397010.tif 000012
又はその薬学的に許容できる塩である（式中、ｍ’は、１又は２である）。残りの変数の値及び別な値並びに任意選択の置換基は、第１から第３の実施形態又は前記のいずれかの態様に記載の通りである。
【０１３４】
第４の実施形態の第１の態様において、Ｒ１ａは、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）３、及び−ＯＣＨ３から選択され；且つ、Ｒ９ａは、任意選択で、１、２、又は３つの置換基により独立に置換されており、フェニル又は窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１、２、若しくは３つのヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールである。残りの変数（すなわち、Ｒ１ａ及びＲ９ａ以外の変数）の値及び全変数の任意選択の置換基は、第１から第３の実施形態若しくは前記のいずれかの態様又は第４の実施形態に定義の通りである。
【０１３５】
第４の実施形態の第２の態様において、Ｒ９ａは、
その結合点に対してメタ又はパラ位で、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ１アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１とＲ１２は、それらが共通に結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルを形成する）；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１とＲ１２は、それらが共通に結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルを形成する）；及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＲ１２（式中、Ｒ１２は、任意選択で置換されている（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリールである）から選択される１つの置換基により置換されており；且つ
ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルから独立に選択される１又は２つの置換基によりさらに任意選択で置換されている；
フェニル又は窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１、２、若しくは３つのヘテロ原子を有する６員のヘテロアリールである。
残りの変数（すなわち、Ｒ９ａ、Ｒ１１、及びＲ１２以外の変数）の値及び残りの変数（すなわち、Ｒ９ａ以外の変数）の任意選択の置換基は、第１から第３の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第４の実施形態若しくはその第１の態様に定義の通りである。
【０１３６】
第４の実施形態の第３の態様において、Ｒ２は、任意選択で置換されているピリジニルである。残りの変数の値及び全変数の任意選択の置換基は、第１から第３の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第４の実施形態若しくはその第１若しくは第２の態様に定義の通りである。
【０１３７】
第４の実施形態の第４の態様において、Ｒ９ａは、４−（モルホリノスルホニル）フェニル、５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル、３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル、５−アセチルチオフェン−２−イル、４−（２−（ピラジン−２−イル）ヒドラジン−１−カルボニル）フェニル、４−（２−モルホリノアセチル）フェニル、４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）、４−（３−メチルモルホリン−４−カルボニル）フェニル、４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）フェニル、４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）フェニル、４−（２−（ピリジン−２−イル）ヒドラジン−１−カルボニル）フェニル、４−（３−フルオロピロリジン−１−カルボニル）フェニル、４−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）フェニル、４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−カルボニル）フェニル、４−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）スルホニル）フェニル、４−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）スルホニル）フェニル、５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−３−イル、５−フルオロ−６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−３−イル、４−（２−モルホリノ−２−オキソアセチル）フェニル、２−（モルホリン−４−カルボニル）ピリミジン−５−イル、２，５−ジフルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル、２，３−ジフルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル、３−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル、６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリダジン−３−イル、及び４−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）フェニルから選択される。残りの変数の値及び任意選択の置換基は、第１から第３の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第４の実施形態若しくはその第１から第３の態様に定義の通りである。
【０１３８】
第４の実施形態の第５の態様において、ｍ’は１である。残りの変数の値及び任意選択の置換基は、第１から第３の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第４の実施形態若しくはその第１から第４の態様に定義の通りである。
【０１３９】
第４の実施形態の第６の態様において、Ｒ２は、６−アミノピリジン−３−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、及びチアゾール−４−イルから選択される。残りの変数の値及び任意選択の置換基は、第１から第３の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第４の実施形態若しくはその第１から第５の態様に定義の通りである。
【０１４０】
第４の実施形態の第７の態様において、化合物は、構造式Ｖ、又はその薬学的に許容できる塩により表される。構造式Ｖ中の変数の値及び別な値並びに任意選択の置換基は、第１から第３の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第４の実施形態若しくはその第１から第６の態様に定義の通りである。
【０１４１】
第４の実施形態の第８の態様において、化合物は、構造式ＶＩ、又はその薬学的に許容できる塩により表される。構造式ＶＩ中の変数の値及び別な値並びに任意選択の置換基は、第１から第３の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第４の実施形態若しくはその第１から第７の態様に定義の通りである。
【０１４２】
第４の実施形態の第９の態様において、Ｒ１ａは、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３から選択され；Ｒ９ａは、任意選択で、１、２、又は３つの置換基により独立に置換されており、フェニル又は窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１、２、若しくは３つのヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールである。残りの変数（すなわち、Ｒ１ａ及びＲ９ａ以外の変数）の値及び全変数の任意選択の置換基は、第１から第３の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第４の実施形態若しくはその第１から第８の態様に定義の通りである。
【０１４３】
第４の実施形態の第１０の態様において、
ｍ’は、１又は２であり；
Ｒ１ａは、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メトキシ）、−Ｏ−ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、トリフルオロメトキシ）、任意選択で置換されている（Ｃ５−Ｃ１２）アリール、又は任意選択で置換されている（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロアリールであり；且つ
Ｒ９ａは、任意選択で、１、２、又は３つの置換基により独立に置換されており、フェニル又は窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１、２、若しくは３つのヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールである。残りの変数（すなわち、ｍ’、Ｒ１ａ、及びＲ９ａ以外の変数）の値及び全変数の任意選択の置換基は、第１から第３の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第４の実施形態若しくはその第１から第９の態様に定義の通りである。
【０１４４】
第４の実施形態の第１１の態様において、Ｒ９ａは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＮＲ１１Ｒ１２から独立に選択される１つ以上の置換基により置換されており、式中、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意選択で置換されているカルボシクリル、又は任意選択で置換されているヘテロシクリルであるか；或いは
Ｒ１１とＲ１２は、それらが共通に結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し；且つ
Ｒ１３は、水素又は任意選択で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
残りの変数（すなわち、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３以外の変数）の値及び残りの変数（すなわち、Ｒ９ａ以外の変数）の任意選択の置換基は、第１から第３の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第４の実施形態若しくはその第１から第１０の態様に定義の通りである。
【０１４５】
第４の実施形態の第１２の態様において、Ｒ９ａは、ハロゲン；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル；−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１とＲ１２は、それらが共通に結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルを形成する）；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１とＲ１２は、それらが共通に結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルを形成する）；及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＲ１２（式中、Ｒ１２は、任意選択で置換されている（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリールである）から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により置換されている。残りの変数（すなわち、Ｒ１１及びＲ１２以外の変数）の値及び残りの変数（すなわち、Ｒ９ａ以外の変数）の任意選択の置換基は、第１から第３の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第４の実施形態若しくはその第１から第１１の態様に定義の通りである。
【０１４６】
第４の実施形態の第１３の態様において、Ｒ９ａは、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ１アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１とＲ１２は、それらが共通に結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルを形成する）；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１とＲ１２は、それらが共通に結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されている（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルを形成する）；及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＲ１２（式中、Ｒ１２は、任意選択で置換されている（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリールである）から選択される１つの置換基により置換されており；ハロゲン、任意選択で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルから独立に選択される１又は２つの置換基によりさらに任意選択で置換されている。残りの変数（すなわち、Ｒ１１及びＲ１２以外の変数）の値及び残りの変数（すなわち、Ｒ９ａ以外の変数）の任意選択の置換基は、第１から第３の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第４の実施形態若しくはその第１から第１２の態様に定義の通りである。
【０１４７】
第４の実施形態の第１４の態様において、Ｒ１１とＲ１２が共通に結合する窒素原子と共にＲ１１とＲ１２により形成されるヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択される１、２、３、又は４つの置換基により任意選択で置換されている。全変数の値及び残りの変数（すなわち、Ｒ１１及びＲ１２以外の変数）の任意選択の置換基は、第１から第３の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第４の実施形態若しくはその第１から第１３の態様に定義の通りである。
【０１４８】
第４の実施形態の第１５の態様において、Ｒ１１とＲ１２が共通に結合する窒素原子と共にＲ１１とＲ１２により形成されるヘテロシクリルは、ハロ（例えば、フルオロ）、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（例えば、メトキシ）、及びハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）から独立に選択される１又は２つの置換基により任意選択で置換されている。全変数の値及び残りの変数（すなわち、Ｒ１１及びＲ１２以外の変数）の任意選択の置換基は、第１から第３の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第４の実施形態若しくはその第１から第１３の態様に定義の通りである。
【０１４９】
本発明の第５の実施形態は、構造式ＶＩＩ若しくはＶＩＩＩにより表される化合物：
【化１２】
0006397010.tif 000013
又はその薬学的に許容できる塩である。構造式ＶＩＩ及びＶＩＩＩ中の変数の値及び別な値並びに任意選択の置換基は、第１から第４の実施形態又は前記のいずれかの態様に記載の通りである。
【０１５０】
第５の実施形態の第１の態様において、Ｒ１ａは、クロロ、−ＣＦ３、及び−ＯＣＨ３から選択される。残りの変数の値及び任意選択の置換基は、第１から第４の実施形態若しくは前記のいずれかの態様又は第５の実施形態に定義の通りである。
【０１５１】
第５の実施形態の第２の態様において、Ｒ９ａは、４−（モルホリノスルホニル）フェニル、５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル、及び３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルから選択される。残りの変数の値及び任意選択の置換基は、第１から第４の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第５の実施形態若しくはその第１の態様に定義の通りである。
【０１５２】
第５の実施形態の第３の態様において、化合物は、構造式ＶＩＩ、又はその薬学的に許容できる塩により表される。構造式ＶＩＩ中の変数の値及び別な値並びに任意選択の置換基は、第１から第４の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第５の実施形態若しくはその第１若しくは第２の態様に定義の通りである。
【０１５３】
第５の実施形態の第４の態様において、化合物は、構造式ＶＩＩＩ、又はその薬学的に許容できる塩により表される。構造式ＶＩＩＩ中の変数の値及び別な値並びに任意選択の置換基は、第１から第４の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第５の実施形態若しくはその第１若しくは第２の態様に定義の通りである
【０１５４】
本発明の第６の実施形態は、構造式ＶＩＩにより表される化合物：
【化１３】
0006397010.tif 000014
又はその薬学的に許容できる塩である（式中、
ｍ’は、１又は２であり；
Ｒ１ａは、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メトキシ）、−Ｏ−ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、トリフルオロメトキシ）、任意選択で置換されている（Ｃ５−Ｃ１２）アリール、又は任意選択で置換されている（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロアリールであり；且つ
Ｒ９ａは、任意選択で、１、２、又は３つの置換基により独立に置換されており、フェニル又は窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１、２、若しくは３つのヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールである）。変数Ｒ１ａ及びＲ９ａの任意選択の置換基は、第１から第５の実施形態又は前記のいずれかの態様に定義の通りである。
【０１５５】
第６の実施形態の第１の態様において、Ｒ１ａは、任意選択で置換されているＣ６アリール又は任意選択で置換されている（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリールである。残りの変数（すなわち、Ｒ１ａ以外の変数）の値及び全変数の任意選択の置換基は、第１から第５の実施形態若しくは前記のいずれかの態様又は第６の実施形態に定義の通りである。
【０１５６】
第６の実施形態の第２の態様において、Ｒ１ａは、任意選択で置換されているフェニルである。残りの変数（すなわち、Ｒ１ａ以外の変数）の値及び全変数の任意選択の置換基は、第１から第５の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第６の実施形態若しくはその第１の態様に定義の通りである。
【０１５７】
第６の実施形態の第３の態様において、Ｒ１ａは、任意選択で置換されているＣ５−６ヘテロアリールである。残りの変数（すなわち、Ｒ１ａ以外の変数）の値及び全変数の任意選択の置換基は、第１から第５の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第６の実施形態若しくはその第１若しくは第２の態様に定義の通りである。
【０１５８】
第６の実施形態の第４の態様において、Ｒ１ａは、任意選択で置換されているピリジンである。残りの変数（すなわち、Ｒ１ａ以外の変数）の値及び全変数の任意選択の置換基は、第１から第５の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第６の実施形態若しくはその第１から第３の態様に定義の通りである。
【０１５９】
第６の実施形態の第５の態様において、ｍ’は１である。残りの変数の値及び任意選択の置換基は、第１から第５の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第６の実施形態若しくはその第１から第４の態様に定義の通りである。
【０１６０】
第６の実施形態の第６の態様において、Ｒ１ａは、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メトキシ）、又は−Ｏ−ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、トリフルオロメトキシ）である。残りの変数の値及び任意選択の置換基は、第１から第５の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第６の実施形態若しくはその第１から第５の態様に定義の通りである。
【０１６１】
第６の実施形態の第７の態様において、Ｒ１ａは、任意選択で置換されている（Ｃ５−Ｃ１２）アリール又は任意選択で置換されている（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロアリールである。残りの変数（すなわち、Ｒ１ａ以外の変数）の値及び全変数の任意選択の置換基は、第１から第５の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第６の実施形態若しくはその第１から第６の態様に定義の通りである。
【０１６２】
第６の実施形態の第８の態様において、Ｒ１ａのアリール又はヘテロアリール（例えば、（Ｃ５−Ｃ１２）アリール、（Ｃ５−Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ６）ヘテロアリール、フェニル、ピリジニル）は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ）、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（例えば、メトキシ）、及びハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）から独立に選択される１、２、又は３つの置換基により任意選択で置換されている。全変数の値及び残りの変数（すなわち、Ｒ１ａ以外の変数）の任意選択の置換基は、第１から第５の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第６の実施形態若しくはその第１から第７の態様に定義の通りである。
【０１６３】
本発明の第７の実施形態は、構造式ＩＸにより表される化合物：
【化１４】
0006397010.tif 000015
又はその薬学的に許容できる塩である（式中、
ｍ’は、１又は２であり；
Ｒ１ａは、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メトキシ）、−Ｏ−ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、トリフルオロメトキシ）、任意選択で置換されている（Ｃ５−Ｃ１５）アリール、又は任意選択で置換されている（Ｃ５−Ｃ１５）ヘテロアリールであり；
Ｚ５は、−Ｎ−又は−Ｃ（Ｈ）−であり；
Ｒ２０は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）カルボシクリル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｓ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＮＲ１１Ｒ１２であり、式中、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意選択で置換されているカルボシクリル、又は任意選択で置換されているヘテロシクリルであるか；或いは
Ｒ１１とＲ１２は、それらが共通に結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し；且つ
Ｒ１３は、水素又は任意選択で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒ２１は、存在する場合、独立に、ハロであり；且つ
ｑは、Ｚ５が−Ｃ（Ｈ）−である場合０、１、２、３、又は４であり、Ｚ５が−Ｎ−である場合０、１、２、又は３である）。構造式ＩＸ中の変数の別な値及び任意選択の置換基は、第１から第６の実施形態又は前記のいずれかの態様に記載の通りである。
【０１６４】
第７の実施形態の第１の態様において、ｑは、０、１、又は２、好ましくは、０又は１である。残りの変数の値及び任意選択の置換基は、第１から第６の実施形態若しくは前記のいずれかの態様又は第７の実施形態に定義の通りである。
【０１６５】
第７の実施形態の第２の態様において、Ｒ２１は、それぞれの出現で、存在する場合、フルオロである。残りの変数の値及び任意選択の置換基は、第１から第６の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第７の実施形態若しくはその第１の態様に定義の通りである。
【０１６６】
第７の実施形態の第３の態様において、Ｒ２０は、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２又は−Ｃ（Ｓ）（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１とＲ１２は、それらが共通に結合している窒素原子と共に、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１又は２つのヘテロ原子を有する、任意選択で置換されている（Ｃ３−Ｃ７）ヘテロシクリルを形成する。残りの変数（すなわち、Ｒ２０、Ｒ１１、及びＲ１２以外の変数）の値及び全変数の任意選択の置換基は、第１から第６の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第７の実施形態若しくはその第１若しくは第２の態様に定義の通りである。
【０１６７】
第７の実施形態の第４の態様において、Ｚ５は、−Ｃ（Ｈ）−である。残りの変数の値及び任意選択の置換基は、第１から第６の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第７の実施形態若しくはその第１から第３の態様に定義の通りである。
【０１６８】
第７の実施形態の第５の態様において、Ｚ５は、−Ｎ−である。残りの変数の値及び任意選択の置換基は、第１から第６の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第７の実施形態若しくはその第１から第４の態様に定義の通りである。
【０１６９】
第７の実施形態の第６の態様において、化合物は、構造式Ｘ：
【化１５】
0006397010.tif 000016
又はその薬学的に許容できる塩により表される。構造式Ｘ中の変数の値及び別な値並びに任意選択の置換基は、第１から第６の実施形態若しくは前記のいずれかの態様、又は第７の実施形態若しくはその第１から第５の態様に記載の通りである。
【０１７０】
第８の実施形態は、構造式ＸＩにより表される化合物：
【化１６】
0006397010.tif 000017
又はその薬学的に許容できる塩である（式中、
ｍ’は、１又は２、好ましくは１であり；
Ｚ５は、−Ｎ−又は−Ｃ（Ｈ）−であり；
Ｚ６とＺ７のそれぞれは、独立に、−Ｎ−又は−Ｃ（Ｈ）−、好ましくは−Ｃ（Ｈ）−であり、ここで、Ｚ６とＺ７のうちわずか１つが窒素であり；
各Ｒ２１は、存在する場合、独立に、ハロ（例えば、フルオロ）であり；
各Ｒ２２は、存在する場合、独立に、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ）、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（例えば、メトキシ）、又はハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、好ましくはハロであり；
ｑは、Ｚ５が−Ｃ（Ｈ）−である場合０、１、２、３、又は４であり、Ｚ５が−Ｎ−である場合０、１、２、又は３であり；且つ
ｑ’は、０、１、２、又は３、好ましくは０、１、又は２、より好ましくは０又は１である）。構造式ＸＩ中の残りの変数の値及び別な値は、第１から第７の実施形態又は前記のいずれかの態様に記載の通りである。
【０１７１】
第８の実施形態の第１の態様において、Ｚ６及びＺ７はそれぞれ−Ｃ（Ｈ）−である。残りの変数の値は、第１から第７の実施形態若しくは前記のいずれかの態様又は第８の実施形態に記載の通りである。
【０１７２】
第８の実施形態の第２の態様において、Ｚ６は−Ｎ−であり、Ｚ７は−Ｃ（Ｈ）−である。残りの変数の値は、第１から第７の実施形態若しくは前記のいずれかの態様又はその第１の態様の第８の実施形態に記載の通りである。
【０１７３】
第８の実施形態の第３の態様において、Ｚ６は−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｚ７は−Ｎ−である。残りの変数の値は、第１から第７の実施形態若しくは前記のいずれかの態様又はその第１若しくは第２の態様の第８の実施形態に記載の通りである。
【０１７４】
第９の実施形態は、構造式ＸＩＩにより表される化合物：
【化１７】
0006397010.tif 000018
又はその薬学的に許容できる塩である（式中、
ｍ’は、１又は２、好ましくは１であり；
Ｚ５は、−Ｎ−又は−Ｃ（Ｈ）−であり；
Ｚ６とＺ７のそれぞれは、独立に、−Ｎ−又は−Ｃ（Ｈ）−、好ましくは−Ｃ（Ｈ）−であり、ここで、Ｚ６とＺ７のうちわずか１つが窒素であり；
Ｒ２０は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）カルボシクリル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｓ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＮＲ１１Ｒ１２であり、式中、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、任意選択で置換されているカルボシクリル、又は任意選択で置換されているヘテロシクリルであるか；或いは
Ｒ１１とＲ１２は、それらが共通に結合している窒素原子と共に、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成し；且つ
Ｒ１３は、水素又は任意選択で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒ２１は、存在する場合、独立に、ハロ（例えば、フルオロ）であり；
各Ｒ２２は、存在する場合、独立に、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ）、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（例えば、メトキシ）、又はハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、好ましくはハロであり；
ｑは、Ｚ５が−Ｃ（Ｈ）−である場合０、１、２、３、又は４であり、Ｚ５が−Ｎ−である場合０、１、２、又は３であり；且つ
ｑ’は、０、１、２、又は３、好ましくは０、１、又は２、より好ましくは０又は１である）。構造式ＸＩＩ中の変数の別な値及び任意選択の置換基は、第１から第８の実施形態又は前記のいずれかの態様に記載の通りである。
【０１７５】
典型的な化合物は表１に述べられている。
【０１７６】
製剤及び投与
本発明の別な実施形態は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体、補助剤、若しくはビヒクルを含む組成物である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、組成物を必要としている患者への投与のために製剤される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、その必要のある患者への経口、静脈内、皮下、腹腔内、又は皮膚科的投与用に処方される。
【０１７７】
本明細書での用語「患者」は、動物を意味する。いくつかの実施形態において、動物は哺乳動物である。特定の実施形態において、患者は、獣医学的患者（すなわち、非ヒト哺乳動物患者）である。いくつかの実施形態において、患者はイヌである。他の実施形態において、患者はヒトである。
【０１７８】
「薬学的又は薬理学的に許容できる」は、動物又はヒトに必要に応じて投与された場合、有害な、アレルギー性、又は他の不都合な反応を生み出さない分子実体及び組成物を含む。ヒト投与のために、調合物は、ＦＤＡ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ基準により要求される無菌状態、発熱原性、並びに全般的な安全性及び純度の基準を満たさなければならない。
【０１７９】
句「薬学的に許容できる担体、補助剤、又はビヒクル」は、共に製剤される化合物の薬理活性を損なわず、治療量の化合物を送達するのに充分な投与量で投与される場合非毒性である、非毒性の担体、補助剤、又はビヒクルを指す。本発明の組成物に使用できる薬学的に許容できる担体、補助剤、又はビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝剤物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩又は電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂があるが、これらに限定されない。
【０１８０】
本発明の組成物は、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内を含む）、又は吸入スプレーにより、局所的に、直腸内に、鼻腔内に、頬側に、膣内に、又は埋込型リザーバーにより投与できる。いくつかの実施形態において、提供される化合物又は組成物は、静脈内及び／又は腹腔内に投与可能である。
【０１８１】
本明細書での用語「非経口」は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、眼内、硝子体内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病変内、肝内、腹腔内病変内、及び頭蓋内の注射又は注入技法を含む。好ましくは、組成物は、経口、皮下、腹腔内、又は静脈内投与される。
【０１８２】
本発明の薬学的に許容できる組成物は、カプセル剤、錠剤、水性の懸濁剤、分散剤、及び液剤を含むがこれらに限定されない任意の経口的に許容できる剤形で経口投与できる。経口使用のための錠剤の場合、通常使用される担体には、ラクトース及びコーンスターチがある。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、典型的には加えられる。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥コーンスターチがある。水性懸濁剤及び／又は乳剤が経口使用のために必要とされる場合、有効成分を油相に懸濁又は溶解させて、乳化剤及び／又は懸濁化剤と合わせることができる。所望の場合、特定の甘味剤、着香剤、又は着色剤も加えてよい。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、経口製剤は、即放又は持続／遅延放出用に製剤される。
【０１８４】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤がある。そのような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの、少なくとも１種の不活性な、薬学的に許容できる賦形剤又は担体、並びに／又は、ａ）スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤若しくは増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアラビアゴムなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保水剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ポテトスターチ若しくはタピオカスターチ、アルギン酸、特定のシリケート、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム塩などの吸収促進剤、ｇ）アセチルアルコール及びグリセロールモノステアラートなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物などの滑沢剤と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。
【０１８５】
頬側又は舌下投与に好適な組成物には、錠剤、ロゼンジ剤、及び香錠があり、その場合、有効成分は、砂糖、及びアラビアゴム、トラガカント、又はゼラチン、及びグリセリンなどの担体と共に製剤される。
【０１８６】
類似の種類の固体組成物は、ラクトース又は乳糖などの賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質及び硬質ゼラチンカプセルにおける充填剤としても利用されることがある。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング及び製剤分野に周知である他のコーティングなどのコーティング及びシェルと共に調製できる。それらは、任意選択で乳白剤を含んでよく、有効成分を、腸管の特定部分でのみ、又は腸管の特定部分で優先的に、任意選択で遅延した方法で放出する組成でもよい。使用できる埋め込み組成物の例にはポリマー性物質及び蝋がある。
【０１８７】
本発明の化合物は、上述の１種以上の賦形剤と共にマイクロカプセル形態にすることもできる。そのような固体剤形において、本発明の化合物は、スクロース、ラクトース、又はスターチなどの少なくとも１種の不活性な希釈剤と混合することができる。そのような剤形は、通常の慣行どおり、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースなどの打錠滑沢剤及び他の打錠助剤も含んでよい。
【０１８８】
経口投与用の組成物は、例えば、錠剤又はカプセル剤上の製剤の外側コーティングにより、消化管を通過する際に有効成分を分解から保護するように設計できる。
【０１８９】
別な実施形態において、本発明の化合物は、延長（又は「遅延」若しくは「持続」）放出組成物で提供できる。この遅延放出組成物は、本発明の化合物を遅延放出成分と組み合わせて含む。そのような組成物は、下部消化管への、例えば、小腸、大腸、結腸、及び／又は直腸への、提供される化合物の標的化放出を可能にする。特定の実施形態において、本発明の化合物を含む遅延放出組成物は、酢酸フタル酸セルロース及び他のフタラート（例えば、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリラート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ））などの腸溶性又はｐＨ依存性コーティングをさらに含む。或いは、遅延放出組成物は、ｐＨ感受性メタクリラートコーティング、ｐＨ感受性ポリマー性微小球、又は加水分解により分解するポリマーの提供により、小腸及び／又は結腸への制御放出を与える。遅延放出組成物は、疎水性又はゲル性の賦形剤又はコーティングと共に製剤できる。結腸送達は、アミロース又はペクチンなどの細菌酵素により消化されるコーティングにより、ｐＨ依存性ポリマーにより、時間とともに膨張するハイドロゲルプラグ（Ｐｕｌｓｉｎｃａｐ）により、時間依存性ハイドロゲルコーティングにより、及び／又はアゾ芳香族結合コーティングに結合したアクリル酸によりさらに提供できる。
【０１９０】
特定の実施形態において、本発明の遅延放出組成物は、ヒプロメロース、微結晶性セルロース、及び滑沢剤を含む。本発明の化合物と、ヒプロメロースと、微結晶性セルロースの混合物は、経口投与用の錠剤又はカプセル剤に製剤できる。特定の実施形態において、混合物は、顆粒状にされ、錠剤に圧縮される。
【０１９１】
或いは、本発明の薬学的に許容できる組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与できる。これらは、室温では固体だが直腸温度で液体であり、そのため直腸中で融解して薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と、本発明の化合物を混合して調製できる。そのような材料には、カカオバター、蜜蝋、及びポリエチレングリコールがある。
【０１９２】
本発明の薬学的に許容できる組成物は、特に、眼、皮膚、又は下部消化管の疾患を含む、治療の標的が局所適用により容易に接近できる部分又は器官を含む場合、局所投与もできる。好適な局所製剤は、これらの部分又は器官のそれぞれのために容易に調製される。
【０１９３】
下部消化管への局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）又は好適な浣腸製剤でもたらすことができる。局所の経皮パッチも使用できる。
【０１９４】
他の局所適用には、本発明の薬学的に許容できる組成物は、１種以上の担体に懸濁又は溶解された有効成分を含む好適な軟膏で製剤できる。本発明の化合物の局所投与用の担体には、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、及び水、並びに浸透促進剤があるが、これらに限定されない。或いは、本発明の薬学的に許容できる組成物は、１種以上の薬学的に許容できる担体に懸濁又は溶解された活性成分を含む好適なローション又はクリームに製剤できる。或いは、医薬組成物は、好適な乳化剤と共に担体に懸濁又は溶解された活性化合物を含む好適なローション又はクリームと共に調製できる。いくつかの実施形態において、好適な担体には、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水があるが、これらに限定されない。他の実施形態において、好適な担体には、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水、並びに浸透促進剤があるが、これらに限定されない。
【０１９５】
眼科用の使用には、本発明の薬学的に許容できる組成物は、等張性のｐＨ調整された滅菌食塩水中の微細化懸濁液（ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ）として、又は、好ましくは、等張性のｐＨ調整された滅菌食塩水中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ）などの保存剤と共に、又はなしで製剤できる。或いは、眼科用の使用には、薬学的に許容できる組成物は、ペトロラタムなどの軟膏中に製剤できる。
【０１９６】
本発明の薬学的に許容できる組成物は、鼻腔内エアゾール又は吸入によっても投与できる。そのような組成物は、医薬製剤の技術分野に周知である技法により調製され、ベンジルアルコール若しくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを増大させる吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を利用して、食塩水中の溶液として調製できる。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、本発明の薬学的に許容できる組成物は、経口投与用に製剤される。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、本発明の薬学的に許容できる組成物は、腹腔内投与用に製剤される。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、本発明の薬学的に許容できる組成物は、局所投与用に製剤される。
【０２００】
担体材料と組み合わせて単一剤形の組成物を生み出すことができる本発明の化合物の量は、治療される宿主、特定の投与様式、及び使用される化合物の活性により様々だろう。好ましくは、組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の阻害剤の用量を、組成物を受け取る患者に投与できるように、製剤されなければならない。
【０２０１】
特定の患者の具体的な用量及び治療レジメンが、利用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与の時間、排泄速度、薬物組み合わせ、治療する医師の判断、及び治療される特定の疾患の重症度を含む種々の因子によるだろうことも理解されなければならない。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物にもよるだろう。
【０２０２】
本発明の医薬組成物に使用できる他の薬学的に許容できる担体、補助剤、及びビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシナートなどの自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、Ｔｗｅｅｎ又は他の類似のポリマー性送達マトリックスなどの医薬剤形に使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝剤物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩又は電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂があるが、これらに限定されない。α−、β−、及びγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、又は２−及び３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学修飾された誘導体、又は他の可溶化された誘導体も、好都合に使用して、本明細書に記載される化合物の送達を増大させることができる。
【０２０３】
本発明の医薬組成物は、好ましくは、経口投与又は注射により投与される。本発明の医薬組成物は、どのような従来の非毒性の薬学的に許容できる担体も、補助剤も、ビヒクルも含み得る。場合によっては、製剤のｐＨを、薬学的に許容できる酸、塩基、又は緩衝剤により調整して、製剤された化合物又はその送達形態の安定性を増大できる。
【０２０４】
医薬組成物は、滅菌注射用製剤、例えば、滅菌された注射用の水性又は油性の懸濁剤の形態でよい。この懸濁剤は、当技術分野に公知である技法に従って、好適な分散化剤又は湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０など）及び懸濁化剤を使用して製剤できる。滅菌注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤として、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中の滅菌注射液剤又は懸濁剤でもよい。使用可能な許容できるビヒクル及び溶媒の中に、マンニトール、水、リンゲル液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発油は、溶媒又は懸濁媒体として従来利用されている。この目的のために、合成のモノ又はジグリセリドを含むどのような無刺激の不揮発油も利用できる。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特にポリオキシエチル化された型のオリーブ油又はヒマシ油などの天然の薬学的に許容できる油と同様に、注射液の調製に有用である。これらの油性液剤又は懸濁剤は、長鎖アルコール希釈剤若しくは分散剤、又は乳剤及び／若しくは懸濁剤などの薬学的に許容できる剤形の製剤に通常使用されるカルボキシメチルセルロース若しくは類似の分散化剤も含んでよい。Ｔｗｅｅｎ若しくはＳｐａｎなどの他の通常使用される界面活性剤及び／又は薬学的に許容できる固体、液体、若しくは他の剤形の製造に通常使用される他の類似の乳化剤若しくはバイオアベイラビリティ向上剤も、製剤の目的に使用できる。
【０２０５】
本発明の組成物が、本明細書に記載される式の化合物と１種以上の追加の治療剤又は予防剤の組み合わせを含む場合、化合物と追加の薬剤のどちらも、単独療法レジメンで通常投与される用量の約１から１００％、より好ましくは約５から９５％の用量レベルで存在すべきである。追加の薬剤は、多回投与レジメンの一部として、本発明の化合物とは別に投与できる。或いは、追加の薬剤は、単一組成物中で本発明の化合物と混合された単一剤形の一部でよい。
【０２０６】
本明細書に記載される化合物は、例えば、注射により、静脈内に、動脈内に、眼内に、硝子体内に、皮下に（ｓｕｂｄｅｒｍａｌｌｙｍ）、経口的に、頬側に、鼻腔内に、経粘膜的に、局所的に、眼科用製剤において、又は吸入により、約０．５から約１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲の用量で、又は約１ｍｇから約１０００ｍｇ／投与量の範囲の用量で４から１２０時間ごとに、又は特定の薬物の要件に従って投与できる。本明細書の方法は、有効量の本発明の化合物又はその組成物の投与により所望の効果又は述べられた効果を達成することを企図する。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日あたり約１から約６回投与され、或いは連続的な注入として投与されるだろう。そのような投与は、長期治療としても急性期治療としても利用できる。担体材料と組み合わせて単一の剤形を生み出すことができる有効成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式により様々であろう。典型的な調合物は約５％から約９５％の活性化合物（重量基準）を含むだろう。或いは、調合物は、約２０％から約８０％の活性化合物を含み得る。
【０２０７】
上記に列挙されたものより低い投与量も高い投与量も要求されることがある。特定の患者のための具体的な用量及び治療レジメンは、利用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与の時間、排泄速度、薬物組み合わせ、疾病、病態、又は症状の重症度及び経過、疾病、病態、又は症状に対する患者の素因、並びに治療する医師の判断を含む種々の因子によるだろう。
【０２０８】
患者の病態が改善すると、本発明の化合物、組成物、又は組み合わせの維持量を、必要な場合投与することができる。その後に、投与の用量若しくは頻度、又は両方を、症状が所望のレベルに軽減された場合に改善された病態が維持されるレベルに、症状の関数として低減できる。しかし、患者は、疾病の症状の再発時に、長期的に間欠的な治療を必要とすることがある。
【０２０９】
化合物及び薬学的に許容できる組成物の使用
本明細書では、「ＰＡＫ媒介性」疾患又は病態は、１種以上のｐ２１活性化キナーゼ（ＰＡＫ）が役割を果たす疾病又は他の有害病態を意味する。したがって、本発明の別な実施形態は、ＰＡＫ媒介性疾患又は病態を治療すること、例えば、その重症度を軽減することに関する。ＰＡＫ媒介性疾患には、癌、神経変性疾患、及び免疫系疾患がある。ＰＡＫ媒介性疾患の具体例は以下に詳細に述べられる。
【０２１０】
Ｐ２１活性化キナーゼ（ＰＡＫ）は、２つの群：グループＩ及びグループＩＩに分類される。グループＩは、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、及びＰＡＫ３を含み、グループＩＩは、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５、及びＰＡＫ６を含む。本発明のいくつかの実施形態は、グループＩのＰＡＫ媒介性疾患又は病態、例えば、ＰＡＫ１媒介性疾患若しくは病態、ＰＡＫ２媒介性疾患若しくは病態、ＰＡＫ３媒介性疾患若しくは病態、又はＰＡＫ１と、ＰＡＫ２と、ＰＡＫ３の組み合わせにより媒介される疾患若しくは病態、例えば、ＰＡＫ１とＰＡＫ２、ＰＡＫ１とＰＡＫ３、ＰＡＫ２とＰＡＫ３、若しくはＰＡＫ１と、ＰＡＫ２と、ＰＡＫ３により媒介される疾患若しくは病態を治療することに関する。本発明の他の実施形態は、グループＩＩのＰＡＫ媒介性疾患又は病態、例えば、ＰＡＫ４媒介性疾患若しくは病態、ＰＡＫ５媒介性疾患若しくは病態、ＰＡＫ６媒介性疾患若しくは病態、又はＰＡＫ４と、ＰＡＫ５と、ＰＡＫ６の組み合わせにより媒介される疾患若しくは病態、例えば、ＰＡＫ４とＰＡＫ５、ＰＡＫ４とＰＡＫ６、ＰＡＫ５とＰＡＫ６、若しくはＰＡＫ４と、ＰＡＫ５と、ＰＡＫ６により媒介される疾患若しくは病態を治療することに関する。
【０２１１】
「ＰＡＫ４」のように「ＰＡＫ」の後に数字がある場合、その数字に対応する特定のＰＡＫアイソフォームが明示される。そのため、本明細書では、「ＰＡＫ４媒介性」疾患又は病態は、ＰＡＫ４が役割を果たすことが知られているあらゆる疾病又は他の有害病態を意味する。したがって、本発明の別な実施形態は、ＰＡＫ４媒介性疾患又は病態を治療すること、例えば、その重症度を軽減することに関する。ＰＡＫ４媒介性疾患には、癌、神経変性疾患、及び免疫系疾患がある。ＰＡＫ４媒介性疾患の具体例は、以下に詳細に述べられる。
【０２１２】
本発明による提供される化合物は、例えば、生物学的及び病理学的な現象におけるＰＡＫ調節を研究するための、癌を研究するための、又はＰＡＫ調節因子の特定及び／若しくは比較評価のためのツールとしても有用である。したがって、特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載される化合物、又はその塩若しくは組成物の、試料に対する作用を試験する方法であって、培養細胞又は１種以上のＰＡＫを含む試料を、化合物又はその塩若しくは組成物と接触させること；及び化合物又はその塩若しくは組成物の、細胞又は１種以上のＰＡＫに対する作用を測定することを含む方法を与える。例えば、本明細書に記載される化合物は、潜在的なＰＡＫ調節因子を特定又は評価する結合アッセイ（例えば、競合結合アッセイ）における基準又は対照物質としても、癌及びＰＡＫ媒介性の疾患又は病態を含む本明細書に記載されるものなどの特定の疾患又は病態におけるＰＡＫ調節の役割を調査するための発見ツールとしても使用できる。
【０２１３】
調節、例えば、１種以上のＰＡＫの調節は、例えば、作動薬、部分作動薬、反作動薬、拮抗薬、又はアロステリック調節因子（例えば、アロステリック作動薬、正のアロステリック調節因子、負のアロステリック調節因子）として作用するリガンド、詳細にはＰＡＫリガンドにより達成できる。作動薬は、直接作用して受容体を活性化するが、拮抗薬は、受容体との会合により作動薬活性を防ぐことにより、間接的に作用して受容体シグナル伝達を遮断する。アロステリック調節は、リガンドが、受容体のオルソステリック結合部位ではなくアロステリック部位に結合した場合に起こる。アロステリック調節因子は、オルソステリックリガンド媒介性活性の正と負の両方の調節因子を含み得る。特定の理論により拘束はされないが、本明細書に記載される化合物は、１種以上のＰＡＫに結合して、アロステリック調節因子として機能できると考えられている。
【０２１４】
本明細書に記載される化合物及び組成物は、その必要のある対象の癌を治療するのに有用である。そのため、特定の実施形態において、本発明は、癌を治療する方法であって、その必要のある患者に、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物を投与することを含む方法を与える。本明細書に記載される化合物及び組成物は、例えば、インビトロ又はエクスビボでの培養細胞にも、例えば、インビボで対象にも投与して、本明細書で以下に記載されるものを含む種々の疾患を治療、予防、及び／又は診断できる。
【０２１５】
本発明に利用される化合物の抗癌剤としての活性は、インビトロでも、インビボでも、細胞系中でもアッセイできる。抗癌剤として本発明に利用される化合物をアッセイする詳細な条件は、実施例において述べられる。
【０２１６】
本明細書では、用語「治療する」又は「治療」は、疾患、疾患の１つ以上の症状、若しくは疾患にかかりやすい素因を治癒し、治し、緩和し、和らげ、変化させ、矯正し、寛解させ、改善し、又は影響を与えるために（例えば、疾患の少なくとも１つの症状を防ぐか、又は疾患の少なくとも１つの症状の発症を遅延するために）、単独若しくは第２の化合物と組み合わせた化合物の、対象、例えば患者への適用若しくは投与、又は疾患（例えば、本明細書に記載される疾患）、疾患の症状、若しくは疾患にかかりやすい素因を有する対象、例えば、患者からの単離された組織若しくは細胞、例えば、細胞系への化合物の適用若しくは投与であると定義される。創傷治癒の場合、治療上有効な量は、創傷の治癒を促進する量である。
【０２１７】
本明細書では、「創傷治癒を促進すること」は、創傷のある対象を治療し、部分的又は完全に創傷の治癒を達成することを意味する。創傷治癒を促進することは、例えば、下記の１つ以上を意味し得る：表皮の閉鎖を促進すること；真皮の移動を促進すること；真皮中の皮膚の閉鎖を促進すること；創傷治癒合併症、例えば、表皮の過形成及び接着を減少させること；創傷の裂開を減少させること；及び適正な痂皮形成を促進すること。
【０２１８】
本明細書では、疾患の治療に有効な化合物の量、又は「治療上有効な量」は、対象又は細胞への単回投与又は反復投与時に、疾患の１つ以上の症状を治癒し、緩和し、軽減し、又は改善するのに有効である化合物の量を指す。創傷治癒の場合、治療上有効な量は、創傷の治癒を促進する量である。
【０２１９】
本明細書では、疾患を予防するのに有効な化合物の量、又は化合物の「予防上有効な量」は、対象への単回投与又は反復投与時に、疾患又は疾患の１つ以上の症状の発症又は再発を予防又は遅延させるのに有効な量を指す。
【０２２０】
本明細書では、用語「対象」は、ヒト又は非ヒト動物を含むものとする。典型的なヒト対象には、疾患、例えば、本明細書に記載される疾患を有するヒト患者、又は正常な対象がある。本発明の用語「非ヒト動物」には、全脊椎動物、例えば、非哺乳動物（ニワトリ、両生類、爬虫類など）並びに非ヒト霊長類、家畜及び／又は農耕上有用な動物、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタなど、及び伴侶動物（イヌ、ネコ、ウマなど）などの哺乳動物がある。
【０２２１】
例えば、哺乳動物（ヒト及び非ヒトを含む）における種々の癌を治療する方法であって、その必要のある患者に、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法が本明細書に提供される。そのような癌には、血液系悪性腫瘍（白血病、リンパ腫、骨髄腫、骨髄異形成症候群、及び骨髄増殖症候群）及び固形腫瘍（口腔、胆嚢、前立腺、乳房、肺、結腸、膵臓、腎、卵巣などの癌腫並びに軟部組織肉腫及び骨肉腫、並びに間質腫瘍）がある。乳癌（ＢＣ）は、基底様乳癌（ＢＬＢＣ）、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、及びＢＬＢＣとＴＮＢＣの両方である乳癌を含み得る。さらに、乳癌は、浸潤性又は非浸潤性の乳管癌又は小葉癌、乳房の腺管癌、髄様癌、粘液癌、乳頭癌、篩状癌、男性乳癌、再発性又は転移性乳癌、乳房の葉状腫瘍、及び乳首のパジェット病を含み得る。いくつかの実施形態において、本発明は、リンパ腫、具体的にはマントル細胞リンパ腫を治療する方法を提供する。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、本発明は、患者の炎症性疾患を治療する方法であって、患者に、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物により治療可能な炎症性疾患には、多発性硬化症、関節リウマチ、変性関節疾患、全身性狼瘡、全身性強皮症、血管炎症候群（小血管、中血管、及び大血管）、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、胃炎、敗血症、乾癬、及び他の皮膚の炎症性疾患（湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、強皮症、及び急性炎症性要素を有する皮膚病、天疱瘡、類天疱瘡、アレルギー性皮膚炎など）、並びに蕁麻疹症候群があるが、これらに限定されない。
【０２２３】
本発明の化合物により治療可能なウイルス性疾患には、急性熱性咽頭炎、咽頭結膜熱、流行性角結膜炎、小児胃腸炎、コクサッキー感染症、伝染性単核細胞症、バーキットリンパ腫、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、肝細胞癌、初発ＨＳＶ−１感染（例えば、小児の歯肉口内炎、成人の扁桃炎及び咽頭炎、角結膜炎）、潜伏性ＨＳＶ−１感染（例えば、口唇ヘルペス及び単純疱疹）、初発ＨＳＶ−２感染、潜伏性ＨＳＶ−２感染、無菌性髄膜炎、伝染性単核細胞症、巨細胞性封入体病、カポジ肉腫、多中心性キャッスルマン病、原発性滲出性リンパ腫、ＡＩＤＳ、インフルエンザ、ライ症候群、麻疹、感染後脳脊髄炎、おたふくかぜ、過形成上皮病変（例えば、尋常性、扁平、足底、及び肛門性器の疣贅、喉頭パピローマ、疣贅状表皮発育異常症）、子宮頸癌、扁平上皮癌、クループ、肺炎、細気管支炎、感冒、ポリオ、狂犬病、インフルエンザ様症候群、肺炎を伴う重症細気管支炎、風疹、先天性風疹、水痘、及び帯状疱疹があるが、これらに限定されない。本発明の化合物により治療可能なウイルス性疾患には、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎を含む慢性ウイルス感染もある。
【０２２４】
典型的な眼科疾患には、黄斑浮腫（糖尿病性及び非糖尿病性の黄斑浮腫）、滲出型及び萎縮型加齢（ａｇｅｄ  ｒｅｌａｔｅｄ）黄斑変性、老人性（ａｇｅｄ）円板状黄斑変性、嚢胞様黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、網脈絡膜炎、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、鞏膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、低酸素症又は虚血と関連する眼病、未熟児網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、ポリープ脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、コーツ病、家族性滲出性硝子体網膜症、脈なし病（高安病）、イールズ病、抗リン脂質抗体症候群、白血病性網膜症、血液過粘稠症候群、マクログロブリン血症、インターフェロン関連網膜症、高血圧性網膜症、放射線網膜症、角膜上皮幹細胞疲弊症、又は白内障があるが、これらに限定されない。
【０２２５】
式Ｉの化合物により治療可能な神経変性疾患には、パーキンソン病、アルツハイマー病、及びハンチントン病、並びに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ／ルー・ゲーリック病）があるが、これらに限定されない。
【０２２６】
本明細書に記載される化合物及び組成物は、拡張型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、肺線維症、肝線維症、糸球体腎炎、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）、及び他の腎疾患を含む異常な組織増殖の疾患及び線維症の治療にも使用できる。
【０２２７】
本明細書に記載される化合物及び組成物は、肥満及び過食症などの摂食に関連する疾患の治療にも使用できる。
【０２２８】
別な実施形態において、本明細書に記載される化合物又は組成物は、喘息、気管支炎、肺線維症、アレルギー性鼻炎、酸素中毒、肺気腫、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含むアレルギー及び呼吸器疾患の治療又は予防にも使用できる。
【０２２９】
本明細書に記載される化合物及び組成物により治療可能な他の疾患には、筋ジストロフィー、関節炎、例えば、変形性関節症及び関節リウマチ、強直性脊椎炎（ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ  ｓｐｏｎｄｉｌｉｔｉｓ）、外傷性脳損傷、脊髄損傷、敗血症、リウマチ性疾患、癌アテローム性動脈硬化、１型糖尿病、２型糖尿病、レプトスピラ（ｌｅｐｔｏｓｐｉｒｉｏｓｉｓ）腎臓病、緑内障、網膜疾患、加齢、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉消耗、異化障害、肥満、胎児発育遅延、高コレステロール血症、心臓病、慢性心不全、虚血／再潅流、脳卒中、脳動脈瘤、狭心症、肺疾患、嚢胞性線維症、酸誘発性肺損傷、肺高血圧、喘息、慢性閉塞性肺疾患、シェーグレン症候群、ヒアリン膜症、腎臓病、糸球体疾患、アルコール性肝臓病、消化管疾患、腹膜子宮内膜症、皮膚病、鼻腔内副鼻腔炎、中皮腫、免疫不全を伴う無汗性外胚葉（ｅｃｏｄｅｒｍａｌ）形成異常症、ベーチェット病、色素失調症、結核、喘息、クローン病、大腸炎、眼のアレルギー、虫垂炎、パジェット病、膵炎、歯周病（ｐｅｒｉｏｄｏｎｉｔｉｓ）、子宮内膜症、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、シリカ誘発性疾患、睡眠時無呼吸、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ−１、自己免疫疾患、抗リン脂質症候群、狼瘡、ループス腎炎、家族性地中海熱、遺伝性周期性発熱症候群、心理社会的ストレス疾患、神経病理学的疾患、家族性アミロイドポリニューロパチー、炎症性神経障害、パーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、筋萎縮性（ａｍｙｏｔｒｏｐｉｃ）側索硬化症、ハンチントン病、白内障、又は難聴がある。
【０２３０】
本明細書に記載される化合物及び組成物により治療可能な他の疾患には、頭部損傷、ブドウ膜炎、炎症性疼痛、アレルゲン誘発性喘息、非アレルゲン誘発性喘息、糸球体腎炎、潰瘍性大腸炎、壊死性小腸結腸炎、再発性発熱を伴う高免疫グロブリンＤ血症（ＨＩＤＳ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、クリオピリン関連周期性症候群、マックル・ウェルズ症候群（蕁麻疹難聴アミロイドーシス）、家族性寒冷蕁麻疹、新生児発症多臓器炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、周期性発熱、アフタ性口内炎、咽頭炎、及び腺炎（ＰＦＡＰＡ症候群）、ブラウ症候群、化膿性無菌性関節炎、壊疽性膿皮症、ざ瘡（ＰＡＰＡ）、インターロイキン−１−受容体拮抗物質欠損症（ＤＩＲＡ）、くも膜下出血、多発性嚢胞腎、移植、臓器移植、組織移植、骨髄異形成症候群、刺激物質誘発性炎症、植物刺激物質誘発性炎症、ツタウルシ／ウルシオール油誘発性炎症、化学物質刺激物質誘発性炎症、蜂さされ誘発性炎症、虫刺され誘発性炎症、日焼け、熱傷、皮膚炎、内毒素血症、肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、アルコール性肝炎、又は寄生虫感染により起こる腎障害がある。
【０２３１】
本明細書に記載される化合物及び組成物により治療可能なさらに別な疾患は統合失調症である。
【０２３２】
さらなる態様において、本発明は、その薬学的に許容できる塩の本発明の化合物の、癌の治療のための医薬品の製造のための使用を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、癌及び／又は腫瘍性疾患、血管新生、自己免疫疾患、炎症性の疾患及び／又は疾病、エピジェネティクス、ホルモン疾患及び／又は疾病、ウイルス性疾患、神経変性の疾患及び／又は疾病、創傷、及び眼（ｏｐｈｔｈａｍａｌｏｇｉｃ）疾患のいずれかの治療のための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０２３３】
腫瘍性疾患
本明細書に記載される化合物又は組成物は、腫瘍性疾患の治療に使用できる。「腫瘍性疾患」は、自律的増殖又は複製の能力を有する細胞を特徴とする疾病又は疾患、例えば、増殖性細胞成長を特徴とする異常な状態又は病態である。典型的な腫瘍性疾患には、癌腫、肉腫、転移性疾患、例えば、前立腺、脳、骨、結腸、肺、乳房、卵巣、及び肝臓由来から生じる腫瘍、造血器腫瘍性疾患、例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び他の悪性形質細胞疾患、並びに転移性腫瘍がある。よくみられる癌には、乳癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、肝臓癌、及び膵臓癌がある。化合物による治療は、例えば、減少した細胞増殖、減少した腫瘍量など、腫瘍性疾患の少なくとも１つの症状を改善するのに有効な量であり得る。
【０２３４】
開示される方法は、例えば、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、及びその転移、並びにリ・フラウメニ症候群、家族性乳癌卵巣癌（ＢＲＣＡ１又はＢＲＡＣ２変異）症候群などの家族性癌症候群、及びその他を含む癌の予防及び治療に有用である。開示される方法は、非固形癌の治療にも有用である。典型的な固形腫瘍には、肺、乳房、リンパ球、胃腸（例えば、結腸）、及び泌尿生殖器（例えば、腎、尿路上皮、又は精巣腫瘍）管、咽頭、前立腺、及び卵巣のものなど種々の器官系の悪性腫瘍（例えば、肉腫、腺癌、及び癌腫）がある。典型的な腺癌には、結腸直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌、肺の非小細胞癌、及び小腸の癌がある。
【０２３５】
米国国立癌研究所により説明される典型的な癌には、成人急性リンパ芽球性白血病；小児急性リンパ芽球性白血病；成人急性骨髄性白血病；副腎皮質癌；小児副腎皮質癌；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；ＡＩＤＳ関連悪性腫瘍；肛門癌；小児小脳星細胞腫；小児大脳星細胞腫；肝外胆管癌；膀胱癌；小児膀胱癌；骨癌、骨肉腫／悪性線維性組織球腫；小児脳幹グリオーマ；成人脳腫瘍；脳腫瘍、小児脳幹グリオーマ；脳腫瘍、小児小脳星細胞腫；脳腫瘍、小児大脳星細胞腫／悪性グリオーマ；脳腫瘍、小児脳室上衣腫；脳腫瘍、小児髄芽細胞腫；脳腫瘍、小児テント上原始神経外胚葉性腫瘍；脳腫瘍、小児視経路及び視床下部グリオーマ；小児脳腫瘍（他の）；乳癌；乳癌及び妊娠；小児乳癌；男性乳癌；小児気管支腺腫／カルチノイド；小児カルチノイド腫瘍；胃腸カルチノイド腫瘍；副腎皮質癌；島細胞癌；原発不明癌；中枢神経系原発リンパ腫；小児小脳星細胞腫；小児大脳星細胞腫／悪性グリオーマ；子宮頸癌；小児癌；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性疾患；腱鞘の明細胞肉腫；結腸癌；小児結腸直腸癌；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；子宮内膜癌；小児脳室上衣腫；上皮性卵巣癌；食道癌；小児食道癌；ユーイングファミリー腫瘍；小児頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；肝外胆管癌；眼癌、眼内メラノーマ；眼癌、網膜芽細胞腫；胆嚢癌；胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃）（Ｓｔｏｍａｃｈ）癌；小児胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃）（Ｓｔｏｍａｃｈ）癌；胃腸のカルチノイド腫瘍；小児頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；卵巣胚細胞腫瘍；妊娠性絨毛性腫瘍；小児脳幹グリオーマ；小児視経路及び視床下部グリオーマ；有毛細胞白血病；頭頸部癌；成人肝細胞（肝臓）癌（原発性）；小児肝細胞（肝臓）癌（原発性）；成人ホジキンリンパ腫；小児ホジキンリンパ腫；妊娠中のホジキンリンパ腫；下咽頭癌；小児視床下部及び視経路グリオーマ；眼内メラノーマ；島細胞癌（膵臓内分泌）；カポジ肉腫；腎臓癌；喉頭癌；小児喉頭癌；成人急性リンパ芽球性白血病；小児急性リンパ芽球性白血病；成人急性骨髄性白血病；小児急性骨髄性白血病；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病；ヘアリー細胞白血病；口唇口腔癌；成人肝臓癌（原発性）；小児肝臓癌（原発性）；非小細胞肺癌；小細胞肺癌；成人急性リンパ芽球性白血病；小児急性リンパ芽球性白血病；慢性リンパ球性白血病；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；中枢神経系リンパ腫（原発性）；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；成人ホジキンリンパ腫；小児ホジキンリンパ腫；妊娠中のホジキンリンパ腫；成人非ホジキンリンパ腫；小児非ホジキンリンパ腫；妊娠中の非ホジキンリンパ腫；中枢神経系原発リンパ腫；ワルデンストレームマクログロブリン血症；男性乳癌；成人悪性中皮腫；小児悪性中皮腫；悪性胸腺腫；マントル細胞リンパ腫；小児髄芽細胞腫；メラノーマ；眼内メラノーマ；メルケル細胞癌；悪性中皮腫；原発不明転移性扁平上皮性頸部癌；小児多発性内分泌腫瘍症候群；多発性骨髄腫／形質細胞新生物；菌状息肉腫；骨髄異形成症候群；慢性骨髄性白血病；小児急性骨髄性白血病；多発性骨髄腫；慢性骨髄増殖性疾患；鼻腔癌及び副鼻腔癌；鼻咽頭癌；小児鼻咽頭癌；神経芽細胞腫；成人非ホジキンリンパ腫；小児非ホジキンリンパ腫；妊娠中の非ホジキンリンパ腫；非小細胞肺癌；小児口腔癌；口腔口唇癌；口腔咽頭癌；骨肉腫／骨悪性線維性組織球腫；小児卵巣癌；卵巣上皮癌；卵巣胚細胞腫瘍；卵巣低悪性度腫瘍；膵臓癌；小児膵臓癌；島細胞膵臓癌；副鼻腔癌及び鼻腔癌；副甲状腺癌；陰茎癌；褐色細胞腫；小児松果体腫瘍及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍；下垂体腫瘍；形質細胞新生物／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；妊娠及び乳癌；妊娠及びホジキンリンパ腫；妊娠及び非ホジキンリンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；成人原発性肝臓癌；小児原発性肝臓癌；前立腺癌；直腸癌；腎細胞（腎臓）癌；小児腎細胞癌；腎盂及び尿管の移行上皮癌；網膜芽細胞腫；小児横紋筋肉腫；唾液腺癌；小児唾液腺癌；肉腫、ユーイングファミリー腫瘍；カポジ肉腫；肉腫（骨肉腫）／骨悪性線維性組織球腫；肉腫、小児横紋筋肉腫；成人軟部組織肉腫；小児軟部組織肉腫；セザリー症候群；皮膚癌；小児皮膚癌；皮膚癌（メラノーマ）；メルケル細胞皮膚癌；小細胞肺癌；小腸癌；成人軟部肉腫；小児軟部肉腫；原発不明転移性頸部扁平上皮癌；胃（Ｓｔｏｍａｃｈ）（胃）（Ｇａｓｔｒｉｃ）癌；小児胃（Ｓｔｏｍａｃｈ）（胃）（Ｇａｓｔｒｉｃ）癌；小児テント上原始神経外胚葉性腫瘍；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；精巣癌；小児胸腺腫；悪性胸腺腫；甲状腺癌；小児甲状腺癌；腎盂及び尿管の移行上皮癌；妊娠性絨毛性腫瘍；小児の原発部位不明の癌；小児にはまれな癌；尿管及び腎盂の移行上皮癌；尿道癌；子宮肉腫；膣癌；小児視経路及び視床下部グリオーマ；外陰部癌；ワルデンストレームマクログロブリン血症；及びウィルムス腫がある。さらなる典型的な癌には、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、並びに漿液性癌及び類内膜癌がある。なおさらなる典型的な癌は、胞巣状軟部肉腫である。
【０２３６】
さらなる典型的な癌には、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及びマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）がある。なおさらなる典型的な癌には、子宮頸管（ｅｎｄｏｃｅｒｖｉｃａｌ）癌、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ、Ｂ細胞又はＴ細胞リンパ腫、肥満細胞癌、膠芽腫、神経芽細胞腫、濾胞性リンパ腫、及びリヒター症候群がある。なおさらなる典型的な癌にはグリオーマがある。
【０２３７】
上述の癌の転移も、本明細書に記載される方法に従って治療又は予防できる。
【０２３８】
併用療法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、追加の「第２の」治療剤又は治療と共に投与される。第２の治療剤の選択は、治療が必要とされる疾病又は病態を治療する単独療法に典型的に使用される薬剤からなされ得る。本明細書では、用語「共に投与される」及び関連用語は、本発明による治療剤の同時又は連続的な投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別な治療剤と共に、別な単位剤形で同時又は連続的に投与しても、単一単位剤形で一緒に投与してもよい。したがって、本発明は、本明細書に記載される式のいずれかの化合物、追加の治療剤、及び薬学的に許容できる担体、補助剤、又はビヒクルを含む単一単位剤形を提供する。
【０２３９】
本発明の一実施形態において、第２の治療剤が対象に投与される場合、本発明の化合物の有効量は、第２の治療剤が投与されない場合の有効量よりも少ない。別な実施形態において、第２の治療剤の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合の有効量より少ない。このようにして、いずれかの薬剤の高投与量に関連する望まれない副作用は、最小限にできる。他の潜在的な利点（非限定的に、投薬レジメンの改善、及び／又は薬物コストの低減を含む）は当業者には明らかであろう。追加の薬剤は、反復投与レジメンの一部として、本発明の化合物とは別に投与できる。或いは、これらの薬剤は、単一組成物中で本発明の化合物と混合された単一剤形の一部でもよい。
【０２４０】
癌併用療法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、追加の癌治療と共に投与される。典型的な癌治療には、例えば、化学療法、抗体療法などの標的療法、キナーゼ阻害剤、免疫療法、及びホルモン療法、並びに抗血管新生療法がある。これらの治療のそれぞれの例は以下に与えられる。
【０２４１】
本明細書では、用語「組み合わせ」、「組み合わせた」、及び関連用語は、本発明による治療剤の同時又は連続的な投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別な治療剤と共に、別な単位剤形で同時又は連続的にも、単一の単位剤形において一緒にも投与できる。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、及び薬学的に許容できる担体、補助剤、又はビヒクルを含む単一単位剤形を提供する。
【０２４２】
担体材料と組み合わせて単一剤形を製造できる本発明の化合物と追加の治療剤の両方の量（以下に記載される追加の治療剤を含む組成物における）は、治療される宿主及び特定の投与様式により様々だろう。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の本発明の化合物の用量を投与できるように、製剤されなければならない。
【０２４３】
化学療法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化学療法と共に投与される。化学療法は、癌細胞を破壊できる薬剤による癌の治療である。「化学療法」は、通常、標的療法とは対照的に、急速に分裂している細胞全般に影響を与える細胞傷害性薬物を指す。化学療法薬物は、種々の可能な方法で細胞分裂に干渉し、例えば、ＤＮＡの複製又は新しく形成された染色体の分離に干渉する。ほとんどの形態の化学療法は、急速に分裂している細胞全てを標的にしており、癌細胞に特異的でないが、ある程度の特異度は、正常な細胞が一般的にＤＮＡ損傷を修復できるのに対し、多くの癌細胞がＤＮＡ損傷を修復できないことから生じ得る。
【０２４４】
癌療法に使用される化学療法剤の例には、例えば、代謝拮抗剤（例えば、葉酸、プリン、及びピリミジン誘導体）、並びにアルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、白金、スルホン酸アルキル、ヒドラジン、トリアゼン、アジリジン、紡錘体阻害剤、細胞毒性剤、トポイソメラーゼ阻害剤など）がある。典型的な薬剤には、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノン（Ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｎ）、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボクオン、カルモフール、カルムスチン、セレコキシブ、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシラル、エレスクロモール、エルサミトルシン、エノシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フロオロウラシル（５ＦＵ）、フォテムスチン、ゲムシタビン、グリアデルインプラント、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イキサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソームドキソルビシン、リポソームダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、マンノスルファン、マソプロコール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、アミノレブリン酸メチル、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペグアスパラガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピキサントロン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サパシタビン、セムスチン、シチマジーンセラデノベック、ストラタプラチン（Ｓｔｒａｔａｐｌａｔｉｎ）、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフール−ウラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テセタキセル、テストラクトン、テトラニトレート（Ｔｅｔｒａｎｉｔｒａｔｅ）、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、チピファルニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、テレオスルファン、トロホスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシン、及び本明細書に記載される他の細胞増殖抑制剤又は細胞毒性剤がある。
【０２４５】
一部の薬物は単独よりも一緒の方が良好に作用するので、２種以上の薬物が同時に与えられることが多い。多くの場合、２種以上の化学療法剤が、併用化学療法として使用される。いくつかの実施形態において、化学療法剤（併用化学療法を含む）を、本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用できる。
【０２４６】
標的療法
標的療法は、癌細胞の脱制御されたタンパク質に特異的な薬剤の使用に等しい。小分子標的療法薬は、一般的に、癌細胞内の変異した、過剰発現した、又は他の点で重要なタンパク質の酵素ドメインの阻害剤である。顕著な例は、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、デサチニブ（ｄｅｓａｔｉｎｉｂ）、エロロチニブ（ｅｒｏｌｏｔｉｎｉｂ）、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、及びバンデタニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤並びにアルボシジブ及びセリシクリブなどのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤である。モノクローナル抗体療法は、治療剤が癌細胞の表面にあるタンパク質に特異的に結合する抗体である別な戦略である。例には、典型的には乳癌に使用される抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、並びに典型的には種々のＢ細胞悪性腫瘍に使用される抗ＣＤ２０抗体リツキシマブ及びトシツモマブがある。他の典型的な抗体には、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、及びゲムツズマブがある。典型的な融合タンパク質には、アフリベルセプト及びデニロイキンジフチトクスがある。いくつかの実施形態において、標的療法、例えば、グリベック（Ｖｉｇｎａｒｉ  ａｎｄ  Ｗａｎｇ  ２００１）は、本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用できる。
【０２４７】
標的療法は、細胞表面受容体又は腫瘍を取り巻く冒された細胞外マトリックスに結合できる「自動誘導装置」として小ペプチドも含み得る。これらのペプチド（例えば、ＲＧＤ）に結合された放射性核種は、核種が細胞近傍で崩壊する場合最終的に癌細胞を殺す。そのような療法の例にはＢＥＸＸＡＲ（登録商標）がある。
【０２４８】
血管新生
本明細書に記載される化合物及び方法を利用して、血管新生に関連する疾病又は疾患を治療又は予防できる。血管新生に関連する疾病には、癌、心血管疾患、及び黄斑変性がある。
【０２４９】
血管新生は、既存の血管からの新しい血管の成長を含む生理学的プロセスである。血管新生は、成長及び発育において、創傷治癒及び肉芽組織においてと同様に、正常で不可欠なプロセスである。しかし、それは、休眠状態から悪性状態への腫瘍の変容における基本的ステップでもある。血管新生は、血管新生の不良又は異常な脈管構造のどちらかを特徴とする疾病と戦うための標的になり得る。
【０２５０】
体内の新しい血管の生成を阻害又は誘起し得る特定の化合物の適用は、そのような疾病と戦うのを助け得る。あるべきでない場所に血管が存在すると、組織の機械的性質に影響を与えることがあり、機能不全の可能性を増加させる。修復中又は他の点で代謝的に活性な組織に血管がないと、修復又は他の必要な機能が阻害され得る。虚血性慢性創傷などのいくつかの疾病は、血管形成の失敗又は不十分の結果であり、血管の局所的拡張により治療可能であり、そのようにして新しい栄養素がその部位に運ばれ、修復が促進される。加齢黄斑変性などの他の疾病は、正常な生理学的プロセスに干渉する血管の局所的拡張により生じ得る。
【０２５１】
血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）は血管新生の主要な一因であり、あるネットワーク中の毛細血管の数を増やすことが示された。ＶＥＧＦの上向き調節は、運動に対する生理学的応答の主な要素であり、血管新生におけるその役割は、血管損傷における可能な治療であると推測されている。インビトロ試験は、ＶＥＧＦが血管新生の強力な刺激物質であることを明らかに示したが、その理由は、この成長因子の存在下で、播種された内皮細胞が増殖及び移動して、最終的に毛細血管に似た管構造を形成するからである。
【０２５２】
腫瘍は、種々の成長因子（例えば、ＶＥＧＦ）の分泌により、血管成長（血管新生）を誘起する。ｂＦＧＦ及びＶＥＧＦなどの成長因子は、腫瘍中への毛細血管の成長を誘起し得るが、研究者の一部は、それが必要な栄養素を供給し、腫瘍の拡がりを可能にしていると考えている。
【０２５３】
血管新生は、心血管疾患の治療のための優れた治療標的である。それは、我々の体が重要器官への血液供給の減少に応答する自然な方法、すなわち、虚血性障害を克服するための新しい副行血管の産生の根底をなす強力な生理学的プロセスである。
【０２５４】
ＶＥＧＦの過剰発現は、血管新生を刺激するのに加え、血管の透過性を増加させる。滲出型黄斑変性において、ＶＥＧＦは、網膜中への毛細血管の増殖を起こす。血管新生の増加は浮腫も起こすので、血液及び他の網膜液が網膜に漏れ出し、失明を起こす。
【０２５５】
抗血管新生療法は、スニチニブ、ソラフェニブなど、血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）を標的とするキナーゼ阻害剤、又は、ベバシズマブ若しくはＶＥＧＦ−Ｔｒａｐを含む、ＶＥＧＦ若しくはＶＥＧＦ受容体に対するモノクローナル抗体若しくは受容体「デコイ」、又はサリドマイド若しくはそのアナログ（レナリドミド、ポマリドミド）、又は線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、アンジオポエチンなど非ＶＥＧＦ血管新生標的を標的にする薬剤、又はアンギオスタチン若しくはエンドスタチンを含み得る。
【０２５６】
エピジェネティクス
本明細書に記載される化合物及び方法は、エピジェネティクスと関連する疾病又は疾患の治療又は予防にも使用できる。エピジェネティクスは、根源的なＤＮＡ配列の変化以外の機構により起こる表現型又は遺伝子発現の遺伝性の変化の学問である。真核生物の生物学におけるエピジェネティック変化の一例は、細胞分化のプロセスである。形態形成の間、幹細胞は胚の種々の細胞系になり、それが次に完全に分化した細胞になる。言い換えると、単一の受精卵細胞が、分裂を続けながら、ニューロン、筋細胞、上皮、血管などを含む多くの細胞型に変化する。それは、一部の遺伝子を活性化させると同時に、他の遺伝子を阻害することにより、そのようにしている。
【０２５７】
エピジェネティック変化は、細胞が分裂されるときに保存される。ほとんどのエピジェネティック変化は、１つの個々の生物の生涯の間だけで起こるが、ＤＮＡ中の突然変異が受精をもたらす精子又は卵細胞中に起こった場合、エピジェネティック変化の一部はある世代から次の世代に受け継がれる。具体的なエピジェネティックプロセスには、疑似突然変異、ブックマーキング、インプリンティング、遺伝子サイレンシング、Ｘ染色体の不活性化、位置効果、リプログラミング、トランスベクション、母性効果、発癌の進行、催奇性物質の多くの効果、ヒストン修飾及びヘテロクロマチンの制御、並びに単為生殖及びクローニングに影響を与える技術的限界がある。
【０２５８】
エピジェネティクスと関連する典型的な疾病には、ＡＴＲ−症候群、脆弱Ｘ症候群、ＩＣＦ症候群、アンジェルマン症候群、プラダー・ウィルス（Ｐｒａｄｅｒ−Ｗｉｌｌｓ）症候群、ＢＷＳ、レット症候群、α−サラセミア、癌、白血病、ルビンシュタイン・テイビ症候群、及びコフィン・ローリー症候群がある。
【０２５９】
エピジェネティクスに関連する可能性のある第１のヒトの疾病は、癌であった。研究者らは、結腸直腸癌の患者からの患部組織が、同じ患者からの正常な組織よりも低いＤＮＡメチル化を有することを見出した。メチル化された遺伝子は典型的にはオフにされるため、ＤＮＡメチル化の低下は、クロマチンの配列を変えることにより異常に高い遺伝子活性化を起こし得る。他方で、多すぎるメチル化は、保護性の腫瘍抑制因子遺伝子の働きを元に戻し得る。
【０２６０】
ＤＮＡメチル化はＣｐＧ部位で起こり、ＣｐＧシトシンの大多数は、哺乳動物においてメチル化されている。しかし、正常細胞においてメチル化を免れている高濃度のＣｐＧ部位を有するプロモーター領域付近のＤＮＡの範囲（ＣｐＧアイランドとして知られる）がある。これらのＣｐＧアイランドは、癌細胞においては過度にメチル化され、それにより、サイレンシングされていてはいけない遺伝子をオフにする。この異常は、腫瘍中で起こり、癌発生の初期に起こるトレードマーク的なエピジェネティック変化である。ＣｐＧアイランドの過剰メチル化は、癌抑制遺伝子を遮断することにより、腫瘍を起こし得る。実際に、これらの種類の変化は、ヒトの癌においてＤＮＡ配列突然変異よりもよくみられ得る。
【０２６１】
さらに、エピジェネティック変化はＤＮＡの配列を変化させないが、それらは突然変異を起こし得る。家族性又は遺伝性の形態の癌を起こす遺伝子の約半分は、メチル化によりオフにされる。Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）、ＭＬＨ１サイクリン依存性キナーゼ阻害剤２Ｂ（ＣＤＫＮ２Ｂ）、及びＲＡＳＳＦ１Ａを含むこれらの遺伝子のほとんどは、通常、腫瘍形成を抑制しており、ＤＮＡの修復を助けている。例えば、ＭＧＭＴのプロモーターの過剰メチル化は、ＧからＡへの突然変異の数を増加させる。
【０２６２】
過剰メチル化は、ＤＮＡの反復配列であるマイクロサテライトの不安定性をもたらすことがある。マイクロサテライトは正常な個体中によくみられ、通常、ジヌクレオチドＣＡの反復からなる。ＤＮＡ修復遺伝子ＭＬＨ１のプロモーターの過度のメチル化は、マイクロサテライトを不安定にし、長くしたり短くしたりすることがある。マイクロサテライトの不安定性は、結腸直腸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、及び胃癌を含む多くの癌に関連付けられてきた。
【０２６３】
脆弱Ｘ症候群は、特に男性に最も頻繁に遺伝する精神障害である。男女ともこの病態に冒され得るが、男性はＸ染色体を１つしか持たないので、１つの脆弱Ｘがより激しく男性に影響を与える。実際に、脆弱Ｘ症候群は、およそ男性４，０００人に１人、女性８，０００人に１人に起こる。この症候群を有する人々は、重い知的障害、言語の発達の遅滞、及び「自閉症様」挙動を有する。
【０２６４】
脆弱Ｘ症候群は、その遺伝子異常を含むＸ染色体の一部が顕微鏡下で見える様子からその名前を得ている。それは、通常、糸一本でぶら下がっていて容易に壊れるように見える。その症候群は、ＦＭＲ１（脆弱Ｘ精神遅滞１）遺伝子の異常により起こる。脆弱Ｘ症候群でない人々は、そのＦＭＲ１遺伝子中にトリヌクレオチドＣＧＧの６から５０の反復を有する。しかし、２００を超える反復を有する個体は完全変異を有し、彼らは症候群の症状を通常示す。ＣＧＧが多すぎると、ＦＭＲ１遺伝子のプロモーター領域ＣｐＧアイランドがメチル化される。通常は、それらはメチル化されていない。このメチル化は遺伝子をオフにし、ＦＭＲ１遺伝子が、脆弱Ｘ精神遅滞タンパク質と呼ばれる重要なタンパク質を産生するのを停止させる。この特異的なタンパク質の喪失が脆弱Ｘ症候群を起こす。多くの関心が脆弱Ｘの原因としてのＣＧＧ伸長変異に対して向けられてきたが、ＦＭＲ１メチル化と関連するエピジェネティック変化が、症候群の真の犯人である。
【０２６５】
脆弱Ｘ症候群は、エピジェネティック変化を含む精神遅滞と関連する唯一の疾患ではない。他のそのような病態には、ルベンシュタイン（Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ）・テイビ症候群、コフィン・ローリー症候群、プラダー・ウィリー症候群、アンジェルマン症候群、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、ＡＴＲ−Ｘ症候群、及びレット症候群がある。
【０２６６】
エピジェネティック療法には、エピジェネティック修飾を制御する酵素、具体的には、いくつかの悪性腫瘍に対して期待できる抗腫瘍効果を示してきたＤＮＡメチルトランスフェラーゼ及びヒストンデアセチラーゼの阻害剤があり、それに加えてアンチセンスオリゴヌクレオチド及びｓｉＲＮＡがある。
【０２６７】
免疫療法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、免疫療法と共に投与される。癌免疫療法は、患者自身の免疫系を腫瘍と戦うように誘導するように設計された多種多様な治療戦略のセットを指す。腫瘍に対する免疫応答を生成する最新の方法には、表在性膀胱癌用の膀胱内ＢＣＧ免疫療法、前立腺癌ワクチンプロベンジ、インターフェロン及び他のサイトカインの使用による腎細胞癌及びメラノーマ患者における免疫応答の誘導がある。
【０２６８】
同種異系造血幹細胞移植は、ドナーの免疫細胞が移植片対腫瘍効果で腫瘍を攻撃することが多いので、免疫療法の一形態として考えられる。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用できる。
【０２６９】
ホルモン療法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ホルモン療法と共に投与される。一部の癌の成長は、特定のホルモンの提供又は遮断により阻害できる。ホルモン感受性腫瘍のよくみられる例には、特定の種類の乳癌及び前立腺癌、並びに特定のレチノイド／レチノイン酸に応答する特定の種類の白血病がある。エストロゲン又はテストステロンの除去又は遮断は、重要な追加の治療であることが多い。特定の癌において、プロゲストーゲンなどのホルモン作動薬の投与が、治療上有利なことがある。いくつかの実施形態において、ホルモン療法剤は、本明細書に記載される化合物と組み合わせて使用できる。
【０２７０】
ホルモン療法剤には、ホルモン作動薬又はホルモン拮抗薬の投与があり、レチノイド／レチノイン酸、エストロゲン又はテストステロンを阻害する化合物、並びにプロゲストーゲンの投与がある。
【０２７１】
炎症及び自己免疫疾患
本明細書に記載される化合物及び方法は、特にヒト及び他の哺乳動物における炎症と関連した疾病又は疾患の治療又は予防に使用できる。本明細書に記載される化合物は、炎症の発症の前でも、炎症時でも、炎症開始後でも投与できる。予防的に使用される場合、化合物は、好ましくは、炎症反応又は症状に先立って与えられる。化合物の投与は、炎症反応又は症状を予防したり和らげたりできる。典型的な炎症性病態には、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変性関節疾患、脊椎関節症（ｓｐｏｎｄｏｕｌｏａｒｔｈｒｏｐａｔｈｉｅｓ）、他の血清反応陰性炎症性関節炎、リウマチ性多発筋痛、種々の血管炎（ｖａｓｃｕｌｉｄｉｔｉｅｓ）（例えば、巨細胞性動脈炎、ＡＮＣＡ＋血管炎）、痛風関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、糖尿病（例えば、インスリン依存型糖尿病又は若年型糖尿病）、生理痛、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、胃炎、食道炎、膵炎、腹膜炎、アルツハイマー病、卒中、強直性脊椎炎、胃炎、結膜炎、膵炎（急性又は慢性）、多臓器損傷症候群（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｏｒｇａｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（敗血症又は外傷に続発する）、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化、脳卒中、再潅流傷害（例えば、心肺バイパス又は腎臓透析による）、急性糸球体腎炎、熱損傷（すなわち日焼け）、壊死性小腸結腸炎、顆粒球輸血関連症候群、及び／又はシェーグレン症候群がある。皮膚の典型的な炎症性病態には、例えば、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、強皮症、乾癬、及び急性炎症性要素を有する皮膚病がある。
【０２７２】
別な実施形態において、本明細書に記載される化合物又は方法は、喘息、気管支炎、肺線維症、アレルギー性鼻炎、酸素中毒、肺気腫、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含むアレルギー及び呼吸器の病態の治療又は予防に使用できる。化合物を使用して、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎を含む慢性肝炎感染を治療できる。
【０２７３】
さらに、本明細書に記載される化合物又は方法は、器官組織自己免疫疾患（例えば、レイノー症候群）、強皮症、重症筋無力症、移植片拒絶、内毒素ショック、敗血症、乾癬、湿疹、皮膚炎、多発性硬化症、自己免疫性甲状腺炎、ブドウ膜炎、全身性エリテマトーデス、アジソン病、多腺性自己免疫病（自己免疫性多腺性症候群としても知られる）、及びグレーブス病など、自己免疫疾患及び／又は自己免疫疾患と関連する炎症の治療に使用できる。
【０２７４】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は多発性硬化症の治療に使用できる。
【０２７５】
併用療法
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、単独でも、炎症を治療又は予防するのに有用な他の化合物と組み合わせても投与できる。典型的な抗炎症剤には、例えば、ステロイド（例えば、コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、６［アルファ］−メチルプレドニゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、又はデキサメタゾン）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ（例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、トルメチン、イブプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラク、又はニメスリド）がある。別な実施形態において、他の治療剤は、抗生物質（例えば、バンコマイシン、ペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフィキシム、リファンピンメトロニダゾール（ｒｉｆａｍｐｉｎｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、ドキシサイクリン、又はストレプトマイシン）である。別な実施形態において、他の治療剤は、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、ロフルミラスト又はロリプラム）である。別な実施形態において、他の治療剤は、抗ヒスタミン剤（例えば、シクリジン、ヒドロキシジン、プロメタジン、又はジフェンヒドラミン）である。別な実施形態において、他の治療剤は、抗マラリア薬（例えば、アーテミシニン、アルテメテル、アートスネート（ａｒｔｓｕｎａｔｅ）、リン酸クロロキン、メフロキン塩酸塩、ドキシサイクリンヒクラート、プログアニル塩酸塩、アトバコン、又はハロファントリン）である。一実施形態において、他の化合物は、ドロトレコギン・アルファである。
【０２７６】
抗炎症剤のさらなる例には、例えば、アセクロフェナク、アセメタシン、ｅ−アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、アルクロフェナク、アルクロメタゾン、アルフェンタニル、アルゲストン、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルファプロジン、アルミニウムビス（アセチルサリチラート）、アムシノニド、アンフェナク、アミノクロルテノキサジン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、２−アミノ−４−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、アンモニウムサリチラート、アンピロキシカム、アムトルメチングアシル、アニレリジン、アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、ベクロメタゾン、ベンダザック、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、ベンジルモルフィン、ベルモプロフェン、ベタメタゾン、ベタメタゾン−１７−吉草酸エステル、ベジトラミド、［アルファ］−ビサボロール、ブロムフェナク、ｐ−ブロモアセトアニリド、５−ブロモサリチル酸アセタート、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロキシ酸、ブコローム、ブデソニド、ブフェキサマク、ブマジゾン、ブプレノルフィン、ブタセチン、ブチブフェン、ブトルファノール、カルバマゼピン、カルビフェン、カイプロフェン（ｃａｉｐｒｏｆｅｎ）、カルサラム、クロロブタノール、クロロプレドニゾン、クロルテノキサジン、コリンサリチラート、シンコフェン、シンメタシン、シラマドール、クリダナク、クロベタゾール、クロコルトロン、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラク、クロプレドノール、クローブ、コデイン、コデインメチルブロミド、リン酸コデイン、硫酸コデイン、コルチゾン、コルチバゾール、クロプロパミド、クロテタミド、シクラゾシン、デフラザコート、デヒドロテストステロン、デソモルヒネ、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン−２１−イソニコチナート、デキソキサドロール、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デオキシコルチコステロン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン（ｄｉａｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジクロフェナク、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセタート、ジヒドロモルフィン、ジヒドロキシアルミニウムアセチルサリチラート、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、ジプロセチル（ｄｉｐｒｏｃｅｔｙｌ）、ジピロン、ジタゾール、ドロキシカム、エモルファゾン、エンフェナム酸、エノキソロン、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサラート、エテンザミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトドラク、エトフェナメート、エトニタゼン、オイゲノール、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロズ酸、フェンドサール、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルフェナム酸、フルメタゾン、フルニソリド、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルオコルチンブチル、フルオコイトロン（ｆｌｕｏｃｏｉｔｏｌｏｎｅ）、フルオレソン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルピルチン、フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルプロクアゾン、フルランドレノリド、フルルビプロフェン、フルチカゾン、ホルモコルタール、ホスホサール、ゲンチジン酸、グラフェニン、グルカメタシン、サリチル酸グリコール、グアイアズレン、ハルシノニド、ハロベタソール、ハロメタゾン、ハロプレドノン（ｈａｌｏｐｒｅｄｎｏｎｅ）、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン酢酸エステル、ヒドロコルチゾンコハク酸エステル、ヒドロコルチゾンヘミコハク酸エステル、ヒドロコルチゾン２１−リジナート、ヒドロコルチゾンシピオン酸エステル、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロキサム、イミダゾールサリチラート、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソフルプレドン、イソフルプレドン酢酸エステル、イソラドール（ｉｓｏｌａｄｏｌ）、イソメタドン、イソニキシン、イソキセパク、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラク、ｐ−ラクトフェネチド、レフェタミン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、ロナゾラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、アセチルサリチル酸リジン、マジプレドン、メクロフェナム酸、メドリゾン、メフェナム酸、メロキシカム、メペリジン、メプレドニゾン、メプタジノール、メサラミン、メタゾシン、メタドン、メトトリメプラジン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン酢酸エステル、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、メチルプレドニゾロンスレプトナート（ｓｕｌｅｐｔｎａｔｅ）、メチアジン酸、メトホリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラク、モメタゾン、モラゾン、モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、モルホリンサリチラート、ミロフィン、ナブメトン、ナルブフィン、ナロルフィン、１−ナフチルサリチラート、ナプロキセン、ナルセイン、ネホパム、ニコモルフィン、ニフェナゾン、ニフルム酸、ニメスリド、５’−ニトロ−２’−プロポキシアセトアニリド、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オルサラジン、アヘン、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルホン、オキシフェンブタゾン、パパベレタム、パラメタゾン、パラニリン、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェナゾピリジン塩酸塩、フェノコール、フェノペリジン、フェノピラゾン、フェノモルファン、アセチルサリチル酸フェニル、フェニルブタゾン、サリチル酸フェニル、フェニラミドール、ピケトプロフェン、ピミノジン、ピペブゾン、ピペリロン、ピラゾラク、ピリトラミド、ピロキシカム、ピロプロフェン、プラノプロフェン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロメドール、プロパセタモール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロクアゾン、プロチジン酸、プロキサゾール、ラミフェナゾン、レミフェンタニル、メチル硫酸リマゾリウム、サラセタミド、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドｏ−酢酸、サリチル酸、サリチル硫酸、サルサレート、サルベリン、シメトリド、スフェンタニル、スルファサラジン、スリンダク、スーパーオキシドジスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルメート、テニダップ、テノキシカム、テロフェナマート、テトランドリン、チアゾリノブタゾン、チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、チキソコルトール、トルフェナム酸、トルメチン、トラマドール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トロペシン、ビミノール、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、及びゾメピラクがある。
【０２７７】
一実施形態において、本明細書に記載される化合物は、炎症を治療又は予防するために選択的ＣＯＸ−２阻害剤と共に投与できる。典型的な選択的ＣＯＸ−２阻害剤には、例えば、デラコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、及びルミラコキシブがある。
【０２７８】
いくつかの実施形態において、提供される化合物は、アントラサイクリン又はＴｏｐｏ  ＩＩ阻害剤と組み合わせて投与される。特定の実施形態において、提供される化合物は、ドキソルビシン（Ｄｏｘ）と組み合わせて投与される。特定の実施形態において、提供される化合物は、ボルテゾミブ（より幅広くカーフィルゾミブを含む）と組み合わせて投与される。驚くべきことに、提供される化合物とＤｏｘ又はボルテゾミブの組み合わせが相乗作用（すなわち、加成を超える）を生み出すことが見出された。
【０２７９】
ウイルス感染
本明細書に記載される化合物及び方法は、特にヒト及び他の哺乳動物におけるウイルス感染と関連した疾病又は疾患の治療又は予防のために使用できる。本明細書に記載される化合物は、ウイルス感染の発症の前にも、感染時にも、ウイルス感染の開始の後にも投与できる。予防的に使用される場合、化合物は、好ましくは、ウイルス感染又はその症状に先立って提供される。
【０２８０】
典型的なウイルス性疾患には、急性熱性咽頭炎、咽頭結膜熱、流行性角結膜炎、小児胃腸炎、コクサッキー感染症、伝染性単核細胞症、バーキットリンパ腫、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、肝細胞癌、初発ＨＳＶ−１感染（例えば、小児歯肉口内炎、成人の扁桃炎及び咽頭炎、角結膜炎）、潜伏性ＨＳＶ−１感染（例えば、口唇ヘルペス及び単純疱疹）、初発ＨＳＶ−２感染、潜伏性ＨＳＶ−２感染、無菌性髄膜炎、伝染性単核細胞症、巨細胞性封入体病、カポジ肉腫、多中心性キャッスルマン病、原発性滲出性リンパ腫、ＡＩＤＳ、インフルエンザ、ライ症候群、麻疹、感染後脳脊髄炎、おたふくかぜ、過形成上皮病変（例えば、尋常性、扁平、足底、及び肛門性器の疣贅、喉頭パピローマ、疣贅状表皮発育異常症）、子宮頸癌、扁平上皮癌、クループ、肺炎、細気管支炎、感冒、ポリオ、狂犬病、インフルエンザ様症候群、肺炎を伴う重症細気管支炎、風疹、先天性風疹、水痘、及び帯状疱疹がある。
【０２８１】
典型的なウイルス病原体には、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、デング熱ウイルス、脳炎ウイルス、エプスタイン・バール・ウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、サイトメガロウイルス、ヒトヘルペスウイルス８型、ヒト免疫不全ウイルス、インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、ヒトパピローマウイルス、パラインフルエンザウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、呼吸器多核体ウイルス、風疹ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ウエストナイルウイルス、ダンギー（Ｄｕｎｇｅｅ）、及び黄熱病ウイルスがある。ウイルス病原体は、耐性ウイルス感染を起こすウイルスも含み得る。
【０２８２】
抗ウイルス薬は、ウイルス感染の治療に特に使用される一種の医薬品である。抗ウイルス作用は、一般的に３つの機構のいずれかに分類される：ウイルスが標的細胞に侵入する能力への干渉（例えば、アマンタジン、リマンタジン、及びプレコナリル）、ウイルスの合成の阻害（例えば、ヌクレオシドアナログ、例えば、アシクロビル及びジドブジン（ＡＺＴ）、及びウイルスの放出の阻害（例えば、ザナミビル及びオセルタミビル）。
【０２８３】
いくつかの実施形態において、ウイルス病原体は、ヘルペスウイルス、フラビウイルス、ブニヤウイルス、アレナウイルス、ピコルナウイルス、トガウイルス、パポバウイルス、ポックスウイルス、呼吸器ウイルス、肝臓ウイルス、及び他のウイルスからなる群から選択される。
【０２８４】
典型的なヘルペスウイルスには、単純ヘルペスウイルス−１；単純ヘルペスウイルス−２；サイトメガロウイルス、例えば、ヒトサイトメガロウイルス；水痘帯状疱疹ウイルス；エプスタイン・バール・ウイルス；ヘルペスウイルス−６、例えば、ヒトヘルペスウイルス−６；及びヘルペスウイルス−８、例えば、ヒトヘルペスウイルス−８がある。
【０２８５】
典型的なフラビウイルスには、デング熱ウイルス、ウエストナイルウイルス、黄熱病ウイルス、日本脳炎ウイルス、及びポワッサンウイルスがある。
【０２８６】
典型的なブニヤウイルスには、リフトバレー熱ウイルス、プンタトロウイルス、ラクロスウイルス、及びマルポラル（Ｍａｒｐｏｒａｌ）ウイルスがある。
【０２８７】
典型的なアレナウイルスには、タカリベウイルス、ピンチンデ（Ｐｉｎｃｈｉｎｄｅ）ウイルス、フニンウイルス、及びラッサ熱ウイルスがある。
【０２８８】
典型的なピコルナウイルスには、ポリオウイルス；エンテロウイルス、例えば、エンテロウイルス−７１；及びコクサッキーウイルス、例えば、コクサッキーウイルスＢ３がある。
【０２８９】
典型的なトガウイルスには、脳炎ウイルス、例えば、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、及び西部ウマ脳炎ウイルス；並びにチクングニアウイルスがある。
【０２９０】
典型的なパポバウイルスには、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、及びパピローマウイルスがある。
【０２９１】
典型的なポックスウイルスには、ワクチニアウイルス、牛痘ウイルス、及びサル痘ウイルスがある。
【０２９２】
典型的な呼吸器ウイルスには、ＳＡＲＳコロナウイルス；Ａ型インフルエンザウイルス、例えば、Ｈ１Ｎ１ウイルス；及び呼吸器多核体ウイルスがある。
【０２９３】
典型的な肝臓ウイルスには、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎ウイルスがある。
【０２９４】
典型的な他のウイルスには、アデノウイルス、例えば、アデノウイルス−５；狂犬病ウイルス；麻疹ウイルス；エボラウイルス；ニパウイルス；及びノロウイルスがある。
【０２９５】
眼科学
本明細書に記載される化合物及び方法は、眼科疾患の治療又は予防に使用できる。典型的な眼科疾患には、黄斑浮腫（糖尿病性及び非糖尿病性黄斑浮腫）、滲出型及び萎縮型加齢黄斑変性、老人性円板状黄斑変性、嚢胞様黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、網脈絡膜炎、血管新生黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、鞏膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、低酸素症又は虚血と関連する眼病、未熟児網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、ポリープ脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、コーツ病、家族性滲出性硝子体網膜症、脈なし病（高安病）、イールズ病、抗リン脂質抗体症候群、白血病性網膜症、血液過粘稠症候群、マクログロブリン血症、インターフェロン関連網膜症、高血圧性網膜症、放射線網膜症、角膜上皮幹細胞疲弊症、及び白内障がある。
【０２９６】
本明細書に記載される化合物及び方法を使用して治療可能な他の眼科疾患には、増殖性硝子体網膜症及び慢性網膜剥離がある。
【０２９７】
炎症性眼疾患も、本明細書に記載される化合物及び方法を使用して治療可能である。
【０２９８】
神経変性疾患
神経変性は、ニューロンの死を含むニューロンの構造又は機能の進行性の喪失の包括的な用語である。パーキンソン病、アルツハイマー病、及びハンチントン病を含む多くの神経変性疾患は、神経変性プロセスの結果として起こる。研究が進むにつれ、これらの疾患を細胞以下のレベルで互いに関連付ける多くの類似点が現れる。これらの類似点の発見は、多くの疾患を同時に寛解させ得る治療上の進歩の希望を与える。異なる神経変性疾患の間に、非定型なタンパク質集合体並びに誘導された細胞死を含む多くの類似点がある。
【０２９９】
アルツハイマー病は、大脳皮質及び特定の皮質下の領域におけるニューロン及びシナプスの喪失により特徴づけられる。この喪失は、側頭葉及び頭頂葉並びに前頭皮質と帯状回の一部における変性を含む、冒された領域の著しい萎縮をもたらす。
【０３００】
ハンチントン病は、アストログリオーシス及び中型有棘神経細胞の喪失を起こす。脳の領域は、その構造及び含まれるニューロンの種類によって冒され、漸増的に細胞を失うにつれてサイズが小さくなる。冒される領域は主に線条体だが、前頭皮質及び側頭皮質も冒される。線条体の視床下核は淡蒼球に制御シグナルを送り、淡蒼球は運動を開始し、調節する。そのため、視床下核からのシグナルが弱いと、動きの開始及び調節が低下し、疾患に独特な動きが生じる。ハンチントン病の典型的な治療には、テトラベナジン、神経弛緩薬、ベンゾジアゼピン、アマンタジン、レマセミド、バルプロ酸、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ミルタザピン、及び抗精神病薬がある。
【０３０１】
パーキンソン病患者の脳細胞が失われる機構は、損傷を受けた細胞中のユビキチンに結合したタンパク質α−シヌクレインの異常な蓄積からなるかもしれない。α−シヌクレイン−ユビキチン複合体は、プロテオソームに向けられ得ない。このタンパク質蓄積は、レビー小体と呼ばれるタンパク質性細胞質封入体を形成する。疾病の病因に関する最新の研究は、α−シヌクレインによるドーパミン作動性ニューロンの死が、２つの主要な細胞小器官−小胞体（ＥＲ）とゴルジ装置の間でタンパク質を輸送する機構の欠損によることを示した。Ｒａｂ１のような特定のタンパク質は、動物モデルにおいてα−シヌクレインにより起こったこの欠損を逆転させることができる。典型的なパーキンソン病療法には、レボドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ピリベジル、カベルゴリン、アポモルヒネ、及びリスリドなどのドーパミン作動薬、ドーパデカルボキシラート（ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）阻害剤、セレギレン（ｓｅｌｅｇｉｌｅｎｅ）及びラサギレン（ｒａｓａｇｉｌｅｎｅ）などのＭＡＯ−Ｂ阻害剤、抗コリン作用薬、並びにアマンタジンがある。
【０３０２】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ／ルー・ゲーリック病）は、運動ニューロンが選択的に変性の標的になっている疾病である。典型的なＡＬＳ療法には、リルゾール、バクロフェン、ジアゼパム、トリヘキシフェニジル、及びアミトリプチリンがある。
【０３０３】
他の典型的な神経変性療法には、アンチセンスオリゴヌクレオチド及び幹細胞がある。
【０３０４】
創傷治癒
創傷は、細胞又は組織の損傷を特徴とする１種の病態である。創傷治癒は、組織の完全性及び機能の回復に最適につながる動的な経路である。創傷治癒プロセスは、３つの重なり合う期からなる。第１の期は炎症期であり、恒常性、血小板凝集、及び脱顆粒により特徴づけられる。最初の応答としての血小板は、多数の成長因子を放出して、免疫細胞、上皮細胞、及び内皮細胞を動員する。炎症期は、典型的には０〜５日に起こる。創傷治癒の第２の段階は増殖期であり、その間にマクロファージ及び顆粒球が創傷に侵入する。浸潤する線維芽細胞がコラーゲンを産生し始める。この期の原理（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）特徴は、上皮化、血管新生、肉芽組織形成、及びコラーゲン産生である。増殖期は、典型的には、３〜１４日に起こる。第３の期はリモデリング期であり、マトリックス形成が起こる。線維芽細胞、上皮細胞、及び内皮細胞は、リモデリングのために、コラーゲン及びコラゲナーゼ、並びにマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）を産生し続ける。コラーゲン架橋が起こり、創傷は収縮する。リモデリング期は、典型的には、７日から１年に起こる。
【０３０５】
本明細書に記載される化合物及び組成物を、創傷治癒の促進（例えば、創傷閉鎖及び／又は創傷治癒の促進又は加速、創傷の組織及び／又はその周囲組織の傷跡の線維症の緩和、創傷周辺又は近傍の細胞のアポトーシスの阻害）に使用できる。そのため、特定の実施形態において、本発明は、対象における創傷治癒を促進する方法であって、対象に、治療上有効な量の化合物（例えば、ＣＲＭ１阻害剤）、又はその薬学的に許容できる塩若しくは組成物を投与することを含む方法を提供する。方法は、創傷の完全な治癒又は閉鎖を達成する必要はない。方法が、どのような程度でも創傷閉鎖を促進すれば充分である。この点で、方法は、単独でも、損傷を受けた組織を治癒する他の方法の補助剤としても使用できる。
【０３０６】
本明細書に記載される化合物及び組成物は、炎症（又は早期）期の間、増殖（又は中期）創傷治癒期、及び／又はリモデリング（又は後期）創傷治癒期に使用できる。
【０３０７】
いくつかの実施形態において、創傷治癒の必要のある対象は、ヒト又は動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、又はマウスなどの齧歯動物である。
【０３０８】
いくつかの実施形態において、創傷治癒に有用な本明細書に記載される化合物及び組成物は、局所的に、例えば、創傷部位の近くに、又は全身に投与される。
【０３０９】
より具体的には、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物は、創傷を被覆することにより、又は本明細書に記載される化合物若しくは組成物により被覆若しくは処理された包帯、包装材料、糸などを適用することにより、（任意選択で他の薬剤と組み合わせて）創傷部位に投与できる。したがって、本明細書に記載される化合物及び組成物は、体表創を治療する局所投与用に製剤できる。局所製剤には、口を経由する（頬側）送達のもの並びに皮膚の層（すなわち表皮、真皮、及び／又は皮下層）が本明細書に記載される化合物又は組成物と接触するような皮膚への送達のものがある。局所送達系を利用して、本明細書に記載される化合物及び組成物の局所製剤を投与できる。
【０３１０】
或いは、本明細書に記載される化合物及び組成物を、例えば、液剤の注射、延長放出製剤の注射、又は本明細書に記載される化合物又は組成物を含む生分解性インプラントの導入により、創傷部位又はその付近に投与できる。
【０３１１】
本明細書に記載される化合物及び組成物を使用して、急性創傷も慢性創傷も治療できる。慢性創傷は、正常な修復のためのプロセスが妨害される場合に生じる。慢性創傷は、認識されていない持続感染又は不適当な一次治療の結果として急性外傷から生じ得る。しかし、ほとんどの場合には、慢性病変は、静脈性、動脈性、若しくは代謝性血管疾患、褥瘡、放射線障害、又は腫瘍による進行性組織破壊の末期である。
【０３１２】
慢性創傷において、糖尿病性潰瘍における不適切な循環、熱傷の場合などの著しい壊死、及び感染を含む種々の理由で、治癒は起こらない。これらの慢性創傷において、生存能力又は回復期は律速工程であることが多い。細胞はもはや生存可能でなく、そのため、最初の回復期は、不都合な創面環境により長くなる。
【０３１３】
慢性創傷には下記があるが、これらに限定されない：慢性虚血性皮膚病変；強皮症潰瘍；動脈性潰瘍；糖尿病性足部潰瘍；褥瘡；静脈性潰瘍；難治性の下肢創傷；炎症性病態による潰瘍；及び／又は長期の創傷。慢性創傷の他の例には、慢性潰瘍、糖尿病性創傷、糖尿病性神経障害により起こった創傷、静脈不全、及び動脈不全、及び圧力創傷（ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｗｏｕｎｄｓ）、並びに低温火傷及び熱傷がある。慢性創傷のさらに別な例には、慢性潰瘍、糖尿病性創傷、糖尿病性神経障害により起こった創傷、静脈不全、動脈不全、及び圧力創傷がある。
【０３１４】
急性創傷には、手術後の創傷、裂傷、痔、及び亀裂があるが、これらに限定されない。
【０３１５】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物及び組成物は、対象の糖尿病性創傷の治癒又は糖尿病若しくは虚血に続発する脚及び足の潰瘍の治癒の加速に使用できる。
【０３１６】
一実施形態において、創傷は体表創である。別な実施形態において、創傷は、外科的創傷（例えば、腹部又は胃腸の外科的創傷）である。さらなる実施形態において、創傷は火傷である。さらに別な実施形態において、創傷は、被曝の結果である。
【０３１７】
本明細書に記載される化合物及び組成物は、糖尿病性創傷の治癒、胃腸の創傷の治癒、又は、例えば、手術による癒着の治癒にも使用できる。
【０３１８】
本明細書に記載される化合物及び組成物は、他の疾病に続発した創傷の治癒にも使用できる。例えば、乾癬及び皮膚炎などの炎症性皮膚病において、疾病に続発した皮膚病変及び皮膚の深いひび割れ又は皮膚を掻くことにより起こる皮膚病変が数多く発生する。本明細書に記載される化合物及び組成物は、これらの疾病、例えば、乾癬及び皮膚炎などの炎症性皮膚病に続発した創傷の治癒にも使用できる。
【０３１９】
さらなる実施形態において、創傷は内傷である。具体的な態様において、内傷は慢性創傷である。別な具体的な態様において、創傷は血管の創傷である。さらに別な具体的な態様において、内傷は潰瘍である。内傷の例には、瘻孔及び美容整形手術と関連した内傷、体内の適応症（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、体内の縫合、及び骨格固定があるが、これらに限定されない。内傷の他の例には、瘻孔及び美容整形手術と関連した内傷、体内の適応症、体内の縫合、及び骨格固定があるが、これらに限定されない。
【０３２０】
創傷の例には、擦傷、裂離、開放気胸（ｂｌｏｗｉｎｇ  ｗｏｕｎｄｓ）（すなわち開放気胸症（ｏｐｅｎ  ｐｎｅｕｍｏｔｈｏｒａｘ））、火傷、打撲傷、銃創、切創、開放創、穿通創、貫通創、刺創、串線創、刺創、外科的創傷、皮下創傷、糖尿病性病変、又は接線創があるが、これらに限定されない。本明細書に記載される化合物及び組成物により治療できる創傷には、熱傷、化学熱傷、放射線熱傷、紫外線への過度な曝露により起こる熱傷（例えば、日焼け）などの急性の病態又は創傷；分娩及び出産による会陰部など体組織への損傷；会陰切開など医療処置の間に受けた外傷；切傷、切開、擦過傷など外傷誘発性の損傷；事故から受けた外傷；手術後の外傷、並びに褥瘡、床ずれ、糖尿病及び血行不良に関連する病態、及び全種類のざ瘡などの慢性病態がある。さらに、創傷は、膿痂疹、間擦疹、毛包炎、及び湿疹などの皮膚炎、歯科手術の後の創傷；歯周病；外傷の後の創傷；並びに腫瘍関連創傷を含み得る。創傷のさらに別な例には、動物咬傷、動脈疾患、昆虫刺傷及び昆虫咬傷、骨感染症、傷ついた皮膚／筋グラフト、壊疽、皮膚の引裂き又は裂傷、皮膚の加齢、回復が遅い又は回復しない外科的創傷を含む外科的切開、脳出血、動脈瘤、皮膚無力症、及び手術後の感染がある。
【０３２１】
好ましい実施形態において、創傷は、火傷、切創、開放創、手術による又は手術後の創傷、糖尿病性病変、熱傷、化学熱傷、放射線熱傷、褥瘡、床ずれ、及び糖尿病又は血行不良に関連する病態からなる群から選択される。より好ましい実施形態において、創傷は、切創、開放創、手術による又は手術後の創傷、糖尿病性病変、褥瘡、床ずれ、及び糖尿病又は血行不良に関連する病態又は創傷からなる群から選択される。
【０３２２】
いくつかの実施形態において、創傷は、非放射線熱傷、切創、開放創、手術による又は手術後の創傷、糖尿病性病変、熱傷、化学熱傷、褥瘡、床ずれ、及び糖尿病又は血行不良に関連する病態からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、創傷は、切創、開放創、手術による又は手術後の創傷、糖尿病性病変、褥瘡、床ずれ、及び糖尿病又は血行不良に関連する病態からなる群から選択される。
【０３２３】
本開示は、対象の創傷治癒の間の瘢痕形成を減少させる方法及び組成物にも関する。本明細書に記載される化合物及び組成物は、直接創傷にも、創傷に近い細胞にも、創傷及び／又はその周囲の瘢痕形成を減少させるのに有効な量で投与できる。そのため、いくつかの実施形態において、対象の創傷治癒の間に瘢痕形成を減少させる方法であって、対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物（例えば、ＣＲＭ１阻害剤）、又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０３２４】
創傷は、対象の身体のどの部分に加えられるどの外傷も含み得る。実施形態によると、熱傷を負った対象の瘢痕の形成を改善し、減少させ、又は低減する方法が提供される。好ましい実施形態によると、急性又は慢性の創傷又は外傷を負った対象の肥厚性瘢痕を治療し、その発生を減少させ、又はそれを生じる確率を減少させる方法が提供される。
【０３２５】
他の疾患
本明細書に記載される化合物及び組成物は、拡張型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、肺線維症、肝線維症、糸球体腎炎、及び他の腎疾患を含む、異常な組織成長の疾患及び線維症の治療にも使用できる。
【０３２６】
併用放射線療法
本明細書に記載される化合物及び組成物は、放射線増感剤として有用である。したがって、本明細書に記載される化合物及び組成物は、放射線療法と組み合わせて投与できる。放射線療法は、腫瘍を縮小し悪性細胞を殺すための高エネルギー放射線（例えば、Ｘ線、ガンマ線、荷電粒子）の医学的使用であり、一般的に癌治療の一部として利用される。放射線療法は、悪性細胞を、そのＤＮＡを損傷することにより殺す。
【０３２７】
放射線療法は、いくつかの方法で患者に送達できる。例えば、放射線は、体外照射療法のように、患者の体の外にある機械などの外部の源から送達できる。癌の治療のための体外照射療法は、患者の外にある放射線源、典型的には、６０Ｃｏ、１３７Ｃｓなどの放射性同位元素か、線形加速器などの高エネルギーＸ線源のいずれかを使用する。外部源は、患者の中の腫瘍部位に向けて平行ビームを発生させる。外部源放射線療法は、内部源放射線療法の問題のいくつかを回避するが、放射線ビームの経路において、腫瘍組織と共にかなりの体積の非腫瘍性又は健康な組織を、望ましくなく必然的に照射する。
【０３２８】
外部放射線ビームを、患者の中に、種々の「ガントリー」角度で、ビームを腫瘍部位に集中させながら投射することにより、ある線量の放射線を腫瘍組織に維持しながら、健康な組織を照射する有害作用を低減できる。放射線ビームの経路に沿った健康な組織の特定の体積要素は変化し、治療全体の間の健康な組織のそのような各要素への総線量を減少させる。
【０３２９】
健康な組織の照射は、放射線ビームの軸に垂直に取られた腫瘍の一般断面に対して、放射線ビームを厳密に平行にすることによっても低減できる。そのような周方向の平行化（ｃｉｒｃｕｍｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｃｏｌｌｉｍａｔｉｏｎ）を生み出す多くのシステムが存在し、そのいくつかは、各区分で任意の輪郭の放射線不透性マスクを発生させることができる、多数のスライド式シャッターを利用する。
【０３３０】
外部ビーム放射線の投与のために、量は、治療体積に対して少なくとも約１グレイ（Ｇｙ）フラクションを１日ごとに少なくとも１回でよい。特定の実施形態において、放射線は、治療体積に対して、少なくとも約２グレイ（Ｇｙ）フラクションで、少なくとも１日１回投与される。別な特定の実施形態において、放射線は、治療体積に対して少なくとも約２グレイ（Ｇｙ）フラクションで、少なくとも１日１回、１週あたり５連続日投与される。別な特定の実施形態において、放射線は、治療体積に対して１０Ｇｙフラクションで、１日ごとに、週に３回投与される。別な特定の実施形態において、合計で少なくとも約２０Ｇｙがその必要のある患者に投与される。別な特定の実施形態において、少なくとも約３０Ｇｙがその必要のある患者に投与される。別な特定の実施形態において、少なくとも約４０Ｇｙがその必要のある患者に投与される。
【０３３１】
典型的には、患者は、外部ビーム療法を、週に４又は５回受ける。全体の治療のクールは、癌の種類及び治療の目標によって、通常１から７週間続く。例えば、患者は、２Ｇｙ／日の線量を、３０日にわたり受け取り得る。
【０３３２】
内部放射線療法は局所の放射線療法であり、放射線源が腫瘍又は患部の部位に配置されることを意味する。内部放射線療法は、治療を要する領域の内部又は隣に放射線源を配置することにより、送達できる。内部放射線療法は小線源療法とも呼ばれる。小線源療法には、腔間（ｉｎｔｅｒｃａｖｉｔａｒｙ）治療及び組織内治療がある。腔内治療において、放射線源を収容する容器は腫瘍内又はその近くに配置される。源は体腔中に置かれる。組織内治療において、放射線源は単独で腫瘍中に置かれる。これらの放射線源は患者の中に永久に留まることができる。典型的には、放射線源は、数日後に患者から除去される。放射線源は容器中にある。
【０３３３】
放射性医薬品の投与の方法がいくつかある。例えば、放射性医薬品は、標的化送達によっても、放射線標識された抗体、放射線標識されたペプチド、及びリポソーム送達系などの標的化放射性コンジュゲートの全身送達によっても投与できる。標的化送達の特定の一実施形態において、放射線標識された医薬品は、放射線標識された抗体であり得る。例えば、その内容が引用により本明細書に組み込まれるＢａｌｌａｎｇｒｕｄ  Ａ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００１；６１：２００８−２０１４及びＧｏｌｄｅｎｂｅｒ，Ｄ．Ｍ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２００２；４３（５）：６９３−７１３を参照されたい。
【０３３４】
標的化送達の別な特定の実施形態において、放射性医薬品は、小型単層小胞、大型単層小胞、及び多層小胞などのリポソーム送達系の形態で投与できる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成できる。例えば、その内容が引用により本明細書に組み込まれるＥｍｆｉｅｔｚｏｇｌｏｕ  Ｄ，Ｋｏｓｔａｒｅｌｏｓ  Ｋ，Ｓｇｏｕｒｏｓ  Ｇ．Ａｎ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ  ｓｔｕｄｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ−ｌｉｐｏｓｏｍｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｉｎ  ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  ２００１；４２：４９９−５０４を参照されたい。
【０３３５】
標的化送達のさらに別な特定の実施形態において、放射線標識された医薬品は放射線標識されたペプチドであり得る。例えば、その内容が引用により本明細書に組み込まれるＷｅｉｎｅｒ  ＲＥ，Ｔｈａｋｕｒ  ＭＬ．Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ａｐｐｌ  Ｒａｄｉａｔ  Ｉｓｏｔ  ２００２  Ｎｏｖ；５７（５）：７４９−６３を参照されたい。
【０３３６】
標的化送達に加えて、小線源療法を利用して、放射性医薬品を標的部位に送達できる。小線源療法は、放射線源をできる限り腫瘍部位の近くに配置する技法である。多くの場合、源は、腫瘍に直接挿入される。放射線源は、ワイヤー、シード、又はロッドの形態であり得る。一般的に、セシウム、イリジウム、又はヨウ素が使用される。
【０３３７】
全身放射線療法は別な種類の放射線療法であり、血液中の放射性物質を使用するものである。全身放射線療法は、標的療法の一形態である。全身放射線療法において、患者は、典型的には、モノクローナル抗体に結合した放射性ヨウ素又は放射性物質などの放射性物質を摂取するか、又はその注射を受ける。
【０３３８】
本明細書に定義される「放射性医薬品」は、少なくとも１種の放射線を放出する放射性同位元素を含む医薬品を指す。放射性医薬品は、種々の疾病の診断及び／又は療法のために核医学において日常的に使用されている。放射線標識された医薬品、例えば、放射線標識された抗体は、放射線源として作用する放射性同位元素（ＲＩ）を含む。本明細書で企図される通り、用語「放射性同位元素」は、金属及び非金属の放射性同位元素を含む。放射性同位元素は、放射線標識された医薬品の医学的用途に基づいて選択される。放射性同位元素が金属放射性同位元素である場合、典型的にはキレート化剤が、金属放射性同位元素と分子の残りの部分との結合に利用される。放射性同位元素が非金属放射性同位元素である場合、非金属放射性同位元素は、典型的には、直接、又はリンカーを介して、分子の残りの部分に連結される。
【０３３９】
本明細書では、「金属放射性同位元素」は、インビボ又はインビトロで治療手技又は診断手順に有用な好適な金属放射性同位元素である。好適な金属放射性同位元素には、下記があるが、これらに限定されない：アクチニウム−２２５、アンチモン−１２４、アンチモン−１２５、ヒ素−７４、バリウム−１０３、バリウム−１４０、ベリリウム−７、ビスマス−２０６、ビスマス−２０７、ビスマス２１２、ビスマス２１３、カドミウム−１０９、カドミウム−１１５ｍ、カルシウム−４５、セリウム−１３９、セリウム−１４１、セリウム−１４４、セシウム−１３７、クロム−５１、コバルト−５５、コバルト−５６、コバルト−５７、コバルト−５８、コバルト−６０、コバルト−６４、銅−６０、銅−６２、銅−６４、銅−６７、エルビウム−１６９、ユウロピウム−１５２、ガリウム−６４、ガリウム−６７、ガリウム−６８、ガドリニウム１５３、ガドリニウム−１５７  金−１９５、金−１９９、ハフニウム−１７５、ハフニウム−１７５−１８１、ホルミウム−１６６、インジウム−１１０、インジウム−１１１、イリジウム−１９２、鉄５５、鉄−５９、クリプトン８５、鉛−２０３、鉛−２１０、ルテチウム−１７７、マンガン−５４、水銀−１９７、水銀２０３、モリブデン−９９、ネオジム−１４７、ネプツニウム−２３７、ニッケル−６３、ニオブ９５、オスミウム−１８５＋１９１、パラジウム−１０３、パラジウム−１０９、白金−１９５ｍ、プラセオジム−１４３、プロメチウム−１４７、プロメチウム−１４９、プロトアクチニウム−２３３、ラジウム−２２６、レニウム−１８６、レニウム−１８８、ルビジウム−８６、ルテニウム−９７、ルテニウム−１０３、ルテニウム−１０５、ルテニウム−１０６、サマリウム−１５３、スカンジウム−４４、スカンジウム−４６、スカンジウム−４７、セレン−７５、銀−１１０ｍ、銀−１１１、ナトリウム−２２、ストロンチウム−８５、ストロンチウム−８９、ストロンチウム−９０、硫黄−３５、タンタル−１８２、テクネチウム−９９ｍ、テルル−１２５、テルル−１３２、タリウム−２０４、トリウム−２２８、トリウム−２３２、タリウム−１７０、スズ−１１３、スズ−１１４、スズ−１１７ｍ、チタン−４４、タングステン−１８５、バナジウム−４８、バナジウム−４９、イッテルビウム−１６９、イットリウム−８６、イットリウム−８８、イットリウム−９０、イットリウム−９１、亜鉛−６５、ジルコニウム−８９、及びジルコニウム−９５。
【０３４０】
本明細書では、「非金属放射性同位元素」は、インビボ又はインビトロで治療手技又は診断手順に有用な好適な非金属放射性同位元素（非金属放射性同位元素）である。好適な非金属放射性同位元素には、ヨウ素−１３１、ヨウ素−１２５、ヨウ素−１２３、リン−３２、アスタチン−２１１、フッ素−１８、炭素−１１、酸素−１５、臭素−７６、及び窒素−１３があるが、これらに限定されない。
【０３４１】
放射線療法のために最適な同位元素を特定するには、種々の因子の慎重な検討が必要である。これらには、腫瘍取込み及び保持、血液クリアランス、放射線送達の速度、放射性同位元素の半減期及び比放射能、並びに経済的な方法での放射性同位元素の大規模製造の実現可能性がある。治療用放射線医薬品の重要な点は、制御不可能な副作用を起こさずに、必要な量の放射線量を腫瘍細胞に送達し、細胞傷害性又は殺腫瘍効果を達成することである。
【０３４２】
治療用放射性同位元素の物理学的半減期が、腫瘍部位での放射線医薬品の生物学的半減期に類似であることが好ましい。例えば、放射性同位元素の半減期が短すぎる場合、崩壊の多くが、放射線医薬品が最大の標的バックグラウンド比に達する前に起こるだろう。他方で、長すぎる半減期は正常な組織に不要な放射線量を起こすことがあるだろう。理想的には、放射性同位元素は、最低限の線量率を達成し、細胞周期の最も放射線に感受性のある期の間に全細胞を照射するのに充分長い半減期を持たなければならない。さらに、放射性同位元素の半減期は、製造、発売、及び輸送に充分な時間を見込むために充分に長くなくてはならない。
【０３４３】
腫瘍療法における所与の用途のために放射性同位元素を選択する際の他の実際的な検討事項は、利用可能性及び品質である。痕跡量の不純物が放射線医薬品の放射線標識純度及び放射化学純度に影響を与え得るので、純度は、充分で再現性が無ければならない。
【０３４４】
腫瘍中の標的受容体部位は、典型的には、数が限られている。したがって、放射性同位元素が高い比放射能を有することが好ましい。比放射能は、主として、製造法に依存する。痕跡の金属汚染物質は、キレート化剤をめぐって放射性同位元素と競合することが多く、その金属錯体は、受容体結合をめぐってキレート化された放射線標識薬剤と競合するので、痕跡の金属汚染物質は最低限にしなくてはならない。
【０３４５】
本発明の方法に使用するのに好適な放射線の種類は、様々であり得る。例えば、放射線は、本質的に、電磁気でも、粒子でもよい。本発明の実施に有用な電磁放射線には、Ｘ線及びガンマ線があるが、これらに限定されない。本発明の実施に有用な粒子放射線には、電子線（ベータ粒子）、陽子線、中性子線、アルファ粒子、及び負電荷のパイ中間子があるが、これらに限定されない。放射線は、従来の放射線医学的治療装置及び方法を利用して、術中及び定位法により送達できる。本発明の実施における使用に好適な放射線治療に関するさらなる議論は、Ｓｔｅｖｅｎ  Ａ．Ｌｅｉｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（１９９８）（ｐｕｂｌ．Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ）の全体並びに特に１３章及び１４章に見出すことができる。放射線は、標的化送達などの他の方法、例えば、放射性の「シード」により、又は標的化放射性コンジュゲートの全身送達によっても送達できる。Ｊ．Ｐａｄａｗｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  Ｒａｄｉｏｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ｌｕｃａｎｔｈｏｎｅ  ｉｎ  Ｍｏｕｓｅ  Ｃ３ＨＢＡ  Ｍａｍｍａｒｙ  Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  ａｎｄ  ｗｉｔｈ  Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ｌｕｃａｎｔｈｏｎｅ  ｉｎ  ａｎ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ｂｉｏａｓｓａｙ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．７：３４７−３５７（１９８１）。他の放射線送達方法は、本発明の実施に利用できる。
【０３４６】
腫瘍療法には、α及びβ粒子放射体の両方が研究されてきた。アルファ粒子は、多量のエネルギーを１又は２つの細胞直径内に散逸させるので、特に良好な細胞毒性剤である。β粒子放射体は、エネルギーレベルに応じて、比較的長い透過範囲（組織中で２〜１２ｍｍ）を有する。長距離の透過は、不均一な血流及び／又は受容体発現を有する固形腫瘍にとって特に重要である。β粒子放射体は、標的組織内で不均一に分布する場合ですら、より均一な線量分布を生み出す。
【０３４７】
特定の実施形態において、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物及び組成物は、治療上有効な量の放射線療法と組み合わせて投与されて、癌（例えば、非小細胞肺癌などの肺癌）が治療される。必要な放射線の量は、特定の種類の癌のための公知の線量に基づいて、当業者により決定できる。例えば、Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ５ｔｈ  ｅｄ．，Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｂａｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｕｌｙ  ２０００，ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒを参照されたい。
【０３４８】
上記の開示は、全般的に本発明を説明する。以下の具体的な実施例を参照して、より完全な理解が得られる。これらの実施例は、説明の目的にのみ記載され、本発明の範囲を限定しないものとする。状況が示唆するか又は好都合であり得る場合、形態の変化及び等価物の置換が企図される。特定の用語が本明細書に使用されてきたが、そのような用語は説明的な意味であり、限定目的ではないと意図される。
【実施例】
【０３４９】
略語
Ａｃ  アセチル
ＡＣＮ  アセトニトリル
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＩ  化学イオン化
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ  （ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ  ３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸
ＥＩ  電子衝撃イオン化
ｅｑｕｉｖ（ｓ）．  当量
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
Ｅｔ  エチル
ｇ  グラム
ｈ  時間
ＨＡＴＵ  （ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＡＨ  水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬＲＭＳ  低分解能質量分析法
Ｍｅ  メチル
ｍｇ  ミリグラム
ｍｉｎ  分
ｍＬ  ミリリットル
Ｍｓ  メシチル又はメシル
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＰＢＳ  リン酸緩衝食塩水
ＰＥＧ  ポリエチレングリコール
Ｐｈ  フェニル
ＲＴ，ｒｔ，ｒ．ｔ．  室温
ＳＤＳ−ＰＡＧＥ  ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動
Ｔ３Ｐ  プロピルホスホン酸無水物（Ａｒｃｈｉｍｉｃａから利用可能）
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ｔＲ  保持時間
【０３５０】
そのようなプロセスの以下の記載全体を通して、適切な場合、好適な保護基が、有機合成の当業者に容易に理解されるだろう方法で、種々の反応物及び中間体に加えられ、その後に除去されることが理解できよう。そのような保護基を使用する従来の手順並びに好適な保護基の例は、例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）に記載されている。化学操作による基又は置換基の別な基又は置換基への変換が、最終生成物へと向かう合成経路でどの中間体にも最終生成物にも実施でき、その場合、可能な変換の種類が、その段階で分子が有する他の官能基の、変換中に利用される条件又は試薬に対する固有な不適合性によってのみ制限されていることも理解されよう。そのような固有の不適合性並びに適切な変換及び合成工程を好適な順序で実施することによりそれらを回避する方法は、有機合成の当業者には容易に理解されるだろう。変換の例は以下に示され、記載される変換が、変換が例示される一般的な基又は置換基のみに限定されるわけではないことが理解できよう。他の好適な変換に関する参照文献及び説明は、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＨＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（１９８９）に与えられている。他の好適な反応の参照文献及び記載は、有機化学の成書、例えば、“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  ｅｄ．ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ（１９９２）又は“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｓｍｉｔｈ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，（１９９４）に記載されている。
【０３５１】
中間体及び最終生成物の精製の技法には、例えば、カラム又は回転板（ｒｏｔａｔｉｎｇ  ｐｌａｔｅ）による順相（ｓｔｒａｉｇｈｔ）及び逆相クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、及び液液又は固液抽出があるが、それらは当業者により容易に理解されるだろう。置換基及び基の定義は、異なるように定義されていない限り、式Ｉにある通りである。用語「室温」及び「周囲温度」は、特記されない限り、１６から２５℃の温度を意味するものとする。用語「還流」は、特記されない限り、利用される溶媒に関連して、指定された溶媒の沸点以上の温度を意味するものとする。
【０３５２】
合成された化合物を特性化するのに使用した典型的なＬＣＭＳ法を以下に記載する：
移動相：Ａ：水（０．０１％ＴＦＡ）；Ｂ：ＣＡＮ（０．０１％ＴＦＡ）
勾配：５％Ｂが１．２分以内に１００％Ｂに増加、１００％Ｂで１．３分間
流量：２．０ｍＬ／分
Ｃｏｌｕｍｎ：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μＭ
カラム温度：５０℃
検出：ＵＶ（２１４、２５４ｎｍ）及びＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード、１１０−１０００ａｍｕ）。
特記されない限り、合成された化合物に報告される保持時間は、このＬＣＭＳ法を利用して得た。
【０３５３】
具体的な合成が示されていない化合物が、本明細書に開示される全般的な手順に従って製造できることが理解される。
【０３５４】
実施例１．合成方法
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（５−アセチルチオフェン−２−イル）−７−クロロベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド（５００）及び（Ｅ）−Ｎ−（（５−（５−アセチルチオフェン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド（５０３）の合成
【化１８】
0006397010.tif 000019
５−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２）の合成：３−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１）（１０ｇ、６３．８７ｍｍｏｌ）を、室温でＰＥＧ−４００（５０ｍＬ）に溶かした。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１．９４ｇ、６７．０６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水中に移し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮すると５−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２）を与え、さらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．２２（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）．
【０３５５】
エチル５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−カルボキシラート（３）の合成：５−ブロモ−３−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２）（１３．９０ｇ、５９．０３ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦに溶かした。エチル２−ブロモアセタート（１０．１９ｍＬ、８８．５５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２０．４０ｇ、１４７．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、氷冷水中に移し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（０−４％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製すると、エチル５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−カルボキシラート（３）を得た。（収量：４．４０ｇ、２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７１−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．０８（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４９（ｍ，３Ｈ）．
【０３５６】
（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）メタノール（４）の合成：エチル５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−カルボキシラート（３）（４．８０ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶かした。反応混合物を−２０℃に冷却し、ＴＨＦ中の１Ｍの水素化アルミニウムリチウム（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１５分間撹拌し、氷冷水中に移し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（０−１５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製すると、（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）メタノール（４）を得た。（収量：３ｇ、７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．６６−５．６３（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２６２．５［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．３０ｍｉｎ．
【０３５７】
（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）メチルメタンスルホナート（５）の合成：（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）メタノール（４）（４ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶かした。反応混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（３．１９ｍＬ、２２．９４ｍｍｏｌ）を滴加し、それに続いてメタンスルホニルクロリド（１．４４ｍＬ、１８．３５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、４時間撹拌した。反応混合物を氷冷水中に移し、ジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、４．８ｇの粗製（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）メチルメタンスルホナート（５）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３９．５６［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．７８ｍｉｎ．
【０３５８】
２−（アジドメチル）−５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン（６）の合成：（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）メチルメタンスルホナート（５）（４．８ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（４８ｍＬ）に溶かした。アジ化ナトリウム（１．８３ｇ、２８．２６ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１．５０ｍＬ、２１．２０ｍｍｏｌ）、及び１５−クラウン−５（０．４８ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を、室温で反応混合物に加え、次いで、反応混合物を９０℃で３０分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水中に移し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮すると、４ｇの粗製２−（アジドメチル）−５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン（６）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ）．
【０３５９】
（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）メタンアミン（７）の合成：２−（アジドメチル）−５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン（６）（４ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（４０ｍＬ）に溶かした。反応混合物をＮ２ガスで脱気し、１０％パラジウムカーボン（０．８ｇ）を加えた。反応混合物をＨ２ガスでパージし、２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮すると、３．４５ｇの粗製（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）メタンアミン（７）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．８０ｍｉｎ．
【０３６０】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（８）の合成：
全般的手順１：アミドカップリング
【化１９】
0006397010.tif 000020
（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）メタンアミン（７）（３．４５ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５ｍＬ）に溶かした。反応混合物を０℃に冷却し、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（３．２５ｇ、１９．８６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３．０４ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（２．１４ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（６．８０ｍＬ、３９．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を放置して室温に温め、８時間撹拌した。反応混合物を氷冷水中に移し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０−５％ＭｅＯＨ）により精製すると、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（８）を得た。（収量：５．１４ｇ、９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．６９−８．６７（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），６．５４−６．５２（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．５７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０６．６［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．０４ｍｉｎ．
【０３６１】
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（５−アセチルチオフェン−２−イル）−７−クロロベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド（５００）及び（Ｅ）−Ｎ−（（５−（５−アセチルチオフェン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド（５０３）の合成：
全般的手順２：クロスカップリング
【化２０】
0006397010.tif 000021
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（８）（０．２３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かし、Ｎ２ガスで５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び５−アセチルチオフェン−２−ボロン酸（０．１４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を室温で加え、５分間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（０．１２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬの水中の脱気した溶液を加え、反応混合物を、マイクロ波下で、１５分間８０℃で照射した。反応混合物を室温に放冷し、氷冷水中に移し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０−６％ＭｅＯＨ）により精製すると、（Ｅ）−Ｎ−（（５−（５−アセチルチオフェン−２−イル）−７−クロロベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド（５００）及び（Ｅ）−Ｎ−（（５−（５−アセチルチオフェン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド（５０３）を得た。
【０３６２】
５００のデータ：（収量：０．０１７ｇ、６．６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６６−８．６３（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．４９−６．４０（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５５−２．５０（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５２．９３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．０６ｍｉｎ．
【０３６３】
５０３のデータ：（収量：０．０２ｇ、８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６１−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ１＝２Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．４９−６．４０（ｍ，４Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５５−２．５０（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１８．４８［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．９２ｍｉｎ．
【０３６４】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチル）アクリルアミド（５０１）の合成：
【化２１】
0006397010.tif 000022
２−アミノ−４−ブロモ−６−クロロフェノール（１０）の合成：４−ブロモ−２−クロロ−６−ニトロフェノール（９）（１０ｇ、３９．６１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１００ｍＬ）に溶かした。亜鉛末（１３ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、それに続いて室温で飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を滴加した（注意：発熱反応が観察された）。添加が完了した後、反応混合物を５０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、濾過し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の２−アミノ−４−ブロモ−６−クロロフェノール（１０）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９７−８．８５（ｂｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．５７−５．１０（ｂｓ，２Ｈ）．
【０３６５】
５−ブロモ−７−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１１）の合成：２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（０．３ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。三フッ化ホウ素エーテラート（０．５ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）を滴加し、それに続いて２−アミノ−４−ブロモ−６−クロロフェノール（１０）（０．５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に移し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製化合物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製すると、５−ブロモ−７−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１１）を得た。（収量：０．１８ｇ、１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ）．
【０３６６】
２−（アジドメチル）−５−ブロモ−７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（１２）の合成：５−ブロモ−７−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１１）（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした。アジ化ナトリウム（０．０３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１５−クラウン−５（０．０１０ｇ）、及びヨウ化ナトリウム（０．０３ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、氷冷水中に移し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、０．１３ｇの粗製２−（アジドメチル）−５−ブロモ−７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（１２）を得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ）．
【０３６７】
（５−ブロモ−７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メタンアミン（１３）の合成：２−（アジドメチル）−５−ブロモ−７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（１２）（０．３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（４０ｍＬ）に溶かした。反応混合物をＮ２ガスで脱気し、１０％パラジウムカーボン（０．０６ｇ）を加えた。反応混合物をＨ２ガスでパージし、２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮すると、粗製の（５−ブロモ−７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メタンアミン（１３）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２６２．９８［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．７１ｍｉｎ．
【０３６８】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−ブロモ−７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチル）アクリルアミド（１４）の合成：（５−ブロモ−７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メタンアミン（１３）（０．５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした。反応混合物を０℃に冷却し、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（０．３７ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．４３ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（０．３１ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を放置して室温に温め、８時間撹拌した。反応混合物を氷冷水中に移し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０−５％ＭｅＯＨ）により精製すると、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−ブロモ−７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチル）アクリルアミド（１４）を得た。（収量：０．１４ｇ、１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８０−８．７７（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９−６．３５（ｍ，４Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．８９ｍｉｎ．
【０３６９】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチル）アクリルアミド（５０１）の合成：（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−ブロモ−７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチル）アクリルアミド（１４）（０．０２ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、Ｎ２ガスで１５分間脱気した。ブロモ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）Ｐｄ（Ｉ）ダイマー（１ｍｇ）及び４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルボロン酸（０．０２ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及びＫＦ（０．０１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、室温で加え、５分間撹拌した。反応混合物を、マイクロ波下で、３０分間１００℃で照射した。反応混合物を室温に放冷し、氷冷水中に移し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製化合物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０−６％ＭｅＯＨ）により精製すると、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチル）アクリルアミド（５０１）を得た。（収量：０．００９ｇ、３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８３−８．８０（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０−６．４４（ｍ，４Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．４１（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１８．２４［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．８２ｍｉｎ．
【０３７０】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５０２）の合成：
【化２２】
0006397010.tif 000023
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）（８）を室温で１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かし、Ｎ２ガスで５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２８ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び４−モルホリン−４−カルボニルフェニルボロン酸（０．１７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を室温で加え、５分間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（０．１０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬの水中の脱気した溶液を加え、反応混合物を、マイクロ波下で、１時間８０℃で照射した。反応混合物を室温に放冷し、氷冷水中に移し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製化合物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０−６％ＭｅＯＨ）により精製すると、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５０２）を得た。（収量：０．１２ｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６６−８．６３（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．４９−６．４１（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１７．９８［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．８８ｍｉｎ．
【０３７１】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５０４）の合成：
【化２３】
0006397010.tif 000024
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５０４）を、全般的手順２を利用して合成した。（収量：１０ｍｇ、１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−７．９９（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．９７ｍｉｎ．
【０３７２】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（２−（ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５０５）の合成：
【化２４】
0006397010.tif 000025
４−ブロモ−Ｎ’−（ピラジン−２−イル）ベンゾヒドラジド（１５）の合成：４−ブロモ安息香酸（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。２−ヒドラジニルピラジン（０．３２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．５５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．９６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を放置して室温に温め、４時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）中に移し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０−５％ＭｅＯＨ）により精製すると、４−ブロモ−Ｎ’−（ピラジン−２−イル）ベンゾヒドラジド（１５）を得た。（収量：０．１５ｇ、２０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２９５．１８［Ｍ＋２］，ｔＲ＝１．８ｍｉｎ．
【０３７３】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（２−（ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５０５）の合成：（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（１６）（０．２５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、Ｎ２を使用して５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１ｍｇ、２０ｍｏｌ％）及び４−ブロモ−Ｎ’−（ピラジン−２−イル）ベンゾヒドラジド（０．２４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の２ｍＬの水中の脱気した溶液を加え、反応混合物を、マイクロ波下で、３０分間１００℃で照射した。反応混合物を氷冷水中に移し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（２−（ピラジン−２−イル）ヒドラジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５０５）を得た。（収量：０．０１ｇ、４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５８（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．０７（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ１，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．４９−６．４１（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４０．１８［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．７３ｍｉｎ．
【０３７４】
（Ｅ）−４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ベンズアミド（５０６）の合成：
【化２５】
0006397010.tif 000026
（Ｅ）−４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ベンズアミド（５０６）を、全般的手順２を利用して合成した。（収量：０．１２ｍｇ、１２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.00-7.94 (m, 3H), 7.83-7.75 (m, 3H), 7.62 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 6.42 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H). LCMS: m/z 446.99 [M+H]+, tR = 4.84 min.
【０３７５】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（２−モルホリノアセチル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５０７）の合成：
【化２６】
0006397010.tif 000027
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（１６）の合成：（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（８）（０．５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサンに溶かした。４，４，４’，４’，５，５，５’−ヘプタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．６２ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．２４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２を使用して１５分間脱気し、それに続いてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波下で、４０分間１００℃で照射した。反応混合物を室温に放冷し、氷冷水中に移し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０−４％ＭｅＯＨ）により精製すると、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（１６）を得た。（収量：０．３ｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ１，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．４８−６．３９（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）．
【０３７６】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（２−モルホリノアセチル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５０７）の合成：（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（１６）（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、Ｎ２を使用して５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７ｍｇ、２０ｍｏｌ％）及び１−（４−ブロモフェニル）−２−モルホリノエタノン（０．４７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、５分間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（０．０３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の２ｍＬの水中の脱気した溶液を加え、反応混合物を、マイクロ波下で、３０分間１００℃で照射した。反応混合物を室温に放冷し、水中に移し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０−５％ＭｅＯＨ）により精製すると、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（２−モルホリノアセチル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５０７）を得た。（収量：０．０１ｇ、１０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (t, J = 5.8 Hz,  1H), 8.08 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J1, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.48-6.40 (m, 4H), 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H) 3.60-3.58 (m, 4H), 3.34-3.32 (m, 4H). LCMS: m/z 531.4 [M+H]+, tR = 1.65 min.
【０３７７】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５０８）の合成。
【化２７】
0006397010.tif 000028
４−ブロモ−２−クロロ−６−ヨードフェノール（１８）の合成：４−ブロモ−２−クロロフェノール（１７）（２．０６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をアンモニア（３０ｍＬ）に溶かした。５ｍＬの水中のＫＩ（０．１６６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びヨウ素（２．５４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、濃ＨＣｌを使用して酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を得たが、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製すると、４−ブロモ−２−クロロ−６−ヨードフェノール（１８）（２．３ｇ、７０．０％収率）を灰白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．９２ｍｉｎ．
【０３７８】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１９）の合成：４−ブロモ−２−クロロ−６−ヨードフェノール（１８）（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした。ｔｅｒｔ−ブチルプロパ−２−イニルカルバマート（２３３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びテトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）（３４５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を２５℃で、窒素雰囲気下で加え、４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水中に移し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を得たが、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１９）（２４０ｍｇ、４４．４％収率）が得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８１．９［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｔＲ＝２．０５ｍｉｎ．
【０３７９】
ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２１）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２１）を、全般的手順２を利用して合成した。収率（６０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．９１ｍｉｎ．
【０３８０】
（４−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）フェニル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン（２２）の合成：（４−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）フェニル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノンを、全般的手順３を利用して合成した（以下の２４から２５への転化参照）。収率（８９％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．３６ｍｉｎ．
【０３８１】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５０８）の合成：（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５０８）を、全般的手順１を利用して合成した。収率（１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１０−７．６５（ｍ，８Ｈ），７．５１−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．５２（ｍ，３Ｈ），４．６０（ｓ，４Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．３９ｍｉｎ．
【０３８２】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチル）アクリルアミド（５０９）の合成：
【化２８】
0006397010.tif 000029
ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチルカルバマート（２３）の合成：（５−ブロモ−７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メタンアミン（１３）（６４０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６３８ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４９６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷冷水中に移し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製のｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチルカルバマート（２３）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０５．０［Ｍ−５５］＋，ｔＲ＝１．８７．
【０３８３】
ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチルカルバマート（２４）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチルカルバマート（２３）（３１０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と、モルホリノ（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノン（２０）（２７８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２３７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の、１５ｍＬのジオキサンと３ｍＬのＨ２Ｏ中の混合物を、８５℃で、窒素雰囲気下で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチルカルバマート（２４）を黄色の固体として与えた（収量：１８０ｍｇ、４４％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２２［Ｍ−５５］＋；ｔＲ＝１．７７ｍｉｎ．
【０３８４】
（４−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）フェニル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン（２５）の合成：
全般的手順３．Ｂｏｃ脱保護。
【化２９】
0006397010.tif 000030
ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチルカルバマート（２４）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（３ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮すると粗製の（４−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）フェニル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン（２５）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。収率（１００％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．６９ｍｉｎ．
【０３８５】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチル）アクリルアミド（５０９）の合成：
【化３０】
0006397010.tif 000031
（４−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）フェニル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン（２５）（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（４４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＥＤＣｌ（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（７２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（６８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）中に移し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチル）アクリルアミド（５０９）が得られた。収率（４６ｍｇ、３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０９−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７７（ｍ，６Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．８３（ｍ，４Ｈ），４．６３−４．５１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３５ｍｉｎ．
【０３８６】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５１０）の合成：
【化３１】
0006397010.tif 000032
４−ブロモ−２−ヨード−６−（トリフルオロメチル）フェノール（２７）の合成：４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノール（２６）（８ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）と、ＫＩ（１６ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）と、Ｉ２（８．５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の、５０ｍＬのＮＨ３ＯＨと５０ｍＬのＨ２Ｏ中の混合物を、３０℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌを溶液に加えて７のｐＨに達した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、４−ブロモ−２−ヨード−６−（トリフルオロメチル）フェノール（２７）を白色の固体として与えた（収量：８ｇ、６７％）。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．５３ｍｉｎ．
【０３８７】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２８）の合成。４−ブロモ−２−ヨード−６−（トリフルオロメチル）フェノール（２７）（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルプロパ−２−イニルカルバマート（５００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（１１８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬのトリエチルアミン中の混合物を、８０℃で、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２８）を白色の固体として与えた（収量：６００ｍｇ、５７％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１７．９［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔＲ＝２．０４ｍｉｎ．
【０３８８】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２９）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２８）（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と、モルホリノ（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノン（１９３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（１００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の、８ｍＬのジオキサンと２ｍＬのＨ２Ｏ中の混合物を、８５℃で、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート７を白色の固体として与えた。（収量：１５０ｍｇ、４７％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．８５ｍｉｎ．
【０３８９】
（４−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（３０）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート２９（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮すると粗製の（４−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（３０）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。収率（１００％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３１６ｍｉｎ．
【０３９０】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５１０）の合成：（４−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（３０）（先の工程からの粗生成物、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）と（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（３９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に溶かした。反応混合物を０℃に冷却した。ＥＤＣＩ（５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、０℃のこの反応混合物に加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、さらに２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）中に移し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それを分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドが得られた（収量：６８ｍｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５−８．２１（ｍ，４Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．４２３ｍｉｎ．
【０３９１】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５１１）の合成。
【化３２】
0006397010.tif 000033
４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ヨードフェノール（３２）を、２６から２７への転化に関する上述の手順に従って合成した。収率（３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
【０３９２】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−７−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（３３）を、２７から２８への転化に関する上述の手順に従って合成した。収率（２７％）。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．４２７ｍｉｎ．
【０３９３】
ｔｅｒｔ−ブチル（７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（３５）を、全般的手順２を利用して合成した。収率（５９％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．９４５ｍｉｎ．
【０３９４】
（４−（２−（アミノメチル）−７−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾフラン−５−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン３５を、全般的手順３を利用して合成した。収率（１００％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．８７４ｍｉｎ．
【０３９５】
（（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５１１）を、全般的手順１を利用して合成した。収率（４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．４０（ｍ，８Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．４７７ｍｉｎ．
【０３９６】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−２−イル）アクリルアミド（５１２）の合成。
【化３３】
0006397010.tif 000034
２−（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）プロパン−２−オール（３６）の合成。２−（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）プロパン−２−オール（３６）を、２７から２８への転化に関する上述の手順に従って合成した。収率（７１％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１．０［Ｍ−ＯＨ］＋；ｔＲ＝１．１９２ｍｉｎ．
【０３９７】
２−（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）プロパン−２−イルメタンスルホナート（３７）の合成。２−（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）プロパン−２−オール（３６）（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かした。メタンスルホニルクロリド（２９９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２６３ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を放置して室温に温め、４時間撹拌した。反応混合物を氷冷水中に移し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の２−（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）プロパン−２−イルメタンスルホナート（３７）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２７０．９［Ｍ−ＯＭｓ］＋；ｔＲ＝１．３８ｍｉｎ．
【０３９８】
２−（２−アジドプロパン−２−イル）−５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン（３８）の合成。２−（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）プロパン−２−イルメタンスルホナート（３７）（粗製、１．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした。アジ化ナトリウム（２２６ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を、８０℃で２時間還流した。室温に冷却した後、混合物を氷冷水中に移し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、４５０ｍｇの粗製２−（２−アジドプロパン−２−イル）−５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン（３８）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２７０．９［Ｍ−Ｎ３］＋；ｔＲ＝１．３７ｍｉｎ．
【０３９９】
２−（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）プロパン−２−アミン（３９）の合成。２−（２−アジドプロパン−２−イル）−５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン（３８）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）に溶かした。ラネーニッケル（１００ｍｇ、湿潤）を水素雰囲気下で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、７０ｍｇの粗製２−（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）プロパン−２−アミン（３９）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２７１［Ｍ−ＮＨ２］＋；ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ．
【０４００】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）プロパン−２−イルカルバマート（４０）の合成。２−（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）プロパン−２−アミン（３９）（２２０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、二炭酸デ（ｄｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１８４ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）を、０℃で加えた。トリエチルアミン（１１６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を反応混合物中に加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷冷水中に移し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをクロマトグラフィー（０−１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）プロパン−２−イルカルバマート５７が得られた。収率（１００ｍｇ、８７％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１０．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔＲ＝１．３３ｍｉｎ．
【０４０１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−２−イルカルバマート（４１）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−２−イルカルバマート（４１）を、全般的手順２を利用して合成した。収率（７８％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．９０ｍｉｎ．
【０４０２】
（４−（２−（２−アミノプロパン−２−イル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（４２）の合成。（４−（２−（２−アミノプロパン−２−イル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（４２）を、全般的手順３を利用して合成した。収率（１００％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８２．０［Ｍ−ＮＨ２］＋，ｔＲ＝１．３３７ｍｉｎ．
【０４０３】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−２−イル）アクリルアミド（５１２）の合成。（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）プロパン−２−イル）アクリルアミド（５１２）を、全般的手順１を利用して合成した。収率（１１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．５５（ｍ，８Ｈ），１．７２（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．４９８ｍｉｎ．
【０４０４】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５１３）の合成。
【化３４】
0006397010.tif 000035
ｔｅｒｔ−ブチル（（７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）カルバマート（４３）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル（（７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）カルバマート（４３）を、（ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（６０）の合成に関して以下に記載される手順に従って合成した。
【０４０５】
メチル４−ブロモ−２−メチルベンゾアート（４５）の合成：４−ブロモ−２−メチル安息香酸（４４）（２．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶かした。ＳＯＣｌ２（４０６９ｍｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加後に、混合物を一晩還流した。混合物を濃縮すると、粗製のメチル４−ブロモ−２−メチルベンゾアート４５を得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。収率（７５．５％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２２９［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．９１ｍｉｎ．
【０４０６】
メチル４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾアート（４６）の合成：メチル４−ブロモ−２−メチルベンゾアート４５（２０００ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（３０３５ｍｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）と、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）（１０６１ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で一晩還流した。室温に冷却した後、混合物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（２−５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、メチル４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾアート４６を白色の固体として与えた（収量：１．８ｇ、６７％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０８．７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．８８ｍｉｎ．
【０４０７】
５−ブロモ−２−メチルイソインドリン−１−オン（４７）の合成：４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾアート４６（１０００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の、エタノール（１０ｍＬ）中３０％アンモニア中の溶液を、一晩還流加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、５−ブロモ−２−メチルイソインドリン−１−オン４７を白色の固体として与えた（収量：４００ｍｇ、５４％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２２６．７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．４９ｍｉｎ．
【０４０８】
ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（４８）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（４８）を、全般的手順２を利用して合成した。収率（７９％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．２０ｍｉｎ．
【０４０９】
５−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）−２−メチルイソインドリン−１−オン（４９）の合成：５−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）−２−メチルイソインドリン−１−オン（４９）を、全般的手順３を利用して合成した。収率（７０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ．
【０４１０】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５１３）の合成：（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５１３）を、全般的手順１を利用して合成した。収率（１３．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６７−８．６４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．４９−６．４１（ｍ，３Ｈ），４．６１−４．５２（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４７３．７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．５５ｍｉｎ．
【０４１１】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（２−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５１４）の合成。
【化３５】
0006397010.tif 000036
ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（２−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（５０）を、全般的手順２を利用して合成した。収率（６３％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６３．７［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｔＲ＝１．９０ｍｉｎ．
【０４１２】
５−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）−２−メチルイソインドリン−１，３−ジオン（５１）を、全般的手順３を利用して合成した。収率（６５％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２４［Ｍ−ＮＨ２］＋；ｔＲ＝１．２２ｍｉｎ．
【０４１３】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（２−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５１４）を、全般的手順１を利用して合成した。収率（３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６６−８．３４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．０５（ｍ，４Ｈ），７．９４−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．４９−６．４１（ｍ，３Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４８８．７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７９ｍｉｎ．
【０４１４】
（Ｓ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（３−メチルモルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５１５）の合成。
【化３６】
0006397010.tif 000037
メチル４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート（５２）：メチル４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート（５２）を、全般的手順２を利用して合成した。収率（６０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：４３８［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｔＲ＝１．９５ｍｉｎ．
【０４１５】
メチル４−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート（５３）：メチル４−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート（５３）を、全般的手順３を利用して合成した。収率（７９％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：２９９［Ｍ−ＮＨ２］＋；ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ．
【０４１６】
（Ｅ）−メチル４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート（５４）：（Ｅ）−メチル４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート（５４）を、全般的手順１を利用して合成した。収率（４７．８％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：４６２．７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３５ｍｉｎ．
【０４１７】
（Ｅ）−４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）安息香酸（５５）：（Ｅ）−メチル４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート（５４）（３５０ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＴＨＦと５ｍＬのＨ２Ｏに溶かした。ＬｉＯＨ（６４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水中に移し、希ＨＣｌ（１Ｎ、ｐＨ３まで）で中和した。混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、（Ｅ）−４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）安息香酸（５５）を得た。収量（３００ｍｇ、８８％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：４４７．７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２９ｍｉｎ．
【０４１８】
（Ｓ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（３−メチルモルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５１５）の合成。（Ｅ）−４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）安息香酸（５５）（６０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、（Ｓ）−２−メチルモルホリン（１６ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＨＡＴＵ（１０２ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に０℃で加えた。反応混合物を放置して室温に温め、一晩撹拌した。混合物を、直接クロマトグラフィーにより精製すると、（Ｓ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（３−メチルモルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５１５）が得られた。収量（１２ｍｇ、１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ６）δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．０８−７．３４（ｍ，９Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，４Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．８１−３．３５（ｍ，７Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７２ｍｉｎ．
【０４１９】
（Ｒ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（３−メチルモルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５１６）の合成。
【化３７】
0006397010.tif 000038
（Ｒ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（３−メチルモルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５１６）を、（Ｓ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（３−メチルモルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５１５）の合成に関する上述された手順に従って合成した。収率（１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７２（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．４９−６．４１（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．３１（ｍ，７Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７４ｍｉｎ．
【０４２０】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５１７）の合成。
【化３８】
0006397010.tif 000039
メチル４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート（５６）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２８）（３．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）と、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６７９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（１．８ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬのジオキサンと１ｍＬのＨ２Ｏの中の混合物を、８５℃で、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、メチル４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート（５６）を白色の固体として与えた。収量（２．５ｇ、６３％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４７２．０［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｔＲ＝２．０３ｍｉｎ．
【０４２１】
メチル４−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート（５７）の合成。メチル４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート（５６）（２．４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（６ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、粗製のメチル４−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート（５７）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。収率（１００％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ．収率（１００％）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３３．０［Ｍ−ＮＨ２］＋，ｔＲ＝１．４９ｍｉｎ．
【０４２２】
（Ｅ）−メチル４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート（５８）の合成。粗製のメチル４−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート（５７）（先の工程からの粗製混合物、５．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（９１８ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＥＤＣＩ（１．３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（７５６ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に０℃で加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（２．２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、４時間撹拌した。粗製の混合物を後処理せずに分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｅ）−メチル４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート（５８）が得られた。収量（１．５ｇ、５５％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ．
【０４２３】
（Ｅ）−４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）安息香酸（５９）の合成。（Ｅ）−メチル４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート５（１．０ｇ、２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（１６９ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）をこの混合物に加えた。混合物を室温で８時間撹拌し、次いで、１ＮのＨＣｌ溶液を加えて、ｐＨをｐＨ６に調整した。（Ｅ）−４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）安息香酸（５９）を濾過により回収した。収量（６００ｍｇ、８３％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．２９ｍｉｎ．
【０４２４】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（３，３−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５１７）の合成。（Ｅ）−４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）安息香酸（５９）（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、３，３−ジメチルモルホリン（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に０℃で加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、さらに４時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）中に移し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それを分取ＨＰＬＣにより精製すると、（５１７）が得られた。（収量：２０ｍｇ、２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．８５ｍｉｎ．
【０４２５】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（２−（ピリジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５１８）の合成。
【化３９】
0006397010.tif 000040
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（２−（ピリジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５１８）を、示された試薬を使用し、全般的手順１に従って合成した。収率（３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．０６（ｍ，４Ｈ），７．８５−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８３（ｍ，３Ｈ），６．６２−６．４７（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７０ｍｉｎ．
【０４２６】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（２−（ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５１９）の合成。
【化４０】
0006397010.tif 000041
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（２−（ピラジン−２−イル）ヒドラジンカルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５１９）を、示された試薬を使用し、全般的手順Ｉに従って合成した。収率（９．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１６（ｓ，２Ｈ），８．１２−８．０６（ｍ，４Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．６３ｍｉｎ．
【０４２７】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５２０）の合成。
【化４１】
0006397010.tif 000042
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５２０）を、全般的手順１を利用して合成した。収率（３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７４（ｍ，７Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．５９（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．８０ｍｉｎ．
【０４２８】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５２１）の合成。
【化４２】
0006397010.tif 000043
（ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（６０）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）カルバマート（２８）（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）と、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８３９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と、ＡｃＯＫ（４８５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬのジオキサン中の混合物を、９０℃で、窒素雰囲気下で４時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（６０）を白色の固体として与えた（収量：１．０ｇ、８９％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８６．０［Ｍ−５５］＋，ｔＲ＝２．１７ｍｉｎ．
【０４２９】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（６１）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（６１）を、全般的手順２を利用して合成した。収率（４０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．１２７ｍｉｎ．
【０４３０】
（６−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン（６２）の合成。（６−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン（６２）を、全般的手順３を利用して合成した。収率（１００％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ．
【０４３１】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５２１）の合成：（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５２１）を、全般的手順１を利用して合成した。収率（５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．７７−８．７６（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０７（ｍ，２Ｈ），８．０１−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．８１−３．７１（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．６５ｍｉｎ．
【０４３２】
（Ｒ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（３−フルオロピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５２２）の合成。
【化４３】
0006397010.tif 000044
（Ｒ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（３−フルオロピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５２２）を、示された試薬を使用し、全般的手順１に従って合成した。収率（１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），７．７８−７．６４（ｍ，６Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．６７（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．０４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７６ｍｉｎ．
【０４３３】
（Ｒ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（３−フルオロピロリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５２３）の合成。
【化４４】
0006397010.tif 000045
（Ｒ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（３−フルオロピロリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５２３）を、示された試薬を使用し、全般的手順１に従って合成した。収率（１１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ６）δ  ８．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．９２−３．７８（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．１７８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１９．７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．６１ｍｉｎ．
【０４３４】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５２４）の合成。
【化４５】
0006397010.tif 000046
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５２４）を、示された試薬を使用し、全般的手順１に従って合成した。収率（３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７３（ｍ，６Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５２−５．３４（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．７２−４．２３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７５ｍｉｎ．
【０４３５】
（Ｓ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（３−フルオロピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５２５）の合成。
【化４６】
0006397010.tif 000047
（Ｓ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（３−フルオロピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５２５）を、示された試薬を使用し、全般的手順１に従って合成した。収率（１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１０−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．６５（ｍ，６Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４５−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．９１−３．６５（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．０５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７６ｍｉｎ．
【０４３６】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５２６）の合成。
【化４７】
0006397010.tif 000048
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５２６）を、示された試薬を使用し、全般的手順１に従って合成した。収率（２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．７３（ｍ，５Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．４９−６．４１（ｍ，３Ｈ）４．６１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．８７ｍｉｎ．
【０４３７】
（Ｒ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５２７）の合成。
【化４８】
0006397010.tif 000049
（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−３−フルオロピロリジン（６４）の合成：（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（１２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。混合物を０℃に冷却し、この混合物にＥｔ３Ｎ（２０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（６３）（２５５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を放置して室温に温め、１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、３０８ｍｇの（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−３−フルオロピロリジン（６４）（１００％収率）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７４ｍｉｎ．
【０４３８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（６５）の合成：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（６５）を、全般的手順２を利用して合成した。収率（６８％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２．１０ｍｉｎ．
【０４３９】
（Ｒ）−（７−クロロ−５−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン（６６）の合成。（Ｒ）−（７−クロロ−５−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン（６６）を、全般的手順３を利用して合成した。収率（１００％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．８３ｍｉｎ．
【０４４０】
（Ｒ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５２７）の合成。（Ｒ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５２７）を、全般的手順１を利用して合成した。収率（１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１９−７．８８（ｍ，８Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．７０ｍｉｎ．
【０４４１】
（Ｓ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（３−フルオロピロリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５２８）の合成。
【化４９】
0006397010.tif 000050
（Ｓ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（３−フルオロピロリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５２８）を、示された試薬を使用し、全般的手順１に従って合成した。収率（２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．４９−６．４１（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．５６（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．０３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１９．７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．６３ｍｉｎ．
【０４４２】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５２９）の合成。
【化５０】
0006397010.tif 000051
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５２９）を、示された試薬を使用し、全般的手順１に従って合成した。収率（２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．６０（ｍ，６Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．４９−６．４０（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１５．７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７４ｍｉｎ．
【０４４３】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５３０）の合成。
【化５１】
0006397010.tif 000052
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５３０）を、示された試薬を使用し、全般的手順１に従って合成した。収率（２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７３（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．４９（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．１６（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．６８ｍｉｎ．
【０４４４】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５３１）の合成。
【化５２】
0006397010.tif 000053
４−（４−ブロモフェニルスルホニル）モルホリン（６８）の合成。４−（４−ブロモフェニルスルホニル）モルホリン（６８）を、（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−３−フルオロピロリジン（６４）の合成に関して上述された手順に従って合成した。収率（１００％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ．
【０４４５】
４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）モルホリン（６９）の合成：４−（４−ブロモフェニルスルホニル）モルホリン（６８）６．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）と、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．６ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）と、ＡｃＯＫ（３．８ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）の、１００ｍＬのジオキサン中の混合物を、９０℃で、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、５．２ｇの４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）モルホリン（６９）を帯黄色の固体として与えた（収率：７５％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．８９ｍｉｎ．
【０４４６】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（７０）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（７０）を、全般的手順２を利用して合成した。収率（４７％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．９７ｍｉｎ．
【０４４７】
（５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン（７１）の合成。（５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン（７１）を、全般的手順３を利用して合成した。収率（８８％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２９ｍｉｎ．
【０４４８】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５３１）の合成。（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５３１）を、全般的手順１を利用して合成した。収率（７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０６−７．９５（ｍ，５Ｈ），７．８５−７．３６（ｍ，５Ｈ），６．８３−６．３５（ｍ，３Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．６３−６．２２（ｍ，４Ｈ），２．９２−２．９０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．４７ｍｉｎ．
【０４４９】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）エチル）アクリルアミド（５３２）の合成。
【化５３】
0006397010.tif 000054
２−（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）エタノール（７２）の合成。４−ブロモ−２−ヨード−６−（トリフルオロメチル）フェノール（１８）（６．８ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルプロパ−２−イニルカルバマート（１．４８ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（７１０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（５０３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬのＥｔ３Ｎ中の混合物を８０℃で、窒素雰囲気下で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、２．８ｇの２−（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）エタノール（７２）を白色の固体として与えた（収率：５０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２５６．８［Ｍ−１７］＋；ｔＲ＝１．７９ｍｉｎ．
【０４５０】
２−（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）エチルメタンスルホナート（７３）の合成：２−（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）エタノール（７２）（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かした。メタンスルホニルクロリド（４１６ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３７０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を放置して室温に温め、４時間撹拌した。反応混合物を氷冷水中に移し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、６００ｍｇの粗製の２−（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）エチルメタンスルホナート９２を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７６［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｔＲ＝１．８５ｍｉｎ．
【０４５１】
２−（２−アジドエチル）−５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン（７４）の合成：２−（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）エチルメタンスルホナート（７３）（６００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした。アジ化ナトリウム（２２２ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で８時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を氷冷水中に移し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、６００ｍｇの粗生成物を与え、それをクロマトグラフィー（０−１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製すると、２−（２−アジドエチル）−５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン９３を得た（収量：４００ｍｇ、８０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３００［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．９６ｍｉｎ．
【０４５２】
２−（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）エタンアミン（７５）の合成：２−（２−アジドエチル）−５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン（７４）（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）に溶かした。１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤（１０ｍｇ））を加えて、反応フラスコを水素ガスでパージした。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、６０ｍｇの粗製の２−（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）エタンアミン（７５）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．３２ｍｉｎ．
【０４５３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）エチルカルバマート（７６）の合成：（２−（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）エタンアミン（７５）（２５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、トリエチルアミン（１８５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷冷水中に移し、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、３００ｍｇの粗製のｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）エチルカルバマート（７６）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９５［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｔＲ＝２．１１．
【０４５４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）エチルカルバマート（７７）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）エチルカルバマート（７７）を、全般的手順２を利用して合成した。収率（７７％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．０２．
【０４５５】
（４−（２−（２−アミノエチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（７８）の合成：（（４−（２−（２−アミノエチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（７８）を、全般的手順３を利用して合成した。収率（７２％）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．２８．
【０４５６】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）エチル）アクリルアミド（５３２）の合成：（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）エチル）アクリルアミド（５３２）を、全般的手順１を利用して合成した。収率（４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．４６−６．３０（ｍ，４Ｈ），３．．６０−３．５５（ｍ，８Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：５３１．７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７１ｍｉｎ．
【０４５７】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（３−フルオロアゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５３３）の合成。
【化５４】
0006397010.tif 000055
１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−３−フルオロアゼチジン（８０）の合成：１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−３−フルオロアゼチジン（８０）を、（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−３−フルオロピロリジン（６４）の合成に関する上述された手順に従って合成した。収率（９０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ．
【０４５８】
ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−（３−フルオロアゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（８１）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−（３−フルオロアゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（８１）を、全般的手順２を利用して合成した。収率（７３％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１７．０［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｔＲ＝１．８２ｍｉｎ．
【０４５９】
（７−クロロ−５−（４−（３−フルオロアゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン（８２）の合成。（７−クロロ−５−（４−（３−フルオロアゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン（８２）を、全般的手順３を利用して合成した。収率（１００％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．２８ｍｉｎ．
【０４６０】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（３−フルオロアゼチジン−１イルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５３３）の合成：（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｉ−（（７−クロロ−５−（４−（３−フルオロアゼチジン−１イルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５３３）を、全般的手順１を利用して合成した。収率（３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．６ＨｚＪ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，４Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２５−５．２２（ｍ，１Ｈ），５．１１−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．８２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．４８ｍｉｎ．
【０４６１】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５３４）の合成：
【化５５】
0006397010.tif 000056
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５３４）を、全般的手順２を利用して合成した。（収量：０．０６ｇ、２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．６７−８．６２（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ１，Ｊ２＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．７０ｍｉｎ．
【０４６２】
（Ｅ）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）アクリルアミド（５３５）の合成：
【化５６】
0006397010.tif 000057
（Ｅ）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）アクリルアミド（５３５）を、全般的手順１を利用して合成した。（収量：０．０１ｇ、３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，５Ｈ），６．９５−６．９１（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），３．６２−３．３８（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０２．６３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．９０ｍｉｎ．
【０４６３】
（Ｅ）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド（５３６）の合成：
【化５７】
0006397010.tif 000058
（Ｅ）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド（５３６）を、全般的手順１を利用して合成した。（収量：０．０２ｇ、１３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０３−８．９９（ｍ，２Ｈ），８．３１−８．２８（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９８−６．９４（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），３．７６−３．６２（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７０．３９［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．３２ｍｉｎ．
【０４６４】
（Ｅ）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）アクリルアミド（５３７）の合成：
【化５８】
0006397010.tif 000059
（Ｅ）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）アクリルアミド（５３７）を、全般的手順１を利用して合成した。（収量：０．０１ｇ、７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ１，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５１（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．１６（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３６．２０［Ｍ］＋，ｔＲ＝２．２２ｍｉｎ．
【０４６５】
（（Ｅ）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（５３８）の合成：
【化５９】
0006397010.tif 000060
ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（８３）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１９）（０．８５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に溶かし、Ｎ２ガスで５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルボロン酸（０．８３ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を室温で加え、５分間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（０．６５ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中の脱気された溶液を加え、反応混合物を、マイクロ波下で、３０分間９０℃で照射した。反応混合物を氷冷水中に移し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製化合物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（０−９０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（８３）を得た。（収量：０．５０ｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．４２−３．３７（ｍ，８Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
【０４６６】
（４−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン塩酸塩（８４）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（８３）（０．５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、室温でジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かした。反応混合物を０℃に冷却し、ジオキサン（５ｍＬ）中のＨＣｌを滴加した。反応混合物を、ゆっくりと放置して室温に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をジエチルエーテルにより結晶化し、減圧下で乾燥させると、（４−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン塩酸塩（８４）を得た。（収量：０．３３ｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７２（ｂｓ，３Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．６３−３．４１（ｍ，８Ｈ）．
【０４６７】
（Ｅ）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（５３８）の合成：（４−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン塩酸塩（８４）（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした。反応混合物を０℃に冷却し、（Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）アクリル酸（０．０６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０７７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（０．０５４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を放置して室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物を氷冷水中に移し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０−５％ＭｅＯＨ）により精製すると、（Ｅ）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（５３８）を得た。（収量：０．０１ｇ、７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ１＝１．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４４（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），３．６３−３．４９（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０２．６３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．９６ｍｉｎ．
【０４６８】
（Ｅ）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）アクリルアミド（５３９）の合成：
【化６０】
0006397010.tif 000061
（Ｅ）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）アクリルアミド（５３９）を、全般的手順１を利用して合成した。（収量：０．０１５ｇ、１１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），３．６２−３．３８（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０２．３８［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．０６ｍｉｎ．
【０４６９】
（Ｅ）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（ピリダジン−３−イル）アクリルアミド（５４０）の合成：
【化６１】
0006397010.tif 000062
（Ｅ）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（ピリダジン−３−イル）アクリルアミド（５４０）を、全般的手順１を利用して合成した。（収量：０．０２ｇ、１３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２０（ｄｄ，Ｊ１，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．９１（ｍ，３Ｈ），７．８１−７．７６（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），３．６２−３．３５（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０３．４３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．９４ｍｉｎ．
【０４７０】
（Ｅ）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）アクリルアミド（５４１）の合成：
【化６２】
0006397010.tif 000063
（Ｅ）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）アクリルアミド（５４１）を、全般的手順１を利用して合成した。（収量：０．０１２ｇ、９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８３（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．３５（ｍ，８Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．１９ｍｉｎ．
【０４７１】
（Ｅ）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（チアゾール−２−イル）アクリルアミド（５４２）の合成：
【化６３】
0006397010.tif 000064
（Ｅ）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（チアゾール−２−イル）アクリルアミド（５４２）を、全般的手順１を利用して合成した。（収量：０．０２ｇ、１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．３５（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０８．３３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．０７ｍｉｎ．
【０４７２】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５４３）の合成：
【化６４】
0006397010.tif 000065
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５４３）を、全般的手順２を利用して合成した。（収量：０．０５ｇ、２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ１，Ｊ２＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ１，Ｊ２＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．３８（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１７．６３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．８４ｍｉｎ．
【０４７３】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−フルオロ−６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５４４）の合成：
【化６５】
0006397010.tif 000066
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−フルオロ−６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５４４）を、全般的手順２を利用して合成した。（収量：０．０２ｇ、１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８８（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄＪ１，Ｊ２＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ１，Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．６９−３．２９（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３６．４３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．７７ｍｉｎ．
【０４７４】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（２−モルホリノ−２−オキソアセチル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５４５）の合成：
【化６６】
0006397010.tif 000067
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（２−モルホリノ−２−オキソアセチル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５４５）を、全般的手順２を利用して合成した。（収量：０．０２ｇ、１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９６（ｍ，５Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．４９−６．４０（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４５．２９［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．８７ｍｉｎ．
【０４７５】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（２−（モルホリン−４−カルボニル）ピリミジン−５−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５４６）の合成：
【化６７】
0006397010.tif 000068
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（２−（モルホリン−４−カルボニル）ピリミジン−５−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５４６）を、全般的手順２を利用して合成した。（収量：０．０３ｇ、１７％），１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２８（ｓ，２Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，４Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１９．０３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．６９ｍｉｎ．
【０４７６】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（２，５−ジフルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５４７）の合成：
【化６８】
0006397010.tif 000069
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（２，５−ジフルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５４７）を、全般的手順２を利用して合成した。（収量：０．０２ｇ、１１％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６５（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５３．３９［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．８９ｍｉｎ．
【０４７７】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５４８）の合成：
【化６９】
0006397010.tif 000070
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（２，３−ジフルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５４８）を、全般的手順２を利用して合成した。（収量：０．０２ｇ、１１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．４９−６．４０（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，４Ｈ）３．５６−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５４．２１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．８６ｍｉｎ．
【０４７８】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５４９）の合成：
【化７０】
0006397010.tif 000071
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（３−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５４９）を、全般的手順２を利用して合成した。（収量：０．０２ｇ、１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．４９−６．４０（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，４Ｈ），３．５６−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３５．１３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．８５ｍｉｎ．
【０４７９】
（Ｅ）−３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５５０）の合成：
【化７１】
0006397010.tif 000072
（Ｅ）−３−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５５０）を、全般的手順１を利用して合成した。（収量：０．０１２ｇ、９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．４１（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１６．１８［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．０８ｍｉｎ．
【０４８０】
（Ｅ）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）アクリルアミド（５５１）の合成：
【化７２】
0006397010.tif 000073
（Ｅ）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）アクリルアミド（５５１）を、全般的手順１を利用して合成した。（収量：０．０２ｇ、１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．４７（ｍ，８Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４５．４４［Ｍ］＋，ｔＲ＝１．９０ｍｉｎ．
【０４８１】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリダジン−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５５２）の合成。
【化７３】
0006397010.tif 000074
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリダジン−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５５２）を、全般的手順２を利用して合成した。（収量：０．０１２ｇ、７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，４Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１９．２８［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．６９ｍｉｎ．
【０４８２】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５５３）の合成：
【化７４】
0006397010.tif 000075
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５５３）を、全般的手順２を利用して合成した。（収量：０．０１ｇ、４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．４９−６．４０（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．３０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３１．２８［Ｍ］＋，ｔＲ＝１．８７ｍｉｎ．
【０４８３】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−メトキシ−４−（４−（モルホリンスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５５４）の合成：
【化７５】
0006397010.tif 000076
エチル４−ブロモ−７−メトキシベンゾフラン−２−カルボキシラート（８６）の合成：６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（８５）（１０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かした。Ｋ２ＣＯ３（１４．９２ｇ、１０８．０ｍｍｏｌ）及びエチルブロモアセタート（７．４７ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、氷冷水中に移し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−５％酢酸エチル）により精製すると、エチル４−ブロモ−７−メトキシベンゾフラン−２−カルボキシラート（８６）を得た。（収量：６．７ｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．３３（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２９９．１２［Ｍ］＋，ｔＲ＝２．７２ｍｉｎ．
【０４８４】
（４−ブロモ−７−メトキシベンゾフラン−２−イル）メタノール（８７）の合成：エチル４−ブロモ−７−メトキシベンゾフラン−２−カルボキシラート（８６）（１．７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かした。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ中１ＭのＬＡＨ（３．９ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴加し、１５分間撹拌した。反応混合物を氷冷水中に移し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それを、ｎ−ペンタンを使用して結晶化すると、（４−ブロモ−７−メトキシベンゾフラン−２−イル）メタノール（８７）を得た。（収量：１．４０ｇ、９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．５９−５．５６（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．
【０４８５】
（４−ブロモ−７−メトキシベンゾフラン−２−イル）メチルメタンスルホナート（８８）の合成：（４−ブロモ−７−メトキシベンゾフラン−２−イル）メタノール（８７）（１．４８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした。反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．５４ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を滴加し、それに続いてトリエチルアミン（１．１９ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を放置して室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水中に移し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の（４−ブロモ−７−メトキシベンゾフラン−２−イル）メチルメタンスルホナート（８８）を得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４８６】
２−（アジドメチル）−４−ブロモ−７−メトキシベンゾフラン（８９）の合成：（４−ブロモ−７−メトキシベンゾフラン−２−イル）メチルメタンスルホナート（８８）（１．５５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（ＡＣＮ）（２０ｍＬ）に溶かした。アジ化ナトリウム（０．６０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（０．４８ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）、及び１５−クラウン−５（０．１５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、それを９５℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、氷冷水中に移し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の２−（アジドメチル）−４−ブロモ−７−メトキシベンゾフラン（８９）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４８７】
（４−ブロモ−７−メトキシベンゾフラン−２−イル）メタンアミン（９０）の合成：２−（アジドメチル）−４−ブロモ−７−メトキシベンゾフラン（８９）（１．４ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を、室温で、エタノール（１５ｍＬ）及び水（７ｍＬ）に溶かした。塩化アンモニウム（０．６１８ｇ、１１５．６ｍｍｏｌ）及び亜鉛末（０．４２ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、それを９０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、酢酸エチル（２０ｍＬと０．２ｍＬアンモニアの溶液）中に移した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、粗製の（４−ブロモ−７−メトキシベンゾフラン−２−イル）メタンアミン（９０）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ）．
【０４８８】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４−ブロモ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（９１）の合成：（４−ブロモ−７−メトキシベンゾフラン−２−イル）メタンアミン（９０）（１．０５ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした。（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（１．００ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．９４ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．６６ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を放置して室温に温め、２時間撹拌し、氷冷水中に移し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０−３％ＭｅＯＨ）により精製すると、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４−ブロモ−７−メトキシベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（９１）を得た（収量：１．５ｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｂｓ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳｍ／ｚ４０３．２４［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．８７ｍｉｎ．
【０４８９】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−メトキシ−４−（４−（モルホリンスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５５４）の合成：（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４−ブロモ−７−メトキシベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（９１）（０．３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした。（４−（モルホリンスルホニル）フェニル）ボロン酸（０．３０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．２０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の１ｍＬの水中の脱気した溶液を室温で加え、Ｎ２を使用して１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、マイクロ波下で、１時間８０℃で照射した。反応混合物を室温に放冷し、氷冷水中に移し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製化合物を与え、それを分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−メトキシ−４−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５５４）を得た。（収量：０．１８ｇ、４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−．７．８２（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝２Ｈｚ１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．４７−６．３８（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４９．６１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．９０ｍｉｎ．
【０４９０】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５５５）の合成。
【化７６】
0006397010.tif 000077
ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（９４）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（９４）を、全般的手順２を利用して合成した。収率（６４％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３０ｍｉｎ．
【０４９１】
（７−クロロ−５−（４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン（９５）の合成：（７−クロロ−５−（４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン（９５）を、全般的手順３を利用して合成した。収率（１００％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ．
【０４９２】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５５５）の合成：（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５５５）を、全般的手順１を利用して合成した。収率（３１％）。Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．８８（ｍ，５Ｈ），７．７６−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，４Ｈ），１．０７（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．９２ｍｉｎ．
【０４９３】
（Ｅ）−４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）フェニルモルホリン−４−カルボキシラート（５５６）の合成。
【化７７】
0006397010.tif 000078
ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（９６）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（９６）を、全般的手順２を利用して合成した。収率（９２％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９６．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔＲ＝１．８８ｍｉｎ．
【０４９４】
４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）フェニルモルホリン−４−カルボキシラート（９７）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（９６）（３１１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（９７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１６７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、及びモルホリン−４−カルボニルクロリド（１４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機溶媒をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｅｄ）乾固すると、２９８ｍｇの４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）フェニルモルホリン−４−カルボキシラート（９７）を与え、それをさらに精製せずに直接使用した。収率（７４％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．９８ｍｉｎ．
【０４９５】
４−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）フェニルモルホリン−４−カルボキシラート（９８）の合成：４−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）フェニルモルホリン−４−カルボキシラート（９８）を、全般的手順３を利用して合成した。収率（１００％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２９ｍｉｎ．
【０４９６】
（Ｅ）−４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）フェニルモルホリン−４−カルボキシラート（５５６）の合成：（Ｅ）−４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）フェニルモルホリン−４−カルボキシラート（５５６）を、全般的手順１を利用して合成した。収率（５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ６．６９−６．５９（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．５２（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３１ｍｉｎ．
【０４９７】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−（ジフルオロメチル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５５７）の合成。
【化７８】
0006397010.tif 000079
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ヨードベンズアルデヒド（１００）の合成：５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（９９）（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かした。ＮＩＳ（１１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を４８時間撹拌した。反応混合物を氷冷水中に移し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、１４ｇの５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ヨードベンズアルデヒド（１００）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した（８５％収率）。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．９３分。
【０４９８】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−７−ホルミルベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１０１）の合成：５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ヨードベンズアルデヒド（１００）（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルプロパ−２−イニルカルバマート（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の、３ｍＬのＥｔ３Ｎと２０ｍＬのＤＭＦ中の混合物を脱気し、８０℃で、窒素雰囲気下で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、２．２ｇのｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−７−ホルミルベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１０１）を黄色の固体として与えた（収率：６３％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ．
【０４９９】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１０２）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−７−ホルミルベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１０１）（３５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした。ＤＡＳＴ（３８６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を０℃で（氷浴）加えた。反応混合物を放置して室温に温め、それを２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水中に移し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、２００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１０２）が得られた（５３％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．８９ｍｉｎ．
【０５００】
ｔｅｒｔ−ブチル（７−（ジフルオロメチル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１０３）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１０２）（３７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びモルホリノ（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノン（３１７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、及び１ｍＬの水を加えた。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）中に移し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（１０−２０％酢酸エチル／石油）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（７−（ジフルオロメチル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート１０３（２００ｍｇ、４１％収率）を帯黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４８７．２［Ｍ＋１］＋，ｔＲ＝１．７３ｍｉｎ．
【０５０１】
（４−（２−（アミノメチル）−７−（ジフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（１０４）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（７−（ジフルオロメチル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾ−フラン−２−イル）メチルカルバマート（１０３）（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃（氷浴）で加えた。反応混合物を放置して室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、粗製の（４−（２−（アミノメチル）−７−（ジフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（１０４）を与え、さらに精製せずに次の工程に使用した。（１２０ｍｇ、７６％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２０ｍｉｎ．
【０５０２】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−（ジフルオロメチル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５５７）の合成：（４−（２−（アミノメチル）−７−（ジフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（１０４）（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（５１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＥＤＣＩ（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ水和物（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、さらに１時間撹拌した。反応混合物を後処理せずにＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−（ジフルオロメチル）−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５５７）を白色の固体として与えた（８０ｍｇ、４９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６−８．１９（ｍ，２Ｈ），８．１５−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．４３（ｍ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２９ｍｉｎ．
【０５０３】
（Ｅ）−３−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）フェニルモルホリン−４−カルボキシラート（５５８）の合成
【化７９】
0006397010.tif 000080
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−ヒドロキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１０５）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−ヒドロキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１０５）を、全般的手順２を利用して合成した。収率（９６％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔＲ＝１．８０ｍｉｎ．
【０５０４】
３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）フェニルモルホリン−４−カルボキシラート（１０６）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−ヒドロキシフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１０５）（２６８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１３２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、及びモルホリン−４−カルボニルクロリド（１９６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機溶媒をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固すると、２７９ｍｇの３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）フェニルモルホリン−４−カルボキシラート（１０６）を与え、それをさらに精製せずに直接使用した。収率（８２％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２６ｍｉｎ．
【０５０５】
３−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）フェニルモルホリン−４−カルボキシラート（１０７）の合成：３−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）フェニルモルホリン−４−カルボキシラート（１０７）を、全般的手順３を利用して合成した。収率（１００％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２７ｍｉｎ．
【０５０６】
（Ｅ）−３−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）フェニルモルホリン−４−カルボキシラート（５５８）の合成：（Ｅ）−３−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）フェニルモルホリン−４−カルボキシラート（５５８）を、全般的手順１を利用して合成した。収率（６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．５５（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３５ｍｉｎ．
【０５０７】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５５９）の合成。
【化８０】
0006397010.tif 000081
２−（２−ブロモ−６−ホルミルフェノキシ）アセトニトリル（１０９）の合成：３−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０８）（１．２ｇ、６ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶かした。２−クロロアセトニトリル（４５０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、３０ｍＬのＨ２Ｏをこの混合物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製すると、１．２８ｇの２−（２−ブロモ−６−ホルミルフェノキシ）アセトニトリル（１０９）が得られた。収率（９１％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．５６ｍｉｎ．
【０５０８】
７−ブロモベンゾフラン−２−カルボニトリル（１１０）の合成：２−（２−ブロモ−６−ホルミルフェノキシ）アセトニトリル（１０９）をＣＨ３ＣＮに溶かした。Ｃｓ２ＣＯ３（５．７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、３０ｍＬのＨ２Ｏを加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶媒をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製すると、２１０ｍｇの７−ブロモベンゾフラン−２−カルボニトリル（１１０）が得られた。収率（１１％）。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．７８ｍｉｎ．
【０５０９】
７−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−カルボニトリル（１１１）の合成：モルホリノ（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノン（３０１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と、７−ブロモベンゾフラン−２−カルボニトリル（１１０）（２１０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２６２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのジオキサンと２ｍＬのＨ２Ｏ中の混合物を、９０℃で、窒素雰囲気下で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、１８５ｍｇの７−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−カルボニトリル（１１１）が得られた。収率（５８％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．６２ｍｉｎ．
【０５１０】
（４−（２−（アミノメチル）ベンゾフラン−７−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（１１２）の合成：７−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−カルボニトリル（１１１）（１５４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＥｔＯＨに溶かした。１００ｍｇのラネーニッケルを加えた。混合物をＨ２雰囲気下で２０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、１３２ｍｇの（４−（２−（アミノメチル）ベンゾフラン−７−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（１１２）が得られた。収率（８５％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ．
【０５１１】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５５９）の合成：（４−（２−（アミノメチル）ベンゾフラン−７−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（１１２；１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（４９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＥＤＣＩ（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（５９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に０℃で加えて、それに続いてＤＩＰＥＡ（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、さらに４時間撹拌した。反応混合物を水中（２０ｍＬ）に移し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５５９）が得られた（４３ｍｇ、収率：３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２２−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０７−７．９９（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．５３（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２２ｍｉｎ．
【０５１２】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５６０）の合成。
【化８１】
0006397010.tif 000082
ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１１３）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１１３）を、全般的手順２を利用して合成した。収率（６９％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：４７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．７０ｍｉｎ．
【０５１３】
（６−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン（１１４）の合成：（６−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン（１１４）を、全般的手順３を利用して合成した。収率（１００％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：３７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ．
【０５１４】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５６０）の合成：（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５６０）を、全般的手順１を利用して合成した。収率（６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７−７．９２（ｍ，７Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．３６（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２６ｍｉｎ．
【０５１５】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５６１）の合成。
【化８２】
0006397010.tif 000083
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５６１）の合成。
全般的手順４：ＨＡＴＵを使用するアミドカップリング。
【０５１６】
（Ｅ）−４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）安息香酸（５９）（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に加え、１−メチルピペラジン（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に０℃で加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、４時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）中に移し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５６１）が得られた。収率（９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０３−７．９３（ｍ，３Ｈ），７．７３−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．４９−７．３５（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．３８（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．３０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７１ｍｉｎ．
【０５１７】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５６２）の合成。
【化８３】
0006397010.tif 000084
ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１１５）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１１５）を、全般的手順２を利用して合成した。収率（６０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．７２ｍｉｎ．
【０５１８】
（５−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）−２−フルオロフェニル）（モルホリノ）メタノン（１１６）の合成：（５−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）−２−フルオロフェニル）（モルホリノ）メタノン（１１６）を、全般的手順３を利用して合成した。収率（１００％）。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．２６ｍｉｎ．
【０５１９】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５６２）の合成：（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５６２）を、全般的手順１を利用して合成した。収率（２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１５−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．５２（ｍ，６Ｈ），３．３６−３．２９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７３ｍｉｎ．
【０５２０】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５６３）の合成。
【化８４】
0006397010.tif 000085
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１１７）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１１７）を、全般的手順２を利用して合成した。収率（７０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．９１ｍｉｎ．
【０５２１】
（５−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）−２−フルオロフェニル）（モルホリノ）メタノン（１１８）の合成：（５−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）−２−フルオロフェニル）（モルホリノ）メタノン（１１８）を、全般的手順３を利用して合成した。収率（１００％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：４２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ．
【０５２２】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５６３）の合成：（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５６３）を、全般的手順１を利用して合成した。収率（２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０６（ｓ，２Ｈ），７．８５−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．６６ｍｉｎ．
【０５２３】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５６４）の合成。
【化８５】
0006397010.tif 000086
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５６４）の合成：（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５６４）を、全般的手順４を利用して合成した。収率（９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０２−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．３５（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．６４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．５１ｍｉｎ．４．
【０５２４】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５６５）の合成。
【化８６】
0006397010.tif 000087
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１１９）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２８）（１４０ｇ、３５６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１００ｇ、３９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｇ、３６ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（７０ｇ、７１２ｍｍｏｌ）を、１．５Ｌのジオキサンに加えて、脱気した。反応混合物を、１００℃で、窒素雰囲気下で６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（５−２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、１４３ｇのｔｅｒｔ−ブチル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１１９）を黄色の固体として与えた（９０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，１２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｔＲ＝２．０５ｍｉｎ．
【０５２５】
メチル６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ニコチナート（１２０）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１１９）（２．４ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）と、メチル６−ブロモニコチナート（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１．２６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬのジオキサンと４ｍＬのＨ２Ｏ中の混合物を、８５℃で、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、２ｇのメチル６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ニコチナート（１２０）を黄色の固体として与えた。収率（９６％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．８８ｍｉｎ．
【０５２６】
メチル６−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ニコチナート（１２１）の合成：メチル６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ニコチナート（１２０）（２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（６ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、粗製のメチル６−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ニコチナート（１２１）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。収率（１００％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ．
【０５２７】
（Ｅ）−メチル６−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ニコチナート（１２２）の合成：粗製のメチル６−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ニコチナート（１２１）（先の工程からの粗製混合物、４．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶かし、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（７２２ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＨＡＴＵ（２．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に０℃で加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（１．１３ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、４時間撹拌した。粗製の混合物を後処理せずにＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、８００ｍｇの（Ｅ）−メチル６−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ニコチナート（１２２）が得られた。収率（３６％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．３８ｍｉｎ．
【０５２８】
（Ｅ）−６−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ニコチン酸（１２３）の合成：（Ｅ）−メチル６−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ニコチナート（１２２）（８００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした。ＬｉＯＨ（９８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）をこの混合物に加えた。混合物を室温で８時間撹拌し、１ＮのＨＣｌ溶液を加えて、ｐＨ約６に調整した。７００ｍｇの（Ｅ）−６−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ニコチン酸（１２３）を濾過により回収し、真空中で乾燥させた。収率（９０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．３４ｍｉｎ．
【０５２９】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５６５）の合成：（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５６５）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。（１０ｍｇ；収率：１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７４−８．７３（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９８−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．５６−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．５３ｍｉｎ．
【０５３０】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５６６）の合成。
【化８７】
0006397010.tif 000088
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５６６）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２４−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．４７（ｍ，７Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４−６．２０（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．９８−３．４９（ｍ，４Ｈ），２．１５−１．９２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．８１ｍｉｎ．
【０５３１】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５６７）の合成。
【化８８】
0006397010.tif 000089
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５６７）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．４９−６．４１（ｍ，４Ｈ），５．００−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．４７（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．７５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７０ｍｉｎ．
【０５３２】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−（４−フルオロフェニル）−５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５６８）の合成。
【化８９】
0006397010.tif 000090
ｔｅｒｔ−ブチル（７−（４−フルオロフェニル）−５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１２４）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（８３）（１４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１２５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２０１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのジオキサンと１ｍＬの水に加えた。反応混合物を脱気し、１３０℃で、窒素雰囲気下で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、５ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（７−（４−フルオロフェニル）−５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１２４）を白色の固体として与えた（１００ｍｇ、６３％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７８ｍｉｎ．
【０５３３】
（６−（２−（アミノメチル）−７−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン（１２５）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（７−（４−フルオロフェニル）−５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１２４）（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、（６−（２−（アミノメチル）−７−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン（１２５）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した（８０ｍｇ、８９％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ．
【０５３４】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−（４−フルオロフェニル）−５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５６８）の合成：（６−（２−（アミノメチル）−７−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン（１２５）（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（６ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをＰｒｅ−ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−（４−フルオロフェニル）−５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５６８）（３６ｍｇ、３４％収率）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２６−７．９４（ｍ，９Ｈ），７．５０−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．０１−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−３．４２（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．３２ｍｉｎ．
【０５３５】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（３，３−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５６９）の合成。
【化９０】
0006397010.tif 000091
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（３，３−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５６９）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７３−８．６６（ｍ，３Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．４８−６．４１（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３７ｍｉｎ．
【０５３６】
（Ｓ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（３−フルオロピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５７０）の合成。
【化９１】
0006397010.tif 000092
（Ｓ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（３−フルオロピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５７０）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８９−８．８５（ｍ，１Ｈ），８．７０−８．６５（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．０８（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．４９−６．４１（ｍ，４Ｈ），５．４８−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．１７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３１ｍｉｎ．
【０５３７】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５７１）の合成。
【化９２】
0006397010.tif 000093
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５７１）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９８−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．２１（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．６９ｍｉｎ．
【０５３８】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５７２）の合成。
【化９３】
0006397010.tif 000094
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５７２）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７４（ｍ，４Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．６４（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．６３ｍｉｎ．
【０５３９】
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（４−（１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド（５７３）の合成。
【化９４】
0006397010.tif 000095
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（４−（１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド（５７３）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１２−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．７４（ｍ，４Ｈ），７．６１−７．４６（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１３−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．００−１．７８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ．
【０５４０】
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（４−（１，４−オキサゼパン−４−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド（５７４）の合成。
【化９５】
0006397010.tif 000096
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（４−（１，４−オキサゼパン−４−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド（５７４）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．５０−６．４１（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．５９（ｍ，８Ｈ），１．９１−１．７３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．６２ｍｉｎ．
【０５４１】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５７５）の合成。
【化９６】
0006397010.tif 000097
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート（１２６）の合成：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ベンゾイル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート（１２６）を、全般的手順４を利用して合成した。収率（３５％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．８６ｍｉｎ．
【０５４２】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５７５）の合成：（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５７５）を、示された試薬を使用して、全般的手順３に従って合成した。収率（１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−８．０８（ｍ，３Ｈ），７．８６−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．５５−６．３１（ｍ，５Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．５６（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．５９ｍｉｎ．
【０５４３】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５７６）の合成。
【化９７】
0006397010.tif 000098
ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１２７）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１２７）を、示された試薬を使用して、全般的手順２に従って合成した。収率（８７％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３９ｍｉｎ．
【０５４４】
（４−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（１２８）の合成：（４−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（１２８）を、示された試薬を使用して、全般的手順３に従って合成した。収率（１００％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．５４ｍｉｎ．
【０５４５】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５７６）の合成：（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５７６）を、示された試薬を使用して、全般的手順１に従って合成した。収率（１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−７．６１（ｍ，６Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．４９−６．４１（ｍ，４Ｈ），４．６１−４．５９（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．５４（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．５４ｍｉｎ．
【０５４６】
（Ｓ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（３−フルオロピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５７７）の合成。
【化９８】
0006397010.tif 000099
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ニコチノイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１２９）の合成：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ニコチノイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１３６）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。（５２％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７３ｍｉｎ．
【０５４７】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５７７）の合成：（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５７７）を、示された試薬を使用して、全般的手順３に従って合成した。収率（５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１０−７．９３（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．４７−６．３７（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．６７（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．５０（ｍ，４Ｈ），２．９４−２．８６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．４５ｍｉｎ．
【０５４８】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）チオフェン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５７８）の合成。
【化９９】
0006397010.tif 000100
（５−ブロモチオフェン−２−イル）（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メタノール（１３１）の合成：４−ヨード−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１３０）（３．３５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を４５ｍＬのＴＨＦに溶かした。混合物を脱気し、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（６．６ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｎ）をゆっくりと加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、５−ブロモチオフェン−２−カルボアルデヒド（３．１５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、次いで放置してゆっくりと０℃に温めた。１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応物をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％−２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、４５５ｍｇの（５−ブロモチオフェン−２−イル）（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メタノール（１３１）を黄色の油として与えた（収率：８％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．６６ｍｉｎ．
【０５４９】
ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（５−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）チオフェン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１３２）の合成：（５−ブロモチオフェン−２−イル）（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メタノール（１３１）（１６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６ｍＬ）に溶かし、脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及び０．６ｍＬの水を加えた。反応混合物を、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を水中に移し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをクロマトグラフィー（２０−３０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（５−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）チオフェン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１３２）（１６０ｍｇ、６６％収率）を帯黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．８５ｍｉｎ．
【０５５０】
（５−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）チオフェン−２−イル）（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メタノール（１３３）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（５−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）チオフェン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１３２）（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃（氷浴）で加えた。反応混合物を放置して室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、粗製の（５−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）チオフェン−２−イル）（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メタノール（１３３）を与え、さらに精製せずに次の工程に使用した。（８０ｍｇ、収量：１００％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３８ｍｉｎ．
【０５５１】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）チオフェン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５７８）の合成：（５−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）チオフェン−２−イル）（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メタノール（１３３）（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（３２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＥＤＣＩ（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に０℃で加えて、それに続いてＤＩＰＥＡ（４１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、１８時間撹拌した。粗製の混合物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）チオフェン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５７８）（６ｍｇ、７％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．６４ｍｉｎ．
【０５５２】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−フルオロ−６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５７９）の合成。
【化１００】
0006397010.tif 000101
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−フルオロ−６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１３４）の合成：（５−（５−フルオロ−６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１３４）を、示された試薬を使用して、全般的手順２に従って合成した。収量：６８％。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７８ｍｉｎ．
【０５５３】
（６−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）（モルホリノ）メタノン（１３５）の合成：（６−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）（モルホリノ）メタノン（１３５）を、示された試薬を使用して、全般的手順３に従って合成した。収量：７５％。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２２ｍｉｎ．
【０５５４】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−フルオロ−６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５７９）の合成：（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−フルオロ−６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５７９）を、示された試薬を使用して、全般的手順１に従って合成した。収量：３８％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３４−７．９８（ｍ，７Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．５６（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．３２ｍｉｎ．
【０５５５】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５８０）の合成。
【化１０１】
0006397010.tif 000102
（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）（モルホリノ）メタノン（１３７）の合成：２−ブロモ−５−フルオロイソニコチン酸（１３６）（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、モルホリン（０．４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＥＤＣＩ（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ水和物（０．９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（１．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、さらに４時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルコラマタグラフィー（ｃｈｏｒａｍａｔａｇｒａｐｈｙ）（１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、１．２ｇの（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）（モルホリノ）メタノン（１３７）が得られた。収率（９０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．５０ｍｉｎ
【０５５６】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１３８）の合成：（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）（モルホリノ）メタノン（１３７）（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル（７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（６０）（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（９４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の、５ｍＬのジオキサンと１ｍＬのＨ２Ｏ中の混合物を脱気した。反応混合物を、８５℃で、窒素雰囲気下で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをｐｒｅｐ−ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、１２４ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１３８）を白色の固体として与えた。収率（７０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．８９ｍｉｎ．
【０５５７】
（２−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）−５−フルオロピリジン−４−イル）（モルホリノ）メタノン（１３９）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１３８）（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃（氷浴）で加えた。反応混合物を放置して室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、７５ｍｇの粗製の（２−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）−５−フルオロピリジン−４−イル）（モルホリノ）メタノン（１３９）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。収率（１００％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．６３ｍｉｎ．
【０５５８】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５８０）の合成：（２−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）−５−フルオロピリジン−４−イル）（モルホリノ）メタノン（１３９）（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を０℃（氷浴）で加えた。ＥＤＣＩ（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ水和物（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に０℃で加えて、それに続いてＤＩＰＥＡ（４９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、さらに４時間撹拌した。粗製の混合物を後処理せずにＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、２３ｍｇの（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５８０）が得られた。収率（２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．６３ｍｉｎ．
【０５５９】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−フルオロ−６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５８１）の合成。
【化１０２】
0006397010.tif 000103
（６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）（モルホリノ）メタノン（１４１）の合成：６−クロロ−３−フルオロピコリン酸（１４０）（７００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした。モルホリン（３４８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７７４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、６９４ｍｇの（６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）（モルホリノ）メタノン（１４１）を白色の固体として与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。収率（６０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．５６ｍｉｎ．
【０５６０】
ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（５−フルオロ−６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１４２）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（４３）（３２２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）と、（６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）（モルホリノ）メタノン（１４１）（１９３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と、ＰＣｙ３（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（３３５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の、８ｍＬのジオキサンと２ｍＬのＨ２Ｏ中の混合物を脱気した。反応混合物を、１００℃で、窒素雰囲気下で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、１６０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（５−フルオロ−６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１４２）を油として与えた。収率（７０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．８５ｍｉｎ．
【０５６１】
（６−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）（モルホリノ）メタノン（１４３）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（５−フルオロ−６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１４２）（１６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を０℃（氷浴）で加えた。反応混合物を放置して室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、粗製の（６−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）（モルホリノ）メタノン（１４３）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。収量（１３０ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２９ｍｉｎ．
【０５６２】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−フルオロ−６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５８１）の合成：（６−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）（モルホリノ）メタノン（１４３）（３７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶かし、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（７；１５６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を０℃（氷浴）で加えた。ＥＤＣＩ（２７４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ水和物（１９２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（２４５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをＰｒｅ−ＨＰＬＣにより精製すると、３３ｍｇの（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−フルオロ−６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５８１）を白色の固体として与えた。収率（８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１−７．９４（ｍ，８Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，４Ｈ），３．６０−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．２１ｍｉｎ．
【０５６３】
（Ｅ）−Ｎ−（４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド（５８２）の合成。
【化１０３】
0006397010.tif 000104
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−アミノフェニル）−７−クロロベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１４４）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１９）（３６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミン（２１９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのジオキサンと１ｍＬのＨ２Ｏ中の混合物を脱気した。反応混合物を、１００℃で、窒素雰囲気下で１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、３００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−アミノフェニル）−７−クロロベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１４４）を黄色の固体として与えた。収量：（８１％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．６６ｍｉｎ．
【０５６４】
ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボキサミド）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１４５）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−アミノフェニル）−７−クロロベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１４４）（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。モルホリン−４−カルボニルクロリド（１２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（１６２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を４８時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、２８０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボキサミド）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１４５）を黄色の固体として与えた。収量：（７２％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．３０ｍｉｎ．
【０５６５】
Ｎ−（４−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド（１４６）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−（モルホリン−４−カルボキサミド）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１４５）（２８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃（氷浴）で加えた。反応混合物を放置して室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、２３０ｍｇの粗製のＮ−（４−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド（１４６）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。収量：（１００％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２２ｍｉｎ．
【０５６６】
（Ｅ）−Ｎ−（４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド（５８２）の合成：Ｎ−（４−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド（１４６）（２２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶かし、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（９４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を０℃（氷浴）で加えた。ＥＤＣＩ（１６３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ水和物（１１５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（１４７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、５３ｍｇの（Ｅ）−Ｎ−（４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）フェニル）モルホリン−４−カルボキサミド（５８２）を白色固体として与えた。収量：（１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．０６（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．５６（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．６７−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．４１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．２３ｍｉｎ．
【０５６７】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリミジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５８３）の合成。
【化１０４】
0006397010.tif 000105
エチル２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキシラート（１４７）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（４３）（１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシラート（４６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（６８０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物に加え、脱気した。反応混合物を、９０℃で、窒素雰囲気下で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、３７０ｍｇのエチル２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキシラート（１４７）を白色の固体として与えた。収率（３５％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．０２ｍｉｎ．
【０５６８】
エチル２−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキシラート（１４８）の合成：エチル２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキシラート（１４７）（３７０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を０℃（氷浴）で加えた。反応混合物を放置して室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、粗製のエチル２−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキシラート（１４８）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。収量（２９０ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．９８ｍｉｎ．
【０５６９】
（Ｅ）−エチル２−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキシラート（１４９）の合成：エチル２−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキシラート（１４８）（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（５５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を０℃（氷浴）で加えた。ＨＡＴＵ（１５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（８７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を氷−水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、１２０ｍｇの（Ｅ）−エチル２−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキシラート（１４９）が得られた。収率（７５％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．９２ｍｉｎ．
【０５７０】
（Ｅ）−２−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（１５０）の合成：（Ｅ）−エチル２−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキシラート（１４９）（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かした。ＬｉＯＨ（３２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃（氷浴）に冷却し、２ＮのＨＣｌ水溶液を加え、ｐＨ＝６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、１００ｍｇの（Ｅ）−２−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（１５０）が得られた。収率（８９％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．２８ｍｉｎ．
【０５７１】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリミジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５８３）の合成：（Ｅ）−２−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（１５０）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした。モルホリン（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。１５ｍＬのＥｔＯＡｃ及び１０ｍＬのＨ２Ｏを加えた。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、１５ｍｇの（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリミジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５８３）が得られた。収率（２６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０２−８．９７（ｍ，２Ｈ），８．６５（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．５０−６．３９（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．４３（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．６２ｍｉｎ．
【０５７２】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５８４）の合成。
【化１０５】
0006397010.tif 000106
（６−ブロモピリジン−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（１５２）の合成：６−ブロモニコチン酸（１５１）（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶かし、１−メチルピペラジン（２７４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＥＤＣＩ（５７３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に０℃で加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（６４２ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）中に移し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、（６−ブロモピリジン−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（１５２）が得られた。収量（４００ｍｇ、５２％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２８５．１Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３５ｍｉｎ．
【０５７３】
ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１５３）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１５３）を、示された試薬を使用して、全般的手順２に従って合成した。収率（４７％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２６ｍｉｎ．
【０５７４】
（６−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（１５４）の合成：（６−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（１５４）を、示された試薬を使用して、全般的手順３に従って合成した。収率（１００％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．４５ｍｉｎ．
【０５７５】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５８４）の合成：（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５８４）を、示された試薬を使用して、全般的手順１に従って合成した。収率（５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７２−８．６４（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．０７（ｍ，３Ｈ），７．９７−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．５１−６．３９（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，４Ｈ），２．４１−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ
【０５７６】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５８５）の合成。
【化１０６】
0006397010.tif 000107
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５８５）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．００（ｍ，３Ｈ），７．７７−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．９１−３．６５（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．０３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．８１ｍｉｎ．
【０５７７】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリミジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５８６）の合成。
【化１０７】
0006397010.tif 000108
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリミジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５８６）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収量：１７％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９７（ｓ，２Ｈ），８．６６（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．５２−６．３８（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．６１ｍｉｎ．
【０５７８】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５８７）の合成。
【化１０８】
0006397010.tif 000109
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５８７）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．７５（ｍ，５Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．５１−６．３９（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．５７−４．０７（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．３９ｍｉｎ．
【０５７９】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５８８）の合成。
【化１０９】
0006397010.tif 000110
ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（５−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１５５）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（５−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１５５）を、示された試薬を使用して、全般的手順２に従って合成した。収量：４４％。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．８５ｍｉｎ．
【０５８０】
（２−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）−５−フルオロピリジン−４−イル）（モルホリノ）メタノン（１５６）の合成。（２−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）−５−フルオロピリジン−４−イル）（モルホリノ）メタノン（１５６）を、示された試薬を使用して、全般的手順（Ｐｏｒｃｅｄｕｒｅ）３に従って合成した。収量：１００％。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３０ｍｉｎ．
【０５８１】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５８８）の合成：（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５８８）を、示された試薬を使用して、全般的手順１に従って合成した。収量：２３％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．３７−８．０６（ｍ，７Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．４８（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．２８ｍｉｎ．
【０５８２】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５８９）の合成。
【化１１０】
0006397010.tif 000111
４−ブロモ−２−クロロ−６−ヨードフェノール（１５８）の合成：４−ブロモ−２−クロロ−６−ヨードフェノール（１５８）を、示された試薬、中間体（１８）の類似の手順を利用して合成した。収率（６３％）。
【０５８３】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１５９）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１５９）を、中間体（１９）の類似の手順を利用して合成した。収率（７５％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０６．０［Ｍ−５５］＋；ｔＲ＝２．０７ｍｉｎ．
【０５８４】
ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１６０）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１６０）を、示された試薬、中間体（２０）の類似の手順を利用して合成した。収率（９２％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５２．１［Ｍ−５５］＋；ｔＲ＝２．１５ｍｉｎ．
【０５８５】
メチル６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ニコチナート（１６１）の合成：メチル６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ニコチナート（１６１）を、示された試薬を使用して、全般的手順２に従って合成した。収率（９６％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２．１６ｍｉｎ．
【０５８６】
メチル６−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ニコチナート（１６２）の合成：メチル６−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ニコチナート（１６２）を、示された試薬を使用して、全般的手順３に従って合成した。収率（１００％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．８３ｍｉｎ．
【０５８７】
（Ｅ）−メチル６−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ニコチナート（１６３）の合成：（Ｅ）−メチル６−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ニコチナート（１６３）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（８９％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．８１ｍｉｎ．
【０５８８】
（Ｅ）−６−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ニコチン酸（１６４）の合成：（Ｅ）−６−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ニコチン酸（１６４）を、示された試薬を使用して、中間体（５５）の類似の手順に従って合成した。収率（７８％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２５ｍｉｎ．
【０５８９】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ニコチノイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１６５）の合成：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）ニコチノイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１６５）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（３７％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７０ｍｉｎ
【０５９０】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５８９）の合成：（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５８９）を、示された試薬を使用して、全般的手順３に従って合成した。収率（６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６８−８．６２（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．０８（ｍ，４Ｈ），７．９３−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．４９−６．４０（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．６５（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．５０ｍｉｎ．
【０５９１】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリミジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５９０）の合成。
【化１１１】
0006397010.tif 000112
エチル２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキシラート（１６６）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（６０）（３．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシラート（１．５ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４．４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物に加え、脱気した。反応混合物を、９０℃で、窒素雰囲気下で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、２．８ｇのエチル２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキシラート（１６６）を黄色の固体として与えた。収率（８１％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．９７ｍｉｎ．
【０５９２】
エチル２−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキシラート（１６７）の合成：エチル２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキシラート（１６６）（０．７５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（５ｍＬ）を０℃（氷浴）で加えた。反応混合物を放置して室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、粗製のエチル２−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキシラート（１６７）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した、収率（０．６ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３１ｍｉｎ．
【０５９３】
（Ｅ）−エチル２−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキシラート（１６８）の合成：エチル２−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキシラート（１６７）（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かし、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（０．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を０℃（氷浴）で加えた。ＨＡＴＵ（０．７１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（０．４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を、氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、７００ｍｇの（Ｅ）−エチル２−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキシラート（１６８）が得られた。収率（８８％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．３６ｍｉｎ．
【０５９４】
（Ｅ）−２−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（１６９）の合成：（Ｅ）−エチル２−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキシラート（１６８）（６３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした。ＬｉＯＨ（１５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び水（２．５ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃（氷浴）に冷却し、２ＮのＨＣｌ溶液を加え、ｐＨ＝６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、５５０ｍｇの（Ｅ）−２−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（１６９）が得られた。収率（９２％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．２２ｍｉｎ．
【０５９５】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−５−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１７０）の合成：（Ｅ）−２−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（１６９）（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした。ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。粗製の混合物を後処理せずにＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、２０ｍｇの（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−５−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１７０）が得られた。収率（６０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６５２．７［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．８９ｍｉｎ．
【０５９６】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリミジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５９０）の合成：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−５−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１７０）（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃（氷浴）で加えた。反応混合物を放置して室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、１８ｍｇの（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリミジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５９０）を白色の固体として与えた。（９０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０７−８．９７（ｍ，４Ｈ），８．６５−８．６７（ｍ，３Ｈ），８．１０−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．５０−６．３９（ｍ，３Ｈ），４．６７−４．５９（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０９（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．１３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．４８ｍｉｎ．
【０５９７】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５９１）の合成。
【化１１２】
0006397010.tif 000113
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５９１）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６６−８．６３（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．０３（ｍ，３Ｈ），８．０１−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．４９−６．４１（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．４９（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．０７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．６５ｍｉｎ．
【０５９８】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−メトキシ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５９２）の合成。
【化１１３】
0006397010.tif 000114
４−ブロモ−２−ヨード−６−メトキシフェノール（１７１）の合成：４−ブロモ−２−メトキシフェノール（１；１４．５ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのＮＨ４ＯＨに溶かした。ＫＩ（３６．０ｇ、２２０ｍｍｏｌ）とＩ２（１８．２ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）の１２０ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液をこの混合物に加え、反応混合物を３０℃で４時間撹拌した。ＨＣｌを、ｐＨ＝７まで反応混合物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、１２．０ｇの４−ブロモ−２−ヨード−６−メトキシフェノール（１７１）を黄色の固体として与えた（収率：５２％）。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．８３ｍｉｎ．
【０５９９】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−７−メトキシベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１７２）の合成：４−ブロモ−２−ヨード−６−メトキシフェノール（１７１）（１２．０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルプロパ−２−イニルカルバマート（６．８４ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．５６ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（６９５ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の１００ｍＬの、Ｅｔ３Ｎ中の混合物を、８０℃で、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、６．７ｇのｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−７−メトキシベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１７２）を白色の固体として与えた（収率：５１％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８０．０［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｔＲ＝１．９２ｍｉｎ．
【０６００】
ｔｅｒｔ−ブチル（７−メトキシ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１７３）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−７−メトキシベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１７２）（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と、モルホリノ（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノン（２１３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１５５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、６ｍＬのジオキサンと０．６ｍＬのＨ２Ｏ中の混合物を、１００℃で、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（２５％−５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、１４０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（７−メトキシ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１７３）を黄色の固体として与えた。収率（９５％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．６８ｍｉｎ．
【０６０１】
（４−（２−（アミノメチル）−７−メトキシベンゾフラン−５−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（１７４）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（７−メトキシ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１７３）（１４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、粗製の（４−（２−（アミノメチル）−７−メトキシベンゾフラン−５−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（１７４）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。収率（１００％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ．
【０６０２】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−メトキシ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５９２）の合成：（４−（２−（アミノメチル）−７−メトキシベンゾフラン−５−イル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（１７４）（１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（７４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＥＤＣＩ（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（６１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に０℃で加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、１８時間撹拌した。粗製の混合物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−メトキシ−５−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５９２）が得られた（５ｍｇ、収率：３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．５３（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ．
【０６０３】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリミジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５９３）の合成。
【化１１４】
0006397010.tif 000115
２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（１７５）の合成：エチル２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキシラート（１６６）（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（１０３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及び水（１．５ｍＬ）をこの混合物に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ溶液を加えて、ｐＨ＝３に調整した。２５０ｍｇの２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（１７５）を濾過により回収した（９０％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３ｍｉｎ．
【０６０４】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリミジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１７６）の合成：２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（１７５）（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした。モルホリン（４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１１９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ））を室温で加えた。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。１５ｍＬのＥｔＯＡｃ及び１０ｍＬのＨ２Ｏを加えた。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、７０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリミジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１７６）が得られた。収率（３０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．８４ｍｉｎ．
【０６０５】
（２−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−５−イル）（モルホリノ）メタノン（１７７）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリミジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１７６）（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を放置して室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、粗製の（２−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−５−イル）（モルホリノ）メタノン（１７７）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した（８０ｍｇ）。収率（１００％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．５５ｍｉｎ．
【０６０６】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリミジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５９３）の合成：（２−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−５−イル）（モルホリノ）メタノン（１７７）（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＥＤＣＩ（１４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に０℃で加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、さらに１８時間撹拌した。反応混合物を後処理せずにＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリミジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５９３）が得られた（１０ｍｇ、収率：３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８８−８．８４（ｍ，３Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．４６（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．５７ｍｉｎ．
【０６０７】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリミジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５９４）の合成。
【化１１５】
0006397010.tif 000116
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリミジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５９４）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８４（ｓ，３Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．４６（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．５５ｍｉｎ．
【０６０８】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５９５）の合成。
【化１１６】
0006397010.tif 000117
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５９５）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０−７．７７（ｍ，８Ｈ），７．５５−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．０１−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．５４（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．４５（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３３ｍ
【０６０９】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５９６）の合成。
【化１１７】
0006397010.tif 000118
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５９６）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（３７ｍｇ、４３％収率）白色の固体として。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４−８．０７（ｍ，４Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．６６（ｍ，４Ｈ），２．１４−１．９７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３１ｍｉｎ．
【０６１０】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５９８）の合成。
【化１１８】
0006397010.tif 000119
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（４−フルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５９８）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６−８．０６（ｍ，４Ｈ），７．９４−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．５６−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．０３−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．６４（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．６４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２８ｍｉｎ．
【０６１１】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５９９）の合成。
【化１１９】
0006397010.tif 000120
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（３−フルオロ−３−メチルアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５９９）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．７３（ｍ，６Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．４９−６．４０（ｍ，３Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．５４−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．１１（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．６５ｍｉｎ．
【０６１２】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６００）の合成。
【化１２０】
0006397010.tif 000121
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６００）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４−７．９７（ｍ，４Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．３９（ｍ，３Ｈ），６．９７−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．５５（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．４２（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３１ｍｉｎ．
【０６１３】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６０１）の合成。
【化１２１】
0006397010.tif 000122
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６０１）を、示された試薬を使用して、全般的手順４及び３に従って合成した。収率（９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９６−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．３５（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．９２−２．７１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ．
【０６１４】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６０２）の合成。
【化１２２】
0006397010.tif 000123
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６０２）を、全般的手順４に従って合成した。収率（４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１３−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３２（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．２５（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２１ｍｉｎ．
【０６１５】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６０３）の合成。
【化１２３】
0006397010.tif 000124
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６０３）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１３−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．７４−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．６５（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．２８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３２ｍｉｎ．
【０６１６】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（４−フルオロ−４−メチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６０４）の合成。
【化１２４】
0006397010.tif 000125
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（４−フルオロ−４−メチルピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６０４）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１４−７．９１（ｍ，３Ｈ），７．７３−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．３４（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．４１−３．２７（ｍ，４Ｈ），２．０９−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．１５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ．
【０６１７】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−（トリフルオロメチル）−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６０５）の合成。
【化１２５】
0006397010.tif 000126
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−（トリフルオロメチル）−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６０５）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０４−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．３４（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５６−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．３５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．９４ｍｉｎ．
【０６１８】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６０６）の合成。
【化１２６】
0006397010.tif 000127
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６０６）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（４２％）。％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１４−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．７６−７．５３（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．４１（ｍ，４Ｈ），２．３４−１．９２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３０ｍｉｎ．
【０６１９】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（４−クロロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６０７）の合成。
【化１２７】
0006397010.tif 000128
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（４−クロロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６０７）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１０−７．９４（ｍ，３Ｈ），７．７０−７．３６（ｍ，６Ｈ），６．９５−６．５３（ｍ，３Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．３２−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．１０−１．７０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．４６ｍｉｎ．
【０６２０】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６０８）の合成。
【化１２８】
0006397010.tif 000129
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６０８）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０３−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．５０（ｍ，６Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．４８（ｍ，４Ｈ），２．２１−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．３５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．８３ｍｉｎ．
【０６２１】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６０９）の合成。
【化１２９】
0006397010.tif 000130
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６０９）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．５４−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２３−２．９３（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．５８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７０ｍｉｎ．
【０６２２】
（Ｓ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（３−クロロピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６１０）の合成。
【化１３０】
0006397010.tif 000131
（Ｓ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（３−クロロピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６１０）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ６）δ  ７．９９−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．４９（ｍ，６Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．４８（ｍ，３Ｈ），３．９５−３．４６（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．０７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．８３ｍｉｎ．
【０６２３】
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド（６１１）の合成。
【化１３１】
0006397010.tif 000132
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド（６１１）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収量：２４％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０−８．８３（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０４（ｍ，３Ｈ），７．９２−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，４Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．３３ｍｉｎ．
【０６２４】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６１２）の合成。
【化１３２】
0006397010.tif 000133
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６１２）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７５−８．０７（ｍ，３Ｈ），７．９８−７．９２（ｍ，４Ｈ），７．３９−６．５３（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．９３−３．７４（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．３７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２８ｍｉｎ．
【０６２５】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６１３）の合成。
【化１３３】
0006397010.tif 000134
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６１３）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８１−８．７１（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２４−７．８７（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．９６−３．４４（ｍ，４Ｈ），２．３２−１．９４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２６ｍｉｎ．
【０６２６】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４−クロロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６１４）の合成。
【化１３４】
0006397010.tif 000135
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４−クロロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６１４）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６４−８．０９（ｍ，４Ｈ），７．９８−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．４０−６．５３（ｍ，４Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．１１−１．７７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．４０ｍｉｎ．
【０６２７】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−（トリフルオロメチル）−５−（５−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６１５）の合成。
【化１３５】
0006397010.tif 000136
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−（トリフルオロメチル）−５−（５−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６１５）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７７−８．６１（ｍ，３Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．５２−６．３９（ｍ，４Ｈ），４．６９−４．５３（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），３．２４−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．８７ｍｉｎ．
【０６２８】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６１６）の合成。
【化１３６】
0006397010.tif 000137
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６１１）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８３−８．６０（ｍ，３Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２４−７．９７（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．５５−６．３９（ｍ，４Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．４２（ｍ，３Ｈ），３．７１−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２２−２．９４（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．５７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．６２ｍｉｎ．
【０６２９】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６１７）の合成。
【化１３７】
0006397010.tif 000138
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６１７）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．４７（ｍ，４Ｈ），２．２０−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．３８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７６ｍｉｎ．
【０６３０】
（Ｓ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（３−クロロピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６１８）の合成。
【化１３８】
0006397010.tif 000139
（Ｓ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（３−クロロピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６１８）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って（ａｃｃｏｅｄｉｎｇ）合成した。収率（７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０６−７．９１（ｍ，３Ｈ），７．６８−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．５４（ｍ，３Ｈ），４．０２−３．５６（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．０８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．６５ｍｉｎ．
【０６３１】
（Ｅ）−６−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ニコチンアミド（６１９）の合成。
【化１３９】
0006397010.tif 000140
（Ｅ）−６−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ニコチンアミド（６１９）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．１０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３９−８．３１（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．３０−１．２５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．２６ｍｉｎ．
【０６３２】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６２０）の合成。
【化１４０】
0006397010.tif 000141
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６２０）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．７３−８．６７（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．１６（ｍ，４Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．１７−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．２０（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．２６ｍｉｎ．
【０６３３】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６２１）の合成。
【化１４１】
0006397010.tif 000142
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６２１）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．０２（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．０６（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．３６ｍｉｎ．
【０６３４】
（Ｓ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−（トリフルオロメチル）−５−（５−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６２２）の合成。
【化１４２】
0006397010.tif 000143
（Ｓ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−（トリフルオロメチル）−５−（５−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６２２）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７５−８．６５（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．５１−６．４２（ｍ，４Ｈ），５．１７−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．８５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．８０ｍｉｎ．
【０６３５】
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド（６２３）の合成。
【化１４３】
0006397010.tif 000144
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド（６２３）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．７７−８．７０（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．５６−６．３６（ｍ，４Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４３（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，２Ｈ），０．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，７Ｈｚ，１Ｈ），０．２５−０．１８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．７３ｍｉｎ．
【０６３６】
（Ｒ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−（トリフルオロメチル）−５−（５−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６２４）の合成。
【化１４４】
0006397010.tif 000145
（Ｒ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−（トリフルオロメチル）−５−（５−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６２４）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．７４−８．６６（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ１＝９Ｈｚ，Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．５１−６．４０（ｍ，４Ｈ），５．１７−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．８４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．３９ｍｉｎ．
【０６３７】
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド（６２５）の合成。
【化１４５】
0006397010.tif 000146
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド（６２５）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．７３−８．６５（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ１＝９Ｈｚ，Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．５１−６．４０（ｍ，４Ｈ），４．７０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２５ｍｉｎ．
【０６３８】
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（５−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド（６２６）の合成。
【化１４６】
0006397010.tif 000147
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（５−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド（６２６）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７４−８．６５（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．５２−６．３１（ｍ，４Ｈ），４．７０−４．４７（ｍ，４Ｈ），４．０４−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７７ｍｉｎ．
【０６３９】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６２７）の合成。
【化１４７】
0006397010.tif 000148
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６２７）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７７−８．６９（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ１＝９Ｈｚ，Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．７８−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ１＝４３Ｈｚ，Ｊ２＝１２Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２７（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２３ｍｉｎ．
【０６４０】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（３−フルオロ−４−メトキシピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６２８）の合成。
【化１４８】
0006397010.tif 000149
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（３−フルオロ−４−メトキシピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６２８）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収量（５０ｍｇ、１７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９３−８．８５（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．０６（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．５２−６．３９（ｍ，４Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ１＝５０Ｈｚ，Ｊ２＝３０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．１５−３．５３（ｍ，５Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３２ｍｉｎ．
【０６４１】
（Ｅ）−６−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ニコチンアミド（６２９）の合成。
【化１４９】
0006397010.tif 000150
（Ｅ）−６−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ニコチンアミド（６２９）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．５１−６．３９（ｍ，４Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−３．９９（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．８８（ｍ，６Ｈ），１．７３−１．６１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６００．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７４ｍｉｎ．
【０６４２】
（Ｅ）−６−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ニコチンアミド（６３０）の合成。
【化１５０】
0006397010.tif 000151
（Ｅ）−６−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ニコチンアミド（６３０）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４８−９．４０（ｍ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．９３−８．８４（ｍ，１Ｈ），８．７９−８．７０（ｍ，２Ｈ），８．６８−８．６１（ｍ，１Ｈ），８．４４−８．３４（ｍ，３Ｈ），８．２９−８．１８（ｍ，３Ｈ），８．１５−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．５８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．６３ｍｉｎ．
【０６４３】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６３１）の合成
【化１５１】
0006397010.tif 000152
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６３１）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収量（３５ｍｇ、３８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．７０−８．６３（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．５１−６．４０（ｍ，４Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．８６ｍｉｎ．
【０６４４】
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（５−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド（６３２）の合成。
【化１５２】
0006397010.tif 000153
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（５−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド（６３２）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．５０−６．４０（ｍ，４Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．４６−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．９９（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．６０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．６７ｍｉｎ．
【０６４５】
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（５−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド（６３３）の合成。
【化１５３】
0006397010.tif 000154
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（５−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド（６３３）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８８−８．８２（ｍ，１Ｈ），８．７２−８．６４（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ１＝９Ｈｚ，Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．５３−６．３７（ｍ，４Ｈ），４．９２−４．４５（ｍ，４Ｈ），４．００−３．５２（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．７５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．６２ｍｉｎ．
【０６４６】
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（５−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド（６３４）の合成。
【化１５４】
0006397010.tif 000155
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（５−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド（６３４）を、示された試薬を使用して、全般的手順３及び４に従って合成した。収率（２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．５１−６．３９（ｍ，４Ｈ），４．６７−４．５４（ｍ，４Ｈ），４．４７−４．３３（ｍ，３Ｈ），４．２１−４．１２（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．６５ｍｉｎ．
【０６４７】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−メトキシ−５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６３５）の合成。
【化１５５】
0006397010.tif 000156
ｔｅｒｔ−ブチル（７−メトキシ−５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１７８）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（７−メトキシ−５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１７８）を、示された試薬を使用して、全般的手順２に従って合成した。収率（５４％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７０ｍｉｎ．
【０６４８】
（７−メトキシ−５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン（１７９）の合成：（７−メトキシ−５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン（１７９）を、示された試薬を使用して、全般的手順３に従って、合成した（ｓｙｎｔｈｅｉｚｅｄ）。収率（１００％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ．
【０６４９】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−メトキシ−５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６３５）の合成：（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−メトキシ−５−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６３５）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２２−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７４（ｍ，４Ｈ），７．６２−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．０７−３．０４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．３２ｍｉｎ．
【０６５０】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−フルオロ−３−（モルホリノスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６３６）の合成。
【化１５６】
0006397010.tif 000157
４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニルスルホニル）モルホリン（１８１）の合成：モルホリン（０．６４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。Ｅｔ３Ｎ（０．７４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を放置して室温に温め、３時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニルスルホニル）モルホリン（１８１）を白色の固体として与えた（１．１８ｇ、収量：１００％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．６３ｍｉｎ．
【０６５１】
ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−フルオロ−３−（モルホリノスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１８２）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−フルオロ−３−（モルホリノスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１８２）を、示された試薬を使用して、全般的手順２に従って合成した。収率（７７％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔＲ＝１．７８ｍｉｎ．
【０６５２】
（７−クロロ−５−（４−フルオロ−３−（モルホリノスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン（１８３）の合成：（７−クロロ−５−（４−フルオロ−３−（モルホリノスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン（１８３）：を、示された試薬を使用して、全般的手順３に従って合成した。収率（１００％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７２ｍｉｎ．
【０６５３】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−フルオロ−３−（モルホリノスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６３６）の合成：（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−フルオロ−３−（モルホリノスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６３６）：を、示された試薬を使用して、全般的手順１に従って合成した。収率（３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４８−．３０（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．０３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．４０ｍｉｎ．
【０６５４】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−メトキシ−５−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６３７）の合成。
【化１５７】
0006397010.tif 000158
メチル４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−メトキシベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート（１８４）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−７−メトキシベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１７２）（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）と、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１．５６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の、４０ｍＬのジオキサンと４ｍＬのＨ２Ｏ中の混合物を、１００℃で、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、２．３ｇのメチル４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−メトキシベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート（１８４）を黄色の固体として与えた（収率：９７％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｔＲ＝１．７９ｍｉｎ．
【０６５５】
メチル４−（２−（アミノメチル）−７−メトキシベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート（１８５）の合成。メチル４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−メトキシベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート（１８４）；（２．３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（１０ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、粗製のメチル４−（２−（アミノメチル）−７−メトキシベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート（１８５）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。収率（１００％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３４．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔＲ＝１．２３ｍｉｎ．
【０６５６】
（Ｅ）−メチル４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−メトキシベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート（１８６）の合成：粗製のメチルメチル４−（２−（アミノメチル）−７−メトキシベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート（１８５）；先の工程からの粗製の混合物、５．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かし、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（１．１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＨＡＴＵ（２．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に０℃で加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（１．４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、１．６４ｇの粗生成物を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。収率（６４％）。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．３０ｍｉｎ．
【０６５７】
（Ｅ）−４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−メトキシベンゾフラン−５−イル）安息香酸（１８７）の合成：（Ｅ）−メチル４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−メトキシベンゾフラン−５−イル）ベンゾアート（１８６）；（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした。ＬｉＯＨ（３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び水（２．５ｍＬ）をこの混合物に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、１ＮのＨＣｌ溶液を加えて、ｐＨ＝６に調整した。１８０ｍｇの（Ｅ）−４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−メトキシベンゾフラン−５−イル）安息香酸（１８７）を濾過により回収した。収率（９０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ．
【０６５８】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−メトキシベンゾフラン−５−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１８８）の合成：（Ｅ）−４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−メトキシベンゾフラン−５−イル）安息香酸（１８７）；（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（８９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に０℃で加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）中に移し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、２００ｍｇの粗生成物を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。収率（８１％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．３３ｍｉｎ．
【０６５９】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−メトキシ−５−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６３７）の合成：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（（３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）−７−メトキシベンゾフラン−５−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１８８）；（０．２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それを後処理せずにＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、１６ｍｇの（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−メトキシ−５−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６３７）が得られた。収率（１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０７−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９０−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．２２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ．
【０６６０】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−メトキシ−５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリミジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６３８）の合成。
【化１５８】
0006397010.tif 000159
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−メトキシ−５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリミジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６３８）を、実施例６３７に類似な方法で、示された試薬を使用して合成した。収率（１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８２（ｓ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．４４（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ．
【０６６１】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−メトキシ−５−（５−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリミジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６３９）の合成。
【化１５９】
0006397010.tif 000160
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−メトキシ−５−（５−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリミジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６３９）を、示された試薬を使用して、全般的手順２及び３に従って合成した。収率（３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８３（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．２３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ．
【０６６２】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−メトキシ−５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６４０）の合成。
【化１６０】
0006397010.tif 000161
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−メトキシ−５−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６４０）を、実施例５６５に類似な方法で、示された試薬を使用して調製した。収率（５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１０−７．８７（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．３９（ｍ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ．
【０６６３】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−メトキシ−５−（５−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６４１）の合成。
【化１６１】
0006397010.tif 000162
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−メトキシ−５−（５−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６４１）を、示された試薬を使用して、全般的手順２及び３に従って合成した。収率（５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９１−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．２２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ．
【０６６４】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６４２）の合成。
【化１６２】
0006397010.tif 000163
１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−３，３−ジフルオロアゼチジン（１９８）の合成：１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−３，３−ジフルオロアゼチジン（１９８）を、中間体（１９９）の類似手順を利用して合成した。収率（９２％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．８５ｍｉｎ．
【０６６５】
ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１９９）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１９９）の合成を、全般的手順２を利用して合成した。収率（５３％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．９８ｍｉｎ．
【０６６６】
（７−クロロ−５−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン（２００）の合成：（７−クロロ−５−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン（２００）を、全般的手順３を利用して合成した。収率（１００％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１３．７［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．２９ｍｉｎ．
【０６６７】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６４２）の合成：（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６４２）を、全般的手順４を利用して合成した。収率（２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８４（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．８５ｍｉｎ．
【０６６８】
（Ｓ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６４３）の合成。
【化１６３】
0006397010.tif 000164
（Ｓ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６４３）を、実施例６４２に類似な方法で、示された試薬を使用して合成した。収率（１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．８４（ｍ，５Ｈ），７．７８−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝５２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．４３（ｍ，４Ｈ），２．１９−１．９０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．８１ｍｉｎ．
【０６６９】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６４４）の合成。
【化１６４】
0006397010.tif 000165
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イルスルホニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６４４）を、実施例（６４３）に類似な方法で、示された試薬を使用して合成した。収率（２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０６（ｍ，５Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．７３（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．８９ｍｉｎ．
【０６７０】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６４５）の合成。
【化１６５】
0006397010.tif 000166
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６４５）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７８ｍｉｎ．
【０６７１】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６４６）の合成。
【化１６６】
0006397010.tif 000167
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６４６）の合成：実施例（６４４）に類似な方法で、示された試薬を使用した（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６４６）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．０７（ｍ，３Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．５１−６．３６（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．７０ｍｉｎ．
【０６７２】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６４８）の合成。
【化１６７】
0006397010.tif 000168
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６４８）を、示された試薬を使用して、全般的手順１に従って合成した。収量：４１％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．０３−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．４１−６．２９（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．８３ｍｉｎ．
【０６７３】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリミジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６４９）の合成。
【化１６８】
0006397010.tif 000169
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリミジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６４９）を、示された試薬を使用して、全般的手順４及び３に従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０４−８．９６（ｍ，２Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．０５−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．３４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ．
【０６７４】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チオフェン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６５０）の合成。
【化１６９】
0006397010.tif 000170
１−（５−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）チオフェン−２−イル）エタノン（２１４）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−アセチルチオフェン−２−イル）−７−クロロベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２１３；２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをＰｒｅｐ−ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、１２０ｍｇの１−（５−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）チオフェン−２−イル）エタノン（２１４）が得られた（８０％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ．
【０６７５】
２−（５−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）チオフェン−２−イル）プロパン−２−オール（２１５）の合成：１−（５−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）チオフェン−２−イル）エタノン（２１４）；（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、ＣＨ３ＭｇＢｒ（１．８ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）を、０℃で（氷浴）滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物を０℃（氷浴）に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、１００ｍｇの２−（５−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）チオフェン−２−イル）プロパン−２−オール（２１５）が得られた（４８％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３４４．９［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔＲ＝１．３４ｍｉｎ．
【０６７６】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チオフェン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６５０）の合成。２−（５−（２−（アミノメチル）−７−クロロベンゾフラン−５−イル）チオフェン−２−イル）プロパン−２−オール（２１５）；（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（４９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ））を室温で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、後処理せずにＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、９ｍｇの（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チオフェン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６５０）が得られた。収率６％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．７４ｍｉｎ．
【０６７７】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−メトキシベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６５１）の合成。
【化１７０】
0006397010.tif 000171
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリジュウテロメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６５１）を、実施例（６４０）と類似な方法で、示された試薬を使用して合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７７−８．７１（ｍ，１Ｈ），８．６４−８．５４（ｍ，１Ｈ），８．１５−７．９２（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．４９−６．４０（ｍ，４Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．４３（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．００（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．３７ｍｉｎ．
【０６７８】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリミジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６５２）の合成。
【化１７１】
0006397010.tif 000172
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリミジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６５２）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率８３％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．９１−８．８２（ｍ，３Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．５０（ｍ，４Ｈ），２．１１−１．９４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．３０ｍｉｎ．
【０６７９】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６５３）の合成。
【化１７２】
0006397010.tif 000173
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）ピリミジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６５２）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率５０％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８４（ｓ，３Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．４６（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．５５ｍｉｎ．
【０６８０】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６１７）のキラル分割。
１２０ｍｇの化合物６１７を、以下のキラルＨＰＬＣ条件下で分割すると、シス−トランス異性体６５４と６５６の粗製の混合物及びシス−トランス異性体６５５と６５７の粗製の混合物が得られた：
Ｃｏｌｕｍｎ：ＡＤ−Ｈ（２５０＊４．６ｍｍ×５μｍ）
移動相：ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝１０：９０
流量：１．０ｍＬ／分
温度：４０℃
波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ
装置：ＳＨＩＭＡＤＺＵ。
シス、単一エナンチオマー６５６はトランス、単一エナンチオマー６５４の濃縮の間に形成され、シス、単一エナンチオマー６５７は、トランス、単一エナンチオマー６５５の濃縮の間に形成された。６５４及び６５６を、その後に、分取ＴＬＣ（６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により互いから分離すると、トランス（又はＥ）、単一エナンチオマー６５４及びシス（又はＺ）、単一エナンチオマー６５６を与えた。１０ｍｇの６５４及び１０ｍｇの６５６を得た。６５５と６５７も、分取ＴＬＣ（６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により互いから分離すると、トランス、単一エナンチオマー６５５及びシス、単一エナンチオマー６５７を与えた。７ｍｇの６５５及び１１ｍｇの６５７を得た。
【０６８１】
化合物６５４、６５５、６５６、及び６５７の絶対配置を決定した。したがって、特定の化合物に関連して本明細書で使用される場合、６５４、６５５、６５６、及び６５７のそれぞれは、化合物６１７のキラル分割に関して上述されたキラル分取ＨＰＬＣ法に示された分析データ及び示された保持時間を有する化合物を指す。化合物６５４、６５５、６５６、及び６５７のそれぞれの分析データ及び保持時間を、以下に示す。
【０６８２】
（６５４）（ｔＲ＝１９．４６分、キラル分取ＨＰＬＣによる）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７７−８．６９（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．４９（ｍ，４Ｈ），２．２３−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．３７（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．２７ｍｉｎ．
【０６８３】
（６５５）（ｔＲ＝３０．７４分、キラル分取ＨＰＬＣによる）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．９４−８．７８（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．０５（ｍ，３Ｈ），７．７９−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．９８−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．４８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．３１ｍｉｎ．
【０６８４】
（６５７）（ｔＲ＝７．５１分、キラル分取ＨＰＬＣによる）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７６−８．７０（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９４（ｍ，３Ｈ），７．８７−７．７９（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．４８（ｍ，４Ｈ），２．２３−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．３５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．２６ｍｉｎ．
【０６８５】
（６５６）（ｔＲ＝８．１６分、キラル分取ＨＰＬＣによる）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７８−８．６７（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．８６−７．７９（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．４９（ｍ，４Ｈ），２．２１−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．３６（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．３０ｍｉｎ．
【０６８６】
（Ｒ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド、（Ｒ，Ｚ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド、（Ｓ，Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド、及び（Ｓ，Ｚ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドは、それぞれ、以下の通り描くことができる。
【化１７３】
0006397010.tif 000174
【０６８７】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６５８）の合成。
【化１７４】
0006397010.tif 000175
５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−オール（２１８）の合成：５−ブロモピリジン−２−オール（１．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶かし、ＮＩＳ（２．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を５０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、５０ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−オール（２１８）を黄色の固体として与えた（１．０ｇ、３３％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３４ｍｉｎ．
【０６８８】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチルカルバマート（２１９）の合成：５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−オール（２１８）；（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルプロパ−２−イニルカルバマート（１０４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１３５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに加え、脱気した。反応混合物を、９０℃で、窒素雰囲気下で３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、１５０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチルカルバマート（２１９）が黄色の固体として生じた（６９％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７６ｍｉｎ．
【０６８９】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチルカルバマート（２２０）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチルカルバマート（２１９）；（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３５３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジオキサンに加え、脱気した。反応混合物を、１００℃で、窒素雰囲気下で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（５−２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、３００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチルカルバマート（２２０）が黄色の固体として生じた（４５％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．３６ｍｉｎ．
【０６９０】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチルカルバマート（２２１）の合成：（６−ブロモピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（８３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチルカルバマート（２２０）；（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、（１０：１）ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物に加え、脱気した。反応混合物を、１００℃で、窒素雰囲気下で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。回収した固体を酢酸エチルですすぎ、廃棄した。濾液を減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、１００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチルカルバマート（２２１）が灰白色の固体として生じた（収率３９％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．６５ｍｉｎ．
【０６９１】
（６−（２−（アミノメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（２２２）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチルカルバマート（２２１）；（４７．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、（６−（２−（アミノメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（２２２）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した（３５ｍｇ、収率８５％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２１ｍｉｎ．
【０６９２】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６５８）の合成：（６−（２−（アミノメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（２２２）；（３７．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（１６．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（５ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをＰｒｅ−ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６５８）が得られた（３０ｍｇ、収率５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．００（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．８３−７．９８（ｍ，６Ｈ），７．６７−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．５８−５．７７（ｍ，５Ｈ），４．６５−４．５２（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．４８（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．０１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．５０ｍｉｎ．
【０６９３】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−シクロプロピル−５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６５９）の合成。
【化１７５】
0006397010.tif 000176
ｔｅｒｔ−ブチル（７−シクロプロピル−５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２２４）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２２３）；（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１５５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（４０７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物に加えて、脱気した。反応混合物を、１４０℃で、マイクロ波条件下で、１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、１５０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（７−シクロプロピル−５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２２４）が白色の固体として生じた（５０％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．８４ｍｉｎ．
【０６９４】
（６−（２−（アミノメチル）−７−シクロプロピルベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（２２５）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（７−シクロプロピル−５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２２４）；（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、（６−（２−（アミノメチル）−７−シクロプロピルベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（２２５）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した（８０ｍｇ、１００％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３５ｍｉｎ．
【０６９５】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−シクロプロピル−５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６５９）の合成。（６−（２−（アミノメチル）−７−シクロプロピルベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（２２５）；（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（３４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に０℃で加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（７４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、さらに１時間撹拌した。反応混合物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、４０ｍｇの（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−シクロプロピル−５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６５９）が得られた（３８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３−８．０５（ｍ，６Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ１＝８Ｈｚ，Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．８３−３．４２（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．００（ｍ，４Ｈ），１．１２−０．９６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．３２ｍｉｎ．
【０６９６】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（メトキシ−ｄ３）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６６０）の合成。
【化１７６】
0006397010.tif 000177
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−ヒドロキシベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２２７）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−メトキシベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２２６）；（１ｇ、２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＤＭＦに溶かした。デカンチオール（５２１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＫ（３３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えた。混合物を１１０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を２０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製すると、３００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−ヒドロキシベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２２７）が得られた（３１％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．５８ｍｉｎ．
【０６９７】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリジュウテロメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２２８）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−ヒドロキシベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（５；２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶かした。Ｋ２ＣＯ３（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＣＤ３Ｉ（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を、室温で１８時間撹拌した。３ｍＬのＨ２Ｏを加え、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製すると、１０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリジュウテロメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２２８）が得られた（５０％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．６８ｍｉｎ．
【０６９８】
（６−（２−（アミノメチル）−７−（トリジュウテロメトキシ）ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（２２９）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリジュウテロメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２２８）；（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した（６０ｍｇ、７５％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２８ｍｉｎ．
【０６９９】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（メトキシ−ｄ３）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６６０）の合成：（６−（２−（アミノメチル）−７−（トリジュウテロメトキシ）ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（２２９）；（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ））を室温で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を後処理せずにＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、３０ｍｇの（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（メトキシ−ｄ３）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６６０）が得られた。収率（３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４９−８．０７（ｍ，５Ｈ），８．０３−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．４３（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．８２ｍｉｎ．
【０７００】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（６，６−ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６６１）の合成。
【化１７７】
0006397010.tif 000178
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（６，６−ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６６１）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２５ｍｉｎ．
【０７０１】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６６２）の合成。
【化１７８】
0006397010.tif 000179
メチル５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾアート（２３０）の合成：メチル５−ブロモ−２−ヒドロキシベンソアート（１０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（７．８ｇ、５２ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＤＭＦに加えた。混合物を０℃に冷却し、クロラミンＴ水和物（１４．７ｇ、５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５時間撹拌し、２００ｍＬのＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和亜硫酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、８．６ｇのメチル５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾアート（２３０）が得られた（５５％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５６．２［Ｍ−５５］＋；ｔＲ＝１．９５ｍｉｎ．
【０７０２】
メチル５−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ベンゾフラン−７−カルボキシラート（２３１）の合成：メチル５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾアート（２３０）（７．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルプロパ−２−イニルカルバマート（３．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（８００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の、８０ｍＬのＥｔ３Ｎ中の混合物を、９０℃で、窒素雰囲気下で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（３３％−５９％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、６．１ｇのメチル５−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ベンゾフラン−７−カルボキシラート（２３１）を帯黄色の固体として与えた（７６％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｔＲ＝１．８２ｍｉｎ．
【０７０３】
メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−７−カルボキシラート（２３２）の合成：メチル５−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ベンゾフラン−７−カルボキシラート（２３１）（５ｇ、１３ｍｍｏｌ）と、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９１３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と、ＡｃＯＫ（２．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）の、５０ｍＬのジオキサン中の混合物を脱気し、１００℃で、窒素雰囲気下で６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、４．６５ｇのメチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−７−カルボキシラート（２３２）を黄色の固体として与えた（８３％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５３．９［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｔＲ＝２．１２ｍｉｎ．
【０７０４】
メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−７−カルボキシラート（２３３）の合成：（６−ブロモピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（３．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−７−カルボキシラート（２３２）（４．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の、５０ｍＬのジオキサンと５ｍＬのＨ２Ｏ中の混合物を脱気した。反応混合物を、１００℃で、窒素雰囲気下で６時間加熱し、室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して溶媒のほとんどを除去し、５０ｍＬの水を加えた。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（５０％−７０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、３．２ｇのメチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−７−カルボキシラート（２３３）を黄色の固体として与えた。（６０％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．９２ｍｉｎ．
【０７０５】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（ヒドラジンカルボニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２３４）の合成：メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）ベンゾフラン−７−カルボキシラート（２３３）；（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を９ｍＬのＥｔＯＨに溶かした。抱水ヒドラジン（３ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を、１００℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過により回収し、減圧下で乾燥させると、０．８１ｇのｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（ヒドラジンカルボニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２３４）が得られた。（６８％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．７１ｍｉｎ．
【０７０６】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２３５）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（ヒドラジンカルボニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２３４）；（４２３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を２６ｍＬのオルトギ酸トリエチルに加えた。４−メチルベンゼンスルホン酸（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１２５℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、２１５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２３５）が得られた（５０％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．８３ｍｉｎ．
【０７０７】
（６−（２−（アミノメチル）−７−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（２３６）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２３５）；（１６２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃（氷浴）で加えた。反応混合物を放置して室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、１６７ｍｇの粗製の（６−（２−（アミノメチル）−７−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（２３６）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。（１００％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．５４ｍｉｎ．
【０７０８】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６６２）の合成。
（６−（２−（アミノメチル）−７−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（２３６）（１６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かし、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（５９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＨＡＴＵ（１４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に０℃で加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、４時間撹拌した。２０ｍＬのＥｔＯＡｃ及び１０ｍＬの水をこの混合物に加えた。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルから５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃに）により精製すると、４０ｍｇの（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６６２）を黄色の固体として与えた（２３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．９９−３．６３（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．０５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．２３ｍｉｎ．
【０７０９】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６６３）の合成。
【化１７９】
0006397010.tif 000180
４−ブロモ−２−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）フェノール（２３７）の合成：４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェノール（３．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＮＨ４ＯＨに溶かした。ＫＩ（６．２ｇ、３７ｍｍｏｌ）とＩ２（３．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）の、５０ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液を反応混合物に加え、室温で５時間まで撹拌した。反応混合物を０℃（氷浴）に冷却し、（濃）ＨＣｌでｐＨ約６〜７まで中和し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、４ｇの４−ブロモ−２−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）フェノール（２３７）を黄色の固体として与えた（８５％収率）。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．７９ｍｉｎ．
【０７１０】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２３８）の合成：４−ブロモ−２−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）フェノール（２３７）（４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルプロパ−２−イニルカルバマート（２．９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．７３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのトリエチルアミンに加え、脱気した。反応混合物を、８５℃で、窒素雰囲気下で２時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、３．６ｇのｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２３８）が薄黄色の固体として生じた（８２％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５４．０［Ｍ−５５］＋，ｔＲ＝１．８８ｍｉｎ．
【０７１１】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２３９）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２３８）（４．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジオキサンに加え、脱気した。反応混合物を、１００℃で、窒素雰囲気下で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、５．１ｇのｔｅｒｔ−ブチル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２３９）が白色の固体として生じた（９６％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４８０．２［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｔＲ＝１．９３ｍｉｎ．
【０７１２】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２４０）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２３９）（５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、（６−ブロモピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（３．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合物に加え、脱気した。反応混合物を、１００℃で、窒素雰囲気下で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、４．７ｇのｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２４０）が白色の固体として生じた（収率７８％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．０６ｍｉｎ．
【０７１３】
（６−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（２４１）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２４０）（３．７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（３ｍＬ）を室温で滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、粗製の（６−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（２４１）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した（３ｇ、１００％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．８３ｍｉｎ．
【０７１４】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６６３）の合成。（６−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（２４１）（２．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶かし、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（０．９ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＨＡＴＵ（３．７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に０℃で加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（１２ｇ、９６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、さらに４時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、１ｇの（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６６３）が得られた（３４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．０７（ｍ，２Ｈ），８．０５−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．５２−６．３８（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３−３．４３（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．００（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．８０ｍｉｎ．
【０７１５】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６６４）の合成。
【化１８０】
0006397010.tif 000181
４−ブロモ−２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェノール（２４２）の合成：４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＮＨ４ＯＨに溶かした。ＫＩ（４．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）とＩ２（２．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液を反応混合物に加え、室温で２時間まで撹拌した。反応混合物を０℃（氷浴）に冷却し、（濃）ＨＣｌでｐＨ約６〜７まで中和し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、２．１ｇの４−ブロモ−２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェノール（２４２）を黄色の固体として与えた（７０％収率）。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．２２ｍｉｎ．
【０７１６】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２４３）の合成：４−ブロモ−２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェノール（２４２）（２．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルプロパ−２−イニルカルバマート（０．９３ｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．４２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのトリエチルアミンに加え、脱気した。反応混合物を、８５℃で、窒素雰囲気下で２時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、２．２ｇのｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２４３）が薄黄色の固体として生じた（９５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３９．９［Ｍ−５５］＋；ｔＲ＝１．９５ｍｉｎ．
【０７１７】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２４４）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２４３）（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジオキサンに加え、脱気した。反応混合物を、１００℃で、窒素雰囲気下で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、２４０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２４４）が白色の固体として生じた（２２％収率）。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝２．０２ｍｉｎ．
【０７１８】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２４５）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２４４）（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（６−ブロモピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物に加え、脱気した。反応混合物を、１００℃で、窒素雰囲気下で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、１３５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２４５）が白色の固体として生じた（収率５６％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．３３ｍｉｎ．
【０７１９】
（６−（２−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（２４６）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２４５）（１３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を室温で滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、粗製の（６−（２−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（２４６）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した（１１０ｍｇ、１００％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．３６ｍｉｎ．
【０７２０】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６６４）の合成。（６−（２−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（２４６）（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に０℃で加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、さらに１時間撹拌した。反応混合物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、１５ｍｇの（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６６４）が得られた（２６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７５−８．７１（ｍ，１Ｈ），８．６８−８．６２（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．４９−６．３９（ｍ，４Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．６３ｍｉｎ．
【０７２１】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６６５）の合成。
【化１８１】
0006397010.tif 000182
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６６５）を、実施例（６５９）に類似な方法で、示された試薬を使用して合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８６−８．７９（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８−８．１６（ｍ，３Ｈ），８．０８−７．９７（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３０−６．８９（ｍ，４Ｈ），６．６４−６．５４（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．６８（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．０３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．４４ｍｉｎ．
【０７２２】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（ピリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６６６）の合成。
【化１８２】
0006397010.tif 000183
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（ピリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６６６）を、実施例（６５９）に類似な方法で、示された試薬を使用して合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９１−８．８３（ｍ，３Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．１８（ｍ，６Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．８４−３．４３（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．０２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．６５ｍｉｎ．
【０７２３】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボノチオイル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６６７）の合成。
【化１８３】
0006397010.tif 000184
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボノチオイル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２５２）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２５１）（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びローソン試薬（１０５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのピリジンに加えた。反応混合物を、８０℃で１２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、５５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボノチオイル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２５２）を薄黄色の固体として与えた（２７％収率）。）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．８２ｍｉｎ．
【０７２４】
（６−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタンチオン（２５３）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボノチオイル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２５２）（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、粗製の（６−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタンチオン（２５３）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した（４５ｍｇ、１００％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３７ｍｉｎ．
【０７２５】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボノチオイル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６６７）の合成：（６−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタンチオン（２５３）；（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、（Ｚ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、さらに１時間撹拌した。反応混合物を後処理せずにＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、２５ｍｇの（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボノチオイル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６６７）が得られた（収率：４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０−８．８４（ｍ，１Ｈ），８．７２−８．６６（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．４８−４．４１（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．１１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．４６ｍｉｎ．
【０７２６】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５’−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−２，７’−ビベンゾフラン−２’−イル）メチル）アクリルアミド（６６８）の合成。
【化１８４】
0006397010.tif 000185
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５’−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−２，７’−ビベンゾフラン−２’−イル）メチル）アクリルアミド（６６８）を、実施例（６５９）に類似な方法で、示された試薬を使用して合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ１＝８Ｈｚ，Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ１＝８Ｈｚ，Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．５１−６．４１（ｍ，４Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．４４（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．０３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６３４．５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．８６ｍｉｎ．
【０７２７】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（ピリジン−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６６９）の合成。
【化１８５】
0006397010.tif 000186
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（ピリジン−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６６９）を、実施例（６５９）に類似な方法で、示された試薬を使用して合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２４−９．１４（ｍ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６９−８．６３（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），８．４３−７．９５（ｍ，６Ｈ），７．６６−７．５３（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．５６−６．３６（ｍ，３Ｈ），６．３６−６．２６（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．５０（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９５．６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．６６ｍｉｎ．
【０７２８】
（Ｅ）−３−（３−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６７０）の合成。
【化１８６】
0006397010.tif 000187
（Ｅ）−エチル３−（３−アミノイソキノリン−７−イル）アクリラート（２５９）の合成：７−ブロモイソキノリン−３−アミン（２５８）（４５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、エチルアクリラート（３００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリｏ−トリルホスフィン（１２２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５１６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に加え、脱気した。反応混合物を、１００℃で、３時間窒素雰囲気下で加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、（Ｅ）−エチル３−（３−アミノイソキノリン−７−イル）アクリラート（２５９）を白色の固体として与えた（４００ｍｇ、８３％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３４ｍｉｎ．
【０７２９】
（Ｅ）−３−（３−アミノイソキノリン−７−イル）アクリル酸（２６０）の合成：（Ｅ）−エチル３−（３−アミノイソキノリン−７−イル）アクリラート（２５９）；（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（２００ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物に、室温で加えた。反応混合物を７０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去し、水（１０ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌでｐＨ＝３まで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、２００ｍｇの（Ｅ）−３−（３−アミノイソキノリン−７−イル）アクリル酸（２６０）を白色の固体として与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した（５７％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ．
【０７３０】
（Ｅ）−３−（３−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６７０）の合成：（６−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（２１１）（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、（Ｅ）−３−（３−アミノイソキノリン−７−イル）アクリル酸（２６０）（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に０℃で加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、さらに１時間撹拌した。反応混合物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、５３ｍｇの（Ｅ）−３−（３−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６７０）が得られた（５２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．８１−８．６９（ｍ，４Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．４６ｍｉｎ．
【０７３１】
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（６７１）の合成。
【化１８７】
0006397010.tif 000188
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（６７１）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収量：７５％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．４９（ｍ，４Ｈ），２．１１−１．９１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．５０ｍｉｎ．
【０７３２】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（イソキノリン−６−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６７２）の合成。
【化１８８】
0006397010.tif 000189
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（イソキノリン−６−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６７２）を、実施例（６５８）に類似な方法で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６７−９．５９（ｍ，１Ｈ），８．８９−８．７３（ｍ，３Ｈ），８．６８−８．６１（ｍ，１Ｈ），８．５４−８．４２（ｍ，５Ｈ），８．３０−８．００（ｍ，６Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．４６（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．０３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７０ｍｉｎ．
【０７３３】
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（ピリジン−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（６７３）の合成。
【化１８９】
0006397010.tif 000190
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（ピリジン−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（６７３）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収量：１７％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．８１−８．７５（ｍ，２Ｈ），８．６９−８．６４（ｍ，１Ｈ），８．５９−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．４６（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．０１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．７１ｍｉｎ．
【０７３４】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（ピリジン−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６７４）の合成。
【化１９０】
0006397010.tif 000191
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（ピリジン−３−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６７４）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収量：１０％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９４−８．８８（ｍ，１Ｈ），８．８１−８．７３（ｍ，４Ｈ），８．６０−８．４７（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−７．９６（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｓ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．７０ｍｉｎ．
【０７３５】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６７５）の合成。
【化１９１】
0006397010.tif 000192
２−ブロモ−５−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（２６４）の合成：（６−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（１）（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶かし、ＳＯＣｌ２（３ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、２−ブロモ−５−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（２６３）を白色の固体として与えた（１．３ｇ、９８％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７８ｍｉｎ．
【０７３６】
２−ブロモ−５−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）ピリジン（２６４）の合成：２−ブロモ−５−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（２６３）（１．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、４，４−ジフルオロピペリジン（６９２ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（８６ｍｇ、０．５２ｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）に加えた。反応混合物を、４５℃で６時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析は、反応の完了を示した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、２−ブロモ−５−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）ピリジン（２６４）を白色の固体として与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した（１．３ｇ、８５％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７７ｍｉｎ．
【０７３７】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２６５）の合成：２−ブロモ−５−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）ピリジン（２６４）１９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）の混合物に加え、脱気した。反応混合物を、９０℃で、窒素雰囲気下で１６時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析は、反応の完了を示した。室温に冷却した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２６５）を白色の固体として与えた（４０ｍｇ、２４％収率）。ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５２６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ｔＲ  ＝  １．４８  ｍｉｎ．
【０７３８】
（５−（５−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン（２６６）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２６４）（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応の完了を示した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、（５−（５−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン（２６６）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した（３５ｍｇ、９９％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．８１ｍｉｎ．
【０７３９】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６７５）の合成：（５−（５−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン（２６６）（３５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１１ｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を後処理せずにＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６７５）を白色の固体として与えた（１０ｍｇ、２３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６９−８．６０（ｍ，３Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．５１−６．４０（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．５６−２．５１（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．９０ｍｉｎ．
【０７４０】
（Ｅ）−３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６７６）の合成。
【化１９２】
0006397010.tif 000193
（Ｅ）−エチル３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）アクリラート（２６７）の合成：（Ｅ）−エチル３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）アクリラート（２６７）を中間体（２５９）に類似な方法で合成した。収量：９５％。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．５９ｍｉｎ．
【０７４１】
（Ｅ）−３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）アクリル酸（２６８）の合成：（Ｅ）−３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）アクリル酸（２６８）を、中間体（２６０）に類似な方法で合成した。収量：８７％。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３０ｍｉｎ．
【０７４２】
（Ｅ）−３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６７６）の合成：（Ｅ）−３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６７６）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収量：６％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．９０ｍｉｎ．
【０７４３】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−３−メチル−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６７７）の合成。
【化１９３】
0006397010.tif 000194
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２７０）の合成：４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノール（２０ｇ、８３ｍｍｏｌ）をＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１００ｍＬ）に溶かし、ヘキサメチレンテトラミン（２３．２ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を少量ずつ１０分かけて加えた。混合物を、９０℃で、窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、それに続いて５０％Ｈ２ＳＯ４（６０ｍＬ）を加え、混合物を２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、生じた沈殿物を濾過により回収すると、粗製の５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２７０）を黄色の固体として与え（１２．５ｇ、５６％収率）、それを直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．５８ｍｉｎ．
【０７４４】
４−ブロモ−２−（１−ヒドロキシエチル）−６−（トリフルオロメチル）フェノール（２７１）の合成：５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２７０）（１２．５ｇ、４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、ＣＨ３ＭｇＢｒ（３８．３ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ）を、０℃で、窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、４−ブロモ−２−（１−ヒドロキシエチル）−６−（トリフルオロメチル）フェノール（２７１）を黄色の固体として与えた（７．５ｇ、５７％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２６９．２［Ｍ−ＯＨ］＋；ｔＲ＝１．７０ｍｉｎ．
【０７４５】
１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（２７２）の合成：ＰＤＣ（１１．８ｇ、３１５ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２−（１−ヒドロキシエチル）−６−（トリフルオロメチル）フェノール（２７１）（６．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２６０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に加え、混合物を室温で２時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（２７２）を白色の固体として与えた（３００ｍｇ、６％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７０ｍｉｎ．
【０７４６】
２−（２−アセチル−４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトニトリル（２７３）の合成：１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（２７１）；（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした。Ｋ２ＣＯ３（２９３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモアセトニトリル（０．１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、４０℃で、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、２−（２−アセチル−４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトニトリル（２６８）を白色の固体として与えた（１５０ｍｇ、収率４４％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．６６ｍｉｎ．
【０７４７】
５−ブロモ−３−メチル−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−カルボニトリル（２７４）の合成：２−（２−アセチル−４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセトニトリル（２７３）；（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）に溶かした。Ｋ２ＣＯ３（２５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、９５℃で１８時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、５−ブロモ−３−メチル−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−カルボニトリル（２７４）を白色の固体として与えた（６０ｍｇ、４３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）．
【０７４８】
３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−カルボニトリル（２７５）の合成：５−ブロモ−３−メチル−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−カルボニトリル（２７４）；（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（７６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジオキサンに加え、脱気した。反応混合物を、１００℃で、窒素雰囲気下で３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、６０ｍｇの３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−カルボニトリル（２７５）が白色の固体として生じた（８５％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２．０１ｍｉｎ．
【０７４９】
５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−３−メチル−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−カルボニトリル（２７６）の合成：３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−カルボニトリル（２７５）（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（６−ブロモピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）の混合物に加え、脱気した。反応混合物を、１００℃で、窒素雰囲気下で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、４０ｍｇの５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−３−メチル−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−カルボニトリル（２７６）が白色の固体として生じた（収率５３％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．８１ｍｉｎ．
【０７５０】
（６−（２−（アミノメチル）−３−メチル−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタドン（２７７）の合成：５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−３−メチル−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−カルボニトリル（２７６）（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（５ｍｇ）のＣ２Ｈ５ＯＨ（５ｍＬ）中の溶液を、水素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、（６−（２−（アミノメチル）−３−メチル−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタドン（２７７）を白色の固体として与えた（２０ｍｇ、収率５０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．８３ｍｉｎ．
【０７５１】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−３−メチル−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６７７）の合成：（６−（２−（アミノメチル）−３−メチル−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタドン（２７７）（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＨＡＴＵ（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に０℃で加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を放置して室温に温め、さらに２時間撹拌した。反応混合物を後処理せずにＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、５ｍｇの（（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−３−メチル−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６７７）が得られた。収率：２１％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８３−８．７６（ｍ，２Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６００．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．４３ｍｉｎ．
【０７５２】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボノチオイル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）プロパ−２−エンチオアミド（６７８）の合成。
【化１９４】
0006397010.tif 000195
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（５８５）（２９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びローソン試薬（４０４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶かした。反応混合物を１６時間還流に加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、それをＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、３ｍｇの（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボノチオイル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）プロパ−２−エンチオアミド（６７８）が得られた。収量：１％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６７−７．３４（ｍ，８Ｈ），７．０１−５．９７（ｍ，３Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．５５−４．８７（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７６（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．００ｍｉｎ．
【０７５３】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６７９）の合成。
【化１９５】
0006397010.tif 000196
１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４，４−ジフルオロピペリジン（２７８）の合成：４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（１．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を０℃（氷浴）で加えた。反応混合物を放置して室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、２．９ｇの１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４，４−ジフルオロピペリジン（２７８）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した（８７％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．７３ｍｉｎ．
【０７５４】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２７９）の合成：１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４，４−ジフルオロピペリジン（２７８）（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）と水（６ｍＬ）の混合物に加え、脱気した。反応混合物を、９０℃で、窒素雰囲気下で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１０−３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、１．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２７９）が白色の固体として生じた（５８％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．８６ｍｉｎ．
【０７５５】
（５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン（２８０）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２７９）１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（５ｍＬ）を室温で滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、（５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン（２８０）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した（５８０ｍｇ、７０％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．４４ｍｉｎ．
【０７５６】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６７９）の合成：（５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イ（ｙ））メタンアミン（２８０）（２５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かし、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（９５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＨＡＴＵ（２２２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に０℃で加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（２０５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、さらに２時間撹拌した。反応混合物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、７０ｍｇの（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６７９）（２１％収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８８−８．８２（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０９−７．８４（ｍ，８Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．６１（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．０３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．９１ｍｉｎ．
【０７５７】
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（４−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（６８０）の合成。
【化１９６】
0006397010.tif 000197
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（４−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（６８０）を、実施例（６７７）に類似な方法で合成した。収量：２４％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９９−８．９４（ｍ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６８−８．６０（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．９６ｍｉｎ．
【０７５８】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６８１）の合成。
【化１９７】
0006397010.tif 000198
４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−６−ヨードフェノール（２８１）の合成：４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノール（２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＮＨ４ＯＨに溶かした。ＫＩ（４．８ｇ、２９ｍｍｏｌ）とＩ２（２．５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのＨ２Ｏの溶液を反応混合物に加え、室温で１時間まで撹拌した。反応混合物を０℃（氷浴）に冷却し、（濃）ＨＣｌでｐＨ約６〜７まで中和し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、２．８ｇの４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−６−ヨードフェノール（２８１）を黄色の固体として与えた（８５％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚｔＲ＝１．３１ｍｉｎ．
【０７５９】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−６，７−ジフルオロベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２８２）の合成：４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−６−ヨードフェノール（２８１）（２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルプロパ−２−イニルカルバマート（１．１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１７ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのトリエチルアミンに加え、脱気した。反応混合物を、８０℃で、窒素雰囲気下で２時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、１．７ｇのｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−６，７−ジフルオロベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２８２）が薄黄色の固体として生じた（８０％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８４．３［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｔＲ＝２．１３ｍｉｎ．
【０７６０】
ｔｅｒｔ−ブチル（６，７−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２８３）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−６，７−ジフルオロベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２８２）（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５３４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２８０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジオキサンに加え、脱気した。反応混合物を、１００℃で、窒素雰囲気下で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、０．４ｇのｔｅｒｔ−ブチル（６，７−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２８３）が白色の固体として生じた（７０％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚｔＲ＝１．８７ｍｉｎ．
【０７６１】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２８４）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（６，７−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２８３）（０．４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、（６−ブロモピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（０．２９ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（０．２６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物に加え、脱気した。反応混合物を、１００℃で、窒素雰囲気下で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、０．３８ｇのｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２８４）が白色の固体として生じた（収率８０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．９６ｍｉｎ．
【０７６２】
（６−（２−（アミノメチル）−６，７−ジフルオロベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（２８５）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２８４）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、粗製の（６−（２−（アミノメチル）−６，７−ジフルオロベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（２８５）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した（８１ｍｇ、１００％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．２２ｍｉｎ．
【０７６３】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６８１）の合成：（６−（２−（アミノメチル）−６，７−ジフルオロベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（２８５）（８１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に０℃で加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、さらに２時間撹拌した。反応混合物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、２３ｍｇの（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−６，７−ジフルオロベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６８１）が得られた（２０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９６−８．７６（ｍ，２Ｈ），８．３２−７．８２（ｍ，７Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．５８（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７１ｍｉｎ．
【０７６４】
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（６８２）の合成。
【化１９８】
0006397010.tif 000199
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（６８２）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収量：３１％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６２−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．４３（ｍ，４Ｈ），２．１６−１．９６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．０３ｍｉｎ．
【０７６５】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６８３）の合成。
【化１９９】
0006397010.tif 000200
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６８３）を、実施例（５３８）に類似な方法で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６３−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９１（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．９８−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．９９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．４４ｍｉｎ．
【０７６６】
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（６８４）の合成。
【化２００】
0006397010.tif 000201
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（６８４）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収量：３７％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０２−８．８４（ｍ，２Ｈ），８．７０−８．６１（ｍ，１Ｈ），８．２９−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．８３（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．５８ｍｉｎ．
【０７６７】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６８５）の合成。
【化２０１】
0006397010.tif 000202
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６８５）を、実施例（５２１）に類似な方法で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４５（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．８９（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．０７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．８４ｍｉｎ．
【０７６８】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６８６）の合成。
【化２０２】
0006397010.tif 000203
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６８８）を、実施例（６６３）に類似の方法で、示された試薬を使用して合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．５３−６．３１（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．４２（ｍ，４Ｈ），２．１３−１．９８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．８４ｍｉｎ．
【０７６９】
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（６８７）の合成。
【化２０３】
0006397010.tif 000204
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（６８７）を、示された試薬を使用し、全般的（Ｇｅｎｒａｌ）手順４に従って合成した。収量：２７％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．０５−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４３（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．４１（ｍ，４Ｈ），２．１４−１．９７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．８８ｍｉｎ．
【０７７０】
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（６８８）の合成。
【化２０４】
0006397010.tif 000205
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（６８８）を、示された試薬を使用して、実施例（５１７）に類似な方法で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０３−８．８５（ｍ，２Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８−７．５５（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．６３（ｍ，６Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．３９ｍｉｎ．
【０７７１】
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（６８９）の合成。
【化２０５】
0006397010.tif 000206
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（６８９）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収率（２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９８−８．８８（ｍ，２Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６０−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．６２（ｍ，６Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．６１ｍｉｎ．
【０７７２】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）エチル）アクリルアミド（６９０）の合成。
【化２０６】
0006397010.tif 000207
２−（５−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）エタノール（２９７）の合成：４−ブロモ−２−ヨード−６−（トリフルオロメチル）フェノール（２０ｇ、５５ｍｍｏｌ）、ブタ−３−イン−１−オール（３．９ｇ、５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３．９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を４００ｍＬのトリエチルアミンに加え、脱気した。反応混合物を、８０℃で、窒素雰囲気下で２時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、１３．５ｇの２−（５−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）エタノール（２９７）が薄黄色の固体として生じた（８０％収率）。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．９４ｍｉｎ．
【０７７３】
２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）エタノール（２９８）の合成：２−（５−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）エタノール（２９７）（１０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１２．４ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（６．４ｇ、６５ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのジオキサンに加え、脱気した。反応混合物を、８０℃で、窒素雰囲気下で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、９ｇの２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）エタノール（２９８）が白色の固体として生じた（８０％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５７．１，ｔＲ＝１．８６ｍｉｎ．
【０７７４】
（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（６−（２−（２−ヒドロキシエチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）メタノン（２９９）の合成：２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）エタノール（２９８）（８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、（６−ブロモピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（６．９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の混合物に加え、脱気した。反応混合物を、８０℃で、窒素雰囲気下で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、９ｇの（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（６−（２−（２−ヒドロキシエチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）メタノン（２９９）が白色の固体として生じた（収率９０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．８２ｍｉｎ．
【０７７５】
２−（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）エチルメタンスルホナート（３００）の合成：（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）（６−（２−（２−ヒドロキシエチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）メタノン（２９９）；（３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１．３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。メタンスルホニルクロリド（０．７５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、０℃（氷浴）で１０分かけて滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、３．３ｇの２−（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）エチルメタンスルホナート（３００）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した（９５％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．６７ｍｉｎ．
【０７７６】
（６−（２−（２−アジドエチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（３０１）の合成：２−（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）エチルメタンスルホナート（３００；１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＭＦに溶かした。ＮａＮ３（０．４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、０．８ｇの（６−（２−（２−アジドエチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（３０１）を黄色の固体として与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した（９０％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．８０ｍｉｎ．
【０７７７】
（６−（２−（２−アミノエチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（３０２）の合成。：（６−（２−（２−アジドエチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（３０１；２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした。１０％ラネーニッケル（５０％湿潤）（０．３ｇ）を加え、水素ガスを室温で１時間パージした。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、１７０ｍｇの（６−（２−（２−アミノエチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（３０２）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した（９０％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３３ｍｉｎ．
【０７７８】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）エチル）アクリルアミド（６９０）の合成。（６−（２−（２−アミノエチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（３０２；５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に０℃で加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、さらに２時間撹拌した。反応混合物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、３８ｍｇの（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（５−（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）エチル）アクリルアミド（６９０）が得られた（５８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８２−８．７６（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．００（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．０３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６００．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．４０ｍｉｎ．
【０７７９】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）エチル）アクリルアミド（６９１）の合成。
【化２０７】
0006397010.tif 000208
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）エチル）アクリルアミド（６９１）を、示された試薬を使用して、実施例（６９０）に類似な方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４１−８．１５（ｍ，５Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．４５（ｍ，６Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．１５−１．９８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．４７ｍｉｎ．
【０７８０】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６９２）の合成。
【化２０８】
0006397010.tif 000209
ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（３０８）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（３０８）を、全般的手順２を利用して合成した。収量：９１％。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｔＲ＝１．９５ｍｉｎ．
【０７８１】
ｔｅｒｔ−ブチル（７−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（３０９）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（７−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（３０９）を、示された試薬を使用して、全般的手順２に従って合成した、収量：６１％。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｔＲ＝１．９９ｍｉｎ．
【０７８２】
（７−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン（３１０）の合成：（７−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン（３１０）を、示された試薬を使用して、全般的手順３に従って合成した。収量：９８％。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６９．０［Ｍ−ＮＨ２］＋，ｔＲ＝１．５６ｍｉｎ．
【０７８３】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６９２）の合成：（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６９２）を、示された試薬を使用して、全般的手順４に従って合成した。収量：４５％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−７．９９（ｍ，５Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３１（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．５０−６．３９（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．０５ｍｉｎ．
【０７８４】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６９３）の合成。
【化２０９】
0006397010.tif 000210
ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（３１２）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−７−クロロベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１９、５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（３１１、４６０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（７８７ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（６ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を、９５℃で、窒素雰囲気下で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（３１２）（４５０ｍｇ、５４％収率（ｙｉｌｅｄ））を帯黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５８．０［Ｍ＋２３］＋，ｔＲ＝１．７３ｍｉｎ．
【０７８５】
ｔｅｒｔ−ブチル（７−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（３１３）の合成：ジオキサン（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）の混合物中の、ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（３１２、２２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰｈＰ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（３２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）。混合物を、マイクロ波下で、１．５時間１４０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（７−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（３１３）、（２００ｍｇ、８０％収率）を灰白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１８．０［Ｍ＋２３］＋，ｔＲ＝１．７９ｍｉｎ．
【０７８６】
（７−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン（３１４）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（７−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（３１３、２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（４ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を、１５℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、粗製の（７−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン（３１４）、（１６０ｍｇ、１００％収率）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３３ｍｉｎ．
【０７８７】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６９３）の合成：（７−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン（３１４、８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を、２０℃で２時間撹拌した。混合物をＰｒｅ−ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６９３）を白色の固体として与えた（４０ｍｇ、３７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１１−７．９６（ｍ，１０Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３６（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．４０ｍｉｎ．
【０７８８】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６９４）の合成。
【化２１０】
0006397010.tif 000211
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６９４）を、示された試薬を使用して、実施例（６９３）に類似な方法で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．８４（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．８７−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．３７（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．８４ｍｉｎ．
【０７８９】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）シクロプロピル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６９５）の合成。
【化２１１】
0006397010.tif 000212
（Ｅ）−エチル３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）アクリラート（３１８）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（２８；２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）と、エチルアクリラート（１．０２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と、トリｏ−トリルホスフィン（６２０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．３２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の、３０ｍＬのＤＭＦ中の混合物を、１００℃で、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、０．７ｇの（Ｅ）−エチル３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）アクリラート（３１８）を黄色の液体として与えた。収量：３０％。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５７．９［Ｍ−５５］＋，ｔＲ＝２．２９ｍｉｎ．
【０７９０】
エチル２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５イル）シクロプロパンカルボキシラート（３１９）の合成：水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を、トリメチルスルホキソニウムヨージド（１９８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の０℃の１０ｍＬのＤＭＳＯ中の撹拌している溶液に加えた。混合物を、０℃で１時間撹拌した。２ｍＬのＤＭＳＯと２ｍＬのＴＨＦ中の（Ｅ）−エチル３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）アクリラート（３１８；２０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えた。反応の完了後、１ＮのＨＣｌを加え、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、５０ｍｇのエチル２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５イル）シクロプロパンカルボキシラート（３１９）を黄色の液体として与えた。収量：２３％。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｔＲ＝１．７１ｍｉｎ．
【０７９１】
２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（３２０）の合成：エチル２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５イル）シクロプロパンカルボキシラート（３１９；１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした。ＬｉＯＨ（３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）をこの混合物に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、１ＮのＨＣｌ溶液を加えてｐＨ約６に調整した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、１１０ｍｇの２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（３２０）を帯黄色の固体として与えた。収量：７９％。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｔＲ＝１．６６ｍｉｎ．
【０７９２】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）シクロプロピル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（３２１）の合成：２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（３２０；４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした。ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）中に移し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、３０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）シクロプロピル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（３２１）を与え、それを精製せずに次の工程に直接使用した。収量：６０％。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．７７ｍｉｎ．
【０７９３】
（２−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）シクロプロピル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（３２２）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）シクロプロピル）−７−（トリフルオロメチル）−ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（３２１；５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮すると、４０ｍｇの（２−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）シクロプロピル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（３２２）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。収量：９９％。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３０ｍｉｎ．
【０７９４】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）シクロプロピル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６９５）の合成：（２−（２−（アミノメチル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−５−イル）シクロプロピル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（３２２；４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（１６．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした。ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に０℃で加え、それに続いてＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を放置して室温に温め、４時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）中に移し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製すると、３０ｍｇの（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）シクロプロピル）−７−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６９５）が得られた。収量：５５％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．７８−３．５７（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．２８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．３８ｍｉｎ．
【０７９５】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（３−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６９６）の合成。
【化２１２】
0006397010.tif 000213
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（３−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（３２４）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（３２３；２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、３−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（８５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、触媒（３１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２ｍＬ、１ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に加え、脱気した。反応混合物を、４０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（３−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（３２４）が得られた（２００ｍｇ、８８％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．９７ｍｉｎ．
【０７９６】
（４−（２−（アミノメチル）−７−（３−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾフラン−５−イル）フェニル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（３２５）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（３−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（３２４；２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃（氷浴）で滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、（４−（２−（アミノメチル）−７−（３−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾフラン−５−イル）フェニル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（３２５）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した（２００ｍｇ、１００％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７４ｍｉｎ．
【０７９７】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（３−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６９６）の合成：（４−（２−（アミノメチル）−７−（３−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾフラン−５−イル）フェニル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（３２５；２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（８５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＰｒｅ−ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（３−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６９６）（７５ｍｇ、３６％収率）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８４−８．７４（ｍ，２Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７−８．０１（ｍ，５Ｈ），７．９１−７．７３（ｍ，４Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．４７（ｍ，４Ｈ），２．１５−１．９７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３８ｍｉｎ．
【０７９８】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６９７）の合成。
【化２１３】
0006397010.tif 000214
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６９７）を、示された試薬を使用して、実施例（６９６）に類似な方法で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６２−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．５０−６．３５（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．１５−１．９７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．８６ｍｉｎ．
【０７９９】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６９８）の合成。
【化２１４】
0006397010.tif 000215
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（６９８）を、示された試薬を使用して、実施例（６９６）に類似な方法で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−７．９８（ｍ，３Ｈ），７．８８−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．５０−６．３６（ｍ，４Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．４６（ｍ，４Ｈ），２．１４−１．９７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．９１ｍｉｎ．
【０８００】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５’−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−２，７’−ビベンゾフラン−２’−イル）メチル）アクリルアミド（６９９）の合成。
【化２１５】
0006397010.tif 000216
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５’−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−２，７’−ビベンゾフラン−２’−イル）メチル）アクリルアミド（６９９）を、示された試薬を使用して、実施例（６９６）に類似な方法で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２０−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８４（ｍ，３Ｈ），７．８１−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．９６−３．６４（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．０１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．９４ｍｉｎ．
【０８０１】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（７００）の合成。
【化２１６】
0006397010.tif 000217
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−メトキシベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（３３２）の合成。：（４−ブロモフェニル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（４．１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル（７−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（１９３；５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．９１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（３．４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の、５０ｍＬのジオキサンと５ｍＬのＨ２Ｏ中の混合物を、９０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）中に移し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（０−５０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製すると、１．７５ｇのｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−メトキシベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（３３２）が得られた（３０％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７２ｍｉｎ．
【０８０２】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−ヒドロキシベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（３３３）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−メトキシベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（３３２；１ｇ、２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＭＦに溶かした。デカンチオール（５２１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＫ（３３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えた。混合物を１１０℃に加熱し、４時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を２０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製すると、５００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−ヒドロキシベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（３３３）（３１％収率）が得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．６３ｍｉｎ．
【０８０３】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−７−イルトリフルオロメタンスルホナート（３３４）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−ヒドロキシベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（３３３；５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かした（ｓｉｓｏｌｖｅｄ）。Ｅｔ３Ｎ（３１２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＴｆ２Ｏ（３４８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製すると、２１０ｍｇの２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−７−イルトリフルオロメタンスルホナート（３３４）が生じた。収量：４０％。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．８０ｍｉｎ．
【０８０４】
ｔｅｒｔ−ブチル（７−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（３３５）の合成：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−７−イルトリフルオロメタンスルホナート（３３４；４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロフェニルボロン酸（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）の混合物に加え、脱気した。反応混合物を、マイクロ波照射下で、１４０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、５ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをＰｒｅｐ−ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（７−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（３３５）を白色の固体として与えた（３０ｍｇ、７５％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．９３ｍｉｎ．
【０８０５】
（４−（２−（アミノメチル）−７−（３，５−ジクロロフェニル）ベンゾフラン−５−イル）フェニル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（３３６）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（７−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（３３５；３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、（４−（２−（アミノメチル）−７−（３，５−ジクロロフェニル）ベンゾフラン−５−イル）フェニル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（３３６）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した（２５ｍｇ、１００％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．５０ｍｉｎ．
【０８０６】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（７００）の合成：（４−（２−（アミノメチル）−７−（３，５−ジクロロフェニル）ベンゾフラン−５−イル）フェニル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（３３６；２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした。（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリル酸（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗製の混合物をＰｒｅ−ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（７−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（７００）（３ｍｇ、１０％収率）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８３（ｍ，６Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．９９−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．０１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．５７ｍｉｎ．
【０８０７】
（Ｅ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（（５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（７０１）の合成。
【化２１７】
0006397010.tif 000218
１−ブロモ−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼン（３３８）の合成：４−（４−フルオロフェノキシ）アニリン（３３７；２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＡｃＯＨに溶かし、混合物を０℃に冷却し、脱気した。ＮａＮＯ２（７６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間撹拌した後、ＣｕＢｒ（２４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＨＢｒ水溶液（５ｍＬ）を加えた。混合物を、７０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、２００ｍｇの１−ブロモ−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼン（３３８）を白色の固体として与えた。収量：８０％。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．８６ｍｉｎ．
【０８０８】
ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（３３９）の合成：１−ブロモ−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼン（３３８；３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（４５６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（３０９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのジオキサンと１ｍＬのＨ２Ｏ中の混合物を、１００℃で、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、４００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（３３９）を白色の固体として与えた。収率（８０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４９０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｔＲ＝２．３ｍｉｎ．
【０８０９】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（３４０）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（３３９；１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１３６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合物に加え、脱気した。反応混合物を、マイクロ波照射下で、１４０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、５ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１７−５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イル）メチルカルバマート（３４０）を白色の固体として与えた（１３０ｍｇ、８０％収率）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．９９ｍｉｎ．
【０８１０】
（５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−７−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン（３４１）の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣躃苣랂볯閃苣讃菣覼裢鞼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣麃菣袃볯鎼볯邼볯醼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯趽볯覼臣뚺臣鞁臣芀볯ꚼ볯袼볯趽볯覼苣邼蓢ꞁ믦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뺔뷧鞁臣꒮룦ꮁ룦膂胣钼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧馁苣ꢁ胣袼볯銈볯钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣뎃苣閃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뾂菣ꊂ菣뎃볯鎼볯醼볯銂룤袁胣鶁苣銂臣覂臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ곦꺁럥讨臣뾽铧鞁臣袼볯邼뷯螽胣醼볯邼볯躏軧覼胣겼볯궼볯骼뷯込뷯钼볯醼볯邼볯궼裢꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢볯醼볯閼볯趽뷯躽볯઎䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꖼ볯銈볯銈볯隼裢ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢꺼裢袼볯閼裢袼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣躃苣랂볯閃苣讃菣覼裢鞼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ苣ꪃ菣ꊂ菣覃볯鞼볯醼볯꺁郥邈볯袼볯銈볯钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣뎃苣閃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뾂菣ꊂ菣뎃볯鎼볯醼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂볯궼볯袼볯趽볯覼臣뚺臣鞁臣芀볯ꖼ볯銈볯銈볯隼裢ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣꾂菣ꮃ藩袼볯隼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣ꢼ볯뒼볯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯膀迥뎁볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯馼뷯螽胣鎼볯颼뷯趽뷯貽볯銂껥ꦸ臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀닧붣臣랷郥ꦉ苣貾蟥蚐臣骁臣낼뷯薽裢ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀볯ꖼ볯銈볯銈볯隼裢ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢꺼裢袼볯閼裢袼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣躃苣랂볯閃苣讃菣覼裢鞼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯馃菣뺂菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ苣ꪃ菣ꊂ菣覃볯鞼볯醼볯袼볯趽뷯膀볯薼迥螎볯銂믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ룤袁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉₴颼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯銼볯覼볯겼볯궼볯骼뷯込뷯閼볯钼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鮼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵鶼볯躼볯颼뷯覽뷯躼㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖袼볯覼裢鎼裢袼볯銈苣龃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣뎃苣閃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼苣꾂菣ꮃ苣龃菣袼볯邼볯覼臣袐裦芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㌶㜹㄰⸰楴≦〾〰㌶㜹㄰⸰楴쉦゠〰ㄲ㰹愯㰾䐯噉ਾ 銼裢隃菣ꊃ裢隼裢ꢃ菣覃裢钼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣벃菣袼볯钼볯覼臣袐裦骼볯銈菣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ볯鎼뷯膀볯銼볯钼뷯趽뷯貽볯銂볯邼볯趽볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ臣뚺臣鞁臣芀볯ꦼ볯隼뷯膀볯鞼볯銼뷯趽뷯貽볯ꢁ볯㲩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯躼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣銼볯邼뷯겼臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궸臣뚺뛦銂臣꺁럦袐觧ꮁ諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂볯莄臣랆跥鞁胣邽볯鶼볯뺁臣袼뿦覼볯ꎼ뷯銂迥鲿럦袐觧ꮁ諥袁臣芀럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼볯趽볯쎬銼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣붣鋥鲺ꇧ뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣誏臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣讂臣膀볯銈菣궃菣銈볯銈菣벃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ볯鎼볯銼볯膀볯钼볯閼뷯膀볯馼볯躏軧覼苣膀믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ룤袁胣鶁苣銂臣覂臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ곦꺁럥讨臣뾽铧鞁臣芀볯ꎼ볯뎼볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢볯醼볯鞼볯趽뷯躽볯઎䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯鞼裢隃菣ꊃ裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣뎃苣閃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣벃菣袼볯钼볯覼臣袐裦骼볯銈菣궃菣銈볯銈菣벃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ볯鎼볯銼胣钼볯閼뷯膀볯銼볯鎼뷯趽뷯貽볯ꢁ胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣鞃菣醃裢銼裢ꒂ菣ꮃ苣ꮃ菣麃菣袃볯銼볯醼뷯膀볯鎼볯閼뷯趽뷯貽볯ꢁ胣낼뷯袼볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯颼볯銼뷯螽胣醼볯銼뷯趽뷯貽볯ꢁ胣ꎼ뷯ꦼ볯銼볯颼뷯螽胣醼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁胣醼볯邼뷯겼臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣궸臣랷郥ꦉ苣膀볯邼蓢ꞁ胣銪듧낛鯥鞰룤ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾胣랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣讂臣鞲铧邈觧銂룤袁胣鶁苣銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꖼ뷯꾼볯莽볯뎟닦ꢂ菣蚃菣邼胣醼볯薼볯ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯鞼裢隃菣ꊃ裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣뎃苣閃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣벃菣袼볯钼볯覼胣袼볯躼볯螽胣鎼볯薼迥螎볯銂ꧦ늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ룤袁臣芀볯ꎼ볯뎼볯趽볯骽볯钼볯뮼볯銈볯閼볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鮼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵鶼볯躼볯隼뷯覽뷯躼㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣뎃苣閃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣벃菣袼볯钼볯覼臣袐裦骼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯鞼裢隃菣ꊃ裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣뎃苣閃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣벃菣袼볯钼볯膀볯銼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼볯钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣뾂菣뎃볯钼볯邼뷯螽胣醼볯銼뷯趽뷯貽볯膀볯蒽볯蒽뷯邽뷯覼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯颼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣誏臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯钼볯閼뷯螽胣鎼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂胣뢂苣궂苣뎃볯銼볯趽볯覼臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯閼蓢ꞁ胣銪듧낛鯥鞰룤ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣겼볯궼볯꾁胣趏뿥꺁껥蚺苣몤臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀냦膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧馁苣ꢁ닧龔裦ꦉ苣躸臣膀臣貂苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯銈볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯뎟닦ꢂ菣蚃菣覼臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣뎃苣閃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣벃菣袼볯钼볯覼胣袼볯颼볯趽뷯膀볯閼볯躏軧覼苣붙觨꺁鯥鎽臣鞁臣躸臣龁胣겼볯궼볯骼뷯込뷯钼볯鎼볯醼볯궼裢閼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢볯醼볯颼볯趽뷯躽볯઎䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯钼裢袼볯銈볯ꊂ菣躃菣膃菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣뎃苣閃菣뎃裢鞼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣뾂菣뎃볯鎼볯閼볯꺁郥邈볯袼볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣뎃苣閃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣膃菣ꮂ菣邃菣벃菣袼볯钼볯膀볯閼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦讁臣龁胣뒼볯ꆼ볯醼뷯겼볯銂볯莄臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯閼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁胣鮸鳥许臣莿룧馁苣ꢁ胣鞲ꏨ꺁볯钼裢袼볯銈볯ꊂ菣躃菣膃菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣뎃苣閃菣뎃裢鞼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣뾂菣뎃볯鎼볯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