(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体であって、
【化１】
0006263269.tif 000211
式中、
Ａ１及びＡ２は窒素から独立して選択され、
Ｒ１はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、又はＱ１で任意に置換される３員〜８員のシクロアルキル（ここで、Ｑ１はＣ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシから選択される）から選択され、
Ｒ２はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、カルバモイル、又はＣ１〜６アルキルカルボニルアミノから選択され、
Ｒ３及びＲ５はハロゲン又は水素から独立して選択され、Ｒ３及びＲ５の少なくとも一方がハロゲンであり、
Ｒ４は３員〜８員のヘテロシクリル、６員〜１４員の縮合ヘテロシクリル、５員〜８員のヘテロアリール、６員〜１４員の縮合ヘテロアリール、フェニル、ナフチル、６員〜１２員の架橋ヘテロシクリル、又は６員〜１２員のスピロヘテロシクリルから選択され、その各々がＱ２で任意に置換され、
Ｑ２はアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、若しくはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノから選択されるか、又はＣ１〜６アルキル、３員〜８員のシクロアルキル、３員〜８員のヘテロシクリル、若しくは６員〜９員の架橋ヘテロシクリルから選択され、各々が置換基で任意に置換され、前記置換基はアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、３員〜８員のヘテロシクリル、又は３員〜８員のシクロアルキルから選択され、
ｎは０、１、２、３、４、又は５から選択される、
式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【請求項２】
Ａ１及びＡ２は窒素から独立して選択され、
Ｒ１はＣ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシから選択され、
Ｒ２はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、カルバモイル、又はＣ１〜４アルキルカルボニルアミノから選択され、
Ｒ３及びＲ５はハロゲンから独立して選択され、
Ｒ４はＱ２で任意に置換される５員〜６員の含窒素ヘテロシクリルから選択され、
Ｑ２はアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノから選択されるか、又はＣ１〜４アルキル、３員〜６員のシクロアルキル若しくは３員〜６員のヘテロシクリルから選択され、各々が置換基で任意に置換され、前記置換基はアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、又は３員〜６員のシクロアルキルから選択され、ｎは０から選択される、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【請求項３】
前記５員〜６員の含窒素ヘテロシクリルが６員の含窒素ヘテロシクリルである、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【請求項４】
前記化合物が、
【化２】
0006263269.tif 000212
から選択される、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【請求項５】
前記化合物が式（Ｉ）：
【化３】
0006263269.tif 000213
（式中、Ａ１及びＡ２は窒素から独立して選択され、
Ｒ１はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、又はＱ１で任意に置換される３員〜８員のシクロアルキル（ここで、Ｑ１はＣ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシから選択される）から選択され、
Ｒ２はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、カルバモイル、又はＣ１〜６アルキルカルボニルアミノから選択され、
Ｒ３及びＲ５はハロゲン又は水素から独立して選択され、Ｒ３及びＲ５の少なくとも一方がハロゲンであり、
Ｒ４は３員〜８員のヘテロシクリル、６員〜１４員の縮合ヘテロシクリル、５員〜８員のヘテロアリール、６員〜１４員の縮合ヘテロアリール、フェニル、ナフチル、６員〜１２員の架橋ヘテロシクリル、又は６員〜１２員のスピロヘテロシクリルから選択され、その各々がＱ２で任意に置換され、Ｑ２はアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜８員のヘテロシクリル、又は６員〜９員の架橋ヘテロシクリルから選択される）の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【請求項６】
Ａ１及びＡ２は窒素から独立して選択され、
Ｒ１はＣ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシから選択され、
Ｒ２はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、カルバモイル、又はＣ１〜４アルキルカルボニルアミノから選択され、
Ｒ３及びＲ５はハロゲンから独立して選択され、
Ｒ４は５員〜７員のヘテロシクリル、６員〜１１員の縮合ヘテロシクリル、６員〜１１員の架橋ヘテロシクリル、又は６員〜１１員のスピロヘテロシクリルから選択され、その各々がＱ２で任意に置換され、Ｑ２はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、５員〜６員のヘテロシクリル、又は７員〜９員の架橋ヘテロシクリルから選択される、請求項５に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【請求項７】
Ａ１及びＡ２は窒素から独立して選択され、
Ｒ１はイソプロピルから選択され、
Ｒ２はメチル、メトキシ、シアノ、カルバモイル、又はアセチルアミノから選択され、
Ｒ３及びＲ５は各々Ｆであり、
Ｒ４はＱ２で任意に置換される５員〜６員のヘテロシクリルから選択され、Ｑ２はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、６員のヘテロシクリル、又は８員の架橋ヘテロシクリルから選択される、
請求項６に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【請求項８】
Ｒ２はメチルから選択され、
Ｒ４はＱ２で任意に置換される５員〜６員の含窒素ヘテロシクリルから選択され、
前記５員〜６員の含窒素ヘテロシクリルは窒素原子を介して式（Ｉ）のメチレンに連結され、
Ｑ２はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、又は８員の含窒素架橋ヘテロシクリルから選択される、
請求項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【請求項９】
前記５員〜６員の含窒素ヘテロシクリルは１個〜２個の窒素原子を含有する５員〜６員の含窒素ヘテロシクリルである、請求項８に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【請求項１０】
Ｒ４は、
【化４】
0006263269.tif 000214
から選択され、各々がＱ２で任意に置換され、Ｑ２がＣ１〜４アルキル又は８員の含窒素架橋ヘテロシクリルから選択される、請求項８に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【請求項１１】
Ａ１及びＡ２は窒素から独立して選択され、
Ｒ１はイソプロピルから選択され、
Ｒ２はメチル、メトキシ、シアノ、カルバモイル、又はアセチルアミノから選択され、
Ｒ３及びＲ５は各々Ｆであり、
Ｒ４はＱ２で任意に置換される７員〜９員の架橋ヘテロシクリルから選択され、Ｑ２はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、６員のヘテロシクリル、又は８員の架橋ヘテロシクリルから選択される、
請求項６に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【請求項１２】
Ｒ２はメチルから選択され、
Ｒ４はＱ２で任意に置換される７員〜９員の含窒素架橋ヘテロシクリルから選択され、
前記７員〜９員の含窒素架橋ヘテロシクリルは窒素原子を介して式（Ｉ）のメチレンに連結され、
Ｑ２はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、又は６員の含窒素ヘテロシクリルから選択される、
請求項１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【請求項１３】
前記７員〜９員の含窒素架橋ヘテロシクリルは１個〜２個の窒素原子を含有する７員〜９員の含窒素架橋ヘテロシクリルである、請求項１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【請求項１４】
Ｒ４は、
【化５】
0006263269.tif 000215
から選択され、各々がＱ２で任意に置換され、Ｑ２がＣ１〜４アルキル又は６員の含窒素ヘテロシクリルから選択される、請求項１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【請求項１５】
Ａ１及びＡ２は窒素から独立して選択され、
Ｒ１はイソプロピルから選択され、
Ｒ２はメチル、メトキシ、シアノ、カルバモイル、又はアセチルアミノから選択され、
Ｒ３及びＲ５は各々Ｆであり、
Ｒ４はＱ２で任意に置換される６員〜１０員の縮合ヘテロシクリルから選択され、Ｑ２はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、６員のヘテロシクリル、又は８員の架橋ヘテロシクリルから選択される、
請求項６に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【請求項１６】
Ｒ２はメチルから選択され、
Ｒ４は１個、２個、又は３個の同一の又は異なったヘテロ原子を含有し、Ｑ２で任意に置換される６員〜１０員の縮合ヘテロシクリルから選択され、Ｑ２はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、又はＣ１〜４アルキルから選択される、請求項１５に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【請求項１７】
前記ヘテロ原子は窒素原子及び酸素原子から選択され、少なくとも１個の窒素原子を含有し、前記６員〜１０員の縮合ヘテロシクリルは窒素原子を介して式（Ｉ）のメチレンに連結される、請求項１６に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【請求項１８】
Ｒ４は、
【化６】
0006263269.tif 000216
から選択され、各々がＱ２で任意に置換され、Ｑ２がアミノ又はＣ１〜４アルキルから選択される、請求項１６に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【請求項１９】
Ａ１及びＡ２は窒素から独立して選択され、
Ｒ１はイソプロピルから選択され、
Ｒ２はメチル、メトキシ、シアノ、カルバモイル、又はアセチルアミノから選択され、
Ｒ３及びＲ５は各々Ｆであり、
Ｒ４はＱ２で任意に置換される７員〜１１員のスピロヘテロシクリルから選択され、Ｑ２はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、６員のヘテロシクリル、又は８員の架橋ヘテロシクリルから選択される、
請求項６に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【請求項２０】
Ｒ２はメチルから選択され、
Ｒ４はＱ２で任意に置換される７員〜１１員の含窒素スピロヘテロシクリルから選択され、
前記７員〜１１員の含窒素スピロヘテロシクリルは窒素原子を介して式（Ｉ）のメチレンに連結され、Ｑ２はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ又はＣ１〜４アルキルから選択される、
請求項１９に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【請求項２１】
前記７員〜１１員の含窒素スピロヘテロシクリルは１個〜２個の窒素原子を含有する７員〜１１員の含窒素スピロヘテロシクリルである、請求項２０に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【請求項２２】
Ｒ４は、
【化７】
0006263269.tif 000217
から選択され、各々がＱ２で任意に置換され、Ｑ２がＣ１〜４アルキルから選択される、請求項２０に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【請求項２３】
前記化合物が、
【表１】
0006263269.tif 000218
【表２】
0006263269.tif 000219
【表３】
0006263269.tif 000220
【表４】
0006263269.tif 000221
から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体と、任意に１又は複数の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
１又は複数の追加の抗腫瘍剤及び／又は免疫抑制剤を更に含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記追加の抗腫瘍剤及び／又は免疫抑制剤が、メトトレキサート、カペシタビン、ゲムシタビン、ドキシフルリジン、ペメトレキセド二ナトリウム、パゾパニブ、イマチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、ハーセプチン、ベバシズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、パクリタキセル、ビノレルビン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ヒドロキシカンプトテシン、マイトマイシン、エピルビシン、ピラルビシン、ブレオマイシン、レトロゾール、タモキシフェン、フルベストラント、トリプトレリン、フルタミド、リュープロレリン、アナストロゾール、イホスファミド、ブスルファン、シクロホスファミド、カルムスチン、ニムスチン、セムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ロバプラチン、トポテカン、カンプトテシン、トポテカン、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アザチオプリン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、ミトラマイシン及びアミノグルテチミドの１又は複数から選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
被験体においてＣＤＫ４／６キナーゼによって媒介される癌関連疾患を治療及び／又は予防する医薬の製造における、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体の使用。
【請求項２８】
前記癌関連疾患が、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、膵臓癌、乳癌、頭頸部癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、食道腺癌、食道扁平上皮癌、前立腺癌、女性生殖管癌、上皮内癌、リンパ腫、神経線維腫、甲状腺癌、骨癌、皮膚癌、脳癌、結腸癌、精巣癌、消化管間質腫瘍、前立腺腫瘍、肥満細胞腫、多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫、又は肉腫から選択される、請求項２７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医学の技術分野に属する。特に、本発明は、ＣＤＫ４／６キナーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体、医薬製剤、医薬組成物、及び上記ＣＤＫ４／６キナーゼ阻害剤、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体を含むキット、並びに上記ＣＤＫ４／６キナーゼ阻害剤、及びその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体の使用に関する。例えば、本発明の化合物は、細胞におけるＣＤＫ４／６キナーゼの活性の減少若しくは阻害、及び／又はＣＤＫ４／６キナーゼによって媒介される癌関連疾患の治療及び／又は予防に有用である。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍化は、発癌遺伝子と癌抑制遺伝子との不均衡と関連する。ほぼすべての発癌遺伝子又は癌抑制遺伝子について、それらの機能及び効果は最終的には細胞周期に収束される。したがって、腫瘍を細胞周期疾患（ＣＣＤ）と理解することができ、細胞周期を調節又は遮断することは腫瘍を治療するための経路の１つである。現在では、細胞周期の調節と関連する多くの分子が存在することが見出され、それらのうちサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は細胞周期調節ネットワークのコア分子である。触媒サブユニットとしてのＣＤＫは、Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼの１クラスであり、細胞における重要なシグナル伝達分子として細胞周期の種々の段階に関与する。研究から、コアとしてＣＤＫを含む細胞周期調節ネットワークでは、あらゆる異常が異常な細胞周期を生じ、最終的には腫瘍化を起こし得ることが分かる。現在、ＣＤＫファミリーは、それらの調節サブユニットサイクリンへの結合によってはたらく２１のアイソフォームを有する。細胞周期の調節における役割に加えて、ＣＤＫアイソフォームは転写、ＤＮＡ修復、分化及びプログラム細胞死の調節にも関与する。腫瘍細胞の増殖及び死の調節におけるＣＤＫの重要な役割に基づき、ＣＤＫのファミリーは抗腫瘍薬の発見及び開発に対して機会及び新たな分野を提供する。
【０００３】
薬物の開発において、プラボピリドール、ＵＣＮ−０１等に代表される第１世代のＣＤＫ阻害剤は、「ｐａｎ−ＣＤＫ」阻害剤と指定され、これは、臨床試験においてＣＤＫファミリーのアイソフォームの全てを同等に遮断して比較的高い毒性を呈し、それらの幾つかは治療的有効量で投与することができない。したがって、治療の選択性を増強し、幾つかの副作用により正常な細胞が傷付くのを予防するため、選択的ＣＤＫ阻害剤の開発が始まっている。
【０００４】
細胞周期に関与するＣＤＫアイソフォームのうち、ＣＤＫ４／６は貴重な役割を果たす。癌関連細胞周期の突然変異は、主にＧ１相及びＧ１／Ｓ移行に存在する。ＣＤＫ４／６及びサイクリンＤによって形成される複合体は、癌抑制遺伝子産物Ｒｂのリン酸化（ｐＲｂ）により結合された転写因子Ｅ２Ｆを解放し、Ｓ相と関連する遺伝子の転写を誘発することにより、細胞にチェックポイントを通過させてＧ１相からＳ相への移行を促進する。約８０％のヒト腫瘍がサイクリンＤ−ＣＤＫ４／６−ＩＮＫ４−Ｒｂ経路において異常である。経路の変更に起因して、腫瘍細胞が増殖促進し、それにより生存優位性を獲得するようにＧ１相が加速される。したがって、上記経路の干渉は治療の戦略となり、ＣＤＫ４／６は新たな抗腫瘍標的となった。抗腫瘍標的としてのＣＤＫ４／６は以下の利点を有する。（１）ほとんどの増殖性細胞について、それらの増殖はＣＤＫ２又はＣＤＫ４／６依存性であるが、ＣＤＫ４／６阻害剤は、骨髄抑制及び腸の反応等の「ｐａｎ−ＣＤＫ阻害剤」の細胞毒性を呈せず、（２）前臨床試験は、細胞においてサイクリンＤレベルが増加されるか、又はＰ１６ＩＮＫ４ａが不活性化される場合、薬物に対する細胞の感受性が増加される場合があることを示し、腫瘍細胞が正常細胞に関して上記現象を有することから、薬物の標的性が幾分増加される。
【０００５】
これまで、いかなるＣＤＫ阻害薬も市販用に承認されていない。Pfizer、Eli Lilly及びNovartisを含む幾つかの製薬会社によって報告された、良好な選択性を有する一連のＣＤＫ４／６阻害剤が臨床試験されている。それらのうち、特に重要なものはPfizerによって開発されたＰＤ０３３２９９１（パルボシクリブ（palbociclib））、Eli Lillyによって開発されたＬＹ２８３５２１９（第ＩＩＩ相）、及びNovartisによって開発されたＬＥＥ−０１１（第ＩＩＩ相）である。
【０００６】
【化１】
0006263269.tif 000002
【０００７】
２０１３年４月にPfizerのＰＤ０３３２９９１は米国食品医薬品局（ＦＤＡ）より画期的な治療薬の指定（Breakthrough Therapy Designation）を受け、２０１４年８月にPfizerは、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）及びヒト上皮成長因子２陰性（ＨＥＲ２−）であり、以前に全身治療を受けていない、局所的に進行した又は転移性の乳癌を伴う閉経後女性の治療薬としてレトロゾールと組み合せたＰＤ０３３２９９１（パルボシクリブ）の承認を意図して新薬申請（ＮＤＡ）をＦＤＡに提出した。レトロゾールと組み合せたＰＤ０３３２９９１（パルボシクリブ）は、ＣＤＫ４／６阻害剤の開発に対して非常にプラスの効果を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
腫瘍に対するより良い治療効果を達成し、市場の要求をより良好に満たすため、本発明者らは、高い有効性及び低毒性を有する新しい世代のＣＤＫ４／６阻害剤を開発したいと考える。本発明は、新しい構造を有する選択的ＣＤＫ４／６阻害剤を提供し、かかる構造を有する該化合物が良好な有効性を有し、血液脳関門を効果的に通過することができるため、ＣＤＫ阻害剤による脳癌に対する治療を可能とすることを見出すものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
或る態様では、本発明はＣＤＫ４／６キナーゼを標的とする阻害剤／化合物に関する。特に、本発明の例示的な技術的解決策は以下である。
【００１０】
１．式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体であって、
【００１１】
【化２】
0006263269.tif 000003
【００１２】
式中、
Ａ１及びＡ２は各々窒素から独立して選択され、
Ｒ１はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、又はＱ１で任意に置換される３員〜８員のシクロアルキル（ここで、Ｑ１はＣ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシから選択される）から選択され、
Ｒ２はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、カルバモイル、又はＣ１〜６アルキルカルボニルアミノから選択され、
Ｒ３及びＲ５は各々ハロゲン又は水素から独立して選択され、Ｒ３及びＲ５の少なくとも一方がハロゲンであり、
Ｒ４は３員〜８員のヘテロシクリル、６員〜１４員の縮合ヘテロシクリル、５員〜８員のヘテロアリール、６員〜１４員の縮合ヘテロアリール、フェニル、ナフチル、６員〜１２員の架橋ヘテロシクリル、又は６員〜１２員のスピロヘテロシクリルから選択され、その各々がＱ２で任意に置換され、
Ｑ２はアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、若しくはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノから選択されるか、又はＣ１〜６アルキル、３員〜８員のシクロアルキル、３員〜８員のヘテロシクリル、若しくは６員〜９員の架橋ヘテロシクリルから選択され、各々が置換基で任意に置換され、上記置換基はアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、３員〜８員のヘテロシクリル、又は３員〜８員のシクロアルキルから選択され、
ｎは０、１、２、３、４、又は５から選択される、
式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【００１３】
２．Ａ１及びＡ２は各々窒素から独立して選択され、
Ｒ１はＣ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシから選択され、
Ｒ２はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、カルバモイル、又はＣ１〜４アルキルカルボニルアミノから選択され、
Ｒ３及びＲ５は各々ハロゲンから独立して選択され、
Ｒ４はＱ２で任意に置換される５員〜６員の含窒素ヘテロシクリルから選択され、上記「５員〜６員の含窒素ヘテロシクリル」が好ましくは「６員の含窒素ヘテロシクリル」であり、
Ｑ２はアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノから選択されるか、又はＣ１〜４アルキル、３員〜６員のシクロアルキル若しくは３員〜６員のヘテロシクリルから選択され、各々が置換基で任意に置換され、上記置換基はアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、又は３員〜６員のシクロアルキルから選択され、
ｎは０から選択される、
解決策１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【００１４】
３．上記化合物が、
【００１５】
【化３】
0006263269.tif 000004
【００１６】
から選択される、解決策２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【００１７】
４．上記化合物が式（Ｉ）：
【００１８】
【化４】
0006263269.tif 000005
【００１９】
（式中、Ａ１及びＡ２は各々窒素から独立して選択され、
Ｒ１はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、又はＱ１で任意に置換される３員〜８員のシクロアルキル（ここで、Ｑ１はＣ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシから選択される）から選択され、
Ｒ２はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、カルバモイル、又はＣ１〜６アルキルカルボニルアミノから選択され、
Ｒ３及びＲ５は各々ハロゲン又は水素から独立して選択され、Ｒ３及びＲ５の少なくとも一方がハロゲンであり、
Ｒ４は３員〜８員のヘテロシクリル、６員〜１４員の縮合ヘテロシクリル、５員〜８員のヘテロアリール、６員〜１４員の縮合ヘテロアリール、フェニル、ナフチル、６員〜１２員の架橋ヘテロシクリル、又は６員〜１２員のスピロヘテロシクリルから選択され、その各々がＱ２で任意に置換され、Ｑ２はアミノ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、３員〜８員のヘテロシクリル、又は６員〜９員の架橋ヘテロシクリルから選択される）の構造を有する、解決策１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【００２０】
５．Ａ１及びＡ２は各々窒素から独立して選択され、
Ｒ１はＣ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシから選択され、
Ｒ２はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、カルバモイル、又はＣ１〜４アルキルカルボニルアミノから選択され、
Ｒ３及びＲ５は各々ハロゲンから独立して選択され、
Ｒ４は５員〜７員のヘテロシクリル、６員〜１１員の縮合ヘテロシクリル、６員〜１１員の架橋ヘテロシクリル、又は６員〜１１員のスピロヘテロシクリルから選択され、その各々がＱ２で任意に置換され、Ｑ２はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、５員〜６員のヘテロシクリル、又は７員〜９員の架橋ヘテロシクリルから選択される、解決策４に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【００２１】
６．Ａ１及びＡ２は各々窒素から独立して選択され、
Ｒ１はイソプロピルであり、
Ｒ２はメチル、メトキシ、シアノ、カルバモイル、又はアセチルアミノから選択され、
Ｒ３及びＲ５は各々独立してＦであり、
Ｒ４はＱ２で任意に置換される５員〜６員のヘテロシクリルから選択され、Ｑ２はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、６員のヘテロシクリル、又は８員の架橋ヘテロシクリルから選択される、
解決策５に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【００２２】
７．Ｒ２はメチルであり、
Ｒ４はＱ２で任意に置換される５員〜６員の含窒素ヘテロシクリルから選択され、
上記５員〜６員の含窒素ヘテロシクリルは窒素原子を介して式（Ｉ）のメチレンに連結され、
Ｑ２はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、又は８員の含窒素架橋ヘテロシクリルから選択され、
上記５員〜６員の含窒素ヘテロシクリルは好ましくは１個〜２個の窒素原子を含有する５員〜６員の含窒素ヘテロシクリルである、
解決策６に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【００２３】
８．Ｒ４は、
【００２４】
【化５】
0006263269.tif 000006
【００２５】
から選択され、各々がＱ２で任意に置換され、Ｑ２がＣ１〜４アルキル又は８員の含窒素架橋ヘテロシクリルから選択される、解決策７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【００２６】
９．Ａ１及びＡ２は各々窒素から独立して選択され、
Ｒ１はイソプロピルであり、
Ｒ２はメチル、メトキシ、シアノ、カルバモイル、又はアセチルアミノから選択され、
Ｒ３及びＲ５は各々独立してＦであり、
Ｒ４はＱ２で任意に置換される７員〜９員の架橋ヘテロシクリルから選択され、Ｑ２はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、６員のヘテロシクリル、又は８員の架橋ヘテロシクリルから選択される、
解決策５に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【００２７】
１０．Ｒ２はメチルであり、
Ｒ４はＱ２で任意に置換される７員〜９員の含窒素架橋ヘテロシクリルから選択され、
上記７員〜９員の含窒素架橋ヘテロシクリルは窒素原子を介して式（Ｉ）のメチレンに連結され、
Ｑ２はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、又は６員の含窒素ヘテロシクリルから選択され、
上記７員〜９員の含窒素架橋ヘテロシクリルは好ましくは１個〜２個の窒素原子を含有する７員〜９員の含窒素架橋ヘテロシクリルである、
解決策９に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【００２８】
１１．Ｒ４は、
【００２９】
【化６】
0006263269.tif 000007
【００３０】
から選択され、各々がＱ２で任意に置換され、Ｑ２がＣ１〜４アルキル又は６員の含窒素ヘテロシクリルから選択される、解決策１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【００３１】
１２．Ａ１及びＡ２は各々窒素から独立して選択され、
Ｒ１はイソプロピルであり、
Ｒ２はメチル、メトキシ、シアノ、カルバモイル、又はアセチルアミノから選択され、
Ｒ３及びＲ５は各々Ｆであり、
Ｒ４はＱ２で任意に置換される６員〜１０員の縮合ヘテロシクリルから選択され、Ｑ２はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、６員のヘテロシクリル、又は８員の架橋ヘテロシクリルから選択される、
解決策５に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【００３２】
１３．Ｒ２はメチルであり、
Ｒ４は１個、２個、又は３個の同一の又は異なったヘテロ原子を含有し、Ｑ２で任意に置換される６員〜１０員の含窒素縮合ヘテロシクリルから選択され、上記ヘテロ原子は好ましくは窒素原子及び酸素原子から選択され、少なくとも１個の窒素原子を含有し、上記６員〜１０員の縮合ヘテロシクリルは窒素原子を介して式（Ｉ）のメチレンに連結され、Ｑ２はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、又はＣ１〜４アルキルから選択される、解決策１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【００３３】
１４．Ｒ４は、
【００３４】
【化７】
0006263269.tif 000008
【００３５】
から選択され、各々がＱ２で任意に置換され、Ｑ２がアミノ又はＣ１〜４アルキルから選択される、解決策１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【００３６】
１５．Ａ１及びＡ２は各々窒素から独立して選択され、
Ｒ１はイソプロピルであり、
Ｒ２はメチル、メトキシ、シアノ、カルバモイル、又はアセチルアミノから選択され、
Ｒ３及びＲ５は各々Ｆであり、
Ｒ４はＱ２で任意に置換される７員〜１１員のスピロヘテロシクリルから選択され、Ｑ２はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、６員のヘテロシクリル、又は８員の架橋ヘテロシクリルから選択される、
解決策５に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【００３７】
１６．Ｒ２はメチルから選択され、
Ｒ４はＱ２で任意に置換される７員〜１１員の含窒素スピロヘテロシクリルから選択され、
上記７員〜１１員の含窒素スピロヘテロシクリルは窒素原子を介して式（Ｉ）のメチレンに連結され、
Ｑ２はアミノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シアノ又はＣ１〜４アルキルから選択され、
上記７員〜１１員の含窒素スピロヘテロシクリルは好ましくは１個〜２個の窒素原子を含有する７員〜１１員の含窒素スピロヘテロシクリルである、
解決策１５に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【００３８】
１７．Ｒ４は、
【００３９】
【化８】
0006263269.tif 000009
【００４０】
から選択され、各々がＱ２で任意に置換され、Ｑ２がＣ１〜４アルキルから選択される、解決策１６に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【００４１】
１８．上記化合物が表Ａに記載の化合物から選択される、解決策１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【００４２】
【表１】
0006263269.tif 000010
【００４３】
【表２】
0006263269.tif 000011
【００４４】
【表３】
0006263269.tif 000012
【００４５】
【表４】
0006263269.tif 000013
【００４６】
本発明はまた、開示の化合物の使用に関する。したがって、本発明はまた、以下の例示的な技術的解決策に関する。
【００４７】
１９．解決策１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体と、任意に１又は複数の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【００４８】
２０．１又は複数の追加の抗腫瘍剤及び／又は免疫抑制剤を更に含む、解決策１９に記載の医薬組成物。
【００４９】
２１．上記追加の抗腫瘍剤及び／又は免疫抑制剤が、メトトレキサート、カペシタビン、ゲムシタビン、ドキシフルリジン、ペメトレキセド二ナトリウム、パゾパニブ、イマチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、ハーセプチン、ベバシズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、パクリタキセル、ビノレルビン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ヒドロキシカンプトテシン、マイトマイシン、エピルビシン、ピラルビシン、ブレオマイシン、レトロゾール、タモキシフェン、フルベストラント、トリプトレリン、フルタミド、リュープロレリン、アナストロゾール、イホスファミド、ブスルファン、シクロホスファミド、カルムスチン、ニムスチン、セムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ロバプラチン、トポテカン、カンプトテシン、トポテカン、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アザチオプリン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、ミトラマイシン及びアミノグルテチミドの１又は複数から選択される、解決策２０に記載の医薬組成物。
【００５０】
２２．被験体においてＣＤＫ４／６キナーゼによって媒介される癌関連疾患を治療及び／又は予防する医薬の製造における、解決策１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体の使用。
【００５１】
２３．上記癌関連疾患が、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、膵臓癌、乳癌、頭頸部癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、食道腺癌、食道扁平上皮癌、前立腺癌、女性生殖管癌、上皮内癌（cancer in situ）、リンパ腫、神経線維腫、甲状腺癌、骨癌、皮膚癌、脳癌、結腸癌、精巣癌、消化管間質腫瘍、前立腺腫瘍、肥満細胞腫、多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫、又は肉腫から選択される、解決策２２に記載の使用。
【００５２】
２４．上記被験体がウシ、ウマ、ヤギ（caprid）、ブタ（suidae）、イヌ、ネコ、齧歯類、及び霊長類等の哺乳動物であり、特に好ましい被験体がヒトである、解決策２２又は２３に記載の使用。
【００５３】
２５．上記医薬が、１又は複数の追加の抗腫瘍剤及び／又は免疫抑制剤を更に含み、好ましくは上記追加の抗腫瘍剤及び／又は免疫抑制剤が、メトトレキサート、カペシタビン、ゲムシタビン、ドキシフルリジン、ペメトレキセド二ナトリウム、パゾパニブ、イマチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、ハーセプチン、ベバシズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、パクリタキセル、ビノレルビン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ヒドロキシカンプトテシン、マイトマイシン、エピルビシン、ピラルビシン、ブレオマイシン、レトロゾール、タモキシフェン、フルベストラント、トリプトレリン、フルタミド、リュープロレリン、アナストロゾール、イホスファミド、ブスルファン、シクロホスファミド、カルムスチン、ニムスチン、セムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ロバプラチン、トポテカン、カンプトテシン、トポテカン、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アザチオプリン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、ミトラマイシン及びアミノグルテチミドの１又は複数から選択される、解決策２２〜２４のいずれか１つに記載の使用。
【００５４】
２６．治療的及び／又は予防的有効量の解決策１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、若しくはそれらの立体異性体、又は解決策１９〜２１のいずれか１つに記載の医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、ＣＤＫ４／６キナーゼによって媒介される癌関連疾患を治療及び／又は予防する方法。
【００５５】
２７．上記癌関連疾患が、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、膵臓癌、乳癌、頭頸部癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、食道腺癌、食道扁平上皮癌、前立腺癌、女性生殖管癌、上皮内癌、リンパ腫、神経線維腫、甲状腺癌、骨癌、皮膚癌、脳癌、結腸癌、精巣癌、消化管間質腫瘍、前立腺腫瘍、肥満細胞腫、多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫、又は肉腫から選択される、解決策２６に記載の方法。
【００５６】
２８．上記被験体がウシ、ウマ、ヤギ、ブタ、イヌ、ネコ、齧歯類、及び霊長類等の哺乳動物であり、特に好ましい被験体がヒトである、解決策２６又は２７に記載の方法。
【００５７】
２９．上記方法が、１又は複数の追加の抗腫瘍剤及び／又は免疫抑制剤を被験体に投与することを更に含み、好ましくは上記追加の抗腫瘍剤及び／又は免疫抑制剤が、メトトレキサート、カペシタビン、ゲムシタビン、ドキシフルリジン、ペメトレキセド二ナトリウム、パゾパニブ、イマチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、ハーセプチン、ベバシズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、パクリタキセル、ビノレルビン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ヒドロキシカンプトテシン、マイトマイシン、エピルビシン、ピラルビシン、ブレオマイシン、レトロゾール、タモキシフェン、フルベストラント、トリプトレリン、フルタミド、リュープロレリン、アナストロゾール、イホスファミド、ブスルファン、シクロホスファミド、カルムスチン、ニムスチン、セムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ロバプラチン、トポテカン、カンプトテシン、トポテカン、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アザチオプリン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、ミトラマイシン及びアミノグルテチミドの１又は複数から選択される、解決策２５〜２８のいずれか１つに記載の方法。
【００５８】
３０．被験体においてＣＤＫ４／６キナーゼによって媒介される癌関連疾患の治療及び／又は予防における使用に対する、解決策１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【００５９】
３１．上記癌関連疾患が、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、膵臓癌、乳癌、頭頸部癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、食道腺癌、食道扁平上皮癌、前立腺癌、女性生殖管癌、上皮内癌、リンパ腫、神経線維腫、甲状腺癌、骨癌、皮膚癌、脳癌、結腸癌、精巣癌、消化管間質腫瘍、前立腺腫瘍、肥満細胞腫、多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫、又は肉腫から選択される、解決策３０に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【００６０】
３２．上記被験体がウシ、ウマ、ヤギ、ブタ、イヌ、ネコ、齧歯類、及び霊長類等の哺乳動物であり、特に好ましい被験体がヒトである、解決策３０又は３１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【００６１】
３３．１又は複数の追加の抗腫瘍剤及び／又は免疫抑制剤と組み合わせて使用され、好ましくは上記追加の抗腫瘍剤及び／又は免疫抑制剤が、メトトレキサート、カペシタビン、ゲムシタビン、ドキシフルリジン、ペメトレキセド二ナトリウム、パゾパニブ、イマチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、ハーセプチン、ベバシズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、パクリタキセル、ビノレルビン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ヒドロキシカンプトテシン、マイトマイシン、エピルビシン、ピラルビシン、ブレオマイシン、レトロゾール、タモキシフェン、フルベストラント、トリプトレリン、フルタミド、リュープロレリン、アナストロゾール、イホスファミド、ブスルファン、シクロホスファミド、カルムスチン、ニムスチン、セムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ロバプラチン、トポテカン、カンプトテシン、トポテカン、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アザチオプリン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、ミトラマイシン及びアミノグルテチミドの１又は複数から選択される、解決策３０〜３２のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【００６２】
３４．細胞においてＣＤＫ４及び／又はＣＤＫ６のキナーゼ活性を減少及び／又は阻害する製剤の製造における、解決策１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体の使用。
【００６３】
３５．上記製剤がｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで投与され、例えば上記製剤が被験体（例えば、ウシ、ウマ、ヤギ、ブタ、イヌ、ネコ、齧歯類、及び霊長類等の哺乳動物、例えばヒト）に対して、該被験体の細胞におけるＣＤＫ４及び／又はＣＤＫ６のキナーゼ活性を減少若しくは阻害するために投与されるか、又は上記製剤がｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞（例えば、癌細胞等の被験体に由来する細胞株又は細胞）に対して、該ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞におけるＣＤＫ４及び／又はＣＤＫ６のキナーゼ活性を減少若しくは阻害するために投与される、解決策３４に記載の使用。
【００６４】
３６．上記細胞が、脳腫瘍細胞、肺癌細胞、扁平上皮癌細胞、膀胱癌細胞、胃癌細胞、卵巣癌細胞、腹膜癌細胞、膵臓癌細胞、乳癌細胞、頭頸部癌細胞、子宮頸癌細胞、子宮内膜癌細胞、直腸癌細胞、肝臓癌細胞、腎臓癌細胞、食道腺癌細胞、食道扁平上皮癌細胞、前立腺癌細胞、女性生殖管癌細胞、上皮内癌細胞、リンパ腫細胞、神経線維腫細胞、甲状腺癌細胞、骨癌細胞、皮膚癌細胞、脳癌細胞、結腸癌細胞、精巣癌細胞、消化管間質腫瘍細胞、前立腺腫瘍細胞、肥満細胞腫細胞、多発性骨髄腫細胞、黒色腫細胞、神経膠腫細胞、又は肉腫細胞から選択される、解決策３４又は３５に記載の使用。
【００６５】
３７．細胞におけるＣＤＫ４及び／又はＣＤＫ６のキナーゼ活性を減少又は阻害する方法であって、上記細胞に対して、有効量の解決策１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体を投与することを含む、方法。
【００６６】
３８．上記方法がｉｎ  ｖｉｖｏで行われ、例えば上記細胞が被験体（例えば、ウシ、ウマ、ヤギ、ブタ、イヌ、ネコ、齧歯類、及び霊長類等の哺乳動物、例えばヒト）における細胞である、又は上記方法がｉｎ  ｖｉｔｒｏで行われ、上記細胞がｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞（例えば、癌細胞等の被験体に由来する細胞株又は細胞）である、解決策３７に記載の方法。
【００６７】
３９．上記細胞が、脳腫瘍細胞、肺癌細胞、扁平上皮癌細胞、膀胱癌細胞、胃癌細胞、卵巣癌細胞、腹膜癌細胞、膵臓癌細胞、乳癌細胞、頭頸部癌細胞、子宮頸癌細胞、子宮内膜癌細胞、直腸癌細胞、肝臓癌細胞、腎臓癌細胞、食道腺癌細胞、食道扁平上皮癌細胞、前立腺癌細胞、女性生殖管癌細胞、上皮内癌細胞、リンパ腫細胞、神経線維腫細胞、甲状腺癌細胞、骨癌細胞、皮膚癌細胞、脳癌細胞、結腸癌細胞、精巣癌細胞、消化管間質腫瘍細胞、前立腺腫瘍細胞、肥満細胞腫細胞、多発性骨髄腫細胞、黒色腫細胞、神経膠腫細胞、又は肉腫細胞から選択される、解決策３７又は３８に記載の方法。
【００６８】
４０．細胞におけるＣＤＫ４及び／又はＣＤＫ６のキナーゼ活性の減少又は阻害における使用に対する、解決策１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【００６９】
４１．ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで投与するために使用され、例えば製剤が被験体（例えば、ウシ、ウマ、ヤギ、ブタ、イヌ、ネコ、齧歯類、及び霊長類等の哺乳動物、例えばヒト）に対して、該被験体の細胞におけるＣＤＫ４及び／又はＣＤＫ６のキナーゼ活性を減少若しくは阻害するために投与されるか、又は製剤がｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞（例えば、癌細胞等の被験体に由来する細胞株又は細胞）に対して、該ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞におけるＣＤＫ４及び／又はＣＤＫ６のキナーゼ活性を減少若しくは阻害するために投与される、解決策４０に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの異性体。
【００７０】
４２．上記細胞が、脳腫瘍細胞、肺癌細胞、扁平上皮癌細胞、膀胱癌細胞、胃癌細胞、卵巣癌細胞、腹膜癌細胞、膵臓癌細胞、乳癌細胞、頭頸部癌細胞、子宮頸癌細胞、子宮内膜癌細胞、直腸癌細胞、肝臓癌細胞、腎臓癌細胞、食道腺癌細胞、食道扁平上皮癌細胞、前立腺癌細胞、女性生殖管癌細胞、上皮内癌細胞、リンパ腫細胞、神経線維腫細胞、甲状腺癌細胞、骨癌細胞、皮膚癌細胞、脳癌細胞、結腸癌細胞、精巣癌細胞、消化管間質腫瘍細胞、前立腺腫瘍細胞、肥満細胞腫細胞、多発性骨髄腫細胞、黒色腫細胞、神経膠腫細胞、又は肉腫細胞から選択される、解決策４０又は４１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体。
【００７１】
４３．解決策１〜１８のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体と、任意に指示書とを含む、細胞においてＣＤＫ４及び／又はＣＤＫ６のキナーゼ活性を減少又は阻害するキット。
【発明を実施するための形態】
【００７２】
本発明の詳細な内容
本出願の明細書及び特許請求の範囲では、上記化合物はそれらの式に従って名づけられ、同じ化合物に対する名称及び式が互いに一致しない場合には、その式が優先される。
【００７３】
本出願では、別段の明示がない限り、本明細書で使用される科学用語及び技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。しかしながら、本発明をよりよく理解するため、一部の用語について定義及び説明を提供する。さらに、本出願において提供される用語の定義及び説明が当業者によって一般的に理解される意味とは異なる場合、本出願において提供されるその用語の定義及び説明が優先される。
【００７４】
本明細書で使用される「Ｍｅ」の用語はメチルである。
【００７５】
本発明では、置換基における波線「
【化９】
0006263269.tif 000014
」は、その置換基のラジカルが、その波線の位置で化学結合を介して骨格（フェニル環等）のラジカルに連結されることを意味する。
【００７６】
本明細書で使用される「ハロゲン」の用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩの原子を指す。
【００７７】
本明細書で使用される「Ｃ１〜６アルキル」の用語は、「Ｃ１〜４アルキル」、「Ｃ１〜３アルキル」等を含む直鎖又は分岐鎖のアルキルを指し、その例として、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−へキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１，２−ジメチルプロピル等が挙げられる。
【００７８】
本明細書で使用される「Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ」の用語は、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１〜６アルキル）２−Ｎ−の形態で形成される基を指し、「Ｃ１〜６アルキル」の用語は上に定義されるものと同じ意味を有する。
【００７９】
本明細書で使用される「Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ」の用語は、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１〜４アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１〜４アルキル）２−Ｎ−の形態で形成される基を指し、「Ｃ１〜４アルキル」の用語は上に定義されるものと同じ意味を有する。
【００８０】
本明細書で使用される「３員〜８員のシクロアルキル」の用語は、例えば、「３員〜６員のシクロアルキル」及び「４員〜６員のシクロアルキル」等を含む３個〜８個の炭素原子を有するシクロアルカンからの１個の水素の除去に由来するシクロアルキルを指す。その例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロへキシル、シクロへプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
【００８１】
本明細書で使用される「３員〜８員のヘテロシクリル」の用語は、例えば「３員〜７員ヘテロシクリル」、「３員〜６員のヘテロシクリル」、「４員〜７員のヘテロシクリル」、「４員〜６員のヘテロシクリル」、「５員〜７員のヘテロシクリル」、「５員〜６員のヘテロシクリル」、「５員〜６員の含窒素ヘテロシクリル」、「６員のヘテロシクリル」、「６員の含窒素ヘテロシクリル」等が挙げられる。その例として、限定されないが、アジリジニル、２Ｈ−アジリジニル、ジアザシクロプロピル、３Ｈ−ジアザシクロプロペニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキサシクロペンチル、１，４−ジオキサ−シクロヘキサジエニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニリル、イミダゾリジニル、４，５−ジヒドロイミダゾリル、ピラゾリジニル、４，５−ジヒドロピラゾリル、２，５−ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、４，５−ジヒドロチアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、４，５−ジヒドロイソオキサゾリル、２，３−ジヒドロイソオキサゾリル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、４Ｈ−１，３−チアジニル、６Ｈ−１，３−チアジニル、２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラン−２−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル等が挙げられ、好ましくは「５員〜６員の含窒素ヘテロシクリル」が挙げられる。
【００８２】
本明細書で使用される「窒素原子を介して式（Ｉ）のメチレンに連結される」の用語は、窒素原子を介して式（Ｉ）のメチレンに連結される含窒素基（例えば、「５員〜６員の含窒素ヘテロシクリル」又は「６員の含窒素ヘテロシクリル」等の含窒素ヘテロシクリル、「６員〜１０員の含窒素縮合ヘテロシクリル」等の含窒素縮合ヘテロシクリル、「７員〜９員の含窒素架橋ヘテロシクリル」、又は「８員の含窒素架橋ヘテロシクリル」等の含窒素架橋ヘテロシクリル、「７員〜１１員の含窒素スピロヘテロシクリル」等の含窒素スピロヘテロシクリル）を指す。
【００８３】
ＩＵＰＡＣ命名法の規則に従い、本発明の縮合環は、２個の隣接する原子を共有する（すなわち１個の結合を共有する）２以上の環構造によって形成される縮合環構造を指す。本発明の架橋環は、２個の隣接していない炭素原子を共有する２以上の環構造によって形成される架橋環構造を指す。本発明のスピロ環は、１個の炭素原子を共有する２以上の環構造によって形成されるスピロ環構造を指す。
【００８４】
本明細書で使用される「６員〜１４員の縮合ヘテロシクリル」の用語は、２個の隣接する原子を共有する（すなわち、１個の結合を共有する）２以上の環構造によって形成される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する６員〜１４員の縮合環構造を指し、例えば、「６員〜１１員の縮合ヘテロシクリル」、「６員〜１０員の縮合ヘテロシクリル」、「７員〜１０員の縮合ヘテロシクリル」、「９員〜１０員の縮合ヘテロシクリル」、「６員〜１０員の含窒素縮合ヘテロシクリル」等を含む。その例として、限定されないが、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン、デカヒドロ−２，６−ナフタレン、テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、３，４−ジヒドロキナゾリニル、１，２−ジヒドロキノキサリニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキサシクロペンテニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフリル、２Ｈ−クロメニル、２Ｈ−クロメン−２−オン、４Ｈ−クロメニル、４Ｈ−クロメン−４−オン、クロマニル、４Ｈ−１，３−ベンゾキサジニル、４，６−ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｄ］イミダゾリル、３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｄ］イミダゾリル、４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾリル、４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］イミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル等が挙げられる。
【００８５】
本明細書で使用される「５員〜８員のヘテロアリール」の用語は、例えば、「５員〜７員のヘテロアリール」、「５員〜６員のヘテロアリール」等を含む。その例として、限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジル、２−ピリドン、４−ピリドン、ピリミジニル、１，４−ジオキソシクロヘキサジエニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４，５−テトラジニル、アゼピニル、１，３−ジアゼピニル、アゾシニル等、好ましくは「５員〜６員のヘテロアリール」が挙げられる。
【００８６】
本明細書で使用される「６員〜１４員の縮合ヘテロアリール」の用語は、２個の隣接する原子を共有する（すなわち、１個の結合を共有する）２以上の環構造によって形成される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する６員〜１４員の芳香族縮合環構造を指し、例えば、「６員〜１０員の縮合ヘテロアリール」、「７員〜１０員の縮合ヘテロアリール」、「９員〜１０員の縮合ヘテロアリール」等を含む。その例として、限定されないが、ベンゾフフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノリン−２−オン、キノリン−４−オン、イソキノリン−１−オン、イソキノリニル、アクリジニル、フェナンチリジニル、ベンゾピリダジニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フェナジニル、プテリジニル、プリニル、ナフチリジニル、フェナジン、フェノチアジン等が挙げられる。
【００８７】
本明細書で使用される「６員〜１２員の架橋ヘテロシクリル」の用語は、２個の隣接しない原子を共有する任意の２つの環によって形成される、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する６員〜１２員の架橋環構造を指し、該ヘテロ原子はＮ、Ｓ、Ｏ、ＣＯ、ＳＯ、及び／又はＳＯ２等から選択される。例えば、「６員〜１１員の架橋ヘテロシクリル」、「６員〜９員の架橋ヘテロシクリル」、「７員〜１０員の架橋ヘテロシクリル」、「７員〜９員の架橋ヘテロシクリル」、「７員〜９員の含窒素架橋ヘテロシクリル」、「７員〜８員の架橋ヘテロシクリル」、「８員の架橋ヘテロシクリル」、「８員の含窒素架橋ヘテロシクリル」等が挙げられる。その例として、限定されないが、
【００８８】
【化１０】
0006263269.tif 000015
【００８９】
等が挙げられる。
【００９０】
本明細書で使用される「６員〜１２員のスピロヘテロシクリル」の用語は、１個の原子を共有する少なくとも２つの環によって形成される、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する６員〜１２員のスピロ環構造を指し、該ヘテロ原子はＮ、Ｓ、Ｏ、ＣＯ、ＳＯ、及び／又はＳＯ２等から選択される。例えば、「６員〜１１員のスピロヘテロシクリル」、「７員〜１１員のスピロヘテロシクリル」、「７員〜１１員の含窒素スピロヘテロシクリル」、「７員〜１０員のスピロヘテロシクリル」、「７員〜９員のスピロヘテロシクリル」、「７員〜８員のスピロヘテロシクリル」等が挙げられる。その例として、限定されないが、
【００９１】
【化１１】
0006263269.tif 000016
【００９２】
等が挙げられる。
【００９３】
また、本発明は、限定されないが、以下のスキームを含む式（Ｉ’）の化合物を調製する方法を提供する（ここで、略語の意味は以下に記載される通りである：ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＡ：酢酸エチル；ＨＡＴＵ：２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＭｅＯＨ：メタノール；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモブタンイミド；ＰＥ：石油エーテル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；Ｘａｎｔ−ｐｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン；ｘ−ｐｈｏｓ：２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）。
【００９４】
【化１２】
0006263269.tif 000017
【００９５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、Ａ１、Ａ２は上に定義されるものと同じ意味を有し、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択されるハロゲンを表し、ハロゲン化剤はＩ２及びＢｒ２から選択される。
【００９６】
工程の例は以下の通りである。
１．  中間体１の調製
原材料１及び有機塩基を有機溶媒に溶解し、原材料２を低温で徐々に滴下して加える。撹拌しながら反応を実施する。反応後、反応混合物を抽出し、有機相を乾燥し、濃縮して中間体１を得る。有機溶媒はＤＣＭ又は１，４−ジオキサンであることが好ましく、有機塩基はトリエチルアミンであることが好ましい。
【００９７】
２．  中間体２の調製
中間体１、原材料３及び有機塩基を有機溶媒に溶解し、オキシ塩化リンを滴下して加える。反応後、塩基を添加して反応混合物のｐＨを中性に調整する。得られた混合物を抽出し、分離した有機相を乾燥して濃縮し、中間体２を得る。有機溶媒はＤＣＭ又は１，２−ジクロロエタンであることが好ましく、有機塩基はトリエチルアミンであることが好ましい。
【００９８】
３．  中間体３の調製
中間体２を有機溶媒に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加する。得られた混合物を１００℃まで加熱し、２時間反応させる。反応後、水を添加して反応をクエンチする。反応混合物を抽出し、有機相を乾燥して濃縮する。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに供し、中間体３を得る。有機溶媒はＤＣＭであることが好ましい。
【００９９】
４．  中間体４の調製
中間体３及びホウ酸ピナコールを有機溶媒に溶解し、二酢酸パラジウム、トリシクロへキシルリン（phosphorus tricyclohexyl）及び酢酸カリウムを添加する。窒素ガスの保護の下、加熱しながら反応を実施する。反応後、水及び有機溶媒を添加して反応混合物を抽出する。有機相を乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離して中間体４を得る。有機溶媒はＤＭＦ又は１，４−ジオキサンであることが好ましい。
【０１００】
５．  中間体５の調製
原材料４及び中間体４を有機溶媒に溶解し、無機塩基及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加する。窒素ガスの保護の下、加熱しながら反応を実施する。反応後、水を添加する。反応混合物を抽出し、有機相を乾燥して濃縮する。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって分離し、中間体５を得る。有機溶媒は１，４−ジオキサン又はＤＭＦであることが好ましい。
【０１０１】
６．  中間体６の調製
原材料５を有機溶媒に溶解し、過酸化ベンゾイル及びＮＢＳを添加する。加熱しながら反応を実施する。反応後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって分離し、中間体６を得る。有機溶媒は四塩化炭素であることが好ましい。
【０１０２】
７．  中間体７の調製
中間体６及び原材料６を有機溶媒に溶解し、無機塩基を添加する。室温で反応を実施する。反応後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーによって分離し、中間体７を得る。有機溶媒はアセトニトリルであることが好ましい。
【０１０３】
８．  式（Ｉ’）の化合物の調製
中間体５及び中間体７を有機溶媒に溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、及び炭酸セシウムを添加する。窒素ガスの保護の下、加熱しながら反応を実施する。反応後、水を添加する。反応混合物を抽出し、有機相を乾燥して濃縮する。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって分離し、式（Ｉ’）の化合物を得る。有機溶媒は１，４−ジオキサン又はＤＭＦが好ましい。
【０１０４】
原材料６は１級アミン又は２級アミン等である。
【０１０５】
本発明による式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物中の酸性基（複数の場合がある）（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ等）と好適な無機又は有機のカチオン（複数の場合がある）（塩基）との反応によって形成される塩（アルカリ金属又はアルカリ土類金属によって形成される塩、アンモニウム塩、及び含窒素有機塩基によって形成される塩を含む）、及び式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物中の塩基性基（複数の場合がある）（例えば、−ＮＨ２等）と無機酸及び有機カルボン酸を含む好適な無機又は有機のアニオン（複数の場合がある）（酸）との反応によって形成される塩を指す。
【０１０６】
本発明による式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物の「エステル」は、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物がカルボキシル基を有する場合、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物とアルコールとのエステル化反応によって形成されるエステル、又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物がヒドロキシル基を有する場合、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物と有機酸、無機酸、若しくは有機酸塩等とのエステル化反応によって形成されるエステルを指す。酸又は塩基の存在下では、エステルは加水分解されて対応する酸又はアルコールを産生する場合がある。
【０１０７】
本発明による式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物の「溶媒和物」は、その溶媒分子（複数の場合がある）との会合により形成される物質を指す。上記溶媒は有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル等）及び水等であってもよい。例えば、本発明による式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、エタノールと共にアルコレート（alcoholate）を形成してもよく、又は水と共に水和物を形成してもよい。
【０１０８】
本発明による化合物の「立体異性」は、配座異性及び立体配置異性に分けられ、立体配置異性はシス−トランス異性及び光学異性に更に分けられる。配座異性は、単一のＣ−Ｃ結合の回転又は歪曲が、或る特定の形状を有する有機分子における、通常は、椅子型配座及び舟形配座を有するシクロヘキサンの立体配座等のアルカン及びシクロアルカンの化合物における、原子又は原子団の異なる空間配置をもたらす、立体異性の形態である。「立体異性体」は、本発明による化合物が１又は複数の不斉中心を有することを意味し、そのためラセミ体（racemes）及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、並びに単一のジアステレオマーであってもよい。本発明による化合物は、各々独立して２つの光学異性体を導く不斉中心を有する。本発明の範囲は、全ての可能性のある光学異性体とジアステレオマーの混合物、また同じく純粋な又は部分的に純粋な化合物を含む。本発明による化合物がアルケン炭素−炭素二重結合を有する場合、別段の明示がない限り、本発明による化合物はシス異性体及びトランス異性体を含む。本発明による化合物は、１又は複数の二重結合シフトによる異なる水素結合部分を有する互変異性体の形態で存在してもよい。例えば、ケトン及びそのエノール形態は、ケトエノール互変異性体である。様々な互変異性体及びその混合物は、全て本発明による化合物に含まれる。式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物の全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、シス−トランス異性体、互変異性体、幾何異性体、及びエピマー（epimerides）、並びにその混合物は、本発明の範囲に含まれる。
【０１０９】
本発明は、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体と、任意に１又は複数の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を更に提供する。上記医薬組成物は、任意の薬学的に許容可能な形態で調製されてもよい。上記医薬組成物は、例えば、経口、非経口、直腸、又は肺内等の任意の好適な経路によってそれを必要とする患者又は被験体に投与されてもよい。経口投与される場合、上記医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、及び顆粒等の従来の固形製剤に調製されてもよく、又は経口溶液、経口懸濁液、及びシロップ等の経口液体製剤に調製されてもよい。上記医薬組成物が経口製剤として調製される場合、好適な充填剤、結合剤、崩壊剤、滑剤等を添加してもよい。非経口投与される場合、上記医薬組成物は、注射液（injectio）、注射用無菌粉体、及び注射用濃縮溶液を含む注射剤に調製されてもよい。上記医薬組成物を注射剤に調製する場合、薬学分野の従来の方法を使用してもよい。注射剤を調製する場合、添加剤を添加しなくてもよく、又は薬物の特性に応じて好適な添加剤を添加してもよい。直腸投与される場合、上記医薬組成物を坐剤等に調製してもよい。肺内投与される場合、上記医薬組成物を吸入剤、又はスプレー剤等に調製してもよい。
【０１１０】
式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体に加えて、本発明による医薬組成物は、１又は複数の追加の抗腫瘍剤及び／又は免疫抑制剤を更に含むことができる。上記抗腫瘍剤及び／又は免疫抑制剤は、限定されないが、メトトレキサート、カペシタビン、ゲムシタビン、ドキシフルリジン、ペメトレキセド二ナトリウム、パゾパニブ、イマチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、ハーセプチン、ベバシズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、パクリタキセル、ビノレルビン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ヒドロキシカンプトテシン、マイトマイシン、エピルビシン、ピラルビシン、ブレオマイシン、レトロゾール、タモキシフェン、フルベストラント、トリプトレリン、フルタミド、リュープロレリン、アナストロゾール、イホスファミド、ブスルファン、シクロホスファミド、カルムスチン、ニムスチン、セムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ロバプラチン、トポテカン、カンプトテシン、トポテカン、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アザチオプリン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、ミトラマイシン及びアミノグルテチミドを含む。
【０１１１】
本発明は、被験体におけるＣＤＫ４／６キナーゼによって媒介される癌関連疾患を治療及び／又は予防する医薬の製造における、本発明による式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体の使用を更に提供する。好ましい実施形態では、上記癌関連疾患が、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、膵臓癌、乳癌、頭頸部癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、食道腺癌、食道扁平上皮癌、前立腺癌、女性生殖管癌、上皮内癌、リンパ腫、神経線維腫、甲状腺癌、骨癌、皮膚癌、脳癌、結腸癌、精巣癌、消化管間質腫瘍、前立腺腫瘍、肥満細胞腫、多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫、又は肉腫から選択される。
【０１１２】
本発明において、上記被験体又は患者が任意の動物、好ましくはウシ、ウマ、ヤギ、ブタ、イヌ、ネコ、齧歯類、及び霊長類等の哺乳動物であり、特に好ましい被験体がヒトである。
【０１１３】
本発明は、治療的及び／又は予防的有効量の本発明による化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体、又は本発明による医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、ＣＤＫ４／６キナーゼによって媒介される癌関連疾患を治療及び／又は予防する方法を更に提供する。
【０１１４】
本明細書で使用される「有効量」の用語は、所望の効果を達成するため又は少なくとも部分的に所望の効果を達成するために十分な量を指す。例えば、疾患（ＣＤＫ４／６キナーゼによって媒介される癌関連疾患等）を予防する有効量は、その疾患（ＣＤＫ４／６キナーゼによって媒介される癌関連疾患等）の発症の予防、抑制又は遅延に十分な量を指し、治療的有効量は、その疾患を有する患者における疾患及びその合併症を治癒又は少なくとも部分的に抑制するのに十分な量を指す。かかる有効量を決定することは完全に当業者の能力の範囲に含まれる。例えば、治療的有効量は、治療される疾患の重症度、患者における免疫系の全体的な状態、年齢、体重及び性別等の患者の全身状態、薬物の投与経路、並びに組み合せて使用される他の治療等に依存する。
【０１１５】
上に詳述されるように、本発明の化合物又は医薬組成物を、それを必要とする被験体に任意の好適な形態で任意の好適な経路で投与することができる。例えば、本発明の化合物又は医薬組成物は、それを必要とする被験体に経口、非経口、直腸、又は肺内等に投与されてもよい。本発明の化合物又は医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒、溶液、懸濁液、シロップ、注射剤（注射液（injectio）、注射用無菌粉体、及び注射用濃縮溶液を含む）、坐剤、吸入剤、又はスプレー剤であってもよい。
【０１１６】
また、本発明による方法は、任意の被験体、好ましくはウシ、ウマ、ヤギ、ブタ、イヌ、ネコ、齧歯類、及び霊長類等の哺乳動物において実施することができ、特に好ましい被験体がヒトである。
【０１１７】
また、上に詳述されるように、本発明による方法は、ＣＤＫ４／６キナーゼによって媒介される種々の癌関連疾患を治療及び／又は予防するのに有用である。種々の癌関連疾患は、限定されないが、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、膵臓癌、乳癌、頭頸部癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、食道腺癌、食道扁平上皮癌、前立腺癌、女性生殖管癌、上皮内癌、リンパ腫、神経線維腫、甲状腺癌、骨癌、皮膚癌、脳癌、結腸癌、精巣癌、消化管間質腫瘍、前立腺腫瘍、肥満細胞腫、多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫、又は肉腫を含む。
【０１１８】
さらに、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体に加えて、本発明による方法は、上記被験体に対して１又は複数の追加の抗腫瘍剤及び／又は免疫抑制剤を投与することを更に含むことができる。言い換えれば、本発明による方法では、本発明による化合物を１又は複数の追加の抗腫瘍剤及び／又は免疫抑制剤と組み合せて使用してもよい。
【０１１９】
１つの好ましい実施形態では、上記追加の抗腫瘍剤及び／又は免疫抑制剤が、メトトレキサート、カペシタビン、ゲムシタビン、ドキシフルリジン、ペメトレキセド二ナトリウム、パゾパニブ、イマチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、ハーセプチン、ベバシズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、パクリタキセル、ビノレルビン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ヒドロキシカンプトテシン、マイトマイシン、エピルビシン、ピラルビシン、ブレオマイシン、レトロゾール、タモキシフェン、フルベストラント、トリプトレリン、フルタミド、リュープロレリン、アナストロゾール、イホスファミド、ブスルファン、シクロホスファミド、カルムスチン、ニムスチン、セムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ロバプラチン、トポテカン、カンプトテシン、トポテカン、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アザチオプリン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、ミトラマイシン及びアミノグルテチミドの１又は複数から選択される。好ましい実施形態では、本発明による化合物と追加の抗腫瘍剤及び／又は免疫抑制剤とを任意の順序で投与してもよい。例えば、追加の抗腫瘍剤及び／又は免疫抑制剤を、本発明による化合物の投与の前、それと同時に、又はその後に被験体に投与してもよい。
【０１２０】
本発明は、細胞におけるＣＤＫ４及び／又はＣＤＫ６のキナーゼ活性を減少又は阻害する製剤の製造における式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体の使用を更に提供する。好ましい実施形態では、上記製剤はｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで投与される。例えば、上記製剤は、被験体（例えば、ウシ、ウマ、ヤギ、ブタ、イヌ、ネコ、齧歯類、及び霊長類等の哺乳動物、例えばヒト）に対して、該被験体の細胞におけるＣＤＫ４及び／又はＣＤＫ６キナーゼ活性を減少若しくは阻害するために投与されるか、又は上記製剤はｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞（例えば、癌細胞等の被験体に由来する細胞株又は細胞）に対して、該ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞におけるＣＤＫ４及び／又はＣＤＫ６のキナーゼ活性を減少若しくは阻害するために投与される。好ましい実施形態では、上記細胞が、脳腫瘍細胞、肺癌細胞、扁平上皮癌細胞、膀胱癌細胞、胃癌細胞、卵巣癌細胞、腹膜癌細胞、膵臓癌細胞、乳癌細胞、頭頸部癌細胞、子宮頸癌細胞、子宮内膜癌細胞、直腸癌細胞、肝臓癌細胞、腎臓癌細胞、食道腺癌細胞、食道扁平上皮癌細胞、前立腺癌細胞、女性生殖管癌細胞、上皮内癌細胞、リンパ腫細胞、神経線維腫細胞、甲状腺癌細胞、骨癌細胞、皮膚癌細胞、脳癌細胞、結腸癌細胞、精巣癌細胞、消化管間質腫瘍細胞、前立腺腫瘍細胞、肥満細胞腫細胞、多発性骨髄腫細胞、黒色腫細胞、神経膠腫細胞、又は肉腫細胞から選択される。
【０１２１】
本発明は、細胞においてＣＤＫ４及び／又はＣＤＫ６のキナーゼ活性を減少又は阻害する方法であって、有効量の本発明による化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体を該細胞に投与することを含む、方法を更に提供する。好ましい実施形態では、上記方法はｉｎ  ｖｉｖｏで行われ、上記細胞は、例えば被験体（例えば、ウシ、ウマ、ヤギ、ブタ、イヌ、ネコ、齧歯類、及び霊長類等の哺乳動物、例えばヒト）における細胞であるか、又は上記方法はｉｎ  ｖｉｔｒｏで行われ、例えば上記細胞はｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞（例えば、癌細胞等の被験体に由来する細胞株又は細胞）である。好ましい実施形態では、上記細胞が、脳腫瘍細胞、肺癌細胞、扁平上皮癌細胞、膀胱癌細胞、胃癌細胞、卵巣癌細胞、腹膜癌細胞、膵臓癌細胞、乳癌細胞、頭頸部癌細胞、子宮頸癌細胞、子宮内膜癌細胞、直腸癌細胞、肝臓癌細胞、腎臓癌細胞、食道腺癌細胞、食道扁平上皮癌細胞、前立腺癌細胞、女性生殖管癌細胞、上皮内癌細胞、リンパ腫細胞、神経線維腫細胞、甲状腺癌細胞、骨癌細胞、皮膚癌細胞、脳癌細胞、結腸癌細胞、精巣癌細胞、消化管間質腫瘍細胞、前立腺腫瘍細胞、肥満細胞腫細胞、多発性骨髄腫細胞、黒色腫細胞、神経膠腫細胞、又は肉腫細胞から選択される。
【０１２２】
本発明は、本発明による化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体と、任意に指示書とを含む、細胞におけるＣＤＫ４及び／又はＣＤＫ６のキナーゼ活性を減少又は阻害するキットを更に提供する。
【０１２３】
本発明の有利な技術的効果
従来技術と比較して、本発明の技術的解決策は以下の利点を有する。
（１）  本発明による式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体は、優れたＣＤＫ４／６キナーゼを阻害する活性を有する。
（２）  本発明による式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体は、良好な生体内安定性、より長期間持続する効果、及び高いバイオアベイラビリティを呈する。
（３）  本発明による式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体は、良好な血液脳関門透過性を呈し、ＣＤＫ阻害剤による脳癌治療を可能とする。
（４）  本発明による式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、若しくは溶媒和物、又はそれらの立体異性体は、低毒性、良好な薬剤耐性、及び高い安全性を呈する。
【０１２４】
発明を実施するための具体的な方式
本発明を更に説明するが、以下の実施形態に限定されるものではない。当業者は、本発明の教示に基づいて、本発明の基本的な考え及び範囲から逸脱することなく様々な変更又は改善を行うことができる。
【実施例】
【０１２５】
実験
本発明による化合物の有利な活性及び有益な技術的効果を示すため、本発明による化合物の一部に対して例示される実験を提供する。しかしながら、以下の実験は、解説目的で提供されるに過ぎず、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。当業者は、本明細書の教示に基づいて、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく本発明の技術的解決策に対して様々な変更又は改良を行うことができる。
【０１２６】
実験例１：本発明による化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ酵素阻害活性に対するアッセイ
試験化合物：本発明の化合物１、化合物１３及び化合物１４であって、その化学名、構造及び作製方法を作製例に見ることができる。
【０１２７】
対照薬剤：ＬＹ２８３５２１９であって、本発明者らによって作製され（作製方法については、中国特許出願公開第１０２２６４７２５号明細書を参照されたい）、その構造は背景技術に見ることができる。
【０１２８】
下の実験において略語で表される意味を以下に説明する。 
【０１２９】
【表５】
0006263269.tif 000018
【０１３０】
実験方法：Ｃａｌｉｐｅｒ移動度シフト法によるＣＤＫ４／６キナーゼを阻害する活性の測定
１．  キナーゼに対する１倍バッファーの作製
１）ＣＤＫ４キナーゼに対する１倍バッファーの作製
１０００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）を含有する８００μＬのストック溶液と、１０％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有する４０μＬのストック溶液を３９１６０μＬの超純水に添加し、得られた混合物を均一に混合した。
２）ＣＤＫ６キナーゼに対する１倍バッファーの作製
１０００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）を含有する５０ｍＬのストック溶液と、３０％Ｂｒｉｊ  ３５を含有する５０μＬのストック溶液を９４９．９５ｍＬの超純水に添加し、得られた混合物を均一に混合した。
【０１３１】
２．  停止溶液の作製
４％のＣｏａｔｉｎｇ試薬＃３（Ｃａｌｉｐｅｒ装置で使用される１２シッパーチップ（12-sipper chip）により提供される）を含有する２５ｍＬのストック溶液、１０００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）を含有する５０ｍＬのストック溶液、０．５Ｍ  ＥＤＴＡを含有する５０ｍＬのストック溶液、及び３０％のＢｒｉｊ−３５を含有する０．２５ｍＬのストック溶液を３７４．７５ｍＬの超純水に添加し、得られた混合物を均一に混合した。
【０１３２】
３．  ２．５倍キナーゼ溶液の作製
１）２．５倍ＣＤＫ４／Ｄ３キナーゼ溶液の作製
７μＬのＣＤＫ４／Ｄ３酵素溶液、及び１Ｍ  ＤＴＴを含有する９μＬのストック溶液を１７８４μＬの１倍ＣＤＫ４キナーゼバッファーに添加し、得られた混合物を均一に混合した。
２）２．５倍ＣＤＫ６／Ｄ３キナーゼ溶液の作製
１８μＬのＣＤＫ６／Ｄ３酵素溶液、及び１Ｍ  ＤＴＴを含有する１４μＬのストック溶液を２７６８μＬの１倍ＣＤＫ６キナーゼバッファーに添加し、得られた混合物を均一に混合した。
【０１３３】
４．  ２．５倍のポリペプチド溶液の作製
１）２．５倍ＣＤＫ４／Ｄ３ポリペプチド溶液の作製
１００ｍＭ  ＡＴＰを含有する１０μＬのストック溶液、１Ｍ  ＭｇＣｌ２を含有する４５μＬのストック溶液、及び４５μＬのＦＡＭタグ付ポリペプチド８を１７００μＬの１倍ＣＤＫ４キナーゼバッファーに添加し、得られた混合物を均一に混合した。
２）２．５倍ＣＤＫ６／Ｄ３ポリペプチド溶液の作製
１００ｍＭ  ＡＴＰを含有する２３μＬのストック溶液、１Ｍ  ＭｇＣｌ２を含有する７５μＬのストック溶液、及び７５μＬのＦＡＭタグ付ポリペプチド８を２８２７μＬの１倍ＣＤＫ６キナーゼバッファーに添加し、得られた混合物を均一に混合した。
【０１３４】
５．  ５倍試験化合物溶液の作製
１０ｍＭの試験化合物を含有するＤＭＳＯ溶液をＤＭＳＯで希釈して、５０μＭの試験化合物を含有する溶液にした（これをストック溶液として使用した）。上記ストック溶液をＤＭＳＯによる４倍の段階希釈に供して、それぞれ１２．５μＭ、３．１２５μＭ、０．７８μＭ、０．１９５μＭ、０．０４８８μＭ、１２．２ｎＭ、３ｎＭ、０．７６ｎＭ、及び０．１９ｎＭの試験化合物を含有する溶液を作製し、それらの各々を１倍キナーゼバッファーで１０倍に希釈して５倍化合物溶液を作製した。
【０１３５】
６．  ＣＤＫ４／６酵素反応
１）５μＬの５倍試験化合物溶液及び１０μＬの２．５倍キナーゼ溶液を３８４ウェルプレートの対応するウェルに添加し、室温で１０分間インキュベートした。
２）対応するウェルに対して、１０μＬの２．５倍ポリペプチド溶液を添加して酵素反応を開始し、インキュベーションを２８℃で５時間行った。
【０１３６】
７．  酵素アッセイ
対応するウェルに対して、２５μＬの停止溶液を添加して反応を停止した。
【０１３７】
８．  Ｃａｌｉｐｅｒ装置によりデータを読み取り、以下の式に従って阻害率を計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ５．０ソフトウェアによって曲線近似を行ってＩＣ５０値を得た。
阻害率＝（最大値−試料値）／（最大値−最小値）×１００
式中、最大値：試験化合物を添加しない陽性対照、最小値：酵素を添加しない陰性対照。
【０１３８】
実験結果を表１に示す。
【０１３９】
【表６】
0006263269.tif 000019
【０１４０】
実験の結論：本発明による化合物が、対照薬剤のものに匹敵するＣＤＫ４及びＣＤＫ６のキナーゼに対する阻害活性を有する、すなわち十分な阻害活性を示すことが表１に示される。
【０１４１】
実験例２：本発明による化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞阻害活性に対するアッセイ
試験化合物：本発明の化合物であって、その化学名、式及び作製方法を作製例に見ることができる。
【０１４２】
対照薬剤：ＬＹ２８３５２１９であって、本発明者らによって作製され（作製方法については、中国特許出願公開第１０２２６４７２５号明細書を参照されたい）、その式は背景技術に見ることができる。
【０１４３】
下の実験において略語で表される意味を以下に説明する。 
【０１４４】
【表７】
0006263269.tif 000020
【０１４５】
実験方法：ＢｒｄＵ法（Cell Signaling Technology CompanyのＢｒｄＵ細胞増殖アッセイキット）によって細胞増殖アッセイを行った。
【０１４６】
１．  試薬及び化合物の作製
１倍洗浄液の作製
ストック溶液として２０倍の洗浄液を超純水で希釈し、１倍液を作製した。
【０１４７】
１倍検出抗体溶液の作製
１００倍ＢｒｄＵ検出抗体ストック溶液を検出抗体希釈剤で希釈して１倍検出抗体溶液を作製した。
【０１４８】
１倍ＨＲＰ標識二次抗体溶液の作製
ＨＲＰ標識抗マウスＩｇＧ抗体の１００倍ストック溶液をＨＲＰ標識抗体希釈剤で希釈して１倍ＨＲＰ標識二次抗体溶液を作製した。
【０１４９】
１０倍ＢｒｄＵ溶液
１０００倍ＢｒｄＵストック溶液を対応する培地で希釈して１０倍ＢｒｄＵ溶液を作製した。
【０１５０】
試験化合物の作製
試験化合物ストック溶液の作製：１００％ＤＭＳＯを使用して試験化合物の１０ｍＭのストック溶液を作製した。
【０１５１】
試験化合物の勾配希釈溶液の作製：１０ｍＭの試験化合物を含有するストック溶液をＤＭＳＯによる４倍の段階希釈に供して、それぞれ２．５ｍＭ、６２５μＭ、１５６μＭ、３９μＭ、９．８μＭ、及び２．５μＭの試験化合物を含有する溶液を作製した。２μＬのＤＭＳＯ希釈化合物を、１０％ＦＢＳを含有する培養培地１９８μＬに添加し、試験化合物の最大濃度が１００μＭであり、ＤＭＳＯの濃度が１％であり、７つの濃度勾配がある、１０倍試験化合物を作製した。
【０１５２】
培養培地の作製
ＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓ培地：Ｌ−１５＋１０％ＦＢＳ＋０．０１ｍｇ／ｍＬインスリン
ＭＣＦ−７培地：ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋０．０１ｍｇ／ｍＬインスリン
Ｕ８７ＭＧ培地：ＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ
【０１５３】
２．  実験工程
（１）  ８０％のコンフルエンスまで成長させた（指数増殖期における）細胞をパンクレアチンで消化し、遠心分離を行って細胞を収集した。ＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓ細胞及びＵ８７ＭＧ細胞をＦＢＳ不含培養培地に再懸濁し、計数し、９６ウェルプレートに播種した。ＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓ細胞を３０００細胞／ウェル／８１μＬで播種した。Ｕ８７ＭＧ細胞を４０００細胞／ウェル／８１μＬで播種した。１％ＦＢＳを含有する培養培地にＭＣＦ−７細胞を再懸濁し、計数し、９６ウェルプレートに４０００細胞／ウェル／８２μＬで播種した。プレートを３７℃の細胞インキュベーターに入れた。
（２）  ２４時間の培養後、１０％の最終ＦＢＳ濃度に達するように、ＦＢＳ（９μＬ）をＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓ及びＵ８７ＭＧの各細胞ウェルに添加し、８μＬのＦＢＳをＭＣＦ−７細胞の各ウェルに添加した。
（３）  各ウェルに対して、種々の濃度の１０倍試験化合物（１０μＬ）を添加して、１群当たり３つの反復ウェル（3 repeated wells/groups）で試験化合物をそれぞれ１０μＭ、２．５μＭ、６２５ｎＭ、１５６ｎＭ、３９ｎＭ、９．８ｎＭ、及び２．５ｎＭの最終濃度とし、その細胞を３７℃で７２時間培養した。
溶媒対照：０．１％ＤＭＳＯ
ブランク対照：細胞を添加しない培養培地
正常細胞対照：いかなる処理も行わない正常細胞
（４）  各ウェルに対して、１０倍のＢｒｄＵ溶液（１０μＬ）を添加し、インキュベーターで４時間のインキュベーションの後、培養培地を廃棄した。
（５）  各ウェルに対して、固定／変性溶液（１０μＬ）を添加し、室温で３０分間のインキュベーションの後その溶液を廃棄した。
（６）  各ウェルに対して、１倍検出抗体溶液（１００μＬ）を添加し、１時間のインキュベーションの後その溶液を廃棄し、ウェルを２００μＬ/ウェルの１倍洗浄液で３回洗浄した。
（７）  各ウェルに対して、１倍ＨＲＰ標識二次抗体溶液（１００μＬ）を添加し、室温で３０分間インキュベーションした後に溶液を廃棄し、ウェルを２００μＬ／ウェルの１倍洗浄液で３回洗浄した。
（８）  各ウェルに対して、ＴＭＢ基質溶液（１００μＬ）を添加し、室温で３０分間インキュベーションを行った。
（９）  各ウェルに対して、停止溶液（１００μＬ）を添加し、４５０ｎｍのＯＤ値をＥＬＩＳＡ装置によって測定した。
【０１５４】
３．  データ処理
１）細胞生存率（％）＝（ＯＤ試験化合物−ＯＤブランク対照）／（ＯＤ正常細胞対照−ＯＤブランク対照）×１００％
ＯＤブランク対照：ブランク対照値、ＯＤ正常細胞対照：正常細胞対照値
２）ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５ソフトウェアによって上記データを処理し、曲線及びＩＣ５０値を得た。実験結果を表２に示す。
【０１５５】
【表８】
0006263269.tif 000021
【０１５６】
実験の結論：表２に示されるように、本発明による化合物は高いｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞阻害活性を有し、明らかにＬＹ２８３５２１９よりも優れている。
【０１５７】
実験例３：ヌードマウスにおける本発明による化合物の薬物動態に関するアッセイ
試験化合物：本発明の化合物の一部であって、本発明者らによって作製され、化合物名、及びそれらの作製方法をそれらの化合物の作製例に見ることができる。
【０１５８】
対照薬剤：ＬＹ２８３５２１９であって、本発明者らによって作製され（作製方法について中国特許出願公開第１０２２６４７２５号明細書を参照されたい）、その式を背景技術に見ることができる。
【０１５９】
試験動物：雌性ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃ）、対照薬剤：各時間点で各投与経路当たりマウス３匹、体重：マウス１匹当たり２２ｇ〜２５ｇ、化合物１：各時間点で各投与経路当たりマウス３匹、体重：マウス１匹当たり２２ｇ〜２５ｇ、化合物６−１：各試験化合物につき各投与経路当たりマウス６匹、体重：マウス１匹当たり１８ｇ〜２６ｇ。
【０１６０】
試験化合物溶液の作製
ブランク溶媒１の作製
ＭＣ（メチルセルロース）（５００ｍｇ）及びＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）（１００ｍｇ）を計量し、均一に混合し、水（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を粉砕し、ボルテックスにより均一に混合して０．５％ＭＣ＋０．１％ＳＤＳ溶液を得た。
【０１６１】
ブランク溶媒２の作製
ｐＨ５．０バッファーの作製：リン酸二水素ナトリウム二水和物（１．５６ｇ）を計量し、精製水に添加して５０ｍＬの溶液を作製し、水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨ５．０に調整した。
【０１６２】
ブランク溶媒３の作製
０．１％Ｔｗｅｅｎ  ８０＋２％ＨＰＣ：ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）（２０ｇ）を計量し、撹拌しながら精製水（１０００ｍＬ）に徐々に添加した後、Ｔｗｅｅｎ  ８０（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌した。
【０１６３】
対照薬剤：
（１）対照薬剤（１２．１８ｍｇ）を計量し、通常の生理食塩水（９．５２９ｍＬ）を添加した。超音波を利用して得られた混合物を溶解した。ボルテックスにより均一に混合して１ｍｇ／ｍＬの無色透明の溶液１を作製し、これをヌードマウスに対するＩＶ投与用対照薬剤の液体１として使用した。
（２）対照薬剤（１３．１２ｍｇ）を計量し、ブランク溶媒１（１０．２６５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を粉砕し、均一に懸濁して１ｍｇ／ｍＬの均一溶液２を得て、これをヌードマウスに対するＰＯ投与用対照薬剤の液体２として使用した。
【０１６４】
化合物１：
（１）化合物１（５．７９ｍｇ）を計量し、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（０．５５６ｍＬ）を添加した。超音波を利用して得られた混合物を溶解した後、通常の生理食塩水（４．９９９ｍＬ）を添加し、得られた混合物をボルテックスにより均一に混合して透明な溶液を得て、これをヌードマウスに対するＩＶ投与用化合物１の液体１として使用した。
（２）化合物１（１２．２０ｍｇ）を計量し、ブランク溶媒１（１１．７０６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を粉砕し、均一に懸濁して１ｍｇ／ｍＬの均一溶液を作製し、これをヌードマウスに対するＰＯ投与用化合物１の液体２として使用した。
（３）化合物１（８４．６３ｍｇ）を計量し、ブランク溶媒１（８．１２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を粉砕し、均一に懸濁して１０ｍｇ／ｍＬの均一溶液を作製し、これをヌードマウスに対するＰＯ投与用化合物１の液体３として使用した。
【０１６５】
化合物６−１：
（１）化合物６−１（２．０１ｍｇ）を計量し、ブランク溶液２（３．９２８ｍＬ）を添加した。超音波を利用して得られた混合物を溶解した。ボルテックスにより均一に混合して０．５ｍｇ／ｍＬの均一溶液を作製し、これをヌードマウスに対するＩＶ投与用化合物６−１の液体１として使用した。
（２）化合物６−１（５．１１ｍｇ）を計量し、ブランク溶液３（４．９５１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を組織粉砕機において１０００ｒ／分で均一に粉砕し、この粉砕液を遠心管に移し、ボルテックスにより均一に混合して１ｍｇ／ｍＬの均一溶液を作製し、これを１０ｍｇ／ｋｇでヌードマウスに対するＰＯ投与用化合物６−１の液体２として使用した。
（３）化合物６−１（５１．１０ｍｇ）を計量し、ブランク溶媒３（１．４９６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を組織粉砕機において１０００ｒ／分で均一に粉砕し、この粉砕液を遠心管に移し、上記溶媒（１ｍＬ）を添加して組織粉砕機を洗浄した。その溶媒を洗浄後に遠心管に移した。得られた混合物をボルテックスによって均一に混合し、２０ｍｇ／ｍＬの均一溶液を作製し、これを２００ｍｇ／ｋｇでヌードマウスに対するＰＯ投与用化合物６−１の液体３として使用した。
【０１６６】
実験方法
投与：
下記表に挙げられる方法によって試験化合物を投与する。
【０１６７】
【表９】
0006263269.tif 000022
【０１６８】
採血
採取時間点：
対照薬剤／化合物１、ＩＶ投与群：投与前、投与後０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間、及び３０時間；ＰＯ投与群（１０ｍｇ／ｋｇ）：投与前、投与後０．１６７時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間、及び３０時間。
化合物１、ＰＯ投与群（１００ｍｇ／ｋｇ）：投与後０．１６７時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間、３０時間、及び４８時間。
化合物６−１、ＩＶ投与群（２．５ｍｇ／ｋｇ）及びＰＯ投与群（１０ｍｇ／ｋｇ）：投与後０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、及び２４時間。化合物６−１、ＰＯ投与群（１００ｍｇ／ｋｇ）：投与後０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間、３０時間、４８時間。
対照薬剤／化合物１：各時間点で３００μＬの全血を内眼角（intraocular canthus）から採取し、高速遠心分離機において８０００ｒ／分で６分間遠心分離を行って血漿を分離した。その血漿を−８０℃の冷蔵庫で保存した。化合物６−１：６０μＬの全血を各時間点で内眼角から採取し、抗凝固剤Ｋ２ＥＤＴＡを含む抗凝固チューブに入れ、血液試料を８０００ｒ／分で６分間遠心分離を行って血漿試料を得た。
【０１６９】
血漿試料分析
対照薬剤及び化合物１の血漿試料をタンパク質の沈殿によって分析した。５０μＬの血漿に２００μＬの内部標準（５００ｎｇ／ｍＬワーファリンを含むアセトニトリル溶液）を添加した。得られた混合物を１５００ｒ／分で３分間ボルテックスし、１３０００ｒ／分で５分間遠心分離した。１００μＬの上清に４００μＬの水を添加し、得られた混合物をボルテックスにより均一に混合し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。
【０１７０】
化合物６−１の血漿試料をタンパク質の沈殿により分析した。好適な量の血漿に、所与の容量の内部標準溶液を添加した。得られた混合物をボルテックスして遠心分離した。上清を所与の容量の水を添加することにより希釈した。得られた混合物をボルテックスによって均一に混合してＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。
【０１７１】
【表１０】
0006263269.tif 000023
【０１７２】
【表１１】
0006263269.tif 000024
【０１７３】
表３−１及び表３−２に示される実験結果からわかるように、同じ用量の対照薬剤と比較して、本発明による化合物は良好な薬物動態特性を有し、特に曝露用量及びバイオアベイラビリティに関して対照薬剤よりも優れていた。高用量群は１００％に近いバイオアベイラビリティを有した。
【０１７４】
実験例４：ラットにおける本発明による化合物の線型薬物動態に関するアッセイ
試験化合物：本発明の化合物１であって、本発明者らによって作製され、その化学名及び作製方法を作製例に見ることができる。
対照薬剤：ＬＹ２８３５２１９であって、本発明者らによって作製され（作製方法については中国特許出願公開第１０２２６４７２５号明細書を参照されたい）、その式を背景技術に見ることができる。
試験動物：雄性ＳＤラット、各試験化合物で各投与用量当たりラット３匹、体重：ラット１匹当たり２００ｇ〜２４０ｇ。
【０１７５】
試験化合物溶液の作製
溶媒ｐＨ４．０バッファーの作製：クエン酸（２１ｇ）を水に溶解し、最終容量１０００ｍＬまで水を添加して溶液Ａを得て、これを更なる使用のため保存した。リン酸水素二ナトリウム（７１．６３ｇ）を水に溶解し、最終容量１０００ｍＬまで水を添加して溶液Ｂを得て、これを更なる使用のため保存した。上記溶液Ａ（６１４．５ｍＬ）を上記溶液Ｂ（３８５．５ｍＬ）と振蕩しながら均一に混合し、溶媒ｐＨ４．０バッファーを得た。
【０１７６】
対照薬剤：
（１）溶媒ｐＨ４．０バッファーを溶媒として使用し、１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で対照薬剤ＬＹ２８３５２１９の溶液１を作製した。
（２）溶媒ｐＨ４．０バッファーを溶媒として使用し、４．５ｍｇ／ｍＬの濃度で対照薬剤ＬＹ２８３５２１９の溶液２を作製した。
（３）溶媒ｐＨ４．０バッファーを溶媒として使用し、１３．５ｍｇ／ｍＬの濃度で対照薬剤ＬＹ２８３５２１９の溶液３を作製した。
【０１７７】
１５ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、及び１３５ｍｇ／ｋｇの対照薬剤ＬＹ２８３５２１９のＰＯ投与用の液体として上記溶液１〜３を使用した。
【０１７８】
化合物１について：
（１）溶媒ｐＨ４．０バッファーを溶媒として使用し、１３．５ｍｇ／ｍＬの濃度で化合物１の溶液４を作製した。
（２）上記均一な溶液４（４ｍＬ）を溶媒ｐＨ４．０バッファーで希釈して４．５ｍｇ／ｍＬの濃度で化合物１の溶液５を作製した。
（３）上記均一な溶液４（１．４ｍＬ）を溶媒ｐＨ４．０バッファーで希釈して１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で化合物１の溶液６を作製した。
【０１７９】
上記溶液４〜６を１５ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、及び１３５ｍｇ／ｋｇの化合物１のＰＯ投与用の液体として使用した。
【０１８０】
実験方法
投与：
下記表に挙げられる方法によって試験化合物を投与する。
【０１８１】
【表１２】
0006263269.tif 000025
【０１８２】
採血
対照薬剤：
採取時間点：ＰＯ群（１５ｍｇ／ｋｇ）に対して、投与後０．１６７時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間、３０時間、及び４８時間。ＰＯ群（４５ｍｇ／ｋｇ）に対して、投与後０．１６７時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間、３０時間、４８時間、５６時間、及び７２時間。ＰＯ群（１３５ｍｇ／ｋｇ）に対して、投与後０．１６７時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間、３０時間、４８時間、５６時間、７２時間、９６時間、及び１０２時間。
【０１８３】
化合物１について：
採取時間点：ＰＯ群（１５ｍｇ／ｋｇ）に対して、投与後０．１６７時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間、３０時間、及び４８時間。ＰＯ群（４５ｍｇ／ｋｇ）に対して、投与後０．１６７時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間、３０時間、及び４８時間。ＰＯ群（１３５ｍｇ／ｋｇ）に対して、投与後０．１６７時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間、３０時間、４８時間、５６時間、７２時間、及び９６時間。
【０１８４】
各時間点において尾静脈から１００μＬの全血を採取し、Ｋ２ＥＤＴＡを含む抗凝固チューブに添加し、高速遠心分離機において８０００ｒ／分で６分間遠心分離して血漿を分離した。その血漿を−８０℃の冷蔵庫に保存した。
【０１８５】
血漿試料分析
対照薬剤及び化合物１の血漿試料をタンパク質の沈殿によって分析した。３０μＬの血漿に２００μＬの内部標準（中国特許出願公開第１０１００１８５７号明細書の方法を参照して作製された、式：
【０１８６】
【化１３】
0006263269.tif 000026
【０１８７】
であるＰＤ０３３２９９１  ５０ｎｇ／ｍＬを含むアセトニトリル溶液）を添加した。得られた混合物を１５００ｒ／分で１０分間ボルテックスして、４０００ｒ／分で２０分間遠心分離した。１００μＬの上清に１００μＬの水を添加した。得られた混合物をボルテックスにより均一に混合し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【０１８８】
【表１３】
0006263269.tif 000027
【０１８９】
【表１４】
0006263269.tif 000028
【０１９０】
表４−１及び表４−２に示される実験結果からわかるように、同じ用量の対照薬剤と比較して、本発明による化合物はＣｍａｘ及びＡＵＣ最終に関して対照薬剤よりも優れ、用量が増加するとＡＵＣ最終は線形に増加し、本発明の化合物１は良好な線型薬物動態特性を有する。
【０１９１】
実験例５：ヒト結腸癌細胞Ｃｏｌｏ−２０５によるＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの皮下腫瘍モデルにおける本発明による化合物の薬力学及び薬学的安全性に関する評価
試験化合物：本発明の化合物１であって、その化学名及び作製方法を作製例に見ることができる。
対照薬剤：ＬＹ２８３５２１９であって、その式を背景技術に見ることができ、本発明者らによって作製された（作製方法については中国特許出願公開第１０２２６４７２５号明細書を参照されたい）。
【０１９２】
下の実験において略語で表される意味を以下に説明する。
【０１９３】
【表１５】
0006263269.tif 000029
【０１９４】
試験動物：雌性ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃ）、各試験化合物で各用量群当たりマウス８匹、体重：マウス１匹当たり１９ｇ〜２７ｇ。
【０１９５】
試験化合物溶液の作製
０．５％ＭＣ及び０．１％ＳＤＳを含有するブランク溶媒の作製：ＭＣ（２ｇ）を計量し、超純水（３５０ｍＬ）を添加することによって溶解した。その後、ＳＤＳ（０．４ｇ）を添加し、容量を４００ｍＬに設定した。よく混合した後、得られた混合物を０．２２μｍのフィルターによって濾過して細菌を除去し、分包し（subpackaged）、４℃で保存してブランク溶媒を得た。
【０１９６】
対照薬剤（３２ｍｇ）を計量し、溶媒（２．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物をボルテックスにより均一に混合し、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で対照薬剤を含有する均一溶液１を得た。溶媒（１．５ｍＬ）を均一溶液１（０．５ｍＬ）に添加して２．５ｍｇ／ｍＬの濃度で対照薬剤を含有する均一溶液２を得た。
【０１９７】
化合物１（６．３ｍｇ）を計量し、溶媒（２．４ｍＬ）を添加した。得られた混合物をボルテックスにより均一に混合して２．５ｍｇ／ｍＬの濃度で化合物１を含有する均一溶液１を得た。化合物１（１２．６ｍｇ）を計量し、溶媒（２．４ｍＬ）を添加した。得られた混合物をボルテックスにより均一に混合して５ｍｇ／ｍＬの濃度で化合物１を含有する均一溶液２を得た。化合物１（２５．２ｍｇ）を計量し、溶媒（２．４ｍＬ）を添加した。得られた混合物をボルテックスにより均一に混合して１０ｍｇ／ｍＬの濃度で化合物１を含有する均一溶液３を得た。対照薬剤及び化合物１の上記均一溶液を毎日の投与の直前に作製し、暗所に保存した。
【０１９８】
実験方法
細胞培養：
ＣＯＬＯ２０５癌細胞を不活性化した１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、及び２ｍＭグルタミンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地において、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで培養した。細胞培養の初期濃度は５×１０５細胞／ｍＬであり、３日毎又は４日毎に細胞を他のボトルに移し、継代した。指数増殖期の腫瘍細胞をｉｎ  ｖｉｖｏ腫瘍播種に使用した。
【０１９９】
細胞播種及び分類：
ＰＢＳ中に懸濁したＣＯＬＯ２０５腫瘍細胞を１×１０７細胞／０．１ｍＬで実験動物の胸部右側の皮下に播種し、腫瘍が８００ｍｍ３〜１０００ｍｍ３の体積まで成長した時にその動物を屠殺した。無菌状態で腫瘍を剥がし、壊死組織を摘除した。よく成長した腫瘍組織を選択した。腫瘍細胞を単離し、初代培養及び増殖に供した後、動物の皮下に播種した。この方法によりマウスにおいて腫瘍細胞を２世代継代し、初代培養細胞を実験動物の胸部右側の皮下に１匹の動物当たり５×１０６細胞／０．１ｍＬで播種した。腫瘍が約１００ｍｍ３の体積まで成長した時に、動物を分類し、投与した。経口投与に関し、投与容量は動物の体重１０ｇ当たり０．１ｍＬである。
【０２００】
投与：
下記表に挙げられる方法によって試験化合物を投与する。
【０２０１】
【表１６】
0006263269.tif 000030
【０２０２】
採血：内眼角から血液を採取した。対照薬剤及び化合物１の最後の投与（２２日目）の後、同じ時間点で血液／腫瘍を採取し、各用量群について８匹のヌードマウスをＡ群とＢ群とに分けた。
【０２０３】
Ａ群（番号１〜４）：１５分、１時間、及び２時間に血液を採取し、２時間の採血の後にマウスを屠殺した。
Ｂ群（番号５〜８）：４時間、８時間、及び２４時間に血液を採取し、２４時間の採血の後にマウスを屠殺した。
【０２０４】
各時間点で１００μＬの全血を採取し、Ｋ２ＥＤＴＡを含む抗凝固チューブに添加し、高速遠心分離機において４℃で４５００ｒ／分で５分間遠心分離を行って血漿を分離した。血漿を−８０℃の冷蔵庫で保存した。
【０２０５】
血漿試料分析
対照薬剤及び化合物１の血漿試料をタンパク質の沈殿によって分析した。５０μＬの血漿に１５０μＬの内部標準（５０ｎｇ／ｍＬのデキサメタゾンを含むアセトニトリル溶液）を添加した。得られた混合物を１５００ｒ／分で３分間ボルテックスし、４０００ｒ／分で２０分間遠心分離した。１００μＬの上清に１００μＬの水を添加した。得られた混合物をボルテックスによって均一に混合し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。
【０２０６】
【表１７】
0006263269.tif 000031
【０２０７】
【表１８】
0006263269.tif 000032
【０２０８】
表５−１及び表５−２に示される実験結果からわかるように、対照薬剤と比較して、本発明による化合物１は良好な薬物動態特性を有し、化合物１は曝露用量ＡＵＣ最終及びＣｍａｘに関して同じ用量で対照薬剤よりも優れている。
【０２０９】
実験例６：ラットにおける本発明による化合物の血液脳関門透過性を評価するｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ
試験化合物：本発明の化合物であって、本発明者らによって作製され、その化学名及び作製方法を作製例に見ることができる。
対照薬剤：ＬＹ２８３５２１９であって、その式を背景技術に見ることができ、本発明者らによって作製された（作製方法については中国特許出願公開第１０２２６４７２５号明細書を参照されたい）。
試験動物：雄性ＳＤラット、各時間点で各試験化合物当たりラット３匹、体重：ラット１匹当たり２５０ｇ〜３００ｇ。
【０２１０】
試験化合物溶液の作製
溶媒（０．５％ＭＣ（メチルセルロース）＋０．１％ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）溶液）の作製：ＭＣ（５００ｍｇ）及びＳＤＳ（１００ｍｇ）を均一に混合し、水（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を粉砕し、ボルテックスにより均一に混合した。
【０２１１】
対照薬剤（１０８．２２ｍｇ）を計量し、溶媒（３６．０７ｍＬ）を添加した。得られた混合物を粉砕して均一に懸濁し、均一溶液１を得た。その溶液をラットに対する対照薬剤ＬＹ２８３５２１９のＰＯ投与用の液体として使用した。
化合物１（１１１．５２ｍｇ）を計量し、溶媒（３５．３９ｍＬ）を添加した。得られた混合物を粉砕して均一に懸濁し、均一溶液２を得た。その溶液をラットに対する化合物１のＰＯ投与用の液体として使用した。
【０２１２】
実験方法
投与：
下記表に挙げられる方法によって試験化合物を投与する。
【０２１３】
【表１９】
0006263269.tif 000033
【０２１４】
採取方法：
対照薬剤及び化合物１を別々にＰＯ投与した後、２時間、４時間、２４時間及び４８時間に心臓穿刺によって血液を採取した。約８ｍｌの全血を採取し、Ｋ２ＥＤＴＡ抗凝固剤を含有する遠心管に入れた。また、脳脊髄液及び脳組織を同時に、各時間点でラット３匹から採取した。採取した全血を高速遠心分離機において４℃にて３０００ｒ／分で１０分間遠心分離して血漿を分離した。その血漿を−８０℃の冷蔵庫で保存した。試料の採取の後、血漿、脳組織及び脳脊髄液中の対照薬剤及び化合物１の濃度をそれぞれ特定した。
【０２１５】
血漿試料分析
対照薬剤及び化合物１の血漿試料をタンパク質の沈殿によって分析した。試験試料を冷蔵庫（−８０℃）から取り出し、室温で解凍した後、３分間ボルテックスを行った。３０μＬの血漿に２００μＬの内部標準（２５ｎｇ／ｍＬのＰＤ０３３２９９１を含有するアセトニトリル溶液）を添加した。得られた混合物を１５００ｒ／分で１０分間ボルテックスして、４０００ｒ／分で２０分間遠心分離した。１００μＬの上清に１００μＬの水を添加した。得られた混合物をボルテックスにより均一に混合し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。
【０２１６】
脳組織及び脳脊髄液試料の分析
対照薬剤及び化合物１に対する脳組織及び脳脊髄液の試料をタンパク質の沈殿によって分析した。試験試料を冷蔵庫（−８０℃）から取り出し、室温で解凍した後、３分間ボルテックスを行った。２０μＬのホモジェナイズした脳組織試料に２００μＬの内部標準（４０ｎｇ／ｍＬのデキストロメトルファン及び５０ｎｇ／ｍＬのデキストロファンを含有する１：１のメタノールと水との溶液）を添加した。得られた混合物を１５００ｒ／分で３分間ボルテックスし、４℃にて４０００ｇで５分間遠心分離した。１００μＬの上清に５０μＬの０．１％ギ酸−水を添加した。得られた混合物をボルテックスにより均一に混合してＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。脳脊髄液試料をホモジェナイズした脳組織試料と同じ方法で処理した。
【０２１７】
【表２０】
0006263269.tif 000034
【０２１８】
表６に示される実験結果からわかるように、対照薬剤と比較して、本発明による化合物は、血液脳関門透過性を評価するアッセイより、血漿から脳組織に効果的に入り込むことができ、脳脊髄液における曝露用量に関して対照薬剤のＬＹ２８３５２１９よりも優れていた。
【０２１９】
実施例７：ヒト脳神経膠腫細胞Ｕ−８７ＭＧを用いたＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの皮下腫瘍モデルにおける本発明による化合物の薬力学及び薬学的安全性に関する評価
試験化合物：本発明の化合物であって、本発明者らによって作製され、その化学名及び作製方法を作製例に見ることができる。
対照薬剤：ＬＹ２８３５２１９であって、その式を背景技術に見ることができ、本発明者らによって作製された（作製方法については中国特許出願公開第１０２２６４７２５号明細書を参照されたい）。
【０２２０】
下の実験において略語で表される意味を以下に説明する。
【０２２１】
【表２１】
0006263269.tif 000035
【０２２２】
試験動物：雌性ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃ）、各試験化合物で各投与群当たりマウス１０匹、体重：マウス１匹当たり１８ｇ〜２２ｇ。
【０２２３】
試験化合物溶液の作製
０．５％ＭＣを含有する溶媒の作製：適切な量のＭＣを所与の容量の超純水に溶解した。得られた混合物を均一に混合し、０．５％ＭＣを含有する溶媒１を得た。
【０２２４】
０．５％ＭＣ及び０．１％ＳＤＳを含有する溶媒の作製：適切な量のＭＣ及び適切な量のＳＤＳを所与の容量の超純水に溶解した。得られた混合物を均一に混合して０．５％ＭＣ及び０．１％ＳＤＳを含有する溶媒２を得た。
【０２２５】
対照薬剤（５０８．８７ｍｇ）及びＳＤＳ（３９．３７ｍｇ）を計量し、溶媒１（３９．３７ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を均一に粉砕し、１０．１ｍｇ／ｍＬの濃度で対照薬剤を含有する均一溶液１を得た。対照薬剤を含有する均一溶液１（１３．１２５ｍＬ）を取り、溶媒２（１３．１２５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を均一に粉砕し、５．０ｍｇ／ｍＬの濃度で対照薬剤を含有する均一溶液２を得た。
【０２２６】
化合物１（９３１．７７ｍｇ）及びＳＤＳ（４５．９ｍｇ）を計量し、溶媒１（４５．９ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を均一に粉砕して２０．０ｍｇ／ｍＬの濃度で化合物１を含有する均一溶液１を得た。化合物１（２０．０ｍｇ／ｍＬ）を含有する均一溶液１（１９．６９ｍＬ）を取り、溶媒２（１９．６９ｍＬ）を添加した。得られた混合物を均一に粉砕して１０．０ｍｇ／ｍＬの濃度で化合物１を含有する均一溶液２を得た。化合物１（１０．０ｍｇ／ｍＬ）を含有する均一溶液２（１３．１２５ｍＬ）を取り、溶媒２（１３．１２５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を均一に粉砕して５．０ｍｇ／ｍＬの濃度で化合物１を含有する均一溶液３を得た。
【０２２７】
実験方法
細胞培養：
ＡＴＣＣからのＵ８７ＭＧ細胞を、１０％ウシ胎児血清を含有するＭＥＭ培地で培養し、従来の方法によってＥＤＴＡを含有するトリプシンで細胞を消化し、その細胞を毎週２世代継代し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで継続培養した。
【０２２８】
細胞播種及び分類：
指数増殖期の腫瘍細胞を収集した。Ｕ８７ＭＧ細胞を１：１の比率のＰＢＳとマトリゲルで５×１０７／ｍＬの濃度まで調整した。１ｍＬシリンジを用いる注射によって０．１ｍＬの細胞懸濁液を各マウスの右背部の皮下に播種した。腫瘍体積を観察して測定し、Ｕ８７ＭＧの平均腫瘍体積は播種８日後で約２００ｍｍ３に達した。腫瘍を持つマウスを分類し、体重１０ｇ当たり０．１ｍＬの用量の試験化合物の経口投与により処理した。
【０２２９】
投与：
下記表に挙げられる方法によって試験化合物を投与する。
【０２３０】
【表２２】
0006263269.tif 000036
【０２３１】
採血：内眼角から血液を採取した。対照薬剤及び化合物１の最後の投与（２２日目）の後、同じ時間点で血液／腫瘍を採取し、各用量群について１０匹のヌードマウスを、１匹を予備として、他の９匹のマウスを３つの群、すなわちＡ群、Ｂ群及びＣ群に分けた。
【０２３２】
Ａ群（番号１〜３）：血液を投与前に、並びに投与の１時間及び２時間後に血液を採取し、２時間の採血の後にマウスを屠殺した。
Ｂ群（番号４〜６）：投与の１５分、４時間、及び６時間後に血液を採取し、６時間の採血の後にマウスを屠殺した。
Ｃ群（番号７〜９）：投与の３０分、１０時間、及び２４時間後に血液を採取し、２４時間の採血の後にマウスを屠殺した。
【０２３３】
各時間点で３００μＬの全血を採取し、Ｋ２ＥＤＴＡを含む抗凝固チューブに添加し、高速遠心分離機において８０００ｒ／分で６分間遠心分離を行って血漿を分離した。血漿を−８０℃の冷蔵庫で保存した。
【０２３４】
血漿試料分析
対照薬剤及び化合物１の血漿試料をタンパク質の沈殿によって分析した。３０μＬの血漿を９６ディープウェルプレートに添加し、２００μＬの内部標準（２５ｎｇ／ｍＬのＰＤ０３３２９９１を含むアセトニトリル溶液）を添加した。得られた混合物を１５００ｒ／分で３分間ボルテックスし、４０００ｒ／分で２０分間遠心分離した。１００μＬの上清に１００μＬの水を添加した。得られた混合物をボルテックスによって均一に混合し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。
【０２３５】
【表２３】
0006263269.tif 000037
【０２３６】
【表２４】
0006263269.tif 000038
【０２３７】
表７−１及び表７−２に示される実験結果からわかるように、対照薬剤と比較して、本発明による化合物は良好な薬物動態特性を有し、化合物１は曝露用量及びＣｍａｘに関して同じ用量で陽性対照薬剤よりも優れている。
【０２３８】
作製の概要
本発明による化合物の一部に対して、例示的な作製スキームを提供する。しかしながら、以下の実験は、本発明の範囲を限定するのではなく、単に本発明を説明する目的に対して提供されると理解される。当業者は、本明細書に含まれる教示に基づいて本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく本発明の技術的な解決策に対して様々な変更又は改良を行うことができる。
【０２３９】
作製例１：５−（ブロモメチル）−２−クロロピリミジンの作製
【化１４】
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【０２４０】
２−クロロ−５−メチルピリミジン（１２．８６ｇ、０．１ｍｏｌ）を四塩化炭素（３００ｍＬ）に溶解し、撹拌しながらＮ−ブロモブタンイミド（２５．７２ｇ、０．１４ｍｏｌ）及びベンゾイルペルオキシド（１．２９ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を油浴で加熱還流して、８時間に亘る反応の後、室温まで冷却した。その混合物を吸引しながら濾過した。濾過液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エーテル＝１：１）に供して表題化合物を得た（８．７ｇ、収率：４２％）。
【０２４１】
作製例２：２，５−ジフルオロ−４−ヨードピリジンの作製
【化１５】
0006263269.tif 000040
【０２４２】
ジイソプロピルアミン（１７ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）に添加して、その混合物を−２０℃まで冷却した。窒素による保護の下、ｎ−ブチルリチウム（４９ｍＬ、１２２．５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。添加の後、その混合物を−２０℃で０．５時間撹拌し、−７８℃まで冷却した。テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の２，５−ジフルオロピリジン（１３．３ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、４時間に亘りその温度で撹拌した。ヨウ素（３２ｇ、１２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃で上記反応溶液に徐々に添加した。添加の後、その混合物を１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を添加した後、温度を室温まで上げた。飽和チオ亜硫酸ナトリウム（sodium thiosulfite）溶液を添加した。有機相を分離し、水相を酢酸エーテルで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、吸引しながら濾過し、濾過液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エーテル＝５０：１）に供して表題化合物を得た（１３．５ｇ、収率：４８％）。
【０２４３】
作製例３：５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−アミンの作製
【化１６】
0006263269.tif 000041
【０２４４】
２，５−ジフルオロ−４−ヨードピリジン（４．８２ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４０ｍＬ）に溶解し、撹拌しながらアンモニア水（４０ｍＬ）を添加した。その混合物を密閉したチューブにおいて９０℃で１２時間撹拌した。酢酸エーテル（１５０ｍＬ）を添加して有機相を分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引しながら濾過した。濾過液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）に供して表題化合物を得た（２．３８ｇ、収率：５０％）。
【０２４５】
作製例４：Ｎ−イソプロピルアセトアミドの作製
【化１７】
0006263269.tif 000042
【０２４６】
イソプロピルアミン（５．０ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２．８ｇ、１２６．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、温度を０℃まで冷却した。無水酢酸（１７．３ｇ、１６９．４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。添加の後、その混合物を室温まで温め、１２時間反応させた。溶媒を減圧蒸留によって除去した。残渣に対して、酢酸エーテル（１００ｍＬ）及び炭酸カリウム（２０ｇ）を添加した。６時間撹拌した後、その混合物を吸引しながら濾過し、溶媒を減圧蒸留によって除去して油の表題化合物を得た（７．６５ｇ、収率：８９．５％）。
【０２４７】
作製例５：（Ｚ）−Ｎ’−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミジンの作製
【化１８】
0006263269.tif 000043
【０２４８】
４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン（７．８７ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−イソプロピルアセトアミド（７．６５ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．７ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（５．８ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。添加の後、その混合物を３時間加熱還流した。その後、その反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧蒸留によって除去し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し（１００ｍＬで２回）、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、吸引しながら濾過し、減圧下で蒸留して固体の表題化合物を得た（７．３ｇ、収率：６６．２％）。
【０２４９】
作製例６：６−ブロモ−４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの作製
【化１９】
0006263269.tif 000044
【０２５０】
（Ｚ）−Ｎ’−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミジン（７．０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．２ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃まで加熱し、２時間反応させた。その反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ水（５０ｍＬ）を添加して有機相を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エーテル＝２：１）によって精製し、固体の表題化合物を得た（４．０ｇ、収率：６１．３％）。
【０２５１】
作製例７：４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの作製
【化２０】
0006263269.tif 000045
【０２５２】
６−ブロモ−４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（９．０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２．６５ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８４０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、トリシクロへキシルホスフィン（１．６３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（９．７８ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６０ｍＬ）に添加した。窒素による保護の下、その混合物を８０℃まで加熱し、６時間反応させた。水（２００ｍＬ）及び酢酸エーテル（２００ｍＬ）を添加して水相から有機相を分離した。水相を酢酸エーテルで２回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、吸引しながら濾過した。濾過液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エーテル＝１：２）に供して表題化合物を得た（６．０ｇ、収率：５６．８％）。
【０２５３】
作製例８：５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミンの作製
【化２１】
0006263269.tif 000046
【０２５４】
４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−アミン（２．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１５ｇ、１ｍｍｏｌ）を３５ｍＬのマイクロ波チューブに添加し、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を添加した。その混合物をマイクロ波の条件下で１時間に亘り１２０℃で反応させた。水及び酢酸エーテルを添加して水相から有機相を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、吸引しながら濾過した。濾過液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エーテル＝１：１）に供して表題化合物を得た（２．１ｇ、収率：６９．５％）。
【０２５５】
作製例９：４−フルオロ−６−（５−フルオロ−２−ヨードピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの作製
【化２２】
0006263269.tif 000047
【０２５６】
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン（１．０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）をジヨードメタン（３０ｍＬ）に溶解し、ＣｕＩ（０．６３ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３４１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）及びヨウ素（０．８４ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を８５℃まで加熱し、１５分間反応させた。得られた混合物を冷却した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エーテル＝２００：１〜１：１）によって直接分離して表題化合物を得た（７００ｍｇ、収率：５１．１％）。
【０２５７】
作製例１０：５−ブロモ−２−アミノピリミジンの作製
【化２３】
0006263269.tif 000048
【０２５８】
２−アミノピリミジン（２０．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）をアセトニトリル（５００ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモブタンイミド（３７．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）を添加した。その混合物を２０℃で４時間撹拌し、吸引しながら濾過した。濾過ケーキを乾燥して生成物を得た（３３．０ｇ、収率：９０．２％）。
【０２５９】
作製例１１：５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化２４】
0006263269.tif 000049
【０２６０】
５−ブロモ−２−アミノピリミジン（８．９ｇ、５１．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（４．４ｇ、１１０．０ｍｍｏｌ、６０％）を氷浴の条件下で徐々に添加した。その混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。４−メトキシベンジルクロリド（２０．０ｇ、１２７．７１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を７５℃まで加熱し、８時間反応させた。氷水を添加して反応をクエンチし、その反応溶液を酢酸エーテル（２００ｍＬ）で抽出した。水相を酢酸エーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を合わせ、乾燥、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エーテル＝２０：１）によって分離して表題化合物を得た（１０．０ｇ、収率：４７．２％）。
【０２６１】
作製例１２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの作製
【化２５】
0006263269.tif 000050
【０２６２】
５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリミジン−２−アミン（１０．０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（８．９７ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．６３ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２００ｍｇ）及びラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４００ｍｇ）をトルエン（２００ｍＬ）に添加した。窒素による保護の下、上記混合物を８０℃の油浴で８時間加熱し、回転させながら蒸留によって溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エーテル＝１：１）により精製して、表題化合物を得た（６．２ｇ、収率：４９．６％）。
【０２６３】
作製例１３：５−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化２６】
0006263269.tif 000051
【０２６４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６．２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）との混合溶液に溶解し、室温で３０分撹拌した。回転させながら蒸留によって溶媒を除去した。少量のジクロロメタンを添加し、再度、回転させながら蒸留を行って溶媒を除去し、粗生成物（２．１ｇ）を得た。その生成物を精製せずに次の工程に使用した。
【０２６５】
作製例１４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの作製
【化２７】
0006263269.tif 000052
【０２６６】
５−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（２．１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．７７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．０５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加の後、その混合物を室温で１時間撹拌した。回転させながら蒸留によって溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、生成物を得た（１．５２ｇ、２段階収率：４５．８％）。
【０２６７】
作製例１５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの作製
【化２８】
0006263269.tif 000053
【０２６８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４７５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−６−（５−フルオロ−２−ヨードピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（８２６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（８１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。窒素による保護の下、上記混合物を１１０℃まで加熱し、１６時間反応させた。反応溶液を濾過し、濾過液を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エーテル＝１：１）により分離し、表題化合物を得た（２５０ｍｇ、収率５２．１％）。
【０２６９】
作製例１６：Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ピペラジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【化２９】
0006263269.tif 000054
【０２７０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）との混合溶液に溶解し、該混合物を２０℃で３０分間撹拌した。回転させながら蒸留によって溶媒を除去し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加した。回転させながら蒸留によって溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により分離して表題化合物を得た（１８０ｍｇ、収率８８．１％）。
【０２７１】
実施例１：５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物１）の作製
【化３０】
0006263269.tif 000055
【０２７２】
（１）  ２−クロロ−５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミジンの作製
【化３１】
0006263269.tif 000056
【０２７３】
５−（ブロモメチル）−２−クロロピリミジン（４．１４ｇ、２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６．０６ｇ、６０ｍｍｏｌ）及び１−エチルピペラジン（４．５６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。その混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣによって検出される原材料が消失した後、該混合物を吸引しながら濾過した。濾過液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）に供して表題化合物を得た（３．４ｇ、収率：７０．８％）。
【０２７４】
（２）  ５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化３２】
0006263269.tif 000057
【０２７５】
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン（７００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミジン（５５７ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２２１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．２６ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２１２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのナス型ボトルに添加し、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を添加した。窒素による保護の下、１１０℃で４時間反応を行い、得られた混合物を吸引しながら濾過した。濾過液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）に供して表題化合物を得た（５００ｍｇ、収率：４２．６％）。
【０２７６】
分子式：Ｃ２７Ｈ３２Ｆ２Ｎ８  分子量：５０６．３  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７．４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ：８．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，２Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．３８〜２．６４（ｍ，１０Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）、１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７７】
実施例２：Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン（化合物２）の作製
【化３３】
0006263269.tif 000058
【０２７８】
（１）  ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートの作製
【化３４】
0006263269.tif 000059
【０２７９】
５−ブロモメチル−２−クロロピリミジン（２３５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートヒドロクロリド（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３４５ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌し、過剰な溶媒を減圧蒸留によって除去した。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エーテルで抽出した（１０ｍＬで３回）。有機相を無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、回転させながら乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって精製し、表題化合物を得た（２４０ｍｇ、収率：６０％）。
【０２８０】
（２）  ２−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナンの作製
【化３５】
0006263269.tif 000060
【０２８１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で２時間撹拌した。過剰な溶媒を減圧蒸留によって除去し、表題化合物を得た（１５６ｍｇ、収率：９１％）。
【０２８２】
（３）  ２−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナンの作製
【化３６】
0006263269.tif 000061
【０２８３】
２−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（１５６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、３７％のホルムアルデヒド水溶液（２５１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で２時間撹拌した。過剰な溶媒を減圧蒸留によって除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）に供して表題化合物を得た（１００ｍｇ、収率：６１％）。
【０２８４】
（４）  Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）メチル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化３７】
0006263269.tif 000062
【０２８５】
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン（１１３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び２−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−７−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。窒素による保護の下、上記混合物を還流させながら一晩撹拌し、濾過した。過剰な溶媒を減圧蒸留によって除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）に供して表題化合物を得た（１７ｍｇ、収率：８．６％）。
【０２８６】
分子式：Ｃ２９Ｈ３４Ｆ２Ｎ８  分子量：５３２．６  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，２Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．２１〜３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．８０〜３．００（ｍ，４Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、１．９０〜２．００（ｍ，４Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２８７】
実施例３：Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン（化合物３）の作製
【化３８】
0006263269.tif 000063
【０２８８】
（１）  ｔｅｒｔ−ブチル７−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレートの作製
【化３９】
0006263269.tif 000064
【０２８９】
５−（ブロモメチル）−２−クロロピリミジン（２２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２６８ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧蒸留によって除去した。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エーテルで抽出した（１０ｍＬで３回）。有機相を無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、回転させながら乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エーテル＝１：１）によって精製し、表題化合物を得た（１９０ｍｇ、収率：６０．５％）。
【０２９０】
（２）  ７−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナンの作製
【化４０】
0006263269.tif 000065
【０２９１】
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留によって除去し、表題化合物を得た（１１０ｍｇ、収率：８１％）。
【０２９２】
（３）  ７−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナンの作製
【化４１】
0006263269.tif 000066
【０２９３】
７−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（１１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１７８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留によって除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）に供して表題化合物を得た（８０ｍｇ、収率：６８％）。
【０２９４】
（４）  Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化４２】
0006263269.tif 000067
【０２９５】
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン（９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び７−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。窒素による保護の下、上記混合物を還流させながら一晩撹拌し、濾過した。溶媒を減圧蒸留によって除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）に供して表題化合物を得た（８ｍｇ、収率：５％）。
【０２９６】
分子式：Ｃ２９Ｈ３４Ｆ２Ｎ８  分子量：５３２．６  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．６７（ｓ，２Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．００〜４．１１（ｍ，６Ｈ）、３．００〜３．１９（ｍ，４Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．１１〜２．２１（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２９７】
実施例４：Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン（化合物４）の作製
【化４３】
0006263269.tif 000068
【０２９８】
（１）  ｔｅｒｔ−ブチル６−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートの作製
【化４４】
0006263269.tif 000069
【０２９９】
５−（ブロモメチル）−２−クロロピリミジン（３２６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４３３ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（３１０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間反応を行った。その混合物を吸引しながら濾過した。濾過液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して表題化合物を得た（３３０ｍｇ、収率：６５％）。
【０３００】
（２）  ２−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンの作製
【化４５】
0006263269.tif 000070
【０３０１】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（３３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮して表題化合物の油を得た（２１０ｍｇ、収率：９３％）。
【０３０２】
（３）  ２−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンの作製
【化４６】
0006263269.tif 000071
【０３０３】
２−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（２１０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド溶液（０．５ｍＬ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留によって除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）に供して表題化合物を得た（１５０ｍｇ、収率：６７％）。
【０３０４】
（４）  Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）メチル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化４７】
0006263269.tif 000072
【０３０５】
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン（１９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び２−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６１４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。窒素による保護の下、その混合物を１１０℃まで加熱し、１６時間反応させた。得られた混合物を吸引しながら濾過した。濾過液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）に供して表題化合物を得た（２３ｍｇ、収率：７％）。
【０３０６】
分子式：Ｃ２７Ｈ３０Ｆ２Ｎ８  分子量：５０４．３  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）  δ：８．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，２Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４〜４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，６Ｈ）、３．３９（ｓ，４Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３０７】
実施例５：Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（９−メチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン（化合物５）の作製
【化４８】
0006263269.tif 000073
【０３０８】
（１）  ｔｅｒｔ−ブチル９−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレートの作製
【化４９】
0006263269.tif 000074
【０３０９】
５−（ブロモメチル）−２−クロロピリミジン（３２６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１５８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、吸引しながら濾過した。濾過液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）によって精製して表題化合物を得た（２１０ｍｇ、収率：７０％）。
【０３１０】
（２）  ３−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンの作製
【化５０】
0006263269.tif 000075
【０３１１】
ｔｅｒｔ−ブチル９−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に添加し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮して表題化合物を得た（１４５ｍｇ、収率：９４％）。
【０３１２】
（３）  ３−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−９−メチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンの作製
【化５１】
0006263269.tif 000076
【０３１３】
３−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（１４５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．５ｍＬ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。添加の後、その混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）に供して表題化合物を得た（６５ｍｇ、収率：４２．７％）。
【０３１４】
（４）  Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（９−メチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）メチル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化５２】
0006263269.tif 000077
【０３１５】
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン（７７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−９−メチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に添加した。窒素による保護の下、反応を１１０℃で１６時間行った後、反応混合物を吸引しながら濾過した。濾過液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）に供して表題化合物を得た（１０ｍｇ、収率：８％）。
【０３１６】
分子式：Ｃ３１Ｈ３８Ｆ２Ｎ８  分子量：５６０．７  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６１．４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）  δ：８．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，２Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、２．９８〜３．０７（ｍ，４Ｈ）、２．７１〜２．６８（ｍ，６Ｈ）、２．５０〜２．５２（ｍ，４Ｈ）、１．６６〜１．７１（ｍ，９Ｈ）、１．６１〜１．６５（ｍ，５Ｈ）。
【０３１７】
実施例６：Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン（化合物６）の作製
【化５３】
0006263269.tif 000078
【０３１８】
（１）  ｔｅｒｔ−ブチル５−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの作製
【化５４】
0006263269.tif 000079
【０３１９】
ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３１８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び５−（ブロモメチル）−２−クロロピリミジン（３１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６２１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で８時間反応させた。該混合物を濾過した。濾過液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液はジクロロメタン：メタノール＝５０：１であった）によって精製して表題化合物を得た（４３０ｍｇ、収率：８５％）。
【０３２０】
（２）  ２−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールの作製
【化５５】
0006263269.tif 000080
【０３２１】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４３０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留によって除去し、黄色油の表題化合物を得て（３０２ｍｇ、粗製）、これを精製せずに次の工程で直接使用した。
【０３２２】
（３）  ２−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールの作製
【化５６】
0006263269.tif 000081
【０３２３】
２−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（３０２ｍｇ、粗生成物）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解した。ホルムアルデヒド水溶液（３７％、１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間に亘り反応を行った。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１２時間撹拌した。反応後、その反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって精製し、表題化合物を得た（２６０ｍｇ、２段階収率：８１％）。
【０３２４】
（４）  Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化５７】
0006263269.tif 000082
【０３２５】
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン（３０２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−５−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（２５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（９５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９７５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。窒素の保護の下、上記混合物を１１０℃まで加熱し、８時間反応させた。その混合物を室温まで冷却し、濃縮した。水（１００ｍＬ）及び酢酸エーテル（１５０ｍＬ）を添加して水相から有機相を分離した。水相を酢酸エーテルで抽出し（１５０ｍＬで２回）、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１であった）によって精製し、表題化合物を得た（２２３ｍｇ、収率：４３％）。
【０３２６】
分子式：Ｃ２８Ｈ３２Ｆ２Ｎ８  分子量：５１８．６  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．０３（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，２Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０〜４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．３４〜３．４９（ｍ，６Ｈ）、２．６６（ｂｒｓ．，４Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｂｒｓ．，５Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３２７】
実施例６−１：Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（（シス）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン（化合物６−１）の作製
【化５８】
0006263269.tif 000083
【０３２８】
（１）  ｔｅｒｔ−ブチル５−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−（シス）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの作製
【化５９】
0006263269.tif 000084
【０３２９】
ｔｅｒｔ−ブチル（シス）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及び５−（ブロモメチル）−２−クロロピリミジン（２９２．５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５８５ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で４時間に亘り行った。その混合物を濾過した。濾過液を蒸留によって乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液はジクロロメタン：メタノール＝５０：１であった）によって精製して表題化合物を得た（４０２ｍｇ、収率：８２％）。
【０３３０】
（２）  ２−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−（シス）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールの作製
【化６０】
0006263269.tif 000085
【０３３１】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−（シス）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留によって除去し、表題化合物を得て（３００ｍｇの粗生成物）、これを精製せずに次の工程に直接使用した。
【０３３２】
（３）  ２−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−５−メチル−（シス）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールの作製
【化６１】
0006263269.tif 000086
【０３３３】
２−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−（シス）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（３００ｍｇ）の粗生成物をメタノール（５０ｍＬ）に溶解した。ホルムアルデヒド水溶液（３７％、０．９６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間に亘って反応を行った。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．７４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１２時間撹拌した。反応後、溶媒を蒸留によって乾燥し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）に供して表題化合物を得た（１７５ｍｇ、２段階収率：５８％）。
【０３３４】
（４）  Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（（シス）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化６２】
0006263269.tif 000087
【０３３５】
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン（３０２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−５−メチル−（シス）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（２５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（９５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９７５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。窒素の保護の下、上記混合物を１１０℃まで加熱し、８時間反応させた。その混合物を室温まで冷却し、濃縮した。水（１００ｍＬ）及び酢酸エーテル（１５０ｍＬ）を添加して水相から有機相を分離した。水相を酢酸エーテルで抽出し（１５０ｍＬで２回）、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１であった）によって精製し、表題化合物を得た（２０７ｍｇ、収率：４０％）。
【０３３６】
分子式：Ｃ２８Ｈ３２Ｆ２Ｎ８  分子量：５１８．６０  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８〜８．４７（ｍ，３Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０〜４．７４（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，２Ｈ）、２．６４〜２．６９（ｍ，１０Ｈ）、２．４０〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３３７】
実施例６−２：５−（（（シス）−５−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物６−２）の作製
【化６３】
0006263269.tif 000088
【０３３８】
（１）  ｔｅｒｔ−ブチル（シス）−５−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの作製
【化６４】
0006263269.tif 000089
【０３３９】
ｔｅｒｔ−ブチル（シス）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、水性アセトアルデヒド溶液（４０％、２．２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その混合物を室温で２時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。添加の後、その混合物を室温で３０分間更に撹拌した。回転させながら蒸発によって溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって分離して、生成物を得た（３１７ｍｇ、収率：６６．０％）。
【０３４０】
（２）  （シス）−２−エチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールの作製
【化６５】
0006263269.tif 000090
【０３４１】
ｔｅｒｔ−ブチル（シス）−５−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３１７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）との混合溶液に溶解し、室温で３０分間撹拌した。回転させながら蒸留によって溶媒を除去した。少量のジクロロメタンを添加し、回転させながら蒸留によって溶媒を除去し、粗生成物（１８１ｍｇ）を得た。生成物を精製せずに次の工程で使用した。
【０３４２】
（３）  （シス）−２−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−５−エチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールの作製
【化６６】
0006263269.tif 000091
【０３４３】
アセトニトリル（１５ｍＬ）に（シス）−２−エチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（１８１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、５−（ブロモメチル）−２−クロロピリミジン（２６７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１７８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を６０℃の油浴で１時間加熱した。溶媒を回転させながら蒸留によって除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により分離して表題化合物を得た（３００ｍｇ、収率８７．０％）。
【０３４４】
（４）  ５−（（（シス）−５−エチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化６７】
0006263269.tif 000092
【０３４５】
（シス）−２−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−５−エチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン（３３８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７３０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３０ｍｇ）、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に添加した。窒素による保護の下、上記混合物を１１０℃の油浴で８時間加熱した。回転させながら蒸留によって溶媒を除去した。逆相カラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１０：１〜１：１）を行って表題化合物を得た（１７６ｍｇ、収率：２９．５％）。
【０３４６】
分子式：Ｃ２９Ｈ３４Ｆ２Ｎ８  分子量：５３２．６  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．６４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，２Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．２４〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、４．７０〜４．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、２．９０〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．８０〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．４５〜２．６０（ｍ，６Ｈ）、２．２５〜２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．１５〜１．１８（ｍ，３Ｈ）。
【０３４７】
実施例７：Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（（シス）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン（化合物７）の作製
【化６８】
0006263269.tif 000093
【０３４８】
（１）  ４−ベンジル−６−ｔｅｒｔ−ブチル（シス）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４，６−ジカルボキシレートの作製
【化６９】
0006263269.tif 000094
【０３４９】
ｔｅｒｔ−ブチル（シス）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−カルボキシレート（３４２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５８１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、クロロギ酸ベンジル（３５８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を氷浴の条件下で滴下して加えた。添加の後、室温で４時間に亘り反応を行った。水（３０ｍＬ）を添加して水相から有機相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液は石油エーテル：酢酸エーテル５：１であった）により精製して表題化合物を得た（４７３ｍｇ、収率：８７％）。
【０３５０】
（２）  ベンジル（シス）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−カルボキシレートの作製
【化７０】
0006263269.tif 000095
【０３５１】
４−ベンジル−６−ｔｅｒｔ−ブチル（シス）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４，６−ジカルボキシレート（４７３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留によって除去し、表題化合物を得て（４００ｍｇの粗生成物）、これを精製せずに次の工程で直接使用した。
【０３５２】
（３）  ベンジル（シス）−６−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−カルボキシレートの作製
【化７１】
0006263269.tif 000096
【０３５３】
ベンジル−（シス）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−カルボキシレート（４００ｍｇの粗生成物）及び５−（ブロモメチル）−２−クロロピリミジン（２６９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５３８ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で８時間反応を行った。その混合物を濾過した。濾過液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液はジクロロメタン：メタノール＝５０：１であった）によって精製して表題化合物を得た（４０９ｍｇ、収率：８１％）。
【０３５４】
（４）  ベンジル（シス）−６−（（２−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−カルボキシレートの作製
【化７２】
0006263269.tif 000097
【０３５５】
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン（３０２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びベンジル６−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）（シス）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−カルボキシレート（３８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（９５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９７５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。窒素の保護の下、上記混合物を１１０℃まで加熱し、８時間反応させた。その混合物を室温まで冷却し、濃縮した。水（１００ｍＬ）及び酢酸エーテル（１５０ｍＬ）を添加して水相から有機相を分離した。水相を酢酸エーテルで抽出し（１５０ｍＬで２回）、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１であった）によって精製し、表題化合物を得た（２８８ｍｇ、収率：４４％）。
【０３５６】
（５）  Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（（シス）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル）メチル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化７３】
0006263269.tif 000098
【０３５７】
ベンジル６−（（２−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）（シス）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びパラジウム−炭素（３０ｍｇ）をメタノール（４０ｍＬ）及びアンモニア水（６ｍＬ）に懸濁した。その系を真空にし、水素を導入した。室温で１６時間反応を行った。その混合物をセライトにより濾過し、濾過液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．２％トリエチルアミンを添加した、メタノール：ジクロロメタン＝１：２０）によって精製し、白色固体の表題化合物を得た（１７８ｍｇ、収率：８０％）。
【０３５８】
分子式：Ｃ２７Ｈ３０Ｆ２Ｎ８Ｏ  分子量：５２０．６  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．０２（ｓ，１Ｈ）、８．４４〜８．４２（ｍ，３Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９〜４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，１Ｈ）、３．１６〜３．６０（ｍ，６Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．９１〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．７３〜２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．５４〜２．６５（ｍ，５Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３５９】
実施例８：（エクソ）−３−（（２−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン（化合物８）の作製
【化７４】
0006263269.tif 000099
【０３６０】
（１）  ｔｅｒｔ−ブチル（エクソ）−６−（（カルボベンゾキシ）アミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレートの作製
【化７５】
0006263269.tif 000100
【０３６１】
ｔｅｒｔ−ブチル（エクソ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（３９６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、クロロギ酸ベンジル（４０９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を氷浴の条件下で滴下して加えた。添加の後、室温で４時間に亘り反応を行った。その反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液は石油エーテル：酢酸エーテル＝１０：１であった）によって精製し、表題化合物を得た（５７８ｍｇ、収率：８７％）。
【０３６２】
（２）  ベンジル（（エクソ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）カルバメートの作製
【化７６】
0006263269.tif 000101
【０３６３】
ｔｅｒｔ−ブチル（エクソ）−６−（（カルボベンゾキシ）アミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（５７８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留によって除去し、表題化合物を得て（４５０ｍｇの粗生成物）、これを精製せずに直接次の工程で使用した。
【０３６４】
（３）  ベンジル（（エクソ）−３−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−３−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）カルバメートの作製
【化７７】
0006263269.tif 000102
【０３６５】
ベンジル（（エクソ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）カルバメート（４５０ｍｇの粗生成物）及び５−（ブロモメチル）−２−クロロピリミジン（４１５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８２８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間に亘り反応を行った。その反応溶液を濾過した。濾過液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液はジクロロメタン：メタノール＝５０：１であった）に供して表題化合物を得た（４８７ｍｇ、２段階収率：７８％）。
【０３６６】
（４）  ベンジル（エクソ）−３−（（２−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルバメートの作製
【化７８】
0006263269.tif 000103
【０３６７】
ベンジル（（エクソ）−３−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−３−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）カルバメート（４８０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン（４０５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１２４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．３ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を添加した。窒素の保護の下、上記混合物を１１０℃まで加熱し、８時間反応させた。その混合物を室温まで冷却し、濃縮した。水（１００ｍＬ）及び酢酸エーテル（１５０ｍＬ）を添加して水相から有機相を分離した。水相を酢酸エーテルで抽出した（１５０ｍＬで２回）。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１であった）によって精製し、表題化合物を得た（５２７ｍｇ、収率：６３％）。
【０３６８】
（５）  （エクソ）−３−（（２−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミンの作製
【化７９】
0006263269.tif 000104
【０３６９】
ベンジル（エクソ）−３−（（２−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）カルバメート（５００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びパラジウム−炭素（５０ｍｇ）をメタノール（４０ｍＬ）に懸濁し、アンモニア水（６ｍＬ）を滴下して加えた。その系を真空にし、水素を導入した。室温で１６時間反応させた後、その反応混合物を濾過した。濾過液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液はジクロロメタン：メタノール＝１０：１であった）によって精製して表題化合物を得た（１９２ｍｇ、収率：４９％）。
【０３７０】
分子式：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ８  分子量：４９０．６  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．０４（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，２Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８〜４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，１Ｈ）、２．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５７〜１．６０（ｍ，８Ｈ）。
【０３７１】
実施例９：Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（（エクソ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン（化合物９）の作製
【化８０】
0006263269.tif 000105
【０３７２】
（１）  １−ベンジル６−ｔｅｒｔ−ブチル（トランス）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１，６（５Ｈ）−ジカルボキシレートの作製
【化８１】
0006263269.tif 000106
【０３７３】
ｔｅｒｔ−ブチル（トランス）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート（２４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に添加した。クロロギ酸ベンジル（１８８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を氷浴の条件下で徐々に滴下して加えた。添加の後、その混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。溶媒を回転させながら蒸留して粗生成物（３００ｍｇ、粗生成物）を得て、これを精製せずに直接次の工程で使用した。
【０３７４】
（２）  ベンジル（トランス）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレートの作製
【化８２】
0006263269.tif 000107
【０３７５】
１−ベンジル６−ｔｅｒｔ−ブチル（トランス）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１，６（５Ｈ）−ジカルボキシレートをジクロロメタン（３ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）との混合溶液に溶解した。その混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を回転させながら蒸留し、少量のジクロロメタンを添加した。再び回転させながら溶媒を蒸留し、粗生成物（２６０ｍｇ）を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０３７６】
（３）  ベンジル（トランス）−６−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレートの作製
【化８３】
0006263269.tif 000108
【０３７７】
ベンジル（トランス）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、５−（ブロモメチル）−２−クロロピリミジン（３９３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７８６ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に添加し、その混合物を６０℃の油浴で１時間加熱した。その溶液を回転させながら蒸留し、分取クロマトグラフィー（溶離液は水：アセトニトリル＝１０：１〜１：１であった）によって分離して生成物を得た（３００ｍｇ、３段階収率：７５％）。
【０３７８】
（４）  ベンジル（トランス）−６−（（２−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレートの作製
【化８４】
0006263269.tif 000109
【０３７９】
ベンジル（トランス）−６−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン（４４９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３０ｍｇ）、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの１，４−ジオキサンに添加した。窒素による保護の下、その混合物を１１０℃の油浴で８時間加熱し、回転させながら蒸留により溶媒を除去した。残渣を分取クロマトグラフィー（溶離液は１０：１〜１：１の水：アセトニトリルであった）により精製して表題化合物を得た（１１３ｍｇ、収率：２３％）。
【０３８０】
（５）  Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（（トランス）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化８５】
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【０３８１】
ベンジル（トランス）−６−（（２−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボキシレート（１１３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）及びアンモニア水（０．５０ｍＬ）に溶解した。パラジウム−炭素触媒（３０ｍｇ）を添加し、水素を導入して２時間に亘って還元反応を行った。その混合物を吸引しながら濾過し、回転させながら溶液を蒸留した。残渣を分取クロマトグラフィー（溶離液は水：アセトニトリル＝１０：１〜１：１であった）により分離し、生成物を得た（３０ｍｇ、収率：３３％）。
【０３８２】
分子式：Ｃ２８Ｈ３２Ｆ２Ｎ８Ｏ  分子量：５３４．６  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．６３〜８．６６（ｍ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，２Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０〜４．７３（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｄｄ，Ｊ１＝２．８Ｈｚ，Ｊ２＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．４７〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．８６〜３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．３５〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．１１〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．６６〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．５５〜１．４５（ｍ，１Ｈ）。
【０３８３】
実施例１０：５（（４−（８−オキサ−３−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物１０）の作製
【化８６】
0006263269.tif 000111
【０３８４】
（１）  １−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−４−オールの作製
【化８７】
0006263269.tif 000112
【０３８５】
４−ヒドロキシピペリジン（２０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び５−（ブロモメチル）−２−クロロピリミジン（４１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８２８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で４時間反応させた。混合物を濾過し、蒸留によって溶媒を除去した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液はジクロロメタン：メタノール＝５０：１であった）により精製し、表題化合物を得た（３７８ｍｇ、収率：８３％）。
【０３８６】
（２）１−（（２−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−４−オールの作製
【化８８】
0006263269.tif 000113
【０３８７】
１−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−４−オール（３４２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン（４５３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１４３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．４７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。窒素の保護の下、上記混合物を１１０℃まで加熱し、８時間反応させた。その混合物を室温まで冷却し、濃縮した。水（１００ｍＬ）及び酢酸エーテル（１５０ｍＬ）を添加して水相から有機相を分離した。水相を酢酸エーテルで抽出した（１５０ｍＬで２回）。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１であった）によって精製し、表題化合物を得た（４８９ｍｇ、収率：６６％）。
【０３８８】
（３）  １−（（２−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−４−オンの作製
【化８９】
0006263269.tif 000114
【０３８９】
１−（（２−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−４−オール（４５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６ｍＬ）及びトリエチルアミン（４ｍＬ）に溶解し、三酸化硫黄ピリジン（７２３ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。添加の後、室温で２時間に亘り撹拌しながら反応を行った。水（１００ｍＬ）を添加した。酢酸エーテルで水相を抽出した（５０ｍＬで３回）。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１であった）によって精製し、表題化合物を得た（３６３ｍｇ、収率：８１％）。
【０３９０】
（４）  ５（（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化９０】
0006263269.tif 000115
【０３９１】
１−（（２−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−４−オン（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンヒドロクロリド（９１．３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、三塩化インジウム（２７０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１２時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で２時間に亘り更に撹拌した。抽出のため水（２０ｍＬ）及び酢酸エーテル（２０ｍＬで５回）を添加した。有機相を合わせ、濃縮して、無水硫酸ナトリウムによって乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）に供して表題化合物を得た（１３３ｍｇ、収率：３７％）。
【０３９２】
分子式：Ｃ３２Ｈ３８Ｆ２Ｎ８Ｏ  分子量：５８８．７  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８９．４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．０１（ｓ，１Ｈ）、８．４３〜８．４２（ｍ，３Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９〜４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．１０〜４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．４９（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．２２〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．９９〜２．０６（ｍ，３Ｈ）、１．７４〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．７３（ｍ，５Ｈ）、１．５６〜１．５８（ｍ，６Ｈ）、１．３６〜１．３８（ｍ，２Ｈ）。
【０３９３】
実施例１１：Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（８−モルフォリノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン（化合物１１）の作製
【化９１】
0006263269.tif 000116
【０３９４】
（１）  ｔｅｒｔ−ブチル８−モルフォリノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートの作製
【化９２】
0006263269.tif 000117
【０３９５】
ｔｅｒｔ−ブチル８−オキソ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（２２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びモルフォリン（８７０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。触媒量の酢酸（２０ｍｇ）を添加した。その混合物を室温で３０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。酢酸エーテル（１００ｍＬ）を添加した。その混合物を洗浄した。有機相を乾燥し、回転させながら蒸留して粗生成物（３００ｍｇ）を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０３９６】
（２）  ４−（３−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）モルフォリンの作製
【化９３】
0006263269.tif 000118
【０３９７】
ｔｅｒｔ−ブチル８−モルフォリノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）との混合溶液に溶解した。その混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を回転させながら蒸留した。炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、５−ブロモメチル−２−クロロピリミジン（３１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を添加した。その混合物を６０℃の油浴で１時間加熱した。溶媒を回転させながら蒸留によって除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により分離して生成物を得た（２３６ｍｇ、２段階収率７３％）。
【０３９８】
（３）  Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（８−モルフォリノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メチル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化９４】
0006263269.tif 000119
【０３９９】
４−（３−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）モルフォリン（２３６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン（３３２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２４ｍｇ）、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（４８ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に添加した。窒素による保護の下、上記混合物を１１０℃の油浴で８時間加熱した。回転させながら溶媒を蒸留し、残渣を分取クロマトグラフィー（溶離液は水：アセトニトリル＝１０：１〜１：１であった）によって分離し、生成物を得た（４１ｍｇ、収率：１０％）。
【０４００】
分子式：Ｃ３２Ｈ３８Ｆ２Ｎ８Ｏ  分子量：５８８．７  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６〜８．５２（ｍ，３Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０〜４．７４（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，４Ｈ）、２．６９（ｓ，５Ｈ）、２．３４〜２．４２（ｍ，６Ｈ）、２．１０〜２．１５（ｍ，３Ｈ）、１．６８〜１．７９（ｍ，８Ｈ）、１．０５〜１．３０（ｍ，４Ｈ）。
【０４０１】
実施例１２：Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（３−モルフォリノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン（化合物１２）の作製
【化９５】
0006263269.tif 000120
【０４０２】
（１）  ８−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−８−ジアザスピロ［３．２．１］オクタン−３−オンの作製
【化９６】
0006263269.tif 000121
【０４０３】
２０ｍＬのアセトニトリルに５−ブロモメチル−２−クロロピリミジン（６２１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンヒドロクロリド（３２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（５５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を１時間に亘り加熱還流した。回転させながら溶媒を蒸留し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エーテル＝５：１）によって分離して生成物を得た（３８７ｍｇ、収率：７７％）。
【０４０４】
（２）  ８−（（２−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンの作製
【化９７】
0006263269.tif 000122
【０４０５】
８−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（３８７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン（９３０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６３８ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３９ｍｇ）、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（７８ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に添加した。窒素による保護の下、上記混合物を１１０℃の油浴で８時間加熱した。回転させながら溶媒を蒸留し、残渣を分取クロマトグラフィー（溶離液は水：アセトニトリル＝１０：１〜１：１であった）によって分離し、表題化合物を得た（１３３ｍｇ、収率：１７％）。
【０４０６】
（３）  Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（３−モルフォリノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化９８】
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【０４０７】
８−（（２−（（５−フルオロ−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（１３３ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）との混合溶液に溶解し、モルフォリン（２２３ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及び酢酸（２０ｍｇ）を添加した。その混合物を室温で３時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エーテル（２０ｍＬ）を添加して水相から有機相を分離した。有機相を飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、乾燥し、回転させながら蒸留し、分取クロマトグラフィー（溶離液は水：アセトニトリル＝１０：１〜１：１であった）に供して生成物を分離した（４０ｍｇ、収率：３３％）。
【０４０８】
分子式：Ｃ３２Ｈ３８Ｆ２Ｎ８Ｏ  分子量：５８８．７  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：９．４８（ｂｒｓ．，１Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，２Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７〜４．７４（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，４Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｂｒｓ，５Ｈ）、２．０５〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．６８（ｍ，１０Ｈ）。
【０４０９】
実施例１３：５−（（３−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物１３）の作製
【化９９】
0006263269.tif 000124
【０４１０】
（１）  ｔｅｒｔ−ブチル８−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートの作製
【化１００】
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【０４１１】
５−（ブロモメチル）−２−クロロピリミジン（４１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６０６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（５０９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。室温で撹拌しながら４時間に亘って反応を行った。ＴＬＣによって検出される原材料が消失した後、得られた混合物を吸引しながら濾過し、濾過液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エーテル＝１：１）によって精製し、表題化合物を得た（６００ｍｇ、収率：８８．８％）。
【０４１２】
（２）  ８−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンの作製
【化１０１】
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【０４１３】
ｔｅｒｔ−ブチル８−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を撹拌しながら添加した。その混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣによって検出される原材料が消失した後、該混合物を吸引しながら濾過した。濾過液を濃縮した後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）に供して表題化合物を得た（４００ｍｇ、収率：９４．６％）。
【０４１４】
（３）  ８−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−３−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンの作製
【化１０２】
0006263269.tif 000127
【０４１５】
８−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（４００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、臭化エチル（３６３ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６９５．５ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。その混合物を４０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣによって検出される原材料が消失した後、該混合物を吸引しながら濾過した。濾過液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）に供して表題化合物を得た（３８０ｍｇ、収率：８５．２％）。
【０４１６】
（４）  ５−（（３−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化１０３】
0006263269.tif 000128
【０４１７】
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、８−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−３−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（１７５．６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６４３．５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）をナス型ボトルに添加し、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を添加した。窒素による保護の下、１１０℃で４時間反応を行った。反応混合物を吸引しながら濾過した。濾過液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）に供して表題化合物を得た（１００ｍｇ、収率：２８．５％）。
【０４１８】
分子式：Ｃ２９Ｈ３４Ｆ２Ｎ８  分子量：５３２．３  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．５４〜８．５８（ｍ，３Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４〜４．８８（ｍ，１Ｈ）、３．３７〜３．６０（ｍ，３Ｈ）、３．００〜３．２１（ｍ，４Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．２５〜２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．７１（ｍ，６Ｈ）、１．２２〜１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．１６〜１．２０（ｍ，４Ｈ）。
【０４１９】
実施例１４：５−（（８−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物１４）の作製
【化１０４】
0006263269.tif 000129
【０４２０】
（１）  ｔｅｒｔ−ブチル８−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートの作製
【化１０５】
0006263269.tif 000130
【０４２１】
ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、臭化エチル（１２９．６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。その混合物を４０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣによって検出される原材料が消失した後、該混合物を吸引しながら濾過した。濾過液を減圧下で蒸留して表題化合物を得た（２００ｍｇ、収率：８３．３％）。
【０４２２】
（２）  ８−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンの作製
【化１０６】
0006263269.tif 000131
【０４２３】
ｔｅｒｔ−ブチル８−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を撹拌しながら添加した。その混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによって検出される原材料が消失した後、その混合物を減圧下で蒸留して表題化合物を得た（１００ｍｇ、収率：８５．８％）。
【０４２４】
（３）  ３−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−８−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンの作製
【化１０７】
0006263269.tif 000132
【０４２５】
５−（ブロモメチル）−２−クロロピリミジン（１４６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２９４ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及び８−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（１００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。その混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣによって検出される原材料が消失した後、該混合物を吸引しながら濾過した。濾過液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）に供して表題化合物を得た（１５０ｍｇ、収率：７９．４％）。
【０４２６】
（４）  ５−（（８−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化１０８】
0006263269.tif 000133
【０４２７】
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン（１７０ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、３−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−８−エチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（１５０ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのナス型ボトルに添加し、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を添加した。窒素による保護の下、１１０℃で４時間反応を行い、その混合物を吸引しながら濾過した。濾過液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）に供して表題化合物を得た（１２０ｍｇ、収率：４０％）。
【０４２８】
分子式：Ｃ２９Ｈ３４Ｆ２Ｎ８  分子量：５３２．３  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，２Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ）、３．９５〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．００〜３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１１〜２．１６（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．３１〜１．３５（ｍ，３Ｈ）。
【０４２９】
実施例１５：Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリミジン−２−アミン（化合物１５）の作製
【化１０９】
0006263269.tif 000134
【０４３０】
（１）  ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの作製
【化１１０】
0006263269.tif 000135
【０４３１】
５−（ブロモメチル）−２−クロロピリミジン（５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（３７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４０４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。反応後、上記混合物を減圧下で濃縮し、水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エーテルで抽出した（２０ｍＬで３回）。相を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エーテル＝１：１）によって精製し、表題化合物を得た（５２０ｍｇ、収率：８３％）。
【０４３２】
（２）  ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの作製
【化１１１】
0006263269.tif 000136
【０４３３】
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン（３０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び４−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（９５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８１５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。窒素による保護の下、上記混合物を還流しながら一晩撹拌し、濾過した。濾過液を減圧によって濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）に供して表題化合物を得た（３５０ｍｇ、収率：６０％）。
【０４３４】
（３）  Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化１１２】
0006263269.tif 000137
【０４３５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。上記混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。相を分離した。有機相を乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．５％トリエチルアミンを添加したメタノール：ジクロロメタン＝０〜１：２０）により精製し、白色固体の表題化合物を得た（１１０ｍｇ、収率：６７％）。
【０４３６】
分子式：Ｃ２５Ｈ２８Ｆ２Ｎ８  分子量：４７８．５  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．０３（ｓ，１Ｈ）、８．４２〜８．４７（ｍ，３Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８〜４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、２．６２〜２．６６（ｍ，７Ｈ）、２．２０〜２．３１（ｍ，５Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４３７】
実施例１６：Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物１６）の作製
【化１１３】
0006263269.tif 000138
【０４３８】
（１）  ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの作製
【化１１４】
0006263269.tif 000139
【０４３９】
１００ｍＬのナス型ボトルに５−ブロモピリミジン（３．１６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（３．７２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２．４９ｇ、４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．８３ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、トルエン（８０ｍＬ）を添加した。窒素による保護の下、９０℃で１２時間反応を行った。その混合物を吸引しながら濾過し、濾過液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）により精製して、表題化合物を得た（３．１ｇ、収率：５８．７％）。
【０４４０】
（２）  ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの作製
【化１１５】
0006263269.tif 000140
【０４４１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．６４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を計量し、アセトニトリル（１２５ｍＬ）に添加した。Ｎ−ブロモブタンイミド（１．７８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、その混合物を２５℃で１６時間撹拌した。その反応溶液を濃縮した。酢酸エーテル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加して相を分離した。有機相を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）に供して表題化合物を得た（４０ｍｇ、収率：１．１７％）。
【０４４２】
（３）  ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの作製
【化１１６】
0006263269.tif 000141
【０４４３】
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１１．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９７．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのナス型ボトルに添加し、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。窒素による保護の下、１１０℃で２時間反応を行い、得られた混合物を吸引しながら濾過した。濾過液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）に供して表題化合物を得た（１５ｍｇ、収率：２２．２％）。
【０４４４】
（４）  Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化１１７】
0006263269.tif 000142
【０４４５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を撹拌しながら添加した。その混合物を２５℃で０．５時間に亘り撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エーテル（１０ｍＬ）で希釈した。該溶液がアルカリ性になるまでアンモニアガスを導入した。その溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）に供して表題化合物を得た（７ｍｇ、収率：５６．０％）。
【０４４６】
分子式：Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ８  分子量：４６４．５  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５．４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６〜４．９３（ｍ，１Ｈ）、３．１６〜３．１８（ｍ，４Ｈ）、３．０４〜３．０６（ｍ，４Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４４７】
実施例１７：Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物１７）の作製
【化１１８】
0006263269.tif 000143
【０４４８】
（１）  Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化１１９】
0006263269.tif 000144
【０４４９】
５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリミジン−２−アミン（２．０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルピペラジン（４８３ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２２１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３０１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９３０ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）を添加した。窒素を導入して上記系の空気を置き換え、８０℃で１８時間に亘り撹拌しながら反応を行った。その混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾過液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）に供して表題化合物を得た（８５９ｍｇ、４１％）。
【０４５０】
（２）  ５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化１２０】
0006263269.tif 000145
【０４５１】
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（８００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）との混合溶液に溶解した。その混合物を４０℃に加熱し、１８時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製し、表題化合物を得た（２８５ｍｇ、８２％）。
【０４５２】
（３）  Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化１２１】
0006263269.tif 000146
【０４５３】
５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（１９３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−６−（５−フルオロ−２−ヨードピリジン−４−イル）１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４１３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（４７．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８１５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４５．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。窒素を導入して上記反応系の空気を置き換えた。該混合物を１２０℃まで加熱し、８時間反応させ、濾過した。濾過液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）に供して表題化合物を得た（５２．６ｍｇ、収率：１１％）。
【０４５４】
分子式：Ｃ２５Ｈ２８Ｆ２Ｎ８  分子量：４７８．６  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９．０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：９．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９〜８．３１（ｍ，３Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９〜４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．０７〜３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．４３〜２．４６（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４５５】
実施例１８：５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物１８）の作製
【化１２２】
0006263269.tif 000147
【０４５６】
（１）  ５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化１２３】
0006263269.tif 000148
【０４５７】
５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリミジン−２−アミン（８００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−エチルピペラジン（３３０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８９ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１２１ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３７２ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を窒素による保護の下、８０℃で１８時間撹拌した。該混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝０〜１：３０）によって精製し、表題化合物を得た（４４０ｍｇ、収率：５１％）。
【０４５８】
（２）  ５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化１２４】
0006263269.tif 000149
【０４５９】
５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリミジン−２−アミン（４４０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解した。その混合物を４０℃に加熱し、１８時間反応させた。減圧下で溶媒を除去し、表題化合物を得て（１８０ｍｇ、収率：８９％）、これを直接次の工程で使用した。
【０４６０】
（３）  ５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化１２５】
0006263269.tif 000150
【０４６１】
４−フルオロ−６−（５−フルオロ−２−ヨードピリジン−４−イル）１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３５９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（１８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０９ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。窒素による保護の下、上記混合物を１００℃に加熱し、１６時間反応させた。その混合物を室温まで冷却し、メタノール（５ｍＬ）を添加した。その混合物をセライトにより濾過した。濾過液を真空で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．５％アンモニア水を添加したメタノール：ジクロロメタン＝０〜１：１０）により精製して白色固体の表題化合物を得た（１８ｍｇ、収率：４．２％）。
【０４６２】
分子式：Ｃ２６Ｈ３０Ｆ２Ｎ８  分子量：４９２．６  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，２Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５〜４．６２（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．２８（ｍ，４Ｈ）、２．８０〜２．９１（ｍ，４Ｈ）、２．７２〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４６３】
実施例１９：Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（４−（オキサシクロブタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物２０）の作製
【化１２６】
0006263269.tif 000151
【０４６４】
（１）  ６−（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの作製
【化１２７】
0006263269.tif 000152
【０４６５】
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン（９０６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。添加後、その混合物を室温で３０分間撹拌し、ＣｕＢｒ２（１．００ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、吸引しながら濾過した。回転させながら蒸留によって溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エーテル＝１：１）により精製して生成物を得た（４９８ｍｇ、収率：４５．４％）。
【０４６６】
（２）  ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）ピペラジン１−カルボキシレートの調製
【化１２８】
0006263269.tif 000153
【０４６７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３８０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、６−（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４９８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４４７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３８ｍｇ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（７６ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に添加した。窒素による保護の下、上記混合物を１１０℃の油浴で８時間加熱し、そして回転させながら蒸留によって溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エーテル＝１０：１〜１：１）により精製して、表題化合物を得た（２５６ｍｇ、収率：３３．３％）。
【０４６８】
（３）  Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（４−（オキサシクロブタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化１２９】
0006263269.tif 000154
【０４６９】
Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（１７０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、３−オキセタノン（３９．５ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その混合物を室温で２時間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３４．６ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。その混合物を室温で３０分間、更に撹拌した。回転させながら蒸留によって溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して生成物を得た（８２ｍｇ、収率：４２．１％）。
【０４７０】
分子式：Ｃ２７Ｈ３０Ｆ２Ｎ８Ｏ  分子量：５２０．６  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ：８．４７（ｍ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，２Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．５９〜４．６４（ｍ，３Ｈ）、３．５０〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４７１】
実施例２０：５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物２１）の作製
【化１３０】
0006263269.tif 000155
【０４７２】
（１）  ５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化１３１】
0006263269.tif 000156
【０４７３】
窒素による保護の下、反応ボトル中のトルエン（５０ｍＬ）に５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−ピリミジン−２−アミン（２．０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（６２０ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２２１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３０１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９３０ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を８０℃まで加熱し、１６時間反応させた。反応後、その混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾過液を濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エーテル＝５：１）によって分離し、表題化合物を得た（７５８ｍｇ、３４％）。
【０４７４】
（２）  ５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化１３２】
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【０４７５】
５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリミジン−２−アミン（７５８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。該混合物を４０℃に加熱し、１６時間反応させた。反応後、反応溶液を室温まで冷却し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して表題化合物を得た（２８２ｍｇ、７８％）。
【０４７６】
（３）  ５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化１３３】
0006263269.tif 000158
【０４７７】
５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（２８２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−６−（５−フルオロ−２−ヨードピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５２８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に添加した。窒素による保護の下、１２０℃で２時間反応を行い、吸引しながら濾過した。濾過液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）に供して表題化合物を得た（４０ｍｇ、収率：６％）。
【０４７８】
分子式：Ｃ２７Ｈ３２Ｆ２Ｎ８  分子量：５０６．６  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ：８．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，２Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，１Ｈ）、３．７１〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、２．９６〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．７７〜２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｓ，６Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．１１〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４７９】
実施例２１：５−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物２２）の作製
【化１３４】
0006263269.tif 000159
【０４８０】
（１）  ５−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化１３５】
0006263269.tif 000160
【０４８１】
Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン（９０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（６８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２０℃で３０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、該混合物を２０℃で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）及び酢酸エーテル（２０ｍＬ）を添加して相を分離した。有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により分離して表題化合物を得た（１９ｍｇ、収率：１８．９％）。
【０４８２】
分子式：Ｃ２８Ｈ３２Ｆ２Ｎ８  分子量：５１８．６  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ：８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．０９〜８．２０（ｍ，３Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．１７〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、４．８９〜４．９１（ｍ，１Ｈ）、２．９５〜３．１５（ｍ，４Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．５２〜２．６８（ｍ，４Ｈ）、２．２６〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．２９〜１．３１（ｍ，１Ｈ）、０．５５〜０．５７（ｍ，２Ｈ）、０．２１〜０．２９（ｍ，２Ｈ）。
【０４８３】
実施例２２：Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（（シス）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン（化合物２３）の作製
【化１３６】
0006263269.tif 000161
【０４８４】
（１）  ｔｅｒｔ−ブチル（シス）−５−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレートの作製
【化１３７】
0006263269.tif 000162
【０４８５】
ｔｅｒｔ−ブチル（シス）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び５−（ブロモメチル）−２−クロロピリミジン（４９０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を計量し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に添加し、トリエチルアミン（２３８ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を直接濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エーテル＝３：１）により精製して表題化合物を得た（３００ｍｇ、収率：７５．２％）。
【０４８６】
（２）  ｔｅｒｔ−ブチル（シス）−５−（（２−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレートの作製
【化１３８】
0006263269.tif 000163
【０４８７】
ｔｅｒｔ−ブチル（シス）−５−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン（２６９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（８７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５８７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を計量し、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に添加した。窒素による保護の下、上記混合物を１１０℃まで加熱し、１６時間反応させた。その混合物を吸引しながら濾過し、濾過液を濃縮して、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製し、表題化合物を得た（３７０ｍｇ、収率：６８．７％）。
【０４８８】
（３）  Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（（シス）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）メチル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化１３９】
0006263269.tif 000164
【０４８９】
ｔｅｒｔ−ブチル（シス）−５−（（２−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を計量し、ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解した。氷浴の条件下でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。その混合物を、その後室温まで温めて２時間に亘って撹拌した。回転させながら反応溶液を蒸留し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解して、炭酸水素ナトリウムで中和し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）によって精製し、表題化合物を得た（２５０ｍｇ、収率：８１．２％）。
【０４９０】
分子式：Ｃ２７Ｈ３０Ｆ２Ｎ８  分子量：５０４．６  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．５１〜８．５４（ｍ，３Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５〜４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．１２〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．３５〜３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．１６〜３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．０８〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．９６〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．７７〜２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．４０〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．１５〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４９１】
実施例２３：Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（（シス）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン（化合物２４）の作製
【化１４０】
0006263269.tif 000165
【０４９２】
（１）  ｔｅｒｔ−ブチル（シス）−６−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートの作製
【化１４１】
0006263269.tif 000166
【０４９３】
５−（ブロモメチル）−２−クロロピリミジン（１８３．４ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１３４．３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（シス）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。その混合物を室温で４時間撹拌し、吸引しながら濾過した。濾過液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）により精製して表題化合物を得た（１０２ｍｇ、収率：６５．４％）。
【０４９４】
（２）  ｔｅｒｔ−ブチル（シス）−６−（（２−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートの作製
【化１４２】
0006263269.tif 000167
【０４９５】
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン（８５．６ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（シス）−６−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２７ｍｇ、０．０５６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２７６．６ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２５．９ｍｇ、０．０２８３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に添加した。窒素による保護の下、１１０℃で６時間反応を行い、その混合物を吸引しながら濾過した。濾過液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）により精製し、表題化合物を得た（８０ｍｇ、収率：４５．６％）。
【０４９６】
（３）  Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（（シス）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）メチル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化１４３】
0006263269.tif 000168
【０４９７】
ｔｅｒｔ−ブチル（シス）−６−（（２−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で２時間撹拌した。反応後、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相と水相とに分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により分離し、白色固体の表題化合物を得た（３０ｍｇ、収率：４４．８％）。
【０４９８】
分子式：Ｃ２８Ｈ３２Ｆ２Ｎ８  分子量：５１８．６  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：９．３１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，２Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．２４〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、４．６５〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、３．２２〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．８４〜２．９４（ｍ，３Ｈ）、２．６８〜２．７２（ｍ，６Ｈ）、２．３９〜２．４８（ｍ，１Ｈ）、１．５８〜１．７３（ｍ，１１Ｈ）。
【０４９９】
実施例２４：Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（（シス）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン（化合物２５）の作製
【化１４４】
0006263269.tif 000169
【０５００】
（１）  ｔｅｒｔ−ブチル（シス）−１−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートの作製
【化１４５】
0006263269.tif 000170
【０５０１】
５−（ブロモメチル）−２−クロロピリミジン（１８３．４ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１３４．３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（シス）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。その混合物を室温で４時間撹拌した。該混合物を吸引しながら濾過し、濾過液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）により精製して表題化合物を得た（１２５ｍｇ、収率：８０．１％）。
【０５０２】
（２）  ｔｅｒｔ−ブチル（シス）−１−（（２−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレートの作製
【化１４６】
0006263269.tif 000171
【０５０３】
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン（８５．６ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（シス）−１−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２７ｍｇ、０．０５６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２７６．６ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２５．９ｍｇ、０．０２８３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に添加した。窒素の保護の下、１１０℃で６時間反応を行った。その混合物を吸引しながら濾過し、濾過液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）により精製して表題化合物を得た（９５ｍｇ、収率：５４．２％）。
【０５０４】
（３）  Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（（シス）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化１４７】
0006263269.tif 000172
【０５０５】
ｔｅｒｔ−ブチル（シス）−１−（（２−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（９５ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で２時間撹拌した。反応後、その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により分離して白色固体の表題化合物を得た（４０ｍｇ、収率：５０．３％）。
【０５０６】
分子式：Ｃ２８Ｈ３２Ｆ２Ｎ８  分子量：５１８．６  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：１０．３０（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，２Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、３．８１〜３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．２７〜３．４１（ｍ，３Ｈ）、３．０９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｓ，１Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．４８〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．４８〜１．７２（ｍ，１０Ｈ）。
【０５０７】
実施例２５：５−（（（１Ｓ，６Ｒ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物２６）の作製
【化１４８】
0006263269.tif 000173
【０５０８】
（１）  ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，６Ｒ）−８−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレートの作製
【化１４９】
0006263269.tif 000174
【０５０９】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，６Ｒ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレート（２４０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び５−（ブロモメチル）−２−クロロピリミジン（３５２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に添加し、トリエチルアミン（２２８ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１６時間撹拌した。該混合物を直接濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）により精製して表題化合物を得た（３１０ｍｇ、収率：８１．０％）。
【０５１０】
（２）  ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，６Ｒ）−８−（（２−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレートの作製
【化１５０】
0006263269.tif 000175
【０５１１】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，６Ｒ）−８−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン（２７５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（８６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７４３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を計量し、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に添加した。窒素による保護の下、その混合物を１１０℃まで加熱し、１６時間反応させた。その混合物を吸引しながら濾過し、濾過液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製して表題化合物を得た（３４０ｍｇ、収率：６１．８％）。
【０５１２】
（３）  ５−（（（１Ｓ，６Ｒ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化１５１】
0006263269.tif 000176
【０５１３】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，６Ｒ）−８−（（２−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレート（３４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を計量し、ジクロロメタン（８ｍＬ）に添加した。トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を氷浴の条件下で添加した。添加後、上記混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウムで中和して濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により分離して表題化合物を得た（２６０ｍｇ、収率：９２．１％）。
【０５１４】
分子式：Ｃ２７Ｈ３０Ｆ２Ｎ８  分子量：５０４．６  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，２Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７〜４．９２（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８〜３．４７（ｍ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１〜３．０７（ｍ，３Ｈ）、２．８４〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．４８〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．１７〜２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．０１〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５１５】
実施例２６：Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（（１Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン（化合物２７）の作製
【化１５２】
0006263269.tif 000177
【０５１６】
Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（（１Ｓ，６Ｒ）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）メチル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化１５３】
0006263269.tif 000178
【０５１７】
５−（（（１Ｓ，６Ｒ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に添加した。氷浴の条件下で、ホルムアルデヒド水溶液（０．５ｍＬ、３７％）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、その混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。その反応溶液を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）に供して表題化合物を得た（７０ｍｇ、収率：６８．１％）。
【０５１８】
分子式：Ｃ２８Ｈ３２Ｆ２Ｎ８  分子量：５１８．６  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，２Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５〜４．８９（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３〜３．２８（ｍ，１Ｈ）、２．９１〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．１７〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．９６〜２．０２（ｍ，３Ｈ）、１．８８〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５１９】
実施例２７：５−（（（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物２８）の作製
【化１５４】
0006263269.tif 000179
【０５２０】
（１）  ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，６Ｓ）−８−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレートの作製
【化１５５】
0006263269.tif 000180
【０５２１】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び５−（ブロモメチル）−２−クロロピリミジン（３９０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に添加し、トリエチルアミン（２８５ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１６時間撹拌し、直接濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エーテル＝３：１）によって精製し、表題化合物を得た（１９５ｍｇ、収率：６１．７％）。
【０５２２】
（２）  ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，６Ｓ）−８−（（２−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレートの作製
【化１５６】
0006263269.tif 000181
【０５２３】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，６Ｓ）−８−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン（９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２９５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を計量し、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に添加した。窒素による保護の下、上記混合物を１１０℃まで加熱し、１６時間反応させた。その混合物を吸引しながら濾過し、濾過液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製して表題化合物を得た（１０４ｍｇ、収率：５６．７％）。
【０５２４】
（３）  ５−（（（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化１５７】
0006263269.tif 000182
【０５２５】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，６Ｓ）−８−（（２−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレート（１０４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を計量し、ジクロロメタン（８ｍＬ）に添加した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を氷浴の条件下で添加した。添加後、その混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。回転させながら反応溶液を蒸留し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウムで中和して濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）により分離して表題化合物を得た（４４ｍｇ、収率：５２．９％）。
【０５２６】
分子式：Ｃ２７Ｈ３０Ｆ２Ｎ８  分子量：５０４．６  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．２６〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、４．６８〜４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．６０〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．３１〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．９５〜３．０９（ｍ，３Ｈ）、２．８３〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６０〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５２７】
実施例２８：Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（（１Ｒ，６Ｓ）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン（化合物２９）の作製
【化１５８】
0006263269.tif 000183
【０５２８】
（１）  ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，６Ｓ）−８−（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレートの作製
【化１５９】
0006263269.tif 000184
【０５２９】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び５−（ブロモメチル）−２−クロロピリミジン（９７．５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（７１．２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。室温で４時間に亘って反応を行った。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液はジクロロメタン：メタノール＝３０：１であった）により精製し、表題化合物を得た（９７．３ｍｇ、収率：６１％）。
【０５３０】
（２）  ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，６Ｓ）−８−（（２−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレートの作製
【化１６０】
0006263269.tif 000185
【０５３１】
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン（８４．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，６Ｓ）−８−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレート（９５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２５．６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２６．７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２７３．７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。窒素の保護の下、上記混合物を１１０℃まで加熱し、８時間反応させた。その混合物を室温まで冷却し、濃縮した。水（３０ｍＬ）及び酢酸エーテル（５０ｍＬ）を添加して水相から有機相を分離した。水相を酢酸エーテルで抽出し（５０ｍＬで２回）、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液はジクロロメタン：メタノール＝２０：１であった）によって精製し、表題化合物を得た（８８．２ｍｇ、収率：５２％）。
【０５３２】
（３）  ５−（（（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化１６１】
0006263269.tif 000186
【０５３３】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，６Ｓ）−８−（（２−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレート（８８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に添加した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留によって除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝８に調整し、ジクロロメタン：メタノール（１０：１）の混合溶液で抽出した（２０ｍＬで３回）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、濃縮して表題化合物を得て（１００ｍｇの粗生成物）、これを精製せずに直接次の工程で使用した。
【０５３４】
（４）  Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（（１Ｒ，６Ｓ）−３−メチル−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）メチル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化１６２】
0006263269.tif 000187
【０５３５】
５−（（（１Ｒ，６Ｓ）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇの粗生成物）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド水溶液（３７％、１１８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間に亘り反応を行い、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９１．７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をその溶液に添加して、室温で１時間更に撹拌した。反応後、石油エーテル（５０ｍＬ）を反応溶液に添加し、その溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して表題化合物を得た（２０ｍｇ、２段階収率：２６．４％）。
【０５３６】
分子式：Ｃ２８Ｈ３２Ｆ２Ｎ８  分子量：５１８．６  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：８．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，２Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６〜４．９２（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７〜３．３１（ｍ，１Ｈ）、２．８９〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２３〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．０１〜２．０７（ｍ，５Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５３７】
実施例２９：Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（（シス）−６−メチル−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン（化合物３０）の作製
【化１６３】
0006263269.tif 000188
【０５３８】
（１）  ｔｅｒｔ−ブチル（シス）−８−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−６−メチル−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレートの作製
【化１６４】
0006263269.tif 000189
【０５３９】
トリエチルアミン（３３６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル（シス）−６−メチル−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及び５−（ブロモメチル）−２−クロロピリミジン（６６０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に添加し、その混合物を２０℃で５時間撹拌した。反応後、その混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エーテル＝２：１）により分離して生成物を得た（２００ｍｇ、収率：５１．２％）。
【０５４０】
（２）  ｔｅｒｔ−ブチル（シス）−８−（（２−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−６−メチル−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレートの作製
【化１６５】
0006263269.tif 000190
【０５４１】
ｔｅｒｔ−ブチル（シス）−８−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−６−メチル−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン（２０６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３７０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に添加した。窒素による保護の下、その混合物を１１０℃の油浴で８時間加熱した。反応後、その反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して生成物を得た（５０ｍｇ、収率：１４．２％）。
【０５４２】
（３）  Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（（シス）−６−メチル−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−８−イル）メチル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化１６６】
0006263269.tif 000191
【０５４３】
ｔｅｒｔ−ブチル（シス）−８−（（２−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−６−メチル−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に添加した。トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を該反応系に滴下して加えた。その混合物を２０℃で５時間撹拌した。反応後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（２ｍＬ）を滴下して加えた。減圧蒸留による更なる濃縮の後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）により分離して生成物を得た（１２ｍｇ、収率：２８．６％）。
【０５４４】
分子式：Ｃ２８Ｈ３２Ｆ２Ｎ８  分子量：５１８．６  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ：８．５２（ｂｒｓ，３Ｈ）、８．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．６０〜４．６８（ｍ，１Ｈ）、３．７３〜３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．４３〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．０６〜３．１４（ｍ，３Ｈ）、２．９０〜３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．６８〜２．７３（ｍ，４Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．８２〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｓ，６Ｈ）、０．８０〜０．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０５４５】
実施例３０：Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（（シス）−１−メチル−３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−７−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン（化合物３１）の作製
【化１６７】
0006263269.tif 000192
【０５４６】
（１）  ｔｅｒｔ−ブチル（シス）−７−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−１−メチル−３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレートの作製
【化１６８】
0006263269.tif 000193
【０５４７】
ｔｅｒｔ−ブチル（シス）−１−メチル−３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、５−（ブロモメチル）−２−クロロピリミジン（０．１３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１８時間、撹拌しながら反応を行った。反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エーテル＝５：１）により精製して黄色固体の表題化合物を得た（０．１５ｇ、収率：８０．２％）。
【０５４８】
（２）  ｔｅｒｔ−ブチル（シス）−７−（（２−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−１−メチル−３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレートの作製
【化１６９】
0006263269.tif 000194
【０５４９】
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（シス）−７−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−１−メチル−３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレート（０．１１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。窒素による保護の下、その混合物を１００℃まで加熱し、６時間に亘って撹拌しながら反応させた。その反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）により精製して黄色固体の表題化合物を得た（０．１２ｇ、収率：６２．２％）。
【０５５０】
（３）  Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（（シス）−１−メチル−３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−７−イル）メチル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化１７０】
0006263269.tif 000195
【０５５１】
ｔｅｒｔ−ブチル（シス）−７−（（２−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−１−メチル−３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で３時間に亘り撹拌しながら反応させた。該反応溶液を濃縮した。酢酸エーテル（３０ｍＬ）を添加した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬで２回）を洗浄に使用した。有機相を無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過した。濾過液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）に供して黄色固体の表題化合物を得た（５８ｍｇ、収率：４７．２％）。
【０５５２】
分子式：Ｃ２８Ｈ３２Ｆ２Ｎ８  分子量：５１８．６２  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．０７（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，２Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７〜４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３〜３．０８（ｍ，６Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．７２〜１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）、１．４７〜１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．１５〜１．２９（ｍ，４Ｈ）。
【０５５３】
実施例３１：（（（１Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物３２）の作製
【化１７１】
0006263269.tif 000196
【０５５４】
（１）  ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボキシレートの作製
【化１７２】
0006263269.tif 000197
【０５５５】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボキシレート（３５０．０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（７１５．０ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）及び５−（ブロモメチル）−２−クロロピリミジン（７３４．０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を更に２時間撹拌した。反応が完了した後、反応溶液を濃縮し、酢酸エーテル（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を添加して相を分離した。水相を酢酸エーテル（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エーテル＝１：１）により分離して表題化合物を得た（５００ｍｇ、収率：８７．０％）。
【０５５６】
（２）  ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（２−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］オクタン−６−カルボキシレートの作製
【化１７３】
0006263269.tif 000198
【０５５７】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、及び５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン（４６５．５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１４１．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１４７．０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を添加した。窒素による保護の下、上記混合物を１１０℃まで加熱し、１６時間反応させた。反応溶液を濾過した。濾過液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により分離して表題化合物を得た（４００ｍｇ、収率：４４．０％）。
【０５５８】
（３）  （（（１Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化１７４】
0006263269.tif 000199
【０５５９】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３−（（２−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］オクタン−６−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）との混合溶液に溶解した。その混合物を２０℃で３０分間撹拌した。その混合物を濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加した。更なる濃縮の後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により分離して表題化合物を得た（１６０ｍｇ、収率：６４．２％）。
【０５６０】
分子式：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ８  分子量：４９０．６  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．０４（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１〜４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．６２〜４．６７（ｍ，１Ｈ）、３．８７〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．１８〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．０５〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．１１〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５６１】
実施例３２：Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（（１Ｒ，５Ｓ）−６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン（化合物３３）の作製
【化１７５】
0006263269.tif 000200
【０５６２】
（１）  Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（（１Ｒ，５Ｓ）−６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）メチル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化１７６】
0006263269.tif 000201
【０５６３】
５−（（（１Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド水溶液（０．５ｍＬ）を添加した。その混合物を０．５時間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６４．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をその溶液に添加して、更に０．５時間撹拌した。その試料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）により直接分離して表題化合物を得た（２０ｍｇ、収率１９．４％）。
【０５６４】
分子式：Ｃ２７Ｈ３０Ｆ２Ｎ８  分子量：５０４．６  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ：８．６０（ｓ，２Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０〜４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．６２〜４．７１（ｍ，１Ｈ）、３．９１〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．０４〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｂｒｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．３５〜２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．１８〜２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５６５】
実施例３３：５−（（（１Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物３４）の作製
【化１７７】
0006263269.tif 000202
【０５６６】
（１）  ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，５Ｒ）−３−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボキシレートの作製
【化１７８】
0006263269.tif 000203
【０５６７】
トリエチルアミン（０．７７ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，５Ｒ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及び５−ブロモメチル−２−クロロピリミジン（７８４ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に添加した。その混合物を室温で５時間撹拌した。反応後、その溶液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エーテル＝２：１）により分離して生成物を得た（７５０ｍｇ、収率：９１．６％）。
【０５６８】
（２）  ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，５Ｒ）−３−（（２−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボキシレートの作製
【化１７９】
0006263269.tif 000204
【０５６９】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，５Ｒ）−３−（（２−クロロピリミジニル−５−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン（２２３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４０１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、及びＸ−Ｐｈｏｓ（１１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に添加した。窒素による保護の下、その混合物を１１０℃で８時間反応させた。反応後、その混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により分離して生成物を得た（２１０ｍｇ、収率：５７．７％）。
【０５７０】
（３）  ５−（（（１Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化１８０】
0006263269.tif 000205
【０５７１】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，５Ｒ）−３−（（２−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に添加した。トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を滴下して加えた。その混合物を室温で５時間撹拌した。反応後、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（２ｍＬ）を滴下して加えた。減圧下での更なる濃縮の後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）により分離して生成物を得た（１２０ｍｇ、収率：６８．８％）。
【０５７２】
分子式：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ８  分子量：４９０．６  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：８．６０（ｓ，２Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６〜４．６１（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．１２〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．２２〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｓ，１Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５７３】
実施例３４：Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（（１Ｓ，５Ｒ）−６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン（化合物３５）の作製
【化１８１】
0006263269.tif 000206
【０５７４】
（１）  ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，５Ｒ）−３−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボキシレートの作製
【化１８２】
0006263269.tif 000207
【０５７５】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，５Ｒ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボキシレート（２５６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、５−（ブロモメチル）−２−クロロピリミジン（２６７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１７８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に添加し、その混合物を６０℃で１時間加熱した。反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して生成物を分離した（３００ｍｇ、収率：７１．６％）。
【０５７６】
（２）  （１Ｒ，５Ｒ）−３−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの作製
【化１８３】
0006263269.tif 000208
【０５７７】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，５Ｒ）−３−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）との混合溶液に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を濃縮し、少量のジクロロメタンを添加した。その混合物を再度濃縮して粗生成物（２０１ｍｇ）を得た。その生成物を精製せずに次の工程で使用した。
【０５７８】
（３）  （１Ｓ，５Ｒ）−３−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの作製
【化１８４】
0006263269.tif 000209
【０５７９】
（１Ｒ，５Ｒ）−３−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（２０１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド水溶液（４０％、０．６７ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。上記混合物を室温で２時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５６１ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。添加後、その混合物を室温で３０分間更に撹拌した。反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して生成物を得た（１２４ｍｇ、２段階収率：５６．２％）。
【０５８０】
（４）  Ｎ−（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（（１Ｓ，５Ｒ）−６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）メチル）ピリミジン−２−アミンの作製
【化１８５】
0006263269.tif 000210
【０５８１】
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（（２−クロロピリミジン−５−イル）メチル）−６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（１２４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン（１５７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３３８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３０ｍｇ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に添加した。窒素による保護の下、その混合物を１１０℃で８時間加熱した。反応溶液を濃縮し、逆相分取クロマトグラフィー（水：メタノール＝１０：１〜１：１）により分離して表題化合物を得た（２６ｍｇ、収率：１０．０％）。
【０５８２】
分子式：Ｃ２７Ｈ３０Ｆ２Ｎ８  分子量：５０４．６  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ：８．５９（ｓ，２Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．７４（ｍ，３Ｈ）、３．６４〜３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．２３〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．０６〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．９３〜２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．１３〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６Ｈ）。