(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の群：
【表１−１】
0006427115.tif 000355
【表１−２】
0006427115.tif 000356
【表１−３】
0006427115.tif 000357
【表１−４】
0006427115.tif 000358
【表１−５】
0006427115.tif 000359
【表１−６】
0006427115.tif 000360
【表１−７】
0006427115.tif 000361
【表１−８】
0006427115.tif 000362
【表１−９】
0006427115.tif 000363
【表１−１０】
0006427115.tif 000364
【表１−１１】
0006427115.tif 000365
【表１−１２】
0006427115.tif 000366
【表１−１３】
0006427115.tif 000367
【表１−１４】
0006427115.tif 000368
【表１−１５】
0006427115.tif 000369
【表１−１６】
0006427115.tif 000370
【表１−１７】
0006427115.tif 000371
【表１−１８】
0006427115.tif 000372
【表１−１９】
0006427115.tif 000373
【表１−２０】
0006427115.tif 000374
【表１−２１】
0006427115.tif 000375
【表１−２２】
0006427115.tif 000376
【表１−２３】
0006427115.tif 000377
【表１−２４】
0006427115.tif 000378
【表１−２５】
0006427115.tif 000379
【表１−２６】
0006427115.tif 000380
から選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または全ての比におけるそれらの混合物。
【請求項２】
少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、ならびに／またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または全ての比におけるそれらの混合物、ならびに任意に、薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤またはビヒクルを含む、医薬。
【請求項３】
炎症性状態、免疫学的状態、自己免疫性状態、アレルギー性状態、リウマチ性状態、血栓性状態、癌、感染症、神経変性疾患、神経炎症性疾患、心血管疾患、および代謝性状態の処置および／または予防のための使用のための、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、または全ての比におけるそれらの混合物。
【請求項４】
癌の処置および／または予防のための使用のための、請求項３に記載の化合物であって、ここで、処置されるべき癌が、固形腫瘍または血液および免疫系の腫瘍である、前記化合物。
【請求項５】
固形腫瘍が、上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、泌尿生殖管、リンパ系、胃、喉頭、骨（軟骨肉腫およびユーイング肉腫を含む）、生殖細胞（胚性組織腫瘍を含む）、ならびに／または肺の腫瘍の群、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、神経線維腫、血管肉腫、乳癌および／または悪性黒色腫の群に起源を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、喘息、多発性硬化症、変形性関節症、虚血傷害、巨細胞性動脈炎、炎症性腸疾患、糖尿病、嚢胞性線維症、乾癬、シェーグレン症候群および移植臓器拒絶の群から選択される疾患の処置および／または予防のための使用のための、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
アルツハイマー病、ダウン症候群、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、パーキンソン病の群から選択される疾患の処置および／または予防のための使用のための、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
リーシュマニア、らい菌、結核菌および／またはマイコバクテリア・アビウムを含むマイコバクテリア、リーシュマニア、マラリア原虫、ヒト免疫不全ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、単純ヘルペスウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスに起因する感染症の群から選択される疾患の処置および／または予防のための使用のための、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、ならびに／またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、または全ての比におけるそれらの混合物、ならびに少なくとも１つのさらなる医薬活性成分を含む、医薬。
【請求項１０】
以下の別々のパックからなる、セット（キット）：
（ａ）請求項１に記載の化合物、ならびに／またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、塩もしくは立体異性体、または全ての比におけるそれらの混合物の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量。
【請求項１１】
以下の群：
【表２−１】
0006427115.tif 000381
【表２−２】
0006427115.tif 000382
から選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または全ての比におけるそれらの混合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、価値ある特性を有する新規化合物、特に医薬の調製のために用いることができるものを発見する目的を有した。
【０００２】
本発明は、化合物に、ならびに、タンパク質キナーゼ、特に免疫調節性またはストレス応答性キナーゼによるシグナル伝達の阻害、制御および／または調節における化合物の使用に、さらにはこれらの化合物を含む医薬組成物に、ならびに、キナーゼにより誘導される疾患の処置のための当該化合物の使用に関する。タンパク質キナーゼは、代謝、細胞増殖、細胞分化および細胞の生存を含む、殆ど全ての細胞プロセスを制御するので、それらは、多様な疾患状態のための治療的介入のための魅力的な標的である。例えば、タンパク質キナーゼが中心的役割を果たす細胞周期の制御、免疫調節、ストレス応答および血管新生は、限定されないが、癌、炎症性疾患、神経変性疾患、慢性感染症、異常な血管新生およびそれに関連する疾患、アテローム動脈硬化症、黄斑変性症、糖尿病、肥満、ならびに疼痛などの、多数の疾患状態に関連する細胞プロセスである。
式Ｉで表される化合物は、general control nonderepressible 2（GCN2）と称されるストレス応答eIF2キナーゼEIF2AK4を阻害する。
【背景技術】
【０００３】
固形腫瘍の癌の処置の多くの戦略は、腫瘍量を外科的に可能な限り除去し、その後、残りの腫瘍細胞を、放射線療法、および細胞傷害剤または癌細胞の経路をより特異的に標的とする阻害剤による化学療法により根絶することに着目する。しかし、かかるアプローチの成功は限定され、しばしば持続しない。このことは、主に、かかる細胞傷害剤についての狭い治療ウィンドウ（特異性および副作用）、ならびに、癌細胞が、細胞傷害罪または他の阻害性の剤により適用される選択的な圧力に対して順応する能力に起因する。初期の処置に対して耐性を獲得した少数の腫瘍（幹）細胞の生存は、腫瘍の再増殖の種となるために十分であり得る。これらの再発は、殆どの場合において、初期の腫瘍のものと比較して、処置することが困難である。結果として、より成功する腫瘍細胞の標的化は、腫瘍細胞の複数の生存および回避機構を並行して標的とすることを必要とする場合がある（Muller & Prendegast、2007）。
【０００４】
悪性腫瘍の発達は、細胞生理学の大規模な増大（roll up）を伴う。このプロセスの間に、癌細胞により幾つかの性質が獲得され、これらは、不死化または増殖阻害シグナルに対する不感性の基礎となる。さらに、腫瘍細胞はまた、微小環境との、およびこれを超えての相互作用を改変する。後者の領域は、腫瘍細胞が免疫監視から回避するための戦略を含む（Muller & Prendegast、2007）。免疫監視は、悪性腫瘍増殖を制限するが、また、［Dunnら、2004］により概説されるように、免疫応答を逃れるための機構の進化を惹起する選択的圧力を提供する。本質的には、Ｔ細胞免疫の消失は、腫瘍の発生を増大させるために十分であることが、しばしば観察されており［Shankaranら、2001］、免疫回避が腫瘍の休眠・対・進行に影響を及ぼし、浸潤および転移を促進し、治療応答に対して負の影響を及ぼすと考えられている。
【０００５】
幾つかの機構的研究により、免疫回避が、腫瘍微小環境内における代謝の改変との間の重要なインターフェイスを有することが発見された。ここで、抗原に対する免疫寛容を媒介する上での重要な役割は、必須アミノ酸であるトリプトファンおよびアルギニンの異化に関連しており、これは、それぞれ、酵素であるインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（IDO）およびアルギナーゼＩ（ARG）により行われる（Bronte and Zanovello, 2005；Muller et al., 2005b；Muller and Prendergast, 2007；Munn and Mellor, 2007；Popovic et al., 2007）。
【０００６】
IDOは、トリプトファンのキヌレニンへの分解を触媒する一本鎖オキシドレダクターゼである。IDOは、過剰な食事由来のトリプトファンの異化の原因ではないが、局所環境中のトリプトファンのレベルを調節する原因となる。癌患者におけるトリプトファンの異化の増大は、トリプトファンまたは異化産物の血清濃度の著しい変化において顕れ、これは、腫瘍および排出リンパ節において一般に上昇するIDOと相関した。幾つかの刊行物によれば、IDOの過剰発現は、癌における予後不良と関連する［Okamotoら、2005；Brandacherら、2006］。
Ｔ細胞は、IDO活性化に対して優先的に感受性であると考えられ、したがって、トリプトファンについて飢餓状態になると、Ｔ細胞は分裂することができず、結果として、それらに対して提示される抗原により活性化されることができなくなる。MunnおよびMellorおよび彼らの同僚らは、IDOが、Ｔ細胞の活性化を抑制することにより、および腫瘍抗原に対する末梢性寛容を生じることにより、免疫を調節することを明らかにした（MellorおよびMunn、2004）。これらの機構は、腫瘍細胞によりその直近の微小環境または腫瘍を排出するリンパ節にリクルートされた免疫細胞の破壊を包含する。ここで、抗原提示細胞により捕捉（scavenge）された腫瘍抗原は、適応免疫系に交差提示される。直接的に寛容誘発性であることに加えて、成熟DCは、調節性Ｔ細胞（Tregs）を増殖させる能力を有する［Moser、2003］。
【０００７】
トリプトファン異化の他に、腫瘍により条件づけられた微小環境においてはアルギニンの変換が増大し、多数の報告が、腫瘍の増殖および発達の間のアルギナーゼの活性化のための役割を示す。腫瘍が浸潤している骨髄細胞においては、アルギニンは、アルギナーゼＩ（ARG1）、アルギナーゼＩＩ（ARG2）により尿素およびオルニチンに変換され、一酸化窒素シンターゼ（NOS2）の誘導型形態によりシトルリンおよび一酸化窒素（NO）に酸化される。
増大したARG活性は、大腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌を有する患者において、しばしば観察され［Cederbaum、2004］、このことは、前立腺癌において見出されるARGおよびNOSの過剰発現と相関する［Keskinegeら、2001、Aaltomaら、2001、Wangら、2003］。浸潤しているマクロファージにおけるARG活性が、抗原特異的なＴ細胞応答およびCD3受容体の発現を損なうことが示された。さらに、腫瘍関連骨髄細胞におけるARGおよびNOSの累積活性は、抗原特異的Ｔリンパ球に対して、最終的にアポトーシスをもたらす阻害的シグナルを生じ得る［Bronte、2003a；2003b］。
【０００８】
IDOおよびARGに関連する機構は、いずれも、それぞれのアミノ酸濃度の枯渇濃度を感知する点において重なる。アミノ酸欠乏の間、general control nonderepressible 2（GCN2）と称されるeIF2キナーゼEIF2AK4は、細胞内に蓄積する脱アシル化tRNAと相互作用する。結果として、GCN2は、自己抑制された状態から活性な立体構造に変化し、さらに自己リン酸化により活性化されると考えられる。次いで、唯一の既知の基質タンパク質であるeIF2aがリン酸化されて、その結果として翻訳開始のための複合体が阻害される［Hardingら、2000］。これが、一般的なCap依存的な翻訳開始を減少させ、これにより、対応するタンパク質産生を減少させる。一方で、このことは、活性化転写因子4（ATF4）を介して、主にcap依存的な開始によるストレス関連標的遺伝子の特異的発現を誘導する。それぞれのストレス応答タンパク質、例えばアミノ酸代謝における酵素を発現させることにより、細胞は、特定の細胞ストレスを代償しようとする［Wekら、2006］。ストレスが持続する場合、同じ経路が、アポトーシス促進性の転写因子であるCCAAT／エンハンサー結合タンパク質相同タンパク質（CCAAT/enhancer-binding protein homologous protein：CHOP）の転写を介して、細胞死を促進するように切り替わる［Oyadomari、2004］。トリプトファン飢餓状態は、GCN2依存的ストレスシグナル伝達経路を惹起する。Ｔ細胞において、eIF2aのリン酸化および翻訳開始を改変することは、細胞増殖の停止をもたらす（Munnら、2005）。Sharmaら［2007］は、直接的にIDOにより誘導される、およびGCN2依存的な、成熟Tregsの活性化について発表した。同様に、Fallarinoら［2006］は、CD4+CD25-細胞の、IL-10およびTGFβを産生するCD25+FoxP3+ Tregsへの、GCN2依存性の変換を見出した。Rodriguezら［2007］は、TCRシグナル伝達と組み合わせたトリプトファンまたはアルギニンの枯渇を介するGCN2経路の活性化が、CD3ζ鎖の下方調節、細胞周期停止、およびアネルギーをもたらすことを同定した。
【０００９】
重要なことに、GCN2経路は、腫瘍の免疫回避のために重要であるのみならず、腫瘍の生存を直接的に調節する上でも活発な役割を果たす。Yeら［2010］は、ヒト固形腫瘍において前述の転写因子ATF4が過剰発現されることを見出した。このことは、腫瘍の進行における重要な機能を示唆している。アミノ酸およびブドウ糖の欠乏は、固形腫瘍において見出される典型的なストレスであり、GCN2経路を活性化して、アミノ酸の合成および輸送に関与するATF4標的遺伝子を上方調節する。正常な組織と比較して、ヒトおよびマウスの腫瘍において、GCN2の活性化／過剰発現および増大したホスホ−eIF2aが観察され、ATF4またはGCN2発現の抑止は、in vivoで腫瘍増殖を著しく阻害した。GCN2-eIF2a-ATF4経路が、腫瘍細胞における代謝の恒常性を維持するために重要であることが結論付けられた。
【００１０】
全体的に、現在の生物学は、適応機構による腫瘍の免疫回避を抑制するための魅力的なARG/IDO経路への干渉を作り出す。GCN2機能の干渉は、ここで、特に重要である。なぜならば、それがIDOおよびARGの２つの経路の重なる点であるからであり、かつ、それは、腫瘍の代謝を直接的に妨害するさらなる機会を提供する。
【００１１】
幾つかの経路阻害剤は、既に免疫調節物質としてみなされている。これらの阻害剤は、主に、IDOまたはARGタンパク質の酵素機能に取り組む（MullerおよびScherle、2006）。アルギナーゼ阻害剤、Ｎ−ヒドロキシ−ノル−Ｌ−Argの適用は、マウスにおいて、皮下3LL肺癌の増殖を遮断する［Rodriguez、2004］。NCX 4016（２−（アセチルオキシ）安息香酸３−（ニトロオキシメチル）フェニルエステル）などのNOを供与するアスピリンは、骨髄細胞の阻害的酵素活性を妨害することが報告されている。経口で投与されたNOアスピリンは、腫瘍を担持する宿主の免疫状態を正常化し、腫瘍抗原特異的Ｔリンパ球の数および機能を増大させ、癌ワクチン投与により惹起された抗腫瘍免疫の予防的および治療的効果を増強した（DeSanto、2005）。
【００１２】
基質のアナログである１−メチル−トリプトファン（1MT）および関連分子は、癌の文脈および他のセッティングにおいてIDOを標的とするために、後半に用いられてきた。Fribergら（2002）およびUyttenhoveら（2003）による研究は、1MTが、IDOを過剰発現する腫瘍の増殖を限定することができることを示した。しかし、1MTは、幾つかの腫瘍モデルにおいて腫瘍の退縮を惹起することができなかった。このことは、IDO阻害が単剤治療として適用された場合に、中程度の抗腫瘍効力しかないことを示唆している。対照的に、1MTと、多様な細胞傷害性化学療法剤との組み合わせ処置は、確立されたMMTV-neu/HER2腫瘍（これは、任意の単剤治療に対して不十分に応答した）の退縮を惹起した［Mullerら、2005a］。マウスからの処置の前のＣＤ４＋またはＣＤ８＋Ｔ細胞の免疫除去は、このモデルにおいて観察された組み合わせ効力を消失させ、Ｔ細胞により媒介される抗腫瘍免疫の活性化を通して1MTが間接的に作用するという予想を確認した。IDOのターゲティングが1MTの作用にとって必須であるという重要な証拠は、IDOについて遺伝子欠損しているマウスにおいて、1MTが抗腫瘍活性を欠失するという実証により提供された［Houら、2007］。
【００１３】
GCN2の阻害は、アミノ酸飢餓状態により誘導される免疫逃避の２つの経路の枝を組み合わせることを可能にし、腫瘍がいずれかの枝の阻害を回避する選択肢を減少させるであろう。さらに、上で詳述したとおり、GCN2阻害は、腫瘍代謝に干渉するための機会を提供すると同時に、単剤治療または他の抗癌アプローチとの組み合わせ治療の効力を増強するものであり得る。
【００１４】
前述のとおり、eIF2キナーゼGCN2は、栄養欠乏ストレスの直接的な結果として蓄積する脱アシル化されたtRNAと相互作用することにより活性化される。ＵＶ照射、酸化還元ストレスまたはプロテアソーム阻害などの他の細胞ストレス因子は、間接的にGCN2の活性化を誘導することができる［Wekら、2006］。全ての既知の場合において、eIF2aはリン酸化され、これは、主に活性化転写因子４（ATF4）を介するcap非依存的な開始により、ストレス関連標的遺伝子の特異的発現を誘導する。
【００１５】
Mitsudaら（2007）は、プレセニリン−１が活性化転写因子４（ATF4）により誘導され、GCN2により調節されることを示した。大脳皮質における、γ−セクレターゼによりアミロイド前駆体タンパク質から生成されるアミロイド−β（Ａβ）の蓄積は、アルツハイマー病において、一般的かつ重要な出来事である。特に、プレセニリンは、γ−セクレターゼ活性のために必須である。Ohataら（2010）は、オートファジー不全細胞におけるγ−セクレターゼ活性の制御におけるGCN2-eIF2α-ATF4シグナル伝達の役割を記載する：オートファジー−リソソーム系の障害は、細胞におけるアミノ酸の不均衡を引き起こし得る。なぜならば、オートファジーはアミノ酸レベルの維持のために必要とされるからである。オートファジー−リソソーム系は、オートファジー劣化におけるＡβ蓄積をもたらすGCN2を通してのγ−セクレターゼ活性の重要な調節因子として議論され、これは、Ａβ産生を減少させるための可能な治療標的であり得る。γ−セクレターゼは、アルツハイマー病（ＡＤ）の発症において、重要な役割を果たす。γ−セクレターゼ活性は、自己貪食空胞において濃縮され、アミロイド−β（Ａβ）合成を増大させる。
【００１６】
老人斑は、主として、β−セクレターゼ（BACE-1）およびγ−セクレターゼによるタンパク質分解処理を経たアミロイド前駆体タンパク質（APP）から誘導される、β−アミロイドペプチド（Ａβ）からなる。O'Connorら（2008）は、BACE-1レベルは、eIF2αのリン酸化により、翻訳時に増大されることを見出した。
【００１７】
脳におけるＡβの蓄積および斑形成の結果を伴う、γ−セクレターゼの活性化またはBACE-1の誘導を促進するような疾患状態下における、GCN2の阻害は、神経変性疾患の進行を和らげるか、または停止すらする、価値ある手段を提供するであろう。
【００１８】
急性ではなく持続的な、寄生虫またはウイルスによる感染症は、感染性の生物または粒子に対する免疫適格宿主までもの免疫特権状態の確立と関連している。これは、IDO発現の局所的誘導に関連付けられている。Makalaら（J Infect Dis. 2011 Mar 1;203(5):715-25）は、皮膚のLeishmania major感染が、局所リンパ節における免疫調節酵素インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（IDO）の発現を刺激したことを示す。誘導されたIDOは、樹状細胞のＴ細胞刺激機能を減弱化し、外因性の僅かな寄生虫抗原に対する局所Ｔ細胞の応答を抑制した。IDOの消失は、確立された感染症を有するマウスにおいてIDOの薬理学的阻害が行ったように、局所的な炎症および寄生虫負荷を軽減した。de Souza Sales（Clin Exp Immunol. 2011 Aug;165(2):251-63）は、ライ腫性ハンセン病の免疫抑制におけるインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの役割を実証した。Boassoら（Blood. 2007 Apr 15;109(8):3351-9）は、HIVが、形質細胞様樹状細胞において、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼを誘導することにより、ＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖を阻害すること、および、in vitroにおけるIDOの阻害が、HIV感染患者からのPBMCにおいて、ＣＤ４（＋）Ｔ細胞の増殖性応答の増大をもたらすことを見出した。
IDO／GCN2経路の阻害薬は、慢性かつ持続的な感染症に対する宿主の免疫を増強するために用いることができるであろう。
【００１９】
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【００２０】
特に、本発明は、GCN2によるシグナル伝達の阻害、制御および／または調節が役割を果たす、化合物、および当該化合物の使用に関する。
【００２１】
免疫調節性またはストレス応答性キナーゼ、特にGCN2によるシグナル伝達を特異的に阻害、制御、および／または調節する低分子化合物の合成が、したがって望ましく、これは本発明の目的である。
さらに、本発明の目的は、限定されないが、固形腫瘍癌、リンパまたは血液系の癌を含む悪性腫瘍、神経変性疾患および慢性感染症の予防および処置のための新たな化合物の合成である。
【００２２】
本発明による化合物およびその塩が、非常に価値のある薬理学的特性を有しつつ、良好に耐容されることを見出した。
式Ｉで表される化合物は、さらに、GCN2の活性または発現の単離および研究のために、用いることができる。さらに、それらは、制御されない、または妨害されたGCN2活性に関連する疾患についての診断方法における使用のために、特に好適である。
式Ｉで表される化合物はまた、好ましくはGCN2に対する阻害活性に加えて、チロシンキナーゼFMS（CSF1R）、GSK3α、GSK3β、FLT3またはFLT4、またはこれらのキナーゼの組み合わせを阻害することができる。
【００２３】
Fms様チロシンキナーゼ３（FLT3）は、FLK-2（胎児肝臓キナーゼ２）およびSTK-I（幹細胞キナーゼ１）としても知られ、造血幹細胞の増殖および分化において重要な役割を果たす。FLT3受容体キナーゼは、骨髄性白血病患者の８０％より多く、および急性リンパ芽球性白血病細胞の一部の細胞において、非常に高いレベルで発現される。さらに、当該酵素はまた、慢性骨髄性白血病を有する患者からの骨髄性急性転化（blast crisis）における細胞において見出すことができる。FLT3キナーゼは、急性骨髄性白血病（FLT3キナーゼ）の３０％において、および急性リンパ芽球性白血病（ALL）のサブセットにおいてもまた変異する（Gilliland et al, Blood 100, 1532-1542 (2002); Stirewalt et al., Nat. Rev. Cancer, 3, 650-665 (2003)）。FLT3変異において変異を活性化することは、予後不良と関連している（Malempati et al., Blood, 104, 11 (2004)）。FLT3阻害剤が開発されており、幾つかは、AMLに対する有望な臨床的効果を有する（Levis et al Int. J. Hematol, 52, 100- 107 (2005)）。
【００２４】
低分子FLT3阻害剤の幾つかは、FLT3を活性化する変異を有する細胞株においてアポトーシスを誘導すること、および変異体FLT3を骨髄において発現するマウスの生存を延長することにおいて、有効であることが報告されている（Levis et al, Blood, 99, 3885-3891 (2002); Kelly et al, Cancer Cell, 1, 421-432 (2002); Weisberg et al, Cancer Cell, 1, 433-443 (2002); Yee et al, Blood, 100, 2941-2949 (2002)）。
【００２５】
米国特許出願20090054358は、免疫抑制のための、および特に、他の自己免疫性疾患の間でも、臓器拒絶、骨髄移植拒絶、非骨髄破壊的骨髄移植拒絶、強直性脊椎炎、関節炎、再生不良性貧血、ベーチェット病、１型糖尿病、移植片対宿主病、グレーヴス病、自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、高ＩｇＥ症候群、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬およびループスなどの免疫関連障害の処置のための、Flt3阻害剤を記載する。Flt3阻害剤はまた、神経変性疾患、例えば軸索変性により引き起こされる疾患のような神経学的障害を処置するために用いてもよい。神経変性疾患として、例えば、多発性硬化症；これらに限定されることなく、多発性硬化症、急性横断性脊髄炎などの脱髄性のコア（core）の障害が挙げられる。
【００２６】
Scottら（Bioorg. Med Chem Let. (2008) 18 (17) p4794）は、癌の処置のためのCSF-1R阻害剤を記載する。CSF-1Rは、クラスＩＩＩの受容体チロシンキナーゼのメンバーである。コロニー刺激因子１（CSF-1）はまた、マクロファージ／単球コロニー刺激因子（M-CSF）としても知られ、CSF-1Rに結合し、二量体化、自己リン酸化およびシグナル伝達の活性化をもたらす。1 CSF-1/CSF-1Rシグナル伝達は、正常な単球の発達のために必須である。癌においては、腫瘍原性促進性（pro-tumorigenic）マクロファージが同定されており、乳癌、卵巣癌および前立腺癌の予後不良と関連付けられている。乳癌、卵巣癌および子宮内膜癌を含む幾つかの腫瘍の型において、上昇したレベルのCSF-1およびCSF-1Rが報告されており、浸潤および転移に関連付けられている。CSF-1R活性の阻害は、したがって、腫瘍に対して、腫瘍関連マクロファージ（TAM）のレベルの低下を通して、複数の効果を有し得、腫瘍自体に対して直接的な効果を有し得る（C.E. Lewis, J.W. Pollard, Cancer Res., 66 (2006), p. 605; I. Bingle, N. et al., J. Pathol., 196 (2002), p. 254; B.M. Kacinski, Ann. Med., 27 (1995), p. 79; E. Garwood et al. J Clin Oncol 26: 2008）。
【００２７】
Su JLら（Cancer Cell. 2006 Mar;9(3):209-23）は、VEGF-C/Flt-4系が、癌細胞の浸潤および転移を促進することを報告する。VEGF受容体であるFlt-4は、その特異的リガンドであるVEGF-Cにより活性化される。結果として生じるシグナル伝達経路は、血管新生および／またはリンパ脈管新生を促進する。VEGF-C/Flt-4系は、癌細胞の移動性および侵襲性を増強し、癌細胞転移の促進に寄与する。多様な型の癌からの腫瘍組織の検査により、臨床における転移および患者の生存率と緊密に相関する、高レベルのFlt-4およびVEGF-C発現が明らかとなった。Flt-4キナーゼの阻害は、様々な型の癌における浸潤能力を低下させ得る。
【００２８】
GCN2に対する阻害特異性を、FMS（CSF1R）、FLT3またはFLT4、またはこれらのキナーゼの組み合わせに対する阻害特異性と比較することは、異なる疾患ステージにおける悪性腫瘍の処置のために、特に有益であり得る。それは、癌／腫瘍細胞に対する免疫応答を刺激する効果を組み合わせて、腫瘍関連マクロファージのレベル、ならびに癌の転移形成のための浸潤能力を低下させることができる。さらなる側面において、GCN2に対する阻害活性の、特にFLT3の阻害との組み合わせは、神経変性疾患の処置のために有益であり得る。なぜならば、それは、炎症プロセスに対する抑制効果と、脳におけるタンパク質沈着形成の調節とを、相乗し得るからである。別の側面において、特にFLT3の阻害とのGCN2に対する阻害活性の組み合わせは、免疫関連障害および炎症性または自己免疫性疾患を処置するために免疫応答を調節するための利点を提供し得る。
【００２９】
さらなる態様において、本発明は特に、GCN2、FMS（CSF1R）、GSK3α、GSK3β、FLT3またはFLT4、またはこれらのキナーゼの組み合わせによるシグナル伝達を阻害、制御、および／または調節する式Ｉで表される化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびに、GCN2、FMS（CSF1R）、GSK3α、GSK3β、FLT3またはFLT4、またはこれらのキナーゼの組み合わせにより誘導または調節される疾患および愁訴の処置のための、これらの使用のためのプロセスに関する。
【００３０】
本発明のさらなる目的は、限定されないが、固形腫瘍癌、リンパまたは血液系の癌を含む悪性腫瘍、神経変性疾患、関節炎、乾癬、ループス、多発性硬化症または他の自己免疫疾患などの免疫関連障害、ならびに慢性感染症の予防および処置のための、新たな化合物の合成である。
【００３１】
式Ｉで表される化合物は、さらに、GCN2、FMS（CSF1R）、GSK3α、GSK3β、FLT3またはFLT4の活性または発現の単離および研究のために、用いることができる。さらに、それらは、制御されない、または妨害されたGCN2、FMS（CSF1R）、GSK3α、GSK3β、FLT3またはFLT4活性に関連する疾患についての診断方法における使用のために、特に好適である。宿主または患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属していてよい。
【００３２】
本発明による化合物による処置に対する特定の細胞の感受性は、in vitro試験により決定することができる。典型的には、細胞の培養物を、多様な濃度における本発明による化合物と、抗ＩｇＭなどの活性剤が、表面マーカーの発現などの細胞応答を誘導するために十分な期間、通常は約１時間〜１週間にわたり組み合わせる。in vitro試験は、血液から、または生検試料からの培養細胞を用いて行うことができる。発現される表面マーカーの量は、当該マーカーを認識する特異的抗体を用いるフローサイトメトリーにより評価される。
【００３３】
用量は、用いられる特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに依存して変化する。治療的用量は、典型的には、患者のバイアビリティーを維持しつつ、標的組織における望ましくない細胞集団を相当に減少させるために十分である。処置は、一般に、著しい減少、例えば細胞負荷の少なくとも約５０％の減少が起こるまで続け、体内において望ましくない細胞が本質的に検出されなくなるまで続けてもよい。
【００３４】
シグナル伝達経路の同定のために、および多様なシグナル伝達経路の間の相互作用の検出のために、多様な科学者が、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばKhwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93）およびトランスジェニック動物のモデル（例えばWhite et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072）を開発してきた。シグナル伝達カスケードにおける特定のステージの決定のためには、シグナルを調節するために、相互作用する化合物を利用することができる（例えばStephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95 105）。本発明による化合物はまた、動物および／または細胞培養モデルにおいて、または本願において言及される臨床的な疾患において、キナーゼ依存的なシグナル伝達経路を試験するための試薬として用いることができる。
【００３５】
キナーゼ活性の測定は、当業者に周知の技術である。基質、例えばヒストン（例えばAlessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338）または基礎的なミエリンタンパク質を用いる、キナーゼ活性の決定のための一般的な試験系は、文献において記載されている（例えばCampos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535）。
【００３６】
キナーゼ阻害剤の同定のために、多様なアッセイ系が利用可能である。シンチレーション近接アッセイ（Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19）またはフラッシュプレートアッセイにおいては、基質としてのタンパク質またはペプチドの放射活性リン酸化をγATPにより測定する。阻害性化合物の存在下において、減少した放射活性シグナルが検出可能であるか、または何も検出可能でない。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（HTR-FRET）および蛍光偏光（FP）技術が、アッセイ方法として好適である（Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214）。
【００３７】
他の非放射活性ELISAアッセイ方法は、特異的なホスホ抗体（ホスホ−AB）を用いる。ホスホ−ABは、リン酸化された基質にのみ結合する。この結合は、ペルオキシダーゼ共役抗ヒツジ二次抗体を用いる化学発光により検出することができる（Ross et al., 2002, Biochem. J.）。
【００３８】
さらに、式Ｉで表される化合物は、GSK3αおよびGSK3β（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３アルファおよびベータ）を阻害する。
GSK3阻害剤は、乳癌細胞の増殖を阻害し、したがって、ホルモンに基づく治療に対して耐性の乳癌のための革新的なアプローチを提供する（H.M. Kim et al., PLoS One, 2013; 8(4):e60383）。
GSK3阻害剤の抗骨髄腫活性は、C. Fiondaら（J. Immunol. 2013 Jun 15; 190(12):6662-72）により報告される。
【００３９】
GSK3阻害剤の抗大腸癌活性は、E. Grissilli et al., Clin. Cancer Res. 2013 Jul 15; 19(14):3820-31により報告される。
GSK3αおよびGSK3β阻害剤の抗骨髄腫活性は、S.V. Madhunapantula et al., Pigment Cell Melanoma Res. 2013 Aug 19doi: 10.1111/pcmr.12156により報告される。
【００４０】
GSK3は、糖尿病、炎症、癌、アルツハイマー障害および双極性障害などの多様な疾患において関連付けられている。GSK3は、インスリン媒介性のグリコーゲン合成およびブドウ糖恒常性を負に調節し、増大したGSK3の発現および活性は、ＩＩ型糖尿病および肥満の動物モデルにおいて報告されている（Geetha Vani Rayasam et al., British Journal of Pharmacology (2009), 156, 885-898）。
【００４１】
先行技術
トリアゾロピリミジン誘導体は、アルツハイマーまたは糖尿病のような疾患の処置のためのGSK3阻害剤として、WO 2005/012307 A1において、およびWO 2006/075023 A2において記載される。
【発明の概要】
【００４２】
発明の要旨
本発明は、式Ｉ：
【化１】
0006427115.tif 000002
式中、
Ｒ１は、ＡｒまたはＨｅｔを表し、
【００４３】
Ｒ２は、１〜７個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状のアルキルを表し、ここで、２個の隣接する炭素原子は、二重または三重結合を形成してもよく、これは、Ｈａｌにより、一、二、三、四または五置換されることができ、および／または、これは、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、Ｈｅｔ１、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＯＣＯＯＲ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、ＣＯＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１および／またはＣＯＡにより一または二置換されることができ、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルまたはシクロペンテニルを表し、これらの各々は、Ａおよび／またはＨａｌにより一、二、三、四または五置換されることができ、および／または、これは、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＡｒ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＯＲ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＯＲ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮＲ３ＣＯＡ、ＣＯＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、ＣＯＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮＲ３ＣＯＯＡ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮＲ３ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＨｅｔ２、ＣＯＮＲ３ＮＲ３ＣＯＡ、ＣＯＮＲ３Ｎ（Ｒ３）２、ＣＯＮＨＣｙｃ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ３および／または＝Ｏにより一または二置換されることができ、
あるいは
ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チオラニル、オキセタニル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロフラニルまたはヘキサヒドロピリダジニルを表し、これらの各々は、Ａおよび／またはＨａｌにより一、二、三、四または五置換されることができ、および／または、これは、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＡｒ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ３、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＯＲ３、ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ３、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、ＣＯＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、＝Ｓ、＝ＮＲ３および／または＝Ｏにより一または二置換されることができ、
【００４４】
Ｒ３は、Ｈ、または１〜６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状のアルキルを表し、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルを表し、これらの各々は、未置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ３、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＯＲ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、ＣＯＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、Ｓ（Ｏ）ｎＨｅｔ１、ＣＨＯおよび／またはＣＯＡにより、一、二または三置換されており、
あるいはアズレニルを表し、
【００４５】
Ｈｅｔは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドーリル、イソインドーリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリジニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジル、ジヒドロインドーリル、キノキサリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、ナフチリジニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリルまたはフロ［３，２−ｂ］ピリジルを表し、これらの各々は、未置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＯＲ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、ＣＯＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、Ｓ（Ｏ）ｎＨｅｔ１、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓおよび／または＝Ｏにより一または二置換されており、
【００４６】
Ｈｅｔ１は、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドーリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、［１，３］ジオキソラニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルを表し、これらの各々は、未置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ２、ＮＯ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＮ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＯＲ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、ＣＯＨｅｔ２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ２、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ２、Ｓ（Ｏ）ｎＨｅｔ２、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓおよび／または＝Ｏにより一または二置換されており、
【００４７】
Ｈｅｔ２は、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゾキセタニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルを表し、これらの各々は、未置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、Ｓ（Ｏ）ｎＡｒ、ＣＯＡおよび／または＝Ｏにより一または二置換されており、
【００４８】
Ｈｅｔ３は、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルを表し、これらの各々は、未置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ２、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＯＲ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、ＣＯＨｅｔ２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ２、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ２、Ｓ（Ｏ）ｎＨｅｔ２、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓおよび／または＝Ｏにより一または二置換されており、
【００４９】
Ｐｈは、フェニルを表し、
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し、これは、ＯＨにより一または二置換されることができ、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状のアルキルを表し、ここで、１、２または３個の隣接していないＣＨおよび／またはＣＨ２基は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳ原子により置き換えられていてもよく、およびここで、１〜７個のＨ原子は、ＯＨ、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｎは、０、１または２を表し、
ｍは、１、２または３を表し、
ｐは、０、１、２、３または４を表す、
で表される化合物、ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、ならびに全ての比におけるそれらの混合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本発明はまた、これらの化合物の光学活性形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーおよび水和物および溶媒和物に関する。
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の塩の溶媒和物、例えば、塩酸塩の一水和物または二水和物に関する。
【００５１】
さらに、本発明は、式Ｉで表される化合物の薬学的に受容可能な誘導体に関する。
用語、化合物の溶媒和物とは、不活性な溶媒分子の化合物への付加を意味するものと考えられ、これは、それらの相互誘引力に起因して形成する。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートである。
用語、薬学的に受容可能な誘導体とは、例えば、本発明による化合物の塩およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと考えられる。
【００５２】
本明細書において用いられる場合、他に示されない限りにおいて、用語「プロドラッグ」とは、式Ｉで表される化合物の誘導体であって、生物学的条件下において（in vitroまたはin vivoで）、加水分解するか、酸化するか、またはほかに反応して、活性化合物、特に式Ｉで表される化合物を提供することができるものを意味する。プロドラッグの例として、限定されないが、式Ｉで表される化合物の誘導体および代謝物であって、生加水分解可能（biohydrolyzable）部分を含むもの、例えば生加水分解可能なアミド、生加水分解可能なエステル、生加水分解可能なカルバメート、生加水分解可能なカルボナート、生加水分解可能なウレイド、および生加水分解可能なホスファートアナログが挙げられる。ある態様において、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子中に存在するカルボン酸部分のいずれかをエステル化することにより、便利に形成される。プロドラッグは、典型的には、Burger 's Medicinal Chemistry and Drug Discovery、第６版（Donald J. Abraham編、2001年、Wiley）およびDesign and Application of Prodrugs（H.Bundgaard編、1985年、Harwood Academic Publishers Gmfh）により記載されるもののような、周知の方法を用いて調製することができる。
【００５３】
表現「有効量」は、医薬または医薬活性成分の量であって、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師により求められるかまたは所望される生物学的または医学的応答を引き起こすものを表す。
さらに、表現「治療有効量」は、この量を投与されていない対応する対照と比較して、以下の結果を有する量を表す：疾患、症候群、状態、愁訴、障害または副作用の処置、治癒、予防または除去の改善、あるいはまた、疾患、愁訴または障害の進行の軽減。
表現「治療有効量」はまた、正常な生理学機能を増大させるために有効である量を包含する。
【００５４】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２つのジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比における混合物の使用に関する。
それらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
【００５５】
「互変異性体」とは、互いに平衡にある化合物の異性体形態を指す。異性体形態の濃度は、化合物が見いだされる環境に依存し、例えば、化合物が固体であるか否か、または有機性溶液中にあるか水溶液中にあるかに依存して異なり得る。
【００５６】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびその塩、ならびに、式Ｉで表される化合物ならびにその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の調製のためのプロセスに関し、該プロセスは、
式ＩＩ
【化２】
0006427115.tif 000003
式中、Ｒ１は、請求項１において示される意味を有する，
で表される化合物を、式ＩＩＩ：
Ｒ２−ＮＨ２            ＩＩＩ
式中、Ｒ２は、請求項１において示される意味を有する
で表される化合物と反応させること、
および／または
式Ｉの塩基または酸をその塩の１つに変換すること
を特徴とする。
【００５７】
上および下において、ラジカルＲ１およびＲ２は、他に明示的に記述されない限りにおいて、式Ｉについて示される意味を有する。
１回より多く現れる全てのラジカルについて、それらの意味は、互いに独立する。
【００５８】
Ａは、アルキルを表し、これは非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルもしくはtert−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチル−プロピル、ヘキシル、１−、２−、３−もしくは４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−もしくは３，３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−もしくは１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを表す。
Ａは、非常に特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロ−エチルを表す。
さらに、Ａは、例えば、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２またはＮＨＣＨ２ＣＨ３を表す。
３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。
【００５９】
Ｒ１は、特に好ましくは、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−４−イル］フェニル、４−［１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル］フェニル、２−メチル−キノリン−６−イル、４−（２−メトキシ−エトキシ）フェニル、４−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エトキシ）フェニル、４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）フェニルまたは４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）フェニルを表す。
【００６０】
Ｒ２は、好ましくは、１〜７個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状のアルキルを表し、ここで、２個の隣接する炭素原子は、二重または三重結合を形成してもよく、これは、Ｈａｌにより、一、二、三、四または五置換されることができ、および／または、これは、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２および／またはＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２により一または二置換されることができ、
あるいは、
好ましくは３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、またはシクロペンテニルを表し、これらの各々は、Ａおよび／またはＨａｌにより一、二、三、四または五置換されることができ、および／または、これは、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＡｒ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮＲ３ＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、ＣＮ、ＣＯＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＨｅｔ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＣＯＨｅｔ１、ＣＯＮＲ３ＮＲ３ＣＯＡ、ＣＯＮＲ３Ｎ（Ｒ３）２、ＣＯＮＨＣｙｃおよび／または［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮＲ３ＣＯＯＣＨ２Ｐｈにより一または二置換されることができ、
あるいは、
好ましくは、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チオラニル、オキセタニル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロフラニルまたはヘキサヒドロピリダジニルを表し、これらの各々は、Ａおよび／またはＨａｌにより一、二、三、四または五置換されることができ、および／または、これは、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＯＲ３、ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および／または＝Ｏにより一または二置換されていてもよい。
【００６１】
Ｒ２は、特に好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、４−アミノ−シクロヘキシル、４−アミノ−シクロブチル、４−ヒドロキシ−シクロブチル、３−ヒドロキシ−シクロペンチル、３−アミノ−シクロペンチル、３−アミノカルボニル−シクロブチル、３−アミノカルボニル−シクロペンチル、３−アミノカルボニル−シクロヘキシル、テトラヒドロフラニルまたは３−［（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）アミノカルボニル］シクロペンチルを表す。
Ｒ３は、好ましくは、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有するアルキル、特に好ましくはＨまたはメチルを表す。
【００６２】
Ａｒは、例えば、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピル−フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−tert−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−プロポキシ］フェニル、さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロ−フェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセタミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセタミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを表す。
【００６３】
Ａｒは、さらに好ましくは、フェニルまたはナフチルを表し、これらの各々は、未置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１および／または［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ３により、一、二または三置換されている。
さらに、Ａｒは、アズレニルを表す。
【００６４】
Ｈｅｔは、好ましくは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドーリル、イソインドーリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリジニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジル、ジヒドロインドーリル、キノキサリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、ナフチリジニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリルまたはフロ［３，２−ｂ］ピリジルを表し、これらの各々は、未置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、＝Ｏおよび／または［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３により一または二置換されている。
【００６５】
Ｈｅｔ１は、好ましくは、ピラゾリル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラヒドロ−ピラニル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロイミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを表し、これらの各々は、未置換であるか、またはＡ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＮ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３および／または＝Ｏにより一または二置換されている。
Ｈｅｔ２は、好ましくは、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゾキセタニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルを表し、これらの各々は、未置換であるか、またはＡおよび／または＝Ｏにより一置換されている。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを表すが、またＩを表し、特に好ましくはＦまたはＣｌを表す。
【００６６】
本発明を通して、１回より多く現れる全てのラジカルは、同一であっても異なっていてもよく、すなわち、互いに独立している。
式Ｉで表される化合物は、１または２以上のキラル中心を有していてもよく。したがって、多様な立体異性体形態において現れ得る。式Ｉは、全てのこれらの形態を包含する。
【００６７】
したがって、本発明は、特に、式Ｉで表される化合物であって、前記ラジカルのうちの少なくとも１つが、上でに示される好ましい意味のうちの１つを有するものに関する。化合物のうちの幾つかの好ましい群は、以下の下位式Ｉａ〜Ｉｄにより表すことができ、これは、式Ｉに適合し、式中、より詳細には指定されないラジカルは、式Ｉについて示される意味を有するが、式中、
【００６８】
Ｉａにおいて、Ｒ２は、１〜７個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状のアルキルを表し、ここで、２個の隣接する炭素原子は、二重または三重結合を形成してもよく、これは、Ｈａｌにより、一、二、三、四または五置換されることができ、および／または、これは、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２および／またはＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２により一または二置換されることができ、
あるいは、
３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、またはシクロペンテニルを表し、これらの各々は、Ａおよび／またはＨａｌにより一、二、三、四または五置換されることができ、および／または、これは、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＡｒ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮＲ３ＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＣＯＨｅｔ１、ＣＮ、ＣＯＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＨｅｔ２、ＣＯＮＲ３ＮＲ３ＣＯＡ、ＣＯＮＲ３Ｎ（Ｒ３）２、ＣＯＮＨＣｙｃおよび／または［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮＲ３ＣＯＯＣＨ２Ｐｈにより一または二置換されることができ、
あるいは、
ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チオラニル、オキセタニル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロフラニルまたはヘキサヒドロピリダジニルを表し、これらの各々は、Ａおよび／またはＨａｌにより一、二、三、四または五置換されることができ、および／または、これは、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＯＲ３、ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および／または＝Ｏにより一または二置換されることができ；
【００６９】
Ｉｂにおいて、Ａｒは、フェニルまたはナフチルを表し、これらの各々は、未置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、［Ｃ（Ｒ３）２］Ｈｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１および／または［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ３により、一、二または三置換されており、
あるいは、アズレニルを表し；
【００７０】
Ｉｃにおいて、Ｈｅｔ１は、ピラゾリル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロイミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを表し、これらの各々は、未置換であるか、またはＡ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＮ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３および／または＝Ｏにより一または二置換されており；
【００７１】
Ｉｄにおいて、Ｒ１は、ＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ｒ２は、１〜７個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状のアルキルを表し、ここで、２個の隣接する炭素原子は、二重または三重結合を形成してもよく、これは、Ｈａｌにより、一、二、三、四または五置換されていてもよく、および／または、これは、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２および／またはＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２により一または二置換されることができ、
あるいは、
３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、またはシクロペンテニルを表し、これらの各々は、Ａおよび／またはＨａｌにより一、二、三、四または五置換されることができ、および／または、これは、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＡｒ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮＲ３ＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、ＣＮ、ＣＯＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＨｅｔ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＣＯＨｅｔ１、ＣＯＮＲ３ＮＲ３ＣＯＡ、ＣＯＮＲ３Ｎ（Ｒ３）２、ＣＯＮＨＣｙｃおよび／または［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮＲ３ＣＯＯＣＨ２Ｐｈにより一または二置換されることができ、
あるいは、
ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チオラニル、オキセタニル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロフラニルまたはヘキサヒドロピリダジニルを表し、これらの各々は、Ａおよび／またはＨａｌにより一、二、三、四または五置換されることができ、および／または、これは、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＯＲ３、ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、ＣＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および／または＝Ｏにより一または二置換されることができ、
【００７２】
Ｒ３は、Ｈ、または１〜６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状のアルキルを表し、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルを表し、これらの各々は、未置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＯＲ３、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１および／または［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ３により、一、二または三置換されており、
あるいはアズレニルを表し、
【００７３】
Ｈｅｔは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドーリル、イソインドーリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリジニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジル、ジヒドロインドーリル、キノキサリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、ナフチリジニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリルまたはフロ［３，２−ｂ］ピリジルを表し、これらの各々は、未置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ１、＝Ｏおよび／または［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３により一または二置換されており、
【００７４】
Ｈｅｔ１は、ピラゾリル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロイミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを表し、これらの各々は、未置換であるか、またはＡ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＮ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＣＯＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３および／または＝Ｏにより一または二置換されており、
【００７５】
Ｈｅｔ２は、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゾキセタニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルを表し、これらの各々は、未置換であるか、またはＡおよび／または＝Ｏにより一置換されており、
【００７６】
Ｈｅｔ３は、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルを表し、これらの各々は、未置換であるか、またはＡ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ２および／または［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＯＲ３により一または二置換されており、
Ｐｈは、フェニルを表し、
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを表し、これは、ＯＨにより一または二置換されることができ、
【００７７】
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状のアルキルを表し、ここで、１、２または３個の隣接していないＣＨおよび／またはＣＨ２基は、Ｎ、Ｏおよび／またはＳ原子により置き換えられていてもよく、およびここで、１〜７個のＨ原子は、ＯＨ、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｎは、０、１または２を表し、
ｍは、１、２または３を表し、
ｐは、０、１、２、３または４を表す、
ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに全ての比におけるそれらの混合物。
【００７８】
特に好ましいのは、群：「Ａ２１２」、「Ａ１４０」、「Ａ１８７」、「Ａ２１８」、「Ａ１５０」、「Ａ１３５」、「Ａ１６７」、「Ａ１６８」、「Ａ２５３」、「Ａ２９３」から選択される化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに全ての比におけるそれらの混合物である。
【００７９】
式Ｉで表される化合物およびまたそれらの調製のための出発材料は、さらに、正確には文献において（例えば、Houben-Weyl、Methoden der organischen Chemie［Methods of Organic Chemistry］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的な研究において）記載されるような、それ自体公知の方法により調製される。それ自体公知のバリアントの使用もまた、ここで行ってもよく、これらはここではこれ以上詳細には言及しない。式ＩＩおよびＩＩＩの出発化合物は、一般に公知である。しかし、それらが新規である場合は、それらは、それ自体公知の方法により調製することができる。
式Ｉで表される化合物は、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることにより、得ることができる。
【００８０】
反応は、一般に、当業者に公知の条件下において行われ、これらは、ヘテロ芳香族環系における求核性置換に属する前記反応のために、既知かつ好適である。
用いられる条件に依存して、反応時間は、数分間〜１４日間であり、反応温度は、約０℃〜１４０℃、通常は２０〜１２０℃、特に約６０〜約１１０℃である。
好適な不活性な溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはtert−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）もしくはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（diglyme）などのグリコールエーテル；アセトンもしくはブタノンなどのケトン；アセタミド、ジメチルアセタミドもしくはジメチルホルムアミド（DMF）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（DMSO）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸もしくは酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンもしくはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、または前記溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、２−メトキシエタノールである。
【００８１】
遊離のアミノ基は、さらに、従来の様式において、酸塩化物または酸無水物を用いてアシル化するか、あるいは、未置換の、または置換されたアルキルハライドを用いて、有利にはジクロロメタンもしくはTHFなどの不活性な溶媒中で、および／またはトリエチルアミンもしくはピリミジンなどの塩基の存在下において、−６０℃〜＋３０℃の温度において、アルキル化することができる。
【００８２】
薬学的塩および他の形態
前記の本発明による化合物は、それらの最終的な非塩形態において用いることができる。一方、本発明はまた、薬学的に受容可能な塩の形態におけるこれらの化合物の使用を包含し、これらは、多様な有機および無機の酸および塩基から、当該分野において公知の手順により誘導することができる。式Ｉで表される化合物の薬学的に受容可能な塩形態は、大部分において、従来の方法により調製される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合、その好適な塩のうちの１つは、化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、形成することができる。かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびにピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの多様な有機塩基である。式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩は、同様に含まれる。特定の式Ｉで表される化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、薬学的に受容可能な有機および無機酸、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などのハロゲン化水素、他の鉱酸および対応するその塩（硫酸、硝酸またはリン酸など）、ならびにアルキル−およびモノアリールスルホン酸（エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、およびベンゼンスルホン酸など）、ならびに他の有機酸およびその対応する塩（酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、アスコルビン酸など）で処置することにより、形成することができる。したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩は、以下：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパルギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタ硫酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、カルシウムリン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩を含むが、これは、限定を表すものではない。
【００８３】
さらに、本発明による化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩を含むが、これは限定を表すことを意図するものではない。上述の塩のうちで、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩カルシウムおよびマグネシウムである。薬学的に受容可能な有機性の非毒性の塩基から誘導される式Ｉで表される化合物の塩は、一級、二級および三級アミン、また天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性のイオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）を含むが、これは限定を表すことを意図するものではない。
【００８４】
塩基性の窒素含有基を含む本発明の化合物は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルハライド、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびtert−ブチル；硫酸ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０−Ｃ１８）アルキルハライド、例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルハライド、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの剤を用いて、四級化することができる。水溶性および脂溶性の両方の本発明による化合物を、かかる塩を用いて調製することができる。
【００８５】
上述の好ましい薬学的塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、ナトリウムリン酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これは限定を表すことを意図するものではない。
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
【００８６】
塩基性の式Ｉで表される化合物の酸付加塩は、遊離の塩基形態を、十分な量の所望の酸と接触させて、従来の様式において塩の形成を引き起こすことにより、調製される。遊離の塩基は、塩形態を塩基と接触させて、従来の様式において遊離の塩基を単離することにより、再生することができる。遊離の塩基形態は、特定の観点において、極性溶媒中での溶解度などの特定の物理学的特性に関して、その対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のために、塩は、他の点においては、そのそれぞれの遊離の塩基形態に対応する。
【００８７】
言及したように、式Ｉで表される化合物の薬学的に受容可能な塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンにより形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００８８】
酸性の本発明による化合物の塩基付加塩は、遊離の酸形態を、十分な量の所望の塩基と接触させて、
従来の様式において塩の形成を引き起こすことにより、調製される。遊離の酸形態は、塩形態を酸と接触させて、従来の様式において遊離の酸を単離することにより、再生することができる。遊離の酸基形態は、特定の観点において、極性溶媒中での溶解度などの特定の物理学的特性に関して、その対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のために、塩は、他の点においては、そのそれぞれの遊離の酸形態に対応する。
【００８９】
本発明による化合物が、この型の薬学的に受容可能な塩を形成することができる基を、１つより多く含む場合、本発明はまた、複塩（multiple salt）を包含する。典型的な複塩形態として、例えば、酒石酸水素塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が挙げられるが、これは限定を表すことを意図するものではない。
【００９０】
上記のことに関して、表現「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の文脈において、式Ｉで表される化合物をその塩のうちの１つの形態において含む活性成分（この塩形態が、活性成分に対して、活性成分の遊離の形態または先に用いられた活性成分の任意の他の塩形態と比較して、改善された薬物動態学的特性を付与する場合は特に）を意味するものと考えられるとみなすことができる。活性成分の薬学的に受容可能な塩形態はまた、先には有しなかった所望される薬物動態学的特性を有するこの活性成分を、初めて提供することができ、この活性成分の薬力学に対して、体内におけるその治療効力に関して、正の影響を有し得る。
【００９１】
同位体
さらに、式Ｉで表される化合物は、その同位体標識された形態を含むことが意図される。式Ｉで表される化合物の同位体標識された形態は、当該化合物の１または２以上の原子が、通常天然に存在する原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実を除いては、この化合物と同一である。容易に市販で入手し得、周知の方法により式Ｉで表される化合物中に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６ＣＩが挙げられる。式Ｉで表される化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩であって、上述の同位体の１または２以上および／または他の原子の他の同位体を含むものはいずれも、本発明の一部であるものと意図される。同位体標識された式Ｉで表される化合物は、多数の有益な方法において用いることができる。例として、例えば３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている同位体標識された式Ｉで表される化合物は、医薬および／または基質組織分布アッセイのために好適である。これらの放射性同位体、すなわちトリチウム（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）は、それらの簡易な調製および優れた検出能のために、特に好ましい。より重い同位体、例えばデューテリウム（２Ｈ）の式Ｉで表される化合物中への組み込みは、この同位体標識された化合物のより高い代謝安定性のために、治療的利点を有する。より高い代謝安定性は、直接的に、より長いin vivoでの半減期またはより低い投与量と言い換えられ、これらは、殆どの状況において、本発明の好ましい態様を表わすであろう。同位体標識された式Ｉで表される化合物は、通常は、本文における合成スキームおよび関連する記載において、例のパートにおいて、および調製のパートにおいて開示される手順を、同位体標識されていない反応物を容易に利用可能な同位体標識された反応物で置き換えて行うことにより、調製することができる。
【００９２】
また、化合物の酸化的代謝を一次動的同位体効果（primary kinetic isotope effect）により操作することを目的として、デューテリウム（２Ｈ）を式Ｉで表される化合物中に組み込んでもよい。一次動的同位体効果とは、同位体の核の交換から生じる化学反応についての速度の変化であり、これは、今度はこの同位体交換の後での共有結合の形成のために必要な基底状態エネルギーの変化により引き起こされる。より重い同位体の交換は、通常は、化学結合のための基底状態エネルギーの低下をもたらし、したがって、律速な結合の切断における速度の低下を引き起こす。結合の切断が、多生成物反応の座標に沿った鞍点領域においてまたはその付近において起こる場合、生成物の分布比は、実質的に変更され得る。説明すると、デューテリウムが交換不可能な位置において炭素原子に結合している場合、ｋＭ／ｋＤ＝２〜７の速度差が典型的である。この速度差が、酸化に対して感受性である式Ｉで表される化合物に対してうまく適用される場合、この化合物のin vivoでのプロフィールは、それにより劇的に改変され得、改善された薬物動態学的特性をもたらし得る。
【００９３】
治療剤を発見および開発する場合、当業者は、所望のin vitro特性を保持しつつ薬物動態学的パラメーターを最適化することを試みる。低い薬物動態学的プロフィールを有する多くの化合物は、酸化的代謝に対して感受性であると仮定することは妥当である。現在利用可能なin vitroでの肝臓ミクロソームアッセイは、この型の酸化的代謝の経過についての価値ある情報を提供し、これが次いで、かかる酸化的代謝に対する耐性を通して改善された安定性を有する、重水素化された式Ｉで表される化合物の合理的な設計を可能にする。これにより、式Ｉで表される化合物の薬物動態学的プロフィールの著しい改善が得られ、in vivoでの半減期（ｔ／２）、最大治療効果における濃度（Ｃｍａｘ）、用量応答曲線下面積（ＡＵＣ）、およびＦの増大に関して；ならびに、クリアランスの低下、用量および材料のコストの減少に関して、定量的に表わすことができる。
【００９４】
以下は、上記を説明することを意図する：酸化的代謝のための複数の可能な攻撃の部位、例えばベンジルの水素原子および窒素原子に結合している水素原子を有する式Ｉで表される化合物を、多様な組み合わせの水素原子が、それらの水素原子の一部、殆どまたは全てがデューテリウム原子により置き換えられるように、デューテリウムにより置き換えられた一連のアナログとして調製する。半減期の決定は、酸化的代謝に対する耐性の改善の程度を、有利に、かつ正確に決定することを可能にする。この方法において、親化合物の半減期が、この型のデューテリウム−水素交換の結果として１００％まで延長され得ることが決定される。
【００９５】
式Ｉで表される化合物におけるデューテリウム−水素交換はまた、望ましくない毒性の代謝物を減少させるかまたは除去するために、出発化合物の代謝物スペクトルの有利な改変を達成するためにも用いることができる。例えば、毒性の代謝物が酸化的な炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合の切断を通して生じる場合、重水素化されたアナログは、特定の酸化が律速段階でない場合ですら、望ましくない代謝物の産生を著しく減少させるかまたは除去するであろうことが、妥当に仮定される。デューテリウム−水素交換に関するさらなる最先端の情報は、例えば、Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990、Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987、Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985、Gillette et al., Biochemistry 33(10), 2927-2937, 1994、およびJarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993において提供される。
【００９６】
本発明はさらに、少なくとも１つの式Ｉで表される化合物、ならびに／またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに全ての比におけるそれらの混合物、ならびに任意に賦形剤および／またはアジュバントを含む医薬に関する。
【００９７】
医薬処方物は、投与単位の形態において投与してもよく、これは、投与単位あたり、予め決定された量の活性成分を含む。かかる単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明による化合物を含んでもよく、または、医薬処方物は、投与単位の形態において投与してもよく、これは、投与単位あたり、予め決定された量の活性成分を含む。好ましい投与単位処方物は、上で示されるような日用量もしくは部分用量、または活性成分の対応する画分を含むものである。さらに、この型の医薬処方物は、製薬の分野において一般に公知のプロセスを用いて調製することができる。
【００９８】
医薬処方物は、任意の所望される好適な方法、例えば、経口（頬側もしくは舌下を含む）、直腸、鼻、局所（頬側、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）による方法を介する投与のために適応させることができる。かかる処方物は、製薬の分野において一般に公知の全てのプロセスを用いて、例えば活性成分を賦形剤またはアジュバントと組み合わせることにより、調製することができる。
【００９９】
経口投与のために適応される医薬処方物は、例えば、カプセルもしくは錠剤；粉末もしくは顆粒；水性もしくは非水性の液体中の溶液もしくは懸濁液；可食性の泡体もしくは泡状食品；または水中油型の液状乳液もしくは油中水型の液状乳液などの、個別の単位として投与することができる。
【０１００】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態における経口投与の場合、活性成分構成要素は、例えばエタノール、グリセロール、水などの、経口の非毒性かつ薬学的に受容可能な不活性な賦形剤と組み合わせることができる。粉末は、化合物を好適な微細なサイズまで粉砕して、それを、同様の様式において粉砕した医薬用賦形剤、例えばデンプンまたはマンニトールなどの可食性の炭水化物と混合することにより調製する。香味剤、保存剤、分散剤および色素も、同様に存在していてもよい。
【０１０１】
カプセルは、上記のように粉末混合物を調製して、成形されたゼラチンのシェルをそれで充填することにより調製する。流動促進剤および潤滑剤、例えば高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体形態におけるポリエチレングリコールなどを、充填操作の前に粉末混合物に添加してもよい。崩壊剤または可溶化剤、例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなども、カプセルが服用された後の医薬のアベイラビリティーを改善するために、同様に添加することができる。
【０１０２】
さらに、所望されるかまたは必要である場合、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤、ならびに色素も、同様に混合物中に組み込むことができる。好適な結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えば、ブドウ糖またはベータ−ラクトースなど、トウモロコシから作られた甘味料、天然および合成のゴム、例えばアラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどが挙げられる。これらの投与形態において用いられる潤滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤として、それらに限定されることなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、混合物を造粒または乾式プレスし、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることにより、処方する。粉末混合物は、好適な様式において粉砕した化合物を、任意に、結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドンなど）、溶解遅延剤（例えばパラフィンなど）、吸収促進剤（例えば四級塩など）、および／または吸収剤（例えばベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムなど）と共に、上記のように希釈剤または基剤と混合することにより調製する。粉末混合物は、それを、結合剤、例えば、シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液、またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などにより湿潤化して、それを篩を圧通することにより、造粒することができる。造粒の代替として、粉末混合物を打錠機にかけて、不均一な形状の塊を得、これを破壊して顆粒を得る。錠剤成型鋳型にくっつくことを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により、顆粒を潤滑化してもよい。潤滑化した混合物を、次いで圧縮して、錠剤を得る。本発明による化合物はまた、自由に流動する不活性な賦形剤と組み合わせて、次いで、造粒または乾式プレスの工程を行わずに、直接圧縮して錠剤を得てもよい。シェラック密封層、糖またはポリマー材料の層、およびロウの光沢層からなる透明または不透明な保護層が存在してもよい。異なる投与単位間を区別することができるように、これらのコーティングに色素を添加してもよい。
【０１０３】
経口用液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤などは、所与の量が、予め特定された量の化合物を含むように、投与単位の形態において調製することができる。シロップは、化合物を好適な香味剤と共に水溶液中に溶解することにより調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルを用いて調製する。懸濁液は、非毒性のビヒクル中での化合物の分散により処方することができる。可溶化剤および乳化剤（例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど）、保存剤、香味添加物（例えばペパーミント油、または天然の甘味料もしくはサッカリン、または他の人工甘味料など）なども、同様に添加することができる。
【０１０４】
経口投与のための投与単位処方物は、所望される場合、マイクロカプセル中に封入してもよい。処方物はまた、例えば粒子状の材料をポリマー、ロウなどの中にコーティングまたは包埋することにより、放出が延長または遅延されるように調製してもよい。
【０１０５】
式Ｉで表される化合物ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体はまた、例えば、小さな単層ビヒクル、大きな単層ビヒクルおよび複層ビヒクルなどのリポソーム送達系の形態において投与してもよい。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの多様なリン脂質から形成することができる。
【０１０６】
式Ｉで表される化合物ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体はまた、化合物分子が結合する個々のキャリアとしてモノクローナル抗体を用いて、送達してもよい。化合物は、ターゲティングされた医薬キャリアとしての可溶性ポリマーに結合していてもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリジン（パルミトイルラジカルにより置換されたもの）を包含し得る。化合物は、さらに、医薬の徐放を達成するために好適であるクラスの生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリラート、およびハイドロゲルの架橋または両親媒性のブロックコポリマーに結合していてもよい。
【０１０７】
経皮投与のために適応される医薬処方物は、レシピエントの上皮との伸展した緊密な接触のために、独立した硬膏剤として投与してもよい。したがって、例えば、活性成分は、硬膏剤から、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)において一般的意味において記載されるようなイオン泳動により、送達することができる。
【０１０８】
局所投与のために適応される医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方してもよい。
眼または他の外組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物は、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして適用される。軟膏を得るための処方の場合、活性成分は、パラフィン性または水混和性のクリーム用基剤のいずれかと共に使用することができる。あるいは、活性成分は、水中油型のクリーム用基剤または油中水型の基剤と共に、クリームを生じるように処方することができる。
【０１０９】
眼への局所投与のために適応される医薬処方物は、活性成分が好適なキャリア、特に水性溶媒中に溶解または懸濁されている点眼剤を含む。
口における局所投与のために適応される医薬処方物は、ロゼンジ、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸投与のために適応される医薬処方物は、坐剤または浣腸の形態において投与することができる。
【０１１０】
鼻投与のために適応される医薬処方物であって、キャリア物質が固体であるものは、例えば２０〜５００マイクロンの範囲の粒子サイズを有する粗粉末を含み、これは、嗅ぎタバコが服用される様式において、すなわち、鼻の近傍に保持された粉末を含む容器からの鼻腔を介する迅速吸入により、投与される。液体をキャリア物質として用いる鼻用スプレーまたは点鼻剤としての投与のために好適な処方物は、水または油中の活性成分溶液を包含する。
吸入による投与のために適応される医薬処方物は、微細に粒子化されたダストまたはミストを包含し、これらは、多様な型のエアロゾルによる加圧ディスペンサー、ネブライザーまたは吸入器により発生させることができる。
膣投与のために適応される医薬処方物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
【０１１１】
非経口投与のために適応される医薬処方物として、抗酸化剤、緩衝化剤、静菌剤、および溶質（これにより、処方物が処置されるべきレシピエントの血液と等張となる）を含む、水性および非水性の無菌の注射溶液；ならびに水性および非水性の無菌の懸濁液（これは懸濁媒および濃縮化剤を含んでもよい）が挙げられる。処方物は、単一用量、または複数用量の容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルにおいて投与し、使用の直前に、無菌のキャリア液体、例えば注射の目的のための水を添加するだけでよいように、フリーズドライ（凍結乾燥）された状態において貯蔵することができる。レシピにしたがって調製される注射用の溶液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製してもよい。
【０１１２】
言うまでもないことであるが、上記の特に言及される構成要素に加えて、処方物は、特定の型の処方に関して当該分野において通常のものである他の剤を含んでもよい；したがって、例えば、経口投与のために好適である処方物は、香味剤を含んでもよい。
【０１１３】
式Ｉで表される化合物の治療有効量は、例えば動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態およびその重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む、多数の要因に依存し、最終的には、処置している医師または獣医師により決定される。しかし、本発明による化合物の有効量は、一般に、レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇあたり１日あたり０．１〜１００ｍｇの範囲、特に典型的には体重１ｋｇあたり１日あたり１〜１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成体哺乳動物のための１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量は、１日あたりの単一用量として投与しても、あるいは、通常は、合計の日用量が同じであるように１日あたりの一連の部分用量（例えば２、３、４、５または６回など）において投与してもよい。塩もしくは溶媒和物、互変異性体および立体異性体の有効量は、本発明による化合物自体の有効量の画分として決定することができる。上で言及される他の状態の処置のためにも、同様の用量が好適であることが推測される。
【０１１４】
開示される式Ｉで表される化合物は、ＲＡ（関節リウマチ）の処置のための剤を含む他の既知の治療剤と組み合わせて投与してもよい。ここで用いられる場合、用語「ＲＡの処置のための剤」は、ＲＡを有する患者にＲＡを処置することを目的として投与される任意の剤に関する。
以下の医薬は、排他的なものではないが、好ましくは式Ｉで表される化合物と組み合わされる：
【０１１５】
１．NSAID（非ステロイド抗炎症薬）および鎮痛薬
２．糖質コルチコイド（経口での低用量）
３．従来の疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）
−  メトトレキサート
−  レフルミノ
−  スルファサラジン
−  ヒドロキシクロロキン
−  アザチオプリン
−  シクロスポリン
−  ミノサイクリン
−  金
【０１１６】
４．生物学的応答修飾剤（BRM）−−＞炎症プロセスに関与する分子／免疫細胞を標的とし、以下の剤を含む：
−  TNF阻害剤
−  エタネルセプト（Enbrel）
−  インフリキシマブ（Remicade）
−  アダリムマブ（Humira）
−  Ｂ細胞特異的治療
−  リツキシマブ（Rituxan）
−  Ｔ細胞／Ｂ細胞同時活性化シグナル阻害剤
−  アバタセプト（Orencia）
−  IL-1受容体アンタゴニスト
−  アナキンラ（Kineret）
【０１１７】
【表１】
0006427115.tif 000004
【０１１８】
この型の組み合わせ処置は、当該処置の個々の成分の、同時の、連続的、または別々の分配を用いて、達成することができる。この型の組み合わせ製品は、本発明による化合物を使用する。
本発明はさらに、少なくとも１つの式Ｉで表される化合物、ならびに／またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに全ての比におけるそれらの混合物、ならびに少なくとも１つのさらなる医薬活性成分を含む医薬に関する。
【０１１９】
本発明はまた、以下：
（ａ）式Ｉで表される化合物ならびに／またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに全ての比におけるそれらの混合物の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の別々のパックからなる、セット（キット）に関する。
【０１２０】
セットは、ボックス、個別のボトル、バッグまたはアンプルなどの好適な容器を含む。セットは、例えば、各々が、式Ｉで表される化合物ならびに／またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体であって全、ての比におけるそれらの混合物を含むものの有効量、ならびに、さらなる医薬活性成分の有効量を、溶解または凍結乾燥された形態において含む、別々のアンプルを含んでもよい。
【０１２１】
「処置する」とは、本明細書において用いられる場合、障害もしくは疾患に関連する症状の完全なもしくは部分的な緩和、または、それらの症状のさらなる進行もしくは悪化の遅延もしくは停止、または疾患もしくは障害を発症するリスクがある対象における当該疾患もしくは障害の予防（prevention）もしくは予防（prophylaxis）を意味する。
【０１２２】
用語「有効量」とは、式（Ｉ）で表される化合物に関して、完全にまたは部分的に、障害または疾患に関連する症状を緩和するか、あるいはそれらの症状のさらなる進行または悪化を遅延または停止させるか、あるいは、本明細書において開示される疾患（炎症性状態、免疫学的状態、癌、代謝性状態、神経変性状態、慢性感染症または、キナーゼまたはキナーゼ経路（一態様においては、GCN2経路）の阻害により処置し得るかまたは予防し得る状態など）を有するかまたはこれを発症する危険性を有する対象において疾患または障害を予防するかまたはこれらについての予防を提供することができる量を意味し得る。別の態様において、これは、GCN2、FMS（CSF1R）、FLT3またはFLT4またはこれらの組み合わせの群からのキナーゼまたはキナーゼ経路の阻害により処置し得るかまたは予防し得る状態に関する。一態様において、式（Ｉ）で表される化合物の有効量は、例えばin vitroまたはin vivoでなどの、細胞においてキナーゼを阻害する量である。幾つかの態様において、式（Ｉ）で表される化合物の有効量は、細胞において、キナーゼを、未処置の細胞におけるキナーゼの活性と比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９９％阻害する。例えば医薬組成物における式（Ｉ）で表される化合物の有効量は、所望される効果を発揮するレベルにおけるもの；例えば、経口および非経口投与の両方のための単位投与量において、対象の体重１ｋｇあたり約０．００５ｍｇ〜対象の体重１ｋｇあたり約１０ｍｇであってよい。
【０１２３】
使用
本発明の化合物は、哺乳動物のための、特にヒトのための、免疫調節性およびストレス応答性キナーゼにより誘導される疾患の処置における、医薬活性成分として好適である。これらの疾患として、限定されないが、固形腫瘍癌、リンパまたは血液系の癌を含む悪性腫瘍、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の増殖を促進する病的血管新生（neovascularisation／angiogenesis）、神経変性疾患（アルツハイマー、脱髄性のコアの障害、多発性硬化症など）、関節炎、乾癬、ループス、または他の自己免疫疾患などの免疫関連障害、ならびに慢性感染症が挙げられる。
【０１２４】
本発明は、式Ｉで表される化合物ならびに／またはその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物の、癌の処置または予防のための医薬の調製のための使用を包含する。処置のために好ましい癌は、脳の癌、泌尿生殖管の癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌および肺癌の群に起源を有するものである。好ましい形態の癌のさらなる群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、黒色腫および乳癌である。好ましい形態の癌のさらなる群として、限定されないが、子宮頸癌、神経芽細胞腫、精巣癌、マクログロブリン血症および肉腫が挙げられる。
【０１２５】
また包含されるのは、本発明による請求項１に記載の化合物ならびに／またはその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物の、神経障害、特に神経変性疾患、例えば軸索変性により、またはタンパク質斑沈着により引き起こされる疾患の処置または予防のための医薬の調製のための使用である。神経変性疾患として、例えば、多発性硬化症、急性横断性脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病またはアルツハイマー病などの脱髄性のコアの障害が挙げられる。
【０１２６】
さらに包含されるのは、本発明による請求項１に記載の化合物ならびに／またはその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物の、慢性感染症の処置のための医薬の調製のための使用である。かかる慢性感染症は、リーシュマニアなどの寄生虫、ハンセン病、またはHIVなどによるウイルス感染に関係し得る。
【０１２７】
さらに包含されるのは、本発明による請求項１に記載の化合物ならびに／またはその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物の、血管新生が関連付けられている疾患の処置または予防のための医薬の調製のための使用である。
血管新生が関連付けられているかかる疾患は、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症などの眼疾患である。
【０１２８】
本発明は、式Ｉで表される化合物ならびに／またはその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物の、他の自己免疫性疾患の中でも、強直性脊椎炎、関節炎、再生不良性貧血、ベーチェット病、１型糖尿病、移植片対宿主病、グレーヴス病、自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、高ＩｇＥ症候群, 特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬およびループスなどの免疫関連障害の処置または予防のための医薬の調製のための使用を包含する。それはまた、臓器拒絶、骨髄移植拒絶、非骨髄破壊的骨髄移植拒絶を処置すること、非骨髄破壊的条件のレジメンの後で骨髄生着を増強すること、およびこれらの組み合わせのために用いられてもよい。
【０１２９】
また包含されるのは、式Ｉで表される化合物ならびに／またはその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物の、哺乳動物における免疫調節性もしくはストレス応答性キナーゼにより誘導される疾患または免疫調節性もしくはストレス応答性キナーゼにより誘導される状態の処置または予防のための医薬の調製のための使用であって、ここで、この方法について、本発明による化合物の治療有効量は、かかる処置を必要とする病気の哺乳動物に投与される。治療有効量は、特定の疾患にしたがって変化し、当業者により、過度の労力を必要とすることなく、決定され得る。
【０１３０】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物ならびに／またはその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物の、網膜血管新生の処置または予防のための医薬の調製のための使用を包含する。
表現「免疫調節性またはストレス応答性キナーゼにより誘導される疾患または状態」とは、１または２以上の免疫調節性またはストレス応答性キナーゼの活性に依存する病理学的状態を指す。免疫調節性またはストレス応答性キナーゼは、増殖、接着、ならびに遊走および分化を含む、多様な細胞活動のシグナル伝達経路において、直接的に、または間接的に関与する。免疫調節性またはストレス応答性キナーゼ活性に関連する疾患として、悪性腫瘍(固形腫瘍癌、リンパまたは血液系の癌など）、神経変性疾患、関節炎、乾癬、ループス、多発性硬化症または他の自己免疫疾患などの免疫関連障害、ならびに慢性感染症が挙げられる。
【０１３１】
本発明は特に、GCN2の阻害、制御および／または調節阻害が役割を果たす疾患の処置のための使用のための、式Ｉで表される化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに全ての比におけるそれらの混合物に関する。
本発明は特に、GCN2の阻害のための使用のための、式Ｉで表される化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに全ての比におけるそれらの混合物に関する。
【０１３２】
本発明は特に、悪性腫瘍（固形腫瘍癌、リンパまたは血液系の癌など）、神経変性疾患、関節炎、乾癬、ループス、多発性硬化症または他の自己免疫疾患などの免疫関連障害、ならびに慢性感染症の処置のための使用のための、式Ｉで表される化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに全ての比におけるそれらの混合物に関する。
特に好ましいのは、疾患が悪性腫瘍である場合の、疾患の処置のための使用である。
【０１３３】
悪性腫瘍は、好ましくは、肺、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、泌尿生殖管、リンパ系、胃および／または喉頭の腫瘍の群から選択される。
悪性腫瘍は、さらに好ましくは、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、大腸癌および乳癌の群から選択される。
【０１３４】
血液系および免疫系の悪性腫瘍の処置のための、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の処置のための、使用が、さらに好ましい。
【０１３５】
本発明は特に、炎症性状態、免疫学的状態、自己免疫性状態、アレルギー性状態、リウマチ性状態、血栓性状態、癌、感染症、神経変性疾患、神経炎症性疾患、心血管疾患または代謝性状態を処置または予防するための方法に関し、該方法は、それを必要とする対象に、式Ｉで表される化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、立体異性体または溶媒和物の有効量を投与することを含む。
【０１３６】
別の側面において、本明細書において提供されるのは、キナーゼを、前記キナーゼを発現する細胞において阻害する方法であって、該方法は、前記細胞を、式Ｉで表される化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、互変異性体、立体異性体または溶媒和物の有効量と接触させることを含む。一態様において、キナーゼは、GCN2またはその変異体もしくは異性体、またはそれらの２または３以上の組み合わせである。
【０１３７】
式Ｉで表される化合物が処置または予防のために有用である代表的な免疫学的状態として、限定されないが、ベーチェット症候群、非アレルギー性肥満細胞疾患（例えば、肥満細胞症およびアナフィラキシーの処置)、強直性脊椎炎、変形性関節症、関節リウマチ（RA）、多発性硬化症、ループス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、グレーヴス病、移植拒絶、体液性移植拒絶、非体液性移植拒絶、細胞性移植拒絶、免疫性血小板減少性紫斑病（ITP）、特発性血小板減少性紫斑病、糖尿病、細菌、寄生虫、蠕虫寄生またはウイルス感染に対する免疫応答、湿疹、皮膚炎、移植片対宿主病、グッドパスチャー病、新生児溶血性疾患、自己免疫性溶血性貧血、抗リン脂質症候群、ANCA関連血管炎、チャーグ・ストラウス症候群、ウェゲナー肉芽腫症、尋常性天疱瘡、血清病、混合型クリオグロブリン血症、IgM抗体に関連する末梢性神経障害、顕微鏡的多発血管炎、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、線維化性の状態（自然免疫系または獲得免疫系または局所間葉系細胞に依存するものなど）、または原発性胆汁性肝硬変が挙げられる。
【０１３８】
式Ｉで表される化合物が処置または予防のために有用である代表的な自己免疫性状態として、限定されないが、自己免疫性溶血性貧血（A1HA）、ベーチェット症候群、クローン病、Ｉ型糖尿病、グッドパスチャー病、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、ループス、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎、またはウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。
【０１３９】
式Ｉで表される化合物が処置または予防のために有用である代表的なアレルギー性状態として、限定されないが、アナフィラキシー、枯草症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、粘膜障害、組織障害および特定の胃腸障害が挙げられる。
式Ｉで表される化合物が処置または予防のために有用である代表的なリウマチ性状態として、限定されないが、関節リウマチ、痛風、強直性脊椎炎、または変形性関節症が挙げられる。
【０１４０】
式Ｉで表される化合物が処置または予防のために有用である代表的な炎症性状態として、限定されないが、非ANCA（抗好中球細胞質型自己抗体）血管炎（例えば、GCN2の機能が、好中球の接着、血管外漏出および／または活性化と関連しているもの）、乾癬、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹（chronic urticaria）、蕁麻疹（hives）、アナフィラキシー、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、痛風、クローン病、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、腸管内抗原に対するアレルギー（グルテン腸症など）、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病）ならびに肥満が挙げられる。幾つかの態様において、炎症性状態は、例えば、乾癬、蕁麻疹（urticaria）、蕁麻疹（hives）、湿疹、強皮症または皮膚炎などの皮膚科学的状態である。他の態様において、炎症性状態は、例えば、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、または成人／急性呼吸促拍症候群（ARDS）などの炎症性の肺の状態である。他の態様において、炎症性状態は、例えば、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、特発性炎症性腸疾患、過敏性腸症候群または大腸の痙攣などの胃腸の状態である。
【０１４１】
式Ｉで表される化合物が処置または予防のために有用である代表的な感染症として、限定されないが、細菌、寄生虫、プリオン、ウイルス感染または蠕虫寄生が挙げられる。
【０１４２】
式Ｉで表される化合物が処置または予防のために有用である代表的な癌として、限定されないが、頭部、頸部、眼、口腔、咽喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、大腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系の癌、固形腫瘍および血液由来の腫瘍が挙げられる。
【０１４３】
式Ｉで表される化合物が処置または予防のために有用である代表的な心血管疾患として、限定されないが、再狭窄、アテローム動脈硬化症およびその帰結（脳卒中、心筋梗塞、心臓、肺、腸、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓または脳に対する虚血性傷害など）が挙げられる。
【０１４４】
式Ｉで表される化合物が処置または予防のために有用である代表的な代謝性状態として、限定されないが、肥満ならびに糖尿病（例えば、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病）が挙げられる。特定の態様において、本明細書において提供されるのは、インスリン耐性の処置または予防のための方法である。ある態様において、本明細書において提供されるのは、糖尿病（例えばＩＩ型糖尿病）をもたらすインスリン耐性の処置または予防のための方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、シンドロームＸまたはメタボリックシンドロームの処置または予防のための方法である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、遅発型（slow-onset）Ｉ型糖尿病、尿崩症（例えば、神経原性尿崩症、腎性尿崩症、口渇誘発性尿崩症またはゲスターゲン性尿崩症）、糖尿病、妊娠糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、成人発症型糖尿病、若年型糖尿病、インスリン依存型糖尿病、非インスリン依存型糖尿病、栄養不良関連糖尿病、ケトーシス易発性（ketosis-prone）糖尿病、前糖尿病（例えば、ブドウ糖代謝障害）、嚢胞性線維症関連糖尿病、ヘモクロマトーシスおよびケトーシス耐性糖尿病の処置または予防のための方法である。
【０１４５】
式Ｉで表される化合物が処置または予防のために有用である代表的な神経変性および神経炎症性疾患として、限定されないが、ハンチントン病、アルツハイマー病、ウイルス（例えばHIV）または細菌に関連する脳炎および損傷が挙げられる。
【０１４６】
別の態様において、本明細書において提供されるのは、線維性疾患および障害の処置または予防のための方法である。特定の態様において、本明細書において提供されるのは、特発性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、脂肪線維症（steatofibrosis）および脂肪性肝炎の処置または予防のための方法である。
別の態様において、本明細書において提供されるのは、限定されないが、アテローム動脈硬化症、心筋梗塞および虚血性脳卒中などの、血栓性のイベントに関連する疾患の処置または予防のための方法である。
【０１４７】
本発明は特に、炎症性状態、免疫学的状態、自己免疫性状態、アレルギー性状態、リウマチ性状態、血栓性状態、癌、感染症、神経変性疾患、神経炎症性疾患、心血管疾患、および代謝性状態の処置および／または予防のための使用のための、式Ｉで表される化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに全ての比におけるそれらの混合物に関し、該方法は、それを必要とする対象に、請求項１の化合物の有効量を投与することを含む。
【０１４８】
さらに、本発明は特に、処置されるべき癌が、固形腫瘍または血液および免疫系の腫瘍である、癌の処置および／または予防のための使用のための化合物に関する。
さらに、本発明は特に、腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群に起源を有する、癌の処置および／または予防のための使用のための化合物に関する。
【０１４９】
さらに、本発明は特に、固形腫瘍が、上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、泌尿生殖管、リンパ系、胃、喉頭、骨（軟骨肉腫およびユーイング肉腫を含む）、生殖細胞（胚性組織腫瘍を含む）、ならびに／または肺の腫瘍の群から、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、神経線維腫、血管肉腫、乳癌および／または悪性黒色腫の群に起源を有する、癌の処置および／または予防のための使用のための化合物に関する。
【０１５０】
さらに、本発明は特に、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、喘息、多発性硬化症、変形性関節症、虚血傷害、巨細胞性動脈炎、炎症性腸疾患、糖尿病、嚢胞性線維症、乾癬、シェーグレン症候群および移植臓器拒絶の群から選択される疾患の処置および／または予防のための使用に関する。
【０１５１】
さらに、本発明は特に、アルツハイマー病、ダウン症候群、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、パーキンソン病の群から選択される疾患の処置および／または予防のための使用のための化合物に関する。
【０１５２】
さらに、本発明は特に、リーシュマニア、M. leprae、M. tuberculosisおよび／またはM. aviumを含むマイコバクテリア、リーシュマニア、マラリア原虫、ヒト免疫不全ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、単純ヘルペスウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスの群から選択される疾患の処置および／または予防のための使用のための化合物に関する。
さらに、本発明は特に、GSK3の阻害のための使用のための、式Ｉで表される化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに全ての比におけるそれらの混合物に関する。
【０１５３】
開示される式Ｉで表される化合物は、抗癌剤を含む既知の治療剤と組み合わせて投与してもよい。ここで用いられる場合、用語「抗癌剤」は、癌を有する患者に、癌を処置することを目的として投与される、任意の剤に関する。
【０１５４】
本明細書において定義される抗癌処置は、単剤治療として適用されても、本発明の化合物に加えて、従来の手術または放射線療法または化学療法を含んでもよい。かかる化学療法として、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤のうちの１または２以上が挙げられ得る：
（ｉ）癌医学において用いられるような、抗増殖／抗新形成／DNA傷害剤およびそれらの組み合わせ、例えば、アルキル化剤（例えばシス−プラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア）；抗代謝薬（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフールなどのフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレアおよびゲムシタビンなどの葉酸代謝拮抗薬）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミスラマイシンなどのアントラサイクリン）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールなどのタキソイド) ；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトテシン）、ならびに細胞分化剤（例えばオールトランスレチノイン酸、１３−シス−レチノイン酸およびフェンレチニド）；
【０１５５】
（ｉｉ）細胞分裂阻害剤、例えば、抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、エストロゲン受容体下方調節剤（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲステロン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（vorazole）およびエキセメスタン）、ならびにフィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤；
（ｉｉｉ）癌細胞の浸潤を阻害する剤（例えばマリマスタットなどのメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体の機能の阻害剤）；
【０１５６】
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、増殖因子の抗体、増殖因子受容体の抗体（例えば、抗erbb2抗体トラスツズマブ［Herceptin（商標）］および抗erbbl抗体セツキシマブ［C225］）を含む阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えばEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（gefitinib、AZD1839）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（erlotinib、OSI-774)および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（CI 1033））、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、および例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
【０１５７】
（ｖ）血管新生抑制剤、例えば、血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの、（例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ［Avastin（商標）］、公開された国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856およびWO 98/13354において開示されるもののような化合物）、ならびに他の機構により作用する化合物（例えばリノミド、インテグリンαｖβ３の機能の阻害剤、およびアンジオスタチン）；
【０１５８】
（ｖｉ）血管傷害剤、例えば、コンブレタスタチンＡ４、ならびに国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434およびWO 02/08213において開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス治療、例えば、上で列記される標的に向けられたもの、例えば抗RasアンチセンスであるISIS 2503；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常なp53または異常なBRCA1もしくはBRCA2などの異常な遺伝子の置き換えのためのアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌のニトロレダクターゼ酵素を用いるものなどのGDEPT（遺伝子特異的酵素プロドラッグ治療）アプローチ、ならびに、多剤耐性遺伝子治療などの、化学療法または放射線両方に対する患者の耐容性を増大するアプローチを含む、遺伝子治療アプローチ；ならびに
【０１５９】
（ｉｘ）例えば、腫瘍細胞の免疫原性を増大するためのex-vivoおよびin-vivoでのアプローチ、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを軽減するためのアプローチ、トランスフェクトされた免疫細胞、例えばサイトカインをトランスフェクトされた樹状細胞を用いるアプローチ、サイトカインをトランスフェクトされた腫瘍細胞株を用いるアプローチ、ならびに抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを含む、免疫療法アプローチ。
以下の表１からの医薬は、排他的ではないが、好ましくは、式Ｉで表される化合物と組み合わせられる。
【０１６０】
【表２−１】
0006427115.tif 000005
【表２−２】
0006427115.tif 000006
【表２−３】
0006427115.tif 000007
【表２−４】
0006427115.tif 000008
【表２−５】
0006427115.tif 000009
【表２−６】
0006427115.tif 000010
【表２−７】
0006427115.tif 000011
【０１６１】
開示される式Ｉで表される化合物は、抗癌剤を含む既知の治療剤と組み合わせて投与してもよい。ここで用いられる場合、用語「抗癌剤」は、癌を有する患者に、癌を処置することを目的として投与される、任意の剤に関する。
【０１６２】
上で定義される抗癌処置は、単剤治療として投与しても、本明細書において開示される式Ｉで表される化合物に加えて、従来の手術または放射線療法または医薬品治療を含んでもよい。かかる医薬品治療、例えば化学療法または標的治療は、以下の抗腫瘍剤のうちの１または２以上、好ましくは以下のうちの１つを含んでもよい：
【０１６３】
アルキル化剤
アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシル酸、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン；
アパジクオン、フォテムスチン、グルフォスファミド、パリホスファミド（palifosfamide）、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン、TH-302４、VAL-083４など；
【０１６４】
白金化合物
カルボプラチン、シスプラチン、エタプラチン、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンなど；
DNA改変剤
アムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン；
アムサクリン、ブロスタリシン、ピクサントロン、ラロムスチン１，３など；
【０１６５】
トポイソメラーゼ阻害剤
エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン；
アモナフィド、ベロテカン、酢酸エリプチニウム、ボレロキシンなど；
微小管修飾剤
カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン；
フォスブレタブリン、テセタキセル（tesetaxel）など；
抗代謝薬
アスパラギナーゼ３、アザシチジン、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール；
ドキシフルリジン、エラシタラビン（elacytarabine）、ラルチトレキセド、サパシタビン、テガフール２，３、トリメトレキサートなど；
【０１６６】
抗癌性抗生物質
ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミゾール、ミルテフォシン、マイトマイシンＣ、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン；
アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシンなど；
ホルモン／アンタゴニスト
アバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール；
アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル、エンザルタミド１，３など；
【０１６７】
アロマターゼ阻害剤
アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン；
ホルメスタンなど；
低分子キナーゼ阻害剤
クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ；
アファチニブ、アリセルチブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ジナシクリブ（dinaciclib）、ドビチニブ、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ（radotinib）、リゴサチブ、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ブリバニブアラニネート、セジラニブ、アパチニブ４、Ｓ−マレイン酸カボザンチニブ１，３、イブルチニブ１，３、イコチニブ４、ブパルリシブ２、シパチニブ（cipatinib）４、コビメチニブ１，３、イデラリシブ１，３、フェドラチニブ１、XL-647４など；
【０１６８】
光感受性物質
メトキサレン３；
ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィンなど；
抗体
アレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ２，３；
カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ（nimotuzumab）、オビヌツズマブ、オカラツズマブ（ocaratuzumab）、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ（dalotuzumab）１，２，３、オナルツズマブ１，３、ラコツモマブ（racotumomab）１、タバルマブ（tabalumab）１，３、EMD-525797４、ニボルマブ１，３など；
【０１６９】
サイトカイン
アルデスロイキン、インターフェロンアルファ２、インターフェロンアルファ２ａ３、インターフェロンアルファ２ｂ２，３；
セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン１，３、組み換えインターフェロンベータ−１ａ４など；
薬物コンジュゲート
デニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアンI123、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト；
シントレデキンデスドトクス（cintredekin besudotox）、エドトレオチド（edotreotide）、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブエスタフェナトクス、オポルツズマブモナトクス（oportuzumab monatox）、テクネチウム（99mTc）アルシツモマブ１，３、
ビンタフォリド１，３など；
ワクチン
シプロイセル３；ビテスペン３、エメペピムト−Ｓ３、oncoVAX４、リンドペピムト（rindopepimut）３、troVax４、MGN-1601４、MGN-1703４など；
【０１７０】
その他
アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドマイド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル３、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット；
セレコキシブ、シレンギチド、エンチノスタット、エタニダゾール、ガネテスピブ、イドロノキシル（idronoxil）、イニパリブ、イクサゾミブ、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン（plitidepsin）、ポマリドミド、プロコダゾール、リダフォロリムス、タスキニモッド、テロトリスタット（telotristat）、チマルファシン（thymalfasin）、チラパザミン、トセドスタット、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダール、ゲンジシン（gendicine）４、ピシバニール４、レオリジン（reolysin）４、塩酸レタスピマイシン１，３、トレバナニブ（trebananib）２，３、ビルリジン（virulizin）４、カルフィルゾミブ１，３、エンドスタチン４、イムコゼル（immucothel）４、ベリノスタット３、MGN-1703４；
１Prop. INN（Proposed International Nonproprietary Name：提案されている国際非専売薬名）
２Rec. INN（Recommended International Nonproprietary Names：推奨されている国際非専売薬名）
３USAN（United States Adopted Name：米国において採用された名称）
４INNなし
【０１７１】
以下の略語は、それぞれ、以下の定義を指す：
ａｑ（水性）、ｈ（時間）、ｇ（ｇｒａｍ）、Ｌ（リットル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍｉｎ．（分）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル濃度）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（当量）、ｍｌ（ミリリットル）、μｌ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）、ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）、ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）、ｃ−ｈｅｘ（シクロヘキサン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロリン酸）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ｉ−ＰｒＯＨ（２−プロパノール）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、ＭＳ（質量分析）、ＭＴＢＥ（メチルtert−ブチルエーテル）、ＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸）、ＲＴ（室温）、Ｒｔ（保持時間）、ＳＰＥ（固相抽出）、ＴＢＴＵ（２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＵＶ（紫外光）。
【０１７２】
in vitroアッセイの説明
GCN2：アッセイの原理＆条件
このアッセイは、セリンキナーゼGCN2（general control non-derepressible-2）の活性を定量することができる。
このキナーゼは、細胞のストレス代謝に関与する。それは、飢餓（アミノ酸枯渇）により活性化される。その天然の基質は、eIF2a（真核生物翻訳開始因子２アルファサブユニット）という翻訳因子であり、これは、細胞におけるアミノ酸のボトルネックの場合、GCN2により活性化（リン酸化）される。これは、次いで、タンパク質合成の停止をもたらす。GCN2の阻害は、この機構の停止をもたらす：細胞は、「飢餓」ストレスによっては、タンパク質産生を停止することはできない。
【０１７３】
アッセイは、２つのステップ：酵素反応および検出ステップにおいて実行される。第１のステップにおいて、GCN2は、１０μＭのATPおよび８０ｎＭのGFP標識基質eIF2アルファと共に、室温においてインキュベートする。
EDTAの添加により、酵素反応を停止させる。リン酸化eIF2アルファの量を、TR-FRET（Lanthascreen）により決定する：複合体は、抗体およびGFP標識ホスホeIF2aからなって形成され、これは、３４０ｎｍにおける励起によるFRETを可能にする。
GCN2活性は、発光波長５２０ｎｍにおける蛍光単位と、４９５ｎｍ（参照波長＝テルビウムキレートの発光）における単位との比に直接的に比例する（ホスホペプチド感受性の波長＝GFPの発光）。
【０１７４】
酵素反応における最終濃度
Hepes（ｐＨ７．０）   ５０ｍＭ
ＭｇＣｌ２            １０ｍＭ
ＭｎＣｌ２            ５ｍＭ
BSA                   ０．１％
DMSO                  １％
ATP                   １０ｕＭ
DTT                   ２ｍＭ
GFP-eIF2a             ８０ｎＭ（基質）
GCN2                 ３０ｎＭ（酵素）
【０１７５】
アッセイ手順
４ｕＬ              酵素溶液（アッセイバッファー中）
１．５ｕＬ          化合物（cmpd希釈バッファー／６．３％のDMSO中）
インキュベーション  ＲＴにおいて２０分
４ｕＬ              基質／ATPミックス（アッセイバッファー中）
インキュベーション  ＲＴにおいて９０分
１０ｕ              停止／検出ミックス（抗体希釈バッファー中）
インキュベーション  ＲＴにおいて６０分
読み出し            Lanthascreen 340/495/520
【０１７６】
化合物の活性の決定のための細胞アッセイ
ヒトU2OS細胞（２０００細胞／ウェル）を、３８４ウェルプレート中に播種して、２０時間にわたりインキュベートする。
翌日、細胞を、試験化合物で播種して、２時間にわたりインキュベートする。次いで、トリプトファノールを、６００μＭの最終濃度において、細胞に添加し、それらを３０分間にわたりインキュベートする。
免疫組織化学により、細胞のGCN2活性の分析を行う。簡単に述べると、細胞を、ホルムアルデヒドによりウェル表面上において固定し、Triton X-100で透過処理する。一次抗体（抗ホスホ−eIF2アルファ（Ser51、Cell Signalling Technology、#3398）を、処理細胞において２０時間にわたりインキュベートし、その後、二次抗体（抗ウサギＩｇＧ−Alexa 488；Molecular Probes、#11008）の６０分間のインキュベーションを行う。
Acumen Explorerシステム（TTPLabtech）においてプレートをスキャンすることにより、リン酸化GCN2の分析および定量を行う。得られたデータを、未処置の対照ウェル（DMSOのみ）に対して正規化し、効果の値の％として表す。Graph Pad Prismソフトウェアを用いて、ＩＣ５０値の決定を行う。
【０１７７】
GSK3α
GSK3α（ｈ）を、８ｍＭのMOPS（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭのEDTA、２０μＭのＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱＳ（ｐ）ＥＤＥＥＥ（ホスホルGS2ペプチド）、１０ｍＭのＭｇ−酢酸および［ガンマ−３３Ｐ−ATP］（特異的活性約５００ｃｐｍ／Ｐｍｏｌ、必要とされる濃度）と共にインキュベートする。MgATPの添加により、反応を開始させる。室温における４０分間にわたるインキュベーションの後で、３％のリン酸溶液の添加により反応を停止させる。１０μＬの反応物を、次いで、P30フィルターマット上にスポットして、５分間にわたり、５０ｍＭのリン酸中で３回、およびエタノール中で１回、洗浄し、その後、乾燥して、シンチレーションカウントする。１０μＭのATPまたはKm ATPにおいて、アッセイを行う。Km ATPプロトコルのために用いられるATP濃度は、１０μＭのATPであり、一方、GSK3a（ｈ）のための実際のKM ATPは、１０μＭである。
【０１７８】
GSK3β
GSK3β（ｈ）を、８ｍＭのMOPS（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭのEDTA、２０μＭのＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱＳ（ｐ）ＥＤＥＥＥ（ホスホルGS2ペプチド）、１０ｍＭのＭｇ−酢酸および［ガンマ−３３Ｐ−ATP］（特異的活性約５００ｃｐｍ／Ｐｍｏｌ、必要とされる濃度）と共にインキュベートする。MgATPの添加により、反応を開始させる。室温における４０分間にわたるインキュベーションの後で、３％のリン酸溶液の添加により反応を停止させる。１０μＬの反応物を、次いで、P30フィルターマット上にスポットして、５分間にわたり、５０ｍＭのリン酸中で３回、およびエタノール中で１回、洗浄し、その後、乾燥して、シンチレーションカウントする。１０μＭのATPまたはKm ATPにおいて、アッセイを行う。Km ATPプロトコルのために用いられるATP濃度は、１０μＭのATPであり、一方、GSK3a（ｈ）のための実際のKM ATPは、１０μＭである。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ：
Bruker 400または500MHz
HPLC/MS条件Ａ
カラム：Chromolith Performance ROD RP-18e、５０×４．６ｍｍ２
勾配：２．８分において、Ａ：Ｂ＝９６：４〜０：１００
流速：２．４０ｍｌ／分
溶離液Ａ：水＋０．０５％ギ酸
溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％ギ酸
波長：２２０ｎｍ
質量分析：ポジティブモード
HPLC/MS条件Ｂ
カラム：Chromolith Performance ROD RP-18e、１００×３ｍｍ２
勾配：１．８分において、Ａ：Ｂ＝９９：１〜０：１００
流速：２．０ｍｌ／分
溶離液Ａ：水＋０．０５％ギ酸
溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％ギ酸
波長：２２０ｎｍ
質量分析：ポジティブモード
HPLC/MS条件Ｃ
カラム：Chromolith Performance ROD RP-18e、１００×３ｍｍ２
勾配：３．５分において、Ａ：Ｂ＝９９：１〜０：１００
流速：２．０ｍｌ／分
溶離液Ａ：水＋０．０５％ギ酸
溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％ギ酸
波長：２２０ｎｍ
質量分析：ポジティブモード
【０１８０】
上および下において、全ての室温は℃において示される。以下の例において「従来の仕上げ」とは、以下を意味する：必要な場合には水を添加し、必要な場合には、最終生成物の構成に依存して、ｐＨを２〜１０の間の値に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製する。シリカゲル上でのＲｆ値；溶離液：酢酸エチル／エタノール＝９：１。
【０１８１】
例
中間体の調製
５−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンの合成
【化３】
0006427115.tif 000012
ジオキサン（９０ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン（５．８２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（５．６１ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと、外側から氷で冷却しながら添加する。次いで、なお冷却しながら、ジオキサン（１２ｍｌ）中のｐ−アニシジン（４．０６ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと添加する。反応混合物を、３時間にわたり室温において混合する。溶媒を蒸発させて、残渣を水（１００ｍｌ）中に取り込む。固体をろ過除去し、水で洗浄し、真空下において乾燥させて、（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−アミンを、橙色の結晶として得る；HPLC/MS １．９４分（Ｂ）、[M+H] 281；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.35 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 3.79 (s, 3H).
【０１８２】
THF（９０ｍｌ）中の（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−アミン（８．１３ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の溶液を、触媒としてスポンジ状ニッケル（２．０ｇ）を用いて、室温で、大気圧下において水素化する。触媒をろ過除去し、ろ過物を蒸発させる。残渣を、シリカゲルカラム上で、溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに供し、２−クロロ−Ｎ４−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４，５−ジアミンを赤っぽい褐色の固体として得る；HPLC/MS １．６８分（Ｂ）、[M+H] 251；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.51 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 6.99 - 6.91 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
【０１８３】
アセトニトリル（２２ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ４−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４，５−ジアミン（２．５９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ブチル（１．８１ｍｌ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間にわたり８０℃で混合する。反応混合物を室温まで冷却し、蒸発させる。残渣を、シリカゲルカラム上で、溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに供し、５−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンをオフホワイトの結晶として得る；HPLC/MS ２．２３分（Ａ）、[M+H] 262；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.82 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H).
【０１８４】
以下の化合物を、同様に調製する：
【化４】
0006427115.tif 000013
５−クロロ−３−（４−エトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；灰色粉末；HPLC/MS ２．８７分（Ｃ）、[M+H] 276；
【化５】
0006427115.tif 000014
５−クロロ−３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；黄色固体；
HPLC/MS １．８７分（Ｂ）、[M+H] 317；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.80 (s, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 4H), 3.29 - 3.22 (m, 4H);
【化６】
0006427115.tif 000015
（Ｒ）−１−［４−（５−クロロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］−ピロリジン−３−オール、黄色固体；HPLC/MS １．７６分（Ｂ）、[M+H] 317；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.78 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.00 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 10.3, 4.8 Hz, 1H), 3.47 - 3.34 (m, 2H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 2.09 (dtd, J = 13.2, 8.5, 4.8 Hz, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 1H).
【０１８５】
６−（５−クロロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−キノリン塩酸塩の合成
【化７】
0006427115.tif 000016
ジオキサン（１５ｍｌ）中の６−アミノキノリン（４０１ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン（４９１ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと、外側から氷で冷却しながら添加する。次いで、なお冷却しながら、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．４７ｍｌ、２．７８ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと添加する。反応混合物を、３時間にわたり室温において混合する。溶媒を蒸発させて、残渣を水中に取り込む。固体をろ過除去し、水で洗浄し、真空下において乾燥させて、（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−キノリン−６−イル−アミンを橙色の結晶として得る；HPLC/MS １．６７分（Ａ）、[M+H] 302.
【０１８６】
THF（２０ｍｌ）中（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−キノリン−６−イル−アミン（７９３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、触媒としてスポンジ状ニッケル（１．０ｇ）を用いて、室温で大気圧下において水素化する。２０時間後、触媒をろ過除去し、ろ過物を蒸発させて２−クロロ−Ｎ４−キノリン−６−イル−ピリミジン−４，５−ジアミンを赤褐色結晶として得る；HPLC/MS １．２７分（Ａ）、[M+H] 272.
【０１８７】
３７％の塩酸水溶液（９ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ４−キノリン−６−イル−ピリミジン−４，５−ジアミン（５６２ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のスラリーに、亜硝酸ナトリウム（２８６ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、２時間にわたり室温において混合する。反応混合物を蒸発させる。残渣を、ヘプタンと共に粉砕して、粗６−（５−クロロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−キノリン塩酸塩を得、これをそのまま、以下の反応のために用いる；HPLC/MS １．９１分（Ａ）、[M+H] 283.
【０１８８】
以下の化合物を、同様に調製する：
【化８】
0006427115.tif 000017
５−クロロ−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；明褐色結晶；HPLC/MS ２．５０分（Ｃ）、[M+H] 263;
【化９】
0006427115.tif 000018
１−［４−（５−クロロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］−ピロリジン−２−オン；HPLC/MS １．７３分（Ｂ）、[M+H] 315;
【化１０】
0006427115.tif 000019
５−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；HPLC/MS ２．２５分（Ａ）、[M+H] 250；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.85 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 8.7 Hz, 2H).
【０１８９】
５−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンの合成
【化１１】
0006427115.tif 000020
【０１９０】
THF（２０ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン（１．０４ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミン（６７８ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと、外側から氷で冷却しながら添加する。次いで、なお冷却しながら、THF（５ｍｌ）中のトリエチルアミン（０．６５ｍｌ、４．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと添加する。反応混合物を、１時間にわたり室温において混合する。固体をろ過除去し、THFで洗浄する。ろ過物を蒸発させて、エタノールから結晶化させて、（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−アミンを、黄色の結晶として得る；HPLC/MS ２．９８分（Ｃ）、[M+H] 303.
【０１９１】
酢酸エチル（１７ｍｌ）とエタノール（１２ｍｌ）との混合物中の（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−アミン（１．２８ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（４．０１ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、２時間にわたり７０℃で混合する。反応混合物を、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基化し、セライトのパッド上でろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄する。ろ過物の有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させる。残渣を、シリカゲルカラム上で、溶離液としてジクロロメタン／エタノールを用いるクロマトグラフィーに供し、２−クロロ−Ｎ４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４，５−ジアミンを褐色の結晶として得る；HPLC/MS ２．６０分（Ｃ）、[M+H] 273.
【０１９２】
３７％の塩酸水溶液（１０ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４，５−ジアミン（６１７ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のスラリーに、亜硝酸ナトリウム（３１２ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、２時間にわたり室温において混合する。反応混合物に氷を添加する。生じる沈殿をろ過除去し、水で洗浄し、真空下において乾燥させて、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンを褐色の粉末として得る；HPLC/MS ３．０３分（Ｃ）、[M+H] 284.
【０１９３】
以下の化合物を、同様に調製する：
【化１２】
0006427115.tif 000021
６−（５−クロロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；ベージュ色の粉末；HPLC/MS ２．００分（Ａ）、[M+H] 315;
【化１３】
0006427115.tif 000022
５−クロロ−３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；ベージュ色の粉末；HPLC/MS ２．１５分（Ａ）、[M+H] 306;
【化１４】
0006427115.tif 000023
６−（５−クロロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−キノキサリン；黄色の粉末；HPLC/MS １．９３分（Ａ）、[M+H] 284;
【０１９４】
３−［４−（５−クロロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェノキシ］−プロピオン酸の合成
【化１５】
0006427115.tif 000024
THF（２０ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン（１．０２ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（４−アミノ−フェノキシ）−プロピオン酸メチルエステル（１．０２ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと、外側から氷で冷却しながら添加する。次いで、なお冷却しながら、ジイソプロピルエチルアミン（１．０７ｍｌ、６．３０ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと添加する。反応混合物を、１時間にわたり室温において混合する。固体をろ過除去し、THFで洗浄する。ろ過物を蒸発させて、残渣を、シリカゲルカラム上で、溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに供し、３−［４−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェノキシ］−プロピオン酸メチルエステルを暗赤色の結晶としてを得る；HPLC/MS ２．７３分（Ｃ）、[M+H] 353.
【０１９５】
酢酸エチル（２０ｍｌ）とエタノール（５ｍｌ）との混合物中の３−［４−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェノキシ］−プロピオン酸メチルエステル（１．５４ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（２．４９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、７０℃で１時間にわたり混合する。反応混合物を、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基化し、セライトのパッド上でろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄する。ろ過物の有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させる。残渣を、シリカゲルカラム上で、溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに供し、３−［４−（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェノキシ］−プロピオン酸メチルエステルを褐色のオイルとして得、これは静置中に結晶化する；HPLC/MS ２．２４分（Ｃ）、[M+H] 323.
【０１９６】
３７％の塩酸水溶液（１３ｍｌ）中の３−［４−（５−アミノ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェノキシ］−プロピオン酸メチルエステル（１．３９ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）のスラリーに、亜硝酸ナトリウム(594mg、8.61mmol）を添加し、反応混合物を、３時間にわたり室温において混合する。反応混合物に氷を添加する。生じる沈殿をろ過除去し、水で洗浄し、真空下において乾燥させて、３−［４−（５−クロロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェノキシ］−プロピオン酸を明黄色の粉末として得る；HPLC/MS ２．３３分（Ｃ）、[M+H] 320.
【０１９７】
３−（４−ブロモ−フェニル）−５−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンの合成
【化１６】
0006427115.tif 000025
ジオキサン（１００ｍｌ）中の４−ブロモアニリン（３．７８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン（３．８８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと、外側から氷で冷却しながら添加する。次いで、なお冷却しながら、ジイソプロピルエチルアミン（３．７４ｍｌ、２２．０ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと添加する。反応混合物を、１時間にわたり室温において混合する。固体をろ過除去し、THFで洗浄する。ろ過物を、水中に取り込み、固体をろ過除去し、水で洗浄し、真空下において乾燥させて、（４−ブロモ−フェニル）−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−アミンを得る；HPLC/MS ２．０８分（Ｂ）、[M+H] 331.
【０１９８】
酢酸エチル（１００ｍｌ）とエタノール（５０ｍｌ）との混合物中の（４−ブロモ−フェニル）−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−アミン（５．９７ｇ、１８．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（１０．３ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、１時間にわたり７０℃で混合する。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基化し、セライトのパッド上でろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄する。ろ過物の有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させる。残渣を、シリカゲルカラム上で、溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーに供し、Ｎ４−（４−ブロモ−フェニル）−２−クロロ−ピリミジン−４，５−ジアミンを明褐色の粉末として得る；HPLC/MS １．８６分（Ｂ）、[M+H] 301.
【０１９９】
アセトニトリル（５０ｍｌ）中のＮ４−（４−ブロモ−フェニル）−２−クロロ−ピリミジン−４，５−ジアミン（３．３３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ブチル（１．７２ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、１時間にわたり７０℃で混合する。反応混合物を室温まで冷却し、蒸発させる。残渣を、シリカゲルカラム上で、溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに供し、３−（４−ブロモ−フェニル）−５−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンを褐色の粉末として得る；HPLC/MS 2.09分（Ｂ）、[M+H] 312.
【０２００】
以下の化合物を同様に合成する：
【化１７】
0006427115.tif 000026
５−クロロ−３−（４−ヨード−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
HPLC/MS ３．１０分（Ｃ）、[M+H] 358.
【０２０１】
例１
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−（３−キノリン−６−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）−アミン（「Ｂ１」）の合成
【化１８】
0006427115.tif 000027
２−メトキシエタノール（５ｍｌ）中の粗６−（５−クロロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−キノリン塩酸塩（８５ｍｇ、ｃａ．０．１５ｍｍｏｌ）および（１−メチルピラゾール−４−イル）メタンアミン（１８．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃まで加熱し、この温度において２時間にわたり撹拌する。反応混合物を蒸発させて、残渣を、シリカゲルカラム上で、溶離液として酢酸エチル／エタノールを用いるクロマトグラフィーに供し、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−（３−キノリン−６−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）−アミンを黄色の粉末として得る；HPLC/MS １．９９分（Ｃ）、[M+H] 358；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.30 (s, 1H), 9.00 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.58 - 8.50 (m, 2H), 8.30 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 4.47 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H).
【０２０２】
以下の化合物を、同様に調製する：
［３−（４−エトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−プロパ−２−イニル−アミン（「Ａ１」）
【化１９】
0006427115.tif 000028
HPLC/MS ２．７１分（Ｃ）、[M+H] 295；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]  9.30 (s, 1H),  8.45 (s, 1H),  8.07 (s, 2H),  7.21 - 7.14 (m, 2H),  4.19 - 4.09 (m, 4H),  3.06 (s, 1H),  1.38 (t, J=7.0, 3H);
【０２０３】
３，３−ジメチル−６−｛５−［（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−アミノ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（「Ｂ２」）
【化２０】
0006427115.tif 000029
HPLC/MS １．８３分（Ａ）、[M+H] 402；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.61 (s, 1H),  9.29 (s, 1H),  8.84 - 8.71 (m, 1H),  8.59 (s, 1H),  8.52 - 8.44 (m, 1H),  7.73 - 7.60 (m, 2H),  7.55 - 7.45 (m, 1H),  4.77 - 4.67 (m, 2H),  2.45 (s, 3H),  1.32 (s, 6H);
【０２０４】
｛３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−アミン（「Ｂ３」）
【化２１】
0006427115.tif 000030
HPLC/MS １．９０分（Ａ）、[M+H] 393；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.28 (s, 1H),  8.76 - 8.69 (m, 1H),  8.56 - 8.43 (m, 2H),  7.99 - 7.82 (m, 2H),  7.23 - 7.10 (m, 2H),  4.76 - 4.62 (m, 2H),  4.21 - 4.17 (m, 2H),  3.72 - 3.69 (m, 2H),  3.34 (s, 3H),  2.45 (s, 3H);
【０２０５】
［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミン（「Ｂ４」）
【化２２】
0006427115.tif 000031
HPLC/MS ２．７０分（Ｃ）、[M+H] 359；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.27 (s, 1H), 8.60 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 10.6, 2.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.41 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H);
【０２０６】
（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−（３−キノキサリン−６−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−５−イル）−アミン（「Ｂ５」）
【化２３】
0006427115.tif 000032
HPLC/MS １．７９分（Ａ）、[M+H] 371；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.38 (s, 1H), 9.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.94 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H);
【０２０７】
｛３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミン（「Ｂ６」）
【化２４】
0006427115.tif 000033
HPLC/MS １．９１分（Ａ）、[M+H] 381；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.22 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.19 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.33 (s, 3H);
【０２０８】
イソプロピル−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン（「Ａ２」）
【化２５】
0006427115.tif 000034
HPLC/MS １．９８分（Ｂ）、[M+H] 285；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.26 - 9.19 (m, 1H),  8.08 - 7.93 (m, 3H),  7.19 (d, J=8.9, 2H),  4.28 - 4.06 (m, 1H),  3.85 (s, 3H),  1.24 - 1.18 (m, 6H);
【０２０９】
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン（「Ａ３」）
【化２６】
0006427115.tif 000035
HPLC/MS １．８０分（Ｂ）、[M+H] 327；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.33 - 9.21 (m, 1H),  8.18 - 7.88 (m, 3H),  7.23 - 7.11 (m, 2H),  4.16 - 3.94 (m, 1H),  3.92 - 3.87 (m, 2H),  3.85 (s, 3H),  3.47 - 3.37 (m, 2H),  1.95 - 1.79 (m, 2H),  1.63 - 1.51 (m, 2H);
【０２１０】
シクロプロピル−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン（「Ａ４」）
【化２７】
0006427115.tif 000036
HPLC/MS １．８９分（Ｂ）、[M+H] 283；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.23 (s, 1H),  8.31 - 8.02 (m, 3H),  7.18 (d, J=8.7, 2H),  3.85 (s, 3H),  2.84 (s, 1H),  0.78 - 0.71 (m, 2H),  0.59 - 0.54 (m, 2H);
【０２１１】
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−オキセタン−３−イル−アミン（「Ａ５」）
【化２８】
0006427115.tif 000037
HPLC/MS １．２９分（Ｂ）、[M+H] 299;
【０２１２】
［３−（４−エトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−アミン（「Ｂ７」）
【化２９】
0006427115.tif 000038
HPLC/MS １．８５分（Ｂ）、[M+H] 365；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.23 (s, 1H),  8.20 - 8.14 (m, 1H),  8.05 - 7.99 (m, 2H),  7.50 (s, 1H),  7.27 (s, 1H),  7.20 - 7.14 (m, 2H),  4.13 (q, J=7.0, 2H),  3.76 (s, 3H),  3.51 - 3.44 (m, 2H),  2.76 - 2.69 (m, 2H),  1.37 (t, J=7.0, 3H);
【０２１３】
２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−５−イルアミノ］−エタノール（「Ｂ８」）
【化３０】
0006427115.tif 000039
HPLC/MS ２．６２分（Ｃ）、[M+H] 400；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]  9.30 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 11.8, 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.25 (ddd, J = 9.8, 4.7, 2.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.98 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 11.0, 5.7 Hz, 1H);
【０２１４】
［３−（４−エトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−アミン（「Ｂ９」）
【化３１】
0006427115.tif 000040
HPLC/MS １．７７分（Ｂ）、[M+H] 351；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]  12.54 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
【０２１５】
トランス−４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロヘキサノール（「Ａ６」）
【化３２】
0006427115.tif 000041
HPLC/MS １．７０分（Ｂ）、[M+H] 341；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]  9.21 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 4.63 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 1.91 (m, 4H), 1.43 - 1.21 (m, 4H);
【０２１６】
tert−ブチル−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン（「Ａ７」）
【化３３】
0006427115.tif 000042
HPLC/MS ２．０９分（Ｂ）、[M+H] 299；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.23 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.44 (s, 9H);
【０２１７】
Ｎ−（１，１−ジオキソチオラン−３−イル）−３−（４−メトキシフェニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（「Ａ８」）
【化３４】
0006427115.tif 000043
HPLC/MS １．７１分（Ｂ）、[M+H] 361；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.34 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.01 (bs, 2H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 13.5, 7.6 Hz, 1H), 3.45 - 3.33 (m, 1H), 3.29 - 3.12 (m, 2H), 2.27 (m, 1H);
【０２１８】
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（１−プロピル−シクロプロピル）−アミン（「Ａ９」）
【化３５】
0006427115.tif 000044
HPLC/MS ２．１６分（Ｂ）、[M+H] 325；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]   9.21 (s, 1H),  8.39 (s, 1H),  8.17 (d, J=8.6, 2H),  7.20 (d, J=8.7, 2H),  3.85 (s, 3H),  1.70 - 1.59 (m, 2H),  1.45 - 1.34 (m, 2H),  0.87 (t, J=7.4, 3H),  0.80 - 0.63 (m, 4H);
【０２１９】
トランス−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタノール（「Ａ１０」）
【化３６】
0006427115.tif 000045
ラセミ混合物；HPLC/MS １．６９分（Ｂ）、[M+H] 327；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.21 (s, 1H), 8.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.20 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.52 (m, 1H);
【０２２０】
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−フェネチル−アミン（「Ｂ１０」）
【化３７】
0006427115.tif 000046
HPLC/MS ２．１３分（Ｂ）、[M+H] 347；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.23 (s, 1H),  8.21 (s, 1H),  8.04 (d, J=8.7, 2H),  7.33 - 7.24 (m, 4H),  7.23 - 7.15 (m, 3H),  3.86 (s, 3H),  3.62 - 3.50 (m, 2H),  2.95 - 2.87 (m, 2H);
【０２２１】
ベンジル−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン（「Ｂ１１」）
【化３８】
0006427115.tif 000047
HPLC/MS ２．０５分（Ｂ）、[M+H] 333；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.25 (s, 1H),  8.75 - 8.64 (m, 1H),  7.98 - 7.92 (m, 2H),  7.44 - 7.27 (m, 4H),  7.22 (t, J=7.3, 1H),  7.19 - 7.12 (m, 2H),  4.54 (d, J=5.7, 2H),  3.85 (s, 3H);
【０２２２】
｛４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−エタノール（「Ａ１１」）
【化３９】
0006427115.tif 000048
HPLC/MS １．８７分（Ｂ）、[M+H] 355；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /TFA-d1) δ [ppm] 9.50 (s, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.44 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.77 - 1.59 (m, 5H), 1.51 (m, 2H);
【０２２３】
シクロペンチル−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン（「Ａ１２」）
【化４０】
0006427115.tif 000049
HPLC/MS ２．１２分（Ｂ）、[M+H] 311；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.25 (s, 1H),  8.75 - 8.64 (m, 1H),  7.98 - 7.92 (m, 2H),  7.44 - 7.27 (m, 4H),  7.22 (t, J=7.3, 1H),  7.19 - 7.12 (m, 2H),  4.54 (d, J=5.7, 2H),  3.85 (s, 3H);
【０２２４】
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン（「Ａ１３」）
【化４１】
0006427115.tif 000050
HPLC/MS １．４４分（Ａ）、[M+H] 383；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /TFA-d1) δ [ppm] 9.28 (s, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.82 - 3.25 (m, 12H), 2.96 (s, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 2H);
【０２２５】
トランス−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−１−トリフルオロメチル−シクロペンタノール（「Ａ６７」）
【化４２】
0006427115.tif 000051
HPLC/MS １．９５分（Ｂ）、[M+H] 395;
トランス−２−｛４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−エタノール（「Ａ７２」）
【化４３】
0006427115.tif 000052
HPLC/MS ２．６５分（Ｃ）、[M+H] 369；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.25 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.44 - 1.29 (m, 5H), 1.10 - 0.99 (m, 2H);
【０２２６】
シス−２−｛４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−エタノール（「Ａ７３」）
【化４４】
0006427115.tif 000053
HPLC/MS ２．６７分（Ｃ）、[M+H] 369；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.27 (s, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 4.02 - 3.98 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.63 - 1.41 (m, 8H), 1.40 - 1.33 (m, 1H);
【０２２７】
［２−（２−アミノ−エトキシ）−エチル］−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミンギ酸塩（「Ａ７４」）
【化４５】
0006427115.tif 000054
HPLC/MS １．４１分（Ｂ）、[M+H] 330；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.25 (s, 1H),  8.18 - 7.89 (m, 3H),  7.19 (d, J=8.8, 2H),  3.85 (s, 3H),  3.66 - 3.49 (m, 6H),  2.85 (t, J=5.4, 2H);
【０２２８】
［３−（３−アミノ−プロポキシ）−プロピル］−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミンギ酸塩（「Ａ７６」）
【化４６】
0006427115.tif 000055
HPLC/MS １．４３分（Ｂ）、[M+H] 358；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.34 - 9.19 (m, 1H),  8.18 - 7.90 (m, 3H),  7.19 (d, J=8.7, 2H),  3.85 (s, 3H),  3.51 - 3.37 (m, 6H),  2.79 - 2.71 (m, 2H),  1.91 - 1.77 (m, 2H),  1.71 (p, J=6.5, 2H);
【０２２９】
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル）−アミン（「Ａ８２」）
【化４７】
0006427115.tif 000056
HPLC/MS １．９６分（Ｃ）、[M+H] 403；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.29 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.08 (m, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.23 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 2.18 (m, 2H) 1.73 (m, 2H);
【０２３０】
（シス）−Ｎ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−シクロペンタン−１，３−ジアミン（「Ａ１０８」）
【化４８】
0006427115.tif 000057
HPLC/MS １．４５分（Ｂ）、[M+H] 354.
【０２３１】
例２
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−メチル−アミン（「Ａ１４」）の合成
【化４９】
0006427115.tif 000058
メチルアミン水溶液（４０重量％、２ｍｌ）中の５−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（１３１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のスラリーを、閉じられた反応バイアル中で８０℃まで加熱し、この温度において３０分間にわたり撹拌する。混合物を室温まで冷却し、過剰な水を添加する。固体をろ過除去し、水で洗浄し、真空下において乾燥させて、［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−メチル−アミンをオフホワイトの結晶として得る；HPLC/MS ２．４２分（Ｃ）、[M+H] 257；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.22 (s, 1H), 8.05 (, 3H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.90 (m, 3H).
【０２３２】
以下の化合物を同様に調製する：
エチル−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン（「Ａ１６」）
HPLC/MS ２．６４分（Ｃ）、[M+H] 271；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.36 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 4.32 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 2H).
【０２３３】
例３
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（「Ａ１５」）の合成
【化５０】
0006427115.tif 000059
２−メトキシエタノール（１ｍｌ）中の５−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（１３１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（１０４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃まで加熱し、この温度において１時間にわたり撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンと２ＮのＮａＯＨとの間で分割する。有機相を蒸発させて、残渣を、シリカゲルカラム上で、溶離液としてメタノール／ジクロロメタンを用いるクロマトグラフィーに供し、［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル）−アミンを明黄色結晶として得る；HPLC/MS １．８７分（Ｃ）、[M+H] 396；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.21 - 8.08 (m, 2H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 4.21 - 4.03 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.41 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.11 (s, 12H).
【０２３４】
以下の化合物を、同様に調製する：
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（「Ａ１７」）
【化５１】
0006427115.tif 000060
HPLC/MS １．８９分（Ｃ）、[M+H] 382；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.22 (s, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 2H), 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 4.23 (dtd, J = 11.6, 7.9, 3.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.88 (dd, J = 12.2, 3.5 Hz, 2H), 1.26 - 1.02 (m, 15H);
【０２３５】
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（「Ａ１８」）
【化５２】
0006427115.tif 000061
HPLC/MS １．７２分（Ｃ）、[M+H] 340;
【０２３６】
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（３−メチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−アミン（「Ａ１９」）
【化５３】
0006427115.tif 000062
HPLC/MS １．３３分（Ｂ）、[M+H] 338；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.22 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.88 (s, 1H), 2.35 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.62 (s, 2H).
【０２３７】
例４
４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−１−メチル−ピロリジン−２−オン（「Ａ２０」）の合成
【化５４】
0006427115.tif 000063
２−メトキシエタノール（３ｍｌ）中の５−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（９７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１−メチル−ピロリジン−２−オン塩酸塩（６５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１３ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、１００℃まで加熱し、この温度において１時間にわたり撹拌する。反応混合物を蒸発させて、残渣を、シリカゲルカラム上で、溶離液としてエタノール／ジクロロメタンを用いるクロマトグラフィーに供し、４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−１−メチル−ピロリジン−２−オンをオフホワイトの粉末として得る；HPLC/MS １．６２分（Ｂ）、[M+H] 34；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.29 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 4.53 - 4.47 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 10.2, 7.3 Hz, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H).
【０２３８】
以下の化合物を、同様に調製する：
シクロブチル−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン（「Ａ２１」）
【化５５】
0006427115.tif 000064
HPLC/MS ２．０２分（Ｂ）、[M+H] 297；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.23 (s, 1H), 8.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.35 (dd, J = 16.4, 8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.72 (m, 2H);
【０２３９】
［２−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−５−イル］−アミン（「Ａ２２」）
【化５６】
0006427115.tif 000065
HPLC/MS ２．２４分（Ｂ）、[M+H] 393；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.27 (s, 1H),  8.69 - 8.59 (m, 1H),  7.90 - 7.85 (m, 2H),  7.36 (d, J=8.1, 2H),  7.22 (d, J=8.3, 2H),  6.82 - 6.75 (m, 2H),  3.82 (s, 3H),  2.95 - 2.85 (m, 1H),  2.03 - 1.96 (m, 1H),  1.50 - 1.44 (m, 1H),  1.33 - 1.25 (m, 1H);
【０２４０】
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミン（「Ａ２３」）
【化５７】
0006427115.tif 000066
HPLC/MS １．７０分（Ｂ）、[M+H] 363；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.33 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 1.79 (m, 1H);
【０２４１】
トランス−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロブタノール（「Ａ２４」）
【化５８】
0006427115.tif 000067
HPLC/MS １．６６分（Ｂ）、[M+H] 313；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.23 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.03 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 2.25 - 2.17 (m, 2H);
【０２４２】
シス−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロブタノール（「Ａ２５」）
【化５９】
0006427115.tif 000068
HPLC/MS １．６８分（Ｂ）、[M+H] 313；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.22 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.06 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 2H);
【０２４３】
シス−４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロヘキサノール（「Ａ２６」）
【化６０】
0006427115.tif 000069
HPLC/MS １．７７分（Ｂ）、[M+H] 341；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.22 (s, 1H), 8.18 - 7.79 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (m, J = 4.4 Hz, 1H), 3.4 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 4H), 1.57 - 1.47 (m, 2H);
【０２４４】
シス−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタノール（「Ａ２７」）
【化６１】
0006427115.tif 000070
HPLC/MS １．８１分（Ｂ）、[M+H] 327；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.39 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 4.40 (tt, J = 7.7, 5.3 Hz, 1H), 4.27 (tt, J = 5.4, 3.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.23 (ddd, J = 13.5, 7.8, 5.7 Hz, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.78 (m, 4H);
【０２４５】
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−アミン（「Ａ２８」）
【化６２】
0006427115.tif 000071
HPLC/MS １．７９分（Ｂ）、[M+H] 313；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.27 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.41 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.98 (m, 1H);
【０２４６】
トランス−３−［３−（４−ブロモ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタノール（「Ａ２９」）
【化６３】
0006427115.tif 000072
HPLC/MS １．８６分（Ｂ）、[M+H] 375/378；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.23 (s, 1H), 8.24 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.39 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 2H);
【０２４７】
｛３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミン（「Ａ６８」）
【化６４】
0006427115.tif 000073
HPLC/MS １．８７分（Ｃ）、[M+H] 406；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.27 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.86 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 4.26 - 4.19 (m, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.17 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.17 (p, J = 6.8 Hz, 2H);
【０２４８】
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン（「Ａ７８」）
【化６５】
0006427115.tif 000074
HPLC/MS １．３３分（Ｂ）、[M+H] 439;
【０２４９】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸（「Ａ７９」）
【化６６】
0006427115.tif 000075
HPLC/MS １．８０分（Ｂ）、[M+H] 355；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.26 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.81 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.39 - 2.26 (m, 1H), 2.07 - 1.81 (m, 4H), 1.70 (m, 1H);
【０２５０】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸（「Ａ８１」）
【化６７】
0006427115.tif 000076
HPLC/MS １．８１分（Ｂ）、[M+H] 355;
【０２５１】
［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−｛３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−アミン（「Ａ８４」）
【化６８】
0006427115.tif 000077
HPLC/MS ２．９１分（Ｃ）、[M+H] 448；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.32 (s, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.90 (td, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.08 (t, J = 7.4 Hz, 2H);
【０２５２】
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン（「Ａ８６」）
【化６９】
0006427115.tif 000078
HPLC/MS １．２６分（Ｂ）、[M+H] 423;
【０２５３】
４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピペリジン−２−オン（「Ａ８７」）
【化７０】
0006427115.tif 000079
HPLC/MS １．５９分（Ｂ）、[M+H] 340；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.29 (s, 1H), 8.14 - 7.93 (m, 2H), 7.19 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.33 (ddd, J = 13.1, 8.9, 4.7 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 17.4, 6.1 Hz, 1H), 2.56 - 2.48 (m, 1H), 2.28 - 2.03 (m, 1H), 1.90 (m, 1H);
【０２５４】
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（（Ｓ）−１−ピリジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−アミン（「Ａ８８」）
【化７１】
0006427115.tif 000080
HPLC/MS １．９９分（Ｃ）、[M+H] 389；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]13.7 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.21 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.06 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 4.67 (m, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.72 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 2.37 (dq, J = 13.7, 7.3 Hz, 1H), 2.24 (m, 1H);
【０２５５】
｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（「Ａ８９」）
【化７２】
0006427115.tif 000081
HPLC/MS ２．０８分（Ｂ）、[M+H] 460；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.26 (s, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 4H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.29 (m, 1H), 3.95 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.01 (dq, J = 13.8, 7.3 Hz, 1H), 1.91 (dq, J = 13.5, 7.4, 7.0 Hz, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.60 - 1.51 (m, 1H);
【０２５６】
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−アミン（「Ａ９８」）
【化７３】
0006427115.tif 000082
HPLC/MS １．８１分（Ｂ）、[M+H] 313；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.28 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.02 - 3.85 (m, 5H), 3.77 (td, J = 8.1, 5.7 Hz, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.25 (dq, J = 12.6, 7.6 Hz, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 1H);
【０２５７】
（トランス）−３−［３−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタノール（「Ａ９９」）
【化７４】
0006427115.tif 000083
HPLC/MS １．９６分（Ｃ）、[M+H] 328；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.26 (s, 1H), 8.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.24 (tt, J = 5.9, 3.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.75 (dt, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.60 - 1.44 (m, 2H).
【０２５８】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（４−ヨード−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸（「Ａ１０１」）
【化７５】
0006427115.tif 000084
HPLC/MS ２．０２分（Ｂ）、[M+H] 451；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.27 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.05 - 7.91 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 2.85 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.37 (dt, J = 14.6, 7.7 Hz, 1H), 1.99 (m, 4H), 1.76 (m, 1H);
【０２５９】
（トランス）−３−（３−キノリン−６−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタノール（「Ａ１０２」）
【化７６】
0006427115.tif 000085
HPLC/MS １．５２分（Ｂ）、[M+H] 348；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.43 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 9.34 - 9.26 (m, 3H), 9.09 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.00 (ddt, J = 12.8, 8.4, 6.0 Hz, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.63 (m, 2H);
【０２６０】
（Ｓ）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（「Ａ１０３」）
【化７７】
0006427115.tif 000086
HPLC/MS ２．１５分（Ｂ）、[M+H] 426;
【０２６１】
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−アミンギ酸塩（「Ａ１０４」）
【化７８】
0006427115.tif 000087
HPLC/MS １．３９分（Ｂ）、[M+H] 340;
【０２６２】
（Ｒ）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（「Ａ１０５」）
【化７９】
0006427115.tif 000088
HPLC/MS ２．１５分（Ｂ）、[M+H] 426;
【０２６３】
トランス−１−｛４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−ピペリジン−４−オールギ酸塩（「Ａ１０６」）
【化８０】
0006427115.tif 000089
HPLC/MS １．４３分（Ｂ）、[M+H] 424；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.28 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.11 - 7.92 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.44 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.32 - 3.18 (m, 3H), 3.05 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 4H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.73 - 1.57 (m, 3H), 1.50 - 1.37 (m, 2H);
【０２６４】
シス−１−｛４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロヘキシル｝−ピペリジン−４−オールギ酸塩（「Ａ１０７」）
【化８１】
0006427115.tif 000090
HPLC/MS １．４８分（Ｂ）、[M+H] 424；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.30 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.32 - 3.21 (m, 3H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.18 - 1.77 (m, 6H), 1.75 - 1.58 (m, 3H);
【０２６５】
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（（Ｒ）−１−ピリジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−アミン（「Ａ１０９」）
【化８２】
0006427115.tif 000091
「Ａ１０９」塩酸塩：HPLC/MS ２．００分（Ｃ）、[M+H] 389;
【０２６６】
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（「Ａ１１０」）
【化８３】
0006427115.tif 000092
HPLC/MS １．９７分（Ｂ）、[M+H] 369;
【０２６７】
｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンチル｝−エタノール（「Ａ１１１」）
【化８４】
0006427115.tif 000093
HPLC/MS １．８０分（Ｂ）、[M+H] 341;
【０２６８】
｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンチル｝−エタノール（「Ａ１１２」）
【化８５】
0006427115.tif 000094
HPLC/MS １．７９分（Ｂ）、[M+H] 341;
【０２６９】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（「Ａ１１３」）
【化８６】
0006427115.tif 000095
HPLC/MS １．８９分（Ｂ）、[M+H] 369;
【０２７０】
｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンチル｝−エタノール（「Ａ１１４」）
【化８７】
0006427115.tif 000096
HPLC/MS １．７７分（Ｂ）、[M+H] 341;
【０２７１】
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−［（Ｒ）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミン（「Ａ１１５」）
【化８８】
0006427115.tif 000097
HPLC/MS １．７２分（Ｂ）、[M+H] 392.
【０２７２】
例５
｛シス−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロブチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（「Ａ３０」）およびシス−Ｎ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−シクロブタン−１，３−ジアミン塩酸塩（「Ａ３１」）の合成
【化８９】
0006427115.tif 000098
２−メトキシエタノール（３ｍｌ）中の５−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（１４４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびシス−（３−アミノ−シクロブチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１１３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃まで加熱し、この温度において１８時間にわたり撹拌する。反応混合物を蒸発させて、残渣を、シリカゲルカラム上で、溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに供し、シス−｛３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロブチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを明るいピンク色の粉末として得る；HPLC/MS ２．０２分（Ｂ）、[M+H] 412；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.24 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
【０２７３】
以下の化合物を、同様に調製する：
｛トランス−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロブチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（「Ａ３２」）
【化９０】
0006427115.tif 000099
HPLC/MS １．９９分（Ｂ）、[M+H] 412；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.24 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.30 (m, 4H), 1.39 (s, 9H);
【０２７４】
｛４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロヘキシルメチル}-カルバミン酸tert−ブチルエステル（「Ａ３３」）
【化９１】
0006427115.tif 000100
HPLC/MS ２．１３分（Ｂ）、[M+H] 454;
【０２７５】
４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（「Ａ３４」）
【化９２】
0006427115.tif 000101
HPLC/MS ２．１４分（Ｂ）、[M+H] 426；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.24 (s, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.40 (m, 11H);
【０２７６】
｛トランス−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（「Ａ３５」）
【化９３】
0006427115.tif 000102
ラセミ体、HPLC/MS ２．０７分（Ｂ）、[M+H] 426；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /TFA-d1) δ [ppm] 9.30 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.03 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.57 - 1.49 (m, 1H), 1.42 (s, 9H);
【０２７７】
３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（「Ａ３６」）
【化９４】
0006427115.tif 000103
HPLC/MS ２．０５分（Ｂ）、[M+H] 398;
【０２７８】
（Ｒ）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（「Ａ６５」）
【化９５】
0006427115.tif 000104
HPLC/MS ２．０４分（Ｂ）、[M+H] 412;
【０２７９】
（Ｓ）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（「Ａ６６」）
【化９６】
0006427115.tif 000105
HPLC/MS ２．０４分（Ｂ）、[M+H] 412.
ジオキサン（１ｍｌ）とエタノール（１ｍｌ）との混合物中の｛シス−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロブチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４９．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２ｍｌ）中の４ＮのＨＣｌを添加する。反応混合物を、２時間にわたり室温において混合する。形成された沈殿をろ過除去し、ジオキサンで洗浄し、真空下において乾燥させて、シス−Ｎ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−シクロブタン−１，３−ジアミン塩酸塩（「Ａ３１」）をクリーム色の粉末として得る；HPLC/MS １．４１分（Ｂ）、[M+H] 312；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.29 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.27 (s, 3H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 4.09 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.19 (m, 2H).
【０２８０】
以下の化合物を、同様に調製する：
（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン塩酸塩（「Ａ３７」）
【化９７】
0006427115.tif 000106
HPLC/MS １．３２分（Ｂ）、[M+H] 324；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.65 - 9.56 (m, 2H), 9.30 (m, 2H), 8.45 - 8.41 (m, 1H), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.40 (m, 3H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 2.00 (m, 2H);
【０２８１】
トランス−Ｎ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−シクロブタン−１，３−ジアミン塩酸塩（「Ａ３８」）
【化９８】
0006427115.tif 000107
HPLC/MS １．３３分（Ｂ）、[M+H] 312；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /TFA-d1) δ [ppm] 9.28 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.67 (m, 1H), 3.89 (m, 4H), 2.58 (m, 4H);
【０２８２】
（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン塩酸塩（「Ａ３９」）
【化９９】
0006427115.tif 000108
HPLC/MS １．４４分（Ｂ）、[M+H] 354；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.23 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.97 (m, 4H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.85 (m, 4H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.31 (m, 2H), 1.16 - 1.04 (m, 2H);
【０２８３】
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩（「Ａ４０」）
【化１００】
0006427115.tif 000109
HPLC/MS １．３９分（Ｂ）、[M+H] 326；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /TFA-d1) δ [ppm] 9.29 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.04 (td, J = 12.7, 2.9 Hz, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.84 (m, 2H);
【０２８４】
トランス−Ｎ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−シクロペンタン−１，３−ジアミン塩酸塩（「Ａ４１」）
【化１０１】
0006427115.tif 000110
HPLC/MS １．３９分（Ｂ）、[M+H] 326；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /TFA-d1) δ [ppm] 9.29 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.37 - 2.19 (m, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 2H);
【０２８５】
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミン塩酸塩（「Ａ６９」）
【化１０２】
0006427115.tif 000111
HPLC/MS １．４１分（Ｂ）、[M+H] 312；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.28 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.20 (m, 1H);
【０２８６】
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−アミン塩酸塩（「Ａ７７」）
【化１０３】
0006427115.tif 000112
HPLC/MS １．３７分（Ｂ）、[M+H] 312;
【０２８７】
｛３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミン（「Ａ１１６」）
【化１０４】
0006427115.tif 000113
「Ａ１１６」塩酸塩：HPLC/MS １．３６分（Ｂ）、[M+H] 362;
【０２８８】
｛（シス）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンチルメチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（「Ａ１１７」）
【化１０５】
0006427115.tif 000114
HPLC/MS ２．１２分（Ｂ）、[M+H] 440;
【０２８９】
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ３−｛３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−シクロペンタン−１，３−ジアミン（「Ａ１１８」）
【化１０６】
0006427115.tif 000115
HPLC/MS １．４３分（Ｂ）、[M+H] 376;
【０２９０】
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ３−（３−キノリン−６−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）−シクロペンタン−１，３−ジアミン（「Ａ１１９」）
【化１０７】
0006427115.tif 000116
HPLC/MS １．３３分（Ｂ）、[M+H] 347;
【０２９１】
（１Ｒ，３Ｒ）−Ｎ３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−シクロペンタン−１，３−ジアミン（「Ａ１２０」）
【化１０８】
0006427115.tif 000117
「Ａ１２０」塩酸塩：HPLC/MS １．４２分（Ｂ）、[M+H] 326;
【０２９２】
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ３−（３−｛４−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）−シクロペンタン−１，３−ジアミン（「Ａ１２１」）
【化１０９】
0006427115.tif 000118
HPLC/MS １．４２分（Ｂ）、[M+H] 420;
【０２９３】
（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノメチル−シクロペンチル）−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン（「Ａ１２２」）
【化１１０】
0006427115.tif 000119
HPLC/MS １．４６分（Ｂ）、[M+H] 340;
【０２９４】
（１Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（３−｛４−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）−シクロペンタン−１，３−ジアミン（「Ａ１２３」）
【化１１１】
0006427115.tif 000120
HPLC/MS １．４４分（Ｂ）、[M+H] 420;
【０２９５】
（１Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［３−（２−メチル−キノリン−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−シクロペンタン−１，３−ジアミン（「Ａ１２４」）
【化１１２】
0006427115.tif 000121
HPLC/MS １．５７分（Ｃ）、[M+H] 361;
【０２９６】
（１Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（３−｛４−［１−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）−シクロペンタン−１，３−ジアミン（「Ａ１２５」）
【化１１３】
0006427115.tif 000122
HPLC/MS １．４９分（Ｃ）、[M+H] 434;
【０２９７】
［３−（２−メチル−キノリン−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミン（「Ａ１２６」）
【化１１４】
0006427115.tif 000123
HPLC/MS １．２５分（Ｃ）、[M+H] 390.
【０２９８】
例６
１−｛３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン（「Ａ４２」）および［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ピペリジン−３−イル−アミン塩酸塩（「Ａ４３」）の合成
【化１１５】
0006427115.tif 000124
２−メトキシエタノール（３ｍｌ）中の５−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（１１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および１−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−エタノン塩酸塩（８８．４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１５ｍｌ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃まで加熱し、この温度において１時間にわたり撹拌する。反応混合物を蒸発させて、残渣を、シリカゲルカラム上で、溶離液として酢酸エチル／エタノールを用いるクロマトグラフィーに供し、１−｛３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノンを明るいピンク色の粉末として得る；HPLC/MS １．７１分（Ｂ）、[M+H] 368.
【０２９９】
水（１ｍｌ）中の１−｛３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン（７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３７％の塩酸水溶液（１３４μｌ）を添加する。混合物を、９０℃まで加熱し、この温度において４４時間にわたり撹拌する。反応混合物を蒸発させて凍結乾燥し、［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ピペリジン−３−イル−アミン塩酸塩を橙色の粉末として得る；HPLC/MS １．３８分（Ｂ）、[M+H] 326.
【０３００】
例７
トランス−Ｎ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（「Ａ４４」）の合成
【化１１６】
0006427115.tif 000125
２−メトキシエタノール（３ｍｌ）中の５−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（８１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびトランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（７２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃まで加熱し、この温度において１８時間にわたり撹拌する。反応混合物を蒸発させて、残渣を、シリカゲルカラム上で、溶離液としてジクロロメタン／エタノールを用いるクロマトグラフィーに供し、トランス−Ｎ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−シクロヘキサン−１，４−ジアミンを明るいピンク色の粉末として得る；HPLC/MS １．３９分（Ｂ）、[M+H] 340；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.25 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.37 (bs, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 1.99 (m, 4H), 1.37 (m, 4H).
【０３０１】
以下の化合物を、同様に調製する
シス−Ｎ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（「Ａ４５」）
HPLC/MS １．４３分（Ｂ）、[M+H] 340；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.29 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.88 (m, 3H), 7.20 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.74 (m, 6H);
【０３０２】
Ｎ−［３−（４−ヨード−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（「Ａ５３」）
【化１１７】
0006427115.tif 000126
HPLC/MS １．９８分（Ｃ）、[M+H] 436；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.27 (s, 1H), 8.02 (m, 4H), 3.81 (m, 1H), 3.10 m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 4H), 1.48 (m, 4H);
【０３０３】
Ｎ−［３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（「Ａ６４」）
【化１１８】
0006427115.tif 000127
HPLC/MS １．３８分（Ｂ）、[M+H] 395；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.28 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.95 - 3.84 (m, 5H), 3.40 (m, 4H), 3.09 (m, 1H), 2.08 (m, 4H), 1.61 - 1.40 (m, 4H);
【０３０４】
Ｎ−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（トランス）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（「Ａ７５」）
【化１１９】
0006427115.tif 000128
HPLC/MS １．８４分（Ｃ）、[M+H] 328；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.28 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.12 - 3.06 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 4H), 1.61 - 1.44 (m, 4H);
【０３０５】
トランス−Ｎ−［３−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（「Ａ９６」）
【化１２０】
0006427115.tif 000129
HPLC/MS １．３１分（Ｂ）、[M+H] 396；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.28 (s, 1H), 8.43 - 8.36 (m, 1H), 7.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 3.93 - 3.63 (m, 5H), 3.34 (m, 14H), 3.06 (m, 1H), 2.06 (m, 4H), 1.47 (m, 4H);
【０３０６】
Ｎ−（３−キノリン−６−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（「Ａ１００」）
【化１２１】
0006427115.tif 000130
HPLC/MS １．３３分（Ｂ）、[M+H] 361；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.46 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 9.41 - 9.29 (m, 3H), 9.10 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.14 (m, 4H), 1.69 - 1.41 (m, 4H);
【０３０７】
Ｎ−｛３−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−トランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（「Ａ１２７」）
【化１２２】
0006427115.tif 000131
HPLC/MS １．４７分（Ｂ）、[M+H] 410;
【０３０８】
（Ｓ）−１−｛４−［５−（４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ピロリジン−３−オール（「Ａ１２８」）
【化１２３】
0006427115.tif 000132
HPLC/MS １．３７分（Ｂ）、[M+H] 395;
【０３０９】
Ｎ−｛３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−トランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（「Ａ１２９」）
【化１２４】
0006427115.tif 000133
HPLC/MS １．４３分（Ｂ）、[M+H] 390.
【０３１０】
例８
３−（４−｛５−［３−（４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸（「Ａ４６」）および３−（４−｛５−［３−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸（「Ａ４７」）の合成
【化１２５】
0006427115.tif 000134
【０３１１】
２−メトキシエタノール（２０ｍｌ）中の３−（４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミン二塩酸塩（３４０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−［４−（５−クロロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェノキシ］−プロピオン酸（４４７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５８１μｌ、４．１９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、１００℃まで加熱し、この温度において９０分間にわたり撹拌する。反応混合物を蒸発させて、残渣を、シリカゲルカラム上で、溶離液としてジクロロメタン／エタノールを用いるクロマトグラフィーに供し、３−（４−｛５−［３−（４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸を灰色粉末として得る；HPLC/MS ２．３３分（Ｃ）、[M+H] 454；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.4 (bs, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.27 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 2.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.16 (m, 2H).
【０３１２】
THF（２０ｍｌ）中の３−（４−｛５−［３−（４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸（６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、触媒として炭素上のパラジウム（０．１ｇ）を用いて、室温で大気圧下において水素化する。２０時間後、触媒をろ過除去し、ろ過物を蒸発させる。調製HPLCにより残渣を精製して、３−（４−｛５−［３−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェノキシ）−プロピオン酸を白色の非結晶性固体として得る；HPLC/MS １．７３分（Ｃ）、[M+H] 424；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.75 (bs, 3H), 9.27 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.24 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 2.12 (m, 2H).
【０３１３】
例９
２−ジメチルアミノ−１−｛４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン（「Ａ４８」）の合成
【化１２６】
0006427115.tif 000135
DMF（３ｍｌ）中の［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩（１６３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（５１．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（TBTU）（２０９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBt）（２０．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（NMM）（０．１６ｍｌ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、１時間にわたり室温において混合する。反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させる。残渣を、シリカゲルカラム上で、溶離液としてメタノール／ジクロロメタンを用いるクロマトグラフィーに供し、２−ジメチルアミノ−１−｛４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノンを白色の粉末として得る；HPLC/MS １．４３分（Ｂ）、[M+H] 411；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /TFA-d1) δ [ppm] 9.24 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.24 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (dq, J = 13.8, 3.2 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.48 (m, 1H).
【０３１４】
以下の化合物を、同様に調製する：
３−ジメチルアミノ−１−｛４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン（「Ａ４９」）
【化１２７】
0006427115.tif 000136
HPLC/MS １．４２分（Ｂ）、[M+H] 425；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /TFA-d1) δ [ppm] 9.28 (s, 2H), 8.05 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.98 - 2.83 (m, 3H), 2.82 (s, 6H), 2.01 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.46 (m, 1H).
【０３１５】
２−ジメチルアミノ−１−｛３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−エタノン（「Ａ６２」）
【化１２８】
0006427115.tif 000137
HPLC/MS １．３８分（Ｂ）、[M+H] 383;
【０３１６】
３−ジメチルアミノ−１−｛３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−プロパン−１−オン（「Ａ６３」）
【化１２９】
0006427115.tif 000138
HPLC/MS １．３８分（Ｂ）、[M+H] 397;
【０３１７】
２−ジメチルアミノ−１−｛（Ｒ）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノンギ酸塩（「Ａ８３」）
【化１３０】
0006427115.tif 000139
HPLC/MS １．４０分（Ｂ）、[M+H] 397；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /TFA-d1) δ [ppm] 9.19 (s, 3H), 8.00 (m, 3H), 7.09 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (dt, J = 11.1, 6.0 Hz, 1H), 3.64 - 3.33 (m, 3H), 2.85 - 2.76 (m, 6H), 2.30 - 2.02 (m, 2H);
【０３１８】
３−ジメチルアミノ−１−｛（Ｒ）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オンギ酸塩（「Ａ８５」）
【化１３１】
0006427115.tif 000140
HPLC/MS １．３９分（Ｂ）、[M+H] 411;
【０３１９】
１−｛（Ｒ）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−ピラゾール−１−イル−エタノン（「Ａ９０」）
【化１３２】
0006427115.tif 000141
HPLC/MS １．７３分（Ｂ）、[M+H] 420；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 /TFA-d1) δ [ppm] 9.29 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.74 - 7.56 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.36 (m, 1H), 5.27 - 5.03 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 - 3.57 (m, 3H), 3.57 - 3.32 (m, 1H), 2.40 - 1.99 (m, 2H);
【０３２０】
２−ジメチルアミノ−１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノンギ酸塩（「Ａ９１」）
【化１３３】
0006427115.tif 000142
HPLC/MS １．４３分（Ｂ）、[M+H] 397;
【０３２１】
３−ジメチルアミノ−１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オンギ酸塩（「Ａ９２」）
【化１３４】
0006427115.tif 000143
HPLC/MS １．４７分（Ｂ）、[M+H] 411；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.30 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.11 - 7.98 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 4.56 (m, 0H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (dd, J = 10.7, 6.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 3.64 - 3.41 (m, 2H), 3.37 - 3.26 (m, 2H), 2.81 (m, 7H), 2.38 - 1.98 (m, 2H);
【０３２２】
１−｛（Ｓ）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−ピラゾール−１−イル−エタノン（「Ａ９３」）
【化１３５】
0006427115.tif 000144
HPLC/MS １．６９分（Ｂ）、[M+H] 420;
【０３２３】
３−ジメチルアミノ−１−（（Ｒ）−３−｛３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オン（「Ａ１３０」）
【化１３６】
0006427115.tif 000145
「Ａ１３０」ギ酸塩：HPLC/MS １．４３分（Ｂ）、[M+H] 461;
【０３２４】
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−（（Ｒ）−３−｛３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オン（「Ａ１３１」）
【化１３７】
0006427115.tif 000146
HPLC/MS １．３９分（Ｂ）、[M+H] 516;
【０３２５】
１−｛（Ｒ）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン（「Ａ１３２」）
【化１３８】
0006427115.tif 000147
「Ａ１３２」ギ酸塩：HPLC/MS １．４３分（Ｂ）、[M+H] 466;
【０３２６】
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−［（Ｒ）−３−（３−キノリン−６−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−オン（「Ａ１３３」）
【化１３９】
0006427115.tif 000148
「Ａ１３３」ギ酸塩：HPLC/MS １．３５分（Ｂ）、[M+H] 487;
【０３２７】
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−｛（Ｒ）−３−［３−（２−メチル−キノリン−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン（「Ａ１３４」）
【化１４０】
0006427115.tif 000149
HPLC/MS １．３１分（Ｂ）、[M+H] 501.
【０３２８】
例１０
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミン（「Ａ５０」）の合成
【化１４１】
0006427115.tif 000150
THF（４ｍｌ）中の５−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１０７μｌ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、１時間にわたり室温において混合する。反応混合物を、ジクロロメタンと水との間で分割する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させる。残渣を、シリカゲルカラム上で、ジクロロメタン／エタノールを用いてクロマトグラフィーに供し、［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミンをオフホワイトの粉末として得る；HPLC/MS １．４７分（Ａ）、[M+H] 369；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.22 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.92 (m, 1H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.14 (s, 3H).
【０３２９】
以下の化合物を、同様に調製する：
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−アミン（「Ａ６１」）
【化１４２】
0006427115.tif 000151
HPLC/MS １．５９分（Ａ）、[M+H] 354；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.28 (s, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.62 - 3.47 (m, 4H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 4H), 1.89 (m, 2H);
【０３３０】
（Ｒ）−１−｛４−［５−（（トランス）−４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ピロリジン−３−オール（「Ａ７０」）
【化１４３】
0006427115.tif 000152
HPLC/MS １．３６分（Ｂ）、[M+H] 395；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.25 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 6.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.48 (tt, J = 4.9, 2.6 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 10.2, 4.8 Hz, 1H), 3.45 (td, J = 9.0, 7.0 Hz, 1H), 3.39 (td, J = 8.7, 3.5 Hz, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.17 - 1.94 (m, 6H), 1.54 - 1.37 (m, 4H);
【０３３１】
１−｛４−［５−（（トランス）−４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ピロリジン−２−オン（「Ａ７１」）
【化１４４】
0006427115.tif 000153
HPLC/MS １．３６分（Ｂ）、[M+H] 393；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.29 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.98 - 7.91 (m, 2H), 3.95 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.23 - 2.07 (m, 6H), 1.51 (m, 4H);
【０３３２】
｛３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−アミン（「Ａ８０」）
【化１４５】
0006427115.tif 000154
HPLC/MS ３．０５分（Ｃ）、[M+H] 435.
【０３３３】
例１１
トランス−３−｛３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−シクロペンタノール（「Ａ５１」）の合成
【化１４６】
0006427115.tif 000155
ジオキサン（１ｍｌ）と水（０．１ｍｌ）との混合物中の（トランス）−３−［３−（４−ブロモ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタノール（１４６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素をフラッシュし、撹拌しながら８０℃まで加熱する。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を、閉じられた反応バイアル中で８０℃で１８時間にわたり窒素下において混合する。反応混合物を室温に達するまで静置する。形成された沈殿をろ過除去し、水で洗浄し、真空下において乾燥させて、（トランス）−３−｛３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−シクロペンタノールを灰色粉末として得る；HPLC/MS １．６６分（Ｂ）、[M+H] 377；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.23 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.08 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.54 (m, 2H).
【０３３４】
以下の化合物を、同様に調製する：
Ｎ−（３−｛４−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（「Ａ５２」）
【化１４７】
0006427115.tif 000156
Ｎ−［３−（４−ヨード−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（「Ａ５３」、例７）および１−（２−メトキシ−エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから；
HPLC/MS １．８９分（Ｃ）、[M+H] 434；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /TFA-d1) δ [ppm] 9.29 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 2H), 4.37 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.79 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.12 (m, 4H), 1.52 (m, 4H);
【０３３５】
Ｎ−｛３−［４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−（トランス）−シクロヘキサン−１，４−ジアミントリフルオロ酢酸（「Ａ５４」）
【化１４８】
0006427115.tif 000157
「Ａ５３」および１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから；
HPLC/MS １．９５分（Ｃ）、[M+H] 404；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 /TFA-d1) δ [ppm] 9.28 (s, 1H), 8.27 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.92 - 7.70 (m, 2H), 4.24 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.28 - 1.99 (m, 4H), 1.68 - 1.27 (m, 7H).
【０３３６】
例１２
「Ａ１０」の、「Ａ５５」および「Ａ５６」へのキラル分離
【化１４９】
0006427115.tif 000158
（トランス）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタノール（「A10」）を、Chiralpak ADカラム上で、溶離液としてヘプタン／エタノールを用いるクロマトグラフィーに供し、２つの鏡像異性体を得る：
第１に溶離した鏡像異性体：「Ａ５５」、明黄色粉末；HPLC/MS １．６９分（Ｂ）、[M+H] 327（絶対的な立体配置は、任意に割り当てられた）
第２に溶離した鏡像異性体：「Ａ５６」、明黄色粉末；HPLC/MS １．７２分（Ｂ）、[M+H] 327（絶対的な立体配置は、任意に割り当てられた）.
【０３３７】
例１３
トランス−３−（３−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタノール（「Ａ５７」）の合成
【化１５０】
0006427115.tif 000159
ジオキサン（２ｍｌ）と水（０．２ｍｌ）との混合物中の（トランス）−３−［３−（４−ブロモ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタノール（１９５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２１９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素をフラッシュし、撹拌しながら８０℃まで加熱する。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（４３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を、閉じられた反応バイアル中で８０℃で１８時間にわたり窒素下において混合する。反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルカラム上で、溶離液としてジクロロメタン／エタノールを用いるクロマトグラフィーに供し、（トランス）−３−［３−（４−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタノールを黄色の粉末として得る；HPLC/MS １．８２分（Ｂ）、[M+H] 491.
【０３３８】
ジクロロメタン（６ｍｌ）中の（トランス）−３−［３−（４−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタノール（７２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の塩酸（４Ｍ、４１０μｌ）を添加し、反応混合物を、１時間にわたり室温において混合する。固体をろ過除去し、ジクロロメタンで洗浄し、真空下において乾燥させて、（トランス）−３−（３−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタノール塩酸塩を明褐色固体として得る；HPLC/MS １．５５分（Ｂ）、[M+H] 407 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 8.29 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.22 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.56 (m 2H).
【０３３９】
例１４
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−シクロペンタン−１，３−ジアミン（「Ａ５８」）［第１の鏡像異性体］および（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−シクロペンタン−１，３−ジアミン（「Ａ５９」）［第２の鏡像異性体］の合成
【化１５１】
0006427115.tif 000160
２−メトキシエタノール（１５ｍｌ）中の５−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（５２５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびシス−３−アミノ−シクロペンチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル塩酸塩（５２１ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．７５ｍｌ、４．４１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃まで加熱し、この温度において３時間にわたり撹拌する。反応混合物を、室温まで冷却させる。固体をろ過除去し、エタノールで洗浄し、真空下において乾燥させて、｛シス−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルをベージュ色の粉末として得る；HPLC/MS ２．０６分（Ｂ）、[M+H] 426
【０３４０】
｛シス−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、Chiralpak AD-Hカラム上で、溶離液として超臨界二酸化炭素／メタノール（０．５％ジエチルアミンを含有する）＝８０：２０を用いるクロマトグラフィーに供し、２つの鏡像異性体：
第１に溶離した鏡像異性体：tert−ブチルＮ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［３−（４−メトキシフェニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ］シクロペンチル］カルバメート、白色の固体。
第２に溶離した鏡像異性体：tert−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［［３−（４−メトキシフェニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ］シクロペンチル］カルバメート；明るいベージュ色の固体。
【０３４１】
tert−ブチルＮ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［３−（４−メトキシフェニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ］シクロペンチル］カルバメート（１３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の塩酸（４Ｍ溶液、１．１ｍｌ）中でスラリー化し、エタノール（０．５ｍｌ）を添加する。反応混合物を、３時間にわたり室温において混合する。固体をろ過除去し、ジクロロメタンで洗浄し、真空下において乾燥させて、（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−シクロペンタン−１，３−ジアミン塩酸塩を白色の固体として得る；HPLC/MS １．４７分（Ｂ）、[M+H] 326；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.28 (s, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.60 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.67 (dt, J = 14.3, 7.5 Hz, 1H).
tert−ブチルＮ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［［３−（４−メトキシフェニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ］シクロペンチル］カルバメートを同様に処理して、（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−シクロペンタン−１，３−ジアミン塩酸塩を白色の固体として得る；HPLC/MS １．４４分（Ｂ）、[M+H] 326.
【０３４２】
例１５
｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンチル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（「Ａ６０」）の合成
【化１５２】
0006427115.tif 000161
DMF（２ｍｌ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸（１４２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１２２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（４７．７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、３時間にわたり室温において混合する。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させる。残渣を、シリカゲルカラム上で、溶離液としてジクロロメタン／エタノールを用いるクロマトグラフィーに供し、｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンチル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンを白色の粉末として得る；HPLC/MS １．４９分（Ｂ）、[M+H] 437；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.27 (s, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.45 (m, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.01 (m, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.25 (dt, J = 14.4, 7.4 Hz, 1H), 2.11 - 1.60 (m, 5H).
【０３４３】
以下の化合物を同様に調製する：
｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンチル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（「Ａ９７」）
【化１５３】
0006427115.tif 000162
HPLC/MS １．４９分（Ｂ）、[M+H] 437；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.25 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 - 3.43 (m, 2H), 3.38 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).
【０３４４】
例１６
トランス−３−｛３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−シクロペンタノール（「Ａ９４」）の合成
【化１５４】
0006427115.tif 000163
HPLC/MS １．５０分（Ｂ）、[M+H] 378；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm [ppm]  9.35 - 9.21 (m, 1H),  8.96 - 8.86 (m, 1H),  8.40 - 8.24 (m, 2H),  8.24 - 7.99 (m, 3H),  4.65 - 4.34 (m, 2H),  4.29 - 4.18 (m, 1H),  3.91 (s, 3H),  2.23 - 2.03 (m, 1H),  2.03 - 1.84 (m, 2H),  1.84 - 1.62 (m, 1H),  1.62 - 1.41 (m, 2H).
【０３４５】
例１７
トランス−Ｎ−｛３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（「Ａ９５」）の合成
【化１５５】
0006427115.tif 000164
HPLC/MS １．４１分（Ｃ）、[M+H] 439；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm]  9.26 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 4.50 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.85 - 3.71 (m, 3H), 3.67 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.29 m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 4H), 1.54 - 1.38 (m, 4H).
【０３４６】
例１８
（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１３５」）の合成
【化１５６】
0006427115.tif 000165
反応フラスコにおいて、２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン（４１．７ｇ、２１５ｍｍｏｌ）THF（２５０ｍｌ）中で溶解し、溶液を氷槽中で冷却する。撹拌しながら、および外部から冷却しながら（３〜５℃）、THF（２５０ｍｌ）中の４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアミン（３５．９ｇ、２１５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。橙色の沈殿が生じる。次いで、なお冷却しながら（２〜５℃）、トリエチルアミン（２９．８ｍｌ、２１５ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと添加する。反応混合物を、室温に達するまで冷却させ、３０分間にわたり撹拌する。反応混合物を吸引ろ過し、残渣をTHFでよく洗浄する。ろ過物を蒸発させて、残渣を、tert−ブチルメチルエーテルと共に粉砕して、（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−アミンを、橙赤色の結晶として得る；HPLC/MS １．９３分（Ｂ）、[M+H] 325;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.38 - 3.96 (m, 2H), 3.87 - 3.56 (m, 2H), 3.32 (s, 3H).
【０３４７】
THF（７１０ｍｌ）中の（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−アミン（６８．９ｇ、２１２ｍｍｏｌ）の溶液に、スポンジ状ニッケル触媒（ｐＨ−中性、THF−湿潤）を添加し、混合物を、常圧および室温において４０時間にわたり水素化する。反応混合物を吸引ろ過する。ろ過物を蒸発させて、真空下において乾燥させて、２−クロロ−Ｎ４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−ピリミジン−４，５−ジアミンを褐色の固体として得る；HPLC/MS １．６３分（Ｂ）、[M+H] 295;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.20 - 3.97 (m, 2H), 3.80 - 3.50 (m, 2H), 3.31 (s, 3H).
【０３４８】
アセトニトリル（６００ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−ピリミジン−４，５−ジアミン（５７．０ｇ、１９３ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ブチル（３０．８ｇ、３４．９ｍｌ、２９０ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を７０℃まで加熱し、この温度において３時間にわたり撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下において濃縮する。残渣を、シリカゲルカラム（１ｋｇのシリカゲル６０）上で、溶離液としてtert−ブチルメチルエーテルを用いて、クロマトグラフィーに供する。画分を含有する生成物を組み合わせて、沈殿が形成するまで減圧下において濃縮する。固体をろ過除去し、ヘプタンで洗浄し、真空下において乾燥させて、５−クロロ−３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンを明黄色の結晶として得る；HPLC/MS ２．６３分（Ｃ）、[M+H] 306;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.42 - 4.06 (m, 3H), 3.90 - 3.66 (m, 2H), 3.35 (s, 3H).
【０３４９】
２−メトキシエタノール（５０ｍｌ）中の５−クロロ−３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（３．３６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンタンカルボン酸塩酸塩（１．８２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（３．７５ｍｌ、２２．１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃まで加熱し、この温度において９０分間にわたり撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、蒸発させる。残渣を、シリカゲルカラム上で、溶離液としてジクロロメタン／エタノールを用いるクロマトグラフィーに供し、（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸をベージュ色の非結晶性固体として得る；HPLC/MS １．７７分（Ｂ）、[M+H] 399;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.23 (s, 1H), 8.05 (bs, 2H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.31 (bs, 1H), 4.24 - 4.06 (m, 2H), 3.79 - 3.62 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.00 - 2.81 (m, 1H), 2.21 (bs, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.84 (ddd, J = 13.2, 8.9, 5.8 Hz, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.68 (m, 1H).
【０３５０】
反応フラスコにおいて、（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸（１．５５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５０ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５２５ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中のアンモニアの０．５Ｍ溶液（４０ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌアンモニア）中に溶解する。反応混合物を、１６時間にわたり６０℃で混合する。それをついで蒸発させて、残渣を、シリカゲルカラム上で、溶離液としてジクロロメタン／エタノールを用いるクロマトグラフィーに供し、（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸アミドを明黄色の固体として得る；HPLC/MS １．６５分（Ｂ）、[M+H] 398;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.28 (s, 1H), 8.09 (bs, 2H), 7.32 - 6.93 (m, 2H), 4.37 (bs, 1H), 4.32 - 4.08 (m, 2H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.87 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.23 - 2.05 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.74 (m, 2H).
【０３５１】
以下の化合物を、同様に調製する：
（１Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１３６」）
【化１５７】
0006427115.tif 000166
HPLC/MS １．７３分（Ｂ）、[M+H] 354;
【０３５２】
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１３７」）
【化１５８】
0006427115.tif 000167
HPLC/MS １．７０分（Ｂ）、[M+H] 354;
【０３５３】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１３８」）
【化１５９】
0006427115.tif 000168
HPLC/MS １．９１分（Ｂ）、[M+H] 393;
【０３５４】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸（「Ａ１３９」）
【化１６０】
0006427115.tif 000169
HPLC/MS １．７９分（Ｂ）、[M+H] 355;
【０３５５】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１４０」）
【化１６１】
0006427115.tif 000170
HPLC/MS １．６８分（Ｂ）、[M+H] 354;
【０３５６】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１４１」）
【化１６２】
0006427115.tif 000171
HPLC/MS ２．２０分（Ｃ）、[M+H] 379;
【０３５７】
４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ブチルアミド（「Ａ１４２」）
【化１６３】
0006427115.tif 000172
HPLC/MS １．６１分（Ｂ）、[M+H] 328;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] =  9.22 (s, 1H),  8.19 - 7.89 (m, 3H),  7.29 - 7.14 (m, 3H),  6.72 (s, 1H),  3.85 (s, 3H),  3.44 - 3.27 (m, 2H),  2.19 - 2.09 (m, 2H),  1.88 - 1.73 (m, 2H);
【０３５８】
４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸アミド（「Ａ１４３」）
【化１６４】
0006427115.tif 000173
HPLC/MS １．７１分（Ｂ）、[M+H] 368;
【０３５９】
３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ブチルアミド（「Ａ１４４」）
【化１６５】
0006427115.tif 000174
HPLC/MS ２．２２分（Ｃ）、[M+H] 328;
【０３６０】
（トランス）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロブタンカルボン酸アミド（「Ａ１４５」）
【化１６６】
0006427115.tif 000175
HPLC/MS １．６２分（Ｂ）、[M+H] 340;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] =  9.24 (s, 1H),  8.45 (d, J=6.5, 1H),  8.00 (d, J=8.6, 2H),  7.28 - 7.13 (m, 3H),  6.75 (s, 1H),  4.46 - 4.35 (m, 1H),  3.86 (s, 3H),  3.02 - 2.89 (m, 1H),  2.53 - 2.37 (m, 2H),  2.34 - 2.14 (m, 2H);
【０３６１】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１４６」）
【化１６７】
0006427115.tif 000176
HPLC/MS １．８６分（Ｂ）、[M+H] 393;
【０３６２】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１４７」）
【化１６８】
0006427115.tif 000177
HPLC/MS １．６６分（Ｂ）、[M+H] 395;
【０３６３】
（トランス）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸アミド（「Ａ１４８」）
【化１６９】
0006427115.tif 000178
HPLC/MS ２．３６分（Ｃ）、[M+H] 368;
【０３６４】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（４−エトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１４９」）
【化１７０】
0006427115.tif 000179
HPLC/MS １．８２分（Ｂ）、[M+H] 368;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.24 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.40 - 4.25 (m, 1H), 4.08 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.77 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J = 12.9, 8.5, 6.7 Hz, 1H), 1.98 - 1.67 (m, 5H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
【０３６５】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−エトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１５０」）
【化１７１】
0006427115.tif 000180
HPLC/MS １．７５分（Ｂ）、[M+H] 368;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.34 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.03 (m, 2H), 4.59 - 4.37 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.98 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.25 (dt, J = 13.7, 7.4 Hz, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.09 (dtd, J = 11.7, 7.7, 4.3 Hz, 1H), 1.95 (ddd, J = 13.5, 8.7, 5.2 Hz, 1H), 1.87 - 1.68 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
【０３６６】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛３−［４−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１５１」）
【化１７２】
0006427115.tif 000181
HPLC/MS １．７１分（Ｂ）、[M+H] 352;
【０３６７】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１５２」）
【化１７３】
0006427115.tif 000182
HPLC/MS ２．３３分（Ｃ）、[M+H] 372;
【０３６８】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１５３」）
【化１７４】
0006427115.tif 000183
HPLC/MS １．５３分（Ｂ）、[M+H] 384;
【０３６９】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛３−［３−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１５４」）
【化１７５】
0006427115.tif 000184
HPLC/MS １．５４分（Ｂ）、[M+H] 441;
【０３７０】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛３−［４−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１５５」）
【化１７６】
0006427115.tif 000185
HPLC/MS １．７０分（Ｂ）、[M+H] 452;
【０３７１】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１５６」）
【化１７７】
0006427115.tif 000186
HPLC/MS ２．２６分（Ｃ）、[M+H] 382;
【０３７２】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−エトキシ−３−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１５７」）
【化１７８】
0006427115.tif 000187
HPLC/MS １．７９分（Ｂ）、[M+H] 386;
【０３７３】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１５８」）
【化１７９】
0006427115.tif 000188
HPLC/MS １．７３分（Ｂ）、[M+H] 427;
【０３７４】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛３−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１５９」）
【化１８０】
0006427115.tif 000189
HPLC/MS １．９２分（Ｃ）、[M+H] 372;
【０３７５】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛３−［４−（２−ピラゾール−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１６０」）
【化１８１】
0006427115.tif 000190
HPLC/MS １．６５分（Ｂ）、[M+H] 434;
【０３７６】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛３−［４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−プロポキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１６１」）
【化１８２】
0006427115.tif 000191
HPLC/MS １．８８分（Ｂ）、[M+H] 520;
【０３７７】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１６２」）
【化１８３】
0006427115.tif 000192
HPLC/MS １．７５分（Ｂ）、[M+H] 368;
【０３７８】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１６３」）
【化１８４】
0006427115.tif 000193
HPLC/MS １．７９分（Ｂ）、[M+H] 390;
【０３７９】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１６４」）
【化１８５】
0006427115.tif 000194
HPLC/MS １．８０分（Ｂ）、[M+H] 382;
【０３８０】
（トランス）−３−｛３−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸アミド（「Ａ１６５」）
【化１８６】
0006427115.tif 000195
HPLC/MS １．５４分（Ｂ）、[M+H] 386;
【０３８１】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１６６」）
【化１８７】
0006427115.tif 000196
HPLC/MS １．７２分（Ｂ）、[M+H] 398;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.28 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.33 (bs, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 3.86 - 3.68 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.78 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 1.96 (ddt, J = 15.5, 8.1, 4.4 Hz, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.78 (td, J = 14.4, 7.3 Hz, 2H);
【０３８２】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛３−［４−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１６７」）
【化１８８】
0006427115.tif 000197
HPLC/MS １．６８分（Ｂ）、[M+H] 442;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.25 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.61 (p, J = 5.1 Hz, 1H), 4.35 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.24 (s, 6H), 2.89 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.22 - 2.02 (m, 2H), 1.98 (td, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 1.85 (ddd, J = 13.3, 8.6, 5.1 Hz, 1H), 1.78 - 1.59 (m, 2H);
【０３８３】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛３−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１６８」）
【化１８９】
0006427115.tif 000198
HPLC/MS １．７２分（Ｂ）、[M+H] 424;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.28 (s, 1H), 8.08 (bs, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.70 (tt, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 4.37 (bs, 1H), 3.91 (dt, J = 11.6, 4.4 Hz, 2H), 3.54 (ddd, J = 11.9, 9.4, 2.8 Hz, 2H), 2.87 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.25 - 1.95 (m, 5H), 1.88 (m, 1H), 1.81 - 1.59 (m, 4H);
【０３８４】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛３−［４−（２−エトキシ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１６９」）
【化１９０】
0006427115.tif 000199
HPLC/MS １．６６分（Ｂ）、[M+H] 412;
【０３８５】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（３−アズレン−２−イルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ］シクロペンタンカルボキサミド（「Ａ１６９ａ」）
【化１９１】
0006427115.tif 000200
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［［３−（６−フルオロ−２−ナフチル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ］シクロペンタンカルボキサミド（「Ａ１６９ｂ」）
【化１９２】
0006427115.tif 000201
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［［３−（４−tert−ブトキシフェニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ］シクロペンタンカルボキサミド（「Ａ１６９ｃ」）
【化１９３】
0006427115.tif 000202
【０３８６】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［［３−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）フェニル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ］シクロペンタンカルボキサミド（「Ａ１６９ｄ」）
【化１９４】
0006427115.tif 000203
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［［３−［４−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシフェニル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ］シクロペンタンカルボキサミド（「Ａ１６９ｅ」）
【化１９５】
0006427115.tif 000204
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［［３−［４−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］オキシフェニル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ］シクロペンタンカルボキサミド（「Ａ１６９ｆ」）
【化１９６】
0006427115.tif 000205
【０３８７】
例１９
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−ヨード−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１７０」）の合成
【化１９７】
0006427115.tif 000206
反応フラスコにおいて、２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン（７．７６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）をTHF（４０ｍｌ）中に溶解し、溶液を氷槽中で冷却する。撹拌しながら、および外部から冷却しながら（３〜５℃）、THF（２０ｍｌ）中の４−ヨード−フェニルアミン（８．７６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。次いで、なお冷却しながら（２〜５℃）、THF（２０ｍｌ）中のトリエチルアミン（５．５４ｍｌ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと添加する。反応混合物を、３０分間にわたり氷冷しながら混合し、次いで、室温に達するまで静置する。反応混合物を吸引ろ過し、残渣をTHFでよく洗浄する。ろ過物を蒸発させて、残渣を水で処理する。固体をろ過除去し、水で洗浄し、真空下において乾燥させて、（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（４−ヨード−フェニル）−アミンを黄色の粉末として得る；HPLC/MS ２．１３分（Ｂ）、[M+H] 377.
【０３８８】
酢酸エチル（１２０ｍｌ）とエタノール（６０ｍｌ）との混合物中の（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（４−ヨード−フェニル）−アミン（１１．４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（１７．２ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、６０分間にわたり７０℃で混合する。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基化し、セライトのパッド上でろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄する。ろ過物の有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させる。残渣を、シリカゲルカラム上で、溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに供し、２−クロロ−Ｎ４−（４−ヨード−フェニル）−ピリミジン−４，５−ジアミンを褐色の固体として得る；HPLC/MS ２．７２分（Ｃ）、[M+H] 347.
【０３８９】
アセトニトリル（１１０ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ４−（４−ヨード−フェニル）−ピリミジン−４，５−ジアミン（８．５０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ブチル（４．３０ｍｌ、３６．８ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を７０℃まで加熱し、この温度において９０分間にわたり撹拌する。反応混合物を室温まで冷却する。固体をろ過除去し、アセトニトリルおよび２−プロパノールで洗浄し、真空下において乾燥させて、５−クロロ−３−（４−ヨード−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンを褐色の粉末として得る；HPLC/MS ３．１４分（Ｃ）、[M+H] 358.
【０３９０】
２−メトキシエタノール（１２．５ｍｌ）中の５−クロロ−３−（４−ヨード−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（１．７９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンタンカルボン酸塩酸塩（９１０ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．８７ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃まで加熱し、この温度において３時間にわたり撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加する。生じる沈殿をろ過除去し、水で洗浄し、真空下において乾燥させて、（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−ヨード−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸をベージュ色の固体として得る；HPLC/MS ２．８２分（Ｃ）、[M+H] 451.
【０３９１】
THF（１２ｍｌ）中の（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−ヨード−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸（２．２６ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．９３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６７８ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）およびジオキサン中のアンモニアの０．５Ｍ溶液（５０．２ｍｌ、２５．１ｍｍｏｌのアンモニア）を添加する。反応混合物を、３日間にわたり室温において混合する。それを次いで、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分割する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させる。残渣を、シリカゲルカラム上で、溶離液としてジクロロメタン／エタノールを用いるクロマトグラフィーに供し、（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−ヨード−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミドをオフホワイトの結晶として得る；HPLC/MS ２．６１分（Ｃ）、[M+H] 450;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.27 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.41 (bs, 1H), 2.91 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.43 - 1.97 (m, 3H), 1.96 - 1.59 (m, 3H).
【０３９２】
以下の化合物を、同様に調製する：
（１Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（４−ヨード−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１７１」）
【化１９８】
0006427115.tif 000207
HPLC/MS １．９４分（Ｂ）、[M+H] 450;
【０３９３】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１７２」）
【化１９９】
0006427115.tif 000208
HPLC/MS ２．４３分（Ｃ）、[M+H] 382;
【０３９４】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１７３」）
【化２００】
0006427115.tif 000209
HPLC/MS １．６４分（Ｂ）、[M+H] 355;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.25 (s, 1H),  8.92 (s, 1H),  8.44 - 8.36 (m, 1H),  8.31 - 8.23 (m, 1H),  7.23 (s, 1H),  7.11 (d, J=9.0, 1H),  6.70 (s, 1H),  4.34 - 4.22 (m, 1H),  3.95 (s, 3H),  2.78 (p, J=7.9, 1H),  2.12 - 2.00 (m, 2H),  1.98 - 1.77 (m, 2H),  1.73 - 1.56 (m, 2H);
【０３９５】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１７４」）
【化２０１】
0006427115.tif 000210
HPLC/MS ２．３４分（Ｃ）、[M+H] 382;
【０３９６】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１７５」）
【化２０２】
0006427115.tif 000211
HPLC/MS １．５０分（Ｂ）、[M+H] 355;
【０３９７】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（３−ヨード−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１７６」）
【化２０３】
0006427115.tif 000212
HPLC/MS １．８４分（Ｂ）、[M+H] 450；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.28 (s, 1H), 8.77 (bs, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 0H), 7.42 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.42 (bs, 1H), 2.96 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.15 - 1.91 (m, 2H), 1.90 - 1.65 (m, 2H);
【０３９８】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１７７」）
【化２０４】
0006427115.tif 000213
HPLC/MS ２．１９分（Ｃ）、[M+H] 451;
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（５−エトキシ−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１７８」）
【化２０５】
0006427115.tif 000214
HPLC/MS ２．０６分（Ｃ）、[M+H] 369;
【０３９９】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１７９」）
【化２０６】
0006427115.tif 000215
HPLC/MS ２．２９分（Ｃ）、[M+H] 369;
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（２−メチル−ベンゾフラン−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１８０」）
【化２０７】
0006427115.tif 000216
HPLC/MS ２．５１分（Ｃ）、[M+H] 378;
【０４００】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（２−メトキシ−キノリン−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１８１」）
【化２０８】
0006427115.tif 000217
HPLC/MS ２．５０分（Ｃ）、[M+H] 405;
（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛３−［２−（２−エトキシ−エトキシ）−キノリン−６−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１８２」）
【化２０９】
0006427115.tif 000218
HPLC/MS ２．５５分（Ｃ）、[M+H] 463;
【０４０１】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１８３」）
【化２１０】
0006427115.tif 000219
HPLC/MS １．６３分（Ｃ）、[M+H] 392;
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（２−メチル−キナゾリン−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１８４」）
【化２１１】
0006427115.tif 000220
HPLC/MS １．３７分（Ｂ）、[M+H] 390；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] =  9.76 (s, 1H),  9.30 (s, 1H),  9.09 - 9.04 (m, 1H),  8.92 - 8.83 (m, 1H),  8.41 (d, J=6.6, 1H),  8.18 (d, J=9.1, 1H),  7.34 - 7.25 (m, 1H),  6.83 - 6.73 (m, 1H),  4.46 - 4.37 (m, 1H),  2.88 - 2.77 (m, 4H),  2.35 - 2.27 (m, 1H),  2.16 - 1.91 (m, 2H),  1.84 - 1.57 (m, 3H);
【０４０２】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１８５」）
【化２１２】
0006427115.tif 000221
HPLC/MS １．５６分（Ｂ）、[M+H] 378；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] =  9.31 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.97 (2H), 4.45 (s, 1H), 4.28 (s, 3H), 2.93 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 2.10 - 1.91 (m, 2H), 1.86 - 1.70 (m, 2H);
【０４０３】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１８６」）
【化２１３】
0006427115.tif 000222
HPLC/MS １．５６分（Ｂ）、[M+H] 378；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] =  9.29 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 8.07 (bs, 1H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.59 - 4.30 (m, 1H), 4.26 (s, 3H), 2.87 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 2.10 (tt, J = 11.8, 5.0 Hz, 1H), 2.01 (dq, J = 11.0, 8.1 Hz, 1H), 1.84 (ddd, J = 13.6, 8.8, 5.6 Hz, 1H), 1.75 (dtd, J = 18.3, 12.8, 7.0 Hz, 2H);
【０４０４】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（３−シンノリン−６−イルトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ］シクロペンタンカルボキサミド（「Ａ１８６ａ」）
【化２１４】
0006427115.tif 000223
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［［３−（７−メトキシ−３−キノリル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ］シクロペンタンカルボキサミド（「Ａ１８６ｂ」）
【化２１５】
0006427115.tif 000224
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［［３−（２−メチルインドリジン−７−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ］シクロペンタンカルボキサミド（「Ａ１８６ｃ」）
【化２１６】
0006427115.tif 000225
【０４０５】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［［３−（２−メチルインドリジン−６−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ］シクロペンタンカルボキサミド（「Ａ１８６ｄ」）
【化２１７】
0006427115.tif 000226
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［［３−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ］シクロペンタンカルボキサミド（「Ａ１８６ｅ」）
【化２１８】
0006427115.tif 000227
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［［３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ］シクロペンタンカルボキサミド（「Ａ１８６ｆ」）
【化２１９】
0006427115.tif 000228
【０４０６】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［［３−（２−メチルイソインドール−５−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ］シクロペンタンカルボキサミド（「Ａ１８６ｇ」）
【化２２０】
0006427115.tif 000229
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［［３−（７−メチルインドリジン−２−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ］シクロペンタンカルボキサミド（「Ａ１８６ｈ」）
【化２２１】
0006427115.tif 000230
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［［３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ］シクロペンタンカルボキサミド（「Ａ１８６ｉ」）
【化２２２】
0006427115.tif 000231
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［［３−（２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ］シクロペンタンカルボキサミド（「Ａ１８６ｊ」）
【化２２３】
0006427115.tif 000232
【０４０７】
例２０
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（２−メチル−キノリン−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１８７」）の合成
【化２２４】
0006427115.tif 000233
THF（２５ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン（１１．５ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却する。この溶液に、ＴＨＦ（９５ｍｌ）中の６−アミノ−２−メチルキノリン（１０．４ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら滴下する。反応混合物を室温に達するまで静置する。形成された沈殿をろ過除去し、水で洗浄し、真空下において乾燥させて、（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（２−メチル−キノリン−６−イル）−アミン塩酸塩を黄色の結晶として得る；HPLC/MS １．４２分（Ａ）、[M+H] 316；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.84 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.49 - 8.34 (m, 2H), 8.22 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H).
【０４０８】
水（８０ｍｌ）中の（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（２−メチル−キノリン−６−イル）−アミン塩酸塩（１０．２７ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化アンモニウム（９３５ｍｇ、１７．５ｍｍｏｌ）およびエタノール（８０ｍｌ）を添加する。混合物を、５５℃まで撹拌しながら加熱し、次いで、粒子サイズ１０μｍの鉄（８．１５ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を、少しずつ添加する。反応混合物を、１８時間にわたり５５℃で混合する。反応混合物をセライト上でろ過し、エタノールで洗浄する。ろ過物を蒸発させて、真空下において乾燥させて、２−クロロ−Ｎ４−（２−メチル−キノリン−６−イル）−ピリミジン−４，５−ジアミンを黄色固体として得、これを、次のステップにおいてそのまま用いた；HPLC/MS １．２６分（Ｂ）、[M+H] 286.
【０４０９】
アセトニトリル（１００ｍｌ）中の粗２−クロロ−Ｎ４−（２−メチル−キノリン−６−イル）−ピリミジン−４，５−ジアミン（１２．９ｇ、約２８ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ブチル（８．６４ｍｌ、７０．２ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を、８０℃まで加熱し、この温度において２時間にわたり撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下において濃縮する。残渣を、シリカゲルカラム上で、溶離液としてジクロロメタン／エタノールを用いるクロマトグラフィーに供し、６−（５−クロロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メチル−キノリンを明黄色固体として得る；HPLC/MS １．６１分（Ｂ）、[M+H] 297;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.93 (s, 1H), 9.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.90 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H).
【０４１０】
２−メトキシエタノール（１８ｍｌ）中の６−（５−クロロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メチル−キノリン（１．１６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンタンカルボン酸塩酸塩（７２９ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．３６ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃まで加熱し、この温度において撹拌する３日間にわたり. 反応混合物を室温まで冷却し、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラム上で、溶離液としてメタノール／ジクロロメタンを用いるクロマトグラフィーに供し、（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（２−メチル−キノリン−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸を明橙色の固体として得る；HPLC/MS １．５２分（Ｂ）、[M+H] 390.
【０４１１】
反応フラスコにおいて、（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（２−メチル−キノリン−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸（８４５ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８３２ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２９５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびジオキサン中のアンモニアの０．５Ｍ溶液（２２ｍｌ、１１ｍｍｏｌのアンモニア）を添加する。生じる懸濁液を、１８時間にわたり室温において混合する。反応混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム上で、溶離液としてジクロロメタン／エタノールを用いるクロマトグラフィーに供し、（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（２−メチル−キノリン−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミドを明橙色の非結晶性固体として得る；HPLC/MS １．４１分（Ｂ）、[M+H] 389;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.34 (m, 3H), 9.19 - 9.04 (m, 1H), 8.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 2.95 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.91 - 1.67 (m, 3H).
【０４１２】
以下の化合物を、同様に調製する：
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−キノリン−６−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸（「Ａ１８８」）
【化２２５】
0006427115.tif 000234
HPLC/MS １．６４分（Ｂ）、[M+H] 376;
【０４１３】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−キノリン−６−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１８９」）
【化２２６】
0006427115.tif 000235
HPLC/MS １．５５分（Ｂ）、[M+H] 375;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 9.29 (s, 1H),  9.00 (dd, J=4.2, 1.7, 1H),  8.86 (d, J=2.4, 1H),  8.67 - 8.60 (m, 1H),  8.58 - 8.52 (m, 1H),  8.38 (d, J=6.9, 1H),  8.29 (d, J=9.1, 1H),  7.71 - 7.63 (m, 1H),  7.39 - 7.30 (m, 1H),  6.87 - 6.76 (m, 1H),  4.39 - 4.28 (m, 1H),  2.79 - 2.71 (m, 1H),  2.29 - 2.19 (m, 1H),  2.06 - 1.96 (m, 1H),  1.90 - 1.73 (m, 4H);
【０４１４】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−キノリン−６−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１９０」）
【化２２７】
0006427115.tif 000236
HPLC/MS １．５５分（Ｂ）、[M+H] 375;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 9.30 (s, 1H),  9.03 - 8.93 (m, 2H),  8.68 (dd, J=9.2, 2.5, 1H),  8.60 (d, J=8.3, 1H),  8.36 (d, J=6.5, 1H),  8.28 (d, J=9.3, 1H),  7.70 - 7.62 (m, 1H),  7.34 - 7.21 (m, 1H),  6.80 - 6.66 (m, 1H),  4.47 - 4.33 (m, 1H),  2.89 - 2.77 (m, 1H),  2.32 - 1.53 (m, 6H);
【０４１５】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−［３−（２−メチル−キノリン−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１９１」）
【化２２８】
0006427115.tif 000237
HPLC/MS １．４７分（Ｂ）、[M+H] 389;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] = 9.32 (s, 1H), 9.26 (m, 2H), 9.08 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.48 (bs, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.87 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 2.28 (dt, J = 13.3, 6.4 Hz, 1H), 1.91 (m, 5H);
【０４１６】
（トランス）−３−［３−（２−メチル−キノリン−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロヘキサンカルボン酸アミド（「Ａ１９２」）
【化２２９】
0006427115.tif 000238
HPLC/MS １．９５分（Ｃ）、[M+H] 403;
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（２−メチル−キノリン−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１９３」）
【化２３０】
0006427115.tif 000239
HPLC/MS １．４４分（Ｂ）、[M+H] 389;
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−［１，５］ナフチリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１９４」）
【化２３１】
0006427115.tif 000240
HPLC/MS １．９１分（Ｃ）、[M+H] 376;
【０４１７】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ１９５」）
【化２３２】
0006427115.tif 000241
HPLC/MS １．５２分（Ｂ）、[M+H] 378;
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［［３−（７−メチル−３−キノリル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ］シクロペンタンカルボキサミド（「Ａ１９５ａ」）
【化２３３】
0006427115.tif 000242
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［［３−（２−メチル−１−オキソ−６−イソキノリル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ］シクロペンタンカルボキサミド（「Ａ１９５ｂ」）
【化２３４】
0006427115.tif 000243
【０４１８】
例２１
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−ヨード−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタノール（「Ａ１９６」）および（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（４−ヨード−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタノール（「Ａ１９７」）の合成
【化２３５】
0006427115.tif 000244
２−メトキシエタノール（３０ｍｌ）中の５−クロロ−３−（４−ヨード−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（２．３６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トランス-3-アミノシクロペンタノール塩酸塩（ラセミ混合物；１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（２．４７ｍｌ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃まで加熱し、この温度において９０分間にわたり撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加する。生じる沈殿をろ過除去し、水で洗浄し、真空下において乾燥させて、（トランス）−３−［３−（４−ヨード−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタノール（ラセミ混合物）をベージュ色の固体として得る；HPLC/MS １．９４分（Ｂ）、[M+H] 423;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.26 (s, 1H), 8.16 - 8.05 (m, 2H), 8.06 - 7.96 (m, 2H), 4.51 (bs, 1H), 4.32 (tt, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 2.24 (dt, J = 12.6, 7.6 Hz, 1H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.81 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.61 (ddt, J = 12.2, 8.1, 5.0 Hz, 2H).
【０４１９】
（トランス）−３−［３−（４−ヨード−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタノールを、キラルカラム上での固定相としてLux-Amylose-2および移動相としてヘプタン／エタノール（８：２）を用いるキラルクロマトグラフィーにより分離して、２つの鏡像異性体を得る。いずれの鏡像異性体も、ベージュ色の固体である。LC/MSのデータおよびNMRのデータは、ラセミ混合物のものと同一である。
【０４２０】
以下の化合物を、同様に調製する：
（トランス）−３−［３−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタノール（「Ａ１９８」）
【化２３６】
0006427115.tif 000245
HPLC/MS １．９１分（Ｂ）、[M+H] 366;
（トランス）−３−［３−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタノール（「Ａ１９９」）
【化２３７】
0006427115.tif 000246
HPLC/MS ２．１７分（Ｃ）、[M+H] 352;
（トランス）−３−（３−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタノール（「Ａ２００」）
【化２３８】
0006427115.tif 000247
HPLC/MS ２．４０分（Ｃ）、[M+H] 355;
【０４２１】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロヘキサノール（「Ａ２０１」）
【化２３９】
0006427115.tif 000248
HPLC/MS １．７９分（Ｃ）、[M+H] 341；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.33 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 4.31 (bs, 1H), 4.05 (bs, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.85 - 1.19 (m, 7H);
（トランス）−３−［３−（２−メチル−キノリン−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタノール（「Ａ２０２」）
【化２４０】
0006427115.tif 000249
HPLC/MS １．４８分（Ｂ）、[M+H] 362;
（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−シクロペンタノール（「Ａ２０３」）
【化２４１】
0006427115.tif 000250
HPLC/MS １．５３分（Ｂ）、[M+H] 357;
【０４２２】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−キノリン−６−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタノール（「Ａ２０４」）
【化２４２】
0006427115.tif 000251
HPLC/MS １．５４分（Ｂ）、[M+H] 348;
（トランス）−３−｛３−［４−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−シクロペンタノール（「Ａ２０５」）
【化２４３】
0006427115.tif 000252
HPLC/MS １．７３分（Ｂ）、[M+H] 425;
（トランス）−３−［３−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタノール（「Ａ２０６」）
【化２４４】
0006427115.tif 000253
HPLC/MS １．７６分（Ｂ）、[M+H] 342；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm =  9.36 - 9.20 (m, 1H),  8.93 - 8.76 (m, 1H),  8.41 - 8.25 (m, 1H),  8.25 - 7.93 (m, 1H),  7.08 (d, J=8.9, 1H),  4.55 - 4.46 (m, 1H),  4.46 - 4.32 (m, 3H),  4.28 - 4.17 (m, 1H),  2.22 - 2.02 (m, 1H),  2.02 - 1.83 (m, 2H),  1.83 - 1.62 (m, 1H),  1.60 - 1.43 (m, 2H),  1.37 (t, J=7.0, 3H);
【０４２３】
（トランス）−３−［３−（４−エトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタノール（「Ａ２０７」）
【化２４５】
0006427115.tif 000254
HPLC/MS ２．５２分（Ｃ）、[M+H] 341；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.28 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.50 (bs, 1H), 4.30 (tt, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.30 - 2.13 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.80 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.69 - 1.50 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
【０４２４】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（２−メチル−キノリン−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタノール（「Ａ２０８」）
【化２４６】
0006427115.tif 000255
HPLC/MS １．４８分（Ｂ）、[M+H] 362;
（トランス）−３−［３−（２−メチル−キナゾリン−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタノール（「Ａ２０９」）
【化２４７】
0006427115.tif 000256
HPLC/MS １．３３分（Ｂ）、[M+H] 363；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm =  9.67 - 9.64 (m, 1H),  9.28 (s, 1H),  9.04 - 8.97 (m, 1H),  8.89 - 8.81 (m, 1H),  8.37 - 8.29 (m, 1H),  8.18 (d, J=9.1, 1H),  4.68 - 4.54 (m, 1H),  4.53 - 4.44 (m, 1H),  4.31 - 4.21 (m, 1H),  2.83 (s, 3H),  2.25 - 2.02 (m, 2H),  2.01 - 1.88 (m, 1H),  1.82 - 1.69 (m, 1H),  1.67 - 1.45 (m, 2H);
【０４２５】
（トランス）−３−［３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタノール（「Ａ２１０」）
【化２４８】
0006427115.tif 000257
HPLC/MS １．８７分（Ｂ）、[M+H] 355.
【０４２６】
例２２
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−｛４−［１−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ２１１」）の合成
【化２４９】
0006427115.tif 000258
ジオキサン（２ｍｌ）中の（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−ヨード−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（３１４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および１−（２−エトキシ−エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２４２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．２ｍｌ）および炭酸カリウム（２９０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物に窒素をフラッシュし、８０℃まで加熱する。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（５７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、閉じられた反応バイアル中で１８時間にわたり８０℃で混合する。反応混合物を、室温に達するまで冷却させ、水で処理する。生じる沈殿をろ過除去し、水で洗浄し、真空下において乾燥させる。それを、シリカゲルカラム上で、溶離液としてジクロロメタン／エタノールを用いるクロマトグラフィーに供し、（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−｛４−［１−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸アミドをベージュ色の固体として得る；HPLC/MS ２．３３分（Ｃ）、[M+H] 462；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.30 (s, 1H), 8.26 (m, 3H), 8.06 (s, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 2H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 4.36 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.49 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.94 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.28 - 2.12 (m, 1H), 2.06 (dtd, J = 11.2, 7.4, 6.8, 4.1 Hz, 1H), 1.95 (ddd, J = 13.3, 8.7, 4.2 Hz, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０４２７】
以下の化合物を、同様に調製する：
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−｛４−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタノール（「Ａ２１２」）
【化２５０】
0006427115.tif 000259
HPLC/MS １．６７分（Ｂ）、[M+H] 421;
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−｛４−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタノール（「Ａ２１３」）
【化２５１】
0006427115.tif 000260
HPLC/MS １．４０分（Ｂ）、[M+H] 460;
【０４２８】
３−（４−｛４−［５−（トランス−３−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ピラゾール−１−イル）−プロピオニトリル（「Ａ２１４」）
【化２５２】
0006427115.tif 000261
HPLC/MS １．６５分（Ｂ）、[M+H] 416;
Ｎ−（３−｛４−［１−（２−ピラゾール−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（「Ａ２１５」）
【化２５３】
0006427115.tif 000262
HPLC/MS １．４４分（Ｂ）、[M+H] 470;
【０４２９】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−｛４−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ２１６」）
【化２５４】
0006427115.tif 000263
HPLC/MS １．８１分（Ｃ）、[M+H] 487;
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−｛４−［１−（２−シアノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ２１７」）
【化２５５】
0006427115.tif 000264
HPLC/MS ２．２０分（Ｃ）、[M+H] 443;
【０４３０】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−｛４−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ２１８」）
【化２５６】
0006427115.tif 000265
HPLC/MS ２．２３分（Ｃ）、[M+H] 448;
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−｛５−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ２１９」）
【化２５７】
0006427115.tif 000266
HPLC/MS １．９６分（Ｃ）、[M+H] 449;
【０４３１】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−｛１−［２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ２２０」）
【化２５８】
0006427115.tif 000267
HPLC/MS １．６５分（Ｂ）、[M+H] 500;
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−｛３−フルオロ−４−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ２２１」）
【化２５９】
0006427115.tif 000268
HPLC/MS ２．３５分（Ｃ）、[M+H] 466;
【０４３２】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−｛３−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ２２２」）
【化２６０】
0006427115.tif 000269
HPLC/MS １．６６分（Ｂ）、[M+H] 448;
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−｛４−［１−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−フルオロ−フェニル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ２２３」）
【化２６１】
0006427115.tif 000270
HPLC/MS ２．４６分（Ｃ）、[M+H] 480;
【０４３３】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−｛６−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ２２４」）
【化２６２】
0006427115.tif 000271
HPLC/MS ２．０７分（Ｃ）、[M+H] 449;
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−｛４−［１−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド（「Ａ２２５」）
【化２６３】
0006427115.tif 000272
HPLC/MS ２．４５分（Ｃ）、[M+H] 520；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.31 (s, 1H), 8.27 (m, 3H), 8.06 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.46 (bs, 1H), 4.37 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.49 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.93 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.04 (dt, J = 11.8, 7.9 Hz, 1H), 1.93 (ddd, J = 13.5, 8.3, 4.9 Hz, 1H), 1.84 - 1.67 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
【０４３４】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−｛４−［１−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（「Ａ２２６」）
【化２６４】
0006427115.tif 000273
HPLC/MS １．６９分（Ｂ）、[M+H] 506;
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−｛４−［１−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタノール（「Ａ２２７」）
【化２６５】
0006427115.tif 000274
HPLC/MS １．７３分（Ｂ）、[M+H] 435；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] =  9.36 - 9.19 (m, 1H),  8.27 (s, 1H),  8.24 - 8.14 (m, 2H),  8.14 - 8.04 (m, 1H),  8.00 (s, 1H),  7.89 - 7.77 (m, 2H),  4.64 - 4.49 (m, 1H),  4.48 - 4.36 (m, 1H),  4.34 - 4.18 (m, 3H),  3.78 (t, J=5.4, 2H),  3.45 (q, J=7.0, 2H),  2.25 - 2.06 (m, 1H),  2.02 - 1.86 (m, 2H),  1.85 - 1.66 (m, 1H),  1.63 - 1.44 (m, 2H),  1.08 (t, J=7.0, 3H);
【０４３５】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−｛３−フルオロ−４−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタノール（「Ａ２２８」）
【化２６６】
0006427115.tif 000275
HPLC/MS １．７５分（Ｂ）、[M+H] 439;
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−｛６−［１−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ２２９」）
【化２６７】
0006427115.tif 000276
HPLC/MS ２．１８分（Ｃ）、[M+H] 463;
【０４３６】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−｛４−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチル−フェニル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ２３０」）
【化２６８】
0006427115.tif 000277
HPLC/MS １．７０分（Ｂ）、[M+H] 462;
（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛３−［４−（１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−シクロペンタノール（「Ａ２３１」）
【化２６９】
0006427115.tif 000278
HPLC/MS １．５０分（Ｂ）、[M+H] 454;
【０４３７】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタノール（「Ａ２３２」）
【化２７０】
0006427115.tif 000279
HPLC/MS １．８６分（Ａ）、[M+H] 435；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm]  9.29 (s, 1H), 8.28 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.54 (bs, 1H), 4.33 (tt, J = 5.8, 3.1 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 2.25 (q, J = 7.0, 6.6 Hz, 1H), 2.13 - 1.92 (m, 2H), 1.83 (dt, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.70 - 1.53 (m, 2H), 1.17 (s, 6H);
【０４３８】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ２３３」）
【化２７１】
0006427115.tif 000280
HPLC/MS ２．１７分（Ｃ）、[M+H] 462;
（トランス）−３−（３−｛６−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタノール（「Ａ２３４」）
【化２７２】
0006427115.tif 000281
HPLC/MS １．６２分（Ｂ）、[M+H] 422;
【０４３９】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−｛４−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミド（「Ａ２３５」）
【化２７３】
0006427115.tif 000282
「Ａ２３５」ギ酸塩：HPLC/MS １．４９分（Ｂ）、[M+H] 559；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] =  9.25 (s, 1H),  8.30 - 8.18 (m, 3H),  8.16 (s, 1H),  7.99 (s, 1H),  7.88 - 7.75 (m, 3H),  4.52 - 4.32 (m, 1H),  4.30 (t, J=5.3, 2H),  3.74 (t, J=5.3, 2H),  3.26 (s, 3H),  2.94 (t, J=6.3, 2H),  2.90 - 2.77 (m, 3H),  2.29 - 2.18 (m, 3H),  2.14 - 1.90 (m, 5H),  1.90 - 1.82 (m, 1H),  1.73 - 1.64 (m, 2H),  1.64 - 1.56 (m, 2H),  1.44 - 1.33 (m, 1H),  1.21 - 1.09 (m, 2H);
【０４４０】
２−［２−（４−｛４−［５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ピラゾール−１−イル）−エチル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２３６」）
【化２７４】
0006427115.tif 000283
HPLC/MS １．６１分（Ｂ）、[M+H] 485;
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−｛１−［２−（６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ２３７」）
【化２７５】
0006427115.tif 000284
HPLC/MS １．６０分（Ｂ）、[M+H] 512；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.29 (s, 1H), 8.23 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 9.4, 3.8 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 9.5, 1.6 Hz, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 2H), 4.58 - 4.51 (m, 2H), 4.41 (bs, 1H), 2.90 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.03 (dtd, J = 10.7, 7.2, 6.3, 4.0 Hz, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.78 (m, 2H);
【０４４１】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−｛５−［１−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ２３８」）
【化２７６】
0006427115.tif 000285
HPLC/MS １．５０分（Ｂ）、[M+H] 463;
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−｛５−［１−（２−シアノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ２３９」）
【化２７７】
0006427115.tif 000286
HPLC/MS １．４２分（Ｂ）、[M+H] 444;
【０４４２】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［［３−（４−ピリミジン−５−イルフェニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ］シクロペンタンカルボキサミド（「Ａ２３９ａ」）
【化２７８】
0006427115.tif 000287
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［［３−［４−（６−メチル−３−ピリジル）フェニル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ］シクロペンタンカルボキサミド（「Ａ２３９ｂ」）
【化２７９】
0006427115.tif 000288
【０４４３】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［［３−［４−［１−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］ピラゾール−４−イル］フェニル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ］シクロペンタンカルボキサミド（「Ａ２３９ｃ」）
【化２８０】
0006427115.tif 000289
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［［３−［４−（５−メチルピリミジン−２−イル）フェニル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ］シクロペンタンカルボキサミド（「Ａ２３９ｄ」）
【化２８１】
0006427115.tif 000290
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［［３−［５−［１−（２−ピラゾール−１−イルエチル）ピラゾール−４−イル］−２−ピリジル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ］シクロペンタンカルボキサミド（「Ａ２３９ｅ」）
【化２８２】
0006427115.tif 000291
【０４４４】
例２３
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−エトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−アミド（「Ａ２４０」）の合成
【化２８３】
0006427115.tif 000292
THF（２ｍｌ）中の（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−エトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸（１８４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−アミノ−２−メチル−ブタン−２−オール（１０３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７６．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、４時間にわたり室温において混合する。反応混合物をろ過する。ろ過物を濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム上で、溶離液としてジクロロメタン／エタノールを用いるクロマトグラフィーに供し、（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−エトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−アミドを明黄色固体として得る；HPLC/MS １．８０分（Ｂ）、[M+H] 454;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.27 (s, 1H), 8.08 (bs, 2H), 7.28 - 7.03 (m, 2H), 4.37 (bs, 1H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.24 - 3.08 (m, 2H), 2.82 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (s, 6H).
【０４４５】
以下の化合物を、同様に調製する：
｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンチル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（「Ａ２４１」）
【化２８４】
0006427115.tif 000293
「Ａ２４１」ギ酸塩：HPLC/MS １．４７分（Ｂ）、[M+H] 437;
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−キノリン−６−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（「Ａ２４２」）
【化２８５】
0006427115.tif 000294
HPLC/MS １．３７分（Ｂ）、[M+H] 501;
【０４４６】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸ジメチルアミド（「Ａ２４３」）
【化２８６】
0006427115.tif 000295
HPLC/MS １．８１分（Ｂ）、[M+H] 382;
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（「Ａ２４４」）
【化２８７】
0006427115.tif 000296
HPLC/MS １．４６分（Ｂ）、[M+H] 480;
【０４４７】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（２−メチル−キノリン−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（「Ａ２４５」）
【化２８８】
0006427115.tif 000297
HPLC/MS １．４０分（Ｂ）、[M+H] 433；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.53 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (m 1H), 2.35 (m, 1H), 2.18 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.59 (m, 3H);
【０４４８】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（２−メチル−キノリン−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド（「Ａ２４６」）
【化２８９】
0006427115.tif 000298
HPLC/MS １．５０分（Ｂ）、[M+H] 447;
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−エトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（「Ａ２４７」）
【化２９０】
0006427115.tif 000299
HPLC/MS １．７３分（Ｂ）、[M+H] 412;
【０４４９】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−エトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド（「Ａ２４８」）
【化２９１】
0006427115.tif 000300
HPLC/MS １．８５分（Ｂ）、[M+H] 426;
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−エトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミド（「Ａ２４９」）
【化２９２】
0006427115.tif 000301
「Ａ２４９」ギ酸塩：
HPLC/MS ２．０２分（Ｃ）、[M+H] 479；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.29 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.08 (bs, 2H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.42 (bs, 1H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 2H), 2.91 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 3H), 1.81 - 1.62 (m, 4H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
【０４５０】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（２−メチル−キノリン−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド（「Ａ２５０」）
【化２９３】
0006427115.tif 000302
「Ａ２５０」ギ酸塩：HPLC/MS １．４０分（Ｂ）、[M+H] 516;
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−エトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−メチル−アミド（「Ａ２５１」）
【化２９４】
0006427115.tif 000303
HPLC/MS ２．６３分（Ｃ）、[M+H] 454;
【０４５１】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（２−メチル−キノリン−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミド（「Ａ２５２」）
【化２９５】
0006427115.tif 000304
「Ａ２５２」ギ酸塩：HPLC/MS １．３４分（Ｂ）、[M+H] 500;
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（２−メチル−キノリン−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−アミド（「Ａ２５３」）
【化２９６】
0006427115.tif 000305
HPLC/MS １．５５分（Ｂ）、[M+H] 475;
【０４５２】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（２−メチル−キノリン−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸（（トランス）−３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド（「Ａ２５４」）
【化２９７】
0006427115.tif 000306
HPLC/MS １．４１分（Ｂ）、[M+H] 473;
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［［３−（２−メチル−６−キノリル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ］−Ｎ−（２−モルホリノエチル）シクロペンタンカルボキサミド（「Ａ２５４ａ」）
【化２９８】
0006427115.tif 000307
【０４５３】
例２４
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ２５５」）の合成
【化２９９】
0006427115.tif 000308
ジオキサン（２ｍｌ）中の（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−ヨード−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（１７９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１６８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．２ｍｌ）および炭酸カリウム（１６６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物に窒素をフラッシュし、８０℃まで加熱する。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、閉じられた反応バイアル中で１６時間にわたり８０℃で混合する。反応混合物を、室温に達するまで冷却させ、水とジクロロメタンとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させる。残渣を、シリカゲルカラム上で、溶離液としてジクロロメタン／エタノールを用いるクロマトグラフィーに供し、（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミドをベージュ色の固体として得る；HPLC/MS ２．４４分（Ｃ）、[M+H] 518.
【０４５４】
ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中の（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（７７．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（０．８ｍｌ）およびジオキサン中の４Ｎの塩酸の溶液（２７５μｌ）を添加し、反応混合物を、６０分間にわたり５０℃で混合する。溶媒を蒸発させて、残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理する。固体をろ過除去し、水で洗浄し、真空下において乾燥させる。残渣を、シリカゲルカラム上で、溶離液としてジクロロメタン／エタノールを用いるクロマトグラフィーに供し、（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸アミドを白色の結晶として得る；HPLC/MS ２．０３分（Ｃ）、[M+H] 434;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.29 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.42 (bs, 1H), 4.26 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.90 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.86 - 1.64 (m, 2H).
【０４５５】
以下の化合物を、同様に調製する：
２−（４−｛４−［５−（トランス−４−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール（「Ａ２５６」）
【化３００】
0006427115.tif 000309
HPLC/MS １．３５分（Ｂ）、[M+H] 420;
２−（４−｛４−［５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロペンチルアミノ）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノール（「Ａ２５７」）
【化３０１】
0006427115.tif 000310
HPLC/MS １．４１分（Ｂ）、[M+H] 406;
【０４５６】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ２５８」）
【化３０２】
0006427115.tif 000311
HPLC/MS １．５５分（Ｂ）、[M+H] 434;
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタノール（「Ａ２５９」）
【化３０３】
0006427115.tif 000312
HPLC/MS １．５５分（Ｂ）、[M+H] 407;
【０４５７】
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−｛３−フルオロ−４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ２６０」）
【化３０４】
0006427115.tif 000313
HPLC/MS １．６０分（Ｂ）、[M+H] 452;
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−｛５−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ２６１」）
【化３０５】
0006427115.tif 000314
HPLC/MS １．８２分（Ｃ）、[M+H] 435;
【０４５８】
例２５
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−（（トランス）−３−メチルスルファニル−シクロペンチル）−アミン（「Ａ２６２」）、（（トランス）−３−メタンスルホニル−シクロペンチル）−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン（「Ａ２６３」）および（（シス）−３−メタンスルホニル−シクロペンチル）−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン（「Ａ２６４」）の合成
【化３０６】
0006427115.tif 000315
【０４５９】
「Ａ２６２」：HPLC/MS ２．１１分（Ｂ）、[M+H] 356；トランス異性体：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.27 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.31 (bs, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.18 - 2.96 (m, 1H), 2.51 - 1.51（多重項、６）、シス異性体のシグナル：δ 7.19 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.43 (bs, 1H), 3.29 (p, J = 6.9 Hz, 1H);
「Ａ２６３」（トランス異性体）：HPLC/MS １．７７分（Ｂ）、[M+H] 389；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.26 (s, 1H), 8.05 (bs, 2H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.33 (bs, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 - 3.59 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.06 (m, 4H), 1.79 (m, 1H);
「Ａ２６４」（シス異性体）：HPLC/MS １．７９分（Ｂ）、[M+H] 389 ；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.22 (s, 1H), 8.30 - 7.78 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.38 (bs, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (td, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.47 - 2.32 (m, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.79 (m, 1H).
【０４６０】
例２６
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−｛１−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ２６５」）の合成
【化３０７】
0006427115.tif 000316
ＴＭＳＮ３＝トリメチルシリルアジド
「Ａ２６５」：暗紫色の固体；HPLC/MS １．７７分（Ｃ）、[M+H] 486；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.30 (s, 1H), 8.31 - 8.17 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.67 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.46 (bs, 1H), 3.56 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.21 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.89 - 1.68 (m, 2H).
【０４６１】
トランス−３−［３−（４−｛１−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタノール（「Ａ２６６」）
【化３０８】
0006427115.tif 000317
を同様に調製する：HPLC/MS １．７７分（Ｂ）、[M+H] 459.
【０４６２】
例２７
［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−シクロペンチル］−アミン（「Ａ２６７」）の合成
【化３０９】
0006427115.tif 000318
HPLC/MS ２．８９分（Ｃ）、[M+H] 392；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.29 (s, 1H), 8.08 (bs, 2H), 7.28 - 7.03 (m, 3H), 4.47 (bs, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.55 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.36 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.31 - 2.00 (m, 4H), 1.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
【０４６３】
例２８
３−（４−｛４−［５−（トランス−３−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−ピラゾール−１−イル）−プロピオンアミド（「Ａ２６８」）の合成
【化３１０】
0006427115.tif 000319
HPLC/MS １．５５分（Ｂ）、[M+H] 434；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 8.09 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.45 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.26 (tt, J = 5.8, 3.1 Hz, 1H), 2.73 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.01 (ddd, J = 12.9, 7.4, 3.0 Hz, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.74 (ddd, J = 13.4, 7.4, 5.9 Hz, 1H), 1.61 - 1.47 (m, 2H).
【０４６４】
例２９
（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−（３−キノリン−６−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）−アミン（「Ａ２６９」）の合成
【化３１１】
0006427115.tif 000320
HPLC/MS １．６３分（Ｂ）、[M+H] 411；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm]  9.47 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 9.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.16 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H), 4.69 (bs, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.58 (dt, J = 9.9, 7.3 Hz, 1H), 3.53 - 3.36 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.20 (m, 1H).
【０４６５】
（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン（「Ａ２６９ａ」）
【化３１２】
0006427115.tif 000321
を同様に調製する。
【０４６６】
例３０
（Ｒ）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピロリジン−１−スルホン酸アミド（「Ａ２７０」）の合成
【化３１３】
0006427115.tif 000322
HPLC/MS １．７１分（Ｂ）、[M+H] 391；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.22 (s, 1H), 8.04 (bs, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.45 (bs, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 10.4, 6.5 Hz, 1H), 3.34 (dt, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H), 3.21 (dt, J = 9.8, 7.6 Hz, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.22 (dq, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 2.02 (m, 1H).
【０４６７】
例３１
１−（（Ｒ）−３−｛３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−ピロリジン−１−イル）−４−ピペラジン−１−イル−ブタン−１−オン（「Ａ２７１」）の合成
【化３１４】
0006427115.tif 000323
「Ａ２７１」二塩酸：HPLC/MS １．３４分（Ｂ）、[M+H] 516；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, d-TFA) δ 9.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.20 - 8.05 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 29.6 Hz, 2H), 3.55 (m, 13H), 2.40 (dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.13 m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 2H).
【０４６８】
例３２
（１Ｒ，４Ｓ）−４−［３−（４−エトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタ−２−エンカルボン酸アミド（「Ａ２７２」）および（１Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタ−２−エンカルボン酸アミド（「Ａ２７３」）の合成
【化３１５】
0006427115.tif 000324
【０４６９】
「Ａ２７２」：HPLC/MS ２．３５分（Ｃ）、[M+H] 352；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.31 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.97 (m, 2H), 5.11 (bs, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.49 (m, 1H), 2.56 - 2.48 (m, 1H), 1.97 (dt, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H).
「Ａ２７３」：HPLC/MS ２．２４分（Ｃ）、[M+H] 352；1H NMR (500 MHz, DMSO-, TFA-d1) δ [ppm] 9.28 (s, 1H), 8.20 - 7.85 (m, 2H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.94 (m, 2H), 5.16 (bs, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (ddd, J = 8.6, 4.3, 2.2 Hz, 1H), 2.58- 2.51 (m, 1H), 1.99 (ddd, J = 13.2, 8.7, 4.6 Hz, 1H).
【０４７０】
例３３
（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−シクロペンタンカルボニトリル（「Ａ２７４」）の合成
【化３１６】
0006427115.tif 000325
HPLC/MS １．８８分（Ｂ）、[M+H] 380；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.28 (s, 1H), 8.08 (bs, 2H), 7.48 - 7.00 (m, 2H), 4.46 (bs, 1H), 4.33 - 4.09 (m, 2H), 3.87 - 3.63 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.20 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 2.36 - 1.99 (m, 4H), 1.99 - 1.69 (m, 2H).
【０４７１】
シス−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボニトリル（「Ａ２７５」）
【化３１７】
0006427115.tif 000326
を同様に調製する；HPLC/MS １．９０分（Ｂ）、[M+H] 336；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.31 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.38 (bs, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.02 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 2.56 (dt, J = 13.1, 7.8 Hz, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.91 (m, 1H).
【０４７２】
例３４
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ２７６」）、（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ２７７」）、（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛３−［４−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−プロポキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ２７８」）および（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛３−［４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ２７９」）の合成
【化３１８】
0006427115.tif 000327
【０４７３】
「Ａ２７６」：HPLC/MS １．９８分（Ｃ）、[M+H] 340；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.41 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.46 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.00 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.33 - 2.15 (m, 2H), 2.10 (dtd, J = 11.2, 7.4, 6.8, 4.1 Hz, 1H), 1.97 (ddd, J = 13.7, 8.8, 5.1 Hz, 1H), 1.90 - 1.69 (m, 2H);
「Ａ２７７」：HPLC/MS １．６６分（Ｃ）、[M+H] 453；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.29 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.55 - 4.51 (m, 2H), 4.39 (bs, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 2H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 3.70 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.31 (td, J = 12.3, 3.7 Hz, 2H), 2.92 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.26 - 2.09 (m, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.84 - 1.66 (m, 2H);
「Ａ２７８」：HPLC/MS ２．２０分（Ｃ）、[M+H] 426；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.30 (s, 1H), 8.21 - 8.05 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.44 (bs, 1H), 3.73 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.93 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.33 - 2.11 (m, 2H), 2.06 (qd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 1.95 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.94 - 1.89 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.36 (s, 6H);
「Ａ２７９」：HPLC/MS １．７８分（Ｃ）、[M+H] 437；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.30 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.41 (bs, 1H), 4.01 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.04 - 2.89 (m, 3H), 2.18 (m, 3H), 2.11 - 1.97 (m, 3H), 1.92 (ddd, J = 13.4, 9.3, 5.6 Hz, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.68 - 1.50 (m, 2H).
【０４７４】
例３５
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−エトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸Ｎ’−アセチル−ヒドラジド（「Ａ２８０」）および［３−（４−エトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロペンチル］−アミン（「Ａ２８１」）の合成
【化３１９】
0006427115.tif 000328
「Ａ２８０」：HPLC/MS ２．２９分（Ｃ）、[M+H] 425；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.29 (s, 1H), 8.27 - 7.95 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.43 (bs, 1H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.97 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.17 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.85 - 1.68 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
「Ａ２８１」：HPLC/MS ２．７３分（Ｃ）、[M+H] 407；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.21 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.45 (bs, 1H), 4.07 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.53 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.27 - 2.01 (m, 3H), 1.98 - 1.71 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０４７５】
例３６
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−エトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸ヒドラジド（「Ａ２８２」）および［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−シクロペンチル］−［３−（４−エトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン（「Ａ２８３」）の合成
【化３２０】
0006427115.tif 000329
「Ａ２８２」：HPLC/MS ２．２７分（Ｃ）、[M+H] 383；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.20 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.40 (bs, 1H), 4.05 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.95 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.09 (m, 3H), 1.90 (ddt, J = 13.5, 9.0, 5.2 Hz, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
「Ａ２８３」：HPLC/MS １．７５分（Ｂ）、[M+H] 408；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.29 (s, 1H), 8.07 (bs, 2H), 7.17 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.50 (bs, 1H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.57 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.36 (dt, J = 14.3, 7.4 Hz, 1H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 1.97 (dq, J = 12.0, 7.5 Hz, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０４７６】
例３７
（Ｒ）−３−［３−（２−メチル−キノリン−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸アミド（「Ａ２８４」）の合成
【化３２１】
0006427115.tif 000330
HPLC/MS １．３８分（Ｂ）、[M+H] 390；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.54 - 8.90 (m, 4H), 8.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.73 (bs, 1H), 3.88 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.65 - 3.49 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 1H).
【０４７７】
（Ｒ）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸アミド（「Ａ２８５」）
【化３２２】
0006427115.tif 000331
を同様に調製する；HPLC/MS １．６２分（Ｂ）、[M+H] 355.
【０４７８】
例３８
Ｎ−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−エトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボニル｝−メタンスルホンアミド（「Ａ２８６」）の合成
【化３２３】
0006427115.tif 000332
HPLC/MS ２．６４分（Ｃ）、[M+H] 446；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.30 (s, 1H), 8.10 (bs, 2H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.40 (bs, 1H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.70 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０４７９】
例３９
２−｛（トランス）−３−［３−（４−エトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンチル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２８７」）の合成
【化３２４】
0006427115.tif 000333
HPLC/MS １．９１分（Ｂ）、[M+H] 419；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.26 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.01 (dd, J = 3.8, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.4, 3.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.60 - 5.48 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.35 - 2.14 (m, 3H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０４８０】
例４０
（トランス）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンスルホン酸アミド（「Ａ２８８」）の合成
【化３２５】
0006427115.tif 000334
HPLC/MS ２．３５分（Ｃ）、[M+H] 390；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.28 (s, 1H), 8.12 (bs, 2H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.45 (bs, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.68 (tt, J = 9.0, 6.6 Hz, 1H), 2.38 (dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 2.27 - 1.97 (m, 4H), 1.89 - 1.68 (m, 1H).
【０４８１】
例４１
（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ２８９」）の合成
【化３２６】
0006427115.tif 000335
HPLC/MS １．６０分（Ｂ）、[M+H] 382；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.29 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.44 (bs, 1H), 2.93 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.93 (ddd, J = 13.3, 8.7, 5.2 Hz, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.54 (s, 6H).
【０４８２】
（トランス）−３−｛３−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−シクロペンタノール（「Ａ２９０」）
【化３２７】
0006427115.tif 000336
を同様に調製する：HPLC/MS １．６３分（Ｂ）、[M+H] 355.
【０４８３】
例４２
１−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンチル｝−ピロリジン−２−オン（「Ａ２９１」）の合成
【化３２８】
0006427115.tif 000337
HPLC/MS １．８０分（Ｂ）、[M+H] 394；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.29 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.67 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 4.45 (bs, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.43 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.32 (dd, J = 8.7, 7.4 Hz, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.09 (dt, J = 14.9, 7.9 Hz, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 3H), 1.88 (ddd, J = 13.5, 8.4, 5.0 Hz, 1H), 1.82 - 1.60 (m, 2H).
【０４８４】
例４３
３−｛４−［５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−カルバモイル−シクロペンチルアミノ）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸メチルエステル（「Ａ２９２」）および（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛３−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ２９３」）の合成
【化３２９】
0006427115.tif 000338
「Ａ２９２」：HPLC/MS １．７５分（Ｂ）、[M+H] 426;
「Ａ２９３」：HPLC/MS １．６２分（Ｂ）、[M+H] 426；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ [ppm] 9.30 (s, 1H), 8.09 (bs, 2H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.41 (bs, 1H), 4.23 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.91 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.95 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.24 (s, 6H).
【０４８５】
以下の化合物を同様に調製する：
｛４−［５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−カルバモイル−シクロペンチルアミノ）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（「Ａ２９４」）
【化３３０】
0006427115.tif 000339
HPLC/MS １．６０分（Ｂ）、[M+H] 412;
（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ２９５」）
【化３３１】
0006427115.tif 000340
HPLC/MS １．５５分（Ｂ）、[M+H] 412.
【０４８６】
例４４
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド（「Ａ２９６」）の合成
【化３３２】
0006427115.tif 000341
HPLC/MS １．５０分（Ｂ）、[M+H] 402；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.29 (s, 1H), 8.66 (bs, 2H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.45 (bs, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.93 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.90 (ddd, J = 13.5, 8.7, 5.3 Hz, 1H), 1.81 (m, 2H).
【０４８７】
例４５
３−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［３−（４−メトキシフェニル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ］シクロペンチル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（「Ａ２９７」）および３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロペンチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン（「Ａ２９８」）の合成
【化３３３】
0006427115.tif 000342
【０４８８】
例４６
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［［３−［４−（４−ピペリジルオキシ）フェニル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ］シクロペンタンカルボキサミド（「Ａ２９９」）および（１Ｒ，３Ｒ）−３−［［３−［４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ］シクロペンタンカルボキサミド（「Ａ３００」）の合成
【化３３４】
0006427115.tif 000343
【０４８９】
薬理学的データ
表２    幾つかの代表的な式Ｉで表される化合物のGCN2阻害
【表３−１】
0006427115.tif 000344
【表３−２】
0006427115.tif 000345
【表３−３】
0006427115.tif 000346
【表３−４】
0006427115.tif 000347
【表３−５】
0006427115.tif 000348
【表３−６】
0006427115.tif 000349
【表３−７】
0006427115.tif 000350
【０４９０】
表３    幾つかの式Ｉで表される化合物のGSK3αおよびGSK3β阻害
【表４−１】
0006427115.tif 000351
【表４−２】
0006427115.tif 000352
【表４−３】
0006427115.tif 000353
【表４−４】
0006427115.tif 000354
【０４９１】
以下の例は、医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
３リットルの再蒸留水中の１００ｇの式Ｉの活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、２Ｎの塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、無菌ろ過し、注射バイアル中に移し、無菌条件下において凍結乾燥し、無菌条件下において密封する。各注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含有する。
例Ｂ：坐剤
２０ｇの式Ｉの活性成分と１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのカカオバターとの混合物を融解させ、鋳型中に注入し、冷却する。各坐剤は、２０ｍｇの活性成分を含有する。
【０４９２】
例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの再蒸留水中で、１ｇの式Ｉの活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンジルから溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１リットルにし、照射により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態において用いることができる。
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉの活性成分を９９．５ｇのワセリンと無菌条件下において混合する。
【０４９３】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉの活性成分、４ｋｇの乳糖、１．２ｋｇの馬鈴薯デンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、従来の様式において、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含有するように圧縮する。
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様に錠剤を圧縮し、その後、従来の様式において、ショ糖、馬鈴薯デンプン、タルク、トラガカントおよび色素のコーティングで被覆する。
【０４９４】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉの活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、従来の様式において、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含有するように導入する。
例Ｈ：アンプル
６０リットルの再蒸留水中の１ｋｇの式Ｉの活性成分の溶液を、無菌ろ過し、アンプル中に移し、無菌条件下において凍結乾燥し、無菌条件下において密封する。各アンプルは、１０ｍｇの活性成分を含有する。