(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0006306002.tif 000049
で示される化合物の調製方法であって、
【化２】
0006306002.tif 000050
で示される化合物をアミド化し、つづいて結晶化させる工程を含む、方法。
【請求項２】
【化３】
0006306002.tif 000051
で示される化合物を分子内カップリングに付し、
【化４】
0006306002.tif 000052
で示される化合物を生成する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
【化５】
0006306002.tif 000053
で示される化合物を、
【化６】
0006306002.tif 000054
で示される化合物とカップリングし、
【化７】
0006306002.tif 000055
で示される化合物を生成する工程をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
【化８】
0006306002.tif 000056
で示される化合物を還元し、
【化９】
0006306002.tif 000057
で示される化合物を生成する工程をさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
【化１０】
0006306002.tif 000058
で示される化合物をシクロプロパン化および加水分解に付し、
【化１１】
0006306002.tif 000059
で示される化合物を生成する工程をさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
【化１２】
0006306002.tif 000060
で示される塩の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（４ｂＳ，５ａＲ）−１２−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−メトキシ−５ａ−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）−４ｂ，５，５ａ，６−テトラヒドロベンゾ［３，４］シクロプロパ［５，６］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボキサミド（化合物Ｉ、式Ｉ）、その塩の調製方法、およびこの化合物の調製における中間体に関する。該化合物はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対して活性を有し、ＨＣＶ感染の治療に有用でありうる。
【化１】
0006306002.tif 000002
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、世界中でおよそ１億７千万人が感染している、主なヒト病原菌である。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、米国および世界で最も一般的な血液感染症であり、肝移植の主な原因である（Eric Chakら、liver International 2011, 1090-1101）。ＨＣＶに感染したこれらの個体が、かなりの割合で、肝硬変および肝細胞癌などの重度の進行性肝疾患を発症する（Lauer,G.M.；Walker,B.D.、N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52）。
【０００３】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害剤である多くの化合物が、臨床開発中であるか、あるいは臨床試験にまで進んだが、様々な理由で中断されている。より具体的には、当該分野にてサイト１（Site 1）と称される部位に結合するＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害剤（化合物Ｉを含む）が米国特許第７４５６１６６号（２００８年１１月２５日付け発行；２００７年１１月２２日付け公開の米国特許出願公開番号２００７０２７０４０５）に開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
大規模な生産を目的とした、式Ｉの化合物および関連するアナログの高収率での合成、すなわち効率的かつ費用対効果の高い合成に対する要求がある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の一の態様は、
【化２】
0006306002.tif 000003
で示される化合物の調製方法であって、
【化３】
0006306002.tif 000004
で示される化合物をアミド化し、つづいて結晶化させることを含む。
【０００６】
本発明の方法の別の態様は、さらに、
【化４】
0006306002.tif 000005
を分子内カップリングに付し、
【化５】
0006306002.tif 000006
で示される化合物を生成することを含む。
【０００７】
本発明の方法の別の態様は、さらに、
【化６】
0006306002.tif 000007
で示される化合物を、
【化７】
0006306002.tif 000008
で示される化合物とカップリングさせ、
【化８】
0006306002.tif 000009
で示される化合物を生成する工程を含む。
【０００８】
本発明の方法の別の態様は、さらに、
【化９】
0006306002.tif 000010
で示される化合物を還元し、
【化１０】
0006306002.tif 000011
で示される化合物を生成することを含む。
【０００９】
本発明の方法の別の態様は、さらに、
【化１１】
0006306002.tif 000012
で示される化合物をシクロプロパン化し、加水分解して
【化１２】
0006306002.tif 000013
で示される化合物を生成することを含む。
【００１０】
本発明の別の態様は、
【化１３】
0006306002.tif 000014
で示される化合物を分子内カップリングに付し、
【化１４】
0006306002.tif 000015
で示される化合物を生成する方法である。
【００１１】
本発明の別の態様は、
【化１５】
0006306002.tif 000016
で示される化合物を、
【化１６】
0006306002.tif 000017
で示される化合物とカップリングさせ、
【化１７】
0006306002.tif 000018
で示される化合物を生成することを含む方法である。
【００１２】
本発明の別の態様は、
【化１８】
0006306002.tif 000019
で示される化合物を還元し、
【化１９】
0006306002.tif 000020
で示される化合物を生成することを含む方法である。
【００１３】
本発明の別の態様は、
【化２０】
0006306002.tif 000021
で示される化合物をシクロプロパン化し、加水分解して
【化２１】
0006306002.tif 000022
で示される化合物を生成することを含む方法である。
【００１４】
本発明の別の態様は、インドール−６−カルボン酸の酸性基をジメチルアシルスルホンアミド基に変換し、つづいてシクロヘキサノンにカップリングさせ、還元することにより該カルボン酸から
【化２２】
0006306002.tif 000023
で示される化合物を調製することを含む方法である。
【００１５】
本発明の別の態様は、
【化２３】
0006306002.tif 000024
で示される化合物を６−ブロモインドールより調製する方法であって、該インドールをシクロヘキサノンとカップリングさせて還元し、つづいてＣＯおよびジメチルスルファミドを用いて遷移金属触媒によりジメチルアシルスルホンアミドに変換することを含む、方法である。
【００１６】
本発明の別の態様は、
【化２４】
0006306002.tif 000025
で示される化合物である。
【００１７】
本発明の別の態様は、
【化２５】
0006306002.tif 000026
で示される化合物である。
【００１８】
本発明の別の態様は、
【化２６】
0006306002.tif 000027
で示される化合物である。
【００１９】
本発明の別の態様は、
【化２７】
0006306002.tif 000028
で示される化合物である。
【００２０】
本発明の別の態様は、
【化２８】
0006306002.tif 000029
で示される化合物である。
【００２１】
本発明の別の態様は、
【化２９】
0006306002.tif 000030
で示される化合物である。
【００２２】
本発明の別の態様は、
【化３０】
0006306002.tif 000031
で示される化合物である。
【００２３】
合成方法
以下の方法は、例示を目的とするものであって、発明の範囲を制限することを目的とするものではない。当業者はこれらの化合物を調製するのに多くの均等な方法があり、その合成が以下の実施例にて提供される方法に限定されないことを理解する。例えば、ある種の試薬および溶媒には当業者に公知の均等な代替物がある。合成スキームにて一般構造式および特徴を記載する可変基は、特許請求の範囲および明細書の残りの部分に記載の可変基とは異なり、それらと混同すべきではない。これらの可変基は本発明の化合物をどのように製造するかを説明するのに使用されるに過ぎない。次の定義は用語を説明するのに非限定的な例示として用いることを意図とし、その内容を列挙される実施例に限定することを意図とするものではない。
【００２４】
スキーム１および２はインドール中間体を調製するための合成例を記載する。
【化３１】
0006306002.tif 000032
【００２５】
【化３２】
0006306002.tif 000033
【００２６】
スキーム３は、（４ｂＳ，５ａＲ）−１２−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−メトキシ−５ａ−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）−４ｂ，５，５ａ，６−テトラヒドロベンゾ［３，４］シクロプロパ［５，６］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボキサミドを製造するための合成操作を記載する。
【００２７】
【化３３】
0006306002.tif 000034
【００２８】
【化３４】
0006306002.tif 000035
【発明を実施するための形態】
【００２９】
具体的な実施態様の記載
該記載に用いられる略語は、一般に、当該分野にて使用されるものである。ある種の略語は次のように定義される：１回ついては「１ｘ」と、２回は「２ｘ」と、３回は「３ｘ」と、セルシウス度は「℃」と、当量は「ｅｑ」と、グラムは「ｇ」と、ミリグラムは「ｍｇ」と、リットルは「Ｌ」と、ミリリットルは「ｍＬ」と、マイクロリットルは「μＬ」と、規定度は「Ｎ」と、モルは「Ｍ」と、ミリモルは「ｍｍｏｌ」と、分は「ｍｉｎ」と、時間は「ｈ」と、室温は「ｒｔ」と、保持時間は「ＲＴ」と、気圧は「ａｔｍ」と、ポンド毎平方インチは「ｐｓｉ」と、濃縮物は「ｃｏｎｃ．」と、飽和は「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」と、分子量は「ＭＷ」と、融点は「ｍｐ」と、エナンチオマー過剰率は「ｅｅ」と、質量分析は「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」と、エレクトロスプレーイオン化質量分析は「ＥＳＩ」と、高分解能は「ＨＲ」と、高分解能質量分析は「ＨＲＭＳ」と、液体クロマトグラフィー質量分析は「ＬＣＭＳ」と、高速液体クロマトグラフィーは「ＨＰＬＣ」と、逆相ＨＰＬＣは「ＲＰ  ＨＰＬＣ」と、薄層クロマトグラフィーは「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」と、核磁気共鳴分光法は「ＮＭＲ」と、プロトンは「１Ｈ」と、デルタは「δ」と、一重項は「ｓ」と、二重項は「ｄ」と、三重項は「ｔ」と、四重項は「ｑ」と、多重項は「ｍ」と、ブロードは「ｂｒ」と、ヘルツは「Ｈｚ」と定義し、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は当業者によく知られている立体化学的記号表示である。
【００３０】
実施例１
【化３５】
0006306002.tif 000036
【００３１】
Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
丸底フラスコに、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（３０.３２ｍｇ）を充填した。ジクロロメタン（２８.４０ｍＬ）を充填し、つづいて１，１’−カルボニルジイミダゾール（４.３１ｇ）を３回に分けて１５分間にわたって充填した。反応終了後、ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（１２.４６ｇ）／ジクロロメタン（１７.２ｍＬ）を滴下ロートを介して４５分間にわたって滴下して充填した。反応終了後、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（３.３９ｇ）および１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（４.９１ｇ）を充填した。反応変換が完全になされるまで該混合物を還流温度で加熱し、２０℃に冷却し、一夜攪拌した。該溶液を蒸留（ポット温度が７５℃になるまで）により濃縮し、イソプロピルアルコール（２２.８０ｍＬ）および１０Ｎ水酸化ナトリウム（１４.８９ｍＬ）を充填した。反応が完了するまで、該混合物を７５℃で加熱し、次に４０℃に冷却した。Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した濃塩酸（４３.０２ｍＬ）を滴下して充填した。該混合物を５０℃で１時間加熱し、３９℃に冷却し、種を入れ、２３℃に冷却した。該スラリーを一夜保持した後、濾過し、そのケーキをヘプタン（２５ｍＬ）で２回洗浄し、真空オーブンに入れた。固体（４.８７ｇ）を収率７３.４％で単離した。
【００３２】
Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの別の合成方法
窒素導入口および温度プローブのある反応器に、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１.００ｋｇ、６.２１モル、１.００当量（力価について修飾した単位））、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０.０３８ｋｇ、０.３１モル、０.０５０当量）およびテトラヒドロフラン（７.００Ｌ／ｋｇ、６.２２ｋｇ／ｋｇ）を充填し、つづいて１，１’−カルボニルジイミダゾール（０.２５７ｋｇのアリコートで４回に分けた１.０３ｋｇ、６.２１モル、１.００当量）を充填した。反応が完了に達するまで、該混合物を５−２０℃で保持し、次に５−１０℃に冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２.９７ｋｇ、１３.７モル、２.２０当量）／ＴＨＦ（３Ｌ／ｋｇ）を、温度を２−８℃に維持しながら、滴下して充填した。反応が完了するまで、該混合物を５−２０℃で保持した。Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（０.８６５ｋｇ、６.８３モル、１.１０当量）を２５±５℃で充填した。該混合物を０.５時間放置し、つづいて温度を＜３５℃に維持しながら、１，８−ジアザビシクロ−ウンデカ−７−エン（１.２４ｋｇ、８.０７モル、１.３０当量）を添加した。該混合物を４０℃に加熱し、反応が完了するまで保持し、ジャケット温度（３０−６０℃）およびバッチ温度（３０−４５℃）で減圧下（１００−２００トール）にて５−６Ｌ／ｋｇにまで蒸留した。イソプロパノール（４Ｌ／ｋｇ）を充填し、つづいて１０Ｎ  水酸化ナトリウム（３.１０Ｌ、３１.０モル、５.００当量）を充填した。該混合物を７５±５℃に加熱し、反応が完了するまで保持し、２０−２２℃に冷却した。次に、３Ｎ塩酸（約１８Ｌ／ｋｇ）を、温度を＜３０℃に維持しながら、ｐＨ１−２が得られるまで、滴下して充填した。該混合物を３５℃に加温し、１時間保持し、少なくとも２時間にわたって５−２０℃に冷却した。スラリーを５−２０℃で２時間保持し、濾過した。反応器およびケーキを水（２ｘ５ｋｇ）でｐＨが４−６になるまで洗浄した。該固体を、ＫＦが＜０.５％になるまで、４５−５０℃で乾燥させ、１.３３ｋｇ（収率８０％）のＮ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドを、＞９８.０のＨＰＬＣ面積％の純度で、および＞９５.０のＨＰＬＣ重量％の純度で得た。ＩＲ  ３４２２、３３７５、３２９９、２９４６、１６８６、１６１７、１５６９、１５０４、１４５５、１４１８、１４０６、１３４３、１３２４、１２８９、１２６１、１２２３、１１８７、１１５０、１１３５、１１０３、１０６０、９７８、９４１、８９８、８７４、８１８、７７５、７３３、７１９、６６０、６１４ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.６７（ｓ，１Ｈ）、１１.５６（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.５６−７.６３（ｍ，２Ｈ）、６.５３（ｓ，１Ｈ）、２.８９（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６７.２、１３５.５、１３１.７、１２９.９、１２４.７、１２０.３、１１９.５、１１３.４、１０２.１、３８.６；ＨＲＭＳ：Ｃ１１Ｈ１４Ｏ３Ｎ３Ｓとして、計算値：２６８.０７５０４、測定値：２６８.０７４８９
【００３３】
実施例２
【化３６】
0006306002.tif 000037
【００３４】
３−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
フラスコに、Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（１.５ｇ）、ジクロロメタン（４.５０ｍＬ）、シクロヘキサノン（１.１７ｍＬ）およびトリエチルシラン（２.７０ｍＬ）を充填した。該混合物を５℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１.２７ｍＬ）を、温度を２０℃より下に維持しながら、充填した。該混合物を２０℃で３時間攪拌して濾過した。固体をヘプタン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、固体を真空オーブン中５０℃で２日間乾燥させて収率６９.４％を得た。
【００３５】
３−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの別の合成方法
温度プローブを備えた反応器に、窒素下で、Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（１.００ｋｇ、３.７４モル、１.００当量）、トルエン（３.００Ｌ／ｋｇ、２.６１ｋｇ／ｋｇ）、シクロヘキサノン（０.７３４ｋｇ、７.４８モル、２.００当量）およびトリエチルシラン（１.３０ｋｇ、１１.２モル、３.００当量）を充填した。該混合物を１８−２２℃で０.５時間放置し、トリフルオロ酢酸（１.２９ｋｇ、１１.２モル、３.００当量）を該反応器に２０−３０分間にわたって充填した。該混合物を４５℃に加熱し、反応が完了するまで保持し、シクロヘキサン（３.００Ｌ／ｋｇ、２.３５ｋｇ／ｋｇ）を充填した。該混合物を１０−２０℃に冷却し、２時間保持し、スラリーを濾過した。反応器およびケーキをシクロヘキサン（１.０Ｌ／ｋｇ、０.７８ｋｇ／ｋｇ）ですすいだ。その湿ったケーキを反応器に移し、メタノール（４.００Ｌ／ｋｇ、３.１６ｋｇ／ｋｇ）を充填し、該混合物を４５−５０℃に加熱し、３０分間保持した。水（４.０ｋｇ／ｋｇ）を４５−５０℃で充填し、該混合物を２０−２５℃に冷却した。スラリーを濾過し、反応器およびケーキを水（２ｘ４ｋｇ／ｋｇ）でｐＨが６−７になるまで洗浄した。該固体を、ＫＦ＜０.２％になるまで、４５−５０℃で乾燥させ、１.０５ｋｇ（収率８０％）の３−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドを、＞９９.０のＨＰＬＣ面積％の純度で、および＞９５.０のＨＰＬＣ重量％の純度で取得した。ＩＲ  ３４０２、３３１４、２９３０、２８４８、１８７７、１７８５、１７５１、１６７８、１６１８、１５６４、１５４３、１５０３、１４１９、１４０３、１３３７、１２６７、１２２５、１１９５、１１４６、１０７０、９７７、８７４、８２７、８１３、７７１、７５６、７３７、７１０、６６７、６２６ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（６００.１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１.６４（ｓ，１Ｈ）、１１.２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.８９（ｓ，６Ｈ）、２.７８（ｍ，１Ｈ）、１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.７８（ｍ，２Ｈ）、１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.４３（ｍ，２Ｈ）、１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５.８ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６６.７、１３５.３、１２９.６、１２４.６、１２３.９、１２１.６、１１８.３、１１８.２、１１２.８、３８.０、３４.８、３３.７、２６.４、２５.９；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ２４Ｏ３Ｎ３Ｓとして、計算値：２５０.１５３３、測定値：２５０.１５２９
【００３６】
実施例３
【化３７】
0006306002.tif 000038
【００３７】
６−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール
フラスコに、トリエチルシラン（３当量、８.９ｇ）、トリクロロ酢酸（１.５当量、６.３ｇ）およびトルエン（２５.０ｍＬ）を充填した。該混合物を７０℃に加熱し、６−ブロモインドール（１.００当量、５.０ｇ）およびシクロヘキサノン（１.１当量、２.８ｇ）のトルエン中溶液を充填した。滴下ロートをトルエン（４ｍＬ）で濯ぎ、反応物の変換が完全になされるまで混合物を攪拌した。該混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液およびＭＴＢＥを充填し、分相を行った。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを用いる）に付して精製し、生成物（２.３ｇ）を得た。
【００３８】
実施例４
【化３８】
0006306002.tif 000039
【００３９】
３−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
リガンド（ＤＰＥｐｈｏｓ、０.５マイクロモル）をバイアルにロードし、Ｐｄ（ＯＡｃ）２の０.０１Ｍ溶液（５０μＬ、０.５マイクロモル）を充填した。該混合物を２０℃で０.５時間振盪した。該バイアルに、６−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドールの０.２Ｍ溶液（５０μＬ、１.０当量、１０マイクロモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファミドの０.６Ｍ溶液（５０μＬ、３.０当量、３０マイクロモル）を充填した。バイアルを濃縮乾固し、Ｋ２ＣＯ３（３.０当量、４.１ｍｇ）を充填した。バイアルに攪拌棒を設置し、トルエン（１００μＬ）を充填した。該バイアルを４０ｐｓｉのＣＯ下にて８０℃で２０時間加熱した。該バイアルをＨＰＬＣで変換について分析した。
【００４０】
実施例５
【化３９】
0006306002.tif 000040
【００４１】
２−ブロモ−５−メトキシベンズアルデヒド
該化合物を文献（Tetrahedron 1999, 10120）記載の方法に従って製造した。次に記載の任意の再結晶操作を開発した。オーバーヘッド式攪拌機、還流冷却器および熱電対を設置した１Ｌの丸底フラスコに、２−ブロモ−５−メトキシベンズアルデヒド（５０.０ｇ）および２−プロパノール（２５０ｍＬ）を充填した。スラリーを４５℃に加温し、透明な淡黄色溶液を得た。次に水（２５０ｍＬ）を滴下ロートを通して内部温度を４２℃より上に維持しながら１０分間にわたって添加した。注意：最初の約１／３の充填水を添加するとスラリーが形成される。添加が完了した時点で、加熱を止め、該スラリーを１.５時間にわたって周囲温度（２１℃）に冷却した。２時間後、該スラリーを濾過し、ケーキをその後で水：２−プロパノール（２：１）（６５ｍＬ）で洗浄した。０.５時間風乾した後、固体（５７ｇ）を真空オーブン中（３５℃、４ミリバール）で１６時間乾燥させた。２−ブロモ−５−メトキシベンズアルデヒド（４６.７７ｇ、収率９３.５％）を白色固体として得た。
【００４２】
実施例６
【化４０】
0006306002.tif 000041
【００４３】
２−（２−ブロモ−５−メトキシベンジリデン）マロン酸ジエチル
ディーン・スターク・トラップ（Dean-Stark trap）を設置した２５０ｍＬの３つ口フラスコに、ブロモ−５−メトキシベンズアルデヒド（４３ｇ；１.００当量；１９９.９６ミリモル）を充填した。マロン酸ジエチル（３５.５ｇ；１.１当量；２１７.３１ミリモル；２７.４９ｍＬ）、ヘプタン（１００ｍＬ）、ピロリジン（１.４ｇ；１９.６８ミリモル；０.１当量）および酢酸（１.２ｇ；１９.９８ミリモル；０.１当量）を充填した。該混合物を加熱して還流させ、反応変換が完了に至るまで、保持した。該混合物を２０℃に冷却し、上層のヘプタンを除去し、次工程にて「そのままの状態で」用いた。
【００４４】
実施例７
【化４１】
0006306002.tif 000042
【００４５】
２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジエチル
５００ｍＬの三ツ口フラスコに、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（４８.４ｇ；２１９.９３ミリモル；１.１当量）を充填した（前反応からの収率を１００％と仮定する）。ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブタノール（２２０ｍＬ；２２０.００ミリモル；１.１当量、１Ｍ  ＴＨＦ溶液として）を充填した。反応混合液を室温で１時間攪拌した。このスラリーに、２−（２−ブロモ−５−メトキシベンジリデン）マロン酸ジエチルを、ポット温度を３０℃より下に調整しながら、４０分間にわたって充填した。該器具をＤＭＦ（５０ｍＬ）で濯いだ。反応混合液を室温で１時間保持し、ついで次工程にて「そのままの状態で」用いた。
【００４６】
実施例８
【化４２】
0006306002.tif 000043
【００４７】
２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−１−（エトキシカルボニル）シクロプロパン・トランス−カルボン酸
２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジエチルのスラリー（３１０ｍＬ）に、ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）を充填した。１Ｎ  ＮａＯＨ（３００ｍＬ）を充填し、反応物中に残っている出発物質が２％未満となるまで、該反応物を室温で攪拌した。飽和食塩水（２００ｍＬ）を充填し、３７％ＨＣｌでｐＨを１４から２.５に調整した。次に該混合物をＭＴＢＥ（１５０ｍｌ）で抽出した。そのＭＴＢＥ抽出操作を繰り返し、有機層を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で１回抽出した。４００ｍＬの有機溶液を、温度を３０℃より下に調整しながら、真空蒸留に付し、６０ｍＬの容量とした。その濃縮の間に油性残渣が形成した。ＩＰＡ（８０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を充填し、該混合物を２５℃で１６時間保持した。得られたスラリーを濾過し、ＩＰＡ（２０ｍＬ）で洗浄した。該ケーキを真空オーブン中４０℃で１６時間乾燥させ、２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−１−（エトキシカルボニル）シクロプロパン カルボン酸を白色固体（２７ｇ、２０％の全収率）として得た。母液を４８時間攪拌し、第二クロップの２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−１−（エトキシカルボニル）シクロプロパン・カルボン酸を得た。
【００４８】
２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−１−（エトキシカルボニル）シクロプロパン・トランス−カルボン酸の別の合成方法
２−ブロモ−５−メトキシベンズアルデヒド（１ｋｇ）に、シクロヘキサン（３Ｌ）、マロン酸ジエチル（０.８４ｋｇ）、トリフルオロ酢酸（０.０３ｋｇ）およびピロリジン（０.０３ｋｇ）を加えた。該混合物を、反応が完了するまで、８５℃で加熱した。トリフルオロ酢酸（０.０３ｋｇ）を充填し、該混合物を７５℃で２時間保持した。２５℃に冷却し、ＭＴＢＥ（１.５Ｌ）および水（１Ｌ）を充填した。二相混合物を分離した。有機相を水（１Ｌ）で再び洗浄し、つづいて真空蒸留に付し、溶媒をＤＭＳＯ（５Ｌ）と交換した。ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１.２ｋｇ）および炭酸カリウム（１.６ｋｇ）を充填し、該混合物を、反応が完了するまで、５５℃に加熱した。該混合物を２５℃に冷却し、濾過し、生成物に富む濾液を得た。該ＤＭＳＯ溶液に、０.２３ｋｇの水酸化リチウムを含有する２.４Ｎの水酸化リチウム水溶液を添加した。該混合物を、反応が完了するまで、１０℃で保持した。該混合物に、水（５Ｌ）およびＭＴＢＥ（２Ｌ）を充填した。二相混合物を分離し、生成物に富む水層を、４.０のｐＨが得られるまで、濃塩酸で中和した。生成物が結晶化した。スラリーを濾過し、ケーキを水で洗浄した。該生成物を、カール・フィッシャー（Karl Fisher）による分析で水含量が０.５重量％未満となるまで、真空下４０℃で乾燥させ、１.３２ｋｇのオフホワイト固体（８３Ｍ％の全収率）を９９ＡＰのＨＰＬＣ面積％の純度で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  ７.４８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.６７−３.８３（ｍ，６Ｈ）、２.０７（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.２２（ｄｄ，Ｊ＝８.１、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.６４（ｄｄ，Ｊ＝９.１、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、０.７２（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１００ＭＨｚ）  δ  １７１.９、１５８.２、１３８.２、１３２.３、１１７.０、１１６.１、１１３.６、６２.３、５５.３、３４.１、２９.８、１４.７；ＩＲ  （ＫＢｒペレット）３０８７、３０１８、２９８７、２９６０、２９１１、２８４０、１７４９、１６６６、１５９８、１５６９、１４７１、１４２２、１３８３、１２９３、１２６９、１２２８、１１７０、１１５４、１０５３、１０１５、１００１、８８３、８７４、８６２、８５０、８２０、７４４、６９１、６８１ｃｍ−１；元素分析，Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＯ５として、計算値：Ｃ，４９.００、Ｈ，４.４１、Ｂｒ，２３.２８：測定値：Ｃ，４９.７４、Ｈ，４.５２、Ｂｒ，２３.４４；ＨＲＭＳ，Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＯ５［Ｍ＋Ｈ］として：計算値：３４３.０１８１，測定値：３４３.０１８４
【００４９】
実施例９
【化４３】
0006306002.tif 000044
【００５０】
（Ｒ）−１−フェニルエタナミン（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシレート
２５０ｍＬの三ツ口フラスコに、２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−１−（エトキシカルボニル）シクロプロパン・カルボン酸（６.８６ｇ）を充填した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）を充填し、つづいて２０ｍＬの２Ｍ  ＬｉＢＨ４（２当量）をゆっくりと充填し、ガス抜きの速度を適切に調整した。混合物を５０℃で１時間加温し、５ｍＬのＩＰＡを充填し、該混合物を、反応が完了するまで、５０℃で保持した。該混合物の半分を進展させた。該混合物に、２０ｍＬの酸性ハーフ食塩水（１０ｍＬ食塩水＋１０ｍＬ水＋１.５ｍＬ濃ＨＣｌを混合することで調製した食塩水）を２５ｍＬの反応混合物にゆっくりと充填した。該混合物を２ｘ２０ｍＬのＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機溶液を真空蒸留に付して２０ｍＬの容量とし、９５％ＩＰＡ／水（６０ｍＬ）を充填し、ポット容量が６０ｍＬとなるまで、蒸留を続けた。該混合物を６０℃に加温し、（Ｒ）−メチルベンジルアミン（０.９ｇ、０.７５当量）を充填した。該混合物を４０℃に冷却し、１時間保持し、室温に冷却した。該スラリーを１時間保持し、濾過し、ＩＰＡ（２０ｍＬ）で洗浄した。生成物を真空オーブン中４０℃で１６時間にわたって乾燥させ、１.３ｇの塩（３１Ｍ％収率）を９０％ｅｅで集めた。（Ｒ）−１−フェニルエタナミン（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−１−（ヒドロキシル メチル）シクロプロパンカルボキシレート（１.９ｇ）を８０℃に加温することで９０％ＩＰＡ（１５ｍＬ）に溶かした。清澄溶液を２５℃に冷却し、形成した白色スラリーを１時間保持した。固体を濾過し、ＩＰＡ（１０ｍＬ）で洗浄した。該固体の重さは１.６ｇ（収率８５％）で、９９.５％ｅｅであった。
【００５１】
（Ｒ）−１−フェニルエタナミニウム（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシレートの別の合成方法
窒素下にある反応器に、ＴＨＦ（７.２Ｌ）および２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−１−（エトキシカルボニル）シクロプロパン・トランス−カルボン酸（１ｋｇ）を加えた。該溶液を０℃に冷却した。該混合物に、ボラン・ＤＭＳ複合体（０.２３ｋｇ）を添加した。反応混合液を、反応が完了するまで、０℃で保持した。上記した溶液に、水（５Ｌ）を添加した。該混合物を５℃に冷却し、濃塩酸で中和してｐＨを１〜２とした。得られたＴＨＦ水溶液を真空下４５℃より低い温度で濃縮してスラリーを得た。該スラリーを濾過し、生成物を単離し、つづいて水で洗浄した。別の反応器に、２−プロパノール（単離した１ｋｇの生成物に付き５.７ｋｇ）を充填した。水を充填し、２−プロパノール：水の割合を９０：１０（容量／容量）に調整した。上記の混合物を６５℃に加熱し、つづいて（Ｒ）−メチルベンジルアミン（単離した１ｋｇの生成物に付き０.３ｋｇ）を添加した。該スラリーを１５℃に冷却し、遠心分離装置で濾過し、所望の生成物を＞９０％ｅｅで単離した。上記した生成物を２−プロパノール：水９０：１０（８Ｌ）中８０℃で加熱し、つづいて１５℃に冷却し、４５℃で一夜乾燥させた後に、白色固体（０.５ｋｇ、４１Ｍ％収率）をキラルＨＰＬＣ純度（９９.６％ｅｅ）および強度９９.３〜１００.２重量％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  ７.４６（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｂｒ，ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.２９（ｂｒ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２６（ｑ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、３.３９（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.８１（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.５５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４３（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，３Ｈ）、１.３３（ｄｄ，Ｊ＝８.４、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.２２（ｄｄ，Ｊ＝６.８、４.２Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１００ＭＨｚ）  δ  １７７.０、１５８.５、１４２.３、１３９.１、１３２.６、１２８.４、１２７.６、１２６.５、１１６.８、１１５.６、１１３.６、６１.４、５５.３、５０.０、３１.６、３０.８、２２.３、１６.１；ＩＲ  （ＫＢｒペレット）３４１９、２９８０、２９１６、２８４０、２７６９、２６６６、２６１８、２５３７、１６３３、１５９４、１５６２、１５１９、１４６５、１４０７、１２９５、１２５６、１２３５、１１６１、１１２０、１０２８、１０１４、８５０、８２１、８１３、７６６、６９８、６０７ｃｍ−１；元素分析：Ｃ２０Ｈ２４ＢｒＮＯ４として、計算値：Ｃ，５６.８８、Ｈ，５.７２、Ｎ，３.３１、Ｂｒ，１８.９２、測定値：Ｃ，５６.９０、Ｈ，５.７３、Ｎ，３.４５、Ｂｒ，１９.２６；ＨＲＭＳ：遊離酸  Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＯ４［Ｍ＋Ｈ］として、計算値：２９９.９９９７、測定値：３００.００１１。キラルＨＰＬＣ分析（Phenom Lux Cellulose-4  １５０ｘ４.６ｍｍ、２μｍ、緩衝液Ａ＝２０／８０  メタノール／水（０.０５％ＴＦＡ）、緩衝液Ｂ＝２０／８０  メタノール／アセトニトリル（０.０５％ＴＦＡ）、流速１.００ｍＬ／分、波長＝２２０ｎｍ）、９９.��％ｅｅ、保持時間＝６.６７分（メジャー）、８.０９分（マイナー）；旋光度［α］Ｄ２０  −１４.９２°（ｃ＝３.８６メタノール）
【００５２】
実施例１０
【化４４】
0006306002.tif 000045
【００５３】
（１Ｒ，２Ｒ）−エチル２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−１−（（３−シクロヘキシル−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）シクロプロパンカルボキシレート
１０Ｌの反応器に、（Ｒ）−１−フェニルエタナミン（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシレート（３０４ｇ、０.７２モル）およびエタノール（４Ｌ）を充填した。該混合物に、ＴＭＳＣｌ（２００ｍＬ、２.４モル）を充填し、該混合物を６３℃で１５時間加熱した。反応物を２０℃に冷却し、トルエン（４Ｌ）を充填し、該混合物を１０５トールで２Ｌの容量にまで蒸留した。トルエン（２.４Ｌ）およびハーフ食塩水（３.６Ｌ）を充填した。相を分け、トルエン層をハーフ食塩水（２.４Ｌ）で洗浄した。トルエン層を水（１.２Ｌ）で洗浄した。トルエン層を１０５トールで蒸留し、容量を１.５Ｌにまで減らした。ＤＡＢＣＯを固体として該反応混合物（１２３ｇ、１.１０モル）中に充填し、攪拌して溶解させ、該反応物を−５℃に冷却した。該混合物に、ＴｓＣｌ（１５２ｇ、０.８０モル）／トルエン（１.１Ｌ）を−５℃ないし５℃で充填した。該混合物を２０℃に加温し、１時間攪拌し、つづいてハーフ食塩水（２.４Ｌ）を添加した。該混合物を２０℃で２時間保持し、分相の後で、有機相をハーフ食塩水溶液（２.４Ｌ）で洗浄した。分相の後で、有機層を水（１.２Ｌ）で洗浄した。分相の後で、トルエン（０.９Ｌ）を充填し、該混合物を１０５トールで蒸留し、容量を０.８Ｌにまで減らした。２０℃−４０℃で、３−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（２８２.１ｇ、０.８１モル）を充填した。ＤＭＦ（１.７Ｌ）を充填し、均一になるまで攪拌した。２０−４０℃で、１Ｍ  ＮａＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液（７８０ｍＬ、０.７８モル）を充填し、該混合物を４０−６０℃に加熱した。さらに１Ｍ  ＮａＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ、０.１５モル）を充填した。６０℃で、１Ｍ  ＮａＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液（５４５ｍＬ、０.５４５モル）を添加した。該混合物を６０℃で５時間攪拌し、２０℃に冷却し、ＭＴＢＥ（３.６５Ｌ）を充填した。該混合物に、１Ｎ  ＨＣｌ（３.３５Ｌ）を４０℃より低い温度で充填した。４０℃で２時間保持した後、該混合物を２０℃に冷却し、分相を行った。有機層を水（３ｘ３.５Ｌ）で洗浄し、大気圧下で約１.５Ｌにまで蒸留し、ＩＰＡ（３Ｌ）を充填した。混合物を約１.４Ｌにまで蒸留し、ＩＰＡ（１.３Ｌ）を充填した。混合物を４０℃に冷却し、種（１.５ｇ）を充填した。スラリーを４０℃で３０分間保持し、ヘプタン（２.７Ｌ）を４０℃で充填した。該スラリーを２０℃に冷却し、終夜保持して濾過した。ケーキをＩＰＡ：ヘプタン（１：１、６００ｍＬ）で、つづいてヘプタン（２ｘ６００ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキは４１３ｇであった。湿ったケーキの１０ｇのサンプルを取り出し、残りのケーキを減圧下４０℃で１６時間乾燥させ、生成物（３４６ｇ、７４％）を、９９.２のＨＰＬＣ面積％の純度で得た。フラスコに、（１Ｒ，２Ｒ）−エチル２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−１−（（３−シクロヘキシル−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル−カルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）シクロプロパンカルボキシレート（３５ｇ）およびＩＰＡ（２４５ｍＬ）を充填した。混���物を８０℃で加熱し、４０℃に冷却し、０.５時間保持した。スラリーを室温に冷却し、濾過した。湿ったケーキをフラスコに充填し、ＩＰＡ（２８０ｍＬ）を充填した。混合物を８０℃に加熱し、４０℃に冷却し、０.５時間保持した。スラリーを室温に冷却して濾過した。ケーキをＩＰＡ（４０ｍＬ）で２回、ヘプタン（６０ｍＬ）で２回洗浄した。減圧下、４０℃で１６時間乾燥処理に付した後、固体（２８.１ｇ、８０％）を９９.６のＨＰＬＣ面積％の純度で得た。
【００５４】
実施例１１
【化４５】
0006306002.tif 000046
【００５５】
ナトリウム（１−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−１−カルボキシラトシクロプロピル）メチル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミド
２０Ｌの反応器に、（Ｒ）−１−フェニルエタナミン（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシレート（３００ｇ、０.７１モル）およびエタノール（２.５５Ｌ）を充填した。該混合物に、ＴＭＳＣｌ（２００ｍＬ、２.４モル）を、つづいてエタノール（０.１５Ｌ）を充填した。反応混合液を６０℃で５時間加熱し、２０℃に冷却した。トルエン（２.７Ｌ）を充填し、該混合物を７０トールで１.５Ｌにまで蒸留した。トルエン（１.８Ｌ）および５重量％の水性ＫＣｌ（３.０Ｌ）を充填した。相を４０℃で分け、トルエン層を５重量％の水性ＫＣｌ（３.０Ｌ）を用いて４０℃で洗浄した。分相した後、トルエン層を水（１.２Ｌ）で洗浄し、相を４０℃で分けた。ＤＡＢＣＯ（１４２ｇ、１.２７モル）を、そしてトルエン（２.４Ｌ）をさらに充填した。７０トールで蒸留し、その容量を１.２Ｌにまで減らし、トルエン（１.５Ｌ）を充填した。反応物を−５℃に冷却した後、ＴｓＣｌ（１４９ｇ、０.７８モル）を固体として反応器に充填し、つづいてトルエン（０.６Ｌ）を充填した。該混合物を２０℃に加温し、１時間攪拌し、５重量％水性ＫＣｌを充填した。さらにトルエン（２.４Ｌ）を充填した。４０℃で２時間攪拌した後、相を分けた。トルエン層を５重量％水性ＫＣｌ（２.４Ｌ）で洗浄し、相を４０℃で分けた。トルエン層を水（１.２Ｌ）で洗浄し、相を４０℃で分けた。さらなるトルエン（２.４Ｌ）を充填し、該混合物を５０トールで蒸留して容量を１.２Ｌにまで減らし、３−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（２９０.４ｇ、０.８３モル）を、つづいてＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（１.８Ｌ）を充填した。該混合物を均一になるまで２０−３０℃で攪拌し、１Ｍ  ｔ−ＢｕＯＫ／ＴＨＦ溶液（７４８ｍＬ、０.７５モル）を、つづいてＴＨＦ（０.０７５Ｌ）を充填した。６０℃で、１Ｍ  ｔ−ＢｕＯＫ／ＴＨＦ溶液（７４８ｍＬ、０.７５モル）を０.５時間にわたって、つづいてＴＨＦ（０.０７５Ｌ）を充填した。該混合物を６０℃で２時間攪拌し、ついで５０℃に冷却した。水（０.１５Ｌ）、１０Ｎ  水性ＮａＯＨ（０.２０Ｌ、２.０モル）、水（０.１５Ｌ）を、ついでＭｅＯＨ（０.３０Ｌ）を充填した。混合物を５０℃で１.５時間攪拌し、２０℃に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ（２.１３Ｌ）を、つづいてＭＴＢＥ（２.４Ｌ）を充填した。相を分けた。トルエン／ＭＴＢＥ層を水で洗浄し、該相を３回分けた（３ｘ２.４Ｌ）。有機層を７０トールで約１.２Ｌにまで蒸留した。ＩＰＡ（０.９Ｌ）を充填し、７０トールで１.２Ｌにまで蒸留する操作を合計で６回繰り返した。ストリームをＴＨＦ（５.３Ｌ）で希釈し、６０℃に加熱し、１０Ｎ  ＮａＯＨ（８２.４ｍＬ、０.８２モル）を、つづいてＴＨＦ（７５ｍＬ）を充填した。バッチに、ナトリウム（１−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−１−カルボキシラトシクロプロピル）メチル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミド（１.５ｇ）の種を入れ、つづいてＴＨＦ（２１０ｍＬ）を加えた。該スラリーを６��℃で０.５時間保持した。さらなる１０Ｎ  ＮａＯＨ（４５.５ｍＬ、０.４６ モル）を０.５時間にわたって充填し、つづいてＴＨＦ（７５ｍＬ）を充填した。ＩＰＡ（０.９０Ｌ）を１５分間にわたって充填した。該スラリーを６０℃で０.５時間保持し、１時間にわたって２０℃に冷却し、２０℃で１５時間保持して濾過した。ケーキをＭＴＢＥ（２ｘ１.２Ｌ）で洗浄し、減圧下で５０℃で２４時間乾燥させた。白色固体（３３３.１ｇ、０.４９モル、収率６９％）を９９.４のＨＰＬＣ面積％の純度で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  ７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７−６.６５（ｍ，３Ｈ）、４.９５（ｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.４７（ｓ，３Ｈ）、３.３０（ｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.７５（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.７５（ｍ，１Ｈ）、２.６２（ｓ，６Ｈ）、２.０３−１.６５（ｍ，５Ｈ）、１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.４５−１.１５（ｍ，５Ｈ）、１.０（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１００ＭＨｚ）  δ  １７６.５、１７２.０、１５８.８、１３９.５、１３６.２、１３２.９、１３２.０、１２７.９、１２５.８、１１９.４、１１９.０、１１６.９、１１６.８、１１６.０、１１４.０、１１０.８、５５.４、４５.０、３８.９、３５.０、３３.７、３３.６、３２.０（２ピーク）、２６.５、２６.１、１６.１；ＩＲ  （ＫＢｒペレット）３４３６、２９２４、２８４６、１６３１、１５６９、１４６９、１３９８、１３３９、１２４８、１１６８、１１０９、９４９、８３４、７１２ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２９Ｈ３３Ｏ６Ｎ３ＢｒＮａ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］として、計算値：６７６.１０６３３、測定値：６７６.１０６９３
【００５６】
実施例１２
【化４６】
0006306002.tif 000047
【００５７】
（４ｂＳ，５ａＲ，１２ａＲ）−１２−シクロヘキシル−９−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）カルバモイル）−３−メトキシ−４ｂ，５，５ａ，６−テトラヒドロベンゾ［３，４］シクロプロパ［５，６］アゼピノ−［１，２−a］インドール−５ａ−カルボン酸カリウム・ヘミ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物
５００ｍＬの三ツ口フラスコに、（１Ｒ，２Ｒ）−エチル２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−１−（（３−シクロヘキシル−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）シクロプロパンカルボキシレート（１０ｇ）、ＫＨＣＯ３（６.０ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.１８ｇ）およびＰＣｙ３−ＨＢＦ４（０.６ｇ）を充填した。ＤＭＡＣ（１００ｍＬ）およびトルエン（１００ｍＬ）を充填し、次に該混合物を、攪拌しながら減圧下で吸引し、窒素を再充填することで３回脱気する。該混合物を１２５−１２７℃で３−５時間加熱還流し、ついで２５℃に冷却し、水（６０ｍＬ）を加えた。ＫＯＨ（３.０ｇ、純度８５％、２当量）を充填し、該混合物を２５−４０℃で１時間攪拌した。反応混合液をセライトパッドで濾過し、相を分け、トルエン層を捨てた。水性／ＤＭＡＣ層に、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を充填した。該混合物を３７％ＨＣｌで２−３のｐＨの酸性とした。相を分け、水層をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で抽出した。ＭＴＢＥ層を合わせ、ポット温度が７０℃に昇温するまで大気圧下で蒸留した。該混合物に、２００プローフＥｔＯＨ（８０ｍＬ）を充填し、反応温度を５０℃に調整し、２４％ＫＯＥｔ（５.３５ｇ、１当量）をゆっくりと充填した。次に該混合物を室温（２０−２３℃）に冷却し、室温で１時間攪拌し、スラリーを濾過した。該ケーキをＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で２回洗浄し、湿ったケーキ（１１.６ｇ）を６０℃の減圧下にて１６時間Ｎ２を流しながら乾燥させた。この操作により、白色結晶固体（６.８１ｇ、収率７０％）をＤＭＡＣの溶媒和したＫ塩として、２５４ｎｍで９９.１のＨＰＬＣ面積％の純度で得た（ＫＦ＝０.８６％、ＬＯＤ＜１％、Ｐｄ＝７０ｐｐｍ）。
【００５８】
（４ｂＳ，５ａＲ，１２ａＲ）−１２−シクロヘキシル−９−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）カルバモイル）−３−メトキシ−４ｂ，５，５ａ，６−テトラヒドロベンゾ［３，４］シクロプロパ［５，６］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−５ａ−カルボン酸カリウム・ヘミ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物の別の合成方法
２５０ｍＬの三ツ口フラスコに、ナトリウム（１−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−１−カルボキシラトシクロプロピル）メチル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミド（１０ｇ）、酢酸テトラメチルアンモニウム（４.７２ｇ）、酢酸パラジウム（０.１３ｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン・テトラフルオロボラート（０.５４ｇ）およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）（５０ｍＬ）を充填した。該混合物を、攪拌しながら減圧下で吸引し、窒素を再充填することで３回脱気した。該混合物を、反応が完了するまで、１１０℃に加熱した。該混合物を２５℃に冷却し、水（９０ｍＬ）を加えた。水性水酸化カリウム（４５重量％、２.７６ｇ）を充填し、該混合物を２５℃で１時間攪拌し、その後でメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（７０ｍＬ）を加えた。二相反応混合物をセライトプラグを通して濾過し、相を分け、ＭＴＢＥ層を捨てた。その水分に富む層に、ＭＴＢＥ（１１０ｍＬ）、２００プルーフ無水エタノール（３０ｍＬ）および３７重量％ＨＣｌ（８.６０ｇ）を充填した。相を分けた。ＭＴＢＥに富む層を水（５０ｍＬ）で２回洗浄した。ＤＭＡｃ（９ｍＬ）を充填し、該混合物を、ポット温度が＞７０℃に昇温するまで、大気圧下で蒸留することで濃縮した。蒸留が終わった時に、温度を５０℃に降げ、ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）を加えた。５０℃で、２４重量％のカリウムエトキシド／エタノール溶液（５.１８ｇ）を２時間にわたって充填した。添加後、該スラリーを１時間にわたって２５℃に冷却し、２５℃で２時間放置した。固体を濾過し、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（４０ｍＬ）で連続して洗浄した。生成物を、６５℃の減圧下で１２時間窒素を流しながら、乾燥させた。この操作により、白色固体（７.４８ｇ、収率８０％）をＤＭＡｃのヘミ溶媒和したモノカリウム塩として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）  δ  ７.６５−８.３３（２Ｈ，ｍ）、６.９８−７.２５（２Ｈ，ｍ）、５.１３−５.３８（１Ｈ，ｍ）、３.８４−３.９１（２.５Ｈ，ｍ）、３.３５−３.４４（０.２５Ｈ，ｍ）、２.６６−２.９４（７.４Ｈ，ｍ）、１.２０−２.０２（９Ｈ，ｍ）、０.０６（０.４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１２５ＭＨｚ）  δ  １７３.９、１７３.５、１６９.６、１５９.３、１５９.０、１３９.２、１３７.０、１３５.２、１３４.９、１３２.３、１３２.２、１２７.６、１２２.６、１２０.０、１１９.１、１１９.０、１１７.７、１１７.５、１１７.１、１１７.０、１１３.２、１１２.２、１１１.７、１０９.６、５６.０、５５.２、４４.３、３８.７、３６.１、３０.５、２６.７、２５.６、２１.３、１８.５、１３.６ｐｐｍ；ＩＲ  （ＫＢｒペレット）３４３６、２９２６、２８４６、１６６５、１６１１、１５６８、１４５８、１３５９、１２６４、１１５８、１０７７ｃｍ−１；キラルＨＰＬＣ解析（Chiracel OJ-RH １５０ｘ４.６ｍｍ、５μｍ、５３％メタノール／水（０.０５重量％ＴＦＡ）、４５℃カラム温度、流速１.００ｍＬ／分、λ＝２６０ｎｍ）、９９.５％ｅｅ、保持時間＝１２.０６分（マイナー）、１４.４５分（メジャー）；元素分析：Ｃ，５６.８％、Ｈ，６.１％、Ｎ，７.３％、Ｓ，４.５％、Ｋ，５.７％；旋光度［α］Ｄ２０  −１６０.２３°（ｃ＝１.３メタノール）；ＨＲＭＳ（Orbitrap）、Ｃ２９Ｈ３４Ｏ６Ｎ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］として、計算値：５５２.２１６２８、測定値：５５２.２１６３７
【００５９】
実施例１３
【化４７】
0006306002.tif 000048
【００６０】
（４ｂＳ，５ａＲ）−１２−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−メトキシ−５ａ−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）−４ｂ，５，５ａ，６−テトラヒドロベンゾ［３，４］シクロプロパ［５，６］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボキサミド・塩酸塩
オーバーヘッド式攪拌機を設置し、ガラスで裏打ちした不活性反応器に、アセトニトリル（８Ｌ）を充填した。攪拌機を１５０ＲＰＭにセットし、該反応器にカリウム（４ｂＳ，５ａＲ，１２ａＲ）−１２−シクロヘキシル−９−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）カルバモイル）−３−メトキシ−４ｂ，５，５ａ，６−テトラヒドロベンゾ［３，４］シクロプロパ［５，６］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−５ａ−カルボキシレート・ヘミ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物（１０００ｇ、１.６９モル、１.０当量）、（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン（３８８.３ｇ、１.９５モル、１.１５当量）、ＨＯＢｔ・水和物（２９８.６ｇ、１.９５モル、１.１５当量）およびＥＤＡＣ（３７３.８ｇ、１.９５モル、１.１５当量）を充填し；第三の固体充填物をアセトニトリル（１Ｌ）でチェイスした。反応混合物の温度を２０℃に調整し、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５７.５ｇ、５.０９モル、２.０当量）を、その内部温度を＜２７.５℃に維持しながら、該混合物に導入した。ベース充填物をさらなるアリコートのアセトニトリル（１Ｌ）でチェイスし、得られた混合物を室温で１２時間放置した。反応の終了（残りの出発物質は＜２.５％）の際に、酢酸イソプロピル（１０Ｌ）を導入し、つづいて塩化アンモニウム飽和溶液（５Ｌ、５倍容量）、氷酢酸（５７５ｇ、８.４５モル、５.０当量）および水（５Ｌ、５倍容量）を導入した。得られた混合物を２０−２５℃で１５分間攪拌し、次に１５分間放置して清澄とし、水層を捨てた。次に有機層をＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４緩衝溶液（ｐＨ７、１２.５Ｌ、１２.５倍容量）で処理し、該混合物を２０℃＜Ｔ＜２５℃で１５分間攪拌し、次に１５分間放置して清澄とし、得られた水層を捨てた。ついで有機層を第２部のＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４緩衝溶液（ｐＨ７、１２.５Ｌ、１２.５倍容量）で処理し、該混合物を２０℃−２５℃で１５分間攪拌し、次に１５分間放置して清澄とし、得られた水層を捨てた。生成物に富む有機層を食塩水（５Ｌ、５倍容量）および水（５Ｌ、５倍容量）の混合液で処理した。得られた混合物を２０−２５℃で１５分間攪拌し、次に１５分間放置して清澄とし、水層を捨てた。ついで有機溶液を濃縮して約７.５Ｌ（１００−３００ミリバール、Ｔ＜５０℃）とし、その後で水含量を＜１０００ｐｐｍに下げる（ＩＰＣ、ＫＦ）ために、定容量蒸留（constant volume distillation）に供した。無水エタノール（７.５Ｌ）を充填し、ＩＰＡｃ濃度が＜１％（ＧＣで測定した場合）に下がるまで、定容量蒸留（１００−３００ミリバール、Ｔ＜５０℃）を続けた。反応温度を３０−３５℃に調整し、該溶液を仕上げ濾過に供した。清澄溶液を１０Ｌの最終容量（１０倍容量）にまでさらに濃縮した（１００−３００ミリバール、Ｔ＜５０℃）。バッチ温度を２０℃に調整し、エタノール性ＨＣｌ（９７０ｇの１.２Ｍ溶液、１.２当量）を導入し、つづいて（４ｂＳ，５ａＲ）−１２−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−メトキシ−５ａ−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）−４ｂ，５，５ａ，��−テトラヒドロベンゾ［３，４］シクロプロパ［５，６］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボキサミド・塩酸塩（１０ｇ）の種を入れた。２０−２５℃で１時間保持した後、ＭＴＢＥ（１０Ｌ、１０倍容量）を１時間にわたって導入した。得られたスラリーを２５−３０℃で１２時間放置し、次に２０−２５℃で１２時間放置した。該スラリーをフィルターに流し、その得られた湿ったケーキをＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ（２：１）（２ｘ３Ｌ）で洗浄し、ついで窒素を流しながら、減圧下、フィルター上で脱液した。その物質をフィルターからトレイに移し、ＫＦが＜４％、ＭＴＢＥおよびエタノール濃度が＜０.５％（重量／重量）となるまで、オーブンで乾燥させた（室全体を真空とし、Ｔ＜５０℃とする）。
【００６１】
（４ｂＳ，５ａＲ）−１２−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−メトキシ−５ａ−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）−４ｂ，５，５ａ，６−テトラヒドロベンゾ［３，４］シクロプロパ［５，６］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボキサミド・塩酸塩についての別の操作
オーバーヘッド式攪拌機を設置し、ガラスで裏打ちした１Ｌの不活性反応器に、（４ｂＳ，５ａＲ，１２ａＲ）−１２−シクロヘキシル−９−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）カルバモイル）−３−メトキシ−４ｂ，５，５ａ，６−テトラヒドロベンゾ［３，４］シクロプロパ［５，６］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−５ａ−カルボキシレート・ヘミ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒和物（２０ｇ、２９.４ミリモル、１.０当量）、（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン（６.４５ｇ、３２.４ミリモル、１.１当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（約２０重量％の水；５.６４ｇ、３３.５ミリモル、１.１４当量）、アセトニトリル（１８０ｍＬ、９Ｌ／ｋｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０.５ｇ、８１.０ミリモル、２.７５当量）を充填した。該混合物を２０−２５℃で１時間攪拌した。次に該反応器に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（６.４９ｇ、３３.９ミリモル、１.１５当量）を充填し、それをアセトニトリル（２０ｍＬ、１Ｌ／ｋｇ）でチェイスした。得られた混合物を２０−２５℃で１８時間放置した。反応が終了した後（出発物質の残りが＜２.５％である）、酢酸イソプロピル（２００ｍＬ、１０Ｌ／ｋｇ）を導入し、つづいて氷酢酸（８.８６ｇ、１４７ミリモル、５.０当量）、塩化アンモニウム飽和溶液（１００ｍＬ、５Ｌ／ｋｇ）および水（１００ｍＬ、５Ｌ／ｋｇ）を導入した。得られた混合物を２０−２５℃で０.５時間攪拌し、ついで１５分間放置して清澄とし、水層を取り除いた。次に有機層をＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４の１Ｍ緩衝溶液（ｐＨ７、２５０ｍＬ、１２.５Ｌ／ｋｇ）で処理し、該混合物を２０−２５℃で０.５時間攪拌し、ついで１５分間放置して清澄とし、得られた水層を取り除いた。次に有機層を第２部のＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４の１Ｍ緩衝溶液（ｐＨ７、２５０ｍＬ、１２.５Ｌ／ｋｇ）で処理し、該混合物をを２０−２５℃で０.５時間攪拌し、ついで１５分間放置して清澄とし、得られた水層を取り除いた。生成物に富む有機層を飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ、５Ｌ／ｋｇ）および水（１００ｍＬ、５Ｌ／ｋｇ）の混合液で処理した。得られた混合物を２０−２５℃で０.５時間攪拌し、ついで１５分間放置して清澄とし、水層を取り除いた。次に該有機溶液を１００ミリバール、２０−２５℃で約７.５Ｌ／ｋｇに濃縮し、その後で水含量を＜１０００ｐｐｍに減らすために、酢酸イソプロピル（３００ｍＬ、１５Ｌ／ｋｇ）を添加することで、定容量蒸留に供した。該ストリームを酢酸イソプロピル（６０ｍＬ、２Ｌ／ｋｇ）で希釈し、仕上げ濾過に供し、フィルタートレインを酢酸イソプロピル（６０ｍＬ、２Ｌ／ｋｇ）で濯いだ。得られたストリームをガラスで裏打ちしたクリーンな１Ｌの反応器に移し、１００ミリバール、２０−３０℃で約１０Ｌ／ｋｇに濃縮し、１００ミリバール、２０−３０℃で無水エタノール（７７０ｍＬ、２８.５Ｌ／ｋｇ）を添加することにより、ＩＰＡｃ濃度が＜１容量％に下がるまで、定容量蒸留に供した。バッチ温度を４０−４５℃に調整し、エタノール性ＨＣｌ（２４.７ｍＬの１.２５Ｍ溶液、２���.９ミリモル、１.０５当量）を加え、つづいて（４ｂＳ，５ａＲ）−１２−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−メトキシ−５ａ−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボニル）−４ｂ，５，５ａ，６−テトラヒドロベンゾ［３，４］シクロプロパ［５，６］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボキサミド・塩酸塩（０.２ｇ、１.０重量％）の種を入れた。４０−４５℃で２２時間保持した後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（４６６ｍＬ、２３.３Ｌ／ｋｇ）を添加ポンプにより１４時間にわたって加えた。得られたスラリーを４０−４５℃で２時間放置し、次に２時間にわたって２０℃に冷却した。該スラリーをフィルターに流し、その得られた湿ったケーキをＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ（２：１）（１ｘ８０ｍＬ、４Ｌ／ｋｇ）およびＭＴＢＥ（１ｘ８０ｍＬ、４Ｌ／ｋｇ）で洗浄した。該物質を、エタノールが＜０.７重量％で、ＭＴＢＥが＜０.５重量％で存在するまで、真空オーブン中＜５０℃で乾燥させ、所望の生成物（１８.０４ｇ、収率８８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００.１３ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ／Ｄ２Ｏ  １０／１  ｖ／ｖ）メジャー回転異性体：７.９１（１Ｈ，ｂｒｓ）、７.９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、７.５５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、７.２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、７.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）、７.００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２.７Ｈｚ）、５.０３（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ）、４.５８（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ）、３.８７（３Ｈ，s）、３.５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.５Ｈｚ）、３.４０（３Ｈ，ｂｒｓ）、３.３２−３.２８（４Ｈ，ｍ）、２.９６（６Ｈ，s）、２.９２（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，３.６Ｈｚ）、２.５９（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ）、２.０５−１.９０（２Ｈ，ｍ）、１.７９−１.７１（４Ｈ，ｍ）、１.５５（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ）、１.４６−１.３６（４Ｈ，ｍ）、１.２６（２Ｈ，t、Ｊ＝５.３Ｈｚ）、１.２３−１.１５（２Ｈ，ｍ）；マイナー回転異性体：８.０５（１Ｈ，ｂｒｓ）、７.９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、７.５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１.４Ｈｚ）、７.３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、７.１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ）、６.９８（１Ｈ，ｄ，メジャー回転異性体と重なる）、４.９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.０Ｈｚ）、４.５８（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝ ４.９Ｈｚ）、４.１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.０Ｈｚ）、３.８９（３Ｈ，s）、３.４６（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ）、３.１７（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ）、２.９７（６Ｈ，s）、２.８５（３Ｈ，ｂｒｓ）、２.７６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，３.５Ｈｚ）、２.４９（１Ｈ，ｂｒｓ）、２.０５−１.９０（２Ｈ，ｍ）、１.７９−１.７１（４Ｈ，ｍ）、１.４６−１.３６（６Ｈ，ｍ）、１.２３−１.１５（２Ｈ，ｍ）、１.１０（１Ｈ，ｍ）、０.０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５.８ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ／Ｄ２Ｏ  １０／１ｖ／ｖ）メジャー回転異性体：１７０.１、１６７.７、１６１.０、１４０.４、１３９.３、１３５.９、１３３.６、１３１.１、１２４.９、１２３.０、１２１.７、１２０.８、１１９.０、１１８.６、１１４.３、１１０.７、５９.２、５６.２、５３.１、４８.３、４４.５、３８.９、３７.６、３４.８、３３.７７、３３.７２、２７.９２、２７.７７、２６.８２、２６.５、２３.６、１８.５；マイナー回転異性体：１６８.３、１６８.０、１６１.３、１３８.４、１３７.５、１３５.８、１３４.２、１３０.０、１２５.４、１２１.９、１２０.０、１１９.６４、１１９.５８、１１７.９、１１３.３、１１１.３、５９.６、５６.３、５３.１、４４.６、４２.２、３８.９、３８.３、３７.４、３３.８、３３.６、２８.３、２７.７４、２６.７９、２６.５、２４.８４、１１.９。ＨＲＭＳ（＋ＥＳＩ）、Ｃ３６Ｈ４５Ｎ５Ｏ５Ｓ（遊離塩基）として、計算値  ｍ／ｚ；６６０.３２１４２、測定値  ｍ／ｚ；６６０.３２１９６
【００６２】
当業者にとって、発明の開示が上述した実施例に限定されないことは明らかであろう。したがって、実施例は、あらゆる点で、例示であり、限定するものではなく、言及は上述した実施例よりもむしろ添付した特許請求の範囲に対してなされており、当該特許請求の範囲の意義および均等の範囲内にある変形はすべてその特許請求の範囲に含まれると考えることが望ましい。