(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
低減酸素環境下で酸への曝露によって水性ヘキソース溶液を脱水することを含み、前記低減酸素環境は前記水性ヘキソース溶液中に不活性ガスをスパージすることにより形成される、１種または複数のヘキソースを含む水溶液からヒドロキシメチルフルフラールを作製するプロセス。
【請求項２】
前記不活性ガスは窒素または二酸化炭素を含む、請求項１に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]  本発明は、一態様において、糖、特定には、ただしこれらに限定されないが、グルコースおよびフルクトースなどのヘキソース炭水化物からヒドロキシメチルフルフラールを作製するプロセスに関する。第２の態様において、本発明は、このような糖からの脱水によって生成されるヒドロキシメチルフルフラール生成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]  デンプン、セルロース、スクロースまたはイヌリンなどの農業原材料は、グルコースおよびフルクトースなどのヘキソースを製造するための安価な出発材料である。これらのヘキソース生成物の脱水により、レブリン酸およびギ酸などの他の生成物の中でも、ヒドロキシメチルフルフラール（HMF）としても知られる２−ヒドロキシメチル−５−フルフルアルデヒドが生成される。ＨＭＦおよびその関連する２，５−二置換フラン誘導体は、再生可能資源に由来する中間体化学物質の分野における使用に対して、大きな可能性を有するとみなされてきた。より具体的には、その様々な官能性により、ＨＭＦはポリマー、溶媒、界面活性剤、医薬品、および植物保護剤などの広範な製品を製造するのに利用できると提案されており、ＨＭＦは、抗菌特性および耐食特性を有すると報告されている。ＨＭＦは、フルフリルジアルコール、ジアルデヒド、エステル、エーテル、ハライドおよびカルボン酸などの広範な化合物の合成における出発材料または中間体として、重要な構成要素でもある。ＨＭＦから調製することができる化合物の注目に値する例は、ＨＭＦから調製することができる２，５−フランジカルボン酸、すなわちＦＤＣＡ、酸化プロセスによるＨＭＦのエーテルまたはエステル誘導体であり、例えば、Ｓａｎｂｏｒｎらに帰属するＵＳ７，３１７，１１６およびＵＳ２００９／０１５６８４１を参照されたい。ＦＤＣＡは、数百万トンのエチレンテレフタレートまたはブチレンテレフタレートなどのポリエステルポリマーの生成における、テレフタル酸のバイオベースの再生可能な代替物として議論されている。ＦＤＣＡエステルもまた、近年、ＰＶＣ用のフタレート可塑剤の代わりになると評価されており、例えば、いずれもＥｖｏｎｉｋ  Ｏｘｅｎｏ  ＧｍｂＨに帰属するＷＯ２０１１／０２３４９１Ａ１およびＷＯ２０１１／０２３５９０Ａ１、ならびにＲ．Ｄ．Ｓａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｐｐｌ．Ｐｏｌ．Ｓｃｉ．１９９４、５３巻、１７８５〜１７９３頁を参照されたい。
【０００３】
[0003]  加えて、ＨＭＦは、化石燃料に対する持続可能な代替物としてバイオマスから得られる燃料であるバイオ燃料の開発に有用であると考えられている。ＨＭＦはさらに、鎌状赤血球貧血の治療剤として評価されている。簡単に言えば、ＨＭＦは重要な化学化合物であることから、顕著な量の不純物、副生物および残存出発材料を含まずにＨＭＦを生成するラージスケールでの合成法がほぼ１世紀にわたり探求され続けている。
【０００４】
[0004]  ＨＭＦを脱水によって糖から調製できることが同様に長く知られており、１８９５年にＤｕｌｌによってレブロースから最初に調製され（Chem, Ztg., 19, 216）、Ｋｉｅｒｍａｙｅｒによってスクロースから調製されているが（Chem. Ztg., 19, 1003）、化学者らは、ＨＭＦがある種の糖から形成される精確なメカニズムに関して、長年にわたって意見を異にしてきた。関連してごく最近、Ｗｅｉｎｇａｒｔｅｎら、「Ｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  Ｌｅｖｕｌｉｎｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、ＣｈｅｍＳｕｓＣｈｅｍ  ２０１２、５巻、１２８０〜１２９０頁（２０１２）において、「全体として、Ｃ６炭水化物からＨＭＦを形成するメカニズムに関して、２つの学派が存在する。一方の理論は、非環式１，２−エンジオール中間体を経由して反応が進行すると主張している。他方は、フルクトースからからのＨＭＦの形成において、フルクトフラノシル環中間体を考慮している。」と述べられている。具体的には、グルコースに関して、Ｗｅｉｎｇａｒｔｅｎは、どのようにＨＭＦがグルコースから形成されるかについて、可能性の高い２つの理論が存在すると報告している：「一方の理論は、グルコースからのＨＭＦの形成はフルクトースを経由して進行すること、およびフルクトースの存在がほぼ皆無であることは、グルコースと比較して高いその反応性が原因であり得るということを提唱している。対照的に、他の著者らは、グルコースの開環形態から形成される３−デオキシ−グルコソン中間体の環化により、グルコースが直接ＨＭＦに変換され得ると主張している。この点において、グルコースからＨＭＦへの変換が比較的低いことは、水溶液中におけるグルコースのピラノース形態の安定性のために開環形態で存在するには親和性が低すぎることによって生じる。」。
【０００５】
[0005]  したがって、ＨＭＦおよび他の観察される脱水生成物が、フルクトースおよびグルコースなどのヘキソース炭水化物の脱水において形成される精確な様式に関して、決定的な意見の一致は存在しないように思われるが、それにもかかわらずどのようなメカニズムが働いていても、そしてそのようなメカニズムによってどのような中間体種が形成されても、中間体種を伴う反応を通してであれＨＭＦを伴う反応を通してであれ、数多くの望ましくない副生物がＨＭＦと共に決まって生成され、したがって、ＨＭＦをラージスケールで良好な収率で作製する経済的なプロセスは未だに実現していないと意見が一致している。レブリン酸およびギ酸などの副生成物を生じるＨＭＦの再水和により、困難が生じる。もう１つの望ましくない副反応には、ＨＭＦおよび／またはフルクトースの重合が含まれ、これにより、固体廃棄物であるフミンポリマーが生じる。溶媒選択の結果として、さらなる困難が生じる場合もある。水はフルクトースを容易に処理し溶解させるが、残念なことに、低い選択性とポリマー形成の増加のために、水性条件下においてフミンが増加する。
【０００６】
[0006]  ＨＭＦの経済的な商業生産の実現は、ＨＭＦのかなりの不安定性および分解傾向によっても妨げられており、そのため、様々な副生物および未変換の糖からＨＭＦを精製することが、それ自体困難であることがわかっている。所望の生成物が蒸留する可能性がある温度に長く曝露されると、例えばＨＭＦと合成混合物に関連する不純物が、タール状の分解生成物を形成する傾向がある。この熱不安定性により、流下膜真空をなお使用しなければならない。このような装置においてでさえ、加熱面に、操作を非効率化するローターの失速や頻繁な停止期間を引き起こす樹脂の固体が形成される。蒸留、および固体フミンポリマーの発生を防ぐためのＰＥＧ−６００などの非揮発性溶媒の添加により、先行研究が行われている（Cope、米国特許第２，９１７，５２０号）。残念ながら、ポリグリコールの使用は、ＨＭＦ−ＰＥＧエーテルの形成につながる。
【０００７】
[0007]  ＨＭＦのかなりの不安定性および分解傾向に対処するためのさらに別のより最近の試みは、より安定で容易に分離されるＨＭＦ誘導体、例えば、ＨＭＦのエステルおよびエーテル誘導体を形成すること、またはＨＭＦを、例えば、その分解に寄与する傾向がある酸性条件などの条件への曝露から速やかに取り除くことを追求してきた。
【０００８】
[0008]  前者のアプローチの例は、先に引用したＳａｎｂｏｒｎらによるＵＳ２００９／０１５６８４１に見出すことができ、そこでは、炭水化物源を固相触媒と接触させることにより、炭水化物源から実質的に純粋なＨＭＦおよびＨＭＦエステルを生成する方法が提供されている。「実質的に純粋」は、約７０％以上、任意選択により約８０％以上、または約９０％以上のＨＭＦの純度を指すと規定された。
【０００９】
[0009]  炭水化物源および有機酸からＨＭＦエステルを生成する方法は、一実施形態では、カラム中で炭水化物出発材料を溶媒と共に加熱し、加熱された炭水化物および溶媒を有機酸の存在下で固相触媒中に連続的に流してＨＭＦエステルを形成させることを含んでいた。溶媒は回転蒸発によって除去され、実質的に純粋なＨＭＦエステルを得る。別の実施形態では、炭水化物を溶液中で有機酸および固体触媒と共に加熱して、ＨＭＦエステルを形成させる。次いで、得られたＨＭＦエステルを濾過、蒸発、抽出および蒸留またはこれらの任意の組合せによって精製することができる。
【００１０】
[0010]  後者のアプローチの例は、ＤｉｇｎａｎらによるＷＯ２００９／０１２４４５に見出すことができ、そこでは、フルクトースおよび無機酸触媒の水溶液を水非混和性有機溶媒と混合またはかき混ぜて水相および有機相のエマルションを形成させ、次いで、エマルションを高圧において流通型反応器中で加熱し、水相と有機相とを相分離させることにより、ＨＭＦを作製することを提唱している。ＨＭＦは、水相および有機相中にほぼ等しい量で存在し、例えば、有機相の真空蒸発および真空蒸留と、水相をイオン交換樹脂に通すこととにより、両方から除去される。残留するフルクトースは、水相と共に存在する。反応するフルクトースとの関係において相対的に少量の溶媒を使用するために、初期の水相には高いフルクトースレベルが推奨されている。
【００１１】
[0011]  Ｓａｎｂｏｒｎらに帰属するＷＯ２０１３／１０６１３６において、本発明者らは、水性ヘキソース糖溶液からＨＭＦまたはＨＭＦ誘導体（例えば、エステルまたはエーテル誘導体）を作製する新規のプロセスを記載したが、そこでは、ある実施形態によれば、周囲温度から反応温度への水性ヘキソース溶液の迅速な加熱、ならびに、易発酵性の残留する糖生成物のＨＭＦおよび／またはＨＭＦ誘導体生成物からの分離の前に、ＨＭＦおよび／またはＨＭＦ誘導体と未変換の糖との混合物の迅速な冷却により、酸触媒脱水工程を行う。加えて、水性ヘキソース溶液を反応器中に導入したときとＨＭＦおよび／またはＨＭＦエーテル生成物を冷却し始めるときとの間の時間を、好ましくは制限する。
【００１２】
[0012]  一回通過ごとにＨＭＦへの変換の制限を受け入れることによって、任意の所与の水性ヘキソース溶液から形成されるＨＭＦの、酸性高温条件への全体の曝露が制限され、好ましくは、廃棄物処理を要するフミンなどの望ましくないまたは使用不可能な副生成物がほとんど生成されない。生成物の分離および回収は簡便化され、残留する糖生成物中において、ＨＭＦおよび発酵によるエタノール生成を阻害することが知られている他のヘキソース脱水生成物のレベルが、残留する糖生成物を所望であればエタノール発酵に直接使用することができる程度まで減少する。記載されるように行われたプロセスは、非常に高い糖構成率(sugar accountability)および高い変換効率によって特徴付けられ、糖の損失が非常に少ないことは明らかであった。
【発明の概要】
【００１３】
[0013]  以下は、本発明の態様の一部について基礎的な理解を可能とするために、本発明の簡略化された概要を提示する。この概要は本発明の広範囲な概説ではなく、本発明の重要または決定的な構成要素を特定することも、その範囲を画定することも意図していない。この概要のただ１つの目的は、後に提示されるより詳細な記述への導入部として、簡略化された形態で本発明の一部の概念を提示することである。
【００１４】
[0014]  この理解により、一態様では、本発明は、とりわけトウモロコシの湿式もしくは乾式粉砕物またはリグノセルロースバイオマスのセルロース画分由来の一般的なヘキソース糖からＨＭＦを商業規模で製造することを追求する際に遭遇してきた、いくつかの困難を解決することに対するなお異なるアプローチに関し、例えば、低減酸素環境下で１種または複数のヘキソース糖を脱水することによりＨＭＦまたはＨＭＦの誘導体を作製するプロセスを提供することによるアプローチに関する。
【００１５】
[0015]  別の関連する態様では、本発明は、ＨＭＦ生成物と１種または複数の酸化防止剤との組合せによる、１種または複数のヘキソース糖の酸脱水から生成することができるような、ＨＭＦ生成物の安定性および分解に対する耐性を改善する方法に関し、ここで「酸化防止剤」は、具体的な作用様式に関係なく、モノマーまたはポリマーの特徴を有する天然または合成起源の有機物質の、自己酸化を含めた酸化の複雑な現象を、直接または間接的に制限または防止さえすることが可能な化合物および化合物の組合せを広く指すものと理解され、本発明はさらに、１種または複数の酸化防止剤を含む、安定性が改善されたＨＭＦ組成物自体に関する。よって、例えば、本明細書において使用される場合の「酸化防止剤」には、酸化防止剤それ自体として従来より記載されている材料、さらには、従来より異なる形で記載または分類されている材料、例えば酸素捕捉剤が含まれることが理解されるものと予想される。
【００１６】
[0016]  なおさらなる態様では、本発明は、ＨＦＭ生成物を低減酸素環境下で貯蔵することを含む、１種または複数のヘキソース糖の酸脱水から生成することができるような、貯蔵されたＨＭＦ生成物の安定性および分解に対する耐性をその使用の前に改善する方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】[0017]例示的な一実施形態における、本発明によるプロセスの概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
[0018]  ＨＭＦのかなりの不安定性および分解傾向については既に述べた。ＨＭＦの酸性高温条件への曝露はＨＭＦの分解に寄与することが知られているが、本発明は、ＨＭＦのとりわけ自己酸化を含む酸化が、これまでに正しく評価されていない役割も果たすという発見に基づいている。低減酸素環境下で１種または複数のヘキソース糖の脱水を行うこと、および／またはＨＭＦを１種または複数の酸化防止剤と組み合わせることにより、ＨＭＦの安定性および分解に対する耐性の顕著な改善を実現することができる。
【００１９】
[0019]  当業者ならば、本発明の性質が、ＨＭＦまたは所望のＨＭＦの誘導体を形成するための、１種または複数のヘキソースを脱水する任意の公知の方法を用いることで、本発明の実際的な利用を可能にするものであることを容易に理解するであろうが、単に例示の目的で本発明のプロセスの一実施形態１０を図１に概略的に示す。特定には、実施形態１０は、別な形に改変した、上述のＳａｎｂｏｒｎらに帰属するＷＯ２０１３／１０６１３６によるプロセスに関し、ここで脱水は、低減酸素環境下で行われるか、ならびに／または１種もしくは複数の酸化防止剤が、その出願で記載されたように行われたプロセス、もしくはそこに記載されたように行われたが脱水工程を低減酸素環境下で行ったプロセスによって作製されたＨＭＦおよび／もしくはＨＭＦ誘導体と組み合わせられる。
【００２０】
[0020]  ここで図１に戻ると、ＨＭＦまたはＨＭＦ誘導体を作製するために脱水される水性ヘキソース溶液は、一般に、六炭糖（ヘキソース）のうちの１種または複数を含むことができる。特定の実施形態では、水性ヘキソース溶液は、より一般的なヘキソースであるグルコースとフルクトースのうちの一方または両方を含むことができ、ある実施形態では、グルコースとフルクトースの両方を含むことになる。図１に概略的に示される実施形態１０は、グルコースとフルクトースの両方を含む水性ヘキソース溶液に基づいている。
【００２１】
[0021]  プロセス１０において、酸または酵素によるデンプンの加水分解またはセルロース材料の加水分解から得てもよいグルコースは、工程１２において、イソメラーゼを、水性ヘキソース糖溶液１４の形態であるグルコースとフルクトースとの混合物に使用することにより、最初に酵素的に変換される。デンプンからグルコースを作製するプロセスおよびグルコースの一部をフルクトースに変換するプロセスは、例えば、高フルクトースコーンシロップの作製において周知である。あるいは、当然ながら、グルコースの異性化ではなく甘ショ糖またはサトウダイコンから得られるフルクトースを、所望の割合でグルコースと組み合わせてもよい。なお別の実施形態では、グルコースの異性化と他の公知の源に由来するフルクトースの配合との組合せを用いて、さらなる処理のために水性ヘキソース糖溶液を形成するための、グルコースとフルクトースとの組合せを準備してもよい。好都合なことに、水性ヘキソース糖溶液１４は、現在の高フルクトースコーンシロップ製品、例えば、ＨＦＣＳ４２（約４２パーセントのフルクトースと約５３パーセントのグルコースとを含有する）、ＨＦＣＳ９０（さらなる精製によってHFCS 42から作製され、約９０パーセントのフルクトースと、グルコースおよびマルトースそれぞれが約５パーセント）またはＨＦＣＳ５５（約５５パーセントのフルクトースを含有し、慣例的にHFCS 42とHFCS 90とを配合することによって作製される）と一致させることができるため、ＨＦＣＳの需要および価格設定ならびにＨＭＦおよびＨＭＦ誘導体の需要および価格設定が示す通り、既存のＨＦＣＳ製品の能力を利用してＨＭＦおよび誘導体生成物を作製することで、資産活用を改善し、資本利益率を改善することができる。
【００２２】
[0022]  次いで、水性ヘキソース糖溶液１４は、工程１６において酸触媒脱水を受けて、ＨＭＦと未変換の糖との混合物１８を生成する。フルクトースはグルコースよりもはるかに容易に脱水するので、混合物１８の未変換の糖中におけるグルコースの割合はヘキソース糖溶液１４におけるよりも高くなる。混合物１８中のＨＭＦおよび未変換のヘキソース糖の相対量、ならびに未変換の糖部分中のグルコースおよびフルクトースの相対量は、酸脱水工程１６を行う様式、および水性ヘキソース糖溶液１４の組成に応じて変動し得る。当然ながら一般に、ＨＭＦ生成が未変換の残留する糖からのエタノールの生成より優先される場合、同じ脱水条件であれば、ＨＦＣＳ９０はＨＦＣＳ５５よりも多くのＨＭＦを生成し、ＨＦＣＳ５５はＨＦＣＳ４２より多く生成する（フルクトースはグルコースよりも容易にＨＭＦに脱水するため）。
【００２３】
[0023]  ある実施形態では、上述のように、周囲温度から所望の脱水反応温度への水性ヘキソース糖溶液１４の迅速な加熱と、それに次ぐ、易発酵性の残留する糖生成物のＨＭＦ生成物からの分離の前におけるＨＭＦ／未変換の糖の混合物１８の迅速な冷却とにより、酸触媒脱水工程１６を行う。同様に、糖溶液１４の導入からＨＭＦ／未変換の糖の混合物を冷却し始めるまでの時間も制限する。
【００２４】
[0024]  このように一回通過ごとにＨＭＦへの変換の制限を受け入れることによって、形成されるＨＭＦの酸性高温条件への全体の曝露が相応に制限され、したがって、好ましくは廃棄物処理を要するフミンなどの望ましくないまたは使用不可能な副生成物が、ほとんど乃至まったく生成されない。生成物の分離および回収は簡便化され、残留する糖生成物中において、ＨＭＦおよび発酵によるエタノール生成を阻害することが知られている他のヘキソース脱水生成物のレベルが、残留する糖生成物を所望であればエタノール発酵に直接使用することができる程度まで減少する。
【００２５】
[0025]  結果として、典型的には混合物１８は、１０〜５５パーセントモル収率のＨＭＦ、３０〜８０パーセントモル収率の未変換の残留する糖、および１０パーセントモル収率以下の、フルフラール、レブリン酸、フミン等などの他の材料を含む。好ましくは、混合物１８は、３０〜５５パーセント収率のＨＭＦ、４０〜７０パーセント収率の未変換の残留する糖、および５パーセントモル収率以下の、フルフラール、レブリン酸、フミン等などの他の材料を含む。より好ましくは、混合物１８は、４５〜５５パーセント収率のＨＭＦ、２５〜４０パーセント収率の未変換の残留する糖、および５パーセントモル収率以下の、フルフラール、レブリン酸、フミン等などの他の材料を含む。
【００２６】
[0026]  形成されるＨＭＦの酸性高温条件への全体的な曝露を制限しようとすることに加えて、本発明による脱水プロセスの例示的な実施形態１０では、酸触媒脱水工程１６を、大気を下回る酸素含有量となっている低減酸素環境下で行う。酸素は、好ましくは、不活性ガス、例えば、窒素またはアルゴンで置き換えられる。好ましくは、低減酸素環境は、水性ヘキソース糖溶液１４を導入する前に、または少なくとも、脱水工程１６を行うための水性ヘキソース糖溶液１４の酸触媒へのあらゆる曝露の前に、反応器内空間で確立される。
【００２７】
[0027]  ここで図１に戻ると、次いで、混合物１８中のＨＭＦおよび未変換の残留する糖を、分離工程２０において、吸着、溶媒抽出、またはこれらの組合せによって分離して、ＨＭＦ生成物ストリームまたは部分２２、および任意選択によりエタノール生成物２８を生成するためのエタノール発酵工程２６に供給することができる、易発酵性糖ストリームまたは部分２４を産する。
【００２８】
[0028]  工程２０における吸着は、混合物１８中の残留するヘキソース糖からＨＭＦを優先的に吸着する、任意の材料によって行うことができる。酸触媒脱水工程１６において形成されるＨＭＦおよびあらゆるレブリン酸を保持する際に非常に効果的であることが見出された材料は、ＤＯＷＥＸ（登録商標）ＯＰＴＩＰＯＲＥ（登録商標）Ｖ−４９３マクロ多孔質スチレン−ジビニルベンゼン樹脂（ＣＡＳ  ６９０１１−１４−９、The Dow Chemical Company、Midland、MI）であり、これは、２０〜５０のメッシュ粒度、４６オングストロームの平均細孔サイズおよび１．１６ｍＬ／ｇの細孔体積、１１００平方メートル／ｇの表面積ならびに６８０ｇ／リットルのバルク密度を有すると、その製造業者によって記載されている。吸着されたＨＭＦの大半を脱着するためにはエタノール洗浄が効果的であり、アセトンによる樹脂のその後の洗浄は、吸着されたＨＭＦの定量的な回収をもたらした。代替物は、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（商標）ＸＡＤ（商標）−４ポリスチレンジビニルベンゼンポリマー吸着材樹脂（ＣＡＳ  ３７３８０−４２−０、Rohm & Haas Company、Philadelphia、PA）であり、これは、１．０８ｇ／ｍＬの乾燥密度、７２５平方メートル／グラムの表面積、５０オングストロームの平均細孔直径、２０〜６０の湿潤メッシュサイズおよび０．９８ｍＬ／グラムの細孔体積を有する、非官能基化樹脂である。他の好適な吸着材は、活性炭、ゼオライト、アルミナ、クレー、非官能基化樹脂（LEWATIT（登録商標）AF-5樹脂、LEWATIT（登録商標）S7968樹脂、LEWATIT（登録商標）VPOC1064樹脂、すべてLanxess AG製）、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ−４巨大網状架橋ポリスチレンジビニルベンゼンポリマー樹脂（ＣＡＳ  ３７３８０−４２−０、Rohm & Haas Company、Philadelphia、PA）、およびカチオン交換樹脂であり、ＵＳ７，３１７，１１６（Sanborn）および最近のＵＳ７，８９７，７９４（GeierおよびSoper）を参照されたい。脱着溶媒には、極性有機溶媒、例えば、エタノール、アミルアルコール、ブタノールおよびイソプロピルアルコールなどのアルコール、ならびに酢酸エチル、メチルテトラヒドロフランおよびテトラヒドロフランが含まれ得る。
【００２９】
[0029]  溶媒抽出に適する溶媒には、メチルエチルケトン、とりわけ酢酸エチルが含まれ、後者については、そのＨＭＦおよびレブリン酸に対する大きな親和性、低い沸点（７７℃）および水からの分離の容易さによる。ＷＯ２０１３／１０６１３６出願の実施例のいくつかで実証されているように、混合物１８からの糖およびＨＭＦの実質的に完全な回収は、一連の酢酸エチル抽出によって達成することができる。さらに、他の手段によって回収された残留する糖は、その後のエタノール発酵工程２６においてエタノールに直接処理するのになお適していた一方、酢酸エチルによる定量的抽出後に回収された残留する糖は、最適でない条件下においてでさえ、著しく阻害性が低いことが観察された。ＨＭＦおよびＨＭＦ誘導体の合成ならびに二相系における回収に関連する文献で、他の様々な溶媒が提案されるかまたは使用されており、これらは本発明の状況における使用に適当であり得る。他の有用な溶媒の例は、ブタノール、イソアミルアルコール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルエーテル、シクロペンチルジメチルエーテル、メチルテトラヒドロフラン、およびメチルブチルエーテルである。
【００３０】
[0030]  エタノール発酵工程２６は、易発酵性糖ストリームまたは部分２４によって表される種類のヘキソース糖供給材料を、少なくとも一部分、発酵手段によってエタノールを含む１種または複数の生成物に変換することができる、任意の公知のプロセスを包含し得る。よって、好気条件下または嫌気条件下および他の適当な条件下で、易発酵性糖ストリームまたは部分２４からエタノールを産生する能力を有する、多種多様なイースト菌（例えば、kluyveromyces lactis、kluyveromyces lipolytica、saccharomyces cerevisiae、s. uvarum、s. monacensis、s. pastorianus、s. bayanus、s. ellipsoidues、candida shehata、c. melibiosica、c. intermedia）のいずれか、または多種多様な細菌（例えば、clostridium sporogenes、c. indolis、c. sphenoides、c. sordelli、candida bracarensis、candida dubliniensis、zymomonas mobilis、z. pomaceas）のいずれかを使用する、好気プロセスと嫌気プロセスの両方が想定される。使用される特定のイースト菌（または細菌）およびこれらの様々なイースト菌（または細菌）を用いる発酵の他の詳細は、発酵技術の当業者が日常的に選択することだが、以下の例は、１つの一般的な嫌気性イースト菌株ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅの機能性を実証している。糖ストリームまたは部分２４が酸脱水生成物ＨＭＦを作製するプロセスに由来するならば、特定には、バイオマスおよび／またはバイオマス由来のセルロース画分を酸加水分解することにより、リグノセルロースバイオマスから得られる糖と共に使用することについて実証されているイースト菌または細菌が、好ましい可能性がある。例えば、好気性細菌ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇｌｕｔａｍｉｃｕｍ  Ｒは、Ｓａｋａｉら、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｌｉｇｎｏｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−Ｄｅｒｉｖｅｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｎ  Ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ａｎｄ  Ｅｔｈａｎｏｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｇｒｏｗｔｈ−Ａｒｒｅｓｔｅｄ  Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇｌｕｔａｍｉｃｕｍ  Ｒ」、Ａｐｐｌｉｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、７３巻、７号、２３４９〜２３５３頁（2007年4月）において、バイオマスの希酸による前処理に由来する、有機酸、フランおよびフェノールの副生成物に対する無毒化手段の代替物として評価され、有望であると見出された。
【００３１】
[0031]  ＨＭＦ（および／または場合によりHMFエーテル）および未変換の残留する糖の量は幾分変動してもよいが、好ましくは、すべての実施形態において、高い程度の糖構成率が実現され、ここで「糖構成率」は、混合物１８中の同定可能な生成物のモル収率を加算したとき、実質的にはＨＭＦ（および／またはHMFエーテル）、レブリン酸、フルフラールおよび残留する未変換の糖のモル収率を加算したときに占め得る、酸脱水工程１６への糖の投入量の百分率を指すと理解される。好ましくは本発明による改変されたプロセス１０は、少なくとも７０パーセント、より好ましくは少なくとも８０パーセント、最も好ましくは少なくとも９０パーセントの全糖構成率によって特徴付けられる。
【００３２】
[0032]  易発酵性糖ストリームまたは部分２４は、全体または一部を、エタノールの生成の域を超えた他の目的のためにも使用することができる。例えば、ストリームまたは部分２４中の糖を、さらなるＨＭＦまたはＨＭＦエーテルを生成するために、酸脱水工程１６の最初にリサイクルすることができる。ストリームまたは部分２４によって代表されるヘキソース糖は、他のバイオベースの燃料および燃料添加物（エタノール以外に、またはエタノールに加えて）を生成するために、水素化して糖アルコールにすることもでき、例えば、Ｙａｏらに帰属するＵＳ７，６７８，９５０を参照されたい。ストリームまたは部分２４中の糖を、公知の方法に従って発酵させてリシンまたは乳酸を生成することができ、レブリン酸などの別の脱水生成物を作製するために使用することもできる。記載されたプロセスによって得られる糖ストリームまたは部分２４の性質を前提とすると、さらに別の使途は当業者には明白であると思われる。
【００３３】
[0033]  ＨＭＦ生成物ストリームまたは部分２２の数多くの有望な使途については既に述べたが、想定される１つの重要な使途は、Ｓａｎｂｏｒｎらに帰属する米国特許出願公開第ＵＳ２００９／１０５６８４１号、および現在はＷＯ２０１３／０３３０８１として公開されている、２０１２年８月２８日に出願された特許協力条約出願第ＰＣＴ／ＵＳ１２／５２６４１号「Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  Ｂｏｔｈ  Ｂｉｏｂａｓｅｄ  Ｓｕｃｃｉｎｉｃ  Ａｃｉｄ  ａｎｄ  ２，５−Ｆｕｒａｎｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ」に記載されているように、酸化条件下でＭｉｄ−Ｃｅｎｔｕｒｙ型Ｃｏ／Ｍｎ／Ｂｒ酸化触媒を使用する、２，５−フランジカルボン酸（FDCA）の製造においてであると思われる。ＨＭＦ生成物ストリームまたは部分２２が変換プロセスにおいて直接使用されない場合、またはそうでなければ、自己酸化によってＨＭＦ（またはより低い程度ではあるが分解されやすいHMF誘導体）の望ましくない分解が予測される使用において、酸素源に曝露される可能性がある場合（例えば、FDCAを生成するためのHMF生成物ストリームもしくは部分２２またはその一部分の酸化を行うプロセスであり、これは酸素とHMFとの意図的な相互作用を伴う変換プロセスの例である）、好ましくは、１種または複数の酸化防止剤を、酸素源に曝露され、自己酸化による分解のリスクがあると予測されるＨＭＦ生成物ストリームもしくは部分２２またはその一部分と組み合わせる。
【００３４】
[0034]  以下の実施例はブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）を酸化防止剤添加物として利用しているが、当業者ならば、数多くの材料が周知であり、他の使用状況において酸化防止剤または酸素捕捉剤として使用されることを理解すると思われ、本発明のプロセスにおいて使用することができるＢＨＡ以外の材料（または材料の組合せ）を選択すること、およびさもなければ自己酸化によって分解しやすいＨＭＦまたはＨＭＦ誘導体の安定性および分解に対する耐性を改善するために必要な、そのような材料の量を決定することは、十分に当業者の能力の範囲内であると思われる。先に述べたように、様々なポリマー用途に対するＦＤＣＡおよびＦＤＣＡエステルについての実質的な関心を前提にすれば、ポリマー組成物における酸化防止剤としての使用に適するとこれまでに見出された材料は、本発明の実施において、より広範な商業的使途が見出されると予測される。このような様々な材料は、例えば、Ｐｌａｓｔｉｃｓ  Ａｄｄｉｔｉｖｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ第５版、Ｃａｒｌ  Ｈａｎｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｍｕｎｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ（２００１）の「Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ」と題された第１章において見出すことができる。
【００３５】
[0035]  先に示したように、酸脱水工程１６を、好ましくは、一回通過ごとにＨＭＦへの変換および形成されるＨＭＦの酸性高温条件への曝露を制限する様式で行う。ヘキソース糖溶液１４の迅速な加熱、および酸脱水工程１６から生成されたＨＭＦ／未変換の糖の混合物の迅速な冷却は、所与の量のヘキソース糖溶液１４に対してこれらの目的を達成するために望ましい。さらに、水性ヘキソース溶液１４が所望の反応温度範囲に達したら、水性ヘキソース溶液が酸性高温条件に供され続ける程度も、好ましくは制限する。最適な条件は実施形態によって幾分変動するが、例えば、ＷＯ‘７０８出願において明白に示されるように、ＨＦＣＳ４２、ＨＦＣＳ５５およびＨＦＣＳ９０を処理する際、全般に糖溶液１４中のヘキソース糖の質量に対して約０．５重量パーセントの濃硫酸含有量（または他の酸触媒については等価な酸強度）について、１７５℃〜２０５℃の反応温度、１０〜５０パーセントの範囲の糖の乾燥固体含量、１０〜２５パーセントの最終乾燥固体濃度、および２〜１０分の平均滞留または反応時間が有利であると思われる。「平均滞留または反応時間」または類似の用語は、本明細書において使用される場合、糖溶液１４の反応器への導入から混合物１８の冷却を開始するまでの経過時間を指す。
【００３６】
[0036]  当然ながら、一般的な事項として、全糖構成率および他の点において多少の犠牲が観察されたが、より少ない含量よりもより多くの含量のヘキソース糖を有する糖溶液１４を処理することが好ましく、所与の供給材料について観察される最適な条件を決定する際にこれらを考慮する必要があると思われる。同様に、より穏やかな反応条件は一般により少ない変換をもたらすが、糖構成率の増加を可能にする。
【００３７】
[0037]  ４０パーセント乾燥固体含量のＨＦＣＳ４２供給材料が最大で２０パーセントの最終乾燥固体濃度をもたらす特定の実施例については、より短い反応時間および最高温度寄りの温度、例えば、２００℃で５分の使用が好ましいと思われる。ＨＦＣＳ９０の場合、同じ酸出発濃度を仮定すると、反応温度は１８５℃〜２０５℃の範囲であり得、糖溶液１４中のヘキソース糖の乾燥固体含量は３０〜５０パーセントになり得、８〜１５パーセントの最終乾燥固体濃度をもたらし得、反応時間は５〜１０分になり得る。
【００３８】
[0038]  １つの供給材料に対してもう１つの供給材料を処理することを考慮する説明として、ＨＦＣＳ９０の場合、ＨＦＣＳ４２とは対照的に、同じ全糖構成率で２０パーセントの最終乾燥固体濃度を処理することができず、より低い最終乾燥固体濃度が好ましいことが示された。１０パーセントの最終乾燥固体濃度に対し、１８５℃の反応温度および１０分の反応時間が好ましい結果を与えることが観察された。ストリームまたは部分２４中の回収された糖にとって好ましい条件は、さらなるＨＭＦ生成物を作製するためにリサイクルが想定される場合、糖溶液１４中の新しく供給された糖について想定される条件とは異なる可能性がある点について、留意すべきである。
【００３９】
[0039]  いかなる場合においても、所望の反応温度への加熱は、好ましくは１５分以内、好ましくは１１分以内、より好ましくは８分以内に達成され、さらにより好ましくは５分以内に達成される。ＷＯ２０１３／１０６１３６出願の実施例によって実証されるように、ある量の周囲温度のヘキソース糖溶液を高温の水性酸マトリックスに迅速に供給（２分で）することにより、その量のヘキソース糖溶液を完全に導入したときと冷却を開始したときとの間の経過時間が同じであった場合でも、ＨＭＦ選択性、収率および全糖構成率のうちの１つまたは複数において、それより迅速でない供給と比較して一貫した改善がもたらされた。反応温度から５０℃以下への迅速な冷却は、好ましくは、５分以内、とりわけ３分以内に達成される。
【００４０】
[0040]  より具体的には、バッチ式反応器において、糖溶液１４と酸触媒とを、既に所望の反応温度付近またはその温度になっている高温の反応器中で組み合わせることにより、糖溶液１４および酸触媒を反応器に添加し、次いで一緒に所望の反応温度へと徐々に加熱する場合と比較して、改善された結果をもたらす。
【００４１】
[0041]  連続プロセスに関して、糖溶液１４および酸触媒を迅速に加熱するのに適した１つの手段は、直接蒸気注入であると考えられる。市販のインライン直接蒸気注入機である、Ｈｙｄｒｏ−Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、４００  Ｐｉｌｏｔ  Ｃｏｕｒｔ、Ｗａｕｋｅｓｈａ、ＷＩ製Ｈｙｄｒｏ−Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｈｙｄｒｏｈｅａｔｅｒ（商標）は、入口パイプから一連の間隙を通って流れる音速の蒸気を、液体（糖溶液１４など）の薄層に注入する。蒸気流は、可変面積ノズルによって、大きな液体ターンダウン比にわたり出口流体温度が０．５°Ｆ以内で制御可能となることが達成される程度まで、精確に調整される。蒸気流の調整に応答して調整可能な程度のせん断力が発生し、一連の間隙を通る液体流（またはそれを横切る圧力低下）が発生する特別に設計された連結管の中では、乱流混合が発生する。この一般的な特徴を有する機器は、例えば、ＵＳ５，６２２，６５５；ＵＳ５，８４２，４９７；ＵＳ６，０８２，７１２；およびＵＳ７，１５２，８５１に記載されている。
【００４２】
[0042]  このような機器を使用するＷＯ２０１３／１０６１３６で報告された実施例では、ＨＦＣＳ４２シロップから得られた最高のＨＭＦ収率および糖構成率は、硫酸（糖の０．５ｗｔ％）と２０％の初期乾燥固体濃度との系、および１．４８ＭＰａの系背圧、１．５２ＭＰａに対するゲージ、ゲージ（２１５〜２２０ｐｓｉｇ）、１．９ＭＰａの蒸気圧、ゲージ（２７５ｐｓｉｇ）、直接蒸気注入によってもたらされる反応温度における５〜６分の時間を用いた、直接蒸気注入による反応混合物の迅速な加熱、および圧力解放前における生成物混合物の迅速な冷却を含んでいた。温度制御構成要素によってモニタリングされる反応制御設定点は２００℃であり、静止管(resting tube)の端部において達した最高温度は１６６℃であった。これらの条件を用いて、ＨＭＦが、最大で２０％モル収率、９０％を超える全糖構成率で得られた。不溶性であるフミンの視覚可能な生成は、実質的に存在しなかった。
【００４３】
[0043]  同じ装置で処理されたＨＦＣＳ９０シロップの場合、最高のＨＭＦ収率および糖構成率は、硫酸（糖の０．５ｗｔ％）と１０％の初期乾燥固体濃度との系、および１ＭＰａの系背圧、ゲージ（１５０ｐｓｉｇ）、１．４ＭＰａの蒸気圧、ゲージ（２００ｐｓｉｇ）、直接蒸気注入によってもたらされる反応温度における１１分の時間を用いた、直接蒸気注入による反応混合物の迅速な加熱、および圧力解放前における生成物混合物の迅速な冷却を含んでいた。反応制御設定点は１８５℃であり、静止管の端部において達した最高温度は１７９℃であった。これらの条件を用いて、ＨＦＣＳ９０からＨＭＦが、最大で３１％モル収率、９５％を超える全糖構成率で得られた。ここでも、不溶性であるフミンの視覚可能な生成は、実質的に存在しなかった。
【００４４】
[0044]  混合物１８の迅速な冷却は、様々な手段によって実現することができる。例えば、以下の実施例の少なくともいくつかにおいて、圧力低減の前にブレージングプレート式熱交換器を使用したが、他の種類の交換器を使用することができる。他の選択肢は、当業者に明白と思われる。
【００４５】
[0045]  酸触媒脱水工程１６を、バッチモード、セミバッチモード、または連続モードで行うことができる点は理解されよう。ヘキソース含有材料をＨＭＦに脱水するための様々な酸触媒がこれまでに記載されており、均一と不均一の両方の固体酸触媒が含まれる。固体酸触媒は、より容易に分離され再利用のために回収されることを前提とすると好ましいが、水の存在下で脱水工程１６を行うのに必要とされる温度で十分な活性および安定性を維持する触媒を選択することは、問題を孕み得る。ＷＯ２０１３／１０６１３６出願の実施例では硫酸が使用されたが、以下の実施例では硫酸が使用され、良好な収率および優れた糖構成率をもたらした。
【実施例】
【００４６】
[0046]  本発明を、以下の実施例によって説明する。
【００４７】
[0047]  実施例１および比較例１
[0048]  結晶性フルクトース（５ｇ）を水７ｍＬ中に溶解させ、２つ口２５ｍＬ丸底フラスコに投入した。フラスコに、溶液中にガス（乾燥空気（比較例１）または窒素（実施例１）のいずれか）をスパージするための管と、還流冷却器とを取り付けた。ガス（乾燥空気または窒素）を溶液中に５分間スパージし、次いで、１滴の濃硫酸を溶液に添加した。次いで、フラスコをゴム製セプタムで密閉し、１６ゲージ針を挿入してスパージガスを排出し、７時間還流させた。７時間の反応時間後、乾燥空気でスパージしたものと窒素でスパージしたものの両方による内容物は琥珀色であったが、プロトンＮＭＲにより、窒素でスパージしたものの反応器内容物はレブリン酸およびギ酸を実質的に含んでおらず（表１）、一方、通常の乾燥空気でスパージした反応器内容物は、どちらも顕著な量を示した。
【００４８】
【表１】
0006373350.tif 000002
【００４９】
[0049]  実施例２〜５および比較例２〜５
[0050]  溶解したヒドロキシメチルフルフラール５００ｍｇの入ったバイアルにブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）（実施例２）１０００重量ｐｐｍを投入した。混合物をボルテックス撹拌し、次いで、８５℃に設定したオーブン中に置いた。比較のため、溶解したヒドロキシメチルフルフラール５００ｍｇが入っているがＢＨＡが入っていないバイアル（比較例２）を、オーブン中の第１のバイアルの近くに置いた。
【００５０】
[0051]  ＨＭＦ８５０ｍｇを水１５０ｍｇと合わせることによって、実施例３および比較例３である第２の組の試料を調製し、試料のうちの１つにＢＨＡ１０００ｐｐｍ当量を添加し、一方、第２の試料には何も添加しなかった。両方の試料を激しく撹拌し、８５℃のオーブン中に置いた。
【００５１】
[0052]  次いで、ＨＭＦ１００ｍｇを水９００ｍｇと合わせることによって、水中ＨＭＦ１０重量パーセントの４つの試料を調製した。試料のうちの１つ（実施例４）にＢＨＡ１０００ｐｐｍ当量を添加した。第２の試料（実施例５）に対して、溶液中にアルゴンをバブリングすることによって空気をパージし、バイアルを密封して、アルゴン雰囲気下でＨＭＦを保存した。第３の試料（比較例４）に対して、ＨＭＦの１０質量％のギ酸をバイアル中に加えた。第４の試料（比較例５）はまったく変更を加えなかった。ここでもまた、激しい撹拌後に４つの試料すべてを８５℃のオーブン中に置いた。
【００５２】
[0053]  様々なバイアルの組成物を１週間後に分析し、次いで再び２週間後に分析した（アルゴンでスパージした試料を除く）。結果をそれぞれ表２および３に示す。
【００５３】
【表２】
0006373350.tif 000003
【００５４】
【表３】
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【００５５】
[0054]  実施例６および７
[0055]  酸化防止剤ＢＨＡが、ＨＭＦに加えてＨＭＦのエステルおよびエーテル誘導体も効果的に安定化するかどうかを評価するために、これらの実施例を実施した。
【００５６】
[0056]  エステル誘導体：エステル実施例のために、５−アセトキシメチルフルフラール（AcHMF）の市販品（Aldrich製）を購入し、ｎ−ヘキサン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル混合物から再結晶化させて、その純度を向上させた。ＢＨＡ５００ｐｐｍ当量の入ったバイアルに、ＡｃＨＭＦ９００ｍｇを添加した。比較のため、ＢＨＡを用いずに、ＡｃＨＭＦ７００ｍｇを含有する第２の試料を調製した。ヘッドスペースをアルゴンでパージし、ＡｃＨＭＦを融解させて混合した。試料を空気雰囲気に再曝露し、８５℃の暗所のオーブン中に置き、１週間後および２週間後に分析した。
【００５７】
[0057]  安定化剤は悪影響を明らかに有さないが、少なくともこの条件下および試験時間枠において感知可能な分解はまったく存在せず、したがって、記載された条件下において、結果は不確定であった。
【００５８】
【表４】
0006373350.tif 000005
【００５９】
[0058]  エステル実施例についてのＨＭＦおよびＡｃＨＭＦを、２８０ｎｍにおけるモニターによるＴＵＶ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｈ−Ｃｌａｓｓ  ＵＰＬＣ装置を使用した、超高速液体クロマトグラフィー（UPLC）によって分析した。
[0059]  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、１．７□ｍ
[0060]  温度：５０℃
[0061]  流量：０．５ｍＬ／分
[0062]  パージ溶媒：１０％アセトニトリル
[0063]  洗浄溶媒：５０％アセトニトリル
[0064]  溶媒Ｃ：５０％アセトニトリル
[0065]  溶媒Ｄ：水
[0066]  グラジエント：
【００６０】
【表５】
0006373350.tif 000006
[0067]  注入体積：０．５μＬ
[0068]  実行時間：２．５分
【００６１】
[0069]  エーテル誘導体：ＨＭＦのエーテル誘導体のために、５−ブトキシメチルフルフラール（BMF）を、ＮＭＲによってこれ以上レブリン酸ブチルが観測されなくなるまで、ｎ−ヘキサンから再結晶化させた。ＢＭＦ（７００ｍｇ）をＢＨＡ５００ｐｐｍ当量が入ったバイアルに添加し、その後、完全に混合した。比較のため、ＢＭＦ３００ｍｇをＢＨＡの入っていないバイアルに入れた。バイアルを暗所の８５℃のオーブン中に保持し、１週間および２週間の間隔の後、分析のためにサンプリングした。
【００６２】
[0070]  試験結果を表５に示す：
【００６３】
【表６】
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【００６４】
[0071]  ＢＭＦを、ガスクロマトグラフィーによって分析した。試料をアセトニトリルで１ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈し、ＧＣ面積パーセントが表５に報告されているように測定された。ＧＣ面積により、出発材料は＞９９．９％であった。すべての分解生成物が同定されたわけではなく、実際に一部の分解生成物は検出されなかった可能性があるが、それにもかかわらず、結果は、ＢＨＡがエーテル誘導体ＢＭＦを安定化するのに役立ったことを実証している。
【００６５】
[0072]  分析方法の具体的な詳細は以下の通りであった：
[0073]  測器：７６９３オートサンプラーを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ７８９０  ＧＣ
[0074]  カラム：ＤＢ−５  ＵＩ  ６０ｍ×２５０□ｍ×０．２５□ｍ
[0075]  キャリアガス：Ｈ２
[0076]  流量：１ｍＬ／分（一定）
[0077]  注入温度：２００℃
[0078]  スプリット：５０：１
[0079]  検出器：３４０℃
[0080]  温度プログラム：初期：５０℃
[0081]  勾配１：５°／分で１８０℃まで
[0082]  勾配２：２０℃／分で２００℃まで、１分保持
【図１】
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