(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロピル）アミノ）酢酸、２−（アリル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）プロパン酸、及び２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、又はその薬学的に許容される塩、又はその互変異性型からなる群から選択される化合物。
【請求項２】
前記化合物が、２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロピル）アミノ）酢酸、又はその薬学的に許容される塩、又はその互変異性型である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、２−（アリル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、又はその薬学的に許容される塩、又はその互変異性型である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩、又はその互変異性型である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、又はその薬学的に許容される塩、又はその互変異性型である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロピル）アミノ）酢酸、２−（アリル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）プロパン酸、及び２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、又はその薬学的に許容される塩、又はその互変異性型からなる群から選択される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬剤組成物。
【請求項７】
前記組成物が、局所、経口、皮下又は静脈内投与に適している、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
対象におけるとう痛を予防又は治療するための医薬の製造における、２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロピル）アミノ）酢酸、２−（アリル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）プロパン酸、及び２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、又はその薬学的に許容される塩、又はその互変異性型からなる群から選択される化合物の使用であって、前記予防又は治療は、かかる予防又は治療を必要とする対象に治療有効量の前記化合物を投与することを含む、使用。
【請求項９】
前記化合物が、２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロピル）アミノ）酢酸、又はその薬学的に許容される塩、又はその互変異性型である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記化合物が、２−（アリル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、又はその薬学的に許容される塩、又はその互変異性型である、請求項８に記載の使用。
【請求項１１】
前記化合物が、３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩、又はその互変異性型である、請求項８に記載の使用。
【請求項１２】
前記化合物が、２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、又はその薬学的に許容される塩、又はその互変異性型である、請求項８に記載の使用。
【請求項１３】
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロピル）アミノ）酢酸、２−（アリル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）プロパン酸、及び２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、又はその薬学的に許容される塩、又はその互変異性型からなる群から選択される化合物の治療有効量が、電位開口型ナトリウムチャネルＮａＶ１．７を阻害するのに有効である、請求項８に記載の使用。
【請求項１４】
前記とう痛が、神経障害性、侵害受容性又は炎症性とう痛である、請求項８に記載の使用。
【請求項１５】
前記とう痛が、神経障害性とう痛である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記治療有効量が対象におけるとう痛を軽減するのに有効であり、２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロピル）アミノ）酢酸、２−（アリル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）プロパン酸、及び２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、又はその薬学的に許容される塩、又はその互変異性型からなる群から選択される前記化合物が、用量０．１ｍｇ／ｋｇから１，０００ｍｇ／ｋｇ、用量０．５ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ、及び用量１ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される用量で、第１相若しくは第２相又はその両方のホルマリンアッセイにおけるとう痛反応を軽減する、請求項８に記載の使用。
【請求項１７】
前記とう痛が、皮膚の切り傷若しくは挫傷、又は化学熱傷若しくは熱傷のような身体的外傷に起因するとう痛、骨関節炎、リウマチ様関節炎若しくは腱炎のような侵害受容性とう痛；筋筋膜性とう痛；発作、糖尿病性神経障害、梅毒性神経障害、帯状ほう疹後神経痛、三叉神経痛、線維筋痛、薬物によって医原的に誘発される有痛性神経障害に付随するとう痛のような神経因性とう痛；又は侵害受容性と神経障害性の両方のとう痛のような混合とう痛；内臓痛；片頭痛のような頭痛；ＣＲＰＳ；ＣＲＰＳタイプＩ；ＣＲＰＳタイプＩＩ；ＲＳＤ；反射性神経血管性ジストロフィー；反射性ジストロフィー；交感神経依存性とう痛症候群；灼熱痛；骨のズーデック萎縮；とう痛性ジストロフィー；肩手症候群；外傷後ジストロフィー；自律神経機能障害；自己免疫関連性とう痛；炎症関連性とう痛；癌関連とう痛；幻肢痛；慢性疲労症候群；術後痛；脊髄損傷痛；中枢性卒中後痛；神経根障害；皮膚への温度、軽触若しくは色変化に対する感受性（異痛症）；体温上昇若しくは体温下降状態由来のとう痛；及び糖尿病性神経障害、梅毒性神経障害、帯状ほう疹後神経痛、三叉神経痛のような他の有痛性状態；慢性痛；急性痛；神経腫由来のとう痛、小径線維神経痛、ＩＥＭ又はレイノー病のようなチャネル病に付随するとう痛若しくはかゆみ；又はアレルギー性のかゆみのような様々な起源のかゆみである、請求項８に記載の使用。
【請求項１８】
対象における糖尿病前症又は糖尿病を予防又は治療するための医薬の製造における、２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロピル）アミノ）酢酸、２−（アリル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）プロパン酸、及び２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、又はその薬学的に許容される塩、又はその互変異性型からなる群から選択される化合物の使用であって、前記予防又は治療は、かかる予防又は治療を必要とする対象に治療有効量の前記化合物を投与することを含む、使用。
【請求項１９】
前記化合物が、２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロピル）アミノ）酢酸、又はその薬学的に許容される塩、又はその互変異性型である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記化合物が、２−（アリル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、又はその薬学的に許容される塩、又はその互変異性型である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
前記化合物が、３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）プロパン酸、又はその薬学的に許容される塩、又はその互変異性型である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２２】
前記化合物が、２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、又はその薬学的に許容される塩、又はその互変異性型である、請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、参照によりその全体を本明細書に援用する、２０１３年９月１０日に出願された米国仮特許出願第６１／８７６，０４６号の利益を主張するものである。
【０００２】
１  分野
本明細書に記述したのは、ナトリウムチャネル調節化合物、特にＮａＶ１．７調節化合物である。特に、本明細書に記述したのは、化合物の調製プロセス、化合物の調製用中間体、化合物を含む薬剤組成物、及び化合物を投与するステップを含む治療方法である。特に、本明細書に記述したのは、とう痛の治療又は予防のための化合物である。本明細書に更に記述したのは、糖尿病の治療又は予防のための化合物である。
【背景技術】
【０００３】
２  背景
電位開口型イオンチャネルは、神経細胞及び筋細胞の電気活動において決定的な役割を果たす。多数の系統の電位開口型イオンチャネル（例えば、ナトリウムチャネル）が確認されている。これらのイオンチャネルは、種々の病態におけるその潜在的役割のために、重要な薬理学的研究の標的である。
【０００４】
とう痛
生物物理学的及び薬理学的研究によって、ナトリウムチャネルアイソフォームＮａＶ１．３、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８及びＮａＶ１．９が、とう痛、特に神経因性とう痛の病態生理において特に重要であることが確認された。最近、ＮａＶ１．７をコードする遺伝子であるＳＣＮ９Ａにおける機能獲得型変異が、２種類のヒト遺伝性とう痛症候群、すなわち遺伝性紅痛症及び発作性激痛症に関連付けられ、ＳＣＮ９Ａにおける機能喪失型変異が、完全な無痛症に関連付けられた。非特許文献１。とう痛症状は、約１億人の米国成人に影響を及ぼし、直接治療費として年間５６００〜６３５０億ドルの費用がかかり、生産性も低下する。非特許文献２。残念ながら、現在の治療選択肢は、一般に、部分的とう痛軽減しかなく、不便な投薬、及び傾眠、失調、浮腫、胃腸不快感、呼吸抑制などの副作用による制限を受けている。したがって、新規化合物は、現在利用手可能な治療選択肢の欠点を補うことが望ましい。
【０００５】
糖尿病前症及び糖尿病
糖尿病前症及び糖尿病は、高血糖レベルを長期間有する代謝病の一群を指す。糖尿病は、ペプチドホルモンインスリンの不十分な産生に起因し得る。糖尿病は、インスリン抵抗性、すなわち、細胞がインスリンに対して適切に反応できないことに起因することもある。血糖レベルが正常よりも高いが、糖尿病の診断には不十分である場合、対象は前糖尿病性である。糖尿病には３つの主要なタイプがある。第一に、１型は、体が十分なレベルのインスリンを産生できないことに起因する。第二に、２型は、インスリン抵抗性に起因する。第三に、妊娠糖尿病は、糖尿病歴のない妊婦が高血糖値になると発生する。別のタイプの糖尿病は、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ：ｌａｔｅｎｔ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ）である。ＬＡＤＡは、すい島抗体及び緩徐進行性細胞不全と組み合わさった２型糖尿病性表現型患者を記述する最も一般的な用語である。
【０００６】
例えば、２型糖尿病は、広く認められる重篤な疾患である。米国だけで約２５８０万人が糖尿病を発症し、２型糖尿病は、診断された糖尿病症例全体の約９０〜９５％を占める。特許文献１。糖尿病の米国人の数は、１９８０年から２００８年までに３倍を超えた。同書。糖尿病は、アジアのある国々などの世界の別の箇所でもますます蔓延している。同書。例えば、インドや中国における生活様式及び経済の急速な変化によって、より座りがちな生活様式になり、全人口の食事が粗末になり、糖尿病が主要な健康問題になっている。同書。この増大する健康問題に対処する新規な改善された療法が引き続き必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１４／０２２８３５３号Ａ１段落［０００２］。
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ディブ−ハジ（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ）ら、ペイン・メディスン（Ｐａｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）１０（７）：１２６０〜１２６９（２００９）（要約）。
【非特許文献２】「アメリカにおけるとう痛軽減（Ｒｅｌｉｅｖｉｎｇ  Ｐａｉｎ  ｉｎ  Ａｍｅｒｉｃａ）」、ナショナル・アカデミーズ・プレス（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｉｅｓ  Ｐｒｅｓｓ）、ワシントンＤＣ（２０１１）、２ページ。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
３  要約
本明細書に記述したのは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型である。
【００１０】
【化１】
0006445565.tif 000002
【００１１】
式中、Ｚは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｙは、−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）３−ＮＲ９Ｒ１０又は４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−（２−イル若しくは３−イル）であり、
Ｘは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、部分不飽和又は芳香族５又は６員複素環であり、
Ｒ２は各々独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３又は−ＣＮであり、
Ｒ３は各々独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシであり、
Ｒ４及びＲ５は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルキルであり、又はＲ４とＲ５は一緒に５から７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただし、
Ｒ４とＲ５の両方がＨであることはなく、
Ｒ４とＲ５の少なくとも一方は独立に、又はＲ４とＲ５によって形成される前記ヘテロシクロアルキル環は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８及び−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される１又は２個の置換基で置換され、
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、
Ｒ７及びＲ８は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、又はＲ７とＲ８は一緒に４から７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ピラゾリル又はピリジニルであり、Ｒ９は、場合によっては、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ１１及び−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される１又は２個の置換基で更に置換され、Ｒ１１とＲ１２は６員ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
Ｒ１０は、Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル、
【００１２】
【化２】
0006445565.tif 000003
【００１３】
、−ＣＯＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、又はＲ９とＲ１０は一緒にピペラジノン若しくは４から８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ１１、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ及び（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換され、
Ｒ１１及びＲ１２は独立に、Ｈ、又は４から８員ヘテロシクロアルキル環で場合によっては置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｍ及びｎは各々独立に１、２、３又は４である。
【００１４】
ある一実施形態においては、式（Ｉ’）の化合物は、
【００１５】
【化３】
0006445565.tif 000004
【００１６】
であり、式中、
Ｒ１０は、Ｒ１１、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル、
【００１７】
【化４】
0006445565.tif 000005
【００１８】
、−ＣＯＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、又はＲ９とＲ１０は一緒にピペラジノン若しくは４から８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ１１、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ及び（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換され、又はＲ９とＲ１０は一緒に非置換４から８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環は５員ヘテロアリールと縮合し、
他の置換基はすべて上の段落［０００９］で定義されている。
【００１９】
ある一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｙが−（ＣＨ２）３−ＮＲ９Ｒ１０である化合物である。
【００２０】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族５又は６員複素環である化合物である。
【００２１】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１がピリジル又はピリミジニルである化合物である。
【００２２】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１が、１又は２個の窒素原子と場合によっては１又は２個の硫黄原子とを有する芳香族５員複素環である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１がチアゾリル、イソチアゾリル又はチアジアゾリルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１がチアゾリルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１が１，２，４−チアジアゾル−５−イルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１がチアジアゾル−４−イルである化合物である。
【００２３】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ２が各々独立に−Ｆ又は−Ｃｌである化合物である。
【００２４】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｎが１、２又は３である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｎが２である化合物である。
【００２５】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｚが−Ｏ−である化合物である。
【００２６】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ３が各々独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ３が−Ｈ又は−Ｃｌである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ３が−Ｃｌである化合物である。
【００２７】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｍが１、２又は３である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｍが１である化合物である。
【００２８】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ９が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ９が、場合によっては、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２及び−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の置換基で更に置換された化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ９がメチル又はエチルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ９が−ＣＯＯＨで更に置換された化合物である。
【００２９】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１０がＨであり、Ｒ９が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ９が−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２で更に置換され、Ｒ１１及びＲ１２が独立にＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ９が−ＣＯＮＨ２で更に置換された化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ９がメチルであり、Ｒ９が−ＣＯＮＨ２で更に置換された化合物である。
【００３０】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１０が−Ｈ、−ＣＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１０が−Ｈ又は−ＣＯＭｅである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１０が−Ｈである化合物である。
【００３１】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ９とＲ１０が一緒に４から８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の基で置換された化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ９とＲ１０が一緒に４から８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環が、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の基で置換された化合物である。
【００３２】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ９とＲ１０が一緒に、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＭｅ、−ＣＨ２−ＣＯＯＥｔ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の基で置換されたピペリジンを形成している化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ９とＲ１０が一緒に、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の基で置換されたピペリジンを形成している化合物である。
【００３３】
ある一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｙが−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である化合物である。
【００３４】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族５又は６員複素環である化合物である。
【００３５】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１がピリジル又はピリミジニルである化合物である。
【００３６】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１が、１又は２個の窒素原子と場合によっては１又は２個の硫黄原子とを有する芳香族５員複素環である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１がチアゾリル、イソチアゾリル又はチアジアゾリルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１がチアゾリルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１が１，２，４−チアジアゾル−５−イルである化合物である。
【００３７】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ２が各々独立に−Ｆ又は−Ｃｌである化合物である。
【００３８】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｎが１、２又は３である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｎが２である化合物である。
【００３９】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｚが−Ｏ−である化合物である。
【００４０】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ３が各々独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ３が−Ｈ又は−Ｃｌである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ３が−Ｃｌである化合物である。
【００４１】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｍが１、２又は３である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｍが１である化合物である。
【００４２】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｘが５又は６員ヘテロアリールである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｘがピリジル又はピリミジニルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｘがピリジルである化合物である。
【００４３】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が（Ｃ１〜Ｃ９）アルキルである化合物である。
【００４４】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ５が、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６及び−ＣＯＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されたメチル又はエチルである化合物である。
【００４５】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物である。
【００４６】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ５が、−ＣＯ２Ｈで置換されたメチル又はエチルである化合物である。
【００４７】
ある一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｙが４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−（２−イル又は３−イル）である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｙが４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルである化合物である。
【００４８】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族５又は６員複素環である化合物である。
【００４９】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１がピリジル又はピリミジニルである化合物である。
【００５０】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１が、１又は２個の窒素原子と場合によっては１又は２個の硫黄原子とを有する芳香族５員複素環である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１がチアゾリル、イソチアゾリル又はチアジアゾリルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１がチアゾリルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１が１，２，４−チアジアゾル−５−イルである化合物である。
【００５１】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ２が各々独立に−Ｆ又は−Ｃｌである化合物である。
【００５２】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｎが１、２又は３である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｎが２である化合物である。
【００５３】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｚが−Ｏ−である化合物である。
【００５４】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ３が各々独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ３が−Ｈ又は−Ｃｌである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ３が−Ｃｌである化合物である。
【００５５】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｍが１、２又は３である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｍが１である化合物である。
【００５６】
ある一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、該化合物が、
３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）酢酸、
５−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）ペンタン酸、
４−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）ブタン酸、
２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
（Ｒ）−２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
２−（６−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）酢酸、
（Ｓ）−２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−シアノフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
３−（（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
１−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
４−アミノ−１−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸、
２−アミノ−４−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）ブタン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
１−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）ピペリジン−３−カルボン酸、
２−（（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−シアノ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
メチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセタート、
３−（（３−（２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）−５−フルオロフェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパンアミド、
２−（Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アセトアミド）酢酸、
２−（１−（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）ピペリジン−４−イル）酢酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１−（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（エトキシカルボニル）アミノ）酢酸、
エチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセタート、若しくは
４−（２−（３−（（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）アミノ）プロピル）−４−クロロフェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型
である化合物である。
【００５７】
ある一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、該化合物が、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（２−（３−（（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）アミノ）プロピル）−４−クロロフェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（メチル）アミノ）酢酸、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
イソペンチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセタート、
イソプロピル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセタート、
メチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（メチル）アミノ）アセタート、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（（ペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−フルオロ−４−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−フルオロ−４−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−（（３−（２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸、
２−（アリル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
２−（ブタ−２−イン−１−イル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロピル）アミノ）酢酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）プロパン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸、
エチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（メチル）アミノ）アセタート、若しくは
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型
である化合物である。
【００５８】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、該化合物が、
２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）酢酸、
３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、若しくは
３−（（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型
である化合物である。
【００５９】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、該化合物が、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（（ペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）酢酸、若しくは
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸、
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型
である化合物である。
【００６０】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、該化合物が、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロピル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸、若しくは
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型
である化合物である。
【００６１】
本明細書に記述したのは、神経因性とう痛を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の式（Ｉ）若しくは式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくは互変異性型を投与するステップを含む方法である。
【００６２】
本明細書に記述したのは、電位開口型ナトリウムチャネル阻害剤としての式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物の使用を含む、とう痛を治療する方法である。特定の一実施形態においては、この方法は、とう痛が神経障害性、侵害受容性又は炎症性とう痛である方法である。特定の一実施形態においては、この方法は、電位開口型ナトリウムチャネルがＮａＶ１．７である方法である。
【００６３】
本明細書に記述したのは、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬剤組成物である。特定の一実施形態においては、薬剤組成物は、該組成物が局所、経口、皮下又は静脈内投与に適している薬剤組成物である。
【００６４】
本明細書に記述したのは、対象におけるとう痛の予防又は治療方法であって、かかる予防又は治療を必要とする対象に治療有効量の式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物を投与するステップを含む方法である。特定の一実施形態においては、この方法は、前記治療有効量が対象におけるとう痛を軽減するのに有効であり、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物が、用量０．１ｍｇ／ｋｇから１，０００ｍｇ／ｋｇ、用量０．５ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ、用量１ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ、又は用量５ｍｇ／ｋｇで、（第１相若しくは第２相又はその両方の）ホルマリンアッセイ（５．１．２章参照）におけるとう痛反応を軽減する方法である。ある実施形態においては、本明細書に記述した式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ビヒクル対照に比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％若しくは１００％、又は列挙した割合のうち任意の間の範囲（例えば、１０〜２０％、１０〜３０％、１０〜４０％、２０〜３０％、又は２０〜４０％）だけ、（第１相若しくは第２相又はその両方の）ホルマリンアッセイにおけるとう痛反応を軽減する。特定の一実施形態においては、この方法は、とう痛が、身体的外傷（例えば、手術痛若しくは歯痛を含めた皮膚の切り傷若しくは挫傷、又は化学熱傷若しくは熱傷）に起因するとう痛、骨関節炎、リウマチ様関節炎若しくは腱炎などの侵害受容性とう痛；筋筋膜性とう痛；発作、糖尿病性神経障害、梅毒性神経障害、帯状ほう疹後神経痛、三叉神経痛、線維筋痛、薬物によって医原的に誘発される有痛性神経障害に付随するとう痛などの神経因性とう痛；又は混合とう痛（例えば、侵害受容性と神経障害性の両方のとう痛）；内臓痛；頭痛（例えば、片頭痛）；複合性局所とう痛症候群（「ＣＲＰＳ：ｃｏｍｐｌｅｘ  ｒｅｇｉｏｎａｌ  ｐａｉｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ」）；ＣＲＰＳタイプＩ；ＣＲＰＳタイプＩＩ；反射性交感神経性ジストロフィー（「ＲＳＤ：ｒｅｆｌｅｘ  ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ」）；反射性神経血管性ジストロフィー；反射性ジストロフィー；交感神経依存性とう痛症候群；灼熱痛；骨のズーデック萎縮；とう痛性ジストロフィー；肩手症候群；外傷後ジストロフィー；自律神経機能障害；自己免疫関連性とう痛；炎症関連性とう痛；癌関連とう痛；幻肢痛；慢性疲労症候群；術後痛；脊髄損傷痛；中枢性卒中後痛；神経根障害；皮膚への温度、軽触若しくは色変化に対する感受性（異痛症）；体温上昇若しくは体温下降状態由来のとう痛；及び他の有痛性状態（例えば、糖尿病性神経障害、梅毒性神経障害、帯状ほう疹後神経痛、三叉神経痛）；慢性痛；急性痛；神経腫由来のとう痛、小径線維神経痛、遺伝性紅痛症（「ＩＥＭ：ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｅｒｙｔｈｒｏｍｅｌａｌｇｉａ」）、レイノー病（Ｒａｙｎｏｄｅｓ）などのチャネル病に付随するとう痛若しくはかゆみ；又はアレルギー性のかゆみなどの様々な起源のかゆみである、方法である。
【００６５】
本明細書に記述したのは、電位開口型ナトリウムチャネルの活性を調節する方法であって、電位開口型ナトリウムチャネルを発現する細胞を式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物と接触させるステップを含む方法である。特定の一実施形態においては、この方法は、電位開口型ナトリウムチャネルがＮａＶ１．７である方法である。特定の一実施形態においては、この方法は、電位開口型ナトリウムチャネルを阻害する方法である。
【００６６】
本明細書に記述したのは、糖尿病前症を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の式（Ｉ）若しくは式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくは互変異性型を投与するステップを含む方法である。
【００６７】
本明細書に記述したのは、糖尿病を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の式（Ｉ）若しくは式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくは互変異性型を投与するステップを含む方法である。
【００６８】
更に本明細書に記述したのは、それを必要とする対象における血中又は血しょうグルコースを低下させる方法であって、対象に治療有効量の式（Ｉ）若しくは式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくは互変異性型を投与するステップを含む方法である。
【００６９】
更に本明細書に記述したのは、それを必要とする対象における血中又は血しょう糖化ヘモグロビンを低下させる方法であって、対象に治療有効量の式（Ｉ）若しくは式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくは互変異性型を投与するステップを含む方法である。
【００７０】
一実施形態においては、対象は糖尿病前症を有する。
【００７１】
別の一実施形態においては、対象は糖尿病を有する。ある実施形態においては、糖尿病は、妊娠糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病又は成人潜在性自己免疫性糖尿病である。
【００７２】
４  詳細な説明
４．１  定義
本明細書では「化合物」（単数又は複数）とは、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉａ）の化合物、式（Ｉ’ａ）の化合物、式（Ｉｂ）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、式（Ｉｄ）の化合物、表１に記載の化合物、表２に記載の化合物、又は表３に記載の化合物を含む。
【００７３】
「薬学的に許容される塩（単数又は複数）」とは、無機酸及び塩基並びに有機酸及び塩基を含めて、薬学的に許容される無毒の酸又は塩基から調製される塩を指す。化合物の薬学的に許容される適切な塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作られる金属塩、又はリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから作られる有機塩が挙げられるが、それだけに限定されない。適切な無毒の酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フランカルボン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機及び有機酸が挙げられるが、それだけに限定されない。具体的な無毒の酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。他の酸も当該技術分野で周知であり、例えば、「レミントンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、１８版、マックパブリッシング（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）、ペンシルベニア州イーストン（１９９０）又は「レミントン：薬学の科学及び実務（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）」、１９版、マックパブリッシング（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）、ペンシルベニア州イーストン（１９９５）を参照されたい。
【００７４】
「立体異性体」又は「立体異性型」とは、化合物の他の立体異性体を実質的に含まない化合物の立体異性体を指す。例えば、１個のキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、該化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。２個のキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約８０重量％を超える該化合物の１種類の立体異性体と約２０重量％未満の該化合物の別の立体異性体を含み、約９０重量％を超える該化合物の１種類の立体異性体と約１０重量％未満の該化合物の別の立体異性体を含み、約９５重量％を超える該化合物の１種類の立体異性体と約５重量％未満の該化合物の別の立体異性体を含み、又は約９７重量％を超える該化合物の１種類の立体異性体と約３重量％未満の該化合物の別の立体異性体を含む。化合物は、キラル中心を有することができ、ラセミ体、個々の鏡像異性体又はジアステレオマー、及びその混合物として存在することができる。すべてのかかる異性体は、その混合物も含めて、本明細書に開示した実施形態に含まれる。かかる化合物の立体異性的に純粋な形態の使用及びその混合物の使用は、本明細書に開示した実施形態に包含される。例えば、特定の化合物の等量又は非等量の鏡像異性体を含む混合物を、本明細書に開示した方法及び組成物に使用することができる。これらの異性体は、不斉合成することができ、又はキラルカラム、キラル分割剤などの標準技術によって分割することができる。例えば、ジャック（Ｊａｃｑｕｅｓ），Ｊ．ら、「鏡像異性体、ラセミ体及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）（ワイリーインターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、ニューヨーク、１９８１）、ウィレン（Ｗｉｌｅｎ），Ｓ．Ｈ．ら、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）３３：２７２５（１９７７）、エリール（Ｅｌｉｅｌ），Ｅ．Ｌ．、「炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」（マグローヒル（ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ）、ＮＹ、１９６２）、及びウィレン（Ｗｉｌｅｎ），Ｓ．Ｈ．、「分割剤及び光学分割の表（Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．エリール（Ｅｌｉｅｌ）編、ノートルダム大学プレス（Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ）、ノートルダム、ＩＮ、１９７２）を参照されたい。
【００７５】
「互変異性体」とは、互いに平衡である化合物の異性体を指す。異性体の濃度は、化合物が存在する環境に依存し、例えば、化合物が固体であるか、又は有機溶液若しくは水溶液であるかによって異なり得る。例えば、水溶液では、ピラゾールは、相互の互変異性体と称される以下の異性体になり得る。
【００７６】
【化５】
0006445565.tif 000006
【００７７】
当業者には容易に理解されるように、多種多様な官能基及び他の構造が互変異性を示し得るが、本明細書に記載の化合物の互変異性体はすべて本開示の範囲内である。
【００７８】
「アリール」基は、単一の環（例えば、フェニル）又は複数の縮合環（例えば、ナフチル又はアントリル）を有する６から１４個の炭素原子の芳香族炭素環式基である。一部の実施形態においては、アリール基は、６〜１４個の炭素を含み、別のアリール基では基の環部分に６から１２個又は６から１０個の炭素原子を含む。特定のアリールとしては、フェニル、ナフチルなどが挙げられるが、それだけに限定されない。
【００７９】
「ヘテロアリール」基は、芳香族複素環構造の環原子として１から４個のヘテロ原子を有するアリール環構造であって、残りの原子は炭素原子である。一部の実施形態においては、ヘテロアリール基は、５から６個の環原子を含み、別のヘテロアリール基では基の環部分に６から９個又は６から１０個の原子を含む。適切なヘテロ原子としては、酸素、硫黄及び窒素が挙げられる。ある実施形態においては、ヘテロアリール環構造は単環式又は二環式である。例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル）、ピロリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル（例えば、ピロロピリジル又は１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル（例えば、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソオキサゾロピリジル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル基などの基が挙げられるが、それだけに限定されない。
【００８０】
「部分不飽和又は芳香族複素環」は、芳香族複素環構造の環原子として１から４個のヘテロ原子を有する部分不飽和又は芳香環構造であって、残りの原子は炭素原子である。「部分不飽和又は芳香族複素環」が芳香族複素環である場合、芳香族複素環は、上で定義した「ヘテロアリール」である。一実施形態においては、部分不飽和又は芳香族複素環は、部分不飽和又は芳香族の５又は６員複素環である。部分不飽和複素環の例としては、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、２，５−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロチオフェニル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、４，５−ジヒドロチアゾリル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル基などの基が挙げられるが、それだけに限定されない。
【００８１】
「ヘテロシクロアルキル」基は、１から４個の環炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群からのヘテロ原子で独立に置換された非芳香族シクロアルキルである。ヘテロシクロアルキル基の例としては、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、（１，４）−ジオキサニル及び（１，３）−ジオキソラニルが挙げられるが、それだけに限定されない。ヘテロシクロアルキルは、任意の環原子（すなわち、複素環の任意の炭素原子又はヘテロ原子）において結合することもできる。一実施形態においては、ヘテロシクロアルキルは、５若しくは６員又は４から８員ヘテロシクロアルキルである。
【００８２】
「アルキル」基は、例えば、１から１２個の炭素原子、１から９個の炭素原子、１から６個の炭素原子、１から４個の炭素原子、又は２から６個の炭素原子を有する、飽和直鎖又は分岐非環状炭化水素である。代表的なアルキル基としては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル及び−ｎ−ヘキシルが挙げられ、分岐アルキルとしては、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソ−ペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチルなどが挙げられる。
【００８３】
「アルケニル」基は、例えば、３から６個の炭素原子、３から４個の炭素原子、又は３個の炭素原子を有する部分不飽和直鎖又は分岐非環状炭化水素である。代表的なアルケニル基としては、アリル、プロペニルなどが挙げられる。
【００８４】
「アルキニル」基は、例えば、３から６個の炭素原子、４から６個の炭素原子、又は３個の炭素原子を有する部分不飽和直鎖又は分岐非環状炭化水素である。代表的なアルキニル基としては、プロピニル、ブチニルなどが挙げられる。
【００８５】
「シクロアルキル」基は、単一の環式環又は複数の縮合若しくは架橋環を有する３から１２個の炭素原子の飽和環式アルキル基である。一部の実施形態においては、シクロアルキル基は、４から１２環員を有し、別の実施形態においては環炭素原子数は、例えば、３から５、３から６、又は３から７の範囲である。かかるシクロアルキル基としては、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどの単一環構造、又はアダマンチルなどの複数若しくは架橋環構造が挙げられる。
【００８６】
「それを必要とする対象」とは、本明細書に記述した任意の方法による治療を必要とするほ乳動物（例えば、ヒト、イヌ、ウマ又はネコ）を指す。一実施形態においては、対象は患者である。
【００８７】
「成人」とは、３０歳を超えるヒトを指す。
４．２  図面の簡単な説明
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】ラットストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルにおいて測定された食物摂取量の変化を示すグラフである。糖尿病ビヒクル群、糖尿病試験化合物治療群及び偽群の食物摂取量の変化を示した。糖尿病試験化合物治療群は、用量６０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物４９を９日間摂取した。治療期間の最初と最後を点線で示した。
【図２】ラットストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルにおいて測定されたグルコースレベルの変化を示すグラフである。糖尿病ビヒクル群、糖尿病試験化合物治療群及び偽群のグルコースレベルの変化を示した。糖尿病試験化合物治療群は、用量６０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物４９を９日間摂取した。治療期間の最初と最後を点線で示した。
【図３】ラットストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルにおいて測定された水分摂取量の変化を示すグラフである。糖尿病ビヒクル群、糖尿病試験化合物治療群及び偽群の水分摂取量の変化を示した。糖尿病試験化合物治療群は、用量６０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物４９を９日間摂取した。治療期間の最初と最後を点線で示した。
【発明を実施するための形態】
【００８９】
４．３  化合物
本明細書に記述したのは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型である。
【００９０】
【化６】
0006445565.tif 000007
【００９１】
式中、Ｚは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｙは、−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）３−ＮＲ９Ｒ１０又は４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−（２−イル若しくは３−イル）であり、
Ｘは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、部分不飽和又は芳香族５又は６員複素環であり、
Ｒ２は、各々独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３又は−ＣＮであり、
Ｒ３は、各々独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシであり、
Ｒ４及びＲ５は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルキルであり、又はＲ４とＲ５は一緒に５から７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただし、
Ｒ４とＲ５の両方がＨであることはなく、
Ｒ４とＲ５の少なくとも一方は独立に、又はＲ４とＲ５によって形成される前記ヘテロシクロアルキル環は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８及び−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される１又は２個の置換基で置換され、
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、
Ｒ７及びＲ８は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、又はＲ７とＲ８は一緒に４から７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ピラゾリル又はピリジニルであり、Ｒ９は、場合によっては、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ１１及び−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される１又は２個の置換基で更に置換され、Ｒ１１とＲ１２は６員ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
Ｒ１０は、Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル、
【００９２】
【化７】
0006445565.tif 000008
【００９３】
、−ＣＯＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、又はＲ９とＲ１０は一緒にピペラジノン若しくは４から８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ１１、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ及び（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換され、
Ｒ１１及びＲ１２は独立に、Ｈ、又は４から８員ヘテロシクロアルキル環で場合によっては置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｍ及びｎは各々独立に１、２、３又は４である。
【００９４】
ある一実施形態においては、式（Ｉ’）の化合物は、
【００９５】
【化８】
0006445565.tif 000009
【００９６】
Ｒ１０がＲ１１、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル、
【００９７】
【化９】
0006445565.tif 000010
【００９８】
、−ＣＯＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、又はＲ９とＲ１０が一緒にピペラジノン若しくは４から８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ１１、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ及び（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換され、又はＲ９とＲ１０が一緒に非置換４から８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環は５員ヘテロアリールと縮合し、
他の置換基がすべて上の段落［００８９］で定義された、化合物である。
【００９９】
ある一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｙが−（ＣＨ２）３−ＮＲ９Ｒ１０である化合物である。
【０１００】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族５又は６員複素環である化合物である。
【０１０１】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１がピリジル又はピリミジニルである化合物である。
【０１０２】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１が、１又は２個の窒素原子と場合によっては１又は２個の硫黄原子とを有する芳香族５員複素環である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１がチアゾリル、イソチアゾリル又はチアジアゾリルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１がチアゾリルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１が１，２，４−チアジアゾル−５−イルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１がチアジアゾル−４−イルである化合物である。
【０１０３】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ２が各々独立に−Ｆ又は−Ｃｌである化合物である。
【０１０４】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｎが１、２又は３である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｎが２である化合物である。
【０１０５】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｚが−Ｏ−である化合物である。
【０１０６】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ３が各々独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ３が−Ｈ又は−Ｃｌである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ３が−Ｃｌである化合物である。
【０１０７】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｍが１、２又は３である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｍが１である化合物である。
【０１０８】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ９が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ９が、場合によっては、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２及び−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の置換基で更に置換された化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ９がメチル又はエチルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ９が−ＣＯＯＨで更に置換された化合物である。
【０１０９】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１０がＨであり、Ｒ９が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ９が−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２で更に置換され、Ｒ１１及びＲ１２が独立にＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ９が−ＣＯＮＨ２で更に置換された化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ９がメチルであり、Ｒ９が−ＣＯＮＨ２で更に置換された化合物である。
【０１１０】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１０が−Ｈ、−ＣＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１０が−Ｈ又は−ＣＯＭｅである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１０が−Ｈである化合物である。
【０１１１】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ９とＲ１０が一緒に４から８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の基で置換された化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ９とＲ１０が一緒に４から８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環が、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の基で置換された化合物である。
【０１１２】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ９とＲ１０が一緒に、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＭｅ、−ＣＨ２−ＣＯＯＥｔ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の基で置換されたピペリジンを形成している化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ９とＲ１０が一緒に、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の基で置換されたピペリジンを形成している化合物である。
【０１１３】
ある一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｙが−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である化合物である。
【０１１４】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族５又は６員複素環である化合物である。
【０１１５】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１がピリジル又はピリミジニルである化合物である。
【０１１６】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１が、１又は２個の窒素原子と場合によっては１又は２個の硫黄原子とを有する芳香族５員複素環である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１がチアゾリル、イソチアゾリル又はチアジアゾリルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１がチアゾリルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１が１，２，４−チアジアゾル−５−イルである化合物である。
【０１１７】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ２が各々独立に−Ｆ又は−Ｃｌである化合物である。
【０１１８】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｎが１、２又は３である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｎが２である化合物である。
【０１１９】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｚが−Ｏ−である化合物である。
【０１２０】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ３が各々独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ３が−Ｈ又は−Ｃｌである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ３が−Ｃｌである化合物である。
【０１２１】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｍが１、２又は３である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｍが１である化合物である。
【０１２２】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｘが５又は６員ヘテロアリールである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｘがピリジル又はピリミジニルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｘがピリジルである化合物である。
【０１２３】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が（Ｃ１〜Ｃ９）アルキルである化合物である。
【０１２４】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ５が、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６及び−ＣＯＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されたメチル又はエチルである化合物である。
【０１２５】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物である。
【０１２６】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ５が、−ＣＯ２Ｈで置換されたメチル又はエチルである化合物である。
【０１２７】
ある一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｙが４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−（２−イル又は３−イル）である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｙが４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルである化合物である。
【０１２８】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族５又は６員複素環である化合物である。
【０１２９】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１がピリジル又はピリミジニルである化合物である。
【０１３０】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１が、１又は２個の窒素原子と場合によっては１又は２個の硫黄原子とを有する芳香族５員複素環である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１がチアゾリル、イソチアゾリル又はチアジアゾリルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１がチアゾリルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１が１，２，４−チアジアゾル−５−イルである化合物である。
【０１３１】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ２が各々独立に−Ｆ又は−Ｃｌである化合物である。
【０１３２】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｎが１、２又は３である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｎが２である化合物である。
【０１３３】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｚが−Ｏ−である化合物である。
【０１３４】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ３が各々独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ３が−Ｈ又は−Ｃｌである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ３が−Ｃｌである化合物である。
【０１３５】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｍが１、２又は３である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、ｍが１である化合物である。
【０１３６】
ある一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、該化合物が、表１の化合物からなる群から選択される、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型である、化合物である。
【０１３７】
【表１−１】
0006445565.tif 000011
【表１−２】
0006445565.tif 000012
【表１−３】
0006445565.tif 000013
【表１−４】
0006445565.tif 000014
【表１−５】
0006445565.tif 000015
【表１−６】
0006445565.tif 000016
【表１−７】
0006445565.tif 000017
【０１３８】
ある一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、該化合物が、表２の化合物からなる群から選択される、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型である、化合物である。
【０１３９】
【表２】
0006445565.tif 000018
【０１４０】
ある一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、該化合物が、表３の化合物からなる群から選択される、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型である、化合物である。
【０１４１】
【表３−１】
0006445565.tif 000019
【表３−２】
0006445565.tif 000020
【表３−３】
0006445565.tif 000021
【表３−４】
0006445565.tif 000022
【表３−５】
0006445565.tif 000023
【表３−６】
0006445565.tif 000024
【０１４２】
本開示では（Ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｏｐｏｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｉｓ  ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ）、表１、表２及び表３は、特定の構造を特定の名称と明確に関連付けるのに役立つ。特定の名称を本開示又は請求項で列挙するときはいつでも、特定の名称と関連する化学構造は、表１、表２又は表３に明示した構造とする。
【０１４３】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、該化合物が、
２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）酢酸、
３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、若しくは
３−（（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型
である化合物である。
【０１４４】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、該化合物が、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（（ペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）酢酸、若しくは
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸、
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型
である化合物である。
【０１４５】
特定の一実施形態においては、式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、該化合物が、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロピル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸、若しくは
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型
である化合物である。
【０１４６】
本明細書に更に記述したのは、式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型である。
【０１４７】
【化１０】
0006445565.tif 000025
【０１４８】
式中、Ｚは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｒ１は、部分不飽和又は芳香族５又は６員複素環であり、
Ｒ２は各々独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３又は−ＣＮであり、
Ｒ３は各々独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシであり、
Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ピラゾリル又はピリジニルであり、Ｒ９は、場合によっては、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ１１及び−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される１又は２個の置換基で更に置換され、Ｒ１１とＲ１２は６員ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
Ｒ１０は、Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル、
【０１４９】
【化１１】
0006445565.tif 000026
【０１５０】
、−ＣＯＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、又はＲ９とＲ１０が一緒にピペラジノン若しくは４から８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ１１、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ及び（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換され、
Ｒ１１及びＲ１２が独立に、Ｈ、又は４から８員ヘテロシクロアルキル環で場合によっては置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｍ及びｎが各々独立に１、２、３又は４である。
【０１５１】
ある一実施形態においては、式（Ｉ’）の化合物は、
【０１５２】
【化１２】
0006445565.tif 000027
【０１５３】
Ｒ１０がＲ１１、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル、
【０１５４】
【化１３】
0006445565.tif 000028
【０１５５】
、−ＣＯＯ−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、又はＲ９とＲ１０が一緒にピペラジノン若しくは４から８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ１１、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ１１、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ及び（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシからなる群から選択される１又は２個の置換基で置換され、又はＲ９とＲ１０が一緒に非置換４から８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環は５員ヘテロアリールと縮合し、
他の置換基がすべて上の段落［０１４６］で定義された、化合物である。
【０１５６】
特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ１が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族５又は６員複素環である化合物である。
【０１５７】
特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ１がピリジル又はピリミジニルである化合物である。
【０１５８】
特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ１が、１又は２個の窒素原子と場合によっては１又は２個の硫黄原子とを有する芳香族５員複素環である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリル、イソチアゾリル又はチアジアゾリルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ１が１，２，４−チアジアゾル−５−イルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ１がチアジアゾル−４−イルである化合物である。
【０１５９】
特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ２が各々独立に−Ｆ又は−Ｃｌである化合物である。
【０１６０】
特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、ｎが１、２又は３である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、ｎが２である化合物である。
【０１６１】
特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｚが−Ｏ−である化合物である。
【０１６２】
特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ３が各々独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ３が−Ｈ又は−Ｃｌである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ３が−Ｃｌである化合物である。
【０１６３】
特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、ｍが１、２又は３である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、ｍが１である化合物である。
【０１６４】
特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ９が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ９が、場合によっては、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２及び−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の置換基で更に置換された化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ９がメチル又はエチルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ９が−ＣＯＯＨで更に置換された化合物である。
【０１６５】
特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ１０がＨであり、Ｒ９が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ９が−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２で更に置換され、Ｒ１１及びＲ１２が独立にＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ９が−ＣＯＮＨ２で更に置換された化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ９がメチルであり、Ｒ９が−ＣＯＮＨ２で更に置換された化合物である。
【０１６６】
特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ１０が−Ｈ、−ＣＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ１０が−Ｈ又は−ＣＯＭｅである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ１０が−Ｈである化合物である。
【０１６７】
特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ９とＲ１０が一緒に４から８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環が、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の基で置換された化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ９とＲ１０が一緒に４から８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環が、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の基で置換された化合物である。
【０１６８】
特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ９とＲ１０が一緒に、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＭｅ、−ＣＨ２−ＣＯＯＥｔ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の基で置換されたピペリジンを形成している化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、Ｒ９とＲ１０が一緒に、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ及び−ＮＨ２からなる群から選択される１又は２個の基で置換されたピペリジンを形成している化合物である。
【０１６９】
特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
３−（（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
１−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
４−アミノ−１−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸、
２−アミノ−４−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）ブタン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
１−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）ピペリジン−３−カルボン酸、
２−（（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−シアノ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
メチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセタート、
３−（（３−（２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）−５−フルオロフェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパンアミド、
２−（Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アセトアミド）酢酸、
２−（１−（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）ピペリジン−４−イル）酢酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１−（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（エトキシカルボニル）アミノ）酢酸、
エチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセタート、及び
４−（２−（３−（（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）アミノ）プロピル）−４−クロロフェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
からなる群から選択される、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型である。
【０１７０】
特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、
エチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（メチル）アミノ）アセタート、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（（１−（イソブチリルオキシ）エトキシ）カルボニル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（（（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）酢酸、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（３−オキソピペラジン−１−イル）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、及び
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（（３−モルホリノ−３−オキソプロピル）アミノ）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
を含む群から選択される、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型である。
【０１７１】
特定の一実施形態においては、式（Ｉａ）又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（２−（３−（（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）アミノ）プロピル）−４−クロロフェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（メチル）アミノ）酢酸、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
イソペンチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセタート、
イソプロピル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセタート、
メチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（メチル）アミノ）アセタート、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（（ペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−（（３−（２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸、
２−（アリル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド、
２−（ブタ−２−イン−１−イル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロピル）アミノ）酢酸、
３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）プロパン酸、
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸、
エチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（メチル）アミノ）アセタート、及び
２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド
を含む群から選択される、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型である。
【０１７２】
本明細書に記述したのは、式（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型である。
【０１７３】
【化１４】
0006445565.tif 000029
【０１７４】
式中、Ｚは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｘは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール又は５若しくは６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、部分不飽和又は芳香族５又は６員複素環であり、
Ｒ２は各々独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３又は−ＣＮであり、
Ｒ３は各々独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシであり、
Ｒ４及びＲ５は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルキルであり、又はＲ４とＲ５は一緒に５から７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただし、
Ｒ４とＲ５の両方がＨであることはなく、
Ｒ４とＲ５の少なくとも一方は独立に、又はＲ４とＲ５によって形成される前記ヘテロシクロアルキル環は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８及び−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される１又は２個の置換基で置換され、
Ｒ６は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、
Ｒ７及びＲ８は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、又はＲ７とＲ８は一緒に４から７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
ｍ及びｎは各々独立に１、２、３又は４である。
【０１７５】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族５又は６員複素環である化合物である。
【０１７６】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１がピリジル又はピリミジニルである化合物である。
【０１７７】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１が、１又は２個の窒素原子と場合によっては１又は２個の硫黄原子とを有する芳香族５員複素環である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリル、イソチアゾリル又はチアジアゾリルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１が１，２，４−チアジアゾル−５−イルである化合物である。
【０１７８】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ２が各々独立に−Ｆ又は−Ｃｌである化合物である。
【０１７９】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、ｎが１、２又は３である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、ｎが２である化合物である。
【０１８０】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｚが−Ｏ−である化合物である。
【０１８１】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ３が各々独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ３が−Ｈ又は−Ｃｌである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ３が−Ｃｌである化合物である。
【０１８２】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、ｍが１、２又は３である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、ｍが１である化合物である。
【０１８３】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｘが５又は６員ヘテロアリールである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｘがピリジル又はピリミジニルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｘがピリジルである化合物である。
【０１８４】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が（Ｃ１〜Ｃ９）アルキルである化合物である。
【０１８５】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ５が、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６及び−ＣＯＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されたメチル又はエチルである化合物である。
【０１８６】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物である。
【０１８７】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ５が、−ＣＯ２Ｈで置換されたメチル又はエチルである化合物である。
【０１８８】
本明細書に記述したのは、式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型である。
【０１８９】
【化１５】
0006445565.tif 000030
【０１９０】
式中、Ｚは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｒ１は、部分不飽和又は芳香族５又は６員複素環であり、
Ｒ２は各々独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３又は−ＣＮであり、
Ｒ３は各々独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシであり、
Ｒ４及びＲ５は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ９）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルキルであり、又はＲ４とＲ５が一緒に５から７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただし、
Ｒ４とＲ５の両方がＨであることはなく、
Ｒ４とＲ５の少なくとも一方は独立に、又はＲ４とＲ５によって形成される前記ヘテロシクロアルキル環は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８及び−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される１又は２個の置換基で置換され、
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、
Ｒ７及びＲ８は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルであり、又はＲ７とＲ８は一緒に４から７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
ｍ及びｎは各々独立に１、２、３又は４である。
【０１９１】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ１が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族５又は６員複素環である化合物である。
【０１９２】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ１がピリジル又はピリミジニルである化合物である。
【０１９３】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ１が、１又は２個の窒素原子と場合によっては１又は２個の硫黄原子とを有する芳香族５員複素環である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリル、イソチアゾリル又はチアジアゾリルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ１が１，２，４−チアジアゾル−５−イルである化合物である。
【０１９４】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ２が各々独立に−Ｆ又は−Ｃｌである化合物である。
【０１９５】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、ｎが１、２又は３である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、ｎが２である化合物である。
【０１９６】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｚが−Ｏ−である化合物である。
【０１９７】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ３が各々独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が−Ｈ又は−Ｃｌである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ３が−Ｃｌである化合物である。
【０１９８】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、ｍが１、２又は３である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、ｍが１である化合物である。
【０１９９】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｘが５又は６員ヘテロアリールである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｘがピリジル又はピリミジニルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｘがピリジルである化合物である。
【０２００】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が（Ｃ１〜Ｃ９）アルキルである化合物である。
【０２０１】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ５が、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６及び−ＣＯＮＲ７Ｒ８からなる群から選択される１又は２個の置換基で置換されたメチル又はエチルである化合物である。
【０２０２】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物である。
【０２０３】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ５が、−ＣＯ２Ｈで置換されたメチル又はエチルである化合物である。
【０２０４】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物は、
３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）酢酸、
５−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）ペンタン酸、
４−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）ブタン酸、
２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
（Ｒ）−２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
（Ｓ）−２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、
３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−シアノフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸、及び
３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
からなる群から選択される、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型である。
【０２０５】
本明細書に記述したのは、式（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型である。
【０２０６】
【化１６】
0006445565.tif 000031
【０２０７】
式中、Ｙは、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−（２−イル又は３−イル）であり、
Ｚは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｒ１は、部分不飽和又は芳香族５又は６員複素環であり、
Ｒ２は、各々独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３又は−ＣＮであり、
Ｒ３は各々独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシであり、
ｍ及びｎは各々独立に１、２、３又は４である。
【０２０８】
ある一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｙが４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−（２−イル又は３−イル）である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｙが４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルである化合物である。
【０２０９】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ１が、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族５又は６員複素環である化合物である。
【０２１０】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ１がピリジル又はピリミジニルである化合物である。
【０２１１】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ１が、１又は２個の窒素原子と場合によっては１又は２個の硫黄原子とを有する芳香族５員複素環である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリル、イソチアゾリル又はチアジアゾリルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ１がチアゾリルである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ１が１，２，４−チアジアゾル−５−イルである化合物である。
【０２１２】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ２が各々独立に−Ｆ又は−Ｃｌである化合物である。
【０２１３】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、ｎが１、２又は３である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、ｎが２である化合物である。
【０２１４】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｚが−Ｏ−である化合物である。
【０２１５】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ３が各々独立に−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ３が−Ｈ又は−Ｃｌである化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ３が−Ｃｌである化合物である。
【０２１６】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、ｍが１、２又は３である化合物である。特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、ｍが１である化合物である。
【０２１７】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型である。
【０２１８】
特定の一実施形態においては、式（Ｉｄ）の化合物は、
５−クロロ−２−フルオロ−４−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、若しくは
５−クロロ−２−フルオロ−４−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
又はその薬学的に許容される塩、又はその立体異性型若しくは互変異性型である。
【０２１９】
本明細書に記載の化合物は、１個以上の原子における不自然な割合の原子同位体を含み得ることにも留意されたい。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、硫黄３５（３５Ｓ）、炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識することができ、又は重水素（２Ｈ）、炭素１３（１３Ｃ）、窒素１５（１５Ｎ）などの同位体が濃縮されていてもよい。本明細書では「アイソトポログ（同位体置換体）」は、同位体濃縮化合物である。「同位体が濃縮された」という用語は、その原子の天然同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体が濃縮された」とは、その原子の天然同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも１個の原子を含む化合物を指すこともある。「同位体組成」という用語は、所与の原子に対して存在する各同位体の量を指す。放射性標識化合物及び同位体濃縮化合物は、治療薬、例えば、癌及び炎症治療薬、研究試薬、例えば、結合アッセイ試薬、並びに診断薬、例えば、体内造影剤として有用である。本明細書に記載の化合物の同位体変種はすべて、放射性であろうとなかろうと、本明細書に記載の実施形態の範囲に包含されるものとする。一部の実施形態においては、化合物のアイソトポログが存在し、例えば、アイソトポログは、重水素、炭素１３又は窒素１５が濃縮された化合物である。
【０２２０】
ある実施形態においては、本明細書に記載の化合物は、電位開口型ナトリウムイオンチャネルなどのナトリウムイオンチャネルの活性を調節する。より具体的な実施形態においては、かかる電位開口型ナトリウムイオンチャネルはＮａＶ１．７である（そのアルファサブユニットは、ヒト遺伝子ＳＣＮ９Ａによってコードされている）。
【０２２１】
ある実施形態においては、本明細書に記載の化合物は、該化合物の非存在下の活性化チャネルに比べて、ＮａＶ１．７を通るナトリウムイオン束を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％若しくは１００％だけ、又は列挙した割合のうち任意の間の範囲（例えば、１０〜２０％、１０〜３０％、１０〜４０％、２０〜３０％、又は２０〜４０％）だけ減少させる。
【０２２２】
ある実施形態においては、本明細書に記載の化合物は、該化合物の非存在下のチャネルに比べて、チャネルが活性化するのに少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％若しくは１００％だけ、又は列挙した割合のうち任意の間の範囲（例えば、１０〜２０％、１０〜３０％、１０〜４０％、２０〜３０％、又は２０〜４０％）だけ高い膜電位の変化を必要とするように、膜電位の変化に対するＮａＶ１．７の反応の感度を低下させる。
【０２２３】
ある実施形態においては、本明細書に記載の化合物は、以下の状態、すなわち静止（閉口）、活性（開口）又は不活性（ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ）（閉口）の１つ以上において、電位開口型ナトリウムイオンチャネル、例えば、ＮａＶ１．７に影響を及ぼす。ある実施形態においては、本明細書に記載の化合物は、電位開口型ナトリウムイオンチャネル、例えば、ＮａＶ１．７の活性化、不活性化又は脱不活性化（ｄｅｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）に影響を及ぼす。
【０２２４】
ある実施形態においては、本明細書に記載の化合物は、ＮａＶ１．７を特異的に調節する。すなわち、該化合物は、他の電位開口型ナトリウムイオンチャネル（ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．８及び／又はＮａＶ１．９など）よりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２５０％、５００％、７５０％若しくは１０００％高い程度に、又は他の電位開口型ナトリウムチャネルよりも列挙した割合のうち任意の間のより高い程度に（例えば、１０〜２０％、１０〜３０％、１０〜４０％、２０〜３０％若しくは２０〜４０％）、ＮａＶ１．７を調節する。
【０２２５】
ある実施形態においては、本明細書に記載の化合物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．８及びＮａＶ１．９のうち１つ又はすべてに結合するよりも少なくとも５倍、１０倍、５０倍、１００倍、５００倍又は１０００倍高い親和性でＮａＶ１．７に結合する。ある実施形態においては、本明細書に記載の化合物は、不活性（閉口）状態のＮａＶ１．７に、他の状態、すなわち、非活性（ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ）（閉口）や活性（開口）のＮａＶ１．７よりも少なくとも５倍、１０倍、５０倍、１００倍、５００倍又は１０００倍高い親和性で結合する。
【０２２６】
当業者に知られている任意のアッセイを使用して、電位開口型ナトリウムイオンチャネルに対する本明細書に記載の化合物の効果を試験することができる。ある実施形態においては、細胞培養アッセイが使用され、電位開口型ナトリウムイオンチャネルが培養細胞中で組換え発現される。ある種のより具体的な実施形態においては、電位開口型ナトリウムイオンチャネルのアルファサブユニットが発現されるが、アクセサリータンパク質は同じ細胞中で組換え発現されない。特定の一実施形態においては、ＳＣＮ９Ａ及びＳＣＮ９Ｂ１及びＳＣＮ９Ｂ２が、同じ細胞中で同時発現される。別の実施形態においては、電位開口型ナトリウムイオンチャネルのアルファサブユニットが発現され、少なくとも１種のアクセサリータンパク質（例えば、ベータサブユニット）が同じ細胞中で同時発現される。
【０２２７】
ある実施形態においては、ＦＤＳＳ膜電位アッセイを使用して、電位開口型ナトリウムイオンチャネルの活性を試験することができる（下記「ＦＤＳＳ膜電位インビトロアッセイ」と題する章を参照されたい）。別の実施形態においては、電位開口型ナトリウムイオンチャネルを流れる電流をパッチクランプ法によって試験する（下記「Ｐａｔｃｈｌｉｎｅｒ電気生理学的インビトロアッセイ」と題する章を参照されたい）。
【０２２８】
４．４  化合物製造方法
式（Ｉａ）の化合物又は式（Ｉ’ａ）の化合物は、合成スキーム１に従って合成することができる。Ｒ３置換２−ヒドロキシベンズアルデヒド又は２−メルカプトベンズアルデヒドは、ホーナー−ワズワース−エモンズ（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ）（「ＨＷＥ」）条件下でホルミルメチレン−トリフェニルホスホランと反応して、α，β−不飽和アルデヒド、中間体Ａを生成する。中間体Ａは、還元的アミノ化条件下で、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを用いて、ＨＮＲ９Ｒ１０と反応して、中間体Ｂを生成する。次いで、中間体Ｂは、例えば、炭素担持パラジウムなどの金属触媒の存在下で水素によって還元されて中間体Ｃを生成する。中間体Ｃは、フルオロ置換フェニルスルホンアミドと反応して中間体Ｄを生成する。スルホンアミド窒素は、場合によっては、炭酸カリウムなどの塩基の存在下でｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「ＢＯＣ」）、２，４−ジメトキシベンジルなどの基（「ＰＧ」）によって保護される。例えば塩酸を用いて、中間体Ｄのスルホンアミド基を脱保護して、式（Ｉａ）の化合物又は式（Ｉ’ａ）の化合物を得る。
【０２２９】
【化１７】
0006445565.tif 000032
【０２３０】
式（Ｉｂ）の化合物は、合成スキーム２に従って調製することができる。Ｒ３置換２−ヒドロキシ−ボロン酸又は２−メルカプト−ボロン酸とＸの誘導体の鈴木カップリングによって、中間体Ｅを生成する。Ｘは、例えば、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又は４−ハロ−ピコリノニトリル、４−ハロ−ピコリン酸エステル（例えば、ピコリン酸メチル）などの５若しくは６員ヘテロアリールであり、ハロ置換基は、例えば、クロロ又はブロモ置換基である。中間体Ｅは、水酸化カリウムなどの塩基と反応して、中間体Ｆを生成する。中間体Ｆは、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（「ＥＤＣ」）及び１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（「ＨＯＢｔ」）を用いて、ＮＨＲ４Ｒ５と反応して、アミド中間体Ｇを形成する。中間体Ｇは、フルオロ置換フェニルスルホンアミドと反応して中間体Ｈを生成する。スルホンアミド窒素は、場合によっては、炭酸カリウムなどの塩基の存在下でＢＯＣ、２，４−ジメトキシベンジルなどの基によって保護される。例えば塩酸を用いて、中間体Ｈのスルホンアミド基を脱保護して、式（Ｉｂ）の化合物を得る。
【０２３１】
【化１８】
0006445565.tif 000033
【０２３２】
式（Ｉｃ）の化合物は、合成スキーム３に従って調製することができる。Ｒ３置換２−ヒドロキシ−ボロン酸又は２−メルカプト−ボロン酸と４−ハロ−ピコリノニトリル、４−ハロ−ピコリン酸エステル（例えば、ピコリン酸メチル）などのピリジン誘導体の鈴木カップリングによって、中間体Ｉを生成する。ハロ置換基は、例えば、クロロ又はブロモ置換基である。中間体Ｉは、水酸化カリウムなどの塩基と反応して、中間体Ｊを生成する。中間体Ｊは、例えばＥＤＣ及びＨＯＢｔを用いて、ＮＨＲ４Ｒ５と反応してアミド中間体Ｋを形成する。中間体Ｋは、フルオロ置換フェニルスルホンアミドと反応して中間体Ｌを生成する。スルホンアミド窒素は、場合によっては、炭酸カリウムなどの塩基の存在下でＢＯＣ、２，４−ジメトキシベンジルなどの基によって保護される。例えば塩酸を用いて、中間体Ｌのスルホンアミド基を脱保護して、式（Ｉｃ）の化合物を得る。
【０２３３】
【化１９】
0006445565.tif 000034
【０２３４】
式（Ｉｄ）の化合物は、合成スキーム４に従って調製することができる。メチルで保護されたヒドロキシ基、すなわち−ＯＭｅ基などの保護されたヒドロキシ又はチオール基を有するフェニルアセトニトリル誘導体Ｍを、例えば、Ｎａ／ギ酸エチル又はＮａＯＥｔ／ギ酸エチルを用いてホルミル化して、中間体Ｎを得る。中間体Ｎはヒドラジンと反応して、中間体Ｏを生成する。中間体Ｏは、塩基性条件下で、例えば、ＮａＨ又はＣｓ２ＣＯ３の存在下で、１，３−ジブロモプロパンなどのジハロアルカンと反応して、中間体Ｐを生成する。中間体Ｐは、例えば、メチルで保護されたヒドロキシ基をＢＢｒ３と反応させることによって、フェノール又はチオールを脱保護後、スキーム１、スキーム２又はスキーム３に記述したのと同じ合成順序を経て、式（Ｉｄ）の化合物である化合物Ｓを生成することができる。さらに、脱保護され、本段落で記述し、言及した手順に供されて、式（Ｉｄ）の化合物を生成する中間体Ｗは、以下のように得ることができる。すなわち、中間体Ｔを鈴木条件下で塩基及びパラジウム触媒の存在下に中間体Ｕ又はＵ’と反応させて、中間体Ｖを得る。中間体Ｕ又はＵ’のＲは、ニトロ基又は適切に保護されたアミノ基である。中間体Ｖを、酢酸中の亜鉛、水素とラネーニッケルなど、ニトロ基をアミノ基に還元する条件、又は窒素を脱保護してアミノ基を遊離させる条件に供して、中間体Ｗを得る。
【０２３５】
【化２０】
0006445565.tif 000035
【０２３６】
４．５  使用方法
４．５．１  とう痛
本明細書に記述したのは、それを必要とする対象におけるとう痛を治療又は予防する方法であって、本明細書に記載の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉａ）の化合物、式（Ｉ’ａ）の化合物、式（Ｉｂ）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、式（Ｉｄ）の化合物、表１、表２又は表３に記載の化合物）、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくは互変異性型をかかる治療又は予防を必要とする対象に投与するステップを含む方法である。
【０２３７】
本明細書に記述したのは、それを必要とする対象におけるとう痛の発生を遅延させる方法であって、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくは互変異性型をかかる治療又は予防を必要とする対象に投与するステップを含む方法である。
【０２３８】
一実施形態においては、とう痛の発生を１０分、３０分、６０分、２時間、５時間、１０時間、２４時間、２日、５日、１０日、２０日、１か月、３か月、５か月、６か月、１年又は治療期間及びそれ以上遅延させる。一実施形態においては、本明細書に記載の化合物を遅延期間中は対象に投与しない。
【０２３９】
本明細書に記述したのは、とう痛を管理する方法、又はとう痛の再発頻度を減少させる方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくは互変異性型を投与するステップを含む方法である。
【０２４０】
本明細書に記述したのは、神経因性とう痛を治療する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくは互変異性型を投与するステップを含む方法である。
【０２４１】
本明細書に記述したのは、電位開口型ナトリウムチャネル阻害剤としての化合物の使用を含む、とう痛を治療する方法である。特定の一実施形態においては、この方法は、とう痛が神経障害性、侵害受容性又は炎症性とう痛である方法である。特定の一実施形態においては、この方法は、電位開口型ナトリウムチャネルがＮａＶ１．７である方法である。
【０２４２】
本明細書に記述したのは、ＮａＶ１．７機能不全関連障害を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくは互変異性型を投与するステップを含む方法である。
【０２４３】
本明細書に記述したのは、対象におけるとう痛の予防又は治療方法であって、かかる予防又は治療を必要とする対象に治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくは互変異性型を投与するステップを含む方法である。特定の一実施形態においては、この方法は、治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくは互変異性型が対象におけるとう痛を軽減するのに有効であり、該化合物が、用量０．１ｍｇ／ｋｇから１，０００ｍｇ／ｋｇ、用量０．５ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ、用量１ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ、又は用量５ｍｇ／ｋｇで、（第１相若しくは第２相又はその両方の）ホルマリンアッセイ（５．１．２章参照）におけるとう痛反応を軽減する方法である。ある実施形態においては、本明細書に記述した化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくは互変異性型は、ビヒクル対照に比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％若しくは１００％、又は列挙した割合のうち任意の間の範囲（例えば、１０〜２０％、１０〜３０％、１０〜４０％、２０〜３０％、又は２０〜４０％）だけ、（第１相若しくは第２相又はその両方の）ホルマリンアッセイにおけるとう痛反応を軽減する。特定の一実施形態においては、この方法は、とう痛が、身体的外傷（例えば、手術痛若しくは歯痛を含めた皮膚の切り傷若しくは挫傷、又は化学熱傷若しくは熱傷）に起因するとう痛、骨関節炎、リウマチ様関節炎若しくは腱炎などの侵害受容性とう痛；筋筋膜性とう痛；発作、糖尿病性神経障害、梅毒性神経障害、帯状ほう疹後神経痛、三叉神経痛、線維筋痛、薬物によって医原的に誘発される有痛性神経障害に付随するとう痛などの神経因性とう痛；又は混合とう痛（例えば、侵害受容性と神経障害性の両方のとう痛）；内臓痛；頭痛（例えば、片頭痛）；ＣＲＰＳ；ＣＲＰＳタイプＩ；ＣＲＰＳタイプＩＩ；ＲＳＤ；反射性神経血管性ジストロフィー；反射性ジストロフィー；交感神経依存性とう痛症候群；灼熱痛；骨のズーデック萎縮；とう痛性ジストロフィー；肩手症候群；外傷後ジストロフィー；自律神経機能障害；自己免疫関連性とう痛；炎症関連性とう痛；癌関連とう痛；幻肢痛；慢性疲労症候群；術後痛；脊髄損傷痛；中枢性卒中後痛；神経根障害；皮膚への温度、軽触若しくは色変化に対する感受性（異痛症）；体温上昇若しくは体温下降状態由来のとう痛；及び他の有痛性状態（例えば、糖尿病性神経障害、梅毒性神経障害、帯状ほう疹後神経痛、三叉神経痛）；慢性痛；急性痛、神経腫由来のとう痛、小径線維神経痛、ＩＥＭ、レイノー病などのチャネル病に付随するとう痛若しくはかゆみ；又はアレルギー性のかゆみなどの様々な起源のかゆみである、方法である。
【０２４４】
特定の一実施形態においては、この方法は、遺伝性赤筋痛、小径線維神経障害、レイノー現象、ＣＲＰＳ；ＣＲＰＳタイプＩ；ＣＲＰＳタイプＩＩ；ＲＳＤ；反射性神経血管性ジストロフィー；反射性ジストロフィー、灼熱痛、片頭痛；肩手症候群、皮膚への温度、軽触若しくは色変化に対する感受性、体温上昇若しくは体温下降状態、多汗症、起立性低血圧、血管迷走神経症候群、他の自律神経障害などのナトリウム依存性（ｓｏｄｉｕｍ  ｇａｔｅｄ）チャネル機能不全、並びに関連する感覚障害及び／又は自律神経系障害に付随する、又は潜在的に付随する症候群及び疾患を治療、回復、緩和及び／又は治癒させる方法である。
【０２４５】
本明細書に記述したのは、電位開口型ナトリウムチャネルの活性を調節する方法であって、電位開口型ナトリウムチャネルを発現する細胞を化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくは互変異性型と接触させるステップを含む方法である。特定の一実施形態においては、この方法は、電位開口型ナトリウムチャネルがＮａＶ１．７である方法である。特定の一実施形態においては、この方法は、電位開口型ナトリウムチャネルを阻害する方法である。
【０２４６】
ある実施形態においては、本明細書に記載の化合物は、ＮａＶ１．７などの電位開口型ナトリウムイオンチャネルのアルファサブユニットをコードする遺伝子における機能獲得型変異を有する患者集団に投与される。
【０２４７】
ある実施形態においては、本明細書に記載の化合物は、紅痛症、原発性紅痛症、発作性激痛症（ＰＥＰＤ：ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ  ｅｘｔｒｅｍｅ  ｐａｉｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）又はＮａＶ１．７関連線維筋痛と診断された患者集団に投与される。
【０２４８】
ある実施形態においては、本明細書に記述したのは、患者におけるとう痛を治療又は予防する方法であって、薬学的に有効な量の本明細書に記載の化合物を患者に投与するステップを含み、投与ステップによって痛覚が軽減又は防止され、投与ステップによって非侵害性触覚的機械刺激（ｎｏｎ−ｎｏｘｉｏｕｓ  ｔａｃｔｉｌｅ  ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｓｔｉｍｕｌｉ）の感覚が最大で１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、最大で５０％低減する、又は低減しない、方法である。ある具体的実施形態においては、非侵害性触覚的機械刺激の感覚の程度は、フォンフレイ（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ）アッセイによって測定される。
【０２４９】
ある実施形態においては、本明細書に記述したのは、患者におけるとう痛を治療又は予防する方法であって、薬学的に有効な量の本明細書に記載の化合物を患者に投与するステップを含み、投与ステップによって痛覚が軽減又は防止され、投与ステップによって運動機能が最大で１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、最大で５０％低減する、又は低減しない、方法である。ある具体的実施形態においては、運動機能の程度は、フットフォルト試験によって測定される。
【０２５０】
ある実施形態においては、本明細書に記述したのは、患者における異痛症を治療又は予防する方法であって、薬学的に有効な量の本明細書に記載の化合物を患者に投与するステップを含み、投与ステップによって痛覚が軽減又は防止し、投与ステップによって運動機能が最大で１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、最大で５０％低減する、又は低減しない、方法である。ある具体的実施形態においては、異痛症は、熱傷又は他の組織損傷に起因する。
【０２５１】
ある実施形態においては、本明細書に記述したのは、患者における組織損傷に起因するとう痛を治療又は予防する方法であって、薬学的に有効な量の本明細書に記載の化合物を患者に投与するステップを含み、投与ステップによって、組織傷害部位における投与化合物が、患者の残りの部分における濃度の少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％濃縮される、方法である。
【０２５２】
ある実施形態においては、本明細書に記載の方法に使用される本明細書に記載の化合物は、ホルマリン試験（５．１．２章参照）第１相におけるとう痛反応を少なくとも約１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、又は上記割合のうち任意の２つの組合せに由来する任意の範囲、例えば、少なくとも約１０％から約２０％、少なくとも約１５％から約８０％軽減／阻止する化合物である。
【０２５３】
ある実施形態においては、本明細書に記載の方法に使用される本明細書に記載の化合物は、ホルマリン試験（５．１．２章参照）第２相におけるとう痛反応を少なくとも約１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、又は上記割合のうち任意の２つの組合せに由来する任意の範囲、例えば、少なくとも約１０％から約２０％、少なくとも約１５％から約８０％軽減／阻止する化合物である。
【０２５４】
ある実施形態においては、本明細書に記載の方法に使用される本明細書に記載の化合物は、部分的坐骨神経結さつ（「ＰＳＮＬ：Ｐａｒｔｉａｌ  Ｓｃｉａｔｉｃ  Ｎｅｒｖｅ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ」）モデル、ストレプトゾトシン（「ＳＴＺ」）誘発糖尿病性神経障害モデル（５．１．２章参照）などの適切な動物モデルを用いた足底試験において少なくとも約１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、又は上記割合のうち任意の２つの組合せに由来する任意の範囲、例えば、少なくとも約１０％から約２０％、少なくとも約１５％から約８０％の回復を示す化合物である。
【０２５５】
ある実施形態においては、本明細書に記載の方法に使用される本明細書に記載の化合物は、部分的坐骨神経結さつ（「ＰＳＮＬ：Ｐａｒｔｉａｌ  Ｓｃｉａｔｉｃ  Ｎｅｒｖｅ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ」）モデル、ストレプトゾトシン（「ＳＴＺ」）誘発糖尿病性神経障害モデル（５．１．２章参照）などの適切な動物モデルを用いた足圧試験において少なくとも約１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、又は上記割合のうち任意の２つの組合せに由来する任意の範囲、例えば、少なくとも約１０％から約２０％、少なくとも約１５％から約８０％の回復を示す化合物である。
【０２５６】
ある実施形態においては、本明細書に記載の方法に使用される本明細書に記載の化合物は、部分的坐骨神経結さつ（「ＰＳＮＬ：Ｐａｒｔｉａｌ  Ｓｃｉａｔｉｃ  Ｎｅｒｖｅ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ」）モデル、ストレプトゾトシン（「ＳＴＺ」）誘発糖尿病性神経障害モデル（５．１．２章参照）などの適切な動物モデルを用いたフォンフレイ試験（接触性アロディニア）において少なくとも約１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、又は上記割合のうち任意の２つの組合せに由来する任意の範囲、例えば、少なくとも約１０％から約２０％、少なくとも約１５％から約８０％の回復を示す化合物である。
【０２５７】
ある実施形態においては、本明細書に記載の方法に使用される本明細書に記載の化合物は、部分的坐骨神経結さつ（「ＰＳＮＬ：Ｐａｒｔｉａｌ  Ｓｃｉａｔｉｃ  Ｎｅｒｖｅ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ」）モデル、ストレプトゾトシン（「ＳＴＺ」）誘発糖尿病性神経障害モデル（５．１．２章参照）などの適切な動物モデルを用いた荷重負荷試験において少なくとも約１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、又は上記割合のうち任意の２つの組合せに由来する任意の範囲、例えば、少なくとも約１０％から約２０％、少なくとも約１５％から約８０％の回復を示す化合物である。
【０２５８】
ある実施形態においては、本明細書に記載の方法に使用される本明細書に記載の化合物は、とう痛苦悶モデル（炎症性腹痛）（５．１．２章参照）におけるとう痛を少なくとも約１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、又は上記割合のうち任意の２つの組合せに由来する任意の範囲、例えば、少なくとも約１０％から約２０％、少なくとも約１５％から約８０％軽減する化合物である。
【０２５９】
ある実施形態においては、本明細書に記載の方法に使用される本明細書に記載の化合物は、かゆみ／掻よう（Ｐｕｒｉｔｉｓ）モデル（５．１．２章参照）におけるかゆみ又はひっかきを少なくとも約１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、又は上記割合のうち任意の２つの組合せに由来する任意の範囲、例えば、少なくとも約１０％から約２０％、少なくとも約１５％から約８０％軽減する化合物である。
【０２６０】
ある実施形態においては、本明細書に記載の方法に使用される本明細書に記載の化合物は、動物の非糖尿病偽群に比べて、糖尿病動物の食物摂取量、グルコースレベル及び水分摂取量の１つ以上を少なくとも約１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、又は上記割合のうち任意の２つの組合せに由来する任意の範囲、例えば、少なくとも約１０％から約２０％、少なくとも約１５％から約８０％低減させる化合物である。糖尿病動物は、ストレプトゾトシン（「ＳＴＺ」）注射（５．１．２章参照）などの当該技術分野において公知の適切な方法によって発生させる。
【０２６１】
４．５．２  糖尿病、血中又は血しょうグルコースの低下、及び血中又は血しょう糖化ヘモグロビンの低下
本明細書に記述したのは、糖尿病前症を治療又は予防する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉａ）の化合物、式（Ｉ’ａ）の化合物、式（Ｉｂ）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、式（Ｉｄ）の化合物、表１、表２又は表３に記載の化合物）、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくは互変異性型をそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法である。
【０２６２】
更に本明細書に記述したのは、それを必要とする対象における糖尿病を治療又は予防する方法であって、治療有効量の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくは互変異性型を対象に投与するステップを含む方法である。
【０２６３】
本明細書に記述したのは、それを必要とする対象における血中又は血しょうグルコースを維持又は低下させる方法であって、治療有効量の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくは互変異性型を対象に投与するステップを含む方法である。
【０２６４】
更に本明細書に記述したのは、それを必要とする対象における血中又は血しょう糖化ヘモグロビンを維持又は低下させる方法であって、治療有効量の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物若しくは互変異性型を対象に投与するステップを含む方法である。
【０２６５】
一実施形態においては、対象は糖尿病前症を有する。
【０２６６】
別の一実施形態においては、対象は糖尿病を有する。ある実施形態においては、糖尿病は、妊娠糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病又は成人潜在性自己免疫性糖尿病である。一実施形態においては、糖尿病は妊娠糖尿病である。一実施形態においては、糖尿病は１型糖尿病である。一実施形態においては、糖尿病は２型糖尿病である。一実施形態においては、２型糖尿病は高インスリン性２型糖尿病である。一実施形態においては、糖尿病は成人潜在性自己免疫性糖尿病である。
【０２６７】
血中又は血しょうグルコースは、市販血糖測定器、ランセットを備えたランセット装置、市販試験紙などの当該技術分野で公知の任意の方法によって測定することができる。
【０２６８】
血中又は血しょう糖化ヘモグロビンは、例えば、ＮＧＳＰ（「全米グリコヘモグロビン標準化プログラム（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｌｙｃｏｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ）」）によって提供される方法を用いたＡ１Ｃ試験などの当該技術分野で公知の任意の方法によって測定することができる。更なる詳細については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｇｓｐ．ｏｒｇ／ｉｎｄｅｘ．ａｓｐ（最終アクセス２０１４年８月２７日）を参照されたい。
【０２６９】
一実施形態においては、糖尿病前症を治療する方法、又は糖尿病を治療する方法、又は血中若しくは血しょうグルコースを低下させる方法は、それを必要とする対象における血中又は血しょうグルコースを、本明細書に記載の化合物の投与前の血中又は血しょうグルコースに比べて、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％若しくは９０％、又は上記割合のうち任意の２つの組合せに由来する任意の範囲、例えば、少なくとも約５％から約１０％若しくは少なくとも約１５％から約５０％低下させる。一実施形態においては、血中又は血しょうグルコースは、化合物の投与停止後に、本明細書に記載の化合物の投与前の血中又は血しょうグルコースに比べて低下し続ける、又は低レベルのままである。特定の一実施形態においては、血中又は血しょう糖化ヘモグロビンは、少なくとも約１日、５日、１０日、１５日、２０日、１か月、３か月、６か月又は１年の投与期間後に、少なくとも約５日間、１０日間、１５日間、２０日間、１か月間、３か月間、６か月間、１年間、２年間、３年間又は５年間低下し続ける、又は低レベルのままである。
【０２７０】
一実施形態においては、糖尿病前症を治療する方法、又は糖尿病を治療する方法、又は血中若しくは血しょう糖化ヘモグロビンを低下させる方法は、それを必要とする対象における血中又は血しょう糖化ヘモグロビンを、本明細書に記載の化合物の投与前の血中又は血しょう糖化ヘモグロビンに比べて、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％若しくは９０％、又は上記割合のうち任意の２つの組合せに由来する任意の範囲、例えば、少なくとも約５％から約１０％若しくは少なくとも約１５％から約５０％低下させる。一実施形態においては、血中又は血しょう糖化ヘモグロビンは、化合物の投与停止後に、本明細書に記載の化合物の投与前の血中又は血しょう糖化ヘモグロビンに比べて低下し続ける、又は低レベルのままである。特定の一実施形態においては、血中又は血しょう糖化ヘモグロビンは、少なくとも約１日、５日、１０日、１５日、２０日、１か月、３か月、６か月又は１年の投与期間後に、少なくとも約５日間、１０日間、１５日間、２０日間、１か月間、３か月間、６か月間、１年間、２年間、３年間又は５年間低下し続ける、又は低レベルのままである。
【０２７１】
真性糖尿病の診断及び分類は、米国糖尿病学会によってダイアビーテス・ケア（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ）３７、補遺１、Ｓ６７〜Ｓ９０（２０１４）（「ＡＤＡ２０１４」）に記述されている。「真性糖尿病の診断及び分類（Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ）」、ダイアビーテス・ケア３７、補遺１：Ｓ８１〜Ｓ９０（２０１４）の正誤表は、ダイアビーテス・ケア３７、８８７（２０１４）に発表された。
【０２７２】
４．５．２．１  糖尿病の診断
一実施形態においては、対象は、以下に該当する場合、糖尿病の治療、又は血中若しくは血しょうグルコースの維持若しくは低下、又は血中若しくは血しょう糖化ヘモグロビンの維持若しくは低下を必要とする。
【０２７３】
【表４】
0006445565.tif 000036
【０２７４】
Ａ１Ｃ（とりわけ、ヘモグロビンＡ１ｃ、ＨｂＡ１ｃ、グリコヘモグロビン、糖化ヘモグロビン又はグリコシル化ヘモグロビンとしても知られる）は、広く用いられている慢性糖血症マーカーであり、２から３か月間の平均血糖値を反映している。試験は、微小血管合併症と、それよりも程度は低いが、大血管合併症の両方とよく相関し、糖血症の管理の妥当性を示す標準バイオマーカーとして広く用いられているので、糖尿病対象の管理において決定的な役割を果たす。ＡＤＡ２０１４、Ｓ８７、左欄。
【０２７５】
ＦＰＧ試験によって、対象の空腹時血糖レベルを調べる。空腹時とは、試験前に少なくとも８時間食べず、飲まない（水を除く）ことを意味する。一実施形態においては、ＦＰＧ試験を、対象が朝食をとる前の朝に実施する。
【０２７６】
最も一般的に実施されるグルコース負荷試験であるＯＧＴＴにおいては、標準用量のグルコースを対象に経口投与し、その後（約２時間後）血液試料を採取して、グルコースが血液から排除される速さを求める。随時血糖値試験は、対象の血中を循環するグルコース量の尺度である。「随時」とは、対象が任意の時間に採血されることを意味する。対象が空腹であろうと、つい先ほど食べていようと、試験には影響しない。
【０２７７】
さらに、上の段落［０２７２］の項目（４）に関連して、高血糖又は高血糖発作の症候としては、頻尿、口渇、かすみ目、疲労、頭痛、果実臭の息、悪心及びおう吐、呼吸促迫、口内乾燥、脱力感、錯乱、昏睡、並びに腹痛が挙げられるが、それだけに限定されない。
【０２７８】
一実施形態においては、糖尿病を治療する方法、又は血中若しくは血しょうグルコースを維持若しくは低下させる方法、又は血中若しくは血しょう糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる方法は、それを必要とする対象におけるＡ１Ｃレベルを維持し、又はそれを必要とする対象におけるＡ１Ｃレベルを、本明細書に記載の化合物の投与前のＡ１Ｃレベルに比べて、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％若しくは９０％、又は上記割合のうち任意の２つの組合せに由来する任意の範囲、例えば、少なくとも約５％から約１０％若しくは少なくとも約１５％から約５０％低下させる。特定の一実施形態においては、糖尿病を治療する方法、又は血中若しくは血しょうグルコースを低下させる方法、又は血中若しくは血しょう糖化ヘモグロビンを低下させる方法は、Ａ１Ｃレベルを少なくとも約１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６．５％、６．２％、６．０％、５．７％、５．５％、５．２％、５．０％、４．７％、４．５％、４．２％、４．０％、３．７％、３．５％、３．２％若しくは３．０％に、又は少なくとも上記割合のうち任意の２つによって形成される範囲、例えば、少なくとも約４．５％から約６％、又は少なくとも約５．７％から６．４％に低下させる。
【０２７９】
一実施形態においては、糖尿病を治療する方法、又は血中若しくは血しょうグルコースを維持若しくは低下させる方法、又は血中若しくは血しょう糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる方法は、それを必要とする対象におけるＦＰＧレベルを維持し、又はそれを必要とする対象におけるＦＰＧレベルを、本明細書に記載の化合物の投与前のＦＰＧレベルに比べて、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％若しくは９０％、又は上記割合のうち任意の２つの組合せに由来する任意の範囲、例えば、少なくとも約５％から約１０％若しくは少なくとも約１５％から約５０％低下させる。特定の一実施形態においては、糖尿病を治療する方法、又は血中若しくは血しょうグルコースを低下させる方法、又は血中若しくは血しょう糖化ヘモグロビンを低下させる方法は、ＦＰＧレベルを少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬ、１４５ｍｇ／ｄＬ、１４０ｍｇ／ｄＬ、１３５ｍｇ／ｄＬ、１３０ｍｇ／ｄＬ、１２６ｍｇ／ｄＬ、１２５ｍｇ／ｄＬ、１２０ｍｇ／ｄＬ、１１５ｍｇ／ｄＬ、１１０ｍｇ／ｄＬ、１０５ｍｇ／ｄＬ、１００ｍｇ／ｄＬ、９９ｍｇ／ｄＬ、９５ｍｇ／ｄＬ、９０ｍｇ／ｄＬ、８５ｍｇ／ｄＬ、８０ｍｇ／ｄＬ、７５ｍｇ／ｄＬ、７０ｍｇ／ｄＬ若しくは６０ｍｇ／ｄＬに、又は少なくとも上記割合のうち任意の２つによって形成される範囲、例えば、少なくとも約７０ｍｇ／ｄＬから約９９ｍｇ／ｄＬ、若しくは少なくとも約１００ｍｇ／ｄＬから約１２５ｍｇ／ｄＬに低下させる。
【０２８０】
一実施形態においては、糖尿病を治療する方法、又は血中若しくは血しょうグルコースを維持若しくは低下させる方法、又は血中若しくは血しょう糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる方法は、それを必要とする対象におけるＯＧＴＴ中の２時間血糖値を維持し、又はそれを必要とする対象におけるＯＧＴＴ中の２時間血糖値を、本明細書に記載の化合物の投与前のＯＧＴＴ中の２時間血糖値に比べて、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％若しくは９０％、又は上記割合のうち任意の２つの組合せに由来する任意の範囲、例えば、少なくとも約５％から約１０％若しくは少なくとも約１５％から約５０％低下させる。特定の一実施形態においては、糖尿病を治療する方法、又は血中若しくは血しょうグルコースを低下させる方法、又は血中若しくは血しょう糖化ヘモグロビンを低下させる方法は、例えば、水に溶解させた無水グルコース７５ｇの糖負荷を用いたＯＧＴＴ中の２時間血糖値を、少なくとも約３００ｍｇ／ｄＬ、２７０ｍｇ／ｄＬ、２５０ｍｇ／ｄＬ、２２０ｍｇ／ｄＬ、２００ｍｇ／ｄＬ、１９９ｍｇ／ｄＬ、１９０ｍｇ／ｄＬ、１８０ｍｇ／ｄＬ、１７０ｍｇ／ｄＬ、１６０ｍｇ／ｄＬ、１５０ｍｇ／ｄＬ、１４０ｍｇ／ｄＬ、１３９ｍｇ／ｄＬ、１３０ｍｇ／ｄＬ、１２０ｍｇ／ｄＬ、１１０ｍｇ／ｄＬ若しくは１００ｍｇ／ｄＬに、又は少なくとも上記割合のうち任意の２つによって形成される範囲、例えば、少なくとも約１９９ｍｇ／ｄＬから約１４０ｍｇ／ｄＬに低下させる。
【０２８１】
一実施形態においては、糖尿病を治療する方法、又は血中若しくは血しょうグルコースを低下させる方法、又は血中若しくは血しょう糖化ヘモグロビンを低下させる方法によって、それを必要とする対象におけるＡ１Ｃレベル若しくはＦＰＧレベル若しくはＡ１Ｃ、又はその任意の組合せが低下し、対象はこの章において考察した判定基準からもはや糖尿病ではないと診断される。
【０２８２】
４．５．２．２  糖尿病前症の診断
一実施形態においては、対象は、以下に該当する場合、糖尿病前症の治療、又は血中若しくは血しょうグルコースの維持若しくは低下、又は血中若しくは血しょう糖化ヘモグロビンの維持若しくは低下を必要とする。
【０２８３】
【表５】
0006445565.tif 000037
【０２８４】
ＦＰＧ試験によって、対象の空腹時血糖レベルを調べる。空腹時とは、試験前に少なくとも８時間食べず、飲まない（水を除く）ことを意味する。最も一般的に実施されるグルコース負荷試験であるＯＧＴＴにおいては、標準用量のグルコースを対象に経口投与し、その後（約２時間後）血液試料を採取して、グルコースが血液から排除される速さを求める。Ａ１Ｃ（とりわけ、ヘモグロビンＡ１ｃ、ＨｂＡ１ｃ、Ａ１Ｃ、グリコヘモグロビン、糖化ヘモグロビン又はグリコシル化ヘモグロビンとしても知られる）は、広く用いられている慢性糖血症マーカーであり、２から３か月間の平均血糖値を反映している。ＡＤＡ２０１４、Ｓ８７、左欄。
【０２８５】
一実施形態においては、糖尿病前症を治療する方法、又は血中若しくは血しょうグルコースを維持若しくは低下させる方法、又は血中若しくは血しょう糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる方法は、それを必要とする対象におけるＦＰＧレベルを維持し、又はそれを必要とする対象におけるＦＰＧレベルを、本明細書に記載の化合物の投与前のＦＰＧレベルに比べて、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％若しくは９０％、又は上記割合のうち任意の２つの組合せに由来する任意の範囲、例えば、少なくとも約５％から約１０％若しくは少なくとも約１５％から約５０％低下させる。特定の一実施形態においては、糖尿病前症を治療する方法、又は血中若しくは血しょうグルコースを低下させる方法、又は血中若しくは血しょう糖化ヘモグロビンを低下させる方法は、ＦＰＧレベルを少なくとも約１２５ｍｇ／ｄＬ、１２０ｍｇ／ｄＬ、１１５ｍｇ／ｄＬ、１１０ｍｇ／ｄＬ、１０５ｍｇ／ｄＬ、１００ｍｇ／ｄＬ、９９ｍｇ／ｄＬ、９５ｍｇ／ｄＬ、９０ｍｇ／ｄＬ、８５ｍｇ／ｄＬ、８０ｍｇ／ｄＬ、７５ｍｇ／ｄＬ、７０ｍｇ／ｄＬ若しくは６０ｍｇ／ｄＬに、又は少なくとも上記割合のうち任意の２つによって形成される範囲、例えば、少なくとも約９９ｍｇ／ｄＬから約７０ｍｇ／ｄＬに低下させる。
【０２８６】
一実施形態においては、糖尿病前症を治療する方法、又は血中若しくは血しょうグルコースを維持若しくは低下させる方法、又は血中若しくは血しょう糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる方法は、それを必要とする対象におけるＯＧＴＴ中の２時間血糖値を維持し、又はそれを必要とする対象におけるＯＧＴＴ中の２時間血糖値を、本明細書に記載の化合物の投与前のＯＧＴＴ中の２時間血糖値に比べて、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％若しくは９０％、又は上記割合のうち任意の２つの組合せに由来する任意の範囲、例えば、少なくとも約５％から約１０％若しくは少なくとも約１５％から約５０％低下させる。特定の一実施形態においては、糖尿病前症を治療する方法、又は血中若しくは血しょうグルコースを低下させる方法、又は血中若しくは血しょう糖化ヘモグロビンを低下させる方法は、例えば、水に溶解させた無水グルコース７５ｇの糖負荷を用いたＯＧＴＴ中の２時間血糖値を、少なくとも約１９９ｍｇ／ｄＬ、１９０ｍｇ／ｄＬ、１８０ｍｇ／ｄＬ、１７０ｍｇ／ｄＬ、１６０ｍｇ／ｄＬ、１５０ｍｇ／ｄＬ、１４０ｍｇ／ｄＬ、１３９ｍｇ／ｄＬ、１３０ｍｇ／ｄＬ、１２０ｍｇ／ｄＬ、１１０ｍｇ／ｄＬ若しくは１００ｍｇ／ｄＬに、又は少なくとも上記割合のうち任意の２つによって形成される範囲、例えば、少なくとも約１３９ｍｇ／ｄＬから約１００ｍｇ／ｄＬに低下させる。
【０２８７】
一実施形態においては、糖尿病前症を治療する方法、又は血中若しくは血しょうグルコースを維持若しくは低下させる方法、又は血中若しくは血しょう糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる方法は、それを必要とする対象におけるＡ１Ｃレベルを維持し、又はそれを必要とする対象におけるＡ１Ｃレベルを、本明細書に記載の化合物の投与前のＡ１Ｃレベルに比べて、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％若しくは９０％、又は上記割合のうち任意の２つの組合せに由来する任意の範囲、例えば、少なくとも約５％から約１０％若しくは少なくとも約１５％から約５０％低下させる。特定の一実施形態においては、糖尿病前症を治療する方法、又は血中若しくは血しょうグルコースを低下させる方法、又は血中若しくは血しょう糖化ヘモグロビンを低下させる方法は、Ａ１Ｃレベルを少なくとも約５．７％、５．６％、５．５％、５．２％、５．０％、４．７％、４．５％、４．２％、４．０％、３．７％、３．５％、３．２％若しくは３．０％に、又は少なくとも上記割合のうち任意の２つによって形成される範囲、例えば、少なくとも約５．６％から約３．０％に低下させる。
【０２８８】
一実施形態においては、糖尿病前症を治療する方法、又は血中若しくは血しょうグルコースを低下させる方法、又は血中若しくは血しょう糖化ヘモグロビンを低下させる方法によって、それを必要とする対象におけるＦＰＧレベル若しくは血糖値若しくはＡ１Ｃ、又はその任意の組合せが低下し、対象はこの章において考察した判定基準からもはや糖尿病前症ではないと診断される。
【０２８９】
４．５．２．３  妊娠糖尿病の診断
一実施形態においては、対象は、以下に該当する場合、糖尿病の治療、又は血中若しくは血しょうグルコースの維持若しくは低下、又は血中若しくは血しょう糖化ヘモグロビンの維持若しくは低下を必要とする。ここで、糖尿病は妊娠糖尿病である。
【０２９０】
一段階法（国際糖尿病・妊娠学会（「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｅｇｎａｎｃｙ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐｓ」（ＩＡＤＰＳＧ）統一見解）：
これまで顕性糖尿病と診断されていない女性における妊娠約２４〜２８週において７５ｇ  ＯＧＴＴを実施する。血糖値を空腹時、約１時間及び約２時間に測定する。ＯＧＴＴは、少なくとも約８時間の夜間絶食後の朝に実施しなくてはならない。以下の血糖値のいずれかに合致したときには、妊娠糖尿病と診断される。
（１）空腹時：約９２ｍｇ／ｄＬ（５．１ｍｍｏｌ／Ｌ）以上、
（２）１時間：約１８０ｍｇ／ｄＬ（１０．０ｍｍｏｌ／Ｌ）以上、及び
（３）２時間：約１５３ｍｇ／ｄＬ（８．５ｍｍｏｌ／Ｌ）以上。
【０２９１】
二段階法（国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ（ＮＩＨ））統一見解）：
【０２９２】
これまで顕性糖尿病と診断されていない女性における妊娠約２４〜２８週において約５０ｇ「糖負荷試験」（ＧＬＴ：ｇｌｕｃｏｓｅ  ｌｏａｄ  ｔｅｓｔ、非絶食時）を実施する。約１時間の血糖値を測定する。負荷後約１時間で測定した血糖値が１４０ｍｇ／ｄＬ（７．８ｍｍｏｌ／Ｌ）以上である場合、約１００ｇ  ＯＧＴＴ（ステップ２）に進む。米国産科婦人科学会（ＡＣＯＧ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｉａｎｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｓｔｓ）は、妊娠糖尿病罹患率がより高いハイリスクな少数民族においては下弁別いき約１３５ｍｇ／ｄＬ（７．５ｍｍｏｌ／Ｌ）を推奨しており、一部の専門家は約１３０ｍｇ／ｄＬ（７．２ｍｍｏｌ／Ｌ）も推奨している。患者が空腹時には約１００ｇ  ＯＧＴＴを実施すべきである。
【０２９３】
以下の４つの血糖値（空腹時、ＯＧＴＴ後約１時間、約２時間、約３時間に測定）のうち少なくとも２つに合致するとき、又はそれを超えるときには、妊娠糖尿病と診断される。
【０２９４】
【表６】
0006445565.tif 000038
【０２９５】
一実施形態においては、糖尿病を治療する方法、又は血中若しくは血しょうグルコースを低下させる方法、又は血中若しくは血しょう糖化ヘモグロビンを低下させる方法によって、血糖値が低下し、対象は、一段階試験若しくは二段階試験又はその両方によってもはや妊娠糖尿病ではないと診断される。ここで、糖尿病は妊娠糖尿病である。
【０２９６】
４．５．２．４  成人潜在性自己免疫性糖尿病の診断
一実施形態においては、対象は、以下の特性のうち少なくとも２つに該当する場合、糖尿病の治療、又は血中若しくは血しょうグルコースの維持若しくは低下、又は血中若しくは血しょう糖化ヘモグロビンの維持若しくは低下を必要とする。ここで、糖尿病は成人潜在性自己免疫性糖尿病である。
・糖尿病診断時年齢が５０歳より若い
・標準体重（肥満度指数２５未満）
・糖尿病と診断されたときの急性症候（極度の口渇、頻尿、意図しない体重減少など）
・自己免疫性甲状腺疾患、リウマチ様関節炎、セリアック病などの別の自己免疫疾患の個人歴
・１型糖尿病又は別の自己免疫疾患の家族歴
【０２９７】
別の一実施形態においては、対象が、高レベルのすい臓自己抗体を示し、糖尿病と最近診断されたが、インスリンを必要としない場合、対象は、糖尿病の治療、又は血中若しくは血しょうグルコースの維持若しくは低下、又は血中若しくは血しょう糖化ヘモグロビンの維持若しくは低下を必要とする。ここで、糖尿病は成人潜在性自己免疫性糖尿病である。特定の一実施形態においては、抗体の存在は、「グルタミン酸脱炭酸酵素」（ＧＡＤ：Ｇｌｕｔａｍｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ）抗体試験によって測定される。ＧＡＤ抗体試験は血液検査であり、対象の体が自身のＧＡＤ細胞を破壊するタイプの抗体を産生しているかどうか測定する。
【０２９８】
一実施形態においては、糖尿病を治療する方法、又は血中若しくは血しょうグルコースを低下させる方法、又は血中若しくは血しょう糖化ヘモグロビンを低下させる方法によって、血糖値が低下し、対象は、もはや潜在性自己免疫性糖尿病と診断されない。ここで、糖尿病は成人潜在性自己免疫性糖尿病である。
【０２９９】
４．５．２．５  患者集団
一実施形態においては、糖尿病前症又は糖尿病は、肥満に起因する、又は肥満が伴う。ある一実施形態においては、肥満の対象は、肥満度指数（「ＢＭＩ」）が少なくとも約３０ｋｇ／ｍ２である。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａａｆｐ．ｏｒｇ／ｄａｍ／ＡＡＦＰ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｐａｔｉｅｎｔ＿ｃａｒｅ／ｆｉｔｎｅｓｓ／ｏｂｅｓｉｔｙ−ｄｉａｇｎｏｓｉｓ−ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．ｐｄｆ（最終アクセス２０１４年８月２８日）で利用可能な「肥満の診断及び管理（Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ）」、米国家庭医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ）、２０１３年。ＢＭＩは以下のように計算される。
ＢＭＩ＝（ｋｇ単位の重量）／（メートル単位の対象の身長）２
【０３００】
一実施形態においては、糖尿病前症若しくは糖尿病の治療を必要とする対象、又は血中若しくは血しょうグルコースを維持若しくは低下させる必要がある対象、又は糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる必要がある対象は、糖尿病前症又は糖尿病の治療をこれまで受けていない。
【０３０１】
一実施形態においては、糖尿病前症若しくは糖尿病の治療を必要とする対象、又は血中若しくは血しょうグルコースを維持若しくは低下させる必要がある対象、又は糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる必要がある対象は、ＨＵＭＡＬＯＧ（登録商標）などのインスリン薬に対してアナフィラキシーを含めて、ただしそれだけに限定されない過敏及びアレルギー反応を示す。
【０３０２】
一実施形態においては、糖尿病前症若しくは糖尿病の治療を必要とする対象、又は血中若しくは血しょうグルコースを維持若しくは低下させる必要がある対象、又は糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる必要がある対象は、低カリウム血症のリスクがある。ＨＵＭＡＬＯＧ（登録商標）などのインスリン製剤はすべて、カリウムを細胞外から細胞内空間に移行させ、低カリウム血症を招く恐れがある。無処置の低カリウム血症は、例えば、呼吸麻ひ、心室性不整脈及び死を招く恐れがある。低カリウム血症のリスクがある対象は、例えば、カリウム低下剤を使用している対象、血清カリウム濃度に敏感な薬剤を服用している対象、及び静脈内投与インスリンを受けている対象である。
【０３０３】
一実施形態においては、糖尿病前症若しくは糖尿病の治療を必要とする対象、又は血中若しくは血しょうグルコースを維持若しくは低下させる必要がある対象、又は糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる必要がある対象は女性である。一実施形態においては、糖尿病前症若しくは糖尿病の治療を必要とする対象、又は血中若しくは血しょうグルコースを維持若しくは低下させる必要がある対象、又は糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる必要がある対象は、妊娠中である。一実施形態においては、糖尿病前症若しくは糖尿病の治療を必要とする対象、又は血中若しくは血しょうグルコースを維持若しくは低下させる必要がある対象、又は糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる必要がある対象は、男性である。
【０３０４】
一実施形態においては、糖尿病前症若しくは糖尿病の治療を必要とする対象、又は血中若しくは血しょうグルコースを維持若しくは低下させる必要がある対象、又は糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる必要がある対象は、少なくとも約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５又は９０歳である。一実施形態においては、糖尿病前症若しくは糖尿病の治療を必要とする対象、又は血中若しくは血しょうグルコースを維持若しくは低下させる必要がある対象、又は糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる必要がある対象は、約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５又は９０歳未満である。特定の一実施形態においては、本段落に記載の対象の年齢は、約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、又は８５、９０歳（「第１のリスト」）から約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５又は９０歳（「第２のリスト」）までの範囲、例えば、１０〜４５歳、３０〜９０歳、又は第１のリストの数値と第２のリストの数値との組合せから生じる任意の年齢範囲である。ここで、第２のリストの数値は、第１のリストの数値よりも大きい。
【０３０５】
一実施形態においては、糖尿病前症若しくは糖尿病の治療を必要とする対象、又は血中若しくは血しょうグルコースを維持若しくは低下させる必要がある対象、又は糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる必要がある対象は、母乳で育てている対象である。スルホニル尿素薬は、すい臓のベータ細胞を刺激して、インスリンを放出させる。一部のスルホニル尿素薬は、人乳中に排出されることが知られている。乳児においては低血糖症の可能性があるので、母乳で育てている対象におけるスルホニル尿素の使用は避けるべきである。
【０３０６】
一実施形態においては、糖尿病前症若しくは糖尿病の治療を必要とする対象、又は血中若しくは血しょうグルコースを維持若しくは低下させる必要がある対象、又は糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる必要がある対象は、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）クラスＩＩＩ又はＩＶ心不全の対象である。医者は、通常、対象の症候の重症度に従って心不全を分類する。下表は、最も一般に使用される分類システム、ＮＹＨＡ機能分類である。このシステムは、患者が運動中に制限される程度に基づいて、４つのカテゴリのうち１つに患者を分類する。ロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標））などの一部の糖尿病薬は、本段落に記載の対象には禁忌である。
【０３０７】
【表７】
0006445565.tif 000039
【０３０８】
一実施形態においては、糖尿病前症若しくは糖尿病の治療を必要とする対象、又は血中若しくは血しょうグルコースを維持若しくは低下させる必要がある対象、又は糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる必要がある対象は、シタグリプチン（ＪＡＮＵＶＩＡ（登録商標））などのジペプチジルペプチダーゼ−４（「ＤＰＰ−４」）阻害剤に過敏反応を示す対象である。これらの反応としては、アナフィラキシー、血管性浮腫、及びスティーブンス  ジョンソン症候群などの剥脱性皮膚症状が挙げられるが、それだけに限定されない。
【０３０９】
一実施形態においては、糖尿病前症若しくは糖尿病の治療を必要とする対象、又は血中若しくは血しょうグルコースを維持若しくは低下させる必要がある対象、又は糖化ヘモグロビンを維持若しくは低下させる必要がある対象は、正常腎機能の対象（糸球体ろ過速度（ＧＦＲ：ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ）約９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２超及びタンパク尿なし）、慢性腎疾患対象（ステージ１）（ＧＦＲ約９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２超、腎臓損傷の徴候）、慢性腎疾患対象（ステージ２）（軽度、ＧＦＲ約６０から約８９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２、腎臓損傷の徴候）、慢性腎疾患対象（ステージ３）（中度、ＧＦＲ約３０から約５９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）、慢性腎疾患対象（ステージ４）（重度、ＧＦＲ約１５から約２９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）、又は慢性腎疾患対象（ステージ５）（腎不全、ＧＦＲ約１５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満、対象は透析を必要とする場合もあれば、必要としない場合もある）。
【０３１０】
４．６  薬剤組成物及び投与経路
本明細書に記述したのは、本明細書に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬剤組成物である。特定の一実施形態においては、薬剤組成物は、該組成物が局所、経口、皮下又は静脈内投与に適している薬剤組成物である。
【０３１１】
本明細書に記述したのは、有効量の化合物を含む組成物、及び有効量の化合物と薬学的に許容される担体又はビヒクルとを含む組成物である。一部の実施形態においては、本明細書に記載の薬剤組成物は、経口、非経口、粘膜、経皮又は局所投与に適している。
【０３１２】
化合物は、カプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、丸剤、坐剤、注射剤、懸濁液剤、シロップ剤などの従来の剤形で患者に経口又は非経口投与することができる。適切な製剤は、賦形剤（例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウム）、結合剤（例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース又はデンプン）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム又はクエン酸カルシウム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク又はラウリル硫酸ナトリウム）、香味剤（例えば、クエン酸、メントール、グリシン又はオレンジ粉末）、防腐剤（例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン又はプロピルパラベン）、安定剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム又は酢酸）、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ｐｙｒｒｏｌｉｃｌｏｎｅ）又はステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、希釈剤（例えば、水）、基剤ワックス（例えば、カカオ脂、白色ワセリン又はポリエチレングリコール）などの従来の有機又は無機添加剤を用いて、一般に用いられる方法によって調製することができる。薬剤組成物中の化合物の有効量は、所望の効果を発揮するレベル、例えば、経口投与と非経口投与の両方で約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇ又は約０．５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ患者体重の単位投与量とすることができる。
【０３１３】
患者に投与する化合物の用量は、かなり広範に変動し、医療従事者が決めることができる。一般に、化合物は、患者において約０．１ｍｇ／ｋｇ患者体重から約１０００ｍｇ／ｋｇ患者体重の用量で１日に１回から４回投与することができるが、上記投与量は、患者の年齢、体重及び病状並びに投与タイプに応じて適切に変えることができる。一実施形態においては、用量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ患者体重から約５００ｍｇ／ｋｇ患者体重、０．０５ｍｇ／ｋｇ患者体重から約１００ｍｇ／ｋｇ患者体重、約０．５ｍｇ／ｋｇ患者体重から約１００ｍｇ／ｋｇ患者体重、約０．１ｍｇ／ｋｇ患者体重から約５０ｍｇ／ｋｇ患者体重、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ患者体重から約２５ｍｇ／ｋｇ患者体重である。一実施形態においては、１日に１回投与する。別の一実施形態においては、１日に２回投与する。任意の所与の症例においては、投与する化合物の量は、有効成分の溶解性、使用処方、投与経路などの因子に依存する。
【０３１４】
別の一実施形態においては、本明細書に記述したのは、とう痛、糖尿病前症及び糖尿病の治療方法、並びに血中又は血しょうグルコースを維持又は低下させる方法、及び糖化ヘモグロビンを維持又は低下させる方法であって、それを必要とする患者への化合物約７．５ｍｇ／日から約７５ｇ／日、約３．７５ｍｇ／日から約３７．５ｇ／日、約３．７５ｍｇ／日から約７．５ｇ／日、約３７．５ｍｇ／日から約７．５ｇ／日、約７．５ｍｇ／日から約３．７５ｇ／日、約３．７５ｍｇ／日から約１．８７５ｇ／日、約３．７５ｍｇ／日から約１，０００ｍｇ／日、約３．７５ｍｇ／日から約８００ｍｇ／日、約３．７５ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日、約３．７５ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日、又は約３．７５ｍｇ／日から約１５０ｍｇ／日の投与を含む。特定の一実施形態においては、本明細書に開示した方法は、それを必要とするへの化合物１ｍｇ／日、５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、８００ｍｇ／日、１，０００ｍｇ／日、１，５００ｍｇ／日、２，０００ｍｇ／日、２，５００ｍｇ／日、５，０００ｍｇ／日又は７，５００ｍｇ／日の投与を含む。
【０３１５】
別の一実施形態においては、本明細書に記述したのは、化合物約７．５ｍｇから約７５ｇ、約３．７５ｍｇから約３７．５ｇ、約３．７５ｍｇから約７．５ｇ、約３７．５ｍｇから約７．５ｇ、約７．５ｍｇから約３．７５ｇ、約３．７５ｍｇから約１．８７５ｇ、約３．７５ｍｇから約１，０００ｍｇ、約３．７５ｍｇから約８００ｍｇ、約３．７５ｍｇから約５００ｍｇ、約３．７５ｍｇから約３００ｍｇ、又は約３．７５ｍｇから約１５０ｍｇを含む単位投与製剤である。
【０３１６】
特定の一実施形態においては、本明細書に記述したのは、化合物約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、１，０００ｍｇ、１，５００ｍｇ、２，０００ｍｇ、２，５００ｍｇ、５，０００ｍｇ又は７，５００ｍｇを含む単位投与製剤である。
【０３１７】
別の一実施形態においては、本明細書に記述したのは、患者又は動物モデルにおける化合物の標的血しょう中濃度が得られる化合物投与量を含む単位投与製剤である。特定の一実施形態においては、本明細書に記述したのは、患者又は動物モデルにおける化合物の血しょう中濃度が約０．００１μｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬ、約０．０１μｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬ、約０．０１μｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬから約５００μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬから約５００μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬから約１００μｇ／ｍＬ、又は約０．５μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬとなる単位投与製剤である。かかる血しょう中濃度を得るために、化合物又はその薬剤組成物を、投与経路に応じて０．００１μｇから１００，０００ｍｇの用量で投与することができる。ある実施形態においては、それに続く化合物の用量は、対象に投与した化合物又はその薬剤組成物の初回量で得られた化合物の血しょう中濃度に基づいて調節することができる。
【０３１８】
化合物は、１日１回、２回、３回、４回以上投与することができる。
【０３１９】
化合物は、便宜上、経口投与することができる。一実施形態においては、経口投与するときには、化合物を食事及び水と一緒に投与する。別の一実施形態においては、化合物を水又はジュース（例えば、リンゴジュース又はオレンジジュース）に分散させ、懸濁液として経口投与する。別の一実施形態においては、経口投与するときには、化合物を絶食状態で投与する。
【０３２０】
化合物は、皮内、筋肉内、腹腔内、経皮、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、舌下、脳内、膣内、経皮、経直腸、粘膜、吸入投与することもでき、又は耳、鼻、眼若しくは皮膚に局所投与することもできる。投与方法は、医療従事者の裁量にゆだねられ、病状部位にある程度依存し得る。
【０３２１】
一実施形態においては、本明細書に記述したのは、化合物を含み、追加の担体も賦形剤もビヒクルも含まないカプセル剤である。
【０３２２】
別の一実施形態においては、本明細書に記述したのは、有効量の化合物と薬学的に許容される担体又はビヒクルとを含む組成物であって、薬学的に許容される担体又はビヒクルは、賦形剤、希釈剤又はその混合物を含むことができる。一実施形態においては、組成物は、薬剤組成物である。
【０３２３】
組成物は、錠剤、咀しゃく錠、カプセル剤、溶液剤、非経口溶液剤、トローチ剤、坐剤、懸濁液剤などの形とすることができる。組成物は、単一の錠剤若しくはカプセル剤又は都合のよい体積の液体剤とすることができる、１日量、又は１日量の都合のよい一部を単位用量として含むように処方することができる。一実施形態においては、溶液剤は水溶性塩から調製される。一般に、組成物のすべてを製薬化学における公知の方法によって調製する。カプセル剤は、化合物を適切な担体又は希釈剤と混合し、適切な量の混合物をカプセル剤に充填することによって調製することができる。通常の担体及び希釈剤としては、多種多様な種類のデンプン、粉末セルロース、特に結晶性及び微結晶セルロース、フルクトース、マンニトール、スクロースなどの糖、穀粉、類似の食用粉末などの不活性粉末物質が挙げられるが、それだけに限定されない。
【０３２４】
錠剤は、直接圧縮、湿式造粒又は乾式造粒によって調製することができる。その製剤は、通常、化合物だけでなく希釈剤、結合剤、潤滑剤及び崩壊剤も含む。典型的な希釈剤としては、例えば、種々のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウム又は硫酸カルシウム、塩化ナトリウムなどの無機塩、及び粉糖が挙げられる。粉末セルロース誘導体も有用である。一実施形態においては、薬剤組成物は、ラクトースを含まない。典型的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチン、ラクトース、フルクトース、グルコースなどの糖などの物質である。アラビアゴム、アルギナート、メチルセルロース、ポリビニルピロリジンなどを含めて、天然及び合成ゴムも好都合である。ポリエチレングリコール、エチルセルロース及びワックスも結合剤として働き得る。
【０３２５】
潤滑剤は、錠剤処方において錠剤及び打ち抜き具が型に付着するのを防止するのに必要な場合がある。潤滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、硬化植物油などの滑性固体から選択することができる。錠剤崩壊剤は、湿ると膨張して錠剤を崩壊させ、化合物を放出させる物質である。錠剤崩壊剤としては、デンプン、クレイ、セルロース、アルギン及びゴムが挙げられる。より具体的には、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末海綿、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、柑橘類パルプ及びカルボキシメチルセルロースを、ラウリル硫酸ナトリウムと同様に使用することができる。錠剤は、香料及び密封材として糖で被覆することができ、又は成膜保護剤（ｆｉｌｍ−ｆｏｒｍｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）で被覆して、錠剤の溶解性を調整することができる。組成物は、例えば、製剤中にマンニトールなどの物質を使用することによって、咀しゃく錠として処方することもできる。
【０３２６】
化合物を坐剤として投与することが望ましいときには、一般的な基剤を使用することができる。カカオ脂は、ワックスの添加によって改質してその融点をわずかに上昇させることができる伝統的な坐剤基剤である。特に様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性坐剤基剤は、広範に使用されている。
【０３２７】
化合物の効果は、適切な処方によって遅らせ、又は引き延ばすことができる。例えば、徐々に溶解する化合物ペレットを調製し、錠剤若しくはカプセル剤に、又は緩効性埋め込み型装置として組み込むことができる。この技術は、幾つかの異なる溶解速度のペレットを製造し、カプセルにペレットの混合物を充填するステップも含む。錠剤、カプセル剤又はペレット剤は、予測可能な期間溶解に耐えるフィルムで被覆することができる（コーティングは、例えば、ポリアクリル酸メチル又はエチルセルロースを含むことができる）。非経口製剤でも、化合物を血清中に徐々に分散できるようにする油性又は乳化ビヒクル中に化合物を溶解又は懸濁させることによって、長時間作用性とすることができる。
【実施例】
【０３２８】
５  実施例
５．１  生物学的実施例
５．１．１  インビトロアッセイ
組換えＮａＶ細胞系
アルファサブユニット（ｈＮａｖ１．７、ＳＣＮ９Ａ）、ベータサブユニット（ＳＣＮＢ１）及びベータサブユニット（ＳＣＮＢ２）をコードする導入核酸から目的とするヘテロ三量体タンパク質を安定に発現する組換え細胞系においてインビトロアッセイを実施した。ヒト胎児由来腎臓２９３細胞を宿主株（ｈｏｓｔ  ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ）として用いて細胞系を操作した。組換えＮａｖ１．７又はＮａｖ１．５アルファサブユニットを単独で、又は種々のベータサブユニットと組み合わせて、安定に発現する追加の細胞系をインビトロアッセイに使用することもできる。
【０３２９】
本明細書に記述した細胞及び細胞系を生成させるために、例えば、米国特許第６，６９２，９６５号及び国際公開第２００５／０７９４６２号に記載の技術を使用することができる。これらの文献の両方を参照によりその全体を本明細書に援用する。この技術は、数百万の細胞の実時間評価を実施して、所望の遺伝子（単数又は複数）を発現する所望の数のクローン（数百から数千のクローン）を選択することができる。（例えば、ＦＡＣＳ装置を用いた）フローサイトメトリー細胞分離、（例えば、ＭＡＣＳ装置を用いた）磁気細胞分離などの細胞選別技術を使用して、１個のウェル当たり１個の細胞を（９６ウェル培養プレートなどの）培養容器中で高い統計的信頼度で自動的に沈着させる。この技術の速度及び自動化によって、多重遺伝子組換え細胞系を容易に単離することができる。
【０３３０】
ＦＤＳＳ膜電位インビトロアッセイ
ｈＮａＶ１．７α、β１及びβ２サブユニットを安定に発現する細胞を、１０％ウシ胎仔血清、グルタミン及びＨＥＰＥＳを補充したダルベッコ変法イーグル培地中で標準細胞培養条件下で維持した。アッセイ前日に、細胞を細胞解離試薬、例えば、トリプシン、ＣＤＢ（ＧＩＢＣＯ）又は細胞ストリッパ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）を用いて貯蔵プレートから収集し、３８４ウェルプレートの増殖培地に１０，０００〜２５，０００細胞／ウェルで培養した。アッセイプレートを３７℃細胞培養恒温器中で５％ＣＯ２下に２２〜４８時間維持した。次いで、培地をアッセイプレートから除去し、添加緩衝剤（１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１．２５ｍＭ  ＣａＣｌ２、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース）で希釈した膜電位蛍光色素を添加した。
【０３３１】
膜電位色素（単数又は複数）：青色膜電位色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｉｎｃ．）、又は膜電位感受性色素ＨＬＢ０２１−１５２（ＡｎａＳｐｅｃ）を、蛍光消光剤、例えば、ジピクリルアミン（ＤＰＡ）、アシッドバイオレット１７（ＡＶ１７）、ジアジンブラック（ＤＢ：Ｄｉａｚｉｎｅ  Ｂｌａｃｋ）、ＨＬＢ３０８１８、ＦＤ及びＣ  Ｂｌａｃｋ  Ｓｈａｄｅ、トリパンブルー、ブロモフェノールブルー、ＨＬＢ３０７０１、ＨＬＢ３０７０２、ＨＬＢ３０７０３、ニトラジンイエロー、ニトロレッド、ＤＡＢＣＹＬ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）、ＦＤ及びＣレッドＮＯ．４０、ＱＳＹ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）、金属イオンクエンチャー（例えば、Ｃｏ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋）、並びにヨウ化物イオンと組み合わせた。
【０３３２】
細胞を膜電位色素と一緒に３７℃で４５〜６０分間インキュベートした。次いで、色素添加アッセイプレートをハイスループット蛍光板リーダー（Ｈａｍａｍａｔｓｕ  ＦＤＳＳ）中に置いた。動的読み取りを１秒ごとのアッセイプレートイメージングで開始した。１０秒後、アッセイ緩衝剤単独、又はアッセイ緩衝剤で希釈した試験化合物を細胞に添加し（第１添加ステップ）、動的読み取りを２秒ごとに合計２分間続け、その後、アッセイ緩衝剤で希釈したベラトリジン及びサソリ毒（第２添加ステップ）で細胞を刺激して、試験化合物の効果を評価した。
【０３３３】
ベラトリジン及びサソリ毒タンパク質は、不活性化速度の変化を含めた機序の組合せによって、電位開口型ナトリウムチャネルの活性を調節する。その結果、安定なＮａＶ１．７発現細胞におけるナトリウムチャネルが活性化して、細胞膜電位が変化し、蛍光シグナルが脱分極の結果として増加する。
【０３３４】
（試験化合物を添加せずに）緩衝剤のみを用いてベラトリジン及びサソリ毒によって誘発された対照反応を最大反応とした。アッセイ結果を相対蛍光単位（ＲＦＵ：ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｕｎｉｔｓ）で表す。アッセイ結果は、第２添加／刺激ステップ中の最大シグナルを用いることによって、又は第２添加／刺激ステップ中の最大シグナルと最小シグナルの差を計算することによって求めることができる。シグナル阻害を３つ組の各試験化合物濃度に対して推定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアによってデータを解析して、試験化合物のＩＣ５０値を求めた。
【０３３５】
ベラトリジン及びレイウルス・キンケストリアトゥス・キンケストリアトゥス（Ｌｅｉｕｒｕｓ  ｑｕｉｎｑｕｅｓｔｒｉａｔｕｓ  ｑｕｉｎｑｕｅｓｔｒｉａｔｕｓ）由来のサソリ毒は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州セントルイス）から購入することができる。原液をＤＭＳＯ中の１０ｍＭ（ベラトリジン）及び脱イオン水中の１ｍｇ／ｍｌ（サソリ毒）として調製した。ナトリウムチャネル作動物質をアッセイ緩衝剤で４倍濃度に希釈して、最終濃度をベラトリジン２〜２５μＭ及びサソリ毒２〜２０μｇ／ｍｌとした。
【０３３６】
試験化合物をＤＭＳＯ中の２〜１０ｍＭ原液として調製した。原液を段階希釈ステップにおいてＤＭＳＯで更に希釈し、次いでアッセイ緩衝剤に最終アッセイ濃度の４倍として移した。試験化合物を動的読み取りにおける第１の添加（予備刺激）ステップ中に添加した。試験化合物濃度をすべて３つ組で評価した。
【０３３７】
化合物１、２、３、１２、１３、１６、２６及び３２は、ＮａＶ１．７  ＩＣ５０値が０．１３μＭ未満であった。化合物４、５、６、７、８、９、１０、１５、１８、２０及び２８は、ＮａＶ１．７  ＩＣ５０値が０．１３から１．０μＭであった。化合物１４、１７、１９、２１、２２及び２３は、ＮａＶ１．７  ＩＣ５０値が１．０μＭを超え、２０．０μＭ未満であった。
【０３３８】
化合物５４は、ＮａＶ１．７  ＩＣ５０値が０．１μＭ未満であった。化合物３５、４３、４６、４９、５５、５７及び５９は、ＮａＶ１．７  ＩＣ５０値が０．１μＭから０．５μＭであった。化合物３４、４８、４９、５０、５１、５６及び６８は、ＮａＶ１．７  ＩＣ５０値が０．５μＭを超え、１．０μＭ以下であった。化合物４２、４５、４７、５２及び５８は、ＮａＶ１．７  ＩＣ５０値が１．０μＭを超え、２０．０μＭ未満であった。
【０３３９】
Ｐａｔｃｈｌｉｎｅｒ電気生理学的インビトロアッセイ
ＮａＶ１．７又はＮａＶ１．５を発現する安定なＨＥＫ２９３細胞系からのナトリウム電流をＰａｔｃｈｌｉｎｅｒ（登録商標）装置、Ｎａｎｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓを用いて記録した。Ｐａｔｃｈｌｉｎｅｒ（登録商標）は、完全自動化卓上パッチクランププラットフォームであり、ＧΩシールで８個までの単細胞を同時に記録することができる。
【０３４０】
パッチクランプ実験では、１０％ウシ胎仔血清、グルタミン及びＨＥＰＥＳを補充したダルベッコ変法イーグル培地中で標準培養条件下で細胞を増殖させた。細胞を収集し、懸濁液中に最高４時間維持した。品質やパッチ能力に大きな変化はなかった。ホールセルパッチクランプ記録をＮａｎｉｏｎ社のＰａｔｃｈｌｉｎｅｒ（登録商標）の標準手順に従って実施した。実験を室温で実施した。
【０３４１】
８個の個別細胞の各々の１）ピーク電流振幅（Ｉｍａｘ）、２）試験電位（Ｖｍａｘ）及び３）半不活性化電位（Ｖ１／２）を明らかにするように電圧プロトコルを設計した。Ｖ１／２を測定するために、標準定常状態不活性化プロトコルを、（−１３０ｍＶから始まる）１０ｍＶ増分の一連の１５個の５００ｍｓ脱分極プレパルスと、その直後のＶｍａｘまでの１０ｍｓ試験パルスを用いて実施した。ナトリウムチャネルの不活性化状態に対する試験化合物の親和性（Ｋｉ）を推定するために、各細胞の保持電位を定常状態不活性化データから計算されたＶ１／２に自動的に設定した。電流を以下の電圧プロトコルで活性化した：Ｖ１／２で２〜５秒保持し、−１２０ｍＶに５〜１０ｍｓ戻して、急速な不活性化を軽減し、１０〜２０ｍｓの試験電位（Ｖｍａｘ）に進む。この電圧プロトコルを１０秒ごとに繰り返して、２〜３回緩衝剤を添加し、続いて試験化合物を添加して、ベースラインを設定した。用量依存的阻害をＮａｎｉｏｎのデータ解析パッケージを用いて解析した。
【０３４２】
化合物１、２、５、６、８、１１、１２、１３、１５、１６、２０、２４、２６、２８、２９及び３２は、ＮａＶ１．７  ＩＣ５０値が０．１μＭ未満であった。化合物１４、１７、１８、１９、２１、２２、２３、２５及び３３は、ＮａＶ１．７  ＩＣ５０値が０．１から１．０μＭであった。
【０３４３】
化合物４４、４９、５３、５４、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７及び６９は、ＮａＶ１．７  ＩＣ５０値が０．１μＭ未満であった。化合物３４及び５２は、ＮａＶ１．７  ＩＣ５０値が０．１μＭを超え、０．５μＭ以下であった。化合物４７及び５８は、ＮａＶ１．７  ＩＣ５０値が１．０μＭを超え、１０．０μＭ未満であった。化合物４４、４９、５６及び５８は、ＮａＶ１．５  ＩＣ５０が１０．０μＭを超えた（段落［０３３９］）で始まる章に記載のようにＰａｔｃｈｌｉｎｅｒ電気生理学的アッセイで測定したＩＣ５０）。
【０３４４】
インビトロチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）阻害アッセイ
本発明者らは、薬物候補と酸化的代謝を介した薬物クリアランスの主要な決定因子であるチトクロムＰ４５０酵素との相互作用をハイスループット適合性蛍光ＣＹＰ４５０スクリーニングアッセイ（Ｖｉｖｉｄ（登録商標）ＣＹＰ４５０、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって製造者の指示に従って評価した。
【０３４５】
手短に述べると、４つの異なる濃度（μＭ−６．０、２．０、０．７、０．２）の試験化合物、正の対照（ケトコナゾール）及び溶媒対照を、９６ウェルマイクロタイタープレートの固有のウェル中でＣＹＰ３Ａ４酵素複合体と一緒に室温で２０分間インキュベートした。先読み（ｐｒｅ−ｒｅａｄ）蛍光（Ｅｘ−４８５ｎｍ／Ｅｍ−５３０ｎｍ）をインキュベーション開始時にＴｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅ２マイクロプレートリーダー−モノクロメータを用いて測定して、バックグラウンド蛍光を求めた。インキュベーション時間の最後に、酵素基質及び補酵素を添加し、蛍光を１分ごとに測定することによって反応を１時間動力学的に監視した。用意された基質のＣＹＰ３Ａ４代謝の阻害に対する試験化合物の効果を、試験化合物存在下の有効反応速度と阻害剤非存在下の有効反応速度の比を計算することによって求めた。
【０３４６】
化合物９、１１、１３、１４、１５、１７、１８、１９、２１及び２２は、６μＭ試験濃度において０〜２５％のＣＹＰ３Ａ４阻害を示した。化合物５、６、８、１０及び１６は、６μＭ試験濃度において２５〜５０％のＣＹＰ３Ａ４阻害を示した。化合物１、２、３、４、１２、２０及び３２は、６μＭ試験濃度において５０〜１００％のＣＹＰ３Ａ４阻害を示した。
【０３４７】
５．１．２  生体内アッセイ
ホルマリン試験
ホルマリン試験（とう痛挙動）は、２相の反応を生じる。第１相（ホルマリン注射後０から１０分）は、感覚神経終末の侵害受容器に対する直接損傷に関係し、術後とう痛及び創傷痛を模倣したものである。一方、第２相（ホルマリン注射後１１から４０分）は、炎症性関節炎（関節痛）を模倣した神経炎症痛に関係する。
【０３４８】
各動物を試験前に２〜３日間環境に順化させた。順化後、試験化合物、とう痛を抑制することがよく知られているメキシレチン、リドカインなどの正の対照、又は食塩水などのビヒクル対照を、腹腔内注射又は経口経管栄養によってホルマリン投与前に１５〜２０分間投与した。試験化合物の投与時間を記録した。時間（Ｔ）＝０分において、ＰＢＳ中のホルマリン溶液（１．２５％）を体積５０μＬで各ラットの後足の背面に皮下（ｓ．ｃ．）注射した。次いで、各動物を透明観察室に入れた。観察をＴ＝１分に開始し、注射後６０分まで続けた。各動物の１分当たりのたじろぎ（なめる、かむ又は振る）回数を自動侵害受容分析計（ヤクシュ（Ｙａｋｓｈ）ら、「ホルマリン侵害受容バイオアッセイ用自動たじろぎ検出システム（Ａｎ  ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｆｌｉｎｃｈ  ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆｏｒｍａｌｉｎ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｂｉｏａｓｓａｙ）」、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００１；９０：２３８６〜２４０２）によって記録した。これは、注射した足の近くの足首に試験化合物投与の１５〜３０分前に置かれた小さい金属バンド（０．５グラム）の動きを測定することによって行った。ホルマリンをバンドのある足に注射し、次いで動物を電磁気検出システムの上の観察室に拘束せずに入れた。たじろぎをシステムで検出し、コンピュータで自動的に数えた。試験の最後に、各動物の識別情報、及び経時的な１分当たりのたじろぎ数を含むファイルを書き込んだ。フットフォルト試験を投薬後７５分に実施した。静止、発作などの動きの変化の別の観察結果を全試験期間中に記録した。試験の最後に、動物を安楽死させた。
【０３４９】
たじろぎ累積回数をホルマリン試験から計算することによって、試験した各化合物の個々のスコアを得た。次いで、各化合物で得られたとう痛反応の軽減を、次式によって計算されるビヒクル（対照）に対する阻害率（阻害％）として表した。
阻害％＝［（試験化合物スコア−ビヒクルスコア）／（ビヒクルスコア）］×１００％
【０３５０】
化合物１、２、６、８及び１２は、腹腔内経路を介した用量３から３０ｍｇ／ｋｇにおいて、とう痛反応の軽減がビヒクル対照に比較して２４〜７８％（ホルマリンアッセイ第１相）及び２９〜７３％（ホルマリンアッセイ第２相）であった。
【０３５１】
化合物１は、経口経路を介した用量７５ｍｇ／ｋｇにおいて、とう痛反応の軽減がビヒクル対照に比較して１４％（ホルマリンアッセイ第１相）及び１７％（ホルマリンアッセイ第２相）であった。
【０３５２】
化合物１２は、局所経路を介した１又は２％ｗ／ｖ溶液１５０μＬの用量において、とう痛反応の軽減がビヒクル対照に比較して１３〜２４％（ホルマリンアッセイ第１相）及び２９〜４３％（ホルマリンアッセイ第２相）であった。
【０３５３】
部分的坐骨神経結さつ（ＰＳＮＬ）及びストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発糖尿病モデル
【０３５４】
部分的坐骨神経結さつモデルは、椎間板隆起などの神経因性とう痛と関連付けられる。糖尿病モデルは、糖尿病患者における重篤な合併症の１つである糖尿病性神経損傷と関連付けられる。
【０３５５】
部分的坐骨神経結さつ（ＰＳＮＬ）方法
適切な動物資源由来の２５０〜３５０ｇのオスのスプレーグドーリーラットに２．５％イソフルランを用いて麻酔をかけた。後肢をせん毛し、皮膚を０．５％ヨウ素及び７５％アルコールで滅菌した。すべての外科用具を手術前及び動物間で滅菌した。大腿の中央において筋肉及び坐骨神経分布と平行に切り込み（１ｃｍ）を入れた。色の薄い（白色）筋膜線によって示された２つの筋肉（大腿二頭筋）の結合部において筋肉を露出させ、解剖した。坐骨神経は筋肉のすぐ下にあり、１８〜２０Ｇフィーディングニードル（９０度湾曲）を用いて引き出した。坐骨神経は、フィーディングニードル上で平坦であり、神経の直径のほぼ半分を７−０絹縫合糸できつく結さつした。負傷した脚の単収縮の反応は、結さつが成功したことを示している。うっ血を調べた後、ブピバカイン（ｂｕｐｉｖｉｃａｉｎｅ）０．１〜０．２ｍｌ（０．１２５％）を切り込み領域に施し、筋肉及び隣接する筋膜を５−０吸収性縫合糸で閉じた。皮膚を吸収性縫合糸及び組織接着剤で縫合した。偽手術動物（約８〜１０動物）を用いた対照群に、神経結さつをしなかった以外は同じ外科的処置を施した。動物を麻酔から回復後に元のケージに戻した。
【０３５６】
ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発糖尿病性神経障害モデル
適切な動物資源由来の２５０〜３５０ｇのオスのスプレーグドーリーラットを使用した。クエン酸ナトリウム（０．０１Ｍ、ｐＨ４．５）に新たに溶解させたストレプトゾトシン（ＳＴＺ、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ミズーリ州セントルイス、又はＶＷＲ）５０〜１００ｍｇ／ｋｇを（腹腔内、静脈内又は筋肉内に）単回投与してＩ型糖尿病を誘発させた。偽動物（Ｓｈａｍ  ａｎｉｍａｌｓ）に食塩水又は同じビヒクル注射を施した。約２日の待機時間後、６時間絶食後に尾静脈の血液試料中の血しょうグルコース濃度を測定することによって、ＳＴＺを注射したラットにおける糖尿病の誘発を確認した。グルコースレベルを小型グルコースモニター（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能なＡｌｐｈａＴＲＡＫ２メータ用キット）を用いて分析した。ＳＴＺを注射した動物における高血糖をスクリーニングして、最終血糖値３００ｍｇ／ｄｌ以上の動物のみを試験用に選択した。偽動物のグルコースレベルは、正常なままであった。別のパラメータ（水分摂取量、食物摂取量及び体重）を、試験化合物による処置前、及び処置中断後に監視した。
【０３５７】
試験化合物の鎮痛作用を偽対照群ベースラインに対する回復率（回復％）で表し、次式によって計算した。
回復％＝１００％−｛［（偽平均−試験化合物平均）／（偽平均−ビヒクル平均）］×１００％｝
ここで、「偽平均」とは、偽手術群の平均スコアを指し、「試験化合物平均」とは、試験化合物で処置されたＰＳＮＬ群（部分的坐骨神経結さつを有する動物）又は糖尿病群（ＳＴＺで処置された動物）の平均スコアを指し、「ビヒクル平均」とは、ビヒクルのみで処置されたＰＳＮＬ群又は糖尿病群の平均スコアを指す。上式を使用して、以下のインビボ行動試験のデータを得た。
【０３５８】
以下の行動試験（すなわち、足底試験、足圧試験及びフォンフレイ試験）を３日目に開始し、その後、手術後又は糖尿病誘発物質使用後に毎週１回実施した。試験化合物の試験をＰＳＮＬモデルにおいては第１週、糖尿病性神経障害モデルにおいては第５週に開始して、既成の神経障害性慢性痛に対する処置効果を評価した。
【０３５９】
神経因性とう痛の発生の防止又は遅延
本明細書に記載の化合物を試験する。化合物による処置をＰＳＮＬ手術前及び／又はＰＳＮＬ手術直後に開始し、連日経口投与計画に従って複数日間継続して、とう痛が慢性化する前に、又は投薬中断後に、神経因性とう痛の発生の防止及び／又は遅延を評価する。化合物がＰＳＮＬモデルにおける神経因性とう痛の発生を防止又は遅延できるかどうか試験するために、化合物による処置を１日目（ＰＳＮＬ手術から３〜４時間後）に開始し、１５日目まで２週間継続した。とう痛反応を行動試験、例えば、フォンフレイ試験、足底試験又は足圧試験によって、手術前に及び手術後３日ごとに（例えば、手術後２日目、５日目、８日目、１１日目及び１４日目）評価し、偽群、ビヒクル群、及び化合物による処置をＰＳＮＬ手術後７日目に開始し、１５日目まで継続した化合物群と比較する。試験はすべて以下に記載されている。行動試験を投薬中断後３日ごと（例えば、手術後１８日目、２１日目、２４日目及び２７日目）に実施する。
【０３６０】
糖尿病性神経障害及び慢性投与後の抗糖尿病作用
【０３６１】
本明細書に記載の化合物をラットＳＴＺ糖尿病モデルにおいて少なくとも７日間慢性投与して試験して、化合物の鎮痛及び抗糖尿病作用を評価する。化合物の鎮痛作用は、行動試験（例えば、以下に記載のフォンフレイ試験、足底試験及び足圧試験）によって評価することができる。化合物の抗糖尿病作用は、無処置ビヒクル群及び正常な非糖尿病偽対照群と比べた化合物処置群のグルコースレベル、食物摂取量、水分摂取量の改善に基づいて評価することができる。
【０３６２】
熱性痛覚過敏（足底試験）：
足底試験は、後足の熱しきい値を定量的に評価する。
【０３６３】
ラットを熱試験装置（モデル３３６、ＩＩＴＣ／Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、カリフォルニア州ウッドランドヒルズ）のガラス表面上に置き、試験前にガラス表面上で室温で１０分間順化させた。動物を室内に置き、ガラス表面温度を３０〜３２℃一定に維持した。ガラスの下に配置された可動式放射熱源を各ラットの後足に集中させる。装置をカットオフ１０秒で５５％（加熱速度約３℃／秒）加熱強度に設定した。足を引っ込めるまでの時間（ｐａｗ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｌａｔｅｎｃｙ）をデジタルタイマーによって記録した。両方の後足の２、３回の連続試行から平均引っ込め時間として熱しきい値を求めた。１０秒のカットオフを使用して、起こり得る組織損傷を防止した。
【０３６４】
機械的痛覚過敏（足圧試験）
足圧試験は、グラム単位で表される侵害受容性機械しきい値を評価し、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  Ａｎａｌｇｅｓｉｏｍｅｔｅｒ（バレーゼ、イタリア）で測定する。
【０３６５】
侵害性（有痛性）圧力を後足にかけて試験を実施した。モーターを作動させるペダルを押すことによって、力が直線的に増加（３２ｇ／ｓ）した。動物が足を引っ込めて、又は鳴き声でとう痛を示したときには、ペダルをすぐに解放し、侵害受容性とう痛しきい値を計器で読んだ（１５０ｇのカットオフを使用して、組織傷害を回避した）（コーテイクス（Ｃｏｕｒｔｅｉｘ）ら、「種々の鎮痛薬に対する糖尿病性とう痛ラットモデルの感受性の研究（Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｉａｂｅｔｅｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐａｉｎ  ｍｏｄｅｌ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｔｏ  ａ  ｒａｎｇｅ  ｏｆ  ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ）」、ペイン（Ｐａｉｎ）１９９４、５月；５７（２）：１５３〜１６０）。両方の後足を機械的痛覚過敏の評価に使用した。１０分間隔で少なくとも２回の試行を各ラットで実施し、平均値を使用した。特定のラットの試験期間を５分間の順化後に、又はラットが探るのをやめて試験環境に順応したように見えたら直ちに、開始した。
【０３６６】
接触性アロディニア（フォンフレイ試験）
フォンフレイ試験によって後足の機械的感受性を数量化する。この試験は、非侵害刺激を利用し、したがって接触性アロディニアの尺度とみなされる。
【０３６７】
動物を金網の床の上の透明プラスチック箱の下に置き、足に十分接近できるようにした。行動上の順化を少なくとも５分間許容した。機械的足引っ込めしきい値（ＰＷＴ：ｐａｗ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）を上げ下げ試験パラダイム（ｕｐ−ｄｏｗｎ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｐａｒａｄｉｇｍ）によって測定した。対数増分の力のフォンフレイフィラメント（２．０、４．０、６．０、８．０、１０．０、１５．０、２６、６０ｇ又はサイズ４．３１、４．５６、４．７４、４．９３、５．０７、５．１８、５．４６、５．８８）を神経因性とう痛（例えば、ＰＳＮＬ又は糖尿病性）動物の中央足底に２〜３秒間当てた。足底表面の中心領域に足せきを避けて当てた。４．０ｇの刺激を最初に加えた。所与のプローブに対して引っ込める反応を示したときにはいつでも、次に小さいフォンフレイプローブを当てた。負の反応を示したときにはいつでも、次に大きいフォンフレイプローブを当てた。（１）反応の第１の変化後に更に４回の刺激の反応（合計３〜５回の試行）が得られるまで、又は（２）フォンフレイ毛の上端／下端が達する（曲がる）まで、試験を継続した。動物がどのフォンフレイ毛にも反応しない場合、可能なフォンフレイフィラメントの次の対数増分に対応する２６ｇの値をしきい値として割り当てた。足を素早く振らせる最低の力の毛が決定されるまで、又は約２６ｇのカットオフ力に達するまで、試験を継続した。このカットオフ力を使用した理由は、動物の体重の約１０％であり、刺激の性質を変えたであろうより堅い毛の使用によって肢全体が上がるのを防止することができたからである。電子てんびんに掛けたときに毛が及ぼすグラム単位の大きさを測定することによって各毛の値を毎週確認した。ラットが静止して、４本足全部で立っているときにのみ毛を当てた。引っ込める反応は、後足がプラットフォームから完全に外れた場合にのみ有効とみなした。まれではあるが、ラットが、毛を当てた直後に単に足を上げる代わりに歩いた場合、毛を当て直した。まれに、１回当てた後に後足を引いただけで、後足がプラットフォームから上がらないときには、引っ込める反応とはみなさなかった。試行では、フォンフレイ毛を後足に５秒間隔で、又は後足がプラットフォーム上に適切に置かれた直後に、５回当てた。特定の毛を５回当てる間に引っ込めが起きなかった場合、シリーズのうち次に大きい毛を同様に当てた。後足が、５回当てるうちの４回又は５回特定の毛から引っ込められたときには、その毛のグラム単位の値を引っ込めしきい値とみなした。左後足のしきい値を決定後、同じ試験手順を５分後に右後足で繰り返した。
【０３６８】
荷重負荷（自発痛）
荷重負荷試験を本明細書に記載の部分的坐骨神経結さつモデルにおいて実施した。鎮痛評価装置（ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ  ｔｅｓｔｅｒ）（Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ノーフォーク、英国）を用いてラットの荷重負荷試験における過感受性及び自発痛を試験した。ラットを装置のプラスチック箱に入れた。この期間（１〜２秒）の積算足圧を右脚と左脚別々に示した。右脚と左脚の圧力の比を左／右後肢荷重分布比として計算した。荷重負荷アッセイを５分間で３回繰り返した。３回のアッセイの平均分布比を計算した。
【０３６９】
ＰＳＮＬモデルにおいては、化合物１及び２は、腹腔内経路を介した用量３０ｍｇ／ｋｇにおいて、ビヒクル対照に比較して４９〜６２％（足圧試験）、５９〜７３％（足底試験）及び５０〜６６％（荷重負荷）の回復を示した。化合物１及び２は、投与後３０〜６０分に測定した接触性アロディニア試験において有意な作用を示さなかった。
【０３７０】
ＰＳＮＬモデルにおいては、化合物４９及び５４は、経口経路を介した用量１０ｍｇ／ｋｇにおいて、ビヒクル対照に比較して２８〜３２％（足圧試験）、５４〜６３％（足底試験）及び４０〜６５％（荷重負荷）の回復を示し、経口経路を介した用量３０ｍｇ／ｋｇにおいて、ビヒクル対照に比較して６４〜８５％（足圧試験）、８１〜９０％（足底試験）及び６４〜７５％（荷重負荷）の回復を示した。投与後３０分に測定した接触性アロディニア試験においてビヒクル対照に比較して有意な効果はなかった。ビヒクル対照に比較して接触性アロディニアの最高９０％の回復が、通常、投与から２時間後に期待される。
【０３７１】
ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発糖尿病モデルにおいては、化合物１５及び４９は、腹腔内又は経口経路を介した用量３０ｍｇ／ｋｇにおいて、ビヒクル対照に比較して６６〜６８％（足圧試験）、９３〜１００％（足底試験）の回復を示し、投与後３０分に測定すると接触性アロディニア試験においてビヒクル対照に比較して有意な効果はない。ビヒクル対照に比較して接触性アロディニアの最高９０％の回復が、９日間の繰り返し投薬後に期待される。
【０３７２】
苦悶モデル（炎症性腹痛）
酢酸苦悶モデルは、内臓痛（胃痛などの腹痛、及び例えば、胆管うっ滞及び腎結石に起因するとう痛）と関連付けられる。苦悶試験は、急性臓側腹膜（ｐｅｒｉｔｏｎｅｏｖｉｓｃｅｒａｌ）痛を評価するものである。
【０３７３】
２〜３日間順化後、酢酸投与の１５〜３０分前に、試験化合物、正の対照又はビヒクル対照を腹腔内注射（ｉ．ｐ．：ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）又は経口経管栄養によって投与した。試験化合物の投与時間を記録した。マウスの場合：方法Ａ：食塩水中の０．６％酢酸溶液を体積１０ｍｌ／ｋｇでｉ．ｐ．注射した。方法Ｂ：食塩水中の１．２％酢酸溶液を体積５ｍｌ／ｋｇでｉ．ｐ．注射した。ラットの場合：食塩水中の４％酢酸をＴ＝０分において体積２ｍｌ／ｋｇでｉ．ｐ．注射した。各動物を透明プラスチックケージに入れた。Ｔ＝５分において、苦悶の動きの回数を４５分間数えた。あるいは、苦悶の動きを５分間数え、Ｔ＝５分から５分ごとに４５分間繰り返した。
【０３７４】
試験期間の累積の苦悶の動きを計算することによって、試験した各化合物の個々のスコアを得た。次いで、各化合物で得られたとう痛の軽減を、次式によって計算されるビヒクル（対照）に対する阻害率（阻害％）として表した。
阻害％＝［（試験化合物スコア−ビヒクルスコア）／（ビヒクルスコア）］×１００％
ここで、「試験化合物スコア」とは、試験化合物又は物質処置群を指し、「ビヒクルスコア」とは、ビヒクルのみで処置した群を指す。
【０３７５】
ラットにおいて試験した化合物２は、腹腔内経路を介した用量１０から３０ｍｇ／ｋｇにおいて、ビヒクル対照に比較して４８〜５８％のとう痛を軽減した。
【０３７６】
化合物４９、５３及び５４（方法Ｂ）は、経口経路を介した用量１０ｍｇ／ｋｇにおいて２５〜３５％のとう痛を軽減した（Ｃ５７マウス）。化合物２、１５、４９、５３及び５４は、経口経路を介した用量３０ｍｇ／ｋｇにおいて３７〜４７％のとう痛を軽減し、腹腔内経路を介して５４〜７５％のとう痛を軽減した（Ｃ５７マウス）。
【０３７７】
かゆみ／掻ようモデル
試験動物におけるかゆみ又はひっかき挙動を掻ようの尺度として使用することができる。
【０３７８】
ひっかき回数をビデオ記録から、又は直接目視観察によるライブから、又は（カリフォルニア州サンディエゴのカリフォルニア大学から購入した）自動分析計を用いて数えて、ひっかき行動を分析する。自動分析計を用いて、起よう剤（ｐｒｕｒｉｔｏｇｅｎｉｃ  ａｇｅｎｔ）の注射前に動物の後足の近くの足首に置かれた小さい金属バンド（０．５グラム）の動きを測定することによってかゆみを測定する。ヒスタミン塩酸塩（５ｍｇ／ｍｌ食塩水、２０μｌ／マウス又は５０μｌ／ラット）、セロトニン塩酸塩（５ｍｇ／ｍｌ食塩水、２０μｌ／マウス、５０μｌ／ラット）などの起よう剤を動物のせん毛した肩甲骨領域に注射して、局所的皮膚掻ようを誘発させる。
【０３７９】
金属バンドの付いた後足のみが届くように注射部位を選択する。動物がかゆみの領域をこの後足でひっかいたときに、（前肢による毛づくろいとは異なる）律動的なひっかき行動を記録する。
【０３８０】
起よう剤の皮内（ｉ．ｄ．：ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌｌｙ）又は皮下（ｓ．ｃ．：ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ）注射後、動物を電磁気検出システムの上の観察室（典型的には２２×２２×２４ｃｍ）に拘束せずに入れる。注射した肩甲骨領域のひっかき回数をシステムによって検出し、コンピュータを用いて４５分〜６０分間自動的に数える。試験期間中、ひっかき回数を経時的に手作業で数えるなどの観察も記録し、自動分析計で記録した数と比較する。
【０３８１】
かゆみ抑制剤としての試験化合物の効力を測定するために、本明細書に記載の化合物をＰＥＧ、Ｔｗｅｅｎ及び水の混合物（典型的には、３０％ＰＥＧ／２０％Ｔｗｅｅｎ／５０％水）などの適切なビヒクルに濃度約１〜２０％ｗ／ｖで溶解させ、起よう剤注射の約１５分〜３０分前に約１００μｌをせん毛した円形領域（直径約２０ｍｍ）に塗布する。経口投与化合物の場合、試験化合物１０〜３０ｍｇ／ｋｇを水又はＰＥＧ／水（典型的には、各々５０％のＰＥＧ／水）などのビヒクルに溶解させ、起よう剤注射の３０分〜４５分前に経口経管栄養によって投与する。化合物の代わりに、２０％Ｌａｎａｃａｎｅなどの正の対照、及び食塩水、ビヒクルなどの負の対照も別々に投与し、結果を記録する。
【０３８２】
上記インビボモデルの場合、得られたデータを両側分布のスチューデントｔ検定によって解析する。全データを平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして表す。群間分散分析（ＡＮＯＶＡ：ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｖａｒｉａｎｃｅ）を試験化合物における全用量反応効果を分析する方法として用いる。試験時に有意なＦ値を示す化合物の場合、続いてボンフェローニ（Ｂｏｎｆｅｒｏｎｎｉ）検定を行う。
【０３８３】
糖尿病インビボモデルにおける抗糖尿病作用の評価
上の段落［０３５６］に記載のように、真性糖尿病をラットに誘発させた。
【０３８４】
試験用に選択された動物は、糖尿病状態、例えば、高血糖、体重増減のない水及び食物摂取量の増加の安定した徴候を示した。最終（午前８時〜午後２時の６時間絶食）血糖値が３００ｍｇ／ｄｌ以上の動物のみを試験し、高血糖を示さない動物（血糖値＜３００ｍｇ／ｄｌ）を試験から除外した。ベースライングルコースレベル、毎日の食品及び水分摂取量、並びに行動試験（フォンフレイ、足圧及び足底試験）を各動物で週１回２８週間、及び２〜４週ごとに１回を更に２８〜３０週間測定した。化合物試験の場合、（第６週から始まる）選択した週において、糖尿病ラットを２つの試験群、すなわちビヒクル対照群と試験化合物処置群（各群ｎ＝１０）に分割した。偽群（食塩水のみでＳＴＺ  ｉ．ｐ．注射なし、ｎ＝１０）を正常な非糖尿病対照群として追加した。毎日の繰り返しの取扱いに付随する動物のストレスを最小にするために、化合物処置糖尿病動物群に、２％ＰＥＧ６００及び１％グリコフロールを含む飲料水に入れた１日量６０ｍｇ／ｋｇの試験化合物を投与した（飲料水の試験化合物濃度は、投薬期間前に測定した個々の動物の１日の平均水消費量に基づき、平均０．１〜０．１１ｍｇ／ｍｌであった）。ビヒクル対照群には、２％ＰＥＧ６００及び１％グリコフロールを含み、試験化合物を含まない飲料水を与えた。処置を９日間継続した。１０日目に試験化合物又はビヒクル（２％ＰＥＧ６００及び１％グリコフロール）を含む飲料水をすべての群で普通の飲料水に換えた。グルコースレベル、食品及び水分摂取量の監視、並びに行動試験を更に２８〜３０週間継続した。飲料水中６０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物４９による慢性処置によって、機械的とう痛（足圧試験）及び熱痛（足底試験）がタキフィラキシーなしに急速かつ持続的に改善した。機械的アロディニア（フォンフレイ試験）の最高９０％の漸進的な有意な回復が処置９日後に得られた。足圧試験及び足底試験のしきい値は、（化合物中止から２日後の１１日目に測定して）処置前のベースラインに戻り、異痛症しきい値（フォンフレイ試験）は、処置前レベルベースラインを化合物中止後最高５日間かなり上回り続けた。
【０３８５】
図１〜３は、ビヒクル対照群、試験化合物処置群（化合物４９、６０ｍｇ／ｋｇ／日）及び偽群のそれぞれ食物摂取量、グルコースレベル及び水分摂取量を示す。化合物４９による処置を９日目に停止後（治療期間は、図１〜３の各々において点線で示されている）、試験化合物処置群は、全身の外観及び／又は健康が改善した。特に、図１、２及び３によれば、そのすべてが動物モデルにおける糖尿病の徴候である食物摂取量、グルコースレベル及び水分摂取量は、ビヒクル対照群に比べてかなり低下した。ビヒクル対照群に比べた化合物処置群の食物摂取量、グルコースレベル及び水分摂取量の大きな低下は、第５２週まで続いた。偽群は、実験の間、食物摂取量、グルコースレベル又は水分摂取量が大きく変化しなかった。偽群の標準偏差は５％未満であるので、エラーバーを示さなかった。
【０３８６】
５．２  ＮａＶ調節物質の例
５．２．１  一般的方法
５．２．１．１  ＬＣＭＳ法
方法Ａ
ＬＣ−ＭＳをＡｃｑｕｉｔｙ  ＨクラスＵＰＬＣ、ＰＤＡ及びＳＱ検出器によって実施した。使用したカラムは、ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ、１．７ミクロンであり、カラム流速は０．５５ｍｌ／ｍｉｎであった。移動相を使用した（Ａ）水中の０．１％ギ酸＋５ｍＭ酢酸アンモニウム及び（Ｂ）アセトニトリル中の０．１％ギ酸。ＵＶスペクトルをそのラムダＭａｘで記録し、質量スペクトルをＥＳＩ技術によって記録した。以下の勾配を使用して、反応の進行を監視し、最終生成物を分析する。
【０３８７】
【表８】
0006445565.tif 000040
【０３８８】
方法Ｂ
ＬＣ−ＭＳをＷａｔｅｒｓ  ＬＣ  ａｌｌｉａｎｃｅ  ２９９５、ＰＤＡ２９９６及びＳＱ検出器によって実施した。使用したカラムは、Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ×５ミクロンであり、カラム流速は１．０ｍｌ／ｍｉｎであった。移動相を使用した（Ａ）０．１％アンモニア水溶液及び（Ｂ）アセトニトリル中の０．１％アンモニア。ＵＶスペクトルをそのラムダＭａｘで記録し、質量スペクトルをＥＳＩ技術によって記録した。以下の勾配を使用して、反応の進行を監視し、最終生成物を分析する。
【０３８９】
【表９】
0006445565.tif 000041
【０３９０】
方法Ｃ
ＬＣ−ＭＳをＷａｔｅｒｓ  ＬＣ  ａｌｌｉａｎｃｅ  ２９９５、ＰＤＡ２９９６及びＳＱ検出器によって実施した。使用したカラムは、Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ×５ミクロンであり、カラム流速は１．０ｍｌ／ｍｉｎであった。移動相を使用した（Ａ）０．１％アンモニア水溶液及び（Ｂ）アセトニトリル中の０．１％アンモニア。ＵＶスペクトルをそのラムダＭａｘで記録し、質量スペクトルをＥＳＩ技術によって記録した。以下の勾配を使用して、反応の進行を監視し、最終生成物を分析する。
【０３９１】
【表１０】
0006445565.tif 000042
【０３９２】
方法Ｄ
ＬＣ−ＭＳをＷａｔｅｒｓ  ＬＣ  ａｌｌｉａｎｃｅ  ２９９５、ＰＤＡ２９９６及びＳＱ検出器によって実施した。使用したカラムは、Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ×５ミクロンであり、カラム流速は１．０ｍｌ／ｍｉｎであった。移動相を使用した（Ａ）２０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液及び（Ｂ）１００％メタノール。ＵＶスペクトルをそのラムダＭａｘで記録し、質量スペクトルをＥＳＩ技術によって記録した。以下の勾配を使用して、反応の進行を監視し、最終生成物を分析する。
【０３９３】
【表１１】
0006445565.tif 000043
【０３９４】
５．２．１．２  ＨＰＬＣ法
方法Ａ
ＨＰＬＣをＷａｔｅｒｓ  ｅ２６９５、ＰＤＡ検出器によって実施した。使用したカラムは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ、Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ、５ミクロンであり、カラム流速は１．００ｍｌ／ｍｉｎであった。移動相を使用した（Ａ）０．１％ギ酸水溶液及び（Ｂ）アセトニトリル中の０．１％ギ酸。ＵＶスペクトルをそのラムダＭａｘで記録した。以下の勾配を使用する。
【０３９５】
【表１２】
0006445565.tif 000044
【０３９６】
方法Ｂ
ＨＰＬＣをＷａｔｅｒｓ  ｅ２６９５、ＰＤＡ検出器によって実施した。使用したカラムは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ、Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ、５ミクロンであり、カラム流速は１．００ｍｌ／ｍｉｎであった。移動相を使用した（Ａ）０．１％ギ酸水溶液及び（Ｂ）アセトニトリル中の０．１％ギ酸。ＵＶスペクトルをそのラムダＭａｘで記録した。以下の勾配を使用する。
【０３９７】
【表１３】
0006445565.tif 000045
【０３９８】
方法Ｃ
ＨＰＬＣをＷａｔｅｒｓ  ｅ２６９５、ＰＤＡ検出器によって実施した。使用したカラムは、Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ、Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ、５ミクロンであり、カラム流速は１．００ｍｌ／ｍｉｎであった。移動相を使用した（Ａ）０．１％アンモニア水溶液及び（Ｂ）アセトニトリル中の０．１％アンモニア。ＵＶスペクトルをそのラムダＭａｘで記録した。以下の勾配を使用する。
【０３９９】
【表１４】
0006445565.tif 000046
【０４００】
方法Ｄ
ＨＰＬＣをＷａｔｅｒｓ  ｅ２６９５、ＰＤＡ検出器によって実施した。使用したカラムは、Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ、Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ、５ミクロンであり、カラム流速は１．００ｍｌ／ｍｉｎであった。移動相を使用した（Ａ）０．１％アンモニア水溶液及び（Ｂ）アセトニトリル中の０．１％アンモニア。ＵＶスペクトルをそのラムダＭａｘで記録した。以下の勾配を使用する。
【０４０１】
【表１５】
0006445565.tif 000047
【０４０２】
５．２．１．３  分取ＨＰＬＣ法
方法Ａ
分取ＨＰＬＣをＳｈｉｍａｄｚｕ  ＵＦＬＣ、ＬＣ−２０  ＡＰ及びＵＶ検出器によって実施した。使用したカラムは、Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＯＢＤ、Ｃ１８  ２５０×１９ｍｍ、５ミクロンであり、カラム流速は１８．００ｍｌ／ｍｉｎであった。移動相を使用した（Ａ）０．１％ＨＣＬ水溶液及び（Ｂ）１００％アセトニトリル。ＵＶスペクトルをそのラムダＭａｘで記録した。以下の勾配を使用した。
【０４０３】
【表１６】
0006445565.tif 000048
【０４０４】
方法Ｂ
分取ＨＰＬＣをＳｈｉｍａｄｚｕ  ＵＦＬＣ、ＬＣ−２０  ＡＰ及びＵＶ検出器によって実施した。使用したカラムは、Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＯＢＤ、Ｃ１８  ２５０×１９ｍｍ、５ミクロンであり、カラム流速は１８．００ｍｌ／ｍｉｎであった。移動相を使用した（Ａ）０．１％ギ酸水溶液及び（Ｂ）アセトニトリル中の０．１％ギ酸。ＵＶスペクトルをそのラムダＭａｘで記録した。以下の勾配を使用した。
【０４０５】
【表１７】
0006445565.tif 000049
【０４０６】
方法Ｃ
分取ＨＰＬＣをＳｈｉｍａｄｚｕ  ＵＦＬＣ、ＬＣ−２０  ＡＰ及びＵＶ検出器によって実施した。使用したカラムは、Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ、Ｃ１８  ２５０×１９ｍｍ、５ミクロンであり、カラム流速は１８．００ｍｌ／ｍｉｎであった。移動相を使用した（Ａ）０．１％アンモニア水溶液及び（Ｂ）アセトニトリル中の０．１％アンモニア。ＵＶスペクトルをそのラムダＭａｘで記録した。以下の勾配を使用した。
【０４０７】
【表１８】
0006445565.tif 000050
【０４０８】
５．２．１．４  略語リスト
Ａｃ＝アセチル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｂｎ＝ベンジル
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｚｌ＝ベンジル
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＣ＝ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
Ｄ．Ｍ．水＝脱塩水
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙ））カルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＫＨＭＤＳ＝カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭＯＭ＝メトキシメチル
ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｐｈ＝フェニル
ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル
Ｐｙ＝ピリジン
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｔｏｌ＝ｐ−トルオイル
【０４０９】
５．２．２  実施例
実施例１：３−（４−（２−（４−（Ｎ−１，２，４−チアジアゾル−５−イルスルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸の合成
【０４１０】
【化２１】
0006445565.tif 000051
【０４１１】
ステップ１：（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸の調製
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の５−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸（１０．０ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）の溶液を温度５〜１０℃に冷却した。上記混合物に、ＤＣＭ中の三臭化ホウ素の１Ｍ溶液１００ｍｌを、均圧滴下漏斗を用いて３０分間滴下した。次いで、生成した反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応完了後、混合物を氷冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６００ｍｌ）に滴下した。生成した混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ層を分離し、こうして収集した水層を１０〜１５℃の温度に冷却した。次いで、１Ｎ希塩酸溶液を上記冷却水層に添加すると、沈殿が形成された。固体を減圧ろ別し、乾燥させて、生成物９ｇ（収率９７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７０．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１２】
ステップ２：４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピコリノニトリルの調製
ＩＰＡ：トルエン（７ｍｌ：７ｍｌ）中の４−クロロピコリノニトリル（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１．４９ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．９９ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ）を室温で順次添加した。生成した反応混合物を窒素パージによって１５分間脱気した。その後、計算量のテトラキス（０．４１６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、窒素パージを更に２０分間継続した。次いで、生成した反応混合物を１００℃で２０時間還流させた。反応完了後、混合物を減圧濃縮した。生成した粗製物に水（５０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物を水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約２０〜３０％酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の生成物０．８ｇ（収率４８％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１３】
ステップ３：４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピコリン酸）の調製
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピコリノニトリル（０．５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化カリウム（４．２７６ｇ、１４ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）溶液を室温で添加した。次いで、生成した反応混合物を１００℃で５時間還流させた。反応完了後、混合物を減圧濃縮した。氷冷水を反応混合物に添加し、次いで生成した混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３〜６に酸性化した。生成した固体沈殿をろ過し、乾燥させて、生成物０．５ｇ（収率９３％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１４】
ステップ４：メチル３−（４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−ピコリンアミド）プロパノアート）の調製
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピコリン酸（０．６ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ（０．６９ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（０．４９ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ベータ−アラニンメチルエステル（０．４０ｇ、２．８８ｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物温度を室温に上げ、２０時間撹拌した。反応完了後、水（５０ｍｌ）を反応混合物に添加した。次いで、生成した混合物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物を水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をジクロロメタン中の約０〜５％メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の生成物０．７２ｇ（収率８９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１５】
ステップ５：メチル−３−（４−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド）プロパノアート）の合成
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のメチル３−（４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピコリンアミド）プロパノアート）（０．７２ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．５９ｇ、４．３ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で一括添加した。次いで、生成した反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、上記反応混合物に計算量の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、２．１５ｍｏｌ）を添加した。生成した反応混合物を室温で更に３時間撹拌した。反応完了後、水（１０ｍｌ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物を水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約２０から２５％酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の生成物１．０ｇ（収率６０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７７６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１６】
ステップ６：３−（４−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸）の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル−３−（４−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド）プロパノアート）（１．０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．２７ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の水（５ｍｌ）溶液を添加した。次いで、生成した反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、氷冷水を反応混合物に添加し、生成した混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜６に酸性化した。生成した酸性水溶液を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物を水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をジクロロメタン中の約０から５％メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の生成物１ｇ（収率９９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７６２．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１７】
ステップ７：３−（４−（２−（４−（Ｎ−１，２，４−チアジアゾル−５−イルスルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸の調製
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の３−（４−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド）プロパン酸）（１．０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸エチル（０．５ｍｌ）中の塩酸の４Ｎ溶液を室温で滴下した。生成した反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。反応完了後、ペンタン（２０ｍｌ）を反応混合物に添加すると、固体が沈殿した。こうして得られた固体をペンタン（１５ｍｌ）で２回洗浄し、減圧乾燥させた。生成した粗製材料を０．１％ＨＣｌ水溶液：アセトニトリル移動相を用いた分取ＨＰＬＣによって更に精製した。純粋な分取画分を蒸発脱水して、所望の生成物０．２９ｇ（収率３４％）をＨＣｌ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１２．９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ９．０３（ｂｒ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｂｒ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｂｒ、２Ｈ）。
【０４１８】
実施例１で記述した合成スキームに従って以下の９種類の化合物を合成した。
【０４１９】
【化２２】
0006445565.tif 000052
【０４２０】
実施例２：２−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）酢酸
実施例１の合成で記述した手順に従って、ステップ４のベータ−アラニンメチルエステルをグリシンメチルエステル塩酸塩と交換して、化合物２を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９８．５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ９．０３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８〜７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｂｒ、２Ｈ）。
【０４２１】
実施例３：５−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）ペンタン酸
化合物１の合成で記述した手順に従って、ステップ４においてベータ−アラニンメチルエステル  メチル５−アミノペンタノアートと交換して、化合物３を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２２】
実施例４：４−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）ブタン酸
化合物１の合成で記述した手順に従って、ステップ４のベータ−アラニンメチルエステルをメチル４−アミノブタノアートと交換して、化合物４を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２６．６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）、δ８．６５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｂｒ、２Ｈ）、２．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４２３】
実施例５：（Ｒａｃ）−２−（４−（２−（４−（Ｎ−１，２，４−チアジアゾル−５−イルスルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
化合物１の合成で記述した手順に従って、ステップ４のベータ−アラニンメチルエステルをＤＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩と交換して、化合物５を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１３．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）、δ８．６５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４２４】
実施例６：（Ｒ）−２−（４−（２−（４−（Ｎ−１，２，４−チアジアゾル−５−イルスルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
化合物１の合成で記述した手順に従って、ステップ４のベータ−アラニンメチルエステルをＤ−アラニンメチルエステル塩酸塩と交換して、化合物６を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１３．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）、δ８．６７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４２５】
実施例７：２−（６−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）酢酸
化合物１の合成で記述した手順に従って、ステップ２の４−クロロピコリノニトリルを６−クロロピコリノニトリルと交換して、化合物７を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９７．７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．００〜８．０７（ｍ、４Ｈ）、７．９ｓ（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）。
【０４２６】
実施例８：（Ｓ）−２−（４−（２−（４−（Ｎ−１，２，４−チアジアゾル−５−イルスルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
化合物１の合成で記述した手順に従って、ステップ４のベータ−アラニンメチルエステルをＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩と交換して、化合物８を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１２．６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ８．８５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８〜７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４２７】
実施例９：３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−シアノフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
化合物１の合成で記述した手順に従って、ステップ５の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）ベンゼンスルホンアミドと交換して、化合物９を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８４．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．６３（ｄ、Ｊ＝４．８  １Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４〜７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４２８】
実施例１０：３−（４−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ピコリンアミド）プロパン酸
化合物１の合成で記述した手順に従って、ステップ５の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）ベンゼンスルホンアミドをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）ベンゼンスルホンアミドと交換して、化合物１０を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９５．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．６６（ｄ、Ｊ＝４．８  １Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．６９〜７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝６．４，１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４２９】
実施例１１：２−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−チアゾル−４−イルスルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピルアミノ）酢酸の調製
【０４３０】
【化２３】
0006445565.tif 000053
【０４３１】
ステップ１：３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒドの調製
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の溶液に（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（４３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生成した反応混合物を１００℃で２０時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、水（２００ｍｌ）及び酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出した。混合有機層を水（２００ｍｌ）、塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約２０〜３０％酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物２０ｇ（収率８７％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３２】
ステップ２：メチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アリルアミノ）アセタートの調製
ジクロロメタン（８０ｍｌ）中の３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒド（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）及びグリシンメチルエステル塩酸塩（４．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に硫酸マグネシウム（６ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２ｍｌ、８２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。上記反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、生成した反応混合物を減圧濃縮した。こうして得られた濃縮物をメタノール（５０ｍｌ）に溶解させ、温度５〜１０℃に冷却した。上記混合物に水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｇ、８２ｍｍｏｌ）を２０分間分割添加し、その間反応混合物の添加温度を１０〜２０℃に維持した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧濃縮した。水（１００ｍｌ）を上記粗製物に添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物を水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をジクロロメタン中の約１〜５％メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物４ｇ（収率５８％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６．４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３３】
ステップ３：メチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）アセタートの調製
メタノール（８０ｍｌ）中のメチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アリルアミノ）アセタート（３．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に５０％水分を含む１０％パラジウム担持炭素（０．１４５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。次いで、水素ガスを反応混合物中に室温で３０分間バブリングさせた。反応完了後、反応混合物をセライトに通してろ過した。セライト床を幾らかのメタノールで慎重に洗浄した。こうして得られたろ液を減圧濃縮して、化合物３ｇ（収率８５％）を無色の液体として得た後、次のステップにそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３４】
ステップ４：メチル２−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピルアミノ）アセタートの調製
ＤＭＦ（８ｍｌ）中のメチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）アセタート（０．７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で一括添加した。次いで、生成した反応混合物を室温で１５分間撹拌した。上記混合物にｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマート（１．２２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、生成した反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、水（１０ｍｌ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物を水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約２０から２５％酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物０．６ｇ（収率３６％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４８．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３５】
ステップ５：２−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピルアミノ）酢酸の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル２−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピルアミノ）アセタート（０．６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．０５２９、４．６ｍｍｏｌ）の水（６ｍｌ）溶液を室温で添加した。生成した反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、氷冷水（１５ｍｌ）を反応混合物に添加し、次いで生成した混合物を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ４〜６に酸性化した。生成した酸性水溶液を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物を水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して化合物０．５ｇ（収率８５％）を白色固体として得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。
【０４３６】
ステップ６：２−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−チアゾル−４−イルスルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピルアミノ）酢酸の調製
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の２−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピルアミノ）酢酸（０．５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸エチル（０．５ｍｌ）中の塩酸の４Ｎ溶液を室温で滴下した。生成した反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、ペンタン（２０ｍｌ）を反応混合物に添加すると、固体が沈殿した。溶媒層を流出させ、こうして得られた固体をペンタン（１５ｍｌ）で２回洗浄し、減圧乾燥させた。生成した粗製材料を０．１％塩酸水溶液：アセトニトリル移動相を用いた分取ＨＰＬＣによって更に精製した。分取ＨＰＬＣから得られた純粋な生成物画分を蒸発脱水して、所望の生成物のＨＣｌ塩を得た（０．１６ｇ、収率３８％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３．９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８（ｓ、２Ｈ）、３．０９〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４〜２．０１（ｍ、２Ｈ）。
【０４３７】
化合物１２から３２を実施例１１で記述した合成スキームに従って合成した。
【０４３８】
【化２４】
0006445565.tif 000054
【０４３９】
【化２５】
0006445565.tif 000055
【０４４０】
実施例１２：３−（（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルをベータアラニンメチルエステルと交換し、ステップ４のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）ベンゼンスルホンアミドと交換して化合物１２を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４９．６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８〜２．７５（ｍ、４Ｈ）、２．０１〜２．０６（ｍ、２Ｈ）。
【０４４１】
実施例１３：２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ４のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミドと交換して化合物１３を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ７．９４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝５．８、１Ｈ）、７．３５〜７．３８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）。
【０４４２】
実施例１４：１−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルをメチルピペリジン−４−カルボキシラートと交換して、化合物１４を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８９．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４３】
実施例１５：３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルをベータアラニンメチルエステルと交換して、化合物１５を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｂｒ、２Ｈ）、３．０７（ｂｒ、２Ｈ）、２．６７〜２．７６（ｍ、４Ｈ）、２．０２（ｂｒ、２Ｈ）。
【０４４４】
実施例１６：４−アミノ−１−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルをメチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−４−カルボキシラートと交換して、化合物１６を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０２．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６〜７．３８（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５〜３．７０（ｍ、６Ｈ）２．６７〜２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｂｒ、２Ｈ）、２．２７（ｂｒ、２Ｈ）、２．１２（ｂｒ、２Ｈ）。
【０４４５】
実施例１７：２−アミノ−４−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）ブタン酸
【０４４６】
【化２６】
0006445565.tif 000056
【０４４７】
ステップ１：（Ｓ）−４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の調製
ＤＭＦ：水（１：１、ｖ／ｖ、１８ｍｌ）中の（Ｓ）−５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソペンタン酸（２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１．３ｍｌ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。生成した反応混合物を室温で５〜１０分間撹拌した。ヨードベンゼンジアセタート（３．９２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加し、更に４時間撹拌した。反応完了後、Ｄ．Ｍ．水（１００ｍｌ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物をＤ．Ｍ．水（１００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテルと一緒にすりつぶして精製した。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物１．１ｇ（収率６２％）を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４８】
ステップ２：（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒドの調製
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の溶液に（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（４３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、生成した反応混合物を１００℃で２０時間還流させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した。Ｄ．Ｍ．水（２００ｍｌ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物をＤ．Ｍ．水（２００ｍｌ）、塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約２０〜３０％酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物２０ｇ（収率８７％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４９】
ステップ３：（Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アリルアミノ）ブタン酸
ジクロロメタン（８０ｍｌ）中の３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒド（０．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（０．７６９ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に硫酸マグネシウム（０．７７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３４ｍｌ、９．６１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。上記反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、生成した反応混合物を減圧濃縮した。こうして得られた濃縮物をメタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、温度５〜１０℃に冷却した。上記混合物に水素化ホウ素ナトリウム（０．３６ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を１０分間分割添加し、その間反応混合物の添加温度を１０〜２０℃に維持した。添加完了後、生成した反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮した。Ｄ．Ｍ．水（４０ｍｌ）を上記粗製物に添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×６０ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物をＤ．Ｍ．水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をジクロロメタン中の約１〜５％メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物０．４ｇ（収率３２．５％）を褐色液体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５０】
ステップ４：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）ブタン酸
メタノール（１０ｍｌ）中の（Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アリルアミノ）ブタン酸（０．４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に５０％水分を含む１０％パラジウム担持炭素（０．１２０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。次いで、水素ガスを反応混合物中に室温で１５〜２０分間バブリングさせた。反応完了後、反応混合物をｃｅｌｉｔｅ  ｈｙｆｌｏｗに通してろ過した。セライト床を幾らかのメタノールで慎重に洗浄した。こうして得られたろ液を減圧濃縮して、所望の化合物０．３５ｇ（収率８７．０６％）を無色液体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５１】
注：この特別なステップでは、本発明者らは、脱塩素の発生も認めた。その割合は可変のままであった。したがって、このステップを注意して監視し、完了後すぐに詳細に調べた。
【０４５２】
ステップ５：（Ｓ）−４−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸
ＤＭＦ（０．７ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）ブタン酸（０．３５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．３７５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で一括添加した。次いで、生成した反応混合物を室温で１５分間撹拌した。上記混合物にｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマート（０．４０８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、生成した反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、Ｄ．Ｍ．水（２０ｍｌ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物を氷冷水（１００ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をＤＣＭ中の約１から２％メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物０．４ｇ（収率５６．８％）を褐色液体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７７７．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５３】
ステップ６：（Ｓ）−２−アミノ−４−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−チアゾル−４−イルスルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピルアミノ）ブタン酸の調製
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−４−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（０．４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸エチル（２ｍｌ）中の塩酸の４Ｎ溶液を室温で滴下した。生成した反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、ペンタン（２０ｍｌ）を反応混合物に添加すると、固体が沈殿した。溶媒層を流出させ、こうして得られた固体をペンタン（１５ｍｌ）で２回洗浄し、減圧乾燥させた。生成した粗製材料を０．１％ギ酸水溶液：アセトニトリル移動相を用いた分取ＨＰＬＣによって更に精製した。分取ＨＰＬＣから得られた純粋な生成物画分を蒸発脱水して、所望の生成物をＨＣｌ塩（０．０２５３ｇ、収率８．６％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７６．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５４】
実施例１８：２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ４のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミドと交換して化合物１８を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ７．８１〜７．８５（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝６．４、１Ｈ）、７．３１〜７．３４（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６〜６．９０（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、３．０８〜３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３〜２．０８（ｍ、２Ｈ）。
【０４５５】
実施例１９：１−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）ピペリジン−３−カルボン酸
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルをメチルピペリジン−３−カルボキシラートと交換して、化合物１９を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８９．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５６】
実施例２０：２−（（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ１の５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを２−ヒドロキシベンズアルデヒドと交換して、化合物２０を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５００．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．９０（ｓ、２Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１〜７．４４（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６〜７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、２．９３（ｂｒ、２Ｈ）、２．５７〜２．６１（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｂｒ、２Ｈ）。
【０４５７】
実施例２１：２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ４のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートをｔｅｒｔ−ブチル２，４，５−トリフルオロフェニル（ｔｒｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）スルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートと交換して化合物２１を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９〜７．８３（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２〜７．３５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５〜６．８９（ｄｄ、Ｊ＝６．４，１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、３．０９〜３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９〜２．０７（ｍ、２Ｈ）。
【０４５８】
実施例２２：３−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルをベータアラニンメチルエステルと交換し、ステップ４のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートをｔｅｒｔ−ブチル２，４，５−トリフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートと交換して化合物２２を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９〜７．８３（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２〜７．３５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５〜６．９０（ｄｄ、Ｊ＝６．４，１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１〜２．７８（ｍ、４Ｈ）、１．９７〜２．０５（ｍ、２Ｈ）。
【０４５９】
実施例２３：３−（（３−（５−クロロ−２−（２−シアノ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルをベータアラニンメチルエステルと交換し、ステップ４のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートをｔｅｒｔ−ブチル（３−シアノ−４−フルオロフェニル）スルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートと交換して化合物２３を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０．９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９〜２．０７（ｍ、２Ｈ）。
【０４６０】
実施例２４：メチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセタート
化合物１１の合成で記述した手順に従って、メチルエステルの加水分解（ステップ５）なしに化合物２４を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４８．４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５〜７．３８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．０８〜３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．００〜２．０８（ｍ、２Ｈ）。
【０４６１】
実施例２５：３−（（３−（２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）−５−フルオロフェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ１の５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドと交換し、ステップ２のグリシンメチルエステルをベータアラニンメチルエステルと交換して、化合物２５を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１．９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１〜７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９〜２．０３（ｍ、２Ｈ）。
【０４６２】
実施例２６：３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパンアミド
【０４６３】
【化２７】
0006445565.tif 000057
【０４６４】
ステップ１：３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒドの調製
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の溶液に（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（４３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、生成した反応混合物を１００℃で２０時間還流させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した。水（２００ｍｌ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物を水（２００ｍｌ）、塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約２０〜３０％酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物２０ｇ（収率８７％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８１．３４（Ｍ−Ｈ）。
【０４６５】
ステップ２：メチル３−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アリルアミノ］プロパノアート）の調製
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒド（１．０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）及びβ−アラニンメチルエステル塩酸塩（０．９１７ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の溶液に硫酸マグネシウム（１．３１７ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．３ｍｌ、１６．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、生成した反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮した。こうして得られた濃縮物をメタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、５〜１０℃に冷却した。この冷たい反応混合物に、次いで、ナトリウムボロハイドラート（ｂｏｒｏｈｙｄｒａｔｅ）（０．６２０ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）を１０〜２０分間分割添加し、添加中の温度を１０〜２０℃に維持した。添加完了後、生成した反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、それを減圧濃縮した。生成した粗製物に水（５０ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物を水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をＤＣＭ中の約１〜５％メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物０．９ｇ（収率６１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６６】
ステップ３：メチル３−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ］プロパノアート）の調製
メタノール（２０ｍｌ）中の３−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アリルアミノ］プロパノアート）（０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に５０％水分を含む１０％パラジウム担持炭素（０．１０４ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。次いで、水素ガスを反応混合物中に室温で３０分間バブリングさせた。反応混合物を酢酸エチルを移動相として用いたＴＬＣによって監視した。反応完了後、反応混合物をセライトに通してろ過した。セライト床を幾らかのメタノールで慎重に洗浄した。こうして得られたろ液を減圧濃縮して、所望の化合物無色液体０．３ｇ（収率８５％）を得た。ｍ／ｚ＝２７２．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６７】
ステップ４：３−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ］プロパンアミド）の調製
メタノール性アンモニア（１０ｍＬ）中のメチル３−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ］プロパノアート）（０．３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を封管（３５ｍＬ）中で１００℃で１２時間加熱した。反応完了後、メタノールを減圧蒸発させた。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約３０〜４０％酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物０．１６ｇ（収率３３．９％）を無色液体として得た。ｍ／ｚ＝２５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６８】
ステップ５：メチル３−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピルアミノ）プロパノアートの調製
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ］プロパノアート）（０．０９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．１４５、１．０５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で一括添加した。生成した反応混合物を室温で１５分間撹拌した。上記混合物にｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマート（０．１４３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、水（１０ｍｌ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物を水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約２０から２５％酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物０．１５ｇ（収率６６．２％）を固体として得た。この材料を更に精製も分析もせずに次のステップに使用した。この材料を次のステップにそのまま使用した。
【０４６９】
ステップ６：３−（３−（５−クロロ−２（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−チアゾル−４−イルスルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピルアミノ）プロパンアミドフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートの調製
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の３−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピルアミノ）プロパノアート（０．１５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸エチル（０．５ｍｌ）中の塩酸の４Ｎ溶液を室温で滴下した。生成した反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、ペンタン（２０ｍｌ）を反応混合物に添加すると、固体が沈殿した。溶媒層を流出させ、こうして得られた固体をペンタン（１５ｍｌ）で２回洗浄し、減圧乾燥させた。生成した粗製材料を０．１％ギ酸水溶液：アセトニトリル移動相を用いた分取ＨＰＬＣによって更に精製した。分取ＨＰＬＣから得られた純粋な生成物画分を蒸発脱水して、所望の生成物をＨＣｌ塩（０．００９ｇ、収率７．１％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４８．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４〜７．３７（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２〜３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．６２〜２．７０（ｍ、４Ｈ）、１．９９〜２．０３（ｍ、２Ｈ）。
【０４７０】
実施例２７：２−（Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アセトアミド）酢酸
【０４７１】
【化２８】
0006445565.tif 000058
【０４７２】
ステップ１：（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒドの調製
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の溶液に（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（４３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、生成した反応混合物を１００℃で２０時間還流させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した。水（２００ｍｌ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物を水（２００ｍｌ）、塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約２０〜３０％酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物２０ｇ（収率８７％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７３】
ステップ２：（Ｅ）−メチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アリルアミノ）アセタートの調製
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒド（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及びグリシンメチルエステル塩酸塩（０．５９０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の溶液に硫酸マグネシウム（１．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．２８ｍｌ、１６．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。上記反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、生成した反応混合物を減圧濃縮した。こうして得られた濃縮物をメタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、温度５〜１０℃に冷却した。上記混合物に水素化ホウ素ナトリウム（０．６０６ｇ、１６．３８ｍｍｏｌ）を１０分間分割添加し、その間反応混合物の添加温度を１０〜２０℃に維持した。添加完了後、生成した反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧濃縮した。水（４０ｍｌ）を上記粗製物に添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×６０ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物を水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をジクロロメタン中の約２〜３％メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物０．８ｇ（収率５７．４％）を褐色液体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６．０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７４】
ステップ３：メチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）アセタートの調製
メタノール（５０ｍｌ）中の（Ｅ）−メチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アリルアミノ）アセタート（０．８ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化パラジウム（０．１９９ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。次いで、水素ガスを反応混合物中に室温で３０分間バブリングさせた。反応完了後、反応混合物をセライトに通してろ過した。セライト床を幾らかのメタノールで慎重に洗浄した。こうして得られたろ液を減圧濃縮して、化合物０．７ｇ（収率８６．８１％）を無色液体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８．０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７５】
ステップ４：メチル２−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピルアミノ）アセタートの調製
ＤＭＦ（７ｍｌ）中のメチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）アセタート（０．７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１．１２ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で一括添加した。次いで、生成した反応混合物を室温で１５分間撹拌した。上記混合物にｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマート（１．２２ｇ、２．９９６ｍｍｏｌ）を添加し、生成した反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、水（２０ｍｌ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物を水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して化合物０．５４ｇ（収率３０．６４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４６．２０（Ｍ−Ｈ）。
【０４７６】
ステップ５：メチル２−（Ｎ−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）アセトアミド）アセタートの調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル２−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピルアミノ）アセタート（０．３５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．２２ｍｌ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。生成した反応混合物を０℃で５〜１０分間撹拌した。無水酢酸（０．１０２ｍｌ、１．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、生成した反応混合物を８０℃で１２時間還流させた。反応混合物に水（３０ｍｌ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物を水（３０ｍｌ）、塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテルと一緒にすりつぶして精製した。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物０．３５ｇ（収率９４．０１％）を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９０．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７７】
ステップ６：２−（Ｎ−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）アセトアミド）酢酸の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル２−（Ｎ−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）アセトアミド）アセタート（０．３５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．２１２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍｌ）溶液を室温で添加した。生成した反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、氷冷水（１５ｍｌ）を反応混合物に添加し、次いで生成した混合物を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ４〜６に酸性化した。生成した酸性水溶液を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物を水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して化合物０．３ｇ（収率８７．４９％）を白色固体として得た。この材料を更に精製も分析もせずに次のステップにそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７６．４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７８】
ステップ７：２−（Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−チアゾル−４−イルスルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アセトアミド）酢酸の調製
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の２−（Ｎ−（３−（２−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）アセトアミド）酢酸（０．３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸エチル（１ｍｌ）中の塩酸の４Ｎ溶液を室温で滴下した。生成した反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、ペンタン（２０ｍｌ）を反応混合物に添加すると、固体が沈殿した。溶媒層を流出させ、こうして得られた固体をペンタン（１５ｍｌ）で２回洗浄し、減圧乾燥させた。生成した粗製材料を０．１％塩酸水溶液：アセトニトリル移動相を用いた分取ＨＰＬＣによって更に精製した。分取ＨＰＬＣから得られた純粋な生成物画分を蒸発脱水して、所望の生成物をＨＣｌ塩（０．０６０ｇ、収率２３．４７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７５．９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７９】
実施例２８：２−（１−（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）ピペリジン−４−イル）酢酸
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルをメチル２−（ピペリジン−４−イル）アセタートと交換し、ステップ４のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）ベンゼンスルホンアミドと交換して化合物２８を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８０】
実施例２９：３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルをベータアラニンメチルエステルと交換し、ステップ４のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミドと交換して化合物２９を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７．９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．０５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．００〜２．０３（ｍ、２Ｈ）。
【０４８１】
実施例３０：２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルを２−アミノ−Ｎ−メチルアセトアミドと交換して、化合物３０を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、２．９７〜３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．６５〜２．６９（ｍ、２Ｈ）、１．９６〜２．０６（ｍ、２Ｈ）。
【０４８２】
実施例３１：５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルを２−（メチルスルホニル）エタンアミンと交換して、化合物３１を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８１．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３〜３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．９９〜３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．６５〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．９５〜２．０３（ｍ、２Ｈ）。
【０４８３】
実施例３２：１−（３−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）スルファモイル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）プロピル）ピペリジン−４−カルボン酸
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルをメチルピペリジン−４−カルボキシラートと交換し、ステップ４のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾル−５−イル）ベンゼンスルホンアミドと交換して化合物３２を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８９．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８４】
実施例３３：５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４８５】
【化２９】
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【０４８６】
ステップ１：５−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒドの調製
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）の溶液を温度５〜１０℃に冷却した。水素化ナトリウム（７．６９ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を上記溶液に２０分間分割添加した。次いで、ヨウ化メチル（２３．８ｍｌ、３８４ｍｍｏｌ）をその温度を１５℃未満に維持しながら上記反応混合物に滴下した。添加終了後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後、反応混合物を冷たい飽和塩化アンモニウム溶液（２５０ｍＬ）に注いで、白色沈殿を得た。こうして形成された沈殿をろ別し、減圧乾燥させた。生成した固体をペンタン：ジエチルエーテル（４：１）１００ｍｌと一緒にすりつぶして、所望の化合物１８ｇ（収率８２．５８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８７】
ステップ２：（５−クロロ−２−メトキシフェニル）メタノールの調製
メタノール（１００ｍＬ）中の５−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒド（１８ｇ、１０５．８ｍｍｏｌ）の溶液を温度５〜１０℃に冷却した。上記溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１１．８ｇ、３１７ｍｍｏｌ）を３０分間分割添加した。添加完了後、生成した反応混合物を室温で約２時間撹拌した。酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を移動相として用いたＴＬＣによって反応を監視した。反応完了後、それを減圧濃縮した。生成した粗製物に冷水（２００ｍｌ）を添加して、白色沈殿を得た。こうして形成された沈殿をろ過し、乾燥させて、所望の化合物１６ｇ（収率８７．８％）を白色固体として得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。
【０４８８】
ステップ３：４−クロロ−２−（クロロメチル）−１−メトキシベンゼンの調製
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の５−クロロ−２−メトキシフェニル）メタノール（１６ｇ、９４ｍｍｏｌ）の溶液を温度５〜１０℃に冷却した。上記溶液に塩化チオニル（１１ｍｌ、１４０ｍｍｏｌ）を３０分間滴下した。添加完了後、生成した反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応完了後、それを減圧濃縮した。生成した粗製物に冷水（１５０ｍｌ）を添加して、白色沈殿を得た。こうして形成された沈殿をろ別し、減圧乾燥させて、所望の化合物１２ｇ（収率６７．９％）を白色固体として得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。
【０４８９】
ステップ４：２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アセトニトリルの調製
ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（クロロメチル）−１−メトキシベンゼン（１２ｇ、６３．１５ｍｍｏｌ）の溶液にシアン化ナトリウム（４．４ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）を室温で慎重に添加した。次いで、上記反応混合物を１００℃で３時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を冷水（２００ｍＬ）に注いで沈殿を得た。こうして形成された沈殿をろ別し、減圧乾燥させて、所望の化合物１０ｇ（収率８７．４６％）をオフホワイト固体として得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。
【０４９０】
ステップ５：２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルの調製
ギ酸エチル（５０ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アセトニトリル（１０ｇ、４７．８４ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウム金属（４．４ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生成した反応混合物を１００℃で３時間加熱した。反応完了後、それを室温に冷却し、水（１００ｍｌ）及びジクロロメタン（１００ｍｌ）を反応混合物に添加し、濃塩酸を用いて溶液をｐＨ３に調節した。層分離させ、水層をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。混合有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、減圧蒸発させた。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をジクロロメタン中の約０．７から０．９％メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物９ｇ（収率７７．９４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０８．０（Ｍ−Ｈ）。
【０４９１】
ステップ６：４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−アミンの調製
エタノール（９０ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（９ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン水和物（４．３ｇ、８６．１２ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（２．７ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を３時間加熱還流させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）でクエンチした。生成した混合物をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をジクロロメタン中の約０．９から１．１％メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物７ｇ（収率７２．８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９２】
ステップ７：３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの調製
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（３ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）の溶液を温度５〜１０℃に冷却した。水素化ナトリウム（０．８０６ｇ、２０．１７ｍｍｏｌ）を上記溶液に３０分間分割添加した。生成した反応混合物を５〜１０℃で３０分間撹拌し、その後、１，３−ジブロモプロパン（１．７８ｍｌ、１７．４８ｍｍｏｌ）を上記混合物に滴下した。生成した反応混合物を１００℃で４時間加熱した。反応完了後、溶液を冷水（１００ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（３×１００）で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をジクロロメタン中の約１．２から１．５％メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物０．６５ｇ（収率１８．３６％）を半固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９３】
ステップ８：４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールの調製
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．６５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を温度５〜１０℃に冷却した。上記溶液に、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素（４．７ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）を３０分間滴下した。添加完了後、生成した反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応完了後、溶液を冷水（４０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して、所望の化合物０．６５ｇ（収率８１．２４％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９４】
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−２−フルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートの調製
ＤＭＦ（８ｍｌ）中の４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール（０．５ｇ、２．００８ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．５５６ｇ、４．０１６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で一括添加した。生成した反応混合物を室温で１５分間撹拌した。上記混合物にｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマート（０．９８９ｇ、２．４０９ｍｍｏｌ）を添加し、生成した反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、水（１０ｍｌ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物を水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約４０から５０％酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物０．４ｇ（収率３１．１８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９５】
ステップ１０：５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−２−フルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマート（０．４ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸エチル（０．８ｍｌ）中の塩酸の４Ｎ溶液を室温で滴下した。生成した反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、ペンタン（２０ｍｌ）を反応混合物に添加すると、固体が沈殿した。溶媒層を流出させ、こうして得られた固体をペンタン（１５ｍｌ）で２回洗浄し、減圧乾燥させた。生成した粗製材料を０．１％塩酸水溶液：アセトニトリル移動相を用いた分取ＨＰＬＣによって更に精製した。分取ＨＰＬＣから得られた純粋な生成物画分を蒸発脱水して、所望の生成物をＨＣｌ塩（０．１３０ｇ、収率３８．６％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３９．７８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．７６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４（ｐ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４９６】
実施例３４：２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（エトキシカルボニル）アミノ）酢酸
【０４９７】
【化３０】
0006445565.tif 000060
【０４９８】
ステップ１：３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒドの調製
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の溶液に（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（４３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生成した反応混合物を１００℃で２０時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、水（２００ｍｌ）及び酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出した。混合有機層を水（２００ｍｌ）、塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約２０〜３０％酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物２０ｇ（収率８７％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９９】
ステップ２：メチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アリルアミノ）アセタートの調製
ジクロロメタン（８０ｍｌ）中の３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒド（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）及びグリシンメチルエステル塩酸塩（４．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に硫酸マグネシウム（６ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２ｍｌ、８２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。上記反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、生成した反応混合物を減圧濃縮した。こうして得られた濃縮物をメタノール（５０ｍｌ）に溶解させ、温度５〜１０℃に冷却した。上記混合物に水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｇ、８２ｍｍｏｌ）を２０分間分割添加し、その間反応混合物の添加温度を１０〜２０℃に維持した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧濃縮した。水（１００ｍｌ）を上記粗製物に添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物を水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をジクロロメタン中の約１〜５％メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物４ｇ（収率５８％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６．４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５００】
ステップ３：メチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）アセタートの調製
メタノール（８０ｍｌ）中のメチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）アリルアミノ）アセタート（３．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に５０％水分を含む１０％パラジウム担持炭素（０．１４５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。次いで、水素ガスを反応混合物中に室温で３０分間バブリングさせた。反応完了後、反応混合物をセライトに通してろ過した。セライト床を幾らかのメタノールで慎重に洗浄した。こうして得られたろ液を減圧濃縮して、化合物３ｇ（収率８５％）を無色の液体として得た後、次のステップにそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０１】
ステップ４：メチル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）グリシナートの調製
ＤＭＦ（１２ｍｌ）中のメチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）アセタート（１．１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１．７７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で一括添加した。生成した反応混合物を室温で１５分間撹拌した。上記混合物に５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．９６ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を室温で４時間撹拌した。反応完了後、Ｄ．Ｍ．水（１００ｍｌ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物をＤ．Ｍ．水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、減圧濃縮して所望の化合物１．５ｇ（収率５０．２％）を得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９８．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０２】
ステップ５：メチルＮ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）−Ｎ−（エトキシカルボニル）グリシナートの調製
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のメチル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）グリシナート（１．０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．５９６ｍｌ、４．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生成した反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。エチルクロロギ酸（０．４０７ｍｌ、４．２９ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温で添加した。次いで、生成した反応混合物を８０℃で１２時間還流させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、Ｄ．Ｍ．水（５０ｍｌ）中に空けた。生成した混合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物をＤ．Ｍ．水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテルと一緒にすりつぶして精製して、所望の化合物０．８６０ｇ（収率７８．０９％）を褐色固体として得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７７０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０３】
ステップ６：Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）−Ｎ−（エトキシカルボニル）グリシンの調製
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のメチルＮ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）−Ｎ−（エトキシカルボニル）グリシナート（０．８５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ．Ｍ．水（１０ｍｌ）中の水酸化リチウム一水和物（０．１３５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。生成した反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、氷冷水（２０ｍｌ）を反応混合物に添加し、次いで生成した混合物を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ４〜６に酸性化した。生成した酸性水溶液を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物をＤ．Ｍ．水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して化合物０．５５ｇ（収率６６．１３％）を白色固体として得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。
【０５０４】
ステップ７：Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）−Ｎ−（エトキシカルボニル）グリシンの調製
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＮ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）−Ｎ−（エトキシカルボニル）グリシン（０．５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸エチル（５ｍｌ）中の塩酸の４Ｎ溶液を室温で滴下した。生成した反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応完了後、ペンタン（１５ｍｌ）を反応混合物に添加すると、固体が沈殿した。溶媒層を流出させ、こうして得られた固体をペンタン（１０ｍｌ）で２回洗浄し、減圧乾燥させた。生成した粗製材料を０．１％ＨＣｌ水溶液：アセトニトリル移動相を用いた分取ＨＰＬＣによって更に精製した（分取ＨＰＬＣ方法Ａ）。分取ＨＰＬＣから得られた純粋な生成物画分を蒸発脱水して、所望の生成物（０．０４ｇ、収率１０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０６．１６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．００〜８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２８〜７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７〜７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１〜６．７１（ｍ、１Ｈ）、４．０１〜４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２〜２．６３（ｍ、２Ｈ）、１．７９〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．１４〜１．２５（ｍ、３Ｈ）。
【０５０５】
実施例３５：エチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセタート
【０５０６】
【化３１】
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【０５０７】
ステップ１：メチル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）グリシナートの調製
ＤＭＦ（１２ｍｌ）中の、化合物１１について記述した手順に従って合成したメチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）アセタート（１．６ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で一括添加した。生成した反応混合物を室温で１５分間撹拌した。上記混合物に５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３．１４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を室温で４時間撹拌した。反応完了後、Ｄ．Ｍ．水（１００ｍｌ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物をＤ．Ｍ．水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、減圧濃縮して所望の化合物１．０ｇ（収率２３．２％）を固体として得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。
【０５０８】
ステップ２：（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）グリシンの調製
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のメチル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）グリシナート（１ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ．Ｍ．水（１５ｍｌ）中の水酸化リチウム一水和物（０．３ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。生成した反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、氷冷水（２０ｍｌ）を反応混合物に添加し、次いで生成した混合物を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ４〜６に酸性化した。生成した酸性水溶液を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物をＤ．Ｍ．水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して化合物０．７ｇ（収率７１．５５％）を白色固体として得た。この材料を更に精製も分析もせずに次のステップにそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８４．１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０９】
ステップ３：エチル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）グリシナートの調製
エタノール（１０ｍｌ）中の（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）グリシン（０．５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（０．５３ｍｌ、７．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、生成した反応混合物を１２時間還流させた。反応完了後、反応混合物を減圧蒸発させ、Ｄ．Ｍ．水（３０ｍｌ）を生成した残留物に添加した。生成した混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物をＤ．Ｍ．水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテルと一緒にすりつぶして精製して、所望の化合物０．４ｇ（収率７６．９％）を得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７１２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１０】
ステップ４：エチル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）グリシナートの調製
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のエチル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）グリシナート（０．３５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸エチル（５ｍｌ）中の塩酸の４Ｎ溶液を室温で滴下した。生成した反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応完了後、ペンタン（１５ｍｌ）を反応混合物に添加すると、固体が沈殿した。溶媒層を流出させ、こうして得られた固体をペンタン（１０ｍｌ）で２回洗浄し、減圧乾燥させた。生成した粗製材料を０．１％ＨＣｌ水溶液：アセトニトリル移動相を用いた分取ＨＰＬＣによって更に精製した（分取ＨＰＬＣ方法Ａ）。分取ＨＰＬＣから得られた純粋な生成物画分を蒸発脱水して、所望の生成物（０．０４５ｇ、収率１６．３２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６２．０４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．０３〜８．０８（ｍ、１Ｈ）７．４６〜７．４９（ｍ、１Ｈ）７．３３〜７．３８（ｍ、１Ｈ）７．１５〜７．１９（ｍ、１Ｈ）７．００〜７．０４（ｍ、１Ｈ）６．８１〜６．８５（ｍ、１Ｈ）６．７５〜６．７９（ｍ、１Ｈ）４．２９〜４．３６（ｍ、２Ｈ）３．９７（ｓ、２Ｈ）３．０７〜３．１３（ｍ、２Ｈ）２．６７〜２．７４（ｍ、２Ｈ）２．００〜２．０８（ｍ、２Ｈ）１．２９〜１．３７（ｍ、３Ｈ）。
【０５１１】
実施例４２：４−（２−（３−（（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）アミノ）プロピル）−４−クロロフェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルを１Ｈ−ピラゾル−４−アミンと交換し、ステップ５を省略して、化合物４２を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４１．８２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６〜３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、２Ｈ）。
【０５１２】
実施例４３：３−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）プロパン酸
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルをベータアラニンメチルエステルと交換し、ステップ４のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミドと交換して化合物４３を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２．１４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ７．７８〜７．８５（ｍ、１Ｈ）７．４４〜７．５１（ｍ、１Ｈ）７．２７〜７．３６（ｍ、１Ｈ）７．１３〜７．１９（ｍ、１Ｈ）６．９６〜７．０３（ｍ、１Ｈ）６．８３〜６．９１（ｍ、１Ｈ）６．７９（ｓ、１Ｈ）３．１１〜３．１８（ｍ、２Ｈ）３．０１〜３．０８（ｍ、２Ｈ）２．７１〜２．８０（ｍ、２Ｈ）２．４３〜２．５２（ｍ、２Ｈ）１．９７〜２．０８（ｍ、２Ｈ）。
【０５１３】
実施例４４：５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルを２−（メチルスルホニル）エタンアミンと交換し、ステップ５を省略して、化合物４４を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８１．８３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９〜８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．４６〜７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３１〜７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．６９〜６．７７（ｍ、１Ｈ）、３．４６〜３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．３９〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．９７〜３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．６３〜２．７１（ｍ、２Ｈ）、１．９４〜２．０４（ｍ、２Ｈ）。
【０５１４】
実施例４５：４−（２−（３−（（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）アミノ）プロピル）−４−クロロフェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルを１Ｈ−ピラゾル−３−アミンと交換し、ステップ５を省略して、化合物４５を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４１．９９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６〜７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２〜２．７１（ｍ、２Ｈ）、１．８２〜１．９８（ｍ、２Ｈ）。
【０５１５】
実施例４６：２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルを２−アミノ−Ｎ−メチルアセトアミドと交換し、ステップ５を省略して、化合物４６を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４６．８８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７４〜８．８１（ｍ、１Ｈ）、７．９７〜８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．４６〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．０９〜７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．９７〜７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．６８〜６．８２（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．０１〜３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．６３〜２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．９７〜２．０７（ｍ、２Ｈ）。
【０５１６】
実施例４７：２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（メチル）アミノ）酢酸
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルをサルコシンメチルエステルと交換して、化合物４７を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４８．０４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、３．０９〜３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０５１７】
実施例４８：５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルを４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンと交換し、ステップ５を省略して、化合物４８を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８１．９０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．０２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．６７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．１３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３〜６．７９（ｍ、１Ｈ）、４．５５〜４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．１９〜４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．５０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、１Ｈ）、３．１５（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）、２．６８〜２．７２（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）。
【０５１８】
実施例４９：２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド
【０５１９】
２−（（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピル）アミノ）アセトアミドの調製
メチル（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピル）グリシナートを化合物１１の手順に記載したように合成した。メタノール（２００ｍｌ）中のメチル（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピル）グリシナート（６．０ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）の溶液をアセトン／ドライアイス浴によって−７８℃に冷却した。次いで、アンモニアガスをこの冷たい反応混合物中に１〜３時間パージした。次いで、反応アセンブリ（ｒｅａｃｔｉｏｎ  ａｓｓｅｍｂｌｙ）をしっかり閉じ、反応混合物を室温に加温し、更に１８時間撹拌した。純粋な酢酸エチルを移動相として用いたＴＬＣによって反応混合物を監視した。反応完了後、反応混合物を混合し、減圧蒸発させて、粗製材料を得た。これを、ジエチルエーテルと更に２回同時蒸発させた。この粗製材料をジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）及びペンタン（５０ｍｌ）と一緒にすりつぶし、生成した固体を減圧ろ別し、更に精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４３．０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２０】
２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド（４９）の調製
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ４のメチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）アセタートを２−（（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピル）アミノ）アセトアミドと交換し、ステップ５を省略して、化合物４９を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３．（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０５２１】
実施例５０：イソペンチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセタート
化合物３５の合成で記述した手順に従って、ステップ３のエタノールを３−メチルブタン−１−オールと交換して、化合物５０を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０４．１４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）、δ７．９１〜８．００（ｍ、１Ｈ）、７．５０〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．０６〜７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．９０〜６．９９（ｍ、２Ｈ）、４．１６〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．９８〜４．０４（ｍ、２Ｈ）、２．９０〜２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．５７〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、１．８７〜１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．６１〜１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．４５〜１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０５２２】
実施例５１：イソプロピル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセタート
化合物３５の合成で記述した手順に従って、ステップ３のエタノールをイソプロパノールと交換して、化合物５１を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７５．９２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ１．３１（ｓ、３Ｈ）１．３２（ｓ、３Ｈ）２．０１〜２．０９（ｍ、２Ｈ）２．７１（ｔ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、２Ｈ）３．０７〜３．１５（ｍ、２Ｈ）３．９５（ｓ、２Ｈ）５．１１〜５．１９（ｍ、１Ｈ）６．７６（ｄ、Ｊ＝１０．４５Ｈｚ、１Ｈ）６．８２（ｄ、Ｊ＝４．６５Ｈｚ、１Ｈ）７．０１（ｄ、Ｊ＝８．７０Ｈｚ、１Ｈ）７．１８（ｄ、Ｊ＝４．６５Ｈｚ、１Ｈ）７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．７０、２．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝２．５２Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝７．１０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５２３】
実施例５２：メチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（メチル）アミノ）アセタート
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルをサルコシンメチルエステルと交換し、ステップ５を省略して、化合物５２を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６２．１４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．９７〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．７１〜１．８１（ｍ、２Ｈ）。
【０５２４】
実施例５３：２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（（ペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）酢酸
【０５２５】
【化３２】
0006445565.tif 000062
【０５２６】
ステップ１：メチル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）グリシナートの調製
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の、化合物１１について記述した手順に従って合成したメチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）アセタート（０．６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．９６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で一括添加した。生成した反応混合物を室温で１５分間撹拌した。上記混合物に５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．１７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を室温で４時間撹拌した。反応完了後、Ｄ．Ｍ．水（１００ｍｌ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物をＤ．Ｍ．水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の化合物０．６ｇ（収率３７．３６％）を得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２７】
ステップ２：メチルＮ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）−Ｎ−（（ペンチルオキシ）カルボニル）グリシナートの調製
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のメチル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）グリシナート（０．６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．３６ｍｌ、２．５７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生成した反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。ペンチルクロロギ酸（０．３８ｍｌ、２．５７ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温で添加した。次いで、生成した反応混合物を８０℃で１２時間還流させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、Ｄ．Ｍ．水（５０ｍｌ）中に空けた。生成した混合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物をＤ．Ｍ．水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテルと一緒にすりつぶして精製して、所望の化合物０．６ｇ（収率８６．９％）を褐色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝８１２．２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２８】
ステップ３：Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）−Ｎ−（（ペンチルオキシ）カルボニル）グリシンの調製
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のメチルＮ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）−Ｎ−（（ペンチルオキシ）カルボニル）グリシナート（０．６ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ．Ｍ．水（１０ｍｌ）中の水酸化リチウム一水和物（０．１ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。生成した反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、氷冷水（２０ｍｌ）を反応混合物に添加し、次いで生成した混合物を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ４〜６に酸性化した。生成した酸性水溶液を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物をＤ．Ｍ．水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して化合物０．５ｇ（収率８４．８９％）を白色固体として得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。
【０５２９】
ステップ４：Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）−Ｎ−（（ペンチルオキシ）カルボニル）グリシンの調製
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のＮ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）−Ｎ−（（ペンチルオキシ）カルボニル）グリシン（０．５ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸エチル（５ｍｌ）中の塩酸の４Ｎ溶液を室温で滴下した。生成した反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応完了後、ペンタン（１０ｍｌ）を反応混合物に添加すると、固体が沈殿した。溶媒層を流出させ、こうして得られた固体をペンタン（１０ｍｌ）で２回洗浄し、減圧乾燥させた。生成した粗製材料を０．１％ＨＣｌ水溶液：アセトニトリル移動相を用いた分取ＨＰＬＣによって更に精製した（分取ＨＰＬＣ方法Ａ）。分取ＨＰＬＣから得られた純粋な生成物画分を蒸発脱水して、所望の生成物（０．０５ｇ、収率１２．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４８．１４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）、δ１３．０２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１２．６３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．８９〜７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．４４〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．０５〜７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．８０〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、３．８３〜３．９３（ｍ、４Ｈ）、３．１６〜３．２８（ｍ、２Ｈ）、１．６６〜１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．３９〜１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．１２〜１．２８（ｍ、４Ｈ）、０．７４〜０．８８（ｍ、３Ｈ）。
【０５３０】
実施例５４：２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸
【０５３１】
【化３３】
0006445565.tif 000063
【０５３２】
ステップ１：メチル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）グリシナートの調製
ＤＭＦ（１２ｍｌ）中のメチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）アセタート（１．１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１．７７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で一括添加した。生成した反応混合物を室温で１５分間撹拌した。上記混合物に５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．９６ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を室温で４時間撹拌した。反応完了後、Ｄ．Ｍ．水（１００ｍｌ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物をＤ．Ｍ．水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して、所望の化合物１．５ｇ（収率５０．２％）を固体として得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９８．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３３】
ステップ２：メチルＮ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）グリシナートの調製
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のメチル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）グリシナート（０．９ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．５４ｍｌ、３．８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生成した反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。３−ブロモプロパ−１−イン（０．３４６ｍｌ、３．８６ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温で添加した。次いで、生成した反応混合物を８０℃で１２時間還流させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、Ｄ．Ｍ．水（５０ｍｌ）中に空けた。生成した混合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物をＤ．Ｍ．水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテルと一緒にすりつぶして精製して、所望の化合物０．７８０ｇ（収率７７．８％）を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７３６．１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３４】
ステップ３：Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）グリシンの調製
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のメチルＮ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）グリシナート（０．７ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ．Ｍ．水（１０ｍｌ）中の水酸化リチウム一水和物（０．２ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。生成した反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、氷冷水（２０ｍｌ）を反応混合物に添加し、次いで生成した混合物を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ４〜６に酸性化した。生成した酸性水溶液を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物をＤ．Ｍ．水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して化合物０．４３ｇ（収率６２．６８％）を白色固体として得た。この材料を次のステップにそのまま使用した。
【０５３５】
ステップ４：Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）グリシンの調製
酢酸エチル（１０ｍｌ）中のＮ−（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）フェニル）プロピル）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）グリシン（０．４ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸エチル（５ｍｌ）中の塩酸の４Ｎ溶液を室温で滴下した。生成した反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応完了後、ペンタン（１０ｍｌ）を反応混合物に添加すると、固体が沈殿した。溶媒層を流出させ、こうして得られた固体をペンタン（１０ｍｌ）で２回洗浄し、減圧乾燥させた。生成した粗製材料を０．１％ＨＣｌ水溶液：アセトニトリル移動相を用いた分取ＨＰＬＣによって更に精製した（分取ＨＰＬＣ方法Ａ）。分取ＨＰＬＣから得られた純粋な生成物画分を蒸発脱水して、所望の生成物（０．０４５ｇ、収率１４．１２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７２．０９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．０５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、３．１７〜３．２５（ｍ、３Ｈ）、２．６４〜２．７３（ｍ、２Ｈ）、１．９９〜２．１０（ｍ、２Ｈ）。
【０５３６】
実施例５５：５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２の５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンと交換し、ステップ５を省略して、化合物５５を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３〜８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．４５〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２９〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．００〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１〜６．６９（ｍ、１Ｈ）、３．９４〜４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、２．８２〜２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７２〜２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．５３〜２．６５（ｍ、４Ｈ）、１．７９〜１．９２（ｍ、２Ｈ）。
【０５３７】
実施例５６：５−クロロ−２−フルオロ−４−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物３３の合成で記述した手順に従って、ステップ５の２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アセトニトリルを２−（２−メトキシフェニル）アセトニトリルと交換し、ステップ１から４を省略して、化合物５６を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０６．３３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）、δ７．８６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２〜７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．１４〜７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ），１．９３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。
【０５３８】
実施例５７：５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物３３の合成で記述した手順に従って、ステップ９のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミドと交換して化合物５７を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３９．８２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）、δ７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．８８〜６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．６５〜６．７０（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０〜２．００（ｍ、２Ｈ）。
【０５３９】
実施例５８：５−クロロ−２−フルオロ−４−（２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−Ｎ−（チアゾル−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物３３の合成で記述した手順に従って、ステップ１から４を省略し、ステップ５の２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アセトニトリルを２−（２−メトキシフェニル）アセトニトリルと交換し、ステップ９のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートをｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）（チアゾル−４−イル）カルバマートと交換して、化合物５８を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０５．８７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１〜７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．５１〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４３〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、３．３５〜３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．０８〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、２Ｈ）。
【０５４０】
実施例５９：５−クロロ−４−（４−クロロ−２−（３−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）プロピル）フェノキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ５を省略し、ステップ２のグリシンメチルエステルを２−（メチルスルホニル）エタンアミンと交換し、ステップ４のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミドと交換して化合物５９を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８４．４４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．０５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１〜６．８６（ｍ、２Ｈ）、３．４９〜３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．０９〜３．１８（ｍ、５Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０５４１】
実施例６０：２−（（３−（２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド
【０５４２】
【化３４】
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【０５４３】
ステップ１：３−（２−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒドの調製
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ、８１．８ｍｍｏｌ）溶液に（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（２４．８９ｇ、８１．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生成した反応混合物を１００℃で２０時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、水（２００ｍｌ）及び酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。混合有機層を水（１５０ｍｌ）、塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約２０〜３０％酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物８．７ｇ（収率７１．８６％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４９．４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４４】
ステップ２：メチル（３−（２−ヒドロキシフェニル）アリル）グリシナートの調製
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の３−（２−ヒドロキシフェニル）アクリルアルデヒド（８ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）及びグリシンメチルエステル塩酸塩（７．８ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）の溶液に硫酸マグネシウム（１０．２１ｇ、８５．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６ｍｌ、１１３．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。上記反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、生成した反応混合物を減圧濃縮した。こうして得られた濃縮物をメタノール（５０ｍｌ）に溶解させ、温度５〜１０℃に冷却した。上記混合物に水素化ホウ素ナトリウム（６．４ｇ、１７０．２ｍｍｏｌ）を２０分間分割添加し、その間反応混合物の添加温度を１０〜２０℃に維持した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧濃縮した。水（１００ｍｌ）を上記粗製物に添加し、生成した混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物を水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をジクロロメタン中の約１〜５％メタノールで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物８ｇ（収率６４．６４％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２２．３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４５】
ステップ３：メチル（３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピル）グリシナートの調製
メタノール（７０ｍｌ）中のメチル（３−（２−ヒドロキシフェニル）アリル）グリシナート（７．０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の溶液に５０％水分を含む１０％パラジウム担持炭素（０．３３５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。次いで、水素ガスを反応混合物中に室温で３０分間バブリングさせた。反応完了後、反応混合物をセライトに通してろ過した。セライト床を幾らかのメタノールで慎重に洗浄した。こうして得られたろ液を減圧濃縮して、化合物６ｇ（収率８５．１４％）を無色の液体として得た後、次のステップにそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４．３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４６】
ステップ４：２−（（３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピル）アミノ）アセトアミドの調製
メタノール（６０ｍｌ）中のメチル（３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピル）グリシナート（２ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）の溶液をアセトン／ドライアイス浴によって−７８℃に冷却した。次いで、アンモニアガスをこの冷たい反応混合物中に１〜２時間パージした。次いで、反応アセンブリをしっかり閉じ、反応混合物を室温に加温し、更に１８時間撹拌した。純粋な酢酸エチルを移動相として用いたＴＬＣによって反応混合物を監視した。反応完了後、反応混合物を減圧蒸発させ、得られた粗製材料をジエチルエーテルと更に２回同時蒸発させる。この最終粗製材料を精製せずに次のステップにそのまま使用した。上記プロセスによって所望の化合物１．８ｇ（収率９６．５８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０８．８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４７】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（２−（３−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）プロピル）フェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホニル）（チアゾル−４−イル）カルバマートの調製
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の２−（（３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド（０．１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．１３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で一括添加した。生成した反応混合物を室温で１５分間撹拌した。上記反応混合物にｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）（チアゾル−４−イル）カルバマート（０．２３ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を室温で４〜８時間撹拌した。反応完了後、Ｄ．Ｍ．水（２０ｍｌ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。混合有機抽出物をＤ．Ｍ．水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物を順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物をヘキサン中の約２０から２５％酢酸エチルで溶出させた。生成物画分を蒸発脱水して、所望の化合物０．１５ｇ（収率５２．１６％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９９．６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４８】
ステップ６：２−（（３−（２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミドの調製
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（４−（２−（３−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）プロピル）フェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）スルホニル）（チアゾル−４−イル）カルバマート（０．１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸エチル（５ｍｌ）中の塩酸の４Ｎ溶液を室温で滴下した。生成した反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応完了後、ペンタン（１５ｍｌ）を反応混合物に添加すると、固体が沈殿した。溶媒層を流出させ、こうして得られた固体をペンタン（１５ｍｌ）で２回洗浄し、減圧乾燥させた。生成した粗製材料を０．１％ギ酸水溶液：アセトニトリル移動相を用いた分取ＨＰＬＣによって更に精製した（分取ＨＰＬＣ方法Ｂ）。分取ＨＰＬＣから得られた純粋な生成物画分を蒸発脱水して、所望の生成物（０．０２５ｇ、収率２０．０４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９．２３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７１〜８．８８（ｍ、１Ｈ）、７．９６〜８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．４２〜７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．０９〜７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．００〜７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．４８〜６．６８（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、２．９５〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．６２〜２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．９３〜２．０６（ｍ、２Ｈ）。
【０５４９】
実施例６１：２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸
化合物５４の合成で記述した手順に従って、ステップ１の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミドをｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートと交換して化合物６１を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７２．２０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．７７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．５９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．９８〜３．０７（ｍ、３Ｈ）、２．６０〜２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．９２〜２．０２（ｍ、２Ｈ）。
【０５５０】
実施例６２：２−（アリル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸
化合物５４の合成で記述した手順に従って、ステップ２の３−ブロモプロパ−１−インを臭化アリルと交換して、化合物６２を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７３．８６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）、δ１２．６６（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．３２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、５．６６〜５．７８（ｍ、１Ｈ）、５．０４〜５．１９（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、２．６０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．５２〜２．５７（ｍ、２Ｈ）、１．６３〜１．７５（ｍ、２Ｈ）。
【０５５１】
実施例６３：２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド
化合物６０の合成で記述した手順に従って、ステップ１の２−ヒドロキシベンズアルデヒドを５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドと交換し、ステップ５のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミドと交換して化合物６３を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２．９２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ７．９７〜８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．４４〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２９〜７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．１３〜７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９８〜７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．７８〜６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．７１〜６．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、２．９５〜３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．６４〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、１．９２〜２．１０（ｍ、２Ｈ）。
【０５５２】
実施例６４：２−（ブタ−２−イン−１−イル（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）酢酸
化合物５４の合成で記述した手順に従って、ステップ２の３−ブロモプロパ−１−インを１−ブロモ−２−ブチンと交換して、化合物６４を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８５．９５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ７．９８〜８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．４６〜７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１３〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．９８〜７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．７２〜６．８５（ｍ、２Ｈ）、３．８６〜４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．６８〜３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．１７〜３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．６０〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、１．９９〜２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）。
【０５５３】
実施例６５：２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロピル）アミノ）酢酸
化合物５４の合成で記述した手順に従って、ステップ２の３−ブロモプロパ−１−インを１−ブロモプロパンと交換して、化合物６５を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７５．９０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．０３〜８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．４８〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、３．１６〜３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．０５〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．６３〜２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．０１〜２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．６６〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５５４】
実施例６６：３−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）プロパン酸
化合物５４の合成で記述した手順に従って、ステップ１のメチル２−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）アセタートをメチル３−［３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ］プロパノアートと交換して、化合物６６を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８５．８８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）、δ１２．２６〜１２．６７（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、１Ｈ）、２．６１〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．３８〜２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．２７〜２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．５８〜１．７１（ｍ、２Ｈ）。
【０５５５】
実施例６７：２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）酢酸
化合物５４の合成で記述した手順に従って、ステップ１の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミドをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミドと交換して、化合物６７を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５５．９３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ７．７７〜７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７〜７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８〜６．８９（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、２．９９〜３．１０（ｍ、３Ｈ）、２．６６〜２．７６（ｍ、２Ｈ）、１．９２〜２．０３（ｍ、２Ｈ）。
【０５５６】
実施例６８：エチル２−（（３−（５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）（メチル）アミノ）アセタート
化合物１１の合成で記述した手順に従って、ステップ２のグリシンメチルエステルをサルコシンエチルエステルと交換し、ステップ４のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（チアゾル−２−イル）ベンゼンスルホンアミドと交換し、ステップ５を省略して化合物６８を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７５．８５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）、δ８．０５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７〜４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．１４〜３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、２Ｈ）、２．０５〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５５７】
実施例６９：２−（（３−（５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｎ−（チアゾル−４−イル）スルファモイル）フェノキシ）フェニル）プロピル）アミノ）アセトアミド
化合物４９の合成で記述した手順に従って、ステップ４のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルスルホニル（チアゾル−４−イル）カルバマートをｔｅｒｔ−ブチルチアゾル−４−イル（（２，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）カルバマートと交換して化合物６９を合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１６．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ８．９４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９０（ｂｒ、２Ｈ）、７．８４〜７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３〜７．３７（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９〜７．１３（ｍ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、２．９０（ｂｒ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８〜１．９２（ｍ、２Ｈ）。
【０５５８】
本明細書に記載の実施形態は単に例示を意図したものにすぎず、当業者は、本明細書に記載した具体的手順の多数の均等物を単に通常の実験法によって認識し、又は確認することができる。かかる均等形態はすべて、本発明の範囲内とみなされ、以下の実施形態に包含される。
【０５５９】
（特許出願、特許及び刊行物を含めて）本明細書で引用する全ての参考文献は、個々の刊行物又は特許又は特許出願が参照によりその全体が援用されるように具体的かつ個々に示されたと同じ程度に、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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