(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006263542.tif 000024
（式中、
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１は、フルオロ又はクロロである）
で示される化合物、又はその医薬的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
ＹがＮである、請求項１記載の化合物、又はその医薬的に許容される酸付加塩。
【請求項３】
式Ｉで示される化合物が、
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル−エチル−アミド、若しくは
５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル−エチル−アミド
である、
請求項２記載の化合物、又はその医薬的に許容される酸付加塩。
【請求項４】
ＹがＣＨである、請求項１記載の化合物、又はその医薬的に許容される酸付加塩。
【請求項５】
式Ｉで示される化合物が、
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル−エチル−アミド、若しくは
５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル−エチル−アミド
である、
請求項４記載の化合物、又はその医薬的に許容される酸付加塩。
【請求項６】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物又はその医薬的に許容される酸付加塩。
【請求項７】
式３：
【化２】
0006263542.tif 000025
で示される化合物を、式４：
【化３】
0006263542.tif 000026
で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
【化４】
0006263542.tif 000027
（これらの式中、置換基は請求項１に記載されるとおりである）
で示される化合物を形成することを含む、請求項１記載の化合物又はその医薬的に許容される酸付加塩を調製するためのプロセス。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物又はその医薬的に許容される酸付加塩と、治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項９】
不安症、疼痛、うつ病、脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害、パーキンソン病、又は胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）を処置するための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
不安症、疼痛、うつ病、脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害、パーキンソン病、若しくは胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の処置用の医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物又はその医薬的に許容される酸付加塩の使用。
【請求項１１】
不安症、疼痛、うつ病、脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害、パーキンソン病、若しくは胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）を処置するための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物又はその医薬的に許容される酸付加塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
0006263542.tif 000002
（式中、
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１は、フルオロ又はクロロである）
のエチニル誘導体、又は医薬的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー、及び／又はその光学異性体及び／又は立体異性体に関する。
【０００２】
驚くべきことに、ここで、一般式Ｉの化合物が、代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニスト（ＮＡＭ＝ネガティブアロステリックモジュレーター）であることが、見出された。式Ｉの化合物は、有益な治療特性を有する点で優れている。これらは、ｍＧｌｕＲ５受容体により仲介される障害の処置又は予防において用いることができる。
【０００３】
中枢神経系（ＣＮＳ）において、刺激の伝達は、ニューロンにより送り出される神経伝達物質の神経受容体との相互作用により生じる。
【０００４】
グルタミン酸は、脳における主要な興奮性神経伝達物質であり、様々な中枢神経系（ＣＮＳ）機能において固有の役割を果たす。グルタミン酸依存性刺激受容体は、２つの主要な群に分けられる。第１の主要な群、すなわち、イオンチャネル型受容体は、リガンドにより制御されるイオンチャネルを形成する。第２の主要な群に属する代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、更に、Ｇタンパク質共役型受容体ファミリーに属する。
【０００５】
現時点で、これらｍＧｌｕＲの８種の異なるメンバーが知られており、これらのうち幾つかは、サブタイプも有する。その配列相同性、シグナル伝達メカニズム、及びアゴニスト選択性により、これら８種の受容体は、３つの亜群に分けることができる。
【０００６】
ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５は群Ｉに属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３は群ＩＩに属し、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、及びｍＧｌｕＲ８は、群ＩＩＩに属する。
【０００７】
第１の群に属する代謝型グルタミン酸受容体のネガティブアロステリックモジュレーターは、急性及び／又は慢性神経疾患、例えば、パーキンソン病、脆弱Ｘ症候群、自閉症性障害、認知障害及び記憶障害、並びに慢性及び急性疼痛及び胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の処置又は予防のために用いることができる。
【０００８】
この関連で他の治療可能な適応症は、バイパス手術又は移植片により引き起こされる制限された脳機能、脳への乏しい血液供給、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠、心停止及び低血糖により引き起こされる低酸素症である。更なる治療可能な適応症は、虚血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳにより引き起こされる痴呆、眼外傷、網膜症、医薬により引き起こされる特発性パーキンソニズム又はパーキンソニズム、並びにグルタミン酸欠乏機能を導く状態、例えば、筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安症、嘔吐、ジスキネジア、及びうつ病である。
【０００９】
全体又は一部がｍＧｌｕＲ５により仲介される障害は、例えば、神経系の急性、外傷性、及び慢性変性プロセス、例えば、アルツハイマー病、老年認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、及び多発性硬化症、精神病、例えば、統合失調症、及び不安症、うつ病、疼痛、薬物依存である（Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)）。
【００１０】
選択的ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは、障害（ここで、ｍＧｌｕＲ５受容体活性化の低減が所望される）、例えば、不安症及び疼痛、うつ病、脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害、パーキンソン病、及び胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の処置に特に有用である。
【００１１】
本発明の目的は、式Ｉの化合物、及びその医薬的に許容される塩、医薬的に有効な物質としての上記化合物、及びその生成である。本発明の更なる目的は、本発明による化合物に基づく医薬、及びその製造、並びに不安症及び疼痛、うつ病、脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害、パーキンソン病、及び胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）である、ｍＧｌｕＲ５受容体（ＮＡＭ）により仲介される障害の制御及び予防における化合物の使用、及び対応する医薬の生成のための化合物の使用である。
【００１２】
本発明の１つの実施態様は、式Ｉ（式中、ＹはＮである）の化合物である。
【００１３】
これらの化合物は、
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エチル−アミド
５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エチル−アミド
である。
【００１４】
本発明の１つの更なる実施態様は、式Ｉ（式中、ＹはＣＨである）の化合物である。
【００１５】
これらの化合物は、
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エチル−アミド
５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エチル−アミド
である。
【００１６】
本発明の特定の実施態様は、以下の化合物：
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エチル−アミド
５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エチル−アミド
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エチル−アミド
５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エチル−アミド
からなる。
【００１７】
本発明のものと類似する化合物は、ｍＧｌｕＲ５受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとして一般的に記載されている。驚くべきことに、非常に強力なｍＧｌｕＲ５アンタゴニストが、ｍＧｌｕＲ５ポジティブアロステリックモジュレーターの代わりに得られ、ポジティブアロステリックモジュレーターと比較した場合、完全に反対の薬理を有することが見出された。
【００１８】
ポジティブアロステリックモジュレーターとネガティブアロステリックモジュレーター間の主な相違は、図１に示され得る。ｍＧｌｕＲ５ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）は、固定濃度のグルタミン酸の存在下で、増大した受容体活性（Ｃａ２＋動員）を導き、一方、アロステリックアンタゴニスト（ネガティブアロステリックモジュレーター、ＮＡＭ）は、受容体活性化の低減を導く。図１は、同一条件下でＮＡＭ及びＰＡＭの一般的な振る舞いを示す。図１における受容体への親和性は、ＰＡＭについて約１０−７Ｍ、ＮＡＭについて１０−７Ｍ〜１０−８Ｍである。これらの値を、放射性リガンド（＝ＭＰＥＰ）ととって代わる結合アッセイを用いて測定することもできる（アッセイの記載を参照）。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】ｍＧｌｕＲ５ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）とｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト（ネガティブアロステリックモジュレーター＝ＮＡＭ）の比較。
【００２０】
化合物により対処され得る適応症は、同一ではない。ｍＧｌｕＲ５−ＮＡＭは、過剰な受容体活性の低減が所望される適応症、例えば、不安症及び疼痛、うつ病、脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害、パーキンソン病、及び胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）に有益である。他方、ｍＧｌｕＲ５  ＰＡＭは、低減した受容体活性の正常化が所望される適応症、例えば、精神病、てんかん、統合失調症、アルツハイマー病、及び付随する認知障害、並びに結節性硬化症において有用である。
【００２１】
この相違は、例えば、不安症の動物モデル、例えば、「ラットのボーゲルコンフリクト飲水テスト」において実質的に示され、ここで、本発明の化合物が、抗不安薬活性を示す一方、ｍＧｌｕＲ−ＰＡＭは、この動物モデルにおいて活性を示さない。
【００２２】
生物学的アッセイ及びデータ：
細胞内Ｃａ２＋動員アッセイ
ヒトｍＧｌｕ５ａ受容体をコードするｃＤＮＡで安定的に遺伝子導入したモノクローナルＨＥＫ−２９３細胞株を作成した；ｍＧｌｕ５ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を用いた実験のため、低い受容体発現レベル及び低い恒常的受容体活性を有する細胞株を選択して、アゴニスト活性対ＰＡＭ活性の判別が可能になる。細胞を、標準的プロトコール（Freshney、２０００）に従い、１mMグルタミン、１０％（vol/vol）熱不活化仔ウシ血清、ペニシリン／ストレプトマイシン、５０μg/mlハイグロマイシン、及び１５μg/mlブラストサイジンを添加した高グルコースを有するダルベッコ変法イーグル培地において培養した（全ての細胞培養試薬及び抗生物質が、Invitrogen、Basel、Switzerlandからである）。
【００２３】
実験の約２４時間前に、細胞５×１０４／ウェルを、ポリ−Ｄ−リジンでコートした黒色／透明底の９６ウェルプレートに播種した。細胞を、ローディングバッファー（１×ＨＢＳＳ、２０mM  ＨＥＰＥＳ）中の２．５μM  Ｆｌｕｏ−４ＡＭで、１時間、３７℃でローディングし、ローディングバッファーで５回洗浄した。細胞を、Functional Drug Screening System 7000（Hamamatsu、Paris、France）に移し、１１種の半対数連続希釈の試験化合物を３７℃で加え、蛍光をオンラインで記録しながら、細胞を１０〜３０分間インキュベーションした。このプレインキュベーション工程の後、細胞の応答性の日々の変動を示すために蛍光をオンラインで記録しながら、アゴニストＬ−グルタミン酸を、細胞にＥＣ２０に対応する濃度（典型的には、約８０μM）で加え、グルタミン酸の全用量依存曲線を記録することにより、グルタミン酸のＥＣ２０を各実験の直前に決定した。
【００２４】
飽和濃度のＬ−グルタミン酸で得られた最大刺激効果に対して正常化した、蛍光とベース（すなわち、Ｌ−グルタミン酸を加えていない場合の蛍光）の差のピーク増加として、応答を計測した。Levenburg Marquardtアルゴリズムを用いてデータを反復的にプロットする曲線適合プログラムであるＸＬｆｉｔを用いて、グラフを％最大刺激でプロットした。用いたシグナル部位競合分析方程式は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））（式中、ｙは、％最大刺激効果であり、Ａは、最小のｙであり、Ｂは、最大のｙであり、Ｃは、ＥＣ５０であり、ｘは、競合化合物の濃度のｌｏｇ１０であり、Ｄは、曲線の傾き（ヒル係数）である）あった。これらの曲線ＥＣ５０（半最大刺激が達成される濃度）から、ヒル係数、並びに飽和濃度のＬ−グルタミン酸で得られる最大刺激効果％の最大応答を計算した。
【００２５】
ＰＡＭ試験化合物とのプレインキュベーション（すなわち、ＥＣ２０濃度のＬ−グルタミン酸の適用前）中に得られるポジティブシグナルは、アゴニスト活性を表し、かかるシグナルの不存は、アゴニスト活性の欠如を示すものであった。ＥＣ２０濃度のＬ−グルタミン酸の添加後に観察されるシグナルの低下は、試験化合物の阻害活性を表すものであった。
【００２６】
以下の実施例のリストにおいて、化合物（全てが１００nM以下のＥＣ５０値を有する）の対応する結果を示す。
【００２７】
【表１】
0006263542.tif 000003
【００２８】
ＭＰＥＰ結合アッセイ：
結合実験のため、ヒトｍＧｌｕ  ５ａ受容体をコードするｃＤＮＡを、Schlaeger及びChristensen［Cytotechnology 15:1-13 (1998)］により記載される手法を用いて、ＥＢＮＡ細胞に一過性に遺伝子導入した。細胞膜ホモジネートを、解凍して、１５mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０mM  ＮａＣｌ、１００mM  ＫＣｌ、２５mM  ＣａＣｌ２、２５mM  ＭｇＣｌ２結合バッファー（pH７．４）中にて、タンパク質２０μg/ウェルの終アッセイ濃度までポリトロン処理（polytronised）するアッセイの日まで、−８０℃で保存した。
【００２９】
これらの膜（総量２００μl）に１２種の［３Ｈ］ＭＰＥＰ濃度（０．０４〜１００nM）を１時間、４℃で加えることにより、飽和等温を決定した。固定濃度の［３Ｈ］ＭＰＥＰ（２nM）、及び１１種の濃度（０．３〜１０，０００nM）を用いて評価したＩＣ５０値の試験化合物を用いて、競合実験を行った。１時間、４℃でインキュベーションを行った。
【００３０】
インキュベーションの終わりに、膜を、ユニフィルター（１時間、洗浄バッファー中の０．１％ＰＥＩにてプレインキュベーションした結合ＧＦ／Ｃフィルターを有する９６ウェルの白色マイクロプレート、Packard Bio-Science、Meriden、CT）上で、Filtermate 96 harvester（Packard BioScience）で濾過し、冷却した５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（pH７．４）で３回洗浄した。非特異的結合を、１０μM  ＭＰＥＰの存在下で測定した。フィルター上の放射活性を、microscint40（Canberra Packard S.A.、Zurich、Switzerland）４５μlを添加し、２０分間振盪した後、Packard Top-count microplate scintillation counter上にてクエンチング濃度でカウント（３分）した。
【００３１】
以下の実施例のリストにおいて、化合物（全てが１００nM以下のＥＣ５０値を有する）の対応する結果を示す。
【００３２】
【表２】
0006263542.tif 000004
【００３３】
本発明の化合物の参考化合物１及び２に対する比較
以下の表に示され得る通り、本発明の化合物（ＮＡＭ）は、構造上類似する化合物１及び２（ＰＡＭ）と比較して、明確に異なるプロファイルを示す。
【００３４】
【表３】
0006263542.tif 000005
【００３５】
式Ｉの化合物は、以下に示される方法、実施例に示される方法、又は同様の方法により製造することができる。個々の反応工程に適当な反応条件は、当業者に知られている。反応順序は、スキームに示されるものに限定されないが、出発材料及びそれぞれの反応性に依存し、反応工程の順序は、自由に変えることができる。出発材料は、市販品であるか、又は以下に示される方法と同様の方法、明細書又は実施例で引用される参考文献に記載される方法、又は当該技術分野で知られた方法により、調製することができる。
【００３６】
本発明の式Ｉの化合物、及びその医薬的に許容される塩は、当該技術分野において既知の方法（例えば、後述のプロセスバリアント）であって、そのプロセスが、
式
【化２】
0006263542.tif 000006
の化合物を、式
【化３】
0006263542.tif 000007
の化合物と反応させて、式Ｉ
【化４】
0006263542.tif 000008
（式中、置換基は上述される）の化合物を形成させることを含む方法により、調製され得る。
【００３７】
式Ｉの化合物の調製は、更に、スキーム１及び実施例１〜４により詳細に記載される。
【００３８】
【化５】
0006263542.tif 000009
式Ｉのエチニル−ピリジン又はエチニル−ピリミジン化合物は、例えば、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル又は５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル１の適当に置換されたアリールアセチレン２との薗頭カップリング、続いて、塩基（例えば、ＬｉＯＨ）でのけん化により、対応する酸３を得るか、又は５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸又は５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸１の適当に置換したアリールアセチレン２との薗頭カップリングにより、対応する酸３を直接得ることにより、得ることができる。対応する酸３をｔｅｒｔ−ブチルエチルアミン４と、塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基）及びペプチドカップリング試薬（例えば、ＴＢＴＵ）の存在下、溶媒（例えば、ジオキサン）中にて反応させるか、又は対応する酸塩化物を塩化オキサリル及びＤＭＦ（触媒）を用いて、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中でその場で調製し、続いてｔｅｒｔ−ブチルエチルアミン４と、塩基（例えば、ピリジン）の存在下で反応させることにより、一般式Ｉの所望のエチニル化合物を得る（スキーム１）。
【００３９】
式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩は、それ自体既知の方法により容易に製造することができ、化合物の性質を考慮して、塩に変換され得る。無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、又はクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが、式Ｉの塩基性化合物の医薬的に許容される塩の形成に適している。アルカリ金属又はアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、塩基性アミン、又は塩基性アミノ酸を含有する化合物は、酸性化合物の医薬的に許容される塩の形成に適している。
【００４０】
更に、本発明は、ｍＧｌｕＲ５受容体により仲介される障害（ＮＡＭ）、例えば、不安症及び疼痛、うつ病、脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害、パーキンソン病、及び胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の処置及び予防のための、１個又は複数の本発明の化合物及び医薬的に許容される賦形剤を含有する医薬に関する。本発明はまた、上で挙げられる、ｍＧｌｕＲ５受容体により仲介される障害（ＮＡＭ）の処置及び予防用医薬の製造のための、本発明による化合物、並びにその医薬的に許容される塩の使用に関する。
【００４１】
化合物の薬理活性は、以下の方法を用いて試験された。
【００４２】
ラットｍＧｌｕ  ５ａ受容体をコードするｃＤＮＡは、E.-J. Schlaeger及びK. Christensen（Cytotechnology 1998, 15, 1-13）により記載される手法を用いて、ＥＢＮＡ細胞に一過性遺伝子導入された。細胞は、Ｆｌｕｏ３−ＡＭ（ＦＬＵＫＡにより得られ得る、終濃度０．５μM）と１時間、３７℃でインキュベーションされ、アッセイバッファー（ハンクス塩、及び２０mM  ＨＥＰＥＳを添加したＤＭＥＭ）で４回洗浄された後、［Ｃａ２＋］ｉ測定が、ｍＧｌｕ  ５ａ遺伝子導入ＥＢＮＡ細胞にて行われた。［Ｃａ２＋］ｉ測定は、fluorometric imaging plate reader（FLIPR、Molecular Devices Corporation、La Jolla、CA、USA）を用いて行われた。化合物がアンタゴニストとして評価された場合、１０μMグルタミン酸に対するアゴニストとして試験された。
【００４３】
阻害（アンタゴニスト）曲線は、ＩＣ５０を得る４つのパラメーターロジスティック方程式、及び反復性非直線曲線適合ソフトウェアOrigin（Microcal Software Inc.、Northampton、MA、USA）を用いたヒル係数で、適合させた。
【００４４】
試験化合物のＫｉ値が得られる。Ｋｉ値は、以下の式：
【数１】
0006263542.tif 000010
（式中、ＩＣ５０値は、化合物の効果の５０％が拮抗される、試験化合物の濃度（μM）であり、［Ｌ］は、濃度であり、ＥＣ５０値は、約５０％の刺激をもたらす化合物の濃度（μM）である）により定義される。
【００４５】
本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５ａ受容体アンタゴニストである。上述のアッセイで測定される式Ｉの化合物の活性は、Ｋｉ＜１００μMの範囲内にある。
【００４６】
式Ｉの化合物、及びその医薬的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で用いられ得る。医薬製剤は、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態で経口投与され得る。しかしながら、投与はまた、例えば、座薬の形態で経腸、又は例えば、注射溶液の形態で非経腸的にもたらされ得る。
【００４７】
式Ｉの化合物、及びその医薬的に許容される塩は、医薬製剤の製造のため、医薬上不活性な無機又は有機担体と共に処理され得る。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸、又はその塩などが、用いられ得る（例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤用担体）。軟ゼラチンカプセル剤に適当な担体は、有効物質の性質に依存して、例えば、植物油、ワックス、脂質、半固形及び液体ポリオールなどであるが、担体は、軟ゼラチンカプセル剤の場合、通常必要とされる。液剤及びシロップ剤の製造に適当な担体は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコースなどである。アジュバント（例えば、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油など）は、式Ｉの化合物の水溶性の塩の水性注射溶液用に用いられ得るが、概して必要ではない。座薬に適当な担体は、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂質、半液体又は液体ポリオールなどである。
【００４８】
加えて、医薬製剤は、保存剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変える塩、バッファー、マスキング剤、又は酸化防止剤を含有し得る。これらはまた、他の治療上有益な物質も含有し得る。
【００４９】
上述の通り、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩、及び治療上不活性な賦形剤を含有する医薬もまた、本発明の目的であり、同様に、かかる医薬の製造プロセスであって、１個又は複数の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、所望なら、１個又は複数の他の治療上有益な物質を生薬の投薬量形態に、１個又は複数の治療上不活性な担体と一緒にもたらすことを含むプロセスも、本発明の目的である。
【００５０】
投薬量は、広範な制限内で変動することができ、もちろん、それぞれ特定の場合で個々の要件に適合される。一般的に、経口又は非経腸投与に有効な投薬量は、０．０１〜２０mg/kg/日であり、投薬量０．１〜１０mg/kg/日が、記載の適応症の全てに好ましい。従って、体重７０kgの成人の１日投薬量は、１日当たり、０．７〜１４００mg、好ましくは、１日当たり７〜７００mgである。
【００５１】
以下の実施例は、本発明を更に説明するために提供される。
【００５２】
実施例１
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エチル−アミド
【化６】
0006263542.tif 000011
工程１：５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化７】
0006263542.tif 000012
ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（４０６mg、５８０μmol、０．０５当量）を、ＤＭＦ２５mlに溶解した。５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．５ｇ、１１．６mmol）、及び３−フルオロフェニルアセチレン（２．２２ｇ、１８．５mmol、１．６当量）を、室温で加えた。トリエチルアミン（３．５ｇ、４．８４ml、３４．７mmol、３当量）、トリフェニルホスフィン（９１mg、３４７μmol、０．０３当量）、及びヨウ化銅（Ｉ）（６６mg、３４７μmol、０．０３当量）を加え、混合物を、２０時間、８０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）吸着剤を用いて蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲル（７０ｇ）上、酢酸エチル：ヘプタン勾配０：１００〜８０：２０で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．９５ｇ、収率６６％）を、淡黄色の固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５６．３（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【００５３】
工程２：５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸
【化８】
0006263542.tif 000013
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．９ｇ、７．４４mmol）（実施例１、工程１）を、ＴＨＦ（３０ml）及び水（３０ml）中に溶解し、ＬｉＯＨ（３５７mg、２４．９mmol、２当量）を室温で加えた。混合物を、１６時間、室温で撹拌した。反応混合物を、４Ｎ  ＨＣｌでpH２．５まで酸性化し、ＴＨＦを蒸発させて、黄色の懸濁液を作成した。懸濁液を０〜５℃まで冷却し、濾過した。結晶を冷却水で洗浄し、蒸発乾固した。所望の５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸（１．７１ｇ、収率９５％）を、淡黄色の固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３９．９（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【００５４】
工程３：５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エチル−アミド
【化９】
0006263542.tif 000014
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸（１００mg、０．４１mmol）（実施例１、工程２）を、ジオキサン（１ml）及びヒューニッヒ塩基（２１７μｌ、１．２４mmol、３当量）中に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルエチルアミン（６３mg、０．６２mmol、１．５当量）及びＴＢＴＵ（１４６mg、０．４５mmol、１．１当量）を室温で加えた。混合物を、１６時間、室温で撹拌した。反応混合物を、蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、及び少量のジクロロメタンで２回抽出した。粗生成物を、シリカゲルカラム上のジクロロメタン相に直接添加し、酢酸エチル：ヘプタン勾配０：１００〜０：１００で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エチル−アミド（１０２mg、収率７６％）を、淡黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【００５５】
実施例２
５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エチル−アミド
【化１０】
0006263542.tif 000015
工程１：５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸
【化１１】
0006263542.tif 000016
表題化合物を、実施例１、工程１に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸及び３−クロロフェニルアセチレンから、白色の固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５８．４／２６０．４（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【００５６】
工程２：５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エチル−アミド
【化１２】
0006263542.tif 000017
表題化合物を、実施例１、工程３に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２、工程１）及びｔｅｒｔ−ブチルエチルアミンから、淡黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１．５／３４３．５（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【００５７】
実施例３
５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エチル−アミド
【化１３】
0006263542.tif 000018
工程１：５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸
【化１４】
0006263542.tif 000019
表題化合物を、実施例１、工程１に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸及び３−フルオロフェニルアセチレンから、淡黄色の固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４３．４（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【００５８】
工程２：５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エチル−アミド
【化１５】
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５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸（１００mg、０．４１mmol）（実施例３、工程１）を、ジクロロメタン（１ml）及びＤＭＦ（１０μｌ）中に溶解した。塩化オキサリル（４０μｌ、０．４５mmol、１．１当量）を、室温で滴下し、混合物を、１時間、還流温度で撹拌した。次に、反応混合物を、ＴＨＦ（２ml）中のジイソプロピルエチルアミン（２３５μｌ、１．３４mmol、３．３当量）とｔｅｒｔ−ブチルエチルアミン（４３mg、０．４１mmol、１当量）の混合物に加えた。混合物を、１６時間、室温で撹拌し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）吸着剤の存在下で蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカゲル（２０ｇ）カラムを用い、ヘプタン：酢酸エチル１００：０〜０：１００で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エチル−アミド（９７mg、収率７８％）を、白色の固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．５（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【００５９】
実施例４
５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エチル−アミド
【化１６】
0006263542.tif 000021
工程１：５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸
【化１７】
0006263542.tif 000022
表題化合物を、実施例１、工程１に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸及び３−クロロフェニルアセチレンから、白色の固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５９．４／２６１．４（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【００６０】
工程２：５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エチル−アミド
【化１８】
0006263542.tif 000023
表題化合物を、実施例３、工程２に記載のものと同様の化学反応を用いて、５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−２−カルボン酸（実施例４、工程１）及びｔｅｒｔ−ブチルエチルアミンから、白色の固形物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４２．６／３４４．６（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【図１】
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