(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0006422438.tif 000153
［式中、
Ｙは、ＣＨ、ＣＲａまたはＮであり；
ｎ＝０、１、２、３または４であり；
Ａ４は、ＣＲ４またはＮであり；
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり；
Ａ６は、ＣＲ６またはＮであり；
Ａ７は、ＣＲ７またはＮであり；
ただし、Ａ４−Ａ７のうち２個以下はＮであってもよく；
Ｒａは、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキルであり；
Ｒ１は、
（ｉ）（Ｃ３−１２）カルボシクリル（Ｃ０−４）アルキル；または
（ｉｉ）４から１２員ヘテロシクリル（Ｃ０−４）アルキル、であって、
各々は、（ａ）（Ｃ３−７）シクロアルキルである１つのＲ８で置換され、及び（ｂ）場合により更に１、２、３もしくは４個のＲ８により置換されていてもよく：
Ｒ２は、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルスルホキシアミノカルボニルまたはカルバモイルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ０−４）アルキルアミノ、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−４）アルコキシであり、ここで（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルコキシは１個以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ４−Ｒ７は、独立して水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−４）−アルキル、（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ０−６）アルキオキシカルボニルアミノ、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｈであり、ここで、（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−４）−アルキル、（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルアミノおよびアミノ（Ｃ１−４）アルキルは、１個以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくは（Ｃ１−３）アルコキシで置換されていてもよく；または式：
【化２】
0006422438.tif 000154
［式中、ｍは１、２、３もしくは４である］を有する、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルコキシの１つ以上で置換されていてもよい基であり；又は、
更に、Ｒ６は、
（ｉ）（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキル［どちらも、ハロゲン、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲン、アミノまたはヒドロキシルで置換されていてもよい］；
（ｉｉ）（Ｃ２−９）ヘテロアリール［ハロゲン、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲン、アミノまたはヒドロキシルで置換されていてもよい］；
（ｉｉｉ）（Ｃ６−１４）アリール［ハロゲン、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲン、アミノまたはヒドロキシルで置換されていてもよい］；
（ｉｖ）（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキルカルボニルまたは（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキルカルボニル（Ｃ１−４）アルキル［ハロゲン、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲン、アミノまたはヒドロキシルで置換されていてもよい］；
（ｖ）（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキルアミノ［ハロゲン、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲン、アミノまたはヒドロキシルで置換されていてもよい］；
（ｖｉ）（Ｃ３−５）シクロアルキルアミノカルボニルまたはジ（Ｃ３−５）シクロアルキルアミノカルボニル［ハロゲン、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲン、アミノまたはヒドロキシルで置換されていてもよい］；
（ｖｉｉ）（Ｃ３−５）シクロアルキルカルボニルアミノ［ハロゲン、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲン、アミノまたはヒドロキシルで置換されていてもよい］；
（ｖｉｉｉ）（Ｃ３−５）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル［ハロゲン、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲン、アミノまたはヒドロキシルで置換されていてもよい］；
（ｉｘ）（Ｃ３−５）シクロアルキルアミノ［ハロゲン、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲン、アミノまたはヒドロキシルで置換されていてもよい］；
（ｘ）（Ｃ３−５）シクロアルキルカルボニル［ハロゲン、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲン、アミノまたはヒドロキシルで置換されていてもよい］；
（ｘｉ）（Ｃ２−９）ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル［ハロゲン、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲン、アミノまたはヒドロキシルで置換されていてもよい］；
（ｘｉｉ）（Ｃ２−９）ヘテロアリールカルボニル［ハロゲン、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲン、アミノまたはヒドロキシルで置換されていてもよい］；
（ｘｉｉｉ）
【化３】
0006422438.tif 000155
（ｘｉｖ）（Ｃ２−４）アルキニル［１個以上の（Ｃ１−４）アルキルで置換されていてもよく、ここで（Ｃ１−４）アルキルはヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよい］；または
（ｘｖ）（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ、
（Ｃ１−６）アルキルカルボニルアミノ、
（Ｃ１−６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ０−４）アルキル、
（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１−６）アルキオキシカルボニルアミノ（Ｃ０−４）アルキル、
ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキルアミノ、
ヒドロキシカルボニル、
（Ｃ１−６）アルキルアミノ、
（Ｃ１−６）アルコキシアミノ、
（Ｃ０−６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、もしくは
ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル［各々は１個以上の（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよい］、よりなる群から選択され；ならびに
Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１−３）アルキルアミノ、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−４）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルコキシまたは（Ｃ１−３）アルコキシであり、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１、２または３個のハロゲンで置換されていてもよい］
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化４】
0006422438.tif 000156
を有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化５】
0006422438.tif 000157
を有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
ＹがＮである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉｃ：
【化６】
0006422438.tif 000158
を有する請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
式Ｉｄ：
【化７】
0006422438.tif 000159
を有する請求項５に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
ＹがＮである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉｅ：
【化８】
0006422438.tif 000160
［式中、ｘは、１、２、３、４または５であり、少なくとも１つのＲ８は、（Ｃ３−７）シクロアルキルである］
を有する請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
式Ｉｆ：
【化９】
0006422438.tif 000161
［式中、少なくとも１つのＲ８は、（Ｃ３−７）シクロアルキルである］
を有する請求項８に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
式Ｉｇ：
【化１０】
0006422438.tif 000162
［式中、少なくとも１つのＲ８は、（Ｃ３−７）シクロアルキルである］
を有する請求項９に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
式Ｉｈ：
【化１１】
0006422438.tif 000163
［式中、Ｒ８は（Ｃ３−７）シクロアルキルである］
を有する請求項１０に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７が、（ｉ）ＣＲ４、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７；（ｉｉ）Ｎ、Ｃ
Ｒ５、ＣＲ６、ＣＲ７；および（ｉｉｉ）ＣＲ４、Ｎ、ＣＲ６、ＣＲ７から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７が、（ｉ）ＣＲ４、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７、または、（ｉｉ）Ｎ、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７であり；およびＹがＮである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、
（ｉ）（Ｃ３−７）シクロアルキルもしくは（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキルであって、それぞれ、（ａ）（Ｃ３−７）シクロアルキルである１つのＲ８で置換され、及び（ｂ）場合により更に１、２、３もしくは４個のＲ８により置換されていてもよく；
（ｉｉ）（Ｃ２−９）ヘテロアリール（Ｃ０−４）アルキルであって、（ａ）（Ｃ３−７）シクロアルキルである１つのＲ８で置換され、及び（ｂ）場合により更に１、２、３もしくは４個のＲ８により置換されていてもよく；または
（ｉｉｉ）（Ｃ６−１４）アリール（Ｃ０−４）アルキルであって、（ａ）（Ｃ３−７）シクロアルキルである１つのＲ８で置換され、及び（ｂ）場合により更に１、２、３もしくは４個のＲ８により置換されていてもよい、
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、（ｉ）（Ｃ２−９）ヘテロアリールまたは（ｉｉ）（Ｃ６−１４）アリールであって、それぞれ、（ａ）（Ｃ３−７）シクロアルキルである１つのＲ８で置換され、及び（ｂ）場合により更に１、２、３もしくは４個のＲ８により置換されていてもよい、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、（Ｃ６−１４）アリールであって、該基は、（ａ）（Ｃ３−７）シクロアルキルである１つのＲ８で置換され、及び（ｂ）場合により更に１つのＲ８により置換されていてもよい、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、フェニルであって、該基は、（ａ）（Ｃ３−７）シクロアルキルである１つのＲ８で置換され、及び（ｂ）場合により更に１つのＲ８により置換されていてもよい、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＨである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａ５は、ＣＲ５であり；Ａ６は、ＣＲ６であり；Ａ７は、ＣＲ７である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６は、（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキルカルボニルであって、ハロゲン、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲン、アミノまたはヒドロキシルで置換されていてもよい、
である、請求項１〜１０及び１２〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６が、水素である、請求項１〜１０及び１２〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６が、
【化１２】
0006422438.tif 000164
0006422438.tif 000165
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
式Ｉ*
【化１】
0006422438.tif 000166
［式中、
Ｙは、Ｎであり；
ｎ＝０、１、２、３または４であり；
Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７は、（ｉ）ＣＲ４、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７であるか、又は（ｉｉ）Ｎ、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７であり；
Ｒ１は、
（ｉ）（Ｃ３−１２）カルボシクリル（Ｃ０−４）アルキル；
（ｉｉ）４から１２員ヘテロシクリル（Ｃ０−４）アルキル、または
（ｉｉｉ）（Ｃ１−４）アルコキシ、であって、各々は、１、２、３、４または５個のＲ８で置換されていてもよく：
Ｒ２は、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルスルホキシアミノカルボニルまたはカルバモイルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ０−４）アルキルアミノ、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−４）アルコキシであり、ここで（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルコキシは１個以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は、独立して水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ０−６）アルキオキシカルボニルアミノ、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｈであり、ここで（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルアミノおよびアミノ（Ｃ１−４）アルキルは、１個以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくは（Ｃ１−３）アルコキシで置換されていてもよく；または式：
【化２】
0006422438.tif 000167
［式中、ｍは１、２、３もしくは４である］を有する、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルコキシの１つ以上で置換されていてもよい基であり；
Ｒ６は、
（ｉ）（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキル［どちらも、ハロゲン、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲン、アミノまたはヒドロキシルで置換されていてもよい］；
（ｉｉ）（Ｃ２−９）ヘテロアリール［ハロゲン、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲン、アミノまたはヒドロキシルで置換されていてもよい］；
（ｉｉｉ）（Ｃ６−１４）アリール［ハロゲン、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲン、アミノまたはヒドロキシルで置換されていてもよい］；
（ｉｖ）（Ｃ３−５）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル［ハロゲン、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲン、アミノまたはヒドロキシルで置換されていてもよい］；
（ｖ）（Ｃ２−９）ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル［ハロゲン、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲン、アミノまたはヒドロキシルで置換されていてもよい］；
（ｖｉ）
【化３】
0006422438.tif 000168
または、
（ｖｉｉ）（Ｃ２−４）アルキニル［１個以上の（Ｃ１−４）アルキルで置換されていてもよく、ここで（Ｃ１−４）アルキルはヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよい］、であり；そして
Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１−３）アルキルアミノ、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−４）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルコキシまたは（Ｃ１−３）アルコキシであり、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１、２または３個のハロゲンで置換されていてもよい］
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
式Ｉｅ＊：
【化８】
0006422438.tif 000169
［式中、ｘは、１、２、３、４または５である］
を有する請求項２３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
式Ｉｇ＊：
【化１０】
0006422438.tif 000170
を有する請求項２３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
Ｒ３が、水素又はハロゲンである、請求項１〜１０及び１２〜２５のいずれか１項に記
載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は、水素又はハロゲンである、請求項１〜１０及び１２〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ８が、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル又は（Ｃ３−７）シクロアルキルよりなる群から選択され、ここで（Ｃ１−４）アルキルは、１、２または３個のハロゲンで置換されていてもよい、請求項１〜１０及び１２〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（４−クロロ−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−シクロブチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，５−ジフルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３，５−ジフルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３，５−ジフルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，５−ジフルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−シクロブチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，５−ジフルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−シクロペンチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；および
４−（１−（２−クロロ−６−シクロブチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，５−ジフルオロ安息香酸
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
（Ｅ）−４−（１−（２−クロロ−６−（プロプ−１−エニル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロポキシベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
３−フルオロ−４−（１−（２−フェニルプロパノイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
３−フルオロ−４−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸；
３−フルオロ−４−｛１−［（２−オキソピロリジン−１−イル）アセチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝安息香酸；
３−フルオロ−４−［１−（ナフタレン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸；
３−フルオロ−４−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝安息香酸；
４−｛１−［（２−ブロモ−３−メチルフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−フルオロ安息香酸；
４−［１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−｛［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−［１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
４−［１−（１−ベンゾフラン−７−イルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
４−｛１−［（２−ブロモ−３−クロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−フルオロ安息香酸；
３−フルオロ−４−（１−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（４−オキソピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
２−アセトアミド−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（６−（アゼチジン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（シクロプロピルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（オキセタン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−モルホリノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（メトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（Ｎ−メチルアセトアミド）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−メチルウレイド）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（６−アセトアミド−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（１，３−ジメチルウレイド）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−オキソアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（６−（２−カルボキシエチルアミノ）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
３−（４−カルボキシフェニル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（シクロプロピルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（シクロプロピル（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（シクロプロパン−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ヒドロキシ（オキサゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（オキサゾール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
ナトリウム４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシブト−１−イニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（６−（３−アミノプロプ−１−イニル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−エチニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（５−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（６−（５−ブロモオキサゾール−２−イル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
（Ｅ）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（Ｎ’−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミミドイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾイル）−６−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−［１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸；
４−［１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−（５−メチルチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸；
４−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−［１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸；
４−［１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸；
４−（６−［４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］−１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−［１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−（１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾイル）−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−［１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸；
４−［１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸；
４−［１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸；
４−［１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸；
４−［１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸；
４−［１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸；
４−［１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾイル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（メチルスルホンアミドメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（５−アセトアミド−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−ビニルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−（ジメチルアミノ）−６−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−モルホリノベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−メチルモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３，５−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−メトキシエチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（２−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（１，３−オキサジナン−３−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（オキサゾリジン−３−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（６−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（６−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（６−（２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−メチル−４−モルホリノベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ジシクロプロピルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（４−アミノ−２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
から選択される化合物。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれかの請求項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物および１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項３２】
請求項１〜３０のいずれかの請求項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、ＲＯＲγＴによって媒介される疾患または状態の治療用の医薬組成物であって、前記疾患または状態が自己免疫疾患または炎症性疾患である、医薬組成物。
【請求項３３】
前記疾患または状態が、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、強直性脊椎炎、乾癬、関節リウマチ、喘息、変形性関節症、川崎病、橋本甲状腺炎または粘膜リーシュマニア症である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
抗原提示細胞による活性化後、ナイーブＴヘルパー細胞はクローン増殖を受け、最終的にＴｈ１およびＴｈ２サブタイプなどのサイトカイン分泌エフェクターＴ細胞に分化する。３番目の異なるエフェクターサブセットが同定されており、これは粘膜表面で細菌および真菌に対する免疫を与えるのに重要な役割を果たす（Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：２２１−２４２，２００７）。このエフェクターＴヘルパー細胞サブセットは、大量のＩＬ−１７／Ｆ、ＩＬ−２１およびＩＬ−２２を産生するその能力に基づいて区別することができ、Ｔｈ１７と称される（Ｍｉｏｓｓｅｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．２３６１：８８８−８９８，２００９）。
【０００２】
種々のＴヘルパーサブセットは、系統特異的マスター転写因子の発現を特徴とする。Ｔｈ１およびＴｈ２エフェクター細胞は、それぞれＴｂｅｔおよびＧＡＴＡ３を発現する。レチノイン酸受容体関連オーファン受容体（ＲＯＲ）の胸腺細胞／Ｔ細胞特異的変異体、ＲＯＲγＴは、Ｔｈ１７細胞において高発現される（Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ９：７９７−８０６，１９９８）。ＲＯＲγＴは核内ホルモン受容体スーパーファミリーに属する（Ｈｉｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２０５：１９７６−１９８３，１９９４）。ＲＯＲγＴは、Ｎ末端の最初の２１個のアミノ酸を欠くＲＯＲγの切断型であり、多くの組織（心臓、脳、腎臓、肺、肝臓および筋肉）で発現されるＲＯＲγと異なり、リンパ系統の細胞および胚性リンパ組織インデューサ細胞において独占的に発現される（Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８：２３６９−２３７２，２０００；Ｅｂｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：６４−７３，２００４）。
【０００３】
ＲＯＲγＴのオープンリーディングフレームをＧＦＰ（緑色蛍光タンパク質）で置き換えたヘテロ接合ノックインマウスを用いた試験は、Ｔｈ１７サイトカインＩＬ−１７／ＦおよびＩＬ−２２を共発現している、小腸粘膜固有層（ＬＰ）のＣＤ４＋Ｔ細胞の約１０％においてＧＦＰの構成的発現を明らかにした（Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １２６：１１２１−１１３３，２００６）。ＲＯＲγＴ欠損マウスでは、Ｔｈ１７細胞の数がＬＰにおいて著しく減少しており、Ｔｈ１７極性化条件下でのＣＤ４＋Ｔ細胞のインビトロ刺激は、ＩＬ−１７発現の劇的な低減を生じさせた。これらの結果は、ＩＬ−１７／ＦおよびＩＬ−２２の誘導をもたらした、ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞でのＲＯＲγＴの強制発現によってさらに実証された（Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １２６：１１２１−１１３３，２００６）。前記試験は、Ｔｈ１７系統の分化と安定化におけるＲＯＲγＴの重要性を明らかに示す。加えて、ＲＯＲファミリー成員であるＲＯＲαは、Ｔｈ１７の分化と安定化に関与することが示されている（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２８：２９−３９，２００８）。
【０００４】
最近、ＲＯＲγＴは非Ｔｈ１７リンパ系細胞において極めて重要な役割を果たすことが示された。これらの試験では、ＲＯＲγＴは、Ｔｈｙ１、ＳＣＡ−１およびＩＬ−２３Ｒタンパク質を発現する先天性リンパ系細胞において非常に重要であった。これらの先天性リンパ系細胞に依存するマウス大腸炎モデルでのＲＯＲγの遺伝子破壊は、大腸炎の発症を予防した（Ｂｕｏｎｏｃｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４６４：１３７１−１３７５，２０１０）。加えて、ＲＯＲγＴは、肥満細胞などの他の非Ｔｈ１７細胞においても極めて重要な役割を果たすことが示された（Ｈｕｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８４：３３３６−３３４０，２０１０）。最後に、ＲＯＲγＴの発現およびＴｈ１７型のサイトカインの分泌が、リンパ組織インデューサ細胞、ＮＫ  Ｔ細胞、ＮＫ細胞（Ｅｂｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：６４−７３，２００４）およびγ−δＴ細胞（Ｓｕｔｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１：３３１−３４１，２００９；Ｌｏｕｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：１００４−１０１１，２００９）に関して報告され、これらのサブタイプの細胞におけるＲＯＲγＴの重要な機能を示唆した。
【０００５】
ＩＬ−１７産生細胞（Ｔｈ１７細胞または非Ｔｈ１７細胞のいずれか）の役割に基づき、ＲＯＲγＴは、いくつかの疾患の病因における重要なメディエータとして同定されている（Ｌｏｕｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：１００４−１０１１，２００９；Ａｎｎｕｚｉａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．５：３２５−３３１，２００９）。これは、自己免疫疾患を代表するいくつかの疾患モデルを用いて確認された。マウスにおけるＲＯＲγ遺伝子の遺伝的除去は、実験的自己免疫疾患、例えば実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）および大腸炎の発症を予防した（Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １２６：１１２１−１１３３，２００６；Ｂｕｏｎｏｃｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４６４：１３７１−１３７５，２０１０）。
【０００６】
ＲＯＲγＴはＴｈ１７−細胞および非Ｔｈ１７細胞における重要なメディエータであることから、ＲＯＲγＴの転写活性の拮抗作用は、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病および喘息などの、しかしこれらに限定されない自己免疫疾患に有益な作用を及ぼすことが期待される（Ａｎｎｕｎｚｉａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：３２５−３３１，２００９；Ｌｏｕｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：１００４−１０１１，２００９）。ＲＯＲγＴの拮抗作用はまた、Ｔｈ１７細胞のレベル上昇ならびに／またはＩＬ−１７、ＩＬ−２２およびＩＬ−２３などのＴｈ１７の代表的サイトカインの高レベルを特徴とする他の疾患においても有益であり得る。このような疾患の例は、川崎病（Ｊｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：１３１−１３７，２０１０）および橋本甲状腺炎（Ｆｉｇｕｅｒｏａ−Ｖｅｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．９５：９５３−６２，２０１０）である。別の例には、粘膜リーシュマニア症などの、しかしこれに限定されない感染症が含まれる（Ｂｏａｖｅｎｔｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４０：２８３０−２８３６，２０１０）。上記例の各々において、阻害はＲＯＲαの同時阻害によって増強され得る。
【０００７】
ＲＯＲγＴを調節する化合物が報告されている。アゴニストの例には、Ｔ０９０１３１７およびＳＲ１０７８が含まれる（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５：１０２９−１０３４，２０１０）。加えて、アンタゴニスト、例えば７−酸素化ステロール（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８５：５０１３−５０２５，２００９）および欧州特許出願公開第２１８１７１０号に記載されている化合物も報告されている。
【０００８】
数多くの免疫障害および炎症性障害が世界中で何百万人もの患者を悩まし続けている。これらの障害を治療するうえで大きな進歩が為されてきたが、現在の治療は、例えば有害な副作用または不充分な効果のために、すべての患者に満足のいく結果を提供するわけではない。より良好な治療が必要とされる例示的な免疫障害の１つは乾癬である。乾癬を治療することを試みて様々な治療法が開発されてきた。しかしながら、乾癬のための従来の療法は、しばしば毒性の有害作用を有する。より良好な治療が必要とされる１つの例示的な炎症性障害は関節リウマチである。この障害を治療するために数多くの治療法が開発されている。しかし、一部の患者は現在の療法に対して抵抗性を発現する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】欧州特許出願公開第２１８１７１０号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：２２１−２４２，２００７
【非特許文献２】Ｍｉｏｓｓｅｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．２３６１：８８８−８９８，２００９
【非特許文献３】Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ９：７９７−８０６，１９９８
【非特許文献４】Ｈｉｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２０５：１９７６−１９８３，１９９４
【非特許文献５】Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８：２３６９−２３７２，２０００
【非特許文献６】Ｅｂｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：６４−７３，２００４
【非特許文献７】Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １２６：１１２１−１１３３，２００６
【非特許文献８】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２８：２９−３９，２００８
【非特許文献９】Ｂｕｏｎｏｃｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４６４：１３７１−１３７５，２０１０
【非特許文献１０】Ｈｕｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８４：３３３６−３３４０，２０１０
【非特許文献１１】Ｓｕｔｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１：３３１−３４１，２００９
【非特許文献１２】Ｌｏｕｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２３：１００４−１０１１，２００９
【非特許文献１３】Ａｎｎｕｚｉａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．５：３２５−３３１，２００９
【非特許文献１４】Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １２６：１１２１−１１３３，２００６
【非特許文献１５】Ａｎｎｕｎｚｉａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５：３２５−３３１，２００９
【非特許文献１６】Ｊｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：１３１−１３７，２０１０
【非特許文献１７】Ｆｉｇｕｅｒｏａ−Ｖｅｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．９５：９５３−６２，２０１０
【非特許文献１８】Ｂｏａｖｅｎｔｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４０：２８３０−２８３６，２０１０
【非特許文献１９】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５：１０２９−１０３４，２０１０
【非特許文献２０】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８５：５０１３−５０２５，２００９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、免疫障害および炎症性障害のための改善された治療の必要性が存在する。本発明はこの必要性に取り組み、他の関連する利点を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、ＲＯＲγＴと共調節タンパク質との相互作用を変化させ、それによりＲＯＲγＴを介した転写活性に拮抗する化合物、ＲＯＲγＴ媒介性疾患または状態、特に自己免疫疾患および炎症性疾患の治療のためのその使用、ならびにこのような化合物および医薬担体を含有する医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
0006422438.tif 000002
【００１４】
［式中、
Ｙは、ＣＨ、ＣＲａまたはＮであり；
ｎ＝０、１、２、３または４であり；
Ａ４は、ＣＲ４またはＮであり；
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり；
Ａ６は、ＣＲ６またはＮであり；
Ａ７は、ＣＲ７またはＮであり；
ただし、Ａ４−Ａ７のうち２個以下はＮであってもよく；
Ｒａは、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ３−７）シクロアルキルであり；
Ｒ１は、
（ｉ）（Ｃ３−１２）カルボシクリル（Ｃ０−４）アルキル；
（ｉｉ）４から１２員ヘテロシクリル（Ｃ０−４）アルキルまたは
（ｉｉｉ）（Ｃ１−４）アルコキシ
であって、各々は１、２、３、４または５個のＲ８で置換されていてもよく：
Ｒ２は、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキルスルホキシアミノカルボニルまたはカルバモイルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ０−４）アルキルアミノ、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−４）アルコキシであり、ここで（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−４）アルコキシは１個以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ４−Ｒ７は、独立して水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−４）−アルキル、（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ０−６）アルキオキシカルボニルアミノ、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキルまたはホルムアルデヒドであるか、ここで（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−４）−アルキル、（Ｃ０−１０）アルキル）アミノカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルアミノおよびアミノ（Ｃ１−４）アルキルは、１個以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくは（Ｃ１−３）アルコキシで置換されていてもよく；または式：
【化２】
0006422438.tif 000003
【００１５】
［式中、ｍは１、２、３もしくは４である］を有する、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−３）アルコキシの１つ以上で置換されていてもよい基であり；
Ｒ６は、さらに、
（ｉ）（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキル［どちらも、ハロゲン、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲン、アミノまたはヒドロキシルで置換されていてもよい］；
（ｉｉ）（Ｃ２−９）ヘテロアリール［ハロゲン、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲン、アミノまたはヒドロキシルで置換されていてもよい］；
（ｉｉｉ）（Ｃ６−１４）アリール［ハロゲン、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲン、アミノまたはヒドロキシルで置換されていてもよい］；
（ｉｖ）（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキルカルボニルまたは（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキルカルボニル（Ｃ１−４）アルキル［ハロゲン、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲン、アミノまたはヒドロキシルで置換されていてもよい］；
（ｖ）（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキルアミノ［ハロゲン、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲン、アミノまたはヒドロキシルで置換されていてもよい］；
（ｖｉ）（Ｃ３−５）シクロアルキルアミノカルボニルまたはジ（Ｃ３−５）シクロアルキルアミノカルボニル［ハロゲン、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲン、アミノまたはヒドロキシルで置換されていてもよい］；
（ｖｉｉ）（Ｃ３−５）シクロアルキルカルボニルアミノ［ハロゲン、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲン、アミノまたはヒドロキシルで置換されていてもよい］；
（ｖｉｉｉ）（Ｃ３−５）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル［ハロゲン、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲン、アミノまたはヒドロキシルで置換されていてもよい］；
（ｉｘ）（Ｃ３−５）シクロアルキルアミノ［ハロゲン、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲン、アミノまたはヒドロキシルで置換されていてもよい］；
（ｘ）（Ｃ３−５）シクロアルキルカルボニル［ハロゲン、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲン、アミノまたはヒドロキシルで置換されていてもよい］；
（ｘｉ）（Ｃ２−９）ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル［ハロゲン、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲン、アミノまたはヒドロキシルで置換されていてもよい］；
（ｘｉｉ）（Ｃ２−９）ヘテロアリールカルボニル［ハロゲン、アミノ、アミノ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１個以上のハロゲン、アミノまたはヒドロキシルで置換されていてもよい］；
（ｘｉｉｉ）
【化３】
0006422438.tif 000004
【００１６】
（ｘｉｖ）（Ｃ２−４）アルキニル［１個以上の（Ｃ１−４）アルキルで置換されていてもよく、ここで（Ｃ１−４）アルキルはヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよい］；または
（ｘｖ）（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ、
（Ｃ１−６）アルキルカルボニルアミノ、
（Ｃ１−６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ０−４）アルキル、
（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルアミノ、
（Ｃ１−６）アルキオキシカルボニルアミノ（Ｃ０−４）アルキル、
ヒドロキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキルアミノ、
ヒドロキシカルボニル、
（Ｃ１−６）アルキルアミノ、
（Ｃ１−６）アルコキシアミノ、
（Ｃ０−６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルもしくは
ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル
［各々は１個以上の（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよい］
であり；ならびに
Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１−３）アルキルアミノ、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−４）アルケニル、（Ｃ３−６）シクロアルコキシまたは（Ｃ１−３）アルコキシであり、ここで（Ｃ１−３）アルコキシカルボニル、（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシは、１、２または３個のハロゲンで置換されていてもよい］
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１７】
式Ｉを有する化合物の１番目の実施形態では、式Ｉａ：
【化４】
0006422438.tif 000005
【００１８】
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００１９】
式Ｉを有する化合物の２番目の実施形態では、式Ｉｂ：
【化５】
0006422438.tif 000006
【００２０】
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００２１】
２番目の実施形態の１番目のサブセットでは、ＹがＮである化合物である。
【００２２】
式Ｉを有する化合物の３番目の実施形態では、式Ｉｃ：
【化６】
0006422438.tif 000007
【００２３】
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００２４】
式Ｉを有する化合物の４番目の実施形態では、式Ｉｄ：
【化７】
0006422438.tif 000008
【００２５】
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００２６】
４番目の実施形態の１番目のサブセットでは、ＹがＮである化合物である。
【００２７】
１番目の実施形態の１番目のサブセットでは、式Ｉｅ：
【化８】
0006422438.tif 000009
【００２８】
［式中、ｘは、０、１、２、３、４または５である］
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００２９】
２番目のサブセットでは、式Ｉｆ：
【化９】
0006422438.tif 000010
【００３０】
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００３１】
３番目のサブセットでは、式Ｉｇ：
【化１０】
0006422438.tif 000011
【００３２】
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００３３】
４番目のサブセットでは、式Ｉｈ：
【化１１】
0006422438.tif 000012
【００３４】
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００３５】
５番目のサブセットでは、式Ｉｉ：
【化１２】
0006422438.tif 000013
【００３６】
［式中、
Ｒ８ａは、（Ｃ３−７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキルであり、および
ｘは、１または２である］
を有する化合物およびその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００３７】
好ましい実施形態では、Ｒ８ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むがこれらに限定されない、（Ｃ３−６）シクロアルキルである。好ましい実施形態では、Ｒ８ａはシクロプロピルまたはシクロブチルである。
【００３８】
別の好ましい実施形態では、Ｒ８ａは、ＯまたはＮなどの１個のヘテロ原子を有する（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキルであり、これらは、モルホリニル、アゼチジニルまたはオキセタニルを含むがこれらに限定されない。
【００３９】
１番目の実施形態の５番目のサブセットでは、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７が、（ｉ）ＣＲ４、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７；（ｉｉ）Ｎ、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７；（ｉｉｉ）ＣＲ４、Ｎ、ＣＲ６、ＣＲ７；（ｉｖ）ＣＲ４、ＣＲ５、Ｎ、ＣＲ７；（ｖ）ＣＲ４、ＣＲ５、ＣＲ６、Ｎ；（ｖｉ）Ｎ、Ｎ、ＣＲ６，ＣＲ７；（ｖｉｉ）ＣＲ４、Ｎ、Ｎ、ＣＲ７；（ｖｉｉｉ）ＣＲ４、ＣＲ５、Ｎ、Ｎ；（ｉｘ）Ｎ、ＣＲ５、Ｎ、ＣＲ７；（ｘ）ＣＲ４、Ｎ、ＣＲ６、Ｎ；および（ｘｉ）Ｎ、ＣＲ５、ＣＲ６、Ｎから成る群より選択される化合物である。
【００４０】
６番目のサブセットでは、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７が、（ｉ）ＣＲ４、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７；（ｉｉ）Ｎ、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７；および（ｉｉｉ）ＣＲ４、Ｎ、ＣＲ６、ＣＲ７から成る群より選択される化合物である。
【００４１】
７番目のサブセットでは、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７が、（ｉ）ＣＲ４、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７または（ｉｉ）Ｎ、ＣＲ５、ＣＲ６、ＣＲ７であり；およびＹがＮである化合物である。
【００４２】
８番目のサブセットでは、Ｒ１が、
（ｉ）（Ｃ３−７）シクロアルキルもしくは（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキル［どちらも、１、２、３、４もしくは５個のＲ８で置換されていてもよい］；
（ｉｉ）（Ｃ２−９）ヘテロアリール（Ｃ０−４）アルキル［１、２、３、４もしくは５個のＲ８で置換されていてもよい］；または
（ｉｉｉ）（Ｃ６−１４）アリール（Ｃ０−４）アルキル［１、２、３、４もしくは５個のＲ８で置換されていてもよい］
である化合物である。
【００４３】
９番目のサブセットでは、Ｒ１が、（ｉ）（Ｃ２−９）ヘテロアリールまたは（ｉｉ）（Ｃ６−１４）アリール［１、２、３、４もしくは５個のＲ８で置換されていてもよい］である化合物である。
【００４４】
１０番目のサブセットでは、Ｒ１が、１または２個のＲ８で置換されていてもよい、（Ｃ６−１４）アリールである化合物である。
【００４５】
１１番目のサブセットでは、Ｒ１が、１または２個のＲ８で置換されていてもよい、フェニルである化合物である。
【００４６】
１２番目のサブセットでは、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＨである化合物である。
【００４７】
１３番目のサブセットでは、Ｒ６が、
【化１３】
0006422438.tif 000014
0006422438.tif 000015
【００４８】
である化合物である。
【００４９】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの化合物のさらなる実施形態は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の１つが水素以外である化合物である。
【００５０】
本発明はまた、Ａ１からＡ４、Ｒ１からＲ８、Ｒａ、Ｙ、ｍ、ｎおよびｘについてのすべての特定の定義ならびに上記で定義された本発明の様々な態様におけるすべての置換基が、式Ｉの化合物の定義内の任意の組合せで存在する化合物に関する。
【００５１】
本発明の化合物の非限定的な例には以下が含まれる：
（Ｅ）−４−（１−（２−クロロ−６−（プロプ−１−エニル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロポキシベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
３−フルオロ−４−（１−（２−フェニルプロパノイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
３−フルオロ−４−［１−（メトキシアセチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸；
３−フルオロ−４−［１−（ピリジン−３−イルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸；
３−フルオロ−４−｛１−［（２−オキソピロリジン−１−イル）アセチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝安息香酸；
３−フルオロ−４−［１−（ナフタレン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸；
３−フルオロ−４−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝安息香酸；
４−｛１−［（２−ブロモ−３−メチルフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−フルオロ安息香酸；
４−［１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−｛［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−［１−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
４−［１−（１−ベンゾフラン−７−イルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−フルオロ安息香酸；
４−｛１−［（２−ブロモ−３−クロロフェニル）カルボニル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−フルオロ安息香酸；
３−フルオロ−４−（１−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（４−オキソピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
２−アセトアミド−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（６−（アゼチジン−１−イル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（シクロプロピルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（オキセタン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−モルホリノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（メトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（Ｎ−メチルアセトアミド）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−メチルウレイド）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（６−アセトアミド−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（１，３−ジメチルウレイド）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−オキソアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（６−（２−カルボキシエチルアミノ）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
３−（４−カルボキシフェニル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（シクロプロピルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（シクロプロピル（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（シクロプロパン−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ヒドロキシ（オキサゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（オキサゾール−２−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
ナトリウム４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシブト−１−イニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（６−（３−アミノプロプ−１−イニル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−エチニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（５−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（６−（５−ブロモオキサゾール−２−イル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
（Ｅ）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（Ｎ’−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミミドイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−トリフルオロベンゾイル）−６−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−［１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸；
４−［１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−（５−メチルチオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸；
４−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−［１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸；
４−［１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸；
４−（６−［４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］−１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−［１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−（１，３−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−トリフルオロベンゾイル）−６−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−［１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸；
４−［１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸；
４−［１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−（２−シアノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸；
４−［１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸；
４−［１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸；
４−［１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸；
４−［１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸；
メチル４−（１−（２−クロロ−６−トリフルオロベンゾイル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（メチルスルホンアミドメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（５−アセトアミド−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−ビニルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（プロプ−１−エン−２−イル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−（ジメチルアミノ）−６−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（４−クロロ−１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−シクロブチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−モルホリノベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−メチルモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３，５−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−メトキシエチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（２−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル）安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，５−ジフルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３，５−ジフルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３，５−ジフルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，５−ジフルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−シクロブチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，５−ジフルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（１，３−オキサジナン−３−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（オキサゾリジン−３−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（６−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（６−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（６−（２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−６−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−メチル−４−モルホリノベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ジシクロプロピルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（４−アミノ−２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；
４−（１−（２−クロロ−６−シクロペンチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸；および
４−（１−（２−クロロ−６−シクロブチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，５−ジフルオロ安息香酸。
【００５２】
本明細書で用いられる用語はその通常の意味を有し、このような用語の意味は、その各々の存在時に独立している。それにもかかわらず、別途記載されている場合を除き、以下の定義が本明細書および特許請求の範囲を通じて適用される。化学名、一般名および化学構造は、同じ構造を表すために交換可能に使用され得る。ある化合物が化学構造と化学名の両方を用いて言及され、化学構造と化学名との間に不明確さが存在する場合は、構造が優先する。これらの定義は、特に指示されない限り、用語が単独で使用されるか他の用語と組み合わせて使用されるかに関わらず適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「フルオロアルキル」、「アルコキシ」等の「アルキル」部分に適用される。
【００５３】
本明細書で使用される場合および本開示全体を通して、以下の用語は、特に指示されない限り、以下の意味を有すると理解される：
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、その水素原子のうちの１個が指定数の炭素原子を有する結合で置き換えられている脂肪族炭化水素基を指す。種々の実施形態において、アルキル基は、例えば１から６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または１から３個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ３アルキル）を含む。アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが含まれる。１つの実施形態では、アルキル基は直鎖状である。別の実施形態では、アルキル基は分枝状である。
【００５４】
特に指定されない限り、「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する、すべての異性体を含む分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含する；例えば「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体ならびにｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル、エチルおよびメチルのすべてを含む。「アルキレン」は、指定数の炭素を有し、２つの末端鎖結合部を有する、すべての異性体を含む分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を指す；例えば、「Ａ−Ｃ４アルキレン−Ｂ」という用語は、例えばＡ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂ、Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｂ、Ａ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−Ｂ、Ａ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−Ｂ等を表す。「アルコキシ」は、酸素架橋によって連結された指示数の炭素原子の直鎖または分枝アルキル基を表す；例えば「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」には、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３等が含まれる。
【００５５】
単に「置換されていない」とだけまたは「置換されている」とだけで別の具体的な注記がない限り、アルキル基は、置換されていないかまたは各炭素原子上の１から３個の置換基が、ハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ複素環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキルで置換されている。
【００５６】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合と共に指定数の炭素原子を有する直鎖または分枝炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，４−ヘキサジエニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５７】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合と共に指定数の炭素原子を有する直鎖または分枝炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、１−プロピニル、２−ブチニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
本明細書で使用される「炭素環」という用語（および「炭素環式」または「カルボシクリル」などのその変化形）は、特に指示されない限り、（ｉ）Ｃ３からＣ８単環式飽和もしくは不飽和環または（ｉｉ）Ｃ７からＣ１２二環式飽和もしくは不飽和環系を指す。（ｉｉ）における各々の環は、他方の環に、結合によって連結されているかまたは縮合して（スピロ縮合を含む）おり、各環は飽和または不飽和である。炭素環は、安定な化合物をもたらす任意の炭素原子で分子の残りの部分に連結されていてもよい。
【００５９】
飽和炭素環は、環系全体（単環式または多環式）が飽和である炭素環のサブセットを構成する。飽和単環式炭素環はシクロアルキル環とも称され、例えばシクロプロピル、シクロブチル等と称される。縮合二環式炭素環は、Ｃ７からＣ１０二環式環系において各々の環が飽和または不飽和であり、２個の隣接する炭素原子（またはスピロ縮合の場合は１個の炭素原子）が環系内の環の各々によって共有されている、炭素環のさらなるサブセットである。飽和二環式炭素環は、両方の環が飽和であるものである。不飽和二環式炭素環は、一方の環が不飽和であり、他方が不飽和または飽和であるものである。特に注記のない限り、炭素環は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２もしくはＯＨで置換されている。縮合二環式不飽和炭素環の１つのサブセットは、一方の環がベンゼン環であり、他方の環が飽和または不飽和であって、安定な化合物をもたらす任意の炭素原子によって連結されている二環炭素環である。このサブセットの代表的な例には以下が含まれる：
【化１４】
0006422438.tif 000016
【００６０】
芳香族炭素環は、炭素環の別のサブセットを構成する。「アリール」という用語は、多環系内の個々の炭素環が縮合しているかまたは単結合によって互いに連結されている、芳香族単環式および多環式炭素環系を指す。適切なアリール基には、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが含まれる。
【００６１】
「シクロアルキル」という用語は、指定された総数の環炭素原子を有する環状アルカン、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを意味する。
【００６２】
「複素環」という用語（および「複素環式」または「ヘテロシクリル」などのその変化形）は、広く、（ｉ）安定な４から８員飽和もしくは不飽和単環式環、または（ｉｉ）安定な７から１２員二環式環系を指し、ここで（ｉｉ）における各々の環は、他方の環に、結合によって連結されているかまたは縮合して（スピロ縮合を含む）おり、各環は飽和または不飽和であり、単環式環または二環式環系は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子（例えば１から６個のヘテロ原子、または１から４個のヘテロ原子）を含み、残りは炭素原子であり（単環式環は、典型的には少なくとも１個の炭素原子を含み、環系は、典型的には少なくとも２個の炭素原子を含む）；およびここで、窒素および硫黄ヘテロ原子の任意の１個以上は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子の任意の１個以上は四級化されていてもよい。特に指定されない限り、複素環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子で結合されていてよいが、ただし結合によって安定な構造が生成されることを条件とする。特に指定されない限り、複素環式環が置換基を有する場合、置換基は、ヘテロ原子または炭素原子に関わらず、環内の任意の原子に結合していてよいが、ただし安定な化学構造がもたらされることを条件とすることが理解される。
【００６３】
飽和複素環は、複素環の１つのサブセットを構成する；すなわち、「飽和複素環」という用語は、一般に、環系全体（単環式または多環式に関わらず）が飽和である上記で定義された複素環を指す。「飽和複素環式環」という用語は、炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子から成る４から８員飽和単環式環または安定な７から１２員二環式環系を指す。代表的な例には、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、１，４−チオキサニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）、テトラヒドロチエニルおよびテトラヒドロチオピラニルが含まれる。
【００６４】
ヘテロ芳香族は複素環の別のサブセットを構成する；すなわち「ヘテロ芳香族」（あるいは「ヘテロアリール」）という用語は、一般に、環系全体（単環式または多環式に関わらず）が芳香族環系である上記で定義された複素環を指す。「ヘテロ芳香環」という用語は、炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子から成る、５もしくは６員単環式芳香環または７から１２員二環式芳香環を指す。少なくとも１個の窒素原子を含む置換ヘテロアリール環（例えばピリジン）の場合、このような置換はＮ−オキシド形成をもたらすものであってよい。単環式ヘテロ芳香環の代表的な例には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（またはチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルが含まれる。二環式ヘテロ芳香環の例には、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、イミダゾ［２，１−ｂ］（１，３）チアゾール（すなわち
【化１５】
0006422438.tif 000017
【００６５】
）、６−（１−ピロリル）−３−ピリジル、４−（１−ピロリル）フェニル、４−（ピリド−３−イル）フェニル、４−（ピリド−４−イル）フェニルおよびベンゾチオフェニル（すなわち
【化１６】
0006422438.tif 000018
【００６６】
）が含まれる。
【００６７】
複素環の別のサブセットは、一方または両方の環が不飽和である不飽和複素環（ただし環系全体は芳香族でない）である。不飽和複素環の代表的な例には、ジヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロイミダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾオキサゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち
【化１７】
0006422438.tif 000019
【００６８】
）、およびベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち
【化１８】
0006422438.tif 000020
【００６９】
）が含まれる。本明細書中特定の状況では、
【化１９】
0006422438.tif 000021
【００７０】
は、選択的に、２個の隣接する炭素原子に連結されたメチレンジオキシを置換基として有するフェニルと称される。また、クロモンおよびクマリンなどの基も含まれる。
【００７１】
単に「置換されていない」とだけまたは「置換されている」とだけで別の具体的な注記がない限り、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール（フェニルを含む）およびヘテロアリール基は、置換されていないかまたは置換されている（「置換されていてもよい」とも称される）。置換基が具体的に示されていない限り、置換されているまたは置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール（フェニルを含み、単独の置換基としてまたはアリールオキシおよびアラルキルなどの置換基の一部として）、ヘテロアリール（単独の置換基としてまたはヘテロアリールオキシおよびヘテロアラルキルなどの置換基の一部として）についての置換基は、ハロゲン（またはハロ）、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、１から５個のフッ素で置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２−、アリール−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）１−２−（Ｃ０−Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）２−ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−ヘテロアリール、ハロ−ヘテロアラルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−ヘテロアリールおよびシアノ−ヘテロアラルキルから独立して選択される１から３個の基である。
【００７２】
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素（あるいはフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）と称される）を指す。
【００７３】
「ハロアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有し、１個から全部の水素原子がハロゲン原子で置き換えられたアルキルを意味する。
【００７４】
「アラルキル」および「ヘテロアラルキル」という用語は、Ｃ１からＣ４アルキレンによって分子の残りの部分に連結されたアリール／ヘテロアリールを指す。
【００７５】
「Ｃ０」という用語は、「Ｃ０−６アルキレン」などの表現において用いられる場合は、直接共有結合を意味し；または「Ｃ０−６アルキル」などの表現において用いられる場合は、水素を意味する。同様に、基内の特定数の原子の存在を定義する整数がゼロである場合、これは、隣接する原子が結合によって直接連結されていること；例えば構造
【化２０】
0006422438.tif 000022
【００７６】
［式中、ｓはゼロ、１または２に等しい整数である］において、ｓがゼロである場合、構造が
【化２１】
0006422438.tif 000023
【００７７】
であることを意味するか；または指示されている原子が存在しないことを意味し、例えば−Ｓ（Ｏ）０−は−Ｓ−を意味する。
【００７８】
反対の明示がない限り、「不飽和」環は、部分不飽和環または完全不飽和環である。例えば、「不飽和単環式Ｃ６炭素環」は、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンおよびベンゼンを指す。
【００７９】
反対の明示がない限り、本明細書で引用されるすべての範囲は両端を含む。例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含むと表される複素環は、複素環が１、２、３または４個のヘテロ原子を含み得ることを意味する。
【００８０】
任意の可変部分が本発明の化合物を表示するおよび説明する任意の構成要素中または任意の式中に２回以上存在する場合、各々の存在時のその定義は他のあらゆる存在時のその定義から独立している。また、置換基および／または可変部分の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。反復される語を有する用語を含む可変部分、例えば（ＣＲｉＲｊ）ｒの定義に関して、ｒが整数２であり、Ｒｉが定義された可変部分であり、およびＲｊが定義された可変部分である場合、Ｒｉの値は、これが存在する各々の場合に異なっていてもよく、Ｒｊの値は、これが存在する各々の場合に異なっていてもよい。例えば、ＲｉおよびＲｊが、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから成る群より独立して選択される場合、（ＣＲｉＲｊ）２は、
【化２２】
0006422438.tif 000024
【００８１】
であり得る。
【００８２】
上記で使用される（Ｃ１−６）アルキルという用語は、１から６個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを意味する。（Ｃ１−４）アルキルが好ましい。
【００８３】
（Ｃ１−５）アルキルという用語は、１から５個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびｎ−ペンチルを意味する。
【００８４】
本明細書で使用される（Ｃ１−４）アルキルという用語は、１から４個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００８５】
（Ｃ１−３）アルコキシという用語は、１から３個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は分枝または非分枝状である。
【００８６】
（Ｃ１−３）アルコキシカルボニルという用語は、アルコキシ部分に１から３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を意味し、アルコキシ部分は、先に定義されたのと同じ意味を有する。
【００８７】
（ジ）（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルという用語は、アミノ基が独立してアルキル基で一置換または二置換されており、アルキル基が、１から６個の炭素原子を含み、先に定義されたのと同じ意味を有する、アルキルアミノカルボニル基を意味する。好ましいアルキル基は（Ｃ１−４）アルキルである。
【００８８】
（Ｃ３−７）シクロアルキルという用語は、３から７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを意味する。５から６個の炭素原子が好ましい。
【００８９】
（Ｃ３−５）ヘテロシクロアルキルという用語は、３から５個の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む、実現可能な場合は窒素または炭素原子を介して連結されていてもよいヘテロシクロアルキル基を意味する。好ましいヘテロ原子数は１または２個である。最も好ましい数は１個である。好ましいヘテロ原子はＮまたはＯである。ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびピロリジニルが最も好ましい。
【００９０】
式
【化２３】
0006422438.tif 000025
【００９１】
を有する基は、ヘテロシクロカルボニル基、例えば
【化２４】
0006422438.tif 000026
【００９２】
を意味し、各々は１個以上の（Ｃ１−１０）アルキル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシおよび（Ｃ１−３）アルコキシで置換されていてもよい。
【００９３】
（Ｃ２−９）ヘテロアリールという用語は、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニルまたはフリル、ピラゾリル、イソオキサゾリルまたはキノリルのような、２から９個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する芳香族基を意味する。好ましいヘテロ原子数は１または２個である。好まし
いヘテロアリール基は、ピラゾリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピリジルおよびキノリルである。（Ｃ２−５）ヘテロアリール基は、実現可能な場合は炭素原子または窒素を介して連結されていてもよい。
【００９４】
（Ｃ６−１４）アリールという用語は、６から１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、アントラシルを意味する。（Ｃ６−１０）アリール基がより好ましい。最も好ましい芳香族炭化水素基はフェニルである。
【００９５】
本明細書で使用される場合、「Ｘａ−Ｘｂ」という用語は「Ｘａ−ｂ」という用語と同じ意味を有するものとし、ここでＸは任意の原子であり、およびａとｂは任意の整数である。例えば、「Ｃ１−Ｃ４」は「Ｃ１−４」と同じ意味を有するものとする。加えて、一般的に官能基に言及する場合、「Ａｘ」は「ＡＸ」と同じ意味を有し、交換可能であるものとし、ここで「Ａ」は任意の原子であり、および「ｘ」または「Ｘ」は任意の整数である。例えば、「Ｒ１」は「Ｒ１」と同じ意味を有し、交換可能であるものとする。
【００９６】
多価官能基に関する上記の定義において、結合点は最後の基である。例えば、（Ｃ１−３）アルコキシカルボニルという用語は、例えば
【化２５】
0006422438.tif 000027
【００９７】
を指し、（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシという用語は、例えば
【化２６】
0006422438.tif 000028
【００９８】
を指す。
【００９９】
「置換されている」という用語は、指定された１個または複数の原子上の１個以上の水素が指示された基から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、ただし、存在している状況下での指定原子の通常の原子価を超えないこと、および置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。置換基および／または可変部分の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物から有用な度合の純度まで単離に耐えることができ、および有効な治療薬に製剤化できるのに充分なほど堅固である化合物または構造と定義される。したがって、置換基および／または可変部分に言及する場合の「１つ以上」という用語は、指定された１個または複数の原子上の１個以上の水素が指示された基から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、ただし、存在している状況下での指定原子の通常の原子価を超えないこと、および置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。
【０１００】
「置換されていてもよい」という用語は、指定された基、ラジカルまたは部分による置換が指定された基上で行われていてもよくまたは行われていなくてもよいことを意味する。
【０１０１】
置換基の定義において、前記置換基の「アルキル基の全部」が置換されていてもよいと指示されている場合、これはアルコキシ基のアルキル部分も包含する。
【０１０２】
「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」等の用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも等しく適用されることが意図されている。
【０１０３】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、ＲＯＲγＴ媒介性疾患または障害に罹患している被験体に投与した場合、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を生じさせるのに有効な式（Ｉ）の化合物および／もしくは付加的な治療薬またはその組成物の量を指す。本発明の併用療法では、有効量として個々の各薬剤または全体としての組合せに言及することができ、ここで、投与されるすべての薬剤の量が一緒になって有効であるが、組合せの成分薬剤が個別に有効量で存在しないことがあり得る。
【０１０４】
「被験体」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。１つの実施形態では、被験体はヒトである。別の実施形態では、被験体はチンパンジーである。
【０１０５】
本明細書における本文、スキーム、実施例および表中の原子価を満たしていない炭素ならびにヘテロ原子は、原子価を満たすのに充分な数の水素原子を有すると仮定されていることに留意すべきである。
【０１０６】
本発明の化合物は、化合物のプロドラッグ、水和物または溶媒和物を包含する。
【０１０７】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでよく、したがって種々の立体異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体ならびにラセミ混合物を含むその混合物は本発明の一部を構成することが意図されている。加えて、本発明はすべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス型とトランス型の両方ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。
【０１０８】
本明細書で述べる化合物は不斉中心を含んでもよく、したがってエナンチオマーとして存在し得る。本発明による化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、化合物はさらにジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、そのラセミ混合物ならびにジアステレオマー混合物などのすべての可能な立体異性体を含む。上記式Ｉは、特定の位置に明確な立体化学を伴わずに示している。本発明は、式Ｉのすべての立体異性体およびその医薬的に許容される塩を含む。エナンチオマーのジアステレオマー対は、例えば適切な溶媒からの分別結晶によって分離することができ、このようにして得られたエナンチオマーの対は、従来の手段によって、例えば分割剤としての光学活性な酸もしくは塩基の使用によってまたはキラルＨＰＬＣカラムで、個々の立体異性体に分離し得る。さらに、一般式Ｉの化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、公知の立体配置の光学的に純粋な出発物質または試薬を用いた立体特異的合成によって入手し得る。
【０１０９】
本明細書で述べる化合物がオレフィン二重結合を含む場合、特に指定されない限り、そのような二重結合はＥ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。
【０１１０】
本明細書で述べる化合物の一部は水素の結合点が異なって存在し得る。そのような化合物は互変異性体と称される。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト型）を含む化合物は、互変異性を受けて、ヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール型）を形成し得る。ケト型とエノール型の両方が、個別にならびにその混合物として本発明の範囲内に含まれる。
【０１１１】
ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的相違に基づき当業者に周知の方法によって、例えばクロマトグラフィおよび／または分別結晶によって個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によってジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離して、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば加水分解）することによって分離できる。また、式（Ｉ）の化合物の一部はアトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部とみなされる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【０１１２】
式Ｉの化合物は種々の互変異性体として存在することも可能であり、すべてのそのような形態は本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物のすべてのケト−エノール型およびイミン−エナミン型が本発明に含まれる。
【０１１３】
本発明の化合物のすべての立体異性体（例えば幾何異性体、光学異性体等）（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含む）、例えば様々な置換基上の不斉炭素が原因で存在し得るもの、例えばエナンチオマー形態（これは不斉炭素がない場合でも存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態は、位置異性体と同様に、本発明の範囲内で企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まなくてもよく、または、例えばラセミ化合物としてまたはすべての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。
【０１１４】
塩
「医薬的に許容される塩」という用語は、医薬的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される非毒性の塩基から好都合に調製することができる。そのような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二および第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二および第一）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が好ましい。医薬的に許容される非毒性の有機塩基から調製される塩は、天然の供給源と合成供給源の両方から誘導される第一級、第二級および第三級アミンの塩を含む。塩が形成され得る医薬的に許容される非毒性の有機塩基には、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。
【０１１５】
本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、医薬的に許容される非毒性の無機酸および有機酸から好都合に調製することができる。そのような酸には、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が好ましい。
【０１１６】
式Ｉの化合物は、同じく本発明の範囲内である塩を形成することができる。本明細書における式Ｉの化合物への言及は、特に指示されない限り、その塩への言及も含むことが理解される。
【０１１７】
医薬的に許容される塩という用語は、医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な利益／危険度比に相応する塩を表す。医薬的に許容される塩は当分野において周知である。これらは、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間に入手し得るか、または遊離塩基の官能基を適切な鉱酸、例えば塩酸、リン酸もしくは硫酸と、または有機酸、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸等と別々に反応させることによって別途に入手し得る。酸の官能基を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化アンモニウム（例えばジエチルアミン）または水酸化リチウムのような有機または無機塩基と反応させてもよい。
【０１１８】
溶媒和物
本発明は、式Ｉの化合物の溶媒和物をその範囲内に含む。本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、溶質（すなわち式Ｉの化合物）またはその医薬的に許容される塩と、溶質の生物学的活性を妨げない溶媒によって形成される可変的な化学量論の複合体を指す。溶媒の例には、水、エタノールおよび酢酸が含まれるが、これらに限定されない。溶媒が水である場合、その溶媒和物は水和物として公知である；水和物には、半水和物、一水和物、セスキ水和物、二水和物および三水和物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１９】
本発明の化合物は水和物または溶媒和物を形成していてもよい。荷電した化合物は、水を用いて凍結乾燥した場合に水和種を形成するか、または適切な有機溶媒との溶液中で濃縮した場合に溶媒和種を形成することが当業者に公知である。本発明の１つ以上の化合物は、溶媒和されていない形態で存在してもよく、ならびに水、エタノール等のような医薬的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在してもよく、本発明は、溶媒和形態と溶媒和されていない形態の両方を包含することが意図されている。「溶媒和物」はまた、本発明の化合物と１個以上の溶媒分子との物理的会合も意味し得る。この物理的会合は、様々な度合のイオン結合および水素結合を含む共有結合を伴う。特定の場合には、溶媒和物は、例えば１個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合、単離が可能である。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノラート、メタノラート等が含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１２０】
プロドラッグ
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグの使用をその範囲内に含む。一般に、そのようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の機能性誘導体である。したがって、本発明の治療の方法において、「投与する」という用語は、記述される様々な状態を式Ｉの化合物でまたは式Ｉの化合物でなくてもよいが患者への投与後にインビボで式Ｉの化合物に変換される化合物で治療することを包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【０１２１】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されて式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生じる化合物（例えば薬物前駆体）を意味する。変換は、様々な機構によって（例えば代謝または化学的工程によって）、例えば血液中での加水分解を介して起こり得る。プロドラッグおよびプロドラッグの使用についての考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，１９８７；およびｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供される。
【０１２２】
同位体
一般式Ｉの化合物において、原子はそれらの天然の同位体存在率を示してもよく、または原子の１個以上は、同じ原子番号を有するが、自然界で主として見出される原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する特定の同位体が人工的に富化されていてもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物のすべての適切な同位体変形物を包含することが意図されている。例えば、水素（Ｈ）の種々の同位体には、プロチウム（１Ｈ）およびジュウテリウム（２Ｈ）が含まれる。プロチウムは自然界で見出される主たる水素同位体である。ジュウテリウムの富化は、特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長もしくは投薬必要量の減少をもたらし得るか、または生物学的試料の特性付けのための標準物質として有用な化合物を提供し得る。一般式Ｉの範囲内の同位体富化化合物は、当業者に周知の従来技術によってまたは適切な同位体富化試薬および／もしくは中間体を使用して本明細書中のスキームおよび実施例で述べる工程と同様の工程によって、過度の実験を伴わずに調製することができる。
【０１２３】
有用性
本発明の化合物は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γｔ（ＲＯＲγＴ）と共調節タンパク質との相互作用を変化させ、それによりＲＯＲγＴを介した転写活性に拮抗し、それ自体、ＲＯＲγＴの阻害が望ましい疾患および状態、例えば自己免疫疾患および障害ならびに炎症性疾患および障害の治療において有用である。
【０１２４】
したがって、本発明の別の実施形態は、被験体においてＲＯＲγＴによって媒介される疾患または状態を治療するための方法であって、被験体においてＲＯＲγＴによって媒介される疾患または状態を治療するのに有効な量の、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇもしくはＩｈを有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を被験体に投与することを含む方法を提供する。
【０１２５】
本発明による化合物は治療法において使用することができる。
【０１２６】
本発明のさらなる態様は、ＲＯＲγＴ媒介性疾患またはＲＯＲγＴ媒介性状態の治療のための本発明による化合物またはその医薬的に許容される塩の使用にある。
【０１２７】
本発明の別の態様は、自己免疫疾患、特にＴｈ１７細胞およびＴｈ１７の代表的サイトカインを発現する非Ｔｈ１７細胞が著明な役割を果たす疾患の治療のための、一般式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容される塩の使用にある。これらには、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、強直性脊椎炎および多発性硬化症の治療が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２８】
別の態様では、一般式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容される塩は、Ｔｈ１７細胞および／またはＴｈ１７の代表的サイトカインを発現する非Ｔｈ１７細胞が著明な役割を果たす炎症性疾患、例えば、限定されないが、呼吸器系疾患、変形性関節症および喘息の治療のために使用することができる。また、一般式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容される塩は、Ｔｈ１７細胞および／またはＴｈ１７の代表的サイトカインを発現する非Ｔｈ１７細胞が著明な役割を果たす感染症、例えば、限定されないが、粘膜リーシュマニア症の治療のために使用することができる。
【０１２９】
一般式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容される塩は、Ｔｈ１７細胞および／またはＴｈ１７の代表的サイトカインを発現する非Ｔｈ１７細胞が著明な役割を果たす他の疾患、例えば、限定されないが、川崎病および橋本甲状腺炎の治療のためにも使用することができる。
【０１３０】
１つの態様では、疾患または状態は自己免疫疾患または炎症性疾患である。疾患または状態には、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、強直性脊椎炎、乾癬、関節リウマチ、喘息、変形性関節症、川崎病、橋本甲状腺炎または粘膜リーシュマニア症が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３１】
別の態様では、本発明による化合物は、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、関節リウマチ、喘息、変形性関節症、川崎病、橋本甲状腺炎および粘膜リーシュマニア症を治療するまたは予防するための療法において使用することができる。
【０１３２】
別の態様では、本発明による化合物は乾癬を治療するまたは予防するために使用することができる。
【０１３３】
さらに別の態様では、本発明による化合物は炎症性腸疾患を治療するために使用することができる。
【０１３４】
本発明のこの態様は、ＲＯＲγＴによって媒介される疾患または状態の治療のための薬剤の製造における式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇもしくはＩｈの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用をさらに含む。
【０１３５】
投与経路／用量
本発明の化合物は、有効成分化合物と温血動物の体内の作用部位との接触を生じさせる任意の手段によって、本発明による病状、疾患および疾病の治療または予防のために投与することができる。例えば、投与は、経口、経皮を含む局所、経眼、口腔内、鼻内、吸入、膣内、経直腸、槽内および非経口投与であり得る。本明細書で使用される「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射または注入、胸骨内および腹腔内を含む投与形式を指す。本開示のために、温血動物は、ホメオスタシス機構を有する動物界の成員であり、哺乳動物および鳥類が含まれる。
【０１３６】
化合物は、個別の治療薬としてまたは治療薬と組み合わせて、医薬品と共に使用するために利用可能な任意の従来の手段によって投与することができる。これらは単独で投与することができるが、一般に、選ばれた投与経路および標準的な医薬慣例に基づいて選択される医薬担体と共に投与される。
【０１３７】
投与される用量は、受容者の年齢、健康状態および体重、疾患の程度、もしあれば併用治療の種類、治療の頻度ならびに所望される効果の性質に依存する。通常、有効成分化合物の１日用量は約１．０から２０００ミリグラム／日である。通常、１回以上の適用で１０から５００ミリグラム／日が所望の結果を得るために有効である。これらの用量は、上述した病状、疾患および疾病、例えば自己免疫疾患および障害ならびに炎症性疾患および障害の治療および予防のための有効量である。
【０１３８】
組成物は、例えば、すべて投与のための単位剤形で、経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、経鼻、局所または経直腸投与等に適するものを含む。
【０１３９】
経口投与に関しては、有効成分は個別単位、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤等として提供され得る。非経口投与については、本発明の医薬組成物は、単位用量容器または反復用量容器中で、例えば所定量の注射用液剤が、例えば密封バイアルおよびアンプル中で提供されてもよく、また使用前に滅菌液体担体、例えば水を添加するだけでよい凍結乾燥状態で保存されてもよい。
【０１４０】
このような医薬的に許容される補助剤と混合して、例えば標準的な参考文献、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、特にＰａｒｔ  ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ参照）に記載されているように、活性薬剤を丸剤、錠剤などの固体剤形に圧縮してもよく、またはカプセル剤もしくは坐剤に加工してもよい。医薬的に許容される液体により、活性薬剤を液剤、懸濁剤、乳剤の形態でまたはスプレー、例えば鼻スプレーとして、流体組成物、例えば注射用調製物として適用することができる。
【０１４１】
固体剤形を作製するために、従来の添加剤、例えば充填剤、着色剤、高分子結合剤等の使用が企図される。一般に、活性化合物の機能を妨げない任意の医薬的に許容される添加剤が使用できる。本発明の活性薬剤と共に固体組成物として投与することができる適切な担体には、適切な量で使用される、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体等またはそれらの混合物が含まれる。非経口投与については、医薬的に許容される分散剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールを含有する、水性懸濁液、等張生理食塩水および滅菌注射用溶液を使用し得る。
【０１４２】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物および１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。「賦形剤」および「担体」という用語は交換可能に使用され得る。医薬組成物におけるような、「組成物」という用語は、有効成分（１つまたは複数）および担体を形成する不活性成分（１つまたは複数）（医薬的に許容される賦形剤）を含有する生成物、ならびに成分の任意の２つ以上の組合せ、錯化もしくは凝集から、または成分の１つ以上の解離から、または成分の１つ以上の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、付加的な有効成分（１つまたは複数）および医薬的に許容される賦形剤を混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
【０１４３】
本発明の医薬組成物は、有効成分として式Ｉによって表される化合物（またはその薬学的に許容される塩）、医薬的に許容される担体を含有し、他の治療用成分または佐剤を含んでいてもよい。組成物には、経口、経直腸、局所ならびに非経口（例えば皮下、筋肉内および静脈内）投与に適する組成物が含まれるが、所与の症例における最も適切な経路は、特定の宿主ならびに有効成分が投与される対象状態の性質および重症度に依存する。医薬組成物は、単位剤形で好都合に提供され得、製薬技術分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。
【０１４４】
有効成分は、固体剤形、例えばカプセル剤、錠剤、トローチ剤、糖衣錠、顆粒剤および散剤として、または液体剤形、例えばエリキシル剤、シロップ剤、乳剤、分散剤および懸濁剤として経口投与することができる。有効成分はまた、滅菌液体剤形、例えば分散剤、懸濁剤または液剤として非経口投与することもできる。他の剤形も、局所投与には軟膏、クリーム、液滴剤、経皮パッチもしくは粉末として、眼投与には眼科用溶液もしくは懸濁液形成、すなわち点眼薬として、吸入もしくは鼻内投与にはエアロゾルスプレーもしくは粉末組成物として、または経直腸もしくは経膣投与にはクリーム、軟膏、スプレーもしくは坐剤として、有効成分を投与するために使用することができる。
【０１４５】
ゼラチンカプセルは、有効成分および粉末担体、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等を含有する。同様の希釈剤を、圧縮錠剤を作製するために使用できる。錠剤およびカプセルはどちらも、数時間にわたって薬剤の持続的な放出を提供する持続放出製品として製造することができる。圧縮錠剤は、不快な味を隠し、錠剤を大気から保護するために糖被覆もしくはフィルム被覆することができ、または胃腸管内での選択的崩壊のために腸溶被覆することができる。
【０１４６】
経口投与用の液体剤形は、患者の受容性を高めるための着色剤および着香剤を含有し得る。
【０１４７】
一般に、水、適切な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）および関連糖溶液ならびにグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールは、非経口液剤のための適切な担体である。非経口投与用の液剤は、好ましくは有効成分の水溶性の塩、適切な安定剤、および必要な場合は緩衝物質を含有する。抗酸化剤、例えば重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸は、単独でまたは組み合わせて、適切な安定剤である。また、クエン酸およびその塩ならびにＥＤＴＡナトリウムも使用される。加えて、非経口液剤は、防腐剤、例えば塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベンおよびクロロブタノールを含有し得る。
【０１４８】
適切な医薬担体は、この分野における標準的な参照テキストである、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌに記載されている。
【０１４９】
吸入による投与のために、本発明の化合物は、加圧パックまたはネブライザからのエアロゾルスプレーの形態で好都合に送達され得る。化合物はまた、製剤化され得る粉末として送達されてもよく、粉末組成物は吹送粉末吸入装置を用いて吸入され得る。吸入のための好ましい送達システムは定量吸入（ＭＤＩ）エアロゾルであり、これは、フルオロカーボンまたは炭化水素などの適切な噴射剤中の式Ｉの化合物の懸濁剤または液剤として製剤化され得る。
【０１５０】
眼投与に関しては、眼科用調製物は、適切な眼科用ビヒクル中の式Ｉの化合物の適切な重量パーセントの溶液または懸濁液を用いて、化合物が角膜および眼の内部領域に浸透することを可能にするのに充分な時間、化合物が眼表面と接触して維持されるように製剤化され得る。
【０１５１】
本発明の化合物の投与のための有用な医薬剤形には、硬および軟ゼラチンカプセル剤、錠剤、非経口注射剤ならびに経口懸濁剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５２】
多数の単位カプセル剤は、標準的なツーピース硬ゼラチンカプセルに、各々粉末有効成分１００ミリグラム、ラクトース１５０ミリグラム、セルロース５０ミリグラムおよびステアリン酸マグネシウム６ミリグラムを充填することによって調製される。
【０１５３】
ダイズ油、綿実油またはオリーブ油などの可消化油中の有効成分の混合物を調製し、容積移送式真空ポンプによってゼラチンに注入して、有効成分１００ミリグラムを含有する軟ゼラチンカプセル剤を形成する。このカプセル剤を洗浄し、乾燥する。
【０１５４】
多数の錠剤は、投薬単位が有効成分１００ミリグラム、コロイド状二酸化ケイ素０．２ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶セルロース２７５ミリグラム、デンプン１１ミリグラムおよびラクトース９８．８ミリグラムとなるように、従来の手順によって調製される。口当たりのよさを高めるまたは吸収を遅延させるために適切な被覆を施してもよい。
【０１５５】
注射による投与に適する非経口組成物は、１０容量％のプロピレングリコール中で１．５重量％の有効成分を撹拌することによって調製される。液剤は、注射用蒸留水で定量にし、滅菌する。
【０１５６】
水性懸濁剤は、各々５ミリリットルが微粉化有効成分１００ミリグラム、カルボキシメチルセルロースナトリウム１００ミリグラム、安息香酸ナトリウム５ミリグラム、ソルビトール溶液Ｕ．Ｓ．Ｐ．、１．０グラムおよびバニリン０．０２５ミリリットルを含有するように、経口投与用に調製される。
【０１５７】
本発明の化合物を段階的にまたは別の治療薬と併用して投与する場合、一般に同じ剤形を使用することができる。薬物を物理的に組み合わせて投与する場合、剤形および投与経路は、組み合わせる薬物の適合性に応じて選択すべきである。したがって、同時投与という用語は、２つの薬剤の同時または連続的な投与、あるいは２つの活性成分の固定用量の組合せとしての投与を包含すると理解される。
【０１５８】
本発明はまた、一般式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される補助剤と混合して含有し、他の治療薬を含んでもよい医薬組成物に関する。補助剤は、組成物のその他の成分と適合性であり、その受容者に対して有害でないという意味で「許容され」なければならない。
【０１５９】
本発明は、前述したような医薬組成物に適する包装材料と組み合わせた医薬組成物をさらに含み、前記包装材料は、上述した使用のための組成物の使用に関する指示書を含む。
【０１６０】
有効成分またはその医薬組成物の正確な用量および投与レジメンは、特定の化合物、投与経路ならびに薬剤を投与される個々の被験体の年齢および状態によって異なり得る。
【０１６１】
一般に、非経口投与は、より吸収に依存する他の投与方法よりも低い用量しか必要としない。しかしながら、ヒトについての用量は、好ましくは０．０００１から１００ｍｇ／ｋｇ体重を含む。所望用量は、１回用量としてまたは１日を通して適切な間隔で投与される多回分割用量として提供され得る。用量ならびに投与レジメンは、雌性受容者と雄性受容者の間で異なり得る。
【０１６２】
併用療法
本発明の化合物ならびにその塩および溶媒和物、ならびにその生理学的に機能性の誘導体は、不適切なＩＬ−１７経路の活性に関連する疾患および状態の治療のために、単独でまたは他の治療薬と組み合わせて使用し得る。本発明による併用療法は、したがって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理学的に機能性の誘導体の投与、および少なくとも１つの他の医薬活性薬剤の使用を含む。式（Ｉ）の化合物（１つまたは複数）およびその他の医薬活性薬剤（１つまたは複数）は、一緒にまたは別々に投与してよく、別々に投与する場合、これは同時にまたは任意の順序で連続的に行い得る。式（Ｉ）の化合物（１つまたは複数）および他の医薬活性薬剤（１つまたは複数）の量ならびに相対的な投与のタイミングは、所望の併用治療効果が達成されるように選択される。炎症性疾患および自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、ＳＬＥ、ブドウ膜炎、アトピー性皮膚炎、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の治療のために、式（Ｉ）の化合物を１つ以上の他の活性薬剤、例えば：（１）ＴＮＦ−α阻害薬；（２）非選択的ＣＯＸ−Ｉ／ＣＯＸ−２阻害薬；（３）ＣＯＸ−２阻害薬；（４）炎症性疾患および自己免疫疾患の治療のための他の薬剤、例えばグルココルチコイド、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、ペニシラミン、ブシラミン、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、アウロチオマレート、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金剤、シクロホスファミド、リンホスタット−Ｂ、ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬ阻害薬およびＣＴＬＡ−４−Ｉｇまたはそのミメティック；（５）ロイコトリエン生合成阻害薬、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害薬または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬；（６）ＬＴＤ４受容体拮抗薬；（７）ＰＤＥ４阻害薬；（８）抗ヒスタミンＨＩ受容体拮抗薬；（９）α１−およびα２−アドレナリン受容体作動薬；（１０）抗コリン作動薬；（１１）β−アドレナリン受容体作動薬；（１２）インスリン様増殖因子１型（ＩＧＦ−１）ミメティック；（１３）糖質コルチコステロイド；（１４）キナーゼ阻害薬、例えばヤヌスキナーゼ阻害薬（ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３および／またはＴＹＫ２）、ｐ３８  ＭＡＰＫおよびＩＫＫ２；（１５）Ｂ細胞標的化生物学的製剤、例えばリツキシマブ；（１６）選択的共刺激調節剤、例えばアバタセプト；（１７）インターロイキン阻害薬、例えばＩＬ−１阻害薬アナキンラ、ＩＬ−６阻害薬トシリズマブ、およびＩＬ１２／ＩＬ−２３阻害薬ウステキヌマブと併用してもよい。また、炎症性疾患および自己免疫疾患の治療のために抗ＩＬ１７抗体と併用して、相加的／相乗的応答を得ることもできる。
【０１６３】
適切な場合は、他の治療成分（１つまたは複数）を、治療成分の活性および／または安定性および／または物理的特性、例えば溶解度を最適化するために塩の形態で、例えばアルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩もしくはプロドラッグとして、またはエステル、例えば低級アルキルエステルとして、または溶媒和物、例えば水和物として使用してもよいことは当業者に明白である。また、適切な場合は、治療成分を光学的に純粋な形態で使用してもよいことも明らかである。
【０１６４】
上記で言及された組合せは、医薬組成物の形態での使用のために好都合に提供され得、したがって、上記で定義された組合せを医薬的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物は、本発明のさらなる態様である。これらの組合せは、呼吸器系疾患において特に興味深く、吸入送達または鼻内送達用に好都合に適合される。
【０１６５】
このような組合せの個々の化合物は、別々の医薬組成物または複合医薬組成物中で連続的にまたは同時に投与され得る。好ましくは、個々の化合物は複合医薬組成物中で同時に投与される。公知の治療薬の適切な用量は当業者に容易に認識される。
【０１６６】
したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇまたはＩｈの化合物に加えて少なくとも１つの付加的な治療活性薬剤も含有するものを包含する。
【０１６７】
本発明は、１つ以上の他の薬物と組み合わせた式Ｉの化合物をさらに含む。
【０１６８】
合成の方法
本発明の化合物を調製するための方法を以下のスキームおよび実施例において例示する。他の合成プロトコルは、本開示を考慮して当業者には容易に明らかである。実施例は式Ｉの化合物の調製を例示するものであり、それ自体、本明細書に添付される特許請求の範囲に明記される本発明を限定するとみなされるべきではない。特に指示されない限り、すべての可変部分は先に定義されたとおりである。
【０１６９】
式Ｉのすべての最終生成物をＮＭＲおよび／またはＬＣＭＳによって分析した。中間体は、ＮＭＲおよび／またはＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによって分析した。大部分の化合物は、逆相ＨＰＬＣ、シリカゲルでのＭＰＬＣ、再結晶化および／またはスイッシュ（溶媒中に懸濁し、次いで固体をろ過する）によって精製した。反応の経過を薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）および／またはＬＣＭＳおよび／またはＮＭＲによって追跡し、反応時間は例示のためにのみ示している。
【０１７０】
本明細書で用いる略語は以下のとおりである：ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＰＥ：石油エーテル；ＥＡ：酢酸エチル；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＡｃＯＨ：酢酸；ＤＭＡＣ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＰＹＡＯＰ：（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；ＢｎＢｒ：臭化ベンジル；Ａｃ２Ｏ：無水酢酸；ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＰｈＮＴｆ２：Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）；Ｓ−Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル；Ｘ−Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル；ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル。
【０１７１】
スキーム１は、式Ｉの化合物の調製のための一般的方法を例示する。ハロゲン化物Ａから出発し、塩基の存在下にカルボン酸または対応する酸塩化物でＮ−アシル化して、化合物Ｂを形成した。その後ピナコールボロン酸エステルまたはピナコールボロン酸との鈴木カップリング、次いでエステル加水分解によって最終化合物を得た。一部の場合は、鈴木カップリング条件下でエステル加水分解が起こり、ワンポットで最終生成物の形成に至った。
【化２７】
0006422438.tif 000029
【０１７２】
あるいは、最終化合物Ｉは、アシル化と鈴木カップリングの反応順序を入れ替えて調製することもできた（スキーム２参照）。最初にハロゲン化物Ａをピナコールボロン酸エステルまたはピナコールボロン酸と反応させることによる鈴木カップリングによって中間体Ｂを得た。その後適切な塩基の存在下でのアシル化、次いで加水分解により、最終生成物を得た。アミドが加水分解条件下で不安定であった一部の場合には、エステル部分を最初に加水分解し、次いで酸または酸塩化物と反応させて、最終生成物を得ることができた。
【化２８】
0006422438.tif 000030
【０１７３】
スキーム３は、Ａ６位置にアミド部分を含む式Ｉの化合物の調製のための一般的方法を例示する。ハロゲン化物Ａから出発し、アシル化、次いでエステル加水分解により、中間体Ｂを得た。その後鈴木カップリングによって酸Ｃを得た。標準的なアミドカップリング、次いで加水分解により、最終生成物の形成に至った。
【化２９】
0006422438.tif 000031
【０１７４】
スキーム４は、Ａ６位置にアリールまたはヘテロアリール置換基を含む化合物のための一般的方法を例示する。ハロゲン化物Ａから出発し、アシル化、次いで鈴木カップリングにより、共通中間体Ｂを得た。その後鈴木カップリングおよびエステル加水分解により、最終生成物を得た。あるいは、化合物Ｂを最初にピナコールボロン酸エステルまたはピナコールボロン酸に変換し、その後適切なハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールとの鈴木カップリングおよび加水分解により、最終生成物を得ることができた。
【化３０】
0006422438.tif 000032
【０１７５】
スキーム５は、Ａ６位置にアミンまたはラクタム部分を含む化合物の調製のための一般的方法を例示する。共通中間体Ａ（その調製についてはスキーム４参照）から出発し、第一級もしくは第二級アミンまたはラクタムとのＰｄ触媒反応、次いでエステル加水分解により、最終生成物を得た。
【化３１】
0006422438.tif 000033
【０１７６】
スキーム６は、Ａ６位置にアルコールまたはケトン部分を含む化合物の調製のための一般的方法を例示する。ハロゲン化物Ａから出発して、アシル化し、次いでエステル部分を還元剤（例えばＤＩＢＡＬ−Ｈ）で還元して、化合物Ｂを得た。ボロン酸エステルまたはボロン酸との鈴木カップリングにより、化合物Ｃを得た。第一級アルコールを酸化し、次いでグリニャール試薬と反応させて、その後エステル加水分解により最終化合物Ｉを得た。あるいは、グリニャール付加からの生成物を酸化し、次いでエステル加水分解によりケトン誘導体Ｉ’を得た。
【化３２】
0006422438.tif 000034
【０１７７】
スキーム７は、Ａ６位置に第一級または第二級アミンのアミド、スルホンアミドまたはカルバメートを含む化合物の調製のための一般的方法を例示する。化合物Ａから出発して、アシル化し、次いで還元剤（例えばＳｎＣｌ２）でＮＯ２を還元して、化合物Ｂを得た。その後鈴木カップリングにより共通中間体Ｃを得た。標準的なアミド、スルホンアミドまたはカルバメート形成反応、次いでエステル加水分解により、最終化合物Ｉを得た。あるいは、化合物Ｃを最初に塩基の存在下にハロゲン化物でアルキル化し、第二級アミンを含む新たな中間体を得ることができた。その後アミド、スルホンアミドおよびカルバメートの標準的な形成および加水分解により、最終化合物を得る。
【化３３】
0006422438.tif 000035
【０１７８】
スキーム８は、Ａ６位置にヘテロアリール置換基を含む化合物の調製のための一般的方法を例示するが、スキーム４に示すように鈴木カップリングによって達成することはできない。カルボン酸Ａ（その合成についてはスキーム４参照）から出発し、アミドカップリングにより中間体Ｂを得た。その後ピリジンの存在下にＰＯＣｌ３と反応させて環化し、次いでエステル加水分解により、Ａ６位置にオキサゾール置換基を含む最終生成物Ｉの形成に至った。同じ方法を、この位置に異なる複素環を含む多くの他の類似体の合成のためにも使用した。これらの複素環の構築は、文献中の周知の経路に従うことができる。
【化３４】
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【０１７９】
スキーム９は、三置換ベンズアミドモチーフを含む化合物の調製のための一般的方法を例示する。保護されていないインダゾールまたはインドールＡから出発し、ブロモ置換安息香酸塩化物Ｂでアシル化して、中間体Ｃを得た。その後様々なカップリング試薬とのカップリングにより、臭素を様々な置換基、例えばアミン、ヒドロキシル、アルコキシ等に変換することができる。最終的な加水分解により、最終生成物Ｉの形成に至った。
【化３５】
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【０１８０】
スキーム１０は、中間体Ｂに至る選択的な方法を例示する。Ａからの直接鈴木カップリングによるＢの形成は、典型的には低から控え目な収率であったため、その代わりに最初にＴＨＰで保護し、中間体Ｃを得て、次いで鈴木カップリングおよび脱保護することにより、一部の場合は全体的収率を有意に改善することができた。
【化３６】
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【０１８１】
市販されている／以前に記述されている材料
以下の表は、本発明の中間体の合成において用いられる化学材料および本発明の実施例の合成において使用できる化学材料についての商業的供給源および以前に開示された合成経路を列挙する。このリストは、いかなる意味でも網羅的、排他的または限定的であることを意図されない。
【表１】
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0006422438.tif 000040
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【０１８２】
中間体
（Ｅ）−２−クロロ−６−（プロプ−１−エニル）安息香酸（ｉ−１）の調製
【化３７】
0006422438.tif 000043
【０１８３】
段階１．メチル２−ブロモ−６−クロロベンゾエート（ｉ−１ｂ）の調製。ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１８０ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）中の２−ブロモ−６−クロロ安息香酸（ｉ−１ａ）（１．０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。次にＭｅ２ＳＯ４（１．１ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。混合物を８５℃に温め、８５℃で２１時間撹拌した。冷却後、ＮＨ３．Ｈ２ＯをｐＨ＝７−８まで混合物に滴下した。溶液を水に注ぎ入れ、ＴＨＦを蒸発させた。水層をＥＡ（６０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物８００ｍｇ（７５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ６ＢｒＣｌＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２５１、実測値：２５１。
【０１８４】
段階２．メチル２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾエート（ｉ−１ｃ）の調製。メチル２−ブロモ−６−クロロベンゾエート（ｉ−１ｂ）（０．８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３３０ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｃｙ３Ｐ（１８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）をトルエン（１２ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１．２ｍｌ）中で混合した。反応混合物をＮ２雰囲気下に１００℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物を水（３０ｍｌ）に注ぎ入れ、ＥＡ（５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）によって精製し、表題化合物３５０ｍｇ（５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２１１、実測値：２１１。
【０１８５】
段階３．（Ｅ）−２−クロロ−６−（プロプ−１−エニル）安息香酸（ｉ−１）の調製。トルエン（１５ｍｌ）中の無水ＭｇＩ２（８８０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液にトルエン（５ｍｌ）中のメチル２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾエート（ｉ−１ｃ）（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を防湿下で還流し、冷却して、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）に注ぎ入れた。水相を１５％ＨＣｌで酸性化することによって酸を単離し、次いでＥＡで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）によって精製し、表題化合物２００ｍｇ（５４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ９ＣｌＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１９７、実測値：１９７。
【化３８】
0006422438.tif 000044
【０１８６】
メチル２−クロロ−６−ヒドロキシベンゾエート（ｉ−２ｂ）の調製。ＣＨ３ＯＨ（１００ｍｌ）中の２−クロロ−６−ヒドロキシ安息香酸（ｉ−２ａ）（１．７１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に濃硫酸（１０ｍｌ）を滴下した。混合溶液をＮ２によって保護し、８５℃で３０時間撹拌した。溶液を濃縮し、クロマトグラフィカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）によって精製して、生成物１．５ｇ（８１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１８６．５９、実測値：１８７．０。
【０１８７】
段階２．メチル２−クロロ−６−シクロプロポキシベンゾエート（ｉ−２ｃ）の調製。ｉ−２ｂ（１８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ブロモシクロプロパン（１．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＣ（１５ｍｌ）の混合物をＮ２によって保護し、１５０℃で２４時間撹拌した。次に反応混合物をろ過し、濃縮して、クロマトグラフィカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）によって精製し、生成物１９８ｍｇ（８７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２２６．６６、実測値：２２７．１。
【０１８８】
段階３．メチル２−クロロ−６−シクロプロポキシ安息香酸（ｉ−２ｄ）の調製。ＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍｌ）中の２−クロロ−６−シクロプロポキシベンゾエート（ｉ−２ｃ）（２２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯＨ（２００ｍｇ）を添加した。混合溶液を８５℃で１２時間撹拌し、溶液をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）５０ｍｌによって酸性化して、ＥＡ（３０ｍｌ×３）で抽出し、濃縮して、クロマトグラフィカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）によって精製し、生成物１８６ｍｇ（８７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２１２．６３、実測値：２１２．９。
【０１８９】
段階４．２−クロロ−６−シクロプロポキシベンゾイルクロリド（ｉ−２）の調製。無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解したメチル２−クロロ−６−シクロプロポキシ安息香酸（ｉ−２ｄ）（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍｌ）の溶液に塩化オキサリル（１９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合溶液をＮ２によって保護し、室温で３０分間撹拌した。次に溶液を濃縮し、さらに精製することなく次の段階のために３００ｍｇ（粗生成物）を得た。
【化３９】
0006422438.tif 000045
【０１９０】
段階１．メチル２−クロロ−６−ビニルベンゾエート（ｉ−３ａ）の調製
２−ブロモ−６−クロロベンゾエート（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．９２ｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物にジオキサン（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍｌ）を添加し、混合物をマイクロ波下に１００℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（石油／ＥｔＯＡｃ  １０／１）によって精製し、表題化合物０．４ｇ（５１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ９ＣｌＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１９７、実測値：１９７。
【０１９１】
段階２．２−クロロ−６−ビニル安息香酸（ｉ−３）の調製
ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（７ｍｌ）中のメチル２−クロロ−６−ビニルベンゾエート（ｉ−３ａ）（０．２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（０．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２−３に酸性化した。次に混合物をＥＡ（３０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物１６０ｍｇ（８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ７ＣｌＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１８３、実測値：１８３。
【化４０】
0006422438.tif 000046
【０１９２】
段階１．２−クロロ−６−（プロプ−１−エン−２−イル）安息香酸（ｉ−５）の調製
２−ブロモ−６−クロロ安息香酸（４７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２３８ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物をＮ２によって保護し、１００℃で１時間撹拌した。次に反応混合物をろ過し、濃縮して、クロマトグラフィカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：５）によって精製し、表題化合物２００ｍｇ（収率：５１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ９ＣｌＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１９７、実測値：１９７。
【化４１】
0006422438.tif 000047
【０１９３】
段階１．４−ブロモ−２，５−ジフルオロ安息香酸（ｉ−６ｂ）の調製。ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の１，４−ジブロモ−２，５−ジフルオロベンゼン（ｉ−６ａ）（２７．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（６０ｍｌ、２Ｍ）を−７８℃で滴下し、反応混合物を３時間撹拌し続けた。次に過剰のドライアイスを３０分間かけて反応混合物に滴下した。反応混合物を水３００ｍｌでクエンチングし、ＥＡ（１００ｍｌ×３）で抽出した。水溶液をＨＣｌ（２Ｍ）で酸性化し、ＥＡ（１５０ｍｌ×３）で抽出して、有機層を乾燥し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０）によって精製し、生成物１８．２４ｇ（７６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２３７．００、実測値：２３７．１。
【０１９４】
段階２．メチル４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゾエート（ｉ−６ｃ）の調製。ＣＨ３ＯＨ（２００ｍｌ）中の４−ブロモ−２，５−ジフルオロ安息香酸（ｉ−６ｂ）（１８．２４ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）の溶液に濃硫酸（５ｍｌ）を滴下した。混合溶液をＮ２によって保護し、８５℃で３０時間撹拌した。溶液を濃縮し、クロマトグラフィカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：２０）によって精製して、生成物１７．６ｇ（９１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２５１．０１、実測値：２５０．９。
【０１９５】
段階３．メチル４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシベンゾエート（ｉ−６ｄ）の調製。無水ＤＭＦ（２００ｍｌ）中のメチル４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゾエート（ｉ−６ｃ）（１７．６ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ３ＯＮａ（４．５６ｇ、８４．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合溶液をＮ２によって保護し、室温で１６時間撹拌した。反応物をＥＡ  ５００ｍｌで希釈し、水（１００ｍｌ×３）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、クロマトグラフィカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：２０）によって精製し、生成物１４．２ｇ（７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２６３．０６、実測値：２６３．０１。
【０１９６】
段階４．２−メチル−５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（ｉ−６）の調製。メチル４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシベンゾエート（ｉ−６ｄ）（１４．２ｍｇ、５４．２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１３．８ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１５０ｍｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２によって保護して、８０℃で４時間撹拌した。次に反応混合物をろ過し、濃縮して、クロマトグラフィカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）によって精製し、生成物１０．６ｇ（６３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１０．１３、実測値：３１０．２。
【化４２】
0006422438.tif 000048
【０１９７】
段階１．メチル２−アミノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（ｉ−７）の調製。メチル２−アミノ−４−ブロモベンゾエート（ｉ−７ａ）（１．１５ｇ、５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．２７ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．４７ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物にジオキサン（２０ｍｌ）を添加し、混合物をアルゴン下に１００℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ペンタン／ＥｔＯＡｃ  ５／１）によって精製し、表題化合物１．５ｇ（８９％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ７．８４（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ），５．６８（２Ｈ，ｂｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），１．３３（１２Ｈ，ｓ）。
【化４３】
0006422438.tif 000049
【０１９８】
段階１．メチル１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ｉ−８ｂ）の調製。メチル３−アミノ−４−メチルベンゾエート（ｉ−８ａ）（５．０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１４０ｍＬ）に溶解した。水（３．５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．１ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を氷冷下に室温で出発物質の溶液に滴下した。氷浴を取り除き、混合物を一晩撹拌した。次に溶媒の半分を蒸発させ、混合物を水（８０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を水およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、蒸発させ、ｉ−８ｂ（４．４ｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１７７、実測値：１７７。
【０１９９】
段階２．メチル３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ｉ−８ｃ）の調製。メチル１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ｉ−８ｂ）（５．０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＡＣ（５０ｍＬ）に溶解した。ヨウ素（１４．４ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（６．３ｇ、１１３．５ｍｍｏｌ）を氷冷下に室温で少しずつ添加した。氷浴を取り除き、混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣ（クロロホルム中２５％ＭｅＯＨ）によって観測し、その後飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）で緩やかにクエンチングして、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を蒸発させ、ｎ−ヘキサンで粉砕した。沈殿した物質をろ過し、乾燥して、褐色固体ｉ−８ｃ（５．３ｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ７ＩＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３０３、実測値：３０３。
【０２００】
段階３．メチル１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ｉ−８ｄ）の調製。２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ｉ−８ｃ）（１１．７ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（９．１ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．７２ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を添加した。室温で３分間撹拌した後、ＴＥＡ（１１．２ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が残っていないことを示した。次に混合物を水３０ｍＬに注ぎ入れ、下相（有機相）と上相（水相）を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２  ２０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相を水２０ｍＬずつで２回およびブライン１０ｍＬで連続的に洗浄した。生じた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧で濃縮し、黄色固体を得た。残留物を５０／１から１０／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル６０ｇでのカラムクロマトグラフィによって精製し、淡黄褐色固体ｉ−８ｄ（１６．５ｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ９ＣｌＦ３ＩＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５０９。実測値：５０９。
【０２０１】
段階４．１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（ｉ−８）の調製。ＴＨＦ  １０ｍｌおよびＨ２Ｏ  ５０ｍｌ中のメチル１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ｉ−８ｄ）（１６．５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（３．４０ｇ、１６２．４０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解した。ｐＨが〜４−５になるまで５％ＨＣｌ水溶液を添加した。沈殿した固体をろ過し、水とｎ−ヘキサンで洗浄して、乾燥し、オフホワイト色固体ｉ−８（１６．０ｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ７ＣｌＦ３ＩＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９５、実測値：４９５。
【化４４】
0006422438.tif 000050
【０２０２】
段階１．６−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（ｉ−９ｂ）の調製。フラスコに６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（ｉ−９ａ）（１．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１．６８ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６０ｍＬ）を添加し、次いでＩ２（５．０８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、表題化合物２．８４ｇ（８８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ４ＢｒＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２２．８６、実測値：３２３。
【０２０３】
段階２．（６−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（ｉ−９ｃ）の調製。フラスコに６−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（ｉ−９ｂ）（３．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．７７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、次いで２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（２．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、表題化合物４．９ｇ（８２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ６ＢｒＣｌＦ３ＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５２８．８３、実測値：５２９。
【０２０４】
段階３．メチル４−（６−ブロモ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（ｉ−９）の調製。（６−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（ｉ−９ｃ）（１．０５８ｇ、２ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（３６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（８２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫＦ（２９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物にジオキサン（２５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍｌ）を添加し、混合物をアルゴン下に９０℃で６時間加熱した。混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をＳｉＯ２（１０／１から２０／１のＰＥ／ＥＡ）によって精製し、表題化合物８５０ｍｇ（８１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ１３ＢｒＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５３６．９８、実測値：５３７。
【化４５】
0006422438.tif 000051
【０２０５】
メチル４−（６−ブロモ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（ｉ−１０）の調製。スキームｉ−９に示す方法に従って合成した。
【化４６】
0006422438.tif 000052
【０２０６】
段階１．６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボニル酸（ｉ−１１ａ）の調製。
【０２０７】
酢酸４ｍｌおよび無水酢酸４ｍｌ中の２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボニル酸（１ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃に加熱し、酢酸０．６ｍｌ中の硝酸０．６ｍｌの溶液を添加した。混合物を４０−４５℃で２時間撹拌し、その後５℃に冷却した。沈殿物を吸引漏斗でろ過し、水１０ｍｌで洗浄して、収集し、乾燥して、表題７００ｍｇを白色固体として得、これをさらに精製することなく次の段階で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ７ＮＯ６、［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２２６、実測値：２２６。
【０２０８】
段階２．６−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボニル酸（ｉ−１１ｂ）の調製。
【０２０９】
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボニル酸（ｉ−１１ａ）（７００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（３３ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＨ２（ｇ）雰囲気下に置いた。次に反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ）を褐色の油として得、これをさらに精製することなく次の段階で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ９ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１９６、実測値：１９６。
【０２１０】
段階３．６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボニル酸（ｉ−１１）の調製。
【０２１１】
ＨＣｌ（５ｍｌ、６Ｍ）中の６−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボニル酸（ｉ−１１ｂ）（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、水５ｍｌ中のＮａＮＯ２（１７７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液で緩やかに処理した。混合物を１時間撹拌した。その間に、ＣｕＣｌ（５０６．９ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）とＨＣｌ  ４ｍｌの混合物を８０℃に加熱した。次に、最初の段階の溶液を加熱した溶液に緩やかに添加し、次いで５時間還流した。ろ過後、ろ液をＥＡ（４×１０ｍｌ）で抽出し、次に溶媒を除去して、表題化合物の粗生成物（４００ｍｇ、褐色固体）を得、これをさらに精製することなく次の段階で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ７ＣｌＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２１５、実測値：２１５。
【化４７】
0006422438.tif 000053
【０２１２】
段階１：メチル２−クロロ−６−モルホリノベンゾエート（ｉ−１２ａ）
バイアルにメチル２−ブロモ−６−クロロベンゾエート（４３０ｍｇ、１．７２４ｍｍｏｌ）、モルホリン（１８０μｌ、２．０６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５８ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１５０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１２３ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（５．７ｍＬ）を添加し、反応物を８０℃に一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、ブラインで１回洗浄した。水層を酢酸エチルで１回逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １０−７５％）によって精製し、表題化合物（１５６ｍｇ、３５％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２５６、実測値：２５６。
【０２１３】
段階２：２−クロロ−６−モルホリノ安息香酸（ｉ−１２）
バイアルにメチル２−クロロ−６−モルホリノベンゾエート（ｉ−１２ａ）（１５０ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２９３３μｌ、５．８７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）を添加し、反応物を週末にわたって１００℃に加熱した。反応物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、次に３：１  ＣＨＣｌ３：ＩＰＡで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮し、表題化合物（１４０ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２４２、実測値：２４２。
【化４８】
0006422438.tif 000054
【０２１４】
段階１．２−アミノ−６−メチル安息香酸（ｉ−１３ａ）の調製
Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を、ＣＨ３ＯＨ（３５ｍｌ）中の２−メチル−６−ニトロ安息香酸（１．５ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物をＨ２雰囲気下に室温で２時間撹拌した。次に混合物をろ過し、濃縮して、表題化合物１．２ｇを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ９ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１５２、実測値：１５２。
【０２１５】
段階２．２−（ジメチルアミノ）−６−メチル安息香酸（ｉ−１３）の調製
２−アミノ−６−メチル安息香酸（ｉ−１３ａ）（１．２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＯＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、４０℃に加熱した。この撹拌溶液に（ＨＣＨＯ）ｎ（０．７２ｇ、２４ｍｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（１．５１ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で１時間撹拌し、その後さらなる（ＨＣＨＯ）ｎ（０．７２ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１．５１ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥＡと水に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製し、表題化合物７００ｍｇ（５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１８０、実測値：１８０。
【化４９】
0006422438.tif 000055
【０２１６】
段階１．メチル２−クロロ−６−シクロペンチルベンゾエート（ｉ−１４ａ）の調製。ジオキサン（２０ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−６−クロロベンゾエート（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および１−シクロペンテニルボロン酸ピナコールエステル（４２９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４３０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）を室温で添加した。混合物をＮ２下に１１０℃で８時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ×３）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮した後、残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製し、表題化合物（３００ｍｇ、収率：５６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２３７、実測値：２３７。
【０２１７】
段階２．メチル２−クロロ−６−シクロペンチルベンゾエート（ｉ−１４ｂ）の調製。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−シクロペンチルベンゾエート（ｉ−１４ａ）（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１．５３ｍｏｌ）の溶液を１５ｐｓｉのＨ２（ｇ）下に１５℃で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、７５％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２３９、実測値：２３９。
【０２１８】
段階３．２−クロロ−６−シクロペンチル安息香酸（ｉ−１４ｃ）の調製。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ、３０％）中のメチル２−クロロ−６−シクロペンチルベンゾエート（ｉ−１４ｂ）（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を３日間にわたって還流した。次に混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）によってｐＨ＝３〜４に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせ抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮し、表題化合物（１００ｍｇ、収率：３９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２２５、実測値：２２５。
【０２１９】
段階４．２−クロロ−６−シクロペンチルベンゾイルクロリド（ｉ−１４）の調製。２−クロロ−６−シクロペンチル安息香酸（ｉ−１４ｃ）（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２  ５ｍＬの混合物をＮ２下で２４時間加熱還流した。反応が終了した後、混合物を１５℃に冷却し、蒸発させて、表題化合物（１００ｍｇ、１００％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１２Ｃｌ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２４３、実測値：２４３。
【化５０】
0006422438.tif 000056
【０２２０】
段階１．メチル３−クロロ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート（ｉ−１５ａ）の調製。窒素下のジオキサン１０ｍＬおよび水２ｍＬ中のメチル２−ブロモ−６−クロロベンゾエート（５２０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および１−シクロヘキセニルボロン酸ピナコールエステル（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（５００ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ）を添加し、生じた混合物を９０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ（溶離液として石油）によりシリカゲル上で精製して、表題化合物（５２０ｍｇ、１００％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２５１、実測値：２５１。
【０２２１】
段階２．メチル２−クロロ−６−シクロヘキシルベンゾエート（ｉ−１５ｂ）の調製。酢酸エチル１０ｍＬ中のメチル３−クロロ−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレート（ｉ−１５ａ）（５２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％湿重量）の混合物をＨ２（１気圧）下に室温で４時間撹拌した。反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、粗形態の表題化合物（５００ｍｇ、純度７０％、３０％のデクロロ副産物を伴う）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２５３、実測値：２５３。
【０２２２】
段階３．２−クロロ−６−シクロヘキシル安息香酸（ｉ−１５ｃ）の調製。ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）１０ｍＬ中のメチル２−クロロ−６−シクロヘキシルベンゾエート（ｉ−１５ｂ）（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム（１７５ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加し、次に反応混合物を８０℃で４８時間撹拌した。混合物を水１０ｍＬで希釈し、ＰＥ（２００ｍＬ×２）で抽出した。水層を２Ｍ  ＨＣｌによってｐＨ＝３に酸性化し、次にＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮して表題化合物（３００ｍｇ、６４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２３９、実測値：２３９。
【０２２３】
段階４．２−クロロ−６−シクロヘキシルベンゾイルクロリド（ｉ−１５）の調製。２−クロロ−６−シクロヘキシル安息香酸（ｉ−１５ｃ）（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２  ５ｍＬの混合物をＮ２下で２４時間加熱還流した。混合物を１５℃に冷却し、蒸発させて、表題化合物（１５０ｍｇ、９３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１４Ｃｌ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２５７、実測値：２５７。
【化５１】
0006422438.tif 000057
【０２２４】
段階１．メチル２−クロロ−６−シクロブチルベンゾエート（ｉ−１６ａ）の調製
メチル２−ブロモ−６−クロロベンゾエート（７５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（３４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびシクロブチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中１２ｍｌ、６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下に７０℃で１２時間撹拌した。混合物をＥＡと水で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によって精製し、表題化合物３５０ｍｇ（ＬＣＭＳで６１％、一部のＰＰｈ３を含んだ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２２５、実測値：２２５。
【０２２５】
段階２．２−クロロ−６−シクロブチル安息香酸（ｉ−１６）の調製
ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中のメチル２−クロロ−６−シクロブチルベンゾエート（ｉ−１６ａ）（３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯＨ（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、１．５ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌し、３Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、ＥＡで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ）によって精製し、表題化合物１２５ｍｇを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２１１、実測値：２１１。
【化５２】
0006422438.tif 000058
【０２２６】
段階１．（３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（ｉ−１７）の調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の溶液に２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（６７８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。次にＥｔ３Ｎ（３８６ｍｇ、３．８２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９３ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。水を添加し、水相をＤＣＭで抽出した。有機相を収集し、ブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物を粗固体（８１２ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ７ＢｒＣｌＦ３Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４０３、実測値：４０３。
【化５３】
0006422438.tif 000059
【０２２７】
段階１．（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（ｉ−１８）の調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（５４７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。次にＥｔ３Ｎ（３１１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７５ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、水相をＤＣＭで抽出した。有機相を収集し、ブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物を固体生成物（７５０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ７ＩＣｌＦ３Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５１、実測値：４５１。
【化５４】
0006422438.tif 000060
【０２２８】
段階１．メチル２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾエート（ｉ−１９ａ）の調製
メチル２−ブロモ−６−クロロベンゾエート（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５１６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｃｙ３Ｐ（２２４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２．５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をＮ２（ｇ）雰囲気下にトルエン（２０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍｌ）中で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。次に混合物をＥＡ（５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（石油／ＥｔＯＡｃ  １５／１）によって精製し、表題化合物０．６ｇ（７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２１１、実測値：２１１。
【０２２９】
段階２．２−クロロ−６−シクロプロピル安息香酸（ｉ−１９ｂ）の調製
ＮａＯＨ（３８０ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（６ｍｌ）中のメチル２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾエート（ｉ−１９ａ）（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じた溶液を８０℃で１４時間撹拌した。混合物を冷却し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２−３に酸性化した。次に混合物をＥＡ（５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物１６０ｍｇ（８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ９ＣｌＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１９７、実測値：１９７。
【０２３０】
段階３．メチル４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ｉ−１９）の調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−６−シクロプロピル安息香酸（ｉ−１９ｂ）（１６０ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ２滴を添加した。二塩化オキサリル（２０７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、次にＤＣＭ（３０ｍｌ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（石油／ＥｔＯＡｃ、６／１）によって精製し、表題化合物２０８ｍｇ（６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＩＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４２４、実測値：４２４。
【化５５】
0006422438.tif 000061
【０２３１】
段階１．（３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）メタノン（ｉ−２０）の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（５滴）中の２−クロロ−６−シクロプロピル安息香酸（０．２３ｇ、１．１７ｍｏｌ）および（ＣＯＣｌ）２（０．２ｍＬ、２．３４ｍｏｌ）の混合物を室温で１時間半撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。
【０２３２】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（０．２３ｇ、１．１７ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７４ｍｇ、０．５９ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３２ｍＬ、２．３４ｍｏｌ）の混合物に上記ＤＣＭ溶液を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。生じた溶液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ  １０：１）にかけ、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１２ＢｒＣｌＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７５、実測値：３７５。
【化５６】
0006422438.tif 000062
【０２３３】
段階１．（３−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）メタノン（ｉ−２１）の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（５滴）中の２−クロロ−６−シクロプロピル安息香酸（０．２３ｇ、１．１７ｍｏｌ）および（ＣＯＣｌ）２（０．２ｍＬ、２．３４ｍｏｌ）の混合物を室温で１時間半撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。
【０２３４】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（０．２５ｇ、１．１７ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７４ｍｇ、０．５９ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３２ｍＬ、２．３４ｍｏｌ）の混合物に上記ＤＣＭ溶液を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。生じた溶液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ  １０：１）にかけ、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１１ＢｒＣｌＦＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３９３、実測値：３９３。
【化５７】
0006422438.tif 000063
【０２３５】
段階１．２−クロロ−６−シクロブチルベンゾイルクロリド（ｉ−２２ａ）の調製。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−クロロ−６−シクロブチル安息香酸（３００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および二塩化オキサリル（３０１ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ１滴を添加し、混合物を１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗表題化合物  （粗物質３５０ｍｇ）を帯黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の段階で使用した。
【０２３６】
段階２．（２−クロロ−６−シクロブチルフェニル）（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メタノン（ｉ−２２）の調製。０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、１．２２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＨ（５９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加し、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−クロロ−６−シクロブチルベンゾイルクロリド（ｉ−２２ａ）（粗物質３５０ｍｇ）の溶液を添加し、生じた混合物を１０℃でさらに２時間撹拌して、この時間後にＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製し、表題化合物（３８０ｍｇ、収率７０．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＩＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４３８、実測値：４３８。
【化５８】
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【０２３７】
段階１．２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイルクロリド（ｉ−２３ａ）の調製。０℃のＤＣＭ  ５０ｍＬ中の２−クロロ−６−シクロプロピル安息香酸（１ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）の溶液に二塩化オキサリル（１３ｍＬ）を滴下し、次に混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させた。次に残留物を減圧下で濃縮し、表題化合物１２ｇ（８６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ８Ｃｌ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２１５、実測値：２１５。
【０２３８】
段階２．（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（ｉ−２３）の調製。０℃のＴＨＦ  ２０ｍＬ中の４−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（１．１４ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮａＨ（２７９ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイルクロリド（ｉ−２３ａ）（１ｇ、４．６５ｍｏｌ）の溶液を混合物に滴下した。混合物を２５℃でさらに３０分間撹拌した。次に反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によってクエンチングし、水（１００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、表題化合物１．７ｇ（８６．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＦＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４４１、実測値：４４１。 
【化５９】
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【０２３９】
段階１．４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（ｉ−２４ａ）の調製。無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−インダゾール（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯＨ（４．５ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、Ｉ２（１０．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃でさらに１２時間撹拌した。生じた混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。固体をろ過によって収集し、乾燥して、表題化合物（６．０ｇ、粗物質）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ４ＣｌＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２７９、実測値：２７９。
【０２４０】
段階２．（４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）メタノン（ｉ−２４）の調製。０℃の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）の懸濁液に４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（ｉ−２４ａ）（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。これを０℃で１時間撹拌した後、２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイルクロリド（２６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２５℃でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチングし、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（５００ｍｇ、粗物質）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１１Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５７、実測値：４５７。
【化６０】
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【０２４１】
段階１．４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル安息香酸（ｉ−２５ａ）の調製
無水ＤＭＦ（１７ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル安息香酸（４．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（２．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下に１００℃で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、表題化合物２．３ｇ（収率：４６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ６ＢｒＣｌＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２４９、実測値：２４９。
【０２４２】
段階２．４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルベンゾイルクロリド（ｉ−２５）の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル安息香酸（ｉ−２５ａ）（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に（ＣＯＣｌ）２（６３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）ならびにＤＭＦ１滴を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
【化６１】
0006422438.tif 000067
【０２４３】
段階１．３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（ｉ−２６ａ）の調製
ＴＨＦ  １５０ｍＬ中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＨＰ（１０．３ｇ、１２２．４ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（７７６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間加熱還流した。混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物を、ＰＥ：ＥＡ＝５０：１からＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、表題化合物（７ｇ、５４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１２ＩＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３０、実測値：３３０。
【０２４４】
段階２．メチル３−フルオロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンゾエート（ｉ−２６ｂ）の調製
トルエン／ＥｔＯＨ（１：１）７０ｍＬ中の３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（ｉ−２６ａ）（３．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）および（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（３．２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液７．３５ｍＬおよびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（８６７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２（ｇ）雰囲気下に１２０℃で６時間加熱した。混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。粗表題化合物をさらに精製することなく次の反応に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５６、実測値：３５６。
【０２４５】
段階３．メチル３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンゾエート（ｉ−２６）の調製
粗メチル３−フルオロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンゾエート（ｉ−２６ｂ）（５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ  １００ｍＬに添加し、反応混合物を１４時間加熱還流した。混合物を飽和ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝７に塩基性化した。白色固体沈殿物を収集し、ＰＥ（１００ｍＬ）で洗浄して、減圧下で濃縮し、表題化合物（２ｇ、６８％）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１０ＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２７２、実測値：２７２。 
【化６２】
0006422438.tif 000068
【０２４６】
段階１．４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン（ｉ−２７ａ）の調製。無水ＤＣＭ  ２０ｍＬ中の２，６−ジフルオロアニリン（１ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（１．９６ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１から２０／１）によって精製し、表題化合物（１．６１ｇ、収率８０．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ６Ｈ４ＢｒＦ２Ｎ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２０８、実測値：２０８。
【０２４７】
段階２．エチル４−アミノ−３，５−ジフルオロベンゾエート（ｉ−２７ｂ）の調製。ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン（ｉ−２７ａ）（１０ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（１４．６ｇ、１４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１ｇ）を添加した。混合物をＣＯ（２ＭＰａ）雰囲気下に８０℃で２４時間撹拌し、この後ＬＣＭＳは１５％の変換を示した。生じた混合物をろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝５０：１から４０：１）によって精製し、表題化合物（１ｇ、収率１０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ９Ｆ２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２０２、実測値：２０２。
【０２４８】
段階３．エチル４−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゾエート（ｉ−２７ｃ）の調製。室温のＣＨ３ＣＮ  ２０ｍＬ中のエチル４−アミノ−３，５−ジフルオロベンゾエート（ｉ−２７ｂ）（１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮＯ（３７６９ｍｇ、７．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＣｕＢｒ２（１．６６ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、水（４０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１から２０／１）によって精製し、表題化合物（０．９ｇ、収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ７ＢｒＦ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２６５、実測値：２６５。
【０２４９】
段階４．エチル３，５−ジフルオロ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（ｉ−２７）の調製。トルエン（２０ｍＬ）中のエチル４−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゾエート（ｉ−２７ｃ）（６００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．７３ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（６６６ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０ｍｇ）を添加した。混合物をＮ２（ｇ）雰囲気下に１１０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１００：１から８：１）によって精製し、表題化合物（３４０ｍｇ、収率４８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１９ＢＦ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１３、実測値：３１３。
【０２５０】
［実施例］
［実施例１Ａ］
（Ｅ）−４−（１−（２−クロロ−６−（プロプ−１−エニル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（１Ａ）の調製
スキームＡ．
【化６３】
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【０２５１】
段階１．メチル３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンゾエート（Ａ−２）の調製。３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（Ａ−１）（１９６．９ｍｇ、１ｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１９８ｍｇ、１ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ、０．１ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４２０ｍｇ、３ｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍｌ）に懸濁した。反応混合物をマイクロ波反応器中で１１０℃にて２時間加熱した。生じた混合物をＨ２Ｏ（３０ｍｌ）で希釈し、水層を酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮し、粗生成物Ａ−２を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１０ＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２７２．０８、実測値：２７２。
【０２５２】
段階２．（Ｅ）−メチル４−（１−（２−クロロ−６−（プロプ−１−エニル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ａ−３）の調製。（ＣＯＣｌ）２（９０７ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の（Ｅ）−２−クロロ−６−（プロプ−１−エニル）安息香酸（ｉ−１）（７００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ３滴の溶液に滴下した。生じた溶液を室温で３０分間撹拌した。次にこの溶液をＤＣＭ（２０ｍｌ）中のメチル３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンゾエート（Ａ−２）（９６８ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７２０ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４３６ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を室温で３時間撹拌した。次に反応混合物を水に注ぎ入れ、分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝６：１）によって精製し、表題化合物１３３ｍｇを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５０、実測値：４５０。
【０２５３】
段階３．（Ｅ）−４−（１−（２−クロロ−６−（プロプ−１−エニル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（１Ａ）の調製。ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の（Ｅ）−メチル４−（１−（２−クロロ−６−（プロプ−１−エニル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ａ−３）（１２０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１１２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で２時間撹拌した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３−４に中和した。混合物をＥＡ（５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物１７ｍｇ（１５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４３６、実測値：４３６；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．９４（２Ｈ，ｍ），８．２６−８．２３（１Ｈ，ｔ），７．９１−７．７２（４Ｈ，ｍ），７．５７−７．４８（２Ｈ，ｍ），６．４５−６．４３（１Ｈ，ｍ），６．３４−６．３０（１Ｈ，ｄ），１．７５−１．７４（３Ｈ，ｄ）。
【０２５４】
［実施例１Ｂ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸（１Ｂ）の調製
スキームＢ。
【化６４】
0006422438.tif 000070
【０２５５】
段階１．１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−４−カルボアルデヒド（Ｂ−３）の調製。ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（５滴）中の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｂ−２）（０．４６ｇ、２．０７ｍｏｌ）および（ＣＯＣｌ）２（０．３２ｍＬ、３．７６ｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−４−カルボアルデヒド（Ｂ−１）（０．５１ｇ、１．８８ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２３ｍｇ，０．１９ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５２ｍＬ、３．７６ｍｏｌ）の混合物に上記ＤＣＭ溶液を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。生じた溶液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ  ８：１から４：１）にかけ、所望生成物Ｂ−３を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ７ＣｌＦ３ＩＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４７９、実測値：４７９。
【０２５６】
段階２．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（Ｂ−５）の調製。１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−４−カルボアルデヒド（Ｂ−３）（０．５ｇ、１．０５ｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（Ｂ−４）（０．２８ｇ、１．５７ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１３ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．４３ｇ、３．１５ｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に懸濁した。反応混合物をマイクロ波反応器中で１００℃にて１時間半加熱した。生じた混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）にかけ、所望生成物Ｂ−５を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８７、実測値：４８７。
【０２５７】
段階３．４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸（１Ｂ）の調製。ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−４−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（Ｂ−５）（４０ｍｇ、０．０８ｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１７ｍｇ、０．４１ｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。２Ｍ  ＨＣｌ溶液を添加してｐＨを３に調整し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、所望生成物１Ｂを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４７３、実測値：４７３；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．０７（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０３−８．０７（４Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８３−７．８７（１Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【０２５８】
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（１Ｃ）の調製
スキームＣ．
【化６５】
0006422438.tif 000071
【０２５９】
段階１．メチル４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｃ−１）の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−クロロ−６−シクロプロピル安息香酸（１６０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ２滴を添加した。次に二塩化オキサリル（２０７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）中に取って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンゾエート（２２１ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（石油／ＥｔＯＡｃ、６／１）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５０、実測値：４５０。
【０２６０】
段階２．４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（１Ｃ）の調製
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のＣ−１（１１０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（１０３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で２時間撹拌した。混合物２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３〜４に中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４３６、実測値：４３６；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．５１（１Ｈ，ｓ），８．９６−８．９４（２Ｈ，ｍ），８．３６−８．３２（１Ｈ，ｔ），７．９８−７．９６（１Ｈ，ｄ），７．８８−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．１３（１Ｈ，ｄ），１．８２−１．７８（１Ｈ，ｍ），０．８７−０．８３（１Ｈ，ｍ），０．７９−０．７０（２Ｈ，ｍ），０．６７−０．６２（１Ｈ，ｍ）。
【０２６１】
［実施例１Ｄ］
３−フルオロ−４−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸（１Ｄ）の調製
スキームＤ．
【化６６】
0006422438.tif 000072
【０２６２】
段階１．３−フルオロ−４−［１−（ピリジン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］安息香酸（１Ｄ）の調製。
バイアルにメチル３−フルオロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（Ｄ−１）（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（１Ｍ、０．３３ｍＬ）、メタノール（０．２５ｍｌ）およびＴＨＦ（０．５ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に混合物を減圧下で蒸発させた。残りの残留物をＤＣＭ（０．５ｍｌ）に溶解し、ピコリン酸（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（３７．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１ｍｌ）の混合物に添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。合わせた混合物を室温で一晩撹拌し、その後減圧下で蒸発させた。残留物をＤＭＳＯ  １．０ｍＬで希釈し、ろ過して、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８カラムでの１％水酸化アンモニウム緩衝水／アセトニトリル勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣによって精製し、所望生成物Ｄ−１を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１２ＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６２．１、実測値：３６２．１。
【０２６３】
表１に示す以下の実施例は、スキームＡ−Ｄ中の実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄについて記載したのと同様の手順に従って調製し、前記手順は本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【表２】
0006422438.tif 000073
0006422438.tif 000074
0006422438.tif 000075
0006422438.tif 000076
【０２６４】
［実施例２Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸（２Ａ）の調製
【化６７】
0006422438.tif 000077
【０２６５】
段階１．１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（Ｅ−１）の調製。ジオキサン１０ｍｌおよび純水２ｍｌ中のｉ−８（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１６５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１８１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波下に９５℃で２時間加熱した。次に反応混合物をＥｔＯＡＣ（５０ｍｌ）で希釈し、ブライン（５０ｍｌ×２）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製し、Ｅ−１を白色固体（１８０ｍｇ、５９％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５０３．１、実測値：５０３．１。
【０２６６】
段階２．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（Ｅ−２）の調製。化合物Ｅ−１（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解した。モルホリン（３７ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）およびＰＹＡＯＰ（３７４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２分間撹拌した。ＴＥＡ（０．１６ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次に混合物をＥｔＯＡＣ（２０ｍｌ）で希釈し、ブライン（２×２０ｍｌ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、Ｅ−２を白色固体（１９５ｍｇ、９５％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５７２、実測値：５７２。
【０２６７】
段階３．４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸（２Ａ）の調製。ＴＨＦ  １０ｍｌおよび純水１０ｍｌ中のＥ−２（１９５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解した。ＨＣｌ（５％水溶液）をｐＨ＝４−５まで添加した。沈殿した固体をろ過し、水とｎ−ヘキサンで洗浄して、乾燥し、オフホワイト色固体２Ａ（１８４ｍｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５５８．１、実測値：５５８．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．５５（１Ｈ，ｓ），８．３２−８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０５−８．１１（３Ｈ，ｍ），８．０１−８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９５−７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８７−７．９１（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．５２−３．７２（８Ｈ，ｍ）。
【０２６８】
表２に示す以下の実施例は、スキームＥ中の実施例Ｅについて記載したのと同様の手順に従って調製し、前記手順は本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【表３】
0006422438.tif 000078
【０２６９】
［実施例３Ａ］
２−アセトアミド−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸（３Ａ）の調製
【化６８】
0006422438.tif 000079
【０２７０】
段階１．（３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（Ｆ−２）の調製。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（Ｆ−１）（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（１２．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（３７０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製し、表題化合物４００ｍｇ（９９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ７ＢｒＣｌＦ３Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４０２．９、実測値：４０３、４０５。
【０２７１】
段階２．メチル２−アミノ−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（Ｆ−３）の調製。Ｆ−２（１１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、メチル２−アミノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（１６８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物にジオキサン（１５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍｌ）を添加し、混合物をアルゴン下に９０℃で６時間加熱した。混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ペンタン／ＥｔＯＡｃ  １０／１）によって精製し、表題化合物１５５ｍｇ（７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４７４、実測値：４７４。
【０２７２】
段階２．メチル２−アセトアミド−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（Ｆ−４）の調製。フラスコに化合物Ｆ−３（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（３６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、次いでＴＥＡ（１．３ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ペンタン／ＥｔＯＡｃ、１０／１）によって精製し、表題化合物２１０ｇ（９７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５１６、実測値：５１６。
【０２７３】
段階３．２−アセトアミド−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸（３Ａ）の調製。化合物Ｆ−４（２１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＨＦ（８．０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７２ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質の消失を示した。１Ｎ  ＨＣｌを用いて溶液をｐＨ４．０に調整し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に注ぎ入れて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、有機層を蒸発させて、分取ＨＰＬＣに供した。生成物４５ｍｇを収集した（２３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５０２、実測値：５０２。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．７２（１Ｈ，ｂｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｄ），８．０６（３Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ），２．１５（３Ｈ，ｓ）。
【０２７４】
表３に示す以下の実施例は、スキームＦ中の実施例３Ａについて記載したのと同様の手順に従って調製し、前記手順は本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【表４】
0006422438.tif 000080
【０２７５】
［実施例４Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸（４Ａ）の調製
【化６９】
0006422438.tif 000081
【０２７６】
段階１．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（Ｇ−１）の調製。メチル−４−（６−ブロモ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（ｉ−９）（１０８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−オール（２６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物にジオキサン（１０ｍｌ）を添加し、混合物をアルゴン下に９０℃で６時間加熱した。混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ペンタン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製し、表題化合物１２０ｍｇ（９８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５３０．１、実測値：５３０。
【０２７７】
段階２．４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸（４Ａ）の調製。メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（Ｇ−１）（１５９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＨＦ（８．０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（２．０ｍｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質の消失を示した。１Ｎ  ＨＣｌを用いて溶液をｐＨ４．０に調整し、ＴＨＦ（３０ｍｌ）に注ぎ入れて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、有機層を蒸発させて、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）に供した。生成物５５ｍｇを収集した（６８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５１６．０９、実測値：５１６；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．２４（１Ｈ，ｓ），８．０５（３Ｈ，ｄ），８．０３（２Ｈ，ｄ），７．８７（３Ｈ，ｔ），７．３６（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ），５．７２（１Ｈ，ｂｓ），４．６７（１Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｄ），３．７６（２Ｈ，ｄ）。
【０２７８】
表４に示す以下の実施例は、スキームＧ中の実施例４Ａについて記載したのと同様の手順に従って調製し、前記手順は本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【表５】
0006422438.tif 000082
0006422438.tif 000083
【０２７９】
［実施例５Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（メトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（５Ａ）の調製
【化７０】
0006422438.tif 000084
【０２８０】
段階１．３−ブロモ−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（Ｈ−２）の調製。ＴＨＦ  ２０ｍｌ中の６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（Ｈ−１）（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２Ｍ、２０ｍｌ）の混合物を作製し、ＮａＯＨ（２Ｍ、１００ｍｌ）に溶解したＢｒ２（９．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、沈殿した固体をろ過して、水（３０ｍｌ）とｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄し、オフホワイト色固体Ｈ−２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ４ＢｒＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２４２、実測値：２４２。
【０２８１】
段階２．（３−ブロモ−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（Ｈ−３）の調製。２５０ｍＬの丸底フラスコに、３−ブロモ−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（Ｈ−２）（９．４ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）、（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド）（１０．３ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４７２ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を添加した；室温で３分間撹拌した後、ＴＥＡ（１１．２ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が残っていないことを示した。次に混合物を水３０ｍＬに注ぎ入れ、下相（有機相）と上相（水相）を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２  ５０ｍｌで２回抽出した。合わせた有機相を水２０ｍｌずつで２回およびブライン１０ｍｌで連続的に洗浄した。生じた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧で濃縮し、黄色固体を得た。残留物をカラムクロマトグラフィ（５０／１から１０／１のＰＥ／ＥＡ）によって精製し、固体Ｈ−３を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ６ＢｒＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４４８、実測値：４４８。
【０２８２】
段階３．（６−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（Ｈ−４）の調製。ＥｔＯＨ  １００ｍｌ中の（３−ブロモ−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（Ｈ−３）（１０ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２（２１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を作製し、８０℃で４時間撹拌した。溶媒をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×３）および水（２００ｍｌ）で蒸発させた。有機相を収集し、蒸発乾燥させて、オフホワイト色固体Ｈ−４を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ８ＢｒＣｌＦ３Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１８、実測値：４１８。
【０２８３】
段階４．メチル４−（６−アミノ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｈ−５）の調製。３０ｍｌのマイクロ波バイアルに、無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した（６−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（Ｈ−４）（２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｃａｔａｃｘｉｕｍ  Ａ（８６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＫＦ（８３５ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を充填した。撹拌子を添加し、バイアルを密封して、反応物を８０℃の一定温度で２時間加熱した。混合物をろ過し、ろ液を収集して、次にカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ）によって精製し、所望生成物Ｈ−５を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１４ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９２、実測値：４９２。
【０２８４】
段階５．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（メトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｈ−６）の調製。メチル４−（６−アミノ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｈ−５）（１８６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、メチルカルボノクロリデート（４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を合わせ、室温で３分間撹拌した後、ＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、黄色固体Ｈ−６を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１６ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５５０、実測値：５５０。
【０２８５】
段階６．４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（メトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸  （５Ａ）の調製。ＴＨＦ  １０ｍｌおよび純水１０ｍｌ中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（メトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｈ−６）（３８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解した。ＨＣｌ（５％水溶液）をｐＨ＝４−５まで添加した。沈殿した固体をろ過し、水（１０ｍｌ）とｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）で洗浄して、乾燥し、オフホワイト色固体５Ａを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１４ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５３６、実測値：５３６；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．５４（１Ｈ，ｓ），１０．３２（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ），７．９７−８．０３（２Ｈ，ｍ），７．８３−７．９１（４Ｈ，ｍ），７．７０−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ）。
【０２８６】
［実施例５Ｂ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（Ｎ−メチルアセトアミド）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（５Ｂ）の調製
【化７１】
0006422438.tif 000085
【０２８７】
段階１．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（メチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｉ−１）の調製。氷浴下でＤＭＦ  １０ｍｌ中のメチル４−（６−アミノ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｈ−５）（３４４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物を作製し、ＣＨ３Ｉ（０．０７ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加して、その後氷浴を取り除き、室温で５時間撹拌した。溶媒をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）および水（３×２０ｍｌ）で抽出し、有機相を収集して、残留物を、（ＰＥ／ＤＣＭ＝２：１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製し、所望生成物Ｉ−１を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ１６ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５０６、実測値：５０６。
【０２８８】
段階２．４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（Ｎ−メチル−アセトアミド）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｉ−２）の調製。メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（メチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｉ−１）（１９２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（３３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を合わせ、室温で３分間撹拌した後、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７７ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、黄色固体Ｉ−３を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ１８ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５４８、実測値：５４８。
【０２８９】
段階３．４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（Ｎ−メチル−アセトアミド）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（５Ｂ）の調製。ＴＨＦ  １０ｍｌおよび純水１０ｍｌ中の４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（Ｎ−メチルアセトアミド）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｉ−２）（３８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解した。ＨＣｌ（水中５％）をｐＨ＝４−５まで添加した。沈殿した固体をろ過し、水（１０ｍｌ）とｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）で洗浄して、乾燥し、オフホワイト色固体５Ｂを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１６ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５３４、実測値：５３４；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．４６（１Ｈ，ｓ），７．９８−８．０５（３Ｈ，ｍ），７．８７−７．９３（３Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．６１−７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．３６（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ）。
【０２９０】
表５に示す以下の実施例は、スキームＨ、Ｉ中の実施例５Ａ、５Ｂについて記載したのと同様の手順に従って調製し、前記手順は本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【表６】
0006422438.tif 000086
0006422438.tif 000087
【０２９１】
［実施例６Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（６Ａ）の調製
【化７２】
0006422438.tif 000088
【０２９２】
段階１．メチル−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｊ−１）の調製。マイクロ波管にメチル−４−（６−ブロモ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ｉ−９）（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１．５ｍｌ）、イミダゾリジン−２−オン（１７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、キサントホス（１１．７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１００℃で２時間マイクロ波加熱し、有機層を、精製することなく次の段階で使用するために蒸発させた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ１７ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５６１、実測値：５６１。
【０２９３】
段階２．４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（６Ａ）の調製。前の段階からのジオキサン（１．５ｍｌ）中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｊ−１）の撹拌溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍｌ）を添加した。溶液を一晩撹拌し、ＬＣＭＳは主要生成物ピークを示した。１Ｎ  ＨＣｌを用いて溶液をｐＨ＝３に調整した。上部有機層を収集し、水層をＴＨＦ（２×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層にＭｅＯＨ  ０．５ｍＬを添加し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ）に供して、生成物１０ｍｇを得、２段階についての収率は２６％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ１５ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５４７、実測値：５４７；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．４４（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ），８．０１（２Ｈ，ｍ），７．９８−７．８９（５Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ），４．０８−４．０５（２Ｈ，ｄ），３．５２−３．３３（２Ｈ，ｄ）。
【０２９４】
［実施例６Ｂ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−オキソアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（６Ｂ）の調製
【化７３】
0006422438.tif 000089
【０２９５】
段階１．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−オキソアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｋ−１）の調製。メチル４−（６−ブロモ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（５５４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（７９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、アゼチジン−２−オン（１１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２０ｍｌ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）の混合物をＮ２でパージし、９０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示し、予想された生成物が出現した。生じた溶液をろ過し、濃縮して、カラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ）によって精製し、生成物２４８ｍｇを白色固体として得た（４５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ１６ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５４５．８７、実測値：５４６．２。
【０２９６】
段階２．４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−オキソアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（６Ｂ）の調製。ＴＨＦ（３０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−オキソアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｋ−１）（５３．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（２４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合溶液を０℃で２時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液１００ｍｌを添加し、次いでＥＡ（３０ｍｌ×３）で抽出して、有機層を濃縮し、クロマトグラフィカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）によって精製して、生成物２７ｍｇ（５１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ１４ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５３１．８４、実測値：５３２．１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１３．５（１Ｈ，ｗ），８．４６（１Ｈ，ｓ），７．９８（６Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｔ），７．６１（１Ｈ，ｄ），３．８５（２Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｍ）。
【０２９７】
［実施例６Ｃ］
４−（６−（２−カルボキシエチルアミノ）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（６Ｃ）の調製
【化７４】
0006422438.tif 000090
【０２９８】
段階１．４−（６−（２−カルボキシエチルアミノ）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（６Ｃ）の調製。ＴＨＦ（３０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−オキソアゼチジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｋ−１）（５３．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（２４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合溶液を室温で１２時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液１００ｍｌを添加し、次いでＥＡ（３０ｍｌ×３）で抽出して、その後有機層を濃縮し、クロマトグラフィカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）によって精製して、生成物３９ｍｇ（収率：７２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ１４ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５４９．８６、実測値：５５０．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１３．１（２Ｈ，ｗ），７．９（５Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｔ），７．５４１（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｍ）。
【０２９９】
表６に示す以下の実施例は、スキームＪ、Ｋ、Ｌ中の実施例６Ａ、６Ｂ、６Ｃについて記載したのと同様の手順に従って調製し、前記手順は本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【表７】
0006422438.tif 000091
【０３００】
［実施例７Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸（７Ａ）の調製
【化７５】
0006422438.tif 000092
【０３０１】
段階１．５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−アミン（Ｍ−２）の調製。ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）および水（７０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロピリジン（１）（１５ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（４６．７ｇ、８３３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（４．５ｇ、８３．４ｍｍｏｌ）を室温で連続的に添加した。反応混合物を９０℃に４０分間加熱した。反応物を熱ろ過し、ＥｔＯＡｃで洗い流した。ろ液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗って、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を橙色固体（１１．７ｇ、６２．９ｍｍｏｌ、９０％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ６Ｈ７ＢｒＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１８７、実測値：１８７、１８８。
【０３０２】
段階２．Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）アセトアミド（Ｍ−３）の調製。ジクロロメタン（５７５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−アミン（Ｍ−２）（１０．７ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）の溶液に無水酢酸（１２ｍＬ、１２６．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでトリエチルアミン（２２ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度に温め、１８時間撹拌して、この時点でさらなる等量の無水酢酸（６ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度でさらに１８時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）でクエンチングし、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。この固体をヘキサン中の３０％酢酸エチルで粉砕し、表題化合物をオフホワイト色固体（８．２８ｇ、３６ｍｍｏｌ、６３％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ｐｐｍ  ８．３１（ｓ，ｌＨ），８．１８（ｓ，ｌＨ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２２８．９９、実測値：２２９、２３０。
【０３０３】
段階３．６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（Ｍ−４）の調製。周囲温度のクロロホルム（５５０ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）アセトアミド（Ｍ−３）（８．３ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（４．３ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）、酢酸（２．５ｍＬ、４３．６ｍｍｏｌ）、次いで無水酢酸（６．９ｍＬ、７２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１５分間撹拌した後、４０℃に加熱した。次に亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．５ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を滴下した。その後反応物を６０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を０℃で飽和重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）に緩やかに注ぎ入れた。有機相を保持し、水相をジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出した。次に合わせた有機物を濃縮して褐色の油を得、これをメタノール（５００ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、５００ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、メタノールを減圧下で除去した。次に水性混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を明褐色固体（５．５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、７７％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ｐｐｍ  ８．５５（ｓ，ｌＨ），８．２４（ｓ，ｌＨ），８．２１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ６Ｈ４ＢｒＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１９７．９６、実測値：１９８、１９９。
【０３０４】
段階４．メチル１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｍ−５）の調製。メタノール（１５ｍｌ）およびアセトニトリル（７ｍｌ）中の６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（Ｍ−４）（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（２．２ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）、Ｂｉｎａｐ（０．１７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および二塩化パラジウム（０．１７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０バールの一酸化炭素下に置き、１００℃で１８時間撹拌した。混合物を冷却し、ろ過して、分取ＴＬＣによって精製し、白色固体３１０ｍｇを得た（６９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１７８．１、実測値：１７８．１。
【０３０５】
段階５．メチル３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｍ−６）の調製。ＤＭＡＣ（３０ｍｌ）中のメチル１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｍ−５）（３１６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯＨ（４０ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を添加した。激しく撹拌した混合物をヨウ素（５５０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）で処理し、５分間かけて少しずつ添加して、その後６０分間撹拌した。反応物を２０％クエン酸溶液２０ｍｌ、次いで飽和ＮａＨＳＯ３溶液１６ｍｌでクエンチングし、その後固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整して、酢酸エチルと水に分配した。有機抽出物を乾燥し、濃縮して、次の段階で直接使用するためのＤＭＡＣを含む暗赤色の油を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３０４．１、実測値：３０４．１。
【０３０６】
段階６．メチル１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｍ−７）の調製。無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解したメチル３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｍ−６）（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２９０ｍｇ）およびＤＭＡＰ（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（６３０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合溶液をＮ２によって保護し、室温で２０時間撹拌した。その後溶液を濃縮し、生成物５００ｍｇ（７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５１０．１、実測値：５１０．１。
【０３０７】
段階７．１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｍ−８）の調製。ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のメチル１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｍ−７）（７００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（２４２ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合溶液を室温で２４時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を添加し、次に溶液をＨＣｌ（２Ｍ）によって酸性化して、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過して、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、６７０ｍｇ（９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９６．１、実測値：４９６．１。
【０３０８】
段階８．１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｍ−９）の調製。ジオキサン（４ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍｌ）中の１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｍ−８）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波下に１００℃で１時間撹拌した。次に反応混合物をろ過し、濃縮して、分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物６０ｍｇ（５８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５２２．０、実測値：５２２．０。
【０３０９】
段階９．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（Ｍ−１０）の調製。１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｍ−９）（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解した。モルホリン（３７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＰＹＡＯＰ（３７４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２分間撹拌した。ＴＥＡ（０．１６ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、ブライン（２０ｍｌ×２）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、白色固体１９５ｍｇ（９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５７２、実測値：５７２。
【０３１０】
段階１０．４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸（７Ａ）の調製。ＴＨＦ  １０ｍｌおよびＨ２Ｏ  １０ｍｌ中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（Ｍ−１０）（１９５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（７２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解した。ｐＨが４−５になるまでＨＣｌ（５％水溶液）を添加した。沈殿した固体をろ過し、水とｎ−ヘキサンで洗浄して、乾燥し、オフホワイト色固体１８４ｍｇ（９７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５５８．１、実測値：５５８．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．５５（１Ｈ，ｓ），８．３２−８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０５−８．１１（３Ｈ，ｍ），８．０１−８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９５−７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８７−７．９１（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．５２−３．７２（８Ｈ，ｍ）。
【０３１１】
［実施例７Ｂ］
３−（４−カルボキシフェニル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（７Ｂ）の調製
【化７６】
0006422438.tif 000093
【０３１２】
段階１．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｎ−２）の調製。１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（Ｍ−９）（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン（２２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、生じた反応混合物を室温で２分間撹拌して、次いでＴＥＡ（２３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で希釈し、ブライン（１５ｍｌ×２）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗固体Ｎ−２（８０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１７ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ５、［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５６４．７、実測値：５６４．７。
【０３１３】
段階２．３−（４−カルボキシ−２−フルオロフェニル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（７Ｂ）の調製。ＴＨＦ  ５ｍｌおよびＨ２Ｏ  ５ｍｌ中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｎ−１）（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解した。ｐＨが４−５になるまでＨＣｌ（５％水溶液）を添加した。生成物をＥｔＯＡｃによって抽出し、濃縮して、粗固体を得た。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、７Ｂ（１０ｍｇ）を収率１４．１％で得た。７Ｂに関する物理的特徴づけデータは以下のとおりであった：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１０ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ５、［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５０８、実測値：５０８。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ９．４３−９．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），８．３５−８．３８（１Ｈ，ｍ），７．９９−８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８９−７．９３（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．８８（２Ｈ，ｍ）。
【０３１４】
表７に示す以下の実施例は、スキームＭ、Ｎ中の実施例７Ａ、７Ｂについて記載したのと同様の手順に従って調製し、前記手順は本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【表８】
0006422438.tif 000094
0006422438.tif 000095
【０３１５】
［実施例８Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（８Ａ）の調製
【化７７】
0006422438.tif 000096
【０３１６】
段階１．メチル３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｏ−２）の調製。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｏ−１）（２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にメタノールを添加して反応をクエンチングした。反応混合物を濃縮し、粗生成物を得て、ＥｔＯＡｃで粉砕し、ろ過して、表題化合物２．５ｇ（８７％）を白色固体として収集した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ６ＢｒＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２５６、実測値：２５６。
【０３１７】
段階２．メチル３−ブロモ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｏ−３）の調製。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｏ−２）（２．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（２ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、次にＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（３．１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で３時間撹拌し、その後ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈して、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、水とブラインで洗って、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製し、表題化合物４．３ｇ（９５％）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ８ＢｒＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６２、実測値：４６２。
【０３１８】
段階３．（３−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（Ｏ−４）の調製。無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｏ−３）（２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＢＡＬ（ＴＨＦ中１Ｍ、１３ｍＬ）を−４０℃で緩やかに添加し、次に反応混合物を室温に温めて、３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１５％ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）および水（５ｍＬ）を連続的に緩やかに添加して、混合物をさらに３０分間撹拌し、ろ過して、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して、表題化合物１．４ｇ（７５％）を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ８ＢｒＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４３４、実測値：４３４。
【０３１９】
段階４．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｏ−５）の調製。ジオキサンおよび水（７：１）８ｍＬ中の（３−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（Ｏ−４）（１．３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．９ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の混合物を、油浴を用いて１０℃で１時間加熱した。反応混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、有機相を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して、黄色固体Ｏ−５（８００ｍｇ）を収率５２．６％で得た。Ｏ−５に関する物理的特徴づけデータは以下のとおりであった：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１４ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４の計算値：５０７．７；実測値：Ｍ＋Ｈ＝５０８．７。
【０３２０】
段階５．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｏ−６）の調製。４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｏ−５）（６７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、デス−マーチン試薬（８４０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加して、次に混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して、固体Ｏ−６（５８０ｍｇ）を収率８７％で得た。Ｏ−６に関する物理的特徴づけデータは以下のとおりであった：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１２ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４の計算値：５０５．７；実測値：Ｍ＋Ｈ＝５０６．７。
【０３２１】
段階６．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｏ−７）の調製。５０ｍＬの丸底フラスコを窒素で脱気し、−７８℃に冷却して、シクロプロピルマグネシウムブロミド（４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、次にＴＨＦ（３ｍＬ、無水）中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｏ−６）（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。混合物を−７８℃から室温まで４時間撹拌した。水を添加し、溶媒を蒸発させた。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体Ｏ−７（２６ｍｇ）を収率２９．７％で得た。Ｏ−７に関する物理的特徴づけデータは以下のとおりであった：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ１８ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４の計算値：５４７．７；実測値：Ｍ＋Ｈ＝５４８．７。
【０３２２】
段階７．４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（８Ａ）の調製。ＴＨＦ  ２ｍｌおよびＨ２Ｏ  ２ｍｌ中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｏ−７）（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解した。ＨＣｌ（５％水溶液）をｐＨ＝４−５まで添加した。生成物をＥｔＯＡｃによって抽出し、濃縮して、粗固体を得た。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｏ−８（４ｍｇ）を収率１５．７９％で得た。８Ａに関する物理的特徴づけデータは以下のとおりであった：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１６ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４の計算値：５３３．７；実測値：Ｍ＋Ｈ＝５３３．７。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．９７−９．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），８．２６−８．３０（１Ｈ，ｍ），７．９８−８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８４−７．９０（３Ｈ，ｍ），７．７７−７．８１（１Ｈ，ｍ），４．３７−４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．２９−１．３３（１Ｈ，ｍ），０．７４−０．７８（１Ｈ，ｍ），０．６７−０．７２（２Ｈ，ｍ），０．５７−０．６３（１Ｈ，ｍ）。
【０３２３】
［実施例８Ｂ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（シクロプロパンカルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（８Ｂ）の調製
【化７８】
0006422438.tif 000097
【０３２４】
段階１．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（シクロプロパンカルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｐ−２）の調製。メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｐ−１）（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、デス−マーチン試薬（２９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加して、次に混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で精製して、粗固体Ｐ−２（１０ｍｇ）を得た。Ｐ−２に関する物理的特徴づけデータは以下のとおりであった：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ１６ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４の計算値：５４５．７；実測値：Ｍ＋Ｈ＝５４６．７。
【０３２５】
段階２．４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（シクロプロパンカルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（８Ｂ）の調製。ＴＨＦ  ２ｍＬおよびＨ２Ｏ  ２ｍＬ中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（シクロプロパンカルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｐ−２）（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解した。ＨＣｌ（５％水溶液）をｐＨ＝４−５まで添加した。生成物をＥｔＯＡｃによって抽出し、濃縮して、粗固体を得た。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、８Ｂ（２ｍｇ）を収率２．３５％で得た。８Ｂに関する物理的特徴づけデータは以下のとおりであった：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１４ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４の計算値：５３１．７；実測値：Ｍ＋Ｈ＝５３１．７。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．５５３（１Ｈ，ｓ），９．３１２（１Ｈ，ｓ），８．３７７（１Ｈ，ｓ），８．０４−８．０８（１Ｈ，ｍ），７．９６−８．０１（１Ｈ，ｍ），７．８８−７．９２（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．１６−３．１８（１Ｈ，ｍ），１．１５−１．２２（４Ｈ，ｍ）。
【０３２６】
表８に示す以下の実施例は、スキームＯ、Ｐ中の実施例８Ａ、８Ｂについて記載したのと同様の手順に従って調製し、前記手順は本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【表９】
0006422438.tif 000098
0006422438.tif 000099
【０３２７】
［実施例９Ａ］
ナトリウム４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（９Ａ）の調製
【化７９】
0006422438.tif 000100
【０３２８】
段階１：メチル１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｑ−２）の調製。メチル３−アミノ−４−メチルベンゾエート（Ｑ−１）（５．０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１４０ｍＬ）に溶解した。水（３．５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．１ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を氷冷下に室温で出発物質の溶液に滴下した。氷浴を取り除き、混合物を一晩撹拌した。溶媒の半分を蒸発させ、混合物を水（８０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。集めた有機相を水およびブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥して、蒸発させ、粗生成物Ｑ−２（４．４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１７７．１、実測値：１７７．１。
【０３２９】
段階２：メチル３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｑ−３）の調製。メチル１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｑ−２）（５．０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＡＣ（５０ｍＬ）に溶解した。ヨウ素（１４．４ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（６．３ｇ、１１３．５ｍｍｏｌ）を氷冷下に室温で少しずつ添加した。氷浴を取り除き、混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣ（クロロホルム中２５％ＭｅＯＨ）によって観測し、その後Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（飽和水溶液、１００ｍＬ）で緩やかにクエンチングして、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を蒸発させ、ｎ−ヘキサンで粉砕した。沈殿した物質をろ過し、乾燥して、褐色固体Ｑ−３  ５．３ｇ（６２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ７ＩＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３０２．９、実測値：３０２．９。
【０３３０】
段階３：メチル１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｑ−５）の調製。２５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物メチル３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｑ−３）（１１．７ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（Ｑ−４）（１０．３ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．７２ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を添加した。室温で３分間撹拌した後、ＴＥＡ（１１．２ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が残っていないことを示した。次に混合物を水３０ｍＬに注ぎ入れ、下相（有機相）と上相（水相）を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２  ２０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相を水２０ｍＬずつで２回およびブライン１０ｍＬで連続的に洗浄した。生じた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧で濃縮し、黄色固体を得た。残留物を５０／１から１０／１のＰＥ／ＥＡで溶出するシリカゲル６０ｇでのカラムクロマトグラフィによって精製し、淡黄褐色固体Ｑ−５  １６．５ｇ（８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ９ＣｌＦ３ＩＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５０８．９、実測値：５０８．９。
【０３３１】
段階４：１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（Ｑ−６）の調製。ＴＨＦ  １０ｍＬおよび純水５０ｍＬ中の１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｑ−５）（１６．５ｇ、３２．４８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（３．４０ｇ、１６２．４０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解した。ＨＣｌ（５％水溶液）をｐＨ４−５まで添加した。沈殿した固体をろ過し、水とｎ−ヘキサンで洗浄して、乾燥し、オフホワイト色固体Ｑ−６  １６．０ｇ（８３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ７ＣｌＦ３ＩＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９４．９、実測値：４９４．９。
【０３３２】
段階５：１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（Ｑ−７）の調製。ジオキサン１０ｍＬおよび純水２ｍＬ中の１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（Ｑ−６）（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１６５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１８１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波下に９５℃で２時間加熱した。次に反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製し、白色固体Ｑ−７  １８０ｍｇ（５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ５、［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５０３．１、実測値：５０３．１。
【０３３３】
段階６：メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−オキソプロピルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（Ｑ−８）の調製。１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（Ｑ−７）（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解した。１−アミノプロパン−２−オンヒドロクロリド（４７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＰＹＡＯＰ（３７４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２分間撹拌した。ＴＥＡ（０．１６ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、ブライン（２０ｍｌ×２）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物Ｑ−８（１９１ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次の段階で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５５８．１、実測値：５５８．１。
【０３３４】
段階７：メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（Ｑ−９）の調製。ＰＯＣｌ３（３．５ｍＬ）を、２５℃でピリジン（７ｍＬ）中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−オキソプロピルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（Ｑ−８）（１９１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次に生じた溶液を７０℃に温め、６時間撹拌した。完了後、反応混合物を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）の冷溶液（０℃）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。次に合わせた有機層を水（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、粗生成物Ｑ−９（４０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５４０．１、実測値：５４０．１。
【０３３５】
段階８：４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸（Ｑ−１０）の調製。ＴＨＦ  １０ｍＬおよび純水１０ｍＬ中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（Ｑ−９）（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解した。ｐＨが４−５になるまでＨＣｌ（５％水溶液）を添加した。沈殿した固体をろ過し、水とｎ−ヘキサンで洗浄して、乾燥し、オフホワイト色固体Ｑ−１０  ３６ｍｇ（９８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５２６、実測値：５２６。
【０３３６】
段階９：ナトリウム４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（９Ａ）の調製。４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸（Ｑ−１０）（３６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に添加し、混合物を１０分間超音波処理した。次に０．１ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ（０．７ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を０℃で溶液に添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に混合物を凍結乾燥機によって乾燥し、化合物９Ａ  ３８ｍｇ（１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ３ＮａＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５４８、実測値：５４８。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．０４（１Ｈ，ｓ），８．３７−８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１８−８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０６−８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．００−８．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８７−７．９１（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ）。
【０３３７】
表９に示す以下の実施例は、スキームＱ中の実施例９Ａについて記載したのと同様の手順に従って調製し、前記手順は本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【表１０】
0006422438.tif 000101
0006422438.tif 000102
【０３３８】
［実施例１１Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸（１１Ａ）の調製
【化８０】
0006422438.tif 000103
【０３３９】
段階１．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロプ−１−イニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（Ｓ−２）の調製。ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＴＥＡ（１０ｍＬ）中のメチル４−（６−ブロモ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（Ｓ−１）（５３．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（プロプ−２−イニルオキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１６．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物をアルゴン下に８０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ペンタン／ＥｔＯＡｃ、５／１）によって精製し、表題化合物４８ｍｇ（５８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５９７．１、実測値：５９７．１。
【０３４０】
段階２．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（Ｓ−３）の調製。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロプ−１−イニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（Ｓ−２）（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液にＴｓＯＨ（１２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ペンタン／ＥｔＯＡｃ、３／１）によって精製し、表題化合物１１０ｍｇ（６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５１３．１、実測値：５１３．１。
【０３４１】
段階３．４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸（１１Ａ）の調製。メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（Ｓ−３）（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＨＦ（８．０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質の消失を示した。１Ｎ  ＨＣｌを用いて溶液をｐＨ４．０に調整し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に注ぎ入れて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、分取ＨＰＬＣに供した。生成物１００ｍｇを収集した。収率：３２％。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９９．１、実測値：４９９．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．５４４（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ），８．１０（８Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ），４．４１（１Ｈ，ｓ）。
【０３４２】
［実施例１２Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシブト−１−イニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（１２Ａ）の調製
【化８１】
0006422438.tif 000104
【０３４３】
段階１．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロプ−１−イニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｔ−２）の調製。ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＴＥＡ（２０ｍＬ）中のメチル４−（６−ブロモ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｔ−１）（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（プロプ−２−イニルオキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物をアルゴン下に８０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ペンタン／ＥｔＯＡｃ、５／１）によって精製し、表題化合物１１１ｍｇ（５１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ２３ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６１５、実測値：６１５。
【０３４４】
段階２．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｔ−３）の調製。ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０／２ｍＬ）中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロプ−１−イニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｔ−２）（１１１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＴｓＯＨ（１５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ペンタン／ＥｔＯＡｃ、３／１）によって精製し、表題化合物４５ｍｇ（４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ１５ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５３１、実測値：５３１。
【０３４５】
段階３．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−オキソプロプ−１−イニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｔ−４）の調製。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｔ−３）（４５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液にデス−マーチン試薬（１０８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ペンタン／ＥｔＯＡｃ、３／１）によって精製し、表題化合物４０ｍｇ（８８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ１３ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５２９．１、実測値：５２９．１。
【０３４６】
段階４．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシブト−１−イニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｔ−５）の調製。無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−オキソプロプ−１−イニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｔ−４）（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に−６０℃でＭｅＭｇＢｒ（０．１８ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ、エーテル中３Ｍ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチングして、水層をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ペンタン／ＥｔＯＡｃ、３／１）によって精製し、表題化合物４１ｍｇ（８５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ１７ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５４５．１、実測値：５４５．１。
【０３４７】
段階５．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−ヒドロキシブト−１−イニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（１２Ａ）の調製。メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル−６−（３−ヒドロキシブト−１−イニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｔ−５）（４１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＨＦ（８．０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは出発物質の消失を示した。１Ｎ  ＨＣｌを用いて溶液をｐＨ４．０に調整し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に注ぎ入れて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、分取ＨＰＬＣに供し、生成物５ｍｇ（収率１２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ１５ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５３１、実測値：５３１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．５（１Ｈ，ｂｓ），８．５２６（１Ｈ，ｓ），７．９５（６Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｔ），７．６３（１Ｈ，ｔ），５．６１（１Ｈ，ｄ），４．５７（１Ｈ，ｔ），１．４４９−１．４６４（３Ｈ，ｄ）。
【０３４８】
［実施例１３Ａ］
４−（６−（３−アミノプロプ−１−イニル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（１３Ａ）の調製
【化８２】
0006422438.tif 000105
【０３４９】
段階１．メチル４−（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロプ−１−イニル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｕ−２）の調製。メチル４−（６−ブロモ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｕ−１）（５５４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物をＮ２でパージし、８０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示し、所望生成物の形成を示した。生じた溶液をろ過し、濃縮して、カラムクロマトグラフィによって精製し、生成物４３２ｍｇを白色固体として得た（６８．７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６２９．９９、実測値：６３０．１。
【０３５０】
段階２．メチル４−（６−（３−アミノプロプ−１−イニル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｕ−３）の調製。ＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のメチル４−（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロプ−１−イニル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｕ−２）（６２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（９７０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合溶液を室温で１０時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、クロマトグラフィカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）によって精製して、生成物４６１ｍｇ（収率：８７．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５２９．８７、実測値：５３０．１。
【０３５１】
段階３．４−（６−（３−アミノプロプ−１−イニル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（１３Ａ）の調製。ＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のメチル４−（６−（３−アミノプロプ−１−イニル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｕ−３）（５２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（２４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合溶液を室温で１０時間撹拌した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をフラッシュクロマトグラフィ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）によって精製し、最終生成物４３１ｍｇ（収率：８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５１５．８４、実測値：５１６．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６３（１Ｈ，ｓ），８．４１（２Ｈ，ｗ），８．０２（３Ｈ，ｍ），７．８９（３Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｔ），７．６８（１Ｈ，ｓ），４．１２（１Ｈ，ｓ）。
【０３５２】
［実施例１４Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−エチニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸（１４Ａ）の調製
【化８３】
0006422438.tif 000106
【０３５３】
段階１．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（Ｖ−２）の調製。ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＴＥＡ（２０ｍＬ）中のメチル４−（６−ブロモ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（Ｖ−１）（１０８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、エチニルトリメチルシラン（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。混合物をアルゴン下に８０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ペンタン／ＥｔＯＡｃ、５／１）によって精製し、表題化合物９０ｍｇ（８７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２８Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５５５．１、実測値：５５５．１。
【０３５４】
段階２．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−エチニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（Ｖ−３）の調製。０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（Ｖ−２）（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（２３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ペンタン／ＥｔＯＡｃ、５／１）によって精製し、表題化合物３５ｍｇ（９２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８３、実測値：４８３。
【０３５５】
段階３．４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−エチニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸（１４Ａ）の調製。メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−エチニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（Ｖ−３）（１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＨＦ（８．０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝〜４．０に酸性化し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、分取ＨＰＬＣによって精製し、最終生成物４３ｍｇ（収率：２６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８３．１、実測値：４８３．１。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．３６（１Ｈ，ｂｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ），８．１０（４Ｈ，ｄ），８．０５（３Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ），４．５９（１Ｈ，ｓ）。
【０３５６】
［実施例１５Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（１５Ａ）の調製
【化８４】
0006422438.tif 000107
【０３５７】
段階１．（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−ヨード−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（Ｗ−２）の調製。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（Ｗ−１）（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（５９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインでそれぞれ洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、１００℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：２）で精製し、所望生成物Ｗ−２を白色固体（８５ｍｇ、４０％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ９ＣｌＦ３ＩＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５３３、実測値：５３３。
【０３５８】
段階２．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｗ−４）の調製。（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−ヨード−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（Ｗ−２）（１００ｍｇ、０．１９ｍｏｌ）、Ｗ−３（５６ｍｇ、０．２９ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０１９ｍｏｌ）、ｓ−ｐｈｏｓ（８ｍｇ、０．０１９ｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１２１ｍｇ、０．５７ｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に懸濁した。反応混合物をマイクロ反応器中で１００℃にて２時間加熱した。生じた混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮し、所望生成物Ｗ−４を黄色固体（６５ｍｇ、４５％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ１５ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５５９、実測値：５５９。
【０３５９】
段階３．４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（１５Ａ）の調製。ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｗ−４）（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（５７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝〜３に酸性化した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、所望生成物１５Ａを白色固体（１３０ｍｇ、９０％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１３ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５４５、実測値：５４５；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．３６（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９７−７．９９（２Ｈ，ｍ），７．８９−７．９４（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７３−７．７８（１Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ）。
【０３６０】
［実施例１６Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（５−（ヒドロキシメチル）オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（１６Ａ）の調製
【化８５】
0006422438.tif 000108
【０３６１】
段階１：メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（プロプ−２−イニルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｘ−２）の調製。１−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（Ｘ−１）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、次いでプロプ−２−イン−１−アミン（１３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＰＹＡＯＰ（２０８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２分間撹拌し、次いでＴＥＡ（０．１６ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈して、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮し、粗生成物８５ｍｇを得て、これをさらに精製することなく次の段階で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ１６ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５５７．１、実測値：５５７．１。
【０３６２】
段階２：メチル４−（６−（５−（アセトキシメチル）オキサゾール−２−イル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｘ−３）の調製。メチル−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（プロプ−２−イニルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｘ−２）（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、次いで（ジアセトキシヨード）ベンゼン（７３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。次に混合物をＥｔＯＡＣ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物Ｘ−３（６０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次の段階で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ１９ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６１４．１、実測値：６１４．１。
【０３６３】
段階３：４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（５−（ヒドロキシルメチル）オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（１６Ａ）の調製。ＴＨＦ  １０ｍＬおよび純水１０ｍＬ中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（プロプ−２−イニル−カルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｘ−３）（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解した。ＨＣｌ（５％水溶液）をｐＨ４−５まで添加した。沈殿した固体をろ過し、水とｎ−ヘキサンで洗浄して、乾燥し、オフホワイト色固体１６Ａ（１５ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ１５ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５５８．１、実測値：５５８．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．０９（１Ｈ，ｓ），８．２２−８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１１−８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０５−８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．００−８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８８−７．９５（３Ｈ，ｍ），７．７７−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ）。
【０３６４】
［実施例１７Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（１７Ａ）の調製
【化８６】
0006422438.tif 000109
【０３６５】
段階１．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｙ−２）の調製。ジオキサン（５ｍＬ）中のメチル４−（６−ブロモ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｙ−１）（１６１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２保護下でＰｉｎ２Ｂ２（１５１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１１５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２（２１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で６時間加熱した。次に混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、濃縮した。残留物をクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝６：１）で精製し、最終生成物１２５ｍｇ（収率：７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６０２．０、実測値：６０２．１。
【０３６６】
段階２．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｙ−３）の調製。ジオキサン（５ｍＬ）中のメチル４−（６−ブロモ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｙ−２）（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２保護下で４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（１０ｍｇ、０．００８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２によって保護し、８５℃で１６時間撹拌した。溶液を冷却し、濃縮して、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ）によって精製し、生成物５ｍｇ（収率：７．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５５７、実測値：５５７。
【０３６７】
段階３．４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（１７Ａ）の調製。ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｙ−３）（５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合溶液を室温で１６時間撹拌し、ＨＣｌ（２Ｎ）によって酸性化して、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ）によって精製し、最終生成物５ｍｇ（収率：１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５４３、実測値：５４３。
【０３６８】
［実施例１８Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（１８Ａ）の調製
【化８７】
0006422438.tif 000110
【０３６９】
段階１．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｚ−２）の調製。ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（２滴）中の１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（Ｚ−１）（２８６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および（ＣＯＣｌ）２（０．１４ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を無水トルエン（５ｍＬ）に溶解した。生じた溶液を無水トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモエタンアミン（８６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１６７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を８５℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＰＥ：ＤＣＭ＝１：１０）によって精製して、所望生成物Ｚ−２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ１６ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５４６、実測値：５４６。
【０３７０】
段階２．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｚ−３）の調製および段階３．メチル４−（６−（５−ブロモオキサゾール−２−イル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｚ−４）の調製。アルゴン下でＣＣｌ４（１５ｍＬ）中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｚ−２）（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（５８７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物を作製し、反応混合物を１２時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を（ＰＥ：ＤＣＭ＝１：４）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製し、２つの生成物を得た：
Ｚ−３．（２００ｍｇ、６６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ１４ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５４４、実測値：５４４。
【０３７１】
Ｚ−４．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ１３ＢｒＣｌＦ４Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６２２、実測値：６２２。
【０３７２】
段階４．４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（１８Ａ）の調製。ＴＨＦ  １０ｍＬおよび純水１０ｍＬ中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（Ｚ−３）（３８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解した。ＨＣｌ（５％水溶液）をｐＨ＝４−５まで添加した。沈殿した固体をろ過し、水（１０ｍＬ）およびｎ−ヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄して、乾燥し、オフホワイト色固体１８Ａ（３２ｍｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１２ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５３０、実測値：５３０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．５７（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．２４−８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１２−８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．００−８．０７（２Ｈ，ｍ），７．８８−７．９５（３Ｈ，ｍ），７．７８−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｓ）。
【０３７３】
段階５．４−（６−（５−ブロモオキサゾール−２−イル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（１８Ｂ）の調製。化合物１８Ａの合成に関するのと同じ方法に従うが、Ｚ−４から出発することにより、所望生成物１８Ｂを調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１１ＢｒＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６０８、実測値：６０８；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．５７（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ），８．１９−８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１２−８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０５−８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），８．００−８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９３−７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８６−７．８８（２Ｈ，ｍ），７．７７−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ）。
【０３７４】
［実施例１９Ａ］
（Ｅ）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（Ｎ’−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミミドイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（１９Ａ）の調製
【化８８】
0006422438.tif 000111
【０３７５】
段階１．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＡ−２）の調製。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（ＡＡ−１）（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、０．３６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１３ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ  １：１）にかけて、所望生成物を白色固体（２００ｍｇ、８６％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ１８ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５４８、実測値：５４８。
【０３７６】
段階２．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ジメチルカルバモチオイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＡ−３）の調製。トルエン（１０ｍＬ）中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＡ−２）（２４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（３６０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ  ５：１）にかけて、所望生成物を黄色固体（１８０ｍｇ、７０％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ１８ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５６４、実測値：５６４。
【０３７７】
段階３．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（ジメチルアミノ）（エチルチオ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエートのテトラフルオロボレート（ＡＡ−４）の調製。ＤＣＥ（６ｍＬ）中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ジメチルカルバモチオイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＡ−３）（１４５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（ＤＣＭ中１．０Ｍ、０．３１ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を黄色固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２８Ｈ２３ＢＣｌＦ８Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５９２、実測値：５９２。
【０３７８】
段階４．（Ｅ）−メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（Ｎ’−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミミドイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＡ−５）の調製。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（ジメチルアミノ）（エチルチオ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＡ−４）（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、シアナミド（３７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。生じた溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ×１）、次にブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮し、所望粗生成物ＡＡ−５（１６０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ１８ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５７２、実測値：５７２。
【０３７９】
段階５．（Ｅ）−４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（Ｎ’−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミミドイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（１９Ａ）の調製。ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（Ｎ’−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミミドイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＡ−５）（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。２Ｍ  ＨＣｌ溶液を添加してｐＨを３に調整し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水系）で精製し、所望生成物６を白色固体として得た（５０ｍｇ、５０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ１６ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５５８、実測値：５５８；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．６８（１Ｈ，ｓ），８．１５−８．１８（１Ｈ，ｍ），７．９３−７．９８（２Ｈ，ｍ），７．８７−７．９１（２Ｈ，ｍ），７．７７−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｓ）。
【０３８０】
［実施例２０Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（２０Ａ）の調製
【化８９】
0006422438.tif 000112
【０３８１】
段階１．メチル１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ＡＢ−２）の調製。室温の無水ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のメチル３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ＡＢ−１）（２ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（２．４ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１６１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．４７ｍｇ、１４．５７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過して、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液をシリカゲルで蒸発させ、カラムに充填した。ＳＧＣ（ＤＣＭ）により、生成物３．２５ｇを得た。収率９８．５％。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ９ＣｌＦ３ＩＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５０９、実測値：５０９。
【０３８２】
段階２．１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボヒドラジド（ＡＢ−３）の調製。エタノール（４０ｍＬ）中のメチル１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（ＡＢ−２）（１０００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（０．３１ｍｌ、９．８３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を還流温度で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは生成物への完全な変換を示した。溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液をシリカゲルで蒸発させ、カラムに充填した。分取ＴＬＣ（ＤＣＭ）により、生成物１７６ｍｇを得た。収率１８％。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ９ＣｌＦ３ＩＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５０９、実測値：５０９。
【０３８３】
段階３．５−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（ＡＢ−４）の調製。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボヒドラジド（ＡＢ−３）（１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣＤＩ（４８ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出して、有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層をシリカゲルで蒸発させ、シリカゲルカラムに充填した。ＳＧＣ（ＰＥ／ＥＡ：２／１）により、生成物６０ｍｇを得た。収率５７％。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ７ＣｌＦ３ＩＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５３５、実測値：５３５。
【０３８４】
段階４．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＢ−５）の調製。マイクロ波管に５−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（ＡＢ−４）（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、メチル３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（三量体）（１．２３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ｓ−Ｐｈｏｓ（４．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）を添加した。溶液をアルゴン下に１１０℃で２時間マイクロ波加熱した。ＬＣＭＳは主要生成物ピークを示した。上部溶液をろ過し、さらに精製することなく次の段階で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ１３ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５６０、実測値：５６０。
【０３８５】
段階５．４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（２０Ａ）の調製。メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＢ−５）（段階４で生成した）の撹拌溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）を添加した。溶液を一晩撹拌し、ＬＣＭＳは主要生成物ピークを示した。１Ｎ  ＨＣｌを用いて溶液をｐＨ＝３．０に調整した。上部有機層を収集し、水層をＴＨＦ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層にＭｅＯＨ  ０．５ｍＬを添加し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ、０．０５％ＴＦＡ）に供して、生成物１５ｍｇを得、２段階についての収率は２５％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ１１ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５４７、実測値：５４７。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．６０（１Ｈ，ｓ），１３．００（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｓ），８．１５−８．０７（１Ｈ，ｍ），８．０６−８．０３（３Ｈ，ｍ），８．０２−８．００（３Ｈ，ｍ），７．７９−７．７６（１Ｈ，ｍ）。
【０３８６】
［実施例２１Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（２１Ａ）の調製
【化９０】
0006422438.tif 000113
【０３８７】
段階１．メチル４−（６−カルバモイル−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＣ−２）の調製。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（ＡＣ−１）（９５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１４．３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７６μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ  １：１）にかけて、所望生成物を白色固体（６０ｍｇ、６８％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ１４ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５２０、実測値：５２０。
【０３８８】
段階２．（Ｅ）−メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（ジメチルアミノ）メチレンカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＣ−３）の調製。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のメチル４−（６−カルバモイル−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＣ−２）（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（９２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を白色固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ１９ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５７５、実測値：５７５。
【０３８９】
段階３．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＣ−４）の調製。ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（ジメチルアミノ）メチレンカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＣ−３）（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（２７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。生じた溶液を水（３０ｍＬ）で希釈した。ＮａＨＣＯ３固体を添加してｐＨを８に調整し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮し、所望生成物を白色固体（５０ｍｇ、５０％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ１４ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５４４、実測値：５４４。
【０３９０】
段階４．４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（２１Ａ）の調製。ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＣ−４）（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（３８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。２Ｍ  ＨＣｌ溶液を添加してｐＨを３に調整し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水系）で精製し、所望生成物２１Ａを白色固体（９５ｍｇ、９６％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ１２ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５３０、実測値：５３０。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ９．３２（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０２−８．０５（１Ｈ，ｍ），７．９２−７．９７（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．９０（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．８０（２Ｈ，ｍ）。
【０３９１】
表１０に示す以下の実施例は、スキームＡＣ中の実施例２１Ａについて記載したのと同様の手順に従って調製し、前記手順は本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【表１１】
0006422438.tif 000114
【０３９２】
［実施例２２Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾイル）−６−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸（２２Ａ）の調製
【化９１】
0006422438.tif 000115
【０３９３】
段階：４−（１−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾイル）−６−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸（２２Ａ）の調製。
１ドラムバイアルにメチル４−（１−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾイル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（ＡＤ−１）（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール（ＡＤ−２）（０．０５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０９３ｍＬ、２Ｍ）、ジクロロ１−１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロシンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（５．５９ｍｇ、６．８４μｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を添加した。容器をアルゴンでフラッシュし、９０℃で一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残りの残留物を１：１  ＤＣＭ／メタノール溶液（１ｍＬ）に溶解し、次にＳｉｌｉａＢｏｎｄ  ＤＭＴ樹脂（７８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。
混合物を室温で一晩撹拌した。その後混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。次に水酸化リチウム（１Ｍ、０．１８６ｍＬ）、メタノール（０．２５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。次に反応物をＤＭＳＯ  １．０ｍＬで希釈し、ろ過して、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８カラムでの１％トリフルオロ酢酸緩衝水／アセトニトリル勾配で溶出するマストリガー逆相ＨＰＬＣによって精製し、所望生成物（５ｍｇ、２段階で１８％）を得た。
【０３９４】
表１１に示す以下の実施例は、スキームＡＤ中の実施例２２Ａについて記載したのと同様の手順に従って調製し、前記手順は本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【表１２】
0006422438.tif 000116
0006422438.tif 000117
0006422438.tif 000118
【０３９５】
［実施例２３Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾイル）−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸（２３Ａ）の調製
【化９２】
0006422438.tif 000119
【０３９６】
段階１：４−（１−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾイル）−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸（２３Ａ）の調製。
１ドラムバイアルにメチル４−（６−ブロモ−１−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（ｉ−９）（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（６．９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２Ｍ、０．０９３ｍＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）、ジクロロ１−１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロシンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（６．０７ｍｇ、７．４４μｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を添加した。容器をアルゴンでフラッシュし、９０℃で一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残りの残留物を１：１  ＤＣＭ／メタノール溶液（１ｍＬ）に溶解し、次にＳｉｌｉａＢｏｎｄ  ＤＭＴ樹脂（７８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。次に水酸化リチウム（１Ｍ、０．１８６ｍＬ）、メタノール（０．２５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。
反応物を減圧下で濃縮した。次に反応物をＤＭＳＯ  １．０ｍＬで希釈し、ろ過して、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８カラムでの１％トリフルオロ酢酸緩衝水／アセトニトリル勾配で溶出するマストリガー逆相ＨＰＬＣによって精製し、所望生成物を得た。１Ｈ  １Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ），７．９９−７．９８（６Ｈ，ｍ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ），８．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｓ），９
．０９（１Ｈ，ｓ）。
【０３９７】
表１２に示す以下の実施例は、スキームＡＥ中の実施例２３Ａについて記載したのと同様の手順に従って調製し、前記手順は本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【表１３】
0006422438.tif 000120
0006422438.tif 000121
0006422438.tif 000122
【０３９８】
［実施例２６Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（メチルスルホンアミドメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸（２６Ａ）の調製
【化９３】
0006422438.tif 000123
【０３９９】
段階１．１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（ＡＨ−１）の調製。ジオキサン１０ｍＬおよび純水２ｍＬ中のｉ−８（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１６５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１８１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波下で９５℃に２時間加熱した。次に反応混合物をＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製し、白色固体（１８０ｍｇ；５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５０３．１、実測値：５０３．１。
【０４００】
段階２．メチル４−（６−カルバモイル−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（ＡＨ−２）の調製。化合物ＡＨ−１（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解した。ＮＨ４Ｃｌ（１３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＰＹＡＯＰ（２０８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２分間撹拌した。ＴＥＡ（０．１６ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡＣ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、白色固体ＡＨ−２（９０ｍｇ；９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５０２、実測値：５０２。
【０４０１】
段階３．メチル４−（６−（アミノメチル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（ＡＨ−３）の調製。化合物ＡＨ−２（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＢＨ３．ＴＨＦ（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を１２時間還流した。ＭｅＯＨを添加して過剰のＢＨ３をクエンチングした。混合物を蒸発させ、白色固体（７５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８８．１、実測値：４８８．１。
【０４０２】
段階４．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（メチルスルホンアミドメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（ＡＨ−４）の調製。５０ｍＬの丸底フラスコに化合物ＡＨ−３（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を添加した。室温で３分間撹拌した後、ＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に混合物を水３０ｍＬに注ぎ入れ、下相（有機相）と上相（水相）を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ×２）およびブライン１０ｍＬで連続的に洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧で濃縮し、固体（２２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５６６．１、実測値：５６６．１。
【０４０３】
段階５．４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（メチルスルホンアミドメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）安息香酸（２６Ａ）の調製。ＴＨＦ  １０ｍＬおよび純水１０ｍＬ中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（メチルスルホンアミドメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンゾエート（ＡＨ−４）（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解した。ＨＣｌ（５％水溶液）を、ｐＨが４−５になるまで添加した。沈殿した固体をろ過し、水とｎ−ヘキサンで洗浄して、乾燥し、オフホワイト色固体１５ｍｇ（８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５５２．１、実測値：５５２．１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０９−８．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０４−８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９９−８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９４−７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８６−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．４６−４．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．９９（ｓ，３Ｈ）。
【０４０４】
［実施例２７Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（２７Ａ）の調製
【化９４】
0006422438.tif 000124
【０４０５】
段階１．（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）（６−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（ＡＩ−１）の調製。ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（ｉ−８）（２．００ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＢＨ３．ＴＨＦ（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を一晩還流した。溶液を蒸発させ、さらに精製することなく段階で使用するために、固体２．５ｇを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ９ＣｌＦ３ＩＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８０．７、実測値：４８０．９。
【０４０６】
段階２．１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボアルデヒド（ＡＩ−２）の調製。ＤＣＭ（１６０ｍＬ）中の（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）（６−（ヒドロキシメチル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン（ＡＩ−１）（２．５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にデス−マーチンペルヨージナン（３．７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。次に溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１０）で精製して、生成物１．２ｇを得た。２段階についての収率：６０％。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ７ＣｌＦ３ＩＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４７８．７、実測値：４７９．０。
【０４０７】
段階３．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＩ−４）の調製。マイクロ波管に１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボアルデヒド（ＡＩ−２）（４００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（ＡＩ−３）（３２０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２三量体（２８ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ｓ−Ｐｈｏｓ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を添加した。混合物を１１０℃で２時間マイクロ波加熱し、化合物を分取ＨＰＬＣに供した。生成物１７８ｍｇを４０％の収率で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ１３ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５０５、実測値：５０５。
【０４０８】
段階４．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＩ−５）の調製。マイクロ波管にメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＩ−４）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮ（１９．６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、（ＮＨ４）２ＣＯ３（７６．８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、エタノール（０．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）を添加した。混合物をアルゴン下に１１０℃で２時間マイクロ波加熱した。混合物をろ過し、得た生成物をさらに精製することなく次の段階で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ１５ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５７５、実測値：５７５。
【０４０９】
段階５．４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（２７Ａ）の調製。上記で作製したメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＩ−５）の撹拌溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）を添加した。溶液を一晩撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを用いて溶液をｐＨ＝３．０に調整した。反応混合物をＴＨＦ（１ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層にＭｅＯＨ  ０．５ｍＬを添加し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ、０．０５％ＴＦＡ）に供して、生成物５ｍｇを得、２段階についての収率は４．５％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ１３ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５６１、実測値：５６１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．６０（ｓ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５６−７．９８（ｍ，３Ｈ），７．９３−７．８８（ｍ，３Ｈ），７．８４−７．７５（ｄ，１Ｈ），７．７３−７．６０（ｄ，１Ｈ）。
【０４１０】
［実施例２８Ａ］
４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（２８Ａ）の調製
【化９５】
0006422438.tif 000125
【０４１１】
段階１．３−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（ＡＪ−２）。室温の無水ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（ＡＪ−１）（２．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＢｒ２（０．６８ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１００ｍＬ）でクエンチングし、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を蒸発させ、減圧で乾燥して、生成物２．９ｇ（９５％）を収集した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ４ＢｒＣｌＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２３１、実測値：２３１。
【０４１２】
段階２．（３−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（ＡＪ−３）。無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（ＡＪ−２）（２．９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（４．６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％）（１ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）でクエンチングした。懸濁液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を蒸発させ、減圧で乾燥して、生成物５．７ｇを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ６ＢｒＣｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４３７、実測値：４３７。
【０４１３】
段階３．メチル４−（５−クロロ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＪ−４）。マイクロ波管に（３−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−メタノン（ＡＪ−３）（６５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（４５０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１２ｍＬ）を添加した。混合物を１１０℃で３時間マイクロ波加熱し、セライトでろ過した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ヘキサン：１／１）で精製して、生成物４５０ｍｇ（収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ１２Ｃｌ２Ｆ４Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５１１、実測値：５１１。
【０４１４】
段階４．４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（２８Ａ）。マイクロ波管に４−（５−クロロ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（ＡＪ−４）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＮＨ２（３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．０５ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃で１時間マイクロ波加熱した。ろ過し、蒸発させた後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ精製に供し、表題生成物５ｍｇ（収率１７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ２０ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５７８、実測値：５７８；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４０（ｂｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．０２〜８．０９（ｍ，３Ｈ），７．８８〜７．９３（ｍ，３Ｈ），７．８１〜７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７０〜７．７４（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０４１５】
［実施例２９Ａ］
４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（２９Ａ）および４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（２９Ｂ）の調製
【化９６】
0006422438.tif 000126
【０４１６】
段階１．１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（ＡＫ−２）の調製。３−ブロモ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（ＡＫ−１）（２２４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ホウ酸（１２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（４８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＫＦ（９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物にジオキサン（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物をアルゴン下に９０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物２２０ｍｇ（８５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ１２ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５２２．１、実測値：５２２．１。
【０４１７】
段階２．メチル４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＫ−３）の調製。１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（ＡＫ−２）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）の混合物をアルゴン下に９０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物３８ｍｇ（６４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ２１ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５９３．１、実測値：５９３．１。
【０４１８】
段階３．４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（２９Ａ）の調製。メチル４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＫ−３）（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＨＦ（５．０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを用いて溶液をｐＨ＝４．０に調整し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に注ぎ入れて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣに供することにより、表題生成物６０ｍｇを収率：７３％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ１９ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５７９．１、実測値：５７９．１；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．７５（ｂｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．８１−８．８１（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｔ，１Ｈ），７．９８（ｍ，５Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）。
【０４１９】
段階４．メチル４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＫ−４）の調製。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＫ−３）（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（８１ｍｇ、２ｍｍｏｌ、６０％）を５分間かけて少しずつ添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＣＨ３Ｉ（１０８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をシリンジによって滴下し、反応混合物を０℃で１２時間撹拌して、氷水でクエンチングし、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ペンタン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製し、表題化合物２８０ｍｇ（９１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２８Ｈ２３ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６０７、実測値：６０７。
【０４２０】
段階５．４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（ＡＫ−５）の調製。メチル４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＫ−４）（８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＨＦ（５．０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを用いて溶液をｐＨ＝４．０に調整し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に注ぎ入れて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、有機溶媒を蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣに供することにより、生成物６１ｍｇを収率：７１％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ２１ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５９３．１、実測値：５９３．１。
【０４２１】
段階６．４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（２８Ｂ）の調製。４−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（ＡＫ−５）（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＨＦ（５．０ｍＬ）および６Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加し、溶液を室温で４時間撹拌した。２Ｎ  ＮａＯＨを用いて溶液をｐＨ＝４．０に調整し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に注ぎ入れて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、有機溶媒を蒸発させて、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、所望生成物２０ｍｇを得た。収率２５％。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１３ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９３．１、実測値：４９３．１；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．７４（ｂｓ，１Ｈ），８．３２８（ｓ，１Ｈ），８．２６８（ｔ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），２．８７（ｄ，１Ｈ）。
【０４２２】
［実施例３０Ａ］
４−（５−アセトアミド−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（３０Ａ）および４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（３０Ｂ）の調製
【化９７】
0006422438.tif 000127
【０４２３】
段階１．４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（ＡＬ−２）。ジオキサン（１４ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のメチル４−（５−クロロ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＬ−１）（５５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＢｏｃＮＨ２（３８９ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２５６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２２２ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器中でアルゴン下に９０℃で１時間撹拌した。混合物をろ過し、蒸発させて、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加した。生じた溶液を０．０１％ＴＦＡ下で分取ＨＰＬＣに供し、固体３００ｍｇを収率：４７％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ２０ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５７８、実測値：５７８。
【０４２４】
段階２．４−（５−アミノ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（ＡＬ−３）。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（ＡＬ−２）（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、溶液をアルゴン下に室温で５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、粗生成物を直接次の段階で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１２ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４７８、実測値：４７８。
【０４２５】
段階３．４−（５−アセトアミド−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（３０Ａ）。Ａｃ２Ｏ（１ｍＬ）中の４−（５−アミノ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（ＡＬ−３）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）を添加し、反応混合物をアルゴン下に１００℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次にＨ２Ｏ（１ｍＬ）を添加して、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を０．０１％ＴＦＡ下に分取ＨＰＬＣによって２回精製し、生成物１０ｍｇ（収率：２４．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ１４ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５２０、実測値：５２０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．３７（ｂｓ，１Ｈ）、１０．７８（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，２Ｈ）、７．９３〜７．８７（ｍ，３Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０４２６】
段階４．メチル４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＬ−４）。室温の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（５−アセトアミド−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（ＡＬ−２）（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＨ（４２ｍｇ、６０％、１ｍｍｏｌ）、次にＭｅＩ（９８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、溶液をブライン（７０ｍＬ×２）で洗浄した。溶液を蒸発させ、さらに精製することなく次の段階で使用するために粗生成物１２０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ２４ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６０６、実測値：６０６。
【０４２７】
段階５．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＬ−５）。ＤＣＭ（４ｍＬ）中のメチル４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＬ−４）（１２０ｍｇ、段階４から生成した）の撹拌溶液に、Ｎ２下でＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。溶液を室温で３時間撹拌し、蒸発させた。粗生成物７０ｍｇを収集した。これをさらに精製することなく次の段階で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ１６ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５０６、実測値：５０６。
【０４２８】
段階６．４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（３０Ｂ）。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＬ−５）（７１ｍｇ、段階５から生成した）の撹拌溶液にＨ２Ｏ（２ｍＬ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ〜２に調整した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物である生成物５２ｍｇを得、３段階についての収率は６０％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ１４ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９２、実測値：４９２。
【０４２９】
［実施例３１Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−メトキシエチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸の調製
【化９８】
0006422438.tif 000128
【０４３０】
段階１．メチル４−（６−アミノ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＭ−１）の調製
ｔ−ＢｕＯＨ  １５ｍＬおよび水２ｍＬ中の１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（３１３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３０３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（３４９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃に１２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１３ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ３、［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９３、実測値：４９３。
【０４３１】
段階２．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−メトキシエチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＭ−２）の調製
ＤＭＦ  １０ｍＬ中のメチル４−（６−アミノ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＭ−１）（１４８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間撹拌した。次に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を１２時間撹拌した。その後ＮＨ４Ｃｌ（１Ｍ）をｐＨ＝９−１０まで添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１９ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５５１、実測値：５５１。
【０４３２】
段階３．４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−メトキシエチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（３１Ａ）の調製
ＴＨＦ  １０ｍＬおよび純水１０ｍＬ中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（２−メトキシエチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＭ−２）（３９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解した。ＨＣｌ（５％水溶液）をｐＨ＝４−５まで添加した。沈殿した固体をろ過し、水（１０ｍＬ）、次いでｎ−ヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄して、その後乾燥し、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５３７、実測値：５３７；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．４２（１Ｈ，ｓ），８．２５−８．２９（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８２−７．８６（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．１６−７．１９（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ）。
【０４３３】
［実施例３２Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸の調製
【化９９】
0006422438.tif 000129
【０４３４】
段階１．３−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール（ＡＮ−１）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−メチル−１Ｈ−インドール（０．４ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（０．６ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間半撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、水層をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ  ５：１）にかけ、表題化合物を淡赤色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ８ＢｒＮ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２１０、実測値：２１０。
【０４３５】
段階２．（３−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（ＡＮ−２）の調製
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール（ＡＮ−１）（０．５６ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の混合物を氷水浴中で０℃に冷却し、ＮａＨ（０．２７ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。次にＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．７１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温に温め、１４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加して反応物をクエンチングした。水層をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層ををブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮し、表題化合物を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１０ＢｒＣｌＦ３ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１６、実測値：４１６。
【０４３６】
段階３．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＮ−３）の調製
（３−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（ＡＮ−２）（０．１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（０．１１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中に懸濁した。反応混合物をマイクロ波反応器中で１２０℃にて２時間加熱した。生じた混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮し、表題化合物を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ１６ＣｌＦ４ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９０、実測値：４９０。
【０４３７】
段階４．４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（３２Ａ）の調製
ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＮ−３）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（３４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。２Ｍ  ＨＣｌ溶液を添加してｐＨ＝３に調整し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水系）で精製し、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ１４ＣｌＦ４ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４７６、実測値：４７６；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．８０−８．６２（６Ｈ，ｍ），７．５４−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．４４（２Ｈ，ｍ），６．００−７．４２（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｓ），１．７３（２Ｈ，ｓ）。
【０４３８】
表１３に示す以下の実施例は、スキームＡＮ中の実施例３２Ａについて記載したのと同様の手順に従って調製し、前記手順は本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【表１４】
0006422438.tif 000130
【０４３９】
［実施例３３Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，５−ジフルオロ安息香酸の調製
【化１００】
0006422438.tif 000131
【０４４０】
段階１．４−（１−（２−クロロ−６−シクロプロピルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，５−ジフルオロ安息香酸（３３Ａ）の調製
（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メタノン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−３，５−ジフルオロ安息香酸（１９１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＰ（ｔ−Ｂｕ）ＢＦ３（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１６４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１８２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中で混合した。混合物をマイクロ波下に６０℃で２時間、次に７０℃で１時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、ＴＨＦ（３０ｍｌ）で希釈して、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（溶媒：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、表題化合物２０ｍｇ（８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１４ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５４、実測値：４５４；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．０４−９．０２（１Ｈ，ｄ），８．８４−８．８２（１Ｈ，ｄ），７．８３−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．７４（２Ｈ，ｄ），７．４６−７．４２（１Ｈ，ｔ），７．３７−７．３５（１Ｈ，ｄ），７．１５−７．１３（１Ｈ，ｄ），１．９１−１．８６（１Ｈ，ｍ），０．９０−０．８１（２Ｈ，ｍ），０．７６−０．７０（１Ｈ，ｍ），０．６０−０．５５（１Ｈ，ｍ）。
【０４４１】
表１４に示す以下の実施例は、スキームＡＯ中の実施例３３Ａについて記載したのと同様の手順に従って調製し、前記手順は本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【表１５】
0006422438.tif 000132
0006422438.tif 000133
【０４４２】
［実施例３４Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−シクロブチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，５−ジフルオロ安息香酸の調製
【化１０１】
0006422438.tif 000134
【０４４３】
段階１．エチル４−（１−（２−クロロ−６−シクロブチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，５−ジフルオロベンゾエート（ＡＰ−１）の調製
１０℃のトルエン１ｍＬおよび１．０Ｍリン酸カリウム水溶液（７３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）中の（２−クロロ−６−シクロブチルフェニル）（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メタノン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＢｕｃｈｗａｌｄ第二世代Ｓ−Ｐｈｏｓプレ触媒（１０ｍｇ）の混合物に、トルエン０．５ｍＬ中のエチル３，５−ジフルオロ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を２時間かけて添加した。混合物を１０℃でさらに１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、主要生成物が所望化合物であることを示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次に減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中６０−９０％アセトニトリル＋０．７５％トリフルオロ酢酸）によって精製し、表題化合物（２５ｍｇ、収率４５．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９６、実測値：４９６。
【０４４４】
段階２．４−（１−（２−クロロ−６−シクロブチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，５−ジフルオロ安息香酸（３４Ａ）の調製
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のエチル４−（１−（２−クロロ−６−シクロブチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，５−ジフルオロベンゾエート（ＡＰ−１）（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を１０℃で２時間撹拌し、その後ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。次に溶媒の大部分を減圧下で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）に溶解した。水層を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝５に調整し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮し、表題化合物（１５ｍｇ、収率６１．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６８、実測値：４６８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９３−８．８６（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．５Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５８−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．４４（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．４３（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．００−１．７５（３Ｈ，ｍ），１．６９−１．５５（１Ｈ，ｍ）。
【０４４５】
［実施例３５Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（１，３−オキサジナン−３−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸の調製
【化１０２】
0006422438.tif 000135
【０４４６】
段階１：メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＱ−１）の調製
バイアルに１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（７５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパン−１−オール（２１．５９ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（９５ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１４３７μｌ）および最後にＤＩＰＥＡ（７５μｌ、０．４３１ｍｍｏｌ）を添加した。次に反応物を室温で１４時間撹拌した。その後反応物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ５−７５％）によって精製して、表題化合物を無色の固体（５７ｍｇ、６８％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ１９ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５７９、実測値：５７９。
【０４４７】
段階２：４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（１，３−オキサジナン−３−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＱ−２）の調製
バイアルにメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＱ−１）（５５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ジメトキシメタン（５０．４μｌ、０．５７０ｍｍｏｌ）、ＣＨＣｌ３（９５０μｌ）および五酸化リン（５３．９ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃に４時間加熱した。次に混合物を冷却し、２Ｎ  ＨＣｌで中和して、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回およびブラインで１回洗浄した。水層を酢酸エチルで１回逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １０−１００％）によって精製し、表題化合物を無色の固体（３０ｍｇ、５３％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ１９ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５９１、実測値：５９１。
【０４４８】
段階３：４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（１，３−オキサジナン−３−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（３５Ａ）の調製
バイアルにメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（１，３−オキサジナン−３−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＱ−２）（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２５４μｌ）、水（２５４μｌ）および水酸化リチウム（４．８６ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、その後減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１０％ＴＦＡ  ５０−１００％）によって精製し、表題化合物を無色の固体（２０ｍｇ、６８％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ１７ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５７７、実測値：５７７。
【０４４９】
表１５に示す以下の実施例は、スキームＡＱ中の実施例３５Ａについて記載したのと同様の手順に従って調製し、前記手順は本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【表１６】
0006422438.tif 000136
【０４５０】
［実施例３６Ａ］
４−（６−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸の調製
【化１０３】
0006422438.tif 000137
【０４５１】
段階１．メチル３−ブロモ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（ＡＲ−１）の調製
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（９．８ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１０．３ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．７２ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を添加した。室温で３分間撹拌した後、ＴＥＡ（１１．２ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後ＬＣ−ＭＳは、出発物質が残っていないことを示した。次に混合物を水３０ｍＬに注ぎ入れた。有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２  ２０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水２０ｍＬずつで２回およびブライン１０ｍＬで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、減圧で濃縮して、黄色固体を得た。残留物を５０／１から１０／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル６０ｇでのカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物の淡黄褐色固体を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１０ＢｒＣｌＦ３ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６０、実測値：４６０。
【０４５２】
段階２．１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（ＡＲ−２）の調製
ＴＨＦ  １０ｍＬおよび純水５０ｍＬ中のメチル３−ブロモ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（ＡＲ−１）（１４．５ｇ、３２．４８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（３．４０ｇ、１６２．４０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解した。ＨＣｌ（５％水溶液）をｐＨ４−５まで添加した。沈殿した固体をろ過し、水とｎ−ヘキサンで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、表題化合物のオフホワイト色固体を得た：Ｃ１７Ｈ８ＣｌＦ３ＩＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９４、実測値：４９４。
【０４５３】
段階３．１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（ＡＲ−３）の調製
ジオキサン１０ｍＬおよび純粋２ｍＬ中の１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−ヨード−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（ＡＲ−２）（３０１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１８２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１８１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波下で９５℃に２時間加熱した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１４ＣｌＦ４ＮＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５２０、実測値：５２０。
【０４５４】
段階４．メチル４−（６−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＲ−４）の調製
１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（ＡＲ−３）（１８７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解した。アゼチジンヒドロクロリド（４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＰＹＡＯＰ（３７４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２分間撹拌した。ＴＥＡ（０．１６ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ１９ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５５９、実測値：５５９。
【０４５５】
段階５．４−（６−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（３６Ａ）の調製
ＴＨＦ  １０ｍＬおよび純水１０ｍＬ中のメチル４−（６−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＲ−４）（３９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解した。ＨＣｌ（５％水溶液）をｐＨ＝４−５まで添加した。沈殿した固体をろ過し、水（１０ｍＬ）およびｎ−ヘキサン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄して、乾燥し、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ１７ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５４５、実測値：５４５；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．８２（１Ｈ，ｓ），７．９６−８．０３（２Ｈ，ｍ），７．８３−７．９０（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．７７（４Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），４．２４−４．２７（４Ｈ，ｍ），２．２９−２．３４（２Ｈ，ｍ）。
【０４５６】
表１６に示す以下の実施例は、スキームＡＲ中の実施例３５Ａについて記載したのと同様の手順に従って調製し、前記手順は本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【表１７】
0006422438.tif 000138
0006422438.tif 000139
【０４５７】
［実施例３７Ａ］
４−（６−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸の調製
【化１０４】
0006422438.tif 000140
【０４５８】
段階１．メチル４−（６−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＳ−１）の調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）酢酸（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、濃縮して、粗表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ１５ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５３５．０、実測値：５３５．０。
【０４５９】
段階２．４−（６−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（３７Ａ）の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のメチル４−（６−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＳ−１）（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１−２に酸性化し、次にＥｔＯＡｃで抽出して、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ１３ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５２１．０、実測値：５２１．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．８０（ｄ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７９−８．０２（ｍ，５Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ）。
【０４６０】
表１７に示す以下の実施例は、スキームＡＳ中の実施例３７Ａについて記載したのと同様の手順に従って調製し、前記手順は本開示を考慮して有機合成の当業者によって達成され得る。
【表１８】
0006422438.tif 000141
0006422438.tif 000142
【０４６１】
［実施例３８Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸の調製
【化１０５】
0006422438.tif 000143
【０４６２】
段階１．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＴ−１）の調製
メチル４−（６−ブロモ−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（５５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ），４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（７６３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２９４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３０ｍｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２（ｇ）の雰囲気下に置いて、８０℃で４時間撹拌した。次に溶液をろ過し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）によって精製し、表題化合物４２５ｍｇ（収率：７０．８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ２４ＢＣｌＦ４Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６０３、実測値：６０３。
【０４６３】
段階２．１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸（ＡＴ−２）の調製
ＴＨＦ（１５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍｌ）中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＴ−１）（６０２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ４ＯＡｃ（１５４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ４（４２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合溶液を室温で１６時間撹拌した。次に溶液を濃縮し、クロマトグラフィカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）によって精製して、表題化合物４１１ｍｇ（収率：７９．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ６ＢｒＣｌＦ３ＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５２１、実測値：５２１。
【０４６４】
段階３．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＴ−３）の調製
１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルボロン酸（ＡＴ−２）（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＮｉＩ２（３．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＭＤＳ（１８．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール（１．１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、３−ヨードオキセタン（１８．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびｉＰｒＯＨ（２ｍｌ）の混合物をＮ２（ｇ）の雰囲気下に置き、マイクロ波中で８０℃にて３０分間撹拌した。次に反応混合物をろ過し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０）によって精製し、表題化合物９ｍｇ（収率：１６．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ１７ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５３３、実測値：５３３。
【０４６５】
段階４．４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（３８Ａ）の調製
ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５ｍｌ）中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＴ−３）（９．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（７．１４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合溶液を室温で１６時間撹拌した。次に反応混合物を水（１０ｍｌ）で処理し、ＨＣｌ（２Ｍ）によって酸性化して、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、濃縮して、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物６．０ｍｇを得た（収率：６８．９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１２ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５１９、実測値：５１９。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．５８（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），７．６３（６Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｍ）。
【０４６６】
［実施例３９Ａ］
４−（１−（２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−６−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸の調製
【化１０６】
0006422438.tif 000144
【０４６７】
段階１．メチル４−（１−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＵ−１）の調製
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のメチル３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンゾエート（２７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１５ｍｇ）および４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルベンゾイルクロリド（２６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、ＥＡ  １００ｍｌを添加した。生じた混合物をＨ２Ｏ（１０ｍｌ×２）およびブライン（２０ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝６：１）によって精製し、表題化合物４２６ｍｇ（収率：８５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１４ＢｒＣｌＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５０２、実測値：５０２。
【０４６８】
段階２．４−（１−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（ＡＵ−２）の調製
メチル４−（１−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＵ−１）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ｔＢｕ−ＸＰｈｏｓ（３４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（４４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＮ２下にジオキサン５ｍｌおよびＨ２Ｏ  ５ｍｌ中で混合した。１００℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、ＥＡ  １００ｍｌに注ぎ入れた。生じた混合物をＨ２Ｏ（２０ｍｌ×３）およびブライン（２０ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥して、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により、表題化合物（６８ｍｇ、収率：８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４２６、実測値：４２６。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．５（１Ｈ，ｓ），１０．３５（１Ｈ，ｓ），８．８５〜８．９５（２Ｈ，ｔ），８．３２〜８．３８（１Ｈ，ｔ），７．９４〜７．９９（１Ｈ，ｄ），７．８０〜７．８８（２Ｈ，ｔ），６．７３〜６．８５（２Ｈ，ｄ），２．１９（３Ｈ，ｓ）。
【０４６９】
段階３．４−（１−（２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−６−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（３９Ａ）の調製
無水ＤＭＦ  ２ｍｌ中の４−（１−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（ＡＵ−２）（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次に１−ブロモ−２−メトキシエタン（２９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、Ｈ２Ｏ  ２ｍｌを添加し、生じた混合物をＥＡ  １００ｍｌに注ぎ入れて、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ×２）およびブライン（１０ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥して、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ）で精製し、表題化合物１１ｍｇ（収率：２３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８４、実測値：４８４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．５（１Ｈ，ｓ），８．８８〜８．９５（２Ｈ，ｔ），８．３２〜８．３８（１Ｈ，ｔ），７．９４〜７．９９（１Ｈ，ｔ），７．８０〜７．８８（２Ｈ，ｔ），６．９６〜７．１０（２Ｈ，ｄ），４．１８〜４．２３（２Ｈ，ｔ），３．６６〜３．７０（２Ｈ，ｔ），３．３２（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ）。
【０４７０】
［実施例４０Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−メチル−４−モルホリノベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸の調製
【化１０７】
0006422438.tif 000145
【０４７１】
段階１．メチル４−（１−（２−クロロ−６−メチル−４−モルホリノベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＶ−１）の調製
メチル４−（１−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｄａｖｅ−Ｐｈｏｓ（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下にトルエン５ｍｌ中で混合し、次に１００℃で２時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、その後ＥＡ  １００ｍｌに注ぎ入れた。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍｌ×３）およびブライン（２０ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製し、表題化合物（１５ｍｇ、収率：３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５０９、実測値：５０９。
【０４７２】
段階２．４−（１−（２−クロロ−６−メチル−４−モルホリノベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（４０Ａ）の調製
ＴＨＦ  ５ｍｌおよびＨ２Ｏ  １ｍｌ中のメチル４−（１−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＶ−１）（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ）によって精製し、表題化合物１０ｍｇ（収率：６７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９５、実測値：４９５。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．５（１Ｈ，ｓ），８．８８〜８．９２（１Ｈ，ｄ），８．２８〜８．３４（１Ｈ，ｔ），７．９４〜７．９９（１Ｈ，ｄ），７．８０〜７．８６（２Ｈ，ｍ），６．９０〜６．９６（２Ｈ，ｄ），３．７２〜３．７７（４Ｈ，ｔ），３．２４〜３．２９（４Ｈ，ｔ），２．２１（３Ｈ，ｓ）。
【０４７３】
［実施例４１Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ジシクロプロピルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸の調製
【化１０８】
0006422438.tif 000146
【０４７４】
段階１．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（クロロカルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＷ−１）の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、二塩化オキサリル（５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を氷冷しながら添加した。次にＤＭＦ（２滴）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、表題化合物を固体（５３ｍｇ）として得て、これをさらに精製することなく次の段階で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１１Ｃｌ２Ｆ４Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５４０、実測値：５４０。
【０４７５】
段階２．メチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ジシクロプロピルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＷ−２）の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ジシクロプロピルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＷ−１）（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液にジシクロプロピルアミン（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。次にＥｔ３Ｎ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１４時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、水相をＤＣＭで抽出した。有機相を収集し、ブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ）を得、これをその後さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２１ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ４、［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：６０１、実測値：６０１。
【０４７６】
段階３．４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ジシクロプロピルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（４１Ａ）の調製
ＴＨＦ  ４ｍｌおよびＨ２Ｏ  ４ｍｌ中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−６−（ジシクロプロピルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＷ−２）（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（２８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解した。ＨＣｌ（５％水溶液）をｐＨ＝４−５まで添加した。生成物をＥｔＯＡｃによって抽出し、抽出物を濃縮して、粗固体を得た。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（８ｍｇ）を収率２０．３８％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ１９ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５８７、実測値：５８７。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．１０（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｓ），８．３８−８．４２（１Ｈ，ｍ），７．９６−８．０７（３Ｈ，ｍ），７．９８−７．９２（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｓ），０．７３（８Ｈ，ｓ）。
【０４７７】
［実施例４２Ａ］
４−（１−（４−アミノ−２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸の調製
【化１０９】
0006422438.tif 000147
【０４７８】
段階１．メチル４−（１−（４−アミノ−２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＸ−１）の調製
ＴＨＦ  ４ｍＬ中のメチル４−（１−（４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＬｉＨＭＤＳ（２５１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下にマイクロ波下で８０℃に２時間加熱した。ＨＣｌ（１Ｍ）をｐＨ＝７まで添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＦＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４３９、実測値：４３９。
【０４７９】
段階２．メチル４−（１−（２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−６−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＸ−２）の調製
ＤＭＦ  １０ｍＬ中のメチル４−（１−（４−アミノ−２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＸ−１）（１３１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間撹拌し、その後ＣＨ３Ｉ（８６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を１４時間撹拌した。ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１Ｍ）をｐＨ＝９−１０まで添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ）によって精製し、表題化合物をを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６７、実測値：４６７。
【０４８０】
段階３．４−（１−（２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−６−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（４２Ａ）の調製
ＴＨＦ  １０ｍＬおよび純水１０ｍＬ中のメチル４−（１−（２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−６−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＸ−２）（３２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解した。ＨＣｌ（５％水溶液）をｐＨ＝４−５まで添加した。沈殿した固体をろ過し、水（１０ｍＬ）およびｎ−ヘキサン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄して、乾燥し、表題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５３、実測値：４５３；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．８４−８．９０（２Ｈ，ｍ），８．２９−８．３３（１Ｈ，ｍ），７．９６−７．９８（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．８６（２Ｈ，ｍ），６．６５−６．６６（２Ｈ，ｍ），３．００（６Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ）
［実施例４３Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−シクロペンチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸の調製
【化１１０】
0006422438.tif 000148
【０４８１】
段階１．３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸（ＡＹ−１）の調製
ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中のメチル３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンゾエート（１０５ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）の溶液に水（２．５ｍＬ）および水酸化ナトリウム（１５５ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液によってｐＨ＝１に酸性化し、混合物を蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルフラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、表題化合物（１００ｍｇ、収率：１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ８ＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２５８、実測値：２５８。
【０４８２】
段階２．４−（１−（２−クロロ−６−シクロペンチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（４３Ａ）の調製
−３０℃のＴＨＦ  ５ｍＬ中の３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸（ＡＹ−１）（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にＬＤＡの溶液（０．６２ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ  ５ｍＬ中の２−クロロ−６−シクロペンチルベンゾイルクロリド（８２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に滴下し、反応混合物を同じ温度で３０分間および１５℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水５ｍＬによってクエンチングし、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。次に混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル＋水中０．７５％トリフルオロ酢酸）によって精製し、表題化合物（１０ｍｇ、収率：１４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６４、実測値：４６４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ），８．００−８．０６（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２２，４．７０Ｈｚ），７．３２−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ），２．０２−２．１２（１Ｈ，ｍ，），１．６６−１．８１（３Ｈ，ｍ），１．４４−１．６０（４Ｈ，ｍ）
［実施例４４Ａ］
４−（１−（２−クロロ−６−シクロブチルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，５−ジフルオロ安息香酸の調製
【化１１１】
0006422438.tif 000149
【０４８３】
段階１．メチル４−（１−（２−クロロ−６−シクロヘキシルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＺ−１）の調製
ＴＨＦ  １０ｍＬ中のメチル３−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンゾエート（１４７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮａＨ（３２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１５℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ  ５ｍＬ中の２−クロロ−６−シクロヘキシルベンゾイルクロリド（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を滴下し、次に混合物を０℃で３０分間撹拌した後、２時間放置して１５℃にした。反応が完了した後、反応混合物を水５ｍＬでクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、表題化合物（７０ｍｇ、収率：２６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９２、実測値：４９２。
【０４８４】
段階２．４−（１−（２−クロロ−６−シクロヘキシルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸（４４Ａ）の調製
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４：１）５ｍＬ中のメチル４−（１−（２−クロロ−６−シクロヘキシルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（ＡＺ−１）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム水和物（１７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、次にＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル＋水中０．７５％トリフルオロ酢酸）によって精製し、表題化合物（１５ｍｇ、収率：３１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４７８、実測値：４７８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．５０Ｈｚ），７．３７−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３５（２Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），１．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），１．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．５８−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．３７−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），０．９９−１．１３（１Ｈ，ｍ）。
【０４８５】
生物学的アッセイ
本発明の化合物はＲＯＲγＴ活性を阻害する。ＲＯＲγＴ活性の活性化は、例えば生化学的ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて測定することができる。そのようなアッセイでは、補因子由来ペプチドとヒトＲＯＲγＴ−リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）との相互作用を測定することができる。ＴＲ−ＦＲＥＴ技術は、補因子由来ペプチドの存在下で、リガンドとＬＢＤとの相互作用に関する情報を与える高感度生化学的近接アッセイである（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２５：５４−６１，２００１）。
【０４８６】
ＲＯＲγＴの新規アンタゴニストを同定するため、ＲＯＲγＴとそのコアクチベータペプチドＳＲＣ１＿２との相互作用を用いるアッセイを開発した。このペプチドは、ＬＸＸＬＬ（配列番号：１）（例えばＮＲボックス）モチーフとのその相互作用を通してＲＯＲγＴへのコアクチベータの動員を模倣する（Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７５：３８００−０９，２００５；Ｋｕｒｅｂａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３１５：９１９−２７，２００４；Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２４：９２３−２９，２０１０）。ＲＯＲγ−リガンド結合ドメインＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを以下のプロトコルに従って実施した。
【０４８７】
ＨＩＳ標識ＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質を、バキュロウイルス発現系を使用してＳＦ９細胞において発現させた。ＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質をグルタチオンセファロースクロマトグラフィによって精製した。別途に、いかなる組換えタンパク質も発現しないＳＦ９細胞を溶解し、溶解物を精製したＲＯＲγ−ＬＢＤに溶解物０．２５μｌ（１０，０００  ＳＦ９細胞から）／ｎＭ精製タンパク質で添加した。次に混合物をアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス  ｐＨ７．０、５０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ  ＤＴＴ）に希釈し、３８４ウェルのアッセイプレートにおいて３ｎＭのＲＯＲγ−ＬＢＤ最終濃度を得た。
【０４８８】
試験する化合物を、Ｅｃｈｏ  ５５０液体ハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ，ＣＡ）により、Ａｃｏｕｓｔｉｃ  Ｄｒｏｐｌｅｔ  Ｅｊｅｃｔｉｏｎ技術を用いてアッセイプレートに注入した。
【０４８９】
コアクチベータＳＲＣ１（ビオチン−ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ）（配列番号：２）由来のビオチニル化ＬＸＸＬＬペプチドの原液をアッセイ緩衝液中で調製し、各々のウェルに添加した（最終濃度１００ｎＭ）。ユウロピウム標識抗ＨＩＳ抗体（最終濃度１．２５ｎＭ）およびＡＰＣ結合ストレプトアビジン（最終濃度８ｎＭ）の溶液も各ウェルに添加した。
【０４９０】
最終的なアッセイ混合物を４℃で一晩インキュベートし、蛍光シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した：（励起フィルター＝３４０ｎｍ；ＡＰＣ発光＝６６５ｎｍ；ユウロピウム発光＝６１５ｎｍ；ダイクロイックミラー＝Ｄ４００／Ｄ６３０；遅延時間＝１００μｓ、積分時間＝２００μｓ）。試験化合物についてのＩＣ５０値を、６６５ｎｍでの蛍光シグナルを６１５ｎｍでの蛍光シグナルで除した商から算出した。
【０４９１】
生物学的データ
以下の表は、本発明に関して開示された生物学的データを一覧で示す。
【表１９】
0006422438.tif 000150
0006422438.tif 000151
0006422438.tif 000152
【配列表】
0006422438000001.app