(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造：
【化１】
0006306607.tif 000048
［式中、
各Ａは、Ｎ及びＣＨから成る群から独立して選択され；
Ａ1は、Ｎ又はＣ（Ｒ5）であり；
Ａ2は、Ｎ又はＣ（Ｒ7）であり；
Ｒ1は、Ｃｌ又はＦであり；
Ｒ3は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキルから成る群から選択され、ここで前記Ｒ3のアルキル部分が、１〜３個のＲaで任意にはさらに置換され；
Ｒ5、Ｒ7及びＲ8は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、−ＯＲa、−ＣＯ2Ｒa、−ＮＲaＲb、−ＣＯＮＲaＲb、アリール、５−又は６−員のヘテロアリール、及び３−、４−、５−又は６−員のヘテロシクロアルカンから成る群からそれぞれ独立して選択され、ここでヘテロアリール及びヘテロシクロアルカン環の環頂点として存在するヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、そしてここでＲ5、Ｒ7及びＲ8のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルカン部分は、任意にはさらに、１〜３個のＲaで置換され；そして
各Ｒa及びＲbは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルアルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、ジＣ1-8アルキルアミノ、カルボキサミド、カルボキシＣ1-4アルキルエステル、カルボン酸、及び−ＳＯ2−Ｃ1-8アルキルから成る群から独立して選択される］
により表される化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物。
【請求項２】
下記構造：
【化２】
0006306607.tif 000049
により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
下記構造：
【化３】
0006306607.tif 000050
により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
下記構造：
【化４】
0006306607.tif 000051
により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
下記構造：
【化５】
0006306607.tif 000052
［式中、Ｒ1はＣｌ又はＦである］
により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
下記構造：
【化６】
0006306607.tif 000053
により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
下記構造：
【化７】
0006306607.tif 000054
により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
下記構造：
【化８】
0006306607.tif 000055
により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3がＣ1-8アルキルである、請求項１〜４、６、７又は８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
下記構造：
【化９】
0006306607.tif 000056
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物。
【請求項１１】
下記構造：
【化１０】
0006306607.tif 000057
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物。
【請求項１２】
下記構造：
【化１１】
0006306607.tif 000058
を有する、請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物。
【請求項１３】
下記構造：
【化１２】
0006306607.tif 000059
を有する、請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、及び医薬的に許容できる賦形剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
ＣＣＲ１介在性疾患又は状態を治療するための、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記ＣＣＲ１介在性疾患又は状態が、炎症状態である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記ＣＣＲ１介在性疾患又は状態が、免疫調節障害である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記ＣＣＲ１介在性疾患又は状態が、移植拒絶、皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、血管炎、炎症性腸疾患、食物アレルギー、喘息、アルツハイマー病、パーキンソン病、乾癬、エリテマトーデス、脳卒中、再狭窄及び脳脊髄炎から成る群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記ＣＣＲ１介在性疾患又は状態が、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症、多発性骨髄腫及び骨粗鬆症から成る群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
経口、非経口、直腸、経皮、舌下、鼻内又は局所で投与される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ＣＣＲ１介在性疾患又は状態を治療するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物と、抗炎症剤、鎮痛剤、抗増殖剤、代謝阻害剤、白血球遊走阻害剤又は免疫調節剤とを含む、組み合わせ医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に関する相互参照
本出願は、２０１２年１１月２１日に出願された米国特許仮出願第６１／７４５，４４４号に対する優先権の利益を主張し、それは参照により全体が本明細書に組込まれる。
【０００２】
連邦政府支援の研究開発下で行われる発明に対する権利に関する声明
該当事項なし
【０００３】
本発明は、ＣＣＲ１受容体への種々のケモカイン、例えばＭＩＰ−１α、ロイコタクチン、ＭＰＩＦ−１及びＲＡＮＴＥＳの結合の阻害において効果的である、化合物類、１又は２以上のそれらの化合物類又は医薬的に許容できるそれらの塩を含む医薬組成物を提供する。ＣＣＲ１受容体のためのアンタゴニスト又はモジュレーターとして、前記化合物及び組成物は、炎症性及び免疫障害状態及び疾患の治療において有用性を有する。
【０００４】
人間健康は、他方では、個人から貴重な資源を取り、そして疾病を誘発する外来性病原体を検出し、そして破壊する身体能力に依存する。白血球（白血球（ＷＢＣ）：Ｔ及びＢリンパ球、単球、マクロファージ、顆粒球、ＮＫ細胞、肥満細胞、樹状細胞及び免疫由来細胞（例えば、破骨細胞））、リンパ組織及びリンパ脈管を含む免疫系は、身体の防護システムである。感染に対抗するために、白血球細胞は病原体を検出するために身体全体を循環する。病原体が検出されると、先天性免疫細胞及び特に、細胞毒性Ｔ細胞が、病原体を破壊するために感染部位に補充される。ケモカインは、病原体が存在する部位を同定する免疫細胞、例えばリンパ球、単球及び顆粒球の補充及び活性化のための分子ビーコンとして作用する。
【０００５】
病原体の免疫系の調節にもかかわらず、特定の不適切なケモカインシグナル伝達が、炎症性障害、例えばリウマチ性関節炎、多発性硬化症等を発症せしめ、そしてそれらの誘発又は維持に起因してきた。例えば、リウマチ性関節炎の場合、骨の関節における調節されていないケモカイン蓄積が浸潤性マクロファージ及びＴ細胞を誘引し、そして活性化する。それらの細胞の活性は、滑膜細胞増殖を誘導し、これが少なくとも部分的に、炎症及び最終的に骨及び軟骨の損失を導く（DeVries, M.E.ら、Semin Immunol 11(2):95-104 (1999)を参照のこと）。いくつかの脱髄性疾患、例えば多発性硬化症の顕著な特徴は、中枢神経系へのケモカイン介在性単球／マイクロファージ及びＴ細胞補充である（Kennedyら、J. Clin. Immunol. 19(5):273-279 (1999)を参照のこと）。移植片への破壊的ＷＢＣのケモカイン補充が、それらの続く拒絶反応に関与している（DeVries, M.E.ら、同上を参照のこと）。ケモカインは炎症及びリンパ球発育において重要な役割を果たしているので、それらの活性を特異的に操作する能力が、現在、満足した治療法がない疾患の改善及び停止に対して莫大な影響を有する。さらに、移植片拒絶は、高価な抑制薬の一般的な及び複雑な効果を与えることなく最小化され得る。
【０００６】
ケモカイン、すなわち４０以上の小ペプチド群（７−１０ｋＤ）は、ＷＢＣ又は免疫由来の細胞上に主に発現される受容体を連結し、そしてそれらの化学誘引及び化学刺激機能を介在するためにＧタンパク質結合シグナル伝達カスケードを通してシグナル伝達する。受容体は複数のリガンドを結合することができ；例えば受容体ＣＣＲ１はＲＡＮＴＥＳ（活性化正常Ｔ細胞上での発現調節）、ＭＩＰ−１α（マクロファージ炎症タンパク質）、ＭＰＩＦ−１／ＣＫβ８、及びロイコタクチンケモカイン（中でも、より低い親和性を有する）を連結する。今日まで、２４種のケモカイン受容体が知られている。免疫細胞上の莫大な数のケモカイン、複数のリガンド結合受容体、及び異なった受容体プロフィールが、厳密に調節された、及び特異的な免疫応答を可能にする（Rossiら、Ann. Rev. Immunol. 18(1):217-242 (2000)を参照のこと）。ケモカイン活性は、それらの対応する受容体の調節を通して制御され、関連する炎症及び免疫学的疾患を治療し、そして器官及び組織移植を可能にする。
【０００７】
受容体ＣＣＲ１及びそのケモカインリガンド、例えばＭＩＰ−１α、ＭＰＩＦ−１／ＣＫβ８、ロイコタクチン及びＲＡＮＴＥＳは、有意な治療標的を表す（Saekiら、Current Pharmaceutical Design 9:1201-1208 (2003)を参照のこと）。なぜならば、それらはリウマチ性関節炎、移植片拒絶（DeVries, M.E.ら、同上を参照のこと）、及び多発性硬化症（Fischerら、J Neuroimmunol. 110(1-2):195-208 (2000); Iziksonら、J. Exp. Med. 192(7):1075-1080 (2000); 及びRottmanら、Eur. J. Immunol. 30(8):2372-2377 (2000)を参照のこと）に関与しているからである。実際、機能−遮断抗体、修飾されたケモカイン受容体リガンド及び小有機化合物が発見されており、それらのいくつかは、いくつかのケモカイン介在性疾患を予防するか、又は治療することが実証されている（Rossiら、同上に再考されている）。特に、リウマチ性関節炎の実験モデルにおいては、疾患の発生は、シグナル遮断の修飾されたＲＡＮＴＥＳリガンドが投与される場合、低められる（Plater-Zyberkら、Immunol Lett. 57(1-3):117-120 (1997)を参照のこと）。機能遮断抗体及び小ペプチド治療法が有望であるが、それらは、投与されると、分解、すなわち非常に短い半減期の危機、及びほとんどのタンパク質の特性の開発、製造のためには法外な費用を生む。小有機化合物は、それらがしばしばインビボで長い半減期を有し、有効であるためには少ない投与量を必要とし、しばしば経口投与され得、そして結果的には安価であるので、好ましい。ＣＣＲ1のいくつかの有機アンタゴニストは、これまで記載されている（Hesselgesserら、J. Biol. Chem. 273(25):15687-15692 (1998); Ngら、J. Med. Chem. 42(22):4680-4694 (1999); Liangら、J. Biol. Chem. 275(25):19000-19008 (2000); 及びLiangら、Eur. J. Pharmacol. 389(1):41-49 (2000)を参照のこと）。動物モデルにおける疾患の治療について実証される有効性の観点から（Liangら、J. Biol. Chem. 275(25):19000-19008 (2000)を参照のこと）、ＣＣＲ１シグナル伝達により介在される疾患の治療に使用され得る追加の化合物を同定するための研究が継続している。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、下記式Ｉ：
【０００９】
【化１】
0006306607.tif 000002
【００１０】
で表される化合物、又はその医薬的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−酸化物又は回転異性体に関する。式Ｉにおいて、
各Ａは、Ｎ及びＣＨから成る群から独立して選択され；
Ｘ及びＺは、
（ｉ）単環式又は縮合二環式アリール及びヘテロアリール（ここで前記へテロアリール基はＮ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を環員として有する）；
（ｉｉ）シクロアルカン及びヘテロシクロアルカンから成る群から選択された、単環式の４、５、６又は７員の環（ここで前記へテロシクロアルカン環はＮ、Ｏ及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を環員として有する）から成る群からそれぞれ独立して選択され、
ここで（ｉ）及び（ｉｉ）における各環は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、−ＯＲa、−ＣＯ2Ｒa、−ＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＲb、−ＣＯＮＲaＲb、アリール、５−又は６−員のヘテロアリール、及び３−、４−、５−又は６−員のヘテロシクロアルカンから選択された１〜５個の置換基により任意に置換され、ここでヘテロアリール及びヘテロシクロアルカン環の環頂点として存在するヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、そして前記置換基中のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルカン部分は任意にはさらに、１〜３個のＲaにより置換され；そして任意には、隣接する環頂点上の２個の置換基は、Ｃ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択された環頂点を有する、飽和、不飽和又は芳香族である追加の５又は６員環を形成するために連結され；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、−ＯＲa、−ＣＯ2Ｒa、−ＮＲaＲb、−ＣＯＮＲaＲb、アリール、５−又は６−員のヘテロアリール、及び３−、４−、５−又は６−員のヘテロシクロアルカンから成る群から選択されたメンバーであり、ここでヘテロアリール及びヘテロシクロアルカン環の環頂点として存在するヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、そしてＲ3のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルカン部分は任意にはさらに、１〜３個のＲaにより置換され；
Ｒ4は、Ｈ、−ＯＲa、及び−ＯＲa又は−ＮＲaＲbにより任意に置換されたＣ1-8アルキルから成る群から選択されたメンバーであり；又はＲ4はＸと結合されて、二環式の縮合環系を形成し；
各Ｒa及びＲbは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、C1-8ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルアルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、ジＣ1-8アルキルアミノ、カルボキサミド、カルボキシＣ1-4アルキルエステル、カルボン酸、及び−ＳＯ2−Ｃ1-8アルキルら成る群から独立して選択される。
【００１１】
本明細書に提供される化合物の他に、本発明はさらに、１又は２以上のそれらの化合物を含む医薬組成物、及びＣＣＲ１シグナル伝達活性に関連する疾患を主に処置するためのそれらの化合物の使用方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
Ｉ．略語及び定義
用語「アルキル」（alkyl）とは、それ自体で又は別の置換基の一部として、特にことわらない限り、指定される炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する（すなわち、Ｃ1-8は、１〜８個の炭素を意味する）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec−ブチル、n-ペンチル、n−ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、及び同様のものを挙げることができる。用語「アルケニル」（alkenyl）とは、１又は２以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を言及する。同様に、用語「アルキニル」（alkynyl）とは、１又は２以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を言及する。そのような不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−(ブタジエニル)、２、４−ペンタジエニル、３−（１、４−ペンタジエニル)、エチニル、１− 及び ３−プロピニル、３−ブチニル、及び高級同族体及び異性体を挙げることができる。用語「シクロアルキル」（cycloalkyl）とは、示される数の環原子（例えば、Ｃ3-6シクロアルキル）を有し、そして十分に飽和されているか、又は環頂点間にわずか１つの二重結合を有する炭化水素環を言及する。「シクロアルキル」はまた、二環式及び多環式炭化水素環、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、等を意味する。用語「ヘテロシクロアルカン」（heterocycloalkane）又は「ヘテロシクロアルキル」（heterocycloalkyl）とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜５個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を言及し、ここで窒素及び硫黄原子は任意には酸化され、そして窒素原子は任意には、四級化される。ヘテロシクロアルカンは、単環式、二環式又は多環式環系であり得る。ヘテロシクロアルカン基の非制限的例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、1,4 - ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン-S-オキシド、チオモルホリン-S、S-オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、3 - ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、及び同様のものを挙げることができる。ヘテロシクロアルカン基は、環炭素又はヘテロ原子を介して分子の残部に結合され得る。
【００１３】
用語「アルキレン」（alkylene）とは、それ自体又は別の置換基の一部として、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−により例示されるように、アルカンから誘導される二価の基を意味する。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、そして１０又はそれよりも少ない炭素原を有するそれらの基が本発明において好ましい。「低級アルキル」（lower alkyl）又は「低級アルキレン」（lower alkylene）とは、一般的には４又はそれよりも少ない炭素原子を有する短鎖アルキル又はアルキレン基である。同様に、「アルケニレン」（alkenylene）及び「アルキニレン」（alkynylene）とは、それぞれ、二重又は三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形を言及する。
【００１４】
本明細書において使用される場合、本明細書において示される何れかの化学構造内の単一、二重又は三重結合を交差する波線：
【００１５】
【化２】
0006306607.tif 000003
【００１６】
は、分子の残部への単一、二重又は三重結合の点連結を表す。
【００１７】
用語「アルコキシ」（alkoxy）、「アルキルアミノ」（alkylamino）及び「アルキルチオ」（alkyltio）（又はチオアルコキシ）は、それらの従来の意味で使用され、そしてそれぞれ、酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して分子の残部に結合されるそれらのアルキル基を言及する。さらに、ジアルキルアミノ基に関しては、アルキル部分は、同じであっても又は異なっていても良く、そしてまた、それぞれ結合される窒素原子と共に３〜７員環を形成するために結合され得る。従って、ジアルキルアミノ又は−NRaRbとして表される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル及び同様のものを含むことが意図されている。
【００１８】
用語「ジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ−Ｃ1-4アルキル」（di-(C1-4aklyl) amino-Ｃ1-4alkyl）とは、同じであっても又は異なっていても良い２つのＣ1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル及びtert−ブチル）を担持し、そしてＣ1-4アルキル基（１〜４個の炭素のアルキレン結合基）を介して分子の残りの部分に結合されるアミノ基を言及する。ジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ−Ｃ1-4アルキル基の例としては、ジメチルアミノメチル、２−（エチル（メチル）アミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）ブチル、及び同様のものを挙げることができる。
【００１９】
用語「ハロ」（halo）又は「ハロゲン」（halogen）とは、それ自体で、又は別の置換基の一部として、特にことわらない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。さらに、用語、例えば「ハロアルキル」（haloalkyl）とは、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを包含することを意味する。例えば、用語「Ｃ1-4ハロアルキル」（Ｃ1-4haloalkyl）とは、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル及び同様のものを包含することを意味する。
【００２０】
用語「アリール」（alyl）とは、特にことわらない限り、一緒に融合されるか又は共有結合される単環又は多環（３環までの）であり得る多不飽和、典型的には芳香族炭化水素基を意味する。用語「ヘテロアリール」（heteroaryl）とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１〜５個のヘテロ原子を含むアリール基（又は環）を意味し、ここで窒素及び硫黄原子は任意には、酸化され、そして窒素原子は任意には、四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合され得る。アリール基の非制限的例としては、次のものを挙げることができる：フェニル、ナフチル及びビフェニル、そしてヘテロアリール基の非制限的例としては、次のものを挙げることができる：ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミンジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジ、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジ、チエノピリジニル、チエノ、ピラゾロ、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニル及び同様のもの。上記に示される各アリール及びヘテロアリール環系の置換基は、下記に記載される許容できる置換基群から選択される。
【００２１】
用語「アリールアルキル」（arylalkyl）とは、アリール基がアルキル基に結合されているそれらの基（例えば、ベンジル、フェネチル及び同様のもの）を包含することを意味する。同様に、用語「ヘテロアリール−アルキル」（heteroaryl−alkyl）とは、ヘテロアリール基がアルキル基に結合されているそれらの基（例えば、ピリジルメチル、チアゾリルエチル及び同様のもの）を包含することを意味する。
【００２２】
上記用語（例えば、「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）とは、幾つかの実施態様によれば、示される基の置換及び非置換形の両者を意味するであろう。各タイプの基についての好ましい置換基は、下記に提供される。
【００２３】
アルキル基のための置換基（アルキレン、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルとして、しばしば言及されるそれらの基を包含する）は、０〜（２ｍ’＋１）（ここで、ｍ’はそのような基における炭素原子の合計数である）の範囲の数での、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)2Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)=ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ(ＮＨ2)=ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＲ’、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ(Ｏ)2Ｒ”、−ＣＮ及び−ＮＯ2から選択された種々の基であり得る。Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’はそれぞれ独立して、水素、置換されていないＣ1-8アルキル、置換されていないアリール、１〜３個のハロゲンにより置換されたアリール、置換されていないＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ又はＣ1-8チオアルコキシ基、又は置換されていないアリール−Ｃ1-4アルキル基を言及する。Ｒ’及びＲ”が同じ窒素原子に結合される場合、それらは、３−、４−、５−、６−、又は７−員環を形成するために、窒素原子と組合され得る。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを包含することを意味する。
【００２４】
同様に、アリール及びヘテロアリール基のための置換基は、様々であり、そして一般的には、０〜芳香族環系上の開放原子価の合計数の範囲の数での、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)2Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)=ＮＲ’、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ’Ｒ”、 −ＮＲ’Ｓ(Ｏ)2Ｒ”、−Ｎ3、ペルフルオロ(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、及びペルフルオロ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルから選択され；そしてここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は独立して、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、非置換のアリール及びヘテロアリール、（非置換アリール）−Ｃ1-4アルキル、及び非置換アリールオキシ−Ｃ1-4アルキルから選択される。他の適切な置換基は、１〜４個の炭素原子のアルキレンエーテルにより環原子に結合される各上記アリール置換基を包含する。
【００２５】
アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）ｑ−Ｕ−（式中、Ｔ及びＵは独立して、−ＮＨ、−Ｏ−、−ＣＨ2−又は単結合であり、そしてｑは０〜２の整数である）の置換基により置換され得る。他方では、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、任意には、式−Ａ−（ＣＨ2）ｒ−Ｂ−（式中、Ａ及びＢは独立して、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’―又は単結合であり、そしてｒは１〜３の整数である）の置換基により置換され得る。そのようにして形成される新規環の１つの単結合は任意には、二重結合により置換され得る。他方では、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は任意には、式−（ＣＨ2）ｓ−Ｘ−（ＣＨ2）ｔ−（式中、ｓ及びｔは独立して、０〜３の整数であり、そしてＸは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−である）の置換基により置換され得る。−ＮＲ’−及び−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−における置換基Ｒ’は、水素又は置換されていないＣ1-6アルキルから選択される。
【００２６】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロ原子」（heteroatom）とは、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を包含することを意味する。
【００２７】
用語「医薬的に許容できる塩」（pharmaceutically acceptable salts）とは、本明細書に記載される化合物上に見出される特定の置換基に依存して、比較的非毒性の酸又は塩基により調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、中性形のそのような化合物と、十分な量の所望する塩基とを、無溶媒又は適切な不活性溶媒下で接触することにより得られる。医薬的に許容できる無機塩基に由来する塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、及び同様のものの塩を包含する。医薬的に許容できる有機塩基に由来する塩としては、第一、第二及び第三アミン、例えば置換されたアミン、環状アミン、天然に存在するアミン、及び同様にもの、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N、N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2 - ジエチルアミノエタノール、2 - ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグル、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、及び同様のもの塩を包含する。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、中性形のそのような化合物と、十分な量の所望する酸とを、無溶媒又は適切な不活性溶媒下で接触することにより得られる。医薬的に許容できる酸付加塩の例としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸、及び同様のものに由来するそれらに塩、及び比較的非毒性の有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン、及び同様のものに由来する塩で包含する。アミノ酸、例えばアルギン酸及び同様のものの塩、及び有機酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸及び同様のものを包含される（例えば、Berge, S.M.ら、“Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照のこと）。本発明のある特定の化合物は、その化合物の塩基又は酸付加塩への変換を可能にする塩基性及び酸性官能基の両者を含む。
【００２８】
化合物の中性形は、塩と塩基又は酸とを接触し、そして親化合物を、従来の手段で単離することにより再生され得る。化合物の親形は、ある物性、例えば極性溶媒における溶解性において、種々の塩形とは異なるが、しかし他方では、その塩は本発明のための化合物の親形と同様である。
【００２９】
塩形の他に、本発明は、プロドラッグ形で存在する化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、本発明の化合物を提供する生理学的条件下で化学的変化を容易に受けるそれらの化合物である。さらに、プロドラッグは、生体外環境下で化学的又は生化学的方法により、本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学的試薬と共に経皮パッチリザーバーに配置される場合、本発明の化合物にゆっくり変換され得る。
【００３０】
本発明のある化合物は、非溶媒和形及び溶媒和形、例えば水和化形で存在することができる。一般的に、溶媒和形は、非溶媒和形と同等であり、そして本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明のある化合物は、複数の結晶又は非晶形で存在することができる。一般的に、全ての物理的形は、本発明により企画される使用に関して同等であり、そして本発明の範囲内であることが意図される。
【００３１】
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何学的異性体、位置異性体及び個々の異性体（例えば、別々の鏡像異性体）はすべて、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する１又は２以上の原子で不自然な割合の原子異性体も含むことができる。不自然な割合の同位体は、自然において見出される量から問題の原子１００％から成る量までの範囲として定義され得る。例えば、化合物は、放射性同位体、例えばトリチウム（3Ｈ）、ヨウ素−１２５（125Ｉ）、又は炭素−１４（14Ｃ）、又は非放射性同位体、例えば重水素（2Ｈ）又は炭素−１３（13Ｃ）を組込むことができる。そのような同位体変形は、別な場所に記載されるそれらの利用性に対して追加の利用性を提供することができる。例えば、本発明の化合物の同位体変異体は、診断及び／又はイメージング試薬として、又は細胞毒性／放射性毒性治療剤としての追加の利用性を見出すことができるが、但しそれらだけには限定されない。さらに、本発明の化合物の同位体変異体は、治療の間、強化された安全生、耐容性又は有効性に寄与することができる、薬物動態学的及び薬力学的特性を有することができる。本発明の化合物の全ての同位体変形は、放射性であろうと又はなかろうと、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００３２】
式Ｉの本発明の化合物は、異なった異性体形で存在することができる。本明細書において使用される場合、用語、シス（ｃｉｓ）又はトランス（ｔｒａｎｓ）は、化学分野においてそれらの従来の意味で使用され、すなわち基準面、例えば二重結合、又は環系、例えばデカリン式環系又はヒドロキノン環系に対してお互いの置換基の位置を言及し；シス異性体においては、置換基の基準面の同じ側に存在し、トランス異性体においては、置換基は反対側に存在する。さらに、異なった配座異性体は、本発明と同様に、異なった回転異性体により意図される。配座異性体は、１又は２以上のσ結合の周りの回転により異なることができる立体配座異性体である。回転異性体は、単一のσ結合の周りの回転により異なる配座異性体である。
【００３３】
ＩＩ．一般
本発明は、式Ｉの化合物がＣＣＲ１受容体の有能なアンタゴニストとして作用する発見に由来する。化合物は、インビボ抗炎症活性を有し、そして卓越した薬物動態学的特性を有する。従って、本明細書に提供される化合物は、医薬組成物、ＣＣＲ１介在性疾患の治療方法において、及び競争的ＣＣＲ１アンタゴニストの同定のためのアッセイにおける対照として有用である。
【００３４】
ＩＩＩ．化合物
１つの態様によれば、本発明は、下記式Ｉ：
【００３５】
【化３】
0006306607.tif 000004
【００３６】
で表される化合物、又はその医薬的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−酸化物又は回転異性体に関する。式Ｉにおいては、
各Ａは、Ｎ及びＣＨから成る群から独立して選択され；
Ｘ及びＺは、
（ｉ）単環式又は縮合二環式アリール及びヘテロアリール（ここで前記へテロアリール基はＮ、Ｏ及びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を環員として有する）；
（ｉｉ）シクロアルカン及びヘテロシクロアルカンから成る群から選択された、単環式の４、５、６又は７員の環（ここで前記へテロシクロアルカン環はＮ、Ｏ及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を環員として有する）から成る群からそれぞれ独立して選択され、
ここで（ｉ）及び（ｉｉ）における各環は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、−ＯＲa、−ＣＯ2Ｒa、−ＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＲb、−ＣＯＮＲaＲb、アリール、５−又は６−員のヘテロアリール、及び３−、４−、５−又は６−員のヘテロシクロアルカンから選択された１〜５個の置換基により任意に置換され、ここでヘテロアリール及びヘテロシクロアルカン環の環頂点として存在するヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、そして前記置換基中のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルカン部分は任意にはさらに、１〜３個のＲaにより置換され；そして任意には、隣接する環頂点上の２個の置換基は、Ｃ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択された環頂点を有する、飽和、不飽和又は芳香族である追加の５又は６員環を形成するために連結され；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、−ＯＲa、−ＣＯ2Ｒa、−ＮＲaＲb、−ＣＯＮＲaＲb、アリール、５−又は６−員のヘテロアリール、及び３−、４−、５−又は６−員のヘテロシクロアルカンから成る群から選択されたメンバーであり、ここでヘテロアリール及びヘテロシクロアルカン環の環頂点として存在するヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、そしてＲ3のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルカン部分は任意にはさらに、１〜３個のＲaにより置換され；
Ｒ4は、Ｈ、−ＯＲa、及び−ＯＲa又は−ＮＲaＲbにより任意に置換されたＣ1-8アルキルから成る群から選択されたメンバーであり；又はＲ4はＸと結合されて、二環式の縮合環系を形成し；
各Ｒa及びＲbは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルアルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノ、ジＣ1-8アルキルアミノ、カルボキサミド、カルボキシＣ1-4アルキルエステル、カルボン酸、及び−ＳＯ2−Ｃ1-8アルキルら成る群から独立して選択される。
【００３７】
当業者は、置換基の列挙が、−ＯＲa基が、Ｒaがアルコキシ（ペルオキシ又は−ＯＯ−アルキル基を備えるかもしれない）である構成要素を含むことを意味しないように、一般的に安定である（例えば、貯蔵時に２０％未満の分解）もののみを意味することを理解するであろう。
【００３８】
いくつかの選択された実施態様によれば、式Ｉの化合物は、下記式Ｉａ：
【００３９】
【化４】
0006306607.tif 000005
【００４０】
［式中、Ａ1は、Ｎ又はＣ（Ｒ5）であり；Ａ2は、Ｎ又はＣ（Ｒ7）であり；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、−ＯＲa、−ＣＯ2Ｒa、−ＮＲaＲb、−ＣＯＮＲaＲb、アリール、５−又は６−員のヘテロアリール、及び３−、４−、５−又は６−員のヘテロシクロアルカンから成る群からそれぞれ独立して選択され、ここでヘテロアリール及びヘテロシクロアルカン環の環頂点として存在するヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、そしてＲ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルカン部分は任意にはさらに、１〜３個のＲaにより置換され；そして任意には、Ｒ4及びＲ5、Ｒ4及びＲ8、又はＲ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8の隣接するメンバーは、Ｃ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択された環頂点を有する、飽和、不飽和又は芳香族である追加の５又は６員環を形成するために連結される］により表される化合物、又はその医薬的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、回転異性体又はＮ−酸化物により表される。
【００４１】
他の選択された実施態様によれば、式Ｉの化合物は、Ｒ8がＨ以外であるそれらの化合物である。
【００４２】
他の選択された実施態様によれば、式Ｉａの化合物は、下記Ｉｂ：
【００４３】
【化５】
0006306607.tif 000006
【００４４】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、−ＯＲa、−ＣＯ2Ｒa、−ＳＯ2Ｒa、−ＮＲaＲb、−ＣＯＮＲaＲb、及び３−、４−、５−又は６−員のヘテロシクロアルカンから成る群からそれぞれ独立して選択され、ここでヘテロシクロアルカン環の環頂点として存在するヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され、そしてＲ1及びＲ2のアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルカン部分は任意にはさらに、１〜３個のＲaにより置換される］により表される。
【００４５】
式Ｉｂの選択された実施態様によれば、各Ｒ1及びＲ2は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、−ＣＯ2Ｒa及び−ＳＯ2Ｒaから独立して選択される。
【００４６】
式Ｉｂの化合物についての他の選択された実施態様によれば、化合物は、以下：
【００４７】
【化６】
0006306607.tif 000007
【００４８】
の構造によって表される。
【００４９】
式Ｉｂ及びＩｂ１の化合物についての他の選択された実施態様によれば、Ｎ、Ａ1及びＡ2を環頂点として有する環部分は、下記：
【００５０】
【化７】
0006306607.tif 000008
【００５１】
から選択される。
【００５２】
式Ｉｂ及びＩｂ１の化合物についてのさらなる他の選択された実施態様によれば、Ｎ、Ａ1及びＡ2を環頂点として有する環部分は、下記：
【００５３】
【化８】
0006306607.tif 000009
【００５４】
［式中、Ｒ7は、Ｈ又はＣｌであり、そしてＲ8は、１又は２個のＲaにより任意に置換されたＣ1-8アルキルである］から選択される。
【００５５】
式Ｉｂ又はＩｂ１のさらなる他の選択された実施態様によれば、Ｒ4はＨ又はＣＨ3である。
【００５６】
式Ｉに戻ると、いくつかの選択された実施態様は、下記式Ｉｂ２：
【００５７】
【化９】
0006306607.tif 000010
【００５８】
［式中、Ｒ1は、Ｃｌ又はＦであり；Ｒ3は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキルであり、ここでＲ3のアルキル部分は、任意によりさらに１〜３のＲaで置換され；そしてここでＲ7及びＲ8は、結合して環を形成しない］により表されるそれらの化合物である。
【００５９】
さらに他の選択された実施態様によれば、式Ｉ、Ｉｂ、Ｉｂ１及びＩｂ２の化合物は、下記式Ｉｂ２ａ、Ｉｂ２ｂ及びＩｂ２ｃ：
【００６０】
【化１０】
0006306607.tif 000011
【００６１】
により表される。
【００６２】
いくつかの選択された実施態様によれば、化合物は、下記式Ｉｃ：
【００６３】
【化１１】
0006306607.tif 000012
【００６４】
［式中、下付き文字ｎは、０又は１である］により表される。
【００６５】
いくつかの選択された実施態様によれば、化合物は、下記式Ｉｂ３：
【００６６】
【化１２】
0006306607.tif 000013
【００６７】
により表される。
【００６８】
式Ｉｂのいくつかの選択された実施態様によれば、化合物は、下記式Ｉｂ２ｄ、Ｉｂ２ｅ及びＩｂ２ｆ：
【００６９】
【化１３】
0006306607.tif 000014
【００７０】
により表される。
【００７１】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｂ１、Ｉｂ２、Ｉｂ２ａ、Ｉｂ２ｂ、Ｉｂ２ｃ、Ｉｂ２ｄ、Ｉｂ２ｅ、Ｉｂ２ｆ、Ｉｂ３及びＩｃの何れか選択された実施態様によれば、Ｒ3は、Ｃ1-8アルキルである。
【００７２】
化合物の調製
以下の実施例中のスキームは、本発明の特定の化合物にアクセスするために追跡することができる特定の合成経路を提供する。他の経路、又は下記に提供される経路の変更は、当業者には容易に明らかであり、そして本発明の範囲内であろう。
【００７３】
ＩＶ．医薬組成物
上記に提供される化合物の他に、ヒト及び動物においてＣＣＲ１活性を調節するための組成物は典型的には、医薬的担体又は希釈剤を含むであろう。
【００７４】
用語「組成物」（composition）とは、本明細書において使用される場合、特定成分を、特定量で含んで成る生成物、及び特定量での特定成分の組合せに、直接的又は間接的に起因する何れかの生成物を包含することが意図される。「医薬的に許容できる」（pharmaceutically acceptable）とは、担体、希釈剤又は賦形剤が製剤中の他の成分と適合し、そしてその受容者に有害であるべきではない。
【００７５】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は便利には、単位剤形で存在することができ、そして薬学及び薬物送達の技術的分野で公知の任意の方法により調製され得る。すべての方法は、１又は２以上の補助成分を構成する担体と、活性成分とを会合する工程を含む。一般的に、医薬組成物は、活性成分と、液体担体又は微紛固体担体又は両者とを、均等に且つ密接に会合し、そして次に、必要なら、その生成物を所望する製剤に形状化することにより調製される。医薬組成物においては、活性目的化合物は、疾病の工程又は状態に対する所望する効果を得るための十分な量で含まれる。
【００７６】
活性成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、米国特許第６，４５１，３３９号に記載されるエマルジョン及び自己乳化剤、ハード又はソフトカプセル、シロップ、エリキシル剤、溶液、口腔内パッチ、経口ゲル、チューインガム、咀嚼可能錠剤、発泡性粉末及び発泡性錠剤として、経口使用のために適切な形で存在することができる。経口使用のために意図される組成物は、医薬組成物の製造について公知の何れかの方法に従って調製され得、そしてそのような組成物は、医薬的に洗練され、且つ口当たりのより製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤、酸化防止剤及び保存剤から成る群から選択された１又は２以上の剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造のために適切な非毒性の医薬的に許容できる賦形剤と共に活性成分を含む。それらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えばセルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えば澱粉又はアルギン酸；結合剤、例えばＰＶＰ、セルロース；ＰＥＧ、澱粉、ゼラチン又はアカシア、及び滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は被覆されていないか、又はそれらは、胃腸管での崩壊及び吸収を遅延するために既知方法により、腸溶性的に又は他の手段で被覆され、そしてそれにより、長期間にわたる持続作用を提供する。時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルが使用され得る。それらはまた、制御放出用の浸透性治療剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号及び第４，２６５，８７４号に記載される技法によっても被覆され得る。
【００７７】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと共に混合されているハードゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水又は油媒体、例えばピーナツ油、液体パラフィン又はオリーブ油と共に混合されているソフトゼラチンカプセルとしても提供され得る。さらに、エマルジョンが、非水混和性成分、例えば油により調製され、そして界面活性剤、例えばモノ−ジグリセリド、ＰＥＧエステル及び同様のものにより安定化され得る。
【００７８】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造のために適切な賦形剤と共に活性材料を含む。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するリン脂質、例えばレシチン、又は酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁液はまた、１又は２以上の保存剤、例えばエチレン又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１又は２以上の着色剤、１又は２以上の風味剤、及び１又は２以上の甘味剤、例えばスクロース又はサックリンも含むことができる。
【００７９】
油性懸濁液は、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油、又は鉱物油、例えば液体パラフィン中に活性成分を懸濁することにより配合され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。甘味剤、例えば上記に示されるそれら、及び風味剤が、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加され得る。それらの組成物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸の添加により保存され得る。
【００８０】
水の添加により水性懸濁液の調製のために適切な分散性粉末及び粒状物は、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１又は２以上の保存剤と混合して活性成分を提供する。適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記で既に言及されたそれらにより例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、風味剤及び着色剤もまた、存在することができる。
【００８１】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョン形でも存在することができる。油相は、植物油、例えばオリーブ油又は落花生油、又は鉱物油、例えば液体パラフィン、又はそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム、天然に存在するリン脂質、例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルジョンはまた、甘味剤及び風味剤も含むことができる。
【００８２】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと共に配合され得る。そのような製剤はまた、滑剤、保存剤、及び風味及び着色剤を含むことができる。経口溶液は、例えばシクロデキストリン、ＰＥＧ及び界面活性剤と組合して調製され得る。
【００８３】
医薬組成物は、無菌の注射用水性又は油性懸濁液の形で存在することができる。この懸濁液は、上記に言及されるそれらの適切な分散又は湿潤剤、及び懸濁剤を用いて、公知の技術に従って配合され得る。無菌の注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中、無菌の注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中、溶液としても存在できる。使用され得る許容できるビヒクル及び溶媒の中で、水、リンガー溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液が使用され得る。さらに、無菌の固定油が溶媒又は懸濁媒体として従来使用されている。このためには、任意のブランドの固定油、例えば合成モノ−又はジグリセリドが使用され得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸が、注射用製剤に使用される。
【００８４】
本発明の化合物はまた、薬物の直腸投与のために坐薬の形でも投与され得る。それらの化合物は、薬物を、通常温度で固体であるが、しかし直腸温度で液体である適切な非刺激性賦形剤と共に混合することにより調整され得、そして従って、直腸において溶融し、薬物が放出される。適切な材料は、ココアバター及びポリエチレングリコールを包含する。さらに、化合物は、溶液又は軟膏により、眼内送達を介して投与され得る。さらに、対象化合物の経皮送達は、イオン浸透バッチ及び同様のものにより達成され得る。局所使用のためには、本発明の化合物を含む、クリーム、軟膏、ジェリー、溶液又は懸濁液、等が使用される。本明細書において使用される場合、局所適用とはまた、洗口剤及びうがい薬の使用を含むことを意味する。
【００８５】
本発明の化合物は、医療装置中に堆積させるために処方され得、前期装置は、種々の従来のグラフト、ステント、例えばステントグラフト、カテーテル、バルーン、バスケット、又は身体内腔内に配備されるか、又は永久的に移植され得る他の装置のいずれかを含むことができる。特定の例として、介入技法により処理された身体の部位に本発明の化合物を送達することができる装置及び方法を有することが所望される。
【００８６】
典型的な実施態様によれば、本発明の阻害剤は、医薬装置、例えばステント内に堆積され、そして身体の部分の治療のための治療部位に送達され得る。
【００８７】
ステントは、治療剤（すなわち、薬物）のための送達ビヒクルとして使用されて来た。血管内ステントは、一般的に永久的に冠動脈又は末梢血管中に移植される。ステントの設計は、米国特許第４，７３３，６５５号 (Palmaz)、第 ４，８００，８８２号 (Gianturco)又は第４，８８６，０６２号 (Wiktor)のそれらを包含する。そのような設計は、金属及びポリマーステント、並びに自己拡張型及びバルーン拡張型ステントを含む。ステントはまた、例えば米国特許第５，１０２，４１７号 (Palmaz)及び国際特許出願番号国際公開第９１/１２７７９ 号(Medtronic, Inc.)及び国際公開第９０/１３３３２号 (Cedars-Sanai Medical Center)、米国特許第５，４１９，７６０ 号(Narciso, Jr.)及び米国特許第５，４２９，６３４号 (Narciso, Jr.)に開示されるように、血管系との接触の部位で薬物を送達するためにも使用され得る。ステントはまた、米国特許出願第５，８３３，６５１号（Donovanら）に開示されるように、遺伝子送達のための管腔の壁にウイルスを送達するためにも使用されて来た。
【００８８】
用語「堆積された」（deposited）とは、阻害剤が当技術分野で公知の方法により、装置に被覆され、吸着され、配置されるか、又は他方では、組込まれる。例えば、阻害剤は、医薬装置を被覆するか又は及びポリマー材料内に埋め込まれ、そして放出され（「マトリックスタイプ」）、又はポリマー材料により囲まれ、そして放出され得る（「リザーバタイプ」）。後者の例によれば、阻害剤は、当技術分野で公知のポリマー材料を生成するための１又は２以上の技法を用いて、ポリマー材料内に封入されるか、又はポリマー材料に結合され得る。他の処方によれば、阻害剤は、取り外し可能な結合により、被覆を必要とせず、医薬装置の表面に結合され、そして時間の経過と共に放出し、活性機械又は化学的方法により除去されるか、又は移植部位で阻害剤を提供する永久的に固定化された形で存在することができる。
【００８９】
１つの実施態様によれば、阻害剤は、医療装置、例えばステントのための生体適合性被膜の形成の間、ポリマー組成物に組込まれ得る。それらの成分から生成される被膜は、典型的には、均質であり、そして移植のために設計された多数の装置を被膜するために有用である。
【００９０】
ポリマーは、所望する放出速度又は所望する程度のポリマー安定性に依存して、生体安定性又は生体吸収性ポリマーのいずれかであり得るが、しかし生体吸収性ポリマーは、生体安定性ポリマーとは異なって、移植の後、何れかの有害な慢性局所応答を引起すことは長く存在しないであろうから、この実施態様のために好ましい。使用され得る生体吸収性ポリマーは、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド − コ − グリコリド）(ＰＬＬＡ/ＰＧＡ)、ポリ（ヒドロキシブチレ−ト）、ポリ（ヒドロキシブチレ−ト − コ − バレレ−ト）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコ−ル酸）、ポリ（Ｄ−乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ、Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチド）(ＰＬＡ) 、ポリ（Ｌ−ラクチド）(ＰＬＬＡ)、ポリ（グリコ−ル酸 − コ − トリメチレンカ−ボネ−ト） (ＰＧＡ/ＰＴＭＣ)、ポリエチレンオキシド(ＰＥＯ)、ポリジオキサノン(ＰＤＳ)、ポリリン酸エステル、ポリリン酸エステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレ−ト、ポリ（トリメチレンカ−ボネ−ト）、ポリ（イミノカ−ボネ−ト）、コポリ（エ−テル − エステル）(例えば、ＰＥＯ/ＰＬＡ)、ポリアルキレンオキサレ−ト、ポリホスファゼン及び生体分子、例えばフィブリン、フィブリノゲン、セルロ−ス、澱粉、コラ−ゲン及びヒアルロン酸、エプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタ−ル、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレ−ト、ヒドロゲルの架橋された又は両親媒性ブロックコポリマ−、及び当技術分野で公知の他の適切な生体吸収性ポリマー。また、比較的低い慢性組織応答性を有する生体安定性ポリマー、例えばポリウレタン、シリコーン及びポリエステルが使用され得、そして次のポリマーもまた、それらが溶解され、そして医療装置上で硬化されるか、又は重合され得る場合、使用され得る：ポリオレフィン、ポリイソブチレン及びエチレン − アルファオレフィンコポリマ−; アクリル酸ポリマー及びコポリマー、ハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー、 例えばポリ塩化ビニル; ポリビニルピロリドン; ポリビニルエーテル、 例えばポリビニルメチルエーテル; ポリビニリデンハロゲン化物、 例えばポリフッ化ビニリデン及びポリ塩化ビニリデン; ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン; ポリビニル芳香族化合物、 例えばポリスチレン、ポリビニルエステル、 例えばポリ酢酸ビニル; ビニルモノマーとお互いとの及びオレフィンとのコポリマー、 例えばエチレン - メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル- スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、 及びエチレン- 酢酸ビニルコポリマー; ピランコポリマー; ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド −フェノール; ポリヒドロキシエチル −アスパルトアミド−フェノール; ポリエチレンオキシド−パルミトイル残基で置換されたポリリジン; ポリアミド、 例えばナイロン６６及びポリカプロラクタム; アルキド樹脂、ポリカーボネート; ポリオキシメチレン;ポリイミド;ポリエーテル; エポキシ樹脂、ポリウレタン; レーヨン; レーヨン−トリアセテート; セルロース、セルロースアセテート、セルロースブチレート; セルロースアセテートブチレート;セロファン; 硝酸セルロース;プロピオン酸セルロース; セルロースエーテル; 及びカルボキシメチルセルロース。
【００９１】
ポリマー及び半透過性ポリマーマトリックスは、成形品、例えばバルブ、ステント、チューブ、補綴及び同様のものに成形され得る。
【００９２】
１つの実施態様によれば、本発明の阻害剤は、ステント又はステント−グラフト装置として形成され得るポリマー又は半透過性ポリマーマトリックスに結合される。
【００９３】
典型的には、ポリマーは、移植可能装置の表面に、回転塗布、浸漬又は噴霧により適用される。当技術分野で公知の追加の方法がまた、この目的のために使用され得る。噴霧方法は、従来の方法、及びインクジェットタイプのディスペンサーによるマイクロ堆積技法を包含する。さらに、ポリマーは、ポリマーを、装置の特定部分のみ上に配置するために、光パターニングを用いて移植可能装置上に堆積され得る。この装置の被膜は、装置被膜を介して種々の分析物の改善された拡散を可能にする装置の周りに均等層を提供する。
【００９４】
本発明の好ましい実施態様によれば、阻害剤は、医療装置が配置される環境へのポリマー被膜からの放出のために処方される。好ましくは、阻害剤は、溶出を制御するポリマー担体又は相を包含するいくつかの良く知られている技法の少なくとも１つの技法を用いて、延長された時間枠（例えば、数ヶ月）にわたって制御された態様で放出される。それらの技法のいくつかは、以前に、米国特許出願第２００４０２４３２２５Ａ１号に記載されている。
【００９５】
さらに、米国特許第６，７７０，７２９号に記載されるように、ポリマー組成物の試薬及び反応条件は、ポリマー被膜からの阻害剤の放出が制御されるよう操作され得る。例えば、１又は２以上のポリマー被膜の拡散係数は、ポリマー被膜からの阻害剤の放出性を制御するために調節され得る。このテーマの変形例によれば、１又は２以上のポリマー皮膜の拡散係数は、ポリマー組成物内の１又は２以上の成分にアクセスする（そして、例えば、それによりポリマー被膜からの阻害剤の放出を調節する）、医薬装置が配置される環境に存在する分析物（例えば、ポリマーのある部分の分解又は加水分解を促進する分析物）の能力を調節するために制御され得る。本発明のさらなる別の実施態様は、それぞれ複数の拡散係数を有する、複数のポリマー被膜を有する装置を包含する。本発明のそのような実施態様によれば、ポリマー被膜からの阻害剤の放出は、複数のポリマー被膜により調節され得る。
【００９６】
本発明のさらなる別の実施態様によれば、ポリマー被膜からの阻害剤の放出は、ポリマー組成物の１又は２以上の性質、例えば１又は２以上の内因性又は外因性化合物の存在、又は他方では、ポリマー組成物のｐＨを調節することにより制御される。例えば、特定のポリマー組成物は、ポリマー組成物のｐＨの低下に応答して阻害剤を放出するよう企画され得る。他方では、特定のポリマー組成物は、過酸化水素の存在に応答して阻害剤を放出するよう企画され得る。
【００９７】
ＩＩＩ．ＣＣＲ１により調節される疾患の処置方法
さらなる別の態様によれば、本発明は、治療的有効量の上記式Ｉの化合物を、ＣＣＲ１−介在性状態又は疾患を有する対象に投与することにより、そのような疾患又は状態を治療する方法を提供する。「対象」（subject）とは、動物、例えば哺乳類、例えば霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス及び同様のもの（但し、それらだけには限定されない）を包含することが、本明細書においては、定義される。
【００９８】
ＣＣＲ１は、免疫細胞機能の特定側面、又はより一般的には、哺乳類、例えばヒトにおける広範囲の細胞型上でのＣＣＲ１発現に関連する機能を妨げるか又は促進するための標的物を提供する。ＣＣＲ１を阻害する化合物は、治療目的のために単球、マクロファージ、リンパ球、顆粒球、ＮＫ細胞、肥満細胞、樹状細胞、及び特定の免疫由来細胞（例えば、破骨細胞）機能を調節するために特に有用である。従って、本発明は、広範囲の種類の炎症及び免疫調節障害及び疾患の予防及び／又は治療において有用である化合物に向けられる（Saekiら、Current Pharmaceutical Design 9:1201-1208 (2003)を参照のこと）。
【００９９】
例えば、ＣＣＲ１の１又は２以上の機能を阻害する本化合物が、免疫障害に関連する炎症又は細胞浸潤を阻害する（すなわち、減じるか又は妨げる）ために投与され得る。結果的に、１又は２以上の炎症工程、例えば白血球遊出又は湿潤、走化性、エキソサイトーシス（例えば、酵素、ヒスタミンの）又は炎症性メディエーター放出が阻害され得る。例えば、炎症部位（例えば、関節炎における罹患関節、又はＭＳにおけるＣＮＳ）への単球浸潤が、本発明の方法により阻害され得る。
【０１００】
同様に、ＣＣＲ１の１又は２以上の機能を促進する本化合物が、炎症応答、例えば白血球遊出、走化性、エキソサイトーシス（例えば、酵素、ヒスタミンの）又は炎症性メディエーター放出を刺激する（誘発するか、又は増強する）ために投与され得、炎症工程の有益な刺激をもたらす。例えば、単球は細菌感染を攻撃するために補充され得る。
【０１０１】
炎症、免疫障害及び感染に関連する疾患及び状態は、本発明の方法を用いて治療され得る。好ましい実施態様によれば、疾患又は状態は、免疫細胞、例えば単球、マクロファージ、リンパ球、顆粒球、ＮＫ細胞、肥満細胞、樹状細胞、又は特定の免疫由来細胞（例えば、破骨細胞）の作用が、炎症又は自己免疫応答を調節するために、阻害されるか又は促進されるものである。
【０１０２】
１つの実施態様群によれば、ヒト又は他の種の疾患又は状態、例えば、慢性疾患が、ＣＣＲ１機能のモジュレーターにより治療され得る。それらの疾患又は状態として次のものを挙げることができる：（1）アレルギー性疾患、例えば全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー及び食物アレルギー、（2）炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎および腸炎、（3）膣炎、（4）乾癬及び皮膚病、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹及びそう痒、（5）血管炎、（6）脊椎関節症、（7）強皮症、（8）喘息及び呼吸器アレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患及び同様のもの、（9）自己免疫疾患、例えば線維筋痛症、強皮症、強直性脊椎炎、若年性ＲＡ、スティル病、多関節若年性ＲＡ、少関節型若年性ＲＡ、リウマチ性多発筋痛症、高安動脈炎、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節症、多関節関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病（最近の発症）、視神経炎、糸球体腎炎、及び同様のもの、（10）移植片拒絶、例えば同種移植片拒絶、及び急性及び慢性移植片対宿主病、（11）線維症(例えば、肺線維症（すなわち、特発性肺線維症、間質性肺線維症）、末期腎疾患に関連する線維症、放射線によって引き起こされる線維症、尿細管間質性線維症、上皮下線維症、強皮症（進行性全身性硬化症）、肝線維症（アルコール性又はウイルス性肝炎により引き起こされるそれを包含する）、一次および二次肝硬変）、（12）急性及び慢性肺炎症（慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、成人呼吸窮迫症候群、幼児期の呼吸窮迫症候群、免疫複合体肺胞炎）、及び（13）所望しない炎症応答又は免疫障害が阻害されるべきである他の疾患、例えば心臓血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、組織移植に起因するか又は再狭窄の間の血管炎症（血管形成術および/またはステント挿入に続く再狭窄を包含するが、但しそれだけには限定されない）、他の急性及び慢性炎症状態、例えば筋炎、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシスアレルギー性結膜炎、耳炎、副鼻腔炎、関節鏡検査に起因する滑膜炎症、高尿酸血症、外傷、虚血再灌流障害、鼻ポリープ、子癇前症、口腔扁平苔癬、ギラン・バレー症候群、肉芽腫性疾患、レプチン産生に関連する状態、ベーチェット症候群、及び痛風及び創傷治癒用途、(14) 免疫介在性食物アレルギー、例えばセリアック病、(15) 破骨細胞調節不全の疾患、例えば骨粗しょう症、及び癌に関連溶骨性骨疾患、例えば多発性骨髄腫。
【０１０３】
別の実施態様群によれば、疾患又は状態は、ＣＣＲ１機能のモジュレーターにより治療され得る。ＣＣＲ１機能のモジュレーターにより治療されるべき疾患の例としては、癌（原発性および転移性の両方）（例えば、多発性骨髄腫；Hata, H., Leukemia & Lymphoma, 2005, 46(7); 967-972）、心血管疾患、血管新生又は新血管形成が役割を演じる疾患（腫瘍性疾患、網膜症及び黄斑変性）、感染性疾患（ウイルス感染、例えばＨＩＶ感染及び細菌感染）及び免疫抑制疾患、例えば器官移植状態及び皮膚移植状態を挙げることができる。用語「器官移植状態」（organ transplant conditions）とは、骨髄移植状態及び固形臓器（例えば、腎臓、肝臓、肺、心臓、膵臓又はそれらの組合せ）移植状態を含むことを意味する。
【０１０４】
本発明の医薬組成物はまた、炎症部位でメタロプロテアーゼ及びサイトカインの生成（結果的に、減少性細胞浸潤の結果として）を、直接的に又は間接的に阻害し、従ってそれらのサイトカインに連結される疾患又は状態のための利益をもたらす。
【０１０５】
従って、本発明の化合物は、広範囲の種類の炎症及び免疫調節障害及び疾患の予防及び治療に有用である。
【０１０６】
治療される疾患及び対象の状態に依存して、本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、嚢内注射もしくは注入、皮下注射、又はインプラント）、吸入噴霧、経鼻、膣、直腸、舌下、又は局所投与経路により投与され得、そして各投与経路のために適切な従来の非毒性の医薬的に許容できる担体、アジュバント及びビヒクルを含む適切な投与単位製剤として、単独で又は一緒に配合され得る。
【０１０７】
当業者は、ＣＣＲ１活性を調節する剤が、他の治療剤及び／又は化学療法剤又は放射線と共に、治療レジメンにおいて組合され得ることを理解しているであろう。ある場合、化学療法剤又は放射線の量は、本発明の組成物と組合しないで提供される場合、治療量以下の量である。当業者は、「組合せ」（combinations）が治療における組合せを包含することができる（すなわち、複数の薬物が、混合物として投与され得るか、又は少なくとも同時に、又は異なった時間で対象に投与され得るが、しかし両者とも同時に対象の血流中に存在する）ことを理解しているであろう。さらに、本発明の組成物は、第ニ治療レジメンの前又はそれに続いて、例えば一定用量の化学療法剤又は照射の前又はそれに続いて、投与され得る。
【０１０８】
ケモカイン受容体調節を要する状態の治療又は予防においては、適切な投与量レベルは、一般的に、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ患者の体重／日であり、これは単一又は複数用量で投与され得る。好ましくは、投与量レベルは、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日；より好ましくは、約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日であろう。適切な投与量レベルは、約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、投与量は、０．００５〜０．０５、０．０５〜０．５又は０．５〜５．９ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与に関しては、組成物は、治療される患者への投与量の症候性調節のためには、１．０〜１０００ｍｇの活性成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、1５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、 ６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、及び １０００．０ｍｇの活性成分を含む錠剤の形で提供される。化合物は、１日当たり１〜４度、好ましくは１日当たり１又は２度のレジメンに基づいて投与され得る。
【０１０９】
しかしながら、何れかの特定患者のための特定用量レベル及び投与の頻度は変えることができ、そして種々の要因、例えば使用される特定化合物の活性、化合物の作用の代謝安定性及び長さ、対象の年齢、体重、遺伝的特性、一般的健康、性別及び食生活、投与のモード及び時間、排泄速度、薬物組合せ、及び治療を受ける対象のための特定状態の重症度に依存するであろうことは、理解されるであろう。
【０１１０】
炎症、免疫障害、感染及び癌に関連する疾患及び状態は、本発明の化合物、組成物及び方法により治療されるか又は予防され得る。
【０１１１】
本発明の化合物及び組成物は、目的の状態又は疾患、例えば炎症性又は自己免疫障害、炎症性腸疾患、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、多関節性関節炎、多発性硬化症、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎及び喘息を包含する、状態及び疾患、及び上記のそれらの病状を予防し、そして治療するための関連する有用性を有する他の化合物及び組成物と組み合わされ得る。
【０１１２】
例えば、炎症又は自己免疫性、又は例えば関節炎関連の骨損失の治療又は予防においては、本発明の化合物及び組成物は、抗炎症又は鎮痛剤、例えばオピエートアゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば５−リポオキシゲナーゼの阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばシクロオキしゲナーゼ−２阻害剤、インターロイキン阻害剤、例えばインターロイキン−１阻害、ＭＭＤＡアンタゴニスト、酸化窒素の阻害剤、又は酸化窒素の合成の阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、又はサイトカイン抑制抗炎症剤と併合して、又はアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダップ、及び同様のもののような化合物と併合して使用され得る。同様に、本発明の化合物及び組成物は、上記に列挙される鎮痛剤；増強剤、例えばカフェイン、Ｈ２アンタゴニスト（例えば、ラニチジン）、シメチコン、水酸化アルミニウム又はマグネシウム；充血除去剤、例えばフェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、ジュードエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、又は左旋性デスオキシエフェドリン；鎮咳薬、例えばコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタベンタイン又はデキストロメトルファン；利尿剤；及び鎮痛又は非鎮痛抗ヒスタミンと共に投与され得る。
【０１１３】
同様に、本発明の化合物及び組成物は、本発明の化合物及び組成物が有用である、疾患又は状態の治療、予防、抑制又は改善に使用される他の薬物と組合して使用され得る。そのような他の薬物は、通常使用される経路により及び量で、本発明の化合物又は組成物と同時に又は連続して投与され得る。本発明の化合物又は組成物が１又は２以上の他の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物又は組成物の他に、そのような他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物又は組成物の他に、１又は２以上の他の活性成分又は医薬剤をまた含むそれらを包含する。別々に、又は同じ医薬組成物において投与される、本発明の化合物又は組成物と組合され得る他の治療剤の例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：（a）VLA4アンタゴニスト；（b）コルチコステロイド、例えばベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、ブデソニド、トリアムシノロン、サルメテロール、サルメテロール、サルブタモール、ホルメテロール; （c）免疫抑制剤、例えばシクロスポリン（シクロスポリンA、Sandimmune（登録商標）、Neoral（登録商標））、タクロリムス（FK506、Prograf（登録商標））、ラパマイシン（シロリムス、Rapamune（登録商標））、Tofacitinib (Xeljanz（登録商標）)及び他のFK506型免疫抑制剤、及びミコフェノレート、例えば、ミコフェノレートモフェチル（CellCept（登録商標））; （ｄ）抗ヒスタミン薬（Ｈ１ヒスタミンアンタゴニスト）、例えばブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニル、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンのピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン、及び同様のもの；（e）非ステロイド性抗喘息薬（例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ザフィルルカスト及びSKB−106、203）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、BAY1005）; （f）非ステロイド性抗炎症剤(NSAIDs)、例えばプロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェ���ク、イソキセパク、オキシピナック（oxpinac）、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラック）、フェナム酸誘導体（例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（例えば、ジフルニサル及びフルフェニサル）、オキシカム（例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム）、サリチル酸塩（例えば、アセチルサリチル酸及びスルファサラジン）、及びピラゾロン（例えば、アパゾン、ベンズピペリロン（bezpiperylon）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニル）; （g）シクロオキシゲナーゼ-2（COX2）阻害剤、例えばセレコキシブ(Celebrex（登録商標）)及びロフェコキシブ(Vioxx（登録商標）); (h) ホスホジエステラーゼタイプIVの阻害剤(PDE IV); (i)金化合物、例えばオーラノフィン及びチオグルコース、(j)エタネルセプト（Enbrel（登録商標））、 (k) 抗体療法、例えば、オルソクローン（OKT3）、ダクリズマブ(Zenapax（登録商標）)、バシリキシマブ(Simulect（登録商標）)、及びインフリキシマブ(Remicade（登録商標）)、アダリムマブ（Humira（登録商標））、ゴリムマブ（Simponi（登録商標））、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、トシリズマブ（アクテムラ（登録商標））、(l)ケモカイン受容体の他のアンタゴニスト、特にＣＣＲ５、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ７、ＣＸ3ＣＲ１及びＣＸＣＲ６; (m)潤滑剤又は皮膚軟化薬、例えばワセリン及びラノリン、(n) 角質溶解剤（例えば、タザロテン）、（o）ビタミンD3誘導体、例えばカルシポトリエン又はカルシポトリオール(Dovonex（登録商標）), (p) PUVA, (q) アントラリン(Drithrocreme（登録商標）), (r) エトレチナート(Tegison（登録商標）)及びイソトレチノイン、及び(s) 多発性硬化症の治療薬、例えばインターフェロン β−1β (Betaseron（登録商標）), インターフェロン(β-1α (Avonex（登録商標）), アザチオプリン (Imurek（登録商標）, Imuran（登録商標）), 酢酸グラチラマー(Capoxone（登録商標）), グルココルチコイド（例えば、プレドニゾロン）、及びシクロホスファミド、(t) DMARDS、例えばメトトレキサート及びレフルノミド、(u) 他の化合物、例えば5−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ; ヒドロキシクロロキン；Ｄ−ペニシラミン; 代謝拮抗剤，例えばアザチオプリン、6−メルカプトプリン及びメトトレキサート; DNA合成阻害剤、例えばヒドロキシウレアオヨビ微小管破壊剤、例えばコルヒチン、及びプロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標））。本発明の化合物：第ニ活性成分の重量比は、変動し、そして各成分の有効用量に依存するであろう。一般的に、各成分の有効用量が使用されるであろう。従って、例えば、本発明の化合物が第ニ抗癌剤と組合される場合、本発明の化合物：第ニの剤の重量比は一般的に、約１０００：１約１：１０００、好ましくは約２００：１−約１：２００の範囲であろう。本発明の化合物及び他の活性成分の組合せはまた、一般的に、前述の範囲内であるが、しかし各場合、各活性成分の有効用量が使用されるべきである。
【実施例】
【０１１４】
ＩＶ．実施例
次の実施例は、本発明を例示するために提供されるが、しかし本発明の範囲を制限するものではない。
【０１１５】
下記で使用される試薬及び溶媒は、市販の供給源、例えばAldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)から得られる。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Varian Mercury 400 MHz NMR分光計上で記録された。有意なピークがＴＭＳを基準に表され、そして順番に表化した：多重度（ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、多重度）及びプロトン数。質量分析結果が、電荷に対する質量の比として、続いて各イオンの相対的存在量（括弧内）として記録される。表においては、単一ｍ／ｅ値が、最も一般的な原子同位体を含むＭ＋Ｈ（又は、示される場合、Ｍ−Ｈ）イオンについて報告される。同位体パターンは、すべての場合、予測される式に対応する。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分光分析が、サンプル送達のためのAgilent Zorbax SB-C18、2.1X50 mm、5μカラムを備えたＨＰ１１００ＨＰＬＣを用いて、Hewlett−Packard MSDエレクトロスプレー質量分析計上で行われた。通常、分析物が０．１ｍｇ／ｍｌでメタノールに溶解され、そしてその１μlが、質量分析計中に送達溶媒と共に注入され、１００−１５００ダルトンで走査された。すべての化合物は、送達溶媒として、１％蟻酸を含むアセトニトリル／水を用いて、陽性ＥＳＩモードで分析された。下記に提供される化合物はまた、送達溶媒として、アセトニトリル／水中、２ｍＭのＮＨ4ＯＡｃを用いて、負のＥＳＩモードで分析され得た。
【０１１６】
次の略語が、実施例において、及び本発明の記載を通して使用される：ＨＰＬＣ、高圧液体クロマトグラフィー; ＤＭＦ、ジメチルホルムアミド; ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸; ＴＨＦ、テトラヒドロフラン; ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル; ＢＯＣ2Ｏ、ジ-tert-ブチルジカーボネート又はＢＯＣ無水物; ＨＰＬＣ、高圧液体クロマトグラフィー; ＤＩＰＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン; ＨＢＴＵ、 O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N、N、N’、N’− テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート; ｄｐｐｆ、 1、1'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン; Ｐｄ2（ｄｂａ）3、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(０); ＤＩＰＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン; ＤＭＰ、フタル酸ジメチル; Ｍｅ、メチル; Ｅｔ、エチル; ＤＣＭ、ジクロロメタン。
【０１１７】
本発明の範囲内の化合物は、当業者に知られている種々の反応を用いて、下記のようにして合成され得る。当業者はまた、別な方法が本発明の標的化合物を合成するために使用され得、そしてこの文書の本文内に記載されるアプローチは完全ではないが、しかし目的の化合物への広く適用でき、且つ実際の経路を提供することも理解しているであろう。
【０１１８】
この特許に記載される特定の分子は、異なった鏡像異性体及びジアステレオマー形で存在することができ、そしてそれらの化合物のすべてのそのような変異体が請求項に記載される。
【０１１９】
このテキストにおいてキー化合物を合成するために使用される実験手順の詳細な説明は、それらを同定する物理的データにより、及びそれらに関連する構造的表現により記載される分子を導く。
【０１２０】
当業者は、有機化学の標準の作業手順の間、酸及び塩基が頻繁に使用されることも認識するであろう。親化合物の塩は時々、それらが、本特許内に記載される実験手順の間、必要な固有の酸性度又は塩基性度を有する場合、生成される。
【０１２１】
実施例１：２−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]−N−[１−(４−フルオロフェニル)−５−メチルピラゾール−４−イル]アセトアミドの合成
【０１２２】
【化１４】
0006306607.tif 000015
【０１２３】
ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−アミン（０．０３ｇ、０．１６ｍＭ）の溶液に、２−［４−クロロ−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］酢酸（０．０３８ｇ、０．１６ｍＭ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｇ、０．３２ｍＭ）、及びＨＡＴＵ（０．０６７ｇ、０．１８ｍＭ）を添加した。室温での１時間の攪拌の後、反応を水により希釈し、そして水性層を酢酸エチル（２×５ｍｌ）により抽出した。組合わされた有機層を、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、標記化合物を、白色固形物（０．０２ｇ、０．０４８ｍＭ、３０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1 H), 7.37 (dd, J = 8.9, 4.7 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 0.4 Hz, 2 H), 7.18 (dd, J = 8.9, 8.1 Hz, 2 H), 4.94 (s, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H); C17H14ClF4N5O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 416.1、実測値416.0。
【０１２４】
実施例２：N−[１−(４−フルオロフェニル)−５−メチルピラゾール−４−イル]−２−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]プロパンアミドの合成
【化１５】
0006306607.tif 000016
【０１２５】
ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾール−４−アミン（０．０３ｇ、０．１６ｍＭ）の溶液に、２−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］プロパン酸（０．０３５ｇ、０．１６ｍＭ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｇ、０．３２ｍＭ）、及びＨＡＴＵ（０．０６７ｇ、０．１８ｍＭ）を添加した。室温での１時間の攪拌の後、反応を水により希釈し、そして水性層を酢酸エチル（２×５ｍｌ）により抽出した。組合わされた有機層を、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、標記化合物を、白色固形物（０．０１５ｇ、０．０３８ｍＭ、２４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.42-7.32 (m, 2 H), 7.24-7.14 (m, 2 H), 5.35 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.86 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); C18H17F4N5O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 396.1、実測値396.1。
【０１２６】
実施例３：２−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]−N−[５−エチル１−(４−フルオロフェニル)ピラゾール−４−イル]アセトアミドの合成
【化１６】
0006306607.tif 000017
【０１２７】
ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中、５−エチル−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−アミン（０．０２ｇ、０．１ｍＭ）の溶液に、２−［４−クロロ−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］酢酸（０．０２４ｇ、０．１０ｍＭ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｇ、０．３２ｍＭ）、及びＨＡＴＵ（０．０４５ｇ、０．１２ｍＭ）を添加した。室温での１時間の攪拌の後、反応を水により希釈し、そして水性層を酢酸エチル（２×５ｍｌ）により抽出した。組合わされた有機層を、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、標記化合物を、白色固形物（０．０１５ｇ、０．０３５ｍＭ、３５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.40-7.31 (m, 2 H), 7.17 (dd, J = 8.9, 8.1 Hz, 2 H), 4.93 (s, 2 H), 2.56 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 1.01 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); C18H16ClF4N5O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 430.1、実測値430.0。
【０１２８】
実施例４：２−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]−N−[１−(４−フルオロフェニル)−５−イソプロピルピラゾール−４−イル]アセトアミドの合成
【化１７】
0006306607.tif 000018
【０１２９】
ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−アミン（０．０３５ｇ、０．１６ｍＭ）の溶液に、２−［４−クロロ−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］酢酸（０．０３９ｇ、０．１６ｍＭ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｇ、０．３２ｍＭ）、及びＨＡＴＵ（０．０７３ｇ、０．１９ｍＭ）を添加した。室温での１時間の攪拌の後、反応を水により希釈し、そして水性層を酢酸エチル（２×５ｍｌ）により抽出した。組合わされた有機層を、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、標記化合物を、白色固形物（０．０２０ｇ、０．０４５ｍＭ、２８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (t, J = 0.5 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.35-7.24 (m, 2 H), 7.20-7.11 (m, 2 H), 4.92 (s, 2 H), 3.02-2.90 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H), δ 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 6 H); C19H18ClF4N5O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 444.1、実測値443.9。
【０１３０】
実施例５：２−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]−N−[１−(４−フルオロフェニル)−５−フェニルピラゾール−４−イル]アセトアミドの合成
【化１８】
0006306607.tif 000019
【０１３１】
ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルピラゾール−４−アミン（０．０３ｇ、０．１２ｍＭ）の溶液に、２−［４−クロロ−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］酢酸（０．０２４ｇ、０．１２ｍＭ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．０３１ｇ、０．２４ｍＭ）、及びＨＡＴＵ（０．０５５ｇ、０．１４ｍＭ）を添加した。室温での１時間の攪拌の後、反応を水により希釈し、そして水性層を酢酸エチル（２×５ｍｌ）により抽出した。組合わされた有機層を、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、標記化合物を、白色固形物（０．０２０ｇ、０．０４５ｍＭ、２８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.44-7.34 (m, 3 H), 7.22-7.14 (m, 2 H), 7.07-6.93 (m, 4 H), 4.86 (s, 2 H), 2.29 (s, 3 H); C22H16ClF4N5O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 478.1、実測値477.8。
【０１３２】
実施例６：N−[１−(４−フルオロフェニル)−５−イソプロピルピラゾール−４−イル]−２−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]ブタンアミドの合成
【化１９】
0006306607.tif 000020
【０１３３】
ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−アミン（０．０３ｇ、０．１４ｍＭ）の溶液に、２−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］ブタン酸（０．０３２ｇ、０．１４ｍＭ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｇ、０．３２ｍＭ）、及びＨＡＴＵ（０．０５７ｇ、０．１５ｍＭ）を添加した。室温での１時間の攪拌の後、反応を水により希釈し、そして水性層を酢酸エチル（２×５ｍｌ）により抽出した。組合わされた有機層を、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、標記化合物を、白色固形物（０．０１５ｇ、０．０３４ｍＭ、２５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1 H), 7.47 (q, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.34-7.24 (m, 2 H), 7.21-7.11 (m, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 4.65 (dd, J = 10.1, 5.3 Hz, 1 H), 3.00-2.88 (m, 1 H), 2.49 (ddd, J = 14.4, 7.4, 5.3 Hz, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.13 -2.00 (m, 1 H), 1.11-0.97 (m, 9 H); C21H23F4N5O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 438.2、実測値438.0。
【０１３４】
実施例７：N−[１−(４−フルオロフェニル)−５−イソプロピルピラゾール−４−イル]−２−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]プロパンアミドの合成
【化２０】
0006306607.tif 000021
【０１３５】
ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−アミン（０．０３ｇ、０．１４ｍＭ）の溶液に、２−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］プロパン酸（０．０３１ｇ、０．１４ｍＭ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｇ、０．３２ｍＭ）、及びＨＡＴＵ（０．０５７ｇ、０．１５ｍＭ）を添加した。室温での１時間の攪拌の後、反応を水により希釈し、そして水性層を酢酸エチル（２×５ｍｌ）により抽出した。組合わされた有機層を、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、標記化合物を、白色固形物（０．０１４５ｇ、０．０３４ｍＭ、２５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 0.6 Hz, 1 H), 7.46 (q, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.33-7.24 (m, 2 H), 7.21-7.11 (m, 2 H), 6.63 (s, 1 H), 4.92 (q, J = 7.3 Hz, 1 H), 2.93 (m, 1 H), 2.49 (s, 3 H), 1.89 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.04 (dd, J = 10.3, 7.2 Hz, 6 H); C20H21F4N5O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 424.2、実測値424.0。
【０１３６】
実施例８：２−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]−N−[１−(４−フルオロフェニル)−５−イソプロピルピラゾール−４−イル]ブタンアミドの合成
【化２１】
0006306607.tif 000022
【０１３７】
ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−アミン（０．０３ｇ、０．１４ｍＭ）の溶液に、２−［４−クロロ−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ブタン酸（０．０３７ｇ、０．１４ｍＭ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｇ、０．３２ｍＭ）、及びＨＡＴＵ（０．０５７ｇ、０．１５ｍＭ）を添加した。室温での１時間の攪拌の後、反応を水により希釈し、そして水性層を酢酸エチル（２×５ｍｌ）により抽出した。組合わされた有機層を、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、標記化合物を、白色固形物（０．０２０ｇ、０．０４２ｍＭ、３１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.35-7.24 (m, 2 H), 7.21-7.11 (m, 2 H), 4.80 (dd, J = 8.7, 6.5 Hz, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 2.42-2.29 (m, 5 H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.10 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); C21H22ClF4N5O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 472.1、実測値471.9。
【０１３８】
実施例９：２−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]−N−[１−(４−フルオロフェニル)−５−イソプロピルピラゾール−４−イル]プロパンアミドの合成
【化２２】
0006306607.tif 000023
【０１３９】
ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−アミン（０．０３ｇ、０．１４ｍＭ）の溶液に、２−［４−クロロ−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］プロパン酸（０．０３５ｇ、０．１４ｍＭ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｇ、０．３２ｍＭ）、及びＨＡＴＵ（０．０５７ｇ、０．１５ｍＭ）を添加した。室温での１時間の攪拌の後、反応を水により希釈し、そして水性層を酢酸エチル（２×５ｍｌ）により抽出した。組合わされた有機層を、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、標記化合物を、白色固形物（０．０２０ｇ、０．０４４ｍＭ、３１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.34-7.24 (m, 2 H), 7.21-7.11 (m, 2 H), 5.05 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.03-2.91 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 1.90 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.25 (dd, J = 13.9, 7.1 Hz, 3 H), 1.08 (d, J = 7.2 Hz, 3 H); C20H20ClF4N5O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 458.1、実測値457.9。
【０１４０】
実施例１０：N−[５−tert−ブチル−１−(４−フルオロフェニル)ピラゾール−４−イル]−２−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]プロパンアミドの合成
【化２３】
0006306607.tif 000024
【０１４１】
ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中、５−tert−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−アミン（０．０３ｇ、０．１３ｍＭ）の溶液に、２−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］プロパン酸（０．０２９ｇ、０．１３ｍＭ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．０３３ｇ、０．２６ｍＭ）、及びＨＡＴＵ（０．０５４ｇ、０．１４ｍＭ）を添加した。室温での１時間の攪拌の後、反応を水により希釈し、そして水性層を酢酸エチル（２×５ｍｌ）により抽出した。組合わされた有機層を、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、標記化合物を、白色固形物（０．０１４５ｇ、０．０３４ｍＭ、２５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1 H), 7.45 (q, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.33-7.24 (m, 2 H), 7.16-7.07 (m, 2 H), 6.89 (s, 1 H), 4.90 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.86 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.11-1.03 (m, 9 H); C21H23F4N5O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 438.2、実測値438.0。
【０１４２】
実施例１１：N−[１−(４−クロロフェニル)−５−イソプロピルピラゾール−４−イル]−２−[５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−トリアゾール−１−イル]プロパンアミドの合成
【化２４】
0006306607.tif 000025
【０１４３】
ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−アミン（０．０５４ｇ、０．２３ｍＭ）の溶液に、２−［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］プロパン酸（０．０５１ｇ、０．２３ｍＭ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．０５９ｇ、０．４６ｍＭ）、及びＨＡＴＵ（０．１０５ｇ、０．２８ｍＭ）を添加した。室温での１時間の攪拌の後、反応を水により希釈し、そして水性層を酢酸エチル（２×５ｍｌ）により抽出した。組合わされた有機層を、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、標記化合物を、白色固形物（０．０２５ｇ、０．０５７ｍＭ、２５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 0.6 Hz, 1 H), 7.49-7.41 (m, 2 H), 7.32-7.23 (m, 2 H), 5.12 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 2.61 (s, 3 H), 1.92 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.10 (d, J = 7.2 Hz, 3 H); C19H20ClF3N6O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 441.1、実測値440.9。
【０１４４】
実施例１２：N−[１−(４−フルオロフェニル)−５−イソプロピルピラゾール−４−イル]−２−[５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１,２,４−トリアゾール−１−イル]プロパンアミドの合成
【化２５】
0006306607.tif 000026
【０１４５】
ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−アミン（０．０５０ｇ、０．２３ｍＭ）の溶液に、２−［５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１,２,４−トリアゾール−１−イル］プロパン酸（０．０５１ｇ、０．２３ｍＭ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．０５９ｇ、０．４６ｍＭ）、及びＨＡＴＵ（０．１０５ｇ、０．２８ｍＭ）を添加した。室温での１時間の攪拌の後、反応を水により希釈し、そして水性層を酢酸エチル（２×５ｍｌ）により抽出した。組合わされた有機層を、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、標記化合物を、白色固形物（０．０３ｇ、０．０７０６ｍＭ、３１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1 H), 8.04-7.99 (m, 1 H), 7.35-7.25 (m, 2 H), 7.22-7.11 (m, 2 H), 5.13 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.05- 2.93 (m, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 1.93 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.27 (dd, J = 7.2, 2.9 Hz, 3 H), 1.10 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); C19H20F4N6O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 425.2、実測値425.0。
【０１４６】
実施例１３：２−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]−N−[１−(４−フルオロフェニル)−５−イソプロピルピラゾール−４−イル]−２−メチル−プロパンアミドの合成
【化２６】
0006306607.tif 000027
【０１４７】
ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−アミン（０．０３ｇ、０．１４ｍＭ）の溶液に、２−［４−クロロ−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］−２−メチル−プロパン酸（０．０３７ｇ、０．１４ｍＭ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｇ、０．３２ｍＭ）、及びＨＡＴＵ（０．０５７ｇ、０．１５ｍＭ）を添加した。室温での１時間の攪拌の後、反応を水により希釈し、そして水性層を酢酸エチル（２×５ｍｌ）により抽出した。組合わされた有機層を、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、標記化合物を、白色固形物（０．０２５ｇ、０．０５３ｍＭ、３９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 0.6 Hz, 1 H), 7.33-7.25 (m, 2 H), 7.20-7.10 (m, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 1.97 (s, 6 H), 1.03 (d, J = 7.1 Hz, 6 H); C21H22ClF4N5O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 472.1、実測値471.9。
【０１４８】
実施例１４：２−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１H−ピラゾール−１−イル]−N−[１−(４−フルオロフェニル)−５−メチル−１H−イミダゾール−４−イル]アセトアミドの合成
【化２７】
0006306607.tif 000028
【０１４９】
ａ）無水酢酸（１．６５ｍｌ）を、室温で５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（２５４ｍｇ、２．００ｍＭ）に添加した。硝酸（７０％、２００μｌ）を添加し、そしてその反応を３日間、攪拌した。次に、反応を氷上に注いだ。生成物を、ジクロロメタンにより３度、抽出した。組合された有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去の後、粗５−メチル−１，４−ジニトロ−１Ｈ−イミダゾール（２３５ｍｇ）を、周囲温度でメタノール（３ｍｌ）に溶解した。４−フルオロアニリン（１５７μｌ、１．６３ｍＭ）のメタノール（０．８ｍｌ）溶液を滴下し、そして反応を、この温度で５日間、攪拌した。水を反応混合物に添加し、そして生成物をジクロロメタンにより３度、抽出した。組合わされた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去の後、粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、３３−６０％酢酸エチル）を用いて精製し、５−メチル−４−ニトロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１５７ｍｇ、０．７１２ｍＭ、２工程にわたって３６％の収率）を得た。
【０１５０】
ｂ）４−クロロ−５−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−酢酸（１８６ｍｇ、０．７６８ｍＭ）のジクロロメタン（２ｍｌ）懸濁液に、周囲温度で、塩化オキサリル（１３４μｌ、１．５４ｍＭ）を添加した。触媒量のジメチルホルムアミド（１．５μｌ）を添加し、そして反応を２時間、攪拌した。減圧下での溶媒の除去により、粗４−クロロ−５−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−アセタールクロリドを得、これを、さらに精製しないで、次の工程に使用した。
【０１５１】
ｃ）５−メチル−５−ニトロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（７７．７８ｍｇ、０．３５２ｍＭ）及び４−クロロ−５−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−アセタールクロリド（粗、約０．７６８ｍＭ）の両者を、酢酸エチル（５ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合液に溶解した。反応混合物を窒素によりフラッシュした後、炭素上パラジウム（１０％、湿った、２３．３ｍｇ）を添加した。反応混合物を、Ｐａｒｒ装置を用いて、40ｐｓｉで１．５時間、水素化した。次に、反応混合物を濾過し、炭素上パラジウムを除去し、そして減圧下での溶媒の除去の後、粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．０５％水性アンモニアを用いて、酢酸エチル中、１．３−２．６％メタノール）を用いて精製し、２−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１H−ピラゾール−１−イル]−N−[１−(４−フルオロフェニル)−５−メチル−１H−イミダゾール−４−イル]アセトアミド（１３．６ｍｇ、０．９３２７ｍＭ、９％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.73 (br, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 2 H), 7.19 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1 H), 4.94 (s, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H); C17H14N5OClF4 [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 416.1、実測値416.1。
【０１５２】
実施例１５：N−[１−(４−クロロフェニル)−５−イソプロピル−ピラゾール−４−イル]−３−メチル−１−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,５−a]ピリジン−５−カルボキサミドの合成
【化２８】
0006306607.tif 000029
【０１５３】
ａ）２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（１ｇ、６．７ｍＭ）に、ＣＨＣｌ3（４．５ｍｌ）及びＡｃＯＨ（１３．５ｍｌ）、続いてＩ2（１．７８ｇ、６．９９ｍＭ）及びＨＩＯ4・２Ｈ2Ｏ（１．５２ｇ、６．７ｍＭ）を添加し、そして得られた反応混合物を、６０℃で３時間、攪拌した。次に、反応混合物を、氷冷却された１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）中に注ぎ、そして水性層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）により抽出した。組合わされた有機層を、ブライン（１００ｍｌ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして真空下で濃縮し、５−ヨード−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（１．９８ｇ）を得、これをさらに精製しないで、次の工程に使用した。
【０１５４】
ｂ）ＤＭＥ（２０ｍｌ）及びＨ2Ｏ（４ｍｌ）中、５−ヨード−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（１．９８ｇ、７．２ｍＭ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１０ｇ、７１．９ｍＭ）、トリビニルボロン酸無水物ピリジン錯体（１．７３ｇ、７．１９ｍＭ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（８３０ｍｇ、０．７１９ｍＭ）を添加した。得られた反応混合物を、８０℃で３時間、攪拌した。次に、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）を、反応混合物に添加し、そしてその混合物を濾過し、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−５−ビニル−１Ｈ−イミダゾール（９１１ｍｇ、５．１７ｍＭ、７２％の収率）を、褐色のシロップ状物として得た。
【０１５５】
ｃ）２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−５−ビニル−１Ｈ−イミダゾール（９１１ｍｇ、５．１７ｍＭ）の溶液に、ＤＭＦ（７ｍｌ）及びＴＨＦ（３ｍｌ）、続いてＫ2ＣＯ3（１．４３ｇ、１０．３５ｍＭ）及びブロモ酢酸エチル（６８７μｌ、６．２ｍＭ）を添加した。次に、得られた混合物を、室温で一晩、攪拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、そしてその混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）により抽出した。組合わされたＥｔＯＡｃ層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望のエチル２−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−５−ビニル−イミダゾール−１−イル］アセテート（７９６ｍｇ、３．０３ｍＭ、５９％の収率）を、黄色の油状物として得た。
【０１５６】
ｄ）ＴＨＦ（６ｍｌ）中、エチル２−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−５−ビニル−イミダゾール−１−イル］アセテート（７９０ｍｇ、３．０１ｍＭ）の冷却された（−７８℃）溶液に、窒素雰囲気下で、ＬＤＡ（２Ｍ、３ｍｌ、６．０３ｍＭ）を滴下した。反応混合物を、−７８℃で１５分間の攪拌の後、臭化アリル（５２１μｌ、６．０３ｍＭ）をゆっくり添加し、そして反応混合物を室温に温め、そして２時間、攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（２０ｍｌ）を、反応混合物に０℃で添加し、そして次に、その混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）により抽出した。次に、組合わされたＥｔＯＡｃ層を、ブライン（５０ｍｌ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ2）、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、エチル２−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−５−ビニル−イミダゾール−１−イル］ペント−４−エノエート（１２７ｍｇ、０．４２ｍＭ）１４％の収率）を得た。
【０１５７】
ｅ）エチル２−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−５−ビニル−イミダゾール−１−イル］ペント−４−エノエート（１２７ｍｇ、０．４２ｍＭ）に、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）及び５ＮのＮａＯＨ（０．５ｍｌ）を添加し、そしてその得られた溶液を室温で１時間、攪拌した。１２ＮのＨＣｌを、その溶液がｐＨ２に達するまで、室温でゆっくり添加し、続いて真空下で濃縮し、２−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−５−ビニル−イミダゾール−１−イル］ペント−４−エン酸（１００ｍｇ、粗）を得、これを、さらに精製しないで、次の工程に使用した。
【０１５８】
ｆ）２−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−５−ビニル−イミダゾール−１−イル］ペント−４−エン酸（１２０ｍｇ、０．４２ｍＭ）に、ＤＭＦ（３ｍｌ）、Ｅｔ3Ｎ（３００μｌ、過剰）、１−（４−クロロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−アミン（１００ｍｇ、０．４２ｍＭ）、及びＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、過剰）を添加し、そして得られた混合物を、室温で１時間、攪拌した。水（２０ｍｌ）を添加し、そしてその混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）により抽出した。次に、組合わされた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−イル］−２−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−５−ビニルイミダゾール−１−イル］ペント−４−エナミド（１４７ｍｇ、０．３ｍＭ、７０％の収率）を得た。
【０１５９】
ｇ）Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−イル］−２−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−５−ビニルイミダゾール−１−イル］ペント−４−エナミド（１４７ｍｇ、０．２９８ｍＭ）に、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）及びベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム（グラブス第一世代触媒、１２２．６ｍｇ、０．１４９ｍＭ）を添加し、そして得られた混合物を４５℃で３時間、攪拌した。次に、反応混合物を、ＳｉＯ2上に直接吸着し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−イル］−３−メチル−１−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［1，5−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６４ｍＭ、２２％の収率）を得た。
【０１６０】
ｈ）Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−イル］−３−メチル−１−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［1，5−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６４ｍＭ）に、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）、１２ＮのＨＣｌ（４滴）及びＰｔＯ2（３０ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素ガスにより２度、排気し、そしてＰａｒｒシェーカー上で２５分間、水素ガス（55ｐｓｉ）下で攪拌した。次に、反応混合物を、シリンジフィルターを通して濾過し、真空下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトントリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−イル］−３−メチル−１−（トリフルオロメチル）−５，６,７,−テトラヒドロイミダゾ［1，5−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド（１０ｍｇ、０．０１７２ｍＭ、２７％の収率）を、ＴＦＡとして得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.62 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 11.76 Hz, 2 H), 7.42 (d, J = 11.76 Hz, 2 H), 5.20 - 5.22 (m, 1 H), 3.0 - 3.18 (m, 2 H), 2.8 - 2.95 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.32 - 2.55 (m, 2 H), 1.80 - 2.05 (m, 2 H), 1.27 (d, J = 23.4 Hz, 3 H), 1.24 (d, J = 23.4 Hz, 3 H); C22H23ClF3N5O [M+H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 466.9、実測値 466.1。
【０１６１】
実施例１５：２−(４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１H−ピラゾール−１−イル)−N−(１−(４−フルオロフェニル)−５−イソプロピル−１H−ピラゾール−４−イル)−6−ヒドロキシヘキサンアミドの合成
【化２９】
0006306607.tif 000030
【０１６２】
ａ）トリメチルアルミニウム（１．５ｍｌ、３ｍＭ、トルエン中、２Ｍ溶液）を、室温で、窒素下で、無水ジクロロエタン（７．５ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３２９ｍｇ、１．５ｍＭ）及びα−ブロモカプロラクトン（３１９ｍｇ、１．６５ｍＭ）の溶液に少量ずつ添加した。１時間の攪拌の後、反応を、飽和ＮＨ4Ｃｌにより希釈し、そしてその混合物をさらに、２０ｍｌのＥｔＯＡｃ及び１．５ｍｌの６ＮのＨＣｌにより希釈した。有機層を水及びブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、さらに精製しないで使用した。
【０１６３】
ｂ）工程aからの残渣（３１０ｍｇ、０．７５ｍＭ）及び４−クロロ−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（２７７ｍｇ、１．５ｍＭ）を、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶解し、そしてＫ2ＣＯ3（３１１ｍｇ、２．２５ｍＭ）により処理した。６０℃での２．５時間の攪拌の後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）により希釈し、そして水及びブラインにより洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮し、残渣を得、これを、ブラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2、３５−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物（３００ｍｇ、０．５８ｍＭ、７８％）を、冷却の後、固化した無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.32-7.27 (m, 2 H), 7.18-7.13 (m, 2 H), 4.89 (dd, J = 9.4, 6.2 Hz, 1 H), 3.65 (ddd, J = 12.6, 10.6, 6.7 Hz, 2 H), 3.00-2.93 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 1.65-1.56 (m, 4 H), 1.48-1.37 (m, 1 H), 1.32-1.28 (m, 1 H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.08 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); C23H27ClF4N5O2 [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 516.2、実測値516.1。
【０１６４】
実施例１５：(S)−N−(１−(４−クロロフェニル)−５−イソプロピル−１H−ピラゾール−４−イル)−２−(２−メチル−４−(トリフルオロメチル)−１H−イミダゾール−１−イル)プロパンアミドの合成
【化３０】
0006306607.tif 000031
【０１６５】
ａ）ＴＨＦ／ＤＭＦ（２：１、３９ｍｌ）中、エチル２−ブロモプロピオネート（３．９８ｇ、２２ｍＭ）、４−クロロ−５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（３．００ｇ、２０ｍＭ）及びＫ2ＣＯ3（５．５３ｇ、４０ｍＭ）の溶液を、４５℃で１６時間、攪拌した。次に、その混合物を真空下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）により希釈した。有機層を、水及びブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮し、生成物（５．３ｇ）を、無色の油状物として得、これをさらに精製しないで使用した。
【０１６６】
ｂ）工程ａからの粗材料を、ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解し、そして２ＭのＬｉＯＨ（１５ｍｌ、３０ｍＭ）により処理した。そのスラリーを、６０℃に１時間、加熱し、そして次に、濃縮した。残渣を水（２０ｍｌ）により希釈し、そしてＨ2ＳＯ4及びＮａＯＨによりｐＨ２に調節し、所望する酸を、無色の固形物（３．０３ｇ、１３．６ｍＭ、２工程にわたって６８％）として得た。
【０１６７】
ｃ）工程ｂからの酸中間体（１．００ｇ、４．５ｍＭ）及び（Ｓ）−フェニルグリシノール（６７９ｍｇ、４．９５ｍＭ）を、ＴＨＦ（２２ｍｌ）及びＥｔ3Ｎ（１．２５ｍｌ、９ｍＭ）においてスラリーした。ＨＡＴＵ（１．８８ｇ、４．９５ｍＭ）を添加し、そしてそのスラリーを４時間、攪拌した。揮発物を真空下で除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃにより希釈した。有機層を、３ＭのＫＯＨ（２×１０ｍｌ）及びブラインにより洗浄した。そして次に、シリカゲル上にロードした。粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３−４０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、２種のジアステレオマー生成物を、無色の固形物として得た。最初の溶出する異性体（５００ｍｇ）を、９９：１以上のジアステレオマー比で得た（1Ｈ ＮＭＲによる）。
【０１６８】
ｄ）工程ｃからの最初の溶出する生成物（４８４ｍｇ、１．４ｍＭ）を、ジオキサン（５．６ｍｌ）に溶解し、そして６ＭのＨ2ＳＯ4（３．５ｍｌ、２１ｍＭ）により処理した。スラリーを、８０℃で６時間、加熱し、そして次に、冷却した。次に、粗残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製した。得られたラクトン・ＴＦＡ塩を中和し、そしてＨＣｌにより塩化し、そして乾燥させ、鏡像異性的に富化された酸を、無色の固形物（３０ｍｇ、１．１６ｍＭ、８３％）として得た。
【０１６９】
ｅ）ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中、工程ｄからの酸中間体（２３．６ｍｇ、０．１ｍＭ）及び１−（４−クロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１６．６ｍｇ、０．０６４ｍＭ）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（２０μｌ、０．１３ｍＭ）及びＨＡＴＵ（３１．６ｍｇ、０．０８３ｍＭ）を添加した。３５分の攪拌の後、スラリーを、減圧下で濃縮し、そして残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製した。残渣を中和し、そしてＨＣｌにより塩化し、標記化合物の塩酸塩を、無色の固形物（１２．３ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.57 (ddd, J = 9.7, 5.1, 3.1 Hz, 2 H), 7.41 (ddd, J = 9.7, 5.0, 3.1 Hz, 2 H), 5.38 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 3.03 (hept, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 1.91 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.23 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3 H); C20H22ClF3N5O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 440.1、実測値439.9。キラルＨＰＬＣ上での保持時間：５．９分（ＲｅｇｉｓＰａｃｋカタログ番号７８３１０４、２５ｃｍ×４．６ｍｍ、５μ；溶離剤：０．１％ジエチルアミン／ＩＰＡ、１．０ｍｌ／分）。ｅｒは２０：１であると判断され、そして（Ｒ）−鏡像異性体は３．４分の保持時間を有する。（Ｒ）−鏡像異性体の絶対配置は、メチル（Ｌ）−ラクテートからの独立した合成により確認された。
【０１７０】
実施例１６：(S)−N−(１−(４−フルオロフェニル)−５−イソプロピル−１H−ピラゾール−４−イル)−２−(２−メチル−４−(トリフルオロメチル)−１H−イミダゾール−１−イル)プロパンアミド トリフルオロ酢酸塩の合成
【化３１】
0006306607.tif 000032
【０１７１】
標記化合物を、実施例１５に記載するような方法を用いて調製し、但し工程ｅにおける１−（４−クロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを、１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンにより置換した。生成物を、ＴＦＡ塩として単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.85 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.47-7.41 (m, 2 H), 7.32-7.26 (m, 2 H), 5.21 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.99 (hept, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 1.83 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3 H); C20H22F4N5O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 424.2、実測値423.9。キラルＨＰＬＣ上での保持時間：１３．１分（ＲｅｇｉｓＰａｃｋカタログ番号７８３１０４、２５ｃｍ×４．６ｍｍ、５μ；溶離剤：０．１％ジエチルアミン／ＩＰＡ、１．０ｍｌ／分）。ｅｒは４０：１であると判断され、そして（Ｒ）−鏡像異性体は８．２分の保持時間を有する。
【０１７２】
実施例１７：N−[５−エトキシ−１−(４−フルオロフェニル)ピラゾール−４−イル]−２−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]プロパンアミドの合成
【化３２】
0006306607.tif 000033
【０１７３】
ａ）ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中、４−ヨードフルオロベンゼン（２．４２ｇ、１１ｍＭ）、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、１０ｍＭ）、８−ヒドロキシキノリン（０．１５ｇ、１ｍＭ）、ＣｕＩ（０．１９２ｇ、１ｍＭ）及び炭酸カリウム（２．７８ｇ、２０ｍＭ）の混合物を、１３５℃で一晩、加熱した。室温への冷却の後、反応混合物を、３０ｍｌの水により希釈し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層を、水性飽和炭酸水素ナトリウムにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、１０％−２０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、所望の生成物（１．０２ｇ、４．９ｍＭ、４９％）を得た。
【０１７４】
ｂ）１０ｍｌのＴＨＦ中、１−（４−フルオロフェニル）−４−ニトロピラゾール（１．０２ｇ、４．９ｍＭ）の攪拌溶液に、−７８℃で、窒素下で、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中、１Ｍ、５．８ｍｌ、５．８ｍＭ）をゆっくり添加した。３０分の攪拌の後、６ｍｌのＴＨＦ中、１，１，１，２，２，２−ヘキサクロロエタン（１．３１ｇ、５．５ｍＭ）を、滴下した。その反応混合物を、１時間、攪拌し、続いて２０ｍｌの水性飽和ＮＨ4Ｃｌにより急冷した。次に、反応混合物を、室温に温め、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、５％−１５％ＥｔＯＡｃ）による精製により、所望の生成物（０．６１３ｇ、２．５ｍＭ、５２％）を得た。
【０１７５】
ｃ）２ｍｌのＥｔＯＨ中、５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−４−ニトロピラゾール（０．１２１ｇ、ｌ０．５ｍＭ）及びナトリウムエトキシド（０．１３７ｇ、２ｍＭ）の混合物を、７５℃で一晩、加熱した。室温への冷却の後、反応混合物を、２０ｍｌの水性飽和炭酸水素ナトリウムにより希釈し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、次の工程に直接、使用した。
【０１７６】
ｄ）２ｍｌのＥｔＯＨ中、工程ｃからの粗生成物、鉄（０．１１４ｇ、２ｍＭ）及び１００μｌの６Ｎの水性ＨＣｌの混合物を、８０℃で２０分間、加熱した。室温への冷却の後、反応混合物を、２０ｍｌの水性飽和炭酸水素ナトリウム及び４０ｍｌのＥｔＯＡｃにより希釈した。得られた懸濁液を、１０分間、攪拌し、次にセライトパッドを通して濾過した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、次の工程に直接、使用した。
【０１７７】
ｅ）１ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中、工程ｄからの粗生成物、２−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］プロパン酸（０．１１２ｇ、０．５ｍＭ）、ＨＡＴＵ（０．１９１ｇ、０．５ｍＭ）及び１００μｌのＥｔ3Ｎの混合物を、室温で攪拌した。３０分後、反応混合物を、１０ｍｌの水性飽和炭酸水素ナトリウムにより希釈し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相を、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、６０％−１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、標記化合物を、無色の固形物（０．０２０ｇ、０．０４７ｍＭ、５工程にわたって２．４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.85 (s, 1 H), 7.67-7.55 (m, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.31-7.08 (m, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 4.88 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.84 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 1.85 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.65 (s, 3 H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)。 C19H19F4N5O2 [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 426.2、実測値426.1。
【０１７８】
実施例１８：N−[５−クロロ−１−(４−フルオロフェニル)ピラゾール−４−イル]−２−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]プロパンアミドの合成
【化３３】
0006306607.tif 000034
【０１７９】
続いて、前の実施例において生成された５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−４−ニトロピラゾールのサンプルを、工程ｄ及びｅを通して行った。標記化合物を、実施例１７に記載される精製の間、単離し、２．５ｍｇを無色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1 H), 7.48-7.52 (m, 2 H), 7.45 (s, 1 H), 7.16-7.21 (m, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 4.92 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 2.49 (s, 3 H), 1.88 (d, J = 7.2 Hz, 3 H). C17H14ClF4N5O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 416.1、実測値 416.1。
【０１８０】
実施例１９：N−[５−イソプロポキシ−１−(４−フルオロフェニル)ピラゾール−４−イル]−２−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]プロパンアミドの合成
【化３４】
0006306607.tif 000035
【０１８１】
ａ）１ｍｌのＮＭＰ中、イソプロパノール（０．１２ｇ、２ｍＭ）の攪拌溶液に、ＮａＨ（０．０８５ｇ、２ｍＭ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温に１０分間、温め、その後、５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−４−ニトロピラゾール（０．２４ｇ、１ｍＭ）を一度に添加した。次に、反応スラリーを、１００℃で３時間、加熱した。室温への冷却の後、反応を水性飽和炭酸水素ナトリウムにより急冷し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、次の工程に直接、使用した。
【０１８２】
ｂ）２ｍｌのＥｔＯＨ中、工程aからの粗生成物、鉄（０．２３ｇ、４ｍＭ）及び１００μｌの６Ｎの水性ＨＣｌの混合物を、８０℃で２０分間、加熱した。室温への冷却の後、反応混合物を、２０ｍｌの水性飽和炭酸水素ナトリウム及び４０ｍｌのＥｔＯＡｃにより希釈した。得られた懸濁液を、１０分間、攪拌し、次にセライトパッドを通して濾過した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、次の工程に直接、使用した。
【０１８３】
ｃ）１ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中、粗１−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロポキシ−ピラゾール−４−アミン（工程ｂで調製された、０．０３２ｇ、０．１３ｍＭ）、２−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］プロパン酸（０．０３１ｇ、０．１３ｍＭ）、ＨＡＴＵ（０．０５７ｇ、０．１３ｍＭ）及び１００μｌのＥｔ3Ｎの混合物を、室温で攪拌した。３０分後、反応混合物を、１０ｍｌの水性飽和炭酸水素ナトリウムにより希釈し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相を、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）による精製により、標記化合物を、無色の固形物（０．０３０ｇ、０．０６８ｍＭ、３工程にわたって５２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.68-7.57 (m, 2 H), 7.30-7.19 (m, 2 H), 5.16 (q, J = 6.5 Hz, 1 H), 4.26 (he, J = 6.1 Hz, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.80 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 1.14 (d, J = 6.1, 6 H). C20H21F4N5O2 [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 439.2、実測値439.4。
【０１８４】
実施例２０：N−[５−(ジメチルアミノ)−１−(４−フルオロフェニル)ピラゾール−４−イル]−２−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]プロパンアミドの合成
【化３５】
0006306607.tif 000036
【０１８５】
ａ）１ｍｌのＤＭＦ中、５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−４−ニトロピラゾール（０．２０ｇ、０．８ｍＭ）及びジメチルアミン（水中、２Ｍ、０．８０ｍｌ、１．６ｍＭ）の混合物を、８０℃で加熱した。室温への冷却の後、反応を、２０ｍｌの水により希釈し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、次の工程に直接、使用した。
【０１８６】
ｂ）１ｍｌのＥｔＯＨ中、工程aからの粗生成物、鉄（０．１４ｇ、２．５ｍＭ）及び１００μｌの６Ｎの水性ＨＣｌの混合物を、８０℃で２０分間、加熱した。室温への冷却の後、反応混合物を、２０ｍｌの水性飽和炭酸水素ナトリウム及び４０ｍｌのＥｔＯＡｃにより希釈した。得られた懸濁液を、１０分間、攪拌し、次にセライトパッドを通して濾過した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、次の工程に直接、使用した。
【０１８７】
ｃ）１ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中、粗２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ３,Ｎ３−ジメチル−ピラゾール−３,４−ジアミン（工程ｂからの、０．０４２ｇ、０．１８ｍＭ）、２−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］プロパン酸（０．０６０ｇ、０．２７ｍＭ）、ＨＡＴＵ（０．１０ｇ、０．２７ｍＭ）及び１００μｌのＥｔ3Ｎの混合物を、室温で攪拌した。３０分後、反応混合物を、１０ｍｌの水性飽和炭酸水素ナトリウムにより希釈し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相を、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）による精製により、標記化合物を、無色の固形物（０．０１９ｇ、０．０４５ｍＭ、３工程にわたって２５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1 H), 7.53 -7.43 (m, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 7.17-7.08 (m, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 4.90 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 2.53 (s, 6 H), 2.45 (s, 3 H), 1.85 (d, J = 7.2 Hz, 3 H). C19H20F4N6O1 [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 424.2、実測値424.1。
【０１８８】
実施例２１：N−[１−(４−クロロフェニル)−５−イソプロピルトリアゾール−４−イル]−２−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]プロパンアミドの合成
【化３６】
0006306607.tif 000037
【０１８９】
ａ）水性４ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）中、４−クロロアニリン（０．２５ｇ、２ｍＭ）の冷却された（０℃）スラリーに、Ｈ2Ｏ（２００μｌ）中、亜硝酸ナトリウム（０．１４ｇ、２ｍＭ）の溶液を、添加した。１０分後、アジ化ナトリウム（０．１６ｇ、２．４ｍＭ）を添加し、そして反応混合物を、室温で攪拌した。２時間後、反応混合物を、酢酸エチルにより抽出した。有機層を、水性飽和炭酸水素ナトリウムにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、次の工程に直接、使用した。
【０１９０】
ｂ）２ｍｌのＭｅＯＨ中、メチル４−メチル−３−オキソ−ペンタノエート（３４１μｌ、２．４ｍＭ）の攪拌溶液に、０℃でＮａＯＭｅを添加した。５分後、１ｍｌのＭｅＯＨ中、工程ａからの残渣を、一度に添加した。次に、反応混合物を、室温で一晩、攪拌した。次に、その混合物を、２０ｍｌの水性飽和炭酸水素ナトリウムにより希釈し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、１０％−２０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、所望する生成物（０．１１ｇ、０．３９ｍＭ、２０％）を得た。
【０１９１】
ｃ）４ｍｌのＴＨＦ及び１ｍｌのＨ2Ｏ中、メチル１−（４−クロロフェニル）−５−イソプロピルトリアゾール−４−カルボキシレート（０．１１ｇ、０．３９ｍＭ）及び水酸化リチウムの混合物を、６０℃で加熱した。２時間後、そのスラリーを室温に冷却し、ｐＨ５に調節し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、次の工程に直接、使用した。
【０１９２】
ｄ）０℃でのＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）中、工程ｃからの生成物に、塩化オキサリル（６７μｌ、０．７８ｍＭ）及び２滴のＤＭＦを添加した。５分後、反応混合物を室温に温めた。２時間後、反応しラリーを、真空下で濃縮した。粗材料を、次の工程に直接、使用した。
【０１９３】
ｅ）工程ｄから生成物を、２ｍｌのアセトンにより希釈し、０℃に冷却し、そしてＮａＮ3（１ｇ）により処理した。反応スラリーを、１０分間、室温に温めた。次に、スラリーを、１０ｍｌの水性飽和炭酸水素ナトリウムにより希釈し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、次の工程に直接、使用した。
【０１９４】
ｆ）３ｍｌのトルエン中、工程ｅからの生成物の溶液を、１００℃で２時間、加熱した。この溶液に、１００℃で水性８ＮのＨＣｌ（２００μｌ、１．６ｍＭ）を添加し、そしてその混合物を、さらに１０分間、攪拌した。室温への冷却の後、反応混合物を、２０ｍｌの水性飽和炭酸水素ナトリウムにより希釈し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中、１０％−４０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、所望するアニリン生成物（０．０５ｇ、０．２１ｍＭ、５４％）を得た。
【０１９５】
ｇ）１ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中、１−（４−クロロフェニル）−５−イソプロピルトリアゾール−４−アミン（工程ｆからの、０．０２５ｇ、０．１１ｍＭ）、２−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］プロパン酸（０．０３１ｇ、０．１３ｍＭ）、ＨＡＴＵ（０．０５７ｇ、０．１３ｍＭ）及び１００μｌのＥｔ3Ｎの混合物を、室温で攪拌した。３０分後、反応混合物を、１０ｍｌの水性飽和炭酸水素ナトリウムにより希釈し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相を、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）による精製により、標記化合物を、無色の固形物（０．００５１ｇ、０．０１１ｍＭ、１０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 5.26 (q, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.0-2.98 (m, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 1.86 (d, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.14 (t, J = 6.4 Hz, 6 H). C19H20ClF3N6O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 441.1、実測値 441.2。
【０１９６】
実施例２２：２−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]−N−[１−(４−フルオロフェニル)ピラゾール−４−イル]アセトアミドの合成
【化３７】
0006306607.tif 000038
【０１９７】
ａ）ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）中、４−フルオロベンゼンボロン酸（２．４７ｇ、１７．７ｍＭ）、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、８．８４ｍＭ）、酢酸銅（II）（２．４１ｇ、１３．３ｍＭ）及びピリジン（２．８６ｍｌ、３５．４ｍＭ）の混合物を、室温で一晩、攪拌した。反応混合物を濾過し、そして水（４０ｍｌ）により希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離）により精製し、１−（４−フルオロフェニル）−４−ニトロピラゾールを、白色固形物（０．８２０ｇ、２２％）として得た。
【０１９８】
ｂ）ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−４−ニトロピラゾール（０．８２０ｇ、３．９６ｍＭ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１３３ｇ、５０湿重量％）の混合物を、Ｐａｒｒ装置上に装着し、そしてＨ2下で４０分間、40ｐｓｉで攪拌した。次に、反応混合物を、フィルター紙を通して濾過した。濾液を集め、そして真空下で濃縮した。１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−アミンを、油状物（０．６７５ｇ、９６％）として得た。
【０１９９】
ｃ）ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）中、２−[４−クロロ−３−メチル−５−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]酢酸（０．１５０ｇ、０．６２ｍＭ）の混合物に、塩化オキサリル（０．１５ｍｌ、１．７５ｍＭ）及びＤＭＦ（１滴）を添加した。その混合物を、室温で３０分間、攪拌し、そして次に、真空下で濃縮した。得られた固形物を、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−アミン（０．０８０ｇ、０．４５ｍＭ）及びＮＥｔ3（０．２５ｍｌ、１．８ｍＭ）を含む別のフラスコに移した。混合物を、室温で３０分間、攪拌し、水（５０ｍｌ）により処理し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ）により抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離）により精製し、標記化合物を、白色固形物（０．０８４ｇ、４７％）として得た。1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.40 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.69 (m, 2 H), 7.19 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2 H), 5.07 (s, 2 H), 2.34 (s, 3 H); C16H12ClF4N5O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 402.0、実測値402.0。
【０２００】
実施例２３：２−[４−クロロ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]−N−[１−(４−フルオロフェニル)ピラゾール−４−イル]−N−メチル−アセトアミドの合成
【化３８】
0006306607.tif 000039
【０２０１】
ａ）蟻酸（１５ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−アミン（０．５９ｇ、３．３ｍＭ）の溶液を、８０℃で２時間、加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、Ｏ−１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配溶離）により精製し、Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］ホルムアミド（０．４９０ｇ、７１％）を得た。
【０２０２】
ｂ）ＴＨＦ（５ｍｌ）中、Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−イル］ホルムアミド（０．２７５ｇ、１．３３ｍＭ）及びＬｉＡｌＨ4（１．３３ｍｌ、２．６６ｍＭ、ＴＨＦ中、２Ｍ）の混合物を、４５℃で１時間、加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして５ｍｌの濃水酸化アンモニウム及び８０ｍｌの２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2により希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配溶離）により精製し、１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピラゾール−４−アミンを、油状物（０．２３ｇ、９０％）として得た。
【０２０３】
ｃ）ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）中、２−[４−クロロ−３−メチル−５−(トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]酢酸（０．０７０ｇ、０．２９ｍＭ）の溶液に、塩化オキサリル（０．１０ｍｌ、１．１６ｍＭ）及びＤＭＦ（１滴）を添加した。その混合物を、室温で３０分間、攪拌し、そして次に、真空下で濃縮した。得られた固形物を、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）中、１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピラゾール−４−アミン（０．０５６ｇ、０．２９ｍＭ）及びＮＥｔ3（０．２０ｍｌ、１．４ｍＭ）を含む別のフラスコに移した。反応混合物を、室温で３０分間、攪拌し、水（５０ｍｌ）により急冷し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ）により抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配溶離）により精製し、標記化合物（０．０４５ｇ、３７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1 H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (m, 2 H), 7.17 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 2 H), 4.80 (s, 2 H), 3.28 (s, 3 H); C17H14ClF4N5O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 416.1、実測値 416.1。
【０２０４】
実施例２４：N−[１−(４−クロロフェニル)−５−イソプロピルピラゾール−４−イル]−２−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]プロパンアミドの合成
【化３９】
0006306607.tif 000040
【０２０５】
ａ）メチル４−メチル−３−オキソバレレート（１５．０ｇ、１０４ｍＭ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６９ｇ、５８０ｍＭ）の混合物を、１００℃で１時間、加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、そしてトルエンと共に共沸した。得られた油状残渣を、さらに精製しないで使用した。
【０２０６】
ｂ）ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中、工程ａからの中間体（約１０４ｍＭ）、４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（１８．６ｇ、１０４ｍＭ）及びＫ2ＣＯ3（２８．８ｇ、２０８ｍＭ）の混合物を、１００℃で１時間、加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（４００ｍｌ）により希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）により抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０−１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配溶離）により精製し、メチル１−（４−クロロフェニル）−５−イソプロピル−ピラゾール−４−カルボキシレート（２６．０ｇ、９０％）を得た。
【０２０７】
ｃ）ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）、ＴＨＦ（６０ｍｌ）及びＨ2Ｏ（３０ｍｌ）中、メチル１−（４−クロロフェニル）−５−イソプロピル−ピラゾール−４−カルボキシレート（２６．０ｇ、９６．７ｍＭ）及び水酸化リチウム一水和物（１０．０ｇ、２３８ｍＭ）の混合物を、８０℃で３時間、加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎの水性ＨＣｌにより酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）により抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空下で濃縮し、１−（４−クロロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−カルボン酸（２４．０ｇ、９７％）を得た。
【０２０８】
ｄ）ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）中、１−（４−クロロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−カルボン酸（１０．０ｇ、３７．７８ｍＭ）の溶液に、塩化オキサリル（９．９０ｍｌ、１１３．６ｍＭ）及びＤＭＦ（０．１５ｍｌ）を添加した。その混合物を、室温で２時間、攪拌し、真空下で濃縮し、そして１００ｍｌのアセトンに再溶解した。得られた塩化アシル溶液を、０℃でＨ2Ｏ（１００ｍｌ）中、ＮａＨ3（１２．３１ｇ、１９０ｍＭ）を含む別のフラスコに滴下した。反応混合物を、ブライン（３００ｍｌ）により希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）により抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られたアジ化アシルを、１５０ｍｌのトルエンに希釈し、そしてガス発生が生じなくなるまで（約１．５時間）、９５℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして１００ｍｌのジオキサン及び３００ｍｌの水性ＨＣｌにより処理した。得られた二相溶液を、９０℃に加熱した。約２．５時間後、反応混合物を室温に冷却し、希ＮＨ4ＯＨにより塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）により抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配溶離）により精製し、１−（４−クロロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−アミン（５．７ｇ、６４％）を得た。
【０２０９】
ｅ）ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）中、２−[２−メチル−４− (トリフルオロメチル)ピラゾール−１−イル]プロパン酸（０．０３５ｇ、０．１６ｍＭ）の溶液に、塩化オキサリル（０．０５０ｍｌ、０．５８ｍＭ）及びＤＭＦ（１滴）を添加した。その混合物を、室温で３０分間、攪拌し、そして次に、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）中、１−（４−クロロフェニル）−５−イソプロピルピラゾール−４−アミン（０．０３５ｇ、０．１５ｍＭ）及びＮＥｔ3（０．０６０ｍｌ、０．４３ｍＭ）を含む別のフラスコに移した。室温での３０分の攪拌の後、反応を、飽和水性ＮａＨＣＯ3（３０ｍｌ）により停止し、そしてその混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）により抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤として１％ＴＦＡを用いる）により精製し、標記化合物のＴＦＡ塩（０．０５０ｇ、５７％）を、白色固形物として得た。1H NMR (TFA 塩) (400 MHz, CD3OD) δ 7.88 (m, 1H), 7.57 (m, 3 H), 7.40 (m, 1 H), 5.22 (q, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.00 (septet, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 1.83 (d, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.19 (m, 6 H); C20H21ClF3N5O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 440.1、実測値 440.1。
【０２１０】
実施例２５：N−[２−(４−クロロフェニル)−３−イソプロピル−イミダゾール−４−イル]−２−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]プロパンアミドの合成
【化４０】
0006306607.tif 000041
【０２１１】
ａ）ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中、４−クロロベンゾイルクロリド（１．７５ｇ、１０．０ｍＭ）の溶液に、０℃でＥｔ3Ｎ（３ｍｌ、２１ｍＭ）及びプロパン−２−アミン（１．３ｍｌ、１５ｍＭ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩、攪拌し、その後、それを飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍｌ）により希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）により抽出した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料を、次の工程に直接、使用した。
【０２１２】
ｂ）工程ａからの粗生成物及び塩化チオニル（２０ｍｌ）の混合物を、一晩、還流した。室温への冷却の後、反応混合物を真空下で濃縮した。粗材料を、次の工程に直接、使用した。
【０２１３】
ｃ）トルエン（２ｍｌ）中、（１Ｚ）−４−クロロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズイミドイルクロリド（１．００ｇ、４．６ｍＭ）の攪拌溶液に、０℃で２−アミノアセトニトリル（０．２６ｇ、４．６ｍＭ）を添加した。得られた溶液を、室温で一晩、攪拌し、その後、それを飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍｌ）により希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）により抽出した。続いて、有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１００％ＥｔＯＡｃ−２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製により、所望する生成物（０．５０ｇ、２．１ｍＭ、４５％の収率）を得た。
【０２１４】
ｄ）１ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中、２−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−４−イミダゾール−４−アミン（０．１０ｇ、０．４３ｍＭ）、２−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］プロパン酸（０．０９ｇ、０．４３ｍＭ）、ＨＡＴＵ（０．１６ｇ、０．４３ｍＭ）及びＥｔ3Ｎ（２００μｌ、１．４ｍＭ）の混合物を、室温で３０分間、攪拌した。次に、反応混合物を、１０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液により希釈し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した。続いて、有機相を、ブラインにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１００％ＥｔＯＡｃ−３０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を、白色固形物（０．０４６ｇ、０．１０ｍＭ、２３％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.52 (s, 1 H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.07 (s, 1 H), 5.18 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 1.78 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 6 H). C20H21ClF3N5O [M + H]+ について計算されたMS: (ES) m/z 440.1、実測値440.4。
【０２１５】
実施例２６：(２S)−N−[１−(４−クロロフェニル)−５−シクロブチル−ピラゾール−４−イル]−２−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]プロパンアミド 及び (２R)−N−[１−(４−クロロフェニル)−５−シクロブチル−ピラゾール−４−イル]−２−[２−メチル−４−(トリフルオロメチル)イミダゾール−１−イル]プロパンアミドの合成
【化４１】
0006306607.tif 000042
【０２１６】
ａ）ピリジン（２０．４６ｍｌ、２５３ｍＭ）を、０℃でＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）中、シクロブタンカルボン酸塩化物（１０．０ｇ、８４．３ｍＭ）及びイソプロピリデンマロネート（１２．１６ｇ、８４．３ｍＭ）の溶液０℃で添加し、そしてその混合物を、１．５時間、室温で攪拌した。次に、メタノール（１００ｍｌ）を添加し、そして得られた混合物を３時間、還流し、室温に冷却し、そして水性ＨＣｌ（１Ｍ、２００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）との間に分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶液）により精製し、メチル３−シクロブチル−３−オキソ−プロパノエート（１１．６ｇ、８８％の収率）を得た。
【０２１７】
ｂ）メチル３−シクロブチル−３−オキソ−プロパノエート（５．８ｇ、３７．２ｍＭ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２５ｇ、２１０ｍＭ）の混合物を、１００℃で１時間、攪拌した。室温への冷却の後、混合物を真空下で濃縮し、油状残渣を得、これを次の工程に直接使用した。
【０２１８】
ｃ）ＤＭＦ（５０ｍｌ）中、工程ｂ下で得られた中間体（約３７．２ｍＭ）、４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（６．６７ｇ、３７．２ｍＭ）及びＫ2ＣＯ3（１０．３ｇ、７４．４ｍＭ）の混合物を、１００℃で１時間、攪拌した。室温への冷却の後、混合物を、水性ＨＣｌ（２００ｍｌ）により希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）により抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０−１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配溶液）により精製し、メチル１−（４−クロロフェニル）−５−シクロブチル−ピラゾール−４−カルボキシレート（８．３ｇ、７６％の収率）を得た。
【０２１９】
ｄ）ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）、ＴＨＦ（２５ｍｌ）及びＨ2Ｏ（１２ｍｌ）中、メチル１−（４−クロロフェニル）−５−シクロブチル−ピラゾール−４−カルボキシレート（８．３ｇ、２８．５ｍＭ）及び水酸化リチウム一水和物（３．６ｇ、８５．６ｍＭ）の混合物を、８０℃で１時間、攪拌した。室温への冷却の後、混合物を、１Ｍの水性ＨＣｌにより酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）により抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、１−（４−クロロフェニル）−５−シクロブチル−ピラゾール−４−カルボン酸（６．９２ｇ、８７％の収率）を得た。
【０２２０】
ｅ）ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）中、１−（４−クロロフェニル）−５−シクロブチル−ピラゾール−４−カルボン酸（４．０ｇ、１４．４ｍＭ）の混合物に、塩化オキサリル（３．７８ｍｌ、４３．４ｍＭ）及びＤＭＦ（０．０６ｍｌ）を添加した。室温での２時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、４０ｍｌのアセトンに再溶解し、そしてＨ2Ｏ（４０ｍｌ）中、ＮａＮ3（３．７５ｇ、５７．８ｍＭ）の０℃溶液に添加した。次に、ブライン（１５０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（３５０ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残渣を９５℃で１時間、１００ｍｌのトルエン下で攪拌し、室温に冷却し、そして次に、６Ｍの水性ＨＣｌ（１５０ｍｌ）により、１１０℃で１時間、処理した。室温への冷却の後、混合物を希ＮＨ4ＯＨにより塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）により抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配溶液）により精製し、１−（４−クロロフェニル）−５−シクロブチル−ピラゾール−４−アミン（２．９ｇ、８１％の収率）を得た。
【０２２１】
ｆ）０℃でＣＨ3ＣＮ（１ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）中、（２Ｓ）−２−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］プロパン酸（０．０４６ｇ、０．２１ｍＭ）、１−（４−クロロフェニル）−５−シクロブチル−ピラゾール−４−アミン（０．０４６ｇ、０．１８ｍＭ）及びピリジン（０．０７２ｍｌ、０．９２ｍＭ）の混合物を、０℃で１５分間、１−プロピルホスホン酸環状無水物（ＥｔＯＡｃ中、５０％、０．２４ｍｌ、０．４ｍＭ）により処理し、次に０．５Ｍの水性ＨＣｌ（１０ｍｌ）により急冷し、飽和水性ＮａＨＣＯ3（３０ｍｌ）により中和し、そして酢酸エチル（１００ｍｌ）により抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（（Ｃ１８カラム、アセトニトリル−Ｈ2Ｏ、溶離剤として０．１％ＴＦＡを用いる）により精製し、標記化合物のＴＦＡ塩を得た。次に、それを、飽和水性ＮａＨＣＯ3により処理し、続くＥｔＯＡｃ抽出により遊離形に変換し、標記化合物（０．０５５ｇ、６５％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1 H), 7.42 (m, 3 H), 7.27 (m, 3 H), 4.92 (q, J = 7.3 Hz, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 2.49 (s, 3 H), 1.62 - 1.96 (m, 9 H); C21H21ClF3N5O [M + H]+ について計算された MS: (ES) m/z 452.1、実測値452.1。生成物のキラルＨＰＬＣ (Regis Pack CLA-1、カタログ番号７９３１０４、２５ ｃｍ ｘ ４．６ ｍｍ、５ μ;溶離剤: ０．１％ジエチルアミン/ＩＰＡ、０．７ ｍｌ/分)分析は、４８：１の鏡像異性体比を示した。（Ｓ）−鏡像異性体（主要）は６．８分の保持時間を有し、そして（Ｒ）−鏡像異性体（マイナー）は、５．２分の保持時間を有した。
【０２２２】
実施例２７
この実施例は、本発明の目的の化合物に関連する生物学的活性の評価を例示する。
材料及び方法
Ａ．細胞
１．ＣＣＲ１発現細胞
ａ）ＴＨＰ−１細胞
【０２２３】
ＴＨＰ−１細胞を、ＡＴＣＣ（ＴＩＢ−２０２）から入手し、そして２ｍＭのＬ−グルタミン、１．５ｇ／ｌの炭酸水素ナトリウム、４．５／ｌのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、０．０５％の２−メルカプトエタノール及び１０％ＦＢＳにより補充されたＲＰＭＩ−１６４０培地における懸濁液として培養した。細胞を、３７℃で５％ＣＯ2／９５％空気、１００％湿度下で増殖し、そして１：５で週２度、継代培養し（細胞は、２×１０5〜２×１０6個の細胞／ｍｌの密度範囲で培養された）、そして１×１０6個の細胞／ｍｌで収穫した。ＴＨＰ−１細胞はＣＣＲ１を発現し、そしてＣＣＲ１結合及び機能的アッセイに使用され得る。
【０２２４】
２．走化性アッセイ
走化性アッセイを、走化性緩衝液（ハンクス液（ＨＢＳＳ）及び１％ＦＢＳ）を用いて、９６ウェル走化性チャンバー（Neuroprobe; Gaithersburg, MD）における５μｍの細孔ポリカーボネート製のポリビニルピロリドン被覆されたフィルターを用いて実施した。ＣＣＲ１ケモカインリガンド（すなわち、MIP-1α、CCL15/Leukotactin; R&D Systems; Minneapolis, MN）を、ＣＣＲ１介在性移行の化合物介在性阻害を評価するために使用する。他のケモカイン（すなわち、SDF-1α; R&D Systems; Minneapolis, MN）を、特異的対照として使用する。下部チャンバーを、２９μｌのケモカイン（すなわち、０．１nＭのＣＣＬ１５／ロイコタクチン）及び種々の量の化合物により充填し；上部チャンバーは、１００，０００個のＴＨＰ−１又は単球細胞を２０μｌで含んだ。チャンバーを、３７℃で１〜２時間インキュベートし、そして下部チャンバー中の細胞の数を、ウェル当たり５つの高倍率フィールドにおける直接的細胞計数により、又はCyQuantアッセイ(Molecular Probes)、すなわち核酸含量及び顕微鏡観察を測定する蛍光色素法のいずれかにより定量する。
【０２２５】
Ｂ．ＣＣＲ１の阻害剤の同定
ケモカインの主要機能の１つは、ケモカイン受容体−発現細胞、例えば白血球細胞の移行を介在するそれらの能力である。目的の化合物が、ＣＣＲ１特異的結合及びシグナル伝達（少なくとも、カルシウム移動アッセイにより決定されるような）のみならず、また、ＣＣＲ１介在性移行を阻害したことを確認するために、走化性アッセイを使用した。単球及び新たに単離された単球に類似するＴＨＰ−１骨髄単球性白血病細胞を、ＣＣＲ１ケモカインリガンド（すなわち、ＭＩＰ−１α、ＣＣＬ１５／ロイコタクチン）による化学誘引のための標的として使用した。細胞を、マイクロウェル移行チャンバーの上部区画に配置し、そしてＭＩＰ−１α（又は他の有能なＣＣＲ１ケモカインリガンド）及び上昇する濃度の目的の化合物を、下部チャンバーに充填した。阻害剤の不在下で、細胞はケモカインアゴニストに応答して下部チャンバーに移行し；化合物がＣＣＲ１機能を阻害する場合、細胞の大部分は上部チャンバーに残るだろう。ＣＣＲ１に対する目的の親和性の化合物を確認するために、及びＣＣＲ１介在性細胞移行を阻害するその能力を確かめるために、阻害活性を、この走化性アッセイにおいて１×１０-10〜１×１０-4Ｍの範囲の化合物濃度にわたって滴定した。このアッセイにおいては、化合物の量が変更され；ところが細胞数及びケモカインアゴニスト濃度は一定に維持された。走化性チャンバーが３７℃で１〜２時間インキュベートされた後、下部チャンバー内の応答細胞を、CyQuant assay (Molecular Probes)による標識、核酸含量を測定する蛍光色素法、及びSpectrafluor Plus (Tecan)による測定により定量化した。GraphPad, Inc. (San Diego, Ca)からのコンピュータープログラムＰｒｉｓｍを用いて、ＩＣ50値を計算した。ＩＣ50値は、ＣＣＲ１に応答する細胞の数を、５０％阻害するために必要とされるそれらの化合物濃度である。
【０２２６】
１．インビボ有効性
ａ）破壊的関節炎症のウサギモデル
ウサギＬＰＳ研究を、Podolinら、J. Immunol. 169(11):6435-6444 (2002)に記載のようにして、実質的に実施した。雌のニュージーランドウサギ（約２ｋｇ）を、ＬＰＳ（１０ｎｇ）により、両膝の関節内を処理した。目的の化合物、例えば１．０１６（１％メトセルで処方された）又はビヒクル（１％メトセル）を、２度（関節内ＬＰＳ注入の２時間前、及び関節ＬＰＳ注入の４時間後）、５ｍｌ／ｋｇの用量体積で経口投与した。ＬＰＳ注入の１６時間後、膝を洗浄し、そして細胞計算を行った。治療の有益な効果を、膝関節の炎症滑液にリクルートされる炎症性細胞の数の低下により決定した。目的の化合物による治療は、リクルートされた炎症性細胞の有意な低下をもたらした。
【０２２７】
ｂ）コラーゲン誘発関節炎のラットモデルにおける目的の化合物の評価
１７日の進行性ＩＩ型コラーゲン関節炎研究を行い、関節炎誘発された臨床学的足首の腫脹に対する目的の化合物の効果を評価する。ラットコラーゲン関節炎は、多数の抗−関節炎剤の前臨床試験のために広く使用されて来た多発性関節炎の実験モデルである（Trenthamら、J. Exp. Med. 146(3):857-868 (1977), Bendeleら、Toxicologic Pathol. 27:134-142 (1999), Bendeleら、Arthritis Rheum. 42:498-506 (1999)を参照のこと）。このモデルの特徴は、堅固で容易に測定できる多関節炎症、パンヌス形成に関連する顕著な軟骨破壊、及び軽度〜中程度の骨吸収及び骨膜骨増殖の信頼できる発症及び進行である。
【０２２８】
雌ルイスラット（約０．２ｋｇ）を、イソフランにより麻酔し、そして２ｍｇ／ｍｌのウシＩＩ型コラーゲンを含むフロイント不完全アジュバントを、この１７日の研究の０及び６日で、尾の付け根及び背面の２つの部位に注入する。目的の化合物を、有効用量で０日から１７日まで皮下方法で毎日、投与する。足首関節の直径をノギスにより計測し、そして低められた関節腫脹が有効性の尺度として取られる。
【０２２９】
皮膚疾患のマウスモデル
本発明の化合物を、オキサゾロンにより誘発された皮膚遅延型過敏症のマウスモデルにおいて評価することができる。手短に言及すれば、生後８〜１０週のＢＡＬＢ／ｃマウスを、エタノールに溶解されたオキサゾロンの１％溶液により、０日でそれらの毛剃りされた腹部に局部的に感作する。感作後６日目に、マウスを、ビヒクル、又は上昇する用量の本発明の化合物により、右耳上にエタノール中、オキサゾロンの０．５％溶液による局部投与の直前及び４時間後、経口投与する。次の日（７日目）、耳の厚さを、ノギス測定を用いて測定する。化合物により処置された動物は、ビヒクル処置された対象に比較して、有意に低められた耳腫脹を有し、このことは、オキサゾロン誘発された皮膚過敏症における化合物介在低下を示す。
【０２３０】
マウス喘息モデル
本発明の化合物を、アレルギー性喘息のマウスモデルにおいて評価することができる。喘息を、生後８〜１０週のＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて、０日及び１０日目、アラムアジュバント中、ＯＶＡによりマウスを感作することにより誘発する。２０日目、マウスを、ＰＢＳ中、ＯＶＡにより鼻腔内投与し、気道炎症を誘発する。マウスグループを、２０日目に開始し、そして２３日目まで続いて、ビヒクル、又は上昇する用量の本発明の化合物により処置する。動物を、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）中の細胞浸潤物について、鼻腔内ＯＶＡ投与の２３日後、分析する。ビヒクル処置されたマウスに対する、ＢＡＬ白血球数の有意な低下が、化合物がこのモデルにおいて効果的であることを示唆する。
【０２３１】
全身性エリテマトーデスのマウスモデル
この実施例は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の治療のためのＣＣＲ１アンタゴニストの有効性を評価するための手順を記載する。雌ＮＺＢ／Ｗ ＦＩマウスは、タンパク尿、血清自己抗体、糸球体腎炎及び結果的に死亡により特徴づけられる、生後６カ月の時点で開始するＳＬＥ様病理を自発的に進行せしめる。グループ当たり２０匹のマウスを含む、３種のシリーズのＮＺＢ／Ｗ ＦＩマウスグループを、次の通りにＣＣＲ１アンタゴニストの有効性について試験する：１つのシリーズのマウスはさらに、離乳後すぐに、及びその後、種々の投与スケジュールでリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）及びＴｗｅｅｎ０．５％を、ｉ．ｐ．受容する。第２シリーズは、離乳後すぐに、及びその後の異なった投与スケジュールで、腹腔内、静脈内、皮下、筋肉内、経口、又は何れか他の投与モードを通して与えられる異なった用量のＣＣＲ１アンタゴニストを受けるマウスのグループから成る。正の対照として作用する第三シリーズのマウスは、離乳後すぐに、及びその後の異なったの投与スケジュールで、与えられる抗−ＩＬ１０抗体により処理されるグループから成る。疾患の進行を、最終的な死亡率、腎組織学、血清自己抗体レベル及びタンパク質尿の面でモニターする。
【０２３２】
癌のマウスモデル
この実施例は、悪性腫瘍の治療のためのＣＣＲ１アンタゴニストの有効性を評価するための手順を記載する。正常マウス株は、種々の十分に特徴づけられているマウス腫瘍系、例えばＯＶＡによるワクチン接種に続いての腫瘍特異的抗原応答の評価を容易にするために、ＯＶＡによりトランスフェクトされたマウス胸腺腫ＥＬ４により移植され得る。それらの腫瘍モデルの何れかからの３種のシリーズのマウスグループを、次の通りに、ＣＣＲ１アンタゴニスト有効性について試験する：１つのシリーズのマウスはさらに、腫瘍移植後すぐに、及びその後、種々の投与スケジュールでＰＢＳ及びＴｗｅｅｎ０．５％を、ｉ．ｐ．受容する。第２シリーズは、腫瘍移植後すぐに、及びその後の異なったの投与スケジュールで、腹腔内、静脈内、皮下、筋肉内、経口、又は何れか他の投与モードを通して与えられる異なった用量のＣＣＲ１アンタゴニストを受けるマウスのグループから成る。正の対照として作用する第三シリーズのマウスは、腫瘍移植後すぐに、及びその後の異なったの投与スケジュールで、i.p.下で与えられる抗−ＩＬ４抗体、抗−ＩＦＮｇ 抗体、 ＩＬ４又は ＴＮＦにより処理されるグループから成る。効率は、退行に対する腫瘍増殖を通してモニターされる。ＯＶＡトランスフェクトされたＥＬ４胸腺腫モデルの場合、細胞溶解性ＯＶＡ特異的応答が、インビトロでＯＶＡにより、排出するリンパ節細胞を刺激し、そして７２時間での抗原特異的細胞毒性を測定することにより、測定され得る。
【０２３３】
乾癬のマウスモデル
この実施例は、乾癬におけるＣＣＲ１アンタゴニストの有効性を評価するための手順を記載する。乾癬の齧歯類モデルは、免疫不全受容体ＣＢ．１７ｓｃｉｄ／ｓｃｉｄマウス中に、ＢＡＬＢ／ｃマウスの脾臓から得られた精製Ｔ細胞集団（ＣＤ４５Ｒｂｈｉ Ｔ細胞とも称する）を、静脈内トランスファーすることにより得られる。マウスは、その移行後８週までに、耳、足及び尾にヒト乾癬の徴候に類似する、発赤、腫張及び皮膚病変の徴候を発症する。グループ当たり１０〜１５匹のＣＢ．１７ｓｃｉｄ／ｓｃｉｄマウスを含む３種のシリーズのマウスグループは、精製ＣＤ４５Ｒｂｈｉ Ｔ細胞を注射される。１つのシリーズのマウスは、さらに、最初の細胞トランスファーで、及びその後の異なった投与スケジュールで、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）及びＴｗｅｅｎ０．５％を、ｉ．ｐ．下で受ける。第２シリーズは、初期細胞トランスファー後すぐに、及びその後の異なったの投与スケジュールで、腹腔内、静脈内、皮下、筋肉内、経口、又は何れか他の投与モードを通して与えられる異なった用量のＣＣＲ１アンタゴニストを受けるマウスのグループから成る。正の対照として作用する第三シリーズのマウスは、初期細胞トランスファー後すぐに、及びその後の異なったの投与スケジュールで、ＩＬ−１２、ＩＬ−４、ＩＦＮｇ又はＴＮＦ、 又はサイトカインＩＬ−１０の何れかに対する抗体により処理されるグループから成る。動物は、細胞トランスファー後３ヶ月間、乾癬様病変の進行についてモニターされた。
【０２３４】
炎症性腸疾患のマウスモデル
Ｐ−糖タンパク質遺伝子を欠いているＭＤＲ１ａ−ノックアウトマウスが、特定病原体を含まない条件下で大腸炎を自発的に発症する。それらの動物における病理は、ヒトにおける潰瘍性大腸炎に類似するＴｈ１型Ｔ細胞−介在性炎症として特徴づけられてきた。疾患は通常、生後、約８〜１０週で発症し始める。しかしながら、疾患が出現する年齢及び究極な浸透レベルは、多くの場合、異なった動物施設間で相当に変化する。ＭＤＲ１ａ−ノックアウトマウスを用いる研究においては、ＣＣＲ１アンタゴニストが、投与時間に依存して、予防的に又は治療的に評価され得る。雌マウス（ｎ＝３４）は、有効用量で、皮下方法で毎日、必要に応じて、目的の化合物を投与される。この研究は、ＩＢＤ関連の成長遅延、及び肛門排出及び刺激の評点について評価される。肛門排出及び刺激を減じるか、又はＩＢＤ関連の成長遅延を阻害する化合物が、この適応症における化合物の有効性を示している。
【０２３５】
固形腫瘍のマウスモデル
マウスＲＥＮＣＡ腫瘍モデルは、特に肺への自発的転移を参照して、成人腎細胞癌の進行を模倣し、そして固形腫瘍についてのモデルとして役立つ。生後６〜８週の雌のＢａｌｂ／ｃマウスが、約５×１０5個のＲＥＮＣＡ細胞（マウス腎腺細胞；ＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−２９４７）により、腎被膜下で接種され、そして腎腫瘍増殖が２２日間にわたって観察され、そして肺転移が早くも１５日目に観察される。動物は、ビヒクル又は本発明の化合物は、一次増殖に対する効果をモニターするために腫瘍移植の時点から、又は転移に対する化合物の効果をモニターするために、後の時点（例えば、７日目）で、毎日皮下投与される。一次腫瘍領域を、機械式キャリパーを用いて、週２度、測定する。腫瘍体積は、式ｖ＝ｐａｂ２／６（ここで、ａは最長径であり、そしてｂは、ａに対して垂直な次に長い直径である）により計算される。転移腫瘍体積又は発生率の低下は、この適応症における化合物の有効性を示している。
【０２３６】
炎症のマウスモデル
腹膜中に３％チオグリコレートを導入することにより腹膜炎症を誘発する方法は、当技術分野において知られている。チオグリコレートの導入に続いて、主にＣＣＲ１担持好中球の部位への免疫細胞の急速な流入が、２４時間で局所的炎症をもたらす。腹腔滲出物をサンプリングし、そして細胞数及び組成が、チオグリコレート誘発の前、その間、又はその後、投与される目的の化合物の抗炎症性質を決定するために評価され得る。
【０２３７】
表１（下記）においては、構造及び活性が本明細書に記載される代表的化合物のためには提供されている。上記のような走化性アッセイについての活性が次の通りに提供される：＋、 １０ μＭ ＞ ＩＣ50 ＞ １００ ｎＭ; ＋＋、ＩＣ50 ＜ １００ ｎＭ。
【０２３８】
【表１】
0006306607.tif 000043
【０２３９】
【表２】
0006306607.tif 000044
【０２４０】
【表３】
0006306607.tif 000045
【０２４１】
【表４】
0006306607.tif 000046
【０２４２】
【表５】
0006306607.tif 000047