(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩
【化１】
0006390874.tif 000064
（Ｉ）
（式中：
Ａｒ’は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される３つまでのヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族又は複素芳香族の単環又は縮合環であり；
Ｒ１及びＲ２は独立に、水素、ハロゲン、直鎖状又は分枝状のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３からなる群から選択され；Ｒ１及びＲ２は、Ａｒ’基の任意の位置に結合され得；
ＸはＮ又はＣＨであり；
Ｙは、
【化２】
0006390874.tif 000065
からなる群から選択されるアルキレン基又はアルケニレン基であり、
ここでは、ｎは０又は１〜３の整数であり、Ｙは、Ｙ基の任意の位置に結合する２つまでの同じ又は異なる置換基Ｂによって場合により置換され；
Ｂは、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆからなる群の中で選択され；
Ｒ３は、５〜６員の芳香族環若しくは複素芳香族環、ベンジル基若しくはベンゾイル基であり、Ｒ３環の任意の位置に結合する２つまでの同じ若しくは異なる置換基Ｒ５によって場合により置換されており、Ｒ５は、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ハロゲン、直鎖状若しくは分枝状のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ７Ｒ８から選択され、Ｒ７及びＲ８は独立に、水素若しくはＣ１〜６アルキルであり；
又はＲ３は、Ｒ３環の任意の位置に結合する２つまでの同じ若しくは異なる置換基Ｒ６によって場合により置換される、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される３つまでのヘテロ原子含む、５〜７員の脂肪族環若しくは複素環であり、Ｒ６は、Ｆ、ｇｅｍ−ジフルオロ、Ｍｅ、ｇｅｍ−ジメチル、＝Ｏ、ＣＯＭｅ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２から選択され；
ここでは、基Ｒ３はフェニル環の任意の位置に結合することができ；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、直鎖状若しくは分枝状のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ＣＦ３であり；基Ｒ４はフェニル環の任意の位置に結合することができ；
又はＲ３及びＲ４は、これらが結合しているフェニル環とともに、９Ｈ−カルバゾール環を形成することができる）。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
（Ａｒ’は、ベンゼン、インドール、ナフチル又はピリジン環であり；
Ｒ１及びＲ２は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３であり；
ＸはＮ又はＣＨであり；
Ｙは、ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２（式中、ｎは０若しくは１〜２の整数である）又は基ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２であり；
Ｒ３は、メタ若しくはパラ位でフェニル環に結合しており、２つまでの同じ若しくは異なる置換基Ｒ５によって場合により置換されている、フェニル、ベンジル、ベンゾイル若しくはピリジン環であり、ここでは、Ｒ５は、メタ若しくはパラ位でＲ３に結合する、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル若しくは基ＣＯＮＨ２又はＣＯＮＨＣＨ３であり；
又はＲ３は、メタ若しくはパラ位でフェニル環に結合しており、２つまでの同じ若しくは異なる置換基Ｒ６によって場合により置換されている、２つまでのヘテロ原子を含む５〜７員の複素環であり、ここでは、Ｒ６は、環の任意の位置でＲ３に結合する、ｇｅｍ−ジフルオロ、ｇｅｍ−ジメチル、ＣＯＭｅであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＦ３であり；基Ｒ４は、環の任意の位置でフェニル環に結合することができ；
又はＲ３及びＲ４は、これらが結合しているフェニル環とともに、９Ｈ−カルバゾール環を形成することができる）。
【請求項３】
請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物
（Ａｒ’はベンゼン環であり；
Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｈ、Ｃｌ又はＯＭｅ、Ｍｅ、ＣＦ３であり；
ＸはＮ又はＣＨであり；
Ｙは、ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２（式中、ｎは０若しくは１〜２の整数である）又は基ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２、基ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ２又は基ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｒ３は、メタ若しくはパラ位でフェニル環に結合しており、メタ若しくはパラ位でＲ３に結合する基ＣＯＮＨ２又はＣＯＮＨＣＨ３によって場合により置換されている、フェニル、ベンジル、ベンゾイル若しくはピリジン環であり；
又はＲ３は、メタ若しくはパラ位でフェニル環に結合しており、ｇｅｍ−ジフルオロによって場合により置換されている、１−ピロリジニル若しくは１−ピペリジニル若しくは１−ピペラジニル又は４−モルホリニル環であり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｍｅ又はＯＭｅであり；基Ｒ４は、環の任意の位置でフェニル環に結合することができ；
又はＲ３及びＲ４は、これらが結合しているフェニル環とともに、９Ｈ−カルバゾール環を形成することができる）。
【請求項４】
以下からなる群から選択される、請求項１〜３のうちいずれか一項に記載の化合物：
［３−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート；
［３−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート；
［３−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［３−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート；
［３−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［３−（４−フェニルピペラジン−ｌ−イル）プロピル］カルバメート；
（３−フェニルフェニル）Ｎ−［３−（４−フェニルピペラジン−ｌ−イル）プロピル］カルバメート；
［４−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［３−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート；
［４−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート；
（３−モルホリノフェニル）Ｎ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート塩酸塩；
［３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）フェニル］Ｎ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート塩酸塩；
［４−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート；
［４−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート；
［４−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）フェニル］Ｎ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート塩酸塩；
（３−モルホリノフェニル）Ｎ−［３−［４−（ｏ−トリル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート塩酸塩；
［３−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［４−（４−フェニル−１−ピペリジニル）ブチル］カルバメート塩酸塩；
（４−フェニルフェニル）Ｎ−［３−［４−（ｏ−トリル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート；
（４−フェニルフェニル）Ｎ−［３−［４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート；
９Ｈ−カルバゾール−２−イルＮ−［３−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート；
［４−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）フェニル］Ｎ−［３−［４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート塩酸塩；
［４−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［（Ｅ）−４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブタ−２−エニル］カルバメート；
［４−（３−カルバモイルフェニル）−３−フルオロ−フェニル］Ｎ−［（Ｅ）−４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブタ−２−エニル］カルバメート；
［４−（３−カルバモイルフェニル）−３−フルオロ−フェニル］Ｎ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート；
［４−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［４−［４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート；
［３−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート；
［４−（２−ピリジル）フェニル］Ｎ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート；
［４−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［４−（４−フェニルピペラジン−ｌ−イル）ブチル］カルバメート；
（３−フェニルフェニル）Ｎ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート塩酸塩；
（４−フェニルフェニル）Ｎ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート；
９Ｈ−カルバゾール−２−イルＮ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート；
（４−フェニルフェニル）Ｎ−［４−［４−（ｏ−トリル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート；
（４−フェニルフェニル）Ｎ−［４−［４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート；
（４−フェニルフェニル）Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート塩酸塩；
（４−フェニルフェニル）Ｎ−［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート塩酸塩；
９Ｈ−カルバゾール−２−イルＮ−［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート；
［４−（３−カルバモイルフェニル）−３−メトキシ−フェニル］Ｎ−［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート；
（４−フェニルフェニル）Ｎ−［３−フルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート塩酸塩；
（４−フェニルフェニル）Ｎ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］−３−フルオロ−ブチル］カルバメート；
（３−メトキシ−４−フェニル−フェニル）Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート塩酸塩；
（３−メトキシ−４−フェニル−フェニル）Ｎ−［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート；
［４−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［４−［４−（ｏ−トリル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート；
［４−（３−カルバモイルフェニル）−３−メトキシ−フェニル］Ｎ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート；
（４−フェニルフェニル）Ｎ−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］−３−フルオロ−プロピル］カルバメート塩酸塩；
（４−ベンジルフェニル）Ｎ−［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート塩酸塩；
（４−ベンジルフェニル）Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート塩酸塩；
（４−ベンゾイルフェニル）Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート塩酸塩；
（４−ベンゾイルフェニル）Ｎ−［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート塩酸塩。
【請求項５】
有効量の、請求項１〜４のうちいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬的な塩及び少なくとも１つの医薬的に許容可能な適切な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項６】
医薬として使用するための、請求項１〜４のうちいずれか一項に記載の化合物又は請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
禁煙を成し遂げる方法における、並びにニコチン渇望及び中毒、ニコチン依存症並びにニコチン禁断症状を含めたニコチン使用障害の治療又は予防における、請求項６に記載の使用のための、請求項１〜４のうちいずれか一項に記載の化合物又は請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
大麻渇望及び中毒、大麻依存症、大麻禁断症状を含めた大麻使用障害、コカイン渇望及び中毒、コカイン依存症、コカイン禁断症状を含めたコカイン使用障害、オピオイド渇望及び中毒、オピオイド依存症、オピオイド禁断症状を含めたオピオイド使用障害、オピエート渇望及び中毒、オピエート依存症、オピエート禁断症状を含めたオピエート使用障害、アンフェタミン渇望及び中毒、アンフェタミン依存症、アンフェタミン禁断症状を含めたアンフェタミン使用障害、メタンフェタミン渇望及び中毒、メタンフェタミン依存症、メタンフェタミン禁断症状を含めたメタンフェタミン使用障害、アルコール渇望及び中毒、アルコール依存症、アルコール禁断症状及びアルコール性せん妄を含めたアルコール使用障害から選択される物質の乱用障害の治療又は予防における請求項６に記載の使用のための、請求項１〜４のうちいずれか一項に記載の化合物又は請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
神経性過食症及び神経性食欲不振症、むちゃ食い障害又は特定不能の摂食障害（ＥＤＮＯＳ）から選択される摂食障害の予防又は治療及び食欲調節における請求項６に記載の使用のための、請求項１〜４のうちいずれか一項に記載の化合物又は請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
不安症、心的外傷後ストレス障害及び統合失調症の予防又は治療における請求項６に記載の使用のための、請求項１〜４のうちいずれか一項に記載の化合物又は請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型、循環気質、物質誘発性気分障害、うつ病、非定型うつ病、精神病性大うつ病、分娩後うつ病、気分変調、緊張性うつ病、メランコリー型うつ病、特定不能のうつ病性障害（ＤＤＮＯＳ）から選択される気分障害の予防又は治療における請求項６に記載の使用のための、請求項１〜４のうちいずれか一項に記載の化合物又は請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
強迫性賭博、買い物依存、強迫的溜めこみ及び窃盗癖から選択される病的行動の予防又は治療における請求項６に記載の使用のための、請求項１〜４のうちいずれか一項に記載の化合物又は請求項５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その開示を参照により本明細書に組み込む、２０１３年７月１８日に出願された米国特許仮出願第６１／８４７，８０７号の利益を主張する優先権を主張する。
【０００２】
連邦政府支援の研究開発のもとで行われた発明の権利に関する記載
本研究は、部分的に、米国国立衛生研究所により与えられたＮＩＨ助成金Ｒ０１ＤＡ１２４１３のもとで政府支援により行われ、米国政府は本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
本発明は、同時に脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）酵素の阻害剤であり、Ｄ３ドーパミン受容体（Ｄ３ＤＲ）の調節剤である複数標的指向性リガンド（ｍｕｌｔｉ−ｔａｒｇｅｔ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｌｉｇａｎｄｓ）（ＭＴＤＬ）、その調製方法、医薬としてのその製剤並びに脂肪酸アミドヒドロラーゼ酵素の阻害及びＤ３ドーパミン受容体の調節の組み合わせから臨床的に恩恵を受けると思われる病態、状態及び障害の治療のためのその治療適用を開示する。
【背景技術】
【０００４】
毎年５００万人を超える死亡の原因となるので、タバコ喫煙は、西洋諸国において最も重大な健康上の脅威の一つに相当する、慢性且つ悪化している症候群である。最近の解析（非特許文献１）は、世界的に１３億人を超える喫煙者が存在すると推定し、成人集団におけるタバコ中毒の罹患率は３３％であるとみなしている。これは、最終的に心血管系の状態、肺疾患、癌及び他の障害につながる、紙巻きタバコ煙に含まれる多くの有害物質への永続的な暴露であるが、タバコ中毒は、ニコチンによって引き起こされる。ニコチンは報酬、動機付け行動並びにキュー誘発性及びストレス誘発性の薬物渇望に厳密に結びつけられた特定の脳回路厳密である中脳皮質辺縁系においてドーパミンレベルを増大させる作用を発揮する、精神賦活性のアルカロイドである（非特許文献２）。より詳細には、ニコチンは、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）のアゴニストである。結合の際に、ニコチンは、腹側被蓋野から中隔側座核へのドーパミンニューロンの発火率を増大させる。ニコチン依存症は中毒の非常に強い形態であり、やめようとする喫煙者の大部分が１か月以内に元にもどってしまう。
【０００５】
ニコチン中毒を治療するための、規制当局に認可されたいくつかの医薬品が存在する：ｉ）ニコチン置換製品、ｉｉ）α４β２ニコチン受容体のアンタゴニストである、バレニクリン、及びｉｉｉ）非三環式抗うつ剤である、ブプロプリオン。能動及び受動免疫ストラテジーに基づくニコチンワクチンが、現在臨床開発中である。現在利用可能な治療はニコチン禁断症状を弱めることに対して有望な効果を示したが、再発の予防及びニコチンの長期的な節制の継続が成功したのは、ほんのわずかであった（非特許文献３）。ニコチン中毒、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）及びうつ病傾向の間の統計学的に有意な併存症が一貫して報告されていることに注意することは重要である。例えば、ＰＴＳＤに見舞われた戦争退役軍人の間で、ニコチン中毒はＰＴＳＤ症状と明確に関係があった（非特許文献４）。ＰＴＳＤを患う喫煙者は、大量喫煙者、すなわち毎日２５本を超える紙巻きタバコを吸う者になる可能性が著しく高い。ｉＰＴＳＤ及び他の付随する精神医学的状態と診断された退役軍人を伴う研究において、徐放性のブプロピオンが短期の禁煙に有効であることが示された（非特許文献５）。
【０００６】
Ｄ３ドーパミン受容体（Ｄ３ＤＲ）は、ニコチン中毒を治療するための新規且つ効果的な医薬品の開発に関して集中的に研究された分子標的である（非特許文献６）。実際に、この受容体サブタイプは中脳皮質辺縁（ｍｅｓｏｌｉｍｂｏｃｏｒｔｉｃａｌ）系で主に発現している。前臨床の動物モデルでは、Ｄ３ＤＲの調節剤は、強化スケジュール下でニコチンの自己投与に対する強迫行為を減らすことができ、パブロフ型薬物探索行動が確立するのを予防した。これは、最終的に薬物探索パターンを復活させる薬物性刺激の影響を弱めるのにＤ３ＤＲの調節剤を使用することができるトランスレーショナルストラテジーを示唆する。しかし、Ｄ３ＤＲの調節剤はニコチン固有の作用に対して有意な効果を示さず、禁断症状に対して中程度の効果しかなかった。
【０００７】
最近、行動的及び神経化学的証拠によって、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）酵素の阻害がニコチンの乱用に関連した影響を抑制するのに有効であることが確証された。ＦＡＡＨ酵素は、アミダーゼシグネチャーファミリーのメンバーである膜結合型のセリンヒドロラーゼであり、独特なＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ触媒三残基を特徴とする。ＦＡＡＨは、カンナビノイド（ＣＢ）受容体及び核のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）の両方に対する内在性リガンドである、いくつかの脂肪酸Ｎ−アシルエタノールアミド（ＦＡＥ）の分解を触媒する（非特許文献７）。選択的ＦＡＡＨ酵素阻害剤は、中脳皮質辺縁系でのドーパミンのニコチン誘発性上昇を低減させることができ、ニコチンの自己投与及びニコチン誘発性の選好行動を予防した。これらの阻害剤は、核内受容体ＰＰＡＲ−αの内在性アゴニストである、オレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）及びパルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）のレベルの上昇に作用した。ＰＰＡＲ−αの活性化によって、いくつかのチロシンキナーゼの活性が増大し、これが次に、ニコチンがｎＡＣｈＲに結合することで惹起される下流のシグナル伝達を遮断する（非特許文献８）。さらに、アナンダミドの開裂を遮断するので、ＦＡＡＨ酵素の阻害は抗不安作用とも関係があり、これは、禁断症状並びに物質誘発性及びキュー誘発性の再発を抑制する（非特許文献９）。
【０００８】
このシナリオでは、ＦＡＡＨ酵素の阻害剤とＤ３受容体の調節剤を組み合わせることによって、ニコチン渇望症状及び再発の両方に対処する治療ストラテジーをもくろむことが可能である。さらに、この組み合わせは、ニコチン中毒と関係があることが多い他の併存症、例えば、既に言及したＰＴＳＤ並びに不安症、病的行動及び統合失調症の状態の治療に有益であることがわかる（非特許文献１０）。統合失調症の場合は、ＦＡＡＨ酵素の阻害剤とＤ３受容体の調節剤の組み合わせは、特定の脳領域において、精神病症状と負の相関があることが示されているアナンダミドレベルを上げることができ、これは、アナンダミドに対する保護的役割を示し（非特許文献１１）、同時に、動物モデルでのｉｎ  ｖｉｖｏ実験によって実証されたように、ドーパミンＤ３を、認知機能、感情処理、実行機能、柔軟性及び社会的行動の向上に従事させる（Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｄｒｅｓｋｅｒ，Ｈａｎｄｂ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１２；２１３：１６７−２１０）。
【０００９】
しかし、この併用療法は、いくつかの欠点を示す。２つの別々の薬物という厄介な投与（これは通常、特に精神病症状と診断される患者において服薬遵守を妨げるものである）に直面することに加えて、それぞれの薬物の異なる薬物動態が、異なる薬理に影響を与え得る。実際には、臨床医は、２つの異なるＡＤＭＥ（吸収・分布・代謝・排泄）曲線を用いて、併用療法に向き合い、これを管理する必要がある。薬物の組み合わせの革新的な代替物は、複数の標的をとらえることができる薬物−いわゆる複数標的指向性リガンド（ＭＴＤＬ）（非特許文献１２）である。単一化合物を用いて２つ以上のタンパク質を同時に標的化するストラテジーは、選択的薬物のものより優れた治療効果を提供することができる（非特許文献１３）（非特許文献１４）（非特許文献１５）。これは、カクテル又は多成分薬物より多い、ＭＴＤＬの使用によって提供される潜在的利益の数によって説明することができる。ＭＴＤＬの利点は、以下のように要約することができる：１）単一化合物の薬物動態の予測は薬物カクテルを用いるよりも容易であり、異なる生物学的利用能、薬物動態及び代謝の問題が克服されるので、臨床開発における不確実性を低減させる；２）薬理の確実性；３）複数標的の同時阻害の効果が向上する；４）薬物カクテルの負荷と関連する副作用を低下させることにより安全性が向上し（薬物−薬物相互作用の危険性が低減される）；これは特に、同じ代謝酵素に対する異なる薬物の競合がそれらの毒性に影響を及ぼす薬物代謝に関連する。別の重要な利点は、治療レジメンの単純化及び服薬遵守の向上であり、これは、再発を経験する可能性がある患者にとって特に重要である。
【００１０】
ＭＴＤＬストラテジーは、特に、最終的に依存症につながる主な基本的プロセスが本質的に多因子性であるという事実（非特許文献１６）の点から見て、複合障害を治療するために中心的に作用する新規薬物の開発に対する革新的な手法である。そうしたストラテジーは、単一の多機能性化合物を投与して、ニコチン中毒を確立及び持続するのに協力する複数の標的をとらえることができるので、相互作用する経路間の望ましくない補償作用を防止であろうという考えに基づく。実際に、ＭＴＤＬは、薬物の組み合わせの使用に対する実際的な代替物に相当し得る。多くの乱用物質は中毒を誘導する基本的なメカニズムを共有するので、そのようなＭＴＤＬは、脂肪酸アミドヒドロラーゼ酵素の阻害及びＤ３ドーパミン受容体の調節の組み合わせから臨床的に恩恵を受けると思われる他の状態についての医薬品として使用することもできる。
【００１１】
ＭＴＤＬに関連する１つの問題は、ＭＴＤＬの多くは、分子量単位あたりのこれらの結合エネルギーの点から、効率が低いということである。これは、ＭＴＤＬが標的のうちの一つのみに重要な基を含み、この基は単に他の標的に許容されるだけであるからである。これは、不均衡なプロファイルをもたらす（非特許文献１７）（非特許文献１８）。１つはＦＡＡＨ分子標的に特有であり、もう１つは第二の分子標的（Ｄ３ＤＲ）を認識することができる２つのファルマコフォア要素を単一分子中に融合させる方法は明らかでなく、両方の活性について必要とされる最適化も明らかでない。
【００１２】
本発明者らは、この問題を解決し、予想外に、ＦＡＡＨ酵素を阻害すること及びＤ３Ｄ受容体を調節することが同時にできる化合物のクラスを発見し、したがって、ニコチン及び他の薬物の乱用に対する依存症及び中毒に関連する症候群を治療するための優れた医薬品を提供する。
【００１３】
既知の技術
アリールピペラジン及びアリールピペリジンは、当技術分野で周知であるドーパミン受容体アンタゴニストのクラスを構成する。いくつかの特許、特許出願及び科学刊行物は、ドーパミン受容体の調節剤としてのそうした化合物の構造及び治療適用を記載している。
【００１４】
（特許文献１）は、ドーパミンＤ３受容体の調節剤としての、いくつかのＮ−アシルアミノシクロプロパニルアリールピペラジン誘導体を請求している。（特許文献２）は、ドーパミンＤ３受容体の調節剤としての、ある種のピリジノイルアリールピペラジン誘導体を請求している。（特許文献３）及び（特許文献４）は、ドーパミンＤ２様及びセロトニン５−ＨＴ２受容体サブタイプの調節剤としての、アリールピペラジン及びアリールピペリジン誘導体を記載している。（特許文献５）は、ドーパミンＤ３受容体に対して親和性及び選択性を有する、ある種のピリジン−２−イル−ピペラジンを記載している。（特許文献６）、（特許文献７）及び（特許文献８）は、ドーパミンＤ３及びセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体の調節剤としての、潜在的な医学的有用性を有するいくつかのアリールピペラジン誘導体を開示している。（特許文献３）は、ドーパミン及びセロトニン受容体の調節剤として有用なアリールピペラジン誘導体を記載している。特許文献９）は、ドーパミンＤ３選択的リガンドとして有用な、ある種の置換ピペラジニルブチルカルボキサミドを報告している。
【００１５】
（非特許文献１９）は、強力且つ選択的なドーパミンＤ３受容体リガンドとして有用なある種のＮ−［４−（４−アリールピペラジン−ｌ−イル）ブチル］アリールカルボキサミドに関する、構造−親和性の関連性の研究を記載している。（非特許文献２０）は、ある種の強力且つ非常に選択的なＤ３受容体リガンドの合成及び薬理学的評価を記載している。（非特許文献２１）は、ドーパミンＤ２及びＤ３受容体のリガンドとしての、一連のＮ−（ω−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル）アルキル）カルボキサミドを記載している。
【００１６】
（特許文献１０）及び（特許文献１１）及び（特許文献１２）は、ドーパミンＤ２受容体サブタイプにおいて活性を有する、ある種のアリールピペラジン及びアリールピペリジン誘導体を請求している。
【００１７】
（特許文献１３）、（特許文献１４）及び（特許文献１５）は、ドーパミンＤ３受容体サブタイプにおいて活性を有する、ある種のアリールピペラジン及びアリールピペリジン誘導体を記載している。（特許文献１６）は、ドーパミンＤ３受容体選択的リガンドを記載している。
【００１８】
（特許文献１７）は、抗精神病剤として有用な、ある種の複素環式ピペラジニルアルコキシ−ベンゾ複素環誘導体を請求している。
【００１９】
（特許文献１８）は、ドーパミンＤ４受容体サブタイプにおいて活性を有するアリールピペラジン誘導体を請求している。（特許文献１９）は、ドーパミンＤ４受容体サブタイプに対して親和性を有するベンゾイミダゾール誘導体を記載している。（特許文献２０）は、ドーパミンＤ４受容体サブタイプにおいて活性を有する、ある種のインドリルピペラジン誘導体を記載している。
【００２０】
（非特許文献２３）は、脳のドーパミンＤ３受容体を可視化するための潜在的なＰＥＴリガンドの設計、合成及び結合親和性を記載している。
【００２１】
（特許文献２１）は、ある種の置換フェニルピペラジン−ｌ−イル−ブチルカルバメート誘導体を記載しており、Ｄ３受容体に対するその親和性を請求している。その中で記載される化合物は、（特許文献２１）の２３頁の表に示されるように、中程度から低度のＤ３受容体結合親和性（Ｋｉ、ｎＭ）を示した。
【００２２】
脂肪酸アミドヒドロラーゼの発見以来、長年にわたってかなりの量の知識が蓄積されており、いくつかの化合物クラスは、いくつかの特許及び特許出願で請求された。Ｏ−アリールカルバメートＦＡＡＨ阻害剤のクラスは当技術分野で周知であり、（特許文献２２）は、一連のアルキルカルバメートのビフェニルエステルを請求している。（特許文献２３）は、アルキルカルバメートのナフチルエステルを請求している。（特許文献２４）は、式（１）及び（２）のアルキルカルバメートのエステルを開示している。
【００２３】
【化１】
0006390874.tif 000002
式中、Ｒ１及びＲ２は、場合により置換されたアルキル又はシクロアルキル基であり、一方Ａ及びＢは、いくつかの異なる置換基を表す。
【００２４】
（特許文献２５）は、式（３）、（４）及び（５）の構造のＦＡＡＨ阻害剤を請求している。
【００２５】
【化２】
0006390874.tif 000003
式中、Ｒ１は場合により置換された飽和シクロアルキル基からなる群から選択され、Ｕは結合又はメチレン基であり、Ｒ２は独立に、Ｈ又は飽和アルキル基である。Ａ及びＢは、互いに独立して考える場合、一連のいくつかの異なる置換基を表し、又はこれらが結合している芳香族環と一緒になる場合、芳香族又は非芳香族の炭素環又は複素環を表す。
【００２６】
他のカルバメートベースのＦＡＡＨ阻害剤は、式（６）の一般構造を有して、（特許文献２６）に開示された。
【００２７】
【化３】
0006390874.tif 000004
式中、Ｒ１は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル若しくは（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル若しくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アリール若しくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）−アルキニルであり；芳香族環は、異なるように置換された５員複素環基を含むいくつかのヘテロアリール部分で一置換されている。
【００２８】
（特許文献２７）は、式（７）の一般構造の、いくつかのアルキルカルバメートエステルを開示している。
【００２９】
【化４】
0006390874.tif 000005
式中、Ｒ’は、Ｈ、１〜２４炭素原子の置換又は無置換のアルキル、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のヘテロアルキル、置換又は無置換のアリール及び置換又は無置換のヘテロアリールからなる群から選択され；ＺはＮ又はＣＨのいずれかであり、Ｒは異なるように置換された、いくつかのヘテロシクリル又は複素環式カルボニル部分を表す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３０】
【特許文献１】米国特許第７０５６９２２号明細書
【特許文献２】米国特許第８３３４２８９号明細書
【特許文献３】国際公開第２００６／０７２６０８号
【特許文献４】国際公開第２００８／０４３８３９号
【特許文献５】国際公開第２０１０／０３４６４８号
【特許文献６】国際公開第２００９／１１２５６８号
【特許文献７】国際公開第２００９／０９５４３８号
【特許文献８】国際公開第２０１０／０４０８０８号
【特許文献９】国際公開第２００３／０２８７２８号
【特許文献１０】国際公開第２００４／１１２７２９号
【特許文献１１】国際公開第２００４／０３３４２６号
【特許文献１２】欧州特許第４０９０４８号明細書
【特許文献１３】国際公開第９６／０２２４６号
【特許文献１４】国際公開第２００６／０５８９９３号
【特許文献１５】国際公開第２００４／００４７２９号
【特許文献１６】国際公開第２００４／０２４８７８号
【特許文献１７】米国特許第４８０３２０３号明細書
【特許文献１８】米国特許第６１００２５５号明細書
【特許文献１９】国際公開第９４／２２８３９号
【特許文献２０】国際公開第２００１／４９６７７号
【特許文献２１】カナダ特許第１０３０７３５２４Ａ号明細書
【特許文献２２】米国特許第７１７６２０１号明細書
【特許文献２３】米国特許第８００３６９３号明細書
【特許文献２４】国際公開第２００８／０２０８６６号
【特許文献２５】国際公開第２００８／０６３７１４号
【特許文献２６】国際公開第２０１０／１０５９３０号
【特許文献２７】国際公開第２００８／１２９１２９号
【非特許文献】
【００３１】
【非特許文献１】Ｓｙｅｄ  ａｎｄ  Ｃｈａｕｄｈａｒｉ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１３；１２：９７−９８
【非特許文献２】Ｃａｐｏｎｎｅｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１２；１２：２２９−２３７
【非特許文献３】Ｂｅｎｏｗｉｔｚ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２００９；４９：５７−７１
【非特許文献４】Ｔｈｏｒｎｄｉｋｅ，Ａｄｄｉｃｔ  Ｂｅｈａｖ．，２００６；３１：２２３−２３１
【非特許文献５】Ｈｅｒｔｚｂｅｒｇ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００１；２１：９１−９８
【非特許文献６】Ｌｅ  Ｆｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，２００７；１６：４５−５７
【非特許文献７】Ｐａｎｌｉｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２０１３；１３８：８４−１０２
【非特許文献８】Ｍａｓｃｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１１；６９：６３３−６４１
【非特許文献９】Ｊｕｓｔｉｎｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００８；６４：９３０−９３７
【非特許文献１０】Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１３；３３：３１９−２８
【非特許文献１１】Ｌｅｗｅｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１２；２：ｅ９４
【非特許文献１２】Ｃａｖａｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００８；５１：３４７−７２
【非特許文献１３】Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，２００７；１２：３４−４２
【非特許文献１４】Ｍｏｒｐｈｙ  Ｒ．ａｎｄ  Ｒａｎｋｏｖｉｃ  Ｚ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，２００７，１２，１５６−６０
【非特許文献１５】Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ａ．Ｌ．，Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００８；４：６８２−９０
【非特許文献１６】Ｇａｒｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．Ｍｅｄ．，２０１１；３０：２２−６０
【非特許文献１７】Ｍｏｒｐｈｙ  Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ，２００７；１２：１５６−１６０
【非特許文献１８】Ｍｏｒｐｈｙ  Ｒ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６；４：２９６９−２９７８
【非特許文献１９】Ｌｅｏｐｏｌｄｏ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２；４５：５７２７−５７３５）
【非特許文献２０】Ｃａｍｐｉａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３；４６：３８２２−３８３９）
【非特許文献２１】Ｈａｃｋｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３；４６：３８８３−３８９９）
【非特許文献２２】Ｌｅｏｐｏｌｄｏ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６；４９：３５８−３６５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３２】
本出願人等が知る限りにおいて、ＦＡＡＨ酵素を阻害すること及びＤ３ドーパミン受容体を調節することが同時に可能な複数標的化調節剤としての任意の化合物を説明する従来技術は存在しない。
【課題を解決するための手段】
【００３３】
本発明者らは、アリールピペラジン環又はアリールピペリジン環に適切なスペーサーを介して適切に結合したＯ−フェニルカルバメートを有する特定の化合物が、ＦＡＡＨ酵素を阻害すること及びＤ３ドーパミン受容体を調節することが同時にでき、したがって、ＦＡＡＨ酵素の阻害及びＤ３ドーパミン受容体活性の調節から臨床的に恩恵を受けると思われる症候群の治療に有用であることを発見した。
【００３４】
第一の態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を提供する。
【００３５】
【化５】
0006390874.tif 000006
（Ｉ）
式中、Ａｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙは以下で定義される通りである。
【００３６】
第二の態様では、本発明は、上記で定義された式Ｉの１種若しくは複数の化合物又は医薬的に許容可能なその塩及び医薬的に許容可能な適切な賦形剤、担体又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３７】
第三の態様では、本発明は、本発明による組成物を投与することによって対象のＤ３ドーパミン受容体活性及び脂肪酸Ｎ−アシルエタノールアミド（ＦＡＥ）のレベルを調節する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明に従って、治療有効量の上記で定義された式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与することによって、ニコチン及び他の薬物の乱用依存症及び中毒を含めた、Ｄ３ドーパミン受容体の不均衡な活性に関連し且つＡＥＡ、ＯＥＡ及びＰＥＡのレベルの増大から恩恵を受ける状態を治療する方法を提供する。
【００３８】
第四の態様では、本発明は、適切な合成変換からなるプロセスを介して上記で定義された式Ｉの化合物を調製する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
第一の態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を提供する。
【００４０】
【化６】
0006390874.tif 000007
（Ｉ）
式中、
Ａｒ’は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される３つまでのヘテロ原子を含む、５〜１０員の芳香族又は複素芳香族の単環又は縮合環であり；
Ｒ１及びＲ２は独立に、水素、ハロゲン（好ましくはＦ又はＣｌ）、直鎖状又は分枝状のＣ１〜６アルキル（好ましくはＭｅ）、Ｃ１〜６アルコキシ（好ましくはＯＭｅ）、ＯＨ、ＣＦ３からなる群から選択され；Ｒ１及びＲ２は、Ａｒ’基の任意の位置に結合され得る
ＸはＮ又はＣＨであり；
Ｙは、
【００４１】
【化７】
0006390874.tif 000008
からなる群から選択されるアルキレン基又はアルケニレン基であり、
ここでは、ｎは０又は１〜３の整数であり、Ｙは、Ｙ基の任意の位置に結合し、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆからなる群の中で選択される、２つまでの同じ又は異なる置換基Ｂによって場合により置換され；好ましくは、ｎは１〜２の整数であり；
Ｒ３は、５〜６員の芳香族環若しくは複素芳香族環、ベンジル基若しくはベンゾイル基であり、Ｒ３環の任意の位置に結合する２つまでの同じ若しくは異なる置換基Ｒ５によって場合により置換されており、Ｒ５は、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ハロゲン（好ましくはＦ若しくはＣｌ）、直鎖状若しくは分枝状のＣ１〜６アルキル（好ましくはＭｅ）、Ｃ１〜６アルコキシ（好ましくはＯＭｅ）、ヒドロキシＣ１〜６アルキル（好ましくはＣＨ２ＯＨ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ７Ｒ８から選択され、Ｒ７及びＲ８は独立に、水素若しくはＣ１〜６アルキル（好ましくはＭｅ）であり；
又はＲ３は、Ｒ３環の任意の位置に結合する２つまでの同じ若しくは異なる置換基Ｒ６によって場合により置換される、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される３つまでのヘテロ原子を含む、５〜７員の脂肪族環又は複素環であり、Ｒ６は、Ｆ、ｇｅｍ−ジフルオロ、Ｍｅ、ｇｅｍ−ジメチル、＝Ｏ、ＣＯＭｅ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２から選択され；
ここでは、基Ｒ３はフェニル環の任意の位置に結合することができ；
Ｒ４は、水素、ハロゲン（好ましくはＦ若しくはＣｌ）、直鎖状若しくは分枝状のＣ１〜６アルキル（好ましくはＭｅ）、Ｃ１〜６アルコキシ（好ましくはＯＭｅ）、ヒドロキシＣ１〜６アルキル（好ましくはＣＨ２ＯＨ）、ＣＦ３であり；基Ｒ４はフェニル環の任意の位置に結合することができ；
又はＲ３及びＲ４は、これらが結合しているフェニル環とともに、９Ｈ−カルバゾール環を形成することができる。
【００４２】
本明細書で使用するすべての技術用語及び科学用語は、別段定義しない限り、当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。本出願の明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、別段定義しない限り、以下に明記される意味を有する。
【００４３】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、１〜６炭素原子の直鎖及び分枝鎖の基を含めた、飽和脂肪族炭化水素基を示す。アルキルの非限定例は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−アミル、イソ−アミル、ｎ−ヘキシルなどである。
【００４４】
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」は、少なくとも２つの炭素原子からなり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、本明細書で定義されるアルキル基を示す。代表例としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−又は２−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」は、少なくとも２つの炭素原子からなり、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、本明細書で定義されるアルキル基を示す。代表例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−又は２−ブチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、１つ又は複数の二重結合を含むことができるが、完全に共役したパイ電子系を有さない、３〜７員のすべて炭素の単環式環を示す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン及びシクロヘプタンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、単環式、二環式又は三環式の環系からなり、環が一緒に縮合しているか、共有結合的に互いに連結しており、炭素環の少なくとも１つが芳香族である、炭化水素を示す。用語「アリール」は、６員の炭化水素、２つの６員の縮合炭化水素及び２つの６員の共有結合した炭化水素などの環式芳香族を意味する。アリール基の例としては、フェニル、α−又はβ−ナフチル、９，１０−ジヒドロアントラセニル、インダニル、フルオレニル、ビフェニルなどが挙げられる。
【００４８】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４つのヘテロ原子を含む単環式、二環式又は三環式の環系であって、環が一緒に縮合しているか、共有結合的に互いに連結しており、環の少なくとも１つが芳香族である環系を示す。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルが挙げられる。
【００４９】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、３〜７員の飽和又は部分的に不飽和の炭素環であって、１つ又は複数の炭素原子が独立に、窒素、酸素又は硫黄に置き換えられている炭素環を意味する。ヘテロ原子の窒素及び硫黄は場合により酸化されており、窒素原子（複数可）は場合により４級化されている。ヘテロシクリル基の例としては、例えば、オキシラン、アジリジン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオフェン、ピロリジン、ジヒドロピロール、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピペリジン、ピラゾリン、オキサゾリン、イソオキサゾリジン、イソオキサゾリン、チアゾリジン、チアゾリン、イソチアゾリン、ジオキサン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ヘキサメチレンイミン、ホモピペラジンなどに由来する基が挙げられる。
【００５０】
用語「芳香族」は、構成原子が不飽和環系を構成し、環系のすべての原子がｓｐ２混成しており、パイ電子の総数が４ｎ＋２（ｎは整数である）に等しい部分を指す。
【００５１】
上述のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又は複素環基のうちのいずれかは、無置換でもよいし、１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００５２】
別段指示がない限り、本明細書で使用する場合、用語「置換された」は、上述の基の１つ又は複数の水素原子が、別の原子又は官能基と置き換えられることを意味し、別の官能基としては、例として、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−Ｏ−アロイル、−Ｏ−ヘテロアロイル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｈＲｋ及び−ＮＲｐＲｑが含まれ、ここでは、Ｒｈ、Ｒｋ、Ｒｐ及びＲｑのそれぞれは独立に、水素、無置換の又は置換されたアルキル、無置換の又は置換されたシクロアルキル、無置換の又は置換されたアリール、無置換の又は置換されたアリールアルキル、無置換の又は置換されたヘテロアリール、無置換の又は置換されたヘテロシクリル、アシル、アロイル、ヘテロアロイルを表し、Ｒｈ及びＲｋ又はＲｐ及びＲｑが、これらが結合している窒素原子と一緒になる場合、基−ＮＲｈＲｋ又は基ＮＲｐＲｑはヘテロシクリル残基を表し、ここでは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルという用語は上記のように定義される。
【００５３】
実施形態では、本発明は式（Ｉ）の化合物に関し、式中：
Ａｒ’は、ベンゼン、インドール、ナフチル又はピリジン環であり；
Ｒ１及びＲ２は独立に、水素、ハロゲン（好ましくはＣｌ又はＦ）又はＣ１〜６アルコキシ（好ましくはＯＭｅ）、Ｃ１〜６アルキル（好ましくはＭｅ）、ＣＦ３であり；
ＸはＮ又はＣＨであり；
Ｙは、ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２（式中、ｎは０若しくは１〜２の整数である）又は基ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２であり、Ｙは、Ｙ基の任意の位置に結合し、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆからなる群の中で選択される、２つまでの同じ又は異なる置換基Ｂによって場合により置換され；
Ｒ３は、メタ若しくはパラ位でフェニル環に結合しており、２つまでの同じ若しくは異なる置換基Ｒ５によって場合により置換されている、フェニル、ベンジル、ベンゾイル若しくはピリジン環であり、ここでは、Ｒ５は、メタ若しくはパラ位でＲ３に結合する、ハロゲン（好ましくはＦ）、Ｃ１〜６アルキル（好ましくはＭｅ）若しくは基ＣＯＮＨ２又はＣＯＮＨＣＨ３であり；
又はＲ３は、メタ若しくはパラ位でフェニル環に結合しており、２つまでの同じ若しくは異なる置換基Ｒ６によって場合により置換されている、２つまでのヘテロ原子を含む５〜７員の複素環、好ましくは１−ピロリジニル若しくは１−ピペリジニル若しくは１−ピペラジニル若しくは４−モルホリニルであり、ここでは、Ｒ６は、環の任意の位置でＲ３に結合する、ｇｅｍ−ジフルオロ、ｇｅｍ−ジメチル、ＣＯＭｅであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン（好ましくはＦ）、Ｃ１〜６アルキル（好ましくはＭｅ）、Ｃ１〜６アルコキシ（好ましくはＯＭｅ）、ＣＦ３であり；基Ｒ４は、環の任意の位置でフェニル環に結合することができ；
又はＲ３及びＲ４は、これらが結合しているフェニル環とともに、９Ｈ−カルバゾール環を形成することができる。
【００５４】
本実施形態による好ましい化合物は、以下のものである：
Ａｒ’はベンゼン環であり；
Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｈ、Ｃｌ、ＯＭｅ、Ｍｅ又はＣＦ３であり；
ＸはＮ又はＣＨであり；
Ｙは、ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２（式中、ｎは０若しくは１〜２の整数である）、基ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２、基ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ２又は基ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｒ３は、メタ若しくはパラ位でフェニル環に結合しており、メタ若しくはパラ位でＲ３に結合した基ＣＯＮＨ２若しくはＣＯＮＨＣＨ３によって場合により置換されている、フェニル、ベンジル、ベンゾイル又はピリジン環であり；
又はＲ３は、メタ若しくはパラ位でフェニル環に結合しており、ｇｅｍ−ジフルオロによって場合により置換されている、１−ピペリジニル若しくは１−ピペラジニル若しくは４−モルホリニル環であり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｍｅ若しくはＯＭｅであり；基Ｒ４は、環の任意の位置でフェニル環に結合することができ；
又はＲ３及びＲ４は、これらが結合しているフェニル環とともに、９Ｈ−カルバゾール環を形成することができる。
【００５５】
本発明の化合物の例：
［３−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート；
［３−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート；
［３−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［３−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート；
［３−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［３−（４−フェニルピペラジン−ｌ−イル）プロピル］カルバメート；
（３−フェニルフェニル）Ｎ−［３−（４−フェニルピペラジン−ｌ−イル）プロピル］カルバメート；
［４−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［３−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート；
［４−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート；
（３−モルホリノフェニル）Ｎ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート塩酸塩；
［３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）フェニル］Ｎ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート塩酸塩；
［４−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート；
［４−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート；
［４−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）フェニル］Ｎ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート塩酸塩；
（３−モルホリノフェニル）Ｎ−［３−［４−（ｏ−トリル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート塩酸塩；
［３−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［４−（４−フェニル−１−ピペリジニル）ブチル］カルバメート塩酸塩；
（４−フェニルフェニル）Ｎ−［３−［４−（ｏ−トリル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート；
（４−フェニルフェニル）Ｎ−［３−［４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート；
９Ｈ−カルバゾール−２−イルＮ−［３−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート；
［４−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）フェニル］Ｎ−［３−［４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート塩酸塩；
［４−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［（Ｅ）−４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブタ−２−エニル］カルバメート；
［４−（３−カルバモイルフェニル）−３−フルオロ−フェニル］Ｎ−［（Ｅ）−４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブタ−２−エニル］カルバメート；
［４−（３−カルバモイルフェニル）−３−フルオロ−フェニル］Ｎ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート；
［４−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［４−［４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート；
［３−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート；
［４−（２−ピリジル）フェニル］Ｎ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート；
［４−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［４−（４−フェニルピペラジン−ｌ−イル）ブチル］カルバメート；
（３−フェニルフェニル）Ｎ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート塩酸塩；
（４−フェニルフェニル）Ｎ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート；
９Ｈ−カルバゾール−２−イルＮ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート；
（４−フェニルフェニル）Ｎ−［４−［４−（ｏ−トリル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート；
（４−フェニルフェニル）Ｎ−［４−［４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート；
（４−フェニルフェニル）Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート塩酸塩；
（４−フェニルフェニル）Ｎ−［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート塩酸塩；
９Ｈ−カルバゾール−２−イルＮ−［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート；
［４−（３−カルバモイルフェニル）−３−メトキシ−フェニル］Ｎ−［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート；
（４−フェニルフェニル）Ｎ−［３−フルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート塩酸塩；
（４−フェニルフェニル）Ｎ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］−３−フルオロ−ブチル］カルバメート；
（３−メトキシ−４−フェニル−フェニル）Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート塩酸塩；
（３−メトキシ−４−フェニル−フェニル）Ｎ−［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート；
［４−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［４−［４−（ｏ−トリル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート；
［４−（３−カルバモイルフェニル）−３−メトキシ−フェニル］Ｎ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート；
（４−フェニルフェニル）Ｎ−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］−３−フルオロ−プロピル］カルバメート塩酸塩；
（４−ベンジルフェニル）Ｎ−［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート塩酸塩；
（４−ベンジルフェニル）Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート塩酸塩；
（４−ベンゾイルフェニル）Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート塩酸塩；
（４−ベンゾイルフェニル）Ｎ−［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート塩酸塩
【００５６】
本発明はまた、例えば、参照として本明細書に組み込まれる、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｓｍｉｔｈ，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ−Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，２００７で報告された、適切な合成変換からなるプロセスを介して、上記で定義された式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する。ある化学官能基の別のものへの変換は、望ましくない副反応を回避するために、この官能基を含む化合物の１つ又は複数の反応中心の保護を必要とし得ることが、当業者に周知である。そうした反応中心の保護及び合成変換の終わりでの引き続く脱保護は、例えば、参照として本明細書に組み込まれる、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，２００６に記載される、標準的な手順に従って行うことができる。
【００５７】
一実施形態では、本明細書に記載されるスキームで報告される化学的変換を用いることによって、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００５８】
式Ｉの化合物の合成
スキームＩａに従って式Ｉの最終的な化合物を調製することができる。
【００５９】
【化８】
0006390874.tif 000009
スキームＩａ
【００６０】
式（Ｉ）の最終的な化合物は、アセトニトリル中でＢｏｃ無水物及び４−ジメチルアミノピリジンと反応させて式ＩＩＩのアミンをイソシアネートとして活性化させ、続いて適切なアルコールＩＩａと反応させることによって、合成することができる（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９６；４０３９（３３）：５８６１−５８６４）。
【００６１】
あるいは、ジクロロメタン中でパラ−ニトロフェニルクロロホルメート及びジイソプロピルアミンと反応させることによって、式ＩＩＩのアミンをカルバメートとして活性化することができる。
【００６２】
別の合成手順は、ジクロロメタン中でトリホスゲン及びジイソプロピルアミンで処理し、続いてアミンＩＩＩと反応させることによって、クロロホルメートへの式ＩＩａのアルコールの変換を経由することができる。
【００６３】
式ＩＩの化合物の合成
【００６４】
【化９】
0006390874.tif 000010
スキームＩＩ
【００６５】
スキームＩＩ（方法Ａ及びＢ）に従って、適切な脱離基（ＬＧ）を含むアリール／ヘテロアリール誘導体との市販のアリール／ヘテロアリールボロン酸のパラジウム触媒クロスカップリングを介して、中間体ＩＩａを調製することができる。例えば、ＤハロフェノールＶａは、Ｄｅｌ  Ｚｏｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９；（１）：１１０−１１６）によって開発された方法に従って、水及びエチレングリコールモノメチルエーテルの媒体中で触媒性酢酸パラジウムの存在下において、アリールボロン酸ＩＶａと反応することができる。化合物ＩＩａは、反応混合物からの触媒の濾過及び反応粗製物のクロマトグラフィー精製によって分離することができる。
【００６６】
Ｒ３が、３つまでのヘテロ原子を含む５〜７員の窒素含有複素環である場合、中間体ＩＩａは、スキームＩＩ（方法Ｃ）に従って、Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ａｎｄ  ｃｏ−ｗｏｒｋｅｒｓ（Ｎａｔｕｒｅ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，２００７；２（１１）：２８８１−７）によって記載されているように、パラジウム錯体の存在下で、適切な脱離基（ＬＧ）を含むベンジルオキシ置換されたアリール誘導体を市販の複素環式化合物ＩＶｃと反応させ、続いてベンジル基を除去することによって、調製することができる。
【００６７】
式ＩＩＩの化合物の合成
【００６８】
【化１０】
0006390874.tif 000011
スキームＩＩＩａ
【００６９】
スキームＩＩＩａに従って、炭酸カリウム及びアセトニトリルの存在下で還流しながら、適切な市販のフタルイミドＶＩＩで処理することによって、一般式ＶＩＩＩの市販のアリール置換された窒素含有複素環から出発して、一般式ＩＩＩのアミンを合成することができる。次いで、そのようにして得られたフタルイミドＶＩを、アルコール性ヒドラジン中で還流して一級アミンに変換する。不溶性の２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンの酸性化及び分離の際に、水酸化ナトリウムでの中和及び有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン）での抽出によって、所望のアミンを分離することができる。
【００７０】
ＹがＢによって置換される場合、スキームＩＩＩｂに従って一般式ＩＩＩのアミンを合成することができる。塩基性条件下においてＤＭＦ中でフタルイミドとともに還流することによって、市販のエポキシド誘導体ＸＩＩから出発して中間体ＸＩを合成し、有機溶媒（ＤＣＭ又は酢酸エチル）で抽出することによって中間体ＸＩを分離した。そのようにして得られた中間体ＸＩを、ｉ−ＰｒＯＨ中で加熱して、一般式ＶＩＩＩの市販のアリール置換された窒素含有複素環と反応させて、中間体Ｘを得た。これらの化合物の合成のためにマイクロ波を利用した手順も開発し、反応混合物の濾過によって純粋な中間体を得た。ヒドロキシル基のフッ素化は、無希釈で又は無極性溶媒（ＤＣＭ又はクロロホルム）に入れた市販のフッ素化剤（例えば、ＤＡＳＴ、ＤｅＯｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）、Ｘｔａｌ  Ｆｌｕｏｒ−Ｅ（登録商標））によって達成することができる。いかなる理論にも束縛されるものではないが、式Ｉのフッ素化した化合物Ｘの形成は、Ｊｉ−Ｗａｎｇ  Ｃｈｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８，３９：８４８３−８４８６によって提唱されるように生じる可能性があり、すなわち、フッ素化剤の硫黄原子に対する式Ｘの化合物のヒドロキシ基の最初の求核攻撃を介して、ＤＡＳＴ又はＸＴａｌ  Ｆｌｕｏｒ−Ｅ（登録商標）の場合には−ＯＳＦ２ＮＥｔ２種が、又はＤｅＯｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）の場合には−ＯＳＦ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２種が形成され、ピペラジン部分の隣接基関与を介する前記種の分子間置換がこれに続き、スピロアジリジニウム中間体が形成される。立体障害が少ない（ｌｅｓｓ  ｈｉｎｄｅｒｅｄ）炭素又は立体障害が多い（ｍｏｒｅ  ｈｉｎｄｅｒｅｄ）炭素のいずれかを介する、フッ化物アニオンによる−ＯＳＦ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２種の開環により、ＩＸ（ＢはそれぞれＣＨ２Ｆ又はＦである）が形成されると思われる。フタルイミド保護基の脱保護は、スキームＩＩＩａで既に述べたように行った。
【００７１】
【化１１】
0006390874.tif 000012
スキームＩＩＩｂ
【００７２】
市販の出発材料ＩＩｂ−ｃ、ＩＶａ−ｃ、Ｖａ−ｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ及びＸＩＩは、専門の販売業者、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒなどから購入することができ、又は例えば、参照として本明細書に組み込まれる、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｓｍｉｔｈ，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ−Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，２００７に記載されるような、標準的な合成手順に従って調製することができる。
【００７３】
本明細書で使用する場合、式（Ｉ）の化合物への言及は、医薬的に許容可能なその塩又は誘導体も含むことが意図されることを理解されたい。
【００７４】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、置換基の種類に応じて、酸付加塩又は塩基との塩を形成することができ、これらの塩は、医薬的に許容可能な塩である限り、本発明に含まれる。
【００７５】
用語「本発明の化合物（ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」及び「本発明の化合物（ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」及び「式（Ｉ）の化合物」は、式（Ｉ）の化合物のそれぞれを指し、それらの医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和化合物及び結晶形態、さらに以下で例示するような任意の適切な形態を含むことが意図される。
【００７６】
本明細書で使用する場合、用語「塩」は、無機又は有機の酸又は塩基から調製される本発明による化合物の任意の塩及び内部形成塩を指す。一般的には、そうした塩は、生理学的に許容可能なアニオン又はカチオンを有する。
【００７７】
本発明の化合物の生理学的又は医薬的に適切に許容可能な塩としては、塩酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、マレイン酸塩、硫酸塩及び硝酸塩が挙げられ、塩酸塩が好ましい。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物の塩は、塩基性化合物を所望の酸と溶液中で反応させることによって調製することができる。
【００７９】
生理学的又は医薬的に許容可能な塩は、親化合物と比べて水溶解度が高いので、医学的適用に特に適する。
【００８０】
医薬的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して、式（Ｉ）の化合物の他の医薬的に許容可能な塩を含めた他の塩から調製することもできる。
【００８１】
有機化学分野の当業者なら、多くの有機化合物が、それらが反応する、又はそれらが沈殿する若しくは結晶化する溶媒と錯体を形成できることを理解するであろう。これらの錯体は、「溶媒和化合物」として知られている。例えば、水との錯体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和化合物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物を、適切な溶媒からの結晶化又は適切な溶媒の蒸発によって、溶媒分子との会合状態で容易に分離して、対応する溶媒和化合物を得ることができる。
【００８２】
化合物（Ｉ）は結晶形態でもよい。ある種の実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態は多形体である。
【００８３】
本発明は同位体標識された化合物も含み、これは、１つ又は複数の原子が、通常天然に見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子に置き換えられているという事実を除いて、式（Ｉ）以下で挙げたのものと同一である。本発明の化合物及び医薬的に許容可能なその塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２５Ｉが挙げられる。
【００８４】
前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物及び前記化合物の医薬的に許容可能な塩は、本発明の範囲内である。同位体標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ同位体、及び炭素１４、すなわち１４Ｃ同位体は、その調製の容易さ及び検出感度のために、特に好ましい。１１Ｃ及び１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）で特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピュータ断層撮影法）で特に有用であり、すべて脳撮像に有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの重同位体との置換は、より大きな代謝的安定性に起因するある種の治療的利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大又必要用量の低減を与えることができ、したがって、状況によっては好ましい場合がある。本発明の式（Ｉ）以下の同位体標識された化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬を容易に利用可能な同位体標識された試薬と置き換えることによって、スキーム及び／又は以下の実施例に開示されている手順を行うことで、調製することができる。
【００８５】
本発明に含まれるある種の基／置換基は、異性体として又は１種又は複数の互変異性型で存在してもよい。したがって、ある種の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ある場合には、置換基の種類に応じて、他の互変異性体又は幾何異性体の形で存在してもよい。本明細書では、化合物はそうした異性体の１形態のみで記載され得るが、本発明は、すべてのそうした異性体、異性体の分離型又はそれらの混合物を含む。さらに、式（Ｉ）の化合物は、ある場合には、不斉炭素原子又は軸不斉を有してもよく、それに対応して、光学異性体、例えば（Ｒ）型、（Ｓ）型などの形で存在してもよい。本発明は、ラセミ体、鏡像異性体及びそれらの混合物を含めた、そうした異性体を範囲内に含む。
【００８６】
特に、ラセミ体を含めた、鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びそれらの混合物を含めて、すべての立体異性型が本発明の範囲内に含まれ、式（Ｉ）の化合物Ｉへの一般的な言及は、別段指示がない限り、すべての立体異性型を含む。
【００８７】
一般に、本発明の化合物又は塩は、（存在する場合）それ自体で又は水中で化学的に非常に不安定な化合物を除くものと解釈されるべきであり、これらは、経口、非経口、又はその他の経路に拘わらず、すべての投与経路を通じて明らかに医薬用途に適さない。そうした化合物は、当業者に既知である。しかし、ｅｘ  ｖｉｖｏで安定であり、哺乳類（例えばヒト）の体内で本発明の化合物に変換可能なプロドラッグ又は化合物は含まれる。
【００８８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の活性代謝物も包含する。
【００８９】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を医薬的に許容可能な担体と混合することによって作製される任意の組成物を包含する。そうした組成物は、動物又はヒトでの医薬用途に適する。
【００９１】
本発明の医薬組成物は、治療有効量の１種又は複数の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩及び医薬的に許容可能な担体を含む。
【００９２】
医薬組成物は、場合により他の活性成分を含んでもよい。用語「担体」は、それとともに治療成分又は活性成分が投与される、ビヒクル、賦形剤、希釈剤又は佐剤を指す。投与に所望される調製物の形態に適した任意の担体及び／又は賦形剤は、本明細書に開示される化合物とともに使用することが意図される。
【００９３】
担体は、投与に所望される調製物の形態、例えば、経口又は非経口（静脈内を含める）に応じて、多種多様の形態をとり得る。経口投与剤形用の組成物の調製では、通常の医薬媒体のいずれか用いることができ、経口液体調製物、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤などであり；又は経口固形調製物、例えば、散剤、硬カプセル剤及び軟カプセル剤及び錠剤の場合には、担体、例えば、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩解剤などであり、液体調製物よりも固形経口調製物が好ましい。
【００９４】
ある種の実施形態では、本発明の化合物は、従来の医薬配合法に従って、適切な医薬担体及び／又は賦形剤との均質な混合物中に活性成分として組み合わせることができる。
【００９５】
組成物には、皮下、筋肉内及び静脈内、肺、鼻、直腸、局所又は経口投与を含めた非経口に適した組成物が含まれる。任意の所与の場合での適切な投与経路は、治療を受ける状態の性質及び重症度及び活性成分の性質に部分的に依存する。例示的投与経路は経口経路である。組成物は、好都合には単位剤形で提供され得、製剤分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。好ましい組成物としては、経口、非経口、局所、皮下又は肺（鼻吸入若しくは口吸入の形態）投与に適した組成物が挙げられる。組成物は、製剤分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【００９６】
医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤、散剤、坐剤の形態でもよく、徐放性製剤としてでもよい。
【００９７】
必要に応じて、標準的な水性又は非水性の技法によって、錠剤をコーティングしてもよい。ある種の実施形態では、そうした組成物及び調製物は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含むことができる。これらの組成物中の活性化合物のパーセンテージは、当然ながら変動する可能性があり、好都合には、単位重量の約１パーセントから約６０パーセントの間であり得る。そうした治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、治療的に活性な投薬量が得られるような量である。活性化合物は、例えば液体滴剤又は噴霧剤として、鼻腔内投与することもできる。
【００９８】
錠剤、丸剤、カプセル剤などは、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩解剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；及びショ糖、ラクトース又はサッカリンなどの甘味剤を含むこともできる。投薬単位剤形がカプセル剤の場合は、上記の種類の材料に加えて、脂肪油などの液状担体を含むことができる。様々な他の材料が、コーティング剤として、又は投薬単位の物理的形態を修飾するために存在可能である。例えば、錠剤をシェラック、糖又は両方でコーティングすることができる。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてのショ糖、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、色素及び着香剤、例えばサクランボ又はオレンジ香料を含むことができる。消化管の上部を通って移行する間の分解を防止するために、組成物は腸溶性製剤である。
【００９９】
局所投与用の組成物としては、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スティック、リポソーム、ナノ粒子、パッチ剤、包帯及び創傷被覆材が挙げられるが、これらに限定されない。ある種の実施形態では、局所製剤は浸透促進剤を含む。
【０１００】
肺内投与用の組成物としては、式（Ｉ）の化合物又はその塩の粉末並びに適切な担体及び／又は潤滑剤の粉末からなる乾燥粉末組成物が挙げられるが、これらに限定されない。肺内投与用の組成物は、当業者に既知の任意の適切な乾燥粉末吸入デバイスから吸入することができる。
【０１０１】
組成物の投与は、対象の炎症及び疼痛を低減させるのに十分なプロトコール下且つ及投薬量で行われる。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物において、活性成分（ａｃｔｉｖｅ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）又は活性成分（ａｃｔｉｖｅ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ）は、一般に投薬単位で製剤化される。投薬単位は、毎日の投与について投薬単位あたり０．１〜１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含むことができる。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、局所製剤に有効な量は、疾患、障害又は状態の重症度、以前の療法、個体の健康状態及び薬物応答に依存する。いくつかの実施形態では、用量は製剤の０．００１重量％〜約６０重量％の範囲内である。
【０１０３】
１種又は複数の他の活性成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれ単独で使用するよりも低い用量で使用され得る。
【０１０４】
任意の様々な投与経路に対する製剤について、薬物投与のための方法及び製剤が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９８５、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ  ＡＲ  ｅｄ．２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  ＰＡ，ＵＳＡ、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｅｄｓ．，２００５；並びにＡｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｅｄｓ．，２００５に開示されており、これらは参照として本明細書に組み込まれる。
【０１０５】
本発明のさらなる態様は、本発明による組成物を投与することによって対象のＤ３ドーパミン受容体活性及び脂肪酸Ｎ−アシルエタノールアミド（ＦＡＥ）のレベルを調節する方法で使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明に従って、治療有効量の上記で定義された式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を投与することによって、Ｄ３ドーパミン受容体の不均衡な活性に関連し且つアラキドノイルエタノールアミド（ＡＥＡ）及び／又はオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）及び／又はパルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）のレベルの増大から恩恵を受ける状態を治療する方法で使用するための化合物（Ｉ）を提供する。
【０１０６】
一実施形態では、本発明は、哺乳動物において禁煙を成し遂げるための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法で使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０７】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物においてタバコの使用を低減させる方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法で使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０８】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物において、大麻渇望及び中毒、大麻依存症、大麻禁断症状を含めた大麻使用障害、コカイン渇望及び中毒、コカイン依存症、コカイン禁断症状を含めたコカイン使用障害、オピオイド渇望及び中毒、オピオイド依存症、オピオイド禁断症状を含めたオピオイド使用障害、オピエート渇望及び中毒、オピエート依存症、オピエート禁断症状を含めたオピエート使用障害、アンフェタミン渇望及び中毒、アンフェタミン依存症、アンフェタミン禁断症状を含めたアンフェタミン使用障害、メタンフェタミン渇望及び中毒、メタンフェタミン依存症、メタンフェタミン禁断症状を含めたメタンフェタミン使用障害、アルコール渇望及び中毒、アルコール依存症、アルコール禁断症状及びアルコール性せん妄を含めたアルコール使用障害に関連する症候群を治療又は予防するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法で使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物において食欲又は体重又は両方を調節する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法で使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１１０】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物において、神経性過食症、神経性食欲不振症、むちゃ食い障害、特定不能の摂食障害（ＥＤＮＯＳ）を含めた摂食障害を予防又は治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法で使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１１１】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物において不安症を予防又は治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法で使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１１２】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物において心的外傷後ストレス障害を予防又は治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法で使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１１３】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物において統合失調症を予防又は治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法で使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１１４】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物において、双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型、循環気質、物質誘発性気分障害、うつ病、非定型うつ病、精神病性大うつ病、分娩後うつ病、気分変調、緊張性うつ病、メランコリー型うつ病、特定不能のうつ病性障害（ＤＤＮＯＳ）を含めた気分障害を予防又は治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法で使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１１５】
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物において、強迫性賭博、買い物依存、強迫的溜めこみ及び窃盗癖を含めた病的行動を予防又は治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む前記方法で使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１１６】
調製例
下記の例の記載で使用される略語は以下の通りである：
アセトニトリル（ＭｅＣＮ）；塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）；ＢｎＢｒ（ベンジルブロマイド）；カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）；炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）；シクロヘキサン（Ｃｙ）；クロロホルム（ＣＨＣｌ３）；重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３又はクロロホルム−ｄ）；重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）；ジクロロメタン（ＤＣＭ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）；４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（ＤＭＡＰ）；エチレングリコールモノメチルエーテル（ＥＧＭＥ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；エレクトロスプレー（ＥＳ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；塩酸（ＨＣｌ）；質量分析（ＭＳ）；マイクロ波（ＭＷ）；硫酸（Ｈ２ＳＯ４）；ヨードメタン（ＭｅＩ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）；硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）；メタノール（ＭｅＯＨ）；核磁気共鳴（ＮＭＲ）；室温（ＲＴ）；炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）；テトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）；トリエチルシラン（ＴＥＳ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）；トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）。
【０１１７】
自動カラムクロマトグラフィー精製は、異なるサイズ（４ｇから１２０ｇ）のあらかじめ充填されたシリカゲルカラムを備えたＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ機器（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ）を使用して行った。漸増性の極性のシクロヘキサン及び酢酸エチル又はジクロロメタン及びメタノールの混合物を溶出液として使用した。分取ＴＬＣは、Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌのプレコーティングされた０．０５ｍｍのＴＬＣプレート（ＳＩＬ  Ｇ−５０  ＵＶ２５４）を使用して行った。水素化反応は、必要とされる不均一触媒があらかじめ装填された使い捨ての触媒カートリッジ（ＣａｔＣａｒｔ登録商標））を用いて、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）連続水素化機（ＳＳ反応ラインバージョン）を使用して行った。マイクロ波加熱は、Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（登録商標）−４８位置装置（ＣＥＭ）を使用して行った。ＮＭＲ実験は、ＢＢＩプローブ及びＺ勾配を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ４００システム（１Ｈについて４００．１３ＭＨｚ及び１３Ｃについて１００．６２ＭＨｚ）で実施した。スペクトルは、溶媒として重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）又は重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）を使用して、３００Ｋで取得した。残留非重水素化溶媒（ＣＤＣｌ３について：７．２６ｐｐｍ、１Ｈ及び７７．１６ｐｐｍ、１３Ｃ；ＤＭＳＯ−ｄ６について：２．５０ｐｐｍ、１Ｈ；３９．５２ｐｐｍ、１３Ｃ）を内部標準として使用して、１Ｈ及び１３Ｃスペクトルの化学シフトを百万分率で記録した。
【０１１８】
ＵＰＬＣ／ＭＳ分析は、エレクトロスプレーイオン化インターフェース及びフォトダイオードアレイ検出器を備えたＳＱＤ（シングル四重極検出器）質量分析計からなるＷａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ／ＭＳシステムで実施した。ＰＤＡレンジは２１０〜４００ｎｍとした。ポジティブ及びネガティブモードでのエレクトロスプレーイオン化を適用した。ＵＰＬＣの移動相は：（Ａ）１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃのＨ２Ｏ溶液、ｐＨ５；（Ｂ）１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃのＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（９５：５）溶液、ｐＨ５とした。以下に報告する方法Ａ、Ｂ又はＣのいずれかで分析した。
方法Ａ（一般的）
勾配：３分にわたる５〜９５％のＢ、流速０．５ｍＬ／分、温度４０℃
プレカラム：Ｖａｎｇｕａｒｄ  ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ、２．１ｘ５ｍｍ）、カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ）
方法Ｂ（極性）
勾配：３分にわたる０〜５０％のＢ、流速０．５ｍＬ／分、温度４０℃
プレカラム：ＶａｎＧｕａｒｄ  ＨＳＳ  Ｔ３  Ｃ１８（１．７μｍ  ２．１ｘ５ｍｍ）、カラム  ＨＳＳ  Ｔ３（１．８μｍ  ２．１ｘ５０ｍｍ）
方法Ｃ（無極性）
勾配：５３分にわたる０〜１００％のＢ、流速０．５ｍＬ／分、温度４０℃
プレカラム：Ｖａｎｇｕａｒｄ  ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ  ２．１ｘ５ｍｍ）、カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ  ２．１ｘ５０ｍｍ）
【０１１９】
分取ＨＰＬＣ／ＭＳによる精製は、エレクトロスプレーイオン化インターフェース及び２９９８フォトダイオードアレイ検出器を備えた３１００シングル四重極質量分析計からなるＷａｔｅｒｓ自動精製システムで実施した。ＨＰＬＣシステムは、２７４７サンプルマネージャー、２５４５バイナリー勾配モジュール、システムフルイディックオーガナイザー及び５１５ＨＰＬＣポンプを含んでいた。ＰＤＡレンジは２１０〜４００ｎｍとした。精製は、ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８（１０×１９ｍｍＩＤ、粒径５μｍ）ガードカートリッジを備えたＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（１００×１９ｍｍＩＤ、粒径５μｍ）で行った。移動相は、ＡｃＯＨでｐＨ５に調整された１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃのＨ２Ｏ溶液（Ａ）及び１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃのＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ（９５：５）溶液、ｐＨ５（Ｂ）とした。ポジティブ及びネガティブモードでのエレクトロスプレーイオン化を使用した。キラルＨＰＬＣによる分析は、ｅ２６９５分離モジュール及び２９９８フォトダイオードアレイ検出器からなるＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣ装置で実施した。ＰＤＡレンジは２１０〜４００ｎｍとした。分析は、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム（２５０×４．６ｍｍＩＤ、粒径１０μｍ）によって定組成で行った。移動相は、０．１％ＴＦＡヘプタン−２−プロパノール（７５：２５）とした。分取キラルＨＰＬＣによる分離は、１５２５バイナリーＨＰＬＣポンプ、ＷａｔｅｒｓフラクションコレクターＩＩＩ及び２９９８フォトダイオードアレイ検出器からなるＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣ装置で実施した。ＵＶ検出は２４０ｎｍであった。精製は、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム（２５０×１０ｍｍＩＤ、粒径１０μｍ）により定組成で行った。移動相は、０．１％ＴＦＡヘプタン−２−プロパノール（７５：２５）とした。
【０１２０】
アミン誘導体ＩＩＩの合成のための一般的手順ＩＩＩ（スキームＩＩＩａ）
ステップＡ
アリールピペラジン．ＨＣｌ（１当量）、Ｎ−（ブロモアルキル）フタルイミド（１．１当量）及びＫ２ＣＯ３（３当量）のアセトニトリル混合物を加熱して、６時間還流した。この高温の懸濁液を濾過し、残留物をアセトンで数回洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮して、フタルイミド中間体を得た。
【０１２１】
ステップＢ
メタノール中のフタルイミド誘導体（１当量）及びヒドラジン水和物（１．２当量）を加熱して、２時間還流した。この高温の溶液に２Ｎ  ＨＣｌを加え、さらに１時間還流を続けた。周囲温度まで冷却した後、この混合物を濾過し、残留物をメタノールで洗浄し、濾液を蒸発乾固させた。この残留物を水に懸濁させ、２Ｎ  ＮａＯＨで中和した。ＥｔＯＡｃで抽出することにより油性の生成物がもたらされ、これは次のステップにとって十分に純粋であった。
【０１２２】
フェノール誘導体ＩＩａの合成のための一般的手順ＩＩ（スキームＩＩ、Ａ−Ｂ）
方法Ａ：
ボロン酸誘導体ＩＶａ（１．２当量）をアリールハライドＶａ（１当量）のＥＧＭＥ／水３：１溶液に加え、続いて、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１当量）及びＫ２ＣＯ３（２．５当量）を加えた。数分後に、黄色がかった懸濁液が暗黒色に変わり、反応は完全な変換に達した。
【０１２３】
この混合物をさらに５分間攪拌し、次いで水で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。粗製の残留物をシリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製した。
【０１２４】
方法Ｂ：
ボロン酸誘導体Ｖｂ（１．２当量）を、アリール／ヘテロアリールハライドＩＶｂ（１当量）のＥＧＭＥ／水３：１溶液に加え、続いて、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１当量）及びＫ２ＣＯ３（２．５当量）を加え；次いで、方法Ａに記載されている同じ手順を適用した。
【０１２５】
フェノール誘導体ＩＩａの合成のための一般的手順ＩＩ（スキームＩＩ、Ｃ）
方法Ｃ：
ステップＡ
アリールベンジルオキシハライドＶｃ（１当量）及びアミンＩＶｃ（１当量）を無水トルエンに懸濁した。次いで、化合物Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２当量）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（０．０６当量）及びｔ−ＢｕＯ−Ｋ＋（２当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で２時間攪拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で洗浄し、有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過した。減圧下で有機相を蒸発させると、粗製物が得られ、これをシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）によって精製した。画分を集めて、減圧下で蒸発させた。
【０１２６】
ステップＢ
ステップＡからのベンジルオキシ誘導体（１当量）及び１０％Ｐｄ−Ｃ（１０重量％）（０．１当量）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）攪拌溶液に、無希釈のＴＥＳ（１０当量）を滴下した。この反応物を２４〜４８時間室温で攪拌し、次いで、セライトを通してこの混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られた粗製物を、シリカゲルカラム（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）でのクロマトグラフィーにより精製した。有機画分を減圧下で蒸発させて、所望の化合物を回収した。
【０１２７】
カルバメート誘導体Ｉの合成のための一般的手順Ｉａ（スキームＩａ）
方法Ａ
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４当量）のアセトニトリル溶液に、ＤＭＡＰ（１当量）のアセトニトリル溶液及び適切なアミンＩＩＩ（１当量）のアセトニトリル溶液を連続して加えた。１０分間室温で撹拌した後、アルコール誘導体ＩＩａ（１．２〜１．４当量）を加えた。この反応混合物を２２時間室温で攪拌し、その後溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製の残留物を酢酸エチル中で可溶化し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製した。
【０１２８】
方法Ｂ
アミン誘導体ＩＩＩ（１．０当量）を、ＤＭＡ：ＤＣＭの１：１混合物中のｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（１．１当量）で処理した。この反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。得られたｐ−ニトロフェニルカルバメート溶液に、アルコール誘導体ＩＩＡ（１．２５当量）及びＤＩＰＥＡ（１．１当量、２．２総量）を加え、得られた混合物を部屋において４８〜７２時間攪拌した。ブライン及び水で数回洗浄して望ましくないｐ−ニトロフェノール副生成物及びＤＭＡを除去し、有機相を収集及び濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）で精製することによって、所望のカルバメートを分離した。
【０１２９】
中間体１．２−［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］イソインドリン−１，３−ジオン
【０１３０】
【化１２】
0006390874.tif 000013
標記化合物は、７ｍＬのアセトニトリル中の１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩（２．６２ｍｍｏｌ、６００ｍｇ）、Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（２．８９ｍｍｏｌ、８１４ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（７．８７ｍｍｏｌ、１０８８ｍｇ）を使用して、一般的手順ＩＩＩのステップＡを適用して合成した。白色固体９５３ｍｇ（９２％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  １．２７分；ｍ／ｚ２４２［Ｍ−Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．０２，５．４６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．０４−６．７７（ｍ，４Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｓ，４Ｈ）、２．６７（ｓ，４Ｈ）、２．５２−２．３９（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０１３１】
中間体２．２−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］イソインドリン−１，３−ジオン
【０１３２】
【化１３】
0006390874.tif 000014
標記化合物は、７ｍＬのアセトニトリル中の１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩（１．８７ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）、Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（２．０６ｍｍｏｌ、５７９．９ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（５．６１ｍｍｏｌ、７７４．７ｍｇ）を使用して、一般的手順ＩＩＩのステップＡを適用して合成した。白色固体７７１ｍｇ（９５％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．６６分；ｍ／ｚ４３２［Ｍ−Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．０５，５．４２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．０４，５．４５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０−７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．７９，６．７６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６−３．０３（ｍ，４Ｈ）、２．７５−２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７（ｔｔ，Ｊ＝６．３５，７．５９Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０−１．５６（ｍ，２Ｈ）。
【０１３３】
中間体３．２−［３−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］イソインドリン−１，３−ジオン
【０１３４】
【化１４】
0006390874.tif 000015
標記化合物は、７ｍＬのアセトニトリル中の１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩（４００．０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（４４０．８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５１６．４ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順ＩＩＩのステップＡを適用して合成した。白色固体５３４ｍｇ（８３％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．９２分；ｍ／ｚ４１８［Ｍ−Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８７（ｄｄ，Ｊ＝３．０６，５．４４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．０６，５．４４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０−７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．１３，７．３７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．６８−２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，２Ｈ）、１．９６（ｐ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１３５】
中間体４．２−［３−（４−フェニルピペラジン−ｌ−イル）プロピル］イソインドリン−１，３−ジオン
【０１３６】
【化１５】
0006390874.tif 000016
標記化合物は、７ｍＬのアセトニトリル中の１−フェニルピペラジン塩酸塩（３００．０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（５４５．４ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７６６．８ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順ＩＩＩのステップＡを適用して合成した。白色固体６００ｍｇ（９３％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．１４分；ｍ／ｚ３５０［Ｍ−Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９−７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．９０−６．８１（ｍ，３Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１−３．０１（ｍ，４Ｈ）、２．５９−２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．９３（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１３７】
中間体５．４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブタン−１−アミン
【０１３８】
【化１６】
0006390874.tif 000017
標記化合物は、３ｍＬのメタノール中の中間体１（９５３．０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（０．１４ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順ＩＩＩのステップＢを適用して合成した。黄色油３３８ｍｇ（５３％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  １．０７分；ｍ／ｚ２６３［Ｍ−Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．０４−６．９０（ｍ，３Ｈ）、６．８７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）、３．１２（ｓ，４Ｈ）、２．７４（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ）、２．４９−２．３９（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｄｔｄ，Ｊ＝８．８，６．９，５．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，２Ｈ）。
【０１３９】
中間体６．４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブタン−１−アミン
【０１４０】
【化１７】
0006390874.tif 000018
標記化合物は、３ｍＬのメタノール中の中間体２（７７１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（０．１０ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）、次いで２ｍＬのＨＣｌを使用して、一般的手順ＩＩＩのステップＢを適用して合成した。黄色油３５１ｍｇ（６５％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  １．６４分；ｍ／ｚ３０２［Ｍ−Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１８−７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６−２．９８（ｍ，４Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．４８−２．３６（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．３７（ｓ，２Ｈ）。
【０１４１】
中間体７．３−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］プロパン−１−アミン
【０１４２】
【化１８】
0006390874.tif 000019
標記化合物は、４ｍＬのメタノール中の中間体３（５３４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（０．０７ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）、次いで２ｍＬのＨＣｌを使用して、一般的手順ＩＩＩのステップＢを適用して合成した。黄色油２３３ｍｇ（６３％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  １．８１分；ｍ／ｚ２８８［Ｍ−Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１８−７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｓ，４Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７２（ｓ，４Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．９８（ｓ，２Ｈ）、１．８２（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４３】
中間体８．３−（４−フェニルピペラジン−ｌ−イル）プロパン−１−アミン
【０１４４】
【化１９】
0006390874.tif 000020
標記化合物は、４ｍＬのメタノール中の中間体４（６００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（０．１０ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）、次いで２ｍＬのＨＣｌを使用して、一般的手順ＩＩＩのステップＢを適用して合成した。黄色油２７８ｍｇ（７４％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  １．０９分；ｍ／ｚ２２０［Ｍ−Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３１−７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．９７−６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７−３．１７（ｍ，４Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８−２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．５２−２．４４（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０１４５】
中間体９．３−（３−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド
【０１４６】
【化２０】
0006390874.tif 000021
標記化合物は、ＥＧＭＥ／水３：１（４ｍＬ）中の３−ベンズアミドボロン酸（１４３．０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、３−ブロモフェノール（１００．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１９９．７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順ＩＩの方法Ａに従って合成した。褐色固体１１９ｍｇ（９７％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  １．５９分；ｍ／ｚ２１４［Ｍ−Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５７（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｔ，Ｊ＝１．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｔ，Ｊ＝１．３７，７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｔ，Ｊ＝１．３７，７．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，２Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｔ，Ｊ＝１．２０，７．７４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝２．１０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．３８，７．９６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４７】
中間体１０．３−フェニルフェノール
【０１４８】
【化２１】
0006390874.tif 000022
標記化合物は、ＥＧＭＥ／水３：１（８ｍＬ）中のベンゼンボロン酸（３１７．１ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、３−ブロモフェノール（３００．０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５９９．２ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順ＩＩの方法Ａに従って合成した。褐色固体２８５ｍｇ（９７％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．３３分；ｍ／ｚ１６９［Ｍ］−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５２（ｓ，１Ｈ）、７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，６．９，１．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄｔ，Ｊ＝８．３，２．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４９】
中間体１１．３−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド
【０１５０】
【化２２】
0006390874.tif 000023
標記化合物は、ＥＧＭＥ／水３：１（１２ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンゼンボロン酸（４５０．０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンズアミド（７８３．２ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１２７．５ｍｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順ＩＩの方法Ｂに従って合成した。褐色固体６２５ｍｇ（９０％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  １．５３分；ｍ／ｚ２１４［Ｍ−Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５８（ｓ，１Ｈ）、８．１２−８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２０．２，７．７，１．８，１．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７  （ｑ，Ｊ＝３．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２−６．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０１５１】
中間体１２．３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）フェノール
【０１５２】
【化２３】
0006390874.tif 000024
標記化合物は、無水トルエン（５ｍＬ）中の市販の１−ベンジルオキシ−３−ブロモ−ベンゼン（２００．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、４，４−ジフルオロ塩酸ピペリジン（１１９．８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（１７．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯ−Ｋ＋（１７０．６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順ＩＩの方法Ｃに従って合成した。ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のＰｄ−Ｃ（７．０ｍｇ、０．０７ｍｏｌ）、トリエチルシラン（１．０５ｍＬ、６．５９ｍｍｏｌ）を使用して、第２ステップを続行した。褐色油６３ｍｇ（４５％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．１０分；ｍ／ｚ２１４［Ｍ−Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９−３．３１（ｍ，４Ｈ）、２．１５−２．０３（ｍ，４Ｈ）。
【０１５３】
中間体１３．２−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］イソインドリン−１，３−ジオン
【０１５４】
【化２４】
0006390874.tif 000025
標記化合物は、７ｍＬのアセトニトリル中の１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩（１０００．０ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（１２８９．４ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１５１０．７ｍｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順ＩＩＩのステップＡを適用して合成した。白色固体１５４９ｍｇ（９３％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．１．９６分；ｍ／ｚ３８０［Ｍ−Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９１−７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．８５−７．７８（ｍ，２Ｈ）、６．９４−６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，６．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９−２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．７８（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５５】
中間体１４．３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］プロパン−１−アミン
【０１５６】
【化２５】
0006390874.tif 000026
標記化合物は、８ｍＬのメタノール中の中間体１３（１５４９ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（０．２４ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順ＩＩＩのステップＢを適用して合成した。黄色油６３１ｍｇ（６２％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  １．１３分；ｍ／ｚ２５０［Ｍ−Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，６．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８−６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｓ，４Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７２（ｓ，４Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．９８（ｓ，２Ｈ）、１．８２（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５７】
中間体１５．４−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）フェノール
【０１５８】
【化２６】
0006390874.tif 000027
標記化合物は、無水トルエン（３ｍＬ）中の市販の１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−ベンゼン（２００．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、４，４−ジフルオロ塩酸ピペリジン（１１９．８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（１７．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯ−Ｋ＋（２５５．９ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順ＩＩの方法Ｃに従って合成した。ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のＰｄ−Ｃ（７．０ｍｇ、０．０７ｍｏｌ）、トリエチルシラン（１．０５ｍＬ、６．５９ｍｍｏｌ）を使用して、第２ステップを続行した。褐色油１１２ｍｇ（２ステップを通して６９％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．００分；ｍ／ｚ２１４［Ｍ−Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ６．９３−６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．８１−６．７６（ｍ，２Ｈ）、３．２６−３．１８（ｍ，４Ｈ）、２．１４（ｔｔ，Ｊ＝１３．８，５．７Ｈｚ，４Ｈ）。
【０１５９】
中間体１６．２−［４−（４−フェニル−１−ピペリジル）ブチル］イソインドリン−１，３−ジオン
【０１６０】
【化２７】
0006390874.tif 000028
標記化合物は、４−フェニルピペリジン（１６１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（２９６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（２ｍＬ）を使用して、一般的手順ＩＩＩのステップＡを適用して合成した。白色固体３４０ｍｇ（９４％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．０４分、ｍ／ｚ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．９１−７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｔｄ，Ｊ＝５．２，２．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８−７．２０（ｍ，５Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，２Ｈ）、２．７８−２．５３（ｍ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，２Ｈ）、１．９１（ｓ，４Ｈ）、１．８１（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１６１】
中間体１７．２−［３−［４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］イソインドリン−１，３−ジオン
【０１６２】
【化２８】
0006390874.tif 000029
標記化合物は、１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン（０．１８７ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（２８１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３４８ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（２ｍＬ）を使用して、一般的手順ＩＩＩのステップＡを適用して合成した。白色固体３４９ｍｇ（８４％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．５８分、ｍ／ｚ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９５−７．８４（ｍ，４Ｈ）、７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、２．３９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．７８（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１６３】
中間体１８．２−［３−［４−（ｏ−トリル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］イソインドリン−１，３−ジオン
【０１６４】
【化２９】
0006390874.tif 000030
標記化合物は、１−（ｏ−トリル）ピペラジン（１７６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（２８１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３４８ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（２ｍＬ）を使用して、一般的手順ＩＩＩのステップＡを適用して合成した。白色固体、２６６ｍｇ（７３％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．３１分、ｍ／ｚ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９−７．５７（ｍ，４Ｈ）、７．１８−７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，５Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１６５】
中間体１９．４−（４−フェニル−１−ピペリジル）ブタン−１−アミン
【０１６６】
【化３０】
0006390874.tif 000031
標記化合物は、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１６（３４０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（０．０７０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、次いでＨＣｌ（２ｍＬ）を使用して、一般的手順ＩＩＩのステップＢを適用して合成した。淡黄色固体、１５２ｍｇ（７０％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  １．１８分、ｍ／ｚ２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．３５−７．１４（ｍ，５Ｈ）、３．０８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１（ｔｑ，Ｊ＝１２．５，７．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｔｔ，Ｊ＝１１．９，５．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．９０−１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．６５−１．４１（ｍ，６Ｈ）。
【０１６７】
中間体２０．３−［４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−ｌ−イル］プロパン−１−アミン
【０１６８】
【化３１】
0006390874.tif 000032
標記化合物は、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１７（３４９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（０．０５９ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、次いでＨＣｌ（２ｍＬ）を使用して、一般的手順ＩＩＩのステップＢを適用して合成した。無色のワックス、２２５ｍｇ（９４％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  １．５４分、ｍ／ｚ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，４Ｈ）、２．５４−２．４３（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．５８（ｓ，２Ｈ）。
【０１６９】
中間体２１．３−［４−（ｏ−トリル）ピペラジン−ｌ−イル］プロパン−１−アミン
【０１７０】
【化３２】
0006390874.tif 000033
標記化合物は、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１８（２６６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（０．０５９ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、次いでＨＣｌ（２ｍＬ）を使用して、一般的手順ＩＩＩのステップＢを適用して合成した。無色のワックス、１７０ｍｇ（９９％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  １．２１分、ｍ／ｚ２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｂｓ，４Ｈ）、２．５５−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１７１】
中間体２２．３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）ベンズアミド
【０１７２】
【化３３】
0006390874.tif 000034
標記化合物は、一般的手順ＩＩの方法Ａに従って調製した。４−ブロモ−３−フルオロ−フェノール（２５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、（３−カルバモイルフェニル）ボロン酸（２６０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び３：１ＥＧＭＥ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）を用いて開始した。白色固体、１７６ｍｇ（５８％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  １．６３分、ｍ／ｚ２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、８．００−７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４−７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．７８−６．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０１７３】
中間体２３．２−［（Ｅ）−４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブタ−２−エニル］イソインドリン−１，３ジオン
【０１７４】
【化３４】
0006390874.tif 000035
標記化合物は、ＤＭＦの存在下で、イソインドリン−２−イド−１，３−ジオンカリウム及び（Ｅ）−１，４−ジクロロブタン−２−エンから出発して、２ステップの工程を介して得た。そのようにして得られた誘導体を、１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３２３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（３ｍＬ）を使用して、一般的手順ＩＩＩのステップＡで使用した。白色固体３３２ｍｇ（２ステップを通して８３％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．７３分、ｍ／ｚ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８９−７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．７５−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｔｄ，Ｊ＝７．３，６．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｔｔ，Ｊ＝４．４，２．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．３３−４．２８（ｍ，２Ｈ）、３．１２−２．９９（ｍ，６Ｈ）、２．７１（ｓ，１Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０１７５】
中間体２４．（Ｅ）−４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブタ−２−ｅｎ−１−アミン
【０１７６】
【化３５】
0006390874.tif 000036
標記化合物は、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体２３（３３２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（０．０４０ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）、次いでＨＣｌ（２ｍＬ）を使用して、一般的手順ＩＩＩのステップＢを適用して合成した。淡黄色固体、２０３ｍｇ（８８％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  １．５７分、ｍ／ｚ３００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５−６．８９（ｍ，１Ｈ）、５．７４（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．２，６．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８−２．９５（ｍ，６Ｈ）、２．６０（ｓ，４Ｈ）。
【０１７７】
中間体２５．２−［４−［４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］イソインドリン−１，３−ジオン
【０１７８】
【化３６】
0006390874.tif 000037
標記化合物は、６ｍＬのアセトニトリル中の１−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン塩酸塩（１．５２ｍｍｏｌ、３５０ｍｇ）、Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（１．５２ｍｍｏｌ、４２９ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（３．８ｍｍｏｌ、５２５ｍｇ）を使用して、一般的手順ＩＩＩのステップＡを適用して合成した。白色固体６００ｍｇ（９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．１７（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．５３−２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，１Ｈ）、１．７６（ｔｔ，Ｊ＝７．７，６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８−１．５４（ｍ，２Ｈ）。
【０１７９】
中間体２６．４−［４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−ｌ−イル］ブタン−１−アミン
【０１８０】
【化３７】
0006390874.tif 000038
標記化合物は、４ｍＬのメタノール中の中間体２５（６００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（０．０８ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）、次いで２ｍＬのＨＣｌを使用して、一般的手順ＩＩＩのステップＢを適用して合成した。黄色油３１２ｍｇ（７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．１７（ｍ，１Ｈ）、３．０５−２．９３（ｍ，４Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．５０−２．３６（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．４２（ｍ，４Ｈ）。
【０１８１】
中間体２７．４−（２−ピリジル）フェノール
【０１８２】
【化３８】
0006390874.tif 000039
標記化合物は、ＥＧＭＥ／水３：１（４ｍＬ）中の４−ヒドロキシフェニルボロン酸（２００．０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（０．１４ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６０１ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順ＩＩの方法Ａに従って合成した。褐色固体１３７ｍｇ（５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７１（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．００−７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．８９−７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝６．７，４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１−６．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０１８３】
中間体２８．２−［４−［４−（ｏ−トリル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］イソインドリン−１，３−ジオン
【０１８４】
【化３９】
0006390874.tif 000040
標記化合物は、６ｍＬのアセトニトリル中の１−（２−メチルフェニル）ピペラジン（１．９９ｍｍｏｌ、３５０ｍｇ）、Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド（１．９９ｍｍｏｌ、５６０ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（４．９７ｍｍｏｌ、６８６ｍｇ）を使用して、一般的手順ＩＩＩのステップＡを適用して合成した。白色固体７５０ｍｇ（９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．９２−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｄｔ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８−６．８８（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、２．６０（ｓ，４Ｈ）、２．５２−２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５９（ｔｔ，Ｊ＝９．７，５．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１８５】
中間体２９．４−［４−（ｏ−トリル）ピペラジン−ｌ−イル］ブタン−１−アミン
【０１８６】
【化４０】
0006390874.tif 000041
標記化合物は、４ｍＬのメタノール中の中間体２８（７５０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（０．１２ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）、次いで２ｍＬのＨＣｌを使用して、一般的手順ＩＩＩのステップＢを適用して合成した。黄色油３８４ｍｇ（７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｓ，４Ｈ）、２．５３−２．３９（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．４６（ｍ，４Ｈ）。
【０１８７】
中間体３０．３−メトキシ−４−フェニル−フェノール
【０１８８】
【化４１】
0006390874.tif 000042
磁気撹拌子を含む５０ｍＬのフラスコに、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ベンゼンボロン酸（２７０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６１２ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−３−メトキシ−フェノール（３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を入れた。ジオキサン及び水（４ｍＬ）の３：１混合物に全固体を溶解し、この反応混合物を、９０℃で３時間、激しく攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、ＨＣｌ  ２Ｎで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を集め、真空中で蒸発させた。この粗製物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル）で精製した。有機画分を集め、真空中で蒸発させた。黄色がかった油２５０ｍｇ（８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７−７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０１８９】
中間体３１．２−（２−ブロモエチル）オキシラン
【０１９０】
【化４２】
0006390874.tif 000043
４−ブロモブタ−１−エン（１０００ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、次いでこの溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１９１７ｍｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物を一晩室温で攪拌し、次いで０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和し、ＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去すると無色の油がもたらされ、次のステップでこれを直接使用することができる。無色の油１０５０ｍｇ（９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ３．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２（ｄｔｄ，Ｊ＝６．７，４．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．８，７．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８（ｄｑ，Ｊ＝１４．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９１】
中間体３２．２−［２−（オキシラン−２−イル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン
【０１９２】
【化４３】
0006390874.tif 000044
フタルイミドカリウム塩（８００ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液（１５ｍＬ）を中間体３１（９７８ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発性物質を真空中で除去して、泡状物質として所望の化合物を得、さらに精製することなしに、これを使用した。白色泡状物質８９０ｍｇ（９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６−７．６８（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２（ｄｔｄ，Ｊ＝６．８，４．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．８，７．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８（ｄｑ，Ｊ＝１４．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９３】
中間体３３．２−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］−３−ヒドロキシ−ブチル］イソインドリン−１，３−ジオン
【０１９４】
【化４４】
0006390874.tif 000045
２−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中の１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩（１．３８ｍｍｏｌ、３６９ｍｇ）を、中間体３２（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）とともに、Ｅｔ３Ｎ（０．４ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）の存在下で、６時間６０℃で、次いで一晩室温で攪拌した。この粗製物を蒸発させ、残留物をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。有機画分を集め、真空中で蒸発させた。黄色油３５０ｍｇ（５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．０５，５．４２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．０４，５．４５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０−７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．７９，６．７６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝２４．５Ｈｚ，８Ｈ）、２．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０−２．３４（ｍ，３Ｈ）、１．８６−１．７４（ｍ，３Ｈ）。
【０１９５】
中間体３４．２−［３−ヒドロキシ−４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］イソインドリン−１，３−ジオン
【０１９６】
【化４５】
0006390874.tif 000046
２−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中の１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩（１．８４ｍｍｏｌ、４２１ｍｇ）を、中間体３２（４００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）の存在下でマイクロ波（１００℃、９０分）中で反応させた。この粗製物を蒸発させ、残留物をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。有機画分を集め、真空中で蒸発させた。黄色油４０９ｍｇ（５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，５．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５−６．８９（ｍ，２Ｈ）、６．８９−６．８２（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝２４．５Ｈｚ，４Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，６Ｈ）、２．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０−２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０１９７】
中間体３５．２−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］−３−フルオロ−ブチル］イソインドリン−１，３−ジオン
【０１９８】
【化４６】
0006390874.tif 000047
−８℃のＤｅＯｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（０．５８ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、中間体３３（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で７２時間連続的に攪拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、水及びＮａＨＣＯ３  ｓｓで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去すると粗製物がもたらされ、これを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）によってさらに精製した。有機画分を集め、減圧下で溶媒を除去した。黄色油１５０ｍｇ（５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝５．４，４．７，３．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，５．５，３．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６−４．７０（ｍ，１Ｈ）、３．９７−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｍ，４Ｈ）、２．８２−２．６９（ｍ，４Ｈ）、２．６７−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．１９−１．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０１９９】
中間体３６．２−［３−フルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］イソインドリン−１，３−ジオン
【０２００】
【化４７】
0006390874.tif 000048
−８℃のＤｅＯｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（０．６４ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、中間体３４（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で７２時間連続的に攪拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、水及びＮａＨＣＯ３  ｓｓで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去すると粗製物がもたらされ、これを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）によってさらに精製した。有機画分を集め、減圧下で溶媒を除去した。黄色油２００ｍｇ（６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．９１−７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，６．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７−６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．９１−６．８４（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝４９．９，１１．１，７．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｓ，４Ｈ）、２．８２−２．６９（ｍ，５Ｈ）、２．６７−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）。
中間体３７．４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］−３−フルオロ−ブタン−１−アミン
【０２０１】
【化４８】
0006390874.tif 000049
標記化合物は、４ｍＬのメタノール中の中間体３５（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（０．０２ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、次いで２ｍＬのＨＣｌを使用して、一般的手順ＩＩＩのステップＢを適用して合成した。黄色油８０ｍｇ（７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６−４．７０（ｍ，１Ｈ）、３．９７−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｍ，４Ｈ）、２．８２−２．６９（ｍ，４Ｈ）、２．６７−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．１９−１．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０２０２】
中間体３８．３−フルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブタン−１−アミン
【０２０３】
【化４９】
0006390874.tif 000050
標記化合物は、４ｍＬのメタノール中の中間体３６（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（０．０３ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）、次いで２ｍＬのＨＣｌを使用して、一般的手順ＩＩＩのステップＢを適用して合成した。黄色油１３０ｍｇ（９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，６．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９−６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝５０．４，１１．６，７．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｓ，４Ｈ）、２．９８−２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．８４−２．６９（ｍ，５Ｈ）、２．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝３０．８，１３．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．９６−１．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０２０４】
中間体３９．３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）ベンズアミド
【０２０５】
【化５０】
0006390874.tif 000051
磁気撹拌子を含む５０ｍＬのフラスコに、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、３−ベンズアミドボロン酸（３６５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６１２ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−３−メトキシ−フェノール（３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を入れた。ジオキサン及び水の３：１混合物（４ｍＬ）に全固体を溶解し、この反応混合物を、９０℃で３時間、激しく攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、ＨＣｌ  ２Ｎで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を集め、真空中で蒸発させた。この粗製物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル）で精製した。有機画分を集め、真空中で蒸発させた。黄色がかった油１００ｍｇ（２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｔ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｔ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０２０６】
中間体４０．２−［３−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル］イソインドリン−１，３−ジオン
【０２０７】
【化５１】
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２−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン一塩酸塩（１１８５ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（２，３−エポキシプロピル）フタルイミド（９００ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（１．２ｍＬ、８．８６ｍｍｏｌ）の存在下でマイクロ波（圧力容器、Ｐｍａｘ、２００Ｗ、冷却、１００℃、９０分）中で反応させた。この粗製物を濾過し、残留物を水で洗浄した。白色固体１９００ｍｇ（９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．９２−７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１−７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．９９−６．９２（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｄｄｔ，Ｊ＝９．１，７．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０−３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．１４−２．９９（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，４．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１−２．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０２０８】
中間体４１．２−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］−３−フルオロ−プロピル］イソインドリン−１，３−ジオン
【０２０９】
【化５２】
0006390874.tif 000053
本中間体は、ＤｅＯｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）での中間体４０のフッ素化を介して得た。その調製は、Ｊｉ−Ｗａｎｇ  Ｃｈｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８，３９：８４８３−８４８６によって記載されているＤＡＳＴで観察された同様の転位と似ている、１，２−二官能化アミノ−１−フルオロメチレンへの１，３−二官能化アミノ−２−プロパノールの１，２−移動を含む。
【０２１０】
−８℃のＤｅＯｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（１．４０ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、中間体４０（７００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２４時間室温で連続的に攪拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、水及びＮａＨＣＯ３  ｓｓで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去すると粗製物がもたらされ、これを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）によってさらに精製した。有機画分を集め、減圧下で溶媒を除去した。黄色油３０３ｍｇ（４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．９４−７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７９−７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．１８−７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３−４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．１８−４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１−３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，４．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，４Ｈ）、２．７４（ｄｔ，Ｊ＝９．９，４．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２１１】
中間体４２．２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］−３−フルオロ−プロパン−１−アミン
【０２１２】
【化５３】
0006390874.tif 000054
標記化合物は、４ｍＬのメタノール中の中間体４１（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（０．０４ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）、次いで２ｍＬのＨＣｌを使用して、一般的手順ＩＩＩのステップＢを適用して合成した。黄色油１５７ｍｇ（７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．２０−７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５−４．５４（ｍ，２Ｈ）、３．１５−２．７２（ｍ，７Ｈ）、１．５５（ｓ，４Ｈ）。
【実施例１】
【０２１３】
［３−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート
標記化合物は、アセトニトリル（４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５３．１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（６１．２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、アミン中間体５（１３２．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びフェノール中間体９（１４９．６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ａに従って合成した。白色固体５１ｍｇ（２０％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  １．９０分；ｍ／ｚ５０３［Ｍ−Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９−８．１０（ｍ，２Ｈ）、７．９２−７．７９（ｍ，３Ｈ）、７．６２−７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．１７−７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．９９−６．８１（ｍ，４Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｑ，Ｊ＝６．１６，６．５６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，４Ｈ）、２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｍ，４Ｈ）。
【実施例２】
【０２１４】
［３−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート
標記化合物は、アセトニトリル（４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５０．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２０．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、アミン中間体６（５０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びフェノール中間体９（４９．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ａに従って合成した。白色固体５１ｍｇ（５７％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．３６分；ｍ／ｚ５４１［Ｍ−Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９−８．１１（ｍ，２Ｈ）、７．９１−７．８０（ｍ，３Ｈ）、７．６２−７．４２（ｍ，５Ｈ）、７．３５−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．０７（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，４Ｈ）、２．５５（ｓ，４Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ，２Ｈ）、１．５６−１．４９（ｍ，４Ｈ）。
【実施例３】
【０２１５】
［３−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［３−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート
標記化合物は、アセトニトリル（４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９５．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３８．１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、アミン中間体７（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びフェノール中間体９（７９．９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ａに従って合成した。白色固体４５ｍｇ（２７％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．４４分；ｍ／ｚ５２７［Ｍ−Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｍ，１Ｈ）、８．１２（ｍ，１Ｈ）、７．９２−７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．６２−７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｑ，Ｊ＝３．７１，４．３９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０−７．０８（ｍ，２Ｈ）３．１６（ｑ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，４Ｈ）、２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６９（ｐ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例４】
【０２１６】
［３−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［３−（４−フェニルピペラジン−ｌ−イル）プロピル］カルバメート
標記化合物は、アセトニトリル（４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６７．２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（６６．８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、アミン中間体８（１２０．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びフェノール中間体９（１４０．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ａに従って合成した。白色固体４０ｍｇ（１６％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  １．９４分；ｍ／ｚ４５９［Ｍ−Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５−８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．６２−７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．４６−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７−６．８９（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｔｔ，Ｊ＝７．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１−３．１９（ｍ，６Ｈ）、２．５７−２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．７５−１．６４（ｍ，２Ｈ）。
【実施例５】
【０２１７】
（３−フェニルフェニル）Ｎ−［３−（４−フェニルピペラジン−ｌ−イル）プロピル］カルバメート
標記化合物は、アセトニトリル（４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０６．２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（８２．４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、アミン中間体８（１４８．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びフェノール中間体１０（１３７．８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ａに従って合成した。白色固体６６ｍｇ（２４％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．６６分；ｍ／ｚ４１６［Ｍ−Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．５６−７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．７，２．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７−６．８９（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｔｔ，Ｊ＝７．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０−３．０９（ｍ，６Ｈ）、２．５３−２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．３９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例６】
【０２１８】
［４−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［３−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート
標記化合物は、アセトニトリル（４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８４．８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３３．９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、アミン中間体７（８０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びフェノール中間体１１（８２．９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ａに従って合成した。白色固体３４ｍｇ（２３％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．３４分；ｍ／ｚ５２７［Ｍ−Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４−７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．７８−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５−２．９７（ｍ，４Ｈ）、２．５７（ｓ，４Ｈ）、２．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例７】
【０２１９】
［４−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート
標記化合物は、アセトニトリル（４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８０．９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３２．３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、アミン中間体６（８０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びフェノール中間体１１（７９．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ａに従って合成した。白色固体５９ｍｇ（４１％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．３２分；ｍ／ｚ５４１［Ｍ−Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，７．８，２．３，１．２Ｈｚ，３Ｈ）、７．７８−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．５６（ｓ，４Ｈ）、２．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．６０−１．４７（ｍ，４Ｈ）。
【実施例８】
【０２２０】
（３−モルホリノフェニル）Ｎ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート塩酸塩
標記化合物は、アセトニトリル（４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０１．１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４０．４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、アミン中間体６（１００．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び３−モルホリノフェノール（８３．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ａに従って合成した。得られた油を少量のジエチルエーテルに溶解し、これに２Ｍ  ＨＣｌのジエチルエーテル溶液を加え、標記化合物を塩酸塩として分離した。白色固体３０ｍｇ（１７％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．４４分；ｍ／ｚ５０７［Ｍ−Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０６−１０．８７（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７−７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１−３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１Ｈｚ，７Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，５Ｈ）、１．９２−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例９】
【０２２１】
［３−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）フェニル］Ｎ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート塩酸塩
標記化合物は、アセトニトリル（４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８０．９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３２．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、アミン中間体６（１００．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び中間体１２（６２．１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ａに従って合成した。得られた油を少量のジエチルエーテルに溶解し、これに２Ｍ  ＨＣｌのジエチルエーテル溶液を加え、標記化合物を塩酸塩として分離した。白色固体５７ｍｇ（３７％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．８７分；ｍ／ｚ５４１［Ｍ−Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，７Ｈ）、２．０３（ｔｔ，Ｊ＝１４．１，５．７Ｈｚ，５Ｈ）、１．５６（ｔｔ，Ｊ＝１８．５，１１．３Ｈｚ，５Ｈ）、１．９２−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例１０】
【０２２２】
［４−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート
標記化合物は、ＤＭＡ：ＤＣＭの１：１混合液（４ｍＬ）中のｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（８４．２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）、アミン中間体５（１００．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び中間体１１（１０１．２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ｂに従って合成した。白色固体５０ｍｇ（２６％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  １．８６分；ｍ／ｚ５０３［Ｍ−Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．８８−７．７８（ｍ，３Ｈ）、７．７７−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．９７−６．８２（ｍ，４Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６−３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．５６−２．５１（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．６０−１．４４（ｍ，４Ｈ）。
【実施例１１】
【０２２３】
［４−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート
標記化合物は、ＤＭＡ：ＤＣＭの１：１混合物（４ｍＬ）中のｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（１０３．８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）、アミン中間体１４（７０．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び中間体１１（９９．９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ｂに従って合成した。白色固体２２ｍｇ（１０％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  １．８３分；ｍ／ｚ４８９［Ｍ−Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４−７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．７８−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２７−７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．９９−６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．９１−６．８４（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，４Ｈ）、２．５３（ｓ，４Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．６９（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例１２】
【０２２４】
［４−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）フェニル］Ｎ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート塩酸塩
標記化合物は、アセトニトリル（４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６３．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３５．６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、アミン中間体６（８０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びフェノール中間体１５（６２．１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ａに従って合成した。得られた油を少量のジエチルエーテルに溶解し、これに２Ｍ  ＨＣｌのジエチルエーテル溶液を加えた。溶媒を蒸発させると、標記化合物が黄色固体として生成された（１９ｍｇ（１２％））。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．８３分；ｍ／ｚ５４１［Ｍ−Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９−３．２９（ｍ，７Ｈ）、３．２９−３．０２（ｍ，９Ｈ）、２．０４−２．２６（ｍ，４Ｈ）、１．７０−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．４３（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１３】
【０２２５】
（３−モルホリノフェニル）Ｎ−［３−［４−（ｏ−トリル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート塩酸塩
標記化合物は、アセトニトリル（４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５１．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２６．２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、アミン中間体２１（５０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び市販の３−モルホリノフェノール（４２．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ａに従って合成した。得られた油を少量のジエチルエーテルに溶解し、これに２Ｍ  ＨＣｌのジエチルエーテル溶液を加えた。溶媒を蒸発させると、標記化合物が黄色固体として生成された（２５ｍｇ（２５％））。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．１５分；ｍ／ｚ４３９［Ｍ−Ｈ］＋。
【実施例１４】
【０２２６】
［３−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［４−（４−フェニル−１−ピペリジニル）ブチル］カルバメート塩酸塩
標記化合物は、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（１３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（６３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、アミン中間体１９（１２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、中間体９（１５４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａに従って調製した。クロマトグラフィー精製の後に、標記化合物（白色固体）をＨＣｌ塩塩基として分離した。５４ｍｇ（２２％）、ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  １．９７分、ｍ／ｚ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．９２−７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１−７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄｔ，Ｊ＝７．０，２．９Ｈｚ，３Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２−２．９１（ｍ，６Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．８９（ｑ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．７６（ｓ，２Ｈ）、１．６５−１．４８（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１５】
【０２２７】
（４−フェニルフェニル）Ｎ−［３−［４−（ｏ−トリル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート
標記化合物は、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（６６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、アミン中間体２１（５９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４−フェニル−フェノール（５２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａに従って調製した。クロマトグラフィー精製の後に、標記化合物（白色固体）を遊離塩基として分離した。６３ｍｇ（５８％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．７７分、ｍ／ｚ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０−７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２４−７．１０（ｍ，４Ｈ）、７．０５−６．９０（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）、２．５５（ｓ，４Ｈ）、２．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．６９（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例１６】
【０２２８】
（４−フェニルフェニル）Ｎ−［３−［４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート
標記化合物は、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（６６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、アミン中間体２０（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４−フェニル−フェノール（５２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａに従って調製した。クロマトグラフィー精製の後に、標記化合物（無色の油）を遊離塩基として分離した。７８ｍｇ（６６％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．９３分、ｍ／ｚ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０−７．６１（ｍ，６Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．１７（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．５５−２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．６９（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例１７】
【０２２９】
９Ｈ−カルバゾール−２−イルＮ−［３−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート
標記化合物は、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（７３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、アミン中間体７（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシカルバゾール（６１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａに従って調製した。クロマトグラフィー精製の後に、標記化合物（灰白色固体）を遊離塩基として分離した。１４ｍｇ（１０％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．８８分、ｍ／ｚ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２４（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｑ，Ｊ＝６．７，６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，４Ｈ）、２．５７（ｓ，４Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７１（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例１８】
【０２３０】
［４−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）フェニル］Ｎ−［３−［４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート塩酸塩
標記化合物は、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（６４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、アミン中間体２０（７７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、中間体１５（６３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａに従って調製した。この油を少量の１，４−ジオキサンに溶解し、これに、４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液を加えた。溶媒を蒸発させると、標記化合物が白色固体として生成された。２１ｍｇ（１４％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．７４分、ｍ／ｚ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｑ，Ｊ＝７．２，６．８Ｈｚ，６Ｈ）、３．２７−３．０２（ｍ，１０Ｈ）、２．１３（ｔｔ，Ｊ＝１３．９，５．７Ｈｚ，４Ｈ）、１．９６（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例１９】
【０２３１】
［４−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［（Ｅ）−４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブタ−２−エニル］カルバメート
標記化合物は、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（１０２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、アミン中間体２４（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ビフェニル中間体１１（７８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａに従って調製した。白色固体２８ｍｇ（１６％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．３６分、ｍ／ｚ５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３−８．０７（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．７８−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｑ，Ｊ＝５．２，４．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，６Ｈ）、２．５６（ｓ，４Ｈ）。
【実施例２０】
【０２３２】
［４−（３−カルバモイルフェニル）−３−フルオロ−フェニル］Ｎ−［（Ｅ）−４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブタ−２−エニル］カルバメート
標記化合物は、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（１０２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、アミン中間体２４（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ビフェニル中間体２２（８５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａに従って調製した。白色固体４１ｍｇ（２２％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ  ２．４３分、ｍ／ｚ５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２−８．０１（ｍ，３Ｈ）、７．９０（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．０９（ｍ，２Ｈ）、５．６８（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、３．０５−２．９４（ｍ，６Ｈ）、２．５６（ｓ，４Ｈ）。
【実施例２１】
【０２３３】
［４−（３−カルバモイルフェニル）−３−フルオロ−フェニル］Ｎ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート
標記化合物は、アセトニトリル（４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、アミン中間体６（９２．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びフェノール中間体２２（７７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ａに従って合成した。白色固体１２ｍｇ（７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１−７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｐ，Ｊ＝２４．１，８．１，７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．５，２．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．８０−６．６５（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｄｔ，Ｊ＝２０．４，６．８Ｈｚ，４Ｈ）、１．６０−１．４８（ｍ，４Ｈ）、１．４７−１．３４（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２２】
【０２３４】
［４−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［４−［４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート
標記化合物は、アセトニトリル（４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、アミン中間体２６（１００．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びフェノール中間体１１（７７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ａに従って合成した。白色固体６３ｍｇ（３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２−８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．９４−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄｔ，Ｊ＝７．６，５．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｑｄｄ，Ｊ＝７．３，５．８，１．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９−７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．９３−６．８６（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｔｔ，Ｊ＝１６．８，４．８Ｈｚ，６Ｈ）、２．４８（ｓ，４Ｈ）、２．３３（ｄｔ，Ｊ＝２１．６，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｄｐ，Ｊ＝８．４，３．５，２．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９−１．３３（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２３】
【０２３５】
［３−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート
標記化合物は、アセトニトリル（４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（６４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、アミン中間体１４（１２０．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びフェノール中間体９（１１２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ａに従って合成した。白色固体７０ｍｇ（３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５−８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．９１−７．８０（ｍ，３Ｈ）、７．６２−７．４７（ｍ，４Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８−６．８３（ｍ，４Ｈ）、３．７７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．１５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，４Ｈ）、２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．６９（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例２４】
【０２３６】
［４−（２−ピリジル）フェニル］Ｎ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート
標記化合物は、アセトニトリル（４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、アミン中間体６（７０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びフェノール中間体２７（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ａに従って合成した。白色固体３４ｍｇ（２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｄｔ，Ｊ＝４．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３−８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．９８−７．８２（ｍ，３Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｑ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｔｄ，Ｊ＝６．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９（ｑ，Ｊ＝９．０，６．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３（ｐ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，４Ｈ）。
【実施例２５】
【０２３７】
［４−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［４−（４−フェニルピペラジン−ｌ−イル）ブチル］カルバメート
標記化合物は、ＤＭＡ：ＤＣＭの１：１混合物（４ｍＬ）中のｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、アミン中間体１９（４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び中間体１１（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ｂに従って合成した。白色固体１４ｍｇ（１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３−８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．９０−７．７０（ｍ，４Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，５．６，３．４Ｈｚ，４Ｈ）、６．９６−６．８５（ｍ，３Ｈ）、６．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，４Ｈ）、３．１７−３．０７（ｍ，６Ｈ）、２．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．３４（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３（ｐ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例２６】
【０２３８】
（３−フェニルフェニル）Ｎ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート塩酸塩
標記化合物は、アセトニトリル（４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、アミン中間体６（１１０．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び３−フェニルフェノール（６８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ａに従って合成した。得られた油を少量のジエチルエーテルに溶解し、これに２Ｍ  ＨＣｌのジエチルエーテル溶液を加えた。溶媒を蒸発させると、標記化合物が黄色固体として生成された（５２ｍｇ（２７％））。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，７．７Ｈｚ，４Ｈ）、７．４１−７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０−３．０８（ｍ，８Ｈ）、１．９０−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例２７】
【０２３９】
（４−フェニルフェニル）Ｎ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート
標記化合物は、アセトニトリル（４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、アミン中間体６（１１０．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び４−フェニルフェノール（６８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ａに従って合成した。白色固体４２ｍｇ（２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９−７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ）、２．５４（ｓ，４Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，４Ｈ）。
【実施例２８】
【０２４０】
９Ｈ−カルバゾール−２−イルＮ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート
標記化合物は、アセトニトリル（４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、アミン中間体６（１２０．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び９Ｈ−カルバゾール−２−オール（８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ａに従って合成した。白色固体４３ｍｇ（２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２６（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ）、２．６２（ｓ，４Ｈ）、２．４６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５（ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，４Ｈ）。
【実施例２９】
【０２４１】
（４−フェニルフェニル）Ｎ−［４−［４−（ｏ−トリル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート
標記化合物は、アセトニトリル（４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（６５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、アミン中間体２９（１１０．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び４−フェニルフェノール（８３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ａに従って合成した。白色固体２７ｍｇ（１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９−７．６３（ｍ，４Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２３−７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．１８−７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）、２．６２−２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．５７−１．４８（ｍ，４Ｈ）。
【実施例３０】
【０２４２】
（４−フェニルフェニル）Ｎ−［４−［４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート
標記化合物は、アセトニトリル（４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、アミン中間体２６（９０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び４−フェニルフェノール（５６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ａに従って合成した。白色固体４７ｍｇ（３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｑ，Ｊ＝７．０，６．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄｔ，Ｊ＝２４．８，７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ）、２．５１（ｓ，４Ｈ）、２．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５２（ｓ，４Ｈ）。
【実施例３１】
【０２４３】
（４−フェニルフェニル）Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート塩酸塩
標記化合物は、アセトニトリル（４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、アミン中間体１４（１００．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び４−フェニルフェノール（７５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ａに従って合成した。得られた油を少量のジエチルエーテルに溶解し、これに２Ｍ  ＨＣｌのジエチルエーテル溶液を加えた。溶媒を蒸発させると、標記化合物が黄色固体として生成された（６４ｍｇ（３３％））。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２３（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０−７．６３（ｍ，４Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０７−６．８９（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝２２．４，９．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．２７−３．０９（ｍ，８Ｈ）、２．０７−１．９１（ｍ，２Ｈ）。
【実施例３２】
【０２４４】
（４−フェニルフェニル）Ｎ−［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート塩酸塩
標記化合物は、アセトニトリル（４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、アミン中間体５（１００．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び４−フェニルフェノール（７１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ａに従って合成した。得られた油を少量のジエチルエーテルに溶解し、これに２Ｍ  ＨＣｌのジエチルエーテル溶液を加えた。溶媒を蒸発させると、標記化合物が黄色固体として生成された（５４ｍｇ（２９％））。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１６（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２−７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．０９−６．８８（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，８．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．１５（ｄｑ，Ｊ＝１２．９，６．９，６．４Ｈｚ，８Ｈ）、１．８２（ｔｄ，Ｊ＝１１．０，９．５，６．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例３３】
【０２４５】
９Ｈ−カルバゾール−２−イルＮ−［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート
標記化合物は、アセトニトリル（４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、アミン中間体５（１００．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び９Ｈ−カルバゾール−２−オール（７７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ａに従って合成した。白色固体８９ｍｇ（５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２７（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄｔｄ，Ｊ＝１９．６，５．４，２．６Ｈｚ，５Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，４Ｈ）、２．５３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６−１．４７（ｍ，４Ｈ）。
【実施例３４】
【０２４６】
［４−（３−カルバモイルフェニル）−３−メトキシ−フェニル］Ｎ−［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート
標記化合物は、アセトニトリル（４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、アミン中間体５（８０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び中間体３９（８１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ａに従って合成した。白色固体３５ｍｇ（２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７−６．８４（ｍ，５Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，４Ｈ）、２．５７−２．５１（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３（ｐ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４Ｈ）。
【実施例３５】
【０２４７】
（４−フェニルフェニル）Ｎ−［３−フルオロ−４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート塩酸塩
標記化合物は、アセトニトリル（４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（６２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、アミン中間体３８（１２０．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び４−フェニルフェノール（８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ａに従って合成した。得られた油を少量のジエチルエーテルに溶解し、これに２Ｍ  ＨＣｌのジエチルエーテル溶液を加えた。溶媒を蒸発させると、標記化合物が黄色固体として生成された（４６ｍｇ（２１％））。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３５（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．５８（ｍ，４Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．０９−６．８７（ｍ，４Ｈ）、５．５５−５．２５（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．６５−３．４４（ｍ，８Ｈ）、３．３９−３．０４（ｍ，４Ｈ）、１．８９（ｄｑ，Ｊ＝２４．７，６．６，６．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例３６】
【０２４８】
（４−フェニルフェニル）Ｎ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］−３−フルオロ−ブチル］カルバメート
標記化合物は、アセトニトリル（４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、アミン中間体３７（８０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び４−フェニルフェノール（４７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ａに従って合成した。黄色固体２０ｍｇ（１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９−７．６３（ｍ，４Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７−４．７２（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｄｑ，Ｊ＝１６．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、２．６７（ｑｄ，Ｊ＝１３．３，１２．８，６．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．９７−１．７７（ｍ，２Ｈ）。
【実施例３７】
【０２４９】
（３−メトキシ−４−フェニル−フェニル）Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート塩酸塩
標記化合物は、アセトニトリル（４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、アミン中間体１４（１００．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び中間体３０（８８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ａに従って合成した。得られた油を少量のジエチルエーテルに溶解し、これに２Ｍ  ＨＣｌのジエチルエーテル溶液を加えた。溶媒を蒸発させると、標記化合物が黄色固体として生成された（１２ｍｇ（６％））。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７−６．８８（ｍ，５Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．５６−３．４４（ｍ，４Ｈ）、３．２９−３．０５（ｍ，８Ｈ）、２．００（ｄｑ，Ｊ＝１１．６，６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例３８】
【０２５０】
（３−メトキシ−４−フェニル−フェニル）Ｎ−［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート
標記化合物は、アセトニトリル（４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（６８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、アミン中間体５（１２０．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びフェノール中間体３０（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ａに従って合成した。黄色固体９４ｍｇ（４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，４．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５−６．８７（ｍ，３Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．３９−３．３３（ｍ，１０Ｈ）、３．１２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８１（ｓ，２Ｈ）、１．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例３９】
【０２５１】
［４−（３−カルバモイルフェニル）フェニル］Ｎ−［４−［４−（ｏ−トリル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート
標記化合物は、アセトニトリル（４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（６５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、アミン中間体２９（１１０．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びフェノール中間体１１（８３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ａに従って合成した。白色固体３０ｍｇ（１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄｔ，Ｊ＝７．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｔ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５−７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．１４−７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄｄｔ，Ｊ＝５．４，３．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２−６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．７３−６．６６（ｍ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，２Ｈ）、５．３４（ｓ，１Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．６９（ｔｔ，Ｊ＝７．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例４０】
【０２５２】
［４−（３−カルバモイルフェニル）−３−メトキシ−フェニル］Ｎ−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート
標記化合物は、アセトニトリル（４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、アミン中間体６（８０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び中間体３９（８１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ａに従って合成した。白色固体３５ｍｇ（２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄｔ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，２Ｈ）、５．３４（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．５３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．６９（ｔｔ，Ｊ＝７．４，５．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｐ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例４１】
【０２５３】
（４−フェニルフェニル）Ｎ−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］−３−フルオロ−プロピル］カルバメート塩酸塩
標記化合物は、アセトニトリル（４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、アミン中間体４２（７０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び４−フェニルフェノール（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ａに従って合成した。得られた油を少量のジエチルエーテルに溶解し、これに２Ｍ  ＨＣｌのジエチルエーテル溶液を加えた。溶媒を蒸発させると、標記化合物が黄色固体として生成された（１９ｍｇ（１５％））。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５０（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８−４．８５（ｍ，２Ｈ）、３．８８−３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．４１−３．２４（ｍ，１０Ｈ）。
【実施例４２】
【０２５４】
（４−ベンジルフェニル）Ｎ−［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート塩酸塩
標記化合物は、アセトニトリル（４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、アミン中間体５（１００．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び４−ベンジルフェノール（７７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ａに従って合成した。得られた油を少量のジエチルエーテルに溶解し、これに２Ｍ  ＨＣｌのジエチルエーテル溶液を加えた。溶媒を蒸発させると、標記化合物が黄色固体として生成された（９７ｍｇ（５０％））。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２９（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２−７．１５（ｍ，８Ｈ）、７．０９−６．９７（ｍ，５Ｈ）、６．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，８．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．２３−３．０３（ｍ，８Ｈ）、１．９０−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例４３】
【０２５５】
（４−ベンジルフェニル）Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート塩酸塩
標記化合物は、アセトニトリル（４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、アミン中間体１４（８０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び４−ベンジルフェノール（６５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ａに従って合成した。得られた油を少量のジエチルエーテルに溶解し、これに２Ｍ  ＨＣｌのジエチルエーテル溶液を加えた。溶媒を蒸発させると、標記化合物が黄色固体として生成された（６６ｍｇ（４１％））。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２−７．１６（ｍ，８Ｈ）、７．０７−６．９５（ｍ，５Ｈ）、６．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｄｄ，Ｊ＝２０．１，９．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．２０−３．１１（ｍ，８Ｈ）、２．０２−１．９１（ｍ，２Ｈ）。
【実施例４４】
【０２５６】
（４−ベンゾイルフェニル）Ｎ−［３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］プロピル］カルバメート塩酸塩
標記化合物は、アセトニトリル（４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、アミン中間体１４（８０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び（４−ヒドロキシフェニル）−フェニル−メタノン（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ａに従って合成した。得られた油を少量のジエチルエーテルに溶解し、これに２Ｍ  ＨＣｌのジエチルエーテル溶液を加えた。溶媒を蒸発させると、標記化合物が黄色固体として生成された（３７ｍｇ（２３％））。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０２（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３−７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．７７−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．７２−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．０７−６．８７（ｍ，５Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝２２．２，１１．７Ｈｚ，４Ｈ）、３．２４−３．０５（ｍ，８Ｈ）、２．００（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例４５】
【０２５７】
（４−ベンゾイルフェニル）Ｎ−［４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−ｌ−イル］ブチル］カルバメート塩酸塩
標記化合物は、アセトニトリル（４ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（６１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、アミン中間体５（１１０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び（４−ヒドロキシフェニル）−フェニル−メタノン（９１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から出発して、一般的手順Ｉａの方法Ａに従って合成した。得られた油を少量のジエチルエーテルに溶解し、これに２Ｍ  ＨＣｌのジエチルエーテル溶液を加えた。溶媒を蒸発させると、標記化合物が黄色固体として生成された（８３ｍｇ（３８％））。＿Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２０（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１−７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．７６−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．０６−６．８８（ｍ，５Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，８．１Ｈｚ，４Ｈ）、３．１９−３．０９（ｍ，８Ｈ）、１．９２−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例の表
【０２５８】
【表１】
0006390874.tif 000055
（続く）
0006390874.tif 000056
（続く）
0006390874.tif 000057
（続く）
0006390874.tif 000058
（続く）
0006390874.tif 000059
（続く）
0006390874.tif 000060
（続く）
0006390874.tif 000061
【０２５９】
本発明の化合物の活性を評価するための生物学的方法
ラット脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）アッセイ
雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ系ラットの脳を、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、０．３２Ｍショ糖中でポッターでホモジナイズし、タンパク質濃縮を測定し、サンプルのアリコートを使用するまで−８０℃で保管した。
【０２６０】
ＤＭＳＯ中の適切な濃縮の４．５μＬの阻害剤又はＤＭＳＯ単独とともに４４５．５μＬのアッセイバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、脂肪酸を含まない０．０５％のＢＳＡ）中で１０分間３７℃でプレインキュベートした５０μｇの全ラット脳ホモジネートを使用してＦＡＡＨ活性を測定して、ＦＡＡＨの全活性を測定した。５０μｇの全ラット脳ホモジネートなしで、４４５．５μＬのアッセイバッファー及び４．５μＬのＤＭＳＯを用いてブランク（活性がないサンプル）を調製した。
【０２６１】
プレインキュベーションしてから１０分後に、５０μＬの基質を３７℃で３０分間加えることによって反応を開始した。１μＭアラキドノイル−エタノールアミド（Ｎ．９００５０、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）及び０．６ｎＭアナンダミド［エタノールアミン−１−３Ｈ］（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、ＡＲＴ．０６２６、１ｍＣｉ／ｍＬ、比活性６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の終濃度を達成するように、アッセイバッファー中に基質を調製する。
【０２６２】
冷却した１：１ＣＨＣｌ３／メタノールを加えることによって、反応を止めた。１０分間遠心分離（４℃で８４５×ｇ）した後に、６００μＬの水相を、３ｍＬのシンチレーション液（ＵＬＴＩＭＡ  ＧＯＬＤ、Ｃａｔ．６０１３３２９、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．）で前もって充填したシンチレーションバイアルに移した。
【０２６３】
液体シンチレーション計数（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ２  Ｌｕｍｉｊｅｔ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．）によって、放射活性を測定した。
【０２６４】
ヒト組換え脂肪酸アミドヒドロラーゼ−１（ＦＡＡＨ−１）の蛍光アッセイ
ヒトＦＡＡＨ−１で安定的にトランスフェクトされたＨｅｋ２９３細胞を、選択圧を継続するように、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン及び５００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を含むＤＭＥＭ中で維持した。冷却したＰＢＳ１×ｐＨ７．４を用いて細胞をプレートからはがし、遠心分離（５００ｇ、１０分、４℃）で集め；細胞ペレットをホモジナイズバッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、０．３２Ｍショ糖）に再懸濁し、超音波処理（１０パルス、５回）によって破壊し、８００×ｇで１５分間４℃で遠心分離し；次いで生成した上清を集めたものを１０５，０００×ｇで１時間４℃で遠心分離し、膜ペレットをＰＢＳ１×ｐＨ７．４に再懸濁した。
【０２６５】
タンパク質濃縮を測定し、サンプルのアリコートを使用するまで−８０℃で保管した。
【０２６６】
９６ウェルプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ−９６  Ｂｌａｃｋ、ｃａｔ．６００５２７９、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．）において、２．５μｇ／ウェルのＨｅｋ２９３−ｈＦＡＡＨ−１膜調製物を含む１８０μＬ／ウェルの容量のアッセイバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、脂肪酸を含まない０．０５％のＢＳＡ）中で、ＤＭＳＯ中の適切な濃縮の１０μＬの阻害剤又は１０μＬのＤＭＳＯ単独を用いて、ＦＡＡＨ活性を測定するのに使用される蛍光アッセイを行って、ＦＡＡＨ全活性を測定した。Ｈｅｋ２９３−ｈＦＡＡＨ−１膜調製物を含まない１８０μＬのアッセイバッファー及び１０μＬのＤＭＳＯを使用して、ブランク（活性なし）を調製した。
【０２６７】
化合物を酵素とともに３７℃で５０分間プレインキュベーションした後に、１０μＬの基質（ＡＭＣアラキドニルアミド、Ｎ．１０００５０９８、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を３７℃で３０分間加えることによって反応を開始した。２μＭの終濃度を達成するように、エタノール中に基質を調製する。
【０２６８】
蛍光は、Ｔｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ２００  ｎａｎｏｑｕａｎｔ（Ｔｅｃａｎ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．）を用いて、励起波長３５０ｎｍ及び発光波長４６０ｎｍで検出した。
【０２６９】
Ｄ３ドーパミン受容体（Ｄ３ｄＲ）の細胞アッセイ
安定的にトランスフェクトされたヒト−Ｄ３Ｒ発現ＣＨＯ細胞系統で、ｃＡＭＰ機能アッセイを用いてＤ３Ｒの活性を試験した。アッセイを行う日に、ＰＢＳ（ｗ／ｏカルシウム及びマグネシウム）で細胞を２回洗浄し、細胞をスクレーパーで取り出し、ＰＢＳに移し、遠心分離し、１ｇ／Ｌグルコース及び５００ｎＭ  ＩＢＭＸを補充したＨＢＳＳ（ｗ／ｏカルシウム及びマグネシウム）に再懸濁した。この細胞懸濁液を３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に播種し、試験化合物単独で（アゴニスト活性用）又は刺激剤としての１０ｎＭドーパミンとともにプレインキュベーションした後の試験化合物とともに（アンタゴニスト活性用）化合物を加えることによって、アッセイを行った。インキュベーション（ＲＴで３０分）後に、溶解バッファーに希釈した検出試薬（ｃＡＭＰ−ＸＬ６６５及び抗ｃＡＭＰクリプテート）を加えて、細胞刺激を止めた。ＲＴで１時間インキュベーションした後に、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで、均一時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）によってシグナルを定量化した。
【０２７０】
ＥＣ５０又はＩＣ５０値（対照アゴニスト応答の最大半量応答又は阻害を引き起こす濃度）は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．、ＣＡ−ＵＳＡ）を用いて、４パラメーターのヒル式の曲線当てはめを使用して平均反復値を用いて作成したＬｏｇ［濃度］／応答曲線の非線形回帰分析で決定した。
【０２７１】
選択された本発明の化合物の生物活性
【０２７２】
【表２】
0006390874.tif 000062
（続く）
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１各ＩＣ５０は、それぞれ２連で行った３つの別々の実験の結果である。
２各ＩＣ５０は、それぞれ３連で行った３つの別々の実験の結果である。
３各ＥＣ５０は、２連で行った１実験の結果である
４結果は、３００ｎＭドーパミン応答の％として表す。Ａ＝アンタゴニスト
ＮＡ＝データなし