(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸入用溶液製剤であって、以下：
液相；
酸素原子が第四級窒素含有複素環に共有結合し、前記液相中に溶解されている、カルボン酸エステルを含む活性成分；及び
前記液相中に溶解されている、マグネシウム又はカルシウム塩
を含む、製剤。
【請求項２】
前記活性成分が、チオトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム、オキシトロピウム、アクリジニウム及びトロスピウムから選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記活性成分が、臭化チオトロピウムである、請求項１又は２に記載の製剤。
【請求項４】
前記活性成分の量が、前記製剤の全重量に基づいて、０．００１〜０．４重量％である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項５】
前記塩が、塩化マグネシウム、クエン酸マグネシウム、塩化カルシウム、及びクエン酸カルシウムから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６】
前記塩の量が、前記製剤の全重量に基づいて、０．０００１〜０．０１重量％である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】
前記製剤が、加圧式定量吸入器用であり、そして前記液相が、ＨＦＡ噴射剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項８】
前記液相が、共溶媒をさらに含む、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
前記共溶媒が、エタノールを含む、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
前記製剤が、臭化チオトロピウム、エタノール、グリセロール、水、クエン酸、塩化マグネシウム、及びＨＦＡ噴射剤を含む、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
前記製剤が、ネブライザー用であり、そして前記液相が、水を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１２】
キャニスタを含む定量吸入器であって、前記キャニスタが、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製剤を含む、定量吸入器。
【請求項１３】
前記キャニスタが、アルミニウムからなり、そして内側面がコーティングされていない、請求項１２に記載の定量吸入器。
【請求項１４】
リザーバーを含むネブライザーであって、前記リザーバーが、請求項１〜６及び１１のいずれか１項に記載の製剤を含む、ネブライザー。
【請求項１５】
酸素原子が第四級窒素含有複素環に共有結合している、カルボン酸エステルを含む活性成分の安定化のための、吸入用溶液製剤におけるマグネシウム又はカルシウム塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年１１月２２日に提出された米国特許仮出願第６１／９０７，７７８号に対する利益を主張し、その内容は参照により全体が本明細書に組込まれる。
【０００２】
本願発明は、吸引可能薬剤、より具体的には、化学分解を受け易い活性成分を含む溶液製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
吸引療法、特に、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の患者の症状を緩和するための維持気管支拡張剤療法において一般的に使用される多くの活性成分は、アトロピンの第四級誘導体をベースとする構造を有している。これらの活性成分は、ムスカリン性アセチルコリン受容体に作用する化合物である抗ムスカリン剤として知られる化合物のクラスに属する傾向がある。
【０００４】
アトロピンは、以下の構造：
【０００５】
【化１】
0006397025.tif 000002
【０００６】
を有する。アトロピンは、酸素原子が窒素含有複素環に共有結合する、カルボン酸エステルをベースとする。その後開発されてきたアトロピンの第四級誘導体は、酸素原子が第四級窒素含有複素環に共有結合する、カルボン酸エステルを含む。
【０００７】
この機能性を有する活性成分の一般的な例は、チオトロピウム（１）、イプラトロピウム（２）、グリコピロニウム（３）、オキシトロピウム（４）、アクリジニウム（５）及びトロスピウム（６）である。これらの活性成分の構造を以下示し、ここで、Ｘ-が、対イオンを示すために追加されている。
【０００８】
【化２】
0006397025.tif 000003
【０００９】
乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）製剤、加圧噴霧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）及びネブライザー製剤を含む、様々なアプローチが、吸入可能薬剤を処方するために使用されている。吸入可能製剤の目的は、肺沈着に適した粒径を有する粒子のエアロゾル（典型的には、１〜５ミクロンの空気力学的質量中央値（ＭＭＡＤ））の形態の製剤を提供することである。液体製剤の場合、エアロゾル化は、液滴中に溶解又は懸濁した薬剤の液滴を形成し、続いて、液相の完全な又は部分的な蒸発が、肺沈着に適した大きさを有する粒子をもたらす（上述のＭＭＡＤ）。
【００１０】
典型的には、乾燥粉末を使用するアプローチは、粉末活性成分のごく一部のみが、実際に肺に吸入されるという欠点に悩まされる。
【００１１】
ｐＭＤＩ及びネブライザーは、一般的により効率的である。ｐＭＤＩ及びネブライザー製剤は、懸濁物又は溶液として提供されてもよい。溶液製剤では、活性成分は、ｐＭＤＩ用の液相−ハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤、又はネブライザー用の水相に溶解される。
【００１２】
懸濁物に関連する欠点は、ｐＭＤＩ投与ノズルオリフィスの潜在的な閉塞、懸濁された粒子の物理的不安定性、及び懸濁剤、例えば、界面活性剤を使用する必要性である。溶液製剤は、製造がより容易であり、そして上述した欠点に悩まされない。しかしながら、溶液製剤として活性成分を製剤化することに関する重大な問題は、活性成分が、固相中よりも溶液中でより化学的に反応性であることである。これは、酸素原子が第四級窒素含有複素環に共有結合する、カルボン酸エステルを含む活性成分に関して特に問題であり、それは、それらが、脱エステル化及び／又はエステル交換（液相中に存在する任意のアルコール、例えば、エタノールとの反応による）をもたらす、エステルの化学分解、特に加水分解又は加溶媒分解に、特に影響を受け易いからである。
【００１３】
従って、増加した化学的安定性を有するそのような活性成分の溶液製剤に関する技術分野における必要性が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
従って、本願発明は、液相；液相中に溶解された酸素原子が第四級窒素含有複素環に共有結合する、カルボン酸エステルを含む活性成分；及び液相中に溶解されたマグネシウム又はカルシウム塩を含む、吸入用溶液製剤を提供する。
【００１５】
すなわち、溶液中のアトロピンの第四級誘導体が、溶解されたマグネシウム及びカルシウムによって安定化することを、予想外に見出した。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、臭化チオトロピウムを使用する分解試験の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本願発明は、添付の図面、ここで、図１は、臭化チオトロピウムを使用する分解試験の結果を示す、を参照して、以下に説明される。
【００１８】
本願発明の製剤は、酸素原子が第四級窒素含有複素環に共有結合する、カルボン酸エステルを含む活性成分を含む。先に説明したように、これらの活性成分は、概念上は、アトロピンに関するが、第四級窒素原子（すなわち、第四級アンモニウムカチオン）を含む。第四級窒素含有複素環は、典型的には、飽和である。それは、単環性、二環性、又は三環性であってもよい。活性成分は、また、エステルカルボニル炭素原子に対するα‐又はβ‐位、より特に、α‐位に、ヒドロキシル基を有してもよい。
【００１９】
好ましくは、活性成分は、チオトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム、オキシトロピウム、アクリジニウム及びトロスピウムから選択される。より好ましくは、活性成分は、これらの活性成分の臭化物塩、例えば、臭化チオトロピウムである。
【００２０】
存在する活性成分量は、特定の製品、医学的適応症、及び患者のために必要とされる活性成分の用量に依存して変化する。典型的には、活性成分量は、製剤の全重量に基づいて、０．００１〜０．４重量％、より好ましくは、０．００５〜０．１重量％である。
【００２１】
本願発明の製剤は、また、マグネシウム又はカルシウム塩を含む。この塩は、液相中に溶解され、従って、可溶性塩である。製剤は、とりわけ、塩を含む均一相を提供する。好ましくは、塩は、塩化マグネシウム、クエン酸マグネシウム、塩化カルシウム及びクエン酸カルシウムから選択され（クエン酸マグネシウムは、そのような製剤中でより溶解しにくいので、それは、ＨＦＡ製剤のためにあまり好ましくないが）、より好ましくは、塩化マグネシウム及び塩化カルシウムから選択され、そして最も好ましくは、塩化マグネシウムである。塩の量は、好ましくは、製剤の全重量に基づいて、０．０００１〜０．０１重量％である。より好ましくは、塩の量は、製剤の全重量に基づいて、０．００１〜０．００５重量％である。塩は、溶液中で、活性成分に所望する安定性を提供する。
【００２２】
活性成分（カチオンに基づく）対塩（マグネシウム又はカルシウムに基づく）のモル比は、好ましくは、１：０．５〜１：３である。
【００２３】
従って、本願発明は、また、酸素原子が第四級窒素含有複素環に共有結合する、カルボン酸エステルを含む活性成分の安定性のための、吸入用溶液製剤におけるマグネシウム又はカルシウム塩の使用を提供する。
【００２４】
本願発明の製剤は、溶液製剤であり、従って、活性成分、塩、及び液相は、単一の均一相を形成する。活性成分及び塩は、液相中に溶解される。従って、活性成分及び塩は、液相中に溶解されなければならない。好ましくは、製剤は、４℃に冷却でき、そしてその後、活性成分の沈殿なしで。周囲温度に再加熱することができる。本願発明は、溶液中にない成分、例えば、懸濁形態中に存在する他の活性成分を含む、製剤中に存在している他の成分を除外しない。
【００２５】
本願明細書中に記載の本願発明の製剤は、ｐＭＤＩ又はネブライザー製剤であってもよい。すなわち、本願発明の製剤は、ｐＭＤＩ及び／又はネブライザーに使用することができる。
【００２６】
本願発明の製剤がｐＭＤＩ用である場合、液相は、ＨＦＡ噴射剤を含む。ＨＦＡ噴射剤は、当該技術分野において周知である。本願発明の好ましいＨＦＡは、ＨＦＡ１３４ａ及び／又はＨＦＡ２２７、最も好ましくは、ＨＦＡ１３４ａである。
【００２７】
本願発明の製剤がｐＭＤＩ用である場合、液相は、共溶媒をさらに含んでもよい。共溶媒の好適な例は、水、１〜３の炭素原子を有するアルコール、３〜６の炭素原子を有するアルカン、及び２〜４の炭素原子を有するジアルキルエーテルである。好適な共溶媒の特定の例は、水、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、プロパン、ブタン、イソブタン、ペンタン、ジメチルエーテル、及びジエチルエーテルである。
【００２８】
共溶媒は、好ましくは、エタノール、水、及び／又はグリセロールを含む。より好ましくは、共溶媒は、エタノールを含む。特に好ましい実施態様では、共溶媒は、エタノール及び水を含む。最も好ましくは、共溶媒は、エタノール、水及びグリセロールを含む。
【００２９】
共溶媒がエタノールを含む場合、エタノールは、好ましくは、無水エタノールである。エタノールは、主に、活性成分を可溶化するために存在する。好ましい実施態様では、エタノールの量は、製剤の全重量に基づいて、５〜２５重量％、より好ましくは、１０〜２０重量％である。
【００３０】
共溶媒が水を含む場合、水は、好ましくは、吸入用水である。水は、好ましくは、製剤の全重量に基づいて、０．１〜１．０重量％、より好ましくは、０．３〜０．７重量％で存在する。
【００３１】
共溶媒がグリセロールを含む場合、グリセロールは、製剤の全重量に基づいて、０．５〜２．０重量％で存在する。いくつかの適用のために、液相中に溶解される活性成分の液滴の大きさは、最適な肺沈着のために、小さすぎる。そのような場合、グリセロールが、製剤中に添加されてもよい。グリセロールは、本願発明の溶液製剤中で使用される大抵の共溶媒（例えば、エタノール）よりも低揮発性であり、従って、作動での蒸発が少なく、その結果、より大きな液滴を提供する（より大きいことは、それらがより大きなＭＭＡＤを有することを意味する）。
【００３２】
好ましい実施態様では、製剤は、臭化チオトロピウム、エタノール、グリセロール、水、クエン酸、塩化マグネシウム、及びＨＦＡ噴射剤を含む。
【００３３】
ｐＭＤＩの作動では、定量の製剤が、吸入具から放出される。定量の製剤は、バルブステム及びステムブロック、ここで、それは、ステムブロックの分注用ノズルにおけるオリフィスを経由して放出され、を通ってマウスピースに入り、そして患者に入る。放出では、液相の大部分は、急速に蒸発する。放出された粒子の粒径は、多くの因子、例えば、分注用ノズルにおけるオリフィスの大きさ、噴霧の強さ、噴煙の形状、使用される共溶媒の正確な量（存在する場合）等に、依存する。しかしながら、典型的には、粒子は、直径５ミクロン未満である（ＭＭＡＤ）。
【００３４】
ＭＭＡＤは、次世代インパクター（ＮＧＩ）を使用して測定されてもよいことに留意すべきである。
【００３５】
ｐＭＤＩは、当該技術分野において周知であり、例えば、Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ ｔｈｅ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｔｒａｃｔ，Ｅｄｓ．Ｄ．Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ及びＴ．Ｊｏｎｅｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８７ ｐａｇｅｓ ８７−８８、又はＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ−Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇe Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎ，Sｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄ．Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，２００２，詳細については、４７６ページ以下、を参照のこと。
【００３６】
ｐＭＤＩは、典型的には、薬剤含有キャニスタ及びマウスピースを有するアクチュエーターハウジングを有する。キャニスタは、通常、計量バルブアッセンブリを運ぶ圧着蓋を有するアルミニウムカップから形成される。計量バルブアッセンブリは、アクチュエーターハウジングにおけるステムブロック中にプッシュフィットとして挿入される突出バルブステムを提供する。
【００３７】
作動させるために、ユーザーは、キャニスタの閉端部に圧縮力を加える。計量バルブアッセンブリの内部コンポーネントは、装置を作動するために、典型的には、１５〜３５Ｎの圧縮力が必要とされるように、ばね荷重される。この圧縮力に応えて、キャニスタは、約２〜４ｍｍの間で変化する量で、バルブステムに対して軸方向に動く。この軸方向運動の程度は、計量バルブを作動するために十分であり、そして薬剤の計量された量をもたらし、バルブステムを通じて放出される。これはその後、ステムブロックの分注用ノズル中のオリフィスを通ってマウスピース中に放出される。従って、この時点で、装置のマウスピースを通じて吸い込むユーザーは、１回分の活性成分を受け取る。
【００３８】
吸入作動式吸入器（また、呼吸作動式吸入器としても知られる）は、患者の目に対する不注意な作動を防止するために、特に好ましい。好適な吸入器は、国際公開第９２／０９３２３号、英国特許２ ２６４ ２３８及び国際公開第０１／９３９３３号において、開示されている。本願発明の製剤がｐＭＤＩ用の場合、本願発明は、国際公開第９２／０９３２３号の図３〜５に記載されたような吸入器を使用するのが、最も好ましい。
【００３９】
本願発明は、さらに、キャニスタを含むｐＭＤＩを提供し、ここで、キャニスタは、本願明細書中で記載したような溶液製剤を含む。キャニスタは、本願明細書中で記載したようなアクチュエーターハウジング中に設置される。キャニスタは、好ましくは、１００回以下の作動、好ましくは、約６０回の作動（すなわち、投与量あたり２回の作動に基づいて、１ヶ月の供給量）を含む。これは、比較的少量であり、従って、キャニスタ中のヘッドスペースは、従来のｐＭＤＩよりも大きくなる傾向があり、そしてそれは、活性成分が化学的に分解する増加した傾向を提供する。しかしながら、たとえこのようなより挑戦的な環境でも、本願発明の製剤は、所望するレベルの化学的安定性を提供することができる。例えば、１０ｍＬで溢れる容量（ｂｒｉｍ‐ｆｕｌｌ‐ｃａｐａｃｉｔｙ）のキャニスタは、２．５〜６．３ｍＬの最大量、及び７．５〜３．７ｍＬのヘッドスペース相当量を有してもよい。バルブは、好ましくは、２５〜６３マイクロリットルバルブ、より好ましくは、２５〜５０マイクロリットルバルブである。
【００４０】
本願発明の製剤が、活性成分の化学的分解を低減し又は防止することができるだけではなく、キャニスタの材料に有意に影響を及ぼさないことも見出した。これは、コーティングされていないアルミキャニスタが使用されてもよく、それによって、製剤に悪影響を及ぼすことなくｐＭＤＩのコストを削減するという顕著な利点を提供する。従って、本願発明の好ましい実施態様では、ｐＭＤＩは、コートされていないアルミニウム、陽極酸化処理されたアルミニウム（例えば、フッ化水素酸又は硝酸）、又は内側面がフッ素化ポリマーでコーティングされたアルミニウム（例えば、ＦＥＰ又はＦＣＰ）、より好ましくは、コーティングされていないアルミニウムからなるキャニスタを含む。
【００４１】
本願発明の製剤がネブライザー用の場合、液相は、水を含む。共溶媒も、ｐＭＤＩを参照して、上述したように、存在してもよい。
【００４２】
ネブライザーでは、溶液は、液相中の活性成分の液滴を送達するために、噴霧される。ネブライザーは、当該技術分野において周知であり、そしてさらに詳細については、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ−Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎ Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄ．Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，２００２中に見出すことができる。ネブライザーは、ソフトミスト発生装置、例えば、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）を含む。
【００４３】
本願発明の製剤は、クエン酸をさらに含んでもよい。クエン酸は、塩の存在下で、さらなる安定性を提供することが見出されている。好ましくは、クエン酸は、製剤の全重量に基づいて、０．０１〜０．２重量％で存在する。
【００４４】
本願発明は、さらに、リザーバーを含むネブライザーをさらに提供し、ここでリザーバーは、本願明細書中に記載したような製剤を含む。
【００４５】
製剤が溶液であるので、製剤は、界面活性剤（懸濁物製剤中の活性成分の懸濁粒子を安定化するために使用される）の存在を必要としない。従って、製剤に界面活性剤を添加する必要がなく、従って、本願発明の製剤は、好ましくは、実質的に界面活性剤を含まない（例えば、製剤は、０．０００１重量％以下の界面活性剤を含む）。
【００４６】
本願発明を、限定することを意図しない以下の実施例を参考にして、さらに説明する。
【実施例】
【００４７】
溶液製剤のバッチを、臭化チオトロピウム、エタノール、水、グリコール及び塩化マグネシウム（本願発明）又は塩化マンガン（比較例）を組み合わせて、そして溶液を形成するまで成分を混合して調製した。すべての製剤は、０．０１５重量％の臭化チオトロピウム及び１００重量％までＨＦＡ１３４ａを含む。溶液を、キャニスタ中に充填し（表１に示す通り）、その後バルブで密封し（表１に示す通り）、そしてＨＦＡ１３４ａで満たした。賦形剤の量を、表１に示す。
【００４８】
【表１】
0006397025.tif 000004
【００４９】
５０℃で実施した分解試験の結果を、図１に示す。それぞれのバッチ内で左から右に、不純物は、既知の不純物Ａ；既知の不純物Ｂ；既知の不純物ＴＢ‐ｉｓｏ；既知の不純物Ｅ；既知のエチルエステル；全既知の不純物；全未知の不純物；並びに全既知及び未知の不純物である。既知の不純物は、Ａ ２‐ヒドロキシ‐２，２‐ジチオフェン‐２‐イル酢酸；Ｂ （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）‐９‐メチル‐３‐オキサ‐９‐アザトリシクロ［３．３．１．０2,4］ノナン‐７‐イル ２‐ヒドロキシ‐２，２‐ジチオフェン‐２‐イル酢酸；Ｃ （１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）‐３‐［（２‐ヒドロキシ‐２，２‐ジチオフェン‐２‐イルアセチル）オキシ］‐８，８‐ジメチル‐８‐アゾニアビシクロ［３．２．１．］オクタ‐６‐エンブロミド；Ｄ （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）‐８‐メチル‐８‐アザビシクロ［３．２．１］オクタ‐６‐エン‐３‐イル ２‐ヒドロキシ‐２，２‐ジチオフェン‐２‐イル酢酸；Ｅ メチル２‐ヒドロキシ‐２，２‐ジチオフェン‐２‐イル酢酸；Ｆ ジチオフェン‐２‐イルメタノン；Ｇ（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）‐７‐ヒドロキシ‐９，９‐ジメチル‐３‐オキサ‐９‐アゾニアトリシクロ［３．３．１．０2,4］ノナンブロミド；Ｈ （１ｓ，３ＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ＳＲ）‐４‐ヒドロキシ‐６，６‐ジメチル‐２‐オキサ‐６‐アゾニアトリシクロ［３．３．１．０3,7］ノナンブロミド；Ｉ （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７ｒ）‐７‐［（２‐ヒドロキシ‐２，２‐ジチオフェン‐２‐イルアセチル）オキシ］‐９，９‐ジメチル‐３‐オキサ‐９‐アゾニアトリシクロ［３．３．１．０2,4］ノナンブロミド；Ｊ （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，８ｓ）‐８‐（クロロメチル）‐３‐［（２‐ヒドロキシ‐２，２‐ジチオフェン‐２‐イルアセチル）オキシ］‐８‐メチル‐８‐アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタ‐６‐エンクロリド；及びＫ （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ、７ｓ）‐９‐アセチル‐３‐オキサ‐９‐アザトリシクロ［３．３．１．０2,4］ノナン‐７‐イル ２‐ヒドロキシ‐２，２‐ジチオフェン‐２‐イル酢酸である。
【００５０】
結果は、バッチＥに関して、６週間後、許容できる低いレベルの化学分解を示す。
【図１】
0006397025.tif 000005