(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
0006427257.tif 000467
［式中、
ＸはＣＲ９またはＮであり；
ＷはＣＲ７またはＮであり；
ＹはＣＲ８、ＣＲ８ａ、またはＮであり；
Ｚは結合またはＣ（＝Ｏ）であり；
但し、−Ｗ＝Ｙ−Ｚ−が、−ＣＲ７＝ＣＲ８−、−Ｎ＝ＣＲ８−、−ＣＲ７＝ＣＲ８ａ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ＝ＣＲ８ａ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＲ７＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であることを条件とし；
Ｒ１はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールであり；ここで前記フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される、１個、２個、３個または４個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ５はハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、またはシクロプロピルであり；
Ｒ６はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ７はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃｙ２、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であり；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルは、それぞれ、１個、２個、３個または４個の独立して選択されるＲ１１基により置換されていてもよく；
Ｒ８ａはＨ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃｙ２、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であり；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルは、それぞれ、１個、２個、３個または４個の独立して選択されるＲ１１基により置換されていてもよく；
Ｒ９はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ１０はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
各ＲｅはＨ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから独立して選択され；
各Ｒ３ｂは、Ｃｙ１、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルは、それぞれ、１個、２個または３個の独立して選択されるＲ１１基で置換されていてもよく；
各Ｃｙ１は、それぞれが１個、２個、３個または４個の独立して選択されるＲ１１基で置換されていてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールは、それぞれ、１個、２個もしくは３個の独立して選択されるＲ１１基で置換されていてもよいか；
またはＲｃ１およびＲｄ１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、−ＯＨもしくはＣ１−３アルキルで置換されていてもよい、４員、５員、６員もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｃｙ２は、それぞれが１個、２個、３個または４個の独立して選択されるＲ１１基で置換されていてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、または９〜１０員二環式ヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、およびＲｄ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールは、それぞれ、１個、２個もしくは３個の独立して選択されるＲ１１基で置換されていてもよいか；
またはＲｃ2およびＲｄ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、−ＯＨもしくはＣ１−３アルキルで置換されていてもよい、４員、５員、６員もしくは７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒ１１は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ１−３ハロアルキル、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルスルフィニル、Ｃ１−３アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−３アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−３アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−３アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ（Ｃ１−３アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択される］
で示される化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項２】
【化２】
0006427257.tif 000468
で示される部分が
【化３】
0006427257.tif 000469
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がメチルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２がＣ１−３アルコキシである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ４がＣＮ、またはＣ１−４アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ５がハロである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ５がＣｌである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ６がＨである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ７がＨである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ８がＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、またはＣｙ２であり；ここでＣｙ２が、それぞれが１個または２個の独立して選択されるＲ１１基により置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、および４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ８がＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、またはＣｙ２であり；ここでＣｙ２が、それぞれがＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、およびジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミルから選択される１個のＲ１１で置換されていてもよい、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、または４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ８がＨ、ハロ、ＣＮ、メチル、またはＣｙ２であり；ここでＣｙ２が、それぞれがＯＨ、ＣＮ、フルオロ、メチル、２−ヒドロキシエチル、ジメチルカルバミル、アミノ、メチルカルバミル、およびジメチルカルバミルから選択される１個のＲ１１で置換されていてもよい、シクロプロピル、フェニル、ピラゾール環、ピリジン環、またはピリミジン環から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ８ａがＨ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣｙ２である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ８ａがＨまたはハロである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ９がＨである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１０がＨである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項１７】
各Ｒ１１が独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ３ｂがＣｙ１、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルが、１個、２個または３個の独立して選択されるＲ１１基で置換されていてもよい、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ３ｂがＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ２がメトキシまたはエトキシであり；
Ｒ３ｂがＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１であり；
Ｒ４がＦ、ＣＮ、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５がＦ、Ｃｌ、メチルまたはエチルである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項２１】
化合物が、式ＶＩｂ：
0006427257.tif 000470
で示される化合物、またはその薬剤的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ２がメトキシまたはエトキシであり；
Ｒ３ｂがＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１であり；
Ｒ４がＦ、ＣＮ、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５がＦ、Ｃｌ、メチルまたはエチルである、
請求項２１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項２３】
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピコリンアミド；
４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−［３−（１−｛４−アミノ−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛４−アミノ−１−［１−（５−クロロ−３−｛６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（５−シアノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−｛６−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−｛５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−［３−（１−｛４−アミノ−３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−［３−（１−｛４−アミノ−３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−［３−（１−｛４−アミノ−３−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−［３−（１−｛４−アミノ−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（フルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
２−［（５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−イル）アミノ］エタノール；
２−（５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピリジン−２−イルオキシ）エタノール；
５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
４−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
１−（１−（３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピコリンアミド；
１−（１−（５−クロロ−３−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピコリンアミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−シアノ−２−エトキシ−５−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−シアノ−２−メトキシ−５−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−｛１−［４−アミノ−５−オキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；および
５−｛３−［１−（４−アミノ−６−メチル−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項２４】
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド、またはその薬剤的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項２５】
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−シアノ−２−エトキシ−５−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド、またはその薬剤的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩、および少なくとも１つの薬剤的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２７】
ＰＩ３Ｋキナーゼの活性の阻害に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩、および薬剤的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
前記ＰＩ３Ｋが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、およびＰＩ３Ｋγから成る群から選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記ＰＩ３Ｋが変異を含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記化合物が、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、およびＰＩ３Ｋγのうちの１つまたは複数よりも、ＰＩ３Ｋδに対する選択的阻害剤である、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
患者の疾患の治療に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩、および薬剤的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３２】
前記疾患が、変形性関節症、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、骨障害、関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬、良性前立腺肥大、炎症、血管新生、膵炎、腎疾患、炎症性腸疾患、重症筋無力症、多発性硬化症、またはシェーグレン症候群である、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記化合物のうちの２つ以上が投与されるように用いられる、請求項３１または３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記化合物がＰＩ３Ｋキナーゼ以外のキナーゼを阻害するキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与されるように用いられる、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
患者の免疫に基づく疾患の治療に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩、および薬剤的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３６】
前記免疫に基づく疾患が、関節リウマチ、アレルギー、喘息、糸球体腎炎、ループス、または前述のもののいずれかに関連する炎症である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
患者の癌の治療に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩、および薬剤的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３８】
前記がんが、乳がん、前立腺がん、結腸がん、子宮内膜がん、脳がん、膀胱がん、皮膚がん、子宮がん、卵巣がん、肺がん、膵臓がん、腎臓がん、胃がん、または血液がんである、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記血液がんが、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、またはＢ細胞リンパ腫である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記がんが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
患者の肺疾患の治療に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩、および薬剤的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項４２】
前記肺疾患が、急性肺傷害（ＡＬＩ）または成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）である、請求項４１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１１年、９月２日に出願された米国特許仮出願第６１／５３０，８６６号、２０１２年、２月３日に出願された米国特許仮出願第６１／５９４，８８２号、および２０１２年、７月３０日に出願された米国特許仮出願第６１／６７７，４４５号の利益を主張し、そのそれぞれが参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性を調節し、例えば炎症性障害、免疫に基づく障害、がん、および他の疾患などを含む、ＰＩ３Ｋの活性に関連する疾患の治療において有用な、ヘテロシクリルアミン誘導体、例えば、ピラゾロピリミジンを提供する。
【背景技術】
【０００３】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環のＤ３位置でホスホイノシチドをリン酸化する、脂質シグナル伝達キナーゼの大きなファミリーに属する（Cantley, Science, 2002, 296(5573):1655-7）。ＰＩ３Ｋは、それらの構造、調節および基質特異性に従って、３つのクラス（クラスＩ、ＩＩ、およびＩＩＩ）に分類される。ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、およびＰＩ３Ｋδを含むクラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシト−４，５−ビスホスフェート（ＰＩＰ２）のリン酸化を触媒して、ホスファチジルイノシト−３，４，５−トリスホスフェート（ＰＩＰ３）を生成する、二重特異性の脂質およびタンパク質キナーゼのファミリーである。ＰＩＰ３は、増殖、生存、接着および遊走を含む、いくつかの細胞プロセスを調節するセカンドメッセンジャーとして機能する。４つのクラスＩ  ＰＩ３Ｋアイソフォームはすべて、触媒サブユニット（ｐ１１０）、ならびにそれらの発現、活性化、および細胞内局在性を調節する、緊密に結合した調節サブユニットからなる、ヘテロ二量体として存在する。ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋδは、ｐ８５として知られる調節サブユニットと結合し、チロシンキナーゼ依存性の機序を介して、成長因子およびサイトカインにより活性化されるが（Jimenez, et al., J Biol Chem., 2002, 277(44):41556-62）、一方ＰＩ３Ｋγは２つの調節サブユニット（ｐ１０１およびｐ８４）と結合し、その活性化はＧタンパク質共役型受容体の活性化により駆動される（Brock, et al., J Cell Biol., 2003, 160(1):89-99）。ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβは偏在的に発現する。これに対して、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδは、主に白血球において発現する（Vanhaesebroeck, et al., Trends Biochem Sci., 2005, 30(4):194-204）。
【０００４】
ＰＩ３Ｋアイソフォームの差次的な組織分布は、それらの明白に異なる生物学的機能の要因となる。ＰＩ３ＫαまたはＰＩ３Ｋβのいずれかの遺伝的除去（genetic ablation）は、胎生致死をもたらし、これはＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβが、少なくとも発達の間において、不可欠かつ重複しない機能を有することを示す（Vanhaesebroeck, et al., 2005）。これに対してＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδを欠くマウスは、免疫系の変化を示すものの、生存可能で繁殖力があり、かつ正常な寿命を有する。ＰＩ３Ｋγの欠損は、マクロファージおよび好中球の炎症部位への動因の障害、ならびにＴ細胞活性化の障害を引き起こす（Sasaki, et al., Science, 2000, 287(5455):1040-6）。ＰＩ３Ｋδ変異体マウスは、Ｂ細胞発達の障害および抗原刺激後の抗体応答の減少をもたらす、Ｂ細胞のシグナル伝達における特異的欠陥を有する（Clayton, et al., J Exp Med. 2002, 196(6):753-63; Jou, et al., Mol Cell Biol. 2002, 22(24):8580-91; Okkenhaug, et al. , Science, 2002, 297(5583):1031-4）。
【０００５】
ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδ変異体マウスの表現型は、これらの酵素が、炎症および他の免疫に基づく疾患において役割を担い得ることを示唆し、これは前臨床モデルにおいて実証されている。ＰＩ３Ｋγ変異体マウスは、関節リウマチ（ＲＡ）および喘息のマウスモデルにおいて、概ね疾患から保護される（Camps, et al., Nat Med. 2005, 11(9):936-43; Thomas, et al., Eur J Immunol. 2005, 35(4):1283-91）。さらに、ＰＩ３Ｋγの選択的阻害剤による野生型マウスの処置は、全身性ループス腎炎（ＳＬＥ）のＭＲＬ−ｌｐｒモデルにおいて、糸球体腎炎を減少させ、生存率を延長すること、ならびにＲＡモデルにおいて関節の炎症および損傷を抑制することを示した（Barber, et al., Nat Med. 2005, 11(9):933-5; Camps, et al., 2005)）。同様に、ＰＩ３Ｋδの選択的阻害剤で処置したＰＩ３Ｋδ変異体マウスおよび野生型マウスの両方で、喘息のマウスモデルにおいてはアレルギー性気管支炎および応答亢進が減弱し（Ali, et al., Nature. 2004, 431(7011):1007-11; Lee, et al., FASEB J. 2006, 20(3):455-65）、およびＲＡモデルにおいては疾患が減弱することが示されている（Randis, et al., Eur. J. Immunol., 2008, 38(5):1215-24）。
【０００６】
炎症性疾患におけるそれらの可能性のある役割に加え、４つのクラスＩ  ＰＩ３Ｋアイソフォームはすべて、がんにおいても役割を担い得る。ｐ１１０αをコードする遺伝子は、乳がん、前立腺がん、結腸がんおよび子宮内膜がんを含む一般的ながんにおいて、頻繁に変異している（Samuels, et al., Science, 2004, 304(5670):554; Samuels, et al., Curr Opin Oncol. 2006, 18(1):77-82）。これらの変異のうちの８０％は、酵素のヘリカルドメインまたはキナーゼドメインにおける３つのアミノ酸置換のうちの１つを示し、細胞培養および動物モデルにおいて、キナーゼ活性の有意な上方制御を引き起こして、発癌性の形質転換をもたらす（Kang, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2005, 102(3):802-7; Bader, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2006, 103(5):1475-9）。このような変異は、他のＰＩ３Ｋアイソフォームにおいて特定されていないが、それらが悪性病変の発症および進行に寄与し得るという証拠が存在する。急性骨髄芽球性白血病では、ＰＩ３Ｋδの一貫した過剰発現が観察され（Sujobert, et al., Blood, 2005, 106(3):1063-6）、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、白血病細胞の増殖を予防し得る（Billottet, et al., Oncogene. 2006, 25(50):6648-59）。慢性骨髄性白血病では、ＰＩ３Ｋγの発現増加がみられる（Hickey, et al., J Biol Chem. 2006, 281(5):2441-50）。ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδの発現における変化は、脳がん、結腸がんおよび膀胱がんにおいても観察されている（Benistant, et al., Oncogene, 2000, 19(44):5083-90; Mizoguchi, et al., Brain Pathol. 2004, 14(4):372-7; Knobbe, et al., Neuropathol Appl Neurobiol. 2005, 31(5):486-90）。さらに、これらのアイソフォームはすべて、細胞培養において、発癌性であることが示されている（Kang, et al., 2006）。
【０００７】
このように、ＰＩ３Ｋなどのキナーゼを阻害する、新たなまたは改善された薬剤が、免疫および炎症性経路の増強または抑制を目的とする、新たなかつより有効な医薬品（例えば、臓器移植のための免疫抑制剤など）；ならびに自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、喘息、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、クローン病、自己免疫性甲状腺障害、アルツハイマー病、腎炎）、過活性炎症反応を含む疾患（例えば、湿疹）、アレルギー、肺疾患、がん（例えば、前立腺がん、乳がん、白血病、多発性骨髄腫）、および他の治療により生じるいくつかの免疫反応（例えば、皮膚皮疹または接触性皮膚炎または下痢）の予防および治療のための薬剤；の開発のために、継続して必要とされている。本明細書に記載される化合物、組成物、および方法は、これらの必要性などに関する。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、特に、式Ｉ：
【化１】
0006427257.tif 000002
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を提供し、式中、変数は下記の通り定義される。
【０００９】
本発明はさらに、本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩、および少なくとも１つの薬剤的に許容される担体を含む、組成物を提供する。
【００１０】
本発明はまた、ＰＩ３Ｋキナーゼの活性を調節する方法であって、前記キナーゼを、本発明の化合物またはその薬剤的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。
【００１１】
本発明はさらに、患者において疾患を治療する方法であって、前記疾患がＰＩ３Ｋキナーゼの異常な発現または活性と関連し、前記方法が前記患者に、治療的有効量の本発明の化合物またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はさらに、患者において免疫に基づく疾患を治療する方法であって、前記患者に、治療的有効量の本発明の化合物またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００１２】
本発明はまた、患者においてがんを治療する方法であって、前記患者に、治療的有効量の本発明の化合物またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はさらに、患者において肺疾患を治療する方法であって、前記患者に、治療的有効量の本発明の化合物またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００１３】
本発明はまた、本明細書に記載される方法のうちのいずれかにおいて使用するための、本発明の化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供する。
本発明はさらに、本明細書に記載される方法のうちのいずれかにおいて使用する薬剤の製造のための、化合物またはその薬剤的に許容される塩の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例２６９の化合物の結晶構造を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
詳細な説明
本発明は、特に、式Ｉ：
【化２】
0006427257.tif 000003
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を提供し、式中：
ＸはＣＲ９またはＮであり；
ＷはＣＲ７またはＮであり；
ＹはＣＲ８、ＣＲ８ａ、またはＮであり；
Ｚは結合またはＣ（＝Ｏ）であり；
但し、−Ｗ＝Ｙ−Ｚ−が、−ＣＲ７＝ＣＲ８、−Ｎ＝ＣＲ８−、−ＣＲ７＝ＣＲ８ａ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ＝ＣＲ８ａ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＲ７＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であることを条件とし；
Ｒ１はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールであり；ここで前記フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される、１、２、３、または４個の置換基により、それぞれ所望により置換され；
Ｒ３はＣｙ、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ａ基により、それぞれ所望により置換され；
Ｒ４はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ５はハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、またはシクロプロピルであり；
Ｒ６はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ７はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃｙ２、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であり；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ１１基により、それぞれ所望により置換され；
Ｒ８ａはＨ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃｙ２、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であり；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ１１基により、それぞれ所望により置換され；
Ｒ９はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ１０はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
【００１６】
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、およびＣｙから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、１、２、もしくは３個の独立して選択されるＲ３ｂ基で、それぞれ所望により置換されるか；
またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、−ＯＨもしくはＣ１−３アルキルで所望により置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
各ＲｅはＨ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから独立して選択され；
各Ｃｙは、それぞれが１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ｂ基で所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、および５〜１０員のヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒ３ａはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で、それぞれ所望により置換され；
各Ｒ３ｂは、Ｃｙ１、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で、それぞれ所望により置換され；
各Ｃｙ１は、それぞれが１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールは、１、２、もしくは３個の独立して選択されるＲ１１基で、それぞれ所望により置換されるか；
またはＲｃ１およびＲｄ１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、−ＯＨもしくはＣ１−３アルキルで所望により置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｃｙ２は、それぞれが１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、およびＲｄ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールは、１、２、もしくは３個の独立して選択されるＲ１１基で、それぞれ所望により置換されるか；
またはＲｃおよびＲｄ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、−ＯＨもしくはＣ１−３アルキルで所望により置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；ならびに
各Ｒ１１は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ１−３ハロアルキル、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルスルフィニル、Ｃ１−３アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−３アルキルカルボニル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−３アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−３アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ（Ｃ１−３アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択される。
【００１７】
本発明はまた、式I：
【化３】
0006427257.tif 000004
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を提供し、式中：
ＸはＣＲ９またはＮであり；
ＷはＣＲ７またはＮであり；
ＹはＣＲ８、ＣＲ８ａ、またはＮであり；
Ｚは結合またはＣ（＝Ｏ）であり；
但し、−Ｗ＝Ｙ−Ｚ−が、−ＣＲ７＝ＣＲ８、−Ｎ＝ＣＲ８−、−ＣＲ７＝ＣＲ８ａ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ＝ＣＲ８ａ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＲ７＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であることを条件とし；
Ｒ１はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールであり；ここで前記フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される、１、２、３、または４個の置換基により、それぞれ所望により置換され；
Ｒ３はＣｙ、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ａ基により、それぞれ所望により置換され；
Ｒ４はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ５はハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、またはシクロプロピルであり；
Ｒ６はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ７はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
【００１８】
Ｒ８はＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃｙ２、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であり；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ１１基により、それぞれ所望により置換され；
Ｒ８ａはＨ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃｙ２、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であり；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ１１基により、それぞれ所望により置換され；
Ｒ９はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ１０はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、およびＣｙから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、１、２、もしくは３個の独立して選択されるＲ３ｂ基で、それぞれ所望により置換されるか；
またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、−ＯＨもしくはＣ１−３アルキルで所望により置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
各ＲｅはＨ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから独立して選択され；
各Ｃｙは、それぞれが１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ｂ基で所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、および５〜１０員のヘテロアリールから独立して選択され；
【００１９】
各Ｒ３ａはハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で、それぞれ所望により置換され；
各Ｒ３ｂは、Ｃｙ１、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で、それぞれ所望により置換され；
各Ｃｙ１は、それぞれが１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールは、１、２、もしくは３個の独立して選択されるＲ１１基で、それぞれ所望により置換されるか；
またはＲｃ１およびＲｄ１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、−ＯＨもしくはＣ１−３アルキルで所望により置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｃｙ２は、それぞれが１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または９〜１０員の二環式ヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、およびＲｄ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールは、１、２、もしくは３個の独立して選択されるＲ１１基で、それぞれ所望により置換されるか；
またはＲｃおよびＲｄ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、−ＯＨもしくはＣ１−３アルキルで所望により置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；ならびに
各Ｒ１１は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ１−３ハロアルキル、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルスルフィニル、Ｃ１−３アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−３アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−３アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−３アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ（Ｃ１−３アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択される。
【００２０】
前述の実施形態のどちらかの一実施形態において、Ｃｙは：
【化４】
0006427257.tif 000005
ではなく、式中：
ＧはＮＨ、ｎは１、およびＶはＯであるか；または
ＧはＮＨ、ｎは０、およびＶはＯもしくはＣＨ２であるか；または
ＧはＯ、ｎは０、およびＶはＮＨである。
【００２１】
前述の実施形態のうちの一実施形態において、Ｒ３は：
【化５】
0006427257.tif 000006
である。
【００２２】
前述の実施形態のうちの一実施形態において、Ｒ３はＣｙであり、ここで各Ｃｙは、それぞれが１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ｂ基で所望により置換される、アゼチジン環、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、およびフェニル環から独立して選択される。
【００２３】
いくつかの実施形態において：
【化６】
0006427257.tif 000007
部分は：
【化７】
0006427257.tif 000008
である。
【００２４】
いくつかの実施形態において：
【化８】
0006427257.tif 000009
部分は、
【化９】
0006427257.tif 000010
である。
【００２５】
いくつかの実施形態において：
【化１０】
0006427257.tif 000011
部分は
【化１１】
0006427257.tif 000012
である。
【００２６】
いくつかの実施形態において：
【化１２】
0006427257.tif 000013
部分は
【化１３】
0006427257.tif 000014
である。
【００２７】
いくつかの実施形態において：
【化１４】
0006427257.tif 000015
部分は
【化１５】
0006427257.tif 000016
である。
【００２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはフェニルであり；ここで前記フェニルは、ハロから独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により、所望により置換される。
【００２９】
いくつかの実施形態において、各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択される。
【００３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣｙまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；ここで各ＲｃおよびＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣｙである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；ここで各ＲｃおよびＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。
【００３１】
いくつかの実施形態において、各Ｃｙは、それぞれが１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ｂ基で所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから独立して選択される。
【００３２】
いくつかの実施形態において、各Ｃｙは、それぞれが１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ｂ基で所望により置換される、アゼチジン環、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、およびフェニル環から独立して選択される。
【００３３】
いくつかの実施形態において：
各Ｃｙは、それぞれがＣｙ１、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１または２個のＲ３ｂで所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換され；
Ｃｙ１はＣ３−６シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換され；ならびに
各Ｒ１１は独立して、ＯＨまたはＣ１−３アルコキシである。
【００３４】
いくつかの実施形態において：
各Ｃｙは、それぞれがＣｙ１、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択される１個のＲ３ｂで所望により置換される、アゼチジン環、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、フェニル環から独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換され；
Ｃｙ１はＣ３−６シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換され；ならびに
各Ｒ１１は独立して、ＯＨまたはＣ１−３アルコキシである。
【００３５】
いくつかの実施形態において：
各Ｃｙは、それぞれがＣｙ１、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１または２個のＲ３ｂで所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換され；
Ｃｙ１はＣ３−６シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換され；ならびに
各Ｒ１１は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミルである。
【００３６】
いくつかの実施形態において：
各Ｃｙは、それぞれがＣｙ１、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択される１個のＲ３ｂで所望により置換される、アゼチジン環、ピラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、フェニル環から独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換され；
Ｃｙ１はＣ３−６シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換され；ならびに
各Ｒ１１は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミルである。
【００３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はハロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＦ、Ｃｌ、ＣＮ、またはメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣｌである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣＮである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５はハロまたはＣＮである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５はＣｌである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ７はＨである。
【００３８】
いくつかの実施形態において、Ｒ８はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、またはＣｙ２であり；ここでＣｙ２は、それぞれが１または２個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換される、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、および４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択される。
【００３９】
いくつかの実施形態において、Ｒ８はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、またはＣｙ２であり；ここでＣｙ２は、それぞれが、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、およびジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミルから選択される１個のＲ１１で所望により置換される、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ８はＨ、ハロ、ＣＮ、メチル、またはＣｙ２であり；ここでＣｙ２は、それぞれが、ＯＨ、ＣＮ、フルオロ、メチル、２−ヒドロキシエチル、ジメチルカルバミル、アミノ、メチルカルバミル、およびジメチルカルバミルから選択される１個のＲ１１で所望により置換される、シクロプロピル、フェニル、ピラゾール環、ピリジン環、またはピリミジン環から選択される。
【００４０】
いくつかの実施形態において、Ｒ８はＨ、メチル、Ｆ、Ｃｌ、またはＩである。
いくつかの実施形態において、Ｒ８はメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ８はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ８はＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ８はＣｌである。
いくつかの実施形態において、Ｒ８はＩである。
【００４１】
いくつかの実施形態において、各Ｒ１１は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミルである。
【００４２】
いくつかの実施形態において、Ｒ８ａはＨ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣｙ２である。
【００４３】
いくつかの実施形態において、Ｒ８ａはＨまたはハロである。
いくつかの実施形態において、Ｒ８ａはＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ９はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０はＨである。
【００４４】
いくつかの実施形態において：
【化１６】
0006427257.tif 000017
部分は：
【化１７】
0006427257.tif 000018
であり；
Ｒ１はメチルであり；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはフェニルであり；ここで前記フェニルは、ハロから独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で所望により置換され；
Ｒ３はＣｙまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；ここで各ＲｃおよびＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｃｙは、それぞれが１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ｂ基で所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ４はハロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５はハロまたはＣＮであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれＨであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、またはＣｙ２であり；ここでＣｙ２は、それぞれが１または２個の独立して選択されるＲ１１基により所望により置換される、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、および４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ８ａはＨまたはハロであり；ならびに
各Ｒ１１は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミルである。
【００４５】
いくつかの実施形態において：
【化１８】
0006427257.tif 000019
部分は：
【化１９】
0006427257.tif 000020
であり；
Ｒ１はメチルであり；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはフェニルであり；ここで前記フェニルは、ハロから独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で所望により置換され；
Ｒ３はＣｙまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；ここで各ＲｃおよびＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｃｙは、それぞれがＣｙ１、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１または２個のＲ３ｂで所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で、所望により置換され；
Ｃｙ１はＣ３−６シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換され；
Ｒ４はハロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５はハロまたはＣＮであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれＨであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、またはＣｙ２であり；ここでＣｙ２は、それぞれが１個のＲ１１基により所望により置換される、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、および４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ８ａはＨまたはハロであり；ならびに
各Ｒ１１は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミルである。
【００４６】
いくつかの実施形態において：
【化２０】
0006427257.tif 000021
部分は：
【化２１】
0006427257.tif 000022
であり；
Ｒ１はメチルであり；
Ｒ２はＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ３はＣｙであり；
Ｃｙは、それぞれが１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ｂ基で所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ４はハロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５はハロまたはＣＮであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれＨであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、またはＣｙ２であり；ここでＣｙ２は、それぞれが１または２個の独立して選択されるＲ１１基により所望により置換される、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、および４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ８ａはＨまたはハロであり；ならびに
各Ｒ１１は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミルである。
【００４７】
いくつかの実施形態において： 
【化２２】
0006427257.tif 000023
部分は：
【化２３】
0006427257.tif 000024
であり；
Ｒ１はメチルであり；
Ｒ２はフェニルであり；ここで前記フェニルは、ハロから独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により所望により置換され；
Ｒ３はＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；ここで各ＲｃおよびＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｃｙは、それぞれが１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ｂ基で所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ４はハロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５はハロまたはＣＮであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれＨであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、またはＣｙ２であり；ここでＣｙ２は、それぞれが１または２個の独立して選択されるＲ１１基により所望により置換される、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、および４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ８ａはＨまたはハロであり；ならびに
各Ｒ１１は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミルである。
【００４８】
いくつかの実施形態において：
【化２４】
0006427257.tif 000025
部分は：
【化２５】
0006427257.tif 000026
であり；
Ｒ１はメチルであり；
Ｒ２はＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ３はＣｙであり；
Ｃｙは、それぞれがＣｙ１、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１または２個のＲ３ｂで所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で、所望により置換され；
Ｃｙ１はＣ３−６シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換され；
Ｒ４はハロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５はハロまたはＣＮであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれＨであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、またはＣｙ２であり；ここでＣｙ２は、それぞれが１個のＲ１１基により所望により置換される、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、および４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ８ａはＨまたはハロであり；ならびに
各Ｒ１１は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミルである。
【００４９】
いくつかの実施形態において：
【化２６】
0006427257.tif 000027
部分は：
【化２７】
0006427257.tif 000028
であり；
Ｒ１はメチルであり；
Ｒ２はフェニルであり；ここで前記フェニルは、ハロから独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により所望により置換され；
Ｒ３はＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；ここで各ＲｃおよびＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｃｙは、それぞれがＣｙ１、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１または２個のＲ３ｂで所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で、所望により置換され；
Ｃｙ１はＣ３−６シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換され；
Ｒ４はハロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５はハロまたはＣＮであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれＨであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、またはＣｙ２であり；ここでＣｙ２は、それぞれが１個のＲ１１基により所望により置換される、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、および４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ８ａはＨまたはハロであり；ならびに
各Ｒ１１は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミルである。
【００５０】
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩ：
【化２８】
0006427257.tif 000029
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩である。
【００５１】
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩＩ：
【化２９】
0006427257.tif 000030
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩である。
【００５２】
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＶ：
【化３０】
0006427257.tif 000031
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｖ：
【化３１】
0006427257.tif 000032
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩である。
【００５４】
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＶＩａ：
【化３２】
0006427257.tif 000033
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩である。
【００５５】
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＶＩｂ：
【化３３】
0006427257.tif 000034
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩である。
【００５６】
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＶＩａ：
【化３４】
0006427257.tif 000035
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩であり、式中：
Ｒ２はメトキシまたはエトキシであり；
Ｒ３ｂは、Ｆ、ＯＨ、およびＣ１−３アルコキシ基から独立して選択される１または２個の基により所望により置換される、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４はＦ、ＣＮ、メチルまたはエチルであり；ならびに
Ｒ５はＦ、Ｃｌ、メチルまたはエチルである。
【００５７】
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＶＩｂ：
【化３５】
0006427257.tif 000036
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩であり、式中：
Ｒ２はメトキシまたはエトキシであり；
Ｒ３ｂはＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１であり；
Ｒ４はＦ、ＣＮ、メチルまたはエチルであり；ならびに
Ｒ５はＦ、Ｃｌ、メチルまたはエチルである。
【００５８】
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩａ：
【化３６】
0006427257.tif 000037
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩であり、式中：
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはフェニルであり；ここで前記フェニルは、ハロから独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で所望により置換され；
Ｒ３はＣｙまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；ここで各ＲｃおよびＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｃｙは、それぞれがＣｙ１、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１または２個のＲ３ｂで所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で、所望により置換され；
Ｃｙ１はＣ３−６シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換され；
Ｒ４はハロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５はハロまたはＣＮであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、またはＣｙ２であり；ここでＣｙ２は、それぞれが１個のＲ１１基により所望により置換される、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、および４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され；ならびに
各Ｒ１１は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミルである。
【００５９】
いくつかの実施形態において、化合物は、ＩＩＩａ：
【化３７】
0006427257.tif 000038
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩であり、式中：
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはフェニルであり；ここで前記フェニルは、ハロから独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で所望により置換され；
Ｒ３はＣｙまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；ここで各ＲｃおよびＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｃｙは、それぞれがＣｙ１、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１または２個のＲ３ｂで所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で、所望により置換され；
Ｃｙ１はＣ３−６シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換され；
Ｒ４はハロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５はハロまたはＣＮであり；ならびに
各Ｒ１１は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミルである。
【００６０】
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＶａ：
【化３８】
0006427257.tif 000039
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩であり、式中：
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはフェニルであり；ここで前記フェニルは、ハロから独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で所望により置換され；
Ｒ３はＣｙまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；ここで各ＲｃおよびＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｃｙは、それぞれがＣｙ１、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１または２個のＲ３ｂで所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で、所望により置換され；
Ｃｙ１はＣ３−６シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換され；
Ｒ４はハロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５はハロまたはＣＮであり；ならびに
各Ｒ１１は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミルである。
【００６１】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｖａ：
【化３９】
0006427257.tif 000040
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩であり、式中：
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、またはフェニルであり；ここで前記フェニルは、ハロから独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で所望により置換され；
Ｒ３はＣｙまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；ここで各ＲｃおよびＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｃｙは、それぞれがＣｙ１、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１または２個のＲ３ｂで所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で、所望により置換され；
Ｃｙ１はＣ３−６シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換され；
Ｒ４はハロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５はハロまたはＣＮであり；
Ｒ８はＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、またはＣｙ２であり；ここでＣｙ２は、それぞれが１個のＲ１１基により所望により置換される、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、および４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され；ならびに
各Ｒ１１は独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミルである。
【００６２】
式ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩｖａまたはＶａについての上述の実施形態において、Ｒ２はＣ１−３アルコキシであり；およびＲ３はＣｙである。
【００６３】
式ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩｖａまたはＶａに関する上述の実施形態において、Ｒ２は、ハロから独立して選択される１、２、３、または４個の置換基により所望により置換されるフェニルであり；およびＲ３は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、ここで各ＲｃおよびＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。
【００６４】
前述の実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ２またはＲ３は、少なくとも１つの環状部分を含む。
【００６５】
いくつかの実施形態において、化合物は以下から選択される：
１−｛１−［５−クロロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−｛１−［３−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−（１−｛５−クロロ−３−［１−（シクロプロピルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−メトキシ−４−メチルフェニル｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−｛１−［５−クロロ−３−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−｛１−［５−クロロ−３−（１−イソブチルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−｛１−［３−（１−ｓｅｃ−ブチルアゼチジン−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−３−［１−（２−メトキシエチル）アゼチジン−３−イル］−４−メチルフェニル｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
１−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
４−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピコリンアミド；
４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
２−（４−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール；
【００６６】
３’−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，６’−トリメチルビフェニル−４−カルボキサミド；
３’−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−Ｎ，６’−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド；
５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピコリンアミド；
４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
４−アミノ−８−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン；
５−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ニコチノニトリル；
４−アミノ−８−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ピリジン−３−イルフェニル）エチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン；
４−アミノ−８−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ピリミジン−５−イルフェニル）エチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン；
３’−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５’−クロロ−２’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，６’−トリメチルビフェニル−３−カルボキサミド；
４−アミノ−８−｛１−［５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン；
３’−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５’−クロロ−２’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，６’−トリメチルビフェニル−３−スルホンアミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
４−アミノ−８−｛１−［５−クロロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン；
４−アミノ−８−｛１−［５−クロロ−２−エトキシ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−４−メチルフェニル］エチル｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン；
５−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
６−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−４−クロロ−Ｎ−エチル−３’，５’−ジフルオロ−３−メチルビフェニル−２−カルボキサミド；
４−｛３−［１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛３−［１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−シアノ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
【００６７】
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
４−（１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル）−６−クロロ−３−エトキシ−２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−［３−（１−｛４−アミノ−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛４−アミノ−１−［１−（５−クロロ−３−｛６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（５−シアノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−｛６−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−｛５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
１−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−オキセタン−３−イルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド；および
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
または前述のもののいずれかの薬剤的に許容される塩。
【００６８】
いくつかの実施形態において、化合物は以下から選択される：
４−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−クロロ−２−（１−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンゾニトリル；
４−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−クロロ−２−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンゾニトリル；
４−（（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−クロロ−２−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンゾニトリル；
４−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−クロロ−２−（１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンゾニトリル；
４−（（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−クロロ−２−（１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンゾニトリル；
４−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−クロロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−クロロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンゾニトリル；および
（Ｒ）−４−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−クロロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンゾニトリル；
または前述のもののいずれかの薬剤的に許容される塩。
【００６９】
いくつかの実施形態において、式Ｉ：
【化４０】
0006427257.tif 000041
の星印の炭素は、キラル炭素であり、前記化合物または前記塩は（Ｓ）−エナンチオマーである。
【００７０】
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩａ：
【化４１】
0006427257.tif 000042
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩であり、式中：
Ｒ２はメトキシ、エトキシ、−ＯＣＨＦ２、メチル、−Ｆ、または−ＣＨＦ２であり；
Ｒ４はメチル、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＮであり；および
Ｒ５はメチル、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＮである。
【００７１】
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩａ：
【化４２】
0006427257.tif 000043
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩であり、式中：
Ｒ２はメトキシ、エトキシ、−ＯＣＨＦ２、メチル、−Ｆ、または−ＣＨＦ２であり；
Ｒ４はメチル、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＮであり；
Ｒ５はメチル、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＮであり；および
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、メチル、またはＣｙ２であり；ここで前記Ｃｙ２は、それぞれが、ＯＨ、ＣＮ、フルオロ、メチル、２−ヒドロキシエチル、ジメチルカルバミル、アミノ、メチルカルバミル、およびジメチルカルバミルから選択される１個のＲ１１により所望により置換される、シクロプロピル、フェニル、ピラゾール環、ピリジン環、またはピリミジン環から選択される。
【００７２】
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩｂ：
【化４３】
0006427257.tif 000044
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩であり、式中：
Ｒ２はメトキシ、エトキシ、−ＯＣＨＦ２、メチル、−Ｆ、または−ＣＨＦ２であり；
Ｒ４はメチル、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＮであり；および
Ｒ５はメチル、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＮである。
【００７３】
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩＩａ：
【化４４】
0006427257.tif 000045
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩であり、式中：
Ｒ２はメトキシ、エトキシ、−ＯＣＨＦ２、メチル、−Ｆ、または−ＣＨＦ２であり；
Ｒ４はメチル、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＮであり；および
Ｒ５はメチル、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＮである。
【００７４】
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＶａ：
【化４５】
0006427257.tif 000046
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩であり、式中：
Ｒ２はメトキシ、エトキシ、−ＯＣＨＦ２、メチル、−Ｆ、または−ＣＨＦ２であり；
Ｒ４はメチル、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＮであり；および
Ｒ５はメチル、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＮである。
【００７５】
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｖａ：
【化４６】
0006427257.tif 000047
またはその薬剤的に許容される塩であり、式中：
Ｒ２はメトキシ、エトキシ、−ＯＣＨＦ２、メチル、−Ｆ、または−ＣＨＦ２であり；
Ｒ４はメチル、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＮであり；および
Ｒ５はメチル、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＮである。
【００７６】
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＶＩＩＩ：
【化４７】
0006427257.tif 000048
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩である。
【００７７】
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＸ：
【化４８】
0006427257.tif 000049
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩である。
【００７８】
明確にするために、別個の実施形態との関連において記載される、本発明のある特定の特徴は、単一の実施形態での組み合わせにおいても提供され得ることが、さらに理解される。
【００７９】
本出願はさらに、式ＶＩＩ：
【化４９】
0006427257.tif 000050
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を提供し、式中：
ＧはＮＨ、ｎは１、およびＶはＯであるか；または
ＧはＮＨ、ｎは０、およびＶはＯもしくはＣＨ２であるか；または
ＧはＯ、ｎは０、およびＶはＮＨであり；
ＸはＣＲ９またはＮであり；
ＷはＣＲ７またはＮであり；
ＹはＣＲ８、ＣＲ８ａ、またはＮであり；
Ｚは結合またはＣ（＝Ｏ）であり；
但し、−Ｗ＝Ｙ−Ｚ−が、−ＣＲ７＝ＣＲ８、−Ｎ＝ＣＲ８−、−ＣＲ７＝ＣＲ８ａ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ＝ＣＲ８ａ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＲ７＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であることを条件とし；
Ｒ１はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、フェニル、または５〜６員のヘテロアリールであり；ここで前記フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される、１、２、３、または４個の置換基により、それぞれ所望により置換され；
Ｒ４はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ５はハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、またはシクロプロピルであり；
Ｒ６はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ７はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
【００８０】
Ｒ８はＨ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃｙ２、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ２、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であり；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ１１基により、それぞれ所望により置換され；
Ｒ８ａはＨ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃｙ２、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃｙ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ２、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であり；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ１１基により、それぞれ所望により置換され；
Ｒ９はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４ハロアルコキシであり；
Ｒ１０はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
各ＲｅはＨ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから独立して選択され；
各Ｃｙ２は、それぞれが１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ１１基で所望により置換される、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、または９〜１０員の二環式ヘテロアリールから独立して選択され；
各Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、およびＲｄ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員のヘテロアリールから独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールは、１、２、もしくは３個の独立して選択されるＲ１１基で、それぞれ所望により置換されるか；
またはＲｃ2およびＲｄ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、−ＯＨもしくはＣ１−３アルキルで所望により置換される、４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し；ならびに
各Ｒ１１は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ１−３ハロアルキル、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルスルフィニル、Ｃ１−３アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−３アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−３アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−３アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−３アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−３アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ（Ｃ１−３アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択される。
【００８１】
一実施形態において、式ＶＩＩの化合物は、実施例３１０〜３１１および３２３〜３２５の化合物ではない。別の実施形態において、式ＶＩＩの化合物は、実施例３１０〜３１１および３２３〜３２５の化合物から選択される。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＣ１−３アルコキシである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はハロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５はハロである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５はクロロまたはフルオロである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６はＨである。
【００８３】
いくつかの実施形態において、Ｒ８はＣ１−６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ８はメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０はＨである。
いくつかの実施形態において、ＧはＮＨ、ｎは０およびＶはＯである。
いくつかの実施形態において、ＧはＮＨ、ｎは０およびＶはＣＨ２である。
いくつかの実施形態において、ＧはＮＨ、ｎは１およびＶはＯである。
いくつかの実施形態において、ＧはＯ、ｎは０およびＶはＮＨである。
【００８４】
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＶＩＩａ：
【化５０】
0006427257.tif 000051
の構造を有する化合物、またはその薬剤的に許容される塩である。
【００８５】
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＶＩＩｂ：
【化５１】
0006427257.tif 000052
の構造を有する化合物、またはその薬剤的に許容される塩である。
【００８６】
いくつかの実施形態において：
ＧはＮＨであり；
ｎは０であり；
ＶはＯであり；
Ｒ２はＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ４はハロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５はハロであり；および
Ｒ６はＨである。
【００８７】
いくつかの実施形態において：
ＧはＮＨであり；
ｎは０であり；
ＶはＣＨ２であり；
Ｒ２はＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ４はハロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５はハロであり；および
Ｒ６はＨである。
【００８８】
いくつかの実施形態において：
ＧはＮＨであり；
ｎは１であり；
ＶはＯであり；
Ｒ２はＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ４はハロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５はハロであり；および
Ｒ６はＨである。
【００８９】
いくつかの実施形態において：
ＧはＯであり；
ｎは０であり；
ＶはＮＨであり；
Ｒ２はＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ４はハロであり；
Ｒ５はハロであり；および
Ｒ６はＨである。
【００９０】
いくつかの実施形態において、化合物は以下から選択される：
４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝ピロリジン−２−オン；
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）ベンゾニトリル；
６−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝モルホリン−３−オン；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝ピロリジン−２−オン；
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−（５−オキソピロリジン３−イル）ベンゾニトリル；
４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；および
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
または、前述のもののいずれかの薬剤的に許容される塩。
【００９１】
いくつかの実施形態において、化合物は以下から選択される：
４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝ピロリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−（３−（（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；および
（Ｒ）−４−（３−（（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
または、前述のもののいずれかの薬剤的に許容される塩。
【００９２】
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩ：
【化５２】
0006427257.tif 000053
の星印の炭素は、キラル炭素であり、前記化合物または塩は（Ｓ）−エナンチオマーである。
【００９３】
逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の状況において記載される本発明の種々の特徴は、別個にまたはいずれかの好適なサブコンビネーションにおいても、提供され得る。
【００９４】
本明細書の様々な箇所に、二価の連結置換基が記載される。それぞれの二価の連結置換基が、連結置換基の順方向および逆方向形態の両方を含むことが、具体的に意図される。例えば、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−は、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−および−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎＮＲ−の両方を含む。構造が明らかに連結基を必要とする場合には、その基に関して記載されるマーカッシュ変数は、連結基であると理解される。
【００９５】
「ｎ員」（ｎは整数である）という用語は、一般的に、環形成原子の数がｎである部分における、環形成原子の数を表す。例えば、ピペリジニルは６員のヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは５員のヘテロアリール環の例であり、ピリジルは６員のヘテロアリール環の例であり、および１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは１０員のシクロアルキル基の例である。
【００９６】
本明細書において使用される場合、「所望により置換される」という表現は、非置換または置換を意味する。本明細書において使用される場合、「置換される」という用語は、水素原子が除去され、置換基により置き換えられていることを意味する。所与の原子での置換は、原子価により限定されることが理解される。
【００９７】
定義全体に渡って、「Ｃｎ−ｍ」という用語は、終点を含む範囲を示し、ここでｎおよびｍは整数であり、炭素の数を示す。例としてはＣ１−４、Ｃ１−６等が挙げられる。
【００９８】
本明細書において使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「Ｃｎ−ｍアルキル」という用語は、ｎ〜ｍ個の炭素を有する、直鎖または分岐鎖であり得る飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を含む。アルキル部分の例としては、限定されないが、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル等の化学基；例えば２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル等の、より高次のホモログが挙げられる。
【００９９】
本明細書において使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルケニル」は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有し、かつｎ〜ｍ個の炭素を有する、アルキル基を指す。いくつかの実施形態において、アルケニル部分は、２〜６、２〜４、または２〜３個の炭素原子を含む。アルケニル基の例としては、限定されないが、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル等が挙げられる。
【０１００】
本明細書において使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキニル」は、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有し、かつｎ〜ｍ個の炭素を有する、アルキル基を指す。アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル、等が挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキニル部分は、２〜６、２〜４、または２〜３個の炭素原子を含む。
【０１０１】
本明細書において使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルキレン」という用語は、二価のアルキル連結基を指す。アルキレン基の例としては、限定されないが、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，３−ジイル等が挙げられる。
【０１０２】
本明細書において使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「Ｃｎ−ｍアルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキルで表される基を指し、ここでアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素を有する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ等が挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１０３】
本明細書において使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ（アルキル）で表される基を指し、ここでアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１０４】
本明細書において使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルコキシカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルで表される基を指し、ここでアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１０５】
本明細書において使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキルカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−アルキルで表される基を指し、ここでアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１０６】
本明細書において使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキルカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルで表される基を指し、ここでアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１０７】
本明細書において使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキルスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキルで表される基を指し、ここでアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１０８】
本明細書において使用される場合、「アミノスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２で表される基を指す。
【０１０９】
本明細書において使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキルアミノスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）で表される基を指し、ここでアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１１０】
本明細書において使用される場合、「ジ（Ｃｎ−ｍアルキル）アミノスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２で表される基を指し、ここで各アルキル基は独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、各アルキル基は独立して、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１１１】
本明細書において使用される場合、「アミノスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２で表される基を指す。
【０１１２】
本明細書において使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキルアミノスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）で表される基を指し、ここでアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１１３】
本明細書において使用される場合、「ジ（Ｃｎ−ｍアルキル）アミノスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２で表される基を指し、ここで各アルキル基は独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、各アルキル基は独立して、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１１４】
本明細書において使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アミノカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２で表される基を指す。
【０１１５】
本明細書において使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキルアミノカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）で表される基を指し、ここでアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１１６】
本明細書において使用される場合、「ジ（Ｃｎ−ｍアルキル）アミノカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２で表される基を指し、ここで各アルキル基は独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、各アルキル基は独立して、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１１７】
本明細書において使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキルカルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）で表される基を指し、ここでアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１１８】
本明細書において使用される場合、「チオ」という用語は、式−ＳＨで表される基を指す。
【０１１９】
本明細書において使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキルチオ」という用語は、式−Ｓ−アルキルで表される基を指し、ここでアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１２０】
本明細書において使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキルスルフィニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）−アルキルで表される基を指し、ここでアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１２１】
本明細書において使用される場合、「Ｃｎ−ｍアルキルスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２−アルキルで表される基を指し、ここでアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１２２】
本明細書において使用される場合、「アミノ」という用語は、式−ＮＨ２で表される基を指す。
【０１２３】
本明細書において使用される場合、「カルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で表される基を指す。
【０１２４】
本明細書において使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【０１２５】
本明細書において使用される場合、「シアノ−Ｃ１−３アルキル」という用語は、式−（Ｃ１−３アルキレン）−ＣＮで表される基を指す。
【０１２６】
本明細書において使用される場合、「ＨＯ−Ｃ１−３アルキル」という用語は、式−（Ｃ１−３アルキレン）−ＯＨで表される基を指す。
【０１２７】
本明細書において使用される場合、「Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル」という用語は、式−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）で表される基を指す。
【０１２８】
本明細書において使用される場合、「カルボキシ」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨで表される基を指す。
【０１２９】
本明細書において使用される場合、「ジ（Ｃｎ−ｍ−アルキル）アミノ」という用語は、式−Ｎ（アルキル）２で表される基を指し、ここで２つのアルキル基はそれぞれ独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、各アルキル基は独立して、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１３０】
本明細書において使用される場合、「ジ（Ｃｎ−ｍ−アルキル）カルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２で表される基を指し、ここで２つのアルキル基はそれぞれ独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、各アルキル基は独立して、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１３１】
本明細書において使用される場合、「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。いくつかの実施形態において、ハロ基はＦまたはＣｌである。
【０１３２】
本明細書において使用される場合、「Ｃｎ−ｍハロアルコキシ」は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する、式−Ｏ−ハロアルキルで表される基を指す。ハロアルコキシ基の例は、ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態においてハロアルコキシ基は、フッ素化されるのみである。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１３３】
本明細書において使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「Ｃｎ−ｍハロアルキル」という用語は、同じであっても異なっていてもよい、１個のハロゲン原子〜２ｓ＋１個のハロゲン原子を有するアルキル基を指し、ここで「ｓ」はアルキル基の炭素原子の数であり、ここでアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基はフッ素化されるのみである。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０１３４】
本明細書において使用される場合、「シクロアルキル」は、環化アルキルおよび／またはアルケニル基を含む、非芳香族環状炭化水素を指す。シクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、２、３または４個の縮合環を有する）基およびスピロ環を含み得る。シクロアルキル基は、３、４、５、６、または７個の環形成炭素（Ｃ３−７）を有し得る。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソまたはスルフィドにより、所望により置換され得る。シクロアルキル基はまた、シクロアルキリデンも含む。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル等が挙げられる。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。シクロアルキル環に縮合した（すなわち、結合を共有している）１つまたは複数の芳香環を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン等のベンゾまたはチエニル誘導体もまた、シクロアルキルの定義に含まれる。縮合芳香環を含むシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含むいずれかの環形成原子を介して、結合することができる。
【０１３５】
本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素、および窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する、単環式または多環式の芳香族複素環を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール環は、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される、１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール部分のいかなる環形成Ｎも、Ｎ−オキシドであり得る。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、５〜１０個の環原子、および窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、５〜６個の環原子、および窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは５員または６員のヘテロアリール環である。
【０１３６】
５員のヘテロアリール環は、５個の環原子を有する環を含むヘテロアリールであり、ここで１つまたは複数の（例えば、１、２、または３個の）環原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される。例となる５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリルである。
【０１３７】
６員のヘテロアリール環は、６個の環原子を有する環を含むヘテロアリールであり、ここで１つまたは複数の（例えば、１、２、または３個の）環原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される。例となる６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
【０１３８】
「二環式Ｃ９−１０ヘテロアリール」は、９〜１０個の環員を有する、二環式縮合ヘテロアリールである。
【０１３９】
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１つまたは複数の環形成ヘテロ原子を有する、非芳香族の単環式または多環式複素環を指す。単環式の４、５、６、および７員のヘテロシクロアルキル基が、ヘテロシクロアルキルに含まれる。ヘテロシクロアルキル基はまた、スピロ環も含み得る。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジン−２−オン、１，３−イソオキサゾリジン−２−オン、ピラニル、テトラヒドロプラン、オキセタニル、アゼチジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ベンゾアザペン等が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の、環形成炭素原子およびヘテロ原子は、オキソまたはスルフィドにより、所望により置換され得る（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、またはＳ（Ｏ）２等）。ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を介して結合することができる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、０〜３個の二重結合を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、０〜２個の二重結合を含む。シクロアルキル環に縮合した１つまたは複数の芳香環（すなわち、結合を共有している）を有する部分、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピン等のベンゾまたはチエニル誘導体もまた、ヘテロシクロアルキルの定義に含まれる。縮合芳香環を含むヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含むいずれかの環形成原子を介して結合することができる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む、４〜１０、４〜７または４〜６個の環原子を有し、１つまたは複数の酸化型の環員を有する。
【０１４０】
ある特定の場所では、定義または実施形態は、特定の環（例えば、アゼチジン環、ピリジン環等）を指す。別途指示がない限り、これらの環は、原子の原子価を超えないことを条件とし、いずれかの環員を介して結合することができる。例えば、アゼチジン環は、環のいかなる位置でも結合し得るが、アゼチジン−３−イル環は、３位で結合している。
【０１４１】
本明細書に記載される化合物は、不斉（例えば、１つまたは複数の立体中心を有する）であり得る。特に指示がない限り、すべての立体異性体、例えばエナンチオマーおよびジアステレオマーが意図される。不斉に置換された炭素原子を含む本発明の化合物を、光学活性形態またはラセミ形態に単離することができる。ラセミ混合物の分割または立体選択的合成などにより、光学的に不活性な出発物質から光学的に活性な形態を調製する方法は、当技術分野で公知である。オレフィンの多くの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合等も、本明細書に記載される化合物中に存在し得、全てのそのような安定な異性体が、本発明において意図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は、異性体の混合物として、または分離された異性体型として、記載されており、かつ単離され得る。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、化合物は（Ｒ）−立体配置を有する。いくつかの実施形態において、化合物は（Ｓ）−立体配置を有する。
【０１４３】
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野で公知の多数の方法のうちのいずれかにより実施することができる。方法の例としては、光学活性であり、塩を形成する有機酸であるキラル分割酸を使用する、分別再結晶法が挙げられる。分別再結晶法に好適な分割剤は、例えば、光学活性酸、例えばＤおよびＬ型酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸または種々の光学活性カンファースルホン酸、例えばβ−カンファースルホン酸である。分別再結晶法に好適な他の分割剤としては、立体異性的に純粋な形態のα−メチル−ベンジルアミン（例えば、ＳおよびＲ型、またはジアステレオ異性的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。
【０１４４】
ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムでの溶出により、実施することもできる。好適な溶出溶媒組成物は、当業者により決定され得る。
【０１４５】
本発明の化合物はまた、互変異性型も含む。互変異性型は、プロトンの同時移動とともに、単結合と隣接する二重結合との交換により生じる。互変異性型には、同一の実験式および全電荷を有する異性体プロトン化状態である、プロトトロピック互変異性体が含まれる。プロトトロピック互変異性体の例としては、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、エナミン−イミン対、およびプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占め得る環状形態、例えば、１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドール、および１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールが挙げられる。互変異性型は、平衡であり得るか、または適切な置換により、１つの形態に立体的に固定され得る。
【０１４６】
本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物中に生じる原子の、すべての同位体をも含み得る。同位体には、同一の原子番号を有するが質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体は、トリチウムおよび重水素を含む。
【０１４７】
本明細書で使用される「化合物」という用語は、示される構造の、すべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むことが意図される。名称または構造により、１つの特定の互変異性型として特定される本明細書の化合物は、別途指示がない限り、他の互変異性型を含むことが意図される。
【０１４８】
すべての化合物、およびその薬剤的に許容される塩は、水および溶媒などの他の物質とともに存在し得（例えば水和物および溶媒和物）、または単離され得る。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物、またはその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離された」とは、化合物が、それが形成されたかまたは検出された環境から、少なくとも部分的にまたは実質的に分離されていることを意味する。部分的分離には、例えば、本発明の化合物を豊富に含む組成物が含まれ得る。実質的分離には、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本発明の化合物またはその塩を含む組成物が含まれ得る。化合物およびそれらの塩の単離方法は、当技術分野において、通例である。
【０１５０】
「薬剤的に許容される」という表現は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織との接触における使用に好適であり、過度な毒性、刺激作用、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わず、合理的な利益／リスク比に釣り合う、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために使用される。
【０１５１】
本明細書で使用される「周囲温度」および「室温」または「室温（rt）」という表現は、当技術分野において理解され、一般的に、例えば、反応が実施される部屋のおよその温度である反応温度、例えば、約２０℃〜約３０℃の温度を指す。
【０１５２】
本発明にはまた、本明細書に記載される化合物の、薬剤的に許容される塩も含まれる。本明細書において使用される場合、「薬剤的に許容される塩」は、開示される化合物の誘導体を指し、ここで親化合物は、既存の酸または塩基部分を、その塩形態に変換することにより、修飾される。薬剤的に許容される塩の例としては、限定されないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられる。本発明の薬剤的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成された親化合物の、慣用の非毒性塩が含まれる。本発明の薬剤的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法により、合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水もしくは有機溶媒中またはその２つの混合物中で、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより、調製することができる；一般的に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはブタノール）またはアセトニトリル（ＡＣＮ）などの非水性の媒体が好ましい。好適な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418およびJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)に見いだされ、そのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１５３】
合成
本発明の化合物は、その塩を含め、公知の有機合成技術を使用して調製することができ、多数の可能性のある合成経路のうちのいずれかに従って、合成することができる。
【０１５４】
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者により容易に選択され得る、好適な溶媒中で実施することができる。好適な溶媒は、反応が実施される温度、例えば、溶媒の凝結温度〜溶媒の沸騰温度までの範囲の温度において、出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応を、１つの溶媒または２つ以上の溶媒の混合物中で実施し得る。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップのための好適な溶媒は、当業者により選択され得る。
【０１５５】
本発明の化合物の調製は、種々の化学基の保護および脱保護を含み得る。保護および脱保護の必要性、および適切な保護基の選択は、当業者により容易に判断され得る。保護基の化学反応は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley &#38; Sons, Inc., New York (1999)に見出すことができる。
【０１５６】
当技術分野で公知のいずれかの好適な方法に従って、反応をモニタすることができる。例えば、核磁気共鳴法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、紫外〜可視）、質量分析法などの分光学的手段、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー質量分光法（ＬＣＭＳ）、もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法により、生成物の形成をモニタすることができる。化合物は、当業者により、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、“Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization” Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6(6), 874-883）および順相シリカクロマトグラフィーを含む、種々の方法により精製され得る。
【０１５７】
例えば、式Ｉの化合物を、スキームＩに示す通りに形成することができる。化合物（ｉ）をＮ−クロロスクシンアミド、Ｎ−ブロモスクシンアミドまたはＮ−ヨードスクシンアミドでハロゲン化して、Ｘ１＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、化合物（ｉｉ）を得ることができる。（ｉｉ）のハロ基を、Ｍがボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である（例えば、Ｒ３−ＭがＲ３−Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ３−Ｓｎ（Ｂｕ）４、またはＺｎ−Ｒ３である）Ｒ３−Ｍと、標準的な鈴木条件または標準的なスティル条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒、および塩基（例えば、炭酸水素塩または炭酸塩塩基）の存在下）または標準的な根岸条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）でカップリングさせて、式（ｉｉｉ）の誘導体を得ることができる。あるいは、Ｒ３−Ｍは環状アミン（ＭがＨであり、アミン窒素に結合している）であり得、化合物（ｉｉ）とのカップリングを、塩基中またはブッフバルド条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒、および塩基（例えば、アルコキシド塩基）の存在下）での加熱により実施して、ケトン（ｉｉｉ）を得ることができる。テトラヒドロホウ酸ナトリウムなどの好適な試薬によるケトン（ｉｉｉ）の還元により、アルコール（ｉｖ）を得、それを脱離基（例えば、脱離基は、塩化シアヌルとの反応による塩化物であるか、またはメタンスルホン酸無水物との反応によるメシレートである）を有する誘導体（ｖ）に変換することができる。最後に、化合物（ｖ）を、適切な複素環（ｖｉ）（例えば、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンまたは４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン）と、塩基性条件下（例えば、ＮａＨまたはＣｓＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）で反応させて、式Ｉの化合物（ｖｉｉ）を得ることができる。
【０１５８】
スキームＩ
【化５３】
0006427257.tif 000054
【０１５９】
あるいは、式Ｉの化合物を、スキームＩＩに示す通りに形成することもできる。ケトン化合物（ｉ）を、Ｎ−クロロスクシンアミド、Ｎ−ブロモスクシンアミドまたはＮ−ヨードスクシンアミドでハロゲン化して、Ｘ１＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、化合物（ｉｉ）を得ることができる。ケトン（ｉｉ）を、テトラヒドロホウ酸ナトリウムなどの好適な試薬により還元して、アルコール（ｉｉｉ）を得、それを脱離基（例えば、脱離基は、塩化シアヌルとの反応による塩化物であるか、またはメタンスルホン酸無水物との反応によるメシレートである）を有する誘導体に変換し、次いで複素環と反応させて、複素環誘導体（ｉｖ）を得ることができる。化合物のエナンチオマー（ｉｖ）を、キラルクロマトグラフィーにより分離して、複素環化合物の単一のエナンチオマー（ｖ）を得ることができる。最後に、（ｖ）のハロ基を、Ｍがボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である（例えば、Ｒ３−ＭがＲ３−Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ３−Ｓｎ（Ｂｕ）４、またはＺｎ−Ｒ３である）Ｒ３−Ｍと、標準的な鈴木条件または標準的なスティル条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒、および塩基（例えば、炭酸水素塩または炭酸塩塩基）の存在下）、または標準的な根岸条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）でカップリングさせて、式Ｉの誘導体（ｖｉ）を得ることができる。
【０１６０】
スキームＩＩ
【化５４】
0006427257.tif 000055
【０１６１】
ＬがＯ、Ｎ、またはＳである式Ｉの化合物を、スキームＩＩＩに示す通りに、形成することができる。チオール、フェノールまたはアミン（ｉ）を、光延条件（例えば、Ｒ’ＯＨ、ＤＥＡＤ、Ｐｈ３Ｐ）または標準的なアルキル化条件（Ｒ’−Ｌｇ、Ｌｇ＝脱離基）を使用してアルキル化し、それぞれ、チオエ−テル、エーテル、またはアルキルアミン誘導体（ｉｉ）を得ることができる。（ｉｉ）のハロ基を、Ｍがボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である（例えば、Ｒ３−ＭがＲ３−Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ３−Ｓｎ（Ｂｕ）４、またはＺｎ−Ｒ３である）Ｒ３−Ｍと、標準的な鈴木条件または標準的なスティル条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒、および塩基（例えば、炭酸水素塩または炭酸塩塩基）の存在下）または標準的な根岸条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）でカップリングさせて、式（ｉｉｉ）の誘導体を得ることができる。あるいは、Ｒ３−Ｍは環状アミン（ＭがＨであり、アミン窒素に結合している）であり得、化合物（ｉｉ）とのカップリングを、塩基中またはブッフバルド条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、アルコキシド塩基）の存在下）での加熱により実施して、式（ｉｉｉ）の化合物を得ることができる。スキームＩおよびＩＩに示されるものと類似の方法を使用して、ケトン（ｉｉｉ）を変換し、式Ｉの化合物（ｉｖ）を得ることができる。あるいは、スキームＩおよびＩＩに示されるものと類似の方法を使用して、ハロ−ケトン（ｉｉ）を変換し、ハロ中間体（ｖ）を得ることができる。スキームＩおよびＩＩに記載されるものと類似の方法による、Ｒ３−Ｍとハロ中間体（ｖ）との、鈴木、スティル、根岸またはブッフバルドカップリングによっても、式Ｉの化合物（ｖｉ）を得ることもできる。
【０１６２】
スキームＩＩＩ
【化５５】
0006427257.tif 000056
【０１６３】
式Ｉの化合物を、スキームＩＶに示す通り形成することができる。好適なアシル化試薬（例えば、Ｒ１−ＣＯＣｌ）で、化合物（ｉ）をアシル化してエステルを形成し、それをルイス酸条件下（例えば、ＢＦ３／ＨＯＡｃ錯体）で再編成して、ケトン（ｉｉ）を得ることができる。ＮＸ１Ｓ（例えば、ＮＸ１Ｓ＝Ｎ−クロロスクシンアミド、Ｎ−ブロモスクシンアミドまたはＮ−ヨードスクシンアミド）を使用する、ケトン（ｉｉ）のハロゲン化により、Ｘ１＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、化合物（ｉｉｉ）を得ることができる。標準的な条件（例えば、Ｔｆ２Ｏ）を使用して、フェノールを、トリフレート（ｉｖ）に変換することができる。（ｉｖ）のトリフレート基を、Ｍがボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である（例えば、Ｒ３−ＭがＲ３−Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ３−Ｓｎ（Ｂｕ）４、またはＺｎ−Ｒ３である）Ｒ３−Ｍと、標準的な鈴木条件または標準的なスティル条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、炭酸水素塩または炭酸塩塩基）の存在下）、または標準的な根岸条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）でカップリングさせて、式（ｖ）の誘導体を得ることができる。あるいは、Ｒ２−Ｍは環状アミン（ＭがＨであり、アミン窒素に結合している）であり得、化合物（ｉｖ）とのカップリングを、塩基中またはブッフバルド条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および（例えば、アルコキシド塩基）の存在下）での加熱により実施して、ケトン（ｖ）を得ることができる。（ｖ）のハロ基を、Ｍがボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である（例えば、Ｒ３−ＭがＲ３−Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ３−Ｓｎ（Ｂｕ）４、またはＺｎ−Ｒ３である）Ｒ３−Ｍと、標準的な鈴木条件または標準的なスティル条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、炭酸水素塩または炭酸塩塩基）の存在下）でカップリングさせて、式（ｖｉ）の誘導体を得ることができる。あるいは、Ｒ３−Ｍは環状アミン（ＭがＨであり、アミン窒素に結合している）であり得、化合物（ｉｖ）とのカップリングを、塩基中またはブッフバルド条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、アルコキシド塩基）の存在下）での加熱により実施して、ケトン（ｖｉ）を得ることができる。スキームＩおよびＩＩに示されるものと類似の方法を使用して、ケトン（ｖｉ）を変換し、式Ｉの化合物（ｖｉｉｉ）を得ることができる。
【０１６４】
あるいは、スキームＩおよびＩＩに示されるものと類似の方法を使用して、ハロ−ケトン（ｖ）を変換し、ハロ中間体（ｖｉｉ）を得ることができる。スキームＩおよびＩＩに記載されるものと類似の方法による、Ｍ−Ｒ３と化合物（ｖｉｉ）との、鈴木、スティル、根岸またはブッフバルドカップリングによっても、式Ｉの化合物（ｖｉｉｉ）を得ることができる。
【０１６５】
スキームＩＶ
【化５６】
0006427257.tif 000057
【０１６６】
スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩのプロセスで使用し得るケトンを、以下のスキームＶで示す通りに形成することができる。カルボン酸（ｉ）をカップリング剤（例えば、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵまたはＥＤＣ）により活性化させ、次いでＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド誘導体（ｉｉ）を得ることができる。次いで、アミド（ｉｉ）を、式Ｒ１−ＭｇＸ１（Ｘ１＝ハロ）のグリニャール試薬と反応させて、ケトン（ｉｉｉ）を得ることができる。スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩに示されるものと類似の方法を使用して、ケトン（ｉｉｉ）を変換し、式Ｉの化合物を得ることができる。
【０１６７】
スキームＶ
【化５７】
0006427257.tif 000058
【０１６８】
スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩのプロセスにおいて使用し得るケトンを、以下のスキームＶＩに示す通りに、形成することもできる。カルボン酸（ｉ）を、カップリング剤（例えばＨＢＴＵまたはＨＡＴＵ）により活性化し、次いでＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミドを得ることができる。チオール、フェノールまたはアミンを、光延条件（例えば、Ｒ’ＯＨ、ＤＥＡＤ、Ｐｈ３Ｐ）または標準的なアルキル化条件（Ｒ’−Ｌｇ、Ｌｇ＝脱離基）を使用してアルキル化し、それぞれ、チオエ−テル、エーテルまたはアルキルアミン誘導体（ｉｉ）を得ることができる。（ｉｉ）のハロ基（Ｘ１がハロである）を、Ｍがボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である（例えば、Ｒ３−ＭがＲ３−Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ３−Ｓｎ（Ｂｕ）４、またはＺｎ−Ｒ３である）Ｒ３−Ｍと、標準的な鈴木条件または標準的なスティル条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、炭酸水素塩または炭酸塩塩基）の存在下）、または標準的な根岸条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）でカップリングさせて、式（ｉｉｉ）の誘導体を得ることができる。あるいは、Ｒ３−Ｍは環状アミン（ＭがＨであり、アミン窒素に結合している）であり得、化合物（ｉｉ）とのカップリングを、塩基中またはブッフバルド条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、アルコキシド塩基）の存在下）での加熱により実施して、アミド（ｉｉｉ）を得ることができる。化合物（ｉｉｉ）と、式Ｒ１−ＭｇＸ２（Ｘ２＝ハロ）のグリニャール試薬との反応により、ケトン（ｉｖ）を得ることができる。スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩに示されるものと類似の方法を使用して、ケトン（ｉｖ）を変換し、式Ｉの化合物を得ることができる。
【０１６９】
スキームＶＩ
【化５８】
0006427257.tif 000059
【０１７０】
スキームＩ〜ＩＩＩのプロセスにおいて使用し得る化合物を、スキームＶＩＩに示される通りに形成することもできる。標準的なシアノ化条件（例えば、Ｐｄ（０）およびＺｎ（ＣＮ）２）を使用して、ハロ−ケトン（ｉ）（Ｘ１がハロである）をシアノ−ケトン（ｉｉ）に変換することができる。酸または塩基条件下での（ｉｉ）のシアノ基の加水分解により、カルボン酸を得、それをカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ）および適切なアミン（ＨＮＲｃＲｄ）を使用してアミンとカップリングさせて、アミド（ｉｉｉ）を得ることができる。いくつかの実施形態において、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により環化して４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成することができる（それにより、Ｒ３がＣ（Ｏ）Ｒｂであり、Ｒｂが４〜７員のヘテロシクロアルキルである、化合物を提供する）。スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩに示されるものと類似の方法を使用して、アミド（ｉｉｉ）のケトンを変換して、式Ｉの化合物を得ることができる。
【０１７１】
スキームＶＩＩ
【化５９】
0006427257.tif 000060
【０１７２】
スキームＩ〜ＩＩＩのプロセスにおいて使用し得る追加の化合物を、スキームＶＩＩＩに示す通りに形成することができる。標準的なニトロ化条件（例えば、ＨＮＯ３）を使用して、ケトン（ｉ）をニトロ−ケトン（ｉｉ）に変換することができる。標準的な条件下（例えば、Ｆｅ、Ｚｎ、Ｐｄ／Ｃ上Ｈ２）での（ｉｉ）のニトロ基の還元により、アミノ化合物を得ることができ、それを適切なアシル化剤（例えば、ＲＣ＝ＯＣｌ、ＲＯＣ＝ＯＣｌ、ＳＯ２Ｃｌ、ＲＲＮＣ＝Ｏ）によりアシル化して、ケトン（ｉｉｉ）を得ることができる。スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩに示されるものと類似の方法を使用して、ケトン（ｉｉｉ）を変換し、式Ｉの化合物を得ることができる。いくつかの実施形態において、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により環化して、４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成することができる（それにより、Ｒ３がＣ（Ｏ）Ｒｂであり、Ｒｂが４〜７員のヘテロシクロアルキルである、化合物を提供する）。
【０１７３】
スキームＶＩＩＩ
【化６０】
0006427257.tif 000061
【０１７４】
スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩのプロセスにおいて使用し得るケトンを、以下のスキームＩＸに示す通り形成することもできる。（ｉ）のハロ基（例えば、Ｘ１＝Ｉ）を、亜鉛試薬Ｒ３−Ｚｎ（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレートとＺｎ末など）と、標準的なＫｎｏｃｈｅｌ／根岸条件下（例えば、パラジウム（０）触媒、例えばトリ−（２−フリル）ホスフィンおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、ならびに１，２−ジブロモエタンおよびクロロトリメチルシランの存在下）でカップリングさせ、式（ｉｉ）の誘導体を得ることができる。アゼチジン（ｉｉ）を脱保護し（例えば、Ｐｇ＝Ｂｏｃ、ＴＦＡを使用して）、次いでアルキル化、アシル化または還元的アミノ化（例えば、Ｒ−Ｂｒ、ＲＣＯＣｌ、Ｒ−ＳＯ２Ｃｌ、ＲＮ＝Ｃ＝ＯまたはＲＣＨＯなどのＲＸおよび還元剤）条件下で反応させて、ケトン誘導体（ｉｉｉ）を得、それをスキームＩ、ＩＩ、およびＩＩＩに示されるものと類似の方法により、式Ｉの化合物（ｖ）に、変換することができる。あるいは、ケトン（ｉｉ）を、好適な試薬（アルコールの主に１つの異性体を得るための、ＮａＢＨ４またはコーリーのキラルＣＢＳ触媒）により還元して、得られたアルコールを脱離基（例えば、脱離基は、塩化シアヌルとの反応による塩化物であるか、またはメタンスルホン酸無水物との反応によるメシレートである）に変換し、次いで塩化物またはメシレートを、適切な複素環と反応させて（例えば、スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩに示される方法と同様に）、式（ｉｖ）の誘導体を得ることができる。アミン上の保護基を標準的な条件下で除去し、次いでアルキル化、アシル化または還元的アミノ化条件下（例えば、Ｒ−Ｂｒ、ＲＣＯＣｌ、Ｒ−ＳＯ２Ｃｌ、ＲＮ＝Ｃ＝ＯまたはＲＣＨＯなどのＲＸおよび還元剤）で反応させて、式Ｉの化合物（ｖ）を得ることができる。
【０１７５】
スキームＩＸ
【化６１】
0006427257.tif 000062
【０１７６】
式Ｉの化合物を、スキームＸに示す通りに、形成することもできる。化合物（ｉ）を、塩基性条件（例えば、ＮａＨまたはＣｓＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）下、ハロで置換された複素環（ｉｉ）（例えば、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンまたは４−アミノ−６−ヨードピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン）と反応させ、Ｖ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、化合物（ｉｉｉ）を得ることができる。（ｉｉｉ）のハロ基を、Ｍがボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である（例えば、Ｒ８−ＭがＲ８−Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ８−Ｓｎ（Ｂｕ）４、またはＺｎ−Ｒ８である）Ｒ３−Ｍと、標準的な鈴木条件または標準的なスティル条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、炭酸水素塩または炭酸塩塩基）の存在下）、または標準的な根岸条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）でカップリングさせて、式（ｉｉｉ）の誘導体を得ることができる。あるいは、Ｒ８−Ｍは環状アミン（ＭがＨであり、アミン窒素に結合している）であり得、化合物（ｉｉｉ）とのカップリングを、塩基中またはブッフバルド条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および（例えば、アルコキシド塩基）の存在下）での加熱により実施して、式Ｉの化合物（ｉｖ）を得ることができる。
【０１７７】
スキームＸ
【化６２】
0006427257.tif 000063
【０１７８】
式Ｉの化合物を、スキームＸＩに示す通りに形成することもできる。シアノ誘導体（ｉ）を酸に加水分解して（例えば酸または塩基の存在下で）、対応する酸（ｉｉ）を得ることができる。カルボン酸（ｉｉ）を、アミン（例えば、ＨＮＲｃ２Ｒｄ２はジメチルアミンである）（ｉｉｉ）と、適切なカップリング剤（例えばＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ）を、ＴＥＡまたはＤＩＥＡなどの塩基の存在下で使用してカップリングさせ、アミド（ｉｉｉ）を得ることができる。カルボン酸（ｉｉ）を、適切な還元剤（例えばＬＡＨまたはＮａＢＨ４）により、Ｒｔ＝Ｈであるアルコール（ｉｖ）に還元するか、またはエステルに変換し、グリニャール試薬（例えばＲｔＭｇＢｒ）またはアルキルリチウム（例えばＲｔＬｉ）と反応させて、２級または３級アルコール（ｉｖ）を得ることもできる。塩化シアヌルなどの好適な試薬と反応させることにより、ハロゲン化物などの脱離基に変換することによって、アルコール（ｉｖ）を活性化させ、ついで適切なアミン（例えばＨＮＲｃ２Ｒｄ２）と反応させて、式Ｉの化合物（ｖ）を得ることができる。あるいは、アルコール（ｉｖ）を、光延条件下（例えば、ＤＥＡＤ、トリフェニルホスフィンおよび化合物Ａ（例えばＮＨを有するフェノールまたはヘテロアリール、例えばイミダゾール）の存在下）で反応させて、式Ｉの化合物（ｖｉ）を得ることができる。スキームＸＩ（例えば、アルコールのエステル化等）に示される化合物から出発する、他の改変が、当業者には明らかとなるであろう。
【０１７９】
スキームＸＩ
【化６３】
0006427257.tif 000064
【０１８０】
式Ｉの化合物を、スキームＸＩＩに示す通り、酸塩化物化合物（ｉ）から合成することができる。水素化ナトリウムなどの塩基の存在下での、酸塩化物（ｉ）とマロノニトリルとの縮合によりジシアノエノール中間体を得、それを炭酸水素ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、硫酸ジメチルなどの適切な試薬でＯ−メチル化して、エノールエーテル（ｉｉ）を得ることができる。トリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下での、エノールエーテル（ｉｉ）とヒドラジン二塩酸塩の反応により、ピラゾール化合物（ｉｉｉ）を得ることができる。次いでピラゾール化合物（ｉｉｉ）をホルムアミドと反応させて、ピラゾロピリミジン（ｉｖ）を得ることができる。最後に、化合物（ｉｖ）を、塩基性条件下、脱離基を有する適切な化合物（ｖ）と反応させて、式Ｉの化合物（ｖｉ）を得ることができる。
【０１８１】
スキームＸＩＩ
【化６４】
0006427257.tif 000065
【０１８２】
式Ｉの化合物を、市販の４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン（ｉ）から合成することができる。Ｎ−ハロスクシンアミド（Ｘ１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、ＮＸ１Ｓ）などの好適な試薬による、化合物（ｉ）のハロゲン化により、対応するハロ化合物（ｉｉ）を得ることができる。好適な塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン）の存在下での、ハロ誘導体（ｉｉ）と脱離基を有する化合物（ｉｉｉ）との反応により、化合物（ｉｖ）を得ることができる。ハロ化合物（ｉｖ）を、Ｍがボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である（例えば、Ｒ８ａ−ＭがＲ８ａ−Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ８ａ−Ｓｎ（Ｂｕ）４、またはＺｎ−Ｒ８ａである）Ｒ８ａ−Ｍと、標準的な鈴木条件または標準的なスティル条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、炭酸水素塩または炭酸塩塩基）の存在下）、または標準的な根岸条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）でカップリングさせて、式（ｉｉｉ）の誘導体を得ることができる。あるいは、Ｒ８ａ−Ｍは環状アミン（ＭがＨであり、アミン窒素に結合している）であり得、化合物（ｉｉｉ）とのカップリングを、塩基中またはブッフバルド条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、アルコキシド塩基）の存在下）での加熱により実施して、式Ｉの化合物（ｖ）を得ることができる。
【０１８３】
スキームＸＩＩＩ
【化６５】
0006427257.tif 000066
【０１８４】
式Ｉの化合物を、スキームＸＩＶに示す通りに形成することもできる。（ｉ）のハロ基、Ｘ１を、アルケン（例えば、アクリレートまたはアクリルアミド）と、標準的なヘック条件下（例えば、酢酸パラジウムなどのパラジウム（ＩＩ）触媒の存在下）でカップリングさせて、式（ｉｉ）のアルケンを得ることができる。ＤＢＵの存在下での、アルケン（ｉｉ）とニトロメタンとの反応によりニトロ誘導体（ｉｉｉ）を得、それを標準的な条件下（例えば、ＮｉＣｌ２／ＮａＢＨ４）で還元して、遊離アミンを得、それを環化してラクタム（ｉｖ）を形成することができる。ラクタムを、標準的な条件下（例えば、ＴＥＡまたはＮａＨなどの塩基の存在下での、Ｘ２＝ハロであるＲ３ａ−Ｘ２）でアルキル化して、Ｎ−アルキル−ラクタム（ｖ）を得ることができる。式（ｖ）の化合物、およびＬｉＡｌＨ４などの好適な還元剤によるラクタム（ｖ）の還元により得られたピロリジンを、スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩに記載される条件を使用して、式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１８５】
スキームＸＩＶ
【化６６】
0006427257.tif 000067
【０１８６】
式Ｉの化合物を、スキームＸＶに示す通りに形成することもできる。（ｉ）のハロ基Ｘ１を、Ｍが適切に置換された金属である（例えば、Ｒ３−ＭがＲ３Ｂ（ＯＨ）２である；Ｒ３−Ｍを生成するための適切な出発物質はスキームＸＩＩに示されるが、これらに限定されない）Ｒ３−Ｍと、標準的な鈴木条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下で）でカップリングさせ、式（ｉｉ）のアルケンを得ることができる。ｍＣＰＢＡによるアルケン（ｉｉ）のエポキシ化によりエポキシド（ｉｉｉ）を得、それを２級または１級アミン（アミン＝ＮＨＲｃＲｄ；１級アミンに関してはＲｃ＝Ｈ）と反応させて、式（ｉｖ）のアミノ化合物を得ることができる。２級または３級アミン誘導体（ｉｖ）を、カルボニルジアミダゾールまたはホスゲンとさらに反応させて、オキサゾリジノン（ｖ）を形成するか、またはハロゲン化アセチルと反応させて（例えば、ＴＥＡなどの塩基の存在下での塩化クロロアセチル）Ｎ−アシル誘導体を得、それを塩基（例えば、ＮａＨ）で処理してモルホリノン誘導体（ｖｉ）に変換することができる。式（ｉｖ、ｖ、およびｖｉ）の化合物を、標準的な条件（例えば、ＴＨＰ基で保護された化合物を、ＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸で処理し得る）を使用して脱保護し、式Ｉの化合物を得ることができる。
【０１８７】
スキームＸＶ
【化６７】
0006427257.tif 000068
【０１８８】
式Ｉの化合物を、スキームＸＶＩに示す通りに形成することもできる。好適な条件下（JACS, 2001, 123(9), 1862-1871およびJ. Org. Chem, 2011, 76, 358-372に記載される、ＡまたはＢ）での、式（ｉ）のアルケンのシャープレスアミノ−ヒドロキシル化により、アミノ−ヒドロキシ異性体（ｉｉ）または（ｉｉｉ）のいずれかを得ることができる。化合物（ｉｉ）および（ｉｉｉ）を、カルボニルジアミダゾールまたはホスゲンと反応させて、オキサゾリジノン（ｉｖ）を形成するか、またはハロゲン化アセチルと反応させて（例えば、ＴＥＡなどの塩基の存在下での塩化クロロアセチル）Ｎ−アシル誘導体を得、それを塩基（例えば、ＮａＨ）で処理してモルホリノン誘導体（ｖ）に変換することができる。スキームＸＶに示す通りに、交互性のアミノ−ヒドロキシ異性体（ｉｉｉ）を、オキサゾリジノンおよびモルホリノン誘導体に変換することができる。
【０１８９】
スキームＸＶＩ
【化６８】
0006427257.tif 000069
【０１９０】
式Ｉの化合物を、スキームＸＶＩＩに示す通りに、合成することができる。（ｉ）のハロ基（例えば、Ｘ１＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を、標準的な条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下の、ピナコールボロネートエステル（pinnacle boronate ester））、ボロネートエステル（ｉｉ）に変換することができる。ボロネート（ｉｉ）を、鈴木条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒およびＮａ２ＣＯ３などの塩基の存在下）、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリール（例えば、Ｒ３−Ｘ２）と反応させて、式（ｉｉｉ）を得ることができる。スキームＩ、ＩＩまたはＩＩＩに記載される反応条件を使用して、式（ｉｉｉ）を式Ｉに変換することができる。
【０１９１】
スキームＸＶＩＩ
【化６９】
0006427257.tif 000070
【０１９２】
Ｒ４＝ＦまたはＣＮである、式Ｉの化合物を、スキームＸＶＩＩＩに示す通りに形成することができる。化合物（ｉ）を、好適なアシル化試薬（例えば、Ｒ１−ＣＯＣｌ）でアシル化してエステルを形成し、それをルイス酸条件下（例えば、ＢＦ３／ＨＯＡｃ錯体）で再編成して、ケトン（ｉｉ）を得ることができる。ケトン（ｉｉ）を、Ｎ−クロロスクシンアミド、Ｎ−ブロモスクシンアミドまたはＮ−ヨードスクシンアミドでハロゲン化して、Ｘ１＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであるフェノール（ｉｉｉ）を得ることができる。化合物（ｉｉｉ）を、アルキル化して（例えばＲ２−Ｘ、およびＮａＨまたはＮａ２ＣＯ３などの塩基；または光延条件下）、エーテル（ｉｖ）を得ることができる。（ｉｖ）のフルオロ基を、置換して（例えば、ＮａＣＮまたはＫＣＮで）、シアノ誘導体（ｖ）を得ることができる。（ｖ）のハロ基を、Ｍがボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である（例えば、Ｒ３−ＭがＲ３−Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ３−Ｓｎ（Ｂｕ）４、またはＺｎ−Ｒ３である）Ｒ３−Ｍと、標準的な鈴木条件または標準的なスティル条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、炭酸水素塩または炭酸塩塩基）の存在下）、または標準的な根岸条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）でカップリングさせて、式（ｖｉ）の誘導体を得ることができる。あるいは、Ｒ３−Ｍは、環状アミンであり得（ＭがＨであり、アミン窒素に結合している）、塩基中またはブッフバルド条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、アルコキシド塩基）の存在下）での加熱により、化合物（ｖ）とカップリングさせて、ケトン（ｖｉ）を得ることができる。テトラヒドロホウ酸ナトリウムまたはコーリーのＣＢＳ試薬などの好適な試薬によるケトン（ｖｉ）の還元によりアルコールを得、それを脱離基（例えば、脱離基は、塩化シアヌルとの反応による塩化物であるか、またはメタンスルホン酸無水物との反応によるメシレートである）を有する誘導体に変換し、次いで塩基性条件下（例えば、ＮａＨまたはＣｓＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）で、適切な複素環（例えば、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンまたは４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン）と反応させて、式Ｉの化合物（ｖｉｉｉ）を得ることができる。あるいは、ケトン（ｖ）を還元してアルコールを得、それを脱離基に変換し、それをまず複素環で置換し、次いで鈴木、スティル、根岸またはブッフバルドカップリングを実施して、式Ｉの化合物（ｖｉｉｉ）を得ることができるように、最後の２ステップを逆にすることができる。スキームＸＶＩＩＩのシアノ化ステップを除くことにより、フルオロ誘導体（ｉｖ）を、式Ｉの化合物に変換することもできる。
【０１９３】
スキームＸＶＩＩＩ
【化７０】
0006427257.tif 000071
【０１９４】
式Ｉの化合物を、スキームＸＩＸに示されるとおりに、形成することもできる。化合物（ｉ）を、好適なアシル化試薬（例えば、Ｒ１−ＣＯＣｌ）でアシル化してエステルを形成し、それをルイス酸条件下（例えば、ＡｌＣｌ３またはＢＦ３／ＨＯＡｃ錯体）で再編成して、ケトン（ｉｉ）を得ることができる。ＮＸ１Ｓ（例えば、ＮＸ１Ｓ＝Ｎ−クロロスクシンアミド、Ｎ−ブロモスクシンアミドまたはＮ−ヨードスクシンアミド）を使用するケトン（ｉｉ）のハロゲン化により、Ｘ１＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである化合物（ｉｉｉ）を得ることができる。フェノールを、標準的な条件（例えば、Ｋ２ＣＯ３などの無機塩基、およびＥｔ−Ｉなどのハロゲン化アルキル）を使用してエーテル（ｉｖ）に変換することができる。（ｉｖ）のハロ基を、Ｍがボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である（例えば、Ｒ３−ＭがＲ３−Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ３−Ｓｎ（Ｂｕ）４、またはＺｎ−Ｒ３であり、Ｒ３が置換または非置換オレフィン、例えばビニルである）Ｒ３−Ｍと、標準的な鈴木条件または標準的なスティル条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、炭酸水素塩または炭酸塩塩基）の存在下）でカップリングさせて、式（ｖ）の誘導体を得ることができる。次いでシャープレスの条件を使用して、アルケンをジヒドロキシル化して、ジオール（ｖｉ）を得ることができる。２級アルコールの１つのエナンチオマーの強化は、標準的なシャープレス不斉ジヒドロキシル化法を使用して、達成することができる。２級アルコールを、６ステップのプロセス（例えば１級アルコールのシリル保護（例えば、ＴＢＳ−ＣｌおよびＤＩＥＡ）、２級アルコールのメシル化、ＮａＮ３によるメシレートの置換、Ｐｈ３Ｐによるアジドの還元、得られた１級アミンのＢｏｃ保護、次いでＴＢＡＦによる１級アルコールのシリル保護基の脱保護）を介して、Ｎ−Ｂｏｃ保護アミンに変換し、アミノ−アルコール（ｖｉｉ）を得ることができる。アミノ−アルコール（ｖｉｉ）を、ホスゲンでの処理によりオキサゾリジノンに変換し、およびその後の、テトラヒドロホウ酸ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な試薬によるケトンの還元により、アルコール（ｖｉｉｉ）を得、それを脱離基（例えば、脱離基は、塩化シアヌルとの反応による塩化物であるか、またはメタンスルホン酸無水物との反応によるメシレートである）を有する誘導体（ｉｘ）に変換することができる。最後に、化合物（ｉｘ）を、適切な複素環（ｘ）（例えば、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンまたは４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン）と、塩基性条件下（例えば、ＮａＨまたはＣｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）で反応させて、式Ｉの化合物（ｘｉ）を得ることができる。
【０１９５】
スキームＸＩＸ
【化７１】
0006427257.tif 000072
【０１９６】
方法
本発明の化合物は、例えばホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を含む、種々のキナーゼのうちの１つまたは複数の活性を調節することができる。「調節する」という用語は、ＰＩ３Ｋファミリーの１つまたは複数のメンバーの活性を増加または減少させる能力を指すことを意図する。従って、ＰＩ３Ｋと本明細書に記載される化合物または組成物のうちのいずれか１つまたは複数を接触させることにより、ＰＩ３Ｋを調節する方法において、本発明の化合物を使用することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、１つまたは複数のＰＩ３Ｋの阻害剤として作用し得る。さらなる実施形態において、調節量の本発明の化合物またはその薬剤的に許容される塩を投与することにより、本発明の化合物を、受容体の調節を必要とする個体において使用して、ＰＩ３Ｋの活性を調節することができる。いくつかの実施形態において、調節することは阻害することである。
【０１９７】
がん細胞の増殖および生存が複数のシグナル伝達経路による影響を受けることを考慮すると、本発明は、薬剤耐性のキナーゼ変異体を特徴とする疾患状態の治療において有用である。さらに、活性を調節するキナーゼにおいて異なる選好を示す異なるキナーゼ阻害剤を、組み合わせて使用し得る。このアプローチは、複数のシグナル伝達経路を標的とすることににより、疾患状態の治療において非常に有効であり得、細胞において生じる薬剤耐性の可能性を減少させ、かつ疾患に対する治療の毒性を減少させ得る。
【０１９８】
本発明の化合物が結合および／または調節する（例えば、阻害する）キナーゼには、ＰＩ３Ｋファミリーのあらゆるメンバーが含まれる。いくつかの実施形態において、ＰＩ３ＫはＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、またはＰＩ３Ｋδである。いくつかの実施形態において、ＰＩ３ＫはＰＩ３ＫγまたはＰＩ３Ｋδである。いくつかの実施形態において、ＰＩ３ＫはＰＩ３Ｋγである。いくつかの実施形態において、ＰＩ３ＫはＰＩ３Ｋδである。いくつかの実施形態において、ＰＩ３Ｋには変異が含まれる。変異は、１つのアミノ酸の別のものによる置換、または１つまたは複数のアミノ酸の欠失であり得る。そのような実施形態において、変異は、ＰＩ３Ｋのキナーゼドメインに存在し得る。
【０１９９】
いくつかの実施形態においては、２つ以上の本発明の化合物を使用して、１つのキナーゼ（例えば、ＰＩ３ＫγまたはＰＩ３Ｋδ）の活性を阻害する。
【０２００】
いくつかの実施形態においては、２つ以上の本発明の化合物を使用して、２つ以上のキナーゼ、例えば少なくとも２つのキナーゼ（例えば、ＰＩ３ＫγまたはＰＩ３Ｋδ）を阻害する。
【０２０１】
いくつかの実施形態においては、化合物のうちの１つまたは複数を、別のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用して、１つのキナーゼ（例えば、ＰＩ３ＫγまたはＰＩ３Ｋδ）の活性を阻害する。
【０２０２】
いくつかの実施形態においては、化合物のうちの１つまたは複数を、別のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用して、２つ以上のキナーゼ（例えば、ＰＩ３ＫγまたはＰＩ３Ｋδ）、例えば少なくとも２つのキナーゼの活性を阻害する。
【０２０３】
本発明の化合物は、選択的であり得る。「選択的」とは、少なくとも１つの他のキナーゼと比較して、化合物が、より大きな親和性または作用強度で、それぞれ、キナーゼと結合するかまたは阻害することを意味する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋαおよび／またはＰＩ３Ｋβよりも、ＰＩ３ＫγまたはＰＩ３Ｋδに対して選択的な阻害剤である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋδの選択的阻害剤である（例えば、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγよりも）。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋγの選択的阻害剤である（例えば、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋδよりも）。いくつかの実施形態において、選択性は、少なくとも約２倍、５倍、１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２００倍、少なくとも約５００倍または少なくとも約１０００倍であり得る。選択性は、当技術分野で通例の方法により、測定することができる。いくつかの実施形態においては、各酵素のＫｍ  ＡＴＰ濃度において、選択性を試験することができる。いくつかの実施形態においては、特定のＰＩ３Ｋキナーゼ活性と関連する細胞アッセイにより、本発明の化合物の選択性を判定することができる。
【０２０４】
本発明の別の態様は、個体において、キナーゼ（例えばＰＩ３Ｋ）関連疾患または障害を治療することを、そのような治療を必要とする個体（例えば、患者）に、治療的有効量または用量の１つまたは複数の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することにより行う方法に関する。ＰＩ３Ｋ関連疾患は、過剰発現および／または異常活性レベルを含む、ＰＩ３Ｋの発現または活性と直接または間接的に関連するいかなる疾患、障害または状態をも含み得る。いくつかの実施形態において、疾患は、Ａｋｔ（タンパク質キナーゼＢ）、ラパマイシンの哺乳類の標的（ｍＴＯＲ）、またはホスホイノシチド依存性キナーゼ１（ＰＤＫ１）と関連し得る。いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ関連疾患は、炎症、アテローム性動脈硬化症、乾癬、再狭窄、良性前立腺肥大、骨障害、膵炎、血管新生、糖尿病性網膜症、アテローム性動脈硬化症、関節炎、免疫学的障害、腎疾患、またはがんであり得る。ＰＩ３Ｋ関連疾患はまた、ＰＩ３Ｋの活性を調節することにより予防、寛解、または治癒が可能な、いかなる疾患、障害または状態をも含み得る。いくつかの実施形態において、疾患は、ＰＩ３Ｋの異常な活性を特徴とする。いくつかの実施形態において、疾患は、変異体ＰＩ３Ｋを特徴とする。そのような実施形態において、変異は、ＰＩ３Ｋのキナーゼドメインに存在し得る。
【０２０５】
ＰＩ３Ｋ関連疾患の例としては、例えば、関節リウマチ、アレルギー、喘息、糸球体腎炎、ループス、または上述のうちのいずれかに関連する炎症を含む系に関与する、免疫に基づく疾患が挙げられる。
【０２０６】
ＰＩ３Ｋ関連疾患のさらなる例としては、乳がん、前立腺がん、結腸がん、子宮内膜がん、脳がん、膀胱がん、皮膚がん、子宮がん、卵巣がん、肺がん、膵臓がん、腎臓がん、胃がん、または血液がんなどのがんが挙げられる。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、血液がんは、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）もしくは慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、またはＢ細胞リンパ腫である。
【０２０８】
ＰＩ３Ｋ関連疾患のさらなる例としては、急性肺傷害（ＡＬＩ）および成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）などの肺疾患が挙げられる。
【０２０９】
ＰＩ３Ｋ関連疾患のさらなる例としては、変形性関節症、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、骨障害、関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬、良性前立腺肥大、炎症、血管新生、膵炎、腎疾患、炎症性腸疾患、重症筋無力症、多発性硬化症、またはシェーグレン症候群等が挙げられる。
【０２１０】
本明細書において使用される場合、「接触させること」という用語は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ系またはｉｎ  ｖｉｖｏ系中で示される部分を一緒にすることを指す。例えば、ＰＩ３Ｋを本発明の化合物と「接触させること」には、ＰＩ３Ｋを有する、ヒトなどの個体または患者に本発明の化合物を投与すること；および、例えばＰＩ３Ｋを含む細胞調製物または精製調製物を含む試料中に、本発明の化合物を導入すること、が含まれる。
【０２１１】
本明細書において使用される場合、互換可能に使用される「個体」または「患者」という用語は、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、および最も好ましくはヒトを含む、いかなる動物をも指す。
【０２１２】
本明細書において使用される場合、「治療的有効量」という表現は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて、研究者、獣医、医師または他の臨床医により探求される、生物学的応答または医薬応答を誘発する、活性化合物または医薬品の量を指す。いくつかの実施形態において、患者または個体に投与される、化合物またはその薬剤的に許容される塩の用量は、約１ｍｇ〜約２ｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【０２１３】
本明細書において使用される場合、「治療すること」または「治療」という用語は：（１）疾患を予防すること；例えば、疾患、状態または障害に対する素因を有し得るが、まだ疾患の病理または総体症状を経験していないかまたは示してはいない個体において、疾患、状態または障害を予防すること；（２）疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態または障害の病理または総体症状を経験しているかまたは示している個体において、疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、病理および／または総体症状のさらなる進行を抑止すること）；ならびに（３）疾患を寛解させること；例えば、疾患、状態または障害の病理または総体症状を経験しているかまたは示している個体において、疾患、状態または障害を寛解させること（すなわち、病理および／または総体症状を逆転させること）、例えば疾患の重症度を減少させること；のうちの１つまたは複数を指す。
【０２１４】
併用療法
ＰＩ３Ｋ関連疾患、障害または状態の治療のために、１つまたは複数の追加の医薬品、例えば、化学療法薬、抗炎症薬、ステロイド剤、免疫抑制剤、ならびにＢｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＪＡＫ（例えば、ＪＡＫ１またはＪＡＫ２）、ｃ−ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃＫｉｔ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＲＡＦ、ＦＡＫ、ＡｋｔｍＴＯＲ、ＰＩＭ、およびＡＫＴ（例えば、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、またはＡＫＴ３）キナーゼ阻害剤、例えば、国際公開第２００６／０５６３９９号に記載されるもの、または治療用抗体などの他の薬剤を、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。１つまたは複数の追加の医薬品を、同時にまたは順次に、患者に投与することができる。
【０２１５】
併用療法で使用するための抗体の例としては、限定されないが、トラスツズマブ（例えば抗ＨＥＲ２）、ラニビズマブ（例えば抗ＶＥＧＦ−Ａ）、ベバシズマブ（商標名アバスチン、例えば抗ＶＥＧＦ、パニツムマブ（例えば抗ＥＧＦＲ）、セツキシマブ（例えば抗ＥＧＦＲ）、リツキサン（抗ＣＤ２０）およびｃ−ＭＥＴに対する抗体が挙げられる。
【０２１６】
以下の薬剤のうちの１つまたは複数を、本発明の化合物との組み合わせで使用することができ、非限定的なリストとして提示する：細胞分裂阻害剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスタール（camptostar）、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリベック（商標）、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコボリン（leucovirin）、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７．アルファ．−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルビン（Navelbene）、アナストロゾール（Anastrazole）、レトラゾール（Letrazole）、カペシタビン、レロキサフィン（Reloxafine）、ドロロキシフェン（Droloxafine）、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼヴァリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、アービタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レトロゾール（Lerozole）、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスファミド（Ifosfomide）、リツキシマブ、Ｃ２２５、キャンパス、クロファラビン、クラドリビン、アフィディコリン（aphidicolon）、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン（tezacitabine）、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス（didox）、トリミドックス、アミドックス（amidox）、３−ＡＰ、ＭＤＬ−１０１，７３１、およびベンダムスチン（Treanda）。
【０２１７】
化学療法薬の例としては、プロテオソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、サリドマイド、レブリミド、およびＤＮＡ損傷剤、例えばメルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチン等が挙げられる。
【０２１８】
ステロイド剤の例としては、コルチコステロイド、例えばデキサメタゾンまたはプレドニゾンが挙げられる。
【０２１９】
Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤の例としては、米国特許第５，５２１，１８４号、国際公開第０４／００５２８１号、および米国特許出願番号第６０／５７８，４９１号に開示される属および種の、化合物およびその薬剤的に許容される塩が挙げられる。
【０２２０】
好適なＦｌｔ−３阻害剤の例としては、国際公開第０３／０３７３４７号、同第０３／０９９７７１号、および同第０４／０４６１２０号に開示される、化合物およびそれらの薬剤的に許容される塩が挙げられる。
【０２２１】
好適なＲＡＦ阻害剤の例としては、国際公開第００／０９４９５号および同０５／０２８４４４号に開示される、化合物およびそれらの薬剤的に許容される塩が挙げられる。
【０２２２】
好適なＦＡＫ阻害剤の例としては、国際公開第０４／０８０９８０号、同０４／０５６７８６号、同第０３／０２４９６７号、同第０１／０６４６５５号、同第００／０５３５９５号、および同第０１／０１４４０２号に開示される、化合物およびそれらの薬剤的に許容される塩が挙げられる。
【０２２３】
好適なｍＴＯＲ阻害剤の例としては、国際公開第２０１１／０２５８８９号に開示される、化合物およびそれらの薬剤的に許容される塩が挙げられる。
【０２２４】
いくつかの実施形態においては、特にイマチニブまたは他のキナーゼ阻害剤に耐性である患者を治療するために、本発明の化合物を、イマチニブを含む１つまたは複数の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。
【０２２５】
いくつかの実施形態においては、本発明の化合物を、多発性骨髄腫などのがんの治療において、化学療法薬と組み合わせて使用することができ、化学療法薬単独に対する応答と比較して、その毒性作用を悪化させることなく、治療応答を改善し得る。多発性骨髄腫の治療において使用される追加の医薬品の例としては、限定されないが、例えばメルファラン、メルファラン＋プレドニゾン［ＭＰ］、ドキソルビシン、デキサメタゾン、およびベルケイド（ボルテゾミブ）を挙げることができる。多発性骨髄腫の治療において使用されるさらなる追加の薬剤としては、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＡＦおよびＦＡＫキナーゼ阻害剤が挙げられる。相加効果または相乗効果が、本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤と追加の薬剤を組み合わせることの、望ましい結果である。さらに、デキサメタゾン等の薬剤に対する多発性骨髄腫細胞の耐性は、本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤による治療において、可逆性であり得る。薬剤を、単一または連続剤形で、本発明の化合物と組み合わせることができ、または薬剤を別個の剤形として、同時にもしくは順次に投与することができる。
【０２２６】
いくつかの実施形態においては、デキサメタゾンなどのコルチコステロイドを、本発明の化合物と組み合わせて患者に投与し、ここでデキサメタゾンは、連続的ではなく断続的に投与される。
【０２２７】
いくつかのさらなる実施形態においては、本発明の化合物と他の治療薬との組み合わせを、骨髄移植または幹細胞移植の前、間、および／または後に、患者に投与し得る。
【０２２８】
医薬製剤および剤形
医薬品として用いる場合、本発明の化合物を、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物を、医薬品分野に周知の方法で調製することができ、ならびに、局所治療または全身治療のどちらが望ましいかに応じて、および治療される部位に応じて、種々の経路により投与することができる。投与は、局所投与（経皮、表皮、眼、ならびに鼻腔内、膣および直腸を含む粘膜への送達を含む）、径肺投与（例えば、噴霧器によるものを含む散剤もしくはエアゾルの吸入または吹送；気管内または鼻腔内）、経口投与または非経口投与であり得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内への注射または注入；または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内もしくは脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態、または、例えば連続灌流ポンプによる形態であり得る。局所投与用の医薬組成物および製剤は、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、噴霧剤、液剤および散剤を含み得る。従来の医薬担体、水性、粉末または油性基材、増粘剤等が必要であるかまたは望ましい場合もある。本発明にはまた、活性成分として本発明の化合物またはその薬剤的に許容される塩を、１つまたは複数の薬剤的に許容される担体（賦形剤）との組み合わせで含む、医薬組成物も含まれる。いくつかの実施形態において、組成物は、局所投与に好適である。本発明の組成物の調製において、活性成分は一般的に賦形剤と混合され、賦形剤により希釈されるか、または例えば、カプセル、サシェ、紙、または他の容器の形態の、そのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤の機能を果たす場合、それは、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として機能する固体、半固体、または液体材料であり得る。従って、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ剤、エアゾル剤（固体として、または液体媒体中の）、軟膏剤（例えば活性化合物を最大１０重量％を含む）、ソフトおよびハードゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射剤、ならびに無菌包装された散剤の形態であり得る。
【０２２９】
製剤の調製において、活性化合物を他の成分と組み合わせる前に、粉砕して適切な粒径にすることができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合は、それを２００メッシュ未満の粒径に粉砕することができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、製剤中で実質的に均一に分布するように粉砕することにより、粒径を、例えば約４０メッシュに調節することができる。
【０２３０】
本発明の化合物を、湿式粉砕などの公知の粉砕手順を使用して粉砕し、錠剤形成および他の製剤種類に適切な粒径を得ることができる。本発明の化合物の、微細化された（ナノ微粒子）製剤を、当技術分野で公知のプロセスにより調製することができる。例えば、国際出願第ＷＯ２００２／０００１９６号を参照のこと。
【０２３１】
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；メチルベンゾエートおよびプロピルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤；甘味剤；ならびに着香剤を含み得る。当技術分野で公知の手順を用いて患者に投与した後に、活性成分の急速放出、徐放または遅延放出を提供するように、本発明の組成物を製剤し得る。
【０２３２】
該組成物を単位剤形に製剤することができ、各用量は約５〜約１０００ｍｇ（１ｇ）、より一般的には約１００〜約５００ｍｇの活性成分を含む。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳類のための単位用量として好適な、物理的に個別の単位を指し、各単位は、所望の治療的効果を生じるように計算された所定の量の活性材料を、好適な医薬賦形剤とともに含む。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、約５〜約５０ｍｇの活性成分を含む。当業者は、これが、約５〜約１０、約１０〜約１５、約１５〜約２０、約２０〜約２５、約２５〜約３０、約３０〜約３５、約３５〜約４０、約４０〜約４５、または約４５〜約５０ｍｇの活性成分を含む組成物を具体化するということを理解するであろう。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、約５０〜約５００ｍｇの活性成分を含む。当業者は、これが、約５０〜約１００、約１００〜約１５０、約１５０〜約２００、約２００〜約２５０、約２５０〜約３００、約３５０〜約４００、または約４５０〜約５００ｍｇの活性成分を含む組成物を具体化するということを理解するであろう。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、約５００〜約１０００ｍｇの活性成分を含む。当業者は、これが、約５００〜約５５０、約５５０〜約６００、約６００〜約６５０、約６５０〜約７００、約７００〜約７５０、約７５０〜約８００、約８００〜約８５０、約８５０〜約９００、約９００〜約９５０、または約９５０〜約１０００ｍｇの活性成分を含む組成物を具体化するということを理解するであろう。
【０２３６】
本明細書に記載される化合物のものと類似する用量を、本発明の方法および使用において用い得る。
【０２３７】
活性化合物は、広範な用量範囲に渡って有効であり得、一般的に薬剤的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療される状態、選択された投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重症度等を含む、関連する状況に応じて、医師により判断されるということが理解されるであろう。
【０２３８】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分を医薬賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含む、固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一であると表す場合、組成物を、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの同等に有効な単位剤形中に容易に再分割し得るように、活性成分は一般的に、組成物に渡って均一に分散している。次いで、例えば、約０．１〜約１０００ｍｇの本発明の活性成分を含む、上述の種類の単位剤形に、この固体予備処方を再分割する。
【０２３９】
本発明の錠剤または丸剤を、コーティングするかまたは別の方法により配合して、持続作用の利点を与える剤形を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、外側の製剤成分が内側の製剤成分を包み込む形態である、内側の製剤成分および外側の製剤成分を含み得る。２つの成分は腸溶層により分離され得、腸溶層は、胃中での崩壊に耐え、内側の成分を十二指腸にインタクトなまま通過させるかまたはその放出を遅延させる役割を果たす。種々の材料を、そのような腸溶層またはコーティングのために使用することができ、そのような材料としては、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロース等の材料との混合物が挙げられる。
【０２４０】
経口または注射による投与のために、本発明の化合物および組成物を組み込むことができる液体形態としては、水溶液、好適に風味づけされたシロップ剤、水性または油性懸濁液、および綿実油、ごま油、ヤシ油、またはピーナッツ油などの食用油を含む風味づけされた乳濁液、ならびにエリキシル剤および類似の医薬ビヒクルが挙げられる。
【０２４１】
吸入または吹送用の組成物としては、薬剤的に許容される、水性溶媒もしくは有機溶媒、またはその混合物中の溶液および懸濁液、ならびに散剤が挙げられる。液体または固体組成物は、上述のとおり、好適な、薬剤的に許容される賦形剤を含み得る。いくつかの実施形態においては、組成物を、局所または全身性作用のために、経口または経鼻呼吸経路により投与する。不活性ガスの使用により、組成物を噴霧することができる。噴霧された溶液を、噴霧デバイスから直接吸入することができ、または噴霧デバイスを顔用マスク、テント、または間欠陽圧人工呼吸器に取り付けることもできる。溶液、懸濁液、または粉末組成物を、適切な様式で製剤を送達するデバイスから、経口または経鼻投与することができる。
【０２４２】
局所製剤は、１つまたは複数の従来の担体を含み得る。いくつかの実施形態において、軟膏は、水、および例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリン等から選択される１つまたは複数の疎水性の担体を含み得る。クリーム剤の担体組成物は、水と、グリセロールおよび１つまたは複数の他の成分、例えばグリセリンモノステアリン酸、ＰＥＧ−グリセリンモノステアリン酸およびセチルステアリルアルコールとの組み合わせをベースとし得る。ゲル剤は、イソプロピルアルコールおよび水を、好適には他の成分、例えば、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロース等と組み合わせて使用して、製剤することができる。いくつかの実施形態において、局所製剤は、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２、または少なくとも約５重量％の本発明の化合物を含む。局所製剤を、例えば、乾癬または他の皮膚状態などの、選択された適応症の治療のための説明書を所望により添付した、例えば１００ｇのチューブなどに、好適にパッケージすることができる。
【０２４３】
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与するもの、予防または治療などの投与の目的、患者の状態、投与方法等に応じて異なる。治療用途においては、すでに疾患を患っている患者に、疾患の症状およびその合併症を治癒させるかまたは少なくとも部分的に抑止するために十分な量で、組成物を投与する。有効な用量は、治療される疾患状態、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重および一般的な状態等の要因に応じた、担当医による判断に依存する。
【０２４４】
患者に投与する組成物は、上述の医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物を、従来の滅菌技術により滅菌するか、または滅菌濾過することができる。水溶液は、そのまま使用するためにパッケージするか、または凍結乾燥することができ、凍結乾燥された製剤は、投与前に無菌の水性担体と混合される。化合物製剤のｐＨは、一般的に３〜１１の間であり、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８である。前述の賦形剤、担体、または安定剤のうちのある特定のものの使用が、医薬塩の形成をもたらすということが、理解されるであろう。
【０２４５】
本発明の化合物の治療的用量は、例えば、治療が行われる特定の使用、化合物の投与方法、患者の健康および状態、ならびに処方医の判断に応じて、変化し得る。医薬組成物中の、本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的特徴（例えば、疎水性）、および投与経路を含む、いくつかの要因に応じて変化し得る。例えば、非経口投与のために、約０．１〜約１０重量／体積％の化合物を含む水性の生理緩衝溶液中で、本発明の化合物を提供し得る。いくつかの一般的な用量範囲は、約１μｇ／ｋｇ体重／日〜約１ｇ／ｋｇ体重／日である。いくつかの実施形態において、用量範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。用量は、疾患または障害の種類および進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の処方、およびその投与経路などの可変要素に、依存する可能性が高い。ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは動物モデルの試験系から得られる用量反応曲線から、有効な用量を推定することができる。
【０２４６】
本発明の組成物は、化学療法薬、ステロイド剤、抗炎症化合物、または免疫抑制剤などの、１つまたは複数の追加の医薬品をさらに含み得、その例は本明細書に記載される。
【０２４７】
標識化合物およびアッセイ方法
本発明の別の態様は、撮像技術においてのみならず、ヒトを含む組織試料においてＰＩ３Ｋを局在化および定量化するための、ならびに標識化合物の阻害結合によりＰＩ３Ｋリガンドを特定するための、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ両アッセイにおいても有用であろう、標識された本発明の化合物（放射性標識、蛍光標識など）に関する。従って、本発明には、そのような標識化合物を含むＰＩ３Ｋアッセイが含まれる。
【０２４８】
本発明はさらに、同位体標識された本発明の化合物も含む。「同位体的に」または「放射性標識された」化合物は、１つまたは複数の原子が、一般に自然界に存在する（すなわち、天然に存在する）原子質量または質量数と異なる、原子質量または質量数を有する原子により、置き換えられたかまたは置換された、本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込み得る好適な放射性核種としては、限定されないが、３Ｈ（トリチウムを表すＴとも表記される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉが挙げられる。本発明の放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＰＩ３Ｋの標識および競合アッセイにおいては、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または３５Ｓを組み込んだ化合物が、一般的に最も有用であろう。放射性イメージング用途においては、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒが、一般的に最も有用であろう。
【０２４９】
「放射性標識された」または「標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ化合物であることが理解される。いくつかの実施形態において、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓおよび８２Ｂｒから成る群から選択される。いくつかの実施形態においては、本明細書に記載されるいずれかの化合物における１つまたは複数のＨ原子が、それぞれ重水素原子により置換される。
【０２５０】
本発明は、放射性同位元素を本発明の化合物に組み込むための合成方法を、さらに含み得る。放射性同位元素を有機化合物に組み込むための合成方法は、当技術分野で公知であり、当業者は、本発明の化合物に適用可能な方法を容易に理解するであろう。
【０２５１】
本発明の標識化合物をスクリーニングアッセイにおいて使用して、化合物を特定／評価することができる。例えば、標識の追跡を介して、ＰＩ３Ｋと接触させる際のその濃度変化をモニタすることにより、標識された、新たに合成されたかまたは特定された化合物（すなわち、試験化合物）の、ＰＩ３Ｋと結合する能力を評価することができる。例えば、ＰＩ３Ｋと結合することが知られる別の化合物（すなわち、標準化合物）の結合を減少させる、（標識された）試験化合物の能力を評価することができる。従って、ＰＩ３Ｋとの結合に対して標準化合物と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性と直接相関する。逆に、いくつかの他のスクリーニングアッセイにおいては、標準化合物を標識し、試験化合物は標識しない。従って、標準化合物および試験化合物間の競合を評価するために、標識された標準化合物の濃度をモニタし、試験化合物の相対的な結合親和性をこのように確認する。
【０２５２】
キット
本発明はまた、例えばがんなどの、ＰＩ３Ｋ関連疾患または障害の治療または予防において有用な、医薬品キットも含まれ、該キットには、治療的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含む、１つまたは複数の容器が含まれる。そのようなキットは、所望の場合、当業者には容易に明らかとなる通り、１つまたは複数の種々の従来の医薬品キットの構成要素、例えば、１つまたは複数の薬剤的に許容される担体を含む容器、追加の容器などを、さらに含み得る。投与される成分の量、投与のためのガイドライン、および／または成分を混合するためのガイドラインを示す、添付文書またはラベルのいずれかとしての説明書もまた、キットに含まれ得る。
【０２５３】
特定の実施例により、本発明をより詳細に説明する。以下の実施例は、例示の目的のために提供され、いかなる様式においても、本発明を限定することを意図してはいない。当業者は、変更または改変しても本質的に同一の結果をもたらし得る、種々の決定的ではないパラメータを、容易に理解するであろう。実施例の化合物は、本明細書に記載される少なくとも１つのアッセイにより、ＰＩ３Ｋ阻害剤であることが判っている。
【実施例】
【０２５４】
別途指示がない限り、１つまたは複数のキラル中心を含む以下の実施例の化合物は、ラセミ化合物の形態または異性体混合物として得た。以下の生成物のうちのいずれにおいて示される塩の化学量論も、確率の高い化学量論を示すことのみを意図し、可能性のある、他の化学量論での塩の形成を除外するものと解釈されるべきではない。「時間（h）」および「分間（min）」という略語は、それぞれ時間および分間を示す。
【０２５５】
実施例１：  １−｛１−［５−クロロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンビス（トリフルオロアセテート）
【化７２】
0006427257.tif 000073
【０２５６】
ステップ１：  １−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタノン
【化７３】
0006427257.tif 000074
酢酸（３００ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノン（オークウッド社（Oakwood）製、５０．０ｇ、２７１ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（７３．１ｇ、３２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、加熱マントル上、６０〜８０℃で３．５時間に渡り撹拌し、次いで室温まで冷却し、一晩撹拌した。水（５００ｍＬ）を、何回かに分けて混合物に添加し、それにより暗色の固体が形成された。１０分間撹拌した後、追加の水で洗浄しながら、固体を濾過した。淡〜濃褐色の固体を真空下で４時間乾燥し、次いで週末の間ずっと風乾して、８１．３ｇ（９７％）の所望の生成物を得た。Ｃ９Ｈ９ＣｌＩＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３１０．９；実測値：３１１．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  δ  １３．２１（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２５７】
ステップ２：  １−（５−クロロ−３−ヨード−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン
【化７４】
0006427257.tif 000075
炭酸カリウム（７２．４ｇ、５２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタノン（８１．３ｇ、２６２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１９．６ｍＬ、３１４ｍｍｏｌ）混合物に添加した。混合物を、室温で４時間撹拌した。水（５００ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌した。暗色の固体を濾過し、真空中で乾燥して、４２．３ｇの所望の生成物を得た。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（４ｘ）。合わせた濾液を水（２ｘ）およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。固体を真空中で乾燥して、追加の３７．２ｇの所望の生成物を得た。生成物を、さらに精製することなく使用した。Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＩＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３２４．９；実測値：３２５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６２（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２５８】
ステップ３：  ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化７５】
0006427257.tif 000076
亜鉛（１．７１ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５．０ｍＬ）中に懸濁し、１，２−ジブロモエタン（２１０μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃で１０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。クロロトリメチルシラン（３３０μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１０分間撹拌し、室温まで冷却した。次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（オークウッド社（Oakwood）製、６．２５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）溶液を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。１−（５−クロロ−３−ヨード−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（５．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、トリ−（２−フリル）ホスフィン（３５８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．７０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を順に添加し、反応混合物を７０℃まで温め、一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（２ｘ）。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上で、ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、３．０ｇ（５５％）の橙色固体の所望の生成物を得た。Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＮＯ４ＮａについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３７６．１；実測値：３７６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．５２（ｓ、１Ｈ）、４．３２、（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。
【０２５９】
ステップ４：  ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
【化７６】
0006427257.tif 000077
０℃で撹拌中のメタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．１６７ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０〜５℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、１．３ｇ（１００％）の所望の生成物を得た。Ｃ１８Ｈ２６ＣｌＮＯ４ＮａについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３７８．２；実測値：３７８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３７（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｑ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。
【０２６０】
ステップ５：  ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
【化７７】
0006427257.tif 000078
塩化シアヌル（アルドリッチ社（Aldrich）製、１．２２ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を、フラスコ中に秤り入れ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５１２ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）を添加した。数分間撹拌した後、塩化メチレン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）溶液を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。水を添加し、次いでジクロロメタンで希釈した。層を分離し、有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル上で、ヘキサン中０〜３５％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、所望の生成物（１．３６ｇ、８６％）を得た。Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ−Ｃｌ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２３８．１；実測値：２３８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．４６（ｓ、１Ｈ）、５．４４、（ｑ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．１０（ｍ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｄ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。
【０２６１】
ステップ６：  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
【化７８】
0006427257.tif 000079
室温にて、水素化ナトリウム（０．３２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ケンブリッジ社（ChemBridge）製、０．５９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で２５分間撹拌し、その間に懸濁液はほぼ透明な溶液になった。得られた混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．３５ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ５より）溶液を添加した。混合物を、５０℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。合わせた抽出物を、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル上で、ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、１．０３ｇ（５９％）の黄色ゴム状の所望の生成物を得た。ラセミ生成物を、１８ｍＬ／分の流量、４ｍｇ／注入にて、ヘキサン中１０％エタノールで溶出する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ−セルロース２カラム（２１．１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径）に適用して、２つのエナンチオマーを得た。第１ピークの保持時間は８．３４分間であり、第２ピークの保持時間は１０．９２分間であった。ピーク１（４６３ｍｇ）、Ｃ２４Ｈ３２ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８７．２；実測値：４８７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、６．３０、（ｑ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．１７〜４．００（ｍ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｄ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。
【０２６２】
ステップ７：  １−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩
【化７９】
0006427257.tif 000080
塩化メチレン（３．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（３１８ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）（上述のピーク１）溶液に、１，４−ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素（１．６ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で７５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を真空中で乾燥して、ビス−塩酸塩として、０．３０ｇの所望の生成物を得た。Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３８７．２；実測値：３８７．１。
【０２６３】
ステップ８：  １−｛１−［５−クロロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンビス（トリフルオロアセテート）
【化８０】
0006427257.tif 000081
塩化メチレン（１．０ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、アセトン（１８．５μＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５４．５μＬ、０．３９１ｍｍｏｌ）混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムの樹脂（１０８ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して、粗生成物を精製し、ＴＦＡ塩として、５０ｍｇ（６０％）の所望の生成物を得た。Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４２９．２；実測値：４２９．１。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、６．２９（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．３９〜３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１（ｄｄ、Ｊ＝６．０、３．８Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。
【０２６４】
実施例２：  １−｛１−［３−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミントリフルオロアセテート
【化８１】
0006427257.tif 000082
【０２６５】
ステップ１：  １−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩
【化８２】
0006427257.tif 000083
塩化メチレン（１．５ｍＬ）中のラセミのｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（１４６ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ６からのラセミ中間体）溶液に、１，４−ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素（０．７５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、得られた残渣を真空中で乾燥しで、塩酸塩として、１３８ｍｇの所望の生成物を得た。Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３８７．２；実測値：３８７．１。
【０２６６】
ステップ２：  １−｛１−［３−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミントリフルオロアセテート
【化８３】
0006427257.tif 000084
塩化メチレン（０．２０ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２０．０ｍｇ、０．０４３５ｍｍｏｌ、実施例２、ステップ１より）およびトリエチルアミン（３０．３μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）混合物に、塩化アセチル（６．１８μＬ、０．０８７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して、粗生成物を精製し、ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４２９．２；実測値：４２９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、６．２６（ｑ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．２８〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．７５〜１．７１（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ。
【０２６７】
実施例３：  １−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミントリフルオロアセテート
【化８４】
0006427257.tif 000085
塩化アセチルの代わりに塩化プロパノイルを使用し、実施例２と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４３．２；実測値：４４３．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｑ、１Ｈ）、４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．２７〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｑ、２Ｈ）、１．７２（ｄ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２６８】
実施例４：  １−（１−｛５−クロロ−３−［１−（シクロプロピルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−メトキシ−４−メチルフェニル｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンビス（トリフルオロアセテート）
【化８５】
0006427257.tif 000086
実施例２、ステップ１からのラセミの１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩、およびアセトンの代わりにシクロプロパンカルボアルデヒド（アルドリッチ社（Aldrich）製）を用いて、実施例１と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４１．２；実測値：４４１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、５．９６（ｑ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｔ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、３Ｈ）、０．６４（ｍ、１Ｈ）、０．２４（ｍ、２Ｈ）、０．０１（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２６９】
実施例５：  １−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化８６】
0006427257.tif 000087
実施例２、ステップ１からのラセミの１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩、およびアセトンの代わりにホルムアルデヒドを用いて、実施例１と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して、粗生成物を精製し、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４０１．２；実測値：４０１．２。
【０２７０】
実施例６：  １−｛１−［５−クロロ−３−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化８７】
0006427257.tif 000088
実施例２、ステップ１からのラセミの１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩、およびアセトンの代わりにアセトアルデヒドを用いて、実施例１と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して、粗生成物を精製し、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４１５．２；実測値：４１５．１。
【０２７１】
実施例７：  １−｛１−［５−クロロ−３−（１−イソブチルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化８８】
0006427257.tif 000089
実施例２、ステップ１からのラセミの１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸、およびアセトンの代わりにイソブチルアルデヒドを用いて、実施例１と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して、粗生成物を精製し、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２３Ｈ３２ＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４３．２；実測値：４４３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｑ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｔ、１Ｈ）、２．８６（ｔ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｄ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．８２（ｄ、３Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｄ、６Ｈ）ｐｐｍ。
【０２７２】
実施例８：  １−｛１−［３−（１−ｓｅｃ−ブチルアゼチジン−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化８９】
0006427257.tif 000090
実施例２、ステップ１からのラセミの１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩、およびアセトンの代わりに、２−ブタノンを用いて、実施例１と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して、粗生成物を精製し、所望の生成物を得た。生成物を、ジアステレオマーの混合物として単離した。Ｃ２３Ｈ３２ＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４３．２；実測値：４４３．１。
【０２７３】
実施例９：  １−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−３−［１−（２−メトキシエチル）アゼチジン−３−イル］−４−メチルフェニル｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９０】
0006427257.tif 000091
実施例２、ステップ１からのラセミの１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩、およびアセトンの代わりにメトキシアセトアルデヒドを用いて、実施例１と類似した手順を使用し、この化合物を調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して、粗生成物を精製し、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４５．２；実測値：４４５．２。
【０２７４】
実施例１０：  ３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド
【化９１】
0006427257.tif 000092
塩化アセチルの代わりにメチルイソシアネートを用いて、実施例２と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して、粗生成物を精製し、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４４．２；実測値：４４４．２。
【０２７５】
実施例１１：  ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
【化９２】
0006427257.tif 000093
【０２７６】
ステップ１：  １−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン
【化９３】
0006427257.tif 000094
酢酸（１００ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（５．００ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、オークウッド社（Oakwood）製）撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．９３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、１００℃で１８時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、次いで飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、不溶性スクシンイミドを濾過して除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、シリカゲル上で、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、所望の生成物（２．６６ｇ、３８％）を得た。Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＣｌＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２７７．０；実測値：２７７．０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：  δ  ７．７０（１Ｈ、ｓ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、２．５７（３Ｈ、ｓ）、２．５０（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
【０２７７】
ステップ２：  ５−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
【化９４】
0006427257.tif 000095
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（０．３８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（ペプテック社（PepTech）製、０．４６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、水（２ｍＬ）中炭酸カリウム（０．３８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２で通気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９５ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３４７．１；実測値：３４７．１
【０２７８】
ステップ３：  ５−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
【化９５】
0006427257.tif 000096
０℃で冷却されたメタノール（２ｍＬ）中の５−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１０６ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、未精製のアルコールを得た。Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３４９．１；実測値：３４９．１。
【０２７９】
ステップ４：  ５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
【化９６】
0006427257.tif 000097
塩化シアヌル（８５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０３６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）に、室温で添加した。白色固体の形成後（１０分間）、塩化メチレン（２ｍＬ）を添加し、その後５−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１１５ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、実施例１１、ステップ３より）を添加した。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、次いでジクロロメタンで希釈した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上（ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物（７６ｍｇ、６３％）を得た。Ｃ１８Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３６７．１；実測値：３６７．０。
【０２８０】
ステップ５：  ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
【化９７】
0006427257.tif 000098
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６．１ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、２．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。得られた混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中の５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１５．０ｍｇ、０．０４０８ｍｍｏｌ）溶液を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。未精製の混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製し、ビス−ＴＦＡ塩として所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８０．２；実測値：４８０．１。
【０２８１】
実施例１２：  ５−｛３−［１−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【化９８】
0006427257.tif 000099
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９１ｍＬ）中の７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンサルフェート（オークウッド社（Oakwood）製、２０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１．４ｍｇ、０．００８６ｍｍｏｌ）混合物に、５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（３２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１４０℃で１時間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４６５．２；実測値：４６５．１。
【０２８２】
実施例１３：  １−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンビス（トリフルオロアセテート）
【化９９】
0006427257.tif 000100
【０２８３】
ステップ１：  １−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン
【化１００】
0006427257.tif 000101
４−クロロ−３−フルオロフェノール（アルドリッチ社（Aldrich）製、２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）に、塩化アセチル（１４．１ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、撹拌しながら添加した。得られた混合物は、室温で透明な溶液に素早く変化し、それを６０℃で2時間加熱した。得られた混合物に、三塩化アルミニウム（２５．０ｇ、１８７ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加し、反応混合物を、１８０℃で３０分間加熱した。固体を、高温度でゆっくり溶解した。次いで、固体がフラスコ内に薄層を形成するように、フラスコを注意深く回しながら、反応混合物を室温まで冷却し、次いで、氷浴中で冷却しながら、１．０ＮのＨＣｌ（３００ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、一晩撹拌した。黄色の沈殿物を水で洗浄し、真空下で乾燥して、黄色の固体の所望の生成物（２３．８ｇ）を得、それをさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
【０２８４】
ステップ２：  １−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）エタノン
【化１０１】
0006427257.tif 000102
酢酸（１００ｍＬ）中の１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２３．８ｇ、１２６ｍｍｏｌ）溶液を、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３４．１ｇ、１５１ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、発泡が止まるまで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、除去して、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０２８５】
ステップ３：  １−（５−クロロ−４−フルオロ−３−ヨード−２−メトキシフェニル）エタノン
【化１０２】
0006427257.tif 000103
１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）エタノン（１３ｇ、４１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４１．３ｍＬ）中に溶解した。ヨウ化メチル（３．９ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）、その後炭酸カリウム（１１ｇ、８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、６０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、エーテルで希釈した。有機層を分離して合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物（１０ｇ、７０％）を得た。Ｃ９Ｈ８ＣｌＦＩＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３２８．９；実測値：３２８．９。
【０２８６】
ステップ４：  ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アセチル−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１０３】
0006427257.tif 000104
亜鉛（０．６８２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の１，２−ジブロモエタン（０．０５９８ｍＬ、０．６９４ｍｍｏｌ）で懸濁した。混合物を７０℃で１０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。クロロトリメチルシラン（０．０８８ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を滴加し、撹拌を１時間続けた。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）溶液を添加し、混合物を４０℃で１時間加熱し、その後Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−４−フルオロ−３−ヨード−２−メトキシフェニル）エタノン（３．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．１６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリ−（２−フリル）ホスフィン（０．０８１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）混合物を添加した。反応混合物を７０℃まで温め、一晩撹拌した。次いで混合物を室温まで冷却し、エーテルと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に分配した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上（ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物（０．８ｇ）を得た。Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＦＮＯ４ＮａについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３８０．１；実測値：３８０．１。
【０２８７】
ステップ５：  ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１０４】
0006427257.tif 000105
０℃で冷却されたメタノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アセチル−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．１７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０２２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し濃縮して、未精製のアルコールを得た（０．１９ｇ）。Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＦＮＯ４ＮａについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３８２．１；実測値：３８２．０。
【０２８８】
ステップ６：  ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−２−フルオロ−６−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１０５】
0006427257.tif 000106
塩化シアヌル（１４０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０５９ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）に、室温で添加した。白色固体の形成後（約１０分間）、塩化メチレン（４ｍＬ）、その後ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１９７ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、次いでジクロロメタンで希釈した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル上（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物（１１０ｍｇ、５３％）を得た。
【０２８９】
ステップ７：  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１０６】
0006427257.tif 000107
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７．９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、２．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−２−フルオロ−６−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物を、３５℃で一晩撹拌し、次いで水でクエンチし、エーテルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、所望の生成物を得、それを次のステップで直接使用した。Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＦＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９１．２；実測値：４９１．１。
【０２９０】
ステップ８：  １−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンビス（トリフルオロアセテート）
【化１０７】
0006427257.tif 000108
塩化メチレン（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（１４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）混合物を、室温で１時間、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素（０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで溶媒を除去して、１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩を得た。アセトニトリル（０．１ｍＬ）／メタノール（０．１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）中の未精製の塩酸塩混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）、その後アセトン（０．０５０ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、その後トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０３０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いでクエンチし、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＦＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４３３．２；実測値：４３３．１。
【０２９１】
実施例１４：  ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
【化１０８】
0006427257.tif 000109
【０２９２】
ステップ１：  １−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタノン
【化１０９】
0006427257.tif 000110
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタノン（１８．９ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ１より）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０．８ｍＬ）中に溶解した。ヨードエタン（７．３ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）、その後炭酸カリウム（１７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、６０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、エーテルで希釈した。有機層を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物（１８．９ｇ、９１．７％）を得た。Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＩＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３３９．０；実測値：３３９．０。
【０２９３】
ステップ２：  ５−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
【化１１０】
0006427257.tif 000111
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタノン（０．６９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（０．６８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）混合物に、水（３ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中の炭酸カリウム（０．５６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２で通気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２を通気した。反応物を、９５℃で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上（ヘキサン中０〜９０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物（０．６ｇ、８２％）を得た。Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３６１．１；実測値：３６１．０。
【０２９４】
ステップ３：  ５−［３−クロロ−６−エトキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
【化１１１】
0006427257.tif 000112
０℃で冷却したメタノール（１０ｍＬ）中の５−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（０．６０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０７５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、未精製のアルコールを得た（０．６ｇ）。Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３６３．１；実測値：３６３．０。
【０２９５】
ステップ４：  ５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
【化１１２】
0006427257.tif 000113
塩化シアヌル（０．４３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）に、室温で添加した。白色固体の形成後（１０分間）、塩化メチレン（１０ｍＬ）を添加し、その後５−［３−クロロ−６−エトキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を室温で一晩撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物（０．５８、９０％）を得た。Ｃ１９Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３８１．１；実測値：３８１．０。
【０２９６】
ステップ５：  ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
【化１１３】
0006427257.tif 000114
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１２．６ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を０ｏＣで添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、実施例１４、ステップ４より）溶液を添加した。反応物を、３５℃で一晩撹拌した。反応をクエンチし、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）に供して、ビス−ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９４．２；実測値：４９４．１。
【０２９７】
実施例１５：  ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
【化１１４】
0006427257.tif 000115
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＣＮＨテクノロジー社製、１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（７．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）混合物に、５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、実施例１４、ステップ４より）を添加し、混合物を１４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上（ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出）で精製して、所望の生成物（０．１２ｇ、４７％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＩＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝６０６．１；実測値：６０６．０。
【０２９８】
実施例１６：  ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
【化１１５】
0006427257.tif 000116
【０２９９】
ステップ１：  １−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノール
【化１１６】
0006427257.tif 000117
テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．３１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍＬ）中１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（実施例１１、ステップ１より）（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）混合物に、０℃にて添加し、得られた反応混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（０．３０ｇ、９０％）。
【０３００】
ステップ２：  ４−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル
【化１１７】
0006427257.tif 000118
アセトニトリル（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）中の、１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノール（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（コンビ−ブロックス社（Combi-Blocks）製、０．２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２３０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）混合物を脱気し、次いでＮ２を再充填した。反応物を９５℃で２時間撹拌し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（０．２４９ｇ、７５％）。Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３０３．１；実測値：３０３．０。
【０３０１】
ステップ３：  ４−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル
【化１１８】
0006427257.tif 000119
塩化シアヌル（１７０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７３μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いで塩化メチレン（４ｍＬ）中の４−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル（１９０ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）溶液を添加し、反応物を、室温で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、精製することなく、次のステップで直接使用した（１２１ｍｇ、６０％）。Ｃ１６Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ２ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３２１．０；実測値：３２１．０。
【０３０２】
ステップ４：  ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボニトリル
【化１１９】
0006427257.tif 000120
水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の４−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）混合物に添加し、反応物を３０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、水で処理し、次いで濾過して、所望の生成物を得た。Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４３４．１；実測値：４３４．２。
【０３０３】
ステップ５：  ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボン酸
【化１２０】
0006427257.tif 000121
水中の水酸化ナトリウム（１．０Ｍ）（０．７０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．０ｍＬ）中の４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボニトリル（０．０６０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）混合物に添加し、得られた混合物を、９５℃で６時間加熱した。この時点で、濃塩酸を添加して、ｐＨを約３に調節した。溶媒を除去し、残渣をさらに精製することなく、次のステップで使用した。Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５３．１；実測値：４５３．２
【０３０４】
ステップ６：  ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
【化１２１】
0006427257.tif 000122
ＴＨＦ中２．０Ｍのジメチルアミン（０．１４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）中の４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボン酸（９．６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）溶液に、室温で添加し、その後トリエチルアミン（８．８μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して、未精製の混合物を精製し、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８０．２；実測値：４８０．２。
【０３０５】
実施例１７：  ４−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピコリンアミド
【化１２２】
0006427257.tif 000123
ＴＨＦ中２．０Ｍのジメチルアミンの代りに、ＴＨＦ中２．０Ｍのメチルアミン溶液を用いて、実施例１６、ステップ６と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４６６．２；実測値：４６６．２。
【０３０６】
実施例１８：  ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１２３】
0006427257.tif 000124
ＴＨＦ中２．０Ｍのジメチルアミンの代りにエタノールアミンを用いて、実施例１６、ステップ６と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９６．２；実測値：４９６．２。
【０３０７】
実施例１９：  ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【化１２４】
0006427257.tif 000125
ＴＨＦ中２．０Ｍのジメチルアミンの代りに、２−（メチルアミノ）エタノールを用いて、実施例１６、ステップ６と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１０．２；実測値：５１０．２。
【０３０８】
実施例２０：  ２−（４−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
【化１２５】
0006427257.tif 000126
【０３０９】
ステップ１：  ３−ブロモ−１−クロロ−５−（１−クロロエチル）−４−メトキシ−２−メチルベンゼン
【化１２６】
0006427257.tif 000127
塩化シアヌル（１．７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７１０μＬ、９．２ｍｍｏｌ）混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いで塩化メチレン（３４ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノール（実施例１６、ステップ１より）（１．７２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）溶液を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（１．０１ｇ、６０％）。
【０３１０】
ステップ２：  １−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１２７】
0006427257.tif 000128
水素化ナトリウム（３６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の３−ブロモ−１−クロロ−５−（１−クロロエチル）−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（１５０ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１１０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）混合物に添加し、反応物を３０℃で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した（１０３ｍｇ、５０％）。Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＣｌＮ５ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４１０．０；実測値：４１０。ラセミ生成物を、１８ｍＬ／分の流量、約１３ｍｇ／注入にて、ヘキサン中５％エタノールで溶出する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ−セルロース１カラム（２１．１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径）に供して、２つのエナンチオマーを得た。
【０３１１】
ステップ３：  １−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１２８】
0006427257.tif 000129
ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ）（０．６０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃にて添加した。反応混合物を、室温で５分間撹拌し、次いで０℃まで冷却し、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それを、ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。Ｃ１７Ｈ３４ＢＮ２Ｏ３Ｓｉについての（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３５３．２；実測値：３５３．１。
【０３１２】
ステップ４：  ２−（４−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
【化１２９】
0006427257.tif 000130
アセトニトリル（０．５ｍＬ）／水（０．１ｍＬ）中の、１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０２６ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）（キラル純粋、ステップ２から第１ピーク）、１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０２４ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（６．１ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）混合物を、脱気し、次いでＮ２を再充填した。反応混合物を９５℃で２時間撹拌し、次いで濃塩酸（０．１ｍＬ）で処理し、次いで室温で１時間撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して、未精製の混合物を精製し、所望の生成物を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４２．２；実測値：４４２．２。
【０３１３】
実施例２１：  ３’−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，６’−トリメチルビフェニル−４−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【化１３０】
0006427257.tif 000131
【０３１４】
ステップ１：  メチル３’−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−６’−メチルビフェニル−４−カルボキシレート
【化１３１】
0006427257.tif 000132
アセトニトリル（１．２ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、キラル純粋、実施例２０、ステップ２からの第１ピーク）、［３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（コンビブロックス社（Combi-Blocks）製、０．０４１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）混合物を、真空にし、次いでＮ２で再充填した。反応物を、９５℃で２時間撹拌した。次いで溶媒を除去し、未精製の混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（５４ｍｇ、７５％）を得た。Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦＮ５Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８４．２；実測値：４８４．１
【０３１５】
ステップ２：  ３’−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−６’−メチルビフェニル−４−カルボン酸
【化１３２】
0006427257.tif 000133
水酸化リチウム一水和物（１３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）／水（０．０９ｍＬ）中の、上で調製したメチル３’−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−６’−メチルビフェニル−４−カルボキシレート（０．０３０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応物を、室温で１．５時間撹拌し、次いで、濃塩酸（６０μＬ）で処理して、ｐＨを２に調節した。溶媒を除去して粗生成物を得、それをさらに精製することなく、次のステップで使用した。Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ５Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７０．１；実測値：４７０．２
【０３１６】
ステップ３：  ３’−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，６’−トリメチルビフェニル−４−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【化１３３】
0006427257.tif 000134
ＴＨＦ中２．０Ｍのジメチルアミン（０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）中の、上で調製した３’−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−６’−メチルビフェニル−４−カルボン酸（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）溶液に、室温で添加し、その後トリエチルアミン（１１μＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、水でクエンチした。未精製の混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）に供して、ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９７．２；実測値：４９７．２。
【０３１７】
実施例２２：  ３’−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−Ｎ，６’−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【化１３４】
0006427257.tif 000135
ＴＨＦ中２．０Ｍのジメチルアミンの代りに、ＴＨＦ中２．０Ｍのメチルアミンを用いて、実施例２１、ステップ３と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８３．２；実測値：４８３．２。
【０３１８】
実施例２３：  ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピコリンアミドトリフルオロアセテート
【化１３５】
0006427257.tif 000136
【０３１９】
ステップ１：  ５−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル
【化１３６】
0006427257.tif 000137
アセトニトリル（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）中の、１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノール（０．１５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（フロンティア社（Frontier）製、０．１４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（５２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）混合物を、脱気し、次いでＮ２を再充填した。反応物を９５℃で２時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１１４ｍｇ、７０％）を得た。Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３０３．１；実測値：３０３．０
【０３２０】
ステップ２：  ５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル
【化１３７】
0006427257.tif 000138
塩化シアヌル（１７０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７３μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いで塩化メチレン（４ｍＬ）中の５−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル（１９０ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）溶液を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した（１１０ｍｇ、５５％）。Ｃ１６Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ２ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３２１．０；実測値：３２１．０
【０３２１】
ステップ３：  ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボニトリル
【化１３８】
0006427257.tif 000139
水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）混合物に添加し、反応物を３０℃で一晩撹拌した。混合物を水で処理し、次いで濾過して、所望の生成物を得た。Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４３４．１；実測値：４３４．２
【０３２２】
ステップ４：  ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボン酸
【化１３９】
0006427257.tif 000140
水中の水酸化ナトリウム（１．０Ｍ）（０．７０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．０ｍＬ）中５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボニトリル（０．０６０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）混合物に添加した。反応物を９５℃で６時間加熱し、その後濃塩酸を添加して、ｐＨを約３に調節した。溶媒を除去し、得られた残渣を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５３．１；実測値：４５３．２
【０３２３】
ステップ５：  ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピコリンアミドトリフルオロアセテート
【化１４０】
0006427257.tif 000141
エタノールアミン（１５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）中の５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボン酸（９．６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）溶液に、室温で添加し、その後トリエチルアミン（８．８μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、次いで水でクエンチした。未精製の混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）に供して、ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９６．２；実測値：４９６．２。
【０３２４】
実施例２４：  ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【化１４１】
0006427257.tif 000142
エタノールアミンの代りに２−（メチルアミノ）エタノールを用いて、実施例２３と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１０．２；実測値：５１０．２。
【０３２５】
実施例２５：  ５−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
【化１４２】
0006427257.tif 000143
【０３２６】
ステップ１：  ５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
【化１４３】
0006427257.tif 000144
塩化シアヌル（アルドリッチ社（Aldrich）製、６９０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２９０μＬ、３．７ｍｍｏｌ）混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いで塩化メチレン（１４ｍＬ）中の５−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（８６９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）溶液を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０３２７】
ステップ２：  ５−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
【化１４４】
0006427257.tif 000145
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）中の４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン（ＶＷＲ社製、４．８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．５０ｍｇ、０．００３０ｍｍｏｌ）混合物に、５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）に供して、所望の生成物を得た。Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９３．２；実測値：４９３．１。ラセミ生成物を、１８ｍＬ／分の流量、４．２ｍｇ／注入にて、ヘキサン中３０％エタノールで溶出する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ−セルロース１カラムに供して（２１．１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径）、２つの単離されたエナンチオマーを得た。この最初に単離されたピークは、１５．３９分間の保持時間を有し、第２ピークは、２２．９８分間の保持時間を有した。第２ピークについて：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）  δ  ９．８６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．６５〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３２８】
実施例２６：  ４−アミノ−８−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オンビス（トリフルオロアセテート）
【化１４５】
0006427257.tif 000146
【０３２９】
ステップ１：  ３−ブロモ−１−クロロ−５−（１−クロロエチル）−４−メトキシ−２−メチルベンゼン
【化１４６】
0006427257.tif 000147
塩化シアヌル（１．７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７１０μＬ、９．２ｍｍｏｌ）混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いで塩化メチレン（３４ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノール（１．７２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）溶液を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０３３０】
ステップ２：  ４−アミノ−８−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン
【化１４７】
0006427257.tif 000148
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン（０．８０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（８２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）混合物に、３−ブロモ−１−クロロ−５−（１−クロロエチル）−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（１．４７ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１４０℃で１時間撹拌した。混合物を、水および酢酸エチルで希釈した。沈殿物を回収し、乾燥して、所望の化合物を得た。Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＣｌＮ４Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４２３．０；実測値：４２３．０。
【０３３１】
ステップ３：  ４−アミノ−８−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オンビス（トリフルオロアセテート）
【化１４８】
0006427257.tif 000149
アセトニトリル（０．５ｍＬ）／水（０．１ｍＬ）中の４−アミノ−８−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、３−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（ペプテック社（PepTech）製、１８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ） 、炭酸ナトリウム（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（５．８ｍｇ、０．００７１ｍｍｏｌ）混合物を、Ｎ２で脱気し、次いで９０℃で２時間撹拌した。未精製の混合物を冷却し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏ４ＳについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５００．１；実測値：５００．０。
【０３３２】
実施例２７：  ５−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ニコチノニトリルビス（トリフルオロアセテート）
【化１４９】
0006427257.tif 000150
３−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの代りに３−シアノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（フロンティア社（Frontier）製）を用いて、実施例２６と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４７．１；実測値：４４７．１。
【０３３３】
実施例２８：  ４−アミノ−８−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ピリジン−３−イルフェニル）エチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オンビス（トリフルオロアセテート）
【化１５０】
0006427257.tif 000151
３−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの代りに、ピリジン−３−ボロン酸（アルドリッチ社（Aldrich）製）を用いて、実施例２６と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ５Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４２２．１；実測値：４２２．０。
【０３３４】
実施例２９：  ４−アミノ−８−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ピリミジン−５−イルフェニル）エチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オンビス（トリフルオロアセテート）
【化１５１】
0006427257.tif 000152
３−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの代りに、ピリミジン−５−ボロン酸（フロンティア社（Frontier）製）を用いて、実施例２６と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４２３．１；実測値：４２３．０。
【０３３５】
実施例３０：  ３’−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５’−クロロ−２’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，６’−トリメチルビフェニル−３−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
【化１５２】
0006427257.tif 000153
３−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの代りに、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ベンゼンボロン酸（フロンティア社（Frontier）製）を用いて、実施例２６と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＮ５Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９２．２；実測値：４９２．１。
【０３３６】
実施例３１：  ４−アミノ−８−｛１−［５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オンビス（トリフルオロアセテート）
【化１５３】
0006427257.tif 000154
３−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの代りに５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（コンビ−ブロックス社（Combi-Blocks）製）を用いて、実施例２６と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦＮ５Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４０．１；実測値：４４０．０。
【０３３７】
実施例３２：  ３’−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５’−クロロ−２’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，６’−トリメチルビフェニル−３−スルホンアミドビス（トリフルオロアセテート）
【化１５４】
0006427257.tif 000155
３−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの代りにＮ，Ｎ−ジメチル３−ボロノベンゼンスルホンアミド（コンビ−ブロックス社（Combi-Blocks）製）を用いて、実施例２６と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ５Ｏ４ＳについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５２８．１；実測値：５２８．１。
【０３３８】
実施例３３：  ５−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
【化１５５】
0006427257.tif 000156
３−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの代りに２−（Ｎ−メチルアミドカルボキシ）−５−ピリジンボロン酸ピナコールエステル（フロンティア社（Frontier）製）を用いて、実施例２６と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７９．２；実測値：４７９．１。
【０３３９】
実施例３４：  ４−アミノ−８−｛１−［５−クロロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン
【化１５６】
0006427257.tif 000157
【０３４０】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１５７】
0006427257.tif 000158
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中の４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン（ＶＷＲ社製）（８．６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．８９ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ５からの、ラセミ中間体）を添加した。混合物を１４０℃で１時間撹拌し、次いで冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、それを次のステップで直接使用した。Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ５Ｏ４についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５００．２；実測値：５００．１。
【０３４１】
ステップ２：  ４−アミノ−８−｛１−［５−クロロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン
【化１５８】
0006427257.tif 000159
塩化メチレン（０．２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（２７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１時間、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素（０．１３ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで乾燥するまで除去して、塩酸塩として、４−アミノ−８−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オンを得た。
アセトニトリル（０．２ｍＬ）／メタノール（０．２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）中の未精製の塩酸塩混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４６ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で、固体が溶解するまで撹拌し、次いでアセトン（０．０３２ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を３０分間撹拌し、その後トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０３４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いでクエンチし、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）に供して、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ５Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４２．２；実測値：４４２．１。
【０３４２】
実施例３５：  ４−アミノ−８−｛１−［５−クロロ−２−エトキシ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−４−メチルフェニル］エチル｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オンビス（トリフルオロアセテート）
【化１５９】
0006427257.tif 000160
【０３４３】
ステップ１：  ベンジル３−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１６０】
0006427257.tif 000161
亜鉛（０．９６７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７ｍＬ）中の１，２−ジブロモエタン（０．０８５ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）で懸濁した。混合物を７０℃で１０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。クロロトリメチルシラン（０．１２５ｍＬ、０．９８４ｍｍｏｌ）を滴加し、撹拌を１時間継続した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のベンジル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（ファーマブロック社（PharmaBlock）製）（３．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）溶液を添加し、混合物を４０℃で１時間加熱し、その後Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタノン（４．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．２２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびトリ−（２−フリル）ホスフィン（０．１２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）混合物を添加した。反応混合物を７０℃まで温め、一晩撹拌した。次いで混合物を室温まで冷却し、エーテルと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に分配した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物（３．８７ｇ、７８％）を得た。Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮＯ４についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４０２．１；実測値：４０２．１。
【０３４４】
ステップ２：  ベンジル３−［３−クロロ−６−エトキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１６１】
0006427257.tif 000162
０℃に冷却したメタノール（５ｍＬ）中のベンジル３−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．３５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、未精製のアルコール（０．３１ｇ、８８％）を得た。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮＯ４についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４０４．２；実測値：４０４．０。
【０３４５】
ステップ３：  ベンジル３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１６２】
0006427257.tif 000163
塩化シアヌル（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０８３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）に、室温で添加した。白色固体の形成後（約１０分間）、塩化メチレン（５ｍＬ）を添加し、その後ベンジル３−［３−クロロ−６−エトキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。水を添加し、次いでジクロロメタンで希釈した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製して、所望の生成物（１４０ｍｇ、４３％）を得た。Ｃ２２Ｈ２６Ｃｌ２ＮＯ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４２２．１；実測値：４２２．０。
【０３４６】
ステップ４：  ベンジル３−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１６３】
0006427257.tif 000164
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中の４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン（１１．５ｍｇ、０．０７０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１．２ｍｇ、０．００７１ｍｍｏｌ）混合物に、ベンジル３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１４０℃で１時間撹拌し、冷却し、次いで水で希釈し、エーテルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、それを次のステップで直接使用した。Ｃ２９Ｈ３１ＣｌＮ５Ｏ４についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５４８．２；実測値：５４８．２。
【０３４７】
ステップ５：  ４−アミノ−８−｛１−［５−クロロ−２−エトキシ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−４−メチルフェニル］エチル｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オンビス（トリフルオロアセテート）
【化１６４】
0006427257.tif 000165
メタノール（１．６ｍＬ）中のベンジル３−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（２３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および５％パラジウム炭素（１０ｍｇ）混合物に、水中０．２５Ｍの塩化水素（０．４２ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、Ｈ２のバルーン圧下、室温で２時間水素化した。触媒を濾過して除去した後、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−アミノ−８−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン（７ｍｇ、４０％）を得た。アセトニトリル（０．１ｍＬ）／メタノール（０．１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）中の未精製のアミン混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）、その後アセトン（０．０３ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、その後トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０４４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製し、ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ５Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５６．２；実測値：４５６．１。
【０３４８】
実施例３６：  ５−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
【化１６５】
0006427257.tif 000166
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）中の４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン（４７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（４．４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）混合物に、５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、実施例１４、ステップ４からの、ラセミ中間体）を添加し、混合物を１４０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、濾液をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製し、ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５０７．２；実測値：５０７．１。
【０３４９】
実施例３７：  ６−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−４−クロロ−Ｎ−エチル−３’，５’−ジフルオロ−３−メチルビフェニル−２−カルボキサミド
【化１６６】
0006427257.tif 000167
【０３５０】
ステップ１：  ３−アセチル−５−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メチルベンゾニトリル
【化１６７】
0006427257.tif 000168
Ｎ−メチルピロリジノン（１５ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノン（４．８５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（２．４７ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）混合物を、２００℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃおよび１ＮのＨＣｌで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を次のステップで直接使用した（３．７ｇ、９６％）。Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２１０．０；実測値：２１０．１。
【０３５１】
ステップ２：  ６−アセチル−４−クロロ−２−シアノ−３−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート
【化１６８】
0006427257.tif 000169
塩化メチレン（７０ｍＬ）中の３−アセチル−５−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メチルベンゾニトリル（３．７０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）混合物に、トリエチルアミン（７．４ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．４ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を、−７８℃で添加した。反応物を室温まで徐々に昇温させ、室温で３０分間撹拌した。水でクエンチした後、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルで精製し、所望の生成物（２．５４ｇ、４２％）を得た。Ｃ１１Ｈ８ＣｌＦ３ＮＯ４ＳについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３４２．０；実測値：３４２．１。
【０３５２】
ステップ３：  ６−アセチル−４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−３−メチルビフェニル−２−カルボニトリル
【化１６９】
0006427257.tif 000170
トルエン（３０ｍＬ）中の６−アセチル−４−クロロ−２−シアノ−３−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート（３．０７ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１．７０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）／水中０．８Ｍの炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）（これは水中のＮａＨＣＯ３であった）二相性溶液を、Ｎ２で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４１４ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で５分間脱気し、８０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をさらなるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の暗色固体を得た。この物質を、ＣＨＣｌ３中に溶解し、ヘキサン中０〜２０％のＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルカラム上で精製して、所望の生成物（２．７１ｇ、９９％）を得た。Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦ２ＮＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３０６．０；実測値：３０６．１。
【０３５３】
ステップ４：  ４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチルビフェニル−２−カルバルデヒド
【化１７０】
0006427257.tif 000171
塩化メチレン（５０ｍＬ）中の６−アセチル−４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−３−メチルビフェニル−２−カルボニトリル（２．４３ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）混合物に、ヘキサン中１．０Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム（１９．９ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を、−７８℃で添加した。反応物を、撹拌しながら２時間に渡り、室温まで温めた。水中５．０Ｍの塩化水素（７０ｍＬ）をゆっくりと添加し、撹拌を１時間継続した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで乾燥するまで濃縮した。残渣を、シリカゲル上で、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、所望の生成物（２．４ｇ、９７％）を得た。Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦ２ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ−ＯＨ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２９３．１；実測値：２９３．１。
【０３５４】
ステップ５：  ４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチルビフェニル−２−カルボン酸
【化１７１】
0006427257.tif 000172
メタノール（４０ｍＬ）中４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチルビフェニル−２−カルバルデヒド（１．００ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）溶液に、水中１．０Ｍの水酸化ナトリウム（１６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、その後水中１．０Ｍの水酸化ナトリウムを添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を、１ＮのＨＣｌで、ｐＨ５までゆっくりと酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗残渣を、次のステップで直接使用した（１．０５ｇ、１００％）。
【０３５５】
ステップ６：  ４−クロロ−Ｎ−エチル−３’，５’−ジフルオロ−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチルビフェニル−２−カルボキサミド
【化１７２】
0006427257.tif 000173
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチルビフェニル−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、エチルアミン塩酸塩（９４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．５１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）混合物を、室温で１０分間撹拌した。得られた混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで乾燥するまで濃縮した。残渣を、シリカゲル上で、ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、所望の生成物（１８５ｍｇ、６８％）を得た。Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦ２ＮＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３５４．１；実測値：３５４．０。
【０３５６】
ステップ７：  １−｛４−クロロ−６−［（エチルアミノ）カルボニル］−３’，５’−ジフルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル｝エチルメタンスルホネート
【化１７３】
0006427257.tif 000174
塩化メチレン（３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−エチル−３’，５’−ジフルオロ−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−メチルビフェニル−２−カルボキサミド（１８５ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、その後塩化メタンスルホニル（０．０６１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１０分間撹拌し、氷水上に注ぎ入れることによりクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を次のステップで直接使用した（０．２２６ｇ、１００％）。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦ２ＮＯ４ＳについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４３２．１；実測値：４３２．１。
【０３５７】
ステップ８：  ６−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−４−クロロ−Ｎ−エチル−３’，５’−ジフルオロ−３−メチルビフェニル−２−カルボキサミド
【化１７４】
0006427257.tif 000175
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ケンブリッジ社（ChemBridge）製）（２６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）混合物に、水素化ナトリウム（１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、得られた混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の１−｛４−クロロ−６−［（エチルアミノ）カルボニル］−３’，５’−ジフルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル｝エチルメタンスルホネート（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）混合物を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで水でクエンチした。得られた混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８５．２；実測値：４８５．１。
【０３５８】
実施例３８：  ４−｛３−［１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
【化１７５】
0006427257.tif 000176
【０３５９】
ステップ１：  ４−｛３−［１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボニトリル
【化１７６】
0006427257.tif 000177
水素化ナトリウム（２０．ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の４−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル（実施例１６、ステップ３より）（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４−アミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（アクロスオーガニクス社（Acros Organics）製）（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）混合物に添加し、反応物を３０℃で一晩撹拌した。混合物を水で処理し、次いで濾過して、所望の生成物を得た。Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４２０．１；実測値：４２０．１
【０３６０】
ステップ２：  ４−｛３−［１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボン酸
【化１７７】
0006427257.tif 000178
水中１．０Ｍの水酸化ナトリウム（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を、エタノール（０．３ｍＬ）中の４−｛３−［１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボニトリル（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）混合物に添加した。反応混合物を、９５℃で６時間加熱し、次いで濃塩酸で処理して、ｐＨを約３に調節した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、さらに精製することなく次のステップで使用した。Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４３９．１；実測値：４３９．２
【０３６１】
ステップ３：  ４−｛３−［１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
【化１７８】
0006427257.tif 000179
ＴＨＦ中ジメチルアミン（２．０Ｍ）（０．１４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）中の４−｛３−［１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボン酸（１８．６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）溶液に、室温で添加し、その後トリエチルアミン（８．８μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、次いで水でクエンチした。混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４６６．２；実測値：４６６．２。
【０３６２】
実施例３９：  ４−｛３−［１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１７９】
0006427257.tif 000180
ＴＨＦ中のエタノールアミン（２．０Ｍ）（０．１４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）中の４−｛３−［１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボン酸（実施例３８、ステップ２より）（１８．６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）溶液に、室温で添加し、その後トリエチルアミン（８．８μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、次いで水でクエンチした。混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８２．２；実測値：４８２．２。
【０３６３】
実施例４０：  ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−シアノ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【化１８０】
0006427257.tif 000181
触媒予備形成：無水ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を、使用前に、Ｎ２の穏やかな流気での３０分間パージした。Ｈ２ＳＯ４の５０ｍＭ溶液を、１０ｍＬのジメチルアセトアミドおよび２６．８μＬの濃硫酸で調製し、次いでＮ２で１０分間パージした。磁気撹拌子および隔壁キャップを備えた８ｍＬバイアルに、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２．５ｍｇ、１００μｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（９５．３ｍｇ、２００μｍｏｌ）を添加した。バイアルを排気し、Ｎ２を３回充填し、Ｎ２の穏やかな流気で１０分間パージした。Ｈ２ＳＯ４（２．０ｍＬ、ＤＭＡ中５０ｍＭ）を添加し、触媒混合物を、油浴中、８０℃で３０分間撹拌して、均一なコーヒーブラウン色の溶液を得た。
【０３６４】
上述の触媒（０．０５ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．１ｍＬ）中の４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（実施例１９より）（４．０ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ）、亜鉛（０．２２ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（０．９２ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ）混合物に添加した。混合物を脱気し、次いで反応物を１２０℃で１．５時間加熱した。未精製の混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）に供して、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２６Ｈ２９Ｎ８Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５０１．２；実測値：５０１．２
【０３６５】
実施例４１：  ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
【化１８１】
0006427257.tif 000182
【０３６６】
ステップ１：  Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン
【化１８２】
0006427257.tif 000183
１−ブタノール中の４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．５８ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）溶液を、マイクロ波中、１５０℃で４０分間、加熱した。分取ＬＣＭＳによる精製（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により、所望の生成物（２４０ｍｇ、４２％）を得た。Ｃ１６Ｈ１９Ｎ４Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２９９．１；実測値：２９９．２。
【０３６７】
ステップ２：  ５−［３−クロロ−５−（１−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝エチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
【化１８３】
0006427257.tif 000184
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）溶液を、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）溶液で処理し、５０℃で一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ）。合わせた有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗残渣を得た。分取ＬＣＭＳによる精製（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により、所望の生成物（１１０ｍｇ、４９％）を得た。Ｃ３４Ｈ３８ＣｌＮ６Ｏ４についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝６２９．３；実測値：６２９．１。
【０３６８】
ステップ３：  ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
塩化メチレン（２ｍＬ）中の５−［３−クロロ−５−（１−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝エチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）溶液を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、２０℃で３時間、４０℃で２０分間、撹拌した。分取ＬＣＭＳによる精製（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量にて、０．１％トリフルオロ酢酸を含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により、所望の生成物（４４ｍｇ、４６％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７９．２；実測値：４７９．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．８（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、８．５０（ｂｒｓ、０．５Ｈ）、８．３７（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．９１−７．８６（ｍ、０．５Ｈ）、７．８０−７．７５（ｍ、０．５Ｈ）、７．６８−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３６９】
実施例４２：  ５−｛３−［１−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
【化１８４】
0006427257.tif 000185
５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン［ＡＣＥＳファーマ社（ACES Pharma）、５７９７４］を出発物質として使用し、実施例４１、ステップ２の手順に従って、所望の化合物を、収率１８％で調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７９．２；実測値：４７９．３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．８７−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３７０】
実施例４３：  ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル
【化１８５】
0006427257.tif 000186
【０３７１】
ステップ１：  １−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン
【化１８６】
0006427257.tif 000187
１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（例えば、実施例１３、ステップ１より）（２０．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ、１．００当量）および５０％硫酸水溶液（１２０ｍＬ）を、フラスコに添加した。得られた混合物を、水浴中で撹拌しながら、６０℃まで加熱した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（２１．５２ｇ、１２０．９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を、８分間隔で、三回に分けて添加した［７．０ｇ＋７．０ｇ＋７．５２ｇ］。反応混合物を６０℃で３時間加熱した後、反応は完了した。反応混合物を水（１６０ｍｌ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）（３００ｍｌ）で希釈し、混合物を０．５時間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ（１００ｍｌｘ２）、水（１００ｍｌ）、ブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、黄色がかった固体の粗生成物（２９．１ｇ）を得た。粗生成物を、ＨＯＡｃ（１００ｍｌ）中に溶解し、次いで撹拌しながら、水で希釈した（２００ｍｌ）。得られた混合物を、室温で２０分間撹拌し、生成物を濾過により回収し、乾燥して、黄色がかった固体の１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２１．８ｇ、８０．９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １３．１８（ｓ、１Ｈ、−ＯＨ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）。
【０３７２】
ステップ２：  ４−アセチル−２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル
【化１８７】
0006427257.tif 000188
１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）中でシアン化カリウム（０．５８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）と合わせ、油浴中で８５℃まで加熱した。１８時間加熱した後、反応物を室温まで放冷し、ヨードエタン（０．９０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃まで加熱し、ＬＣ／ＭＳによりモニタした。３時間加熱した後、反応は完了し、室温まで放冷し、次いで酢酸エチル中に取り込み、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた溶液を濃縮して、暗色油状の粗生成物を得た。生成物を、シリカゲル上でヘキサン：酢酸エチルの濃度勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体残渣の、４−アセチル−２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル（１．１５ｇｍ、５０％）を得た。Ｃ１１Ｈ９ＢｒＣｌＮＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３０１．９、３０３．９；実測値：（イオン化無し）
【０３７３】
ステップ３：  ２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル
【化１８８】
0006427257.tif 000189
テトラヒドロホウ酸ナトリウム（３８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の４−アセチル−２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）混合物に、０℃で添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、水とＥｔＯＡｃに分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、透明油状の、未精製の２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（０．１５ｇｍ、１００％）を得た。Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＣｌＮＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３０３．９、３０５．９；実測値：３０４．０、３０５．９。
【０３７４】
ステップ４：  ２−ブロモ−６−クロロ−４−（１−クロロエチル）−３−エトキシベンゾニトリル
【化１８９】
0006427257.tif 000190
塩化シアヌル（０．１１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中に溶解した。数分間撹拌した後、塩化メチレン（３ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）中の２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を、水とジクロロメタンに分配した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、半固体の、２−ブロモ−６−クロロ−４−（１−クロロエチル）−３−エトキシベンゾニトリル（０．１２ｇｍ、７５％）を得た。Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＣｌ２ＮＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３２３．９、３２０．９；実測値：（乏しいイオン化）。
【０３７５】
ステップ５：  ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル
【化１９０】
0006427257.tif 000191
水素化ナトリウム（１６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）混合物に添加し、１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−ブロモ−６−クロロ−４−（１−クロロエチル）−３−エトキシベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、０〜１０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体の４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル（０．０５ｇｍ、６０％）を得た。Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４３７．０、４３５．０；実測値：４３６．９、４３４．７。
【０３７６】
ステップ６：  ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル
【化１９１】
0006427257.tif 000192
アセトニトリル（２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および３−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）混合物に、水（０．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中の炭酸ナトリウム（１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、窒素の通気により脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２でさらに脱気した。反応物を、１００℃で２時間加熱した。粗生成物を、分取ＬＣ-ＭＳ（アセトニトリル、水、ＴＦＡ）で精製して、白色非晶質固体の所望の生成物（０．００４ｇ、２０％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏ３ＳについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１２．１；実測値：５１２．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  ９．２０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．１２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｄｔ、Ｊ＝１４．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．３６−３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３７７】
実施例４４：  ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
【化１９２】
0006427257.tif 000193
実施例４３、ステップ６と類似した方法であるが、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド（ペプテック社（Peptech）、カタログ番号：ＢＥ１６２２）を使用して表題化合物を調製し、粗生成物を得、それを分取ＬＣ-ＭＳ（アセトニトリル、水、ＴＦＡ）で精製して、白色非晶質固体の所望の生成物（０．００５ｇ、２２％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５０５．１；実測値：５０５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  ８．７２（ｄｄ、Ｊ＝２．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４−８．１２（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３７８】
実施例４５：  ５−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
【化１９３】
0006427257.tif 000194
【０３７９】
ステップ１：  ４−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル
【化１９４】
0006427257.tif 000195
水素化ナトリウム（１６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）混合物に添加し、１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−ブロモ−６−クロロ−４−（１−クロロエチル）−３−エトキシベンゾニトリル（実施例４３、ステップ４）（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０〜１０％）で溶出するＦＣＣにより精製し、固体の４−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル（０．０４ｇ、５０％）を得た。Ｃ１８Ｈ１５ＢｒＣｌＮ５Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５０．０、４４８．０；実測値：４５０．０、４４８．０。
【０３８０】
ステップ２：  ５−｛３−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
【化１９５】
0006427257.tif 000196
アセトニトリル（２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の４−［１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル］−２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および｛６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝ボロン酸（１３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）混合物に、水（０．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中炭酸ナトリウム（１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、窒素の通気により脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２によりさらに脱気した。反応物を１００℃で１時間加熱した。粗生成物を、分取ＬＣ-ＭＳ（アセトニトリル、水、ＴＦＡ）で精製して、白色非晶質固体の所望の生成物（０．００５ｇ、２０％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１８．１；実測値：５１８．１。
【０３８１】
実施例４６：  ４−（１−（４−アミノ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル）エチル）−６−クロロ−３−エトキシ−２−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル
【化１９６】
0006427257.tif 000197
実施例４５、ステップ２に類似した方法であるが、３−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（アニシン社（Anisyn Inc.）製、カタログ番号：ＣＴ６０１５１５−３）を使用して表題化合物を調製し、粗生成物を得、それを分取ＬＣＭＳ（アセトニトリル、水、ＴＦＡ）で精製して、白色非晶質固体の所望の生成物（０．００５ｇ、２２％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２ＳについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５２５．１；実測値：５２５．２。
【０３８２】
実施例４７：  ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド  ビス（トリフルオロアセテート）
【化１９７】
0006427257.tif 000198
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）／水（７４μＬ）中の５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（実施例１５より）（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（アルドリッチ社（Aldrich）製）（６．９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ２下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．９ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製し、ビス−ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ３０Ｈ３０ＣｌＦＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５７４．２；実測値：５７４．２。
【０３８３】
実施例４８：  ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
【化１９８】
0006427257.tif 000199
この化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代りに４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（アルドリッチ社（Aldrich）製）を使用して、実施例４７に記載される手順に従って調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＮ９Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝  ５４６．２；実測値：５４６．２。
【０３８４】
実施例４９：  ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
【化１９９】
0006427257.tif 000200
この化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代りに１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（アルドリッチ社（Aldrich）製）を使用して、実施例４７に記載される手順に従って調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ９Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５６０．２；実測値：５６０．２。
【０３８５】
実施例５０：  ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
【化２００】
0006427257.tif 000201
この化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代りに１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（フロンティア社（Frontier）製）を使用して、実施例４７に記載される手順に従って調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ９Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５６０．２；実測値：５６０．２。
【０３８６】
実施例５１：  ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド  ビス（トリフルオロアセテート）
【化２０１】
0006427257.tif 000202
この化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代りに１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（アルドリッチ社（Aldrich）製）を使用して、実施例４７に記載される手順に従って調製した。未精製の混合物を、精製前に、室温で１時間、濃塩酸（０．１ｍＬ）で処理した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＮ９Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５４６．２；実測値：５４６．２。
【０３８７】
実施例５２：  ５−［３−（１−｛４−アミノ−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
【化２０２】
0006427257.tif 000203
この化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代りに１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例２０、ステップ３より）を使用して、実施例４７に記載される手順に従って調製した。未精製の混合物を、精製前に、室温で１時間、濃塩酸（０．１ｍＬ）で処理した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２９Ｈ３３ＣｌＮ９Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５９０．２；実測値：５９０．２。
【０３８８】
実施例５３：  ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
【化２０３】
0006427257.tif 000204
トルエン（０．０５ｍＬ）／水（０．０２ｍＬ）（体積／体積、３／１）中の５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、実施例１５からのラセミ中間体）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（３．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４２ｍｇ、０．０００３６ｍｍｏｌ）混合物を、還流にて一晩加熱した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで濾過した。濾液を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製し、ビス−ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５２０．２；実測値：５２０．２。
【０３８９】
実施例５４：  ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
【化２０４】
0006427257.tif 000205
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中の５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、実施例１５からのラセミ中間体）およびシアン化銅（１２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）混合物を、１２０℃で一晩加熱した。混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５０５．２；実測値：５０５．２。
【０３９０】
実施例５５：  ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
【化２０５】
0006427257.tif 000206
この化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代りに４−フルオロフェニルボロン酸（アルドリッチ社（Aldrich）製）を使用して、実施例４７に記載される手順に従って調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ３０Ｈ３０ＣｌＦＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５７４．２；実測値：５７４．２。
【０３９１】
実施例５６：  ５−｛４−アミノ−１−［１−（５−クロロ−３−｛６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドトリス（トリフルオロアセテート
【化２０６】
0006427257.tif 000207
この化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代りにＮ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（ペプテック社（PepTech）製）を使用して、実施例４７に記載される手順に従って調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ３２Ｈ３５ＣｌＮ９Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝６２８．３；実測値：６２８．３。
【０３９２】
実施例５７：  ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（５−シアノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドトリス（トリフルオロアセテート）
【化２０７】
0006427257.tif 000208
この化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代りに５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリル（フロンティア社（Frontier）製）を使用して、実施例４７に記載される手順に従って調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ３０Ｈ２９ＣｌＮ９Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５８２．２；実測値：５８２．２。
【０３９３】
実施例５８：  ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドトリス（トリフルオロアセテート）
【化２０８】
0006427257.tif 000209
この化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代りに５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンを使用して、実施例４７に記載される手順に従って調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮ１０Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５７３．２；実測値：５７３．２。
【０３９４】
実施例５９：  ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−｛６−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドトリス（トリフルオロアセテート）
【化２０９】
0006427257.tif 000210
この化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代りにＮ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（フロンティア社（Frontier）製）を使用して、実施例４７に記載される手順に従って調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ３１Ｈ３３ＣｌＮ９Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝６１４．２；実測値：６１４．２。
【０３９５】
実施例６０：  ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドトリス（トリフルオロアセテート）
【化２１０】
0006427257.tif 000211
この化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代りに４−ピリジニルボロン酸（アルドリッチ社（Aldrich）製）を使用して、実施例４７に記載される手順に従って調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５５７．２；実測値：５５７．２。
【０３９６】
実施例６１：  ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドトリス（トリフルオロアセテート）
【化２１１】
0006427257.tif 000212
この化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代りに３−ピリジニルボロン酸（アルドリッチ社（Aldrich）製）を使用して、実施例４７に記載される手順に従って調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５５７．２；実測値：５５７．２。
【０３９７】
実施例６２：  ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−｛５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドトリス（トリフルオロアセテート）
【化２１２】
0006427257.tif 000213
この化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代りにＮ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチンアミド（ペプテック社（PepTech）製）を使用して、実施例４７に記載される手順に従って調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ３２Ｈ３５ＣｌＮ９Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝  ６２８．３；実測値：６２８．３。
【０３９８】
実施例６３：  １−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−オキセタン−３−イルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２１３】
0006427257.tif 000214
塩化メチレン（０．３２ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、実施例２、ステップ１からのラセミ中間体）、オキセタン−３−オン（シントニクス社（Synthonix）製、３．６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムの樹脂（４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、次いで、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物（２ｍｇ、９．９％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４３．２；実測値：４４３．１。
【０３９９】
実施例６４：  １−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２１４】
0006427257.tif 000215
塩化メチレン（０．３２ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、実施例２、ステップ１からのラセミ中間体））、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（アルドリッチ社（Aldrich）製、４．６μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムの樹脂（４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、次いで、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２４Ｈ３２ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７１．２；実測値：４７１．２。
【０４００】
実施例６５：  ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
【化２１５】
0006427257.tif 000216
アセトニトリル（０．８ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）（キラル純粋、実施例２０、ステップ２からの第１ピーク）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチンアミド（ペプテック社（PepTech）製）（２５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（９．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）混合物を、Ｎ２で脱気し、次いで９５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８０．２；実測値：４８０．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６４（１Ｈ、ｓ）、８．５４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、７．８２（１Ｈ、ｍ）、７．５３（１Ｈ、ｓ）、７．４２（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．２８（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．２２（３Ｈ、ｓ）、２．９５（６Ｈ、ｍ）、２．５８（３Ｈ、ｓ）、２．０４（３Ｈ、ｓ）、１．７７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０４０１】
実施例６６：  ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
【化２１６】
0006427257.tif 000217
アセトニトリル（０．８ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）（キラル純粋、実施例２０、ステップ２からの第１ピーク）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（９．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）混合物を、Ｎ２で脱気し、次いで９５℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製し、ビス−ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８０．２；実測値：４８０．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ：８．７８（２Ｈ、ｂｒｓ）、８．４８（１Ｈ、ｍ）、８．３６（１Ｈ、ｓ）、７．８６（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６５（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．５８（１Ｈ、ｓ）、６．３３（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．１９（３Ｈ、ｓ）、３．０３（３Ｈ、ｓ）、２．９７（３Ｈ、ｓ）、２．６２（３Ｈ、ｓ）、２．０６（３Ｈ、ｓ）、１．８１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０４０２】
実施例６７：  １−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２１７】
0006427257.tif 000218
【０４０３】
ステップ１：  １−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ、実施例１３、ステップ７より）を、室温で２時間、塩化メチレン（１７ｍＬ）中、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素（８．１５ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を乾燥するまで濃縮して、所望の生成物を得た。Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＦＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３９１．１；実測値：３９１．１。
【０４０４】
ステップ２：  １−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
塩化メチレン（２０ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（０．９０ｇ、１．９ｍｍｏｌ、実施例６７、ステップ１）、アセトン（１．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム樹脂（２．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濾過し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物（８７０ｍｇ、１００％）を得た。Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＦＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４３３．２；実測値：４３３．１
【０４０５】
ステップ３：  １−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの単一のエナンチオマー
１−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のエナンチオマーを、流量１８ｍＬ／分、および約８ｍｇ／注入でのカラム充填にて、ヘキサン中１０％エタノールで溶出する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘセルロース−２カラムで分離して、２つのエナンチオマーを分離した。第１ピーク保持時間１０．９分間；第２ピーク保持時間１３．６分間。第１ピークの画分（１１０ｍｇ、１３％）を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製して、所望の生成物を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＦＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４３３．２；実測値：４３３．１
【０４０６】
実施例６８：  （２Ｓ）−１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン−２−オール
【化２１８】
0006427257.tif 000219
エタノール（０．５３ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、実施例６７、ステップ１より）およびトリエチルアミン（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）混合物に、（Ｓ）−（−）−メチルオキシラン（６．８μＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で３時間加熱し、次いでＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、所望の生成物を得た。エナンチオマーを、流量１８ｍＬ／分にて、ヘキサン中２０％エタノールで溶出する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＬｕｘセルロースＣ−４カラム（５μＭ、２１．２ｘ２５０ｍｍ）で分離して、２つのエナンチオマーを得た。第１ピーク（２．７ｍｇ、１８％）保持時間８．９分間；Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＦＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４９．２；実測値：４４９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）  δ  ８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２５（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．２１（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ、ｍ）、３．６２（３Ｈ、ｓ）、３．５５（１Ｈ、ｍ）、３．０５（１Ｈ、ｍ）、２．９７（１Ｈ、ｍ）、２．５５（３Ｈ、ｓ）、２．２８（２Ｈ、ｍ）、１．７０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．００（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）ｐｐｍ。第２ピーク保持時間１０．０分間。
【０４０７】
実施例７１：  ２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−イル）エタノール
【化２１９】
0006427257.tif 000220
メタノール（０．１ｍＬ）／アセトニトリル（０．１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、実施例６７、ステップ１からのラセミ中間体）およびトリエチルアミン（２８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）混合物に、｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒド（３９μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、室温で１０分間、水中６．０Ｍの塩化水素（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）で処理し、次いでＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、所望の生成物（２．５ｍｇ、１３％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＦＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４３５．２；実測値：４３５．１。
【０４０８】
実施例７２：  １−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシ−３−（１−オキセタン−３−イルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２２０】
0006427257.tif 000221
メタノール（０．１ｍＬ）／アセトニトリル（０．１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、実施例６７、ステップ１からのラセミ中間体）およびトリエチルアミン（２８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）混合物に、３７％ホルムアルデヒド（１５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、所望の生成物（１．２ｍｇ、６．３％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＦＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４０５．２；実測値：４０５．１。
【０４０９】
実施例７３：  １−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２２１】
0006427257.tif 000222
【０４１０】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−２−フルオロ−６−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（０．７７ｇ、２．０ｍｍｏｌ、実施例１３、ステップ６からのラセミ中間体）、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）混合物に、ヨウ化カリウム（３４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．９９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１４０℃で加熱し、３時間撹拌した。冷却後、透明な溶液を、水および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中に取り込んだ。固体を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、溶解するまで撹拌した。有機層を合わせ、濃縮し、シリカゲル上（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物（０．５５ｇ、４５％）を得た。Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＦＩＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝６０３．１；実測値：６０２．９。
【０４１１】
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）／水（２．７３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（０．５５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２８１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．５８０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ２下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．１０５ｇ、０．０９１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲル上（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、その後ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出）で精製して、所望の生成物（０．３４ｇ、７４％）を得た。Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＦＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５０３．２；実測値：５０３．１。
【０４１２】
ステップ３：  ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（３４０ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（８７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および水（２．１ｍＬ）を添加した。この溶液に、次いで４％オスミウムテトラオキシド（０．２１ｍＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。３時間撹拌した後、さらに１当量のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドを添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物（０．４ｇ、１００％）を得、それを、次のステップで直接使用した。Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＦＮ６Ｏ５についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５３７．２；実測値：５３７．２。
【０４１３】
ステップ４：  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（５．６ｍＬ）／水（３．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）溶液に、酢酸（０．０１１ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（０．４７８ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。２時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物（０．３５ｇ、９２％）を得、それを次のステップで直接使用した。Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＦＮ６Ｏ４についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５０５．２；実測値：５０５．１。
【０４１４】
ステップ５：  ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
０℃に冷却した塩化メチレン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（０．３５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）溶液に、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（０．２３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで濃縮し、シリカゲル上（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物（０．２１ｇ、５７％）を得た。Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５２７．２；実測値：５２７．２。
【０４１５】
ステップ６：  １−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．２１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、室温で２時間、塩化メチレン（４ｍＬ）中、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を濃縮して、所望の生成物（０．１７７ｇ、８９％）を得た。Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４２７．１；実測値：４２７．１。
【０４１６】
ステップ７：  １−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
塩化メチレン（０．９ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（４５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、アセトン（３７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６３μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム樹脂（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、所望の生成物（２．５ｍｇ、６．８％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４６９．２；実測値：４６９．２。
【０４１７】
実施例７４：  ２−［３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル］エタノール
【化２２２】
0006427257.tif 000223
塩化メチレン（０．９ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（４５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒド（１１０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６３μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム樹脂（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を、水中６．０Ｍの塩化水素（０．２ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、所望の生成物（２．５ｍｇ、５．６％）を得た。Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７１．１；実測値：４７１．２。ラセミ生成物を、流量１８ｍＬ／分、および約４ｍｇ／注入でのカラム充填にて、ヘキサン中２０％エタノールで溶出する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘセルロース−４カラムで分離して、２つのエナンチオマーを分離した。第１ピーク保持時間１３．１分間；第２ピーク保持時間１６．３分間。
【０４１８】
実施例７６：  （２Ｓ）−１−［３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル］プロパン−２−オール
【化２２３】
0006427257.tif 000224
エタノール（１．７ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（５１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例７３、ステップ６からのラセミ中間体）およびトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）混合物に、（Ｓ）−（−）−メチルオキシラン（１８μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で３時間加熱し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、所望の生成物（２．７ｍｇ、５．３％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８５．２；実測値：４８５．１。
【０４１９】
実施例７７：  ５−（１−（４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−フルオロ−３−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）−４−メトキシベンゾニトリル
【化２２４】
0006427257.tif 000225
（２Ｓ）−１−［３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル］プロパン−２−オール（１６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、実施例７６より）を含むマイクロ波バイアルに、亜鉛（１．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（６．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（０．２０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で数分間脱気して、その後シアン化亜鉛（７．５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１３０℃で一晩撹拌し、次いで冷却し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、所望の生成物（１．８ｍｇ、１１．２％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７６．２；実測値：４７６．２
【０４２０】
実施例７９：  ５−［３−（１−｛４−アミノ−３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
【化２２５】
0006427257.tif 000226
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３２ｍＬ）中の５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（９．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、実施例１５からのラセミ中間体）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．６ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）混合物を、Ｎ２下、（２Ｒ）−ブタ−３−イン−２−オール（１１．３ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．５μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１．９ｍｇ、０．００１６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、Ｎ２下、室温で１時間撹拌した。次いで混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製し、ビス−ＴＦＡ塩として、所望の生成物（４．３ｍｇ、４４％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５４８．２；実測値：５４８．１。
【０４２１】
実施例８０：  ５−［３−（１−｛４−アミノ−３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
【化２２６】
0006427257.tif 000227
（２Ｒ）−ブタ−３−イン−２−オールの代りに（２Ｓ）−ブタ−３−イン−２−オールを用いて、実施例７９と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ジアステレオマーの混合物として単離した。Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５４８．２；実測値：５４８．１。
【０４２２】
実施例８１：  ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
【化２２７】
0006427257.tif 000228
【０４２３】
ステップ１：  ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）／水（０．６４ｍＬ）中の５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、実施例１５からのラセミ中間体）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（６６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ２下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲル上（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、その後ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出）で精製して、所望の生成物（９４ｍｇ、８６％）を得た。Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５０６．２；実測値：５０６．２。
【０４２４】
ステップ２：  ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）および５％炭素上白金（１４ｍｇ）を、メタノール（１ｍＬ）中で合わせ、それに、水中０．２５Ｍの塩化水素（０．２８ｍＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液をＨ２のバルーン圧下、室温で３時間水素化した。懸濁液を濾過し、濾液をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、所望の生成物（３．９ｍｇ、２８％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５０８．２；実測値：５０８．３。
【０４２５】
実施例８２：  ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
【化２２８】
0006427257.tif 000229
【０４２６】
ステップ１：  ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１ｍＬ）中の５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、実施例８１、ステップ１より）溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および水（０．５０ｍＬ）を添加した。次いでこの溶液に、４％オスミウムテトラオキシド（５．０μＬ、０．０００７９ｍｍｏｌ）を添加した。３時間撹拌した後、さらに１当量のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドを添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物（０．６４ｇ、９５％）を得た。Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ７Ｏ４についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５４０．２；実測値：５４０．２。
【０４２７】
ステップ２：  ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（０．９８ｍＬ）および水（０．５９ｍＬ）中の５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）溶液に、酢酸（１．９μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（８３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。２時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物（０．０５９ｇ、９０％）を得た。Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５０８．２；実測値：５０８．１。
【０４２８】
ステップ３：  ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
０℃に冷却した塩化メチレン（０．１ｍＬ）中の５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（８．８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）溶液に、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（５．７μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で３時間撹拌し、ＭｅＯＨで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、ビス−ＴＦＡ塩として、所望の生成物（０．７ｍｇ、８％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５３０．２；実測値：５３０．０。
【０４２９】
実施例８３：  ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
【化２２９】
0006427257.tif 000230
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（５．６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、実施例８２、ステップ２より）を、室温で１時間、メタノール（０．０９ｍＬ）中のテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製し、ビス−ＴＦＡ塩として、所望の生成物（２．５ｍｇ、４５％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１０．２；実測値：５１０．０。
【０４３０】
実施例８４：  ５−［３−（１−｛４−アミノ−３−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドトリス（トリフルオロアセテート）
【化２３０】
0006427257.tif 000231
メタノール（１ｍＬ）中の５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（８．８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、実施例８２、ステップ２より）溶液に、ＴＨＦ中２．０Ｍのメチルアミン（４３μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１．３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＭｅＯＨで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、ＴＦＡ塩として、所望の生成物（４．２ｍｇ、４８％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５２３．２；実測値：５２３．０
【０４３１】
実施例８５：  ５−［３−（１−｛４−アミノ−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドトリス（トリフルオロアセテート）
【化２３１】
0006427257.tif 000232
ＴＨＦ中２．０Ｍのメチルアミンの代りにＴＨＦ中２．０のジメチルアミンを用いて、実施例８４と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２７Ｈ３４ＣｌＮ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５３７．２；実測値：５３７．１。
【０４３２】
実施例８６：  ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（フルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
【化２３２】
0006427257.tif 000233
０℃に冷却した塩化メチレン（０．１ｍＬ）中の５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（２２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、実施例８３より）溶液に、２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（トリフルオロ−λ（４）−スルファニル）エタンアミン（１２μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、ＭｅＯＨで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、ＴＦＡ塩として、所望の生成物（３．９ｍｇ、１８％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＦＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１２．２；実測値：５１２．０。
【０４３３】
実施例８７：  ３−｛１−［４−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−エチル−６−メチルベンズアミド
【化２３３】
0006427257.tif 000234
【０４３４】
ステップ１：  １−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−ビニルフェニル）エタノン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）／水（５ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタノン（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ、実施例１４、ステップ１より）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．６６ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（０．２６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）混合物を、Ｎ２で脱気し、８０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した、濃縮し、シリカゲル上（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物（０．６４ｇ、８２％）を得た。Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２３９．１；実測値：２３９．１。
【０４３５】
ステップ２：  １−［５−クロロ−３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−エトキシ−４−メチルフェニル］エタノン
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−ビニルフェニル）エタノン（０．５９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．３１８ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）および水（７．８ｍＬ）を添加した。次いでこの溶液に、４％オスミウムテトラオキシド（０．０７８ｍＬ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、さらに１当量のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドを添加した。反応物を、さらに３時間撹拌した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、所望の生成物（０．６４ｇ、９５％）を得た。Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＯ４ＮａについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２９５．１；実測値：２９５．１。
【０４３６】
ステップ３：  ３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルベンズアルデヒド
テトラヒドロフラン（１８ｍＬ）および水（１１ｍＬ）中の１−［５−クロロ−３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−エトキシ−４−メチルフェニル］エタノン（０．６４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）溶液に、酢酸（３５μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１．５０ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物（０．５８ｇ、１００％）を得た。Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＯ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２４１．１；実測値：２４１．１。
【０４３７】
ステップ４：  ３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチル安息香酸
アセトニトリル（１１．８ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルベンズアルデヒド（０．５８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびリン酸ナトリウム一塩基一水和物（１１６ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）溶液を、氷浴中で冷却した。３０％過酸化水素（０．９８ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）、その後固体亜塩素酸ナトリウム（０．５４５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌した。混合物を１ＭのＨＣｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物（０．６７ｇ、１００％）を得た。Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＯ４ＮａについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２７９．１；実測値：２７９．０。
【０４３８】
ステップ５：  ３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−エチル−６−メチルベンズアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチル安息香酸（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．６７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中２．０Ｍのエチルアミン（２．５ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡcで溶出）で精製して、所望の生成物（０．２ｇ、７０％）を得た。Ｃ１４Ｈ１９ＣｌＮＯ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２８４．１；実測値：２８４．１。
【０４３９】
ステップ６：  ３−クロロ−６−エトキシ−Ｎ−エチル−５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルベンズアミド
３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−エチル−６−メチルベンズアミド（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、室温で１時間、メタノール（６ｍＬ）中のテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０３２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。Ｃ１４Ｈ２１ＣｌＮＯ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２８６．１；実測値：２８６．１。
【０４４０】
ステップ７：  ３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド
塩化シアヌル（０．１５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０６５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いで塩化メチレン（３．１ｍＬ）中の３−クロロ−６−エトキシ−Ｎ−エチル−５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルベンズアミド（０．１６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）溶液を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、濃縮し、シリカゲル上（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物（０．１３ｇ、７６％）を得た。Ｃ１４Ｈ２０Ｃｌ２ＮＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３０４．１；実測値：３０４．１。
【０４４１】
ステップ８：  ３−［１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−エチル−６−メチルベンズアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド（１３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（７．１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）混合物を、１４０℃で１時間加熱した。混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲル上（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物（０．１４ｇ、６２％）を得た。Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＩＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５２９．１；実測値：５２８．９。
【０４４２】
ステップ９：  ３−｛１−［４−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−エチル−６−メチルベンズアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）／水（５１μＬ）中の３−［１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−エチル−６−メチルベンズアミド（９．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６．６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ２下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．０ｍｇ、０．００１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、所望の生成物（０．９ｍｇ、１０％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４６９．２；実測値：４６９．０。
【０４４３】
実施例８８：  ３−｛１−［４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−エチル−６−メチルベンズアミド
【化２３４】
0006427257.tif 000235
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代りに（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例８７、ステップ９（ラセミ中間体）と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１３．２；実測値：５１３．０。
【０４４４】
実施例８９：  ３−（１−（４−アミノ−３−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−エチル−６−メチルベンズアミド
【化２３５】
0006427257.tif 000236
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代りに５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミンを用いて、実施例８７、ステップ９（ラセミ中間体）と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ８Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５３５．２；実測値：５３５．０。
【０４４５】
実施例９０：  ３−｛１−［４−アミノ−３−（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾ−ル−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−エチル−６−メチルベンズアミド
【化２３６】
0006427257.tif 000237
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代りに６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾ−ル−２−アミンを用いて、実施例８７、ステップ９（ラセミ中間体）と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ８Ｏ２ＳについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５５１．２；実測値：５５１．０。
【０４４６】
実施例９１：  ３−｛１−［４−アミノ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−エチル−６−メチルベンズアミド
【化２３７】
0006427257.tif 000238
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代りに５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを用いて、実施例８７、ステップ９（ラセミ中間体）と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１９．２；実測値：５１９．０。
【０４４７】
実施例９２：  ３−｛１−［４−アミノ−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−エチル−６−メチルベンズアミド
【化２３８】
0006427257.tif 000239
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代りに６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを用いて、実施例８７、ステップ９（ラセミ中間体）と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１９．２；実測値：５１９．０。
【０４４８】
実施例９３：  ３−｛１−［４−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−エチル−６−メチルベンズアミド
【化２３９】
0006427257.tif 000240
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代りに５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールを用いて、実施例８７、ステップ９（ラセミ中間体）と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１８．２；実測値：５１８．０。
【０４４９】
実施例９４：  １−｛１−［５−クロロ−２−エトキシ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンビス（トリフルオロアセテート）
【化２４０】
0006427257.tif 000241
【０４５０】
ステップ１：  ベンジル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．８ｍＬ）中のベンジル３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（０．３７５ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ、実施例３５、ステップ３より）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）混合物を、１４０℃で１時間加熱した。混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲル上（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物（０．２４ｇ、５０％）を得た。Ｃ２８Ｈ３２ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５３５．２；実測値：５３５．０。エナンチオマーを、流量１８ｍＬ／分、および約４．５ｍｇ／注入でのカラム充填にて、ヘキサン中２０％エタノールで溶出する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＬｕｘセルロースＣ−２カラム（５μＭ、２１．２ｘ２５０ｍｍ）で分離して、２つのエナンチオマーを分離した。第１ピーク保持時間：２１．２分間；第２ピーク保持時間：２４．６分間。
【０４５１】
ステップ２：  １−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ベンジル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、ラセミ中間体）および５％パラジウム（８０ｍｇ）を、メタノール（１２ｍＬ）中で合わせ、それに、水中０．２５Ｍの塩化水素（３．２ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、Ｈ２のバルーン圧下、室温で２時間水素化した。懸濁液を濾過した。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物（１１７ｍｇ、９２％）を得た。Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４０１．２；実測値：４０１．１。
【０４５２】
ステップ３：  １−｛１−［５−クロロ−２−エトキシ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンビス（トリフルオロアセテート）
アセトン（９．３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）／アセトニトリル（０．１ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０．２ｍｇ、０．０２５４ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で１０分間撹拌し、その後トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いでＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、ＴＦＡ塩として、所望の生成物（２．３ｍｇ、２２％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２３Ｈ３２ＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４３．２；実測値：４４３．１。
【０４５３】
実施例９５：  ２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）エタノールビス（トリフルオロアセテート）
【化２４１】
0006427257.tif 000242
テトラヒドロフラン（０．０９ｍＬ）／アセトニトリル（０．０９ｍＬ）／メタノール（０．０９ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７．９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、実施例９４、ステップ２からのラセミ中間体）混合物に、｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒド（１９μＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌し、その後トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水中６．０Ｍの塩化水素（３０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）で、１０分間処理した。混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、ＴＦＡ塩として、所望の生成物（３．２ｍｇ、４０％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４５．２；実測値：４４５．１。
【０４５４】
実施例９６：  （２Ｓ）−１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン−２−オールビス（トリフルオロアセテート）
【化２４２】
0006427257.tif 000243
【０４５５】
ステップ１：  ベンジル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例９４、ステップ１からのエナンチオマーを、流量１８ｍＬ／分、および約４．５ｍｇ／注入でのカラム充填にて、ヘキサン中２０％エタノールで溶出する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＬｕｘセルロースＣ−２カラム（５μＭ、２１．２ｘ２５０ｍｍ）で分離して、２つのエナンチオマーを分離した。第１ピーク保持時間：２１．２分間；第２ピーク保持時間：２４．６分間。
【０４５６】
ステップ２：  １−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ベンジル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（前ステップの第１ピークからのキラル中間体）を、実施例９４、ステップ２に記載される通り、５％パラジウムの存在下で水素化して、所望のキラル生成物を得た。Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４０１．２；実測値：４０１．１。
【０４５７】
ステップ３：  （２Ｓ）−１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン−２−オールビス（トリフルオロアセテート）
イソプロピルアルコール（０．０５ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、ステップ２からのキラル中間体）およびトリエチルアミン（９μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）混合物に、（Ｓ）−（−）−メチルオキシラン（４．５μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌し、冷却し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製し、ＴＦＡ塩として、所望の生成物（３．４ｍｇ、３４％）を得た。生成物を、単一のジアステレオマーとして単離した。Ｃ２３Ｈ３２ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５９．２；実測値：４５９．１。
【０４５８】
実施例９９：  （２Ｓ）−１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−オール  トリフルオロアセテート
【化２４３】
0006427257.tif 000244
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１５ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９．８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、実施例９４、ステップ２からのラセミ中間体）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０μＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）混合物に、水中８５％の（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（３．２μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製し、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩として、所望の生成物（２．９ｍｇ、２９％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７３．２；実測値：４７３．１。
【０４５９】
実施例１０１：  １−［１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝フェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミントリフルオロアセテート
【化２４４】
0006427257.tif 000245
塩化メチレン（０．２ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、実施例９４、ステップ２からのラセミ中間体）およびトリエチルアミン（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）混合物に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（５．２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下で、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をＭｅＯＨで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製し、ＴＦＡ塩として、所望の生成物（１．３ｍｇ、１３％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５０９．２；実測値：５０９．１。
【０４６０】
実施例１０２：  （２Ｓ）−１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン−２−オール
【化２４５】
0006427257.tif 000246
イソプロピルアルコール（０．１０ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ７、ピーク１からのキラル中間体）およびトリエチルアミン（２０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）混合物に、（Ｓ）−（−）−メチルオキシラン（３．２μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で撹拌した。９０分後、追加の（Ｓ）−（−）−メチルオキシラン（６．４μＬ）を添加し、９０℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物をメタノールで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製して、６ｍｇ（３０％）の生成物を得た。生成物を、単一のジアステレオマーとして単離した。Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４５．２；実測値：４４５．２。
【０４６１】
実施例１０４：  ２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）エタノール
【化２４６】
0006427257.tif 000247
塩化メチレン（０．３ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ７、ピーク１からのキラル中間体）、｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒド（８．３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１９μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム樹脂（３８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。ＴＨＦ中１．０Ｍのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで温めた。３時間後、溶媒は蒸発した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、８．１ｍｇ（４０％）の所望の生成物を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。２１Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値Ｃ：ｍ／ｚ＝４３１．２；実測値：４３１．３。
【０４６２】
実施例１０５：  （３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）アセトニトリル
【化２４７】
0006427257.tif 000248
アセトニトリル（０．７ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ７のピーク１からのキラル中間体）およびトリエチルアミン（１４μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）混合物に、ブロモアセトニトリル（２．７μＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で２．５時間撹拌した。混合物をアセトニトリルで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。純粋画分を部分的に蒸発させ、次いで１ＮのＮａＯＨの添加により、塩基性にした。水性混合物を、ジクロロメタンで抽出した（２ｘ）。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。固体を真空中で乾燥して、６．９ｍｇ（４６％）の所望の生成物を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４２６．２；実測値：４２６．０。
【０４６３】
実施例１０８：  １−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２４８】
0006427257.tif 000249
塩化メチレン（０．３ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ７の第１ピークからのキラル中間体）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（６．８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２μＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）混合物を、週末の間ずっと、室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して粗生成物を精製し、４．５ｍｇ（３９％）の所望の生成物を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４６９．２；実測値：４６９．１。
【０４６４】
実施例１１０：  （２Ｒ）−２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミドトリフルオロアセテート
【化２４９】
0006427257.tif 000250
アセトニトリル（０．８ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ７のピーク１からのキラル中間体）、（２Ｒ）−２−ブロモプロパン酸（７．３μＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）混合物を、室温で一晩撹拌した。反応が完了していなかったので、５０℃まで加熱した。４時間後、溶媒は蒸発した。粗残渣に、塩化メチルアンモニウム（４．５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）、トリエチルアミン（１９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３を含むバイアルに添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、ＴＦＡ塩として、１．４ｍｇ（３．６％）の所望の生成物を得た。生成物を、単一のジアステレオマーとして単離した。Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７２．２；実測値：４７２．２。
【０４６５】
実施例１１３：  ２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール
【化２５０】
0006427257.tif 000251
アセトニトリル（０．６ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ７のピーク１からのキラル中間体）およびトリエチルアミン（１９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）混合物に、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（シンクエストラブ社（Synquest Labs）製、９．２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）を添加し、それにより透明な溶液が形成され、それを７０℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、６．６ｍｇ（３０％）の所望の生成物を得た。生成物を、ジアステレオマーの混合物として単離した。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９９．２；実測値：４９９．１。
【０４６６】
実施例１１５：  （２Ｒ）−３−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
【化２５１】
0006427257.tif 000252
エタノール（０．３ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ７のピーク１からのキラル中間体）、（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（９．４μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）混合物を、マイクロ波中、１２０℃で２５分間加熱した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、６．２ｍｇ（２８％）の所望の生成物を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９９．２；実測値：４９９．１。
【０４６７】
実施例１１７：  １−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝フェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２５２】
0006427257.tif 000253
塩化メチレン（０．２ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ７、ピーク１からのキラル材料）およびトリエチルアミン（１４μＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）混合物に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（メイブリッジ社（Maybridge）製、６．１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して、粗物質を精製し、７．１ｍｇ（４４％）の生成物を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９５．２；実測値：４９５．２。
【０４６８】
実施例１１８：  （２Ｓ）−１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−オール
【化２５３】
0006427257.tif 000254
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ７、ピーク１からのキラル中間体）、（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（４．３μＬ、０．０４９ｍｍｏｌ）（Ｌ−乳酸、８５％水性）、およびトリエチルアミン（１４μＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、３．０ｍｇ（２０％）の所望の生成物を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５９．２；実測値：４５９．２。
【０４６９】
実施例１２１：  （２Ｒ）−１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−オールトリフルオロアセテート
【化２５４】
0006427257.tif 000255
（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（４．３μＬ、０．０４９ｍｍｏｌ）の代りに（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸を用い、およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェートの代りにベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを用いて、実施例１１８と類似した手順を使用して（実施例１、ステップ７、ピーク１からのキラル材料から出発）、この化合物を調製した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５９．２；実測値：４５９．２。
【０４７０】
実施例１２５：  ［３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−イル］アセトニトリルビス（トリフルオロアセテート）
【化２５５】
0006427257.tif 000256
【０４７１】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップ５からの、ラセミ中間体）および３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．６２９ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）混合物に、ヨウ化カリウム（４４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．３０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃まで加熱し、４時間撹拌した。冷却後、水を添加し、短い間撹拌し、その後固体を濾過した。得られた固体を水で洗浄し、シリカゲル上（ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出）で精製して、１．１１ｇ（７５％）の、黄色ゴム状の所望の生成物を得た。Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５５１．１；実測値：５５１．１。
【０４７２】
ステップ２：  １−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（２２４ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）溶液に添加し、室温で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、１ＮのＮａＯＨを添加し、数分間素早く撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。真空中で乾燥させて、１６３ｍｇ（９１％）の遊離塩基を得た。Ｃ１８Ｈ２１ＢｒＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５１．１；実測値：４５１．０。
【０４７３】
ステップ３：  （３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）アセトニトリル
アセトニトリル（３ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）混合物に、ブロモアセトニトリル（１９μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物は依然として濁ったままであり、すべての物質が溶液中にあるわけではなかった。数滴のＤＭＦを添加し、それにより溶液は透明になった。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒のほとんどが蒸発した。得られた残渣を、シリカゲル上（ジクロロメタン中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出）で精製して、２９ｍｇ（３０％）の所望の生成物を得た。Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＣｌＮ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９０．１；実測値：４９０．１。
【０４７４】
ステップ４：  ［３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−イル］アセトニトリルビス（トリフルオロアセテート）
マイクロ波バイアルに、（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）アセトニトリル（１４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．４ｍｇ、０．００２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１５ｍＬ）、および水中２．０Ｍの炭酸ナトリウム（７３μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、１００℃で３時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過し、濃縮した。粗物質を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、ＴＦＡ塩として、４．６ｍｇ（２２％）の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ９ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９２．２；実測値：４９２．１。
【０４７５】
実施例１２６：  ［３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−イル］アセトニトリル
【化２５６】
0006427257.tif 000257
マイクロ波バイアル中に、１−（１−エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．４ｍｇ、０．００２９ｍｍｏｌ）を秤り入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５ｍＬ）中の（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）アセトニトリル（１４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、実施例１２５、ステップ３からのラセミ中間体）溶液を添加し、その後水中２．０Ｍの炭酸ナトリウム（７３μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。テトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）中の未精製のカップリング生成物の混合物に、水中３．０Ｍの塩酸溶液（１００μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、１．０ｍｇ（２段階にて、７．２％）の所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ９ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７８．２；実測値：４７８．１。
【０４７６】
実施例１２７および１２８：  １−｛１−［５−クロロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよび５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル
【化２５７】
0006427257.tif 000258
【０４７７】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、２．０ｍｍｏｌ、実施例１２５、ステップ１からのラセミ中間体）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．６８ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。水中２．０Ｍの炭酸ナトリウム（５．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加し、混合物を１００℃で３時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲル上（ヘキサン中４０〜１００％酢酸エチルで溶出）で精製して、０．７５ｇ（７５％）の所望の生成物を得た。Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９９．２；実測値：４９９．０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．６５（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９−３．９６（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．９９−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、４Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【０４７８】
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（０．８７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（２２５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、水（５．５ｍＬ）、およびオスミウムテトラオキシド（２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物に水、その後ＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、０．９３ｇの粗生成物を得た。Ｃ２５Ｈ３４ＣｌＮ６Ｏ５についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５３３．２；実測値：５３３．２。
【０４７９】
ステップ３：  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１３ｍＬ）および水（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．９３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）溶液に、 酢酸（２６μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１．１２ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。かすかに温めながら３時間撹拌した後、反応はまだ完了していなかったので、冷蔵庫に一晩置いた。反応物に水を添加し、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上（ヘキサン中４０〜８５％酢酸エチル）で精製して、０．４７ｇ（５４％）の所望の生成物を得た。Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ６Ｏ４についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５０１．２；実測値：５０１．３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、４．４２−３．９５（ｍ、６Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。
【０４８０】
ステップ４：  ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
０℃で撹拌中の塩化メチレン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（０．９６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）溶液に、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（０．６３ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で数分間撹拌し、次いで室温まで温め、２．５時間撹拌した。水およびジクロロメタンを添加し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上（ジクロロメタン中０〜５％ＭｅＯＨで溶出）で精製して、所望の生成物を得た。Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５２３．２；実測値：５２３．２。
【０４８１】
ステップ５：  １−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩
ジクロロメタン（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）混合物に、１，４−ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素（０．１０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を真空中で乾燥し、塩として、２７ｍｇ（１００％）の生成物を得た。Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４２３．１；実測値：４２３．０。
【０４８２】
ステップ６：  １−｛１−［５−クロロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
塩化メチレン（０．４ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、アセトン（４．４μＬ、０．０６０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２３．５μＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム樹脂（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、真空中で乾燥して、２２ｍｇの粗生成物を得、それを精製することなく使用する。Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＦ２Ｎ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４６５．２；実測値：４６５．１。
【０４８３】
ステップ７：  ５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル
０．５ｍＬの予備形成された触媒（実施例４０より）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．７ｍＬ）中の１−｛１−［５−クロロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、亜鉛（１．３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（５．６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）混合物に添加した。混合物をＮ２で洗い流し、１２０℃で一晩加熱した。反応は約５０％完了しており、両化合物を単離できるように、反応をそこで中止した。ジクロロメタンで洗浄しながら反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、両表題化合物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。実施例１２６：収率＝６．６ｍｇ（３０％）；Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＦ２Ｎ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４６５．２；実測値：４６５．２。実施例１２７：収率＝３．０ｍｇ（１４％）；Ｃ２３Ｈ２８Ｆ２Ｎ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５６．２；実測値：４５６．２。
【０４８４】
実施例１２９：  ５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−４−メトキシ−２−メチル−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］ベンゾニトリル
【化２５８】
0006427257.tif 000259
【０４８５】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−シアノ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
亜鉛（１１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（７１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に秤り入れ、次いでＮ−メチルピロリジノン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１８２ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、実施例１２７／１２８、ステップ４からのラセミ中間体）溶液を添加した。混合物をＮ２で数分間脱気し、その後シアン化亜鉛（８２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１３０℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中０〜５％ＭｅＯＨで溶出する、シリカゲルで精製した。生成物は、ＮＭＰとともに、即座に溶出した。画分を合わせ、濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ中に取り込み、ブラインで洗浄した（３ｘ）。有機物を乾燥し、濾過し、濃縮して、０．１７ｇ（９６％）の所望の生成物を得た。Ｃ２５Ｈ３０Ｆ２Ｎ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１４．２；実測値：５１４．１。
【０４８６】
ステップ２：  ５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−アゼチジン−３−イル−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル二塩酸塩
塩化メチレン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−シアノ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）溶液に、１，４−ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素（０．６０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を真空中で乾燥し、塩酸塩として、０．２３ｇの生成物を得た。Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４１４．２；実測値：４１４．１。
【０４８７】
ステップ３：  ５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−４−メトキシ−２−メチル−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］ベンゾニトリル
塩化メチレン（０．３ｍＬ）中の５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−アゼチジン−３−イル−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル二塩酸塩（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）混合物に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、４０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して、粗物質を精製し、３．４ｍｇ（２０％）の所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２２Ｈ２３Ｆ５Ｎ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９６．２；実測値：４９６．１。
【０４８８】
実施例１３０：  ５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル］−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル
【化２５９】
0006427257.tif 000260
塩化メチレン（０．３ｍＬ）中の５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−アゼチジン−３−イル−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル二塩酸塩（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、実施例１２９、ステップ２）、｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒド（９．１μＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１９μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム樹脂（３８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中に溶解し、ＴＨＦ中１．０Ｍのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した。１．５時間後、溶媒は蒸発した。粗残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、４．１ｍｇ（２０％）の所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５８．２；実測値：４５８．２。
【０４８９】
実施例１３１：  ５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−３−イル｝−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル
【化２６０】
0006427257.tif 000261
イソプロピルアルコール（０．１ｍＬ）中の５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−アゼチジン−３−イル−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル二塩酸塩（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、実施例１２９、ステップ２からのラセミ中間体）およびトリエチルアミン（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）混合物に、（Ｓ）−（−）−メチルオキシラン（９．１μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、９０℃で５時間撹拌した。未精製の混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製して、２．５ｍｇ（１０％）の所望の生成物を得た。生成物を、ジアステレオマーの混合物として単離した。Ｃ２３Ｈ２８Ｆ２Ｎ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７２．２；実測値：４７２．２。
【０４９０】
実施例１３３：  ５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アゼチジン−３−イル］−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル
【化２６１】
0006427257.tif 000262
５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−アゼチジン−３−イル−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル二塩酸塩（２１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、実施例１２９、ステップ２からのラセミ中間体）、オキシラン，２，２−ジメチル−（１１μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびエタノール（０．５ｍＬ）混合物を、マイクロ波中、１２０℃で３０分間加熱した。未精製の混合物をアセトニトリルで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、６．１ｍｇ（２９％）の所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２４Ｈ３０Ｆ２Ｎ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８６．２；実測値：４８６．２。
【０４９１】
実施例１３４：  （２Ｓ）−２−［３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−シアノ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−メチルプロパンアミド
【化２６２】
0006427257.tif 000263
【０４９２】
ステップ１：  （２Ｓ）−２−［３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−シアノ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−イル］プロパン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３５ｍＬ）中の５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−アゼチジン−３−イル−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル二塩酸塩（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、実施例１２９、ステップ２からのラセミ中間体）およびメチル（２Ｓ）−２−クロロプロパノエート（７．９μＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）混合物に、炭酸カリウム（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、６０℃で一晩撹拌した。冷却後、水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗残渣に、メタノール（０．３ｍＬ）、水（４０μＬ、２ｍｍｏｌ）、および水酸化リチウム一水和物（１３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で２．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、次の反応にそのまま使用した。Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８６．２；実測値：４８６．２。
【０４９３】
ステップ２：  （２Ｓ）−２−［３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−シアノ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−メチルプロパンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−［３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−シアノ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−イル］プロパン酸（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、塩化メチルアンモニウム（６．６ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）混合物に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４３ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物をアセトニトリルで希釈し、濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製して、４．７ｍｇ（３段階にて、１０％）の所望の生成物を得た。生成物を、ジアステレオマーの混合物として単離した。Ｃ２４Ｈ２９Ｆ２Ｎ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９９．２；実測値：４９９．１。
【０４９４】
実施例１３６：  ５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−［１−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル
【化２６３】
0006427257.tif 000264
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中の５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−アゼチジン−３−イル−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル二塩酸塩（２１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、実施例１２９、ステップ２からのラセミ中間体）、２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（３．８μＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）混合物を、７０℃で一晩撹拌した。混合物をメタノール（ＭｅＯＨ）で希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、３．３ｍｇ（１６％）の所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２２Ｈ２４Ｆ４Ｎ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７８．２；実測値：４７８．１。
【０４９５】
実施例１３７：  ５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−３−イル｝−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル
【化２６４】
0006427257.tif 000265
【０４９６】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−シアノ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
流量１８ｍＬ／分、５ｍｇ／注入にて、ヘキサン中１０％エタノールで溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ−セルロース１カラム（２１．１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径）を使用して、生成物を精製したことを除いて、実施例１２９、ステップ１と類似した手順を使用して、この化合物を調製し、２つのエナンチオマーを得た。ピーク１：保持時間：１．１２分間；Ｃ２５Ｈ３０Ｆ２Ｎ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１４．２；実測値：５１４．１。ピーク２保持時間は２．５８分間であった。
【０４９７】
ステップ２：  ５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−アゼチジン−３−イル−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−シアノ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレートの代りに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−シアノ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（ステップ１からのピーク１）を用いて、実施例１２８、ステップ２と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４１４．２；実測値：４１４．１。
【０４９８】
ステップ３：  ５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−３−イル｝−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル
塩化メチレン（０．３ｍＬ）中の５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−アゼチジン−３−イル−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル二塩酸塩（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝プロパナール（１８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム樹脂（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。残渣に、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）およびＴＨＦ中１．０Ｍのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（０．５１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して、粗物質を精製し、１．６ｍｇ（６．６％）の所望の生成物を得た。生成物を、単一のジアステレオマーとして単離した。Ｃ２３Ｈ２８Ｆ２Ｎ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７２．２；実測値：４７２．２。
【０４９９】
実施例１３８：  ３−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル
【化２６５】
0006427257.tif 000266
塩化メチレン（０．３ｍＬ）中の５−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−３−アゼチジン−３−イル−４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル二塩酸塩（２１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、実施例１２９、ステップ２からのラセミ中間体）、塩化アセチル（３．４μＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して粗物質を精製し、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５６．２；実測値：４５６．２。
【０５００】
実施例１３９：  １−｛１−［５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンのエナンチオマー
【化２６６】
0006427257.tif 000267
【０５０１】
ステップ１：  １−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ヨードフェニル）エタノン
出発物質として、１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）エタノンおよびヨードエタンを使用し、実施例１３、ステップ３の手順に従って、この化合物を精製した。Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＦＩＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３４２．９；実測値：３４２．９。
【０５０２】
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
磁気撹拌子およびゴム製の隔壁を備えた丸底フラスコに、塩化リチウム（３．９ｇ、９１ｍｍｏｌを充填した。フラスコを、高真空下、１４０℃で１０分間加熱し、室温まで冷却した後、窒素を再充填した。亜鉛（６．０ｇ、９１ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを高真空下、１４０℃で１０分間加熱し、室温まで冷却した後、窒素を再充填した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３８ｍＬ）および１，２−ジブロモエタン（２３３μＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を、シリンジにより添加した。混合物を６０℃で１０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のクロロトリメチルシラン（６８μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）およびヨウ素（６９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で１０分間撹拌し、次いで室温まで冷却した。次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（１２．１７ｇ、４２．９９ｍｍｏｌ）溶液を添加し、混合物を４０℃で１時間、および室温で１時間撹拌した。１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ヨードフェニル）エタノン（１３．０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルビフェニル−２，６−ジアミン（６６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、およびトルエン（３５ｍＬ）を充填した別のフラスコを、高真空下で排気し、窒素を再充填した。混合物を０℃まで冷却し、上で調製した亜鉛試薬を、シリンジによりゆっくりと添加した。添加後、反応物を５０℃で一晩加熱した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（２ｘ）。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。未精製の混合物を、シリカゲルカラムで精製して、橙色油状の所望の生成物（６．３ｇ、４５％）を得た。Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＦＮＯ４ＮａについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３９４．１；実測値：３９４．１。
【０５０３】
ステップ３：  ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
出発物質として、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレートおよびテトラヒドロホウ酸ナトリウムを使用し、実施例１３、ステップ５の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ１８Ｈ２５ＣｌＦＮＯ４ＮａについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３９６．１；実測値：３９６．１。
【０５０４】
ステップ４：  ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−フルオロフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
出発物質として、ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（ラセミの）および塩化シアヌルを使用し、実施例１３、ステップ６の手順に従って、この化合物を調製した。
【０５０５】
ステップ５：  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．１０ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１１１ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−フルオロフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（２．６３ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して（１００％酢酸エチルで溶出）、泡状の所望の生成物（２．１５ｇ、６３％）を得た。Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＦＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５０５．２；実測値：５０５．２。
【０５０６】
ステップ６：  １−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩
ジクロロメタン（２．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（２７５ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素（１．１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を、室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、白色固体の所望の生成物（２５０ｍｇ、９６％）を得た。Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＦＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４０５．２；実測値：４０５．１。
【０５０７】
ステップ７：  １−｛１−［５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ジクロロメタン（０．６７ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、アセトン（８．２８μＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４４．３μＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム樹脂（８９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、次いで分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、流量６０ｍＬ／分にて、０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、ラセミ生成物を得た。ＬＣＭＳ：実測値  ｍ／ｚ＝４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣ（カラムＩＡ、流量１８ｍＬ／分にて、５％エタノール／９５％ヘキサンで溶出）により分離し、２つのピーク（異性体１：９．５ｍｇ、２１％；異性体２：９．２ｍｇ、２０％）を得た。
異性体１（最初に溶出、保持時間：４．４分間）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、６．２１（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、５Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｄ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、３Ｈ）、０．８１（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＦＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値Ｃ：ｍ／ｚ＝４４７．２；実測値：４４７．２．
異性体２（２番目に溶出、保持時間：１９．５分間）：Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＦＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４７．２；実測値：４４７．２。
【０５０８】
実施例１４０：  １−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化２６７】
0006427257.tif 000268
エタノール（１ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、実施例１３９、ステップ６からのラセミ中間体）およびトリエチルアミン（１８μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）混合物に、オキシラン，２，２−ジメチル−（６．９８μＬ、０．０８３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波反応器中、１２０℃で４５分間加熱した。反応物をメタノールで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、白色固体の所望の生成物（３．４ｍｇ、１７％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＦＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７７．２；実測値：４７７．３。
【０５０９】
実施例１４１：  １−（１−｛５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２６８】
0006427257.tif 000269
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、実施例１３９、ステップ６からのラセミ中間体）およびトリエチルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）混合物に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、未精製の混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、所望の生成物（３．８ｍｇ、１９％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＦ４Ｎ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８７．２；実測値：４８７．１。
【０５１０】
実施例１４９：  （２Ｓ）−１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン−２−オール
【化２６９】
0006427257.tif 000270
【０５１１】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレートのエナンチオマー
ラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣ（カラムＩＡ、流量１８ｍＬ／分にて、５％エタノール／９５％ヘキサンで溶出）により分離して、２つのピークを得た；異性体１（最初に溶出）：保持時間：１６．８分間；Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＦＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５０５．２；実測値：５０５．２；異性体２（２番目に溶出）：保持時間：１９．５分間；Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＦＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５０５．２；実測値：５０５．２。
【０５１２】
ステップ２：  １−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩
出発物質として、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［（１Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（キラル分離からの第１ピーク）を用いて、実施例１３９、ステップ６と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＦＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４０５．２；実測値：４０５．１。
【０５１３】
ステップ３：  （２Ｓ）−１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン−２−オール
イソプロピルアルコール（０．３ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）（異性体１より）およびトリエチルアミン（５０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）混合物に、（Ｓ）−（−）−メチルオキシラン（１６μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、９０℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物をアセトニトリルで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物（１２ｍｇ、２３％）を得た。生成物を、単一のジアステレオマーとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、６．１５（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、１Ｈ）、３．７６−３．６０（ｍ、６Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｄ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＦＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４６３．２；実測値：４６３．２。
【０５１４】
実施例１５０：  １−｛１−［５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２７０】
0006427257.tif 000271
【０５１５】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
出発物質として、実施例１３９、ステップ４からの、ラセミのｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−フルオロフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート、および３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを用いて、実施例１３９、ステップ５と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＦＩＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝６１７．１；実測値：６１７．１
【０５１６】
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）／水（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（１．３２ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、ピリジン−トリビニルボロキシン（１：１）（０．５１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（９０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）混合物を、１００℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、所望の生成物（０．７１ｇ、６４％）を得た。Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＦＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１７．２；実測値：５１７．２
【０５１７】
ステップ３：  ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（８．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（０．７０７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１７６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、水（４．３ｍＬ）、およびオスミウムテトラオキシド（２０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物に水、その後ＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＦＮ６Ｏ５についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５５１．２；実測値：５５１．２。
【０５１８】
ステップ４：  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．７５４ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）溶液に、酢酸（２０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（０．８７８ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。一晩撹拌した後、反応物に水を添加し、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＦＮ６Ｏ４についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１９．２；実測値：５１９．２。
【０５１９】
ステップ５：  ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ジクロロメタン（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（０．６１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（０．３９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で数分間撹拌し、次いで室温まで温め、２．５時間撹拌した。水およびジクロロメタンを添加し、層を分離した。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。黄色のゴム状物質を真空中で乾燥し、所望の生成物（０．６０ｇ、９４％）を得た。Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５４１．２；実測値：５４１．２。
【０５２０】
ステップ６：  １−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル）エチル］−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．６４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素（２．４ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を、室温で６時間撹拌した。溶媒を除去して、白色固体の所望の生成物（０．６１ｇ、１００％）を得た。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４１．１；実測値：４４１．１。
【０５２１】
ステップ７：  １−｛１−［５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
出発物質として、１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル）エチル］−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩およびアセトンを用いて、実施例１、ステップ８と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８３．２；実測値：４８３．２。
【０５２２】
実施例１５２：  ２−［３−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］エタノール
【化２７１】
0006427257.tif 000272
出発物質として、１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル）エチル］−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（ラセミの）および｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒドを用いて、実施例１、ステップ８と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。還元的アミノ化後、テトラブチルアンモニウムフロリドを添加して、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル基を除去した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８５．２；実測値：４８５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、６．２９（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．９９−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｄ、３Ｈ）、１．２２（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０５２３】
実施例１５６：  （２Ｒ）−２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン−１−オール
【化２７２】
0006427257.tif 000273
【０５２４】
ステップ１：  メチル（２Ｓ）−２−ブロモプロパノエート
ＤＭＦ（２８μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４．６ｍＬ）中（２Ｓ）−２−ブロモプロパン酸（０．５５２ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（０．６１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）混合物に、０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン中に溶解し、メタノール（１．５ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応溶液を、室温で２時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物（０．５１ｇ、８５％）を得た。
【０５２５】
ステップ２：  メチル（２Ｒ）−２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパノエート
アセトニトリル（１ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（２０．１ｍｇ、０．０４７５ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ７からのキラル中間体）溶液に、トリエチルアミン（２３μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびメチル（２Ｓ）−２−ブロモプロパノエート（９．５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を、室温で４時間撹拌した。溶媒を除去して、所望の生成物（６．２ｍｇ、２８％）を得た。Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７３．２；実測値：４７３．３
【０５２６】
ステップ３：  （２Ｒ）−２−（３−｛３−［（１Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン−１−オール
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のメチル（２Ｒ）−２−（３−｛３−［（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパノエート（６．２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）溶液を、０℃にて３時間、トルエン中１．０Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物をメタノールでクエンチし、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、所望の生成物（０．８ｍｇ、１４％）を得た。生成物を、単一のジアステレオマーとして単離した。Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４５．２；実測値：４４５．１
【０５２７】
実施例１５８：  １−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化２７３】
0006427257.tif 000274
出発物質として、１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（実施例１、ステップ７からのキラル中間体）およびオキシラン，２，２−ジメチル−を用いて、実施例１４０と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２３Ｈ３２ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５９．２；実測値：４５９。１１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｂｓ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．１４（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、２Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｄ、３Ｈ）、０．９８（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
【０５２８】
実施例１５９：  （２Ｒ）−２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
【化２７４】
0006427257.tif 000275
【０５２９】
ステップ１：  （２Ｒ）−２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン酸
アセトニトリル（０．６ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中のメチル（２Ｒ）−２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパノエート（実施例１５６、ステップ２からのキラル中間体）（１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化リチウム（２．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応溶液を、酢酸エチルおよび１ＭのＨＣｌ溶液で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物（１０．２ｍｇ、８３％）を得た。Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５９．２；実測値：４５９．１。
【０５３０】
ステップ２：  （２Ｒ）−２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン酸（４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリエチルアミン（４μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（０．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いでメタノールで希釈し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物（２．７ｍｇ、６３％）を得た。生成物を、単一のジアステレオマーとして単離した。Ｃ２４Ｈ３３ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８６．２；実測値：４８６．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、６．１８（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、３．０−２．９（ｍ、３Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｄ、３Ｈ）、０．９８（ｄ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０５３１】
実施例１６１：  ［１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル
【化２７５】
0006427257.tif 000276
アセトニトリル（０．１ｍＬ）中の１−［（１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ７からのキラル中間体）溶液に、シクロブチリデンアセトニトリル（４．１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、その後１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１３μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をアセトニトリルで希釈し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物（４．３ｍｇ、４１％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８０．２；実測値：４８０．０。
【０５３２】
実施例１６３：  １−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２７６】
0006427257.tif 000277
【０５３３】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
出発物質として、１−（５−クロロ−３−ヨード−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノンおよびｔｅｒｔ−ブチル４−ヨードピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１３９、ステップ２と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。Ｃ２０Ｈ２８ＣｌＮＯ４ＮａについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４０４．１；実測値：４０４．１。
【０５３４】
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
出発物質として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよびテトラヒドロホウ酸ナトリウムを使用し、実施例１３、ステップ５の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２０Ｈ３０ＣｌＮＯ４ＮａについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４０６．１；実測値：４０６．１．
【０５３５】
ステップ３：  ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
出発物質として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（ラセミの）および塩化シアヌルを使用し、実施例１３、ステップ６の手順に従って、この化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．４４（ｓ、１Ｈ）、５．４６（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｂｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｂｓ、１Ｈ）、２．７８（ｂｓ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．２７−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、３Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。
【０５３６】
ステップ４：  ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
出発物質として、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピペリジン−１−カルボキシレートおよび３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを使用し、実施例１３９、ステップ５の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２６Ｈ３６ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１５．３；実測値：５１５．２。
【０５３７】
ステップ５：  １−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ピペリジン−４−イルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩
出発物質として、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを使用し、実施例１３９、ステップ６の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４１５．２；実測値：４１５．２。
【０５３８】
ステップ６：  １−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
出発物質として、１−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ピペリジン−４−イルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩およびホルムアルデヒドを使用し、実施例１３９、ステップ７の手順に従って、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４２９．２；実測値：４２９．１。
【０５３９】
実施例１６４：  １−（４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化２７７】
0006427257.tif 000278
出発物質として、１−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ピペリジン−４−イルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（実施例１６３、ステップ５からのラセミ中間体）およびオキシラン，２，２−ジメチル−を用いて、実施例１４０と類似した手順を使用して、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２５Ｈ３６ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８７．３；実測値：４８７．３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｂｓ、２Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．１６（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｂｓ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｍ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１５−２．０４（ｍ、６Ｈ）、１．６３（ｄ、３Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
【０５４０】
実施例１６５：  ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（シアノメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
【化２７８】
0006427257.tif 000279
（３−フルオロフェニル）ボロン酸の代りに４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（フロンティア社（Frontier）製）を使用し、実施例４７に記載される手順に従って、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１９．２；実測値：５１９．２。
【０５４１】
実施例１６６：  ３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝シクロブタノールトリフルオロアセテート
【化２７９】
0006427257.tif 000280
【０５４２】
ステップ１：  １−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ビニルフェニル）エタノン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の１−（５−クロロ−３−ヨード−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ２より）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．６６ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（０．２６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）混合物を、Ｎ２で脱気し、８０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物（０．６０ｇ、８２％）を得た。Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２２５．１；実測値：２２５．１
【０５４３】
ステップ２：  ３−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）シクロブタノン
エーテル（１０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ビニルフェニル）エタノン（５３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）溶液に、亜鉛−銅対（１．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で加熱し、１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）中の塩化トリクロロアセチル（１．４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）および塩化ホスホリル（１．２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）溶液を、２時間に渡りゆっくりと添加した。添加後、反応混合物を、還流下で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、エーテルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣および酢酸（１０ｍＬ）中の亜鉛（０．３１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を室温で２時間撹拌し、次いで一晩還流させた。さらに１回分の亜鉛を添加し、さらに４時間還流させた。混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで順次洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチルで溶出）で精製して、所望の生成物（０．１７ｇ、２７％）を得た。Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＯ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２６７．１；実測値：２６７．０
【０５４４】
ステップ３：  ３−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］シクロブタノール
出発物質として、３−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）シクロブタノンおよびテトラヒドロホウ酸ナトリウムを使用し、実施例１３、ステップ５の手順に従って、この化合物を調製した。Ｃ１４Ｈ１９ＣｌＯ３ＮａについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２９３．１；実測値：２９３．１。
【０５４５】
ステップ４：  ３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］シクロブタノール
ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中の３−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］シクロブタノール（１７０ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）溶液に、塩化シアヌル（６４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を、エーテルおよび水で希釈した。水層を、酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物（３９．６ｍｇ、２２％）を得た。Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ−Ｃｌ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２５３．１；実測値：２５３．２。
【０５４６】
ステップ５：  ３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝シクロブタノール  トリフルオロアセテート
出発物質として、３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］シクロブタノールおよび３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを使用し、実施例１３９、ステップ５の手順に従って、この化合物を調製した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ５Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４０２．２；実測値：４０２．２。
【０５４７】
実施例１６７：  ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
【化２８０】
0006427257.tif 000281
【０５４８】
ステップ１：  １−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン
酢酸（１００ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（５．００ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、オークウッド社（Oakwood）製）撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．９３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、１００℃で１８時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、次いで飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、不溶性スクシンイミドを、濾過して除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルで精製し、所望の生成物（２．６６ｇ、３８％）を得た。Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＣｌＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２７７．０；実測値：２７７．０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：  δ  ７．７０（１Ｈ、ｓ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、２．５７（３Ｈ、ｓ）、２．５０（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
【０５４９】
ステップ２：  １−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノール
テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．３１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）混合物に、０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（０．３０ｇ、９０％）を得た。
【０５５０】
ステップ３：  ３−ブロモ−１−クロロ−５−（１−クロロエチル）−４−メトキシ−２−メチルベンゼン
塩化シアヌル（１．７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７１０μＬ、９．２ｍｍｏｌ）混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いで塩化メチレン（３４ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノール（実施例１６、ステップ１より）（１．７２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）溶液を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（１．０１ｇ、６０％）を得た。
【０５５１】
ステップ４：  １−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の３−ブロモ−１−クロロ−５−（１−クロロエチル）−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（１５０ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１１０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、ＡＣＥＳファーマ社（ACES Pharma）製品リスト、品目番号：４７０２４）、ヨウ化カリウム（９．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）混合物を、１４０℃で１時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（１０３ｍｇ、５０％）を得た。Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＣｌＮ５ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４１０．０；実測値：４１０．２。ラセミ生成物を、流量１８ｍＬ／分、約１３ｍｇ／注入にて、ヘキサン中５％エタノールで溶出する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ−セルロース１カラム（２１．１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径）に供して、２つのエナンチオマーを得た。ピーク１、保持時間：１２．３５分間；ピーク２、保持時間：１４．９８分間。
【０５５２】
ステップ５：  ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
アセトニトリル（０．８ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）（前のステップのキラル分離からの第１ピーク）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、ペプテック社（Pep TechCorp.）、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ  Ａｎａｌｏｇｓ  ａｎｄ  Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ、品目番号：ＢＥ１６２２−１）、炭酸ナトリウム（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（９．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）混合物を、Ｎ２で脱気し、次いで９５℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で濾液を精製し、ビス−ＴＦＡ塩として、所望の生成物（２．９ｍｇ、６．７％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８０．２；実測値：４８０．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ：８．７８（２Ｈ、ｂｒｓ）、８．４８（１Ｈ、ｍ）、８．３６（１Ｈ、ｓ）、７．８６（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６５（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．５８（１Ｈ、ｓ）、６．３３（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．１９（３Ｈ、ｓ）、３．０３（３Ｈ、ｓ）、２．９７（３Ｈ、ｓ）、２．６２（３Ｈ、ｓ）、２．０６（３Ｈ、ｓ）、１．８１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０５５３】
実施例１７４：  ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルニコチンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
【化２８１】
0006427257.tif 000282
【０５５４】
ステップ１：  ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ニコチノニトリル
アセトニトリル（２ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１６７、ステップ４のキラル分離からの第１ピーク、１０６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリル（７０．ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、コンビブロックス社（Combi-Blocks）カタログ、品目番号：ＰＮ−８８９３）、炭酸ナトリウム（４３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（３３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）混合物、をＮ２で脱気し、９５℃で２時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物（９５ｍｇ、８７％）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（最大、ＭｅＯＨ５％）で溶出するクロマトグラフィーにより精製した。Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４３４．２；実測値：４３４．２。
【０５５５】
ステップ２：  ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）ニコチン酸二塩酸塩
水中４．０Ｍの水酸化ナトリウム（０．３ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．０ｍＬ）中の５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ニコチノニトリル（０．０９０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）混合物に添加し、次いで混合物を９５℃で６時間加熱した。この時点で、濃塩酸を添加して、ＰＨを約３に調節した。溶媒を除去し、残渣を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５３．１；実測値：４５３．２。
【０５５６】
ステップ３：  ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルニコチンアミド
Ｎ−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩（４．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）ニコチン酸二塩酸塩（９．６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）溶液に、室温で添加し、その後トリエチルアミン（１３μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌した。生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、ビス−ＴＦＡ塩として、所望の生成物（２．６ｍｇ、１７％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ２：ｍ／ｚ＝５０６．２；実測値：５０６．２。
【０５５７】
実施例１７９：  ３−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
【化２８２】
0006427257.tif 000283
【０５５８】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝プロパノエート
マイクロ波バイアルに、１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１６７、ステップ４のキラル分離からのピーク１、３５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、カリウム（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）トリフルオロボレート（３０．ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、フロンティアサイエンティフィック社（Frontier Scientific）製、品目番号：Ｐ１０３７０）、リン酸カリウム（５４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．８ｍｇ、０．００８５ｍｍｏｌ）およびトルエン（０．７ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、Ｎ２で３回脱気した。反応物を、１１０℃で２０時間加熱した。粗生成物を濾過し、生成物（２０ｍｇ、５０％）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（最大、ＭｅＯＨ６％）で溶出する、クロマトグラフィーにより精製した。Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＮ５Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４６０．２；実測値：４６０．３。
【０５５９】
ステップ２：  ３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝プロパン酸トリフルオロアセテート
ＴＦＡ（０．３ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝プロパノエート（３５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）溶液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、生成物を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４０４．１；実測値：４０４．０
【０５６０】
ステップ３：  ３−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
ＴＨＦ中２．０Ｍのメチルアミン（３０μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）中の３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝プロパン酸（８．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）溶液に、室温で添加し、その後トリエチルアミン（８．８μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌した。生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製し、ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た（３．２ｍｇ、２７％）。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４１７．２；実測値：４１７．０。
【０５６１】
実施例１８１：  １−（１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２８３】
0006427257.tif 000284
【０５６２】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
アセトニトリル（２ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１６７、ステップ４のキラル分離からのピーク１、４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、コンビブロックス社（Combi-Blocks）カタログ、品目番号：ＦＭ−２９５７）、炭酸ナトリウム（１８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（１４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）混合物を、Ｎ２で脱気し、９５℃で２時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（最大、ＭｅＯＨ５％）で溶出する、クロマトグラフィーにより精製した。Ｃ２９Ｈ３８ＣｌＮ８Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５８１．２；実測値：５８１．３。
【０５６３】
ステップ２：  １−（１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ＴＦＡ（０．３ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）溶液に、室温で添加し、混合物を１時間撹拌した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、所望の生成物を得た。Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ８ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８１．２；実測値：４８１．１
【０５６４】
ステップ３：  １−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
水中１２．０Ｍのホルムアルデヒド（０．０１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（０．２ｍＬ）中の１−｛−１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１２ｍＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）混合物に、０℃で添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、この時点で、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５．３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、所望の生成物（２．０ｍｇ、２４％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ８ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９５．２；実測値：４９５．０
【０５６５】
実施例１８２：  １−（１−｛３−［１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２８４】
0006427257.tif 000285
塩化アセチル（２．４μＬ、０．０３３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（０．３ｍＬ）中の１−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、実施例１８１、ステップ２からのキラル中間体）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４μＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で添加し、反応物を室温で１５分間撹拌した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、所望の生成物（１．０ｍｇ、７．８％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５２３．２；実測値：５２３．２。
【０５６６】
実施例１８３：  １−［１−（５−クロロ−３−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２８５】
0006427257.tif 000286
【０５６７】
ステップ１：  １−（２−クロロエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
アセトニトリル（６ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（０．３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）混合物を、７５℃で５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、生成物（０．４５ｇ、８８％）を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（最大、ＥｔＯＡｃ３０％）で溶出する、クロマトグラフィーで精製した。Ｃ１１Ｈ１９ＢＣｌＮ２Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２５７．１；実測値：２５７．０
【０５６８】
ステップ２：  Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタンアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の１−（２−クロロエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（５８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中２．０Ｍのジメチルアミン（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）混合物を、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去して所望の生成物を得、それを次のステップで使用した。Ｃ１３Ｈ２５ＢＮ３Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２６６．２；実測値：２６６．３
【０５６９】
ステップ３：  １−［１−（５−クロロ−３−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
アセトニトリル（０．５ｍＬ）／水（０．１ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１６７、ステップ４からのピーク１、１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−エタンアミン（８．６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５．２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（４．０ｍｇ、０．００４９ｍｍｏｌ）混合物を、真空にし、Ｎ２で再充填し、９５℃で２時間撹拌した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、所望の生成物（３．１ｍｇ、２８％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮ８ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４６９．２；実測値：４６９．２。
【０５７０】
実施例１８４：  ２−［（５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−イル）アミノ］エタノール
【化２８６】
0006427257.tif 000287
【０５７１】
ステップ１：  １−｛１−［５−クロロ−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
アセトニトリル（１ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１６７、ステップ４からのピーク、２５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２０．ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（９．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）混合物を、Ｎ２で脱気し、９５℃で２時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（最大、ＭｅＯＨ５％）で溶出する、クロマトグラフィーにより精製した。Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４２７；実測値：４２７．２。
【０５７２】
ステップ２：  ２−［（５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−イル）アミノ］エタノール
１−ブタノール（１ｍＬ）中の１−｛１−［５−クロロ−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（０．１０ｍＬ）混合物を、１３０℃で５時間撹拌した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、所望の生成物（１．６ｍｇ、１５％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４６８．２；実測値：４６８．２。
【０５７３】
実施例１８８：  ２−（５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピリジン−２−イルオキシ）エタノール
【化２８７】
0006427257.tif 000288
水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、１，２−エタンジオール（０．５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。この時点で、１−｛１−［５−クロロ−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を、１１０℃で一晩撹拌した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、所望の生成物（１．８ｍｇ、１７％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４６９．２；実測値：４６９．１。
【０５７４】
実施例１８９：  ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
【化２８８】
0006427257.tif 000289
【０５７５】
ステップ１：  ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍの三臭化ホウ素（２５０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１．２ｍＬ）中の５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（実施例１６７、ステップ５、（第１ピーク）６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）混合物に、−７８℃で添加し、次いで反応物を室温まで温めた。この時点で、濃塩酸（０．１ｍＬ）を添加し、混合物を４時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチした。次いで混合物を、塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、所望の 粗生成物（４０ｍｇ、６８％）を得、それを、さらに精製することなく、次のステップで使用した。Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４６６．２；実測値：４６６．２。
【０５７６】
ステップ２：  ５−［３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１３μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１５．０ｍｇ、０．０３２２ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロエタノール（７．９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、アルファエイサー社（Alfa Aesar）製、品目番号：Ｂ２２２０１）およびトリフェニルホスフィン（１７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）混合物に、０℃で添加し、次いで反応物を室温で２４時間撹拌した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製し、ビス−ＴＦＡ塩として、所望の生成物（１．６ｍｇ、６．６％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５３０．２；実測値：５３０．２
【０５７７】
実施例１９０：  ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
【化２８９】
0006427257.tif 000290
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１３μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、実施例１８９、ステップ１からのキラル中間体）、シクロプロピルカルビノール（７．０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）混合物に、０℃で添加し、次いで反応物を室温で２４時間撹拌した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製し、ビス−ＴＦＡ塩として、所望の生成物（２．４ｍｇ、１０％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５２０．２；実測値：５２０．３。
【０５７８】
実施例１９１：  ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
【化２９０】
0006427257.tif 000291
【０５７９】
ステップ１：  １−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の３−ブロモ−１−クロロ−５−（１−クロロエチル）−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（０．６０ｇ、２．０ｍｍｏｌ、実施例１６７、ステップ３より）、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、アナスペック社（AnaSpec）製）、炭酸セシウム（０．９８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）混合物を、１４０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、次いで溶媒を完全に除去した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）とともに、室温で２０分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、生成物（０．６５ｇ、６３％）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（最大、ＥｔＯＡｃ６０％）で溶出するクロマトグラフィーにより精製した。Ｃ１５Ｈ１５ＢｒＣｌＩＮ５ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５２１．９；実測値：５２１．９。
【０５８０】
ステップ２：  １−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ジクロロ（ビス｛ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ホスホラニル｝）パラジウム（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中のビニルボロン酸ＭＩＤＡ（１１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、アルドリッチ社（Aldrich）製、品目番号：７０４４１５）、１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．３０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）混合物に添加し、次いで反応物を、Ｎ２で３回脱気した。反応物を、９５℃で４時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（最大、ＥｔＯＡｃ６０％）で溶出する、クロマトグラフィーにより精製した。Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＣｌＮ５ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４２２．０；実測値：４２２．２。
【０５８１】
ステップ３：  １−｛４−アミノ−１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝エタン−１，２−ジオール
ｔ−ブチルアルコール（２ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（３０．５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）および水（０．７４ｍＬ）を添加した。次いで溶液に、オスミウムテトラオキシド水溶液（０．０７５ｍＬ、４％）を添加した。３時間後、さらに１当量のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドを添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して生成物を得、それを次のステップで直接使用した。Ｃ１７Ｈ２０ＢｒＣｌＮ５Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５６．０；実測値：４５６．０
【０５８２】
ステップ４：  ４−アミノ−１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルバルデヒド
テトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）／水（１．０ｍＬ）中の１−｛４−アミノ−１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝エタン−１，２−ジオール（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）溶液に、酢酸（０．００３２ｍＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（０．１４０ｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。２時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、所望の粗生成物を得、それを次のステップで直接使用した。Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＣｌＮ５Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４２４．０；実測値：４２３．９
【０５８３】
ステップ５：  ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
アセトニトリル（０．３ｍＬ）／エタノール（０．１ｍＬ）／水（０．１ｍＬ）中の４−アミノ−１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、｛６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝ボロン酸（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（７．７ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）混合物を、Ｎ２で脱気し、次いで９５℃で３時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（最大、ＭｅＯＨ６％）で溶出する、クロマトグラフィーにより精製した。Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９４．２；実測値：４９４．１
【０５８４】
ステップ６：  ５−（３−｛１−［４−アミノ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
０℃に冷却した塩化メチレン（０．５ｍＬ）中の５−｛３−［１−（４−アミノ−３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（０．０１５ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）溶液に、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（０．０２０ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、所望の生成物（１．７ｍｇ、１１％）を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１６．２；実測値：５１６．２。
【０５８５】
実施例１９２：  １−［１−（５−クロロ−３−シクロプロピル−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２９１】
0006427257.tif 000292
マイクロ波バイアルに、１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、実施例１６７、ステップ４からのピーク１より）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、フロンティアサイエンティフィック社（Frontier Scientific）製、品目番号：Ｃ１０２９８）、リン酸カリウム（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．２ｍｇ、０．００３６ｍｍｏｌ）、次いでトルエン（０．３ｍＬ）／水（０．１ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、Ｎ２で３回脱気した。反応物を、１１０℃で２０時間加熱した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、所望の生成物（１．１ｍｇ、８％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ５ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３７２．２；実測値：３７２．２。
【０５８６】
実施例１９４：  ｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アセトニトリル
【化２９２】
0006427257.tif 000293
ジメチルスルホキシド（０．８ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）（実施例１６７、ステップ４からのピーク１）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（０．０１８ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、コンビブロックス社（Combi-Blocks）カタログ、品目番号：ＰＮ−８８７５）、フッ化カリウム（１３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）混合物を、Ｎ２で脱気し、次いで１３０℃で１６時間撹拌した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、所望の生成物（２．４ｍｇ、９％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３７１．１；実測値：３７１．１。
【０５８７】
実施例１９５：  ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
【化２９３】
0006427257.tif 000294
【０５８８】
ステップ１：  １−（３−ブロモ−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エタノン
丸底フラスコ中に、無水ＤＭＦ（２２．８ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノン（６．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）を入れた。次いで炭酸カリウム（６．３ｇ、４６ｍｍｏｌ）を添加し、その後ヨードエタン（２．７３ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、６０℃で２時間撹拌した。混合物を１００ｍＬの水中に注ぎ入れ、２００ｍＬのエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、合わせ、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、６．０ｇの黄褐色の油を得た。Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＣｌＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝２９３．０；実測値：２９３．０
【０５８９】
ステップ２：  １−（３−ブロモ−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エタノール
テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．３１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）混合物に、０℃で添加し、得られた反応混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（０．３０ｇ、９０％）。
【０５９０】
ステップ３：  ３−ブロモ−１−クロロ−５−（１−クロロエチル）−４−エトキシ−２−メチルベンゼン
塩化シアヌル（１．７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７１０μＬ、９．２ｍｍｏｌ）混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いで塩化メチレン（３４ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エタノール（１．７２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）溶液を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（１．０１ｇ、６０％）。
【０５９１】
ステップ４：  １−（１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の３−ブロモ−１−クロロ−５−（１−クロロエチル）−４−エトキシ−２−メチルベンゼン（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１１０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）混合物を、１４０℃で１時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（１０３ｍｇ、５０％）。Ｃ１７Ｈ２０ＢｒＣｌＮ５ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４２３．１；実測値：４２３．０。ラセミ生成物を、流量１８ｍＬ／分、約１３ｍｇ／注入にて、ヘキサン中４％エタノールで溶出する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ−セルロース１カラム（２１．１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径）に供して、２つのエナンチオマーを得た。ピーク１、保持時間：８．６４分間；ピーク２、保持時間：１０．６４分間
【０５９２】
ステップ５：  ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
アセトニトリル（０．８ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）（前のステップのキラル分離からの第１ピーク）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（９．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）混合物を、Ｎ２で脱気し、次いで、９５℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で濾液を精製し、ビス−ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た（２．３ｍｇ、５％）。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９４．２；実測値：４９４．２。
【０５９３】
実施例２００：  ４−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
【化２９４】
0006427257.tif 000295
【０５９４】
ステップ１：  ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボニトリル
アセトニトリル（５ｍＬ）／水（２ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１６７、ステップ４からのピーク１、３２２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（２１０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、コンビブロックス社（Combi-Blocks）カタログ、品目番号：ＰＮ−０１４３）、炭酸ナトリウム（１３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（９９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）混合物を、Ｎ２で脱気し、反応物を９５℃で２時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物（０．２８ｇ、８５％）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（最大、ＭｅＯＨ６％）で溶出する、クロマトグラフィーにより精製した。Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４３４．１；実測値：４３４．１
【０５９５】
ステップ２：  ４−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピコリン酸二塩酸塩
１．０Ｍ水酸化ナトリウム（２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を、エタノール（４．０ｍＬ）中の４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボニトリル（０．２５０ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）混合物に添加し、得られた混合物を９５℃で６時間加熱した。この時点で、濃塩酸を添加して、ｐＨを約３に調節した。溶媒を除去し、残渣を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５３．１；実測値：４５３．２。
【０５９６】
ステップ３：  ４−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
ＴＨＦ中２．０Ｍのジメチルアミン（２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で添加し、その後トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌した。未精製の混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）で精製して、ビス−ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８０．２；実測値：４８０．２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）  δ  ８．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、６．３２（ｑ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｄ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０５９７】
実施例２０３：  ２−（４−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド
【化２９５】
0006427257.tif 000296
【０５９８】
ステップ１：  ｔｅｒｔ−ブチル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセテート
ＴＨＦ中１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で添加した。反応混合物を、室温で５分間撹拌した。０℃まで冷却した後、混合物にｔ−ブチルブロモアセテ−ト（０．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物（０．５ｇ、８１％）を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（最大ＥｔＯＡｃ３０％）で溶出する、クロマトグラフィーにより精製した。Ｃ１５Ｈ２６ＢＮ２Ｏ４についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３０９．２；実測値：３０９．１
【０５９９】
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート
アセトニトリル（３ｍＬ）／水（０．７ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（実施例１９５、ステップ４からの第１ピーク）、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセテート（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３０．ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（２３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）混合物を、Ｎ２で脱気し、次いで９５℃で２時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物（６５ｍｇ、７８％）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（最大、ＭｅＯＨ５％）で溶出する、クロマトグラフィーにより精製した。Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５２６．２；実測値：５２６．３。
【０６００】
ステップ３：  （４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸ビストリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を、塩化メチレン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（０．０６５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去して粗生成物を得、それを次のステップで使用した。Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７０．２；実測値：４７０．１
【０６０１】
ステップ４：  ２−（４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド
アンモニウムカルボネート（２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）中の（４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸ビストリフルオロアセテート（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）溶液に、室温で添加し、その後トリエチルアミン（８．８μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、所望の生成物（２．５ｍｇ、２５％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４６９．２；実測値：４６９．２。
【０６０２】
実施例２０８：  ６−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドビス（トリフルオロアセテート）
【化２９６】
0006427257.tif 000297
【０６０３】
ステップ１：  １−｛１−［５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、実施例１９５、ステップ４からのピーク１）を、マイクロ波バイアル中、ジメチルスルホキシド（０．４４ｍＬ）中の酢酸カリウム（０．０３５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（０．０６０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と、室温にて合わせた。これを窒素で脱気し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（０．０１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を油浴中、１０５℃まで一晩加熱した。これを放冷し、次いで酢酸エチル中に取り込み、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。生成物（１５ｍｇ、２０％）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（最大、ＭｅＯＨ１０％）で溶出する、クロマトグラフィーにより精製した。Ｃ２３Ｈ３２ＢＣｌＮ５Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７２．２；実測値：４７２．３。
【０６０４】
ステップ２：  ６−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドビス（トリフルオロアセテート）
アセトニトリル（０．９ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）中の１−｛１−［５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（１２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９．０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（６．９ｍｇ、０．００８５ｍｍｏｌ）混合物を、Ｎ２で脱気し、次いで９５℃で一晩撹拌した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．０５％トリフルオロ酢酸を含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、ＴＦＡ塩として、所望の生成物（２ｍｇ、９％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９４．２；実測値：４９４．２。
【０６０５】
実施例２０９：  ５−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−４−メトキシ−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル
【化２９７】
0006427257.tif 000298
予備形成された触媒（０．０５ｍＬ、実施例４０より）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．３ｍＬ）中の１−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７．７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、亜鉛（０．５４ｍｇ、０．００８２ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（２．２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）混合物に添加した。混合物を、窒素で３回脱気した。反応物を、１２０℃で１．５時間加熱した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、所望の生成物（２．１ｍｇ、２７％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ２１Ｈ２３Ｎ８ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４０３．２；実測値：４０３．２。
【０６０６】
実施例２１１：  ３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルベンゾニトリル
【化２９８】
0006427257.tif 000299
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１０μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．９ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の、１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、実施例１９５、ステップ４からのピーク１）溶液に、順次添加した。管を密封して脱気し、Ｎ２で３回再充填し、次いでマイクロ波照射下、１６０℃で４００秒間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、未精製の濾液を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）を使用して精製し、所望の生成物（２．４ｍｇ、２０％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ６ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３７１．１；実測値：３７１．２。
【０６０７】
実施例６９、７０、７５、７８、９７、９８、１００、１０３、１０６、１０７、１０９、１１１、１１２、１１４、１１６、１１９、１２０、１２２〜１２４、１３２、１３５、１４２〜１４８、１５１、１５３〜１５５、１５７、１６０、１６２、１６８〜１７３、１７５〜１７８、１８０、１８５〜１８７、１９３、１９６〜１９９、２０１、２０２、２０４〜２０７、および２１０の化合物の実験手順を、表１および２に要約する。
【０６０８】
【表１】
0006427257.tif 000300
【表２】
0006427257.tif 000301
【０６０９】
【表３】
0006427257.tif 000302
【表４】
0006427257.tif 000303
【０６１０】
【表５】
0006427257.tif 000304
【表６】
0006427257.tif 000305
【０６１１】
【表７】
0006427257.tif 000306
【表８】
0006427257.tif 000307
【０６１２】
【表９】
0006427257.tif 000308
【表１０】
0006427257.tif 000309
【０６１３】
【表１１】
0006427257.tif 000310
【表１２】
0006427257.tif 000311
【０６１４】
【表１３】
0006427257.tif 000312
【表１４】
0006427257.tif 000313
【０６１５】
【表１５】
0006427257.tif 000314
【表１６】
0006427257.tif 000315
【０６１６】
【表１７】
0006427257.tif 000316
【表１８】
0006427257.tif 000317
【０６１７】
【表１９】
0006427257.tif 000318
１記載される化合物の実験手順に従って合成した；
２化合物をラセミ混合物として単離した；
３化合物を単一のエナンチオマーとして単離した；
４化合物をジアステレオマー混合物として単離した；
５化合物を単一のジアステレオマーとして単離した。
【０６１８】
【表２０】
0006427257.tif 000319
【表２１】
0006427257.tif 000320
【０６１９】
【表２２】
0006427257.tif 000321
【表２３】
0006427257.tif 000322
１記載される化合物の実験手順に従って合成した；
２化合物をラセミ混合物として単離した；
４化合物をジアステレオマー混合物として単離した。
【０６２０】
分析データ
実施例６９、７０、７５、７８、９７、９８、１００、１０２〜１３８、１４２〜１４８、１５１、１５３〜１５５、１５７、１６０、１６２、１６８〜１７３、１７５〜１７８、１８０、１８５〜１８７、１９３、１９６〜１９９、２０１、２０２、２０４〜２０７、および２１０の化合物の１Ｈ  ＮＭＲデータ（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ５００分光計、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００分光計、またはＶａｒｉａｎ（もしくはＭｅｒｃｕｒｙ）３００分光計）およびＬＣＭＳ質量スペクトルデータ（ＭＳ）を、以下の表３に示す。
【０６２１】
【表２４】
0006427257.tif 000323
【０６２２】
【表２５】
0006427257.tif 000324
【０６２３】
【表２６】
0006427257.tif 000325
【表２７】
0006427257.tif 000326
【０６２４】
実施例２１２：  ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル
【化２９９】
0006427257.tif 000327
【０６２５】
ステップ１：  １−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ヨードフェニル）エタノン
出発物質として、ヨードメタンの代りにヨードエタンを使用し、実施例１３、ステップ３の手順に従ってラセミ中間体を形成して、所望の化合物を、収率９０％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＦＩＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３４２．９，３４４．９；実測値：３４２．９，３４４．８。
【０６２６】
ステップ２：  ４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−ヨードベンゾニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ヨードフェニル）エタノン（７．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）溶液を、シアン化カリウム（２．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液／水（１：１）中に注ぎ入れた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の褐色の油を得た。粗物質を、ヘキサン中酢酸エチル（０％〜３０％）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体の所望の生成物（６．１ｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５７（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＩＮＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３４９．９；実測値：３４９．９。
【０６２７】
ステップ３：  ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アセチル−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
亜鉛（４．６０ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）および炉乾燥されたセライト（８７０ｍｇ）をフラスコに添加し、フラスコを高真空下、ヒートガンで５分間加熱し、次いで窒素を再充填した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５７ｍＬ）、その後１，２−ジブロモエタン（４３０μＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で１０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を、クロロトリメチルシラン（６３０μＬ、５．０ｍｍｏｌ）で液滴処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（１８ｇ、６２ｍｍｏｌ）溶液で液滴処理し（内部温度を、水浴で４０℃より低く維持）、４０℃で２時間加熱した。亜鉛−ヨード試薬（カニューレにより移した）を、プラスチックフィルタ（大気への暴露を避けるために適切に密封された）を通して、清潔な、乾燥したフラスコ中に直接濾過し、それを窒素で洗い流した。反応混合物を、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（７２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびトリ−（２−フリル）ホスフィン（３７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）で処理し、窒素で数分間脱気した。反応混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１３０ｍＬ）（窒素で脱気）中の４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−ヨードベンゾニトリル（１４ｇ、４１ｍｍｏｌ）溶液で素早く処理し、７０℃で２時間加熱した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（３ｘ３００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（４ｘ５００ｍＬ）およびブライン（１ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の暗色の油を得た。粗物質を、ヘキサン中酢酸エチル（５％〜４５％）を使用する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１４ｇ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ7．４６（ｓ、１Ｈ）、４．４２−４．２０（ｍ、５Ｈ）、３．８０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ４についてのＬＣＭＳ（［Ｍ−（ｔ−Ｂｕ）＋Ｈ］＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３２３．１；実測値：３２３．０。
【０６２８】
ステップ４：  ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−２−シアノ−６−エトキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
液テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（３ａＳ）−１−メチル−３，３−ジフェニルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（９．７ｇ、３５ｍｍｏｌ）溶を、テトラヒロフラン中１．０Ｍのボラン−ＴＨＦ錯体（４２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を−３０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アセチル−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１３ｇ、３５ｍｍｏｌ）溶液でゆっくりと処理した。出発物質ケトンを含んだフラスコを、追加のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で漱ぎ、反応混合物に添加した。反応混合物を、０℃まで３０分間にわたり温め、０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を０℃にて、水でクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の暗色の油を得た。粗物質を、ヘキサン中酢酸エチル（０％〜７０％）を使用する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、エナンチオマーの９８：２混合物として、黄色泡状の所望の生成物（１０．４ｇ、７８％）を得た（保持時間＝７．７３分間および９．４１分間；ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラム、４．６ｘ１５０ｍｍ、５ミクロン粒径、１ｍｌ／分にて、ヘキサン中５％エタノールで溶出）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５６（ｓ、１Ｈ）、５．１５−５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．４１−４．１７（ｍ、５Ｈ）、３．７４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９−１．３７（ｍ、１５Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ４についてのＬＣＭＳ（［Ｍ−（ｔ−Ｂｕ）＋Ｈ］＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３２５．１；実測値：３２５．１。
【０６２９】
ステップ５：  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
塩化メチレン（２６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−２−シアノ−６−エトキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（ステップ４からの、９８：２エナンチオマー混合物）（１０ｇ、２７ｍｍｏｌ）溶液を、０℃にて、トリエチルアミン（１１ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）で処理し、その後メタンスルホン酸無水物（７．１ｇ、４１ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１５分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製のメシレートを得、それを、さらに精製することなく使用した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４０ｍＬ）中の未精製のメシレート中間体溶液を、炭酸セシウム（１３ｇ、４１ｍｍｏｌ）および３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２５０ｍＬ）。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の油を得た。粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３％メタノールを含む１００％ジクロロメタン〜７０％アセトニトリル／３０％ジクロロメタン）により精製し、９５：５エナンチオマー混合物として、黄色泡状の所望の生成物（８．７ｇ、６２％、２段階にて）を得た（保持時間＝４．２９分間および６．００分間；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＬｕｘセルロースＣ−１カラム、４．６ｘ１５０ｍｍ、５ミクロン粒径、１ｍｌ／分にて、ヘキサン中１５％エタノールで溶出）。この物質を、キラルＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＬｕｘセルロースＣ−１カラム、２１．２ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径、１０ｍｌ／分にてヘキサン中１５％エタノールで溶出する）により分離して、７．０ｇの所望のピーク１材料（保持時間：８．２０分間）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．４０−４．１８（ｍ、５Ｈ）、４．０５−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．６５（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５１２．２；実測値：５１２．３。
【０６３０】
ステップ６：  ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル
塩化メチレン（１１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（ステップ５からのピーク１、エナンチオマー）（２．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）溶液を、トリフルオロ酢酸（１１ｍＬ）で液滴処理し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を油状になるまで濃縮し、エタノール（２ｘ）から再濃縮して、残渣を得た。この物質を最小量のメタノー中に溶解し、氷冷された飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）に滴加し、２：１ジクロロメタン／イソプロパノールで数回抽出して、所望の生成物（１．８ｇ、定量的な）を得、それをさらに精製することなく使用した。少量の所望の生成物を、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７−４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．９１−３．６１（ｍ、６Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４１２．２；実測値：４１２．１。
【０６３１】
実施例２１３：  ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル
【化３００】
0006427257.tif 000328
メタノール（７．３ｍＬ）中の４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル（実施例２１２、ステップ６のキラル中間体）（０．３０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）溶液を、ホルムアルデヒド（水中３７％）（０．５４ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）で処理し、これを室温で５分間撹拌した。反応混合物を、シアノホウ水素化ナトリウム（０．０９２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物（０．１６ｇ、５０％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、６．２７−６．１８（ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．１０−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４２６．２；実測値：４２６．２。
【０６３２】
実施例２１９：  ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル］ベンゾニトリル
【化３０１】
0006427257.tif 000329
テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中の４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、実施例２１２からのキラル中間体）溶液を、トリエチルアミン（２６０μＬ、１．８ｍｍｏｌ）、その後２−ブロモエタノール（６３μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）で液滴処理し、６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を追加の２−ブロモエタノール（２６μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃でさらに６時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物（０．１５ｇ、４４％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、６．３６−６．２５（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１９−４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．０４−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．９１−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５６．２；実測値：４５６．１。
【０６３３】
実施例２２０：  ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−３−イル｝ベンゾニトリル
【化３０２】
0006427257.tif 000330
エタノール（１．７ｍＬ）中の４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、実施例２１２からのキラル中間体）溶液を、（Ｓ）−（−）−メチルオキシラン（２１μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波中、１２５℃で１５分間加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物（２７ｍｇ、４７％）を得た。生成物を、単一のジアステレオマーとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．９７−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．１５−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４７０．２；実測値：４７０．２。
【０６３４】
実施例２３６：  ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパノエート
【化３０３】
0006427257.tif 000331
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４。６ｍＬ）中の４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル（０．３８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、実施例２１２からのキラル中間体）溶液を、炭酸カリウム（０．５１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、その後ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−２−プロパノエート（０．８６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で３時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の油を得た。粗物質を、ジクロロメタン中メタノール（０％〜１０％）を使用する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（０．４３ｇ、８３％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．６２−３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｓ、９Ｈ）、１．０５（ｓ、６Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３７ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝５５４．３；実測値：５５４．３。
【０６３５】
実施例２３７：  ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アゼチジン−３−イル］ベンゾニトリル
【化３０４】
0006427257.tif 000332
【０６３６】
ステップ１：  ２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン酸ビス（トリフルオロアセテート）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝アゼチジン−１−イル）−２−プロパノエート（０．３６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、実施例２３６からのキラル中間体）を、トリフルオロ酢酸（３．２ｍＬ）／水（０．０６５ｍＬ）の予め混合した溶液中に溶解し、室温で３時間、および５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、アセトニトリルから再濃縮して（２ｘ）、ゴム状の所望の生成物を得た。このゴム状物質を少量のメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで処理し、それを、固体が形成するまで回した。メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルをデカントし、残渣を濃縮して、所望の生成物（０．５１ｇ、１０９％）を得、それをさらに精製することなく使用した。Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９８．２；実測値：４９８．３。
【０６３７】
ステップ２：  ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アゼチジン−３−イル］ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン（０．９ｍＬ）中の２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン酸ビス（トリフルオロアセテート）（０．１０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）溶液を、−２５℃まで冷却し、４−メチルモルホリン（０．０７２ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート（０．０８５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）で処理し、−１５℃で１５分間撹拌した。反応混合物を、使い捨てのフィルタカートリッジを通して、別の丸底フラスコ中に濾過た。ついでこの溶液を、−２０℃まで冷却し、最小量の水中のテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０３１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。反応混合物を、−１５℃で３０分間撹拌し、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、濃縮した、メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物（３．５ｍｇ、４％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２３（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４−４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．０４−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．５７（ｍ、３Ｈ）、３．１２（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．８０（ｓ、６Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４８４．２；実測値：４８４．２。
【０６３８】
実施例２３９：  ２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパンアミド
【化３０５】
0006427257.tif 000333
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン酸ビス（トリフルオロアセテート）（０．０５ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、実施例２３７、ステップ１からのキラル中間体）およびエタノール中２．０Ｍのアンモニア（０．１７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）溶液を、トリエチルアミン（０．０４８ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０４６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を数滴のでクエンチし、メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物（２５ｍｇ、７３％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．３９−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９７．２；実測値：４９７．３。
【０６３９】
実施例２４７：  ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）アゼチジン−３−イル］ベンゾニトリル
【化３０６】
0006427257.tif 000334
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５４ｍＬ）中の４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル（０．０４ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、実施例２１２からのキラル中間体）およびプロパン酸，２−ヒドロキシ−２−メチル−（０．０１２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液を、トリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、その後Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０４８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をメタノールおよびアセトニトリルで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、流量６０ｍＬ／分にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、メタノール／水の濃度勾配により溶出）により精製して、所望の生成物（７ｍｇ、１４％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、１Ｈ）、４．８８−４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．７３−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２９−４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．７３（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４９８．２；実測値：４９８．２。
【０６４０】
実施例２６１：  ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル
【化３０７】
0006427257.tif 000335
【０６４１】
ステップ１：  ４−アセチル−６−クロロ−２−ヨード−３−メトキシベンゾニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の１−（５−クロロ−４−フルオロ−３−ヨード−２−メトキシフェニル）エタノン（実施例１３、ステップ３からの中間体）（１８ｇ、５４ｍｍｏｌ）溶液を、シアン化カリウム（５．２ｇ、８１ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃で６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液／水（１：１）中に注ぎ入れた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の褐色の油を得た。粗物質を、ヘキサン中酢酸エチル（０％〜３０％）を使用する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体の所望の生成物（１１ｇ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６０（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）。Ｃ１０Ｈ８ＣｌＩＮＯ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３３５．９；実測値：３３５．９。
【０６４２】
ステップ２：  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−アセチル−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
亜鉛（５．０ｇ、７７ｍｍｏｌ）および炉乾燥されたセライト（５２０ｍｇ）を、フラスコに添加し、フラスコを、高真空下、ヒートガンで５分間加熱し、次いで窒素を再充填した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５３ｍＬ）、その後１，２−ジブロモエタン（４００μＬ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で１５分間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を、クロロトリメチルシラン（５８０μＬ、４．６ｍｍｏｌ）で液滴処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（１６ｇ、５８ｍｍｏｌ）溶液で液滴処理し（内部温度を、水浴で４０℃よりも低く維持）および４０℃で２時間加熱した。亜鉛−ヨード試薬（カニューレにより移した）を、プラスチックフィルタ（大気への暴露を避けるために適切に密封された）を通して、清潔な、乾燥したフラスコ中に直接濾過し、それを窒素で洗い流した。反応混合物を、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（６７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびトリ−（２−フリル）ホスフィン（３４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、窒素で数分間脱気した。反応混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２０ｍＬ）中の４−アセチル−６−クロロ−２−ヨード−３−メトキシベンゾニトリル（１３ｇ、３９ｍｍｏｌ）溶液（窒素で脱気）で素早く処理し、７０℃で２時間加熱した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（３ｘ３００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（４ｘ５００ｍＬ）およびブライン（１ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の暗色の油を得た。粗物質を、ヘキサン中酢酸エチル（５％〜４０％）を使用する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１２ｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７９（ｓ、１Ｈ）、４．３９−４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．２８−４．１１（ｍ、４Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．３８  （ｓ、９Ｈ）。
【０６４３】
ステップ３：  ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−２−シアノ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（４６ｍＬ）中の（３ａＳ）−１−メチル−３，３−ジフェニルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（４．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）溶液を、テトラヒロフラン中１．０Ｍのボラン−ＴＨＦ錯体（１９ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を−３０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（４９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アセチル−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）溶液でゆっくりと処理した。出発物質ケトンを含んだフラスコを、追加のテトラヒドロフラン（９ｍＬ）ですすぎ、反応混合物に添加した。添加完了後、反応物の温度は−２０℃であった。反応混合物を、−５℃まで３０分間に渡り温めた。反応混合物を０℃にて水でクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の暗色の油を得た。粗物質を、ヘキサン中酢酸エチル中（０％〜１００％）を使用する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、エナンチオマーの９７：３混合物として、ベージュ泡状の所望の生成物（５．５ｇ、９７％）を得た（保持時間＝１２．１９分間および１３．１８分間；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＬｕｘセルロースＣ−２カラム、４．６ｘ１５０ｍｍ、５ミクロン粒径、１ｍｌ／分にて、ヘキサン中８％エタノールで溶出）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６２（ｓ、１Ｈ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．００−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．４３−４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．１０（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ４についてのＬＣＭＳ（［Ｍ−（ｔ−Ｂｕ）＋Ｈ］＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３１１．１；実測値：３１１．１。
【０６４４】
ステップ４：  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
塩化メチレン（２２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［３−クロロ−２−シアノ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート（８．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）（ステップ３からの、エナンチオマーの９７：３混合物）溶液を、０℃にて、トリエチルアミン（８．２ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）、その後メタンスルホン酸無水物（６．１ｇ、３５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１５分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製のメシレートを得、それをさらに精製することなく使用した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８２ｍＬ）中の未精製のメシレート中間体溶液を、０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）（鉱物油中６０％）で処理し、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−２−シアノ−６−メトキシ−５−｛１−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝フェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１１ｇ、２４ｍｍｏｌ）溶液で、１０分間に渡り液滴処理し、０℃で３０分間撹拌し、および５０℃で１時間加熱した。反応混合物を水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を、水（４ｘ１５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の油を得た。粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２％メタノール／９８％ジクロロメタン〜７％メタノール／９３％ジクロロメタン［ジクロロメタンは０．５％トリエチルアミンを含んだ］）により精製し、エナンチオマーの９：１混合物として、所望の生成物（９．１ｇ、７７％、２段階にて）を得た。この物質を、キラルＨＰＬＣ（保持時間＝５．８１分間および８．９４分間；Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＡＤ−Ｈカラム、２０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径、１８ｍｌ／分、１０ｍｇ／注入にて、ヘキサン中１０％エタノールで溶出）により分離して、６．９ｇの所望のピーク１の物質を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５−４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．１３（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ７Ｏ３についてのＬＣＭＳ（［Ｍ−（ｔ−Ｂｕ）＋Ｈ］＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４２．１；実測値：４４２．１。
【０６４５】
ステップ５：  ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル
塩化メチレン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）溶液を、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）で処理し、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得、それをメタノール（５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で希釈した。この水溶液をブライン（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン／イソプロパノールの５：１混合物で抽出した（５ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、所望の生成物（１．４ｇ、９７％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２４（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０−４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝３９８．１；実測値：３９８．１。
【０６４６】
実施例２６２：  ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−メトキシ−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル
【化３０８】
0006427257.tif 000336
メタノール（３ｍＬ）中の４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル（実施例２６１からのキラル中間体）（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）溶液を、シアノホウ水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、その後ホルムアルデヒド（水中３７％）（３７μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を酢酸（１７０μＬ、２．９ｍｍｏｌ）でクエンチし、メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物（３０ｍｇ、５８％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９５−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．０５−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ７ＯについてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４１２．２；実測値：４１２．１。
【０６４７】
実施例２６８：  ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル］−３−メトキシベンゾニトリル
【化３０９】
0006427257.tif 000337
テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中の４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル（実施例２６１からのキラル中間体）（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）溶液を、トリエチルアミン（３５０μＬ、２．５ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタノール（８５μＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物（０．１４ｇ、３１％）を得た。生成物を、単一のエナンチオマーとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．９７−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．３８−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４４２．２；実測値：４４２．２。
【０６４８】
実施例２６８および２６９の化合物を、実施例２６１の同一のキラル中間体から合成した。実施例２６９の結晶構造決定によれば、エタン−１，１−ジイル基の１位の炭素での立体化学はＳである。実施例２６８の化合物が、実施例２６９と同一のキラル中間体から合成されたため、実施例２６８のエタン−１，１−ジイル基の１−位の炭素もまたＳ−立体配置であることを、当業者は予想するであろう。従って、実施例２６８の化合物は、（Ｓ）−４−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−クロロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンゾニトリルであると考えられる。
【０６４９】
実施例２６９：  ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−２−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−３−イル｝−３−メトキシベンゾニトリル
【化３１０】
0006427257.tif 000338
エタノール（１３０ｍＬ）中の４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル（実施例２６１からのキラル中間体）（２．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）溶液を、（Ｓ）−（−）−メチルオキシラン（１．１ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波中、１２０℃で２５分間加熱した。反応混合物を濃縮して残渣を得、それを、ジクロロメタン中メタノール（０％〜１０％；メタノールは、０．５％トリエチルアミンを含んだ）を使用する、フラッシュカラムクロマトグラフィー、および分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、６０ｍＬ／分の流量にて、０．１％水酸化アンモニウムを含む、アセトニトリル／水の濃度勾配で溶出）により精製して、所望の生成物（０．７６ｇ、２６％）を得た。生成物を、単一のジアステレオマーとして単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１４−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．６０−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．１３−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５−１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：ｍ／ｚ＝４５６．２；実測値：４５６．２。
【볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯隼볯꺁賥袐觧꺁뗧뚙꟦ꂀ뇦骮⼼㹵戼㹲ꎼ볯銼胣ꢼ볯隼胣꺼볯膀볯銼胣ꎼ볯醼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯牢ਾ†뗧뚙菣벃苣骼볯銼볯ꢼ볯颼볯貽볯邼볯鞼볯鎼胣ꆼ볯꺼볯뒰臣覂臣膀蓧늉蟩뚊뗧뚙胣蒴볯躼볯邼볯颽볯躼볯鞼볯颽볯躼볯閼볯趽뷯膀跥鲖駦膀볯銼胣膽볯銼볯躼볯钼볯袼볯覼蓢膀뷯鶼볯躼볯鞼볯鞼볯醼볯覼蓢膀뷯鶼볯鞼볯鞼볯鞼볯閼볯ꮄ胣馃菣뾂볯醼볯醼볯馼볯鞼볯钼볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱯猯灵膀볯辽뷯鶼볯銼볯隼볯鎼볯醼볯覼蓢㲫畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵膀볯鶼볯膀볯鶼裢醼볯邼볯莄胣込蟩鶼볯鞼볯躼볯隼胣蚯뫥鶼볯躼볯邼볯螽볯莽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵膀볎볯궼뷯覼볯邼볯銼볯趽뷯銈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 螃菣뾂迥蚛볯隃菣ꮂ菣뺤볯䊈畲敫覼ꏨ₽뎼볯ꆼ볯뒼†볯낼볯뢼裢ꦼ볯ꎼ볯꒼苣릂菣ꂃ胣궼뷯ꮼ뷯貽뷯袽뷯骷胣馨뫦Ꚅ苧ꆮ胣붙ꗦ몇諥鶼볯邼뷯뚼뷯钼볯趽볯膀뗧뚙臣覂菣것菣袃臣ꞁ臣鶷鯩鶼볯躼볯莽뷯膀볯醼볯颽볯醼볯뮔듧込菣것菣ꂃ胣鎃菣ꂃ룤莿볯袼볯閼볯躼볯鎼胣銼볯鎼볯醼볯覼胣閃菣벃菣辷闦鶼볯邼볯膀賦開볯閃菣벃菣鶼볯躼볯邼냂胣늜藥込菣것菣ꂃ볯醼볯邼볯醼꟧込菣것菣ꂃ胣뎼볯ꦼ볯뒼뗧袐胣袽뷯貽裥込鳦Ꞥ볯袼裢銼볯膀볯钼胣銈볯膀볯膀裢銼볯膀볯醼볯膀뷯袽뷯貽뷯뢁臣螃菣뾂藥鮊볯鞼볯鞼볯膀觧覜菣벃苣鶼볯醼볯隼胣銼룎룦銧꿧늛볯鎼볯銼볯鲀볯隼볯鞼볯슔膀볯캒겸꟨蒯鯥閼볯躼볯钼臣뺯臣讂껥ꢅ胦鶼볯馼볯鞼볯薼胣늼볯覽뷯钽裢颽뷯覼볯邼볯邼볯鎼볯膀볯ꆼ볯ꆼ볯뎼ꏨꎭ苣ꦁ铧芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ꎧ돦誁苣뎁닧蚯賥骼볯뎼볯뎼뷯薽뷯颽뷯貽볯銂뷤ꢔ臣ꚁ꟦ꂀ苣몱껥鞁胣鎽뷯薽뷯颽뷯貽苣閃菣Ꚃ苣ꊂ菣莃苣벃苣銂뷤ꢔ臣ꚁ닧蚯賥膀菣ꮃ菣袃菣莃苣릂鳦辰뫤鞹臣袂苣ꚼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣뺲꿥隌胣붛髩邵駦ꚭ菣벃苣蚛볯뮷볯䦈瑮‮慔⹢嘠汯䌠볯꺁ꇨ钼볯銼볯隼볯颼臣袂臣隼볯醼볯醼볯钼臣覂臣ꎕ매ꂛ귥膀菣벃苣낕볯閼볯颼볯膀裥蒴鷦뚻闦鶼볯膀菣ꦃ菣벃苣낕볯鎼볯鎼胣螃菣뾂볯醃菣ꆃ菣뾂꿦鶼볯隼볯閼볯膀볯㲦畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵꺁臩鲿뫥鶼볯躼볯銼胣늼賦낕볯ꦼ볯钼苣낂菣袼볯覼볯늼볯鶼볯躼볯閼볯钼胣鞽볯銼볯邼볯醼볯鎼볯膀볯螌闦袼藥螃菣뾂볯늼볯鶼볯躼볯颼볯隼胣鞽볯銼볯邼볯醼볯隼볯膀菣벃苣誁苣뎁菣벃菣꺁鳦Ꞥ럥鶼볯躼볯馼볯誁苣뎁裢邼볯銼볯醼뷯込蓢㲫畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵膀닧蚯賥閁苣龁菣ꦃ菣꾂菣ꦃ菣벃苣鶼볯躼볯閼볯颼볯膀볯ꢼ볯銂駩辁냦ꂴ軥邭臣袂臣뒰臣뒰듧꺁臣릁臣銂胣ꦃ苣螃苣뎃苣ꊃ菣ꮃ볯犈摩湩⁧潭敤覼苣뾽铧鞁臣膀郧뎃賥鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 邵黦骼蛧꾌该閥蛥鎽苣몢軧閼볯薼臣辏铧鞁臣뎛볯ꮁꓧ馁胩誂胣麝꿥낧跥趽臣꾁胣醼臣꺁裥邭臣袂臣醼臣꺁냦蚈귥貁郥뺁苣讂胣袺菦閁苣龁꟦ꂀ臣몢ꫨ閁苣讂胣ꎼ볯醼臣꺁韦ꖟ臣뎼ꯧ鎽藩꺽臣몟臣蒁臣膀뗧뺯藩꺽苣몱껥馁苣芀볯鞼臣꺁ꯧ鎽藩꺽臣膀볯ꞁ臣讂臣몱껥閁苣讂胣閃菣莃苣醃菣ꆃ菣뾂臣膀귦몢臣讫뷤超뷧銂苣몢ꫨ馁苣芀뗧뚙꟦ꂀ臣몟臣趁胣龮雦设볯隼볯꺁賥袐觧꾁胣钼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼裢隼裢꾂菣궃裢銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꆃ菣궂苣馃菣뺂菣袃菣ꮃ臣芁苣ꢁ胨袁苣貂苣芀뗧뚙꟦ꂀ苣膀鯥醼臣몤臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ꇨꆼ볯骼軥邭藩꺽볯颽볯邼볯钼볯誁苣뎁뷥辇귧릖胦覤뷤袼煥極慶敬瑮椠潳牴灯捩搠獩汰捡浥湥⁴慰慲敭整覼菣ꦃ菣벃苣袼볯뺼볯颽볯邼볯鎼胣떼볯薽뷯覼臣膀鯧꒺臣龁볯覽뷯蚃菣붂菣꺁菣것菣릂臣鎼裥꺁볯ꢁ껥ꦾ臣貂苣芀⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㌰㤳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꢡ볯銼볯邵郥꺁闩閁볯ꆼ볯誁苣뎁꟨ꚺ볯ꚺ볯㲽甯㰾牢ਾ䐼噉邀ꇨ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㐳㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㌰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㐳㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ꇨꆼ볯骼闧릖胦覤뷤醃菣ꆃ菣뾂볯ꆼ볯銼뷯醼볯뺼볯覼胣낕雦Ꞁꓥ趽鯥邭賦낕볯憈楮潳牴灯捩搠獩汰捡浥湥⁴慦瑣牯攠灸湯湥覼臣ꆬ臣ꊽ藦銂臣讂볯銈볯邽뷯뺼볯뮼뷯뺼볯膽⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲊甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼볯醼볯讼볯躼볯讼볯袽뷯膽⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲊甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲂甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼誼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰떼볯銼볯㲽甯㰾牢ਾ䐼噉邀ꇨ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㐳㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ꇨꆼ볯骼냦ꂴ藩꺽볯颽볯邼볯钼볯誁苣뎁귧릖胦覤뷤醃菣ꆃ菣뾂볯ꆼ볯銼뷯醼볯뺼볯覼⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㌰㐴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꢡ볯閼볯궁臣貂꟨뮼뫥붼⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㌰㔴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㐳㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯銼臣袂臣銼볯鎼볯ₚ钼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢隼裢꾂菣궃裢銼裢뮼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂裢醼裢ꆃ菣ꮃ苣膃菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂菣뎃苣讃菣ꪃ菣꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㐳㰷愯㰾䐯噉ਾ ꆃ苣躃菣ꮃ볯銼뷯겼볯궸臣钼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢銼裢ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼뫦늶苣膀苣ꊂ菣鮃苣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯隼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣鶁臣貾苣뮂菣벃菣袼볯颼볎볯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣膀껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꊅ藩袼볯邼볯캐겼胣醼볯颼뷯趽뷯貽볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀菣뾂菣벃菣ꞁ룥袇臣膀裥随볯ꎼ볯뎼볯뢼볯銽뷯蒽뷯薽†볯醼볯ꮂ菣ꂃ胣隼볯趽볯込裥꺁뗦辇臣ꚁ胣邼볯醼볯뒰藩隌苣뎃菣讃苣ꂃ苣ꮐ苣膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦꺁뿦ꚺ该超臣뚺蟥覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臣랷郥ꦉ臣鞁臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣鞾臣芀臣꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臣랷郥ꦉ苣膀苣ꦃ菣ꢼ볯겼볯袼볯뒼볯鎼볯鞼볯蚈雩誁苣뎁볯躼볯颼裥鎖볯낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯ₘ겼뷯颽苣ꮃ菣벃苣ꎼ裢钼苣ꦃ菣膀볯醼볯銼뷯銼볯邼뷯趽胣閼菣꾂菣뎃닧蒾胣醼볯趽뷯込裥膀볯趽뷯込돦ꖅ臣ꚁ胣颃苣떂菣궸볯邼볯ꢂ苣躃菣ꮃ臣뚺蟥覼臣袂苣蚈鯩鞁臣膀触鮜臣钃菣꾂볯낕胦鎽볯隌郥ꦉ볯鞼볯覼볯醼볯趽뷯膀볯醼볯覼臣袂臣钃菣꾂볯낕胦鎽볯隌郥ꦉ볯鞼볯覼볯銼볯趽뷯膀볯邼볯覼苣鞾臣芀菣벃苣醼볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼†듎†볯躼볯醼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯钼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯芽뷯鎽胣銼볯覼胣隼볯銼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯钽胣ꪼ볯閼볯銼볯骽胣醼볯覼胣钼볯邼볯銈볯躼볯銼볯趽胣鎼볯覼胣鎼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼裢鎼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼裢鎼볯邼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼裢銼볯馼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯鎽胣鎼볯覼胣銼볯銼볯銈볯躼볯醼볯趽胣醼볯覼胣醼볯鞼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯蒽胣ꪼ볯隼볯鎼볯骽胣鎼볯覼胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲒猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲗猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯钼볯隼볯銼볯龮룦ꒀ볯钼볯隼볯銼胣钃菣꾂볯骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯₉츠₴颼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯鎼볯袼뷯銽뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯醽胣ꪼ볯鞼볯邼볯骽胣醼볯覼胣钼볯钼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼裢鎼볯馼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼裢鎼볯鞼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯鎽胣鎼볯覼胣鎼볯鎼볯銈볯躼볯钼볯趽胣醼볯覼胣鎼볯醼볯銈볯躼볯邼볯趽胣鎼볯覼胣銼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼裢銼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯蒽胣ꪼ볯鞼볯醼볯骽胣鎼볯覼胣邼볯颼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯閼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯閼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯醼볯ₚ銼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㌰㠴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢隼裢꾂菣궃裢鎼裢ꆃ菣궂苣馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯龮雦设볯隼볯讁苣꺁苣ꦃ菣궸雩鎽볯袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼뫦늶苣膀볯莄臣ꚁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯鎼볎볯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯膀臣꺁뻥ꦡ賥ꊂ苣膃菣袼볯鎼볎볯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣膀볯邼蓢ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꆃ苣躃菣ꮃ臣貸蟩鞁胣蚈迥겼볯궼볯袼볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅ꎼ볯颼苣ꦃ菣膀볯邼뷯겼볯蚈臣膵蟩ꮁ臣膀볯躼볯薼냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣銂郥肂胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰臣莿뫥뺋藩ꞁ뫦몇볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣肉鳦꺁铧邈觧袼볯馼뷯螽胣閼볯薼볯銂뻥龁胣龔裦ꦉ苣膀跥肸臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃臣鞁臣颍鯩鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯₉츠₴颼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯蒽胣ꪼ볯銼볯閼볯骽胣醼볯覼胣鞼볯鎼볯袼뷯銽뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯醽胣ꪼ볯鞼볯邼볯骽胣醼볯覼胣钼볯閼볯銈볯躼볯隼볯趽胣鎼볯覼胣钼볯鎼볯銈볯躼볯醼볯趽胣醼볯覼胣钼볯醼볯銈볯躼볯颼볯趽胣醼볯覼胣鎼볯鞼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯鎽胣鎼볯覼胣醼볯鞼볯銈볯躼볯醼볯趽胣隼볯覼胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲑猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲓猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯钼볯邼볯銼볯龮룦ꒀ볯钼볯邼볯醼胣ં䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯颼볯骼†볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂裢銼裢뮼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㐳㰹愯㰾䐯噉ਾ 뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼뷯겼볯궸臣钼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢銼裢ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼껥붖뻤銼볯醼臣覂臣궂菣ꮃ룤鎖뷤覼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯閼볎볯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣膀볯莄臣ꞁ蛥뒍臣膀ꇥ隌菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ볯馼볯鎼볎볯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣膀볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꆃ苣躃菣ꮃ臣貸蟩鞁胣蚈迥겼볯궼볯袼볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅ꎼ볯颼苣ꦃ菣膀볯邼뷯겼볯蚈臣膵蟩ꮁ臣膀볯躼볯薼냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣銂郥肂胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰臣莿뫥뺋藩ꞁ뫦몇볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣肉鳦꺁铧邈觧袼볯邼뷯螽胣钼볯薼볯銂뻥龁胣龔裦ꦉ苣膀跥肸臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃臣鞁臣颍鯩鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯₉츠₴颼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯鎼볯袼뷯銽뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯醽胣ꪼ볯鞼볯邼볯骽胣醼볯覼胣钼볯閼볯銈볯躼볯邼볯趽胣醼볯覼胣钼볯銼볯銈볯躼볯銼볯趽胣钼볯覼胣鎼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯鎽胣鎼볯覼胣銼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯蒽胣ꪼ볯鞼볯醼볯骽胣鎼볯覼胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲐猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲓猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뎼臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯鞼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯鞼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯馼볯ₚꆃ菣ꮃ볯銈뷯鎼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢閼裢꾂菣궃裢隼裢랂苣躃裢銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣鶽苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㔳㰰愯㰾䐯噉ਾ 뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼뷯겼볯궸臣钼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢銼裢ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼껥붖뻤銼볯醼臣覂臣궂菣ꮃ룤鎖뷤覼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯뚺뛦銂胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯邼볎볯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯膀臣꺁뻥꾂菣궃苣뢅菣膃菣袼볯躼볯캗겼胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣ꚇ郧鞁胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂菣뾂菣벃菣ꞁ룥袇臣膀裥随볯ꎼ볯뎼볯뢼볯銽뷯蒽뷯薽†볯醼볯ꮂ菣ꂃ胣隼볯趽볯込裥꺁뗦辇臣ꚁ胣邼볯醼볯뒰藩隌苣뎃菣讃苣ꂃ苣ꮐ苣膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦꺁뿦ꚺ该超臣뚺蟥覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀触鮜臣龔裦ꦉ볯醼볯趽뷯膀볯銼볯覼苣鞾臣芀铧邈觧銂胣颍룤꺁苣誃菣膃苣麃菣ꢁ臣ꚁ跥ꊛ臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼†듎†볯躼볯醼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯芽뷯鎽胣銼볯覼胣隼볯銼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼裢钼볯鎼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼裢钼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯鎽胣鎼볯覼胣鎼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯鎽胣鎼볯覼胣醼볯鞼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯閼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯閼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯銼볯ₚ鎼裢鮽볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㌰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼뷯겼볯궸臣钼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢銼裢ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼껥붖뻤銼볯醼臣覂臣궂菣ꮃ룤鎖뷤覼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯뚺뛦銂胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯邼볎볯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯膀臣꺁뻥銼裢ꒂ苣랂苣誃菣銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣뎃볯鞼볯銼볎볯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣ꚇ郧鞁胣꒮룦ꞁ룤ꦙ蟥蚐臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꆃ苣躃菣ꮃ臣貸蟩鞁胣蚈迥겼볯궼볯袼볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅ꎼ볯颼苣ꦃ菣膀볯邼뷯겼볯蚈臣膵蟩ꮁ臣膀볯躼볯薼냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣銂郥肂胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰臣莿뫥뺋藩ꞁ뫦몇볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣肉鳦꺁铧邈觧袼볯隼뷯螽胣隼볯薼볯銂뻥龁胣龔裦ꦉ苣膀跥肸臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃臣鞁臣颍鯩鞁臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯馼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯馼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯鎼볯ₚ鎼裢鮽볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ뷯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㔳㰲愯㰾䐯噉ਾ 袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯趽볯覼룤꺁볯銈뷯鎼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢閼裢꾂菣궃裢隼裢랂苣躃裢銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣鶽裢꺼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯龮雦设볯馼볯讁苣꺁苣ꦃ菣궸雩鎽볯袼볯隼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯뚺뛦銂胣麃苣꾂菣ꊳ룤膀볯銼볯莄臣醼볯蚈雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂菣뾂菣벃菣ꞁ룥袇臣膀裥随볯ꎼ볯뎼볯뢼볯銽뷯蒽뷯薽†볯醼볯ꮂ菣ꂃ胣隼볯趽볯込裥꺁뗦辇臣ꚁ胣邼볯醼볯뒰藩隌苣뎃菣讃苣ꂃ苣ꮐ苣膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦꺁뿦ꚺ该超臣뚺蟥覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀触鮜臣龔裦ꦉ볯鞼뷯螽胣閼볯薼볯銂뻥龁胣龔裦ꦉ苣膀跥肸臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃臣鞁臣颍鯩鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯₉츠₴颼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯鎼볯袼뷯銽뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯醽胣ꪼ볯隼볯馼볯骽胣醼볯覼胣閼볯鞼볯袼뷯銽뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼裢钼볯钼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼裢钼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯鎽胣鎼볯覼胣鎼볯鞼볯銈볯躼볯馼볯趽胣銼볯覼胣銼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯蒽胣ꪼ볯鞼볯邼볯骽胣鎼볯覼胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲐猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲒猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯钼볯醼볯銼볯龮룦ꒀ볯钼볯醼볯醼胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯馼볯骼†볯銈뷯鎼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢閼裢꾂菣궃裢隼裢랂苣躃裢銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣鶽裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㔳㰳愯㰾䐯噉ਾ 꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢隼裢꾂菣궃裢鎼裢ꆃ菣궂苣馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯龮雦设볯隼볯讁苣꺁苣ꦃ菣궸雩鎽볯袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼뫦늶苣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯钼볯캐겼胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣鶁臣貾뷯銈菣袃菣閃苣讃菣꾂菣궃菣ꮃ菣벃菣袼볯鎼볎볯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣膀껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꆃ苣躃菣ꮃ臣貸蟩鞁胣蚈迥겼볯궼볯袼볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅ꎼ볯颼苣ꦃ菣膀볯邼뷯겼볯蚈臣膵蟩ꮁ臣膀볯躼볯薼냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣銂郥肂胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰臣莿뫥뺋藩ꞁ뫦몇볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣肉鳦꺁铧邈觧銂뻥膀臣貂苣馁臣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼뷯겼볯궸臣邽裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆃ菣袃룤鎖뷤뚺뛦銂胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯閼볎볯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯膀臣꺁뻥蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃룤醼볯邼볯꺁苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣뚺뛦袼볯閼볯캐겼胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣ꚇ郧鞁胣膰껧궸胣隼볯莄臣銼駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣ꆃ苣躃菣ꮃ臣貸蟩鞁胣蚈迥겼볯궼볯袼볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅ꎼ볯颼苣ꦃ菣膀볯邼뷯겼볯蚈臣膵蟩ꮁ臣膀볯躼볯薼냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣銂郥肂胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰臣莿뫥뺋藩ꞁ뫦몇볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣肉鳦꺁铧邈觧袼볯鎼뷯螽胣銼볯薼볯銂뻥龁胣龔裦ꦉ苣膀跥肸臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃臣鞁臣颍鯩鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯₉츠₴颼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯鎼볯袼뷯銽뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯醽胣ꪼ볯鞼볯邼볯骽胣醼볯覼胣钼볯钼볯銈볯躼볯鎼볯趽胣鎼볯覼胣钼볯銼볯銈볯躼볯邼볯趽胣銼볯覼胣鎼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯鎽胣隼볯覼胣銼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯蒽胣ꪼ볯鞼볯醼볯骽胣鎼볯覼胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲒猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲖猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯钼볯馼볯銼볯龮룦ꒀ볯钼볯馼볯醼胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯馼볯骼†볯銈뷯醼裢뮼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢鎼裢袼볯銈苣膃菣ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣붼苣膃菣鶽裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㔳㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈볯钼볯閼裢뢂苣궃菣銈볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣뾂菣뎃戼㹲 ꦡ賥ꊂ苣膃菣袼볯馼뷯겼胣銼볯邼뷯趽뷯貽볯궸臣鎼볯钼裢뢂苣궃菣閃苣躃菣ꮃ볯ꆼ볯떂苣ꢂ菣蚃苣閃苣莃苣뺤볯袼볯邼뷯膀볯颼뷯趽뷯貽볯뚺뛦銂胣隼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銼볯莄臣ꞁ蛥뒍臣膀룤ꦡ賥ꊂ菣龃菣Ꚃ菣袼볯鞼뷯膀볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣閽뫥讁臣蚈臣ꚁ蟥蚐臣膀볯颼볯莄臣鎼볯蚈雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢뺁臣랆跥鞁胣뚺뛦꾁胣ꆰ跥ꮁ臣邃菣邃菣ꮁ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣ꪁ臣몛뷤誡臣ꢁꇧ隌臣龁胣鎁臣ꦉ돨銂볯莄臣ꞁ蛥뒍臣膀볯궼臣ꢼ볯貽臣膀뷤麛臣ꮁ裥醁臣蚂臣辁苣ꢁ苣ꢂ菣膃臣龁胣邝雦꺁鯥鎽ꇥ꾁胣膍裥ꪁ볯ꎼ뷯ꮁ苣誂뻥薀臣邃菣邃菣ꮁ臣誂胣鎁臣趸鷥肸臣랷郥ꦉ苣膀볯邼蓢ꞁ룤ꦙ鋦貋臣ꚁ胣몢껥ꮁ鷥肸臣ꪁ苣袂臣ꮁ臣龁胣몛뷤銂뿦躁臣膀ꓥ辇臣뒰臣鞴뗦鞁胣龜ꧧ许臣뺹蟧鞁臣膀믩邤觨몛뷤꺁触鮜臣龔裦ꦉ볯鎼볯螽胣骮蟩蒚볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣銼볯㲚甯‾醼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢ꢃ菣覃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣㲳牢ਾ†藩뢅볯鞼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯钼볯閼裢뢂苣궃菣銈볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣뾂菣뎃볯醼볯螽胣閼볯趽뷯辽뷯覼뫦늶苣꺼裢ꢃ菣覃苣꾂苣뎃苣龃菣袼볯隼뷯膀볯醼뷯趽뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣膀볯邼蓢ꞁ볯颼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀뿨ꂊ臣꺼裢ꢃ菣覃苣꾂苣뎃苣龃菣袼볯螽胣鎼볯趽뷯辽뷯覼臣ꚇ郧鞁胣馼볯莄臣钼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣貸蟩鞁胣몙돦貁귦뺁苣뺁臣膀ꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣ꞁ苣ꢂ菣膃臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣뒰뇥銂藩뢅苣膃菣ꞁ蛥붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂매ꖇ臣膀뿦꺸臣ꚁ胣邤觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀臣꺁觧ꪳ苣ꆃ苣躃菣ꮃ臣覂蛥邵駦隌臣鮁臣膀믩邤觨몛뷤꺁触鮜臣龔裦ꦉ볯馼볯邼뷯膀볯隼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽볯覼†듎†볯鎼볯鎼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯鎽胣醼볯覼胣銼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯芀볯颼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꦼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯鎼볯邼볯馼胣鎼볯銼볯馼볯龮룦ꒀ볯鎼볯邼볯颼胣鎼볯銼볯馼胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣鎼볯㲚甯‾醼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢鎼裢ꢃ菣覃裢銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼苣뾂菣뎃戼㹲 꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯邼뷯겼볯궸臣醼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢ꢃ菣覃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣袼볯隼뷯膀볯鞼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯醼볯螽胣醼볯邼뷯趽뷯貽볯뚺뛦銂胣ꢃ苣隌菣膃菣袼볯躼볯趽볯膀볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣ꚇ郧鞁胣隼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣袼볯颽볯芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀鳦뺲ꏨ꺁鯥鎽苣鞾臣芀닧ꦉ돨銂胣颃苣떂菣궸藩뢅苣膃菣袼볯薼胣鎼볯薼볯銂뷤ꢔ臣讂胣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꧦ늉鯥鎽臣肉鳦꺁铧邈觧袼볯钼뷯膀볯钼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽볯覼†듎†볯躼볯馼볯鎽胣醼볯覼胣鎼볯鞼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯鎽胣鎼볯覼胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꦼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯鎼볯钼볯馼胣鎼볯隼볯馼볯龮룦ꒀ볯鎼볯钼볯颼胣鎼볯隼볯馼胣ં䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣钼볯㲚甯‾钽뷯銽뷯銈菣膃菣鎼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ裢閼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ†뫤鮉볯钼볯閼뷯膀볯馼뷯趽뷯貽볯銂胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯钼뷯겼볯궸臣醼볯銼裢뢂菣궃菣ꢂ苣뎃볯钼볯邼볎볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦鞁臣芀럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖諥놆臣膀곦蒁臣꒮룦뺁臣랆跥鞁臣芀苣궃菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꦃ菣袼볯銼볯캐겼胣钼볯馼뷯趽뷯貽볯銂믦ꂊ臣膀鋦貋苣醼駦鎖뛧骶臣龁胣ꆬ臣ꞁ볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯鎼볯趽볯覼룤꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈菣벃菣ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯鞼뷯膀볯醼뷯趽뷯貽볯뚺뛦銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁胣鶁臣貾볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼볯邼뷯겼볯궸臣醼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢鎼裢ꢃ菣覃裢銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼苣뾂菣뎃볯醼볯螽胣钼볯趽뷯辽뷯覼胣袃菣릂볯뢂菣뎃苣ꪃ菣뎃苣뮂菣뎃볯貺菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯覼볯鞼볯邼뷯螽胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袃菣銈볯銼裢閃菣ꮃ볯鮃苣閃苣뎃볯鎼볯邼뷯螽胣醼볯隼뷯趽뷯貽볯랷郥ꦉ苣膀듧ꦗ臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ迥鲿럦袐觧銂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붣鋥ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뚺뛦ꮁ裥超臣龁胣覜ꧦ꒱苣뒰臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣鞲껦ꎸ苣鞾胣鶁苣銂菣궂苣뎃룤ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯邼볯鲀볯閼볯覼苣뾽铧馁苣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀触鮜臣龔裦ꦉ볯醼볯螽胣鞼볯薼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲗猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲑猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꺼뷯ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯꺼뷯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯馼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯馼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯銼볯鎼裢뢂苣궃菣銈볯銈볯醼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣붼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲 ꆃ苣躃菣ꮃ볯銼볯邼뷯겼볯궸臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣鎼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ裢閼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯躼볯螽胣銼볯趽뷯辽뷯覼뫦늶苣膀볯莄臣ꚁ胣蚃菣ꦃ菣覃菣鮃苣뢅菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯螽胣閼볯趽뷯辽뷯覼臣膀뷤ꚺ臣ꮁ裥醁胣閼裥鎖臣ꆸ臣ꚁ蟥蚐臣膀볯莄臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣邼蓢ꮁ臣膀藩뢅볯鞼볯鎼뷯겼胣醼볯邼뷯趽뷯貽볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀ꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뚺뛦袼듧閼볯趽볯覼臣ꚇ郧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣ꚁ菣뾂菣벃菣꺁臣ꢁ苣ꦁ볯蒴볯邼뷯겼臣ꞁ볯銂駩뮎臣膀ꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뚺뛦袼볯閼볯趽뷯覼룤ꮁ돦躁藥貂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣袼볯颽볯邼볯趽볯覼胣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣膀냦誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀触鮜臣龔裦ꦉ볯馼볯隼뷯膀껥辇髧覼苣鞾胣鶁苣銂臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣뾽铧鞁臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯궼裢袼뷯銈볯閽볯讼볯붼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯鎼볯邼볯邼볯龮룦ꒀ볯鎼볯邼볯邼胣ં䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣隼볯㲚甯‾钽뷯銽뷯銈菣膃菣鎼裢뮼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閼裢袼볯銈苣궃菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ†볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯馼볯趽볯膀볯銼뷯趽뷯貽볯銂胣몛뷤꺁ꇥ隌苣ꊂ菣ꮃ볯銼볯銼뷯膀볯銼뷯趽뷯貽볯ꮁ胣꒮룦ꞁ럦ꂊ臣龁볯꒼볯ꚼ臣몛뷤ꮁ郥躏臣貂臣覼胣랷郥ꦉ苣醼볯蚈雩馝뷧鞁胣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ蟥蚐臣膀闦蚈雩릒详鞁臣膀鯥鎽苣邃菣邃菣ꮁ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀ꇥ隌菣膃菣뎃볯鎼볯趽볯覼룤꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯銼볯鎼裢뢂苣궃菣銈볯銈볯醼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣붼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯鎼볯邼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼뫦늶臣ꚇ郧鞁胣鎼볯鲀볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣붿諥꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼뷯겼볯ꞁ蟥蚐臣膀볯閼胣钼볯莄臣钼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥銂껥蚺臣鮁苣ꮁ臣膀볯閼胣钼볯莄臣肸駦릒详鞁臣貁苣膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼뷯겼볯ꞁ臣閁苣ꪁ苣ꚇ郧貁뿥膦臣芁臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰臣袂臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣貸蟩鞁臣芀鳦龩鯧銂裥ꊛ臣膀ꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뚺뛦膀냦誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣鞲껦ꎸ苣鞾臣芀닧ꦉ돨銂胣颃苣떂菣궸藩뢅苣膃菣袼볯薼胣钼볯薼볯銂뷤ꢔ臣讂胣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀触鮜臣龔裦ꦉ볯銼볯颼뷯膀볯邼볯覼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯궼裢袼뷯銈볯閽볯讼볯붼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯鎼볯颼볯邼胣鎼볯邼볯邼볯龮룦ꒀ볯鎼볯鞼볯馼胣鎼볯馼볯馼胣ં䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣鞼볯㲚甯‾钽뷯銽뷯銈菣膃菣鎼裢鮽볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢閼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ뷯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ†볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯銼볯趽볯覼룤꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯銼볯鎼裢뢂苣궃菣銈볯銈볯醼裢꾂菣궃苣膃菣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣붼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯醼볯邼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃볯邼볯钼볯螽胣銼볯馼뷯趽뷯貽볯뚺뛦銂胣궂藩뮂苣Ꚃ菣袼볯躼볯螽胣鎼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣Ꚃ賥ꮂ菣Ꚃ菣袼볯銼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣ꚇ郧鞁胣醼볯邼蓢ꞁ볯邼駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀藩뢅苣膃菣袼볯閼뷯겼볯誁苣뎁냦袼볯閼뷯겼볯ꞁ룥袇臣龁胣뒰뇥銂裥ꊛ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ蛥붊蟥鞁臣袼볯颽볯邼뷯겼볯芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂냦膀ꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뚺뛦膀臣袂臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀닧议룦銂뻥龁胣鞲觧ꪳ苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣궸菣뾂菣벃菣袼볯薼胣醼볯薼볯銂뷤ꢔ臣讂胣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀触鮜臣龔裦ꦉ볯邼볯馼볯螽胣鞼볯薼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲓猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲙猯扵ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貽볯㲒猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯閼볯鞼볯銼胣閼볯馼볯銼볯龮룦ꒀ볯閼볯鞼볯邼胣閼볯馼볯邼胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣颼볯㲚甯‾醼裢뮼볯銈볯鎼裢ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼苣膃菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃戼㹲 ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯邼뷯겼볯궸臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣鎼裢鮽볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢閼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ뷯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯躼볯鞼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼뫦늶苣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯醼볯趽볯覼臣ꚇ郧鞁胣銼볯莄臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀껦ꎸ苣ꆃ苣躃菣ꮃ볯蒴볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뚺뛦ꞁ蟥蚐臣龁볯邽볯蒴볯뺁臣覼胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁臣膀菣뾂菣벃菣銂駩뮎臣龁胣뒰뇥ꮁ蟦膿臣貂臣릲苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣込苣붂菣궃菣躃菣ꮃ臣閼볯醼럦袐觧궸臣붊蟥鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣肉鳦꺁铧邈觧袼볯躼볯鞼뷯膀볯馼볯覼苣鞾胣鶁苣銂臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣膀곦꺁苣蚃菣鞃臣뾽铧鞁臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯銼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵꾼臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯邼볯躼볯膀볯邼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯邼볯躼볯膀볯邼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈뷯醼裢뮼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢鎼裢袼볯銈苣膃菣ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣붼苣膃菣鶽裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃戼㹲 ꆃ苣躃菣ꮃ볯銼볯隼뷯겼볯궸臣醼裢뮼볯銈볯鎼裢ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼苣膃菣붼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃볯钼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼뫦늶苣膀苣ꊂ菣鮃苣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯閼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣鶁臣貾苣뮂菣ꊂ菣螃菣覃볯銼볯캒겼胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣ꚇ郧鞁胣銼볯莄臣銼볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂藩뢅볯醼볯邼볎볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣꾂苣뎃菣鞁胣ꆃ苣躃菣ꮃ臣貸蟩鞁胣蚈迥겼볯궼볯袼볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅ꎼ볯颼苣ꦃ菣膀볯邼뷯겼볯蚈臣膵蟩ꮁ臣膀볯躼볯薼냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣銂郥肂胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰臣莿뫥뺋藩ꞁ뫦몇볯ꮁ苣誂닧붣臣膀苣誃菣膃苣麃菣꺁럦袐觧ꢁ臣ꚁ胣肉鳦꺁铧邈觧銂뻥龁胣鎁臣ꦃ苣龃럦袐觧銂胣궂菣ꮃ볯낼볯ꎼ볯늼볯鶼볯颼볯隼裥鎖臣袂臣銼볯躼볯蚈雩鮼볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽†볯閽뷯뮂菣궃菣릂볯銈볯ꮂ菣ꂃ胣銼볯躼볯颽볯閼볯趽뷯膀볯龃苣궃菣銲뻥膀볯颼뷯貽볯蚈胣銼볯閼뷯螽볯ꢳ藥ꮁ臣膀菣궂苣뎃룤閼볯ꢂ苣躃菣ꮃ臣뚺蟥覼臣袂苣蚈鯩鞁臣膀触鮜臣钃菣꾂볯낕胦鎽볯醼볯趽뷯膀볯隼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯₉츠₴颼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯鎼볯袼뷯銽뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯醽胣ꪼ볯隼볯馼볯骽胣醼볯覼胣鎼볯馼볯銈볯躼볯鞼볯趽胣鎼볯覼胣鎼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼裢銼볯颼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼裢銼볯鞼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯鎽胣鎼볯覼胣銼볯鎼볯銈볯躼볯銼볯趽胣銼볯覼胣醼볯鞼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯钽胣ꪼ볯鞼볯醼볯骽胣鎼볯覼胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲐猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲕猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯钼볯閼볯醼볯龮룦ꒀ볯钼볯閼볯邼胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯邼볯骼†볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢鞼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢隼裢꾂菣궃裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㌰㔵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣醼볯㲚甯‾钽뷯銽뷯銈菣膃菣鎼裢鮽볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢鞼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢閼裢꾂菣궃裢隼裢랂苣躃裢銼裢ꢂ菣궂苣閃苣讃菣鶽苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲 몇駧ꦉ돨ꢁ臣ꚁ胣鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃臣ꎻ苣ꮁ볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃볯ꆼ볯ꖼ볯閃苣벃菣뺤볯䆈䕃⁓桐牡慭볯붼苣뾽铧鞁胣龮雦设볯醼볯膀苣蚃菣鞃볯袼苣ꦃ菣궸雩鎽볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣肉鳦꺁賥袐觧銂胣躏軧醼볯薼臣뾪ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯閼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯₉츠₴颼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯芽뷯鎽胣醼볯覼胣隼볯鞼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯醽胣ꪼ볯鞼볯醼볯骽胣醼볯覼胣閼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼裢钼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼裢钼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼裢鎼볯馼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼裢鎼볯鞼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯鎽胣鎼볯覼胣醼볯鞼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯鎽胣馼볯覼胣醼볯钼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯醼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯醼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢鞼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢銼裢ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†蟥몙觧ꪳ臣鞁臣膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈뷯鎼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢閼裢꾂菣궃裢隼裢랂苣躃裢銼裢ꢂ菣궂苣閃苣讃菣鶽苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃臣ꎻ苣ꮁ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈뷯鎼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢鞼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈苣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ뷯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣龮雦设볯醼볯膀苣蚃菣鞃볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣肉鳦꺁賥袐觧銂胣躏軧馼볯薼臣뾪ꏨ鞁臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵꾼臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯醼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯醼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢鞼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢隼裢꾂菣궃裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†蟥몙觧ꪳ臣鞁臣膀볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢隼裢꾂菣궃裢鎼裢ꢂ菣궂苣馃菣뺂菣袃菣ꮃ臣ꎻ苣ꮁ볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢鞼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢銼裢ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂菣뎃苣讃菣ꪃ菣膀臣袂臣鮃菣ꂃ苣ꮃ菣銃菣꺁믤誂臣ꊂ苣袃菣銂뷤ꢔ臣膀껥붖뻤銼볯鎼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀触鮜臣隌郥ꦉ苣膀迥螎볯閼볯ꞁꫨ붣臣龁胣龔裦ꦉ苣膀跥肸臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃臣鞁臣颍鯩鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯膀뷯趽뷯辽볯₉츠₴鞼볯馼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯醼볯銈볯躼볯鎼볯趽胣醼볯覼胣隼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯醽胣ꪼ볯鞼볯醼볯骽胣醼볯覼胣钼볯邼볯銈볯躼볯鞼볯趽胣閼볯覼胣鎼볯邼볯銈볯躼볯銼볯趽胣銼볯覼胣銼볯鎼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼裢銼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯蒽胣ꪼ볯鞼볯醼볯骽胣鎼볯覼胣醼볯鎼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯蒽뷯膀볯鶼볯躼볯膀볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵꾼臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯閼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯閼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢郥邈臣貂臣隌郥ꦉ⼼㹵戼㹲 隌郥ꦉ껥붖뻤銼볯钼胣銼볯颼胣銼볯醼胣銼볯閼胣銼볯颼胣銼볯邼胣銼볯隼胣銼볯颼胣銼볯邼胣銼볯鎼胣銼볯鞼胣銼볯邼胣銼볯醼胣銼볯钼胣銼볯邼胣銼볯銼胣銼볯钼胣銼볯隼胣銼볯颼胣銼볯邼胣銼볯醼胣銼볯钼胣銼볯閼胣銼볯鞼胣銼볯馼胣鎼볯隼胣鎼볯颼胣誁苣뎁볯邼볯꺁껥鎨触蚠苣膀ꇨ钼臣袂臣閼臣膦듧馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㌰㘵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㔳㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㌰㠵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㔳㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㌰〶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㘳㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㌰㈶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㘳㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㌰㐶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㘳㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㌰㘶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㘳㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㌰㠶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㘳㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㌰〷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㜳㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㌰㈷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㜳㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㌰㐷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㜳㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㌰㘷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㜳㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㌰㠷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㜳㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㌰〸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㠳㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵風볨閁苣讂賥袐觧꺁껥鎨触蚠臣鎾臣ꚁ郥邈臣龁볯㲛牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰賥袐觧銂跥肸臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃臣鞁臣颍鯩鞁臣鮼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵隌郥ꦉ苣颍룤꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臣鞁臣颍鯩鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㌰㈸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰꣨覼臣貂苣隌郥ꦉ臣龮꣩讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣袐裦鞁臣鮼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵隌郥ꦉ苣颍룤꺁苣誃菣膃苣麃菣ꢁ臣ꚁ跥ꊛ臣龁볯㲛牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰賥袐觧銂跥肸臣뢂苣릂菣것苣麃菣ꢁ臣ꚁ跥ꊛ臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚈黦螃菣뾂⼼㹵戼㹲 龮雦设볯醼볯鲀볯醼볯膀볯銼볯鲀볯鎼볯膀볯鎼볯膀볯钼볯鲀볯钼볯膀볯钼볯鲀볯隼볯膀볯隼볯鲀볯隼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯膀볯鞼볯鲀볯颼볯膀볯颼볯鲀볯颼볯膀볯颼볯鲀볯颼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯馼볯膀볯邼볯鲀볯邼볯膀볯邼볯膀臣袂臣鎼볯馼臣隌郥ꦉ臣膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼菣벃苣袼볯膽뷯覽뷯躽†볯躽뷯隽뷯閼볯邼裥覅꣨膀볯薽뷯莽뷯銽뷯钼볯邼裥覅꣨膀臣龁臣뚼뷯銽뷯膽뷯袼苣鞁臣꾁볯薽뷯莽뷯銽뷯覼볯邼볯蚈藥袨볯誁苣뎁볯ꎼ볯뎼돨辇苣骃苣袃菣螃菣뾂볯궼볯覼苣膀믤许臣ꢡ볯ꮁꓧ馁胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㠳㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㌰㐸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㠳㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㌰㘸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㠳㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㌰㠸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㠳㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㌰〹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯醼볯骼†볯銈뷯鎼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢閼裢꾂菣궃裢隼裢랂苣躃裢銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣鶽裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㌰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣醼볯㲚甯‾閼裢隃菣ꊃ裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ†볯銈菣궃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯邼뷯膀볯邼볯趽뷯辽뷯膀菣궃菣蚃苣ꊂ苣ꒂ苣뎃菣ꎂ菣ꎂ菣꾂ꓧ袼牆湯楴牥匠楣湥楴楦覼苣뾂菣낂闧랏볯ꊼ볯鞼볯钼볯銂胣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯邼뷯겼볯궸臣릒详鞁胣邼蓢뺁臣랆跥鞁臣芀ꇥ隌菣膃菣뎃룤銼볯邼볯꺁ꇥ隌苣궂苣ꪃ菣袼볯邼볯趽볯覼苣膀苣ꎁ臣誂臣뮷諥鞁胣鶁臣貾볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯颼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀곦蒁臣꒮룦肸駦릒详鞁臣芀럦袐觧銂鋨몙臣鮁胣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯鎼볯趽볯覼룤ꮁ蛥뚺꟨鞁胣邼蓢뺁臣랆跥鞁臣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯鎼볯趽볯覼룤꺁苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꦡ藩ꦡ볯馼볯颼뷯膀볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯隼볯醼뷯겼胣钼볯邼뷯趽뷯貽볯랷郥ꦉ臣膀苣ꎁ臣誂臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂ꇥ隌菣膃菣뎃볯銼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣뢒駧閁臣龁胣龔裦ꦉ苣膀菣궂苣뎃룤ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯邼胣隼볯薼볯꺁뿦ꚺ该超苣뾽铧馁苣膀苣ꪃ苣늂菣ꚼ볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈菣궃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯銼볯躼볯螽胣醼볯邼볯覼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵ꊼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯銼볯馼볯邼胣銼볯醼볯邼볯龮룦ꒀ볯銼볯颼볯馼胣銼볯邼볯馼胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣銼볯㲚甯‾鮽볯銈볯袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽菣궃菣뢅戼㹲 醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯隼볯邼뷯겼볯궸臣閼裢隃菣ꊃ裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯鎼뷯膀볯颼뷯趽뷯貽볯膀볯貼볯貼볯貼볯貼볯馀볯钼胢貼볯馀볯閼胢銈苣꾂苣ꆃ菣ꮃ裢뮼볯貼볯馀볯鎃볯뮼볯貼볯貼볯붼苣ꪂ苣떂菣궃菣讃菣붼볯銼볯螽胣醼볯邼뷯趽뷯貽볯膀볯醼볯醼胢銈菣릂볯뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣Ꞃ菣뮂菣붼苣꾂菣궃菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯ꢁ苣꾂菣궃菣뾂菣ꢁ臣꾌뷤袼苣ꮃ菣ꪃ菣膃ꓧ袼汁牤捩覼胣ꮂ苣궃苣ꪕ迥骼볯鞼볯隼볯邼볯袼볯骼볯覼볯钼볯颼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣醼볯醼胢銈菣릂볯뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣Ꞃ菣뮂菣袼苣ꮃ菣ꪃ菣膃ꓧ袼汁牤捩覼胣ꮂ苣궃苣ꪕ迥骼볯鞼볯銼볯醼볯袼볯躼볯螽胣閼볯馼뷯趽뷯貽볯膀臣袂臣ꊅ藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯邼뷯膀볯邼볯趽뷯辽뷯覼럦袐觧銂胣銪듧ꞁ蓨鞰臣膀볯銼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼볯趽볯覼臣袂臣뒰볯隼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣龁胣뒰뇥銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣몛뷤꺁껦ꎸ苣鞾臣芀鯥鎽苣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ룤ꮁ迥誂뻨뾁胣뺿臩鞁臣膀껦馕룤뚺胦ꦡ苣꒙軥鞁臣芀苣뮂菣讃菣ꪃ菣銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣ꚁ胣鮽볯銈볯袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽菣궃菣뢅볯醼볯螽胣隼볯薼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯醼볯閼볯醼볯龮룦ꒀ볯醼볯閼볯醼胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣鎼볯㲚甯‾钼裢ꊂ苣膃菣銈볯銈菣궃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†볯銈볯鎼裢隃菣ꊃ裢閼裢꾂菣궃裢钼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼苣뾂菣뎃볯銼볯邼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀껥붖뻤钼볯膀苣蚃菣鞃볯覼苣膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼볯趽볯覼룤ꞁ苣ꊂ菣隌苣ꪃ苣ꂃ볯邼볯閼볯螽胣馼볯邼뷯趽뷯貽볯ꢁ郥辂臣膀닦뒵룤ꞁ볯閼蓢뺁臣ꂊ蛧鞁臣芀볯颼駦鎖諥놆臣龁뻥膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣ꞁ铦랆臣膀菣벃菣ꆃ苣뎃볯邼볯馼볯趽볯膀볯醼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯銼볯醼뷯膀볯閼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣隼볯莄臣ꞁ諥놆臣膀볯ꎼ볯궼볯ꮁ苣誂菣讃苣鞁臣芀볯芙雩ꂊ蛧鞁臣貾胣趏뿥꾁껥蚺臣膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣ꞁ铦랆臣膀곦蒁臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ룤ꮁ迥誂뻨뾁胣뒰胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣莿룧鞁臣膀髦늉닦뚊臣鞲铧邈觧銂뻥龁胣龔裦ꦉ苣膀菣궂苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣莿뫥뺋藩ꞁ뫦몇臣讂胣랂菣ꮂ苣ꮃ볯ꎼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣몛뷤议룦꺁볯銈苣뮂菣ꮃ裢銼裢隃菣ꊃ裢隼裢꾂菣궃裢鎼裢ꆃ菣궂苣馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯醼볯隼볯螽胣鞼볯薼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢볯銽볯貽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯颼볯躼볯膀볯颼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯颼볯躼볯膀볯馼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈볯鎼裢ꊂ苣膃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲 뒰볯銼볯趽볯覼룤꺁苧뢅菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯螽胣銼볯趽뷯辽뷯覼苣膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯邼볯趽볯覼룤꺁볯銈苣뮂菣ꮃ裢銼裢隃菣ꊃ裢隼裢꾂菣궃裢鎼裢ꆃ菣궂苣馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯銼볯閼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣鮽볯銈볯袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽菣궃菣뢅볯醼볯馼뷯膀볯邼볯趽뷯辽뷯膀껥붖뻤鎼볯醼胣릂菣莃菣銼볯랷郥ꦉ臣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ蓨鞰臣膀볯醼볯醼胢銈菣릂볯뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣Ꞃ菣뮂菣붼苣꾂菣궃菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯ꢁ苣꾂菣궃菣뾂菣ꢁ臣꾌뷤袼볯骼볯覼볯钼볯邼뷯螽胣邼볯钼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂胣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣趆뫥놄냦鞁臣芀迥鲿觧銂볯邼볯莄臣钼駦鎖諥놆臣膀볯ꎼ볯궼볯ꮁ苣貂臣膀迥鲿臣貮뫤鞁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣ꞁ铦랆臣膀냦ꢁ볯钽볯ꆼ뷯ꮁ裥超臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀铧邈觧銂胣颃苣떂菣骼藩뢅苣膃菣꺁뿦ꚺ该超臣뚺蟥馁苣膀苣ꪃ苣늂菣ꚼ볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀믩늉닦뚊臣閼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ裢閼裢꾂菣궃裢隼裢랂苣躃裢銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯躼볯螽胣鞼볯薼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲗猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯鎼볯颼볯醼볯龮룦ꒀ볯鎼볯颼볯醼胣ં䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣閼볯㲚甯‾閼裢뮼볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯醼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣붼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ†菣袃菣銃菣궃菣Ꚃ藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯鎼볯邼뷯螽胣颼볯钼뷯趽뷯貽볯銂胣邼蓢ꮁ蛥뒍臣龁菣뾂菣벃菣袼볯邼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯鎼裢ꊂ苣膃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯銼뷯膀볯趽뷯辽뷯覼럦袐觧ꮁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁胣뒰臣꾂苣뎃菣鞁胣뒰臣ꖼ뷯꾼볯莽臣蚈藩鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣辀飦릲諧꺁胣ꪜ닧붣臣閼裢뮼볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯醼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣붼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯躼볯螽胣醼볯邼볯覼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯隼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯隼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢閼裢袼볯銈苣궃菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲 ꦡ賥膃苣讃菣袼볯邼볯캐겼胣醼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢銼裢랂苣躃裢閼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯銼뷯膀볯趽뷯辽뷯覼胣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯邼볯趽볯覼臣袂臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯邼볯캐겼볯뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ믦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣閼駦鎖鋦貋臣膀볯ꎼ볯궼볯ꮁ苣貂臣膀迥鲿臣貮뫤鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꢁ냦ꮁ裥超臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣릲諧꺁胣ꪜ닧붣臣閼裢뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯醼裢꾂菣궃苣膃菣覼裢銼裢랂苣躃裢隼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣붼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯躼볯螽胣颼볯薼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯鎼볯颼볯醼볯龮룦ꒀ볯鎼볯颼볯醼胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣鞼볯㲚甯‾閼裢鮽볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲 궂藩뮂苣Ꚃ菣袼볯邼볯邼뷯螽胣醼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯閼볯趽볯覼룤꺁볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯醼볯邼뷯螽胣鞼볯醼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢閼裢袼볯銈苣궃菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯醼볯颼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼럦袐觧ꮁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣颼볯莄臣鎼駦鎖鋦貋臣膀껥ꦸ臣ꞁ铦랆臣龁胣趏뿥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁胣뒰胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀臣貂苣膀뿦ꚺ该超볯颃苣떂菣込볯钽볯ꆼ뷯궸볯邼볯ꖼ뷯꾼볯膀볯鲀볯邼볯薼볯ꞁ뫦몇臣讂胣랂菣ꮂ苣ꮃ볯ꎼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꆷ믩늉닦뚊臣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯銼볯邼뷯膀볯邼볯覼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯馼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯馼볯躼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯₉츠₴颼볯鞼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯蒽胣ꪼ볯銼볯銼볯骽胣醼볯覼胣颼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯蒽胣ꪼ볯颼볯醼볯骽胣醼볯覼胣鞼볯鞼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯醽胣ꪼ볯鞼볯邼볯骽胣醼볯覼胣鎼볯鎼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯鎽胣鎼볯覼胣鎼볯邼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯鎽胣鎼볯覼胣醼볯颼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯ₘ겼뷯颽裢뮂菣궃菣릂볯ꮂ菣ꂃ胣銼볯躼볯颽볯閼볯趽뷯膀볯龃苣궃菣銲뻥膀菣궂苣뎃룤醼볯薼苣뾂菣벃菣膀볯颼뷯겼볯蚈胣蒴볯趽뷯込돦ꖅ胣銂뷤ꢔ臣讂胣궂菣ꮃ苣ꦃ菣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂胣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃苣蚈鯩鞁臣膀믤许苣鞾臣骼곧醼菣벃苣鶿賦芙雩骼볯躼볯馼裥鎖胣閼裢鮽볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯견볯钃菣꾂뿤膌駦鎖볯鎼볯馼볯蚈雩膀볯銈뷯鎼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢閼裢꾂菣궃裢隼裢랂苣躃裢銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣鶽裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鎼볯钼볯ₚ閼裢鮽볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈苣袃苣랂裢閼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㤳㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈苣뮂菣ꮃ裢閼裢銃菣궃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢銼裢銃菣궃苣랂裢閼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣袼볯躼볯螽胣鎼볯趽뷯辽뷯膀苣ꮃ菣ꆂ苣ꒂ苣벃ꓧ袼汁慦䄠獥牡볯ꮂ苣궃苣ꪕ迥骼볯銼볯醼볯閼볯銂胣銪듧ꞁ蓨鞰臣龁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯鞼볯趽볯覼룤ꞁ苣ꊂ菣隌뫤鮉볯颼볯鞼뷯膀볯钼뷯趽뷯貽볯ꢁ郥辂臣膀菣ꪃ苣袼苣馃菣뢂菣螃菣ꊂ苣袃菣覼뫤醃菣뢂苣ꂃ볯邼볯袼苣ꮃ菣ꪃ菣膃ꓧ袼汁牤捩覼苣뾂菣낂闧랏볯鎼볯颼볯鞼볯覼볯醼볯邼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢馼볯銈苣떂菣蚃菣銈볯貼볯銈苣ꒂ菣覼菣릂볯뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼볯ꊂ菣覃菣莃菣뺤볯䆈摬楲档볯ꮂ苣궃苣ꪕ迥骼볯銼볯钼볯邼볯袼볯躼볯螽胣銼볯隼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣趆뫥銪듧ꞁ蓨鞰臣膀볯銼볯莄臣ꞁ諥놆臣膀볯ꎼ볯궼볯ꮁ苣誂菣讃苣鞁臣芀볯颼駦鎖諥놆臣龁뻥膀迥鲿臣貮뫤鞁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦뺁臣뺔蛥鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ룤ꮁ迥誂뻨뾁胣뒰볯銼볯覼胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣莿룧鞁臣膀髦ꖐ迧늉닦뚊臣鞲铧邈觧銂뻥龁胣龔裦ꦉ苣膀菣궂苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣莿뫥뺋藩ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣ꚼ볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀鯥鎽臣钼裢ꊂ苣膃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯隼볯鎼뷯膀볯颼볯覼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯鞼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯鞼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈苣뮂菣ꮃ裢鎼裢銃菣궃苣랂裢銼裢ꢃ菣覃裢隼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†볯銈苣뮂菣ꮃ裢閼裢銃菣궃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯螽胣鎼볯趽뷯辽뷯覼苣膀藩뢅볯颼볯趽볯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣膀볯銈菣벃菣릂苣랂菣ꒂ菣覃볯醼볯躼뷯膀볯隼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣릲뗦궸臣颼볯莄臣ꞁ諥놆臣膀볯ꎼ볯궼볯ꮁ苣誂菣讃苣鞁臣芀볯芙雩ꂊ蛧鞁臣貾胣趏뿥꾁껥蚺臣龁胣鎁苣銂铦랆臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣鞚觨꺁닦銂뻥龁胣릲苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ룤ꮁ迥誂뻨뾁胣뒰胣궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ볯鎼볯膀苣骁臣ꮁꇥ몟胦ꮁ闧뺁苣뺁臣覼胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣莿룧鞁臣膀髦늉닦뚊臣鞲铧邈觧銂뻥龁胣龔裦ꦉ苣膀菣궂苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣莿뫥뺋藩ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣ꚼ볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀럦蒻觨몛뷤꺁볯銈苣뮂菣ꮃ裢鎼裢銃菣궃苣랂裢銼裢ꢃ菣覃裢隼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯螽胣隼볯薼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼⼼畳㹢볯꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯鎼볯醼볯馼볯龮룦ꒀ볯鎼볯醼볯馼胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣鎼볯㲚甯‾钼裢ꊂ苣膃菣銈볯銈菣벃菣銈볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†볯銈苣뮂菣ꮃ裢鎼裢銃菣궃苣랂裢銼裢ꢃ菣覃裢隼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯螽胣醼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯閼볯躼볯趽볯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯钼볯隼뷯膀볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣Ꚃ賥ꢂ菣ꮃ볯銼볯醼뷯겼胣鎼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯邼蓢뺁臣ꂊ蛧鞁胣겼볯込볯뎼臣袂苣ꊃ菣뾂臣龁胣銼駦鎖諥놆臣龁뻥膀迥鲿臣貮뫤鞁臣芀臣貂苣뺔蛥鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯鎼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀뿦躁臣ꚁ胣议苣꺁鯥鎽苣꒙軥鞁臣芀鳦龩뇥銂냦袼볯뢼볯膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀뿦꺸臣ꚁ胣鞚觨몛뷤꺁닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀铧邈觧銂胣颃苣떂菣骼藩뢅苣膃菣꺁뿦ꚺ该超臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ볯ꎼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꆷ믩늉뗧뚙胦몛뷤꺁볯銈苣뮂菣ꮃ裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣벃菣銈볯銈菣膃菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯閼볯邼뷯膀볯隼볯覼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯鎼볯馼볯馼볯龮룦ꒀ볯鎼볯邼볯邼胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣钼볯㲚甯‾閼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ裢隼裢랂苣躃裢銼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ†냦袼볯邼뷯겼볯궸臣궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯鎼뷯膀볯邼뷯趽뷯貽볯銂胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯醼볯邼뷯겼볯궸臣钼裢ꊂ苣膃菣銈볯銈苣袃苣랂裢銼裢ꢃ菣覃裢隼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯螽胣馼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁뷯隼裢뮼볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯鲃菣뎃藩袼볯鞼볯邼뷯螽胣颼볯颼뷯趽뷯貽胣龮雦设볯醼볯膀苣蚃菣鞃볯覼럦袐觧ꮁ럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣銪듧ꞁ蓨鞰臣膀볯醼볯醼胢銈菣릂볯뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣Ꞃ菣뮂菣붼苣꾂菣궃菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯ꢁ苣꾂菣궃菣뾂菣ꢁ臣꾌뷤袼볯骼볯覼볯钼볯邼뷯螽胣邼볯钼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣銪듧ꞁ蛥ꚺ蓨鞰臣膀볯邼볯莄臣ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣ꞁ铦랆臣膀냦ꞁ룥袇臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀铧邈觧銂胣莿뫥뺋藩袼菣궂苣뎃볯ꖼ뷯꾼볯莽胣邼胣醼볯邼볯覼臣뚺蟥馁苣膀苣ꪃ苣늂菣ꚼ볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀믩늉鯥鎽臣閼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ裢隼裢랂苣躃裢銼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣龔裦ꦉ볯銼볯鎼뷯膀볯閼볯覼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯閼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯閼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈볯銼裢랂苣躃裢隼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯醼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲 蚃菣ꦃ菣覃菣鮃苣뢅菣袃菣Ꚃ菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣膀菣뾂菣벃菣袼볯邼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯鎼裢ꊂ苣膃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈苣袃苣랂裢閼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯銼볯鎼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼럦袐觧ꮁ胣邼蓢ꞁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣膀볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣膀냦ꢁ볯钽볯ꆼ뷯ꮁ裥超臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀胩躘닦뚊臣鞲铧邈觧膀볯銈볯銼裢랂苣躃裢隼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯醼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯銼볯鎼뷯膀볯馼볯覼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯閼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯閼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈볯鎼裢袼볯銈苣궃菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈苣袃苣랂裢閼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲 ꦡ賥膃苣讃菣袼볯邼볯캐겼胣醼볯趽뷯辽뷯覼苣膀ꇥ隌菣膃菣뎃볯醼볯邼뷯겼볯誁苣뎁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼볯邼볎볯覼룤꺁볯銈볯銼裢랂苣躃裢隼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯醼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯銼볯鎼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼뫦늶臣膀껥ꦸ臣뒻諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯芙雩릒详鞁胣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯邼볯趽볯覼臣貸蟩鞁냦膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꞁ듦蒵臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀鳦뺲ꏨ꺁볯銈볯鎼裢袼볯銈苣궃菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈苣袃苣랂裢閼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯銼볯銼뷯膀볯醼볯覼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯鞼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯鞼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈뷯鎼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢隼裢랂苣躃裢銼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣鶽裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ†苧뢅苣랂苣ꂃ볯钼볯邼볯趽뷯膀볯邼뷯趽뷯貽볯銂胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯邼볯趽볯覼룤꺁볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯鎼볯邼뷯螽胣颼볯閼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈볯鎼裢袼볯銈苣궃菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈苣袃苣랂裢閼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯銼볯醼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼럦袐觧ꮁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣颼볯莄臣鎼駦鎖鋦貋臣膀볯ꎼ볯궼볯ꮁ苣誂菣讃苣鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣膀냦膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣鞲铧邈觧銂뻥龁胣龔裦ꦉ苣膀뿦ꚺ该超볯颃苣떂菣込볯钽볯ꆼ뷯궸볯邼볯ꖼ뷯꾼볯膀뿦ꚺ该超볯鲀볯邼볯薼볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣ꚼ볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯躼볯螽胣鞼볯薼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲖猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲙猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯钼볯閼볯銼볯龮룦ꒀ볯钼볯閼볯銼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼†듎†볯躼볯邼裢颼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯鎽胣醼볯覼胣颼볯邼볯袼뷯蒽胣ꪼ볯颼볯邼胣銼볯銼볯骽胣醼볯覼胣鞼볯隼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯鎽胣醼볯覼胣隼볯鎼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼裢鎼볯钼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯趽胣醼볯覼胣鎼볯邼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯鎽胣鎼볯覼胣銼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯鎽胣鎼볯覼胣醼볯鞼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯钽胣ꪼ볯鞼볯邼볯骽胣鎼볯覼胣ꆼ볯ꮂ菣ꂃ胣銼볯뢼볯閼뷯趽苣뾽铧鞁胣醼볯趽볯込裥膀듧閼뷯螽볯ꢳ藥ꮁ臣膀菣궂苣뎃볯鎼볯薼苣뾂菣벃菣ꞁ뫦몇臣讂胣궂菣ꮃ苣ꦃ菣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂胣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃苣蚈鯩鞁臣膀믤许苣鞾臣骼곧醼菣벃苣鶿賦芙雩骼볯躼볯鎼裥鎖胣閼裢鮽볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈苣袃苣랂裢閼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯견볯钃菣꾂뿤膌駦鎖볯钼볯醼볯蚈雩膀볯銈뷯鎼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢隼裢랂苣躃裢銼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣鶽裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鎼볯閼볯ₚ钼裢뮼裢醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈뷯醼裢뮼볯銼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㤳㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈苣뮂菣ꮃ裢閼裢銃菣궃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢銼裢銃菣궃苣랂裢閼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣袼볯躼볯螽胣鎼볯趽뷯辽뷯膀苣ꮃ菣ꆂ苣ꒂ苣벃ꓧ袼汁慦䄠獥牡볯ꮂ苣궃苣ꪕ迥骼볯銼볯醼볯閼볯銂胣銪듧ꞁ蓨鞰臣龁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯鞼볯趽볯覼룤ꞁ苣ꊂ菣隌뫤鮉볯颼볯鞼뷯膀볯钼뷯趽뷯貽볯ꢁ郥辂臣膀菣ꪃ苣袼苣馃菣뢂菣螃菣ꊂ苣袃菣覼뫤醃菣뢂苣ꂃ볯邼볯袼볯躼볯螽胣醼볯醼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯馼볯馼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢궂苣뎃菣뎃裢钼볯閼裢뢂苣ꮃ볯鎃苣袼苣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯袼볯躼볯螽胣銼볯隼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣銪듧ꞁ蛥ꚺ蓨鞰臣膀볯銼볯莄臣ꞁ諥놆臣膀볯ꎼ볯궼볯ꮁ苣誂菣讃苣鞁臣芀볯颼駦鎖諥놆臣龁뻥膀迥鲿臣貮뫤鞁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦뺁臣뺔蛥鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ룤ꮁ迥誂뻨뾁胣뒰볯銼볯覼胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣莿룧鞁臣膀髦ꖐ迧늉닦뚊臣鞲铧邈觧銂뻥龁胣龔裦ꦉ苣膀菣궂苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣莿뫥뺋藩ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣ꚼ볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀鯥鎽臣钼裢ꊂ苣膃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯隼볯鎼뷯膀볯颼볯覼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯鞼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯鞼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈苣뮂菣ꮃ裢鎼裢銃菣궃苣랂裢銼裢ꢃ菣覃裢隼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†볯銈苣뮂菣ꮃ裢閼裢銃菣궃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯螽胣鎼볯趽뷯辽뷯覼苣膀藩뢅볯颼볯趽볯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣膀볯銈菣벃菣릂苣랂菣ꒂ菣覃볯醼볯躼뷯膀볯隼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣릲뗦궸臣颼볯莄臣ꞁ諥놆臣膀볯ꎼ볯궼볯ꮁ苣誂菣讃苣鞁臣芀볯芙雩ꂊ蛧鞁臣貾胣趏뿥꾁껥蚺臣龁胣鎁苣銂铦랆臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣鞚觨꺁닦銂뻥龁胣릲苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ룤ꮁ迥誂뻨뾁胣뒰胣궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ볯鎼뷯膀苣骁臣ꮁꇥ몟胦ꮁ闧뺁苣뺁臣覼胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣莿룧鞁臣膀髦늉닦뚊臣鞲铧邈觧銂뻥龁胣龔裦ꦉ苣膀菣궂苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣莿뫥뺋藩ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣ꚼ볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀럦蒻觨몛뷤꺁볯銈苣뮂菣ꮃ裢鎼裢銃菣궃苣랂裢銼裢ꢃ菣覃裢隼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯螽胣隼볯薼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼⼼畳㹢볯꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯鎼볯醼볯馼볯龮룦ꒀ볯鎼볯醼볯馼胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣鎼볯㲚甯‾钼裢ꊂ苣膃菣銈볯銈菣벃菣銈볯銈菣袃苣랂裢隼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†볯銈苣뮂菣ꮃ裢鎼裢銃菣궃苣랂裢銼裢ꢃ菣覃裢隼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯螽胣醼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯閼볯趽볯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯钼볯隼뷯膀볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣Ꚃ賥ꆃ菣ꮃ볯銼볯醼뷯겼胣鎼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯邼蓢뺁臣ꂊ蛧鞁胣겼볯込볯뎼臣袂苣ꊃ菣뾂臣龁胣銼駦鎖諥놆臣龁뻥膀迥鲿臣貮뫤鞁臣芀臣貂苣뺔蛥鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣貸蟩鞁볯鎼볯邼뷯겼볯膀뿦躁臣ꚁ胣议苣꺁鯥鎽苣꒙軥鞁臣芀鳦龩뇥銂냦袼볯뢼볯膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀뿦꺸臣ꚁ胣鞚觨몛뷤꺁닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀铧邈觧銂胣颃苣떂菣骼藩뢅苣膃菣꺁뿦ꚺ该超臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ볯ꎼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꆷ믩늉뗧뚙胦몛뷤꺁볯銈苣뮂菣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣벃菣銈볯銈菣膃菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯閼볯邼뷯膀볯隼볯覼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯鎼볯閼볯馼볯龮룦ꒀ볯鎼볯隼볯邼胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣钼볯㲚甯‾钽뷯銽뷯銈菣膃菣鎼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ裢隼裢랂苣躃裢銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲 鲺觩袼볯躼볯邼뷯膀볯隼볯邼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁苣ꦃ苣袃볯覂매ꖇ臣貂臣膀볯邼볯趽뷯覼苣膀鯥鎽臣螝룤ꮁꛨ袁苣뺁臣膀菣ꦃ苣뎂룤ꞁ룤銷臣覲ꃧ鞁胣閃菣릂苣銂胣颫鳧목룤膀菣벃菣겂菣ꞁ볯蚈雩ꂊ蛧鞁胣ꆬ臣ꞁꫧꂴ苣趆藥ꮡ臣龁胣몛뷤銂볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣뮂菣ꊂ菣覃볯钼볯銼뷯겼볯궸臣뢇뿦鞁胣醼볯銼裢뢂菣궃菣ꢂ苣뎃볯邼볯醼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖諥놆臣膀곦蒁臣꒮룦뺁臣랆跥鞁臣芀苣궃菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꦃ菣袼볯躼볯隼뷯겼胣醼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂믦ꂊ臣膀鋦貋苣꒮룦ꞁ볯芙雩馶뛧鞁臣芀곦蒁臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣ꊂ苣袃苣龃菣袼볯躼볯閼뷯겼볯궸臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣鎼裢ꢃ菣覃苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯銼볯鞼볯螽胣馼볯閼볯趽뷯辽뷯覼뫦늶苣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣膀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀뫤鮉裢ꢃ菣覃ꧨ겖苣꒮룦뺁臣뺔蛥鞁胣랂菣뎃苣궸臣随苣벾臣膀볯뒼볯ꖼ菣ꎂ菣뾂볯鶇臣袂苣ꦁ뿥閁臣龁볯銂胩鞁臣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺁胩鞰臣袂苣袺苣놄냦鞁臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣ꊂ苣袃苣龃菣袼볯馼볯隼뷯겼볯궸臣袃菣릂볯뢂菣뎃苣ꪃ菣뎃苣뮂菣뎃볯貺菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯覼볯邼볯醼볯醼뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袃菣銈볯銼裢閃菣ꮃ볯鮃苣閃苣뎃볯邼볯邼볯隼뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈苣뮂菣ꮃ裢銼裢ꢃ菣覃裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯銼볯邼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼蟦膿뛦궸臣膀鯧ꖎ뿦躁臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀ꫧꂴ臣趆뫥놄냦鞁胣鞼볯莄臣ꞁ諥놆臣龁胣鎼볯蚈雩ꂊ蛧鞁臣貾胣겼볯込볯뎼臣袂苣낁胣趏뿥꾁껥蚺臣龁胣鎁苣銂铦랆臣膀藩뢅苣膃菣궸臣随苣벾臣膀냦膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀뿦꺸臣ꚁ胣릲諧꺁닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀铧邈觧銂胣颃苣떂菣鮼藩뢅苣膃菣꺁뿦ꚺ该超臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ볯ꎼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣辀飦릲諧꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯鎼裢ꊂ苣膃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈菣袃苣랂裢閼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣銂뻥龁볯醼볯颼뷯膀볯銼볯覼胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲗猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯銼볯馼볯醼볯龮룦ꒀ볯銼볯馼볯醼胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣閼볯㲚甯‾钽뷯銽뷯銈菣膃菣鎼裢뮼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯醼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣붼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲 钽뷯銽뷯銈菣膃菣鎼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ裢隼裢랂苣躃裢銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯銼볯銼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣膀菣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯궸臣뚺꟨鞁胣랰뗦궸臣랆跥鞁臣芀菣袃菣銃菣궃菣Ꚃ藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯邼볯銼볯螽胣鞼볯邼뷯趽뷯貽볯銂胣閽뫥讁臣蚈臣ꚁ럦ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯ꎼ볯궼볯ꮁ苣誂菣讃苣鞁臣芀볯芙雩릒详鞁臣貾胣趏뿥꾁껥蚺臣龁胣鎁苣銂藩뢅苣膃菣誁苣뎁냦ꞁ룥袇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣뒰胣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣莿룧鞁臣膀믩늉돦뚊臣膀鳦뺲ꏨ꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯銼裢랂苣躃裢閼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯躼볯螽胣馼볯薼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲙猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯銼볯醼볯醼볯龮룦ꒀ볯銼볯醼볯醼胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣隼볯㲚甯‾钽뷯銽뷯銈菣膃菣鎼裢뮼볯銈볯醼裢꾂菣궃苣膃菣覼裢隼裢랂苣躃裢銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣붼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲 钽뷯銽뷯銈菣膃菣鎼裢뮼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯醼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣붼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯銼볯醼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣膀ꇥ隌菣膃菣뎃볯閼볯躼볯趽볯覼臣袂臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯馼뷯겼볯궸臣随苣벾臣膀냦뒵룤ꞁ蛥뒍臣膀ꇥ隌菣ꪂ菣ꮃ볯邼볯閼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣龁胣銼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀볯ꎼ볯궼볯ꮁ苣貂臣膀迥鲿臣貮뫤鞁胣趏뿥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뒰臣蚈藩鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂냦膀ꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀뿦꺸臣ꚁ胣릲諧꺁胣ꪜ닧붣臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣鎼裢뮼볯銈볯醼裢꾂菣궃苣膃菣覼裢隼裢랂苣躃裢銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣붼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯銼볯銼뷯膀볯邼볯薼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯鎼볯馼볯醼볯龮룦ꒀ볯鎼볯馼볯醼胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣鞼볯㲚甯‾钽뷯銽뷯銈菣膃菣鎼裢鮽볯銈볯銈볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢隼裢랂苣躃裢銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣鶽苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲 钽뷯銽뷯銈菣膃菣鎼裢뮼볯銈볯醼裢꾂菣궃苣膃菣覼裢隼裢랂苣躃裢銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣붼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯銼볯鎼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯隼볯趽볯覼룤ꮁ胣궂藩뮂苣Ꚃ菣袼볯躼볯螽胣醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃볯醼볯钼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣ꢁ苣ꮁ뫦ꎧ臣膀닦뒵룤ꞁ볯邼蓢뺁臣ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿觧銂볯颼駦鎖鋦貋臣膀껥ꦸ臣ꞁ铦랆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ룤ꮁ迥誂뻨뾁胣뺿臩鞁胣뒰胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣莿룧鞁臣膀닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀铧邈觧銂胣莿뫥뺋藩袼菣궂苣뎃볯醼볯薼苣뾂菣벃菣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣ꚼ볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀跥몛뷤꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈뷯鎼裢뮼裢醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈菣袃苣랂裢閼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ뷯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯躼볯螽胣閼볯薼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲕猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲒猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯钼볯颼볯銼볯龮룦ꒀ볯钼볯颼볯銼胣낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯ₘ겼볯뢼苣ꮃ菣벃苣ꮂ菣ꂃ胣銼볯躼볯颽볯閼볯趽뷯膀볯龃苣궃菣膀菣궂苣뎃룤醼볯薼苣뾂菣벃菣膀볯颼뷯겼볯蚈胣蒴볯趽뷯込돦ꖅ苣뾽铧馁苣궂菣ꮃ苣ꦃ菣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂胣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃苣蚈鯩鞁臣膀믤许苣鞾臣骼곧醼菣벃苣鶿賦芙雩骼볯躼볯蚈雩膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈뷯鎼裢뮼裢醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈菣袃苣랂裢閼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ뷯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣鮼곧銼菣벃苣鶿賦芙雩骼볯躼볯蚈雩膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈뷯鎼裢뮼裢醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈菣袃苣랂裢閼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ뷯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ菣릂볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯㲉牢ਾ†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈뷯鎼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢隼裢랂苣躃裢銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣鶽苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯邼볯鎼볯螽胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼볯릂菣莃菣鞼胣钃菣꾂볯覼苣膀ꇥ隌菣膃菣뎃볯鎼볯邼뷯겼볯誁苣뎁菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯醼볯邼뷯겼볯궸臣膀껥ꦸ臣뚺꟨鞁臣芀볯芙雩릒详鞁臣貾胣겼볯込볯뎼臣袂苣낁胣趏뿥꾁껥蚺臣龁胣趏뿥ꦉ苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣膀닧肝胦꺁胣ꖐ迧늉닦뚊臣钼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢銼裢ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣銈볯銈菣袃苣랂裢隼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼菣릂볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯袼볯躼볯邼뷯膀볯邼볯薼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲐猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲔猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯鎼볯颼볯銼볯龮룦ꒀ볯鎼볯颼볯銼胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣馼볯㲚甯‾钼裢뮼裢醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈뷯醼裢뮼볯銼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ戼㹲 钼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢銼裢ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣銈볯銈菣袃苣랂裢隼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣讃菣ꪃ菣鎃苣袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣벃菣覼볯邼볯邼볯钼뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂胣ꢂ苣躃菣ꮃ볯鎼볯邼뷯겼볯誁苣뎁볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯躼볯鞼볯趽볯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯궸臣뚺꟨鞁胣袼볯覼裢袼裢覼裢ꆃ菣ꮃ苣궂苣ꦃ菣袼볯躼볯邼볯醼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣膰껧궸胣馼볯莄臣ꞁ諥놆臣膀볯ꎼ볯궼볯ꮁ苣誂菣讃苣鞁臣芀볯芙雩ꂊ蛧鞁臣貾胣邽볯醼볯ꮁ럧鶡臣貂臣膀냦骼苣뮂菣讃菣ꪃ菣꺁뿦ꚺ该超臣뚺蟥馁苣膀볯銈볯颼苣ꦃ菣誸臣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂胣貾蟥蚐苣財臣鎁臣ꪁ臣膀迥鲿觧銂닧붣臣ꚁ胣붙觨麝駦ꪳ鯥鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯邼볯邼볯颼뷯膀볯邼볯覼苣鞾臣芀铧邈觧銂胣颍룤꺁苣誃菣膃苣麃菣ꢁ臣ꚁ跥ꊛ臣龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲓猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲐猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯钼볯隼볯銼볯龮룦ꒀ볯钼볯隼볯鎼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼†듎†볯躼볯馼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯醽胣ꪼ볯鞼볯醼볯骽胣醼볯覼胣钼볯鎼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼裢鎼볯颼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯鎽胣鎼볯覼胣鎼볯閼볯銈볯躼볯醼볯趽胣醼볯覼胣鎼볯醼볯銈볯躼볯閼볯趽胣銼볯覼胣銼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯鎽胣鎼볯覼胣銼볯銼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯蒽胣ꪼ볯鞼볯醼볯骽胣鎼볯覼胣醼볯邼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鎼볯隼볯ₚ钼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢隼裢꾂菣궃裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯隼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㤳㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈菣궃菣銈볯銈菣袃苣랂裢꺼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲 꺼볯꾼裢뢂菣膃菣銃菣궃苣랂菣ꊂ菣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯邼볯趽뷯膀볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼볯趽볯覼룤꺁볯貼볯貼볯馀볯꺼胢銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢꾼裢袼볯銈苣뚂菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯Ꚃ菣讃苣ꂃ菣궂苣閃菣ꪂ菣鮃苣閃苣벃菣袼볯钼볯邼뷯螽胣鎼볯鞼뷯趽뷯貽볯膀볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯邼볯邼볎볯膀볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣閼裢隃菣ꊃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯閼볯邼뷯螽胣銼뷯趽뷯貽胣閃菣뎃菣ꎂ苣떂苣ꢂ菣蚃苣閃苣莃苣뺤볯䚈潲瑮敩⁲捓敩瑮晩捩볯ꮂ苣궃苣ꪕ迥骼볯醼볯邼볯覼럦袐觧ꮁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣膀볯ꎼ볯궼볯ꮁ苣貂臣膀迥鲿臣貮뫤鞁臣芀迥鲿觧銂胣뒰臣ꖼ뷯꾼볯莽臣蚈藩鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣鞲铧邈觧銂뻥龁胣龔裦ꦉ苣膀菣궂苣뎃볯ꖼ뷯꾼볯莽볯邼胣鎼볯薼볯莿뫥뺋藩ꞁ뫦몇臣讂胣랂菣ꮂ苣ꮃ볯ꎼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣辀飦릲諧꺁볯銈菣궃菣銈볯銈菣袃苣랂裢꺼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯邼볯閼볯螽胣隼볯薼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯銽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯钼볯躼볯膀볯钼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯钼볯躼볯膀볯钼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈볯閼裢隃菣ꊃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣뾂菣뎃戼㹲 뒼볯ꚼ룤鎼볯邼볯꺁ꇥ隌菣膃菣麃苣趃苣Ꚃ菣袼볯躼볯趽볯覼苣膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯겼볯궸臣閼裢隃菣ꊃ裢꺼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼럦袐觧ꮁ胣邼蓢ꞁ믦ꂊ臣龁胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣貾胣趏뿥ꦉ苣醼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽臣꾂苣뎃菣鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦꺸臣ꚁ胣鞲铧邈觧膀볯銈볯閼裢隃菣ꊃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣뾂菣뎃볯邼볯醼볯螽胣馼볯薼볯銂뻥龁胣₂볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯銽볯꾼臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯馼볯躼볯膀볯邼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯馼볯躼볯膀볯邼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈볯閼裢隃菣ꊃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣궃菣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ戼㹲 뒼볯ꚼ룤鎼볯邼볯꺁ꇥ隌菣膃菣麃苣趃苣Ꚃ菣袼볯躼볯趽볯覼苣膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯겼볯궸臣醼裢袼볯銈菣궃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ苣躃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼럦袐觧ꮁ胣邼蓢ꞁ믦ꂊ臣龁胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣貾胣趏뿥ꦉ苣醼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽臣꾂苣뎃菣鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦꺸臣ꚁ胣ꪜ닧붣臣銼裢袼볯銈菣궃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣銈볯銈苣벃菣袼볯躼볯螽胣醼볯邼볯覼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲑猯扵ꊼ뷯꺼볯ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯銼볯閼볯馼胣銼볯鞼볯馼볯龮룦ꒀ볯銼볯閼볯颼胣銼볯鞼볯颼胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣钼볯㲚甯‾뮼볯銈볯醼裢銃菣궃苣랂裢醼裢ꆃ菣ꮃ苣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼菣궃菣뢅戼㹲 醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯閼뷯겼볯궸臣銼裢袼볯銈菣궃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣銈볯銈苣벃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀볯貼볯貼볯貼볯貼볯馀볯钼胢貼볯馀볯閼胢銈苣꾂苣ꆃ菣ꮃ裢뮼볯貼볯馀볯鎃볯뮼볯貼볯貼볯붼苣ꪂ苣떂菣궃菣讃菣붼볯馼볯躼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣뮼볯貼볯馀裢鎃苣袼苣閃苣讃菣鮃苣閃苣躃볯閃苣궃苣뎃볯뢂苣궃菣醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣꺁賩鎽볯醼볯醼볯袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣誁苣뎁藩뢅苣ꪃ苣ꂃ볯醼볯邼뷯螽胣醼뷯趽뷯貽볯랷郥ꦉ苣膀볯銼볯莄臣肸駦ꂊ蛧鞁臣芀볯ꎼ볯궼볯ꮁ苣貂臣膀迥鲿臣貮뫤鞁胣趏뿥ꦉ苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣膀鳦뺲ꏨ꺁볯隼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鲃菣뎃藩銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯醼볯銼볯醼볯龮룦ꒀ볯醼볯銼볯醼胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣閼볯㲚甯‾钼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢隼裢꾂菣궃裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯隼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ菣릂볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯㲉牢ਾ†냦袼볯躼볯趽볯覼룤꺁苧뢅菣袃菣Ꚃ菣袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣궃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯膀껥붖뻤钼볯膀苣蚃菣鞃볯讁苣꺁菣뮂菣궸雩鎽볯誁苣뎁볯隼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鲃菣뎃藩袼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽胣龮雦设볯邼볯膀苣蚃菣鞃볯覼럦袐觧ꮁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣놄냦鞁胣뮼볯貼볯馀裢鎃苣袼苣閃苣讃菣鮃苣閃苣躃볯閃苣궃苣뎃볯뢂苣궃菣醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣꺁賩鎽볯醼볯醼볯袼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ蛥ꚺ蓨鞰臣膀볯邼볯莄臣ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣ꞁ铦랆臣膀볯ꚼ볯ꞁ럧鶡臣貂臣膀냦鮼苣뮂菣讃菣ꪃ菣꺁뿦ꚺ该超臣뚺蟥馁苣膀볯銈볯颼苣ꦃ菣誸臣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂胣貾蟥蚐苣財臣鎁臣ꪁ臣뺲ꏨ鞁臣膀駧늉鷩뚙돨몛뷤꺁ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣龔裦ꦉ苣膀菣뮂菣랷郥ꦉ臣鞁臣颍鯩鞁臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯馼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯馼볯躼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯閼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯₉츠₴颼볯隼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯馼볯袼뷯蒽胣ꪼ볯颼볯銼胣銼볯鎼볯骽胣醼볯覼胣鞼볯颼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯鎽胣醼볯覼胣隼볯鎼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼裢鎼볯钼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼裢鎼볯鎼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯鎽胣鎼볯覼胣醼볯颼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯蒽胣ꪼ볯銼볯鎼볯骽胣隼볯覼胣邼볯颼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鎼볯鞼볯ₚ钼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯閼裢袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㤳㰵愯㰾䐯噉ਾ 龮雦设볯醼볯ꢁꇩ벼臣龁触蚠苣뾽铧鞁臣貁胣릂菣莃菣鎼臣誁臣ꚁ胣ꢃ苣隌苣膃菣꺁믤誂臣ꢃ苣隌菣膃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣钼裢ꊂ苣膃菣銈볯銈菣벃菣銈볯銈菣袃苣랂裢隼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣讃菣ꪃ菣銂ꫨ붣臣膀臣袂臣鮽볯銈볯袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣ꮃ菣讃菣붼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽菣궃菣뢅볯릂菣莃菣钼臣覂臣ꦃ苣龃룤鎖뷤覼臣ꎻ苣ꮁ볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢閼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ胣钼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯閼裢袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ苣뾪ꏨ鞁臣芀铧邈觧銂胣ꦃ苣龃럦袐觧ꢁ臣ꚁ跥ꊛ臣龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲓猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲔猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뎼臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯鞼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯鞼볯躼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯₉츠₴馼볯銼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯蒽胣ꪼ볯銼볯邼볯骽胣醼볯覼胣颼볯閼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯醽胣ꪼ볯鞼볯醼볯骽胣醼볯覼胣鎼볯鎼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯鎽胣鎼볯覼胣銼볯鞼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯鎽胣鎼볯覼胣醼볯馼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鎼볯颼볯ₚ钼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢隼裢꾂菣궃裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㌰㘹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣醼볯㲚甯‾钼裢ꊂ苣膃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢銼裢ꢃ菣覃菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†껥붖뻤钼볯膀苣蚃菣鞃볯誁苣뎁苣蚃菣鞃볯ꮁ꣨覼臣貂苣节臣ꢁꇩ벼臣龁雦閳臣袂苣貁胣꺼裢ꢃ菣覃苣꾂苣뎃苣龃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣钼裢ꊂ苣膃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢銼裢ꢃ菣覃菣뎃苣讃菣ꪃ菣銂ꫨ붣臣龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲑猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵ꎼ뷯ꦼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯钼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯閼볯躼볯ઐ䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣銼볯㲚甯‾钼裢ꊂ苣膃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢銼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ戼㹲 钼裢ꊂ苣膃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢銼裢ꢃ菣覃菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂胣궂藩뮂苣Ꚃ菣袼볯躼볯馼뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂郥肂볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯銼볯邼뷯겼볯궸臣膀菣궃菣뢂菣袼볯躼볯閼볯趽볯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯ꢁ郥辂臣膀냥ꆮ룤ꞁ볯銼볯莄臣ꞁ諥놆臣龁胣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣貾胣趏뿥ꦉ苣뺔蛥鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ룤ꮁ迥誂뻨뾁胣뒰胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣莿룧鞁臣膀髦늉닦뚊臣鞲铧邈觧銂뻥龁胣龔裦ꦉ苣膀菣궂苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣莿뫥뺋藩ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣ꚼ볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀닦뚊臣钼裢ꊂ苣膃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢銼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯邼볯邼볯閼뷯膀볯鞼볯覼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯馼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯馼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†볯銈苣뮂菣ꮃ裢隼裢꾂菣궃裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯钼볯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣膀菣뾂菣벃菣袼볯趽볯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣膀냦뒵룤ꞁ蛥뒍臣龁胣蚃菣ꦃ菣覃菣鮃苣뢅菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯邼볯颼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯ꎼ볯궼볯ꮁ苣誂菣讃苣鞁臣芀볯芙雩릒详鞁臣貾胣趏뿥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ룤ꮁ迥誂뻨뾁胣뒰胣궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣辀飦릲諧꺁胣ꪜ닧붣臣隼裢꾂菣궃裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯醼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼裢銼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯邼볯邼볯閼뷯膀볯邼볯薼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲐猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯銼볯閼볯醼볯龮룦ꒀ볯銼볯閼볯醼胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣钼볯㲚甯‾隼裢꾂菣궃裢钼裢袼볯銈苣궃菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣袃苣랂裢銼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ戼㹲 隼裢꾂菣궃裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯醼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼裢銼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯邼볯邼볯閼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂胣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯躼볯趽볯覼臣袂臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯邼볯趽볯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯궸臣随苣벾臣膀냦뒵룤ꞁ蛥뒍臣龁胣ꦡ賥膃苣讃菣袼볯躼볯醼볯趽볯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀迥鲿觧銂胣겼볯込볯뎼臣袂苣ꊃ菣뾂臣龁胣銼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀迥鲿臣貮뫤鞁臣芀迥鲿觧銂藩뢅苣膃菣궸臣随苣벾臣膀苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀뿦꺸臣ꚁ胣蒻觨릲諧꺁鳦뺲ꏨ꺁볯銈苣궃菣銈볯銈볯醼裢꾂菣궃苣膃菣覼裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯钼볯螽胣醼볯邼볯覼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯醼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯醼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢銼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ戼㹲 隼裢꾂菣궃裢钼裢袼볯銈苣궃菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣袃苣랂裢銼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯邼볯邼볯颼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣ꦃ苣龃럦袐觧覼苣膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯鎼볯邼뷯겼볯궸臣膀볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯躼볯鎼볯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣궂藩뮂苣Ꚃ菣袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯ꢁ郥辂臣膀닦뒵룤ꞁ胣颼볯莄臣ꞁ諥놆臣龁胣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣貾胣趏뿥꾁껥蚺臣龁胣ꪜ닧붣臣趏뿥ꦉ苣膀뷯ꢼ볯邼臣ꦷꇨ閁苣龁胣뒰볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣莿뫥뺋藩ꞁ뫦몇臣讂胣ꎼ裢醼볯ꮂ菣ꂃ룤꺁裥随볯낼볯ꎼ臣袂苣膀뻥ꚇ郧銂ꇨ蚁臣ꢁ臣辁닧붣臣膀駧늉鷩뚙돨몛뷤꺁ꇨ財賥袐觧袼볯躼볯醼볯螽胣醼볯薼볯銂뻥龁胣龔裦ꦉ苣膀菣뮂菣랷郥ꦉ臣鞁臣颍鯩鞁臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯銼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯銼볯躼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯₉츠₴颼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯鎽胣醼볯覼胣隼볯銼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯蒽뷯膀볯鶼볯閼볯鞼胣颼볯醼胣鞼볯銼볯骽胣钼볯覼胣鎼볯钼볯銈볯躼볯閼볯趽胣銼볯覼胣銼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼裢醼볯鞼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯蒽胣ꪼ볯鞼볯醼볯骽胣鎼볯覼胣醼볯鎼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鎼볯馼볯ₚ钼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢隼裢꾂菣궃裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㌰㜹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣醼볯㲚甯‾钼裢ꊂ苣膃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢銼裢袼볯銈菣袃苣랂苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ戼㹲 醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯钼뷯겼볯궸臣钼裢ꊂ苣膃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢銼裢ꢃ菣覃菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯邼뷯螽胣邼볯醼뷯趽뷯貽胣龮雦设볯醼볯膀苣蚃菣鞃볯覼胣鎼裢ꆃ菣궂苣ꊂ苣膃苣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯醼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀苣ꂃ苣뎃菣莃苣릂ꓧ袼桃浥䤭灭硥볯ꮂ苣궃苣ꪕ迥骼볯邼볯钼볯覼臣袂臣궂藩뮂苣Ꚃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯랷郥ꦉ臣膀볯馼볯馼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢궂苣뎃菣뎃裢钼볯閼裢뢂苣ꮃ볯鎃苣袼苣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袃菣릂볯뢂菣뎃苣ꪃ菣뎃苣뮂菣뎃볯貺菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯覼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣놄냦鞁臣芀迥鲿觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁胣겼볯込볯뎼臣袂苣ꊃ菣뾂臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦뺁臣뺔蛥鞁胣뒰臣貸蟩鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣鞲铧邈觧銂뻥龁胣龔裦ꦉ苣膀뿦ꚺ该超볯颃苣떂菣麡볯ꖼ뷯꾼볯莽볯鲀볯邼볯覼臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ볯ꎼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣辀飦릲諧꺁볯銈苣뮂菣ꮃ裢隼裢꾂菣궃裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯鎼볯螽胣鞼볯薼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯鎼볯馼볯醼볯龮룦ꒀ볯鎼볯馼볯醼胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣銼볯㲚甯‾隼裢꾂菣궃裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯醼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼裢銼裢袼볯銈菣袃苣랂苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ戼㹲 钼裢ꊂ苣膃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢銼裢袼볯銈菣袃苣랂苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯莄臣ꞁ蛥뒍臣龁菣뾂菣벃菣袼볯趽볯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣膀菣袃菣銃菣궃菣Ꚃ藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯閼볯閼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂胣邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂胣ꖼ뷯꾼볯莽臣뒰臣蚈藩鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂胣뒰臣袂臣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀鳦뺲ꏨ꺁볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯鎼볯螽胣醼볯邼볯覼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯醼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯醼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈苣궃菣銈볯銈볯醼裢꾂菣궃苣膃菣覼裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯邼뷯螽胣邼볯醼뷯趽뷯貽볯袼菣뮂菣랷郥ꦉ볯銂胣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯趽볯覼臣袂臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯邼볯캐겼胣醼뷯趽뷯貽볯궸臣뚺꟨鞁臣芀ꇥ隌菣ꪂ菣ꮃ볯醼볯캘겼胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣꒮룦ꞁ믦ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣膀냦誁苣뎁ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣ꪜ닧붣臣隼裢꾂菣궃裢钼裢袼볯銈苣궃菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣袃苣랂裢銼裢袼볯銈菣袃苣랂苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯邼볯邼볯邼뷯膀볯邼볯薼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲙猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯鎼볯馼볯醼볯龮룦ꒀ볯鎼볯馼볯醼胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣钼볯㲚甯‾钼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢隼裢꾂菣궃裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†苧뢅苣랂苣ꂃ볯閼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯鎼뷯겼胣钼볯趽뷯辽뷯覼룤꺁볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯隼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣隼裢꾂菣궃裢钼裢袼볯銈苣궃菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣袃苣랂裢銼裢袼볯銈菣袃苣랂苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯랷郥ꦉ臣뮷諥鞁胣趏뿥ꦉ苣颼볯莄臣肸駦릒详鞁臣芀럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣膀냦膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀닧龔裦ꦉ苣莿룧鞁臣芀铧邈觧銂胣邽볯醼볯ꮁ럧鶡臣貂臣膀냦骼苣뮂菣讃菣ꪃ菣莿뫥뺋藩ꞁ뫦몇臣讂胣ꎼ裢醼볯ꮂ菣ꂃ룤꺁裥随볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀駧늉鷩뚙돨몛뷤꺁ꇨ財賥袐觧袼볯躼볯邼볯螽胣銼볯薼볯銂뻥龁胣龔裦ꦉ苣膀菣뮂菣랷郥ꦉ臣鞁臣颍鯩鞁臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯钼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯钼볯躼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯₉츠₴颼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯鎽胣醼볯覼胣隼볯醼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼裢钼볯钼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯趽胣醼볯覼胣钼볯醼볯銈볯躼볯醼볯趽胣銼볯覼胣鎼볯颼볯銈볯躼볯銼볯趽胣銼볯覼胣鎼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯鎽胣鎼볯覼胣醼볯隼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯钽胣ꪼ볯鞼볯邼볯骽胣鎼볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯銼볯骼†볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣袃苣랂裢銼裢袼볯銈苣붂菣궃菣ꮃ苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㤳㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣膃菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ菣릂볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯㲉牢ਾ†껥붖뻤鎼볯閼臣風볨閁苣讂雦閳苣뾽铧鞁臣貁胣릂菣莃菣鎼臣誁臣ꚁ胣ꢃ苣隌菣膃菣꺁믤誂臣ꢃ苣隌苣膃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣궸雩鎽볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣膃菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ菣릂볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯銂ꫨ붣臣龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲑猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲖猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯鎼볯銼볯銼볯龮룦ꒀ볯鎼볯銼볯銼胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣銼볯㲚甯‾钼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢隼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†菣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯궸臣钼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢銼裢ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣銈볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯邼뷯螽胣邼볯銼뷯趽뷯貽볯랷郥ꦉ臣膀苣뮂菣뎃볯邼볯醼뷯겼胣銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁苣ꊂ菣鮃苣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯鞼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂胣꒮룦ꮁ臣醼駦鎖鋦貋臣膀볯ꎼ볯궼볯ꮁ苣貂臣膀迥鲿臣貮뫤鞁臣芀迥鲿觧銂냦ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀铧邈觧銂胣邽볯醼볯ꮁ럧鶡臣貂臣膀냦骼苣뮂菣讃菣ꪃ菣꺁뿦ꚺ该超臣뚺蟥馁苣膀볯銈볯颼苣ꦃ菣誸臣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣붙觨麝駦ꪳ鯥鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯邼볯邼볯邼뷯膀볯邼볯覼苣鞾臣芀铧邈觧銂胣ꦃ苣龃럦袐觧ꢁ臣ꚁ跥ꊛ臣龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲔猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲒猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯钼볯钼볯銼볯龮룦ꒀ볯钼볯钼볯鎼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼†듎†볯躼볯鞼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯鎼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯醽胣ꪼ볯鞼볯醼볯骽胣醼볯覼胣钼볯醼볯銈볯躼볯颼볯趽胣钼볯覼胣鎼볯馼볯銈볯躼볯醼볯趽胣鎼볯覼胣銼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯鎽胣钼볯覼胣醼볯颼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯钽胣ꪼ볯鞼볯邼볯骽胣鎼볯覼胣醼볯邼볯袼뷯蒽胣ꪼ볯隼볯銼胣醼볯钼볯骽胣隼볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯銼볯骼†볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣袃苣랂裢銼裢뮼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢隼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㌰㤹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣膃菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯邼볯邼볯閼뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣龮雦设볯銼볯膀苣蚃菣鞃볯讁苣꺁苣ꦃ菣궸雩鎽볯銂胣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯銼볯趽볯覼胣꒼볯낼볯ꆼ볯邼볯邼볯馼뷯겼胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꪂ苣랂菣뎃볯銼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯邼볯邼볯颼뷯겼胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣膀껥ꦸ臣ꚁ郥辂臣龁胣趏뿥ꦉ苣馼볯莄臣ꞁ諥놆臣膀룤ꦙ鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦뺁臣뺔蛥鞁胣邽볯醼볯ꮁ럧鶡臣貂臣膀냦骼苣뮂菣讃菣ꪃ菣꺁뿦ꚺ该超臣뚺蟥馁苣膀볯銈볯颼苣ꦃ菣誸臣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂胣貾蟥蚐苣財臣鎁臣ꪁ臣뺲ꏨ鞁臣膀駧늉鷩뚙돨몛뷤꺁ꇨ財賥袐觧袼볯躼볯鎼볯螽胣閼볯薼볯銂뻥龁胣龔裦ꦉ苣膀跥肸臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃臣鞁臣颍鯩鞁臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯隼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯隼볯躼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯₉츠₴颼볯邼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯鎽胣醼볯覼胣隼볯銼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯趽胣钼볯覼胣鎼볯颼볯銈볯躼볯钼볯趽胣銼볯覼胣鎼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯鎽胣鎼볯覼胣銼볯鎼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯芽뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯蒽胣ꪼ볯鞼볯醼볯骽胣鎼볯覼胣醼볯鎼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯鎽胣隼볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯銼볯骼†볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣袃苣랂裢銼裢뮼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣躃苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢隼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㐰〰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣膃菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯邼볯邼볯閼뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣龮雦设볯銼볯膀苣蚃菣鞃볯讁苣꺁苣ꦃ菣궸雩鎽볯銂胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯覼臣袂臣꒼볯낼볯ꆼ볯邼볯邼볯馼뷯겼胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣膀菣궃菣뎃藩貼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯邼볯邼볯鎼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯貼볯貼볯馀볯꺼胢銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢꾼裢袼볯銈苣뚂菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯Ꚃ菣讃苣ꂃ菣궂苣閃菣ꪂ菣鮃苣閃苣벃菣袼볯躼볯閼볯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁胣겼볯込볯뎼臣袂苣낁胣趏뿥꾁껥蚺臣龁胣龔裦ꦉ苣膀뷯ꢼ볯邼臣ꦷꇨ閁苣龁胣뒰볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣莿뫥뺋藩ꞁ뫦몇臣讂胣ꎼ裢醼볯ꮂ菣ꂃ룤꺁裥随볯낼볯ꎼ臣袂苣膀뻥ꚇ郧銂ꇨ蚁臣ꢁ臣辁닧붣臣膀駧늉鷩뚙돨몛뷤꺁ꇨ財賥袐觧袼볯躼볯銼볯螽胣閼볯薼볯銂뻥龁胣龔裦ꦉ苣膀跥肸臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃臣鞁臣颍鯩鞁臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯鞼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯鞼볯躼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯₉츠₴颼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯鎽胣醼볯覼胣隼볯銼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯鎽胣醼볯覼胣钼볯馼볯銈볯躼볯閼볯趽胣醼볯覼胣钼볯鞼볯銈볯躼볯颼볯趽胣醼볯覼胣钼볯鎼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼裢钼볯邼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯蒽胣ꪼ볯鞼볯醼볯骽胣銼볯覼胣銼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯鎽胣鎼볯覼胣醼볯鞼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯钽胣ꪼ볯隼볯醼볯骽胣鎼볯覼胣醼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯鎽胣鎼볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袐裦閁苣龁賥袐觧㲩甯㰾牢ਾ†賥袐觧龮雦设볯銼볯鲀볯钼볯꺁껥鎨触蚠苣膀ꇨ鞼臣袂臣颼臣膦듧馁苣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㐰㄰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰〴㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵風볨閁苣讂賥袐觧꺁껥鎨触蚠臣鎾臣ꚁ郥邈臣龁볯㲛牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰賥袐觧銂菣뮂菣랷郥ꦉ臣鞁臣颍鯩鞁臣鮼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵隌郥ꦉ苣颍룤꺁苣誃菣膃苣麃菣ꢁ臣ꚁ跥ꊛ臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰〴㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㐰㐰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰〴㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㐰㘰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰〴㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㐰㠰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰〴㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㐰〱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰꣨覼臣貂苣隌郥ꦉ臣龮꣩讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣袐裦鞁臣鮼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵隌郥ꦉ苣ꦃ苣龃럦袐觧ꢁ臣ꚁ跥ꊛ臣龁볯㲛牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰賥袐觧銂跥肸臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃臣鞁臣颍鯩鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裥邞菣벃苣㲿甯㰾牢ਾ†껥붖뻤鎼볯隼胣鎼볯钼臣隌郥ꦉ臣膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼菣벃苣袼볯膽뷯覽뷯躽†볯躽뷯隽뷯閼볯邼裥覅꣨膀볯薽뷯莽뷯銽뷯钼볯邼裥覅꣨膀臣龁臣뚼뷯銽뷯膽뷯袼苣鞁臣꾁볯薽뷯莽뷯銽뷯覼볯邼볯蚈藥袨볯誁苣뎁볯ꎼ볯뎼돨辇苣骃苣袃菣螃菣뾂볯궼볯覼苣膀믤许臣ꢡ볯ꮁꓧ馁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰ㄴ㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㐰㈱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰ㄴ㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鎼볯邼臣袂臣鎼볯醼볯ₚ钼裢鮽볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ뷯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰ㄴ㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣벃菣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼苣뾂菣벃菣㲫牢ਾ蟥몙觧ꪳ臣鞁臣膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯鎼裢ꊂ苣膃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈苣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣꺁믤誂臣醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢鎼裢ꢃ菣覃裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣銂뷤ꢔ臣膀껥붖뻤銼볯銼胣릂菣莃菣钼볯ꦃ苣龃럦袐觧覼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀触鮜臣隌郥ꦉ苣膀苣誃菣膃苣麃菣꺁볯隼볯钼럦袐觧ꢁ臣ꚁ胣躏軧馼볯薼臣뾪ꏨ鞁臣袼볯뒼볯鎼볯閼볯蚈雩誁苣뎁볯躼볯颼裥鎖볯궂菣ꮃ菣꾂菣궃苣벃ꓧ袼桃物污吠捥湨汯杯敩覼볯袽뷯銽뷯貽볯膽뷯₋ꆼ볯銈볯ꮂ菣ꂃ胣銼볯颽볯閼볯趽뷯膀볯龃苣궃菣銲뻥膀볯趽뷯込裥ꮁ臣膀菣궂苣뎃룤閼볯ꢂ苣躃菣ꮃ臣뚺蟥覼胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲑猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵ꎼ뷯ꦼ볯ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼裢袼볯ꢼ볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯銼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯銼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈볯醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢鎼裢ꢃ菣覃裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣龃菣㲳牢ਾ†蟥몙觧ꪳ臣鞁臣膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢銼裢랂苣躃裢隼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯醼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣꺁믤誂臣醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢鎼裢ꢃ菣覃裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯릂菣莃菣醼臣覂臣馼볯骼볯랷郥ꦉ볯銂뷤ꢔ臣膀껥붖뻤銼볯銼胣릂菣莃菣閼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀触鮜臣隌郥ꦉ苣膀跥肸臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃臣鞁臣膀迥螎볯銼볯ꞁꫨ붣臣龁볯肉鳦꺁菣벃苣醼胣鶿賦芙雩鶼볯躼볯馼裥鎖볯ꎼ뷯覽뷯膽뷯낼뷯讽†볯ꆼ苣ꦃ菣膀볯邼뷯銼볯邼뷯趽胣閼菣꾂菣뎃닧蒾胣醼볯趽뷯込裥ꮁ臣颃苣떂菣궸볯薼苣뾂菣벃菣ꞁ뫦몇볯芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯貽볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯钼볯銼볯邼볯龮룦ꒀ볯钼볯銼볯邼胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣鎼볯㲚甯‾ꆃ菣ꮃ볯銼볯覼裢鎼裢鮽볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ뷯ꊂ苣ꪃ菣벃菣㲈牢ਾ†냥ꆮ룤꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢鎼裢ꢃ菣覃裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼苣蚃菣鞃볯讁苣꺁胣钃菣꾂볯꺁跥肸闧Ꞁ뷤覼볯邼볯隼볯螽胣醼볯鎼뷯趽뷯貽볯뢇뿦늶苣膀ꫧꂴ臣놄냦鞁胣袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯邼볯邼볯颼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯膀菣膃菣ꊂ苣ꪃ菣벃菣袼볯躼볯醼뷯겼胣钼볯閼뷯趽뷯貽볯膀臣袂臣ꊅ藩醃菣뢂苣ꂃ볯邼볯邼볯馼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣膀臣꺁뻥袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯钼뷯겼胣鎼볯馼뷯趽뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣膀볯邼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀뿦躁臣膀鯥鎽苣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣鞴뗦鞁臣芀뿦늶苣议룦ꮁ臣讂臣ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲觧ꪳ苣膀菣궂苣뎃룤ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯鎼볯ꆃ苣躃菣ꮃ苣ꮐ鳦覼볯邼볯鲀볯邼볯薼볯銂뷤ꢔ臣讂胣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀触鮜臣龔裦ꦉ볯邼볯钼볯螽胣鞼볯薼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲑猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲕猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯钼볯邼볯銼볯龮룦ꒀ볯钼볯邼볯銼胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣钼볯㲚甯‾ꆃ菣ꮃ볯銈뷯鎼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣鶽裢钼裢讃菣궃菣뾂菣ꢂ裢袃臣뢂苣릂菣것苣麃菣㲼牢ਾ†菣袃菣ꆃ苣뎃볯隼볯鎼뷯겼볯궸臣ꆃ菣ꮃ볯銼볯覼裢鎼裢鮽볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ뷯ꊂ苣ꪃ菣벃菣袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯뚺뛦銂胣醼볯颼裢뢂苣뚂菣랂苣궃볯閼볯钼볯邼볯Ꚃ菣螃苣銈볯銈苣뎃볯邼볯醼볯趽볯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣膀볯邼蓢ꞁ볯銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣ꆃ苣躃菣ꮃ臣貸蟩鞁胣蚈迥겼볯궼볯袼볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅ꎼ볯颼苣ꦃ菣膀뗦辇볯邼뷯겼볯蚈臣ꚁ胣邼볯醼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩銂郥肂胣뒰룤ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣莿뫥뺋藩ꞁ뫦몇볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣겼볯궼볯뮔裥銂뿦꺸臣ꚁ苣뮂菣讃菣ꪃ菣銂駩뮎臣膀鯥鎽臣궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ臣ꚇ郧鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ룤ꮁ諦몇臣龁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣莿룧鞁胣뢂苣릂菣것苣麃菣꺁럦袐觧ꢁ臣ꚁ胣肉鳦꺁铧邈觧袼볯躼볯銼뷯膀볯颼볯覼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯馼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯馼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈뷯鎼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣鶽菣궃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣뢂苣릂菣것苣麃菣㲼牢ਾ†菣뾂菣벃菣袼볯躼볯趽볯覼룤꺁菣膃菣鎼裢鮽볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯銈菣袃菣隃苣躃苣銈菣袼볯躼볯颼볯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼뫦늶苣膀ꇥ隌菣莃苣ꮃ藥뒰鋥ꦉ볯邼볯邼볯鞼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣膀볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯莄臣ꞁ蛥뒍臣膀菣袃菣銃菣궃菣Ꚃ藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯邼볯邼볯鎼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣膀볯麛臣蚈臣ꚁ蟥蚐臣膀껥ꦸ臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯躼볯芙雩ꂊ蛧鞁胣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶볯醼볯趽볯覼臣袂臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯銼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣뮂菣ꒂ菣銂胩鞁臣뺿臩鞁臣芀苣ꦃ苣袃苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꞁ듦蒵臣膀뿦늶苣蚈뛦込雦ꮁ꟧鞁臣芀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣议룦ꮁ臣讂臣ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲껦ꎸ苣ꆃ苣躃菣ꮃ臣貸蟩鞁胣蚈迥겼볯궼볯袼볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅ꎼ볯颼苣ꦃ菣膀볯邼뷯겼볯蚈臣膵蟩ꮁ臣膀볯躼볯薼냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣銂郥肂胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰臣莿뫥뺋藩ꞁ뫦몇볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣肉鳦꺁菣벃苣醼臣뢂苣릂菣것苣麃菣袼볯隼뷯螽胣銼볯薼볯誁苣뎁菣벃苣銼臣뢂苣릂菣것苣麃菣袼볯馼뷯螽胣銼볯薼볯銂뻥龁胣钃菣꾂볯袼賥袐觧鎼볯邼볯骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯₉츠₴颼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯鎼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯醽胣ꪼ볯鞼볯醼볯骽胣醼볯覼胣钼볯鎼볯銈볯躼볯銼볯趽胣醼볯覼胣鎼볯馼볯銈볯躼볯邼볯趽胣醼볯覼胣鎼볯鞼볯銈볯躼볯鞼볯趽胣醼볯覼胣鎼볯隼볯銈볯躼볯閼볯趽胣醼볯覼胣鎼볯銼볯銈볯躼볯邼볯趽胣醼볯覼胣銼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯蒽뷯膀볯鶼볯鞼볯閼胣颼볯鎼볯骽胣醼볯覼胣銼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯蒽胣ꪼ볯鞼볯邼볯骽胣鎼볯覼胣醼볯钼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯銼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯銼볯躼볯芀菣벃苣銼볯隌郥ꦉ볯醼볯覼볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼†듎†볯躼볯醼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯颼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯鎽胣醼볯覼胣隼볯銼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼裢钼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼裢鎼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼裢鎼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼裢鎼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯鎽胣鎼볯覼胣銼볯鎼볯袼뷯蒽胣ꪼ볯醼볯躼볯膀볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯鎽胣鎼볯覼胣醼볯隼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯钽胣ꪼ볯隼볯馼볯骽胣鎼볯覼胣ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯銼볯ꢼ볯隼볯貽볯隼볯銼볯趽볯骽볯钼볯馼볯銼볯龮룦ꒀ볯钼볯馼볯銼胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯銼볯骼†볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢銼裢袼볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣궂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰ㄴ㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈苣뮂菣ꮃ裢隼裢꾂菣궃裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣讃菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ戼㹲 醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯銼볯趽볯覼臣袂臣뒰볯醼볯趽볯覼룤꺁볯銈苣뮂菣ꮃ裢隼裢꾂菣궃裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣벃菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯醼볯鎼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯銈菣讃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃볯鞼볯邼볎볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣뮼볯貼볯馀裢鎃苣袼苣閃苣讃菣鮃苣閃苣躃볯閃苣궃苣뎃볯뢂苣궃菣醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣꺁賩鎽볯醼볯醼볯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯醼볯閼뷯膀볯醼뷯趽뷯貽볯랷郥ꦉ苣膀볯邼蓢ꞁ룤ꦙ諥놆臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀菣궂苣뎃룤ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯邼胣銼볯薼볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣ꞁ臣뺲ꏨꮁ苣誂胣肉鳦꺁賥袐觧膀볯颼볯趽뷯膀볯鞼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵ꎼ뷯꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯銼볯邼볯醼볯龮룦ꒀ볯銼볯邼볯醼胣醼볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽볯覼볯ₚ츠₴鞼볯鞼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯趽胣醼볯覼胣隼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯趽胣醼볯覼胣鎼볯颼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯鎽胣鎼볯覼胣醼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ裢閼裢꾂菣궃裢隼裢랂苣躃裢銼裢ꢂ菣궂苣閃苣讃菣覼裢銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣붼苣ꮃ菣ꆃ菣袃戼㹲 뒰룤邼볯銼볯꺁苣릂菣Ꚃ菣蚃菣ꦃ苣궂苣覃볯邼볯閼뷯겼볯銂胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯醼볯趽볯覼룤꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯袼볯銈苣궃菣馃菣뺂苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꮂ菣邃菣벃菣袼迥莀雦꺌볯䲚睡敲据⁥慈牲獩‬⹊传杲䌮敨Ɑ㈠㄰ⰱ㜠ⰶ㌠㠵㌭㈷볯袼볯躼볯醼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼뫦늶臣뮷諥鞁胣醼볯蚈雩릒详鞁臣芀苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯邼뷯겼볯궸뫦늶臣鞁臣꺁볯銈苣뮂菣ꮃ裢隼裢꾂菣궃裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣讃菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯邼볯閼볯螽胣銼볯銼뷯趽뷯貽볯銂胣ꮂ菣邃菣벃菣뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣膀臣꺁뻥뒰볯銼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣膀냦궸臣붣鋥醼볯궼뫤鲺ꇧ뢅뫤ꮂ菣Ꚃ菣袼볯銼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀볯蚈雩릒详鞁臣芀냦銂럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥ꦉ苣膀ꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뚺뛦膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣뢒駧閁臣龁胣颃苣떂菣궸藩뢅苣膃菣袼볯鲀볯邼볯薼볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣ꞁ臣뺲ꏨꮁ苣誂胣ꦃ苣龃럦袐觧ꢁ臣ꚁ胣肉鳦꺁賥袐觧膀볯醼볯趽뷯膀볯銼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲔猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯鎼볯鎼볯醼볯龮룦ꒀ볯鎼볯鎼볯醼胣醼볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽볯覼볯ₚ츠₴鞼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯芽뷯鎽胣醼볯覼胣閼볯隼볯袼뷯銽뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯趽胣醼볯覼胣鎼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯趽胣醼볯覼胣鎼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯鎽胣鎼볯覼胣醼볯鎼볯袼뷯膀볯銼볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣鎼볯㲚甯‾钼裢ꊂ苣膃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢銼裢袼볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣궂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ戼㹲 钽뷯銽뷯銈菣膃菣뮼볯銈볯鎼裢ꊂ苣膃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈苣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯袼苣蚃菣鞃볯讁苣꺁菣뮂菣랷郥ꦉ볯銂胣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃룤钼볯邼볯꺁ꇥ隌냦ꂴ볯隼볯醼뷯겼볯ꞁ볯閼裥鎖蟥蚐臣膀럦袐觧銂鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯躼볯趽볯覼臣袂臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯隼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣龁胣꺼볯꺼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꒂ菣肃苣벃菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯邼蓢ꞁ룤ꦙ苩膵臣鮁臣芀迥鲿럦袐觧銂鋨몙臣鮁臣芀菣궂苣뎃룤ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯邼胣醼볯邼볯覼苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ臣꺁닧붣臣袂苣膀菣뮂菣랷郥ꦉ臣鞁臣膀触鮜臣隌郥ꦉ胣醼볯邼뷯螽胣钼볯薼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯邼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯邼볯躼볯芀볯ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯隼볯骼†듎†볯躼볯邼볯芽뷯鎽胣醼볯覼胣鞼볯馼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯趽胣醼볯覼胣鎼볯颼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯趽胣銼볯覼胣鎼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯鎽胣鎼볯覼胣醼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꪂ苣붂裢醼볯鎼裢ꪂ苣떂苣ꪃ苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†菣袃菣銃菣궃菣Ꚃ藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯醼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯隼뷯겼胣鎼볯趽뷯辽뷯覼룤꺁볯銈苣뮂菣ꮃ裢隼裢꾂菣궃裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯銼裢ꪂ苣붂裢醼볯鎼裢ꪂ苣떂苣ꪃ苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯袼苣蚃菣鞃볯讁苣꺁菣뮂菣랷郥ꦉ볯랷郥ꦉ臣膀볯莄臣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀鋨몙臣鮁臣芀껦ꎸ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣貸蟩鞁胣醼볯꺁볯ꎼ뷯膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣钼臣꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臣랷郥ꦉ臣鞁臣膀触鮜臣隌郥ꦉ胣閼볯趽뷯膀볯閼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲔猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲖猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯鎼볯醼볯醼볯龮룦ꒀ볯鎼볯醼볯醼胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣閼볯㲚甯‾隼裢꾂菣궃裢钼裢袼볯銈苣궃菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣袃苣랂裢銼裢袼볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣궂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ戼㹲 ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯趽볯覼룤꺁볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꪂ苣붂裢醼볯鎼裢ꪂ苣떂苣ꪃ苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯颼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼볯릂菣莃菣钼臣覂臣钼臣꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臣랷郥ꦉ볯膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯鎼볯캖겼볯랷郥ꦉ臣膀ꇥ隌菣ꪂ菣ꮃ볯钼볯躼볎볯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣銼볯蚈雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂ꇥ隌菣膃菣뎃臣貸蟩鞁胣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ胣뒰胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣膀볯ꒁ臣뢂苣릂菣것苣麃菣꺁럦袐觧ꢁ臣ꚁ胣肉鳦꺁賥袐觧膀볯閼뷯螽胣馼볯薼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯銼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯銼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢銼裢袼볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣궂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ戼㹲 궂藩뮂苣Ꚃ菣袼볯躼볯醼뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯醼뷯겼볯궸臣鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯袼苣蚃菣鞃볯讁苣꺁볯ꒁ臣뢂苣릂菣것苣麃菣꺁럦袐觧覼럦袐觧ꮁ럦ꂊ臣膀볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ臣膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼볯邼뷯겼볯궸臣隼裢꾂菣궃裢钼裢袼볯銈苣궃菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣袃苣랂裢銼裢袼볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣궂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀볯낼裢ꢼ볯겼볯袼볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅ꎼ볯颼苣ꦃ菣膀볯邼뷯겼볯蚈臣膵蟩ꮁ臣膀볯躼볯薼냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣銂郥肂胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰臣莿뫥뺋藩ꞁ뫦몇볯銂뷤ꢔ臣讂胣蚈迥겼볯궼볯袼뷯ꢼ볯邼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀菣벃苣醼볯銼臣꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臣ꦃ苣龃럦袐觧覼臣鞁臣膀触鮜臣隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯钼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯钼볯躼볯芀볯ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯隼볯骼†듎†볯躼볯鞼볯鎽胣醼볯覼胣颼볯邼볯袼뷯銽뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯鎽胣醼볯覼胣隼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯趽胣醼볯覼胣鎼볯馼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯趽胣醼볯覼胣銼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯趽胣鎼볯覼胣醼볯钼볯袼뷯膀볯ꢼ볯鮼菣벃苣銼볯銼臣꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臣ꦃ苣龃럦袐觧覼볯㲚牢ਾ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯钼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯钼볯躼볯芀볯ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯隼볯骼†듎†볯躼볯銼볯鎽胣醼볯覼胣颼볯邼볯袼뷯銽뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯鎽胣醼볯覼胣隼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯趽胣醼볯覼胣鎼볯颼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯趽胣醼볯覼胣銼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯趽胣鎼볯覼胣醼볯钼볯袼뷯膀볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯ₘ겼뷯颽苣ꮃ菣벃苣銈볯膀볯醼볯銼뷯銼볯邼뷯趽胣閼菣꾂菣뎃닧蒾胣醼볯趽볯込裥ꮁ臣膀菣궂苣뎃룤銼볯薼苣뾂菣벃菣銂뷤ꢔ臣讂胣钃菣꾂볯袼볯ꒁ臣뢂苣릂菣것苣麃菣꺁菣뮂菣랷郥ꦉ볯꺁苣ꦃ菣뺲ꏨꮁ苣誂胣钃菣꾂볯誁苣뎁菣벃苣钼苣鞾臣芀菣벃苣鎼胣鶿賦芙雩鶼볯銼볯銼볯蚈雩袼跥肸臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃볯骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯钼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯钼볯躼볯芀볯ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯隼볯骼†듎†볯躼볯銼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯馼볯袼뷯銽뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯鎽胣醼볯覼胣隼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯趽胣醼볯覼胣鎼볯颼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯趽胣醼볯覼胣銼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯趽胣鎼볯覼胣醼볯钼볯袼뷯膀볯ꢼ볯芀菣벃苣钼胣鶿賦芙雩鶼볯隼볯銼볯蚈雩袼跥肸臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃볯芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯钼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯钼볯躼볯芀볯ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯隼볯骼†듎†볯躼볯銼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯馼볯袼뷯銽뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯鎽胣醼볯覼胣隼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯趽胣醼볯覼胣鎼볯颼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯趽胣醼볯覼胣銼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯趽胣鎼볯覼胣醼볯钼볯袼뷯膀볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鎼볯钼볯ₚ隼裢鮽볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂裢隼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ뷯ꊃ菣鮃菣뎃裢鎼裢ꪂ菣㲳甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㐰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣醼볯㲚甯‾醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢鎃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣㲳牢ਾ†볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯邼뷯겼볯誁苣뎁냦袼볯邼뷯겼볯궸臣醼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣袼볯躼볯螽胣馼볯閼뷯趽뷯貽볯膀볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢銼裢鎃菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣袼볯躼볯趽볯膀볯醼뷯趽뷯貽볯膀볯醼볯醼胢銈菣릂볯뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣Ꞃ菣뮂菣붼苣꾂菣궃菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯ꢁ苣꾂菣궃菣뾂菣ꢁ臣꾌뷤袼볯骼볯覼볯钼볯邼뷯螽胣邼볯閼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯钼볯邼뷯膀볯馼뷯趽뷯貽볯랷郥ꦉ胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣颃苣떂菣궸藩뢅苣膃菣袼볯鲀볯邼볯覼苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ臣꺁닧붣臣袂苣膀触鮜臣隌郥ꦉ胣銼볯邼뷯膀볯钼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲔猯扵ꎼ뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯銼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯銼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ裢閼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼裢銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣붼苣ꮃ菣ꆃ菣袃戼㹲 뒰룤邼볯銼볯꺁苣릂菣Ꚃ菣蚃菣ꦃ苣궂苣覃볯醼뷯겼볯銂胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯銼볯趽볯覼룤꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯袼볯銈苣궃菣馃菣뺂苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯躼볯螽胣鞼볯銼뷯趽뷯貽볯袼迥莀雦꺌볯ₚ慌牷湥散䠠牡楲ⱳ䨠‮牏⹧桃浥‬〲ㄱ‬㘷‬㔳ⴸ㜳覼뫦늶臣뮷諥鞁胣醼볯蚈雩릒详鞁臣芀苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯銼뷯겼볯궸뫦늶臣鞁臣꺁볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣讃菣閃苣讃菣覼苣뾂菣뎃볯醼볯醼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣膀苣ꮃ菣ꆃ菣袃뫦늶臣뮷諥鞁胣鶁臣貾냦袼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂냦궸臣붣鋥醼볯궼뫤鲺ꇧ뢅뫤ꮂ菣Ꚃ菣袼볯閼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀볯蚈雩릒详鞁臣芀냦銂迥鲿觧ꮁ럦ꂊ臣膀럦袐觧銂藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣膀ꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뚺뛦膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣鮸鳥许臣뢒駧閁臣龁胣颃苣떂菣궸藩뢅苣膃菣袼볯鲀볯邼볯薼볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣ꞁ臣뺲ꏨꮁ苣誂胣ꦃ苣龃럦袐觧ꢁ臣ꚁ胣肉鳦꺁賥袐觧膀볯躼볯螽胣隼볯薼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯貽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯膽臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯膽볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯鎼볯邼볯醼볯龮룦ꒀ볯鎼볯邼볯醼胣醼볯₨꺼볯늼볯閼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽볯覼볯ₚ츠₴鞼볯钼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯趽胣醼볯覼胣閼볯閼볯袼뷯銽뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯芽뷯鎽胣醼볯覼胣鎼볯颼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯趽胣醼볯覼胣鎼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯鎽胣鎼볯覼胣銼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯鎽胣馼볯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ苣ꦃ菣뺲ꏨ袼볯袽뷯銽뷯貽볯膽뷯₋ꆼ볯銈볯膀볯邼뷯銼볯邼뷯趽볯궂菣ꮃ菣꾂菣궃苣벃ꓧ袼桃物污吠捥湨汯杯敩覼볯膀볯龃苣궃菣銲뻥膀뗦辇볯颼뷯겼볯蚈臣ꚁ胣颃苣떂菣궸볯薼苣뾂菣벃菣銂뷤ꢔ볯ꮁ苣誂胣钃菣꾂볯袼跥肸臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃볯袼뿤膌駦鎖볯馼볯颼볯蚈雩覼臣袂臣钃菣꾂볯袼跥肸臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃볯袼뿤膌駦鎖볯醼볯躼볯鞼裥鎖볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣鎼볯㲚甯‾꺼裢뮼볯銈볯鎼裢ꊂ苣膃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂裢隼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣ꊂ苣袃苣龃菣㲉牢ਾ†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ裢閼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼裢銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣붼苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼볯릂菣莃菣銼臣覂臣钃菣꾂볯覼苣膀볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궸볯躼볯궼臣ꦡ賥뒰듧袼볯銼뷯겼볯ꞁ볯閼裥鎖蟥蚐臣龁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁胣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯趽볯覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯邼볯캐겼胣醼볯钼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂볯莄臣ꞁ蛥뒍臣龁胣ꦡ賥꾂菣궃苣뮂菣ꮃ볯钼볯캕겼胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣膀苣ꎁ臣誂臣뮷諥鞁胣邼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂매ꖇ臣讂臣ꞁ鋨몙臣鮁臣芀냦銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣붊蟥ꦉ苣膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣莿룧鞁胣颍룤꺁苣誃菣膃苣麃菣ꢁ臣ꚁ胣鞲껦ꎸ苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯膽臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯膽볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯鎼볯隼볯醼볯龮룦ꒀ볯鎼볯隼볯醼胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣钼볯㲚甯‾隼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ裢閼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃戼㹲 邼蓢ꮁ蛥뒍臣龁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯銼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ裢閼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼裢銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣붼裢銼裢꾂菣궃苣뮂菣ꊂ菣覃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼볯릂菣莃菣鎼臣覂臣颍룤꺁苣誃菣膃苣麃菣覼뫦늶臣膀냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯놉觧릲룤隼볯薼裥ꎕ觧鮼볯馼뷯螽胣醼볯邼뷯趽뷯貽볯랷郥ꦉ苣뮷諥鞁胣醼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣뒰臣꾂苣뎃菣鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁諦몇觧銂胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀뿦꺸臣膀跥肸臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃臣鞁臣膀닧议룦膀볯醼뷯螽胣钼볯薼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯貽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯馼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯馼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢閼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊃ菣鮃菣뎃裢鎼裢ꪂ菣㲳牢ਾ†菣뾂菣벃菣袼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯鎼裢ꊂ苣膃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂裢隼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊃ菣鮃菣뎃裢鎼裢ꪂ菣袼볯鞼뷯螽胣邼볯邼볯邼뷯趽뷯貽볯袼苣蚃菣鞃볯讁苣꺁跥肸臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃볯뚺뛦ꮁ胣蚃菣ꦃ菣覃菣鮃苣뢅菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂胣邼蓢ꞁ럦ꂊ臣膀볯芙雩릒详鞁臣芀裥随볯ꎼ볯뎼볯邽볯醼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣銼臣꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臣ꦃ苣龃럦袐觧ꢁ臣ꚁ胣肉鳦꺁賥袐觧膀볯邼뷯螽胣鞼볯薼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯貽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯銈볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯銼볯銼볯醼볯龮룦ꒀ볯銼볯銼볯醼胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣隼볯㲚甯‾隼裢뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯醼裢꾂菣궃苣膃菣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣붼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃戼㹲 ꦡ賥膃苣讃菣袼볯閼볎볯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼볯躼볯캐겼볯랷郥ꦉ苣膀껥ꦸ臣醼볯蚈雩릒详鞁臣芀ꇥ隌菣膃菣뎃볯醼볯邼뷯겼볯궸臣隼裢뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯醼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣붼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯钼뷯趽뷯貽볯袼苣蚃菣鞃볯讁苣꺁볯ꒁ臣뢂苣릂菣것苣麃菣꺁菣뮂菣랷郥ꦉ볯뚺뛦銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣肸駦릒详鞁臣芀럦袐觧銂ꇥ隌菣膃菣뎃臣貸蟩鞁胣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ胣뒰胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣膀볯ꒁ臣뢂苣릂菣것苣麃菣꺁菣뮂菣랷郥ꦉ臣鞁臣膀触鮜臣隌郥ꦉ胣醼볯趽뷯膀볯钼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲔猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲗猯扵ꎼ뷯꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼裢ꎼ뷯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯颼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯颼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈뷯鎼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣鶽菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃戼㹲 꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯馼뷯겼볯궸臣隼裢뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯醼裢꾂菣궃苣膃菣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣붼菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯鞼뷯趽뷯貽볯袼苣蚃菣鞃볯讁苣꺁볯ꒁ臣뢂苣릂菣것苣麃菣꺁菣뮂菣랷郥ꦉ볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃볯醼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣궂藩뮂苣Ꚃ菣袼볯馼뷯螽胣邼볯邼볯邼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣Ꚃ賥ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯馼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯랷郥ꦉ苣膀볯钼볯莄臣醼駦鎖諥놆臣龁胣랷郥ꦉ苣ꢂ菣蚃菣ꞁ룥袇臣膀냦ꞁ듦蒵臣膀뿦꺸臣膀볯낼裢ꢼ볯겼볯袼볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅ꎼ볯颼苣ꦃ菣膀볯邼뷯겼볯蚈臣膵蟩ꮁ臣膀볯躼볯薼냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣銂郥肂胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰臣莿뫥뺋藩ꞁ뫦몇볯銂뷤ꢔ臣讂裥随볯ꎼ볯뎼볯邽볯醼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀믤许苣鞾臣骼볯躼볯趽뷯膀볯邼볯꺁菣벃苣醼볯颍룤꺁苣誃菣膃苣麃菣膀뿤膌駦鎖볯邼볯醼볯蚈雩覼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲐猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲔猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯钼볯醼볯銼볯龮룦ꒀ볯钼볯醼볯醼볯誁苣뎁볯躼볯趽뷯膀볯邼볯꺁菣벃苣銼볯颍룤꺁苣誃菣膃苣麃菣膀뿤膌駦鎖볯邼볯鞼볯蚈雩覼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲐猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲔猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯钼볯醼볯銼볯龮룦ꒀ볯钼볯醼볯醼胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯銼볯骼†볯銈뷯鎼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣鶽裢醼볯鎼裢ꪂ苣떂苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣㲳甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㐰㜱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣醼볯㲚甯‾閼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ裢閼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼裢醼볯鎼裢ꪂ苣떂苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣㲳牢ਾ†菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯躼볯趽볯覼룤꺁薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ裢閼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼裢銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣붼苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼볯钃菣꾂볯膀苣蚃菣鞃볯膀껥붖뻤鎼볯钼臣覂臣颍룤꺁苣誃菣膃苣麃菣覼臣膀볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯閼뷯겼胣銼볯邼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯貼볯銈苣ꮃ菣讃菣뢂苣龃菣뺂菣ꮃ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖苩膵臣鮁臣芀迥鲿觧銂매ꖇ臣讂臣ꞁ鋨몙臣鮁臣芀菣궂苣뎃룤ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯邼胣閼볯薼볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣ꞁ臣뺲ꏨꮁ苣誂胣颍룤꺁苣誃菣膃苣麃菣ꢁ臣ꚁ胣肉鳦꺁賥袐觧膀볯颼뷯螽胣隼볯薼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯貽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯颼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯颼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢閼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣궂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣뎃戼㹲 ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼뷯겼볯궸臣閼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ裢閼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼裢醼볯鎼裢ꪂ苣떂苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣袼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯袼苣蚃菣鞃볯讁苣꺁跥肸臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃볯뚺뛦ꮁ胣蚃菣ꦃ菣覃菣鮃苣뢅菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂볯莄臣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣鶁苣銂菣뾂菣벃菣ꞁ룥袇臣膀뷯ꢼ볯邼럧鶡뛦銂뷤ꢔ臣讂裥随볯ꎼ볯뎼臣뺲ꏨ鞁胣銼臣꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臣ꦃ苣龃럦袐觧ꢁ臣ꚁ胣肉鳦꺁賥袐觧膀볯鞼뷯螽胣颼볯薼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯貽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯銈볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯銼볯颼볯醼볯龮룦ꒀ볯銼볯颼볯醼胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣鎼볯㲚甯‾閼裢뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯醼裢꾂菣궃苣膃菣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣붼裢醼볯鎼裢ꪂ苣떂苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣㲳牢ਾ†ꇥ隌苣ꊂ菣ꮃ볯醼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯閼볎볯覼럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢閼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣궂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯醼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼볯릂菣莃菣銼臣覂臣銼臣꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臣ꦃ苣龃럦袐觧覼뫦늶苣뮷諥鞁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣ꦡ賥膃苣讃菣袼볯銼볎볯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣ꦡ賥ꆃ菣것菣ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣膀냦膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣銼臣꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臣ꦃ苣龃럦袐觧ꢁ臣ꚁ胣肉鳦꺁賥袐觧膀볯鞼뷯螽胣醼볯邼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲖猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯鎼볯钼볯邼볯龮룦ꒀ볯鎼볯钼볯醼胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣钼볯㲚甯‾閼裢鮽볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂裢隼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣궂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣뎃戼㹲 꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯颼뷯겼볯궸臣閼裢뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯醼裢꾂菣궃苣膃菣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣붼裢醼볯鎼裢ꪂ苣떂苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣袼볯鞼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯袼苣蚃菣鞃볯讁苣꺁볯ꒁ臣뢂苣릂菣것苣麃菣꺁菣뮂菣랷郥ꦉ볯膀볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯鞼뷯趽뷯貽볯膀苧뢅苣랂苣ꂃ볯銼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꢃ苣隌苣ꪃ苣ꂃ볯邼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯랷郥ꦉ苣膀볯钼볯莄臣醼駦鎖諥놆臣龁胣랷郥ꦉ苣ꢂ菣蚃菣ꞁ룥袇臣膀냦ꞁ듦蒵臣膀뿦꺸臣膀裥随볯ꎼ볯뎼볯邽볯醼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣銼臣꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臣ꦃ苣龃럦袐觧ꢁ臣ꚁ胣肉鳦꺁賥袐觧膀볯躼볯趽뷯膀볯薼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯醼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯醼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鎼볯閼胣鎼볯颼볯ₚ钼裢鮽볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢隼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣鶽菣궃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣뢂苣릂菣것苣麃菣㲼甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㐰㠱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣醼볯㲚甯‾醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢鎼裢ꢃ菣覃裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰ㄴ㰹愯㰾䐯噉ਾ 袃菣ꢂ菣袼볯馼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢ꢃ菣覃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣袼볯邼볯邼뷯膀볯颼볯钼뷯趽뷯貽볯龮雦设볯醼볯膀苣蚃菣鞃볯覼臣袂臣醼볯銼裢ꢂ苣뎃苣ꪂ菣ꮃ볯隼볯閼뷯겼胣醼볯邼뷯趽뷯貽볯뚺뛦銂胣邽裢袃菣ꢂ菣릂菣鮃菣뢅룤뒰鋥ꦉ볯醼볯醼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣ꚇ郧鞁臣芀菣ꦃ苣뎂臣膀臣讂臣ꞁ뫦龁臣貂臣螃苣벃菣릂苣벃苣袃菣莃菣銂若袁臣醁胣鎼駦鎖苩膵臣鮁臣芀迥鲿럦袐觧銂蛥뒍臣膀냦랆ꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뚺뛦袼볯閼볯趽볯覼臣뮷諥鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀鳦뺲ꏨ꺁ꧦ늉臣릲苣鞾臣芀닧ꦉ돨銂胣颃苣떂菣궸藩뢅苣膃菣袼볯薼胣銼볯薼볯銂뷤ꢔ臣讂菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣肉鳦꺁铧邈觧袼볯銼뷯膀볯馼볯覼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯貽볯ꦼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯鎼볯鞼볯邼볯龮룦ꒀ볯鎼볯隼볯馼胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣銼볯㲚甯‾ꢂ菣ꮃ볯銼볯覼裢鎼裢뮼볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼裢뢂苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣붼苣꾂菣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㈴㰰愯㰾䐯噉ਾ 醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯銼볯邼뷯겼볯誁苣뎁냦袼볯醼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢ꢃ菣覃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣뎃볯銼볯螽胣閼볯趽뷯辽뷯覼볯릂菣莃菣醼苣誂볯膀苣膃菣袼볯ꖼ볯銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣꾂菣것菣袃볯醼볯趽볯膀볯邼뷯趽뷯貽볯膀臣袂臣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯钼뷯膀볯鞼볯趽뷯辽뷯覼럦袐觧銂胣銪듧ꞁ볯邼裥鎖蓨鞰臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뮼볯貼볯馀裢鎃苣袼苣閃苣讃菣鮃苣閃苣躃볯閃苣궃苣뎃볯뢂苣궃菣醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣꺁賩鎽볯醼볯醼볯袼볯躼볯螽胣銼볯馼뷯趽뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣膀ꫧꂴ臣閁苣ꮁ볯邼裥鎖蓨鞰臣膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣ꦃ苣袃苣骀臣ꚁ뿦躁臣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣芀뿦늶苣뒰볯钼볯邼뷯겼볯궸臣ꢳ臣ꖅ苣龁胣뒰뇥銂裥ꊛ臣膀뿨ꂊ臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯鎼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣ꪜ닧붣臣邤觨몛뷤銂뻥龁胣鞲觧ꪳ苣膀菣궂苣뎃룤ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯邼볯鲀볯邼볯覼苣뾽铧馁苣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀触鮜臣龔裦ꦉ볯銼볯螽胣馼볯薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼†듎†볯躼볯钼볯蒽胣ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯蒽胣ꪼ볯颼볯隼볯骽胣醼볯覼胣隼볯鞼볯袼뷯蒽胣ꪼ볯醼볯躼볯膀볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯醽胣ꪼ볯鞼볯醼볯骽胣銼볯覼胣钼볯醼볯銈볯躼볯馼볯趽胣銼볯覼胣鎼볯馼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼裢鎼볯鞼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯鎽胣鎼볯覼胣醼볯钼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯钽胣ꪼ볯鞼볯醼볯骽胣鎼볯覼胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲗猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲑猯扵ꎼ뷯ꚼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯鎼볯馼볯醼볯龮룦ꒀ볯鎼볯馼볯醼胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣鎼볯㲚甯‾ꢂ菣ꮃ볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢隼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃菣隃苣躃苣銈菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㐰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†菣袃菣ꆃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼볯궸臣ꢂ菣ꮃ볯銼볯覼裢鎼裢뮼볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼裢뢂苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣붼苣꾂菣것菣袃볯醼볯螽胣銼볯趽뷯辽뷯覼볯릂菣莃菣銼苣誂볯뚺뛦銂胣醼볯颼裢뢂苣뚂菣랂苣궃볯閼볯钼볯邼볯Ꚃ菣螃苣銈볯銈苣뎃볯钼볯隼뷯겼胣鎼볯趽뷯辽뷯覼臣ꚇ郧鞁胣隼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦袼볯邼볯趽볯覼룤ꮁ돦躁藥貂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣袼볯颽볯邼볯趽볯覼胣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣ꪜ닧붣臣馩觨꺁닦銂뻥龁胣鞲觧ꪳ苣膀菣궂苣뎃룤ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯邼볯鲀볯邼볯覼苣뾽铧馁苣膀菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣膀苣誃菣膃苣麃菣꺁럦袐觧ꢁ臣ꚁ胣肉鳦꺁铧邈觧袼볯邼볯钼뷯膀볯馼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯₉츠₴鞼볯閼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯蒽뷯蒽胣ꪼ볯醼볯躼볯膀볯躼볯膀볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯蒽뷯膀볯鶼볯銼볯閼胣鞼볯銼볯骽胣醼볯覼胣钼볯閼볯銈볯躼볯邼볯趽胣醼볯覼胣钼볯醼볯銈볯躼볯邼볯趽胣隼볯覼胣鎼볯颼볯銈볯躼볯閼볯趽胣銼볯覼胣銼볯颼볯袼뷯蒽뷯膀볯鶼볯隼볯邼胣颼볯隼胣醼볯钼볯骽胣醼볯覼胣銼볯鞼볯袼뷯蒽胣ꪼ볯醼볯躼볯膀볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯鎽胣鎼볯覼胣醼볯钼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯钽胣ꪼ볯鞼볯醼볯骽胣鎼볯覼胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲔猯扵ꎼ뷯ꚼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯銼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯銼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†苣誃菣膃苣麃菣骼볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢隼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㐰㈲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣뾂菣벃菣袼볯隼뷯겼볯궸臣ꢂ菣ꮃ볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢隼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃菣隃苣躃苣銈菣袼볯躼볯螽胣銼볯钼뷯趽뷯貽볯袼苣蚃菣鞃볯袂苣覼蟦膿뛦銂룦膂臣膀鯥鎽苣뚺꟨鞁臣芀뫦늶苣ꢑ鯥ꦸ뫥뺁臣趆뫥랆跥鞁胣銪듧ꞁ蓨鞰臣膀냦궸臣銼볯邼볯ꦃ菣벃菣莃苣ꮃ臣릂菣ꪃ菣袼볯躼볯趽볯覼臣ꚇ郧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂ꫧꂴ臣趆뫥놄냦鞁胣뒰듧꺁菣ꮃ菣뎃臣鎼駦鎖냦ꂴ賥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣뮂菣ꒂ菣銂胩鞁臣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀룤鎖뷤ꊂ菣躃苣릂菣ꮃ볯邼볯馼볯螽胣醼볯邼볯覼苣鞾臣芀룤鎖뷤ꊂ菣躃苣릂菣ꮃ苣膀菣ꮃ苣뎃볯醼볯趽볯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣膀볯醼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣ꞁ蛥뒍臣膀臣꺁駦릂臣膀뫦늶臣覂鯥鎽臣袲껦鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯莄臣ꞁ蛥뒍臣膀볯邼裥鎖鋦貋臣膀뿦躁臣膀蛥袃菣ꢂ菣ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣膀苣誃菣膃苣麃菣꺁럦袐觧ꢁ臣ꚁ胣肉鳦꺁铧邈觧袼볯躼볯醼뷯膀볯閼볯覼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯貽볯꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯鎼볯钼볯醼볯龮룦ꒀ볯鎼볯钼볯醼胣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃臣랷郥ꦉ苣膀苣ꦃ菣ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂裥ꊛ臣膀菣벃苣醼臣袂臣钃菣꾂볯ꢁ臣ꚁ胣讀胣꺁苣誃菣膃苣麃菣銂뻥龁볯鶁苣麁苣膀볯뒼볯閼볯鎼볯蚈雩誁苣뎁볯躼볯醼裥鎖볯낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯ₘ겼뷯颽苣ꮃ菣벃苣ꎼ裢醼胣銼볯躼볯颽볯閼볯趽뷯膀볯龃苣궃菣銲뻥膀볯颼뷯겼볯蚈臣ꚁ胣颃苣떂菣궸볯邼볯ꢂ苣躃菣ꮃ臣뚺蟥覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣閼볯㲚甯‾钼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ裢閼裢꾂菣궃裢銼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁苣誃菣膃苣麃菣㲼牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㐰㌲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣蚃菣鞃볯讁苣꺁胣蚈鯩閁苣龁苣誃菣膃苣麃菣銂胣鶁苣麁苣讀裥ꮁ胣肜뗧隌郥ꦉ臣ꢁ蟥蚐臣龁胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢隼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣袼볯躼볯螽胣閼볯邼뷯趽뷯貽볯袼苣蚃菣鞃볯袂苣覼뫦늶苣膀냦궸볯躼볯궼臣ꦡ賥뒰듧袼볯醼뷯겼胣隼볯趽뷯辽뷯覼臣늶믦ꚇ郧鞁胣銼볯莄臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦랆ꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뚺뛦袼볯閼뷯貽볯ꮁ믦ꂊ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁볯銼뷯醼볯邼뷯貽볯芀郥辂臣龁鳦龩諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣鞾볯钃菣꾂볯袂苣袼볯躼볯螽胣馼볯薼볯鮼菣벃苣銼苣誂볯醼볯閼뷯膀볯馼볯覼볯鶁苣銂臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣뾽铧鞁臣芀菣벃苣醼苣誂볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼†듎†볯躼볯钼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯鞼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼裢鎼볯馼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯醽胣ꪼ볯鞼볯邼볯骽胣銼볯覼胣鎼볯隼볯銈볯躼볯钼볯趽胣醼볯覼胣鎼볯鎼볯銈볯躼볯鎼볯趽胣醼볯覼胣銼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯蒽뷯膀볯鶼볯隼볯颼胣颼볯钼볯骽胣醼볯覼胣醼볯鎼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯貽볯꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯鎼볯邼볯醼볯龮룦ꒀ볯鎼볯邼볯邼胣钃菣꾂볯袂苣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯₉츠₴鞼볯颼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯蒽胣ꪼ볯颼볯隼볯骽胣醼볯覼胣钼볯醼볯銈볯躼볯邼볯趽胣醼볯覼胣鎼볯颼볯銈볯躼볯鞼볯趽胣銼볯覼胣鎼볯隼볯銈볯躼볯閼볯趽胣醼볯覼胣鎼볯鎼볯銈볯躼볯鎼볯趽胣醼볯覼胣銼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯蒽뷯蒽胣ꪼ볯醼볯躼볯膀볯躼볯膀볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯钽胣ꪼ볯鞼볯邼볯骽胣鎼볯覼胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲔猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲖猯扵ꎼ뷯ꚼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯邼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯邼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢隼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣뢂苣릂菣것苣麃菣㲼牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㐰㐲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣蚃菣鞃볯讁苣꺁苣誃菣膃苣麃菣銂胣鶁苣麁苣讀裥ꮁ胣肜뗧隌郥ꦉ臣ꢁ蟥蚐臣龁胣ꆄ냦ꆃ苣躃菣ꮃ볯隼볯鞼뷯겼볯궸臣钼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ裢閼裢꾂菣궃裢銼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣袼볯躼볯邼볯螽胣醼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼볯릂菣莃菣閼苣誂볯뚺뛦銂胣銪듧낛鯥鞰룤膀볯莄臣ꚁ胣蚃菣ꦃ菣覃菣鮃苣뢅菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣ꚇ郧鞁胣邼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꮁ臣뒰臣꾂苣뎃菣鞁胣릒详鞁臣貁苣膀냦袼볯邼뷯겼볯込藩뢅苣膃菣袼볯邼볯趽볯覼룤ꮁ돦躁藥貂臣芀럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣ꞁ룦膂胣뒰뇥銂裥ꊛ臣膀뿨ꂊ臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯閼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀駧늉臣ꆳ苣鞾臣芀닧ꦉ돨銂胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯鞼볯ꆃ苣躃菣ꮃ苣ꮐ鳦覼볯邼볯鲀볯邼볯薼볯銂뷤ꢔ臣讂胣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臣랷郥ꦉ臣鞁臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣鞾臣뮼菣벃苣醼苣誂볯邼볯钼볯螽胣馼볯薼볯鮼菣벃苣銼苣誂볯邼볯钼볯螽胣馼볯薼볯붼胣钃菣꾂볯袂苣骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯貽볯꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯鎼볯銼볯醼볯龮룦ꒀ볯鎼볯銼볯邼胣钃菣꾂볯袂苣骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯貽볯꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯鎼볯銼볯醼볯龮룦ꒀ볯鎼볯銼볯醼胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣鞼볯㲚甯‾钼裢뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯醼裢꾂菣궃苣膃菣覼裢隼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㈴㰵愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣隼臣覂臣뢂苣릂菣것苣麃菣꺁럦袐觧銂胣鶁苣麁苣讀裥ꮁ胣肜뗧隌郥ꦉ臣ꢁ蟥蚐臣龁胣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯銼뷯겼볯궸臣钼裢뮼볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯醼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣袼볯躼볯醼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼볯릂菣莃菣隼苣誂볯뚺뛦銂胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯躼볯醼볯趽볯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯膀臣꺁뻥ꦡ賥膃苣讃菣袼볯躼볯醼뷯겼胣銼볯馼뷯趽뷯貽볯ꞁ뛦뒻蟥蚐臣膀볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣랰蛥붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶臣뒻諥鞁苣꾂菣궃菣뾂菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣ꦡ賥ꦉ臣꒙軥ꮁ苣誂뷥邈臣貂臣릂菣것菣醼볯鲀볯颼볯ꢁ臣节臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣鞾臣뮼菣벃苣醼苣誂볯邼볯鎼볯螽胣颼볯薼볯鮼菣벃苣銼苣誂볯邼볯鎼볯螽胣颼볯薼볯붼胣鎁苣覂臣랷郥ꦉ苣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁뷤ꢔ臣龁胣钃菣꾂볯袂苣骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯鎼볯邼볯醼볯龮룦ꒀ볯鎼볯邼볯邼胣钃菣꾂볯袂苣骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯鎼볯邼볯醼볯龮룦ꒀ볯鎼볯邼볯邼胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣颼볯㲚甯‾钼裢鮽볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢隼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣鶽菣궃菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣뢂苣릂菣것苣麃菣㲼牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㐰㘲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣蚃菣鞃볯讁苣꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臣랷郥ꦉ苣膀臣貂臣貂胥ꖈ臣膀鳦芵賥袐觧뢁臣ꚇ郧鞁臣芀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯鞼볯钼뷯겼볯궸臣钼裢뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯醼裢꾂菣궃苣膃菣覼裢隼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣袼볯躼볯隼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼볯릂菣莃菣鞼苣誂볯膀볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯躼볯馼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣궂藩뮂苣Ꚃ菣袼볯躼볯钼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꢃ苣隌苣ꪃ苣ꂃ볯醼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯랷郥ꦉ苣膀볯邼볯莄臣钼볯閼駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰볯鎼볯趽뷯覼룤ꮁ돦躁藥貂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣袼볯颽볯邼뷯겼볯膀苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臣랷郥ꦉ苣鞾臣骼볯袼볯覼裢钼裢袼볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢隼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯袼볯覼裢钼裢袼볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢隼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯袼볯覼裢钼裢袼볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢隼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯誁苣뎁볯늼볯銈볯銈볯鎼裢袼볯늼볯銈볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣覼胣뢂苣릂菣것苣麃菣꺁럦袐觧銂胣蚈迥겼볯궼볯袼볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅ꎼ볯颼苣ꦃ菣膀볯邼뷯겼볯蚈臣膵蟩ꮁ臣膀볯躼볯薼냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣銂郥肂胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰臣莿뫥뺋藩ꞁ뫦몇볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣肉鳦꺁铧邈觧銂뻥龁볯钃菣꾂볯讁苣膀菣벃苣ꆼ볯隌郥ꦉ볯钼볯覼볯邼볯醼볯螽胣閼볯薼볯誁苣뎁菣벃苣ꊼ볯隌郥ꦉ볯钼볯覼볯邼볯醼볯螽胣钼볯薼볯銂跥ꊛ臣龁볯钃菣꾂볯讁苣膀菣벃苣ꆼ볯隌郥ꦉ볯钼볯覼볯邼볯醼볯螽胣隼볯薼볯誁苣뎁菣벃苣ꊼ볯隌郥ꦉ볯钼볯覼볯邼볯醼볯螽胣閼볯薼볯銂跥ꊛ臣龁볯芀賥袐觧鎼볯隼볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼†듎†볯躼볯銼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯颼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯蒽胣ꪼ볯颼볯閼볯骽胣醼볯覼胣鞼볯鎼볯袼뷯銽뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯醽胣ꪼ볯鞼볯邼볯骽胣醼볯覼胣钼볯邼볯銈볯躼볯邼볯趽胣醼볯覼胣鎼볯颼볯銈볯躼볯颼볯趽胣銼볯覼胣鎼볯隼볯銈볯躼볯鎼볯趽胣醼볯覼胣鎼볯銼볯銈볯躼볯邼볯趽胣醼볯覼胣銼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼裢銼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯蒽胣ꪼ볯鞼볯醼볯骽胣鎼볯覼胣醼볯鎼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯貽볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯钼볯鎼볯銼볯龮룦ꒀ볯钼볯鎼볯醼胣隌郥ꦉ볯钼볯骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯閼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯₉츠₴颼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯閼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯芽뷯鎽胣銼볯覼胣隼볯銼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼裢鎼볯馼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼裢鎼볯颼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼裢鎼볯鞼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼裢鎼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼裢鎼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯鎽胣鎼볯覼胣銼볯鎼볯袼뷯蒽胣ꪼ볯醼볯躼볯膀볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯蒽胣ꪼ볯鞼볯醼볯骽胣鎼볯覼胣醼볯钼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯貽볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯钼볯鎼볯銼볯龮룦ꒀ볯钼볯鎼볯醼胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯钼볯鲀볯閼볯骼†볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢銼裢袼볯銈苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㈴㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈苣뮂菣ꮃ裢隼裢꾂菣궃裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯閼裢ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㈴㰸愯㰾䐯噉ਾ 뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯鎼裢ꊂ苣膃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢隼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯邼볯銼볯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯钼볯膀苣蚃菣鞃볯袂苣覼臣袂臣랂苣뎃賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯邼볯邼볯鞼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣ꦃ苣龃럦袐觧銂胣颼볯莄臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰볯鎼볯趽볯覼룤ꮁ돦躁藥貂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣袼볯颽볯邼뷯겼볯芀郥辂臣龁鳦龩諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣鞲껦ꎸ苣鞾臣芀닧ꦉ돨銂胣颃苣떂菣궸苣벃菣ꮃ볯醼볯薼菣뾂菣벃菣銂郥覜볯袼볯薼胣醼볯邼볯覼苣뾽铧馁苣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀苣誃菣膃苣麃菣꺁럦袐觧ꢁ臣ꚁ胣肉鳦꺁铧邈觧袼볯躼볯閼뷯膀볯醼볯覼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯邼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯邼볯躼볯芀苣誃菣膃苣麃菣꺁럦袐觧銂胣궂菣ꮃ볯낼볯ꎼ臣袂苣蚈鯩鞁胣钃菣꾂볯誁苣뎁菣벃苣銼臣鞁臣膀胥薀臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃苣鞾臣袼볯뒼볯閼볯邼볯蚈雩誁苣뎁볯邼볯钼裥鎖볯낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯ₘ겼뷯颽苣ꮃ菣벃苣ꎼ裢銼胣銼볯躼볯颽볯閼볯趽뷯膀볯龃苣궃菣銲뻥膀볯颼뷯겼볯蚈臣ꚁ胣颃苣떂菣궸볯邼볯ꢂ苣躃菣ꮃ臣뚺蟥覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣銼볯㲚甯‾隼裢꾂菣궃裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯醼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼裢銼裢袼볯銈苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㈴㰹愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣醼臣覂臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃苣膀臣貂臣貂胥ꖈ臣膀鳦芵賥袐觧뢁臣ꚇ郧鞁臣芀蓧뒰菣뾂菣벃菣袼볯钼뷯겼볯궸臣钼裢ꊂ苣膃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢銼裢袼볯銈苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼菣벃苣醼苣誂볯邼볯颼볯螽胣銼볯鞼뷯趽뷯貽볯钃菣꾂볯袂苣骼볯躼볯隼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼뫦늶苣膀ꫧꂴ鯩늛냦许胣邼蓢ꮁ臣膀菣袃菣銃菣궃菣Ꚃ藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯邼볯銼볯螽胣閼볯钼뷯趽뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣膀볯莄臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胣邼蓢ꮁ臣膀냦ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀鋦貋臣ꪁ臣覂胣뒰볯閼볯趽볯覼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯邼뷯겼볯궸臣ꢳ臣ꖅ苣龁胣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥뺁臣ꦸ苣膀냦꒱苣蚈鯩鞁胣붿諥꺁藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣膀苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臣랷郥ꦉ臣鞁臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣鞾臣뮼菣벃苣醼苣誂볯邼볯颼볯螽胣馼볯薼볯鮼菣벃苣銼苣誂볯邼볯颼볯螽胣馼볯薼볯붼胣钃菣꾂볯袂苣骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯邼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯邼볯躼볯芀菣벃苣銼苣誂볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯鎼볯馼볯醼볯龮룦ꒀ볯鎼볯馼볯醼胣ં䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣鎼볯㲚甯‾隼裢꾂菣궃裢钼裢袼볯銈苣궃菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣袃苣랂裢銼裢袼볯銈苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㌴㰰愯㰾䐯噉ਾ 릂菣莃菣銼臣覂臣뢂苣릂菣것苣麃菣꺁럦袐觧銂胣鶁苣麁苣讀裥ꮁ胣肜뗧隌郥ꦉ臣ꢁ蟥蚐臣龁胣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯鎼뷯겼볯궸臣隼裢꾂菣궃裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯醼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼裢銼裢袼볯銈苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼菣벃苣醼苣誂볯邼볯颼볯螽胣銼볯鞼뷯趽뷯貽볯钃菣꾂볯袂苣骼볯躼볯鞼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼뫦늶苣膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯邼볯邼볯醼뷯겼胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣鶁臣貾ꇥ隌菣ꪂ菣ꮃ볯邼볯钼볯邼뷯겼胣隼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣늶믦ꚇ郧鞁胣銼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣랰蛥붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶臣뒻諥鞁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣뢂苣릂菣것苣麃菣꺁럦袐觧ꢁ臣ꚁ胣肉鳦꺁铧邈觧銂뻥龁볯钃菣꾂볯袂苣袼볯躼볯閼뷯膀볯鞼볯覼볯钃菣꾂볯袂苣袼볯躼볯邼뷯膀볯颼볯覼볯芀臣貂苣꺁럦袐觧銂胣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁뷤ꢔ臣龁胣钃菣꾂볯袂苣骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯銼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯銼볯躼볯芀菣벃苣銼苣誂볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲗猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯鎼볯鞼볯醼볯龮룦ꒀ볯鎼볯鞼볯醼胣ં䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣钼볯㲚甯‾钼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢隼裢꾂菣궃裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯閼裢ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ臣뢂苣릂菣것苣麃菣㲼牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㐰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣蚃菣鞃볯讁苣꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臣랷郥ꦉ苣膀臣貂臣貂胥ꖈ臣ꚇ郧鞁臣芀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼볯趽볯膀볯銼볯趽뷯辽뷯覼룤꺁볯銈苣궃菣銈볯銈볯醼裢꾂菣궃苣膃菣覼裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯閼裢ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯钃菣꾂볯袂苣骼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯鮼菣벃苣銼苣誂볯邼볯颼볯螽胣銼볯鞼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯躼볯隼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣궂藩뮂苣Ꚃ菣袼볯躼볯螽胣鎼볯馼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣Ꚃ賥ꮂ菣Ꚃ菣袼볯鎼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼럦袐觧銂胣馼볯莄臣鎼駦鎖諥놆臣龁胣㲂牢ਾ迥鲿럦袐觧銂냦袼볯邼볯趽볯覼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯邼뷯겼볯궸臣ꢳ臣ꖅ苣膀苣ꦃ苣袃苣骀臣ꚁ뿦躁臣ꚁ胣銻觨꺁鯥鎽苣꒙軥鞁臣芀냦꒱苣蚈鯩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣袼볯颽볯邼볯趽볯覼胣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣붙觨꺁돦銂뻥龁胣鞲觧ꪳ苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣궸菣뾂菣벃菣袼볯薼胣銼볯薼볯銂뷤ꢔ臣讂菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣膀苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臣랷郥ꦉ臣鞁臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣鞾臣뮼菣벃苣醼苣誂볯邼볯钼볯螽胣钼볯薼볯鮼菣벃苣銼苣誂볯邼볯閼볯螽胣钼볯薼볯붼胣钃菣꾂볯讁苣꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臣蚈黦蒚苣ꦃ菣ꢼ볯겼볯ꮁ꟨邞臣膀苣钃菣벃賥ꮁ鯥誂胣肉鳦꺁볯ꒁ臣钃菣꾂臣ꎻ苣ꮁ볯ꒁ臣钃菣꾂臣랷郥ꦉ苣몤臣龁胣钃菣꾂볯讁苣꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臣ꎧ黦节臣龁胣钼臣꺁菣벃苣銂ꓧ鞁臣芀럦袐觧꺁룤뮂菣袃苣袐苣鮁胣궂菣ꮃ볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯ꒁ臣讀胣꺁菣벃苣銂뻥龁볯늼볯鶼볯躼볯醼裥鎖胣颼볯醼볯蚈雩膀볯躼볯鎼裥鎖胣醼볯躼볯蚈雩鮼볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽†볯閽뷯뮂菣궃菣릂볯銈볯膀볯醼볯銼뷯銼볯邼뷯趽胣閼菣꾂菣뎃닧蒾胣醼볯趽볯込裥ꮁ臣膀菣궂苣뎃룤隼볯薼苣뾂菣벃菣ꞁ뫦몇볯芀곦蒁臣膀菣벃苣醼臣隌郥ꦉ볯隌郥ꦉ볯閼볯覼胣钃菣꾂볯꺁賥袐觧袼賥袐觧鎼볯馼볯膀菣벃苣鎼臣隌郥ꦉ볯隌郥ꦉ볯閼볯覼胣誁苣뎁菣벃苣钼臣隌郥ꦉ볯隌郥ꦉ볯閼볯覼苣膀껥붖뻤ꆼ볯誁苣뎁볯銼臣ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣ꚩ꣩鞁臣芀賥袐觧鎼볯馼볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼†듎†볯躼볯銼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯颼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯鎼볯袼뷯銽뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯醽胣ꪼ볯鞼볯邼볯骽胣醼볯覼胣钼볯鎼볯銈볯躼볯邼볯趽胣醼볯覼胣钼볯邼볯銈볯躼볯醼볯趽胣醼볯覼胣鎼볯馼볯銈볯躼볯醼볯趽胣醼볯覼胣鎼볯隼볯銈볯躼볯馼볯趽胣醼볯覼胣鎼볯钼볯銈볯躼볯銼볯趽胣醼볯覼胣銼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯蒽胣ꪼ볯鞼볯邼볯骽胣鎼볯覼胣醼볯钼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯钼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯钼볯躼볯芀賥袐觧鎼볯銼볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼†듎†볯躼볯銼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯颼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯鎼볯袼뷯銽뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯醽胣ꪼ볯鞼볯邼볯骽胣醼볯覼胣钼볯鎼볯銈볯躼볯馼볯趽胣醼볯覼胣鎼볯馼볯銈볯躼볯銼볯趽胣銼볯覼胣鎼볯隼볯銈볯躼볯馼볯趽胣醼볯覼胣鎼볯钼볯銈볯躼볯邼볯趽胣醼볯覼胣銼볯閼볯銈볯躼볯銼볯趽胣鎼볯覼胣醼볯鞼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯钽胣ꪼ볯隼볯馼볯骽胣鎼볯覼胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲑猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲓猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯钼볯邼볯銼볯龮룦ꒀ볯钼볯邼볯銼胣ં䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯閼볯誁苣뎁볯閼볯骼†볯銈뷯鎼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣궂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣뎃臣뢂苣릂菣것苣麃菣㲼甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㐰㈳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣醼볯㲚甯‾醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢钼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣讃菣閃苣讃菣覼苣뾂菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㌴㰳愯㰾䐯噉ਾ 醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯銼볯邼뷯겼볯誁苣뎁냦袼볯邼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢ꢃ菣覃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣袼볯鎼볯鎼뷯膀볯颼볯颼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤醼볯馼胣릂菣莃菣醼苣誂볯膀볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢銼裢鎃菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣袼볯躼볯趽볯膀볯隼뷯趽뷯貽볯膀볯醼볯醼胢銈菣릂볯뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣Ꞃ菣뮂菣붼苣꾂菣궃菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯ꢁ苣꾂菣궃菣뾂菣ꢁ臣꾌뷤袼볯骼볯覼볯醼볯邼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯隼뷯膀볯銼볯趽뷯辽뷯覼럦袐觧銂胣颼볯莄臣銼駦鎖諥놆臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀菣궂苣뎃룤ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯邼胣鎼볯薼볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣ꞁ臣뺲ꏨꮁ苣誂胣肉鳦꺁賥袐觧膀볯躼볯螽胣鞼볯薼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯貽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯钼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯钼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈볯閼裢꾂菣궃裢鎼裢袼볯貼볯銈苣銃菣궃苣랂苣膃菣覼裢銼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㐰㐳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯꒼裢趽뷯颽裢膽뷯邽뷯膽볯閼볯颼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼볯ꊂ菣覃菣莃菣뺤볯䆈摬楲档볯莼볯馼볯鞼볯颼볯銂胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꊂ菣뎂菣ꮃ볯銼볯趽볯覼룤膀냦袼볯醼뷯겼볯ꢁ臣节臣膀볯閼裥鎖鋦貋臣龁胣醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢钼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣讃菣閃苣讃菣覼苣뾂菣뎃볯醼볯邼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼볯릂菣莃菣醼苣誂볯銂럦ꂊ臣膀蟦膿뛦銂볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣鲺ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯螽胣钼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣뢇뿦늶苣醼볯蚈雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥ꦉ苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀鋨몙臣鮁臣芀菣궂苣뎃룤ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯邼胣颼볯薼볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣ꞁ臣뺲ꏨꮁ苣誂胣ꦃ苣龃럦袐觧ꢁ臣ꚁ胣肉鳦꺁賥袐觧膀볯邼볯趽뷯膀볯邼볯銂뻥龁胣궂菣ꮃ닧붣볯낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯ₘ겼뷯颽苣ꮃ菣벃苣ꎼ裢銼胣銼볯躼볯颽볯閼볯趽뷯袼苣ꦃ菣蚃苣躃菣뢂菣뺤볯䎈楨慲⁬敔档潮潬楧獥볯覼胣閼菣꾂菣뎃닧蒾胣膵蟩醼볯趽볯込裥ꮁ臣膀菣궂苣뎃룤銼볯薼苣뾂菣벃菣銂뷤ꢔ볯ꮁ苣誂胣钃菣꾂볯袼跥肸臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃볯袼뿤膌駦鎖볯鞼볯颼볯蚈雩覼臣袂臣钃菣꾂볯袼跥肸臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃볯袼뿤膌駦鎖볯醼볯蚈雩覼苣鞾볯肉鳦꺁苣誃菣膃苣麃菣꾁菣벃苣銼臣芁臣龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵ꎼ뷯ꚼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼裢꾼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯閼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯閼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈볯鎼裢袼볯銈뷯뮼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯뢂菣膃菣覼苣ꪃ菣붼苣궂苣鶽裢醼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㐰㔳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯閼裢꾂菣궃裢鎼裢袼볯貼볯銈苣銃菣궃苣랂苣膃菣覼裢銼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯趽뷯辽뷯覼볯릂菣莃菣銼胣钃菣꾂볯袂苣覼苣膀볯貼볯銈苣꾂菣궃苣뾂菣袼볯趽볯覼룤膀볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯膀볯鎼뷯趽뷯貽볯ꢁ臣节臣릒详鞁胣醼볯銼裢뢂苣궃菣ꢂ苣뎃룤钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ苣궃菣覃臣醼볯邼볯뚺뛦袼볯躼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂볯邼蓢뺁臣鎼駦鎖諥놆臣膀껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣龁胣뢒駧膀臣袂臣颃苣떂菣궸藩뢅苣膃菣袼볯鲀볯邼볯覼苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ臣꺁닧붣臣袂苣膀触鮜臣隌郥ꦉ胣颼볯邼뷯螽胣颼볯薼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯貽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯覽볯膽臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯膽볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯钼볯鎼볯醼볯龮룦ꒀ볯钼볯鎼볯醼胣ં䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣钼볯㲚甯‾醼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ裢閼裢꾂菣궃裢銼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈뷯뮼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯뢂菣膃菣覼苣ꪃ菣붼苣궂苣鶽苣膃菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㌴㰶愯㰾䐯噉ਾ 醼裢뮼볯銈볯銼裢鮽볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼苣ꆃ菣ꮃ볯랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯銈볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣붼苣뾂菣뎃볯鞼볯邼뷯螽胣銼볯邼뷯趽뷯貽볯袼苣蚃菣鞃볯袂苣覼苣膀볯貼볯銈苣꾂菣궃苣뾂菣袼볯閼뷯겼볯궸胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯膀볯钼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣뾂菣릂菣鮃菣뢅蓧뒰觧袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣ꢁ苣ꮁ胣꒮룦ꞁ볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂菣ꦃ苣뎃룤ꮁ돦躁藥貂胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣붊蟥鞁臣芀諦몇觧銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀鋨몙臣鮁臣膀触鮜臣隌郥ꦉ胣颼볯邼뷯螽胣醼볯邼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲗猯扵ꎼ뷯ꚼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뎼뷯ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼裢꾼볯鎽볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯鎼볯鎼볯醼볯龮룦ꒀ볯鎼볯鎼볯醼胣ં䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣閼볯㲚甯‾醼裢뮼볯銈볯醼裢ꊂ苣覃裢銼裢鮽볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼苣ꆃ菣ꮃ볯랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣붼苣뾂菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㌴㰷愯㰾䐯噉ਾ 醼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ裢閼裢꾂菣궃裢銼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈뷯뮼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯뢂菣膃菣覼苣ꪃ菣붼苣궂苣鶽苣膃菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃볯邼볯颼볯螽胣醼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼볯릂菣莃菣钼苣誂볯銂胣뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣袼볯邼뷯겼볯궸臣릒详鞁胣ꊂ苣隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂볯邼蓢뺁臣醼駦鎖諥놆臣膀껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣龁胣랷郥ꦉ苣隃菣ꒂ菣궸臣ꢳ臣ꖅ苣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥ꦉ苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣뢒駧閁臣ꚁ胣肉鳦꺁賥袐觧膀볯鎼볯趽뷯膀볯邼볯薼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯貽볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뎼뷯꺼뷯ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯꺼뷯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯鎼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯鎼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈볯鎼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈뷯뮼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯뢂菣膃菣覼苣ꪃ菣붼苣궂苣鶽苣膃菣覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㐰㠳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯鎼裢袼볯銈苣뢂菣銈볯銈뷯뮼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯뢂菣膃菣覼苣ꪃ菣붼苣궂苣鶽苣膃菣覼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼볯릂菣莃菣閼苣誂볯銂胣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼볯趽볯覼룤膀냦袼볯躼볯鎼뷯겼볯ꢁ臣节臣릒详鞁胣袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂볯邼蓢뺁臣銼駦鎖諥놆臣膀껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣龁胣隃菣ꒂ菣銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥ꦉ苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣뢒駧閁臣ꚁ胣肉鳦꺁賥袐觧鞼볯邼뷯螽胣醼볯邼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲐猯扵ꎼ뷯ꚼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯覽臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯馼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯馼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯醼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ裢閼裢꾂菣궃裢銼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈뷯뮼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯뢂菣膃菣覼苣ꪃ菣붼苣궂苣鶽苣膃菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㌴㰹愯㰾䐯噉ਾ 醼裢뮼볯銈볯醼裢ꊂ菣躃裢銼裢鮽볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼苣ꆃ菣ꮃ볯랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂뷯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣붼苣뾂菣뎃볯鞼볯邼뷯螽胣銼볯邼뷯趽뷯貽볯袼苣蚃菣鞃볯袂苣覼苣膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯겼볯궸胣뢂裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣貺苧뢅볯鞼볯邼뷯螽胣鎼볯隼뷯趽뷯貽볯ꢁ臣节臣릒详鞁胣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯馼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂胣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣隃菣ꒂ菣銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥ꦉ苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣뢒駧閁臣龁胣颃苣떂菣궸藩뢅苣膃菣袼볯鲀볯邼볯覼苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ臣꺁닧붣臣袂苣膀触鮜臣隌郥ꦉ胣閼볯邼뷯螽胣隼볯薼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯貽볯꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵뎼뷯꺼뷯ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯꺼뷯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯醼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯醼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯醼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ裢閼裢꾂菣궃裢銼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㐰〴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯醼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ裢閼裢꾂菣궃裢銼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈뷯뮼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯뢂菣膃菣覼苣ꪃ菣붼苣궂苣鶽苣膃菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯閼볯邼뷯螽胣醼볯邼뷯趽뷯貽볯袼苣蚃菣鞃볯袂苣覼苣膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯겼볯궸臣릒详鞁胣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃룤꺁菣袃菣銈뷯銈菣膃菣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣閃菣ꪂ菣覃볯躼볯궼뫦늶볯醼볯閼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀鋨몙臣鮁臣芀菣궂苣뎃룤ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯邼胣閼볯薼볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣ꞁ臣뺲ꏨꮁ苣誂胣肉鳦꺁賥袐觧膀볯鎼볯趽뷯膀볯邼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲗猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲓猯扵ꎼ뷯ꚼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯膽臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯膽볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯鎼볯颼볯醼볯龮룦ꒀ볯鎼볯颼볯醼胣ં䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣馼볯㲚甯‾钼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ裢閼裢꾂菣궃裢銼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣궂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㐴㰱愯㰾䐯噉ਾ 钽뷯銽뷯銈菣膃菣뮼볯銈볯鎼裢ꊂ苣膃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢隼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣붼苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯銼볯钼뷯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼볯릂菣莃菣颼苣誂볯銂胣醼볯銼裢뢂苣궃菣ꢂ苣뎃볯醼볯趽볯覼룤ꮁ뫦ꎧ臣膀菣ꮃ苣뎃룤銼볯邼볯꺁菣릂苣뎃뫦늶볯邼볯馼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂胣颼볯莄臣ꞁ볯躼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀鋨몙胣誁苣뎁菣궂苣뎃룤ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯邼胣颼볯薼볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣ꞁ臣뺲ꏨꮁ苣誂胣肉鳦꺁賥袐觧膀볯鞼볯趽뷯膀볯鎼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲔猯扵ꎼ뷯ꚼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯邼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯邼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯邼볯㲚甯‾钼裢뮼볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯醼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣궂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㐴㰲愯㰾䐯噉ਾ 钼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ裢閼裢꾂菣궃裢銼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣궂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯醼볯閼뷯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣膀菣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯궸胣邼蓢ꞁ鋦貋臣膀菣袃菣銃菣궃菣Ꚃ藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁胣뢒駧閁臣龁胣뒰苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣뢒駧閁臣ꚁ胣뢂苣릂菣것苣麃菣꺁듧醼볯醼럦袐觧膀볯鞼볯趽뷯膀볯馼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲕猯扵ꎼ뷯ꚼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯膽臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯膽볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯鎼볯隼볯醼볯龮룦ꒀ볯鎼볯隼볯醼胣ં䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣醼볯骼⼼㹵†볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢閼裢袼苣궃菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣袃苣랂裢銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣붼裢醼볯鎼裢ꪂ苣떂苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㐰㌴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢隼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢醼볯鎼裢ꪂ苣떂苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯袼苣蚃菣鞃볯邼苣誂볯銂胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯钼뷯겼볯궸胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯隼볎볯覼臣ꢁ苣ꮁ鋦貋臣膀ꇥ隌菣ꪂ菣ꮃ볯醼볯邼볎볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂鋨몙臣鮁臣芀냦銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥ꦉ苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀鋨몙臣鮁臣膀触鮜臣隌郥ꦉ胣醼볯馼뷯螽胣醼볯邼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣醼볯骼⼼㹵†볯銈뷯鎼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣궂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㐴㰴愯㰾䐯噉ਾ 钼裢뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯꾂菣궃苣膃菣覼裢隼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣궂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼볯릂菣莃菣醼볯袂苣覼苣膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯銼볯趽볯覼룤膀苧뢅苣랂苣ꂃ볯鎼볯钼뷯螽胣邼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣ꢁ苣ꮁ鋦貋臣膀볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯馼뷯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂볯邼蓢뺁臣醼볯閼駦鎖諥놆臣膀껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣龁胣랷郥ꦉ苣뒰臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣뢒駧閁臣龁胣늼볯銈볯낼볯ꎼ볯뢼볯銽뷯蒽뷯薽†볯醼볯ꮂ菣ꂃ胣鎼볯趽볯込裥꺁뗦辇臣ꚁ胣邼볯醼볯뒰藩隌苣뎃菣讃苣ꂃ苣ꮐ苣膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦꺁뿦ꚺ该超臣뚺蟥覼苣뾽铧馁苣蚈迥겼볯궼볯袼뷯ꢼ볯邼볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣銼臣꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃苣蚈鯩鞁볯钃菣꾂볯뮼賥袐觧鎼볯鎼볯꒮룦鶼볯躼볯蚈雩膀臣袂臣钃菣꾂볯뮼賥袐觧鎼볯钼볯꒮룦鶼볯躼볯蚈雩覼볯肉鳦꺁跥肸臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃臣鞁臣膀賥袐觧鎼볯钼胣銼볯趽뷯膀볯鎼볯銂뻥龁胣钃菣꾂볯骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯貽볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯钼볯閼볯醼볯龮룦ꒀ볯钼볯閼볯醼胣醼볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯꾼볯覼볯ₚ츠₴颼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯趽胣醼볯覼胣隼볯鎼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯趽胣醼볯覼胣钼볯鞼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯趽胣醼볯覼胣鎼볯馼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯趽胣醼볯覼胣銼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯趽胣鎼볯覼胣醼볯钼볯袼뷯膀볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鎼볯閼胣鎼볯颼볯ₚ閼裢鮽볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢隼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣鶽裢醼볯鎼裢ꪂ苣떂苣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㐴㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ裢閼裢꾂菣궃裢銼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㐰㘴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†냦궸볯躼볯궼臣ꪂ苣龃苣ꂃ菣袃菣ꪂ苣랂菣袼볯邼뷯겼볯銂胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯銼볯邼뷯겼볯궸臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣뮼볯钼裢꾂菣궃菣뎃苣ꒂ菣覼苣궂苣붼苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯䲈睡敲据⁥慈牲獩‬⹊传杲䌮敨Ɑ㈠㄰ⰱ㜠ⰶ㌠㠵㌭㈷볯袼볯馼뷯膀볯邼뷯趽뷯貽볯뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣膀볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯銼볯邼뷯겼볯궸뫦늶臣鞁臣꺁볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢鎃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣袼볯醼볯銼뷯膀볯隼뷯趽뷯貽볯袼껥붖뻤鎼볯鎼胣릂菣莃菣醼苣誂볯銂胣ꮂ菣邃菣벃菣뚺뛦ꮁ럦ꂊ臣膀臣꺁뻥뒰볯閼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂胣뒰룤꺁ꏩ貒볯邼볯貺뫤ꮡ藩貺苣ꪃ苣ꂃ볯銼볯邼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀볯蚈雩릒详鞁臣芀냦銂럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥ꦉ苣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀鋨몙臣鮁臣芀菣궂苣뎃룤ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯邼胣醼볯邼볯覼苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ臣꺁닧붣臣袂苣膀菣뮂菣랷郥ꦉ臣鞁臣膀触鮜臣隌郥ꦉ胣醼볯躼볯螽胣馼볯薼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯貽볯꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꺼뷯ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯꺼뷯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯馼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯馼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈뷯鎼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣궂苣뺂菣뢂菣銈볯銈苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㐴㰷愯㰾䐯噉ਾ 肉鳦꺁跥肸臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃볯钃菣꾂볯覼苣膀껥붖뻤鎼볯鎼볯릂菣莃菣颼胣醼볯覼臣貐臣讉ꃩ銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁臣膀뷤鞁胣鎁臣龮雦设臣릂菣莃菣醼臣覂臣궸雩鎽臣ꦃ苣龃臣芁苣膀뻥ꎁ臣钼臣꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臣肜뗧蚈鯩꾁胣릂菣莃菣醼볯ꮁ臣蒁臣龔臣龁胣궂菣ꮃ닧붣볯낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯ₘ겼뷯颽苣ꮃ菣벃苣ꎼ裢钼胣銼볯颽볯閼볯趽뷯袼苣ꦃ菣蚃苣躃菣뢂菣뺤볯䎈楨慲⁬敔档潮潬楧獥볯膀볯龃苣궃菣銲뻥膀뗦辇볯颼뷯겼볯蚈臣ꚁ胣颃苣떂菣궸볯邼볯ꢂ苣躃菣ꮃ苣뾽铧覼臣袂苣膀菣벃苣醼볯隌郥ꦉ볯閼볯袼跥肸臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃볯袼뿤膌駦鎖볯醼볯躼볯蚈雩覼胣钃菣꾂볯骼賥袐觧鎼볯隼볯颍룤꺁苣誃菣膃苣麃菣覼볯鶿賦芙雩鶼볯钼볯銼裥鎖볯膀菣벃苣鎼볯隌郥ꦉ볯閼볯袼跥肸臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃볯袼뿤膌駦鎖볯銼볯躼볯蚈雩覼胣誁苣뎁菣벃苣钼볯隌郥ꦉ볯閼볯袼跥肸臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃볯袼뿤膌駦鎖볯銼볯躼볯蚈雩覼苣鞾볯肜苣뮴胦ꪁ苣誃菣膃苣麃菣꾁菣벃苣鎼臣芁臣龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲙猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲑猯扵ꎼ뷯ꚼ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯鎼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯鎼볯躼볯芀볯ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯隼볯骼†듎†볯躼볯閼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯颼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯蒽胣醼볯覼胣鞼볯銼볯袼뷯鎽胣醼볯覼胣隼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯钽胣醼볯覼胣鎼볯馼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯趽胣醼볯覼胣銼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯蒽胣鎼볯覼胣醼볯钼볯袼뷯膀볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鎼볯馼볯ₚ閼裢袼볯銈뷯醼裢뮼볯銈苣龃菣銈볯銈苣궂苣銈볯銈볯醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣覃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢颼볯閼볯覼裢ꒂ菣붼苣膃菣鶽裢閼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㐰㠴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃菣醼볯㲚甯‾钼裢ꊂ菣躃裢隼裢ꢃ菣覃菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃戼㹲 ꒼볯ꚼ볯颼뷯겼볯궸臣钼裢ꊂ菣躃菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃볯뚼볯늼ꓧ붣胣邼볯钼볯螽胣鎼볯邼뷯趽뷯貽볯뢇뿦늶臣膀볯銈菣벃菣릂苣랂菣ꒂ菣覃볯邼볯颼볯螽胣鎼볯隼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣膀釥늛룦ꚺ臣肸駦릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦躁臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ듦蒵臣ꚁ胣蒻觨몛뷤꺁触鮜臣龔裦ꦉ볯邼볯颼볯螽胣馼볯薼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵ꦼ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯颼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯颼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈뷯鎼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢隼裢ꢃ菣覃裢閼裢ꪂ苣붂菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂裢隼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㐴㰹愯㰾䐯噉ਾ ꒼볯ꚼ볯馼볯钼뷯겼볯궸臣钼裢ꊂ菣躃裢隼裢ꢃ菣覃菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃볯銼볯閼뷯螽胣邼볯颼볯閼뷯趽뷯貽볯膀苧뢅苣랂苣ꂃ볯邼볯钼볯螽胣醼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣Ꚃ賥ꮂ菣Ꚃ菣袼볯钼볯鞼뷯螽胣邼볯邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼럦袐觧ꮁ胣閼裢뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯醼裢꾂菣궃苣膃菣覼裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣붼裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼볯龮雦设볯閼胣릂菣莃菣醼苣誂볯銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂볯钼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣ꆃ苣躃菣ꮃ臣貸蟩鞁胣늼볯銈볯낼볯ꎼ볯뢼볯銽뷯蒽뷯薽†볯醼볯ꮂ菣ꂃ胣鎼볯趽볯込裥꺁뗦辇臣ꚁ胣邼볯醼볯뒰藩隌苣뎃菣讃苣ꂃ苣ꮐ苣膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦꺁뿦ꚺ该超臣뚺蟥覼臣뺲ꏨ鞁臣膀触鮜臣隌郥ꦉ볯銼볯醼뷯螽胣钼볯薼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲕猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲕猯扵ꎼ뷯ꦼ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯醼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯醼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣蚃菣鞃볯骼⼼㹵†볯銈볯鎼裢鮽볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢閼裢ꪂ苣붂裢隼裢袼볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ뷯銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂裢隼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㔴㰰愯㰾䐯噉ਾ ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯邼볯醼뷯겼볯込냦袼볯躼볯鎼뷯겼볯궸臣閼裢鮽볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣벃菣銈볯銈苣궂苣钃菣覃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢颼볯閼볯覼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣鶽裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯邼볯鎼뷯螽胣邼볯邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ볯鎼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽볯膀苧뢅菣袃菣Ꚃ菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣뮼볯貼볯馀裢鎃苣袼苣閃苣讃菣鮃苣閃苣躃볯閃苣궃苣뎃볯뢂苣궃菣醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣꺁賩鎽볯醼볯醼볯袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯邼뷯趽뷯貽볯랷郥ꦉ苣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ蓨鞰臣馼볯莄臣銼볯邼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣ꆃ苣躃菣ꮃ臣貸蟩鞁胣늼볯銈볯낼볯ꎼ볯뢼볯銽뷯蒽뷯薽†볯醼볯ꮂ菣ꂃ胣鎼볯趽볯込裥꺁뗦辇臣ꚁ胣邼볯醼볯뒰藩隌苣뎃菣讃苣ꂃ苣ꮐ苣膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦꺁뿦ꚺ该超臣뚺蟥覼臣뺲ꏨ鞁臣膀触鮜臣龔裦ꦉ볯銼볯鞼뷯螽胣鎼볯薼볯銂뻥龁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲘猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲘猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯閼볯馼볯銼볯龮룦ꒀ볯閼볯馼볯銼胣ં䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯隼볯骼†볯銈뷯鎼裢뮼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢ꪂ苣붂菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂裢隼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃菣릂볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯㲉甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㐰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†菣ꒂ苣궃돦邃苣ꊂ菣ꮁ胣袃菣ꢂ菣袼볯躼볯趽볯覼臣袂臣뒰볯邼볯邼볯趽볯覼룤꺁胣閼裢鮽볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣벃菣銈볯銈苣궂苣钃菣覃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢颼볯閼볯覼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢閼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣鶽裢꺼볯꺼裢뢂菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯钼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼胣袃菣閃菣ꪂ菣⢭菣膃菣⦫菣Ꚃ藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣ꊅ藩醃菣뢂苣ꂃ볯銼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯馼볯趽뷯辽뷯覼胣뢂苣꾂菣颃苣랂菣袼볯馀볯隼胢銈苣ꒂ苣鞃菣鶃苣랂菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ볯鮃苣閃苣뎃볯颼볯鞼뷯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁苧뢅苣랂苣ꂃ볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂藥ꮡ臣龁胣趏뿥邃苣ꊂ菣銂ꯩ龜ꧧ许臣銎냦鞁胣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣趆藥ꮡ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯邼볯莄臣肸駦ꂊ蛧鞁臣芀럦袐觧銂菣뾂菣벃菣ꞁ룥袇臣膀뿦躁臣膀볯낼裢ꢼ볯겼볯袼볯ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅ꎼ볯颼苣ꦃ菣膀볯邼뷯겼볯蚈臣膵蟩ꮁ臣膀볯躼볯閼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩銂郥肂胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰臣莿뫥뺋藩ꞁ뫦몇볯ꞁ닧붣臣膀菣릂裢뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ胣肉鳦꺁铧邈觧袼볯躼볯趽뷯膀볯閼볯覼苣鞾臣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯邼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯邼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鎼볯醼胣鎼볯鎼볯ₚ钼裢袼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼裢隼裢꾂菣궃裢銼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꆃ菣궂苣馃菣뺂菣袃菣ꮃ臣뢂苣릂菣것苣麃菣㲼甯㰾牢ਾ†껥붖뻤銼볯馼臣讫뷤隌귥ꮁ鿥ꖁ臣ꢁ胣蒐苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃臣讫뷤隌귥꾁胣钼裢袼볯늼볯銈볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼裢隼裢꾂菣궃裢銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꆃ菣궂苣馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯龮雦设볯隼볯覼胣钼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼裢隼裢꾂菣궃裢銼裢袼볯銈볯袼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꆃ菣궂苣馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯龮雦设볯隼볯覼胣誁苣뎁볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈볯醼裢袼볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣鞃菣钃菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼껥붖뻤鎼볯鎼볯袼믤许臣몤臣讧胩覼臣芁苣ꢁ胨袁苣貂苣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㔴㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鎼볯醼臣袐裦骼⼼㹵戼㹲 袼볯覼裢钼裢袼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼裢銼裢袼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯邼뷯膀볯钼볯鎼뷯趽뷯貽볯ꮁ胣ꆃ苣躃菣ꮃ볯鞼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁蟦膿뛦ꮁ胣袼볯覼裢袼裢覼裢ꆃ菣ꮃ苣궂苣ꦃ菣袼볯躼볯醼뷯겼胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣膀껥ꦸ臣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯馼駦鎖鋦貋臣龁胣붿諥꺁볯뎼볯銈볯銈볯銈菣膃菣ꪂ苣랂菣뎃볯邼볯閼볯趽볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣閁苣ꮁ볯芙雩膀鋦貋苣馶뛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧ꮁ냦袼볯颼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣膿臣龁뫦늶苣릒详鞁臣芀럦袐觧銂ꇥ隌菣膃菣뎃臣붊蟥鞁臣袼볯邼볯趽볯颽볯覼胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁胣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂胣ꦡ賥ꆃ菣것菣궸볯薽볯ꢼ볯蒴볯躼볯薼냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣銂郥覜볯ꞁ뫦몇臣讂胣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧銂郥肂铧蚈苣麛迥鞁胣뺹蟧馁苣뺁臣뢒駧閁臣龁胣鎁臣议룦銂胣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂臣覂臣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣ꚩ雦銂胣꺼볯늼裥覅돦誁苣뎁돨辇裥邞돦ꮁ苣誂꟨邞臣膀믤许臣螃菣뾂苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯閼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼볯₉츠₴颼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯鎼볯袼뷯銽뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯醽胣ꪼ볯鞼볯邼볯骽胣醼볯覼胣钼볯鎼볯袼뷯銽뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯趽胣醼볯覼胣鎼볯馼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯鎽胣鎼볯覼胣鎼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯趽胣銼볯覼胣銼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼裢銼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯蒽胣ꪼ볯鞼볯醼볯骽胣鎼볯覼胣醼볯邼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯邽뷯趽胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲒猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲗猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮁ臣蒁臣꺁볯ꎼ볯뎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯趽볯骽볯钼볯隼볯銼볯龮룦ꒀ볯钼볯隼볯銼胣ં䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯隼볯꺁郥邈볯㲚甯㰾牢ਾ†볯뎼볯銈볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢隼裢꾂菣궃裢鎼裢ꆃ菣궂苣馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯銼볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣膀菣뾂菣벃菣袼볯躼볯趽볯覼苣뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁蟦膿뛦ꮁ胣袼볯覼裢袼볯覼裢ꆃ菣ꮃ苣궂苣ꦃ菣醼볯鎼볎볯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂胣꒮룦ꞁ럦ꂊ臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀뿨ꂊ臣袼볯覼裢袼볯覼裢ꆃ菣ꮃ苣궂苣ꦃ菣袼볯醼볯鎼볎볯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀鋦貋苣閁苣ꮁ볯躼볯芙雩馶뛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧ꮁ냦袼볯钼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀뿦ꎁ臣뚺뛦銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣ꦡ賥ꆃ菣것菣ꞁ諦몇臣龁볯钼뷯醼볯趽볯覼胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁胣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂胣ꦡ賥ꆃ菣것菣궸볯薽볯ꢼ볯蒴볯躼볯薼냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣銂郥覜볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣龔裦ꦉ苣ꮐ苣뮔裥銂鯥躏臣膀매ꖇ臣讂臣ꞁ鋨몙臣鮁臣芀臣꺁껦ꎸ苣膀裥随볯낼볯ꎼ臣袂苣閁苣ꮁ닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀ꇨ財賥袐觧꺁ꧨ首苣膀볯궼볯蚈藥閳臣袂臣ꪳ蟩蚈黦閳臣袂苣ꎧ黦鞁胣ꖻ룤꺁菣벃苣銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯覼†듎†볯躼볯醼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯钼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯芽뷯鎽胣銼볯覼胣隼볯銼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯芽뷯鎽胣醼볯覼胣钼볯邼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯趽胣銼볯覼胣鎼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯趽胣醼볯覼胣鎼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯鎽胣鎼볯覼胣銼볯鎼볯銈볯躼볯隼볯趽胣銼볯覼胣醼볯鞼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯蒽胣ꪼ볯隼볯銼볯骽胣鎼볯覼뷯邽뷯芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣ꒁ臣ꚁ臣겼볯궼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼뷯込뷯鶼볯閼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯閼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鎼볯鎼臣袐裦骼⼼㹵戼㹲 袼볯覼裢钼裢袼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼裢銼裢袼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃苣랂菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣膀菣뾂菣벃菣袼볯銼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣뢇뿦늶臣膀볯늼볯銈볯讼볯銈菣膃菣ꪂ苣랂菣뎃볯銼볯邼볯趽볯膀볯颼볯隼뷯趽뷯貽볯銂胣꒮룦ꞁ럦ꂊ臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧ꮁ냦袼볯颼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣膿臣龁뫦늶苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂ꇥ隌菣膃菣뎃臣붊蟥鞁臣袼볯邼볯趽볯颽볯覼胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁胣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧銂胣ꦡ賥ꆃ菣것菣궸볯薽볯ꢼ볯蒴볯躼볯薼냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣銂郥覜볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣龔裦ꦉ苣ꮐ苣뮔裥銂鯥躏臣膀매ꖇ臣讂臣ꞁ鋨몙臣鮁臣芀臣꺁껦ꎸ苣膀裥随볯낼볯ꎼ臣袂苣閁苣ꮁ닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀ꇨ財賥袐觧꺁ꧨ首苣膀볯궼볯蚈藥閳臣袂臣ꪳ蟩蚈黦閳臣袂苣ꎧ黦鞁胣ꖻ룤꺁菣벃苣銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯覼†듎†볯躼볯醼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯钼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯芽뷯鎽胣銼볯覼胣隼볯銼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯蒽胣ꪼ볯钼볯銼볯骽胣醼볯覼胣钼볯醼볯銈볯躼볯邼볯趽胣醼볯覼胣鎼볯馼볯銈볯躼볯邼볯趽胣醼볯覼胣鎼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼裢鎼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯趽胣銼볯覼胣銼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯蒽胣ꪼ볯閼볯馼볯骽胣銼볯覼胣醼볯鞼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯蒽胣ꪼ볯隼볯銼볯骽胣鎼볯覼뷯邽뷯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯隼볯꺁賥袐觧讁苣讫뷤낕胦鎽苣蚈鯩馁苣龁苣ꮁ胣鎼臣꺁볯낼볯ꎼ臣릖돦銂雩몙臣龁胣릖돦ꆼ臣膀껥붖뻤鎼볯醼臣뢂苣릂菣것苣麃菣銂胣龮雦设볯隼볯꺁賥袐觧讁苣蚈鯩馁苣龁苣ꮁ雩몙臣龁胣龮雦设볯隼볯讁苣꺁껥붖뻤銼볯馼臣鶿賦芙雩꾁胣鶁苣麁苣醼볯躼볯蚈雩誁苣뎁볯醼볯閼裥鎖臣芁苣芀苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣꺁鷦뚻苣ꢡ볯醼臣몤臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㐰㌵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†雦閳볯꾁胣龮雦设볯隼볯꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃苣膀껥붖뻤銼볯馼臣隌郥ꦉ臣覂裥ꊛ臣讂臣膂臣讖駧鞁臣芀껥붖뻤鎼볯銼臣覂臣龮雦设볯隼볯꺁뿤膌駦鎖臣膀臣貂臣貂볯隼볯钼裥鎖臣袂臣銼볯躼볯蚈雩ꞁ臣讂胣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣ꆝ믤銂ꇨꊼ볯ꮁꓧ馁胣ં䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㔴㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 릖돦ꎼ臣膀껥붖뻤鎼볯醼胣龮雦设볯隼볯誁苣뎁껥붖뻤鎼볯鎼臣鎼臣꺁ꯧ鎽闧Ꞁ뷤銂胣龮雦设볯隼볯꺁賥袐觧讁苣蚈鯩馁苣龁苣ꮁ雩몙臣龁胣龮雦设볯隼볯膀껥붖뻤鎼볯銼臣袂臣龮雦设볯隼볯꺁ꯧ鎽闧Ꞁ뷤꾁胣鶿賦芙雩醼볯躼볯蚈雩ꮁ臣膀뫥꾸鿥ꮁ뫦몇臣讂臣膀껥붖뻤銼볯馼臣膀뿤膌駦鎖볯钼볯鎼裥鎖臣ꚁ뫦몇臣讂胣龮雦设볯隼볯꺁苣誃菣膃苣麃菣꺁菣馃菣꺁軦骮臣膀雦閳볯膀볯膀臣袂臣ꎼ臣覂臣螃菣뾂臣蒵臣袐苣鮁臣袂苣膀뷤邈臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣ꆝ믤銂ꇨꊼ볯ꮁꓧ馁胣ં䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㔴㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤ꆼ볯骼볯ꦼ볯ꮼ藩ꂴ苣莃苣ꒂ⼼㹵戼㹲 芄돨궂菣벃苣몟돨膀볯銈뷯馽뷯銈菣릂菣ꆂ菣뢂菣ꒂ菣랂菣벃菣钼볯閼裢鎃苣鮃苣閃苣벃菣袼볯钽뷯ꦼ뷯鎽볯钼볯閼볯낼볯覼볯袼볯覼裢鎽뷯銈볯貼볯銈苣銈볯銈苣꾂苣躃苣ꮃ苣ꪃ苣ꪃ菣膀볯銈볯銈菣뎃뗧袐볯낼볯낼볯覼胣鎃苣膃菣隌볯袼볯貼볯貼볯貼볯覼볯钼胣낼볯袼볯貼볯貼볯覼볯鎼ꓦ몇苣뎃菣꾂돨銂郥肂胣낼볯鎼裢궂菣벃苣몙藥ꊂ菣뮂苣궂菣袃苣膀苣랂菣궃菣邃苣ꪂ苣ꒂ苣뎃苣뺤볯䖈档汥湯䈠潩捳敩据獥볯袼菣뾂럥膀苣ꮃ菣것苣꾂苣蚃苣覼臣覂돨ꖅ臣讂胣覃菣벃臣袂臣ꊂ苣뮂菣뾂菣鎃菣몂苣ꮐ苣膀볯貽뷯袽뷯뎼뷯銽뷯薽뷯袼闥馨볯Ꞽ볯뒼ꓦ몇苣莃菣銂胣醃菣궂菣ꢂ菣麃菣뮃菣ꒂ菣떂苣ꢂ菣릂ꓧ袼敐歲湩汅敭⁲楌敦匠楣湥散覼볯麃苣膃菣벃苣莃菣麷胣Ꚃ苣ꮃ菣较菣覼臣覂돨ꖅ臣龁胣낼볯鎼볯캫袼뷯醼볯邼듎볯邽볯閼뇎볯銂胣龃菣鶃菣뺤볯䶈汩楬潰敲볯袼菣떂菣ꖃ菣뮂菣蒃럥膀菣莃菣閃苣벃菣覼臣覂돨ꖅ臣讂胣ꆼ볯낼胣궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯뒼볯膀볯꒼볯ꆼ胣ꢼ볯낼볯뎼臣袂臣ꎼ볯ꆼ볯뎼苣膀苣낂菣ꊂ菣覃菣莃菣뺤볯厈杩慭䄭摬楲档볯袼菣몂菣ꪃ럥膀苣뎃菣ꮃ苣릂볯讁苣벳藥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꦼ볯ꮼ듎臣龁苣꺁볯貽뷯袽뷯뎼뷯銽뷯薽뷯袼闥馨볯ꊂ菣뮂苣㲤甯㰾牢ਾ†苣誃菣벂迥鲿苣膀苣벃菣閃苣莃苣ꎃ菣뮃苣ꒂ苣뎃菣ꎂ菣ꎂ菣꾂ꓧ袼桔牥潭䘠獩敨⁲捓敩瑮晩捩볯붣臣鎼볯钼裢Ꚃ苣ꮃ臣늼볯궼볯鞃菣벃菣궸胣肜뗧鎽ꧧ钼볯캐겼臣龮雦馁苣芀飩뎮觥銂臣骁볯궼볯꾼룤ꞁ껦躚룥袇臣膀믤꺁迥鲿裦蚈苣뮷諥馁苣袂苣节觥ꮁ胣鞃菣벃菣Ꚃ苣ꮃ臣뮷諥馁苣芀苣莃苣ꒂ臣誁臣讂볯궼볯꾼臣肜뗧莿뫥꾁볯薼臣芁苣芀볯ꦼ볯ꮼ苣莃苣ꒂ苣膀볯邼뷯궼†볯ꖼ볯ꖼ볯₳邽볯鞼볯钼胣閼뷯궼†볯螽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣閼볯趽볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯趽볯₭꒼볯뒼臣袂臣ꎼ볯ꆼ볯뎼볯躼볯钼볯궸胣꒮룦ꮁ臣龮雦馁苣芀볯뒼볯꺁럦ꂊ臣袂苣趏뿥銂雩讧臣膀볯邼볎볯₭낼볯낼볯膀볯邼볎볯₭ꆼ볯낼胣醼볯銼뷯궼†볯ꦼ볯ꮼ듎臣覂裦讂鳦芵迥鲿럦袐觧銂胣銼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣ꆬ臣ꞁ迥鲿럦袐觧醼볯캐겼苣膀苣ꢂ菣膃럧鶡뛦袼볯邼뷯궼†볯ꖼ볯ꖼ볯膀뷯ꢼ볯躼볯膀볯閼볯趽볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯邼뷯궼†볯꒼볯ꆼ胣閼뷯궼†볯뒼볯膀볯躼볯薼菣ꖂ苣벃菣銈볯邼볯궸臣膀볯캕겼臣閼볯躽볯₭鎃苣膃菣隌볯袼볯貼볯貼볯貼볯覼볯钼臣뮧臣膀臣꺁뻥膀볯閼뷯궼†볯ꦼ볯鎼볯钼볯閼볯낼볯鲤蟥뾂菣醃苣ꪳ苣ꮐ苣꾂苣뎃菣ꦷꇨ늶룤ꮁ蟦膿臣貂臣膀볯邼볎볯꺁볯貽뷯袽뷯뎼뷯銽뷯薽뷯袼闥馨볯覃菣벃臣袂臣ꊂ苣뮂菣뾂菣鎃菣몂苣뮷諥馁苣芀菣誃菣誁苣뎁苣꾂苣鞃苣벃菣벃苣ꆸ雦꺁鳦芵뿦ꚺ臣膀볯邼뷯螽볯趽뷯ꞁ臣讂胣鞃菣벃菣銂꿥膰臣龁뻥膀菣것菣袃苣膀껥ꦸ臣銼駦鎖胣鞚触ꮁ臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣龔裦ꦉ臣뮴胦銂胣ꚼ뷯鎽뷯辽뷯銈뷯貽뷯袽뷯麃苣꾂菣鞃菣벃菣ꪃ菣肃菣袼菣벃苣뎃苣ꮃ菣벃ꓧ袼敐歲湩䔭浬牥볯覼臣겸껥馁苣芀볯銽뷯邽뷯낼뷯蒽†볯銽뷯鎽뷯鎼볯邼苣閃菣Ꚃ苣ꊂ苣뾽铧鞁臣膀飩뎮觥莿뫥꺁菣낂臣뺯臣讂裥ꆾ듦Ꞁ軧袼볯覼臣늛럧ꮁ臩袐臣鮁苣鎁臣ꮁ苣誂胣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢裥骮苣龮雦馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤ꆼ볯骼볯ꦼ볯ꮼ藩ꂴ苣莃苣ꒂ⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鷦首⼼㹵볯芄돨궂菣벃苣몟돨膀菣릂菣ꒂ菣랂菣벃菣钼볯閼裢鎃苣鮃苣閃苣벃菣袼볯ꦼ볯銼볯銂胣ꢂ苣ꖃ菣뎃菣ꒂ苣떂苣ꢂ菣릂ꓧ袼捅敨潬⁮楂獯楣湥散覼볯ꚃ苣麷胣붂菣袃菣ꒂ苣랂菣ꎂ볯讁苣벳藥馁苣芀볯ꦼ볯ꮼ苣ꒂ苣閃苣벃菣캠膀닎胣캁誁苣뎁돎苣膀菣ꪃ菣꾃ꓧ袼楍汬灩牯覼볯麃苣膃菣벃苣莃菣麷胣馃菣覃菣ꦂ菣覃볯讁苣벳藥馁苣芀볯뒼볯膀볯螽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣꒼볯뒼胣ꖼ볯뒼볯膀볯꾼볯뎼臣袂臣ꎼ볯ꆼ볯뎼苣膀苣낂菣ꊂ菣覃菣莃菣뺤볯厈杩慭䄭摬楲档볯袼菣몂菣ꪃ럥膀苣뎃菣ꮃ苣릂볯讁苣벳藥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 궂菣벃苣趏뿥銂胣떂菣ꊃ菣ꎂ菣랂菣벃菣떂苣ꢂ菣蚃苣閃苣莃苣뺤볯咈敨浲⁯楆桳牥匠楣湥楴楦覼ꏨ꺁胩躘뫥馼볯Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃룤膀鳦芵뷤趩볯钼볎볯ꞁ껥붖臣讂胣뮘껥ꒉ苣뺁臣꒼볯뎼볯궸臣떮髩貸蟩鞁胣隻臣趏뿥邈裥銂럦ꂊ臣讂苣誂苣趉臣膀菣것菣袃苣Ꞃ菣ꮁ럦ꂊ臣讂胣ꊂ菣뮂苣ꮁ臣醁苣꒼볯뎼볯꺁鳦芵뿦ꚺ臣邼볯閼볯ꞁ臣讂胣낼볯鎼볯ꊂ菣뮂苣銂胣銼볯趽볯₭궼볯낼볯膀뷯ꢼ볯躼볯膀볯邼뷯궼†볯螽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣閼뷯궼†볯뒼볯誁苣뎁볯ꢼ볯낼볯邼볯邼볯薼룤膀껥ꦸ臣ꚁ껥붖臣讂胣閼볯캐궼†볯ꦼ볯銼胣궂菣벃苣誁苣뎁꣧薀臣莿뫥꺁飩뎮觥銂郥肂胣趏뿥랷郥ꦉ苣뾪ꏨ馁苣芀볯躼볯캒ꎼ뷯뮼돎裢㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹰볯붼볯뒼볯銂郥肂볯뒼볯銂胣肜뗧莿뫥醼볯邼볯캐궼臣ꞁ럦ꂊ臣ꚁ胣趏뿥銂雩讧臣讂胣ꊂ菣뮂苣ꮁ臣醁苣낼볯鎼볯ꊂ苣붂菣ꦂ菣ꂃ뇎胣캁膀듎臣袂臣캳꺁鳦芵뿦ꚺ臣膀臣貂臣貂볯躼볯膀볯躼볯膀볯躼볯誁苣뎁볯邼볯颼뷯궼臣芁臣龁胣趏뿥ꦉ苣醼볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁胣醼볯邼볎볯꺁볯궼†菣뎃藩ꮂ菣Ꚃ菣邽볯颼볯邼胣鎼볯趽볯₭ꖼ볯뒼볯꾂苣뎃菣ꦷꇨ늶臣뮷諥ꮁ苣誂胣趏뿥銂臥ꊭ臣讂胣ꆬ臣ꞁ迥鲿뫦늶臣醼볯邼볎볯꺁룤骮裥辇苣膀볯隼苣Ꞃ菣꺁볯覽뷯貽뷯邽뷯銽뷯₅궼뷯貽뷯覽볯莽뷯薽뷯躽†볯낼볯躼볯閼볎뷯₍낼볯꒼볯閃苣ꮃ苣鞃菣벃菣ꮁ꟧馁볯閃苣ꮃ苣鞃菣벃菣銂胣鶁苣麁苣銼볯邼볎볯꺁볯邼볯薼苣뾂菣벃菣膀鋨馕냦膀臣袂臣醼볯꺁菣뎃藩ꮂ菣Ꚃ菣邽볯颼볯邼臣膀뫤膂맦覂臣ꚁ臣辁볯芀菣ꎂ菣뾂菣것菣袃苣龜ꧧ许胣궼뷯貽뷯覽뷯辽뷯薽†볯膽뷯覽뷯辽뷯蒽룤ꞁ郥閼臣膀볯궼臣ꪃ菣뢅苣ꪃ苣ꂃ뷯ꢼ볯躼볯誁苣뎁볯趽볯꺁볯뒼볯銂郥肂胣醼볯颽볯邼볯캐겼臣鞴뗦ꦷꇨ늶臣鞴뗦馁苣芀郥閼臣袂臣隃菣莃菣ꎂ菣낂臣袂苣뺹蟧貾胣鞃菣벃菣銂苣뎃苣ꖃ菣벃苣薆臣膀볯鞼蓢ꮁ臣肸駦ꢢ매馁苣芀곦蒁臣낼뷯莽뷯膽뷯蒽†볯辽뷯ꎼ뷯閽뷯钽苣肃菣뾂볯龃菣鶃苣뺤볯䶈汩楬潰敲볯覼苣鞃菣벃菣ꮁ迥誂믤醁胣鶁臣貾胣蒐苣Ꞃ菣ꮁ胣醼볯邼볎볯꺁볯覽뷯銽뷯鎽뷯覽뷯钽볯邼苣뎃菣것菣랂菣뎃苣꾂菣ꮃ볯醃菣궂菣ꢂ菣麃菣뺤볯傈牥楫⁮汅敭覼볯銂럦ꂊ臣讂胣鞃菣벃菣꺁꿥膰뻥膀볯辽뷯莽뷯閽뷯钽볯醃菣궂菣ꢂ菣麃菣뺤볯傈牥楫⁮汅敭覼볯誸臣꺁苣뎃菣것菣랂菣뎃꣨겸臣袂苣膀铧邈觧꺁铦蒰菨銂룦骮臣讂胣Ꞽ뷯膽뷯袽볯膽뷯₄낼뷯覽뷯趽볯躼볯붂菣袃苣Ꞃ苣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣뮘껥ꒉ뿦ꚺ臣궃苣ꮁ꿥馁苣뚈뻥뮴胦螎볯薼볯꺁鯦骷臣ꦁ郥閁臣讂臣ꢁ臣袂苣膀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒈ껥銂껥붖臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯鎼볯낼볯鎼볯캫랂菣膃菣벃苣ꞃ菣醿軦ꊂ菣뮂苣㲤甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰邝雦㲙甯㰾牢ਾ†볯캻銈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲓猯灵낼볯ꆼ볯낼볯醼볯趽볯覽볯趽볯覼苣膀菣벃苣뎃苣ꮃ菣벃ꓧ袼敐歲湩䔠浬牥볯袼菣떂菣ꖃ菣뮂菣蒃럥膀苣ꦂ菣袃菣ꂃ볯讁苣벳藥鞁臣芀蓨ꪳ苣誃菣벂鿥ꪳ胣꒼裢趽뷯辽裢鮃苣閃苣膃苣ꮃ苣躃苣袃菣ꮃ볯貼볯銈菣릂菣릂菣Ꞃ菣袃볯낼뷯蒽볯躽뷯袼볯貼볯覼볯銼볯꒼볯讼볯銈뷯躽裢醼볯銼裢뢂裢꾼裢ꪂ苣뾂菣ꒂ菣낂菣뮂菣ꮃ胣鎼裢꾼裢ꪃ菣邵郥袼볯ꦼ볯銼볯膀볯ꆼ볯₳銼볯钼볯閼볯銈볯鎼裢鞼苣膀苣랂菣궃菣邃苣ꪂ苣ꒂ苣뎃苣뺤볯䖈档汥湯䈠潩捳敩据獥볯袼菣뾂럥膀苣ꮃ菣것苣꾂苣蚃苣覼臣覂돨ꖅ臣龁胣낼볯鎼볯캫袼뷯醼볯邼듎볯邽볯閼뇎볯銂胣龃菣鶃菣뺤볯䶈汩楬潰敲볯袼菣떂菣ꖃ菣뮂菣蒃럥膀菣莃菣閃苣벃菣覼臣覂돨ꖅ臣龁胣ꆼ볯낼胣궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯뒼볯膀볯꒼볯ꆼ胣궼볯낼볯誁苣뎁볯ꢼ볯낼볯銂苣낂菣ꊂ菣覃菣莃菣뺤볯厈杩慭䄭摬楲档볯袼菣몂菣ꪃ럥膀苣뎃菣ꮃ苣릂볯讁苣벳藥鞁臣芀냥ꚺ菨붊蟥蚛듧袼볯Ꞽ볯覼볯뎼뷯₉뎼볯ꆼ苣뎃菣것菣랂菣뎃菣벃苣銂胣뢂菣ꒂ菣颃菣릂苣ꊂ菣ꒂ菣떂苣ꢂ菣릂ꓧ袼䕇䠠慥瑬捨牡⁥楌敦匠楣湥散覼볯讃菣벃苣ꎃ菣뢂菣麷胣钃苣ꮂ苣Ꚃ苣ꒂ볯讁苣벳藥鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 궂菣벃苣趏뿥銂胣떂菣ꊃ菣ꎂ菣랂菣벃菣떂苣ꢂ菣蚃苣閃苣莃苣뺤볯咈敨浲⁯楆桳牥匠楣湥楴楦覼ꏨ꺁菣ꪃ苣膃菣뎃볯颼볯Ꚃ苣ꮃ菣麃菣ꪃ菣꾂苣붙觨鞃菣벃菣궸胣肜뗧鎽ꧧ銼볯캕겼臣龮雦鞁臣芀飩뎮觥銂臣骁볯궼볯꾼룤ꞁ껦躚룥袇臣膀믤꺁迥鲿裦蚈苣뮷諥馁苣袂苣节觥ꮁ胣鞃菣벃菣Ꚃ苣ꮃ臣뮷諥鞁臣芀苣莃苣ꒂ臣誁臣讂볯궼볯꾼臣肜뗧莿뫥ꊂ菣뮂苣꾁볯躼볯薼臣芁臣龁胣낼볯鎼볯ꊂ菣뮂苣銂胣銼볯趽볯₭궼볯낼볯膀뷯ꢼ볯躼볯膀볯邼뷯궼†볯螽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣閼뷯궼†볯뒼볯誁苣뎁볯ꢼ볯낼볯邼볯邼볯薼룤膀껥ꦸ臣ꚁ껥붖臣龁胣ꆼ볯낼臣뮷諥ꮁ苣誂迥鲿苣讖꟥鞁胣肜뗧趏뿥랷郥ꦉ臣銼볯캐궼†볯ꦼ볯銼胣銼볯캐궼†볯뒼볯膀볯躼볯캒₼ꎼ뷯뮼돎裢㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹰볯붼볯뒼볯膀볯躽볯₭낼볯鎼볯캫讁苣邈臣ꚁ臣龁胣趏뿥ꦉ苣銼볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁胣꾂苣뎃菣ꦷꇨ늶볯醼볯邼뷯궼菣뎃藩ꮂ菣Ꚃ菣₠邽볯颼볯邼胣銼볯薼苣ꪃ苣궃菣ꮃ胣銼볯趽볯₭ꖼ볯뒼볯膀볯邼볯캐궼†볯뒼볯覼룤ꮁ蟦膿臣龁볯邼볎볯€뎼볯ꆼ菣벃苣꺁럦ꂊ臣袂苣膀迥鲿苣鲁귦鞁臣芀볯낼볯鎃菣몂臣肜뗧莿뫥꾁볯躼볯趽뷯込뷯겼臣芁臣龁胣鞃菣벃菣꺁꿥膰뻥膀菣것菣袃苣꒮룦ꞁ룤ꦙ賦ꪛ臣膀볯颼볯邼뷯邽뷯ꞁ볯邼裥鎖臩莿裥ꊛ臣膀볯辽뷯莽뷯閽뷯钽볯醃菣궂菣ꢂ菣麃菣뺤볯傈牥楫⁮汅敭覼볯誸臣꺁苣뎃菣것菣랂菣뎃꣨겸臣袂苣膀铧邈觧꺁铦蒰菨銂룦骮臣龁胣Ꞽ뷯膽뷯袽볯膽뷯₄낼뷯覽뷯趽볯躼볯붂菣袃苣Ꞃ苣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣뮘껥ꒉ뿦ꚺ臣궃苣ꮁ꿥馁苣뚈뻥뮴胦螎볯薼볯꺁鯦骷臣ꦁ郥閁臣讂臣ꢁ臣袂苣膀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒈ껥銂껥붖臣龁胣ꊂ菣뮂苣ꆼ볯ꮁ苣誂뇦骮臣貂臣膀껥붖뻤꺁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵螃菣뾂苣膀ꇨ醼볯ꮁꓧ馁胣ꊂ菣뮂苣ꆼ볯ꮁ苣誂뇦骮臣貂臣膀껥붖뻤鎼볯醼臣袂臣鎼볯鎼臣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢菣벃苣銂胣ꢡ볯邼뷯ꮁꓧ馁胣ં䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㔴㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㐰㜵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㔴㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㐰㤵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㘴㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㐰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㘴㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㐰㌶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲊甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裥꺁꣨랏볯㲚甯㰾牢ਾ볯꾁볯邼뷯궼믤许苣ꢡ臣㲙牢ਾ볯讼臣醼볯躽볯鲀볯邼뷯궼뛨銂ꇨ馁戼㹲讼볯讼臣閼볯躽볯鲀볯邼볯躽볯薶苣ꢡ臣㲙牢ਾ볯讼볯讼臣銼볯邼뷯궼胣閼볯邼뷯궼뛨銂ꇨ馁戼㹲讼볯讼볯讼臣閼볯邼뷯궼뛨銂ꇨ馁㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㐰㐶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲊甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裥꺁꣨랏볯㲚甯㰾牢ਾ볯꾁볯邼뷯궼믤许苣ꢡ臣㲙牢ਾ볯讼臣醼볯躽볯鲀볯邼뷯궼뛨銂ꇨ馁戼㹲讼볯讼臣閼볯躽볯鲀볯邼볯躽볯薶苣ꢡ臣㲙牢ਾ볯讼볯讼臣銼볯邼뷯궼胣閼볯邼뷯궼뛨銂ꇨ馁戼㹲讼볯讼볯讼臣閼볯邼뷯궼뛨銂ꇨ馁㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤ꊼ볯骼볯내菨鞢껦ꊂ菣뮂苣㲤甯㰾牢ਾ†볯내菨銂迥鞾臣讂臣膂臣膀볯覽뷯辽뷯貽裢ꢼ뷯邽뷯螽뷯薽볯뢂菣ꒂ菣颃菣릂苣ꊂ菣ꒂ菣떂苣ꢂ菣릂ꓧ袼䕇䠠慥瑬捨牡⁥倬獩慣慴慷覼菣ꖃ菣뢂菣벃苣벃럥膀菣릂苣뾂苣Ꞃ苣覼볯誸臣膀꣦隺髧ꪁ꿥ꚺ该超臩莿臣袂苣膀귦뢸臣膀雨ꒉ苣芑迥鞁臣蒁臣蒁迦鮾胨꺁鳦ꊢꇨ讁苣膀菣袃볯ꊼ볯ꎼ苣颍鯩鞁胣鞊볯꒼볯馼菣ꒂ苣궃菣벃苣袼菣ꮃ菣讃苣邃苣ꪂ菣莃苣뺤볯䶈汩整祮⁩楂瑯捥覼苣ꪃ菣ꦂ菣讃苣麷胣ꪂ菣邃菣뎃볯ꢁ臣节臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂胣ꆬ臣ꞁ볯내菨銂胣붣胩薀臣螌ꓧꮁ뻥ꎁ臣膽뷯钽뷯궼뷯莽뷯袼菣ꮃ菣讃苣邃苣ꪂ菣莃苣뺤볯䶈汩整祮⁩楂瑯捥覼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣붙胦超雧붂菣蚃苣뎃苣ꮁ苣誂닧붣臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†닧붣臣貂臣ꊼ듧麃볯銼뷯醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵込苣Ꞃ菣込볯邼볯캐겼볯銂胣馼볯Ꚃ苣ꮃ臣薶뷤邵郥鞃菣벃菣袼苣벃菣뎃苣뺤볯䎈牯楮杮볯覼胣讃菣벃菣벃苣麷胣뎂菣讃菣낂볯ꞁ胣늼볯궼볯醼볯钼볯膀볯邼볯ꚼ볯뎼臣袂臣ꒃ苣ꚼ볯膽뷯馀볯銼諦銃菣ꦼ뷯궼볯醼볯캐螽볯趽뷯覼볯ꒂ菣鎃菣궃苣Ꞃ菣뺤볯䦈癮瑩潲敧覼胣ꮂ菣閃苣ꮃ菣ꊂ럥膀苣벃菣릂菣莃菣覼룤膀闧ꪁ苣辇臣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣颭鳥许臣ꚁ胣鎼韦鎖鿥誤臣讂胣ꆬ臣ꞁ胣낼볯뎼룤꺁볯㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꢼ볯銈菣龃苣뎃볯醼볎볯覽볯Ꚃ苣ꮃ볯袼菣벃苣뎃苣ꮃ菣벃ꓧ袼敐歲湩䔠浬牥볯膀菣떂菣ꖃ菣뮂菣蒃럥膀菣릂菣뎃볯銂胣ꊼ듧麃鿥誤臣膀臣覂臣醼볯芙雩뮷諥鞁臣貾胣蒵臣벾臣貂臣뺔냥붃苣膀볯ꚼ볯ꊼ菣ꎂ菣뾂볯醃菣ꮂ菣覃菣ꒂ苣떂苣ꢂ菣릂ꓧ袼慐正牡⁤楂獯楣湥散볯膀苣趃菣ꮂ菣袃럥膀菣ꪃ菣뎃볯ꞁ냦銂铧蒁臣뺿臩馁苣鎁臣袂苣蚈鯩鞁胣뒼뷯邽볯辽뷯躽뷯袼菣莃苣벃菣邃苣ꪂ苣ꒂ苣뎃苣뺤볯ꞁ臣늶뷤랂菣膃菣벃苣ꞃ菣袨룦ꮁ苣誂룦骮臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯銼볯낼뷯薽뷯蚽뷯薽뷯내菨鞢껦ꊂ菣뮂苣㲤甯㰾牢ਾ†볯蚽뷯覽뷯蚽뷯銽듧麃ꃦ袼臣뺁苣Ꞁꓥ내菨讞볯내菨ꪃ菣醃藨覼苣ꆼ볯ꎼ볯뺤볯邃菣뢂菣ꊂ럥膀菣誃菣떂苣覼臣覂돨ꖅ臣膀軦ꢥ臣貂臣릟ꓩ릟鳥袼볯낼볯ꦼ臣袂臣醼볯薼볯ꊼ볯覼룤ꮁ뛧膌臣讂胣隌郥ꦉ臣鞊ꋥ隮듦Ꞁ苣겸껥馁苣龁苣ꮁ胣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣莿뫥蒯鯥꺁귥ꢜ룤뺁臣꾁룤颭鳥许臣膀볯蚽뷯覽뷯蚽뷯銽듧麃苣膀鿥誤鿥난볯銼뷯醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵내菨込苣Ꞃ菣込볯邼볯캐貽臣龁苣覼臣ꢁ苣ꮁ胣馼볯Ꚃ苣ꮃ臣薶뷤邵郥鞃菣벃菣袼苣벃菣뎃苣뺤볯䎈牯楮螽볯覼胣讃菣벃菣벃苣麷胣뎂菣讃菣낂볯궸臣銒臣芀곦蒁臣膀볯鲀볯ꖗ뻥膀볯ꊼ볯궸臣뮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯붼裢膃菣뢂菣袼볯캑ꎼ뷯込苣Ꞃ菣覼볯醃菣궂菣ꢂ菣麃菣뺤볯傈牥楫⁮汅敭覼胣麃苣膃菣벃苣莃菣麷胣鲃苣袃菣覼苣膀듧麃鿥誤臣膀臣覂臣醼볯芙雩뮷諥鞁臣貾胣蒵臣벾臣貂臣뺔냥붃苣膀볯ꚼ볯ꊼ菣ꎂ菣뾂볯醃菣ꮂ菣覃菣ꒂ苣떂苣ꢂ菣릂ꓧ袼慐正牡⁤楂獯楣湥散볯膀苣趃菣ꮂ菣袃럥膀菣ꪃ菣뎃볯ꞁ냦銂铧蒁臣뺿臩馁苣鎁臣ꮁ苣誂裥ꊛ臣膀볯辽뷯ꎼ뷯閽뷯钽볯醃菣ꮂ菣覃菣ꒂ苣떂苣ꢂ菣릂ꓧ覼臣꺁뛦鎽苣뎃菣것菣랂菣뎃꣨겸臣袂苣겸껥馁苣芀臩麊臣貂臣隌郥ꦉ臣ꦼ볯閼볯螃菣뾂苣膀ꇨ醼볯ꮁꓧ馁胣ં䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㜲㔲⸷楴≦〾〰㐶㜲㔲⸷楴쉦゠〰㘴㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㐰㘶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲊甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裥꺁꣨랏볯㲚甯㰾牢ਾ볯꾁볯邼뷯궼믤许苣ꢡ臣㲙牢ਾ볯讼臣膀볯邼뷯궼胣閼볯躽볯薶苣ꢡ臣ઙ䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯骼볯讽뷯ꪃ菣뢅賥ꊂ菣뮂苣㲤甯㰾牢ਾ†볯膽뷯辽뷯내菨袼菣벃苣莃菣ꪃ菣醃藨놔鷦꺁볯ꪃ菣醃郧覼苣膀볯뒼볯ꎼꓧ袼菣벃苣讃苣麷胣麃菣莃苣릂볯讁苣随뻥鞁胣늼볯궼볯醼볯钼볯誁苣뎁볯邼볯ꚼ볯뎼룤ꮁ뛧膌臣讂胣내菨袼볯颽볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹰듧麃볯ꆮ볯늼볯궼볯궸볯趽볯覼苣膀闧ꪁ苣辇臣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣ꢁ苣ꮁ볯鞼蓢ꞁ볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣膀곦蒁臣ꒃ苣ꚼ볯膽뷯馀볯銼諦銈菣袃볯螽볯袼볯캕螽볯趽볯覼볯ꒂ菣鎃菣궃苣Ꞃ菣뺤볯䦈癮瑩潲敧覼臣袂苣膀볯鞼蓢ꞁ볯鞼裥鎖胣뒰뗦궸臣몈뿦馁苣芀裥肿臣龁듧麃苣膀볯莄臣ꚁ胣ꂁ뿥蚈鯩ꮁ苣誂닦趙臣鮁胣鎼볯邼볎볯꺁뫦ꎧ럧鶡뛦袼苣ꮃ苣낂菣ꪃ菣낂菣꾂菣궃苣벃ꓧ袼敃汬匠杩慮楬杮吠捥湨汯杯覼胣麃苣膃菣벃苣莃菣麷胣肃菣邃菣릂볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣내菨ꢅ뷤꺁諦몇觧銂ꫨ붣臣讂胣鞾苣貂臣꾏뫦隌뛦銂뛨뎟돦ꚇ郧鞁胣誸룦銂鯥躏臣讂胣붣胩薀臣螌ꓧꮁ뻥ꎁ臣膀볯膽뷯袽볯莽뷯躽†뷯袽뷯鎽뷯袽뷯銈볯讽뷯醼볯뎼뷯銽볯鞼볯覼苣뎃菣ꒂ菣膃볯겼볯뎼볯궂菣袃볯뮂菣랂苣誃菣뎃苣蚃苣躃菣뢂菣뺤볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣誸룦궸臣ꆼ뷯钽臣ꪃ菣뢅賥것菣ꮃ苣ꎧ黦芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 趉뿨꺁꣨覼臣覂胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣节臣ꮁ諥袁胣겜駧躘臣꺨胣꺁铦覤臣膀뷥궥胨ꮁ臣躘苣讁臣ꪁ苣ꞁ臣趂臣芀臣꺁苣蚁臣릔ꓥ节臣龁胣뮷믤閁苣讂ꯨ花臣蒯鯥ꮁ郥뺁苣讂臣ꢁ臣辄鯥閁苣讂胣겜蟥颡臣閼铧閁苣讂胣ꢅ臣꺁觧놨胣릉꣨몇ꇩ膀臣袂臣誈ꇨꦉ苣ꮐ苣蒐迥ꞅ臣膀臣꺁藥鎽臣芏藧ꮁ苣誂鳦躘듧뢛臣蒵臣벾臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀鯥醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㈴㈷㜵琮晩㸢〰㘰㈴㈷㜵琮晩ꃂ〰㐰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ