(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
約０．１ｍｇから約１００ｍｇの、化合物Ａ
0006346945.tif 000014
（Ａ，ｎ＝４０〜６０）
の４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸  １−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシカルボニルオキシ］−エチル  エステル、約１０ｍＭから約１００ｍＭの緩衝剤、約２５ｍｇから約１２５ｍｇの凍結乾燥増量剤及び約５から約７のｐＨを有する等張性ビルダーを、１ｍｌの最終再構成体積中に含む薬学的製剤。
【請求項２】
ｎが４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４又は５５である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
ｎが５０であり、化合物Ａが製剤の約１ｍｇから約１００ｍｇ、緩衝剤が製剤の約１０ｍＭから約５０ｍＭ、凍結乾燥増量剤が製剤の約５０ｍｇから約１００ｍｇとして存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
化合物Ａが製剤の約３０ｍｇから約７５ｍｇとして存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
化合物Ａはｎが４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４又は５５である、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
化合物Ａが製剤の約５０ｍｇから約７５ｍｇとして存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
化合物Ａが製剤の約５０ｍｇから約７５ｍｇとして存在する、請求項２に記載の製剤。
【請求項８】
化合物Ａが製剤の約５０ｍｇとして存在する、請求項２に記載の製剤。
【請求項９】
化合物Ａが製剤の約３０ｍｇから約７５ｍｇとして存在する、請求項３に記載の製剤。
【請求項１０】
化合物Ａが製剤の約５０ｍｇとして存在する、請求項３に記載の製剤。
【請求項１１】
緩衝剤が製剤の約１０ｍＭから約５０ｍＭとして存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１２】
増量剤が、非晶質トレハロースであり、製剤の約７５ｍｇから約９５ｍｇとして存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１３】
増量剤が、デキストロースであり、製剤の約３０ｍｇから約７５ｍｇとして存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１４】
デキストロースが製剤の約４０ｍｇから約６０ｍｇとして存在する、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
増量剤が、マンニトールであり、製剤の約２５ｍｇから約７５ｍｇとして存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１６】
マンニトールが製剤の約３０ｍｇから約６０ｍｇとして存在する、請求項１５に記載の製剤。
【請求項１７】
増量剤が、スクロースであり、製剤の約７０ｍｇから約１１０ｍｇとして存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１８】
スクロースが製剤の約７５ｍｇから約１００ｍｇとして存在する、請求項１７に記載の製剤。
【請求項１９】
増量剤が、ラクトースであり、製剤の約７０ｍｇから約１２０ｍｇとして存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項２０】
ラクトースが製剤の約９０ｍｇから約１１０ｍｇとして存在する、請求項１３に記載の製剤。
【請求項２１】
緩衝剤が、ヒスチジンであり、製剤の約１０ｍＭから約１００ｍＭとして存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項２２】
ヒスチジンが製剤の約１０ｍＭから約５０ｍＭとして存在する、請求項２１に記載の製剤。
【請求項２３】
増量剤が、製剤の約５０ｍｇから約１００ｍｇとして存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項２４】
約５０ｍｇの４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸  １−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシカルボニルオキシ］−エチル  エステル（化合物Ａ）
0006346945.tif 000015
（Ａ，ｎ＝４０〜６０）、
約３．１ｍｇのヒスチジン、約８５ｍｇのトレハロース無水物及び等張性ビルダーを、約１ｍｌの最終再構成体積中に含む薬学的凍結乾燥製剤であって、約５から約７のｐＨを有する薬学的凍結乾燥製剤。
【請求項２５】
ｎが４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３又は５５である、請求項２４に記載の薬学的凍結乾燥製剤。
【請求項２６】
ｎ＝５０である、請求項２５に記載の薬学的凍結乾燥製剤。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
式
0006346945.tif 000002
（Ａ，ｎ＝４０〜６０）
を有する４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシカルボニルオキシ］−エチル  エステル（化合物Ａ）は、薬理学的に活性なＭＤＭ２阻害剤である、４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸（主剤）の水溶性プロドラッグである。主剤は、事実上非水溶性の化合物であり、実現可能な静脈注射製剤の開発には向いていない。化合物Ａは、主剤をＰＥＧ（ポリエチレングリコール、２０００±５００Ｄａ）ポリマーと共有結合的にコンジュゲートして相対的に高い水溶性のプロドラッグを生産することにより得られる。好ましくは、化合物Ａは、ｎ＝４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４及び／又は５５を有する。最も好ましくは、ｎ＝５０である。
【０００２】
通常の生理食塩水及び他の生理学的に許容される緩衝液を用いた前臨床試験のための化合物Ａの初期の製剤開発は、可能な溶液製剤が物理化学的安定性の観点から市販の薬物製品の選択肢でないことを実証している。これは、化合物Ａが、一次速度則に従って水溶液に加水分解し、主な分解産物として主剤を形成するという事実に起因すると考えられる。最も安定なｐＨ範囲は、化合物Ａの安定性の見地から約３〜５である。化合物Ａの分解速度は、温度が１０℃上昇するごとに約２〜５倍上昇する。また、化合物は酸化に弱く、主な酸化産物としての主剤の形成を招く。化合物Ａは光感受性でもあり、主剤及び他の分解物の形成を招く。少量でも分解産物としての主剤が存在すると、微粒子の形成（沈殿）及びゲル化により製品貯蔵寿命が急速に失われ、それにより製品が患者への投与に適さなくなる。したがって、本発明の目的は、化合物Ａの静脈内投与のための安定な製剤を提供することである。
【発明の概要】
【０００３】
化合物Ａは、静脈内投与のための安定な凍結乾燥製剤として開発された。代替的に、化合物Ａは、静脈内投与に先立ち、溶液中において製剤化されて凍結溶液として貯蔵されてもよい。化合物Ａの投与の静脈内経路は、ＰＫ変異性を低下させながらその主剤の露出を高め、更には、静脈ラインを通る原薬の流体流を止めることにより過剰投与を制御する。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
以下の製剤組成物は、薬物製品の性能及び貯蔵寿命の安定性を向上させるために開発された。別途明記しない限り、以下に示される量は、例えば後述の実施例にも示されるように、１ｍｌの最終再構成体積に対するものである。
【０００５】
本発明は、約０．１ｍｇから約１００ｍｇの化合物Ａ（好ましくは、化合物Ａはｎ＝４０〜６０を有する）、約１０ｍＭから約１００ｍＭの緩衝剤、約２５ｍｇから約１２５ｍｇの凍結乾燥増量剤及び等張性ビルダーを含む。結果として得られる製剤は、ＨＣｌ又はＮａＯＨでの調整により約５〜７のｐＨを有しなければならない。最終再構成体積は１ｍｌである。
【０００６】
本発明の更なる態様は、約１ｍｇから１００ｍｇの化合物Ａ（ｎ＝４０〜６０）、約１０ｍＭから約５０ｍＭの緩衝剤、及び約５０ｍｇから約１００ｍｇの凍結乾燥増量剤を含む。
【０００７】
本発明の更なる態様では、化合物Ａ（ｎ＝４０〜６０）は、製剤の約３０から７５ｍｇとして存在する。
【０００８】
本発明の更なる態様では、化合物Ａ（ｎ＝４０〜６０）は、製剤の約５０から７５ｍｇとして存在する。
【０００９】
本発明の更なる態様では、化合物Ａ（ｎ＝４０〜６０）は、製剤の約４０から５０ｍｇ、好ましくは化合物Ａの１ｍｌの再構成体積の４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、又は４８ｍｇとして存在する。
【００１０】
本発明の更なる態様では、化合物Ａ（ｎ＝４０〜６０）は、製剤の約５０ｍｇとして存在する。
【００１１】
本発明の更なる態様では、化合物Ａ（ｎ＝４４、４５、５６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４及び／又は５５）は、本発明の製剤中約０．１ｍｇから約１００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇから約１００ｍｇ、更に好ましくは製剤の約３０ｍｇ、及び製剤の約７５ｍｇから約５０ｍｇを構成する。
【００１２】
本発明の更なる態様では、増量剤は、トレハロース、好ましくはトレハロース無水物であり、製剤の約５０ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは約７５から約９５ｍｇとして存在する。
【００１３】
本発明の更なる態様では、増量剤はデキストロースであり、製剤の約３０ｍｇから約７５ｍｇ、好ましくは約４０から約６０ｍｇとして存在する。
【００１４】
本発明の更なる態様では、増量剤はマンニトールであり、製剤の約２５ｍｇから約７５ｍｇ、好ましくは約３０から約６０ｍｇとして存在する。
【００１５】
本発明の更なる態様では、増量剤はスクロースであり、製剤の約７０ｍｇから約１１０ｍｇ、好ましくは約７５から約１００ｍｇとして存在する。
【００１６】
本発明の更なる態様では、増量剤はラクトースであり、製剤の約７０ｍｇから約１２０ｍｇ、好ましくは約９０から約１１０ｍｇとして存在する。
【００１７】
本発明の更なる態様では、緩衝剤は製剤の約１０ｍＭから約１００ｍＭ、好ましくは約１０ｍＭから約５０ｍＭとして存在する。
【００１８】
本明細書において使用される用語「緩衝剤」は、薬学的に許容される賦形剤を意味し、薬学的調製物のｐＨを安定させる。適切な緩衝剤は、当技術分野で周知であり、文献に見出すことができる。好ましい薬学的に許容される緩衝剤には、限定されないが、ヒスチジン緩衝剤、クエン酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、酢酸緩衝剤及びリン酸緩衝剤、特にコハク酸（２０〜５０ｍＭ）及びリン酸（１０〜５０ｍＭ）が含まれる。最も好ましい緩衝剤には、クエン酸塩、Ｌ−ヒスチジン又はＬ−ヒスチジンとＬ−ヒスチジン塩酸塩との混合物が含まれる。他の好ましい緩衝剤は、酢酸緩衝剤である。使用される緩衝剤から独立して、ｐＨは、当技術分野で既知の酸又は塩基、例えば塩酸、酢酸、リン酸、硫酸及びクエン酸、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムにより調整することができる。
【００１９】
好ましい「増量剤」は、非晶質トレハロースであるが、トレハロース二水和物、ラクトース、スクロース、ソルビトール、グルコース、ラフィノース、マンニトール、デキストラン、及び低分子量アミノ酸、例えばグリシン、バリン及びアルギニンなど、並びに当業者に既知の他の増量剤も利用可能である。
【００２０】
凍結乾燥粉末の製剤化溶液又は再構成溶液のための希釈剤として、塩化ナトリウム０．９％ナトリウム、５％デキストロース、注射用水、乳酸リンゲル液、又は半生理食塩水などの希釈剤を使用してもよい。  増量剤は等張性のビルディング剤としても機能することに注意されたい。
【００２１】
一実施態様では、本発明は、約５０ｍｇの、式
0006346945.tif 000003
ｎ＝４０〜６０，
の、４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸  １−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシカルボニルオキシ］−エチル  エステル、約３．１ｍｇのヒスチジン、約８５ｍｇのトレハロース無水物及び等張性ビルダーを含み、前記製剤は、１ｍｌの最終再構成体積において約５から約７のｐＨを有する。
【００２２】
本発明は更に、上記薬学的凍結乾燥製剤（ｎは４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３又は５５）を含む。
【００２３】
本発明は更に、請求項２５に記載の上記薬学的凍結乾燥製剤（ｎ＝５０）を含む。
【００２４】
また、本発明は、最終体積１０ｍｌを提供するために、約４３５．８３の、式
0006346945.tif 000004
ｎ＝４０〜６０，
の、４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メトキシ−安息香酸  １−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシカルボニルオキシ］−エチル  エステル、約１４．７７ｍｇのＬ−ヒスチジン、約２．１９６ｍｇのＬ−ヒスチジン  ＨＣｌ一水和物、約７５６．７０ｍｇのトレハロース無水物及び等張性ビルダーを含む薬学的凍結乾燥製剤を含み、前記製剤は約５から約７のｐＨを有する。
【００２５】
この実施態様において、ｎは、好ましくは４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３及び／又は５５から選択される。
【００２６】
本発明は更に、ｎ＝５０である上記薬学的凍結乾燥製剤を含む。
【００２７】
本発明は、限定せずに本発明を説明する以下の実施例に示される様々な製剤により例証される。
【実施例】
【００２８】
0006346945.tif 000005
【００２９】
0006346945.tif 000006
【００３０】
0006346945.tif 000007
【００３１】
0006346945.tif 000008
【００３２】
実施例１から４の溶液製剤は、注射可能な溶液及び凍結乾燥粉末を調製するために、以下の順序で、製造規模で配合することができる。
【００３３】
滅菌溶液の手順
１．注射用水に緩衝剤を溶解し、溶液のｐＨを標的であるｐＨ６（５〜７の範囲）に調整する
２．増量剤／等張性のビルディング剤を加えて溶解する
３．化合物Ａを加えて溶解する
４．溶液の最終体積を所望のバッチサイズに調整する
５．前もって洗浄及び滅菌した収容容器中に、前もって洗浄及び滅菌した濾過膜／カートリッジ（０．１〜０．２２ミクロン）を用いて無菌で溶液を滅菌濾過する。
６．滅菌濾過した溶液は、前もって洗浄及び滅菌したタイプＩガラスバイアル（１ｍＬ〜１００ｍＬ）中に、無菌処理に適したクラス１００の設備下において、無菌で充填されなければならない。
７．動物／ヒトに使用する製品に適した、前もって洗浄及び滅菌した血清ストッパーを用いて、無菌でバイアルに完全に栓をする。
８．充填したバイアル上にアルミニウムクリンプを留め、あらゆる粒子についてバイアルを検査し、粒状物質及び更には表面的欠陥について、低品質の属性を有する充填済みバイアルを不合格にする。
９．適切なラベルを薬物製品のバイアルに貼付する。
１０．上記溶液は、そのままの状態で注入することができるか、又は通常の生理食塩水を用いて更に蒸留して所望の標的濃度を達成し、次いで市販されている従来の点滴器具を用いて対象に注入することができる。
【００３４】
凍結乾燥粉末の手順
以下の手順に従って注射用滅菌凍結乾燥粉末を作製することができる。このためにまず、上記溶液製剤と同様の工程が、続いて製剤からすべての残留水を除去するための凍結乾燥工程が行われる。これにより、適切な希釈材による希釈に先立って、滅菌された注射用の水で再構成されなければならない、滅菌凍結乾燥粉末としての最終生成物が得られる。
１．注射用水に既知の量の緩衝剤を溶解し、溶液のｐＨを標的であるｐＨ６（５〜７の範囲）に調整する
２．増量剤及び等張性のビルディング剤を加えて溶解する
３．化合物Ａを加えて溶解する
４．溶液の最終体積を所望のバッチサイズに調整する
５．前もって洗浄及び滅菌した収容容器中に、前もって洗浄及び滅菌した濾過膜／カートリッジ（０．１〜０．２２ミクロン）を用いて無菌で溶液を滅菌濾過する。
６．滅菌濾過した溶液は、前もって洗浄及び滅菌したタイプＩのガラスバイアル中に、無菌処理に適したクラス１００の設備下において、無菌で充填されなければならない（１バイアル当たりの所望の体積、例えば首サイズの寸法が２０ｍｍの５ｍＬのバイアル中において１ｍＬ〜３ｍＬ；首サイズの寸法が２０ｍｍの２０ｍＬのバイアル中において１ｍＬ〜１４ｍＬ）。
７．動物／ヒトに使用する薬物製品に適した、前もって洗浄及び滅菌したＬｙｏストッパーを用いて、無菌でバイアルに部分的に栓をする。
８．部分的に栓をしたバイアルを、凍結乾燥チャンバに無菌で搭載し、凍結乾燥工程を可能にするために以下の凍結乾燥処理条件を調整する
【００３５】
0006346945.tif 000009
【００３６】
0006346945.tif 000010
【００３７】
製剤は、注射溶液及び凍結乾燥製剤に関する実施例１から４に規定された以下の工程に従って調製される。
【００３８】
0006346945.tif 000011
【００３９】
製剤は、注射溶液及び凍結乾燥製剤に関する実施例１から４に規定された以下の工程に従って調製される。
【００４０】
0006346945.tif 000012
【００４１】
製剤は、注射溶液及び凍結乾燥製剤に関する実施例１から４に規定された以下の工程に従って調製される。
【００４２】
0006346945.tif 000013
【００４３】
製剤は、注射溶液及び凍結乾燥製剤に関する実施例１から４に規定された以下の工程に従って調製される。