(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
６−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチン酸、
６−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチン酸、
２−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）−５−カルボキシピリジン１−オキシド、
２−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）−５−カルボキシピリジン１−オキシド、
２−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）チアゾール−５−カルボン酸、
２−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）チアゾール−５−カルボン酸、
６−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチン酸、または６−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチン酸、より選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項３】
治療を必要とする対象における癌の治療のための医薬組成物であって、有効な投薬量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、前記医薬組成物。
【請求項４】
前記癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、皮膚癌、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、急性及び慢性骨髄性白血病、黒色腫、子宮内膜癌、頭頸部癌、膠芽腫、または骨肉腫より選択される、請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項５】
前記癌が膀胱癌である、請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項６】
前記癌が乳癌である、請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項７】
前記癌が結腸癌である、請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項８】
前記癌が直腸癌である、請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項９】
前記癌が腎臓癌である、請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項１０】
前記癌が肝臓癌である、請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項１１】
前記癌が小細胞肺癌である、請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項１２】
前記癌が非小細胞肺癌である、請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項１３】
前記癌が食道癌である、請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項１４】
前記癌が胆嚢癌である、請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項１５】
前記癌が卵巣癌である、請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項１６】
前記癌が膵臓癌である、請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項１７】
前記癌が胃癌である、請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項１８】
前記癌が子宮頚癌である、請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項１９】
前記癌が甲状腺癌である、請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項２０】
前記癌が前立腺癌である、請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項２１】
前記癌が皮膚癌である、請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項２２】
前記癌が急性リンパ球性白血病である、請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項２３】
前記癌が慢性骨髄性白血病である、請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項２４】
前記癌が急性リンパ芽球性白血病である、請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項２５】
前記癌がＢ細胞リンパ腫である、請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項２６】
前記癌がＴ細胞リンパ腫である、請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項２７】
前記癌がホジキンリンパ腫である、請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項２８】
前記癌が非ホジキンリンパ腫である、請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項２９】
前記癌が有毛細胞性リンパ腫である、請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項３０】
前記癌がバーキットリンパ腫である、請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項３１】
前記癌が急性骨髄性白血病である、請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項３２】
前記癌が慢性骨髄性白血病である、請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項３３】
前記癌が子宮内膜癌である、請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項３４】
前記癌が頭頸部癌である、請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項３５】
前記癌が膠芽腫である、請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項３６】
前記癌が骨肉腫である、請求項３に記載の前記医薬組成物。
【請求項３７】
前記癌がｐ５３野生型として特定される、請求項３〜３６のいずれか一項に記載の前記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に癌の治療のための、治療剤として有用なＭＤＭ２阻害剤である化合物に関する。本発明はまた、ＭＤＭ２阻害剤を含有する薬学的組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ｐ５３は、細胞周期停止、アポトーシス、老化、及びＤＮＡ修復に関与する多数の遺伝子の転写を活性化することにより細胞ストレスに応答する、腫瘍抑制因子及び転写因子である。ｐ５３活性化の原因となることがまれな正常な細胞とは異なり、腫瘍細胞は、低酸素症及びアポトーシス促進性癌遺伝子活性化をはじめとする様々な障害からの絶え間ない細胞ストレス下にある。したがって、腫瘍内のｐ５３経路の不活性化の強力な選択的利点があり、ｐ５３機能を排除することが、腫瘍生存にとって必須条件であり得ることが提案されている。この考えの裏づけとして、３つのグループの研究者らは、マウスモデルを使用して、定着腫瘍の維持には、ｐ５３機能の欠如が継続して要求されることを示している。研究者が、不活化ｐ５３を有する腫瘍にｐ５３機能を戻すと、腫瘍は退縮した。
【０００３】
ｐ５３は、固形腫瘍の５０％及び液性腫瘍の１０％において、突然変異及び／または喪失により不活化される。ｐ５３経路の他の主要成員もまた、癌内で遺伝子的または後成的に変化させられる。腫瘍性タンパク質であるＭＤＭ２はｐ５３機能を阻害し、それは、遺伝子増幅により、１０％という高さであると報告されている発現率で活性化される。ＭＤＭ２は、次いで、別の腫瘍抑制因子であるｐ１４ＡＲＦにより阻害される。ｐ５３の下流の変化が、ｐ５３ＷＴ腫瘍（ｐ５３野生型）内でｐ５３経路を少なくとも部分的に不活化する原因であり得ることが示唆されている。この概念の裏づけとして、いくつかのｐ５３ＷＴ腫瘍は、低減したアポトーシス能力を示すように見えるが、細胞周期停止を経るそれらの能力は、元の状態のままである。１つの癌治療戦略は、ＭＤＭ２に結合し、かつｐ５３とのその相互作用を無効にする、小分子の使用を伴う。ＭＤＭ２は、３つの機序によりｐ５３活性を阻害する：１）Ｅ３ユビキチンリガーゼとして機能して、ｐ５３分解を促進すること、２）ｐ５３転写性活性化ドメインに結合すること、及びそれをブロックすること、ならびに３）ｐ５３を細胞核から細胞質へ搬出すること。これら３つの機序の全ては、ＭＤＭ２とｐ５３との相互作用を無効にすることによりブロックされるだろう。特に、この治療戦略は、ｐ５３ＷＴである腫瘍に適用され得、小分子ＭＤＭ２阻害剤を用いた研究は、インビトロ及びインビボ両方における腫瘍成長の有望な減退をもたらしている。さらには、ｐ５３不活化腫瘍を有する患者においては、ＭＤＭ２阻害による正常な組織内での野生型ｐ５３の安定化が、細胞分裂毒からの正常な組織の選択的保護を可能にするかもしれない。
【０００４】
本発明は、ｐ５３及びＭＤＭ２間の相互作用を阻害すること、及びｐ５３下流エフェクター遺伝子を活性化することができる化合物に関する。そのため、本発明の化合物は、癌、細菌感染症、ウイルス感染症、潰瘍、及び炎症の治療に有用であろう。特に、本発明の化合物は、乳房、結腸、肺、及び前立腺腫瘍等の固形腫瘍、ならびにリンパ腫及び白血病等の液性腫瘍を治療することに有用である。本明細書において使用される場合、ＭＤＭ２は、ヒトＭＤＭ２タンパク質を意味し、ｐ５３は、ヒトｐ５３タンパク質を意味する。ヒトＭＤＭ２は、ＨＤＭ２またはｈＭＤＭ２とも称され得ることに留意されたい。
【発明の概要】
【０００５】
実施形態１において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【化１】
0006377123.tif 000002
式中、
Ｘが、Ｓ（＝Ｏ）２、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−であり、
Ｚが、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロールアルキルであり、
Ａが、窒素原子またはそのＮ−オキシド、及びＯ、Ｎ、もしくはＳより独立して選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基が非置換であっても、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、もしくは−ＣＨ２Ｆより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、
Ｒ１が、水素またはＣ１−６アルキルであり、該アルキル基が非置換であり得るか、またはハロ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨＦ２、もしくは−ＣＨ２Ｆより独立して選択される１〜３個の置換基で置換され得、
Ｒ２が、水素、またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ１−６アルキルであり、該シクロアルキルまたはアルキル基が非置換であり得るか、またはハロ、Ｃ１−６アキル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２、もしくは−ＣＨ２Ｆより独立して選択される１〜２個の置換基で置換され得、
Ｒ４が、ハロ、またはＣ１−６アルキルより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるフェニルまたはピリジル基であり、
Ｒ５が、ハロ、またはＣ１−６アルキルより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるフェニルまたはピリジル基であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｍが、１または２であり、
Ｒａが、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはフェニルであり、該フェニルまたはシクロアルキル基が非置換であるか、または１〜３個のハロ基で置換される。
【０００６】
実施形態２において、本発明は、ＸがＳ（＝Ｏ）２である、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００７】
実施形態３において、本発明は、Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−である、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００８】
実施形態４において、本発明は、ｍが１である、実施形態１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
実施形態５において、本発明は、ｍが２である、実施形態１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
実施形態６において、本発明は、Ｒ１が水素である、実施形態１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
実施形態７において、本発明は、Ｒ１がＣ１−６アルキルである、実施形態１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１２】
実施形態８において、本発明は、Ｒ１が−ＣＨ３である、実施形態１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１３】
実施形態９において、本発明は、Ｒ２が水素である、実施形態１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１４】
実施形態１０において、本発明は、Ｒ２がＣ１−６アルキルである、実施形態１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１５】
実施形態１１において、本発明は、Ｒ２が、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である、実施形態１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１６】
実施形態１２において、本発明は、Ｒ３が、Ｃ３−６シクロアルキル、または置換Ｃ３−６シクロアルキルである、実施形態１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１７】
実施形態１３において、本発明は、Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、または置換Ｃ１−６アルキルである、実施形態１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１８】
実施形態１４において、本発明は、Ｒ３がシクロプロピルである、実施形態１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１９】
実施形態１５において、本発明は、Ｒ４が置換フェニルである、実施形態１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２０】
実施形態１６において、本発明は、Ｒ４がハロ置換フェニルである、実施形態１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２１】
実施形態１７において、本発明は、Ｒ４がパラ−ハロ置換フェニルである、実施形態１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２２】
実施形態１８において、本発明は、Ｒ４がパラ−クロロ置換フェニルである、実施形態１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２３】
実施形態１９において、本発明は、Ｒ５が置換フェニルである、実施形態１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２４】
実施形態２０において、本発明は、Ｒ５がハロ置換フェニルである、実施形態１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２５】
実施形態２１において、本発明は、Ｒ５がメタ−ハロフェニルである、実施形態１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２６】
実施形態２２において、本発明は、Ｒ５がメタ−クロロフェニルである、実施形態１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２７】
実施形態２３において、本発明は、ｎが１である、実施形態１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２８】
実施形態２４において、本発明は、ｎが０である、実施形態１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２９】
実施形態２５において、本発明は、Ａが５員ヘテロアリール基である、実施形態１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３０】
実施形態２６において、本発明は、Ａが６員ヘテロアリール基である、実施形態１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３１】
実施形態２７において、本発明は、Ａがピリジルである、実施形態１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３２】
実施形態２８において、本発明は、Ａがピリジン−Ｎ−オキシドである、実施形態１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３３】
実施形態２９において、本発明は、Ａがチアゾリル基である、実施形態１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３４】
実施形態３０において、本発明は、Ｒａが水素である、実施形態１または３〜２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３５】
実施形態３１において、本発明は、ＲａがＣ１−６アルキルである、実施形態１または３〜２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３６】
実施形態３２において、本発明は、
ＸがＳ（＝Ｏ）２であり、
Ａが、ピリジルまたはチアゾリルであり、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルまたは水素であり、
Ｒ２が、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４が、ハロより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるフェニルまたはピリジル基であり、
Ｒ５が、ハロより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるフェニルまたはピリジル基であり、
ｍが１である、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３７】
実施形態３３において、本発明は、
ＸがＳ（＝Ｏ）２であり、
Ａが
【化２】
0006377123.tif 000003
であり、
Ｒ１が、−ＣＨ３または水素であり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３がシクロプロピルであり、
Ｒ４が４−クロロフェニルであり、
Ｒ５が３−クロロフェニルであり、
ｍが１である、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３８】
実施形態３４において、本発明は、以下より選択される化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供する：
６−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチン酸、
６−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチン酸、
２−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）−５−カルボキシピリジン１−オキシド、
２−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）−５−カルボキシピリジン１−オキシド、
２−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）チアゾール−５−カルボン酸、
２−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）チアゾール−５−カルボン酸、
６−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチン酸、
または６−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチン酸。
【００３９】
実施形態３５において、本発明は、実施形態１〜３４のいずれか一項の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物を提供する。
【００４０】
実施形態３６において、本発明は、治療を必要とする対象における癌の治療方法あって、該対象に、有効な投薬量の実施形態１〜３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００４１】
実施形態３７において、本発明は、該癌が、膀胱、乳房、結腸、直腸、腎臓、肝臓、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頚、甲状腺、前立腺、皮膚、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、急性及び慢性骨髄性白血病、黒色腫、子宮内膜癌、頭頸部癌、膠芽腫、または骨肉腫より選択される、実施形態３６の方法を提供する。
【００４２】
実施形態３８において、本発明は、該癌が膀胱癌である、実施形態３６の方法を提供する。
【００４３】
実施形態３９において、本発明は、該癌が乳癌である、実施形態３６の方法を提供する。
【００４４】
実施形態４０において、本発明は、該癌が結腸癌である、実施形態３６の方法を提供する。
【００４５】
実施形態４１において、本発明は、該癌が直腸癌である、実施形態３６の方法を提供する。
【００４６】
実施形態４２において、本発明は、該癌が腎臓癌である、実施形態３６の方法を提供する。
【００４７】
実施形態４３において、本発明は、該癌が肝臓癌である、実施形態３６の方法を提供する。
【００４８】
実施形態４４において、本発明は、該癌が小細胞肺癌である、実施形態３６の方法を提供する。
【００４９】
実施形態４５において、本発明は、該癌が非小細胞肺癌である、実施形態３６の方法を提供する。
【００５０】
実施形態４６において、本発明は、該癌が食道癌である、実施形態３６の方法を提供する。
【００５１】
実施形態４７において、本発明は、該癌が胆嚢癌である、実施形態３６の方法を提供する。
【００５２】
実施形態４８において、本発明は、該癌が卵巣癌である、実施形態３６の方法を提供する。
【００５３】
実施形態４９において、本発明は、該癌が膵臓癌である、実施形態３６の方法を提供する。
【００５４】
実施形態５０において、本発明は、該癌が胃癌である、実施形態３６の方法を提供する。
【００５５】
実施形態５１において、本発明は、該癌が子宮頚癌である、実施形態３６の方法を提供する。
【００５６】
実施形態５２において、本発明は、該癌が甲状腺癌である、実施形態３６の方法を提供する。
【００５７】
実施形態５３において、本発明は、該癌が前立腺癌である、実施形態３６の方法を提供する。
【００５８】
実施形態５４において、本発明は、該癌が皮膚癌である、実施形態３６の方法を提供する。
【００５９】
実施形態５５において、本発明は、該癌が急性リンパ球性白血病である、実施形態３６の方法を提供する。
【００６０】
実施形態５６において、本発明は、該癌が慢性骨髄性白血病である、実施形態３６の方法を提供する。
【００６１】
実施形態５７において、本発明は、該癌が急性リンパ芽球性白血病である、実施形態３６の方法を提供する。
【００６２】
実施形態５８において、本発明は、該癌がＢ細胞リンパ腫である、実施形態３６の方法を提供する。
【００６３】
実施形態５９において、本発明は、該癌がＴ細胞リンパ腫である、実施形態３６の方法を提供する。
【００６４】
実施形態６０において、本発明は、該癌がホジキンリンパ腫である、実施形態３６の方法を提供する。
【００６５】
実施形態６１において、本発明は、該癌が非ホジキンリンパ腫である、実施形態３６の方法を提供する。
【００６６】
実施形態６２において、本発明は、該癌が有毛細胞性リンパ腫である、実施形態３６の方法を提供する。
【００６７】
実施形態６３において、本発明は、該癌がバーキットリンパ腫である、実施形態３６の方法を提供する。
【００６８】
実施形態６４において、本発明は、該癌が急性骨髄性白血病である、実施形態３６の方法を提供する。
【００６９】
実施形態６５において、本発明は、該癌が慢性骨髄性白血病である、実施形態３６の方法を提供する。
【００７０】
実施形態６６において、本発明は、該癌が子宮内膜癌である、実施形態３６の方法を提供する。
【００７１】
実施形態６７において、本発明は、該癌が頭頸部癌である、実施形態３６の方法を提供する。
【００７２】
実施形態６８において、本発明は、該癌が膠芽腫である、実施形態３６の方法を提供する。
【００７３】
実施形態６９において、本発明は、該癌が骨肉腫である、実施形態３６の方法を提供する。
【００７４】
実施形態７０において、本発明は、該癌がｐ５３野生型として特定される、実施形態３６〜７０のいずれか一項の方法を提供する。
【００７５】
実施形態７１において、本発明は、ＺがＣ１−６アルキルである、実施形態１〜３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７６】
実施形態７２において、本発明は、ＺがＣ３−６シクロアルキルである、実施形態１〜３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００７７】
本発明は、上に定義されるような式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明はまた、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物、ならびに糖尿病等の疾患及び／または病態を、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を使用して治療する方法も提供する。
【００７８】
「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルキル基の代表例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられる。典型的なアルキル基は、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基であり、この基は、Ｃ１−８アルキルとして一般的に表される。
【００７９】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合したアルキル基を意味する。アルコキシ基の代表例としては、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシ、及びイソブトキシが挙げられる。一般的なアルコキシ基は、Ｃ１−８アルコキシである。
【００８０】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００８１】
「アルケニル」という用語は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する、分岐または直鎖炭化水素を意味する。アルケニル基の代表例としては、エテニル、プロペニル、アリル、ブテニル、及び４−メチルブテニルが挙げられる。一般的なアルケニル基は、Ｃ２−８アルケニルである。
【００８２】
「アルキニル」という用語は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する、分岐または直鎖炭化水素を意味する。アルキニル基の代表例としては、エチニル、プロピニル（プロパルギル）、及びブチニルが挙げられる。一般的なアルキニル基は、Ｃ２−８アルキニルである。
【００８３】
「シクロアルキル」という用語は、環式の非芳香族炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキル基は、１つ以上の二重結合を含むことができる。二重結合を含むシクロアルキル基の例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、及びシクロブタジエニルが挙げられる。一般的なシクロアルキル基は、Ｃ３−８シクロアルキル基である。シクロアルキル基はまた、アリールまたはヘテロアリール環と縮合したシクロアルキル環を含む二環式基であり得る。そのような縮合二環式基の例は、テトラヒドロナフタリンである。
【００８４】
「ペルフルオロアルキル」という用語は、全ての水素原子がフッ素原子に置き換えられているアルキル基を意味する。一般的なペルフルオロアルキル基は、Ｃ１−８ペルフルオロアルキルである。一般的なペルフルオロアルキル基の例は、＿ＣＦ３である。
【００８５】
「アシル」という用語は、ヒドロキシ基（−ＯＨ）を除去することによって有機酸から誘導される基を意味する。たとえば、アシル基ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）＿は、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからヒドロキシ基を除去することによって形成される。
【００８６】
「アリール」という用語は、環式の芳香族炭化水素を意味する。アリール基の例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。一般的なアリール基は、６〜１３員環である。
【００８７】
本明細書において使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、酸素、窒素、または硫黄原子を意味する。
【００８８】
「ヘテロアリール」という用語は、アリール基の１個以上の炭素原子がヘテロ原子と置き換えられている、環式の芳香族炭化水素を意味する。ヘテロアリール基が１個を超えるヘテロ原子を含有する場合、そのヘテロ原子は同じか、または異なってもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラジニル、ピロリル、インドリル、トリアゾリル、ピリダジニル、インダゾニル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、ナフチリジニル、キノキサリニル、イソチアゾリル、及びベンゾ［ｂ］チエニルが挙げられる。一般的なヘテロアリール基は、１〜４個のヘテロ原子を含有する、５〜１３員環である。１〜３個のヘテロ原子を含有する、５及び６員環のヘテロアリール基が、特に一般的である。
【００８９】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、炭素原子のうちの１個以上がヘテロ原子と置き換えられているシクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキル基が１個を超えるヘテロ原子を含有する場合、そのヘテロ原子は同じか、または異なってもよい。ヘテロシクロアルキル基の例としては、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、及びピロリジニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は１つ以上の二重結合を有することも可能であるが、芳香族ではない。二重結合を含むヘテロシクロアルキル基の例としては、ジヒドロフランが挙げられる。一般的なヘテロシクロアルキル基は、１〜４個のヘテロ原子を含有する、３〜１０員環である。１〜２個のヘテロ原子を含有する、５及び６員環のヘテロシクロアルキル基が、特に一般的である。ヘテロシクロアルキル基はまた、アリールまたはヘテロアリール環と縮合したヘテロシクロアルキル環を含む二環式基であり得る。そのような縮合二環式環の例としては、テトラヒドロキノリンまたはテトラヒドロイソキノリンが挙げられる。
【００９０】
環式環基、すなわち、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１つを超える環を含み得ることにも留意されたい。例えば、ナフチル基は、縮合二環式環系である。本発明は、架橋原子を有する環基、またはスピロ配向を有する環基を含むことも意図される。
【００９１】
１または２個のヘテロ原子を任意に有する、５〜６員芳香環の代表例は、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル、ピリミジニル、及びピラジニルである。
【００９２】
１〜３個のヘテロ原子を任意に有する、部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の５〜８員環の代表例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びフェニルである。さらなる例示的な５員環は、フリル、チエニル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキサジザオリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリザオリル、１，３，４−チアジアゾリル、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリル、及び１，３−オキサチオリルである。
【００９３】
さらなる例示的な６員環は、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピンダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソオキサジニル、ｐ−イソオキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−（３オキサチアジニル、及び１，４，２−オキサジアジニルである。
【００９４】
さらなる例示的な７員環は、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、及び１，２，４−トリアゼピニルである。
【００９５】
さらなる例示的な８員環は、シクロオクチル、シクロオクテニル、及びシクロオクタジエニルである。
【００９６】
１〜４個のヘテロ原子を任意に有する、２個の縮合部分飽和、完全飽和、または完全不飽和の５及び／または６員環を含む例示的な二環式環は、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ（ｂ）ピリジニル、ピラノ（３，４−ｂ）ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾ（ｃ）チエニル、１Ｈ−インダゾニル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ピリド（３，４−ｂ）ピリジニル、ピリド（３，２−ｂ）ピリジニル、ピリド（４，３−ｂ）−ピリジニル、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、１Ｈ−２，３−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，２−ベンゾオキサジニル、及び４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルである。
【００９７】
環式環基は、１つを超える方式で別の基に結合されてもよい。具体的な結合配置が指定されない場合、あらゆる可能な配置が意図される。例えば、「ピリジル」という用語には、２−、３−、または４−ピリジルが含まれ、「チエニル」という用語には、２−、または３−チエニルが含まれる。
【００９８】
「置換された」という用語は、分子上の水素原子または基が、基または原子と置き換えられることを意味する。典型的な置換基としては、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルコキシ、−ＮＲｘＲｘ、ニトロ、シアノ、ハロもしくはペルハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＳＲｘ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘが挙げられ、式中、各Ｒｘは、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルである。置換基が−ＮＲｘＲｘであるとき、Ｒｘ基は、窒素原子と一緒に結合されて環を形成し得ることに留意されたい。
【００９９】
「オキソ」という用語は、置換基として使用されるときは、＝Ｏ基を意味し、典型的には炭素原子に結合している。
【０１００】
水素原子を置き換える基または原子は、置換基とも称される。
【０１０１】
特定の分子または基は、置き換えられ得る水素原子の数によって、１つ以上の置換基を有し得る。
【０１０２】
「−」という記号は、共有結合を表し、別の基との連結点を示すためにラジカル基においても使用され得る。化学構造において、この記号は、分子内のメチル基を表すために一般的に使用される。
【０１０３】
「含む」という用語は、示された構成要素を含むが他の要素を除外せず、無制限であることが意図される。
【０１０４】
「−」という記号は、共有結合を表し、別の基との連結点を示すためにラジカル基においても使用され得る。化学構造において、この記号は、分子内のメチル基を表すために一般的に使用される。
【０１０５】
「治療上有効量」という用語は、特定の疾患もしくは病態の１つ以上の症状を緩和、減衰、もしくは排除する、または特定の疾患もしくは病態の１つ以上の症状の発症を予防するもしくは遅らせる、化合物の量を意味する。
【０１０６】
「患者」及び「対象」という用語は、互換的に使用されてもよく、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヒト等の動物を意味する。特定の患者は哺乳動物である。患者という用語には、オス及びメスが含まれる。
【０１０７】
「薬学的に許容される」という用語は、式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物の塩、または式Ｉの化合物を含有する製剤、または特定の賦形剤等の参照物質が、患者への投与に好適であることを意味する。
【０１０８】
「治療すること」、「治療する」、「治療」等の用語は、予防（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（例えば、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））治療及び緩和治療を含む。
【０１０９】
「賦形剤」という用語は、製剤及び／または患者への投与に典型的に含まれる、医薬品有効成分（ＡＰＩ）以外の、任意の薬学的に許容される添加剤、担体、希釈剤、アジュバント、または他の成分を意味する。
【０１１０】
本発明の化合物は、治療上有効量で患者に投与される。本化合物は、単独で、または薬学的に許容される組成物または製剤の一部として、投与され得る。加えて、本化合物または組成物は、例えばボーラス注射により、全て一度に投与されるか、一連の錠剤等により複数回投与されるか、または、例えば、経皮送達を使用する等、一定期間にわたって実質的に均一に送達され得る。本化合物の用量は、時間とともに変化し得ることにも留意されたい。
【０１１１】
加えて、本発明の化合物は、単独で、または本発明の他の化合物と組み合わせて、または他の薬学的に活性な化合物とともに、投与され得る。他の薬学的に活性な化合物は、本発明の化合物と同じ疾患または病態、または異なる疾患または病態を治療することが意図され得る。患者に複数の薬学的に活性な化合物を投与する予定、または投与している場合、化合物は同時または順次に投与され得る。例えば、錠剤の場合、活性化合物は、１つの錠剤または別個の錠剤内に見出されてもよく、この別個の錠剤は、一度にまたは任意の順番で順次に投与され得る。加えて、本組成物は異なる形態であってもよいことを認識されたい。例えば、１つ以上の化合物が錠剤を介して送達されてもよく、一方で別の１つの化合物は注射を介して、またはシロップとして経口で投与される。全ての組み合わせ、送達方法、及び投与順序が企図される。
【０１１２】
「癌」という用語は、未制御の細胞成長を特徴とする、哺乳動物における生理状態を意味する。癌の一般的な分類としては、癌腫、リンパ腫、肉腫、及び芽細胞腫が挙げられる。
【０１１３】
本発明の化合物を、癌治療に使用することができる。癌治療の方法は、それを必要とする患者に、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【０１１４】
本発明の化合物を、腫瘍治療に使用することができる。腫瘍治療の方法は、それを必要とする患者に、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【０１１５】
本発明はまた、癌等の病態の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用にも関係する。
【０１１６】
本発明の化合物を用いて治療され得る癌としては、膀胱、乳房、結腸、直腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌、及び非小細胞肺癌）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頚、甲状腺、前立腺、及び皮膚（扁平上皮細胞癌を含む）の癌等の癌腫、リンパ系統の造血器腫瘍（白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞性リンパ腫、及びバーキットリンパ腫を含む）、骨髄系統の造血器腫瘍（急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、及び前骨髄球性白血病を含む）、間葉性由来の腫瘍（繊維肉腫、及び横紋筋肉腫、ならびに、他の肉腫、例えば、軟部組織及び骨）、中枢及び末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、及び神経鞘腫を含む）、及び他の腫瘍（黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、及びカポジ肉腫を含む）等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物を用いて治療することができる他の癌としては、子宮内膜癌、頭頸部癌、膠芽腫、悪性腹水、及び造血癌が挙げられる。
【０１１７】
本発明の化合物によって治療することができる特定の癌としては、軟部組織肉腫、骨肉腫等の骨癌、乳房腫瘍、膀胱癌、リーフラウメニ症候群、脳腫瘍、横紋筋肉腫、副腎皮質癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）が挙げられる。
【０１１８】
癌治療に関する本発明の特定の実施形態において、癌は、ｐ５３野生型（ｐ５３ＷＴ）として特定される。別の特定の実施形態において、癌は、ｐ５３ＷＴ及びＣＤＫＮ２Ａ突然変異体として特定される。別の態様において、本発明は、どの患者に本発明の化合物を投与すべきかを決定するための診断を提供する。例えば、患者の癌細胞の試料を採取し、分析して、ｐ５３及び／またはＣＤＫＮ２Ａに関して癌細胞の状態を決定し得る。１つの態様において、ｐ５３に関して突然変異する癌を有する患者よりも、ｐ５３ＷＴである癌を有する患者が、治療のために選択される。別の態様において、ｐ５３ＷＴであり、かつ突然変異体ＣＤＮＫ２Ａタンパク質を有する癌の患者が、これらの特性を有しない患者よりも、選択される。分析のために癌細胞を採取することは、当業者に周知である。「ｐ５３ＷＴ」という用語は、ゲノムＤＮＡ配列番号ＮＣ＿００００１７バージョン９（７５１２４４５．．７５３１６４２）（ＧｅｎＢａｎｋ）によってコードされるタンパク質、ｃＤＮＡ配列番号ＮＭ＿０００５４６（ＧｅｎＢａｎｋ）によってコードされるタンパク質、またはＧｅｎＢａｎｋ配列番号ＮＰ＿０００５３７．３を有するタンパク質を意味する。「ＣＤＮＫ２Ａ突然変異体」という用語は、野生型でないＣＤＮＫ２Ａタンパク質を意味する。「ＣＤＫＮ２Ａ野生型」という用語は、ゲノムＤＮＡ配列番号９：２１９５７７５１−２１９８４４９０（Ｅｎｓｅｍｂｌｅ  ＩＤ）によってコードされるタンパク質、ｃＤＮＡ配列番号ＮＭ＿００００７７（ＧｅｎＢａｎｋ）もしくはＮＭ＿０５８１９５  ９ＧｅｎＢａｎｋ）によってコードされるタンパク質、またはＧｅｎＢａｎｋ配列番号ＮＰ＿００００６８もしくはＮＰ＿４７８１０２を有するタンパク質を意味する。
【０１１９】
本発明の化合物はまた、甲状腺過形成（特に、グレーブス病）等の過剰増殖性障害、及び嚢胞（多嚢胞性卵巣症候群（シュタインレベンタール症候群）に特有の卵巣支質の血管過剰等）を治療するために使用することもできる。
【０１２０】
本発明の化合物はまた、以下の疾患または病態を治療するために使用することもできる：喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、乾癬、接触性皮膚炎、結膜炎、アレルギー性鼻炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、及びハンチントン病。
【０１２１】
本発明の化合物はまた、炎症性疾患、低酸素症、潰瘍、ウイルス感染症、細菌感染症、及び細菌性敗血症の治療にも使用することができる。
【０１２２】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１つ以上の追加の薬学的に活性な化合物／薬剤と組み合わせて投与してもよい。特定の実施形態において、追加の薬学的に活性な薬剤は、癌を治療するために使用することができる薬剤である。例えば、追加の薬学的に活性な薬剤は、抗腫瘍薬、抗血管新生剤、化学療法剤、及びペプチド系（ｐｅｐｔｉｄａｌ）癌治療剤より選択することができる。さらに別の実施形態において、抗腫瘍薬は、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤、キナーゼ阻害剤、混合型薬剤、及びそれらの組み合わせより選択される。追加の薬学的に活性な化合物／薬剤は、従来の有機化学小分子であってもよく、または、タンパク質、抗体、ペプチド体、ＤＮＡ、ＲＮＡ等の高分子、もしくはそのような高分子の断片であり得ることにも留意されたい。
【０１２３】
癌治療に使用することができ、１つ以上の本発明の化合物と組み合わせて使用することができる、具体的な薬学的に活性な薬剤の例としては、メトトレキサート、タモキシフェン、フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、シスプラチン、カルボプラチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、パシタクセル（ｐａｃｉｔａｘｅｌ）、チオグアニン、イダルビシン、ダクチノマイシン、イマチニブ、ゲムシタビン、アルトレタミン、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カペシタビン、カルムスチン、ｃｌａｄｉｓａｔ．ＮａＣｌ水溶液、シクロホスファミン、シタラビン、デカラジン、ドセタキセル、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、フルダラビン、ミトスマイシン（ｍｉｔｏｓｍｙｃｉｎ）、ミトキサン（ｍｉｔｏｘａｎｅ）、ミトキサントロン、トポテカン、ビノレルビン、アドリアマイシン、ミスラム（ｍｉｔｈｒａｍ）、イミキモド、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｍａｂ）、エキセメスタン、ベバシズマブ、セツキシマブ、アザシチジン、クロファラビン、デシタビン、デサチニブ（ｄｅｓａｔｉｎｉｂ）、デクスラゾキサン、ドセタキセル、エピルビシン、オキサリプラチン、エルロチニブ、ラロキシフェン、フルベストラント、レトロゾール、ゲフィチニブ、ゲムツズマブ、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、イキサベピロン、ラパチニブ、レナリドマイド、アミノレブリン酸、テモゾロミド、ネララビン、ソラフェニブ、ニロチニブ、ペグアスパラガーゼ、ペメトレキセド、リツキシマブ、ダサチニブ、サリドマイド、ベキサロテン、テムシロリムス、ボルテゾミブ、ボリノスタット、カペシタビン、ゾレドロン酸、アナストロゾール、スニチニブ、アプレピタント、及びネララビン、またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１２４】
癌治療に使用することができ、１つ以上の本発明の化合物と組み合わせて使用することができる、追加の薬学的に活性な薬剤としては、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、肝細胞成長因子／散乱因子（ＨＧＦ／ＳＦ）阻害剤、アンジオポエチン１及び／または２阻害剤、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）アゴニスト、組換えヒトａｐｏ２リガンド（ＴＲＡＩＬ）、インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦＲ−１）阻害剤、ｃＦＭＳ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ｃ−ｍｅｔ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＣＤＫ４及び／または６阻害剤、及びＢ−ｒａｆ阻害剤が挙げられる。
【０１２５】
癌治療に使用することができ、１つ以上の本発明の化合物と組み合わせて使用することができる、さらなる追加の薬学的に活性な薬剤としては、好ましくは癌細胞上のタンパク質と結合する抗体が、リンカーを使用して癌細胞に対して有害な化学化合物と結合する、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）が挙げられる。癌細胞に対して有害な化学化合物の例としては、マイタンシノイド誘導体及びオーリスタチン誘導体が挙げられる。
【０１２６】
癌治療に使用することができ、１つ以上の本発明の化合物と組み合わせて使用することができる、依然としてさらなる追加の薬学的に活性な薬剤としては、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、パニツムマブ、ペグフィルグラスチム、パリフェルミン、フィルグラスチム、デノスマブ、アンセスチム、ＡＭＧ  １０２、ＡＭＧ  ３１９、ＡＭＧ  ３８６、ＡＭＧ  ４７９（ガニツマブ）、ＡＭＧ  ５１１、ＡＭＧ  ９００、ＡＭＧ  ６５５（コナツブマブ）、ＡＭＧ  ７４５、ＡＭＧ  ９５１、及びＡＭＧ  ７０６（モテサニブ）、またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１２７】
別の態様において、本発明は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路内のタンパク質の阻害剤である１つ以上の医薬品と組み合わせた本発明の化合物の使用に関する。本発明の化合物とＰＩ３Ｋ経路内のタンパク質の阻害剤との組み合わせは、癌細胞成長アッセイにおいて、増強されたアポトーシス及び細胞死滅をはじめとする相乗作用を示している。ＰＩ３Ｋ経路内のタンパク質の例としては、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ、及びＰＫＢ（Ａｋｔとしても知られる）が挙げられる。ＰＩ３Ｋタンパク質は、α、β、δ、またはγを含むいくつかのイソ型で存在する。本発明の化合物と組み合わせて使用することができるＰＩ３Ｋ阻害剤は、１つ以上のイソ型に関して選択的であり得ることが企図される。選択的とは、化合物が１つ以上のイソ型を他のイソ型よりも阻害することを意味する。選択性は、当業者に周知の概念であり、インビトロもしくは細胞に基づくアッセイの周知の活性で測定することができる。好ましい選択性は、１つ以上のイソ型について他のイソ型よりも２倍超、好ましくは１０倍、またはより好ましくは１００倍大きい選択性を含む。１つの態様において、本発明の化合物と組み合わせて使用することができるＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋα選択的阻害剤である。別の態様において、本化合物は、ＰＩ３Ｋδ選択的阻害剤である。
【０１２８】
本発明の１つ以上の化合物と組み合わせて使用することができるＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、以下に開示されるものが挙げられる：ＰＣＴ公開出願番号ＷＯ２０１０／１５１７９１、ＰＣＴ公開出願番号ＷＯ２０１０／１５１７３７、
ＰＣＴ公開出願番号ＷＯ２０１０／１５１７３５、ＰＣＴ公開出願番号ＷＯ２０１０１５１７４０、ＰＣＴ公開出願番号ＷＯ２００８／１１８４５５、ＰＣＴ公開出願番号ＷＯ２００８／１１８４５４、ＰＣＴ公開出願番号ＷＯ２００８／１１８４６８、米国公開出願番号ＵＳ２０１００３３１２９３、米国公開出願番号ＵＳ２０１００３３１３０６、米国公開出願番号ＵＳ２００９００２３７６１、米国公開出願番号ＵＳ２００９００３０００２、米国公開出願番号ＵＳ２００９０１３７５８１、米国公開出願番号ＵＳ２００９／００５４４０５、米国公開出願番号ＵＳ２００９／０１６３４８９、米国公開出願番号ＵＳ２０１０／０２７３７６４、米国公開出願番号ＵＳ２０１１／００９２５０４、またはＰＣＴ公開出願番号ＷＯ２０１０／１０８０７４。
【０１２９】
本発明の化合物と組み合わせた使用に好ましいＰＩ３Ｋ阻害剤としては、
【化３】
0006377123.tif 000004
、またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１３０】
下記の式ＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩もまた好ましく、
【化４】
0006377123.tif 000005
式中、Ｘ１は、フッ素または水素であり、Ｙ１は、水素またはメチルであり、Ｚ１は、水素またはメチルである。
【０１３１】
ＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲの両方を阻害する化合物（二重阻害剤）は公知である。依然として別の態様において、本発明は、本発明の化合物と組み合わせて使用するためのＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲ二重阻害剤の使用を提供する。
【０１３２】
ｍＴＯＲは、ＰＩ３Ｋ経路内のタンパク質である。本発明の１つ以上の化合物と組み合わせてｍＴＯＲ阻害剤を使用することが、本発明の別の態様である。本発明の化合物と組み合わせて使用することができるｍＴＯＲ阻害剤としては、以下の文書に開示されているものが挙げられる：ＰＣＴ公開出願番号ＷＯ２０１０／１３２５９８、またはＰＣＴ公開出願番号ＷＯ２０１０／０９６３１４。
【０１３３】
ＰＫＢ（Ａｋｔ）もまた、ＰＩ３Ｋ経路内のタンパク質である。本発明の１つ以上の化合物と組み合わせてｍＴＯＲ阻害剤を使用することが、本発明の別の態様である。本発明の化合物と組み合わせて使用することができるＰＫＢ阻害剤としては、以下の文書に開示されるものが挙げられる：米国特許７，３５４，９４４、米国特許番号７，７００，６３６、米国特許番号７，９１９，５１４、米国特許番号７，５１４，５６６、米国特許出願公開番号ＵＳ２００９／０２７０４４５  Ａ１、米国特許番号７，９１９，５０４、米国特許番号７，８９７，６１９、またはＰＣＴ公開出願番号ＷＯ２０１０／０８３２４６  Ａ１。
【０１３４】
本発明の化合物は、ＣＤＫ４及び／または６阻害剤と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用することができるＣＤＫ４及び／または６阻害剤としては、以下の文書に開示されるものが挙げられる：ＰＣＴ公開出願番号ＷＯ２００９／０８５１８５、または米国特許出願公開番号ＵＳ２０１１／００９７３０５。
【０１３５】
本発明の化合物は、吐き気を治療する薬学的に活性な薬剤と組み合わせて使用することもできる。吐き気を治療するために使用することができる薬剤の例としては、ドロナビノール、グラニセトロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、及びプロクロルペラジン、またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１３６】
加えて、本発明の化合物は、癌治療に使用することができる他の薬剤、例えばアセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）、三酸化ヒ素、ＢＡＭ  ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ビカルタミド、ブロクスウリジン、セルモロイキン、セトロレリックス、クラドリビン、クロトリマゾール、ＤＡ  ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、ジラゼプ、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ブロモクリプチン、シタラビン、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフール、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エクシスリンド、ファドロゾール、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフールの合剤、グリコピン（ｇｌｙｃｏｐｉｎｅ）、ゴセレリン、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、インターフェロンアルファ、天然型インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、天然型インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ１ａ、インターフェロンベータ１ｂ、天然型インターフェロンガンマ、インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、ヨーベングアン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ  ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、レンチナン硫酸、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成刺激タンパク質、ＮＳＣ  ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、ＲＩＩレチンアミド、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン（ｓｏｎｅｒｍｉｎ）、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン���テガフール、テモポルフィン、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、チマルファシン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素１３１、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、天然型腫瘍壊死因子アルファ、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫ライセートワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビルリジン、ジノスタチンスチマラマー、アバレリクス、ＡＥ  ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ  ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、デキサミノグルテチミド、ジアジクオン、ＥＬ  ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ  ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、ガロシタビン、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ  ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン、ＬＤＩ  ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５モノクローナル抗体（ＭＡｂ）（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（Ｊａｐａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２及びＦｃ  ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７  ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ  ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１  ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形性上皮性ムチン−イットリウム９０  ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ  ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ノラトレキシド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポイエチン、エチルエチオプルプリンスズ、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫オンコライセートワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性黒色腫細胞ライセートワクチン（Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールと組み合わせて使用することができる。また、上に引用された薬剤を、適切な場合、薬学的に許容される塩として投与してもよい。
【０１３７】
本発明の化合物を、放射線療法、ホルモン療法、外科手術、及び免疫療法と組み合わせて使用してもよく、それらの療法は当業者に周知である。
【０１３８】
本発明の１つの態様は、別個に投与され得る薬学的に活性な化合物の組み合わせを用いた疾患／病態の治療を企図するので、本発明は、別個の薬学的組成物をキット形態に組み合わせることにさらに関する。本キットは、本発明の化合物、及び第２の薬学的化合物という、２つの別個の薬学的組成物を含む。本キットは、別個の組成物を包含するための容器、例えば分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットを含む。容器の追加の例としては、注射器、箱、バッグが挙げられる。典型的に、本キットは、別個の構成成分の使用のための指示書を含む。キット形態は、別個の構成成分が、好ましくは異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で投与されるとき、異なる投与間隔で投与されるとき、または処方する医師もしくは獣医師により、その組み合わせの個々の構成成分の滴定が望まれるとき、特に有利である。
【０１３９】
そのようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業において周知であり、薬学的単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、一般的に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートから成る。包装工程中、プラスチックホイル内に凹所が形成される。この凹所は、包装される錠剤またはカプセルのサイズ及び形状を有する。次に、錠剤またはカプセルがこの凹所内に置かれ、比較的硬い材料のシートが、凹所が形成された方向とは反対側のホイルの前面において、プラスチックホイルに封をする。結果として、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルとシートとの間の凹所内に密封される。好ましくは、シートの強度は、凹所に対して手で圧力を加え、それによってシート内の凹所がある場所に開口部が形成されることにより、錠剤またはカプセルを取り出すことができる程のものである。次いで、錠剤またはカプセルは、該開口部を介して取り出され得る。
【０１４０】
キット上に記憶補助を提供することが望ましい場合があり、例えば、錠剤またはカプセルの隣に数字がある形態では、投薬計画の日付に対応した数字によって、どの錠剤またはカプセルを摂取すべきか特定される。そのような記憶補助の別の例は、例えば、「第１週、月、火、．．．等．．第２週、月、火、．．．」等のような、カードに印刷されるカレンダーである。記憶補助の他の変形は、容易に明らかであるだろう。「１日用量」は、所与の一日に摂取される１つの錠剤もしくはカプセル、またはいくつかの丸剤もしくはカプセルであり得る。また、本発明の化合物の１日用量は、１つの錠剤またはカプセルから成り得る一方、第２の化合物の１日用量は、いくつかの錠剤またはカプセルから成り得、その反対もあり得る。記憶補助は、これを反映して、活性薬剤の正しい投与を援助すべきである。
【０１４１】
本発明の別の特定の実施形態において、１日用量を意図された使用の順に一つずつ分注するように設計されたディスペンサーが提供される。好ましくは、ディスペンサーは、投薬計画の遵守をさらに促進するために、記憶補助を備える。そのような記憶補助の一例は、分注された１日用量の数を示す機械式カウンタである。そのような記憶補助の別の例は、例えば、最後の一日量が摂取された日を読み出す、及び／またはいつ次の用量を摂取すべきか気付かせる、液晶読出しまたは可聴の注意信号と一体となった蓄電式マイクロチップメモリである。
【０１４２】
本発明の化合物及び他の薬学的に活性な化合物を、所望であれば、患者に対して、経口的に、直腸に、非経口的に（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、嚢内に、膣内に、腹腔内に、膀胱内に、局所的に（例えば、粉末剤、軟膏剤、または点滴薬）、または口腔もしくは鼻腔噴霧剤として、投与できる。薬学的に活性な薬剤を投与するために当業者によって使用される全ての方法が企図される。
【０１４３】
非経口注射に好適な組成物は、生理学的に許容される無菌性水性もしくは非水性溶液、分散体、懸濁液、または乳化剤、及び無菌性注射可能溶液もしくは分散体への再構成のための無菌性粉末剤を含んでもよい。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、それらの好適な混合物、植物油（オリーブ油等）、及びエチルオレエート等の注射可能な有機エステルが挙げられる。例えば、レシチン等のコーティングの使用により、分散体の場合は要求される粒子サイズの維持により、及び界面活性剤の使用により、適切な流動性を維持することができる。
【０１４４】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等のアジュバントを含有してもよい。微生物汚染は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の様々な抗菌薬及び抗真菌薬を添加することにより、防止することができる。また、例えば、糖、塩化ナトリウム等の等張剤を含むことが望ましい場合もある。注射可能な薬学的組成物の長期吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、アルミニウムモノステアレート、及びゼラチンの使用によりもたらすことができる。
【０１４５】
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、粉末剤、及び顆粒剤を含む。そのような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム等の少なくとも１つの不活性の慣例的賦形剤（または担体）、または（ａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、及びケイ酸、（ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシア、（ｃ）保水剤、例えば、グリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複雑ケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、（ａ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール、及びグリセロールモノステアレート、（ｈ）吸着剤、例えば、カオリン、及びベントナイト、ならびに（ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物、と混合される。カプセル、及び錠剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。
【０１４６】
類型の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖といった賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を使用した軟及び硬充填ゼラチンカプセル内で充填剤として使用されてもよい。
【０１４７】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒剤等の固体剤形は、当該技術分野において周知の腸溶コーティング等、コーティング及びシェルを用いて調剤することができる。それらは、不透明化剤も含有してもよく、本活性化合物（複数可）を遅延式で腸管のある特定の部分内に放出するような組成物でもあり得る。使用され得る包埋組成物は、高分子物質及びワックスである。本活性化合物はまた、適切な場合、上記の賦形剤のうちの１つ以上とともに、マイクロカプセル化形態であり得る。
【０１４８】
経口投与のための液状剤形は、薬学的に許容される乳化剤、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤を含む。本活性化合物に加え、液状剤形は、水もしくは他の溶媒等の当該技術分野において一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、具体的には、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ひまし油、ならびに胡麻油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、またはそれらの物質の混合物等を含有してもよい。
【０１４９】
そのような不活性希釈剤の他に、本組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味料、着香料、ならびに芳香剤等のアジュバントも含み得る。懸濁液は、本活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールならびにソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、及びトラガント、またはそれらの物質の混合物等を含有してもよい。
【０１５０】
直腸投与のための組成物は、好ましい坐剤であり、本発明の化合物と、通常室温では固体だが体温では液体であるため、直腸または膣腔内で溶けて本活性構成成分を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックス等の適切な非刺激性賦形剤もしくは担体とを混合することによって調製することができる。
【０１５１】
本発明の化合物の局所投与のための剤形は、軟膏剤、粉末剤、噴霧剤、及び吸入剤を含む。本活性化合物または適切な化合物は、無菌条件下で、生理学的に許容される担体、及び必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、もしくは噴射剤と混合される。眼科用製剤、眼軟膏剤、粉末剤、及び溶液もまた、本発明の範囲内にあるものとして企図される。
【０１５２】
本発明の化合物を、１日当たり約０．１〜約３，０００ｍｇの範囲の用量レベルで患者に投与することができる。約７０ｋｇの体重を有する正常な成人にとっては、体重１キログラム当たり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲の用量が、典型的に十分である。使用され得る具体的な用量及び用量範囲は、患者の要件、治療する病態もしくは疾患の重症度、及び投与される化合物の薬学的活性を含む、いくつかの要因に依存する。特定の患者のための用量範囲及び最適用量の決定は、当該技術分野の範囲内である。
【０１５３】
本発明の化合物を、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグとして投与することができる。「塩」という用語は、本発明の化合物の無機及び有機塩を指す。化合物の最終分離及び精製中に、または、精製した化合物を、その遊離塩基もしくは酸性型において、適切な有機もしくは無機塩基もしくは酸と別々に反応させ、かように形成される塩を分離することによって、塩をインサイツで調製することができる。代表的な塩としては、水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｉｔｉａｔｅ）、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩等が挙げられる。塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ及びアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびに非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンを含むがそれらに限定されない、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含んでもよい。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，６６：１−１９（１９７７）を参照のこと。
【０１５４】
本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルの例としては、Ｃ１〜Ｃ８アルキルエステルが挙げられる。許容されるエステルとしてはさらに、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルエステル、ならびにベンジル等のアリールアルキルエステルが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルが一般に使用される。本発明の化合物のエステルは、当該技術分野において周知の方法に従って調製され得る。
【０１５５】
本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例としては、アンモニアから誘導されるアミド、第一級Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミン、及び第二級Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミンが挙げられる。第二級アミンの場合、アミンは、少なくとも１個の窒素原子を含有する５または６員ヘテロシクロアルキル基の形態であってもよい。アンモニアから誘導されるアミド、Ｃ１〜Ｃ３第一級アルキルアミン、及びＣ１〜Ｃ２ジアルキル第二級アミンが、一般に使用される。本発明の化合物のアミドは、当業者に周知の方法に従って調製され得る。
【０１５６】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで転換されて本発明の化合物をもたらす化合物を意味する。転換は、血液中の加水分解を介する等、様々な機序によって生じ得る。プロドラッグ使用の考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，“Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓによって、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供される。
【０１５７】
例示すると、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、（Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチル等）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、及びピペリジノ−、ピロリジノ−、もしくはモルホリノ（Ｃ２−３）アルキル等の基で置き換えることにより形成されるエステルを含有することができる。
【０１５８】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル、または各α−アミノアシル基が、天然起源Ｌ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、もしくはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去により生じるラジカル）から独立して選択されるα−アミノアシル−α−アミノアシル等の基で置き換えることにより形成することができる。
【０１５９】
本発明の化合物は、不斉もしくはキラル中心を含有してもよく、それ故に、異なる立体異性形態で存在する。本化合物の全ての立体異性形態、ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物が、本発明の部分を形成することが企図される。加えて、本発明は、全ての幾何及び位置異性体を企図する。例えば、本化合物が二重結合を含む場合、シス型及びトランス型の両方（それぞれＺ及びＥと指定される）、ならびに混合物が企図される。
【０１６０】
ジアステレオ異性混合物等の立体異性体の混合物を、クロマトグラフィ及び／または分別結晶等の公知の方法により、それらの物理的化学差異に基づいて、それらの個々の立体化学的構成成分に分離することができる。鏡像異性体もまた、鏡像異性混合物を適切な光学活性化合物（例えば、アルコール）と反応させてジアステレオ異性混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体へと変換すること（例えば、加水分解すること）により、分離することができる。また、いくつかの化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよい。
【０１６１】
本発明の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水（水和物）、エタノール等の薬学的に許容される溶媒とともに溶媒和形態で存在してもよい。本発明は、溶媒和及び非溶媒和の両方の形態を企図及び包含する。
【０１６２】
本発明の化合物が異なる互変異性形態で存在し得ることも可能である。本発明の化合物の全ての互変異性体が企図される。例えば、テトラゾール部分の全ての互変異性形態が本発明に含まれる。また、例えば、本化合物の全てのケト−エノールまたはイミン−エナミン形態が本発明に含まれる。
【０１６３】
当業者は、本明細書に含まれる化合物名及び構造が、化合物の特定の互変異性体に基づき得ることを認識するであろう。特定の互変異性体のみの名称または構造が使用され得るが、別途記載されない限り、全ての互変異性体が本発明により包含されることが意図される。
【０１６４】
本発明は、合成化学者に周知の方法等の検査技法を使用してインビトロで合成される、または新陳代謝、発酵、消化等を介する等インビボ技術を使用して合成される化合物を包含することも意図される。本発明の化合物が、インビトロ及びインビボ技術の組み合わせを使用して合成され得ることも企図される。
【０１６５】
本発明はまた、１個以上の原子が通常天然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書内に引用されるものと同一の同位体的標識化化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌが挙げられる。１つの態様において、本発明は、１個以上の水素原子が重水素（２Ｈ）原子と置き換わる化合物に関する。
【０１６６】
前述の同位体及び／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内である。本発明のある特定の同位体的標識化化合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれるようなものが、薬物及び／または物質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、すなわち、３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち、１４Ｃ、同位体が、それらの調製及び検出の容易性により特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、２Ｈ等のより重い同位体との置換が、より優れた代謝安定性から生じるある特定の療法的有利、例えば、増加したインビボ半減期または低減された投薬量要件を与えることができるため、いくつかの状況において好まれる場合がある。本発明の同位体的標識化化合物は、一般的に、容易に入手可能な同位体的標識化試薬を非同位体的標識化試薬の代わりに用いることにより調製することができる。
【０１６７】
本発明の化合物は、結晶状態を含む、ならびに非晶状態として、様々な固体状態で存在してもよい。本発明化合物の、多形とも称される異なる結晶状態、及び非晶状態は、本発明の部分として企図される。
【０１６８】
本発明の化合物の合成において、ある特定の脱離基を使用することが望ましい場合がある。「脱離基」（「ＬＧ」）という用語は、一般的に、求核基により置き換え可能な基を指す。そのような脱離基は、当該技術分野において公知である。脱離基の例としては、ハロゲン化合物（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホン酸塩（例えば、メシル酸塩、トシル酸塩）、硫化物（例えば、ＳＣＨ３）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられるが、それらに限定されない。求核基の例としては、アミン、チオール、アルコール、グリニャール試薬、アニオン種（例えば、アルコキシド、アミド、カルバニオン）等が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１６９】
本明細書内に引用される全ての特許、公開特許出願、及び他の刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１７０】
以下に提示される実施例は、本発明の特定の実施形態を例示する。これらの実施例は、代表的であることが意図され、いかなる様式においても特許請求の範囲を制限することを目的としない。別途記述がない限り、本明細書内で固体に対してパーセントが使用されるとき、それは、参照される固体組成物に対する重量パーセントである。本明細書内で液体に対してパーセントが使用されるとき、それは、参照される溶液に対する容量パーセントである。
【０１７１】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ５−ｍｍ  ｚ−軸勾配ＢＢＩプローブを装着した５００  ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ分光計システム（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｂｉｏｓｐｉｎ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）、またはＢｒｕｋｅｒ  ５−ｍｍ  ｚ−軸勾配ＢＢＯプローブを装着した４００  ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩもしくはＡｖａｎｃｅ  ＩＩＩ分光計システムで獲得した。試料を、概して、ＮＭＲ分析のために、６００μＬのＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤ３ＯＤのいずれかの中に溶解させた。１Ｈ化学シフトは、ＤＭＳＯ−ｄ６では２．５０ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤでは３．３０ｐｐｍで、分析のために使用される重溶媒からの残留プロトン信号に関して参照した。
【０１７２】
有意なピークを集計し、それは、概して、プロトンの数、多重度（ｓは一重項、ｄは二重項、ｄｄは二重項の二重項、ｔは三重項、ｑは四重項、ｍは多重項、ｂｒ  ｓは広幅一重項）、及びヘルツ単位の結合定数（複数可）を含む。
【０１７３】
電子イオン化（ＥＩ）質量スペクトルを、概して、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ６１４０  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ質量分析計上で記録した。質量分析結果を、電荷に対する質量の比率として報告し、時としてその後に各イオンの比存在度が続く（括弧内）。下記の実施例内の出発原料は、概して、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ等の商用供給源から、または文献手順を介するかのいずれかで入手可能である。
【０１７４】
本明細書内では、以下の略称が使用され得る：
【表１】
0006377123.tif 000006
0006377123.tif 000007
0006377123.tif 000008
0006377123.tif 000009
【実施例】
【０１７５】
一般的な合成スキーム
本発明の化合物は、一般的に、市販の出発原料で開始し、当業者に公知の合成技術を使用して調製することができる。以下の概略は、本発明の化合物の調製に好適ないくつかの反応スキームである。さらなる例証は、提供される特定の実施例内で見出される。
【０１７６】
ビアリールアミノアルコールの調製のための一般的スキーム
【化５】
0006377123.tif 000010
３等のビアリールアミノアルコールの調製は、一般的に、アルミナ、ピリジン、及びトリメチルシリルクロリドの存在下におけるニトロメチルアレーン（２等）と適切なベンズアルデヒドとのヘンリー反応を介して達成することができる。（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸等の酒石酸塩誘導体との結晶化によって、光学濃縮された中間体を得ることができ、それを、多重再結晶を介してさらに精製することができる。ニトロメチルアレーンは、亜硝酸銀との置換を介して、対応する臭化アリールメチルより調製することができる。
【０１７７】
ビスアリールモルホリノン調製の一般的スキーム
【化６】
0006377123.tif 000011
４等のビスアリールモルホリノンは、アミド形成、続いて塩化アルキルの分子内置換から成る２ステップの手順で、アミノアルコール、３、及びクロロアセチルクロリドの反応により調製することができる。４等のラクタムのＮ−アルキル化は、水素化ナトリウムによるラクタムＮＨの脱プロトン化、続いて適切なα−ハロエステルの添加によって達成することができる。α−ハロエステルは、対応するエステルのハロゲン化（典型的には臭素化）によって調製することができる。化合物５に含有されるもの等のエステルを、モルホリノンの存在下において水素化物によって選択的に還元して、化合物６に示されるもの等の対応する第一級アルコールを得ることができる。これらのジアステレオ異性アルコールは、しばしば、合成のこの段階でカラムクロマトグラフィによって分離することができる。第一級アルコールは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基で保護することができ、その生成物は、ＬｉＨＭＤＳ等の塩基及び適切な求電子剤（Ｒ１Ｘ）を使用して、ラクタム環の２位でＣ−アルキル化することができる。多くの場合、ヘテロアリール置換基を、ＬＤＡ等の塩基及びヘテロアリール置換基を含有する適切な求電子剤の存在下において、ラクタム環のアルキル化を介して１ステップで添加して、８及び９等のジアステレオ異性化合物を得ることができ、それをカラムクロマトグラフィにより分離することができる。シリル基の脱保護、続いて光延反応を使用して、上記一般的スキームに示されるように所望のアルキル−Ｘ基を組み込むことができる。Ｘが硫黄であるとき、それを３−クロロ過安息香酸で酸化してスルホンにすることができる。他の基は、直接アルキル化することができる。最終的に、エステル加水分解が、１０及び１１等の、所望のカルボン酸を生成する。
【化７】
0006377123.tif 000012
【０１７８】
Ａがピリジンであるとき、それを３−クロロ過安息香酸の添加によりさらに酸化してＮ−オキシドにすることができる。Ｘが硫化物であるとき、硫黄及びピリジンの両方を、適切な当量の３−クロロ過安息香酸の添加により酸化することができる。実施例の手順において、１２等のジアステレオ異性ラクタムを脱保護し、光延反応を経て、適切なＸ−基を組み込むことができる。ピリジンのＮ−オキシドへの酸化、及びメチルエステルの脱保護により、分離することのできる１４及び１５等の化合物を得る。
【化８】
0006377123.tif 000013
【０１７９】
時として、モルホリノン環を特定のヘテロアリール断片で直接アルキル化することは困難である。幸運にも、容易に入手可能な官能基から複素環式環を調製するための数多くの方法が存在する。代表例として、ジアステレオ異性チアゾールの調製が上に示される。
１６等のモルホリノンのＣ−２位でのアリル化を、ＬｉＨＭＤＳの存在下において、臭化アリルを用いて達成し、１７等の構造体を得ることができる。脱保護、ジアステレオ異性体の分離、及び適切なアルキル−ＸＨを用いた光延反応により、中間体１８を得る。化合物１８のアリル基は、多くの複素環の組込みのための簡便な手段を提供する。チアゾールの場合、アリル基を塩化ルテニウム（ＩＩＩ）及び過ヨウ素酸ナトリウムで酸化して、対応するカルボン酸１９及び２０を得ることができる。酸の第一級アミドへの変換及び脱水が、ニトリル、複素環形成のための別の有用な中間体を形成する。チオアミドは、エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエートの添加により容易にチアゾールに変換される五硫化二リンの添加によって調製することができる。メチルエステルは、水酸化リチウムで容易に加水分解されて、所望のカルボン酸２１及び２２を形成する。
【０１８０】
中間体Ａ
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エタノール
【化９】
0006377123.tif 000014
ステップＡ．１−クロロ−４−（ニトロメチル）ベンゼン
【化１０】
0006377123.tif 000015
ジエチルエーテル（１．６Ｌ）中の亜硝酸銀（３９２ｇ）の懸濁液を、０℃まで冷却し、ジエチルエーテル（１．６Ｌ）中の臭化４−クロロベンジル（３９５ｇ、１．９２ｍｏｌ）の溶液を、１時間かけて滴加した（添加中、温度は３℃より下に維持した）。その反応混合物を、０℃で１６時間、暗中で撹拌した。次いで混合物を濾過し、固体をジエチルエーテル（３回、５０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中０％〜１０％の酢酸エチルの勾配溶離）により精製して、表題化合物を得た。
【０１８１】
ステップＢ．（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エタノール塩酸塩、及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エタノール塩酸塩
【化１１】
0006377123.tif 000016
１−クロロ−４−（ニトロメチル）−ベンゼン（２０５ｇ、１．１９ｍｏｌ、中間体Ａ、ステップＡ）、アルミナ（１３５ｇ）、ピリジン（９６ｍＬ、１．１９ｍｏｌ）、及びクロロトリエチルシラン（２００ｍＬ、１８０ｇ、１．１９ｍｏｌ）を、３−クロロベンズアルデヒド（１３５ｍＬ、１６８ｇ、１．１９ｍｏｌ）を含むフラスコに添加した。フラスコをアルミニウムホイルで覆い、ロータリーエバポレータ上で１６時間、室温で回転させた。結果として生じた濃厚なペーストを濾過し、イソプロパノールで洗浄した。濾液を均等な２部に分け、次のステップで使用した。
【０１８２】
その２部を以下の様式で別々に加工した：塩酸（１Ｍ、７Ｌ、７ｍｏｌ）を添加し、次いで亜鉛粉末（８００ｇ、１２．３ｍｏｌ）を数回に分けて添加した。その反応混合物を、観察された発熱反応（３５℃まで）が完了するまで（およそ９０分）撹拌した。次に、その混合物を０℃まで冷却し、３０％水酸化ナトリウムで約１０のｐＨまで塩基化した。その懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｅｒｇ、ＮＪ、珪藻土）で濾過し、濾過ケークをジクロロメタンで洗浄した。その濾液を分離漏斗へ移し、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．５Ｌ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。次いでジオキサン（３７５ｍＬ、１．５ｍｏｌ）中の４Ｎの塩酸を滴加した。固体を濾過により収集した。その固体をジオキサン／エタノールからの結晶化により精製して、表題化合物をラセミ混合物として得た。
【０１８３】
ステップＣ．（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エタノール
【化１２】
0006377123.tif 000017
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エタノール、及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エタノール（５７ｇ、０．２ｍｏｌ；中間体Ａ、ステップＢ）のラセミ混合物を、エタノール（２．６５Ｌ）中に溶解させ、（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（６８．４ｇ、０．１６９ｍｏｌ）を添加した。その混合物を加熱して還流させ、溶液が透明になるまで水（１７５ｍＬ）を添加した。その混合物に種結晶（９５％の鏡像異性体過剰）を播種し、１６時間の期間をかけて室温まで冷却させた。その混合物を濾過し、固体をエタノールで洗浄し、乾燥させて塩を得、それは７５％の鏡像異性体過剰を有すると決定された。この塩を、結晶化を開始するために種子結晶を使用して、１２．５：１のエタノール／水（３６ｍＬ／グラムの塩）から２回再結晶化させ、９７．６％鏡像異性体過剰を有する塩を得た。その塩を１：１の酢酸エチル／２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液中に溶解させた。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、９７．８％鏡像異性体過剰を有する表題化合物を得た。鏡像異性体過剰は、ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ、ＰＡ、５％イソプロパノール／ヘキサンで溶離）によって決定した。
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エタノール：ｔＲ＝２０．１分；［α］Ｄ２３．５＝＋９２．７°（ｃ＝０．３８５、メタノール中）。
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エタノール：ｔＲ＝２１．７分。
【０１８４】
実施例１
【化１３】
0006377123.tif 000018
６−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチン酸
【０１８５】
ステップＡ．（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン
【化１４】
0006377123.tif 000019
塩化クロロアセチル（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エタノール（中間体Ａ、０．４７ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。０℃で１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。層を分離し、組み合わせた有機層を水（３回、１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アセトアミドを薄黄色の油として得、それをさらなる精製をせずに次のステップに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１８６】
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アセトアミドを、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に溶解させ、５分の期間をかけて、数回の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、０．１６７ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で５時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。層を分離し、組み合わせた有機層を水（３回、１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、結果として生じた原料を黄色の油として得た。これをシリカゲルのプラグに吸着させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中０％〜３０％のアセトンの勾配溶離によって精製して、表題化合物を黄色の油として得た。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）：７．４７−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
ラセミ体エチル２−ブロモ−２−シクロプロピルアセテート
【化１５】
0006377123.tif 000020
上記化合物を、無水ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の２−シクロプロピル酢酸（２４．７ｇ、２４７ｍｍｏｌ）の溶液を塩化チオニル（２２ｍＬ、３０２ｍｍｏｌ）に５分かけて２５℃で滴加することにより、調製した。２時間還流させた後、反応物を室温まで冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５３．６ｇ、３０１ｍｍｏｌ）及び臭化水素（４８％水溶液；０．１９５ｍＬ、１．７２７ｍｍｏｌ）を、２５℃で順次添加した。その混合物を３日間還流させ、次いで室温まで冷却した。
【０１８９】
無水エタノール（２００ｍＬ）を添加し、結果として生じた茶褐色の溶液を、室温で１時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を四塩化炭素（３００ｍＬ）中に懸濁させ、ガラスフィルタで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮した。結果として生じた生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、２つの３３０ｇカラム、溶離：ヘキサン中５％の酢酸エチル）により精製して、ラセミ体エチル２−ブロモ−２−シクロプロピルアセテートを得た。
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）：４．２４（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．５３（ｍ，１Ｈ），０．４２（ｍ，１Ｈ），１．３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１９１】
ステップＢ．（Ｓ）−エチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート、及び（Ｒ）−エチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート
【化１６】
0006377123.tif 000021
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１．０７ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２６．７ｍＬ）中の（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン（４．３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、実施例１、ステップＡ）の溶液に、０℃で添加し、その混合物を室温で３０分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のラセミ体エチル２−ブロモ−２−シクロプロピルアセテート（上に記載される調製、３．７１ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で反応停止処理し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈した。その溶液を、１０％クエン酸（１０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（１２０ｇ、ヘキサン中２０％〜５０％のアセトンの勾配溶離）により精製して、表題化合物をジアステレオ異性体の１．２：１混合物として得た。両方の異性体において、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
ステップＣ．（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−オン、及び（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−オン
【化１７】
0006377123.tif 000022
ヒドリドホウ酸トリエチルリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液、１７．４ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８．２９ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート、及び（Ｒ）−エチル２−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソモルホリノ）−２−シクロプロピルアセテート（３．６ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、実施例１、ステップＢ）の溶液に、０℃で添加した。１５分間の撹拌後、メタノールを１分かけて滴加した（３ｍＬ）。次いで、水（６０ｍＬ）中のペルオキシ一硫酸カリウム１５．３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。１時間後、飽和ＮａＨＳＯ３水溶液（９ｍＬ）を室温で添加した。その反応物をジエチルエーテル（２回、６０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。結果として生じた原料をシリカゲルのプラグに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（３３０ｇシリカゲルカラム、溶離：ヘキサン中２０％のアセトン）により精製して、（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−オン（速い溶離異性体）、及び（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−オン（遅い溶離異性体）を、オフホワイトの固体として得た。
【０１９３】
速い方の溶離異性体、（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−オンの特性評価データ：
【化１８】
0006377123.tif 000023
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）：７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１７．４１Ｈｚ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），６．７３−６．７９（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．６３（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．５２−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．４６（ｍ，１Ｈ），０．５５（ｓ，２Ｈ），０．２２−０．３１（ｍ，１Ｈ），−０．０４−０．０５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
遅い方の溶離異性体、（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−オンの特性評価データ：
【化１９】
0006377123.tif 000024
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）：７．０４−７．２５（ｍ，７Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．４２（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），０．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０３，４．９４，７．８７Ｈｚ，１Ｈ），０．４０−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．１１−０．２３（ｍ，１Ｈ），−０．１０−０．０６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
ステップＤ．（５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン
【化２０】
0006377123.tif 000025
塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（０．２６ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）モルホリン−３−オン（遅い方の溶離異性体、実施例１、ステップＣ、０．５００ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．１６ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その混合物を室温で１．５時間撹拌した。
【０１９６】
反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３回、３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。その溶液を濾過し、真空下で濃縮して、結果として生じた原料を黄色い油として得た。その原料を、次いでシリカゲルのプラグに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（２４ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中１０％〜３０％の酢酸エチルの勾配溶離）により精製して、表題化合物を得た。
【０１９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）：７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．６５，１０．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．２９（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．３９−０．４７（ｍ，１Ｈ），０．３０−０．３９（ｍ，１Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），−０．２２−−０．０５（ｍ，１Ｈ），−０．６５−−０．４８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
ステップＥ．（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルモルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルモルホリン−３−オン
【化２１】
0006377123.tif 000026
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液、１７．３ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中の（５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）モルホリン−３−オン（実施例１、ステップＤ、４．１０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を含む炉乾燥三口丸底フラスコに、−７８℃で、アルゴン下で添加した。テトラヒドロフラン中のヨウ化メチル（１．０８ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で反応停止処理し、酢酸エチル（２回、３０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、ヘキサン中０％〜８０％の酢酸エチルの勾配溶離）による残渣の精製により、表題化合物を白色の泡及びジアステレオ異性体の混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９９】
メチル６−（ブロモメチル）ニコチネート
【化２２】
0006377123.tif 000027
還流凝縮器を備えた丸底フラスコ中、四塩化炭素中のメチル６−メチルニコチネート（１０．０ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．１ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）、及び過酸化ベンゾイル（１．６ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で、７５℃で２日間撹拌した。冷却された反応混合物を濾過し、濾過ケークをジクロロメタンで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、ヘキサン中５％〜２５％の酢酸エチルの勾配溶離）による残渣の精製により、メチル６−（ブロモメチル）ニコチネートを黄色の固体として得た。
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）：９．１７（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
ステップＦ．メチル６−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチネート、及びメチル６−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチネート
【化２３】
0006377123.tif 000028
三口炉乾燥丸底フラスコをアルゴン下で冷却し、ジイソプロピルアミン（２．４８ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を充填し、０℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、７．０８ｍＬ、１７．７０ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を０℃で１０分間撹拌した。
【０２０２】
反応混合物を−７８℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルモルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルモルホリン−３−オン（実施例１、ステップＥ、４．３ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）の溶液もまた、−７８℃で添加した。−７８℃で１５分間撹拌した後、−７８℃のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のメチル６−（ブロモメチル）ニコチネート（４．０７ｇ、１７．７０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応物をこの温度で１時間撹拌した。
【０２０３】
反応混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で反応停止処理し、酢酸エチル（３回、５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、ヘキサン中０％〜２５％のアセトン勾配溶離）による残渣の精製により、表題化合物を得た。
【０２０４】
速い方の溶離異性体、メチル６−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチネートの特性評価データ
【化２４】
0006377123.tif 000029
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）：９．００（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），７．００−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１３．５０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．４３（ｍ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１Ｈ），０．２５−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ），−０．０４（ｓ，３Ｈ），−０．３４−−０．２６（ｍ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），−０．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．２１，９．２９Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
遅い方の溶離異性体、メチル６−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチネートの特性評価データ：
【化２５】
0006377123.tif 000030
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）：９．２０−９．２５（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．２８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１３．５０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．５２（ｍ，Ｊ＝５．６７，１０．１７Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．３１−１．４３（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．２８−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ），０．０２（ｓ，３Ｈ），−０．１５−−０．０２（ｍ，１Ｈ），−０．５６−−０．３８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
ステップＧ．メチル６−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチネート
【化２６】
0006377123.tif 000031
フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液、０．７０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のメチル６−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチネート（実施例１、ステップＦ、速い方の溶離異性体、３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、周囲温度で一晩撹拌した。結果として生じた混合物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で反応停止処理し、酢酸エチル（３回、１５ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、ヘキサン中０％〜２５％の酢酸エチルの勾配溶離）による残渣の精製により、表題化合物を得た。
【０２０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）：９．１０（ｄｄ，Ｊ＝０．７８，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．２４（ｍ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝１．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．８２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．５６−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２５（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），０．６８−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．２１−０．３１（ｍ，１Ｈ），０．０４−０．１９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
ステップＨ．メチル６−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）
【化２７】
0006377123.tif 000032
シアノメチレントリブチルホスホラン（０．３５６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブタンチオール（０．１３３ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍＬ）中のメチル６−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチネート（実施例１、ステップＧ、２１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その混合物を７０℃で一晩撹拌した。結果として生じた混合物を冷却し、濃縮した。フラッシュフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、ヘキサン中０％〜３５％の酢酸エチルの勾配溶離）による残渣の精製により、表題化合物を得た。
【０２０９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
ステップＩ．メチル６−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチネート
【化２８】
0006377123.tif 000033
３−クロロ過安息香酸（７７重量％、０．０３１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のメチル６−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチネート（実施例１、ステップＨ、６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。その反応物を、３０分後、１Ｎのチオ硫酸ナトリウム（５ｍＬ）で反応停止処理し、酢酸エチル（３回、１０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、ヘキサン中０％〜４０％のアセトンの勾配溶離）による残渣の精製により、表題化合物を得た。
【０２１１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
ステップＪ．６−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチン酸
【化２９】
0006377123.tif 000034
水酸化リチウム（１ｍＬ、２Ｍ溶液）を、メタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のメチル６−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチネート（実施例１、ステップＩ、３０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加した。結果として生じた混合物を５０℃で１時間加熱した。結果として生じた混合物を冷却し、１０％クエン酸溶液（５ｍＬ）で反応停止処理し、酢酸エチル（３回、１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、ヘキサン中０％〜１００％の酢酸エチルの勾配溶離）による残渣の精製により、表題化合物を得た。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）：９．３３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．２７（ｍ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．１１Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１３．５０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝９．６８Ｈｚ，１Ｈ），１．８１−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．３１−０．５４（ｍ，１Ｈ），−０．３３−−０．２０（ｍ，１Ｈ），−０．７９−−０．５９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
実施例２
【化３０】
0006377123.tif 000035
６−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチン酸
【０２１５】
ステップＡ．メチル６−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチネート
【化３１】
0006377123.tif 000036
表題化合物を、メチル６−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチネート（実施例１、ステップＦ、遅い方の溶離異性体）から、実施例１、ステップＧに記載されるものと類似した手順で獲得した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、ヘキサン中０％〜２５％の酢酸エチルの勾配溶離）による残渣の精製により、表題化合物を得た。
【０２１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）：９．２５（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝０．９８，１．９６Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．０９，１１．５４Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．６４（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，１Ｈ），０．２６−０．４９（ｍ，２Ｈ），−０．１５−０．００（ｍ，１Ｈ），−０．６４−−０．５１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
ステップＢ．メチル６−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチネート
【化３２】
0006377123.tif 000037
表題化合物を、メチル６−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチネート（実施例２、ステップＡ）から、実施例１、ステップＨに記載されるものと類似した手順で獲得した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、ヘキサン中０％〜３５％の酢酸エチルの勾配溶離）による残渣の精製により、表題化合物を得た。
【０２１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）：９．２７（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．３１（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，３Ｈ），６．７８−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．５８（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ），０．４６−０．５７（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．２８−０．４３（ｍ，１Ｈ），０．０２−０．１６（ｍ，１Ｈ），−０．４６−−０．３３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
ステップＣ．メチル６−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチネート
【化３３】
0006377123.tif 000038
表題化合物を、メチル６−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチネート（実施例２、ステップＢ）から、実施例１、ステップＩに記載されるものと類似した手順で獲得した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、ヘキサン中０％〜４０％のアセトンの勾配溶離による残渣の精製により、表題化合物を得た。
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）：９．２９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），７．０８−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．７５（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．５３−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．２２−０．５３（ｍ，２Ｈ），−０．１８−０．０１（ｍ，１Ｈ），−０．６２−−０．４０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
ステップＤ．６−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチン酸
【化３４】
0006377123.tif 000039
表題化合物を、メチル６−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチネート（実施例２、ステップＣ）から、実施例１、ステップＪに記載されるものと類似した手順で獲得した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、ヘキサン中０％〜１００％の酢酸エチルの勾配溶離）による残渣の精製により、表題化合物を得た。
【０２２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）：９．３３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．２８（ｍ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．１１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．７９（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．２７−０．５４（ｍ，２Ｈ），−０．３６−−０．１９（ｍ，１Ｈ），−０．７５−−０．５９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
実施例３
【化３５】
0006377123.tif 000040
２−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）−５−カルボキシピリジン１−オキシド、または２−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）−５−カルボキシピリジン１−オキシド
【０２２４】
表題化合物を、メチル６−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチネート、及びメチル６−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチネート（実施例１、ステップＦ、ジアステレオ異性体は分離されない）から、実施例１、ステップＧ〜Ｊに記載されるものと類似した手順で獲得した。ステップＩにおいて、３−クロロ過安息香酸の過剰（３当量）を使用して、硫化物及びピリジンの両方の酸化を促進する。結果として生じた生成物（Ｃ−２ジアステレオ異性体の混合物）を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ；水中２５％〜７５％のアセトニトリルの勾配溶離、両方の溶媒が０．１％トリフルオロ酢酸を含有、３０分法）によって精製して、表題化合物を第１の（速い方の）溶離異性体として得た。
【０２２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）：８．９２−９．１９（ｍ，１Ｈ），８．００−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１０．０３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．３５（ｍ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１３．４５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．７４（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），−０．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），−０．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
実施例４
【化３６】
0006377123.tif 000041
２−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）−５−カルボキシピリジン１−オキシド、または２−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−６−（３−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）−５−カルボキシピリジン１−オキシド
【０２２７】
実施例３のさらなる溶離により、表題化合物を第２の（遅い方の）溶離異性体として得た。
【０２２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）：８．９９−９．１９（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１５．６５Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．２５（ｍ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１１．４９Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．７６（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．７２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），０．２７−０．４９（ｍ，１Ｈ），−０．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），−０．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
実施例５
【化３７】
0006377123.tif 000042
２−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）チアゾール−５−カルボン酸、または２−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）チアゾール−５−カルボン酸
【０２３０】
ステップＡ．（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチルモルホリン−３−オン、及び（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチルモルホリン−３−オン
【化３８】
0006377123.tif 000043
上記化合物を、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（３−クロロフェニル）エタノール（臭化４−クロロベンジルの代わりに臭化４−クロロ−３−フルオロベンジルを使用して、中間体Ａで記載されるものと類似した方法で調製される）から、実施例１、ステップＡ〜Ｅに記載される方法を使用して調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、ヘキサン中の０％〜２０％の酢酸エチルの勾配溶離）による残渣の精製により、表題化合物をジアステレオ異性体の１：１混合物として得た。両方の異性体において、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
ステップＢ．（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アリル−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチルモルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アリル−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチルモルホリン−３−オン
【化３９】
0006377123.tif 000044
臭化アリル（０．６９ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）、続いてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液、８．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチルモルホリン−３−オン、及び（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチルモルホリン−３−オン（実施例５、ステップＡ、１．１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で添加した。その反応混合物を−４０℃で週末を通じて撹拌した。
【０２３２】
反応物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で反応停止処理し、ブライン（３０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３回、３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。結果として生じた原料をシリカゲルのプラグに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、８０ｇ、ヘキサン中０％〜４０％のアセトンの勾配溶離）により精製して、表題化合物を薄黄色の固体及びジアステレオ異性体のほぼ１：１混合物として得た。両方の異性体において、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９２．２［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２３３】
ステップＣ．（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アリル−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アリル−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−３−オン
【化４０】
0006377123.tif 000045
表題化合物を、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アリル−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチルモルホリン−３−オン、及び（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アリル−４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチルモルホリン−３−オン（実施例５、ステップＢ）の混合物から、実施例１、ステップＧに記載される方法を使用して調製した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、ヘキサン中２０％〜４０％の酢酸エチルの勾配溶離）による残渣の精製により、表題化合物を得た。
【０２３４】
速い方の溶離異性体：（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アリル−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−３−オン、または（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アリル−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−３−オンの特性評価データ：
【化４１】
0006377123.tif 000046
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）：７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝０．９８，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．７７−５．９２（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．８６−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．７７，１１．１３Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝４．６５，１０．３９Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．３６，１４．６７Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，１４．７９Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），０．６９−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．５１−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．２０−０．３２（ｍ，１Ｈ），０．０９−０．１８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
遅い方の溶離異性体、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アリル−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−３−オン、または（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アリル−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−３−オンの特性評価データ：
【化４２】
0006377123.tif 000047
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）：７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝０．９８，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．７７−５．９２（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．８６−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．７７，１１．１３Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝４．６５，１０．３９Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．３６，１４．６７Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，１４．７９Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），０．６９−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．５１−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．２０−０．３２（ｍ，１Ｈ），０．０９−０．１８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
ステップＤ．（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アリル−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチルモルホリン−３−オン、または（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アリル−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチルモルホリン−３−オン
【化４３】
0006377123.tif 000048
上記化合物を、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アリル−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−３−オン、または（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アリル−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−メチルモルホリン−３−オン（実施例５、ステップＣ、最も遅い溶離異性体）から、実施例１、ステップＨに記載される方法を使用して調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、ヘキサン中０％〜４０％のアセトンで溶離）による残渣の精製により、表題化合物のうちの１つを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
ステップＥ．（２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、または（２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸
【化４４】
0006377123.tif 000049
過ヨウ素酸ナトリウム（２８０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（４．９１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、水（１．９ｍＬ）、アセトニトリル（１．２ｍＬ）、及び四塩化炭素（１．２ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アリル−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチルモルホリン−３−オン、または（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−アリル−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチルモルホリン−３−オン（実施例５、ステップＤ、１２０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の高速撹拌溶液に、順次添加した。１時間激しく撹拌した後、反応物を１０％クエン酸（１ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を５分間撹拌し、結果として生じた溶液を分離漏斗へ移し、ブライン（１ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２回、１０ｍＬ）で洗浄し、組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この原料を、さらなる精製をせずに、次のステップで用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
ステップＦ．２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、または２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド
【化４５】
0006377123.tif 000050
アンモニア（メタノール中７Ｎ溶液、０．１５６ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０９ｍＬ）中の（２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸、または（２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸（実施例５、ステップＥ、１３１ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ、１６６ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１４ｍＬ、０．６５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４０℃で１時間撹拌した後、結果として生じた原料を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、ジクロロメタン中０％〜４０％のアセトン：メタノール（９：１）の勾配溶離）による残渣の精製により、表題化合物のうちの１つを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
ステップＧ．２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトニトリル、または２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトニトリル
【化４６】
0006377123.tif 000051
無水トリフルオロ酢酸（０．０５６ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２．７ｍＬ）中の２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、または２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例５、ステップＦ、８０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０９３ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。１時間の撹拌後、混合物を濃縮した。結果として生じた生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、４０ｇ、ヘキサン中０％〜５０％のアセトンの勾配溶離）により精製して、表題化合物のうちの１つを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
ステップＨ．２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）エタンチオアミド、または２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）エタンチオアミド
【化４７】
0006377123.tif 000052
五硫化二リン（１２２ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）を、エタノール（６８８μＬ）中の２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトニトリル、または２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトニトリル（実施例５、ステップＧ、８０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を７０℃で一晩撹拌した。結果として生じた原料を濃縮し、シリカゲルのプラグに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、４０ｇ、ジクロロメタン中０％〜１００％のアセトンの勾配溶離）により精製して、表題化合物のうちの１つを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
ステップＩ．エチル２−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキシレート、またはエチル２−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキシレート
【化４８】
0006377123.tif 000053
マイクロ波容器中、トルエン（１ｍＬ）中の２−（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）エタンチオアミド、または２−（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）エタンチオアミド（実施例５、ステップＨ、６５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液と、トルエン（１ｍＬ）中のエチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート（Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ。３１．８ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）とを組み合わせ、マイクロ波の下で１００℃で撹拌した。
【０２４２】
４時間後、結果として生じた原料を冷却し、真空下で濃縮し、シリカゲルのプラグに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、４０ｇ、ジクロロメタン中０％〜４０％のアセトンの勾配溶離）により精製して、表題化合物のうちの１つを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
ステップＪ．２−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）チアゾール−５−カルボン酸、または２−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）チアゾール−５−カルボン酸
【化４９】
0006377123.tif 000054
表題化合物を、エチル２−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキシレート、またはエチル２−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）チアゾール−５−カルボキシレート（実施例５、ステップＩ）から、実施例Ａ、ステップＪに記載されるものと類似した手順で合成した。結果として生じた生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ；水中２５％〜７５％のアセトニトリルの勾配溶離、両方の溶媒が０．１％トリフルオロ酢酸を含有、３０分法）により精製して、表題化合物（ｔＲ＝１９．０分）のうちの１つを白色の泡として得た。
【０２４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）：８．４３（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．２２（ｍ，３Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝１１．４４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１４．６７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．５０（ｍ，９Ｈ），０．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），−０．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），−０．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
実施例６
６−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチン酸、または６−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチン酸
【化５０】
0006377123.tif 000055
ステップＡ．メチル６−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチネート、及びメチル６−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチネート
【化５１】
0006377123.tif 000056
表題化合物を、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（３−クロロフェニル）エタノール（中間体Ａで記載されるものと類似した方法によって、臭化４−クロロベンジルの代わりに臭化４−クロロ−３−フルオロベンジルを用いて調製される）から、実施例１、ステップＡ〜Ｇに記載される手順を使用して調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、ヘキサン中０％〜２５％の酢酸エチルの勾配溶離）による残渣の精製により、表題化合物を得た。
【０２４６】
速い方の溶離異性体：メチル６−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチネート、またはメチル６−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチネートの特性評価
【化５２】
0006377123.tif 000057
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）：９．２２−９．２６（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝０．９８，１．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１４．６７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．８９，１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．５８（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．４９−１．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３０−１．４５（ｍ，１Ｈ），０．３２−０．５０（ｍ，２Ｈ），−０．１６−０．０１（ｍ，１Ｈ），−０．６８−−０．５０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
遅い方の溶離異性体：メチル６−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチネート、またはメチル６−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチネートの特性評価
【化５３】
0006377123.tif 000058
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）：９．１２（ｄｄ，Ｊ＝０．７８，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１９．５６Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．８１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．６０，１０．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，２Ｈ），３．１９−３．２９（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），０．７１−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．５１−０．７０（ｍ，３Ｈ），０．２０−０．３０（ｍ，１Ｈ），０．０３−０．１５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
ステップＢ．メチル６−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチネート、またはメチル６−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチネート
【化５４】
0006377123.tif 000059
表題化合物のうちの１つを、メチル６−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチネート、またはメチル６−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチネート（実施例６、ステップＡ、速い方の溶離異性体）から、実施例１、ステップＨに記載される方法を使用して調製した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、ヘキサン中０％〜４０％の酢酸エチルの勾配溶離）による残渣の精製により、表題化合物のうちの１つを得た。
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）：９．２５−９．３０（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．１６，１２．２３Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），０．８９−１．０６（ｍ，１Ｈ），０．４９−０．５９（ｍ，１Ｈ），０．３３−０．４７（ｍ，１Ｈ），０．０３−０．１７（ｍ，１Ｈ），−０．４７−−０．３２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
ステップＣ．６−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチン酸、または６−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチン酸
【化５５】
0006377123.tif 000060
表題化合物のうちの１つを、メチル６−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチネート、またはメチル６−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチネート（実施例６、ステップＢ）から、実施例１、ステップＩ及びＪに記載される方法を使用して調製した。結果として生じた生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ；水中２５％〜７５％のアセトニトリルの勾配溶離、両方の溶媒が０．１％トリフルオロ酢酸を含有、３０分法）により精製して、表題化合物のうちの１つを得た。
【０２５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）：９．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．６３（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），０．３１−０．５６（ｍ，２Ｈ），−０．３２−−０．１５（ｍ，１Ｈ），−０．７１−−０．５７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
実施例７
【化５６】
0006377123.tif 000061
６−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチン酸、または６−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−１−シクロプロピルエチル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチン酸
【０２５３】
表題化合物のうちの１つを、メチル６−（（（２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチネート、またはメチル６−（（（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（３−クロロフェニル）−４−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソモルホリン−２−イル）メチル）ニコチネート（実施例６、ステップＡ、遅い方の溶離異性体）から、実施例６、ステップＢ及びＣに記載される手順を使用して調製した。結果として生じた生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍカラム；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ；水中２５％〜７５％のＭｅＣＮの勾配溶離、両方の溶媒が０．１％トリフルオロ酢酸を含有、３０分法）により精製して、表題化合物のうちの１つを得た。
【０２５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ，ｐｐｍ）：９．１９−９．４９（ｍ，１Ｈ），８．５４−８．７２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１２．４７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１３．９４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．７７（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，１０Ｈ），０．３２−０．６５（ｍ，１Ｈ），−０．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），−０．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
生物学的アッセイ
本発明の化合物は、以下のアッセイにおいて、ＨＤＭ２とｐ５３との相互作用の阻害を示す。
【０２５６】
ホモジニアス時間分解蛍光アッセイ（ＨＴＲＦ１アッセイ）
インビトロＨＴＲＦアッセイのための標準アッセイ条件は、１Ｘ  ＰＢＳ緩衝剤ｐＨ７．４中のブラック３８４ウェルＣｏｓｔａｒポリプロピレンプレート内の５０μｌ合計反応量、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１％  ＢＳＡ、２．５ｎＭ  ＧＳＴ−ｈＭＤＭ２（ａａ  １−１８８）、５ｎＭ  ビチオン化ｐ５３（ａａ  １−８３）、１．８ｎＭ  ＳＡ−ＸＬｅｎｔ（Ｃｉｓｂｉｏ；Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）、０．６ｎＭ  抗ＧＳＴクリプテートモノクローナル抗体（Ｃｉｓｂｉｏ；Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）、及び２００ｍＭ  ＫＦで構成された。ヒトＭＤＭ２のアミノ酸残基１〜１８８を、アミノ末端グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合タンパク質（ＧＳＴ−ｈＭＤＭ２）として、大腸菌内において発現させた。ヒトｐ５３の残基１〜８３を、アミノ末端ＡｖｉＴａｇ（商標）−ＴｒｘＡ−６ｘＨｉｓ融合タンパク質（ビチオン化ｐ５３）として、大腸菌内において発現させた。各タンパク質は、親和クロマトグラフィによって、細胞ペーストから精製した。
【０２５７】
具体的には、１０ｕＬのＧＳＴ−ｈＭＤＭ２を、１０％ＤＭＳＯ中１０ｕｌの希釈化合物（さまざまな濃度、段階希釈される）とともに、室温で２０分間インキュベートした。２０ｕＬのビチオン化ｐ５３を、ＧＳＴ−ｈＭＤＭ２＋化合物混合物に添加し、次いで室温で６０分間インキュベートした。ＳＡ−ＸＬｅｎｔ、抗ＧＳＴクリプテート抗体、及びＫＦから成る１０ｕＬの検出用緩衝剤を、ＧＳＴ−ｈＭＤＭ２、ビチオン化ｐ５３、及び化合物反応物に添加し、平衡に達するよう４時間を超えて室温で放置した。反応物中のＤＭＳＯの最終的な濃度は２％であった。時間分解蛍光示数を、マイクロプレートマルチラベルリーダー上で測定した。阻害のパーセンテージは、ｎｕｔｌｉｎ−３に対して計算された。
【０２５８】
ＨＤＭ２阻害剤の効能が増強したことに伴い、改善したＨＴＲＦアッセイ（ＨＴＲＦ２アッセイ）を開発した。全てのアッセイ条件は上記と同じままであり、例外として試薬の濃度において以下の変化があった：０．２ｎＭ  ＧＳＴ−ｈＭＤＭ２（１〜１８８）、０．５ｎＭ  ビチオン化ｐ５３（１〜８３）、０．１８ｎＭ  ＳＡ−ＸＬｅｎｔ、及び１００ｍＭ  ＫＦ。
結果が以下の表に提示される。
【表２】
0006377123.tif 000062