(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0006442475.tif 000354
［式中、
Ｌは、単結合、−［Ｃ（Ｒ１）２］ｍ−、−シクロプロピル−、または−ＣＯ−であり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、またはハロから選択され；
Ａは、フェニル、シクロヘキシル、５もしくは６員ヘテロサイクリル、または５もしくは６員ヘテロアリールであって、前記フェニルは、５もしくは６員ヘテロサイクリルまたは５もしくは６員ヘテロアリールに適宜縮合されていてもよく、Ａは、１、２、または３個のＲＡ基で適宜置換されていてよいものであり；
各ＲＡは、独立して、ＲＡ１、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＲＡ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロサイクリルであって、前記シクロアルキルおよびヘテロサイクリルは各々、独立してＲＡ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＲＡ１である１、２、３、または４個の基で適宜置換されていてもよく；
各ＲＡ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲであるか；
あるいは、隣接する炭素上の２個のＲＡは、結合して、−O−ＣＨ２−O−、−O−ＣＨ２−ＣＨ２−、−O−ＣＨ２−ＣＨ２−O−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−O−ＣＦ２−O−を形成することができ；
ただし、ＲＡが−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＲＡ１である場合、ＲＡ１はハロゲンではなく；
環Ｃは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルから選択される５員ヘテロ環であって；環Ｃが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Ｃは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキレン−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキレン−ＮＲ２、−Ｃ１−３アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−３アルキレン−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン−ＯＲ、−Ｃ１−３アルキレン−ピロリジニルで適宜置換されていてもよく；
ＲＢ１は、水素、Ｃ１−３アルキル、ハロ、またはＣ１−３ハロアルキルであり；
ＲＢ２は、水素またはハロであり；
ＲＢ３は、水素、Ｃ１−３アルキル、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）２、または−Ｃ１−３アルキレン−ＯＨであって、
各ＲＤ１およびＲＤ２は、独立して、ＲＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＲＤ３、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロサイクリルであって、前記シクロアルキルまたはヘテロサイクリルは各々、独立してＲＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＲＤ３である１、２、３、または４個の基で適宜置換されていてもよく、
各ＲＤ３は、独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；
ただし、ＲＤ１およびＲＤ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＲＤ３である場合、ＲＤ３はハロゲンではなく；ならびに
ＲＣは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、またはニトロであり；
各Ｒ基は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキレン−Ｒ２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
各Ｒ２は、独立して、シアノ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、または−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２であって、各Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉ
【化２】
0006442475.tif 000355
［式中、
Ｌは、単結合、−［Ｃ（Ｒ１）２］ｍ−、−シクロプロピル−、または−ＣＯ−であり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、またはハロから選択され；
Ａは、フェニル、シクロヘキシル、ナフタレニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、１Ｈ−インドリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、またはピペリジニルであって、Ａは、１、２、または３個のＲＡ基で適宜置換されていてもよく；
各ＲＡは、独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｒ、−ＮＲ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ−Ｒ、−ＣＯ−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ、−Ｃ１−６アルキレン−ＣＯ−ＮＲ２、ピロリジノン、またはピロリジニルであるか；
あるいは、隣接する炭素上の２個のＲＡは、結合して、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−を形成することができ；
環Ｃは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルから選択される５員ヘテロ環であって；環Ｃが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Ｃは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキレン−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキレン−ＮＲ２、−Ｃ１−３アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−３アルキレン−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン−ＯＲ、または−Ｃ１−３アルキレン−ピロリジニルで適宜置換されていてもよく；
ＲＢ１は、水素、Ｃ１−３アルキル、ハロ、またはＣ１−３ハロアルキルであり；
ＲＢ２は、水素またはハロであり；
ＲＢ３は、水素、Ｃ１−３アルキル、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキル、シクロプロピル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＲ２、または−Ｃ１−３アルキレン−ＯＨであり、
ＲＣは、水素、ハロゲン、またはシアノであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；ならびに
ＲＤ１は、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｍｅ）２−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｍｅ）２−ＣＯＮＲ２、−シクロプロピル−ＣＯＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、−ＳＯ２−ピロリジニル、または−ＣＯＮＲ２であり、
ＲＤ２は、独立して、−Ｃ１−６ハロアルキレン−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨ、ハロ、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、または−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
各Ｒ基は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキレン−Ｒ２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
各Ｒ２は、独立して、−ＯＲ３であって、各Ｒ３は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
ＲＢ１が、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルであり；
ＲＢ２が、Ｈ、アルキル、またはハロであり；ならびに
ＲＣが、水素またはハロである、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｌが、単結合であり；ならびに
Ａが、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
環Ｃが、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルから選択される５員ヘテロ環であって；環Ｃが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Ｃは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキレン−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキレン−ＮＲ２、−Ｃ１−３アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−３アルキレン−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−３アルキレン−ＯＲ、または−Ｃ１−３アルキレン−ピロリジニルで適宜置換されていてもよいものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
ＲＤ１が、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２ＮＲ２、−Ｃ（Ｍｅ）２−ＣＯＮＨ２、または
【化３】
0006442475.tif 000356
であり；ならびに
ＲＤ２が、−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨまたはハロである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
環Ｃが、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルから選択される５員ヘテロ環であって；環Ｃが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Ｃは、Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、シクロプロピル、−Ｃ１−３アルキレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１−４アルキレン−ＯＨ、または−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで適宜置換されていてもよいものである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
環Ｃが、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルから選択される５員ヘテロ環であって；環Ｃが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Ｃは、−ＣＨ３、−ＣＦ３、またはシクロプロピルで適宜置換されていてもよいものである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
ＲＤ１が、−ＳＯ２−ＣＨ３、または−ＳＯ２ＮＲ２である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
ＲＤ１が、−ＳＯ２−ＣＨ３である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物が、
【化４】
0006442475.tif 000357
である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物が、
【化５】
0006442475.tif 000358
である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物が、
【化６】
0006442475.tif 000359
である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物が、
【化７】
0006442475.tif 000360
である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
以下の実施例：
【表１】
0006442475.tif 000361
【表２】
0006442475.tif 000362
【表３】
0006442475.tif 000363
【表４】
0006442475.tif 000364
【表５】
0006442475.tif 000365
【表６】
0006442475.tif 000366
【表７】
0006442475.tif 000367
【表８】
0006442475.tif 000368
【表９】
0006442475.tif 000369
【表１０】
0006442475.tif 000370
【表１１】
0006442475.tif 000371
【表１２】
0006442475.tif 000372
【表１３】
0006442475.tif 000373
【表１４】
0006442475.tif 000374
【表１５】
0006442475.tif 000375
【表１６】
0006442475.tif 000376
【表１７】
0006442475.tif 000377
【表１８】
0006442475.tif 000378
【表１９】
0006442475.tif 000379
【表２０】
0006442475.tif 000380
【表２１】
0006442475.tif 000381
【表２２】
0006442475.tif 000382
【表２３】
0006442475.tif 000383
【表２４】
0006442475.tif 000384
【表２５】
0006442475.tif 000385
【表２６】
0006442475.tif 000386
【表２７】
0006442475.tif 000387
【表２８】
0006442475.tif 000388
【表２９】
0006442475.tif 000389
【表３０】
0006442475.tif 000390
【表３１】
0006442475.tif 000391
【表３２】
0006442475.tif 000392
【表３３】
0006442475.tif 000393
【表３４】
0006442475.tif 000394
【表３５】
0006442475.tif 000395
【表３６】
0006442475.tif 000396
【表３７】
0006442475.tif 000397
【表３８】
0006442475.tif 000398
【表３９】
0006442475.tif 000399
【表４０】
0006442475.tif 000400
【表４１】
0006442475.tif 000401
【表４２】
0006442475.tif 000402
【表４３】
0006442475.tif 000403
【表４４】
0006442475.tif 000404
【表４５】
0006442475.tif 000405
【表４６】
0006442475.tif 000406
【表４７】
0006442475.tif 000407
【表４８】
0006442475.tif 000408
【表４９】
0006442475.tif 000409
【表５０】
0006442475.tif 000410
【表５１】
0006442475.tif 000411
【表５２】
0006442475.tif 000412
【表５３】
0006442475.tif 000413
【表５４】
0006442475.tif 000414
【表５５】
0006442475.tif 000415
【表５６】
0006442475.tif 000416
【表５７】
0006442475.tif 000417
【表５８】
0006442475.tif 000418
【表５９】
0006442475.tif 000419
【表６０】
0006442475.tif 000420
【表６１】
0006442475.tif 000421
【表６２】
0006442475.tif 000422
【表６３】
0006442475.tif 000423
【表６４】
0006442475.tif 000424
【表６５】
0006442475.tif 000425
【表６６】
0006442475.tif 000426
【表６７】
0006442475.tif 000427
【表６８】
0006442475.tif 000428
【表６９】
0006442475.tif 000429
【表７０】
0006442475.tif 000430
【表７１】
0006442475.tif 000431
【表７２】
0006442475.tif 000432
【表７３】
0006442475.tif 000433
【表７４】
0006442475.tif 000434
【表７５】
0006442475.tif 000435
【表７６】
0006442475.tif 000436
【表７７】
0006442475.tif 000437
【表７８】
0006442475.tif 000438
【表７９】
0006442475.tif 000439
【表８０】
0006442475.tif 000440
【表８１】
0006442475.tif 000441
【表８２】
0006442475.tif 000442
【表８３】
0006442475.tif 000443
【表８４】
0006442475.tif 000444
【表８５】
0006442475.tif 000445
【表８６】
0006442475.tif 000446
【表８７】
0006442475.tif 000447
【表８８】
0006442475.tif 000448
【表８９】
0006442475.tif 000449
【表９０】
0006442475.tif 000450
【表９１】
0006442475.tif 000451
から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
疾患または障害を治療するための請求項１６に記載の医薬組成物であって、前記疾患または障害が、アテローム性動脈硬化症、骨関節炎、脳卒中、高血糖症、脂質異常症、乾癬、加齢およびＵＶによる皮膚しわ、糖尿病、癌、アルツハイマー病、炎症、免疫疾患、脂質障害、肥満症、または心血管疾患から選択されるものである医薬組成物。
【請求項１８】
前記疾患または障害が、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、アルツハイマー病、または脂質異常症である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記疾患または障害が、アテローム性動脈硬化症である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記疾患または障害が、糖尿病である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記疾患または障害が、アルツハイマー病である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
肝臓Ｘ受容体の活性に関連する疾患または障害の治療のための、請求項１６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる２０１３年３月１５日提出の米国仮出願第６１／７８６，９７４号の利益を請求するものである。
【０００２】
本発明の技術分野
本発明は、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）の活性を調節する化合物に関する。本発明はまた、例えば、冠動脈心疾患、アテローム性動脈硬化症、心不全、およびこれらに関連する循環器疾患の治療および／または予防のための、本発明の化合物を含む医薬組成物およびこれらの組成物の使用方法を提供する。特に、ピラゾール異性体および誘導体は、ＬＸＲの活性を調節するために提供される。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景技術
血中コレステロールは、冠動脈心疾患においてコレステロール代謝の中心的な役割を果たしていることから、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）の危険因子である。血中の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）は、血管組織における酸化により調節される。内皮下空間におけるマクロファージは、これらのコレステロールを豊富に含む粒子を吸収し、大量のコレステリルエステルおよび炎症促進性脂質を蓄積し、それにより泡沫細胞となる。このことは、マクロファージ、他の炎症細胞、サイトカイン、および平滑筋細胞に関連する動脈の壁に慢性炎症プロセスを引き起こし、続いて動脈内皮表面の破壊、血管の狭窄、最終的に血栓症および血管の閉塞を作り出し、心筋梗塞（ＭＩ）となる。血中ＬＤＬの低下は、マクロファージによる酸化されたＬＤＬの取り込みを減少させ、それによりこの病理プロセスを制限する。スタチン類は、ＬＤＬを低下させることによってＣＨＤのリスクを減らす。ＬＤＬを介在するコレステロール送達メカニズムに加えて、コレステロール逆転送（ＲＣＴ）と呼ばれるコレステロール除去プロセスが存在しており、これは、末梢組織における過剰なコレステロールが肝臓に戻され、胆汁により腸に分泌され、大便中に排出されるものである（Cuchel, M., Rader, D. J. (2006). Circulation 113(21): 2548-2555）。コレステロールの肝臓への移行は、一部、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）で生じ、ＲＣＴのこの重要な役割は、ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）が疫学研究においてＣＨＤに最も密接に関連する脂質リスク因子でありうる（すなわち、ＨＤＬ−Ｃは、疾患リスクと強力な逆相関関係である）主な理由のうちの１つである（Gordon, D.J. et al., (1989). Circulation 79(1):8-15; Duffy D. & Rader D.J. (2009). Nat Rev Cardiol 6 (7):455-63.）。さらに、ＨＤＬは、炎症促進性の酸化されたＬＤＬの発生を阻害する抗酸化活性を有する。
【０００４】
動脈硬化病変からコレステロールを取り除くことは、その疾患プロセスを減弱すると考えられ、それゆえ、ＲＣＴの活性化は有益な治療法となりうる。このことが、アテローム性動脈硬化症の治療用ＬＸＲアゴニストについての主な論理的根拠である。ＬＸＲ（αおよびβアイソフォーム）は、末梢細胞コレステロールの肝臓および体外への移行の全ての主要な段階に関連する遺伝子の転写を制御する細胞および体全体のＲＣＴの主要な制御因子である。
【０００５】
ＬＸＲは、特定のオキシステロールコレステロール代謝物に結合し、転写活性化されることによって、過剰な細胞内コレステロールを感知することができる。活性化により、ＬＸＲは、過剰な細胞および体全体のコレステロールの除去を促進する複数の組織における様々なコレステロール排出トランスポーター、アポリポタンパク質、およびリポタンパク質修飾経路因子の発現を誘導する（Fievet C, Staels B. (2009). Biochem Pharmacol. 77(8):1316-27）。泡沫細胞マクロファージのコレステロール排出、血中輸送、肝臓における取り込みと代謝、および大便での排出などの統合された活性化は、強力な抗アテローム性動脈硬化症効果を有することが予測される。
【０００６】
様々な組織（泡沫細胞のマクロファージを含む）でＬＸＲアゴニストによって誘導される２つの重要な標的遺伝子は、ＡＢＣトランスポーターのＡＢＣＡ１およびＡＢＣＧ１である。これらは、コレステロールをＨＤＬアクセプター上で細胞から汲み出す脂質排出トランスポーターであり、ＨＤＬ−Ｃを作り出す。それらは、マクロファージが泡沫細胞の過剰なステロール物質の排出を助ける際に重要な役割を果たす（Jessup, W., I. C. Gelissen, et al. (2006). Curr Opin Lipidol 17(3): 247-57）。ＬＸＲアゴニストはまた、マクロファージ内において、これらの細胞からコレステロールの排出も補助するアポリポタンパク質Ｅを誘導する（Laffitte, B. A., J. J. Repa, et al. (2001). Proc Natl Acad Sci U S A. 98(2): 507-12.）。ＨＤＬ−Ｃは、肝臓によって直接摂取されうるか、あるいはこのコレステロールは、コレステリルエステル移行タンパク質（ＣＥＴＰ）によりＬＤＬに移行され、ＬＤＬ受容体を介して肝臓に送達されうる。ＬＸＲはまた、肝臓および脂肪組織においてＣＥＴＰ発現を誘導し（Luo, Y. and A. R. Tall (2000). J Clin Invest. 105(4): 513-20.）、ＬＤＬ経路によるＲＣＴ排出を促進しうる。過剰な肝臓のコレステロールは、胆汁酸に変換されうるか、あるいは後の排泄のために胆汁に直接分泌されうる。肝臓分泌および腸排泄のステップはまた、ＬＸＲアゴニストにより、２つのさらなるＡＢＣトランスポーターであるＡＢＣＧ５およびＡＢＣＧ８の誘導を介して活性化される（Repa, J. J., K. E. Berge, et al. (2002). J Biol Chem. 277(21): 18793-800.）。これらのトランスポーターは、コレステロールを肝細胞から胆汁に汲み出し、また、腸細胞コレステロールを腸の細胞内腔に輸送することによってコレステロールの吸収を制限する。
【０００７】
ＬＸＲはまた、特に、ｉＮＯＳ、ＣＯＸ−２およびＩＬ−６などの様々な炎症性遺伝子のマクロファージにおけるＮＦ−κＢ依存性誘導を阻害し（Joseph, S. B., A. Castrillo, et al. (2003). Nat Med. 9(2): 213-9.）、ＬＸＲアゴニストは、インビトロおよびインビボで炎症過程を阻害する。また、最近の研究により、合成ＬＸＲアゴニストは、活性化シグナルに対するＴ細胞増殖性応答を制限することにより、獲得免疫に影響を及ぼしうることが示されている（Bensinger, S. J., M.N. Bradley, et al. (2008). Cell 134(1), 97-111.）。自然免疫および獲得免疫におけるこれらの効果は、ＬＸＲアゴニストの抗アテローム硬化性メカニズムにおけるさらなる可能性を示すものである。
【０００８】
ＬＸＲはまた、グルコースホメオスタシスにおける好ましい効果を有する。ＬＸＲアゴニストを用いた糖尿病モデルマウスの治療は、肝臓ＰＧＣ−１、ＰＥＰＣＫ、およびグルコース−６ホスファターゼ（Ｇ６Ｐアーゼ）の阻害、ならびに肝臓グルコキナーゼの活性化を生じ、肝臓でのグルコース産生（ＨＧＯ）を著しく阻害する（Laffitte, B. A., L. C. Chao, et al. (2003). Proc Natl Acad Sci U S A. 100(9): 5419-24.）。さらに、脂肪組織におけるＧＬＵＴ４の発現は、ＬＸＲ作動作用によって上方調節され、それにより末梢グルコース処理を増加させた。これに合わせて、培養した脂肪細胞のＬＸＲアゴニストによる治療は、グルコース摂取を増加させた。すなわち、ＬＸＲ作動作用は、肝臓におけるグルココルチコイド作用を下方調節するようである。ＬＸＲアゴニストは、不活性なコルチゾンを活性なコルチコステロンに変換する酵素である肝臓の１１β−ＨＳＤ１の発現を阻害し（Stulnig, T. M., U. Oppermann, et al. (2002). Diabetes. 51(8): 2426-33.）、それにより肝臓グルココルチコイドを減少させるようである。肝臓グルココルチコイド活性のこの下方調節は、ＰＥＰＣＫ、Ｇ−６−Ｐアーゼ、およびグルコキナーゼのＬＸＲ調節のためのメカニズムである可能性が高い。それゆえ、肝臓のグルコース排出を阻害することと末梢のグルコース処理を活性化することの両方により、ＬＸＲ治療は、糖尿病性げっ歯類モデルにおける血漿グルコースを著しく低下させる。
【０００９】
最近、ＬＸＲはまた、前立腺癌の細胞生存の重要な調節因子であることが示された。脂質の阻害は、ＬＸＲ依存性のコレステロール排出に応じて生じる（Dufour J. et al. (2012). Curr Opin Pharmacol. 2012 Jul 19）。膜コレステロールの低下は、ＡＫＴ生存経路を抑制し、それによりアポトーシスを生じる。よって、ＬＸＲ−ＡＫＴ経路の活性化は、前立腺癌に有益でありうる。同様に、ＬＸＲ活性化は、乳房（Vedin, L-L. et al., (2009) Carcinogenesis. 30 (4): 575-79）および膵臓（Rasheed et al., (2012) Cancer Research. 72 (8), Supplement 1, Abstract 3494）の癌などを含む様々な他の癌の治療に有用であることが示唆されている。
【００１０】
ＬＸＲアゴニストはまた、ケラチノサイトおよび線維芽細胞の遺伝子発現におけるそれらの陽性効果により、光および経時的な皮膚の加齢の予防および治療に有用であることが示唆されている（Chang, K.C. et al., (2008) Mol Endocrinol. 22(11): 2407-19）。
【００１１】
コレステロール代謝における陽性効果に加えて、ＬＸＲは、まず、転写因子ＳＲＥＢＰ−１ｃの誘導により、肝臓における脂肪酸およびトリグリセリド（ＴＧ）合成を活性化する。続いて、ほとんどのＬＸＲアゴニストは、少なくとも肝細胞内で脂質の望ましくない程の蓄積および血漿ＴＧおよびＬＤＬの上昇を引き起こし（Groot, P. H., et al. (2005). J Lipid Res. 46(10): 2182-91）、この特性は主にＬＸＲα比活性度によるものである（Peet, D. J., et al. (1998). Cell. 93(5): 693-704; Lund, E. G., et al. (2006). Biochem Pharmacol. 71(4): 453-63）。これは、標的クラスの主要メカニズムに基づく有害作用であり、全長パンアゴニストで最も顕著である。望ましくない脂質の効果を最少にするためのストラテジーには、部分アゴニストでもあるＬＸＲβ選択性化合物の同定がある。部分アゴニストは、核受容体の組織特異的な活性化または抑制を示すことができ（Albers, M., et al. (2006). J Biol Chem. 281(8): 4920-30）、乳房組織におけるエストロゲンシグナル伝達のアンタゴニストおよび子宮におけるアゴニストとして機能する抗エストロゲンのタモキシフェンについて示された（Delmas, P. D., et al. (1997). N Engl J Med 337(23): 1641-1647）。ＬＸＲアイソフォーム特異的なヌルマウスの特徴付けは、ＬＸＲαが肝臓におけるＬＸＲ活性の優勢なメディエーターであることを示す（Peet, D. J., et al. (1998). Cell. 93(5): 693-704; Lund, E. G., et al. (2006). Biochem Pharmacol. 71(4): 453-63）。しかしながら、マクロファージでは、標的遺伝子の発現におけるＬＸＲリガンドの効果を介在するのにＬＸＲβのみで十分である。それゆえ、ＬＸＲα活性に限定された化合物は、不要な肝臓効果を抑えつつ、抗動脈硬化活性を有するはずである。
【００１２】
肝臓Ｘ受容体
ＬＸＲは、核受容体スーパーファミリーの選定されたオーファンメンバーである。２種類のＬＸＲアイソフォーム（ＬＸＲαおよびＬＸＲβ）が存在し、両方ともレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）と共にヘテロ二量体化する（Song, C., et al. (1994). Proc Natl Acad Sci U S A. 91(23): 10809-13; Apfel, R., et al. (1994). Mol Cell Biol. 14(10): 7025-35; Willy, P. J., et al. (1995). Genes Dev. 9(9): 1033-45.）。両ＬＸＲは、複合体化する時に、ＬＸＲ標的遺伝子のプロモーターに存在するＬＸＲ応答エレメント（ＬＸＲＥ）と呼ばれるＤＮＡの別の領域に結合する。このＬＸＲ応答エレメントは、２つの縮重したｈｅｘａｄ定方向反復配列（４個のヌクレオチドで分離され、共通配列がＡＧＧＴＣＡであり、ＤＲ４リピートと総称される）の形である（Willy, P. J. and D. J. Mangelsdorf (1997). Genes Dev. 11(3): 289-98）。ＬＸＲαは、肝臓で優勢に見られ、腎臓、腸、脾臓および副腎組織では低いレベルで見られる（例えば、Willy, et al. (1995) Genes Dev. 9(9):1033 1045を参照）。ＬＸＲβは、哺乳類内で遍在しており、調べた組織のほぼ全てで見られた。
【発明の概要】
【００１３】
本発明の概要
本開示は、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）の活性の調節因子として有用である新規な化合物（その各異性体、立体異性体もしくは異性体の混合物、互変異性体、溶媒和物、放射性同位体または医薬的に許容される塩を含む）を提供する。
【００１４】
ある実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0006442475.tif 000002
（Ｉ）
［式中、
Ｌは、単結合、−［Ｃ（Ｒ１）２］ｍ−、−シクロプロピル−、または−ＣＯ−であり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＨ、またはハロから選択され；
Ａは、フェニル、シクロヘキシル、５もしくは６員ヘテロサイクリル、または５もしくは６員ヘテロアリールであって、
前記フェニルは、５もしくは６員ヘテロサイクリルまたは５もしくは６員ヘテロアリールに適宜縮合されていてもよく、Ａは、１、２、または３個のＲＡ基で適宜置換されていてもよいものであって、
各ＲＡは、独立して、ＲＡ１、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＡ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロサイクリルであって、前記シクロアルキルまたはヘテロサイクリルは各々、独立してＲＡ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＡ１である１、２、３、または４個の基で適宜置換されていてもよく、
各ＲＡ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲであるか；
あるいは、隣接する炭素上の２個のＲＡは、結合して、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成することができ；
環Ｃは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルから選択される５員ヘテロ環であって；環Ｃが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Ｃは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−ＮＲ２；Ｃ１−３アルキル−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−３アルキル−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＯＲ、Ｃ１−３アルキル−ピロリジニルで適宜置換されていてもよく；
ＲＢ１は、水素、Ｃ１−３アルキル、ハロ、またはＣ１−３ハロアルキルであり；
ＲＢ２は、水素、Ｃ１−３アルキル、ハロ、またはＣ１−３ハロアルキルであり；
ＲＢ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＲ２、または−Ｃ１−３アルキル−ＯＨであり、
各ＲＤ１およびＲＤ２は、独立して、ＲＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＤ３、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロサイクリルであって、前記シクロアルキルおよびヘテロサイクリルは各々、独立してＲＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＤ３である１、２、３、または４個の基で適宜置換されていてもよく、
各ＲＤ３は、独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２であり；ならびに
ＲＣは、水素、ハロゲン、シアノ、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ基は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−Ｒ２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであって、
各Ｒ２は、独立して、シアノ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、または−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２であって、各Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである］
で示される化合物、あるいはその異性体、溶媒和物または医薬的に許容される塩に関する。
【００１５】
別の実施態様において、本発明は、式：
【化２】
0006442475.tif 000003
［式中、
Ｌは、単結合、−［Ｃ（Ｒ１）２］ｍ−、−シクロプロピル−、または−ＣＯ−であり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＨ、またはハロから選択され；
Ａは、フェニル、シクロヘキシル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、またはピペリジニルであって、Ａは、１、２、または３個のＲＡ基で適宜置換されていてもよく；
各ＲＡは、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｒ、ＮＲ２、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ−Ｒ、−ＣＯ−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ−ＮＲ２、ピロリジノン、またはピロリジニルであるか；
あるいは、隣接する炭素上の２個のＲＡは、結合して、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−を形成することができ；
環Ｃは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルから選択される５員ヘテロサイクリルであって；環Ｃが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Ｃは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＲ２、−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＯＲ、または−Ｃ１−３アルキル−ピロリジニルで適宜置換されていてもよく；
ＲＢ１は、水素、Ｃ１−３アルキル、ハロ、またはＣ１−３ハロアルキルであり；
ＲＢ２は、水素、メチル、またはハロであり；
ＲＢ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキル、シクロプロピル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＲ２、または−Ｃ１−３アルキル−ＯＨであり、
ＲＣは、水素、ハロゲン、またはシアノであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；ならびに
ＲＤ１は、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｍｅ）２−ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｍｅ）２−ＣＯＮＲ２、−シクロプロピル−ＣＯＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−ＳＯ２−ピロリジニル、または−ＣＯＮＲ２であり、
ＲＤ２は、独立して、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、または−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
各Ｒ基は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−Ｒ２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２は、独立して、−ＯＲ３であって、各Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【００１６】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
0006442475.tif 000004
（Ｉ）
［式中、
Ｌは、単結合、−［Ｃ（Ｒ１）２］ｍ−、−シクロプロピル−、または−ＣＯ−であり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、およびハロから選択され；
Ａは、フェニル、シクロヘキシル、５もしくは６員ヘテロサイクリル、または５もしくは６員ヘテロアリールであって、前記フェニルは、５もしくは６員ヘテロサイクリルまたは５もしくは６員ヘテロアリールに適宜縮合されていてもよく、Ａは、１、２、または３個のＲＡ基で適宜置換されていてもよいものであって、
各ＲＡは、独立して、ＲＡ１、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＡ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロサイクリルであって、前記シクロアルキルまたはヘテロサイクリルは各々、独立してＲＡ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＡ１である１、２、３、または４個の基で適宜置換されていてもよく、
各ＲＡ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲであるか；
あるいは、隣接する炭素上の２個のＲＡは、結合して、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−を形成することができ；
環Ｃは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルから選択される５員ヘテロ環であって；環Ｃが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Ｃは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＲ２、−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＯＲ、または−Ｃ１−３アルキル−ピロリジニルで適宜置換されていてもよく；
ＲＢ１は、水素、Ｃ１−３アルキル、ハロ、またはＣ１−３ハロアルキルであり；
ＲＢ２は、水素またはハロであり；
ＲＢ３は、水素、Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）２、または−Ｃ１−３アルキル−ＯＨであり、
各ＲＤ１およびＲＤ２は、各々独立して、ＲＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＤ３、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロサイクリルであって、前記シクロアルキルおよびヘテロサイクリルは各々、独立してＲＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＤ３である１、２、３、または４個の基で適宜置換されていてもよく、
各ＲＤ３は、独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２であり；
ＲＣは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、またはニトロであり；
各Ｒ基は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−Ｒ２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
各Ｒ２は、独立して、シアノ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、または−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２であって、各Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１７】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
0006442475.tif 000005
（Ｉ）
［式中、
Ｌは、単結合、−［Ｃ（Ｒ１）２］ｍ−、−シクロプロピル−、または−ＣＯ−であり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、およびハロから選択され；
Ａは、フェニル、シクロヘキシル、ナルタレニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、１Ｈ−インドリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、またはピペリジニルであって、Ａは、１、２、または３個のＲＡ基で適宜置換されていてもよいものであって、
各ＲＡは、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｒ、−ＮＲ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ−Ｒ、−ＣＯ−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ−ＮＲ２、ピロリジノン、またはピロリジニルであるか；
あるいは、隣接する炭素上の２個のＲＡは、結合して、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−を形成することができ；
環Ｃは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルから選択される５員ヘテロ環であって；環Ｃが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Ｃは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＲ２、−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＯＲ、または−Ｃ１−３アルキル−ピロリジニルで適宜置換されていてもよく；
ＲＢ１は、水素、Ｃ１−３アルキル、ハロ、またはＣ１−３ハロアルキルであり；
ＲＢ２は、水素またはハロであり；
ＲＢ３は、水素、Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキル、シクロプロピル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＲ２、または−Ｃ１−３アルキル−ＯＨであり、
ＲＣは、水素、ハロゲン、またはシアノであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；ならびに
ＲＤ１は、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｍｅ）２−ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｍｅ）２−ＣＯＮＲ２、−シクロプロピル−ＣＯＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−ＳＯ２−ピロリジニル、または−ＣＯＮＲ２であり、
ＲＤ２は、独立して、−Ｃ１−６ハロアルキル−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、または−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
各Ｒ基は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−Ｒ２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ならびに
各Ｒ２は、独立して、−ＯＲ３であって、各Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００１８】
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体化合物を提供する。
【００１９】
本発明の別の態様は、本発明の化合物を医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と共に含む組成物に関する。水が担体または希釈剤である場合、前記組成物は、別の医薬的に許容される担体もしくは希釈剤および／または医薬的に許容される賦形剤をさらに含んでいてもよい。医薬用途のためのこのような組成物はこの態様内である
【００２０】
本発明の別の態様は、ＬＸＲ活性により調節され、または影響を受ける疾患または障害、あるいはＬＸＲ活性が関連する疾患または障害の症状を治療し、阻害し、または軽減する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の本発明の化合物あるいはその各異性体もしくは異性体の混合物または医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法に関する。
【００２１】
本発明の別の態様は、調節を必要とする対象におけるコレステロール代謝を調節する方法であって、有効なコレステロール代謝調節量の本発明の化合物あるいはその各異性体もしくは異性体の混合物または医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法に関する。
【００２２】
本発明の別の態様は、予防または治療を必要とする対象におけるアテローム性動脈硬化症を予防し、または治療する方法であって、有効なコレステロール代謝調節量の本発明の化合物あるいはその各異性体もしくは異性体の混合物または医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法に関する。
【００２３】
本発明の別の態様は、調節を必要とする対象におけるＬＸＲ活性を調節する方法であって、前記各受容体を、本発明の化合物あるいはその各異性体もしくは異性体の混合物または医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする方法に関する。
【００２４】
本発明の別の態様は、増加を必要とする対象の細胞からコレステロール排出を増加させる方法であって、有効なコレステロール排出増加量の本発明の化合物あるいはその各異性体もしくは異性体の混合物または医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法に関する。
【００２５】
本発明の別の態様は、増加を必要とする対象の細胞におけるＡＴＰ結合カセットＡ１（ＡＢＣＡ１）およびＡＴＰ結合カセットＧ１（ＡＢＣＧ１）の発現を増加させる方法であって、有効なＡＢＣＡ１およびＡＢＣＧ１発現増加量の本発明の化合物あるいはその各異性体もしくは異性体の混合物または医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法に関する。
【００２６】
本発明の別の態様は、コレステロールにより影響を受ける疾患または障害の１つまたはそれ以上の症状を治療し、阻害し、または軽減する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量の本発明の化合物あるいはその各異性体もしくは異性体の混合物または医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法に関する。
【００２７】
本発明の別の態様は、本発明の化合物あるいはその各異性体もしくは異性体の混合物または医薬的に許容される塩および少なくとも１つの医薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００２８】
本発明の別の態様は、調節を必要とする対象におけるヒト疾患病状（アテローム性動脈硬化症を含む）およびこれに関連する疾患、例えば、心筋梗塞、末梢動脈疾患、および虚血性脳卒中に関連するコレステロール逆輸送および炎症シグナル伝達経路の調節であって、有効なコレステロール逆輸送および炎症シグナル伝達経路調節量の本発明の化合物あるいはその各異性体もしくは異性体の混合物または医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする調節に関する。
【００２９】
本発明の別の態様は、治療を必要とする対象における肥満症、高血圧症、インスリン抵抗性、および糖尿病を含む代謝性障害の一群を含むメタボリック症候群の治療（アテローム性動脈硬化症および糖尿病を含む代謝および免疫不全、ならびに自己免疫障害および疾患から生じる疾患の治療を含む）であって、治療上有効な量の本発明の化合物あるいはその各異性体もしくは異性体の混合物または医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法に関する。
【００３０】
本発明の別の態様は、治療を必要とする対象におけるアテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性、骨関節炎、脳卒中、高血糖症、脂質異常症、乾癬、加齢およびＵＶによる皮膚しわ、糖尿病、癌、アルツハイマー病、炎症、免疫疾患、脂質障害、肥満症、糖尿病性腎症、上皮障壁機能の乱れによって特徴付けられる障害、上皮または粘膜の分化不全または過剰な細胞増殖の状態、あるいは心血管疾患の治療であって、治療上有効な量の本発明の化合物あるいはその各異性体もしくは異性体の混合物または医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする治療に関する。
【００３１】
本発明の別の態様は、アテローム性動脈硬化症の治療であって、治療上有効な量の本発明の化合物あるいはその各異性体もしくは異性体の混合物または医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする治療に関する。
【００３２】
本発明の化合物は治療に有用でありうる。
【００３３】
本発明の化合物は、ＬＸＲ活性の調節に関連する疾患または障害の治療剤および／または予防剤の製造のために用いられてもよい。
【００３４】
本発明の化合物は、単独で、他の本発明の化合物と組み合わせて、あるいは１つまたはそれ以上、好ましくは１〜２つの他の薬剤と組み合わせて用いることができる。
【００３５】
本発明の他の特徴および有利な点は、下記の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
（発明の詳細な説明）
ある実施態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化５】
0006442475.tif 000006
（Ｉ）
［式中、
Ｌは、単結合、−［Ｃ（Ｒ１）２］ｍ−、−シクロプロピル−、または−ＣＯ−であり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＨ、およびハロから選択され；
Ａは、フェニル、シクロヘキシル、５もしくは６員ヘテロサイクリル、または５もしくは６員ヘテロアリールであって、前記フェニルは、５もしくは６員ヘテロサイクリルまたは５もしくは６員ヘテロアリールに適宜縮合されていてもよく、Ａは、１、２、または３個のＲＡ基で適宜置換されていてもよいものであって、
各ＲＡは、独立して、ＲＡ１、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＡ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロサイクリルであって、前記シクロアルキルまたはヘテロサイクリルは各々、独立してＲＡ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＡ１である１、２、３、または４個の基で適宜置換されていてもよく、
各ＲＡ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲであるか；
あるいは、隣接する炭素上の２個のＲＡは、結合して、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−を形成することができ；
環Ｃは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルから選択される５員ヘテロ環であって；環Ｃが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Ｃは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＲ２、−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＯＲ、または−Ｃ１−３アルキル−ピロリジニルで適宜置換されていてもよく；
ＲＢ１は、水素、Ｃ１−３アルキル、ハロ、またはＣ１−３ハロアルキルであり；
ＲＢ２は、水素またはハロであり；
ＲＢ３は、水素、Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）２、または−Ｃ１−３アルキル−ＯＨであり、
ＲＤ１およびＲＤ２は、各々独立して、ＲＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＤ３、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロサイクリルであって、前記シクロアルキルまたはヘテロサイクリルは各々、独立してＲＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＤ３である１、２、３、または４個の基で適宜置換されていてもよく、
各ＲＤ３は、独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２であり；ならびに
ＲＣは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、またはニトロであり；
各Ｒ基は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−Ｒ２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであって、
各Ｒ２は、独立して、シアノ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、または−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２であり、各Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである］
で示される化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩に関する。
【００３７】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化６】
0006442475.tif 000007
（Ｉ）
［式中、
Ｌは、単結合、−［Ｃ（Ｒ１）２］ｍ−、−シクロプロピル−、または−ＣＯ−であり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、およびハロから選択され；
Ａは、フェニル、シクロヘキシル、ナフタレニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、１Ｈ−インドリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、またはピペリジニルであって、Ａは、１、２、または３個のＲＡ基で適宜置換されていてもよく；
各ＲＡは、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｒ、−ＮＲ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ−Ｒ、−ＣＯ−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ−ＮＲ２、ピロリジノン、またはピロリジニルであるか；
あるいは、隣接する炭素上の２個のＲＡは、結合して、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−を形成することができ；
環Ｃは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルから選択される５員ヘテロ環であって；環Ｃが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Ｃは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＲ２；−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＯＲ、または−Ｃ１−３アルキル−ピロリジニルで適宜置換されていてもよく；
ＲＢ１は、水素、Ｃ１−３アルキル、ハロ、またはＣ１−３ハロアルキルであり；
ＲＢ２は、水素またはハロであり；
ＲＢ３は、水素、Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキル、シクロプロピル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＲ２、または−Ｃ１−３アルキル−ＯＨであり、
ＲＣは、水素、ハロゲン、またはシアノであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；ならびに
ＲＤ１は、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｍｅ）２−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｍｅ）２−ＣＯＮＲ２、−シクロプロピル−ＣＯＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−ＳＯ２−ピロリジニル、−ＣＯＮＲ２であり、
ＲＤ２は、独立して、−Ｃ１−６ハロアルキル−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、または−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
各Ｒ基は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−Ｒ２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２は、独立して、−ＯＲ３であって、各Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである］
で示される化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩に関する。
【００３８】
ある実施態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化７】
0006442475.tif 000008
（Ｉ）
で示される化合物、またはその異性体、溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩に関する。
【００３９】
ある態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むものであって、式中、
ＲＢ１は、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルであり；
ＲＢ２は、Ｈ、アルキル、またはハロであり；ならびに
ＲＣは、水素またはハロである。
【００４０】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むものであって、式中、
Ｌは、単結合であり；ならびに
Ａは、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルである。
【００４１】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むものであって、式中、
Ｌは、単結合であり；ならびに
Ａは、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルであって、Ａは、１、２、または３個のＲＡ基で適宜置換されていてもよいものである。
【００４２】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むものであって、式中、
環Ｃは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルから選択される５員ヘテロ環であり；環Ｃが、オキサゾリルである場合、環Ｃは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−ＮＲ２、Ｃ１−３アルキル−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−３アルキル−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＯＲ、Ｃ１−３アルキル−ピロリジニルで適宜置換されていてもよいものである。
【００４３】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むものであって、式中、
ＲＤ１は、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２ＮＲ２、−Ｃ（Ｍｅ）２−ＣＯＮＨ２、または
【化８】
0006442475.tif 000009
であり；ならびに
ＲＤ２は、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、またはハロである。
【００４４】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むものであって、式中、
環Ｃは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルから選択される５員ヘテロ環であって；環Ｃが、オキサゾリルである場合、環Ｃは、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、シクロプロピル、Ｃ１−３アルキル−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで適宜置換されていてもよいものである。
【００４５】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むものであって、式中、
環Ｃは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルから選択される５員ヘテロ環であって；環Ｃが、オキサゾリルである場合、環Ｃは、ＣＨ３、ＣＦ３、シクロプロピルで適宜置換されていてもよいものである。
【００４６】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むものであって、式中、
ＲＤ１は、−ＳＯ２−ＣＨ３、またはＳＯ２ＮＲ２である。
【００４７】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むものであって、式中、
ＲＤ１は、−ＳＯ２−ＣＨ３である。
【００４８】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むものであって、前記化合物は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、またはＩｆ
【化９】
0006442475.tif 000010
で示されるものである。
【００４９】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むものであって、前記化合物は、式Ｉａ
【化１０】
0006442475.tif 000011
Ia.
で示されるものである。
【００５０】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むものであって、前記化合物は、式Ｉｄ
【化１１】
0006442475.tif 000012
Id.
で示されるものである。
【００５１】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むものであって、前記化合物は、式Ｉｅ
【化１２】
0006442475.tif 000013
Ie.
で示されるものである。
【００５２】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むものであって、式中、Ｌは、単結合である。
【００５３】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むものであって、式中、Ａは、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルである。
【００５４】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むものであって、式中、Ａは、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルであって、Ａは、１、２、または３個のＲＡ基で適宜置換されていてもよいものである。
【００５５】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むものであって、式中、Ａは、フェニルである。
【００５６】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むものであって、式中、Ａは、フェニルであって、Ａは、１、２、または３個のＲＡ基で適宜置換されていてもよいものである。
【００５７】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むものであって、式中、各ＲＡは、独立して、ＲＡ１、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＡ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、または５もしくは６員ヘテロサイクリルであって、前記シクロアルキルまたはヘテロサイクリルは各々、独立してＲＡ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＡ１である１、２、３、または４個の基で適宜置換されていてもよいものであって、
各ＲＡ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。
【００５８】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むものであって、式中、Ａは、フェニルであり、ＲＡは、O−ＣＦ２−O−、−O−ＣＦ３、またはハロである。
【００５９】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むものであって、式中、Ａは、フェニル−４−ＲＡである。
【００６０】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むものであって、式中、Ａは、ピリジルであり、ＲＡは、−ＯＣＨ３、ハロである。
【００６１】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むものであって、式中、環Ｃは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルから選択される５員ヘテロ環であって；環Ｃが、オキサゾリルである場合、環Ｃは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−ＮＲ２、Ｃ１−３アルキル−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−３アルキル−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＯＲ、またはＣ１−３アルキル−ピロリジニルで適宜置換されていてもよいものである。
【００６２】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含むものであって、式中、環Ｃは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルから選択される５員ヘテロ環であって；環Ｃが、オキサゾリルである場合、環Ｃは、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、シクロプロピル、Ｃ１−３アルキル−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、またはＣ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで適宜置換されていてもよいものである。
【００６３】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むものであって、式中、環Ｃは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルから選択される５員ヘテロサイクリルであって；環Ｃが、オキサゾリルである場合、環Ｃは、ＣＨ３、ＣＦ３、またはシクロプロピルで適宜置換されていてもよいものである。
【００６４】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むものであって、式中、ＲＣは、水素またはハロである。
【００６５】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むものであって、式中、ＲＣは、水素である。
【００６６】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むものであって、式中、ＲＢ２は、Ｈ、アルキル、またはハロである。
【００６７】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むものであって、式中、ＲＢ１は、Ｈ、アルキル、またはハロアルキルである。
【００６８】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むものであって、式中、ＲＤ１は、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＲ２、−Ｃ（Ｍｅ）２−ＣＯＮＨ２、または
【化１３】
0006442475.tif 000014
である。
【００６９】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むものであって、式中、ＲＤ１は、−ＳＯ２−ＣＨ３または−ＳＯ２ＮＲ２である。
【００７０】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むものであって、式中、ＲＤ１は、−ＳＯ２−ＣＨ３である。
【００７１】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むものであって、式中、ＲＤ２は、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨまたはハロである。
【００７２】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むものであって、式中、各Ｒ基は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−Ｒ２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであって、
各Ｒ２は、独立して、シアノ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、または−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２、またはＣ３−６シクロアルキルであって、各Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【００７３】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むものであって、式中、Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、またはハロから選択されるものである。
【００７４】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含むものであって、式中、各ＲＡ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。
【００７５】
ある実施態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化１４】
0006442475.tif 000015
（Ｉ）
［式中、
Ｌは、単結合、−［Ｃ（Ｒ１）２］ｍ−、−シクロプロピル−、または−ＣＯ−であり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、およびハロから選択され；
Ａは、フェニル、シクロヘキシル、５もしくは６員ヘテロシクリル、または５もしくは６員ヘテロアリールであって、
前記フェニルは、５もしくは６員ヘテロサイクリルまたは５もしくは６員ヘテロアリールに適宜縮合されていてもよく、Ａは、１、２、または３個のＲＡ基で適宜置換されていてもよいものであって、
各ＲＡは、独立して、ＲＡ１、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＡ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロサイクリルであって、前記シクロアルキルまたはヘテロサイクリルは各々、独立してＲＡ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＡ１である１、２、３、または４個の基で適宜置換されていてもよく、
各ＲＡ１は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲであるか；
あるいは、隣接する炭素上の２個のＲＡは、結合して、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−を形成することができ；
環Ｃは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルから選択される５員ヘテロ環であって；環Ｃが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Ｃは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＲ２、−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＯＲ、または−Ｃ１−３アルキル−ピロリジニルで適宜置換されていてもよく；
ＲＢ１は、水素、Ｃ１−３アルキル、ハロ、またはＣ１−３ハロアルキルであり；
ＲＢ２は、水素、またはハロであり；
ＲＢ３は、水素、Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）２、または−Ｃ１−３アルキル−ＯＨであり、
ＲＤ１およびＲＤ２は、各々独立して、ＲＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＤ３、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル、またはヘテロサイクリルであって、前記シクロアルキルおよびヘテロサイクリルは各々、独立してＲＤ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＲＤ３である１、２、３、または４個の基で適宜置換されていてもよく、
各ＲＤ３は、独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２であり；
ＲＣは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、またはニトロであり；
各Ｒ基は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−Ｒ２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
各Ｒ２は、独立して、シアノ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３、または−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）２であって、各Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００７６】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化１５】
0006442475.tif 000016
（Ｉ）
［式中、
Ｌは、単結合、−［Ｃ（Ｒ１）２］ｍ−、−シクロプロピル−、または−ＣＯ−であり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、およびハロから選択され；
Ａは、フェニル、シクロヘキシル、ナフタレニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、１Ｈ−インドリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、またはピペリジニルであって、Ａは、１、２、または３個のＲＡ基で適宜置換されていてもよく；
各ＲＡは、独立して、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｒ、−ＮＲ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｓ−Ｒ、−ＣＯ−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ−ＮＲ２、ピロリジノン、またはピロリジニルであるか；
あるいは、隣接する炭素上の２個のＲＡは、結合して、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−を形成することができ；
環Ｃは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルから選択される５員ヘテロ環であって；環Ｃが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Ｃは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−３アルキル−ＮＲ２、−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＯＲ、または−Ｃ１−３アルキル−ピロリジニルで適宜置換されていてもよく；
ＲＢ１は、水素、Ｃ１−３アルキル、ハロ、またはＣ１−３ハロアルキルであり；
ＲＢ２は、水素またはハロであり；
ＲＢ３は、水素、Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキル、シクロプロピル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＲ２、または−Ｃ１−３アルキル−ＯＨであり、
ＲＣは、水素、ハロゲン、またはシアノであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；ならびに
ＲＤ１は、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｍｅ）２−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｍｅ）２−ＣＯＮＲ２、−シクロプロピル−ＣＯＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−ＳＯ２−ピロリジニル、−ＣＯＮＲ２であり、
ＲＤ２は、独立して、−Ｃ１−６ハロアルキル−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、または−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
各Ｒ基は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−Ｒ２、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ２は、独立して、−ＯＲ３であって、各Ｒ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００７７】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含むものであって、式中、
環Ｃは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルから選択される５員ヘテロ環であって；環Ｃが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Ｃは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−ＮＲ２、Ｃ１−３アルキル−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−３アルキル−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＯＲ、Ｃ１−３アルキル−ピロリジニルで適宜置換されていてもよいものである。
【００７８】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含むものであって、式中、
環Ｃは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルから選択される５員ヘテロ環であって；環Ｃが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Ｃは、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、シクロプロピル、Ｃ１−３アルキル−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで適宜置換されていてもよいものである。
【００７９】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含むものであって、式中、
環Ｃは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルから選択される５員ヘテロ環であって；環Ｃが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Ｃは、ＣＨ３、ＣＦ３、シクロプロピルで適宜置換されていてもよいものである。
【００８０】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含むものであって、式中、
環Ｃは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルから選択される５員ヘテロ環であって；環Ｃが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Ｃは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−ＮＲ２、Ｃ１−３アルキル−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−３アルキル−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−ＯＲ、またはＣ１−３アルキル−ピロリジニルで適宜置換されていてもよいものである。
【００８１】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含むものであって、式中、
環Ｃは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルから選択される５員ヘテロ環であって；環Ｃが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Ｃは、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、シクロプロピル、Ｃ１−３アルキル−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、またはＣ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルで適宜置換されていてもよいものである。
【００８２】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含むものであって、式中、
環Ｃは、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルから選択される５員ヘテロ環であって；環Ｃが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである場合、環Ｃは、ＣＨ３、ＣＦ３、またはシクロプロピルで適宜置換されていてもよいものである。
【００８３】
本明細書に記載の様々な化合物またはそれらの医薬的に許容される塩は、１つまたはそれ以上の非対称中心を含んでいてもよく、それにより異性体、例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体型を生じうる。このような形態は、絶対立体化学に関して、（Ｒ）−または（Ｓ）−として、あるいはアミノ酸について（Ｄ）−または（Ｌ）−として定義されうる。本発明は、全てのこのような可能な各立体異性体およびこれらの混合物（それらのラセミ体および光学的に純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマー型を含む）を含むものとされる。本発明の化合物は、通常、ラセミ体として調製され、利便的にそのまま用いられうるか、あるいは光学的に活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体もしくは対応するジアステレオマーは、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製されうるか、またはそれらは、従来の技術、例えば、キラルクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣを用いてラセミ混合物から分割されうる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的非対称の中心を含まない場合、特に断りがなければ、この化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方が含まれるものとされる。
【００８４】
本発明はまた、同位体で標識された本発明の化合物（ここで、１またはそれ以上の原子は、同一の原子数であるが、自然界において通常見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置換される）を含む。本発明の化合物に包含される適当な同位体の例として、水素の同位体、例えば２ＨもしくはＤおよび３ＨもしくはＴ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、および硫黄、例えば３５Ｓが挙げられる。特定の同位体で標識された本発明の化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質組織分布試験において有用である。放射性同位体トリチウム、３Ｈおよび炭素−１４、１４Ｃは、それらの取り込みの容易さおよび早期の検出手段を考慮すると該目的に特に有用である。より重い同位体、例えばデューテリウムである２ＨもしくはＤでの置換は、より大きな代謝安定性をもたらす特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または必要用量の低下をもたらしうるので、ある状況では好ましいかもしれない。陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎでの置換は、基質受容体占有を試験するためのポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）実験で有用でありうる。
【００８５】
同位体で標識された本発明の化合物は、一般的に、当業者に周知の従来の技術によって、または用いられる標識されていない試薬の代わりに適当な同位体で標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似の方法によって調製することができる。
【００８６】
本発明は、その精神または必要な属性から逸脱することなく他の具体的な形で具体化されてもよい。本発明には、本明細書に記載の発明の態様および／または実施態様のあらゆる組み合わせが包含される。本発明のいずれか全ての態様または実施態様は、他の態様または実施態様あるいはさらなる実施態様を記載する実施態様と組み合わされてもよいものと認識される。実施態様の個々の構成成分がそれ自体の独立した実施態様であることも理解される。さらに、実施態様のいずれの構成成分も、さらなる実施態様を記載する実施態様からのいずれか全ての他の構成成分と組み合わされるものとされる。
【００８７】
定義
本明細書で用いられる下記の用語および表現は、示される意味を有する。
【００８８】
本明細書で用いられる用語は、単一ハイフン（「−」）または二重ハイフン（「＝」）の前および／または後に記載されて、置換基とその親部分との名称の間の結合の結合次数を示し；単一ハイフンは単結合を示し、二重ハイフンは二重結合を示す。単一ハイフンまたは二重ハイフンが不在である場合、単結合が置換基とその親部分との間に形成されていると理解され；さらに、置換基は、ハイフンが特に示されていない限り、「左から右」に読むものとされる。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシおよび−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルは、同一の官能基を示し；同様に、アリールアルキルおよび−アルキルアリールは、同一の官能基を示す。
【００８９】
本明細書で用いられる用語「アルケニル」は、特に断りがなければ、２〜１０個の炭素を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表的な例として、以下に限定されないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、３−デセニル、および３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルが挙げられる。
【００９０】
本明細書で用いられる用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。アルコキシの代表的な例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられる。
【００９１】
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、特に特定されていなければ、１〜１０個の炭素、あるいは１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、または１〜３個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例として、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルが挙げられる。「アルキル」基が、２つの他の部分の間を連結する基である場合、直鎖または分岐鎖であってもよく；例として、以下に限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。
【００９２】
本明細書で用いられる用語「アルキルオキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ０基（ここで、Ｒ０は、本明細書で定義されるようなアルキル基である）を意味する。
【００９３】
本明細書で用いられる用語「アルキルカルボニルオキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ０基（ここで、Ｒ０は、本明細書で定義されるようなアルキル基である）を意味する。
【００９４】
本明細書で用いられる用語「アルキルチオ」は、−ＳＲ０基（ここで、Ｒ０は、本明細書で定義されるようなアルキル基である）を意味する。
【００９５】
本明細書で用いられる用語「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキニルの代表的な例として、以下に限定されないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、および１−ブチニルが挙げられる。
【００９６】
本明細書で用いられる用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する。
【００９７】
本明細書で用いられる用語「アリール」は、フェニル（すなわち、単環式アリール）、あるいは芳香族二環式環において炭素原子のみを含有する少なくとも１つのフェニル環または芳香族二環式を含有する二環式環基を意味する。前記二環式アリールは、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、または単環式ヘテロサイクリルに縮合したアズレニル、ナフチル、またはフェニルでありうる。前記二環式アリールは、二環基のフェニル部分内に含有される炭素原子のいずれか、またはナフチルまたはアズレニル環の炭素原子のいずれかを介して親分子部分に結合している。二環式アリールの縮合した単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロサイクリル部分は、１つまたは２つのオキソおよび／またはチア基で適宜置換されていてもよい。二環式アリールの代表的な例として、以下に限定されないが、アズレニル、ナフチル、ジヒドロインデン−１−イル、ジヒドロインデン−２−イル、ジヒドロインデン−３−イル、ジヒドロインデン−４−イル、２，３−ジヒドロインドール−４−イル、２，３−ジヒドロインドール−５−イル、２，３−ジヒドロインドール−６−イル、２，３−ジヒドロインドール−７−イル、インデン−１−イル、インデン−２−イル、インデン−３−イル、インデン−４−イル、ジヒドロナフタレン−２−イル、ジヒドロナフタレン−３−イル、ジヒドロナフタレン−４−イル、ジヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−５−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−６−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−７−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−８−イル、イソインドリン−１，３−ジオン−４−イル、イソインドリン−１，３−ジオン−５−イル、インデン−１−オン−４−イル、インデン−１−オン−５−イル、インデン−１−オン−６−イル、インデン−１−オン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン−５−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン−８−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−５−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−６−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−７−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−８−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−５−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−６−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−７−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−８−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−５−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−６−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−７−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−８−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−４−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−６−イル、およびベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−７−イルが挙げられる。ある実施態様において、二環式アリールは、５もしくは６員単環式シクロアルキル、５もしくは６員単環式シクロアルケニル、または５もしくは６員単環式ヘテロサイクリルのいずれかに縮合した（ｉ）ナフチルまたは（ｉｉ）フェニル環であって、前記縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロサイクリル基は、独立して、オキソまたはチアである１つまたは２つの基で適宜置換されていてもよい。
【００９８】
本明細書で用いられる用語「アリールアルキル」および「−アルキルアリール」は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義されるようなアリール基を意味する。アリールアルキルの代表的な例として、以下に限定されないが、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、および２−ナフタ−２−イルエチルが挙げられる。
【００９９】
本明細書で用いられる用語「カルボキシ」は、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【０１００】
本明細書で用いられる用語「シアノ」および「ニトリル」は、−ＣＮ基を意味する。
【０１０１】
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、単環式または二環式シクロアルキル環基を意味する。単環基は、３〜８個の炭素原子を含む環状炭化水素基であって、このような基は、飽和されているか、または不飽和であるが、芳香族とはなり得ない。ある実施態様において、シクロアルキル基は完全に飽和されている。単環式シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキル環基は、架橋した単環式環または縮合した二環式環である。架橋した単環式環には、単環式シクロアルキル環が含まれるものであって、前記単環式環の２つの隣接していない炭素原子は、１つおよび３つのさらなる炭素原子間のアルキレン架橋（すなわち、前記形態の架橋基−（ＣＨ２）ｗ−（ここで、ｗは、１、２、または３である））によって連結されている。二環式環基の代表的な例として、以下に限定されないが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、およびビシクロ［４．２．１］ノナンが挙げられる。縮合した二環式シクロアルキル環基には、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロサイクリル、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した単環式シクロアルキル環が含まれる。架橋または縮合した二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環内に含まれる炭素原子のいずれかを介して親分子部分に結合している。シクロアルキル基は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で適宜置換されていてもよい。ある実施態様において、縮合した二環式シクロアルキルは、フェニル環、５もしくは６員単環式シクロアルキル、５もしくは６員単環式シクロアルケニル、５もしくは６員単環式ヘテロサイクリル、または５もしくは６員単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した５もしくは６員単環式シクロアルキル環であって、前記縮合した二環式シクロアルキルは、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基によって適宜置換されていてもよい。
【０１０２】
本明細書で用いられる「シクロアルケニル」は、単環式または二環式シクロアルケニル環基を意味する。単環基は、３〜８個の炭素原子を含む環状炭化水素基であって、このような基は、不飽和であるが（すなわち、環構造に少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含有する）、芳香族ではない。単環基の例として、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。二環式シクロアルケニル環は、架橋した単環式環または縮合した二環式環である。架橋した単環式環には、単環式シクロアルケニル環が含まれるものであって、この単環式環の２つの隣接していない炭素原子は、１つおよび３つのさらなる炭素原子間のアルキレン架橋（すなわち、形態−（ＣＨ２）ｗ−（ここで、ｗは、１、２、または３である）の架橋基）によって連結されている。二環式シクロアルケニルの代表的な例として、以下に限定されないが、ノルボルネニルおよびビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エニルが挙げられる。縮合した二環式シクロアルケニル環基には、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロサイクリル、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した単環式シクロアルケニル基が含まれる。架橋または縮合した二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルケニル環内に含まれる炭素原子を介して親分子部分に結合している。シクロアルケニル基は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で適宜置換されていてもよい。
【０１０３】
本明細書で用いられる用語「ハロ」または「ハロゲン」は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【０１０４】
本明細書で用いられる用語「ハロアルキル」は、本明細書で定義されるようなアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書に定義される少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表的な例として、以下に限定されないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、および２−クロロ−３−フルオロペンチルが挙げられる。
【０１０５】
本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」は、単環式ヘテロアリールまたは少なくとも１つのヘテロ芳香族環を含有する二環式環基を意味する。前記単環式ヘテロアリールは、５もしくは６員環でありうる。前記５員環は、２つの二重結合および１つ、２つ、３つまたは４つの窒素原子からなり、１つの酸素または硫黄原子を適宜含んでいてもよい。前記６員環は、３つの二重結合および１つ、２つ、３つまたは４つの窒素原子からなる。前記５もしくは６員ヘテロアリールは、ヘテロアリール内に含有されるいずれかの炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合している。単環式ヘテロアリールの代表的な例として、以下に限定されないが、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、およびトリアジニルが挙げられる。前記二環式ヘテロアリールは、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロサイクリル、または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリールからなる。前記二環式ヘテロアリール基の縮合したシクロアルキルまたはヘテロサイクリル部分は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で適宜置換されていてもよい。前記二環式ヘテロアリールが、縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロサイクリル環を含有する場合、二環式ヘテロアリール基は、二環式環基の単環式ヘテロアリール部分内に含まれる炭素または窒素原子のいずれかを介して親分子部分に結合している。前記二環式ヘテロアリールが、フェニル環に縮合した単環式ヘテロアリールである場合、二環式ヘテロアリール基は、二環式環基内の炭素原子または窒素原子のいずれかを介して親分子部分に結合している。二環式ヘテロアリールの代表的な例として、以下に限定されないが、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、５，６−ジヒドロキノリン−２−イル、５，６−ジヒドロイソキノリン−１−イル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、プリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、チエノピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、および６，７−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４（５Ｈ）−オニルが挙げられる。ある実施態様において、縮合した二環式ヘテロアリールは、フェニル環、５もしくは６員単環式シクロアルキル、５もしくは６員単環式シクロアルケニル、５もしくは６員単環式ヘテロサイクリル、または５もしくは６員単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した５もしくは６員単環式ヘテロアリール環であって、前記縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロサイクリル基は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で適宜置換されていてもよい。
【０１０６】
本明細書で用いられる用語「ヘテロアリールアルキル」および「−アルキルヘテロアリール」は、本明細書で定義されるようなアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義されるヘテロアリールを意味する。ヘテロアリールアルキルの代表的な例として、以下に限定されないが、フル−３−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１−（ピリジン−４−イル）エチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、ピリミジン−５−イルメチル、２−（ピリミジン−２−イル）プロピル、チエン−２−イルメチル、およびチエン−３−イルメチルが挙げられる。
【０１０７】
本明細書で用いられる用語「ヘテロサイクリル」は、単環式ヘテロ環または二環式ヘテロ環を意味する。単環式ヘテロ環は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する３、４、５、６もしくは７員環であって、前記環は、飽和または不飽和であるが、芳香族ではない。前記３または４員環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有する。前記５員環は、０または１つの二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含有しうる。前記６または７員環は、０、１つまたは２つの二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１つ、２つまたは３つのヘテロ原子を含有する。前記単環式ヘテロ環は、単環式ヘテロ環内に含まれる炭素原子または窒素原子のいずれかを介して親分子部分に結合している。単環式ヘテロ環の代表的な例として、以下に限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、およびトリチアニルが挙げられる。前記二環式ヘテロ環は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロ環、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した単環式ヘテロ環である。前記二環式ヘテロ環は、二環式環基の単環式ヘテロ環部分内に含まれる炭素原子または窒素原子のいずれかを介して親分子部分に結合している。二環式ヘテロサイクリルの代表的な例として、以下に限定されないが、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル、インドリン−１−イル、インドリン−２−イル、インドリン−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾチエン−２−イル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、およびオクタヒドロベンゾフラニルが挙げられる。ヘテロサイクリル基は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で適宜置換されていてもよい。ある実施態様において、二環式ヘテロサイクリルは、フェニル環、５もしくは６員単環式シクロアルキル、５もしくは６員単環式シクロアルケニル、５もしくは６員単環式ヘテロサイクリル、または５もしくは６員単環式ヘテロアリールに縮合した５もしくは６員単環式ヘテロサイクリル環であって、前記二環式ヘテロサイクリルは、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で適宜置換されていてもよい。
【０１０８】
本明細書で用いられる用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味する。
【０１０９】
本明細書で用いられる用語「オキソ」は、＝Ｏ基を意味する。
【０１１０】
本明細書で用いられる用語「飽和」は、多重の炭素−炭素結合を全く含んでいない対象の化学構造を意味する。例えば、本明細書で定義される飽和シクロアルキル基として、シクロヘキシル、シクロプロピルなどが挙げられる。
【０１１１】
本明細書で用いられる用語「チア」は、＝Ｓ基を意味する。
【０１１２】
本明細書で用いられる用語「不飽和」は、少なくとも１つの多重の炭素−炭素結合を含むが、芳香族ではない対象の化学構造を意味する。例えば、本明細書で定義される不飽和シクロアルキル基として、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニルなどが挙げられる。
【０１１３】
「核受容体」は、典型的に、他の転写因子と組み合わせて、核内の１つまたはそれ以上の遺伝子の転写を活性化し、または抑制する（ものであるが、二次的なメッセンジャーシグナル活性もまた有する）受容体を意味する。前記核受容体は、前記受容体に対する天然の同種リガンドによって活性化される。核受容体は、通常、膜に結合しているというより細胞質または核内に見出される。核受容体は、様々な内在性小分子、例えば、ステロイド、レチノイド、ビタミンＤおよび甲状腺ホルモンに対する受容体である調節タンパク質のスーパーファミリーの一員である。これらのタンパク質は、それらの標的遺伝子のプロモーター中のシス作用エレメントに結合し、そのリガンドに応答して遺伝子発現を調節する。核受容体は、それらのＤＮＡ結合特性に基づいて分類されうる。例えば、グルココルチコイド、エストロゲン、アンドロゲン、プロゲスチンおよび鉱質コルチコイド受容体は、ホモ二量体として、逆方向反復配列として構成されるホルモン応答エレメント（ＨＲＥ）に結合する。別の例として、レチノイン酸、甲状腺ホルモン、ビタミンＤ３、脂肪酸／ペルオキシソーム増殖因子およびエクジソンによって活性化される受容体を含む受容体が挙げられ、これらは、共通パートナーであるレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）と共にヘテロ二量体としてＨＲＥに結合する。ＬＸＲは、後者の受容体である。
【０１１４】
「肝臓Ｘ受容体」または「ＬＸＲ」は、コレステロール生合成に関連する核受容体を意味する。本明細書で用いられるように、用語ＬＸＲは、ＬＸＲαおよびＬＸＲβの両方（哺乳類で見出されたこのタンパク質の２つの形態）を意味する。肝臓Ｘ受容体αまたはＬＸＲαは、米国特許第５，５７１，６９６号、第５，６９６，２３３号および第５，７１０，００４号、およびWilly et al. (1995) Genes Dev. 9(9):1033-1045に記載の受容体を意味する。肝臓Ｘ受容体βまたはＬＸＲβは、Peet et al. (1998) Curr. Opin. Genet. Dev. 8(5):571-575；Song et al. (1995) Ann. N.Y. Acad. Sci. 761:38-49；Alberti et al. (2000) Gene 243(1-2):93-103；およびそれらで引用される文献；ならびに米国特許第５，５７１，６９６、５，６９６，２３３号および第５，７１０，００４号に記載の受容体を意味する。
【０１１５】
「医薬的に許容される」は、妥当な医学的判断の範囲内において、合理的な利益／リスクの均整がとれ、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応、またはその他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適しており、あるいはヒトまたは愛玩動物における使用に許容されるものとして米国食品医薬品局によって認可されているこれらの化合物、物質、組成物および／または製剤を意味する。
【０１１６】
本明細書に記載の化合物は、塩または溶媒和物を形成していてもよく、これらもまた本発明の範囲内である。本明細書に記載の化合物に関する記載は、特に示されていない限り、その塩を含むものと理解される。本明細書で用いられる用語「塩」は、無機および／または有機酸および塩基と形成された酸性および／または塩基性塩を示す。さらに、本明細書に記載の化合物が塩基性部分と酸性部分の両方を含有している場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で用いられる用語「塩」に含まれるものである。ある実施態様において、前記塩は、医薬的に許容されるが（すなわち、非毒性であり、生理学的に許容される）、他の塩もまた、例えば、製造中に用いられうる単離または精製段階において有用である。本明細書に記載の化合物の塩は、例えば、化合物を、塩が沈殿するような媒体または水性媒体中において当量のような酸または塩基の量と反応させ、続いて凍結乾燥させることによって形成されてもよい。
【０１１７】
「医薬的に許容される酸付加塩」は、生物学的ではなく、あるいは所望されていない、その遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持する塩を意味するものであって、これらの塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、および有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などと形成されるものである。
【０１１８】
「塩基付加塩」は、生物学的ではなく、あるいは所望されていない、その遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩を意味する。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。無機塩基から生じる塩としては、以下に限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが挙げられる。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。有機塩基から生じる塩としては、以下に限定されないが、第一級、第二級、および第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【０１１９】
「酸付加塩」および「塩基付加塩」は、医薬的に許容されず、本発明の化合物の調製および／または精製に有用でありうる。
【０１２０】
本発明は、中性状態における化合物、これらの化合物の塩、または中性状態の本発明の化合物と１つまたはそれ以上の塩形態との混合物、または塩形態の混合物を網羅するものとされる。
【０１２１】
「治療上有効な量」は、対象に投与した場合に本明細書に記載の疾患または障害に対し治療効果をもたらすのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効な量」を構成する化合物の量は、化合物、障害およびその重症度、ならびに治療を受ける対象の年齢によって変化するが、通常、当業者が決定することができる。
【０１２２】
「調節すること」または「調節する」は、機能、状態または障害の治療、予防、抑制、促進または誘導を意味する。例えば、本発明の化合物は、ヒトにおけるアテローム性動脈硬化症からのコレステロールの処理を促進することによってアテローム性動脈硬化を調節できると考えられる。
【０１２３】
本明細書で用いられる「治療する」または「治療」は、対象、好ましくはヒトにおける、本明細書に記載の疾患または障害の治療、予防処置、および／またはそのリスクの軽減を包含し、
ｉ．疾患または障害を抑制すること、すなわち、その発症を停止すること；または
ｉｉ．疾患または障害を緩和すること、すなわち、障害の退縮を生じること
を含む。
【０１２４】
「対象」は、本明細書に記載の１つまたはそれ以上の疾患および障害に罹患しているか、または罹患している可能性がある温血動物、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトまたはヒトの子供を意味する。
【０１２５】
「アテローム性動脈硬化」は、動脈壁の内層にアテローム性動脈硬化性プラークを形成することによってアテローム動脈硬化性心血管疾患に至るプロセスを意味する。アテローム動脈硬化性心血管疾患は、医薬の関連分野に従事する医師によって認識され、理解されうるが、以下に限定されないが、再狭窄、冠動脈性心疾患（冠動脈疾患または虚血性心疾患としても公知）、脳血管疾患（虚血性脳卒中を含む）、多発脳梗塞性認知症、および末梢血管疾患（間欠性跛行および勃起障害を含む）が含まれるものである。
【０１２６】
「脂質異常症」は、リポタンパク質のレベルの低下および／または上昇の両方（例えば、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）のレベルの上昇および高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）のレベルの低下）を含む、血漿中のリポタンパク質のレベルの異常を意味する。
【０１２７】
「ＥＣ５０」は、特定の試験化合物によって誘導され、引き起こされ、または増強される特定の応答の最大発現の５０％における用量依存的な応答を生じる特定の試験化合物の用量、濃度、または量を意味する。
【０１２８】
「コレステロール」は、細胞膜およびミエリン鞘の必須成分であるステロイドアルコールを意味し、本明細書に用いられるように、その一般的な利用を包含するものである。コレステロールはまた、ステロイドホルモンおよび胆汁酸の前駆体として機能を果たす。
【０１２９】
「トリグリセリド」または「ＴＧ」は、グリセロール分子とエステル結合した３つの脂肪酸分子を意味し、エネルギー産生のための筋細胞によって用いられるか、または脂肪組織中に取り込まれ、蓄積される脂肪酸を蓄積する役割を果たす。
【０１３０】
「ＩＣ５０」は、応答を測定するアッセイにおいて、核受容体の調節（ＬＸＲαまたはＬＸＲβ活性を含む）などの最大応答の５０％の阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度または用量を意味する。
【０１３１】
「ＬＸＲ」または「ＬＸＲｓ」は、ＬＸＲαおよびＬＸＲβの両方を意味する。
【０１３２】
「ＬＸＲα」（ＬＸＲアルファ）は、このような受容体の全ての哺乳類の形態（例えば、別のスプライスアイソフォームおよび天然のアイソフォームを含む）を意味する。ＬＸＲα種の例として、以下に限定されないが、ラット（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＭ＿０３１６２７）、マウス（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＢＣ０１２６４６）、およびヒト（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号Ｕ２２６６２）の受容体の形態が挙げられる。
【０１３３】
「ＬＸＲβ」（ＬＸＲベータ）は、このような受容体の哺乳類の全ての形態（例えば、別のスプライスアイソフォームおよび天然のアイソフォームを含む）を示す。ＬＸＲβ種の例として、下記に限定されないが、ラット（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＭ＿０３１６２６）、マウス（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＭ＿００９４７３）、およびヒト（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号Ｕ０７１３２）の受容体の形態が挙げられる。
【０１３４】
「肥満の」および「肥満」は、男性については２７．８ｋｇ／ｍ２、女性については２７．３ｋｇ／ｍ２以上の体格指数（ＢＭＩ）を意味する（ＢＭＩは、体重（ｋｇ）／（身長）２（ｍ２）と同等である）。
【０１３５】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度での単離、および有効な治療剤への製剤化を供するために十分に強固である化合物を示すものとされる。本発明は安定な化合物を包含するものとされる。
【０１３６】
有用性
本発明の化合物は、有用な薬理学的特性を示し、特に、ＬＸＲアゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト、部分アゴニストおよびアンタゴニストとして有用であるか、あるいは、ＬＸＲαまたはＬＸＲβに選択性を有する。本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患または障害、例えば、コレステロール輸送の変化、コレステロール逆輸送、脂肪酸代謝、コレステロール吸収、コレステロール再吸収、コレステロール分泌、コレステロール排出、またはコレステロール代謝の合併から生じる症状に関連し、または有するものの治療に有用である。
【０１３７】
これらの疾患には、例えば、アテローム性動脈硬化、アテローム動脈硬化性心血管疾患（例えば、国際特許出願公開番号ＷＯ００／５７９１５およびＷＯ００／３７０７７を参照のこと）、脂質異常症、高血糖、インスリン抵抗性、糖尿病、肥満症、シンドロームＸ（米国特許出願公開番号第２００３／００７３６１４号、国際特許出願公開番号ＷＯ０１／８２９１７）、末梢組織（例えば、皮膚）における過剰な脂質沈着（黄色腫）（例えば、米国特許番号第６，１８４，２１５号および第６，１８７，８１４号を参照のこと）、脳卒中、末梢閉塞性疾患、記憶障害（Brain Research (1997), Vol. 752, pp.189-196）、視神経および網膜病変（すなわち、黄斑変性症、網膜色素変性症）、中枢または末梢神経系の外傷性損傷の修復（Trends in Neurosciences (1994), Vol. 17, pp.525-530）、加齢による変性過程の予防（American Journal of Pathology (1997), Vol. 151, pp.1371-1377）、またはアルツハイマー病（例えば、国際特許出願公開番号ＷＯ００／１７３３４；Trends in Neurosciences (1994), Vol. 17, pp.525-530を参照のこと）、糖尿病性神経障害などの疾患に起こる退行性神経障害の予防（例えば、国際特許出願公開番号ＷＯ０１／８２９１７を参照のこと）、多発性硬化症（Annals of Clinical Biochem.(1996), Vol.33, No. 2, pp. 148-150）、および自己免疫疾患（J. Lipid Res.(1998), Vol. 39, pp.1740-1743）が含まれる。
【０１３８】
本発明の化合物および組成物を用いて、ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣＡ１）（例えば、国際特許出願公開番号ＷＯ００／７８９７２を参照のこと）の発現を増加させ、それにより哺乳類の細胞においてコレステロール逆輸送を増加させる方法も提供される。
【０１３９】
よって、別の態様において、本発明はまた、疾患の臨床的兆候によって現れるアテローム動脈硬化症またはアテローム動脈硬化性心血管疾患に罹患している対象における組織沈着（例えば、アテローム性動脈硬化性プラークまたは黄色腫）からコレステロールを除去するための方法であって、前記対象に、治療上有効な量の本発明の化合物または組成物を投与することを特徴とする方法を含むものである。さらに、本発明はまた、アテローム動脈硬化性心血管疾患事象（虚血性心疾患、虚血性脳卒中、多発脳梗塞性認知症、および間欠性跛行を含む）の最初またはその後の発症のリスクを予防し、または減少させる方法であって、このような事象のリスクがある対象に、予防上有効な量の本発明の化合物または組成物を投与することを特徴とする方法を提供する。
【０１４０】
本発明の化合物はまた、高血糖およびインスリン抵抗性を減少させる方法、すなわち、糖尿病を治療する方法（国際特許出願公開番号ＷＯ０１／８２９１７）、および糖尿病、高血糖またはインスリン抵抗性の合併症に関連する障害またはそれらの合併症として生じる障害（「シンドロームＸ」をもたらす病状、病態または障害の一群（米国特許出願公開番号第２００３００７３６１４号を参照のこと）を含む）の治療、予防、または改善方法であって、このような治療を必要とする対象に、治療上有効な量の本発明の化合物または組成物を投与することを特徴とする方法で用いられる。さらに、本発明はまた、対象における高血糖、インスリン抵抗性、糖尿病またはシンドロームＸの発症を予防し、または発症のリスクを減少させる方法であって、このような事象のリスクがある対象に、予防上有効な量の本発明の化合物または組成物を投与することを特徴とする方法を提供する。
【０１４１】
真性糖尿病（diabetes mellitus）（一般的に糖尿病と称される）は、複数の原因因子から生じ、高血糖と称される、血漿グルコース濃度の上昇によって特徴付けられる疾患過程を示す。例えば、LeRoith, D. et al.,(eds.), DIABETES MELLITUS (Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA. U.S.A. 1996)を参照のこと。コントロールされていない高血糖は、大血管疾患（腎症、神経障害、網膜症、高血圧症、脳血管疾患および冠動脈性心疾患を含む）のリスクの高まりによる増加した若年死に関連する。それゆえ、グルコースホメオスタシスのコントロールは、糖尿病の治療においては極めて重要なアプローチである。
【０１４２】
糖尿病には、２つの主要な型が存在する：１型糖尿病（以前、インスリン依存性糖尿病またはＩＤＥＭと称されていた）；および２型糖尿病（以前、非インスリン依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭと称されていた）。２型糖尿病は、絶対的というより相対的なインスリン欠乏を伴うインスリン抵抗性によって特徴付けられる疾患である。２型糖尿病は、相対的なインスリン欠乏を伴う顕著なインスリン抵抗性からある程度のインスリン抵抗性を伴う顕著なインスリン欠乏までの範囲に及びうる。インスリン抵抗性は、広範囲の濃度にわたるその生物学的作用を発揮するインスリン能力の低下である。インスリン抵抗性の個体では、身体は、インスリン欠乏を補うために大量のインスリンを異常に分泌する。不適切な量のインスリンが、インスリン抵抗性およびグルコースの適切なコントロールを補うために存在する場合、異常な耐糖能状態が生じる。多くの個体では、インスリン分泌はさらに低下し、血漿グルコースレベルが上昇し、糖尿病の病状を引き起こす。２型糖尿病は、主要なインスリン感受性組織：筋肉、肝臓および脂肪組織においてグルコースおよび脂質代謝の調節効果を活性化する重度のインスリン抵抗性によるものでありうる。このインスリン反応に対する抵抗性は、筋肉におけるグルコースの取り込み、酸化および貯蔵の十分でないインスリン活性化、ならびに脂肪組織における脂肪分解および肝臓におけるグルコース産生および分泌の適切でないインスリン抑制を引き起こす。２型糖尿病では、遊離脂肪酸レベルが、肥満対象および一定の肥満でない対象において上昇し、脂質の酸化が増加することはよくある。
【０１４３】
アテローム性動脈硬化の早期発症ならびに心臓血管疾患および末梢血管疾患の割合の増加は、糖尿病対象の特性である。高脂血症は、これらの疾患の重要な誘発因子である。高脂血症は、血流中の血清脂質、例えば、コレステロールおよびトリグリセリドの異常な増加によって一般に特徴付けられる障害であり、アテローム性動脈硬化および心疾患の発症における重要な危険因子である。脂質代謝の障害の総論については、例えば、Wilson, J.et al., (ed.), Disorders of Lipid Metabolism, Chapter 23, Textbook of Endocrinology, 9th Edition, (W. B. Sanders Company, Philadelphia, Pa. U.S.A. 1998)を参照のこと。
【０１４４】
高脂血症は、通常、原発性または二次性高脂血症に分類される。原発性高脂血症は、一般に、遺伝学的欠失によって引き起こされる一方で、二次性高脂血症は、一般に、他の因子、例えば、様々な病状、薬物、および食事の因子などによって引き起こされる。あるいは、高脂血症は、高脂血症の原発性および二次性因子の両方の組み合わせから発症しうる。コレステロールレベルの上昇は、多くの病状（冠動脈疾患、狭心症、頸動脈疾患、脳卒中、脳動脈硬化、および黄色腫を含む）に関連する。
【０１４５】
脂質異常症、または血漿中のリポタンパク質の異常なレベルは、糖尿病対象の間で頻繁に起こることであり、糖尿病対象間での冠動脈事象の発生率および死亡率の増加の主要な要因の１つであることが示されている（例えば、Joslin, E. Ann. Chim. Med. (1927), Vol.5, pp.1061-1079を参照のこと）。その後の疫学研究により、その関連性が確認されており、非糖尿病対象と比較して糖尿病対象の冠動脈血栓による死亡率は７倍増加したことが示された（例えば、Garcia, M. J.et al., Diabetes(1974), Vol.23, pp.105-11(1974)；およびLaakso, M. and Lehto, S., Diabetes Reviews (1997), Vol.5, No.4, pp.294-315を参照のこと）。いくつかのリポタンパク質の異常が糖尿病対象において報告されている（Howard  B. et al.,Arteriosclerosis,30:153-162(1978), Vol.30, pp.153-162）。
【０１４６】
肥満症および肥満症の合併症を治療するための本発明の化合物の使用方法は、本発明によってさらに提供される。肥満症は、糖尿病および高脂血症を含む様々な医学的障害に関連している。肥満症はまた、２型糖尿病の発症の公知の危険因子としても知られる（例えば、Barrett-Conner, E., Epidemol. Rev. (1989), Vol. 11, pp.172-181；およびKnowler, et al., Am. J Clin.Nutr.(1991), Vol.53, pp.1543-1551を参照のこと）。
【０１４７】
投与および製剤
本発明の化合物は、いずれの許容される投与経路によって投与を必要とする対象に投与することができる。許容される投与経路として、以下に限定されないが、バッカル、皮膚、子宮頸管内、洞内、気管内、腸内、硬膜外、間質内、腹腔内、動脈内、気管支内、滑液嚢内、脳内、大槽内、冠内、皮内、乳管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ内、髄内、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、気道内（intrasinal）、髄腔内、滑膜内、精巣内、髄腔内、管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、経鼻、鼻腔胃、経口、非経口、経皮、硬膜外、直腸、呼吸器（吸入）、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮、経粘膜、経気管、尿管、尿道および膣が挙げられる。
【０１４８】
本発明の化合物は、いずれの許容可能な固体、半固体、液体または気体の製剤で投与することができる。許容可能な製剤として、以下に限定されないが、エアロゾル、カプセル剤、クリーム剤、乳濁液、ガス、ゲル剤、粒子、リニメント剤、ローション剤、軟膏剤、ペースト剤、散剤、溶剤、懸濁剤、シロップ剤および錠剤が挙げられる。許容可能な送達系としては、以下に限定されないが、生分解性インプラント（例えば、ポリ（ＤＬ−ラクチド）、ラクチド／グリコリド共重合体およびラクチド／カプロラクトン共重合体）、カプセル剤、圧注器、浣腸、吸入器、子宮内避妊具、ネブライザー、パッチ剤、ポンプおよび坐剤が挙げられる。
【０１４９】
本発明の製剤は、本発明の化合物単独からなっていてもよく、あるいは本発明の化合物は、従来の賦形剤、医薬担体、補助剤、および／または他の薬用もしくは医薬薬剤と共に製剤化されていてもよい。許容可能な賦形剤としては、以下に限定されないが、（ａ）抗粘剤（antiadherent）、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスプロビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶セルロース、デンプンおよびタルク；（ｂ）結合剤、例えば、セルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、マルチトール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、糖、ショ糖およびキシリトール；（ｃ）コーティング剤、例えば、セルロース、シェラック、ゼインおよび腸溶性薬剤（enteric agent）；（ｄ）崩壊剤、例えば、セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプン；（ｅ）充填剤、例えば、炭酸カルシウム、セルロース、リン酸水素カルシウム、グルコース、乳糖、マンニトール、ソルビトールおよびショ糖；（ｆ）香料；（ｇ）着色剤；（ｈ）流動促進剤、例えば、ステアリン酸カルシウム、コロイド性二酸化ケイ素、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油、ステアリン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、二酸化ケイ素、デンプン、ステアレート、ステアリン酸、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウムおよび亜鉛；（ｉ）滑沢剤、例えば、ステアリン酸カルシウム、水素化植物油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン、ステアリン酸およびタルク；ならびに（ｊ）保存剤、例えば、クロロブタノール、クエン酸、システイン、メチオニン、メチルパラベン、フェノール、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セレニウム、クエン酸ナトリウム、ソルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＣおよびビタミンＥが挙げられる。カプセル剤は、前記で列挙される賦形剤のいずれも含有していてもよく、半固体または液体担体、例えば、ポリエチレングリコールまたは植物性油をさらに含有していてもよい。医薬担体には、可溶性ポリマー、不溶性または生分解性の天然および合成ポリマーから調製されたマイクロ粒子、マイクロカプセル剤またはマイクロスフェア、リポタンパク質、リポソームおよびミセルが含まれる。
【０１５０】
前記医薬組成物は、液体の形態、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、溶剤、乳濁液、懸濁剤、または他の類似する形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他の適するベヒクルとの再構成のための乾燥製品として供されてもよい。液体製剤は、従来の添加物、例えば、（ａ）液体希釈剤、例えば、水、生理食塩水、リンガー溶液、合成モノもしくはジグリセリドのような固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒；（ｂ）界面活性剤、懸濁剤、または乳化剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、飽和ポリグリコール化（polyglycolized）グリセリド、モノグリセリド、脂肪酸エステル、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロック共重合体、ステアリン酸ポリオキシル、エトキシル化（ethoxylated）ヒマシ油、およびエトキシ化ヒドロキシステアリン酸；（ｃ）緩衝液、例えば、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液またはリン酸緩衝液；（ｄ）キレート剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸；（ｅ）抗菌薬、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン；（ｆ）抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；（ｇ）等張剤、塩化ナトリウムまたはデキストロース；ならびに甘味料、香料、色素および保存剤を含有していてもよい。
【０１５１】
本発明の医薬組成物は、治療上有効な量の本発明の化合物を、各立体異性体または立体異性体の混合物として、あるいはその医薬的に許容される塩として含有し、前記医薬組成物には、他に１つまたはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤が含まれる。一般に、経口投与のためには、本発明の化合物は、各立体異性体または立体異性体の混合物として、あるいはその医薬的に許容される塩として、医薬的に許容される組成物の１〜９９重量％で含まれ、前記組成物の他に、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤が含まれる。典型的に、本発明の化合物は、各立体異性体または立体異性体の混合物として、あるいはその医薬的に許容される塩として、医薬的に許容される組成物の５〜７５重量％で含まれ、前記組成物の他に、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤が含まれる。非経口投与のためには、本発明の化合物は、各立体異性体または立体異性体の混合物として、あるいはその薬的に許容される塩として、医薬的に許容される組成物の０．０１重量％〜１重量％で含まれる。本発明の製剤の製造方法は、当該技術分野において公知であるか、または自明である；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)を参照のこと。
【０１５２】
本発明の化合物の治療上有効な量は、本発明の化合物の活性、代謝安定性、排出速度および作用期間、対象の年齢、体重、総体的な健康、性別、食事および種類、本発明の化合物の投与様式および時間、組成物中の補助剤またはさらなる治療上活性な成分の存在、ならびに治療効果が達成される疾患の重症度を含む様々な因子によって変動する。
【０１５３】
本発明の化合物は、１日あたり約０．１〜約１０，０００ｍｇの範囲の用量レベルでヒト対象に投与することができる。約７０キログラムの体重の健常なヒト成人は、１日につき１ｋｇ体重あたり約０．１５μｇ〜約１５０ｍｇの範囲内の用量で投与することができる。典型的には、健常なヒト成人は、１日につき１ｋｇ体重あたり約０．１ｍｇ〜約２５ｍｇ、または０．５ｍｇ〜約１０ｍｇで投与される。本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の単位用量形態で投与されてもよい。前記単位用量は、１日１回〜４回、１日２回、または１日１回で投与されてもよい。有効な用量を記載する別の方法では、経口用量は、対象において約０．０５〜２０μｇ／ｍｌまたは約１〜２０μｇ／ｍｌの血中血清レベルを達成するために必要な量である。特定の対象のための本発明の化合物の最適な用量は、当業者によって決定することができる。
【０１５４】
本発明の化合物、あるいはその各異性体もしくは異性体の混合物または医薬的に許容される塩はまた、１つまたはそれ以上の下記に記載の治療剤の投与と同時、前または後に投与されてもよい。このような組み合わせ治療として、本発明の化合物および１つまたはそれ以上のさらなる活性薬剤を含有する単一医薬用量製剤の投与、ならびにそれぞれ別々の医薬用量製剤中の本発明の化合物および各活性薬剤の投与が挙げられる。例えば、本発明の化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、錠剤またはカプセル剤のような単一の経口用量組成物で対象に一緒に投与するか、または各薬剤が別々の経口用量製剤で投与することができる。別々の用量製剤が用いられる場合、本発明の化合物および１つまたはそれ以上のさらなる活性薬剤は、実質的に同一時間に、すなわち、同時に、あるいは別々に時間差で、すなわち、連続して投与することができ；組み合わせ療法は、全てのこれらの計画を含むものと理解される。
【０１５５】
ある実施態様において、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症を治療する際に、１つまたはそれ以上の治療剤と組み合わせて用いられる：抗脂質異常症薬、血漿ＨＤＬを高める薬剤、抗高コレステロール血症薬、コレステロール生合成阻害剤（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよびリバスタチンなどのＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）、アシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤（例えば、アニオン交換樹脂、または四級アミン（例えば、コレスチラミンまたはコレスチポール））、低密度リポタンパク質受容体誘導物質、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンゾフィブラート（benzofibrate）、シプロフィブラート（cipofibrate）、ゲムフィブロジル、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、抗酸化ビタミン、β遮断薬、抗糖尿病薬、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、血小板凝集阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、アスピリンまたはフィブリン酸誘導体。
【０１５６】
別の実施態様において、本発明の化合物は、コレステロール生合成阻害剤、特に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤で治療する際に、下記の治療剤の１つまたはそれ以上と組み合わせて用いられる。用語ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の全ての医薬的に許容される塩、エステル、遊離酸およびラクトン形態を含むものとされ、それゆえ、このような塩、エステル、遊離酸およびラクトン形態の使用は、本発明の範囲内に含まれる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対して阻害活性を有する化合物は、当該技術分野で周知のアッセイを用いて容易に同定することができる。例えば、適するアッセイは、米国特許第４，２３１，９３８号およびＷＯ８４／０２１３１に記載され、または開示されている。適するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例として、以下に限定されないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号を参照）；シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号を参照）；プラバスタチンナトリウム（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号を参照）；フルバスタチンナトリウム（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号を参照）；アトルバスタチンカルシウム（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号を参照）およびリバスタチン（セリバスタチンとしても公知；米国特許第５，１７７，０８０号を参照）が含まれる。本発明の化合物と組み合わせて用いることができるこれらのさらなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp.85-89 (5 February 1996)の第８７頁に記載される。現在好ましい実施態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチンおよびシンバスタチンから選択される。
【０１５７】
さらなる実施態様において、本発明の化合物は、望まれる標的治療に応じて１つまたはそれ以上のさらなる活性な糖尿病薬で治療する際に、１つまたはそれ以上の下記の治療剤と組み合わせて用いられる（例えば、Turner, N. et al., Prog. Drug Res. (1998), Vol. 51, pp. 33-94; Haffner, S., Diabetes Care (1998), Vol. 21, pp. 160-178；およびDeFronzo, R. et al. (eds.), Diabetes Reviews (1997), Vol. 5, No. 4を参照のこと）。多くの研究により、経口薬による組み合わせ治療の有効性が調べられた（例えば、Mahler, R., J. Clin. Endocrinol. Metab. (1999), Vol. 84, pp. 1165-71；United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care (1998), Vol. 21, pp. 87-92；Bardin, C. W.(ed.), Current Therapy In Endocrinology And Metabolism, 6th Edition (Mosby--Year Book, Inc., St. Louis, Mo. 1997)；Chiasson, J. et al., Ann. Intern. Med. (1994), Vol. 121, pp. 928-935；Coniff, R. et al., Clin. Ther. (1997), Vol. 19, pp. 16-26; Coniff, R. et al., Am. J. Med. (1995), Vol. 98, pp. 443-451；Iwamoto, Y. et al., Diabet. Med. (1996), Vol. 13, pp. 365-370；Kwiterovich, P., Am. J. Cardiol (1998), Vol. 82 (12A), pp. 3U-17Uを参照のこと）。これらの研究により、糖尿病および高脂血症の調節は、治療計画に第２の薬剤を加えることによってさらに改善できることが示されている。
【０１５８】
さらなる実施態様において、本発明の化合物は、糖尿病を治療する際に、１つまたはそれ以上の下記の治療剤と組み合わせて用いられる：スルホニルウレア（例えば、クロロプロパミド、トルブタミド、アセトへキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメピリドおよびグリピジド）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、チアゾリジンジオン（例えば、シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、およびロシグリタゾン）、および関連インスリン感受性改善薬、例えば、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβおよびＰＰＡＲγの選択性および非選択性アクチベーター；デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡまたはその抱合された硫酸エステル、ＤＨＥＡ−ＳＯ４とも称される）；抗グルココルチコイド；ＴＮＦα阻害剤；α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール、およびボグリボース）、プラムリンチド（ヒトホルモンアミリンの合成類似物質）、他のインスリン分泌促進物質（例えば、レパグリニド、グリキドン、およびナテグリニド）、インスリン、ならびにアテローム性動脈硬化症を治療するための上記に記載の治療薬。
【０１５９】
さらに別の実施態様において、本発明の化合物は、肥満症または肥満症関連障害を治療する際に、１つまたはそれ以上の下記の治療剤と組み合わせて用いられる。このような薬剤としては、以下に限定されないが、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン（phentiramine）、β３アドレノセプターアゴニスト薬剤；シブトラミン、胃腸のリパーゼ阻害剤（例えば、オーリスタット）、およびレプチンが挙げられる。肥満症または肥満関連疾患を治療する際に用いられる他の薬剤として、ニューロペプチドＹ、エンテロスタチン、コレシストキニン（cholecytokinin）、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ３受容体、ドパミン、Ｄ２受容体調節薬、メラニン細胞刺激ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出因子、ガラニンおよびガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）が挙げられる。
【実施例】
【０１６０】
実施例Ａ  シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）
ＳＰＡアッセイは、３H−２４，２５−エポキシコレステロールのＬＸＲα−ＲＸＲαまたはＬＸＲβ−ＲＸＲαヘテロ二量体への結合によって発生する放射活性シグナルを測定する。このアッセイは、シンチラント（scintillant）を含有するＳＰＡビーズの使用に基づくものであり、受容体への結合により標識リガンドがビーズに近接させると、標識物からのエネルギーがシンチレントを刺激して光を励起するものである。この光を、標準的なマイクロプレートシンチレーションリーダーを用いて測定する。リガンドの受容体に結合する能力は、その化合物が、受容体に対する公知の親和力を有する放射標識したリガンドと競合できる程度を評価することによって測定することができる。
【０１６１】
必要な物質：
１．標識：２４（Ｓ），２５−［２６，２７−（３Ｈ）］−エポキシ−コレステロール（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）
２．ＬＸＲα溶解物：粗溶解物として産生させたバキュロウイルスで発現させた６−ＨＩＳタグを有するＬＸＲα／ＲＸＲヘテロ二量体
３．ＬＸＲβ溶解物：粗溶解物として産生させたバキュロウイルスで発現させた６−ＨＩＳタグを有するＬＸＲβ／ＲＸＲヘテロ二量体
４．ＳＰＡビーズ：ＹＳｉ銅Ｈｉｓ−タグＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）
５．プレート：Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ、Ｏｐａｑｕｅ、３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）
６．タンパク質溶解希釈緩衝液：（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．９、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ イミダゾール）
７．２ｘＳＰＡ緩衝液：（４０ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４ ｐＨ７．３、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０、２０％ グリセロール、４ｍＭ ＥＤＴＡ）
８．２ｘＳＰＡ緩衝液 ｗ／ｏ ＥＤＴＡ：（４０ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４ ｐＨ７．３、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０、２０％ グリセロール）
【０１６２】
ストック溶液
０．５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４  ｐＨ７．３
０．５Ｍ ＥＤＴＡ  ｐＨ８．０
５Ｍ ＮａＣｌ
１０％ Ｔｗｅｅｎ−２０
グリセロール
【０１６３】
タンパク質溶解物の調製
ヒトＲＸＲα（受入番号 ＮＭ＿００２９５７）、ＬＸＲα（受入番号Ｕ２２６６２）、およびＬＸＲβ（受入番号Ｕ０７１３２）のためのバキュロウイルス発現プラスミドは、標準的な方法に従って、適当な全長ｃＤＮＡをｐＢａｃＰａｋｈｉｓ２ベクター（クロンテック，ＣＡ）にクローニングすることにより調製した。ｃＤＮＡをｐＢＡｃＰａｋｈｉｓ２ベクターポリリンカーに挿入することにより、ｃＤＮＡをｐＢａｃＰａｋｈｉｓ１に存在するＮ末端ポリＨｉｓタグにインフレームで融合した。正しいクローニングを制限酵素マッピングおよび／またはシークエンスにより確認した。
【０１６４】
細胞溶解物は、２７℃で約２．０ｘ１０６／ｍｌの密度において、３Ｌサイズの振盪フラスコ内で１Ｌの合計体積にて標準条件下で培養させた健常なＳｆ９昆虫細胞に感染させることによって調製した。ＬＸＲα溶解物を調製するために、昆虫細胞を、ＬＸＲαおよびＲＸＲαを２：１の割合で含有する組み換えウイルスに共感染させた。ＬＸＲβ溶解物を調製するために、昆虫細胞を、ＬＸＲβおよびＲＸＲαを２：１の割合で含有する組み換えウイルスに共感染させた。両方の場合において、細胞を、収集まで常に振盪させながら２７℃で６８時間インキュベートした。
【０１６５】
インキュベーション後、細胞を遠心分離により収集し、沈殿させた。細胞沈殿物は、１Ｌの培地あたり４０ｍＬの新たに調製した氷冷抽出緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０、１０ｍＭ イミダゾール、４００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％ グリセロール、０．１ｍＭ ＤＴＴおよびＥＤＴＡを含まないプロテアーゼ阻害剤錠剤（Ｓｉｇｍａカタログ番号：Ｓ８８３０））中に再懸濁させた。
【０１６６】
細胞は、Ｄｏｕｎｃｅホモジェナイザーを用いて氷上でゆっくりホモジェナイズして、８０〜９０％の細胞溶解率とした。前記ホモジェナイズ物を、前もって冷やしたローター（Ｔｉ５０またはＴｉ７０、または同等装置）内において、４℃で４５，０００ｒｐｍにて４０分間遠心分離した。上澄み液の一定分量をドライアイス上で凍結させ、定量・定性コントロールまで−８０℃で凍結保存した。
【０１６７】
スクリーニング試薬の調製
［３Ｈ］２４，２５エポキシコレステロール（ＥＣ）溶液：単一の３８４ウェルプレートにおいては、５２．２６μＬの［３Ｈ］ＥＣ（比放射能７６Ｃｉ／ｍｍｏｌ，濃度１ｍＣｉ／ｍＬ）を４．５ｍＬの２ｘＳＰＡ緩衝液に加えて、７６．２５ｎＭの最終濃度とした。さらなる各３８４ウェルプレートについては、さらに５２．２７μＬの［３Ｈ］ＥＣを４．５ｍＬのさらなる２ｘＳＰＡバッファーに加えた。ウェル中の［３Ｈ］ＥＣの最終濃度は２５ｎＭであった。
【０１６８】
ＬＸＲα溶解物（上記のように調製）をタンパク質溶解希釈緩衝液で希釈した。９０００μＬの希釈ＬＸＲα溶解物を３８４ウェルプレートごとに調製し、９０００μＬの希釈ＬＸＲα溶解物をさらなる各３８４ウェルプレートごとに調製した。
【０１６９】
ＬＸＲβ溶解物（上記のように調製）をタンパク質溶解希釈緩衝液で希釈した。９０００μＬの希釈ＬＸＲβ溶解物を３８４ウェルプレートごとに調製し、９０００μLの希釈ＬＸＲβ溶解物をさらなる各３８４ウェルプレートごとに調製した。
【０１７０】
ＳＰＡビーズ溶液：４．５ｍＬの２ｘＳＰＡ緩衝液 ｗ／ｏ ＥＤＴＡ、３．６ｍＬのＨ２Ｏ、および０．９ｍＬのＹｓｉ Ｈｉｓ−タグＳＰＡビーズ（十分にボルテックスした後に分注）を一緒に混合して、ＬＸＲα溶解物について３８４ウェルプレートごとに１０％  ＳＰＡビーズ溶液を調製した。４．５ｍＬの２ｘＳＰＡ緩衝液 ｗ／ｏ ＥＤＴＡ、２．７ｍＬのＨ２Ｏ、および１．８ｍＬのＹｓｉ ＨｉｓタグＳＰＡビーズ（十分にボルテックスした後に分注）を一緒に混合して、ＬＸＲβ溶解物について３８４ウェルプレートごとに２０％  ＳＰＡビーズ溶液を調製した。
【０１７１】
方法：
各化合物の適当な希釈物を３８４ウェルプレートで調製し、２つの３８４ウェルプレートの適当なウェルに１ウェルあたり１μＬで分注した。
【０１７２】
２０μＬの［３Ｈ］ＥＣを両方の３８４ウェルプレートの各ウェルに加えた。
【０１７３】
２０μｌの希釈ＬＸＲα溶解物を１番目の３８４ウェルプレートの各ウェルに加えた。
【０１７４】
２０μＬの希釈ＬＸＲβ溶解物を２番目の３８４ウェルプレートの各ウェルに加えた。
【０１７５】
２０μＬの１０％ ＳＰＡビーズ溶液を１番目の３８４ウェルプレートの各ウェルに加えた。
【０１７６】
２０μＬの２０％ ＳＰＡビーズ溶液を２番目の３８４ウェルプレートの各ウェルに加えた。
【０１７７】
これらのプレートを透明なシーラーで覆い、攪拌機（３００ＲＰＭ）に１０分間かけ、次いで周囲温度で１０分間インキュベートし、周囲温度にて１０００ＲＰＭで１０分間回転させた。
【０１７８】
該プレートを、プログラムプロジェクトＡＤ  ３Ｈ＿３８４ＣＰＭを用いる発光プレートリーダー（ＭｉｃｒｏＢｅｔａ，Ｗａｌｌａｃ）で解析した。プロジェクトＡＤ  ３Ｈ＿３８４ＣＰＭの設定は：
計数モード：ＣＰＭ；
試料タイプ：Ｔｏｐ−ｒｅａｄ；
カウント時間：１分
であった。
【０１７９】
ＬＸＲαおよびＬＸＲβのためのアッセイを同一の方法で行った。測定したＫｉは、少なくとも３回の独立した用量応答実験の平均を表す。各化合物についての結合親和性は、一部競合式（one site competition formula）：
Ｙ＝最小値＋（最大値−最小値）／（１＋１０Ｘ−ｌｏｇＩＣ５０）
を用いる非線形回帰分析によって測定してＩＣ５０を決定しうる。
【０１８０】
Ｋｉは、チェンおよびプルソフの式（Cheng and Prusoff equation）：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［リガンドの濃度］／リガンドのＫｄ）
を用いて算出する。
【０１８１】
このアッセイについて、飽和結合によって決定されるように、典型的に、リガンドの濃度＝２５ｎＭであり、受容体についてのＥＣのＫｄは、２００ｎＭである。
【０１８２】
本発明の化合物は、このアッセイで試験するとＬＸＲβおよび／またはＬＸＲαに結合する能力を示した。
【０１８３】
実施例B  共トランスフェクションアッセイ
細胞に基づくアッセイにおいてＬＸＲの転写活性を活性化し、または阻害する化合物の能力を測定するために、共トランスフェクションアッセイを用いた。ＬＸＲは、ＰＸＲと共にヘテロ二量体として機能することが示されている。共トランスフェクションアッセイにおいては、ＬＸＲαおよびＬＸＲβのための発現プラスミドを、ＬＸＲ−ＲＸＲヘテロ二量体（ＬＸＲＥ；Willy, P. et. al. 1995）に結合しているＤＮＡ配列の１コピーを含有するルシフェラーゼレポータープラスミドと共に哺乳類細胞に一時的なトランスフェクションにより別々に導入する。ＬＸＲは、内在性ＲＸＲとヘテロ二量体化する。トランスフェクトした細胞をＬＸＲアゴニストで処理するとＬＸＲの転写活性が増加し、これはルシフェラーゼ活性の増加により測定する。同様に、ＬＸＲアンタゴニスト活性は、ＬＸＲアゴニストの活性を競合的に阻害する化合物の能力を調べることによって測定することができる。
【０１８４】
必要な物質
ＣＶ−１アフリカミドリザル腎臓細胞
共トランスフェクション発現プラスミド（全長ＬＸＲα（ｐＣＭＸ−ｈＬＸＲα）または全長ＬＸＲβ（ｐＣＭＸ−ｈＬＸＲβ）、レポータープラスミド（ＬＸＲＥｘ１−Ｔｋ−ルシフェラーゼ）、およびコントロール（ｐＣＭＸ−ガラクトシダーゼ発現ベクター）を含む）（Willey et al. Genes & Development 9 1033-1045 (1995)）。
【０１８５】
トランスフェクション試薬（例えば、ＦｕＧＥＮＥ６（Ｒｏｃｈｅ）またはＴｒａｎｓｉｔ２０２０（Ｍｉｒｕｓ Ｂｉｏ））
１ｘ細胞溶解緩衝液：
２２．４ｍＭ トリシン ｐＨ８.０
０．５６ｍＭ ＥＧＴＡ  ｐＨ８．０
５．６ｍＭ ＭｇＳＯ４
０．６％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００
５．６％ グリセロール
１０ｘルシフェラーゼ基質溶液：
１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ  ｐＨ６．５
２．７５ｍＭ Ｄ−ルシフェリン
０．７５ｍＭ 補酵素Ａ
３．７ｍＭ ＡＴＰ
９６ｍＭ ＤＴＴ
【０１８６】
スクリーニング試薬の調製
ＣＶ−１細胞は、トランスフェクションの日に７０−８０％の培養密度を達成するため、これらをＴ−１７５フラスコまたは５００ｃｍ２皿にプレーティングすることにより実験２４時間前に調製した。トランスフェクトされるべき細胞数は、スクリーニングを行うプレート数によって決定した。３８４ウェルプレートの各ウェルは、１．５ｘ１０４細胞を必要とする。ＤＮＡトランスフェクション試薬は、必要なプラスミドＤＮＡを、ＣＶ１用の陽イオン性脂質トランスフェクション試薬Ｔｒａｎｓｉｔ ２０２０（Ｍｉｒｕｓ Ｂｉｏ）とこの試薬に添付の説明書に従って混合することによって調製した。最適なＤＮＡ量は、トランスフェクトされる細胞株および管の大きさごとに実験で決定した。各Ｔ１７５ｃｍ２フラスコにおいては、合計４４．４μｇのＣＶ１用のＤＮＡ、１３３μｌのＴｒａｎｓｉｔ ２０２０および４．５ｍｌのＣＶ１用のＤＭＥＭを混合し、加えた。次いで、細胞を３７℃で少なくとも５時間インキュベートして、スクリーニング細胞を調製した。
【０１８７】
ルシフェラーゼアッセイ試薬は：
１割の１０ｘルシフェラーゼ基質溶液
９割の１Ｘ細胞溶解緩衝液
を使用前に合わせて調製した。
【０１８８】
方法
アッセイプレートは、３８４ウェルプレートの１ウェルあたり５μＬの化合物を分注して、１０μＭの最終化合物濃度および０．５％以下のＤＭＳＯを達成することによって調製した。培地をスクリーニング細胞から除去し、細胞をトリプシン処理し、遠心分離により収集し、計数し、約９５μＬの体積中において、上記で調製した３８４ウェルアッセイプレートに約１．５ｘ１０４細胞の密度でプレーティングした。両方の化合物およびスクリーング細胞（総体積１００μＬ）を含有するアッセイプレートを３７℃で２０時間インキュベートした。
【０１８９】
化合物とのインキュベーション後、培地を細胞から除去し、ルシフェラーゼアッセイ試薬（３０μＬ／ウェル）を加えた。周囲温度で２分後、該アッセイプレートをルミノメーターで読み取った（オンボード噴射機を備えるＰＥ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｎｏｒｔｈｓｔａｒリーダー、またはＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）あるいはこれらと同等装置）。
【０１９０】
ＬＸＲ／ＬＸＲＥ共トランスフェクションアッセイは、効力および有効性についての活性または阻害パーセントのためのＥＣ５０／ＩＣ５０値を設定するために用いることができる。有効性は、高いコントロール（（Ｎ−（３−（（４−フルオロフェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド））または低いコントロール（ＤＭＳＯ／ベヒクル）と比較した化合物の活性として規定する。用量応答曲線は、１／２ＬＯＧ単位により異なる濃度で１０点曲線から作成する。各点は、３８４ウェルプレートからの４ウェルのデータの平均を表す。
【０１９１】
このアッセイからのデータは、下記の式に当てはめ、そこからＥＣ５０値が算出されうる：
Ｙ＝最小値＋（最大値−最小値）／（１＋１０（（ｌｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊傾き））
【０１９２】
それゆえ、ＥＣ５０／ＩＣ５０は、アゴニストまたはアンタゴニストが、最大値（最大）および最小値（基準値）の間の中間である応答を生じる濃度として定義する。示されるＥＣ５０／ＩＣ５０値は、少なくとも２回、通常、３回の独立した実験の平均値である。アゴニストについての相対的有効性またはコントロール％の決定は、各用量応答実験で各々測定される（（Ｎ−（３−（（４−フルオロフェニル）−（ナフタレン−２−スルホニル）−アミノ）プロピル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド）によって達成される最大応答との比較によるものである。
【０１９３】
表１は、本発明の実施例化合物についての共トランスフェクションアッセイにおけるＬＸＲβのＥＣ５０値および％有効性の測定を記載する。
【表１】
0006442475.tif 000017
0006442475.tif 000018
0006442475.tif 000019
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【実施例１】
【０１９４】
一般的な方法
ＬＣＭＳ 方法Ａ：カラム：ＰＵＲＯＳＰＨＥＲ（登録商標）Ｓｔａｒ ＲＰ−１８（４．０Ｘ５５ｍｍ），３μｍ
移動相Ａ：９０％ Ｈ２Ｏ、１０％ ＭｅＣＮ中で２０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ
移動相Ｂ：１０％ Ｈ２Ｏ、９０％ ＭｅＣＮ中で２０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ
流速：２．５ｍＬ／分
ＬＣＭＳ 方法Ｂ：カラム：ＺＯＲＢＯＸ ＳＢ Ｃ１８（４．６Ｘ５０ｍｍ）、５μｍ（陽性モード）
移動相Ａ：１０％ ＭｅＯＨ；９０％ Ｈ２Ｏ；０．１％ ＴＦＡ
移動相Ｂ：９０％ ＭｅＯＨ；１０％ Ｈ２Ｏ；０．１％ ＴＦＡ
流速：５ｍＬ／分
ＨＰＬＣ 方法Ａ：カラム：ＳＵＮＦＩＲＥ Ｃ１８（４．６ｘ１５０ｍｍ）、３．５ミクロン ＢＢＲＣ／ＬＣ／０１１
水中で０．０５％ ＴＦＡ（ｐＨを希アンモニアを用いて２．５に調整）
移動相Ａ：緩衝液：ＭｅＣＮ（９５：５）
移動相Ｂ：ＭｅＣＮ：緩衝液（９５：５）
流速：１ｍＬ／分
時間                  ％Ｂ
０                  １０
１２                  １００
１５                  １００
【０１９５】
合成
本発明の化合物は、下記に記載の方法を含むが、これらに限定されない多くの当業者に周知の方法、または有機合成分野の当業者に公知の標準的な技術を適用することによるこれらの方法の改変により調製されてもよい。化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）を用いて命名した。試薬および出発物質は、市販されているか、あるいは当業者によって周知の技術で容易に合成される。下記の説明において、置換基の組み合わせおよび／または示される式の変数は、このようなものが安定な化合物を生じる場合にのみ許容されることが理解される。特に断りがなければ、ＮＭＲおよび／または質量スペクトルデータを伴う全てのＮＭＲおよび／または質量化合物を調製し、ＮＭＲおよび質量スペクトルを測定した。
【０１９６】
略語
Ａｃ：酢酸（ＡｃＯＨ：酢酸、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＫＯＡｃ：酢酸カリウム、Ａｃ２Ｏ：無水酢酸、ＡｃＣｌ：塩化アセチル）
Ａｃｃｕｆｌｕｏｒ（登録商標）：１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２，２，２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）
ＡＩＢＮ：アゾビスイソブチロニトリル
ａｑ：水溶液
ＣＡＮ：硝酸セリウムアンモニウム
Ｃｐ＊Ｒｕ（ＣＯＤ）Ｃｌ：１，５−シクロオクタジエン（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウム（ＩＩ）クロリド
ＤＡＳＴ：
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
デス・マーチンペルヨージナン（ＤＭＰ）：１，１，１−Ｔｒｉｓ（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳ：ジメチルスルフィド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ（例えば：ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＰＯ：好酸球ペルオキシダーゼ
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ：エチル（ＥｔＯＨ：エタノール、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＮａＯＥｔ：ナトリウムエトキシド、Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン） 
ＧＣＭＳ：ガスクロマトグラフィー質量分析
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール 
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ｈｒｓ：時間
Ｈｘ：ヘキサン
ＩＲ：赤外線分光法
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＤＡ：リチウム ジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ：リチウム ヘキサメチルジシラジド
ｍ−ＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ：メチル（ＭｅＯＨ：メタノール、ＭｅＣＮ：アセトニトリル、ＭｅＭｇＢｒ：臭化メチルマグネシウム、ＭｅＴＨＦ：２−メチルテトラヒドロフラン、ＮａＯＭｅ：ナトリウムメトキシド）
ｍｉｎ：分
ＭＰＯ：ミエロペルオキシダーゼ
ＭＳ：質量分析
ＭＷ（またはμ波）：マイクロ波
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＦＴｈ：１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２，２，２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｐｐｍ：１００万分の１
ｐＴＳＡ（またはｐＴｓＯＨ）：パラトルエンスルホン酸
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＡＰ：相対面積パーセント
ｒｔ：室温 
ＲＴ：保持時間 
ＴＢＡＢｒ：臭化テトラブチルアンモニウム
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣＮ：トリメチルシリルシアニド
ＴｏｓＭＩＣ：トルエンスルホニルメチルイソシアニド
【０１９７】
中間体化合物
本発明の実施態様内では、様々なボロン酸化合物およびボロネート化合物が化合物の合成に必要とされる。ある一般的な方法において、アリールブロミド化合物を、ビス−ピナコラト−ジボロンによるＰｄ介在反応を用いて、ボロネート化合物（Ｉ−１ｄ）などの所望のカップリングパートナーに変換する。多くの官能基が当業者により化合物Ｉ−１ｄに導入することができる。フェニルスルホン類似体の一般的な合成を下記の中間体スキーム１に示す。タイプＩ−１ｄの中間体化合物は、適当に置換された１−ブロモ−３−フルオロベンゼン化合物（Ｉ−１ａ）を適当な塩基（例えば、ＬＨＭＤＳ）で処理し、続いてチオール試薬（ＲＳＮａ）を加えて、化合物Ｉ−１ｂを得ることによって調製することができる。このスルホン化合物をｍＣＰＢＡで酸化することにより化合物Ｉ−１ｃを得ることができる。続いて、ブロミド化合物をパラジウムボロニル化条件（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ビス（ピナコラト）ジボロンおよびＫＯＡｃ）で処理して、中間体化合物Ｉ−１ｄを得る。当業者に公知のこの経路を改変して、ＲＤ２における様々な置換基を得ることができる。例えば、カルボン酸をＴＨＦ中でＢＨ３などの試薬で還元してメチルアルコールが供される。
【０１９８】
中間体スキーム１
【化１６】
0006442475.tif 000035
ａ）ｉ．ＬＨＭＤＳ、ＴＨＦ；ｉｉ．Ｒ４ＳＮａ、還流；ｂ）ｍＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｃ）ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ビス（ピナコラト）ジボロン、ＫＯＡｃ、ＤＭＳＯ、８０℃。
【０１９９】
中間体１
（２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール
【化１７】
0006442475.tif 000036
中間体１ａ
４−ブロモ−２−フルオロ−６−（メチルチオ）安息香酸の製造
【化１８】
0006442475.tif 000037
コンデンサーを接続した５００ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−２，６−ジフルオロ安息香酸（１６．０ｇ，６７．５ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１１０ｍＬ）を加えた。該反応フラスコを氷浴で冷却し、１．０Ｍ ＬＨＭＤＳ（７４．０ｍＬ，１．１当量）を滴下して加えた。該反応懸濁液を室温で２０分間攪拌し、ナトリウムチオメトキシド（５．２１ｇ，７４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を３時間還流状態で攪拌した。該反応は、反応物の一定分量を希ＨＣｌ溶液中でクエンチし、ＧＣＭＳ（実測 m／z ＝ 265, 267 親イオン）に流動し、完了したことを確認した。冷却した反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。反応混合液を分液漏斗に移し、１．０Ｎ ＨＣｌ溶液を加えて、ｐＨ＝２〜３の溶液を得た。該ＥｔＯＡｃ層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、１４．６ｇ（収率８１％）の中間体６−フルオロ−４−ブロモ−２−メチルスルファニル−安息香酸を蝋様の白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 8 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H); GCMS m/z = 265, 267 [M]+.
【０２００】
あるいは、中間体６−フルオロ−４−ブロモ−２−メチルスルファニル−安息香酸は、下記のように調製した：
【０２０１】
２０Ｌのフラスコに、ジメチルホルムアミド（１４．５Ｌ，１０．０容量倍）、続いてＮａＯＨ（２９４ｇ，１．２当量）を入れ、該反応物を−１５〜−１０℃に冷却した。４−ブロモ−２，６−ジフルオロ安息香酸（１４５０ｇ，１．０当量）を−１５〜−１０℃で１０〜１５分間かけて加え、さらに１０〜１５分間攪拌した。ナトリウムチオメトキシド（５１５ｇ，１．２当量）を−１０〜−５℃で５〜１０分間かけて加えた。添加終了後、反応物の温度を４５〜６０分間かけて２５〜２８℃に昇温し、この温度で１．５〜２時間維持した。次いで、該反応物の温度を３０〜６０分間かけて６０〜６５℃に昇温し、反応が完了したとされるまで６０〜６５℃で５時間維持した。続いて、反応混合液を２０〜２５℃に冷まし、２Ｎ ＨＣｌ（３０．３Ｌの水中の５．０５Ｌの１２Ｎ ＨＣｌ）の冷却（５〜１０℃）溶液でクエンチした。クエンチ後、ＥｔＯＡｃ（１４．５Ｌ，１０容量倍）を加え、該混合物を１０〜１５分間攪拌した。該層を分離し、該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（７．２５Ｌ，５容量倍）。該二層を分離し、有機層を合わせて、食塩水溶液（３．６３Ｌの水中の７２５ｇのＮａＣｌ）で洗浄した。該層を分離し、有機層を水（７．２５Ｌ，５容量倍）で洗浄した。該層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム（１４５０ｇ）で乾燥させた。有機層を濾過して、硫酸ナトリウムを除去し、続いてＥｔＯＡｃ（２．９０Ｌ，２容量倍）で洗浄した。有機層を、１〜１．２容量倍に対して４５〜５０℃／３０〜４０ｍｍＨｇにて減圧下で濃縮し、石油エーテル（７．２５Ｌ，５容量倍）を４０〜４５℃で１５〜２０分間かけて加えた。該溶液を、２０〜２５分間かけて２０〜２５℃に冷ました。該固形物を濾過し、石油エーテル（２．９０Ｌ，２容量倍）で洗浄し、該生成物を、２５〜２８℃にて０．４〜０．７ｍｂａｒの減圧下にて乾燥させて、１４１０ｇ（収率８７％，９９．４面積％）の中間体６−フルオロ−４−ブロモ−２−メチルスルファニル−安息香酸を得た。
【０２０２】
中間体１ｂ
（４−ブロモ−２−フルオロ−６−（メチルチオ）フェニル）メタノールの製造
【化１９】
0006442475.tif 000038
コンデンサーを接続し、Ｎ２でパージした５００ｍＬの丸底フラスコに、６−フルオロ−４−ブロモ−２−メチルスルファニル−安息香酸（１４．６ｇ，５５．０ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（７０．０ｍＬ）を加えた。該反応溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ中の１．０Ｍ ＢＨ３−ＴＨＦ（８３．０ｍＬ，１．５当量）溶液に滴下して加えた。反応溶液を室温で攪拌し、さらに還流状態で２時間攪拌した。反応溶液を冷却し、１：１のＨ２Ｏ／ＴＨＦ溶液でクエンチした。該反応溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と共に分液漏斗に移し、Ｋ２ＣＯ３水溶液を加えた。該ＥｔＯＡｃ層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗生成物を、１１０ｇのＳｉＯ２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製した（１００％ Ｈｘ〜５５％ ＥｔＯＡｃの溶媒グラジエントを使用）。精製した表題生成物を固形の白色蝋として得た（１３．７ｇ，収率９９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 1H), 7.06 (dd, J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz, 1H),  4.77 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.20-2.05 (br s, 1H); GCMS m/z = 251, 253 [M]+.
【０２０３】
あるいは、中間体（４−ブロモ−２−フルオロ−６−（メチルチオ）フェニル）メタノールは、下記のように調製した：
【０２０４】
２０Ｌのフラスコに、窒素下で４−ブロモ−２−フルオロ−６−（メチルチオ）安息香酸（１４００ｇ，１．０当量）、続いてＴＨＦ（１４Ｌ，１０容量倍）を入れた。この溶液に、２５〜２８℃で３０〜４５分間かけてボランジメチルスルフィド錯体（８００ｇ，１０００ｍＬ）を加えた。反応温度を３０〜４５分間かけて６０〜６５℃に昇温し、該温度を、ＨＰＬＣにより＜１％の４−ブロモ−２−フルオロ−６−（メチルチオ）安息香酸が示されるまで（〜３〜４時間）維持した。反応完了後、該混合物を３０〜４０分間かけて１０〜１５℃に冷ました。次いで、該反応物を、１０〜１５℃で１〜１．５時間かけてＭｅＯＨ（２．１Ｌ，１．５容量倍）でクエンチした。続いて、該反応物を１〜１．５容量倍に対して４０−５０℃／０．４〜０．７ｍｂａｒで減圧濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（８．４Ｌ，６容量倍）中に溶解させた。有機層を塩化アンモニウム溶液（２．８Ｌの水中の５６０ｇのＮＨ４Ｃｌ，２容量倍）で洗浄した。該層を分離し、有機層を１０％ ＮａＨＣＯ３溶液（２．８Ｌ，２容量倍）、飽和食塩水溶液（２．１Ｌ，１．５容量倍）および水（４．２Ｌ，３容量倍）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム（７００ｇ）で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去し、ＤＣＭ（２．８Ｌ，２容量倍）で洗浄した。有機層を１〜１．２容量倍に対して４０〜４５℃／０．４〜０．７ｍｂａｒで減圧濃縮して、該生成物を得て、４５−５０℃／０．４〜０．７ｍｂａｒの減圧下にて乾燥させた。該表題生成物を９０．１面積％の収率９０％（１２００ｇ）で得た。
【０２０５】
中間体１ｃ
（４−ブロモ−２−フルオロ−６−（メタンスルホニル）フェニル）−メタノールの製造
【化２０】
0006442475.tif 000039
５００ｍＬのフラスコに、（４−ブロモ−２−フルオロ−６−（メチルチオ）フェニル）メタノール（１３．７ｇ，５４．６ｍｍｏｌ）および無水ＤＣＭ（１２５ｍＬ）を加えた。該溶液を氷浴で０〜３℃に冷却し、３−クロロ過安息香酸（７７％最大，Ａｌｄｒｉｃｈ）（１８．８ｇ，２当量）を少しずつ加えた。続いて、反応溶液を室温に温め、これを１８時間そのままにした。次いで、該反応物を減圧中で濃縮して、ＤＣＭを除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃおよび１Ｍ ＮａＯＨ溶液を入れた分液漏斗中で洗浄した。該ＥｔＯＡｃ層を分離し、１Ｍ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（Ｂｉｏｔａｇｅ，６５ｘ２００ｍｍのＳｉＯ２カラム，１００％ Ｈｘ〜９０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘのグラジエント溶離液）。適当なフラクションを合わせて、減圧中で濃縮して、表題化合物を無色の半結晶性固形物として得た（収量：８．１０ｇ（５２％））。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  7.98 (dd, J = 8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.45 (t, J = 8 Hz , 1H), 4.88 (dd, J1 = 8 Hz , J2 = 2 Hz,  2H), 3.42 (s, 3H); 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -111.8 ppm; GCMS m/z = 283, 285 [M]+.
【０２０６】
中間体１
（２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノールの製造
【化２１】
0006442475.tif 000040
乾燥Ｎ２でパージした１００ｍＬの丸底フラスコに、（４−ブロモ−２−フルオロ−６−（メタンスルホニル）フェニル）−メタノール（１．９８ｇ，６．９９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（２．１３ｇ，１．２当量）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ付加物 （５６０ｍｇ，１０ｍｏｌ％）、炭酸カリウム（２．０６ｇ，３当量）、およびＤＭＳＯ（２５．０ｍＬ）を量りとった。生じた懸濁液を９０℃で３時間攪拌した。一定分量の反応溶液は、ＬＣＭＳ分析で測定されるように、出発物質のブロミド化合物を含有していないことがわかった。冷却した反応懸濁液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、セライトを詰めたブフナー漏斗に通して濾過した。生じた濾液を分液漏斗に移し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ−１，４０ｇのＳｉＯ２カラム，１００％ Ｈｘ〜６０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘのグラジエント溶離液）、清澄な粘稠性油状物を得た。該生成物をＤＣＭ中に溶解させることによって、アモルファスの白色粉末として単離し、Ｈｘを加えることによって再度沈殿させた。表題化合物を固形の白色粉末として単離した（収量：１．９０ｇ（収率８２％））。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  8.28 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H) 3.05 (t, J = 8 Hz, 1H), 1.35 (s, 6H); 19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -116.3 ppm.
【０２０７】
あるいは、中間体（２−フルオロ−６−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノールは、下記のように調製した：
【０２０８】
スターラーバー、温度プローブ、還流コンデンサー、および窒素流入口を備えた５００ｍＬのジャケット付きリアクターに、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）（７５ｍＬ，５容量倍）、続いて酢酸カリウム（５．２ｇ，５３ｍｍｏｌ，１当量）および（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）（３２０ｍｇ；６００μｍｏｌｅ，０．０１１当量）およびビス（ピナコラト）ジボラン（１８ｇ，６９ｍｍｏｌ，１．３当量）を入れた。該反応フラスコを１５０Ｔｏｒｒ以下で排気し、続いて窒素を流入した。この脱気手順を３回繰り返した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９４ｍｇ；４２０μｍｏｌｅ，０．００７５当量）を該リアクターに入れ、該反応フラスコを１５０Ｔｏｒｒ以下で排気し、続いて窒素を流入した。この手順を３回繰り返した。生じたスラリーを２０−２５℃で１５分間静置させた。１５分の静置完了後、該スラリーを８０℃の内部温度に加熱した。リアクター内の混合物がこの温度に加熱されたら、別のフラスコに（４−ブロモ−２−フルオロ−６−（メタンスルホニル）フェニル）−メタノール（１５ｇ，５３ｍｍｏｌ，１当量）、続いてＭｅＴＨＦ（７５ｍＬ，５容量倍）を入れた。生じた溶液を、使用前に１５分以上窒素表面下で泡立てることによって脱気した。触媒混合物が還流状態に達したら、ＭｅＴＨＦ中の（４−ブロモ−２−フルオロ−６−（メタンスルホニル）フェニル）−メタノールの脱気溶液を、一度に該反応物に加え、反応させた。該反応は、一般に、物質を加えて完了するまで〜２０時間かかる。完了したら（典型的に、出発物質の＜０．７５のＲＡＰ）、該反応物を２０−２５℃に冷ました。室温になったら、該反応物をＭｅＴＨＦ（７５ｍＬ，５容量倍）で希釈し、５ｗｔ％のＮａＣｌ溶液（７．５容量倍，１１０ｍＬ）で少なくとも１５分間洗浄した。該層を分離し、上部の生成物を豊富に含むＭｅＴＨＦ流をセライトに通して濾過して、不溶性パラジウム残渣を取り除いた。該セライトケーキをＭｅＴＨＦ（７５ｍＬ，５容量倍）で洗浄した。該反応物を官能基修飾シリカ（３０当量）で処理して、パラジウムと色を除去した。該スラリーを少なくとも６０分間攪拌し、次いで濾過してシリカを除去した。用いたシリカをＭｅＴＨＦ（５容量倍，７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、水（５容量倍，７５ｍＬ）で洗浄した。該有機層を減圧下（６０−７０Ｔｏｒｒ，３０℃の浴温）で５容量倍（７５ｍＬ）まで蒸留した。目標の７５ｍＬが達成されたら、該蒸留を停止し、ヘプタン（７５ｍＬ，５容量倍）を該反応溶液に滴下して加えた。〜３５ｍＬのヘプタンを加えると、該生成物が溶液から結晶化し始めた。加え終えたら、該生成物を濾過により単離し、湿ったケーキをＭｅＴＨＦ−ヘプタン（１：９）溶液（２ｘ７５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で乾燥させた。該表題生成物を白色の固形物として得た（９９．６面積％の１４ｇ（収率７８％））。
【０２０９】
中間体２
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン
【化２２】
0006442475.tif 000041
中間体２は、中間体１ｄと同様の手順で４−ブロモ−１−メチル−２−（メチルスルホニル）ベンゼンから調製した。MS (ESI) 297.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.46 (s, 1H), 7.92 (d, 1 H, J=7.4 Hz), 7.35 (d, 1 H, J=7.4 Hz), 3.08 (s, 3 H), 2.74 (s, 3 H), 1.31 (s, 12 H).
【０２１０】
中間体３
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
【化２３】
0006442475.tif 000042
中間体３ａ
３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの製造
【化２４】
0006442475.tif 000043
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−ブロモ安息香酸（２．７ｇ，１４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．６ｇ，２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５．１ｇ，２７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８．７ｍＬ，４７ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でジメチルアミン（１．２ｇ，１４ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を、窒素雰囲気下にて室温で終夜攪拌した。反応混合液を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。該粗製物を石油エーテルでトリチュレートし、濾過し、該固形物を減圧下で乾燥させて、表題化合物を得た（２．９ｇ，収率９５％）。MS (ESI) 229.1 [M+H]+.
【０２１１】
中間体３は、中間体１ｄと同様の手順で中間体３ａから調製した。 MS (ESI) 276.2 [M+H]+.
【０２１２】
中間体４
１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２５】
0006442475.tif 000044
中間体４ａ
１−（３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキサミドの製造
【化２６】
0006442475.tif 000045
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の１−（３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸（０．５ｇ，２．０７４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３６４ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．５１７ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８６７ｍＬ，６．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で炭酸アンモニウム（０．２３９ｇ，２．４８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、窒素雰囲気下において室温で終夜攪拌した。反応混合液を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を石油エーテルでトリチュレートし、濾過した。該固形物を減圧下で乾燥させて、１−（３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（０．４ｇ，１．６６６ｍｍｏｌ，収率８０％）をオフホワイト色の固形物として得た。MS (ESI) [M+H]+: 241.0
【０２１３】
中間体４
１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドの製造
【化２７】
0006442475.tif 000046
ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体４ａ（２００ｍｇ，０．８３３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（２７５ｍｇ，１．０８３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２４５ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ｄｐｐｆ（２３．０９ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３０．５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、窒素雰囲気下において８５℃で１２時間攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗固形物をヘキサン（２０ｍＬ）中の１０％ ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥させて、１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ，０．５２２ｍｍｏｌ，収率６２．７％）をオフホワイト色の固形物として得た。 MS (ESI) [M+H]+: 288.1
【０２１４】
中間体５
２−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化２８】
0006442475.tif 000047
中間体５ａ
（３−ブロモフェニル）（シクロプロピル）スルファンの製造
【化２９】
0006442475.tif 000048
ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中のカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３６ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、窒素雰囲気下で３−ブロモチオフェノール（０．５０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を１５分間攪拌した。ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の臭化シクロプロピル（０．９６ｇ，７．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合液を室温に温め、続いて８０℃に４８時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、冷水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、該水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬｘ２）。有機抽出物を合わせて、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、表題化合物を得た（０．４０ｇ，収率６６％）。MS (ESI) 230.1 [M+H]+.
【０２１５】
中間体５は、中間体１と同様の手順を用いて、中間体５から調製した。 MS (ESI) 309.1 [M+H]+.
【０２１６】
中間体６
２−（３−（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化３０】
0006442475.tif 000049
中間体６ａ
（３−ブロモフェニル）（ジフルオロメチル）スルファンの製造
【化３１】
0006442475.tif 000050
ＤＭＦ（４．５ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）中の３−ブロモチオフェノール（０．５０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７３ｇ，５．３ｍｍｏｌ）およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（０．８１ｇ，５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１３０℃に１時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）で希釈した。有機溶液をクエン酸溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ：Ｈｘ（２：８）を溶離液として使用）、表題化合物を得た（０．６０ｇ，収率９５％）。 MS (ESI) 239.8 [M+H]+.
【０２１７】
中間体６は、中間体１と同様の手順を用いて中間体６ａから調製した。 MS (ESI) 319.1 [M+H]+.
【０２１８】
中間体７
（２−クロロ−６−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール
【化３２】
0006442475.tif 000051
中間体７は、市販品として入手可能な２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒドから上記に記載の手順と同様の化学合成により調製することができるが；［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ＣＯＤ）］２によるホウ素化イリジウムを用いて、ヒドロキシメチル置換基に対してパラ位にボロネート基を導入することができる。
【０２１９】
中間体８
２−メチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパンアミド
【化３３】
0006442475.tif 000052
中間体８ａ
２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパンニトリルの製造
【化３４】
0006442475.tif 000053
Ｕチューブ（窒素雰囲気のため）およびセプタムを設置し、乾燥させた１Ｌの二頸丸底フラスコに、２−（３−ブロモフェニル）アセトニトリル（２５ｇ，１２８ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（３５０ｍＬ）を加え、反応溶液を０℃に冷却した。続いて、ＮａＨ（１８．３６ｇ，３８３ｍｍｏｌ）を該反応混合物に少しずつ加えた（毎回５ｇ）。反応混合液を０℃で２時間攪拌した。ＭｅＩ（３９．９ｍＬ，６３８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下漏斗により滴下して加え、該混合物を０℃で０．５時間攪拌し、次いで室温に温めた。室温で３時間後、ＴＬＣによると出発物質は完全に消費された。反応混合液を−１０℃にて氷冷水（４００ｍＬ）でクエンチした。該水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２５０ｍＬ）。有機層を食塩水で洗浄し（１ｘ２００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗褐色の生成物を得た。該物質をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して（１２０ｇのシリカカラムを使用し、石油エーテル中の１０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として溶出）、２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（１６．１ｇ，７１．８ｍｍｏｌ，収率５６．３％）を清澄な液体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.60 (m, 1 H) 7.44 (m, 2 H) 7.24 - 7.29 (m, 1 H) 1.72 (s, 6 H).
【０２２０】
中間体８ｂ
２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパンアミドの製造
【化３５】
0006442475.tif 000054
２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（８７０ｍｇ，３．８８ｍｍｏｌ）に、室温でＨ２ＳＯ４（２．１ｍＬ，３９．４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、該反応混合物を室温で終夜攪拌した。氷冷水（１５ｍＬ）を該反応混合物に加え、該混合物を５分間攪拌した。該反応混合物を濾過し、洗浄液が中性になるまで氷冷水で洗浄した。該固形物も石油エーテルで洗浄し（３ｘ２０ｍＬ）、高真空下で乾燥させて、２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパンアミド（５００ｍｇ，２．０６５ｍｍｏｌ，収率５３．２％）を白色のアモルファス固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.46 - 7.49 (m, 1 H) 7.43 (dt, J=7.53, 1.51 Hz, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 6.92 - 7.02 (m, 2 H) 1.43 (s, 6 H).
【０２２１】
中間体８
２−メチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパンアミドの製造
【化３６】
0006442475.tif 000055
ＤＭＥ（９５ｍＬ）中の２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパンアミド（５ｇ，２０．６５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（６．２９ｇ，２４．７８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６．０８ｇ，６２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で窒素にて２０分間パージし、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４５３ｇ，０．６２０ｍｍｏｌ）を加え、窒素で１０分間パージした。反応混合液を１００℃に１時間加熱し、該出発物質はＴＬＣにより消費されたことが示された。反応混合液を室温に冷まし、セライトベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（３ｘ５０ｍＬ）。濾液を濃縮して、褐色のガム状固形物を得て、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して（１２０ｇのシリカカラムを使用し、石油エーテル中の６０％のＥｔＯＡｃを溶離液として溶出）、中間体８を白色の結晶性固形物として得た（２．２ｇ，７．６１ｍｍｏｌ，収率３６．８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.64 (s, 1 H), 7.53 (dt, J=7.22, 1.04 Hz, 1 H), 7.49 (ddd, J=7.84, 2.07, 1.38 Hz, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 6.90 (d, J=17.32 Hz, 2 H), 1.43 (s, 6 H), 1.31 (s, 12 H).
【０２２２】
中間体９
２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルバルデヒド
【化３７】
0006442475.tif 000056
中間体９ａ
４−ブロモ−２−（２−メチルアリル）フェノール
【化３８】
0006442475.tif 000057
アセトン（７ｍＬ）中の４−ブロモフェノール（３００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ，８．７ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−２−メチルプロペン（１９２ｍＬ，１．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を終夜還流させた。生じた混合物を周囲温度に冷まし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、１−ブロモ−４−（２−メチル−アリルオキシ）ベンゼンを得て（３９２ｍｇ）、そのまま次のステップに使用した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δppm 7.36 (t, 1H, J=2.7 Hz), 7.33 (t, 1H, J=2.8 Hz), 6.80 (t,1H, J=2.8 Hz), 6.77 (t, 1H, J= 2.7 Hz), 5.06 (br s, 1H), 4.98 (br s,1H), 4.38 (s, 2H), 1.80 (s, 3H).
【０２２３】
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（２−メチルアリルオキシ）ベンゼン（２６０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液を終夜還流させた。周囲温度に冷まし、Ｅｔ２Ｏで希釈し、有機層を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１：３）、４−ブロモ−２−（２−メチルアリル）フェノールを得た（２２１ｍｇ，８７％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm 7.08-7.18 (m, 2H), 6.63 (d, 1H, J=9.2 Hz), 5.79 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.23(s, 2H), 1.64 (s, 3H).
【０２２４】
中間体９
２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルバルデヒド
【化３９】
0006442475.tif 000058
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のフェノール９ａ（１２０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉ２（２７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１２時間攪拌し、続いて飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加えてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１：３）、５−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフランを得た（９６ｍｇ）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δppm 7.18-7.27 (m, 2H), 6.63 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 3.00 (s, 2H), 1.48 (s, 6H).
【０２２５】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の５−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（１７０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でｔ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．７Ｍ，８８５ｍＬ）を滴下して加え、０℃に加温した。該反応混合物にＤＭＦ（６４ｍＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加え、続いて該反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、続いてＥｔ２Ｏで希釈した。有機層を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１：３）、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルバルデヒドを得た（１１４ｍｇ）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm 9.77 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.80 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 3.02 (s, 2H), 1.48 (s, 6H).
【０２２６】
実施例
本発明の化合物の製造
スキーム１
【化４０】
0006442475.tif 000059
（ａ）ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、還流：（ｂ）ＮａＮＯ２；ＮａＮ３、ＴＦＡ／ＨＣｌ、０℃−ｒｔ；（ｃ）Ｃｐ＊ＲｕＣｌ（ｃｏｄ）、ＴＨＦ；（ｄ）トルエン、還流；（ｅ）Ｋ２ＣＯ３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ、８０℃（ｆ）ＳＯＣｌ２、ＣＨＣｌ３；（ｇ）ＴＭＳ−ジアゾメタン、ＡＣＮ／ＴＨＦ；（ｈ）ＨＢｒ溶液、ＨＯＡｃ；（ｉ）ＰＰｈ３、トルエン；（ｊ）ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ／ＣＨＣｌ３。
【０２２７】
本発明の特定の実施態様には、スキーム１で示される一般構造１−０５によって例示される化合物が含まれる。一般に、タイプ１−０５の構造は、２−メチル−４−トリフルオロメチルイミダゾールの４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンとのＳＮＡｒ反応による中間体（１−０１）の製造から始まる手順によって調製する（スキーム１）。中間体（１−０１）は、ニトロ基のＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏに基づく還元によって変換して、対応するアニリン化合物（１−０２）を供する。続いて、化合物１−０２を低温で亜硝酸ナトリウム、続いてアジ化ナトリウムに曝露し、温めて、中間体アジド化合物（１−０３）を得る。タイプ（１−０４）のトリアゾール化合物は、アジド化合物（１−０３）を、適当な末端アルキン化合物（Ａは、置換フェニル、ヘテロアリール、またはアルキル基であり得る）の存在下でＣｐ＊ＲｕＣｌ（ｃｏｄ）触媒に直接付することによって得る。あるいは、アジド化合物（１−０３）は、各種トリフェニルホスホラン試薬（１−０９）と反応させて、トリアゾール化合物（１−０４）を得てもよい。最終的に、アリールボロン酸またはエステル誘導体との金属介在クロスカップリング反応（例えば、スズキカップリング反応）を用いて、置換芳香族環を付加して、完全に合成された化合物（１−０５）が供される。タイプ（１−０５）の構造はまた、スキーム１に示されるステップの方法を改変して入手することができる。
【０２２８】
ホスホラン化合物（１−０９）は、カルボン酸化合物（１−０５）を酸クロリド化合物に変換し、ＴＭＳ−ジアゾメタンによる一炭素増炭反応でケトン化合物１−０７に変換することによって調製することができる。ケトン化合物１−０７をブロム化してα−ブロモケトン化合物（１−０６）を得ることができる。ブロミド化合物（１−０６）をトリフェニルホスフィンと反応させ、ＣＨ３Ｃｌ中のＮａＯＨなどの塩基で処理する二ステップでホスホラン化合物（１−０８）に変換する。
【０２２９】
当業者に自明なＲ１、Ｒ２、およびＲ３置換基の標準的な操作は、対応するイミダゾール環についてのさらなる官能基の種類の入手を可能にする。実施可能な変換として、以下に限定されないが、フッ素化、塩素化、アミド生成、カルボニル還元が挙げられる。
【０２３０】
実施例１
｛４’−［５−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−３’−（５−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル｝メタノール
【化４１】
0006442475.tif 000060
実施例１ａ
１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールの製造
【化４２】
0006442475.tif 000061
５００ｍＬの丸底フラスコ内において、２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（９．５０ｇ，６３．３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１３．９ｇ，６３．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１．９ｇ，１５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）中に入れ、８５℃で１４時間攪拌した。該反応物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した（１００ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、減圧中で濃縮し、Ｈｘ／ＥｔＯＡｃ混合液で再沈殿させ、減圧中で濃縮して、表題化合物を得た（１６．３ｇ，４６．３ｍｍｏｌ，収率７３％）。 MS (ESI) 352.3 [M+H]+.
【０２３１】
実施例１ｂ
５−ブロモ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリンの製造
【化４３】
0006442475.tif 000062
コンデンサーを取り付けた１Ｌの丸底フラスコに、実施例１ａ（３０．０ｇ，８５．７ｍｍｏｌ）、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（９６．７ｇ，４２９ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（３００ｍＬ）を加えた。該反応物を還流状態で２１時間攪拌した。該反応物を室温に冷まし、水中に溶解させたＮａＯＨ（３４．３ｇ，８５７ｍｍｏｌ）を加えてクエンチした。続いて、該反応物を再度加熱還流し、さらなる量のＮａＯＨ（３４．３ｇ，８５７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間還流させ、該反応物を室温に冷まし、２００ｍＬのＤＣＭを、激しく攪拌している混合物に加えた。続いて、この混合物を分液漏斗に移し、ＤＣＭ層を分離した。そして、水層をＤＣＭで再度抽出し（２００ｍＬ×２）、ＤＣＭ層を合わせて、水および食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、該溶媒を減圧中で蒸発させて、中間体５−ブロモ−２−（メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリンを得た（２６．６ｇ，８３．１ｍｍｏｌ）。
【０２３２】
あるいは、実施例１ｂは下記のように調製した：
【化４４】
0006442475.tif 000063
オーブン乾燥させ、Ｎ２でパージしたＰａｒｒフラスコに、実施例１ａ（１６．３ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）を加え、続いてＰｔＯ２水和物（４９０ｍｇ，３ｗｔ％）を加えた。該フラスコをパール振盪水添器（Parr Shaker Hydrogenator）に接続し、５０ｐｓｉのＨ２で排気／流入を３回行った。最終的なＨ２気圧を６０ｐｓｉに設定し、該反応混合物を４．５時間振盪した。オフホワイト色の固形物として溶液から沈殿した生成物の大半を溶液から濾過して、表題化合物を得た（１１．０ｇ，３４．１ｍｍｏｌ）。該母液を減圧中で濃縮し、残っている粗生成物を、ＳｉＯ２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃおよびＨｘの移動相グラジエントを使用）、表題化合物を得た（１４．７ｇ，４５．６ｍｍｏｌ，収率９９％）。 MS (ESI) 319, 321 [M+H]+.
【０２３３】
実施例１ｃ
１−（２−アジド−４−ブロモフェニル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールの製造
【化４５】
0006442475.tif 000064
４０ｍＬのバイアル内において、実施例１ｂ（１．９０ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１０．０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１．００ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。最小量の水に溶解させたＮａＮＯ２（８２０ｍｇ，１１．９ｍｍｏｌ）の溶液を該バイアルに滴下して加えた。該混合物を０℃で３０分間攪拌させ、最小量の水に溶解させたＮａＮ３（１．１６ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。添加完了後、該混合物を室温にゆっくり加温した。該混合物を室温で１時間攪拌し、これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で慎重に処理して、該溶液を中和させた。該溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を水および食塩水で洗浄した。該有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、表題化合物を得た（２．０８ｇ，６．０１ｍｍｏｌ）。
【０２３４】
実施例１ｄ
１−（２−アジド−４−ブロモフェニル）−５−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールの製造
【化４６】
0006442475.tif 000065
４０ｍＬのバイアルに、実施例１ｃ（０．１９ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（５．０ｍＬ）、およびＮＣＳ（０．１５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃に２４時間加熱した。次いで、該混合物を室温に冷まし、１Ｍ ＫＯＨ中に入れ、ジエチルエーテルで抽出した。該エーテル層を１Ｍ ＫＯＨ、水、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（０．２１ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）。
【０２３５】
実施例１ｅ
１−（５−ブロモ−２−（５−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造
【化４７】
0006442475.tif 000066
４０ｍＬのバイアルに、実施例１ｄ（０．２１ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）、および４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアセチレン（０．１３ｍＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を入れ、続いて、アルゴンを該反応混合物に通しながら１５分間泡立たせた。続いて、Ｃｐ＊ＲｕＣｌ（ｃｏｄ）（２１ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加え、アルゴンでさらに５分間泡立たせた。反応混合液を３日間攪拌させ、次いで溶媒を留去し、該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（０．１８ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）。
【０２３６】
実施例１ｆ
｛４’−［５−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−３’−（５−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル｝メタノールの製造
【化４８】
0006442475.tif 000067
８ｍＬのバイアルに、実施例１ｅ（５８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（２．０ｍＬ）および水（０．２０ｍＬ）を入れた。該溶液をアルゴンで１０分間スパージし、中間体１（３５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（４．０ｍｇ，５．０μｍｏｌ）を加えた。反応混合液を６０℃で２０時間攪拌させた。該反応物を食塩水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た（４２ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ，収率６０％）。MS (ESI) 690.3 [M+H]+.  1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.22 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 9.7, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 5.13 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.88 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.84 (s, 3H). 
【０２３７】
実施例２
５−（４−クロロフェニル）−１−｛４−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造
【化４９】
0006442475.tif 000068
実施例２ａ
【化５０】
0006442475.tif 000069
５０ｍＬの丸底フラスコ内において、１−（２−アジド−４−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（実施例１に記載の方法を用いて調製）（０．２２ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１５ｍＬ）中に溶解させた。ＮＣＳ（８８ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を１００℃に加熱した。該反応物をＬＣＭＳにより追跡した。１時間後、出発物質と生成物が１：１比率であることが観察された。さらに１８０ｍｇのＮＣＳを加え、該混合物を１時間加熱した。この操作を２回繰り返した。反応混合液を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ中で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題生成物を得て、さらに精製することなく後の化学反応に使用した（２５０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）。 MS (ESI) 365, 367 [M+H]+.
【０２３８】
実施例２は、実施例１に記載の手順と同様の手順を用いて、実施例２ａから調製した。MS (ES) 578 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 5.1, 2.0 Hz, 1H), 8.08 方法(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 - 7.93 (m, 2H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.63 - 7.50 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 6.88 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 3.16 (s, 3H). 
【０２３９】
実施例３
２−メチル−１−［３’−（メチルスルホニル）−３−（５−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【化５１】
0006442475.tif 000070
実施例３ａ
メチル １−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの製造
【化５２】
0006442475.tif 000071
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１．６４ｍＬ，２８．７ｍｍｏｌ）中の１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（実施例１ａに記載の手順と同様の手順により２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドから調製）（５．９４ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣＮ（４．６９ｇ，９５．８ｍｍｏｌ）、ＣＨＣｌ３（８０．０ｍＬ）およびＭｎＯ２（３３．３ｇ，３８３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌し、該反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、減圧中で濃縮した。揮発物のほとんどがなくなり、残っている溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した（×３）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、粗製表題化合物を得た（６．１９ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）。
【０２４０】
実施例３ｂ
２−メチル−１−（３’−（メチルスルホニル）−３−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の製造
【化５３】
0006442475.tif 000072
エチル ２−メチル−１−（３’−（メチルスルホニル）−３−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートは、実施例１ｂ、１ｅ、および１ｆに記載の方法に従って、実施例３ａから調製した。
【０２４１】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル ２−メチル−１−（３’−（メチルスルホニル）−３−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（０．４７ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１Ｍ，２．０ｍＬ）の溶液を、室温で６時間攪拌した。反応溶液をＨＣｌ（１Ｍ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて、Ｈ２Ｏ、続いて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、表題化合物を得た（０．３６ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）。
【０２４２】
実施例３ｃ
２−メチル−１−［３’−（メチルスルホニル）−３−（５−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの製造
【化５４】
0006442475.tif 000073
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の実施例３ｂ（６３．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（０．０１０ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０５０ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢＯＰ（６２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間攪拌し、該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、１Ｍ ＫＯＨ、Ｈ２Ｏ、および食塩水で連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。生じた残渣をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た（４０ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ，収率５５％）。MS (ESI) 665.3 [M+H]+.  1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.95 - 8.58 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 - 8.09 (m, 2H), 8.03. (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83. (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.07 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.03 (dd, J = 15.5, 9.0 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
【０２４３】
実施例４
５−［４−（フルオロメチル）フェニル］−１−｛３’−（メチルスルホニル）−４−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ビフェニル−３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化５５】
0006442475.tif 000074
実施例４ａ
メチル ４−（ヒドロキシメチル）ベンゾエートの製造
【化５６】
0006442475.tif 000075
熱電対プローブを取り付けた三頸の１Ｌ丸底フラスコに、メチル ４−ホルミルベンゾエート（１６．６ｇ，１００ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）を加えた。該溶液を氷浴で冷却し、ＮａＢＨ４（１．１７ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）を、内部温度を５℃以下に保ちながら３０分かけて少しずつ加えた。１時間攪拌し、該反応物を少量のアセトン、続いてＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を加えてクエンチした。続いて、反応混合液を室温に温め、１６時間攪拌した。クエンチした反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、固形Ｎａ２ＣＯ３を慎重に加えて塩基性にした。該混合物を減圧中で濃縮して、ほとんどのＥｔＯＨを留去した。生じた残渣をＥｔＯＡｃおよびさらなる量のＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、塩基性の水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（３ｘ）。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物を白色の固形物として得た（１６．５ｇ，９９．４ｍｍｏｌ，収率９９％）。 MS (ESI) 166 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.34 (s, 1H).
【０２４４】
実施例４ｂ
メチル ４−（フルオロメチル）ベンゾエート
【化５７】
0006442475.tif 000076
１Ｌの丸底フラスコ内に、実施例４ａ（１０．４ｇ，６２．６ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）を加えた。生じた溶液を氷浴で冷却し、ＤＡＳＴ（１２．５ｍＬ，９５．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。０℃で数分間攪拌し、氷浴を取り外し、該反応混合物を室温に加温した。室温で９０分後、該反応混合物を氷浴内で冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液を激しく攪拌しながら加えて慎重にクエンチした。室温に温め、１６時間置き、該層を分離し、塩基性の水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、暗褐色の油状物を得た。該粗生成物を、３００ｇのシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製して（１００％ Ｈｘ〜１００％ ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）、表題化合物を褐色の油状物として得た（４．０３ｇ，２４．０ｍｍｏｌ，収率３８％）。MS (ESI) 168 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.45 (d, J(H-F) = 47.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H).
【０２４５】
実施例４ｃ
４−（フルオロメチル）安息香酸の製造
【化５８】
0006442475.tif 000077
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の実施例４ｂ（４．０ｇ，２４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）中の２０％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨを加えた。室温で１６時間攪拌し、該反応物を、ＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）を加えてクエンチし、減圧中で濃縮して、オフホワイト色のペースト物を得た。該ペースト物を最小量のＭｅＯＨ中に入れ、２０％（ｗ／ｖ）のＮａＯＨを加えて、褐色溶液を得た。この褐色溶液を、２００ｍＬの氷水中で２０ｍＬの濃縮ＨＣｌの激しく攪拌した溶液にゆっくり加えた。生じた懸濁液を濾過し、得られた固形物を氷水で洗浄し、フィルターで乾燥させ、続いて減圧下で乾燥させて、表題化合物をベージュ色の粉末として得た（３．２ｇ，２１ｍｍｏｌ，収率８７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.50 (d, J(H-F) = 47.2 Hz, 2H).
【０２４６】
実施例４ｄ
２−ブロモ−１−（４−（フルオロメチル）フェニル）エタノンの製造
【化５９】
0006442475.tif 000078
２５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例４ｃ（３．２ｇ，２１ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）を加えた。生じた溶液を、シュウ酸クロリド（３．０ｍＬ，３４ｍｍｏｌ）、続いて数滴のＤＭＦで処理した。室温で６４時間攪拌し、該褐色溶液を減圧中で濃縮して、中間体である４−（フルオロメチル）塩化ベンゾイルを褐色の油状物として得た。該粗製中間体をＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（３０ｍＬ）の混合液中に溶解させ、得られた溶液を氷浴で冷却した。冷却した溶液を攪拌し、トリメチルシリルジアゾメタンの溶液（２０ｍＬのジエチルエーテル中の２．０Ｍ溶液，４０ｍｍｏｌ）で滴下して処理した。０℃で１時間攪拌し、該溶液を減圧中で濃縮して、暗色の固形物を得た。この固形物をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中に入れ、氷浴で冷却し、４８％のＨＢｒ溶液で滴下して処理した（激しいガスの発生）。０℃で２時間攪拌し、該反応混合物を、氷水中のＮａ２ＣＯ３の攪拌した懸濁液に慎重に加えた（激しいガスの発生）。該塩基性混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に移した。層を分離し、塩基性の水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物を暗褐色の油状物として得て、精製することなく次のステップに使用した（５．１ｇ，２１ｍｍｏｌ）。MS (ESI) 230, 232 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.47 (d, J(H-F) = 47.0 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H). 
【０２４７】
実施例４ｅ
（２−（４−（フルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウム ブロミドの製造
【化６０】
0006442475.tif 000079
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の実施例４ｄ（５．１ｇ，２１ｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（５．４ｇ，２１ｍｍｏｌ）を加えて、淡褐色溶液を得た。室温で１６時間攪拌し、該反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物を暗色のシロップとして得た。この粗塩を精製することなくホスホラン生成に用いた。MS (ESI): 413.1 [M+H]+ (ホスホニウムカチオンについて).  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.77 - 7.61 (m, 9H), 7.54 (td, J = 7.7, 3.4 Hz, 6H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.44 (d, J(H-F) = 47.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 2H).  
【０２４８】
実施例４ｆ
１−（４−（フルオロメチル）フェニル）−２−（トリフェニルホスホラニリデン）エタノンの製造
【化６１】
0006442475.tif 000080
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の実施例４ｅ（３．６ｇ，７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２０％（ｗ／ｖ）のＮａＯＨ溶液を加えた。生じた混合物を、室温で２時間激しく攪拌し、続いて該層を分離させ、塩基性水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物を暗色のシロップとして得た。この粗ホスホラン化合物を精製することなく後の工程に使用した。
【０２４９】
実施例４ｇ
５−（４−（フルオロメチル）フェニル）−１−（４−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造
【化６２】
0006442475.tif 000081
５ｍＬのマイクロ波反応バイアルに、１−（３−アジド−３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（実施例１に記載の手順と同様の手順で調製）（７５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、実施例４ｆ（３８０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２．０ｍＬ）を加えた。生じた混合物をマイクロ波リアクター内にて１００℃で３０分間加熱した。該反応物は不完全であったため、該反応バイアルをマイクロ波リアクター内にて１２０℃でさらに１時間加熱した。室温に冷まし、該反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮して、褐色の固形物を得た。該粗生成物を、２５ｇのシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製して（１００％ Ｈｘから１００％ ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）、部分的に精製された生成物を得て、プレパラティブＨＰＬＣによりさらに精製して、表題化合物を清澄な無色の油状物として得た（１７ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ，収率１７％）。MS (ESI) 556.1 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.31 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 2H), 7.96 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.37 (d, J(H-F) = 47.2 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.66 (s, 3H).
【０２５０】
実施例５
５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−｛３’−（メチルスルホニル）−４−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ビフェニル−３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化６３】
0006442475.tif 000082
実施例５ａ
メチル ４−（ジフルオロメチル）ベンゾエートの製造
【化６４】
0006442475.tif 000083
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中のメチル ４−ホルミルベンゾエート（９．０ｇ，５５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＤＡＳＴ（１１ｍＬ，８４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。２時間攪拌し、冷却槽を取り外し、該反応混合物を室温に加温した。室温で６時間後、該反応は、ＧＣ／ＭＳ分析により不完全と判断された。反応混合液をさらなる量のＤＡＳＴ（４．４ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１６時間攪拌し、該混合物を氷に注ぎ入れて該反応をクエンチした。固形Ｎａ２ＣＯ３を激しく攪拌しながら慎重に加えて水層を塩基性にした。層を分離し、塩基性の水溶液をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物を褐色の固形物として得た。該物質はさらに精製することなく次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.69 (t, J(H-F) = 56.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H). 
【０２５１】
実施例５は、実施例４に記載の手順に従い、実施例５から調製した。MS (ESI): 574.1 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.97 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.63 (t, J(H-F) = 56.0 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.64 (s, 3H).
【０２５２】
実施例６
１−（４−（４−（ジフルオロメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化６５】
0006442475.tif 000084
実施例６ａ
１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールの製造
【化６６】
0006442475.tif 000085
ＣＨ２Ｃｌ２（８４ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（実施例１ａに記載の手順と同様の手順により２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドから調製）（７．２ｇ，２３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＤＡＳＴ（６．０ｍＬ，４６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１０分後、氷浴を取り外し、該反応物を室温に加温した。室温で２０時間攪拌し、ＧＣ／ＭＳ分析により、未反応のアルデヒドが残っていることが示された。次いで、反応混合液を４０℃に２時間加熱したが、まだ未反応のアルデヒドが存在した。さらなる量のＤＡＳＴを加え（２．０ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）、４０℃で１時間加熱し続けた。冷却した反応物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えて慎重にクエンチした。生じた暗色の懸濁液を濾過して不溶物を取り除き、該濾液を分液漏斗に移した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗暗色油状物を得た。粗製物質を、１６０ｇのシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して（１００％ ＣＨ２Ｃｌ２〜５０％ ＭｅＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエントで溶出）、表題化合物を暗色の固形物として得た（４．２ｇ，１３ｍｍｏｌ，収率５７％）。MS (ESI)  331, 333 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.67 (t, J(H-F) = 55.8 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H). 
【０２５３】
実施例６ｂ
５−ブロモ−２−（４−（ジフルオロメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリンの製造
【化６７】
0006442475.tif 000086
ガラス製のパール圧力ボトルに、実施例６ａ（５．５ｇ，１７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）、およびデグサＸＢＶ／Ｗ水素化触媒（炭素上の３％ Ｐｔ／０．６％ Ｖ）（８９０ｍｇ，１６重量％）を入れた。黒色の懸濁液を、６９ｐｓｉの水素圧力にてパール振盪水添器で３時間振盪した。この時、該反応は不完全であった。次いで、反応ボトルを５０℃に加熱しながら水素気圧７０ｐｓｉで振盪した。１６時間後、該反応は、ＭＳで中間体ヒドロキシルアミンが観察され、まだ不完全であった。該反応物をさらに６００ｍｇの水素化触媒で処理し、６０℃で７０ｐｓｉの水素気圧下にて振盪した。さらに２０時間後、ＭＳで中間体ヒドロキシルアミンの存在が観察されず、反応は完了した。該反応懸濁液を冷却し、セライトパッドに通して濾過した。該パッドをＥｔＯＨにより洗浄し、濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物を黄色の固形物として得た（５．０ｇ，１７ｍｍｏｌ，収率９９％）。MS (ESI)  302, 304 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 6.66 (t, J(H-F) = 55.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.24 (s, 3H).
【０２５４】
実施例６ｃ
１−（５−ブロモ−２−（４−（ジフルオロメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造
【化６８】
0006442475.tif 000087
５０ｍＬの丸底フラスコに、１−（２−アジド−４−ブロモフェニル（ジフルオロメチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（実施例１ｃに記載の手順と同様の手順により実施例６ｂから調製）（４７０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスホラニリデン−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノン（６９０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）（実施例４ｄ、４ｅおよび４ｆに記載の手順と同様の手順により４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸から調製）およびトルエン（１２ｍＬ）を入れた。金色の溶液を６時間加熱還流し、室温で終夜攪拌させた。反応混合液を少量の４−ブロモベンズアルデヒドで処理し、１時間加熱還流させて、残存するトリフェニルホスホラニリデン−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノンを消費させた。反応混合液を減圧中で濃縮して、褐色がかった橙色の油状物を得た。この粗物質を、４０ｇのシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（０−１００％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘのグラジエントで溶出）、表題化合物を得た（６６０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ，収率９０％）。MS (ESI) 514, 516 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 6.99 - 6.91 (m, 2H), 6.40 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 1.59 (s, 3H). 
【０２５５】
実施例６は、反応物をマイクロ波により１２０℃で２０分間加熱することを除いて、実施例１ｆに記載の手順と同様の手順を用いて、実施例６ｃおよび３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸から調製した。MS (ESI) 590.1 [M+H]+.   1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.96 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.43 (t, J(H-F) = 55.5 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.65 (s, 3H). 
【０２５６】
スキーム２
【化６９】
0006442475.tif 000088
（ａ）Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ；（ｂ）ＮａＮ３、ＤＭＳＯ；（ｃ）トルエン、８０℃；（ｄ）ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ；（ｅ）ｔＢｕＯＮＯ、ＣｕＢｒ２、ＡＣＮ；（ｆ）ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＥ、Ｈ２Ｏ；（ｇ）Ｒ１ＣＮ、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ、ｐＴＳＡ；（ｈ）Ｒ３ＣＯＣＨ２Ｂｒ、ＮａＨＣＯ３、ＴＨＦ；（ｉ）トルエン、ｐＴＳＡ。
【０２５７】
本発明のさらなる化合物は、Ｒ５によって表される様々な置換基を含有する一般構造（２−０７）によって例示される（スキーム２）。置換イミダゾール化合物を、ＤＭＦ中のＣｓ２ＣＯ３の存在下で２，３−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン誘導体（２−０１）とＳＮＡｒ反応させて、ニトロフェニルイミダゾール化合物（２−０２）を得る。アリールフルオリド化合物（２−０２）をＤＭＳＯ中のＮａＮ３と反応させて、アジド化合物（２−０３）に変換する。ホスホラン誘導体（１−０９）は、アジド化合物（２−０３）と反応して、トリアゾール化合物（２−０４）を生じる。ニトロフェニル化合物（２−０４）を、ＥｔＯＨ中のＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏでアニリン化合物（２−０５）に還元する。該アニリンイミダゾール化合物（２−０５）を、ＡＣＮ中でｔ−ＢｕＯＮＯおよびＣｕＢｒ２と反応させて、ブロミド化合物（２−０６）に変換する。アリールブロミド化合物（２−０６）と、アリールボロン酸またはエステル誘導体とのスズキカップリングにより、最終的なトリアゾール生成物（２−０７）が生じる。
【０２５８】
あるいは、化合物２−０７などの構造上のＲ５における置換基を含有する化合物は、アニリン化合物（２−０８）を、ＨＣｌおよびｐＴＳＡの存在下でＲ１ＣＮと反応させてアミジン化合物（２−０９）を生成することによって調製することができる。アミジン化合物（２−０９）は、α−ブロモケトンとアルキル化して、化合物２−１０を供する。ケトイミン化合物（２−１０）をｐＴＳＡ触媒の存在下で環化してイミダゾール化合物（２−１１）を生成する。続いて、ニトロフェニルブロミド化合物（２−１１）は、スキーム１に示され、実施例１に記載されるステップと同様のステップにより最終的なトリアゾール生成物（２−０７）に変換することができる。
【０２５９】
実施例７
１−（５−クロロ−３’−（メチルスルホニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ビフェニル−３−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化７０】
0006442475.tif 000089
実施例７ａ
１−（２−クロロ−６−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールの製造
【化７１】
0006442475.tif 000090
４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（２．２０ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン（５．００ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２５．０ｇ，７７．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中に入れ、７０℃で２時間攪拌した。反応混合液を水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た（７．８０ｇ，２５．２ｍｍｏｌ，収率９８％）。 MS (ESI) 310 [M+H]+.
【０２６０】
実施例７ｂ
１−（２−アジド−６−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールの製造
【化７２】
0006442475.tif 000091
実施例７ａ（３．７０ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（８５０ｍｇ，１３．１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中に入れ、１００℃で１時間攪拌した。反応混合液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬｘ２）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物を粗製褐色油状物として得た（３．１０ｇ，９．３２ｍｍｏｌ，収率７８％）。 MS (ESI) 333 [M+H]+.
【０２６１】
実施例７ｃ
１−（３−クロロ−５−ニトロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造
【化７３】
0006442475.tif 000092
無水トルエン（３０ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−２−（トリフェニルホスホラニリデン）エタノン（実施例４ｄ、４ｅおよび４ｆに記載の手順と同様の手順により４−クロロ安息香酸から調製）（２．００ｇ，４．９６ｍｍｏｌ）および実施例７ｂ（１．５０ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間加熱還流した。該溶媒を減圧中で該反応物から除去し、粗残渣を、２５ｇのＳｉＯ２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（２０−８０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘの移動相グラジエントを使用）、表題化合物を得た（１．３０ｇ，２．７７ｍｍｏｌ，収率６２％）。MS (ESI) 470 [M+H]+.
【０２６２】
実施例７ｄ
３−クロロ−５−（５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリンの製造
【化７４】
0006442475.tif 000093
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の実施例７ｃ（１．３０ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（２．５０ｇ，１１０ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃に１時間加熱した。該溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ，４０ｍＬ）を加え、該反応混合物を８０℃で１０分間攪拌した。反応混合液をセライトに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。層を分離し、該水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせて、水で洗浄し（５０ｍＬｘ２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物を淡い橙色の固形物として得た（７００ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ，収率５８％）。MS (ESI) 440 [M+H]+.
【０２６３】
実施例７ｅ
１−（５−ブロモ−３−クロロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造
【化７５】
0006442475.tif 000094
０℃で無水ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のＣｕＢｒ２（４３０ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮＯ（３２０μＬ，２．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、実施例７ｄ（７００ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で１時間攪拌させた。該混合物を氷冷した１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、層を分離した。水層をＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物を得た（４００ｍｇ，０．７９５ｍｍｏｌ，収率５０％）。MS (ESI) 501, 503 [M+H]+.
【０２６４】
実施例７は、実施例１ｆに記載の手順と同様の手順を用いて、実施例７ｅおよび３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸から調製した。MS (ESI) 579 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 8.17 - 8.04 (m, 3H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 - 6.75 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 3.15 (s, 3H).19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -63.24 (d, J = 15.3 Hz, 3F). 
【０２６５】
実施例８
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛５−フルオロ−３’−（メチルスルホニル）−４−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ビフェニル−３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化７６】
0006442475.tif 000095
実施例８ａ
（Ｚ）−Ｎ’−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロフェニル）アセトイミドアミドの製造
【化７７】
0006442475.tif 000096
高圧で密封したフラスコ内に、４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロアニリン（１０．０ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌおよびｐＴＳＡ（５０．０ｍｇ）に入れた。反応溶液を１００℃に２日間加熱した。該溶媒を減圧中で除去し、粗残渣を、１６０ｇのＳｉＯ２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（ＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨ／１％ ＮＨ２ＯＨの移動相を使用）、表題化合物を得た（１１．０ｇ，３９．８ｍｍｏｌ，収率９４％）。MS (ESI) 275, 277 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 7.98 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 2.51 (s, 3H). 
【０２６６】
実施例８ｂ
（Ｚ）−Ｎ’−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロフェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロピル）アセトイミドアミドの製造
【化７８】
0006442475.tif 000097
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の実施例８ａ（５．４０ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（５．００ｇ，５８．８ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（４．１０ｍＬ，３９．２ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃に４０分間加熱した。該溶媒を減圧中で除去し、粗残渣を、８０ｇのＳｉＯ２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（３０−１００％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘの移動相グラジエントを使用）、表題化合物を得た（３．２０ｇ，８．２９ｍｍｏｌ，収率４４％）。MS (ESI) 385, 387 [M+H]+.
【０２６７】
実施例８ｃ
１−（４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロフェニル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールの製造
【化７９】
0006442475.tif 000098
トルエン（３０ｍＬ）中の実施例８ｂ（３．２０ｇ，８．２９ｍｍｏｌ）およびｐＴＳＡ（５０ｍｇ）の溶液を終夜加熱還流した。該溶媒を減圧中で該反応物から除去し、粗残渣を、５０ｇのＳｉＯ２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（１０−３０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘの移動相グラジエントを使用）、表題化合物を得た（１．６０ｇ，４．３５ｍｍｏｌ，収率５２％）。MS (ESI) 367, 369 [M+H]+.
【０２６８】
実施例８は、実施例１に記載の手順と同様の手順により実施例８ｃから調製した。MS (ESI) 610, 612 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.22 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.89 - 7.69 (m, 3H), 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.2 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.76 (s, 3H).
【０２６９】
実施例９
（３−フルオロ−３’−｛５−［１−（４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−５−（メチルスルホニル）−４’−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ビフェニル−４−イル）メタノール
【化８０】
0006442475.tif 000099
実施例９ａ
３−（ｐ−トリル）−１−（トリフェニルホスホラニリデン）ブタン−２−オンの製造
【化８１】
0006442475.tif 000100
無水トルエン（２５ｍＬ）中の１−ブロモ−３−ｐ−トリルブタン−２−オン（実施例４ｄに記載の手順と同様の手順を用いて、２−ｐ−トリルプロパン酸から調製）（４．０９ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（４．４５ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃に４０分間加熱した。該溶液を室温に冷まし、得られた白色沈殿物を該溶液から濾過して、ホスホニウム化合物塩を得た。該粗ホスホニウム化合物塩をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）およびＮａＯＨ溶液（８１６ｍｇ，２０．４ｍｍｏｌ，１０ｍＬ）中に入れ、該反応混合物を室温で２時間攪拌した。層を分離し、有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗イリド化合物を得た（３．５１ｇ，８．３１ｍｍｏｌ，収率４９％）。MS (ESI) 423.3 [M+H]+.
【０２７０】
実施例９ｂ
１−（５−ブロモ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５−（１−ｐ−トリルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造
【化８２】
0006442475.tif 000101
無水トルエン（２０ｍＬ）中の実施例９ａ（８５８ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）および実施例１ｃ（７００ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、２．５時間加熱還流した。該溶媒を減圧中で該反応物から除去し、粗残渣を、２５ｇのＳｉＯ２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（０−５５％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘの移動相グラジエントを使用）、表題化合物を得た（４０４ｍｇ，０．８２４ｍｍｏｌ，収率４１％）。MS (ESI) 490.3 [M+H]+.
【０２７１】
実施例９は、実施例１ｆに記載の手順と同様の手順を用いて、実施例９ｂおよび中間体１から調製した。  MS (ESI) 614.2 [M+H]+.
【０２７２】
実施例１０
（４−クロロフェニル）（１−｛３’−（メチルスルホニル）−４−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ビフェニル−３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン
【化８３】
0006442475.tif 000102
実施例１０ａ
ホスホランの製造
【化８４】
0006442475.tif 000103
ＣＨＣｌ３（２５．０ｍＬ）およびＨＯＡｃ（１．００ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジオン（４．６３ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨＣｌ３（５．０ｍＬ）中のＢｒ２（１．３０ｍＬ，２５．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液を、赤色のＢｒ２が消費されるまで５５℃で１時間攪拌した。該有機溶液を水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗３−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジオンを得た（５．３１ｇ，２０．３ｍｍｏｌ，収率８０％）。該粗ジオン化合物（５．３１ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）を無水トルエン（４０．０ｍＬ）中に入れ、これにＰＰｈ３（５．３２ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を還流状態で４０分間攪拌した。該溶液を氷浴内で冷却し、得られた固形黒色塩を該溶液から濾過して、ホスホニウム塩を得た。 MS (ESI) 443.4 [M+H]+ 465.3 [M+Na]+.
【０２７３】
該粗ホスホニウム塩を、ＣＨＣｌ３（２５．０ｍＬ）およびＮａＯＨ溶液（１．００ｇ，２５．０ｍｍｏｌ，１５．０ｍＬ）中に入れ、該反応混合物を室温で２時間攪拌した。該層を分離し、有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗イリド化合物を得た（５．８４ｇ，１３．２ｍｍｏｌ，収率６５％）。
【０２７４】
実施例１０ｂ
（１−（５−ブロモ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）メタノンの製造
【化８５】
0006442475.tif 000104
無水トルエン（３０．０ｍＬ）中の実施例１０ａ（１．３２ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）および実施例１ｃ（１．０３ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）の溶液を加熱還流した。該溶媒を減圧中で該反応物から除去し、粗残渣を、４０ｇのＳｉＯ２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（０−５０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘの移動相グラジエントを使用）、表題化合物を得た（８４９ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ，収率５６％）。MS (ESI) 510.1 [M+H]+.
【０２７５】
実施例１０ｃ
（４−クロロフェニル）（１−｛３’−（メチルスルホニル）−４−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ビフェニル−３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノンの製造
【化８６】
0006442475.tif 000105
ＤＭＥ（２０．０ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）中の実施例１０ｂ（４２０ｍｇ，０．８２２ｍｍｏｌ）、３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（１７２ｍｇ，０．８６４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４１ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９５．０ｍｇ，８２．２μｍｏｌ）の溶液を、８５℃に１時間加熱した。冷却した反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮した。粗製物質を、２５ｇのＳｉＯ２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（０−８５％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘの移動相グラジエントを使用）、表題化合物を得た（３９０ｍｇ，０．６６６ｍｍｏｌ，収率８１％）。MS (ESI) 586.2 [M+H]+.
【０２７６】
実施例１１
１−（４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（１−｛３’−（メチルスルホニル）−４−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ビフェニル−３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）エタノール
【化８７】
0006442475.tif 000106
実施例１１ａ
１−（４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−（１−｛３’−（メチルスルホニル）−４−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ビフェニル−３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）エタノールの製造
【化８８】
0006442475.tif 000107
Ｎ２でパージした雰囲気下にて無水トルエン（５．０ｍＬ）中の実施例１０（１３３ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳ−ＣＦ３（９７．０ｍｇ，０．６８１ｍｍｏｌ）、続いて１．０Ｍ ＴＢＡＦ−ＴＨＦ溶液（０．２２７ｍｍｏｌ，０．２２７ｍＬ）を加えた。反応混合液を７０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより該反応の進行をモニターし、ＳＭが残っていることを確認した。さらなる量のＴＭＳ−ＣＦ３（９７．０ｍｇ，０．６８１ｍｍｏｌ）および１．０Ｍ ＴＢＡＦ−ＴＨＦ溶液（０．４００ｍｍｏｌ，０．４００ｍＬ）を加え、該反応混合物を７０℃で１８時間攪拌した。反応溶液を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮した。粗製物質を下記の条件でプレパラティブＨＰＬＣにより精製した：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ Ｃ１８，２１．２ｘ１００ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：１０％ ＭｅＣＮ−９０％ Ｈ２Ｏ−０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０％ ＭｅＣＮ−１０％ Ｈ２Ｏ−０．１％ ＴＦＡ；グラジエント：１０分間にわたる３０−１００％ Ｂ、続いて１００％ Ｂで４分間保持；流速：２０ｍＬ／分。生成物を含有するフラクションを減圧中で濃縮して、表題化合物を得た（２０．０ｍｇ，０．０３０５ｍｍｏｌ，収率１３％）。 MS (ESI) 656 [M+H]+.
【０２７７】
実施例１２
５−［（４−クロロフェニル）（ジフルオロ）メチル］−１−｛３’−（メチルスルホニル）−４−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ビフェニル−３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造
【化８９】
0006442475.tif 000108
実施例１２ａ
５−［（４−クロロフェニル）（ジフルオロ）メチル］−１−｛３’−（メチルスルホニル）−４−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ビフェニル−３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造
【化９０】
0006442475.tif 000109
Ｎ２でパージした雰囲気下でＤＣＥ（２．０ｍＬ）中の実施例１０（２０１ｍｇ，０．３４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（２．００ｍＬ，１５．３ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合液を６０℃で６時間攪拌した。該反応の進行をＬＣＭＳによりモニターし、出発物質：生成物の１：１の混合物が残っていることを確認した。さらなる量のＤＡＳＴ（１．５０ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を７５℃で１６時間攪拌した。反応溶液を室温に冷まし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮した。粗製物質を下記の条件でプレパラティブＨＰＬＣにより精製した：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ Ｃ１８，２１．２ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０％ ＭｅＣＮ−９０％ Ｈ２Ｏ−０．１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：９０％ ＭｅＣＮ−１０％ Ｈ２Ｏ−０．１％ ＴＦＡ；グラジエント：１７分間にわたる３０−１００％ Ｂ、続いて１００％ Ｂで４分間保持；流速：３５ｍＬ／分。生成物を含有するフラクションを減圧中で濃縮して、表題化合物を得た（７９．０ｍｇ，収率３８％）。 MS (ESI) 608.3 [M+H]+.
【０２７８】
下記化合物は、前記の実験方法に記載の手順と同様の手順で調製した。市販品として入手可能でなければ、出発物質は、当業者に自明である標準的な技術を用いて調製することができる。
【表２】
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【０２７９】
スキーム３
【化９１】
0006442475.tif 000183
（ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；（ｂ）ベストマン−オオヒラ試薬、Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ；（ｃ）Ｃｐ＊ＲｕＣｌ（ｃｏｄ）、ＴＨＦ；（ｄ）ＮＣＳ、ＤＭＡ、６５℃；（ｅ）Ｋ２ＣＯ３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ、８０℃。
【０２８０】
本発明の一定の実施態様には、スキーム３に示される一般構造３−０４によって例示される化合物が含まれる。適当に置換されたイミダゾール化合物は、ＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３の存在下で５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドとのＳＮＡｒ反応を経て、化合物３−０１を生じる。ベンズアルデヒド化合物３−０１は、ベストマン−オオヒラ試薬（Ｋ２ＣＯ３の存在中のジメチル １−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネート）と反応して、アルキン化合物（３−０２）を生じる。次のステップにおいて、アルキン化合物３−０２を、Ｃｐ＊ＲｕＣｌ（ｃｏｄ）触媒下で適当に置換されたアジド化合物に曝露して、位置選択性の一般的なトリアゾール化合物３−０３が供された。構造３−０４によって表される化合物は、化合物３−０３をパラジウム介在カップリング反応にかけることによって得る。
【０２８１】
実施例２４０
｛４’−［５−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−３’−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］−３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル｝メタノール
【化９２】
0006442475.tif 000184
実施例２４０ａ
１−（４−ブロモ−２−エチニルフェニル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールの製造
【化９３】
0006442475.tif 000185
ＭｅＯＨ（５５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（実施例１ａと同様の手順により２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールおよび５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドから調製）（１．８３ｇ，５．４９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．５２ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチル １−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネート（ベストマン−オオヒラ）（１．２６ｇ，６．５８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、該反応混合物を１８時間攪拌させた。反応混合液をＨ２Ｏ中に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（１．２４ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）。
【０２８２】
実施例２４０ｂ
５−（５−ブロモ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造
【化９４】
0006442475.tif 000186
８ｍＬのバイアルに、実施例２４０ａ（９３．３ｍｇ，２８３μｍｏｌ）、１−アジド−４−クロロベンゼン（４８．０ｍｇ，３１２μｍｏｌ）、および乾燥ＴＨＦ（２．０ｍＬ）を入れた。アルゴンを該反応混合物に通して１５分間泡立たせ、Ｃｐ＊ＲｕＣｌ（ｃｏｄ）（１１．０ｍｇ，２８．０μｍｏｌ）を加え、次いで再度アルゴンを該反応混合物に通して５分間泡立たせた。該反応混合物を１９時間攪拌し、該溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（０．１１０ｇ，２２８μｍｏｌ）。
【０２８３】
実施例２４０は、実施例１ｄおよび１ｆに記載の手順と同様の手順を用いて、実施例２４０ｂから調製した。MS (ESI) 640.3 [M+H]+.  1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.26 - 8.18 (m, 2H), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 10.7, 1.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.86 (s, 3H). 
【０２８４】
下記化合物は、前記の実験方法に記載の手順と同様の手順で調製した：
【表３】
0006442475.tif 000187
0006442475.tif 000188
0006442475.tif 000189
【０２８５】
スキーム４
【化９５】
0006442475.tif 000190
（ａ）ＭｅＭｇＢｒ、ＴＨＦ；（ｂ）ＭｎＯ２、ＣＨＣｌ３；（ｃ）Ｍｅ２ＮＣ（ＯＭｅ）２Ｒ１、ＤＭＡまたはＤＭＦ；（ｄ）ＥｔＯＨ；（ｅ）Ｋ２ＣＯ３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ。
【０２８６】
タイプ（４−０５）の化合物は、スキーム１１における一般的な経路により示される方法で調製することができる。アルデヒド化合物（３−０１）を臭化メチルマグネシウムで処理して、アルコール化合物（４−０１）が供される。続いて、このアルコール化合物（４−０１）を還流状態で酸化マンガン（ＩＶ）に曝露して、ケトン化合物４−０２が供される。次いで、タイプ４−０３の中間体ビニルアミド化合物は、用いられる溶媒の対応するジメチルアセタール化合物の存在下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のケトン化合物４−０２を還流させることによって得る。続いて、化合物４−０３の環化は、ＥｔＯＨを適当なフェニルヒドラジン化合物で還流させて行い、化合物４−０４が生じる。アリールブロミド化合物（４−０４）とアリールボロン酸またはエステル誘導体とのスズキカップリングにより、最終的なピラゾール生成物４−０５が生成する。
【０２８７】
実施例２８６
１−（４−クロロフェニル）−５−｛３’−（メチルスルホニル）−４−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ビフェニル−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾール
【化９６】
0006442475.tif 000191
実施例２８６ａ
１−（５−ブロモ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）エタノールの製造
【化９７】
0006442475.tif 000192
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（実施例１ａと同様の手順により２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールおよび５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドから調製）（２．６４ｇ，７．９３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を入れた。該溶液を０℃に冷却し、ＭｅＭｇＢｒ（３．９６ｍＬ，１１．８９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、続いて該混合物を室温に加温した。３時間後、該反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。該混合物をＨ２Ｏ中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（ｘ２）。有機層を合わせて、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、粗表題化合物を得て（２．９８ｇ，８．５４ｍｍｏｌ）、そのまま次のステップに使用した。
【０２８８】
実施例２８６ｂ
１−（５−ブロモ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）エタノンの製造
【化９８】
0006442475.tif 000193
５００ｍＬの丸底フラスコに、実施例２８６ａ（２．９８ｇ，８．５４ｍｍｏｌ）、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）、およびＭｎＯ２（１４．８ｇ，１７１ｍｍｏｌ）を入れ、該混合物を１７時間加熱還流した。反応混合液をセライトパッドに通して濾過し、該溶媒を減圧中で留去して、粗表題化合物を得た（２．６０ｇ，７．４９ｍｍｏｌ）。
【０２８９】
実施例２８６ｃ
１−（５−ブロモ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オンの製造
【化９９】
0006442475.tif 000194
２５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例２８６ｂ（４．３０ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．４７ｍＬ，１８．６ｍｍｏｌ）を入れ、該混合物を２０時間加熱還流した。該揮発物を減圧中で留去して、粗表題化合物を得た（５．４０ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）。
【０２９０】
実施例２８６ｄ
５−（５−ブロモ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールの製造
【化１００】
0006442475.tif 000195
２５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例２８６ｃ（０．８９ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）、および４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（０．５９ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を入れ、該混合物を１７時間加熱還流した。該揮発物を減圧中で留去し、生じた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（０．５６ｇ，１．２ｍｍｏｌ）。
【０２９１】
実施例２８６は、実施例１ｆに記載の手順と同様の手順を用いて、実施例２８６ｄおよび３−メチルスルホニルフェニルボロン酸から調製した。MS (ESI) 557.3, 559.3 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
【０２９２】
実施例２８７
（３’−（１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−フルオロ−４’−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メタノールの製造
【化１０１】
0006442475.tif 000196
実施例２８７ａ
（Ｅ）−１−（５−ブロモ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−３−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オンの製造
【化１０２】
0006442475.tif 000197
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（実施例１ａと同様の手順により２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールおよび５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドから調製）（５００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（３２０μＬ，２．２ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で１６時間加熱した。さらに１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（３２０μＬ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を３時間加熱し続けた。ジエチルエーテルを加え、有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。該揮発物を減圧中で留去して、粗表題化合物を得た（４６０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，収率８０％）。
【０２９３】
実施例２８７ｂ
５−（５−ブロモ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールの製造
【化１０３】
0006442475.tif 000198
実施例２８７ａ（４６０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）および（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジン塩酸塩（２６０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）の溶液に入れ、マイクロ波により８０℃に１時間加熱した。該揮発物を減圧中で留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶離液：３０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ）、表題化合物を得た（１５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，収率２６％）。
【０２９４】
実施例２８７は、実施例１ｆに記載の手順と同様の手順を用いて、実施例２８７ｂおよび中間体１から調製した。 MS (ESI) 651.2 [M+H].
【０２９５】
下記化合物は、上記の実験方法に記載の手順と同様の手順で調製した：
【表４】
0006442475.tif 000199
0006442475.tif 000200
0006442475.tif 000201
0006442475.tif 000202
0006442475.tif 000203
0006442475.tif 000204
【０２９６】
スキーム５
【化１０４】
0006442475.tif 000205
（ａ）ＨＣＯＮＨ２、ＴＭＳＣｌ；ＴｏｌＳＯ２Ｈ、ＰｈＭｅ／ＭｅＣＮ、５０℃；（ｂ）ＰＯＣｌ３、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、０℃；（ｃ）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ／ＤＭＥ、還流；（ｄ）Ｋ２ＣＯ３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ、８０℃。
【０２９７】
本発明の特定の実施態様には、スキーム５に示される一般構造（５−０４）によって示される化合物が含まれる。一般に、構造（５−０４）で表される化合物は、まず、ベンズアルデヒド化合物３−０１を、ホルムアミドおよびクロロトリメチルシラン、続いて４−メチルベンゼンスルフィン酸と反応させてホルムアミド化合物５−０１を得ることによって調製する。生じた中間体化合物（５−０１）は、塩化ホスホリルおよびトリエチルアミンと反応して、化合物５−０２を供する。このイソシアネート化合物は、Ｋ２ＣＯ３の存在下で適当に置換されたベンズアルデヒドと反応して、オキサゾール化合物（５−０３）を供する。構造５−０４によって表される化合物は、化合物５−０３をスキーム１に記載されるようなパラジウム介在のカップリング反応に付することによって得る。
【０２９８】
実施例３５４
５−（４−クロロフェニル）−４−｛３’−（メチルスルホニル）−４−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ビフェニル−３−イル｝−１，３−オキサゾール
【化１０５】
0006442475.tif 000206
実施例３５４ａ
Ｎ−（（５−ブロモ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）（トシル）メチル）ホルムアミドの製造
【化１０６】
0006442475.tif 000207
１００ｍＬの丸底フラスコをアルゴンでパージし、乾燥ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）および乾燥トルエン（１０ｍＬ）、続いて５−ブロモ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（５．１６ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）、ホルムアミド（１．５４ｍＬ，３８．７ｍｍｏｌ）、およびクロロトリメチルシラン（２．１８ｍＬ，１７．０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合液を５０℃に３時間加熱し、続いて４−メチルベンゼンスルフィン酸（３．６３ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を５０℃で１６時間攪拌させた。該混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、粗表題化合物を得て（８．８９ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）、そのまま次のステップに使用した。
【０２９９】
実施例３５４ｂ
１−（４−ブロモ−２−（イソシアノ（トシル）メチル）フェニル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールの製造
【化１０７】
0006442475.tif 000208
２５０ｍＬの丸底フラスコをアルゴンでパージし、粗実施例３５４ａ（８．８９ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）を入れた。塩化ホスホリル（３．１５ｍＬ，３４．４ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を０℃に冷却した。続いてトリエチルアミン（１４．４ｍＬ，１０３ｍｍｏｌ）を４５分かけてゆっくり加え、該反応管を攪拌しながら０℃にさらに４５分間保った。ＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ）および水（３０．０ｍＬ）を該混合物に加え、５分間激しく攪拌した。該水層を除去し、有機層をＨ２Ｏ（×２）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、および食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧中で留去して、粗表題化合物（７．９２ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を得て、そのまま次のステップに使用した。
【０３００】
実施例３５４ｃ
４−（５−ブロモ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５−（４−クロロフェニル）オキサゾールの製造
【化１０８】
0006442475.tif 000209
１００ｍＬの丸底フラスコに、粗製実施例３５４ｂ（２．２５ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）、４−クロロベンズアルデヒド（５３０ｍｇ，３．７６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２５ｇ，９．０３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、およびＤＭＥ（１０ｍＬ）を入れた。反応混合液を２０時間加熱還流した。次いで、該溶媒を減圧中で留去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧中で留去し、生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（２６０ｍｇ，０．５４０ｍｍｏｌ）。
【０３０１】
実施例３５４は、実施例１ｆに記載の手順と同様の手順を用いて、実施例３５４ｃおよび３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸から調製した。MS (ESI) 558.3 [M+H]+.  1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 4H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
【０３０２】
スキーム６
【化１０９】
0006442475.tif 000210
（ａ）ＨＣＯＮＨ２、ＴＭＳＣｌ；ＴｏｌＳＯ２Ｈ、ＰｈＭｅ／ＡＣＮ；（ｂ）ＰＯＣｌ３、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；（ｃ）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ／ＤＭＥ、還流；（ｄ）Ｋ２ＣＯ３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ、８０℃
【０３０３】
本発明のさらなる実施態様には、スキーム６に示されるような一般構造（６−０５）によって示される化合物が含まれる。一般に、構造（６−０５）で表される化合物は、まず、適当に置換されたアルデヒド化合物６−０１をホルムアミドおよびクロロトリメチルシラン、続いて４−メチルベンゼンスルフィン酸（ＴｏｌＳＯ２Ｈ）と反応させて化合物（６−０２）を得ることによって調製する。生じた中間体化合物６−０２は、ＰＯＣｌ３およびＥｔ３Ｎと反応して、化合物６−０３を供する。このイソシアネート化合物（６−０３）は、Ｋ２ＣＯ３の存在下でイミダゾロベンズアルデヒド化合物（３−０１）と反応して、オキサゾール化合物（６−０４）を供する。構造（６−０５）によって表される化合物は、化合物（６−０４）をパラジウム介在のカップリング反応に付することによって得る
【０３０４】
実施例３５５
｛３’−［４−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル］−３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−４’−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ビフェニル−４−イル｝メタノール
【化１１０】
0006442475.tif 000211
実施例３５５ａ
Ｎ−（（４−クロロフェニル）（トシル）メチル）ホルムアミドの製造
【化１１１】
0006442475.tif 000212
５００ｍＬの丸底フラスコをアルゴンでパージし、乾燥ＡＣＮ（５５ｍＬ）および乾燥トルエン（５５ｍＬ）を入れ、続いて４−クロロベンズアルデヒド（１４．８ｇ，１０６ｍｍｏｌ）、ホルムアミド（１０．５ｍＬ，２６４ｍｍｏｌ）、およびクロロトリメチルシラン（１４．７ｍＬ，１１６ｍｍｏｌ）を入れた。該混合物を５０℃に３時間加熱し、続いて４−メチルベンゼンスルフィン酸（２４．７ｇ，１５８ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、ｔｅｒｔ−ブチル メチルエーテル（５５ｍＬ）を加え、該反応混合物を５分間攪拌した。水（２７５ｍＬ）を加え、該混合物を０℃に１時間冷却した。該沈殿物を濾過により回収し、少量のｔｅｒｔ−ブチル メチルエーテル（３５ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、表題化合物を得た（２５．３ｇ，７８．１ｍｍｏｌ）。
【０３０５】
実施例３５５ｂ
１−クロロ−４−（イソシアノ（トシル）メチル）ベンゼンの製造
【化１１２】
0006442475.tif 000213
１Ｌの丸底フラスコをアルゴンでパージし、実施例３５５ａ（２５．３ｇ，７８．１ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）を入れた。ＰＯＣｌ３（１４．３ｍＬ，１５６ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（６５．３ｍＬ，４６９ｍｍｏｌ）を４５分かけてゆっくり加え、該反応混合物を、攪拌しながらさらに４５分間０℃に保った。酢酸エチル（１４０ｍＬ）および水（１４０ｍＬ）を該混合物に加え、５分間激しく攪拌した。該水層を除去し、有機層をＨ２Ｏ（２ｘ１４ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１４０ｍＬ）、および食塩水（７０ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、該溶媒を減圧中で留去して、粗表題生成物を得て、そのまま次のステップに使用した。
【０３０６】
実施例３５５ｃ
５−（５−ブロモ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（４−クロロフェニル）オキサゾールの製造
【化１１３】
0006442475.tif 000214
２５０ｍＬの丸底フラスコに、粗実施例３５５ｂ（４．３２ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（実施例１ａと同様の手順により２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールおよび５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドから調製）（３．９２ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．９０ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、およびＤＭＥ（３０ｍＬ）を入れた。該混合物を２時間加熱還流した。続いて、該溶媒を減圧中で留去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、続いてＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、該溶媒を減圧中で留去し、生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（３．７１ｇ，７．６９ｍｍｏｌ）。
【０３０７】
実施例３５５は、実施例１ｆに記載の手順と同様の手順を用いて、実施例３５５ｃおよび中間体１から調製した。MS (ESI) 606.5 [M+H]+.  1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.38 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
【０３０８】
実施例３５６
（４’−（４−（１，１−ジフルオロエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−３’−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メタノール
【化１１４】
0006442475.tif 000215
実施例３５６ａ
２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルの製造
【化１１５】
0006442475.tif 000216
乾燥させ、Ｎ２でパージした三頸丸底フラスコにおいて、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（２０．０ｇ，１８２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１５．２ｇ，２１８ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１５０ｍＬ）中に入れ、室温で２時間攪拌した。反応混合液を８０℃で還流下に置き、無水酢酸（３４．３ｍＬ，３６３ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下して加えた。反応混合液を室温に冷まし、１０％ ＮａＯＨ（４００ｍＬ）でクエンチした。該溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬｘ２）。有機層を合わせて、ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮した。該生成物をトルエン中に溶解させ（２００ｍＬｘ２）、再度減圧中で濃縮して、表題化合物を淡黄褐色の固形物として得た（１９．５ｇ，１８２ｍｍｏｌ，収率１００％）。MS (ESI) 108 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.82 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 23.8 Hz, 3H). 
【０３０９】
実施例３５６ｂ
１−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタノンの製造
【化１１６】
0006442475.tif 000217
乾燥させ、Ｎ２でパージした三頸丸底フラスコにおいて、ジエチルエーテル中のＭｅＭｇＢｒ（１５３ｍＬ，４５８ｍｍｏｌ）を−１０℃に冷却した。トルエン（３００ｍＬ）およびＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（１５．３ｇ，１４３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下漏斗により滴下して加えた。反応溶液を室温に加温し、６時間攪拌した。反応混合液を０℃に冷却し、１０％のＨ２ＳＯ４溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、ｐＨ＝１とすることによって、該固形物を溶液中に溶解させた。有機層を蒸発させ、続いて１Ｍ ＨＣｌ中で終夜攪拌させた。反応溶液を２Ｍ ＮａＯＨでｐ＝７まで中性にした。該水を蒸発させ、粗物質を、３００ｇのＳｉＯ２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（０．１％ ＮＨ４ＯＨを含有する２０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の移動相グラジエントを使用）、表題化合物を黄色の固形物として得た（１７．０ｇ，１３７ｍｍｏｌ，収率９６％）。  MS (ESI) 125 [M+H]+.
【０３１０】
実施例３５６ｃ
２−（４−アセチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ブロモベンゾニトリルの製造
【化１１７】
0006442475.tif 000218
１−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタノン（８．００ｇ，６４．４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１２．９ｇ，６４．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６３．０ｇ，１９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中に入れ、７０℃で２時間攪拌した。反応混合液を室温に冷まし、水（３００ｍＬ）を加えて、溶液から生成物を沈殿させた。該固形物を濾過し、水、続いてイソプロピルエーテルで洗浄した。該固形物を終夜乾燥させて、表題化合物を灰色の固形物として得た（８．２０ｇ，２７．０ｍｍｏｌ，収率４２％）。MS (ESI) 304, 306 [M+H]+.
【０３１１】
実施例３５６ｄ
５−ブロモ−２−（２−メチル−４−（２−メチル−１，３−ジチオラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリルの製造
【化１１８】
0006442475.tif 000219
乾燥させた丸底フラスコにおいて、２−（４−アセチル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ブロモベンゾニトリル（８．２０ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）およびエタン−１，２−ジチオール（３．４０ｍＬ，４０．４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＥ（１００ｍＬ）中に入れた。該混合物に、ＢＦ３．ＯＥｔ２（８．２０ｍＬ，６４．７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、該混合物を６７℃に４時間加熱した。反応混合液を氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。該層を分離し、該水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、１００ｇのＳｉＯ２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（２０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘの移動相グラジエントを使用）、表題化合物を淡い橙色／褐色結晶として得た（７．７０ｇ，２０．３ｍｍｏｌ，収率７５％）。MS (ESI) 379, 381 [M+H]+.
【０３１２】
実施例３５６ｅ
５−ブロモ−２−（４−（１，１−ジフルオロエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリルの製造
【化１１９】
0006442475.tif 000220
ＮＩＳ（２．５ｇ，１１ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２０ｍＬ）中に懸濁させ、−７８℃まで冷却し、続いてＨＦ−ピリジン（１５．６ｇ，１５８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液を−７８℃でさらに３０分間攪拌させた。実施例３５６ｄ（５５０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５．０ｍＬ）中に溶解させ、該反応混合物に滴下して加えた。反応溶液を−７８℃で１５分間攪拌し、これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。該溶液をＤＣＭで抽出した（４０ｍＬｘ２）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、２５ｇのＳｉＯ２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（３０％〜８０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘの移動相グラジエントを使用）、表題化合物を淡い橙色の固形物として得た（３６０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，収率７９％）。MS (ESI) 326, 328 [M+H]+.
【０３１３】
実施例３５６ｆ
５−ブロモ−２−（４−（１，１−ジフルオロエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドの製造
【化１２０】
0006442475.tif 000221
実施例３５６ｅ（４．４６ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＥ（２０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）中に溶解させ、−６０℃に冷却した。トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈ（２０．５ｍＬ，２０．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、該反応混合物を−６０℃で１時間保った。反応溶液を１Ｍ ＨＣｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、続いて８０℃に３０分間加熱した。室温に冷まし、反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬｘ２）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、丸底フラスコ内で濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、８０ｇのＳｉＯ２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（３０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｘの移動相グラジエントを使用）、表題化合物を黄色の固形物として得た（２．４０ｇ，７．２９ｍｍｏｌ，収率５３％）。MS (ESI) 329, 331 [M+H]+.
【０３１４】
実施例３５６は、実施例３５５および実施例１ｆに記載の手順と同様の手順を用いて、実施例３５６ｆから調製した。MS (ESI) 652.1 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.61 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.40 (m, 3H), 7.19 (m, 2H), 6.68 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.88 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.87 (t, J = 18.2 Hz, 3H).
【０３１５】
下記化合物は、前記の実施例に記載の手順と同様の手順で調製した：
【表５】
0006442475.tif 000222
0006442475.tif 000223
0006442475.tif 000224
【０３１６】
スキーム７
【化１２１】
0006442475.tif 000225
（ａ）ＴＭＳＣＮ、ＺｎＩ２、ＤＣＭ；（ｂ）ＬＨＭＤＳ、ＴＨＦ、−７８℃〜室温；（ｃ）（Ｒ２ＣＯ）２ＯまたはＲ２ＣＯＣｌ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ；（ｄ）ＮＨ４ＯＡｃ、ＡｃＯＨ、還流；（ｅ）Ｋ２ＣＯ３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ、８０℃。
【０３１７】
構造（７−０５）で表される本発明の選択された化合物は、まず、置換イミダゾロベンズアルデヒド化合物（３−０１を参照）を、ヨウ化亜鉛触媒の存在下でトリメチルシリルシアニドと反応させて、ＴＭＳ−シアノヒドリン化合物（７−０１）を得ることによって調製する。中間体化合物７−０１をリチウム ビス（トリメチルシリル）アミドで脱プロトン化し、続いて適当に置換されたアルデヒド化合物と反応させて、ベンゾイン化合物（７−０２）を得る。化合物７−０２は、４−（ジメチルアミノ）ピリジン触媒の存在下で適当に置換された塩化無水物または酸クロリド試薬と反応して、アシル化物質（７−０３）を供し、酢酸中の酢酸アンモニウムで環化させ、オキサゾール化合物７−０４を得る。化合物７−０５によって表される最終的な化合物は、化合物（７−０４）を、当業者に公知のようなパラジウム介在のカップリング反応に付することによって得る。さらなる官能基の変換を当業者に公知のような合成方法で行うことによって本発明の化合物を得ることができる。
【０３１８】
実施例３６６
２−メチル−４−｛３’−（メチルスルホニル）−４−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ビフェニル−３−イル｝−５−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール
【化１２２】
0006442475.tif 000226
実施例３６６ａ
２−（５−ブロモ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）アセトニトリルの製造
【化１２３】
0006442475.tif 000227
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１．２９ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルシアニド（０．５４０ｍＬ，４．０７ｍｍｏｌ）を加え、該反応フラスコを０℃に冷却した。ヨウ化亜鉛（６２．０ｍｇ，１９４μｍｏｌ）を反応溶液に少しずつ加え、該反応混合物を室温に加温し、１７時間攪拌した。該混合物を食塩水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、表題化合物を得て（１．６８ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）、さらに精製することなく次に用いた。
【０３１９】
実施例３６６ｂ
１−（５−ブロモ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノンの製造
【化１２４】
0006442475.tif 000228
１００ｍＬの丸底フラスコをアルゴンでパージし、実施例３６６ａ（１．６８ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０．０ｍＬ）を入れ、−７８℃に冷却した。リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（４．８６ｍＬ，４．８６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、該反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．５８０ｍＬ，４．０８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、続いて該反応混合物を室温に加温した。室温で１時間攪拌し、１Ｍ ＨＣｌ（５．０ｍＬ）を加え、該混合物を１時間攪拌させた。次いで、反応混合液をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、粗表題化合物を得て、そのまま次のステップに使用した。
【０３２０】
実施例３６６ｃ
２−（５−ブロモ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−２−オキソ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸エチルの製造
【化１２５】
0006442475.tif 000229
１００ｍＬの丸底フラスコに、実施例３６６ｂ（２．３１ｇ，４．４２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）、無水酢酸（１．２５ｍＬ，１３．３ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５．０ｍｇ）を入れた。１５時間攪拌し、該混合物を食塩水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、続いて食塩水で洗浄した。該有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮し、生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（４９０ｍｇ，０．８７０ｍｍｏｌ）。
【０３２１】
実施例３６６ｄ
４−（５−ブロモ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−２−メチル−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾールの製造
【化１２６】
0006442475.tif 000230
１００ｍＬの丸底フラスコに、実施例３６６ｃ（０．４９ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．６７ｇ，８．７ｍｍｏｌ）、および酢酸（３０ｍＬ）を入れた。該混合物を３０時間加熱還流した。該混合物をＫＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、続いて１Ｍ ＫＯＨ、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄した。次いで、該有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（０．１６ｇ，２９０μｍｏｌ）。
【０３２２】
実施例３６６は、実施例１ｆに記載の手順と同様の手順を用いて、実施例３６６ｄおよび３−メチルスルホニルフェニルボロン酸から調製した。MS (ESI) 622.5 [M+H]+.  1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
【０３２３】
実施例３６７
５−（４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−４−（４−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキサゾール
【化１２７】
0006442475.tif 000231
実施例３６７ａ
２−（５−ブロモ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）アセトニトリルの製造
【化１２８】
0006442475.tif 000232
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１．２９ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルシアニド（０．５４０ｍＬ，４．０７ｍｍｏｌ）を加え、該反応フラスコを０℃に冷却した。ヨウ化亜鉛（６２．０ｍｇ，１９４μｍｏｌ）を反応溶液に少しずつ加え、該反応混合物を室温に加温し、１７時間攪拌した。該混合物を食塩水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、表題化合物を得て（１．６８ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）、さらに精製することなく次に使用した。
【０３２４】
実施例３６７ｂ
１−（５−ブロモ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノン
【化１２９】
0006442475.tif 000233
１００ｍＬの丸底フラスコをアルゴンでパージし、実施例３６７a（１．５０ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を入れ、−７８℃に冷却した。リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（３．４７ｍＬ，６．９４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、該反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（０．７２２ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、続いて、該反応混合物を室温に加温した。室温で１時間攪拌し、１Ｍ ＨＣｌ（５．０ｍＬ）を加え、該混合物を１時間攪拌させた。次いで、反応混合液をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、粗表題化合物を得て、そのまま次のステップに使用した。MS (ESI) 540.60 [M+H]+
【０３２５】
実施例３６７ｃ
２−（５−ブロモ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチルアセテート
【化１３０】
0006442475.tif 000234
１００ｍＬの丸底フラスコに、実施例３６７ｂ（１．９０ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３０ｍＬ）、無水酢酸（０．３９７ｍＬ，４．２１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を入れた。６時間攪拌し、該混合物を食塩水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、続いて食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮し、生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（２．１ｇ，３．６ｍｍｏｌ）。MS (ESI) 582.80 [M+H]+
【０３２６】
実施例３６７ｄ
４−（５−ブロモ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルオキサゾール
【化１３１】
0006442475.tif 000235
１００ｍＬの丸底フラスコに、実施例３６７ｃ（２．１ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．２７８ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）、および酢酸（２５ｍＬ）を入れた。該混合物を６時間加熱還流した。酢酸を減圧下で除去した。該混合物をＤＣＭで抽出し、次いでＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄した。該有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（０．３０ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）。MS (ESI) 566.0 [M+H]+
【０３２７】
実施例３６７は、実施例１ｆに記載の手順と同様の手順を用いて、実施例３６７ｄおよび３−メチルスルホニルフェニルボロン酸から調製した。MS (ESI) 640.0 [M+H]+.   1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.17 (t, 1H, J=1.63 Hz), 8.03 (m, 1H), 7.94 (d, 1H, J=2.00 Hz), 7.85-7.91 (m, 2H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.55 (d, 1H, J=8.25 Hz), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.01 (d, 1 H, J=1.25Hz), 6.43-6.81 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)
【０３２８】
実施例３６８
２，２−ジフルオロ−５−（２−メチル−４−（４−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル）オキサゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−オール
【化１３２】
0006442475.tif 000236
実施例３６８ａ
メチル ３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキシレートの製造
【化１３３】
0006442475.tif 000237
ＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）中の過ヨウ素酸（１２．８ｇ，５６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、三酸化クロム（３．３７ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）およびメチル ２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキシレート（４．００ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。発熱反応を伴って沈殿物がすぐに形成され、該混合物を室温で３時間激しく攪拌した。反応混合液をセライトベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（４０ｍＬｘ３）。濾液を減圧中で濃縮し、残渣を水（８０ｍＬ）およびＤＣＭ（８０ｍＬ）の間で分離した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（８０ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、ＮａＨＳＯ３飽和溶液（５０ｍＬｘ２）、続いて食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して（４０ｇのシリカカラムを使用し、石油エーテル中の４０％ ＥｔＯＡｃで溶出）、表題化合物を黄色の固形物として得た（１．４０ｇ，７.２９ｍｍｏｌ，収率３３％）。GC MS (ESI) 192 [M+H]+.
【０３２９】
実施例３６８ｂ
メチル ２−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキシレートの製造
【化１３４】
0006442475.tif 000238
ＭｅＣＮ（２５．０ｍＬ）中の実施例３６８ａ（２００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２，２，２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（９０８ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を７８℃で３時間加熱還流した。該ＭｅＣＮを減圧中で留去し、残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）の溶液中に入れ、５分間攪拌した。該混合物をセライトベッドに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した（２０ｍＬｘ３）。濾液を水（２５ｍＬｘ２）、続いて食塩水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、黄色のガム状固形物を粗生成物として得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（１２ｇのシリカカラムを用い、石油エーテル中の４０％ ＥｔＯＡｃで溶出）、表題化合物を無色の油状物として得た（１４８ｍｇ，０．７０４ｍｍｏｌ，収率６８％）。 GC MS (ESI) 210 [M+H]+.
【０３３０】
実施例３６８ｃ
メチル ２，２−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキシレートの製造
【化１３５】
0006442475.tif 000239
ＤＣＭ（４０．０ｍＬ）中の実施例３６８ｂ（１．１０ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．３８ｍＬ，３１．４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート（２．７７ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液を０℃で２０分間攪拌し、続いて室温に加温し、終夜攪拌した。反応混合液をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（７０ｍＬｘ２）、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬｘ２）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（７０ｍＬ）、および食塩水（５０ｍＬ）で連続して洗浄した。該有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、褐色のガム状固形物を粗中間体として得た。該中間体残渣をＭｅＣＮ（６０．０ｍＬ）中に溶解させ、１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２，２，２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（４．５６ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を室温で３時間攪拌した。該ＭｅＣＮを減圧中で留去し、生じた残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）の溶液に入れ、１５分間攪拌した。該溶液をセライトベッドに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した（３５ｍＬｘ２）。濾液を水（５０ｍＬｘ３）、続いて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を褐色のガム状固形物として得た。該粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して（２４ｇのシリカカラムを使用し、石油エーテル中の３０％ ＥｔＯＡｃで溶出）、表題化合物を無色の薄い油状物として得た（７５０ｍｇ，３．２９ｍｍｏｌ，収率６３％）。GC MS (ESI) 228 [M+H]+.
【０３３１】
実施例３６８ｄ
メチル ２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボキシレートの製造
【化１３６】
0006442475.tif 000240
ＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（３．００ｍＬ，５２．４ｍｍｏｌ）中の実施例３６８ｃ（５００ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。該フラスコを、５５ｐｓｉのＨ２で排気と流入を３回繰り返した。最終的なＨ２気圧は５５ｐｓｉに設定した。反応混合液を６０℃で１８時間攪拌した。該無機固形物を濾過により除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水で洗浄し（７５ｍＬｘ２）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬｘ２）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題生成物を黄色の固形物として得た（４６０ｍｇ，２.００ｍｍｏｌ，収率９１％）。 GC MS (ESI) 230 [M+H]+.
【０３３２】
実施例３６８ｅ
２，２−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−オールの製造
【化１３７】
0006442475.tif 000241
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の実施例３６８ｄ（４６０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化アルミニウムリチウム（２．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で２０分間攪拌し、続いて室温で２時間攪拌した。該反応を酒石酸カリウムナトリウム飽和溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、続いてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題生成物をオフホワイト色の固形物として得た（３６０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ，収率８９％）。 GC MS (ESI) 202 [M+H]+.
【０３３３】
実施例３６８ｆ
２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルバルデヒドの製造
【化１３８】
0006442475.tif 000242
ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の実施例３６８ｅ（３６０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でデス・マーチン・ペルヨージナン（１．１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で１０分間攪拌し、室温で２時間攪拌した。該混合物をセライトベッドに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した（２０ｍＬｘ３）。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬｘ２）、続いて水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、続いてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、淡褐色の粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して（４０ｇのシリカカラムを使用し、石油エーテル中のＥｔＯＡｃの０−３０％ グラジエントで溶出）、生成物１および２を得た。主な生成物は表題化合物であり（生成物１，実施例３６８ｆ）、オフホワイト色の固形物として収集した（２６０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ，収率７３％）。 GC MS 200 [M+H]+.
【０３３４】
少量の生成物（生成物２）を黄色のガム状固形物として収集した（６５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，収率１８％）。 GC MS (ESI) 198 [M+H]+.
【０３３５】
実施例３６８は、実施例３６６および３６７に記載の手順と同様の手順を用いて、実施例３６８ｆおよび３６６ａから調製した。MS (ESI) 632.2 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.97-8.03 (m, 2H), 7.88-7.92 (m, 2 H,), 7.77 (d, 1H, J=6.00 Hz), 7.72 (dd, 1 H, J=10.4, 6.4 Hz), 7.52 (t, 1 H, J=7.6 Hz), 7.51-7.53 (m, 1 H), 7.32-7.38 (m, 1 H), 6.99-7.02 (m, 1 H), 6.92 (d, 1 H, J=8.40 Hz), 5.22 (dd, 1 H, J=10.00, 3.6 Hz), 3.10 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 2.07 (s, 3 H).
【０３３６】
実施例３６９
（１−（３−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−４−イル）−３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール
【化１３９】
0006442475.tif 000243
実施例３６９ａ
２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の製造
【化１４０】
0006442475.tif 000244
０℃でＡＣＮ（６０ｍＬ）中の２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（１０ｇ，９１ｍｍｏｌ）の溶液に、スルファミン酸（１１ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５分間攪拌し、２−メチル−２−ブテン（１３ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）を加えた。水中の塩化ナトリウム（１１ｇ，１２０ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に滴下して加え、該溶液を室温で４時間攪拌した。該ＭｅＣＮを減圧中で留去し、該反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題生成物を得た（９．０ｇ，７１ｍｍｏｌ，収率７９％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.94 (brs, 1H) 9.61 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 1.91 (s, 3H).
【０３３７】
実施例３６９ｂ
エチル ２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの製造
【化１４１】
0006442475.tif 000245
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の実施例３６９ａ（９．０ｇ，７１ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（７．６ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応溶液を６０℃で終夜攪拌した。ＥｔＯＨを減圧中で留去し、残った混合物を１０％ ＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題生成物を得た（５．０ｇ，３２ｍｍｏｌ，収率４５％）。 MS (ESI) 155.1 [M+H]+
【０３３８】
実施例３６９ｃ
（１−（４−ブロモ−２−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−４−イル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノールの製造
【化１４２】
0006442475.tif 000246
エチル １−（４−ブロモ−２−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−４−イル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートは、実施例３６６および３６７に記載の手順と同様の手順を用いて、実施例３６９ｂから調製した。
【０３３９】
０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル １−（４−ブロモ−２−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−４−イル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（０．２０ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（０．１８ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応溶液を１時間攪拌し、続いて１５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、該表題生成物をオフホワイト色の固形物として得た（０．１５ｇ，３０ｍｍｏｌ，収率８１％）。MS (ESI) 504.0 [M+H]+.
【０３４０】
実施例３６９は、実施例１ｆに記載の手順と同様の手順を用いて、実施例３６９ｃおよび３−メチルスルホニルフェニルボロン酸から調製した。MS (ESI) 580.2  [M+H]+  1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.17 (s, 1 H), 8.01 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 7.84 - 7.90 (m, 2 H) 7.78 - 7.82 (m, 1 H), 7.71 (d, 1 H, J=15.26 Hz), 7.45 - 7.53 (m, 1 H), 7.10-7.15 (m, 2 H), 6.99 (s, 1 H) 4.41-4.45 (m, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H).
【０３４１】
実施例３７０
２−（１−（３−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−４−イル）−３’−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−オール
【化１４３】
0006442475.tif 000247
実施例３７０ａ
２−（１−（４−ブロモ−２−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−４−イル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−オールの製造
【化１４４】
0006442475.tif 000248
エチル １−（４−ブロモ−２−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−４−イル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートは、実施例３６６および３６７に記載の手順と同様の手順を用いて、実施例３６９ｂから調製した。
【０３４２】
０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル １−（４−ブロモ−２−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−４−イル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（０．２０ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＴＨＦ中のＭｅＭｇＢｒ（０．３７ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応溶液を室温で終夜攪拌し、２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、続いてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を得た（０．１５ｇ，２８ｍｍｏｌ，収率７７％）。MS (ESI) 532.0 [M+H]+.
【０３４３】
実施例３７０は、実施例１ｆに記載の手順と同様の手順を用いて、実施例３７０ａおよび中間体１から調製した。MS (ESI) 656.2 [M+H]+  1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.11 (s, 1 H), 7.86 (d, J=2.00 Hz, 1 H) 7.78 (dd, 1 H, J=8.25, 2.25 Hz), 7.62 (dd, 1 H, J=10.01, 1.75 Hz), 7.48 - 7.52 (m, 1 H), 7.11 - 7.17 (m, 2 H), 6.97 - 7.00 (m, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 1.44 (s, 6 H).
【０３４４】
実施例３７１
１−（３−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−４−イル）−３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【化１４５】
0006442475.tif 000249
実施例３７１ａ
１−（４−ブロモ−２−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−４−イル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の製造
【化１４６】
0006442475.tif 000250
水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル １−（４−ブロモ−２−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−４−イル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１．０ｇ，１．８ｍｍｏｌ，実施例３６９）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．４４ｇ，１８ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、続いてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題生成物を得た（０．９０ｇ，１．７ｍｍｏｌ，収率９５％）。MS (ESI) 518.1 [M+H]+.
【０３４５】
実施例３７１ｂ
１−（４−ブロモ−２−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−４−イル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの製造
【化１４７】
0006442475.tif 000251
０℃でＤＣＭ（１５ｍＬ）中の実施例３７１ａ（０．５０ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．３５ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応溶液を２時間加熱還流した。該中間体酸クロリド化合物を減圧中で濃縮し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のアンモニア溶液（０．０２０ｍＬ，０．９３ｍｍｏｌ）に入れ、室温で終夜攪拌した。該溶液を減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（０．１９ｇ，０．３７ｍｍｏｌ，収率３８％）。MS (ESI) 519.1 [M+H]+.
【０３４６】
実施例３７１ｃ
１−（４−ブロモ−２−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−４−イル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルの製造
【化１４８】
0006442475.tif 000252
０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の実施例３７１ｂ（０．１０ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．１６ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡＡ（０．２７ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で終夜攪拌した。該溶液を氷冷水（１５ｍＬ）で希釈し、続いてＤＣＭで抽出した（２０ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、続いてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題生成物を得た（９０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，収率９３％）。MS (ESI) 499.2 [M+H]+.
【０３４７】
実施例３７１は、実施例１ｆに記載の手順と同様の手順を用いて、実施例３７１ｃおよび３−メチルスルホニルフェニルボロン酸から調製した。MS (ESI) 575.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.14 (t, J=1.63 Hz, 1 H) 8.00 - 8.04 (m, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.82 - 7.87 (m, 2 H), 7.69 - 7.75 (m, 1 H), 7.49 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 7.17 - 7.21 (m, 2 H), 7.14 (d, J=1.50 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 3.11 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H).
【０３４８】
実施例３７２
１−（１−（３−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−４−イル）−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタノール
【化１４９】
0006442475.tif 000253
実施例３７２ａ
１−（４−ブロモ−２−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−４−イル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドの製造
【化１５０】
0006442475.tif 000254
０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の実施例３６９ｃ（０．２３ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（０．３９ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２時間攪拌した。反応混合液をセライトベッドに通して濾過した。濾液を水（３５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィーにより精製して（Ｈｘ中の４０％ ＥｔＯＡｃを使用）、表題生成物を得た（８０ｍｇ，０.１６ｍｍｏｌ，収率３５％）。MS (ESI) 504.1 [M+H]+.
【０３４９】
実施例３７２ｂ
１−（１−（４−ブロモ−２−（５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチルオキサゾール−４−イル）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタノールの製造
【化１５１】
0006442475.tif 000255
０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例３７２ａ（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．２０ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）中のＭｅＭｇＢｒを滴下して加え、反応溶液を室温で終夜攪拌した。反応溶液を２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬｘ３）。有機層を合わせて、食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、続いてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィーにより精製して（Ｈｘ中の７０％ ＥｔＯＡｃを使用）、表題生成物を得た（５０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ，収率８１％）。MS (ESI) 520.2 [M+H]+.
【０３５０】
実施例３７２は、実施例１ｆに記載の手順と同様の手順を用いて、実施例３７２ｂおよび３−メチルスルホニルフェニルボロン酸から調製し、キラル生成物をキラルプレパラティブＨＰＬＣにより得た（ＲＴ＝７．２２［Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ−ＩＡ（２５０ｘ４．６ｍｍ ５μ、８０％ ＣＯ２、２０％（０．５％ ＤＥＡメタノールl）、流速（３．０ｇ／分）］）。MS (ESI) 594.0 [M+H]+  1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.17 (t, J=1.75 Hz, 1H), 8.00 (dt, J=7.75, 1.38 Hz, 1H), 7.85 - 7.90 (m, 2H), 7.80 (dd, J=8.25, 2.25 Hz, 1H), 7.69 - 7.74 (m, 1H), 7.45 - 7.54 (m, 1H), 7.11 - 7.18 (m, 2H), 6.93 - 7.02 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.65 - 4.74 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.36 - 1.42 (m, 3H), 1.23 - 1.28 (m, 1H).
【０３５１】
下記化合物は、上記方法に記載の手順と同様の手順で調製した：
【表６】
0006442475.tif 000256
0006442475.tif 000257
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【０３５２】
スキーム８
【化１５２】
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（ａ）ＴＭＳＣＮ、ＺｎＩ２、ＤＣＭ；（ｂ）ＬＨＭＤＳ、ＴＨＦ、−７８℃〜室温；（ｃ）ＤＭＡＰ、ＤＣＭ／ｐｙ；（ｄ）ＮＨ４ＯＡｃ、ＡｃＯＨ、還流；（ｅ）Ｋ２ＣＯ３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ、８０℃。
【０３５３】
一般に、構造（８−０５）によって表される化合物は、まず、適当に置換されたアルデヒド化合物を、ヨウ化亜鉛触媒の存在下でトリメチルシリルシアニドと反応させて、ＴＭＳ−シアノヒドリン化合物（８−０１）を得ることによって調製する。続いて、中間体化合物８−０１を、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミドで脱プロトン化し、イミダゾロベンズアルデヒド化合物（３−０１）と反応させて、α−ヒドロキシケトン化合物（８−０２）を得る。４−（ジメチルアミノ）ピリジン触媒の存在下で適当なアシルクロリド化合物と反応させて、アシル化物質（８−０３）を得る。酢酸中で酢酸アンモニウムと環化させて、オキサゾール化合物８−０４を得、続いて、最終的な化合物（８−０５）は、化合物８−０４をアリールボロン酸またはエステル誘導体でパラジウム介在のカップリング反応に付すことによって得る。
【０３５４】
実施例６００
｛３’−（２−エチル−４−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−５−イル）−３−フルオロ−５−（メチルスルホニル）−４’−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ビフェニル−４−イル｝メタノール
【化１５３】
0006442475.tif 000328
実施例６００ａ
２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）アセトニトリルの製造
【化１５４】
0006442475.tif 000329
４０ｍＬのバイアルに、４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１．１３ｇ，５．９２ｍｍｏｌ）を入れ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解させた。トリメチルシリルシアニド（０．８３０ｍＬ，６．２２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を０℃に冷却し、ヨウ化亜鉛（９５．０ｍｇ，２９６μｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合液を室温に加温し、１７時間攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し（３ｘ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、表題化合物を得た（１．５０ｇ，５．１８ｍｍｏｌ）。
【０３５５】
実施例６００ｂ
２−（５−ブロモ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−２−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノンの製造
【化１５５】
0006442475.tif 000330
１００ｍＬの丸底フラスコにアルゴンをパージし、実施例６００ａ（１．５０ｇ，５．１８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５．０ｍＬ）を入れ、−７８℃に冷却した。リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（４．８６ｍＬ，４．８６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、該反応混合物を−７８℃で４５分間攪拌させた。５−ブロモ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１．８１ｇ，５．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中に溶解させ、該反応混合物に滴下して加えた。次いで、該混合物を室温に加温した。室温で１９時間攪拌し、ＨＣｌ（１Ｍ，２０．０ｍＬ）を加え、該混合物をさらに３時間攪拌させた。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（０．３９０ｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）。
【０３５６】
実施例６００ｃ
１−（５−ブロモ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル プロピオネートの製造
【化１５６】
0006442475.tif 000331
４０ｍＬのバイアルに、実施例６００ｂ（０．１４ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）、塩化プロピオニル（０．０７０ｍＬ，０．７９ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５．０ｍｇ）、およびピリジン（１．０ｍＬ）を加えた。２３時間攪拌し、該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏ、１Ｍ ＨＣｌ、および食塩水で洗浄した。該有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、粗表題生成物を得た（０．２５ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）。
【０３５７】
実施例６００は、酢酸アンモニウムを用いて、実施例３６７ｄに記載されるようなオキサゾール化合物に環化し、実施例１ｆに記載される手順と同様のパラジウムカップリング方法により、実施例６００ｃから調製した。MS (ES) 684.5 [M+H]+.  1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.77 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０３５８】
下記化合物は、上記実験方法に記載の手順と同様の手順で調製した：
【表７】
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【０３５９】
スキーム９
【化１５７】
0006442475.tif 000345
（ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；（ｂ）ＡｌＭｅ３、キシレン；（ｃ）ｉ．Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ、トルエン；ｉｉ．ＴＦＡ、ＥｔＯＨ；（ｄ）ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＥ、Ｈ２Ｏ
【０３６０】
一般に、式９−０４のイミダゾール化合物は、スキーム９に示される方法に従って合成することができる。イミダゾール化合物を、ＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３の存在下で５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルと反応させて、アリールイミダゾール化合物（９−０１）を生成する。ニトリル化合物（９−０１）は、置換官能基を有するアミンおよびトリメチルアルミニウムと反応させることによってアミジン化合物（９−０２）に変換する。アミジン化合物（９−０２）を、適当な置換可能基を有するα−ブロモケトンと反応させてイミダゾール化合物（９−０３）に変換する。アリールブロミド化合物（９−０３）をアリールボロン酸またはエステル化合物とスズキカップリング反応させて、最終的にイミダゾール生成物９−０４が生じる。
【０３６１】
実施例６３８
（３’−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−フルオロ−４’−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メタノール
【化１５８】
0006442475.tif 000346
実施例６３８ａ
５−ブロモ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリルの製造
【化１５９】
0006442475.tif 000347
１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（８．０ｇ，５３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１１ｇ，５３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２ｇ，１６０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ溶液（８０ｍＬ）中に入れて、黄色の懸濁液を得た。反応混合液を１００℃で終夜攪拌した。該ＤＭＦを減圧中で該混合物から除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した（３５０ｍＬ）。該有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ、続いてＨ２Ｏ、食塩水で洗浄した。該有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、ＳｉＯ２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル中で５％〜１５％ ＥｔＯＡｃの移動相グラジエントを使用）、表題化合物を白色の固形物として得た（１７ｇ，５２ｍｍｏｌ，収率９７％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.00 (d, 1 H, J=2 Hz), 7.92 (m, 1 H), 7.34 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H).
【０３６２】
実施例６３８ｂ
５−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズイミドアミドの製造
【化１６０】
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１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、５−ブロモ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（１．８ｇ，５．６ｍｍｏｌ）および２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミン（０．８０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）をキシレン（２０ｍＬ）中に入れて、黄色の溶液を得た。反応混合液を７０℃に２０分間加熱し、トリメチルアルミニウム（３．２ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液を１００℃に終夜加熱した。過剰量のキシレンを減圧中で該反応混合物から除去し、該混合物をクロロホルム（１５０ｍＬ）中の４０％ ＭｅＯＨで希釈した。該溶液をシリカゲル［２００−４００ｍｍ］でスラリーとし、セライトベッドに通して濾過し、クロロホルム溶液（５０ｍＬ）中の４０％ ＭｅＯＨで洗浄した。該濾液を減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、ＳｉＯ２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（Ｈｘ中の５％〜１５％ ＥｔＯＡｃの移動相グラジエントを使用）、表題化合物を薄い黄色の油状物として得た（５５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，収率２４％）。  MS (ESI) 503.0 [M+H]+.
【０３６３】
実施例６３８ｃ
１−（４−ブロモ−２−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾールの製造
【化１６１】
0006442475.tif 000349
５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、実施例６３８ｂ（２００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびトルエン（５ｍＬ）中に入れた。反応混合液を６０℃に２０分間加熱し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（９９ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合液を１００℃に２４時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、氷水（５０ｍＬ）で希釈した。該水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬｘ３）、有機層を合わせて、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。該有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体を黄色の油状物として得た（MS (ESI) 615.0 [M+H]+）。
【０３６４】
該中間体（２５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（３．０ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）中に入れた。反応混合液を７５℃に終夜加熱し、続いて過剰量のＴＦＡを減圧下で除去した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、続いてＨ２Ｏ、および食塩水で洗浄した。該有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、ＳｉＯ２カラムに通すクロマトグラフィーにより精製して（Ｈｘ中の５％〜１５％ ＥｔＯＡｃの移動相グラジエントを使用）、表題化合物を薄い黄色の油状物として得た（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，収率８２％）。  MS (ESI) 596.0 [M+H]+.
【０３６５】
実施例６３８は、実施例１ｆに記載の手順と同様の手順を用いて、実施例６３８ｃから調製した。MS (ESI) 718.8 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.21 (s, 1 H), 8.19 (d, 1 H, J=2.01 Hz), 8.08 (dd, 1 H, J=8.41, 2.13 Hz), 8.03 (d, 1 H, J=1.00 Hz), 7.95 (dd, 1 H, J=10.54, 1.76 Hz), 7.62 (d, 1 H, J=8.28 Hz), 7.24 (d, 1 H, J=8.53 Hz), 7.03 (m, 2 H), 6.88 (dd, 1 H, J=8.53, 2.26 Hz), 5.15 (s, 2 H) 3.41 (s, 3 H), 1.93 (s, 3 H).
【０３６６】
実施例６３９
（３’−（４−シクロプロピル−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−フルオロ−４’−（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メタノール
【化１６２】
0006442475.tif 000350
実施例６３９は、実施例６３８および実施例１ｆに記載の手順と同様の手順を用いて、実施例６３８ｂおよび２−ブロモ−１−シクロプロピルエタノンから調製した。MS (ESI) 691.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.18 (s, 1 H), 8.12 (s, 1H), 7.71-7.80 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 1H) 6.94-6.98 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.45-6.54 (m, 3H), 5.09-5.14 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.87-1.95 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 0.90-0.97 (m, 2H), 0.77-0.84 (m, 2H).
【０３６７】
下記化合物は、上記の実験方法に記載の手順と同様の手順で調製した：
【表８】
0006442475.tif 000351
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【０３６８】
本明細書に記載の実施例および実施態様は、例示のためのみであり、これらを考慮した様々な改変または変更は、当業者によって示唆され、本願の精神および範囲ならびに特許請求の範囲内に取り込まれるべきであるものと理解される。本明細書で引用される全ての刊行物、特許文献、および特許出願文献が出典明示によりあらゆる目的のために本明細書に取り込まれる。