(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）
【化１】
0006263533.tif 000262
の化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容され得る塩。
式中、各Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ5−であり、
各Ｒは、−Ｘ−Ｚであり、
Ｘは、−ＣＲ7Ｒ7a−であり、
Ｚは、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）：
【化２】
0006263533.tif 000263
を有し、
式中、各Ｂは、−ＣＲ7Ｒ7a−であり、
各Ｗは、Ｎであり、
各Ｙは、−Ｏ−であり、
各Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり、
各Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又はアルコキシカルボニルであり、
各Ｒ3は、アリール又はヘテロアリールであり、
各Ｒ4は、Ｈであり、
Ｒ5は、Ｈ、アルキル、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、アルケニル又はアルキニルであり、
各Ｒ7a及びＲ7は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、ハロアルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＨ又は−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8であり、
各Ｒ8及びＲ8aは、独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、Ｂｏｃ−ＮＨ−アルキル、アルコキシ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ又は−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈであり、
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
各Ｒ9は、独立に、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、トリアゾリル、テトラゾリル又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2であり、ただし、Ｒ9が−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨであるとき、Ｒ3は、アリール、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル又はトリアジニルであり、
各ｎは、独立に、１、２又は３であり、
各ｔは、独立に、１、２、３又は４であり、
各ｍは、独立に、０、１、２、３又は４であり、
任意に、上記アリール、ヘテロアリール、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル、トリアジニル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルの各々は、独立に、１つ又はそれ以上の同じであるか若しくは異なる置換基により置換されていてもよく、その置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルアミノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8a、ハロアルキル置換アリール、ハロゲン置換アリール、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8a）2又はトリフルオロメチルスルホニルである。
【請求項２】
Ｚが、式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩａ）：
【化３】
0006263533.tif 000264
を有し、
式中、各Ｂは、−ＣＲ7Ｒ7a−であり、
各Ｙは、−Ｏ−であり、
各Ｒ7a及びＲ7は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、Ｃ1-4ハロアルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8であり、
各Ｒ8は、独立に、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｂｏｃ−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ又は−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈであり、
各Ｒ9は、独立に、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、トリアゾリル、テトラゾリル又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2であり、ただし、Ｒ9が−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨであるとき、Ｒ3は、Ｃ6-10アリール、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル又はトリアジニルであり、
各ｎは、独立に、１又は２であり、
各ｔは、独立に、１、２、３又は４であり、
各ｍは、独立に、０、１、２、３又は４である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが、
【化４】
0006263533.tif 000265
であり、
式中、各Ｒ6は、独立に、メチル、エチル又はプロピルであり、
各Ｒ7及びＲ7aは、独立に、Ｈ、メチル、エチル、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8又はプロピルであり、
各Ｒ8は、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、アミノメチル、１−アミノ−２−メチルプロピル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−アミノブチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、Ｂｏｃ−ＮＨ−メチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−２−メチルプロピル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−エチル、２−Ｂｏｃ−ＮＨ−エチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−ブチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−プロピル、２−Ｂｏｃ−ＮＨ−プロピル、メトキシ、エトキシ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈ又はｔｅｒｔ−ブチルであり、
各Ｒ9は、独立に、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2であり、ただし、Ｒ9が−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨであるとき、Ｒ3は、フェニル、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル又はトリアジニルである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3がＣ6-10アリール又は５〜６員のヘテロアリールであり、任意に、このヘテロアリール及びアリールの各々は、独立に、１つ若しくはそれ以上の同じであるか又は異なる置換基により置換されていてもよく、その置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8a、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8a）2又はトリフルオロメチルスルホニルであり、
各Ｒ7a及びＲ7は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＨ又は−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8であり、
各Ｒ8a及びＲ8は、独立に、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｂｏｃ−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ又は−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が、以下の式：
【化５】
0006263533.tif 000266
のうちの１つを有し、
式中、各Ｘ1は、独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11又はＣＲ12Ｒ12aであり、
各Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6は、独立に、Ｎ又はＣＲ12であり、ここで、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6の多くとも３つ又は４つがＮであり、
各Ｒ10は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8a、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8a）2又はトリフルオロメチルスルホニルであり、
各Ｒ11は、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、トリフルオロメチル、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8a）2又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8aであり、
各Ｒ12及びＲ12aは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8a、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8a）2又はトリフルオロメチルスルホニルであり、
各Ｒ7a及びＲ7は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、Ｃ1-4ハロアルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8であり、
各Ｒ8a及びＲ8は、独立に、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｂｏｃ−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ又は−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈであり、
各ｍは、独立に、０、１、２、３又は４であり、
各ｐは、独立に、０、１、２又は３である請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3が、以下の式：
【化６】
0006263533.tif 000267
のうちの１つを有し、
式中、各Ｒ10は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8a、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8a）2又はトリフルオロメチルスルホニルであり、
各Ｒ11は、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、トリフルオロメチル又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8aであり、
各Ｒ7a及びＲ7は、独立に、Ｈ、メチル、エチル、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8又はプロピルであり、
各Ｒ8及びＲ8aは、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−メチルプロピル、１−メチルプロピル、アミノメチル、１−アミノ−２−メチルプロピル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−アミノブチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、Ｂｏｃ−ＮＨ−メチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−２−メチルプロピル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−エチル、２−Ｂｏｃ−ＮＨ−エチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−ブチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−プロピル、２−Ｂｏｃ−ＮＨ−プロピル、メトキシ、エトキシ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈ又はｔｅｒｔ−ブチルであり、
各pは、独立に、０、１、２又は３である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が、Ｃ6-10アリールであり、このアリールは、独立に、１つ若しくはそれ以上の同じであるか又は異なる置換基により置換されており、その置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ニトロ、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ2は、Ｈ、又はＣ1-4アルキルであり、
Ｒ5は、Ｈ、又はＣ1-4アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、フェニルであるか、又は１つ若しくはそれ以上の同じであるか又は異なる置換基により置換されたフェニルであり、その置換基はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ニトロ、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル又はトリフルオロメチルである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＶ）又は（ＩＶａ）
【化７】
0006263533.tif 000268
を有する請求項１に記載の化合物又はその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容され得る塩。
式中、Ｚは、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）：
【化８】
0006263533.tif 000269
を有し、
式中、各Ｂは、−ＣＲ7Ｒ7a−であり、
各Ｗは、Ｎであり
各Ｙは、−Ｏ−であり、
各Ｒ2は、Ｈ、又はＣ1-4アルキルであり、
各Ｒ3は、Ｃ6-10アリール又は５〜６員のヘテロアリールであり、任意に、このヘテロアリール及びアリールの各々は、独立に、１つ若しくはそれ以上の同じであるか又は異なる置換基により置換されていてもよく、その置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、プロピル、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8a）2又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8aであり、
各Ｒ7a及びＲ7は、独立に、Ｈ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8又はＣ1-4アルキルであり、
各Ｒ8及びＲ8aは、独立に、Ｈ、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｂｏｃ−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈ又はＣ1-6アルキルであり、
各Ｒ9は、独立に、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2であり、ただし、Ｒ9が、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨであるとき、Ｒ3はＣ6-10アリール、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル又はトリアジニルであり、
各Ｒ13は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル又はトリフルオロメチルであり、
各ｎは、独立に、１又は２であり、
各ｔは、独立に、１、２、３又は４であり、
各ｍは、独立に、０、１、２、３又は４である。
【請求項１０】
Ｚが、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）：
【化９】
0006263533.tif 000270
を有し、
式中、各Ｂは、−ＣＲ7Ｒ7a−であり、
各Ｗは、Ｎであり、
各Ｙは、−Ｏ−であり、
各Ｒ7a及びＲ7は、独立に、Ｈ、メチル、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、エチル又はプロピルであり、
各Ｒ8は、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミノメチル、１−アミノ−２−メチルプロピル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−アミノブチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、Ｂｏｃ−ＮＨ−メチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−２−メチルプロピル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−エチル、２−Ｂｏｃ−ＮＨ−エチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−ブチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−プロピル、２−Ｂｏｃ−ＮＨ−プロピル、メトキシ、エトキシ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ又は−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈであり、
各Ｒ8aは、独立に、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル又はプロピルであり、
各Ｒ9は、独立に、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、トリアゾリル、テトラゾリル又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2であり、ただし、Ｒ9が、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨであるとき、Ｒ3は、フェニル、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル又はトリアジニルであり、
各ｍは、独立に、０、１、２、３又は４であり、
各ｔは、独立に、１、２、３又は４である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが、
【化１０−１】
0006263533.tif 000271
【化１０−２】
0006263533.tif 000272
【化１０−３】
0006263533.tif 000273
である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ3が、独立に、
【化１１】
0006263533.tif 000274
である請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の構造：
【化１２−１】
0006263533.tif 000275
【化１２−２】
0006263533.tif 000276
【化１２−３】
0006263533.tif 000277
【化１２−４】
0006263533.tif 000278
【化１２−５】
0006263533.tif 000279
【化１２−６】
0006263533.tif 000280
【化１２−７】
0006263533.tif 000281
【化１２−８】
0006263533.tif 000282
【化１２−９】
0006263533.tif 000283
【化１２−１０】
0006263533.tif 000284
【化１２−１１】
0006263533.tif 000285
【化１２−１２】
0006263533.tif 000286
【化１２−１３】
0006263533.tif 000287
【化１２−１４】
0006263533.tif 000288
【化１２−１５】
0006263533.tif 000289
【化１２−１６】
0006263533.tif 000290
【化１２−１７】
0006263533.tif 000291
【化１２−１８】
0006263533.tif 000292
【化１２−１９】
0006263533.tif 000293
【化１２−２０】
0006263533.tif 000294
のうちの１つを有する請求項１に記載の化合物又はその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル若しくはそれらの組合せを含むウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための医薬組成物。
【請求項１５】
抗ＨＢＶ剤を更に含む請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記抗ＨＢＶ剤が、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤又はインターフェロンである請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記抗ＨＢＶ剤が、ラミブジン、テルビブジン、テノホビル、エンテカビル、アデホビルジピボキシル、アルファフェロン、アロフェロン、セルモロイキン、クレブジン、エントリシタビン、ファムシクロビル、フェロン、ヘパテクトＣＰ、インテフェン（intefen）、インターフェロンα−１ｂ、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンα−２、インターロイキン−２、ミボチラート、ニタゾキサニド、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、リバビリン、ロフェロン−Ａ、シゾフィラン、ユーホラバク（euforavac）、ベルドナ（veldona）リンタトリモド、ホスファジド、ヘプリサブ（heplisav）、インターフェロンα−２ｂ、レバミゾール又はプロパゲルマニウムである請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患を予防し、処置し、治療し、又は軽減する際に使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物若しくは請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記ウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患が、Ｂ型肝炎感染症、又はＢ型肝炎感染症により引起される疾患である請求項１８に記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項２０】
前記Ｂ型肝炎感染症により引起される疾患が、肝硬変又は肝細胞癌である請求項１９に記載の化合物又は医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
この出願は、ここに本明細書の一部を構成するものとしてその全内容を援用する２０１２年８月２４日に提出された中国特許出願第２０１２１０３０３０３３．４号及び２０１３年４月３日に出願された中国特許出願第２０１３１０１１６９４９．３号の利益を主張する。
【発明の分野】
【０００２】
本発明は、ジヒドロピリミジン化合物、及び、特にＢ型肝炎の治療及び予防に使用するための、医薬におけるその適用に関する。本発明は、また、特にＨＢＶ感染症を治療及び予防するための、前記ジヒドロピリミジン化合物を含む薬剤、他の抗ウイルス剤、及びその医薬組成物に関する。
【発明の背景】
【０００３】
Ｂ型肝炎ウイルスは、ヘパドナウイルス科に属する。それは、急性的及び／又は持続的に若しくは進行的に慢性疾患を引起し得る。病理学的形態における多くの他の臨床症状もＨＢＶにより引き起こされる。特に、慢性肝炎、肝硬変及び肝細胞癌である。更に、Ｄ型肝炎ウイルスとの同時感染は、該疾患の経過に悪影響を有し得る。
【０００４】
慢性肝炎を治療するために用いることが承認された従来の薬は、インターフェロン及びラミブジンである。しかしながら、インターフェロンは、単に穏やかな活性を有するが、しかし有害な副反応を有する。ラミブジンは良好な活性を有するものの、治療中にその耐性が急速に現れ、治療を停止した後に、しばしば再発作用が現れる。ラミブジン（３−ＴＣ）のＩＣ50値は、３００ｎＭである（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，２９９，８９３−８９６）。
【０００５】
デレス（Deres）らは、Ｂａｙ４１−４１０９及びＢａｙ３９−５４９３によって代表されるヘテロアリール置換ジヒドロピリミジン（ＨＡＰ）化合物を報告し、これらの化合物は、ウイルスのコア粒子（ヌクレオカプシド）の適切な形成を防止することによりＨＢＶの複製を阻止することにおいて役割を果たす。Ｂａｙ４１−４１０９は、臨床研究においてより良好な薬物代謝指標を実証した（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，２９９，８９３−８９６）。これらの化合物の作用機構の研究は、コア蛋白の１１３−１４３のアミノ酸残基との反応により、ヘテロアリール置換ジヒドロピリミジン化合物がヌクレオカプシドを形成し得る二量体間の角度を変え、不安定に膨張したヌクレオカプシドの形成をもたらし、これがコア蛋白の分解を促進することを示した（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００３，６６，２２７３−２２７９）。
【０００６】
特にＨＢＶ感染症を治療及び／又は予防するための、新規で効果的な抗ウイルス性化合物が至急必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、新規ジヒドロピリミジン化合物、並びにＨＢＶ感染症を治療及び予防する方法に関する。
【０００８】
具体的には、本明細書に開示したそれら化合物及びその薬学的に許容され得る組成物は、ＨＢＶ感染症を効果的に阻害し得る。
【０００９】
１つの側面において、本明細書には、以下に示す式（Ｉ）又は（Ｉａ）：
【化１】
0006263533.tif 000002
を有する化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩が提供され、式中、
各Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ5−であり、
各Ｒは、−Ｘ−Ｚであり、
Ｘは、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｚは、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）：
【化２】
0006263533.tif 000003
を有し、
式中、各Ｂは、結合、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
各Ｗは、ＣＲ7又はＮであり、
各Ｙは、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）q−又は−ＮＲ6−であり、
各Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり、
各Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又はアルコキシカルボニルであり、
各Ｒ3は、アリール又はヘテロアリールであり、
各Ｒ4は、Ｈ、又はＣ1-4アルキルであり、
Ｒ5は、Ｈ、アルキル、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、アルケニル又はアルキニルであり、
各Ｒ6は、アルキル、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、アルケニル又はアルキニルであり、
各Ｒ7a及びＲ7は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、ハロアルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＨ又は−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8であり、
各Ｒ8及びＲ8aは、独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、Ｂｏｃ−ＮＨ−アルキル、アルコキシ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ又は−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈであり、
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
各Ｒ9は、独立に、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｓ（＝Ｏ）q−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＳ（＝Ｏ）q−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｓ（＝Ｏ）qＯ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、トリアゾリル、テトラゾリル又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2であり、ただし、Ｒ9が、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨであるとき、Ｒ3は、アリール、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル又はトリアジニルであり、
各ｎは、独立に、１、２又は３であり、
各ｔは、独立に、１、２、３又は４であり、
各ｍは、独立に、０、１、２、３又は４であり、
各ｑは、独立に、０、１又は２であり、
任意に、上記アリール、ヘテロアリール、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル、トリアジニル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルの各々は、独立に、１つ又はそれ以上の同じであるか又は異なる置換基により置換されていてもよく、その置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルアミノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8a、ハロアルキル置換アリール、ハロゲン置換アリール、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8a）2又はトリフルオロメチルスルホニルである。
【００１０】
ある実施形態において、Ｚは、式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩａ）：
【化３】
0006263533.tif 000004
を有し、
式中、各Ｂは、結合又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−であり、
各Ｙは、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）q−又は−ＮＲ6−であり、
各Ｒ6は、Ｃ1-4アルキル、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、Ｃ2-4アルケニル又はＣ2-4アルキニルであり、
各Ｒ7a及びＲ7は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、Ｃ1-4ハロアルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8であり、
各Ｒ8は、独立に、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｂｏｃ−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ又は−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈであり、
各Ｒ9は、独立に、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、トリアゾリル、テトラゾリル又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2であり、ただし、Ｒ9が、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨであるとき、Ｒ3は、Ｃ6-10アリール、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル又はトリアジニルであり、
各ｎは、独立に、１又は２であり、
各ｔは、独立に、１、２、３又は４であり、
各ｍは、独立に、０、１、２、３又は４である。
【００１１】
他の実施形態において、Ｚは、
【化４】
0006263533.tif 000005
であり、
式中、各Ｒ6は、独立に、メチル、エチル又はプロピルであり、
各Ｒ7及びＲ7aは、独立に、Ｈ、メチル、エチル、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8又はプロピルであり、
各Ｒ8は、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、アミノメチル、１−アミノ−２−メチルプロピル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−アミノブチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、Ｂｏｃ−ＮＨ−メチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−２−メチルプロピル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−エチル、２−Ｂｏｃ−ＮＨ−エチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−ブチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−プロピル、２−Ｂｏｃ−ＮＨ−プロピル、メトキシ、エトキシ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈ又はｔｅｒｔ−ブチルであり、
各Ｒ9は、独立に、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ)Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2であり、ただし、Ｒ9が、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨであるとき、Ｒ3は、フェニル、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル又はトリアジニルである。
【００１２】
ある実施形態において、Ｒ3は、Ｃ6-10アリール又は５〜６員のヘテロアリールであり、任意に、そのヘテロアリール及びアリールの各々は、独立に、１つ又はそれ以上の同じであるか又は異なる置換基により置換されていてもよく、その置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8a、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8a）2又はトリフルオロメチルスルホニルであり、
各Ｒ7a及びＲ7は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＨ又は−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8であり、
各Ｒ8a及びＲ8は、独立に、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｂｏｃ−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ又は−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈである。
【００１３】
他の実施形態において、Ｒ3は、以下の式：
【化５】
0006263533.tif 000006
のうちの１つを有し、
式中、各Ｘ1は、独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11又はＣＲ12Ｒ12aであり、
各Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6は、独立に、Ｎ又はＣＲ12であり、ここで、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6のうちの多くとも３つ又は４つがＮであり、
各Ｒ10は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8a、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8a）2又はトリフルオロメチルスルホニルであり、
各Ｒ11は、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、トリフルオロメチル、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8a）2又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8aであり、
各Ｒ12及びＲ12aは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8a、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8a）2又はトリフルオロメチルスルホニルであり、
各Ｒ7a及びＲ7は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、Ｃ1-4ハロアルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8であり、
各Ｒ8a及びＲ8は、独立に、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｂｏｃ−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ又は−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈであり、
各ｍは、独立に、０、１、２、３又は４であり、
各ｐは、独立に、０、１、２又は３である。
【００１４】
他の実施形態において、Ｒ3は、以下の式：
【化６】
0006263533.tif 000007
のうちの１つを有し、
式中、各Ｒ10は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8a、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8a）2又はトリフルオロメチルスルホニルであり、
各Ｒ11は、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、トリフルオロメチル又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8aであり、
各Ｒ7a及びＲ7は、独立に、Ｈ、メチル、エチル、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8又はプロピルであり、
各Ｒ8及びＲ8aは、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−メチルプロピル、１−メチルプロピル、アミノメチル、１−アミノ−２−メチルプロピル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−アミノブチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、Ｂｏｃ−ＮＨ−メチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−２−メチルプロピル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−エチル、２−Ｂｏｃ−ＮＨ−エチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−ブチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−プロピル、２−Ｂｏｃ−ＮＨ−プロピル、メトキシ、エトキシ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈ又はｔｅｒｔ−ブチルであり、
各ｐは、独立に、０、１、２又は３である。
【００１５】
ある実施形態において、Ｒ1は、Ｃ6-10アリールであり、そのアリールは、独立に、１つ又はそれ以上の同じであるか又は異なる置換基により置換されており、その置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ニトロ、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ2は、Ｈ、又はＣ1-4アルキルであり、
Ｒ5は、Ｈ、又はＣ1-4アルキルである。
【００１６】
他の実施形態において、Ｒ1は、フェニルであるか又は１つ若しくはそれ以上の同じであるか又は異なる置換基により置換されたフェニルであり、その置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ニトロ、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル又はトリフルオロメチルである。
【００１７】
ある実施形態において、式（ＩＶ）又は（ＩＶａ）は、
【化７】
0006263533.tif 000008
又はその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容され得る塩であり、式中、Ｚは、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）：
【化８】
0006263533.tif 000009
を有し、
式中、各Ｂは、結合又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−であり、
各Ｗは、ＣＲ7又はＮであり、
各Ｙは、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）q−又は−ＮＲ6−であり、
各Ｒ2は、Ｈ、又はＣ1-4アルキルであり、
各Ｒ3は、Ｃ6-10アリール又は５〜６員のヘテロアリールであり、任意に、該ヘテロアリール及びアリールの各々は、独立に、１つ又はそれ以上の同じであるか又は異なる置換基により置換されていてもよく、その置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、プロピル、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8a）2又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8aであり、
各Ｒ6は、Ｃ1-4アルキルであり、
各Ｒ7a及びＲ7は、独立に、Ｈ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8又はＣ1-4アルキルであり、
各Ｒ8及びＲ8aは、独立に、Ｈ、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｂｏｃ−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈ又はＣ1-6アルキルであり、
各Ｒ9は、独立に、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2であり、ただし、Ｒ9が、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨであるとき、Ｒ3は、Ｃ6-10アリール、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル又はトリアジニルであり、
各Ｒ13は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル又はトリフルオロメチルであり、
各ｎは、独立に、１又は２であり、
各ｔは、独立に、１、２、３又は４であり、
各ｍは、独立に、０、１、２、３又は４であり、
各ｑは、独立に、０、１又は２である。
【００１８】
ある実施形態において、Ｚは、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）：
【化９】
0006263533.tif 000010
を有し、
式中、各Ｂは、結合又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−であり、
各Ｗは、ＣＲ7又はＮであり、
各Ｙは、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）q−又は−ＮＲ6−であり、
各Ｒ6は、メチル、エチル又はプロピルであり、
各Ｒ7a及びＲ7は、独立に、Ｈ、メチル、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、エチル又はプロピルであり、
各Ｒ8は、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミノメチル、１−アミノ−２−メチルプロピル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−アミノブチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、Ｂｏｃ−ＮＨ−メチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−２−メチルプロピル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−エチル、２−Ｂｏｃ−ＮＨ−エチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−ブチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−プロピル、２−Ｂｏｃ−ＮＨ−プロピル、メトキシ、エトキシ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ又は−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈであり、
各Ｒ8aは、独立に、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル又はプロピルであり、
各Ｒ9は、独立に、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、トリアゾリル、テトラゾリル又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2であり、ただし、Ｒ9が、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨであるとき、Ｒ3は、フェニル、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル又はトリアジニルであり、
各ｍは、独立に、０、１、２、３又は４であり、
各ｔは、独立に、１、２、３又は４である。
【００１９】
他の実施形態において、Ｚは、
【化１０−１】
0006263533.tif 000011
【化１０−２】
0006263533.tif 000012
【化１０−３】
0006263533.tif 000013
である。
【００２０】
ある実施形態において、各Ｒ3は、独立に、
【化１１】
0006263533.tif 000014
である。
【００２１】
１つの側面において、本明細書には、化合物、薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組合せが提供される。
【００２２】
ある実施形態において、本明細書には、抗ＨＢＶ剤を更に含む医薬組成物が提供される。
【００２３】
ある実施形態において、本明細書には、抗ＨＢＶ剤がＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、又はインターフェロンである医薬組成物が開示される。
【００２４】
ある実施形態において、本明細書には、抗ＨＢＶ剤がラミブジン、テルビブジン、テノホビル、エンテカビル、アデホビルジピボキシル、アルファフェロン、アロフェロン、セルモロイキン、クレブジン、エントリシタビン、ファムシクロビル、フェロン、ヘパテクトＣＰ、インテフェン（intefen）、インターフェロンα−１ｂ、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンα−２、インターロイキン−２、ミボチラート、ニタゾキサニド、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、リバビリン、ロフェロン−Ａ、シゾフィラン、ユーホラバク（euforavac）、リンタトリモド、ホスファジド、ヘプリサブ（heplisav）、インターフェロンα−２ｂ、レバミゾール又はプロパゲルマニウムである医薬組成物が開示される。
【００２５】
他の側面において、本明細書には、患者におけるウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための薬剤の製造における前記化合物又は医薬組成物の使用が提供される。
【００２６】
ある実施形態において、本明細書には、ウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患がＢ型肝炎感染症又はＢ型肝炎感染症によって引起される疾患である前記使用が開示される。
【００２７】
他の実施形態において、本明細書には、Ｂ型肝炎感染症により引起される疾患が肝硬変又は肝細胞癌である前記使用が開示される。
【００２８】
他の側面において、本明細書には、治療効果量の、本明細書に開示した化合物又は組成物を患者に投与することを含む患者におけるウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための薬剤の製造における前記化合物又は医薬組成物の使用が提供される。
【００２９】
他の側面において、本明細書には、薬学的効果量の本明細書に開示した化合物を患者に投与することを含む患者におけるウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための方法が提供される。
【００３０】
他の側面において、本明細書には、薬学的効果量の本明細書に開示した医薬組成物を患者に投与することを含む患者におけるウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための方法が提供される。
【００３１】
他の側面において、本明細書には、患者におけるウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減し、及びウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患の重症度を軽減するための薬剤の製造における本明細書に開示した化合物の使用が提供される。
【００３２】
他の側面において、本明細書には、患者におけるウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減し、及びウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患の重症度を軽減するための薬剤の製造における本明細書に開示した化合物を含む医薬組成物の使用が提供される。
【００３３】
いくつかの実施形態において、生物は、哺乳動物であり、他の実施形態において、生物はヒトである。なお他の実施形態において、前記方法は、キナーゼをＨＢＶ治療剤と接触させることをさらに含む。
【００３４】
他の側面において、本明細書には、細胞を効果的ＨＢＶ阻害量の本明細書に開示した化合物又はその組成物と接触させることを含むＨＢＶ感染症を阻害する方法が提供される。他の実施形態において、この方法は、細胞をＨＢＶ治療剤と接触させることを更に含む。
【００３５】
他の側面において、本明細書には、患者におけるＨＢＶ疾患を治療する方法が提供され、その方法は、かかる治療を必要とする患者に、有効治療量の本明細書に開示した化合物又はその組成物を投与することを含む。他の実施形態において、この方法は、ＨＢＶ治療剤を投与することを更に含む。
【００３６】
他の側面において、本明細書には、患者におけるＨＢＶ疾患を阻害する方法が提供され、その方法は、必要とする患者に、有効治療量の本明細書に開示した化合物又はその組成物を投与することを含む。他の実施形態において、この方法は、ＨＢＶ治療剤を投与することを更に含む。
【００３７】
他の側面において、本明細書に提供されるものは、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を調製する方法、分離する方法及び精製する方法を含む。
【００３８】
以上は、本明細書に開示した側面を単に要約するものであり、限定することを意図するものでは全くない。これらの側面並びに他の側面及び実施形態を以下に十分に記載する。
【本発明の詳細な説明】
【００３９】
定義及び一般的な用語
さて、本明細書に開示したある実施形態を詳細に参照するが、その例は、付随する構造及び式において説明されている。本発明は、請求の範囲によって規定される通りの本明細書に開示される範囲内に含まれ得るすべての代替、修飾及び均等物を包含することを意図している。当業者は、本明細書に開示した手法に使用し得る、本明細書に記載するものと類似又は均等の多くの方法及び物質を認識するであろう。本明細書に記載するものは、その方法及び物質に限定されるものでは全くない。含めた文献、特許及び同様の資料のうちの１つ又はそれ以上が、限定するものではないが定義した用語、用語の用法、記載された手法等を含み、本出願と異なるか又は矛盾する場合、この出願が支配する。
【００４０】
本明細書で用いるとき、別段の指示がない限り、以下の定義が適用される。本明細書に開示した目的のために、化学元素は、元素の周期表ＣＡＳ版、及び化学及び物理のハンドブック第７５版、１９９４年に従って特定される。さらに、有機化学の一般原理は、ソレルらの「有機化学」、ユニバーシティ・サイエンス・ブックス、ソーサリト、１９９９、及びスミスらの「マーチ有機化学」、ジョン・ワイリー＆サンズ、ニューヨーク、２００７に記載されており、そのすべてを、本明細書の一部を構成するものとして全内容において援用する
【００４１】
本明細書で記述するとき、化合物は、任意に、１つ又はそれ以上の置換基、例えば上に例示したもの、又は本明細書に開示される特定のクラス、サブクラス及びスピーシーズにより例示されるもので置換されていてもよい。一般的に、用語「置換」は、所与の構造中の１つ又はそれ以上の水素基の特定の置換基のラジカルによる置き換えをいう。別段の指示がない限り、任意に置換された基は、当該基の各置換可能な位置で置換基を有し得る。所与の構造中の１つより多い位置が所定の群から選ばれる１つより多い置換基で置換され得る場合、その置換基は、各位置において同一であるか又は異なるかのいずれかであり得る。ここで、その置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルアミノ、トリフルオロメチルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヒドロキシ置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシカルボニル、ハロアルキル置換アリール、ハロゲン置換アリール、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8a）2、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＨ、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｎ（Ｒ7Ｒ7a）、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｓ（＝Ｏ）q−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＳ（＝Ｏ）q−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｓ（＝Ｏ）qＯ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8a、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2等を含むが、それらに限定されるものではない。各Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、ｍ、ｑ及びｔは、本明細書に開示した通りである。
【００４２】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子の飽和の線状又は分枝鎖一価炭化水素基をいい、ここでそのアルキル基は、独立に、１つ又はそれ以上の本明細書に記載された置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を含有する。他の実施形態において、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を含有する。なお他の実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含有し、なお他の実施形態において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含有する。他の実施形態において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含有する。アルキル基のさらなる例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ3）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ2ＣＨ3）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ3）2）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−１−プロピル又はイソブチル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、１−メチルプロピル又はｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−２−プロピル又はｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ3）3）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、３−メチル−ｌ−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−メチル−ｌ−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、１−ヘキシル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）2）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（ＣＨ3）3、１−ヘプチル、１−オクチル等を含むが、それらに限定されるものではない。用語「アルキル」及び接頭語「アルカ−」は、直鎖及び分枝飽和炭素鎖の両方を含む。本明細書に使用するとき、用語「アルキレン」は、直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基から２つの水素原子を引き抜くことによって誘導される飽和二価炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレン等によって例示される。
【００４３】
用語「ハロ脂肪族」又は「ハロアルキル」は、同じであるか異なるかのいずれかであり得る１つ又はそれ以上のハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）で置換された脂肪族基又はアルキル基をいう。かかる基のいくつかの非限定的な例は、トリフルオロメチル及びトリフルオロエチルを含む。
【００４４】
用語「ヒドロキシ脂肪族」、「−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨ」、「−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＨ」、「ヒドロキシ置換アルキル」又は「ヒドロキシアルキル」は、１つ又はそれ以上のヒドロキシ基で置換された脂肪族基又は又はアルキル基をいい、ここで、各ｔ、ｍ、脂肪族及びアルキルは、上で定義したとおりである。いくつかの非限定的な例は、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチル等を含む。
【００４５】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素ｓｐ2二重結合を有する２〜１２個の炭素原子の線状又は分枝鎖一価炭化水素基をいい、ここでそのアルケニル基は、任意に、本明細書に記載された１つ又はそれ以上の置換基で独立に置換されていてもよく、そして「シス」及び「トランス」配置、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」を有する基を含む。いくつかの非限定的な例は、エテニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、アリル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）等を含む。
【００４６】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する２〜１２個の炭素原子の線状又は分枝鎖一価炭化水素をいい、ここでそのアルキニル基は、任意に、１つ又はそれ以上の本明細書に記載された置換基で独立に置換されていてもよい。具体例は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）等を含むが、それらに限定されるものではない。
【００４７】
用語「シクロ脂肪族」、「炭素環」、「カルボシクリル」又は「シクロアルキル」は、一環式環として３〜１２個の炭素原子を有するか、又は二環式環として７〜１２個の炭素原子を有する一価又は多価の非芳香族飽和又は部分不飽和環をいう。７〜１２個の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］システムとして配置され得、９個又は１０個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］又は［６，6］システムとして配置され得る。シクロ脂肪族基のいくつかの非限定的な例は、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニルを含む。シクロ脂肪族基のさらなる例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−ｌ−エニル、ｌ−シクロペンタ−２−エニル、ｌ−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−ｌ−エニル、ｌ−シクロヘキサ−２−エニル、ｌ−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等を含む。そして、用語「シクロ脂肪族」、「炭素環」、「カルボシクリル」又は「シクロアルキル」は、置換されていても、無置換であってもよく、その置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルアミノ、トリフルオロメチルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ置換アルキル、ハロアルキル置換アリール、ハロゲン置換アリール、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8a）2、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈ、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｎ（Ｒ7Ｒ7a）、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｓ（＝Ｏ）q−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＳ（＝Ｏ）q−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｓ（＝Ｏ）qＯ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8a、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2等であり得るが、それらに限定されるものではない。各Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、ｍ、Ｒ8a、ｑ及びｔは、本明細書に開示した通りである。
【００４８】
本明細書で互換可能に用いられるとき、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」又は「ヘテロ環式」は、１つ又はそれ以上の環員が独立に選ばれたヘテロ原子であり、完全に飽和しているか、又は１つ又はそれ以上の不飽和単位を有するが、芳香族ではなく、分子の残りへのただ１つの結合点を有するところの一環式、二環式又は三環式系をいう。１つ又はそれ以上の環原子は、任意に、以下記載する１つ又はそれ以上の置換基で独立に置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」又は「ヘテロ環式」基は、３〜７個の環員（例えば、１〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｐ又はＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子であり、ここでそのＳ又はＰは、任意に、１つ又はそれ以上のオキソで置換されて基ＳＯ又はＳＯ2、ＰＯ又はＰＯ2を提供してもよく、ただし、環が３員環であるとき、ヘテロ原子は１つしかない）を有する一環、又は７〜１０個の環員（例えば、４〜９個の炭素原子、及びＮ、Ｏ、Ｐ又はＳ、Ｎ、Ｏ、Ｐ又はＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子であり、ここでそのＳ又はＰは、任意に、１つ又はそれ以上のオキソで置換されて基ＳＯ又はＳＯ2、ＰＯ又はＰＯ2を提供してもよい）を有する二環である。
【００４９】
ヘテロシクリルは、炭素基又はヘテロ原子基であり得る。「ヘテロシクリ」は、また、ヘテロシクリル基が飽和の、部分的に不飽和の環又はヘテロ環と縮合した基を含む。へテロ環式環のいくつかの非限定的な例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、エポキシプロピル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ジヒドロインドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキソラニル、１，３−ジオキソペンチル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロチエニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキシル、３−アザビシクロ［４，１，０］ヘプチル、アザビシクロ［２，２，２］ヘキシル、３Ｈ−インドリルキノリジニル及びＮ−ピリジル尿素を含む。ヘテロシクリル基のさらなる例は、１，１−ジオキソチオモルホリニル、及び環上の２つの炭素原子がオキソ（＝Ｏ）基で置換されたヘテロ環式基、ピリミジンジオニルを含む。そして、本明細書に開示したヘテロシクリルは、置換されていてもよいか、又は無置換であり、その置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルアミノ、トリフルオロメチルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヒドロキシ置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシカルボニル、ハロアルキル置換アリール、ハロゲン置換アリール、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8a）2、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＨ、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｎ（Ｒ7Ｒ7a）、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｓ（＝Ｏ）q−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＳ（＝Ｏ）q−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｓ（＝Ｏ）qＯ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8a、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2等を含むが、それらに限定されるものではなく、ここで、各Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、ｍ、ｑ及びｔは、本明細書に開示した通りである。
【００５０】
用語「ヘテロシクリルアルキ」は、ヘテロ環置換アルキル基をいう。用語「ヘテロシクリルアルコキシ」は、ヘテロ環置換アルコキシ基をいい、酸素原子は分子の残りへの結合点として働く。用語「ヘテロシクリルアルキルアミノ」は、ヘテロ環置換アルキルアミノ基をいい、窒素原子は分子の残りへの結合点として働く。ここで、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ及びアルキルアミノ基は、本明細書に定義したとおりである。いくつかの非限定的な例は、ピロール−２−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、ピロール−２−イルメトキシ、ピペリジン−２−イルエトキシ、ピペラジン−２−イルエチルアミノ、モルホリン−４−イルプロポキシ、モルホリン−４−イルエチルアミノ等を含む。
【００５１】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リン又はケイ素のうちの１つ又はそれ以上をいい、窒素、硫黄又はリンのいずれもの酸化形、いずれもの塩基性窒素の四級化形、又はヘテロ環の置換可能な窒素例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）又はＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）を含む。
【００５２】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩをいう。
【００５３】
本明細書で用いるとき、用語「不飽和」は、部位が１つ又はそれ以上の不飽和単位を有することをいう。
【００５４】
本明細書で用いるとき、用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して炭素主鎖に結合した、先に定義した通りのアルキル基をいう（「アルコキシ」）。
【００５５】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」又は「ハロアルコキシ」は、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル又はアルコキシのそれぞれをいう。かかる基のいくつかの非限定的な例は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、２−フルオロビニル等を含む。
【００５６】
単独で、又は「アラルキル」、「アラルコキシ」又は「アリールオキシアルキル」におけるようにより大きな部位の部分として用いられる用語「アリール」は、合計で６〜１４個の環員を有する一環式、二環式又は三環式炭素環式環系をいい、ここで当該系における少なくとも１つの環は芳香族であり、当該系における各環は３〜７個の環員を含有し、かつ分子の残りへのただ１つの結合点を有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換てきに使用することができる。アリール環のいくつかの非限定的な例は、フェニル、ナフチル及びアントリルを含む。アリールは、置換されていてもよく、又は無置換であってもよく、その置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルアミノ、トリフルオロメチルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヒドロキシ置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシカルボニル、ハロアルキル置換アリール、ハロゲン置換アリール、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8a）2、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＨ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｎ（Ｒ7Ｒ7a）、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｓ（＝Ｏ）q−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＳ（＝Ｏ）q−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｓ（＝Ｏ）qＯ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8a、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈ、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2を含むが、それらに限定されるものではなく、ここで、各Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、ｍ、ｑ及びｔは、本明細書に開示した通りである。
【００５７】
単独で、又は「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリールアルコキシ」におけるようにより大きな部位の部分として用いられる用語「ヘテロアリール」は、合計で５〜１４個の環員を有する一環式、二環式又は三環式炭素環式環系をいい、ここで当該系における少なくとも１つの環は芳香族であり、当該系における少なくとも１つの本明細書に記載した１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含み、当該系における各環は３〜７個の環員を含有し、かつ分子の残りへのただ１つの結合点を有する。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」又は「ヘテロ芳香族化合物」と互換的に用いることができる。本明細書に定義するヘテロアリールは、置換されていてもよく又は無置換であってもよく、その置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルアミノ、トリフルオロメチルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヒドロキシ置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシカルボニル、ハロアルキル置換アリール、ハロゲン置換アリール、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8a）2、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＨ、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｎ（Ｒ7Ｒ7a）、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｓ（＝Ｏ）q−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＳ（＝Ｏ）q−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｓ（＝Ｏ）qＯ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8a、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2等を含むが、それらに限定されるものではなく、ここで、各Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、ｍ、ｑ及びｔは、本明細書で開示した通りである。
【００５８】
他の実施形態において、好適なヘテロアリール環のいくつかの非限定的な例は、以下の一環：２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリル及び５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラニル、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル)、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、ジアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、並びに以下の二環：ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、又はイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル又は４−イソキノリニル）等を含む。
【００５９】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、１つ又はそれ以上のヘテロアリール基で置換されたアルキル基をいい、ここでそのアルキル及びヘテロアリール基は本明細書で定義したとおりである。かかる基のいくつかの非限定的な例は、ピリジン−２−イルエチル、チアゾール−２−イルメチル、イミダゾール−２−イルエチル、ピリミジン−２−イルプロピル等を含む。
【００６０】
用語「スルホニル」は、単独で使用されようと、「アルキルスルホニル」のように他の用語と結合されようと、それぞれ二価の基−ＳＯ2−をいう。用語「アルキルスルホニル」は、アルキル基で置換され、アルキルスルホニル（−ＳＯ2ＣＨ3）を形成するスルホニル基をいう。
【００６１】
用語「スルファミル」、「アミノスルホニル」又は「スルホンアミジル」は、アミン基で置換され、スルホンアミド（−ＳＯ2ＮＨ2）を形成するスルホニル基をいう。
【００６２】
用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、単独で使用されようと、「カルボキシアルキル」のように他の用語とともに使用されようと、−ＣＯ2Ｈをいう。用語「カルボニル」は、単独で使用されようと、「アミノカルボニル」又は「カルボニルオキシ」のように他の用語とともに使用されようと、−（Ｃ＝Ｏ）−をいう。
【００６３】
用語「アルキルチオ」は、二価の硫黄原子に結合した、１〜１０個の炭素原子の線状又は分枝アルキル基を含有する基をいう。他の実施形態において、アルキルチオ基は、１〜３個の炭素原子を有する低級アルキルチオ基である。「アルキルチオ」のいくつかの非限定的な例は、メチルチオ（ＣＨ3Ｓ−）、エチルチオ（ＣＨ3ＣＨ2Ｓ−）等を含む。
【００６４】
用語「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、アリール置換アルキル基をいう。いくつかの実施形態において、アラルキル基又はアリールアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基に結合したアリール基を有する「低級アラルキル」基である。他の実施形態において、アラルキル基又はアリールアルキル基は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル部分に結合した「フェニルアルキレニル」である。かかる基のいくつかの非限定的な例は、ベンジル、ジフェニルメチル及びフェニルエチルを含む。そして、該アラルキルにおけるアリールは、さらに、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルアミノ、トリフルオロメチルスルホニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヒドロキシ置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシカルボニル、ハロアルキル置換アリール、ハロゲン置換アリール、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8a）2、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＨ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｏ−Ｒ8、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｎ（Ｒ7Ｒ7a）、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｓ（＝Ｏ）q−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＳ（＝Ｏ）q−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｓ（＝Ｏ）qＯ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8a、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2等で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、ｍ、ｑ及びｔは、本明細書に開示した通りである。
【００６５】
用語「アルキルアミノ」は、「Ｎ−アルキルアミノ」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」をいい、ここでアミノ基は、独立に、それぞれ、１つのアルキル基で又は２つのアルキル基で置換されている。他の実施形態において、アルキルアミノ基は、窒素原子に結合した、１〜６個の炭素原子の１又は２個のアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」基である。更に他の実施形態において、アルキルアミノ基は、１〜３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノ基である。好適なアルキルアミノ基のいくつかの非限定的な例は、モノ又はジアルキルアミノ、例えばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ等を含む。
【００６６】
用語「アミノアルキル」は、１つ又はそれ以上のアミノ基で置換された、１〜１０個の炭素原子を有する線状又は分枝アルキル基をいう。いくつかの実施形態において、アミノアルキル基は、１〜６個の炭素原子と１つ又はそれ以上のアミノ基とを有する「低級アミノアルキル」基である。かかる基のいくつかの非限定的な例は、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル又はアミノヘキシルを含む。
【００６７】
用語「アルコキシカルボニル」は、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−をいい、アルキルは本明細書で定義した通りである。いくつかの実施形態において、アルコキシカルボニルにおけるアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。かかる基のいくつかの非限定的な例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニルを含む。
【００６８】
用語「カルボキシアルキル」は、１つ又はそれ以上のカルボキシ基で置換された、１〜１０個の炭素原子を有する線状又は分枝アルキル基をいう。かかる基のいくつかの非限定的な例は、カルボキシメチル、カルボキシプロピル等を含む。
【００６９】
用語「ハロアルキル置換アリール」は、１つ又はそれ以上のハロアルキル基で置換されたアリール基をいう。かかる基のいくつかの非限定的な例は、２−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ビス（トリフルオロメチル）フェニル等を含む。
【００７０】
用語「ハロゲン置換アリール」は、１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換されたアリールをいう。かかる基のいくつかの非限定的な例は、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、トリクロロフェニル、ブロモフェニル、トリブロモフェニル、ジブロモフェニル、フルオロクロロフェニル、フルオロブロモフェニル、クオロブロモフェニル等を含む。
【００７１】
用語「シクロアルキルアルキル」は、１つ又はそれ以上のシクロアルキル基で置換されたアルキル基をいい、シクロアルキル及びアルキルは本明細書で定義した通りである。かかる基のいくつかの非限定的な例は、シクロヘキシルメチル及びシクロプロピルエチルを含む。この基におけるシクロアルキルは、さらに、ハロアルキル、アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい。
【００７２】
ここで記述されるとき、置換基から環系内の１つの環の中心に引かれた結合（以下に示すような）は、当該環上のいずれもの置換可能な位置での置換基の置換を表す。例えば、図形ａは、図形ｂに示すようにＡ環及びＢ環上のいずれもの位置における可能な置換を表し、又は図形ｃは、図形ｄに示すように環上のいずれもの位置における可能な置換を現す。
【化１２】
0006263533.tif 000015
【００７３】
別段の記載がない限り、ここで描写した構造は、また、当該構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び幾何（又は配座））形態を含むことを意味し、例えば、各不斉中心についてのＲ及びＳ配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）配座異性体である。従って、本化合物の単一の立体化学異性体のほかに、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又は幾何（又は配座）混合物も本明細書で開示した範囲内にある。
【００７４】
用語「プロドラッグ」は、インビボで式（Ｉ）の化合物に変換される化合物をいう。かかる変換は、血液中での加水分解により、又は血液若しくは組織中でのプロドラッグ形態の親形態への酵素変換反応により行うことができる。本明細書に開示した化合物のプロドラッグは、例えば、エステルであり得る。本発明においてプロドラッグとして使用され得るエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ1-24）エステル、アシルオキシメチルエステル、カルボナート、カルバマート及びアミノ酸エステルである。例えば、ＯＨ基を含有する本明細書に開示した化合物は、この位置でアシル化してそのプロドラッグ形態にすることができる。他のプロドラッグ形態は、ホスファート、例えば親化合物上のＯＨ基のホスホン化から乗じるホスファートを含む。プロドラッグの綿密な論考が、ヒグチら、新規デリバリーシステムとしてのプロドラッグ（Pro-drugs as Novel Delivery Systems）、Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズの１４巻；ローチ（Roche）ら編、薬剤設計におけるバイオ可逆性担体（Bioreversible Carriers in Drug Design）、アメリカ薬剤師会及びパーマゴン・プレス（Pergamon Press）、１９８７；ラウティオ（Rautio）ら、プロドラッグ：設計と臨床応用（Prodrugs: Design and Clinical Applications）、ネイチャー・レビュー・ドラッグ・ディスカバリー（Nature Review Drug Discovery）、２００８、７、２５５−２７０；及びヘッカー（Hecker）ら、ホスファート及びホスホナートのプロドラッグ（Prodrugs of Phosphates and Phosphonates）、Ｊ Meｄ. Ｃｈｅｍ．、２００８、５１、２３２８−２３４５に提供されており、そのすべてを、ここに本明細書の一部を構成するものとして援用する。
【００７５】
別段の記載がない限り、本明細書に開示した化合物のすべての互変異性形態は、本発明の範囲内にある。更に、別段の記載がない限り、本明細書に描写した構造は、また、１つ又はそれ以上の同位体富化原子の存在のみにおいて異なる化合物を含むことを意味する。
【００７６】
「代謝産物」は、特定の化合物又はその塩の体内における代謝により生産された生成物である。化合物の代謝産物は、当該分野で知られたルーチン技術を用いて同定することができ、その活性は、本明細書に記載したもののような試験を用いて測定することができる。かかる生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素切断等から生じ得る。従って、本発明は、本明細書に開示した化合物を哺乳動物と、その代謝産物を生成するに十分な時間接触させることをふっ組む方法によって生成する化合物を含む、本明細書に開示した化合物の代謝産物を含む。
【００７７】
ここで使用している立体化学の定義及び約束事は、一般に、パーカー（Parker）ら、マグロー−ヒル化学用語の辞典（McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms）（１９８４）マグロー−ヒル・ブック・カンパニー（McGraw-Hill Book Company）、ニューヨーク及びエリエール（Eliel）ら「有機化合物の立体化学」（Stereochemistry of Organic Compounds）、ジョン・ワイリー＆サンズ社、ニューヨーク、１９９４に従っている。本明細書に開示した化合物は、不斉又はキラル中心を有し得、従って異なる立体異性形態で存在し得る。ジアステレオ異性体、鏡像異性体及びアトロプ異性体のほかに、それらの混合物例えばラセミ混合物を含む、本明細書に開示した化合物のすべての立体異性形態が本発明の部分を形成するものであることが意図されている。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在する、すなわち、それれは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記述するに際し、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、分子の、そのキラル中心回りの絶対配置を表示するために用いられる。接頭辞ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を示すために使用され、（−）又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄが前に付された化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であることを除き、同一である。特定の立体異性体は、また、鏡像異性体ということができ、かかる異性体の混合物は、しばしば鏡像異性混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物又は混合ラセミ体といわれ、これは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択性又は立体特異性が存在しなかった場合に生じる。用語「ラセミ混合物」又は「混合ラセミ体」は、２種の鏡像異性体種の当モル混合物をいい、光学活性を欠く。
【００７８】
用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、異なるエネルギーの構造異性体をいい、低いエネルギーバリヤーを介して相互転換可能なものである。プロトン互変異性（プロトン移動互変異性としても知られている）のいくつかの非限定的な例は、プロトンの移行を介する相互転換、例えばケト−エノール及びイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性は、結合性電子のいくつかの再構築による相互転換を含む。
【００７９】
「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書に開示した化合物の有機又は無機塩をいう。薬学的に許容され得る塩は当該技術分野でよく知られている。例えば、バーグ（Berge）らは、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ、１９７７、６６、１−１９において、薬学的に許容され得る塩を詳しく説明しており、それを、本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。薬学的に許容され得る塩のいくつかの非限定的な例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸とともに又は有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸とともに、又は当該分野で使用されている他の方法、例えばイオン交換を用いて、生成されるアミノ基の塩を含む。他の薬学的に許容され得る塩は、アジピン酸塩、リンゴ酸塩、２−ヒドロアクリル酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファン酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコペプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ+（Ｃ1-4アルキル）4塩を含む。この発明は、また、本明細書に開示した化合物のいずれもの塩基性窒素含有基の四級化を想定している。水又は油溶性又は分散性生成物は、そのような四級化により得えることができる。代表的なアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。さらに、薬学的に許容され得る塩は、適切な場合、対イオン例えばハライド、ヒドロキシド、カルボキシラート、スルファート、ホスファート、ニトラート、Ｃ1-8スルホナート又はアリールスルホナートを用いて形成される無毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンを含む。
【００８０】
「溶媒和物」は、１種又はそれ以上の溶媒分子と本明細書に開示した化合物との会合体又は複合体をいう。溶媒和物を形成する溶媒のいくつかの非限定的な例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを含む。用語「水和物」は、溶媒分子が水である場合の複合体をいう。
【００８１】
用語「保護基」又は「Ｐｇ」は、化合物上の他の官能基と反応する間に、特定の官能性をブロック又は保護するために普通に採用される置換基をいう。例えば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノ官能性をブロック又は保護する、アミノ基に結合した置換基である。好適なアミノ保護基のいくつかの非限定的例は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロック又は保護する、ヒドロキシ基の置換基をいう。好適なヒドロキシ保護基のいくつかの非限定的な例は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性をブロック又は保護する、カルボキシ基の置換基をいう。普通のカルボキシ保護基のいくつかの非限定的な例は、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルホニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、ニトロエチル等を含む。保護基の一般的な記述及びその使用については、グリーン（Greene）らの有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）、ジョン・ワイリー＆サンズ、ニューヨーク、１９９１、及びコシエンスキー（Kocienski）らの保護基（Protecting Groups）、ティーメ、シュツットガルト、２００５を参照のこと。
本発明の化合物の説明
【００８２】
本明細書には、ウイルス性疾患の阻害、特にＨＢＶ感染症の阻害に有用な、化合物及びその薬学的に許容され得る組成物が提供される。
【００８３】
１つの側面において、本明細書には、以下に示す式（Ｉ）又は（Ｉａ）：
【化１３】
0006263533.tif 000016
を有する化合物又はその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩が提供され、式中、
各Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ5−であり、
各Ｒは、−Ｘ−Ｚであり、
Ｘは、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｚは、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）：
【化１４】
0006263533.tif 000017
を有し、
式中、各Ｂは、結合、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
各Ｗは、ＣＲ7又はＮであり、
各Ｙは、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）q−又は−ＮＲ6−であり、
各Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり、
各Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又はアルコキシカルボニルであり、
各Ｒ3は、アリール又はヘテロアリールであり、
各Ｒ4は、Ｈ、又はＣ1-4アルキルであり、
Ｒ5は、Ｈ、アルキル、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、アルケニル又はアルキニルであり、
各Ｒ6は、アルキル、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、アルケニル又はアルキニルであり、
各Ｒ7a及びＲ7は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、ハロアルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＨ又は−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8であり、
各Ｒ8及びＲ8aは、独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、Ｂｏｃ−ＮＨ−アルキル、アルコキシ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ又は−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈであり、
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
各Ｒ9は、独立に、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｓ（＝Ｏ）q−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＳ（＝Ｏ）q−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｓ（＝Ｏ）qＯ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、トリアゾリル、テトラゾリル又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2であり、ただし、Ｒ9が、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨであるとき、Ｒ3は、アリール、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル又はトリアジニルであり、
各ｎは、独立に、１、２又は３であり、
各ｔは、独立に、１、２、３又は４であり、
各ｍは、独立に、０、１、２、３又は４であり、
各ｑは、独立に、０、１又は２であり、
任意に、上記アリール、ヘテロアリール、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル、トリアジニル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルの各々は、独立に、同じであるか又は異なる１つ又はそれ以上の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルアミノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8a、ハロアルキル置換アリール、ハロゲン置換アリール、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8a）2又はトリフルオロメチルスルホニルである。
【００８４】
ある実施形態において、Ｚは、式（ＩＩＩ)又は（ＩＩＩａ）：
【化１５】
0006263533.tif 000018
を有し、
式中、各Ｂは、結合又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−であり、
各Ｙは、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）q−又は−ＮＲ6−であり、
各Ｒ6は、Ｃ1-4アルキル、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、Ｃ2-4アルケニル又はＣ2-4アルキニルであり、
各Ｒ7a及びＲ7は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、Ｃ1-4ハロアルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8であり、
各Ｒ8は、独立に、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｂｏｃ−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ又は−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈであり、
各Ｒ9は、独立に、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、トリアゾリル、テトラゾリル又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2であり、ただし、Ｒ9が、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨであるとき、Ｒ3は、Ｃ6-10アリール、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル又はトリアジニルであり、
各ｎは、独立に、１又は２であり、
各ｔは、独立に、１、２、３又は４であり、
各ｍは、独立に、０、１、２、３又は４である。
【００８５】
他の実施形態において、Ｚは、
【化１６】
0006263533.tif 000019
であり、
式中、各Ｒ6は、独立に、メチル、エチル又はプロピルであり、
各Ｒ7及びＲ7aは、独立に、Ｈ、メチル、エチル、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8又はプロピルであり、
各Ｒ8は、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、アミノメチル、１−アミノ−２−メチルプロピル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−アミノブチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、Ｂｏｃ−ＮＨ−メチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−２−メチルプロピル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−エチル、２−Ｂｏｃ−ＮＨ−エチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−ブチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−プロピル、２−Ｂｏｃ−ＮＨ−プロピル、メトキシ、エトキシ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈ又はｔｅｒｔ−ブチルであり、
各Ｒ9は、独立に、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ)Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2であり、ただし、Ｒ9が、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨであるとき、Ｒ3は、フェニル、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル又はトリアジニルである。
【００８６】
ある実施形態において、Ｒ3は、Ｃ6-10アリール又は５〜６員のヘテロアリールであり、任意に、そのヘテロアリール及びアリールの各々は、独立に、同じであるか又は異なる１つ又はそれ以上の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、I、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8a、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8a）2又はトリフルオロメチルスルホニルであり、
各Ｒ7a及びＲ7は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＨ又は−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8であり、
各Ｒ8a及びＲ8は、独立に、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｂｏｃ−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ又は−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈである。
【００８７】
他の実施形態において、Ｒ3は、以下の式：
【化１７】
0006263533.tif 000020
のうちの１つを有し、
式中、各Ｘ1は、独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11又はＣＲ12Ｒ12aであり、
各Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6は、独立に、Ｎ又はＣＲ12であり、ここで、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6のうちの多くとも３つ又は４つがＮであり、
各Ｒ10は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8a、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8a）2又はトリフルオロメチルスルホニルであり、
各Ｒ11は、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、トリフルオロメチル、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8a）2又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8aであり、
各Ｒ12及びＲ12aは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8a、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8a）2又はトリフルオロメチルスルホニルであり、
各Ｒ7a及びＲ7は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、Ｃ1-4ハロアルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8であり、
各Ｒ8a及びＲ8は、独立に、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｂｏｃ−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ又は−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈであり、
各ｍは、独立に、０、１、２、３又は４であり、
各ｐは、独立に、０、１、２又は３である。
【００８８】
他の実施形態において、Ｒ3は、以下の式：
【化１８】
0006263533.tif 000021
のうちの１つを有し、
式中、各Ｒ10は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8a、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8a）2又はトリフルオロメチルスルホニルであり、
各Ｒ11は、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、トリフルオロメチル又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8aであり、
各Ｒ7a及びＲ7は、独立に、Ｈ、メチル、エチル、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8又はプロピルであり、
各Ｒ8及びＲ8aは、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−メチルプロピル、１−メチルプロピル、アミノメチル、１−アミノ−２−メチルプロピル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−アミノブチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、Ｂｏｃ−ＮＨ−メチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−２−メチルプロピル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−エチル、２−Ｂｏｃ−ＮＨ−エチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−ブチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−プロピル、２−Ｂｏｃ−ＮＨ−プロピル、メトキシ、エトキシ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈ又はｔｅｒｔ−ブチルであり、
各ｐは、独立に、０、１、２又は３である。
【００８９】
ある実施形態において、Ｒ1は、Ｃ6-10アリールであり、そのアリールは、独立に、同じであるか又は異なる１つ又はそれ以上の置換基により置換されており、その置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ニトロ、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ2は、Ｈ、又はＣ1-4アルキルであり、
Ｒ5は、Ｈ、又はＣ1-4アルキルである。
【００９０】
他の実施形態において、Ｒ1は、フェニル又は同じであるか又は異なる１つ又はそれ以上の置換基により置換されたフェニルであって、その置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ニトロ、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル又はトリフルオロメチルである。
【００９１】
ある実施形態において、式（ＩＶ）又は（ＩＶａ）は、
【化１９】
0006263533.tif 000022
又はその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩であり、式中、Ｚは、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）：
【化２０】
0006263533.tif 000023
を有し、
式中、各Ｂは、結合又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−であり、
各Ｗは、ＣＲ7又はＮであり、
各Ｙは、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）q−又は−ＮＲ6−であり、
各Ｒ2はＨ、又はＣ1-4アルキルであり、
各Ｒ3は、Ｃ6-10アリール又は５〜６員のヘテロアリールであり、任意に、そのヘテロアリール及びアリールの各々は、独立に、同じであるか又は異なる１つ又はそれ以上の置換基により置換されていてもよく、その置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、プロピル、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8a）2又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8aであり、
各Ｒ6は、Ｃ1-4アルキルであり、
各Ｒ7a及びＲ7は、独立に、Ｈ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8又はＣ1-4アルキルであり、
各Ｒ8及びＲ8aは、独立に、Ｈ、アミノ−Ｃ1-４−アルキル、Ｂｏｃ−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈ又はＣ1-6アルキルであり、
各Ｒ9は、独立に、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2であり、ただし、Ｒ9が−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨであるとき、Ｒ3は、Ｃ6-10アリール、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル又はトリアジニルであり、
各Ｒ13は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル又はトリフルオロメチルであり、
各ｎは、独立に、１又は２であり、
各ｔは、独立に、１、２、３又は４であり、
各ｍは、独立に、０、１、２、３又は４であり、
各ｑは、独立に、０、１又は２である。
【００９２】
ある実施形態において、Ｚは、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）：
【化２１】
0006263533.tif 000024
を有し、
式中、各Ｂは、結合又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−であり、
各Ｗは、ＣＲ7又はＮであり、
各Ｙは、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）q−又は−ＮＲ6−であり、
各Ｒ6は、メチル、エチル又はプロピルであり、
各Ｒ7a及びＲ7は、独立に、Ｈ、メチル、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、エチル又はプロピルであり、
各Ｒ8は、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミノメチル、１−アミノ−２−メチルプロピル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−アミノブチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、Ｂｏｃ−ＮＨ−メチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−２−メチルプロピル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−エチル、２−Ｂｏｃ−ＮＨ−エチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−ブチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−プロピル、２−Ｂｏｃ−ＮＨ−プロピル、メトキシ、エトキシ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ又は−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈであり、
各Ｒ8aは、独立に、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル又はプロピルであり、
各Ｒ9は、独立に、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、トリアゾリル、テトラゾリル又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2であり、ただし、Ｒ9が、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨであるとき、Ｒ3は、フェニル、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル又はトリアジニルであり、
各ｍは、独立に、０、１、２、３又は４であり、
各ｔは、独立に、１、２、３又は４である。
【００９３】
他の実施形態において、Ｚは、
【化２２−１】
0006263533.tif 000025
【化２２−２】
0006263533.tif 000026
【化２２−３】
0006263533.tif 000027
である。
【００９４】
ある実施形態において、各Ｒ3は、独立に：
【化２３】
0006263533.tif 000028
である。
【００９５】
他の側面において、本明細書には、以下の化合物の１つ又はその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩が提供されるが、それらに限定されるものではない：
【化２４−１】
0006263533.tif 000029
【化２４−２】
0006263533.tif 000030
【化２４−３】
0006263533.tif 000031
【化２４−４】
0006263533.tif 000032
【化２４−５】
0006263533.tif 000033
【化２４−６】
0006263533.tif 000034
【化２４−７】
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【化２４−８】
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【化２４−９】
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【化２４−１０】
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【化２４−１１】
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【化２４−１２】
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【化２４−１３】
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【化２４−１４】
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【化２４−１５】
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【化２４−１６】
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【化２４−１７】
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【化２４−１８】
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【化２４−１９】
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【００９６】
１つの側面において、本明細書には、化合物、並びに薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組合せが提供される。
【００９７】
ある実施形態において、本明細書には、抗ＨＢＶ剤を更に含む前記医薬組成物が提供される。
【００９８】
ある実施形態において、本明細書には、抗ＨＢＶ剤がＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤又はインターフェロンである医薬組成物が開示される。
【００９９】
ある実施形態において、抗ＨＢＶ剤がラミブジン、テルビブジン、テノホビル、エンテカビル、アデホビルジピボキシル、アルファフェロン、アロフェロン、セルモロイキン、クレブジン、エントリシタビン、ファムシクロビル、フェロン、ヘパテクトＣＰ、インテフェン（intefen）、インターフェロンα−１ｂ、インターフェロンα、インターフェロンα−２、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ−１ａ、インターロイキン−２、ミボチラート、ニタゾキサニド、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、リバビリン、ロフェロン−Ａ、シゾフィラン、ユーホラバク（euforavac）、リンタトリモド、ホスファジド、ヘプリサブ（heplisav）、レバミゾール又はプロパゲルマニウムである医薬組成物が開示される。
【０１００】
他の側面において、本明細書には、患者におけるウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患を予防し、処置し、若しくは治療するための、又は患者におけるウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患の重症度を軽減するための薬剤の製造における本明細書に開示した化合物又は医薬組成物の使用が提供される。
【０１０１】
他の側面において、本明細書には、薬学的効果量の本明細書に開示した化合物を患者に投与することを含む、患者におけるウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患を予防し、処置し、治療し、又は軽減するための方法が提供される。
【０１０２】
他の側面において、本明細書には、薬学的効果量の本明細書に開示した医薬組成物を患者に投与することを含む、患者におけるウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患を予防し、処置し、治療し、又は軽減するための方法が提供される。
【０１０３】
他の側面において、患者におけるウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患を予防し、処置し、若しくは治療し、又は患者におけるウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患の重症度を軽減する上で使用するための本明細書に開示した化合物又は本明細書に開示した医薬組成物が提供される。
【０１０４】
ある実施形態において、ウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患は、Ｂ型肝炎感染症、又はＢ型肝炎感染症により引起される疾患である。
【０１０５】
他の実施形態において、Ｂ型肝炎感染症により引起される疾患は、肝硬変又は肝細胞癌である。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、生物又は患者は、哺乳動物であり、他の実施形態において、生物又は患者は、ヒトである。更に他の実施形態において、上記方法は、キナーゼ又は生物をＨＢＶ治療剤と接触させることを更に含む。
【０１０７】
他の側面において、本明細書には、１つの細胞又は複数の細胞を、効果的ＨＢＶ阻害量の本明細書に開示した化合物又はその組成物と接触させることを含む、ＨＢＶ感染症を阻害する方法が提供される。他の実施形態において、この方法は、細胞をＨＢＶ治療剤と接触させることをさらに含む。
【０１０８】
他の側面において、本明細書には、患者におけるＨＢＶ疾患を治療する方法が提供され、その方法は、かかる治療を必要とする患者に、効果的治療量の本明細書に開示した化合物又はその組成物を投与することを含む。他の実施形態において、この方法は、ＨＢＶ治療剤を患者に投与することをさらに含む。
【０１０９】
他の側面において、本明細書には、患者におけるＨＢＶ感染症を阻害する方法が提供され、その方法は、必要とする患者に、効果的治療量の本明細書に開示した化合物又はその組成物を投与することを含む。他の実施形態において、他の実施形態において、この方法は、ＨＢＶ治療剤を患者に投与することをさらに含む。
【０１１０】
他の側面において、本明細書には、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を、調製する方法、分離する方法、及び精製する方法を含んで提供される。
【０１１１】
本明細書には、本明細書に記載したものを含み、ＨＢＶ感染症を効果的に阻害するための薬剤の製造における、本明細書に開示した化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用を含んで提供される。本明細書に開示した化合物は、ＨＢＶ感染症を阻害するための薬剤の製造に有用である。本明細書に開示した化合物は、また、ＨＢＶの阻害による、障害を減衰させ、予防し、処置し、又は治療するための薬剤の製造に有用である。また、本明細書には、治療効果量の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体、アジュバント又は希釈剤とともに含む医薬組成物が提供される。
【０１１２】
また、本明細書には、ＨＢＶ障害を有するか、それにかかりやすい患者においてＨＢＶ障害を阻害する方法が提供され、その方法は、患者を、治療効果量の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物で治療することを含む。
【０１１３】
別段の記載がない限り、本明細書に開示した化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、塩、及び薬学的に許容され得るプロドラッグは、本発明の範囲内にある。
【０１１４】
ある実施形態において、塩は、薬学的に許容され得る塩である。「薬学的に許容され得る」という句は、その物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分及び／又はそれにより治療される哺乳動物と化学的及び／又は毒物学的に相容性でなければならないことをいう。
【０１１５】
本明細書に開示した化合物は、また、必ずしも薬学的に許容され得る塩である必要はなく、そして式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を調製し及び／又は精製するための、及び／又は式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用であり得る、該化合物の塩を含む。
【０１１６】
本明細書に開示した化合物が塩基である場合、所望の塩は、当該分野で利用できるいずれもの好適な方法により調製することができ、例えば、当該遊離塩基を、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等によって処理することである。あるいは有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、リンゴ酸、２−ヒドロキシアクリル酸、乳酸、クエン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸；ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸；アルファヒドロキシ酸、例えばクエン酸又は酒石酸；アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸；芳香族酸、例えば安息香酸又はケイ皮酸；スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸等によってである。
【０１１７】
本明細書に開示した化合物が酸である場合、所望の塩は、いずれもの好適な方法により調製することができ、例えば、当該遊離酸を無機又は有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級、又は第三級）、水酸化アルカリ金属、アンモニウム、Ｎ+（Ｒ14）4の塩又は水酸化アルカリ土類金属等で処理することである。好適な塩のいくつかの非限定的な例は、アミノ酸、例えばグリシン及びアルギニン、アンモニア（第一級、第二級、及び第三級アミン）、Ｎ+（Ｒ14）4の塩、例えばＲ14がＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール又はＣ6-10アリール−Ｃ1-4−アルキルであるもの、及び環式アミン、例えばピペリジン、モルホリン及びピペラジンから誘導される有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、リチウム等から誘導される無機塩を含む。さらなる塩は、適切である場合、対イオン、例えばハライド、ヒドロキシド、カルボキシラート、スルファート、ホスファート、ニトラート、Ｃ1-8スルホナート又はアリールスルホナートを用いて形成される無毒性のアンモニウム、四級アンモニウム及びアミンカチオンを含む。
本発明の化合物及び組成物の組成、製剤、用途及び投与
【０１１８】
他の側面に従うと、本発明は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、本明細書に掲げた化合物又は例１〜１５７で名を挙げられた化合物、及び薬学的に許容され得る担体、アジュバント、又はビヒクルを含む医薬組成物を特徴とする。本明細書に開示した化合物は、ＨＢＶを効果的に阻害し得、ウイルスにより引起される疾患、特に急性及び慢性の持続性ＨＢＶ感染症の治療に用いて好適である。ＨＢＶにより引起される慢性ウイルス性疾患は、死亡率を悪化させ得、慢性ＨＢＶ感染症は、多くの場合に肝硬変及び／又は肝細胞癌を引起し得る。
【０１１９】
本明細書に開示した化合物について言及し得る適応の領域は、例えば：感染性肝炎に至り得る急性及び慢性ウイルス性感染症、例えばＢ型肝炎ウイルスによる感染症の治療である。本明細書に開示した化合物は、慢性Ｂ型肝炎感染症の治療及び慢性Ｂ型肝炎感染症の治療並びに急性及び慢性Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療に特に適している。
【０１２０】
本発明は、無毒性で不活性な薬学的に好適な担体のほかに、１つ又はそれ以上の本明細書に開示した化合物（Ｉ）若しくは（Ｉａ）又はその組合せを含むか、又は１つ又はそれ以上の本明細書に開示した活性成分（Ｉ）若しくは（Ｉａ）又はその組合せからなる医薬品を含む。
【０１２１】
上記医薬品は、また、化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）以外の他の活性医薬成分を含んでいてもよい。
【０１２２】
本明細書に開示した化合物のうちのいくつかは、治療のために遊離の形態で、又は適切な場合には、その薬学的に許容されえる誘導体として存在し得ることも理解されるであろう。薬学的に許容され得る誘導体のいくつかの非限定的な例は、薬学的に許容され得るプロドラッグ、塩、エステル、かかるエステルの塩、必要とする患者に投与すると本明細書に別様に記載した化合物又はその代謝産物若しくは残分を直接又は間接に提供し得る他の付加物若しくは誘導体を含む。
【０１２３】
上に記載したように、本明細書に開示した薬学的に許容され得る組成物は、さらに、ここで使用されるとき、所望の個々の投与形態に適した、あらゆる溶媒、希釈剤、希釈剤、又は他の液状ビヒクル、分散又は懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増稠又は乳化剤、防腐剤、固体バインダー、潤滑剤等を含む薬学的に許容され得る担体、アジュバント、又はビヒクルを含む。ここに本明細書の一部を構成するものとしてその全内容を援用するトロイ（Troy）ら、レミントン：薬学の化学と実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）、２１版、２００５、リッピンコット・ウイリアムズ＆ウィルキンズ、フィラデルフィア、及びスワーブリック（Swarbrick）ら、薬理学テクノロジー百科事典（Encyclopedia of Pharmaceutical Technology）、１９８８−１９９９年版、マーセル・デッカー、ニューヨークは、薬学的に許容され得る組成物を処方する上で使用される種々の担体及びその調製のための既知の技術を開示している。いずれかの通常の担体媒体が、例えばいずれかの望ましくない生物学的効果を生じるか又は薬学的に許容され得る組成物のいずれかの他の成分と有害な様式で相互作用することにより、本明細書に開示した化合物と相容性でないことを除いて、その使用が本発明の範囲内であることが企図されている。
【０１２４】
薬学的に許容され得る担体として役立ち得る物質のいくつかの非限定的な例は、イオン交換体、アルミニウム、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清蛋白例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスファート、グリシン、ソルビン酸、又はソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えばプロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、糖例えばラクトース、グルコース及びスクロース；スターチ例えばコーンスターチ及びポテトスターチ；セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びセルロースアセタート；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバター及び座剤ワックス；油、例えば落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンガー液；エチルアルコール、及びホスファート緩衝液、並びに他の非毒性相溶性潤滑剤例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤、防腐剤及び抗酸化剤を含む。便宜上、局所麻酔剤、防腐剤、緩衝剤等は、直接担体に溶かすことができる。
【０１２５】
本明細書に開示した化合物を含む医薬組成物は、次の経路のいずれにおいても投与することができる：経口、噴霧による吸入、直腸内、鼻腔内、膣内、局所、非経口例えば皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、脳室内、胸骨内又は頭蓋内注射又は輸液、又は外植レザーバを用いて投与することができ、ここで経口、筋肉内、腹腔内又は静脈内注射による投与が好ましい。
【０１２６】
本明細書に開示した化合物又は該化合物を含む医薬組成物は、単位投与形態で投与することができる。投与形態は、液体形態にあっても、固形形態にあってもよい。液体形態は、真溶液、コロイド、粒状物、懸濁液を含む。他の投与形態は、錠剤、カプセル、滴下ピル、エアゾール、ピル、粉剤、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒、座剤、注射用凍結乾燥粉末、クラスレート、インプラント、パッチ、リニメント等を含む。
【０１２７】
経口錠剤及びカプセルは、賦形剤、例えば、バインダー例えばシロップ、アラビアがム、ソルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリドン、フィラー例えばラクトース、スクロース、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール、アミノ酢酸、潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、サポナイト、ポリエチレングリコール、シリカ、崩壊剤例えばポテトスターチ、又は許容され得る保湿剤例えばラウリル硫酸ナトリウムを含み得る。錠剤は、薬剤学で知られている方法を用いることにより被覆することができる。
【０１２８】
経口液は、水と油の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ剤又はエリキシル剤として、又は使用前に水又は他の媒体を添加する乾燥製品として作ることができる。この液状製剤は、通常の添加剤例えば、懸濁化剤例えばソルビトール、セルロースメチルエーテル、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用グリース；乳化剤例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、アラビアガム；又は非水性担体（食用油を含み得る）例えばアーモンド油、グリース例えばグリセリン、エチレングリコール、又はエタノール；防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル、ソルビン酸を含み得る。所望ならば、着香剤又は着色剤を添加してもよい。
【０１２９】
座剤は、通常の座剤基質、例えばココアバター又は他のグリセリドを含み得る。
【０１３０】
非胃内投与のために、液状投与形態は、通常、本化合物と滅菌担体で作られる。好ましい担体は、水である。選んだ担体及び薬の濃度により、本化合物を担体に溶解させるか、又は懸濁液にすることができる。注射液を作る場合、本化合物をまず水に溶かした後、濾過し、滅菌してから、密閉ボトル又はアンプルに詰める。
【０１３１】
皮膚上での局所適用のために、本明細書に開示した化合物は、好適な形態の軟膏剤、ローション剤又はクリーム剤に調製することができ、ここで、活性成分は、１つ又はそれ以上の担体に懸濁又は溶解される。軟膏剤のために使用される担体のいくつかの非限定的例は、鉱油、液体ワセリン、アルボリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス、水等を含む。ローション剤及びクリーム剤のために使用される担体のいくつかの非限定的例は、鉱油、ソルビタンのモノステアリン酸エステル、ツイーン６０、セチルエステルワックス、ヘキサデシレン芳香族アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、水等を含む。
【０１３２】
一般に、有利なことに、ヒト用薬であれ、動物用薬であれ、本明細書に開示した活性化合物の合計投与量は、２４時間毎に約０．５〜５００ｍｇ、好ましくはｋｇ体重当たり１〜１００ｍｇであることが証明されている。適切であれば、薬は単回投与によって複数回投与させ、それにより所望の効果を達成する。単回投与における活性化合物の量は、ｋｇ体重当り好ましくは約１〜８０ｍｇ、より好ましくは１〜５０ｍｇである。それにもかかわらず、投与量は、治療する対象のタイプ及び体重、疾患のタイプ及び重症度、薬の調製及び投与の方法、並びに投与の時期及び時間間隔に従って変化し得る。
【０１３３】
１つの側面において、本明細書には、抗ＨＢＶ剤を更に含む上記医薬組成物が提供される。そして、この抗ＨＢＶ剤は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤又はインターフェロンである。
【０１３４】
上記抗ＨＢＶ剤は、ラミブジン、テルビブジン、テノホビル、エンテカビル、アデホビルジピボキシル、アルファフェロン、アロフェロン、セルモロイキン、クレブジン、エントリシタビン、ファムシクロビル、フェロン、ヘパテクトＣＰ、インテフェン（intefen）、インターフェロンα−１ｂ、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンα−２、インターロイキン−２、ミボチラート、ニタゾキサニド、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、リバビリン、ロフェロン−Ａ、シゾフィラン、ユーホラバク（euforavac）、ベルドナ（veldona）リンタトリモド、ホスファジド、ヘプリサブ（heplisav）、インターフェロンα−２ｂ、レバミゾール又はプロパゲルマニウムである。
【０１３５】
他の側面において、本明細書には、患者に薬学的に有効量を投与することを含む、患者におけるＨＢＶ疾患を予防し、処置し、治療し、又は軽減するための薬剤の製造における化合物及び医薬組成物の使用が提供される。ＨＢＶ疾患は、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変又は肝細胞癌を含む、Ｂ型肝炎ウイルス感染症又はＢ型肝炎感染症により引起される肝臓疾患である。慢性ウイルス感染症にかかっている患者は、肝硬変及び肝臓癌へと進行し得る活性疾患を患い得る。
【０１３６】
それらの追加の剤は、複数回投与方式の一部として、本化合物を含有する組成物とは別に投与し得る。あるいは、それらの剤は、単一の組成物において本明細書に開示した化合物とともに混合された単回投与形態の一部であり得る。複数回投与方式の一部として投与される場合、その２つの活性な剤は、同時に、順次に、又は前記剤の所望の働きをもたらすであろう時間内に互いに投与することができる。
【０１３７】
担体物質と組み合わせて単回投与を生成し得る（上に記載した通りの追加の治療剤を含む組成物における）化合物及び追加の治療剤の両者の量は、治療されるホスト及びここの投与方式により変化する。通常、本明細書に開示した組成物中に存在する追加の治療剤の量は、当該治療剤を唯一の活性な剤として含む組成物において通常投与される量を超えない。他の実施形態において、現在開示している組成物における追加の治療剤の量は、当該治療剤を唯一の治療活性な剤として含む組成物において通常存在する量の約５０％から１００％までにわたる。追加の治療剤を含む組成物において、その追加の治療剤と本明細書に開示した化合物は、相乗的に作用し得る。
【０１３８】
本明細書に開示した化合物は、比較的強い抗ウイルス効果を示す。この種の化合物は、ＨＢＶに対し予期せざる抗ウイルス活性を有し、従って、種々のウイルスによって引起される疾患、特に、異なる重症度を有する種々のシンドロームの原因となり得るＨＢＶにより引起される急性及び慢性ウイルス性疾患を治療するために使用されるのに適している。よく知られているように、慢性ＨＢＶ感染症は肝硬変及び／又は肝細胞癌の原因となり得る。
【０１３９】
本明細書に開示した化合物により治療することができる適応の例は、感染性肝炎例えばＨＢＶ感染症の原因となり得る急性及び慢性ウイルス性感染症を含み、特に好ましくは慢性ＨＢＶ感染症及び急性ＨＢＶ感染症である。
【０１４０】
本発明は、更に、上記疾患、好ましくはウイルス性疾患、特にＢ型肝炎の治療及び予防のための薬剤を製造するための、上で規定した化合物及び組成物の使用に関する。
一般的な合成手法
【０１４１】
一般に、本明細書に開示した化合物は、本明細書に記載した方法により調製することができ、置換基は、さらに言及されている場合を除き、上記式（Ｉ）又は（Ｉａ）について定義した通りである。以下の非限定的なスキーム及び例は、本発明を更に例示するために提示している。
【０１４２】
当業者は、記述した化学反応を本明細書に開示した多くの他の化合物を調製するために容易に適合させることができ、そして本明細書に開示した化合物を調製するための代替の方法が本明細書に開示した範囲内であるとみなされることを認識するであろう。例えば、本発明に従う、例示していない化合物の合成は、当業者に明らかな修飾によって、例えば妨害性基を適切に保護することにより、記述したもの以外の当該分野で知られている他の適切な試薬を用いることによって、及び／又は反応条件の日常的な修飾を行うことにより、成功裏に行うことができる。あるいは、本明細書に開示した、又は当該分野で知られている他の反応は、本明細書に開示した他の化合物を調製するための適用性を有するものとして認識されるであろう。
【０１４３】
以下に記載する例において、別段の指摘がない限り、すべての温度は、セルシウス度（℃）で記載されている。試薬は、供給業者、例えばアルドリッチ・ケミカル・カンパニー、アルコ・ケミカル・カンパニー及びアルファ・ケミカル・カンパニーから購入し、別段の指摘がない限り、さらなる精製なしに使用した。普通溶媒は、供給業者、例えばシャントウ・シーロン・ケミカル・ファクトリー、ガンドン・グアンフア・リージェント・ケミカル・ファクトリー社、グワンジョウ・リージェント・ケミカル・ファクトリー、ティエンジン・ユウユウ・ファイン・ケミカル社、チンタオ・テンロン・リージェント・ケミカル社及びチンタオ・オーシャン・ケミカル・ファクトリーから購入した。
【０１４４】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを用いて行った。シリカゲル（２００〜３００メッシュ）は、チンタオ・オーシャン・ケミカル・ファクトリーから購入した。1Ｈ ＮＭＲスペクトログラフは、ＴＭＳ（０ｐｐｍ）又はクロロホルム（７．２５ｐｐｍ）を参照標準として用いて、ＣＤＣｌ3、ｄ6−ＤＭＳＯ、ＣＤ3ＯＤ又はｄ6−アセトン溶液として得た（ｐｐｍ単位で報告）。ピークの多重性を報告する場合、以下の略語を用いている：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広幅化）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｂｒ．ｓ（広幅一重線）。結合定数を与える場合、ヘルツ（Ｈｚ）単位で報告している。
【０１４５】
低分解能質量スペクトログラフ（ＭＳ）データは、Ｇ１３１２Ａバイナリポンプ及びＧ１３１６Ａ ＴＣＣ（カラムの温度制御、３０℃に維持）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ６３２０ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ−ＭＳスペクトログラフで測定した。分析には、Ｇ１３２９Ａ オートサンプラー及びＧ１３１５Ｂ ＤＡＤ検出器を用い、ＥＳＩソースをＬＣ−ＭＳスペクトログラフ上で使用した。
【０１４６】
低解像能質量スペクトログラフ（ＭＳ）データは、Ｇ１３１１Ａ クォータナリポンプ及びＧ１３１６Ａ ＴＣＣ（カラムの温度制御、３０℃に維持）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ−ＭＳスペクトログラフ上で測定した。Ｇ１３２９Ａオートサンプラー及びＧ１３１５Ｄ ＤＡＤ検出器を用い、ＥＳＩソースをＬＣ−ＭＳスペクトログラフ上で使用した。
【０１４７】
両スペクトログラフは、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８（２．１×３０ｍｍ、５ミクロン）を備えていた。注入体積は、試料の濃度によって決定した。流量は、０．６ｍＬ／分である。移動相は、（移動相ＢとしてＨ2Ｏ中の０．１％ギ酸）中の（移動相ＡとしてＣＨ3ＣＮ中の０．１％ギ酸）であり、２１０／２５４ｎｍでのＵＶ検出を伴った。勾配溶離の条件は、表１に記載されている。
【０１４８】
【表１】
0006263533.tif 000048
【０１４９】
化合物の純度は、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により評価した。２１０ｎｍ及び２５４ｎｍでのＵＶ検出（Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、４ミクロン）、１０分、０．６ｍＬ／分の流量、（Ｈ2Ｏ中の０．１％ギ酸）中５〜９５％（ＣＨ3ＣＮ中の０．１％ギ酸）。カラムは、４０℃で動作させた。
【０１５０】
本明細書を通じて、以下の略号を用いている：
ＭｅＣＮ、ＣＨ3ＣＮ    アセトニトリル
ＤＣＭ、ＣＨ2Ｃｌ2    塩化メチレン
ＣＨＣｌ3    クロロホルム
ＣＤＣ１3    クロロホルム−ｄ
ＣＣｌ4    四塩化炭素
Ｂｏｃ    ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＰＥ    石油エーテル（６０−９０℃）
ＥｔＯＡｃ、ＥＡ    酢酸エチル
ＨＣｌ    塩酸
Ｋ2ＣＯ3    炭酸カリウム
ＮａＨＣＯ3    重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ    水酸化ナトリウム
ＮａＣｌ    塩化ナトリウム
Ｎａ2ＳＯ4    硫酸ナトリウム
Ｅｔ3Ｎ、ＴＥＡ    トリエチルアミン
ＮＢＳ    Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｄ2Ｏ    オキシド
Ｈ2Ｏ    水
ｍＬ    ミリリットル
ＲＴ、ｒｔ    室温
Ｒｔ    保持時間
Ｈ2    水素
ＥＤＣ・ＨＣｌ    １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＡＴ    １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＣ    Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＬｉＡｌＨ4    水素化アルミニウムリチウム
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ−Ｃ    パラジウム炭素
ＣｕＣＮ    シアン化銅（Ｉ）
ＣＨ3ＯＨ    メタノール
Ｎ2    窒素
ＮＨ4Ｃｌ    塩化アンモニウム
Ａｃ2Ｏ    無水酢酸
ｔ1/2    半減期
ＡＵＣ    曲線下面積
Ｖｓｓ     見掛けの分布容積
ＣＬ     クリアランス
Ｆ     絶対バイオアベイラビリティ
Ｔmax    ピークまでの時間
Ｃmax    ピーク濃度
ｈｒ*ｎｇ／ｍＬ    血液濃度＊時間
中間体の合成
【０１５１】
中間体３Ａの合成
【化２５】
0006263533.tif 000049
【０１５２】
中間体３Ａは、本明細書に開示した方法により調製することができる。酸性条件で、化合物１Ａが化合物２Ａと反応して、中間体３Ａを与える。
【０１５３】
中間体５Ａの合成
【化２６】
0006263533.tif 000050
【０１５４】
中間体５Ａは、本明細書に開示した方法により調製することができる。アルカリ条件で、化合物４Ａを加水分解させて、中間体５Ａを得る。
【０１５５】
中間体８Ａの合成
【化２７】
0006263533.tif 000051
【０１５６】
Ｒ8’がアルキルアミノ、アルコキシ又はアミノである中間体８Ａは、本明細書に開示した方法により調製することができる。化合物６Ａが、アシル化によりアシルクロリド中間体に変換される。このアシルクロリド中間体が化合物７Ａと反応して、中間体８Ａを与える。
【０１５７】
中間体１２Ａの合成
【化２８】
0006263533.tif 000052
【０１５８】
中間体１２Ａは、本明細書に開示した方法により調製することができる。化合物９Ａが臭化ベンジルと反応して、化合物１０Ａを与え、これを、ボラン・テトラヒドロフランの作用の下に、化合物１１Ａに変換することができる。ついで、この化合物１１Ａを接触水素化により還元して、中間体１２Ａを得る。
【０１５９】
中間体１８Ａの合成
【化２９】
0006263533.tif 000053
【０１６０】
中間体１８Ａは、本明細書に開示した方法により調製することができる。化合物１３Ａがベンズアルデヒド及び水素化ホウ素ナトリウムと反応して、化合物１４Ａを与える。ついで、化合物１４Ａが、アルカリ条件で、クロロアセチルクロリドと反応して化合物１５Ａを与え、その後臭化ベンジルと反応することにより、化合物１６Ａを与え、これを、ボラン・テトラヒドロフランの作用の下で化合物１７Ａに変換することができる。ついで、化合物１７Ａを接触水素化により還元して、中間体１８Ａを得る。
【０１６１】
中間体２２Ａの合成
【化３０】
0006263533.tif 000054
【０１６２】
中間体２２Ａは、本明細書に開示した方法により調製することができる。化合物１９Ａが２−アミノエタノールと反応して化合物２１Ａを与え、その後酢酸の作用の下に酢酸エチル中の塩酸と反応することにより中間体２２Ａを得る。
【０１６３】
中間体２５Ａの合成
【化３１】
0006263533.tif 000055
【０１６４】
各Ｒ13及びｎが上に定義した通りのものである中間体２５Ａは、本明細書に開示した方法により調製することができる。化合物２３Ａが、アルカリ条件で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの作用の下に、化合物２４Ａと反応して、中間体２５Ａを与える。
【０１６５】
中間体２８Ａの合成
【化３２】
0006263533.tif 000056
【０１６６】
Ｒ3が本明細書に定義したとおりである中間体２８Ａは、本明細書に開示した方法により調製することができる。化合物２６Ａをシアン化銅（Ｉ）の作用により、化合物２７Ａに変換することができる。ついで、化合物２７Ａは、Ｐｄ／Ｃの存在下に、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応して、中間体２８Ａを与える。
【０１６７】
中間体３４Ａの合成
【化３３】
0006263533.tif 000057
【０１６８】
中間体３４Ａは、本明細書に開示した方法により調製することができる。化合物３１Ａは、化合物２９Ａの還元及び臭素化により調製することができる。ついで、化合物３１Ａは、化合物３２Ａと反応して、化合物３３Ａを与え、その後の還元により中間体３４Ａを得る。
【０１６９】
中間体３６Ａの合成
【化３４】
0006263533.tif 000058
【０１７０】
中間体３６Ａは、本明細書に開示した方法により調製することができる。化合物３３Ａを、エステルをアルコールに又はアミドをアミンに還元し得るいずれもの還元反応により２回還元して、中間体３６Ａを得る。
【０１７１】
中間体４４Ａの合成
【化３５】
0006263533.tif 000059
【０１７２】
中間体４４Ａは、本明細書に開示した方法により調製することができる。化合物３７Ａが化合物３８Ａと反応して、化合物３９Ａを与える。メタノール中の化合物３９Ａと化合物４０Ａの混合物を還流させて、化合物４１Ａを得、その後のメチル化、接触水素化による還元及びアルカリ条件での加水分解により中間体４４Ａを得る。
【０１７３】
中間体４７Ａの合成
【化３６】
0006263533.tif 000060
【０１７４】
中間体４７Ａは、本明細書に開示した方法により調製することができる。化合物４５Ａをナトリウムアジド及び塩化アンモニウムと反応させて、化合物４６Ａを得、その後の脱保護による還元により中間体４７Ａを得る。
【０１７５】
中間体５３Ａの合成
【化３７】
0006263533.tif 000061
【０１７６】
中間体５３Ａは、本明細書に開示した方法により調製することができる。化合物４９Ａは、化合物４８Ａの酸化により調製することができる。ついで、化合物４９Ａが化合物５０Ａと反応して、化合物５１Ａを与え、その後の塩基性加水分解、還元及び造塩反応により中間体５３Ａを得る。
【０１７７】
中間体６０Ａの合成
【化３８】
0006263533.tif 000062
【０１７８】
中間体６０Ａは、本明細書に開示した方法により調製することができる。化合物４９Ａが化合物５０Ａと反応して、化合物５４Ａを与え、その後のアルケニル基及びエステル基の還元により中間体６０Ａを得る。
【０１７９】
中間体６１Ａの合成
【化３９】
0006263533.tif 000063
【０１８０】
中間体６１Ａは、本明細書に開示した方法により調製することができる。化合物５５Ａを加アンモニア分解して、中間体６１Ａを得る。
【０１８１】
中間体６９Ａの合成
【化４０】
0006263533.tif 000064
【０１８２】
中間体６９Ａは、本明細書に開示した方法により調製することができる。化合物６２Ａが化合物６３Ａと反応して、化合物６４Ａを与える。化合物６４Ａは、化合物６５Ａと反応して、化合物６６Ａを与える。化合物６６Ａは、（ブロモメチル）ベンゼンと反応して、化合物６７Ａを与え、これを２回還元して、中間体６９Ａを得る。
化合物の合成
【０１８３】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）を有する化合物は、本明細書に開示した方法により調製することができる。
【０１８４】
【化４１】
0006263533.tif 000065
【０１８５】
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ及びＺが本明細書に定義した通りであるピリミジン６は、スキーム１に示すプロセスにより調製することができる。アミジン１又はその塩酸塩、アルデヒド２及び化合物３を、好適な不活性溶媒（例えば、アルコール試薬）中で環化して、化合物４を得る。
【０１８６】
化合物４が、不活性溶媒中で、臭素化剤と反応して、化合物５を与える。その後、化合物５は、アルカリ条件下で、適切な不活性溶媒中でＺＨと反応して、ピリミジン６を生成する。
【０１８７】
【化４２】
0006263533.tif 000066
【０１８８】
あるいは、各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ及びＺが本明細書に定義した通りであるピリミジン６は、スキーム２に示すプロセスにより調製することができる。アミジン７又はその塩酸塩、アルデヒド２及び化合物３を好適な不活性溶媒（例えば、アルコール試薬）中で環化して、化合物８を得ることができる。
【０１８９】
化合物８は、塩素化剤と反応させて、化合物９を与えることができる。化合物９は、好適な不活性溶媒中でＲ3Ｈと反応して、化合物４を与える。化合物４は、不活性溶媒中で臭素化剤と反応して、化合物５を与える。その後、化合物５は、アルカリ条件下、適切な不活性溶媒中でＺＨと反応して、ピリミジン６を生成する。
【０１９０】
【化４３】
0006263533.tif 000067
【０１９１】
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ及びＺが上で定義した通りであるピリミジン１２は、スキーム３に示すプロセスにより調製することができる。化合物４がメチル化剤と反応して、化合物１０を与え、その後不活性溶媒中で臭素化剤と反応することにより、化合物１１を与える。その後、化合物１１は、アルカリ条件下、適切な不活性溶媒中でＺＨと反応して、ピリミジン１２を生成する。
【０１９２】
【化４４】
0006263533.tif 000068
【０１９３】
ピリミジン１４スキーム４に示すプロセスにより調製することができ、ここで、Ｚ1が−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨであるとき、Ｚ2は−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8であり、Ｚ1が−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8であるとき、Ｚ2は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2であり、各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、ｍ及びＡは、本明細書に定義した通りである。化合物５がＺ1Ｈと反応して、化合物１３を与え、その後のエステル化又はアミド化、及び加水分解によりピリミジン１４を得る。
【０１９４】
【化４５】
0006263533.tif 000069
【０１９５】
ピリミジン１９は、スキーム５に示すプロセスにより調製することができ、ここで、Ｒ3’は、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8aで置換されたヘテロアリールであり、Ｒ3’’は、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8a）2で置換されたヘテロアリールであり、各Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8a、ｍ及びＺは上で定義した通りである。アミジン１５又はその塩酸塩、アルデヒド２及び化合物３を、不活性溶媒（例えば、アルコール試薬）中で環化して、化合物１６を得る。化合物１７は、化合物１６のアミド化により調製することができる。ついで、化合物１７は、不活性溶媒中で臭素化剤と反応して、化合物１８を与え、その後アルカリ条件下、適切な不活性溶媒中でＺＨと反応することによりピリミジン１９を与える。
例
本発明を、以下の例により更に説明するが、それらは本発明の範囲を限定するものとして解されるものではない。
【０１９６】
例１：
４−（（５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化４６】
0006263533.tif 000070
【０１９７】
工程Ａ：６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
エタノール（９０ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（８．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）、チアゾール−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（８．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）、３−オキソブタン酸エチル（７．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（５．３３ｇ、６５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下、８０℃で１２時間還流させた。得られた混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝３／１）により精製して、標記化合物を黄色固体として得た（１２．６２ｇ、６４％）。この化合物化合物を、以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 396.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.67-7.30 (m, 4H), 6.19 (s, 1H), 5.13 (br.s, 1H), 3.99 (q, 2H), 2.6 (s, 3H), 1.01 (t, 3H).
【０１９８】
工程Ｂ：６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
四塩化炭素（１００ｍＬ）中の６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（７．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2下、６０℃で、ＮＢＳ（３．７４ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、６０℃で１０分間攪拌し、２５℃に冷却した。得られた混合物を、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝３／１）により精製して、標記化合物を黄色固体として得た（６．６４ｇ、７０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 474.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.68-7.31 (m, 4H), 6.18 (s, 1H), 5.13 (br.s, 1H), 4.53 (dd, 2H), 3.99 (q, 2H), 1.01 (t, 3H).
【０１９９】
工程Ｃ：４−（（５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
エタノール（１３０ｍＬ）中の６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（３．８ｇ、８ｍｍｏｌ）、モルホリン−３−カルボン酸塩酸塩（２．６２ｇ、１６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１２時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝３０／１）により精製して、標記化合物を黄色固体として得た（２．１ｇ，５０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 525.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.50-7.41 (m, 3H), 7.35-7.29 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.50-4.35 (m, 1H), 4.25-4.02 (m, 3H), 3.99-3.77 (m, 4H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.45-3.20 (m, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 1.01 (t, 3H).
【０２００】
例２：
４−（（５−（エトキシカルボニル）−６−（２−ニトロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化４７】
0006263533.tif 000071
【０２０１】
工程Ａ：６−メチル−４−（２−ニトロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
エタノール（２５０ｍＬ）中の２−ニトロベンズアルデヒド（１０ｇ、６６ｍｍｏｌ）、チアゾール−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（１０．８ｇ、６６ｍｍｏｌ）、３−オキソブタン酸エチル（８．６ｇ、６６ｍｍｏｌ)及び酢酸ナトリウム（５．５ｇ、６６ｍｍｏｌ)の混合物を８８℃で１６時間攪拌した後、２５℃に冷却した。得られた混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝３／１）により精製して、標記化合物を淡黄色固体として得た（１２ｇ、４８％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 373.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.01-3.85 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.13 (t, 3H).
【０２０２】
工程Ｂ：６−（ブロモメチル）−４−（２−ニトロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
四塩化炭素（１００ｍＬ）中の６−メチル−４−（２−ニトロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（７．４５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2下、６０℃で、ＮＢＳ（３．７４ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で１０分間攪拌し、２５℃に冷却した。得られた混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝３／１）により精製して、標記化合物を黄色固体として得た（６．３２ｇ、７０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 451.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.66 (dd, 2H), 4.01-3.85 (m, 2H), 1.13 (t, 3H).
【０２０３】
工程Ｃ：４−（（５−（エトキシカルボニル）−６−（２−ニトロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
エタノール（６０ｍＬ）中の６−（ブロモメチル）−４−（２−ニトロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（２．４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、モルホリン−３−カルボン酸塩酸塩（０．９ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．４８ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１２時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝２５／１）により精製して、標記化合物を淡黄色固体として得た（１．１ｇ、４１％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 502.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.11 (br.s, 1H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.81-3.79 (m, 2H), 3.70-3.56 (m, 4H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.49-2.31 (m, 1H), 1.04 (t, 3H).
【０２０４】
例３：
４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化４８】
0006263533.tif 000072
エタノール（４０ｍＬ）中の４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（３．０２ｇ、６ｍｍｏｌ）（この化合物は、ＷＯ２０１００６９１４７Ａに記載された通りの手法に従って合成した）、モルホリン−３−カルボン酸塩酸塩（１ｇ、６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２１ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下、２５℃で１２時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝２５／１）により精製して、標記化合物を黄色固体として得た（１．５ｇ、４５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 553.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.69 (br.s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.13 (br.s, 2H), 3.97-3.94 (m, 2H), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.08-3.06 (m, 1H), 2.54-2.52 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).
【０２０５】
例４：
４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル)−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化４９】
0006263533.tif 000073
６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（２．９２ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）（この化合物は、ＷＯ２０１００６９１４７Ａに記載された通りの手法に従って合成した）を、例３に記載したとおりの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸塩酸塩（１．０７ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（１．２ｇ、３７％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 509.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.84 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.12 (br.s, 2H), 3.97-3.95 (m, 2H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.55-2.53 (m, 1H), 1.07 (t, 3H).
【０２０６】
例５：
４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化５０】
0006263533.tif 000074
６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（３．５６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）（この化合物は、ＷＯ２０１００６９１４７Ａに記載された通りの手法に従って合成した）を、例３に記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸塩酸塩（１．２６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（１．７ｇ、４３％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 525.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.86 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.60-7.59 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.22-4.00 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.94-3.80 (m, 2H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.60-3.59 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.43-2.38 (m, 1H), 1.07 (t, 3H).
【０２０７】
例６：
４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化５１】
0006263533.tif 000075
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル（４．１１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）（この化合物は、ＷＯ２０１００６９１４７Ａに記載された通りの手法に従って合成した）を、例３に記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸塩酸塩（１．４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（２．１、４６％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 539.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.89 (s, 1H), 8.03-8.02 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.19-4.05 (m, 2H), 3.93-3.82 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 3H), 3.09-3.07 (m, 1H), 2.55-2.35 (m, 1H).
【０２０８】
例７：
４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化５２】
0006263533.tif 000076
６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル（２．９４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）（この化合物は、ＷＯ２０１００６９１４７Ａに記載された通りの手法に従って合成した）を、例３に記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸塩酸塩（１．１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（１．５ｇ、４６％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 495.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.89 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.89-3.81 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.07-3.06 (m, 1H), 2.61-2.35 (m, 2H).
【０２０９】
例８：
４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化５３】
0006263533.tif 000077
６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル（３．０２ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）（この化合物は、ＷＯ２０１００６９１４７Ａに記載された通りの手法に従って合成した）を、例３に記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸塩酸塩（１．１ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（１．５ｇ、４５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 511.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (br.s, 1H), 7.85 (br.s, 1H), 7.47 (br.s, 1H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.42-4.31 (m, 1H), 4.19-3.95 (m, 3H), 3.86-3.79 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.57-3.56 (m, 1H), 3.25-3.11 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H).
【０２１０】
例９：
４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−カルボン酸
【化５４】
0006263533.tif 000078
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、例３に記載した通りの手法に従って、モルホリン−２−カルボン酸塩酸塩（０．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．２ｇ、３０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 553.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.56 (s, 1H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 4.04-3.87 (m, 4H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.06-2.85 (m, 2H), 2.69-2.39 (m, 2H), 1.06-1.02 (m, 3H).
【０２１１】
例１０：
４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−カルボン酸
【化５５】
0006263533.tif 000079
６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．６９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、例３に記載した通りの手法に従って、モルホリン−２−カルボン酸塩酸塩（０．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．３２ｇ、４２％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 509.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.57 (s, 1H), 8.01-8.00 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.17-4.16 (m, 1H), 4.15-3.93 (m, 4H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.06-2.86 (m, 2H), 2.69-2.45 (m, 2H), 1.07-1.03 (m, 3H).
【０２１２】
例１１：
４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−カルボン酸
【化５６】
0006263533.tif 000080
６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．４３ｇ、３ｍｍｏｌ)を、例３に記載した通りの手法に従って、モルホリン−２−カルボン酸塩酸塩（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．４９ｇ、３１％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 525.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.56 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.59-7.58 (m, 1H), 7.36-7.35 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 4H), 3.63-3.51 (m, 2H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.67-2.35 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).
【０２１３】
例１２：
４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−カルボン酸
【化５７】
0006263533.tif 000081
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル（１．２２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、例３に記載した通りの手法に従って、モルホリン−２−カルボン酸塩酸塩（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ)と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．５４ｇ、４０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 539.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.60 (s, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 4.01-3.88 (m, 4H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.70-2.39 (m, 2H).
【０２１４】
例１３：
４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−カルボン酸
【化５８】
0006263533.tif 000082
６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル（１．１１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、例３に記載した通りの手法に従って、モルホリン−２−カルボン酸塩酸塩（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．５ｇ、４０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 495.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.64 (s, 1H), 8.02-8.01 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.17-4.16 (m, 1H), 4.03-3.88 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.08-2.86 (m, 2H), 2.72-2.40 (m, 2H).
【０２１５】
例１４：
４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−カルボン酸
【化５９】
0006263533.tif 000083
６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル（１．１５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、例３に記載した通りの手法に従って、モルホリン−２−カルボン酸塩酸塩（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．４７ｇ、３７％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 511.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.60 (br.s, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.25-7.24 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 4.22-3.95 (m, 2H), 3.93-3.85 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.81-2.61 (m, 2H).
【０２１６】
例１５：
２−（４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）酢酸
【化６０】
0006263533.tif 000084
６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．２９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、２−（モルホリン−３−イル）酢酸塩酸塩（０．１１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を淡黄色固体として得た（０．２ｇ、６０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 539.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.12 (br.s, 1H), 9.71 (br.s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.59 (br.s, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.20-3.90 (m, 4H), 3.75-3.45 (m, 4H), 3.10-2.65 (m, 3H), 2.45 (br.s, 2H), 1.05 (t, 3H).
【０２１７】
例１６：
２−（４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）酢酸
【化６１】
0006263533.tif 000085
６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．１８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、２−（モルホリン−３−イル）酢酸塩酸塩（０．０７ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を淡黄色固体として得た（０．１４ｇ、６７％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 523.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.10 (br.s, 1H), 9.71 (br.s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.15-3.89 (m, 4H), 3.74-3.50 (m, 4H), 3.08-2.65 (m, 3H), 2.40 (br.s, 2H), 1.05 (t, 3H).
【０２１８】
例１７：
２−（４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）酢酸
【化６２】
0006263533.tif 000086
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、２−（モルホリン−３−イル）酢酸塩酸塩（０．２５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を淡黄色固体として得た（０．５７ｇ、７２％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 567.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.13 (br.s, 1H), 9.74 (br.s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.18-3.91 (m, 4H), 3.76-3.52 (m, 4H), 3.09-2.66 (m, 3H), 2.41 (br.s, 2H), 1.07 (t, 3H).
【０２１９】
例１８：
３−（４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）プロパン酸
【化６３】
0006263533.tif 000087
【０２２０】
工程Ａ：３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−イル）プロパン酸
ギ酸（２．２６ｍＬ、５８．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．３６ｍＬ、２４．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴中、５分間攪拌した。この混合物に、３−ホルミルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びメルドラム酸（０．３２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を順番に０℃で添加した。この反応混合物を１００℃で５時間加熱し、氷浴中で冷却した。得られた混合物に、ＮａＯＨ水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、４０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機層を廃棄した。水層に、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を添加し、その混合物を、攪拌下、ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ４〜５に調節した。水層を、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた後、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を白色固体として得た（０．２３ｇ、４０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 204.1 [M+1-56]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.13-4.10 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 2H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.71-3.41 (m, 2H), 3.12-3.10 (m, 1H), 2.38-2.35 (m, 2H), 2.25-2.21 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
【０２２１】
工程Ｂ：３−（モルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−イル）プロパン酸（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの溶液（６ｍｏｌ／Ｌ、６ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間密閉して攪拌し、ろ過した。残渣をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で洗浄して、標記化合物を白色固体として得た（０．２１ｇ、９０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 160.3 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.06-3.91 (m, 2H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.30-3.18 (m, 1H), 2.53-2.48 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H).
【０２２２】
工程Ｃ：３−（４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）プロパン酸
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１ｇ、２ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、３−（モルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩（０．３９ｇ、２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．５５ｇ、４７％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 581.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.68 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.26-4.07 (m, 1H), 4.04-4.00 (m, 3H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.58-3.53 (m, 1H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.64 (br.s, 1H), 2.52-2.46 (m, 2H), 2.38-2.34 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.28-1.24 (m, 2H), 1.13 (t, 3H).
【０２２３】
例１９：
３−（４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）プロパン酸
【化６４】
0006263533.tif 000088
６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．９２ｇ、２ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、３−（モルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩（０．３９ｇ、２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．４５ｇ、４２％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 537.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.88 (br.s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.95 (br.s, 1H), 7.55 (br.s, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.12-7.01 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.26-4.11 (m, 1H), 4.09-4.01 (m, 3H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.63 (br.s, 1H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.38-2.32 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 2H), 1.13 (t, 3H).
【０２２４】
例２０：
３−（４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）プロパン酸
【化６５】
0006263533.tif 000089
６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．９５ｇ、2mmol）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、３−（モルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩（０．３９ｇ、２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．６１ｇ、５５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 553.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.75 (br.s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.41-7.28 (m, 2H), 7.09-7.01 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.20-4.07 (m, 1H), 4.05-3.94 (m, 3H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.58-3.52 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.63 (br.s, 1H), 2.52-2.45 (m, 2H), 2.38-2.33 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 2H), 1.13 (t, 3H).
【０２２５】
例２１：
（３Ｓ）−４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−６，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸
【化６６】
0006263533.tif 000090
【０２２６】
工程Ａ：（Ｓ）−６，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸塩酸塩
無水メタノール（４ｍＬ）中の６，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸（Ｓ）−メチル（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）（この化合物は、ＷＯ２００８０２４６９２に記載された手法に従って合成した）の溶液に、水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間攪拌し、０℃に冷却した。この反応混合物を、濃ＨＣｌでｐＨ１〜２に調節した。この混合物を真空中で濃縮して、標記化合物を白色固体として得た（０．１９ｇ、１００％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 160.3 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.76-3.72 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 2.66 (d, 1H), 2.45 (d, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.08 (s, 3H).
【０２２７】
工程Ｂ：（３Ｓ）−４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−６，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸
６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．２４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した手法に従って、（Ｓ）−６，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸塩酸塩（０．１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．１９ｇ、６８％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 553.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (br.s, 1H), 7.44 (br.s, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.38-4.21 (m, 2H), 4.12-3.85 (m, 4H), 3.45-3.43 (m, 1H), 2.90-2.79 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.11 (t, 3H).
【０２２８】
例２２：
（３Ｓ）−４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−６，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸
【化６７】
0006263533.tif 000091
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．２６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した手法に従って、（Ｓ）−６，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸塩酸塩（０．１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．１８ｇ、６３％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 581.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.72 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.01-6.93 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.39-4.21 (m, 2H), 4.13-3.85 (m, 4H), 3.46-3.43 (m, 1H), 2.91-2.79 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.10 (t, 3H).
【０２２９】
例２３：
（３Ｓ）−４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル)−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−６，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸
【化６８】
0006263533.tif 000092
６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．２６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した手法に従って、（Ｓ）−６，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸塩酸塩（０．１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．１６ｇ、５９％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 537.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.65 (br.s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.93 (br.s, 1H), 7.58 (br.s, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.15-7.01 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.37-4.20 (m, 2H), 4.14-3.84 (m, 4H), 3.45-3.42 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.11 (t, 3H).
【０２３０】
例２４：
（３Ｓ）−４−（（６−（2,４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−６，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸メチル
【化６９】
0006263533.tif 000093
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．７２ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、６，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸（Ｓ）−メチル（０．２６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で３時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝３／１）により精製して、標記化合物を黄色油として得た（０．５５ｇ、６４％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 567.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.44 (br.s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.38-4.20 (m, 2H), 4.13-3.85 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.46-3.43 (m, 1H), 2.91-2.79 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.09 (t, 3H).
【０２３１】
例２５：
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（３−カルバモイルモルホリノ）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化７０】
0006263533.tif 000094
【０２３２】
工程Ａ：モルホリン−３−カルボキサミド
モルホリン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（０．５５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）とメタノール中のＮＨ3の溶液（７ｍｏｌ／Ｌ、２０ｍＬ）との混合物を、密閉チューブ中、５０℃で２４時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮して、標記化合物を膠質の半固体として得た（０．３９ｇ、９９％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 131.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.16-4.13 (m, 1H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H).
【０２３３】
工程Ｂ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（３−カルバモイルモルホリノ）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
無水エタノール（７０ｍＬ）中の４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（３．０２ｇ、６ｍｍｏｌ）、モルホリン−３−カルボキサミド（０．７８ｇ、６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下、２５℃で１２時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝１００／１）により精製して、標記化合物を黄色固体として得た（１．６６ｇ、５０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 552.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.05 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.13-4.00 (m, 1H), 3.95-3.93 (m, 2H), 3.87-3.67 (m, 3H), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.01-2.87 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).
【０２３４】
例２６：
６−（（３−カルバモイルモルホリノ）メチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化７１】
0006263533.tif 000095
６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル)−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（２．７５ｇ、６ｍｍｏｌ）を、例２５の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボキサミド（０．７８ｇ、６ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（１．３７ｇ、４５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 508.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.04 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3.96-3.93 (m, 2H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.67-3.41 (m, 4H), 3.00-2.86 (m, 1H), 2.79-2.67 (m, 1H), 2.58-2.54 (m, 1H), 1.03 (t, 3H).
【０２３５】
例２７：
６−（（３−カルバモイルモルホリノ）メチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化７２】
0006263533.tif 000096
６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（２．８５ｇ、６ｍｍｏｌ）を、例２５の工程Ｂに記載した手法に従ってモルホリン−３−カルボキサミド（０．７８ｇ、６ｍｍｏｌ）と反応させ、標記化合物を黄色固体として得た（１．５４ｇ、４９％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 524.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.06 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.58-7.38 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.12-4.05 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 3H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.55-3.35 (m, 2H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.79-2.65 (m, 1H), 2.57-2.54 (m, 1H), 1.03 (t, 3H).
【０２３６】
例２８：
（３Ｓ）−４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化７３】
0006263533.tif 000097
無水エタノール（１５４ｍＬ）中の４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（７．７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸（２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．２３ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１６時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝２５／１）により精製して、標記化合物を黄色固体として得た（７．２６ｇ、８６％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 553.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.90 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.30-3.92 (m, 5H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.74-3.52 (m, 3H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.55-2.39 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).
【０２３７】
例２９：
（３Ｓ）−４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化７４】
0006263533.tif 000098
６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．６ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を、例２８に記載した通りの手法に従って、（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸（０．４４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（１．４２ｇ、８０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 525.1 [M+1]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 12.90 (br.s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.60 (br.s, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.28-4.02 (m, 2H), 4.01-3.92 (m, 3H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.54-2.40 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).
【０２３８】
例３０：
（３Ｓ）−４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化７５】
0006263533.tif 000099
６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．５５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を、例２８に記載した通りの手法に従って、（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸（０．４４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（１．４８ｇ、８６％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 509.1 [M+1]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 12.91 (br.s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.03 (br.s, 1H), 7.94 (br.s, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27-4.05 (m, 2H), 4.00-3.92 (m, 3H), 3.84-3.83 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.09-3.07 (m, 1H), 2.54-2.39 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).
【０２３９】
例３１：
（３Ｓ）−４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化７６】
0006263533.tif 000100
６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル（１．５５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を、例２８に記載した通りの手法に従って、（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸（０．４４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（１．４１ｇ、８２％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 511.1 [M+1]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 12.89 (br.s, 1H), 10.05 (br.s, 1H), 8.02 (br.s, 1H), 7.94 (br.s, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.19-4.02 (m, 2H), 3.91-3.86 (m, 2H), 3.68 (br.s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.43 (br.s, 1H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.52-2.44 (m, 1H).
【０２４０】
例３２：
（３Ｓ）−４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化７７】
0006263533.tif 000101
６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル（１．５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を、例２８に記載した通りの手法に従って、（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸（０．４４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（１．３３ｇ、８０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 495.1 [M+1]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 12.90 (br.s, 1H), 9.89 (br.s, 1H), 8.03 (br.s, 1H), 7.94 (br.s, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.25-4.01 (m, 2H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.44-3.41 (m, 1H), 3.09-3.07 (m, 1H), 2.51-2.44 (m, 1H).
【０２４１】
例３３：
（３Ｓ）−４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化７８】
0006263533.tif 000102
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル（１．６５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を、例２８に記載した通りの手法に従って、（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸（０．４４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（１．５１ｇ、８３％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 539.0 [M+1]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 12.88 (br.s, 1H), 10.07 (br.s, 1H), 8.02 (br.s, 1H), 7.93 (br.s, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.19-4.03 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 2H), 3.68-3.66 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.44-3.40 (m, 1H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.42-2.40 (m, 1H).
【０２４２】
例３４：
（２Ｒ，３Ｓ）−４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸
【化７９】
0006263533.tif 000103
【０２４３】
工程Ａ：４−ベンジル−２−メチル−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸（２Ｒ，３Ｓ）−ベンジル
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−４−ベンジル−２−メチル−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸（１．０７ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）（この化合物は、Helvetica Chimica Acta, 87, 2004に記載された通りの手法に従って合成した）、（ブロモメチル）ベンゼン（０．８７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１６ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で６時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝４／１）により精製して、標記化合物を無色オイルとして得た（１．２３ｇ、８５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 340.3 [M+1]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.42-7.18 (m, 10H), 5.52 (d, 1H), 5.22 (q, 2H), 4.33 (q, 2H), 4.23-4.21 (m, 1H), 3.76-3.74 (m, 2H), 1.23 (d, 3H).
【０２４４】
工程Ｂ：４−ベンジル−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸（２Ｒ，３Ｓ）−ベンジル
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４−ベンジル−２−メチル−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸（２Ｒ，３Ｓ）−ベンジル（１５．７ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のボランの溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、６９．２ｍＬ）を、Ｎ2下、−１０℃で１時間かけて滴下した。添加終了後、この混合物を２５℃に加温し、１６時間攪拌した後、−１０℃に冷却した。そして、この混合物に、ガス発生が止まるまでメタノールをゆっくりと添加した後、水（１０ｍＬ）を添加した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解した。有機層をＮａＯＨ水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を真空中で濃縮して、標記化合物を無色オイルとして得た（１３ｇ、８６．７％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 326.3 [M+1]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.27 (m, 10H), 5.22 (s, 2H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.27 (d, 1H), 2.90 (d, 1H), 2.71 (d, 1H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.15 (d, 3H).
【０２４５】
工程Ｃ：（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸
無水メタノール（１００ｍＬ）中の４−ベンジル−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸（２Ｒ，３Ｓ）−ベンジル（１０ｇ、３０．７６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０%、１ｇ）の混合物を、Ｈ2下、２５℃で１２時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を白色固体として得た（３．８ｇ、８５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 146.2 [M+1]+;
1H NMR (600 MHz, D2O): δ 4.01-3.98 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.37 (d, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 1.26 (d, 3H).
【０２４６】
工程Ｄ：（２Ｒ，３Ｓ）−４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸
無水エタノール（３５ｍＬ）中の４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．９６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸（０．２８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．５３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下、２５℃で１２時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝１５／１）により精製して、標記化合物を黄色固体として得た（０．４８ｇ、４５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 567.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.1 (br.s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.91-3.70 (m, 2H), 3.68-3.51 (m, 3H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.72-2.47 (m, 1H), 1.26 (br.s, 3H), 1.04 (t, 3H).
【０２４７】
例３５：
（２Ｒ，３Ｓ）−４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸
【化８０】
0006263533.tif 000104
６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．８７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、例３４の工程Ｄに記載した通りの手法に従って、（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸（０．２８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．６ｇ、６０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 523.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.93 (br.s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.19-4.09 (m, 1H), 4.03-3.93 (m, 2H), 3.90-3.71 (m, 2H), 3.69-3.50 (m, 3H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.73-2.47 (m, 1H), 1.25 (br.s, 3H), 1.06 (t, 3H).
【０２４８】
例３６：
（２Ｒ，３Ｓ）−４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸
【化８１】
0006263533.tif 000105
６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、例３４の工程Ｄに記載した通りの手法に従って、（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸（０．２８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．４３ｇ、４２％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 539.1 [M+1]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 12.91 (br.s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.17-4.08 (m, 1H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.92-3.71 (m, 2H), 3.69-3.52 (m, 3H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.71-2.47 (m, 1H), 1.25 (br.s, 3H), 1.06 (t, 3H).
【０２４９】
例３７：
（２Ｒ，３Ｓ）−４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸
【化８２】
0006263533.tif 000106
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル（０．９３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、例３４に記載した通りの手法に従って、（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸（０．２８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．５２ｇ、４９％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 553.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.0 (br.s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.18-4.07 (m, 1H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.68-3.50 (m, 3H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.73-2.47 (m, 1H), 1.27 (br.s, 3H).
【０２５０】
例３８：
（２Ｒ，３Ｓ）−４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸
【化８３】
0006263533.tif 000107
６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル（０．８５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、例３４に記載した通りの手法に従って、（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸（０．２８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．５ｇ、５２％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 509.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.94 (br.s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.19-4.08 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.89-3.79 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.69-3.51 (m, 3H), 2.99-2.87 (m, 1H), 2.74-2.48 (m, 1H), 1.25 (br.s, 3H).
【０２５１】
例３９：
（２Ｒ，３Ｓ）−４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸
【化８４】
0006263533.tif 000108
６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル（０．８８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、例３４の工程Ｄに記載した通りの手法に従って、（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチルモルホリン−３−カルボン酸（０．２８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た(０．５１ｇ、５１％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 525.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.93 (br.s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.68-3.51 (m, 3H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.69-2.47 (m, 1H), 1.27 (br.s, 3H).
【０２５２】
例４０：
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化８５】
0006263533.tif 000109
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１ｇ、２ｍｍｏｌ）を、例２５の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、（Ｓ）−モルホリン−３−イルメタノール（０．２４ｇ、２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を淡黄色固体として得た（０．６ｇ、５５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 539.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.86 (br.s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.83-4.74 (m, 1H), 4.37-4.24 (m, 1H), 4.01-3.89 (m, 3H), 3.82-3.69 (m, 2H), 3.59-3.38 (m, 4H), 2.86-2.69 (m, 1H), 2.57-2.43 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).
【０２５３】
例４１：
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化８６】
0006263533.tif 000110
６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．９２ｇ、２ｍｍｏｌ）を、例２５の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、（Ｓ）−モルホリン−３−イルメタノール（０．２４ｇ、２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を淡黄色固体として得た（０．６ｇ、６１％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 495.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.86 (br.s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.83-4.74 (m, 1H), 4.38-4.25 (m, 1H), 4.03-3.88 (m, 3H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.61-3.38 (m, 4H), 2.87-2.68 (m, 1H), 2.58-2.43 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).
【０２５４】
例４２：
４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化８７】
0006263533.tif 000111
６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．９５ｇ、２ｍｍｏｌ）を、例２５の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、（Ｓ）−モルホリン−３−イルメタノール（０．２４ｇ、２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を淡黄色固体として得た（０．４２ｇ、４１％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 511.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (br.s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.81 (br.s, 1H), 4.35-4.22 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 3H), 3.87-3.77 (m, 2H), 3.59-3.40 (m, 4H), 2.84-2.66 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 1.05 (t, 3H).
【０２５５】
例４３：
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル)モルホリノ）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル
【化８８】
0006263533.tif 000112
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル（０．９８ｇ、２ｍｍｏｌ）を、例２５の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、（Ｓ）−モルホリン−３−イルメタノール（０．２４ｇ、２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を淡黄色固体として得た（０．５６ｇ、５３％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 525.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.87 (br.s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.83-4.73 (m, 1H), 4.37-4.25 (m, 1H), 4.03-3.89 (m, 1H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.59-3.37 (m, 4H), 2.87-2.69 (m, 1H), 2.57-2.42 (m, 1H).
【０２５６】
例４４：
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル
【化８９】
0006263533.tif 000113
６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル)−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル（０．８９ｇ、２ｍｍｏｌ）を、例２５の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、（Ｓ）−モルホリン−３−イルメタノール（０．２４ｇ、２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を淡黄色固体として得た（０．３８ｇ、３９％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 481.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (br.s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.48-7.36 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.82-4.74 (m, 1H), 4.38-4.26 (m, 1H), 4.05-3.88 (m, 2H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.62-3.35 (m, 4H), 2.88-2.67 (m, 1H), 2.58-2.44 (m, 1H).
【０２５７】
例４５：
４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル)モルホリノ)メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル
【化９０】
0006263533.tif 000114
６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル（０．９２ｇ、２ｍｍｏｌ）を、例２５の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、（Ｓ）−モルホリン−３−イルメタノール（０．２４ｇ、２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を淡黄色固体として得た（０．４４ｇ、４４％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 497.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.84 (br.s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.81 (br.s, 1H), 4.35-4.24 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 2H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.58-3.39 (m, 4H), 2.85-2.66 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H).
【０２５８】
例４６：
（３Ｓ）−４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−２，２−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸
【化９１】
0006263533.tif 000115
【０２５９】
工程Ａ：（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸
（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（１８．６ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、７０ｍＬ）及びベンズアルデヒド（１４．５６ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１時間攪拌し、０℃に冷却した。ついで、この混合物に、温度を１０℃未満に保ち、水素化ホウ素ナトリウム（３ｇ、８０ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。ついで、この混合物を２５℃に加温し、さらに１２時間攪拌した。水層をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で洗浄し、有機層を廃棄した。水層を５℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ１〜２に調節した。この混合物を５℃で４時間攪拌し、ろ過して、標記化合物を白色固体として得た（１８．８ｇ、６０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 224.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.35 (s, 5H), 4.24 (q, 2H), 3.63-3.61 (m, 1H), 1.25-1.23 (m, 6H).
【０２６０】
工程Ｂ：（Ｓ）−４−ベンジル−２，２−ジメチル−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸
（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（２２．８６ｇ、１０２．４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）、炭酸カリウム（４２．５ｇ、３０７．２ｍｍｏｌ）及び水（７０ｍＬ）の混合物に、クロロアセチルクロリド（１７．８ｇ、１５７．７ｍｍｏｌ）を０℃で１時間かけて、ゆっくり添加し、ついでこの混合物を０℃で３時間攪拌した。この反応混合物に、水（４０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１６．４ｇ、４０９．６ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて添加した。添加終了時に、この混合物を３℃〜５℃に冷却し、その混合物をその温度で４時間攪拌した。ついで、この反応混合物を室温に加温し、石油エーテル（５０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を３℃以下に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ２に調節した。この混合物を６℃以下で１２時間攪拌した後、濾過した。濾過ケークを水で洗浄して、標記化合物を白色固体として得た（１８．６ｇ、６９％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 264.1 [M+1]+;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 12.83 (br.s, 1H), 7.36-7.26 (m, 5H), 5.29 (d, 1H), 4.32-4.10 (m, 3H), 3.73 (d, 1H), 1.21-1.17 (m, 6H).
【０２６１】
工程Ｃ：４−ベンジル−２，２−ジメチル−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル
（Ｓ）−４−ベンジル−２，２−ジメチル−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸（１１．２ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を、例３４の工程Ａに記載した通りの手法に従って、臭化ベンジル（８．７２ｇ、５１ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を白色固体として得た（８．１１ｇ、５４％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 354.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.31 (m, 5H), 7.30-7.20 (m, 5H), 5.60 (d, 1H), 1H), 5.26 (q, 2H), 4.40-4.37 (m, 1H), 4.33-4.08 (m, 3H), 1.24-1.19 (m, 6H).
【０２６２】
工程Ｄ：４−ベンジル−２，２−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル
４−ベンジル−２，２−ジメチル−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル（１６３ｇ、４６１ｍｍｏｌ）を、例３４の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ＴＨＦ中のボランの溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、６９２ｍＬ）と反応させて、標記化合物を無色オイル（１３３ｇ、８５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 340.2 [M+1]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.27 (m, 10H), 5.25 (s, 2H), 3.89-3.70 (m, 4H), 3.24 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.25-1.17 (m, 6H).
【０２６３】
工程Ｅ：（Ｓ）−２，２−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸
４−ベンジル−２，２−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル（１０．４ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を、例３４の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、Ｐｄ／Ｃ触媒（１０％、１ｇ）によりＨ2と反応させて、標記化合物を白色固体として得た（３．４ｇ、７０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 160.1 [M+1]+;
1H NMR (600 MHz, D2O): δ 4.06-3.98 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.76-3.75 (m, 1H), 3.27-3.26 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 1.26-1.19 (m, 6H).
【０２６４】
工程Ｆ：（３Ｓ）−４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−２，２−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸
無水エタノール（１５４ｍＬ）中の４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（７．７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２，２−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸（２．４４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．２３ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１６時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝２５／１）により精製して、標記化合物を黄色固体として得た（５．８ｇ、６５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 581.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.90 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.20-4.07 (m, 1H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.90-3.70 (m, 2H), 3.68-3.49 (m, 3H), 2.69-2.47 (m, 1H), 1.27-1.21 (m, 6H).
【０２６５】
例４７：
（３Ｓ）−４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−２，２−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸
【化９２】
0006263533.tif 000116
６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル（６．８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を、例４６の工程Ｆに記載した通りの手法に従って、（Ｓ）−２，２−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸（２．４４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（４．４ｇ、５５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 523.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.93 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.20-4.09 (m, 1H), 3.95-3.70 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.68-3.48 (m, 3H), 2.69-2.49 (m, 1H), 1.27-1.22 (m, 6H).
【０２６６】
例４８：
４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−３−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化９３】
0006263533.tif 000117
【０２６７】
工程Ａ：４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，６−ジメチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．９７ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．４７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１２時間攪拌し、２５℃に冷却した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝３／１）により精製して、標記化合物を黄褐色固体として得た（１．０ｇ、４８％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 394.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.19 (t, 3H).
【０２６８】
工程Ｂ：６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，６−ジメチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ＮＢＳ（０．２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色オイルとして得た（０．１９ｇ、４０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 472.10 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.19 (t, 3H).
【０２６９】
工程Ｃ：４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−３−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．４８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸（０．４ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．１ｇ、２０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 523.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 8.08 (d, 2H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.08-3.80 (m, 6H), 3.69-3.57 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.26-3.22 (m, 1H), 1.10 (t, 3H).
【０２７０】
例４９：
６−（（（Ｓ）−３−（（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル）モルホリノ）メチル）−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化９４】
0006263533.tif 000118
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（０．８３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＤＣＣ（０．５９ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液をｒｔで１５分間かけて滴下した後、この混合物をｒｔで１２時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの溶液（６ｍｏｌ／Ｌ、４０ｍＬ）に溶かし、その混合物を２５℃で１２時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈し、その混合物をアンモニア水でｐＨ８〜９に調節した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、その混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝３０／１）により精製して、標記化合物を黄色固体として得た（０．６５ｇ、５４％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 638.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.22 (br.s, 1H), 8.82 (br.s, 2H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.30-4.21 (m, 3H), 4.06-3.94 (m, 3H), 3.88-3.72 (m, 4H), 3.68-3.52 (m, 2H), 2.89-2.74 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.08-1.04 (m, 3H), 0.82-0.74 (m, 6H).
【０２７１】
例５０：
６−（（（Ｓ）−３−（（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル）モルホリノ）メチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化９５】
0006263533.tif 000119
４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を、例４９に記載した通りの手法に従って、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（０．８３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．４３ｇ、３６％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 610.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (br.s, 1H), 8.74 (br.s, 2H), 8.05 (br.s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.29-4.20 (m, 3H), 4.07-3.94 (m, 3H), 3.89-3.72 (m, 4H), 3.68-3.52 (m, 2H), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.08-1.04 (m, 3H), 0.82-0.74 (m, 6H).
【０２７２】
例５１：
４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸メチル
【化９６】
0006263533.tif 000120
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、例２４に記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸メチル（０．４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．６２ｇ、５０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 567.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.74 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.32-4.09 (m, 2H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 2H), 3.83-3.73 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.65-3.52 (m, 1H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.58-2.42 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).
【０２７３】
例５２：
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（（Ｓ）−３−（ヒドロキシカルバモイル）モルホリノ）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化９７】
0006263533.tif 000121
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（３Ｓ）−４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（０．７４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．３１ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１８５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ(２１０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃で３０分間攪拌した。ついで、この混合物に、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のＯ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミン（０．２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を−１０℃でゆっくり添加した。ついで、この混合物を２５℃に加温し、１２時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの溶液（６ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）に溶かした後、その混合物を２５℃で２時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈し、その混合物をアンモニア水でｐＨ７に調節した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝３０／１）により精製して、標記化合物を黄色固体として得た（０．０５ｇ、６．５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 568.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.30 (br.s, 1H), 9.86 (br.s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.32-4.15 (m, 3H), 4.10-3.91 (m, 2H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.74-3.52 (m, 3H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.55-2.39 (m, 1H), 1.05 (t, 3H).
【０２７４】
例５３：
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（（Ｓ）−３−（メトキシカルバモイル）モルホリノ）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化９８】
0006263533.tif 000122
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（３Ｓ）−４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（０．５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．４５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で１時間攪拌した。ついで、この混合物を２５℃に加温し、さらに１０時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝３０／１）により精製して、標記化合物を黄色固体として得た（０．４ｇ、７６％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 582.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 4.55-4.44 (m, 1H), 4.31-4.21 (m, 2H), 4.11-4.00 (m, 3H), 3.94-3.84 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.56-3.40 (m, 2H), 3.35-3.27 (m, 1H), 1.12 (t, 3H).
【０２７５】
例５４：
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（（Ｓ）−３−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）モルホリノ）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化９９】
0006263533.tif 000123
（３Ｓ）−４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（０．５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、例５３に記載した通りの手法に従って、２−アミノエタノール（７２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．３ｇ，５６％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 596.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.93 (s, 1H), 8.27 (br.s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.73-4.68 (m, 1H), 4.14-4.00 (m, 2H), 3.95-3.88 (m, 2H), 3.86-3.71 (m, 2H), 3.68-3.50 (m, 2H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 2H), 3.00-2.81 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).
【０２７６】
例５５：
６−（（（Ｓ）−３−（（２−アセトキシエチル）カルバモイル）モルホリノ）メチル）-４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１００】
0006263533.tif 000124
【０２７７】
工程Ａ：３−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール（２ｍＬ）中のモルホリン−３，４−ジカルボン酸（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（０．９３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及び２−アミノエタノール（５ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下、８０℃で７時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び酢酸（５ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（８０ｍＬ×６）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を白色固体として得た（０．８ｇ、７７％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 175.1 [M+1-100]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.01 (br.s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.69 (br.s, 1H), 4.28-4.12 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 3H), 3.25-3.14 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
【０２７８】
工程Ｂ：（Ｓ）−２−（モルホリン−３−カルボキサミド）酢酸エチル塩酸塩
氷酢酸（０．５ｍＬ）中の３−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）-ｔｅｒｔ−ブチル（０．３３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの溶液（６ｍｏｌ／Ｌ、１５ｍＬ）を添加した後、その混合物を密閉して２５℃で１２時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮して、標記化合物を膠質半固体として得た（０．２１ｇ、７０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 217.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.65 (br.s, 1H), 4.31-4.18 (m, 2H), 3.82-3.71 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.46-3.35 (m, 3H), 3.23-3.11 (m, 2H), 1.98 (s, 3H).
【０２７９】
工程Ｃ：６−（（（Ｓ）−３−（（２−アセトキシエチル）カルバモイル）モルホリノ）メチル）−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、例２４に記載した通りの手法に従って、（Ｓ）−２−（モルホリン−３−カルボキサミド）酢酸エチル塩酸塩（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．２ｇ、２６％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 638.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.96 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.86-3.77 (m, 2H), 3.74-3.56 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 1H), 2.48-2.31 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.03 (t, 3H).
【０２８０】
例５６：
（３Ｓ）−４−（（５−（エトキシカルボニル）−６−（５−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化１０１】
0006263533.tif 000125
【０２８１】
工程Ａ：５−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルバルデヒド
ＤＭＦ（４０ｍＬ）及び水（１３ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（２ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）、（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（２．２５ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．４２ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（１．１４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下、１００℃で３時間攪拌した後、２５℃に冷却した。この混合物に、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加した。有機層をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝７０／１）により精製して、標記化合物を無色オイルとして得た（２．１１ｇ、７９％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 269.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (s, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.88 (dd, 4H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H).
【０２８２】
工程Ｂ：４−（５−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
５−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルバルデヒド（２．１１ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、チアゾール−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（１．２９ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）及び３−オキソブタン酸エチル（１．２３ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（１．２２ｇ、３２％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 490.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.90 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.89 (s, 4H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.84 (q, 2H), 2.45 (s, 3H), 0.87 (t, 3H).
【０２８３】
工程Ｃ：６−（ブロモメチル）−４−（５−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（５−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ＮＢＳ（２．２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（３．４８ｇ、６０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 568.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.98 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (s, 4H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.66 (dd, 2H), 3.94 (q, 2H), 0.93 (t, 3H).
【０２８４】
工程Ｄ：（３Ｓ）−４−（（５−（エトキシカルボニル）−６−（５−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
６−（ブロモメチル）−４−（５−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸（０．６９ｇ、５．３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（１．６４ｇ、５０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 619.3 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.96 (br.s, 1H), 9.87 (br.s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.89 (s, 4H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.23-4.10 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 3H), 3.75-3.63 (m, 2H), 3.57-3.45 (m, 1H), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.38-2.36 (m, 1H), 0.90 (t, 3H).
【０２８５】
例５７：
（３Ｓ）−４−（（５−（エトキシカルボニル）−６−（５−フルオロ−３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化１０２】
0006263533.tif 000126
【０２８６】
工程Ａ：５−フルオロ−３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルバルデヒド
２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．５３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、例５６の工程Ａに記載した通りの手法に従って、（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（２．３ｇ、９ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を白色固体として得た（２．３４ｇ、９２％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 337.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.82 (s, 1H), 8.23 (s, 3H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H).
【０２８７】
工程Ｂ：４−（５−フルオロ−３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
５−フルオロ−３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルバルデヒド（２．３４ｇ、６．９６ｍｍｏｌ)を、例１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、チアゾール−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（１．１４ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）及び３−オキソブタン酸エチル（１．１ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（１ｇ、２６％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 558.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.97 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 3.80 (q, 2H), 2.46 (s, 3H), 0.87 (t, 3H).
【０２８８】
工程Ｃ：６−（ブロモメチル）−４−（５−フルオロ−３’，５’−ビス（トリフルオロメチル)−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（５−フルオロ−３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（５．６９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ＮＢＳ（２．２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（３．５７ｇ、５５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 636.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.98 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.62 (dd, 2H), 3.88 (q, 2H), 0.89 (t, 3H).
【０２８９】
工程Ｄ：（３Ｓ）−４−（（５−（エトキシカルボニル）−６−（５−フルオロ−３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
６−（ブロモメチル）−４−（５−フルオロ−３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（３．３７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸（０．６９ｇ、５．３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（２．１１ｇ、５８％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 687.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.94 (br.s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.26-4.12 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.85-3.76 (m, 3H), 3.67-3.57 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.07-3.03 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H), 0.89 (t, 3H).
【０２９０】
例５８：
２−（４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボキサミド）酢酸
【化１０３】
0006263533.tif 000127
【０２９１】
工程Ａ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（３−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）モルホリノ）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（０．５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、例５３に記載した通りの手法に従って、２−アミノ酢酸エチル塩酸塩（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．２７ｇ、４７％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 638.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89-7.84 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.07-6.92 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.45-4.18 (m, 2H), 4.16-4.03 (m, 6H), 4.01-3.81 (m, 3H), 3.78-3.50 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.08-2.85 (m, 1H), 2.75-2.51 (m, 1H), 1.31-1.23 (m, 3H), 1.17-1.13 (m, 3H).
【０２９２】
工程Ｂ：２−（４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボキサミド）酢酸
エタノール（６ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（３−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）モルホリノ）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（０．１３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２０分間攪拌した。この反応溶液を濃ＨＣｌでｐＨ６〜７に調節し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝２５／１）により精製して、標記化合物を黄色固体として得た（０．１４ｇ、７４％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 610.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.41 (br.s, 1H), 9.94 (br.s, 1H), 8.60 (br.s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.16-3.96 (m, 2H), 3.94-3.84 (m, 2H), 3.82-3.71 (m, 3H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 2.99-2.77 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 1.07-1.02 (m, 3H).
【０２９３】
例５９：
１−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル)−５−(エトキシカルボニル)−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸
【化１０４】
0006263533.tif 000128
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．９２ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を、例２８に記載した通りの手法に従って、４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（０．５ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（１．３７ｇ、６５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 553.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.41 (br.s, 1H), 9.86 (br.s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 3H), 3.99-3.94 (m, 3H), 3.76-3.66 (m, 1H), 2.07 (br.s, 2H), 1.06 (t, 3H).
【０２９４】
例６０：
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（（Ｓ）−３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）モルホリノ）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１０５】
0006263533.tif 000129
（３Ｓ）−４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、例５３に記載した通りの手法に従って、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８４ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（１．５ｇ、３５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 596.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.93 (br.s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 4H), 3.82-3.79 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70-3.56 (m, 3H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.65-2.58 (m, 1H), 1.07 (t, 3H).
【０２９５】
例６１：
（３Ｓ）−４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化１０６】
0006263533.tif 000130
【０２９６】
工程Ａ：２−（２−シアノチアゾール−４−イル）酢酸エチル
無水アセトニトリル（３０ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）及びＣｕＣＮ（７．２８ｇ、８０ｍｍｏｌ）の混合物に、無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル（７．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１時間かけて滴下した後、この混合物をその温度で２．５時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝２５／１）により精製して、標記化合物を黄色みがかった液体として得た（２ｇ、２５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.01 (q, 2H), 3.72 (s, 2H), 1.16 (t, 3H).
【０２９７】
工程Ｂ：２−（２−カルバムイミドイルチアゾール−４−イル）酢酸メチル塩酸塩
無水メタノール（５０ｍＬ）中の２−（２−シアノチアゾール−４−イル）酢酸エチル（２．１７ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ナトリウムメチラート（０．８４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．８８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下、２５℃で２４時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。ついで、残渣に、アセトン（１２ｍＬ）を添加した。この混合物を３時間攪拌し、濾過した。濾過ケーク少量のアセトンで洗浄して、標記化合物を黄色みがかった固体として得た（１．６３ｇ、６３％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 200.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 6.76 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (s, 2H).
【０２９８】
工程Ｃ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）チアゾール−２−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
２−（２−カルバムイミドイルチアゾール−４−イル）酢酸メチル塩酸塩（２．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（２．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び３−オキソブタン酸エチル（１．５６ｇ、１２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（２．４８ｇ、５０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 496.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.84 (br.s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55-7.20 (m, 3H), 5.89 (s, 1H), 3.92 (q, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.03 (t, 3H).
【０２９９】
工程Ｄ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）チアゾール−２−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１ｇ、２ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ＮＢＳ（０．３９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．８１ｇ、７０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 574.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (br.s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56-7.23 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 4.68 (dd, 2H), 3.98 (q, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
【０３００】
工程Ｅ：（３Ｓ）−４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．１５ｇ、２ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸（０．３９ｇ、３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．７５ｇ、６０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 625.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.93 (br.s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.02 (br.s, 1H), 4.37-4.09 (m, 2H), 4.06-3.94 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2.50-2.34 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).
【０３０１】
例６２：
（３Ｓ）−４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（４−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化１０７】
0006263533.tif 000131
【０３０２】
工程Ａ：２−（２−（４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル）チアゾール−４−イル）酢酸
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）チアゾール−２−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１ｇ、２ｍｍｏｌ）を、例５８の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、水酸化ナトリウム（０．２４ｇ、６ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．８７ｇ、９０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 482.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.87 (br.s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53-7.21 (m, 3H), 5.99 (s, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.08 (t, 3H).
【０３０３】
工程Ｂ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（４−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２−（２−（４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル）チアゾール−４−イル）酢酸（３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．５５ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．８４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液を１０℃に冷却した後、−１０℃で３０分間攪拌した。ついで、メタンアミン塩酸塩（０．６３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をさらに１時間攪拌した。この混合物を５０℃に加温し、４時間攪拌した。この反応溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×６）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝３／１）により精製して、標記化合物を黄色固体として得た（１．２ｇ、３９％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 496.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.84 (br.s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55-7.20 (m, 3H), 5.89 (s, 1H), 3.92 (q, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.08 (t, 3H).
【０３０４】
工程Ｃ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（４−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（４−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１ｇ、２ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ＮＢＳ（０．３９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．６３ｇ、５５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 573.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (br.s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56-7.21 (m, 3H), 6.04 (s, 1H), 4.65 (dd, 2H), 3.99 (q, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.07 (t, 3H).
【０３０５】
工程Ｄ：（３Ｓ）−４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（４−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（４−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．１５ｇ、２ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸 (0.39 g, 3 mmol)と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．６６ｇ、５３％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 624.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.86 (br.s, 1H), 9.93 (br.s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56-7.47 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.37-4.11 (m, 2H), 4.06-3.96 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).
【０３０６】
例６３：
４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（４−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化１０８】
0006263533.tif 000132
【０３０７】
工程Ａ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）チアゾール−２−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
２−（２−（４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル）チアゾール−４−イル）酢酸（３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、例６２の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、イソプロピルアミン（０．５５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（１．４６ｇ、４５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 523.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (br.s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51-7.20 (m, 3H), 5.92 (s, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.86-3.82 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.08 (t, 3H), 0.97-0.89 (m, 6H).
【０３０８】
工程Ｂ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（４−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）チアゾール−２−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．０５ｇ、２ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ＮＢＳ（０．３９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．６ｇ、５０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 601.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (br.s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.51-7.24 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 4.68-4.57 (m, 2H), 4.06 (q, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.85-3.80 (m, 1H), 1.05 (t, 3H), 0.97-0.84 (m, 6H).
【０３０９】
工程Ｃ：４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（４−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（４−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．２ｇ、２ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸（０．３９ｇ、３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．６４ｇ、４９％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 652.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.83 (br.s, 1H), 9.96 (br.s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56-7.46 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.38-4.12 (m, 2H), 4.09-3.94 (m, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.89-3.75 (m, 3H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.53-2.38 (m, 1H), 1.06 (t, 3H), 0.95-0.83 (m, 6H).
【０３１０】
例６４：
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（２−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）モルホリノ）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１０９】
0006263533.tif 000133
４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−カルボン酸（０．５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、例５３に記載した通りの手法に従って、２−アミノエタノール（７２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．３２ｇ、６０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 596.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.63 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.72-4.68 (m, 1H), 4.03-3.92 (m, 5H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.17-3.14 (m, 2H), 2.99-2.81 (m, 1H), 2.67-2.39 (m, 1H), 2.34-2.21 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).
【０３１１】
例６５：
２−（４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−カルボキサミド）酢酸
【化１１０】
0006263533.tif 000134
【０３１２】
工程Ａ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（２−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）モルホリノ）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−カルボン酸（０．８ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、例５３に記載した通りの手法に従って、２−アミノ酢酸エチル塩酸塩（０．３１ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．７６ｇ、８２％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 638.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.62 (br.s, 1H), 8.19 (br.s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.12-4.07 (m, 2H), 4.06-4.03 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.98-3.89 (m, 3H), 3.83 (t, 2H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.17-2.97 (m, 1H), 2.86-2.69 (m, 1H), 2.46-2.22 (m, 2H), 1.21-1.16 (m, 3H), 1.06 (t, 3H).
【０３１３】
工程Ｂ：２−（４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−カルボキサミド）酢酸
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（２−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）モルホリノ）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、例５８の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、水酸化ナトリウム（０．３２ｇ、８ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．４３ｇ、８８％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 610.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.27 (br.s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.06-3.89 (m, 6H), 3.77-3.64 (m, 3H), 3.17-2.98 (m, 1H), 2.86-2.69 (m, 1H), 2.46-2.22 (m, 2H), 1.06 (t, 3H).
【０３１４】
例６６：
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（(（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル)モルホリノ）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１１１】
0006263533.tif 000135
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１ｇ、２ｍｍｏｌ）を、例２５の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、（Ｓ）−モルホリン−２−イルメタノール塩酸塩（０．３４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．２５ｇ、２３％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 539.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.66 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.98-3.34 (m, 7H), 2.95-2.62 (m, 4H), 2.45-2.00 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).
【０３１５】
例６７：
２−（（４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）メチル）−３−エトキシ−３−オキソプロパン酸
【化１１２】
0006263533.tif 000136
【０３１６】
工程Ａ：２−（（４−ベンジルモルホリン−３−イル）メチル）マロン酸ジエチル
マロン酸ジエチル（１．７８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）、水酸化ナトリウム（０．２２ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）及び４−ベンジル−３−（ブロモメチル）モルホリン（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）（この化合物は、Helvetica Chimica Acta, 87, 2004に記載された通りの手法に従って合成した）を順番に、乾燥したフラスコに加えた。この混合物を、Ｎ2下、８０℃で４時間攪拌し、２５℃に冷却した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（１００ｍＬ×６）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝１５／１）により精製して、標記化合物を無色オイルとして得た（１．１５ｇ、８９％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 350.3 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.24 (m, 5H), 4.20-4.15 (m, 4H), 4.04 (d, 1H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.70-3.68 (m, 1H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.46-3.43 (m, 1H), 3.35 (d, 1H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.51 (br.s, 1H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.29-1.25 (m, 6H).
【０３１７】
工程Ｂ：２−（モルホリン−３−イルメチル）マロン酸ジエチル
２−（（４−ベンジルモルホリン−３−イル）メチル）マロン酸ジエチル（１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を、例３４の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．１ｇ）と反応させて、標記化合物を無色オイルとして得た（０．６６ｇ、８９％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 260.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.17-4.06 (m, 4H), 4.01-3.66 (m, 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.31-3.15 (m, 1H), 3.08-2.87 (m, 2H), 2.54-2.50 (m, 1H), 2.47-2.23 (m, 1H), 1.86-1.69 (m, 1H), 1.23-1.16 (m, 6H).
【０３１８】
工程Ｃ：２−（（４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）メチル）マロン酸ジエチル
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．７７ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、例２４に記載した通りの手法に従って、２−（モルホリン−３−イルメチル）マロン酸ジエチル（０．４ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を淡黄色固体として得た（０．３２ｇ、４７％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 681.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.67 (br.s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 4.25-4.04 (m, 5H), 4.02-3.89 (m, 4H), 3.72-3.60 (m, 4H), 2.96-2.62 (m, 5H), 1.17-1.04 (m, 9H).
【０３１９】
工程Ｄ：２−（（４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）メチル）−３−エトキシ−３−オキソプロパン酸
２−（（４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル)−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）メチル）マロン酸ジエチル（０．３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、無水エタノール（６ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１７．６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を順番に、乾燥したフラスコに加えた後、その混合物を２５℃で４時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝２５／１）により精製して、標記化合物を黄色固体として得た（０．２２ｇ、７５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 653.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.03 (br.s, 1H), 9.72 (br.s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.23-4.10 (m, 2H), 4.04-3.87 (m, 5H), 3.75-3.59 (m, 3H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.81-2.66 (m, 3H), 2.60 (br.s, 1H), 1.18-1.04 (m, 6H).
【０３２０】
例６８：
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（３−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）モルホリノ）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１１３】
0006263533.tif 000137
【０３２１】
工程Ａ：２−（（４−ベンジルモルホリン−３−イル）メチル）プロパン−１，３−ジオール
乾燥したフラスコ内のＬｉＡｌＨ4（０．３５ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した後、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）を添加した。この混合物を十分に攪拌し、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（（４−ベンジルモルホリン−３−イル）メチル）マロン酸ジエチル（０．９３ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した後、その混合物を７０℃で６時間攪拌し、３０℃に冷却した。この反応混合物に順番に、水（０．５ｍＬ）、水酸化ナトリウムの水溶液（１０％、０．５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を添加した後、その混合物を２５℃で１０分間攪拌し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝３／１）により精製して、標記化合物を無色オイルとして得た（０．３８ｇ、５４％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 266.3 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.29 (m, 5H), 4.25 (d, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.76-3.59 (m, 7H), 3.33 (d, 1H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.66 (br.s, 1H), 2.31-2.27 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.74-1.69 (m, 2H).
【０３２２】
工程Ｂ：２−（モルホリン−３−イルメチル）プロパン−１，３−ジオール
２−（（４−ベンジルモルホリン−３−イル）メチル）プロパン−１，３−ジオール（０．１８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、例３４の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２５ｍｇ）と反応させて、標記化合物を無色オイルとして得た（０．１ｇ、８３％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 176.3 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4): δ 4.38-4.18 (m, 1H), 4.14-3.91 (m, 2H), 3.74-3.57 (m, 5H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.25 (br.s, 1H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.99-2.83 (m, 1H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.77-1.61 (m, 2H).
【０３２３】
工程Ｃ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（３−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）モルホリノ）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．３４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、例２５の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、２−（モルホリン−３−イルメチル)プロパン−１，３−ジオール（０．１２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．１８ｇ、４４％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 597.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.86 (br.s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.45-4.36 (m, 2H), 4.20-4.13 (m, 1H), 3.99 (q, 2H), 3.89-3.79 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.46-3.35 (m, 3H), 3.26-3.21 (m, 1H), 2.82-2.62 (m, 2H), 1.54-1.30 (m, 3H), 1.07 (t, 3H).
【０３２４】
例６９：
４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化１１４】
0006263533.tif 000138
【０３２５】
工程Ａ：５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル
５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１１．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、例６１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、ＣｕＣＮ（１０．７５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を白色固体として得た（１．６ｇ、１３％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 126.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.94 (s, 3H).
【０３２６】
工程Ｂ：５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩
５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル（１．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、例６１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ナトリウムメトキシド（０．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．６４ｇ、１２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色みがかった固体として得た（１．２５ｇ、７０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 143.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 2.99 (s, 3H).
【０３２７】
工程Ｃ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−(５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（２．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び３−オキソブタン酸エチル（１．５６ｇ、１２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（１．０ｇ、２５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 440.9 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.24 (br.s, 1H), 7.56-7.21 (m, 3H), 5.98 (s, 1H), 3.93 (q, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.10 (t, 3H).
【０３２８】
工程Ｄ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−(５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル)−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．８８ｇ、２ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ＮＢＳ（０．３６ｇ、２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．７３ｇ、７０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 517.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.25 (br.s, 1H), 7.57-7.20 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 4.65-4.43 (m, 2H), 3.92 (q, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.08 (t, 3H).
【０３２９】
工程Ｅ：４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．０４ｇ、２ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸（０．２６ｇ、２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．６３ｇ、５５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 568.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.85 (br.s, 1H), 7.33-6.98 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 4.11-4.09 (m, 1H), 4.06 (q, 2H), 4.02-4.01 (m, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.83-3.65 (m, 3H), 3.58-3.45 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.63-2.57 (m, 1H), 1.13 (t, 3H).
【０３３０】
例７０：
４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化１１５】
0006263533.tif 000139
【０３３１】
工程Ａ：１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル
１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（４．０５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、例６１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、ＣｕＣＮ（７．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を赤色液体として得た（１．７８ｇ、４０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 112.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.56 (s, 1H).
【０３３２】
工程Ｂ：１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩
１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル（１．１１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、例６１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ナトリウムメトキシド（０．８１ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．９６ｇ、１８ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を灰白色固体として得た（１．１５ｇ、７０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 129.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 9.52 (s, 1H).
【０３３３】
工程Ｃ：４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（１．４３ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、２，４−ジクロロベンズアルデヒド（１．５２ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）及び３−オキソブタン酸エチル（１．３６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（１．８３ｇ、５３％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 397.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.36 (br.s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.62-7.40 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 3.99 (q, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
【０３３４】
工程Ｄ：６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ＮＢＳ（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．７１ｇ、６０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 475.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.38 (br.s, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.61-7.38 (m, 3H), 6.05 (s, 1H), 4.65-4.48 (m, 2H), 4.01 (q, 2H), 1.06 (t, 3H).
【０３３５】
工程Ｅ：４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．４４ｇ、５６％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 526.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.35-4.15 (m, 2H), 4.10-3.92 (m, 4H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.62-3.51 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 1.10 (t, 3H).
【０３３６】
例７１：
４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化１１６】
0006263533.tif 000140
【０３３７】
工程Ａ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（１．４３ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．７６ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）及び３−オキソブタン酸エチル（１．３６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（１．７４ｇ、４７％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 425.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.37 (br.s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.57-7.23 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 4.03 (q, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
【０３３８】
工程Ｂ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．０６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ＮＢＳ（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．８９ｇ、７１％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 503.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.38 (br.s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.56-7.22 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 4.65-4.47 (m, 2H), 4.03 (q, 2H), 1.08 (t, 3H).
【０３３９】
工程Ｃ：４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル(０．７６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．６ｇ、７２％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 554.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.32-4.13 (m, 2H), 4.11-3.91 (m, 4H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.61-3.49 (m, 1H), 3.26-3.14 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 1.13 (t, 3H).
【０３４０】
例７２：
４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化１１７】
0006263533.tif 000141
【０３４１】
工程Ａ：４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（１．４３ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．３８ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）及び３−オキソブタン酸エチル（１．３６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（１．８２ｇ、５５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 381.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.36 (br.s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.62-7.40 (m, 3H), 6.03 (s, 1H), 3.99 (q, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.10 (t, 3H).
【０３４２】
工程Ｂ：６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル(０．７６ｇ、２ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ＮＢＳ（０．３６ｇ、２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．４６ｇ、５０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 459.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.96 (br.s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.60-7.39 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 4.59-4.41 (m, 2H), 4.01 (q, 2H), 1.03 (t, 3H).
【０３４３】
工程Ｃ：４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．６９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．４７ｇ、６１％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 510.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.18 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.35-4.11 (m, 2H), 4.09-3.98 (m, 4H), 3.90-3.79 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 1H), 3.26-3.13 (m, 1H), 2.61 (br.s, 1H), 1.12 (t, 3H).
【０３４４】
例７３：
４−（（６−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化１１８】
0006263533.tif 000142
【０３４５】
工程Ａ：４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（１．４３ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１．２３ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）及び３−オキソブタン酸エチル（１．３６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（１．３ｇ、４１％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 365.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.15 (s, 1H), 7.85 (br.s, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.83-6.78 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.17 (t, 3H).
【０３４６】
工程Ｂ：６−（ブロモメチル）−４−(２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．７３ｇ、２ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ＮＢＳ（０．３６ｇ、２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．５３ｇ、６０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 443.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 7.86 (br.s, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.83-6.78 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.61-4.49 (m, 2H), 4.06 (q, 2H), 1.17 (t, 3H).
【０３４７】
工程Ｃ：４−（（６−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．６６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．３ｇ、４１％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 494.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.82-6.79 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H), 4.09-3.92 (m, 5H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.56-3.45 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 1.12 (t, 3H).
【０３４８】
例７４：
２−（４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）酢酸
【化１１９】
0006263533.tif 000143
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．６９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、例３に記載した通りの手法に従って、２−（モルホリン−２−イル）酢酸塩酸塩（０．３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．４６ｇ、６０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 567.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.57 (br.s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.14-3.84 (m, 7H), 2.78-2.35 (m, 6H), 1.13 (t, 3H).
【０３４９】
例７５：
２−（４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル)−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル)酢酸
【化１２０】
0006263533.tif 000144
６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル)−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．６３ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、例３に記載した通りの手法に従って、２−（モルホリン−２−イル）酢酸塩酸塩（０．３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．３８ｇ、５３％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 523.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.57 (br.s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.08-3.82 (m, 7H), 2.90-2.24 (m, 6H), 1.13 (t, 3H).
【０３５０】
例７６：
２−（４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）酢酸
【化１２１】
0006263533.tif 000145
６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．６５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、例３に記載した通りの手法に従って、２−（モルホリン−２−イル）酢酸塩酸塩（０．３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．３６ｇ、４９％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 539.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.60 (br.s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.08-3.93 (m, 3H), 3.91-3.85 (m, 2H), 3.84-3.79 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.73-2.56 (m, 2H), 2.43-2.24 (m, 2H), 1.08 (t, 3H).
【０３５１】
例７７：
４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸イソプロピル
【化１２２】
0006263533.tif 000146
【０３５２】
工程Ａ：モルホリン−３−カルボン酸イソプロピル塩酸塩
イソプロパノール（３０ｍＬ）中のモルホリン−３−カルボン酸塩酸塩（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＳＯＣｌ2（１．９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を５℃で添加した後、その混合物を８０℃で６時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮して、標記化合物を淡褐色オイルとして得た（２．３９ｇ、９５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 174.1 [M+1]+.
【０３５３】
工程Ｂ：４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸イソプロピル
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（２．５２ｇ、5ｍｍｏｌ）を、例２４に記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸イソプロピル塩酸塩（１．０５ｇ、５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（１．７９ｇ、６０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 595.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.78 (br.s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.14-5.08 (m, 1H), 4.29-4.19 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 4H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.54-2.48 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 6H), 1.13 (t, 3H).
【０３５４】
例７８：
４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸イソプロピル
【化１２３】
0006263533.tif 000147
６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（２．３８ｇ、５ｍｍｏｌ）を、例２４に記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸イソプロピル塩酸塩（１．０５ｇ、５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（１．７９ｇ、６３％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 567.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.79 (br.s, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.15-5.07 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 1H), 4.10-3.99 (m, 4H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.19-3.08 (m, 1H), 2.53-2.49 (m, 1H), 1.29-1.23 (m, 6H), 1.15 (t, 3H).
【０３５５】
例７９：
４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（ピバロイルオキシ）メチル
【化１２４】
0006263533.tif 000148
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（０．１２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピバル酸クロロメチル（０．１２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。そして、その混合物を６０℃で３時間攪拌し、２５℃に冷却した。この反応混合物に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加した。有機層をブライン（８０ｍＬ×６）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝８／１）により精製して、標記化合物を黄色オイルとして得た（０．０９ｇ、６２％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 539.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.71 (br.s, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.87-5.79 (m, 2H), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.09-3.98 (m, 5H), 3.83-3.81 (m, 2H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.57-2.48 (m, 1H), 1.25 (s, 9H), 1.18 (t, 3H).
【０３５６】
例８０：
４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メチル
【化１２５】
0006263533.tif 000149
４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（０．２２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、例７９に記載した通りの手法に従って、炭酸クロロメチルイソプロピル（０．２５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色オイルとして得た（０．１２ｇ、４７％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 641.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.67 (br.s, 1H), 7.84 (br.s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.92-4.88 (m, 1H), 4.33-4.18 (m, 2H), 4.15-4.03 (m, 3H), 3.82 (br.s, 2H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 1H), 2.56-2.46 (m, 1H), 1.42-1.25 (m, 6H), 1.13 (t, 3H).
【０３５７】
例８１：
４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（（３−（イソプロピルカルバモイル）モルホリノ）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１２６】
0006263533.tif 000150
【０３５８】
工程Ａ：Ｎ−イソプロピルモルホリン−３−カルボキサミド
モルホリン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（０．２２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びプロパン−２−アミン（２．７８ｇ、４７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下、６０℃で１２時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮して、標記化合物を褐色がかった粘着性オイルとして得た（０．２ｇ、９５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 173.2 [M+1]+.
【０３５９】
工程Ｂ：４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（（３−（イソプロピルカルバモイル）モルホリノ）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．５７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、例２４に記載した通りの手法に従って、Ｎ−イソプロピルモルホリン−３−カルボキサミド（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．２ｇ、３０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 566.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.59 (s, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.27-7.18 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.31-4.18 (m, 1H), 4.15-3.99 (m, 4H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.30-3.27 (m, 1H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.65-2.49 (m, 1H), 1.26-1.11 (m, 6H), 1.07 (t, 3H).
【０３６０】
例８２：
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（３−（イソプロピルカルバモイル）モルホリノ）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１２７】
0006263533.tif 000151
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、例２４に記載した通りの手法に従って、Ｎ−イソプロピルモルホリン−３−カルボキサミド（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．２５ｇ、３５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 594.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.58 (s, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 4.33-4.15 (m, 1H), 4.12-3.99 (m, 4H), 3.93-3.82 (m, 2H), 3.78-3.67 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 1.20-1.12 (m, 3H), 1.08 (d, 3H), 0.98 (d, 3H).
【０３６１】
例８３：
４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−カルボン酸
【化１２８】
0006263533.tif 000152
【０３６２】
工程Ａ：１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（２．３５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、例４８の工程Ａに記載した通りの手法に従って、ヨードメタン（３．５３ｇ、２５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を白色固体として得た（２．３ｇ、８５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 109.0 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (s, 1H), 3.19 (s, 3H).
【０３６３】
工程Ｂ：１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシイミドアミド塩酸塩
１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（２０ｇ、185ｍｍｏｌ）を、例６１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ナトリウムメトキシド（１４ｇ、２９５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１４．８ｇ、２７７．５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を白色固体として得た（２３．４４ｇ、７８．８％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 126.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 8.40 (s, 1H), 3.89 (s, 3H).
【０３６４】
工程Ｃ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル)−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシイミドアミド塩酸塩（３．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び３−オキソブタン酸エチル（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を白色固体として得た（５．３ｇ、６３％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 422.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03 (s, 1H), 7.39-6.93 (m, 3H), 6.15 (s, 1H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.14 (t, 3H).
【０３６５】
工程Ｄ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、クロロホルム（１５０ｍＬ）中のＮＢＳ（２．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（２．４ｇ、４０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 501.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (br.s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.35-6.90 (m, 3H), 6.11 (s, 1H), 4.23 (q, 2H), 4.01 (q, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.15 (t, 3H).
【０３６６】
工程Ｅ：４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−カルボン酸
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１ｇ、２ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、モルホリン−２−カルボン酸塩酸塩（０．３４ｇ、２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．４２ｇ、３８％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 551.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 7.36-6.93 (m, 3H), 6.20 (s, 1H), 4.20-3.99 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.93-3.80 (m, 3H), 2.73-2.36 (m, 4H), 1.09 (t, 3H).
【０３６７】
例８４：
２−（４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）酢酸
【化１２９】
0006263533.tif 000153
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１ｇ、２ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、２−（モルホリン−２−イル）酢酸塩酸塩（０．３６ｇ、２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．４７ｇ、４２％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 565.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 7.34-6.94 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 4.13-3.84 (m, 7H), 3.95 (s, 3H), 2.94-2.18 (m, 6H), 1.14-1.11 (m, 3H).
【０３６８】
例８５：
２−（４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（３−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−（エトキシカルボニル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）酢酸
【化１３０】
0006263533.tif 000154
【０３６９】
工程Ａ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
無水アセトニトリル（５０ｍＬ）中の尿素（２．９０ｇ、４８ｍｍｏｌ）、３−オキソブタン酸エチル（５．２２ｇ、４０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（８．１２ｇ、４０ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（３．７５ｇ、３５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（４．８５ｇ、３５ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１２時間暗所で攪拌した。この混合物を濾過し、濾過ケークを少量のアセトニトリルで洗浄して、標記化合物を白色固体として得た（５．７２ｇ、４０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 357.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (br.s, 1H), 9.22 (br.s, 1H), 6.97-6.85 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 4.06 (q, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.12 (t, 3H).
【０３７０】
工程Ｂ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−クロロ−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（３．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ3（１５ｍＬ）の混合物を、Ｎ2下、１１０℃で４時間攪拌した後、２５℃に冷却した。ＰＯＣｌ3を真空中で除去し、残渣をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解させた。ついで、その混合物を強アンモニアでｐＨ６〜８に調節した。有機相をブライン（８０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝５／１）により精製して、標記化合物を白色固体として得た（１．７３ｇ、４６％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 375.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.82 (br.s, 1H), 6.92-6.83 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.08 (t, 3H).
【０３７１】
工程Ｃ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（３−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−クロロ−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（３．７７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、例４８の工程Ａに記載した通りの手法に従って、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（２．８２ｇ、３０ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を淡黄色固体として得た（２．１６ｇ、５０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 433.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (br.s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.53-7.19 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 4.06 (q, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.12 (t, 3H).
【０３７２】
工程Ｄ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（３−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（３−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．３５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、クロロホルム（１５ｍＬ）中のＮＢＳ（０．１４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を単黄色オイルとして得た（０．３３ｇ、８０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 511.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.67 (br.s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.52-7.18 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 4.59-4.40 (m, 2H), 4.09 (q, 2H), 1.10 (t, 3H).
【０３７３】
工程Ｅ：２−（４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（３−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−（エトキシカルボニル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）酢酸
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（３−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．３２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、２−（モルホリン−２−イル）酢酸塩酸塩（０．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を淡黄色固体として得た（０．１４ｇ、４０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 576.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.3 (br.s, 1H), 9.46 (br.s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.50-7.39 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.14-4.02 (m, 1H), 4.07-3.88 (m, 4H), 3.83-3.52 (m, 2H), 2.92-2.62 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 2H), 2.32-2.05 (m, 2H), 1.04 (t, 3H).
【０３７４】
例８６：
４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（３−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−（エトキシカルボニル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−カルボン酸
【化１３１】
0006263533.tif 000155
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（３−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．３２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、例３に記載した通りの手法に従って、モルホリン−２−カルボン酸塩酸塩（０．１３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を淡黄色固体として得た（０．１５ｇ、４２％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 562.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.58-7.22 (m, 3H), 6.07 (s, 1H), 4.11-3.97 (m, 2H), 3.86-3.71 (m, 2H), 3.67-3.41 (m, 4H), 3.25-2.91 (m, 3H), 1.05 (t, 3H).
【０３７５】
例８７：
４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化１３２】
0006263533.tif 000156
【０３７６】
工程Ａ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−クロロ−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１５．０４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、例４８の工程Ａに記載した通りの手法に従って、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（８．２８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（９．８ｇ、６０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 408.1 [M+1]+;
1H NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 9.80 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.29-6.97 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 4.06 (q, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.08 (t, 3H).
【０３７７】
工程Ｂ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．２３ｇ、３ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ＮＢＳ（０．５４ｇ、３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（１．０２ｇ、７０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 486.0 [M+1]+;
1H NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 9.82 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.27-6.95 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 4.56-4.41 (m, 2H), 4.05 (q, 2H), 1.07 (t, 3H).
【０３７８】
工程Ｃ：４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル)−５−（エトキシカルボニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．７５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸塩酸塩（０．６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を淡黄色固体として得た（０．６ｇ、３１％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 537.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.80 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.03 (s,1 H), 7.36-6.97 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 4.20-4.00 (m, 4H), 3.85-3.62 (m, 4H), 3.58-3.45 (m, 1H), 3.22-3.11 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 1.12 (t, 3H).
【０３７９】
例８８：
４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル)−５−（エトキシカルボニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−カルボン酸
【化１３３】
0006263533.tif 000157
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル)−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、モルホリン−２−カルボン酸塩酸塩（０．２１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を淡黄色固体として得た（０．１８ｇ、３３％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 537.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.60 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.58-7.23 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 4.16-3.88 (m, 7H), 2.68-2.32 (m, 4H), 1.19 (t, 3H).
【０３８０】
例８９：
２−（４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）酢酸
【化１３４】
0006263533.tif 000158
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、２−（モルホリン−２−イル）酢酸塩酸塩（０．１９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．２２ｇ、３９％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 551.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.55 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.35-6.98 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 4.15-3.82 (m, 7H), 2.67-2.37 (m, 6H), 1.12 (t, 3 H).
【０３８１】
例９０：
２−（４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−(１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（エトキシカルボニル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）酢酸
【化１３５】
0006263533.tif 000159
【０３８２】
工程Ａ：２−（３−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸エチル
２−ブロモ酢酸エチル（８．８８ｇ、５３．１５ｍｍｏｌ）を、例４８の工程Ａに記載した通りの手法に従って、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（５ｇ、５３．１５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を白色固体として得た（８ｇ、８４％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 181.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.31 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).
【０３８３】
工程Ｂ：２−（３−カルバムイミドイル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸メチル塩酸塩
２−（３−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸エチル（２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を、例６１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ナトリウムメトキシド（０．８５ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．８９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を白色固体として得た（１．３５ｇ、５５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 184.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 8.60 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
【０３８４】
工程Ｃ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
２−（３−カルバムイミドイル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸メチル塩酸塩（０．６ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（０．５５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及び３−オキソブタン酸エチル（０．３５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．６ｇ、４５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 494.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 4.05 (q, 2H), 2.52 (br.s, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.12 (t, 3H).
【０３８５】
工程Ｄ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．４５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ＮＢＳ（０．１６ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．３６ｇ、６９％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 572.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.99 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.26 (q, 2H), 4.13 (q, 2H), 1.29 (t, 3H), 1.17 (t, 3H).
【０３８６】
工程Ｅ：２−（４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（エトキシカルボニル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）酢酸
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．５７ｇ、１ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、２−（モルホリン−２−イル）酢酸塩酸塩（０．３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．３４ｇ、５３％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 637.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.3 (s, 2H), 4.24 (q, 2H), 4.13-3.82 (m, 7H), 2.80-2.15 (m, 6H), 1.28 (t, 3H), 1.14 (t, 3H).
【０３８７】
例９１：
４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（エトキシカルボニル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−カルボン酸
【化１３６】
0006263533.tif 000160
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．５７ｇ、１ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、モルホリン−２−カルボン酸塩酸塩（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．１３ｇ、２０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 623.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 6.97-6.96 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.42-4.35 (m, 1H), 4.30-4.22 (m, 4H), 4.04-3.99 (m, 2H), 3.97-3.72 (m, 2H), 2.92-2.69 (m, 4H), 1.30 (t, 3H), 1.12 (t, 3H).
【０３８８】
例９２：
１−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１３７】
0006263533.tif 000161
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１ｇ、２ｍｍｏｌ）を、例２８に記載した通りの手法に従って、ピロリジン−２−カルボン酸（０．２３ｇ、２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．２７ｇ、２５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 537.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.85 (br.s, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.81-4.64 (m, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.95-3.68 (m, 2H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.44-2.34 (m, 2H), 2.09-1.92 (m, 2H), 1.10 (t, 3H).
【０３８９】
例９３：
１−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル)−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸
【化１３８】
0006263533.tif 000162
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１ｇ、２ｍｍｏｌ）を、例２８に記載した通りの手法に従って、ピペリジン−２−カルボン酸（０．２６ｇ、２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．３ｇ、２７％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 551.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84-7.80 (m, 2H), 7.50 (br.s, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.75-3.45 (m, 4H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.78-1.45 (m, 4H), 1.10 (t, 3H).
【０３９０】
例９４：
（２Ｓ）−１−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化１３９】
0006263533.tif 000163
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、例２８に記載した通りの手法に従って、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（０．１２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．１８ｇ、３３％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 521.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.23 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.37-7.02 (m, 3H), 6.15 (d, 1H), 4.63-4.62 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 4.05 (q, 2H), 3.83-3.75 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.12 (t, 3H).
【０３９１】
例９５：
４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−５−（エトキシカルボニル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化１４０】
0006263533.tif 000164
６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．７５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）（この化合物は、ＵＳ７０７４７８４に記載された通りの手法に従って合成した）を、例２８に記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸（０．２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．５４ｇ、６５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 539.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.75 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.05-7.95 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 1H), 6.0 (s, 1H), 4.30-4.04 (m, 2H), 4.02-3.92 (m, 3H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.68-3.52 (m, 2H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.55-2.39 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).
【０３９２】
例９６：
２−（４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−５−（エトキシカルボニル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）酢酸
【化１４１】
0006263533.tif 000165
６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル)−２−(３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．８２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）（この化合物は、ＵＳ７０７４７８４に記載された通りの手法に従って合成した）を、例２８に記載した通りの手法に従って、２−（モルホリン−３−イル）酢酸塩酸塩（０．２８ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．３８ｇ、４２％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 597.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.75 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.05-7.95 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 4.19-3.90 (m, 4H), 3.77-3.53 (m, 4H), 3.11-2.69 (m, 3H), 2.51-2.41 (m, 2H), 1.07 (t, 3H).
【０３９３】
例９７：
２−（４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）酢酸
【化１４２】
0006263533.tif 000166
【０３９４】
工程Ａ：４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
３−フルオロピコリンイミドアミド塩酸塩（５．５３ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）及び３−オキソブタン酸エチル（４．１ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（５．５６ｇ、４５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 392.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.03 (s, 1H), 8.80-8.16 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.67-7.44 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.04-6.92 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.10 (t, 3H).
【０３９５】
工程Ｂ：６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ＮＢＳ（１．５１ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（２．２ｇ、６２％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 470.0 [M+1]+;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.75 (s, 1H), 8.50-8.32 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.65-7.43 (m, 2H), 7.36-7.26 (m, 1H), 7.04-6.91 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.89-4.67 (m, 2H), 4.18 (q, 2H), 1.10 (t, 3H).
【０３９６】
工程Ｃ：２−（４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）酢酸
６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．７２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、２−（モルホリン−３−イル）酢酸塩酸塩（０．２８ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．３９ｇ、４８％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 535.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (s, 1H), 8.59-8.51 (m, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.20-3.91 (m, 4H), 3.81-3.52 (m, 4H), 3.11-2.65 (m, 3H), 2.56-2.45 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).
【０３９７】
例９８：
４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−(エトキシカルボニル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化１４３】
0006263533.tif 000167
【０３９８】
工程Ａ：４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
３−フルオロピコリンイミドアミド塩酸塩（５．５３ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、２，４−ジクロロベンズアルデヒド（５．５１ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）及び３−オキソブタン酸エチル（４．１ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（６．９４ｇ、５４％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 408.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.02 (s, 1H), 8.78-8.25 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65-7.42 (m, 2H), 7.25-7.11 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.16 (t, 3H).
【０３９９】
工程Ｂ：６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（３．１４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ＮＢＳ（１．５１ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（２．４４ｇ、６５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 486.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.08 (s, 1H), 8.71-8.49 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65-7.42 (m, 2H), 7.25-7.11 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.65-4.56 (m, 2H), 4.10 (q, 2H), 1.10 (t, 3H).
【０４００】
工程Ｃ：４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．７５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸（０．２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．３４ｇ、４１％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 537.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (s, 1H), 8.59-8.50 (m, 1H), 7.62-7.50 (m, 3H), 7.42-7.37 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.29-4.04 (m, 2H), 4.01-3.91 (m, 3H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.54-2.41 (m, 1H), 1.07 (t, 3H).
【０４０１】
例９９：
４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化１４４】
0006263533.tif 000168
【０４０２】
工程Ａ：４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
ニコチンイミドアミド塩酸塩（４．９７ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）及び３−オキソブタン酸エチル（４．１ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（５．８９ｇ、５０％）.この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 374.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.75-8.65 (m, 1H), 8.30-8.20 (m, 1H), 7.78-7.68 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.04-6.92 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.16 (t, 3H).
【０４０３】
工程Ｂ：６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｂに記載した通りの手法に従ってＮＢＳ（２．８７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（４．２５ｇ、７０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 452.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.03 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.75-8.65 (m, 1H), 8.30-8.19 (m, 1H), 7.78-7.68 (m, 1H), 7.58-7.47 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.85-4.65 (m, 2H), 4.06 (q, 2H), 1.12 (t, 3H).
【０４０４】
工程Ｃ：４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸（０．２９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．３９ｇ、３５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 503.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.39 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.30-8.94 (m, 1H), 8.75 (dd, 1H), 8.30-8.21 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.58-7.45 (m, 1H), 7.36-7.24 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.41-3.87 (m, 4H), 3.82-3.16 (m, 3H), 2.91-2.34 (m, 4H), 1.10 (t, 3H).
【０４０５】
例１００：
４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（ピラジン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化１４５】
0006263533.tif 000169
【０４０６】
工程Ａ：４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（ピラジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
ピラジン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）及び３−オキソブタン酸エチル（４．１ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（４．８４ｇ、４１％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 375.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.94-8.66 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.03 (q, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.12 (t, 3H).
【０４０７】
工程Ｂ：６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−(ピラジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（ピラジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（５．０２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ＮＢＳ（２．８７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（３．９５ｇ、６５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 453.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.52 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.00-8.48 (m, 2H), 7.78-7.60 (m, 1H), 7.36-7.21 (m, 1H), 7.04-6.92 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.61-4.50 (m, 2H), 4.09 (q, 2H), 1.16 (t, 3H).
【０４０８】
工程Ｃ：４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（ピラジン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル)−２−（ピペラジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸（０．２９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．３２ｇ、２９％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 504.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.65 (br.s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.98-8.41 (m, 2H), 7.70-7.58 (m, 1H), 7.36-7.19 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.28-4.15 (m, 1H), 4.04 (q, 2H), 3.91-3.75 (m, 2H), 3.70-3.43 (m, 3H), 3.37 (s, 1H), 3.02-2.21 (m, 2H), 1.15 (t, 3H).
【０４０９】
例１０１：
４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化１４６】
0006263533.tif 000170
【０４１０】
工程Ａ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（６．３１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）（この化合物は、ＣＮ２００６１００９８６４６．３に記載された通りの手法に従って合成した）を、例１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ＮＢＳ（２．８７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（４．１ｇ、５５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 549.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.23 (s, 1H), 7.35-7.10 (m, 2H), 7.09-6.98 (m, 1H), 6.63-6.49 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.89-4.59 (m, 2H), 4.12 (q, 2H), 1.09 (t, 3H).
【０４１１】
工程Ｂ：４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル)−５−（エトキシカルボニル）−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．２１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸（０．２９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．４４ｇ、３３％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 600.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.98 (br.s, 1H), 10.26 (s, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.19-6.99 (m, 1H), 6.64-6.44 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.02-3.89 (m, 3H), 3.82-3.40 (m, 4H), 3.02-2.27 (m, 4H), 1.19 (t, 3H).
【０４１２】
例１０２：
４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−カルボン酸
【化１４７】
0006263533.tif 000171
６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．７５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、モルホリン−２−カルボン酸（０．２６ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．３５ｇ、４３％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 537.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (s, 1H), 8.59-8.50 (m, 1H), 7.62-7.50 (m, 3H), 7.42-7.37 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.97-3.88 (m, 4H), 3.64-3.51 (m, 2H), 3.06-2.85 (m, 2H), 2.63-2.35 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).
【０４１３】
例１０３：
４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル)−５−（エトキシカルボニル）−２−（ピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化１４８】
0006263533.tif 000172
６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル)−２−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．６９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）（この化合物は、ＷＯ２０１００６９１４７に記載された通りの手法に従って合成した）を、例２８に記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸（０．２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．４２ｇ、５５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 503.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.69 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.13-7.99 (m, 1H), 7.78-7.67 (m, 1H), 7.57-7.28 (m, 2H), 7.04-6.89 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.41-3.87 (m, 4H), 3.77-3.32 (m, 3H), 2.98-2.25 (m, 4H), 1.10 (t, 3H).
【０４１４】
例１０４：
４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル)−２−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（エトキシカルボニル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化１４９】
0006263533.tif 000173
【０４１５】
工程Ａ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（３−クロロピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（３−クロロピリジン−２−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（６．０７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）（この化合物は、ＷＯ００５８３０２に記載された通りの手法に従って合成した）を、例１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ＮＢＳ（２．８７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（３．５ｇ、４９％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 530.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.04 (s, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.78-7.65 (m, 1H), 7.35-7.23 (m, 2H), 7.19-6.97 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.97-4.79 (m, 2H), 4.02 (q, 2H), 1.12 (t, 3H).
【０４１６】
工程Ｂ：４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（３−クロロピリジン−２−イル）−５−（エトキシカルボニル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（３−クロロピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．８１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸（０．２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．３６ｇ、４０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 581.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.48 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.43-7.98 (m, 1H), 7.68-7.57 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.19-6.97 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.66-3.87 (m, 4H), 3.85-3.23 (m, 3H), 2.91-2.21 (m, 4H), 1.13 (t, 3H).
【０４１７】
例１０５：
２−（４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル)−５−（エトキシカルボニル）−２−フェニル−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）酢酸
【化１５０】
0006263533.tif 000174
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−フェニル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．７６ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）（この化合物は、ＷＯ２０１００６９１４７に記載された通りの手法に従って合成した）を、例２８に記載した通りの手法に従って、２−（モルホリン−３−イル）酢酸塩酸塩（０．２８ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．４２ｇ、４９％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 560.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.31 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 7.85-7.67 (m, 2H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.38-7.28 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.10-6.99 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.21-3.94 (m, 3H), 3.76-3.43 (m, 2H), 3.27-3.06 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.52-2.47 (m, 1H), 2.33-2.11 (m, 1H), 1.08 (t, 3H).
【０４１８】
例１０６：
４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−３，６−ジヒドロ−［２，２’−ビピリミジン］−４−イル）メチル）モルホリン−２−カルボン酸
【化１５１】
0006263533.tif 000175
６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−［２，２’−ビピリミジン］−５−カルボン酸エチル（０．７２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）（この化合物は、ＷＯ２０１００６９１４７に記載された通りの手法に従って合成した）を、例２８に記載した通りの手法に従って、モルホリン−２−カルボン酸塩酸塩（０．２６ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．４５ｇ、５６％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 520.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.86 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.09 (d, 2H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.25-7.09 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.72-3.39 (m, 3H), 3.05-2.88 (m, 1H), 2.79-2.57 (m, 3H), 2.50-2.45 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).
【０４１９】
例１０７：
３−（４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）プロパン酸
【化１５２】
0006263533.tif 000176
６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．７２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、例２８に記載した通りの手法に従って、３−（モルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩（０．３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．３ｇ、３６％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 549.3 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (s, 1H), 8.59-8.51 (m, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.26-4.10 (m, 1H), 4.09-4.02 (m, 3H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.63 (br.s, 1H), 2.54-2.45 (m, 2H), 2.38-2.33 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.29-1.23 (m, 2H), 1.13 (t, 3H).
【０４２０】
例１０８：
３−（４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
【化１５３】
0006263533.tif 000177
【０４２１】
工程Ａ：６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（５．３１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）（この化合物は、ＣＮ２００６１００９８６４６．３に記載された通りの手法に従って合成した）を、例１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ＮＢＳ（２．８７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（３．６３ｇ、５７％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 474.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.06 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.96-7.60 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.56-4.43 (m, 2H), 4.08 (q, 2H), 1.11 (t, 3H).
【０４２２】
工程Ｂ：３−（４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．７３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、例２８に記載した通りの手法に従って、３−（モルホリン−２−イル）プロパン酸塩酸塩（０．３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．３８ｇ、４５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 553.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.71 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.94-7.48 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 3.98 (q, 2H), 3.78-3.44 (m, 3H), 3.37-3.22 (m, 2H), 2.83-2.54 (m, 3H), 2.33-2.13 (m, 2H), 2.12-2.09 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.06 (t, 3H).
【０４２３】
例１０９：
４−（（２−（５−クロロチアゾール−４−イル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化１５４】
0006263533.tif 000178
【０４２４】
工程Ａ：６−（ブロモメチル）−２−（５−クロロチアゾール−４−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
２−（５−クロロチアゾール−４−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（５．７７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）（この化合物は、ＣＮ２００６１００９８６４６．３に記載された通りの手法に従って合成した）を、例１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ＮＢＳ（２．８７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（３．３ｇ、４８％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 508.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.03 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.94-7.48 (m, 1H), 7.29-7.12 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.03-4.87 (m, 2H), 4.08 (q, 2H), 1.16 (t, 3H).
【０４２５】
工程Ｂ：４−（（２−（５−クロロチアゾール−４−イル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
６−（ブロモメチル）−２−（５−クロロチアゾール−４−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．７８ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、例２８に記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸（０．２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．２９ｇ、３４％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 559.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.69 (s, 1H), 11.30 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.00-7.50 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.39-3.96 (m, 4H), 3.91-3.30 (m, 3H), 3.02-2.32 (m, 4H), 1.03 (t, 3H).
【０４２６】
例１１０：
４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（フラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化１５５】
0006263533.tif 000179
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−(フラン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．７４ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）（この化合物は、ＷＯ２０１００６９１４７に記載された通りの手法に従って合成した）を、例２８に記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸（０．２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．３１ｇ、３８％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 536.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.39 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.48-7.19 (m, 3H), 7.17-7.00 (m, 1H), 6.75-6.63 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.90-3.41 (m, 4H), 2.85-2.35 (m, 4H), 1.06 (t, 3H).
【０４２７】
例１１１：
４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル)−５−（エトキシカルボニル）−２−(チオフェン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化１５６】
0006263533.tif 000180
６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル)−２−(チオフェン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．７ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）（この化合物は、ＷＯ２０１００６９１４７に記載された通りの手法に従って合成した）を、例２８に記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸（０．２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．３３ｇ、４３％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 508.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.59 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.21-6.95 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.09-3.83 (m, 3H), 3.75-3.40 (m, 3H), 2.88-2.44 (m, 4H), 1.18 (t, 3H).
【０４２８】
例１１２：
４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（オキサゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化１５７】
0006263533.tif 000181
【０４２９】
工程Ａ：オキサゾール−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩
オキサゾール−２−カルボニトリル（０．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、例６１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ナトリウムメトキシド（０．８１ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．９６ｇ、１８ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を灰白色固体として得た（１．２５ｇ、７０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 112.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.67 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.89 (s, 2H).
【０４３０】
工程Ｂ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（オキサゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
オキサゾール−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（１．２８ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．７６ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）及び３−オキソブタン酸エチル（１．３６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（１．３５ｇ、３８％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 408.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.82 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.19-7.00 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.07 (q, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.19 (t, 3H).
【０４３１】
工程Ｃ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（オキサゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（オキサゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（５．４７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ＮＢＳ（２．８７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（３．３ｇ、５１％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 486.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.10 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.20-7.03 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.95-4.69 (m, 2H), 4.02 (q, 2H), 1.04 (t, 3H).
【０４３２】
工程Ｄ：４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（オキサゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（オキサゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．７５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸（０．２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．２９ｇ、３５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 537.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.79 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.21-7.07 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.24-4.13 (m, 1H), 4.08-3.85 (m, 3H), 3.79 -3.39 (m, 3H), 2.96-2.41 (m, 4H), 1.06 (t, 3H).
【０４３３】
例１１３：
２−（４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）酢酸
【化１５８】
0006263533.tif 000182
【０４３４】
工程Ａ：１，２，４−チアジアゾール−５−カルボニトリル
１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（４．０５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、例６１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、ＣｕＣＮ（７．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を桃色液体として得た（２．０４ｇ、４６％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 112.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.46 (s, 1H).
【０４３５】
工程Ｂ：１，２，４−チアジアゾール−５−カルボキシイミドアミド塩酸塩
１，２，４−チアジアゾール−５−カルボニトリル（１．１１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、例６１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ナトリウムメトキシド（０．８１ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．９６ｇ、１８ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を灰白色固体として得た（１．３２ｇ、８０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 129.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.12 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.32 (s, 1H).
【０４３６】
工程Ｃ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
１，２，４−チアジアゾール−５−カルボキシイミドアミド塩酸塩（１．４３ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．７６ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）及び３−オキソブタン酸エチル（１．３６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（１．３ｇ、３５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 425.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.12 (t, 3H).
【０４３７】
工程Ｄ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（５．７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ＮＢＳ（２．８７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（２．７ｇ、４０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 503.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.04 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.17-7.02 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.08 (q, 2H), 1.16 (t, 3H).
【０４３８】
工程Ｅ：２−（４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−(１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）酢酸
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．７７ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、２−（モルホリン−３−イル）酢酸塩酸塩（０．２８ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．２９ｇ、３３％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 568.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.41 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.10-6.99 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.04 (q, 2H), 3.76-3.48 (m, 2H), 3.43-3.26 (m, 2H), 3.21-3.03 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.82-2.53 (m, 4H), 2.29-2.04 (m, 1H), 1.16 (t, 3H).
【０４３９】
例１１４：
２−（４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）プロパン酸
【化１５９】
0006263533.tif 000183
６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．７３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、例２８に記載した通りの手法に従って、２−（モルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩（０．３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．３４ｇ、４０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 553.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.63 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.25-7.09 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.19-3.98 (m, 3H), 3.73-3.47 (m, 2H), 3.40-3.25 (m, 1H), 3.15-3.08 (m, 1H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.84-2.48 (m, 3H), 2.37-2.28 (m, 1H), 1.46-0.82 (m, 6H).
【０４４０】
例１１５：
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１６０】
0006263533.tif 000184
【０４４１】
工程Ａ：１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシイミドアミド塩酸塩
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリル（０．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、例６１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ナトリウムメトキシド（０．８１ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．９６ｇ、１８ｍｍｏｌ）と反応させて標記化合物を灰白色固体として得た（０．５９ｇ、４０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 112.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 8.52 (s, 1H), 2.65 (br.s, 2H).
【０４４２】
工程Ｂ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシイミドアミド塩酸塩（１．２８ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．７６ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）及び３−オキソブタン酸エチル（１．３６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（１．０６ｇ、３０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 408.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.62 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.42-7.15 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 4.01 (q, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.08 (t, 3H).
【０４４３】
工程Ｃ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．８２ｇ、２ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、クロロホルム（４０ｍＬ）中のＮＢＳ（０．３９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．４４ｇ、４５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 486.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.63 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.40-7.16 (m, 3H), 6.03 (s, 1H), 4.65-4.49 (m, 2H), 4.03 (q, 2H), 1.06 (t, 3H).
【０４４４】
工程Ｄ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．７５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、例２５に記載した通りの手法に従って、（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール塩酸塩（０．２１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．２５ｇ、３２％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 507.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.77 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.17-6.98 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.46-3.00 (m, 2H), 3.00-2.73 (m, 1H), 2.63-2.26 (m, 2H), 1.88-1.25 (m, 4H), 1.16 (t, 3H).
【０４４５】
例１１６：
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１６１】
0006263533.tif 000185
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．７５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、例２５の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、（Ｓ）−２−（ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オール塩酸塩（０．２５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．２１ｇ、２６％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 535.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.97 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35-7.22 (m, 2H), 7.17 -7.03 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.08-4.92 (m, 2H), 4.01 (q, 2H), 3.10-2.71 (m, 1H), 2.64 -2.19 (m, 2H), 1.80-1.33 (m, 5H), 1.26-1.08 (m, 9H).
【０４４６】
例１１７：
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）メチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１６２】
0006263533.tif 000186
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．７５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、例２５の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、（Ｒ）−モルホリン−２−イルメタノール塩酸塩（０．２４ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．４１ｇ、５１％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 523.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.64 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.41-7.17 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 4.23-4.03 (m, 3H), 3.98-3.34 (m, 6H), 2.95-2.62 (m, 2H), 2.45-2.23 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).
【０４４７】
例１１８：
６−（（３−（５Ｈ−テトラゾール−５−イル)モルホリノ)メチル）−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１６３】
0006263533.tif 000187
【０４４８】
工程Ａ：３−（５Ｈ−テトラゾール−５−イル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３−シアノモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、この化合物は、J.Med.Chem. 2007, 50(20), 4953-4975に記載された通りの手法に従って合成した）、ナトリウムアジド（１．５３ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．６３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で７２時間攪拌し、２５℃に冷却した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した後、ブライン（１５０ｍＬ×６）で洗浄した。有機相を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝１／１）により精製して、標記化合物を褐色がかった固体として得た（２．５ｇ、４１％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 200.1 [M+1-56]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.93-3.86 (m, 1H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.45-3.34 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
【０４４９】
工程Ｂ：３−（５Ｈ−テトラゾール−５−イル）モルホリン塩酸塩
３−（５Ｈ−テトラゾール−５−イル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、例１８の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの溶液（６ｍｏｌ／Ｌ、３０ｍＬ）と反応させて、標記化合物を灰色固体として得た（１．０５ｇ、７０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 156.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.68-3.50 (m, 2H), 3.28-3.15 (m, 1H), 3.14-2.99 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.87-2.78 (m, 1H), 1.92 (br.s, 1H).
【０４５０】
工程Ｃ：６−（（３−（５Ｈ−テトラゾール−５−イル）モルホリノ）メチル）−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）を、例２８に記載した通りの手法に従って、３−（５Ｈ−テトラゾール−５−イル）モルホリン塩酸塩（０．１９ｇ、１ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．２４ｇ、４２％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 577.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.01 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.34-7.23 (m, 2H), 7.19-6.93 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.18-3.86 (m, 3H), 3.72-3.41 (m, 3H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.86-2.46 (m, 3H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).
【０４５１】
例１１９：
４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化１６４】
0006263533.tif 000188
【０４５２】
工程Ａ：４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−カルボニトリル
４−（トリフルオロメチル)チアゾール−２−アミン（２．５２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、例６１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、ＣｕＣＮ（２．９５ｇ、３３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を褐色オイルとして得た（０．９０ｇ、３４％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 179.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.15 (s, 1H).
【０４５３】
工程Ｂ：４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−カルボキシイミドアミドアセテート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−カルボニトリル（０．９ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３５ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した後、その混合物を２５℃で２時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１）により精製して、粗製生成物を白色固体として得た。酢酸（２５ｍＬ）中のこの白色固体にＡｃ2Ｏ（０．３２ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）及びＰｄ−Ｃ（１０％、０．２ｇ）を添加した後、その混合物を、Ｎ2下、２５℃で１２時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。ついで、残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）及びエーテル（１０ｍＬ）から結晶化させて、標記化合物を白色固体として得た（０．７４ｇ、５８％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 196.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.44 (s, 1H), 3.12 (br.s, 2H), 1.99 (s, 3H).
【０４５４】
工程Ｃ：４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−カルボキシイミドアミドアセテート（０．３８ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、２，４−ジクロロベンズアルデヒド（０．２６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及び３−オキソブタン酸エチル（０．２ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．４４ｇ、６４％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 464.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.99 (br.s, 1H), 4.16 (q, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.25 (t, 3H).
【０４５５】
工程Ｄ：６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．４４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ＮＢＳ（０．２１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．３６ｇ、７０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 541.9 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 (s, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.99 (d, 1H), 4.76 (dd, 2H), 4.21 (q, 2H), 1.07 (t, 3H).
【０４５６】
工程Ｅ：４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸塩酸塩（０．０３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．０９、８０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 593.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.67 (br.s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.69-7.59 (m, 1H), 7.23-7.07 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.30-3.92 (m, 5H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.74-3.52 (m, 3H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.55-2.39 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).
【０４５７】
例１２０：
４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化１６５】
0006263533.tif 000189
【０４５８】
工程Ａ：５−フルオロチアゾール−２−カルボニトリル
５−フルオロチアゾール−２−アミン（２．３６ｇ、２０ｍｍｏｌ）（この化合物は、Chinese Journal of Synthetic Chemistry, 2011, 19(1), 139-141に記載された通りの手法に従って合成した）を、例６１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、ＣｕＣＮ（３．９４ｇ、４４ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を褐色がかった液体として得た（０．５１ｇ、２０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 129.0 [M+1]+.
【０４５９】
工程Ｂ：５−フルオロチアゾール−２−カルボキシイミドアミドアセテート
５−フルオロチアゾール−２−カルボニトリル（０．５２ｇ、４ｍｍｏｌ）を、例１１９の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５６ｇ、８ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を白色固体として得た（０．５ｇ、６３％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 146.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, 1H), 3.23 (br.s, 2H), 1.89 (s, 3H).
【０４６０】
工程Ｃ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
５−フルオロチアゾール−２−カルボキシイミドアミドアセテート（０．２２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（０．２２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び３−オキソブタン酸エチル（０．１４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．２１ｇ、４５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 442.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, 1H), 7.60-7.51 (m, 1H), 7.40-7.29 (m, 1H), 7.19-7.10 (m, 1H), 5.98 (br.s, 1H), 4.16 (q, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.25 (t, 3H).
【０４６１】
工程Ｄ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．５１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ＮＢＳ（０．２１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．５２ｇ、８６％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 519.9 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.86 (d, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.40-7.25 (m, 1H), 7.19-7.08 (m, 1H), 5.98 (br.s, 1H), 5.74 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.21 (q, 2H), 1.27 (t, 3H).
【０４６２】
工程Ｅ：４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．６３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、例２８に記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸塩酸塩（０．２３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色がかった固体として得た（０．４１ｇ、６０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 571.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.82 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.59-7.50 (m, 1H), 7.41-7.22 (m, 1H), 7.19-7.07 (m, 1H), 5.98 (br.s, 1H), 4.33-3.91 (m, 5H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.75-3.51 (m, 3H), 3.14-3.08 (m, 1H), 2.58-2.37 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).
【０４６３】
例１２１：
４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化１６６】
0006263533.tif 000190
【０４６４】
工程Ａ：４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
５−フルオロチアゾール−２−カルボキシイミドアミドアセテート（０．２２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（０．１７ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び３−オキソブタン酸エチル（０．１４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．１７ｇ、３９％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 398.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (d, 1H), 7.40-7.28 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 4.16 (q, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.20 (t, 3H).
【０４６５】
工程Ｂ：６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．１７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ＮＢＳ（０．０７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．１３ｇ、６５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 476.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, 1H), 7.40-7.22 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 1H), 6.03 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.21 (q, 2H), 1.17 (t, 3H).
【０４６６】
工程Ｃ：４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸塩酸塩（０．０７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．２ｇ、９０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 527.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (d, 1H), 7.40-7.24 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.33-3.92 (m, 5H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.72-3.52 (m, 3H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.52-2.39 (m, 1H), 1.03 (t, 3H).
【０４６７】
例１２２：
４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化１６７】
0006263533.tif 000191
【０４６８】
工程Ａ：４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
５−フルオロチアゾール−２−カルボキシイミドアミドアセテート（０．２５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、２，４−ジクロロベンズアルデヒド（０．２１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び３−オキソブタン酸エチル（０．１６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．４１ｇ、８０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 414.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.87 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.16 (q, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.05 (t, 3H).
【０４６９】
工程Ｂ：６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（５−フルオロチアゾール−２−イル)−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．４４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ＮＢＳ（０．１９ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．３６ｇ、７０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 491.9 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.87 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.68 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.11 (q, 2H), 1.07 (t, 3H).
【０４７０】
工程Ｃ：４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．５２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸塩酸塩（０．２１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色がかった固体として得た（０．３５ｇ、６０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 543.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.89 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.28-3.92 (m, 5H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.71-3.52 (m, 3H), 3.09-3.07 (m, 1H), 2.52-2.37 (m, 1H), 1.09 (t, 3H).
【０４７１】
例１２３：
４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化１６８】
0006263533.tif 000192
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸塩酸塩（０．１７ｇ、１ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．２５ｇ、４５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 551.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.26-7.13 (m, 1H), 6.95-6.84 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.33-3.99 (m, 5H), 3.96 (s, 3H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.71-3.52 (m, 3H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.52-2.39 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).
【０４７２】
例１２４：
１−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル)−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−２−カルボン酸
【化１６９】
0006263533.tif 000193
【０４７３】
工程Ａ：１，４−ジベンジルピペラジン−２−カルボン酸エチル
トルエン（１００ｍＬ）中のＮ1,Ｎ２−ジベンジルエタン−１，２−ジアミン（２４ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２４．２ｇ、2４０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃に加熱し、トルエン（１００ｍＬ）中の２，３−ジブロモプロパン酸エチル（２７．３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で０．５時間かけて滴下した。ついで、この混合物をその温度で１２時間攪拌し、２５℃に冷却した。この反応混合物をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝５／１）により精製して、標記化合物を黄色オイルとして得た（２２．７ｇ、６７％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 339.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34-7.22 (m, 10H), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.92 (d, 1H), 3.62-3.48 (m, 2H), 3.38 (d, 1H), 3.35-3.24 (m, 1H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.80-2.59 (m, 2H), 2.57-2.38 (m, 3H), 1.24 (t, 3H).
【０４７４】
工程Ｂ：１−ベンジルピペラジン−２−カルボン酸エチル
１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の１，４−ジベンジルピペラジン−２−カルボン酸エチル（６．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボノクロリジン酸１−クロロエチル（３．１５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間かけて滴下し、その混合物をその温度で更に１５分間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、その残渣にメタノール（１５ｍＬ）を添加した。この混合物を７０℃で１時間攪拌し、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、ＤＣＭで洗浄した。水層を有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物を黄色オイルとして得た（３．０６ｇ、６０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 249.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26-7.15 (m, 5H), 4.15 (q, 2H), 3.60 (dd, 2H), 3.15-3.02 (m, 3H), 2.91-2.72 (m, 3H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.68 (br.s, 1H), 1.23 (t, 3H).
【０４７５】
工程Ｃ：１−ベンジル−４−メチルピペラジン−２−カルボン酸エチル
１−ベンジルピペラジン−２−カルボン酸エチル（３．０３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を、例４８の工程Ａに記載した通りの手法に従って、ヨードメタン（１．７３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色オイルとして得た（２．３３ｇ、７３％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 263.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34-7.24 (m, 5H), 4.21 (q, 2H), 3.90 (d, 1H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.30 (t, 1H), 3.02 (br.s, 1H), 2.64 (br.s, 2H), 2.36-2.26 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).
【０４７６】
工程Ｄ：４−メチルピペラジン−２−カルボン酸エチル
１−ベンジル−４−メチルピペラジン−２−カルボン酸エチル（１１．５４ｇ、４４ｍｍｏｌ）を、例３４の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、Ｐｄ−Ｃ（１０％、１ｇ）と反応させて、標記化合物を無色オイルとして得た（６．２ｇ、８２％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 173.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.21 (q, 2H), 3.69 (d, 1H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.30 (t, 1H), 3.02 (br.s, 1H), 2.36-2.28 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.29 (t, 3H).
【０４７７】
工程Ｅ：４−メチルピペラジン−２−カルボン酸
４−メチルピペラジン−２−カルボン酸エチル（１．０３ｇ、６ｍｍｏｌ）を、例２１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、ＮａＯＨ（０．４８ｇ、１２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を無色オイルとして得た（０．８６ｇ、１００％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 145.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.69 (d, 1H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.30 (t, 1H), 3.02 (br.s, 1H), 2.36-2.27 (m, 3H), 2.26 (s, 3H).
【０４７８】
工程Ｆ：１−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−２−カルボン酸
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．５ｇ、３ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、４−メチルピペラジン−２−カルボン酸（０．４３ｇ、３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（１．００ｇ、５９％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 566.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (br.s, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.30-3.92 (m, 2H), 3.69-3.56 (m, 2H), 3.52-3.39 (m, 2H), 3.30-3.15 (m, 1H), 3.02 (br.s, 1H), 2.36-2.29 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.06 (t, 3H).
【０４７９】
例１２５：
４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化１７０】
0006263533.tif 000194
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１ｇ、２ｍｍｏｌ）（この化合物は、ＷＯ２０１００６９１４７に記載された通りの手法に従って合成した）を、例２８に記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸（０．２６ｇ、２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色がかった固体として得た（０．４９ｇ、４５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 550.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (s, 1H), 7.69-7.48 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.23-7.12 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.30-3.88 (m, 5H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.74-3.50 (m, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.11-3.03 (m, 1H), 2.55-2.34 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).
【０４８０】
例１２６：
６−（（（Ｓ）−２−（（（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ）メチル）モルホリノ）メチル）−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１７１】
0006263533.tif 000195
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、例４９に記載した通りの手法に従って、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（０．６３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．５７ｇ、４７％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 638.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.92-7.87 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.15 (br.s, 1H), 4.51-4.35 (m, 4H), 4.34-4.19 (m, 2H), 4.11-3.98 (m, 4H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.44-3.28 (m, 2H), 2.31-2.25 (m, 1H), 1.07-1.03 (m, 3H), 0.98-0.91 (m, 6H).
【０４８１】
例１２７：
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１７２】
0006263533.tif 000196
６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．９２ｇ、２ｍｍｏｌ）を、例２５の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、（Ｓ）−モルホリン−２−イルメタノール（０．３４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．３０ｇ、３０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 495.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.68 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.98-3.30 (m, 7H), 2.97-2.61 (m, 4H), 2.45-2.05 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).
【０４８２】
例１２８：
４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１７３】
0006263533.tif 000197
６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．９５ｇ、２ｍｍｏｌ）を、例２５の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、（Ｓ）−モルホリン−２−イルメタノール（０．３４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．３４ｇ、３３％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 511.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.64 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.56-7.46 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.98-3.29 (m, 7H), 2.99-2.62 (m, 4H), 2.45-2.01 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).
【０４８３】
例１２９：
３−（４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
【化１７４】
0006263533.tif 000198
【０４８４】
工程Ａ：２−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）モルホリン−４−カルボン酸ベンジル
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−ホルミルモルホリン−４−カルボン酸ベンジル（１．５ｇ、６ｍｍｏｌ）及び２−（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（２．０１ｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物を、下、２５℃で１２時間攪拌した。その混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝３／１）により精製して、標記化合物を無色オイルとして得た（０．８８ｇ、４８％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 306.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.29 (m, 5H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.09-6.01 (m, 1H), 5.15-5.10 (m, 2H), 4.20-4.11 (q, 2H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.77-3.65 (m, 3H), 3.60-3.58 (m, 1H), 3.02 (br.s, 1H), 2.74 (br.s, 1H).
【０４８５】
工程Ｂ：３−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）モルホリン−２−イル）アクリル酸
２−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）モルホリン−４−カルボン酸ベンジル（０．８６ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を、例２１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、ＮａＯＨ（１．１２ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を無色オイルとして得た（０．７９ｇ、９６％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 292.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.19 (m, 5H), 6.82-6.79 (m, 1H), 6.09-6.02 (m, 1H), 5.15-5.08 (m, 2H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.94-3.80 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.02 (br.s, 1H), 2.74 (br.s, 1H).
【０４８６】
工程Ｃ：３−（モルホリン−２−イル）プロパン酸
３−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）モルホリン−２−イル）アクリル酸（０．５２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、例３４の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、Ｐｄ−Ｃ（１０％、０．０５ｇ）と反応させて、標記化合物を白色固体として得た（０．２ｇ、７０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 160.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.66-3.52 (m, 3H), 2.96-2.69 (m, 4H), 2.33-2.21 (m, 2H), 1.69-1.54 (m, 2H).
【０４８７】
工程Ｄ：３−（４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、例２８に記載した通りの手法に従って、３−（モルホリン−２−イル）プロパン酸（０．２２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．４０ｇ、５０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 581.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.95-6.87 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.30-3.92 (m, 5H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.74-3.52 (m, 3H), 2.82-2.69 (m, 3H), 2.55-2.14 (m, 3H), 1.06 (t, 3H).
【０４８８】
例１３０：
３−（４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
【化１７５】
0006263533.tif 000199
６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．６４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、例２８に記載した通りの手法に従って、３−（モルホリン−２−イル）プロパン酸（０．２２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．４５ｇ、６０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 537.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.91 (br.s, 1H), 9.82 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.99-6.89 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.33-3.92 (m, 5H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.71-3.52 (m, 3H), 2.82-2.65 (m, 3H), 2.55-2.19 (m, 3H), 1.05 (t, 3H).
【０４８９】
例１３１：
３−（４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
【化１７６】
0006263533.tif 000200
６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．６７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、例２８に記載した通りの手法に従って、３−（モルホリン−２−イル）プロパン酸（０．２２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．３５ｇ、４５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 553.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.90 (br.s, 1H), 9.86 (br.s, 1H), 7.79 (d, 1H,), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.00-6.89 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.30-3.92 (m, 5H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.78-3.52 (m, 3H), 2.89-2.69 (m, 3H), 2.57-2.14 (m, 3H), 1.05 (t, 3H).
【０４９０】
例１３２：
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（２−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）モルホリノ）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１７７】
0006263533.tif 000201
【０４９１】
工程Ａ：３−（モルホリン−２−イル）プロパン酸メチル
２−（３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）モルホリン−４−カルボン酸ベンジル（６．４７ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を、例３４の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、Ｐｄ−Ｃ（１０％、０．６５ｇ）と反応させて、標記化合物を無色オイルとして得た（３．２１ｇ、８７％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 174.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.66-3.49 (m, 3H), 2.96-2.78 (m, 4H), 2.33-2.21 (m, 2H), 1.69-1.55 (m, 2H), 1.29-1.21 (m, 3H).
【０４９２】
工程Ｂ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（２−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）モルホリノ）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１ｇ、２ｍｍｏｌ）を、例２５の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、３−（モルホリン−２−イル）プロパン酸メチル（０．３８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．５３ｇ、４５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 595.1 [M+1]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): 9.63 (s, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.96-6.83 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.00-3.85 (m, 5H), 3.65 (s, 1H), 3.63-3.51 (m, 2H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.79-2.65 (m, 3H), 2.39-2.14 (m, 4H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.09 (t, 3H).
【０４９３】
例１３３：
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（２−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリノ）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１７８】
0006263533.tif 000202
【０４９４】
工程Ａ：３−（モルホリン−２−イル）プロパン−１−オール−１−オール
３−（モルホリン−２−イル）プロパン酸メチル（０．６９ｇ、４ｍｍｏｌ）を、例６８の工程Ａに記載した通りの手法に従って、ＬｉＡｌＨ4（０．２３ｇ、６ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を無色オイルとして得た（０．４３ｇ、７５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 146.1 [M+1]+.
【０４９５】
工程Ｂ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（２−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリノ）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．２６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、例２５の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、３−（モルホリン−２−イル）プロパン−１−オール（０．４３ｇ、３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（１．０ｇ、７０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 567.1 [M+1]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 9.68 (s, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.03-3.73 (m, 5H), 3.62-3.59 (m, 4H), 2.78-2.65 (m, 2H), 2.46-2.33 (m, 3H), 2.23-2.07 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.23 (t, 3H).
【０４９６】
例１３４：
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（２−（３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）モルホリノ）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１７９】
0006263533.tif 000203
３−（４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸（０．６９ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、例６２の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、メタンアミン塩酸塩（０．１２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．２７ｇ、３８％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 594.1 [M+1]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 9.65 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.00-3.85 (m, 3H), 3.63-3.51 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.79-2.65 (m, 3H), 2.39-2.14 (m, 4H), 1.65-1.48 (m, 2H), 1.09 (t, 3H).
【０４９７】
例１３５：
６−（（２−（３−アミノ−３−オキソプロピル）モルホリノ）メチル）−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１８０】
0006263533.tif 000204
【０４９８】
工程Ａ：３−（モルホリン−２−イル）プロパンamide
３−（モルホリン−２−イル）プロパン酸メチル（０．５８ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を、例２５の工程Ａに記載した通りの手法に従って、メタノール中のＮＨ3（７ｍｏｌ／Ｌ,１０ｍＬ）と反応させて、標記化合物を褐色がかったオイルとして得た（０．４１ｇ、７８％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 159.1 [M+1]+.
【０４９９】
工程Ｂ：６−（（２−（３−アミノ−３−オキソプロピル）モルホリノ）メチル）−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．５１ｇ、３ｍｍｏｌ）を、例２５の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、３−（モルホリン−２−イル）プロパンアミド（０．４７ｇ、３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（１．５ｇ、８６％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 580.1 (M+1)+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 9.69 (d, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.27-7.16 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.07 (d, 1H), 4.00-3.85 (m, 5H), 3.63-3.51 (m, 2H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.79-2.65 (m, 1H), 2.39 -2.14 (m, 4H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.09 (t, 3H).
【０５００】
例１３６：
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（３−（メチルカルバモイル）モルホリノ）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１８１】
0006263533.tif 000205
４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸（２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、例６２の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、メタンアミン塩酸塩（０．４９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．６９ｇ、３４％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 566.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.95 (d, 1H), 8.15-8.08 (m, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 4.28-3.92 (m, 5H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.74-3.50 (m, 3H), 3.11-3.07 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.55-2.39 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).
【０５０１】
例１３７：
４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−（メトキシカルボニル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化１８２】
0006263533.tif 000206
【０５０２】
工程Ａ：６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニトリル
６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、例６１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、ＣｕＣＮ（８．９６ｇ、１００ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を白色固体として得た（２．１ｇ、２２％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 191.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (d, 1H), 7.36 (q, 1H), 7.24 (dd, 1H), 3.65 (s, 3H).
【０５０３】
工程Ｂ：６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩
６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニトリル（１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を、例６１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ナトリウムメトキシド（０．２８ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を白色固体として得た（０．９６ｇ、７５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 208.0 [M+1]+.
【０５０４】
工程Ｃ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル
６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（２．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び３−オキソブタン酸メチル（１．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（２．７ｇ、５５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 490.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06-7.85 (m, 2H), 7.59-7.29 (m, 2H), 7.17-6.93 (m, 2H), 6.19-6.05 (m, 1H), 3.88-3.87 (m, 3H), 3.63-3.60 (m, 3H), 2.59-2.55 (m, 3H).
【０５０５】
工程Ｄ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル（１．２９ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＮＢＳ（０．４７ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．８２ｇ、５５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 567.9 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.97 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.17 (dd, 1H), 5.99 (m, 1H), 4.86 (br.s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.57 (s, 3H).
【０５０６】
工程Ｅ：４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−（メトキシカルボニル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル（０．４６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸（０．２１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色がかった固体として得た（０．３ｇ、６０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 619.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.9 (br.s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.17 (dd, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.27-3.92 (m, 4H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.55-2.39 (m, 1H).
【０５０７】
例１３８：
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）メチル）−２−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１８３】
0006263533.tif 000207
【０５０８】
工程Ａ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（２．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び３−オキソブタン酸エチル（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（３．１ｇ、６２％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 504.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06-7.85 (m, 2H), 7.59-7.29 (m, 2H), 7.17-6.93 (m, 2H), 6.19-6.05 (m, 1H), 3.88-3.87 (m, 2H), 3.63-3.60 (m, 3H), 2.59-2.55 (m, 3H), 1.05 (t, 3H).
【０５０９】
工程Ｂ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．２６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＮＢＳ（０．４７ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．８２ｇ、５５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 581.9 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.02-7.82 (m, 2H), 7.56-7.29 (m, 2H), 7.18-6.93 (m, 2H), 6.09-6.05 (m, 1H), 4.99 (dd, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 3H), 2.59-2.55 (m, 3H), 1.05 (t, 3H).
【０５１０】
工程Ｃ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）メチル）−２−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシラート
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（６−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．５８ｇ、１ｍｍｏｌ）を、例２５の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−イルメタノール塩酸塩（０．１８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色がかった固体として得た（０．５０ｇ、８０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 619.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99 (d, 1H), 7.69-7.60 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.31-3.99 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.79-3.53 (m, 4H), 3.11-3.07 (m, 3H), 2.55-2.39 (m, 1H), 1.05 (t, 3H).
【０５１１】
例１３９：
４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（５−メトキシチアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化１８４】
0006263533.tif 000208
【０５１２】
工程Ａ：５−メトキシチアゾール−２−カルボニトリル
５−メトキシチアゾール−２−アミン（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、例６１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、ＣｕＣＮ（４ｇ、４４ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を褐色がかったオイルとして得た（０．８４ｇ、３０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 141.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.04 (s, 1H), 3.83 (s, 3H).
【０５１３】
工程Ｂ：５−メトキシチアゾール−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩
５−メトキシチアゾール−２−カルボニトリル（０．７４ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を、例６１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ナトリウムメトキシド（０．２８ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を白色固体として得た（０．５１ｇ、５０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 158.2 [M+1]+.
【０５１４】
工程Ｃ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（５−メトキシチアゾール−２−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
５−メトキシチアゾール−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（３．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（３．４６ｇ、１７ｍｍｏｌ）及び３−オキソブタン酸エチル（２．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（４．５６ｇ、５９％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 454.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.35 (m, 1H), 7.32-7.17 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.14 (t, 3H).
【０５１５】
工程Ｄ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（５−メトキシチアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（５−メトキシチアゾール−２−イル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（２ｇ、4.4ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＮＢＳ（０．７８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．８０ｇ、３４％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 532.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.39-7.36 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.99-6.91 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.14 (t, 3H).
【０５１６】
工程Ｅ：４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（５−メトキシチアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（５−メトキシチアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．５３ｇ、１ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸塩酸塩（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色がかった固体として得た（０．３０ｇ、５２％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 583.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.23 (br.s, 1H), 9.79 (br.s, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.24-3.92 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.86-3.81 (m, 4H), 3.72-3.52 (m, 2H), 3.11-3.07 (m, 1H), 1.14 (t, 3H).
【０５１７】
例１４０：
４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化１８５】
0006263533.tif 000209
【０５１８】
工程Ａ：５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−カルボニトリル
５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミン（２．５２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、例６１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、ＣｕＣＮ（２．７ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物をオイルとして得た（１．２５ｇ、４７％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 179.0 [M+1]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.19 (s, 1H).
【０５１９】
工程Ｂ：５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩
５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−カルボニトリル（１．２５ｇ、７ｍｍｏｌ）を、例６１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ナトリウムメトキシド（０．３８ｇ、７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．７６ｇ、１４ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を灰白色固体として得た（１．３ｇ、８０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 196.0 [M+1]+.
【０５２０】
工程Ｃ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（０．９３ｇ、４ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（０．８１ｇ、４ｍｍｏｌ）及び３−オキソブタン酸エチル（０．５５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．４５ｇ、２３％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 492.0 [M+1]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.06 (s, 1H), 7.30-7.18 (m, 2H), 6.99-6.91 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.06 (q, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.13 (t, 3H).
【０５２１】
工程Ｄ：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．４４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＮＢＳ（０．１７ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．３７ｇ、７２％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 569.9 [M+1]+;
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.06 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.88 (dd, 2H), 3.97 (s, 2H), 1.12 (t, 3H).
【０５２２】
工程Ｅ：４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．３７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸（０．１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．２６ｇ、６５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 621.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.31 (br.s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.05 (br.s, 1H), 4.28-3.90 (m, 5H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.77-3.52 (m, 3H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.59-2.39 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).
【０５２３】
例１４１：
４−（（６−（２−クロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
【化１８６】
0006263533.tif 000210
【０５２４】
工程Ａ：４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
チアゾール−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩（１１．６３ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ａに記載した通りの手法に従って、２−クロロベンズアルデヒド（１０ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）及び３−オキソブタン酸エチル（１１．１ｇ、８５．３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（１４．２ｇ、５５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 362.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.67 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.35-7.07 (m, 4H), 6.24 (s, 1H), 3.98 (q, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.10 (t, 3H).
【０５２５】
工程Ｂ：６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ＮＢＳ（５．４１ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（７．３ｇ、６０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 440.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.73 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.39-7.07 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 4.92 (dd, 2H), 4.02 (q, 2H), 1.12 (t, 3H).
【０５２６】
工程Ｃ：４−（（６−（２−クロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−カルボン酸
６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−カルボン酸塩酸塩（０．７５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．９９ｇ、４５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 491.0 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.83 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.49-7.11 (m, 4H), 6.03 (s,1H), 4.23-3.98 (m, 5H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.78-3.54 (m, 3H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.57-2.39 (m, 1H), 1.09 (t, 3H).
【０５２７】
例１４２：
４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−カルボン酸
【化１８７】
0006263533.tif 000211
６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．６９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、モルホリン−２−カルボン酸塩酸塩（０．２５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．４３ｇ、５６％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 510.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.86 (br.s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.04-6.97 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.80 (t, 1H), 3.59-3.43 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.77-2.56 (m, 3H), 2.54 (s, 1H), 1.16 (t, 3H).
【０５２８】
例１４３：
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）モルホリノ）メチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１８８】
0006263533.tif 000212
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．７５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、例２５の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、（Ｓ）−２−（モルホリン−２−イル）プロパン−２−オール塩酸塩（０．２８ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．１９ｇ、２２％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 551.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.44 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63-6.71 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.59-3.41 (m, 2H), 3.37 (d, 2H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.23-2.17 (m, 1H), 1.42-0.92 (m, 9H).
【０５２９】
例１４４：
２−（４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（ピラジン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）酢酸
【化１８９】
0006263533.tif 000213
６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピラジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、２−（モルホリン−２−イル）酢酸塩酸塩（０．４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．３６ｇ、３２％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 518.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.90 (br.s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.55-9.17 (m, 1H), 9.01-8.41 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.04-6.97 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.23-3.84 (m, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.59-3.46 (m, 2H), 2.77-2.56 (m, 4H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.16 (t, 3H).
【０５３０】
例１４５：
２−（４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）酢酸
【化１９０】
0006263533.tif 000214
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．２１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、２−（モルホリン−３−イル）酢酸塩酸塩（０．４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．５８ｇ、４３％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 614.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.01 (br.s, 1H), 11.06 (s, 1H), 7.35-7.24 (m, 2H), 7.17-7.02 (m, 1H), 6.80-6.37 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.70 -3.43 (m, 3H), 3.41 (s, 1H), 3.29 (dd, 1H), 3.02-2.81 (m, 1H), 2.80-2.48 (m, 3H), 2.24-2.16 (m, 1H), 1.16 (t, 3H).
【０５３１】
例１４６：
２−（４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）−２−メチルプロパン酸
【化１９１】
0006263533.tif 000215
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（３．０２ｇ、６ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、２−メチル−２−（モルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩（１．２６ｇ、６ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（１．３９ｇ、３９％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 595.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.38 (br.s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.18-7.05 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.72-3.50 (m, 2H), 3.40 (dd, 1H), 2.71-2.59 (m, 3H), 2.39-2.25 (m, 2H), 1.33-0.99 (m, 9H).
【０５３２】
例１４７：
３−（４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）−３−メチルブタン酸
【化１９２】
0006263533.tif 000216
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（３．０２ｇ、６ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、３−メチル−３−（モルホリン−３−イル）ブタン酸塩酸塩（１．３４ｇ、６ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（１．５ｇ、４１％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 609.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.99 (br.s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.34-7.15 (m, 2H), 7.11- 6.99 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.71-3.48 (m, 2H), 3.46-3.31 (m, 2H), 3.27-3.04 (m, 2H), 2.67-2.51 (m, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.16 (t, 3H), 0.92 (s, 6H).
【０５３３】
例１４８：
３−（４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）−２−メチルプロパン酸
【化１９３】
0006263533.tif 000217
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（３．０２ｇ、６ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、２−メチル−３−（モルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩（１．２６ｇ、６ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．８９ｇ、２５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 595.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.86 (br.s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.35-7.19 (m, 2H), 7.15-7.02 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.72-3.46 (m, 2H), 3.43-3.02 (m, 3H), 2.86 (t, 1H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.50-2.19 (m, 2H), 1.59 (t, 1H), 1.16 (t, 3H), 1.07 (d, 3H).
【０５３４】
例１４９：
４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−６，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸（３Ｓ）−メチル
【化１９４】
0006263533.tif 000218
６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．７ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、例２４に記載した通りの手法に従って、６，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸（Ｓ）−メチル（０．２６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色オイルとして得た（０．１７ｇ、２０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 551.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (s, 1H), 8.01 (dd, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.08 (dd, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.60 (dd, 1H), 2.88-2.47 (m, 3H), 2.26 (d, 1H), 1.25 (s, 6H), 1.16 (t, 3H).
【０５３５】
例１５０：
４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−６，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸（３Ｓ）−メチル
【化１９５】
0006263533.tif 000219
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．７６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、例２４に記載した通りの手法に従って、６，６−ジメチルモルホリン−３−カルボン酸（Ｓ）−メチル（０．２６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色オイルとして得た（０．２４ｇ、２７％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 595.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (s, 1H), 8.02 (dd, 2H), 7.35-7.21 (m, 2H), 7.19-6.98 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.33 (dd, 1H), 4.18-3.91 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.60 (dd, 1H), 2.91-2.43 (m, 3H), 2.27 (d, 1H), 1.27 (s, 6H), 1.13 (t, 3H).
【０５３６】
例１５１：
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（（Ｒ）−２−（（プロピオニルオキシ）メチル）モルホリノ）メチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル)−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１９６】
0006263533.tif 000220
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）メチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、例４９に記載した通りの手法に従って、プロピオン酸（０．３７ｇ、５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色オイルとして得た（０．８４ｇ、３８％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 579.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.78 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.34-7.23 (m, 2H), 7.19-6.97 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.52-4.18 (m, 2H), 4.17-3.95 (m, 3H), 3.79-3.41 (m, 3H), 3.21 (s, 1H), 2.94-2.54 (m, 3H), 2.41 (q, 2H), 2.29-2.02 (m, 1H), 1.18-1.16 (m , 6H).
【０５３７】
例１５２：
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（（Ｒ）−２−（（イソプチリルオキシ）メチル）モルホリノ）メチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１９７】
0006263533.tif 000221
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）メチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、例４９に記載した通りの手法に従って、イソ酪酸（０．４４ｇ、５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色オイルとして得た（０．７９ｇ、３５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 593.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.85 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35-7.24 (m, 2H), 7.20-7.01 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.40-4.17 (m, 2H), 4.15-4.00 (m, 3H), 3.59-3.43 (m, 2H), 3.37 (d, 2H), 2.92-2.42 (m, 4H), 2.31-1.92 (m, 1H), 1.33-0.98 (m, 9H).
【０５３８】
例１５３：
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（（Ｒ）−２−（（ピバロイルオキシ）メチル）モルホリノ）メチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１９８】
0006263533.tif 000222
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）メチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、例４９に記載した通りの手法に従って、ピバル酸（０．５１ｇ、５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色オイルとして得た（０．９９ｇ、４３％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 607.2 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.76 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.19-7.00 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.47-4.18 (m, 2H), 4.16-3.97 (m, 3H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.43 (d, 2H), 2.81-2.59 (m, 3H), 2.47 (dd, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.16 (t, 3H).
【０５３９】
例１５４：
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）メチル）−２−（５−メトキシチアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１９９】
0006263533.tif 000223
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（５−メトキシチアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．５３ｇ、１ｍｍｏｌ）を、例２５の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−イルメタノール塩酸塩（０．１８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色がかった固体として得た（０．２７ｇ、４８％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 569.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.22 (s, 1H), 7.33-7.20 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.18-6.99 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.47 (d, 2H), 4.08 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.68-3.45 (m, 2H), 3.34 (dd, 1H), 3.24-2.95 (m, 3H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.51 (s, 1H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.16 (t, 3H).
【０５４０】
例１５５：
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）メチル）−２−（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２００】
0006263533.tif 000224
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．７４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、例２５の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、モルホリン−３−イルメタノール塩酸塩（０．２３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色がかった固体として得た（０．３４ｇ、４３％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 607.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.09 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.16-7.06 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.81-3.47 (m, 2H), 3.34 (dd, 1H), 3.25-2.97 (m, 3H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.45 (s, 1H), 1.88-1.79 (m, 1H), 1.16 (t, 3H).
【０５４１】
例１５６：
６−（（（Ｒ）−３−（（（（Ｓ）−２−アミノブタノイル）オキシ）メチル）モルホリノ）メチル）−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２０１】
0006263533.tif 000225
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、例４９に記載した通りの手法に従って、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（０．６１ｇ、３ｍｍｏｌ)と反応させて、標記化合物を黄色オイルとして得た（０．３７ｇ、３１％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 624.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.17 (s, 1H), 8.90 (br.s, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.19-7.01 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.35 (dd, 1H), 4.22-3.86 (m, 4H), 3.74-3.44 (m, 2H), 3.25 (dd, 1H), 3.16-2.96 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.48 (s, 1H), 2.36-2.23 (m, 1H), 2.06-1.68 (m, 2H), 1.16 (t, 3H), 0.86 (t, 3H).
【０５４２】
例１５７：
（３Ｓ）−４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−３−メチルモルホリン−３−カルボン酸
【化２０２】
0006263533.tif 000226
【０５４３】
工程Ａ：（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、例４６の工程Ａに記載した通りの手法に従って、ベンズアルデヒド（１．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を灰色固体として得た（１．０５ｇ、５０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 210.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.19 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 4.90 (s, 1H), 3.98-3.77 (m, 4H), 2.78 (br.s, 1H), 1.49 (s, 3H).
【０５４４】
工程Ｂ：（Ｓ）−４−ベンジル−３−メチル−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸
（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（２．０９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、例４６の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、クロロアセチルクロリド（１．７４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を灰色固体として得た（１．６２ｇ、６５％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 250.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.03 (s, 1H), 7.41-7.21 (m, 5H), 4.86 (s, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 4.00 (d, 1H), 1.69 (s, 3H).
【０５４５】
工程Ｃ：４−ベンジル−３−メチル−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル
（Ｓ）−４−ベンジル−３−メチル−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸（２．４９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、例３４の工程Ａに記載した通りの手法に従って、臭化ベンジル（２．０５ｇ、１２ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を無色オイルとして得た（２．３８ｇ、７０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 340.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.41-7.24 (m, 10H), 5.24 (s, 2H), 4.40 (d, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.86 (dd, 2H), 1.74 (s, 3H).
【０５４６】
工程Ｄ：４−ベンジル−３−メチルモルホリン−３−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル
４−ベンジル−３−メチル−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル（３．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、例３４の工程Ｂに記載した通りの手法に従って、ＴＨＦ中のボランの溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、２０ｍＬ）と反応させて、標記化合物を無色オイルとして得た（２．３ｇ、７０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 326.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.30-7.16 (m, 10H), 5.26 (s, 2H), 3.68-3.51 (m, 5H), 3.23 (d, 1H), 2.77-2.55 (m, 2H), 1.54 (s, 3H).
【０５４７】
工程Ｅ：（Ｓ）−３−メチルモルホリン−３−カルボン酸
４−ベンジル−３−メチルモルホリン−３−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル（３．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、例３４の工程Ｃに記載した通りの手法に従って、Ｐｄ／Ｃ触媒（１０％、０．３３）によりＨ2と反応させて、標記化合物を灰色固体として得た（０．９７ｇ、６７％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 146.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.11 (s, 1H), 3.72-3.52 (m, 3H), 3.17 (d, 1H), 3.01-2.78 (m, 2H), 2.06 (s, 1H), 1.49 (s, 3H).
【０５４８】
工程Ｆ：（３Ｓ）−４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−３−メチルモルホリン−３−カルボン酸
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．７７ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、例４６の工程Ｆに記載した通りの手法に従って、（Ｓ）−３−メチルモルホリン−３−カルボン酸（０．２２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と反応させて、標記化合物を黄色固体として得た（０．５２ｇ、６０％）。この化合物を以下の分光分析データにより特性決定した：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 567.1 [M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.45 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.34-7.10 (m, 3H), 5.94 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.92-3.50 (m, 6H), 3.21-2.98 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).
【０５４９】
例１５８：
安定なＨＢＶ産生細胞株（ＨｅｐＧ２．２．１５）における化合物のインビトロ抗ＨＢＶ活性
Ｉ．アッセイ法
【０５５０】
細胞培養液体におけるＨＢＶＤＮＡの含有量をｑＰＣＲに基づくアッセイにより検出し、化合物によるＨＢＶ阻害パーセント（％Ｉｎｈ）を算出した。具体的な手法は以下の通りである：
【０５５１】
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、９６ウェルプレートの各ウェルに、ウェル当り４０，０００細胞で播種した。細胞を、細胞播種の２４時間後に、化合物を含有する細胞培養培地で処理した。パーセント阻害を検出する各化合物は２反復であり、各化合物の最終濃度は、各ウェル中で５００ｎｍｏｌであった。化合物含有培地を細胞播種後４日目に新しくした。細胞播種後７日目に、培養培地をＨｅｐＧ２．２．１５プレートから集め、続いてＨＢＶ ＤＮＡの抽出を行った。
【０５５２】
ＨＢＶＤＮＡ抽出：ＱＩＡａｍｐ ９６ ＤＮＡ Ｂｌｏｏｄ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ ５１１６１）を使用。
【０５５３】
定量化のためのＰＣＲ：ＰＣＲミックスをＰＣＲシステムに従って調製した；ＰＣＲミックスを３８４ウェル光反応プレート（定量化に特別）に分配した；比例希釈した標準を添加した；試料を添加した；プレートを光学接着フィルムでシールした；ＰＣＲシステムをプログラムに従って行った。
【０５５４】
化合物によるＤＮＡ複製のＨＢＶ阻害パーセントを以下の式を用いて算出した：
％Ｉｎｈ＝［１−試料のＨＢＶのＤＮＡ量／ＤＭＳＯ対照のＨＢＶのＤＮＡ量］＊１００
ＩＩ．アッセイの結果
【０５５５】
本明細書に開示した化合物によるＤＮＡ複製のＨＢＶ阻害パーセントを上記方法で検出した。結果を表２に示す：
【０５５６】
【表２】
0006263533.tif 000227
ＩＩＩ．結論
【０５５７】
本明細書に開示した化合物は、ＨＢＶに対し強力な阻害効果を示した。かかる化合物は、驚くべき抗ウイルス活性を有し、ＨＢＶ感染によるさまざまな種類の疾患の治療に適用することができる。
【０５５８】
例１５９：
ＩＣＲマウスにおける試験化合物のＰＫアッセイ
Ｉ．アッセイ法
【０５５９】
試験化合物を、ＩＣＲマウスの胃に、１０ｍｇ／ｋｇで、口から注入するか、又はＩＣＲマウスに尾静脈内注射により２ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇ投与した。眼窩静脈の血液試料を、投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８及び２４時間で採取し、ＥＤＴＡ−Ｋ2を添加した抗凝血管に集めた。試験化合物を血漿試料から抽出し、タンデム質量分析計でクロマトグラフィーにかけた。多重反応モニタリング（ＭＲＭ）を用いて、定量化を行った。薬物動態パラメータをＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．１ソフトウエアを用いてノンコンパートメントモデルで算出した。
ＩＩ．アッセイの結果
【０５６０】
試験化合物のＰＫは、上記方法で検出した。結果を表３に示す：
【０５６１】
【表３】
0006263533.tif 000228
参考--４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−６−（（４−モルホリノ）メチル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（この化合物は、ＷＯ２００８１５４８１７に記載された通りの手法に従って合成した）;
Ｎ／Ａ--検出なし；
ＡＵＣlast--０〜２４時間後のＡＵＣ；
ＡＵＣINF --０時間〜無限時間後のＡＵＣ
ＩＩＩ．結論
【０５６２】
ＩＣＲマウスにおける薬剤の胃内投与後、例７４及び例１２９は、すばやく吸収され、血漿集のピーク時間は、それぞれ、０．２５時間及び０．０８時間であった。例７４のＡＵＣlastは、７８９２ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであり、例１２９のＡＵＣlastは、５３３２．２５ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであった。両化合物は、より良好な暴露量を有し、それは参考よりも明らかに高い。化合物がＩＣＲマウスによく吸収されることが示された。静脈注射による投与後、例７４及び例１２９のＣＬは、それぞれ、０．９３Ｌ／ｈ／Ｋｇ及び１．２２Ｌ／ｈ／Ｋｇであり、例７４及び例１２９のＶｓｓは、０．８２Ｌ／Ｋｇ及び０．９Ｌ／Ｋｇであった。例７４及び例１２９のＡＵＣlastにより計算して、試験化合物を１０ｍｇ／ｋｇでＩＣＲマウスの胃に口から注入したとき、Ｆは、それぞれ、７４．２％及び６５．２４％であった。両化合物は、より良好なバイオアベイラビリティを有し、それは、参考（７．７５％）よりもはるかに高い。
【０５６３】
活性データの比較は、本明細書に開示したほとんどの化合物の活性が、参考よりも高いことを示し、かくして抗ＨＢＶにおいて良好な有望性を示すであろう。
本発明を詳細な記述により説明し、その中で一般的な記述、例及びアッセイを記載したが、当業者には、本発明から逸脱することなくある変更及び修飾を行うことができることが自明であろうし、したがって、すべてのそのような変更及び修飾は本発明の範囲内にある。
以下に、本願出願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
式（Ｉ）又は（Ｉａ）
【化２０３】
0006263533.tif 000229
の化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容され得る塩。
式中、各Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ5−であり、
各Ｒは、−Ｘ−Ｚであり、
Ｘは、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｚは、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）：
【化２０４】
0006263533.tif 000230
を有し、
式中、各Ｂは、結合、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
各Ｗは、ＣＲ7又はＮであり、
各Ｙは、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）q−又は−ＮＲ6−であり、
各Ｒ1は、アリール又はヘテロアリールであり、
各Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又はアルコキシカルボニルであり、
各Ｒ3は、アリール又はヘテロアリールであり、
各Ｒ4は、Ｈ、又はＣ1-4アルキルであり、
Ｒ5は、Ｈ、アルキル、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、アルケニル又はアルキニルであり、
各Ｒ6は、アルキル、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、アルケニル又はアルキニルであり、
各Ｒ7a及びＲ7は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、ハロアルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＨ又は−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8であり、
各Ｒ8及びＲ8aは、独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、Ｂｏｃ−ＮＨ−アルキル、アルコキシ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ又は−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈであり、
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
各Ｒ9は、独立に、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｓ（＝Ｏ）q−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＳ（＝Ｏ）q−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｓ（＝Ｏ）qＯ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、トリアゾリル、テトラゾリル又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2であり、ただし、Ｒ9が−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨであるとき、Ｒ3は、アリール、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル又はトリアジニルであり、
各ｎは、独立に、１、２又は３であり、
各ｔは、独立に、１、２、３又は４であり、
各ｍは、独立に、０、１、２、３又は４であり、
各ｑは、独立に、０、１又は２であり、
任意に、上記アリール、ヘテロアリール、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシカルボニル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル、トリアジニル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルの各々は、独立に、１つ又はそれ以上の同じであるか若しくは異なる置換基により置換されていてもよく、その置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルアミノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8a、ハロアルキル置換アリール、ハロゲン置換アリール、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8a）2又はトリフルオロメチルスルホニルである。
［２］
Ｚが、式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩａ）：
【化２０５】
0006263533.tif 000231
を有し、
式中、各Ｂは、結合又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−であり、
各Ｙは、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）q−又は−ＮＲ6−であり、
各Ｒ6は、Ｃ1-4アルキル、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、Ｃ2-4アルケニル又はＣ2-4アルキニルであり、
各Ｒ7a及びＲ7は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、Ｃ1-4ハロアルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8であり、
各Ｒ8は、独立に、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｂｏｃ−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ又は−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈであり、
各Ｒ9は、独立に、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、トリアゾリル、テトラゾリル又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2であり、ただし、Ｒ9が−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨであるとき、Ｒ3は、Ｃ6-10アリール、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル又はトリアジニルであり、
各ｎは、独立に、１又は２であり、
各ｔは、独立に、１、２、３又は４であり、
各ｍは、独立に、０、１、２、３又は４である［１］に記載の化合物。
［３］
Ｚが、
【化２０６】
0006263533.tif 000232
であり、
式中、各Ｒ6は、独立に、メチル、エチル又はプロピルであり、
各Ｒ7及びＲ7aは、独立に、Ｈ、メチル、エチル、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8又はプロピルであり、
各Ｒ8は、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、アミノメチル、１−アミノ−２−メチルプロピル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−アミノブチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、Ｂｏｃ−ＮＨ−メチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−２−メチルプロピル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−エチル、２−Ｂｏｃ−ＮＨ−エチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−ブチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−プロピル、２−Ｂｏｃ−ＮＨ−プロピル、メトキシ、エトキシ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈ又はｔｅｒｔ−ブチルであり、
各Ｒ9は、独立に、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2であり、ただし、Ｒ9が−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨであるとき、Ｒ3は、フェニル、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル又はトリアジニルである［２］に記載の化合物。
［４］
Ｒ3がＣ6-10アリール又は５〜６員のヘテロアリールであり、任意に、このヘテロアリール及びアリールの各々は、独立に、１つ若しくはそれ以上の同じであるか又は異なる置換基により置換されていてもよく、その置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8a、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8a）2又はトリフルオロメチルスルホニルであり、
各Ｒ7a及びＲ7は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＨ又は−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8であり、
各Ｒ8a及びＲ8は、独立に、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｂｏｃ−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ又は−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈである［１］に記載の化合物。
［５］
Ｒ3が、以下の式：
【化２０７】
0006263533.tif 000233
のうちの１つを有し、
式中、各Ｘ1は、独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11又はＣＲ12Ｒ12aであり、
各Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6は、独立に、Ｎ又はＣＲ12であり、ここで、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5及びＸ6の多くとも３つ又は４つがＮであり、
各Ｒ10は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8a、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8a）2又はトリフルオロメチルスルホニルであり、
各Ｒ11は、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、トリフルオロメチル、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8a）2又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8aであり、
各Ｒ12及びＲ12aは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8a、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8a）2又はトリフルオロメチルスルホニルであり、
各Ｒ7a及びＲ7は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、Ｃ1-4ハロアルキル又は−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8であり、
各Ｒ8a及びＲ8は、独立に、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｂｏｃ−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ又は−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈであり、
各ｍは、独立に、０、１、２、３又は４であり、
各ｐは、独立に、０、１、２又は３である［４］に記載の化合物。
［６］
Ｒ3が、以下の式：
【化２０８】
0006263533.tif 000234
のうちの１つを有し、
式中、各Ｒ10は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8a、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8a）2又はトリフルオロメチルスルホニルであり、
各Ｒ11は、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、トリフルオロメチル又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8aであり、
各Ｒ7a及びＲ7は、独立に、Ｈ、メチル、エチル、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8又はプロピルであり、
各Ｒ8及びＲ8aは、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−メチルプロピル、１−メチルプロピル、アミノメチル、１−アミノ−２−メチルプロピル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−アミノブチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、Ｂｏｃ−ＮＨ−メチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−２−メチルプロピル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−エチル、２−Ｂｏｃ−ＮＨ−エチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−ブチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−プロピル、２−Ｂｏｃ−ＮＨ−プロピル、メトキシ、エトキシ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈ又はｔｅｒｔ−ブチルであり、
各pは、独立に、０、１、２又は３である［５］に記載の化合物。
［７］
Ｒ1が、Ｃ6-10アリールであり、このアリールは、独立に、１つ若しくはそれ以上の同じであるか又は異なる置換基により置換されており、その置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ニトロ、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ2は、Ｈ、又はＣ1-4アルキルであり、
Ｒ5は、Ｈ、又はＣ1-4アルキルである［１］に記載の化合物。
［８］
Ｒ1が、フェニルであるか、又は１つ若しくはそれ以上の同じであるか又は異なる置換基により置換されたフェニルであり、その置換基はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ニトロ、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル又はトリフルオロメチルである［７］に記載の化合物。
［９］
式（ＩＶ）又は（ＩＶａ）
【化２０９】
0006263533.tif 000235
を有する［１］に記載の化合物又はその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容され得る塩。
式中、Ｚは、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）：
【化２１０】
0006263533.tif 000236
を有し、
式中、各Ｂは、結合又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−であり、
各Ｗは、ＣＲ7又はＮであり
各Ｙは、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）q−又は−ＮＲ6−であり、
各Ｒ2は、Ｈ、又はＣ1-4アルキルであり、
各Ｒ3は、Ｃ6-10アリール又は５〜６員のヘテロアリールであり、任意に、このヘテロアリール及びアリールの各々は、独立に、１つ若しくはそれ以上の同じであるか又は異なる置換基により置換されていてもよく、その置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、プロピル、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8a）2又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8aであり、
各Ｒ6は、Ｃ1-4アルキルであり、
各Ｒ7a及びＲ7は、独立に、Ｈ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8又はＣ1-4アルキルであり、
各Ｒ8及びＲ8aは、独立に、Ｈ、アミノ−Ｃ1-4−アルキル、Ｂｏｃ−ＮＨ−Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ、−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈ又はＣ1-6アルキルであり、
各Ｒ9は、独立に、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2であり、ただし、Ｒ9が、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨであるとき、Ｒ3はＣ6-10アリール、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル又はトリアジニルであり、
各Ｒ13は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル又はトリフルオロメチルであり、
各ｎは、独立に、１又は２であり、
各ｔは、独立に、１、２、３又は４であり、
各ｍは、独立に、０、１、２、３又は４であり、
各ｑは、独立に、０、１又は２である。
［１０］
Ｚが、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）：
【化２１１】
0006263533.tif 000237
を有し、
式中、各Ｂは、結合又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−であり、
各Ｗは、ＣＲ7又はＮであり、
各Ｙは、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）q−又は−ＮＲ6−であり、
各Ｒ6は、メチル、エチル又はプロピルであり、
各Ｒ7a及びＲ7は、独立に、Ｈ、メチル、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、エチル又はプロピルであり、
各Ｒ8は、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミノメチル、１−アミノ−２−メチルプロピル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−アミノブチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、Ｂｏｃ−ＮＨ−メチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−２−メチルプロピル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−エチル、２−Ｂｏｃ−ＮＨ−エチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−ブチル、１−Ｂｏｃ−ＮＨ−プロピル、２−Ｂｏｃ−ＮＨ−プロピル、メトキシ、エトキシ、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｈ又は−（ＣＨ2）m−ＯＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）m−Ｈであり、
各Ｒ8aは、独立に、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル又はプロピルであり、
各Ｒ9は、独立に、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨ、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ7Ｒ7a）m−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、トリアゾリル、テトラゾリル又は−（ＣＲ7Ｒ7a）m−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）2であり、ただし、Ｒ9が、−（ＣＲ7Ｒ7a）t−ＯＨであるとき、Ｒ3は、フェニル、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル又はトリアジニルであり、
各ｍは、独立に、０、１、２、３又は４であり、
各ｔは、独立に、１、２、３又は４である［９］に記載の化合物。
［１１］
Ｚが、
【化２１２−１】
0006263533.tif 000238
【化２１２−２】
0006263533.tif 000239
【化２１２−３】
0006263533.tif 000240
である［１０］に記載の化合物。
［１２］
各Ｒ3が、独立に、
【化２１３】
0006263533.tif 000241
である［９］に記載の化合物。
［１３］
以下の構造：
【化２１４−１】
0006263533.tif 000242
【化２１４−２】
0006263533.tif 000243
【化２１４−３】
0006263533.tif 000244
【化２１４−４】
0006263533.tif 000245
【化２１４−５】
0006263533.tif 000246
【化２１４−６】
0006263533.tif 000247
【化２１４−７】
0006263533.tif 000248
【化２１４−８】
0006263533.tif 000249
【化２１４−９】
0006263533.tif 000250
【化２１４−１０】
0006263533.tif 000251
【化２１４−１１】
0006263533.tif 000252
【化２１４−１２】
0006263533.tif 000253
【化２１４−１３】
0006263533.tif 000254
【化２１４−１４】
0006263533.tif 000255
【化２１４−１５】
0006263533.tif 000256
【化２１４−１６】
0006263533.tif 000257
【化２１４−１７】
0006263533.tif 000258
【化２１４−１８】
0006263533.tif 000259
【化２１４−１９】
0006263533.tif 000260
【化２１４−２０】
0006263533.tif 000261
のうちの１つを有する［１］に記載の化合物又はその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩。
［１４］
［１］〜［１３］のいずれか１つに記載の化合物、及び薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル若しくはそれらの組合せを含む医薬組成物。
［１５］
抗ＨＢＶ剤を更に含む［１４］に記載の医薬組成物。
［１６］
前記抗ＨＢＶ剤が、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤又はインターフェロンである［１５］に記載の医薬組成物。
［１７］
前記抗ＨＢＶ剤が、ラミブジン、テルビブジン、テノホビル、エンテカビル、アデホビルジピボキシル、アルファフェロン、アロフェロン、セルモロイキン、クレブジン、エントリシタビン、ファムシクロビル、フェロン、ヘパテクトＣＰ、インテフェン（intefen）、インターフェロンα−１ｂ、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンα−２、インターロイキン−２、ミボチラート、ニタゾキサニド、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、リバビリン、ロフェロン−Ａ、シゾフィラン、ユーホラバク（euforavac）、ベルドナ（veldona）リンタトリモド、ホスファジド、ヘプリサブ（heplisav）、インターフェロンα−２ｂ、レバミゾール又はプロパゲルマニウムである［１５］に記載の医薬組成物。
［１８］
患者におけるウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患を予防し、処置し、治療し、又は軽減するための薬剤の製造における、［１］〜［１３］のいずれか１つに記載の化合物又は［１４］〜［１７］のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用。
［１９］
前記ウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患が、Ｂ型肝炎感染症、又はＢ型肝炎感染症により引起される疾患である［１８］に記載の使用。
［２０］
前記Ｂ型肝炎感染症により引起される疾患が、肝硬変又は肝細胞癌である［１９］に記載の使用。
［２１］
患者に、治療効果量の［１］〜［１３］のいずれか１つに記載の化合物若しくは［１４］〜［１７］のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、患者におけるウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患を予防し、処置し、治療し、又は軽減するための方法。
［２２］
前記ウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患が、Ｂ型肝炎感染症、又はＢ型肝炎感染症により引起される疾患である［２１］に記載の方法。
［２３］
前記Ｂ型肝炎感染症により引起される疾患が、肝硬変又は肝細胞癌である［２２］に記載の方法。
［２４］
ウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患を予防し、処置し、治療し、又は軽減する際に使用するための、［１］〜［１３］のいずれか１つに記載の化合物若しくは［１４］〜［１７］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［２５］
前記ウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患が、Ｂ型肝炎感染症、又はＢ型肝炎感染症により引起される疾患である［２４］に記載の化合物又は医薬組成物。
［２６］
前記Ｂ型肝炎感染症により引起される疾患が、肝硬変又は肝細胞癌である［２５］に記載の化合物又は医薬組成物。