(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式１：
【化１】
0006341939.tif 000012
［式中：
Ｒ１＝Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３である］
の化合物又はその立体異性体。
【請求項２】
以下の式の：
【化２】
0006341939.tif 000013
｛化合物1(2)でRはCH3であり、化合物1(3)でRはC4H9である｝
（Ｒ）−３−（４−メチルカルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）テトラヒドロフラン−３−エンカルボン酸メチル  １（２）、又は
（Ｒ）−３−（４−メチルカルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）テトラヒドロフラン−３−エンカルボン酸ブチル  １（３）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
３−（４−メチルカルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）テトラヒドロフラン−３−エンカルボン酸メチル（式１．１）又はその立体異性体と、４−イソシアネート−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル  Ｂ１との間の反応からなり、
【化５】
0006341939.tif 000014
0006341939.tif 000015
前記試薬が、ジメチルスルホキシド及び酢酸エチルの１：２の比の混合物中で、高温で撹拌されることを特徴とする、
以下の式の４−［３−（３−トリフルオロメチル−４−シアノフェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−７−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド  Ａ１、Ａ２、及びＡ３：
【化６】
0006341939.tif 000016
の調製のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化学化合物−抗癌剤医薬として興味が持たれているアンドロゲン受容体阻害剤の合成における中間体生成物に関する。本発明の主題は、更に新規な化合物−アンドロゲン受容体阻害剤の調製のための方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲン受容体の既知の阻害剤、特に、イクスタンジとして２０１２年末に市場に上り、そして前立腺癌の治療を意図していた、以前にはＭＤＶ３１００として知られていたエンザルタミド［ＷＯ２０１１／１０６５７０Ａ１］、及び前立腺癌の治療のための薬物として臨床試験の第二相を好結果で通過したＡＲＮ−５０９［ＷＯ２００８／１１９０１５Ａ２］が存在する。
【０００３】
【化１】
0006341939.tif 000002
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際特許出願公開ＷＯ２０１１／１０６５７０Ａ１：
【特許文献２】ＷＯ２００８／１１９０１５Ａ２。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の文脈において、用語は、一般的に以下の通りに定義される：
“アルキル”は、鎖中に１−５個の炭素原子、好ましくは１−４個の炭素原子を持つ脂肪族炭化水素の直鎖又は分枝鎖の基（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を意味する。分枝鎖アルキルは、アルキル鎖が、一つ又はそれより多い置換基、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシメチル、トリメチルシリルエトキシメチルを有することを意味する。
【０００６】
“アミノ基”は、その意味が本節で定義される“アミノ基置換基” Ｒｋａ及びＲｋ＋１ａで置換された、又は置換されていないＲｋａＲｋ＋１ａＮ−基、例えば、アミノ（Ｈ２Ｎ−）、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−（トリメチルシリルエトキシメチル）メチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン、モルホリン、ベンジルアミノ、又はフェネチルアミノを意味する。
【０００７】
“アミノカルボニル”は、水素、アルケニル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルを含む所望により同一の、その意味が本節で定義される“カルバモイル置換基” Ｒｋａ及びＲｋ＋１ａで置換された又は置換されていないＣ（＝Ｏ）ＮＲｋａＲｋ＋１ａ−基を意味する。
【０００８】
“アリール”は、６−１４個の炭素原子、好ましくは６−１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環又は多環系を意味する。アリールは、同一或いは異なった構造の一つ又はそれより多い“環系置換基”を含有することができる。アリール基の代表は、フェニル又はナフチル、置換されたフェニル或いは置換されたナフチルである。アリールは、非芳香族の環系又は複素環と環縮合することができる。
【０００９】
“アシルアミノ”は、これに対するアシルの意味が本節で定義されるアシル−ＮＨ−基を意味する。
【００１０】
“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。フッ素、塩素、及び臭素が好ましい。
【００１１】
“ヘテロシクリル”は、３−１０個の炭素原子、好ましくは５−６個の炭素原子を含む芳香族又は非芳香族の飽和の単環或いは多環系を意味し、ここにおいて、一つ又はそれより多い炭素原子は、異種原子、例えば窒素、酸素、又は硫黄で置換されている。ヘテロシクリルの前の接頭辞“アザ”、“オキサ”、又は“チア”は、それぞれ、環系中のＮ、Ｏ、又はＳ原子の存在を意味する。ヘテロシクリルは、同一又は異なった構造の一つ又はそれより多い“環系置換基”を有することができる。ヘテロシクリル中にあるＮ−及びＳ−原子は、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド、及びＳ−ジオキシドに酸化されていることができる。ヘテロシクリルの代表は、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロチオフェン等である。
【００１２】
“置換基”は、骨格（断片）に接続された化学ラジカル、例えば、それらの意味が本節で定義される、“アルキル置換基”、“アミノ基置換基”、“ヒドロキシ基置換基”、“カルバモイル置換基”、“環系置換基”を意味する
“アミノ基置換基”は、アミノ基に接続された置換基を意味する。アミノ基置換基は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アシル、アロイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカルボニル、ヘテロシクリルアミノチオカルボニル、環縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、環縮合ヘテロアリールシクロアルキル、環縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル、環縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、環縮合アリールシクロアルケニル、環縮合アリールシクロアルキル、環縮合アリールヘテロシクレニル、環縮合アリールヘテロシクリル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキル、ヘテロアラルキルオキシカルボニルアルキルである。好ましくは、置換基は、水素、トリメチルシリルエトキシメチル、メチル、置換されたフルオロフェニル、置換されたアルキルから選択される。
【００１３】
“カルボキシル置換基”は、その意味が本節で定義されるカルボキシル基のＯ−原子に接続された置換基を意味する。カルボキシル置換基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキル、ヘテロアラルキルオキシカルボニルアルキル、又はＲｋａＲｋ＋１ａＮ−アルキル、ＲｋａＲｋ＋１ａＮＣ（＝Ｏ）−アルキル、環縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、環縮合ヘテロアリールシクロアルキル、環縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル、環縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、環縮合アリールシクロアルケニル、環縮合アリールシクロアルキル、環縮合アリールヘテロシクレニル、環縮合アリールヘテロシクリルである。好ましくは、“カルボキシル置換基”は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキル、ヘテロアラルキルオキシカルボニルアルキル、又はＲｋａＲｋ＋１ａＮ−アルキル、ＲｋａＲｋ＋１ａＮＣ（＝Ｏ）−アルキル、アリールヘテロシクレニル、環縮合ヘテロアリールヘテロシクリルである。好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル（メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）である。
【００１４】
“カルボキシル”は、ＨＯＣ（＝Ｏ）−（カルボキシル）基を意味する。
【００１５】
最近、以下の式の、４−［３−（３−トリフルオロメチル−４−シアノフェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−７−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド  Ａ１並びにその（Ｒ）−Ａ２及び（Ｓ）−Ａ３立体異性体である、有効なアンドロゲン受容体阻害剤が調製されている［ＲＵ特許２４３４８５１号、  ２０１１年１１月２７日に公開；ＷＯ２０１２／０１１８４０、２０１２年１月２６日に公開］。
【００１６】
【化２】
0006341939.tif 000003
【００１７】
４−［３−（３−トリフルオロメチル−４−シアノフェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−７−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド  Ａ１の合成は、４−チオイソシアネート−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルＢ１の、４−（３−シアノテトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド  Ｂ２との、ジメチルホルムアミド中の、１００℃のマイクロ波オーブン中の１２時間の相互作用によって、以下のスキーム１によって行われた。この反応の生成物Ａ１を、反応混合物から高圧液体クロマトグラフィーによって単離し、そして立体異性体Ａ２及びＡ３に、２５×１ｃｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＨＤ−Ｈ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）の高圧液体クロマトグラフィーを使用して分割した。
【００１８】
【化３】
0006341939.tif 000004
【００１９】
キラルクロマトグラフィーのカラムの使用を含む高圧液体クロマトグラフィーによる、最終生成物Ａ１並びにその光学異性体Ａ２及びＡ３の分離は、その調製の過程を更に困難にし、そして高価なものにする。従って、アンドロゲン受容体阻害剤、Ａ１、Ａ２、及びＡ３の合成のための新規な中間体の探求は、現実の課題である。
【００２０】
本発明の主題は、以前には未知の化合物の以下の一般式１の３−（４−メチルカルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）テトラヒドロフラン−３−エンカルボン酸、そのエステル及びその立体異性体であり、
【００２１】
【化４】
0006341939.tif 000005
【００２２】
式中：
Ｒ１＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３である。
【００２３】
更に好ましい一般式１の化合物は、以下の式の（Ｒ）−３−（４−メチルカルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）テトラヒドロフラン−３−エンカルボン酸  １（１）、（Ｒ）−３−（４−メチルカルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）テトラヒドロフラン−３−エンカルボン酸メチル  １（２）又は（Ｒ）−３−（４−メチルカルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）テトラヒドロフラン−３−エンカルボン酸ブチル  １（３）である。
【００２４】
【化５】
0006341939.tif 000006
【００２５】
本発明の主題は、以下の一般式２の４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの、３−アミノテトラヒドロフラン−３−カルボン酸  ３．１、一般式３．２のそのエステル、又はこれらの立体異性体との相互作用による、一般式１の化合物及びその立体異性体１（１）−１（３）の調製のための方法である。
【００２６】
【化６】
0006341939.tif 000007
【００２７】
最良の結果は、化合物２を、化合物３．１又は３．２と、水、ジメチルホルムアミドの媒体中で、ヨウ化銅（Ｉ）、炭酸カリウム、トリエチルアミン及び２−アセチルシクロヘキサノンの存在中で反応させたときに達成された。
【００２８】
本発明の主題は、更に、以下の一般式１の化合物である４−［３−（３−トリフルオロメチル−４−シアノフェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−７−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド  Ａ１、又はその立体異性体Ａ２、及びＡ３の合成における中間体である。
【００２９】
【化７】
0006341939.tif 000008
【００３０】
更に好ましい中間体は、以下の式の（Ｒ）−３−（４−メチルカルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）テトラヒドロフラン−３−エンカルボン酸  １（１）、（Ｒ）−３−（４−メチルカルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）テトラヒドロフラン−３−エンカルボン酸メチル  １（２）及び（Ｒ）−３−（４−メチルカルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）テトラヒドロフラン−３−エンカルボン酸ブチル  １（３）である。
【００３１】
【化８】
0006341939.tif 000009
【００３２】
本発明の主題は、更に、４−［３−（３−トリフルオロメチル−４−シアノフェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−７−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド  Ａ１、Ａ２、及びＡ３の調製のための、一般式１の化合物又はその立体異性体の、４−イソシアナト−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル  Ｂ１との、ジメチルスルホキシド及び酢酸エチルの混合物中の高温における相互作用からなる、以下のスキーム２：
【００３３】
【化９】
0006341939.tif 000010
【００３４】
による方法である。
【００３５】
最良の結果は、反応が、アルゴン雰囲気中で、それぞれ１：２の比で取込んだジメチルスルホキシド及び酢酸エチルの混合物中で行われたときに達成された。
【００３６】
本発明の使用は、アンドロゲン受容体阻害剤Ａ１、Ａ２、及びＡ３の調製の過程を簡略化し、生成物の収率を７０％まで増加し、そしてキラルクロマトグラフィーの使用を排除することを可能にする。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本発明は、以下に、具体的な実施例によって説明されるが、これらは、本発明の範囲を例示するが、それを制約するものではない。
【００３８】
実施例１．  一般式１の３−（４−メチルカルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）テトラヒドロフラン−３−エンカルボン酸、そのエステル及びこれらの立体異性体の調製のための一般的方法。
【００３９】
磁気攪拌機、環流凝縮器、及び温度調節器を持つ油浴を備えた丸底フラスコに、１．２当量の酸３．１又は一般式３．２のそのエステル、１当量の一般式２の４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、０．３５ｇ（０．１５当量）のヨウ化銅（Ｉ）、６．７６ｇ（４当量）の炭酸カリウム、６ｍｌの水、２７．５ｍｌのジメチルホルミアミド、及び０．２ｍｌのトリエチルアミンを入れた。１０分間撹拌した後、０．３５ｇ（０．２当量）の２−アセチルシクロヘキサノンを加えた。反応混合物を１００℃で２日間撹拌した。反応が完結した後、溶媒を真空中で蒸留した。これによりＲ１＝Ｃ１−Ｃ４アルキルである一般式１のエステルを得て、これを水と混合し、そして塩酸（濃）で約２−３のｐＨまで酸性化した。２０−３０分の撹拌中に固体が形成され、これを濾過して取出し、水で洗浄し、そして乾燥した。次いで、これをエーテルで洗浄した。これにより、Ｒ１＝Ｈである一般式１の酸を得た。収率は、８０％以上であった。
【００４０】
（Ｒ）−３−｛４−［メチル−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）カルバモイル］−３−フルオロフェニルアミノ｝テトラヒドロフラン−３−カルボン酸  １［Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３］
ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ  ４１３（Ｍ＋１）；１Н  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ  １２．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．３０（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｔ，３Ｈ），３．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．９０（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），０．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），０．００（ｍ，９Ｈ）。
【００４１】
（Ｒ）−３−（４−メチルカルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）テトラヒドロフラン−３−エンカルボン酸  １（１）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ  ２８３（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ  １３．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），３．８６（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ）。
【００４２】
実施例２．  （Ｒ）−３−（４−メチルカルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）テトラヒドロフラン−３−エンカルボン酸メチル  １（２）の調製のための方法。
【００４３】
方法Ａ．  ５００ｍｇの（Ｒ）−３−（４−メチルカルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）テトラヒドロフラン−３−エンカルボン酸１（１）及び２９４ｍｇの炭酸カリウム（１．２当量）を、４ｍｌのＤＭＦ中で一緒に混合した。混合物を３０℃に加熱し、そして１．２当量のヨウ化メチルを導入した。温度を４０℃に上げ、そして混合物を１時間保った。次いで、４０ｍｌの水を加え、そして混合物を６０℃に加熱した。混合物を濾過し、水層をクロロホルム（２×５０ｍｌ）で抽出した。混合した有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、溶媒を真空中で蒸発した。生成物をエーテルで摩砕（ｍａｓｈ）した。これにより、３７２ｍｇ（７０％）の生成物１（２）を得た。
【００４４】
方法Ｂ．  １０ｇの（Ｒ）−３−（４−メチルカルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）テトラヒドロフラン−３−エンカルボン酸  １（１）のアセトニトリル中の溶液に、６．８９ｇ（１．２当量）のカルボジイミドを加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌し、そして２０ｍｌのメタノールを導入した。混合物を２−３時間撹拌したままにした。次いで、溶媒を真空中で蒸発し、残渣に水を加えた。沈殿した固体を濾過して取出し、そして乾燥した。エステル１（２）の収量は、７．５ｇ（７１％）であった。
【００４５】
方法Ｃ．  １５．５ｇの（Ｒ）−３−（４−メチルカルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）テトラヒドロフラン−３−エンカルボン酸  １（１）を、１５０ｍｌのメタノール中に溶解した。フラスコを氷及び水で冷却し、そして過剰の塩化チオニル（１．２当量）を１０分で溶液に滴下により加えた。次いで、反応混合物を沸騰させ、そして４時間還流した。その後、溶媒及び過剰の塩化チオニルを真空中で蒸発した。残渣を２００ｍｌのクロロホルム中に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５０ｍｌ）及び塩化ナトリウムの飽和溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。クロロホルムを真空中で蒸発し、残渣にエーテルを加え、そして生成物を濾過して取出した。エステル１（２）の収量は、１２．５ｇ（７７％）であった。
【００４６】
（Ｒ）−３−（４−メチルカルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）テトラヒドロフラン−３−エンカルボン酸メチル  １（２）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ  ２９７（Ｍ＋１）；１Н  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９４（ｔ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ０，６．２０（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄ，３Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ）。
【００４７】
実施例３．  （Ｒ）−３−（４−メチルカルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）テトラヒドロフラン−３−エンカルボン酸ブチル  １（３）の調製のための方法。
【００４８】
０．５５ｇの（Ｒ）−３−アミノテトラヒドロフラン−３−カルボン酸ブチル  ３．２（１）、０．６８ｇ（１当量）の４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ベンズアミド  ２．１、０．２７ｇ（０．１当量）のＰｄ＊ＤＢＡ、０．３７ｇ（０．２当量）のＢＩＮＡＰを、１０ｍｌのジオキサン中で一緒に混合した。混合物をアルゴン雰囲気中で２日間環流した。その後、これを水中に注ぎ、クロロホルムで抽出し、抽出物を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。クロロホルムを真空中で蒸発し、残渣をシリカのクロマトグラフィーにかけた。これにより、（Ｒ）−３−（４−メチルカルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）テトラヒドロフラン−３−エンカルボン酸ブチル  １（３）を、収率約１０％で得た、ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ  ３３９（Ｍ＋１）。
【００４９】
実施例４．  ４−［３−（３−トリフルオロメチル−４−シアノフェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−７−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド  Ａ１、
４−［（Ｒ）−３−（３−トリフルオロメチル−４−シアノフェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−７−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド  Ａ２、
４−［（Ｓ）−３−（３−トリフルオロメチル−４−シアノフェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−７−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド  Ａ３、
４−［（Ｒ）−３−（３−トリフルオロメチル−４−シアノフェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−７−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズアミド  Ａ４
の調製のための方法。
【００５０】
方法Ａ．  磁気攪拌機、環流凝縮器、塩化カルシウム管、及び温度調節器ＩＫＡＲ−ＥＴＳ−Ｄ４を持つ油浴を備えた２５０ｍｌの丸底フラスコに、１０．７ｇの（Ｒ）−３−｛４−［メチル−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）カルバモイル］−３−フルオロフェニルアミノ｝テトラヒドロフラン−３−カルボン酸  １［Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３］及び１００ｍｌのピリジン中の１．５当量の４−チオイソシアネート−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル  Ｂ１を入れた。反応混合物を４８時間８０℃で撹拌した。反応が完結した時点（ＬＣＭＳで管理）で、ピリジンの殆どの部分を真空中で蒸発した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、シリカの層を通して濾過し、溶媒を真空中で蒸留し、残渣にエタノールを加えた。沈殿した固体を濾過して取出し、そして乾燥した。これにより、４．８４ｇの４−［（Ｒ）−３−（３−トリフルオロメチル−４−シアノフェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−７−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズアミド  Ａ４を得た、ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ  ６２３（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ０，４．５５（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ），３．８６（ｑｖ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｔ，１Ｈ），３．２６（ｔ，１Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，１Ｈ），０．７７（ｔ，１Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。
【００５１】
【化１０】
0006341939.tif 000011
【００５２】
４．８ｇの４−［（Ｒ）−３−（３−トリフルオロメチル−４−シアノフェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−７−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンズアミド  Ａ４を、１５ｍｌのトリフルオロ酢酸と、３０ｍｌの塩化メチレン中で室温で２−３時間撹拌した。反応が完結（ＬＣＭＳ管理により出発化合物Ａ４がない）した後、反応混合物を真空中で蒸発し、残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製した。溶出剤としてクロロホルム−メタノール（６０：１）の系を使用した。Ｒｆ＝０．４を持つ画分を収集した。これにより、４−［（Ｒ）−３−（３−トリフルオロメチル−４−シアノフェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−７−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド  Ａ２を７８％得た、ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ  ４９３（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．３０（ｔ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｑｖ，１Ｈ），３．４２（ｑｖ，１Ｈ），３．０８（ｄ，３Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ）。
【００５３】
方法Ｂ．  ５０ｍｌのピリジン中の、５．０９ｇの（Ｒ）−３−（４−メチルカルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）テトラヒドロフラン−３−エンカルボン酸  １（１）及び１．５当量の４−チオイソシアネート−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル  Ｂ１を、８０℃で４８時間撹拌した。反応が完結（ＬＣＭＳ管理）した後、ピリジンの殆どの部分を真空中で蒸発した。残渣をシリカのクロマトグラフィーにかけた。溶出剤としてクロロホルム−メタノール（６０：１）の系を使用した。Ｒｆ＝０．６を持つ画分を収集した。これにより、６３０ｍｇ（収率７．６％）の生成物Ａ２を、純度９９．２％で得た、ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ  ４９３（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．３０（ｔ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｑｖ，１Ｈ），３．４２（ｑｖ，１Ｈ），３．０８（ｄ，３Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ）。
【００５４】
注記。反応の実施：マイクロ波中のピリジン（７０℃、３時間）により、最終生成物Ａ２を１０％収率で得た；Ｋ２ＣＯ３の存在中のアセトニトリル（６０℃、１２時間）により、最終生成物Ａ２を８％収率で得た；アルゴン雰囲気中の（Ｃ２Ｈ５）３Ｎの存在中のアセトニトリル（７５℃、３時間）により、最終生成物Ａ２を２８％収率で得た。
【００５５】
方法Ｃ．  ２５２μｌ（１当量）のＤＭＳＯ及び６９２μｌ（２当量）の酢酸エチルの混合物中の、１．０５ｇの（Ｒ）−３−（４−メチルカルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）テトラヒドロフラン−３−エンカルボン酸メチル  １（２）及び１．６２ｇ（２当量）の４−チオイソシアネート−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル  Ｂ１を、８５℃で４８時間一緒に撹拌した。反応が完結（ＬＣＭＳ及びＴＬＣ管理）した後、溶媒を真空中で蒸発した。残渣をシリカのクロマトグラフィーにかけた。クロロホルムを溶出剤として使用した。Ｒｆ＝０．６を持つ画分を収集し（ＴＬＣは、６０：１のクロロホルム−メタノール系であった）、溶媒を真空中で蒸発し、残渣をエタノールから結晶化させた。これにより、生成物Ａ２を、収率６０−７０％で、そして９９．５％の基本的物質で得た、ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ  ４９３（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．３０（ｔ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｑｖ，１Ｈ），３．４２（ｑｖ，１Ｈ），３．０８（ｄ，３Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ）。
【００５６】
類似の様式で、４−［（Ｓ）−３−（３−トリフルオロメチル−４−シアノフェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−７−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド  Ａ３を、対応する式１の（Ｓ）−３−（４−メチルカルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）テトラヒドロフラン−３−エンカルボン酸から出発して調製した、収率６０−６５％、ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ  ４９３（Ｍ＋１）。
【００５７】
類似の様式で、４−［３−（３−トリフルオロメチル−４−シアノフェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−７−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド  Ａ１を、対応する式１の３−（４−メチルカルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）テトラヒドロフラン−３−エンカルボン酸から出発して調製した、収率６０−６５％、ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ  ４９３（Ｍ＋１）。
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明は、医学、獣医学、生化学において使用することができる。