(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ
【化９０】
0006409004.tif 000121
（式中、
Ｒ１が、ＨまたはＦを表し、
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ１〜Ｃ６ハロゲン化アルキルを表し、
Ｒ３が、ハロゲン、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロゲン化アルキルを表し、
Ｌが、直接結合であるかまたはＣＨ２を表し、
Ｒ４が、Ｃ≡Ｎ、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルキル、１つまたは２つのハロゲン化アルキル、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルコキシまたは１つまたは２つのハロゲンで任意選択的に置換される
【化９１】
0006409004.tif 000122
（Ｘが、ＣまたはＮを表し、ここで、Ｎが、１つまたは２つの位置に存在し、
＊が、結合点を表す）
を含む群から選択されるか、または
Ｒ４が、
【化９２】
0006409004.tif 000123
（Ｍが、Ｃ、ＮまたはＣＣ≡Ｎを表し、
ＡおよびＢがそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルを表し、または
ＡおよびＢが、それらが結合される前記炭素原子と一緒に、５員、６員または７員の炭素環式飽和または不飽和環を形成し、
＊が、結合点を表す）である）
の化合物であって、
ただし、５−メチル−２−［［（４−メチル−２−チアゾリル）アミノ］カルボニル］ではない化合物、
またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
前記ハロゲン化アルキルがＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ３であり、Ｒ３が、ＨまたはＣｌである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、Ｃ≡Ｎ、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルキル、１つまたは２つのハロゲン化アルキル、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルコキシまたは１つまたは２つのハロゲンで任意選択的に置換される
【化９３】
0006409004.tif 000124
【化９４】
0006409004.tif 000125
（＊が、結合点を表す）
を含む群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
５−メチル−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
５−クロロ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
４，５−ジクロロ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−フタルアミド酸
Ｎ−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
Ｎ−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
４，５−ジクロロ−Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
４，５−ジクロロ−Ｎ−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
４，５−ジクロロ−Ｎ−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フタルアミド酸
４，５−ジクロロ−Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−フタルアミド酸
５−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
４，５−ジメチル−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
２−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
２−（（４−メチルピリミジン−２−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
２−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
５−ブロモ−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イル−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−ピリジン−３−イル−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−キノリン−２−イル−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（５，６−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−フタルアミド酸
Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−プロピル−フタルアミド酸
Ｎ５−イソプロペニル−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
Ｎ５−イソプロピル−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
２−（（２−メチルピリミジン−４−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
２−（（４，５−ジメチルピリミジン−２−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
２−（（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
２−（（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−４，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸
２−（（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）カルバモイル）−４，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸
２−（（５，６−ジメチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−４，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸
２−（（２−メチルピリミジン−４−イル）カルバモイル）−４，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸
２−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
またはその薬学的に許容できる塩を含む群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物を活性成分として含む、治療用医薬組成物。
【請求項８】
神経変性疾患、精神疾患、運動ニューロン疾患、末梢神経障害、疼痛、神経炎症またはアテローム性動脈硬化症を治療するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物を活性成分として含む、医薬組成物。
【請求項９】
アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、外傷性脳損傷、網膜変性症、光誘発光受容体変性、てんかん、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭葉変性症、脊髄性筋萎縮症、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、急性および慢性の疼痛、定着した疼痛の予防および治療、神経因性疼痛、腰痛、術後疼痛、炎症性疼痛、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症または多発性硬化症を治療するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物を活性成分として含む、医薬組成物。
【請求項１０】
式Ｃ
【化９７】
0006409004.tif 000126
（式中、
Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ１０が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ１〜Ｃ６ハロゲン化アルキルを表し、
Ｒ１１が、ハロゲン、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロゲン化アルキルを表し、
ｎが、０または１であり、
Ｒ１２が、
【化９８】
0006409004.tif 000127
を含む群から選択される）で表される化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
Ｒ１０が、ＣＨ３、ＣＨＣＨ２、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ≡ＮまたはＣＦ３を表し、Ｒ７が、Ｈ、ＣＦ３またはＣｌを表す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
５−ブロモ−Ｎ−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−ピリジン−３−イル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−キノリン−２−イル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−（５，６−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−イソプロペニル−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−プロピル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４，５−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−イソプロピル−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４，５−ジクロロ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４，５−ジクロロ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸イソプロピルエステル
４，５−ジクロロ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸メチルエステル
４，５−ジクロロ−Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−フタルアミド酸イソプロピルエステル
４，５−ジクロロ−Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−フタルアミド酸エチルエステル
Ｎ−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−４，５−ビス−トリフルオロメチル−フタルアミド酸メチルエステル
またはその薬学的に許容できる塩
を含む群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１０〜１２のいずれか1項に記載の化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１０〜１２のいずれか1項に記載の化合物を活性成分として含む、治療用医薬組成物。
【請求項１５】
神経変性疾患、精神疾患、運動ニューロン疾患、末梢神経障害、疼痛、神経炎症またはアテローム性動脈硬化症を治療するための、請求項１０〜１２のいずれか1項に記載の化合物を活性成分として含む、医薬組成物。
【請求項１６】
アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、外傷性脳損傷、網膜変性症、光誘発光受容体変性、てんかん、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭葉変性症、脊髄性筋萎縮症、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、急性および慢性の疼痛、定着した疼痛の予防および治療、神経因性疼痛、腰痛、術後疼痛、炎症性疼痛、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症または多発性硬化症を治療するための、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の化合物を活性成分として含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ソルチリン受容体の阻害剤であり、したがって、治療に有用な特定のＮ置換された５置換フタルアミド酸および前記化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ソルチリン（ＮＴＲ−３またはＧＰ９５とも呼ばれる）は、ＳｏｒＬＡ、ＳｏｒＣＳ１、ＳｏｒＣＳ２およびＳｏｒＣＳ３も含む選別受容体のＶｐｓ１０ｐ（液胞タンパク質選別１０タンパク質（ｖａｃｕｏｌａｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｏｒｔｉｎｇ  １０  ｐｒｏｔｅｉｎ））ドメインファミリーに属するＩ型膜受容体である（Ｗｉｌｌｎｏｗ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，１２：８９９−９０９（２００８））。Ｖｐｓ１０ｐファミリーは、約７００のアミノ酸のＶｐｓ１０ｐ細胞外ドメインを共有し、元々はサッカロマイセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）において選別受容体として特定され、ソルチリンにおいて、構造が報告されているいわゆる１０枚羽β−プロペラを形成する細胞外部分全体を包含する（Ｑｕｉｓｔｇａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ，１：９６−８（２００９））。ソルチリンは、末梢神経系および中枢神経系において、ニューロン中でならびに肝臓、心臓、睾丸、子宮、腎臓、骨格筋、Ｔ細胞、Ｂ細胞およびＮＫ細胞を含む他の組織および細胞中で広く発現される（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２：３５９９−３６０５（１９９７）；Ｈｅｒｍａｎ−Ｂｏｒｇｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，６５：２１６−２１９（１９９９））。Ｈｅｒｄａ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，３７（５）：８５４−６６（２０１２））。ソルチリンの分布はリガンド相互作用によって調節され得るが、このタンパク質のごく一部のみが細胞表面において発現される一方、推定される９０％は、細胞内に局在する。
【０００３】
ソルチリンは、ソルチリン−Ｐ７５複合体への結合によって、いくつかの神経変性疾患の細胞および動物モデルの変性および細胞死を誘発するｐｒｏ−ＮＧＦ、ｐｒｏＮＴ３およびｐｒｏ−ＢＤＮＦを含むプロニューロトロフィンのアポトーシス促進効果を媒介することが示されている（Ｎｙｋｊａｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，４２７（６９７７）：８４３−８（２００４））。さらに、ソルチリンは、ニューロトロフィン受容体の輸送および選別を媒介し、ｐｒｏＢＤＮＦ分泌の制御因子でもある（Ｅｖａｎｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，８６（３４）：２９５５６−６７（２０１１））。それによって、ソルチリンは、ニューロトロフィンの成熟体およびプロ体（ｐｒｏ−ｆｏｒｍ）のほぼ逆の作用の間のバランスの主要制御因子であると考えられる。ソルチリン−Ｐ７５媒介性アポトーシスの標的化は、急性および慢性の神経変性病態に関連する細胞および動物モデルでの試験に基づいて、神経変性疾患の防御機構として提案されている。特に、ソルチリンノックアウトマウスが部分神経損傷疼痛モデルにおいて防御されることが分かったため、ソルチリンは、疼痛に有益な効果を与えることが示唆されている（Ｎｙｋｊａｅｒらの国際公開第２００９／１５５９３２  Ａ２号パンフレット）。
【０００４】
プロニューロトロフィンに加えて、ソルチリンのいくつかの結合パートナーが特定されている。ソルチリンは、神経ペプチドニューロテンシンの受容体であることが示されており（Ｍａｚｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，２７３（４１）：２６２７３−６（１９９８））、より最近では、プログラニュリン（ＰＧＲＮ）の受容体として機能することも示されている（Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｎ，６８（４）：６５４−６７，（２０１０），Ｃａｒｒａｓｑｕｉｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ，８７（６）：８９０−７（２０１０））。ニューロテンシンおよびプログラニュリンの結合部位は、同じアミノ酸に局在することが特徴付けられ、示されている一方（Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｎ，６８（４）：６５４−６７，（２０１０），Ｑｕｉｓｔｇａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ，１：９６−８（２００９），Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１１；６（６）：ｅ２１０２３（２０１１））、プロニューロトロフィン結合は機能試験においてニューロテンシンによって阻害されるが、プロニューロトロフィン結合部位は、ニューロテンシン結合部位と別個の部分に局在化することが示唆されている（Ｓｅｒｕｐ  Ａｎｄｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２８５（１６）：１２２１０−２２（２０１０））。
【０００５】
最近、ソルチリンは、結合によるＰＧＲＮの除去、続いて、細胞取り込みおよびリソソームへの分配を媒介することが示されている。ＰＧＲＮは、神経栄養特性を有し、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、ＲＮＡ結合タンパク質ＴＡＲ  ＤＮＡ−結合タンパク質４３（ＴＤＰ−４３）に対して陽性の封入体を特徴とする神経変性疾患に関連付けられている。ＦＴＬＤ患者の一部では、ＰＧＲＮ発現は、ＧＲＮ遺伝子の突然変異により減少される。マウスにおいて、ソルチリンノックアウトが、ＰＧＲＮレベルを増加させることが報告され、ＰＧＲＮ＋／−マウスにおけるソルチリン欠損が、ＰＧＲＮを少なくとも野生型（ＷＴ）レベルに増加させることが分かっている。したがって、ソルチリンの標的化は、ＦＴＬＤにおける神経変性を停止させるかまたは遅らせるために、ＰＧＲＮ発現レベルを軽減または正常化することが示唆されている（Ｐｒｕｄｅｎｃｉｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．１０９（５２）：２１５１０−５（２０１２））。ゲノムワイドスクリーニングにより、ＳＯＲＴ１遺伝子座の近傍のＳＮＰが、ＰＧＲＮ発現レベルと関連付けられ、さらに、アンチセンスオリゴヌクレオチドによってマウスの脳内のＴＤＰ−４３を減少させた後の改変された発現およびスプライシングを調べることにより、ソルチリンが、いくつかの選択的にスプライシングされた遺伝子の中でも特に、ＡＬＳおよびＴＳＤＰ−４３病理における役割を担っていることが確認された（Ｐｏｌｙｍｅｎｉｄｏｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１４（４）：４５９−６８（２０１１），Ｃａｒｒａｓｑｕｉｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ．；８７（６）：８９０−７（２０１０））。
【０００６】
ＴＤＰ−４３病理に加えて、ＰＧＲＮは、炎症および組織修復を含む他の機能に寄与している。ＰＧＲＮは、高い親和性でＴＮＦ受容体を結合することが報告されており（Ｔａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３３２（６０２８）：４７８−８４（２０１１））、それによって、結合して関節リウマチのマウスモデルにおいて炎症誘発性作用を示すＴＮＦ−αを調節する。したがって、ソルチリンの標的化は、ＰＧＲＮの除去を阻害することによって、抗炎症性効果を及ぼすことが示唆されている（Ｎｙｋｊａｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｌｌｎｏｗ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，３５（４）：２６１−７０（２０１２））。
【０００７】
ソルチリンは、免疫細胞において発現され、ソルチリンの減少がＣＴＬおよびＴＨ１Ｔ細胞およびＮＫ細胞からのＩＦＮ−γ放出を減少させることが最近報告されたため、炎症性疾患に関与しているとされている。ソルチリンが、ＩＦＮ−γの分泌を制御することによって、適応免疫応答および自然免疫応答を調節すること、およびソルチリンが、炎症性腸疾患および他のＩＦＮ−γ依存性炎症性疾患における標的であり得ることが示唆された（Ｈｅｒｄａ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，３７（５）：８５４−６６（２０１２））。
【０００８】
ソルチリンのいくつかの他の結合パートナーが報告されている。増殖因子ＣＮＴＦが、高い親和性でソルチリンを結合すること、および細胞取り込みによって除去され（Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．（１７）：４１７５−８７（２０１０））、それによって、ソルチリンが、ＧＰ１０３／ＬＩＦＲβ受容体複合体を介した、おそらくＬＩＦＲβとの直接相互作用を介したシグナル伝達を調節したことが示された。同様の効果が、関連するサイトカインＣＴ−１、ＬＩＦ、ＯＳＭ、およびＩＬ−６について観察された。したがって、ソルチリンは、ＬＩＦＲβ依存性のシグナル伝達を促進することが示唆され、そのため、ソルチリンの調節は、ＣＮＴＦおよび関連するサイトカインが重要である障害に有効であり得る。また、ソルチリンは、κオピオイド受容体の内在化を媒介することが報告されており（Ｌｉｕ−Ｃｈｅｎ，２０１２，ｐｏｓｔｅｒ，Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｎｕａｌ  ｍｅｅｔｉｎｇ，２０１２）、プロソルチリンから切断されるスパジン（ｓｐａｄｉｎ）というペプチドが、ＴＲＥＫ−１カリウムチャネルを結合することが報告されている（Ｍａｚｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ，ＰＬｏＳ  Ｂｉｏｌ．８（４）：ｅ１０００３５５，（２０１０））。
【０００９】
さらに、ソルチリンは、グルコーストランスポーター４を含有する小胞の主成分であり（Ｍｏｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７３（６）：３５８２−７（１９９８））、トランス・ゴルジ網からの細胞内インスリン反応性小胞の形成にカーゴアダプタータンパク質として関与するものと考えられる（Ｂｏｇａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．（４）：５０６−１２（２０１０））。細胞内で、ソルチリンは、アポリポタンパク質Ｂ１００と相互作用する（ａｐｏＢ１００，Ｋｊｏｌｂｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ，１２（３）：２１３−２３（２０１０））。最近、ソルチリン−ａｐｏＢ１００の相互作用が、インスリンによって刺激されることが報告された（Ｃｈａｍｂｅｒｌａｉｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．Ｓ０００６−２９１Ｘ（１２）０２１８２−１（２０１２）（印刷版出版前））。ソルチリンは、リソソームへのプロサポシン、酸スフィンゴミエリナーゼならびにカテプシンＨおよびＤの輸送にも関与している。ソルチリンは、アルツハイマー病の主要危険因子であるＡＰＯＥ、ならびに初代海馬ニューロン中の可溶性ＡＰＰに結合することが最近報告された（Ｃａｒｌｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，３３（１）：３５８−７０（２０１３）；Ｇｕｓｔａｆｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，３３（１）：６４−７１（２０１３））。
【００１０】
染色体１ｐ１３における遺伝子多型は、低比重リポタンパク（ＬＤＬ）コレステロールの代謝ならびにヒト患者における心筋梗塞または冠動脈疾患のリスクに関連するＳｏｒｔ１を有する（Ｌｉｎｓｅｌ−Ｎｉｔｓｃｈｋｅ  ｅｔ  ａｌ，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．，２０８（１）：１８３−９（２０１０），Ｍｕｓｕｎｕｒｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，４６６（７３０７）：７１４−９（２０１０））。ある研究では、多型ｒｓ５９９８３９に関連するソルチリンの発現の増加は、より低いレベルの血漿ＬＤＬ−コレステロールおよび冠動脈疾患の低下したリスクと相関していることが分かった（Ｌｉｎｓｅｌ−Ｎｉｔｓｃｈｋｅ  ｅｔ  ａｌ，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．，２０８（１）：１８３−９（２０１０））。しかしながら、他の研究は、ソルチリンが存在しないことにより、血漿コレステロールレベルが低下し、ＬＤＬ受容体が欠損したマウスの大動脈中のプラーク形成が減少したことを示唆した（Ｋｊｏｌｂｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ，１２（３）：２１３−２３（２０１０）））。したがって、ソルチリンをＬＤＬの代謝に関連付ける機構およびソルチリン発現の改変の正味の効果については、まだ議論が交わされているが（Ｄｕｂｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ．，３３（６）：４３０−７（２０１１），Ｓｔｒｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｕｒｒ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ  Ｒｅｐ．，１４（３）：２１１−８（２０１２））、ソルチリンが血中コレステロール／ＬＤＬのレベルに関連していること、およびソルチリン機能の調節が、血中ＬＤＬのレベルを低下させ、心血管系リスクを軽減する手法となり得るということで意見が一致している。
【００１１】
ソルチリン機能を、疾患、および中枢神経系ならびに末梢神経系における病理に関与するいくつかのタンパク質へのソルチリンの結合に関連付ける研究により、ソルチリンは、魅力的な治療標的となり得る。しかしながら、ソルチリンリガンドであるニューロテンシンおよびプログラニュリンの結合部位は特定されているが、ソルチリン機能の特定の小分子モジュレータは、これまでに開示されていない。
【００１２】
本発明は、ソルチリンの阻害剤であり、したがって、ソルチリンに関連する疾患の治療に有用な化合物を提供することを目的としている。
【発明の概要】
【００１３】
本発明者らは、意外なことに、ソルチリン阻害剤である特定の化合物を発見した。したがって、一実施形態において、本発明は、以下の式Ａ
【化１】
0006409004.tif 000002
（式中、
Ｒ１が、ＨまたはＦを表し、
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ１〜Ｃ６ハロゲン化アルキルを表し、
Ｒ３が、ハロゲン、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロゲン化アルキルを表し、
Ｌが、直接結合であるかまたはＣＨ２を表し、
Ｒ４が、１つまたは２つのヘテロ原子を有する５〜６員複素芳香族単環式環または１つまたは２つのヘテロ原子を有する８〜１０員二環式複素環を表し、前記複素芳香族または二環式環が、Ｃ≡Ｎ、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルキル、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルコキシまたは１つまたは２つのハロゲンで置換されていてもよい）
の化合物であって、
ただし、５−メチル−２−［［（４−メチル−２−チアゾリル）アミノ］カルボニル］ではない化合物、
およびその薬学的に許容できる塩またはプロドラッグを提供する。
【００１４】
一実施形態において、本発明は、薬学的に許容できる賦形剤とともに、上式Ａの化合物およびその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
一実施形態において、本発明は、治療に使用するための、上式Ａの化合物およびその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００１６】
一実施形態において、本発明は、神経変性疾患、精神疾患、運動ニューロン疾患、末梢神経障害、疼痛、神経炎症またはアテローム性動脈硬化症の治療に使用するための、上式Ａの化合物およびその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００１７】
一実施形態において、本発明は、神経変性疾患、精神疾患、運動ニューロン疾患、末梢神経障害、疼痛、神経炎症またはアテローム性動脈硬化症の治療に使用するための薬剤の製造における、上式Ａの化合物およびその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
【００１８】
一実施形態において、本発明は、神経変性疾患、精神疾患、運動ニューロン疾患、末梢神経障害、疼痛、神経炎症またはアテローム性動脈硬化症の治療のための方法であって、治療的に有効な量の上式Ａの化合物およびその薬学的に許容できる塩の、それを必要とする患者への投与を含む方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】ＰＧＲＮの存在下におけるニューロテンシン（ＮＴ）または実施例１からの化合物の添加が、ＰＧＲＮレベルの増加によって図に見られるように、ソルチリンとの相互作用を阻止することを示す。
【図２】ニューロテンシンまたは実施例１からの化合物の添加が、ソルチリン発現細胞へのＰＧＲＮの結合またはエンドサイトーシスを阻止することを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
さらなる実施形態において、上記の式Ａ中の前記Ｒ４基が、
【化２】
0006409004.tif 000003
（式中、＊が、結合点を表す）
を含む群から選択されてもよく、これらの基は、Ｃ≡Ｎ、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルキル、１つまたは２つのハロゲン化アルキル、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルコキシまたは１つまたは２つのハロゲンで任意選択的に置換されていてもよく、ここで、Ｘが、ＣまたはＮを示し、Ｎが、１つまたは２つの位置に存在する。
【００２１】
別の実施形態において、Ｒ４が、
【化３】
0006409004.tif 000004
（式中、Ｍが、Ｃ、ＮまたはＣＣ≡Ｎを表し、
ＡおよびＢがそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルを表し、または
ＡおよびＢが、それらが結合される炭素原子と一緒に、５員、６員または７員の炭素環式飽和または不飽和環を形成し、
＊が、結合点を表す）であり得る。
【００２２】
さらに別の実施形態において、式ＡのＲ２およびＲ３中のハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６ハロゲン化アルキルがそれぞれ、独立して、ＣＦ３であり得る。別の実施形態において、Ｒ２が、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ３であってもよく、Ｒ３が、ＨまたはＣｌであり得る。
【００２３】
さらに他の実施形態において、上記の式Ａで表される化合物は、
【化４】
0006409004.tif 000005
（式中、＊が、結合点を表す）
を含む群から選択されるＲ４基を有してもよく、これらの基は、Ｃ≡Ｎ、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルキル、１つまたは２つのハロゲン化アルキル、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルコキシまたは１つまたは２つのハロゲンで任意選択的に置換されていてもよい。
【００２４】
特定の実施形態において、式Ａで表される化合物は、
Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
５−メチル−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
５−クロロ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
４，５−ジクロロ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２イル）−フタルアミド酸
Ｎ−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
Ｎ−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
４，５−ジクロロ−Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
４，５−ジクロロ−Ｎ−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
４，５−ジクロロ−Ｎ−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フタルアミド酸
４，５−ジクロロ−Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−フタルアミド酸
５−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
４，５−ジメチル−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
２−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
２−（（４−メチルピリミジン−２−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
２−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
５−ブロモ−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イル−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−ピリジン−３−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−キノリン−２−イル−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（５，６−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−フタルアミド酸
Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−プロピル−フタルアミド酸
Ｎ５−イソプロペニル−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
Ｎ５−イソプロピル−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
２−（（２−メチルピリミジン−４−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
２−（（４，５−ジメチルピリミジン−２−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
２−（（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
２−（（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−４，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸
２−（（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）カルバモイル）−４，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸
２−（（５，６−ジメチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−４，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸
２−（（２−メチルピリミジン−４−イル）カルバモイル）−４，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸
２−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ
を含む群から選択され得る。
【００２５】
上記の化合物は、単一の活性成分としてまたは他の活性成分と組み合わせられて組成物中にあり得る。さらに、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体または希釈剤が、組成物中にあり得る。
【００２６】
特定の態様において、本発明は、式Ａのプロドラッグ、ひいては、治療における製品としての特定の化合物、特に、以下に開示される式ＢおよびＣの化合物の使用にも関する。
【００２７】
「プロドラッグ」とは、最初に、不活性または十分に活性でない形態で身体に投与され、身体の正常な代謝過程によってその活性形態に変換される薬剤を意味することが意図される。
【００２８】
したがって、本発明は、式Ｂ：
【化５】
0006409004.tif 000006
（式中、
Ｒ５が、ＨまたはＦを表し、
Ｒ６が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ１〜Ｃ６ハロゲン化アルキルを表し、
Ｒ７が、ハロゲン、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロゲン化アルキルを表し、
Ｒ８が、１つまたは２つのヘテロ原子を有する５〜６員複素芳香族単環式環または１つまたは２つのヘテロ原子を有する８〜１０員二環式複素環を表し、前記複素芳香族または二環式環が、Ｃ≡Ｎ、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルキル、１つまたは２つのハロゲン化アルキル、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルコキシまたは１つまたは２つのハロゲンで置換されていてもよい）のプロドラッグ、
およびその薬学的に許容できる塩ならびに治療におけるプロドラッグとしてのこれらの化合物の使用にも関する。
【００２９】
Ｒ６が、特定の実施形態において、ＣＨ３、Ｂｒ、ＣｌまたはＣＦ３を表し得、Ｒ７が、ＨまたはＣｌを表し得る。さらに、式Ｂのプロドラッグは、ＨであるＲ５ならびに同一であるＲ６およびＲ７を有し得る。
【００３０】
Ｒ８が、特定の実施形態において、
【化６】
0006409004.tif 000007
を含む群から選択され得る。
【００３１】
特定の実施形態において、式Ｂで表されるプロドラッグは、
２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−イソインドール−１，３−ジオン
５−ブロモ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
５−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
５−クロロ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
５，６−ジクロロ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
２−（５−ブロモ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニトリル
２−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−イソインドール−１，３−ジオン
２−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−イソインドール−１，３−ジオン
２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソインドール−１，３−ジオン
５，６−ジクロロ−２−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
５，６−ジクロロ−２−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
５，６−ジクロロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
５，６−ジクロロ−２−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
５−クロロ−４−フルオロ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
５，６−ジメチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−イソインドール−１，３−ジオン
２−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−イソインドール−１，３−ジオン
２−（５，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−イソインドール−１，３−ジオン
２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６−ビス−トリフルオロメチル−イソインドール−１，３−ジオン
２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−５，６−ビス−トリフルオロメチル−イソインドール−１，３−ジオン
またはその薬学的に許容できる塩
を含む群から選択され得る。
【００３２】
さらに他の態様において、本発明は、式Ｃ：
【化７】
0006409004.tif 000008
（式中、
Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ１０が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ１〜Ｃ６ハロゲン化アルキルを表し、
Ｒ１１が、ハロゲン、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロゲン化アルキルを表し、
ｎが、０または１であり、
Ｒ１２が、１つまたは２つのヘテロ原子を有する５〜６員複素芳香族単環式環または１つまたは２つのヘテロ原子を有する８〜１０員二環式複素環を表し、前記複素芳香族または二環式環が、Ｃ≡Ｎ、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルキル、１つまたは２つのハロゲン化アルキル、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルコキシまたは１つまたは２つのハロゲンで置換されていてもよい）で表されるプロドラッグ、
およびその薬学的に許容できる塩ならびに治療におけるこれらの化合物の使用にも関する。
【００３３】
別の実施形態において、Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表す。
【００３４】
別の実施形態において、式Ｃで表されるプロドラッグは、ＣＨ３、ＣＨＣＨ２、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ≡ＮまたはＣＦ３を表すＲ１０およびＨ、ＣＦ３またはＣｌを表すＲ７を有し得る。
【００３５】
Ｒ１２が、特定の実施形態において、
【化８】
0006409004.tif 000009
を含む群から選択され得る。
【００３６】
特定の実施形態において、式Ｃで表されるプロドラッグは、
５−ブロモ−Ｎ−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−ピリジン−３−イル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−キノリン−２−イル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−（５，６−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
該当せず−プロドラッグでない
５−イソプロペニル−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−プロピル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４，５−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−イソプロピル−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４，５−ジクロロ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４，５−ジクロロ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸イソプロピルエステル
４，５−ジクロロ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸メチルエステル
４，５−ジクロロ−Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−フタルアミド酸イソプロピルエステル
４，５−ジクロロ−Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−フタルアミド酸エチルエステル
Ｎ−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−４，５−ビス−トリフルオロメチル−フタルアミド酸メチルエステル
またはその薬学的に許容できる塩
を含む群から選択され得る。
【００３７】
式ＣまたはＢのプロドラッグは、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体または希釈剤と一緒に、医薬製剤中で投与され得ることが想定される。これらのプロドラッグの使用は、式Ａのそれらの化合物と同じ医学的状態のために想定される。
【００３８】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有してもよく、分離した、純粋なまたは部分的に精製された光学異性体としての任意の光学異性体（すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマー）およびラセミ混合物を含むそれらの任意の混合物、すなわち、立体異性体の混合物が、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００３９】
この文脈において、ジアステレオマー形態を特定する場合、化合物は、ジアステレオマー過剰状態、例えば、本質的に純粋な形態であることが理解される。したがって、本発明の一実施形態は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９６％、好ましくは、少なくとも９８％のジアステレオマー過剰率を有する本発明の化合物に関する。
【００４０】
ラセミ体が、公知の方法によって、例えば、そのジアステレオマー塩を光学的に活性な酸によって分離し、塩基による処理によって光学的に活性なアミン化合物を遊離させることによって、光学対掌体へと分割され得る。ラセミ化合物を光学対掌体へと分割するための別の方法は、光学的に活性な基質におけるクロマトグラフィーに基づいている。本発明の化合物はまた、ジアステレオマー誘導体の形成によって分割され得る。当業者に公知の、光学異性体の分割のためのさらなる方法が使用され得る。このような方法としては、Ｊ．Ｊａｑｕｅｓ，Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ  ａｎｄ  Ｓ．Ｗｉｌｅｎ  ｉｎ  “Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）によって記載されるものが挙げられる。光学的に活性な化合物は、光学的に活性な出発材料から調製することもできる。
【００４１】
さらに、二重結合または完全にもしくは部分的に飽和した環系が分子中に存在する場合、幾何異性体が形成され得る。分離した、純粋なもしくは部分的に精製された幾何異性体としての任意の幾何異性体またはそれらの混合物が、本発明の範囲内に含まれることが意図される。同様に、束縛回転を有する結合を有する分子が、幾何異性体を形成し得る。これらも、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００４２】
さらに、本発明の化合物のいくつかは、様々な互変異性体で存在してもよく、これらの化合物が形成することができる任意の互変異性体が、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００４３】
本発明の文脈において、「薬学的に許容できる塩」としては、薬学的に許容できる酸付加塩、薬学的に許容できる金属塩、アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩が挙げられる。酸付加塩としては、無機酸ならびに有機酸の塩が挙げられる。
【００４４】
金属塩の例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。
【００４５】
アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩の例としては、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、ｎ−ブチルアンモニウム塩、ｓｅｃ−ブチルアンモニウム塩、ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩などが挙げられる。
【００４６】
本発明の文脈において、「アルキル」および「アルケニル」は、直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素を示すことが意図される。「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する基を包含する。特に、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルは、１、２、３、４、５または６つの炭素原子または２、３、４、５または６つの炭素原子をそれぞれ有するこのような炭化水素を示すことが意図され、同様に、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ２〜３アルケニルは、１、２または３つの炭素原子または２または３つの炭素原子をそれぞれ有する炭化水素を示すことが意図される。
【００４７】
典型的なアルキル基としては、以下に限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。「アルキル」基は、１つまたは複数（例えば１、２または３つ）のハロゲンで置換されていてもよく、したがって、フルオロエチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルなどのハロゲン化アルキルを構成する。
【００４８】
本明細書において使用される際の「アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキルの基を指し、ここで、アルキルは、上記のように定義される。特に、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシは、１、２または３つの炭素原子を有するこのような炭化水素を示すことが意図される。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、およびイソプロポキシが挙げられる。
【００４９】
本発明の文脈において、「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードなどの、元素周期表の第７主族のメンバーを示すことが意図される。
【００５０】
「ヘテロ原子」とは、硫黄、酸素または窒素を意味することが意図される。
【００５１】
「芳香族」という用語は、非局在化π電子系と呼ばれることもある共役不飽和（４ｎ＋２）π電子系（ここで、ｎが正の整数である）を有する環状または多環式部分を指す。
【００５２】
本明細書において単独でまたは組み合わせて使用される際の「複素環式」という用語は、５〜６つの環原子を含有する飽和または不飽和芳香族または非芳香環を指し、ここで、環原子の１つまたは２つがヘテロ原子である。
【００５３】
本明細書において単独でまたは組み合わせて使用される際の「複素芳香族」という用語は、５〜６つの環原子を含有する芳香環を指し、ここで、環原子の１つまたは２つがヘテロ原子である。
【００５４】
「二環式複素環」という用語は、２つの縮合環を指し、それぞれ、合計で８〜１０員の「二環式複素環」を形成するように飽和または不飽和であり得る。この二環式複素環は、環の一方または両方中に１つまたは２つのヘテロ原子を有し得る。一実施形態において、二環式環は、飽和または不飽和炭素環（すなわち、環員の全てが炭素原子である環状環）または複素環に縮合された複素芳香環を構成する。
【００５５】
本明細書において単独でまたは組み合わせて使用される際の「置換基」または「置換」という用語は、水素を置換するのに使用され得る基を指す。置換分子は、それ自体が、本発明のある実施形態において、さらに置換され得る。
【００５６】
本発明の文脈において、「治療的に有効な量」の化合物という用語は、前記化合物の投与を含む治療的介入において所与の疾患およびその合併症の臨床症状を治療し、軽減し、または部分的に停止させるのに十分な量を示すことが意図される。これを達成するのに十分な量が、「治療的に有効な量」として定義される。各目的のための有効量は、被験体の疾患または損傷の重症度ならびに体重および全身状態に応じて決まる。適切な投与量の決定は、慣例的な実験法を用いて、例えば、数値の行列を構成し、行列における様々な点を試験することによって行われ得ることが理解され、これは、全て、訓練を受けた医師の通常の技能の範囲内である。
【００５７】
本発明の文脈において、「治療」および「治療する」という用語は、疾患に対処するための患者の管理および看護を意味する。この用語は、症状または合併症を軽減し、疾患の進行を遅らせ、症状または合併症を軽減または緩和し、および／または疾患を治療するかまたはなくすための、活性化合物の投与などの、患者が罹患している所与の疾患に対する治療の全範囲を含むことが意図される。治療される患者は、好ましくは哺乳類、特にヒトである。本発明の文脈において、「疾患」は、障害、病態、機能不全、機能障害などと同義的に使用され得る。
【００５８】
上記で規定されるように、ソルチリン阻害剤は、神経変性疾患、精神疾患、運動ニューロン疾患、末梢神経障害、疼痛、神経炎症またはアテローム性動脈硬化症の治療に使用され得る。
【００５９】
したがって、式Ａに概略的に示される化合物、プロドラッグとしての式ＢおよびＣの化合物、または前記化合物を含む組成物が、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、外傷性脳損傷、網膜変性症、光誘発光受容体変性、てんかん、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、脊髄性筋萎縮症、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、急性および慢性の疼痛、定着した（established）疼痛の予防および治療、神経因性疼痛、腰痛、術後疼痛、炎症性疼痛、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症およびアテローム性動脈硬化症を含む群から選択される治療のための方法に使用される。
【００６０】
一実施形態において、本発明の化合物は、１日に体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜１日に体重１ｋｇ当たり約１００ｍｇの量で投与される。特に、１日投与量は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜１日に体重１ｋｇ当たり約５０ｍｇの範囲であり得る。正確な投与量は、投与の頻度および方法、治療される被験体の性別、年齢、体重、および全身状態、治療される病態の性質および重症度、治療される何らかの合併症、治療の所望の効果および当業者に公知の他の要因に応じて決まる。
【００６１】
成人に対する典型的な経口投与量は、１〜５００ｍｇ／日などの、１〜１０００ｍｇ／日の範囲の本発明の化合物であろう。
【００６２】
本発明の化合物は、純粋な化合物として単独でまたは薬学的に許容できる担体または賦形剤と組み合わせて、単回または複数回投与のいずれかで投与され得る。本発明に係る医薬組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＰＡ，２００５に開示されるものなどの従来の技術にしたがって、薬学的に許容できる担体または希釈剤ならびに任意の他の公知の補助剤および賦形剤とともに製剤化され得る。本発明の文脈において、「賦形剤」、「担体」、「希釈剤」、「補助剤」などは、同義的に使用され、同じことを意味することが意図される。
【００６３】
医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、肺、局所（口腔内および舌下を含む）、経皮、嚢内、腹腔内、膣内および非経口（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内および皮内を含む）経路などの任意の好適な経路による投与用に特に製剤化されてもよい。好ましい経路は、治療される被験体の全身状態および年齢、治療される病態の性質および選択された活性成分に応じて決まることが理解されるであろう。
【００６４】
経口投与用の医薬組成物としては、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、丸薬、舐剤、粉剤および顆粒剤などの固体剤形が挙げられる。必要に応じて、それらは、コーティングとともに調製することができる。
【００６５】
経口投与用の液体剤形としては、液剤、乳剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。
【００６６】
非経口投与用の医薬組成物としては、無菌の水性および非水性の注射用溶液、分散体、懸濁液または乳剤ならびに使用前に無菌の注射用溶液または分散体中で再構成される無菌の粉剤が挙げられる。
【００６７】
他の好適な投与形態としては、座薬、噴霧剤、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、皮膚パッチ、インプラント（ｉｍｐｌａｎｔ）などが挙げられる。
【００６８】
好都合には、本発明の化合物は、約０．１〜５００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ、５０ｍｇ  １００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇまたは２５０ｍｇの本発明の化合物の量で前記化合物を含有する単位剤形で投与される。
【００６９】
非経口投与のために、無菌の水溶液、水性プロピレングリコール、水性ビタミンＥまたはゴマ油またはピーナッツ油中の本発明の化合物の溶液が、用いられ得る。このような水溶液は、必要に応じて、好適に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は、まず、十分な生理食塩水またはグルコースにより等張にされるべきである。水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。用いられる無菌の水性媒体は、全て、当業者に公知の標準的な技術によって容易に入手可能である。
【００７０】
好適な医薬担体としては、不活性の固体希釈剤または充填剤、無菌の水溶液および様々な有機溶媒が挙げられる。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水である。その後、本発明の化合物および薬学的に許容できる担体を組み合わせることによって形成される医薬組成物は、投与の開示される経路に適した様々な剤形で容易に投与される。
【００７１】
経口投与に適した本発明の製剤は、所定の量の活性成分をそれぞれ含有し、好適な賦形剤を含み得る、カプセル剤または錠剤などの別個の単位として提供され得る。さらに、経口投与可能な製剤は、粉剤または顆粒剤、水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、または水中油型もしくは油中水型乳濁液の形態であり得る。
【００７２】
固体担体が、経口投与に使用される場合、製剤は、例えば、粉末もしくはペレット形態で硬ゼラチンカプセルに入れられた錠剤またはトローチもしくは舐剤の形態であり得る。固体担体の量は、変化し得るが、通常、約２５ｍｇ〜約１ｇである。
【００７３】
液体担体が使用される場合、製剤は、シロップ、乳剤、軟ゼラチンカプセルまたは水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液などの無菌の注射用液体の形態であり得る。
【００７４】
錠剤は、活性成分を通常の補助剤および／または希釈剤と混合した後、従来の打錠機中で混合物を圧縮することによって調製され得る。補助剤または希釈剤の例は、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ガムなどを含む。着色、着香、保存料などの目的に通常使用される任意の他の補助剤または添加剤は、それらが活性成分と適合性であれば使用され得る。
【００７５】
本明細書に引用される刊行物、特許出願、および特許を含む全ての参照文献は、本明細書の他の箇所でなされた特定の文献の別々に提供された援用と関係なく、各参照文献が、参照により援用されていることが個々におよび具体的に示され、全体が本明細書に記載されているのと同程度に（法律で認められる最大限度まで）、全体が参照により本明細書に援用される。
【００７６】
本発明を説明している文脈における「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語および類似の指示語の使用は、本明細書に特に示されない限りまたは文脈上明白に矛盾していない限り、単数および複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。例えば、「化合物（ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」という語句は、特に示されない限り、本発明の様々な「化合物」または特定の記載される態様を指すものと理解されるべきである。
【００７７】
１つまたは複数の要素に関連した、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語を用いる任意の態様または本発明の態様の、本明細書における説明は、特に記載しない限りまたは文脈上明白に矛盾していない限り、特定の１つまたは複数の要素「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」、または「を実質的に含む（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」類似の態様または本発明の態様を支持することが意図される（例えば、特定の要素を含むと本明細書に記載される組成物は、特に記載しない限りまたは文脈上明白に矛盾していない限り、その要素からなる組成物も説明するものと理解されるべきである）。
【００７８】
実験
略語および使用される化学物質
ａｑ＝水溶液。塩水＝塩化ナトリウムの飽和水溶液（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｓ７６５３）。ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム（例えばＡｌｄｒｉｃｈ  ２２５７８９）。ＤＣＭ＝塩化メチレン／ジクロロメタン（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ２７０９９７）。ＤＩＰＥＡ＝ジ−イソ−プロピルエチルアミン（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ３８７６４９）。ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ２２７０５６）。ＤＭＳＯ−ｄ６＝重水素化ジメチルスルホキシド（例えばＡｌｄｒｉｃｈ  ２９６１４７）。Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｔ０８８６）。Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ３４６１３６）。ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル（例えばＦｌｕｋａ  ３４９７２）。ＥｔＯＨ＝エタノール（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ４５９８４４）。ｈ＝時間。ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート。ヘプタン（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ７３０４９１）。Ｋ３ＰＯ４（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｐ５６２９）。ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析法。ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ５４５８５６）。ＭｅＯＨ＝メタノール（例えばＳｉｇｍａ．Ａｌｄｒｉｃｈ  ３４８６０）。ＭｇＳＯ４（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｍ７５０６）。マイクロ波＝Ｂｉｏｔａｇｅ  ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器。ｍｉｎ＝分間。ＮａＨＣＯ３（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｓ６０１４）。ＮａＯｔ−Ｂｕ＝ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（例えばＡｌｄｒｉｃｈ  ３５９２７０）。Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ２３８５９７）。ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ４４３７７８）。ＮＭＲ＝核磁気共鳴。ＰＤＡ＝フォトダイオードアレイ。Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）（例えばＡｌｄｒｉｃｈ  ６８３１２４）。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２＝ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（例えばＡｌｄｒｉｃｈ  ２０８６７１）。石油エーテル（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ７７３７９）。ＰＯＣｌ３＝塩化ホスホリル（例えばＡｌｄｒｉｃｈ  ２６２０９９）。分取ＨＰＬＣ＝分取高速液体クロマトグラフィー。ピリジン（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ２７０９７０）。Ｒｔ＝室温。シリカゲル＝粒度１００〜２００メッシュ（７５〜１５０μｍ）。ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー。ＳＯＣｌ２＝塩化チオニル（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ３２０５３６）。ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｔ６５０８）。ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ４０１７５７）。ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。トルエン（例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ２４４５１１）。ｔＲ＝保持時間。
【００７９】
名称
化学名は、ＭＤＬ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍｓ製のソフトウェアＭＤＬ  ＩＳＩＳ／ＤＲＡＷ  ２．５を用いて得られた。
【化９】
0006409004.tif 000010
【００８０】
一般式１の化合物は、スキーム１にしたがって調製可能であり、ここで、対応するフタルイミド中間体Ｘが、例えば、水酸化リチウムなどの塩基を用いて加水分解される。
【００８１】
例示を目的として、ＡおよびＢ基が、以下のスキーム中で使用される。
【００８２】
置換基Ａ≠Ｂである場合、２つの異性体１および１ａの混合物が得られ（スキーム１）、これらの異性体が、例えば、分取ＨＰＬＣによって分離されて、純粋な化合物が得られることが理解されよう。
【００８３】
Ｂ＝Ｈである場合、異性体１のみが、本発明の主題であり、別の異性体１ａは、廃棄され得る。
【００８４】
Ａ＝Ｂである場合、単一の化合物のみが得られ、すなわち、１および１ａが同一である。個々の異性体１および１ａは、ＮＭＲ技術によって明確に特性評価され得る。
【化１０】
0006409004.tif 000011
【００８５】
一般式Ｘのフタルイミド中間体は、還流状態で、例えば、酢酸中での、対応するアミノ化合物Ｖによる対応する無水フタル酸Ｗの処理によって調製され得る（スキーム２）。
【化１１】
0006409004.tif 000012
【００８６】
あるいは、一般式１（および１ａ）の化合物はまた、例えば、アセトン中での、アミノ化合物Ｖと対応する無水フタル酸Ｗとの直接反応によって調製され得る（スキーム３）。
【化１２】
0006409004.tif 000013
【００８７】
あるいは、一般式１の化合物は、スキーム４の化学作用にしたがって調製され得る。例えば、ＨＡＴＵなどのカップリング剤を用いた、一般式Ｚの中間体へのアミノ化合物Ｖのカップリングにより、中間体Ｙが得られ、それから、一般式１の化合物が、例えば、ＴＦＡを用いたエステルの脱ブチル化によって得られる。
【化１３】
0006409004.tif 000014
【００８８】
タイプＺ（およびＺａ）の中間体は、例えば、水中での、アルコキシドを用いた対応する無水フタル酸Ｗのアルコール分解、ならびに超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）による異性体ＺおよびＺａの分離によって調製され得る（スキーム５）。
【化１４】
0006409004.tif 000015
【００８９】
タイプＹの中間体はまた、タイプＹの別の中間体、例えば、タイプＹ’の中間体の置換基の１つの修飾または官能化によって調製され得る（スキーム６）。例えば、タイプＹ’（ここで、置換基Ａ’は、アルケンまたはアルキンを含有する）の中間体において、置換基Ａ’は、例えば水素およびパラジウム炭素触媒を用いて、別の置換基Ａへと還元されて（スキーム６）、中間体Ｙが得られる。
【化１５】
0006409004.tif 000016
【００９０】
さらに、タイプＺの中間体はまた、タイプＺの別の中間体、例えば、タイプＺ’の中間体の置換基の１つの修飾または官能化によって調製され得る（スキーム７）。例えば、タイプＺ’の中間体の置換基Ａ’が臭素原子である場合、臭素は、例えば、遷移金属触媒カップリングを用いて別の置換基Ａに転化されて（スキーム７）、タイプＺの中間体が得られる。
【化１６】
0006409004.tif 000017
【００９１】
さらに、一般式１の化合物は、スキーム８の化学作用にしたがって調製され得る。例えば、ＨＡＴＵなどのカップリング剤を用いた、一般式Ｔの対称中間体（すなわちＡ＝Ｂ）へのアミノ化合物Ｖのカップリングにより、一般式１の化合物を直接得ることができる。
【化１７】
0006409004.tif 000018
【００９２】
さらに、一般式１の化合物は、スキーム９の化学作用にしたがって調製され得る。例えば、トリメチルアルミニウムを用いた、一般式Ｒの対称中間体（すなわちＡ＝Ｂ）へのアミノ化合物Ｖのカップリングにより、中間体Ｓが得られる。ここで、一般式１の化合物は、例えば、水酸化リチウムを用いたエステルの加水分解によって得られる。
【化１８】
0006409004.tif 000019
【実施例】
【００９３】
本発明は、以下の非限定的な実施例によって例示される。
【００９４】
分析方法
ＬＣ−ＭＳ
方法Ａ：
ＬＣ−ＭＳを、カラムマネージャ（ｃｏｌｕｍｎ  ｍａｎａｇｅｒ）、バイナリソルベントマネージャ（ｂｉｎａｒｙ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｍａｎａｇｅｒ）、サンプルオーガナイザ（ｓａｍｐｌｅ  ｏｒｇａｎｉｚｅｒ）、ＰＤＡ検出器（２５４ｎＭで動作する）、ＥＬＳ検出器、および陽イオンモードで動作するＡＰＰＩ源を備えたＳＱ−ＭＳを含むＷａｔｅｒｓ  ＡｑｕｉｔｙからなるＷａｔｅｒｓ  Ａｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳにおいて行った。
ＬＣ−条件：カラムは、水＋０．１％のギ酸（Ａ）およびアセトニトリル＋５％の水＋０．１％のギ酸からなるバイナリ勾配の１．２ｍｌ／分で、６０℃で動作するＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ；２．１×５０ｍｍであった。
【００９５】
【表１】
0006409004.tif 000020
【００９６】
方法Ｂ：
ＬＣ−ＭＳを、カラムマネージャ、バイナリソルベントマネージャ、サンプルオーガナイザ、ＰＤＡ検出器（２５４ｎＭで動作する）、ＥＬＳ検出器、および陽イオンモードで動作するＡＰＰＩ源を備えたＴＱ−ＭＳを含むＷａｔｅｒｓ  ＡｑｕｉｔｙからなるＷａｔｅｒｓ  Ａｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳにおいて行った。
ＬＣ−条件：カラムは、水＋０．１％のギ酸（Ａ）およびアセトニトリル＋０．１％のギ酸（Ｂ）からなるバイナリ勾配の０．４ｍｌ／分で、５５℃で動作するＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ；２．１×５０ｍｍであった。
【００９７】
【表２】
0006409004.tif 000021
【００９８】
方法Ｃ：
ＬＣ−ＭＳを、カラムマネージャ、バイナリソルベントマネージャ、サンプルオーガナイザ、ＰＤＡ検出器（２５４ｎＭで動作する）、ＥＬＳ検出器、および陽イオンモードで動作するＡＰＰＩ源を備えたＴＱ−ＭＳを含むＷａｔｅｒｓ  ＡｑｕｉｔｙからなるＷａｔｅｒｓ  Ａｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳにおいて行った。
ＬＣ−条件：カラムは、水＋０．０１％のギ酸（Ａ）およびアセトニトリル＋０．０１のギ酸（Ｂ）からなるバイナリ勾配の０．４ｍｌ／分で、５５℃で動作するＺＯＲＢＡＸ  ＲＸ  Ｃ１８  １．８μ；２．１×５０ｍｍであった。
【００９９】
【表３】
0006409004.tif 000022
【０１００】
方法Ｄ：
ＬＣ−ＭＳを、カラムマネージャ、バイナリソルベントマネージャ、サンプルオーガナイザ、ＰＤＡ検出器（２５４ｎＭで動作する）、ＥＬＳ検出器、および陽イオンモードで動作するＡＰＰＩ源を備えたＴＱ−ＭＳを含むＷａｔｅｒｓ  ＡｑｕｉｔｙからなるＷａｔｅｒｓ  Ａｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳにおいて行った。
ＬＣ−条件：カラムは、水＋０．１％のギ酸（Ａ）およびアセトニトリル＋０．１のギ酸（Ｂ）からなるバイナリ勾配の０．４ｍｌ／分で、５５℃で動作するＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μ；２．１×１００ｍｍであった。
【０１０１】
【表４】
0006409004.tif 000023
【０１０２】
保持時間（ｔＲ）は、２５４ｎｍにおけるＵＶ−ｔｒａｃｅに基づいて分間で表される。
【０１０３】
ＳＦＣ
ＳＦＣを、サンプルマネージャ、インジェクタおよびコレクタ、ＣＯ２および共溶媒のためのＰ−５０ポンプおよびＧｉｌｓｏｎ紫外−可視光検出器（２３５ｎｍで動作するモデル１５１）からなるＴｈａｒ  ＳＦＣ−８０システムにおいて行った。Ｌｕｘセルロース−２（２５０×３０ｍｍ）カラムを、１６０バールで、８０ｇ／分の総流量で、共溶媒としてエタノール中０．５％のＤＥＡの２５％と一緒に使用した。試料を、１回の注入当たり５０ｍｇで注入した。
【０１０４】
分取ＨＰＬＣ
方法１：
分取ＨＰＬＣを、サンプルマネージャ、インジェクタおよびコレクタ、バイナリソルベントポンプ（モデル３３４）およびＧｉｌｓｏｎ紫外−可視光検出器（２５４ｎｍおよび２１５ｎｍで動作するモデル１５５）からなるＧｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１精製システムにおいて行った。２５ｍＬ／分の流量で、ヘキサン／エタノール（７０：３０）で溶離されるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  ５μ：２５０×３０ｍｍカラムを使用した。
【０１０５】
方法２：
分取ＨＰＬＣを、サンプルマネージャ、インジェクタおよびコレクタ、バイナリソルベントポンプ（モデル３３４）およびＧｉｌｓｏｎ紫外−可視光検出器（２５４ｎｍおよび２１５ｎｍで動作するモデル１５５）からなるＧｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１精製システムにおいて行った。２５ｍＬ／分の流量で、ヘキサン／エタノール（９０：１０）中０．１％のＤＥＡで溶離されるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  ５μ：２５０×３０ｍｍカラムを使用した。
【０１０６】
ＮＭＲ
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ−ＶＮＭＲＳ−４００またはＶａｒｉａｎ  ＭＲ−４００機器において４００ＭＨｚでまたはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＡＶ−ＩＩＩ−６００機器において６００ＭＨｚで記録した。特に示されない限り、化学シフト値は、テトラメチルシランに対するｐｐｍ値で表される。以下の略語またはそれらの組合せが、多様なＮＭＲ信号：ｂｒ＝ブロード、ｄ＝二重項、ｍ＝多重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎｔ＝五重項、ｓ＝一重項およびｔ＝三重項について使用される。
【０１０７】
中間体
中間体Ｘ１
【化１９】
0006409004.tif 000024
酢酸（１０ｍＬ）中のトリフルオロメチルフタル酸無水物（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）および２−アミノ−６−ピコリン（０．７５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液を、５時間にわたって還流状態で加熱した。室温に冷ました後、反応内容物を氷冷水に注ぎ、１０分間撹拌し、その間に固体が沈殿した。この固体を、ろ過によって収集し、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）で洗浄したところ、中間体Ｘ１（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ、４８％）がオフホワイトの固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：８．３２〜８．３０（２Ｈ，ｍ）、８．２０〜８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．９６〜７．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４２〜７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。７．３７〜７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．５２（３Ｈ，ｓ）。
【０１０８】
中間体Ｘ２〜Ｘ１８を、中間体Ｘ１の同様の方法によって、対応する無水フタル酸から調製した。
【０１０９】
【表５】
0006409004.tif 000025
【０１１０】
【表６】
0006409004.tif 000026
【０１１１】
【表７】
0006409004.tif 000027
【０１１２】
【表８】
0006409004.tif 000028
【０１１３】
中間体Ｘ１４
【化２０】
0006409004.tif 000029
スキーム１０にしたがって合成した。発煙硫酸（３０％、４ｍＬ）を、３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｇ１、０．２９４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）に加え、得られた褐色の溶液を、２時間にわたって１５０℃に加熱した。０℃に冷却した後、冷ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０分間にわたってヘプタン中０〜１００％のＥｔＯＡｃの溶媒勾配）による精製により、４−クロロ−３−フルオロ−フタル酸１−メチルエステルと３−クロロ−２−フルオロ−フタル酸１−メチルエステルとの分離できない約１：１混合物（Ｇ２＋Ｇ３、０．２１０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、７５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（異性体の約１：１混合物、ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）δ：１０．６７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．８５〜７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７４〜７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５７〜７．５０（２Ｈ，ｍ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）。
【０１１４】
塩化ホスホリル（０．０６０ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を、０℃で、ピリジン（４ｍＬ）中の４−クロロ−３−フルオロ−フタル酸１−メチルエステル（０．０５０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、３−クロロ−２−フルオロ−フタル酸１−メチルエステル（０．０５０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２−アミノ−６−メチルピリジン（０．０４６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を室温に温め、１時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下で除去したところ、オレンジ色の粗組成物が得られ、それを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１６分間にわたってヘプタン中０〜１００％のＥｔＯＡｃの溶媒勾配、次に、１００％のＥｔＯＡｃで５分間）によって精製した。中間体Ｘ１５（０．０１９８ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、３３％）を、白色の固体として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）δ：７．８１〜７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６、８．７Ｈｚ）、７．７２〜７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１、８．５Ｈｚ）、７．５６〜７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４５〜７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１、８．４Ｈｚ）、６．８９〜６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）。
【化２１】
0006409004.tif 000030
【０１１５】
中間体Ｘ１９
【化２２】
0006409004.tif 000031
スキーム１１にしたがって合成した。ＤＭＦ（４０．０ｍＬ）中のジメチル４，５−ジヨードフタレート（Ｈ１、４．０ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（５．１ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、およびＦＳＯ２ＣＦ２ＣＯ２Ｍｅ（１３．７７ｇ、７１．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１８時間撹拌した。次に、混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、中間体Ｒ２（１．８ｇ、６１％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：８．１８（２Ｈ，ｓ）、３．９５（６Ｈ，ｓ）。
【０１１６】
トリメチルアルミニウム溶液（０．４５ｍＬ、０．９０９ｍｍｏｌ、２．０Ｍのトルエン）を、トルエン（２．０ｍＬ）中の中間体Ｒ２（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および６−メチルピリジン−２−アミン（５３．９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を１１０℃で３時間撹拌した。次に、溶液をＥｔＯＡｃと水とに分液し、有機層を分離し、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、中間体Ｘ１９（１００ｍｇ、５９％）が淡黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：８．４５（２Ｈ，ｓ）、７．８４〜７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３１〜７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２３〜７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．６４（３Ｈ，ｓ）。
【化２３】
0006409004.tif 000032
【０１１７】
中間体Ｘ２０
スキーム１２にしたがって合成した。ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ、１．２１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、６．０ｍＬ）中の中間体Ｒ２（２００ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、ＴＨＦを減圧下で除去し、粗生成物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、得られた固体をろ過し、乾燥させたところ、中間体Ｔ１（１４０ｍｇ、７７％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．５０（２Ｈ，ｂｒ）、８．２９（２Ｈ，ｓ）。
【０１１８】
ＨＡＴＵ（２８３ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の中間体Ｔ１（１５０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）および５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−アミン（７３ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、反応混合物を、室温で１８時間撹拌してから、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、中間体Ｘ２０（８５ｍｇ、４１％）が淡黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：８．５３（２Ｈ，ｓ）、７．７４〜７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２８〜７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．８４〜２．８３（４Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．７９（４Ｈ，ｍ）。
【化２４】
0006409004.tif 000033
【０１１９】
中間体Ｙ２１
【化２５】
0006409004.tif 000034
ＤＩＰＥＡ（０．２５７ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体Ｚ４８（０．２０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、５，６−ジメチルピリジン−２−アミン（０．０９７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．３８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応物を室温に温め、１８時間撹拌してから、水でクエンチし、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％の酢酸エチル）によって精製したところ、中間体Ｙ２１（０．０９１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、３４％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１０．８６（１Ｈ，ｓ）、７．９５〜７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８９〜７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８１〜７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．０Ｈｚ）、７．５６〜７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４７〜７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．２２（３Ｈ，ｓ）、１．３６（９Ｈ，ｓ）。
【０１２０】
以下の中間体Ｙ２２〜４２、Ｙ４４〜Ｙ４６およびＹ４８を、中間体Ｚ４９〜Ｚ５１から、中間体Ｙ２１と同様の方法によって調製した。
【０１２１】
【表９】
0006409004.tif 000035
【０１２２】
【表１０】
0006409004.tif 000036
【０１２３】
【表１１】
0006409004.tif 000037
【０１２４】
【表１２】
0006409004.tif 000038
【０１２５】
【表１３】
0006409004.tif 000039
【０１２６】
【表１４】
0006409004.tif 000040
【０１２７】
【表１５】
0006409004.tif 000041
【０１２８】
中間体Ｙ４３
【化２６】
0006409004.tif 000042
ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中の中間体Ｙ４１（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のパラジウム炭素（２５０ｍｇ）を室温で加えた。反応混合物を、Ｈ２（バルーン圧力）下で、室温で８時間撹拌させた。反応の完了の後（ＴＬＣによって監視される）、反応混合物を、セライトに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、中間体Ｙ４３（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、４０％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：８．１８〜８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．７２〜７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．６５〜７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４５〜７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３５〜７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６、８．０Ｈｚ）、６．９２〜６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．６７〜２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）、１．７２〜１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．５７（９Ｈ，ｓ）、０．９６〜０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０１２９】
以下の中間体、Ｙ４７を、中間体Ｙ４３と同様の方法によって調製した。
【０１３０】
中間体Ｙ４７
【化２７】
0006409004.tif 000043
Ｈ２（６０ｐｓｉ）の雰囲気下でＭｅＯＨ中の中間体Ｙ４２から合成した。
ＬＣＭＳ方法Ｄ：ｔＲ＝３．４７分間、ｍ／ｚ＝３５５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３１】
中間体Ｚ４８
【化２８】
0006409004.tif 000044
ＤＭＡＰ（１０．８ｇ、８８ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の４−ブロモフタル酸無水物（２０ｇ、８８ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（８．４ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去したところ、中間体Ｚ４８およびその異性体を含有する白色の固体が得られた。この混合物を、ＳＦＣによって分離したところ、中間体Ｚ４８（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１２％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：７．７６〜７．７４（２Ｈ，ｍ）、７．６７〜７．６５（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ＝１．６、８．０Ｈｚ）、１．５７（９Ｈ，ｓ）。
【０１３２】
以下の中間体、Ｚ４９を、中間体Ｚ４８と同様の方法によって調製した。
【０１３３】
中間体Ｚ４９
【化２９】
0006409004.tif 000045
４−トリフルオロメチルフタル酸無水物から出発して合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．７２（１Ｈ，ｓ）、８．０１〜７．９８（２Ｈ，ｍ）、７．８３〜７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．５２（９Ｈ，ｓ）。
【０１３４】
中間体Ｚ５０
【化３０】
0006409004.tif 000046
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体Ｚ４８（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＡ（２ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を−７８℃に冷却し、プロピンガスを２０分間にわたってパージしてから、反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣによって監視される）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、中間体Ｚ５０（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、６８％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．３０（１Ｈ，ｓ）、７．６４〜７．５５（３Ｈ，ｍ）、２．０８（３Ｈ，ｓ）、１．５１（９Ｈ，ｓ）。
【０１３５】
中間体Ｚ５１
【化３１】
0006409004.tif 000047
ＤＭＦ／水（１０．０ｍＬ、４：１）中の中間体Ｚ４８（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（０．８０ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１．５５ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）およびＳ−Ｐｈｏｓ（３４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を、３０分間にわたってアルゴンでパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃に加熱し、２２時間撹拌した。反応の完了の後（ＴＬＣによって監視される）、混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、中間体Ｚ５１（７００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、８１％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．６９〜７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｓ）、５．５６（１Ｈ，ｓ）、５．２５（１Ｈ，ｓ）、２．１３（３Ｈ，ｓ）、１．５０（９Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ｃ：ｔＲ＝３．３４分間、ｍ／ｚ＝２６３．１６［Ｍ−Ｈ］＋
【０１３６】
中間体Ｚ５２
【化３２】
0006409004.tif 000048
ｔ−ＢｕＯＨ（０．１７０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５，６−ジクロロイソベンゾフラン−１，３−ジオン（０．５００ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２８１ｇ、２．３０４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応温度を室温で１２時間撹拌してから、減圧下で濃縮したところ、中間体Ｚ５２（０．６３１ｇ、９４％）が得られた。粗生成物をさらに精製せずに使用した。
【０１３７】
中間体Ｚ５３
【化３３】
0006409004.tif 000049
２−プロパノール（５ｍｌ）中の５，６−ジクロロイソベンゾフラン−１，３−ジオン（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１８時間にわたって加熱還流させた。反応物を減圧下で濃縮したところ、中間体Ｚ３（５００ｍｇ、７９％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：１３．７３（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）、７．９７（１Ｈ，ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）、５．１２〜５．０６（１Ｈ，ｍ）、１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）。
【０１３８】
中間体Ｚ５４
【化３４】
0006409004.tif 000050
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の５，６−ジクロロイソベンゾフラン−１，３−ジオン（２００ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）の溶液を、１８時間にわたって加熱還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、中間体Ｚ５４（２００ｍｇ、８７％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：１３．７７（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）、８．００（１Ｈ，ｓ）、７．９６（１Ｈ，ｓ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）。
【０１３９】
中間体Ｚ５５
【化３５】
0006409004.tif 000051
ＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）中の５，６−ジクロロイソベンゾフラン−１，３−ジオン（６００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間加熱した。反応の完了の後（ＴＬＣによって監視される）、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、中間体Ｚ５５（６００ｍｇ、８３％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．７３（１Ｈ，ｂｒ）、７．９９（１Ｈ，ｓ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、４．３０〜４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３０〜１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０１４０】
中間体Ｓ５２
【化３６】
0006409004.tif 000052
トルエン（２．０ｍＬ）中の中間体Ｒ２（１００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）および５，６−ジメチルピリジン−２−アミン（４３ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ、０．２９ｍＬ、０．６０６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応の完了の後（ＴＬＣによって監視される）、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、中間体Ｓ５２（６０ｍｇ、４７％）が淡黄色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１１．１２（１Ｈ，ｓ）、８．３５（１Ｈ，ｓ）、８．２９（１Ｈ，ｓ）、７．９１〜７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５９〜７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、２．２３（３Ｈ，ｓ）。
【０１４１】
プロドラッグ
投与の後、実際に、式Ａの化合物およびスキーム１で表されるタイプ１の合成と同様の方法で、タイプＸの中間体が生体内で転化されて、式Ａの化合物が得られることから、タイプＸの中間体が、式［Ａ］の化合物のプロドラッグとして機能し得ることが理解されよう。置換基Ａ≠Ｂである場合、２つの異性体１および１ａの混合物が得られることが理解されよう。Ｂ＝Ｈである場合、異性体１のみが、本発明の主題であり、別の異性体１ａは、本発明の主題でない。Ａ＝Ｂである場合、単一の化合物のみが得られる。
【０１４２】
例えば、中間体Ｘ１により、生体内での転化の厳密な条件によって決定され得る比率で、実施例１、および本発明の主題でない対応する位置異性体が得られる。対称的に置換された中間体Ｘ１０、１１、１２、１３、１５、１９および２０により、それぞれ単一の生成物実施例１０、１１、１２、１３、１５、４７および４８が得られる。
【０１４３】
同様に、式Ａの分子の単純エステルが、プロドラッグとして機能し得、それから式Ａの化合物が生体内で遊離される。このようなエステルとしては、以下に限定はされないが、タイプＹおよびＳの中間体が挙げられる。
【０１４４】
実施例
実施例１：Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
【化３７】
0006409004.tif 000053
水酸化リチウム一水和物（０．２７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍｌ）中の中間体Ｘ１（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、反応物を飽和クエン酸溶液で酸性化し、得られた沈殿物をろ過し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下で乾燥させたところ、生成物異性体の混合物が白色の固体として得られた。分取ＨＰＬＣ（方法１）による異性体の分離により、表題化合物（０．０７５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、７％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．５１（１Ｈ，ｓ）、１０．９６（１Ｈ，ｓ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）、８．０１〜７．９８（２Ｈ，ｍ）、７．７５〜７．６９（２Ｈ，ｍ）、７．０２〜７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．４６分間、ｍ／ｚ＝３２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４５】
中間体の実施例１の調製と同様の方法で、実施例２〜１８、４７および４８を、中間体Ｘ２〜２０から調製した。
【０１４６】
実施例２：５−ブロモ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
中間体Ｘ２から
【化３８】
0006409004.tif 000054
エタノール／水（２：１）中の水酸化ナトリウムを用いて合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１０．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．９５〜７．９４（２Ｈ，ｍ）、７．８３〜７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、７．７２〜７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４８〜７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．００〜６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．３９（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．４１分間、ｍ／ｚ＝３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４７】
実施例３：５−メチル−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
中間体Ｘ３から
【化３９】
0006409004.tif 000055
ＭｅＯＨ／水（２：１）中の水酸化ナトリウムを用いて合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１２．８７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１０．７０（１Ｈ，ｓ）、７．９７〜７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７０〜７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｓ）、７．４０（２Ｈ，ｓ）、６．９８〜６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．３９（６Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．３６分間、ｍ／ｚ＝２７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４８】
実施例４：５−クロロ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
中間体Ｘ４から
【化４０】
0006409004.tif 000056
ＭｅＯＨ／水（２：１）中の水酸化ナトリウムを用いて合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．３２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１０．８９（１Ｈ，ｓ）、７．９７〜７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８２〜７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）７．７２〜７．６７（２Ｈ，ｍ）、７．５５〜７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．００〜６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．３９分間、ｍ／ｚ＝２９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４９】
実施例５：４，５−ジクロロ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
中間体Ｘ５から
【化４１】
0006409004.tif 000057
ＴＨＦ／水（１：１）中の水酸化リチウム一水和物を用いて合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．４８（１Ｈ，ｓ）、１０．９７（１Ｈ，ｓ）、８．００（１Ｈ，ｓ）、７．９７〜７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ，ｓ）、７．７２〜７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０１〜６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．５１分間、ｍ／ｚ＝３２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５０】
実施例６：５−ブロモ−Ｎ−（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２イル）−フタルアミド酸
中間体Ｘ６から
【化４２】
0006409004.tif 000058
ＴＨＦ／水（１：１）中の水酸化リチウム一水和物を用いて合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１２．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．０６〜８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．９１〜７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ）、７．５１〜７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、２．６５〜２．６１（２Ｈ，ｍ）、２．５３〜２．４９（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．７４（４Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ方法Ｂ：ｔＲ＝１．７１分間、ｍ／ｚ＝４０３．３［Ｍ−Ｈ］＋
【０１５１】
実施例７：Ｎ−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
中間体Ｘ７から
【化４３】
0006409004.tif 000059
ＴＨＦ／水（１：１）中の水酸化リチウム一水和物を用いて合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１０．８７（１Ｈ，ｓ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）、８．００〜７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９１〜７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７４〜７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５６〜７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．２２（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．４６分間、ｍ／ｚ＝３３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５２】
実施例８：Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
中間体Ｘ８から
【化４４】
0006409004.tif 000060
ＴＨＦ／水（１：１）中の水酸化リチウム一水和物を用いて合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．５３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１０．９４（１Ｈ，ｓ）、８．１９〜８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）、８．０３〜８．０１（２Ｈ，ｍ）、７．７６〜７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．００〜６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．４２分間、ｍ／ｚ＝３２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５３】
実施例９：Ｎ−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
中間体Ｘ９から
【化４５】
0006409004.tif 000061
ＴＨＦ／水（１：１）中の水酸化リチウム一水和物を用いて合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．８０（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）、１０．８９（１Ｈ，ｓ）、８．３４〜８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｓ）、８．０８〜８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８３〜７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｓ）、７．４２〜７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．４０分間、ｍ／ｚ＝３２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５４】
実施例１０：４，５−ジクロロ−Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
中間体Ｘ１０から
【化４６】
0006409004.tif 000062
ＴＨＦ／水（１：１）中の水酸化リチウム一水和物を用いて合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．５０（１Ｈ，ｓ）、１０．９３（１Ｈ，ｓ）、８．１９〜８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．０２（２Ｈ，ｓ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、６．９９〜６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．４６分間、ｍ／ｚ＝３２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５５】
実施例１１：４，５−ジクロロ−Ｎ−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
中間体Ｘ１１から
【化４７】
0006409004.tif 000063
ＴＨＦ／水（１：１）中の水酸化リチウム一水和物を用いて合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１０．８４（１Ｈ，ｓ）、７．９９（１Ｈ，ｓ）、７．８９〜７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｓ）、７．５５〜７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．２２（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．５０分間、ｍ／ｚ＝３３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５６】
実施例１２：４，５−ジクロロ−Ｎ−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フタルアミド酸
中間体Ｘ１２から
【化４８】
0006409004.tif 000064
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中の水酸化リチウム一水和物を用いて合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．６６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１０．９６（１Ｈ，ｓ）、８．３４〜８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｓ）、７．９５（１Ｈ，ｓ）、７．５２（１Ｈ，ｓ）、７．４１〜７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．４５分間、ｍ／ｚ＝３２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５７】
実施例１３：４，５−ジクロロ−Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−フタルアミド酸
中間体Ｘ１３から
【化４９】
0006409004.tif 000065
ＴＨＦ／水（１：１）中の水酸化リチウム一水和物を用いて合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．６１（１Ｈ，ｓ）、１１．３８（１Ｈ，ｓ）、８．６１〜８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）、７．９５〜７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｓ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．４６分間、ｍ／ｚ＝３２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５８】
実施例１４：５−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
中間体Ｘ１４から
【化５０】
0006409004.tif 000066
ＴＨＦ／水（１：１）中の水酸化リチウム一水和物を用いて合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）δ：１１．１１（１Ｈ，ｓ）、７．９２〜７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８２〜７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７４〜７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６３〜７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）、７．０６〜７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．３７分間、ｍ／ｚ＝３０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５９】
実施例１５：４，５−ジメチル−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
中間体Ｘ１５から
【化５１】
0006409004.tif 000067
ＴＨＦ／水（１：１）中の水酸化リチウム一水和物を用いて合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）δ：１２．７７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１０．６７（１Ｈ，ｓ）、８．００〜７．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．７１〜７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｓ）、７．２８（１Ｈ，ｓ）、６．９９〜６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、２．２９（６Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．４１分間、ｍ／ｚ＝２８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６０】
実施例１６：２−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
中間体Ｘ１６から
【化５２】
0006409004.tif 000068
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中の水酸化リチウム一水和物を用いて合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．６５（１Ｈ，ｓ）、１１．２０（１Ｈ，ｓ）、８．７９（１Ｈ，ｓ）、８．５５〜８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）、８．０７〜８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ）、７．８１〜７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．６９分間、ｍ／ｚ＝４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６１】
実施例１７：２−（（４−メチルピリミジン−２−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
中間体Ｘ１７から
【化５３】
0006409004.tif 000069
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中の水酸化リチウム一水和物を用いて合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１１．１０（１Ｈ，ｓ）、８．３９〜８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）７．９９〜７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６４〜７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．００〜６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、２．２２（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．４８分間、ｍ／ｚ＝３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６２】
実施例１８：２−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
中間体Ｘ１８から
【化５４】
0006409004.tif 000070
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中の水酸化リチウム一水和物を用いて合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１１．１７（１Ｈ，ｓ）、９．０９（１Ｈ，ｓ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）、８．０４〜８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７９〜７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．４６（３Ｈ，ｓ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．５４分間、ｍ／ｚ＝３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６３】
実施例１９：５−ブロモ−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
【化５５】
0006409004.tif 000071
アセトン（１４０ｍＬ）中の５−ブロモ−イソベンゾフラン−１，３−ジオン（１．０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−ピコリン（０．４１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間にわたって還流状態で加熱した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で除去し、異性体の得られた混合物を、分取ＨＰＬＣ（方法２）によって分離したところ、表題化合物（０．０６０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、４％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１０．８５（１Ｈ，ｓ）、８．１５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）、８．０６〜８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９６〜７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．８３〜７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ）７．６５〜７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．４９〜７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）、２．２６（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．４０分間、ｍ／ｚ＝３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６４】
以下の実施例、２０〜２２を、５−ブロモ−イソベンゾフラン−１，３−ジオンから出発して、実施例１９と同様の方法で調製した。
【０１６５】
実施例２０：５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
【化５６】
0006409004.tif 000072
２−アミノ−５−クロロピリジンを用いて合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１１．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．３９〜８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．２０〜８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９８〜７．９３（２Ｈ，ｍ）、７．８５〜７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５２〜７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．５９分間、ｍ／ｚ＝３５４．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６６】
実施例２１：５−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イル−フタルアミド酸
【化５７】
0006409004.tif 000073
２−アミノ−ピリジンを用いて合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．３６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１０．９２（１Ｈ，ｓ）、８．３３〜８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、８．１６〜８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９８〜７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８５〜７．８０（２Ｈ，ｍ）、７．５０〜７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１５〜７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８、６．４Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．３８分間、ｍ／ｚ＝３２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６７】
実施例２２：５−ブロモ−Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
【化５８】
0006409004.tif 000074
２−アミノ−６−クロロピリジンを用いて合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１１．２５（１Ｈ，ｓ）、８．１５〜８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９８〜７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．９１〜７．７９（２Ｈ，ｍ）、７．５１〜７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２５〜７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．６０分間、ｍ／ｚ＝３５４．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６８】
実施例２３：５−ブロモ−Ｎ−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
【化５９】
0006409004.tif 000075
ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、２ｍＬ）中の中間体Ｙ２１（０．０９０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。完全な反応の後（ＴＬＣによって監視される）、反応混合物を減圧下で濃縮したところ、固体が得られ、それを、ジエチルエーテル（６×９ｍＬ）で洗浄したところ、表題化合物（０．０４５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、５９％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．２９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１０．７５（１Ｈ，ｓ）、７．９５〜７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８９〜７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８２〜７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ）、７．５４〜７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４７〜７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．２１（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．４１分間、ｍ／ｚ＝３４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６９】
以下の実施例１、２、２４〜４６および５１を、適切な中間体Ｙ２２〜４８から、実施例２３と同様の方法で調製した。
【０１７０】
実施例１：Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
中間体Ｙ２２から
【化６０】
0006409004.tif 000076
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．５１（１Ｈ，ｓ）、１０．９６（１Ｈ，ｓ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）、８．０１〜７．９８（２Ｈ，ｍ）、７．７５〜７．６９（２Ｈ，ｍ）、７．０２〜７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．４６分間、ｍ／ｚ＝３２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７１】
実施例２：５−ブロモ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
中間体Ｙ２３から
【化６１】
0006409004.tif 000077
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１０．８６（１Ｈ，ｓ）、７．９５（２Ｈ，ｍ）、７．８２〜７．７０（２Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．００〜６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．３９（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．４１分間、ｍ／ｚ＝３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７２】
実施例２４：５−ブロモ−Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
中間体Ｙ２４から
【化６２】
0006409004.tif 000078
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１０．８４（１Ｈ，ｓ）、８．１８〜８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）、７．９７〜７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８４〜７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ）７．４８〜７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９８〜６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８）、２．３４（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．３７分間、ｍ／ｚ＝３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７３】
実施例２５：５−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フタルアミド酸
中間体Ｙ２５から
【化６３】
0006409004.tif 000079
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１４．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１１．３３（１Ｈ，ｓ）、８．５２〜８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、８．０７〜８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．９６〜７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６、８．０Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｓ）、７．７２〜７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６０〜７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．５８（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．３６分間、ｍ／ｚ＝３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７４】
実施例２６：５−ブロモ−Ｎ−ピリジン−３−イル）−フタルアミド酸
中間体Ｙ２６から
【化６４】
0006409004.tif 000080
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１０．６０（１Ｈ，ｓ）、８．８１〜８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．３１〜８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８、１．２Ｈｚ）、８．１１〜８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０２〜８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９１〜７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ）、７．５７〜７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４１〜７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４、４．８Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．３３分間、ｍ／ｚ＝３２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７５】
実施例２７：５−ブロモ−Ｎ−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
中間体Ｙ２７から
【化６５】
0006409004.tif 000081
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ：１０．６３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．２８（１Ｈ，ｓ）、７．９６〜７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．８８〜７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６、８．０Ｈｚ）、７．７９〜７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．５７〜７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２９〜７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．３６分間、ｍ／ｚ＝３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７６】
実施例２８：５−ブロモ−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フタルアミド酸
中間体Ｙ２８から
【化６６】
0006409004.tif 000082
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．４３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１２．６６（１Ｈ，ｓ）、７．９９〜７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８７〜７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ）、７．５６〜７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８１〜６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、２．２７（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．５２分間、ｍ／ｚ＝３４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７７】
実施例２９：５−ブロモ−Ｎ−キノリン−２−イル−フタルアミド酸
中間体Ｙ２９から
【化６７】
0006409004.tif 000083
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１１．２７（１Ｈ，ｓ）、８．３９（２Ｈ，ｍ）、７．９９〜７．９２（２Ｈ，ｍ）、７．８７〜７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ）、７．８０〜７．５０（４Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．５１分間、ｍ／ｚ＝３７０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７８】
実施例３０：５−ブロモ−Ｎ−（５，６−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
中間体Ｙ３０から
【化６８】
0006409004.tif 000084
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１１．６（１Ｈ，ｓ）、８．１７〜８．１２（２Ｈ，ｍ）、７．９８〜７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８５〜７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６、８．０Ｈｚ）、７．５３〜７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．６８分間、ｍ／ｚ＝３８８．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７９】
実施例３１：５−ブロモ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−フタルアミド酸
中間体Ｙ３１から
【化６９】
0006409004.tif 000085
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１０．４９（１Ｈ，ｓ）、８．６７〜８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．００〜７．９５（２Ｈ，ｍ）、７．８９〜７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ）７．５５〜７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２４〜７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．３４分間、ｍ／ｚ＝３３５．０  Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８０】
実施例３２：５−ブロモ−Ｎ−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−フタルアミド酸
中間体Ｙ３２から
【化７０】
0006409004.tif 000086
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１１．４５（１Ｈ，ｓ）、８．２７〜８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．００〜７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８７〜７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ）、７．６１〜７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５４〜７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．３９分間、ｍ／ｚ＝３３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８１】
実施例３３：５−ブロモ−Ｎ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
中間体Ｙ３３から
【化７１】
0006409004.tif 000087
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．２９（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）、１０．７９（１Ｈ，ｓ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、７．８２〜７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４６〜７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｓ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．４０分間、ｍ／ｚ＝３４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８２】
実施例３４：５−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−フタルアミド酸
中間体Ｙ３４から
【化７２】
0006409004.tif 000088
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１１．４１（１Ｈ，ｓ）、８．５９〜８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．９８〜７．９４（２Ｈ，ｍ）、７．８５〜７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６、８．０Ｈｚ）、７．５１〜７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．３８分間、ｍ／ｚ＝３３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８３】
実施例３５：５−ブロモ−Ｎ−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−フタルアミド酸
中間体Ｙ３５から
【化７３】
0006409004.tif 000089
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．４６（１Ｈ，ｓ）、１１．２８（１Ｈ，ｓ）、８．７４（１Ｈ，ｓ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）、８．００（１Ｈ，ｓ）、７．８７〜８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５１〜７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．４６（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．４１分間、ｍ／ｚ＝３３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８４】
実施例３６：Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
中間体Ｙ３６から
【化７４】
0006409004.tif 000090
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．６９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１０．７８（１Ｈ，ｓ）、８．１８（１Ｈ，ｓ）、８．０９〜８．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８２〜７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｓ）、７．１５〜７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．４５分間、ｍ／ｚ＝３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８５】
実施例３７：Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
中間体Ｙ３７から
【化７５】
0006409004.tif 000091
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１０．８４（１Ｈ，ｓ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）、８．０１〜８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７６〜７．７２（３Ｈ，ｍ）、６．５６〜６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．６２分間、ｍ／ｚ＝３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８６】
実施例３８：Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
中間体Ｙ３８から
【化７６】
0006409004.tif 000092
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、９．１１〜９．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．５１〜８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、８．０２〜８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７９〜７．７３（２Ｈ，ｍ）、７．５３〜７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２９〜７．２６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、４．５４〜４．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．３５分間  ｍ／ｚ＝３２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８７】
実施例３９：Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
中間体Ｙ３９から
【化７７】
0006409004.tif 000093
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．６２（１Ｈ，ｓ）、９．１０〜９．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．５２〜８．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）、８．０２〜８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７４〜７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４３〜７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．４９〜４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ方法４５０：ｔＲ＝０．３４分間、ｍ／ｚ＝３２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８８】
実施例４０：Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
中間体Ｙ４０から
【化７８】
0006409004.tif 000094
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：９．１２〜９．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、８．７２（１Ｈ，ｓ）、８．６４〜８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、８．１４〜８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）、８．０２〜８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７３〜７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６７〜７．６３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．５６〜４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．３４分間、ｍ／ｚ＝３２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８９】
実施例４１：Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−プロピル−フタルアミド酸
中間体Ｙ４３から
【化７９】
0006409004.tif 000095
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１２．８８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１０．７０（１Ｈ，ｓ）、７．９７〜７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７０〜７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，ｓ）、７．４２（２Ｈ，ｓ）、６．９８〜６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．６６〜２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．３９（３Ｈ，ｓ）、１．６６〜１．５７（２Ｈ，ｍ）、０．９２〜０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．４８分間、ｍ／ｚ＝２９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９０】
実施例４２：Ｎ５−イソプロペニル−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
中間体Ｙ４２から
【化８０】
0006409004.tif 000096
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１０．８１（１Ｈ，ｓ）、７．９６〜７．９５（１Ｈ，ｍ）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、７．７４〜７．６９（２Ｈ，ｍ）、７．５１〜７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０１〜６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．５５（１Ｈ，ｓ）、５．２３（１Ｈ，ｓ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、２．１５（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．４５分間、ｍ／ｚ＝２９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９１】
実施例４３：Ｎ５−イソプロピル−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
中間体Ｙ４７から
【化８１】
0006409004.tif 000097
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１２．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１０．７０（１Ｈ，ｓ）、７．９６〜７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７０〜７．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４９〜７．４３（２Ｈ，ｍ）、６．９８〜６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．１７〜２．９６（１Ｈ，ｍ）、２．３９（３Ｈ，ｓ）、１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．４７分間、ｍ／ｚ＝２９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９２】
実施例４４：２−（（２−メチルピリミジン−４−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
中間体Ｙ４４から
【化８２】
0006409004.tif 000098
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１１．５２（１Ｈ，ｓ）、８．６５〜８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｓ）、８．０６〜８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．０１〜８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．７９〜７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．５３（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．４３分間、ｍ／ｚ＝３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９３】
実施例４５：２−（（４，５−ジメチルピリミジン−２−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
中間体Ｙ４５から
【化８３】
0006409004.tif 000099
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．４４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１０．９７（１Ｈ，ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｓ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）、７．９７〜７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．６２〜７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．１７（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．１０（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．５１分間、ｍ／ｚ＝３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９４】
実施例４６：２−（（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
中間体Ｙ４６から
【化８４】
0006409004.tif 000100
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．４９〜１３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、１０．９２（１Ｈ，ｓ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）、８．００〜７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９２〜７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７４〜７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５０〜７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．７２〜２．６０（４Ｈ，ｍ）、１．８１〜１．７３（４Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．５１分間、ｍ／ｚ＝３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９５】
実施例４７：２−（（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−４，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸
中間体Ｘ１９から
【化８５】
0006409004.tif 000101
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中の水酸化リチウム一水和物を用いて合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１４．０（１Ｈ，ｓ，ｂｒ）、１１．２９（１Ｈ，ｓ）、８．３３（１Ｈ，ｓ）、８．２３（１Ｈ，ｓ）、７．９８（１Ｈ，ｓ）７．７５〜７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０３９〜７．０２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．４１（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．６１分間、ｍ／ｚ＝３９２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９６】
実施例４８：２−（（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）カルバモイル）−４，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸
中間体Ｘ２０から
【化８６】
0006409004.tif 000102
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中の水酸化リチウム一水和物を用いて合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１３．９０（１Ｈ，ｂｒ）、１１．０５（１Ｈ，ｓ）、８．３３（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、７．９２〜７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５２〜７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．７２〜２．７１（４Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．７４（４Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．６６分間、ｍ／ｚ＝４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９７】
実施例４９：２−（（５，６−ジメチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−４，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸
中間体Ｓ５２から
【化８７】
0006409004.tif 000103
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）（３．０ｍＬ）中の中間体Ｓ５２（６０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦを減圧下で除去し、粗材料を１ＮのＨＣｌで酸性化した。得られた固体をろ過し、ペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥させたところ、表題化合物（４５ｍｇ、７８％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１１．４１（１Ｈ，ｓ）、８．３０（１Ｈ，ｓ）、８．２３（１Ｈ，ｓ）、７．９２〜７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．５７〜７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、２．２２（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．６１分間、ｍ／ｚ＝４０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９８】
実施例５０：２−（（２−メチルピリミジン−４−イル）カルバモイル）−４，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸
中間体Ｔ１から
【化８８】
0006409004.tif 000104
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の中間体Ｔ１（１００ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）および２−メチルピリミジン−４−アミン（３６ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１８８ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、０．９９３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応の完了の後（ＴＬＣによって監視される）、反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物（１００ｍｇ、７７％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１４．０７（１Ｈ，ｂｒ）、１１．６１（１Ｈ，ｓ）、８．６３〜８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ，ｓ）、８．３０（１Ｈ，ｓ）、７．９５（１Ｈ，ｓ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．５５分間、ｍ／ｚ＝３９３．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９９】
実施例５１：２−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
中間体Ｙ４８から
【化８９】
0006409004.tif 000105
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１４．０（１Ｈ，ｂｒ）、１１．５６（１Ｈ，ｓ）、８．２３（１Ｈ，ｓ）、８．１６〜８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８７〜７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７３（２Ｈ，ｓ）、２．６１（６Ｈ，ｓ）。
ＬＣＭＳ方法Ａ：ｔＲ＝０．４２分間、ｍ／ｚ＝３３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２００】
タンパク質の発現および精製
Ｑ９９４２５およびＣ末端６ｘＨｉｓタグのプロペプチド（３４〜７７）を含むヒトソルチリン細胞外ドメイン（７８〜７５５）を、エピソーム発現ベクターｐＣＥＰ−ＰＵを用いて、ＨＥＫ  ２９３細胞中で発現させた。発現されたソルチリン−細胞外ドメインを、製造業者の使用説明書にしたがって、Ｎｉ２＋  ＮＴＡ−アガロース（Ｑｉａｇｅｎ）カラム上の培地から精製した。
【０２０１】
ヒトプログラニュリン（Ｐ２８７９９；１８〜５９３）を、ｐｃＤＮＡ  ３．１（−）発現ベクターを用いて、ＨＥＫ  ２９３Ｆ細胞中で発現させた。培地からの精製を、ｃａｐｔｏ−Ｑ（ＧＥ−ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）への捕捉によって行った。カラムから溶離する画分を、２Ｍの硫酸アンモニウムを用いて沈殿させ、遠心分離した。沈殿物をＰＢＳに溶解させ、Ｓ２００サイズ排除カラムにおいて分離した。プログラニュリンを含む画分を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって特定し、それに応じてプールした。
【０２０２】
ヒトβ神経成長因子（Ｐ０１１３８；１９〜１２１）のプロパート（ｐｒｏｐａｒｔ）を、大腸菌（ｅ．ｃｏｌｉ）ＢＬ２１細胞中のｐＧＥＸ発現プラスミドを用いて、ＧＳＴへのＣ末端融合として発現させた。１ｍＭのＩＰＴＧを加えることによって誘導を開始させ、４時間続けた。細胞を遠心分離によって採取し、Ｎｏｖａｇｅｎ製の「ブロックバスタータンパク質抽出（ｂｌｏｃｋ  ｂｕｓｔｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）」キットを用いて溶解させた。製造業者の使用説明書にしたがって、ＧＳＴｔｒａｐカラム（ＧＥ  ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて、遠心透明溶解液を精製した。
【０２０３】
マウスｈｉｓ−ソルチリンを、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから購入した。
【０２０４】
ｈソルチリン親和性アッセイ
ＳＰＡに基づくアッセイ形式を用いて、ｈソルチリンへの３Ｈ−ニューロテンシン結合の置換を測定することによって、化合物の親和性を測定した。
【０２０５】
１００ｍＭのＮａＣｌ、２．０ｍＭのＣａＣｌ２、０．１％のＢＳＡおよび０．１％のＴｗｅｅｎ−２０を含有する５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）アッセイ緩衝液中４０ｕｌの総体積で、ソルチリンアッセイを行った。様々な濃度の化合物を、１５０ｎＭの６ｈｉｓ−ソルチリンとともに、室温で３０分間プレインキュベートした。５ｎＭの［３Ｈ］−ニューロテンシンを、放射性リガンドとして加え、非特異的結合を、２０μＭのニューロテンシンの存在下における結合として定義した。Ｎｉキレートイメージングビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を加え、プレートを、６０分間にわたって暗所でゆっくりと振とうした。イメージングビーズを、最小６時間の沈降時間を経てから、プレートを、３６０秒間の露光時間でＶｉｅｗＬｕｘにおいて読み取った。化合物の用量反応評価を、１０の濃度の薬剤で行った（３０ディケードに及ぶ）。Ｘｌｆｉｔ  ４（ＩＤＢＳ，ＵＫ）を用いて、シグモイド濃度反応（可変勾配）を用いて、非線形回帰によって、ＩＣ５０値を計算した。チェン・プルソフ式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｌ／Ｋｄ）））を用いてＫｉ値に変換されたコンピュータフィッティングされた（ｃｏｍｐｕｔｅｒ  ｆｉｔｔｅｄ）ＩＣ５０値から導き出されるＫｉ値（ｎＭ）として、結果を示した。ニューロテンシンのＫｄを測定したところ、１００ｎＭであった。
【０２０６】
【表１６】
0006409004.tif 000106
【０２０７】
【表１７】
0006409004.tif 000107
【０２０８】
【表１８】
0006409004.tif 000108
【０２０９】
ｍソルチリン親和性アッセイ
ＳＰＡに基づくアッセイ形式を用いて、ｍソルチリンへの３Ｈ−ニューロテンシン結合の置換を測定することによって、化合物の親和性を測定した。
【０２１０】
１００ｍＭのＮａＣｌ、２．０ｍＭのＣａＣｌ２、０．１％のＢＳＡおよび０．１％のＴｗｅｅｎ−２０を含有する５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）アッセイ緩衝液中４０ｕｌの総体積で、ソルチリンアッセイを行った。様々な濃度の化合物を、５０ｎＭの６ｈｉｓ−ソルチリンとともに、室温で３０分間プレインキュベートした。５ｎＭの［３Ｈ］−ニューロテンシンを、放射性リガンドとして加え、非特異的結合を、２０μＭのニューロテンシンの存在下における結合として定義した。Ｎｉキレートイメージングビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  ｅｌｍｅｒ）を加え、プレートを、６０分間にわたって暗所でゆっくりと振とうした。イメージングビーズを、最小６時間の沈降時間を経てから、プレートを、３６０秒間の露光時間でＶｉｅｗＬｕｘにおいて読み取った。化合物の用量反応評価を、１０の濃度の薬剤で行った（３０ディケードに及ぶ）。Ｘｌｆｉｔ  ４（ＩＤＢＳ，ＵＫ）を用いて、シグモイド濃度反応（可変勾配）を用いて、非線形回帰によって、ＩＣ５０値を計算した。チェン・プルソフ式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｌ／Ｋｄ）））を用いてＫｉ値に変換されたコンピュータフィッティングされたＩＣ５０値から導き出されるＫｉ値（ｎＭ）として、結果を示した。ニューロテンシンのＫｄを測定したところ、１００ｎＭであった。
【０２１１】
【表１９】
0006409004.tif 000109
【０２１２】
ｈソルチリンに対するＰｒｏＮＧＦのプロパートの阻害
ホモジニアス時間分解蛍光技術を用いて、ソルチリンに対するｐｒｏＮＧＦのプロパートの結合を測定することによって、ソルチリンに対するｐｒｏＮＧＦの阻害を測定した。ｐｒｏＮＧＦのプロパートを、ＧＳＴタグに融合し、ソルチリンを、Ｈｉｓで標識した。ユウロピウム標識ＧＳＴ抗体およびＸＬ６６５標識Ｈｉｓ抗体を用いて、ｈｉｓ−ソルチリンに対するｐｒｏ−ＧＳＴの結合を検出した。タンパク質が互いに相互作用して、標識抗体を近接させると、信号が生成される。
【０２１３】
１００ｍＭのＮａＣｌ、２．０ｍＭのＣａＣｌ２、０．１％のＢＳＡおよび０．１％のＴｗｅｅｎ−２０を含有する５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）アッセイ緩衝液中２０ｕｌの総体積で、プロソルチリンアッセイを行った。様々な濃度の化合物を、５０ｎＭの６ｈｉｓ−ソルチリンおよび６ｎＭのｐｒｏ−ＧＳＴとともに、室温で１５分間インキュベートした。４ｎＭの抗ＧＳＴ−Ｅｕおよび２５ｎＭの抗Ｈｉｓ−ＸＬ６６５を、ＫＦ（最終濃度２００ｍＭ）と一緒に加え、暗所における室温で１５０分間のインキュベーションの後、蛍光を、ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）において３２０ｎｍの励起ならびに６６５および６１５ｎｍの２つの発光（ｄｕａｌ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ）を用いて測定した。信号を、ＨＴＲＦ比に関して表した（６６５ｎｍにおける蛍光強度／６１５ｎｍにおける蛍光強度×１０，０００）。ソルチリンに対するｐｒｏＧＳＴの結合の阻害を、緩衝液ベースの対照（０％の阻害）と比べた２０μＭのニューロテンシン（１００％の阻害）に対する制御反応の阻害パーセントとして表した。Ｘｌｆｉｔ  ４（ＩＤＢＳ，ＵＫ）を用いて、シグモイド濃度反応（可変勾配）を用いて、非線形回帰によって、ＩＣ５０値を計算した。
【０２１４】
【表２０】
0006409004.tif 000110
【０２１５】
ｈソルチリンに対するｈプログラニュリンの阻害
ホモジニアス時間分解蛍光技術を用いて、ｈｉｓ−ソルチリンに対するｐｒｏＮＧＦのプログラニュリンの結合を測定することによって、ソルチリンに対するプログラニュリンの阻害を測定した。ユウロピウム標識プログラニュリン抗体およびＸＬ６６５標識Ｈｉｓ抗体を用いて、ｈｉｓ−ソルチリンに対するプログラニュリンの結合を検出した。タンパク質が互いに相互作用して、標識抗体を近接させると、信号が生成される。
【０２１６】
０．１％のＢＳＡを含有する５０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）アッセイ緩衝液中２０ｕｌの総体積で、プログラニュリンソルチリンアッセイを行った。様々な濃度の化合物を、５０ｎＭの６ｈｉｓ−ソルチリンおよび４ｎＭのプログラニュリンとともに、室温で１５分間インキュベートした。０．７ｎＭの抗プログラニュリン−Ｅｕおよび７ｎＭの抗Ｈｉｓ−ＸＬ６６５を、ＫＦ（最終濃度２００ｍＭ）と一緒に加え、暗所における室温で１２０分間のインキュベーションの後、プレートを、一晩、４℃に保持し、翌日、蛍光を、ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）において３２０ｎｍの励起ならびに６６５および６１５ｎｍの２つの発光を用いて測定した。信号を、ＨＴＲＦ比に関して表した（６６５ｎｍにおける蛍光強度／６１５ｎｍにおける蛍光強度×１０，０００）。ソルチリンに対するプログラニュリンの結合の阻害を、緩衝液ベースの対照（０％の阻害）と比べた２０μＭのニューロテンシン（１００％の阻害）に対する制御反応の阻害パーセントとして表した。Ｘｌｆｉｔ  ４（ＩＤＢＳ，ＵＫ）を用いて、シグモイド濃度反応（可変勾配）を用いて、非線形回帰によって、ＩＣ５０値を計算した。
【０２１７】
【表２１】
0006409004.tif 000111
【０２１８】
内因性ＰＧＲＮエンドサイトーシスアッセイ
ＨＥＫ２９３細胞をヒトソルチリン発現ベクターでトランスフェクトした後、適切な選択薬剤（ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）とともに数回継代することによって、ヒトソルチリン（Ｓ−１８）を発現する安定細胞株を生成した。
【０２１９】
ＨＥＫ２９３細胞およびＳ−１８細胞は、刺激なしで、ＰＧＲＮを培地中に連続して分泌することが分かった。プログラニュリンは、ソルチリンに結合し、取り込まれる（Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．２０１０）。ソルチリンおよびプログラニュリンの相互作用の阻止は、培地中におけるＰＧＲＮの蓄積をもたらす。ソルチリンおよびプログラニュリンの相互作用を阻止しない化合物は、培地中のＰＧＲＮレベルに影響を与えない。
【０２２０】
１日目、Ｓ−１８細胞を、９６ウェルプレート中に播種する。２４時間後、培地を、培地または試験化合物の１つのいずれかと完全に交換する。特に規定されない限り、全ての化合物を１０ｕＭで試験した。培地を３日目に回収し、ＰＧＲＮ  ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ）を用いて分析する。Ｃｅｌｌ  ＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏ  Ｍｅｇａ）によって細胞の生存を評価して、化合物の細胞傷害効果を評価する。
【０２２１】
異なる化合物を、Ｓ−１８細胞に加えて、プログラニュリンの効果を評価した。ニューロテンシンは、ソルチリンの天然リガンドであり、培地中におけるプログラニュリンの蓄積をもたらすプログラニュリンへのソルチリンの結合を阻止する。Ｓ−１８細胞へのニューロテンシンまたは実施例１の添加により、対照ウェルと比較した際の、細胞培地中におけるＰＧＲＮの８５〜１００％の増加が示される。一方、スクランブル（ｓｃｒａｍｂｌｅｄ）ニューロテンシン（ＬＩＹＰＲＮＥＹＥＬＲＫＰ）または標準１は、ソルチリンに結合せず、培地中におけるＰＧＲＮレベルは、非処理のウェルと同様である。
【０２２２】
同様であるが、わずかに異なる実験パラダイムにおいて、化合物がソルチリンを結合するのにＰＧＲＮと競合し得るように、ＰＧＲＮを２４時間蓄積させる。２日目、化合物を細胞に加え、培地を回収し、ＰＧＲＮレベルを、ＥＬＩＳＡキットを用いて分析する場合、さらに２４時間インキュベートする。
【０２２３】
ニューロテンシンおよび実施例１が、培地中のＰＧＲＮと競合し、細胞培地中におけるＰＧＲＮレベルを増加させる。スクランブルニューロテンシン（Ｓｃｒ．ＮＴ）および標準１は、図１に示されるように、ＰＧＲＮエンドサイトーシスに何の影響も与えなかった。
【０２２４】
セロミクスプログラニュリンアッセイ
（対照またはソルチリン発現プラスミドで）トランスフェクトされたＨＥＫ  ２９３細胞またはヒトソルチリン（Ｓ−１８）を発現する安定ＨＥＫ２９３細胞を、このアッセイに使用した。細胞をトリプシン処理し、９６ウェルプレート中で平板培養する。一時的にトランスフェクトされた細胞の場合、それらを、９６ウェルプレート中でのトランスフェクションの２４時間後に平板培養した。翌日、培地を完全に交換し、試験化合物を、３０分間にわたって細胞に加えた後、６０分間にわたってＰＧＲＮを加えた。試験の最後（１．５時間後）に、細胞を固定し、ソルチリンおよびプログラニュリンに対して染色した。全ての染色されたプレートを、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ａｒｒａｙ  Ｓｃａｎ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｃｈｅｒ）によって分析し、ＰＧＲＮおよびソルチリンに対する平均染色強度を、各ウェル中の細胞当たりで計算する。
【０２２５】
このアッセイに使用されたプログラニュリンを、ＨＥＫ  ２９３細胞中でのプログラニュリン発現プラスミドの一時的なトランスフェクションの後、培地から回収した。ＰＧＲＮレベルを、ＰＧＲＮ  ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ）を用いて測定した。
【０２２６】
ウェルへのＰＧＲＮの添加は、容易に取り込まれ、ソルチリンでトランスフェクトされたウェル中での蛍光信号を増加させた。ニューロテンシン、または実施例１からの化合物の添加により、プログラニュリンへのソルチリンの結合が防止される（図２）。したがって、ＰＧＲＮは、取り込まれず、ＰＧＲＮ蛍光強度は、対照レベルと同様であった。
【０２２７】
スクランブルニューロテンシンは、ソルチリンに結合せず、陰性対照として使用された。スクランブルニューロテンシンまたは標準１で処理されたウェル中で、ＰＧＲＮは、ソルチリンを結合し、取り込まれ、ＰＧＲＮのみで処理されたウェル中で見られるように、蛍光強度が増加される。スクランブルニューロテンシンは、ＬＩＹＰＲＮＥＹＥＬＲＫＰの配列を有する。
本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
式Ａ
【化９０】
0006409004.tif 000112
（式中、
Ｒ１が、ＨまたはＦを表し、
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ１〜Ｃ６ハロゲン化アルキルを表し、
Ｒ３が、ハロゲン、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロゲン化アルキルを表し、
Ｌが、直接結合であるかまたはＣＨ２を表し、
Ｒ４が、１つまたは２つのヘテロ原子を有する５〜６員複素芳香族単環式環または１つまたは２つのヘテロ原子を有する８〜１０員二環式複素環を表し、前記複素芳香族または二環式環が、Ｃ≡Ｎ、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルキル、１つまたは２つのハロゲン化アルキル、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルコキシまたは１つまたは２つのハロゲンで置換されていてもよい）
の化合物であって、
ただし、５−メチル−２−［［（４−メチル−２−チアゾリル）アミノ］カルボニル］ではない化合物、
およびその薬学的に許容できる塩またはプロドラッグ。
［２］
前記二環式環が、飽和または不飽和の炭素環または複素環に縮合された複素芳香環を含む、請求項１に記載の化合物。
［３］
Ｒ４が、Ｃ≡Ｎ、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルキル、１つまたは２つのハロゲン化アルキル、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルコキシまたは１つまたは２つのハロゲンで任
意選択的に置換される
【化９１】
0006409004.tif 000113
（Ｘが、ＣまたはＮを表し、ここで、Ｎが、１つまたは２つの位置に存在し、
＊が、結合点を表す）
を含む群から選択される、請求項１に記載の化合物。
［４］
前記ハロゲン化アルキルがＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
［５］
Ｒ２が、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ３であり、Ｒ３が、ＨまたはＣｌである、請求項１に記載の化合物。
［６］
Ｒ４が、
【化９２】
0006409004.tif 000114
（Ｍが、Ｃ、ＮまたはＣＣ≡Ｎを表し、
ＡおよびＢがそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルを表し、または
ＡおよびＢが、それらが結合される前記炭素原子と一緒に、５員、６員または７員の炭素環式飽和または不飽和環を形成し、
＊が、結合点を表す）である、請求項１に記載の化合物。
［７］
Ｒ４が、Ｃ≡Ｎ、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルキル、１つまたは２つのハロゲン化アルキル、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルコキシまたは１つまたは２つのハロゲンで任意選択的に置換される
【化９３】
0006409004.tif 000115
【化９４】
0006409004.tif 000116
（＊が、結合点を表す）
を含む群から選択される、請求項１に記載の化合物。
［８］
Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
５−メチル−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
５−クロロ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
４，５−ジクロロ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２イル）−フタルアミド酸
Ｎ−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
Ｎ−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
４，５−ジクロロ−Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
４，５−ジクロロ−Ｎ−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
４，５−ジクロロ−Ｎ−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フタルアミド酸
４，５−ジクロロ−Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−フタルアミド酸
５−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
４，５−ジメチル−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
２−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
２−（（４−メチルピリミジン−２−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
２−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
５−ブロモ−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−ピリジン−２−イル−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−ピリジン−３−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−キノリン−２−イル−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（５，６−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−フタルアミド酸
５−ブロモ−Ｎ−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−フタルアミド酸
Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸
Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−プロピル−フタルアミド酸
Ｎ５−イソプロペニル−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
Ｎ５−イソプロピル−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸
２−（（２−メチルピリミジン−４−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
２−（（４，５−ジメチルピリミジン−２−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
２−（（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
２−（（６−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−４，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸
２−（（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）カルバモイル）−４，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸
２−（（５，６−ジメチルピリジン−２−イル）カルバモイル）−４，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸
２−（（２−メチルピリミジン−４−イル）カルバモイル）−４，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸
２−（（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを含む群から選択される、請求項１に記載の化合物。
［９］
先行請求項のいずれか一項に記載の化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
［１０］
治療に使用するための、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物。
［１１］
神経変性疾患、精神疾患、運動ニューロン疾患、末梢神経障害、疼痛、神経炎症またはアテローム性動脈硬化症の治療のための方法に使用するための、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物。
［１２］
アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、外傷性脳損傷、網膜変性症、光誘発光受容体変性、てんかん、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭葉変性症、脊髄性筋萎縮症、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、急性および慢性の疼痛、定着した疼痛の予防および治療、神経因性疼痛、腰痛、術後疼痛、炎症性疼痛、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症および多発性硬化症の治療のための方法に使用する
ための、請求項１１に記載の化合物または医薬組成物。
［１３］
請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の疾患または障害の治療のための薬剤の製造における先行請求項のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物の使用。
［１４］
治療的に有効な量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物の投与を含む、請求項１１〜１２のいずれか一項に記載の疾患または障害の治療のための方法。
［１５］
式Ｂ
【化９５】
0006409004.tif 000117
（式中、
ｎが、０または１であり、
Ｒ５が、ＨまたはＦを表し、
Ｒ６が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ１〜Ｃ６ハロゲン化アルキルを表し、
Ｒ７が、ハロゲン、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロゲン化アルキルを表し、
Ｒ８が、１つまたは２つのヘテロ原子を有する５〜６員複素芳香族単環式環または１つまたは２つのヘテロ原子を有する８〜１０員二環式複素環を表し、前記複素芳香族または二環式環が、Ｃ≡Ｎ、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルキル、１つまたは２つのハロゲン化アルキル、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルコキシまたは１つまたは２つのハロゲンで置換されていてもよい）で表されるプロドラッグ、
およびその薬学的に許容できる塩。
［１６］
Ｒ６が、ＣＨ３、Ｂｒ、ＣｌまたはＣＦ３を表し、Ｒ７が、ＨまたはＣｌを表す、請求項１５に記載のプロドラッグ。
［１７］
Ｒ５がＨであり、Ｒ６およびＲ７が同一である、請求項１５に記載のプロドラッグ。
［１８］
Ｒ８が、
【化９６】
0006409004.tif 000118
を含む群から選択される、請求項１５に記載のプロドラッグ。
［１９］
２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−イソインドール−１，３−ジオン
５−ブロモ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
５−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
５−クロロ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
５，６−ジクロロ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
２−（５−ブロモ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニトリル
２−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−イソインドール−１，３−ジオン
２−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−イソインドール−１，３−ジオン
２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−イソインドール−１，３−ジオン
５，６−ジクロロ−２−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
５，６−ジクロロ−２−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
５，６−ジクロロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
５，６−ジクロロ−２−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
５−クロロ−４−フルオロ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
５，６−ジメチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−イソインドール−１，３−ジオン
２−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−イソインドール−１，３−ジオン
２−（５，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−イソインドール−１，３−ジオン
２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６−ビス−トリフルオロメチル−イソインドール−１，３−ジオン
２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−５，６−ビス−トリフルオロメチル−イソインドール−１，３−ジオン
またはその薬学的に許容できる塩
を含む群から選択される、請求項１５に記載のプロドラッグ。
［２０］
式Ｃ
【化９７】
0006409004.tif 000119
（式中、
Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ１０が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ１〜Ｃ６ハロゲン化アルキルを表し、
Ｒ１１が、ハロゲン、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロゲン化アルキルを表し、
ｎが、０または１であり、
Ｒ１２が、１つまたは２つのヘテロ原子を有する５〜６員複素芳香族単環式環または１つまたは２つのヘテロ原子を有する８〜１０員二環式複素環を表し、前記複素芳香族または二環式環が、Ｃ≡Ｎ、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルキル、１つまたは２つのハロゲン化アルキル、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルコキシまたは１つまたは２つのハロゲンで置換されていてもよい）で表されるプロドラッグ、
およびその薬学的に許容できる塩。
［２１］
Ｒ１０が、ＣＨ３、ＣＨＣＨ２、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ≡ＮまたはＣＦ３を表し、Ｒ７が、Ｈ、ＣＦ３またはＣｌを表す、請求項２０に記載のプロドラッグ。
［２２］
Ｒ１２が、
【化９８】
0006409004.tif 000120
を含む群から選択される、請求項２０に記載のプロドラッグ。
［２３］
５−ブロモ−Ｎ−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−ピリジン−３−イル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−キノリン−２−イル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−（５，６−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−Ｎ−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
該当せず−プロドラッグでない
５−イソプロペニル−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−プロピル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（４，５−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−イソプロピル−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４，５−ジクロロ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４，５−ジクロロ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸イソプロピルエステル
４，５−ジクロロ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フタルアミド酸メチルエステル
４，５−ジクロロ−Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−フタルアミド酸イソプロピルエステル
４，５−ジクロロ−Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−フタルアミド酸エチルエステル
Ｎ−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−４，５−ビス−トリフルオロメチル−フタルアミド酸メチルエステル
またはその薬学的に許容できる塩
を含む群から選択される、請求項２０に記載のプロドラッグ。
［２４］
請求項１５または２０に記載のプロドラッグと、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
［２５］
治療に使用するための、請求項１５または２０に記載のプロドラッグまたは請求項２４に記載の医薬組成物。
［２６］
神経変性疾患、精神疾患、運動ニューロン疾患、末梢神経障害、疼痛、神経炎症またはアテローム性動脈硬化症の治療のための方法に使用するための、請求項１５または２０に記載のプロドラッグまたは請求項２４に記載の医薬組成物。
［２７］
アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、外傷性脳損傷、網膜変性症、光誘発光受容体変性、てんかん、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭葉変性症、脊髄性筋萎縮症、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、急性および慢性の疼痛、定着した疼痛の予防および治療、神経因性疼痛、腰痛、術後疼痛、炎症性疼痛、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症および多発性硬化症の治療のための方法に使用する
ための、請求項２６に記載のプロドラッグまたは医薬組成物。
［２８］
請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の疾患または障害の治療のための薬剤の製造における請求項１５または２０に記載のプロドラッグまたは請求項２２に記載の医薬組成物の使用。
［２９］
治療的に有効な量の請求項１５または２０に記載のプロドラッグまたは医薬組成物の投与を含む、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の疾患または障害の治療のための方法。
【図１】
0006409004.tif 000128
【図２】
0006409004.tif 000129