(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＧＩ：
【化１】
0006306049.tif 000126
式ＧＩ
の化合物または医薬的に許容可能なその塩（式中：
Ｗは、窒素または炭素であり；
ｍは、１、２、３または４であり；ｎは、０から４の整数であり、ここでｎ＋ｍの合計は少なくとも２から４であり、ここで、ＷがＮである場合、ｍは少なくとも２であり；
Ｇｄ１からＧｄ４は、独立に水素またはＣ１−６−アルキルであり；
ｐは１または２であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｗおよびそれらが結合される炭素と一緒になって、５から６員の芳香族または複素環式芳香族部分を形成し、独立に：
（ａ）−（ＲＧ１）Ｃ＝（式中、ＲＧ１は：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１−８−アルキル；
（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８−アルキル；
（ｉｖ）−ＣＮ；
（ｖ）−Ｓ−Ｃ１−８−アルキル；
（ｖｉ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル；
（ｖｉｉ）−（ＣＨ２）ｑ１−（Ｃ＝Ｏ）ｑ２−Ｎ（Ｒ２）２（式中、Ｒ２は、各存在に対して独立に水素、Ｃ１−６−アルキルまたはヘテロアリールであり、ｑ１は０または１であり、ｑ２は０または１である。）；
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−アルキル；
（ｉｘ）ハロゲン；
（ｘ）１以上のＣ１−６−アルキル、モルホリノ、フェニル（ハロゲンで置換されていてもよい。）、ヘテロアリールまたはハロゲンで置換されていてもよい、最大１０個の炭素原子およびＮ、ＳまたはＯから選択される１以上のヘテロ原子を含む、単環式または多環式複素環部分；
（ｘｉ）（１）ハロゲン；または（２）１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６−アルキルである１以上の置換基で置換されていてもよい、アリール；
（ｘｉｉ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３（式中、Ｒ３は、Ｃ１−６−アルキルまたはヘテロアリールである。）；または
（ｘｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル（１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）またはアミノで置換されていてもよい、ヘテロアリールである。）；または
（ｂ）＞ＮＲＧ２（式中、ＲＧ２は：（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−８−アルキル；または（ｉｉｉ）最大１０個の炭素原子の芳香族部分である。）；
（ｃ）−Ｎ＝；
（ｄ）−Ｏ−；または
（ｅ）−Ｓ−であり；
ＲＧ３は、構造：
【化２】
0006306049.tif 000127
の部分（式中、
ｔは、０、１または２であり；
ＲＧ５およびＲＧ６は、各存在に対して独立に：
（ａ）Ｈ；
（ｂ）１以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−１０−アルキルであるか；または
（ｃ）ＲＧ５およびＲＧ６は、一緒になって、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）を形成し、ただしｔ＝２である場合、ＲＧ５およびＲＧ６が２個の隣接するカルボニル部分を提供するように選択されず；
ＲＧａｌは、各存在に対して独立に、
（ａ）Ｃ１−４−アルコキシ（式中、アルコキシ部分のアルキル部は１以上のハロゲンで置換されていてもよい。）；
（ｂ）１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１−８−アルキル；
（ｃ）ハロゲン；
（ｄ）−ＣＮ；または
（ｅ）−Ｎ（ＲＧ４）２（式中、ＲＧ４のうち少なくとも１つはＣ１−６アルキルであり、他方はＨまたはＣ１−６−アルキルである。）である、環炭素原子上のＨを置換する１から３個の置換基である。）である。）。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩（式中、ＲＧ３は、構造：
【化３】
0006306049.tif 000128
の部分（式中、
ｔは、０、１または２であり；
ＲＧ５およびＲＧ６は、各存在に対して独立に：
（ａ）Ｈ；
（ｂ）１以上のフッ素原子で置換されていてもよい、Ｃ１−１０−アルキルであるか；または
（ｃ）ＲＧ５およびＲＧ６は、一緒になって、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）を形成し、ただしｔ＝２である場合、ＲＧ５およびＲＧ６は２個の隣接するカルボニル部分を提供するように選択されず；
ＲＧａ、ＲＧｂおよびＲＧｃは、独立に、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）Ｃ１−４−アルコキシ（式中、アルコキシ部分のアルキル部は１以上のハロゲンで置換されていてもよい。）；
（ｃ）１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１−８−アルキル；
（ｄ）ＦまたはＣｌであるハロゲン；
（ｅ）−Ｎ（ＲＧ４）２（式中、ＲＧ４のうち少なくとも１つはＣ１−６アルキルであり、他方はＨまたはＣ１−６−アルキルである。）；または
（ｆ）−ＣＮであり、ただし、ＲＧａ、ＲＧｂまたはＲＧｃのうち少なくとも１つがＨであり、ＲＧａ、ＲＧｂまたはＲＧｃのうち少なくとも１つがＨではない。）である。）。
【請求項３】
Ｘ、ＹまたはＺが−Ｃ（ＲＧ１）＝であり、ＲＧ１がハロゲン置換Ｃ１−６−アルキル部分であるように選択される場合、ハロゲンは、ＦまたはＣｌである、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩。
【請求項４】
Ｘ、ＹまたはＺのうち少なくとも１つは−Ｎ＝であり、Ｘ、ＹまたはＺのうち少なくとも１つは−Ｏ−または−Ｓ−である、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩。
【請求項５】
式ＧＩＩ：
【化４】
0006306049.tif 000129
式ＧＩＩ
の構造を有する請求項１に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩（式中：
ＲＧａａ、ＲＧｂａおよびＲＧｃａは、各存在に対して独立に：
（ａ）Ｈ；
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル；
（ｃ）１以上のフッ素原子で置換されていてもよい、Ｃ１−４−アルコキシ；
（ｄ）Ｆ；
（ｅ）Ｃｌ；
（ｆ）Ｂｒ；
（ｇ）−ＣＮ；または
（ｈ）−Ｎ（ＲＧ９）２（式中、ＲＧ９は、各存在に対して独立に、Ｃ１−６−アルキルまたはＨである。）であり；
ここでＲＧａａ、ＲＧｂａおよびＲＧｃａは、ＲＧａａ、ＲＧｂａおよびＲＧｃａのうち少なくとも１つがＨであり、ＲＧａａ、ＲＧｂａおよびＲＧｃａのうち少なくとも１つがＨではないように選択され；
ＲＧｆは：
（ａ）−ＣＨ２−；
（ｂ）置換基が１以上のフッ素原子で置換されていてもよい１以上のＣ１−６−アルキルで置換されていてもよい、−エチル−；
（ｃ）−プロピル−；または
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−であり；
ＲＧｅは、構造：
【化５】
0006306049.tif 000130
の１２個以下の環原子を含むヘテロアリール二環式部分：
（式中、
Ｗ’は、窒素または炭素であり；
ｍ’は、１、２、３または４であり；
ｎ’は、０から４の整数であり、ここでｎ’＋ｍ’の合計は少なくとも２から４であり、ここで、Ｗ’がＮである場合、ｍ’は少なくとも２であり；
ｐ’は１または２であり；
Ｇｄ１’からＧｄ４’は、独立に、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｘ’、Ｙ’およびＺ’は、Ｗ’およびそれらが結合される炭素と一緒になって、５から６員の芳香族または複素環式芳香族部分を形成し、独立に：
（ａ）−（ＲＧ１’）Ｃ＝（式中、ＲＧ１’は、
（ｉ）Ｈ；
（ｉｉ）１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１−８−アルキル；
（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８−アルキル；
（ｉｖ）−ＣＮ；
（ｖ）−Ｓ−Ｃ１−８−アルキル；
（ｖｉ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル；
（ｖｉｉ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２’）２（式中、Ｒ２’は、各存在に対して独立に、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルまたはピリジルであり、ｑは０または１である。）；
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−アルキル；
（ｉｘ）ハロゲン；
（ｘ）１以上のＣ１−６−アルキル部分によって何れかのその炭素原子上で置換されていてもよい、モルホリン；
（ｘｉ）ピペラジン（ここで、４−Ｎ窒素は、（ａｉ）Ｈ；（ａｉｉ）Ｃ１−６−アルキル；（ａｉｉｉ）モルホリノ；（ａｉｖ）ハロゲンで置換されていてもよい、フェニル；（ａｖ）ハロゲン；または（ａｖｉ）ヘテロアリールである置換基に結合されている。）；
（ｘｉｉ）Ｃ１−６−アルキルまたはモルホリン部分によって置換されていてもよい、ピペリジニル；
（ｘｉｉｉ）１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、ピロリジン；
（ｘｉｖ）１以上のハロゲン原子またはＣ１−６−アルキルで置換されていてもよい、フェニル；または
（ｘｖ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３’（式中、Ｒ３’はＣ１−４−アルキルまたはピリジニルである。）；
（ｘｖｉ）ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキルまたはアミノで置換されていてもよい、ヘテロアリール；または
（ｘｖｉｉ）−Ｎ（Ｒ４’）２（式中、Ｒ４’は、各存在に対して独立にＨまたはＣ１−６−アルキルである。）である。）；
（ｂ）＞ＮＲＧ２’（式中、ＲＧ２’は、（ｉ）Ｈ；（ｉｉ）Ｃ１−８−アルキル；または（ｉｉｉ）１０個以下の炭素原子の芳香族部分である。）；
（ｃ）−Ｎ＝；
（ｄ）−Ｏ−；または
（ｅ）−Ｓ−である。）である。）。
【請求項６】
ＲＧｅは、式ＲＧｅＡ：
【化６】
0006306049.tif 000131
式ＲＧｅＡ
の部分であり、前記化合物は、Ｘ１、Ｙ１およびＺ１が表ＣＡで定義されるとおりである化合物の群から選択される、請求項５に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩：
表ＣＡ
【表１】
0006306049.tif 000132
【請求項７】
ＲＧｅは、式ＲＧｅＢ：
【化７】
0006306049.tif 000133
式ＲＧｅＢ
の部分であり、前記化合物は、Ａ２、Ｘ２、Ｙ２およびＺ２が表ＣＢで定義されるとおりである化合物の群から選択される、請求項５に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩：
表ＣＢ
【表２】
0006306049.tif 000134
【請求項８】
ＲＧｅは、式ＲＧｅＣ：
【化８】
0006306049.tif 000135
式ＲＧｅＣ
の部分であり、前記化合物は、Ｘ３、Ｙ３、Ｚ３およびＡ３が表ＣＣで定義されるとおりである化合物の群から選択される、請求項５に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩：
表ＣＣ
【表３】
0006306049.tif 000136
【請求項９】
ＲＧｅは、式ＲＧｅＤ：
【化９】
0006306049.tif 000137
式ＲＧｅＤ
の部分であり、前記化合物は、Ｘ４、Ｙ４およびＺ４が表ＣＤで定義されるとおりである化合物の群から選択される、請求項５に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩：
表ＣＤ
【表４】
0006306049.tif 000138
【請求項１０】
ＲＧｅは、式ＲＧｅＥ：
【化１０】
0006306049.tif 000139
式ＲＧｅＥ
の部分であり、前記化合物は、Ｘ５、Ｙ５およびＺ５が表ＣＥで定義されるとおりである化合物の群から選択される、請求項５に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩：
表ＣＥ
【表５】
0006306049.tif 000140
【請求項１１】
ＲＧｅは次の部分である、請求項５に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩：
【化１１】
0006306049.tif 000141
0006306049.tif 000142
【請求項１２】
ＲＧｆは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−；−ＣＨ２−ＣＨ２−；または−ＣＨ２−である、請求項５から１１の何れかに記載の化合物。
【請求項１３】
７−メトキシ−２−（２−（３−（メチルチオ）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−（２−（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）エチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド；
２−（２−（３−ブロモ−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
エチル７−（２−（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキシラート；
２−（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（４−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（１−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（３−イソプロピル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（７−（２−（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）（シクロプロピル）メタノン；
７−メトキシ−２−（２−（２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２−シクロプロピル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（３−エチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−５（６Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
６−（２−（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）エチル）−２−シクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル；
７−メトキシ−２−（２−（２−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（３−エチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（イソインドリン−２−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２−シクロプロピル−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２−シクロプロピル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−フェニルピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（３−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（３−シクロプロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４（５Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（５−フルオロイソインドリン−２−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（３−フェニルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４（５Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（６，７−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４（５Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
５−（２−（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボニトリル；
２−（２−（４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−モルホリノ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２−（２，２−ジメチルモルホリノ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（４−（ジエチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）−１−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エタノン；
２−（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン；
２−（２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−７−（フルオロメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−クロロ−２−（２−（５−フルオロイソインドリン−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−クロロ−２−（２−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−［２−（５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エチル］−７−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−７−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−フルオロ−２−（２−（５−フルオロイソインドリン−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（３−エチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−７−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−７−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−フルオロ−２−（２−（２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−フルオロ−２−（２−（４−フルオロイソインドリン−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
８−フルオロ−２−（２−（５−フルオロイソインドリン−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−８−フルオロ
−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（３−エチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
８−フルオロ−２−（２−（４−フルオロイソインドリン−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−７，８−ジメトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−９−フルオロ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−８，９−ジフルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−７，９−ジフルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（３，３−ジフルオロ−２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロピル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｒ）−２−（３，３−ジフルオロ−２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロピル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロ−２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロピル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（３−フルオロ−２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロピル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロピル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｓ）−２−（２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロピル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｒ）−２−（２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロピル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（３，３，３−トリフルオロ−２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン
（Ｓ）−７−メトキシ−２−（３，３，３−トリフルオロ−２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｒ）−７−メトキシ−２−（３，３，３−トリフルオロ−２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ブチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｒ）−２−（２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ブチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｓ）−２−（２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ブチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（５−フルオロイソインドリン−２−イル）プロピル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ペンチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（５−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニトリル；
２−（（５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（（７−メトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（（８−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（３，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（３，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（７−クロロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（（３−（メチルチオ）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
エチル７−（（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキシラート；
２−（（３−ブロモ−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（３−エチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−（（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−２−（（３−メトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（５，５−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（８，８−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（４−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（２−イソプロピル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−５（６Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（（２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（（７−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（２−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（（２−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）メチル）−９−フルオロ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（（７−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
Ｎ−（２−（（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アセトアミド；
２−（（７−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（７−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド；
７−メトキシ−２−（（５−（ピリミジン−５−イル）イソインドリン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（（８−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（（７−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（（７−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（（７−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（（７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（７−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（７−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−ブロモ−２−（（５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）メチル）−７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
５−アミノ−２−（（５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−７−カルボニトリル；
２−（（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）メチル）−５−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−７−カルボニトリル；
２−（（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）メチル）−７−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−７−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）メチル）−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−７−（２−フルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）メチル）−７−エトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−７−エトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−７−（フルオロメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｒ）−７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｓ）−７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｒ）−７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｓ）−７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｒ）−７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｓ）−７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｒ）−７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｓ）−７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｒ）−７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−５（６Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｒ）−７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｓ）−７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｒ）−２−（２−（２−（ジフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｓ）−２−（２−（２−（ジフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｒ）−２−（２−（２−（ジフルオロメチル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｓ）−７−メトキシ−２−（２−（２−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（３−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロピル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（３−（４−フルオロイソインドリン−２−イル）プロピル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（３−（５−フルオロイソインドリン−２−イル）プロピル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（３−（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２，７，７−トリメチル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２，６−ジメチル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２，７，７−トリメチル−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２−シクロプロピル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−５（６Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２−イソプロピル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−５（６Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２−エチル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−５（６Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５（６Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２−シクロプロピル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５（６Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（１−メチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｒ）−７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５（６Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；または
（Ｒ）−７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５（６Ｈ）−イル）ブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン
である化合物またはその医薬的に許容可能な塩の形態である化合物。
【請求項１４】
２−（２−（２−シクロプロピル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−５（６Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２−イソプロピル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−５（６Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２−エチル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−５（６Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５（６Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２−シクロプロピル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５（６Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（１−メチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｒ）−７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５（６Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｒ）−７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５（６Ｈ）−イル）ブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン
である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の形態である化合物。
【請求項１５】
式：
【化１２】
0006306049.tif 000143
（式中、ＲＧｄａは、各存在に対して独立に：（ａ）Ｈ；（ｂ）メチル；または（ｃ）エチルであり；
ＲＧｅＨは、
【化１３】
0006306049.tif 000144
0006306049.tif 000145
である。）の化合物を与える、
ＲＧｃａおよびＲＧｂａが−Ｈであり；
ＲＧａａがメトキシであり；
ＲＧｆが［−Ｃ（ＲＧｄａ）２ＣＨ２−］である、請求項５に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
不活性の担体および請求項１から１５の何れかに記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
医薬における使用のための、請求項１から１５の何れかに記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩。
【請求項１８】
中枢神経系障害の処置または予防のための薬剤の製造のための、請求項１から１５の何れかに記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩の使用。
【請求項１９】
治療的有効量の請求項１から１５の何れかに記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩を含む、中枢神経系障害の処置を必要とする哺乳動物患者における中枢神経系障害を処置するための医薬組成物。
【請求項２０】
前記中枢神経系障害が、パーキンソン病またはドーパミン作動性療法を用いたその処置に付随する運動障害である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
式：
【化１４】
0006306049.tif 000146
の化合物または医薬的に許容可能なその塩。
【請求項２２】
式：
【化１５】
0006306049.tif 000147
の化合物または医薬的に許容可能なその塩。
【請求項２３】
式：
【化１６】
0006306049.tif 000148
の化合物または医薬的に許容可能なその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本願は、本明細書中で参照により本明細書によって組み込まれる、ＰＣＴ国際公開出願の、２０１２年１２月２８日提出のＰＣＴ／ＣＮ２０１２／０８７８６５および２０１３年６月６日提出のＰＣＴ／ＣＮ２０１３／０７６８５３に対する利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンは、多くの生理学的機能の内因性修飾因子であることが知られている。心血管系レベルで、アデノシンは強力な血管拡張剤および心臓抑制剤である。中枢神経系において、アデノシンは、鎮静性、抗不安性および抗てんかん性効果を誘導する。呼吸器系において、アデノシンは気管支収縮を誘導する。腎臓レベルでは、これは二相性作用を発揮し、低濃度では血管収縮を誘発し、高用量では血管拡張を誘発する。アデノシンは、脂肪細胞では脂肪分解阻害剤として、血小板では抗凝固薬として作用する。
【０００３】
アデノシン作用には、Ｇタンパク質とカップリングされる受容体のファミリーに属する様々な膜特異的な受容体との相互作用が介在する。分子生物学の進歩とともに、生化学および薬理学の研究によって、アデノシン受容体の少なくとも４種類のサブタイプ：Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２ｂおよびＡ３が同定された。Ａ１およびＡ３は高親和性であり、酵素アデニル酸シクラーゼの活性を阻害し、Ａ２ＡおよびＡ２ｂは低親和性であり、同じ酵素の活性を刺激する。
【０００４】
アンタゴニストとしてＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２ｂおよびＡ３受容体と相互作用することができるアデノシンの類似体も同定されている。Ａ２Ａ受容体に対する選択的アンタゴニストは、それらの副作用レベルが低いので、薬理学的に興味深い。中枢神経系において、Ａ２Ａアンタゴニストは、抗うつ剤特性を有し、認知機能を刺激し得る。さらに、データから、Ａ２Ａ受容体が、運動の調節において重要であることが知られる基底核において高密度で存在することが示されている。ゆえに、Ａ２Ａアンタゴニストは、神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病におけるような老年性認知症および器質因性である精神病による運動障害を改善し得る。
【０００５】
一部のキサンチン関連化合物は、Ａ１受容体選択的アンタゴニストであることが分かっており、キサンチンおよび非キサンチン化合物は、様々な度合いのＡ２Ａ対Ａ１選択性で高Ａ２Ａ親和性を有することが分かっている。７−位で異なる置換があるトリアゾロ−ピリミジンアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、例えばＰＣＴ国際公開第ＷＯ９５／０１３５６号パンフレット；ＵＳ５，５６５，４６０号明細書；ＷＯ９７／０５１３８号パンフレット；およびＷＯ９８／５２５６８号パンフレットで既に開示されている。
【０００６】
パーキンソン病は、黒質線条体のド−パミン作動性経路の進行性の変性を特徴とする。線条体のドーパミンレベルの続く低下は、パーキンソン病に付随する運動症状、例えばこの疾患の罹患者で明らかとなる微妙な運動調節の喪失または運動障害に関与する。パーキンソン病に付随する運動症状を緩和するための現在の方法は、シナプス前終末内での、例えばＬ−Ｄｏｐａの投与によるか、直接的にシナプス後Ｄ２受容体の刺激を通じるか、または代謝を阻害することによるか、例えばモノアミンオキシダーゼＢ型（ＭＡＯ−Ｂ）もしくはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）の投与によるかの何れかでドーパミンを補充しようとするものである。このような治療薬の長期使用には有害事象が伴うことが多い。例えば、Ｌ−Ｄｏｐａ（現在、標準治療）での長期治療は、有害事象（例えば運動合併症）、例えば、「ウエアリング・オフ」、「ランダムオン・オフ」振動またはジスキネジアを伴うことが多い。パーキンソン病を管理するために投与される治療から生じるこれらの運動合併症は、処置の継続とともに徐々に重症化することが多い。
【０００７】
上述のように、Ａ２Ａ受容体は、基底核において高密度で存在し、微妙な運動の調節において重要であることが知られている。非常に選択的なＡ２Ａアンタゴニストは、神経変性疾患に付随する運動症状の軽減において有効であることが明らかとなっている。したがって、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストである化合物は、パーキンソン病に付随する運動症状を緩和することにおいて有用であると考えられている。例えば、Ｎｅｕｓｔａｄｔら（’４７５特許）に対する米国特許第６，６３０，４７５号明細書は、式ＰＩの化合物の調製を記載する：
【０００８】
【化１】
0006306049.tif 000002
式ＰＩ
’４７５特許の実施例スキーム１から５において、調製スキーム１から４とともに、式ＰＩの化合物を調製する一般的方法が示される。’４７５特許はまた、パーキンソン病を処置するのに有用であり得る式Ｉの化合物が医薬的に許容可能な塩として調製され得ることも記載する。
【０００９】
中枢神経系疾患、特にパーキンソン病の可能性のある処置における、およびその化合物を含む医薬組成物に対する、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストの使用は、強力で適度に脂溶性の、Ａ２Ａ受容体の脳浸透性阻害剤に対する要求を向上させた。このような化合物は、中枢神経系障害の処置、特に例えばパーキンソン病を含むが限定されないこのような疾患の進行を処置または管理することにおいて価値を有すると考えられる化合物の宝庫を広げる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第９５／０１３５６号パンフレット
【特許文献２】米国特許第５，５６５，４６０号明細書
【特許文献３】国際公開第９７／０５１３８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９８／５２５６８号パンフレット
【特許文献５】米国特許第６，６３０，４７５号明細書
【発明の概要】
【００１１】
一の態様において、本発明は、式ＧＩの構造を有する、Ａ２Ａ−受容体アンタゴニストとして有用性を有すると考えられる、１以上の化合物または医薬的に許容可能なその塩を提供する：
【００１２】
【化２】
0006306049.tif 000003
式ＧＩ
（式中：
Ｗは、窒素または炭素であり；
ｍは、１、２、３または４であり；ｎは、０から４の整数であり、ここでｎ＋ｍの合計は少なくとも２から４であり、ここで、ＷがＮである場合、ｍは少なくとも２であり；
Ｇｄ１からＧｄ４は、独立に、水素またはＣ１−６−アルキルであり、アルキルが好ましくはメチルであり；
ｐは１または２であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｗおよびそれらが結合される炭素と一緒になって、５から６員の芳香族または複素環式芳香族部分を形成し、独立に：
（Ａ）−（ＲＧ１）Ｃ＝（式中、ＲＧ１は：
ｉ．水素；
ｉｉ．１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１−８−アルキル；
ｉｉｉ．−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８−アルキル；
ｉｖ．−ＣＮ；
ｖ．−Ｓ−Ｃ１−８−アルキル；
ｖｉ．−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル；
ｖｉｉ．−（ＣＨ２）ｑ１−（Ｃ＝Ｏ）ｑ２−Ｎ（Ｒ２）２（式中、「ｑ１」および「ｑ２」は、独立に０または１であり、「Ｒ２」は、各存在に対して独立に：（ａ）−Ｈ；（ｂ）−Ｃ１−６−アルキル；または（ｃ）ヘテロアリールである。）；
ｖｉｉｉ．−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−アルキル；
ｉｘ．ハロゲン（式中、いくつかの実施形態において、ハロゲンは、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、好ましくはＦまたはＣｌである。）；
ｘ．１０個以下の炭素原子およびＮ、ＳまたはＯから選択される１以上のヘテロ原子を含み、独立に（ａ）Ｃ１−６−アルキル；モルホリノ；（ｂ）フェニル（ハロゲンで置換されていてもよい。）；（ｃ）ヘテロアリール；または（ｄ）ハロゲンである１以上の置換基で置換されていてもよく、この置換基が単環式複素環部分である場合、好ましくはこれが、独立に：
（１）その何れかの炭素原子上で１以上のＣ１−６−アルキル部分により置換されていてもよい、モルホリン；
（２）ピペラジン（式中、４−Ｎ窒素は、（ａｉ）Ｈ；（ａｉｉ）Ｃ１−６−アルキル；（ａｉｉｉ）モルホリノ；（ａｉｖ）ハロゲンで置換されていてもよいフェニル；（ａｖ）ハロゲン；または（ａｖｉ）ヘテロアリール；である置換基に結合されている。）；
（３）Ｃ１−６−アルキルまたはモルホリン部分により置換されていてもよい、ピペリジニル；または
（４）１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、ハロゲンで置換されている場合、好ましくはこのハロゲンがＦである、ピロリジン
である、単環式または多環式複素環部分；
ｘｉ．独立に、（ａ）ハロゲン；または（ｂ）１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、「ＲＧ１」が、ハロゲンで置換されたアリール部分であるように選択される場合、好ましくはハロゲンがＦである、Ｃ１−６−アルキルである、１以上の置換基で置換されていてもよい、アリール；
ｘｉｉ．−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３（式中、Ｒ３は、Ｃ１−６−アルキルまたはヘテロアリールである。）；または
ｘｉｉｉ．アルキル部分が、独立に：（ａ）ハロゲン；または（ｂ）アミノである１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６−アルキルで置換されていてもよい、ヘテロアリール；である。）；
（Ｂ）＞ＮＲＧ２（式中、ＲＧ２は：（ｉ）Ｈ；（ｉｉ）Ｃ１−８−アルキル；または（ｉｉｉ）１０個以下の炭素原子の芳香族部分、好ましくはアリールである。）；
（Ｃ）−Ｎ＝；
（Ｄ）−Ｏ−；または
（Ｅ）−Ｓ−；であり；
ＲＧ３は、構造：
【００１３】
【化３】
0006306049.tif 000004
の部分（式中、
ｔは、０、１または２であり；
ＲＧ５およびＲＧ６は、各存在に対して独立に：（ａ）Ｈ；（ｂ）１以上のフッ素原子で置換されていてもよい、Ｃ１−１０−アルキルであるか；または（ｃ）ＲＧ５およびＲＧ６は、一緒になって、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）を形成し、ただしｔ＝２である場合、ＲＧ５およびＲＧ６が２個の隣接するカルボニル部分を提供するように選択されず；
ＲＧａ１は、各存在に対して独立に、（ａ）Ｃ１−４−アルコキシ（式中、アルコキシ部分のアルキル部は１以上のハロゲンで置換されていてもよく、ハロゲン−置換されている場合、好ましくはハロゲンはＦである。）；（ｂ）１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１−８−アルキル；（ｃ）ハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌ；（ｄ）−Ｎ（ＲＧ４）２（式中、ＲＧ４のうち少なくとも１つは、Ｃ１−６アルキルであり、他方はＨまたはＣ１−６−アルキルである。）；または（ｅ）−ＣＮである、環炭素原子上のＨを置換する１から３個の置換基である。）である。）。
【００１４】
ｉ．いくつかの実施形態において、好ましくは、ＲＧ３は、構造：
【００１５】
【化４】
0006306049.tif 000005
の部分（式中、
ｔは、０、１または２であり；
ＲＧ５およびＲＧ６は、各存在に対して独立に：（ａ）Ｈ；（ｂ）１以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−１０−アルキルであるか；または（ｃ）ＲＧ５およびＲＧ６は、一緒になって、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）を形成し、ただしｔ＝２である場合、ＲＧ５およびＲＧ６は２個の隣接するカルボニル部分を提供するように選択されず；
ＲＧａ、ＲＧｂおよびＲＧｃは、独立に、（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃ１−４−アルコキシ（式中、アルコキシ部分のアルキル部は１以上のハロゲンで置換されていてもよく、ハロゲン−置換されている場合、好ましくはハロゲンはＦである。）；（ｃ）１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１−８−アルキル；（ｄ）ハロゲン、好ましくはＦまたはＣｌ；（ｅ）−Ｎ（ＲＧ４）２（式中、ＲＧ４のうち少なくとも１つはＣ１−６アルキルであり、他方はＨまたはＣ１−６−アルキルである。）；または（ｆ）−ＣＮであり、ただし、ＲＧａ、ＲＧｂまたはＲＧｃのうち少なくとも１つがＨであり、ＲＧａ、ＲＧｂまたはＲＧｃのうち少なくとも１つはＨではない。）である。
【００１６】
別の態様において、本発明は、少なくとも１つの式ＧＩの化合物または医薬的に許容可能なその塩を含む医薬製剤である。別の態様において、本発明は、Ａ２Ａ受容体が関与する運動障害の可能性のある処置における、化合物およびその医薬製剤の使用を目的とする。
【００１７】
いくつかの態様において、本発明は、治療的量の少なくとも１つの式ＧＩの化合物または医薬的に許容可能なその塩を、中枢神経系障害の処置を必要とする対象に投与することによる、中枢神経系障害を処置する方法の提供である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
上述のように、一の態様において、本発明は、式ＧＩの構造を有する、Ａ２Ａ−受容体アンタゴニストとして有用性を有すると考えられる、１以上の化合物
【００１９】
【化５】
0006306049.tif 000006
式ＧＩ
または医薬的に許容可能なその塩（ｐ、ｍ、ｎ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲＧｄ１からＲＧｄ４およびＲＧ３は上記で定義されている。）を提供する。
【００２０】
いくつかの実施形態において、式ＧＩの化合物は、好ましくは式ＧＩＩの構造を有し：
【００２１】
【化６】
0006306049.tif 000007
式ＧＩＩ
またはその塩である（式中：
ＲＧａａ、ＲＧｂａおよびＲＧｃａは、各存在に対して独立に：（ａ）Ｈ；（ｂ）Ｃ１−６−アルキル；（ｃ）１以上のフッ素原子で置換されていてもよい、Ｃ１−４−アルコキシ；（ｄ）Ｆ；（ｅ）Ｃｌ；（ｆ）Ｂｒ；（ｇ）ＣＮ；または（ｈ）−Ｎ（ＲＧ９）２（式中、ＲＧ９は、各存在に対して独立に：（ｉ）Ｃ１−６−アルキル；または（ｉｉ）Ｈである。）であり；ここで、ＲＧａａ、ＲＧｂａおよびＲＧｃａは、ＲＧａａ、ＲＧｂａおよびＲＧｃａのうち少なくとも１つがＨであり、ＲＧａａ、ＲＧｂａおよびＲＧｃａのうち少なくとも１つがＨではないように選択され；
ＲＧｆは：（ａ）−ＣＨ２−；（ｂ）（１以上のフッ素原子で置換されていてもよい）Ｃ１−６−アルキルで置換されていてもよいエチル；（ｃ）プロピル；または（ｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−であり；
ＲＧｅは、構造：
【００２２】
【化７】
0006306049.tif 000008
の１２個以下の環原子を含む二環式部分：
（式中：
Ｗ’は、窒素または炭素であり；
ｍ’は、１、２、３または４であり；
ｎ’は、０から４の整数であり、ここでｎ’＋ｍ’の合計は少なくとも２から４であり、ここで、Ｗ’がＮである場合、ｍ’は少なくとも２であり；
ｐ’は１または２であり；
Ｇｄ１’からＧｄ４’は、独立に、ＨまたはＣ１−６−アルキルであり；
Ｘ’、Ｙ’およびＺ’は、Ｗ’およびそれらが結合される炭素と一緒になって、５から６員の芳香族または複素環式芳香族部分を形成し、独立に：
（ａ）−（ＲＧ１’）Ｃ＝（式中、ＲＧ１’は：
ｉ．水素；
ｉｉ．１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ１−８−アルキル（例えばＣＦ３）；
ｉｉｉ．−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８−アルキル；
ｉｖ．−ＣＮ；
ｖ．−Ｓ−Ｃ１−８−アルキル；
ｖｉ．−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル；
ｖｉｉ．−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２’）２（式中、Ｒ２’は、各存在に対して独立に、Ｈ、Ｃ１−４−アルキルまたはピリジルであり、式中、ｑは０または１である。）；
ｖｉｉｉ．−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８−アルキル；
ｉｘ．ハロゲン（ここで、いくつかの実施形態において、ハロゲンは、Ｆ、ＢｒまたはＣｌであり、好ましくはＦまたはＣｌである。）；
ｘ．１以上のＣ１−６−アルキル部分によってその何れかの炭素原子上で置換されていてもよい、モルホリン；
ｘｉ．４−Ｎ窒素が、（ａｉ）Ｈ；（ａｉｉ）Ｃ１−６−アルキル；（ａｉｉｉ）モルホリノ；（ａｉｖ）ハロゲンで置換されていてもよい、フェニル；（ａｖ）ハロゲン；または（ａｖｉ）ヘテロアリールである置換基に結合されている、ピペラジン；
ｘｉｉ．Ｃ１−６−アルキルまたはモルホリン部分により置換されていてもよい、ピペリジニル；または
ｘｉｉｉ．１以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、ハロゲンで置換される場合、好ましくはハロゲンがＦである、ピロリジン；
ｘｉｖ．１以上のハロゲン原子または（１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）Ｃ１−６−アルキルで置換されていてもよく、アリールがハロゲンで置換される場合、好ましくはハロゲンがＦである、フェニル；
ｘｖ．−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３’（式中、Ｒ３’は、Ｃ１−４−アルキルまたはピリジニルである。）；
ｘｖｉ．ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキルまたはアミノで置換されていてもよい、ヘテロアリール；または
ｘｖｉｉ．−Ｎ（Ｒ４’）２（式中、Ｒ４’は、各存在に対して独立に、ＨまたはＣ１−６−アルキルである。）である。）；
（ｂ）＞ＮＲＧ２’（式中、ＲＧ２’は：（ｉ）Ｈ；（ｉｉ）Ｃ１−８−アルキル；または（ｉｉｉ）１０個以下の炭素原子の芳香族部分である。）；
（ｃ）−Ｎ＝；
（ｄ）−Ｏ−；または
（ｅ）−Ｓ−
である。）である。）。
【００２３】
いくつかの実施形態において、ＲＧａａは、好ましくはメトキシであり、ＲＧｂａおよびＲＧｃａは両方ともＨである。
【００２４】
いくつかの実施形態において、式ＧＩＩの化合物において、ＲＧｅは、好ましくは式ＲＧｅＡ：
【００２５】
【化８】
0006306049.tif 000009
式ＲＧｅＡ
の部分（式中、Ｘ１、Ｙ１およびＺ１は下記表Ｉで定められる。）である：
表Ｉ
【００２６】
【表１】
0006306049.tif 000010
いくつかの実施形態において、式ＧＩＩの化合物において、ＲＧｅは、好ましくは式ＲＧｅＢ：
【００２７】
【化９】
0006306049.tif 000011
ＲＧｅＢ
の部分（式中、Ａ２、Ｘ２、Ｙ２およびＺ２は下記表ＩＩで定められる。）である：
表ＩＩ
【００２８】
【表２】
0006306049.tif 000012
いくつかの実施形態において、式ＧＩＩの化合物において、ＲＧｅは、好ましくは式ＲＧｅＣ：
【００２９】
【化１０】
0006306049.tif 000013
式ＲＧｅＣ
の部分（式中、Ｘ３、Ｙ３、Ｚ３およびＡ３は下記表ＩＩＩで定められる。）である：
表ＩＩＩ
【００３０】
【表３】
0006306049.tif 000014
いくつかの実施形態において、式ＧＩＩの化合物において、ＲＧｅは、好ましくは式ＲＧｅＤ：
【００３１】
【化１１】
0006306049.tif 000015
式ＲＧｅＤ
の部分（式中、Ｘ４、Ｙ４およびＺ４は下記表ＩＶで定められる。）である。
【００３２】
表ＩＶ
【００３３】
【表４】
0006306049.tif 000016
いくつかの実施形態において、式ＧＩＩの化合物において、ＲＧｅは、好ましくは式ＲＧｅＥ：
【００３４】
【化１２】
0006306049.tif 000017
式ＲＧｅＥ
の部分（式中、Ｘ５、Ｙ５およびＺ５は下記表Ｖで定められる。）である：
表Ｖ
【００３５】
【表５】
0006306049.tif 000018
いくつかの実施形態において、式ＧＩＩの化合物において、ＲＧｅは、好ましくは次の部分：
【００３６】
【化１３】
0006306049.tif 000019
0006306049.tif 000020
である。
【００３７】
いくつかの実施形態において、ＲＧｆは好ましくは−ＣＨ２−である。
【００３８】
いくつかの実施形態において、ＲＧｆは好ましくは−（ＣＨ２）２−である。
【００３９】
いくつかの実施形態において、好ましくは、本発明の化合物は、ＧＩＩａの構造：
【００４０】
【化１４】
0006306049.tif 000021
を有し、式中、ＲＧｄａは、各存在に対して独立に、（ａ）Ｈ；（ｂ）メチル；または（ｃ）エチルであり；ＲＧｅは：
【００４１】
【化１５】
0006306049.tif 000022
である。
【００４２】
いくつかの実施形態において、ＲＧｆは好ましくは−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−である。
【００４３】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は：
７−メトキシ−２−（２−（３−（メチルチオ）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−（２−（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）エチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド；
２−（２−（３−ブロモ−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
エチル７−（２−（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキシラート；
２−（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（４−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（１−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（３−イソプロピル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（７−（２−（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）（シクロプロピル）メタノン；
７−メトキシ−２−（２−（２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２−シクロプロピル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（３−エチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−５（６Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
６−（２−（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）エチル）−２−シクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル；
７−メトキシ−２−（２−（２−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（３−エチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（イソインドリン−２−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２−シクロプロピル−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２−シクロプロピル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−フェニルピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（６，７−ジヒドロイソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（３−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（３−シクロプロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４（５Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（５−フルオロイソインドリン−２−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（３−フェニルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（３−シクロプロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４（５Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（６，７−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４（５Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
５−（２−（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボニトリル；
２−（２−（４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−モルホリノ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２−（２，２−ジメチルモルホリノ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（４−（ジエチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）−１−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エタノン；
２−（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン；
２−（２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−７−（フルオロメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−クロロ−２−（２−（５−フルオロイソインドリン−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−クロロ−２−（２−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−［２−（５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エチル］−７−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−７−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−フルオロ−２−（２−（５−フルオロイソインドリン−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（３−エチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−７−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−７−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−フルオロ−２−（２−（２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−フルオロ−２−（２−（４−フルオロイソインドリン−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
８−フルオロ−２−（２−（５−フルオロイソインドリン−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）エチル）−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（３−エチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
８−フルオロ−２−（２−（４−フルオロイソインドリン−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−７，８−ジメトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−９−フルオロ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−８，９−ジフルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−７，９−ジフルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（３，３−ジフルオロ−２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロピル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｒ）−２−（３，３−ジフルオロ−２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロピル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロ−２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロピル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（３−フルオロ−２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロピル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロピル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｓ）−２−（２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロピル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｒ）−２−（２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロピル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（３，３，３−トリフルオロ−２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｓ）−７−メトキシ−２−（３，３，３−トリフルオロ−２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｒ）−７−メトキシ−２−（３，３，３−トリフルオロ−２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ブチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｒ）−２−（２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ブチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｓ）−２−（２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ブチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（５−フルオロイソインドリン−２−イル）プロピル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ペンチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（５−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニトリル；
２−（（５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（（７−メトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（（８−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（（３−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（３，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（３，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（７−クロロ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（（３−（メチルチオ）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
エチル７−（（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキシラート；
２−（（３−ブロモ−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（３−エチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−（（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−２−（（３−メトキシ−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（５，５−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（８，８−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（４−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（２−イソプロピル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−５（６Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（（２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（（７−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（２−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（（２−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）メチル）−９−フルオロ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（（７−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
Ｎ−（２−（（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（２−（（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アセトアミド；
２−（（７−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（７−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド；
７−メトキシ−２−（（５−（ピリミジン−５−イル）イソインドリン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（（８−（ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（（７−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（（７−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（（７−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（（７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（７−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（７−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−ブロモ−２−（（５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）メチル）−７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
５−アミノ−２−（（５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−７−カルボニトリル；
２−（（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）メチル）−５−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−７−カルボニトリル；
２−（（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）メチル）−７−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−７−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）メチル）−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−７−（２−フルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）メチル）−７−エトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−７−エトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（（５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−７−（フルオロメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｒ）−７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｓ）−７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｒ）−７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｓ）−７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｒ）−７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｓ）−７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｒ）−７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｓ）−７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｒ）−７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−５（６Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｒ）−７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｓ）−７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｒ）−２−（２−（２−（ジフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｓ）−２−（２−（２−（ジフルオロメチル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｒ）−２−（２−（２−（ジフルオロメチル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｓ）−７−メトキシ−２−（２−（２−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（３−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロピル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（３−（４−フルオロイソインドリン−２−イル）プロピル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（３−（５−フルオロイソインドリン−２−イル）プロピル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（３−（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２，７，７−トリメチル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２，６−ジメチル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２，７，７−トリメチル−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２−シクロプロピル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−５（６Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２−イソプロピル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−５（６Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２−エチル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−５（６Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５（６Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２−シクロプロピル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５（６Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（１−メチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｒ）−７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５（６Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；または
（Ｒ）−７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５（６Ｈ）−イル）ブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン、またはそれらの任意の塩である。
【００４４】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は：
２−（２−（２−シクロプロピル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−５（６Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２−イソプロピル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−５（６Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２−エチル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−５（６Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５（６Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
２−（２−（２−シクロプロピル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５（６Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
７−メトキシ−２−（２−（１−メチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｒ）−７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５（６Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
（Ｒ）−７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５（６Ｈ）−イル）ブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン、またはそれらの任意の塩である。
【００４５】
いくつかの実施形態において、好ましくは、本発明の化合物は、化合物２−（２−（２−シクロプロピル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−５（６Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミンまたはその塩である。いくつかの実施形態において、好ましくは、本発明の化合物は、化合物２−（２−（２−イソプロピル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−５（６Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミンまたはその塩である。いくつかの実施形態において、好ましくは、本発明の化合物は、化合物２−（２−（２−エチル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−５（６Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミンまたはその塩である。いくつかの実施形態において、好ましくは、本発明の化合物は、化合物７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５（６Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミンまたはその塩である。いくつかの実施形態において、好ましくは、本発明の化合物は、化合物２−（２−（２−シクロプロピル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５（６Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミンまたはその塩である。いくつかの実施形態において、好ましくは、本発明の化合物は、化合物７−メトキシ−２−（２−（１−メチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミンまたはその塩である。いくつかの実施形態において、好ましくは、本発明の化合物は、化合物（Ｒ）−７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５（６Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミンまたはその塩である。いくつかの実施形態において、好ましくは、本発明の化合物は、化合物（Ｒ）−７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５（６Ｈ）−イル）ブチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミンまたはその塩である。
【００４６】
本明細書中で記載のように、別段の断りがない限り、処置における化合物の使用とは、一般に他の賦形剤を含む製剤の成分として表されるその化合物の量が、少なくとも１つの医薬的活性形態である化合物を用量投与間の時間間隔に亘って少なくとも治療血清レベルで提供及び維持する、アリコート及び時間間隔で、投与されることを意味する。
【００４７】
絶対立体化学は、破線および実線の楔形結合の使用によって示される。Ｉｌｌｕｓ−ＩおよびＩｌｌｕｓ−ＩＩで示されるように。したがって、Ｉｌｌｕｓ−Ｉのメチル基は、その紙の頁から出ており、Ｉｌｌｕｓ−ＩＩのエチル基はその頁の中に降下しており、シクロヘキセン環はその紙面内にある。Ｉｌｌｕｓ−Ｉのメチル基と同じ炭素上の水素は、頁の中に降下しており、Ｉｌｌｕｓ−ＩＩのエチル基と同じ炭素上の水素は、頁から出ていると想定される。破線および実線の矩形の両方がＩｌｌｕｓ−ＩＩＩと同じ炭素に対して付加される場合の慣例も同じであり、メチル基が紙面から出ており、エチル基がその紙面の中に降下しており、シクロヘキセン環は紙面内にある。
【００４８】
【化１６】
0006306049.tif 000023
従来のように、可能性のある異性体のラセミ混合物を含めて、可能性のある異性体の混合物が存在する場合、通常の「直線」結合または「波線」結合が使用される。
【００４９】
本明細書中で使用される場合、別段の断りがない限り、次の用語は次の意味を有する：
組成物を含む成分の数に関して使用される「少なくとも１つ」という句、例えば「少なくとも１つの医薬賦形剤」は、指定の群のあるメンバーが組成物中に存在し、複数がさらに存在し得ることを意味する。組成物の成分は、一般的には、組成物に添加される単離された純粋な物質のアリコートであり、ここで組成物に添加される単離物質の純度レベルは、医薬用途に適切な物質の通常許容される純度レベルである。
【００５０】
化合物または化合物のコア構造に付加される部分上の置換基に関して使用される「少なくとも１つ」という句は、指定される置換基の群のある１つの置換基が存在し、そのコアの化学的に接近可能な結合点に複数の置換基が結合され得ることを意味する。
【００５１】
化合物上の置換基または医薬組成物の成分に関して使用されるにしろ、しないにしろ、「１以上の」という句は、「少なくとも１つ」と同じことを意味する；
「同時に」および「同時期に」は両者とも、それらの意味において、（１）時間的に同時に（例えば同じ時間に）；および（２）異なる時間であるが、一連の共通の治療計画内に、という意味を含む；
「連続して」は、あるものが他のものに続くことを意味する；
「連続的に」は、さらなる各薬剤の投与間に有効性の期間が起こることを待ち受ける、治療剤の連続した投与を指し；これは、ある１つの成分の投与後に、第一の成分の後の有効期間後に、次の成分が投与されるということであり；有効期間は、第一の成分の投与からの有益性の実現に対して与えられる時間の量である；
「有効量」または「治療的有効量」は、本明細書中に記載の疾患、障害または状態を処置または阻害することにおいて有効であり、したがって所望の治療的、改善、阻害または予防効果を生じさせる少なくとも１つの本発明の化合物を含む、少なくとも１つの本発明の化合物または医薬組成物の量の提供を述べるものとする。例えば、１以上の本明細書中に記載の化合物で運動障害を処置することにおいて、「有効量」（または「治療的有効量」）は、例えば、障害に罹患している患者の薬物動態学的マーカーまたは臨床評価の分析によって決定され得る場合、障害を管理し、緩和し、改善し、もしくは処置する、またはその障害に帰する１以上の症状を緩和し、改善し、軽減し、根絶するために、および／またはその障害の長期安定化に適切な反応を含め、中枢神経系障害に罹患している患者において治療反応を生じさせる、式ＧＩの少なくとも１つの化合物または医薬的に許容可能なその塩の量を提供することを意味する；
「患者」および「対象」は、動物、例えば哺乳動物（例えばヒト）などを意味し、好ましくはヒトである；
「プロドラッグ」は、例えばインビボで血液中での加水分解によって、急速に親化合物に変換される化合物を意味し、例えば、式ＧＩのプロドラッグの、式ＧＩの化合物への、または医薬的に許容可能なその塩への変換であり；両者とも参照により本明細書中に組み込まれる、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７で徹底的な議論が提供されており；本発明の範囲は、本発明の新規化合物のプロドラッグを含む。
【００５２】
「溶媒和物」は、１以上の溶媒分子との本発明の化合物の物理的結合を意味し；この物理的結合は、水素結合を含むイオンおよび共有結合の度合いを変動させることを含み；ある一定の例において、例えば１以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、溶媒和物は単離可能であり；「溶媒和物」は、溶液−相および単離可能な溶媒和物の両方を包含し；適切な溶媒和物の非限定例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられ；「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００５３】
「置換される」という用語は、列挙される置換基の１以上（または、置換基のリストが具体的に列挙されない場合、可変置換基を含有する特定のタイプの基質に対するこの「定義」セクション中で指定される初期設定の置換基）が、一般的には「−Ｈ」により占有される基質上で結合位置のうち１以上を占有し得ることを意味し、ただし、このような置換は、基質に存在する結合立体配置における原子に対する通常の価数規則を超えず、置換の最終結果によって、安定な化合物が提供され、例えば相互に反応性がある置換基は互いにジェミナルまたは近接して存在せず、ここでこのような化合物は、反応混合物からの有用な純度への単離を乗り越えるのに十分にロバストであるものとし；ある部分の任意の置換（例えば「置換されていてもよい」）が文章により示される場合、この用語は、「存在するならば、１以上の列挙されるもの（または指定の基質に対する初期設定の置換基）の１以上が、本明細書中で提示される「置換される」の定義に従い、通常は水素原子により占有される結合位置で基質上に存在し得ることを意味する。
【００５４】
本明細書中で使用される場合、別段の断りがない限り、部分を記載するために使用される用語は、本発明の化合物の構造表示の可変部分または本発明の化合物の群の構造表示の可変部分に付加される置換基の全体的定義を含むにせよ含まないにせよ、次の意味を有し、別段の断りがない限り、その用語が個々にまたは別の用語の構成成分として使用されるとき、各用語（すなわち部分または置換基）の定義が適用され（例えば、アリールの定義は、アリールに対して、およびアリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルキニル部分などのアリール部分に対して同じである。）；部分は同等に、意味の相違を何ら意図することなく、構造、活字的な提示または化学用語によって本明細書中に記載され、例えば、下記で定義される化学用語「アシル」は、用語それ自身によって、または活字的な表示「Ｒ’−（Ｃ＝Ｏ）−」または「Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−」によって、または構造的な表示：
【００５５】
【化１７】
0006306049.tif 000024
によって、同等に本明細書中に記載される。
【００５６】
「アシル」は、Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ’は、直線状、分岐状または環状アルキル；直線状、分岐状または環状アルケニル；または直線状、分岐状または環状アルキニル部分であり、この部分のそれぞれは置換され得；ここでアシル置換基は、カルボニル炭素を通じてそれが置換基である基質に結合される。）または−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、−Ｒ’は既に定められるとおりである。）を意味し；適切なアシル基の非限定例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる；
「アルケニル」は、芳香族ではないが、その構造において、構造−（Ｒ’Ｃ＝ＣＲ’２）−または−（Ｒ’Ｃ＝ＣＲ’）−（式中、Ｒ’は定められる置換基、例えば−Ｈまたは−アルキルである。）のうち少なくとも１つの構成要素を含む脂肪族炭化水素部分を意味し；アルケニル部分は、直線状炭化水素鎖に組み込まれ得るか、または環状炭化水素鎖（「シクロアルケニル」と呼ばれる。）に組み込まれ得、その鎖の炭素原子に依存してさらなる直線状、分岐状または環状置換基を含み得、好ましくはこの鎖は、約２から約１５個の炭素原子；より好ましくは約２から約１２個の炭素原子を含み；より好ましくは鎖は約２から約６個の炭素原子を含む。
【００５７】
「置換アルケニル」という用語は、その用語を定義する具体的な置換基の列挙による別段の断りがない限り、アルケニル基が、各存在に対して独立である１以上の置換基：Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびＣ１−１０アルコキシによって置換されていることを意味する。
【００５８】
「−アルコキシ」は、構造：アルキル−Ｏ−の部分を意味し（すなわち基質部分への結合はエーテル酸素を通じたものである。）、ここでその部分のアルキル部分は、アルキルに対して下記で定義されるとおりであり；適切なアルコキシ基の非限定例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。
【００５９】
「アルコキシアルキル」は、構造：アルコキシ−アルキル−の部分を意味する（すなわち、基質部分への結合は、それ自身は基質に結合されていないアルコキシ置換基により終結しているかまたはこれで置換されているアルキル部分を通じたものであり、アルコキシアルキル基の非限定例としては、Ｈ３Ｃ−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｘ−（式中、「ｙ」および「ｘ」は、独立に０から６の整数である）が挙げられる。
【００６０】
「アルコキシカルボニル」は、［アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−］およびまたＲ−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−として同等に提示される構造アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−の部分であり（「Ｒ」は、定められるアルキル部分であり（すなわち、親部分への結合はカルボニル炭素を通じたものである。）、この部分のアルコキシ部は既に定められるとおりである。）；適切なアルコキシカルボニル基の非限定例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。
【００６１】
「−アルキル」（トリフルオロメチル−アルキル−および（−アルコキシ）など、他の部分のアルキル部分を含む。）は、より短い鎖、例えば、８個以下の炭素原子のアルキル部分（本明細書中で「Ｃ１−８−アルキル」と呼ばれる。）、が企図される指示によりその用語が修飾されない限り、（Ｃ１−２０アルキルである）約１から約２０個の炭素原子、好ましくは１から約１０個の炭素原子（本明細書中で「Ｃ１−１０アルキル」）、を含む脂肪族炭化水素鎖を意味し；「アルキル」という用語は、別の用語、例えば、「直線状」、「分岐状」または「環状」によって具体的に限定されない限り、直線状（脂肪族炭化水素「分岐」が付加されていない炭化水素鎖）；分岐状（主要な炭化水素鎖が、主要な炭化水素鎖を含むがそれを終結させない１以上の炭素原子に低級−アルキル鎖が付加されている、最大の指定数以下の炭素原子を含む。）；および環状（主要な炭化水素鎖が環状部分を提供するのに必要な最小数である３個の炭素原子から指定の炭素原子の最大数までの環状脂肪族部分を形成する。）であるアルキル部分を含み、したがって、未修飾である場合、「Ｃ１−ｘアルキル」という用語は、直線状、分岐状または環状アルキルを指し、「Ｃ１−ｘ」の表示は、環状部分の場合、最小で３個の炭素原子から「Ｘ」個の炭素原子を含む環；分岐状部分の場合、少なくとも１つの直線状または分岐状アルキル部分が、この鎖を終結させない炭素原子に結合した、少なくとも３個の炭素原子から「Ｘ」個の炭素原子の主要鎖；および直線状アルキルの場合、１個の炭素原子（すなわち−メチル）から「Ｘ」個の炭素原子を含む部分を意味し；「アルキル」という用語が「置換される」または「置換されていてもよい」により修飾される場合、これは、下記で明らかになる関連する定義に従い置換基を有するアルキル基を意味し；「置換される」または「置換されていてもよい」という用語の使用が「アルキル」を修飾し、置換基部分が具体的に列挙されない場合、アルキル基質に結合される置換基は、（本明細書中で明らかになる定義に従い）各存在に対して独立にＣ１−２０アルキル；ハロゲン；−アルコキシ；−ＯＨ；−ＣＮ；アルキルチオ−；アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル；−Ｓ（アルキル）；または−Ｓ（Ｏ２）−アルキル；または−アリールであり；あるいは又は加えて、シクロアルキル部分が、本明細書中で定義される用語である１以上の「環−系置換基」で置換され得る。適切なアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられるが限定されず、ここで、「アルキル」という用語は、２個のハイフンとともに示される場合（すなわち「−アルキル−」）、これは、アルキル部分が別の部分で基質と連結するように結合していることを示し、例えば、「−アルキル−ＯＨ」は、ヒドロキシル部分を基質に連結するアルキル部分を示す。
【００６２】
「低級アルキル」は、鎖中に約１から約６個の炭素原子を含む基（すなわちＣ１−６）を意味し；適切な低級アルキル基の非限定例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。
【００６３】
「アルキルアリール」（またはアルカリル）は、アルキル−アリール−基（すなわち親部分への結合がアリール基を通じたものである。）を意味し、ここでこのアルキル基は未置換であるか、または上記で定義されるように置換され、アリール基は、未置換であるか、または下記で定義されるように置換され；好ましいアルキルアリール部分は、低級アルキル基を含み；適切なアルキルアリール基の非限定例としては、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルが挙げられる。
【００６４】
一般に、上記で定義される「アルキル−アリール」という用語により代表される場合、２個の他の置換基断片を定義するために使用される用語の組み合わせにより呼ばれる置換基は、使用される最後の用語により呼ばれる置換基が基質に結合され、一方で指摘される先行する用語は、同じく、様々な断片が基質に結合される順序を理解するために右から左に進み、それが先行する置換基断片に結合されることを示す。
【００６５】
「アルキニル」は、構造：
【００６６】
【化１８】
0006306049.tif 000025
または構造：
【００６７】
【化１９】
0006306049.tif 000026
（式中、Ｒ’は、定義される置換基であり、アルキニル部分は、直線状または分岐状炭化水素鎖に組み込まれ得るか、または環状炭化水素鎖（非芳香族、「シクロアルキル」と呼ばれる。）に組み込まれ得；好ましくはアルキニル部分の炭化水素鎖は、約２から約１５個の炭素原子を含み；より好ましくはアルキニル基は、鎖中に約２から約１２個の炭素原子を含み；より好ましくは鎖中に約２から約４個の炭素原子を含む。）のうち少なくとも１つの部分を含む脂肪族炭化水素基（鎖）を意味する。
【００６８】
「アミノ」は、Ｒが各存在に対して独立に−Ｈまたはアルキルから選択される−ＮＲ２基を意味し、アルキルアミノは−ＮＲ’２を意味し（式中、一方のＲ’は−アルキルであり、他方は各存在に対して独立に選択される−Ｈまたは−アルキルである。）、アルキルアミノ部分の非限定例は、−ＮＨ−ＣＨ３（メチルアミノ−）および−Ｎ（ＣＨ３）２（ジメチルアミノ）である。
【００６９】
「アンモニウムイオン」は、−Ｎ＋Ｒ３’（式中、Ｒは、独立に−Ｈ、アルキル、置換アルキルまたはアミンからアンモニウムイオンを生成可能な解離酸の陽イオン部分である。）を意味し；本明細書中で表示において明確に示されない場合、アンモニウムイオンの存在は、電荷の均衡をとる陰イオンが、アンモニウムイオン部分と会合していると推測され、陰イオンが、そのアンモニウムイオンを提供するために使用される酸の陰イオン部分から生じ、当然のことながら、本発明の化合物中に存在する窒素原子の多くがアンモニウムイオンに変換され得、それによって、本発明の範囲内である親化合物の塩が提供される。
【００７０】
「アリール」（「ａｒ」と省略されることがある。）は、約６から約１４個の炭素原子（本明細書中で「Ｃ６−１４−アリール」とも呼ばれる。）、好ましくは約６から約１０個の炭素原子（「Ｃ６−１０−アリール」）を含む芳香族単環式または多環式環系を意味し；アリール基は、１以上の独立に選択される「環系置換基」（下記で定義）により置換されていてもよい。適切なアリール基の非限定例としては、ナフチル（
【００７１】
【化２０】
0006306049.tif 000027
）および、便宜上、本明細書中で「Ｐｈ」とも略されるフェニル（
【００７２】
【化２１】
0006306049.tif 000028
）が挙げられるが、ここで、結合は、芳香族環中の炭素の何れかを通じたものであり得、基質への結合に関与しない何れの環炭素原子も、本明細書中で定義される「環系置換基」のリストから各例において独立に選択されるかまたはその用語が、置換基の列挙されるリストと一緒に使用される各例において定義されるとおりである、−Ｈ以外の置換基をそれに結合していてもよい。
【００７３】
「アリールオキシ」は、アリール基が未置換であるかまたは上記で定義されるように置換される、アリール−Ｏ−基（すなわち、その部分がエーテル酸素を通じて基質に結合される。）を意味し；適切なアリールオキシ基の非限定例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。
【００７４】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール基が未置換であるかまたは既に定義されるように置換される、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基（すなわち、基質への結合はカルボニル炭素を通じたものである。）を意味し；適切なアリールオキシカルボニル基の非限定例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。
【００７５】
「カルボン酸」部分は、カルボニル炭素を通じて基質に結合される、式「−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ」を有する置換基を意味する；
「アルキル」の定義とともに上記で定義される「シクロアルキル」は、本明細書中で定められるように置換され得る約３から約２０個の炭素原子を含む非芳香族単または多環式環系を意味し；この用語は、多環式シクロアルキル、例えば１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどを含む。
【００７６】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し；好ましくはハロゲンは、その用語が使用される場合に別段の断りがない限り、フッ素、塩素および臭素であり、ハロゲン原子である置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味し、「ハロ」は、定められる部分に結合されるフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード置換基を意味し、例えば「ハロアルキル」は上記で定められるようなアルキルを意味し、ここで一般的には水素原子により占有されるアルキル部分上の結合位置のうち１以上が、かわりにハロ基により占有され、ペルハロアルキルは、基質にアルキル置換基を結合させることに関与しない全ての結合位置がハロゲン、例えばペルフルオロアルキルにより占有されることを意味し、アルキルがメチルである場合、−ＣＦ３を意味する。
【００７７】
「ヘテロアリール」は、約５から約１４個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味し、この環原子のうち１以上は、単独で、または組み合わせて、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄であり；好ましいヘテロアリール部分は、５個の環原子、例えばチアゾールチアジアゾール、イミダゾール、イソチアゾール、オキサゾール、オキサジアゾールまたはピラゾールを含み；「ヘテロアリール」は、１以上の独立に選択される「環系置換基」（下記で定義）によって化学的に利用可能な環原子において置換されていてもよく；ヘテロアリールルート名の前の接頭語アザ、アゾ、オキサ、オキソ、チアまたはチオは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味し、いくつかの実施形態において、２以上のヘテロ原子が環中に、例えばピラゾールまたはチアゾール部分に存在し；ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよく；ヘテロアリール部分の非限定例としては：
ピリジル−
【００７８】
【化２２】
0006306049.tif 000029
、チオペニル−
【００７９】
【化２３】
0006306049.tif 000030
、フラニル−
【００８０】
【化２４】
0006306049.tif 000031
、トリアゾリル
【００８１】
【化２５】
0006306049.tif 000032
、オキサゾリル
【００８２】
【化２６】
0006306049.tif 000033
、ピラジニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、フロピリジン、例えば：
【００８３】
【化２７】
0006306049.tif 000034
などが挙げられる（別段の記載がない限り、結果として安定な結合配置が生じる何らかの利用可能な原子を通じて基質に結合される。）。
【００８４】
「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）は、環系中の原子のうち１以上が、単独で、または組み合わせて、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄である、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式または多環式環系を意味し；環系中に存在する隣接する酸素および／または硫黄原子はなく；好ましいヘテロシクリル部分は約５から約６個の環原子を含有し；ヘテロシクリルルート名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味し；ヘテロシクリルは、１以上の独立に選択される「環系置換基」（下記で定義）によって置換されていてもよく；ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよく；適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル−
【００８５】
【化２８】
0006306049.tif 000035
（別段の記載がない限り、この部分は環炭素原子Ｃ２、Ｃ３、Ｃ５またはＣ６の何れかを通じて基質に結合される。）、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００８６】
「テトラヒドロピラニル」部分は、式：
【００８７】
【化２９】
0006306049.tif 000036
の６員環状エーテルを意味し、ここで、構造の中心において開口端を有し、他方の端で波線で終結する結合線は、置換基が、これが炭素原子１から５の何れかを通じて連結される基質に結合されることを示し、ここで、通常は水素原子により占有される炭素１から５上の結合位置の何れか、すなわち基質への結合により占有されない炭素原子１から５上の結合位置は、指定のまたは任意の置換基により占有されていてもよい。
【００８８】
「ピペリジニル」は、
【００８９】
【化３０】
0006306049.tif 000037
または
【００９０】
【化３１】
0006306049.tif 000038
を意味し、ここで、一方の端部で波線により終結する開放結合線は、その部分が基質に結合される環原子（すなわち、炭素原子２から６の何れか（左手構造）または環窒素原子（右手構造）であることを示し、基質への結合に関与せず、通常は水素原子により占有される、窒素原子上または炭素原子２から６の上の結合位置の何れも、指定または任意の置換基に結合され得、式中、Ｒ’は、存在するならば、−Ｈまたは別の指定の置換基の何れかである。
【００９１】
「ピリジニル」は、
【００９２】
【化３２】
0006306049.tif 000039
を意味し、波線で終結している結合は、ピリジニル部分が炭素原子２から６の何れかで基質に結合されることを示し、通常は水素原子により占有される炭素２から６上の結合位置の何れも、すなわち基質への結合ではない炭素２から６上の何れの位置も、指定の置換基によって占有されていてもよい。
【００９３】
「キノリン」は、
【００９４】
【化３３】
0006306049.tif 000040
を意味し：波線で終結している結合は、その部分が炭素原子２から８の何れかを通じて基質に結合されることを示し、通常は水素原子により占有される炭素原子２から８上の結合位置の何れも、すなわち基質に結合されない炭素原子２から８上の何れの結合位置も、列挙される置換基のリストのうち１つにより占有されていてもよい。
【００９５】
前出の環系部分の何れに対しても、指定の環炭素原子（またはヘテロ原子）を通じたその部分の結合が便宜上記載されることがあり、「Ｃ−Ｘを通じてＣ−Ｙ炭素原子に結合される」（ここで「Ｘ」および「Ｙ」は、例えば上記の例で番号付けされるような、炭素原子に関する整数である。）；
「ヒドロキシル部分」および「ヒドロキシ」はＨＯ−基を意味し、「ヒドロキシアルキル」は、式：「ＨＯ−アルキル−」の置換基（式中、アルキル基は基質に結合され、上記で定められるように、置換されていてもよいしまたは未置換でもよい。）を意味し；好ましいヒドロキシアルキル部分は、低級アルキルを含み；適切なヒドロキシアルキル基の非限定例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる；および
結合順は、部分が文中で提示される場合、ハイフンにより示され、例えば−アルキルは、基質とアルキル部分との間の単結合を示し、−アルキル−Ｘは、アルキル基が「Ｘ」置換基を基質に結合させることを示し、構造表示において、結合順は、結合表示を終結させる波線によって示され、例えば：
【００９６】
【化３４】
0006306049.tif 000041
は、メチルフェニル部分が、メチル置換基に対してオルトである炭素原子を通じて基質に結合されることを示し、一方で波線で終結し、それが結合される原子の特定の指示がない構造に引かれる結合表示は、その部分が、結合に対して利用可能である部分における原子の何れかを介して基質に結合され得ることを示し、例えば：
【００９７】
【化３５】
0006306049.tif 000042
は、炭素１から８の何れかを通じてナフタレン部分が基質に結合され得ることを示す。
【００９８】
置換基が文中で提示される場合、使用時に別に定められない限り、結合配置は、ハイフン（単結合を示す。）、等号（二重結合を示す。）、括弧（隣接原子への結合を示す。下記のカルボニルの例を参照）および２つの単結合を示す「キャロット（ｃａｒｒｏｔｓ）（すなわち「＜」または「＞」）により示される。
【００９９】
したがって、例えばカルボニル部分：
【０１００】
【化３６】
0006306049.tif 000043
は、文中で＞Ｃ＝Ｏとして、またはあるいは−Ｃ（Ｏ）−として表され得、シアノ−置換基は−Ｃ（Ｎ）または−ＣＮとして表され得る。同じ点で、不飽和窒素部分、例えば：
【０１０１】
【化３７】
0006306049.tif 000044
は、文中で−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）２として表され得、例えば構造：
【０１０２】
【化３８】
0006306049.tif 000045
中の「Ａ］のある定義がメチル−置換窒素であり、したがって構造：
【０１０３】
【化３９】
0006306049.tif 000046
を提供し、飽和窒素部分は、「Ａ］を窒素部分と定義する場合、本明細書中、文中で＞Ｎ−ＣＨ３またはあるいは−（Ｎ−ＣＨ３）−として表され得る。前出のものは、文章表現を用いて構造可変要素および置換基を定義するために本明細書中で使用される様々な文表記を説明するものである。
【０１０４】
本明細書中の、文、スキーム、実施例、構造式および何らかの表中の価数が満たされていないあらゆる炭素またはヘテロ原子は、価数を満たすのに十分な数の水素原子（１または複数）を有すると想定される；
「医薬組成物」という用語は、本明細書中で使用される場合、何らかの医薬的に不活性な賦形剤とともに、複数（例えば２）の医薬的活性剤、例えば本発明の化合物および本明細書中で記載のようなさらなる薬剤などから構成される、バルク組成物および個々の投与単位の両方を包含する。当業者にとって当然のことながら、賦形剤は、組成物を特定の投与経路に適合させるかまたは活性医薬効果をそれ自身発揮することなく剤形へと組成物を加工するのに役立つ、何らかの構成成分である。バルク組成物および個々の各投与単位は、固定量の上述の「複数の医薬活性剤」を含有し得る。バルク組成物は、まだ個々の投与単位にされていない物質である。
【０１０５】
本発明はまた、従来技術により得られる単離および精製形態の本発明の化合物も含む。式ＧＩの化合物の多形相およびその塩は、本発明に含まれるものとする。ある種の本発明の化合物は、異なる異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体）型で存在し得る。本発明は、純粋な形態、およびラセミ混合物を含む混合物の両方の、全てのこのような異性体を企図する。
【０１０６】
本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（本発明の化合物のプロドラッグならびに、本発明の化合物およびそれらのプロドラッグの塩および溶媒和物を含む。）、例えば、本発明の化合物中に存在する不斉炭素ゆえに存在し得るものなど、および（不斉炭素の非存在下でも存在し得る）鏡像異性体型、回転異性体型、アトロプ異性体およびジアステレオマー型を含め、本発明の範囲内で意図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば実質的に他の異性体不含であり得る純粋な形態で単離され得るか、または、２以上の立体異性体の混合物として、またはラセミ体として、単離され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるようなＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の単離された鏡像異性体、立体異性体ペアまたは群、回転異性体、互変異性体またはラセミ体の、塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しくに適用されるものとする。
【０１０７】
ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的相違に基づいて、当業者にとって周知の方法によって、例えばキラルクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。公知であるように、適切な光学活性化合物（例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸クロリドなどのキラル補助剤）との反応により鏡像異性体性混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々の単離ジアステレオマーを対応する鏡像異性体に変換する（例えば加水分解する）ことによって、鏡像異性体を分離することもできる。
【０１０８】
本発明の化合物が公知の通常の方法によって塩を形成する場合、これらの塩もまた本発明の範囲内である。本明細書中での本発明の化合物に対する言及は、別段の断りがない限り、その塩に対する言及を含むものと理解される。「塩」という用語は、本明細書中で使用される場合、無機および／または有機酸を用いて形成される酸性塩ならびに無機および／または有機塩基を用いて形成される塩基性塩を示す。さらに、本発明の化合物が例えば窒素原子であるが限定されない塩基性部分、例えばアミン、ピリジンまたはイミダゾール、および例えばカルボン酸であるが限定されない酸性部分の両方を含有する場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書中で使用される場合、「塩」という用語内に含まれる。医薬的に許容可能なもの（すなわち無毒性、生理学的に許容可能な塩）が好ましい。例えば、塩が沈殿する溶媒中、または凍結保存により生成物が得られる水媒体中で、本発明の化合物を酸性または塩基の量、例えば当量など、と反応させることによって、本発明の化合物の塩が形成され得る。一般に塩基性（または酸性）医薬化合物からの医薬的に有用な塩の形成に適切であるとみなされる酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．それらのウェブサイト上）；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ‘ｌ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１により論じられている。これらの開示は、参照により本明細書中に組み込まれる。
【０１０９】
化合物との酸付加塩を提供することが可能である場合、一般に、酸付加塩としては、トリフルオロ酢酸塩を含む酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、二硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（本明細書中で述べられるものなど）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られる。）、ウンデカン酸塩などが挙げられるが限定されない。
【０１１０】
代表的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩など、有機塩基（例えば有機アミン）、例えばベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル（ａｂｉｅｔｙｌ））エチレンジアミンを用いて形成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシル−アミン、コリン、トロメタミンなどとの塩、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、アンモニウムイオンに変換され得るか、または、低級アルキルハロゲン化物（例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、ジアルキルサルフェート（例えばジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルサルフェート）、長鎖ハロゲン化物（例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、アラルキルハロゲン化物（例えばベンジルおよびフェネチルブロミド）などの薬剤で四級化され得る。
【０１１１】
全てのこのような酸および塩基性塩は、本発明の範囲内の医薬的に許容可能な塩であるものとし、全ての酸および塩基性塩が、本発明の目的に対して対応する化合物の遊離形態に対する同等物とみなされる。
【０１１２】
本発明の化合物は、異なる互変異性体型で存在し得る。全てのこのような形態は、本発明の範囲内に包含され、含まれる。周知の互変異性体型の例としては、ケトン／エノール互変異性体型、イミン−エナミン互変異性体型および例えば次の部分：
【０１１３】
【化４０】
0006306049.tif 000047
などの複素環式芳香族化合物型が挙げられるが限定されない。
【０１１４】
本発明の化合物が複数のこのような形態で存在し得る場合、このような化合物の１つの互変異性体型の提示または表示は、本明細書中で、本化合物が存在する全ての互変異性体型の表示と同等であるとみなされる。
【０１１５】
化合物に対する、「精製された」、「精製形態で」または「単離および精製形態で」という用語は、合成過程または天然源またはそれらの組み合わせから単離された後のその化合物の物理的状態を指す。したがって、化合物に対する、「精製された」、「精製形態で」または「単離および精製形態で」という用語は、本明細書中に記載されるか又は当業者にとって周知である一の又は複数の精製過程から得られた後の前述の化合物の物理的状態であって、本明細書中に記載されるか又は当業者にとって周知である標準的な分析技術によって特徴付けるのに十分な純度にあるものを指す。
【０１１６】
「保護されている」と言われる化合物中の官能基は、その基が、化合物が反応に供される際に保護された部位において望ましくない副反応を妨げるために修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者により、ならびに、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的教科書を参照することにより、認識される。
【０１１７】
可変要素（例えば、アリール、複素環、Ｒ３など）が、何らかの部分において、または何らかの本発明の化合物において複数回出現する場合、可変要素の定義において別段の断りがない限り、各存在に対するその可変要素を定める部分の選択は他の全ての存在でのその定義に対して独立である。
【０１１８】
本明細書中で使用されるように、「組成物」という用語は、指定量で指定成分を含む物および指定量での指定成分の組み合わせから直接または間接的に得られるあらゆる物を包含するものとする。
【０１１９】
本発明はまた、本化合物のその形態中の１以上の原子のうち統計学的に有意な％が、通常天然で見出される最も多い同位体の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置換され、したがって本発明の化合物中に存在するその同位体の天然の存在量を変化させるという事実を除けば本明細書中で列挙されるものと構造的に同一である、同位体で標識される本発明の化合物も包含する。本発明の化合物中に含まれるのに適切な同位体の例としては、水素（２Ｈおよび３Ｈなど）、炭素（１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなど）、窒素（１３Ｎおよび１５Ｎなど）、酸素（１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなど）、リン（３２Ｐなど）、硫黄（３５Ｓなど）、フッ素（１８Ｆなど）、ヨウ素（１２３Ｉおよび１２５Ｉなど）および塩素（３６Ｃｌなど）の同位体が挙げられる。当然のことながら、公知の手段によって他の同位体も組み込まれ得る。
【０１２０】
ある種の同位体により標識される本発明の化合物（例えば３Ｈおよび１４Ｃで標識されるもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、それらの調製および検出が容易であるため特に有用である。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、代謝安定性の向上（例えばインビボ半減期延長または投与要件の緩和）により、ある一定の治療的長所を与え得、それ故、ある状況において好ましいものであり得る。同位体標識される本発明の化合物は、一般に、本明細書中、下記のスキームおよび／または実施例で開示されるものと類似の次の手順によって、適切な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に対して置換することによって調製し得る。このような化合物も本発明に含まれる。
【０１２１】
一の態様において、上述のように、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、例えばパーキンソン病に付随する運動障害を潜在的に処置するため、またはその処置のためのＡ２Ａ受容体に対する拮抗における使用のための医薬製剤（医薬組成物）を提供するが、この組成物は、本明細書中で定義されるような、式ＧＩの少なくとも１つの化合物または医薬的に許容可能なその塩を含む。
【０１２２】
上述のように、一の態様において、本発明は、上記で示される少なくとも１つの式ＧＩの化合物または医薬的に許容可能なその塩と、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体（下記で記載）とを含む、基底核で見られるアデノシンＡ２ａ受容体の遮断における使用に適切な医薬製剤（医薬組成物）を提供する。当然のことながら、本発明の医薬製剤は、複数の本発明の化合物、例えば、それぞれが医薬的に許容可能に純粋な形態の化合物の所望の量を製剤に添加することによって存在する、２または３種類の本発明の化合物の組み合わせを含み得る。当然のことながら、本発明の組成物は、本発明の化合物の１以上に加えて、例えば本明細書中、下記に記載のような、これもまた薬理学的活性を有する、１以上の他の化合物を含み得る。
【０１２３】
本発明の製剤がバルク形態で使用され得る一方で、当然のことながら、殆どの適用については、本発明処方物は、患者への投与に適切な剤形に組み込まれ、各剤形は、有効量のこの１以上の本発明の化合物を含有する、選択された配合物の量を含む。適切な剤形の例としては、（ｉ）経口投与に適した剤形、例えば、カプセルに充填されるかまたは圧縮して錠剤にされ、その放出特性を変化させる１以上のコーティング、例えば遅延放出をさせるコーティングをさらに含み得る、液体、ジェル、粉末、固形または半固形の医薬組成物、または放出特性を延長した配合物に適している剤形；（ｉｉ）筋肉内投与（ＩＭ）に適した、例えば注射用の溶液または懸濁液、および放出特性が延長しているデポーを形成させるのに適し得る剤形；（ｉｉｉ）静脈内投与（ＩＶ）に適した剤形、例えば溶液または懸濁液、例えばＩＶ溶液または塩水ＩＶバッグに注入されることになっている濃縮液として；（ｉｖ）口腔組織を通じた投与に適した剤形、例えば速溶性錠剤、ロゼンジ、溶液、ジェル、サシェまたは経粘膜投与を提供するのに適切な針アレイ；（ｖ）鼻腔または上呼吸腔（ｕｐｐｅｒ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｃａｖｉｔｙ）の粘膜を介した投与に適した剤形、例えば鼻もしくは気道の拡張のための溶液、懸濁液もしくはエマルション製剤；（ｖｉ）経皮投与に適した剤形、例えばパッチ、クリームまたはジェル；（ｖｉｉ）皮内投与に適した剤形、例えば、マイクロニードルアレイ；および（ｖｉｉｉ）直腸または膣粘膜を介した送達に適した剤形、例えば坐剤が挙げられるが限定されない。
【０１２４】
本発明により記載される化合物から医薬組成物を調製するために、一般に、医薬的に活性のある化合物を１以上の医薬的に不活性な賦形剤と合わせる。これらの医薬的に不活性な賦形剤は、組成物に取り扱いや加工を容易にする特性を与えたり（例えば、錠剤化を目的とする粉末薬剤における滑沢剤や圧縮助剤）、または、所望の投与経路に配合物を適応させたりする（例えば、経口投与、例えば消化管からの吸収を介したもの、経皮もしくは経粘膜投与、例えば粘着皮膚「パッチ」を介したもの、又は口腔投与、又は注射、例えば筋肉内または静脈内投与経路のための製剤を提供する賦形剤）。これらの賦形剤はまとめて、本明細書中で「担体」と呼ぶ。
【０１２５】
医薬組成物は、固体、半固体または液体であり得る。固形製剤は、様々な投与様式に適合させ得、例えば、錠剤化、カプセル化または直接投与に対する、粉末、分散性顆粒剤、ミニ錠剤、ビーズなどが挙げられる。一般的に、製剤は最大で約９５パーセントの活性成分を含み得るものの、より大きい量を含む製剤を調製し得る。
【０１２６】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルションが挙げられる。薬剤の液体形態の例としては、限定されるものではないが、水または水／界面活性剤混合液、例えば水−プロピレングリコール溶液が挙げられ、これは、意図する製剤、例えば非経口注射のための調製において、例えば溶媒として、または薬剤が水または水／界面活性剤混合液中で不溶性である構成成分を含む場合、懸濁液およびエマルションの調製のための懸濁媒体として使用され得る。液体形態調製物としてはまた、鼻腔内投与用の溶液または懸濁液も挙げられ、例えば、鼻腔投与を介して到達可能な特定の粘膜組織への適用に対して製剤を適応させるための、粘度調整剤も含み得る。
【０１２７】
例えば吸入を介するかまたは鼻腔粘膜を介した投与に適切なエアゾール調製物は、溶液および粉末形態の固体を含み得、これは、医薬的に許容可能なプロペラント、例えば不活性圧縮ガス、例えば窒素と組み合わせたものであり得る。例えば経口または非経口投与用の、使用直前に懸濁液または溶液に変換することになっている固形調製物も含まれる。このような固体形態の例としては、凍結乾燥製剤および固体の吸収性媒体に吸着させられた液体製剤が挙げられる。
【０１２８】
本発明の化合物はまた、例えば液体、坐剤、クリーム、フォーム、ジェルまたは速溶性固体形態から、経皮的にまたは経粘膜的に送達可能でもあり得る。当然のことながら、経皮組成物は、クリーム、ローション、エアゾールおよび／またはエマルションの形態もとり得、当技術分野で公知の何らかの経皮パッチ、例えば医薬的活性化合物を含むマトリクスまたは医薬的活性化合物の固体または液体の形態を含むリザーバーの何れかを組み込むパッチを含む単位剤形で提供され得る。
【０１２９】
上述の様々な組成物に対する医薬的に許容可能な担体および製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤで見出され得る。
【０１３０】
好ましくは、医薬調製物は単位剤形である。このような形態においては、適切な量の活性成分、例えば所望の目的を達成するための有効量を含有する、適切な大きさの単位用量に分割される調製物がある。
【０１３１】
使用される実際の投与量は、患者および処置されている状態の重症度の要件に依存して変動し得る。特定の状況に対する適正な投与計画の決定は、当技術分野の技術内である。便宜上、総１日投与量は、分割され、必要に応じてその日の間に分割して投与され得る。
【０１３２】
別の実施形態において、本発明は、アデノシンＡ２ａ受容体の特異的な遮断によって処置され、管理され、緩和されるかまたは改善され得るかまたは処置され、管理され、緩和されるかまたは改善されると考えられている状態または病状、例えば運動障害（例えば、振戦、動作緩慢、歩調、ジストニア、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、他の錐体外路症候群、パーキンソン病およびパーキンソン病に付随する障害）の処置を含むが限定されない中枢神経系疾患または障害の、可能性のある処置、管理、緩和または改善のための、本明細書中に記載の化合物の使用を提供する。本発明の化合物はまた、運動障害を引き起こす薬物の影響を予防するかまたは和らげることにおける使用の可能性も有する。
【０１３３】
本発明によれば、アデノシンＡ２ａ受容体の遮断は、このような治療を必要とする患者に有効量の１以上の本発明の化合物または医薬的に許容可能なその塩を投与することによって遂行される。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、本化合物が本発明の化合物またはその塩および少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体（下記に記載）を含む医薬組成物の形態で投与されることが好ましい。当然のことながら、本発明の医薬製剤は、複数の本発明の化合物またはその塩、例えば、それぞれが医薬的に許容可能に純粋な形態で単離されている化合物またはその塩の所望の量を製剤に添加することによって存在する、２または３種類の本発明の化合物の組み合わせを含み得る。
【０１３５】
上述のように、中枢神経系疾患の処置において有益であると考えられるＡ２ａ受容体部位の拮抗作用を発揮させるための本発明の化合物の投与は、好ましくは例えば、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物（例えば、１、２もしくは３または１もしくは２または１、通常は１つの本発明の化合物）または例えば医薬的に許容可能なその塩を含む上述の剤形の１つである剤形に組み込まれる医薬製剤に本化合物を組み込むことにより完遂される。医薬的に活性のある化合物、例えば本発明の化合物の安全および有効な投与を決定するための方法は、例えば標準的な文献中に記載のように、例えば「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ‘ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば１９９６  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ），ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００２（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２により刊行）またはｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ‘ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＰＤＲ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２により刊行）に記載のように、当業者にとって公知であり；これらの開示はそれらに対する参照によって本明細書中に組み込まれる。本発明の化合物および／または医薬的に許容可能なその塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格ならびに処置されている症状の重症度などの要因を考慮して、担当する臨床家の判断により調節される。本発明の化合物は、最大１，０００ｍｇの総１日投与量で投与され得、これは１回の１日用量で投与され得るかまたは１日あたり２から４回に分割され得る。
【０１３６】
一般に、どんな形態で投与されても、投与される剤形は、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４時間、好ましくはより長時間にわたりいくつかの形態の本化合物の治療的有効血清レベルをもたらす量の、少なくとも１つの本発明の化合物またはその塩を含有する。一般に、当技術分野で公知であるように、本発明の化合物、例えば式ＧＩまたはＧＩＩの化合物または医薬的に許容可能なその塩の治療的有効血清レベルをもたらす医薬組成物の投与は、処置が行われる間を通じて継続的に最小治療的有効血清レベルに合致するかまたはこれを超える血清レベルをもたらすために時間間隔をあけ得る。当然のことながら、投与される剤形はまた、医薬的活性化合物に対する放出期間を延長させ、長時間にわたり治療的血清レベルをもたらし、投与間隔をより低頻度にすることになる形態でもあり得る。上述のように、本発明の組成物は、さらなる医薬的活性成分を組み込み得るか、またはさらに一連の処置提供に必要とされ得るように他の医薬的活性組成物とともに、同時に、同時期にまたは連続的に、投与され得る。このようなさらなる治療剤は、ドーパミン作動性活性を有する化合物、例えばｉ）Ｌ−ＤＯＰＡ；ｉｉ）ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤；およびｉｉｉ）ＣＯＭＴ阻害剤を含み得る。
【０１３７】
当業者にとって当然のことながら、少なくとも１つの本発明の化合物、例えば式ＧＩまたはＧＩＩの化合物を利用する処置プロトコールは、対象または患者のニーズに従い変更され得る。したがって、本発明の方法で使用される本発明の化合物は、上記のプロトコールの変形物で投与され得る。例えば、本発明の化合物は、処置サイクル中に連続的ではなく非連続的に投与され得る。
【０１３８】
本発明の化合物が調製され得る合成スキームおよび本発明の化合物の調製例は次のとおりである。
【実施例】
【０１３９】
次の実施例において、次の一般的略語を便宜上使用する：ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＭＢ（ジメトキシベンゼン）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；Ｈｅｘ（ヘキサン）；ＲＴ（室温、通常は約２５℃）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＢＳＴＡ（Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド）；ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）。実施例およびスキームで使用される他の略語は、それらが使用される点の近くで定義される。
【０１４０】
本発明の化合物が調製され得る８−エチル−９−イソプロピル−７−メトキシ−２−置換−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン（７，８または９−置換）「右側（ｒｉｇｈｔ−ｓｉｄｅ）」前駆体試薬の調製において使用される中間体および試薬の調製に対して本明細書中で有用である一般的な合成スキームは次のとおりである。
【０１４１】
一般調製スキーム１：ヒドロキシ−アルキル−ヒドラジド試薬の調製
スキームＧＰ−１
【０１４２】
【化４１】
0006306049.tif 000048
３−ヒドロキシプロパンヒドラジド（Ｃｍｐｄ−４）の調製
オキセタン−２−オン（１５ｇ、１６７ｍｍｏｌ）の撹拌メタノール（１２５ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（２０．２ｍＬ、３３３ｍｍｏｌ）を添加した。密封試験管中で反応混合物を６０℃に２時間加熱し、次いでＲＴに冷却した。反応混合物をロータリーエバポレーターに移し、９５℃水浴を用いて３０分間にわたり溶媒を取り除いた。残渣を室温に冷却した。ＤＣＭを残渣に添加し、白色結晶性固形物を沈殿させ、ろ過によって回収した。固形物をＤＣＭで洗浄し、高真空下で一晩乾燥させて、表題生成物を得た。
【０１４３】
本発明の化合物の調製の例は次のとおりである。
［実施例１］
ジメトキシベンゼン−保護された２−（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）エチルメタンスルホナートの調製（７−メトキシ−２−（２−（３−（メチルチオ）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン（Ｅｘ−１）の化合物および調製）
スキーム１
【０１４４】
【化４２】
0006306049.tif 000049
（段階Ａ）５５から６０℃の水（１００ｍＬ）および酢酸（１．１０ｍＬ、１９．２０ｍｍｏｌ）中の１（３ｇ、１７．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液にシアン酸カリウム（３．４９ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）の水溶液（７ｍＬ）を添加した。５５から６０℃で５時間後、反応物をＲＴに冷却した。固形水酸化ナトリウム（３１．６ｇ、７９０ｍｍｏｌ、３５から４４当量）を一度に迅速に反応混合物に添加した。これを０℃まで冷却し、次いで０℃でｐＨ４から５に低下させるために濃ＨＣｌ（３８ｍＬ前後）をゆっくりと添加したところ、白色固形物が沈殿した。ろ過によって固形物を単離し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、所望の生成物、２を得た。ＬＣ／ＭＳ＝１９３［Ｍ＋１］。
【０１４５】
（段階Ｂ）ＰＯＣｌ３（９．７０ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）中の２（２．０ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を１６時間にわたり１０５℃に加熱した。反応混合物を冷却し、真空濃縮して固形物を得た。この粗製生成物を酢酸エチル（５００ｍＬ）中で懸濁し、重炭酸ナトリウムを加えた。有機層をより多くの重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、ろ過し、濃縮して、薄黄色固形物として所望の生成物３を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２３０［Ｍ＋１］。
【０１４６】
（段階Ｃ）３（１５．２ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ（６６４ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ／ジイソプロピルエチルアミン（１３．９ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）およびヒドラジド４（５．９８ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間にわたり６５℃に加熱した。これをＲＴに冷却し、溶媒を蒸発させた。ＤＣＭ中で残渣を溶解させ、３０分間撹拌した後、混合物をろ過して、薄黄色沈殿物を得た。これをＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させ、所望の生成物５を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２９７［Ｍ＋１］。
【０１４７】
（段階Ｄ）５（１４．７ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）の撹拌ジオキサン（５２０ｍＬ）懸濁液にＤＩＰＥＡ（２２．７ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（１０．２ｍＬ、６７．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間にわたり１００℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過した。沈殿物をジオキサンおよびヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させ、所望の生成物６を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ＝４２８［Ｍ＋１］。
【０１４８】
（段階Ｅ）６（２０．３ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）の密封試験管にＢＳＴＡ（１４４ｍＬ、５８９ｍｍｏｌ）を添加した。試験管を密封し、反応混合物を１６時間にわたり１３０℃に加熱した。冷却後、７０℃水浴中で１時間にわたりロータリーエバポレーター下で反応混合物からＢＳＴＡを除去した。粗製物質をメタノール（１７０ｍＬ）中で溶解させ、濃塩酸（２．５ｍＬ）を加えた。１０分後、反応混合物をろ過した。水（５×５０ｍＬ）、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）および水で沈殿物を洗浄した。次いでこれを真空下におき、薄黄色粉末として所望の生成物７を得た。ＬＣ／ＭＳ＝４１０［Ｍ＋１］。
【０１４９】
（段階Ｆ）７（３ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＣＭ（７３ｍＬ）溶液に０℃でトリエチルアミン（３．０６ｍＬ、２１．９８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．８５６ｍＬ、１０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間にわたりＲＴで撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって粗製生成物を精製し、所望の生成物８を得た。ＬＣ／ＭＳ＝４８８［Ｍ＋１］。
【０１５０】
（段階Ｇ）８（３．５ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）の丸底フラスコにＴＦＡ（７１．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を１６時間にわたり５０℃で撹拌し、ＲＴまで冷却した。ＴＦＡを蒸発させ、残渣にＤＣＭおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えた。ろ過により沈殿物を回収し、水層をＤＣＭ（ｘ５）で抽出した。有機抽出物を沈殿物と合わせ、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチルから１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって粗製固形物を精製して、所望の生成物９を薄黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ＝３３８［Ｍ＋１］。
【０１５１】
（段階Ｈ）９（１００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ（６３７μＬ）溶液に３−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１３６ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１１μＬ、０．６３７ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１０６ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間にわたり６０℃に加熱した。冷却後、反応混合物に重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加え、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１／１  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘから１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって粗製生成物を精製し、化合物Ｅｘ−１を得た。ＬＣ／ＭＳ＝４１２［Ｍ＋１］
スキームＩおよび上記で表示され、ＬＣ／ＭＳ（表ＶＩ中でも表示されるデータ）を特徴とする実施例に記載の方法を使用することによって、式ＡＩのさらなる化合物：
【０１５２】
【化４３】
0006306049.tif 000050
式ＡＩ（式中、Ｒｚは表ＶＩにおいて明らかになる。）を調製した。化合物Ｅｘ−１４に対する代替的な合成スキームについては、実施例１６、スキーム１６も参照のこと。
【０１５３】
表ＶＩ
【０１５４】
【表６】
0006306049.tif 000051
0006306049.tif 000052
0006306049.tif 000053
0006306049.tif 000054
0006306049.tif 000055
0006306049.tif 000056
0006306049.tif 000057
0006306049.tif 000058
0006306049.tif 000059
0006306049.tif 000060
0006306049.tif 000061
0006306049.tif 000062
0006306049.tif 000063
0006306049.tif 000064
［実施例２］
７−メトキシ−２−（２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン（Ｅｘ−６３）の調製
スキーム２
【０１５５】
【化４４】
0006306049.tif 000065
マイクロ波管に２−（２−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン（実施例１で調製される化合物Ｅｘ−５）（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１．５ｍＬ、１３．５３ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（５００μＬ）を添加した。反応混合物を２００℃で１．５時間にわたりマイクロ波処理した。粗製反応混合物を逆相カラム（水＋０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物、Ｅｘ−６３、ＬＣ／ＭＳ＝４７４［Ｍ＋１］を得た。
【０１５６】
スキーム２および実施例２に記載の方法を用いることによって表ＶＩＩで表示される化合物を調製した。これらの化合物の特徴をＬＣ／ＭＳにより評価し、データも表ＶＩＩで表示する。
【０１５７】
表ＶＩＩ
【０１５８】
【表７】
0006306049.tif 000066
0006306049.tif 000067
［実施例３］
ジメトキシベンゼン−保護された２−（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）エチルメタンスルホナート（「右側（ｒｉｇｈｔ−ｓｉｄｅ）」前駆体化合物）の調製および２−（２−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン（Ｅｘ−７３）の調製
スキーム３
【０１５９】
【化４５】
0006306049.tif 000068
（段階Ａ）ジメチルベンゼン（ＤＭＢ）−保護された化合物Ｅｘ−６（実施例１で調製、４５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、１−エチルピペラジン（１９μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（７．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５７３μＬ）中の撹拌縣濁液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．８ｍｇ、７．４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＣｌ（水）溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１／１から５０％ＭｅＯＨ）によって粗製生成物を精製し、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−｛２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（６Ｈ）−イル］エチル｝−７−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン、ＬＣ／ＭＳ＝６３８［Ｍ＋１］を得た。
【０１６０】
（段階Ｂ）Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−｛２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（６Ｈ）−イル］エチル｝−７−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン（２５．１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の丸底フラスコにＴＦＡ（４００μＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＦＡを蒸発させ、ＭｅＯＨで希釈し、再び蒸発させた。ＤＣＭで再希釈し、ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３で中和し、溶媒を蒸発させた。ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）によって粗製生成物を精製し、化合物Ｅｘ−７３を得て、これはＬＣ／ＭＳ＝４８８［Ｍ＋１］を特徴とした。
【０１６１】
スキーム３および実施例３に記載の方法を用いることによって表ＶＩＩＩで表示される化合物を調製した。これらの化合物の特徴をＬＣ／ＭＳにより評価し、データも表ＶＩＩＩで表示する。
【０１６２】
表ＶＩＩＩ
【０１６３】
【表８】
0006306049.tif 000069
［実施例４］
２−（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）−１−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）（Ｅｘ−７７）の調製
スキーム４
【０１６４】
【化４６】
0006306049.tif 000070
段階Ａ：エチル３−［２−（２−アミノ−８−メトキシキナゾリン−４−イル）ヒドラジニル］−３−オキソプロパノエート
エチル３−ヒドラジノ−３−オキソプロピオネート（ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、６０℃、一晩）およびＮＨ３（ｉ−ＰｒＯＨ中２Ｍ、密封試験管中で１００℃で一晩）で２，４−ジクロロ−８−メトキシキナゾリンを連続的に処理して、表題化合物および対応するイソプロピルエステル（〜３：１）を得た。
【０１６５】
段階Ｂ：（５−アミノ−７−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）酢酸
エチルおよびイソプロピルエステルの混合物をＢＳＴＡ（１２０℃、３時間）およびＬｉＯＨ（ＴＨＦ、水、室温、一晩）と連続的に反応させて、表題化合物、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２７４を得た。
【０１６６】
段階Ｃ：２−（５−アミノ−７−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）−１−（５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（５−アミノ−７−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）酢酸（０．０５０ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンジヒドロクロリド（０．０４７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１４１ｍｌ、０．８０７ｍｍｏｌ）および１−プロパンホスホン酸環状無水物（０．１４４ｍＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水およびＤＣＭで希釈した。有機層をろ過し、濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣ（１０分間にわたり１０から９５％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ（２０ｍＬ／ｍｉｎ）で溶出）によって残渣を精製して、化合物、Ｅｘ−７７（淡黄色固形物）を得て、これはＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７６を特徴とした。
【０１６７】
実施例４およびスキーム４に記載の方法を用いて、表ＩＸで表示される化合物Ｅｘ−７８を調製した。
【０１６８】
表ＩＸ
【０１６９】
【表９】
0006306049.tif 000071
［実施例５］
２−（２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−７−（フルオロメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン（Ｅｘ−７９）の調製
スキーム５
【０１７０】
【化４７】
0006306049.tif 000072
段階Ａ：２−（２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−５−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−７−オール
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の上記実施例１で調製された化合物Ｅｘ−４９（１８５ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムメチルチオラート（７１．８ｍｇ、１．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１８時間、密封試験管中で撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（７Ｎ  ＮＨ３）１：２０）による精製によって、表題化合物、ＬＣ／ＭＳ＝３４８［Ｍ＋１］を得た。
【０１７１】
段階Ｂ：２−（２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−７−（フルオロメトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン
２−（２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）エチル）−５−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−７−オール（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）中の溶液にフルオロメチルメタンスルホナート（１７．６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびＣＳ２ＣＯ３（５６．３ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃にて密封試験管中で４８時間にわたり撹拌し、室温に冷却し、珪藻土に通してろ過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を真空濃縮した。分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（７Ｎ  ＮＨ３）１：２０）による精製によって、化合物、Ｅｘ−７９を得て、これはＬＣ／ＭＳ＝３８０［Ｍ＋１］を特徴とした。
［実施例６］
「右側（ｒｉｇｈｔ−ｓｉｄｅ）」前駆体としての２−（７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）アセトアルデヒドの調製およびそれからの７−クロロ−２−（２−（５−フルオロイソインドリン−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン（Ｅｘ−８０）の調製
スキーム６
【０１７２】
【化４８】
0006306049.tif 000073
段階Ａ：３，３−ジメトキシプロパンヒドラジド
メチル３，３−ジメトキシプロパノエート（６ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）および８０％ヒドラジン水和物（５２ｍＬ、８３３ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物を１２０℃で６時間加熱した。過剰なヒドラジンをロータリーエバポレーター上で除去した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）中で溶解させた。残りの水層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、３０ｍＬの体積まで濃縮した。石油エーテルの添加によって表題化合物を沈殿させ、白色固形物を得た。  プロトンＮＭＲによって生成物を特徴づけした：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，６Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１７３】
段階Ｂ：８−クロロキナゾリン−２，４−ジオール
２−アミノ−３−クロロ安息香酸（１３ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）および尿素（２７．３ｇ、４５４ｍｍｏｌ、６当量）の混合物を２００℃で２時間撹拌し、１２０℃に冷却した。水（５００ｍＬ）を少しずつ添加した。固形物をろ過し、水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、オーブン中（１００℃）で乾燥させ、褐色固形物として所望の化合物を得て、ＬＣ／ＭＳにより特徴づけした。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝１９７。
【０１７４】
段階Ｃ：２，４，８−トリクロロキナゾリン
８−クロロキナゾリン−２，４−ジオール（段階Ｂ、１５ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（７０ｍＬ、７６３ｍｍｏｌ、１０当量）に少しずつ添加した。ジメチルアニリン（３．７ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加した。反応混合物を１６時間にわたり１４０℃で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、氷−水（５００ｍＬ）に滴下して添加した。沈殿物を回収し、氷−水で洗浄した。固形物をＤＣＭ（５００ｍＬ）中で溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗製生成物を得て、これをシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝７：１）によって精製して、黄色固形物として表題化合物を得て、ＬＣ／ＭＳによって特徴づけした。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝２３３。
【０１７５】
段階Ｄ：Ｎ’−（２，８−ジクロロキナゾリン−４−イル）−３，３−ジメトキシプロパンヒドラジド
２，４，８−トリクロロキナゾリン（段階Ｃ、４．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５ｍＬ、８６．１ｍｍｏｌ）および３，３−ジメトキシプロパンヒドラジド（段階Ａ、３．１ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、黄色固形物として表題化合物を得て、ＬＣ／ＭＳにより特徴づけした。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝３４５。
【０１７６】
段階Ｅ：Ｎ’−（８−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−４−イル）−３，３−ジメトキシプロパンヒドラジド
Ｎ’−（２，８−ジクロロキナゾリン−４−イル）−３，３−ジメトキシプロパンヒドラジド（段階Ｄ、５．９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）および（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（３．１ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。濃縮後、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、黄色固形物として表題化合物を得て、ＬＣ／ＭＳにより特徴づけした。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝４７６。
【０１７７】
段階Ｆ：７−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（２，２−ジメトキシエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン
Ｎ’−（８−クロロ−２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−４−イル）−３，３−ジメトキシプロパンヒドラジド（段階Ｅ、７．８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のＢＳＡ（３０ｍＬ）中の溶液を１４０℃で一晩撹拌した。次に、混合物を７０℃でロトバップ（ｒｏｔｏｖａｐ）により濃縮して、全ＢＳＡを除去した。残渣にメタノール（５０ｍＬ）を添加し、冷氷浴中でしばらく撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、真空下で乾燥させ、黄色固形物として表題化合物を得て、プロトンＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳにより特徴づけした。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，６Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝４５８。
【０１７８】
段階Ｇ：２−（７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）アセトアルデヒド
７−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（２，２−ジメトキシエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン（段階Ｆ、２．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（４７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のアセトン／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２ｍＬ）中の混合物をアルゴン下で一晩、６０℃で撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、減圧下で室温で濃縮した。残渣を真空乾燥させて、粗製生成物として表題化合物を得て、精製せずに次の段階で使用した、ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝４１２。
【０１７９】
段階Ｈ：７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−（５−フルオロイソインドリン−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン
２−（７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）アセトアルデヒド（段階Ｇ、２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および５−フルオロイソインドリン（１６７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）混合物にテトラエトキシチタニウム（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。次に、シアノ水素化ほう素ナトリウム（１９２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、白色固形物として表題化合物を得て、ＬＣ／ＭＳにより特徴づけした。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝５３０。
【０１８０】
段階Ｉ：７−クロロ−２−（２−（５−フルオロイソインドリン−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン
７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−（２−（５−フルオロイソインドリン−２−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン（段階Ｈ、３２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液を５０℃で１６時間撹拌した。溶液を蒸発乾固させ、次いでＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１０）溶出液を用いてシリカクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として化合物、Ｅｘ−８０を得て、ＬＣ／ＭＳにより特徴づけした。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝３８３。
【０１８１】
適切な「左側（ｌｅｆｔ−ｓｉｄｅ）」試薬とともに実施例６の合成を用いて、表Ｘで表示される化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳによってこれらの化合物を特徴づけし、このデータも表Ｘで報告する。
【０１８２】
表Ｘ
【０１８３】
【表１０】
0006306049.tif 000074
スキーム６および実施例６の手順を使用して、化合物Ｅｘ８３、２−［２−（５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）エチル］−７−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン：
【０１８４】
【化４９】
0006306049.tif 000075
、Ｅｘ−８３
を、段階Ｂにおいて２−アミノ−３−フルオロ安息香酸を２−アミノ−３−クロロ安息香酸に対して置き換え、段階Ｈで６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンを５−フルオロイソインドリンに対して置き換えることによって調製した。ＬＣ／ＭＳによって化合物Ｅｘ−８３を特徴づけした：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝３５０。
【０１８５】
この同じ手順を用いて調製したさらなる化合物を、ＬＣ／ＭＳで特徴づけし、データとともに下記表ＸＩで表示する。
【０１８６】
表ＸＩ
【０１８７】
【表１１】
0006306049.tif 000076
0006306049.tif 000077
化合物Ｅｘ−９０、２−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン：
【０１８８】
【化５０】
0006306049.tif 000078
Ｅｘ−９０
を、段階Ｂにおいて２−アミノ−３−メチル安息香酸を２−アミノ−３−クロロ安息香酸に対して置き換え、段階Ｈで１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを５−フルオロイソインドリンに対して置き換えて、上記の実施例６、スキーム６の手順を用いて調製した。ＬＣ／ＭＳによって化合物Ｅｘ−９０を特徴づけした：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝３５９。
【０１８９】
化合物Ｅｘ−９１、８−フルオロ−２−［２−（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン：
【０１９０】
【化５１】
0006306049.tif 000079
Ｅｘ−９１、
を、ただ段階Ｂにおいて２−アミノ−４−フルオロ安息香酸を２−アミノ−３−クロロ安息香酸に対して置き換えて、上記の実施例６、スキーム６の手順を用いて調製した。ＬＣ／ＭＳによって化合物Ｅｘ−９１を特徴づけした：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝３６７。
【０１９１】
適切な試薬の置き換えを行い、この同じ手順を用いて調製したさらなる化合物を、その特徴となるＬＣ／ＭＳデータとともに下記表ＸＩＩで表示する。
【０１９２】
表ＸＩＩ
【０１９３】
【表１２】
0006306049.tif 000080
その段階Ｂにおいて適切なアミノ安息香酸を２−アミノ−３−クロロ安息香酸に対して置き換えることによって、実施例６で、および上記化合物Ｅｘ−８３の調製において詳述した手順を用いて下記表ＸＩＩＩで特徴となるＬＣ／ＭＳデータとともに表示される化合物Ｅｘ−９７からＥｘ−１００を調製した。
【０１９４】
表ＸＩＩＩ
【０１９５】
【表１３】
0006306049.tif 000081
［実施例７］
ラセミ（±）−２−（３，３−ジフルオロ−２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロピル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン（Ｅｘ−１０１）の調製
スキーム７
【０１９６】
【化５２】
0006306049.tif 000082
段階Ａ：メチル４，４−ジフルオロ−３−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ブタノアート
（Ｅ）−メチル４，４−ジフルオロブト−２−エノアート（６００ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の溶液に６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．１ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）、次いでＤＢＵ（０．３７３ｍＬ、２．４９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで真空濃縮して、表題化合物を得た。
【０１９７】
段階Ｂ：（±）−４，４−ジフルオロ−３−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ブタンヒドラジド
メチル４，４−ジフルオロ−３−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ブタノアート（段階Ａ、１．３５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（２．４２３ｍＬ、４９．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で４時間、密封試験管中で撹拌し、真空濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  １０：１からＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ５：１）によって精製し、表題化合物を得て、ＬＣ／ＭＳにより特徴づけした。ＬＣ／ＭＳ＝２５７［Ｍ＋１］。
【０１９８】
段階Ｃ：（±）−Ｎ’−（２−アミノ−８−メトキシキナゾリン−４−イル）−４，４−ジフルオロ−３−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ブタンヒドラジド
Ｎ−（８−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）キナゾリン−２−イル）アセトアミド（６００ｍｇ、２．１１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に、段階Ｂで調製した（±）−４，４−ジフルオロ−３−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ブタンヒドラジド（５９５ｍｇ、２．３２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４４１ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌し、次いで真空濃縮した。残渣のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）懸濁液に炭酸カリウム（２．２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加した。出発物質が全て消費されるまで混合物を密封試験管中で８０℃で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ジクロロメタンおよびメタノールで希釈した。得られた沈殿物をろ過して除去し、次いでろ液を真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール  １０：１）によって、得られた残渣を精製して、表題化合物を得て、ＬＣ／ＭＳにより特徴づけした。ＬＣ／ＭＳ＝４３０［Ｍ＋１］。
【０１９９】
段階Ｄ：（±）−２−（３，３−ジフルオロ−２−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロピル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン
（±）−Ｎ’−（２−アミノ−８−メトキシキナゾリン−４−イル）−４，４−ジフルオロ−３−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）ブタンヒドラジド（段階Ｃ、１．１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）にＢＳＴＡ（６．３５ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を加熱しながら真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール  ２０：１）によって残渣を精製して、化合物Ｅｘ−１０１を得て、ＬＣ／ＭＳ＝４１２［Ｍ＋１］を用いて特徴づけした。
【０２００】
実施例７およびスキーム７の手順を用いて、表ＸＩＶで報告される化合物をラセミ体型で調製した。キラルＨＰＬＣを通じて鏡像異性体型を分離した。
【０２０１】
表ＸＩＶ
【０２０２】
【表１４】
0006306049.tif 000083
0006306049.tif 000084
0006306049.tif 000085
［実施例８］
２−（（５−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミンの調製（Ｅｘ−１１７）
スキーム８
【０２０３】
【化５３】
0006306049.tif 000086
段階Ａ：２−（クロロメチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］−キナゾリン−５−アミンの調製
（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）メタノール（４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、実施例１０に従い調製）をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＳＯＣｌ２（５０ｍｌ）中で懸濁した。混合物をＲＴで１時間撹拌し、真空濃縮して、ＳＯＣｌ２を完全に除去した。ＤＣＭ／Ｈｅｘ（１：２）中で残渣を懸濁し、０℃に冷却し、ろ過し、乾燥させて、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝２６４［Ｍ＋１］。
【０２０４】
段階Ｂ：２−（（５−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］−キナゾリン−５−アミン
「右側（ｒｉｇｈｔ−ｓｉｄｅ）」前駆体２−（クロロメチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および「左側（ｌｅｆｔ−ｓｉｄｅ）」前駆体５−フルオロイソインドリン（９２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１０５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２６９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）とともに反応容器中に入れ、混合物を８０℃で１８時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、ＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ（３Ｘ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー精製ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：３０−１：２０−１：１０）によって、化合物Ｅｘ−１１７を得て、ＬＣ／ＭＳ＝３６５［Ｍ＋１］を用いて特徴づけした。
【０２０５】
適切な「左側（ｌｅｆｔ−ｓｉｄｅ）」前駆体を用いてスキーム８の過程を反復し、表ＸＶの化合物を得た。
【０２０６】
表ＸＶ
【０２０７】
【表１５】
0006306049.tif 000087
0006306049.tif 000088
0006306049.tif 000089
0006306049.tif 000090
0006306049.tif 000091
0006306049.tif 000092
0006306049.tif 000093
0006306049.tif 000094
0006306049.tif 000095
0006306049.tif 000096
0006306049.tif 000097
0006306049.tif 000098
0006306049.tif 000099
［実施例９］
７−ブロモ−２−（（５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）イル）メチル））−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン（Ｅｘ−１９４）の調製
スキーム９
【０２０８】
【化５４】
0006306049.tif 000100
ジイソプロピルエチルアミン（１７ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）を、７−ブロモ−２−（クロロメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン（２０ｍｇ；０．０４３ｍｍｏｌ、２アミノ−３−メトキシ安息香酸の代わりに２−アミノ−３−ブロモ−安息香酸を用いて上記スキーム１に従い調製）および５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］−ナフチリジン（２０ｍｇ；０．０９５ｍｍｏｌ）の琥珀色のドライＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。ＭＳによって三環式クロリドがないことを確認した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液および塩水で洗浄した。濃縮および分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＣＨ３ＯＨ）による精製を行って、白色固形物として化合物Ｅｘ−１９４−ＤＭＢ（化合物Ｅｘ−１９４のＤＭＢ−保護された類似体）を単離して、ＬＣ−ＭＳ：５６０（Ｍ＋）；Ｒｔ＝２．５２を使用して特徴づけした。
【０２０９】
段階−１からのＤＭＢ保護された生成物をＣＨ２Ｃｌ２−ＴＦＡ（各０．５ｍＬ）中で溶解させ、撹拌し、５５℃で４時間加熱した。ＳＭがないことおよび生成物があること（ＭＨ＝４１０／４１２））を確認した後、ＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡをロトバップ（ｒｏｔｏｖａｐ）上で除去した。トルエン（２×５ｍＬ）を添加し、真空除去し、次いでＣＨ３ＯＨ中の７％ＮＨ３を添加し、これも真空除去した。得られた残渣をｐｒｅｐプレートに載せ、７％ＮＨ３−メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２（５：９５）で展開させた。極性が中程度のｕｖ−活性のあるバンドを単離し、生成物を同じ溶媒系で抽出した。抽出物を真空濃縮して、白色固形物として化合物Ｅｘ−１９４を得た。
【０２１０】
適切な「左側（ｌｅｆｔ−ｓｉｄｅ）」前駆体を用いてスキーム９の過程を反復し、表ＸＶＩの化合物を得た。
【０２１１】
表ＸＶＩ
【０２１２】
【表１６】
0006306049.tif 000101
［実施例１０］
（７−ブロモ−５−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）メタノールからの、７−Ｃに様々な置換基を有する「右側（ｒｉｇｈｔ−ｓｉｄｅ）」前駆体の調製およびそれからの本発明の化合物の調製
スキーム１０に従い、「右側（ｒｉｇｈｔ−ｓｉｄｅ）」前駆体２−クロロメチル−５−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−７−シアノ−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン（中間体−１２）を調製した。
【０２１３】
スキーム１０
【０２１４】
【化５５】
0006306049.tif 000102
段階−１：７−ブロモ−５−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン（２００ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ、２アミノ−３−メトキシ安息香酸の代わりに２−アミノ−３−ブロモ−安息香酸出発物質を用いて上記スキーム１および７に従い調製）、シアン化亜鉛（３１．７ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２：ＣＨ２Ｃｌ２の混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中で溶解した。得られた透明な赤色溶液を窒素で脱気し、撹拌し、１２０℃で１４時間加熱した。反応混合物のＭＳ分析から、出発ブロモ三環系アルコールがないことおよび生成物ニトリル（ＭＨ＋＝３９１）があることが示された。反応混合物を水で反応停止させ、有機物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をさらに水、塩水で洗浄し、固形の無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗製生成物を分取ＴＬＣによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）を用いてプレートを展開した。７−シアノ三環式アルコールをベージュ色の固形物として単離した。
【０２１５】
段階−２：化合物（１４０ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＣＤＣｌ３（２ｍＬ）中の溶液を氷浴中で冷却し、Ｅｔ３Ｎ（４０ｍｇ；５５ｕＬ；０．３９５ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（４９ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ）で連続的に処理し、僅かでも過剰なＥｔ３Ｎを使用しないように留意して、四級塩形成を回避した。５分後に氷浴を取り外し、分析（ＴＬＣ、ＭＳ）によりアルコールがないことが示されたときに、反応混合物をＲＴで４５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗製メシラートを得た。
【０２１６】
段階−３：粗製メシラートをアセトン（３ｍＬ）中で再溶解させ、固形ＬｉＣｌ（７６ｍｇ；１．７９ｍｍｏｌ）で処理し、５８℃で３時間加熱しながら撹拌した。三環式クロリドの形成の完了を確認した後（ＭＨ＋＝４０８／４１０）、反応混合物をＲＴに冷却し、吸引装置（ｈｏｕｓｅ  ｖａｃｕｕｍ）下でアセトンを除去した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨＣｌ３（４：１）中で残渣を溶解し、水、塩水で洗浄し、濃縮して、１４０ｍｇのベージュ色の固形物を得た。このようにして得た粗製生成物を分取ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、中間体−１２を灰白色の固形物として得た。
【０２１７】
上記で調製した中間体−１２を使用して、スキーム１０ａに従い本発明の化合物を調製した：
スキーム１０ａ
【０２１８】
【化５６】
0006306049.tif 000103
段階−１：既に調製された７−シアノ三環式クロリド１２（１１０ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン（８５ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）およびニューニッヒ塩基（０．１４ｍＬ；１０４ｍｇ；０．８０７ｍｍｏｌ）の透明な琥珀色の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を撹拌し、８０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水および塩水で洗浄した。合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。両有機抽出物を合わせ、固形無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して１４０ｍｇのベージュ色の固形物を得た。分取ＴＬＣ（５％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって粗製生成物を精製し、化合物Ｅｘ−１９６の２，４−ジメトキシベンジル保護型である主要な蛍光バンドを灰白色固形物として単離した、ＭＳ＝５０７（ＭＨ＋）。
【０２１９】
段階−２：上記で調製した化合物Ｅｘ−１９６のＤＭＢ保護型をＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡ（各１ｍＬ）中で溶解させ、５７℃で４時間撹拌した。透明な反応混合物が濃紫色になり、ＭＳからＤＭＢ基の完全な脱保護が示され、化合物Ｅｘ−１９６、５−アミノ−２−（（５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−７−カルボニトリルを得た。ロータリーエバポレーター上で溶媒を除去し、トルエンとの共沸混合物形成によって残存ＴＦＡを除去し、黄色の粘着性の半固形物を得た。この物質をメタノール中の７％ＮＨ３で処理し、１０分間撹拌し、濃縮して、ベージュ色の固形物を得た。分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２とメタノール中７％ＮＨ３、９６：４）によって粗製生成物を精製し、化合物Ｅｘ−１９６を灰白色固形物（７７ｍｇ；８７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：３５７（ＭＨ＋）；Ｒｔ＝２．０２．
表ＸＶＩＩで示されるように、この同じ手順を用いて化合物Ｅｘ−１９７を調製した。
【０２２０】
表ＸＶＩＩ
【０２２１】
【表１７】
0006306049.tif 000104
スキーム１０に従い、「右側（ｒｉｇｈｔ−ｓｉｄｅ）」前駆体２−（クロロメチル）−７−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン（中間体−１３）を調製した。
【０２２２】
スキーム１０ｃ
【０２２３】
【化５７】
0006306049.tif 000105
段階Ａ：メチル３−（メトキシメチル）−２−ニトロベンゾアート
メチル３−（ブロモメチル）−２−ニトロベンゾアート（２．００ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．０１ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのＭｅＯＨ中の混合物を８０℃で２時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残渣に１５０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加した。混合物を１５０ｍＬの水で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いでこれを濃縮した。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９０−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５９（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０２２４】
段階Ｂ：メチル２−アミノ−３−（メトキシメチル）ベンゾアート
メチル３−（メトキシメチル）−２−ニトロベンゾアート（８５０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２５ｍｌ、０．７５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（４０２ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＭｅＯＨ中の溶液をＨ２バルーン下でＲＴで５０分間撹拌した。セライトに通してこれをろ過した。溶媒を真空下で除去した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてカラムによって残渣を精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．００−６．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０２２５】
段階Ｃ：２−アミノ−８−（メトキシメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
メチル２−アミノ−３−（メトキシメチル）ベンゾアート（３８８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の７ｍＬのエーテル中の溶液に、エーテル中の４Ｎ  ＨＣｌ（１．４９ｍｌ、５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。これをＲＴで５分間撹拌し、次いで１０ｍＬのヘキサンで処理した。得られた固形物をろ過によって回収し、４２０ｍｇのそのＨＣｌ塩型を白色固形物として得た。この物質（３８２ｍｇ、１．６４９ｍｍｏｌ）およびシアナミド（４１６ｍｇ、９．８９ｍｍｏｌ）の混合物を３ｍＬエーテル中で５分間撹拌した。エーテルを真空下で除去した。残渣を８５℃で３時間撹拌した。これをＲＴに冷却し、５ｍＬのエーテルで希釈した。ろ過により固形物を回収し、水で洗浄した。これを真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８０−１１．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７５−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０２２６】
段階Ｄ：Ｎ−（８−（メトキシメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）アセトアミド
２−アミノ−８−（メトキシメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（６８０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の７ｍＬのＡＣ２Ｏ中の混合物を１４０℃で３０分間加熱した。ろ過により固形物を回収した。ろ液を真空下で濃縮した。残渣に５ｍＬのトルエンを添加した。真空下でこれを再び濃縮して、残留ＡＣ２Ｏを除去した。固形残渣をろ過からの固形物と合わせ、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０２２７】
段階Ｅ：Ｎ−（８−（メトキシメチル）−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）キナゾリン−２−イル）アセトアミド
Ｎ−（８−（メトキシメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）アセトアミド（３２０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（８９４ｍｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）の１１ｍＬのアセトニトリル中の混合物にジイソプロピルエチルアミン（０．６４２ｍｌ、３．８８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて三塩化ホスホリル（０．３５４ｍｌ、３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間にわたりＲＴで撹拌した。ろ過によって固形物を回収し、アセトニトリルおよびＥｔＯＨで洗浄して、幾分かの４Ｈ−１，２，４−トリアゾールが混入した粗製表題化合物を得た。この物質をさらに精製せずにその後の反応で使用した。ＭＳ＝２９９［Ｍ＋１］。
【０２２８】
段階Ｆ：Ｎ−（４−（２−（２−ヒドロキシアセチル）ヒドラジニル）−８−（メトキシメチル）キナゾリン−２−イル）アセトアミド
粗製Ｎ−（８−（メトキシメチル）−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）キナゾリン−２−イル）アセトアミド（３０６ｍｇ、１．０２６ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシアセトヒドラジド（１１０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０３ｍｌ、１．２３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で一晩撹拌した。固形物をろ過して除去した。ろ液を濃縮した。１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３２０［Ｍ＋１］。
【０２２９】
段階Ｇ：（５−アミノ−７−（メトキシメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）メタノール
Ｎ−（４−（２−（２−ヒドロキシアセチル）ヒドラジニル）−８−（メトキシメチル）キナゾリン−２−イル）アセトアミド（１１５ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中の溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．６ｍｌ、１．２００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間にわたりＲＴで撹拌した。これを２Ｎ  ＨＣｌにより中和した。溶媒を真空下で除去した。残渣にトリメチルシリルＮ−（トリメチルシリル）アセトイミダート（１５００ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１．５時間加熱した。トリメチルシリルＮ−（トリメチルシリル）アセトイミダートを真空下で除去した。残渣に２ｍＬのＭｅＯＨおよび１滴の１２Ｎ  ＨＣｌを添加した。これを濃縮して、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３６０［Ｍ＋１］。
【０２３０】
段階Ｈ：２−（クロロメチル）−７−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン
（５−アミノ−７−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）メタノール（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の３ｍＬの塩化チオニル中の溶液をＲＴで４０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出してシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９−８．３１（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ），５．７２−５．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）。
【０２３１】
化合物中間体−１３を使用して、スキーム１０ｄに従い化合物Ｅｘ−１９８を調製した：
スキーム１０ｄ
【０２３２】
【化５８】
0006306049.tif 000106
２−（（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）メチル）−７−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン（Ｅｘ−１９８）の調製：
２−（クロロメチル）−７−（メトキシメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン（６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（８．３４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１１．１７ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で一晩撹拌した。これをＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（溶出液：Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、粗製生成物を得て、これを８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するｐｒｅｐ−ＴＬＣプレートによってさらに精製して、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ
ｔＲ＝１．７６分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ１９Ｈ１９Ｎ７Ｏに対する計算分子量：３６１．４；実測値：ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３６２．２。
【０２３３】
同じ方法を使用して、表ＸＶＩＩＩ中の次の化合物を調製した。
【０２３４】
表ＸＶＩＩＩ
【０２３５】
【表１８】
0006306049.tif 000107
スキーム１０ｅに従い、化合物Ｅｘ−２００の合成において、化合物中間体−１４を使用した：
スキーム１０ｅ
【０２３６】
【化５９】
0006306049.tif 000108
段階Ａ：Ｎ’−（２−クロロ−８−メチルキナゾリン−４−イル）−２−ヒドロキシアセトヒドラジド
２，４−ジクロロ−８−メチルキナゾリン（６４０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシアセトヒドラジド（２８４ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、１０ｍＬのＴＨＦ、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．７４５ｍｌ、４．５１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応物を６５℃で３時間加熱した。これをＲＴに冷却し、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌した。固形物をろ過により回収し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，１Ｈ），５．６０−５．６６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０２３７】
段階Ｂ：Ｎ’−（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−８−メチルキナゾリン−４−イル）−２−ヒドロキシアセトヒドラジド
Ｎ’−（２−クロロ−８−メチルキナゾリン−４−イル）−２−ヒドロキシアセトヒドラジド（７２０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の７ｍＬのＤＭＳＯ中の溶液に、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（６５５ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．８９２ｍｌ、５．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で４５分間撹拌した。これをＲＴに冷却した。反応混合物に５０ｍＬの水をゆっくりと添加した。ろ過により固形物を回収し、真空下で乾燥させ、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５９−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．３８−６．５１（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６５−３．８８（ｍ，８Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０２３８】
段階Ｃ：５−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）メタノール
Ｎ’−（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−８−メチルキナゾリン−４−イル）−２−ヒドロキシアセトヒドラジド（１．０５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのトリメチルシリルＮ−（トリメチルシリル）アセトイミダート中の混合物を、１１０℃で１．５時間加熱した。トリメチルシリルＮ−（トリメチルシリル）アセトイミダートを真空下で除去した。残渣に２ｍＬのＭｅＯＨおよび１滴の１２Ｎ  ＨＣｌを添加した。これを濃縮して、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出してフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２３−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．９５−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．３９−６．４１（ｍ，１Ｈ），５．５４−５．６２（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．７１（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。
【０２３９】
段階Ｄ：２−（クロロメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン
（５−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）メタノール（９００ｍｇ、２．３７２ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、トリエチルアミン（１．０９１ｍｌ、７．８３ｍｍｏｌ）を添加した。これを０℃に冷却し、次いでメタンスルホニルクロリド（０．７３９ｍｌ、９．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で４０分間撹拌した。これを５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いでこれをろ過し、濃縮した。残渣を５０ｍＬのアセトン中で溶解させた。塩化リチウム（７０４ｍｇ、１６．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃で２時間撹拌した。溶媒の殆どを真空下で除去した。残留物を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および５０ｍＬの水中で溶解させた。有機物を単離し、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３９８［Ｍ＋１］。
【０２４０】
段階Ｅ：２−（（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン
２−（クロロメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（１９．４１ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２６．０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で一晩撹拌した。これをＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（溶出液：Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．５８−６．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４０−６．４７（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｓ，４Ｈ），４．７２−４．７８（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）。
【０２４１】
段階Ｆ：２−（（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）メチル）−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン（Ｅｘ−２００）
２−（（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン（３２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＴＦＡ中の溶液を密封バイアル中で４５℃で５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣に０．５ｍＬのＭｅＯＨを添加した。混合物に１５ｍＬのＥｔ２Ｏ／ヘキサン（１：１）を添加した。固形物をろ過により回収し、粗製生成物を得た。これをＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（溶出液：Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ）によってさらに精製して、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ
ｔＲ＝１．８２分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ１８Ｈ１７Ｎ７に対する計算分子量：３３１．２；実測値：ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３３２．２。
【０２４２】
スキーム１０ｅに従い、中間体１４および適切な「左側（ｌｅｆｔ−ｓｉｄｅ）」前駆体から、表ＸＩＸで示される化合物Ｅｘ−２０１を調製した。
【０２４３】
表ＸＩＸ
【０２４４】
【表１９】
0006306049.tif 000109
［実施例１１］
２−（（５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−７−（２−フルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン（Ｅｘ−２０２）
既に例示した化合物Ｅｘ−１３５（上記参照）から化合物Ｅｘ−２０２を調製した。
【０２４５】
スキーム１１
【０２４６】
【化６０】
0006306049.tif 000110
段階Ａ：５−アミノ−２−（（５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−７−オール；
上記で調製した化合物Ｅｘ−１３５（２−（（５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン３５０ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４ｍｌ）中の懸濁液に、ＢＢｒ３（４．８４ｍｌ、９．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１８時間、密封試験管中で撹拌した。混合物を冷却し、真空濃縮して、対応する７−アルコールを得た。ＬＣ／ＭＳ＝３４８［Ｍ＋１］。
【０２４７】
段階Ｂ：２−（（５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−７−（２−フルオロエトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン；
５−アミノ−２−（（５，６−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（８Ｈ）−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−７−オール（段階Ａで調製した７−アルコール、３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８４ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）および２−フルオロエチルトシラート（２２．６２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ＤＣＭで希釈した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（７Ｎ  ＮＨ３）１：２０）による精製によって、化合物を得た。Ｅｘ−２０２  ＬＣ／ＭＳ＝３９４［Ｍ＋１］。  ＨＰＬＣ  保持時間１．５３分
さらなる本発明の化合物を対応する７−メトキシ化合物からスキーム１１に従い調製し、表ＸＸで表示する。
【０２４８】
表ＸＸ
【０２４９】
【表２０】
0006306049.tif 000111
［実施例１２］
アルキル−置換リンカーを用いた本発明の化合物の調製
スキーム１２
【０２５０】
【化６１】
0006306049.tif 000112
段階１：（±）−３−ヒドロキシブタンヒドラジド
メチル（±）−３−ヒドロキシブチレート（１３．２１ｍｌ、１１９ｍｍｏｌ）のメタノール（７４．１ｍｌ）中の撹拌溶液に、室温でヒドラジン水和物（２１．６０ｍｌ、３５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に１６時間加熱し、次いで冷却し、ＭｅＯＨおよび過剰なヒドラジンを８０℃水浴中で蒸発させた。粗製物質を−２０℃まで冷却し、ＥｔＯＨを添加し、５分間撹拌した。白色固形物をろ過し、冷ＥｔＯＨで洗浄し、高ｖａｃ下で１６時間乾燥させて、表題化合物を得て、Ｈ  ＮＭＲによって特徴づけした。
【０２５１】
段階２：（±）−Ｎ’−（２−クロロ−８−メトキシキナゾリン−４−イル）−３−ヒドロキシブタンヒドラジド
２，４−ジクロロ−８−メトキシキナゾリン（２５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０４ｍｌ）中の撹拌懸濁液に、室温でＤＩＰＥＡ（４２．９ｍｌ、２４６ｍｍｏｌ）および（±）−３−ヒドロキシブタン−ヒドラジド（１４．１８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に１６時間加熱した。冷却後、水性の処理（ａｑｕｅｏｕｓ  ｗｏｒｋ−ｕｐ）および精製を行わずに次の段階に対して反応混合物を使用した。ＬＣ／ＭＳ＝３１１［Ｍ＋１］。
【０２５２】
段階３：（±）−Ｎ’−（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−８−メトキシキナゾリン−４−イル）−３−ヒドロキシブタンヒドラジド
段階Ｂ（３３．９ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の反応混合容器にＤＩＰＥＡ（３２．４ｍｌ、１８５ｍｍｏｌ）および（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（２４．５８ｍｌ、１６４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１００℃に１６時間加熱し、室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。水性の処理および何らさらなる精製を行わずに次の段階に対して粗製生成物を使用した。ＬＣ／ＭＳ＝４４２［Ｍ＋１］。
【０２５３】
段階４：（±）−１−（５−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）プロパン−２−オール
段階Ｃの反応混合物（４８．２ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の圧力チューブに室温で（Ｅ）−トリメチルシリルＮ−（トリメチルシリル）アセトイミダート（ＢＳＴＡ、３２０ｍｌ、１３１０ｍｍｏｌ）を添加した。圧力チューブに蓋をして、１２０℃に１６時間加熱した。冷却後、反応混合物を加熱しながら真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５００ｍｌ）中で溶解させ、０℃でジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（４０．９ｍｌ、１６４ｍｍｏｌ）を添加した。
【０２５４】
反応混合物をＲＴで４０分間撹拌し、冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）を添加した。白色沈殿物が生じ、これをろ過し、水で洗浄した。湿潤白色固形物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２Ｌ）中で再溶解した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得て、ＬＣ／ＭＳ＝４２４［Ｍ＋１］およびＨ
ＮＭＲを用いることによって特徴づけした。
【０２５５】
段階５：（±）−１−（５−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）プロパン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナート
（±）−１−（５−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）プロパン−２−オール（４７．７ｇ、１１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１２６ｍｌ）中の撹拌懸濁液に、室温でＤＭＡＰ（２０．６４ｇ、１６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３９．３ｍｌ、２８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、次いでｐ−トルエンスルホニルクロリド（３２．２ｇ、１６９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（水中、２Ｌ）、水（１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１Ｌ）および塩水溶液（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ５：１）によって精製し、表題化合物を得て、ＬＣ／ＭＳ＝５７８［Ｍ＋１］を用いて特徴づけした。
【０２５６】
段階６：（±）−１−（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）プロパン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナート
（±）−１−（５−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）プロパン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナート（５７ｇ、９９ｍｍｏｌ）に室温でＴＦＡ（６５８ｍｌ）を添加した。反応混合物を５５℃に４時間加熱し、室温まで冷却した。ＴＦＡを蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。紫色の沈殿物が生じ、これを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで希釈した。不均一な混合物を４時間撹拌し、不溶性の紫色の固形物をろ過した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、表題化合物を得て、ＬＣ／ＭＳ＝４２８［Ｍ＋１］を用いて特徴づけした。
【０２５７】
段階７：（±）−７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン（Ｅｘ−２１０）
１，４−ジオキサン（３２００μＬ）中、（±）−１−（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）プロパン−２−イル４−メチルベンゼンスルホナート（２００ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）に室温でＤＩＰＥＡ（１６３μＬ、０．９３６ｍｍｏｌ）および２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（１２９ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。冷却後、溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：１から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって粗製生成物を精製し、化合物Ｅｘ−２１０を得て、ＬＣ／ＭＳ＝３９４［Ｍ＋１］およびＨ
ＮＭＲを用いて特徴づけした。
【０２５８】
実施例１２に記載の方法を用いることによって、表ＸＸＩで示される化合物を調製した。キラルＨＰＬＣを通じた分離によってラセミ体から鏡像異性体型を得た。
【０２５９】
表ＸＸＩ
【０２６０】
【表２１】
0006306049.tif 000113
0006306049.tif 000114
0006306049.tif 000115
0006306049.tif 000116
［実施例１３］
２−（３−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロピル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン（ＥＸ−２２７）の調製
スキーム１３
【０２６１】
【化６２】
0006306049.tif 000117
段階Ａ：２−（３−クロロプロピル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］−キナゾリン−５−アミン（中間体−１５）の調製
ＳＯＣｌ２（２５ｍｌ）中に３−（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）プロパン−１−オール（２４０ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）を懸濁した。混合物をＲＴで１時間撹拌し、真空濃縮して、ＳＯＣｌ２を完全に除去し、化合物中間体−１５を得た、ＬＣ／ＭＳ＝２９３［Ｍ＋１］。
【０２６２】
段階Ｂ：２−（３−（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）プロピル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン（Ｅｘ−２２７）の調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、２−（３−クロロプロピル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン（８０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（７５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１４２ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）を８０℃で１８時間撹拌した。混合物をＲＴまで冷却し、ＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ（３Ｘ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー精製ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：３０−１：２０−１：１０）によって、化合物Ｅｘ−２２７を得た。ＬＣ／ＭＳ＝３７９［Ｍ＋１］。
【０２６３】
中間体−１５および適切な左側（ｌｅｆｔ−ｓｉｄｅ）中間体を用いて、下記表ＸＸＩＩで表示されるさらなる本発明の化合物を調製した。
【０２６４】
表ＸＸＩＩ
【０２６５】
【表２２】
0006306049.tif 000118
［実施例１４］
７−メトキシ−２−（２−（２，７，７−トリメチル−６，７−ジヒドロ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン、ＴＦＡ（Ｅｘ−２３５）の調製
スキーム１４
【０２６６】
【化６３】
0006306049.tif 000119
段階Ａ：ベンジル３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中、ベンジル４−オキソピぺリジン−１−カルボキシラート（５ｇ、２１ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（１．１ｇ、４３ｍｍｏｌ）、次いでヨードメタン（３．０ｍｌ、４７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温までゆっくりと温め、一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗製生成物を、勾配ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する１００グラムサイズのシリカゲルカラム上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油状物質として表題生成物を得た。
【０２６７】
段階Ｂ：ベンジル５−ブロモ−３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のベンジル３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（０．７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）と混合し、室温で４時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製混合物を濃縮し、ジエチルエーテルを添加し、得られた沈殿物をろ過して除去した。溶液を濃縮して、表題化合物を得て、さらに精製せずに次の段階で使用した。
【０２６８】
段階Ｃ：ベンジル２，７，７−トリメチル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
段階Ｂからのベンジル５−ブロモ−３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（０．８５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をアセトアミド（０．７４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）と混合し、１２０℃に加熱し、さらに１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶液を濃縮した。勾配（１：２エーテル／ＤＣＭ−ヘキサン）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって濃縮物を精製した。回収用のＵＶ波長を２１０ｎｍに設定した。表題生成物を無色油状物質として得た。
【０２６９】
段階Ｄ：２，７，７−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
ＭｅＯＨ（８ｍｌ）中のベンジル２，７，７−トリメチル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（０．１７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を炭素担持１０％パラジウム（０．０５０ｇ）と混合し、バルーン水素下で２時間撹拌した。混合物をろ過し、溶液を濃縮して、油状物質として表題生成物を得た。
【０２７０】
段階Ｅ：７−メトキシ−２−（２−（２，７，７−トリメチル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン、ＴＦＡ
２−（２−クロロエチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン（０．１２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の２，７，７−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．０７２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．２２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０７５ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）と混合し、次いで８０℃に１５時間加熱した。混合物をＤＭＦで希釈し、ろ過した。アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出する分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）によって溶液を精製して、Ｅｘ−２３５を得て、ＬＣ／ＭＳにより特徴づけした。ＬＣ／ＭＳ＝４０８［Ｍ＋１］。
【０２７１】
スキーム１４ａは、スキーム１４で示される調製における変形物を示す。
【０２７２】
スキーム１４ａ
【０２７３】
【化６４】
0006306049.tif 000120
段階Ａ：３，３−ジメチル−１−トシルピペリジン−４−オン
窒素雰囲気下のＤＣＭ（５０ｍｌ）中の３，３−ジメチルピペリジン−４−オン塩酸塩（４ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を撹拌し、０℃に冷却した。塩化トシル（４．７ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６．８２ｍｌ、４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで撹拌を継続しながら室温に一晩温めた。水を反応混合物（１００ｍｌ）に添加した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）に抽出した。有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題生成物を得て、さらに精製せずに次の段階で使用した。
【０２７４】
段階Ｂ：５−ブロモ−３，３−ジメチル−１−トシルピペリジン−４−オン
窒素雰囲気下、３，３−ジメチル−１−トシルピペリジン−４−オン（４．４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の室温のＴＨＦ（３２ｍｌ）中の撹拌溶液にテトラブチルアンモニウムトリブロミド（８．３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（４７ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカ上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（０から１００％、３０分間）で溶出して、白色固形物として表題生成物を得た。
【０２７５】
段階Ｃ：２，７，７−トリメチル−５−トシル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
窒素雰囲気下、５−ブロモ−３，３−ジメチル−１−トシルピペリジン−４−オン（２．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中の撹拌溶液に、チオアセトアミド（０．６３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗製物をシリカ上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（０から１００％、２５分間）で溶出して、白色固形物として表題生成物を得た。
【０２７６】
段階Ｄ：２，７，７−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
２，７，７トリメチル−５−トシル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（１．４２ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコにＨＢｒ（２５ｍｌ、２４４ｍｍｏｌ）およびフェノール（０．４ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出した。水層を水酸化ナトリウムで塩基性（ｐＨ＝１４）にして生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０％）（３×１００ｍｌ））に抽出した。無水硫酸ナトリウムでの乾燥後、溶媒を蒸発させて表題生成物を得て、さらに精製せずに次の段階で使用した。
【０２７７】
段階Ｅ：７−メトキシ−２−（２−（２，７，７−トリメチル−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン（Ｅｘ−２４０）
２−（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）エチルメタンスルホナート（１．３９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（４：１、２０ｍｌ）中の撹拌溶液中に、２，７，７−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾ［５，４−ｃ］ピリジン（０．５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．４６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．５０ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を１００グラムＣ１８−逆相Ｂｉｏｔａｇｅカラム上に載せ、水／アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ（０から３０％、３０分間）で溶出した。生成物を回収し、アセトニトリルを蒸発させた。水層を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し、酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４での乾燥後、混合物をろ過し、溶媒を蒸発させて、白色固形物としてＥｘ−２４０を得て、ＬＣ／ＭＳにより特徴づけした。ＬＣ／ＭＳ＝４２４［Ｍ＋１］。
［実施例１５］
２−（２−（２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン（Ｅｘ−２３６）の調製および２−（２−（２，６−ジメチル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン（Ｅｘ−２３７）の調製
スキーム１５
【０２７８】
【化６５】
0006306049.tif 000121
段階Ａ：２−メチルピペリジン−４−オン塩酸塩
０℃で窒素雰囲気下のｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、ジエチルエーテル中の塩酸（２４ｍｌ、４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで一晩ゆっくりと撹拌した。溶媒を蒸発させ、表題生成物として白色固形物を得て、高真空で３時間、これをさらに乾燥させ、その後、次の段階で使用した。
【０２７９】
段階Ｂ：２−メチル−１−トシルピペリジン−４−オン
窒素雰囲気下のＤＣＭ（５０ｍｌ）中の２−メチルピペリジン−４−オン塩酸塩（３．５１ｇ、２３ｍｍｏｌ）を撹拌し、０℃に冷却した。塩化トシル（５ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１ｍｌ、７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで撹拌を継続しながら室温に一晩温めた。１Ｎ  ＨＣｌ（９４ｍｌ）を反応混合物に添加した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）に抽出した。有機層を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカ上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（０から１００％）で溶出して、表題生成物を得た。
【０２８０】
段階Ｃ：３−ブロモ−２−メチル−１−トシルピペリジン−４−オンおよび５−ブロモ−２−メチル−１−トシルピペリジン−４−オン
窒素雰囲気下、２−メチル−１−トシルピペリジン−４−オン（６．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の室温のＴＨＦ（３２ｍｌ）中の撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（１０．０ｇ、２３．ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（４７ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。位置異性体の混合物として表題生成物を得て、精製せずに次の段階で使用した。
【０２８１】
段階Ｄ：２，４ジメチル−５−トシル−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジンおよび２，６，ジメチル−５−トシル−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
化合物３−ブロモ−２−メチル−１−トシルピペジン−４−オンおよび５−ブロモ−２−メチル−１−トシルピペリジン−４−オン（３．２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコにアセトアミド（２．７３ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃まで２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、次いで水（５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムでの乾燥後、溶媒を蒸発させた。粗製物をシリカ上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（０から５０％）で溶出して、白色固形物として表題生成物を得た。
【０２８２】
段階Ｅ：２，４−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジンおよび２，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
化合物２，４，ジメチル−５−トシル−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジンおよび２，６，ジメチル−５−トシル−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．６０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコにＨＢｒ（１１．５ｍｌ、１０２ｍｍｏｌ）およびフェノール（０．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出した。水層を水酸化ナトリウムで塩基性（ｐＨ＝１４）にして生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０％）（３×１００ｍｌ））に抽出した。無水硫酸ナトリウムでの乾燥およびろ過後、溶媒を蒸発させて表題生成物を得て、さらに精製せずに次の段階で使用した。
【０２８３】
段階Ｆ：２−（２−（２，４−ジメチル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン（Ｅｘ−２３６）の調製および２−（２−（２，６−ジメチル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エチル）−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン（Ｅｘ−２３７）の調製
２−（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）エチルメタンスルホナート（０．４３５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（４：１、１５ｍｌ）中の撹拌溶液に、２，４−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジンおよび２，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．１６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．１７５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．２ｍｌ、２．１０ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。反応混合物を７０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を１００グラムＣ１８−逆相Ｂｉｏｔａｇｅカラムに載せ、水／アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ（０から３０％、３０分間）で溶出して、生成物の混合物を得た。ＡＤ−Ｈカラムを用いたキラルＨＰＬＣを通じて表題生成物Ｅｘ−２３６およびＥｘ−２３７の鏡像異性体型を分離し、ＬＣ／ＭＳによって特徴づけした。ＬＣ／ＭＳ＝３９４［Ｍ＋１］。
［実施例１６］
７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−５（６Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン（Ｅｘ−１４）の調製
スキーム１６
【０２８４】
【化６６】
0006306049.tif 000122
（段階Ａ）２−メチル−５−トシル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−３ａ−オール
４−ブロモ−１−トシルピロリジン−３−オン（１ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２．５７ｍｌ）中の撹拌溶液に、ＲＴでエタンチオアミド（０．２３６ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に２時間加熱した。
【０２８５】
室温まで冷却した後、ＮａＨＣＯ３飽和（水）溶液を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和（水）溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、次いで濃縮した。さらなる精製を行わずに次の段階に対して明褐色の粗製固形物を使用した。
【０２８６】
（段階Ｂ）２−メチル−５−トシル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール
２−メチル−５−トシル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−３ａ−オール（９８２ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でトリエチルアミン（４３８１μＬ、３１．４ｍｍｏｌ）および滴下でＭｓ−Ｃｌ（４９０μＬ、６．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＲＴに温めた。ＲＴで１時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水を添加した。有機層を水および塩水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２４ｇ、１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって粗製生成物を精製し、所望の生成物を得た。
【０２８７】
（段階Ｃ）２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール
２−メチル−５−トシル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール（８３５ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の、水（４８％）中のＨＢｒ（１７ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）中の撹拌溶液に、室温でフェノール（２６７ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１．２時間還流させた。室温まで冷却した後、１６ｍＬの水を添加し、Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。水層を固形ＮａＯＨによって塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して所望の生成物（油状物質）を得た。
【０２８８】
さらなる精製を行わずに次の段階に対して粗製油状物質を使用した。
【０２８９】
（段階Ｄ）７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−５（６Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン
２−（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）エチルメタンスルホナート（９）（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（９．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール（３９３ｍｇ、２．２２３ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２４６ｍｇ、１．４８２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５１８ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に蓋をして７０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物にＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって粗製生成物を精製し、所望の生成物を得た。
【０２９０】
段階Ａの適切なアミドを用いて、スキーム１６に記載の方法を用いて、下記表ＸＸＩＩＩで表示されるさらなる本発明の化合物を調製した。
【０２９１】
表ＸＸＩＩＩ
【０２９２】
【表２３】
0006306049.tif 000123
［実施例１７］
７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５（６Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン（Ｅｘ−２４４）の調製
スキーム１７
【０２９３】
【化６７】
0006306049.tif 000124
（段階Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−アセトアミド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（５．６ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２７７ｍｌ）中の撹拌溶液に、−２０℃でＴＥＡ（３．８６ｍｌ、２７．７ｍｍｏｌ）およびアセチルクロリド（１．９６９ｍｌ、２７．７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を−２０℃で１．５時間撹拌した。２０ｍＬのＭｅＯＨの添加によって反応を停止させた。反応混合物を１０分間激しく撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（水性、４００ｍＬ）を添加し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ｘ３）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−アセトアミド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラートを得た。さらなる精製を行わずに次の段階に対して粗製生成物を使用した。
【０２９４】
（段階Ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−アセトアミド−４−オキソピロリジン−１−カルボキシラート
３−アセトアミド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（４．５ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８４ｍｌ）中の撹拌溶液に、ＲＴでデス・マーチン・ペルヨージナン（１１．７２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（ｘ２）およびＮａＨＣＯ３水溶液（ｘ２）および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭから５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって粗製生成物を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−アセトアミド−４−オキソピロリジン−１−カルボキシラートを得た。
【０２９５】
（段階Ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５（６Ｈ）−カルボキシラート
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中でヘキサクロロエタン（２．５７ｍｌ、２２．７０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７．１５ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温でトリエチルアミン（１０．１３ｍｌ、７２．６ｍｍｏｌ）を添加した。ｔｅｒｔ−ブチル３−アセトアミド−４−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（２．２ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカ−ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、１００％Ｈｅｘから１／１  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃ）によって粗製生成物を精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５（６Ｈ）−カルボキシラートを得た。
【０２９６】
（段階Ｄ）２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５（６Ｈ）−カルボキシラート（６７５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の丸底フラスコに室温でジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１３ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、さらなる精製を行わずに次の段階に対して粗製生成物を使用した。
【０２９７】
（段階Ｅ）７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５（６Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン
ジオキサン（７ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中の、スキーム１と同様の合成スキームを用いて調製し得る２−（５−アミノ−７−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホナート（４５０ｍｇ、１．１ｍｍ）の撹拌懸濁液に室温でＤＩＰＥＡ（０．５７ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）および２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール（２６２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に蓋をして一晩７５℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって粗製生成物を精製し、７−メトキシ−２−（２−（２−メチル−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５（６Ｈ）−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン（Ｅｘ−２４４）を得て、ＬＣ−ＭＳ＝３６６［Ｍ＋１］によって特徴づけした。
【０２９８】
スキーム１７に記載のものと同様の方法を用いて、下記表ＸＸＩＶで表示されるさらなる本発明の化合物を調製した。
【０２９９】
表ＸＸＩＶ
【０３００】
【表２４】
0006306049.tif 000125
本発明の化合物のＡ２ａ活性
シンチレーション近接（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ）技術を用いて、競合結合アッセイにおいて、ヒトＡ２ａ受容体に対する本発明の化合物の結合親和性を決定した。したがって、０．５ｎＭのトリチウム型の５−アミノ−７−［２−フェネチル］−２−（フラン−２−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（トリチウム化合物）および１００μｇのコムギアグルチニン被覆イットリウムシリケートＳＰＡビーズも含有する反応混合物中、３０００ｎＭから０．１５ｎＭの範囲の濃度で本発明の化合物とともに、ヒトＡ２ａ受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞からの０．３μｇの膜を撹拌しながら１時間にわたり室温で温置した。次いで、ビーズを１時間、ウェルの底部に沈殿させ、その後、ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレートリーダー中でシンチレーションカウンティングによって膜結合放射能を決定した。チェン−プルソフ式を用いてＫｉ値を決定した。
【０３０１】
Ａ２ａ活性測定において用いられる材料および方法のまとめ：
材料
ヒト、ラット、イヌまたはサルアデノシン２ａ受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ＃ＲＢＨＡ２ＡＭ４００ＵＡより購入）
公開されている方法に従い、ＭＲＬ  Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙによってトリチル化化合物を社内で調製した。
【０３０２】
コムギアグルチニン被覆イットリウムシリケートＳＰＡビーズ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ＃ＲＰＮＱ００２３）。アッセイ緩衝液中で２５ｍｇ／ｍｌに希釈。
【０３０３】
アッセイ緩衝液を社内で調製した：ダルベッコのカルシウムおよびマグネシウム不含リン酸緩衝食塩水＋１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２
ウシ腸由来のアデノシンデアミナーゼ、１０ｍｇ／２ｍｌ（Ｒｏｃｈｅ＃１０  １０２  １０５  ００１）。
【０３０４】
ＤＭＳＯ
Ａ２ａアンタゴニスト標準（Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅからの９−クロロ−１−（２−フラニル）−［１，２，４］トリアゾロ１，５−ｃ］キナゾリン−５−アミン）
化合物希釈
３ｍＭ化合物保存液から１００％ＤＭＳＯ中８段階の１：３連続希釈液を調製。
【０３０５】
５０ｎｌの化合物を３８４ウェルのＯｐｔｉＰｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に移す。
【０３０６】
通常、アッセイで使用した化合物の最終濃度は、３０００ｎＭから０．１５２ｎＭの範囲であった。
【０３０７】
放射性同位体
アッセイ緩衝液中でトリチル化化合物の溶液を１．２５ｎＭに希釈。これは、２．５Ｘ溶液である。アッセイ中の最終濃度は０．５ｎＭである。２回分の５μｌアリコートをカウントすることによって濃度を計算。
【０３０８】
膜調製
０．２５ｕｇの膜／ウェルを使用。アッセイ緩衝液中で膜を９．７μｇ／ｍｌに希釈。室温で１５分間、２０ｕｇ／ｍｌアデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）で処理して、内因性アデノシンを分解させる。
【０３０９】
膜−ビーズ混合物
１００μｇ／ウェルのコムギアグルチニン被覆イットリウムシリケートＳＰＡビーズを使用。
【０３１０】
アッセイ前に３０分間にわたりＡＤＡ−処理膜およびＳＰＡビーズを一緒に混合。
【０３１１】
アッセイアセンブリー
化合物滴定を含有するＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ−３８４に２０μｌのトリチル化化合物の２．５Ｘ溶液および３０μｌの膜−ビーズ混合物を添加する。撹拌しながら室温で１時間にわたり温置。
【０３１２】
総結合（アッセイ緩衝液＋１％ＤＭＳＯ）および非特異的結合（ＣＧＳ１５９４３、１μＭ）ウェルを含む。
【０３１３】
カウンティング
ビーズを１時間沈殿させる。
【０３１４】
ＴｏｐＣｏｕｎｔでカウントする。
【０３１５】
計算
曲線フィッティングプログラム（すなわち、Ｐｒｉｓｍ，Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ，Ｃｈｅｍｃａｒｔ）を使用して、ＥＣ５０を決定する。チェン−プルソフ式を用いてＫｉ値を計算する：Ｋｉ＝ＥＣ５０／（１＋（放射性リガンド濃度／Ｋｄ））
前出のアッセイ方法を用いて、本明細書中に記載の様々な本発明の化合物を用いて次の結果を得た。試験した各実施例化合物を次の方式で報告する：実施例番号：Ａ２ａ  ＥＣ５０はｎＭで報告。したがって、例えば、化合物Ｅｘ−１が、上述のアッセイを用いて４．０ｎＭのＥＣ５０を有することが分かり、したがって「Ｅｘ−１：Ａ２ａ＝４．０」として報告される：
Ｅｘ−１：Ａ２ａ＝４．０；Ｅｘ−２：Ａ２ａ＝２．９；Ｅｘ−３：Ａ２ａ＝３．４；Ｅｘ−４：Ａ２ａ＝４．６；Ｅｘ−５：Ａ２ａ＝４．７；Ｅｘ−６：Ａ２ａ＝５．９；Ｅｘ−７：Ａ２ａ＝１．４；Ｅｘ−８：Ａ２ａ＝２．２；Ｅｘ−９：Ａ２ａ＝２．１；Ｅｘ−１０：Ａ２ａ＝１．２；Ｅｘ−１１：Ａ２ａ＝２．７；Ｅｘ−１２：Ａ２ａ＝２．０；Ｅｘ−１３：Ａ２ａ＝２．２；Ｅｘ−１４：Ａ２ａ＝１．５；Ｅｘ−１５：Ａ２ａ＝２．２；Ｅｘ−１６：Ａ２ａ＝２．３；Ｅｘ−１７：Ａ２ａ＝９．６；Ｅｘ−１８：Ａ２ａ＝１３．３；Ｅｘ−１９：Ａ２ａ＝７．６；Ｅｘ−２０：Ａ２ａ＝１２．８；Ｅｘ−２１：Ａ２ａ＝３１．２；Ｅｘ−２２：Ａ２ａ＝６．７；Ｅｘ−２３：Ａ２ａ＝４．４；Ｅｘ−２３：Ａ２ａ＝６．６；Ｅｘ−２４：Ａ２ａ＝１１．１；Ｅｘ−２５：Ａ２ａ＝０．９；Ｅｘ−２６：Ａ２ａ＝０．５；Ｅｘ−２７：Ａ２ａ＝１．６；Ｅｘ−２８：Ａ２ａ＝２．２；Ｅｘ−２９：Ａ２ａ＝１．７；Ｅｘ−３０：Ａ２ａ＝１．１；Ｅｘ−３１：Ａ２ａ＝１．３；Ｅｘ−３２：Ａ２ａ＝１．４；Ｅｘ−３３：Ａ２ａ＝４．２；Ｅｘ−３４：Ａ２ａ＝１．７；Ｅｘ−３５：Ａ２ａ＝２．３；Ｅｘ−３６：Ａ２ａ＝６．７；Ｅｘ−３７：Ａ２ａ＝６．４；Ｅｘ−３８：Ａ２ａ＝２．０；Ｅｘ−３９：Ａ２ａ＝１．８；Ｅｘ−４０：Ａ２ａ＝１．１；Ｅｘ−４１：Ａ２ａ＝２．６；Ｅｘ−４２：Ａ２ａ＝１．４；Ｅｘ−４３：Ａ２ａ＝８．４；Ｅｘ−４４：Ａ２ａ＝４．２；Ｅｘ−４５：Ａ２ａ＝４．３；Ｅｘ−４６：Ａ２ａ＝１８．０；Ｅｘ−４８：Ａ２ａ＝４．６；Ｅｘ−４９：Ａ２ａ＝５．４；Ｅｘ−５０：Ａ２ａ＝１．５；Ｅｘ−５１：Ａ２ａ＝２．９；Ｅｘ−５２：Ａ２ａ＝８．８；Ｅｘ−５３：Ａ２ａ＝２．４；Ｅｘ−５４：Ａ２ａ＝４．０；Ｅｘ−５５：Ａ２ａ＝１．８；Ｅｘ−５６：Ａ２ａ＝３．４；Ｅｘ−５７：Ａ２ａ＝１．７；Ｅｘ−５８：Ａ２ａ＝０．９；Ｅｘ−５９：Ａ２ａ＝９．６；Ｅｘ−６０：Ａ２ａ＝２．３；Ｅｘ−６１：Ａ２ａ＝２．５；Ｅｘ−６２：Ａ２ａ＝６．２；Ｅｘ−６３：Ａ２ａ＝５．８；Ｅｘ−６４：Ａ２ａ＝６．９；Ｅｘ−６５：Ａ２ａ＝１３．６；Ｅｘ−６６：Ａ２ａ＝１６．６；Ｅｘ−６８：Ａ２ａ＝７．０；Ｅｘ−６９：Ａ２ａ＝５．２；Ｅｘ−７０：Ａ２ａ＝６．８；Ｅｘ−７１：Ａ２ａ＝２．９；Ｅｘ−７２：Ａ２ａ＝５．０；Ｅｘ−７３：Ａ２ａ＝３．０；Ｅｘ−７４：Ａ２ａ＝４．３；Ｅｘ−７６：Ａ２ａ＝３．７；Ｅｘ−７７：Ａ２ａ＝３６．２；Ｅｘ−７８：Ａ２ａ＝１３．８；Ｅｘ−７９：Ａ２ａ＝２２．３；Ｅｘ−８０：Ａ２ａ＝１２．０；Ｅｘ−８２：Ａ２ａ＝２４．７；Ｅｘ−８３：Ａ２ａ＝１５．９；Ｅｘ−８４：Ａ２ａ＝６．３；Ｅｘ−８５：Ａ２ａ＝２２．２；Ｅｘ−８６：Ａ２ａ＝６．７；Ｅｘ−８７：Ａ２ａ＝１９．１；Ｅｘ−８８：Ａ２ａ＝４２．３；Ｅｘ−８９：Ａ２ａ＝４７．７；Ｅｘ−９０：Ａ２ａ＝２７．９；Ｅｘ−９１：Ａ２ａ＝２６．１；Ｅｘ−９２：Ａ２ａ＝７３．７；Ｅｘ−９３：Ａ２ａ＝３７．５；Ｅｘ−９４：Ａ２ａ＝２７．３；Ｅｘ−９５：Ａ２ａ＝１６．５；Ｅｘ−９６：Ａ２ａ＝５６．２；Ｅｘ−９７：Ａ２ａ＝２３８．４；Ｅｘ−９８：Ａ２ａ＝１９．０；Ｅｘ−９９：Ａ２ａ＝１１１．７；Ｅｘ−１００：Ａ２ａ＝３１．２；Ｅｘ−１０２：Ａ２ａ＝５５．２；Ｅｘ−１０３：Ａ２ａ＝８．３；Ｅｘ−１０４：Ａ２ａ＝１０．１；Ｅｘ−１０４：Ａ２ａ＝１４．３；Ｅｘ−１０６：Ａ２ａ＝１９．５；Ｅｘ−１０７：Ａ２ａ＝６．９；Ｅｘ−１０８：Ａ２ａ＝１７．９；Ｅｘ−１０９：Ａ２ａ＝１２．２；Ｅｘ−１１０：Ａ２ａ＝３９．９；Ｅｘ−１１１：Ａ２ａ＝１１．９；Ｅｘ−１１２：Ａ２ａ＝４．９；Ｅｘ−１１３：Ａ２ａ＝２２．８；Ｅｘ−１１４：Ａ２ａ＝４．３；Ｅｘ−１１５：Ａ２ａ＝２１．６；Ｅｘ−１１７：Ａ２ａ＝５．９；Ｅｘ−１１８：Ａ２ａ＝５．４；Ｅｘ−１１９：Ａ２ａ＝２．１；Ｅｘ−１２０：Ａ２ａ＝１．５；Ｅｘ−１２１：Ａ２ａ＝０．８；Ｅｘ−１２２：Ａ２ａ＝６．０；Ｅｘ−１２３：Ａ２ａ＝５．６；Ｅｘ−１２５：Ａ２ａ＝２７．３；Ｅｘ−１２６：Ａ２ａ＝３１．６；Ｅｘ−１２７：Ａ２ａ＝８．５；Ｅｘ−１２８：Ａ２ａ＝２．０；Ｅｘ−１２９：Ａ２ａ＝４０．８；Ｅｘ−１３０：Ａ２ａ＝２０．５；Ｅｘ−１３１：Ａ２ａ＝１６．０；Ｅｘ−１３２：Ａ２ａ＝７．９；Ｅｘ−１３３：Ａ２ａ＝２７．８；Ｅｘ−１３４：Ａ２ａ＝６．７；Ｅｘ−１３５：Ａ２ａ＝１１．８；Ｅｘ−１３６：Ａ２ａ＝１９１．４；Ｅｘ−１３７：Ａ２ａ＝１６．１；Ｅｘ−１３８：Ａ２ａ＝１４５．６；Ｅｘ−１３９：Ａ２ａ＝１０９．５；Ｅｘ−１４０：Ａ２ａ＝１０３．８；Ｅｘ−１４１：Ａ２ａ＝１４９．４；Ｅｘ−１４２：Ａ２ａ＝３５０．５；Ｅｘ−１４３：Ａ２ａ＝７４．４；Ｅｘ−１４４：Ａ２ａ＝１４９．０；Ｅｘ−１４５：Ａ２ａ＝４７．８；Ｅｘ−１４６：Ａ２ａ＝２９．９；Ｅｘ−１４８：Ａ２ａ＝７．２；Ｅｘ−１４９：Ａ２ａ＝１７．５；Ｅｘ−１５０：Ａ２ａ＝２７．６；Ｅｘ−１５１：Ａ２ａ＝４８．２；Ｅｘ−１５２：Ａ２ａ＝２７．８；Ｅｘ−１５３：Ａ２ａ＝２８３．６；Ｅｘ−１５４：Ａ２ａ＝２．３；Ｅｘ−１５５：Ａ２ａ＝２．２；Ｅｘ−１５６：Ａ２ａ＝６．０；Ｅｘ−１５７：Ａ２ａ＝１．６；Ｅｘ−１５８：Ａ２ａ＝１１．０；Ｅｘ−１６０：Ａ２ａ＝１．５；Ｅｘ−１６１：Ａ２ａ＝２．１；Ｅｘ−１６２：Ａ２ａ＝２．７；Ｅｘ−１６３：Ａ２ａ＝２．７；Ｅｘ−１６４：Ａ２ａ＝８．６；Ｅｘ−１６５：Ａ２ａ＝４．４；Ｅｘ−１６６：Ａ２ａ＝４．５；Ｅｘ−１６７：Ａ２ａ＝７．６；Ｅｘ−１６８：Ａ２ａ＝４．３；Ｅｘ−１７２：Ａ２ａ＝６．１；Ｅｘ−１７３：Ａ２ａ＝９．１；Ｅｘ−１７５：Ａ２ａ＝４．６；Ｅｘ−１７７：Ａ２ａ＝１７．０；Ｅｘ−１７９：Ａ２ａ＝６．１；Ｅｘ−１８０：Ａ２ａ＝１．９；Ｅｘ−１８２：Ａ２ａ＝２．８；Ｅｘ−１８４：Ａ２ａ＝２．９；Ｅｘ−１８５：Ａ２ａ＝１１．２；Ｅｘ−１８６：Ａ２ａ＝３．９；Ｅｘ−１８７：Ａ２ａ＝２．９；Ｅｘ−１９４：Ａ２ａ＝８．８；Ｅｘ−１９５：Ａ２ａ＝１６．６；Ｅｘ−１９６：Ａ２ａ＝２７４．０；Ｅｘ−１９７：Ａ２ａ＝６１１．５；Ｅｘ−１９８：Ａ２ａ＝２０７．３；Ｅｘ−１９９：Ａ２ａ＝１９９．４；Ｅｘ−２００：Ａ２ａ＝３５．５；Ｅｘ−２０１：Ａ２ａ＝２１．７；Ｅｘ−２０２：Ａ２ａ＝１４７．４；Ｅｘ−２０３：Ａ２ａ＝８８．３；Ｅｘ−２０４：Ａ２ａ＝４０．７；Ｅｘ−２０５：Ａ２ａ＝１０．９；Ｅｘ−２１１：Ａ２ａ＝３．０；Ｅｘ−２１２：Ａ２ａ＝６．１；Ｅｘ−２１４：Ａ２ａ＝２．９；Ｅｘ−２１５：Ａ２ａ＝５．７；Ｅｘ−２１６：Ａ２ａ＝３．０；Ｅｘ−２２１：Ａ２ａ＝３．９；Ｅｘ−２２７：Ａ２ａ＝７．７；Ｅｘ−２２８：Ａ２ａ＝７．８；Ｅｘ−２２９：Ａ２ａ＝１４．８；Ｅｘ−２３０：Ａ２ａ＝５．７；Ｅｘ−２３５：Ａ２ａ＝２．８；Ｅｘ−２３６：Ａ２ａ＝１．４；Ｅｘ−２３７：Ａ２ａ＝３．５；Ｅｘ−２４１：Ａ２ａ＝７．３；Ｅｘ−２４２：Ａ２ａ＝０．１；Ｅｘ−２４３：Ａ２ａ＝１．３；Ｅｘ−２４４：Ａ２ａ＝０．３；Ｅｘ−２４５：Ａ２ａ＝１．０；Ｅｘ−２４６：Ａ２ａ＝５．４；Ｅｘ−２４７：Ａ２ａ＝０．２；Ｅｘ−２４８：Ａ２ａ＝１．０。