(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚疾患または症状を治療するための、安定に保存可能な外用ローション組成物であって、該組成物は、
ハロベタゾールまたはその薬剤的に許容される塩、エステル、および溶媒和物を含むハロベタゾール剤；並びに
（ａ）１以上の脂肪アルコールおよび／または１以上のアルコキシル化脂肪アルコール、（ｂ）１以上のポリオール保湿剤、および（ｃ）アジピン酸ジイソプロピル、を含む薬剤的に許容される担体；
を含み、
前記脂肪アルコールおよびアルコキシル化脂肪アルコールと、前記保湿剤と、前記アジピン酸ジイソプロピルとの重量比が、３０〜６０：３０〜６０：５〜１５の範囲である、外用ローション組成物。
【請求項２】
脂肪アルコールが、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール、およびそれらのいずれか２以上の混合物からなる群より選択される、請求項１記載の外用ローション。
【請求項３】
アルコキシル化脂肪アルコールが、ラウリルアルコールエトキシレート、ミリスチルアルコールエトキシレート、セチルアルコールエトキシレート、ステアリルアルコールエトキシレート、オクチルドデカノールエトキシレート、およびそれらのいずれか２以上の混合物からなる群より選択されるエトキシ化アルコールである、請求項１記載の外用ローション。
【請求項４】
ポリオール保湿剤が、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール、およびそれらのいずれか２以上の混合物からなる群より選択される、請求項１記載の外用ローション。
【請求項５】
４０℃にて６か月保存した後の前記ハロベタゾール剤の量が外用ローション製造時のハロベタゾール剤の総量の＞９８．５％であり、３０℃にて２６か月保存した後の前記ハロベタゾール剤の分解量が外用ローション製造時のハロベタゾール剤の総量の＜１％であり、かつ２５℃にて３０か月保存した後の前記ハロベタゾール剤の分解量が外用ローション製造時のハロベタゾール剤の総量の＜３％である、請求項１記載の外用ローション。
【請求項６】
４０℃にて６か月保存した後の前記ハロベタゾール剤の分解量が前記ハロベタゾール剤の総量の＜１．５％であり、３０℃にて２６か月保存した後の前記ハロベタゾール剤の分解量が前記ハロベタゾール剤の＜１％であり、かつ２５℃にて３０か月保存した後の前記ハロベタゾール剤の分解量が前記ハロベタゾール剤の＜３％である、請求項１記載の外用ローション。
【請求項７】
前記ハロベタゾール剤がプロピオン酸ハロベタゾールである、請求項１記載の外用ローション。
【請求項８】
１以上のさらなる治療薬、着色料、保存料、ｐＨ調節剤、粘度調節剤、および香料からなる群より選択される１以上のメンバーをさらに含む、請求項１記載の外用ローション。
【請求項９】
前記脂肪アルコールおよびアルコキシル化脂肪アルコールと、前記保湿剤と、前記アジピン酸ジイソプロピルとの重量比が、３９〜４８：３９〜５０：１０〜１５の範囲である、請求項１記載の外用ローション。
【請求項１０】
前記脂肪アルコールおよびエトキシ化脂肪アルコールと、前記ポリオール保湿剤と、前記アジピン酸ジイソプロピルとの重量比が、４４〜４６：４０〜４３：１１〜１３の範囲である、請求項１記載の外用ローション。
【請求項１１】
前記脂肪アルコールおよびエトキシ化脂肪アルコールと、前記ポリオール保湿剤と、前記アジピン酸ジイソプロピルとの重量比が、４６：４２：１２である、請求項１記載の外用ローション。
【請求項１２】
前記外用ローション組成物は、粒径の平均が０．１〜５０ミクロンの範囲にあり、かつ粒径分布が０．１〜５０ミクロンの範囲にある液滴の水中油型エマルションである、請求項１記載の外用ローション。
【請求項１３】
前記外用ローション組成物は、粒径の平均が１〜１０ミクロンの範囲にあり、かつ粒径分布が０．１５〜１５ミクロンの範囲にある液滴の水中油型エマルションである、請求項１記載の外用ローション。
【請求項１４】
前記外用ローション組成物は、粒径の平均が１．５〜７ミクロンの範囲にあり、かつ粒径分布が０．１７５〜１０ミクロンの範囲にある液滴の水中油型エマルションである、請求項１記載の外用ローション。
【請求項１５】
安定に保存可能な外用ローション組成物であって、重量に基づいて
０．０２〜０．１０％  ハロベタゾール剤、
１〜５％  アジピン酸ジイソプロピル、
５〜１５％  オクチルドデカノール、
０．５０〜２％  ポリエチレングリコール１０００セチルエーテル、
０．５０〜２％  界面活性剤、
１〜３％  セチルアルコール、
１〜２％  ステアリルアルコール、
０．０５〜２％  保存料、
５〜１５％  プロピレングリコール、
１〜５％  グリセリン、
組成物のｐＨをおおよそ５〜６．５の範囲に調整するために十分な量のｐＨ調整剤、および
適量の水
を含む、請求項１に記載の安定に保存可能な外用ローション組成物。
【請求項１６】
０．１〜０．５％ｗ／ｗの量の粘度調節剤を更に含む、請求項１５記載の安定に保存可能な外用ローション組成物。
【請求項１７】
安定に保存可能な外用ローション組成物であって、重量に基づいて
０．０５％  ハロベタゾール剤、
３．５％  アジピン酸ジイソプロピル、
１０％  オクチルドデカノール、
１％  ポリエチレングリコール１０００セチルエーテル、
１％  界面活性剤、
２％  セチルアルコール、
０．６６％  ステアリルアルコール、
０．１５％  保存料、
１０％  プロピレングリコール、
２．５％  グリセリン、
組成物のｐＨをおおよそ５〜６．５の範囲に調整するために十分な量のｐＨ調整剤、および
適量の水
を含む、請求項１に記載の安定に保存可能な外用ローション組成物。
【請求項１８】
保存料が、プロピルパラベン、ブチルパラベン、またはプロピルパラベンとブチルパラベンとの組み合わせである、請求項１７記載の安定に保存可能な外用ローション組成物。
【請求項１９】
０．２５％ｗ／ｗの量の粘度調節剤をさらに含む、請求項１７記載の安定に保存可能な外用ローション組成物。
【請求項２０】
副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患を治療するための、請求項１記載の外用ローション組成物。
【請求項２１】
前記外用ローション組成物が、前記組成物の保存および運搬に適した容器に詰められる、請求項２０記載の外用ローション組成物。
【請求項２２】
前記容器が、合金鉄、アルミニウム、ガラス、プラスチック、またはそれらの組み合わせから構成される、請求項２１記載の外用ローション組成物。
【請求項２３】
前記容器が１以上の保護塗装をさらに含む、請求項２１記載の外用ローション組成物。
【請求項２４】
前記容器が、少なくとも２の隔てられた区画を含み、請求項１に記載の前記外用ローション組成物が前記区画の一つに入れられる、請求項２１記載の外用ローション組成物。
【請求項２５】
患者が、適切な界面活性剤を含有する組成物を用いた浄化によって、治療される部位を準備するようにさらなる指示を受ける、請求項２０記載の外用ローション組成物。
【請求項２６】
皮膚伝導測定装置または皮膚静電容量測定装置によって測定した皮膚表面の水和レベルの改善に有効である、請求項２０記載の外用ローション組成物。
【請求項２７】
前記改善が治療後２時間目に観察される、請求項２６記載の外用ローション組成物。
【請求項２８】
前記改善が治療後４時間目に観察される、請求項２６記載の外用ローション組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
本出願の請求項は、２０１２年１０月１８日に提出した米国特許仮出願第６１／７１５，４６７号、２０１３年６月１９日に提出した米国特許出願第１３／９２１，８３３号、および同じく２０１３年６月１９日に提出した米国特許出願第１３／９２１，８５９号に対する優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、皮膚の状態を治療するための外用製剤に関する。更に詳細には、本発明は、副腎皮質ステロイド剤、例えばプロピオン酸ハロベタゾールおよび関連物質の、安定に保存可能なローションベースの組成物に関し、かつ皮膚疾患を治療するためのこのような組成物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
プロピオン酸ハロベタゾールは、皮膚の様々な状態を治療するために広く用いられている。ハロベタゾール剤は、典型的にはクリームまたは軟膏ベースの製剤として用いられ、広く使用されている市販品の一つは「Ｕｌｔｒａｖａｔｅ（登録商標）クリーム」（プロピオン酸ハロベタゾール０．０５％クリーム）の商品名で販売されている。Ｕｌｔｒａｖａｔｅ（登録商標）クリームは、一般に当該技術分野において標準的なものとみなされている。医師および／または患者は多くの場合ローションベースの製剤を好むが、一般に副腎皮質ステロイドのローションベース製剤の治療能は、対応するクリームベース製剤に比較して劣ると考えられている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
以下に詳細に説明するように、本発明は、プロピオン酸ハロベタゾールおよびその塩、並びにその他のハロベタゾールエステル類およびそれらの塩、溶媒和物等のローションベース製剤（「ハロベタゾール剤」と総称する）を対象とする。ハロベタゾールエステルの例として酢酸エステルおよび酪酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明のプロピオン酸ハロベタゾール０．０５％ローションは患者に対する許容性が高く、かつクリームベースのプロピオン酸ハロベタゾール０．０５％製剤と同等の、または多くの場合それよりも優れた臨床効果を示す。加えて、本発明の組成物は安定であり、長期間にわたって非常に良好な保存安定性を示すことが見出された。以下に更に説明するように、本発明の組成物は、経表皮水分喪失（ｔｒａｎｓｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｗａｔｅｒ  ｌｏｓｓ：ＴＥＷＬ）を減少させるために非常に有効であることが実験データによって示されているが、このことは乾燥および炎症を伴った皮膚の状態を処置する上で強く望まれる利点である。皮膚伝導試験によってもまた、本発明の組成物は、最適な水和状態を保つ外皮層に非常に迅速に浸透することが示された。本発明の組成物は、相乗的に作用することで上記の効果を増大させる、成分の特定の組み合わせを含む。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明によって、副腎皮質ステロイド反応性皮膚疾患を治療するための、安定に保存可能な外用ローション組成物が提供され、これには、ハロベタゾールまたはその薬剤的に許容される塩、エステル、および溶媒和物を含むハロベタゾール剤、並びに（ａ）１以上の脂肪アルコールおよび／または１以上のアルコキシル化脂肪アルコール、（ｂ）１以上のポリオール保湿剤、および（ｃ）アジピン酸ジイソプロピルを含む薬剤的に許容される担体、が含まれる。
【０００６】
任意に、本発明の組成物に含まれる脂肪アルコールは、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール、およびそれらの混合物からなる群より選択される。
【０００７】
任意に、アルコキシル化脂肪アルコールは、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール、およびそれらの混合物からなる群より選択されるエトキシ化アルコールである。
【０００８】
任意に、ポリオール保湿剤は、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ペンチレングリコール、およびそれらの混合物からなる群より選択される。
【０００９】
本発明によって、副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患を治療するための、安定に保存可能な外用ローション組成物が提供され、これには、プロピオン酸ハロベタゾール、および（ａ）１以上の脂肪アルコールおよび／または１以上のアルコキシル化脂肪アルコール、（ｂ）１以上のポリオール保湿剤、および（ｃ）アジピン酸ジイソプロピルを含む薬剤的に許容される担体、が含まれる。
【００１０】
本発明によって、副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患を治療するための、安定に保存可能な外用ローション組成物が提供され、これには、プロピオン酸ハロベタゾール、ならびに（ａ）脂肪アルコールがラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール、およびそれらの混合物からなる群より選択される１以上の脂肪アルコール、および／または１以上のアルコキシル化脂肪アルコール、（ｂ）１以上のポリオール保湿剤、および（ｃ）アジピン酸ジイソプロピルを含む薬剤的に許容される担体、が含まれる。
【００１１】
本発明によって、副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患を治療するための、安定に保存可能な外用ローション組成物が提供され、これには、プロピオン酸ハロベタゾール、並びに（ａ）１以上の脂肪アルコール、および／またはアルコキシル化脂肪アルコールがラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール、およびそれらの混合物からなる群より選択されるエトキシ化アルコールである１以上のアルコキシル化脂肪アルコール、（ｂ）１以上のポリオール保湿剤、および（ｃ）アジピン酸ジイソプロピルを含む薬剤的に許容される担体、が含まれる。
【００１２】
本発明によって、副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患を治療するための、安定に保存可能な外用ローション組成物が提供され、これには、プロピオン酸ハロベタゾール、並びに（ａ）脂肪アルコールがラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール、およびそれらの混合物からなる群より選択される１以上の脂肪アルコール、および／またはアルコキシル化脂肪アルコールがラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール、およびそれらの混合物からなる群より選択されるエトキシ化アルコールである１以上のアルコキシル化脂肪アルコール、（ｂ）１以上のポリオール保湿剤、および（ｃ）アジピン酸ジイソプロピルを含む薬剤的に許容される担体、が含まれる。
【００１３】
本発明によって、副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患を治療するための、安定に保存可能な外用ローション組成物が提供され、これには、プロピオン酸ハロベタゾール、並びに（ａ）１以上の脂肪アルコールおよび／または１以上のアルコキシル化脂肪アルコール、（ｂ）ポリオール保湿剤がグリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ペンチレングリコール、およびそれらの混合物からなる群より選択される１以上のポリオール保湿剤、および（ｃ）アジピン酸ジイソプロピルを含む薬剤的に許容される担体、が含まれる。
【００１４】
本発明によって、副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患を治療するための、安定に保存可能な外用ローション組成物が提供され、これには、プロピオン酸ハロベタゾール、並びに（ａ）脂肪アルコールがラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール、およびそれらの混合物からなる群より選択される１以上の脂肪アルコール、および／または１以上のアルコキシル化脂肪アルコール、（ｂ）ポリオール保湿剤がグリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ペンチレングリコール、およびそれらの混合物からなる群より選択される１以上のポリオール保湿剤、および（ｃ）アジピン酸ジイソプロピルを含む薬剤的に許容される担体、が含まれる。
【００１５】
本発明によって、副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患を治療するための、安定に保存可能な外用ローション組成物が提供され、これには、プロピオン酸ハロベタゾール、並びに（ａ）１以上の脂肪アルコール、および／またはアルコキシル化脂肪アルコールがラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール、およびそれらの混合物からなる群より選択されるエトキシ化アルコールである１以上のアルコキシル化脂肪アルコール、（ｂ）ポリオール保湿剤がグリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ペンチレングリコール、およびそれらの混合物からなる群より選択される１以上のポリオール保湿剤、および（ｃ）アジピン酸ジイソプロピルを含む薬剤的に許容される担体、が含まれる。
【００１６】
本発明によって、副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患を治療するための、安定に保存可能な外用ローション組成物が提供され、これには、プロピオン酸ハロベタゾール、並びに（ａ）脂肪アルコールがラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール、およびそれらの混合物からなる群より選択される１以上の脂肪アルコール、および／またはアルコキシル化脂肪アルコールがラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール、およびそれらの混合物からなる群より選択されるエトキシ化アルコールである１以上のアルコキシル化脂肪アルコール、（ｂ）ポリオール保湿剤がグリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ペンチレングリコール、およびそれらの混合物からなる群より選択される１以上のポリオール保湿剤、および（ｃ）アジピン酸ジイソプロピルを含む薬剤的に許容される担体、が含まれる。
【００１７】
本発明によって提供される、副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患を治療するための、安定に保存可能な外用ローション組成物には、プロピオン酸ハロベタゾール、並びに（ａ）１以上の脂肪アルコールおよび／または１以上のアルコキシル化脂肪アルコール、（ｂ）１以上のポリオール保湿剤、および（ｃ）アジピン酸ジイソプロピルを含む薬剤的に許容される担体が含まれ、４０℃にて６か月保存した後の前記プロピオン酸ハロベタゾールの量は外用ローション製造時のプロピオン酸ハロベタゾールの総量の＞９８．５％であり、３０℃にて２６か月保存した後の前記プロピオン酸ハロベタゾールの分解量は外用ローション製造時のプロピオン酸ハロベタゾールの総量の＜１％であり、かつ２５℃にて３０か月保存した後の前記プロピオン酸ハロベタゾールの分解量は外用ローション製造時のプロピオン酸ハロベタゾールの総量の＜３％％である。
【００１８】
本発明によって提供される、副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患を治療するための、安定に保存可能な外用ローション組成物には、プロピオン酸ハロベタゾール、並びに（ａ）１以上の脂肪アルコールおよび／または１以上のアルコキシル化脂肪アルコール、（ｂ）１以上のポリオール保湿剤、および（ｃ）アジピン酸ジイソプロピルを含む薬剤的に許容される担体が含まれ、４０℃にて６か月保存した後の前記プロピオン酸ハロベタゾールの分解量は前記プロピオン酸ハロベタゾールの総量の＜１．５％であり、３０℃にて２６か月保存した後の前記プロピオン酸ハロベタゾールの分解量は前記プロピオン酸ハロベタゾールの＜１％であり、かつ２５℃にて３０か月保存した後の前記プロピオン酸ハロベタゾールの分解量は前記プロピオン酸ハロベタゾールの＜３％である。
【００１９】
本発明の外用組成物には、着色料、保存料、ｐＨ調節剤、粘度調節剤若しくは香料、またはそれらのいずれか２以上の組み合わせが任意に含まれる。
【００２０】
本発明によって、副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患を治療するための、安定に保存可能な外用ローション組成物が提供され、これには、プロピオン酸ハロベタゾール、並びに（ａ）１以上の脂肪アルコールおよび／または１以上のアルコキシル化脂肪アルコール、（ｂ）１以上のポリオール保湿剤、および（ｃ）アジピン酸ジイソプロピルを含む薬剤的に許容される担体が含まれ、前記脂肪アルコールおよびアルコキシル化脂肪アルコールと、前記保湿剤と、前記アジピン酸ジイソプロピルとの重量比は、３０〜６０：３０〜６０：５〜１５の範囲である。
【００２１】
本発明によって、副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患を治療するための、安定に保存可能な外用ローション組成物が提供され、これには、プロピオン酸ハロベタゾール、並びに（ａ）１以上の脂肪アルコールおよび／または１以上のアルコキシル化脂肪アルコール、（ｂ）１以上のポリオール保湿剤、および（ｃ）アジピン酸ジイソプロピルを含む薬剤的に許容される担体が含まれ、前記脂肪アルコールおよびアルコキシル化脂肪アルコールと、前記保湿剤と、前記アジピン酸ジイソプロピルとの重量比は、３９〜４８：３９〜５０：１０〜１５の範囲である。
【００２２】
本発明によって、副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患を治療するための、安定に保存可能な外用ローション組成物が提供され、これには、プロピオン酸ハロベタゾール、並びに（ａ）１以上の脂肪アルコールおよび／または１以上のアルコキシル化脂肪アルコール、（ｂ）１以上のポリオール保湿剤、および（ｃ）アジピン酸ジイソプロピルを含む薬剤的に許容される担体が含まれ、前記脂肪アルコールおよびエトキシ化脂肪アルコールと、前記ポリオール保湿剤と、前記アジピン酸ジイソプロピルとの重量比は、４４〜４６：４０〜４３：１１〜１３の範囲である。
【００２３】
本発明によって、副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患を治療するための、安定に保存可能な外用ローション組成物が提供され、これには、プロピオン酸ハロベタゾール、並びに（ａ）１以上の脂肪アルコールおよび／または１以上のアルコキシル化脂肪アルコール、（ｂ）１以上のポリオール保湿剤、および（ｃ）アジピン酸ジイソプロピルを含む薬剤的に許容される担体が含まれ、前記脂肪アルコールおよびエトキシ化脂肪アルコールと、前記ポリオール保湿剤と、前記アジピン酸ジイソプロピルとの重量比は、４６：４２：１２である。
【００２４】
本発明によって、副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患を治療するための、安定に保存可能な外用ローション組成物が提供され、これには、重量に基づいて０．０２〜０．１０％  ハロベタゾール剤、１〜５％  アジピン酸ジイソプロピル、５〜１５％  オクチルドデカノール、０．５０〜２％  ポリエチレングリコール１０００セチルエーテル、０．５０〜２％  界面活性剤、例えばポロキサマー４０７、１〜３％  セチルアルコール、１〜２％  ステアリルアルコール、０．０５〜２％  保存料、例えばプロピルパラベンおよび／またはブチルパラベンのようなパラベン保存料、５〜１５％  プロピレングリコール、１〜５％  グリセリン、アルカリ、例えば組成物のｐＨをおおよそ５〜６．５、特に５．２〜６．２の範囲に調整するために十分な量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど、任意に、カルボマーのようなポリアクリル酸塩と架橋し得る、０．１〜０．２％量の粘度調節剤、および適量の水が含まれる。
【００２５】
本発明によって、副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患を治療するための、安定に保存可能な外用ローション組成物が提供され、これには、重量に基づいて０．０５％  ハロベタゾール剤、３．５％  アジピン酸ジイソプロピル、１０％  オクチルドデカノール、１％  ポリエチレングリコール１０００セチルエーテル、１％  界面活性剤、例えばポロキサマー４０７、２％  セチルアルコール、０．６６％  ステアリルアルコール、０．１５％  保存料、例えばプロピルパラベンおよび／またはブチルパラベンのようなパラベン保存料、１０％  プロピレングリコール、２．５％  グリセリン、アルカリ、例えば組成物のｐＨをおおよそ５〜６．５の範囲に調整するために十分な量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど、任意に、カルボマーのようなポリアクリル酸塩と架橋し得る、０．１５％量の粘度調節剤、および適量の水が含まれる。
【００２６】
本発明によって提供される、副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患を治療するための、安定に保存可能な外用ローション組成物には、プロピオン酸ハロベタゾール、および（ａ）１以上の脂肪アルコールおよび／または１以上のアルコキシル化脂肪アルコール、（ｂ）１以上のポリオール保湿剤、および（ｃ）アジピン酸ジイソプロピルを含む薬剤的に許容される担体が含まれ、前記外用ローション組成物は、粒径の平均が０．１〜５０ミクロンの範囲にあり、かつ粒径分布が０．１〜５０ミクロンの範囲にある液滴の水中油型エマルションである。
【００２７】
本発明によって提供される、副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患を治療するための、安定に保存可能な外用ローション組成物には、プロピオン酸ハロベタゾール、並びに（ａ）１以上の脂肪アルコールおよび／または１以上のアルコキシル化脂肪アルコール、（ｂ）１以上のポリオール保湿剤、および（ｃ）アジピン酸ジイソプロピルを含む薬剤的に許容される担体が含まれ、前記外用ローション組成物は、粒径の平均が１〜１０ミクロンの範囲にあり、かつ粒径分布が０．１〜１５ミクロンの範囲にある液滴の水中油型エマルションである。
【００２８】
本発明によって提供される、副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患を治療するための、安定に保存可能な外用ローション組成物には、プロピオン酸ハロベタゾール、並びに（ａ）１以上の脂肪アルコールおよび／または１以上のアルコキシル化脂肪アルコール、（ｂ）１以上のポリオール保湿剤、および（ｃ）アジピン酸ジイソプロピルを含む薬剤的に許容される担体が含まれ、前記外用ローション組成物は、粒径の平均が１．５〜７ミクロンの範囲にあり、かつ粒径分布が０．１７５〜１０ミクロンの範囲にある液滴の水中油型エマルションである。
【００２９】
本発明によって、ステロイド応答性皮膚疾患を治療するための方法が提供され、該方法は、患者の必要に応じて本発明の安定に保存可能な外用ローション組成物を局所投与することを含む。本発明の態様によれば、前記外用ローション組成物は、前記組成物の保存および運搬に適した容器に詰められる。
【００３０】
本発明の安定に保存可能な外用ローション組成物の保存および運搬に適した容器は、合金鉄、アルミニウム、ガラス、プラスチック、またはそれらの組み合わせから任意に構成され、さらに１以上の保護塗装を任意に含む。
【００３１】
本発明の安定に保存可能な外用ローション組成物の保存および運搬に適した容器は、少なくとも２の隔てられた区画を任意に含み、前記区画の一つに、前記本発明の安定に保存可能な外用ローション組成物が入れられる。
【００３２】
本発明によって、ステロイド応答性皮膚疾患を治療するための方法が提供され、該方法は、患者の必要に応じて本発明の安定に保存可能な外用ローション組成物を局所投与することを含み、患者は適切な界面活性剤を含有する組成物を用いた浄化によって、治療される部位を準備するように、さらなる指示を受ける。
【００３３】
本発明によって、ステロイド応答性皮膚疾患を治療するための方法が提供され、該方法は、患者の必要に応じて本発明の安定に保存可能な外用ローション組成物を局所投与することを含み、前記治療は、経表皮水分喪失を減少させるために、除毛した皮膚の対照と比較した場合、クリーム製剤であるＵｌｔｒａｖａｔｅ（登録商標）クリームと同等に有効である。
【００３４】
本発明によって、ステロイド応答性皮膚疾患を治療するための方法が提供され、該方法は、患者の必要に応じて本発明の安定に保存可能な外用ローション組成物を局所投与することを含み、前記治療は、Ｓｋｉｃｏｎ−２００伝導装置によって測定した皮膚表面の水和レベルの改善に有効であり、前記改善は、治療後２時間目および／または治療後４時間目に観察される。
【００３５】
本発明によって提供される、安定に保存可能な外用ローション組成物の調製方法は、前記外用ローション組成物の第１成分を含む水相を調製する工程、前記水相を、４０〜５０℃の範囲の温度に維持する工程、前記外用ローション組成物の第２成分を含む油相を調製する工程、約４０〜５０℃の温度にて攪拌しながら前記油相を前記水相に加えてエマルションを得る工程、前記エマルションを約２５〜３５℃の温度に冷却する工程、および前記エマルションのｐＨを、５．０〜６．５の範囲のｐＨ、好ましくは５．２〜６．２に調製する工程を含む。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】Ｓｋｉｃｏｎ−２００による皮膚伝導分析の結果を、本発明の外用ローション組成物であるプロピオン酸ハロベタゾールローション（ＨＢＰローション）と、Ｕｌｔｒａｖａｔｅ（登録商標）クリームとの間で比較したグラフである。
【図２】皮膚水分喪失分析の結果を、本発明の外用ローション組成物（ＨＢＰローション）と、Ｕｌｔｒａｖａｔｅ（登録商標）クリームとの間で比較したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
発明の詳細な説明
明確に説明されているか、または文脈が明瞭に示唆していない限り、本明細書で用いられる単数形の用語「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、限定を意図したものではなく、複数形の指示対象を包含する。
【００３８】
組成物
本発明によって、ステロイド応答性皮膚疾患または状態を治療するための、安定に保存可能な外用ローション組成物が提供され、これには、ハロベタゾールおよび／若しくはその薬剤的に許容される塩、エステル、または溶媒和物を含むハロベタゾール剤、並びに（ａ）１以上の脂肪アルコールおよび／または１以上のアルコキシル化脂肪アルコール、（ｂ）１以上のポリオール保湿剤、および（ｃ）アジピン酸ジイソプロピルを含む薬剤的に許容される担体、が含まれる。
【００３９】
本発明によって、ステロイド応答性皮膚疾患または状態を治療するための、安定に保存可能な外用ローション組成物が提供され、これには、プロピオン酸ハロベタゾールを含むハロベタゾール剤、並びに（ａ）１以上の脂肪アルコールおよび／または１以上のアルコキシル化脂肪アルコール、（ｂ）１以上のポリオール保湿剤、および（ｃ）アジピン酸ジイソプロピルを含む薬剤的に許容される担体、が含まれる。
【００４０】
本発明の組成物に含まれる１以上の脂肪アルコールおよび／または１以上のアルコキシル化脂肪アルコールは、炭素原子数が６〜２２の直鎖または分岐鎖の炭素骨格を有する。本発明の特定の態様によれば、本発明の組成物に含まれる１以上の脂肪アルコールおよび／または１以上のアルコキシル化脂肪アルコールは、炭素原子数が１０〜１８の直鎖または分岐鎖の炭素骨格を有する。
【００４１】
ある場合に、脂肪アルコールは、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、およびオクチルドデカノールのような長鎖アルコールを、単独で、または組み合わせて含んでもよい。なお、その他の脂肪アルコールは当業者には明らかであろう。
【００４２】
本発明の製剤中で、組成物は、脂肪アルコールのアルコキシル化型をさらに含んでもよく、特定の場合に、これらはエトキシ化脂肪アルコールおよび／またはプロポキシ化脂肪アルコールを含み得る。
【００４３】
含まれるエトキシ化脂肪アルコールは、炭素原子数が６〜２２の直鎖または分岐鎖の炭素骨格および平均１〜４０のエチレンオキシド基を有する。本発明の組成物に含まれるエトキシ化アルコールの例として、ラウリルアルコールエトキシレート、ミリスチルアルコールエトキシレート、セチルアルコールエトキシレート、ステアリルアルコールエトキシレート、オクチルドデカノールエトキシレート、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
組成物のポリオール保湿剤成分は皮膚の保湿剤として機能し、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコールなどのような薬剤を含み得る。また本発明の調製物中に、これらのポリオール剤は単独で、または組み合わせて使用してもよい。
【００４５】
本発明の特定の実施形態によれば、前述の成分は特定の比率で含まれる。この点で、脂肪アルコールとアルコキシル化脂肪アルコールとはまとめて脂肪アルコール賦形剤とみなされ、ポリオール類はまとめて保湿剤を指す。本発明の特定の組成物には、脂肪アルコール賦形剤と、保湿剤と、アジピン酸ジイソプロピル（ＤＩＡ）とが、一般に、３０〜６０の脂肪アルコール賦形剤：３０〜６０の保湿剤：５〜１５のＤＩＡ、の重量比によって含まれる。本発明の外用ローションの態様によれば、脂肪アルコールおよびアルコキシル化脂肪アルコール：保湿剤：アジピン酸ジイソプロピルの重量比は、３９〜４８：３９〜５０：１０〜１５である。ある特定の場合には、重量比は４４〜４６の脂肪アルコール賦形剤：４０〜４３の保湿剤：１１〜１３のＤＩＡである。本発明の代表的な組成物には、脂肪アルコール賦形剤が４６：保湿剤が４２：ＤＩＡが１２の重量比によって含まれる。これらの比率に基づいた調製物は、さらにハロベタゾール剤を含み、かつ保存料、香料、着色料、粘度調節剤などの補助成分を含んでもよい。
【００４６】
本発明の外用ローション組成物に含まれる非イオン性界面活性剤は、脂肪酸エステルおよびアルコキシル化脂肪アルコールにより例証されるが、これらに限定されるものではない。本発明の外用ローション組成物には、１以上のさらなる界面活性剤が任意に含まれる。含まれる界面活性剤は、陰イオン、陽イオン、または非イオン性の界面活性剤であってよい。本発明の外用ローション組成物に含まれるさらなる非イオン性界面活性剤の限定されない例として、ポロキサマー４０７のようなプロポキシ化ポリオキシエチレンエーテルが挙げられる。
【００４７】
本発明の外用ローション組成物には、１以上の保存料が任意に含まれる。含まれる保存料は、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、およびヘプチルパラベンのようなパラベンにより例証されるが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
外用組成物の調製に有用であることが一般に知られているその他の賦形剤も、さらに本発明の範囲内であることが意図される。このようなその他の薬剤としては、例えば、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃａｒｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏｕｎｃｉｌ，１１０１  １７ｔｈ  Ｓｔｒｅｅｔ，ＮＷ，Ｓｕｉｔｅ  ３００，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．２００３６−４７０２から出版され、その内容のすべてが参照により本明細書に取り込まれる、Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ  Ｂｕｙｅｒｓ  Ｇｕｉｄｅの現在の版に収載される薬剤が挙げられる。
【００４９】
本発明の調製物には、製造時に、産物のｐＨを一般的な範囲である４．０〜６．５、特に約５．２〜６．２のｐＨに維持するために必要なｐＨ調整剤が典型的に含まれる。このようなｐＨ調整は、基本的な薬剤、例えばアンモニウム塩類、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩類、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属類、ジシクロヘキシルアミン塩のような有機塩基による塩類、メチル−Ｄ−グルカミン、アミン類、アルギニン、リジンなどのようなアミノ酸類、およびアミノ酸の塩類を使用して行われる。ｐＨ調整はまた、四級化化合物のような窒素含有薬剤、ならびにナトリウム、カリウム、および水酸化アンモニウムのような無機薬剤を使用して行われてもよい。
【００５０】
本発明の組成物の粘度は、１０〜７０，０００ｃｐｓの範囲である。当該技術分野において知られているように、ローション製剤は室温で注ぐことができるエマルションである。ローションを室温で容器内に入れる際、ローションは流動して容器に適応する。ローションはニュートン流動または疑似塑性流動の挙動を示し、一般には皮膚に対して使用される。対照的に、クリームおよび軟膏は室温で注ぐことができず、流動せず、かつ室温で容器内に入れる際、容器に適応しない。クリームは、ビヒクルとして通常＞２０％の水および揮発物および／または＜５０％の炭化水素、ワックス、またはポリオールを含む、エマルションの半固形剤形である。クリーム剤形は一般に、皮膚または粘膜に対して外用される。クリームは低いせん断応力によっては流動せず、一般に塑性流動の挙動を示す。このような調製物中の水および揮発物のパーセンテージは乾燥試験における喪失によって測定され、乾燥試験では試料を恒量になるまで１０５℃にて加熱する。室温とは２０〜２５℃の範囲の温度として定義される。
【００５１】
Ｗｏｕｎｄ  Ｃａｒｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ；Ｅｄ．Ｐａｔｒｉｃｉａ  Ｎａｌｅ；２００７の１９０頁に示されるように、クリームはローションよりもさらに閉塞性であると考えられている。クリームはローションほど頻繁に使用しなくてもよく、一般には蒸発による水分の喪失を防ぐためにより良いものであると考えられている。経表皮水分喪失試験において対照と比較した際、予測できない驚くべき結果として、本発明のローション組成物とクリーム製剤であるＵｌｔｒａｖａｔｅクリームとの間に統計学的な違いはみられなかった。図２を参照されたい。Ｕｌｔｒａｖａｔｅ（登録商標）クリーム製剤は、０．０５％ｗ／ｗ  プロピオン酸ハロベタゾール、３％ｗ／ｗ  イソステアリン酸イソプロピル、２％ｗ／ｗ  パルミチン酸イソプロピル、３％ｗ／ｗ  ステアレス−２１３、６％ｗ／ｗ  セチルアルコール、２％  ｗ／ｗ  グリセリン、０．０５％ｗ／ｗ  Ｋａｔｈｏｎ  ＣＧ、および０．２％ｗ／ｗ  Ｇｅｒｍａｌｌ  ＩＩから構成されることが、当該技術分野において公知である。米国特許第５，３２６，５６６号を参照されたい。
【００５２】
所望の粘度に調整するため、１以上の粘度調節剤が含まれてよい。含まれてもよい粘度調節剤は、カルボマーのような１以上の架橋されたポリアクリル酸塩により例証されるが、これに限定されるものではない。カルボマーはエマルション安定剤としても作用する。
【００５３】
本発明の組成物は、保存条件下で非常に良好な安定性を示すことが見出された。当該技術分野において知られているように、プロピオン酸ハロベタゾールは保存条件下で分解する可能性があり、幾つかの分解産物またはそれによって生じる不純物の例としては、ジフロラゾン１７−プロピオン酸エステル、ジフロラゾン２１−プロピオン酸エステル、ジフロラゾン１７−プロピオン酸エステル、２１−メシラート、ジフロラゾン１７−プロピオン酸エステル、２１−酢酸エステル、ハロベタゾールΔ１６アナログ、ハロベタゾールスピロアナログ、およびＢ１６ＡＮが挙げられる。
【００５４】
本発明の外用ローションは、４０℃にて６か月保存した後の外用ローション中のハロベタゾール剤の分解量が、製造時の外用ローション中に含まれるハロベタゾール剤の総量の＜１．５％であり、３０℃にて２６か月保存した後のハロベタゾール剤の分解量が、製造時の外用ローション中に含まれるハロベタゾール剤の総量の＜１％であり、かつ２５℃にて３０か月保存した後のハロベタゾール剤の分解量が、製造時の外用ローション中に含まれるハロベタゾール剤の＜３％であることから、安定に保存可能である。
【００５５】
ハロベタゾール剤の分解産物の量、例えばプロピオン酸ハロベタゾールの分解産物の量は、ハロベタゾール剤の分解量に直接関連する。したがって本発明の外用ローションは、４０℃にて６か月保存した後の外用ローション中のハロベタゾール剤の分解産物の量が、製造時の外用ローション中に含まれるハロベタゾール剤の総量の＜１．５％であり、３０℃にて２６か月保存した後のハロベタゾール剤の分解産物の量が、製造時の外用ローション中に含まれるハロベタゾール剤の総量の＜１％であり、かつ２５℃にて３０か月保存した後のハロベタゾール剤の分解産物の量が、製造時の外用ローション中に含まれるハロベタゾール剤の＜３％であることから、安定に保存可能である。
【００５６】
本発明の外用ローションの保存安定性は、プロピオン酸ハロベタゾールのようなハロベタゾール剤の量のアッセイによって、および／またはハロベタゾール剤の１以上の分解産物の量、例えばプロピオン酸ハロベタゾールの分解産物の量のアッセイによって表すことができる。
【００５７】
ある特定の場合には、本発明のローションは水相に分散した油相の液滴を含む乳化調製物である。この液滴の平均粒径は０．１〜５０ミクロンの範囲であり、さらに特定の場合に、平均粒径は約１ないし１０ミクロンの範囲である。ある特定の場合には、液滴の平均粒径は約１．５ないし７ミクロンの範囲である。
【００５８】
本発明の外用ローション組成物は、０．１〜５０ミクロンの範囲、例えば０．１５〜１５ミクロンの範囲、特定の態様では０．１７５〜１０ミクロンの範囲の、様々な粒径の液滴を典型的に含む。
【００５９】
本発明の外用ローションの態様によれば、液滴の平均粒径は０．１〜５０ミクロンの範囲であり、粒径の分布は０．１〜５０ミクロンの範囲である。さらに特定の場合には、平均粒径は１〜１０ミクロンの範囲であり、粒径の分布は０．１５〜１５ミクロンの範囲である。ある特定の場合には、液滴の平均粒径は約１．５ないし７ミクロンの範囲であり、粒径の分布は０．１７５〜１０ミクロンの範囲である。幾つかの製剤が、本発明に従って調製され得る。このような製剤の一例の、組成範囲を以下の表１に示す。
【００６０】
【表１】
0006385938.tif 000002
【００６１】
この組成物において、セテス−２０はポリエチレングリコール−１０００セチルアルコールエーテルであり、その他の類似薬剤によって置き換えられてもよい。
【００６２】
ポロキサマー４０７は特に、ポリプロピレングリコールによる中央の疎水性ブロックと、それに隣接する２個のポリエチレングリコールによる親水性ブロックからなるトリブロック共重合体を含む、親水性非イオン性界面活性剤である。ポロキサマー４０７は、その他のこのような界面活性剤によって置き換えられてもよい。
【００６３】
本調製物は、パラベン、特にプロピルパラベンおよびブチルパラベンをさらに含むが、当該技術分野において知られているように、これらの薬剤は保存料として作用する抗菌剤である。
【００６４】
該組成物は、架橋されたポリアクリル酸塩ゲル化剤であるカルボマー９８０をさらに含むが、これはその他のこのような粘度調節剤によって置き換えられてもよい。
【００６５】
該組成物のｐＨは、好ましくは５〜６．５の範囲、特定の場合には５．２〜６．２に調整され、この調整は水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのようなアルカリを用いて行われてよい。
【００６６】
上に述べたように、本発明の外用ローション組成物は乳化した薬剤として製造されてもよく、この場合の一般的な手順として、成分の一部を水に溶解して水相を調製する。この相は、典型的には５０〜７０℃の範囲に上昇させた温度において維持される。成分の次の一部は非水性の油相を調製するために用いられ、この油相を次に、エマルション構造の形成に好ましい条件下で水相と混合する。この混合は、再び典型的には５０〜７０℃の範囲に上昇させた温度において行われる。混合した後、該組成物を冷却すると濃厚な乳化ローションが形成される。
【００６７】
治療方法
本発明の方法および外用ローション組成物は、副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患の治療における使用に対して有用である。
【００６８】
本発明により提供される副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患の治療方法には、本発明の皮膚用外用ローション組成物を患者の必要に応じて局所投与することが含まれる。
【００６９】
本発明の方法および外用ローション組成物を用いて治療される特定の副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患としては、限定はされないが、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、および接触性皮膚炎を含む皮膚炎、乾癬、限定はされないが、アトピー性湿疹、乳児湿疹、および円盤状湿疹を含む湿疹、単純性苔癬、扁平苔癬、昆虫およびクモによる咬傷への反応、汗疹、ばら色粃糠疹、紅斑、およびそう痒が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法および外用ローション組成物は、副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患の徴候および／または症状の予防および寛解のために使用できる。患者の副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患の治療を指すために用いられる用語「治療する」および「治療」には、患者の副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患を予防するか、阻害するか、または寛解させること、例えば副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患の進行を遅延させることおよび／または副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患の徴候もしくは症状を減少または寛解させることが含まれる。
【００７０】
本発明の外用ローション組成物の治療上有効な量は、治療される患者の副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患に有益な効果をもたらす量である。例えば、本発明の外用ローション組成物の治療上有効な量は、副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患を治療される患者のそう痒および／または炎症を検出可能な程度減少させることに有効である。
【００７１】
患者は、公知の医学的技術および診断用技術を用いて、副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患を有するか、または有する危険性があるものとして同定される。
【００７２】
用語「患者」は、副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患の治療を必要とする個体を指す。用語「患者」はヒトに限定されるものではなく、獣医学診療でみられる副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患の治療を必要とする哺乳類および鳥類、例えば限定はされないが、非ヒト霊長類、ネコ、イヌ、雌ウシ、ウマ、げっ歯類、ブタ、ヒツジ、ヤギ、および家禽、ならびにその他の動物を包含するが、本明細書では特にヒト患者を指す。
【００７３】
本発明の組成物は、急性的または慢性的に投与されてよい。例えば本明細書に記載される外用ローション組成物は、単位用量を局所的に投与するか、または比較的限定された期間、例えば数時間にわたって、複数回用量を局所的に投与してもよい。投与には、例えば副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患を慢性的に治療するためか、または数か月間または数年間の期間にわたる治療法における複数回の短い過程のために、数日間〜数年間の期間にわたって局所投与される反復投与が含まれる。
【００７４】
本発明による外用ローション組成物の治療上有効な量は、使用する特定の外用ローション組成物、治療される副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患の重症度、患者の種、被験体の年齢および性別、および治療される患者の一般的な身体特性によって異なり得る。当業者は、これらに鑑みて、かつ医療において典型的に考慮される事項に鑑みて、治療上有効な量を決定し得る。一般に、局所的に使用するための治療上有効な量は、体重あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１５０ｍｇ／ｋｇの範囲、任意に約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲、さらに任意に約０．１〜５ｍｇ／ｋｇの範囲であるように意図される。さらに、投与量は、治療が急性的であるかまたは持続的であるかによって調整されてよい。
【００７５】
患部への本発明の外用ローション組成物の局所投与による、副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患の患者の治療は、患部における経表皮水分喪失を、０を超えた約１００％までの範囲にわたって減少させるために有効である。
【００７６】
患部への本発明の外用ローション組成物の局所投与による、副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患の患者の治療は、患部における経表皮水分喪失を、少なくとも１０％ないし約４０％および／または少なくとも１２％ないし２５％の範囲である、少なくとも１０％減少させるために有効である。
【００７７】
患部への本発明の外用ローション組成物の局所投与による、副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患の患者の治療は、皮膚伝導および／または皮膚静電容量の決定により測定された、患部の皮膚表面の水和レベルを改善するために有効である。皮膚伝導および／または皮膚静電容量を決定するための方法および装置は、例えばＣｌａｒｙｓ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｋｉｎ  Ｒｅｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌ．２０１２，１８（３）：３１６−２３に記載されるように、当該技術分野において公知である。皮膚伝導を測定するための市販の装置は、Ｓｋｉｃｏｎ−２００皮膚表面湿度計である。
【００７８】
患部の皮膚表面における水和レベルの改善は、治療後２時間目および／または治療後４時間目に観察される。
【００７９】
本発明による方法および治療には、適切な界面活性剤を含有する組成物を用いた浄化によって、治療される部位を準備することが任意に含まれる。
【００８０】
併用治療
本発明の態様に従い、治療薬は併用して投与される。本発明の方法の態様によれば、本発明の外用ローション組成物は、副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患の患者へ局所的に投与され、少なくとも１のさらなる治療薬が、副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患を治療するために患者へ投与される。さらなる態様によれば、本発明の外用ローション組成物は、副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患の患者へ局所的に投与され、少なくとも２のさらなる治療薬が、副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患を治療するために患者へ投与される。
【００８１】
本明細書で用いられる用語「さらなる治療薬」は、患者の局所または全身に作用して、副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患の治療に有益な効果をもたらす化学化合物、化学化合物の混合物、生物学的高分子、例えば脂質、炭水化物、核酸、タンパク質、またはペプチドのようなその断片、抗体、サイトカイン、または生物学的、生理的、または薬理学的に活性のある単数または複数の物質である生物学的物質、例えば細菌、植物、真菌、または動物、特に哺乳類の細胞もしくは組織から得た抽出物を意味する。
【００８２】
本発明の方法および組成物の態様に含まれるさらなる治療薬としては、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、鎮痛剤、解熱剤、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗不安薬、サイトカイン類、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド類、および血管作用薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
本発明の外用ローション組成物と１以上のさらなる治療薬とを用いる併用療法は、相乗効果、例えば本発明の外用ローション組成物または１以上のさらなる治療薬のいずれかのみを用いた単剤療法よりも高い治療効果を示し得る。
【００８４】
態様によれば、併用療法には、（１）本発明の外用ローション組成物と１以上のさらなる治療薬との組み合わせを含む医薬組成物、および（２）本発明の外用ローション組成物と１以上のさらなる治療薬とが同じ組成物中に処方されていない、本発明の外用ローション組成物と１以上のさらなる治療薬との共投与、が含まれる。別々の製剤を用いる場合に、本発明の外用ローション組成物は、１以上のさらなる治療薬の投与に対して同時に、間欠的に、交互に、それより前に、それより後に、またはこれらを組み合わせることにより投与されてよい。
【００８５】
併用治療によって、本発明の方法で用いられる、本発明の外用ローション組成物および１以上のさらなる治療薬の有効投与量を減少させることができ、かつ治療指数を増加させることができる。
【００８６】
本発明の方法および／または組成物に含まれるさらなる治療薬は、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１２ｔｈ  Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，２０１０に記載されている。
【００８７】
市販のパッケージ
本明細書に記載される市販のパッケージには、外用ローション組成物の保存および運搬に適した容器に入れられた本発明の外用ローション組成物が含まれる。
【００８８】
外用ローション組成物の保存および運搬に適した容器は、外用ローション組成物を入れることおよび／または運搬することに有用な、様々な大きさまたは形のいずれであってもよく、限定はされないが、ポンプ、キャニスター、ジャー、瓶、チューブ、サシェ、またはバイアルによって例証される。
【００８９】
容器は、合金鉄、アルミニウム、ガラス、プラスチック、ポリマー、またはそれらの組み合わせから任意に構成される。容器はさらに１以上の保護塗装を任意に含む。
【００９０】
本発明の外用ローション組成物のための容器は、少なくとも２の隔てられた区画を任意に含み、該区画の一つに外用ローション組成物が入れられる。第２の区画には、第２の治療薬が本発明の外用ローション組成物と隔てられた状態で入れられてよく、第２の治療薬は直接使用するためにそこから分配されてよいか、または使用前に本発明の外用ローション組成物と混合されてもよい。例えば、区画を隔てる境界は、外用ローション組成物と第２の区画内の薬剤とが混合されるように、貫通されるかまたは取り除かれてよい。別の使用方法では、外用ローションが第２の医薬品有効成分と組み合わせて数回分配され、その後は外用ローションのみか、または第２の医薬品有効成分のみが分配される。
【００９１】
本発明の外用ローション組成物は、副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患の患部に使用するため、絆創膏または包帯に付着させてもよい。
【００９２】
市販のパッケージには、本発明の外用ローション組成物を使用するための説明書が任意に含まれてよく、該説明書は医師および／または患者を対象としたものである。患者に向けて含まれる説明書には、適切な界面活性剤を含有する組成物を用いた浄化によって、治療される部位を準備するための説明が任意に含まれる。
【実施例】
【００９３】
以下の実施例によって本発明の組成物および方法の実施形態を説明する。これらの実施例は例示目的で記載されるものであり、本発明の組成物および方法の範囲を限定するものであるとはみなされない。
【００９４】
実施例１
特定の一手順によれば、ローションは、本発明に従い、表２に示す処方を用いて調製される。上に示した範囲に基づいた特定の組成物を表２に示す。
【００９５】
【表２】
0006385938.tif 000003
【００９６】
この手順では、水をグリセリンおよびプロピレングリコールと混合することによって水相を調製する。次に、これらの薬剤をおおよそ６５℃の温度にて混合する。第２の混合には、ＤＩＡ、オクチルドデカノール、セテス−２０、ポロキサマー４０７、セチルアルコール、ステアリルアルコール、パラベン、およびハロベタゾールが含まれる。混合物を、おおよそ６５℃にて、ハロベタゾール剤の溶解に十分な時間攪拌する。得られた水相および油相を高せん断乳化機内に配置し、おおよそ６０００ｒｐｍの速度で混合して均質な混合物を得る。カルボマーを加えた後、さらに高せん断混合を行い、塩基で中和する。得られた混合物を、減圧下で混合しながらおおよそ３０℃の温度に冷却して調製を完了する。この手順の改変および変動が、当業者に容易に明らかとなるであろうことは明白である。
【００９７】
実施例２
本発明の組成物の特性および利点を評価するため、一連の試験を行った。これらの試験は、上記の手順により表２の処方に従って調製した乳化ローション調製物を用いて行った。第１の試験では、Ｓｋｉｃｏｎ−２００装置を用いて皮膚の水和に関する組成物の有効性を決定したが、これは薬剤使用後の皮膚伝導の正味の変化を時間の関数として決定したものである。本発明の組成物を、工業標準品であるＵｌｔｒａｖａｔｅ（登録商標）クリームおよび除毛した皮膚の対照試料と比較した。得られたデータを図１に要約する。図１にみられるように、本発明の組成物による皮膚伝導は、Ｕｌｔｒａｖａｔｅ（登録商標）クリームおよび対照と比較して、２時間の時点で非常に迅速に増大した。４時間の時点で、Ｕｌｔｒａｖａｔｅ（登録商標）クリームによる皮膚伝導は上昇し、本発明の組成物による皮膚伝導は低下したものの、なおＵｌｔｒａｖａｔｅ（登録商標）クリームよりも高かったことが分かるであろう。６時間の時点で、本発明の組成物とＵｌｔｒａｖａｔｅ（登録商標）クリーム両方の皮膚伝導は、同様の測定結果を示した。実験結果および図１により、本発明の組成物は皮膚の水和を非常に迅速に促進するが、これに関するＵｌｔｒａｖａｔｅ（登録商標）クリームの作用は遅く、規模も小さいことが明らかになった。このデータにより、本発明の組成物による治療効果は開始が迅速で、かつその作用は持続することが確認された。この予想外の所見は、２時間および４時間の両方の時点で、ハロベタゾールローションによる伝導がＵｌｔｒａｖａｔｅ（登録商標）クリームの伝導よりも統計学的に有意であったことにより（ｐ＜０．００１）確証された。
【００９８】
治療後２、４、および６時間目の、Ｓｋｉｃｏｎ伝動装置における正味の変化の統計学的な要約を表３に示す。
【００９９】
【表３】
0006385938.tif 000004
【０１００】
実施例３
本発明のローションによって治療した皮膚およびＵｌｔｒａｖａｔｅ（登録商標）クリームによって治療した皮膚の経表皮水分喪失（ＴＥＷＬ）を測定し、乾燥させかつ除毛した対照と比較する試験を行った。Ｇｅｒｔ  Ｎｉｌｓｓｏｎにより開発された伝統的な蒸気圧勾配推定法に基づく研究用の開放型チャンバー装置である、従来技術のＤｅｒｍ  ＲＧ−１  Ｅｖａｐｏｒｏｍｅｔｅｒを用いて、コンピュータ制御された蒸発測定を行った。本評価によるデータを図２に示すが、これによって、６時間の試験の間にわたり、本発明のローションが、水分喪失を防止する先行技術であるＵｌｔｒａｖａｔｅ（登録商標）クリームと少なくとも同程度に有効であることが分かるであろう。この所見は、ＴＥＷＬの最小化に関して、軟膏の有効性はクリーム／ゲルの有効性よりも高く、クリーム／ゲルの有効性はローションの有効性よりも高く、ローションの有効性は単純な溶液の有効性よりも高いという、先行技術による従来の見識に鑑みた際、予測不可能である。したがってこの試験は、本発明には予測不可能でありかつ有益な結果が伴うことをさらに証明するものである。
【０１０１】
ＴＥＷＬが無処置の除毛した対照と同等のままであることから、どちらの試験物質も閉塞性に作用したとは考えられない。いずれの時点でも、治療に対して統計学的な有意差はみられなかった。
【０１０２】
実施例４
さらなる実験的試験により、尋常性乾癬の被験体を治療する上での、上記の処方による本発明のローションの臨床的な有効性を評価した。この試験には、ビヒクルを対照とした２週間にわたる二重盲検無作為化多施設共同並行群間試験が含まれる。中度ないし重度の尋常性乾癬の被験体へ、１日２回、１４日間連続投与した０．０５％  プロピオン酸ハロベタゾール（ｈａｌｏｂｅｔａｓｏｌ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ：ＨＢＰ）を含む本発明の外用ローション組成物の有効性および安全性を決定し、中度ないし重度の尋常性乾癬の被験体へ、１日２回、１４日間連続投与したビヒクルローションと比較した。この試験には、治療群あたりおおよそ３６被験体の７２被験体が含まれ、別々の３箇所で１箇所あたりおおよそ２４被験体に試験を行った。尋常性乾癬の患部が体表面積（顔、頭皮、鼠径部、腋窩、およびその他の間擦性領域を除く）の少なくとも２％、かつおおよそ１０％を超えないように被験体を選択した。
【０１０３】
定義：本試験における「治療の成功」は、乾癬の全体的な疾病重症度（ｏｖｅｒａｌｌ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ：ＯＤＳ）ならびに臨床的徴候および症状が０または１のスコアであることによって表される。さらに、用語「改善された」は、乾癬の全体的な疾病重症度（ｏｖｅｒａｌｌ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ：ＯＤＳ）ならびに臨床的徴候および症状の重症度スコアが、ベースラインに対して少なくとも２段階減少したことを指す。注記：乾癬の臨床的徴候および症状に対するスコアを二分化することによって、ベースラインスコアが０または１である被験体は、８日目または１５日目の対応する徴候のスコアが＞１ではない限り除外される。
【０１０４】
有効性の評価項目には、主要有効性評価項目と副次的有効性評価項目とが含まれる。主要有効性評価項目は、試験終了時（Ｅｎｄ  ｏｆ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：ＥＯＴ）における、全体的な疾病重症度（ｏｖｅｒａｌｌ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ：ＯＤＳ）に対する「治療の成功」を示した被験体の割合である。ここでＥＯＴは最後の通院時であり（早期に終了した場合は８日目、そうでなければ１５日目）、早期に終了した場合には直前のデータによる補完を行った（Ｌａｓｔ  Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  Ｃａｒｒｉｅｄ  Ｆｏｒｗａｒｄ：ＬＯＣＦ）。副次的有効性評価項目は、１）８日目および１５日目（ＬＯＣＦによる補完なし）において、ＯＤＳに対する「治療の成功」を示した被験体の割合、および２）８日目および１５日目それぞれにおいて、ＯＤＳが「改善された」と評価された被験体の割合である。
【０１０５】
試験計画についてのさらなる詳細および本試験の結果を表４〜８に示す。
【０１０６】
【表４】
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【０１０７】
【表５】
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【０１０８】
【表６】
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【０１０９】
【表７】
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【０１１０】
【表８】
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【０１１１】
本発明の外用ローション組成物は尋常性乾癬の治療に対して非常に良好な結果を示した。試験を行った患者の３０．６％は治療に完全に成功し、試験を行った患者の４４．４％は有意に改善した。これらの結果は、特にＵｌｔｒａｖａｔｅ（登録商標）クリームおよび先行技術によるその他の類似組成物の使用によって得られた結果と比較することに大きな意味をもつ。
【０１１２】
実施例５
本試験で得たプロピオン酸ハロベタゾールローションの結果と、先行技術によるＦＤＡ認可の組成物を用いて以前に得た結果との比較を表９に示す。
【０１１３】
【表９】
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【０１１４】
このハロベタゾールローション試験では、試験終了時における乾癬の全体的な疾病重症度（ｏｖｅｒａｌｌ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ：ＯＤＳ）ならびに臨床的徴候および症状のスコアが０または１であることが「治療の成功」として定義される。「改善された」は、被験体における乾癬の全体的な疾病重症度（ｏｖｅｒａｌｌ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ：ＯＤＳ）ならびに臨床的徴候および症状の重症度スコアが、ベースラインに対して少なくとも２段階減少したことを意味する。
【０１１５】
ＦＤＡは数年にわたって臨床的「成功」を定義するためのパラメータを変更したが、変更のたびに基準が厳しくなったことに留意されたい。本プロピオン酸ハロベタゾールローションによって得られた結果は予想外に強力なものである。表９の最初の２列に示すＵｌｔｒａｖａｔｅ（登録商標）クリームによる結果はＮＤＡ承認のためにＦＤＡへ提出されたものであるが、本発明のプロピオン酸ハロベタゾールローションによって得られた結果は、Ｕｌｔｒａｖａｔｅ（登録商標）クリームの使用によって得られた結果よりも優れており、かつその他のいずれのクラス１の外用副腎皮質ステロイドと同等またはそれ以上に良いものであることが分かるであろう。クロベタゾールプロピオン酸エステルローションによって得られた結果は本プロピオン酸ハロベタゾールローションを用いて得られた結果と同等なものであるが、一般にクロベタゾールプロピオン酸エステルはプロピオン酸ハロベタゾールよりもさらに強力なステロイド分子であると考えられていること、また、本発明のプロピオン酸ハロベタゾール組成物による試験は２週間行ったことに対し、クロベタゾールプロピオン酸エステルによる試験は４週間行ったことに留意されたい。プロピオン酸ハロベタゾールとクロベタゾールプロピオン酸エステルとの相対的な効力、およびクロベタゾールプロピオン酸エステルによる治療が長期間であったことを考えると、これらの結果は予測されなかったものである。これらの結果は、本発明の組成物によって予測されない治療効果が得られたことを示している。
【０１１６】
実施例６
量および成分比が様々である６製剤を調製した。３０１２４−１、３０１２５−１、および３０１２５−２と命名した３種のローションは、脂肪アルコール賦形剤（脂肪アルコールおよびアルコキシル化脂肪アルコール）：保湿剤：ＤＩＡの比が３０〜６０：３０〜６０：５〜１５の組成であり、３０１２８−１、３０１２９−１、および３０１３０−１と命名した３種の製剤は、これらの比が範囲外の組成であった。これらの製剤については以下の表１０に要約しており、実施例１の臨床製剤から変更した組成には下線を施している。
【０１１７】
【表１０】
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【０１１８】
脂肪アルコール賦形剤：保湿剤：ＤＩＡの比が３０〜６０：３０〜６０：５〜１５の組成である３製剤、３０１２４−１、３０１２５−１、３０１２５−２はすべて許容される形態、すなわち均質で注ぐことが可能なローションであった。脂肪アルコール賦形剤：保湿剤：ＤＩＡの比が３０〜６０：３０〜６０：５〜１５の範囲外の組成である２製剤、３０１２８−１および３０１２９−１の形態は許容されないものであり、第３の３０１３０−１の形態は許容されたが、安定性を欠くものであった。
【０１１９】
アジピン酸ジイソプロピル（ＤＩＡ）は、プロピオン酸ハロベタゾール（ＨＰ）のための溶媒である。この一連の実験では、本成分の濃度が高い場合と低い場合とについて評価した。ＤＩＡ濃度が４．５％ｗ／ｗと高い製剤（３０１２４−１）による組成物は許容されるものであった。ＤＩＡ濃度が０．７５％ｗ／ｗと低い製剤（３０１２９−１）では、ＨＰをすべて溶解して調製することに成功したが、驚くべきことに、この製剤は１２時間以内に薬物の結晶を呈して許容されない形態となった。ＨＰも溶解可能であった製剤３０１２９−１には多量の界面活性剤およびオクチルドデカノールが含まれていたことから、この結果は驚くべきものであった。
【０１２０】
脂肪アルコールおよびアルコキシル化脂肪アルコール、特にエトキシ化脂肪アルコールは、本発明の組成物に含まれるエマルションの安定化に対して著しい効果を発揮する。製剤３０１２８−１は、これらの賦形剤を高濃度で含有させて調製したために安定であることが予想される。しかしながらこの製剤の最初の形態は、濃厚で注ぐことのできないエマルションであった。本発明の外用ローション組成物の鍵となる性状は、注ぐことが可能で、容易に塗布できるものである。したがって３０１２８−１が、脂肪アルコール賦形剤：保湿剤：ＤＩＡ成分の比が３０〜６０：３０〜６０：５〜１５の組成である製剤よりも安定であることが予想されたとしても、３０１２８−１の物理的特性は許容されないものであった。
【０１２１】
製剤３０１３０−１にプロピレングリコールは含まれず、脂肪酸賦形剤：保湿剤：ＤＩＡの比が３０〜６０：３０〜６０：５〜１５の範囲外の組成であった。プロピレングリコールは、エマルション安定剤として公知のものではない。驚くべきことにこの組成物は、長期間の保存に不安定であることが見出された。製剤３０１３０−１のエマルションは、相分離またはシネレシスを呈した。
【０１２２】
このように、脂肪アルコール賦形剤：保湿剤：ＤＩＡ成分の比が３０〜６０：３０〜６０：５〜１５である本発明の組成物によって、副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患の治療に有効であり、許容される形態であり、均質で注ぐことが可能なローションであり、かつ保存に対して安定な外用ローション組成物が産生される。
【０１２３】
項目
１．皮膚疾患または状態を治療するための、安定に保存可能な外用ローション組成物であって、前記組成物が、
ハロベタゾールまたはその薬剤的に許容される塩、エステル、および溶媒和物を含むハロベタゾール剤、および
（ａ）１以上の脂肪アルコールおよび／または１以上のアルコキシル化脂肪アルコール、（ｂ）１以上のポリオール保湿剤、および（ｃ）アジピン酸ジイソプロピルを含む薬剤的に許容される担体
を含む外用ローション組成物。
２．脂肪アルコールが、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール、およびそれらのいずれか２以上の混合物からなる群より選択される、項目１に記載の外用ローション。
３．アルコキシル化脂肪アルコールが、ラウリルアルコールエトキシレート、ミリスチルアルコールエトキシレート、セチルアルコールエトキシレート、ステアリルアルコールエトキシレート、オクチルドデカノールエトキシレート、およびそれらのいずれか２以上の混合物からなる群より選択されるエトキシ化アルコールである、項目１または２に記載の外用ローション。
４．ポリオール保湿剤が、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリエチレングリコール、およびそれらのいずれか２以上の混合物からなる群より選択される、項目１〜３のいずれか一項に記載の外用ローション。
５．４０℃にて６か月保存した後の前記ハロベタゾール剤の量が外用ローション製造時のハロベタゾール剤の総量の＞９８．５％であり、３０℃にて２６か月保存した後の前記ハロベタゾール剤の分解量が外用ローション製造時のハロベタゾール剤の総量の＜１％であり、かつ２５℃にて３０か月保存した後の前記ハロベタゾール剤の分解量が外用ローション製造時のハロベタゾール剤の総量の＜３％である、項目１〜４のいずれか一項に記載の外用ローション。
６．４０℃にて６か月保存した後の前記ハロベタゾール剤の分解量が前記ハロベタゾール剤の総量の＜１．５％であり、３０℃にて２６か月保存した後の前記ハロベタゾール剤の分解量が前記ハロベタゾール剤の＜１％であり、かつ２５℃にて３０か月保存した後の前記ハロベタゾール剤の分解量が前記ハロベタゾール剤の＜３％である、項目１〜５のいずれか一項に記載の外用ローション。
７．前記ハロベタゾール剤がプロピオン酸ハロベタゾールである、項目１〜６のいずれか一項に記載の外用ローション。
８．１以上のさらなる治療薬、着色料、保存料、ｐＨ調節剤、粘度調節剤、および香料からなる群より選択される１以上のメンバーをさらに含む、項目１〜７のいずれか一項に記載の外用ローション。
９．前記脂肪アルコールおよびアルコキシル化脂肪アルコールと、前記保湿剤と、前記アジピン酸ジイソプロピルとの重量比が、３０〜６０：３０〜６０：５〜１５の範囲である、項目１〜８のいずれか一項に記載の外用ローション。
１０．前記脂肪アルコールおよびアルコキシル化脂肪アルコールと、前記保湿剤と、前記アジピン酸ジイソプロピルとの重量比が、３９〜４８：３９〜５０：１０〜１５の範囲である、項目１〜９のいずれか一項に記載の外用ローション。
１１．前記脂肪アルコールおよびエトキシ化脂肪アルコールと、前記ポリオール保湿剤と、前記アジピン酸ジイソプロピルとの重量比が、４４〜４６：４０〜４３：１１〜１３の範囲である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の外用ローション。
１２．前記脂肪アルコールおよびエトキシ化脂肪アルコールと、前記ポリオール保湿剤と、前記アジピン酸ジイソプロピルとの重量比が、４６：４２：１２である、項目１〜１１のいずれか一項に記載の外用ローション。
１３．前記外用ローション組成物は、粒径の平均が０．１〜５０ミクロンの範囲にあり、かつ粒径分布が０．１〜５０ミクロンの範囲にある液滴の水中油型エマルションである、項目１〜１２のいずれか一項に記載の外用ローション。
１４．前記外用ローション組成物は、粒径の平均が１〜１０ミクロンの範囲にあり、かつ粒径分布が０．１５〜１５ミクロンの範囲にある液滴の水中油型エマルションである、項目１〜１３のいずれか一項に記載の外用ローション。
１５．前記外用ローション組成物は、粒径の平均が１．５〜７ミクロンの範囲にあり、かつ粒径分布が０．１７５〜１０ミクロンの範囲にある液滴の水中油型エマルションである、項目１〜１４のいずれか一項に記載の外用ローション。
１６．安定に保存可能な外用ローション組成物であって、重量に基づいて０．０２〜０．１０％  ハロベタゾール剤、１〜５％  アジピン酸ジイソプロピル、５〜１５％  オクチルドデカノール、０．５０〜２％  ポリエチレングリコール１０００セチルエーテル、０．５０〜２％  界面活性剤、１〜３％  セチルアルコール、１〜２％  ステアリルアルコール、０．０５〜２％  保存料、５〜１５％  プロピレングリコール、１〜５％  グリセリン、組成物のｐＨをおおよそ５〜６．５の範囲に調整するために十分な量のｐＨ調整剤、および適量の水を含む、安定に保存可能な外用ローション組成物。
１７．０．１〜０．５％ｗ／ｗの量の粘度調節剤をさらに含む、項目１６に記載の安定に保存可能な外用ローション組成物。
１８．安定に保存可能な外用ローション組成物であって、重量に基づいて０．０５％  ハロベタゾール剤、３．５％  アジピン酸ジイソプロピル、１０％  オクチルドデカノール、１％  ポリエチレングリコール１０００セチルエーテル、１％  界面活性剤、２％  セチルアルコール、０．６６％  ステアリルアルコール、０．１５％  保存料、例えばプロピルパラベンおよび／またはブチルパラベンのようなパラベン保存料、１０％  プロピレングリコール、２．５％  グリセリン、組成物のｐＨをおおよそ５〜６．５の範囲に調整するために十分な量のｐＨ調整剤、および適量の水を含む、安定に保存可能な外用ローション組成物。
１９．０．２５％ｗ／ｗの量の粘度調節剤をさらに含む、項目１８に記載の安定に保存可能な外用ローション組成物。
２０．前記ハロベタゾール剤がプロピオン酸ハロベタゾールである、項目１〜１９のいずれか一項に記載の外用ローション。
２１．副腎皮質ステロイド応答性皮膚疾患を治療するための方法であって、項目１〜２０のいずれか一項に記載の外用ローション組成物を患者の必要に応じて局所投与することを含む方法。
２２．前記外用ローション組成物が、前記組成物の保存および運搬に適した容器に詰められる、項目２１に記載の方法。
２３．前記容器が、合金鉄、アルミニウム、ガラス、プラスチック、またはそれらの組み合わせから構成される、項目２２に記載の方法。
２４．前記容器が１以上の保護塗装をさらに含む、項目２２または２３に記載の方法。
２５．前記容器が、少なくとも２の隔てられた区画を含み、請求項１に記載の前記外用ローション組成物が前記区画の一つに入れられる、項目２２〜２４のいずれか一項に記載の方法。
２６．患者が、適切な界面活性剤を含有する組成物を用いた浄化によって、治療される部位を準備するようにさらなる指示を受ける、項目２１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
２７．前記方法が、除毛した皮膚の対照と比較した場合、経表皮水分喪失の減少に対してクリーム製剤と同等に有効である、項目２１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
２８．前記方法が、除毛した皮膚の対照と比較した場合、経表皮水分喪失の減少に対してＵｌｔｒａｖａｔｅ（登録商標）クリームと同等に有効である、項目２１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
２９．前記方法が、皮膚伝導測定装置または皮膚静電容量測定装置によって測定した皮膚表面の水和レベルの改善に有効である、項目２１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
３０．前記方法が、皮膚伝導測定装置または皮膚静電容量測定装置によって測定した皮膚表面の水和レベルの改善に有効であり、前記改善が治療後２時間目に観察される、項目２１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
３１．前記方法が、皮膚伝導測定装置または皮膚静電容量測定装置によって測定した皮膚表面の水和レベルの改善に有効であり、前記改善が治療後４時間目に観察される、項目２１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
３２．項目１〜１９のいずれか一項に記載の外用ローション組成物を調製するための方法であって、前記外用ローション組成物の第１成分を含む水相を調製する工程、前記水相を、４５〜７０℃の範囲の温度に維持する工程、前記外用ローション組成物の第２成分を含む油相を調製する工程、約４５〜７０℃の温度にて攪拌しながら前記油相を前記水相に加えてエマルションを得る工程、前記エマルションを約２５〜３５℃の温度に冷却する工程、および前記エマルションのｐＨを、５．０〜６．５の範囲のｐＨに調製する工程を含む方法。
【０１２４】
本発明は、皮膚疾患の治療において予想されなかった治療の有効性を示す治療用組成物を提供する。本発明のローション組成物は、皮膚へ容易に浸透して迅速な治療効果をもたらし、水和を促進して皮膚の水分喪失を減少させる。前述の幾つかの特定の組成物は治療的活性のあるハロベタゾール剤を基にしているが、本発明の原則はその他の副腎皮質ステロイドおよびその他の治療的活性のある有効成分へと容易に拡大適用され得ることが、当業者には容易に明らかとなるであろう。当業者は過度の実験なしに、このような本発明の原則の改変および変動のすべてを実行し得る。前述の図面、考察、および記載は、本発明の特定の実施形態を例示するものであり、本発明の実践の限定を意図するものではない。すべての等価物も含め、以下の請求項によって本発明の範囲が定義される。
【図１】
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【図２】
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