(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）の化合物であって、
【化１】
0006397912.tif 000070
そのあらゆる立体化学的異性体形態を含む化合物（式中、
ＸおよびＹは、ＣＲ６またはＮから各々独立して選択され、ここで、Ｒ６は水素であり；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルオキシから各々独立して選択され；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｌ１は、直接結合；酸素；Ｃ１〜４アルカンジイル；またはヒドロキシ、フェニルもしくはＣ１〜４アルキルオキシで置換されたフェニルから各々独立して選択された１つまたは２つの置換基で置換されたＣ１〜４アルカンジイルであり；
Ｌ２は、直接結合、フェニル、ピペラジンまたはヒドロキシで置換されたピペラジンであり；および
Ｒ５は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ピペリジニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
アリールは、フェニルまたはナフタレニルである；このとき各アリールは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、ポリハロＣ１〜４アルキル、ポリハロＣ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）−アミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニルまたはＣ１〜４アルキル（ＳＯ２）−ＮＨ−から各々独立して選択された１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、フラニル、ピリジニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、１−ベンゾチオフェニル、１−ベンゾピラゾリル、１，３−ベンゾチアゾリルまたはキノリニルである；このとき各ヘテロアリールはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、シアノＣ１〜４アルキルもしくはポリハロＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルから各々独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい）、
またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
ＸはＮであり、ＹはＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸはＮであり、ＹはＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸはＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素であり、ＹはＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＸはＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素であり、ＹはＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＸはＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素であり、ＹはＮであり、Ｌ１は直接結合であり、Ｌ２は直接結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＸはＮであり、ＹはＮであり、Ｌ１は直接結合であり、Ｌ２は直接結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＸはＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素であり、ＹはＮであり、Ｌ１は直接結合であり、Ｌ２は直接結合であり、Ｒ５はアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＸはＮであり、ＹはＮであり、Ｌ１は直接結合であり、Ｌ２は直接結合であり、Ｒ５はアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
薬学的に許容される担体および治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物が薬学的に許容される担体と均質混合される、請求項１０に記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項１２】
医薬品として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＲＳ（呼吸器合胞体）ウイルス感染症の治療において使用するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
【化２】
0006397912.tif 000071
【化３】
0006397912.tif 000072
【化４】
0006397912.tif 000073
【化５】
0006397912.tif 000074
【化６】
0006397912.tif 000075
【化７】
0006397912.tif 000076
【化８】
0006397912.tif 000077
【化９】
0006397912.tif 000078
【化１０】
0006397912.tif 000079
【化１１】
0006397912.tif 000080
【化１２】
0006397912.tif 000081
【化１３】
0006397912.tif 000082
【化１４】
0006397912.tif 000083
【化１５】
0006397912.tif 000084
【化１６】
0006397912.tif 000085
【化１７】
0006397912.tif 000086
および
【化１８】
0006397912.tif 000087
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス活性を有する新規な置換ピリジン−ピペラジニルアナログ、具体的には、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の複製への阻害活性を有する置換ピリジン−ピペラジニルアナログに関する。本発明は、このような新規の化合物、これらの化合物を含む組成物、およびＲＳウイルス感染症の治療に使用するための化合物にさらに関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトＲＳＶもしくはＲＳウイルスは、ウシＲＳＶウイルスとともにパラミクソウイルス（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）科、ニューモウイルス（ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ）亜科に属する大型のＲＮＡウイルスである。ヒトＲＳＶは、世界中の全年齢の人々において、様々な呼吸器疾患の原因となる。ヒトＲＳＶは、幼児期および小児期の下気道疾患の主因である。全幼児のうち半数を超える幼児が、生後１年以内にＲＳＶに遭遇し、そしてほぼ全ての幼児が生後２年以内にＲＳＶに遭遇する。幼児期の感染は、長年続く肺障害を誘引する可能性があり、その後の人生では慢性肺疾患（慢性喘鳴、喘息）の原因となることがある。年長児および成人は、ＲＳＶ感染による（悪性の）風邪に罹ることが多い。高齢者においては、罹患率が再び増大し、ＲＳＶは、高齢者では肺炎発生に関連することが多く、結果として著しく高い死亡率となる。
【０００３】
所与の部分群からのウイルスによる感染が、次の冬季に同一の部分群からのＲＳＶ単離株によるその後の感染を回避することはない。したがって、２つの亜型であるＡとＢしか存在しないにもかかわらず、ＲＳＶによる再感染は一般的である。
【０００４】
現在のところ、ＲＳＶ感染に対して使用するには３種の薬剤しか承認されていない。１番目の薬剤は、入院中の子供達における重篤なＲＳＶ感染症に対してエアロゾル治療を提供するヌクレオシドアナログであるリバビリンである。エアロゾルの投与経路、毒性（催奇形性のリスク）、コストおよび著しくばらつきがある効力により、その使用は制限される。ポリクローナルおよびモノクローナル抗体免疫賦活剤である他の２種の薬剤、ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標）（ＲＳＶ−ＩＧ）およびＳｙｎａｇｉｓ（登録商標）（パリビズマブ）は、予防法で使用することが意図されている。両薬剤とも非常に高価であり、非経口投与を必要とする。
【０００５】
安全で効果的なＲＳＶワクチンを開発する他の試みは、これまでのところ全て失敗に終わっている。不活化ワクチンは疾患を防御できず、実際に、その後の感染期間中に疾患を増強させる場合もあった。弱毒性生ワクチンが試されてきたが、成果は限定されている。ＲＳＶ複製に対して有効な無毒および投与し易い薬剤が必要なことは明白である。ＲＳＶ複製に対する経口投与できる薬剤を提供することは特に好ましいであろう。
【０００６】
国際公開第２００６／０２６１３５号パンフレットは、カプサイシン受容体活性化に関連する状態の治療に使用するための置換ビアリールピペラジニル−ピリジンアナログを開示している。国際公開第２００８／００８４５３号パンフレットは、ＣＸＣＲ３拮抗活性を備える複素環式置換ピペラジン化合物を開示している。国際公開第２００８／０９９２１０号パンフレットは、アルツハイマー病および関連状態を治療するためのヘテロアリールピペラジン誘導体を開示している。国際公開第２０１１／１４３２１２９号パンフレットは、ホスホジエステラーゼ１０阻害剤としての窒素複素環式化合物を開示している。
【０００７】
欧州特許第２１４９３７３号明細書は、５ＨＴ７受容体リガンドとしての置換ピペラジニル化合物を開示している。Ｆｏｋｓ  Ｈ．らは、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ，ａｎｄ  Ｓｉｌｉｃｏｎ，ｖｏｌ．１８０，ｐｐ．２５４３−２５４８（２００５）の中で抗結核活性を有する多数の置換ピペラジニル化合物を開示している。国際公開第２０１１／０１５０３７号パンフレットは、ウイルス、具体的にはインフルエンザウイルスの核タンパク質の阻害による抗ウイルス活性を有する化合物を開示しており、このとき１つの実施形態では、これらの化合物はピペラジンおよび１つ以上の置換基で置換されたイソザゾール環を含有する複素環アミドである。
【０００８】
抗ウイルス活性を有する新規の薬剤を提供することが望まれている。具体的には、ＲＳＶ複製への阻害活性を有する新規の薬剤を提供することは望ましいであろう。さらに、先行技術のより強力な範囲内の大きさの（すなわち、５０μＭまでの上述の範囲の境界で）、および好ましくは当技術分野において開示された化合物のほぼ最も活性な、およびより好ましくはいっそうより強力な活性なレベルにある生物学的抗ウイルス活性を得ることを可能にする化合物構造を取り出すことが望まれるであろう。経口の抗ウイルス活性を有する化合物を見出すことがさらに望まれている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
0006397912.tif 000002
そのあらゆる立体化学的異性体形態を含む化合物（式中、
ＸおよびＹは、各々独立してＣＲ６またはＮから選択され、ここで、Ｒ６は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ポリハロＣ１〜４アルキル、ポリハロＣ１〜４アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＣ１〜４アルキルカルボニルであり；
Ｚは、直接結合であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロＣ１〜４アルキル、ポリハロＣ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはＣ１〜４アルキルカルボニルから選択され；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロＣ１〜４アルキル、ポリハロＣ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはＣ１〜４アルキルカルボニルであり；
Ｌ１は、直接結合；酸素；Ｃ１〜４アルカンジイル；またはヒドロキシ、フェニルもしくはＣ１〜４アルキルオキシで置換されたフェニルから各々独立して選択された１つまたは２つの置換基で置換されたＣ１〜４アルカンジイルであり；
Ｌ２は、直接結合、フェニル、ピペラジンまたはヒドロキシで置換されたピペラジンであり；および
Ｒ５は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、ヘテロアルキルはピペリジニルであり；
アリールは、フェニルまたはナフタレニルであり；ここで、各アリールは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、ポリハロＣ１〜４アルキル、ポリハロＣ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）−アミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニルまたはＣ１〜４アルキル（ＳＯ２）−ＮＨ−から各々独立して選択された１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、１−ベンゾチオフェニル、１−ベンゾピラゾリル、１，３−ベンゾチアゾリルまたはキノリニルであり；ここで、各ヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、シアノＣ１〜４アルキルもしくはポリハロＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルから各々独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい）、
またはその薬学的に許容される酸付加塩に関する。
【００１０】
上記の定義において使用するように：
−  ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり；
−  Ｃ１〜４アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどの１〜４個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；
−  Ｃ３〜６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの総称であり；
−  ヒドロキシＣ１〜４アルキルは、１つのヒドロキシ基で置換されたＣ１〜４アルキル基であると定義されており；
−  シアノＣ１〜４アルキルは、１つのシアノ基で置換されたＣ１〜４アルキル基であると定義されており；
−  ポリハロＣ１〜４アルキルは、ポリハロ置換Ｃ１〜４アルキル、具体的には、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどの２〜６個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜４アルキル（上記に定義したとおり）であると定義されている。
【００１１】
本明細書で使用する用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物を含むものとする。
【００１２】
式（Ｉ）の全化合物は、直接結合であると定義された置換基Ｚを有し、式（Ｉ）の化合物は、マルクーシュ式（Ｉ’）を用いると同等に明確に定義することができる：
【化２】
0006397912.tif 000003
【００１３】
本明細書で使用するように、実線のくさび形結合または破線のくさび形結合としてではなく実線としてのみ示される結合を有する任意の化学式、または１つまたは複数の原子の周りに特定の配置（例えば、Ｒ、Ｓ）を有するとして別の方法で示される化学式は、それぞれあり得る立体異性体、または２つ以上の立体異性体の混合物を企図している。
【００１４】
上記および下記では、用語「式（Ｉ）または（Ｉ’）」および「式（Ｉ）または（Ｉ’）の合成の中間体」は、その立体異性体形態およびその互変異性体形態を含むものとする。
【００１５】
上記または下記の用語「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」、「立体異性体形態（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍｓ）」または「立体化学的異性体形態（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  ｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍｓ）」は、互換的に使用される。
【００１６】
本発明は、本発明の化合物の全ての立体異性体を純粋立体異性体として、または２つ以上の立体異性体の混合物としてのいずれかで含む。鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体である、すなわち、鏡像の関係にはない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥ配置またはＺ配置にあってよい。二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置またはトランス配置のいずれかを有していてよい；例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基はシス配置またはトランス配置にあってよい。
【００１７】
したがって、本発明は、化学的に可能な場合は常に、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物を含む。
【００１８】
こうした全ての用語、すなわち、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物の意味は、当業者に公知である。
【００１９】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法にしたがって規定される。不斉原子における配置は、ＲまたはＳいずれかによって規定される。絶対配置が不明の分割された立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）によって示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割された鏡像異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）で示すことができる。特定の立体異性体が同定される場合、これは、上記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち他の立体異性体を、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、および最も好ましくは１％未満しか伴わないことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が、例えば（Ｒ）と明記されるとき、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えばＥと明記されるとき、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えばシスと明記されるとき、これは、化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００２０】
式（Ｉ）または（Ｉ’）による化合物の一部は、その互変異性形態で存在する場合もある。このような形態が存在し得る限り、それは、上記の式（Ｉ）または（Ｉ’）に明確に示されてはいなくても、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００２１】
したがって、１つの化合物が、立体異性体でも互変異性体形態でも存在する可能性があることになる。
【００２２】
上述の薬学的に許容される酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物から生成できる治療活性を有する無毒の酸付加塩形を含むものとする。これらの薬学的に許容される酸付加塩は、塩基形をそのような適切な酸で処理することにより容易に得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；または、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および同様の酸などの有機酸を含む。
【００２３】
逆に、上記塩形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基形態に変換することができる。
【００２４】
式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在してよい。「溶媒和物」という用語は、本明細書では、本発明の化合物および１種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、水またはエタノールを含む分子会合を説明するために使用される。「水化物」という用語は、上記溶媒が水である場合に使用される。
【００２５】
式（Ｉ’）の興味深い化合物は、次の制限の１つ以上が該当する式（Ｉ’）の化合物である：
ａ）Ｘは、ＮまたはＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素である；
ｂ）Ｘは、ＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素である；
ｃ）Ｘは、Ｎである；
ｄ）Ｙは、ＮまたはＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素である；
ｅ）Ｙは、ＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素である；
ｆ）Ｙは、Ｎである；
ｇ）Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロまたはＣ１〜４アルキルオキシから各々独立して選択される；
ｈ）Ｒ３は水素またはＣ１〜６アルキルである；
ｉ）Ｒ３は、水素である；
ｊ）Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルである；
ｋ）Ｒ４は、水素である；
ｌ）Ｌ１は直接結合であり、Ｌ２は直接結合である；
ｍ）Ｌ１は直接結合であり、Ｌ２はフェニルである；
ｎ）Ｌ１は酸素であり、Ｌ２は直接結合である；
ｏ）Ｌ１はＣ１〜４アルカンジイルまたはヒドロキシで置換されたＣ１〜４アルカンジイルである、およびＬ２は直接結合である；
ｐ）Ｒ５は、アリールである；および
ｑ）Ｒ５は、ヘテロアリールである。
【００２６】
式（Ｉ’）の第１群の化合物は、式（Ｉ’）（式中、ＸはＮであり、ＹはＮである）の化合物である。
【００２７】
式（Ｉ’）の第２群の化合物は、式（Ｉ’）（式中、ＸはＮであり、ＹはＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素である）の化合物である。
【００２８】
式（Ｉ’）の第３群の化合物は、式（Ｉ’）（式中、ＸはＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素であり、ＹはＮである）の化合物である。
【００２９】
式（Ｉ’）の第４群の化合物は、式（Ｉ’）（式中、ＸはＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素であり、ＹはＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素である）の化合物である。
【００３０】
式（Ｉ’）の第５群の化合物は、式（Ｉ’）（式中、ＸはＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素であり、ＹはＮであり、Ｌ１は直接結合であり、Ｌ２は直接結合である）の化合物である。
【００３１】
式（Ｉ’）の第６群の化合物は、式（Ｉ’）（式中、ＸはＮであり、ＹはＮであり、Ｌ１は直接結合であり、Ｌ２は直接結合である）の化合物である。
【００３２】
式（Ｉ’）の第７群の化合物は、式（Ｉ’）（式中、ＸはＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素であり、ＹはＮであり、Ｌ１は直接結合であり、Ｌ２は直接結合であり、Ｒ５はアリールである）の化合物である。
【００３３】
式（Ｉ’）の第８群の化合物は、式（Ｉ’）（式中、ＸはＮであり、ＹはＮであり、Ｌ１は直接結合であり、Ｌ２は直接結合であり、Ｒ５はアリールである）の化合物である。
【００３４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ’）の化合物であって、
【化３】
0006397912.tif 000004
そのあらゆる立体化学的異性体形態を含む化合物（式中、
ＸおよびＹは、ＣＲ６またはＮから各々独立して選択され、ここで、Ｒ６は水素であり；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルオキシから各々独立して選択され；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｌ１は、直接結合；酸素；Ｃ１〜４アルカンジイル；またはヒドロキシ、フェニルもしくはＣ１〜４アルキルオキシで置換されたフェニルから各々独立して選択された１つまたは２つの置換基で置換されたＣ１〜４アルカンジイルであり；
Ｌ２は、直接結合、フェニル、ピペラジンまたはヒドロキシで置換されたピペラジンであり；および
Ｒ５は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、ヘテロアルキルはピペリジニルであり；
アリールは、フェニルまたはナフタレニルであり；ここで、各アリールは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、ポリハロＣ１〜４アルキル、ポリハロＣ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）−アミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニルまたはＣ１〜４アルキル（ＳＯ２）−ＮＨ−から各々独立して選択された１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、フラニル、ピリジニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、１−ベンゾチオフェニル、１−ベンゾピラゾリル、１，３−ベンゾチアゾリルまたはキノリニルであり；ここで、各ヘテロアリールはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、シアノＣ１〜４アルキルもしくはポリハロＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルから各々独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい）、
またはその薬学的に許容される酸付加塩に関する。
【００３５】
一般に、式（Ｉ’）の化合物は、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩ）のアルキルボロネート中間体（式中、Ｒはアルキルまたはシクロアルキル基である）と、少なくとも１種の反応不活性溶媒中および任意選択により少なくとも１種の遷移金属カップリング試薬および／または少なくとも１種の好適なリガンドの存在下で反応させる工程により調製できるが、上記方法はさらに任意選択により式（Ｉ）の化合物をその付加塩に転換させる工程を含む。この反応のために好適な金属カップリング試薬および／または好適なリガンドは、例えばパラジウム化合物、例えばテトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデン−アセトンジパラジウム、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどである。
【化４】
0006397912.tif 000005
【００３６】
式（Ｉ’）の化合物は、さらに式（ＩＶ）の中間体を鈴木カップリング条件下で式（Ｖ）の中間体（式中、ＬａおよびＱの一方は、ブロモ、ヨードおよびトリフルオロメチルスルホネートから選択され、ＬａおよびＱの他方は、トリ（Ｃ１〜４アルキル）スズ、Ｂ（ＯＨ）２、アルキルボロネートおよびその環状アナログから選択される）と、少なくとも１種の反応不活性溶媒中および任意選択により少なくとも１種の遷移金属カップリング試薬および／または少なくとも１種の好適な触媒、例えばトリフェニル−ホスフィン、トリフェニルアルシンなどの存在下で反応させる工程によって調製することもできる。
【化５】
0006397912.tif 000006
【００３７】
式（ＩＩ）の中間体は、式（ＶＩ）の中間体を式（ＶＩＩ）の中間体と、少なくとも１種の反応不活性溶媒中において、少なくとも１種の遷移金属カップリング試薬、例えばＰＤ２（ｄｂａ）３（すなわち、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））および好適なリガンド、例えばキサントホス（すなわち、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）の存在下で反応させる工程によって調製できる。
【化６】
0006397912.tif 000007
【００３８】
式（Ｉ’）の化合物は、さらに式（Ｉ’）の化合物を、当技術分野で公知の基変換反応により相互変換させることによって調製することもできる。
【００３９】
出発物質および中間体の一部は公知の化合物で市販で入手できる、または当技術分野において一般に公知の従来の反応手順にしたがって調製されてよい。
【００４０】
上記の方法で調製される式（Ｉ’）の化合物は、当技術分野において公知の分割手順に従って相互から分離できる鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成されてよい。ラセミ形態で得られるそれらの式（Ｉ’）の化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換させられてよい。上記ジアステレオマー塩形態は、その後に、例えば、選択的または分別結晶化により分離され、鏡像異性体はそれからアルカリによって遊離させられる。式（Ｉ’）の化合物の鏡像異性体形態を分離する代替の方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。上記の純粋な立体化学的異性体形態は、反応が立体特異的に起こることを前提に、適切な出発材料の対応する純粋な立体化学異性体形態に誘導される場合もある。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合は、上記化合物は、立体特異的な調製方法によって合成されることになる。これらの方法は、有益には鏡像異性的に純粋な出発原料を使用することになる。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物は、抗ウイルス性を示す。本発明の化合物および方法を使用して治療可能なウイルス感染症には、オルトミクソウイルスおよびパラミクソウイルス、および具体的には、ヒトおよびウシＲＳウイルス（ＲＳＶ）によって引き起こされる感染症が含まれる。多数の本発明の化合物は、さらにＲＳＶの変異型株に対して活性である。さらに、本発明の化合物の多くは、好都合の薬物動態プロファイルを示し、許容される半減期、ＡＵＣ値およびピーク値ならびに例えば不十分な速やかな発現および組織保持などの不都合な現象の欠如を含むバイオアベイラビリティに関する魅力的な特性を有する。
【００４２】
本発明の化合物のＲＳＶに対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗ウイルス活性は、本明細書の実験の部に記載した試験において試験され、ウイルス産生量減少アッセイにおいても実証される可能性がある。本発明の化合物のＲＳＶに対するｉｎ  ｖｉｖｏ抗ウイルス活性は、Ｗｙｄｅらによる（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９８），３８，３１−４２）に記載されたコトンラットを用いる試験モデルで実証される可能性がある。
【００４３】
さらに、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体および治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００４４】
本発明の医薬組成物を調製するためには、有効成分として塩基付加塩または酸付加塩の形態にある有効量の特定の化合物は少なくとも１種の薬学的に許容される担体とのよく混じった混合物中に混合されるが、この担体は投与のために所望の製剤の形態に依存して様々な形態を取ってよい。これらの医薬組成物は、望ましくは、好ましくは経口投与、直腸投与、経皮投与または非経口注射に好適な単一剤形にある。
【００４５】
例えば、経口剤形の組成物を調製する際には、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、およびアルコールなどの通常の液体医薬担体；または、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には例えばデンプン、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤および崩壊剤などの固体医薬担体のいずれかが使用されてよい。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口単位剤形をとして示されるが、この場合には固体医薬担体が明らかに使用される。非経口注射組成物のためには、医薬担体は主として滅菌水を含むが、有効成分の溶解度を改善するために他の成分が含まれてもよい。注射用液剤は、例えば、生理食塩水、グルコース溶液、またはこれらの両方の混合液を含む医薬担体を使用することにより調製されてよい。注射用懸濁剤はさらに、適切な液体担体、および懸濁化剤などを使用することにより調製されてもよい。経皮投与に好適な組成物では、医薬担体は、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を任意選択により含んでいてよく、任意選択により、これに皮膚に対する顕著な有害作用を引き起こさない好適な添加剤が少量配合されてよい。上記添加剤は、皮膚への有効成分の投与を促進するため、および／または所望の組成物を調製するために有用であるように選択されてよい。これらの局所組成物は、様々な方法で、例えば、経皮パッチ、スポット・オン製剤（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、または軟膏として投与されてよい。式（Ｉ）の化合物の付加塩は、対応する塩基の形態よりも水溶性が高いため、水性組成物の調製において明らかにより好適である。
【００４６】
投与の容易さと投与量の均一性のため、本発明の医薬組成物は単位剤形で製剤化することが特に有利である。本明細書で使用する「単位剤形（Ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ  ｆｏｒｍ）」は、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を意味し、各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の有効成分を必要な医薬担体と関連して含有する。このような単位剤形の例は、錠剤（割線入り錠剤またはコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤分包（ｐｏｗｄｅｒ  ｐａｃｋｅｔｓ）、カシェ剤、注射用液剤または懸濁剤、小さじ量、および大さじ量など、ならびにこれらの分割された倍数（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ）がある。
【００４７】
経口投与のためには、本発明の医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸カルシウムなど）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなど）、崩壊剤（例えば、馬鈴薯デンプン、およびデンプングリコール酸ナトリウムなど）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤および担体を用いて従来の手段で調製される固体剤形、例えば、錠剤（嚥下用とチュアブルの両方の形態）、カプセル剤またはジェルキャップ剤（ｇｅｌｃａｐｓ）の形態を取ってもよい。このような錠剤はさらに、当技術分野で周知の方法でコーティングされてもよい。
【００４８】
経口投与用の液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤もしくは懸濁剤の形態を取ってもよい、または使用前に水および／または別の好適な液体担体と混合される乾燥製品として製剤化されてもよい。このような液体製剤は、任意選択により懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくは硬化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非水性担体（例えば、アーモンド油、油性エステルもしくはエチルアルコール）、甘味剤、香味剤、マスキング剤および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）などの他の薬学的に許容される添加剤を用いて従来の手段で調製されてもよい。
【００４９】
本発明の医薬組成物に有用な薬学的に許容される甘味剤は、好ましくは、例えばアスパルテーム、アセスルファムカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味剤、モネリン、ステビオシド、スクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）、または、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはサッカリンカルシムなどの少なくとも１種の強力な甘味剤、および、任意選択によりソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、還元グルコースシロップ、キシリトール、カラメルまたは蜂蜜などの少なくとも１種のバルク甘味剤を含む。強力な甘味剤は、便宜的には、低濃度で使用される。例えば、サッカリンナトリウムの場合、上記濃度は、最終製剤の約０．０４％〜０．１％（重量／体積）の範囲であってよい。バルク甘味剤は、約１０％〜約３５％、好ましくは約１０％〜１５％（重量／体積）の比較的高濃度で有効に使用することができる。
【００５０】
低用量製剤中の苦み成分をマスキングできる薬学的に許容される香味剤は、好ましくは、チェリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、クロフサスグリフレーバー、またはストロベリーフレーバーなどのフルーツフレーバーである。２種類の香味剤の組み合わせは非常に良好な結果を生じさせる場合がある。高用量製剤では、キャラメルチョコレート（Ｃａｒａｍｅｌ  Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ）、ミントクール（Ｍｉｎｔ  Ｃｏｏｌ）およびファンタジー（Ｆａｎｔａｓｙ）などの比較的強力な薬学的に許容される香味剤が必要とされることがある。各香味剤は、最終組成物中に約０．０５％〜１％（重量／体積）の範囲の濃度で存在してよい。上記の強力な香味剤の組み合わせは、有益に使用される。好ましくは、製剤化の状況下で味および／または色の変化または低下が起こらない香味剤が使用される。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、注射、便宜的には静脈内注射、筋肉内注射または皮下注射による、例えば、ボーラス注射または持続静脈内注入による非経口投与用に製剤化されてよい。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、保存剤が添加されたアンプルまたは多用量容器で提供されてよい。注射用製剤は、油性または水性媒体中の懸濁剤、液剤もしくは乳剤などの形態を取ってもよく、等張化剤、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化剤を含有していてもよい。または、有効成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、パイロジェン非含有滅菌水と混合するための粉末形で存在してよい。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、カカオ脂および／または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤などの直腸組成物に製剤化されてもよい。
【００５３】
一般に、抗ウイルス剤として有効な一日当たりの量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ（体重）、さらに好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ（体重）であろうと考えられる。必要な用量を２、３、４またはそれより多い分割用量として、一日の間に適切な間隔を置いて投与することが適切な場合がある。上記分割用量は、例えば、単位剤形当たり１〜１，０００ｍｇ、特に、５〜２００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として製剤化されてよい。
【００５４】
正確な用量および投与頻度は、当業者には周知のように、使用される式（Ｉ）の特定化合物、治療される特定の状態、治療される状態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および全身健康状態、ならびにその個人が摂取している可能性がある他の医薬に依存する。さらに、上記有効１日量は、治療される被験者の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減量または増量されてよいことは明白である。したがって、上述の有効１日量の範囲は、ガイドラインに過ぎない。
【００５５】
さらに、また別の抗ウイルス剤と式（Ｉ）の化合物との組み合わせも医薬として使用できる。したがって、本発明はまた、抗ウイルス治療での同時使用、別々の使用または逐次使用のための組み合わせ製剤として、（ａ）式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）別の抗ウイルス化合物を含有する生成物に関する。様々な薬剤が薬学的に許容される担体と一緒に単一製剤中に組み合わされてよい。例えば、本発明の化合物は、ＲＳＶ感染症を治療または予防するために、インターフェロンβまたは腫瘍壊死因子αと組み合わされてよい。
【００５６】
以下では、下記の非限定的実施例を参照しながら本発明について例示する。
【００５７】
実験の部
略語
ＤＩＰＥはジイソプロピルエーテルであると定義され、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであると定義され、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであると定義され、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであると定義され、ＭｅＯＨはメタノールであると定義され、ＥｔＯＨはエタノールであると定義され、ＴＨＦはテトラヒドロフランであると定義され、ＭｇＳＯ４は硫酸マグネシウムを表し、ＣＨ２Ｃｌ２はジクロロメタンを表し、ＣＨ３ＯＨはメタノールを表し、ＤＭＥはジメトキシエタンであると定義され、ＮａＯＨは水酸化ナトリウムを意味し、ＮＨ４ＯＨは水酸化アンモニウムを意味する。
【００５８】
ＮＭＲ
多数の化合物に対して、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、溶媒としてクロロホルム−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）またはＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）を使用して、４００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００分光計上または３６０ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３６０上で記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で報告した。
Ａ．中間体の合成
【化７】
0006397912.tif 000008
【００５９】
実施例１
トルエン（２０ｍＬ）中の２−クロロ−３−ヨードピリジン（２．０ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）、１−（４−ピリジル）−ピペラジン（１．６４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（１．１２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．２４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）−パラジウム（０．１９ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の混合液を１１０℃で一晩加熱した。混合液を水およびＥｔＯＡｃ中へ注出した。混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、蒸発乾固させると３．０ｇの粗生成物が得られた。精製は、シリカゲル（３０μｍ、カートリッジ８０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９３／７／０．１）上のフラッシュクロマトグラフィーにより実施した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させると中間体（１）、１．６ｇ、７０％が得られた。
【００６０】
実施例２
ａ）中間体（２）の調製
【化８】
0006397912.tif 000009
６０％の水素化ナトリウム（３０２．９５ｍｇ、７．５７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（１ｇ、３．７８７ｍｍｏｌ）の溶液に５℃の窒素雰囲気下で少しずつ加えた。この反応混合液を５℃で３０分間撹拌し、次にヨードメタンの溶液（０．３０７ｍＬ、４．９２３ｍｍｏｌ）を５℃で滴下した。この反応混合液を５℃で１時間、次に室温で一晩撹拌した。この反応混合液を氷水中に注入し、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。精製は、シリカゲルの上方でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  ４０ｇ、１００％のヘプタンから９０％のヘプタン／１０％のＥｔＯＡｃ）により実施した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させると０．８９ｇの中間体（２）が得られた。
【００６１】
ｂ）中間体（３）の調製
【化９】
0006397912.tif 000010
無水ジオキサン（２０ｍＬ）中の中間体（２）（０．７５ｇ、２．６９７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０２７ｇ、４．０４６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．７９４ｇ、８．０９１ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムｉｉジクロロメタン付加生成物（２２０．８０６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合液を８０℃で一晩、加熱および撹拌した。室温へ冷却した後、反応混合液を氷水中に注入し、ＥｔＯＡｃを加えた。混合物はＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。粗生成物の精製は、シリカゲルの上方でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ  Ｒｅｓｏｌｖ、４０ｇ、３５〜４０μｍ）、溶出液：１００％のヘプタンから５０％のヘプタン／５０％のＣＨ２Ｃｌ２）によって実施した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させると中間体（３）（０．１８０ｇ、２１％）が得られた。
【００６２】
実施例３
ａ）中間体（５）の調製
【化１０】
0006397912.tif 000011
トルエン（５０ｍＬ）中の２−クロロ−３−ヨードピリジン（５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレート（４．７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（２．８１ｇ、２９．２３ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．４８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で一晩加熱した。混合液を水中に注出し、混合液をＥｔＯＡｃで抽出し、混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドに通して濾過し、有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、蒸発乾固させた。精製は、シリカゲルの上方でのフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、カートリッジ１２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：８０／２０）によって実施した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、５．１ｇ（８２％）の中間体（５）を得た。
【００６３】
ｂ）中間体（６）の調製
【化１１】
0006397912.tif 000012
２Ｍの炭酸カリウム溶液（９．７ｍＬ）およびＤＭＥ（２４ｍＬ）中の中間体（５）（２．４ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（１．４７ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で５分間パージし、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１８６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合液は４０分間にわたり０〜４００Ｗの範囲内の出力を備える単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０）を使用して１００℃で加熱した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させると０．６ｇの粗生成物が得られた。精製は、シリカゲルの上方でのクロマトグラフィー（３５〜４０μｍ、カートリッジ８０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９９／１）によって実施した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させると１．９５ｇ（７１％）の中間体（６）が得られた。
【００６４】
ｃ）中間体（７）の調製
【化１２】
0006397912.tif 000013
室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の中間体（６）（１．９５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２．１ｍＬ；２８．７ｍｍｏｌ）を緩徐に加えた。反応混合液を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。水を加え、水相を３ＮのＮａＯＨで塩基性化した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発させると１．２ｇ（８７％）の中間体（７）が得られた。
【００６５】
実施例４
【化１３】
0006397912.tif 000014
ａ）中間体（８）の調製
【化１４】
0006397912.tif 000015
トルエン（６ｍＬ）中の２−クロロ−３−ヨードピリジン（４００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、２−メチルピペラジン（２００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（２２４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（４８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を１１０℃で１８時間加熱した。この混合液を水中に注出し、ＥｔＯＡｃで抽出し、混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドに通して濾過し、有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルの上方でのフラッシュクロマトグラフィー（ｇｒａｃｅ、４０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．５）によって精製した。純粋な画分を収集して蒸発乾固させると、１５５ｍｇ（４４％）の中間体（８）が得られた。
【００６６】
ｂ）中間体（９）の調製
【化１５】
0006397912.tif 000016
炭酸カリウム溶液（２Ｍ、０．７ｍＬ）およびＤＭＥ（３ｍＬ）中の中間体（８）（１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−インドール−６−ボロン酸、ピナコールエステル（０．２１９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で５分間パージし、次にテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（８２ｍｇ、  ．００７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を４０分間にわたり０〜４００Ｗの範囲内の出力を備える単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を使用して１００℃で加熱した。水およびＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗生成物を分取的ＬＣ（３５〜４０μｍ、１２ｇ、Ｇｒａｃｅ  Ｒｅｓｏｌｖ、移動相：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．５）により精製した。純粋な画分を収集して溶媒を蒸発させると、１０５ｍｇ（４８％）の中間体（９）が得られた。
【００６７】
実施例５
中間体（１０）の調製
【化１６】
0006397912.tif 000017
酢酸パラジウム（ＩＩ）（４７％のＰｄ）（８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体（１）（０．５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．２７ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で加え、次に混合液をステンレススチール製オートクレーブ内で１００℃の５ｂａｒｓのＣＯ雰囲気下で１８時間撹拌した。混合液を水およびＣＨ２Ｃｌ２中に注出し、有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させると、０．４ｇの粗生成物が得られた。粗生成物の精製は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、カートリッジ２４ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５／５／０．１）により実施した。純粋な画分を収集して溶媒を蒸発乾固させると、０．２３ｇ（４０％）の中間体（１０）が得られた。
【００６８】
実施例６
ａ）中間体（１１）の調製
【化１７】
0006397912.tif 000018
反応は窒素雰囲気下で実施した。１ＭのＴＨＦ（６．４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）中の水素化アルミニウムリチウム溶液をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体（１０）（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に５℃で滴下し、反応混合液を５℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ／水（９／１）を注意深く加え、次に水およびＣＨ２Ｃｌ２を加え、混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドに通して濾過し、有機層を分離し、蒸発乾固させると０．８６ｇの粗生成物が得られた。粗生成物の精製は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、カートリッジ１２ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５／５／０．５）により実施した。純粋な画分を収集して蒸発乾固させると、０．５４ｇ（６２％）の中間体（１１）が得られた。
【００６９】
ｂ）中間体（１２）の調製
【化１８】
0006397912.tif 000019
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の中間体（１１）（０．３４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（１．１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の混合液を室温で１８時間撹拌した。この混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドに通して濾過し、濾液を蒸発乾固させると、０．２６ｇ（７７％）の中間体（１２）が得られた。
【００７０】
実施例７
中間体（１３）の調製
【化１９】
0006397912.tif 000020
反応は窒素雰囲気下で実施した。無水ジオキサン（１５ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−フラン混合物（０．５４ｇ、２．２７８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．６９４ｇ、２．７３３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４４７ｇ、４．５５５ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物［ＣＡＳ番号９５４６４−０５−４］（１８６．４６ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の混合液を密閉チューブ中で１８時間、８０℃で加熱した。室温へ冷却した後、反応混合液を氷水中に注入し、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固させると、１．１０ｇの粗生成物が得られた。粗生成物は分取的ＬＣ（固定相：不規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、４０ｇ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ）、移動相：１００％のヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ：９５／５）によって精製した。良好な画分を収集し、溶媒を蒸発させると０．４１ｍｇ（６３％）の中間体（１３）が得られた。
【００７１】
実施例８
中間体（１４）の調製
【化２０】
0006397912.tif 000021
ＤＭＦ（３．５ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）中の４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．３３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．３５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、窒素を用いて１０分間排気させた。フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（ＣＡＳ番号９５４６４−０５−４）（０．０９７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合液は３０分間にわたり０〜４００Ｗの範囲内の出力を備える単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０）を使用して１２０℃で加熱した。この混合液を蒸発乾固させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２および水中に取り上げ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドに通して濾過した。濾液の有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、蒸発乾固させた。精製はシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：９５／５〜７０／３０）により実施した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させると、０．０２４ｇ（７３％）の中間体（１４）が得られた。
【００７２】
実施例９
中間体（１５）の調製
【化２１】
0006397912.tif 000022
１，２−ジクロロ−エタン（８０ｍＬ）中の３−アセチル−２−クロロピリジン（３．４０ｇ、１７ｍｍｏｌ）、１−（４−ピリジル）ピペラジン（３．３３ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、イソプロポキシドチタン（ＩＶ）（６．０４ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１８時間加熱した。この反応混合液を室温へ冷却させ、次に室温でトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５．４ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合液を室温で１８時間撹拌した。反応液を氷水中に注入し、ＥｔＯＡｃを加えた。混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固させると、４．６ｇの粗生成物が得られた。粗生成物は（不規則性ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ、４５０ｇのＭＡＴＲＥＸ）、移動相（０．５％のＮＨ４ＯＨ、９５％のＣＨ２Ｃｌ２、５％のＭｅＯＨから０．５％のＮＨ４ＯＨ、９３％のＣＨ２Ｃｌ２、７％のＭｅＯＨへの勾配）上での分取的ＬＣにより精製した。良好な画分を収集し、溶媒を蒸発させると中間体（１５）が得られた。
【００７３】
実施例１０
中間体（１６）の調製
【化２２】
0006397912.tif 000023
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−クロロピリジン（２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、１−（４−ピリジル）ピペラジン（３．４ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で４８時間加熱した。混合液を水中に注出し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、水、次に塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、蒸発乾固させると、２．８ｇの粗生成物が得られた。精製は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、カートリッジ９０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５／５／０．１）により実施した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させると１．９ｇ（５７％）の中間体（１６）が得られた。
【００７４】
実施例１１
中間体（１８）の調製
【化２３】
0006397912.tif 000024
ＤＭＡ（８０ｍＬ）中の２，３−ジクロロピラジン（４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、１−（４−ピリジル）ピペラジン（４．４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．４ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃へ４時間加熱した。反応混合液を室温へ冷却させ、水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させると４．８ｇの中間体（１８）（６５％）が得られた。
【００７５】
実施例１２
中間体（１９）の調製
【化２４】
0006397912.tif 000025
トルエン（２０ｍＬ）中の２−クロロ−３−ヨードピリジン（１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、１−フェニルピペラジン（０．７６ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（０．５６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の混合液を窒素で１０分間排気させ、次に９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス）（１２１ｍｇ、０．２０９ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（１９０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を９０℃へ３日間加熱した。反応混合液を室温へ冷却し、水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させると粗残渣が得られたので、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ６０、１５〜４０μｍ、カートリッジ５０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９７／３／０．１）により精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させると中間体（１９）（６３０ｇ、５５％）が得られた。
【００７６】
Ｂ．最終化合物の合成
反応スキーム
【化２５】
0006397912.tif 000026
実施例１
化合物（１）の調製
【化２６】
0006397912.tif 000027
ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）中の２，３−ジクロロピラジン（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−フェニルピペラジン（０．１５ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合液を１１０℃で４時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、次に３−アセチルベンゼンボロン酸（１．５ｍｍｏｌ）および水（１．５ｍＬ）を加えた。生じた混合液を窒素で１５分間パージし、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１２ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加え、混合液を１１０℃へ１８時間加熱した。この溶液を室温に冷却し、水を加えた。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し；塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させると０．３３ｇの粗生成物が得られた。精製は（安定性シリカ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ）上での分取的ＬＣによって実施した。移動相（３％の酢酸エチル、９７％のヘプタン、０％のＭｅＯＨから１００％の酢酸エチル、０％のヘプタン、０％のＭｅＯＨ）。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させると、０．１３９ｇの予測された化合物が得られた。残渣をジエチルエーテルから結晶化させ、濾過して取り除き、真空下の６０℃で乾燥させると０．１４６ｇの化合物（１）（３５％）が得られた。
【００７７】
実施例２
化合物（６）の調製
【化２７】
0006397912.tif 000028
ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）中の２，３−ジクロロピラジン（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−フェニルピペラジン（０．１５ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合液を１１０℃で４時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、次に３−アセチルベンゼンボロン酸（０．１５５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および水（１．５ｍＬ）を加えた。生じた混合液を窒素で１５分間パージし、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１２ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加え、混合液を１１０℃へ１８時間加熱した。この溶液を室温に冷却し、水を加えた。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し；塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させると０．３３ｇの粗生成物が得られた。精製は（安定性シリカ５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ）、移動相（３％の酢酸エチル、９７％のヘプタン、０％のＭｅＯＨから１００％の酢酸エチル、０％のヘプタン、０％のＭｅＯＨ）上での分取的ＬＣによって実施した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させると、０．１３９ｇの予測された化合物が得られた。残渣をジエチルエーテルから結晶化させ、濾過して取り除き、真空下の６０℃で乾燥させると０．０４４ｇ（１３％）の化合物（６）が白色粉末として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，４Ｈ）．
化合物（７）は、同様に２，３−ジクロロピラジン、１−（４−ピリジル）ピペラジンおよびベンゾフラン−５−イルボロン酸から出発して調製した。収量：０．０２３ｇ（１０％）。
【００７８】
実施例３
化合物（３６）の調製
【化２８】
0006397912.tif 000029
２Ｍの炭酸カリウム溶液（０．９ｍＬ）およびＤＭＥ（３ｍＬ）中の中間体（１）（０．２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．４１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で５分間パージし、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０８４ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合液は４５分間にわたり０〜４００Ｗの範囲内の出力を備える単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０）を使用して１００℃で加熱した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させると０．６ｇの粗生成物が得られた。精製は分取的ＬＣ（固定相：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｓｉｌｉｃａ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ）移動相：０．２％のＮＨ４ＯＨ、９８％のＣＨ２Ｃｌ２、２％のＭｅＯＨから１％のＮＨ４ＯＨ、９０％のＣＨ２Ｃｌ２、１０％のＭｅＯＨへの勾配）によって実施した。純粋な画分を収集して蒸発させると、０．１７ｇの生成物が得られた。残渣をＤＩＰＥから結晶化させ、濾過して取り除き、６０℃の真空下で乾燥させると、白色粉末として化合物（３６）（０．１２５ｇ、４８％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２５−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．９８（ｍ，４Ｈ）．
【００７９】
実施例４
化合物（４０）の調製
【化２９】
0006397912.tif 000030
２Ｍの炭酸カリウム溶液（０．７３ｍＬ）およびＤＭＥ（３ｍＬ）中の中間体（１）（０．２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−インドールボロン酸ピナコールエステル（０．４３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で５分間パージし、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０８４ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合液は４５分間にわたり０〜４００Ｗの範囲内の出力を備える単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０）を使用して１００℃で加熱した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させると０．６ｇの粗生成物が得られた。精製は、分取的ＬＣ（固定相：３５〜４０μｍ、２４ｇ、Ｇｒａｃｅ  Ｒｅｓｏｌｖ）、移動相：１００％のＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５／５／０．５への勾配）によって実施した。純粋な画分を収集して蒸発させると、０．２２ｇの生成物が得られた。残渣をＤＩＰＥから結晶化させ、濾過して取り除きし、６０℃の真空下で乾燥させると、白色粉末として化合物（４０）（０．１９４ｇ、７２％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．２７（ｍ，４Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，４Ｈ）．
【００８０】
表Ａ−１に列挙した他の化合物は、類似の方法で中間体（１）といずれかのフェニルボロン酸、（４−メチルチオ）フェニルボロン酸、４−メトキシフェニルボロン酸、１Ｈ−インドール−７−ボロン酸ピナコールエステル、３−クロロフェニルボロン酸、３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸、２，４−ジクロロフェニルボロン酸、３，４−ジクロロフェニルボロン酸、３−フルオロフェニルボロン酸、４−フルオロフェニル−ボロン酸、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸、２−メトキシピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル、２−メトキシピリジン−４−ボロン酸、６−イソプロポキシピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ボロン酸、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸、４−トリフルオロ−メトキシフェニルボロン酸、２−（ベンゾフラン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン、３−シアノフェニルボロン酸、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−ボロン酸、３−キノリンボロン酸、５−キノリンボロン酸、４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸、（４−メチルチオ）フェニルボロン酸、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドール、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタンスルホンアミド、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールまたは２−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランとを反応させる工程によって調製した。
【００８１】
実施例５
化合物（４１）の調製
【化３０】
0006397912.tif 000031
２Ｍの炭酸カリウム溶液（０．７３ｍＬ）およびＤＭＥ（３ｍＬ）中の中間体（１）（０．２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−インドール−６−ボロン酸ピナコールエステル（０．４３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で５分間パージし、次にテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０．０８４ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合液は４５分間にわたり０〜４００Ｗの範囲内の出力を備える単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０）を使用して１００℃で加熱した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させると０．５０ｇの粗生成物が得られた。精製は、分取的ＬＣ（固定相：不規則性１５〜４０μｍ、３０ｇ、Ｍｅｒｃｋ）、移動相：０．５％のＮＨ４ＯＨ、９５％のＣＨ２Ｃｌ２、５％のＭｅＯＨ）によって実施した。純粋な画分を収集して蒸発させると、０．０５ｇの予測された生成物が得られた。残渣はアセトニトリル／水（２０／８０）を用いて凍結乾燥すると、白色粉末として化合物（４１）（０．０４２ｇ、１５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．９６（ｍ，４Ｈ）．
化合物（１０）は、同様に中間体（１）および２−ナフタレンボロン酸を使用して調製した。収量：０．０６３ｇ（３４％）。
化合物（２３）は、同様に中間体（１）およびベンゾフラン−２−ボロン酸を使用して調製した。収量：０．０６６ｇ（３４％）。
化合物（２４）は、同様に中間体（１）および１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールを用いて実施した。収量：０．１２８ｇ（５２％）。
化合物（２６）は、同様に中間体（１）および１−ナフタ−レンボロン酸を使用して調製した。収量：０．２１ｇ（７９％）。
【００８２】
実施例６
化合物（４４）の調製
【化３１】
0006397912.tif 000032
化合物（４４）は、化合物（４１）と同様の方法で中間体（１）およびインドール−６−ボロン酸ピナコールエステルから出発して調製した。収量：０．１６ｇ（６２％）。
【００８３】
実施例７
化合物（７４）の調製
【化３２】
0006397912.tif 000033
２Ｍの炭酸カリウム溶液（０．７３ｍＬ）およびＤＭＥ（３ｍＬ）中の中間体（１）（０．２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および１−Ｈ−インドール−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．４０７ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で５分間パージし、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０８４ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合液は４５分間にわたり０〜４００Ｗの範囲内の出力を備える単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０）を使用して１００℃で加熱した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させると０．６ｇの粗生成物が得られた。精製は、分取的ＬＣ（固定相：不規則性１５〜４０μｍ、３０ｇ、Ｍｅｒｃｋ）、移動相：０．５％のＮＨ４ＯＨ、９５％のＣＨ２Ｃｌ２、５％のＭｅＯＨ）によって実施した。純粋な画分を収集して蒸発させると、０．１６ｇの残渣が得られた。残渣をＤＩＰＥから結晶化させ、濾過して取り除き、６０℃の真空下で乾燥させると、白色粉末として化合物（７４）（０．１４２ｇ、５５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９９−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．８１−２．８９（ｍ，４Ｈ）
【００８４】
実施例８
化合物（４８）の調製
【化３３】
0006397912.tif 000034
６０％の水素化ナトリウム（４５ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物（４４）（２００ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）の溶液に５℃の窒素雰囲気下で少しずつ加えた。反応混合液を５℃で３０分間撹拌し、次に３−ブロモプロピオニトリルの溶液（０．０９３４ｍＬ、１．１２５ｍｍｏｌ）を５℃で滴下した。反応混合液を５℃で１時間、次に室温で一晩撹拌した。反応混合液を氷水中に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、蒸発乾固させると、０．２８ｇの粗生成物が得られた。精製は、分取的ＬＣ（固定相：球状の未処理シリカ５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ）、移動相：０％のＮＨ４ＯＨ、１００％のＣＨ２Ｃｌ２、０％のＭｅＯＨから０．７％のＮＨ４ＯＨ、９３％のＣＨ２Ｃｌ２、７％のＭｅＯＨ）によって実施した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させると、１００ｍｇの予期された生成物が得られた。残渣をＤＩＰＥから結晶化させ、濾過し、真空下の６０℃で乾燥させると４６ｍｇの化合物（４８）、２０％が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．１６（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．３１（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８６−２．９７（ｍ，４Ｈ）．
【００８５】
実施例９
化合物（５１）の調製
【化３４】
0006397912.tif 000035
化合物（５１）は、化合物（４８）と同様の方法で中間体（３６）および３−ブロモプロピオニトリルから出発して調製した。収量：０．０５８ｇ（２５％）。
【００８６】
実施例１０
化合物（４９）の調製
【化３５】
0006397912.tif 000036
２Ｍの炭酸カリウム溶液（０．２３７ｍＬ）およびＤＭＥ（１．５０ｍＬ）中の中間体（１）（６５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）および中間体（３）（１７６．９２ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で５分間パージし、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７．３４ｍｇ、０．０２３７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合液は５０分間にわたり０〜４００Ｗの範囲内の出力を備える単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０）を使用して１００℃で加熱した。水およびＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗生成物は分取的ＬＣ（固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、５μｍ、３０×１５０ｍｍ）、移動相：５０％のＮＨ４ＨＣＯ３、０．５％、５０％のＭｅＯＨから２０％のＮＨ４ＨＣＯ３、０．５％、８０％のＭｅＯＨへの勾配）によって実施した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させると、０．０２２ｇの所望の生成物が得られたので、これをアセトニトリル／水（８０／２０）を用いて蒸発させると化合物（４９）（０．０２０ｇ、１９％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．９７−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．９１（ｍ，４Ｈ）．
【００８７】
実施例１１
ａ）中間体（４）の調製
【化３６】
0006397912.tif 000037
２Ｍの炭酸カリウム溶液（１８．２ｍＬ）およびＤＭＥ（８０ｍＬ）中の中間体（１）（５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−保護１Ｈ−インドール−２−ボロン酸（１０．９３ｇ、４１．８６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で５分間パージし、次にテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（２．１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を一晩、８０℃で加熱した。この反応混合液を室温へ冷却した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２から粉砕し、濾過し、室温の真空下で乾燥させると、所望の化合物の第１画分が得られた（２．４ｇ、２９％）。濾液を蒸発乾固させ、分取的ＬＣ（固定相：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｓｉｌｉｃａ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ）、移動相：１００％のＤＣＭから９０％のＮＨ４ＯＨ、１０％のＣＨ２Ｃｌ２、１％のＭｅＯＨへの勾配）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させると、中間体（４）（２．６ｇ、３１％）が得られた。
【００８８】
ｂ）化合物（４７）の調製
【化３７】
0006397912.tif 000038
室温でＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の中間体（４）（１．２３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（４．０１ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を緩徐に加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。混合液を蒸発乾固させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２および氷水中に取り上げた。混合液を３ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性化し、次に有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発乾固させると、１ｇの所望の化合物が得られた。これをＥｔ２Ｏから粉砕し、濾過し、室温の真空下で乾燥させると化合物（４７）（０．９０ｇ、９３％）が得られた。
【００８９】
実施例１２
化合物（５０）の調製
【化３８】
0006397912.tif 000039
工程１：
６０％の水素化ナトリウム（４５ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物（４７）（２００ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）の溶液に５℃の窒素雰囲気下で少しずつ加えた。反応混合液を５℃で３０分間撹拌し、次に（３−ブロモ−プロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．２６９ｍＬ、１．１２５ｍｍｏｌ）を５℃で滴下した。反応混合液を５℃で１時間、次に室温で一晩撹拌した。反応混合液を氷水中に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、蒸発乾固させた。生じた生成物をそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
【００９０】
工程２：
１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム（０．６ｍＬ、０．６０４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の工程１の生成物（０．２９ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液を氷水中に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。粗生成物は、分取的ＬＣ（固定相：不規則性未処理シリカ、４０ｇ）、移動相：０．５％のＮＨ４ＯＨ、９５％のＣＨ２Ｃｌ２、５％のＭｅＯＨ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させ、生じた残差をＤＩＰＥから結晶化させ、濾過し、６０℃の真空下で乾燥させると、化合物（５０）（０．０５０ｇ、２２％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３５−４．５１（ｍ，３Ｈ），３．１８−３．３０（ｍ，６Ｈ），２．９０−３．０３（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【００９１】
実施例１３
化合物（７５）の調製
【化３９】
0006397912.tif 000040
６０％の水素化ナトリウム（４５ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物（４７）（２００ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）の溶液に５℃の窒素雰囲気下で少しずつ加えた。反応混合液を５℃で３０分間撹拌し、次に１−ブロモ−３−メトキシプロパンの溶液（０．１２６ｍＬ、１．１２５ｍｍｏｌ）を５℃で滴下した。反応混合液を５℃で１時間、次に室温で一晩撹拌した。反応混合液を氷水中に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物は、分取的ＬＣ（固定相：不規則性未処理シリカ、４０ｇ）、移動相：０．５％のＮＨ４ＯＨ、９５％のＣＨ２Ｃｌ２、５％のＭｅＯＨ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させ、残渣をアセトン中に溶解させ、次に３当量（０．１０５ｇ）のフマル酸を室温で少しずつ加え、反応液を室温で１時間撹拌した。濾液を濾過し、アセトンで洗浄し、６０℃の真空下で乾燥させると、化合物（７５）（１３０ｍｇ、４１％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７４−１３．９１（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．９９（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．
【００９２】
実施例１４
化合物（３２）の調製
【化４０】
0006397912.tif 000041
トルエン（５ｍＬ）中の中間体（７）（０．２５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−ヨードピリジン（０．３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（０．１４ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）キサンテン（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．０２４ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の混合液を１１０℃で一晩加熱した。反応混合液を室温へ冷却させ、水およびＥｔＯＡｃ中に注入し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液をデカンテーションし、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。精製は、分取的ＬＣ（球状ＳｉＯＨ、１０μｍ、６０ｇ、ＰｈａｒｍＰｒｅｐ  ＭＥＲＣＫ）、移動相（０．０５％のＮＨ４ＯＨ、９９％のＤＣＭ、１％のイソプロパノール）によって実施した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏ中に取り上げ、濾過によって取り除き、６０℃の真空下で乾燥させると０．０６６ｇ（１８％）の化合物（３２）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．８９（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．９４（ｍ，４Ｈ）．
化合物（２９）は、同様に中間体（７）および４−ブロモ−２−メトキシピリジンから出発した。収量：０．０９２ｇ（３５％）。
【００９３】
実施例１５
化合物（４３）の調製
【化４１】
0006397912.tif 000042
６０％の水素化ナトリウム（０．０３８ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２ｍＬ）中の化合物（７４）（０．１７ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）の溶液に５℃の窒素雰囲気下で少しずつ加えた。反応混合液を５℃で３０分間撹拌し、次にヨードメタン（０．０６ｍＬ、０．９５７ｍｍｏｌ）の溶液を５℃で１時間にわたり滴下した。生じた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合液を氷水中に注入し、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発乾固させると、０．２３ｇの粗生成物が得られた。精製は、分取的ＬＣ（３５〜４０μｍ、１２ｇ、Ｇｒａｃｅ  Ｒｅｓｏｌｖ）、移動相：１００％のＣＨ２Ｃｌ２から９５％のＣＨ２Ｃｌ２／５％のＭｅＯＨ／０．５０％のＮＨ４ＯＨへの勾配）によって実施した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させ、残渣をＤＩＰＥから結晶化させ、濾過して取り除き、６０℃の真空下で乾燥させると、化合物（４３）が白色粉末（０．１３６ｇ、７７％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．８２−２．８８（ｍ，４Ｈ）．
【００９４】
実施例１６
化合物（３７）の調製
【化４２】
0006397912.tif 000043
６０％の水素化ナトリウム（０．０２２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２ｍＬ）中の化合物（３６）（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に５℃の窒素雰囲気下で少しずつ加えた。反応混合液を５℃で３０分間撹拌し、次にヨードエタンの溶液（０．０４５ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を５℃で１時間にわたり滴下した。生じた溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合液を氷水中に注入し、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発乾固させると、０．０９ｇの粗生成物が得られた。精製は、分取的ＬＣ（固定相：不規則性ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１０ｇ、Ｍｅｒｃｋ）、移動相：１００％のＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５／５／０．５）によって実施した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させ、残渣をＤＩＰＥから結晶化させ、濾過して取り除き、６０℃の真空下で乾燥させると、化合物（３７）が白色粉末（０．０３９ｇ、３６％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．８８−２．９８（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【００９５】
実施例１７
化合物（４６）の調製
【化４３】
0006397912.tif 000044
工程１：
６０％の水素化ナトリウム（０．０４５ｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物（３６）（０．２ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）の溶液に５℃の窒素雰囲気下で少しずつ加えた。反応混合液を５℃で３０分間撹拌し、次に（３−ブロモ−プロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランの溶液（０．２６９ｍＬ、１．１２５ｍｍｏｌ）を５℃で１時間にわたり滴下した。生じた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合液を氷水中に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発乾固させると、０．４０５ｇの粗生成物が得られた。精製は、分取的ＬＣ（固定相：３０μｍ、２５ｇ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ）、移動相：１００％のＣＨ２Ｃｌ２から９０％のＣＨ２Ｃｌ２／１０％のＭｅＯＨ／０．５％のＮＨ４ＯＨ）によって実施した。純粋な画分を収集し、次の工程のために使用する生成物へ溶媒を蒸発させた。
【００９６】
工程２：
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．５１２ｍＬ、０．５１２ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（２ｍＬ）中の工程１の生成物（０．１８ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。反応混合液を室温で一晩撹拌した。この反応混合液を氷水中に注入し、ＥｔＯＡｃを加えた。混合液を１０％のＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で塩基性化し、次に有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発乾固させると、０．１６ｇの粗生成物が得られた。精製は、分取的ＬＣ（３５〜４０μｍ、１２ｇ、Ｇｒａｃｅ  Ｒｅｓｏｌｖ）、移動相：１００％のＣＨ２Ｃｌ２から９５％のＣＨ２Ｃｌ２／５％のＭｅＯＨ／０．５０％のＮＨ４ＯＨへの勾配）によって実施した。純粋な画分を収集し、溶媒を、および残渣をＤＩＰＥから粉砕し、濾過して取り除き、６０℃の真空下で乾燥させると、化合物（４６）が白色粉末（０．０６７ｇ、４７％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．９７（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）．
【００９７】
実施例１８
化合物（５２）の調製
【化４４】
0006397912.tif 000045
トルエン（３ｍＬ）中の中間体（９）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−ヨードピリジン（８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（４４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（７．４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の混合液を１１０℃で３６時間加熱した。混合液を水中に注出し、ＥｔＯＡｃで抽出し、混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドに通して濾過し、有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させると、１９０ｍｇの粗生成物が得られた。精製は、分取的ＬＣ（固定相：不規則性未処理シリカ、４０ｇ）、移動相：０．５％のＮＨ４ＯＨ、９６％のＣＨ２Ｃｌ２、４％のＣＨ２Ｃｌ２）によって実施した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させると、１８ｍｇ（１４％）の化合物（５２）が油として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｔ，Ｊ＝３．５，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．４８（ｍ，１Ｈ−ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｏｂｓｃｕｒｅｄ  ｂｙ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｐｅａｋ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【００９８】
実施例１９
化合物（６８）の調製
【化４５】
0006397912.tif 000046
塩化フェニルマグネシウム（０．８９ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体（１０）（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。反応混合液を０℃で１時間撹拌、次に室温へ緩徐に加温し、１時間撹拌した。反応混合液は、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注入し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固させると、０．２５ｇの粗生成物が得られた。粗生成物の精製は、シリカゲル（３０μｍ、カートリッジ１２ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５／５／０．１）上のフラッシュクロマトグラフィーにより実施した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させると０．１２５ｇの生成物が得られたので、ＤＩＰＥ中に取り上げ、これを濾過して乾燥させると（６０℃、真空）、０．１０２ｇ（３８％）の化合物（６８）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，１０Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０９−３．３９（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．７２（ｍ，４Ｈ）．
化合物（７０）は化合物（６８）および臭化メチルマグネシウムから出発して同様に調製した。収量：０．０４４ｇ（２３％）。
【００９９】
実施例２０
化合物（６４）の調製
【化４６】
0006397912.tif 000047
ＴＨＦ（０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）中の４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液をＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体（１０）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。反応混合液を０℃で１時間撹拌し、次に室温へ緩徐に加温し、１時間撹拌した。ＴＨＦ中の追加量の４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液（０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液は、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注入し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、０．１５ｇの粗生成物が得られた。粗生成物の精製は、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５／５／０．１によって実施した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させ、残渣をアセトニトリル／水（２０／８０）で凍結乾燥させると、０．０３６ｇ（３０％）の化合物（６４）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），６．８０−６．８７（ｍ，６Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．１０−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．７５（ｍ，４Ｈ）．
【０１００】
実施例２１
化合物（７１）の調製
【化４７】
0006397912.tif 000048
ＴＨＦ（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）中の４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液をＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体（１２）（０．２６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。反応混合液を０℃で１時間撹拌した。反応混合液は、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、蒸発乾固させると、０．３７ｇの粗生成物が得られた。粗生成物を高温ＥｔＯＨから結晶化させると、画分１（０．１４ｇ、３８％）および画分２（０．０４ｇ、１１％）が得られた。０．０６６ｇの画分１をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、カートリッジ１２ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５／５／０．５）により精製すると、０．０４５ｇの化合物（７１）が得られた。
【０１０１】
実施例２２
化合物（７２）の調製
【化４８】
0006397912.tif 000049
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の化合物（７１）（０．１ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（０．２３ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の混合液を室温で２日間撹拌した。混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドに通して濾過し、濾液を蒸発乾固させた（０．０７ｇ）。追加量のＭｎＯ２（０．１２ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中の生成物の溶液中に加え、室温で１８時間撹拌した。混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドに通して濾過し、濾液を蒸発乾固させると、粗生成物（０．０７ｇ）が得られた。粗生成物の精製は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、カートリッジ１２ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５／５／０．５）により実施した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させると、生成物Ａが得られた。臭化メチルマグネシウム（０．１８ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中の生成物Ａ（０．１６７ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。反応混合液を０℃で１時間撹拌した。反応混合液は、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた。残渣をＥｔＯＨから結晶化させると化合物（７２）（０．０７ｇ、４０％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７８−６．８９（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．３９（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）．
【０１０２】
実施例２３
化合物（７６）の調製
【化４９】
0006397912.tif 000050
窒素フロー下で、トルエン（５２ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）中の０．７ＭのＫＨＭＤＳの溶液をＤＭＦ（４０ｍＬ）中の中間体（１）（４．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）およびシアン化ベンジル（３．３４ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴下し、次にこの混合液を室温で１０分間および１２０℃で１８時間撹拌し、次に反応混合液に１２０℃で５時間にわたり気流を通過させた。反応混合液を室温へ冷却し、水中に注出し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、結合有機層を水、次に塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。粗生成物は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、カートリッジ２００ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９３／７／０．７）により精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させると生成物Ｂが産生した。２−メトキシフェニルマグネシウムブロミド（０．７０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中の生成物Ｂ（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃の窒素フロー下で滴下した。反応混合液を−７８℃で３時間撹拌した。１０％のＮＨ４ＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２の溶液を加え、有機層（疎水性フリット）を分離し、蒸発乾固させた。粗生成物は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、カートリッジ１２ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．５）により精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させると生成物が得られたので、これをＤＩＰＥから結晶化させると化合物（７６）（１２９ｍｇ、４９％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．３６（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６６−６．７８（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．４５（ｍ，７Ｈ−ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｏｂｓｃｕｒｅｄ  ｂｙ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｐｅａｋ），２．６４−２．９２（ｍ，４Ｈ）．
【０１０３】
実施例２４
化合物（５６）の調製
【化５０】
0006397912.tif 000051
反応は窒素雰囲気下で実施した。２Ｍの炭酸カリウム溶液（２．９１ｍＬ、５．８２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（１２ｍＬ）中の中間体（１）（０．８０ｇ、２．９１２ｍｍｏｌ）および４−（フル−２−イル）ベンゼンボロン酸ピナコールエステル（１．８１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で５分間パージし、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３３６ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を加え、混合液を３０分間にわたり０〜４００Ｗの範囲内の出力を備える単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０）を使用して１００℃で加熱した。混合液を水およびＣＨ２Ｃｌ２中に注出し、有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させると、２．５０ｇの粗生成物が得られた。粗生成物は（不規則性ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４５０ｇ、ＭＡＴＲＥＸ）、移動相（４０％のヘプタン、１０％のＭｅＯＨ（＋１０％のＮＨ４ＯＨ）、５０％のＡｃＯＥｔ）上での分取的ＬＣによって精製した。良好な画分を収集し、溶媒を蒸発させると０．７８ｇの予期された化合物が得られたので、これをジエチル−エーテルから粉砕し、濾過し、６０℃の真空下で乾燥させると、０．７２ｇ（６４％）の化合物（５６）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ），７．７３−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．８７−３．０２（ｍ，４Ｈ）．
化合物（５９）は、同様に中間体（１）および４−ビフェニルボロン酸から出発して調製した。収量：０．０９３ｇ（３３％）。
化合物（６０）は、同様に中間体（１）および４−（１−ピペリジニル）ベンゼンボロン酸ピナコールエステルから出発して調製した。収量：０．１８０ｇ（６９％）。
化合物（６１）は、同様に中間体（１）および４−シクロヘキシルベンゼンボロン酸から出発して調製した。収量：０．１３０ｇ（５０％）。
化合物（６２）は、同様に中間体（１）および４−（４−メトキシフェニル）ベンゼンボロン酸から出発して調製した。収量：０．１６９ｇ（６１％）。
化合物（６３）は同様に中間体（１）および２−［３−（２−フラニル）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロランから出発して調製した。収量：０．０１６ｇ（６％）。
化合物（６５）は中間体（１）および中間体（７）から出発して同様に調製した。収量：０．０８１ｇ（２８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．０−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
化合物（６６）は中間体（１）および中間体（１４）から出発して同様に調製した。収量：０．０２４ｇ（１２％）．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．３１（ｍ，４Ｈ），２．９２−２．９８（ｍ，４Ｈ）．
化合物（６７）は、同様に中間体（１）および１−メチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾールから出発して調製した。収量：０．０１３ｇ（１０％）．
【０１０４】
実施例２６
化合物（６９）の調製
【化５１】
0006397912.tif 000052
反応は窒素雰囲気下で実施した。トルエン（４ｍＬ）中の中間体（１６）（２５０ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）、１−（４−ピリジル）ピペラジン（１５３．４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（１０５．３７ｍｇ、１．０９６ｍｍｏｌ）の混合液を窒素雰囲気下でパージした。９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（３０．２ｍｇ、０．０５２２ｍｍｏｌ）、次にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７．９ｍｇ、０．０１９６ｍｍｏｌ）を室温で密閉チューブ内へ少しずつ加えた。反応混合液を１１０℃で１８時間加熱した。この反応混合液を室温へ冷却した。混合液を水中に注出し、ＥｔＯＡｃで抽出し、混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドに通して濾過し、有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、蒸発乾固させ、残渣は分取的ＬＣ（固定相：不規則性１５〜４０μｍ、３０ｇ、Ｍｅｒｃｋ）、移動相：０．５％のＮＨ４ＯＨ、９３％のＣＨ２Ｃｌ２、７％のＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させると、０．１１５ｇの所望の化合物が得られた。予期された生成物をＤＩＰＥから結晶化させ、濾過し、真空下の６０℃で乾燥させると０．０９８ｇ（３１％）の化合物（６９）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２−８．２５（ｍ，４Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．９３（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．５７（ｍ，１２Ｈ），３．２４−３．１２（ｍ，４Ｈ）．
【０１０５】
実施例２７
ａ）中間体（１７）の調製
【化５２】
0006397912.tif 000053
ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中の３−ブロモ−２−クロロピリジン（０．６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン（１．６６ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７２ｇ、１２．４７ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、８０℃で１８時間加熱した。溶液を室温へ冷却した。この混合液を水中に注出し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、蒸発乾固させた。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、沈降物を濾過して取り除き、ＤＩＰＥで洗浄し、６０℃の真空下で乾燥させると、８０１ｍｇの中間体（１７）（不溶性）がベージュ色の粉末として得られた。濾液の精製はシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９８／２から８５／１５）により実施した。純粋な画分を収集して溶媒を蒸発させると、無色油としての中間体（１７）（０．１０４ｇ、１０％）が得られた。
【０１０６】
化合物（７３）の調製
【化５３】
0006397912.tif 000054
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体（１７）（０．１０４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１−（４−ピリジル）ピペラジン（０．０６１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（０．０４２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．００９ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）（０．００７ｇ、０．００７８ｍｍｏｌ）の混合液を１００℃で１８時間加熱した。溶液を室温へ冷却した。混合液を水中に注出し、ＥｔＯＡｃで抽出し、混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドに通して濾過し、有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。粗生成物は、分取的ＬＣ（固定相：球状の未処理シリカ５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ）、移動相：０．３％のＮＨ４ＯＨ、９７％のＣＨ２Ｃｌ２、３％のＭｅＯＨから１．３％のＮＨ４ＯＨ、８７％のＣＨ２Ｃｌ２、１３％のＭｅＯＨへの勾配）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を除去すると、０．０１ｇの所望の化合物が得られた。これをアセトニトリル／水（２０／８０）で凍結乾燥すると、白色粉末として化合物（７３）（０．０１０ｇ、８％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８７−６．９２（ｍ，３Ｈ），４．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｄｔ，Ｊ＝４．１，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１０７】
実施例２８
化合物（５３）の調製
【化５４】
0006397912.tif 000055
窒素は５分間にわたりＴＨＦ（１０ｍＬ）中のテトラヒドロフラン（７．６ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）中の溶液中間体（１８）（３５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、０．５Ｍの臭化ベンジル亜鉛溶液に通して気泡化させた。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２１０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を加え、キャップを密封し、混合液を７０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温へ冷却した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した；有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させると２００ｍｇの粗生成物が得られた。粗生成物は、（安定性シリカ５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ）、移動相（０％のＮＨ４ＯＨ、１００％のＣＨ２Ｃｌ２、０％のＭｅＯＨから０．８％のＮＨ４ＯＨ、９２％のＣＨ２Ｃｌ２、８％のＭｅＯＨへの勾配）上での分取的ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させると、化合物（５３）（０．０４８ｇ、１１％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３−８．２５（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．３３（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．２５（ｍ，４Ｈ）．
【０１０８】
実施例２９
化合物（５４）の調製
【化５５】
0006397912.tif 000056
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体（１８）（１ｇ、３．６２７ｍｍｏｌ）、フェノール（０．５１２ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１ｇ、７．２５３ｍｍｏｌ）の混合液を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合液を室温へ冷却させた後、混合液を氷水中に注入し、酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４下で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥させると１．２ｇの粗生成物が得られた。この粗組成物を（シアノ、６μｍ、１５０×２１．２ｍｍ）、移動相（０．３％のイソプロピルアミン、８０％のＣＯ２、２０％のＭｅＯＨ）上のアキラルＳＦＣにより精製すると０．１６０ｇの所望の化合物が得られた。この化合物をジエチルエーテルから粉砕し、濾過し、真空下の６０℃で乾燥させると０．１４８ｇ（１２％）の化合物（５４）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．５３（ｍ，４Ｈ）．
【０１０９】
実施例３０
化合物（５５）の調製
【化５６】
0006397912.tif 000057
ＤＭＥ（３ｍＬ）中の中間体（１８）（１７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に２−（４−（２−フラニル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１７４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および２Ｍの炭酸カリウム溶液（０．７ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を窒素で１５分間排気させ（ｄｅｇａｚｅｄ）、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加え、混合液を１００℃で４０分間にわたり０〜４００Ｗの範囲内の出力を備える単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を使用して１００℃で加熱した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で２回洗浄し、次に塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させると２２０ｍｇの粗生成物が得られた。
粗生成物は、（安定性シリカ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ）、移動相（０．２％のＮＨ４ＯＨ、２％のＭｅＯＨ、９８％のＣＨ２Ｃｌ２から０．８％のＮＨ４ＯＨ、８％のＭｅＯＨ、９２％のＣＨ２Ｃｌ２への勾配）上での分取的ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させ、生じた生成物をジエチルエーテルから結晶化させ、濾過して乾燥させると、（０．０２６ｇ、１１％）の化合物（５５）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，４Ｈ）．
【０１１０】
表Ａ−１は、上記実施例の１つに従って調製した化合物を列挙している。
【０１１１】
【表１】
0006397912.tif 000058
【０１１２】
【表２】
0006397912.tif 000059
【０１１３】
【表３】
0006397912.tif 000060
【０１１４】
【表４】
0006397912.tif 000061
【０１１５】
【表５】
0006397912.tif 000062
【０１１６】
【表６】
0006397912.tif 000063
【０１１７】
Ｂ．分析の部
Ｂ．１．ＬＣ−ＭＳの一般的手順１
一般的手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、各方法に既定したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）またはＵＶ検出器およびカラムを使用して実施した。必要に応じて、追加の検出器も含めた（下記の方法の表を参照）。
カラムからの流れを、大気圧イオン源を備える質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の同定を可能にするイオンを得るために、調整パラメーター（例えば、走査範囲、データ収集時間（ｄｗｅｌｌ  ｔｉｍｅ）など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ取得は適切なソフトウェアを用いて実施した。
化合物は、それらの実験に基づく保持時間（Ｒｔ）およびイオンで記載した。データの表に別段記載していなければ、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。化合物を直接イオン化できなかった場合、付加物の種類を記載した（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−など）。同位体パターンが複数ある分子（例えばＢｒ、Ｃｌなど）については、報告した値は最低同位体質量について得られた値である。得られた全ての結果には、使用した方法に通常関連する実験による不確かさが伴った。
【０１１８】
以下では、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器、「ＲＴ」は室温、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド、「ＨＳＳ」は高強度シリカ、「ＤＡＤ」はダイオードアレー検出器を意味する。
【０１１９】
【表７】
0006397912.tif 000064
【０１２０】
Ｂ．２．融点
多数の化合物について、融点（ｍ．ｐ．）は１０℃／分の温度勾配を使用してＤＳＣ装置を用いて決定した。
多数の化合物について、融点は、直線温度勾配を有する加熱平板、スライドポインターおよび摂氏度で示す温度目盛からなるコフラー（Ｋｏｆｌｅｒ）ホットベンチを用いて入手した。
【０１２１】
【表８】
0006397912.tif 000065
【０１２２】
【表９】
0006397912.tif 000066
【０１２３】
【表１０】
0006397912.tif 000067
【０１２４】
Ｃ．薬理学的実施例
Ｃ．１  抗ウイルス活性
黒色３８４ウエルの底部が透明のマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）に音響液滴吐出装置によってエコー・リキッドハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて充填した。２００ｎＬの化合物ストック液（１００％のＤＭＳＯ）をアッセイプレートに移した。化合物の９連続の４倍希釈液を作成し、四分円につき同一化合物濃度を作成した。アッセイは、１０μＬの培養培地を各ウエル（フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ培地、１０％の熱不活化ＦＢＳ、０．０４％のゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ））に加えることによって開始した。全ての添加工程は、マルチドロップ／ディスペンサー（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｅｒｅｍｂｏｄｅｇｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用することによって実施した。次に、培養培地中に希釈したｒｇＲＳＶ２２４ウイルス（ＭＯＩ＝１）をプレートに加えた。ｒｇＲＳＶ２２４ウイルスは、追加のＧＦＰ遺伝子（Ｈａｌｌａｋ  ＬＫ，Ｓｐｉｌｌｍａｎｎ  Ｄ，Ｃｏｌｌｉｎｓ  ＰＬ，Ｐｅｅｐｌｅｓ  ＭＥ．Ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ  ｓｕｌｆａｔｉｏｎ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｃｙｔｉａｌ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２０００），７４（２２），１０５０８−１３）を含み、ＮＩＨ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，ＵＳＡ）から使用許諾を受けた遺伝子組換えウイルスである。最後に、２０μＬのＨｅＬａ細胞懸濁液（細胞３，０００個／ウエル）をプレーティングした。培地コントロール、ウイルス感染コントロールおよび偽感染コントロールを各試験に含めた。ウエルは１体積に付き０．０５％のＤＭＳＯを含有している。細胞は５％のＣＯ２雰囲気下の３７℃でインキュベートした。ウイルス暴露３日後に、社内開発ＭＳＭレーザ顕微鏡（Ｔｉｂｏｔｅｃ，Ｂｅｅｒｓｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）によって細胞内のＧＦＰ発現を測定することによりウイルス複製を定量した。ＥＣ５０はＧＦＰ発現に対する５０％阻害濃度であると定義された。並行して、化合物を３日間、一連の白色３８４ウェルのマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）内でインキュベートし、ＨｅＬａ細胞内の化合物の細胞毒性はＡＴＰｌｉｔｅキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｚａｖｅｎｔｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を製造者の使用説明書にしたがって使用して細胞のＡＴＰ含量を測定することによって決定した。ＣＣ５０は、細胞毒性に対する５０％濃度であると定義された。
【０１２５】
【表１１】
0006397912.tif 000068
【０１２６】
Ｄ．予測的な組成物の実施例
これらの実施例全体を通して使用する「有効成分」は、式（Ｉ）の最終化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物および立体化学的異性体形態および互変異性体形態に関する。
【０１２７】
本発明の製剤処方の典型的な実施例は以下の通りである。
Ｄ．１．錠剤
有効成分                  ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム        ２０ｍｇ
ラクトース                ３０ｍｇ
タルク                    １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
馬鈴薯デンプン            ２００ｍｇまで
【０１２８】
この実施例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれかで、具体的には同量の例示した化合物のいずれかで置換することができる。
【０１２９】
Ｄ．２．懸濁剤
水性懸濁剤は、経口投与用に各１ｍＬが１〜５ｍｇの活性化合物の１つ、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールおよび１ｍＬまでの水を含有するように調製する。
【０１３０】
Ｄ．３．注射剤
非経口組成物は、１０体積％のプロピレングリコール水溶液中の１．５重量％の本発明の有効成分を撹拌することによって調製する。
【０１３１】
Ｄ．４．軟膏剤
有効成分              ５〜１，０００ｍｇ
ステアリルアルコール  ３ｇ
ラノリン              ５ｇ
白色ワセリン          １５ｇ
水                    １００ｇまで
【０１３２】
この実施例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれかで、具体的には同量の例示した化合物のいずれかで置換することができる。
【０１３３】
穏当な変動は、本発明の範囲からの逸脱とみなすべきではない。このように記載した本
発明は、当業者によって多数の方法で変更されてよいことは明白であろう。
本発明は、以下の態様を含む。
［１］
式（Ｉ’）の化合物であって、
【化５７】
0006397912.tif 000069
そのあらゆる立体化学的異性体形態を含む化合物（式中、
ＸおよびＹは、各々独立してＣＲ６またはＮから選択され、ここで、Ｒ６は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ポリハロＣ１〜４アルキル、ポリハロＣ１〜４アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＣ１〜４アルキルカルボニルであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロＣ１〜４アルキル、ポリハロＣ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはＣ１〜４アルキルカルボニルから選択され；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ポリハロＣ１〜４アルキル、ポリハロＣ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはＣ１〜４アルキルカルボニルであり；
Ｌ１は、直接結合；酸素；Ｃ１〜４アルカンジイル；またはヒドロキシ、フェニルもしくはＣ１〜４アルキルオキシで置換されたフェニルから各々独立して選択された１つまたは２つの置換基で置換されたＣ１〜４アルカンジイルであり；
Ｌ２は、直接結合、フェニル、ピペラジンまたはヒドロキシで置換されたピペラジンであり；および
Ｒ５は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、ヘテロアルキルはピペリジニルであり；
アリールは、フェニルまたはナフタレニルであり；ここで、各アリールは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、ポリハロＣ１〜４アルキル、ポリハロＣ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ｏ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニルまたはＣ１〜４アルキル（ＳＯ２）−ＮＨ−から各々独立して選択された１つまたは２つの置換基で置換されていてよく；
ヘテロアリールは、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、１−ベンゾチオフェニル、１−ベンゾピラゾリル、１，３−ベンゾチアゾリルまたはキノリニルであり；ここで、各ヘテロアリールはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、シアノＣ１〜４アルキルもしくはポリハロＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルから各々独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい）、
またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［２］
［１］に記載の化合物であって、式中
ＸおよびＹは、ＣＲ６またはＮから各々独立して選択され、ここで、Ｒ６は水素であり；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルオキシから各々独立して選択され；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｌ１は、直接結合；酸素；Ｃ１〜４アルカンジイル；またはヒドロキシ、フェニルもしくはＣ１〜４アルキルオキシで置換されたフェニルから各々独立して選択された１つまたは２つの置換基で置換されたＣ１〜４アルカンジイルであり；
Ｌ２は、直接結合、フェニル、ピペラジンまたはヒドロキシで置換されたピペラジンであり；および
Ｒ５は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、ヘテロアルキルはピペリジニルであり；
アリールは、フェニルまたはナフタレニルであり；ここで、各アリールは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、ポリハロＣ１〜４アルキル、ポリハロＣ１〜４アルキルオキシ、シアノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）−アミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニルまたはＣ１〜４アルキル（ＳＯ２）−ＮＨ−から各々独立して選択された１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、フラニル、ピリジニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、１−ベンゾチオフェニル、１−ベンゾピラゾリル、１，３−ベンゾチアゾリルまたはキノリニルであり；ここで、各ヘテロアリールはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、シアノＣ１〜４アルキルもしくはポリハロＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルから各々独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい、化合物、
またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［３］
ＸはＮであり、ＹはＮである、［１］に記載の化合物。
［４］
ＸはＮであり、ＹはＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素である、［１］に記載の化合物。
［５］
ＸはＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素であり、ＹはＮである、［１］に記載の化合物。
［６］
ＸはＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素であり、ＹはＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素である、［１］に記載の化合物。
［７］
ＸはＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素であり、ＹはＮであり、Ｌ１は直接結合であり、Ｌ２は直接結合である、［１］に記載の化合物。
［８］
ＸはＮであり、ＹはＮであり、Ｌ１は直接結合であり、Ｌ２は直接結合である、［１］に記載の化合物。
［９］
ＸはＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は水素であり、ＹはＮであり、Ｌ１は直接結合であり、Ｌ２は直接結合であり、Ｒ５はアリールである、［１］に記載の化合物。
［１０］
ＸはＮであり、ＹはＮであり、Ｌ１は直接結合であり、Ｌ２は直接結合であり、Ｒ５はアリールである、［１］に記載の化合物。
［１１］
薬学的に許容される担体および治療有効量の［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
［１２］
治療有効量の［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の化合物が薬学的に許容される担体と均質混合される、［１１］に記載の医薬組成物を調製する方法。
［１３］
医薬品として使用するための、［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の化合物。
［１４］
ＲＳ（呼吸器合胞体）ウイルス感染症の治療において使用するための、［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の化合物または［１１］に記載の医薬組成物。