(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
0006263789.tif 000178
［式中、
Ｒ1は、
0006263789.tif 000179
からなる群から選択され、これらのそれぞれが、１個〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
（Ｈｅｔ）Ａｒは、ａ）フェニル、テトラゾリルならびにＮ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員および６員のヘテロ芳香族環、ここで前記フェニルおよびヘテロ芳香族環のそれぞれは、ＬArから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、前記フェニル、テトラゾリルおよびヘテロ芳香族環は、基Ｔで置換されていてもよく、ならびにｂ）−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6−アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ3-6−シクロアルキル基でＮ原子が置換されている１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、ここでアルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、
からなる群から選択され、
ＲNは、独立に、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ2-6−アルケニル−、Ｃ2-6−アルキニル−、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＲN）Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｏ−からなる基から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族環であり、
ヘテロシクリルは、４〜７員の不飽和または飽和炭素環であり、１個、２個もしくは３個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または−ＣＨ−基は、Ｎによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、ＬArから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ＲNT1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる基から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、（ＲN）2Ｎ、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、Ｃ4-7−シクロアルキル環であり、１個または２個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）2によって置き換えられており、
ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、（ＲN）2Ｎ、ＯＨおよびＣ1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルであり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族環であり、
各アリール、フェニルおよびヘテロアリールは、１個または複数の置換基ＬArで置換されていてもよく、
ＲNT2は、ＨまたはＣ1-6−アルキルであり、あるいは
ＲNT1およびＲNT2は、連結して、Ｃ3-5−アルキレン基から選択される１個の基を形成し、１個または２個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）2で置き換えられており、
ＲNT1およびＲNT2により形成される環は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、（ＲN）2Ｎ−、ＯＨおよびＣ1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ＬArは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-4−アルキル−、シクロプロピル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、（ＲN）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（ＲN）2Ｎ−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基から選択され、
各アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ＬPは、Ｆ、Ｃ1-3−アルキル、Ｆ3Ｃ−およびＣ1-3−アルキル―Ｏからなる群から選択され、
ＬQは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−、Ｆ2ＨＣ−、Ｆ3Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｆ2ＨＣ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、−ＮＨ2およびＣ3-7−シクロアルキル−Ｏ−からなる群から選択され、
ｍは、０、１、２、３または４から選択される整数であり
ｎは、０、１、２、３または４から選択される整数である］
の化合物、またはその塩。
【請求項２】
（Ｈｅｔ）Ａｒが、フェニル、テトラゾリル、ならびにピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルから選択されるヘテロ芳香族環からなる群から選択され、前記フェニルおよびヘテロ芳香族環が、ＬArから互いに独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニル、テトラゾリルおよびヘテロ芳香族環が、１個の基Ｔで置換されていてもよく、前記ヘテロ芳香族環において、１個のＮＨ基の中のＨ原子が、Ｃ1-3−アルキルによって置き換えられていてもよく、
ＴおよびＬArが請求項１で定義された通りである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（Ｈｅｔ）Ａｒが、
0006263789.tif 000180
からなる群から選択され、各基が、１個の基Ｔで置換されていてもよく、追加的に、各基が、ＬArから互いに独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ＴおよびＬArが請求項１で定義された通りである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが１であり、ＬQがＨ3Ｃ−またはＦである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが１であり、ＬPがＨ3Ｃ−またはＦである、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、
0006263789.tif 000181
からなる群から選択され、これらのそれぞれが、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
ＨｅｔＡｒが、フェニル、テトラゾリル、ならびにピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルから選択されるヘテロ芳香族環からなる群から選択され、前記フェニルおよびヘテロ芳香族環が、ＬArから互いに独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニル、テトラゾリル、およびヘテロ芳香族環が、１個の基Ｔで置換されていてもよく、前記ヘテロ芳香族環において、１個のＮＨ基の中のＨ原子が、Ｃ1-3−アルキルによって置き換えられていてもよく、
Ｔが、Ｉ、Ｈ3Ｃ−、Ｐｈ−ＣＨ2−、ＮＣ−ＣＨ2−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-2−アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ、モルホリン−４−イル、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−、ＨＯ−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）2−、（Ｈ3Ｃ）3Ｃ−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）2−、フェニルおよびピリミジン−４−イルからなる群から選択され、
ＬArが、ＦおよびＨ3Ｃ−からなる群から選択され、
ＬQがＦであり、
ＬPがＨ3Ｃ−またはＦであり、
ｍが０、１、または２であり、
ｎが０または１である、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
式Ｉの前記化合物の別の態様に関し、式Ｉ中、
Ｒ1は、
0006263789.tif 000182
からなる群から選択され、
（Ｈｅｔ）Ａｒは、ａ）およびｂ）からなる群から選択され
ａ）
0006263789.tif 000183
（１個または２個のＦ原子で置換されていてもよく、かつＮＣ−ＣＨ2−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3ＣＨ2Ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、モルホリン−４−イル、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）2−および（Ｈ3Ｃ）3Ｃ−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）2−から選択される１個の基で置換されていてもよい）および
ｂ）以下の中から選択される基：
0006263789.tif 000184
（各基は、１個または２個のＨ3Ｃ−基で置換されていてもよく、かつＩ、Ｐｈ−ＣＨ2−、ＮＣ−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ＨＯ−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、フェニルおよびピリミジン−４−イルから選択される１個の基で置換されていてもよい）、
ＬQは、Ｆであり、
ＬPは、Ｈ3Ｃ−またはＦであり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０または１である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
0006263789.tif 000185
0006263789.tif 000186
0006263789.tif 000187
0006263789.tif 000188
0006263789.tif 000189
0006263789.tif 000190
0006263789.tif 000191
0006263789.tif 000192
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物の、薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１から８のいずれか１項に記載の１種もしくは複数の化合物、または１種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療するための医薬組成物。
【請求項１２】
Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態が、糖尿病、脂質異常症または肥満である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１から８のいずれか１項に記載の１種もしくは複数の化合物、または１種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩、および１種または複数の追加の治療剤を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しい化合物、特に式Ｉ
【化１】
0006263789.tif 000002
［式中、Ｒ1、ＬP、ＬQ、（Ｈｅｔ）Ａｒ、ｍおよびｎは、本明細書で以下に定義される通りである］
の化合物、かかる化合物を調製する方法、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９のモジュレーターとしてのそれらの使用、それらの治療上の使用方法、特にＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９のモジュレートによって媒介される疾患および状態を治療する方法、ならびにそれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、世界的に１億人以上に影響を及ぼしている重篤な代謝性疾患である。米国では、１２００万人以上の糖尿病患者が存在し、毎年６００，０００の新規症例が診断されている。糖尿病の有病率は増えつつあり、このことは、特に合併症の頻度が同様に高く、クオリティオブライフおよび平均余命が実質的に損なわれることを意味する。糖尿病に関連する微小血管合併症のために、先進工業国において２型糖尿病は、現在、成人発症型の視覚喪失、腎不全および切断術の最も一般的な原因になっている。さらに、２型糖尿病は、心血管疾患のリスクの２〜５倍の増加と関連する。
ＵＫＰＤＳ研究（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｔｕｄｙ）は、一般的な治療剤、例えばメトホルミン、スルホニル尿素またはインスリンによる集中治療では、血糖コントロールの改善がごく限られていることを示した（ＨｂＡ１ｃ値の差異は、約０．９％）。さらに血糖コントロールは、集中治療群の患者においても経時的に著しく悪化し、これによりベータ細胞機能が悪化すると考えられた。糖尿病は、眼底網膜の損傷の主な原因でもあり、白内障および緑内障の危険性を増大する。最後に、糖尿病は、特に疼痛を感じる患者の能力に影響を及ぼす脚および足の神経障害に関連し、重篤な感染症の一因になっている。全体として、糖尿病の合併症は、世界的に死亡の主な原因の１つになっている。
【０００３】
肥満症（肥満）は、カロリー摂取量とエネルギー消費量の不均衡の結果である。肥満症は、インスリン抵抗性および糖尿病と高度に相関している。しかし、肥満／糖尿病症候群に関与する分子機構は、まだ明確にされていない。肥満発生の初期段階では、インスリン分泌の増大がインスリン抵抗性と釣り合い、患者を高血糖症から保護する。しかし、ある時期からベータ細胞機能が悪化し、肥満集団の約２０％にインスリン非依存性糖尿病が生じる。したがって肥満は、糖尿病にとって非常に重要な危険因子になっているが、脂肪蓄積に対する応答として、ある患者群がインスリン分泌の病理学的変化を生じやすい因子は、現在知られていない。肥満はまた、心血管疾患の発症の危険性を著しく増大する。糖尿病はまた、腎臓の病状、眼の病状、および神経系の問題の形成に関与する。腎症としても公知の腎疾患は、腎臓の濾過機構が破壊されると起こり、過剰量のタンパク質が尿中に漏れ、最後には腎不全に至る。したがって、代謝性障害（特に、糖尿病、主に２型糖尿病）およびその合併症を予防および／または治療するための医薬品が、医学的に必要とされている。特に、血糖コントロール、疾患を改変する特性、ならびに心血管の罹患率および死亡率の低減に関して良好な活性を有し、より良好な安全性プロファイルも有する医薬品が必要とされている。
【０００４】
脂質異常症は、リポタンパク質の過剰産生または欠損を含む、リポタンパク質の代謝障害である。脂質異常症は、血中の総コレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドならびに遊離脂肪酸濃度の上昇、ならびに高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール濃度の低下によって認めることができる。脂質異常症は、高脂血症の一般的な原因である糖尿病を含む状況でしばしば生じる。糖尿病の成人には、ＬＤＬ、ＨＤＬおよび総コレステロール、ならびにトリグリセリドのレベルを毎年測定することが推奨されている。糖尿病の成人の最適なＬＤＬコレステロールレベルは、１００ｍｇ／ｄＬ（２．６０ｍｍｏｌ／Ｌ）未満であり、最適なＨＤＬコレステロールレベルは、４０ｍｇ／ｄＬ（１．０２ｍｍｏｌ／Ｌ）以上であり、望ましいトリグリセリドレベルは、１５０ｍｇ／ｄＬ（１．７ｍｍｏｌ／Ｌ）未満である。
【０００５】
ＧＰＲ１１９は、主に膵臓のベータ細胞、ならびに腸のＫ−およびＬ−細胞に発現するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ２、ＲＵＰ３、ＳＮＯＲＦ２５またはＧＤＩＲとしても公知）である。ＧＰＲ１１９受容体およびイソ型は、ヒト、ラット、マウス、ハムスター、チンパンジー、アカゲザル、ウシおよびイヌを含む哺乳動物種において同定されている。膵臓、特に膵臓のβ細胞におけるＧＰＲ１１９の発現は、ＧＰＲ１１９受容体が、インスリン分泌に対して効果を有することができるという仮説に至った。受容体の活性化は、ｃＡＭＰシグナル経路を刺激し、これらの細胞におけるｃＡＭＰの細胞内レベルを増大する。この結果、かかる化合物の二重作用によって、糖尿病の状況が改善される。二重作用とは、ベータ細胞におけるｃＡＭＰの刺激が、これらの細胞のＧＰＲ１１９を活性化することによって直接的に生じ、さらには、ＧＩＰおよびＧＬＰ−１などの神経内分泌ペプチドならびに腸からのＰＹＹの放出の刺激によって間接的に生じることである。これらのペプチドの放出は、例えば食物摂取、胃排出および他のさらなる未知の機能に対して追加の有益な効果を有することもできる。また、ＧＰＲ１１９作動薬は、ベータ細胞機能およびベータ細胞質量を改善すると期待することができる。実際、ＧＰＲ１１９の活性化は、グルコースに依存して、インビトロおよびインビボでインスリン分泌を刺激する（げっ歯類において）。２つの内因性リガンドであるリゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）およびオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、ならびにより強力なＧＰＲ１１９作動薬の発見により、ＧＰＲ１１９は、血糖値を低減し、それによって低血糖の危険性なしに血糖コントロールを容易にすることができるインスリンおよびインクレチン（ＧＬＰ−１およびＧＩＰ）分泌促進物質受容体の両方として特徴付けられた（Biochem. Biophys. Res. Comm. 2005, 744-751、Cell Metabolism 2006, 167-175、Endocrinolgy 2007, 2601-9）。現在、ＧＰＲ１１９作動薬は、低血糖の危険性なしに糖尿病性げっ歯類の血糖レベルを有効に下げることが示されている。ＧＰＲ１１９ノックアウト動物は、ＧＰＲ１１９作動薬によって誘発されるインスリンおよびインクレチン分泌の両方が、ＧＰＲ１１９受容体に依存して決まることを示している。さらにＧＰＲ１１９作動薬は、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットの食物摂取を低減し、その結果、体重を低減することが示されている。したがって、ＧＰＲ１１９作動薬は、代謝性疾患において治療上の利益を有すると期待することができる。かかる疾患の例には、１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームＸ、メタボリック症候群、肥満、高血圧、慢性全身炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害および骨関連疾患（骨粗鬆症、関節リウマチまたは変形性関節症など）が含まれる。
【０００６】
比較および追加の情報については、以下も参照されたい。
１．Dhayal, S., Morgan, N. G. The significance of GPR119 agonists as a future treatment for type 2 diabetes. Drug News Perspect. 2010, 23(7), 418-24。
２．Yoshida, S., Tanaka, H., Oshima, H., Yamazaki, T., Yonetoku, Y., Ohishi, T., Matsui, T., Shibasaki, M. AS1907417, a novel GPR119 agonist, as an insulinotropic and β-cell preservative agent for the treatment of type 2 diabetes. Biochem Biophys Res Commun. 2010, 400(4), 745-51。
３．Jones, R. M., Leonard, J. N., Buzard, D. J., Lehman, J. GPR119 agonists for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opinion on Therapeutic Patents 2009, Vol. 19, No. 10: 1339-1359。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９に関して活性な新しい化合物、特に新しいＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジニル−アミド誘導体を提供することである。
本発明の別の目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の作動薬である新しい化合物、特に新しいＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジニル−アミド誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９に対してインビトロおよび／またはインビボで活性化効果を有し、医薬品として使用するのに適した薬理学的特性および薬物動態特性を有する新しい化合物、特に新しいＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジニル−アミド誘導体を提供することである。
【０００８】
本発明のさらなる目的は、特に代謝性障害、例えば糖尿病、脂質異常症および／または肥満の治療に有効なＧＰＲ１１９作動薬を提供することである。
本発明のさらなる目的は、患者におけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも１種の化合物と、１種または複数の追加の治療剤との組合せを提供することである。
本発明のさらなる目的は、新しい化合物、特にＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジニル−アミド誘導体を合成する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新しい化合物を合成する方法に適した出発化合物および／または中間化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本明細書の先および以下の説明ならびに例によって、当業者に明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
ここで、以下により詳細に説明する本発明の化合物は、特にＧＰＲ１１９作動薬として、驚くべき特に有利な特性を有することが見出された。
第一の態様では、本発明は、式Ｉ
【化２】
0006263789.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ3-7−シクロアルキル−ＣＨ2−、フェニル−ＣＨ2−、Ｃ3-7−シクロアルキルおよびフェニルからなる基Ｒ1−Ｇ１から選択され、各Ｃ1-6−アルキルおよびＣ3-7−シクロアルキル基は、Ｆで一置換または多置換されていてもよくかつＨ3Ｃ−、ＦＨ2Ｃ−、Ｆ2ＨＣ−、Ｆ3Ｃ−およびＨＯ−から独立に選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、Ｃ3-7−シクロアルキル基の１個のＣＨ2単位は、１個のＯ原子で置き換えられていてもよく、各フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ3Ｃ−、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−およびＦ3Ｃ−Ｏ−から独立に選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
（Ｈｅｔ）Ａｒは、ａ）フェニル、テトラゾリル、ピリジノニルならびにＮ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香族環（前記フェニル、ピリジノニルおよびヘテロ芳香族環のそれぞれは、ＬArから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、前記フェニル、テトラゾリル、ピリジノニルおよびヘテロ芳香族環は、基Ｔで置換されていてもよい）、ｂ）−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6−アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ3-6−シクロアルキル基でＮ原子が置換されている１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル（アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）からなる基（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｇ１から選択され、
ＲNは、独立に、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基ＲN−Ｇ１から選択され、
【００１０】
Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ2-6−アルケニル−、Ｃ2-6−アルキニル−、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＲN）Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｏ−からなる基Ｔ−Ｇ１から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
【００１１】
アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族環であり、
ヘテロシクリルは、４〜７員の不飽和または飽和炭素環であり、１個、２個もしくは３個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または−ＣＨ−基は、Ｎによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、ＬArから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
【００１２】
ＲNT1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる基ＲNT1−Ｇ１から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、（ＲN）2Ｎ、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、Ｃ4-7−シクロアルキル環であり、１個または２個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）2によって置き換えられており、
ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、（ＲN）2Ｎ、ＯＨおよびＣ1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルであり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族環であり
各アリール、フェニルおよびヘテロアリールは、１個または複数の置換基ＬArで置換されていてもよく、
【００１３】
ＲNT2は、ＨおよびＣ1-6−アルキルからなる基ＲNT2−Ｇ１から選択され、あるいは
ＲNT1およびＲNT2は、連結して、Ｃ3-5−アルキレンからなる基ＲNT1ＲNT2−Ｇ１から選択される１個の基を形成し、１個または２個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）2によって置き換えられており、
ＲNT1およびＲNT2により形成される環は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、（ＲN）2Ｎ−、ＯＨおよびＣ1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ＬArは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-4−アルキル−、シクロプロピル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、（ＲN）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（ＲN）2Ｎ−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基ＬAr−Ｇ１から選択され、
各アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ＬPは、Ｆ、Ｃ1-3−アルキル、Ｆ3Ｃ−およびＣ1-3−アルキル−Ｏからなる基ＬP−Ｇ１から選択され、
ＬQは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−、Ｆ2ＨＣ−、Ｆ3Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｆ2ＨＣ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、−ＮＨ2およびＣ3-7−シクロアルキル−Ｏ−からなる基ＬQ−Ｇ１から選択され、
ｍは、０、１、２、３または４から選択される整数であり、
ｎは、０、１、２、３または４から選択される整数である］
の化合物（任意のその互変異性体および立体異性体を含む）、またはその塩、またはその溶媒和物もしくは水和物に関する。
【００１４】
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物を調製する方法、およびこれらの方法における新しい中間化合物に関する。
本発明のさらなる一態様は、本発明の一般式Ｉの化合物の塩、特に薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる一態様では、本発明は、本発明の一般式Ｉの１種もしくは複数の化合物、または１種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含み、それを１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
【００１５】
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者の疾患または状態を治療する方法に関する。
本発明の別の態様によれば、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする、代謝性疾患または障害の治療を必要としている患者の疾患または障害を治療する方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載される治療方法のための医薬品を製造するための、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載される治療方法において使用するための、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１６】
さらなる一態様では、本発明は、患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者に、治療有効量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、該患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
さらなる一態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療するために、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種または複数の追加の治療剤を含み、それらを１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、本明細書で先および以下に記載される明細書および実験部分から、当業者に明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
別段指定されない限り、基、残基および置換基、特に、Ｒ1、ＲN、（Ｈｅｔ）Ａｒ、Ｔ、ＲNT1、ＲNT2、ＬAr、ＬP、ＬQ、ｍおよびｎは、本明細書で先および以下に定義されている。残基、置換基または基が、化合物において、例えばＲN、ＬAr、ＬPまたはＬQとして複数回生じる場合、これらは同じまたは異なる意味を有することができる。本発明の化合物の個々の基および置換基のいくつかの好ましい意味を、本明細書で以下に記載する。これらの定義はどれも、それぞれ互いに組み合わせることができる。
Ｒ1：
Ｒ1−Ｇ１：
【００１８】
一実施形態によれば、基Ｒ1は、本明細書で先および以下に定義される基Ｒ1−Ｇ１から選択される。
Ｒ1−Ｇ２：
別の実施形態によれば、基Ｒ1は、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3−アルケニル、テトラヒドロピラン−４−イル−ＣＨ2−、フェニル−ＣＨ2−、Ｃ3-6−シクロアルキル、テトラヒドロピラン−４−イルおよびフェニルからなる基Ｒ1−Ｇ２から選択され、これらのそれぞれは、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、Ｈ3Ｃ−およびＦ3Ｃ−から選択される１個の基で置換されていてもよい。
Ｃ1-6−アルキルおよびＣ3-6−シクロアルキル基は、１個〜３個のＦで置換されていてもよくかつＨ3Ｃ−、Ｆ3Ｃ−およびＨＯ−から独立に選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、各フェニル基は、Ｆ、Ｈ3Ｃ−およびＨ3Ｃ−Ｏ−から独立に選択される１個または２個の基で置換されていてもよい。
【００１９】
Ｒ1−Ｇ２ａ：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
【化３】
0006263789.tif 000004
からなる基Ｒ1−Ｇ２ａから選択され、これらのそれぞれは、１個〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
【００２０】
Ｒ1−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
【化４】
0006263789.tif 000005
からなる基Ｒ1−Ｇ３から選択され、これらのそれぞれは、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよい。
【００２１】
Ｒ1−Ｇ３ａ：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
【化５】
0006263789.tif 000006
からなる基Ｒ1−Ｇ３ａから選択される。基Ｒ1−Ｇ３ａの好ましい例は、
【化６】
0006263789.tif 000007
である。
【００２２】
（Ｈｅｔ）Ａｒ：
（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｇ１：
一実施形態では、基（Ｈｅｔ）Ａｒは、本明細書で先および以下に定義される基（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｇ１から選択される。
【００２３】
（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｇ２：
別の実施形態では、基（Ｈｅｔ）Ａｒは、フェニル、テトラゾリル、ピリジノニル、ならびに１個または２個のＮ原子を含有する６員のヘテロ芳香族環、ならびにＮ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロ芳香族環からなる基（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｇ２から選択され、前記フェニル、テトラゾリル、ピリジノニルおよびヘテロ芳香族環は、基Ｔで置換されていてもよく、前記フェニル、ピリジノニルおよびヘテロ芳香族環は、ＬArから互いに独立に選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、追加的に、基（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｇ２は、Ｎ原子が−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6−アルキル基で置換されている１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル基を含み、アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨおよびＨ3Ｃ−Ｏ−から互いに独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい。
【００２４】
（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｇ３：
別の実施形態では、基（Ｈｅｔ）Ａｒは、フェニル、テトラゾリル、ならびにピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルから選択されるヘテロ芳香族環からなる基（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｇ３から選択され、
前記フェニルおよびヘテロ芳香族環は、ＬArから互いに独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、前記フェニル、テトラゾリルおよびヘテロ芳香族環は、１個の基Ｔで置換されていてもよく、前記ヘテロ芳香族環において、１個のＮＨ基の中のＨ原子は、Ｃ1-3−アルキルで置き換えられていてもよい。
【００２５】
（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｇ４：
別の実施形態では、基（Ｈｅｔ）Ａｒは、
【化７】
0006263789.tif 000008
からなる基（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｇ４から選択され、各基は、１個の基Ｔで置換されていてもよく、追加的に、各基は、ＬArから互いに独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい。
【００２６】
（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｇ４ａ：
別の実施形態では、基（Ｈｅｔ）Ａｒは、
【化８】
0006263789.tif 000009
からなる基（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｇ４ａから選択され、これは、１個または２個のＦ原子で置換されていてもよく、ＮＣ−ＣＨ2−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3ＣＨ2Ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、モルホリン−４−イル、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）2−および（Ｈ3Ｃ）3Ｃ−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）2−から選択される１個の基で置換されていてもよい。
【００２７】
（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｇ４ｂ：
別の実施形態では、基（Ｈｅｔ）Ａｒは、
【化９】
0006263789.tif 000010
からなる基（Ｈｅｔ）Ａｒ−Ｇ４ｂから選択され、各基は、１個または２個のＨ3Ｃ−基で置換されていてもよく、追加的に、各基は、Ｉ、Ｐｈ−ＣＨ2−、ＮＣ−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ＨＯ−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、フェニルおよびピリミジン−４−イルから選択される１個の基で置換されていてもよい。
【００２８】
（Ｈｅｔ）Ａｒに対する好ましい例は、
【化１０】
0006263789.tif 000011
である。
【００２９】
ＲN
ＲN−Ｇ１：
一実施形態では、基ＲNは、本明細書で先および以下に定義される基ＲN−Ｇ１から選択される。
ＲN−Ｇ２：
別の実施形態では、基ＲNは、Ｈ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3ＣＨ2Ｃ−、（Ｈ3Ｃ）2ＨＣ−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基ＲN−Ｇ２から選択される。
ＲN−Ｇ３：
別の実施形態では、基ＲNは、Ｈ、Ｈ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基ＲN−Ｇ３から選択される。
【００３０】
ＲN−Ｇ４：
別の実施形態では、基ＲNは、ＨおよびＨ3Ｃ−からなる基ＲN−Ｇ４から選択される。
【００３１】
Ｔ
Ｔ−Ｇ１：
一実施形態によれば、基Ｔは、本明細書で先および以下に定義される基Ｔ−Ｇ１から選択される。
Ｔ−Ｇ２：
別の実施形態によれば、基Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-4−アルキル、ＮＣ−、ＨＯ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、モルホリン−４−イル、−ＮＯ2、およびピリミジン−４−イルからなる基Ｔ−Ｇ２から選択され、
各アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、［１，２，４］トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択され、
ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、前述のヘテロシクリル基のそれぞれにおいて、−ＣＨ2−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）2−から選択される基によって置き換えられていてもよく、前述の基のそれぞれは、Ｃ1-3−アルキルから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
フェニルおよびヘテロアリールは、１個または複数の置換基ＬArで互いに独立に置換されていてもよく、
さらに、基Ｔ−Ｇ２は、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4−アルキル−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ1-3−アルキル−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-4−アルキル−からなる。
【００３２】
Ｔ−Ｇ３：
別の実施形態によれば、基Ｔは、Ｆ、Ｉ、Ｃ1-3−アルキル、Ｐｈ−ＣＨ2−、ＮＣ−Ｃ1-3−アルキル−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ1-3−アルキル−、ＨＯ−Ｃ1-3−アルキル−、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-2−アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ3、−ＮＯ2、モルホリン−４−イル、Ｃ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−、フェニルおよびピリミジニルからなる基Ｔ−Ｇ３から選択される。
【００３３】
Ｔ−Ｇ４：
別の実施形態によれば、基ＴはＩ、Ｈ3Ｃ−、Ｐｈ−ＣＨ2−、ＮＣ−ＣＨ2−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-2−アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−、モルホリン−４−イル、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−、ＨＯ−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）2−、（Ｈ3Ｃ）3Ｃ−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）2−、フェニルおよびピリミジン−４−イルからなる基Ｔ−Ｇ４から選択される。
【００３４】
Ｔ−Ｇ４ａ：
別の実施形態によれば、基Ｔは、ＮＣ−ＣＨ2−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、モルホリン−４−イル、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）2−および（Ｈ3Ｃ）3Ｃ−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基Ｔ−Ｇ４ａから選択される。
Ｔ−Ｇ４ｂ：
別の実施形態によれば、基Ｔは、Ｉ、Ｈ3Ｃ−、Ｐｈ−ＣＨ2−、ＮＣ−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ＨＯ、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、フェニルおよびピリミジン−４−イルからなる基Ｔ−Ｇ４ｂから選択される。
【００３５】
ＲNT1
ＲNT1−Ｇ１：
一実施形態では、ＲNT1は、本明細書で先および以下に定義される基ＲNT1−Ｇ１から選択される。
ＲNT1−Ｇ２：
別の実施形態では、ＲNT1は、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-3−アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1-3−アルキル）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基ＲNT-Ｇ２から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキルは、Ｆ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−および（ＲN）2Ｎ−からなる群から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００３６】
ＲNT1−Ｇ３：
別の実施形態では、ＲNT1は、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基ＲNT1−Ｇ３から選択される。
【００３７】
ＲNT2
ＲNT2−Ｇ１：
別の実施形態では、ＲNT2は、本明細書で先および以下に定義される基ＲNT2−Ｇ１から選択される。
ＲNT2−Ｇ２：
別の実施形態では、ＲNT2は、ＨおよびＣ1-3−アルキルからなる基ＲNT2−Ｇ２から選択される。
ＲNT2−Ｇ３：
別の実施形態では、ＲNT2は、ＨおよびＣＨ3からなる基ＲNT2−Ｇ３から選択される。
ＲNT2−Ｇ４：
別の実施形態では、ＲNT2は、Ｈからなる基ＲNT2−Ｇ４から選択される。
ＲNT1ＲNT2
ＲNT1ＲNT2−Ｇ１：
別の実施形態によれば、基ＲNT1およびＲNT2は、連結し、本明細書で先および以下に定義される基ＲNT1ＲNT2−Ｇ１から選択される基を形成する。
【００３８】
ＲNT1ＲNT2−Ｇ２：
別の実施形態によれば、基ＲNT1およびＲNT2は、連結し、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペラジン−２−オニル、Ｎ−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ1-3−アルキル）−ピペラジン−２−オニルおよびＮ−（Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ））−ピペラジニルからなる基ＲNT1ＲNT2−Ｇ２から選択される基を形成し、これらは、Ｆ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−および（ＲN）2Ｎ−からなる群から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００３９】
ＬAr：
ＬAr−Ｇ１：
一実施形態では、基ＬArは、本明細書で先および以下に定義される基ＬAr−Ｇ１から選択される。
ＬAr−Ｇ２：
別の実施形態では、基ＬArは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-3−アルキル−、ＣＮ、ＨＯ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、Ｃ1-3−アルキル−ＮＨ−および（Ｃ1-3−アルキル）2Ｎ−からなる基ＬAr−Ｇ２から選択され、Ｃ1-3−アルキル−およびＣ1-3−アルキル−Ｏ−基は、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよい。
ＬAr−Ｇ３：
別の実施形態では、基ＬArは、Ｆ、Ｈ3Ｃ−、Ｆ3Ｃ−、ＨＦ2Ｃ−、ＣＮ、ＯＨ、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、ＨＦ2Ｃ−Ｏ−およびＦ3Ｃ−Ｏ−からなる基ＬAr−Ｇ３から選択される。
ＬAr−Ｇ４：
別の実施形態では、基ＬArは、ＦおよびＨ3Ｃ−からなる基ＬAr−Ｇ４から選択される。
【００４０】
ＬP：
ＬP−Ｇ１：
一実施形態では、基ＬPは、本明細書で先および以下に定義される基ＬP−Ｇ１から選択される。
ＬP−Ｇ２：
別の実施形態では、基ＬPは、Ｆ、Ｈ3Ｃ−およびＨ3Ｃ−Ｏ−からなる基ＬP−Ｇ２から選択される。
ＬP−Ｇ３：
実施形態ＬP−Ｇ３によれば、基ＬPはＦおよびＨ3Ｃ−である。
【００４１】
ＬQ：
ＬQ−Ｇ１：
一実施形態では、基ＬQは、本明細書で先および以下に定義される基ＬQ−Ｇ１から選択される。
ＬQ−Ｇ２：
別の実施形態では、基ＬQは、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ3Ｃ−、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−、Ｏ2Ｎ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−およびＦ3Ｃ−Ｏ−からなる基ＬQ−Ｇ２から選択される。
ＬQ−Ｇ３：
別の実施形態では、基ＬQは、ＦおよびＨ3Ｃ−からなる基ＬQ−Ｇ３から選択される。
ＬQ−Ｇ４：
実施形態ＬQ−Ｇ４によれば、基ＬQはＦである。
【００４２】
ｍ：
添え字ｍは０、１、２、３、または４から選択される整数である。
別の実施形態によると、添え字ｍは０、１、または２である。
別の実施形態によると、添え字ｍは０または１である。
別の実施形態によると、添え字ｍは２である。
別の実施形態によると、添え字ｍは１である。
別の実施形態によると、添え字ｍは０である。
ｎ：
添え字ｎは、０、１、２、３または４から選択される整数である。
別の実施形態によれば、添え字ｎは、０、１または２である。
別の実施形態によれば、添え字ｎは、１または２、特に１である。
別の実施形態によれば、添え字ｎは、０または１である。
別の実施形態によれば、添え字ｎは、１である。
別の実施形態によれば、添え字ｎは、０である。
【００４３】
式Ｉの化合物の以下の好ましい実施形態は、一般式Ｉ．１〜Ｉ．５を使用して記載され、この場合、任意の互変異性体および立体異性体、その溶媒和物、水和物および塩、特に薬学的に許容されるその塩が包含される。
【００４４】
【化１１】
0006263789.tif 000012
0006263789.tif 000013
（式中、変数Ｒ1、ＬP、ＬQ、（Ｈｅｔ）Ａｒおよびｍは、本明細書で先および以下に定義された通りである）。
【００４５】
本発明の好ましい下位の実施形態の例は、以下の表に記載されており、各実施形態の各置換基は、本明細書で先に記載した定義に従って定義され、式Ｉのすべての他の置換基は、本明細書で先に記載した定義に従って定義される。
【００４６】
【表１】
0006263789.tif 000014
【００４７】
別の実施形態は、式Ｉ
（式中、
Ｒ1は、
【化１２】
0006263789.tif 000015
からなる群から選択され、これらのそれぞれは、１個〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
ＨｅｔＡｒは、
フェニル、テトラゾリル、ならびにピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルから選択されるヘテロ芳香族環からなる群から選択され、
前記フェニルおよびヘテロ芳香族環は、ＬArから互いに独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、前記フェニル、テトラゾリルおよびヘテロ芳香族環は、１個の基Ｔで置換されていてもよく、前記ヘテロ芳香族環において、１個のＮＨ基の中のＨ原子は、Ｃ1-3−アルキルで置き換えられていてもよく、
【００４８】
Ｔは、
Ｉ、Ｈ3Ｃ−、Ｐｈ−ＣＨ2−、ＮＣ−ＣＨ2−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-2−アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−、モルホリン−４−イル、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−、ＨＯ−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）2−、（Ｈ3Ｃ）3Ｃ−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）2−、フェニルおよびピリミジン−４−イルからなる群から選択され、
【００４９】
ＬArは、ＦおよびＨ3Ｃ−からなる群から選択され、
ＬQは、Ｆであり、
ＬPは、Ｈ3Ｃ−またはＦであり、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０または１である）
の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００５０】
別の実施形態は、式Ｉ
（式中、
Ｒ1は、
【化１３】
0006263789.tif 000016
;
からなる群から選択され、
（Ｈｅｔ）Ａｒは、ａ）およびｂ）からなる群から選択され
ａ）
【化１４】
0006263789.tif 000017
（１個または２個のＦ原子で置換されていてもよく、かつＮＣ−ＣＨ2−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3ＣＨ2Ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、モルホリン−４−イル、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）2−および（Ｈ3Ｃ）3Ｃ−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）2−から選択される１個の基で置換されていてもよい）、および
ｂ）以下の中から選択される基：
【化１５】
0006263789.tif 000018
【００５１】
（各基は、１個または２個のＨ3Ｃ−基で置換されていてもよく、かつＩ、Ｐｈ−ＣＨ2−、ＮＣ−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ＨＯ−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、フェニルおよびピリミジン−４−イルから選択される１個の基で置換されていてもよい）、
ＬQは、Ｆであり、
ＬPは、Ｈ3Ｃ−またはＦであり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０または１である）
の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００５２】
特に好ましい化合物（それらの互変異性体および立体異性体を含む）、その塩、または任意のその溶媒和物もしくは水和物は、以下の実験部分に記載される。
本発明の化合物およびそれらの中間体は、当業者に公知の、有機合成の文献に記載されている合成法を使用して得ることができる。好ましくは、化合物は、以下により完全に説明される調製方法と同様にして、特に実験部分に記載されるようにして得られる。場合によっては、反応スキームの実施に採用される順序は、変わり得る。当業者には公知であるが、ここに詳述されていないこれらの反応の変形体を使用することもできる。本発明による化合物を調製する一般的な方法は、以下に続くスキームを研究することにより当業者に明らかとなろう。出発化合物は、市販されており、または文献もしくは本明細書に記載の方法によって調製することができ、または同様もしくは類似の方式で調製することができる。反応を実施する前に、化合物の任意の対応する官能基を、従来の保護基を使用して保護することができる。これらの保護基は、当業者によく知られている方法を使用して、反応順序内の適切な段階で再度切断することができる。
【００５３】
本発明の化合物Ｉは、スキーム１に概説されている通り、主に構成要素１〜５から構築することができる。Ｒ1、ＬP、ＬQ、（Ｈｅｔ）Ａｒ、ｍおよびｎは、本明細書で先および以下に定義の通りの意味を有する。構成要素１〜５は、市販されているか、その合成が報告されている公知の化合物であるか、または本明細書もしくは関連化合物に関する文献に記載されている手順と同様にして合成することができる。構成要素を連結させる順序は変えることができ、最も有効な方法は、構成要素の正確な修飾および連結する基の反応性に応じて決まり、それぞれによって変わり得る。原則として、連結させるあらゆる順序のほとんどを想定することができるが、これらの場合のほとんどにおいて、構成要素１を構成要素２と組み合わせた後、構成要素３を結合させ、最後に、構成要素５を既に有していてもよい化合物４を結合させるのが好ましいことがある。個々の１個の残基を変えるため、または特定の標的化合物を合成するために、手順を変更する方が適していることがある。
【００５４】
【化１６】
0006263789.tif 000019
【００５５】
本発明の化合物（Ｉ）またはそれらに至るまでの中間体のピペリジンのＮ原子に残基Ｒ1ＯＣ（＝Ｏ）を結合させる一般的な方法を、スキーム２に図示する。Ｒ1、Ｌpおよびｎは、本明細書で先および以下に定義される通りの意味を有する。Ｒ1ＯＣ（＝Ｏ）は、好ましくは、例えば、塩化物（Ｘ＝Ｃｌ）または無水物（Ｘ＝Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ1）として、求電子性の前駆体１’から導入される。求電子性前駆体１’は、任意選択で、塩基、例えばＫ2ＣＯ3、ピリジン、４−ジメチルアミノ−ピリジン、トリエチルアミン、またはエチルジイソプロピルアミンの存在下で、トルエン、ジクロロメタン、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、またはこれらの混合物などの溶媒中において、−１０〜１２０℃で、ピペリジン誘導体２’と反応する。
【００５６】
【化１７】
0006263789.tif 000020
【００５７】
ピペリジンとシクロプロピルアミン断片との連結は、好ましくは還元的アミノ化によって、６’などのピペリジノンおよびシクロプロピルアミン（３）（スキーム３）から確立される。Ｒ1、ＬPおよびｎは、本明細書で先および以下に定義の通りの意味を有する。適した還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの錯体金属水素化物であってよく、これらは任意選択により、遷移金属触媒、例えば炭素上パラジウムまたはラネーＮｉの存在下で用いられる酸、例えば酢酸、または水素と組み合わせて使用される。
【００５８】
【化１８】
0006263789.tif 000021
【００５９】
化合物ＩまたはＩに至るまでの任意の中間体における、カルボン酸の炭素原子と、シクロプロピル基を有するＮとのアミド結合は、公知の多数の方法および戦略を用いる有機合成では通常の変換である（スキーム４）；Ｒ1、ＬP、ＬQ、ｍ、ｎおよび（Ｈｅｔ）Ａｒは、本明細書で先および以下に定義される通りの意味を有する。カルボン酸は、アミンと結合するのに十分に反応性の誘導体に、別個の反応ステップで、または原位置で変換することができる。先の手順に適したカルボン酸の誘導体は、例えば、カルボン酸塩化物、フッ化物、シアニド、無水物、無水混合物、イミダゾリド、オキシベンゾトリアゾリド、ペンタフルオロフェニルエステル、または４−ニトロフェニルエステルであり得る。カルボン酸の原位置での活性化は、例えば、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートまたは２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを用いて達成することができる。カップリングは、好ましくは塩基の存在下で、例えばエチル−ジイソプロピル−アミン、トリエチルアミン、イミダゾール、ピリジン、炭酸カリウムもしくは酸化カルシウム、および／または別の添加剤、例えば４−ジメチルアミノピリジンもしくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、好ましくはテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、エーテル、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、ヘキサンおよびその混合物から選択される溶媒中、好ましくは−１０〜１４０℃で実施される。
【００６０】
【化１９】
0006263789.tif 000022
【００６１】
ＩまたはＩに至るまでの中間体のフェニル環、例えば化合物９への（Ｈｅｔ）Ａｒの結合は、スキーム５に図示した通りにして達成することができる。（Ｈｅｔ）Ａｒ、ＬQおよびｍは、本明細書で先および以下に定義の通りの意味を有する。化合物９は、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ3ＣＳＯ3、Ｈ3ＣＳＯ3およびＰｈＳＯ3などの脱離基を有する求電子成分として用いられ、ＨｅｔＡｒは、酸性Ｈ、金属または擬金属基を有する求核性パートナー、例えばＢ（ＯＨ）2、ＢＦ3Ｋ、Ｂ（ＯＣＭｅ2ＣＭｅ2Ｏ）、ＺｎＣｌ2、ＺｎＢｒ2およびＺｎＩ2である。２つの成分のカップリングは、好ましくは、Ｆｅ、Ｃｕ、ＮｉまたはＰｄから導出される遷移金属種によって媒介される。活性触媒は、リガンド、例えばホスフィン、例えばトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、置換されていてもよいビフェニル−ジシクロヘキシルホスフィンまたはビフェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィンまたはトリフリルホスフィン、ピリジン類、２，２’−ビピリジンまたは１，１０−フェナントロリンなどのピリジン、エチレンジアミン、ホスファイト、１，３−二置換イミダゾール（imdiazole）またはイミダゾリジンカルベン、ジベンジリデンアセトン、アリルまたはニトリルとの遷移金属、遷移金属の元素形態、例えば炭素上ＰｄまたはＦｅもしくはＰｄのナノ粒子、塩、例えばフッ化物、塩化物、臭化物、酢酸塩、トリフレートもしくはトリフルオロ酢酸塩、または列挙した異なる化学種の組合せとの錯体であり得る。ハロゲン塩、例えばＬｉＣｌ、ＫＦおよびｎＢｕ4ＮＦなどの、求電子試薬および求核試薬添加物の性質に応じて、水酸化物供給源、例えばＫＯＨ、Ｋ2ＣＯ3、銀塩、例えばＡｇ2ＯおよびＡｇ（Ｏ3ＳＣＦ3）2、ならびに／またはＣｕ塩、例えばＣｕＩおよび銅チオフェン−２−カルボキシレートは、有利な場合もあるし、カップリングの進行に必須ですらある場合もある。カップリングは、好ましくは、ベンゼン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アルコール、水またはその混合物中、−１０〜１８０℃で実施される。２つの構成要素の反応性は、反転することができ、すなわち化合物９を、金属または擬金属残基Ｍを担持する求核試薬にし、（Ｈｅｔ）Ａｒを、脱離基Ｘを担持する求電子試薬にすると、類似の反応条件下で同じ生成物が得られる。カップリングパートナーの性質に応じて、いずれの方式も利用可能であり得るか、またはこれらのうちの１つのみが利用可能であり得る。
【００６２】
【化２０】
0006263789.tif 000023
【００６３】
提示した合成経路は、保護基の使用によって変わり得る。例えば、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノまたはイミノなどの存在する反応基は、従来の保護基によって反応中に保護することができ、この保護基は、反応後に再度切断される。それぞれの官能基に適した保護基およびそれらの除去は、当業者に周知であり、有機合成の文献に記載されている。
一般式Ｉの化合物は、前述の通り、それらの鏡像異性体および／またはジアステレオマーに分割することができる。したがって、例えばシス／トランス混合物は、それらのシスおよびトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物は、それらの鏡像異性体に分離することができる。
シス／トランス混合物は、例えばクロマトグラフィーによって、そのシスおよびトランス異性体に分割することができる。ラセミ体として生じる一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法によってそれらの光学対掌体に分離することができ、一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物は、それ自体公知の方法、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化を使用して、それらの異なる物理化学特性を利用することによって、それらのジアステレオマーに分割することができる。その後、得られた化合物がラセミ体である場合、それらは前述の通り鏡像異性体に分割することができる。
【００６４】
ラセミ体は、好ましくは、カラムクロマトグラフィーでキラル相によって、または光学的に活性な溶媒から結晶化させることによって、またはラセミ化合物との塩もしくはエステルもしくはアミドなどの誘導体を形成する光学的に活性な物質と反応させることによって分割される。塩は、塩基性化合物については鏡像異性的に純粋な酸を用いて、酸性化合物については鏡像異性的に純粋な塩基を用いて形成することができる。ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性的に純粋な補助化合物、例えば酸、それらの活性化誘導体またはアルコールを用いて形成される。こうして得られた塩または誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学特性、例えば可溶性の差異を利用することによって達成できる。遊離対掌体は、適切な薬剤の作用によって、純粋なジアステレオマー塩または誘導体から放出させることができる。このような目的のために一般的に使用される光学的に活性な酸および補助残基として適用可能な光学的に活性なアルコールは、当業者に公知である。
前述の通り、式Ｉの化合物は、塩に変換することができ、特に製薬上の使用のために、薬学的に許容される塩に変換することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その薬学的に許容される酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
【００６５】
用語および定義
本明細書で具体的に定義されていない用語は、本開示および状況に照らして当業者によって与えられるであろう意味を有するべきである。しかし本明細書で使用される場合、以下の用語は、反対のことが特定されない限り示される意味を有し、以下の慣例に従う。
用語「本発明による化合物（複数可）」、「式Ｉの化合物（複数可）」、「本発明の化合物（複数可）」等は、本発明の式Ｉの化合物（それらの互変異性体、立体異性体を含む）およびその混合物、ならびにその塩、特に薬学的に許容されるその塩、ならびにかかる化合物の溶媒和物および水和物（かかる互変異性体、立体異性体およびその塩の溶媒和物および水和物を含む）を示す。
【００６６】
用語「治療」および「治療する」は、防止的、すなわち予防的、または治療的、すなわち治癒的および／もしくは緩和的な治療の両方を包含する。したがって、用語「治療」および「治療する」は、前記状態を、特に明白な形態で既に発症している患者の治療的な治療を含む。治療的な治療は、特定の徴候の症状を軽減するための対症療法、あるいは徴候の状態を逆行もしくは部分的に逆行させ、または疾患の進行を停止もしくは緩徐するための原因治療であってもよい。したがって、本発明の組成物および方法は、例えば、長期にわたる治療的な治療として、ならびに長期療法のために使用することができる。さらに、用語「治療」および「治療する」は、予防治療を含み、すなわち本明細書で先に列挙した状態を発症する危険性がある患者を治療し、したがって前記危険性を低減することを含む。
【００６７】
本発明が治療を必要としている患者に言及する場合、本発明は、主に哺乳動物、特にヒトの治療に関する。
用語「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患もしくは状態を治療もしくは予防し、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状を減弱、寛解もしくは排除し、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症を予防もしくは遅延する、本発明の化合物の量を意味する。
用語「モジュレートされる」または「モジュレートする」または「モジュレート（複数可）」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、本発明の１種または複数の化合物を用いてＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９を活性化することを指す。
用語「媒介される」または「媒介」または「媒介する」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、（ｉ）特定の疾患もしくは状態の予防を含む治療、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の減弱、寛解もしくは排除、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症の予防もしくは遅延を指す。
【００６８】
用語「置換されている」は、本明細書で使用される場合、指定の原子、ラジカルまたは部分上の任意の１個または複数の水素が、原子の正常な原子価を超えないという条件で、指示された群から選択されるもので置き換えられていること、およびその置換によって、許容される安定性を有する化合物が得られることを意味する。
以下に定義の基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、基に先行してしばしば特定され、例えばＣ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアルキルラジカルを意味する。一般に、２つ以上のサブグループを含む基では、最後の名称のサブグループがラジカルの結合点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ1-3−アルキル−」は、Ｃ1-3−アルキル基に結合しているアリール基を意味し、後者のアルキル基は、コアに、または置換基が結合している基に結合している。
【００６９】
本発明の化合物が、化学名の形態で、式として図示されている場合、もし任意の矛盾が生じたら、式が優先するものとする。
アスタリスクは、結合を示す下位式において使用することができ、この結合は、定義の通りコア分子につながっている。
置換基の原子の命数法では、コアに最も近い、または置換基が結合している基に最も近い原子から出発する。
例えば、用語「３−カルボキシプロピル基」は、以下の置換基を表し、
【化２１】
0006263789.tif 000024
ここで、カルボキシ基は、プロピル基の第３の炭素原子に結合している。
【００７０】
用語「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」または「シクロプロピルメチル−」基は、以下の基を表す。
【化２２】
0006263789.tif 000025
アスタリスクは、結合を示す下位式において使用することができ、この結合は、定義の通りコア分子につながっている。
基の定義において、用語「各Ｘ、ＹおよびＺ基は、〜で置換されていてもよい」等は、各基Ｘ、各基Ｙおよび各基Ｚが、それぞれ別個の基として、または構成された基のそれぞれ一部として、定義の通り置換され得ることを示す。例えば、定義「Ｒexは、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルまたはＣ1-3−アルキル−Ｏ−を示し、各アルキル基は、１個または複数のＬexで置換されていてもよい」等は、アルキルという用語を含む前述の基のそれぞれにおいて、すなわち基Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−のそれぞれにおいて、アルキル部分が、定義の通りＬexで置換され得ることを意味する。
【００７１】
具体的に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体ならびにすべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）およびそのラセミ体、ならびに異なる割合の別個の鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはかかる異性体および鏡像異性体が存在する先の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む塩、ならびに遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む、例えば水和物などのその溶媒和物を包含するものとする。
句「薬学的に許容される」は、良好な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織に接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために本明細書で用いられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その薬学的に許容される酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な酸の塩も、本発明の一部である。
用語ハロゲンは、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
【００７２】
ｎが整数２〜ｎである用語「Ｃ1-n−アルキル」（単独、または別のラジカルと組み合わせられる）は、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式の飽和した分岐または直鎖炭化水素ラジカルを示す。例えば、用語Ｃ1-5−アルキルは、ラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
ｎが整数２〜ｎである用語「Ｃ1-n−アルキレン」（単独、または別のラジカルと組み合わせられる）は、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式の直鎖または分岐鎖の二価のアルキルラジカルを示す。例えば、用語Ｃ1-4−アルキレンには、−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2）−および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−が含まれる。
【００７３】
用語「Ｃ2-n−アルケニル」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」に関する定義において定義される基の炭素原子の少なくとも２つが、二重結合によって互いに結合している場合、その基に対して使用される。例えば、用語Ｃ2-3−アルケニルには、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2が含まれる。
用語「Ｃ2-n−アルケニレン」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキレン」に関する定義において定義される基の炭素原子の少なくとも２つが、二重結合によって互いに結合している場合、その基に対して使用される。例えば、用語Ｃ2-3−アルケニレンには、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−が含まれる。
用語「Ｃ2-n−アルキニル」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」に関する定義において定義される基の炭素原子の少なくとも２つが、三重結合によって互いに結合している場合、その基に対して使用される。例えば、用語Ｃ2-3−アルキニルには、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨが含まれる。
【００７４】
用語「Ｃ2-n−アルキニレン」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキレン」に関する定義において定義される基の炭素原子の少なくとも２つが、三重結合によって互いに結合している場合、その基に対して使用される。例えば、用語Ｃ2-3−アルキニレンには、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−が含まれる。
用語「Ｃ3-n−カルボシクリル」は、単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、３〜ｎ個のＣ原子を有する単環式、二環式または三環式の、飽和または不飽和の炭化水素ラジカルを示す。炭化水素ラジカルは、好ましくは、非芳香族である。好ましくは、３〜ｎ個のＣ原子は、１個または２個の環を形成する。二環式または三環式環系の場合、その環は、単結合によって互いに結合することができ、または縮合していてもよく、またはスピロ環系もしくは架橋環系を形成することができる。例えば、用語Ｃ3-10−カルボシクリルには、Ｃ3-10−シクロアルキル、Ｃ3-10−シクロアルケニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチルが含まれる。最も好ましくは、用語Ｃ3-n−カルボシクリルは、Ｃ3-n−シクロアルキル、特にＣ3-7−シクロアルキルを示す。
【００７５】
ｎが整数４〜ｎである用語「Ｃ3-n−シクロアルキル」（単独、または別のラジカルと組み合わせられる）は、３〜ｎ個のＣ原子を含有する環式の飽和した非分岐の炭化水素ラジカルを示す。環式基は、単環、二環、三環またはスピロ環式、最も好ましくは単環式であってよい。かかるシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が含まれる。
二環式という用語は、スピロ環を含む。
ｎが整数３〜ｎである用語「Ｃ3-n−シクロアルケニル」（単独、または別のラジカルと組み合わせられる）は、少なくとも２つが二重結合によって互いに結合している３〜ｎ個のＣ原子を有する、環式の、不飽和であるが非芳香族の非分岐炭化水素ラジカルを示す。例えば、用語Ｃ3-7−シクロアルケニルには、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニルおよびシクロヘプタトリエニルが含まれる。
【００７６】
用語「アリール」は、本明細書で単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族の単環式基を示し、この基は、芳香族、飽和または不飽和であり得る第２の５員または６員の炭素環式基にさらに縮合していてもよい。アリールには、それに限定されるものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが含まれる。より好ましくは、用語「アリール」は、本明細書で単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、フェニルまたはナフチル、最も好ましくはフェニルを示す。
【００７７】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有し、カルボニル基をさらに有することができる、飽和または不飽和の単環、二環、三環またはスピロ炭素環式の、好ましくは単環、二環またはスピロ環式の環系を意味する。より好ましくは、用語「ヘテロシクリル」は、本明細書で単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、カルボニル基をさらに有することができる、飽和または不飽和の、さらにより好ましくは飽和の、単環、二環またはスピロ環式の環系を意味する。用語「ヘテロシクリル」は、すべての可能な異性体形態を含むものとする。かかる基の例には、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニルおよびモルホリノニルが含まれる。
したがって、用語「ヘテロシクリル」は、適切な価数が維持される限り、それぞれの形態が共有結合を介して任意の原子に結合することができるので、ラジカルとして図示されていない以下の例示的な構造を含む。
【００７８】
【化２３】
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【００７９】
【化２４】
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【００８０】
【化２５】
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【００８１】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の環系を意味し、この場合、ヘテロ原子の少なくとも１つは、芳香族環の一部であり、前記環系は、カルボニル基を有することができる。より好ましくは、用語「ヘテロアリール」は、本明細書で単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、単環式または二環式の環系を意味し、この場合、ヘテロ原子の少なくとも１つは、芳香族環の一部であり、前記環系は、カルボニル基を有することができる。用語「ヘテロアリール」は、すべての可能な異性体形態を含むものとする。
【００８２】
したがって、用語「ヘテロアリール」は、適切な価数が維持される限り、それぞれの形態が共有結合を介して任意の原子に結合することができるので、ラジカルとして図示されていない以下の例示的な構造を含む。
【００８３】
【化２６】
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【００８４】
【化２７】
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【００８５】
前述の用語の多くは、式または基の定義において繰り返して使用することができ、各場合、前述の意味の１つを互いに独立に有することができる。
【００８６】
薬理学的活性
本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを使用して実証することができる。
本発明の式Ｉの化合物は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性をモジュレートする。ＧＰＲ１１９の活性化および細胞内ｃＡＭＰ濃度の刺激に対する化合物の効果は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ｃＡＭＰアッセイキット（Ｃａｔ．Ｎｏ．＃６７６０６２５Ｒ）を使用して決定される。
【００８７】
ＭＩＮ６細胞［Miyazaki J et al. Endocrinology. 1990 Jul;127(1):126-32］に、ヒトＧＰＲ１１９ｃＤＮＡ用の発現ベクター（Ａｃｃ．Ｎｏ．ＮＰ＿８４８５６６）を安定にトランスフェクトする。Ｍｉｎ−６／ｈＧＰＲ１１９細胞を、ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、５０μＭのβ−メルカプトエタノール、０．３ｍｇ／ｍＬのＧｅｎｉｔｉｃｉｎ、２ｍＭのＧｌｕｔａＭＡＸ中、３７℃、５％ＣＯ2で培養する。アッセイのために、細胞をＯｐｔｉｐｌａｔｅｓ（白色、３８４ウェル、１６０Ｗ−バーコード化、ＴＣ、無菌、蓋付き、Ｃａｔ．Ｎｏ．＃６００７６８８（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）、細胞１００００個／ウェル、５０μｌ）に播種する。次に、蓋で覆ったプレートを、３７℃／５％ＣＯ2で２４時間インキュベートする。培地をウェルから完全に吸引した後、試験化合物１０μｌを添加し、化合物を、刺激緩衝液（１４０ｍＭのＮａＣｌ、３．６ｍＭのＫＣｌ、０．５ｍＭのＮａＨ2ＰＯ4、０．５ｍＭのＭｇＳＯ4、１．５ｍＭのＣａＣｌ2、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、５ｍＭのＮａＨＣＯ3（ｐＨ７．４）、０．５ｍＭのＩＢＭＸおよび０．１％ＢＳＡ、最終的なＤＭＳＯ濃度は１％である）を使用して希釈する。室温（約２０℃）で４５分間インキュベートした後、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ｃＡＭＰアッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製のＣａｔ．Ｎｏ．＃６７６０６２５Ｒ）を使用してｃＡＭＰ濃度を決定する。ビオチン−ｃＡＭＰ（溶解緩衝液（５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、０．１％ＢＳＡ、０．５％Ｔｗｅｅｎ）中、最終濃度１Ｕ／ウェル）１０μｌおよびＢｅａｄ溶液（溶解緩衝液中、最終濃度１Ｕ／ウェル）１０μＬを添加する。プレートを、室温でさらに２時間インキュベートする。ｃＡＭＰ標準曲線を使用して、ｃＡＭＰ濃度をＡｌｐｈａ  Ｓｃｒｅｅｎ計数から算出する。データ分析は、適切なソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ）を使用して、ＥＣ50値および陽性対照に基づく最大値を算出することによって実施する。本発明の化合物は、細胞内ｃＡＭＰレベルを、３〜５の範囲で増大する。
【００８８】
本発明の化合物は、一般に、約１ｎＭ〜約１０μＭ、好ましくは１ｎＭ〜１μＭの範囲、好ましくは１μＭ未満、特に好ましくは５００ｎＭ未満、特に最も好ましくは１００ｎＭ未満のＥＣ50値を有する。
【００８９】
本発明の化合物のＥＣ50値（ｃＡＭＰアッセイ）を、以下の表に示す。化合物番号は、実験部分の例の番号に相当する。
【表２】
0006263789.tif 000032
【００９０】
あるいは、ＧＰＲ１１９の活性化に対する化合物の効果を、以下の通りにして決定する。
ヒトＧＰＲ１１９受容体を発現する細胞からのｃＡＭＰの蓄積の定量的検出は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ製ＬＡＮＣＥ  ｃＡＭＰ−３８４キット（Ｃａｔ＃ＡＤ０２６４）を製造業者のプロトコルに従って使用して達成した。簡潔には、アッセイツールとしてヒトＧＰＲ１１９受容体の突然変異型（メチオニン１がアミノ酸配列ＭＫＴＩＩＡＬＳＹＩＦＣＬＶＦＡＤＹＫＤＤＤＤＡで置き換えられ、Ｔ３２７およびＳ３２９がアラニンに変化している；配列番号１）を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、細胞培地（ＤＭＥＭ、１０％熱失活ウシ胎児血清、５０Ｉ．Ｕ．／ｍＬのペニシリン、５０μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２０μｇ／ｍＬのＧ４１８硫酸塩）において、５０〜７０％の集密度まで増殖させる。アッセイ当日、ＧＰＲ１１９安定ＨＥＫ２９３細胞を、組織培養プレートから取り除き、１ウェル当たり細胞１０００個を、様々な濃度の試験化合物と共に３７℃で２０分間インキュベートする。次に、ｃＡＭＰ特異的抗体を含有する検出用緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭの塩化カルシウム、０．３５％トリトンＸ−１００、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ）を、すべてのウェルに添加し、暗室中、室温で１０分間静置して、平衡化する。平衡化の後、ユーロピウム標識ｃＡＭＰトレーサー複合体を含有する検出用緩衝液を、すべてのウェルに添加し、室温で１時間かけて反応させる。１時間後、結合したユーロピウム標識ｃＡＭＰトレーサーを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して測定する。各ウェルで生じたｃＡＭＰの量を、標準曲線から導出する。ある範囲の作動薬濃度にわたり（３０μＭ〜１００ｐＭの範囲にわたる１２点）、ｃＡＭＰ値の非線形回帰分析を使用して、ＥＣ50を決定する。
【００９１】
本発明の化合物のＥＣ50値（直前に述べた通り決定した）を、以下の表に示す。化合物番号は、実験部分の例の番号に相当する。
【表３】
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【００９２】
本発明の一般式Ｉの化合物（対応するその塩を含む）は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性、特に作動薬活性をモジュレートするそれらの能力を考慮すると、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって影響を受け得るまたは媒介されるすべての疾患または状態を治療するのに理論的に適している。
したがって、本発明は、医薬品としての一般式Ｉの化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトにおけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療および／または予防するために、本発明の一般式Ｉの化合物または医薬組成物を使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法であって、哺乳動物のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
【００９３】
Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の作動薬によって媒介される疾患および状態は、代謝性疾患または状態を包含する。
一態様によれば、本発明の化合物および医薬組成物は、特に糖尿病、特に２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害など）、代謝性アシドーシスまたはケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、異なる起源の脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫および高尿酸血症を治療するのに適している。
本発明の化合物および医薬組成物はまた、例えば膵ベータ細胞のアポトーシスまたは壊死などのベータ細胞変性を予防するのに適している。本発明の化合物および医薬組成物はまた、膵臓細胞の機能性を改善または修復するのに適しており、膵ベータ細胞の数およびサイズを増大するのにも適している。
【００９４】
したがって、別の態様によれば、本発明は、患者の代謝性疾患の進行を予防、遅延、緩徐し、かつ／または該疾患を治療し、特に血糖コントロールおよび／またはベータ細胞機能を改善するのに使用するための、本発明の式Ｉの化合物および医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、２型糖尿病、体重過多、肥満、糖尿病合併症および関連する病理的状態の進行を予防、遅延、緩徐し、かつ／またはそれらを治療するのに使用するための、本発明の式Ｉの化合物および医薬組成物に関する。
さらに、本発明の化合物および医薬組成物は、以下の治療方法の１つまたは複数において使用するのに適している。
−例えば１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームＸ、メタボリック症候群、肥満、高血圧、慢性全身炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害または骨関連疾患（骨粗鬆症、関節リウマチまたは変形性関節症など）などの代謝性疾患の進行を予防、遅延、緩徐し、またはそれらの疾患を治療する方法、
−血糖コントロールを改善し、かつ／または空腹時血糖値、食後の血糖値および／もしくはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減する方法、
−耐糖能破壊、インスリン抵抗性および／またはメタボリック症候群が２型糖尿病に進行するのを予防、遅延、緩徐または逆行させる方法、
−例えば、網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害などの糖尿病合併症の中から選択される状態または疾患の進行を予防、遅延、緩徐し、またはその状態もしくは疾患を治療する方法、
−体重を低減し、または体重増加を予防し、または体重減少を援助する方法、
−膵ベータ細胞の分解を予防もしくは治療し、かつ／または膵ベータ細胞の機能性を改善かつ／もしくは修復し、かつ／または膵インスリン分泌の機能性を修復する方法、
−インスリン感受性を維持かつ／もしくは改善し、かつ／または高インスリン血症および／もしくはインスリン抵抗性を予防もしくは治療する方法。
【００９５】
特に、本発明の化合物および医薬組成物は、肥満、糖尿病（１型および２型糖尿病を含む、好ましくは２型糖尿病）および／または糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害など）の治療に適している。
本発明の化合物は、特に、２型糖尿病を治療するのに最も適している。
１日に適用できる一般式Ｉの化合物の用量範囲は、通常、患者の体重１ｋｇ当たり０．００１〜１０ｍｇ、例えば０．０１〜８ｍｇである。各投与量単位は、好都合には、０．１〜１０００ｍｇ、例えば０．５〜５００ｍｇを含有することができる。
実際の治療有効量または治療投与量は、当然のことながら、患者の年齢および体重、投与経路、ならびに疾患の重症度などの当業者に公知の因子に応じて変わることになる。いずれの場合も、化合物または組成物は、患者の独自の状態に基づいて治療有効量を送達できる投与量および方式で投与されることになる。
本発明の化合物、１種または複数の追加の治療剤との任意の組合せを含む組成物は、経口、経皮、吸入、非経口または舌下経路によって投与することができる。可能な投与方法の中でも、経口または静脈内投与が好ましい。
【００９６】
医薬組成物
式Ｉの化合物を、任意選択により１種または複数のさらなる治療剤と組み合わせて投与するのに適した調製物は、当業者には明らかであり、それには、例えば錠剤、丸剤、カプセル、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液、シロップ、エリキシル剤、サシェ、注射可能な剤形、吸入剤および散剤等が含まれる。経口製剤、特に、例えば錠剤またはカプセルなどの固体形態が好ましい。薬学的に活性な化合物（複数可）の含量は、有利には、組成物全体の０．１〜９０重量％、例えば１〜７０重量％の範囲である。
適切な錠剤は、例えば、式Ｉの１種または複数の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、補助剤、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなることもできる。所望の調製物に適した特定の賦形剤、担体および／または希釈剤は、当業者にはその専門知識に基づいてよく知られているであろう。好ましいのは、所望の特定の製剤および投与方法に適したものである。本発明の調製物または製剤は、当業者によく知られているそれ自体公知の方法を使用して、例えば、本発明の式Ｉの少なくとも１種の化合物、またはかかる化合物の薬学的に許容される塩、ならびに１種または複数の賦形剤、担体および／または希釈剤を混合し、または組み合わせることなどによって、調製することができる。
【００９７】
併用療法
本発明の化合物はさらに、１種または複数の、好ましくは１種の追加の治療剤と組み合わせることができる。一実施形態によれば、追加の治療剤は、特に、例えば糖尿病、肥満、糖尿病性合併症、高血圧、高脂血症などの代謝性疾患または状態に関連する、本明細書で先に記載した疾患または状態の治療に有用な治療剤の群から選択される。かかる組合せに適した追加の治療剤には、特に、例えば前述の徴候の１つに関して、１種もしくは複数の活性物質の治療効果を増強し、かつ／または１種もしくは複数の活性物質の投与量を低減することができる治療剤が含まれる。
したがって、本発明の化合物は、抗糖尿病薬、体重過多および／または肥満を治療するための薬剤、ならびに高血圧、心不全および／またはアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤からなる群から選択される１種または複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。
【００９８】
抗糖尿病薬は、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）作動薬またはモジュレーター、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２−阻害剤、インスリンおよびインスリン類似体、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類似体またはアミリンおよびアミリン類似体、ｃｙｃｌｏｓｅｔ、１１β−ＨＳＤ１阻害剤である。他の適切な組合せパートナーは、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、肝臓におけるグルコース生成の調節解除に影響を及ぼす物質、例えばグルコース−６−ホスファターゼもしくはフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼもしくはピルビン酸デヒドロキナーゼのグルカゴン受容体拮抗薬および阻害剤、アルファ２拮抗薬、ＣＣＲ−２拮抗薬、またはグルコキナーゼ活性化因子などである。例えばＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害剤、フィブレート系薬剤、ニコチン酸およびその誘導体、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）作動薬またはモジュレーター、ＰＰＡＲ−デルタ作動薬、ＡＣＡＴ阻害剤またはコレステロール吸収阻害剤、例えば胆汁酸結合物質、例えば回腸胆汁酸輸送の阻害剤、ＭＴＰ阻害剤またはＨＤＬ増大化合物、例えばＣＥＴＰ阻害剤またはＡＢＣ１制御因子などの、１種または複数の脂質低下剤も、組合せパートナーとして適している。
【００９９】
体重過多および／または肥満の治療のための治療剤は、例えばカンナビノイド１受容体の拮抗薬、ＭＣＨ−１受容体拮抗薬、ＭＣ４受容体作動薬、ＮＰＹ５またはＮＰＹ２拮抗薬、β３−作動薬、レプチンまたはレプチン模倣薬、５ＨＴ２ｃ受容体の作動薬である。
高血圧、慢性心不全および／またはアテローム性動脈硬化症の治療のための治療剤は、例えばＡ−ＩＩ拮抗薬またはＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿剤、β−遮断薬、Ｃａ−拮抗薬、中枢性降圧薬、アルファ−２−アドレナリン受容体の拮抗薬、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤等であり、またはその組合せが適している。アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、好ましくは、高血圧および糖尿病の合併症の治療または予防のために、しばしばヒドロクロロチアジドなどの利尿剤と組み合わせて使用される。
【０１００】
前述の組合せパートナーの投与量は、通常、普通に推奨される最低用量の１／５から、最大で普通に推奨される用量の１／１までである。
好ましくは、任意選択により１種または複数の追加の治療剤と組み合わされる本発明の化合物および／または本発明の化合物を含む医薬組成物は、運動および／または食事と併せて投与される。
したがって、別の態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって影響を受け得る、または媒介される疾患または状態、特に本明細書で先および以下に記載される疾患または状態を治療するために、本発明の化合物を、本明細書で先および以下に記載の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物を、本明細書で先および以下に記載の治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、該患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
【０１０１】
本発明の化合物を、追加の治療剤と組み合わせて使用することは、同時にまたは時差を設けて行うことができる。
本発明の化合物および１種または複数の追加の治療剤は、両方が１つの製剤、例えば錠剤もしくはカプセル剤中に一緒に存在してもよいし、２つの同一のもしくは異なる製剤中に、例えばいわゆるキットオブパーツとして別個に存在してもよい。
結果的に別の態様では、本発明は、本発明の化合物、ならびに本明細書で先および以下に記載の１種または複数の追加の治療剤を含み、それらを１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の特徴および利点は、例えば本発明の原則を例示する、以下のより詳細な例から明らかとなろう。
【実施例】
【０１０２】
前置き：
通例、調製した化合物について、1Ｈ−ＮＭＲおよび／または質量スペクトルを得た。Ｒf値は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ254プレートおよび２５４ｎｍのＵＶ光を使用して決定する。用語「周囲温度」および「室温」は、交換可能に使用され、約２０℃の温度を示す。
生成物の特徴を決定するために用いた分析的なＨＰＬＣのパラメーター（ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味する）：
【０１０３】
【表４】
0006263789.tif 000034
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【０１０４】
中間体１
４−シクロプロピルアミノ−２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８】
0006263789.tif 000053
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１５ｇ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、２−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５０ｍｇ）、シクロプロピルアミン（０．２７ｍＬ）、および酢酸（０．２１ｍＬ）の氷冷混合物に添加する。反応混合物を３時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈する。有機相をＮａ2ＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物は、次のステップでさらなる精製なしで使用する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．３５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０５】
中間体２
４−シクロプロピルアミノ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９】
0006263789.tif 000054
表題化合物を、中間体１に対して記載した手順に類似の手順に従って、３−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびシクロプロピルアミンから調製する。ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．００分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０６】
中間体３
Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド
【化３０】
0006263789.tif 000055
２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（６．１０ｇ）を、４−オキサゾール−５−イル−安息香酸（３．００ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（５．５６ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に室温で添加する。この溶液を１０分間撹拌後、４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５７ｇ）を添加する。得られた混合物を室温で終夜保持する。混合物を活性炭で処理し、塩基性酸化アルミニウムのパッドを通して濾過する。パッドをＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド／メタノール（９：１）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮する。残留物を１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）に溶解し、塩化水素の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）４Ｍ溶液を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を水中に取り上げる。得られた混合物をジクロロメタンで洗浄し、ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を、ジエチルエーテルと共に粉砕し、沈殿物を濾別し、乾燥させて表題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０７】
中間体４
４−（４−ヨード−オキサゾール−５−イル）−安息香酸
【化３１】
0006263789.tif 000056
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ；３．４４ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（４．２０ｍＬ）中、４−オキサゾール−５−イル−安息香酸（２９６ｍｇ）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（４．２０ｍＬ）の混合物に−７８℃で滴加する。得られた混合物を１５分間撹拌し、次いで０℃まで温めておく。さらに３０分間撹拌後、この混合物を−７８℃に再度冷却し、ヨウ素（４５７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を滴加する。混合物を２．５時間撹拌し、さらなるテトラヒドロフラン中ヨウ素（１４０ｍｇ）を添加する。１時間後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、室温まで温める。溶媒を減圧下で蒸発させ、１Ｍ塩酸（４ｍＬ）を添加し、続いて水（３０ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）を添加する。混合物を木炭で処理し、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る。ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．６６分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ−Ｈ］-。
【０１０８】
中間体５
４−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−安息香酸
【化３２】
0006263789.tif 000057
４−（２−ブロモ−アセチル）−安息香酸（２００ｍｇ）およびアセトアミド（１４６ｍｇ）の混合物を、マイクロ波オーブン内で１４０℃に４０分間加熱する。室温まで冷却後、水を添加し、沈殿物を濾別し、乾燥させて、表題化合物を得る。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．５５分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２０２［Ｍ−Ｈ］-。
【０１０９】
中間体６
３−ニトロ−４−オキサゾール−５−イル−安息香酸メチルエステル
【化３３】
0006263789.tif 000058
メタノール（２０ｍＬ）中、４−ホルミル−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１．０５ｇ）、ｐ−トルエンスルホニル−メチルイソシアニド（０．９８ｇ）、および炭酸カリウム（０．９０ｇ）の混合物を、２時間加熱還流させる。この混合物を水に注ぎかけ、ジクロロメタンで抽出する。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（ジクロロメタン／メタノール５０：１）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．７２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１０】
中間体７
３−ニトロ−４−オキサゾール−５−イル−安息香酸
【化３４】
0006263789.tif 000059
３−ニトロ−４−オキサゾール−５−イル−安息香酸メチルエステルを、メタノール中、１ＭのＮａＯＨ水溶液で、室温で処理することによって、表題化合物を調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ−Ｈ］-。
【０１１１】
中間体８
３−メトキシ−４−オキサゾール−５−イル−安息香酸
【化３５】
0006263789.tif 000060
表題化合物を、中間体６に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−ホルミル−３−メトキシ−安息香酸およびｐ−トルエン−スルホニルメチルイソシアニドから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．４２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１２】
中間体９
４−（４−メチル−オキサゾール−５−イル）−安息香酸メチルエステル
【化３６】
0006263789.tif 000061
メタノール（５０ｍＬ）中、４−ホルミル−安息香酸メチルエステル（２．５０ｇ）、１−（１−イソシアノ−エタン−スルホニル）−４−メチル−ベンゼン（３．１９ｇ）、および炭酸カリウム（２．７６ｇ）の混合物を、２時間加熱還流する。室温まで冷却後、この混合物を水に注ぎかけ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（ジクロロメタン／メタノール４０：１）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝２．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１３】
中間体１０
４−（４−メチル−オキサゾール−５−イル）−安息香酸
【化３７】
0006263789.tif 000062
４−（４−メチル−オキサゾール−５−イル）−安息香酸メチルエステル（１．５０ｇ）、１ＭのＮａＯＨ水溶液（７．００ｍＬ）、およびメタノール（２０ｍＬ）の混合物を、終夜室温で保持する。沈殿物を濾別し、水に溶解し、４Ｍ塩酸で中和する。沈殿物を濾別し、ジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解する。この溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を、ジエチルエーテルと共に粉砕し、沈殿物を濾別し、乾燥させて、表題化合物を得る。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２０４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１４】
中間体１１
４−［シクロプロピル−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロ−フェニルエステル
【化３８】
0006263789.tif 000063
４−ニトロフェニルクロロホルメート（６４０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、ジクロロメタン（７ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（１．００ｇ）およびトリエチルアミン（４５０μＬ）の混合物に０℃で滴加する。反応混合物を終夜室温まで温めておき、減圧下で濃縮する。酢酸エチルおよび水を添加し、水相を分離し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルと共に粉砕し、沈殿物を濾別して、乾燥させて、表題化合物を得る。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．１９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１５】
中間体１２
４−［シクロプロピル−（４−ヨード−ベンゾイル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３９】
0006263789.tif 000064
【０１１６】
２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（３．１０ｇ）を、４−ヨード−安息香酸（２．００ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（２．８０ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に室温で添加する。この溶液を１０分間撹拌後、４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３０ｇ）を添加する。得られた混合物を終夜室温で保持する。混合物を木炭で処理し、塩基性の酸化アルミニウムのパッドを通して濾過する。パッドを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／メタノール（９：１）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮する。酢酸エチルおよび１ＭのＮａＯＨ水溶液を添加し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を、ジイソプロピルエーテルと共に粉砕し、沈殿物を濾別し、乾燥させて、表題化合物を得る。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．３４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１７】
中間体１３
４−［シクロプロピル−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４０】
0006263789.tif 000065
トリフルオロ酢酸無水物（５．７８ｍＬ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中、４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．００ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（２１．５０ｍＬ）の氷冷混合物に滴加する。反応混合物を終夜室温まで温めておく。水を添加し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をさらなる精製なしで使用する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．２４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１８】
中間体１４
Ｎ−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド
【化４１】
0006263789.tif 000066
４−［シクロプロピル−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３．１０ｇ）を、室温で、１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）中塩酸（１，４−ジオキサン中４Ｍ、５０ｍＬ）で処理することによって、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．６２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１９】
中間体１５
４−［シクロプロピル−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸１−メチル−シクロプロピルエステル
【化４２】
0006263789.tif 000067
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、Ｎ−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド（１．００ｇ）、炭酸１−メチル−シクロプロピルエステル４−ニトロ−フェニルエステル（１．００ｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．６８ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌する。水を添加し、有機相を分離し、Ｋ2ＣＯ3水溶液（１０％）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２０】
中間体１６
４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸１−メチル−シクロプロピルエステル
【化４３】
0006263789.tif 000068
４−［シクロプロピル−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸１−メチル−シクロプロピルエステルを、室温で、メタノール／水混合物中炭酸カリウムで処理することによって、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．６９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２１】
中間体１７
４−［（４−ブロモ−３−メチル−ベンゾイル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４４】
0006263789.tif 000069
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（７７０ｍｇ）、４−ブロモ−３−メチル−安息香酸（４９２ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（１．１９ｍＬ）の混合物を室温で４５分間撹拌する。４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５０ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、水および酢酸エチルを添加する。有機相を分離し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル５：５→２：８）、表題化合物を得る。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３７／４３９（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２２】
中間体１８
４−（５−メチル−ピリミジン−４−イル）−安息香酸
【化４５】
0006263789.tif 000070
２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（１．５１ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、４−クロロ−５−メチル−ピリミジン（１８６ｍｇ）および４−ボロノ安息香酸（２００ｍｇ）の混合物に添加する。この混合物をアルゴンで３分間スパージし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン複合体（１００ｍｇ）を添加する。得られた混合物を８０℃で終夜撹拌する。室温まで冷却後、水を添加し、混合物を木炭で処理する。固体を濾別し、水ですすぐ。濾液を酢酸エチルで抽出する。水相を４Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルと共に粉砕し、沈殿物を濾別し、乾燥させ、表題化合物を得る。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．７７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２３】
中間体１９
４−［（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゾイル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４６】
0006263789.tif 000071
表題化合物を、中間体１７に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−３−フルオロ−安息香酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．７６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４１／４４３（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２４】
中間体２０
４−（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−安息香酸
【化４７】
0006263789.tif 000072
表題化合物を、中間体１８に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−ニコチノニトリルおよび４−ボロノ安息香酸から調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．７６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２５】
中間体２１
４−（５−メチルカルバモイル−ピリジン−２−イル）−安息香酸
【化４８】
0006263789.tif 000073
表題化合物を、中間体１８に対して記載した手順に類似の手順に従って、６−ブロモ−Ｎ−メチル−ニコチンアミドおよび４−ボロノ安息香酸から調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．７３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２６】
中間体２２
４−（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド
【化４９】
0006263789.tif 000074
４−｛［４−（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−ベンゾイル］−シクロプロピル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、４０℃で、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．７４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２７】
中間体２３
５−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール
【化５０】
0006263789.tif 000075
２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（１．５１ｍＬ）を、１，４−ジオキサン（９ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中、５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−ヨード−ベンゼン（１．００ｇ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾール（１．８７ｇ）の混合物に添加する。この混合物をアルゴンでスパージし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ−パラジウムジクロロメタン複合体（３８０ｍｇ）を添加する。得られた混合物を８０℃で終夜撹拌する。変換が完了していないので、同量の５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾール、２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液、および触媒を添加し、混合物を再度８０℃で終夜撹拌する。トリイソプロピルシリル保護基をこれらの条件下で切断する。室温まで冷却後、酢酸エチルおよび水を添加する。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル１：０→１：１）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６０／２６２（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２８】
中間体２４
３，５−ジフルオロ−４−オキサゾール−５−イル−安息香酸メチルエステル
【化５１】
0006263789.tif 000076
メタノール（４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、５−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール（２８０ｍｇ）、トリエチルアミン（２２５μＬ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（６０ｍｇ）の混合物を、アルゴンで５分間スパージし、酢酸パラジウム（ＩＩ）を添加する。一酸化炭素雰囲気下で、この混合物を７０℃で終夜撹拌する。室温まで冷却後、触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を１Ｍ塩酸、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をさらなる精製なしで使用する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２９】
中間体２５
３，５−ジフルオロ−４−オキサゾール−５−イル−安息香酸
【化５２】
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３，５−ジフルオロ−４−オキサゾール−５−イル−安息香酸メチルエステルを、室温で、メタノールおよびテトラヒドロフランの１：１−混合物中４ＭのＮａＯＨ水溶液で処理することによって、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．９０分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２２４［Ｍ−Ｈ］-。
【０１３０】
中間体２６
４−（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル
【化５３】
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表題化合物を、中間体１８に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−ニコチノニトリルおよび２−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３１】
中間体２７
４−（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−３−フルオロ−安息香酸
【化５４】
0006263789.tif 000079
４−（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−３−フルオロ−安息香酸メチルエステルを、室温で、メタノールおよびテトラヒドロフランの１：１−混合物中、４ＭのＮａＯＨ水溶液で処理することによって、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．８４分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ−Ｈ］-。
【０１３２】
中間体２８
２−フルオロ−４−オキサゾール−５−イル−安息香酸
【化５５】
0006263789.tif 000080
表題化合物を、中間体１８に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸および５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾールから調製する。トリイソプロピルシリル保護基をこれらの条件下で切断する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．７５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２０８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３３】
中間体２９
２，６−ジフルオロ−４−オキサゾール−５−イル−安息香酸
【化５６】
0006263789.tif 000081
表題化合物を、中間体１８に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−安息香酸および５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾールから調製する。トリイソプロピルシリル保護基をこれらの条件下で切断する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３４】
中間体３０
４−シクロプロピルアミノ−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５７】
0006263789.tif 000082
表題化合物を、中間体１に対して記載した手順に類似の手順に従って、３−フルオロ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびシクロプロピルアミンから調製する。粗生成物をさらなる精製なしで使用する。
【０１３５】
中間体３１
５−（４−エトキシカルボニル−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化５８】
0006263789.tif 000083
トルエン（１１ｍＬ）中、２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．９５ｇ）、４−ヨード−安息香酸エチルエステル（１．２０ｍＬ）、炭酸セシウム（４．６０ｇ）、およびトリ−ｏ−トリル−ホスファン（４３０ｍｇ）の混合物をアルゴンでスパージする。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６０ｍｇ）を添加し、得られた混合物を１１０℃で終夜撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ4ＯＨ９８：２：０．１）表題化合物を得る。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．１５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３６】
中間体３２
５−（４−カルボキシ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸
【化５９】
0006263789.tif 000084
５−（４−エトキシカルボニル−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステルを、室温で、メタノールおよびテトラヒドロフランの混合物中、４ＭのＮａＯＨ水溶液で処理することによって、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．８０分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ−Ｈ］-。
【０１３７】
中間体３３
４−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）−安息香酸
【化６０】
0006263789.tif 000085
純正の５−（４−カルボキシ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸を２５０℃へ２０時間加熱することによって、表題化合物を調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２０２［Ｍ−Ｈ］-。
【０１３８】
中間体３４
４−シクロプロピルアミノ−３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６１】
0006263789.tif 000086
表題化合物を、中間体１に対して記載した手順に類似の手順に従って、３−メトキシ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびシクロプロピルアミンから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３９】
中間体３５
３−フルオロ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−安息香酸
【化６２】
0006263789.tif 000087
エチル３，４−ジフルオロベンゾエート（１．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、１，２，４−トリアゾール（１．１ｇ）およびＫ2ＣＯ3（２．３ｇ）を添加し、この混合物をマイクロ波で、１５０℃で３０分間加熱する。冷却後、水および酢酸エチルを添加し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより残留物を精製する。純粋なエステルをメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、４ＭのＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。この混合物を６Ｍの塩酸で中和し、濃縮し、次いで、６Ｍ塩酸で酸性化し、沈殿物を濾別し、少量の水で洗浄し、吸引により乾燥して、白色の固体として酸を得る。
【０１４０】
中間体３６
４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−安息香酸
【化６３】
0006263789.tif 000088
エチル４−フルオロベンゾエート（１．６８ｇ）のＮ−メチル−ピロリジノン（１０ｍＬ）溶液に、２−メチル−イミダゾール（２．８５ｇ）およびＫ2ＣＯ3（１．５ｇ）を添加し、マイクロ波で、混合物を１９０℃で３０分間加熱する。冷却後、水および酢酸エチルを添加し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。メタノール／ジクロロメタン（０％〜１０％）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製することにより、エステル（１．０ｇ）を得る。純粋なエステルをメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、４ＭのＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）を添加する。溶液を室温で１時間撹拌する。混合物を、６Ｍの塩酸でｐＨ７に中和し、濃縮し、次いで、６Ｍの塩酸でｐＨ２に酸性化する。沈殿物を濾別し、少量の水で洗浄し、吸引により乾燥することによって、酸を得る。
【０１４１】
中間体３７および３８
異性体１（第１の溶出）として任意に割り当てられるベンジル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（シクロプロピルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートおよび異性体２（第２の溶出）として任意に割り当てられるベンジル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【０１４２】
【化６４】
0006263789.tif 000089
【０１４３】
ベンジル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ）およびシクロプロピルアミン（２．５ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０．１ｇ）および氷酢酸（５．０ｇ）を添加する。反応混合物を室温で２０時間撹拌する。次に、ｐＨ１０に達するように６０ｍＬの２ＮのＮａＯＨを添加する。混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出する。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン／メタノール９０：１０）、主にシス異性体の混合物として所望の生成物を得る［ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．９８分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋Ｈ］+］。キラルＳＦＣ分離（キラルＳＦＣ法９）によって、異性体１（第１の溶出；７．２５分）および異性体２（第２の溶出；９．４１分）として任意に割り当てられる、分離した標題化合物（未知の絶対立体配置を有するシス異性体）を得る。
【０１４４】
中間体３９
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］カルバメート
【化６５】
0006263789.tif 000090
ベンジル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（シクロプロピルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（中間体９３、絶対立体配置は任意に割り当てられる）（３．０ｇ）を、１：１テトラヒドロフラン／水（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（８００ｍｇ）を添加し、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．６ｇ）を添加する。溶液を室温で終夜激しく撹拌する。反応物を加熱還流させ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの追加の分量を２日間にわたり添加する（３×２．６ｇ）。反応物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護された中間体が得られ、メタノール／ジクロロメタンでの溶出によりアミンを回収する。中間体を酢酸エチル（３０ｍＬ）に再溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、反応混合物を、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌する。セライトを介した濾過および濃縮によって、標題化合物を得る。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．９５分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４５】
中間体４０
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］カルバメート
【化６６】
0006263789.tif 000091
標題化合物を、中間体３９について記載した手順に類似の手順に従って、ベンジル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（中間体３８、絶対立体配置は任意に割り当てられる）から調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝２．０２分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４６】
中間体４１
（３Ｓ，４Ｒ）−４−シクロプロピルアミノ−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化６７】
0006263789.tif 000092
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］カルバメート（中間体３９、絶対立体配置は任意に割り当てられる）（６０ｍｇ）およびトリエチルアミン（４７ｍｇ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中で合わせる。イソプロピルクロロホルメート（０．３８ｍＬ、トルエン中１Ｍ）を添加し、この溶液を室温で終夜撹拌する。水を添加し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。粗材料を２０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンに溶解し、この溶液を室温で１時間撹拌する。濃縮後、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）を添加する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得る。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．１９分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２４５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４７】
中間体４２
（３Ｒ，４Ｓ）−４−シクロプロピルアミノ−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化６８】
0006263789.tif 000093
表題化合物を、中間体４２に対して記載した手順に類似の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］カルバメート（中間体４０、絶対立体配置は任意に割り当てられる）から調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．２０分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２４５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４８】
中間体４３
４−［（２−クロロ−ピリミジン−５−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６９】
0006263789.tif 000094
【０１４９】
クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（４．１２ｇ）を、２−クロロピリミジン−５−カルボン酸（２．００ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（６．３９ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に室温で添加する。溶液を４５分間撹拌後、４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９４ｇ）を添加する。得られた混合物を室温で２時間撹拌する。この混合物を減圧下で濃縮し、水およびジクロロメタンを添加する。有機相を分離し、減圧下で濃縮する。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ＲＰ  Ｓｕｎｆｉｒｅ、ＭｅＯＨ／水（＋０．１％ＴＦＡ））で精製して、表題化合物を得る。ＬＣ（方法１４）：ｔR＝２．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８１／３８３（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５０】
中間体４４
イミダゾール−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルエステル
【化７０】
0006263789.tif 000095
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．７４ｇ）に、１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−プロパン−２−オールを添加し、この混合物を室温で１２時間撹拌する。水を添加し、有機相を分離し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得る。ＬＣ（方法１６）：ｔR＝１．５２分。
【０１５１】
中間体４５
３−クロロ−４−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−安息香酸
【化７１】
0006263789.tif 000096
ジメチルスルホキシド（２２ｍＬ）中４−フェニルイミダゾール（２．０ｇ）に、ＫＯtＢｕ（１．５６ｇ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（２．１６ｇ）を添加し、混合物を７０℃で１２時間撹拌する。水を添加し、沈殿物を収集し、水で洗浄し、乾燥させて、シアノ中間体を得る。この中間体（１．０ｇ）をその後２０％のＫＯＨ水溶液（１３ｍＬ）に添加し、混合物を１２０℃で１２時間撹拌する。水を添加し、酢酸を使用してｐＨ値を５に調整する。沈殿物を収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を得る。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９９／３０１（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５２】
中間体４６
４−［５−（３−メチル−ウレイド）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−安息香酸
【化７２】
0006263789.tif 000097
濃縮Ｈ2ＳＯ4（２５ｍＬ）を氷冷エタノール（２５０ｍＬ）に滴加する。４−（５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−安息香酸（２５ｇ）を添加し、混合物を還流下で１２時間撹拌する。室温まで冷却後、沈殿物を収集して、４−（５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−安息香酸エチルエステル（３．７ｇ）を得て、これをテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解する。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（２．６ｍＬ）を添加し、続いてテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中クロロギ酸フェニル（２．６ｇ）を滴加する。この混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた粗製の４−（５−フェノキシカルボニルアミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−安息香酸エチルエステルをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）に溶解する。メチル−アミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ、１２ｍＬ）を添加し、マイクロ波照射下、混合物を１２０℃で２０分間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、０．１ＮのＮａＯＨ水溶液を添加する。沈殿物を収集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得る。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５３】
中間体４７
４−（５−メチル−４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−安息香酸
【化７３】
0006263789.tif 000098
出発物質として５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾールおよび４−フルオロベンゾニトリルを使用し、けん化のための２０％のＮａＯＨ水溶液を使用して、表題化合物を中間体４５と同じように調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５４】
中間体４８
４−（２−メチル−４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−安息香酸
【化７４】
0006263789.tif 000099
２−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾールおよび４−フルオロベンゾニトリルを出発物質として使用し、けん化のための２０％のＮａＯＨ水溶液（２０％）を使用して、表題化合物を中間体４５と同じように調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５５】
中間体４９
４−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−安息香酸
【化７５】
0006263789.tif 000100
４−フェニル−イミダゾールおよび４−フルオロベンゾニトリルを出発物質として使用し、けん化のための２０％のＮａＯＨ水溶液を使用して、表題化合物を中間体４５と同じように調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５６】
中間体５０
４−［５−（３，３−ジメチル−ウレイド）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−安息香酸
【化７６】
0006263789.tif 000101
ウレア形成のためにジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ）を使用して、表題化合物を中間体４６と同じように調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５７】
中間体５１
１−（４−カルボキシ−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化７７】
0006263789.tif 000102
２−アセチル−３−オキソ−酪酸エチルエステル（２．４ｍＬ）をエタノール（１３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（３．４ｍＬ）中エチル４−ヒドラジノ−ベンゾエート塩酸塩（３．４ｇ）に添加し、この混合物を５．５時間還流させる。減圧下での濃縮後、残留物をＨＰＬＣで精製して、中間体、１−（４−エトキシカルボニル−フェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得る。中間体（３．３５ｇ）をエタノール（２５０ｍＬ）中１ＭのＮａＯＨ水溶液（１０．６ｍＬ）に添加し、混合物を室温で３日間撹拌する。１Ｍの水性塩酸（１０．６ｍＬ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮する。水を添加し、沈殿物を収集し、乾燥させて、表題化合物を得る。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５８】
（例１）
４−［シクロプロピル−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイル）−アミノ］−２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１５９】
【化７８】
0006263789.tif 000103
２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４５０ｍｇ）を、室温で、４−オキサゾール−５−イル−安息香酸（２００ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．４０ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に添加する。この溶液を１５分間撹拌後、４−シクロプロピル−アミノ−２−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ）を添加する。得られた混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を１Ｍの塩酸および水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（ジクロロメタン／メタノール９６：４）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．８３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６０】
（例２）
４−［シクロプロピル−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイル）−アミノ］−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７９】
0006263789.tif 000104
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（６４０ｍｇ）、４−オキサゾール−５−イル−安息香酸（３７０ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．９９ｍＬ）の混合物を室温で４５分間撹拌する。４−シクロプロピル−アミノ−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８０ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（ジクロロメタン／メタノール９４：６）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．８３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６１】
（例３）
４−［シクロプロピル−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロペニルエステル
【化８０】
0006263789.tif 000105
【０１６２】
イソプロペニルクロロホルメート（３５μＬ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（１００ｍｇ）およびトリエチルアミン（４６μＬ）の氷冷混合物に添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で洗浄し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（ジクロロメタン／メタノール９３：７）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．６１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋ＮＨ4］+。
【０１６３】
（例４）
４−｛シクロプロピル−［４−（４−ヨード−オキサゾール−５−イル）−ベンゾイル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８１】
0006263789.tif 000106
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（４７ｍｇ）、４−（４−ヨード−オキサゾール−５−イル）−安息香酸（４２ｍｇ）、４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（４６μＬ）の混合物を６０℃で５時間撹拌する。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る。ＬＣ（方法３）：ｔR＝２．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６４】
（例５）
４−｛シクロプロピル−［４−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−ベンゾイル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８２】
0006263789.tif 000107
表題化合物を、例４に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−安息香酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．７８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６５】
（例６）
４−［シクロプロピル−（４−チアゾール−５−イル−ベンゾイル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８３】
0006263789.tif 000108
表題化合物を、例４に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−（５−チアゾリル）−安息香酸および４−シクロプロピル−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．８０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６６】
（例７）
４−［シクロプロピル−（３−ニトロ−４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８４】
0006263789.tif 000109
クロロギ酸イソブチル（５６μＬ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、３−ニトロ−４−オキサゾール−５−イル−安息香酸（１００ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリン（４７μＬ）の混合物に室温で添加し、得られた混合物を１時間撹拌する。４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０３ｍｇ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタンを添加する。有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．７７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６７】
（例８）
４−［（３−アミノ−４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８５】
0006263789.tif 000110
表題化合物を、４−［シクロプロピル−（３−ニトロ−４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、メタノール中、ラネーニッケルおよび水素（３バール）での還元により調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．５１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６８】
（例９）
４−［シクロプロピル−（３−メトキシ−４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８６】
0006263789.tif 000111
表題化合物を、例７に対して記載した手順に類似の手順に従って、３−メトキシ−４−オキサゾール−５−イル−安息香酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６９】
（例１０）
４−｛シクロプロピル−［４−（４−メチル−オキサゾール−５−イル）−ベンゾイル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８７】
0006263789.tif 000112
表題化合物を、例７に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−（４−メチル−オキサゾール−５−イル）−安息香酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．７８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７０】
（例１１）
４−［シクロプロピル−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル
【０１７１】
【化８８】
0006263789.tif 000113
水素化ナトリウム（鉱油中５５％；５２ｍｇ）を、アルゴン雰囲気下で、テトラヒドロ−４−ピラノール（１６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）氷冷溶液に添加する。この混合物を１０分間撹拌後、４−［シクロプロピル−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロ−フェニルエステル（１５０ｍｇ）を添加する。得られた混合物を終夜室温まで温めておく。酢酸エチルおよび１０％のＫ2ＣＯ3水溶液を添加する。有機相を分離し、１０％のＫ2ＣＯ3水溶液、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（酢酸エチル）、表題化合物を得る。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７２】
（例１２）
４−｛シクロプロピル−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾイル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８９】
0006263789.tif 000114
２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（４８０μＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中、４−［シクロプロピル−（４−ヨード−ベンゾイル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１２０ｍｇ）の混合物に添加する。この混合物をアルゴンで３分間スパージし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン複合体（２６ｍｇ）を添加する。得られた混合物を９０℃で３時間撹拌する。さらなる４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１２０ｍｇ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン複合体（２６ｍｇ）を添加し、混合物を９０℃で終夜撹拌する。室温まで冷却後、メタノールを添加し、混合物を濾過し、ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０．１３％ＮＨ4ＯＨ）で精製することによって、表題化合物を得る。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．１７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７３】
（例１３）
４−｛シクロプロピル−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾイル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９０】
0006263789.tif 000115
表題化合物を、例１２に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−［シクロプロピル−（４−ヨード−ベンゾイル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．２１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７４】
（例１４）
４−［シクロプロピル−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチルエステル
【化９１】
0006263789.tif 000116
表題化合物を、例１１に対して記載した手順に類似の手順に従って、（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノールおよび４−［シクロプロピル−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロ−フェニルエステルから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．１２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７５】
（例１５）
４−［シクロプロピル−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルエステル
【化９２】
0006263789.tif 000117
表題化合物を、例１１に対して記載した手順に類似の手順に従って、２−メチル−プロパン−１，２−ジオールおよび４−［シクロプロピル−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロ−フェニルエステルから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．１２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７６】
（例１６）
４−｛シクロプロピル−［４−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−ベンゾイル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９３】
0006263789.tif 000118
表題化合物を、例４に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−安息香酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法５）：ｔR＝１．１５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７７】
（例１７）
４−｛シクロプロピル−［４−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９４】
0006263789.tif 000119
表題化合物を、例４に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−安息香酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．３６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７８】
（例１８）
４−｛シクロプロピル−［４−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９５】
0006263789.tif 000120
表題化合物を、例４に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−安息香酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．３３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７９】
（例１９）
４−｛シクロプロピル−［４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−ベンゾイル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸１−メチル−シクロプロピルエステル
【化９６】
0006263789.tif 000121
表題化合物を、例４に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−安息香酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸１−メチル−シクロプロピルエステルから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．１４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８０】
（例２０）
４−［シクロプロピル−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸１−メチル−シクロプロピルエステル
【化９７】
0006263789.tif 000122
表題化合物を、例４に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−オキサゾール−５−イル−安息香酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸１−メチル−シクロプロピルエステルから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．１７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８１】
（例２１）
４−｛シクロプロピル−［４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−ベンゾイル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９８】
0006263789.tif 000123
表題化合物を、例４に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−安息香酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８２】
（例２２）
４−［シクロプロピル−（４−テトラゾール−１−イル−ベンゾイル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９９】
0006263789.tif 000124
表題化合物を、例４に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−テトラゾール−１−イル−安息香酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．５４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８３】
（例２３）
４−［シクロプロピル−（４−ピリダジン−４−イル−ベンゾイル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１００】
0006263789.tif 000125
表題化合物を、例４に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−ピリダジン−４−イル−安息香酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．１３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８４】
（例２４）
４−［シクロプロピル−（３−メチル−４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０１】
0006263789.tif 000126
表題化合物を、例１２に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−［（４−ブロモ−３−メチル−ベンゾイル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリイソプロピルシリル−オキサゾールから調製し、続いてその後、テトラヒドロフラン中フッ化テトラブチルアンモニウムを用いてトリイソプロピルシリル保護基を除去する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．２５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８５】
（例２５）
４−［シクロプロピル−（４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ベンゾイル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０２】
0006263789.tif 000127
表題化合物を、例４に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−安息香酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．２３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８６】
（例２６）
４−｛シクロプロピル−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−ベンゾイル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０３】
0006263789.tif 000128
表題化合物を、例４に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−安息香酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．１２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８７】
（例２７）
４−｛シクロプロピル−［４−（５−メチル−ピリミジン−４−イル）−ベンゾイル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０４】
0006263789.tif 000129
表題化合物を、例４に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−（５−メチル−ピリミジン−４−イル）−安息香酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．２１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８８】
（例２８）
４−［シクロプロピル−（３−フルオロ−４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１８９】
【化１０５】
0006263789.tif 000130
表題化合物を、例１２に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−［（４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゾイル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリイソプロピルシリル（triisopropylsilayl）−オキサゾールから調製し、続いてその後、テトラヒドロフラン中フッ化テトラブチルアンモニウムを用いてトリイソプロピルシリル保護基を除去する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．２５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９０】
（例２９）
４−｛［４−（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−ベンゾイル］−シクロプロピル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０６】
0006263789.tif 000131
表題化合物を、例４に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−安息香酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．２１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９１】
（例３０）
４−｛シクロプロピル−［４−（５−メチルカルバモイル−ピリジン−２−イル）−ベンゾイル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０７】
0006263789.tif 000132
表題化合物を、例４に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−（５−メチルカルバモイル−ピリジン−２−イル）−安息香酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９２】
（例３１）
４−｛［４−（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−ベンゾイル］−シクロプロピル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１０８】
0006263789.tif 000133
イソプロピルクロロホルメート（トルエン中１Ｍ；１２７μＬ）を、４−（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（４０ｍｇ）およびトリエチルアミン（３４μＬ）のジクロロメタン（２ｍＬ）氷冷溶液に添加する。反応混合物を終夜室温で撹拌し、次いで水およびジクロロメタンで希釈する。有機相を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を、ジイソプロピルエーテルと共に粉砕し、沈殿物を濾別し、乾燥させて、表題化合物を得る。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９３】
（例３２）
４−｛［４−（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−ベンゾイル］−シクロプロピル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸１−メチル−シクロプロピルエステル
【化１０９】
0006263789.tif 000134
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、４−（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（４０ｍｇ）、炭酸１−メチル−シクロプロピルエステル４−ニトロ−フェニルエステル（３０ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（２３μＬ）の混合物を室温で終夜撹拌する。酢酸エチルおよび１ＮのＮａＯＨ水溶液を添加する。有機相を分離し、１ＮのＮａＯＨ水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（酢酸エチル）、表題化合物を得る。これを、ジイソプロピルエーテルと共に粉砕し、乾燥させる。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．１７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９４】
（例３３）
４−［シクロプロピル−（３，５−ジフルオロ−４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１０】
0006263789.tif 000135
表題化合物を、例４に対して記載した手順に類似の手順に従って、３，５−ジフルオロ−４−オキサゾール−５−イル−安息香酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．２５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９５】
（例３４）
４−｛［４−（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−３−フルオロ−ベンゾイル］−シクロプロピル−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１１】
0006263789.tif 000136
表題化合物を、例４に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−（３−シアノ−ピリジン−４−イル）−３−フルオロ−安息香酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．２３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４８２［Ｍ＋ＮＨ4］+。
【０１９６】
（例３５）
４−［シクロプロピル−（２−フルオロ−４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１２】
0006263789.tif 000137
表題化合物を、例４に対して記載した手順に類似の手順に従って、２−フルオロ−４−オキサゾール−５−イル−安息香酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．６５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９７】
（例３６）
４−［シクロプロピル−（２，６−ジフルオロ−４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１３】
0006263789.tif 000138
表題化合物を、例２に対して記載した手順に類似の手順に従って、２，６−ジフルオロ−４−オキサゾール−５−イル−安息香酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．２４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９８】
（例３７）
４−［シクロプロピル−（４’−メタンスルホニルメチル−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１４】
0006263789.tif 000139
２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（４４０μＬ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、４−［シクロプロピル−（４−ヨード−ベンゾイル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８８ｍｇ）および４−（メチルスルホニルメチル）フェニルボロン酸（１２８ｍｇ）の混合物に添加する。この混合物をアルゴンでスパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ）を添加する。アルゴン雰囲気下、得られた混合物を８０℃で終夜撹拌する。室温まで冷却後、塩基性の酸化アルミニウムのパッドを通して混合物を濾過し、ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．２１分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋ＨＣＯＯ］-。
【０１９９】
（例３８〜４１）
（３Ｓ，４Ｓ）−４−［シクロプロピル−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイル）−アミノ］−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（異性体１として任意に割り当てる）、（３Ｒ，４Ｒ）−４−［シクロプロピル−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイル）−アミノ］−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（異性体２として任意に割り当てる）、（３Ｒ，４Ｓ）−４−［シクロプロピル−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイル）−アミノ］−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（異性体３として任意に割り当てる）、および（３Ｓ，４Ｒ）−４−［シクロプロピル−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイル）−アミノ］−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（異性体４として任意に割り当てる）
【０２００】
【化１１５】
0006263789.tif 000140
表題化合物を、例１に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−シクロプロピルアミノ−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−オキサゾール−５−イル−安息香酸から調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．２２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０１】
シス異性体から主になるジアステレオマー生成混合物を、キラル相上のＳＦＣにかけて、別個の画分で４種の表題化合物を得る。立体中心の構成を任意に割り当てる。
【０２０２】
キラル相上のＳＦＣ（カラム  Ｄａｉｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ；移動相：０．２％ジエチルアミン／ｓｃ  二酸化炭素２５：７５を含有するメタノール；流速４ｍｌ／分）上での保持時間：異性体１：ｔR＝１．３４分；異性体２：ｔR＝１．５１分；異性体３：ｔR＝１．６６分；異性体４：ｔR＝１．９３分。
【０２０３】
（例４２）
４−｛シクロプロピル−［４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンゾイル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１６】
0006263789.tif 000141
表題化合物を、例１に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−安息香酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０４】
（例４３）
４−｛シクロプロピル−［４−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）−ベンゾイル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１７】
0006263789.tif 000142
表題化合物を、例４に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）−安息香酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．２５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０５】
（例４４）
４−［シクロプロピル−（４−オキサゾール−４−イル−ベンゾイル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１８】
0006263789.tif 000143
表題化合物を、例４に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−オキサゾール−４−イル−安息香酸および４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝１．２１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０６】
（例４５）
４−［シクロプロピル−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイル）−アミノ］−３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１９】
0006263789.tif 000144
表題化合物を、例４に対して記載した手順に類似の手順に従って、４−オキサゾール−５−イル−安息香酸および４−シクロプロピルアミノ−３−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．６５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０７】
（例４６および４７）
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［シクロプロピル−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイル）−アミノ］−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（異性体１として任意に割り当てる）および（３Ｓ，４Ｒ）−４−［シクロプロピル−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイル）−アミノ］−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（異性体２として任意に割り当てる）
【０２０８】
【化１２０】
0006263789.tif 000145
キラル相上のＳＦＣにかけて、表題化合物を、ジアステレオマーの混合物の別個の画分で得る（例２、主にシス異性体からなる）。絶対配置を任意に割り当てながら、立体中心の相対配置を１Ｈ  ＮＭＲ分光法で求めた。キラル相上のＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ；移動相：０．２％ジエチルアミン／ｓｃ二酸化炭素１０：９０を含有するメタノール；流速４ｍｌ／分）上での保持時間：異性体１：ｔR＝３．３８分；異性体２：ｔR＝４．０１分。
【０２０９】
（例４８〜５１）
これらのそれぞれのアミンおよびカルボン酸からの、表１のアミドの合成のための一般的手順。
アミン（約５ｍｇ）およびカルボン酸（約６〜１０ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中トリエチルアミン（０．０１５ｍＬ）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３ｍｇ）と合わせる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。生成物のアミドをＨＰＬＣで精製する。
【０２１０】
【表５】
0006263789.tif 000146
0006263789.tif 000147
【０２１１】
（例５２〜８５）
４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびそれぞれのカルボン酸からの、表２のアミドの合成のための一般的手順。
カルボン酸（０．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．３ｍｍｏｌ）、および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ；０．１ｍｍｏｌ、例えば、５２〜８０）またはクロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１２ｍｍｏｌ、例えば、８１〜８５）とそれぞれ合わせる。この混合物を室温で１５〜４５分間撹拌する。４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｍｍｏｌ、２４ｍｇ）を添加し、撹拌を１２時間継続する。変換が不完全な場合、混合物を６０℃でさらに５時間撹拌する。塩基性の酸化アルミニウムを通して混合物を濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／メタノール（９：１）で洗浄する。減圧下で濃縮後、残留物をＨＰＬＣ（ＲＰ−Ｃ１８  Ｓｕｎｆｉｒｅ、メタノール／水（＋０．１％トリフルオロ酢酸））で精製して、所望の生成物を得る。
【０２１２】
【表６】
0006263789.tif 000148
0006263789.tif 000149
0006263789.tif 000150
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【０２１３】
（例８６〜１１４）
４−［（２−クロロ−ピリミジン−５−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびそれぞれのボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルからの、表３のアリールピリミジンのＳｕｚｕｋｉ−カップリングタイプの合成のための一般的手順。
４−［（２−クロロ−ピリミジン−５−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｍｍｏｌ、３８ｍｇ）、Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．１ｍＬ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（０．００３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、２：１ジオキサン／メタノール（２ｍＬ）中ボロン酸またはボロン酸ピナコールエステル（０．１６ｍｍｏｌ）に添加する。混合物を９０℃で６時間撹拌する。塩基性の酸化アルミニウムを通して混合物を濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／メタノール（９：１）で洗浄する。減圧下で濃縮後、残留物をＨＰＬＣ（ＲＰ−Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ、メタノール／水（＋０．１％アンモニア））で精製して、所望の生成物を得る。
【０２１４】
【表７】
0006263789.tif 000156
0006263789.tif 000157
0006263789.tif 000158
0006263789.tif 000159
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0006263789.tif 000163
【０２１５】
（例１１５）
５−｛４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−シクロプロピル−カルバモイル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸
【化１２１】
0006263789.tif 000164
【０２１６】
ジオキサン／メタノール（２：１、２ｍＬ）中４−［シクロプロピル−（４−ヨード−ベンゾイル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７ｍｇ）、２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（０．１ｍＬ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）−塩化パラジウム（ＩＩ）（１．１ｍｇ）を、アルゴン雰囲気下で、２：１ジオキサン／メタノール（１ｍＬ）に溶解した２−（メチルカルボキシ）ピリジン−５−ボロン酸（５４ｍｇ）に添加する。混合物を１００℃で１２時間撹拌する。混合物を水で希釈し、ＨＰＬＣ（ＲＰ−Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ、メタノール／水（＋０．１％アンモニア））で精製して、表題化合物を得る。ＬＣ（方法１８）：ｔR＝１．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ−Ｈ］-。
【０２１７】
（例１１６〜１２８）
Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミドおよびそれぞれのアルキル−またはアリール−クロロホルメートからの、表４のカルバメートの合成のための一般的手順。
Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミドおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（０．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中クロロホルメート（０．２２ｍｍｏｌ）に０℃で滴加する。この混合物を室温まで温めておき、２日間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（メタノール／水（＋０．１％トリフルオロ酢酸））で精製して、所望の生成物を得る。
【０２１８】
【表８】
0006263789.tif 000165
0006263789.tif 000166
0006263789.tif 000167
0006263789.tif 000168
【０２１９】
（例１２９）
４−［（４’−カルバモイル−ビフェニル−４−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化１２２】
0006263789.tif 000169
【０２２０】
トリフルオロ酢酸（１滴）を、ジクロロメタン中４−［（４’−カルバモイル−ビフェニル−４−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例１０２；０．２１ｇ）に添加し、この混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（３２μＬ）を添加し、混合物を０℃に冷却する。イソプロピルクロロホルメート（トルエン中１ｍｏｌ／Ｌ、０．１１ｍＬ）を滴加し、混合物を室温で３時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＲＰ−Ｃ１８  Ｓｕｎｆｉｒｅ、ＭｅＯＨ／水（＋０．１％ＴＦＡ））で精製して、表題化合物を得る。ＬＣ（方法１６）：ｔR＝１．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２１】
（例１３０）
４−［シクロプロピル−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルエステル
【化１２３】
0006263789.tif 000170
【０２２２】
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中、イミダゾール−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルエステル（２２ｍｇ）、Ｎ−シクロプロピル−４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（４０ｍｇ）、およびトリエチル−アミン（２８μＬ）の混合物を、５０℃で３日間撹拌する。さらなるイミダゾール−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルエステル（４４ｍｇ）を添加し、５０℃で２４時間撹拌を継続する。この混合物をＨＰＬＣ（ＲＰ−Ｃ１８  Ｓｕｎｆｉｒｅ、メタノール／水（＋０．１％トリフルオロ酢酸））で精製して、表題化合物を得る。ＬＣ（方法１６）：ｔR＝２．０３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］+
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕式Ｉ
【化１】
0006263789.tif 000171
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ3-7−シクロアルキル−ＣＨ2−、フェニル−ＣＨ2−、Ｃ3-7−シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され、各Ｃ1-6−アルキルおよびＣ3-7−シクロアルキル基は、Ｆで一置換または多置換されていてもよくかつＨ3Ｃ−、ＦＨ2Ｃ−、Ｆ2ＨＣ−、Ｆ3Ｃ−およびＨＯ−から独立に選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、Ｃ3-7−シクロアルキル基の１個のＣＨ2単位は、１個のＯ原子で置き換えられていてもよく、各フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ3Ｃ−、Ｆ3Ｃ−、ＮＣ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−およびＦ3Ｃ−Ｏ−から独立に選択される１個または２個の基で置換されていてもよく、
（Ｈｅｔ）Ａｒは、ａ）フェニル、テトラゾリル、ピリジノニルならびにＮ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員および６員のヘテロ芳香族環、ここで前記フェニル、ピリジノニルおよびヘテロ芳香族環のそれぞれは、ＬArから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、前記フェニル、テトラゾリル、ピリジノニルおよびヘテロ芳香族環は、基Ｔで置換されていてもよく、ならびにｂ）−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-6−アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ3-6−シクロアルキル基でＮ原子が置換されている１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、ここでアルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、
からなる群から選択され、
ＲNは、独立に、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ2-6−アルケニル−、Ｃ2-6−アルキニル−、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＲN）Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｏ−からなる基から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族環であり、
ヘテロシクリルは、４〜７員の不飽和または飽和炭素環であり、１個、２個もしくは３個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または−ＣＨ−基は、Ｎによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、ＬArから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ＲNT1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる基から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、（ＲN）2Ｎ、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、Ｃ4-7−シクロアルキル環であり、１個または２個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）2によって置き換えられており、
ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、（ＲN）2Ｎ、ＯＨおよびＣ1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルであり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族環であり、
各アリール、フェニルおよびヘテロアリールは、１個または複数の置換基ＬArで置換されていてもよく、
ＲNT2は、ＨまたはＣ1-6−アルキルであり、あるいは
ＲNT1およびＲNT2は、連結して、Ｃ3-5−アルキレン基から選択される１個の基を形成し、１個または２個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）2で置き換えられており、
ＲNT1およびＲNT2により形成される環は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、（ＲN）2Ｎ−、ＯＨおよびＣ1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ＬArは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-4−アルキル−、シクロプロピル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、（ＲN）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、（ＲN）2Ｎ−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基から選択され、
各アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ＬPは、Ｆ、Ｃ1-3−アルキル、Ｆ3Ｃ−およびＣ1-3−アルキル―Ｏからなる群から選択され、
ＬQは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−、Ｆ2ＨＣ−、Ｆ3Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｆ2ＨＣ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、−ＮＨ2およびＣ3-7−シクロアルキル−Ｏ−からなる群から選択され、
ｍは、０、１、２、３または４から選択される整数であり
ｎは、０、１、２、３または４から選択される整数である］
の化合物、またはその塩。
〔２〕Ｒ1が、
【化２】
0006263789.tif 000172
からなる群から選択され、これらのそれぞれが、１個〜３個のＦ原子で置換されていてもよい、前記〔１〕に記載の化合物。
〔３〕（Ｈｅｔ）Ａｒが、フェニル、テトラゾリル、ならびにピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルから選択されるヘテロ芳香族環からなる群から選択され、前記フェニルおよびヘテロ芳香族環が、ＬArから互いに独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニル、テトラゾリルおよびヘテロ芳香族環が、１個の基Ｔで置換されていてもよく、前記ヘテロ芳香族環において、１個のＮＨ基の中のＨ原子が、Ｃ1-3−アルキルによって置き換えられていてもよく、
ＴおよびＬArが前記〔１〕で定義された通りである、
前記〔１〕および〔２〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔４〕（Ｈｅｔ）Ａｒが、
【化３】
0006263789.tif 000173
からなる群から選択され、各基が、１個の基Ｔで置換されていてもよく、追加的に、各基が、ＬArから互いに独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、ＴおよびＬArが前記〔１〕で定義された通りである、前記〔１〕から〔３〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔５〕ｍが１であり、ＬQがＨ3Ｃ−またはＦである、前記〔１〕から〔４〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔６〕ｎが１であり、ＬPがＨ3Ｃ−またはＦである、前記〔１〕から〔５〕のいずれか１項に記載の化合物。
〔７〕Ｒ1が、
【化４】
0006263789.tif 000174
からなる群から選択され、これらのそれぞれが、１〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
ＨｅｔＡｒが、フェニル、テトラゾリル、ならびにピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルから選択されるヘテロ芳香族環からなる群から選択され、前記フェニルおよびヘテロ芳香族環が、ＬArから互いに独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニル、テトラゾリル、およびヘテロ芳香族環が、１個の基Ｔで置換されていてもよく、前記ヘテロ芳香族環において、１個のＮＨ基の中のＨ原子が、Ｃ1-3−アルキルによって置き換えられていてもよく、
Ｔが、Ｉ、Ｈ3Ｃ−、Ｐｈ−ＣＨ2−、ＮＣ−ＣＨ2−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-2−アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ、モルホリン−４−イル、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−、ＨＯ−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）2−、（Ｈ3Ｃ）3Ｃ−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）2−、フェニルおよびピリミジン−４−イルからなる群から選択され、
ＬArが、ＦおよびＨ3Ｃ−からなる群から選択され、
ＬQがＦであり、
ＬPがＨ3Ｃ−またはＦであり、
ｍが０、１、または２であり、
ｎが０または１である、
前記〔１〕に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
〔８〕別の実施形態が、式Ｉ
（式中、
Ｒ1は、
【化５】
0006263789.tif 000175
からなる群から選択され、
（Ｈｅｔ）Ａｒは、ａ）およびｂ）からなる群から選択され
ａ）
【化６】
0006263789.tif 000176
（１個または２個のＦ原子で置換されていてもよく、かつＮＣ−ＣＨ2−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、ＨＯ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ3ＣＨ2Ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、モルホリン−４−イル、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）2−および（Ｈ3Ｃ）3Ｃ−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）2−から選択される１個の基で置換されていてもよい）および
ｂ）以下の中から選択される基：
【化７】
0006263789.tif 000177
（各基は、１個または２個のＨ3Ｃ−基で置換されていてもよく、かつＩ、Ｐｈ−ＣＨ2−、ＮＣ−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ3Ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｈ3Ｃ）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ＨＯ−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−、フェニルおよびピリミジン−４−イルから選択される１個の基で置換されていてもよい）、
ＬQは、Ｆであり、
ＬPは、Ｈ3Ｃ−またはＦであり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０または１である）
の化合物に関する、前記〔１〕に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
〔９〕前記〔１〕から〔８〕の１項または複数項に記載の化合物の、薬学的に許容される塩。
〔１０〕前記〔１〕から〔８〕の１項もしくは複数項に記載の１種もしくは複数の化合物、または１種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含み、それを１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に含んでいてもよい、医薬組成物。
〔１１〕Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法であって、前記〔１〕から〔８〕の１項もしくは複数項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、それを必要としている患者に投与することを特徴とする、方法。
〔１２〕Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態が、糖尿病、脂質異常症または肥満である、前記〔１１〕に記載の方法。
〔１３〕医薬品としての使用のための、前記〔１〕から〔８〕の１項または複数項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
〔１４〕Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態の治療において使用するための、前記〔１〕から〔８〕の１項もしくは複数項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
〔１５〕Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９を活性化することによって媒介される疾患または状態が糖尿病、脂質異常症（dislipidemia）または肥満である、前記〔１４〕に記載の使用のための化合物。
〔１６〕前記〔１〕から〔８〕までの１項もしくは複数項に記載の１種もしくは複数の化合物、または１種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩、および１種または複数の追加の治療剤を含み、それらを１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に含んでいてもよい、医薬組成物。