(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0006346275.tif 000432
【化２】
0006346275.tif 000433
【化３】
0006346275.tif 000434
【化４】
0006346275.tif 000435
【化５】
0006346275.tif 000436
【化６】
0006346275.tif 000437
【化７】
0006346275.tif 000438
【化８】
0006346275.tif 000439
【化９】
0006346275.tif 000440
【化１０】
0006346275.tif 000441
【化１１】
0006346275.tif 000442
【化１２】
0006346275.tif 000443
【化１３】
0006346275.tif 000444
【化１４】
0006346275.tif 000445
【化１５】
0006346275.tif 000446
【化１６】
0006346275.tif 000447
【化１７】
0006346275.tif 000448
からなる群から選択される化合物、及びその製薬上許容できる塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物と、製薬上許容できる担体と、を含む医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物及び製薬上許容される担体を混合することによって製造される、医薬組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物及び製薬上許容される担体を混合することを含む、医薬組成物を製造するためのプロセス。
【請求項５】
ＲＯＲγｔ媒介性炎症症候群、障害若しくは疾患を治療する又は寛解するためのものである、請求項２又は３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記疾患が炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記疾患が乾癬である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記疾患が関節リウマチである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記炎症性腸疾患がクローン病である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記疾患が多発性硬化症である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記疾患が好中球性喘息である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記疾患がステロイド抵抗性喘息である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記疾患が乾癬性関節炎である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記疾患が強直性脊椎炎である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記疾患が全身性エリテマトーデスである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記疾患が慢性閉塞性肺疾患である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
１つ又は２つ以上の抗炎症薬、又は免疫抑制薬と組み合わせてなる、請求項２、３及び５〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、核受容体ＲＯＲγｔのモジュレーターである置換キノリン化合物、医薬組成物、及びこれらの使用方法を目的とする。より詳細には、ＲＯＲγｔモジュレーターは、ＲＯＲγｔ媒介性炎症症候群、障害又は疾患を予防、治療又は改善するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
レチノイン酸関連核受容体γ  ｔ（ＲＯＲγｔ）は、免疫系の細胞にのみ発現される核受容体であり、Ｔｈ１７細胞分化を生じさせる重要な転写因子である。Ｔｈ１７細胞は、表面にＣＣＲ６を発現して炎症部位への移行を媒介するＣＤ４+Ｔ細胞のサブセットであり、Ｔｈ１７細胞の維持及び増殖に関しＩＬ−２３受容体を介したＩＬ−２３刺激に依存する。Ｔｈ１７細胞は、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２１、及びＩＬ−２２を含む幾つかの前炎症性サイトカインを産生し（Ｋｏｒｎ，Ｔ．，Ｅ．Ｂｅｔｔｅｌｌｉ，ｅｔ  ａｌ．（２００９）．「ＩＬ−１７  ａｎｄ  Ｔｈ１７  Ｃｅｌｌｓ．」Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２７：４８５〜５１７）、これらは組織細胞を刺激して炎症性ケモカイン、サイトカイン及びメタプロテアーゼのパネルを作製し、顆粒球の漸増を促進する（Ｋｏｌｌｓ，Ｊ．Ｋ．ａｎｄ  Ａ．Ｌｉｎｄｅｎ（２００４）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．」Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２１（４）：４６７〜７６；Ｓｔａｍｐ，Ｌ．Ｋ．，Ｍ．Ｊ．Ｊａｍｅｓ，ｅｔ  ａｌ．（２００４）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７：ｔｈｅ  ｍｉｓｓｉｎｇ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｆｆｅｃｔｏｒ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ８２（１）：１〜９）。Ｔｈ１７細胞は、コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）及び実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を含む自己免疫炎症の幾つかのモデルにおける主要な病原性群であることが示されている（Ｄｏｎｇ，Ｃ．（２００６）．「Ｄｉｖｅｒｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔ−ｈｅｌｐｅｒ−ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅａｇｅｓ：ｆｉｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｆａｍｉｌｙ  ｒｏｏｔ  ｏｆ  ＩＬ−１７−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ．」Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ６（４）：３２９〜３３；ＭｃＫｅｎｚｉｅ，Ｂ．Ｓ．，Ｒ．Ａ．Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）．「Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ＩＬ−２３−ＩＬ−１７  ｉｍｍｕｎｅ  ｐａｔｈｗａｙ．」Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２７（１）：１７〜２３）。ＲＯＲγｔ欠損マウスは、健康で正常に繁殖するが、試験管内での欠陥的なＴｈ１７細胞分化、生体内のＴｈ１７細胞群の著しい減少、及びＥＡＥに対する感受性の低減を示した（Ｉｖａｎｏｖ，ＩＩ，Ｂ．Ｓ．ＭｃＫｅｎｚｉｅ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）．「Ｔｈｅ  ｏｒｐｈａｎ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＲＯＲｇａｍｍａｔ  ｄｉｒｅｃｔｓ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｐｒｏｇｒａｍ  ｏｆ  ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ＩＬ−１７＋  Ｔ  ｈｅｌｐｅｒ  ｃｅｌｌｓ．」Ｃｅｌｌ  １２６（６）：１１２１〜３３）。Ｔｈ１７細胞の生存に必要なサイトカインであるＩＬ−２３の欠損したマウスは、Ｔｈ１７細胞を産生できず、ＥＡＥ、ＣＩＡ、及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）への抵抗力がある（Ｃｕａ，Ｄ．Ｊ．，Ｊ．Ｓｈｅｒｌｏｃｋ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２３  ｒａｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２  ｉｓ  ｔｈｅ  ｃｒ��ｔｉｃａｌ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｆｏｒ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ．」Ｎａｔｕｒｅ  ４２１（６９２４）：７４４〜８．；Ｌａｎｇｒｉｓｈ，Ｃ．Ｌ．，Ｙ．Ｃｈｅｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００５）．「ＩＬ−２３  ｄｒｉｖｅｓ  ａ  ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｔｈａｔ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．」Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０１（２）：２３３〜４０；Ｙｅｎ，Ｄ．，Ｊ．Ｃｈｅｕｎｇ，ｅｔ  ａｌ．（２００６）．「ＩＬ−２３  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  Ｔ  ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｖｉａ  ＩＬ−１７  ａｎｄ  ＩＬ−６．」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１６（５）：１３１０〜６）。これらの所見に一貫して、抗ＩＬ２３に特異的なモノクローナル抗体は、マウス疾病モデルにおいて乾癬様炎症の発達を阻害する（Ｔｏｎｅｌ，Ｇ．，Ｃ．Ｃｏｎｒａｄ，ｅｔ  ａｌ．「Ｃｕｔｔｉｎｇ  ｅｄｇｅ：Ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ＩＬ−２３  ｉｎ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８５（１０）：５６８８〜９１）。
【０００３】
ヒトでは、多数の観測結果は、炎症疾患の病因におけるＩＬ−２３／Ｔｈ１７経路の役割を裏付ける。Ｔｈ１７細胞によって産生される重要なサイトカインであるＩＬ−１７は、様々なアレルギー及び自己免疫疾患において高レベルで発現される（Ｂａｒｃｚｙｋ，Ａ．，Ｗ．Ｐｉｅｒｚｃｈａｌａ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｉｎ  ｓｐｕｔｕｍ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｔｏ  ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ．」Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ  ９７（６）：７２６〜３３；Ｆｕｊｉｎｏ，Ｓ．，Ａ．Ａｎｄｏｈ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）．「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １７  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｇｕｔ  ５２（１）：６５〜７０．；Ｌｏｃｋ，Ｃ．，Ｇ．Ｈｅｒｍａｎｓ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）．「Ｇｅｎｅ−ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｙｉｅｌｄｓ  ｎｅｗ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｖａｌｉｄａｔｅｄ  ｉｎ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．」Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ８（５）：５００〜８；Ｋｒｕｅｇｅｒ，Ｊ．Ｇ．，Ｓ．Ｆｒｅｔｚｉｎ，ｅｔ  ａｌ．「ＩＬ−１７Ａ  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｇｅｎｅ  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １３０（１）：１４５〜１５４  ｅ９）。更に、ヒト遺伝子研究は、Ｔｈ１７細胞表面受容体、ＩＬ−２３Ｒ、及びＣＣＲ６の遺伝子における多型性とＩＢＤ、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、及び乾癬に対する感受性との関連を示した（Ｇａｚｏｕｌｉ，Ｍ．，Ｉ．Ｐａｃｈｏｕｌａ，ｅｔ  ａｌ．「ＮＯＤ２／ＣＡＲＤ１５，ＡＴＧ１６Ｌ１  ａｎｄ  ＩＬ２３Ｒ  ｇｅｎｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ−ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  １６（１４）：１７５３〜８．，Ｎｕｎｅｚ，Ｃ．，Ｂ．Ｄｅｍａ，ｅｔ  ａｌ．（２００８）．「ＩＬ２３Ｒ：ａ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｌｏｃｕｓ  ｆｏｒ  ｃｅｌｉａｃ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ？」Ｇｅｎｅｓ  Ｉｍｍｕｎ  ９（４）：２８９〜９３；Ｂｏｗｅｓ，Ｊ．ａｎｄ  Ａ．Ｂａｒｔｏｎ「Ｔｈｅ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｌｅｓｓｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ．」Ｄｉｓｃｏｖ  Ｍｅｄ  １０（５２）：１７７〜８３；Ｋｏｃｈｉ，Ｙ．，Ｙ．Ｏｋａｄａ，ｅｔ  ａｌ．「Ａ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｖａｒｉａｎｔ  ｉｎ  ＣＣＲ６  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ．」Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ４２（６）：５１５〜９）。
【０００４】
ＩＬ−１２及びＩＬ−２３の両方を阻害する抗ｐ４０モノクローナル抗体であるウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））は、中等度から重度の尋常性乾癬の成人（１８歳以上）患者の治療用に認可されていて、そのような患者は光線療法又は全身療法の対象である。現在は、Ｔｈ１７サブセットをより選択的に阻害するためにＩＬ−２３だけを特異的に標的化するモノクローナル抗体はまた、乾癬に関して臨床開発中であり（Ｇａｒｂｅｒ  Ｋ．（２０１１）．「Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：ｆｒｏｍ  ｂｅｄ  ｔｏ  ｂｅｎｃｈ  ａｎｄ  ｂａｃｋ」Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ２９，５６３〜５６６）、この疾患におけるＩＬ−２３駆動性及びＲＯＲγｔ駆動性Ｔｈ１７経路の重要な役割を更に包含する。最近の第ＩＩ相臨床試験の結果は、抗ＩＬ−１７受容体及び抗ＩＬ−１７治療用抗体の両方が慢性乾癬の患者において高いレベルの有効性を実証したように、この仮説を強力に裏付ける（Ｐａｐｐ，Ｋ．Ａ．，「Ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ，ａｎ  ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｆｏｒ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１２  ３６６（１３）：１１８１〜９．；Ｌｅｏｎａｒｄｉ，Ｃ．，Ｒ．Ｍａｔｈｅｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．「Ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｌａｑｕｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．」Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６６（１３）：１１９０〜９）。抗ＩＬ−１７抗体はまた、ＲＡ及びブドウ膜炎における初期の治験で臨床的に関連した反応を実証している（Ｈｕｅｂｅｒ，Ｗ．，Ｐａｔｅｌ，Ｄ．Ｄ．，Ｄｒｙｊａ，Ｔ．，Ｗｒｉｇｈｔ，Ａ．Ｍ．，Ｋｏｒｏｌｅｖａ，Ｉ．，Ｂｒｕｉｎ，Ｇ．，Ａｎｔｏｎｉ，Ｃ．，Ｄｒａｅｌｏｓ，Ｚ．，Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｈ．，Ｄｕｒｅｚ，Ｐ．，Ｔａｋ，Ｐ．Ｐ．，Ｇｏｍｅｚ−Ｒｅｉｎｏ，Ｊ．Ｊ．，Ｆｏｓｔｅｒ，Ｃ．Ｓ．，Ｋｉｍ，Ｒ．Ｙ．，Ｓａｍｓｏｎ，Ｃ．Ｍ．，Ｆａｌｋ，Ｎ．Ｓ．，Ｃｈｕ，Ｄ．Ｓ．，Ｃａｌｌａｎａｎ，Ｄ．，Ｎｇｕｙｅｎ，Ｑ．Ｄ．，Ｒｏｓｅ，Ｋ．，Ｈａｉｄｅｒ，Ａ．，Ｄｉ  Ｐａｄｏｖａ，Ｆ．（２０１０）Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＡＩＮ４５７，ａ  ｆｕｌｌｙ  ｈｕｍａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｏ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１７Ａ，ｏｎ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ，ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ａｎｄ  ｕｖｅｉｔｉｓ．Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ２，５２７２）。
【０００５】
上記のエビデンス全ては、免疫媒介性炎症疾患の治療のための効果的戦略として、ＲＯＲγｔ活性の調節によるＴｈ１７経路の阻害を裏付ける。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
0006346275.tif 000002
［式中、
Ｒ1は、アゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−酸化物、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、前記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−酸化物、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3で置換され、場合により、Ｃｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大２つの付加置換基で置換され、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により、１つ又は２つのＣＨ3基で置換され、前記アゼチジニルは、場合により、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＣ（Ｏ）ＣＨ3で置換され、
Ｒ2は、１−メチル−１，２，３−トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−酸化物、１−メチルピラゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジル、ピラジン−２−イル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセトアミドイル−アゼチジン−３−イル、１−Ｈ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジニル、チアゾール−５−イル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾール−５−イル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イルであり、前記１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イルは、場合により、最大２つの付加ＣＨ3基、又はＳＣＨ3、及びＣｌからなる群から選択される１つの置換基で置換され、前記ピリジル、及びピリジル−Ｎ−酸化物は、場合により、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大２つの置換基で置換され、前記チアゾール−５−イル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリルは、場合により、最大２つのＣＨ3基で置換され、前記１−メチルピラゾール−４−イルは、場合により、最大２つの付加ＣＨ3基で置換され、
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、又はＮＨ2であり、
Ｒ4は、Ｈ、又はＦであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜3)アルキル、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜2)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨ−シクロプロピル、ＯＣＨＦ2、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、アゼチジン−１−イル、又はフル−２−イルであり、
Ｒ6は、ピリジル、ピリミジニル、フェニル、ベンゾチオフェニル、又はチオフェニルであり、前記ピリジル又はフェニルは、場合により、Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＣＨ3、ＯＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ＣＨ3、ＯＣＨ3、Ｃｌ、Ｆ、又は−ＣＮで置換され、前記チオフェニルは、場合により、ＣＦ3で置換され、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜3)アルキル、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、フル−２−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−４−イル、ピリド−３−イル、又はピリミジン−５−イル；チオフェン−３−イル、１−メチル−インダゾール−５−イル、１−メチル−インダゾール−６−イル、フェニル、又は前記イミダゾリル若しくはピラゾリルが場合により、ＣＨ3基で置換されていてもよい
【０００８】
【化２】
0006346275.tif 000003
であり、
Ａ1は、Ｈ若しくはＣ(1〜4)アルキルであり、
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル、シクロプロピル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキル、若しくはＯＣＨ3であり、又は、Ａ1及びＡ2は、これらが結合した窒素と一緒になって、
【０００９】
【化３】
0006346275.tif 000004
からなる群から選択される環を形成していてもよく、
Ｒaは、Ｈ、Ｆ、ＯＣＨ3、又はＯＨであり、
Ｒbは、ＣＨ3、又はフェニルであり、
Ｒ8は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦであり、
Ｒ9は、Ｈ、又はＦである］の化合物、
及び製薬上許容できる塩を含む。
【００１０】
ただし、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）ビス（１，２，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール、Ｎ−（２−（（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシキノリン−２−イル）オキシ）エチル）アセトアミド、及び（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールを実施形態から除外する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、式Ｉ：
【００１２】
【化４】
0006346275.tif 000005
［式中、Ｒ1は、アゼチジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−酸化物、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリニルであり、前記ピペリジニル、ピリジル、ピリジルＮ−酸化物、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、及びピラゾリルは、場合により、ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、ＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、又はＯＣＨ2ＯＣＨ3で置換され、場合により、Ｃｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大２つの付加置換基で置換され、前記トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により、１つ又は２つのＣＨ3基で置換され、前記アゼチジニルは、場合により、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、又はＣ（Ｏ）ＣＨ3で置換され、
Ｒ2は、１−メチル−１，２，３−トリアゾリル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−酸化物、１−メチルピラゾール−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジル、ピラジン−２−イル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチルスルホニル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセトアミドイル−アゼチジン−３−イル、１−Ｈ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチルピペリジニル、１−Ｈ−ピペリジニル、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジニル、Ｎ−Ｃ(1〜2)アルキル−ピペリジニル、チアゾール−５−イル、１−（３−メトキシプロピル）−イミダゾール−５−イル、又は１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イルであり、前記１−Ｃ(1〜2)アルキルイミダゾール−５−イルは、場合により、最大２つの付加ＣＨ3基、又はＳＣＨ3、及びＣｌからなる群から選択される１つの置換基で置換され、前記ピリジル、及びピリジル−Ｎ−酸化物は、場合により、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大２つの置換基で置換され、前記チアゾール−５−イル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリルは、場合により、最大２つのＣＨ3基で置換され、前記１−メチルピラゾール−４−イルは、場合により、最大２つの付加ＣＨ3基で置換され、
Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、又はＮＨ2であり、
Ｒ4は、Ｈ、又はＦであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＯＣ(1〜3)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、ＯＨ、Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ(1〜2)アルキル）、Ｎ（Ｃ(1〜2)アルキル）2、ＮＨ−シクロプロピル、ＯＣＨＦ2、４−ヒドロキシ−ピペリジニル、アゼチジン−１−イル、又はフル−２−イルであり；
Ｒ6は、ピリジル、ピリミジニル、フェニル、ベンゾチオフェニル、又はチオフェニルであり、前記ピリジル又はフェニルは、場合により、Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＣＨ3、ＯＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ＣＨ3、ＯＣＨ3、Ｃｌ、Ｆ、又は−ＣＮで置換され、前記チオフェニルは、場合により、ＣＦ3で置換され、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ(1〜4)アルキル、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＳＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＮＡ1Ａ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＡ1Ａ2、ＯＣ(1〜3)アルキル（ＯＣＨ3を含む）、ＯＣＨ2−（１−メチル）−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、フル−２−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−４−イル、ピリド−３−イル、又はピリミジン−５−イル；チオフェン−３−イル、１−メチル−インダゾール−５−イル、１−メチル−インダゾール−６−イル、フェニル、又は前記イミダゾリル若しくはピラゾリルが場合により、ＣＨ3基で置換されていてもよい
【００１３】
【化５】
0006346275.tif 000006
であり、
Ａ1は、Ｈ若しくはＣ(1〜4)アルキル（Ｃ(1〜2)アルキルを含む）であり、
Ａ2は、Ｈ、Ｃ(1〜4)アルキル（Ｃ(1〜2)アルキルを含む）、シクロプロピル、Ｃ(1〜4)アルキルＯＣ(1〜4)アルキル（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3を含む）、Ｃ(1〜4)アルキルＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜2)アルキル、若しくはＯＣＨ3であり、又は、Ａ1及びＡ2は、これらが結合した窒素と一緒になって、
【００１４】
【化６】
0006346275.tif 000007
からなる群から選択される環を形成していてもよく、
Ｒaは、Ｈ、Ｆ、ＯＣＨ3、又はＯＨであり、
Ｒbは、ＣＨ3、又はフェニルであり、
Ｒ8は、Ｈ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、又はＦであり、
Ｒ9は、Ｈ、又はＦである］の化合物、
及び製薬上許容できる塩を含む。
【００１５】
ただし、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）ビス（１，２，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール、Ｎ−（２−（（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−４−ヒドロキシキノリン−２−イル）オキシ）エチル）アセトアミド、及び（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールを実施形態から除外する。
【００１６】
本発明の別の実施形態では、
Ｒ1は、オキサゾリル、アゼチジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ピリジル、フェニル、又はイソオキサゾリルであり、前記ピリジル、イミダゾリル、及びフェニルは、場合により、ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＮ、又はＯＣＨ3で置換され、また場合により、Ｃｌ、ＯＣＨ3、及びＣＨ3からなる群から独立して選択される最大１つの付加基で置換され、前記オキサゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルは、場合により、１つ又は２つのＣＨ3基で置換され、前記アゼチジニルは、場合により、ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3で置換されるか、又はＣ（Ｏ）ＣＨ3で置換され、
Ｒ2は、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリド−３−イル、Ｎ−アセチル−ピペリジン−４−イル、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−アセトアミドイル−アゼチジン−３−イル、１−Ｈ−アゼチジン−３−イル、１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル、又は１−メチルイミダゾール−５−イルであり、
Ｒ3は、ＯＨ、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、又はＮＨ2であり、
Ｒ4は、Ｈであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＨ−シクロプロピル、ＯＣＨＦ2、又はＯＣＨ3であり、
Ｒ6は、フェニル、ピリミジン−５−イル、２−トリフルオロメチル−ピリド−５−イル、２−トリフルオロメチル−チオフェン−５−イル、又はベンゾチオフェニルであり、前記フェニルは、場合により、ピラゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＨ3、Ｆ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＮ、又はＳＣＨ3で置換され、
Ｒ7は、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2ＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＮＡ1Ａ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、１−メチル−イミダゾール−２−イル、ピラゾール−１−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、又はＯＣＨ3であり、
Ａ1は、Ｈ若しくはＣ(1〜2)アルキルであり、
Ａ2は、Ｃ(1〜2)アルキル、シクロプロピル、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、若しくはＯＣＨ3であり、又はＡ1及びＡ2は、これらが結合した窒素と一緒になって以下である環を形成してもよく、
【００１７】
【化７】
0006346275.tif 000008
Ｒaは、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、又はＦであり、
Ｒ8は、Ｈ、又はＣＨ3であり、
Ｒ9は、Ｈである
及びその製薬上許容できる塩を含む。
【００１８】
本発明の別の実施形態は、以下からなる群より選択される化合物、
【００１９】
【化８】
0006346275.tif 000009
【００２０】
【化９】
0006346275.tif 000010
【００２１】
【化１０】
0006346275.tif 000011
【００２２】
【化１１】
0006346275.tif 000012
【００２３】
【化１２】
0006346275.tif 000013
【００２４】
【化１３】
0006346275.tif 000014
【００２５】
【化１４】
0006346275.tif 000015
【００２６】
【化１５】
0006346275.tif 000016
【００２７】
【化１６】
0006346275.tif 000017
【００２８】
【化１７】
0006346275.tif 000018
【００２９】
【化１８】
0006346275.tif 000019
【００３０】
【化１９】
0006346275.tif 000020
【００３１】
【化２０】
0006346275.tif 000021
【００３２】
【化２１】
0006346275.tif 000022
【００３３】
【化２２】
0006346275.tif 000023
【００３４】
【化２３】
0006346275.tif 000024
【００３５】
【化２４】
0006346275.tif 000025
からなる群から選択される化合物、及びその製薬上許容できる塩である。
【００３６】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物及び製薬上許容できる担体を含む。
【００３７】
本発明はまた、必要としている対象に、有効な量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、ＲＯＲγｔ媒介性炎症症候群、障害又は疾患を予防する、治療する又は寛解させるための方法を提供する。
【００３８】
本発明は、必要としている対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を予防する、治療する又は寛解させる方法を提供し、この症候群、障害又は疾患は、眼疾患、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、肺線維症、嚢胞性繊維症（systic fibrosis）、腎不全、糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性微小血管症、結核症、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシス、侵襲性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、全身性エリテマトーデス、喘息、アレルギー性喘息、ステロイド抵抗性喘息、好中球性喘息、歯周病、歯周炎（periodonitis）、歯肉炎、歯肉疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄、再狭窄、再潅流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍及び癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、並びに膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌又は胃癌からなる群から選択される。
【００３９】
本発明は、症候群、障害又は疾患を治療する又は寛解させる方法を提供し、この症候群、障害又は疾患は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。
【００４０】
本発明は、必要としている対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療する又は寛解させる方法を提供し、この症候群、障害又は疾患は、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。
【００４１】
本発明は、必要としている対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療する又は寛解させる方法を提供し、この症候群、障害又は疾患は、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、好中球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスからなる群から選択される。
【００４２】
本発明は、必要としている対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療する又は寛解させる方法を提供し、この症候群、障害又は疾患は、関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択される。
【００４３】
本発明は、必要としている対象において１つ又は２つ以上の抗炎症薬、又は免疫抑制薬との併用療法でその対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療する又は寛解させる方法を提供し、この症候群、障害又は疾患は、関節リウマチ及び乾癬からなる群から選択される。
【００４４】
本発明は、必要としている対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療する又は寛解させる方法を提供し、この症候群、障害又は疾患は、関節リウマチである。
【００４５】
本発明は、必要としている対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療する又は寛解させる方法を提供し、この症候群、障害又は疾患は、乾癬である。
【００４６】
本発明は、必要としている対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療する又は寛解させる方法を提供し、この症候群、障害又は疾患は、慢性閉塞性肺疾患である。
【００４７】
本発明は、必要としている対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療する又は寛解させる方法を提供し、この症候群、障害又は疾患は、乾癬性関節炎である。
【００４８】
本発明は、必要としている対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療する又は寛解させる方法を提供し、この症候群、障害又は疾患は、強直性脊椎炎である。
【００４９】
本発明は、必要としている対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、炎症性腸疾患を治療する又は寛解させる方法を提供し、この炎症性腸疾患は、クローン病である。
【００５０】
本発明は、必要としている対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、炎症性腸疾患を治療する又は寛解させる方法を提供し、この炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である。
【００５１】
本発明は、必要としている対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療する又は寛解させる方法を提供し、この症候群、障害又は疾患は、好中球性喘息である。
【００５２】
本発明は、必要としている対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療する又は寛解させる方法を提供し、この症候群、障害又は疾患は、ステロイド抵抗性喘息である。
【００５３】
本発明は、必要としている対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療する又は寛解させる方法を提供し、この症候群、障害又は疾患は、多発性硬化症である。
【００５４】
本発明は、必要としている対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、症候群、障害又は疾患を治療する又は寛解させる方法を提供し、この症候群、障害又は疾患は、全身性エリテマトーデスである。
【００５５】
本発明はまた、有効な量の少なくとも１つの、式Ｉの化合物を投与することによって、哺乳類のＲＯＲγｔ活性を調節する方法にも関する。
【００５６】
定義
本発明の方法に関して用語「投与」は、式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を使用することにより、本明細書に記載しているような症候群、障害又は疾患を、治療学的又は予防学的に、予防する、治療する又は寛解させるための方法を意味する。このような方法は、有効量の上記化合物、化合物形成物、組成物若しくは薬剤を、一連の治療の異なる時点で又は組み合わせ形式で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療学的治療レジメンを全て包含するものとして理解されるものである。
【００５７】
用語「対象」は、患者を指し、これは動物、典型的には哺乳類、典型的にはヒトであってもよく、治療、観察、又は実験の対象であり、異常なＲＯＲγｔの発現若しくはＲＯＲγｔの過剰発現と関連のある症候群、障害若しくは疾患を発症する危険性がある（又は発症しやすい）か、又は異常なＲＯＲγｔの発現若しくはＲＯＲγｔの過剰発現と関連のある症候群、障害若しくは疾患に伴う炎症の症状がある患者である。
【００５８】
用語「有効量」は、研究者、獣医、医者、又は他の臨床医が探求している、組織系、動物又はヒトに、生物学的又は医学的反応（症候群、障害又は疾患の症状を予防する、治療する又は寛解させることを含む）を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味する。
【００５９】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含んでいる生成物、並びに直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じる任意の生成物を包含することを意図する。
【００６０】
用語「アルキル」は、特に指示がない限り、１２個以下の炭素原子、好ましくは６個以下の炭素原子からなる直鎖及び分岐鎖両方のラジカルを指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられるがこれらに限定されない。任意のアルキル基は、場合により、１つのＯＣＨ3、１つのＯＨ、又は２個以下のフッ素原子で置換されてもよい。
【００６１】
用語「Ｃ(a〜b)」（ａ及びｂは炭素原子の指定された数を示す整数である）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキルラジカルを指すか、又はアルキルがａ〜ｂ個の炭素原子を包括的に有する接頭語根として示されるラジカルのアルキル部分を指す。例えば、Ｃ(1〜4)は１、２、３又は４個の炭素原子を有するラジカルを表わす。
【００６２】
用語「シクロアルキル」は単環炭素原子から１つの水素原子を除去することにより得られる、飽和又は部分的に不飽和である、単環式又は多環式炭化水素環系ラジカルを意味する。一般的なシクロアルキルラジカルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。更なる例としては、Ｃ(3〜6)シクロアルキル、Ｃ(5−〜8)シクロアルキル、デカヒドロナフタレニル、及び２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルが挙げられる。任意のシクロアルキル基は、場合により、１つのＯＣＨ3、１つのＯＨ、又は２個以下のフッ素原子で置換されてもよい。
【００６３】
本明細書で使用するとき、用語「チオフェニル」は、構造：
【００６４】
【化２５】
0006346275.tif 000026
の分子から水素原子を取り除くことによって形成されたラジカルを説明することを意図する。
【００６５】
製薬上許容される塩
製薬上許容され得る酸性／陰イオンの塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩及びトリエチオジドが挙げられるが、これらに限定されない。有機又は無機の酸としては、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
製薬上許容され得る塩基性／陽イオンの塩としては、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタン又は「ＴＲＩＳ」としても知られる）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロへキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−−リジン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ3、ＮＨ4ＯＨ、Ｎ−−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水溶液）、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、−２−エチルヘキサン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン又は亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
使用方法
本発明は、必要としている対象に有効量の式Ｉの化合物、又はその形成物、組成物若しくは薬剤を投与することを含む、ＲＯＲγｔ媒介性炎症症候群、障害又は疾患を予防する、治療する又は寛解させるための方法を目的とする。
【００６８】
ＲＯＲγｔは、ＲＯＲγのＮ−末端イソ型であるので、ＲＯＲγｔのモジュレーターである本発明の化合物は、同様にＲＯＲγのモジュレーターであるだろうと認識される。したがって、メカニズムの説明である「ＲＯＲγｔモジュレーター」は、同様にＲＯＲγモジュレーターを包含することを意図する。
【００６９】
ＲＯＲγｔモジュレーターとして用いられる場合、本発明の化合物は、約０．５ｍｇ〜約１０ｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇの範囲の用量内において、１日の摂取量を１回で又は分割して有効な量で投与してよい。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、治療頻度、並びに平行した非関連治療の存在等の要因の影響を受ける。
【００７０】
本発明の化合物又はその医薬組成物の治療上の有効量が、所望の効果に応じて変化することもまた当業者には明らかである。したがって、投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の強度及び病状の進行と共に変化する。加えて、対象の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む、治療されている具体的な対象に関連する要因は、投与量を適切な治療濃度に調節する必要性をもたらす。投与量は、したがって、平均的な場合の例示である。当然ながら、より多い又はより少ない投与量の範囲が有効となる、個々の例が存在し得、このようなものも本発明の範囲内である。
【００７１】
式Ｉの化合物は、いずれかの既知の製薬上許容できる担体を含む医薬組成物へと処方してもよい。例示的な担体としては、いずれかの好適な溶剤、分散媒、コーティング材、抗菌及び抗カビ剤、並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。形成物の構成成分であることもできる代表的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられる。
【００７２】
式Ｉの化合物の製薬上許容できる塩としては、無機又は有機の酸類又は塩基類から形成される、従来の非毒性塩類又は四級アンモニウム塩類が挙げられる。このような酸添加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩硝酸塩、シュウ酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩及び酒石酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩等の有機塩基を備えた塩並びにアルギニン等のアミノ酸を備えた塩が挙げられる。更に、塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化アルキルによって四級化されてもよい。
【００７３】
本発明の医薬組成物は、それらの使用目的を達成するいずれかの手段によって投与してよい。例としては、非経口の、皮下の、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、経皮的な、口又は目を経由しての投与が挙げられる。あるいは又は同時に、投与は経口経路によってよい。非経口的投与のための好適な処方としては、水溶性形態の活性化合物（例えば、水溶性塩）の水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張性炭水化物溶液及びシクロデキストリン包接錯体が挙げられる。
【００７４】
本発明はまた、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと共に混合することからなる医薬組成物の製造方法も包含する。加えて、本発明は、製薬上許容され得る担体を本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される医薬組成物を含む。
【００７５】
多形体及び溶媒和物
本発明の化合物は、１種以上の多形体又は非晶質結晶性形態を有してよく、これらの形態も本発明の範囲に含まれるものとする。加えて、化合物は、例えば水（すなわち、水和物）又は一般有機溶媒と共に溶媒和物を形成してよい。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ又は２つ以上の溶媒分子との物理的に結合していることを意味する。この物理的結合には、水素結合を含む、様々な度合のイオン結合及び共有結合が伴う。特定の場合において、例えば１つ又は２つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているとき、この溶媒和物は分離することができるようになる。用語「溶媒和物」は、溶液相及び分離可能な溶媒和物の両方を包含することを意図する。好適な溶媒和物の非限定例としては、エタノレート、メタノレート等が挙げられる。
【００７６】
更に、本発明は、本発明の化合物の多形体及び溶媒和物をその範囲内に包含することを意図する。それゆえに、本発明の治療方法における用語「投与」は、本発明の化合物、若しくは具体的に開示したものではなくとも、明らかに本発明の範囲内に含まれるであろう多形体又はその溶媒和物を用いて、本明細書に記述する症候群、障害又は疾患を治療、改善又は予防する手段を包含する。
【００７７】
別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための式Ｉに記載されている化合物に関する。
【００７８】
別の実施形態では、本発明は、ＲＯＲγｔ活性の上昇又は異常に関連する疾患治療用の医薬品の調製のために、式Ｉに記載の化合物を使用することに関する。
【００７９】
本発明はその範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、必要化合物にインビボで容易に変換され得る、化合物の機能性誘導体である。したがって、本発明の治療方法に関して、用語「投与」は、記載する様々な障害の、具体的に開示する化合物での治療、又は具体的に開示していないかもしれないが患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換する化合物での治療を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に述べられている。
【００８０】
更に、本発明の範囲内では、いずれの元素も、特に式Ｉの化合物に関連して記載する場合、天然であるかあるいは合成的に製造されたか、天然存在比の元素であるかあるいは同位体濃縮された形態であるかを問わず、前記元素の同位体及び同位体混合物を全て含むものとすることを意図する。例えば、水素への言及は、その範囲内に1Ｈ、2Ｈ（Ｄ）、及び3Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内に、12Ｃと13Ｃと14Ｃ、及び16Ｏと18Ｏをそれぞれ含む。前記同位体は、放射性であってもよいし、又は非放射性であってよい。式Ｉの放射線標識された化合物は、3Ｈ、11Ｃ、18Ｆ、122Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ及び82Ｂｒの群から選択された放射性同位元素を含み得る。好ましくは、放射性同位元素は、3Ｈ、11Ｃ及び18Ｆの群から選択される。
【００８１】
本発明の幾つかの化合物は、アトロプ異性体として存在し得る。アトロプ異性体は、回転に対する立体ひずみ障害が配座異性体の分離を可能にするのに十分高い、一重結合の周りの束縛回転によって得られる立体異性体である。全てのこのような配座異性体及びその混合物が、本発明の範囲に包含されると理解されたい。
【００８２】
本発明による化合物が少なくとも１つの立体中心を有する場合、結果としてそれらは鏡像異性体又はジアステレオマーとして存在し得る。全てのこのような異性体及びその混合物が、本発明の範囲に包含されると理解されたい。
【００８３】
本発明による化合物の調製方法により立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィー等の従来の技術により分離してよい。化合物はラセミ体で調製してもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学的に活性な酸と共に塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行うような、標準的な技術により、その成分であるエナンチオマーに分割することができる。ジアステレオマーエステル又はアミドを形成し、続けて、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することにより、化合物を分割することもできる。あるいは、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割してもよい。
【００８４】
本発明の化合物のいずれかの調製方法中、関与するいずれかの分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要であること、及び／又は望ましいことがある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されるもの等の従来の保護基によって達成され得る。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野で公知の方法を用いて除去され得る。
【００８５】
略語
本明細書及び本願を通して、以下の略語が使用される場合がある。
【００８６】
【表１−１】
0006346275.tif 000027
【００８７】
【表１−２】
0006346275.tif 000028
【００８８】
一般スキーム：
本発明における式Ｉの化合物は、当業者に既知である一般的な合成方法により合成することができる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。
【００８９】
スキーム１は、様々な方法（経路１〜８）による式ＶＩの６−ブロモ又は６−ヨードキノリン類の調製を説明する。経路１に図示したように、２−置換マロン酸ＩＶ（Ｑ＝Ｈ）は、Ｄ．Ｂ．Ｒａｍａｃｈａｒｙ  ｅｔ  ａｌ．（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４７（２００６）６５１〜６５６）によって説明されるように芳香族アルデヒドをメルドラム酸又はマロン酸ジアルキルに付加し、続けてマイクロ波条件下若しくは１００〜１１５℃の温度での加熱による水性塩基加水分解、又は室温〜１００℃の範囲の温度での水中のトリフルオロ酢酸等の酸による処理によって調製することができる。ハロアニリンＶ（Ｚ＝Ｂｒ又はＩ）は、式中、Ｒ5及びＲ7がＣｌである６−ハロキノリンＶＩをもたらす８０〜１２０℃の温度のオキシ塩化リン中のマロン酸ＩＶ（Ｑ＝Ｈ）で凝縮することができる。ナトリウムアルコキシドによる２，４−ジクロロキノリンＶＩの２−Ｃｌの置換を、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノール等のアルコール溶媒中で、又は高温でトルエン等の非極性溶媒中で実現して（Ａｌａｎ  Ｏｓｂｏｒｎｅ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１（１９９３）１８１〜１８４及びＪ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ），２００２，４）、式中、Ｒ5がＣｌであり、Ｒ7がＯアルキルである置換キノリンＶＩを得ることができる。あるいは、経路２に示すように、ハロアニリンＶは、Ｗ．Ｔ．Ｇａｏ，ｅｔ．ａｌ．（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ４０（２０１０）７３２）によって説明されるようにワンポットにおいて直接メルドラム酸で処理し、その後Ｅａｔｏｎ試薬の存在下で加熱して、４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノンＸＬＩを形成することができる。前述のように一旦オキシ塩化リンで処理すると、結果として得られる２，４−ジクロロキノリンＸＬＩＩを、リチウムジイソプロピルアミド等の強塩基で脱プロトン化し、次に置換ベンジルブロミドに付加して中間のキノリンＶＩを得ることができる（式中、Ｒ5及びＲ7はクロロである）。経路３では、メチル２−アミノ−５−ハロ安息香酸ＶＩＩを、トリエチルアミン等の塩基の存在下で酸塩化物ＶＩＩＩを用いてアシル化して、アミド中間体を形成することができ、これを更に、ナトリウムエトキシド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基を用いて処理し、６−ハロ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＩＸを得ることができる。ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＩＸの２，４−ジクロロキノリンＶＩへの変換を、高温で、オキシ塩化リン中で行うことができる。ＮＨＭｅ2、ＮＨＥｔ2、又はＮＨＭｅＥｔ等の二置換アミンによる２，４−ジクロロキノリンＶＩのＣｌの置換を、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、又はＤＭＦ等の高温極性溶媒中で行って、式中、Ｒ7がＮ（アルキル）2である２−Ｎ（アルキル）2キノリンＶＩを得ることができる。経路４では、ＥＤＣＩ又はＨＡＴＵ等の適切な結合剤及びＥｔ3Ｎ等の塩基の存在下で、アミドＸＩをアニリンＶ及び酸Ｘから生成することができる。国際公開第２００７０１４９４０号に記載されるようにＶｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ条件下（ＰＯＣｌ3／ＤＭＦ）のインサイチュホルミル化に続く環��（cylization）を促進するための加熱により、式中、Ｒ5がＨであり、Ｒ7がＣｌである２−クロロキノリンＶＩを得ることができる。
【００９０】
【化２６】
0006346275.tif 000029
【００９１】
【化２７】
0006346275.tif 000030
【００９２】
式中、Ｒ7がトリフルオロメチルである式ＶＩの化合物は、経路５に記載されるように２−カルボキシアニリンＸＩＩから出発して調製することができる。１，１，１−トリフルオロ−４−アリールブタン−２−オンＸＩＩＩの２−アミノ安息香酸ＸＩＩへのワンポット付加及び高温でのＥａｔｏｎ試薬による環化は、式中、Ｒ5がＯＨであり、Ｒ7がＣＦ3である４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルキノリンＶＩを生じる。ヒドロキシル基を次にオキシ塩化リン中で加熱するとクロロに変換して、式中、Ｒ5がＣｌであり、Ｒ7がＣＦ3である６−ブロモ又は６−ヨードキノリン類ＶＩを得ることができた。
【００９３】
【化２８】
0006346275.tif 000031
【００９４】
経路６に示すように、式ＶＩの化合物はまた、エタノール及びピリジンのような溶媒中にジエチル２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート等のＨａｎｔｚｓｃｈエステルが存在する下で、式Ｒ6ＣＨＯの置換アルデヒドとの縮合により４−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノンＸＬＩから調製して２，４−ジヒドロキシキノリンＩＸを得ることもできる。前述のようなオキシ塩化リンによる更なる処理により、式ＶＩ（式中、Ｒ5及びＲ7はクロロである）のキノリンを得ることができる。
【００９５】
式ＶＩの化合物（式中、Ｒ7はアルキルである）は、経路７に図示されるように調製することができる。式ＸＬＩＶの中間生成物は、水素化ナトリウムのような塩基によるエチル３−オキソブタノアート又はエチル３−オキソペンタノアート等のβ−ケトエステルの脱プロトン化、続けてＲ6ＣＨ2Ｂｒ又はＲ6ＣＨ2Ｉ等の置換アルキルハライドによるアルキル化を行うことによって調製することができる。溶媒としてトルエン中にパラトルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）等の酸が存在する下で、水の除去を伴う４−ハロアニリン（Ｖ）との縮合、続けて高温で分子内環化を行うことにより、４−ヒドロキシキノリンＶＩを得る（式中、Ｒ5はＯＨであり、Ｒ7はアルキルである）。ヒドロキシル基を次にオキシ塩化リンを含むアセトニトリル中で加熱するとクロロ基に変換して、式中、Ｒ5がＣｌであり、Ｒ7がアルキルである６−ブロモ又は６−ヨードキノリン類ＶＩを得ることができた。
【００９６】
経路８は、当業者が、ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＸＩをＤＭＦ等の極性非プロトン溶媒中の２−クロロ−２，２−ジフルオロアセテート及び炭酸カリウム等の塩基で処理することによって、式ＶＩの化合物（式中、Ｒ5がジフルオロメトキシであり、Ｒ7がヒドロキシル又はクロロである）及び式ＶＩの化合物（式中、Ｒ5及びＲ7の両方がジフルオロメトキシである）を生成できる方法を説明する。６−ハロキノリン−２−オンＶＩ（Ｒ5はＯＣＨＦ2であり、Ｒ7はＯＨである）をその後、前述のようにオキシ塩化リンで処理して６−ハロキノリンＶＩを得ることができる（式中、Ｒ5はジフルオロメトキシであり、Ｒ7はＣｌである）。
【００９７】
【化２９】
0006346275.tif 000032
【００９８】
スキーム２は、式ＸＶＩＩのアリールケトンへの合成経路（経路１〜５）を概説する。経路１では、ワインレブアミドＸＶを、トリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基等の塩基及びＥＤＣＩ等の結合剤が存在する下で、カルボン酸ＸＩＶ及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から調製することができる。アミドＸＶを、市販で入手できる、又はＴＨＦ若しくはジクロロメタン中のｉ−ＰｒＭｇＣｌ若しくはＥｔＭｇＣｌ等の有機金属試薬を用いたＲ2Ｚ  ＸＩＸ（Ｚ＝Ｂｒ又はＩ）の処理によって予備形成できる、Ｒ2ＭｇＸ（ＸはＢｒ又はＣｌである）ＸＶＩ等のグリニャール試薬で更に処理して、ケトンＸＶＩＩ（式中、Ｒ1及びＲ2は上に定義されたとおりである）を得ることができる。経路２に示されるように、アルデヒドＸＶＩＩＩはまた、経路１に記載されるようにグリニャール試薬で処理して、中間のアルコールＸＸを得ることができる。高温での１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン等の好適な溶媒中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン又はＭｎＯ2による後続の酸化により、ケトンＸＶＩＩを得ることができる。経路３は、トルエン等の高沸点の非極性溶媒中で塩基としてＫ3ＰＯ4、触媒として（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2を用いてアリールボロン酸ＸＸＩと酸塩化物ＸＸＩＩのパラジウム触媒クロスカップリングを使用するものであり、これをまた使用して、ケトンＸＶＩＩを生成することもできる。経路４では、アリールケトンＸＶＩＩ（式中、Ｒ2はトリアゾリルである）を、国際出願ＰＣＴ  ２００８０９８１０４号に従って作製された１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールのｎ−ブチルリチウムによる処理、これに続くアルデヒドＸＶＩＩＩとの反応によって調製して、アルコールＸＸを得ることができ、これをＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン又はＭｎＯ2で酸化することができる。経路５は、対称ケトンＸＶＩＩ（式中Ｒ1及びＲ2は同じである）の調製を例示する。図示したように、酸性プロトンＸＬ（Ｙ＝Ｒ1又はＲ2）を含有するアリール基又はヘテロアリール基を、０〜−７８℃の温度で、テトラヒドロフラン等の好ましい溶媒中で一旦可溶化されたｎ−ブチルリチウム等の強塩基が存在する下で脱プロトン化し、次にエチルメトキシ（メチル）カルバメートに対し過剰に付加して、アリールケトンＸＶＩＩ（式中Ｒ1及びＲ2は同じである）を得ることができる。アリール又はヘテロアリールブロミドＸＸＩＸはまた、前述のようにエチルメトキシ（メチル）カルバメートに対し過剰に付加する前に、ｎ−ブチルリチウムを用いたリチウム／ハロゲン交換によってリチウム化して、対称ケトンＸＶＩＩを得ることができる。
【００９９】
【化３０】
0006346275.tif 000033
【０１００】
スキーム３は、Ｒ1又はＲ2のどちらかを導入して式ＸＸＶＩのケトキノリン（経路１〜３）を形成するために使用される方法の例を示す。経路１に示すように、ワインレブアミドＸＸＩＶは、周囲温度で塩素系溶剤中に例えばＥＤＣＩ等の結合剤及びトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基等の塩基が存在する状態で、４−ニトロ安息香酸ＸＸＩＩＩ及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から形成することができる。ケトアニリンＸＸＶは、ワインレブアミドＸＸＩＶと、ＹＭｇＸ  ＸＸＸＩＩ等のグリニャール試薬（Ｘはブロミド又は塩化物であり、ＹはＲ1又はＲ2である）、又はＹＺ  ＸＸＩＸ（Ｚ＝Ｂｒ又はＩ、かつＹはＲ1又はＲ2である）をＥｔＭｇＣｌ若しくはｉＰｒＭｇＣｌ等の有機金属試薬と結合して予め形成したものとを、０℃〜周囲温度で反応させてケトン官能基を導入すること、続けて還流温度でエタノール又はＴＨＦ等の極性溶媒中でＳｎＣｌ2．２Ｈ2Ｏ等の適切な還元剤を使用してニトロ基を減少させることによる、２つの工程で調製することができる。ケトアニリンＸＸＶを次に、高温でオキシ塩化リン中のマロン酸ＩＶで処理して、ケトキノリンＸＸＶＩ（式中、Ｒ5及びＲ7はＣｌであり、ＹはＲ1又はＲ2である）を得ることができる。２−Ｃｌ基を、高温で、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノール等の適切なアルコール溶媒中の、又はトルエン等の非極性溶媒中のＮａＯアルキルで置換して、キノリンＸＸＶＩ（式中、Ｒ5はＣｌであり、Ｒ7はＯアルキルである）を得ることができる。あるいは、経路２に図示したように、エチル４−アミノベンゾエートＸＸＶＩＩを、高温でオキシ塩化リン中のマロン酸ＩＶ（Ｑ＝Ｈ）で凝縮するか、又はマイクロ波において高温でビス（２，４，６−トリクロロフェニル）２−ベンジルマロネート（Ｑ＝２，４，６−トリクロロフェニル）等の活性マロン酸エステルで処理して、続けてホスホリルトリブロミド又はオキシ塩化リン中で加熱し、環化キノリンＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ5及びＲ7はＣｌ又はＢｒである）を得ることができる。２，４−ジブロモキノリンＸＸＶＩＩＩを更に、スズキ反応の条件下でトリメチルボロキシンを用いて処理し、２，４−ジメチルキノリンＸＸＸを得ることができる。キノリンＸＸＶＩＩＩ及びＸＸＸのエチルエステルを次に、前述のようにアリールマグネシウムブロミド若しくは塩化物ＹＭｇＸ  ＸＸＸＩＩ（Ｙ＝Ｒ1又はＲ2）を付加する前に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩及びイソプロピルマグネシウムクロリドを使用してワインレブアミドに変換するか、又はハロゲン化アリールＸＸＩＸ（Ｚ＝Ｂｒ又はＩ、かつＹ＝Ｒ1又はＲ2）及びｎ−ブチルリチウムを用いて−７８〜０℃で直接処理し、ケトキノリンＸＸＶＩ（式中、Ｒ5及びＲ7はＣｌ、Ｂｒ又はＣＨ3であり、Ｙ＝Ｒ1又はＲ2であり、上に定義されたとおりである）を得ることができる。
【０１０１】
経路３では、アルデヒドＸＸＸＩ、及びＹＭｇＸ  ＸＸＸＩＩ（Ｘはブロミド又は塩化物であり、ＹはＲ1又はＲ2である）等のグリニャール試薬のワンポット反応、これに続くｉ−ＰｒＭｇＣｌによる処理及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドの付加により、ヒドロキシル化合物ＸＸＸＩＩＩを得る。ヒドロキシル基を、例えば、漂白剤及びＴＥＭＰＯを用いて酸化させることができる。フルオロ置換を次に、高温のＤＭＳＯ中のアンモニアで実現してアニリンＸＸＸＩＶを得ることができる。ベンゼンスルホン酸の存在下で、高温のＤＭＳＯ中のアニリンＸＸＸＩＶとＮ−メチル−２−（メチルイミノ）−４−アリールブタンアミドＸＸＸＶの縮合により、ケトキノリンＸＸＶＩ（式中、Ｒ5はＣＦ3であり、Ｒ7はＣＯＮＨＭｅであり、ＹはＲ1又はＲ2であり、上に定義されたとおりである）を得る。
【０１０２】
【化３１】
0006346275.tif 000034
【０１０３】
中間のケトキノリンＸＸＶＩの合成はまた、スキーム４に示される化学的経路を介して実現されてもよい。経路１では、６−ブロモ又は６−ヨードキノリン類ＶＩのｎ−ＢｕＬｉを用いた処理、これに続く０〜−７８℃の温度でのアルデヒドＸＶＩＩＩの付加により、第２級アルコールキノリンＸＸＸＶＩを得る。ケトキノリンＸＸＶＩに対する最終の酸化を、前述のように、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン又はＭｎＯ2を用いて実現することができる。あるいは、６−ブロモ又は６−ヨードキノリン類ＶＩを−７８℃でｎ−ＢｕＬｉによって処理し、次にＤＭＦでクエンチしてキノリンカルボキシアルデヒドＸＸＸＶＩＩを得ることができる。ケトキノリンＸＸＶＩ（式中、ＹはＲ1又はＲ2である）を次に、ハロゲン化アリールＸＸＩＸ（Ｙ＝Ｒ1又はＲ2かつＺ＝Ｂｒ又はＩ）とｉ−ＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌとの混合反応物へのアルデヒドＸＸＸＶＩＩの付加、これに続くＭｎＯ2による酸化（経路２）による２段階プロセスで得ることができる。
【０１０４】
【化３２】
0006346275.tif 000035
【０１０５】
スキーム５は、式Ｉ（経路１〜３）の化合物を調製するために使用することができる合成方法を例示する。経路１に図示したように、ＴＨＦ等の適切な溶媒中の６−ブロモ又は６−ヨードキノリン類ＶＩの混合物を、−７８℃でケトンＸＶＩＩと予混合し、続けてｎ−ＢｕＬｉの付加を行うか、又はケトンＸＶＩＩを付加する前に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉで前処理して、式Ｉの第３級アルコール（式中、Ｒ3はＯＨである）を得ることができる。
【０１０６】
経路２は、市販であるか又は前述のようにハロゲン化アリールＸＸＩＸとエチル若しくはイソプロピル塩化マグネシウムとの金属−ハロゲン交換によって調製することができる、グリニャール試薬ＸＸＸＩＩを用いたケトキノリンＸＸＶＩ（ＹはＲ1又はＲ2）の処理による式Ｉの第３級アルコールの形成を説明する。同様に、経路３に示されるように、ｎ−ＢｕＬｉ等の有機金属試薬を−７８℃〜周囲温度の温度でテトラヒドロフラン等の好ましい溶媒中のハロゲン化アリールＸＸＩＸに付加し、これに続くキノリンケトンＸＸＶＩの付加によって式Ｉの第３級アルコール（式中、Ｒ3はＯＨであり、Ｒ1及びＲ2は上に定義されたとおりである）を得ることができる。
【０１０７】
【化３３】
0006346275.tif 000036
【０１０８】
スキーム６は、式Ｉ（式中、Ｒ7若しくはＲ5の位置における、又はＲ5及びＲ7の両方の位置における塩素は、窒素、酸素、硫黄又はアルキル基で置換される）の化合物を合成するために使用される方法を説明する。経路１及び４では、トルエン等の非極性溶媒中の水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、高温でＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ若しくはＤＭＦ等の適切な溶媒中のＮａＯＭｅ、ＮａＳＭｅ、ＮａＯＥｔ、若しくはＮａＯｉＰｒ等のＮａＯ（アルキル）、ＮａＳ（アルキル）を用いた、又は２−メトキシエタノール等の置換ヒドロキシ試薬を用いた、２，４−ジクロロキノリンＩ（Ｒ5及びＲ7はＣｌである）の求核置換により、式Ｉ（式中、Ｒ5はＣｌであり、Ｒ7はＯ（アルキル）、Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、又はＳ（アルキル）である）の化合物及び式Ｉ（式中、Ｒ5及びＲ7はＯ（アルキル）又はＳ（アルキル）である）の化合物を得る。同様に、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｅｔ2ＮＣＨＯ、又はＤＭＦ等の極性溶媒中の第１級若しくは第２級アルキルアミン、複素環式アミン、又はＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンによる２，４−ジクロロキノリンＩ（Ｒ5及びＲ7はＣｌである）の求核置換により、式Ｉ（経路２）（式中、Ｒ5はＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）2、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、又はＣｌであり、Ｒ7はＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）2、Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、ＮＡ1Ａ2、ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2、又はＮ（ＣＨ3）Ｃ(2〜4)アルキルＮＡ1Ａ2であり、式中Ａ1及びＡ2は上に定義されたとおりである）のキノリンを得る。Ｂｕｃｈｗａｌｄパラジウム接触カップリング条件を使用して環状アミドの導入を実現して式Ｉの化合物を得ることができる（式中、Ｒ7はアゼチジン−２−オン又はピロリジン−２−オン等の環である）。Ｋ2ＣＯ3及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）等のパラジウム触媒の存在下で、Ｚｎ（アルキル）2を使用してキノリンＩ（Ｒ5及びＲ7はＣｌである）の位置２及び４における塩素とアルキル基との置換を実行して、式Ｉ（経路３）の２−アルキル及び２，４−ジアルキルキノリンを得ることができる。
【０１０９】
【化３４】
0006346275.tif 000037
【０１１０】
スキーム７は、式Ｉ（式中、Ｒ7はＳＯ2ＣＨ3である）のキノリンを調製するために使用される方法を説明する。これは、９０〜１１０℃の高温下でのＤＭＦ等の溶媒中のメタンスルフィン酸を用いた処理によって、２，４−ジクロロキノリンＩの２の位置における塩素を置換して実現することができる。
【０１１１】
【化３５】
0006346275.tif 000038
【０１１２】
式Ｉの化合物への合成経路（式中、Ｒ5はＨ又はＣｌ又はＣＮであり、Ｒ7はＣＮ又はアリールである）は、スキーム８で説明される。経路１では、Ｚｎ、Ｐｄ2（ｄｂａ）3等のパラジウム触媒、及びｄｐｐｆ又はＸ−ｐｈｏｓ等のリガンドの存在下で、高温でＺｎ（ＣＮ）2による２，４−ジクロロキノリンＩのシアノ化を行うことにより、式Ｉの２−ＣＮ及び２，４−ｄｉＣＮキノリンを得ることができる。２，４−ジクロロキノリンＩはまた、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）等のパラジウム触媒を用いてＡｒＢ（ＯＨ）2又はＡｒＢ（ＯＲ）2とのスズキパラジウム触媒クロスカップリング反応を経て、式Ｉの化合物を得ることができる（式中、Ｒ7はフェニル、置換フェニル、及び例えばフラン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、又はイミダゾール等の５又は６員のヘテロアリールである）（経路２）。
【０１１３】
【化３６】
0006346275.tif 000039
【０１１４】
スキーム９に図示したように、スキーム６及び７で調製された式Ｉの化合物（式中、Ｒ5だけが塩素である）を、スズキ反応条件下でアルキルボロン酸若しくはエステルを用いて（経路１）、前述の条件下でナトリウムアルコキシドを用いて（経路２）、又はシアン化亜鉛を用いて（経路３）処理することによって更に置換して、式Ｉの化合物（式中、Ｒ5はアルキル、Ｏ（アルキル）又はＣＮであり、Ｒ7は上に定義されたとおりである）を得ることができる。パラジウム接触水素化はまた、経路４に示されるように、式Ｉの化合物（式中、Ｒ5はＨである）を得ることもできる。
【０１１５】
【化３７】
0006346275.tif 000040
【０１１６】
スキーム１０に示されるように、式Ｉの第３級アルコールをＮａＨ等の塩基で処理し、ＤＭＦ中のＭｅＩでアルキル化して、式Ｉの化合物（式中、Ｒ3はＯＭｅである）を得ることができる。
【０１１７】
【化３８】
0006346275.tif 000041
【０１１８】
式Ｉの化合物への合成経路（式中、Ｒ3はＮＨ2、アルキルアミン、又はジアルキルアミンである）は、スキーム１１で説明される。ケチミンＸＸＸＶＩＩＩを、ＴＨＦ還流下でケトンＸＶＩＩと２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドとのＴｉ（ＯＥｔ）4媒介縮合によって調製してもよい。−７８℃でのケチミンＸＸＸＶＩＩＩと６−ブロモ又は６−ヨードキノリン類ＶＩとの反応混合物へのｎ−ＢｕＬｉの付加、これに続くＭｅＯＨ中のＨＣｌによるｔｅｒｔ−ブタンスルフィニル基の開裂によって、式Ｉの第３級アミンを解放する。
【０１１９】
あるいは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ3はＯＨである）を水素化ナトリウムで処理し、続いて無水酢酸又は塩化アセチルを付加し、室温で２４〜７２時間にわたり撹拌して中間のアセテート（式中、Ｒ3はＯＡｃである）を得ることができる。アセテートを次に、アンモニア、アルキルアミン、又はジアルキルアミンのメタノール溶液と合わせ、６０〜８５℃の温度に加熱して、式Ｉの化合物（式中、Ｒ3はＮＨ2、ＮＨＣＨ3又はＮ（ＣＨ3）2である）を得ることができる。
【０１２０】
【化３９】
0006346275.tif 000042
【０１２１】
スキーム１２に示されるように、式Ｉのキノリン（式中、Ｒ7はＣＮである）を、炭酸ナトリウム及び過酸化水素を用いた処理によって米国特許出願公開第２００８０１８８５２１号に記載されるように加水分解して、式Ｉの化合物（式中、Ｒ7はＣＯＮＨ2である）を得ることができる（経路１）、又はＨＣｌのような強酸を用いて処理し、ＣＮをカルボン酸ＸＬＩＩＩに変換することができる（経路２）。一旦形成された酸を、トリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基のような塩基の存在下で、ＥＤＣＩ又はＨＡＴＵ等の適切な結合剤を使用して更に置換アミンに結合して、式Ｉの化合物（式中、Ｒ7はＣＯＮＡ1Ａ2である）を得ることができる。
【０１２２】
【化４０】
0006346275.tif 000043
【０１２３】
式Ｉの化合物（式中、Ｒ7はアミノアルキルアミノメチレン又はアミノアルコキシメチレンである）の合成を、スキーム１３に示されるように２−メチルキノリンから調製することができる。式Ｉの２−メチルキノリンの臭素化を、国際公開第２０１０１５１７４０号に記載されるように高温で、酢酸中のＮ−ブロモスクシンイミドで実現して、臭化メチル中間体ＸＸＸＩＸを得ることができる。基本条件下で当該技術分野において周知の手順を用いたブロミドの求核置換により、式Ｉの化合物（式中、Ｒ7は、−ＣＨ2ＮＨＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2若しくは−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）Ｃ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2（経路１）、又はＣＨ2ＯＣ(2〜3)アルキルＮＡ1Ａ2（経路２）であり、Ａ1及びＡ2は上に定義される）を得ることができる。
【０１２４】
【化４１】
0006346275.tif 000044
【０１２５】
スキーム１４に示されるように、式Ｉの化合物（式中、Ｒ3はＨである）は、室温で又は加熱しながら式Ｉの化合物（式中、Ｒ3はＯＨである）をジクロロメタン等の溶媒中のトリエチルシラン等のヒドリド供給源及びトリフルオロ酢酸等の酸で処理することによって調製することができる（国際公開第２００９０９１７３５号）。
【０１２６】
【化４２】
0006346275.tif 000045
【０１２７】
式Ｉの化合物（式中、Ｒ1及びＲ2は同じである）はまた、スキーム１５に記載されるように調製することができる。開始の６−ブロモキノリンＶＩを、ｎ−ブチルリチウムで処理し、二酸化炭素でクエンチし、その後米国特許出願公開第１９８７／７１０５０７（Ａ１）号に記載されるように、メチルヨウ化物で処理して、中間のキノリンメチルエステルＸＬＶを得ることができる。塩化ランタンの存在下又は非存在下で、過剰のＲ1Ｌｉ、Ｒ2Ｌｉ、Ｒ1ＭｇＢｒ、又はＲ2ＭｇＢｒによるメチルエステルの更なる処理により、式Ｉの対称化合物（Ｒ1及びＲ2は同じである）を得ることができる。
【０１２８】
【化４３】
0006346275.tif 000046
【０１２９】
スキーム１６は、式Ｉ（式中、Ｒ1及びＲ2は同じである）の対称第３級アルコールを調製するために使用される方法を記載する。対称ケトンＸＬＶＩＩを、Ｋｎｏｃｈｅｌ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９５，３６，ｐｐ．８４１１〜８４１４）によって記載されるように臭化コバルト（ＩＩ）により媒介されるカルボニル化によって（米国特許出願公開第２００９／１９７８５９号に記載されるような入手が容易なヨウ化物から調製される）有機亜鉛試薬ＸＬＶＩから調製して、対称ケトンＸＬＶＩＩ（式中、Ｒ1及びＲ2は両方ともＢｏｃ保護アゼチジニルである）を得ることができる。前述のようなハロキノリンＶＩへの対称ケトンＸＬＶＩＩの付加により、式Ｉ（式中、Ｒ3がＯＨである）の第３級アルコールを得ることができる。ＢＯＣ保護基を、酸性条件下で当該技術分野において周知の手順を用いて除去することができる。アゼチジン窒素を次に、適切な塩基の存在下で当該技術分野において周知の方法を用いて、ハロゲン化アルキル（ブロミド又はヨウ化物）を用いたアルキル化、無水物若しくは置換酸塩化物を用いたアシル化、又はイソシアン酸トリメチルシリルを用いた処理によって更に官能化（funtionalized）して、式Ｉの化合物（式中、Ｒ1及びＲ2はＮ−アセチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチル−アゼチジン−３−イル、及びＮ−アセトアミドイルアセチジン−３−イルである）を得ることができる。
【０１３０】
式Ｉの化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、又はＲ6はピリジルである）を、周囲温度〜４０℃で塩素系溶剤中のｍ−クロロ過安息香酸で処理して、ピリジル−Ｎ−酸化物（式Ｉ）を形成することができる。
【実施例】
【０１３１】
本発明の化合物は、当業者に既知である方法により調製することができる。以下の実施例は、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。
【０１３２】
中間体１：工程ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【０１３３】
【化４４】
0006346275.tif 000047
【０１３４】
手順Ａ
トリエチルアミン（１０．６ｍＬ、７６．４ミリモル）を、ＤＣＭ（４８ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（４．９７ｇ、３８．２ミリモル）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．１８ｇ、４２．０ミリモル）、及びＥＤＣＩ（８．７９ｇ、４５．８ミリモル）の混合物にゆっくりと添加した。白色懸濁液を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及び水で希釈し、３０分間撹拌した。相を分離し、有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液、続いて水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、表題の化合物を無色の油として得た。
【０１３５】
手順Ｂ
ＤＣＭ（８．３ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（５．２ｇ、３９．９ミリモル）に対して、ＣＤＩ（７．１２ｇ、４３．９ミリモル）を添加し、混合物を４５分間撹拌して、その後Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．２９ｇ、４３．９ミリモル）を添加し、混合物を４８時間撹拌した。反応混合物を、０．３ＭのＮａＯＨ水溶液でクエンチし、水とＤＣＭとの間で分離した。水層をＤＣＭで抽出し、ＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。この粗生成物を、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１３６】
中間体１：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン
【０１３７】
【化４５】
0006346275.tif 000048
【０１３８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．１２ｇ、６．９３ミリモル）の澄明な無色の溶液を、氷浴中に置き、エチルマグネシウムブロミド（３．０ＭのＥｔ2Ｏ溶液、２．３１ｍＬ、６．９３ミリモル）を注射器により添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（１．０ｇ、５．８ミリモル、中間体１：工程ａ、手順Ａ）を注射器によって未希釈で添加し（１ｍＬのＴＨＦリンス液を使用して移動を定量化する）、結果として得られた白色懸濁液を室温で２日間にわたって撹拌した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、続いて水で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって２回精製して（１〜４％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭの第１カラム；４０〜６０％  ＣＨ3ＣＮ−ＤＣＭの第２カラム）、白色の結晶質固体として表題の化合物を得た。
【０１３９】
中間体２：工程ａ
６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸塩化物
【０１４０】
【化４６】
0006346275.tif 000049
【０１４１】
オーバーヘッドスターラー、クライゼンアダプタ、窒素バブラ、６０ｍＬ添加漏斗、及び熱電対を備えた１Ｌの三つ口フラスコに、注射器を介して６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（４５ｇ、２３５．５ミリモル）、ジクロロメタン（５４０ｍＬ）、及びＤＭＦ（０．９１０ｍＬ、１１．７７ミリモル）を添加した。この溶液に、オキサリル塩化物（２４．５１ｍＬ、２８２．５６ミリモル）を添加し、反応物を周囲温度で一晩撹拌させておいた。反応物を次に濾過し、澄明濾液を減圧下で凝縮して、茶色がかった半固体として表題の化合物を得た。
【０１４２】
中間体２：工程ｂ
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【０１４３】
【化４７】
0006346275.tif 000050
【０１４４】
オーバーヘッドスターラー、クライゼンアダプタ、窒素バブラ、１２５ｍＬ添加漏斗、及び熱電対を備えた１Ｌの三つ口フラスコに、６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸塩化物（４９．３ｇ、２３５．２ミリモル、中間体２：工程ａ）、ジクロロメタン（４９３ｍＬ）、及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２５．６３ｇ、２５８．８ミリモル）を添加した。混合物を７℃まで冷却した後で、添加温度が１６℃を超えないようにジイソプロピルエチルアミン（９０．２６３ｍＬ、５１７．６ミリモル）を添加した。添加の後で、反応物を室温に加温した。反応物を次に、分液漏斗に移動して、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×１００ｍＬ）、続いて水（１００ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒除去は、茶色がかった油として表題の化合物を得た。
【０１４５】
中間体２：工程ｃ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン
【０１４６】
【化４８】
0006346275.tif 000051
【０１４７】
オーバーヘッドスターラー、窒素バブラ、及び熱電対を備えた３Ｌの四つ口フラスコに、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４７．９６ｇ、２９７．９ミリモル）、続けてＴＨＦ（５３７ｍＬ）を添加した。この室温の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド／塩化リチウム錯体［１．３ＭのＴＨＦ溶液］（２４６．８ｍＬ、３２０．８ミリモル）（添加温度は１６．６〜２５℃を維持した）を添加して、乳白色の懸濁液を得、反応物を６０分間撹拌して、次に氷浴中で５．３℃まで冷却した。この混合物に、ＴＨＦ（２６８．３ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの溶液（５３．６６ｇ、２２９．１４ミリモル、中間体２：工程ｂ）（５．３〜５．６℃の添加温度）を添加してオレンジ色の混合物を得た。添加後に、反応物を２時間かけて室温に加温した。室温で１８時間撹拌した後で、ＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。反応物を次に、氷浴を用いて４℃まで冷却し、２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝７まで注意深くクエンチした（クエンチ温度は１２℃に達した）。混合物をエチルアセテート（５００ｍＬ）で希釈し、分相し、有機層を生理食塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。高温のエーテルを添加し、混合物を濾過して固体として表題の化合物を得た。
【０１４８】
中間体３：工程ａ
５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【０１４９】
【化４９】
0006346275.tif 000052
【０１５０】
Ｌ−プロリン（４．０７ｇ、３５．０ミリモル）を、室温でエタノール（９９６ｍＬ）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（３０．０ｇ、１７４ミリモル）及び２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２５．６ｇ、１７４ミリモル）の準不均一混合物に添加した。４０分後、ジエチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシラート（４４．１ｇ、１７４ミリモル）を一度に添加し、続いてエタノール（１２５ｍＬ）を添加した。一晩の撹拌の後に、混合物を減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。イソプロパノール（３００ｍＬ）を加え、不均一混合物を３０分間超音波処理した。混合物を濾過して、濾過ケークをイソプロパノールで洗浄した。固体を収集し、真空で乾燥させて、白色固体として表題の化合物を得た。
【０１５１】
中間体３：工程ｂ
２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）マロン酸
【０１５２】
【化５０】
0006346275.tif 000053
【０１５３】
５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（４１．４ｇ、１３７ミリモル、中間体３：工程ａ）及び３ＭのＮａＯＨ水溶液（３００ｍＬ、９００ミリモル）の混合物を１１０℃で４８時間加熱した。混合物を、室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１×１００ｍＬ）で抽出し、次に濃縮されたＨＣｌ水溶液を用いて０℃でｐＨ１に酸性化した。結果として得られる混合物を０℃で１．５時間撹拌し、濾過し、濾過ケークを水で洗浄した。固体を収集し、真空下で４０℃で乾燥させて、白色固体として表題の化合物を得た。
【０１５４】
中間体３：工程ｃ
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン
【０１５５】
【化５１】
0006346275.tif 000054
【０１５６】
ＰＯＣｌ3（１８ｍＬ）中の２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）マロン酸（３．３７ｇ、１９．６ミリモル、中間体３：工程ｂ）及び４−ブロモアニリン（５．１０ｇ、１９．６ミリモル）の混合物を１０５℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で蒸発させて過剰のＰＯＣｌ3を除去した。残留物を、氷のＨ2Ｏに注ぎ、ＮＨ4ＯＨ水溶液でｐＨ８〜９に処理した（添加中、混合物の水溶液の温度を低温に維持した）。沈殿物を収集し、Ｈ2Ｏですすぎ洗いし、減圧下で乾燥させた。乾燥後、結果として得られる淡黄色の粗固体をＥｔ2Ｏ、次にアセトニトリルで数回洗浄し、乾燥させて、淡黄色の固体として表題の化合物を得た。
【０１５７】
中間体３：工程ｄ
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【０１５８】
【化５２】
0006346275.tif 000055
【０１５９】
丸底フラスコを、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（８２７ｍｇ、１．９１ミリモル、中間体３：工程ｃ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（５３６ｍｇ、２．１０ミリモル、中間体２：工程ｃ）で満たした。フラスコを空にし、アルゴンで再充填し、ＴＨＦ（２７ｍＬ）を添加した。結果として得られた黄色懸濁液を大半の固体が溶解するまで加熱し、薄く濁った黄色懸濁液を室温に冷却し、次にドライアイスアセトン浴中でｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、１．５５ｍＬ、２．４８ミリモル）を滴加する前に７分間冷却した。混合物を、ドライアイス／アセトン浴中で５分間撹拌し、次に氷／水浴に移動させて１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、水で希釈した。水を次にＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機層を組み合わせ、水で１回洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮乾固させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して不純な表題の化合物を得て、次工程ではこれを更に精製することなく使用した。
【０１６０】
中間体４：工程ａ
３−（（４−ヨードフェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸
【０１６１】
【化５３】
0006346275.tif 000056
【０１６２】
４−ヨードアニリン（４００ｇ、１．８３モル）及び２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２６３ｇ、１．８３モル）を含有する混合物を８０℃で撹拌した。２時間後、混合物を２３℃に冷却し、次にエチルアセテート（５Ｌ）を添加した。混合物を、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｌの水に溶解した１１０ｇの水酸化ナトリウム）で抽出した。塩基性水層をエチルアセテート（３Ｌ）で洗浄した。洗浄層を、６Ｍの塩酸水溶液でｐＨ２にした。酸性水溶液をエチルアセテート（３×３Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮して、黄色固体として表題の化合物を得た。
【０１６３】
中間体４：工程ｂ
６−ヨードキノリン−２，４−ジオール
【０１６４】
【化５４】
0006346275.tif 000057
【０１６５】
３−（（４−ヨードフェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸（２６０ｇ、８５２ミリモル、中間体４：工程ａ）及びポリリン酸（３ｋｇ）を含有する混合物を９０℃に加熱した。２時間後、混合物を２３℃に冷却し、次に氷水（２０Ｌ）に注ぎ、固体が形成された。混合物を一晩撹拌し、次いで濾過した。濾過ケークを収集して、次にジメチルホルムアミド−水から再結晶して、固体として表題の化合物を得た。
【０１６６】
中間体４：工程ｃ
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ヨードキノリン−２，４−ジオール
【０１６７】
【化５５】
0006346275.tif 000058
【０１６８】
ピリジン（１．９２Ｌ）中の６−ヨードキノリン−２，４−ジオール（３２０ｇ、１１１０ミリモル、中間体４：工程ｂ）、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２１１ｇ、１２３０ミリモル）、及びジエチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンカルボキシラート（２８２ｇ、１１１０モル）の懸濁液を１１５℃で６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＨ（４．５Ｌ）で希釈して、室温で３時間撹拌した。固体が溶液から沈殿し、濾過によって収集された。固体をＥｔＯＨ（２×７５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で６０℃で２日間乾燥させて、白色固体として表題の化合物を得た。
【０１６９】
中間体４：工程ｄ
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロ−６−ヨードキノリン
【０１７０】
【化５６】
0006346275.tif 000059
【０１７１】
ＰＯＣｌ3（６２９ｍＬ、６７７０ミリモル）中の３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ヨードキノリン−２，４−ジオール（３００ｇ、６７７ミリモル、中間体４：工程ｃ）の混合物を、８５℃で１時間撹拌した。温度が８５℃に達すると、反応物は均質になり、３０分後に沈殿物が形成された。混合物を室温に冷却し、ゆっくりと氷水（９Ｌ）に注ぎ、その間に沈殿物が形成された。混合物のｐＨを飽和ＮＨ4ＯＨ水溶液の添加によって〜ｐＨ８に調整した。懸濁液を３０分間撹拌し、濾過し、濾液を水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で４０℃で乾燥させて、淡紅色の固体として表題の化合物を得た。
【０１７２】
中間体４：工程ｅ
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシキノリン
【０１７３】
【化５７】
0006346275.tif 000060
【０１７４】
トルエン（５．６Ｌ）中の３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロ−６−ヨードキノリン（５５６．９ｇ、１１６０ミリモル、中間体４：工程ｄ）の混合物に、ナトリウムメトキシド（６３９．４ｇ、１１６００ミリモル）を添加し、結果として得られる懸濁液を１００℃で６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（２Ｌ）で希釈して、１５分間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×８００ｍＬ）ですすぎ洗いした。濾液を濃縮乾固させた。粗固体をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中に懸濁させ、室温で１５分間撹拌した。次いで、懸濁液を濾過し、固体をＭｅＯＨ（２×１２５ｍＬ）ですすぎ洗いした。固体を真空下で４０℃で１８時間乾燥させて、黄褐色の固体として表題の化合物を得た。
【０１７５】
中間体５：工程ａ
エチル３−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ペンタノエート
【０１７６】
【化５８】
0006346275.tif 000061
【０１７７】
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１．７５ｇ、４３．７ミリモル）を、乾燥ジメトキシエタン（８７ｍＬ）中のエチル３−オキソペンタノアート（６．３０ｇ、４３．７ミリモル）の氷冷撹拌溶液に１分間にわたり分割して添加した。５分後、フラスコを冷却浴から取り出し、室温で撹拌を続けた。３０分後、乾燥ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１０．４ｇ、４３．７ミリモル）の溶液を２分かけて滴加した。２．５時間後、エチルアセテート（３００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥した溶液を濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、初期にヘキサンで溶出し、５０％ジクロロメタン−ヘキサンに段階的に移行するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の液体として表題の化合物を得た。
【０１７８】
中間体５：工程ｂ
６−ブロモ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−４−オール
【０１７９】
【化５９】
0006346275.tif 000062
【０１８０】
ディーン・スターク装置を備えた丸底フラスコを、エチル３−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ペンタノエート（８．８４ｇ、２９．２ミリモル、中間体５：工程ａ）、４−ブロモアニリン（５．００ｇ、２９．２ミリモル）、パラトルエンスルホン酸（０．５０３ｇ、２．９ミリモル）、及びトルエン（１４６ｍＬ）で満たした。混合物を１２５℃に加熱した。１８時間後、フラスコを室温に冷却した。トルエンを回転蒸発によって除去し、琥珀色の固体を得た。固体及びジフェニルエーテル（２９．１ｍＬ）の混合物を２２０℃に加熱した。７０分後、混合物を室温に冷却した。エーテル（１００ｍＬ）及びヘキサン（５０ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌させておき、その間に白色固体が溶液から沈殿した。懸濁液を、濾紙を通して濾過し、エーテルですすぎ洗いした。ゴム状の固体を収集した。アセトニトリル（２０ｍＬ）を加え、混合物を５分間超音波処理した。スラリーを、濾紙を通して濾過し、固体をアセトニトリルですすぎ洗いした。灰白色固体を収集し、乾燥させ、その後更に精製することなく次の工程で使用した。
【０１８１】
中間体５：工程ｃ
６−ブロモ−４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン
【０１８２】
【化６０】
0006346275.tif 000063
【０１８３】
６−ブロモ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−４−オール（４．００ｇ、８．２９ミリモル、中間体５：工程ｂ）、オキシ塩化リン（３．５０ｍＬ、３７．３ミリモル）及びアセトニトリル（２７ｍＬ）の混合物を収容する丸底フラスコを金属の加熱ブロック内に９０℃にて配置した。６５分後、反応混合物を室温に冷却した。アセトニトリル及び過剰のオキシ塩化リンを回転蒸発によって除去した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解して、溶液を氷水浴中で冷却した。氷（５０ｍＬ）を添加した。濃縮されたアンモニア水溶液をリトマス紙試験によるｐＨ＝８〜９まで滴加した。二相混合物を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥した溶液を濾過した。シリカゲル（８ｇ）を濾液に添加し、溶媒を回転蒸発によって除去し流動性粉末を得た。粉末をシリカゲルカラムに乗せた。初期のヘキサンによる溶出、２０％エチルアセテート−ヘキサンへの段階的な移行によって、灰白色固体として表題の化合物を得た。
【０１８４】
中間体６：
メチル４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−カルボキシレート
【０１８５】
【化６１】
0006346275.tif 000064
【０１８６】
−７８℃で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（０．５ｇ、１．１６６ミリモル、中間体５：工程ｃ）の溶液を、窒素雰囲気中でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、０．５ｍＬ、１．２５ミリモル）で滴下処理した。−７８℃での撹拌の２分後、反応物を固体ＣＯ2（〜６ｇ）でクエンチし、室温に加温した。反応物を次いで０℃に冷却し、ヨウ化メチル（０．２２３ｍＬ、３．５８ミリモル）、炭酸ナトリウム（０．１８５ｇ、１．７５ミリモル）、及びＤＭＳＯ（２ｍＬ）を連続的に添加した。反応物を４０℃で１６時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液（２×）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物を精製して（ＦＣＣ、４０ｇ  ＳｉＯ2、０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを３０分かけて）、表題の化合物を得た。
【０１８７】
中間体７：工程ａ
４−ヒドロキシ−６−ヨード−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０１８８】
【化６２】
0006346275.tif 000065
【０１８９】
ピリジン（４０ｍＬ）中の６−ヨードキノリン−２，４−ジオール（１．９９８ｇ、６．９６ミリモル、中間体４：工程ｂ）、３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．０ｍＬ、７．４７２ミリモル）、及びジエチル２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート（１．７７６ｇ、７．０１２ミリモル）の懸濁液を１０５℃で１６時間加熱した。反応物を次に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液（２×）、及び飽和ＮａＣｌ水溶液（１×）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を得て、これを更なる精製はせずに使用した。
【０１９０】
中間体７：工程ｂ
２，４−ジクロロ−６−ヨード−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン
【０１９１】
【化６３】
0006346275.tif 000066
【０１９２】
乾燥アセトニトリル（２５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−６−ヨード−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（３．０９９ｇ、６．９６１ミリモル、中間体７：工程ａ）の懸濁液を、オキシ塩化リン（３．０ｍＬ、３２．２８３ミリモル）で処理し、８０℃で１時間加熱した。反応物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残留物を１０％  ＮａＯＨ水溶液でｐＨを〜７〜８に調整する前にＥｔＯＡｃと脱イオンＨ2Ｏとの間に懸濁させた。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物を精製して（ＦＣＣ、１２０ｇ  ＳｉＯ2、０〜５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題の化合物を得た。
【０１９３】
中間体７：工程ｃ
４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン
【０１９４】
【化６４】
0006346275.tif 000067
【０１９５】
乾燥トルエン（１６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−ヨード−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（１．５５１ｇ、３．２１７ミリモル、中間体７：工程ｂ）及びナトリウムメトキシド（１．７３８ｇ、３２．１７４ミリモル）の懸濁液を９０℃で１６時間加熱した。反応物を室温まで冷まし、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加してクエンチした。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物を精製して（ＦＣＣ、８０ｇ  ＳｉＯ2、０〜２０％  ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンを２０分かけて）、表題の化合物を得た。
【０１９６】
中間体７：工程ｄ
メチル４−クロロ−２−メトキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−カルボキシレート
【０１９７】
【化６５】
0006346275.tif 000068
【０１９８】
表題の化合物を、中間体６の調製について記載された手順に従って、６−ブロモ−４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（中間体５：工程ｃ）を４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（中間体７：工程ｃ）に置換して調製した。
【０１９９】
中間体８：工程ａ
４−ヒドロキシ−６−ヨード−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２００】
【化６６】
0006346275.tif 000069
【０２０１】
表題の化合物を、中間体７：工程ａ）の調製について記載された手順に従って、３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドに置換して調製した。
【０２０２】
中間体８：工程ｂ
２，４−ジクロロ−６−ヨード−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン
【０２０３】
【化６７】
0006346275.tif 000070
【０２０４】
表題の化合物を、中間体７：工程ｂの調製について記載された手順に従って、４−ヒドロキシ−６−ヨード−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体７：工程ａ）を４−ヒドロキシ−６−ヨード−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体８：工程ａ）に置換して調製した。
【０２０５】
中間体８：工程ｃ
４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシ−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン
【０２０６】
【化６８】
0006346275.tif 000071
【０２０７】
表題の化合物を中間体７：工程ｃの調製について記載された手順に従って、２，４−ジクロロ−６−ヨード−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（中間体７：工程ｂ）を２，４−ジクロロ−６−ヨード−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（中間体８：工程ｂ）に置換して調製した。
【０２０８】
中間体８：工程ｄ
メチル４−クロロ−２−メトキシ−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−カルボキシレート
【０２０９】
【化６９】
0006346275.tif 000072
【０２１０】
表題の化合物を、中間体６の調製について記載された手順に従って、６−ブロモ−４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（中間体５：工程ｃ）を４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシ−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（中間体８：工程ｃ）に置換して調製した。
【０２１１】
中間体９：工程ａ
４−ヒドロキシ−６−ヨード−３−（（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０２１２】
【化７０】
0006346275.tif 000073
【０２１３】
表題の化合物を、中間体７：工程ａの調製について記載された手順に従って、３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルバルデヒドに置換して調製した。
【０２１４】
中間体９：工程ｂ
２，４−ジクロロ−６−ヨード−３−（（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メチル）キノリン
【０２１５】
【化７１】
0006346275.tif 000074
【０２１６】
表題の化合物を、中間体７：工程ｂの調製について記載された手順に従って、４−ヒドロキシ−６−ヨード−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体７：工程ａ）を４−ヒドロキシ−６−ヨード−３−（（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体９：工程ａ）に置換して調製した。
【０２１７】
中間体９：工程ｃ
４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシ−３−（（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メチル）キノリン
【０２１８】
【化７２】
0006346275.tif 000075
【０２１９】
表題の化合物を中間体７：工程ｃの調製について記載された手順に従って、２，４−ジクロロ−６−ヨード−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（中間体７：工程ｂ）を２，４−ジクロロ−６−ヨード−３−（（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メチル）キノリン（中間体９：工程ｂ）に置換して調製した。
【０２２０】
中間体９：工程ｄ
メチル４−クロロ−２−メトキシ−３−（（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メチル）キノリン−６−カルボキシレート
【０２２１】
【化７３】
0006346275.tif 000076
【０２２２】
表題の化合物を、中間体６の調製について記載された手順に従って、６−ブロモ−４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（中間体５：工程ｃ）を４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシ−３−（（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メチル）キノリン（中間体９：工程ｃ）に置換して調製した。
【０２２３】
中間体１０：
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン
【０２２４】
【化７４】
0006346275.tif 000077
【０２２５】
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（１３．０ｇ、３０．０ミリモル、中間体３：工程ｃ）、ナトリウムメトキシド（９．７３ｇ、１８０ミリモル）、及びトルエン（１２０ｍＬ）の不均一混合物を１１０℃で加熱した。５．５時間後、混合物を室温まで冷まして、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ジクロロメタンですすぎ洗いした。濾液を濃縮して、黄色の粗固体を得た。粗固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、初期５０％ジクロロメタン−ヘキサン、１００％ジクロロメタンに段階的に移行）によって精製して、白色固体として表題の化合物を得た。
【０２２６】
中間体１１：
ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０２２７】
【化７５】
0006346275.tif 000078
【０２２８】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉ（２．６６Ｍヘキサン溶液、１９．５ｍＬ、５１．９ミリモル）溶液を、〜−７０℃のアルゴン下で撹拌し、同時にＴＨＦ［６０ｍＬ；３Åモレキュラーシーブ（１８ｇ）含有］中の５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（９．１３ｇ、５２．２ミリモル）の溶液をカニューレにより８分かけて滴加した。〜−７０℃で更に４分間撹拌した後、未希釈のエチルメトキシ（メチル）カルバメート（２．９６ｍＬ、２２．７ミリモル）を３分かけて滴加した。この混合物を〜−７０℃で更に５分間撹拌し、冷浴を次に除去し、スラリーを１．５時間撹拌しながら室温に加温した。反応物を次に、５ＭのＮＨ4Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、（Ｎａ2ＳＯ4）を乾燥させ、濾過し、８０℃の高真空下で濃縮した。結果として得られたオレンジ色のゴム状残留物を高温のへプタン（〜４０ｍＬ）で研和し、デカントした上澄みを結晶化させて不純な表題の化合物を得た。これをトルエン（〜３０ｍＬ）から再結晶化し、灰白色結晶質濾過ケークをトルエン（２×〜３ｍＬ）で洗浄後、灰白色結晶質固体として表題の化合物を得た。
【０２２９】
中間体１２：工程ａ
２，２−ジメチル−５−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【０２３０】
【化７６】
0006346275.tif 000079
【０２３１】
Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔ．（２００６），６５１，Ｄ．Ｒａｍａｃｈａｒｙ；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００８），９７５，Ｄ．Ｒａｍａｃｈａｒｙで参照されたものと同様の手順を使用した。オーバーヘッド機械的撹拌機を取り付けた５Ｌの三つ口フラスコに、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４３．５ｇ、２５０ミリモル）を満たし、続けて室温で無水ＥｔＯＨ（３，０００ｍＬ）、メルドラム酸（３７．５ｇ、２６０ミリモル）、ジエチル２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート（６７．５ｇ、２６６ミリモル）、及びＬ−プロリン（６．０ｇ、５１ミリモル）を添加した。黄色化反応混合物をＮ2下で室温で撹拌した。４時間後にアリコートを除去し、ＥｔＯＨ、次いでＥｔ2Ｏですすぎ洗いし、風乾した。このアリコートの1Ｈ  ＮＭＲは、反応が完了していることを示した。完全反応を停止し、反応物から白色沈殿物を濾過によって収集し、ＥｔＯＨ及び次いでＥｔ2Ｏですすぎ洗いし、真空下で乾燥させて、第１の収穫物の中に微細白色固体として表題の化合物を得た。黄色化母液を濃縮し、一晩ＥｔＯＨから結晶化させて、これまでのように固体物質を収集し、表題の化合物を得た。
【０２３２】
中間体１２：工程ｂ
２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）マロン酸
【０２３３】
【化７７】
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【０２３４】
２，２−ジメチル−５−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（６５ｇ、２１５ミリモル、中間体１２：工程ａ）を収容する２Ｌのフラスコに、室温でＴＦＡ／水の溶液（ｖ／ｖ、５６０ｍＬ／２８０ｍＬ）を添加し、白色懸濁液を大きな油浴中で７０℃〜７８℃に加熱した。懸濁液は、温度が７２℃に達するまで溶解しなかった。約４０分後、懸濁液は澄明な均質の溶液になった。３時間後、ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を回転蒸発器上で濃縮し、トルエン（４×１００ｍＬ）と共沸して、更に精製することなく使用される白色固体を得た。
【０２３５】
中間体１２：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン
【０２３６】
【化７８】
0006346275.tif 000081
【０２３７】
還流凝縮器及び管を乾燥させるＤｒｉｅｒｉｔｅ（登録商標）を取り付けた５００ｍＬの三つ口フラスコをＰＯＣｌ3（１９０ｍＬ）で満たし、次いで２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）マロン酸（２８．５ｇ、１０９ミリモル、中間体１２：工程ｂ）、続いて４−ブロモアニリン（１９ｇ、１１０ミリモル）を室温で添加した。不均一混合物をアルミニウムマントル内で１００℃に加熱すると、この混合物は約１０分後に淡い琥珀色の均質な溶液となった。反応物を１１０℃で６．５時間撹拌して、その後、アリコートを除去し、ＴＬＣ（２０％ヘキサン−ＤＣＭ）は反応が完了していることを示した。内容を１Ｌのシングル首丸底フラスコに移動して、ＰＯＣｌ3を蒸発によって除去した。結果として得られる暗褐色の物質を次に、０℃に予め冷却した２Ｌの三角フラスコ内の氷片（〜５００ｇ）上に注いだ。ＤＣＭ（〜５００ｍＬ）を添加し、６ＭのＫＯＨ水溶液（〜５００ｍＬ）を注意深く添加しながら溶液を０℃で撹拌した。５ＮのＮＨ4ＯＨ水溶液（〜１００ｍＬ）もまた添加し、ｐＨを〜８〜９にした。中和工程を通じて０℃に維持された。更なるＤＣＭを添加し、有機相を分離した。水性部分をＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、合せた有機物を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色の固体を得た。粗固体をＣＨ3ＣＮで研和し、濾過後に白色の毛羽状の固体として表題の化合物を得た。
【０２３８】
中間体１２：工程ｄ
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン
【０２３９】
【化７９】
0006346275.tif 000082
【０２４０】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（３２．５ｇ、７４．７ミリモル、中間体１２：工程ｃ）を収容する１Ｌのフラスコに、トルエン（５５０ｍＬ）続いて固体ナトリウムメトキシド（４０ｇ、７４０ミリモル、純度９７％）を室温で添加した。懸濁液をアルミニウムマントル内の還流（〜１１８℃）で撹拌した。５．５時間後にＴＬＣ（５０％ヘキサン−ＤＣＭ）及びＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、加温を維持したまま（〜８０℃）、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、温めたトルエン（〜７０℃、５００ｍＬ）ですすぎ洗いした。無色の濾液を濃縮し、結果として得られる残留物が固化して、灰白色固体として表題の化合物を得た。
【０２４１】
中間体１２：工程ｅ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール
【０２４２】
【化８０】
0006346275.tif 000083
【０２４３】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（２．５ｇ、５．８ミリモル、中間体１２：工程ｄ）を収容する１００ｍＬのフラスコにＴＨＦ（５５ｍＬ）を室温で添加すると、無色の均質な混合物になった。溶液を−７０℃まで冷却し（溶液は均質のままである）、その後、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．６ｍＬ、６．５ミリモル）を滴下した。溶液の色は赤褐色になった。１分後、（２，６−ジメチルピリジン−３−カルボキシアルデヒド（２ｍＬのＴＨＦ中、１．０１ｇ、７．５ミリモル）を投入すると、混合物の色が明緑黄色になった。１５分後、ＨＰＬＣ及びＴＬＣ（５０％アセトン−ヘキサン）は、反応が完了していることを示した。混合物を４０分かけて−２０℃まで加温し、その時点で、反応液をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。反応物を更に水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色発泡体を得た。粗生成物を、シリカゲル（１０％アセトン−ヘキサン、３０％アセトンまで増加）でのクロマトグラフィーによって分取すると、明黄色発泡体として表題の化合物を得た。
【０２４４】
中間体１２：工程ｆ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノン
【０２４５】
【化８１】
0006346275.tif 000084
【０２４６】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール（１．５１ｇ、３．１ミリモル、中間体１２：工程ｅ）を含む１００ｍＬのフラスコに、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を加え、その後、ＭｎＯ2（１．３ｇ、１５ミリモル）で活性化し、混合物を、アルミニウム加熱マントル内、Ｎ2下で還流するまで加熱した。１時間後、ＴＬＣ（２５％アセトン：ヘキサン）は、反応が完了していることを示した。暖かいうちに、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して内容液を濾過し、ＴＨＦでリンスした。得られた明黄色溶液を濃縮し、シリカゲルカラム（１０％アセトン−ヘキサン、２５％アセトンまで増加）を通過させるクロマトグラフィーによって分取すると、明黄色非晶質固体として表題の化合物が得られた。
【０２４７】
中間体１３：
ビス（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン
【０２４８】
【化８２】
0006346275.tif 000085
【０２４９】
ＴＨＦ（２２ｍＬ）中、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．９５４ｇ、１１．４ミリモル、国際公開第２００８０９８１０４号に従って調製）の溶液を、アルゴン下〜−７０℃にて撹拌し、その間に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５６Ｍ、４．２９ｍＬ、１１．０ミリモル）を５分間かけて滴下した。更に５分間撹拌後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中エチルメトキシ（メチル）カルバメート（０．６６５ｇ、４．９９ミリモル）の溶液を、５分管かけて滴下して加えた。〜−７０℃で更に５分間撹拌後、冷浴を外し、１時間２０分間撹拌しながら薄いスラリーを室温まで加温した。その後、反応液を、５Ｍ  ＮＨ4Ｃｌ（３ｍＬ）水を用いて室温にてクエンチし、水層をＴＨＦで抽出した（１×６ｍＬ）。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残留物の一部を〜３０ｍＬのトルエンから結晶化させ、濾過ケークをエーテル（１×３ｍＬ）及びヘプタン（１×３ｍＬ）で洗浄した後、鈍針として表題の化合物を得た。
【０２５０】
中間体１４：工程ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチル−４−ニトロベンズアミド
【０２５１】
【化８３】
0006346275.tif 000086
【０２５２】
トリエチルアミン（３７．９ｍＬ、２７３ミリモル）を、ＤＣＭ（１７１ｍＬ）中、３−メチル−４−ニトロ安息香酸（２５．０ｇ、１３６ミリモル）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１４．９５ｇ、１５０．３ミリモル）及びＥＤＣＩ（３１．４０ｇ、１６３．９ミリモル）の混合物に、ゆっくりと加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチして、３０分間室温で撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、その後追加のＤＣＭを加えた。混合物を１０分間撹拌し、層を分離させた。水層を再度ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させた後、濾過した。溶媒を除去し、残留した油分をクロマトグラフィーで分取すると（０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）、黄色油として表題の化合物が得られた。
【０２５３】
中間体１４：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（３−メチル−４−ニトロフェニル）メタノン
【０２５４】
【化８４】
0006346275.tif 000087
【０２５５】
ＥｔＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、１５．１ｍＬ、４５．２ミリモル）の溶液を、０℃の乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（７．２８ｇ、４５．２ミリモル）の溶液に滴下して加え、１０分間撹拌した。続いて、混合物を室温で３０分間撹拌し、氷−ブライン浴中で冷却して、２２ｍＬのＤＣＭに溶解したＮ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチル−４−ニトロベンズアミド（８．４５ｇ、３７．７ミリモル、中間体１４：工程ａ）を滴下して加えた。暗褐色固体の塊が形成された。氷浴を外し、混合物を室温で１８時間撹拌した。水を懸濁液に加え、その後、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液をゆっくりと加えて、混合物を中性にした（ｐＨ＝６〜７）。ＤＣＭを更に加え、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｅｔ2Ｏを加え、スラリーを超音波処理して、沈殿を濾過して乾燥させ、表題の化合物を得た。
【０２５６】
中間体１４：工程ｃ
（４−アミノ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０２５７】
【化８５】
0006346275.tif 000088
【０２５８】
Ｚｎ（２．６６ｇ、４０．７ミリモル）を２部に分け、０℃のアセトン（１８．５ｍＬ）及び水（８．２ｍＬ）中、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（３−メチル−４−ニトロフェニル）メタノン（２．０ｇ、８．１ミリモル、中間体１４：工程ｂ）及びＮＨ4Ｃｌ（２．１８ｇ、４０．７ミリモル）の混合物に、２分かけて加えた。１時間撹拌後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃでリンスした。アセトン及びＥｔＯＡｃをロータリーエバポレーターで除去し、水層を濾過し、固体を真空下で乾燥させて、表題の化合物を得た。
【０２５９】
中間体１４：工程ｄ
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０２６０】
【化８６】
0006346275.tif 000089
【０２６１】
（４−アミノ−３−メチルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（１．０ｇ、４．６ミリモル、中間体１４：工程ｃ）、２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）マロン酸（１．３ｇ、４．６ミリモル、中間体３：工程ｂ）及びＰＯＣｌ3（４．３ｍＬ）の不均一混合物を、１０５℃で１８時間加熱し、その後室温まで冷却した。混合物を氷水に注ぎ、ＮＨ4ＯＨ水溶液で処理して（添加中、氷の追加を維持した）、塩基性ｐＨ８〜９にした。水層をＤＣＭで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製し、表題の化合物を得た。
【０２６２】
中間体１４：工程ｅ
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−８−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）キノリン−２，４−ジカルボニトリル・ＴＦＡ
【０２６３】
【化８７】
0006346275.tif 000090
【０２６４】
マイクロ波用バイアルに、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（１００ｍｇ、０．２１ミリモル、中間体１４：工程ｄ）、Ｚｎ（ＣＮ）2（４０．１ｍｇ、０．３４１ミリモル）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（１５．５ｍｇ、０．０２１ミリモル）及び亜鉛末（３．４３ｍｇ、０．０５３ミリモル）を投入した。次に、ジメチルアセトアミド（３．５ｍＬ）を加え、混合物に窒素を１０分間パージして、予熱したアルミニウムブロックに、１２０℃で４時間置いた。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過して、ＥｔＯＡｃ及びＤＣＭでリンスした。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）によって精製した。生成物を、逆相ＨＰＬＣ（５〜８５％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．０５％  ＴＦＡ）によって更に精製し、表題の化合物を得た。
【０２６５】
中間体１５：工程ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド
【０２６６】
【化８８】
0006346275.tif 000091
【０２６７】
トリエチルアミン（４．８９ｍＬ、３５．１８４ミリモル）を、市販の４−ニトロ安息香酸（３．０ｇ、１７．５９２ミリモル）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９２ｇ、１９．３５１ミリモル）、及びＥＤＣＩ（４．０５ｇ、２１．１１ミリモル）の、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中混合物に、ゆっくり加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3水でクエンチした。水（５０ｍＬ）を加え、その後、追加のＣＨ2Ｃｌ2を加えた。混合物を１０分間撹拌し、層を分離させた。ＣＨ2Ｃｌ2層を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、濾過した。減圧下で溶媒を除去し、残留した油分をクロマトグラフィーで分取すると（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ）、白色固体として表題の化合物が得られた。
【０２６８】
中間体１５：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−ニトロフェニル）メタノン
【０２６９】
【化８９】
0006346275.tif 000092
【０２７０】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３．２２ｇ、１９．９８２ミリモル）の溶液に、エチルマグネシウムブロミド（６．６６ｍＬ、１９．９８２ミリモル、ジエチルエーテル中３．０Ｍ）を１０分かけて滴下して加えた。得られた橙色−赤色溶液を室温で１５分間撹拌し、氷浴中で０℃まで冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に希釈したＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド（３．５ｇ、１６．６５２ミリモル、中間体１５：工程ａ）を滴下して加えた。冷浴を外し、固体懸濁液を室温で４８時間撹拌した。水を加え、その後６Ｍ  ＨＣｌ水を加え、ｐＨを中性（ｐＨ＝６〜７）にした。水性混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｅｔ2Ｏを加え、混合物を超音波処理した。沈殿物を濾過によって回収し、乾燥すると、黄褐色固体として表題の化合物が得られた。
【０２７１】
中間体１５：工程ｃ
（４−アミノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０２７２】
【化９０】
0006346275.tif 000093
【０２７３】
ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−ニトロフェニル）メタノン（１．３０ｇ、５．６２ミリモル、中間生成物１５：工程ｂ）及び塩化スズ（ＩＩ）二水和物（６．５４ｇ、２８．１ミリモル）の混合物を、還流にて１時間撹拌し、室温まで冷却し、減圧下で蒸発させて、ＥｔＯＨの大部分を除去した。残留物を３Ｍ  ＮａＯＨ／氷水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃでリンスした。混合物を室温で１５分間撹拌した後、層を分離させた。水層を再度ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過して減圧下で蒸発させ、黄色固体として表題の化合物を得た。
【０２７４】
中間体１６：工程ａ
（４−クロロフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノン
【０２７５】
【化９１】
0006346275.tif 000094
【０２７６】
トルエン（３０ｍＬ）中、（４−クロロフェニル）ボロン酸（１．５０ｇ、９．５９ミリモル）、４−ニトロベンゾイル塩化物（１．７８ｇ、９．５９ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（０．１３７ｇ、０．１９２ミリモル）、及びＫ3ＰＯ4（３．３４ｇ、１９．２ミリモル）の混合物を、国際公開第２０１０／０１５３５５号に記載されるように処理し、表題の化合物を得た。
【０２７７】
中間体１６：工程ｂ
（４−アミノフェニル）（４−クロロフェニル）メタノン
【０２７８】
【化９２】
0006346275.tif 000095
【０２７９】
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（４−ニトロフェニル）メタノン（中間体１５：工程ｂ）の代わりに（４−クロロフェニル）（４−ニトロフェニル）メタノン（中間体１６：工程ａ）を用い、その後、（４−アミノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体１５：工程ｃ）の調製について記載された手順に従って、表題の化合物を調製した。
【０２８０】
中間体１６：工程ｃ
４−（４−アミノベンゾイル）ベンゾニトリル
【０２８１】
【化９３】
0006346275.tif 000096
【０２８２】
（４−アミノフェニル）（４−クロロフェニル）メタノン（２．５ｇ、１１ミリモル、中間体１６：工程ｂ）、シアン化亜鉛（１．６５ｇ、１４．０ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６９２ｍｇ、０．７５５ミリモル）、亜鉛粉末（１４１ｍｇ、２．１６ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ、３７１ｍｇ、０．７５５ミリモル）、及びジメチルアセトアミド（５４ｍＬ、４５分間窒素噴霧）を含む混合物を、１２０℃に加熱した。２時間後、フラスコを２３℃に冷却させた。混合物をエチルアセテート（１５０ｍＬ）で希釈した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した（２×１００ｍＬ）。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過した。シリカゲル（８ｇ）を濾液に加え、溶媒を回転蒸発によって除去し、自由流動性粉末を得た。精製するため、この粉末を、シリカゲルカラムに通した。ジクロロメタンから始め、５％メタノール−ジクロロメタンへの勾配による溶出によって、固体として表題の化合物を得た。
【０２８３】
中間体１６：工程ｄ
４−（３−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−カルボニル）ベンゾニトリル
【０２８４】
【化９４】
0006346275.tif 000097
【０２８５】
４−（４−アミノベンゾイル）ベンゾニトリル（１．３０ｇ、５．８５ミリモル、中間体１６：工程ｃ）、２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）マロン酸（１．５３ｇ、５．８５ミリモル、中間体８２：工程ｃ）、及びオキシ塩化リン（６．５ｍＬ）を含む混合物を、１２０℃に加熱した。１０５分後、フラスコを２３℃に冷却させた。ジクロロメタン（５０ｍＬ）及び氷（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を氷−水浴中で冷却した。６Ｍ水酸化カリウム水溶液を、リトマス紙試験によるｐＨが８〜９になるまで、撹拌しながら滴下して加えた。二相の混合物を２３℃に加温し、その後層を分離させた。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、合わせた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過した。シリカゲル（７ｇ）を濾液に加え、溶媒を回転蒸発によって除去し、自由流動性粉末を得た。精製するため、この粉末を、シリカゲルカラムに通した。ヘキサンから始め、７５％エチルアセテート−ヘキサンへの勾配による溶出によって、純粋ではない黄色固体として表題の化合物を得た。黄色固体をアセトニトリル（３０ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を２３℃で超音波処理した。１０分後、固体を濾過によって回収し、アセトニトリルでリンスした。回収した固体を乾燥させ、淡黄色固体として純粋な表題の化合物を得た。
【０２８６】
中間体１６：工程ｅ
４−（３−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−カルボニル）ベンゾニトリル
【０２８７】
【化９５】
0006346275.tif 000098
【０２８８】
４−（３−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−カルボニル）ベンゾニトリル（５８３ｍｇ、１．２０ミリモル、中間体１６：工程ｄ）、ナトリウムメトキシド（７８０ｍｇ、１４．４ミリモル）、及びトルエン（１７ｍＬ）を含む不均一混合物を、１１０℃に加熱した。４５分後、フラスコを２３℃に冷却させた。ジクロロメタン（１００ｍＬ）をフラスコに加え、その後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ジクロロメタンでリンスした。シリカゲル（５ｇ）を濾液に加え、溶媒を回転蒸発によって除去し、自由流動性粉末を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製のため、この粉末を、シリカゲルカラムに通した。ヘキサンから始め、８０％エチルアセテート−ヘキサンへの勾配による溶出によって、白色固体として表題の化合物を得た。
【０２８９】
中間体１７：工程ａ
３−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル）−６−ヨードキノリン−２，４−ジオール
【０２９０】
【化９６】
0006346275.tif 000099
【０２９１】
ピリジン（５４ｍＬ）中、６−ヨードキノリン−２，４−ジオール（７．７７ｇ、２７．１ミリモル、中間体４：工程ｂ）、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（４．６６ｇ、２７．１ミリモル）、及びジエチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート（６．８６ｇ、２７．１ミリモル）を含む混合物を、１１０℃に加熱した。１６時間後、フラスコを２３℃まで冷却させ、その後、溶媒を４０℃での回転蒸発によって除去した。エタノール（１５０ｍＬ）を撹拌しながら残留物に加えると、純度の高い懸濁液が形成された。１時間後、混合物を濾紙を通して濾過し、固体をエタノールでリンスした。リンスした固体を回収して乾燥すると、灰白色固体として表題の化合物を得た。
【０２９２】
中間体１７：工程ｂ
３−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロ−６−ヨードキノリン
【０２９３】
【化９７】
0006346275.tif 000100
【０２９４】
アセトニトリル（３４ｍＬ）中、３−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル）−６−ヨードキノリン−２，４−ジオール（３．０ｇ、６．８ミリモル、中間体１７：工程ａ）及びオキシ塩化リン（１．９ｍＬ、２０ミリモル）の混合物を、１００℃まで加熱した。１６時間後、フラスコを２３℃に冷却させた。ジクロロメタン（２００ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液を順番に加え、得られた二相の混合物を３０分間撹拌した。二相の混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、二相の濾液の層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、乾燥した溶液を濾過した。シリカゲル（７ｇ）を濾液に加え、溶媒を回転蒸発によって除去し、自由流動性粉末を得た。精製するため、この粉末を、シリカゲルカラムに通した。ジクロロメタンから始め、５％メタノール−ジクロロメタンへの勾配による溶出によって、固体として表題の化合物を得た。
【０２９５】
中間体１７：工程ｃ
３−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシキノリン
【０２９６】
【化９８】
0006346275.tif 000101
【０２９７】
トルエン（２５ｍＬ）中、３−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロ−６−ヨードキノリン（１．２ｇ、２．５ミリモル、中間体１７：工程ｂ）及びナトリウムメトキシド（１．６ｇ、３０ミリモル）の不均一混合物を、１１０℃に加熱した。２時間後、フラスコを２３℃に冷却させた。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾過ケークをジクロロメタンでリンスした。濾液を濃縮すると、灰白色固体として表題の化合物が得られた。この材料を更に精製せずに使用した。
【０２９８】
中間体１８：
１−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）エタノン
【０２９９】
【化９９】
0006346275.tif 000102
【０３００】
ジクロロメタン（１３．２ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．１０ｍＬ、７．９０ミリモル）中、フェニル（ピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩（７４３ｍｇ、３．２９ミリモル）の混合物を、アルゴン下氷浴中で、Ａｃ2Ｏ（０．３７３ｍＬ、３．９５ミリモル）を１分かけて滴下することによって処理し、得られた半澄明混合物を直ちに氷浴から外して、室温で一晩撹拌した。次に、反応液を、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１×８ｍＬ）及び１Ｍ  ＮａＯＨ水（１×８ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させて（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、静置により結晶化する半澄明ベージュ色油として表題の化合物を得た。
【０３０１】
中間体１９：工程ａ
（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０３０２】
【化１００】
0006346275.tif 000103
【０３０３】
ヘキサン（２．５Ｍ、２２．５ｍＬ、５６．３ミリモル）中、ｎ−ブチルリチウム溶液を、撹拌している、乾燥テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５．００ｇ、６０．２ミリモル、国際公開第２００８０９８１０４号に従って調製）の溶液に、−５５℃において、注射器によって滴下して加えた。得られた灰白色スラリーを−４５℃で２０分間撹拌し、この時点で、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、２，６−ジメチル−ピリジン−３−カルバルデヒド（８．３３ｇ、６１．７ミリモル）溶液を注射器によって滴下して加えた。５分後、冷却浴を外し、反応混合物をゆっくりと加温した。４５分後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）及びエチルアセテート（１００ｍＬ）を加えた。混合物を回転蒸発によって濃縮した。残留物をエチルアセテート（３００ｍＬ）に溶解した。有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ、過剰の固体塩化ナトリウムを含む）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、合わせた溶液を濃縮した。残留物にエーテル（１００ｍＬ）を加え、混合物を２０分間超音波処理すると、その間に、白色固体が析出された。固体を、濾過により回収した。回収した固体にエーテル（１００ｍＬ）を加え、混合物を２回目の超音波処理にかけた。２０分後、混合物を濾過し、固体を回収すると、微粉末として表題の化合物が得られた。
【０３０４】
中間体１９：工程ｂ
（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン
【０３０５】
【化１０１】
0006346275.tif 000104
【０３０６】
乾燥ジオキサン（２２５ｍＬ）中、（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（９．８ｇ、４４．９ミリモル、中間体１９：工程ａ）及び二酸化マンガン（１８．８ｇ、１８４ミリモル）を含む混合物を、撹拌しながら１００℃に加熱した。１時間後、混合物を４０℃に冷却した。冷却した混合物を、２ｃｍのＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で濾過した。濾液を濃縮すると、灰白色固体として表題の化合物が得られた。
【０３０７】
中間体２０：工程ａ
３−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−６−ヨードキノリン−２，４−ジオール
【０３０８】
【化１０２】
0006346275.tif 000105
【０３０９】
ピリジン（１７ｍＬ）中、６−ヨードキノリン−２，４−ジオール（１．０ｇ、３．５ミリモル、中間体４：工程ｂ）、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（０．６０ｇ、３．５ミリモル、中間体８２：工程ｃ）、及びジエチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート（０．９３ｇ、３．５ミリモル）を含む混合物を、８０℃に加熱した。２時間後、フラスコを２３℃に冷却すると、固体が形成された。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加えた。固体を回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、その後乾燥すると、灰白色固体として表題の化合物が得られた。
【０３１０】
中間体２０：工程ｂ
３−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロ−６−ヨードキノリン
【０３１１】
【化１０３】
0006346275.tif 000106
【０３１２】
アセトニトリル（１１ｍＬ）中、３−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−６−ヨードキノリン−２，４−ジオール（１．０ｇ、２．３ミリモル、中間体２０：工程ａ）及びオキシ塩化リン（０．８４ｍＬ、９．０ミリモル）を含む混合物を、１００℃に加熱した。２時間後、更にオキシ塩化リン（０．８４ｍＬ）を加えた。４時間後、フラスコを２３℃に冷却させた。１２時間後、水（１５ｍＬ）を撹拌しながらゆっくりと加えると、固体が形成された。３０分後、濾紙を通して混合物を濾過し、濾過ケークを、アセトニトリル−水の２：１混合物（１００ｍＬ）でリンスした。固体を回収し、３０分間風乾した後、高真空下で乾燥すると、灰白色固体として表題の化合物が得られ、これを更に精製せずに次の工程で用いた。
【０３１３】
中間体２０：工程ｃ
３−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシキノリン
【０３１４】
【化１０４】
0006346275.tif 000107
【０３１５】
ナトリウムメトキシド（７４１ｍｇ、１３．７ミリモル）を、トルエン（１１ｍＬ）中、３−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロ−６−ヨードキノリン（１．１ｇ、２．３ミリモル、中間体２０：工程ｂ）の溶液に、撹拌しながら加えた。この混合物を１０５℃に加熱した。２時間後、更にナトリウムメトキシド（２５０ｍｇ、４．６ミリモル）を加えた。３時間後、フラスコを２３℃に冷却させた。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、その後混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾過ケークをジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮すると、白色固体として表題の化合物が得られた。
【０３１６】
中間体２１：工程ａ
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０３１７】
【化１０５】
0006346275.tif 000108
【０３１８】
ヘキサン（１．６Ｍ、１．５ｍＬ、２．３ミリモル）中、ｎ−ブチルリチウム溶液を、テトラヒドロフラン（１８ｍＬ）中、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（１ｇ、２．３ミリモル、中間体１０）の撹拌している溶液に、−７８℃において滴下して加えた。３分後、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（３４７ｍｇ、２．８ミリモル）の溶液を滴下した。５分後、フラスコを氷−水浴中に置いた。３０分後、水（１０ｍＬ）を加え、二相の混合物を２３℃に加温した。混合物を、半飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）及びエチルアセテート（１００ｍＬ）に分配させた。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥した溶液を濾過した。シリカゲル（３ｇ）を濾液に加え、溶媒を回転蒸発によって除去し、自由流動性粉末を得た。精製するため、この粉末を、シリカゲルカラムに通した。エチルアセテートから始め、７％メタノール−エチルアセテートへの勾配による溶出によって、灰白色固体として表題の化合物を得た。
【０３１９】
中間体２１：工程ｂ
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０３２０】
【化１０６】
0006346275.tif 000109
【０３２１】
ジオキサン（１３ｍＬ）中、（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（６２５ｍｇ、１．３２ミリモル、中間体２１：工程ａ）及び二酸化マンガン（８０９ｍｇ、７．９１ミリモル）の不均一混合物を、１００℃に加熱した。１３５分後、フラスコを２３℃に冷却させた。ジクロロメタン（４０ｍＬ）を加え、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ジクロロメタンでリンスした。シリカゲル（３ｇ）を濾液に加え、溶媒を回転蒸発によって除去し、自由流動性粉末を得た。精製するため、この粉末を、シリカゲルカラムに通した。３０％エチルアセテート−ヘキサンから始め、１００％エチルアセテートへの勾配による溶出によって、灰白色固体として表題の化合物を得た。
【０３２２】
中間体２２：工程ａ
６−ヨード−３−（４−メチルベンジル）キノリン−２，４−ジオール
【０３２３】
【化１０７】
0006346275.tif 000110
【０３２４】
ピリジン（１１２ｍＬ）中、６−ヨードキノリン−２，４−ジオール（６．５ｇ、２２ミリモル、中間体４：工程ｂ）、４−メチルベンズアルデヒド（２．５ｇ、２１ミリモル）、及びジエチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート（６．０ｇ、２４ミリモル）を含む混合物を、８０℃に加熱した。４時間後、フラスコを２３℃に冷却すると、固体が形成された。濾紙を通して混合物を濾過し、濾過ケークをジエチルエーテルで洗浄した。固体を回収して乾燥すると、白色固体として表題の化合物を得た。
【０３２５】
中間体２２：工程ｂ
２，４−ジクロロ−６−ヨード−３−（４−メチルベンジル）キノリン
【０３２６】
【化１０８】
0006346275.tif 000111
【０３２７】
アセトニトリル（５３ｍＬ）中、６−ヨード−３−（４−メチルベンジル）キノリン−２，４−ジオール（５．０ｇ、１１ミリモル、中間体２２：工程ａ）及びオキシ塩化リン（４．０ｍＬ、４３ミリモル）を含む混合物を、９０℃に加熱した。加熱中、白色固体が形成された。６時間後、フラスコを２３℃に冷却させた。１２時間後、撹拌しながら水（３０ｍＬ）をゆっくりと加えた。３０分後、濾紙を通して混合物を濾過し、濾過ケークを、水（５０ｍＬ）及びジエチルエーテル（５０ｍＬ）で順次リンスした。固体を回収し、６０分間風乾した後、４０℃にて高真空下で乾燥すると、純粋ではない灰白色固体として表題の化合物が得られ、これを更に精製せずに次の工程で用いた。
【０３２８】
中間体２２：工程ｃ
４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシ−３−（４−メチルベンジル）キノリン
【０３２９】
【化１０９】
0006346275.tif 000112
【０３３０】
ナトリウムメトキシド（３．２ｇ、６０ミリモル）を、トルエン（５０ｍＬ）中、２，４−ジクロロ−６−ヨード−３−（４−メチルベンジル）キノリン（４．３ｇ、１０ミリモル、中間体２２：工程ｂ）の溶液に、撹拌しながら加えた。この混合物を１０５℃に加熱した。１８時間後、フラスコを２３℃に冷却させた。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、その後混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾過ケークをジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから始め、２０％エチルアセテート−ヘキサンへの勾配による溶出）によって精製して、白色固体として表題の化合物を得た。
【０３３１】
中間体２３：工程ａ
（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０３３２】
【化１１０】
0006346275.tif 000113
【０３３３】
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを、参考文献である国際公開第２００８／９８１０４号に従って調製した。１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（９ｇ、１０８．３ミリモル）を含む２Ｌのフラスコに、ＴＨＦ（１５００ｍＬ）を加え、この溶液を−４０℃に冷却した。この無色の均質溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４５ｍＬ、１１２．５ミリモル）を滴下すると、すぐに暗褐色の粘稠な混合物が得られた。混合物を、−１０〜−２０℃の間に６０分間維持し、その後、２，４−ジメチルチアゾール−５−カルバルデヒド（２００ｍＬのＴＨＦ中、１７．２ｇ、１２１．８ミリモル）のＴＨＦ溶液を、カニューレによって導入した。このアルデヒドが添加されると、反応液を室温まで加温した。３時間後、反応液を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液中に注ぐことによってクエンチした。水性部分を、ＥｔＯＡｃ一部ずつで抽出した（７×４００ｍＬ）。合わせた有機部をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過して濃縮すると、褐色油が得られた。シリカゲル（１０％アセトン−ＤＣＭ、５０％アセトンまで、１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭまで増加）でのクロマトグラフィーにより、琥珀色固体として表題の化合物が得られた。
【０３３４】
中間体２３：工程ｂ
（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン
【０３３５】
【化１１１】
0006346275.tif 000114
【０３３６】
（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（１０．５ｇ、４６．８ミリモル、中間体２３：工程ａ）を含む５００ｍＬのフラスコに、１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）を加え、内容液を加温して、均質な溶液を形成させた。活性化ＭｎＯ2（１８ｇ、２０７ミリモル）を加え、暗褐色混合物を、Ｎ2雰囲気下のアルミニウム加熱マントル中で、還流するまで加熱した。１．５時間後、温かいうちにＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して内容液を濾過し、温ＴＨＦでリンスした。得られた明橙色溶液を濃縮して、シリカゲルカラム（２５％アセトン−ＤＣＭ）を通すと、明橙色固体として表題の化合物が得られた。
【０３３７】
中間体２４：工程ａ
３−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−６−ヨードキノリン−２，４−ジオール
【０３３８】
【化１１２】
0006346275.tif 000115
【０３３９】
ピリジン（１１２ｍＬ）中、６−ヨードキノリン−２，４−ジオール（９．６２ｇ、３３．５ミリモル、中間体４：工程ｂ）、４−ジメチルアミノベンズアルデヒド（５．００ｇ、３３．５ミリモル）、及びジエチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート（８．９１ｇ、３５．２ミリモル）を含む混合物を、８０℃に加熱した。１８時間後、フラスコを２３℃に冷却させた。混合物を半量まで濃縮すると、固体が形成された。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を５分間超音波処理した。濾紙を通す濾過によって固体を回収し、ジエチルエーテルでリンスした。洗浄した固体を、高真空下５０℃にて乾燥させ、黄褐色固体として表題の化合物を得た。
【０３４０】
中間体２４：工程ｂ
４−（（２，４−ジクロロ−６−ヨードキノリン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
【０３４１】
【化１１３】
0006346275.tif 000116
【０３４２】
アセトニトリル（６０ｍＬ）、３−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−６−ヨードキノリン−２，４−ジオール（６．０ｇ、１２ミリモル、中間体２４：工程ａ）及びオキシ塩化リン（８．９ｍＬ、９６ミリモル）を含む混合物を、１００℃に加熱した。５時間後、フラスコを２３℃に冷却させた。水（１００ｍＬ）を撹拌しながらゆっくりと加えると、固体が形成された。３０分後、混合物を濃縮した。ジクロロメタン（５００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を、撹拌しながら加えた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を、リトマス紙試験によるｐＨが１０になるまで、滴下して加えた。二相の混合物を分離した。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、合わせた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過した。シリカゲル（５ｇ）を濾液に加え、溶媒を回転蒸発によって除去し、自由流動性粉末を得た。精製するため、この粉末を、シリカゲルカラムに通した。ジクロロメタンで溶出すると、黄色固体として表題の化合物が得られた。
【０３４３】
中間体２４：工程ｃ
４−（（４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
【０３４４】
【化１１４】
0006346275.tif 000117
【０３４５】
ナトリウムメトキシド（２．９ｇ、５４ミリモル）を、トルエン（３８ｍＬ）中、４−（（２，４−ジクロロ−６−ヨードキノリン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３．５ｇ、７．７ミリモル、中間体２４：工程ｂ）の溶液に、撹拌しながら加えた。この混合物を１１０℃に加熱した。３時間後、更にナトリウムメトキシド（２ｇ、３７．２ミリモル）を加えた。１８時間後、フラスコを５０℃に冷却させた。温かい混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、テトラヒドロフランでリンスした。シリカゲル（５ｇ）を濾液に加え、溶媒を回転蒸発によって除去し、自由流動性粉末を得た。精製するため、この粉末を、シリカゲルカラムに通した。ジクロロメタンから始め、１％メタノール−ジクロロメタンへの勾配による溶出によって、固体として表題の化合物を得た。
【０３４６】
中間体２５：工程ａ
（４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０３４７】
【化１１５】
0006346275.tif 000118
【０３４８】
ヘキサン（２．５Ｍ、０．３７ｍＬ、０．９２ミリモル）中、ｎ−ブチルリチウムの溶液を、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中、６−ブロモ−４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（３９３ｍｇ、０．９１７ミリモル、中間体５：工程ｃ）の撹拌している溶液に、−７８℃において滴下して加えた。２分後、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（１２５ｍｇ、１．０１ミリモル）の溶液を滴下した。５分後、フラスコを氷−水浴中に置いた。３０分後、水（５ｍＬ）を加え、二相の混合物を２３℃に加温した。混合物を、半飽和塩化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）及びエチルアセテート（５０ｍＬ）に分配させた。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥した溶液を濾過した。シリカゲル（５ｇ）を濾液に加え、溶媒を回転蒸発によって除去し、自由流動性粉末を得た。精製するため、この粉末を、シリカゲルカラムに通した。ジクロロメタンから始め、７％メタノール−ジクロロメタンへの勾配による溶出によって、灰白色固体として表題の化合物を得た。
【０３４９】
中間体２５：工程ｂ
（４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０３５０】
【化１１６】
0006346275.tif 000119
【０３５１】
ジオキサン（３ｍＬ）中、（４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（３２５ｍｇ、０．６０１ミリモル、中間体２５：工程ａ）及び二酸化マンガン（３０８ｍｇ、３．０１ミリモル）を含む混合物を、１００℃に加熱した。２時間後、混合物を２３℃に冷却した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ジクロロメタンでリンスした。シリカゲル（５ｇ）を濾液に加え、溶媒を回転蒸発によって除去し、自由流動性粉末を得た。精製するため、この粉末を、シリカゲルカラムに通した。ヘキサン−エチルアセテートで溶出すると、灰白色固体として表題の化合物が得られた。
【０３５２】
中間体２６：工程ａ
エチル３−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ブタノエート
【０３５３】
【化１１７】
0006346275.tif 000120
【０３５４】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１．５ｇ、３８．４ミリモル）を、氷冷し、撹拌している、乾燥ジメトキシエタン（６５ｍＬ）中、エチル３−オキソブタノアート（５ｇ、３８．４ミリモル）の溶液に、２分かけて、一部ずつ添加した。３０分後、乾燥ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中、４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（９．２ｇ、３８．４ミリモル）の溶液を、２分かけて滴下した。フラスコを冷却浴から外した。２時間後、水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を、半飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及びエチルアセテート（１５０ｍＬ）に分配させた。層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、乾燥した溶液を濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−エチルアセテートによる溶出）によって精製して、無色液体として表題の化合物を得た。
【０３５５】
中間体２６：工程ｂ
６−ブロモ−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−４−オール
【０３５６】
【化１１８】
0006346275.tif 000121
【０３５７】
ディーン・スターク装置を備えた丸底フラスコに、エチル３−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ブタノエート（７．００ｇ、２４．３ミリモル、中間体２６：工程ａ）、４−ブロモアニリン（４．２０ｇ、２４．２ミリモル）、パラトルエンスルホン酸（０．４１８ｇ、２．４ミリモル）、及びトルエン（１２１ｍＬ）を投入した。混合物を１２５℃に加熱した。１６時間後、フラスコを室温に冷却した。トルエンを回転蒸発によって除去し、橙色の固体を得た。この固体及びジフェニルエーテル（４８．４ｍＬ）の混合物を、２２０℃に加熱した。６０分後、混合物を室温まで冷却すると、この時点で黄色固体が溶液から析出した。ヘキサン（１５０ｍＬ）を加えた。濾紙を通して混合物を濾過し、ヘキサンでリンスした。黄色固体を回収し、乾燥させた後、更に精製せずに次の工程で使用した。
【０３５８】
中間体２６：工程ｃ
６−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン
【０３５９】
【化１１９】
0006346275.tif 000122
【０３６０】
６−ブロモ−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−４−オール（５．００ｇ、１２．６ミリモル、中間体２６：工程ｂ）、オキシ塩化リン（５．９０ｍＬ、６３．１ミリモル）、及びアセトニトリル（４２ｍＬ）の混合物を含む丸底フラスコを、９０℃に加温した。３時間後、反応混合物を室温まで冷却した。アセトニトリル及び過剰のオキシ塩化リンを回転蒸発によって除去した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解して、溶液を氷水浴中で冷却した。氷（１００ｍＬ）を加えた。濃アンモニア水溶液を、リトマス紙試験によるｐＨ＝〜９まで、滴下して加えた。二相混合物を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部を硫酸マグネシウムを用い乾燥させ、乾燥した溶液を濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（５ｇ）を濾液に加え、溶媒を回転蒸発によって除去し、自由流動性粉末を得た。粉末をシリカゲルカラムに乗せた。ヘキサンから始め、２０％エチルアセテート−ヘキサンへの勾配による溶出によって、灰白色固体として表題の化合物を得た。
【０３６１】
中間体２７：工程ａ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール
【０３６２】
【化１２０】
0006346275.tif 000123
【０３６３】
イソプロピルマグネシウムクロリド／塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ、１０．６ｍＬ、１３．８ミリモル）の溶液を、０℃の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（３．１２ｇ、１３．８ミリモル）の溶液に、注射器によって滴下して加えた。３０分後、ＴＨＦ（２８．５ｍＬ）中、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（１．３８ｇ、１２．５ミリモル）の溶液を、注射器によって０℃のグリニャール溶液に加えた。反応混合物を、２時間かけて室温まで加温し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を、水とエチルアセテートとに分配した。分離した水相をエチルアセテートで更に抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、表題の化合物を得た。
【０３６４】
中間体２７：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン
【０３６５】
【化１２１】
0006346275.tif 000124
【０３６６】
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール（０．３００ｇ、１．１６ミリモル、中間体２７：工程ａ）及び二酸化マンガン（０．５０６ｇ、５．８３ミリモル）の不均一混合物を、１００℃で１時間撹拌する。続いて、反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して濃縮した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）によって精製し、白色固体として表題の化合物を得た。
【０３６７】
中間体２８：工程ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０３６８】
【化１２２】
0006346275.tif 000125
【０３６９】
ヘキサン中、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（９．６０ｍＬ、２４．０ミリモル）を、−５０℃の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２．００ｇ、２４．０ミリモル、国際公開第２００８０９８１０４号に従って調製）の撹拌している溶液に、滴下した。添加中、反応液は不均質で黄色になった。１５分後、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（４．４５ｇ、２４．０ミリモル）の溶液を、注射器によって滴下した。反応混合物は均質になり、ゆっくりと０℃まで加温した。水（１０ｍＬ）及びエチルアセテート（１００）ｍＬを加えた。二相の混合物を２３℃まで加温した。混合物を、半飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及びエチルアセテート（３００ｍＬ）に分配させた。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥した溶液を濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１４ｇ）を濾液に加え、溶媒を回転蒸発によって除去し、自由流動性粉末を得た。粉末をシリカゲルカラムに乗せた。エチルアセテートから始め、５％メタノール−エチルアセテートへの勾配による溶出によって、白色発泡体として表題の化合物を得た。
【０３７０】
中間体２８：工程ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０３７１】
【化１２３】
0006346275.tif 000126
【０３７２】
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１０．９ｇ、２５．７ミリモル）を、撹拌している、乾燥ジクロロメタン（８６ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４．６０ｇ、１７．１ミリモル、中間体２８：工程ａ）の溶液に一度に加えた。得られた混合物を２３℃で撹拌した。１８時間後、水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液を同量含む混合物を加えた（２００ｍＬ）。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた。得られた二相の混合物を、１５分間撹拌した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、乾燥した溶液を濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンから始め、５％メタノール−ジクロロメタンへの勾配による溶出）によって精製し、無色澄明油として表題の化合物を得た。
【０３７３】
中間体２９：工程ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルイソニコチンアミド
【０３７４】
【化１２４】
0006346275.tif 000127
【０３７５】
ＤＣＭ（８．３ｍＬ）中２，６−ジメチルイソニコチン酸（１．００ｇ、６．６１ミリモル）に、ＣＤＩ（１．１８ｇ、７．２７ミリモル）を添加し、この混合物を４５分間撹拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７１ｇ、７．３ミリモル）を加えて、この混合物を２０時間撹拌した。反応混合物を、０．３ＭのＮａＯＨ水溶液でクエンチし、水とＤＣＭとの間で分離した。水層をＤＣＭで抽出し、ＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）によって精製し、表題の化合物を得た。
【０３７６】
中間体２９：工程ｂ
（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン
【０３７７】
【化１２５】
0006346275.tif 000128
【０３７８】
ｎ−ＢｕＬｉ（３．８ｍＬ、９．５ミリモル、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）の溶液を、−５０℃のＴＨＦ（４８ｍＬ）中、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．８３ｇ、１０ミリモル）の溶液にゆっくりと加えた。添加後、撹拌を更に３０分間継続し、ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解したＮ−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルイソニコチンアミド（０．９７ｇ、５．０ミリモル、中間体２９：工程ａ）をゆっくりと加えた。更に２ｍＬのＴＨＦを用いて、量的追加を完了させた。混合物を−５０℃で５分間撹拌してから、室温に加温し、一晩撹拌した。溶液を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。Ｈ2Ｏを加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）を用いて精製し、表題の化合物を得た。
【０３７９】
中間体３０：
（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン
【０３８０】
【化１２６】
0006346275.tif 000129
【０３８１】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（中間体１：工程ａ、手順Ｂ）を、Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，６−トリメチルイソニコチンアミド（中間体２９：工程ａ）の代わりに用いて、中間体２９：工程ｂの方法と同様に表題の化合物を調製した。
【０３８２】
中間体３１：
（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン
【０３８３】
【化１２７】
0006346275.tif 000130
【０３８４】
ｎ−ＢｕＬｉ（４．０ｍＬ、１０ミリモル、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）の溶液を、−７８℃のＴＨＦ（７０ｍＬ）中、５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（１．７７ｇ、１０．２ミリモル）の溶液にゆっくりと加えた。添加後、撹拌を更に３０分間継続し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解したＮ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（１．７６ｇ、１０．１ミリモル、中間体１：工程ａ、手順Ａ）をゆっくりと加えた。更に６ｍＬのＴＨＦを用いて、量的追加を完了させた。混合物を−７８℃で５分間撹拌してから、室温に加温し、１時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜６％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いて精製し、表題の化合物を得た。
【０３８５】
中間体３２：工程ａ
メチル２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジリデン）−３−オキソペンタノアート
【０３８６】
【化１２８】
0006346275.tif 000131
【０３８７】
ベンゼン（７０ｍＬ）中、メチル３−オキソペンタノアート（２．２ｇ、１７ミリモル）、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（２．５ｇ、１４ミリモル）、ピペリジン（０．３ｍＬ、３．０ミリモル）、及び酢酸（０．１６ｍＬ、２．８ミリモル）を含む混合物を、水を除去しながら（ディーン・スターク管）９０℃に加熱した。４時間後、混合物を２３℃に冷却してから濃縮して、表題の化合物を得た。残留物（アルケン異性体混合物）を、更に精製せずに次の工程に移動した。
【０３８８】
中間体３２：工程ｂ
メチル２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−３−オキソペンタノアート
【０３８９】
【化１２９】
0006346275.tif 000132
【０３９０】
エタノール（１２３ｍＬ）中、メチル２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジリデン）−３−オキソペンタノアート（アルケン異性体混合物、３．５ｇ、１２ミリモル、中間体３２：工程ａ）及び湿潤１０％パラジウム炭素（２．６ｇ）を含む混合物を、２３℃、水素ガス雰囲気下（バルーン圧）で撹拌した。２時間後、溶液に窒素ガスをバブリングさせて、反応混合物を脱気した。脱気した混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、エタノールでリンスした。濾液を濃縮すると、無色油が得られた。エチルアセテート（１００ｍＬ）を加えた。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（８ｇ）を溶液に加え、溶媒を回転蒸発によって除去し、自由流動性粉末を得た。精製するため、この粉末を、シリカゲルカラムに通した。ヘキサンから始め、４０％エチルアセテート−ヘキサンへの勾配による溶出によって、無色澄明油として表題の化合物を得た。
【０３９１】
中間体３２：工程ｃ
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２−エチルキノリン−４−オール
【０３９２】
【化１３０】
0006346275.tif 000133
【０３９３】
ジフェニルエーテル（３１ｍＬ）中、メチル２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−３−オキソペンタノアート（２．７ｇ、９．４ミリモル、中間体３２：工程ｂ）、４−ブロモアニリン（１．６ｇ、９．４ミリモル）、及びパラ−トルエンスルホン酸一水和物（１６２ｍｇ、０．９４３ミリモル）を含む混合物を、２２０℃に加熱した。２時間後、フラスコを２３℃に冷却した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加えると、固体が形成された。不均一混合物を２３℃で撹拌した。３０分後、濾紙を通して混合物を濾過し、濾過ケークをジエチルエーテルでリンスした。固体を回収して乾燥させると、表題の化合物が得られ、これを更なる精製はせずに次の工程に移動した。
【０３９４】
中間体３２：工程ｄ
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−エチルキノリン
【０３９５】
【化１３１】
0006346275.tif 000134
【０３９６】
アセトニトリル（１５ｍＬ）中、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２−エチルキノリン−４−オール（１．７８ｇ、４．３６ミリモル、中間体３２：工程ｃ）及びオキシ塩化リン（１．８ｍＬ、２０ミリモル）を含む混合物を、９０℃に加熱した。３時間後、フラスコを２３℃に冷却した。混合物を濃縮した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）及び氷（５０ｍＬ）を残留物に加えた。濃アンモニア水溶液を、リトマス紙試験によるｐＨが９になるまで、撹拌しながら滴下した。二相の混合物を２３℃で３０分間撹拌した。層を分離した。水層をジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、合わせた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（８ｇ）を濾液に加え、溶媒を回転蒸発によって除去し、自由流動性粉末を得た。精製するため、この粉末を、シリカゲルカラムに通した。ヘキサンから始め、２５％エチルアセテート−ヘキサンへの勾配による溶出によって、灰白色固体として表題の化合物を得た。
【０３９７】
中間体３３：工程ａ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３９８】
【化１３２】
0006346275.tif 000135
【０３９９】
イソプロピルマグネシウムクロリド／リチウムクロリド錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ、１９．５ｍＬ、２５．３５ミリモル）の溶液を、０℃の乾燥ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４．１２ｇ、２５．５８ミリモル）溶液に、注射器によって滴下して加えた。１５分後、グリニャール溶液を、０℃の乾燥ＴＨＦ（５５ｍＬ）中ピコリンアルデヒド（２．０ｍＬ、２０．９３ミリモル）溶液に、カニュレーションによって加えた。反応混合物を５分間０℃で撹拌し、その後、室温まで１時間加温した。続いて、反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム水でクエンチした。混合物を、ブラインとエチルアセテートとに分配した。分離された水相をエチルアセテートで更に抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、白色固体として表題の化合物を得た。
【０４００】
中間体３３：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
【０４０１】
【化１３３】
0006346275.tif 000136
【０４０２】
１，４−ジオキサン（５２ｍＬ）中、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（１．４１ｇ、７．４５ミリモル、中間生成物３３：工程ａ）及び二酸化マンガン（３．２４ｇ、３７．２７ミリモル）の不均質な混合物を１００℃で２時間撹拌した。続いて、反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭでリンスして、濃縮し、灰白色固体として表題の化合物を得た。
【０４０３】
中間体３４：工程ａ
（３−フルオロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０４０４】
【化１３４】
0006346275.tif 000137
【０４０５】
（３−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、９．３ｍＬ、９．３ミリモル）を、０℃の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、ニコチンアルデヒド（０．８８ｍＬ、９．３ミリモル）の溶液に、注射器によって滴下した。反応混合物を撹拌しながら室温まで３０分間加温し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を、水とエチルアセテートとに分配した。水相をエチルアセテートで１回抽出し、有機層を水で３回洗浄した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜６０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し、表題の化合物を得た。
【０４０６】
中間体３４：工程ｂ
（３−フルオロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン
【０４０７】
【化１３５】
0006346275.tif 000138
【０４０８】
（３−フルオロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（中間体３４：工程ａ）を、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールの代わりに用いて、中間体３３：工程ｂの方法と同様に表題の化合物を調製した。
【０４０９】
中間体３５：工程ａ
（４−メトキシフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０４１０】
【化１３６】
0006346275.tif 000139
【０４１１】
（４−メトキシフェニル）マグネシウムブロミドを（３−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドの代わりに用いて、中間体３４：工程ａの方法と同様に表題の化合物を調製した。
【０４１２】
中間体３５：工程ｂ
（４−メトキシフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン
【０４１３】
【化１３７】
0006346275.tif 000140
【０４１４】
（４−メトキシフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（中間体３５：工程ａ）を、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールの代わりに用いて、中間体３３：工程ｂの方法と同様に表題の化合物を調製した。
【０４１５】
中間体３６：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（３−フルオロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０４１６】
【化１３８】
0006346275.tif 000141
【０４１７】
（３−フルオロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン（中間体３４：工程ｂ）を、（４−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノンの代わりに用いて、１．２当量の中間体３４：工程ｂ及び１．１当量のｎ−ＢｕＬｉを、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（中間体３：工程ｃ）に対して使用した以外は、中間体３７の方法と同様に表題の化合物を調製した。
【０４１８】
中間体３７：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０４１９】
【化１３９】
0006346275.tif 000142
【０４２０】
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（２１４．５ｍｇ、０．４９５ミリモル、中間体３：工程ｃ）の懸濁液を、ヒートガンを用いて加熱し、溶液を形成した。この溶液をドライアイス−アセトン浴中で２分間冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．１８ｍＬ、０．４５ミリモル）溶液を注射器によって滴下した。１分後、乾燥ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中、（４−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン（０．１１７ｍｇ、０．５４１ミリモル）の溶液を滴下した。反応混合物を５分間ドライアイス−アセトン浴中で撹拌した後、反応フラスコを氷−水浴中に置き、室温まで加温した。この反応液を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。混合物を、水とエチルアセテートとに分配した。分離された水相をエチルアセテートで更に抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）、続く逆相クロマトグラフィー（水中、アセトニトリル＋０．０５％  ＴＦＡ）によって精製した。生成物画分を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びＤＣＭと混合し、この層を分離して、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、濃縮して、澄明油として表題の化合物を得た。
【０４２１】
中間体３８：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（４−メトキシフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０４２２】
【化１４０】
0006346275.tif 000143
【０４２３】
（４−メトキシフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン（中間体３５：工程ｂ）を、（４−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノンの代わりに用いて、中間体３７の方法と同様に表題の化合物を調製した。
【０４２４】
中間体３９：工程ａ
５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【０４２５】
【化１４１】
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【０４２６】
プロリン（０．６９５ｇ、５．９８ミリモル）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒド（５．００ｇ、２９．９ミリモル）及びメルドラム酸（４．３１ｇ、２９．９ミリモル）の溶液に加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、ジエチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート（７．５７ｇ、２９．９ミリモル）を添加した。撹拌を室温で５時間継続し、沈殿した生成物を濾過によって単離し、更にｉＰｒＯＨでリンスして、減圧下で乾燥させ、白色固体として表題の化合物を得た。
【０４２７】
中間体３９：工程ｂ
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）マロン酸
【０４２８】
【化１４２】
0006346275.tif 000145
【０４２９】
５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２．０ｇ、６．８８ミリモル、中間体３９：工程ａ）及び３Ｍ  ＮａＯＨ水（１４ｍＬ）の溶液を、１０２℃の油浴中で２８時間加熱した。反応混合物を氷に注ぎ、濃ＨＣｌ水でｐＨ１に酸性化した。懸濁液を室温で２時間撹拌した後、濾過し、更に水でリンスして、乾燥すると、黄褐色固体として表題の化合物が得られた。
【０４３０】
中間体４０：工程ａ
（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０４３１】
【化１４３】
0006346275.tif 000146
【０４３２】
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）マロン酸（０．３１１ｇ、１．２４ミリモル、中間体３９：工程ｂ）、（４−アミノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．２５ｇ、１．２４ミリモル、中間体１５：工程ｃ）及びＰＯＣｌ3（２ｍＬ）の溶液を、１００℃で一晩還流させた。溶液を室温まで冷却した後、ゆっくりと一部ずつ氷水浴中に注ぎ、必要に応じて追加の氷を加え、発熱を制御した。水酸化アンモニウム水（５Ｍ）を加え、混合物をｐＨ９〜１０に塩基性化した。沈殿した固体を濾過し、回収した後、クロロホルムに溶解して濾過した。濾液を濃縮し、生成物をメタノールから沈殿させて濾過し、表題の化合物を得た。
【０４３３】
中間体４０：工程ｂ
（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０４３４】
【化１４４】
0006346275.tif 000147
【０４３５】
（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（１９０ｍｇ、０．４２ミリモル、中間体４０：工程ａ）及びナトリウムメトキシド（１１３．８ｍｇ、２．１０６ミリモル）を、乾燥トルエン（２ｍＬ）を含むマイクロ波用バイアルに投入し、１０５℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却させた後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ジクロロメタンでリンスした。濾液を乾燥するまで濃縮して、表題の化合物を得て、これを更に精製せずに用いた。
【０４３６】
中間体４１：工程ａ
５−（４−メチルスルホニルベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【０４３７】
【化１４５】
0006346275.tif 000148
【０４３８】
４−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒドを、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒドの代わりに用い、５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（中間体３９：工程ａ）の調製について説明した手順を使用して、表題の化合物を調製した。
【０４３９】
中間体４１：工程ｂ
２−（４−メチルスルホニルベンジル）マロン酸
【０４４０】
【化１４６】
0006346275.tif 000149
【０４４１】
５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（中間体３９：工程ａ）を、５−（４−メチルスルホニルベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（中間体４１：工程ａ）に置き換え、２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）マロン酸（中間体３９：工程ｂ）の調製について説明した手順に従って、表題の化合物を調製した。
【０４４２】
中間体４１：工程ｃ
（２，４−ジクロロ−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０４４３】
【化１４７】
0006346275.tif 000150
【０４４４】
（４−アミノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．８０ｇ、３．９７６ミリモル、中間体１５：工程ｃ）及び２−（４−メチルスルホニルベンジル）マロン酸（１．０８ｇ、３．９７６ミリモル、中間体４１：工程ｂ）の、ＰＯＣｌ3（１０ｍＬ）中混合物を、１０５℃で４時間加熱し、室温まで冷却して濃縮し、過剰のＰＯＣｌ3を除いた。残留物を、氷のＨ2Ｏに注ぎ、ＮＨ4ＯＨ水溶液でｐＨ８〜９に処理した（添加中、混合物の水溶液の温度を低温に維持した）。混合物を２時間撹拌し、濾過して、粗製の褐色固体を得た。粗製固体を減圧下で一晩乾燥させ、Ｅｔ2Ｏでリンスして乾燥させた。固体をＤＣＭで希釈し、濾過して、数回リンスした。生成物を含む濾液を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を得て、これを更に精製せずに用いた。
【０４４５】
中間体４１：工程ｄ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０４４６】
【化１４８】
0006346275.tif 000151
【０４４７】
トルエン（１０ｍＬ）中、（２，４−ジクロロ−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（１ｇ、２．０８５ミリモル、中間体４１：工程ｃ）及び固体ナトリウムメトキシド（０．５６ｇ、１０．４２ミリモル）の混合物を、封管内で１０５℃にて１２時間加熱し、室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過して、ＤＣＭで数回リンスした。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフィーで分取すると（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）、白色固体として表題の化合物が得られた。
【０４４８】
中間体４２：工程ａ
５−（４−フルオロベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【０４４９】
【化１４９】
0006346275.tif 000152
【０４５０】
４−フルオロベンズアルデヒドを、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒドの代わりに用い、５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（中間体３９：工程ａ）の調製について説明した手順を使用して、表題の化合物を調製した。
【０４５１】
中間体４２：工程ｂ
２−（４−フルオロベンジル）マロン酸
【０４５２】
【化１５０】
0006346275.tif 000153
【０４５３】
５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（中間体３９：工程ａ）を、５−（４−フルオロベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（中間体４２：工程ａ）に置き換え、２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）マロン酸（中間体３９：工程ｂ）の調製について説明した手順に従って、表題の化合物を調製した。
【０４５４】
中間体４２：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−フルオロベンジル）キノリン
【０４５５】
【化１５１】
0006346275.tif 000154
【０４５６】
２−（４−フルオロベンジル）マロン酸（２５．７５ｇ、１１２．９ミリモル、中間体４２：工程ｂ）及び４−ブロモアニリン（１９．４３ｇ、１１２．９ミリモル）の、ＰＯＣｌ3（１０６ｍＬ）中混合物を、冷却器と共に１０５℃で３時間加熱し、その後８０℃で一晩加熱した。溶液を室温まで冷却させた後、水浴中の室温の水にゆっくりと一部ずつ注ぎ、必要に応じて氷を使用して発熱を制御した。濃水酸化アンモニウム水を加え、混合物をｐＨ１０に塩基性化した。ジクロロメタンを加え、層を分離し、水層を追加のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗生成物を最小限のアセトニトリルで研和し、濾過し、表題の化合物を得た。
【０４５７】
中間体４２：工程ｄ
６−ブロモ−４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン
【０４５８】
【化１５２】
0006346275.tif 000155
【０４５９】
メタノール溶液（９．０９ｍＬ、４．５５ミリモル）中、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−フルオロベンジル）キノリン（０．３５０ｇ、０．９０９ミリモル、中間体４２：工程ｃ）及び０．５Ｍナトリウムメトキシドの混合物を還流において１６時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製すると、白色固体として表題の化合物が得られた。
【０４６０】
中間体４３：工程ａ
４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０４６１】
【化１５３】
0006346275.tif 000156
【０４６２】
ピリジン（２７．６ｍＬ、３４３ミリモル）を、ＤＣＭ（４００ｍＬ）中、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１６．７ｇ、１７２ミリモル）に加えた。次に、４−クロロベンゾイルクロリド（２０ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。真空濾過によって固体を除去し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を、１ＮのＨＣｌ水溶液を用いて、その後水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮し、無色の液体として粗製の表題の化合物を得て、精製せずに次の工程で使用した。
【０４６３】
中間体４３：工程ｂ
（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０４６４】
【化１５４】
0006346275.tif 000157
【０４６５】
エチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、２１．５ｍＬ、６４．４ミリモル）を、窒素雰囲気下、氷浴において、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１０．４ｇ、６４．４ミリモル）の澄明無色の溶液に、注射器によって数分かけて加えた。添加中に、白色沈殿が形成された。氷浴からこの混合物を取り出して２０分撹拌し、続いて再度氷浴中で冷却してから、４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１０．７ｇ、５３．６ミリモル、中間生成物４３：工程ａ）を加えた。得られた白色懸濁液を室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えることによってクエンチし、水で希釈した。この混合物を部分的に濃縮してＴＨＦを除去し、ＤＣＭで希釈した。混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液によってｐＨ１に酸性化し、続いて、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で中和した。相を分離させ、水相をＤＣＭで更に抽出した。有機抽出物を水で洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮し、白色固体を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘプタンの混合物（１：１、１５０ｍＬ）を用いて研和した。沈殿させた固体を真空濾過によって回収し、ヘプタンで洗浄して表題の化合物を得た。
【０４６６】
中間体４３：工程ｃ
４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル
【０４６７】
【化１５５】
0006346275.tif 000158
【０４６８】
（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（５００．０ｍｇ、２．２６６ミリモル、中間体４３：工程ｂ）、シアン化亜鉛（５３１．２ｍｇ、４．５２４ミリモル）、亜鉛末（５８．７ｍｇ、０．８９８ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２１６．９ｍｇ、０．４５５ミリモル）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（３１２．２ｍｇ、０．３４１ミリモル）を、丸底フラスコに投入した。このフラスコを排気し、窒素を再充填した。ジメチルアセトアミド（１１ｍＬ）にアルゴンを注入し、注射器によって混合物に加えた。反応混合物にアルゴンを１分間バブリングし、混合物を撹拌し、窒素陽圧下、１２０℃で一晩加熱した。混合物を周囲温度まで冷却させた後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ジクロロメタンでリンスした。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、層を分離して、水層を過剰のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜６０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し、表題の化合物を得た。
【０４６９】
中間体４４：
１−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０４７０】
【化１５６】
0006346275.tif 000159
【０４７１】
無水酢酸（２．３２ｇ、２４．６ミリモル）を、ＤＣＭ（３３ｍＬ）及びトリエチルアミン（１０．０ｍＬ、７１．８ミリモル）中、（４−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メタノン（５．００ｇ、２０．５ミリモル）の冷（０℃）溶液に滴下して加えた。５分後、得られた混合物を氷浴から外し、室温で２時間撹拌した。次に、反応液を、１ＭＫ3ＰＯ4水（１００ｍＬ）、Ｈ2Ｏ、及びＤＣＭの混合物に加えた。層を分離し、水層をＤＣＭで再度抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、クロマトグラフィーで分取すると（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）、澄明油として表題の化合物が得られた。
【０４７２】
中間体４５：工程ａ
６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４７３】
【化１５７】
0006346275.tif 000160
【０４７４】
Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２０１０，４０，７３２に記載される一般的方法に従って、４−ブロモアニリン（３０．０ｇ、１７４ミリモル）及び２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２５．１ｇ、１７４ミリモル）の混合物を、８０℃で１．５時間加熱し、周囲温度まで冷却して、３−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−３−オキソプロパン酸を得た。アセトン副生成物を真空下で除去し、乾燥固体として中間生成物を得た。Ｅａｔｏｎ試薬（１００ｍＬ）をこの固体に加え、得られた混合物を７０℃で一晩加熱してから、室温まで冷却した。混合物を水に注ぎ、褐色沈殿物を濾過して、水でリンスした。褐色沈殿物をエタノールで研和した後、濾過すると、明褐色固体として表題の化合物が得られた。
【０４７５】
中間体４５：工程ｂ
６−ブロモ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−２，４−ジオール
【０４７６】
【化１５８】
0006346275.tif 000161
【０４７７】
ピリジン（３４ｍＬ）中、６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（３．２ｇ、１８．３ミリモル、中間体４５：工程ａ）、６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（４．０ｇ、１６．７ミリモル）及びジエチル２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート（４．２ｇ、１６．７ミリモル）の混合物を、１０５℃で３時間加熱した。溶液を周囲温度まで冷却すると、固体が形成された。最小限のイソプロパノールを混合物に加え、スラリーを１時間加熱し、超音波処理して濾過した。濾過した固体をイソプロパノールでリンスし、連続空気流下で乾燥させ、灰白色固体として表題の化合物を得た。追加の生成物を濾液から再結晶させて、濾過し、イソプロパノールでリンスした。
【０４７８】
中間体４５：工程ｃ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
【０４７９】
【化１５９】
0006346275.tif 000162
【０４８０】
ＰＯＣｌ3（１．５ｍＬ）を、アセトニトリル（２３ｍＬ）中、６−ブロモ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−２，４−ジオール（１．８ｇ、４．６ミリモル、中間体４５：工程ｂ）の混合物に加えた。混合物を８０℃に加熱し、一晩還流すると、琥珀色の溶液が形成した。溶液を周囲温度まで冷却させ、水でクエンチすると、沈殿物が形成した。濃水酸化アンモニウムを懸濁液に加えてｐＨ９〜１０にし、スラリーを１時間撹拌した。固体を濾過した後、５０：５０のアセトニトリル／水で、その後追加の水で洗浄し、高真空オーブン内で乾燥すると、表題の化合物が得られた。
【０４８１】
中間体４５：工程ｄ
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン
【０４８２】
【化１６０】
0006346275.tif 000163
【０４８３】
乾燥トルエン（１２ｍＬ）中、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン（１．０ｇ、２．３ミリモル、中間体４５：工程ｃ）及びナトリウムメトキシド（１．２ｇ、２２ミリモル）の混合物を、窒素陽圧下、８０℃にて一晩加熱した。混合物を周囲温度まで冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を混合物に加え、層を分離した。水性層をエチルアセテートで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し、白色固体として表題の化合物を得た。
【０４８４】
中間体４５：工程ｅ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０４８５】
【化１６１】
0006346275.tif 000164
【０４８６】
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．９ｍＬ、２．２５ミリモル）の溶液を、注射器によって、ドライアイス−アセトン浴中で、乾燥ＴＨＦ（１２．５ｍＬ）中、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン（１．００９ｇ、２．３３８ミリモル、中間体４５：工程ｄ）の溶液に滴下した。１〜２分後、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（３５９．６ｍｇ、２．８９７ミリモル）の溶液を滴下した。この反応液を１０分間撹拌した後、氷浴に移し、室温まで加温した。この反応液を飽和塩化アンモニウム水でクエンチした。水を添加し、分離した水層をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ  １０：１で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃ／エーテル１：１で研和して濾過し、追加のエーテルでリンスした。回収した固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、表題の化合物を得た。
【０４８７】
中間体４５：工程ｆ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０４８８】
【化１６２】
0006346275.tif 000165
【０４８９】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（０．５５２ｇ、１．１５８ミリモル、中間体４５：工程ｅ）、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）、及び活性化ＭｎＯ2（０．５０３ｇ、５．７８８ミリモル）を丸底フラスコ内で混合し、混合物を８０℃にて、冷却器、Ｎ2陽圧下で一晩加熱した。反応液を周囲温度まで冷却させた後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＴＨＦでリンスした。濾液を濃縮して、表題の化合物を得て、これを更に精製せずに用いた。
【０４９０】
中間体４６：工程ａ
（４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０４９１】
【化１６３】
0006346275.tif 000166
【０４９２】
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．５２ｍＬ、１．３ミリモル）の溶液を、注射器によって、ドライアイス−アセトン浴中で、乾燥ＴＨＦ（１３ｍＬ）中、６−ブロモ−４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン（０．５ｇ、１．３ミリモル、中間体４２：工程ｄ）の溶液に滴下した。１〜２分後、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（１４７．１ｍｇ、１．１８５ミリモル）の溶液を滴下した。この反応液を５分間撹拌した後、氷浴に移し、室温まで加温した。この反応液を飽和塩化アンモニウム水でクエンチした。混合物を、水とジクロロメタンとに分配した。分離された水相をジクロロメタンで更に抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、表題の化合物を得た。
【０４９３】
中間体４６：工程ｂ
（４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０４９４】
【化１６４】
0006346275.tif 000167
【０４９５】
（４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（２２４．２ｍｇ、０．５２６ミリモル、中間体４６：工程ａ）、１，４−ジオキサン（２．６ｍＬ）及び活性化ＭｎＯ2（２３２ｍｇ、２．６７ミリモル）を丸底フラスコ内で混合し、混合物を、Ｎ2陽圧下で一晩還流させた。反応液を周囲温度まで冷却させた後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ジクロロメタンでリンスした。濾液を水で洗浄し、水層を追加のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して表題の化合物を得、それを更なる精製を行わずに使用した。
【０４９６】
中間体４７：工程ａ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール
【０４９７】
【化１６５】
0006346275.tif 000168
【０４９８】
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．６ｍＬ、４．０ミリモル）の溶液を、注射器によって、ドライアイス−アセトン浴中で、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン（１．７１１ｇ、３．９６４ミリモル、中間体４５：工程ｄ）の溶液に滴下した。１〜２分後、乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中、２，６−ジメチルニコチンアルデヒド（０．８ｍＬ、６．３ミリモル）の溶液を滴下した。この反応液を５分間撹拌した後、冷浴から外し、室温まで加温した。この反応液を飽和塩化アンモニウム水でクエンチした。混合物を、水とジクロロメタンとに分配した。分離された水相をジクロロメタンで更に抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、表題の化合物を得た。
【０４９９】
中間体４７：工程ｂ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノン
【０５００】
【化１６６】
0006346275.tif 000169
【０５０１】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール（８１０ｍｇ、１．６６ミリモル、中間体４７：工程ａ）、１，４−ジオキサン（８．５ｍＬ）及び活性化ＭｎＯ2（７２４．４ｍｇ、８．３３２ミリモル）を丸底フラスコ内で混合し、混合物を加熱し、Ｎ2陽圧下で還流させた。４時間後、反応液を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ジクロロメタンでリンスした。濾液を水で洗浄し、水層を追加のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、乾燥するまで濃縮して表題の化合物を得、それを更なる精製を行わずに使用した。
【０５０２】
中間体４８：工程ａ
（４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール
【０５０３】
【化１６７】
0006346275.tif 000170
【０５０４】
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．８４ｍＬ、２．１ミリモル）の溶液を、注射器によって、ドライアイス−アセトン浴中で、乾燥ＴＨＦ（１１ｍＬ）中、６−ブロモ−４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン（０．８２６ｇ、２．１７ミリモル、中間体４２：工程ｄ）の溶液に滴下した。１〜２分後、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中、２，６−ジメチルニコチンアルデヒド（０．２３ｍＬ、１．８ミリモル）の溶液を滴下した。この反応液を５分間撹拌した後、冷浴から外し、室温まで加温した。この反応液を飽和塩化アンモニウム水でクエンチした。混合物を、水とジクロロメタンとに分配した。分離された水相をジクロロメタンで更に抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、表題の化合物を得た。
【０５０５】
中間体４８：工程ｂ
（４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノン
【０５０６】
【化１６８】
0006346275.tif 000171
【０５０７】
（４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール（５５０ｍｇ、１．２６ミリモル、中間体４８：工程ａ）、１，４−ジオキサン（６．２ｍＬ）及び活性化ＭｎＯ2（５５１ｍｇ、６．３４ミリモル）を丸底フラスコ内で混合し、混合物を、Ｎ2陽圧下で還流させた。４時間後、反応液を周囲温度まで冷却させた後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ジクロロメタンでリンスした。濾液を水で洗浄し、水層を追加のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して表題の化合物を得、それを更なる精製を行わずに使用した。
【０５０８】
中間体４９：工程ａ
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−（ピリミジン−５−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０５０９】
【化１６９】
0006346275.tif 000172
【０５１０】
ピリジン（２９ｍＬ）中、６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（３．９２ｇ、１６．３１ミリモル、中間体４５：工程ａ）及びピリミジン−５−カルバルデヒド（１．９４ｇ、１７．９５ミリモル）の暗色溶液に、ジエチル２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート（４．１３ｇ、１６．３１モル）を添加した。得られた混合物を、１００℃の油浴中で、５時間撹拌しながら加温した。室温まで冷却した後、混合物をエタノールで希釈した。黄褐色沈殿物を濾過によって単離し、更にＥｔＯＨ、次にアセトニトリルでリンスして乾燥させ、表題の化合物を得、これを更なる精製をせずに次の工程に移した。
【０５１１】
中間体４９：工程ｂ
６−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）−３−（ピリミジン−５−イルメチル）キノリン−２−オール
【０５１２】
【化１７０】
0006346275.tif 000173
【０５１３】
ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中、６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−（ピリミジン−５−イルメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．５ｇ、１．５１ミリモル、中間体４９：工程ａ）、メチル２−クロロ−２，２−ジフルオロアセテート（０．２４ｍＬ、２．２６ミリモル）及びＫ2ＣＯ3（０．５２ｍｇ、３．７６ミリモル）の混合物を、８０℃にて２時間撹拌し、室温まで冷却して、Ｈ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物をブラインで抽出し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、クロマトグラフィー（０〜１０％  ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配）によって精製すると、表題の化合物が得られた。
【０５１４】
中間体４９：工程ｃ
６−ブロモ−２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−３−（ピリミジン−５−イルメチル）キノリン
【０５１５】
【化１７１】
0006346275.tif 000174
【０５１６】
６−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）−３−（ピリミジン−５−イルメチル）キノリン−２−オール（０．３８ｇ、１．０２ミリモル、中間体４９：工程ｂ）及びＰＯＣｌ3の混合物を、１０５℃にて３時間加熱した後、室温まで冷却し、濃縮し、氷水に注いで、ＮＨ4ＯＨで処理し、塩基性ｐＨ８〜９にした。固体沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、粗生成物を得た。固体をＤＣＭに溶解し、クロマトグラフィーで分取すると（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、勾配）、表題の化合物が得られた。
【０５１７】
中間体５０：
６−ブロモ−２，４−ビス（ジフルオロメトキシ）−３−（ピリミジン−５−イルメチル）キノリン
【０５１８】
【化１７２】
0006346275.tif 000175
【０５１９】
中間体４９：工程ｂを調製するために使用した手順に従って、追加の生成物として表題の化合物が得られた。
【０５２０】
中間体５１：工程ａ
３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン
【０５２１】
【化１７３】
0006346275.tif 000176
【０５２２】
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）マロン酸（４．４９ｇ、１７．９４ミリモル、中間体３９：工程ｂ）及び４−ブロモアニリン（３．０８ｇ、１７．９４ミリモル）の、ＰＯＣｌ3（４０ｍＬ）中混合物を、８０℃で５時間加熱し、室温まで冷却して、減圧下で濃縮し、過剰のＰＯＣｌ3を除いた。残留物を氷Ｈ2Ｏに注ぎ、ＮＨ4ＯＨ水で処理したｐＨ８〜９にした。固体沈殿物を濾過によって回収し、水でリンスし、風乾し、Ｅｔ2Ｏでリンスすると、暗色固体として表題の化合物を得た。
【０５２３】
中間体５１：工程ｂ
３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン
【０５２４】
【化１７４】
0006346275.tif 000177
【０５２５】
３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン
（７．５ｇ、１７．７３ミリモル、中間体５１：工程ａ）、ナトリウムメトキシド（４．７９ｇ、８８．６２ミリモル）、及びトルエン（２５ｍＬ）の不均一混合物を、封管中１１０℃にて６時間加熱した。得られた黒色タールをＤＣＭで希釈した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ジクロロメタンでリンスした。濾液を濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー（ヘプタン／ＤＣＭ、勾配）によって精製すると、黄褐色固体として表題の化合物が得られた。
【０５２６】
中間体５１：工程ｃ
（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【０５２７】
【化１７５】
0006346275.tif 000178
【０５２８】
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１．９ｍＬ、３．１７ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（１．０２ｇ、２．４４ミリモル、中間体５１：工程ｂ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン（０．６８４ｇ、２．６８ミリモル、中間体２：工程ｃ）の混合物に、−７８℃で２分間かけて滴下した。完全に添加した後、撹拌を−７８℃で１０分間継続した後、氷浴中で０℃まで加温した。混合物を３０分間撹拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温まで加温した。１０分間の撹拌後、水を加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4によって乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、クロマトグラフィーで分取すると（０〜１０％  ＤＣＭ中ＭｅＯＨ）、表題の化合物が得られた。
【０５２９】
中間体５１：工程ｄ
（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート
【０５３０】
【化１７６】
0006346275.tif 000179
【０５３１】
水素化ナトリウム（０．１２ｇ、２．９８ミリモル）を、乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（０．８８ｇ、１．４９ミリモル、中間体５１：工程ｃ）の黄色溶液に室温で加えた。混合物を室温にて４５分間撹拌した後、無水酢酸（０．２８ｍＬ、２．９８ミリモル）を加えた。得られた暗色混合物を室温で一晩撹拌した。氷を加え、その後ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）を加えた。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させると、表題の化合物が得られ、これを精製することなく次の工程に進めた。
【０５３２】
中間体５２：工程ａ
１−アセチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド
【０５３３】
【化１７７】
0006346275.tif 000180
【０５３４】
１，１’−カルボニルジイミダゾール（６．４３ｇ、３９．６４ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸（５ｇ、２９．２１ミリモル）の混合物にゆっくりと加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。別のフラスコで、トリエチルアミンを、アセトニトリル（３２ｍＬ）中、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．９２ｇ、４０．１８ミリモル）の混合物に加えた。２種類の混合物を合わせ、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに溶解した。有機混合物を水、ＨＣｌ（０．１Ｎ水溶液）、最後に濃Ｎａ2ＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗製油が得られた。この油をクロマトグラフィーで精製すると、２１４波長にてＨＰＬＣによって可視化される表題の化合物が得られた。
【０５３５】
中間体５２：工程ｂ
１−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０５３６】
【化１７８】
0006346275.tif 000181
【０５３７】
乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．２８ｇ、３．３７ミリモル）の溶液を、−７８℃浴中で冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．２６ｍＬ、３．１５ミリモル）を２０分かけて滴下した。懸濁液を冷浴中で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した１−アセチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド（０．７４ｇ、３．４５ミリモル、中間体５２：工程ａ）を滴下した。得られた懸濁液を−７８℃で５分間撹拌した後、０℃まで加温し、更に３０分間撹拌した。混合物を室温まで加温し、２．５時間撹拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１×）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、クロマトグラフィーで分取すると（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）、表題の化合物を得た。
【０５３８】
中間体５３：工程ａ
（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【０５３９】
【化１７９】
0006346275.tif 000182
【０５４０】
乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．４７ｇ、５．７１ミリモル）を含む５０ｍＬのフラスコを、−４３℃（ＣＨ3ＣＮ−ＣＯ2浴）に冷却した。次に、ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中２．５Ｍ、２．４３ｍＬ、６．０８ミリモル）を滴下すると、明青色懸濁液が得られた。懸濁液を−４０℃で４０分間撹拌した後、ＴＨＦ（７ｍＬ）中、６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（１ｇ、５．７１ミリモル）の均質溶液を−４０℃で投入した。得られた均質な無色溶液を徐々に室温まで加温させ、３０分後、ＬＣ／ＭＳは、反応が完了していることを示した。混合物を水及びＮＨ4Ｃｌ水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、半固体として表題の化合物が得られ、これを精製することなく次の工程に進めた。
【０５４１】
中間体５３：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン
【０５４２】
【化１８０】
0006346275.tif 000183
【０５４３】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（１ｇ、３．８７ミリモル、中間体５３：工程ａ）を含む２５ｍＬのフラスコに、二酸化マンガン（２．６７ｇ、３０．６５ミリモル）を加えた。混合物を８０℃の油浴中で２時間撹拌した後、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフィーで分取すると（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）、表題の化合物が得られた。
【０５４４】
中間体５４：工程ａ
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０５４５】
【化１８１】
0006346275.tif 000184
【０５４６】
ピリジン（７．５ｍＬ）中、６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．０ｇ、４．２５ミリモル、中間体４５：工程ａ）及び４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．６７ｍＬ、４．６７ミリモル）の暗色溶液に、ジエチル２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート（１．０８ｇ、４．２５ミリモル）を加えた。得られた混合物を、１００℃の油浴中で、５時間撹拌しながら加温した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリルで希釈した。半固体混合物を超音波処理して濾過し、更にアセトニトリルでリンスして、白色固体として表題の化合物が得られた。
【０５４７】
中間体５４：工程ｂ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）キノリン
【０５４８】
【化１８２】
0006346275.tif 000185
【０５４９】
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１．１ｇ、２．６６ミリモル、中間体５４：工程ａ）及びＰＯＣｌ3（３．７ｍＬ、３９．８３ミリモル）の混合物を、１０５℃で３時間撹拌し、室温まで冷却して、蒸発させ、過剰のＰＯＣｌ3を除いた。次に、氷を加え、ＮＨ4ＯＨ水溶液をゆっくりと撹拌しながら懸濁液に加えて、塩基性ｐＨ８〜９にした（追加中、氷を加え冷懸濁液に維持した）。白色固体沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、表題の化合物を得た。
【０５５０】
中間体５４：工程ｃ
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）キノリン
【０５５１】
【化１８３】
0006346275.tif 000186
【０５５２】
トルエン（１４ｍＬ）中、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）キノリン（１．１ｇ、２．４４ミリモル、中間体５４：工程ｂ）及びナトリウムメトキシド（１．３２ｇ、２４．３９ミリモル）の混合物を、封管内で１１０℃にて１２時間加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、３０分間撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、クロマトグラフィーで分取すると（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配）、白色固体として表題の化合物が得られた。
【０５５３】
中間体５４：工程ｄ
メチル４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）キノリン−６−カルボキシレート
【０５５４】
【化１８４】
0006346275.tif 000187
【０５５５】
乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）キノリン（０．２６ｇ、０．５７ミリモル、中間体５４：工程ｃ）の−７８℃の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２３ｍＬ、０．５７ミリモル）を２分かけて滴下した（溶液は褐色に変わった）。撹拌を−７８℃で１分間継続した後、二酸化炭素を反応混合物中にバブリングした（二重先端針を通して導入する前に、ＣＯ2をｄｒｉｅｒｉｔｅに通過させた）。５分後、フラスコをドライアイス／アセトン浴から外し、ＣＯ2流を維持しながら、室温までゆっくりと加温した。混合物を室温で２０分間撹拌した。クエンチしたアリコートのＬＣ／ＭＳは、大量のカルボン酸を示した。ＤＭＳＯ（０．０５ｍＬ）、ヨウ化メチル（０．１２ｍＬ、１．７１ミリモル）及びＮａ2ＣＯ3（０．０６ｇ、０．５７ミリモル）を０℃で添加した。混合物を室温まで加温した後、３０分間４０℃の油浴中で加熱した。ＬＣ／ＭＳは、依然として、相当量のカルボン酸生成物を示した。ＴＨＦのほとんどを減圧下で除き、追加のＤＭＳＯ（０．０５ｍＬ）、ＭｅＩ（０．１２ｍＬ、１．７１ミリモル）、及びＮａ2ＣＯ3（０．０６ｇ、０．５７ミリモル）を油状残留物に導入した。混合物を４０℃の油浴中で３０分間加熱し、室温まで冷却した後、氷−Ｈ2Ｏを加えた。混合物を室温で撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、その残留物を、クロマトグラフィーで分取すると（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配）、白色固体として表題の化合物が得られた。
【０５５６】
中間体５５：工程ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
【０５５７】
【化１８５】
0006346275.tif 000188
【０５５８】
トリエチルアミン（５．５１ｍＬ、３９．６４６ミリモル）を、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（２ｇ、１５．８６ミリモル）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５５ｇ、１５．８６ミリモル）、及びＥＤＣＩ（３．６５ｇ、１９．０３ミリモル）の、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中混合物にゆっくりと加えた。この混合物を室温で７２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3水でクエンチした。水（５０ｍＬ）を加え、その後、追加のＣＨ2Ｃｌ2を加えた。混合物を１０分間撹拌し、層を分離させた。ＣＨ2Ｃｌ2層を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、濾過した。減圧下で溶媒を除去し、残留した油分をクロマトグラフィーで分取すると（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ）、固体として表題の化合物が得られた。
【０５５９】
中間体５５：工程ｂ
ビス（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０５６０】
【化１８６】
0006346275.tif 000189
【０５６１】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．２ｇ、７．４５ミリモル）の溶液に、エチルマグネシウムブロミド（２．５ｍＬ、７．４５ミリモル、ジエチルエーテル中３．０Ｍ）を１０分間かけて滴下して加えた。得られた淡黄色溶液を室温で１５分間撹拌し、氷浴中で０℃まで冷却した後、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解したＮ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（１．０ｇ、６．２１ミリモル、中間体５５：工程ａ）を滴下した。冷浴を外し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。得られた黄色懸濁液に、水、その後６Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加え、ｐＨを中性（ｐＨ＝６〜７）にした。この水性混合物をＤＣＭで抽出した（２×）。合わせたＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔ2Ｏで沈殿させ、濾過し、乾燥すると、黄褐色固体として表題の化合物が得られた。
【０５６２】
中間体５６：工程ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシ（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５６３】
【化１８７】
0006346275.tif 000190
【０５６４】
イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４０．３ｍＬ、８０．６ミリモル）の溶液を、２℃の乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１９．５ｇ、８６．３ミリモル）の溶液に、注射器によって滴下して加えた。３０分後、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（１２．３ｇ、５７．３ミリモル）を、２℃のグリニャール溶液に固体として加えた。反応混合物を、１．５時間かけて１０℃まで加温し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を、水とエチルアセテートとに分配した。分離した水相をエチルアセテートで更に抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して濃縮し、粗製の表題の化合物を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０５６５】
中間体５６：工程ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５６６】
【化１８８】
0006346275.tif 000191
【０５６７】
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン試薬（３０．０ｇ、７０．８ミリモル）を、ＤＣＭ（３５４ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシ（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体５６：工程ａ、１７．８ｇ、４９．５ミリモル）の溶液に、室温にて加え、混合物を２時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜６０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し、ＮＭＲによる純度９０％であった表題の化合物を得、これを次の工程に進めた。
【０５６８】
中間体５６：工程ｃ
ピペリジン−４−イル（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン
【０５６９】
【化１８９】
0006346275.tif 000192
【０５７０】
ＴＦＡ（３４．４ｍＬ、４４９．３ミリモル）を、ＤＣＭ（４５０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体５６：工程ｂ、１６．１ｇ、４４．９ミリモル）の溶液に加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ロータリーエバポレーターでほとんどのＴＦＡを除去し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物を加えた。沈殿した白色固体を濾過し、乾燥すると、表題の化合物が得られ、これを精製せずに次の工程に用いた。
【０５７１】
中間体５６：工程ｄ
１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０５７２】
【化１９０】
0006346275.tif 000193
【０５７３】
ＴＥＡ（３２．１ｍＬ、２３０．９ミリモル）を、ＤＣＭ（４２７ｍＬ）中、ピペリジン−４−イル（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（中間体５６：工程ｃ、１４．３ｇ、３８．５ミリモル）の溶液に加え、その後、無水酢酸（５．２８ｍＬ、５５．８ミリモル）を加えた。混合物を２時間撹拌した後、分液漏斗に移し、１００ｍＬの２Ｍ  ＮａＨ2ＰＯ4水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、表題の化合物を得た。
【０５７４】
中間体５７：３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン
【０５７５】
【化１９１】
0006346275.tif 000194
【０５７６】
オキシ塩化リン（６６．８ｍＬ、７１２ミリモル）中、２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）マロン酸（２０．０ｇ、７１．５ミリモル、中間体３：工程ｂ）及び４−ブロモ−２−メチルアニリン（１３．３ｇ、７１．５ミリモル）の混合物を１０５℃で加熱した。５時間後、混合物を２３℃まで冷却し、冷却しながら水（６００ｍＬ）に加え、内部温度が３５℃を超えないようにした。内部温度が３５℃を超えないように飽和アンモニア水溶液をゆっくりと加えることによって、混合物のｐＨを８〜９に調整した。室温での撹拌３０分後、混合物を濾過し、固体物質をアセトニトリル（２００ｍＬ）に懸濁して、超音波処理し、濾過した。固体物質を回収し、ＤＣＭ（８０ｍＬ）に懸濁して、超音波処理し、濾過し、エーテル（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）に懸濁して、超音波処理し、濾過し、より多くの表題の化合物を得た。単離した固体５ｇに、ＤＣＭ（３００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物を分液漏斗に移して、層を分離した。ＤＣＭ層をブライン（１００ｍＬ）で更に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を減圧下で除いた。粗製物質を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭで溶出）を用いて精製し、灰白色固体として表題の化合物を得た。
【０５７７】
中間体５８：工程ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５７８】
【化１９２】
0006346275.tif 000195
【０５７９】
ＤＣＭ（３１０ｍＬ）中、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２５．０ｇ、１５５ミリモル、３Åモレキュラーシーブで乾燥後、濾過）の溶液を、氷浴中で撹拌し、その間、ｉＰｒＭｇＣｌ（７２ｍＬ、ＴＨＦ中２．０１Ｍ溶液、１４５ミリモル）を、アルゴン下で、等圧添加漏斗によって迅速に滴下した。残留したｉＰｒＭｇＣｌを５０ｍＬのＴＨＦでリンスして流し、氷浴を外して、反応液を２５分間撹拌した。ＴＨＦ（６５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（２７．６ｇ、１３０ミリモル）の溶液を、室温にて等圧添加漏斗によって、〜５分かけて滴下した。室温で１時間撹拌後、黄色混合物に５Ｍ  ＮＨ4Ｃｌ水（２５０ｍＬ）を一度に入れてクエンチした。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、濃縮して、澄明な明琥珀色油として粗製の表題の化合物を得た。
【０５８０】
中間体５８：工程ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５８１】
【化１９３】
0006346275.tif 000196
【０５８２】
ジオキサン（４３６ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３２．２ｇ、１０９ミリモル、中間体５８：工程ａ）の均質溶液を、ＭｎＯ2（４７．６ｇ、５４７ミリモル）で処理し、１００℃、空気下で一晩（１７時間）撹拌した。ＮＭＲにより、反応がわずか〜５０％の完了であったことから、反応液を室温まで冷却し、追加のＭｎＯ2（４８．０ｇ、５５２ミリモル）を加え、反応液を、空気下、１００℃にて６．５時間撹拌した後、室温で１８日間撹拌した。その後、混合物を濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、黒色の濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。粗製の濾液を３回目のＭｎＯ2（２８．５ｇ、３２７ミリモル）で処理し、室温で一晩撹拌した。その後、反応液を上記の通り濾過し、濃縮して、澄明な暗黄色油として粗製の表題の化合物を得た。粗製物質を、ＥｔＯＡｃ〜５０％アセトン／ＥｔＯＡｃ勾配によるフラッシュクロマトグラフィーにより分取し、澄明な暗黄色油として表題の化合物を得た。
【０５８３】
中間体５８：工程ｃ
１−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０５８４】
【化１９４】
0006346275.tif 000197
【０５８５】
ＤＣＭ（１７２ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０．１ｇ、３４．４ミリモル、中間体５８：工程ｂ）の均質黄色溶液を、ＴＦＡ（２６．４ｍＬ、３４４ミリモル）で処理し、室温で２．５時間撹拌した。反応液をトルエン（２×１００ｍＬ）から濃縮し、得られた澄明な明琥珀色残留物をＤＣＭ（３４４ｍＬ）及びＴＥＡ（２３．９ｍＬ、１７２ミリモル）中に取った。無水酢酸（３．９１ｍＬ、４１．３ミリモル）を滴下し、反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を高真空下で濃縮し、残留物を、９５：５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋２％  ＴＥＡを溶出液として用いるＦＣＣによって精製した。合わせた画分を濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解して、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ＴＥＡを除いた。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、１５分間の還流において残留物をＭＴＢＥ（７５ｍＬ）によって研和した後、室温まで冷却させた。混合物を濾過し、灰白色の濾過ケークをＭＴＢＥで洗浄し（２×３ｍＬ）、灰白色微粉末として表題の化合物を得た。
【０５８６】
中間体５９：
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０５８７】
【化１９５】
0006346275.tif 000198
【０５８８】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（５００ｍｇ、１１６ミリモル、中間体１２：工程ｄ）を含むフラスコに、ＴＨＦ（１５ｍＬ）を室温で加え、無色の均質混合物を得た。この溶液を−７０℃まで冷却し（溶液は均質のままである）、その後、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．４５ｍＬ、１．１３ミリモル）を滴下した。溶液の色は暗褐色になった。１分後、（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（２７５ｍｇ、２ｍＬのＴＨＦ中１．２４ミリモル、中間体２３：工程ｂ）を投入すると、混合物の色は、１分間で全てが暗褐色から帯緑〜明橙色になった。混合物を４５分かけて０℃まで加温し、その時点で、反応液をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を更に水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過して濃縮すると、明橙色発泡体が得られた。粗生成物を、シリカゲル（まず１０％  ＣＨ3ＣＮ−トルエンを用い、次に８０％  ＣＨ3ＣＮ−ＤＣＭに変更）でのクロマトグラフィーによって分取すると、灰白色固体として表題の化合物を得た。
【０５８９】
中間体６０：工程ａ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０５９０】
【化１９６】
0006346275.tif 000199
【０５９１】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（２．０ｇ、４．６４ミリモル、中間生成物１２：工程ｄ）を含むフラスコに、ＴＨＦ（２５ｍＬ）を加えた。溶液を−７０℃まで冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．８ｍＬ、４．５ミリモル）を滴下した。２分後、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（５ｍＬのＴＨＦ中、７２０ｍｇ、５．８ミリモル）を投入した。反応混合物を６０分かけて０℃まで加温し、その時点で、ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。水性部分を、ＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ（１０：１、５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。固体を、ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ2Ｏ（１：１）を用いて研和し、濾過によって回収し、追加のＥｔ2Ｏでリンスして乾燥すると、表題の化合物が得られた。母液を濃縮して、シリカゲル（３％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、１０％  ＭｅＯＨまで増加）でのクロマトグラフィーによって分取すると、追加の表題の化合物が得られた。
【０５９２】
中間体６０：工程ｂ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０５９３】
【化１９７】
0006346275.tif 000200
【０５９４】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１．６８ｇ、３．５３ミリモル、中間生成物６０：工程ａ）を含むフラスコに、１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、室温で懸濁液を生成した。４５℃まで加温すると、均質溶液が形成された。二酸化マンガン（１．５ｇ、１７．２５ミリモル）を投入し、混合物を８０℃まで加熱した。６０分後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ＴＨＦでリンスした。次に、濾液を乾燥するまで濃縮した。Ｅｔ2Ｏで研和すると、白色粉末として表題の化合物を得た。
【０５９５】
中間体６１：工程ａ
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０５９６】
【化１９８】
0006346275.tif 000201
【０５９７】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（１．０ｇ、２．３２ミリモル、中間体１２：工程ｄ）を含むフラスコに、ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えると、無色の均質混合物が得られた。この溶液を−７０℃まで冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．０８ｍＬ、２．６９ミリモル）を滴下した。溶液の色は不透明な暗赤褐色になった。２分後、ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（３ｍＬのＴＨＦ中、５４５ｍｇ、２．９４ミリモル）のＴＨＦ溶液を投入した。５分後、反応混合物を氷−水浴中に置き、３０分間撹拌した時点で、混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。内容液を更に水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過して濃縮すると、黄色発泡体が得られた。粗物質を、シリカゲル（２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、５０％  ＥｔＯＡｃまで増加）でのクロマトグラフィーによって分取すると、白色固体として表題の化合物を得た。
【０５９８】
中間体６１：工程ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０５９９】
【化１９９】
0006346275.tif 000202
【０６００】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５２５ｍｇ、０．９８ミリモル、中間体６１：工程ａ）を含むフラスコに、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）を加え、室温で均質溶液を得た。次に、二酸化マンガン（７１５ｍｇ、８．２３ミリモル）を加え、混合物を、窒素下のアルミニウム加熱マントル中で、８５℃に加熱した。６０分後、容液が温かいうちに、内容液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ＴＨＦでリンスした。溶出液を濃縮し、シリカゲルのショートカラム（１０％アセトン−ヘキサン、２５％アセトンまで増加）を通して精製し、白色非晶質固体として表題の化合物を得た。
【０６０１】
中間体６２：
４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチルアセテート
【０６０２】
【化２００】
0006346275.tif 000203
【０６０３】
最初に溶出するエナンチオマーである４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（５４４ｍｇ、０．９６０ミリモル、中間体８４ｂ）の、室温の２０ｍＬの乾燥ＤＭＦ溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、７５ｍｇ、１．９ミリモル）を加えた。２０分間撹拌後、無水酢酸（０．１８ｍＬ、１．９ミリモル）を加えた。混合物を１時間撹拌し、懸濁液を形成させた。混合物を２〜３滴の水でクエンチした後、懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ3（水）に分配した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、半固体として表題の化合物を得た。
【０６０４】
中間体６３：工程ａ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メタノール
【０６０５】
【化２０１】
0006346275.tif 000204
【０６０６】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（２．０ｇ、４．６４ミリモル、中間体１２：工程ｄ）を含むフラスコに、ＴＨＦ（６５ｍＬ）を加え、この溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２．１ｍＬ、５．２５ミリモル）を滴下し、暗赤褐色混合物を生じさせた。２分後、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルバルデヒド（７００ｍｇ、５．６３ミリモル、２ｍＬのＴＨＦ中）のＴＨＦ溶液を投入した。反応混合物は、すぐ均質な黄色溶液になった。２５分間後、混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機部をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。シリカゲル（１００％  ＤＣＭ、２０％  ＣＨ3ＣＮ／ＤＣＭまで増加）でのクロマトグラフィーにより、灰白色非晶質固体として表題の化合物が得られた。
【０６０７】
中間体６３：工程ｂ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メタノン
【０６０８】
【化２０２】
0006346275.tif 000205
【０６０９】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メタノール（１．４ｇ、２．９４ミリモル、中間体６３：工程ａ）を含むフラスコに、ＴＨＦ（７５ｍＬ）、続いて二酸化マンガン（１．１ｇ、１２．６ミリモル）を加えた。反応混合物を還流するまで２時間加熱し、その後、内容液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、追加のＴＨＦでリンスした。溶出液を濃縮して、白色非晶質固体として表題の化合物を得て、これを更に精製せずに用いた。
【０６１０】
中間体６４：
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０６１１】
【化２０３】
0006346275.tif 000206
【０６１２】
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（０．２ｇ、０．４６２ミリモル、中間体３：工程ｃ）及び（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．１１３ｇ、０．４６２ミリモル、中間体４３：工程ｂ）の混合物を、−７８℃まで冷却し、続いて、ｎ−ＢｕＬｉ（０．３７５ｍＬ、０．６ミリモル、ヘキサン中１．６Ｍ）を３０分かけて滴下した。撹拌を−７８℃で３０分間継続した後、混合物を０℃まで加温し、１時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、層を分離した。水性混合物をＥｔＯＡｃで更に抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、クロマトグラフィーで分取すると（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）、生成物が得られた。逆相ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）によって更に精製すると、白色固体として表題の化合物が得られた。
【０６１３】
中間体６５：
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０６１４】
【化２０４】
0006346275.tif 000207
【０６１５】
（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体４３：工程ｂ）を、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（中間体２：工程ｃ）と置き換え、中間体６４について記載された手順に従って、表題の化合物を調製した。
【０６１６】
中間体６６：工程ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−２−カルボキサミド
【０６１７】
【化２０５】
0006346275.tif 000208
【０６１８】
ナトリウムピリミジン−２−カルボキシレート（４．００ｇ、２７．４ミリモル）、イミダゾール塩酸塩（３．１５ｇ、３０．１ミリモル）、及び１−カルボニルジイミダゾール（５．２６ｇ、３１．５ミリモル）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中で、室温Ｎ2雰囲気下でスラリーにした。次に、混合物を５２℃まで３０分かけて加温した。反応混合物が約５０℃に達すると、二酸化炭素の発生が見られた。次に、混合物を５２℃で約２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．５４ｇ、３５．６ミリモル）を一部ずつ約１５分かけてゆっくりと加え、それぞれ添加した後に緩やかな発熱が見られた。内容液を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物に、脱イオン水（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（２５ｍＬ）を加えた。６Ｍの塩酸水を滴下し、水層を約ｐＨ１に酸性化した。次に、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機部を２Ｍ塩酸水で洗浄し、層を分離した。酸性層をジクロロメタンで２回抽出し、有機部を合わせた。有機部を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下の蒸留によって除去し、表題の化合物を得た。
【０６１９】
中間体（Intermdiate）６６：工程ｂ
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノン
【０６２０】
【化２０６】
0006346275.tif 000209
【０６２１】
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（６．６６ｇ、４１．４ミリモル）を丸底フラスコに加え、その後テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）をＮ2雰囲気下で加えた。氷水浴中で、内容液を０℃に冷却した。ＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３．０Ｍ溶液、１３．３ｍＬ、３９．８ミリモル）を注射器を介してゆっくりと約５分かけて加えた後、氷浴を外し、内容液を加温させ、室温で約３０分間撹拌した。次に、容器を０℃まで再度冷却し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−２−カルボキサミド（３．０９ｇ、１５．９ミリモル、中間体６６：工程ａ）の溶液をカニューレにより反応槽に投入した。内容液を０℃で撹拌させ、続いて、ゆっくりと室温まで加熱した後、油浴中にて４０℃で約３６時間加熱した。次に、内容液を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、エチルアセテートで希釈して、分液漏斗に移した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出してから、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で蒸留し、琥珀色油を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％  ＤＣＭ／（１０％のＤＣＭ中２Ｍ  ＮＨ3ＭｅＯＨ））によって精製し、表題の化合物を得た。
【０６２２】
中間体６７：
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０６２３】
【化２０７】
0006346275.tif 000210
【０６２４】
乾燥ＴＨＦ（１６ｍＬ、窒素を注入）中、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン（３９３ｍｇ、０．８８０ミリモル、中間体５７）及び（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（１９４ｍｇ、０．８８０ミリモル、中間体４３：工程ｂ）の混合物に、窒素を注入し、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．５ｍＬ、０．８ミリモル）を１．５分かけて加えた。撹拌を−７８℃で１０分間継続した後、ドライアイスアセトン浴を氷水浴に変えた。撹拌を１時間継続し、反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃを加え、層を分離して、水性混合物をＥｔＯＡｃで更に抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％  ＭｅＯＨ）を用いて精製すると、表題の化合物が得られた。
【０６２５】
中間体６８：
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【０６２６】
【化２０８】
0006346275.tif 000211
【０６２７】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−メチル−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン（３．００ｇ、６．７１ミリモル、中間体５７）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（１．８８ｇ、７．３８ミリモル、中間体２：工程ｃ）を、乾燥した丸底フラスコ中、Ｎ2雰囲気下でＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、続いて、ドライアイスアセトニトリル浴中で−４０℃に冷却した。続いて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、５．４５ｍＬ、８．７２ミリモル）を約２分かけて注射器によって滴下して加えた。反応溶液を−４０℃で約５分間撹拌した後、ドライアイス浴を外して氷水浴に変え、その温度で約９０分間撹拌した。次に、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液によってクエンチした後、ＥｔＯＡｃと共に分液漏斗に移した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％ヘキサン／エチルアセテート）によって精製し、表題の化合物を得た。
【０６２８】
中間体６９：工程ａ
２−（アゼチジン−１−イル）−６−ブロモ−４−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン
【０６２９】
【化２０９】
0006346275.tif 000212
【０６３０】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］キノリン（２．５０ｇ、５．７５ミリモル、中間体１２：工程ｃ）、アゼチジン（０．９８４ｇ、１７．２ミリモル）及びＤＭＦ（２９ｍＬ）を、反応管内で混合した後、封止し、１００℃で一晩加熱した。次に、反応槽を冷却し、内容液をＥｔＯＡｃで希釈して分液漏斗に移した。有機物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で１回、脱イオン水で３回抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％ヘキサン／エチルアセテート）によって精製し、表題の化合物を得た。
【０６３１】
中間体６９：工程ｂ
｛２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０６３２】
【化２１０】
0006346275.tif 000213
【０６３３】
２−（アゼチジン−１−イル）−６−ブロモ−４−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（１．００ｇ、２．１９ミリモル、中間体６９：工程ａ）を、Ｎ2雰囲気下で、乾燥した丸底フラスコにてＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、続いて、ドライアイスアセトン浴中で−７８℃に冷却した。続いて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１．７４ｍＬ、２．７９ミリモル）を約５分かけて注射器によって滴下して加えた。内容液を−７８℃で約１０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（０．３０ｇ、２．４ミリモル）の溶液をカニューレによって加え、得られた混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。次に、ドライアイス浴を外して氷水浴に変え、混合物を０℃で約１時間撹拌した。次に、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液によってクエンチした後、ＥｔＯＡｃと共に分液漏斗に移した。有機相を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液及び脱イオン水で抽出した後、分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％  ＤＣＭ／（１０％のＤＣＭ中２Ｍ  ＮＨ3ＭｅＯＨ））によって精製し、表題の化合物を得た。
【０６３４】
中間体７０：工程ａ
３−（（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
【０６３５】
【化２１１】
0006346275.tif 000214
【０６３６】
プロリン（０．４５９ｇ、３．９５ミリモル）を、エタノール（２００ｍＬ）中、３−シアノベンズアルデヒド（２．５９ｇ、１９．７ミリモル）及びメルドラム酸（２．８４ｇ、１９．７ミリモル）の混合物に加えた。この混合物を室温で４５分間撹拌した後、ジエチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を更に室温で撹拌し、その後乾燥するまで濃縮した。残留物をイソプロパノールで研和し、濾過すると、白色固体として表題の化合物が得られた。
【０６３７】
中間体７０：工程ｂ
２−（３−シアノベンジル）マロン酸
【０６３８】
【化２１２】
0006346275.tif 000215
【０６３９】
３−（（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル）ベンゾニトリル（４．５３ｇ、１７．５ミリモル、中間体７０：工程ａ）ＴＦＡ（３０ｍＬ）及び水（１４ｍＬ）の混合物を含むフラスコに、還流冷却器及び出口にＤｒｉｅｒｉｔｅ（登録商標）を取り付け、続いて、６５℃の油浴中で４時間加熱した。混合物を濃縮し、表題の化合物を自ら沈殿させ、濾過した。
【０６４０】
中間体７０：工程ｃ
３−（（６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−イル）メチル）ベンゾニトリル
【０６４１】
【化２１３】
0006346275.tif 000216
【０６４２】
２−（３−シアノベンジル）マロン酸（２．１６ｇ、９．８５ミリモル、中間体７０：工程ｂ）及び４−ブロモアニリン（１．７ｇ、９．９ミリモル）の、ＰＯＣｌ3（９．２ｍＬ、９９ミリモル）中混合物を、封管中にて、９２℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却させ、濃縮し、過剰のＰＯＣｌ3を除去した。残留物をジクロロメタンと混合し、その後、氷及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を氷浴中で２時間撹拌した後、層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまでシリカゲルで濃縮した。ドライロードした粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し、表題の化合物を得た。
【０６４３】
中間体７０：工程ｄ
３−（（６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）ベンゾニトリル
【０６４４】
【化２１４】
0006346275.tif 000217
【０６４５】
ナトリウムメトキシド（４４９ｍｇ、８．３１ミリモル）を、トルエン（５ｍＬ）中、３−（（６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン−３−イル）メチル）ベンゾニトリル（０．３２６ｇ、０．８３１ミリモル、中間体７０：工程ｃ）の混合物に加えた。混合物を油浴中１０５℃で一晩加熱した後、室温まで冷却させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ジクロロメタンでリンスした。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し、更に精製せずに表題の化合物を得た。
【０６４６】
中間体７１：工程ａ
３−ベンジル−６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オール
【０６４７】
【化２１５】
0006346275.tif 000218
【０６４８】
封をした加圧チューブ内の２−アミノ−５−ヨード安息香酸（５．７３ｇ、２１．８ミリモル）、１，１，１−トリフルオロ−４−フェニルブタン−２−オン（５．３０ｇ、２６．２ミリモル、文献Ｙａｎｇ，Ｄ；Ｗｏｎｇ，Ｍ；Ｙａｎ，Ｚ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，４１７９〜４１８４参照）、及びＥａｔｏｎ試薬（１６ｍＬ）の混合物を、１００℃で１．５時間加熱した。次に、この反応液を室温まで冷却し、氷水及びＤＣＭを加えた。続いて、５０％  ＮａＯＨ水及び濃ＮＨ4ＯＨ溶液をゆっくりと加えることによって、ｐＨをｐＨ９に調整した（混合物を時々氷水浴中で冷却し、温度を４０℃未満に維持した）。沈殿した固体を濾過し、水及びＥｔ2Ｏで洗浄して風乾すると、粗生成物として表題の化合物が得られた。
【０６４９】
中間体７１：工程ｂ
３−ベンジル−４−クロロ−６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）キノリン
【０６５０】
【化２１６】
0006346275.tif 000219
【０６５１】
ホスホリルトリクロリド（１８ｍＬ、１９４ミリモル）中、３−ベンジル−６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オール（６．１０ｇ、１４．２ミリモル、中間体７１：工程ａ）の溶液を、１１０℃で３時間加熱した後、減圧下で濃縮した。室温まで冷却した後、残留物に氷水及びＤＣＭを加え、この混合物に、４℃にて５０％  ＮａＯＨ水及び濃ＮＨ4ＯＨを加えることによって、ｐＨ９に塩基性化した。有機層を分離し、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２〜６％  ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題の化合物と３−ベンジル−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリンの〜２：１の割合の混合物が得られた。
【０６５２】
中間体７２：工程ａ
３−ベンジル−６−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オール
【０６５３】
【化２１７】
0006346275.tif 000220
【０６５４】
封をした加圧チューブ内の２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（２．５３ｇ、１１．７ミリモル）、１，１，１−トリフルオロ−４−フェニルブタン−２−オン（２．８３ｇ、１４．０ミリモル、文献Ｙａｎｇ，Ｄ；Ｗｏｎｇ，Ｍ；Ｙａｎ，Ｚ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，４１７９〜４１８４参照）、及びＥａｔｏｎ試薬（８．８ｍＬ）の混合物を、１００℃で４時間加熱した。続いて、混合物を室温まで冷却し、氷水をゆっくりと加え、この混合物を激しく約１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄して一晩風乾し、明褐色固体として表題の化合物を得た。
【０６５５】
中間体７２：工程ｂ
３−ベンジル−６−ブロモ−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン
【０６５６】
【化２１８】
0006346275.tif 000221
【０６５７】
３−ベンジル−６−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オール（中間体７２：工程ａ）を、３−ベンジル−６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オール（中間体７１：工程ａ）の代わりに用い、中間体７１：工程ｂについて記載した手順を使用して、表題の化合物を調製した。
【０６５８】
中間体７３：工程ａ
メチル５−ブロモ−２−（３−フェニルプロパンアミド）ベンゾエート
【０６５９】
【化２１９】
0006346275.tif 000222
【０６６０】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、メチル２−アミノ−５−ブロモベンゾエート（５．０ｇ、２１．７３ミリモル）、トリエチルアミン（４．３９ｇ、４３．３８ミリモル）、３−フェニルプロパノイル塩化物（３．６７ｇ、２１．７６ミリモル）の溶液を入れた。得られた混合物を１２時間、室温で撹拌した。次いで、５０ｍＬの水を添加することによって、反応をクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、エチルアセテート／石油エーテル（２：１）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として表題の化合物を得た。
【０６６１】
中間体７３：工程ｂ
３−ベンジル−６−ブロモ−４−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン
【０６６２】
【化２２０】
0006346275.tif 000223
【０６６３】
窒素をパージし、不活性雰囲気に維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中、メチル５−ブロモ−２−（３−フェニルプロパンアミド）ベンゾエート（２．８ｇ、７．８ミリモル、中間体７３：工程ａ）及びＫＨＭＤＳ（４７ｍＬ、トルエン中１５％）の溶液を入れた。得られた溶液を１２時間、室温で撹拌した。続いて、２ｍＬのメタノール及び１０ｍＬのＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液をエチルアセテートで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、エチルアセテートからの再結晶により精製し、白色固体として表題の化合物を得た。
【０６６４】
中間体７３：工程ｃ
３−ベンジル−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン
【０６６５】
【化２２１】
0006346275.tif 000224
【０６６６】
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−ベンジル−６−ブロモ−４−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン（２．９ｇ、８．７８ミリモル、中間体７３：工程ｂ）のＰＯＣｌ3（２０ｍＬ）中溶液を入れた。得られた溶液を１１０℃で１時間撹拌した。次いで、５０ｍＬの水／氷を添加することによって、反応をクエンチした。溶液のｐＨ値を、アンモニア水によって７〜８に調整し、得られた溶液をエチルアセテートで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、エチルアセテート／石油エーテル（２：１）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として表題の化合物を得た。
【０６６７】
中間体７３：工程ｄ
３−ベンジル−６−ブロモ−４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン
【０６６８】
【化２２２】
0006346275.tif 000225
【０６６９】
３−ベンジル−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（１．６６ｇ、４．５２ミリモル、中間体７３：工程ｃ）、１Ｈ−ピラゾール（３７０ｍｇ、５．４３ミリモル）、ＤＭＦ（１３ｍＬ）、及びＴＨＦ（２７ｍＬ）の、４℃の混合物に、ＮａＨ（鉱油中６０％、２７０ｍｇ、６．７８ミリモル）を加えた。混合物を４℃〜室温で６時間撹拌した後、ＭｅＯＨでクエンチした。減圧下で濃縮した後、水及びＤＣＭを残留物に加えた。有機層を分離し、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相にＮａ2ＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中１０〜４０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固体として表題の化合物を得た。
【０６７０】
中間体７４：工程ａ
６−ブロモ−３−（４−（メチルチオ）ベンジル）キノリン−２，４−ジオール
【０６７１】
【化２２３】
0006346275.tif 000226
【０６７２】
４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（３．００ｇ、１９．７ミリモル）、６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（４．７２ｇ、１９．７ミリモル、中間体４５：工程ａ）、ジエチル２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラート（５．２３ｇ、２０．７ミリモル）、及びピリジン（１００ｍＬ）の混合物を、８０℃で４時間撹拌し、その後室温で一晩撹拌した。反応液を冷却し、形成した沈殿物を濾過し、Ｅｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄して、乾燥すると、白色固体として表題の化合物が得られた。
【０６７３】
中間体７４：工程ｂ
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−（メチルチオ）ベンジル）キノリン
【０６７４】
【化２２４】
0006346275.tif 000227
【０６７５】
６−ブロモ−３−（４−（メチルチオ）ベンジル）キノリン−２，４−ジオール（５．３４ｇ、１４．２ミリモル、中間体７４：工程ａ）、ホスホリルトリクロリド（７．０ｍＬ、７５ミリモル）、及びＣＨ3ＣＮ（４０ｍＬ）の不均一混合物を、１００℃で２時間撹拌した。２時間後、混合物は澄明溶液になり、非常にわずかな量の白色固体が依然として存在していた。室温で一晩静置した後、追加の白色固体が溶液から沈殿した。混合物を４℃まで冷却し、水をゆっくりと加え、混合物を室温で〜３０分間撹拌した。白色固体を濾過し、水で洗浄して、空気下で乾燥させた。固体をＤＣＭ中に溶解し、シリカゲル層に通した。次に、ＤＣＭ溶液を乾燥するまで濃縮し、白色固体として表題の化合物を得た。
【０６７６】
中間体７５：
メチル４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−カルボキシレート
【０６７７】
【化２２５】
0006346275.tif 000228
【０６７８】
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．６６Ｍ、０．８８３ｍＬ、２．３５ミリモル）を、アルゴン下〜−７０℃で撹拌したＴＨＦ（１１．５ｍＬ）中、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（１．０１ｇ、２．３５ミリモル、中間体１２：工程ｄ）の溶液に、４分かけて滴下した。更に１分後、ドライアイスの粒（〜４ｇ、〜９０ミリモル）を暗色溶液に加え、フラスコを再度素早く封をして排気し、アルゴンを流入した。更に１分後、得られた均質黄色反応を冷浴から外し、周囲条件下で５分間撹拌した後、氷浴に移し、ヨードメタン（０．１４６ｍＬ、２．３５ミリモル）及びＤＭＳＯ（４．６ｍＬ）でクエンチした。澄明な黄色反応液を０℃で５分間撹拌し、その後濃縮して、室温でＴＨＦを除去し、濃い明黄色スラリーを得た。これを、Ｌｉ2ＣＯ3（１７３ｍｇ、２．３５ミリモル）及びヨードメタン（０．４３８ｍＬ、７．０３ミリモル）で処理し、４０℃で３０分間撹拌した。得られた不透明な薄いスラリーを、続いてＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、乾燥するまで濃縮して、白色固体を得た。この固体を熱いヘプタン（１０ｍＬ）から再結晶させ、球状結晶を濾過してヘプタン（２×６ｍＬ）で洗浄し、灰白色粉末として表題の化合物を得た。
【０６７９】
中間体７６：
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０６８０】
【化２２６】
0006346275.tif 000229
【０６８１】
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．６６Ｍ、０．９６３ｍＬ、２．５６ミリモル）を、ＴＨＦ（７ｍＬ）中、５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（４７０ｍｇ、２．６８ミリモル）の撹拌したスラリーに、〜−７０℃アルゴン下にて滴下した。更に７分撹拌後、スラリーを、ＴＨＦ（６ｍＬ）中、メチル４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２２ミリモル、中間体７５）溶液で、５分かけて滴下して処理した。この反応液をドライアイス／アセトン浴中で更に１０分間撹拌した後、冷浴から外し、６分間撹拌した後に、氷浴中で２分間撹拌し、その後、５Ｍ  ＮＨ4Ｃｌ水（０．７７ｍＬ、３．８５ミリモル）でクエンチして、橙色溶液を得た。反応混合物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して、乾燥するまで濃縮した。残留物をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、表題の化合物を得た。
【０６８２】
中間体７７：工程ａ
Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキサミド
【０６８３】
【化２２７】
0006346275.tif 000230
【０６８４】
ＴＨＦ（２６０ｍＬ）中、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１２．９ｇ、１５５ミリモル）の溶液を、−４５℃まで冷却した。温度を＜−３５℃に維持しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（６２．１ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１５５ミリモル）を１０分かけて添加した。反応混合物を、−４５℃に冷却しながら３０分間撹拌した後、表面下流のＣＯ2(g)で２時間処理した。−３５℃のスラリーに、Ｎ2(g)を５分間流した後、塩化チオニル（１１．８ｍＬ、１６３ミリモル）を加えた。混合物を、１．２５時間かけて撹拌しながら、室温まで加温した。続いて、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１８．１４ｇ、１８６ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８．３ｍＬ、３９６ミリモル）を加え、得られた混合物を１５時間撹拌した。炭酸ナトリウム水（５００ｍＬ、１０重量％）を次に加え、層を混合して分離した。水層をジクロロメタンで洗浄し（２５０ｍＬ、次に１２５ｍＬ）、合わせた有機層をＭｇＳＯ4によって乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をエチルアセテート（２２５ｍＬ）に取り、ＭｇＳＯ4で処理し、シリカゲル（１１５ｇ）パッドを通して濾過した。シリカゲルパッドを追加のエチルアセテート（８００ｍＬ）で洗浄した。溶離剤を濃縮すると、黄色固体として表題の化合物が得られた。
【０６８５】
中間体７７：工程ｂ
（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン
【０６８６】
【化２２８】
0006346275.tif 000231
【０６８７】
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中、５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（１．５ｇ、７．５４ミリモル）の溶液を、−６６℃に冷却した。温度を＜−５０℃に維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（３．２ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、８．３ミリモル）を５分かけて加えた。反応混合物を１５分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中、Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキサミド（１．３ｇ、７．５４ミリモル、中間体７７：工程ａ）の溶液を３分かけて添加した。混合物を、３０分かけて撹拌しながら、室温まで加温した。半飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、層を混合して分離した。水層を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で２回、次にジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。この物質をイソプロピルアルコール（２９ｍＬ）で研和し、濾過し、ヘキサン（２５ｍＬ）で２回リンスすると、白色固体として表題の化合物が得られた。
【０６８８】
中間体７８：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０６８９】
【化２２９】
0006346275.tif 000232
【０６９０】
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．７４６ｍＬ、１．８７ミリモル）の溶液を、注射器にて、撹拌している、乾燥ＴＨＦ（１８ｍＬ）中、６−ブロモ−４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（０．８００ｇ、１．８７ミリモル、中間体５：工程ｃ）の溶液に−７８℃で滴下した。５分後、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．６０４ｇ、２．２７ミリモル、中間体２８：工程ｂ）の溶液を、注射器で滴下した。５分後、フラスコを冷却浴から外し、室温で短時間加温した。５分後、フラスコを氷−水浴中に置いた。２０分後、水（２０ｍＬ）及びエチルアセテート（１００ｍＬ）を加えた。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥した溶液を濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（５ｇ）を濾液に加え、溶媒を回転蒸発によって除去し、自由流動性粉末を得た。粉末をシリカゲルカラムに乗せた。３０％エチルアセテート−ヘキサンから始め、８０％エチルアセテートへの勾配による溶出によって、黄色固体として表題の化合物を得た。
【０６９１】
中間体７９：
１−（３−（（４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）エタノン
【０６９２】
【化２３０】
0006346275.tif 000233
【０６９３】
トリフルオロ酢酸（０．４４２ｍＬ、５．７８ミリモル）を、氷冷し、撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．３５６ｇ、０．５７８ミリモル、中間体７８）のジクロロメタン（２．９ｍＬ）中溶液に、注射器によって滴下した。２０分後、フラスコを冷却浴から外し、室温まで加温した。１８時間後、ジクロロメタン（１５ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を順に加えた。二相の混合物を１０分間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）に分配した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮して、油状残留物を得た。残留物をジクロロメタン（５．８ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．４０１ｍＬ、２．８９ミリモル）及び無水酢酸（０．２１８ｍＬ、２．３１ミリモル）を順に加え、溶液を４６℃まで加熱した。２時間後、反応液を室温まで冷却した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液を順に加えた。二相の混合物を１０分間撹拌した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥した溶液を濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（４ｇ）を濾液に加え、溶媒を回転蒸発によって除去し、自由流動性粉末を得た。粉末をシリカゲルカラムに乗せた。ジクロロメタンから始め、１０％メタノール−ジクロロメタンへの勾配による溶出によって、白色固体として表題の化合物を得た。１−（３−（（４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）エタノンを、キラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：６０％二酸化炭素、４０％エタノール（０．３％ジイソプロピルアミンを含む）］によって精製すると、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは中間体７９ｂであり、２番目に溶出するエナンチオマーは、中間体７９ｃであった。
【０６９４】
中間体８０：工程ａ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０６９５】
【化２３１】
0006346275.tif 000234
【０６９６】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（中間体１２：工程ｄ、３．０ｇ、６．９７ミリモル）を含むフラスコに、ＴＨＦ（４０ｍＬ）を加え、溶液を−７０℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２．８ｍＬ、７ミリモル）を滴下した。２分後、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（１０ｍＬのＴＨＦ中、１．２ｇ、９ｍｍｏｌ）を投入した。１５分後、ドライアイス浴を０℃浴に取り替えた。３５分間後、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、水性部分をＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ（１０：２）５×５０ｍＬで抽出した。合わせた有機部をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させると、表題の化合物が得られた。
【０６９７】
中間体８０：工程ｂ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０６９８】
【化２３２】
0006346275.tif 000235
【０６９９】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（２．３ｇ、４．９８ミリモル、中間体８０：工程ａ）を含むフラスコに、１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）を加え、室温で懸濁液を得た。フラスコに還流冷却器を取り付け、短時間で５０℃まで加熱すると、均質溶液が得られた。次に、活性化二酸化マンガン（１．７３ｇ、１９．９ミリモル）を投入し、温度を８０℃に上昇させた。６５分後、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、温ＴＨＦでリンスした。溶出液を濃縮すると、白色固体として表題の化合物が得られた。
【０７００】
中間体８１：工程ａ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール
【０７０１】
【化２３３】
0006346275.tif 000236
【０７０２】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（１．８５ｇ、４．３ミリモル、中間生成物１２：工程ｄ）を含むフラスコに、室温にてＴＨＦ（４５ｍＬ）を加え、無色均質溶液を得た。溶液を−７０℃まで冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．７５ｍＬ、４．３８ミリモル）を滴下した。２分後、２，６−ジメチルニコチンアルデヒド（２ｍＬのＴＨＦ中、７５５ｍｇ、５．５０ミリモル）を投入すると、混合物の色が赤褐色から緑色に変色した。反応混合物を４０分かけて−２０℃まで加温し、その時点で、反応液をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。水性部分をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過して乾燥するまで濃縮した。残留物をＦＣＣ（１０％アセトン−ヘキサン、３０％アセトンまで増加）によって精製して、表題の化合物を得た。
【０７０３】
中間体８１：工程ｂ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノン
【０７０４】
【化２３４】
0006346275.tif 000237
【０７０５】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール（１．５１ｇ、３．１ミリモル、中間生成物８１：工程ａ）を含むフラスコに、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を加え、その後、活性化二酸化マンガン（１．３１ｇ、１５．１ミリモル）を加え、反応混合物を還流するまで加熱した。１時間後、暖かいうちに、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して内容液を濾過し、ＴＨＦでリンスした。得られた明黄色溶液を濃縮し、シリカゲル（１０％アセトン−ヘキサン、２５％アセトンまで増加）でのクロマトグラフィーによって分取すると、明黄色非晶質固体として表題の化合物が得られた。
【０７０６】
中間体８２：工程ａ
４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド
【０７０７】
【化２３５】
0006346275.tif 000238
【０７０８】
４−フルオロベンズアルデヒド（１２．０ｍＬ、１１２ミリモル）を、注射器を用いて、撹拌している、ジメチルホルムアミド（２２０ｍＬ）中、１，２，４−トリアゾール（１１．６ｇ、１６８ミリモル）及び炭酸カリウム（２４．７ｇ、１７９ミリモル）の不均一混合物に、２３℃にて滴下した。この混合物を１０５℃に加熱した。３．５時間後、混合物を２３℃まで冷却した。冷却した溶液を２Ｌの三角フラスコに移し、水（５００ｍＬ）及びエチルアセテート（１２００ｍＬ）で希釈した。二相の混合物を、層がきれいに分離するまで撹拌した。層を分離した。有機層を、半飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した（３×１００ｍＬ）。洗浄した溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥した溶液を濾過した。濾液を濃縮すると、灰白色固体が得られた。固体を、ヘプタン及びイソプロピルアセテートの混合物（５：１、６００ｍＬ）に懸濁した。この混合物を濾過し、濾過ケークをヘプタン−イソプロピルアセテート（５：１）で洗浄した。固体を回収して真空下で乾燥させ、白色固体として表題の化合物を得た。
【０７０９】
中間体８２：工程ｂ
５−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【０７１０】
【化２３６】
0006346275.tif 000239
【０７１１】
Ｌ−プロリン（１．８１ｇ、１５．６ミリモル）を、２３℃で撹拌している、エタノール（５２０ｍＬ）中、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１３．５ｇ、７８．０ミリモル、中間体８２：工程ａ）及び２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１１．２ｇ、７８．０ミリモル）の不均一混合物に加えた。１．５時間後、ジエチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート（１９．７ｇ、７８．０ミリモル）を一度に加えた。１６時間後、エタノールを３５℃の回転蒸発によって除去し、黄色固体を得た。イソプロパノール（３００ｍＬ）を加え、この不均一混合物を２３℃で１０分間撹拌した。この混合物を濾過し、濾過ケークをイソプロパノール（１５０ｍＬ）で洗浄した。固体を回収して真空下で乾燥させ、白色固体として表題の化合物を得た。
【０７１２】
中間体８２：工程ｃ
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）マロン酸
【０７１３】
【化２３７】
0006346275.tif 000240
【０７１４】
５−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１０．０ｇ、３３．２ミリモル、中間体８２：工程ｂ）を、水（３０ｍＬ）及びトリフルオロＷｅ酢酸（５０ｍＬ）の混合物に溶解した。この混合物を６５℃に加熱した。２．５時間後、混合物を２３℃まで冷却させた。水及びトリフルオロ酢酸を、４５℃にて回転蒸発によって除去した。トルエン（１００ｍＬ）を残留物に加えた後、混合物を４５℃にて回転蒸発によって濃縮した。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及び６Ｍ塩酸水溶液（２８ｍＬ）を順に残留物に加えた。得られた不均一混合物を２３℃で撹拌した。１０分後、混合物を４５℃にて回転蒸発によって濃縮した。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を残留物に加え、この混合物を４５℃にて回転蒸発によって濃縮した。トルエン（１００ｍＬ）を残留物に加え、この混合物を４５℃にて回転蒸発によって濃縮した。得られた白色固体を真空下４０℃にて乾燥させた。固体生成物は、更に精製することなく次の工程で直接用いた。
【０７１５】
中間体８３ａ
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０７１６】
【化２３８】
0006346275.tif 000241
【０７１７】
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２．６７ｍＬ、６．６６ミリモル）の溶液を、注射器によって、乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（３．００ｇ、７．００ミリモル、中間体１０）の溶液に、−７８℃において滴下して加えた。３分後、乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中、（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（１．６５ｇ、７．４８ミリモル、中間体４３：工程ｂ）の溶液を、３分間かけて滴下した。反応混合物を、−７８℃で１０分間撹拌した後、反応フラスコを冷却浴から外した。１０分後、反応フラスコを氷−水浴中に置いた。３０分後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。二相の混合物を室温まで加温した後、半飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）とエチルアセテート（３００ｍＬ）に分配した。層を分離した。水性層をエチルアセテート（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせた。合わせた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。
【０７１８】
中間体８４
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０７１９】
【化２３９】
0006346275.tif 000242
【０７２０】
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２７５ｍｇ、３．３１ミリモル、国際公開第２００８０９８１０４号に従って調製）を含むフラスコに、ＴＨＦ（３５ｍＬ）を加え、この無色の溶液を−５０℃に冷却した。続いて、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．２ｍＬ、３．０ミリモル）を滴下し、暗赤褐色の粘稠な溶液を得た。混合物を−２０〜−１０℃で３０分間撹拌した後、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノン（７００ｍｇ、４ｍＬのＴＨＦ中１．４４ミリモル、中間体１２：工程ｆ）の均質なＴＨＦ溶液を、０℃にて投入した。反応混合物は暗褐色になり、これを徐々に室温まで加温した。混合物を６０分間室温で撹拌した後、ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。水性部分をＥｔＯＡｃ、３×５０ｍＬで抽出した。合わせた有機部をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過して濃縮すると、褐色油が得られた。シリカゲル（１％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭまで増加）でのクロマトグラフィーにより、明褐色固体として表題の化合物が得られた。ラセミ化合物である（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、以下の条件、すなわち、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、２０μＭ（Ｄｉａｃｅｌ）、エタノール使用、２４２ｎＭでの検出を使用して、個々のエナンチオマーに分離すると、中間体８４ｂとして最初に溶出するエナンチオマー、及び、中間体８４ｃとして２番目に溶出するエナンチオマーが得られた。
【０７２１】
中間体８５：工程ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（クロロカルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０７２２】
【化２４０】
0006346275.tif 000243
【０７２３】
トルエン（２０ｍＬ）及びＤＭＦ（０．０３８７ｍＬ、０．４９９ミリモル）中、ｔｅｒｔ−ブチル３−（クロロカルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２．０１ｇ、９．９９ミリモル）の溶液を、０℃にて空気下（Ｄｒｉｅｒｉｔｅ（登録商標）乾燥管）で撹拌し、未希釈の塩化オキサリル（０．８４５ｍＬ、９．９９ミリモル）を２分かけて滴下して加えた。反応液を０℃で１時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。０℃で１時間後、アリコートのＮＭＲは、カルボン酸出発物質から表題の化合物への〜６０％の変換を示した（室温にて単純な高真空後）。室温にて〜５日間後のアリコートのＮＭＲが、完全で他の物質を含まずに表題の化合物に変換していることを示したため、反応液を、べたっとした固体からデカントし、室温での回転蒸発によって濃縮し、その後、室温高真空によって無色澄明油として表題の化合物を得て、それを直ちに次の工程で使用した。
【０７２４】
中間体８５：工程ｂ
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−カルボニルビス（アゼチジン−１−カルボキシレート）
【０７２５】
【化２４１】
0006346275.tif 000244
【０７２６】
クロロトリメチルシラン（０．０８６ｍＬ、０．６７９ミリモル）及び１，２−ジブロモエタン（０．０５８ｍＬ、０．６７９ミリモル）の溶液を、ＤＭＡ（１ｍＬ）中の亜鉛末（０．５２４ｇ、８．０１ミリモル）混合物に、アルゴン下室温水浴中で撹拌しながら、〜１分かけて滴下した。撹拌２０分後、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（１．９２ｇ、６．７９ミリモル）の溶液を、ＤＭＡ（２．４ｍＬ）を２分かけて滴下して加えた。続いて、反応液を４０℃で３０分間撹拌し、その後、室温で撹拌しながら、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．３９２ｇ、０．３３９ミリモル）を空気下で一度に加えた（素早く排気／アルゴン流入、６×）。スラリーを室温で１０分間撹拌し、次に、トルエン（１３．６ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル３−（クロロカルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．６４ｇ、０．３３９ミリモル、中間体８５：工程ａ）の溶液を、アルゴン下でカニューレによって２分かけて素早く滴下して移した。室温で撹拌２時間後、反応液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）により分取すると、濃琥珀色油として表題の化合物が得られた。
【０７２７】
中間体８６：工程ａ
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルキノリン−２−アミン
【０７２８】
【化２４２】
0006346275.tif 000245
【０７２９】
封管内のＤＭＦ（１０ｍＬ）中、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（１．４４ｇ、３．３３ミリモル、中間体３：工程ｃ）及びジエチルアミン（６．９１ｍＬ、６６．５ミリモル）の混合物を、１１５℃の油浴中で２３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出した（５×、相分離させるために必要に応じて飽和ＮａＣｌ水を加えた）。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ドライロード、２〜１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、第１カラム、０〜４％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、第２カラム）によって精製し、白色固体として表題の化合物を得た。
【０７３０】
中間体８６：工程ｂ
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−（ジエチルアミノ）キノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０７３１】
【化２４３】
0006346275.tif 000246
【０７３２】
アルゴン下でＴＨＦ（１７．５ｍＬ）中、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルキノリン−２−アミン（３７６ｍｇ、０．８００ミリモル、中間体８６：工程ａ）及び（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（１７６．６ｍｇ、０．８００ミリモル、中間体４３：工程ｂ）の混合物を、ドライアイスアセトン浴中で短時間（２分）冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、０．５０ｍＬ、０．８０ミリモル）を注射器で滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、氷浴に移し、１時間撹拌した。この反応液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えることによってクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）によって精製し、表題の化合物を得た。
【０７３３】
中間体８７：工程ａ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，４−ジメチルオキサゾール−５−イル）メタノール
【０７３４】
【化２４４】
0006346275.tif 000247
【０７３５】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（１．５ｇ、３．４８ミリモル、中間体１２：工程ｄ）を含む５０ｍＬのフラスコに、ＴＨＦ（６５ｍＬ）を室温で加え、無色の均質混合物を得た。溶液を−７０℃まで冷却し（均質のままである）、その後、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．６２ｍＬ、４．０４ミリモル）を滴下した。溶液の色は不透明な暗赤褐色になった。２分後、２，４−ジメチルオキサゾール−５−カルバルデヒド（５２０ｍｇ、４．１６ミリモル、３ｍＬのＴＨＦ中）を投入すると、約１分以内に、混合物の色は不透明な暗褐色から均質な明黄色になった。２５分後、混合物をＮＨ4Ｃｌ水でクエンチした。反応物を更に水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、濾過して濃縮すると、明黄色発泡体が得られた。粗製物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（１０％  ＣＨ3ＣＮ−ＤＣＭ、１％  ＭｅＯＨ含有３０％  ＣＨ3ＣＮまで勾配）で分取すると、白色非晶質固体として表題の化合物が得られた。
【０７３６】
中間体８７：工程ｂ
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，４−ジメチルオキサゾール−５−イル）メタノン
【０７３７】
【化２４５】
0006346275.tif 000248
【０７３８】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，４−ジメチルオキサゾール−５−イル）メタノール（９６０ｍｇ、２．０１ミリモル、中間体８７：工程ａ）を含む１００ｍＬのフラスコに、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）及び活性化ＭｎＯ2（９００ｍｇ、１０．３ミリモル）を室温で加えた。混合物を８５℃まで、窒素雰囲気下のアルミニウム加熱マントル中で加熱した。６０分後、溶液が温かいうちに、内容液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＴＨＦでリンスし、濃縮して、灰白色固体を得た。粗製物質をＥｔ2Ｏで研和し、白色固体を得た。
【０７３９】
中間体８８：工程ａ
（３，４−ジメトキシフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０７４０】
【化２４６】
0006346275.tif 000249
【０７４１】
（３，４−ジメトキシフェニル）マグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、９．５ｍＬ、４．７５ミリモル）を、０℃の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、ニコチンアルデヒド（０．８８ｍＬ、９．３７ミリモル）の溶液に、注射器によって滴下した。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を、水とエチルアセテートとに分配した。分離された水相をエチルアセテートで更に抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜６０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し、褐色油として表題の化合物を得た。
【０７４２】
中間体８８：工程ｂ
（３，４−ジメトキシフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン
【０７４３】
【化２４７】
0006346275.tif 000250
【０７４４】
（３，４−ジメトキシフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（中間体８８：工程ａ）を、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールの代わりに用いて、中間体３３：工程ｂの方法と同様に表題の化合物を調製した。
【０７４５】
中間体８９：工程ａ
（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０７４６】
【化２４８】
0006346275.tif 000251
【０７４７】
（４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒドを、それぞれ（３，４−ジメトキシフェニル）マグネシウムブロミド及びニコチンアルデヒドの代わりに用いて、中間体８８：工程ａの方法と同様に表題の化合物を調製した。
【０７４８】
中間体８９：工程ｂ
（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン
【０７４９】
【化２４９】
0006346275.tif 000252
【０７５０】
（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（中間体８９：工程ａ）を、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールの代わりに用いて、中間体３３：工程ｂの方法と同様に表題の化合物を調製した。
【０７５１】
中間体９０：工程ａ
（３，４−ジクロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０７５２】
【化２５０】
0006346275.tif 000253
【０７５３】
（３，４−ジクロロフェニル）マグネシウムブロミドを（３，４−ジメトキシフェニル）マグネシウムブロミドの代わりに用いて、中間体８８：工程ａの方法と同様に表題の化合物を調製した。
【０７５４】
中間体９０：工程ｂ
（３，４−ジクロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン
【０７５５】
【化２５１】
0006346275.tif 000254
【０７５６】
３，４−ジクロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（中間体９０：工程ａ）を、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールの代わりに用いて、中間体３３：工程ｂの方法と同様に表題の化合物を調製した。
【０７５７】
中間体９１：工程ａ
ピリジン−３−イル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール
【０７５８】
【化２５２】
0006346275.tif 000255
【０７５９】
３−ブロモピリジン及び４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを、それぞれ５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール及びピコリンアルデヒドの代わりに用いて、中間体３３：工程ａの方法と同様に表題の化合物を調製した。
【０７６０】
中間体９１：工程ｂ
ピリジン−３−イル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン
【０７６１】
【化２５３】
0006346275.tif 000256
【０７６２】
ピリジン−３−イル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（中間体９１：工程ａ）を、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールの代わりに用いて、中間体３３：工程ｂの方法と同様に表題の化合物を調製した。
【０７６３】
実施例１ａ：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
【０７６４】
【化２５４】
0006346275.tif 000257
【０７６５】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシキノリン（５７９ｍｇ、１．２２ミリモル、中間体４：工程ｅ）のアルゴン下−７８℃の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、０．７２５ｍＬ、１．１６ミリモル）を１分かけて加えた。得られた暗褐色溶液を１分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（４ｍＬ）中、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（２３７ｍｇ、１．２２ミリモル、中間体１：工程ｂ）の溶液を加えた。得られた橙色溶液を−７８℃で５分間撹拌した後、氷浴に移し、３０分間撹拌した。この反応液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えることによってクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮乾固させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜６％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、表題の化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６６】
実施例１ａを、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、２０％  ＥｔＯＨ−ヘプタン）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。続いて、２番目に溶出するエナンチオマーを、シリカゲルカラム（０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で更に精製した。実施例１ｂ：（キラルカラムを１番目に溶出するエナンチオマー）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．３８〜６．５４（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｄｄ，Ｊ＝３．２８，１１．３７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．５４，１１．１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２〜３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．４６〜２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５７〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｑｄ，Ｊ＝４．５５，１２．６３Ｈｚ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４４．１［Ｍ＋Ｈ］+及び実施例１ｃ：（キラルカラムを２番目に溶出するエナンチオマー）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６〜７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、４．０３〜４．１４（ｍ，４Ｈ）、３．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．２８，１１．３７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｔ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．４２〜２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，１Ｈ）、２．１２（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｑｄ，Ｊ＝４．２９，１２．７２Ｈｚ，１Ｈ）、１．２１〜１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７６７】
実施例２ａ：３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−４−カルボニトリル
【０７６８】
【化２５５】
0006346275.tif 000258
【０７６９】
丸底フラスコに、（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１１１ｍｇ、０．２０３ミリモル、実施例１ａ）、Ｚｎ（ＣＮ）2（４２．９ｍｇ、０．３６６ミリモル）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２７．９ｍｇ、０．０３１ミリモル）、亜鉛ナノ粉末（４．０ｍｇ、０．０６１ミリモル）及びジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（Ｘ−Ｐｈｏｓ、２０．０ｍｇ、０．０４１ミリモル）を投入した。フラスコを排気し、アルゴンを再充填した（３回）。次に、ジメチルアセトアミド（２ｍＬ、アルゴンを３０分間注入）を加え、この混合物を１２０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、２Ｍ  ＮＨ4ＯＨ水、水、及び飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜６％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、表題の化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７０】
実施例２ａを、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、２０％  ＥｔＯＨ−ヘプタン）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。実施例２ｂ：（キラルカラムを１番目に溶出するエナンチオマー）1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、４．０５〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．５４，１１．６２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｔ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，１Ｈ）、２．５０（ｔ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５１〜１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｑｄ，Ｊ＝４．５５，１２．４６Ｈｚ，１Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝１３．１，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３５．２［Ｍ＋Ｈ］+；及び実施例２Ｃ（キラルカラムを２番目に溶出するエナンチオマー）。
【０７７１】
実施例３：１，１’−（３，３’−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）メチレン）ビス（アゼチジン−３，１−ジイル））ジエタノン
【０７７２】
【化２５６】
0006346275.tif 000259
【０７７３】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）メチレン）ビス（アゼチジン−１−カルボキシレート）（４９．４ｍｇ、０．０７１４ミリモル、中間体８５：工程ｃ）の溶液を、ＴＦＡ（０．１８７ｍＬ、２．４４ミリモル）で処理し、室温で３０分間撹拌した。反応液を室温で回転蒸発によって濃縮し、トルエンに取り（３×２ｍＬ）、４０℃で回転蒸発下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（１ｍＬ）、ＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．０８ミリモル）、及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。無水酢酸（０．０２０２ｍＬ、０．２１３ミリモル）を、室温で撹拌しながら滴下して加え、反応液を１時間撹拌した。反応液をＤＣＭ（３ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に分配し、水層ＤＣＭ（１×２ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０〜１０％  ＭｅＯＨ、４以上のカラム体積の後、６５カラム体積において無勾配）により分取すると、無色フィルムとして表題の化合物が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１２〜８．２６（ｍ，１Ｈ）、７．７７〜７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、４．３０〜４．４０（ｍ，３Ｈ）、４．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．５７，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１〜４．１２（ｍ，４Ｈ）、３．８３〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．５９〜３．７８（ｍ，３Ｈ）、３．１１〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｓ，〜１．５Ｈ）、１．７７（ｓ，〜１．５Ｈ）、１．７３（ｓ，〜１．５Ｈ）、１．７１（ｓ，〜１．５Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７６．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７４】
実施例４：（４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０７７５】
【化２５７】
0006346275.tif 000260
【０７７６】
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（０．７１２ｇ、１．１５ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．６ｍＬ、４ミリモル）を滴下して処理した。撹拌５分後、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中、メチル４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−カルボキシレート（０．４６９ｇ、１．１５ミリモル、中間体６）の溶液を、滴下した。続いて、反応液を、３０分かけて室温まで加温した。室温になれば、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えることによってクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物を精製し（ＦＣＣ、４０ｇ、ＳｉＯ2、０〜２５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、６０分以上）、続いて、分取ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ／アセトニトリル／０．０５％  ＴＦＡ）によって更に精製して、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．５４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，２Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，６Ｈ）、３．０３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，６Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７７７】
実施例５：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０７７８】
【化２５８】
0006346275.tif 000261
【０７７９】
メチル４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−カルボキシレート（中間体６）をメチル４−クロロ−２−メトキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−カルボキシレート（中間体７：工程ｄ）と置き換えて、実施例４の調製について記載した手順に沿って表題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．４２（ｍ，５Ｈ）、７．０８（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，６Ｈ）、２．６５（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８０】
実施例６：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０７８１】
【化２５９】
0006346275.tif 000262
【０７８２】
メチル４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−カルボキシレート（中間体６）をメチル４−クロロ−２−メトキシ−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−カルボキシレート（中間体８：工程ｄ）と置き換えて、実施例４の調製について記載した手順に沿って表題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，２Ｈ）、６．７８−６．７４（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，６Ｈ）、２．６６（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８３】
実施例７：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メチル）キノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０７８４】
【化２６０】
0006346275.tif 000263
【０７８５】
メチル４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−カルボキシレート（中間体６）をメチル４−クロロ−２−メトキシ−３−（（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）メチル）キノリン−６−カルボキシレート（中間体９：工程ｄ）と置き換えて、実施例４の調製について記載した手順に沿って表題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９−７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．６２−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，２Ｈ）、７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，６Ｈ）、２．６５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７６．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８６】
実施例８：６−（ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−４−カルボニトリル・ＴＦＡ
【０７８７】
【化２６１】
0006346275.tif 000264
【０７８８】
（４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ（０．２５６ｇ、０．０４５ミリモル、実施例４）、Ｚｎ（ＣＮ）2（０．１１４ｇ、０．９７１ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０７６ｇ、０．１５９ミリモル）、Ｚｎ粉末（０．０６ｇ、０．９１７ミリモル）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０４１ｇ、０．０４５ミリモル）を、窒素雰囲気下で含む２０ｍＬのシンチレーションバイアル（穿刺用セプタムキャップ付き）に、ＤＭＡ（５ｍＬ、窒素を注入）を投入した。反応液を１２０℃で１６時間加熱し、室温まで冷却して濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ／アセトニトリル／０．０５％  ＴＦＡ）によって直接精製して、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，２Ｈ）、６．１２（ｓ，２Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，６Ｈ）、２．９２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，６Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５９．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７８９】
実施例９：６−（ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）−２−メトキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−４−カルボニトリル・ＴＦＡ
【０７９０】
【化２６２】
0006346275.tif 000265
【０７９１】
（４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ（実施例４）を（４−クロロ−２−メトキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ（実施例５）と置き換えて、実施例８の調製について記載した手順に沿って表題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．７３−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｓ，２Ｈ）、６．８６−６．８２（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，６Ｈ）、２．６６（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７９２】
実施例１０：６−（ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）−２−メトキシ−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−４−カルボニトリル・ＴＦＡ
【０７９３】
【化２６３】
0006346275.tif 000266
【０７９４】
（４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ（実施例４）を（４−クロロ−２−メトキシ−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ（実施例６）と置き換えて、実施例８の調製について記載した手順に沿って表題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．７３−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｓ，２Ｈ）、６．８６−６．８２（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，６Ｈ）、２．６６（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７９５】
実施例１１：６−（ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）メチル）−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−４−カルボニトリル
【０７９６】
【化２６４】
0006346275.tif 000267
【０７９７】
ＤＭＡ（１．２２ｍＬ）を、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（７０．６ｍｇ、０．１２４ミリモル、中間体７６）、シアン化亜鉛（２７．５ｍｇ、０．２３４ミリモル）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１８．５ｍｇ、０．０２０２ミリモル）、亜鉛ナノ粉末（２．５ｍｇ、０．０３８２ミリモル）及びＸ−Ｐｈｏｓ（１２．９ｍｇ、０．０２６２ミリモル）の混合物に加えた。混合物をアルゴン下、１２０℃にて４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応液をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を、０．７５Ｍ  ＥＤＴＡテトラナトリウム塩水（２×１ｍＬ）、水（１×２ｍＬ）、及び５Ｍ  ＮａＣｌ水（１×２ｍＬ）で洗浄した。有機層をＤＣＭ／ＭｅＯＨで希釈し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）にドライロードして分取して、灰白色固体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２３（ｄ，Ｊ＝１．８１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．０６Ｈｚ，９．０４Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｓ，６Ｈ）、２．２７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６１．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０７９８】
実施例１２：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）ビス（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０７９９】
【化２６５】
0006346275.tif 000268
【０８００】
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６３Ｍ、０．１３９ｍＬ、０．２２６ミリモル）を、ＴＨＦ（２．１ｍＬ）中、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（９０．１ｍｇ、０．２０９ミリモル、中間体１２：工程ｄ）の溶液に、〜−７０℃アルゴン下で１分かけて滴下した。更に２分後、ＴＨＦ（２．１ｍＬ）中、ビス（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（４１．４ｍｇ、０．２１５ミリモル、中間体１３）の均質溶液を、１分かけて滴下し、得られた溶液を、ドライアイス／アセトン浴を溶かしながら、一晩室温まで加温した。その後、得られた均質な黄色反応液を５Ｍ  ＮＨ4Ｃｌ水（０．０６ｍＬ）でクエンチし、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して、乾燥するまで濃縮した。残留物を、Ｃ１８ＨＰＬＣ（２０％〜１００％  ＣＨ3ＣＮ、全体にわたり０．１％  ＴＦＡ）で精製し、凍結乾燥物を９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ及び２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水で中和した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、乾燥するまで濃縮して、白色固体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１〜７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．１９（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８０１】
実施例１３：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０８０２】
【化２６６】
0006346275.tif 000269
【０８０３】
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６３Ｍ、０．１２４ｍＬ、０．２０３ミリモル）を、ＴＨＦ（１．９ｍＬ）中、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（８１．６ｍｇ、０．１９ミリモル、中間体１０）の溶液に、アルゴン下〜−７０℃にて滴下した。更に２分後、ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（４２．４ｍｇ、０．１９４ミリモル、中間体１１）の、ＬａＣｌ3−２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．３８１ｍＬ、０．１９ミリモル）及びＴＨＦ（２．５ｍＬ）中、不透明乳状懸濁液を、１．５分かけて素早く滴下した。得られた黄色スラリーをドライアイス／アセトン浴中で１０分間撹拌し、その後、氷浴に移し、浴を室温まで加温しながら一晩撹拌した。続いて、この反応液を５Ｍ  ＮＨ4Ｃｌ水（０．０６ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（〜５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（〜２ｍＬ）で希釈し、この懸濁液を０．７５ＭテトラナトリウムＥＤＴＡ水（４ｍＬ）と９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、濃縮した。残留物を、Ｃ１８ＨＰＬＣ（２０％〜１００％  ＣＨ3ＣＮの勾配、全体にわたり０．１％  ＴＦＡ）で精製し、凍結乾燥物を９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ及び２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水で中和した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、乾燥するまで濃縮して、無色フィルムとして表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｔ，Ｊ＝１．９９Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４（ｓ，２Ｈ）、５．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，６Ｈ）、２．２６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８０４】
実施例１４ａ：４−（（３−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
【０８０５】
【化２６７】
0006346275.tif 000270
【０８０６】
テトラヒドロフラン中、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体の溶液（１．３Ｍ、０．９８６ｍＬ、１．２８ミリモル）を、乾燥テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２４１ｍｇ、１．５０ミリモル）の、氷水で冷却した撹拌している懸濁液に滴下した。５分後、フラスコを冷却浴から外し、この白色懸濁液を２３℃で撹拌した。１０分後、グリニャール懸濁液を、乾燥テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中に、４−（３−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−カルボニル）ベンゾニトリル（２０５ｍｇ、０．４２７ミリモル、中間体１６：工程ｅ）及び塩化ランタン（ＩＩＩ）ビス（塩化リチウム）錯体（テトラヒドロフラン中０．６Ｍ溶液、１．４２ｍＬ、０．８５４ミリモル）を含む、氷水で冷却した撹拌している混合物に加えた。２０分後、１Ｍ  クエン酸水溶液（１ｍＬ）を加えた。フラスコを冷却浴から外した後、エチルアセテート（１００ｍＬ）を加えた。更に、混合物が２つの均質層によって構成されるまで１Ｍクエン酸水溶液（〜１５ｍＬ）を加え、その時点で、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を、水層のｐＨがリトマス紙試験によって〜８になるまで加えた。層を分離した。水性層をエチルアセテート（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、合わせた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過した。シリカゲル（５ｇ）を濾液に加え、混合物を回転蒸発によって濃縮し、自由流動性粉末を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製のため、この粉末を、シリカゲルカラムに通した。ジクロロメタンから始め、１０％メタノール−ジクロロメタンへの勾配による溶出によって、白色固体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ，５Ｈ）、７．４４−７．３８（ｍ，３Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ31Ｈ24ＣｌＮ7Ｏ2の質量計算値、５６１．２；ｍ／ｚ実測値、５６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０７】
４−（（３−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリルを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：６０％  ＣＯ2、４０％メタノール）によって精製すると、２種類のエナンチオマーが得られた。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１４ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．４４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８−７．５０（ｍ，５Ｈ）、７．４４−７．３８（ｍ，３Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、４．０２−３．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ31Ｈ24ＣｌＮ7Ｏ2の質量計算値、５６１．２；ｍ／ｚ実測値、５６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１４ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ，５Ｈ）、７．４５−７．３８（ｍ，３Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ31Ｈ24ＣｌＮ7Ｏ2の質量計算値、５６１．２；ｍ／ｚ実測値、５６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０８０８】
実施例１５ａ：３−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−６−（（４−シアノフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−４−カルボニトリル
【０８０９】
【化２６８】
0006346275.tif 000271
【０８１０】
４−（（３−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．２６７ミリモル、実施例１４ａ）、シアン化亜鉛（５６ｍｇ、０．４８ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３７ｍｇ、０．０４ミリモル）、亜鉛粉末（５ｍｇ、０．０８ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ、２６ｍｇ、０．０５ミリモル）及びジメチルアセトアミド（１．４ｍＬ、２０分間アルゴン注入）を含む混合物を、１２０℃まで加熱した。２時間後、フラスコを２３℃に冷却させた。エチルアセテート（２０ｍＬ）を加えた。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、エチルアセテートでリンスした。濾液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥した溶液を濾過した。シリカゲル（４ｇ）を濾液に加え、混合物を回転蒸発によって濃縮し、自由流動性粉末を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製のため、この粉末を、シリカゲルカラムに通した。ジクロロメタンから始め、５％メタノール−ジクロロメタンへの勾配による溶出によって、純粋ではない灰白色固体として表題の化合物を得た。この純粋ではない固体を、５％アセトニトリル−水（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む）から始め、９５％アセトニトリル−水（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む）への勾配によるＲＰ−ＨＰＬＣでの溶出によって更に精製し、精製した物質をジクロロメタン−飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回分配し、層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥した溶液を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した後、白色固体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．６１−７．４５（ｍ，７Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、４．９３（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ32Ｈ24Ｎ8Ｏ2の質量計算値、５５２．２；ｍ／ｚ実測値、５５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１１】
３−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−６−（（４−シアノフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−４−カルボニトリルを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：６５％  ＣＯ2、０．３％イソプロピルアミンを含む３５％メタノール）によって精製すると、２種類のエナンチオマーが得られた。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１５ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１−７．４６（ｍ，７Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ32Ｈ24Ｎ8Ｏ2の質量計算値、５５２．２；ｍ／ｚ実測値、５５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１５ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１−７．４６（ｍ，７Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、４．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ32Ｈ24Ｎ8Ｏ2の質量計算値、５５２．２；ｍ／ｚ実測値、５５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０８１２】
実施例１６ａ：１−（４−（（３−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０８１３】
【化２６９】
0006346275.tif 000272
【０８１４】
テトラヒドロフラン中、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ、０．７０ｍＬ、０．９２ミリモル）の溶液を、テトラヒドロフラン（７．４ｍＬ）中に３−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシキノリン（３５０ｍｇ、０．７３６ミリモル、中間体１７：工程ｃ）及び１−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）エタノン（１７０ｍｇ、０．７３６ミリモル、中間体１８）を含む撹拌している混合物に、−３５℃（ドライアイス−アセトン冷却浴）にて滴下して加えた。冷却浴を、２３℃までゆっくりと加温した。１６時間後、水（３０ｍＬ）及びエチルアセテート（３０ｍＬ）を加えた。層を分離した。水層をエチルアセテート（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。合わせた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥した溶液を濾過した。シリカゲル（２ｇ）を濾液に加え、混合物を回転蒸発によって濃縮し、自由流動性粉末を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製のため、この粉末を、シリカゲルカラムに通した。エチルアセテートから始め、１０％メタノール−エチルアセテートへの勾配による溶出によって、純粋ではない灰白色固体として表題の化合物を得た。この純粋ではない固体を、５％アセトニトリル−水（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む）から始め、９５％アセトニトリル−水（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む）への勾配によるＲＰ−ＨＰＬＣでの溶出によって更に精製し、精製した物質をジクロロメタン−飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回分配し、層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥した溶液を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した後、白色固体として表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５８１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８１５】
実施例１６ａを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：６０％  ＣＯ2、０．３％イソプロピルアミンを含む４０％イソプロパノール）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１６ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．１９（ｍ，４Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、４．７６−４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．８８−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．１７−３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ、アミド回転異性体）、１．７４−１．２８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ34Ｈ33ＣｌＮ4Ｏ3の質量計算値、５８０．２；ｍ／ｚ実測値、５８１．１［Ｍ＋Ｈ］+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１６ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７７−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．７２−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．１９（ｍ，４Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、４．７５−４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．８９−３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．１５−３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．８１−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．６４−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ、アミド回転異性体）１．７５−１．２８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ34Ｈ33ＣｌＮ4Ｏ3の質量計算値、５８０．２；ｍ／ｚ実測値、５８１．１［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【０８１６】
実施例１７ａ：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０８１７】
【化２７０】
0006346275.tif 000273
【０８１８】
ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム溶液（１．６Ｍ、０．７３ｍＬ、１．２ミリモル）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（５００ｍｇ、１．２ミリモル、中間体１０）の撹拌している溶液に、−７８℃で滴下して加えた。５分後、テトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）中、（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（２５０ｍｇ、１．２ミリモル、中間体１９：工程ｂ）の溶液を滴下した。５分後、フラスコを氷−水浴中に置いた。３０分後、水（５ｍＬ）を加え、混合物を２３℃に加温した。二相の混合物を、半飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及びエチルアセテート（１００ｍＬ）に分配させた。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥した溶液を濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、５％アセトニトリル−水（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む）から始め、９５％アセトニトリル−水（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む）への勾配によるＲＰ−ＨＰＬＣでの溶出によって精製し、精製した物質をジクロロメタン−飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分配し、層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥した溶液を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した後、白色固体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．３４（ｍ，３Ｈ）、６．９８−６．９１（ｍ，３Ｈ）、６．４５−６．４１（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ31Ｈ28ＣｌＮ7Ｏ2の質量計算値、５６５．２；ｍ／ｚ実測値、５６６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８１９】
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：６０％  ＣＯ2、４０％メタノール）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１７ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．１１−８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．３２（ｍ，３Ｈ）、６．９９−６．８９（ｍ，３Ｈ）、６．４６−６．３９（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ31Ｈ28ＣｌＮ7Ｏ2の、５６５．２；ｍ／ｚ実測値、５６６．１［Ｍ＋Ｈ］+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１７ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０−７．３２（ｍ，３Ｈ）、６．９９−６．８９（ｍ，３Ｈ）、６．４６−６．４０（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ31Ｈ28ＣｌＮ7Ｏ2の質量計算値、５６５．２；ｍ／ｚ実測値、５６６．０［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【０８２０】
実施例１８ａ：１−（４−（（３−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０８２１】
【化２７１】
0006346275.tif 000274
【０８２２】
テトラヒドロフラン中、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体の溶液（１．３Ｍ、０．７３ｍＬ、０．９４ミリモル）を、乾燥テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中、３−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシキノリン（３００ｍｇ、０．６３ミリモル、中間体２０：工程ｃ）の氷水で冷却した撹拌している溶液に滴下して加えた。１０分後、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、１−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）エタノン（２１８ｍｇ、０．９４ミリモル、中間体１８）の溶液を滴下した。３０分後、フラスコを２３℃に加温した。１時間後、フラスコを５５℃に加温した。３０分後、フラスコを２３℃に冷却した。水（２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、及びエチルアセテート（１００ｍＬ）を加えた。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥した溶液を濾過した。シリカゲル（５ｇ）を濾液に加え、混合物を回転蒸発によって濃縮し、自由流動性粉末を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製のため、この粉末を、シリカゲルカラムに通した。ジクロロメタンから始め、５％メタノール−ジクロロメタンへの勾配によって溶出すると、表題の化合物が得られ、これを、５％アセトニトリル−水（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む）から始め、９５％アセトニトリル−水（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む）への勾配によるＲＰ−ＨＰＬＣでの溶出によって更に精製し、精製した物質をジクロロメタン−飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分配し、層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥させた溶液を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した後、白色固体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３２−８．２５（ｍ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８０−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．７２−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．１８（ｍ，１Ｈ）、４．７５−４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．９０−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．１７−２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，１Ｈ、回転異性体）、２．２７（ｓ，１Ｈ、回転異性体）、２．０５（ｓ，３Ｈ、回転異性体）、２．０４（ｓ，３Ｈ、回転異性体）、１．７５−１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．５５−１．２８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ33Ｈ32ＣｌＮ５Ｏ3の質量計算値、５８１．２；ｍ／ｚ実測値、５８２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８２３】
１−（４−（（３−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノンを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：５５％  ＣＯ2、４５％の、０．０３％イソプロピルアミンを含む、メタノール−イソプロパノールの５０／５０ｖ／ｖ混合物）によって精製すると、２種類のエナンチオマーが得られた。最初に溶出するエナンチオマーは実施例１８ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3、*は回転異性体のピークを示す）δｐｐｍ  ８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３２−８．２６（ｍ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．８０−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．７２−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．４９（ｍ，４Ｈ）、７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．１９（ｍ，１Ｈ）、４．７６−４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．９１−３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．１７−３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．０６*（ｓ，３Ｈ）、２．０５*（ｓ，３Ｈ）、１．７５−１．２８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ33Ｈ32ＣｌＮ5Ｏ3の質量計算値、５８１．２；ｍ／ｚ実測値、５８２．５［Ｍ＋Ｈ］+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１８ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3、*は回転異性体のピークを示す）δｐｐｍ  ８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３２−８．２６（ｍ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．８０−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．７１−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．４９（ｍ，４Ｈ）、７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．１９（ｍ，１Ｈ）、４．７７−４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．８９−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．１７−３．００（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．０５*（ｓ，３Ｈ）、２．０４*（ｓ，３Ｈ）、１．７６−１．２８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ33Ｈ32ＣｌＮ5Ｏ3の質量計算値、５８１．２；ｍ／ｚ実測値、５８２．５［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【０８２４】
実施例１９ａ：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０８２５】
【化２７２】
0006346275.tif 000275
【０８２６】
ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム溶液（２．５Ｍ、０．３２ｍＬ、０．８１ミリモル）を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（７０．４ｍｇ、０．８４８ミリモル、国際公開第２００８０９８１０４号に従って調製）の撹拌している溶液に、−５０℃にて滴下して加えた。２０分後、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中、（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（２００ｍｇ、０．４２ミリモル、中間体２１：工程ｂ）の溶液（ヒートガンで穏やかに加温して、ケトンである出発物質を溶解した）を、滴下した。５分後、フラスコを２３℃まで加温した。２０分後、水（１ｍＬ）を加えた。この二相の混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）とエチルアセテート（５０ｍＬ）に分配した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過した。シリカゲル（２ｇ）を濾液に加え、混合物を回転蒸発によって濃縮し、自由流動性粉末を得た。粉末を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製のためにシリカゲルカラムに乗せた。ジクロロメタンから始め、１０％メタノール−ジクロロメタンへの勾配によって溶出すると、表題の化合物が得られ、これを、５％アセトニトリル−水（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む）から始め、９５％アセトニトリル−水（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む）への勾配によるＲＰ−ＨＰＬＣでの溶出によって更に精製し、精製した物質をジクロロメタン−飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分配し、層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥した溶液を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した後、白色固体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６−６．３９（ｍ，１Ｈ）、６．０８−６．０２（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ27ＣｌＮ8Ｏ2の質量計算値、５５４．２；ｍ／ｚ実測値、５５５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８２７】
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：５５％  ＣＯ2、４５％の、０．０３％イソプロピルアミンを含むメタノール）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１９ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８−７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、６．４７−６．３９（ｍ，１Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ27ＣｌＮ8Ｏ2の質量計算値、５５４．２；ｍ／ｚ実測値、５５５．５［Ｍ＋Ｈ］+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１９ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、６．４３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ27ＣｌＮ8Ｏ2の質量計算値、５５４．２；ｍ／ｚ実測値、５５５．５［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【０８２８】
実施例２０ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−メチルベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０８２９】
【化２７３】
0006346275.tif 000276
【０８３０】
ヘキサン中、ｎ−ブチルリチウム溶液（２．５Ｍ、０．４７ｍＬ、１．２ミリモル）を、テトラヒドロフラン（９ｍＬ）中、４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシ−３−（４−メチルベンジル）キノリン（５００ｍｇ、１．２ミリモル、中間体２２：工程ｃ）の撹拌している溶液に、−７８℃にて滴下して加えた。２分後、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（２５５ｍｇ、１．２ミリモル、中間体１９：工程ｂ）の溶液を滴下した。５分後、フラスコを氷−水浴中に置いた。１５分後、水（５ｍＬ）及びエチルアセテート（５０ｍＬ）を加え、二相の混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）に注いだ。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥した溶液を濾過した。シリカゲル（６ｇ）を濾液に加え、混合物を回転蒸発によって濃縮し、自由流動性粉末を得た。粉末を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製のためにシリカゲルカラムに乗せた。１００％ヘキサンから始め、１００％エチルアセテートへの勾配によって溶出すると、白色発泡体として表題の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ2の質量計算値、５１３．２；ｍ／ｚ実測値、５１４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８３１】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−メチルベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％  ＣＯ2、３０％の、０．０３％イソプロピルアミンを含む、メタノール−イソプロパノールの５０／５０ｖ／ｖ混合物）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例２０ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．９７−６．９１（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｓ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ2の質量計算値、５１３．２；ｍ／ｚ実測値、５１４．１［Ｍ＋Ｈ］+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例２０ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．９７−６．９２（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｓ，１Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ2の質量計算値、５１３．２；ｍ／ｚ実測値、５１４．１［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【０８３２】
実施例２１ａ：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０８３３】
【化２７４】
0006346275.tif 000277
【０８３４】
ヘキサン中、ｎ−ブチルリチウム溶液（２．５Ｍ、０．４７ｍＬ、１．２ミリモル）を、テトラヒドロフラン（９ｍＬ）中、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（５００ｍｇ、１．２ミリモル、中間体１０）の撹拌している溶液に、−７８℃にて滴下して加えた。５分後、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（２５９ｍｇ、１．２ミリモル、中間体２３：工程ｂ）の溶液を滴下した。２分後、フラスコを氷−水浴中に置いた。９０分後、水（４ｍＬ）を加え、混合物を２３℃まで加温した。この二相の混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）とエチルアセテート（５０ｍＬ）に分配した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥した溶液を濾過した。シリカゲル（５ｇ）を濾液に加え、混合物を回転蒸発によって濃縮し、自由流動性粉末を得た。粉末を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製のためにシリカゲルカラムに乗せた。４０％エチルアセテート−ヘキサンから始め、９０％エチルアセテート−ヘキサンへの勾配によって溶出すると、灰白色発泡体として表題の化合物が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９−７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．５４−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．４５−６．４１（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ26ＣｌＮ7Ｏ2Ｓの質量計算値、５７１．２；ｍ／ｚ実測値、５７２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８３５】
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：６０％  ＣＯ2、４０％の、０．０３％イソプロピルアミンを含む、メタノール−イソプロパノールの５０／５０ｖ／ｖを含む混合物）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例２１ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．１７−８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．８６−７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．７０−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．５３−７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．４６−６．４１（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｓ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ26ＣｌＮ7Ｏ2Ｓの質量計算値、５７１．２；ｍ／ｚ実測値、５７２．１［Ｍ＋Ｈ］+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例２１ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８−７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．４６−６．４２（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｓ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ26ＣｌＮ7Ｏ2Ｓの質量計算値、５７１．２；ｍ／ｚ実測値、５７２．１［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【０８３６】
実施例２２ａ：（３−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０８３７】
【化２７５】
0006346275.tif 000278
【０８３８】
テトラヒドロフラン中、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体の溶液（１．３Ｍ、０．７９ｍＬ、１．０ミリモル）を、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、３−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシキノリン（３２５ｍｇ、０．６８２ミリモル、中間体２０：工程ｃ）の氷水で冷却した撹拌している溶液に滴下して加えた。１５分後、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中、（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（１７７ｍｇ、０．８１８ミリモル、中間体１９：工程ｂ）の溶液を滴下した。１０分後、フラスコを冷却浴から外し、２３℃まで加温した。４時間後、水（５ｍＬ）を加えた。この混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）とエチルアセテート（５０ｍＬ）に分配した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥した溶液を濾過した。シリカゲル（５ｇ）を濾液に加え、混合物を回転蒸発によって濃縮し、自由流動性粉末を得た。粉末を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製のためにシリカゲルカラムに乗せた。ジクロロメタンから始め、１０％メタノール−ジクロロメタンへの勾配によって溶出し、白色固体として表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ30Ｈ27ＣｌＮ8Ｏ2の質量計算値、５６６．２；ｍ／ｚ実測値、５６７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８３９】
（３−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：６０％  ＣＯ2、０．０３％イソプロピルアミンを含む４０％メタノール）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例２２ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．１０−８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．９８−６．９３（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，１Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ30Ｈ27ＣｌＮ8Ｏ2の質量計算値、５６６．２；ｍ／ｚ実測値、５６７．５［Ｍ＋Ｈ］+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例２２ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．１０−８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．９７−６．９３（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ30Ｈ27ＣｌＮ8Ｏ2の質量計算値、５６６．２；ｍ／ｚ実測値、５６７．５［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【０８４０】
実施例２３ａ：（４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０８４１】
【化２７６】
0006346275.tif 000279
【０８４２】
ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、０．３６ｍＬ、０．９１ミリモル）を、注射器によって、乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中、６−ブロモ−４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（３９０ｍｇ、０．９１ミリモル、中間体５：工程ｃ）の撹拌している溶液中に−７８℃にて滴下して加えた。１分後、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中、（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（１９７ｍｇ、０．９１ミリモル、中間体１９：工程ｂ）の溶液に、注射器によって滴下した。２分後、フラスコを冷却浴から外し、加温した。５分後、フラスコを氷−水浴中に置いた。６０分後、水（４ｍＬ）を加え、この二相の混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）とエチルアセテート（５０ｍＬ）に分配した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥した溶液を濾過した。シリカゲル（５ｇ）を濾液に加え、溶媒を回転蒸発によって除去し、自由流動性粉末を得た。粉末をシリカゲルカラムに乗せた。４０％エチルアセテート−ヘキサンから始め、９０％エチルアセテート−ヘキサンへの勾配によって溶出すると、灰白色発泡体として表題の化合物が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９−６．９３（ｍ，３Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，１Ｈ）、３．００−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．３６−１．２７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ30Ｈ27ＣｌＦ3Ｎ5Ｏの質量計算値、５６５．２；ｍ／ｚ実測値、５６６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８４３】
（４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相：８０％  ＣＯ2、０．０３％イソプロピルアミンを含む、２０％の、メタノール−イソプロパノールを含むの５０／５０ｖ／ｖ混合物）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例２３ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８−８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｓ，１Ｈ）、２．９９−２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３５−１．２９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ30Ｈ27ＣｌＦ3Ｎ5Ｏの質量計算値、５６５．２；ｍ／ｚ実測値、５６６．１［Ｍ＋Ｈ］+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例２３ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，１Ｈ）、２．９８−２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３６−１．２７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ30Ｈ27ＣｌＦ3Ｎ5Ｏの質量計算値、５６５．２；ｍ／ｚ実測値、５６６．１［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【０８４４】
実施例２４ａ：（４−クロロ−３−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０８４５】
【化２７７】
0006346275.tif 000280
【０８４６】
ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２７ｍＬ、０．６６ミリモル）を、注射器によって、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中、４−（（４−クロロ−６−ヨード−２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３００ｍｇ、０．６６３ミリモル、中間体２４：工程ｃ）の撹拌している溶液に−７８℃にて滴下して加えた。乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中、２分後、（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（１４３ｍｇ、０．６６３ミリモル、中間体１９：工程ｂ）を、注射器によって滴下した。３分後、フラスコを冷却浴から外し、加温した。５分後、フラスコを氷−水浴中に置いた。１５分後、水（５ｍＬ）及びエチルアセテート（２５ｍＬ）を加えた。この二相の混合物を、半飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）とエチルアセテート（２５ｍＬ）に分配した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥した溶液を濾過した。シリカゲル（４ｇ）を濾液に加え、溶媒を回転蒸発によって除去し、自由流動性粉末を得た。粉末をシリカゲルカラムに乗せた。３０％エチルアセテート−ヘキサンから始め、９０％エチルアセテート−ヘキサンへの勾配によって溶出すると、灰白色固体として表題の化合物が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．８３−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．００−６．９０（ｍ，３Ｈ）、６．６８−６．６１（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｓ，１Ｈ）、２．８８（ｓ，６Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ30Ｈ31ＣｌＮ6Ｏ2の質量計算値、５４２．２；ｍ／ｚ実測値、５４３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８４７】
（４−クロロ−３−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：６５％  ＣＯ2、３５％の、０．０３％イソプロピルアミンを含む、メタノール−イソプロパノールを含む５０／５０ｖ／ｖ混合物）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例２４ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３−７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．９７−６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．６６−６．６３（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，１Ｈ）、２．８８（ｓ，６Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ30Ｈ31ＣｌＮ6Ｏ2の質量計算値、５４２．２；ｍ／ｚ実測値、５４３．２［Ｍ＋Ｈ］+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例２４ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３−７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．９６−６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．６７−６．６２（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，６Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ30Ｈ31ＣｌＮ6Ｏ2の質量計算値、５４２．２；ｍ／ｚ実測値、５４３．２［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【０８４８】
実施例２５ａ：（４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０８４９】
【化２７８】
0006346275.tif 000281
【０８５０】
ヘキサン中、ｎ−ブチルリチウム溶液（２．５Ｍ、０．１７ｍＬ、０．４３ミリモル）を、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３８．３ｍｇ、０．４６１ミリモル、国際公開第２００８０９８１０４号に従って調製）の撹拌している溶液に、−５０℃にて滴下して加えた。２０分後、−５０℃にて、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中、（４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．１４５ｇ、０．３０７ミリモル、中間体２５：工程ｂ）の溶液を滴下した。５分後、−５０℃にて、フラスコを２３℃まで加温した。３０分後、この混合物を、半飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）とエチルアセテート（５０ｍＬ）に分配した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過した。シリカゲル（３ｇ）を濾液に加え、混合物を回転蒸発によって濃縮し、自由流動性粉末を得た。粉末を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製のためにシリカゲルカラムに乗せた。ジクロロメタンから始め、１０％メタノール−ジクロロメタンへの勾配によって溶出し、灰白色固体として表題の化合物を得た。この固体を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：７５％  ＣＯ2、２５％の、０．０３％イソプロピルアミンを含むエタノール）によって更に精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例２５ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７−７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．００−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．３５−１．２８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ26ＣｌＦ3Ｎ6Ｏの質量計算値、５５４．２；ｍ／ｚ実測値、５５５．２［Ｍ＋Ｈ］+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例２５ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、２．９８−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．３４−１．２７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ26ＣｌＦ3Ｎ6Ｏの質量計算値、５５４．２；ｍ／ｚ実測値、５５５．０［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【０８５１】
実施例２６ａ：（４−クロロ−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【０８５２】
【化２７９】
0006346275.tif 000282
【０８５３】
ヘキサン中、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（０．２４ｍＬ、０．６０３ミリモル）を、注射器によって、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、６−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（２５０ｍｇ、０．６０３ミリモル、中間体２６：工程ｃ）の撹拌している溶液に、−７８℃にて滴下して加えた。得られた暗褐色溶液を１分間撹拌し、そこで、乾燥テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（１５５ｍｇ、０．６０３ミリモル、中間体２：工程ｃ）の溶液を注射器にて滴下した。５分後、フラスコを氷−水浴中に置いた。３０分後、水（２ｍＬ）及びエチルアセテート（１５ｍＬ）を加え、フラスコを冷却浴から外した。２３℃に加温した後、この二相の混合物を、半飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）とエチルアセテート（２５ｍＬ）に分配した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（７ｇ）を濾液に加え、混合物を減圧下で濃縮した。乾燥固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲルカラムに乗せた。１００％ジクロロメタンから始め、７％メタノール−ジクロロメタンへの勾配によって溶出し、白色固体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ  ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４−７．９０（ｍ，３Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２−７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．２５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ21ＣｌＦ6Ｎ4Ｏの質量計算値、５９０．１；ｍ／ｚ実測値、５９１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８５４】
（４−クロロ−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：７０％  ＣＯ2、３０％の、０．３％  ｖ／ｖイソプロピルアミンを含むメタノール−イソプロパノールの１：１混合物）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例２６ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８−７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．３、０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，１Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ21ＣｌＦ6Ｎ4Ｏの質量計算値、５９０．１；ｍ／ｚ実測値、５９１．１［Ｍ＋Ｈ］+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例２６ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８−７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．７１−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｓ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ21ＣｌＦ6Ｎ4Ｏの質量計算値、５９０．１；ｍ／ｚ実測値、５９１．１［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【０８５５】
実施例２７ａ：１−（４−（（４−クロロ−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０８５６】
【化２８０】
0006346275.tif 000283
【０８５７】
ヘキサン中、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（０．３４ｍＬ、０．８４４ミリモル）を、注射器によって、乾燥テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中、６−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（３５０ｍｇ、０．８４４ミリモル、中間体２６：工程ｃ）の撹拌している溶液に、−７８℃にて滴下して加えた。得られた暗褐色溶液を１分間撹拌し、そこで、乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、１−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）エタノン（１９５ｍｇ、０．８４４ミリモル、中間体１８）の溶液を注射器にて滴下した。１分後、フラスコを冷却浴から外した。３分後、フラスコを氷−水浴中に置いた。１５分後、水（２ｍＬ）及びエチルアセテート（１０ｍＬ）を加え、フラスコを冷却浴から外した。この二相の混合物を、半飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）とエチルアセテート（２５ｍＬ）に分配した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液を濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（７ｇ）を濾液に加え、混合物を減圧下で濃縮した。乾燥固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲルカラムに乗せた。１００％ジクロロメタンから始め、５％メタノール−ジクロロメタンへの勾配によって溶出し、灰白色固体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．４４−８．３８（ｍ，１Ｈ）、７．９７−７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．７９−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．５０（ｍ，４Ｈ）、７．３９−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ，３Ｈ）、４．７７−４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．９０−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．１７−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．４３−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．０１（ｍ，３Ｈ）、１．７７−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．５７−１．３０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ32Ｈ30ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ2の質量計算値、５６６．２；ｍ／ｚ実測値、５６７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８５８】
１−（４−（（４−クロロ−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノンを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：７０％  ＣＯ2、３０％の、０．３％  ｖ／ｖイソプロピルアミンを含むメタノール−イソプロパノールの１：１混合物）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例２７ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．４１（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７−７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．７９−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．５０（ｍ，４Ｈ）、７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．１７（ｍ，３Ｈ）、４．７６−４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．９２−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．１７−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．８４−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．５４（ｍ，４Ｈ）、２．２９−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．０３（ｍ，３Ｈ）、１．７８−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．５３−１．３３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ32Ｈ30ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ2の質量計算値、５６６．２；ｍ／ｚ実測値、５６７．１［Ｍ＋Ｈ］+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例２７ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．４１（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８−７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．２，８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．７１（ｄｄ，Ｊ＝２５．４，１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．９０−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．１７−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．６１−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，１Ｈ）、２．０９−２．０３（ｍ，３Ｈ）、１．７７−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．５１−１．２８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ32Ｈ30ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ2の質量計算値、５６６．２；ｍ／ｚ実測値、５６７．１［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【０８５９】
実施例２８ａ：（４−クロロ−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０８６０】
【化２８１】
0006346275.tif 000284
【０８６１】
ヘキサン中、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（０．３４ｍＬ、０．８４４ミリモル）を、注射器によって、乾燥テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中、６−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（３５０ｍｇ、０．８４４ミリモル、中間体２６：工程ｃ）の撹拌している溶液に、−７８℃にて滴下して加えた。得られた暗褐色溶液を１分間撹拌し、そこで、乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（１８０ｍｇ、０．８４４ミリモル、中間体１９：工程ｂ）の溶液を注射器にて滴下した。１分後、フラスコを冷却浴から外した。３分後、フラスコを氷−水浴中に置いた。１５分後、水（２ｍＬ）及びエチルアセテート（１０ｍＬ）を加え、フラスコを冷却浴から外した。この二相の混合物を、半飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）とエチルアセテート（２５ｍＬ）に分配した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液を濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（７ｇ）を濾液に加え、混合物を減圧下で濃縮した。乾燥固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲルカラムに乗せた。１００％ジクロロメタンから始め、５％メタノール−ジクロロメタンへの勾配によって溶出し、灰白色固体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８−６．９１（ｍ，３Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ25ＣｌＦ3Ｎ5Ｏの質量計算値、５５１．２；ｍ／ｚ実測値、５５２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８６２】
（４−クロロ−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：８０％  ＣＯ2、２０％の、０．３％イソプロピルアミンを含む、メタノール（methnol）−イソプロパノールの１：１ｖ／ｖ混合物）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例２８ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．００−６．９４（ｍ，３Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｓ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ25ＣｌＦ3Ｎ5Ｏの質量計算値、５５１．２；ｍ／ｚ実測値、５５２．１［Ｍ＋Ｈ］+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例２８ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．００−６．９４（ｍ，３Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｓ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ25ＣｌＦ3Ｎ5Ｏの質量計算値、５５１．２；ｍ／ｚ実測値、５５２．１［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【０８６３】
実施例２９ａ：（４−クロロ−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０８６４】
【化２８２】
0006346275.tif 000285
【０８６５】
ヘキサン中、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（０．２９０ｍＬ、０．７２５ミリモル）を、注射器によって、乾燥テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中、−７８℃の６−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（３００ｍｇ、０．７２３ミリモル、中間体２６：工程ｃ）の撹拌している溶液に滴下して加えた。得られた暗褐色溶液を１分間撹拌し、そこで、温めた乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ、加温は可溶化のために要した）中、（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（１４７ｍｇ、０．７１６ミリモル、中間体７７：工程ｂ）の溶液に注射器によって加えた。１分後、フラスコを冷却浴から外した。３分後、フラスコを氷−水浴中に置いた。１５分後、水（２ｍＬ）及びエチルアセテート（１０ｍＬ）を加え、フラスコを冷却浴から外した。この二相の混合物を、半飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）とエチルアセテート（２５ｍＬ）に分配した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液を濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（７ｇ）を濾液に加え、混合物を減圧下で濃縮した。乾燥固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲルカラムに乗せた。カラムを、１００％ジクロロメタンから始め、１０％メタノール−ジクロロメタンへの勾配によって溶出し、灰白色固体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２−７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ24ＣｌＦ3Ｎ6Ｏの質量計算値、５４０．２；ｍ／ｚ実測値、５４１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８６６】
（４−クロロ−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：７５％  ＣＯ2、２５％の、０．３％イソプロピルアミンを含むエタノール）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例２９ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ24ＣｌＦ3Ｎ6Ｏの質量計算値、５４０．２；ｍ／ｚ実測値、５４１．０［Ｍ＋Ｈ］+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例２９ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ24ＣｌＦ3Ｎ6Ｏの質量計算値、５４０．２；ｍ／ｚ実測値、５４１．１［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【０８６７】
実施例３０ａ：（４−クロロ−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール
【０８６８】
【化２８３】
0006346275.tif 000286
【０８６９】
ヘキサン中、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（０．２９０ｍＬ、０．７２３ミリモル）を、注射器によって、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、−７８℃の６−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（３００ｍｇ、０．７２３ミリモル、中間体２６：工程ｃ）の撹拌している溶液に滴下して加えた。得られた暗褐色溶液を１分間撹拌し、そこで、乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン（２５５ｍｇ、０．９９９ミリモル、中間体２７：工程ｂ）の溶液を注射器で滴下した。５分後、フラスコを氷−水浴中に置いた。３０分後、水（２ｍＬ）及びエチルアセテート（１５ｍＬ）を加え、フラスコを冷却浴から外した。この二相の混合物を、半飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）とエチルアセテート（２５ｍＬ）に分配した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（７ｇ）を濾液に加え、混合物を減圧下で濃縮した。乾燥固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲルカラムに乗せた。１００％ジクロロメタンから始め、７％メタノール−ジクロロメタンへの勾配によって溶出し、灰白色固体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４−７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．６８−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１−７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、４．５２−４．４１（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ21ＣｌＦ6Ｎ4Ｏの質量計算値、５９０．１；ｍ／ｚ実測値、５９１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８７０】
（４−クロロ−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：８０％  ＣＯ2、２０％の、０．３％イソプロピルアミンを含むメタノール）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例３０ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．７３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２−７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｓ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ21ＣｌＦ6Ｎ4Ｏの質量計算値、５９０．１；ｍ／ｚ実測値、５９１．１［Ｍ＋Ｈ］+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例３０ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．７３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３−７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．７０−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ21ＣｌＦ6Ｎ4Ｏの質量計算値、５９０．１；ｍ／ｚ実測値、５９１．１［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【０８７１】
実施例３１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−クロロ−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０８７２】
【化２８４】
0006346275.tif 000287
【０８７３】
ヘキサン中、ｎ−ブチルリチウム溶液（２．５Ｍ、０．８ｍＬ、２．０ミリモル）を、注射器によって、乾燥テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中、６−ブロモ−４−クロロ−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（８３０ｍｇ、２．０ミリモル、中間体２６：工程ｃ）の撹拌している溶液に、−７８℃にて滴下して加えた。２分後、乾燥テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５６７ｍｇ、２．１３ミリモル、中間体２８：工程ｂ）の溶液を、注射器にて１分間かけて加えた。５分後、フラスコを冷却浴から外した。５分後、フラスコを氷−水浴中に置いた。１５分後、水（１０ｍＬ）及びエチルアセテート（２０ｍＬ）を加えた。この二相の混合物を２３℃まで加温した後、半飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）とエチルアセテート（３０ｍＬ）に分配した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（７ｇ）を濾液に加え、混合物を減圧下で濃縮した。乾燥固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲルカラムに乗せた。３０％エチルアセテート−ヘキサンから始め、１００％エチルアセテートの勾配によって溶出すると、明黄色固体として表題の化合物が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、４．２６−４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．０４−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９６−３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４−３．４７（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ30Ｈ31ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ3の質量計算値、６０１．２；ｍ／ｚ実測値、６０２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８７４】
実施例３２ａ：１−（３−（（４−クロロ−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）エタノン
【０８７５】
【化２８５】
0006346275.tif 000288
【０８７６】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−クロロ−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４２ミリモル、実施例３１）及びトリフルオロ酢酸（０．３２ｍＬ、０．３２ミリモル）の混合物を、２３℃で撹拌した。１８時間後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加えた。この二相の混合物を５分間撹拌した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥した溶液を濾過した。濾液を濃縮し、残留物を得た。この残留物を更に精製せずに次の工程で用いた。ジクロロメタン（３．５ｍＬ）中、残留物（１７４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ）、及び無水酢酸（０．１４ｍＬ）の混合物を、４６℃で撹拌した。２時間後、フラスコを２３℃まで冷却した。ジクロロメタン（４０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加えた。二相の混合物を１０分間２３℃にて撹拌した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥した溶液を濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（３ｇ）を濾液に加え、混合物を減圧下で濃縮した。乾燥固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲルカラムに乗せた。１００％ジクロロメタンから始め、５％メタノール−ジクロロメタンへの勾配によって溶出し、灰白色固体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3、アミド回転異性体の３：１混合物、アステリスクは、少ない方の回転異性体を示す）δｐｐｍ  ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８*（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．００−７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、５．０９*（ｓ，１Ｈ）、４．５４−４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．４３−４．３６*（ｍ，１Ｈ）、４．３４−４．２８*（ｍ，１Ｈ）、４．２７−４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．１９−４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．０８−３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．８０−３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．６３−３．５４*（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．４６（ｍ，１Ｈ）、２．６９−２．６３（ｍ，３Ｈ）、１．８２*（ｓ，３Ｈ）、１．６５−１．５４（ｍ，水と重複、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ25ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値、５４３．２；ｍ／ｚ実測値、５４４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８７７】
１−（３−（（４−クロロ−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）エタノンを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：７０％  ＣＯ2、３０％の、０．３％イソプロピルアミンを含むイソプロパノール）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例３２ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3、アミド回転異性体の１．５：１混合物、アステリスクは少ない方のアミド回転異性体を示す）δｐｐｍ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７*（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．００−７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．６３−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４８−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ）、５．２８（ｓ，１Ｈ）、４．８１*（ｓ，１Ｈ）、４．５２−４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．４２−４．３７*（ｍ，１Ｈ）、４．３２−４．２６*（ｍ，１Ｈ）、４．２５−４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．１４−４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．０５−３．９９*（ｍ，１Ｈ）、３．８３−３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．６３−３．５０（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６５*（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）、１．７９*（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ25ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値、５４３．２；ｍ／ｚ実測値、５４４．１［Ｍ＋Ｈ］+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例３２ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3、アミド回転異性体の１．４：１混合物、アステリスクは少ない方のアミド回転異性体を示す）δｐｐｍ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８−８．３５*（ｍ，１Ｈ）、８．０１−７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．６３−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）、４．７３*（ｓ，１Ｈ）、４．５３−４．４４（ｍ，２Ｈ）、４．４３−４．３７*（ｍ，１Ｈ）、４．３１−４．２６*（ｍ，１Ｈ）、４．２５−４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．１９−４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．１４−４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．０５−３．９９*（ｍ，１Ｈ）、３．８３−３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．６４−３．５０（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６５*（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）、１．７９*（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ25ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値、５４３．２；ｍ／ｚ実測値、５４４．１［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【０８７８】
実施例３３ａ：（４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
【０８７９】
【化２８６】
0006346275.tif 000289
【０８８０】
ヘキサン中、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（０．２２０ｍＬ、０．５５０ミリモル）を、注射器によって、乾燥テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中、６−ブロモ−４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（２４５ｍｇ、０．５７２ミリモル、中間体５：工程ｃ）の撹拌している溶液に−７８℃にて滴下して加えた。得られた暗褐色溶液を１分間撹拌し、そこで、乾燥テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中、（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（１００ｍｇ、０．５１２ミリモル、中間体３０）の溶液を、注射器にて滴下した。１分後、フラスコを冷却浴から外し、ゆっくりと加温した。３分後、フラスコを氷−水浴中に置いた。２０分後、水（２ｍＬ）及びエチルアセテート（１５ｍＬ）を加え、フラスコを冷却浴から外した。２３℃に加温した後、この二相の混合物を、水（２０ｍＬ）とエチルアセテート（７５ｍＬ）に分配した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（５ｇ）を濾液に加え、混合物を減圧下で濃縮し、自由流動性粉末を得た。粉末を、フラッシュカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲルカラムに乗せた。１００％ジクロロメタンから始め、５％メタノール−ジクロロメタンへの勾配によって溶出し、明黄色粉末として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、４．１６−４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９８−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．５９−３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．４１−３．３１（ｍ，１Ｈ）、２．９８−２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，１Ｈ）、２．６１−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．０４−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．５３−１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．３５−１．２８（ｍ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ28ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値、５４４．２；ｍ／ｚ実測値、５４５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８８１】
（４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：８５％  ＣＯ2、１５％の、０．３％イソプロピルアミンを含むエタノール）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例３３ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、４．１７−４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．９８−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．６０−３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．００−２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．６１−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｓ，１Ｈ）、２．０１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．７３−１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．５３−１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．３５−１．２６（ｍ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ28ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値、５４４．２；ｍ／ｚ実測値、５４５．１［Ｍ＋Ｈ］+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例３３ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、４．１７−４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．９７−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．６０−３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．３１（ｍ，１Ｈ）、２．９８−２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９−１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．５３−１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．３４−１．２７（ｍ，３Ｈ）、１．１０−１．０１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ28ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値、５４４．２；ｍ／ｚ実測値、５４５．２［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【０８８２】
実施例３４ａ：（４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
【０８８３】
【化２８７】
0006346275.tif 000290
【０８８４】
ヘキサン中、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（０．２００ｍＬ、０．５００ミリモル）を、注射器によって、乾燥テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中、６−ブロモ−４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（２３２ｍｇ、０．５４１ミリモル、中間体５：工程ｃ）の撹拌している溶液に、−７８℃にて滴下して加えた。得られた暗褐色溶液を１分間撹拌し、そこで、乾燥テトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）中、（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（１００ｍｇ、０．４８０ミリモル、中間体３１）の溶液を、注射器にて滴下した。１分後、フラスコを冷却浴から外し、ゆっくりと加温した。３分後、フラスコを氷−水浴中に置いた。２０分後、水（２ｍＬ）及びエチルアセテート（５０ｍＬ）を加え、フラスコを冷却浴から外した。２３℃に加温した後、この二相の混合物を、水（２０ｍＬ）とエチルアセテート（５０ｍＬ）に分配した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（５ｇ）を濾液に加え、混合物を減圧下で濃縮し、自由流動性粉末を得た。粉末を、フラッシュカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲルカラムに乗せた。１００％ジクロロメタンから始め、５％メタノール−ジクロロメタンへの勾配によって溶出し、灰白色固体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６−７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、４．１２−４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９４−３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．９７−２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．１９−２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．４８−１．３６（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．０８−１．０２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ30Ｈ31ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ2の質量計算値、５５７．２；ｍ／ｚ実測値、５５８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８８５】
（４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ、移動相：７５％  ＣＯ2、２５％の、０．３％イソプロピルアミンを含むメタノール）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例３４ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７−７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、４．１３−４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９４−３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．９８−２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，１Ｈ）、２．１８−２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．５４（ｍ，水ピーク下，１Ｈ）、１．４７−１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．３４−１．２６（ｍ，３Ｈ）、１．０９−１．０１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ30Ｈ31ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ2の質量計算値、５５７．２；ｍ／ｚ実測値、５５８．２［Ｍ＋Ｈ］+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例３４ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６−７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、４．１２−４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．９３−３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．３８−３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．９７−２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．５４−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，１Ｈ）、２．１８−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．５４（ｍ，水ピーク下，１Ｈ）、１．４８−１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．２７（ｍ，３Ｈ）、１．１０−１．００（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ30Ｈ31ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ2の質量計算値、５５７．２；ｍ／ｚ実測値、５５８．２［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【０８８６】
実施例３５：１−（４−（（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−エチルキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０８８７】
【化２８８】
0006346275.tif 000291
【０８８８】
ヘキサン中、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（０．２６５ｍＬ、０．６６２ミリモル）を、注射器によって、乾燥テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−エチルキノリン（３００ｍｇ、０．７０３ミリモル、中間体３２：工程ｄ）の撹拌している溶液に、−７８℃にて滴下して加えた。得られた溶液を１分間撹拌し、そこで、乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中、１−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）エタノン（１６５ｍｇ、０．７１３ミリモル、中間体１８）の溶液を、注射器にて滴下した。１分後、フラスコを冷却浴から外し、ゆっくりと加温した。３分後、フラスコを氷−水浴中に置いた。２０分後、水（２ｍＬ）及びエチルアセテート（５０ｍＬ）を加え、フラスコを冷却浴から外した。２３℃に加温した後、この二相の混合物を、水（２０ｍＬ）とエチルアセテート（５０ｍＬ）に分配した。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（６ｇ）を濾液に加え、混合物を減圧下で濃縮し、自由流動性粉末を得た。粉末を、フラッシュカラムクロマトグラフィーのためにシリカゲルカラムに乗せた。１００％ジクロロメタンから始め、５％メタノール−ジクロロメタンへの勾配によって溶出し、白色固体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３−７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１−７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．３９−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．４７−６．４１（ｍ，１Ｈ）、４．７８−４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．９０−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．１８−３．０３（ｍ，１Ｈ）、３．００−２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１−２．０１（ｍ，３Ｈ）、１．７９−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．５３−１．３１（ｍ，３Ｈ）、１．３１−１．２１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ35Ｈ35ＣｌＮ4Ｏ2の質量計算値、５７８．２；ｍ／ｚ実測値、５７９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８８９】
実施例３６：６−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−４−カルボニトリル
【０８９０】
【化２８９】
0006346275.tif 000292
【０８９１】
ジメチルアセトアミド（５ｍＬ、窒素ガスを注入）を、１−（３−（（４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）エタノン（２００ｍｇ、０．３５８ミリモル、中間体７９ｂ）、シアン化亜鉛（８５ｍｇ、０．７２４ミリモル）、亜鉛粉末（１０ｍｇ、０．１５３ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ、３６ｍｇ、０．０７５５ミリモル）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３３ｍｇ、０．０３６０ミリモル）を含む混合物に加えた。得られた不均一混合物を１２０℃に加熱した。６時間後、混合物を２３℃まで冷却し、エチルアセテート（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、エチルアセテートでリンスした。ヘキサン（２５ｍＬ）を濾液に加え、得られた溶液を水（２×３０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。洗浄した溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥した溶液を濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（６ｇ）を濾液に加え、混合物を濃縮して、自由流動性粉末を得た。粉末を、フラッシュクロマトグラフィーによる精製のためにカラムに乗せた。ジクロロメタンから始め、１０％メタノール−ジクロロメタンへの勾配によって溶出し、灰白色固体を得た。精製した固体を、最小限の量のアセトニトリル−水に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して、白色固体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3、回転異性体の３：１混合物、*は、少ない方の回転異性体のピークを示す）δｐｐｍ  ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３*（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０−８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４８*（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、５．９５*（ｓ，１Ｈ）、４．６０−４．５１（ｍ，２Ｈ）、４．４５−４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．２６−４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．０７−３．９９*（ｍ，１Ｈ）、３．８２−３．４８（ｍ，５Ｈ）、３．０１−２．８７（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｓ，３Ｈ）、１．７５*（ｓ，３Ｈ）、１．３４−１．２３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ27Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値、５４８．２；ｍ／ｚ実測値、５４９．１［Ｍ＋Ｈ］+。実施例３６のエナンチオマー純度を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、４．６×２０ｍｍ、８５％  ＣＯ2、１５％の、０．２％トリエチルアミンを含むエタノール）によって、９９．５％と決定した。
【０８９２】
実施例３７：６−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−４−カルボニトリル
【０８９３】
【化２９０】
0006346275.tif 000293
【０８９４】
ジメチルアセトアミド（５ｍＬ、窒素ガスを注入）を、１−（３−（（４−クロロ−２−エチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）エタノン（２００ｍｇ、０．３５８ミリモル、中間体７９ｃ）、シアン化亜鉛（８５ｍｇ、０．７２４ミリモル）、亜鉛粉末（１０ｍｇ、０．１５３ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ、３６ｍｇ、０．０７５５ミリモル）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３３ｍｇ、０．０３６０ミリモル）を含む混合物に加えた。得られた不均一混合物を１２０℃に加熱した。６時間後、混合物を２３℃まで冷却し、５０ｍＬのエチルアセテートで希釈した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、エチルアセテートでリンスした。ヘキサン（２５ｍＬ）を濾液に加え、得られた溶液を水（２×３０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。洗浄した溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥した溶液を濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（６ｇ）を濾液に加え、混合物を濃縮して、自由流動性粉末を得た。粉末を、フラッシュクロマトグラフィーによる精製のためにカラムに乗せた。ジクロロメタンから始め、１０％メタノール−ジクロロメタンへの勾配によって溶出し、灰白色固体を得た。精製した固体を、最小限の量のアセトニトリル−水に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥させて、白色固体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3、３：１の割合の回転異性体、*は、少ない方の回転異性体を示す）δｐｐｍ  ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２*（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９−８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．４６*（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）、５．８２*（ｓ，１Ｈ）、４．６０−４．５０（ｍ，２Ｈ）、４．４４−４．３８*（ｍ，１Ｈ）、４．３８−４．３２*（ｍ，１Ｈ）、４．２４−４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．０２*（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２−３．４８（ｍ，５Ｈ）、２．９８−２．８８（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｓ，３Ｈ）、１．７６*（ｓ，３Ｈ）、１．３３−１．２４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ27Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値、５４８．２；ｍ／ｚ実測値、５４９．２［Ｍ＋Ｈ］+。キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、４．６×２０ｍｍ、８５％  ＣＯ2、１５％の、０．２％トリエチルアミンを含むエタノール）によって、実施例３７のエナンチオマー純度を、１００％であり、実施例３６とは逆であると判定した。
【０８９５】
実施例３８ａ：４−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
【０８９６】
【化２９１】
0006346275.tif 000294
【０８９７】
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．７ｍＬ、１．７５ミリモル）を、注射器によって、ドライアイス−アセトン浴中で、乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ）中、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン（０．７５５ｇ、０．１７５ミリモル、中間体４５：工程ｄ）の溶液に滴下して加えた。１〜２分後、乾燥ＴＨＦ（１７ｍＬ）中、４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ベンゾニトリル（０．３７０ｇ、１．７５ミリモル、中間体４３：工程ｃ）の溶液を滴下した。反応液を５分間撹拌した後、冷浴から外し、室温まで加温した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を水とジクロロメタンとに分配した。分離した水相を、ジクロロメタンで更に抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．７４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８−７．８２（ｍ，４Ｈ）、７．８１−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．７３−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６４．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０８９８】
実施例３８ａを、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ、７０：３０  ＣＯ2：ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ混合物（５０：５０＋０．３％  ｉＰｒＮＨ2））によって精製し、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例３８ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７２−８．７０（ｍ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．６６−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．５３（ｍ，４Ｈ）、７．２９−７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６４．０［Ｍ＋Ｈ］+であった。２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例３８ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．５３（ｍ，４Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６４．０［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【０８９９】
実施例３９ａ：４−クロロ−２−メトキシ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０９００】
【化２９２】
0006346275.tif 000295
【０９０１】
ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、０．３６ｍＬ、０．９０ミリモル）を、注射器によって、ドライアイス−アセトン浴中で、乾燥ＴＨＦ（１８ｍＬ）中、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン（０．４０４ｇ、０．９３６ミリモル、中間体４５：工程ｄ）の溶液に滴下して加えた。１〜２分後、乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中、（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．２００ｇ、０．９０４ミリモル、中間体４３：工程ｂ）の溶液を滴下した。反応液を５分間撹拌した後、氷浴に移し、周囲温度まで一晩加温した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を水とジクロロメタンとに分配した。分離した水相を、ジクロロメタンで更に抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９−７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３３−７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９０２】
実施例３９ａを、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ、７０：３０  ＣＯ2：ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ混合物（５０：５０＋０．３％  ｉＰｒＮＨ2））によって精製し、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例３９ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｓ，４Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７２．１［Ｍ］+であった。２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例３９ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，４Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７２．１［Ｍ］+であった。
【０９０３】
実施例４０ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０９０４】
【化２９３】
0006346275.tif 000296
【０９０５】
ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、０．６８ｍＬ、１．７ミリモル）を、注射器によって、ドライアイス−アセトン浴中で、乾燥ＴＨＦ（１７ｍＬ）中、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン（０．４０４ｇ、０．９３６ミリモル、中間体４５：工程ｄ）の溶液に滴下して加えた。１〜２分後、乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中、（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（０．３４６ｇ、１．６０１ミリモル、中間体１９：工程ｂ）の溶液を滴下した。反応液を１０分間撹拌した後、氷浴に移し、周囲温度まで加温した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を水とジクロロメタンとに分配した。分離した水相を、ジクロロメタンで更に抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６−６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９０６】
実施例４０ａを、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、７５：２５  ＣＯ2：ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ混合物（５０：５０））によって精製し、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例４０ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，２Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６８．２［Ｍ］+であった。２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例４０ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６８．２［Ｍ］+であった。
【０９０７】
実施例４１ａ：６−（（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−４−カルボニトリル
【０９０８】
【化２９４】
0006346275.tif 000297
【０９０９】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（１４０ｍｇ、０．２４６ミリモル、実施例４０ａ）、シアン化亜鉛（５８．３ｍｇ、０．４９６ミリモル）、亜鉛末（１４．８ｍｇ、０．２２６ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２７．７ｍｇ、０．０５８１ミリモル）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（３２．８ｍｇ、０．０３５８ミリモル）を、オーブンで乾燥させたマイクロ波用バイアルに投入した。バイアルを排気し、窒素を再充填した。ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）にアルゴンを注入して、注射器を介して混合物に加えた。アルゴンをこの反応混合物に１分間バブリングし、混合物を撹拌して、１２０℃で一晩窒素陽圧下で加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ジクロロメタンでリンスした。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、層を分離して、水層を過剰のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、白色固体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．８７−７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７−６．８６（ｍ，３Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５９．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９１０】
実施例４１ａを、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、８０：２０  ＣＯ2：ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ混合物（５０：５０＋０．３％  ｉＰｒＮＨ2））によって精製し、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例４１ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．１４−８．１１（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６−６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．８９−６．８６（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５９．２［Ｍ］+であった。２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例４１ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６−６．８６（ｍ，３Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５９．２［Ｍ］+であった。
【０９１１】
実施例４２ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール
【０９１２】
【化２９５】
0006346275.tif 000298
【０９１３】
ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、１．２ｍＬ、３．０ミリモル）を、注射器によって、ドライアイス−アセトン浴中で、乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中、５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（５７０．８ｍｇ、３．２６１ミリモル）の溶液に滴下して加えた。１〜２分後、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノン（０．７９０ｇ、１．６２６ミリモル、中間体４７：工程ｂ）の溶液を滴下した。反応液を５分間撹拌した後、氷浴に移し、周囲温度まで加温した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を水とジクロロメタンとに分配した。分離した水相を、ジクロロメタンで更に抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって、続いて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ＋０．０５％  ＴＦＡ）によって精製した。生成物画分を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、乾燥するまで濃縮して表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９−７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９１４】
実施例４２ａを、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、７０：３０  ＣＯ2：ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ混合物（５０：５０＋０．３％  ｉＰｒＮＨ2））によって精製し、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例４２ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．１５−８．１２（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｓ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８２．２［Ｍ＋Ｈ］+。２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例４２ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．２８−４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９１５】
実施例４３ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０９１６】
【化２９６】
0006346275.tif 000299
【０９１７】
ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、１．２５ｍＬ、３．１２ミリモル）を、注射器によって、ドライアイス−メタノール浴中で、乾燥ＴＨＦ（３２ｍＬ）中、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２６８ｍｇ、３．２２ミリモル）の溶液に滴下して加えた。懸濁液を３０分撹拌し、反応混合物をゆっくりと−１０℃まで加温した。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．５００ｇ、１．０５ミリモル、中間体４５：工程ｆ）を注射器を介してこの混合物に加え、得られた混合物を周囲温度まで一晩加温した。この反応物を水でクエンチした。ブラインを加え、水性混合物をエチルアセテートで抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜８％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．７９−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５７．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９１８】
実施例４３ａを、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、７０：３０  ＣＯ2：ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ混合物（５０：５０＋０．３％  ｉＰｒＮＨ2））によって精製し、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例４３ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５７．２［Ｍ］+であった。２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例４３ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０−７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５７．２［Ｍ］+であった。
【０９１９】
実施例４４ａ：６−（（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−４−カルボニトリル
【０９２０】
【化２９７】
0006346275.tif 000300
【０９２１】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（１１１．４ｍｇ、０．２ミリモル、実施例４３ａ）シアン化亜鉛（４８．０ｍｇ、０．４０９ミリモル）、亜鉛末（１０．８ｍｇ、０．１６５ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２０．８ｍｇ、０．０４３６ミリモル）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（２７．７ｍｇ、０．０３０２ミリモル）を、オーブンで乾燥させたマイクロ波用バイアルに投入した。バイアルを排気し、窒素を再充填した。ジメチルアセトアミド（１．３ｍＬ）にアルゴンを注入して、注射器を介して混合物に加えた。アルゴンをこの反応混合物に１分間バブリングし、混合物を撹拌して、１２０℃で一晩窒素陽圧下で加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ジクロロメタンでリンスした。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、層を分離して、水層を過剰のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、白色固体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４９．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９２２】
実施例４４ａを、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、７５：２５  ＣＯ2：ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ混合物（５０：５０＋０．３％  ｉＰｒＮＨ2））によって精製し、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例４４ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、５．９３（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、２．２１−２．１２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４８．２［Ｍ］+であった。２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例４４ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１−８．２８（ｍ，１Ｈ）、７．９１−７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、５．９３（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４８．２［Ｍ］+であった。
【０９２３】
実施例４５：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０９２４】
【化２９８】
0006346275.tif 000301
【０９２５】
ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、１．３ｍＬ、３．２５ミリモル）を、注射器によって、ドライアイス−アセトン浴中で、乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中、５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（６１４．１ｍｇ、３．５０９ミリモル）の溶液に滴下して加えた。１〜２分後、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．８３０ｇ、１．７５ミリモル、中間体４５：工程ｆ）の溶液を滴下した。反応液を５分間撹拌した後、冷浴から外し、周囲温度まで加温した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を水とジクロロメタンとに分配した。分離した水相を、ジクロロメタンで更に抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製した後、ジクロロメタンと共に研和し、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．１５（ｓ，２Ｈ）、５．４７（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｓ，６Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９２６】
実施例４６ａ：（４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０９２７】
【化２９９】
0006346275.tif 000302
【０９２８】
ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、０．７４ｍＬ、１．８５ミリモル）を、注射器によって、ドライアイス−アセトン浴中で、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、６−ブロモ−４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン（０．７１７ｇ、１．８８ミリモル、中間体４２：工程ｄ）の溶液に滴下して加えた。１〜２分後、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中、（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．４２９ｇ、１．９４ミリモル、中間体４３：工程ｂ）の溶液を滴下した。反応液を３分間撹拌した後、冷浴から外し、室温まで加温した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を水とジクロロメタンとに分配した。分離した水相を、ジクロロメタンで更に抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２．５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，４Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．９５−６．８９（ｍ，２Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９２９】
実施例４６ａを、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ、８５：１５のＣＯ2／ＭｅＯＨ＋０．２％  ｉＰｒＮＨ2）によって精製し、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例４６ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，４Ｈ）、７．２３（ｍ，３Ｈ）、６．９５−６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２２．２［Ｍ＋Ｈ］+であった。２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例４６ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，４Ｈ）、７．２６−７．１９（ｍ，３Ｈ）、６．９５−６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２２．２［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【０９３０】
実施例４７ａ：（４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【０９３１】
【化３００】
0006346275.tif 000303
【０９３２】
ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、０．９ｍＬ、２．２５ミリモル）を、注射器によって、ドライアイス−アセトン浴中で、乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ）中、６−ブロモ−４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン（０．７１２ｇ、１．８７ミリモル、中間体４２：工程ｄ）の溶液に滴下して加えた。１〜２分後、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（０．４７７ｇ、１．８７ミリモル、中間体２：工程ｃ）の溶液を滴下した。反応液を３分間撹拌した後、氷浴に切り替えた。１０分後、反応液を冷浴から外し、室温まで加温した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を水とジクロロメタンとに分配した。分離した水相を、ジクロロメタンで更に抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、４．１５−４．０５（ｍ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９３３】
実施例４７ａを、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ、１００％  ＥｔＯＨ）によって精製し、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例４７ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５７．２［Ｍ＋Ｈ］+であった。２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例４７ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．８０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、６．９５−６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５７．２［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【０９３４】
実施例４８ａ：（４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０９３５】
【化３０１】
0006346275.tif 000304
【０９３６】
ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、０．７９ｍＬ、１．９８ミリモル）を、注射器によって、ドライアイス−アセトン浴中で、乾燥ＴＨＦ（１７ｍＬ）中、６−ブロモ−４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン（０．７５０ｇ、１．９７ミリモル、中間体４２：工程ｄ）の溶液に滴下して加えた。１〜２分後、乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中、（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（０．４０５ｇ、１．８７ミリモル、中間体１９：工程ｂ）の溶液を滴下した。反応液を１０分間撹拌した後、氷浴に移した。２時間後、反応液を冷浴から外し、室温まで加温した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を水とジクロロメタンとに分配した。分離した水相を、ジクロロメタンで更に抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．９６−６．９０（ｍ，４Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１８．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９３７】
実施例４８ａを、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ、７５：２５  ＣＯ2／ＥｔＯＨ）によって精製し、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例４８ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．９７−６．９０（ｍ，４Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、４．２６（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１７．２０［Ｍ］+であった。２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例４８ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．９６−６．９０（ｍ，４Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１７．２０［Ｍ］+であった。
【０９３８】
実施例４９ａ：６−（（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン−４−カルボニトリル
【０９３９】
【化３０２】
0006346275.tif 000305
【０９４０】
（４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（６１７．９ｍｇ、１．１９３ミリモル、実施例４８ａ）、シアン化亜鉛（２８４．９ｍｇ、２．４２６ミリモル）、亜鉛末（３０．１ｍｇ、０．４６０ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１１５ｍｇ、０．２４１ミリモル）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（１６３ｍｇ、０．１７８ミリモル）を、オーブンで乾燥させたマイクロ波用バイアルに投入した。バイアルを排気し、窒素を再充填した。ジメチルアセトアミド（６ｍＬ）にアルゴンを注入して、注射器を介して混合物に加えた。アルゴンをこの反応混合物に１分間バブリングし、混合物を撹拌して、１２０℃で一晩窒素陽圧下で加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ジクロロメタンでリンスした。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、層を分離して、水層を過剰のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、白色固体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．００−６．８７（ｍ，５Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０９．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９４１】
実施例４９ａを、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＪ−Ｈ、７４：２６  ＣＯ2：ＭｅＯＨ（＋０．３％  ｉＰｒＮＨ2）によって精製し、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例４９ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．００−６．８７（ｍ，５Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０８．２０［Ｍ］+であった。２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例４９ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５−７．２９（ｍ，３Ｈ）、６．９９−６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．９３−６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、４．９４（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０８．２０［Ｍ］+であった。
【０９４２】
実施例５０：１−（４−（（４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０９４３】
【化３０３】
0006346275.tif 000306
【０９４４】
ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、０．７５ｍＬ、１．９ミリモル）を、注射器によって、ドライアイス−アセトン浴中の、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、６−ブロモ−４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン（０．７２８ｇ、１．９１ミリモル、中間体４２：工程ｄ）の溶液に滴下して加えた。１〜２分後、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中、１−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）エタノン（０．４７８ｇ、２．０６ミリモル、中間体１８）の溶液を滴下した。反応液を３分間撹拌した後、氷浴に移し、その後、反応液を室温まで加温した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を水とジクロロメタンとに分配した。分離した水相を、ジクロロメタンで更に抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２．５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製すると、表題の化合物が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．１６（ｍ，３Ｈ）、６．９４−６．８８（ｍ，２Ｈ）、４．７２−４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．８４−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．１２−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．７９−２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．６１−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．９８（ｍ，３Ｈ）、１．７０−１．２４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９４５】
実施例５１ａ：１−（４−（（４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０９４６】
【化３０４】
0006346275.tif 000307
【０９４７】
ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、０．７７ｍＬ、１．９ミリモル）を、注射器によって、ドライアイス−アセトン浴中で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、６−ブロモ−４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン（０．７５２ｇ、１．９７ミリモル、中間体４２：工程ｄ）の溶液に滴下した。１〜２分後、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中、１−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．５１９ｇ、２．０８ミリモル、中間体４４）の溶液を滴下した。この反応液を５分間撹拌した後、氷浴に移し、その後、反応液を室温まで加温した。この反応液を飽和塩化アンモニウム水でクエンチした。混合物を、水とジクロロメタンとに分配した。分離された水相をジクロロメタンで更に抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）と、その後逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ＋０．０５％  ＴＦＡ）によって精製した。生成物は純粋ではないまま残り、キラル分割工程に進めた。
【０９４８】
実施例５１ａを、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＤ−Ｈ、１００％  ＭｅＯＨ）によって精製し、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例５１ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．２７−８．２３（ｍ，１Ｈ）、７．７８−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．３，８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．０３−６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．９５−６．８８（ｍ，２Ｈ）、４．７１−４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．８６−３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．１２−３．００（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．６１−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．０２−１．９８（ｍ，３Ｈ）、１．６６−１．２９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５１．５［Ｍ＋Ｈ］+であった。２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例５１ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．２７−８．２３（ｍ，１Ｈ）、７．８０−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．１，８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．０４−６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．９６−６．８８（ｍ，２Ｈ）、４．７４−４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．８８−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．１４−３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．４８−２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．０７−２．０１（ｍ，３Ｈ）、１．６０−１．２５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５１．５［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【０９４９】
実施例５２ａ：（４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール
【０９５０】
【化３０５】
0006346275.tif 000308
【０９５１】
ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、０．９０ｍＬ、２．２ミリモル）を、注射器によって、ドライアイス−アセトン浴中で乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）５−ブロ中、モ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（４０８．９ｍｇ、２．３３６ミリモル）の溶液に滴下した。１〜２分後、乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中、（４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノン（０．５０５ｇ、１．１６ミリモル、中間体４８：工程ｂ）を、注射器を介してこの混合物に加えた。５分後、反応液を冷浴から外し、周囲温度まで一晩加温した。この反応液を飽和塩化アンモニウム水でクエンチした。水を加えて、水性混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製した。不純物が残存していたため、この物質をエチルアセテートに溶解し、最小限の水で数回洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。この物質を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ＋０．０５％  ＴＦＡ）によって精製し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して乾燥するまで濃縮し、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６−６．８９（ｍ，３Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９５２】
実施例５２ａを、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、７０：３０  ＣＯ2：ＥｔＯＨ（＋０．３％  ｉＰｒＮＨ2）によって精製し、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例５２ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７−６．８８（ｍ，３Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３１．３［Ｍ＋Ｈ］+であった。２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例５２ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．１４−８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８−６．９０（ｍ，３Ｈ）、６．０７（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｓ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３１．３［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【０９５３】
実施例５３ａ：３−（４−フルオロベンジル）−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）キノリン−２，４−ジカルボニトリル
【０９５４】
【化３０６】
0006346275.tif 000309
【０９５５】
（２，４−ジクロロ−３−（４−フルオロベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（３００ｍｇ、０．５３４ミリモル、実施例１５０）、シアン化亜鉛（１２５．５ｍｇ、１．０６９ミリモル）、亜鉛末（１３．９８ｍｇ、０．２１４ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５０．９５ｍｇ、０．１０７ミリモル）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（７３．４ｍｇ、０．０８０ミリモル）を、オーブンで乾燥させたマイクロ波用バイアルに投入した。このバイアルを排気し、窒素を再充填した。ジメチルアセトアミド（８．４ｍＬ）にアルゴンを注入し、注射器によって混合物に加えた。反応混合物にアルゴンを１分間バブリングし、混合物を撹拌し、窒素陽圧下、１２０℃で一晩加熱した。混合物を周囲温度まで冷却させた後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、エチルアセテートでリンスした。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、層を分離して、水層を過剰のエチルアセテートで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）と、その後逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ＋０．０５％  ＴＦＡ）によって精製した。不純物が残ったため、ラセミ化合物である生成物をキラル分割工程に進めた。
【０９５６】
実施例５３ａを、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＪ、１００％  ＭｅＯＨ）によって精製し、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例５３ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．０６−６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４２．８［Ｍ＋Ｈ］+であった。２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例５３ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．０７−６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４２．８［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【０９５７】
実施例５４ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０９５８】
【化３０７】
0006346275.tif 000310
【０９５９】
ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、０．３８ｍＬ、０．６１ミリモル）を、注射器によって、１０分間かけて、ドライアイス−アセトン浴中で、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（０．２２０ｇ、０．５１１ミリモル、中間体１２：工程ｄ）及び（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．１２５ｇ、０．５１１ミリモル、中間体４３：工程ｂ）の混合物に滴下して加えた。この反応液を３０分間撹拌した後、冷浴から外し、室温まで加温した。この反応液を飽和塩化アンモニウム水でクエンチした。混合物を、水とエチルアセテートとに分配した。分離された水相をジクロロメタンで更に抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、ＤＣＭ中１％  ＭｅＯＨ）と、その後逆相ＨＰＬＣによって精製し、白色固体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．１Ｈｚ，３Ｈ）、７．４１−７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６０】
実施例５４ａを、ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、エタノール溶離剤）によって精製し、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例５４ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．５Ｈｚ，３Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．５Ｈｚ，４Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７２．２［Ｍ＋Ｈ］+であった。２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例５４ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３−７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．４１−７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０９６１】
実施例５５ａ：６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−４−カルボニトリル
【０９６２】
【化３０８】
0006346275.tif 000311
【０９６３】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（３００．１ｍｇ、０．５２４ミリモル、実施例５４ａ）、シアン化亜鉛（６１．７ｍｇ、０．５２５ミリモル）、亜鉛末（１３．７ｍｇ、０．２０９ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５１．１ｍｇ、０．１０７ミリモル）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（６５．３ｍｇ、０．０７１３ミリモル）を、オーブンで乾燥させたマイクロ波用バイアルに投入した。このバイアルを排気し、窒素を再充填した。ジメチルアセトアミド（８ｍＬ）にアルゴンを注入し、注射器によって混合物に加えた。アルゴンを、反応混合物中で２分間バブリングし、混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に、この反応バイアルを８０℃に予熱したヒートブロックに３０分間置き、その後１２０℃で１５分間加熱して、この温度を更に４０分間維持した。反応液を室温まで冷却させた後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、エチルアセテートでリンスした。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、層を分離して、水層を過剰のエチルアセテートで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ＋０．０５％  ＴＦＡ）によって精製し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化して、ＤＣＭで抽出した。有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、乾燥するまで濃縮して、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，１２．１，８．３Ｈｚ，５Ｈ）、７．３４−７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９６４】
実施例５５ａを、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＤ−Ｈ、８０：２０ヘプタン：ＥｔＯＨ）によって精製し、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例５５ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５−７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｓ，４Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６３．５［Ｍ＋Ｈ］+であった。２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例５５ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５−７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｓ，４Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６３．５［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【０９６５】
実施例５６：｛４−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０９６６】
【化３０９】
0006346275.tif 000312
【０９６７】
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．１７４ミリモル、中間体６４）、２−メトキシエタノール（１３．７μＬ、０．１７４ミリモル）、トルエン（２ｍＬ）及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１７．４ｍｇ、０．４３５ミリモル）を、丸底フラスコ内にて、Ｎ2雰囲気下で合わせた。内容液を還流するまで加熱し、一晩還流させた。反応溶液は、不均質な白色混合物から若干黄色味を帯びた色に変わり、中程度の量の沈殿物を伴った。内容液を氷水浴中で０℃に冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈して分液漏斗に移し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出した。有機相を分離し、その後、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％  ＤＣＭ／（ＤＣＭ中１０％の２Ｍ  ＮＨ3ＭｅＯＨ））によって精製した後、溶離剤としてアセトニトリル及び水中水酸化アンモニウムを用いる逆相クロマトグラフィーで更に精製し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ33Ｈ29Ｃｌ2Ｎ5Ｏ3の質量計算値、６１３．２；ｍ／ｚ実測値、６１４．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１−７．３２（ｍ，４Ｈ）、６．５０−６．４６（ｍ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、４．６６−４．５９（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．８１−３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０９６８】
実施例５７ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール
【０９６９】
【化３１０】
0006346275.tif 000313
【０９７０】
ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、０．８２ｍＬ、２．０５ミリモル）を、注射器によって、ドライアイス−アセトン浴中で乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（３６１．１ｍｇ、２．０６３ミリモル）の溶液に滴下した。１〜２分後、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノン（０．５００ｇ、１．０３ミリモル、中間体１２：工程ｆ）の溶液を滴下した。この反応液を１．５時間撹拌した後、冷浴から外し、室温まで加温した。この反応液を飽和塩化アンモニウム水でクエンチした。混合物を、水とジクロロメタンとに分配した。分離された水相をジクロロメタンで更に抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９７１】
実施例５７ａを、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、７０：３０  ＣＯ2：ｉＰｒＯＨ＋０．３％  ｉＰｒＮＨ2）によって精製し、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例（Exanple）５７ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８１．３［Ｍ＋Ｈ］+であった。２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例５７ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８１．３［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【０９７２】
実施例５８ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール
【０９７３】
【化３１１】
0006346275.tif 000314
【０９７４】
ＬａＣｌ3−２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中０．６Ｍ、０．７８ｍＬ、０．４７ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（１０１．４ｍｇ、０．２２６ミリモル、中間体４１：工程ｄ）の溶液に、注射器で滴下した。２分後、溶液を氷浴中で冷却し、ピリジン−２−イルマグネシウムブロミド（２．８ｍＬ、０．７ミリモル）を注射器を介して滴下した。反応液を３時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、冷浴から外した。混合物を、水とエチルアセテートとに分配した。分離された水相をエチルアセテートで更に抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）と、その後逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ＋０．０５％  ＴＦＡ）によって精製した。単離した生成物画分を飽和重炭酸ナトリウム水溶液によって塩基性化し、ＤＣＭで抽出して、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、乾燥するまで濃縮して、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．６５−８．６１（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４−７．７９（ｍ，３Ｈ）、７．７３−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９７５】
実施例５８ａを、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ、５０：５０  ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ）によって精製し、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例５８ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４９．２［Ｍ＋Ｈ］+であった。２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例５８ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４９．２［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【０９７６】
実施例５９ａ：（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール
【０９７７】
【化３１２】
0006346275.tif 000315
【０９７８】
ＬａＣｌ3−２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中０．６Ｍ、０．７８ｍＬ、０．４７ミリモル）を、注射器によって、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中、（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（１０１．４ｍｇ、０．２２６ミリモル、中間体４０：工程ｂ）の溶液に滴下して加えた。５分後、溶液を氷浴中で冷却し、ピリジン−２−イルマグネシウムブロミド（２．８ｍＬ、０．７ミリモル）を注射器を介して滴下した。反応液を３時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、冷浴から外した。混合物を水とエチルアセテートとに分配した。分離した水相を、エチルアセテートで更に抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で、その後逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ＋０．０５％  ＴＦＡ）によって精製した。単離した生成物画分を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出して、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して乾燥するまで濃縮し、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．６３−８．５９（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．６０（ｍ，４Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０−７．１８（ｍ，４Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９７９】
実施例５９ａを、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＤ、１００％  ＥｔＯＨ）によって精製し、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例５９ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２６．９［Ｍ＋Ｈ］+であった。２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例５９ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２６．９［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【０９８０】
実施例６０：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２−ブチル−４−クロロキノリン−６−イル）（３−フルオロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【０９８１】
【化３１３】
0006346275.tif 000316
【０９８２】
ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２ｍＬ、０．５ミリモル）を、注射器によって、ドライアイス−アセトン浴中の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（０．２００ｇ、０．４６２ミリモル、中間体３：工程ｃ）の溶液に滴下して加えた。３０秒後、乾燥ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中、（３−フルオロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン（１１１．６ｍｇ、０．５５５ミリモル、中間体３４：工程ｂ）の溶液を滴下した。反応液を５分間撹拌した後、氷浴に移し、周囲温度まで一晩加温した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を水とエチルアセテートとに分配した。分離した水相を、エチルアセテートで更に抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で、その後逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ＋０．０５％  ＴＦＡ）によって精製し、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．７３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９−８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．４０（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９−８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．９６−７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．８１−７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ，４Ｈ）、６．９９−６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．９４−６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．６４−１．４７（ｍ，４Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９８３】
実施例６１：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（３−フルオロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０９８４】
【化３１４】
0006346275.tif 000317
【０９８５】
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（３−フルオロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（１６．２ｍｇ、０．０２９２ミリモル、中間体３６）及びナトリウムメトキシド（８．０ｍｇ、０．１５ミリモル）を、乾燥トルエン（０．１４ｍＬ）を含むマイクロ波用バイアルに入れ、１０５℃で４時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ジクロロメタンでリンスした。濾液を乾燥するまで濃縮し、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ＋０．０５％  ＴＦＡ）によって精製した。単離した生成物画分を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出して、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して乾燥するまで濃縮し、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５８（ｓ，２Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．０９−７．０４（ｍ，２Ｈ）、７．０４−６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．４５−６．４１（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９８６】
実施例６２：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０９８７】
【化３１５】
0006346275.tif 000318
【０９８８】
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（６１．９ｍｇ、０．１０８ミリモル、中間体３７）及びナトリウムメトキシド（０．０３１３ｇ、０．５７９ミリモル）を、乾燥トルエン（０．５７ｍＬ）を含むマイクロ波用バイアルに入れ、１０５℃で４時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ジクロロメタンでリンスした。濾液を乾燥するまで濃縮し、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ＋０．０５％  ＴＦＡ）によって精製した。単離した生成物画分を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出して、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して乾燥するまで濃縮し、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ，３Ｈ）、６．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９８９】
実施例６３：３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−メトキシフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【０９９０】
【化３１６】
0006346275.tif 000319
【０９９１】
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（４−メトキシフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（４６．３ｍｇ、０．０８１６ミリモル、中間体３８）及びナトリウムメトキシド（０．０２２５ｇ、０．４１６ミリモル）を、乾燥トルエン（０．３７ｍＬ）を含むマイクロ波用バイアルに投入し、１０５℃まで４時間加熱した。混合物を室温まで冷却させた後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ジクロロメタンでリンスした。濾液を乾燥するまで濃縮し、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ＋０．０５％  ＴＦＡ）によって精製した。単離した生成物画分を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出して、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して乾燥するまで濃縮し、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．４９−７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．３５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９９２】
実施例６４ａ：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール
【０９９３】
【化３１７】
0006346275.tif 000320
【０９９４】
ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２８ｍＬ、０．７ミリモル）を、注射器によって、ドライアイス−アセトン浴中の、乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（０．３０３ｇ、０．７０７ミリモル、中間体１０）の溶液に滴下して加えた。１〜２分後、乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（０．１４４ｇ、０．７６９ミリモル、中間体３３：工程ｂ）の溶液を滴下した。反応液を５分間撹拌し、氷浴に１０分間移した後、冷浴から外し、周囲温度まで加温した。この反応物をメタノールでクエンチした。混合物を水とエチルアセテートとに分配した。分離した水相を、エチルアセテートで更に抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％  ＥｔＯＡｃ）と、その後逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／Ｈ2Ｏ＋０．０５％  ＴＦＡ）によって精製した。単離した生成物画分を飽和重炭酸ナトリウム水溶液によって塩基性化し、ＤＣＭで抽出して、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、乾燥するまで濃縮した。不純物がサンプル中に残っていたため、生成物をキラル分割工程に進めた。
【０９９５】
実施例６４ａを、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ  １００％エタノール）によって精製し、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例６４ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６４−８．６１（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３７．３［Ｍ＋Ｈ］+であった。２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例６４ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．５７−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３７．３［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【０９９６】
実施例６５ａ：４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【０９９７】
【化３１８】
0006346275.tif 000321
【０９９８】
ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、１．５ｍＬ、３．７５ミリモル）を、注射器によって、ドライアイス−メタノール浴中の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３２４ｍｇ、３．９０ミリモル）の溶液に滴下して加えた。懸濁液を３０分撹拌し、反応混合物をゆっくりと−２０℃まで加温した。乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．８００ｇ、１．８９ミリモル、中間体４６：工程ｂ）を、注射器を介してこの混合物に加え、得られた混合物を周囲温度まで一晩加温した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。水を加え、水性混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製すると、表題の化合物が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．９７−６．９０（ｍ，２Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０６．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０９９９】
実施例６５ａを、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、７５：２５  ＣＯ2：ＭｅＯＨ＋０．３％  ｉＰｒＮＨ2）によって精製し、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例６５ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２３−８．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３−７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９−７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．９８−６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０６．２［Ｍ］+であった。２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例６５ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．９７−６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０６．２［Ｍ］+であった。
【１０００】
実施例６６ａ：６−（（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン−４−カルボニトリル
【１００１】
【化３１９】
0006346275.tif 000322
【１００２】
（４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（４０６．７ｍｇ、０．８０２ミリモル、実施例６５ａ）、シアン化亜鉛（１９０．９ｍｇ、１．６２６ミリモル）、亜鉛末（２０．８ｍｇ、０．３１８ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７６．５ｍｇ、０．１６ミリモル）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（１１３．１ｍｇ、０．１２４ミリモル）を、オーブンで乾燥させたマイクロ波用バイアルに投入した。バイアルを排気し、窒素を再充填した。ジメチルアセトアミド（４．５ｍＬ）にアルゴンを注入して、注射器を介して混合物に加えた。アルゴンをこの反応混合物に１分間バブリングし、混合物を撹拌して、１２０℃で一晩窒素陽圧下で加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ジクロロメタンでリンスした。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、層を分離して、水層を過剰のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製すると、表題の化合物が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．００−６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９８．５［Ｍ＋Ｈ］+。
【１００３】
実施例６６ａを、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、７０：３０  ＣＯ2：ＥｔＯＨ（＋０．３％  ｉＰｒＮＨ2））によって精製し、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例６６ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．０１−６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９７．２［Ｍ］+であった。２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例６６ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．０２−６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９７．２［Ｍ］+であった。
【１００４】
実施例６７：（４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【１００５】
【化３２０】
0006346275.tif 000323
【１００６】
ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２４ｍＬ、０．６ミリモル）を、注射器によって、ドライアイス−アセトン浴中の乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中、５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（１０７．８ｍｇ、０．６１６ミリモル）の溶液に滴下して加えた。１〜２分後、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中、（４−クロロ−３−（４−フルオロベンジル）−２−メトキシキノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．２１７ｇ、０．５１２ミリモル、中間体４６：工程ｂ）を、注射器を介して混合物に加えた。５分後、反応液を冷浴から外し、周囲温度まで一晩加温した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。水を加え、水性混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製すると、表題の化合物が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．９７−６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、６．１２（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，６Ｈ）、２．２４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１００７】
実施例６８：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール・ＴＦＡ
【１００８】
【化３２１】
0006346275.tif 000324
【１００９】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（中間体１２：工程ｄ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（中間体３３：工程ｂ）を用い、実施例５４ａについて記載された手順を使用して、表題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３−７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０１０】
実施例６９ａ：１−（４−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン・ＴＦＡ
【１０１１】
【化３２２】
0006346275.tif 000325
【１０１２】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（中間体１２：工程ｄ）及び１−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）エタノン（中間体１８）を用い、実施例５４ａについて記載された手順を使用して、表題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，７．７Ｈｚ，４Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．９４−３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．７２−２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．８３−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．３２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０１３】
実施例６９ａを、キラルＨＰＬＣ（Ｄｉａｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、１００％アセトニトリル）によって精製すると、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例６９ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，４Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，７．６Ｈｚ，４Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７−４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．９７−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．２６−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２−２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．７３（ｓ，１Ｈ）、１．６６−１．２２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８３．３［Ｍ＋Ｈ］+であった。２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例６９ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．４１−７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ）、４．８０−４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３−２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．８１−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．３２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８３．３［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【１０１４】
実施例７０：３−（（４−クロロ−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）ベンゾニトリル・ＴＦＡ
【１０１５】
【化３２３】
0006346275.tif 000326
【１０１６】
ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、０．１８ｍＬ、０．４５ミリモル）を、注射器によって２分間かけて、乾燥ＴＨＦ（４．５ｍＬ）及びドライアイス−アセトン浴中、３−（（６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）ベンゾニトリル（０．１７３ｇ、０．４４６ミリモル、中間体７０：工程ｄ）及び（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．１０９ｇ、０．４４６ミリモル、中間体４３：工程ｂ）の混合物に滴下して加えた。反応液を３０分間撹拌した後、冷浴から外し、室温まで一晩加温した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。層を分離し、水相をエチルアセテートで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．０５％  ＴＦＡ）によって精製し、凍結乾燥させ、白色固体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８−７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１−７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０１７】
実施例７１ａ：（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン
【１０１８】
【化３２４】
0006346275.tif 000327
【１０１９】
（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート（０．８２ｇ、１．２８ミリモル、中間体５１：工程ｄ）及びアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、４ｍＬ）の粗混合物を、封管中で混合し、６５℃の油浴中で１８時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣで精製してＴＦＡ塩を得て、これを、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄することにより更に中和した。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。エチルアセテート抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５９４。
【１０２０】
（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミンを、ＨＰＬＣ（２５０グラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈカラム、移動相：２０％エタノール及び８０％ヘプタン溶離剤、８０ｍＬ／分、波長２４０ｎｍ）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例７１ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．９１−９．０２（ｍ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８−８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．８７−６．９５（ｍ，１Ｈ）、５．４９（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５９４であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例７１ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．４８（ブロードｓ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５９４であった。
【１０２１】
実施例７２：１−（４−（（２，４−ビス（ジフルオロメトキシ）−３−（ピリミジン−５−イルメチル）キノリン−６−イル）（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【１０２２】
【化３２５】
0006346275.tif 000328
【１０２３】
ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中１．６Ｍ、０．２６ｍＬ、０．４１ミリモル）を、１分間かけて、乾燥ＴＨＦ（３．８ｍＬ）中、６−ブロモ−２，４−ビス（ジフルオロメトキシ）−３−（ピリミジン−５−イルメチル）キノリン（０．１６ｇ、０．３７ミリモル、中間体５０）及び１−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．１０ｇ、０．４１ミリモル、中間体４４）の混合物に、−７８℃にて滴下して加えた。撹拌を−７８℃で１０分間継続した。次に、反応混合物を氷浴中に置き、０℃で１時間撹拌した。続いて、反応液をＮＨ4Ｃｌ水でクエンチし、水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、ＦＣＣ（ＤＣＭ中０〜１０％  ＭｅＯＨ、勾配）によって精製し、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．００−９．１９（ｍ，１Ｈ）、８．６１−８．７９（ｍ，２Ｈ）、８．０５−８．２２（ｍ，１Ｈ）、７．６９−７．９３（ｍ，３Ｈ）、７．３７−７．５６（ｍ，２Ｈ）、６．９３−７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．３６−６．８９（ｍ，１Ｈ）、４．５９−４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、３．６７−３．９７（ｍ，１Ｈ）、２．９５−３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．４３−２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．６１−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．５１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）６０３［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０２４】
実施例７３ａ：１−（４−（（２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−３−（ピリミジン−５−イルメチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【１０２５】
【化３２６】
0006346275.tif 000329
【１０２６】
ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中１．６Ｍ、０．２６ｍＬ、０．４１ミリモル）を、１分間かけて、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中、６−ブロモ−２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−３−（ピリミジン−５−イルメチル）キノリン（０．２０ｇ、０．５０ミリモル、中間体４９：工程ｃ）及び１−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）エタノン（０．１３ｇ、０．５５ミリモル、中間体１８）の混合物に、−７８℃にて滴下して加えた。撹拌を−７８℃で１０分間継続した。次に、反応混合物を氷浴中に置き、０℃で１時間撹拌した。続いて、反応液をＮＨ4Ｃｌ水でクエンチし、水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、ＦＣＣ（ＤＣＭ中０〜１０％  ＭｅＯＨ、勾配）によって精製し、表題の化合物を得た。
【１０２７】
１−（４−（（２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−３−（ピリミジン−５−イルメチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（フェニル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノンを、ＨＰＬＣ（２００グラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ、１０００オングストロームのＤａｉｃｅｌカラム、移動相：５％エタノール及び９５％  ＡＣＮ溶離剤、８０ｍＬ／分、波長２４２ｎｍ）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例７３ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．０３−９．２５（ｍ，１Ｈ）、８．５３−８．８７（ｍ，１Ｈ）、８．１４−８．２７（ｍ，１Ｈ）、７．９２−８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．７６−７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．１８−７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．３２−６．９０（ｍ，１Ｈ）、４．５３−４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．７１−３．９７（ｍ，１Ｈ）、２．９７−３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．４８−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．６２−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．２９−１．４９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５５３であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例７３ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．０６−９．２５（ｍ，１Ｈ）、８．６１−８．８５（ｍ，１Ｈ）、８．１３−８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．９２−８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．７５−７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．６４（ｍ，３Ｈ）、７．３１−７．４４（ｍ，３Ｈ）、６．３８−６．９０（ｍ，１Ｈ）、４．６２−４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、３．６７−３．９８（ｍ，１Ｈ）、２．４４−３．０８（ｍ，３Ｈ）、１．９４−２．１７（ｍ，３Ｈ）、１．６６−１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．５２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５５３であった。
【１０２８】
実施例７４ａ：１−（４−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【１０２９】
【化３２７】
0006346275.tif 000330
【１０３０】
ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、０．６０ｍＬ、１．５ミリモル）を、３分間かけて、乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（０．５ｇ、１．１６ミリモル、中間体１２：工程ｄ）及び１−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．２７ｇ、１．１６ミリモル、中間体５２：工程ｂ）の混合物に、−７８℃にて滴下して加えた。撹拌を−７８℃で１０分間継続した。次に、反応混合物を氷浴中に漬け、０℃で１時間撹拌した。続いて、反応液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、ＦＣＣ（ＤＣＭ中０〜１０％  ＭｅＯＨ、勾配）によって精製し、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．１０（ｓ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、４．４１−４．５７（ｍ，０．５Ｈ）、４．３４（ｓ，２．５Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．６７−３．９４（ｍ，０．５Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．０８−３．２３（ｍ，０．５Ｈ）、２．８２−２．９６（ｍ，０．５Ｈ）、２．５６−２．７４（ｍ，１．５Ｈ）、２．２７−２．４４（ｍ，０．５Ｈ）、１．８４−２．０５（ｍ，４Ｈ）、１．６５−１．８４（ｍ，０．５Ｈ）、０．７６−１．３８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５８８。
【１０３１】
１−（４−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノンを、ＨＰＬＣ（キラルＯＤカラム、１００％エタノール、８０ｍＬ／分）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例７４ｂ（２種類の配座異性体）であり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．４１−４．５７（ｍ，０．５Ｈ）、４．３４（ｂｒ．ｓ．，２．５Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．８２−３．９４（ｍ，０．５Ｈ）、３．６６−３．７９（ｍ，０．５Ｈ）、３．５５−３．６６（ｍ，３Ｈ）、３．０８−３．２７（ｍ，０．５Ｈ）、２．８５−３．００（ｍ，０．５Ｈ）、２．５７−２．７５（ｍ，１．５Ｈ）、２．３０−２．４７（ｍ，０．５Ｈ）、１．８２−２．０５（ｍ，４Ｈ）、０．７２−１．４７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５８８であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例７４ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）（２種類の配座異性体）δ  ８．１１（ｓ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、４．４１−４．５９（ｍ，０．５Ｈ）、４．３４（ｓ，２．５Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．８０−３．９３（ｍ，０．５Ｈ）、３．６６−３．７５（ｍ，０．５Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．０３−３．２２（ｍ，０．５Ｈ）、２．８２−２．９７（ｍ，０．５Ｈ）、２．５５−２．７２（ｍ，１．５Ｈ）、２．３０−２．４４（ｍ，０．５Ｈ）、１．７７−２．０３（ｍ，４Ｈ）、１．１１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５８８であった。
【１０３２】
実施例７５ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【１０３３】
【化３２８】
0006346275.tif 000331
【１０３４】
ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、１．８５ｍＬ、４．６２ミリモル）を、注射器によって、乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（０．３１ｇ、０．７２ミリモル、中間体１２：工程ｄ）及び（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（０．２９ｇ、１．１６ミリモル、中間体５３：工程ｂ）の混合物に、−７８℃にて３分間かけて滴下して加えた。混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、氷Ｈ2Ｏ浴に漬け、０℃で１時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、室温まで加温し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで更に抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物を、ＦＣＣ［（ＥｔＯＡｃ中３０％  ＥｔＯＨ）／ヘプタン、勾配］によって精製し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６０８［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０３５】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノールを、キラルＨＰＬＣ（Ｄｉａｃｅｌ  ＯＤカラム、１００％  ＭｅＯＨ、８０ｍＬ／分、波長２４０ｎｍ）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例７５ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７５−８．８１（ｍ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｓ，２Ｈ）、７．０８−７．１３（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）６０８［Ｍ＋Ｈ］+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例７５ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．４４−７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．００−７．１８（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）６０８［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【１０３６】
実施例７６：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）キノリン−６−イル）ビス（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【１０３７】
【化３２９】
0006346275.tif 000332
【１０３８】
２５ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（０．２２ｇ、１．１１ミリモル）及び乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）を加えた。この混合物を−７８℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、０．４ｍＬ、０．９７ミリモル）を１分間かけて滴下して加えた。撹拌を１０分間−７８℃で継続し、乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中、メチル４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）キノリン−６−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．２８ミリモル、中間体５４：工程ｄ）の溶液をゆっくりと加えた。撹拌を−７８℃で１０分間継続した後、混合物を氷浴中で０℃まで冷却した。混合物を３０分間撹拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させて、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ＦＣＣ（０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配）によって精製し、黄褐色固体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，２Ｈ）、７．１７（ｓ，２Ｈ）、６．１５（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｓ，６Ｈ）、２．３６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５８６。
【１０３９】
実施例７７ａ：３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−８−メチルキノリン−２，４−ジカルボニトリル
【１０４０】
【化３３０】
0006346275.tif 000333
【１０４１】
ＴＨＦ中、ＬａＣｌ3−２ＬｉＣｌの溶液（０．３６ｍＬ、０．２２ミリモル、ＴＨＦ中０．６Ｍ）を、ＴＨＦ（１．８ｍＬ）中、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）キノリン−２，４−ジカルボニトリル（５０ｍｇ、０．０８ミリモル、中間体１４：工程ｅ）の溶液に、室温にて加えた。１５分間撹拌後、ジエチルエーテル中、４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（０．３２ｍＬ、０．３２ミリモル）の溶液を、０℃にて滴下して加えた。３０分間撹拌後、反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物を水とＤＣＭとに分配した。層を分離し、水相をＤＣＭで更に抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜７％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製すると、表題の化合物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７０．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０４２】
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−８−メチルキノリン−２，４−ジカルボニトリルを、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、１００％メタノール）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例７７ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．２１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．６１（ｍ，４Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０−７．２９（ｍ，５Ｈ）、６．５１−６．３７（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｓ，１Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７０．３（Ｍ＋Ｈ）+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例７７ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３−７．６０（ｍ，４Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ，４Ｈ）、６．４９−６．３９（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７０．３（Ｍ＋Ｈ）+であった。
【１０４３】
実施例７８：１−（４−（（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【１０４４】
【化３３１】
0006346275.tif 000334
【１０４５】
ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、１ｍＬ、１．６ミリモル）を、注射器によって、乾燥脱酸素ＴＨＦ（２４ｍＬ）中、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン（０．７９ｇ、１．７６ミリモル、中間体５７）の溶液に、−７８℃にて滴下して加えた。２分後、乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中、１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．５２８ｇ、１．７６ミリモル、中間体５６：工程ｄ）の溶液を、注射器にて滴下した。更に２ｍＬのＴＨＦを用いて、量的追加を完了させた。１０分後、フラスコをドライアイス浴から外し、氷−水浴に置いた。１時間後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで更に抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）によって精製すると、表題の化合物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｅ  ６６８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０４６】
実施例７９ａ：３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）（ヒドロキシ）（６（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−８−メチルキノリン−２，４−ジカルボニトリル
【１０４７】
【化３３２】
0006346275.tif 000335
【１０４８】
マイクロ波用バイアルに、１−（４−（（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン（５６０ｍｇ、０．８４ミリモル、実施例７８）、Ｚｎ（ＣＮ）2（３１９．６ｍｇ、２．７２２ミリモル）、Ｐｄ2ｄｂａ3（１１５ｍｇ、０．１２６ミリモル）、亜鉛末（２７．４ｍｇ、０．４１９ミリモル）及びジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（Ｘ−Ｐｈｏｓ、８２．３ｍｇ、０．１６８ミリモル）を投入した。次に、ジメチルアセトアミド（１４ｍＬ）を加え、混合物に窒素を１０分間注入し、１２０℃に予熱したアルミニウムブロックに４時間置いた。混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、及びＭｅＯＨでリンスした。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（５〜８５％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．０５％  ＴＦＡ）によって精製した。生成物を、遊離塩基（飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した）に変換し、有機画分を濃縮して、表題の化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ６５０．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０４９】
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）（ヒドロキシ）（６（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−８−メチルキノリン−２，４−ジカルボニトリルを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：６５％  ＣＯ2、３５％の、メタノール−イソプロパノール５０／５０ｖ／ｖ混合物）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例７９ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3、回転異性体の混合物）δｐｐｍ  ８．９７−８．９０（ｍ，１Ｈ）、８．３２−８．２４（ｍ，１Ｈ）、８．１２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，０．５Ｈ）、７．７３（ｓ，０．５Ｈ）、７．７１−７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．５０−７．４７（ｍ，２Ｈ）、６．４６−６．４５（ｍ，１Ｈ）、４．７４−４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．４６（ｓ，０．５Ｈ）、３．３８（ｓ，０．５Ｈ）、３．１９−３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｓ，１．５Ｈ）、２．７７（ｓ，１．５Ｈ）、２．６４−２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｓ，１．５Ｈ）、２．０３（ｓ，１．５Ｈ）、１．５５−１．３４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６５０．３（Ｍ＋Ｈ）+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例７９ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3、回転異性体の混合物）δｐｐｍ  ８．９６−８．９２（ｍ，１Ｈ）、８．３２−８．２９（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｄｔ，Ｊ＝８．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，０．５Ｈ）、７．７３（ｓ，０．５Ｈ）、７．７１−７．６１（ｍ，４Ｈ）、７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ）、６．４６−６．４４（ｍ，１Ｈ）、４．７２−４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８−３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｓ，１．５Ｈ）、２．７７（ｓ，１．５Ｈ）、２．６５−２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．５７−１．３１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６５０．３（Ｍ＋Ｈ）+であった。
【１０５０】
実施例８０：１−（４−（（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【１０５１】
【化３３３】
0006346275.tif 000336
【１０５２】
１−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン（中間体５８：工程ｃ）を、１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）ピペリジン−１−イル）エタノン（中間体５６：工程ｄ）の代わりに用いて、実施例７８に記載のものと類似の方法で表題の化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ６０３．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０５３】
実施例８１ａ：３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−８−メチルキノリン−２，４−ジカルボニトリル
【１０５４】
【化３３４】
0006346275.tif 000337
【１０５５】
１−（４−（（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン（実施例８０）を、１−（４−（（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン（実施例７８）の代わりに用いて、実施例７９に記載のものと類似の方法で表題の化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８５．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０５６】
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−８−メチルキノリン−２，４−ジカルボニトリルを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：６５％  ＣＯ2、３５％エタノール）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例８１ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3、回転異性体の混合物）δｐｐｍ  ８．２４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２−７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６−６．４４（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，０．５Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．４０（ｓ，０．５Ｈ）、３．３（ｓ，１．５Ｈ）、３．２８（ｓ，１．５Ｈ）、３．２１−３．１６（ｍ，０．５Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．５２−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．４８−１．０１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８５．３（Ｍ＋Ｈ）+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例８１ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3、回転異性体の混合物）δｐｐｍ  ８．２４（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２−７．６４（ｍ，３Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６−６．４５（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，０．５Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．４３（ｓ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，１．５Ｈ）、３．２８（ｓ，１．５Ｈ）、３．２５−３．１３（ｍ，０．５Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．５５−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．４７−０．９６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８５．３（Ｍ＋Ｈ）+であった。
【１０５７】
実施例８２：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール
【１０５８】
【化３３５】
0006346275.tif 000338
【１０５９】
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン（中間体２７：工程ｂ）を１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）ピペリジン−１−イル）エタノン（中間体５６：工程ｄ）の代わりに用いて、実施例７８に記載のものと類似の方法で表題の化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ６２３．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０６０】
実施例８３ａ：３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）−８−メチルキノリン−２，４−ジカルボニトリル
【１０６１】
【化３３６】
0006346275.tif 000339
【１０６２】
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノール（実施例８２）を、１−（４−（（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン（実施例７８）の代わりに用いて、実施例７９ａに記載のものと類似の方法で表題の化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ６０５．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０６３】
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）−８−メチルキノリン−２，４−ジカルボニトリルを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：０．３％イソプロピルアミン、６０％  ＣＯ2、４０％イソプロパノール）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例８３ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．７３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０−７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．７１−７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５２−７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６０５．３（Ｍ＋Ｈ）+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例８３ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．７３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，２．２，０．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０−７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３−７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６０５．３（Ｍ＋Ｈ）+であった。
【１０６４】
実施例８４ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１０６５】
【化３３７】
0006346275.tif 000340
【１０６６】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（中間体１２：工程ｄ）を、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン（中間体５７）の代わりに、及び、（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタノン（中間体２９：工程ｂ）を、１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）ピペリジン−１−イル）エタノン（中間体５６：工程ｄ）の代わりに用いて、実施例７８に記載のものと類似の方法で表題の化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０６７】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：０．３％イソプロピルアミン、７０％  ＣＯ2、３０％の、エタノール−イソプロパノール５０／５０ｖ／ｖ混合物）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例８４ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｓ，１Ｈ）、２．５２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６８．２（Ｍ＋Ｈ）+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例８４ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，１Ｈ）、２．５２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６８．２（Ｍ＋Ｈ）+であった。
【１０６８】
実施例８５ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
【１０６９】
【化３３８】
0006346275.tif 000341
【１０７０】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（中間体１２：工程ｄ）を、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン（中間体５７）の代わりに用い、及び（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（中間体３０）を、１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）ピペリジン−１−イル）エタノン（中間体５６：工程ｄ）の代わりに用いて、実施例７８に記載のものと類似の方法で表題の化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０７１】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：０．３％イソプロピルアミン、７５％  ＣＯ2、２５％の、メタノール−イソプロパノール５０／５０ｖ／ｖ混合物）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例８５ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２−７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．１３−４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，１Ｈ）、２．０３−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４９−１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．０５−１．０３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４７．２（Ｍ＋Ｈ）+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例８５ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，１Ｈ）、２．０２−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．４９−１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．０５−１．０３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４７．２（Ｍ＋Ｈ）+であった。
【１０７２】
実施例８６ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
【１０７３】
【化３３９】
0006346275.tif 000342
【１０７４】
６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（中間体１２：工程ｄ）を、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン（中間体５７）の代わりに、及び（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（中間体３１）を、１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ニコチノイル）ピペリジン−１−イル）エタノン（中間体５６：工程ｄ）の代わりに用いて、実施例７８に記載のものと類似の方法で表題の化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６０．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【１０７５】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：０．３％イソプロピルアミン、７０％  ＣＯ2、３０％メタノール）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例８６ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．０８−４．０６（ｍ，４Ｈ）、３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、２．５２−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２１−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．４２−１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．０４−１．０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６０．２（Ｍ＋Ｈ）+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例８６ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．０８−４．０６（ｍ，４Ｈ）、３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５−３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．３７−３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、２．４８−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２４−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．４５−１．３６（ｍ，１Ｈ）、１．０４−１．０１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６０．２（Ｍ＋Ｈ）+であった。
【１０７６】
実施例８７ａ：１−（３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）エタノン
【１０７７】
【化３４０】
0006346275.tif 000343
【１０７８】
粗製のアゼチジン−３−イル（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）−ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール及び６−（アゼチジン−３−イル（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）−４−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−キノリン−２−オール（６３０ｍｇ、１．１６ミリモル、実施例１２６）を含むフラスコに、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、室温で懸濁液を得た。トリエチルアミン（１ｍＬ、６．９ミリモル）、続いて無水酢酸（０．３０ｍＬ、３ミリモル）を加えると、当初の懸濁液が約２分後に均質になった。混合物を４０℃で４時間加熱した後、ブラインでクエンチし、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して乾燥するまで濃縮した。残留物を、ＦＣＣ（５％  ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ、１０％  ＭｅＯＨまで増加）によって精製し、白色固体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．１，２．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８１−７．７１（ｍ，４Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ）、７．４６−７．３７（ｍ，６Ｈ）、７．２５−７．１７（ｍ，２Ｈ）、４．４５−４．３３（ｍ，５Ｈ）、４．３０−４．０７（ｍ，４Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５Ｈ）、４．０１−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７−３．５９（ｍ，３Ｈ）、２．４９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６Ｈ）、２．１８（ｓ，６Ｈ）、１．８３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、化学式：Ｃ31Ｈ29ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ3、精密質量：５８３．２、ｍ／ｚ実測値、５８３．９［Ｍ＋Ｈ］+。１−（３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）エタノンを、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：７５％  ＣＯ2、２５％  ｉ−ＰｒＯＨ（０．３％  ｉＰｒＮＨ2））によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例８７ｂであり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例８７ｃであった。
【１０７９】
実施例８８ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【１０８０】
【化３４１】
0006346275.tif 000344
【１０８１】
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（６５０ｍｇ、４．０４ミリモル）を含むフラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、澄明均質溶液を、ｉＰｒＭｇＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍ、２ｍＬ、４ミリモル）を加えながら、室温で撹拌した。白みがかった懸濁液が得られた。懸濁液を室温にて３０分間撹拌した後、ＬａＣｌ3−ＬｉＣｌ錯体（０．５ＭのＴＨＦ溶液、５ｍＬ、２．５ミリモル）を含む、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノン（６６０ｍｇ、１．３６ミリモル、中間体８１：工程ｂ）の溶液を反応混合物に加えた。反応混合物を、３５℃で一晩撹拌した。１４時間後、反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。水性部分をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。ブライン部分をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で逆抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。有機部を濾過し、乾燥するまで濃縮して、黄褐色油を得た。残留物を、ＦＣＣ（２％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、１０％  ＭｅＯＨまで増加）によって精製し、灰白色固体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４−７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．４５−２．３３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、化学式：Ｃ30Ｈ26ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ2、精密質量：５６６．２、ｍ／ｚ実測値、５６７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０８２】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：７５％  ＣＯ2、２５％  ＥｔＯＨ）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例８８ｂであり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例８８ｃであった。
【１０８３】
実施例８９：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【１０８４】
【化３４２】
0006346275.tif 000345
【１０８５】
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１００ｍｇ、１．２ミリモル）を含むフラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、この無色溶液を、ＣＨ3ＣＮ−ＣＯ2浴を用いて−４３℃まで冷却した。続いて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、４９０μＬ、１．２３ミリモル）を滴下して、不透明混合物を得た。混合物を−４０℃で３０分間撹拌した後、２ｍＬのＴＨＦ中、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（２５５ｍｇ、０．５４ミリモル、中間体８０：工程ｂ）の均質溶液を導入した。５分後、続いて、反応混合物を氷−水浴に置いた。２０分後、反応をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、水性部分をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ（１：１、３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して濃縮した。固体をＭｅＯＨと共に研和し、濾過して黄色の濾液を得、これを濃縮し、シリカゲル（３％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、１０％  ＭｅＯＨまで増加）でのクロマトグラフィーによって分取すると、表題の化合物が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１−７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：化学式：Ｃ26Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値；精密質量：５４２．１４、ｍ／ｚ実測値、５４２．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０８６】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：８０％  ＣＯ2、２０％の、ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ、５０／５０ｖ／ｖ混合物（＋０．３％  ｉＰｒＮＨ2））によって精製し、キラルカラムから最初に溶出する化合物として実施例８９ｂを、キラルカラムから２番目に溶出する化合物として実施例８９ｃを得た。
【１０８７】
実施例９０ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチルアゼチジン−３−イル）メタノール
【１０８８】
【化３４３】
0006346275.tif 000346
【１０８９】
アゼチジン−３−イル（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（２５２ｍｇ、０．４９ミリモル、実施例１２４）を含むフラスコに、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ホルムアルデヒド（０．５ｍＬ、６．７２ミリモル）、酢酸（０．１５ｍＬ、２．６２ミリモル）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１ｍＬ、１ミリモル）を、室温で加えた。反応混合物を室温にて２４時間撹拌した後、内容液を乾燥するまで濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解した。続いて、１Ｎ  ＮａＯＨ水を加え、溶液のｐＨをｐＨ１０に調整した。水性部分をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）及びＣＨＣｌ3（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機部を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して乾燥するまで濃縮した。残留物を、ＦＣＣ（２％  ２Ｍ  ＮＨ3−ＭｅＯＨ、１０％  ２Ｍ  ＮＨ3−ＭｅＯＨまで増加）によって精製し、灰白色固体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．５２  ７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．４４−７．３２（ｍ，３Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．５６−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．４６−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．１２−３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．００−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値：化学式：Ｃ26Ｈ25ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2、精密質量：５３１．２、ｍ／ｚ実測値、５３２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０９０】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）（１−メチルアゼチジン−３−イル）メタノールを、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：７５％  ＣＯ2、２５％  ＥｔＯＨ（０．３％  ｉＰｒＮＨ2））によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例９０ｂであり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例９０ｃであった。
【１０９１】
実施例９１：３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキサミド
【１０９２】
【化３４４】
0006346275.tif 000347
【１０９３】
アゼチジン−３−イル（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール（５００ｍｇ、０．９７ミリモル、実施例１２４）を含むフラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６１ミリモル）を、続いて、イソシアナトトリメチルシラン（０．５ｍＬ、３．６９ミリモル）を室温にて加えた。８時間後、更にイソシアナトトリメチルシラン（０．５ｍＬ、３．６９ミリモル）を導入し、混合物を更に２４時間撹拌すると、その時点で沈殿物が形成されていた。沈殿物を濾過によって回収し、Ｅｔ2Ｏで洗浄すると、白色固体として表題の化合物が得られた。母液をＭｅＯＨで処理し、シリカゲルでのクロマトグラフィーで分取すると（３％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、１０％  ＭｅＯＨまで増加）、更に表題の化合物が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．３７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６−７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０−７．３５（ｍ，３Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４−４．０２（ｍ，４Ｈ）、４．０１−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．６３−３．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、化学式：Ｃ26Ｈ24ＣｌＦ3Ｎ6Ｏ3、精密質量：５６０．２、ｍ／ｚ実測値、５６１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０９４】
実施例９２ａ：（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１０９５】
【化３４５】
0006346275.tif 000348
【１０９６】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（２６５ｍｇ、０．４６ミリモル、中間体５９）を含む５０ｍＬのＰａｒｒフラスコに、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及びＥｔ3Ｎ（２ｍＬ）、続いて５％パラジウム炭素（７０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）のＨ2下で７時間振盪した。内容液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残留物を、ＦＣＣ（１％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、５％  ＭｅＯＨまで増加）によって精製し、白色非晶質固体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０−７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）４．０９（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：化学式：Ｃ27Ｈ24Ｆ3Ｎ5Ｏ2Ｓの質量計算値、精密質量：５３９．２、ｍ／ｚ実測値、５４０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１０９７】
（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）（２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、ＳＦＣ条件（１０％  ＥｔＯＨ／ＣＯ２と０．２％  ＴＥＡを用いる、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ５−ｃｅｌｌｕｃｏａｔカラム）下のキラルＨＰＬＣによって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例９２ｂであり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例９２ｃであった。
【１０９８】
実施例９３：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１０９９】
【化３４６】
0006346275.tif 000349
【１１００】
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２００ｍｇ、２．４１ミリモル）を含むフラスコに、ＴＨＦ（１７ｍＬ）を加え、この溶液をＣＨ3ＣＮ−ＣＯ2浴を用いて−４３℃まで冷却した。次に、ｎ−ＢｕＬｉヘキサン中２．５Ｍ、０．８８ｍＬ、２．１９ミリモル）を滴下し、白色懸濁液を得た。懸濁液を−４０℃で２０分間撹拌した後、２ｍＬのＴＨＦ中、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メタノン（５００ｍｇ、１．０５ミリモル、中間体６３：工程ｂ）の均質溶液を導入した。すぐに暗褐色を帯びた溶液が得られた。反応混合物を、０℃まで２５分かけて徐々に加温した後、ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。水性部分をＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して乾燥するまで濃縮した。残留物を、ＦＣＣ（２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、５０％  ＥｔＯＡｃまで増加）によって精製し、白色固体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：化学式：Ｃ27Ｈ23ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ3の質量計算値；精密質量：５５７．１、ｍ／ｚ実測値、５５７．９（Ｍ＋Ｈ）。
【１１０１】
実施例９４：６−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−４−カルボニトリル
【１１０２】
【化３４７】
0006346275.tif 000350
【１１０３】
（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（１８０ｍｇ、０．３２ミリモル、実施例９３）、シアン化亜鉛（７７ｍｇ、０．６６モル）、Ｘ−ｐｈｏｓ（４５ｍｇ、０．９４ミリモル）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（５０ｍｇ、０．０５５ミリモル）及び亜鉛金属（３ｍｇ、０．１９ミリモル）を、大型のマイクロ波用バイアルに加えた。ＤＭＡ（４ｍＬ、３５分間アルゴンを注入）を加え、バイアルを封止して排気した。混合物を、予熱したアルミニウム加熱マントル中で１２５℃に加熱した。１時間後、この混合物を室温まで冷却させた後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１０：１）でリンスした。溶出液を減圧下で濃縮し、粗製物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィーで直接分取すると（２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、５０％  ＥｔＯＡｃまで増加）、灰白色固体として表題の化合物が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、４．４３−４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：化学式：Ｃ28Ｈ23Ｆ3Ｎ6Ｏ3の質量計算値；精密質量：５４８．２、ｍ／ｚ実測値、５４９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【１１０４】
実施例９５：（２，４−ジクロロ−３−（４−（メチルチオ）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１１０５】
【化３４８】
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【１１０６】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−（メチルチオ）ベンジル）キノリン（中間体７４：工程ｂ）の代わりに６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（中間体１２：工程ｃ）を用い、実施例１３９に記載の手順を使用して表題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．４３４（ｓ，３Ｈ）、２．４２６（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１０７】
実施例９６：（３−ベンジル−４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【１１０８】
【化３４９】
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【１１０９】
３−ベンジル−６−ブロモ−４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン（７００ｍｇ、１．７６ミリモル、中間体７３：工程ｄ）、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（４４８ｍｇ、１．７６ミリモル、中間体２：工程ｃ）、及び１８ｍＬのＴＨＦの混合物に、Ｎ2を注入した後、−７８℃に冷却した。この混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１．５ｍＬ、２．４ミリモル）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、アセトン−ドライアイス浴を水−氷浴に替えた。撹拌を４℃で１時間継続した。飽和ＮＨ4Ｃｌ（水）を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中５〜１０％  ＭｅＯＨ）にょって、続いて逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）によって精製し、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δδ  ９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．０７〜８．１７（ｍ，３Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９〜７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．０４〜７．１７（ｍ，４Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１１０】
実施例９７：（３−ベンジル−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール・ＴＦＡ
【１１１１】
【化３５０】
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【１１１２】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中、３−ベンジル−４−クロロ−６−ヨード−２−（トリフルオロメチル）キノリン（不純物として約３３モル％の３−ベンジル−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリンを含む、５３９ｍｇ、中間体７１：工程ｂ）の溶液に、−７８℃にて、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．６ｍＬ、１．２ミリモル）を加えた。約８分間撹拌後、冷却浴を外し、撹拌を１５分間継続した。続いて、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（２１５ｍｇ、１．１５ミリモル、中間体３３：工程ｂ）を未希釈で加えた。室温で一晩撹拌後、混合物は澄明褐色になり、それを５５℃で４５分間加熱した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２０〜５０％  ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ中５〜１０％  ＭｅＯＨ）によって、続いて逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）によって精製し、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄｔ，Ｊ＝２．０２，８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，７．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝１．５２，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１１３】
実施例９８ａ：（３−ベンジル−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール・ＴＦＡ
【１１１４】
【化３５１】
0006346275.tif 000354
【１１１５】
（３−ベンジル−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール・ＴＦＡ（８４ｍｇ、０．１１ミリモル、実施例９７）及びＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮａＯＭｅ（０．８０ｍＬ、０．４０ミリモル）の混合物を、封管内にて、８２℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）によって精製し、白色固体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．１９〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１２〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１１６】
実施例９８ａを、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＤＣＭとの間に分配することによって中和した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮し、キラルＨＰＬＣ（ＡＤ−Ｈカラム、９０％  ＣＯ2／１０％  ＭｅＯＨ／０．２％イソプロピルアミン）によって精製し、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例９８ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｔ，Ｊ＝１．５２，７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４〜７．２９（ｍ，４Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０５．２［Ｍ＋Ｈ］+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例９８ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．７７，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｔ，Ｊ＝１．６７，７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，６．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４〜７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０５．２［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【１１１７】
実施例９９ａ：３−ベンジル−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボニトリル・ＴＦＡ
【１１１８】
【化３５２】
0006346275.tif 000355
【１１１９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中、（３−ベンジル−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール・ＴＦＡ（８６ｍｇ、０．１２ミリモル、実施例９７）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１０ｍｇ、０．０１１ミリモル）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（Ｘ−Ｐｈｏｓ、１０ｍｇ、０．０２１ミリモル）、シアン化亜鉛（１２ｍｇ、０．１０ミリモル）及び亜鉛ナノ粉末（２．３ｍｇ、０．０３５ミリモル）を含む加圧管に、窒素を８分間注入した後、１２０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）によって精製し、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄｔ，Ｊ＝２．０２，７．５８，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝１．５２，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５００．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１２０】
実施例９９ａを、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＤＣＭとの間に分配することによって中和した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮し、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、５０％  ＭｅＯＨ／５０％  ＥｔＯＨ）によって精製し、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例９９ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｔ，Ｊ＝１．５２，７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１〜７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５００．３［Ｍ＋Ｈ］+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例９９ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．５２，８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｔ，Ｊ＝１．５２，７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，７．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５００．３［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【１１２１】
実施例１００：（３−ベンジル−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【１１２２】
【化３５３】
0006346275.tif 000356
【１１２３】
（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（中間体４３：工程ｂ）を（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（中間体３３：工程ｂ）の代わりに用い、実施例９７で記載の手順を使用して、表題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．０１（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜７．４９（ｍ，４Ｈ）、７．２０〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１４〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．９６〜７．０２（ｍ，３Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１２４】
実施例１０１ａ：（３−ベンジル−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【１１２５】
【化３５４】
0006346275.tif 000357
【１１２６】
（３−ベンジル−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ（実施例１００）を（３−ベンジル−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール・ＴＦＡ（実施例９７）の代わりに用い、実施例９８ａで記載の手順を使用して、表題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．０１（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．８３〜７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．３９〜７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．１７〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１１〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１２７】
実施例１０１ａを、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＤＣＭとの間に分配することによって中和した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮し、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＯＪ、１００％  ＭｅＯＨ）によって精製し、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１０１ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，４Ｈ）、７．２１〜７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１４〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）、６．３０〜６．３５（ｍ，１Ｈ）、４．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３８．２［Ｍ＋Ｈ］+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１０１ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．５３，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，４Ｈ）、７．２１〜７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．１４〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）、６．３２〜６．３８（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３８．２［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【１１２８】
実施例１０２：３−ベンジル−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オール・ＴＦＡ
【１１２９】
【化３５５】
0006346275.tif 000358
【１１３０】
表題の化合物を、実施例１０１ａを形成した反応液から単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２〜７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．０８〜７．１６（ｍ，３Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１３１】
実施例１０３：３−ベンジル−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボニトリル・ＴＦＡ
【１１３２】
【化３５６】
0006346275.tif 000359
【１１３３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中、（３−ベンジル−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ（１６７ｍｇ、０．２２０ミリモル、実施例１００）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（３０ｍｇ、０．０３３ミリモル）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（Ｘ−Ｐｈｏｓ、１６ｍｇ、０．０３４ミリモル）、シアン化亜鉛（１５ｍｇ、０．１３ミリモル）及び亜鉛ナノ粉末（３．５ｍｇ、０．０５４ミリモル）を含む加圧管に、８分間窒素を注入した後、１２０℃で４時間加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、注射器用フィルターを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）によって精製し、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．４９（ｍ，４Ｈ）、７．２４〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１３４】
実施例１０４：３−ベンジル−６−（（４−シアノフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボニトリル・ＴＦＡ
【１１３５】
【化３５７】
0006346275.tif 000360
【１１３６】
表題の化合物を、実施例１０３を形成した反応液から単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１３７】
実施例１０５：（３−ベンジル−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【１１３８】
【化３５８】
0006346275.tif 000361
【１１３９】
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（中間体２：工程ｃ）を（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（中間体３３：工程ｂ）の代わりに用い、実施例９７で記載の手順を使用して、表題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．３４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１４〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１４０】
実施例１０６ａ：（３−ベンジル−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【１１４１】
【化３５９】
0006346275.tif 000362
【１１４２】
（３−ベンジル−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ（実施例１０５）を、（３−ベンジル−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール・ＴＦＡ（実施例９７）の代わりに用い、反応を７０℃で１６時間行ったこと以外は、実施例９８ａで記載の手順を使用して、表題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１２〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１４３】
実施例１０６ａを、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＤＣＭとの間に分配することによって中和した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮し、キラルＨＰＬＣ（ＡＤ−Ｈカラム、８０％  ＣＯ2／２０％  ２−プロパノール／０．２％イソプロピルアミン）によって精製し、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１０６ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１３〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）、６．２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７３．２［Ｍ＋Ｈ］+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１０６ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１４〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、６．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７３．２［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【１１４４】
実施例１０７：３−ベンジル−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オール・ＴＦＡ
【１１４５】
【化３６０】
0006346275.tif 000363
【１１４６】
表題の化合物を、実施例１０６ａを形成した反応液から単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４〜７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．０９〜７．１６（ｍ，３Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５８．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１４７】
実施例１０８ａ：３−ベンジル−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−カルボニトリル・ＴＦＡ
【１１４８】
【化３６１】
0006346275.tif 000364
【１１４９】
（３−ベンジル−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ（実施例１０５）を、（３−ベンジル−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ（実施例１００）の代わりに用い、実施例１０３で記載の手順を使用して、表題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１５０】
実施例１０８ａを、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＤＣＭとの間に分配することによって中和した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮し、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ、１００％  ＭｅＯＨ）によって精製し、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１０８ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６８．２［Ｍ＋Ｈ］+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１０８ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６８．２［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【１１５１】
実施例１０９：（３−ベンジル−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【１１５２】
【化３６２】
0006346275.tif 000365
【１１５３】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、３−ベンジル−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリンの溶液（３．１３ｇ、８．５３ミリモル、中間体７３：工程ｃ）に、Ｎ2を１０分間注入し、−７８℃まで冷却した。この溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、６．９０ｍＬ、１１．０ミリモル）を滴下すると、色が暗赤色に変化した。−７８℃で５分間撹拌後、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（２．１８ｇ、８．５３ミリモル、中間体２：工程ｃ）を加え、その後１５ｍＬのＴＨＦを加えた。反応混合物を−７８〜−５５℃で約１３分間撹拌した後、アセトン−ドライアイス浴を水−氷浴に替えた。撹拌を４℃で１時間継続した。飽和ＮＨ4Ｃｌ（水）を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％  ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ中５〜１０％  ＭｅＯＨ）と、その後逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）によって精製し、白色固体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４〜８．１１（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．１５〜７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）。
【１１５４】
実施例１１０：（３−ベンジル−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【１１５５】
【化３６３】
0006346275.tif 000366
【１１５６】
封管内のＭｅＯＨ（１３ｍＬ、６．５ミリモル）中、（３−ベンジル−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（１．１０ｇ、２．０２ミリモル、実施例１０９）及び０．５Ｍ  ＮａＯＭｅの混合物を、５３℃で１時間加熱した。ＭｅＯＨ（６．５ｍＬ、３．３ミリモル）中０．５Ｍ  ＮａＯＭｅを更に加え、この混合物を同じ温度で更に５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＭＦで希釈して、注射器用フィルターを通して濾過した。濾液を逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）によって精製し、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，４Ｈ）、７．１０〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１５７】
実施例１１１ａ：（３−ベンジル−４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【１１５８】
【化３６４】
0006346275.tif 000367
【１１５９】
（３−ベンジル−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（５２３ｍｇ、０．９６０ミリモル、実施例１０９）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２６２ｍｇ、１．２６ミリモル）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（７１ｍｇ、０．０９７ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（２６６ｍｇ、１．９２ミリモル）、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）の混合物に、Ｎ2を約１２分間注入した後、７０℃で１８時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を注射器用フィルターを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＤＣＭと水の間で分離させた。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）によって精製し、ＴＦＡ塩として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６〜７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．７６〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．２４〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）。このＴＦＡ塩を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＤＣＭとの間で分配することによって中和した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、８５％ヘプタン／１５％エタノール）によって精製すると、２種類のエナンチオマーが得られ、これをシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０〜８％  ＭｅＯＨ）で更に精製すると、白色固体として２種類の化合物が得られた。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１１１ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．８２〜８．８６（ｍ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６３〜７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．２７〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．１９〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８９．２［Ｍ＋Ｈ］+であった。キラルカラムを２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１１１ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．８４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６３〜７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．２７〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．１９〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、６．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８９．２［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【１１６０】
実施例１１２ａ：３−ベンジル−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル・ＴＦＡ
【１１６１】
【化３６５】
0006346275.tif 000368
【１１６２】
（３−ベンジル−４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ（実施例１１１）を、（３−ベンジル−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ（実施例１００）の代わりに用い、反応を１１５〜１２３℃で３時間行ったこと以外は、実施例１０３に記載の手順を使用して、表題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．８５〜８．８９（ｍ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．２５〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）。
【１１６３】
実施例１１２ａを、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＤＣＭとの間で分配することによって中和した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＯＤ、８０％ヘプタン／２０％エタノール）によって精製し、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１１２ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７９〜８．８２（ｍ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６５〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８０．２［Ｍ＋Ｈ］+であった。キラルカラムを２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１１２ｃであり、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜８％  ＭｅＯＨ）によって更に精製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６３〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１６４】
実施例１１３ａ：（３−ベンジル−４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ
【１１６５】
【化３６６】
0006346275.tif 000369
【１１６６】
（３−ベンジル−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（１．０１ｇ、１．８６ミリモル、実施例１０９）、１−メチル−２−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール（１．４２ｇ、３．６８ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２０６ｍｇ、０．１８０ミリモル）、及びトルエン（１０ｍＬ）の混合物に、Ｎ2を約１０分間注入した後、８３℃で１６時間、更に１１０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭを加えた。沈殿した固体を濾過し、ＤＭＳＯ及びＭｅＯＨに溶解した。ＴＦＡを数的加え、溶解度を高めた。混合物を逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）によって精製し、ＴＦＡ塩として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０〜７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９〜７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６〜６．９０（ｍ，２Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）。
【１１６７】
このＴＦＡ塩を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＤＣＭとの間で分配させることによって中和した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、８５％  ＣＯ2／１５％エタノール／０．２％イソプロピルアミン）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１１３ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ９．０９（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．３４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９〜７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８８．７［Ｍ＋Ｈ］+であった。実施例１１３ｃは、２番目に溶出するエナンチオマーであり、これを逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）によって更に精製し、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．３４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９〜７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８８．７［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１６８】
実施例１１４ａ：３−ベンジル−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４−カルボニトリル・ＴＦＡ
【１１６９】
【化３６７】
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【１１７０】
（３−ベンジル−４−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（実施例９６）を、（３−ベンジル−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ（実施例１００）の代わりに用い、反応を１１０℃で３時間行ったこと以外は、実施例１０３に記載の手順を使用して、表題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７〜７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６〜７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．８７〜６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．５１〜６．５３（ｍ，１Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６５．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１７１】
得られたＴＦＡ塩を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＤＣＭとの間で分配することによって中和した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、８０％ヘプタン／２０％エタノール）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。２種類のエナンチオマーを、Ｅｔ2Ｏ及びＤＣＭの混合物中に溶解し、濾紙を通してろ過することによって更に精製した。次に、精製した固体を１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、ＴＦＡを２滴加えた後、溶液を減圧下で濃縮して乾燥させた。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１１４ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．３４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７〜７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８〜７．１２（ｍ，３Ｈ）、６．８７〜６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．５０〜６．５４（ｍ，１Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６６．１［Ｍ＋Ｈ］+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１１４ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．３４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６〜７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７〜７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．８６〜６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．５０〜６．５４（ｍ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６６．１［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【１１７２】
実施例１１５ａ：１−（４−（（３−ベンジル−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン・ＴＦＡ
【１１７３】
【化３６８】
0006346275.tif 000371
【１１７４】
３−ベンジル−６−ブロモ−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン（６３２ｍｇ、１．５８ミリモル、中間体７２：工程ｂ）、１−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン（３７１ｍｇ、１．５８ミリモル、中間体５８：工程ｃ）、及び１５ｍＬのＴＨＦの混合物に、Ｎ2を注入し、−７８℃に冷却した。この混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２．６ｍＬ、４．２ミリモル）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、アセトン−ドライアイス浴を水−氷浴に替えた。撹拌を４℃で２０分間継続した。飽和ＮＨ4Ｃｌ（水）を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％  ＭｅＯＨ）と、その後逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）によって精製し、ＴＦＡ塩として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４，回転異性体の〜１：１混合物）δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．１５〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，０．５Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，０．５Ｈ）、４．０３（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝１４．１５Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．５９（ｓ，１．５Ｈ）、３．５７（ｓ，１．５Ｈ）、３．２３〜３．３２（ｍ，溶媒と重複）、３．０３（ｔｄ，Ｊ＝２．０２，１３．１４Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．６６〜２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｔｄ，Ｊ＝２．５３，１３．６４Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．０９〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，１．５Ｈ）、２．０２（ｓ，１．５Ｈ）、１．４１〜１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．２６〜１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．１１〜１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，０．５Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１７５】
このＴＦＡ塩を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＤＣＭとの間で分配することによって中和した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、１００％エタノール）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。各エナンチオマーについて、精製した固体を次にＤＣＭに溶解し、ＴＦＡを１滴加えた後、溶液を減圧下で濃縮して乾燥させた。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１１５ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3、回転異性体の〜１：１混合物）δ  ８．３８（ｄ，Ｊ＝１４．１５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．２９，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．１５〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，０．５Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．３１（ｓ，１．５Ｈ）、３．２７（ｓ，１．５Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．１５〜２．５５（ｍ，３Ｈ）、２．０１（ｓ，１．５Ｈ）、１．９６（ｓ，１．５Ｈ）、１．１１〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝１２．６３，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５７．１［Ｍ＋Ｈ］+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１１５ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3、回転異性体の〜１：１混合物）δ  ８．３７（ｄ，Ｊ＝１４．１５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．２９，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．１５〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、４．５６〜４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．３０（ｓ，１．５Ｈ）、３．２７（ｓ，１．５Ｈ）、３．１１〜３．２２（ｍ，０．５Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．３７〜２．５６（ｍ，１．５Ｈ）、２．３３（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．１６〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｓ，１．５Ｈ）、１．９７（ｓ，１．５Ｈ）、１．１５〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｄ，０．５Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５７．１［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【１１７６】
実施例１１６：（２，４−ジクロロ−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１１７７】
【化３６９】
0006346275.tif 000372
【１１７８】
（２，４−ジクロロ−３−（４−（メチルチオ）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（１．１０ｇ、２．００ミリモル、実施例９５）、３−クロロ過安息香酸（〜７７％、１．６２ｇ、７．２３ミリモル）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）の懸濁液を、室温で２．５時間撹拌すると、その間に澄明溶液になった。ＬＣＭＳは、主となるメチルスルホネート生成物と、メチルスルホニルピリジンオキシド副生成物を示した。この混合物に、トリブロモホスフィン（ＤＣＭ中１．０Ｍ、３．２ｍＬ、３．２ミリモル）を滴下して加えた（添加終了時に白色懸濁液が形成された）。次に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、懸濁液を溶解した。〜３０分間の撹拌後、更にトリブロモホスフィン（ＤＣＭ中１．０Ｍ、３．２ｍＬ、３．２ミリモル）を加えた。１時間撹拌後、１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3（水）を加え、有機層を分離した。水層をＤＣＭで更に抽出した。合わせた有機相を１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3（水）で洗浄し、水層をＤＣＭで逆抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中３０〜１００％  ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨ）によって精製し、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１７９】
実施例１１７ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１１８０】
【化３７０】
0006346275.tif 000373
【１１８１】
封管中の（２，４−ジクロロ−３−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（３００ｍｇ、０．５２０ミリモル、実施例１１６）及びＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮａＯＭｅ（１．３ｍＬ、０．６５ミリモル）の混合物を、５３℃で１時間加熱した後、注射器用フィルターを通して濾過した。濾液を、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）によって精製し、ＴＦＡ塩として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．５２，８．５９Ｈｚ，３Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１８２】
このＴＦＡ塩を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＤＣＭとの間に分配することによって中和した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ、８０％ヘプタン／２０％  ＥｔＯＨ）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１１７ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０〜７．８５（ｍ，３Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，２Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７８．１［Ｍ＋Ｈ］+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１１７ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１〜７．８６（ｍ，３Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，２Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７８．１［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【１１８３】
実施例１１８ａ：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタンアミン・ＴＦＡ
【１１８４】
【化３７１】
0006346275.tif 000374
【１１８５】
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１３２ｍｇ、０．２３０ミリモル、中間体８３）及びＤＭＦ（１．６ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、２０ｍｇ、０．５０ミリモル）を室温で加えた。１０分間撹拌後、無水酢酸（０．０６２ｍＬ、０．６６ミリモル）を加え、その後１．５ｍＬのＤＭＦを加えた。１時間撹拌後、ＮＨ3（ＭｅＯＨ中７．０Ｍ、０．３０ｍＬ、２．１ミリモル）を加えた。この混合物を２２時間撹拌し、注射器用フィルターを通して濾過し、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）によって精製すると、ＴＦＡ塩として表題の化合物が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．６３（ｍ，５Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．４７〜６．５１（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１８６】
このＴＦＡ塩を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＤＣＭとの間に分配することによって中和した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、１００％  ＭｅＯＨ）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。次に、精製した固体をＤＣＭに溶解し、ＴＦＡを１滴加えた後、溶液を減圧下で濃縮して乾燥させた。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１１８ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．９８〜８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６９．１［Ｍ＋Ｈ］+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１１８ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．９７〜８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．８３〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６９．２［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【１１８７】
実施例１１９ａ：１−（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタンアミン・ＴＦＡ
【１１８８】
【化３７２】
0006346275.tif 000375
【１１８９】
ＮＨ2Ｍｅを、ＮＨ3の代わりに用い、実施例１１８ａで記載の手順を使用して、表題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１〜７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、６．４９（ｔ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１９０】
実施例１１９ａを、キラルＨＰＬＣ精製において使用したＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈカラム（８０％ヘプタン／２０％  ＥｔＯＨ）で精製し、２種類のエナンチオマーを得た。この２種類のエナンチオマーを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜８％  ＭｅＯＨ）によって更に精製し、ＴＦＡ塩に変換した。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１１９ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９〜７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．４３〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、６．４８〜６．５０（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８３．２［Ｍ＋Ｈ］+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１１９ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．９２（（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．２９，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３〜７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、６．４８〜６．５０（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１９１】
実施例１２０ａ：（３−ベンジル−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン・ＴＦＡ
【１１９２】
【化３７３】
0006346275.tif 000376
【１１９３】
（３−ベンジル−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（４４６ｍｇ、０．８３０ミリモル、実施例１１０）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、９０ｍｇ、２．３ミリモル）を室温で加えた。１５分間撹拌後、無水酢酸（０．１６ｍＬ、１．７ミリモル）を加えた。１時間撹拌後、ＮＨ3（ＭｅＯＨ中７．０Ｍ、１．０ｍＬ、７．０ミリモル）を加えた。混合物を一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）によって精製し、ＴＦＡ塩として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．３４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．１２〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１１９４】
このＴＦＡ塩を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＤＣＭとの間に分配することによって中和した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、７０％ヘプタン／３０％  ＥｔＯＨ）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。次に、精製した固体をＤＣＭに溶解し、ＴＦＡを１滴加えた後、溶液を減圧下で濃縮して乾燥させた。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１２０ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．３４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．１７〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３８．２［Ｍ＋Ｈ］+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１２０ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．３４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．１７〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３８．２［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【１１９５】
実施例１２１ａ：１−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタンアミン・ＴＦＡ
【１１９６】
【化３７４】
0006346275.tif 000377
【１１９７】
封止加圧管内の、（Ｓ）−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチルアセテート（１７０ｍｇ、０．２８０ミリモル、中間体６２）及びＭｅＯＨ中ＮＨ2Ｍｅ（２．０Ｍ、２．０ｍＬ、４．０ミリモル）の混合物を６０℃で６時間加熱した後、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中３０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８１．３［Ｍ＋Ｈ］+。実施例１２１ａを、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ、８０％ヘプタン／２０％  ＥｔＯＨ）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。次に、精製した固体をＤＣＭに溶解し、ＴＦＡを１滴加えた後、溶液を減圧下で濃縮して乾燥させた。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１２１ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８１．１［Ｍ＋Ｈ］+であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１２１ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５８１．１［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【１１９８】
実施例１２２ａ：１−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）−１−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタンアミン・ＴＦＡ
【１１９９】
【化３７５】
0006346275.tif 000378
【１２００】
封止加圧管内の、（Ｓ）−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチルアセテート（１１０ｍｇ、０．１８０ミリモル、中間体６２）及びＭｅＯＨ中ＮＨＭｅ2（２．０Ｍ、１．５ｍＬ、３．０ミリモル）の混合物を、６５℃で１６時間加熱した後、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ）によって精製した。回収したＴＦＡ塩を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＤＣＭとの間に分配することによって中和した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮すると、表題の化合物が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７８〜７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．４８〜７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．３６〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、１．９６（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５９５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１２０１】
実施例１２２ａを、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ、８０％ヘプタン／２０％  ＥｔＯＨ）によって精製して２種類のエナンチオマーを得て、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜８％  ＭｅＯＨ）によって再度精製した。キラルカラムを１番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１２２ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．７６〜７．８９（ｍ，３Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、１．８２〜２．１７（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５９５．２［Ｍ＋Ｈ］+であった。キラルカラムを２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１２２ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１４〜８．４４（ｍ，２Ｈ）、７．７６〜７．９１（ｍ，３Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、１．８２〜２．１８（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５９５．２［Ｍ＋Ｈ］+であった。次に、この２種類の精製したエナンチオマーをＤＣＭにそれぞれ溶解し、ＴＦＡを１滴加えて、溶液を減圧下で濃縮して乾燥させ、表題の化合物を得た。
【１２０２】
実施例１２３：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【１２０３】
【化３７６】
0006346275.tif 000379
【１２０４】
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４３０ｍｇ、０．８ミリモル）を含むフラスコにＴＨＦ（１５ｍＬ）を加え、この溶液をＣＨ3ＣＮ−ＣＯ2浴を用いて−４３℃に冷却した。次に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．７ｍＬ、１．７５ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を−４０℃で３０分間撹拌した後、２ｍＬのＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−カルボニル）−アゼチジン−１−カルボキシレート（４３０ｍｇ、０．８ミリモル、中間体６１：工程ｂ）を導入した。反応混合物を３０分かけて室温まで加温し、４５分後、ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機部をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（１０％アセトン−ヘキサン、３０％アセトンまで増加）によって、白色非晶質固体として表題の化合物が得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２〜３．３８（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値：化学式：Ｃ30Ｈ31ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ4；精密質量：６１７．２、ｍ／ｚ実測値、６１７．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【１２０５】
実施例１２４：アゼチジン−３−イル（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１２０６】
【化３７７】
0006346275.tif 000380
【１２０７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１６５ｍｇ、０．２７ミリモル、実施例１２３）を含むフラスコに、ギ酸（５ｍＬ）を室温で加え、続いて６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．２１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で４０分間撹拌した後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、混合物を２０分間撹拌した後に濃縮した。得られた油を、シリカゲルでのクロマトグラフィーで直接分取すると（１０％  ２Ｍ  ＮＨ3−ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、１２％  ２Ｍ  ＮＨ3−ＭｅＯＨまで増加）、灰白色粉末として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、４．５２〜４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．３３〜４．１６（ｍ，３Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．９６〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、化学式：Ｃ25Ｈ23ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2；精密質量：５１７．２：ｍ／ｚ実測値、５１７．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【１２０８】
実施例１２５：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【１２０９】
【化３７８】
0006346275.tif 000381
【１２１０】
２，６−ジメチルピリジン（２７７ｍｇ、１．４９ミリモル）及びＴＨＦ（５ｍＬ）を含むフラスコを、−７８℃に冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．６１０ｍＬ、１．５２ミリモル）を滴下して加え、均質な橙色溶液を生成した。３分後、３ｍＬのＴＨＦ中、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５０５ｍｇ、０．９４ミリモル、中間体６１：工程ｂ）を導入した。５分後、−７８℃浴を氷−水浴に替えた。３０分後、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して濃縮した。この物質について、２回の繰り返し実験のバッチを合わせ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（５％アセトン−ＤＣＭ、３０％アセトン＋１％  ＭｅＯＨまで増加）を行い、灰白色非晶質固体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２５．７，８．４Ｈｚ，４Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．１２〜４．０２（ｍ，５Ｈ）、３．９３−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７８−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．４９（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、化学式：Ｃ34Ｈ35ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ4、精密質量：６４１．２、ｍ／ｚ実測値、６４１．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【１２１１】
実施例１２６：アゼチジン−３−イル（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタノール
【１２１２】
【化３７９】
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【１２１３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．０９ミリモル、実施例１２５）を含むフラスコに、室温にてギ酸（１０ｍＬ、２６５ミリモル）を加え、続いて６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５００μＬ）を加えた。４５分後、ＭｅＯＨを加え（１０ｍＬ）、混合物を１５分間撹拌した後、濃縮し、粗生成物として表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、化学式：Ｃ29Ｈ27ＣｌＦ3Ｎ3Ｏ2；精密質量：５４１．２、ｍ／ｚ実測値、５４１．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【１２１４】
実施例１２７：｛４−クロロ−２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【１２１５】
【化３８０】
0006346275.tif 000383
【１２１６】
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．１７４ミリモル、中間体６４）、Ｎ−（２−メトキシメチル）メチルアミン（７７５Ｌ、８．７０ミリモル）、及びメタノール（２ｍＬ）を反応管内で混合し、その後、封止して、１００℃まで４８時間加熱した。次に、内容液を室温まで冷却し、丸底フラスコに移し、減圧蒸留によって溶媒を除去した。続いて、残留物をＥｔＯＡｃに取り、分液漏斗に移し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で２回抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％  ＤＣＭ／（ＤＣＭ中２Ｍ  ＮＨ3ＭｅＯＨの１０％））によって精製した後、溶離剤としてアセトニトリルと水中０．０５％トリフルオロ酢酸を用いる逆相クロマトグラフィーによって更に精製した。所望の生成物を含む精製物の画分を、ＥｔＯＡｃと共に分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ34Ｈ32Ｃｌ2Ｎ6Ｏ2の質量計算値、６２６．２；ｍ／ｚ実測値、６２７．４［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．４８−６．４５（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、３．５４−３．４９（ｍ，５Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）。
【１２１７】
実施例１２８：｛４−クロロ−２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
【１２１８】
【化３８１】
0006346275.tif 000384
【１２１９】
｛２，４−ジクロロ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール（２００ｍｇ、０．３３ミリモル、中間体６５）、Ｎ−（２−メトキシメチル）メチルアミン（７３５μＬ、８．２０ミリモル）、及びメタノール（２ｍＬ）を反応管内で混合し、続いて封をして、１００℃で４８時間加熱した。次に、内容液を室温まで冷却し、丸底フラスコに移し、減圧蒸留によって溶媒を除去した。続いて、残留物をＥｔＯＡｃに取り、分液漏斗に移し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で２回抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてアセトニトリルと水中０．０５％トリフルオロ酢酸を用いる逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む精製物の画分を、ＥｔＯＡｃと共に分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ34Ｈ31ＣｌＦ3Ｎ7Ｏ2の質量計算値、６６１．２；ｍ／ｚ実測値、６６２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ  ８．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４−８．０９（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６６−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．６２−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．５０−６．４５（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）。
【１２２０】
実施例１２９：｛２，４−ビス［メトキシ（メチル）アミノ］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
【１２２１】
【化３８２】
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【１２２２】
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．１６４ミリモル、中間体６５）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３２７ｍｇ、２．８２ミリモル）、及びジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を反応管内で合わせ、続いて封をして、１００℃で４８時間加熱した。次に、内容液を冷却し、分液漏斗に移して、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で抽出した後、脱イオン水で４回抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物質を、溶離剤としてアセトニトリルと水中０．０５％トリフルオロ酢酸を用いる逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む精製物の画分を、ＥｔＯＡｃと共に分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ34Ｈ33Ｆ3Ｎ8Ｏ3の質量計算値、６５８．３；ｍ／ｚ実測値、６５９．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）。
【１２２３】
実施例１３０：｛２，４−ジクロロ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルメタノール．ＴＦＡ
【１２２４】
【化３８３】
0006346275.tif 000386
【１２２５】
３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−２，４−ジクロロキノリン（１．１０ｇ、２．５４ミリモル、中間体３：工程ｃ）及び（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリミジン−２−イル）メタノン（５００ｍｇ、２．６６ミリモル、中間体６６：工程ｂ）を、乾燥させた丸底フラスコ内でＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解した後、ドライアイスアセトン浴中で−７８℃に、Ｎ2雰囲気下で冷却した。次に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１．５１ｍＬ、２．４２ミリモル）を、注射器を介して約２分かけて滴下して加えた。内容液を−７８℃で約２時間撹拌した後、ドライアイス浴を外し、内容液を室温まで加温させて、約１時間撹拌した。次に、反応液を０℃まで再度冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水でクエンチした後、ＥｔＯＡｃと共に分液漏斗に移した。有機相を分離した後、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％  ＤＣＭ／（ＤＣＭ中２Ｍ  ＮＨ3ＭｅＯＨの１０％））によって精製した後、溶離剤としてアセトニトリルと水中０．０５％トリフルオロ酢酸を用いる逆相クロマトグラフィーによって更に精製し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ28Ｈ21Ｃｌ2Ｎ7Ｏの質量計算値、５４１．１；ｍ／ｚ実測値、５４２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ  ８．８６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．６６−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．５２−６．４７（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）。
【１２２６】
実施例１３１ａ：｛４−クロロ−２−メトキシ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルメタノール
【１２２７】
【化３８４】
0006346275.tif 000387
【１２２８】
｛２，４−ジクロロ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルメタノール（５８ｍｇ、０．１０７ミリモル、実施例１３０）、トルエン（２ｍＬ）、及びナトリウムメトキシド（１１６ｍｇ、２．１４ミリモル）を、撹拌子と冷却器を備えた丸底フラスコ中、Ｎ2雰囲気下で混合した。反応内容液を還流するまで加熱し、一晩還流した。反応液を室温まで冷却し、内容液をＥｔＯＡｃで希釈して分液漏斗に移し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で抽出した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物質を、溶離剤としてアセトニトリルと水中０．０５％トリフルオロ酢酸を用いる逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む精製物の画分を、ＥｔＯＡｃと共に分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ24ＣｌＮ7Ｏ2の質量計算値、５３７．２；ｍ／ｚ実測値、５３８．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ  ８．８４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３−８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．５０−６．４５（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）。
【１２２９】
｛４−クロロ−２−メトキシ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルメタノールを、メタノールによってｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム（２０μｍ、Ｄｉａｃｅｌ）で精製すると、２種類のエナンチオマーが得られた。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１３１ｂであり、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ24ＣｌＮ7Ｏ2の質量計算値、５３７．２；ｍ／ｚ実測値、５３８．３［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ  ８．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．４９−６．４５（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１３１ｃであり、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ29Ｈ24ＣｌＮ7Ｏ2の質量計算値、５３７．２；ｍ／ｚ実測値、５３８．３［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ  ８．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）であった。
【１２３０】
実施例１３２：｛４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
【１２３１】
【化３８５】
0006346275.tif 000388
【１２３２】
１−（４−クロロ−６−｛ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−２−イル）アゼチジン−３−オール（実施例１３４ａ）の合成による粗反応混合物を精製しても、ジメチルアミン（dimethlyamine）付加の副生成物として表題の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ32Ｈ27ＣｌＦ3Ｎ7Ｏの質量計算値、６１７．２；ｍ／ｚ実測値、６１８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ  ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．５０−６．４７（ｍ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，６Ｈ）。
【１２３３】
実施例１３３ａ：｛４−クロロ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
【１２３４】
【化３８６】
0006346275.tif 000389
【１２３５】
｛２，４−ジクロロ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルメタノール（２００ｍｇ、０．３２８ミリモル、中間体６５）、３−メトキシアゼチジン塩酸塩（４２７ｍｇ、３．２８ミリモル）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）を反応管内で混合し、続いて封止して、１００℃まで加熱し、その温度を一晩維持した。次に、反応槽を室温まで冷却し、内容液をＥｔＯＡｃで希釈して分液漏斗に移し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で１回抽出した後、脱イオン水で３回抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物質を、溶離剤としてアセトニトリルと水中水酸化アンモニウムを用いる逆相クロマトグラフィーによって生成し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ34Ｈ29ＣｌＦ3Ｎ7Ｏ2の質量計算値、６５９．２；ｍ／ｚ実測値、６６０．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ  ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７−７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．５９−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．４９−６．４６（ｍ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、４．３４−４．２９（ｍ，４Ｈ）、４．１９−４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．０２−３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）。
【１２３６】
｛４−クロロ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールを、８０％ペンタン、２０％エタノールを用いてｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラムによって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１３３ｂであり、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ34Ｈ29ＣｌＦ3Ｎ7Ｏ2質量計算値の６５９．２；ｍ／ｚ実測値、６６０．３［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．８１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１−７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．１２（ｍ，３Ｈ）、６．４５−６．４１（ｍ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、４．３２−４．２３（ｍ，４Ｈ）、４．１９−４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．０６−３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１３３ｃであり、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ34Ｈ29ＣｌＦ3Ｎ7Ｏ2の質量計算値、６５９．２；ｍ／ｚ実測値、６６０．３［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１−７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．１２（ｍ，３Ｈ）、６．４６−６．４１（ｍ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、４．３２−４．２３（ｍ，４Ｈ）、４．２０−４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．０６−３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）であった。
【１２３７】
実施例１３４ａ：１−（４−クロロ−６−｛ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−２−イル）アゼチジン−３−オール
【１２３８】
【化３８７】
0006346275.tif 000390
【１２３９】
｛２，４−ジクロロ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルメタノール（１００ｍｇ、０．１６４ミリモル、中間体６５）、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（１８９ｍｇ、１．６４ミリモル）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）を反応管内で混合し、続いて封止し、１００℃に加熱し、その温度で２４時間維持した。反応溶液をＥｔＯＡｃに取り、分液漏斗に移し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で２回抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物質を、溶離剤としてアセトニトリルと水中水酸化アンモニウムを用いる逆相クロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ33Ｈ27ＣｌＦ3Ｎ7Ｏ2の質量計算値、６４５．２；ｍ／ｚ実測値、６４６．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ  ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．５０−６．４６（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、４．５５−４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．３９−４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．９９−３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）。
【１２４０】
１−（４−クロロ−６−｛ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−２−イル）アゼチジン−３−オールを、８０％ペンタン、２０％エタノールを用いてｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラムによって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１３４ｂであり、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ33Ｈ27ＣｌＦ3Ｎ7Ｏ2の質量計算値、６４５．２；ｍ／ｚ実測値、６４６．３［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３−６．３９（ｍ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、４．６０−４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．３５−４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、４．０１−３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１３４ｃであり、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ33Ｈ27ＣｌＦ3Ｎ7Ｏ2の質量計算値、６４５．２；ｍ／ｚ実測値、６４６．３［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．４５−６．４０（ｍ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、４．６０−４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．３５−４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、４．０２−３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）であった。
【１２４１】
実施例１３５ａ：｛４−クロロ−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール・ＴＦＡ
【１２４２】
【化３８８】
0006346275.tif 000391
【１２４３】
｛２，４−ジクロロ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール（２００ｍｇ、０．３３ミリモル、中間体６５）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（８９５ｍｇ、６．５６ミリモル）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）を、反応管内で混合し、続いて封止し、１００℃まで加熱して、その温度で３日間維持した。次に、反応槽を室温まで冷却し、内容液をＥｔＯＡｃで希釈して分液漏斗に移した後、脱イオン水で３回抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物質を、溶離剤としてアセトニトリルと水中水酸化アンモニウムを用いる逆相クロマトグラフィーによって精製した後、溶離剤としてアセトニトリルと水中０．０５％トリフルオロ酢酸を用いる逆相クロマトグラフィーによって更に精製し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ33Ｈ25ＣｌＦ5Ｎ7Ｏの質量計算値、６６５．２；ｍ／ｚ実測値、６６６．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．１９−８．１２（ｍ，１Ｈ）、７．９３−７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．４６−６．４１（ｍ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、４．４４−４．３５（ｍ，４Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）。
【１２４４】
｛４−クロロ−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールを、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  １Ａ  ５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：６０％  ＣＯ2、４０％のＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨの５０／５０ｖ／ｖ混合物）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１３５ｂであり、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ33Ｈ25ＣｌＦ5Ｎ7Ｏの質量計算値、６６５．２；ｍ／ｚ実測値、６６６．５［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．８３−８．７９（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３−７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．４５（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３−６．２８（ｍ，１Ｈ）、４．４４−４．３６（ｍ，４Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１３５ｃであり、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ33Ｈ25ＣｌＦ5Ｎ7Ｏの質量計算値、６６５．２；ｍ／ｚ実測値、６６６．５［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．８４−８．７９（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９−７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、４．４４−４．３６（ｍ，４Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）であった。
【１２４５】
実施例１３６ａ：｛２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−８−メチル−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【１２４６】
【化３８９】
0006346275.tif 000392
【１２４７】
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（２００ｍｇ、０．３４ミリモル、中間体６７）、アゼチジン（１９４ｍｇ、３．４０ミリモル）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）を反応管内で混合し、続いて封止し、１００℃まで加熱して、その温度で一晩維持した。続いて、反応槽を室温まで冷却し、溶媒及び過剰のアゼチジンを減圧蒸留によって除去した。粗製の残留物をＥｔＯＡｃに取り、次に、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で２回抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物質を、溶離剤としてアセトニトリルと水中水酸化アンモニウムを用いる逆相クロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ34Ｈ30Ｃｌ2Ｎ6Ｏの質量計算値、６０８．２；ｍ／ｚ実測値、６０９．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ７．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．４３−６．４０（ｍ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０−５．７４（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．２６−２．１７（ｍ，２Ｈ）。
【１２４８】
｛２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−８−メチル−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）で、５０％  ＣＯ2及び５０％メタノールの移動相を用いるＳＦＣによって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１３６ｂであり、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ34Ｈ30Ｃｌ2Ｎ6Ｏの質量計算値、６０８．２；ｍ／ｚ実測値、６０９．５［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ７．８６−７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．４４−６．４１（ｍ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１３６ｃであり、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ34Ｈ30Ｃｌ2Ｎ6Ｏの質量計算値、６０８．２；ｍ／ｚ実測値、６０９．５［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ７．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．１，２．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．２０−７．１３（ｍ，３Ｈ）、６．４５−６．４０（ｍ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）であった。
【１２４９】
実施例１３７ａ：｛２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−８−メチル−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
【１２５０】
【化３９０】
0006346275.tif 000393
【１２５１】
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（２００ｍｇ、０．３２１ミリモル、中間体６８）、アゼチジン（１８３ｍｇ、３．２１ミリモル）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）を反応管内で混合し、続いて封止し、１００℃まで加熱して、その温度で一晩維持した。続いて、反応槽を室温まで冷却し、溶媒及び過剰のアゼチジンを減圧蒸留によって除去した。粗製の残留物をＥｔＯＡｃに取り、次に、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で２回抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物質を、溶離剤としてアセトニトリルと水中水酸化アンモニウムを用いる逆相クロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ34Ｈ29ＣｌＦ3Ｎ7Ｏの質量計算値、６４３．２；ｍ／ｚ実測値、６４４．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０−７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．４５−６．４０（ｍ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．２８−２．１９（ｍ，２Ｈ）。
【１２５２】
｛２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−８−メチル−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  １Ａカラム（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）で、６０％  ＣＯ2及び４０％エタノールの移動相を用いるＳＦＣによって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１３７ｂであり、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ34Ｈ29ＣｌＦ3Ｎ7Ｏの質量計算値、６４３．２；ｍ／ｚ実測値、６４４．６［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１−７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．４２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１３７ｃであり、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ34Ｈ29ＣｌＦ3Ｎ7Ｏの質量計算値、６４３．２；ｍ／ｚ実測値、６４４．５［Ｍ＋Ｈ］+；
1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０−７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．４４−６．４１（ｍ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．２７−２．１９（ｍ，２Ｈ）。
【１２５３】
実施例１３８ａ：｛２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【１２５４】
【化３９１】
0006346275.tif 000394
【１２５５】
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（２００ｍｇ、０．３４８ミリモル、中間体６４）、アゼチジン（１９９ｍｇ、３．４８ミリモル）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）を反応管内で混合し、続いて封止し、１００℃まで加熱して、その温度で２４時間維持した。続いて、反応槽を室温まで冷却し、溶媒を減圧蒸留によって除去した。残留物をＥｔＯＡｃに取り、分液漏斗に移し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で２回抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物質を、溶離剤としてアセトニトリルと水中水酸化アンモニウムを用いる逆相クロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ33Ｈ28Ｃｌ2Ｎ6Ｏの質量計算値、５９４．２；ｍ／ｚ実測値、５９５．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．６１−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０−７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．４３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．２７−２．１７（ｍ，２Ｈ）。
【１２５６】
｛２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノールを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラム（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）で、５０％  ＣＯ2、５０％  ｉＰｒＯＨの移動相を用いるキラルＳＦＣによって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１３８ｂであり、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ33Ｈ28Ｃｌ2Ｎ6Ｏの質量計算値、５９４．２；ｍ／ｚ実測値、５９５．５［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．２４−７．１３（ｍ，３Ｈ）、６．４３（ｑ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１３８ｃであり、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ33Ｈ28Ｃｌ2Ｎ6Ｏの質量計算値、５９４．２；ｍ／ｚ実測値、５９５．５［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．６０−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３−７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．２０−７．１３（ｍ，３Ｈ）、６．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２７−２．１５（ｍ，２Ｈ）であった。
【１２５７】
実施例１３９：（２，４−ジクロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１２５８】
【化３９２】
0006346275.tif 000395
【１２５９】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］キノリン（２．００ｇ、４．６２ミリモル、中間体１２：工程ｃ）を、Ｎ2雰囲気下の乾燥丸底フラスコ内でＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、続いて、ドライアイスアセトン浴中で−７８℃に冷却した。続いて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、３．１６ｍＬ、５．０６ミリモル）を、約５分間かけて注射器を介して滴下し、その温度で更に５分間撹拌させた。次に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（１．０９ｇ、５．０６ミリモル、中間体１９：工程ｂ）を、約５分間かけて、カニューレを介して反応槽に加えた。反応溶液を−７８℃で約１０分間撹拌した後、ドライアイス浴を外して氷水浴に替え、０℃で約１時間撹拌した。次に、この反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃと共に分液漏斗に移した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％  ＤＣＭ／（１０％のＤＣＭ中２Ｍ  ＮＨ3  ＭｅＯＨ））によって精製し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ30Ｈ25Ｃｌ2Ｎ7Ｏの質量計算値、５７１．１；ｍ／ｚ実測値、５７２．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９−７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８−６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【１２６０】
実施例１４０ａ：｛２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１２６１】
【化３９３】
0006346275.tif 000396
【１２６２】
｛２，４−ジクロロ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（２００ｍｇ、０．３５ミリモル、実施例１３９）、アゼチジン（７１Ｌ、１．０５ミリモル）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を反応管内で混合し、続いて封止し、１００℃に加熱し、その温度で２４時間維持した。内容液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して分液漏斗に移し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で１回抽出した後、脱イオン水で３回抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物を、溶離剤としてアセトニトリルと水中水酸化アンモニウムを用いる逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む精製物の画分を、ＥｔＯＡｃと共に分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ31Ｈ28ＣｌＦ3Ｎ6Ｏの質量計算値、５９２．２；ｍ／ｚ実測値、５９３．５［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０２−６．９３（ｍ，３Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．３２−２．２０（ｍ，２Ｈ）。
【１２６３】
｛２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）で、７０％  ＣＯ2及び３０％混合物（ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ  ５０／５０ｖ／ｖ（＋０．３％  ｉＰｒＮＨ2））を用いるＳＦＣによって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１４０ｂであり、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ31Ｈ28ＣｌＦ3Ｎ6Ｏの質量計算値、５９２．２；ｍ／ｚ実測値、５９３．５［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．３１−２．１９（ｍ，２Ｈ）であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１４０ｃであり、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ31Ｈ28ＣｌＦ3Ｎ6Ｏの質量計算値、５９２．２；ｍ／ｚ実測値、５９３．５［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．３１−２．２０（ｍ，２Ｈ）であった。
【１２６４】
実施例１４１ａ：｛２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１２６５】
【化３９４】
0006346275.tif 000397
【１２６６】
｛２，４−ジクロロ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（１９８ｍｇ、０．３４７ミリモル、実施例１５１）、アゼチジン（７０Ｌ、１．０４ミリモル）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）を反応管内で混合し、続いて封止し、１００℃に加熱し、その温度で２４時間維持した。残留物をＥｔＯＡｃに取り、分液漏斗に移し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で２回抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物質を、溶離剤としてアセトニトリルと水中水酸化アンモニウムを用いる逆相クロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ33Ｈ31ＣｌＮ8Ｏの質量計算値、５９０．２；ｍ／ｚ実測値、５９１．５［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．０７−８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．０８−６．９９（ｍ，４Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．８８−６．７７（ｍ，２Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．３１−２．１８（ｍ，２Ｈ）。
【１２６７】
｛２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ−Ｈカラム（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）で、６５％  ＣＯ2、３５％  ｉＰｒＯＨ（０．３％  ｉＰｒＮＨ2）を用いるＳＦＣによって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１４１ｂであり、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ33Ｈ31ＣｌＮ8Ｏの質量計算値、５９０．２；ｍ／ｚ実測値、５９１．５［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．０６−８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，４Ｈ）、６．９０−６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．２７−２．１９（ｍ，５Ｈ）であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１４１ｃであり、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ33Ｈ31ＣｌＮ8Ｏの質量計算値、５９０．２；ｍ／ｚ実測値、５９１．５［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝８．５，７．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝７．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１−６．８４（ｍ，４Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８−６．７４（ｍ，１Ｈ）、６．６１−６．５４（ｍ，１Ｈ）、５．９７−５．９０（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、４．０６−３．９９（ｍ，４Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１９−２．１０（ｍ，５Ｈ）であった。
【１２６８】
実施例１４２：｛４−クロロ−８−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【１２６９】
【化３９５】
0006346275.tif 000398
【１２７０】
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロ−８−メチルキノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．１７ミリモル、中間体６７）、メタンスルフィン酸（１６．３ｍｇ、０．２０ミリモル）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）を反応管内で混合し、続いて封止し、１００℃に加熱し、その温度で一晩反応させた。一晩反応後に分析すると、一部のみの変換が示されたため、更にメタンスルフィン酸（１３．３ｍｇ、０．１７ミリモル）を加え、この容器を再度封止し、１００℃で更に２４時間加熱した。続いて、反応槽を室温まで冷却し、溶媒を減圧蒸留によって除去した。粗製の残留物をＥｔＯＡｃに取り、次に、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で２回抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物質を、溶離剤としてアセトニトリルと水中水酸化アンモニウムを用いる逆相クロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ32Ｈ27Ｃｌ2Ｎ5Ｏ3Ｓの質量計算値、６３１．１；ｍ／ｚ実測値、６３２．５［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．７３−８．６９（ｍ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｓ，１Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）。
【１２７１】
実施例１４３ａ：｛４−クロロ−２−（シクロプロピルアミノ）−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１２７２】
【化３９６】
0006346275.tif 000399
【１２７３】
｛２，４−ジクロロ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（２５０ｍｇ、０．４３７ミリモル、実施例１３９）、シクロプロピルアミン（２６８Ｌ、４．３７ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍＬ、４．４ミリモル）、及びＮＭＰ（３ｍＬ）を反応管内で混合し、続いて封止し、１４０℃まで加熱して、その温度で２４時間維持した。内容液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して分液漏斗に移し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で１回抽出した後、脱イオン水で４回抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％  ＤＣＭ／（１０％のＤＣＭ中ＮＨ3  ＭｅＯＨ））によって、続いて、溶離剤としてアセトニトリルと水中０．０５％トリフルオロ酢酸を用いる逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む精製物の画分を、ＥｔＯＡｃと共に分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ31Ｈ28ＣｌＦ3Ｎ6Ｏの質量計算値、５９２．２；ｍ／ｚ実測値、５９３．５［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ  ８．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．０４−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、１．１６−１．１２（ｍ，２Ｈ）、０．８３−０．７４（ｍ，２Ｈ）。
【１２７４】
｛２−アゼチジン−１−イル−４−クロロ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ−Ｈカラム（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）で、７５％  ＣＯ2、２５％混合物（ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ  ５０／５０ｖ／ｖ（＋０．３％  ｉＰｒＮＨ2））の移動相を用いるＳＦＣによって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１４３ｂであり、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ31Ｈ28ＣｌＦ3Ｎ6Ｏの質量計算値、５９２．２；ｍ／ｚ実測値、５９３．２［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．９５−２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、０．８６−０．７６（ｍ，２Ｈ）、０．３９−０．３２（ｍ，２Ｈ）であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１４３ｃであり、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ31Ｈ28ＣｌＦ3Ｎ6Ｏの質量計算値、５９２．２；ｍ／ｚ実測値、５９３．２［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．９５−２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、０．８５−０．７７（ｍ，２Ｈ）、０．３９−０．３２（ｍ，２Ｈ）であった。
【１２７５】
実施例１４４ａ：｛２−クロロ−４−（シクロプロピルアミノ）−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１２７６】
【化３９７】
0006346275.tif 000400
【１２７７】
｛４−クロロ−２−（シクロプロピルアミノ）−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（実施例１４３ａ）の合成から粗反応混合物を精製しても、位置異性体として表題の化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ31Ｈ28ＣｌＦ3Ｎ6Ｏの質量計算値、５９２．２；ｍ／ｚ実測値、５９３．５［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ  ８．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．０３−２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、０．７５−０．６３（ｍ，２Ｈ）、０．４４−０．３６（ｍ，２Ｈ）。
【１２７８】
｛２−クロロ−４−（シクロプロピルアミノ）−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）で、７０％  ＣＯ2及び３０％混合物（ＥｔＯＨ／ｉＰｒＯＨ  ５０／５０ｖ／ｖ（＋０．３％  ｉＰｒＮＨ2））の移動相を用いるＳＦＣによって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１４４ｂであり、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ31Ｈ28ＣｌＦ3Ｎ6Ｏの質量計算値、５９２．２；ｍ／ｚ実測値、５９３．２［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．９５−２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、０．８５−０．７６（ｍ，２Ｈ）、０．４１−０．３２（ｍ，２Ｈ）であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１４４ｃであり、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ31Ｈ28ＣｌＦ3Ｎ6Ｏの質量計算値、５９２．２；ｍ／ｚ実測値、５９３．２［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．３３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４−６．８９（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．６０−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、０．５２−０．３４（ｍ，２Ｈ）、０．１９−０．０５（ｍ，２Ｈ）であった。
【１２７９】
実施例１４５ａ：｛４−クロロ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ピロリジン−１−イルキノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
【１２８０】
【化３９８】
0006346275.tif 000401
【１２８１】
｛２，４−ジクロロ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルメタノール（１００ｍｇ、０．１６４ミリモル、中間体）、ピロリジン（１１８ｍｇ、１．６４ミリモル）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を反応管内で混合し、続いて封止し、１００℃に加熱して、その温度で２４時間維持した。続いて、容器を室温まで冷却し、溶媒を窒素流によって除去した。粗製物質を、溶離剤としてアセトニトリルと水中水酸化アンモニウムを用いる逆相クロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ34Ｈ29ＣｌＦ3Ｎ7Ｏの質量計算値、６４３．２；ｍ／ｚ実測値、６４４．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．８４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、６．４３−６．４１（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、３．５６−３．４５（ｍ，７Ｈ）、１．８８−１．７６（ｍ，４Ｈ）。
【１２８２】
｛４−クロロ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−２−ピロリジン−１−イルキノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールを、ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムで、８０−２０ペンタン／エタノールを用いて精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１４５ｂであり、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ34Ｈ29ＣｌＦ3Ｎ7Ｏの質量計算値、６４３．２；ｍ／ｚ実測値、６４４．３［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．８１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３−７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．４６−６．４０（ｍ，１Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、３．５８−３．４８（ｍ，４Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、１．９０−１．７８（ｍ，４Ｈ）であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１４５ｃであり、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ34Ｈ29ＣｌＦ3Ｎ7Ｏの質量計算値、６４３．２；ｍ／ｚ実測値、６４４．３［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．８１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１−７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．４６−６．４０（ｍ，１Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、３．５９−３．４８（ｍ，４Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、１．８９−１．７７（ｍ，４Ｈ）であった。
【１２８３】
実施例１４６ａ：｛４−クロロ−２−モルホリン−４−イル−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
【１２８４】
【化３９９】
0006346275.tif 000402
【１２８５】
｛２，４−ジクロロ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルメタノール（１００ｍｇ、０．１６４ミリモル、中間体６５）、モルホリン（１４４ｍｇ、１．６４ミリモル）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を反応管内で混合し、続いて封止し、１００℃に加熱して、その温度で４８時間維持した。続いて、容器を室温まで冷却し、溶媒を窒素流によって除去した。粗製物質を、溶離剤としてアセトニトリルと水中水酸化アンモニウムを用いる逆相クロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ34Ｈ29ＣｌＦ3Ｎ7Ｏ2の質量計算値、６５９．２；ｍ／ｚ実測値、６６０．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．８０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８−７．８３（ｍ，３Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０−７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、３．８３−３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．２５−３．１６（ｍ，４Ｈ）。
【１２８６】
｛４−クロロ−２−モルホリン−４−イル−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールを、ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムで、８０−２０ペンタン／エタノールを用いて精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１４６ｂであり、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ34Ｈ29ＣｌＦ3Ｎ7Ｏ2の質量計算値、６５９．２；ｍ／ｚ実測値、６６０．３［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．８０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２−７．８１（ｍ，３Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．４６−６．３９（ｍ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、３．８３−３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．２５−３．１７（ｍ，４Ｈ）であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１４６ｃであり、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ34Ｈ29ＣｌＦ3Ｎ7Ｏ2の質量計算値、６５９．２；ｍ／ｚ実測値、６６０．３［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．８０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２−７．８１（ｍ，３Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０−７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．４６−６．４０（ｍ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、３．８４−３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．２６−３．１７（ｍ，４Ｈ）であった。
【１２８７】
実施例１４７ａ：｛４−クロロ−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール
【１２８８】
【化４００】
0006346275.tif 000403
【１２８９】
｛２，４−ジクロロ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルメタノール（１００ｍｇ、０．１６４ミリモル、中間体６５）、３−フルオロアゼチジン塩酸塩（１８３ｍｇ、１．６４ミリモル）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を、反応管内で混合し、続いて封止し、１００℃に加熱して、その温度で２４時間維持した。残留物をＥｔＯＡｃに取り、分液漏斗に移し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で２回抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物質を、溶離剤としてアセトニトリルと水中水酸化アンモニウムを用いる逆相クロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ33Ｈ26ＣｌＦ4Ｎ7Ｏの質量計算値、６４７．２；ｍ／ｚ実測値、６４８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．８２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７−７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．４６−６．４２（ｍ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、４．４１−４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、４．２７−４．１８（ｍ，３Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）。
【１２９０】
｛４−クロロ−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノールを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムで、溶離剤の８０％  ＣＯ2及び２０％（２−プロパノール＋０．２％イソプロピルアミン）を用いるＳＦＣによって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１４７ｂであり、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ33Ｈ26ＣｌＦ4Ｎ7Ｏの質量計算値、６４７．２；ｍ／ｚ実測値、６４８．２［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．８４−８．７８（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、５．３７−５．１７（ｍ，１Ｈ）、４．４０−４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、４．２７−４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１４７ｃであり、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ33Ｈ26ＣｌＦ4Ｎ7Ｏの質量計算値、６４７．２；ｍ／ｚ実測値、６４８．３［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．８４−８．７９（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５−７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．５５−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、５．３４−５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．４１−４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、４．２７−４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）であった。
【１２９１】
実施例１４８ａ：｛４−クロロ−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１２９２】
【化４０１】
0006346275.tif 000404
【１２９３】
｛２，４−ジクロロ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール（２５０ｍｇ、０．４３７ミリモル、実施例１３９）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１１３μＬ、０．８７３ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５１ｍＬ、０．８７３ミリモル）及びＮＭＰ（１ｍＬ）を反応管内で混合し、続いて封止し、１４０℃まで加熱して、その温度で２４時間維持した。分析により、反応が不完全であることが示されたため、更にジフルオロアゼチジン塩酸塩（１１３μＬ、０．８７３ミリモル）を加え、内容液を更に４８時間還流させた。内容液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して分液漏斗に移し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で１回抽出した後、脱イオン水で３回抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗製物質を、溶離剤としてアセトニトリルと水中水酸化アンモニウムを用いる逆相クロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ31Ｈ26ＣｌＦ5Ｎ6Ｏの質量計算値、６２８．２；ｍ／ｚ実測値、６２９．５［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４−６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、４．４５−４．３４（ｍ，４Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。
【１２９４】
｛２，４−ジクロロ−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］キノリン−６−イル｝（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（５μｍ、２５０×２０ｍｍ）で、８５％  ＣＯ2及び１５％混合物（ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ  ５０／５０ｖ／ｖ（＋０．３％  ｉＰｒＮＨ2））を用いるＳＦＣによって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１４８ｂであり、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ31Ｈ26ＣｌＦ5Ｎ6Ｏの質量計算値、６２８．２；ｍ／ｚ実測値、６２９．７［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０１−６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、４．４５−４．３４（ｍ，３Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）であり、２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１４８ｃであり、ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値Ｃ31Ｈ26ＣｌＦ5Ｎ6Ｏ、６２８．２；ｍ／ｚ実測値、６２９．７［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８−６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．９０−６．８６（ｍ，１Ｈ）、４．４６−４．３５（ｍ，４Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）であった。
【１２９５】
実施例１４９：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）ビス（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【１２９６】
【化４０２】
0006346275.tif 000405
【１２９７】
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．３４ｍＬ、０．５６ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ中、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（０．２０ｇ、０．４６７ミリモル、中間体１２：工程ｄ）及びビス（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（０．０９７ｇ、０．５１３ミリモル、中間体５５：工程ｂ）の混合物に、−７８℃にて３０分間かけて滴下して加えた。撹拌を−７８℃で１０分間継続した。反応混合物を０℃まで加温し、３５分間撹拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えた。この混合物を室温まで加温し、Ｈ2Ｏを加え、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、クロマトグラフィーで分取して（ＣＨ2Ｃｌ2中１０％  ＭｅＯＨ）、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．４４−３．５６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【１２９８】
実施例１５０：（２，４−ジクロロ−３−（４−フルオロベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
【１２９９】
【化４０３】
0006346275.tif 000406
【１３００】
ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、２．０４ｍＬ、５．１ミリモル）を、注射器によって、ドライアイス−アセトン浴中で、乾燥ＴＨＦ（５２ｍＬ）中、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−フルオロベンジル）キノリン（２．００３ｇ、５．２０２ミリモル、中間体４２：工程ｃ）の溶液に滴下して加えた。１〜２分後、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（１．３２８ｇ、５．２０３ミリモル、中間体２：工程ｃ）の溶液を滴下した。反応液を５分間撹拌した後、氷浴に切り替え２．５時間置いた。次に、反応液を冷浴から外し、室温まで加温した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を水とジクロロメタンとに分配した。分離した水相を、ジクロロメタンで更に抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２．５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１−７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．９５−７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．８１−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１６−７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１３０１】
実施例１５１：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２，４−ジクロロキノリン−６−イル）（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１３０２】
【化４０４】
0006346275.tif 000407
【１３０３】
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルキノリン（２．００ｇ、４．６２ミリモル、中間体３：工程ｃ）を、Ｎ2雰囲気下の乾燥丸底フラスコ中でＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、続いて、ドライアイスアセトン浴中で−４５℃に冷却した。次に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、３．１８ｍＬ、５．０８ミリモル）を注射器を介して約２分間かけて滴下して加え、得られた混合物をその温度で更に２分間撹拌させた。続いて、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（１．１０ｇ、５．０８ミリモル、中間体１９：工程ｂ）を、カニューレを介して約５分間かけて反応槽に加えた。反応溶液を−７８℃で約５分間撹拌した後、ドライアイス浴を外して氷水浴に替え、０℃で約１時間撹拌した。次に、この反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃと共に分液漏斗に移した。有機相を分離した後、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％  ＤＣＭ／（ＤＣＭ中２Ｍ  ＮＨ3ＭｅＯＨの１０％））によって精製した後、溶離剤としてアセトニトリルと水中水酸化アンモニウムを用いる逆相クロマトグラフィーによって更に精製し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値、Ｃ30Ｈ25Ｃｌ2Ｎ7Ｏ、５７０．５；ｍ／ｚ実測値、５７０．５［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２７−８．２２（ｍ，１Ｈ）、８．０７−８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．８４−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．７３−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０４−６．９８（ｍ，３Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【１３０４】
実施例１５２：３−ベンジル−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ピリジン−２−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オール・ＴＦＡ
【１３０５】
【化４０５】
0006346275.tif 000408
【１３０６】
表題の化合物を、実施例９８ａを形成した反応液から単離した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８−７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，７．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．１６（ｍ，３Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【１３０７】
実施例１５３：３−ベンジル−６−（ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キノリン−４−カルボニトリル・ＴＦＡ
【１３０８】
【化４０６】
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【１３０９】
（３−ベンジル−４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール・ＴＦＡ（実施例１１３ａ）を、（３−ベンジル−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ（実施例１００）の代わりに用いて、反応を１１０℃で３時間行ったこと以外は、実施例１０３で記載の手順を使用して、表題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．２７，８．３４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．２６（ｍ，４Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７９．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【１３１０】
実施例１５４ａ：３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−２−（ジエチルアミノ）キノリン−４−カルボニトリル
【１３１１】
【化４０７】
0006346275.tif 000410
【１３１２】
（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−（ジエチルアミノ）キノリン−６−イル）（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（２１６ｍｇ、０．３５３ミリモル、中間体８６：工程ｂ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（３２．３ｍｇ、０．０３５３ミリモル）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（Ｘ−Ｐｈｏｓ、１９．６ｍｇ、０．０３５３ミリモル）、Ｚｎ（ＣＮ）2（２１．５ｍｇ、０．１８３ミリモル）、及び亜鉛ナノ粉末（４．６ｍｇ、０．０７０６ミリモル）を管に投入した。この管を排気し、アルゴンを再充填した（３回）。次に、ジメチルアセトアミド（１．４ｍＬ）を加え、アルゴンを混合物に１０分間バブリングし、混合物を１２０℃で１．５時間加熱した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、２Ｍ  ＮＨ4ＯＨ水、水、半飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮した。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０〜７０％  ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ、０．１％  ＴＦＡ）によって精製した。ＨＰＬＣ画分を、塩基性化し（飽和ＮａＨＣＯ3水溶液）、部分的に濃縮し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機抽出物を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して濃縮し、表題の化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ６０２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１３１３】
実施例１５４ａを、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ、２０％  ＥｔＯＨ−ヘプタン）によって精製し、２種類のエナンチオマーを得た。次に、両方のエナンチオマーを、シリカゲルカラム（０〜５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で更に精製した。実施例１５４ｂ（キラルカラムを１番目に溶出するエナンチオマー）は、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３８−８．４７（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．０８，８．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．４６−６．５５（ｍ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．２３−３．３２（ｍ，４Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６０２．２［Ｍ＋Ｈ］+であり、実施例１５４ｃ（キラルカラムを２番目に溶出するエナンチオマー）は、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．０８，８．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．４７−６．５５（ｍ，１Ｈ）、６．１９（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、３．３３−３．３８（ｍ，３Ｈ）、３．２２−３．３３（ｍ，４Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６０２．２［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【１３１４】
実施例１５５：（４−クロロフェニル）（２，４−ジクロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール・ＴＦＡ
【１３１５】
【化４０８】
0006346275.tif 000411
【１３１６】
ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、０．１４ｍＬ、０．２３ミリモル）を、注射器によって１０分間かけて、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）及びドライアイス−アセトン浴中で、６−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（８３．０ｍｇ、０．１９１ミリモル、中間体１２：工程ｃ）及び（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（４６．８ｍｇ、０．１９１ミリモル、中間体４３：工程ｂ）の混合物に滴下して加えた。反応液を３０分間撹拌した後、冷浴から外し、室温まで加温して、一晩撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を水とエチルアセテートとに分配した。分離した水相を、エチルアセテートで更に抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して濃縮した。粗製物質を、溶離剤としてアセトニトリルと水中０．０５％トリフルオロ酢酸を用いる逆相クロマトグラフィーによって精製した。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ，６Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１３１７】
実施例１５６ａ：（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，４−ジメチルオキサゾール−５−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノール
【１３１８】
【化４０９】
0006346275.tif 000412
【１３１９】
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２００ｍｇ、２．４１ミリモル、国際公開第２００８０９８１０４号に従って調製）を含むフラスコに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、この無色溶液を−４０℃に冷却した。続いて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．０ｍＬ、２．５ミリモル）を滴下し、暗赤褐色の粘稠な溶液を得た。この混合物を−３０℃で３５分間撹拌した後、（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（２，４−ジメチルオキサゾール−５−イル）メタノン（５００ｍｇ、１．０５ミリモル、４ｍＬのＴＨＦ中、中間体８７：工程ｂ）の均質なＴＨＦ溶液を、−２０℃で導入した。反応混合物は暗褐色になり、その後、氷−水浴に置いて、徐々に室温まで加温した。４５分後、混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ（１０：２）、４×５０ｍＬで抽出した。合わせた有機部をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して濃縮すると、褐色油が得られた。シリカゲルでのクロマトグラフィー（３％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭまで増加）によって、薄琥珀色固体として表題の化合物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４−７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、４．０３（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｓ，３Ｈ）。
【１３２０】
実施例１５６ａを、ＥｔＯＨを用いるキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、５μＭ）によって分離し、実施例１５６ｂとして最初に溶出するエナンチオマーが得られ、これは、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｓ，３Ｈ）であり；実施例１５６ｃとして２番目に溶出するエナンチオマーが得られ、これは、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５−７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｓ，３Ｈ）であった。
【１３２１】
実施例１５７ａ：１−（４−（（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【１３２２】
【化４１０】
0006346275.tif 000413
【１３２３】
（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノン（中間体１９：工程ｂ）を１−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）エタノン（中間体４４）と置き換え、実施例１７の調製について記載の手順に従って、表題の化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ：８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．７９〜７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，５．３１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、４．６０〜４．７９（ｍ．，１Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．７３〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．００〜３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２．５１〜２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．５８〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．２８〜１．４４（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５９９。
【１３２４】
実施例１５７ａを、溶離剤として１００％  ＭｅＯＨを用い、波長２４２ｎＭでのキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤカラム（２０マイクロオーム；Ｄａｉｃｅｌ）によって分離し、実施例１５７ｂ（最初に溶出するエナンチオマー）を得て、これは、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ．，クロロホルム−ｄ）δ：８．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．７３〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．５９〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．００〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．６５〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．４８〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５〜１．６８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５９９であり、及び実施例１５７ｃ（２番目に溶出するエナンチオマー）をを得て、これは、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ．，クロロホルム−ｄ）δ：８．２０〜８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．５９〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４〜７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、４．６３〜４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．７５〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、２．９９〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．６６〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．５３〜１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．２３〜１．５３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５９９であった。
【１３２５】
実施例１５８ａ：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−フルオロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【１３２６】
【化４１１】
0006346275.tif 000414
【１３２７】
ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、０．０９５ｍＬ、０．２３８ミリモル）を、注射器によって、ドライアイス−アセトン浴中で、乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（１０５．５ｍｇ、０．２４６ミリモル、中間体１０）の溶液に滴下して加えた。１．５分後、乾燥ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中、市販の（４−フルオロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン（５８．７ｍｇ、０．２９２ミリモル）の溶液を滴下した。反応混合物をドライアイス−アセトン浴中で５分間撹拌した後、反応フラスコを氷−水浴に置いた。１０分後、混合物を室温まで加温し、反応をメタノール及び水でクエンチした。混合物を水とエチルアセテートとに分配した。分離した水相を、エチルアセテートで更に抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、続いて０〜１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製し、白色固体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．５０−８．４８（ｍ，１Ｈ）、８．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．５５−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．０３−６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．４２−６．４０（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１３２８】
実施例１５８ａを、キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ、１００％メタノール）によって精製し、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１５８ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．５１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７−７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．０４−６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．４８−６．３８（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５１．３［Ｍ＋Ｈ］+であった。２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１５８ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７−７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．０４−６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．４４−６．３９（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５１．３［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【１３２９】
実施例１５９ａ：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（３，４−ジメトキシフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【１３３０】
【化４１２】
0006346275.tif 000415
【１３３１】
ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、０．０５ｍＬ、０．１２５ミリモル）を、注射器によって、ドライアイス−アセトン浴中で、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（３２．９ｍｇ、０．１３５ミリモル、中間体１０）の溶液に滴下して加えた。５分後、乾燥ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中、（３，４−ジメトキシフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン（３２．９ｍｇ、０．１３５ミリモル、中間体８８：工程ｂ）の溶液を滴下した。反応混合物をドライアイス−アセトン浴中で５分間撹拌した後、反応フラスコを氷−水浴に置いた。１０分後、混合物を室温まで加温し、反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。混合物を水とエチルアセテートとに分配した。分離した水相を、エチルアセテートで更に抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し、白色固体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４−６．４２（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５９３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１３３２】
実施例１５９ａを、キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ、５０：５０エタノール／メタノール）によって精製し、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１５９ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．５９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６−６．４０（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５９３．３［Ｍ＋Ｈ］+であった。２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１５９ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７−６．３６（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５９３．３［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【１３３３】
実施例１６０ａ：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【１３３４】
【化４１３】
0006346275.tif 000416
【１３３５】
ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、０．０７ｍＬ、０．１７５ミリモル）を、注射器によって、ドライアイス−アセトン浴中で、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（７５．８ｍｇ、０．１７７ミリモル、中間体１０）の溶液に滴下して加えた。１分後、乾燥ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中、（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノン（３７．８ｍｇ、０．１８５ミリモル、中間体８９：工程ｂ）の溶液を滴下した。反応混合物をドライアイス−アセトン浴中で５分間撹拌した後、室温まで加温し、反応をメタノール及び水でクエンチした。混合物を水とエチルアセテートとに分配した。分離した水相を、エチルアセテートで更に抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し、澄明な発泡体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７−７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．０４−６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．４５−６．４０（ｍ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１３３６】
実施例１６０ａを、キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ、５０：５０エタノール／メタノール）によって精製し、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１６０ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ，４Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３−６．４０（ｍ，１Ｈ）、６．３５−６．３２（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５４．３［Ｍ＋Ｈ］+であった。２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１６０ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６−７．４９（ｍ，４Ｈ）、７．３６−７．２９（ｍ，４Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．４２−６．３９（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ５５４．２［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【１３３７】
実施例１６１ａ：（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（３，４−ジクロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール
【１３３８】
【化４１４】
0006346275.tif 000417
【１３３９】
ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、０．０７ｍＬ、０．１７５ミリモル）を、注射器によって、ドライアイス−アセトン浴中で、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（７８．６ｍｇ、０．１８３ミリモル、中間体１０）の溶液に滴下して加えた。１分後、乾燥ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中、（３，４−ジクロロフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノン（５０．２ｍｇ、０．１９９ミリモル、中間体９０：工程ｂ）の溶液を滴下した。反応混合物をドライアイス−アセトン浴中で１０分間撹拌した後、反応フラスコを氷−水浴に置いた。２０分後、混合物を室温まで加温し、反応をメタノールでクエンチした。混合物を水とエチルアセテートとに分配した。分離した水相を、エチルアセテートで更に抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し、澄明油として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６０１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１３４０】
実施例１６１ａを、キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ、５０：５０エタノール／メタノール）によって精製し、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１６１ｂであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．５２−８．４８（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４９−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３−６．４１（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６０１．２［Ｍ＋Ｈ］+であった。２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１６１ｃであり、1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．５５−８．４７（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３−６．４０（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６０１．２［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【１３４１】
実施例１６２ａ：（（３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）（ピリジン−３−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール
【１３４２】
【化４１５】
0006346275.tif 000418
【１３４３】
ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、０．０７ｍＬ、０．１７５ミリモル）を、注射器によって、ドライアイス−アセトン浴中で、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中、３−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシキノリン（７５．９ｍｇ、０．１７７ミリモル、中間体１０）の溶液に滴下して加えた。１．５分後、乾燥ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中、ピリジン−３−イル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（４８．０ｍｇ、０．１９１ミリモル、中間体９１：工程ｂ）の溶液を滴下した。反応混合物をドライアイス−アセトン浴中で５分間撹拌した後、反応フラスコを氷−水浴に置いた。１０分後、混合物を室温まで加温し、反応をメタノール及び水でクエンチした。混合物を水とエチルアセテートとに分配した。分離した水相を、エチルアセテートで更に抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し、白色固体として表題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ  ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）。；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６０２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【１３４４】
実施例１６２ａを、キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ、１００％エタノール）によって精製し、２種類の純エナンチオマーを得た。最初に溶出するエナンチオマーは、実施例１６２ｂ：ＭＳ  ｍ／ｅ  ６０１．３［Ｍ＋Ｈ］+であった。２番目に溶出するエナンチオマーは、実施例１６２ｃ：ＭＳ  ｍ／ｅ  ６０１．３［Ｍ＋Ｈ］+であった。
【１３４５】
実施例１６３：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−６−イル）（ヒドロキシ）メチレン）ビス（アゼチジン−１−カルボキシレート）
【１３４６】
【化４１６】
0006346275.tif 000419
【１３４７】
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６０Ｍ、０．７５２ｍＬ、０．１２ミリモル）を、アルゴン下で、〜−７０℃のジエチルエーテル（０．８ｍＬ）中、６−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン（５１．８ｍｇ、０．１２ミリモル、中間体１２：工程ｄ）のスラリーに、撹拌しながら滴下して加えた。灰色スラリーを直ちに〜３０秒間氷浴に移し、その時点で、均質な暗琥珀色溶液が形成された。続いて、反応液を直ちにドライアイス／アセトン浴に戻し、２分間撹拌した後、トルエン（０．４ｍＬ）中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−カルボニルビス（アゼチジン−１−カルボキシレート）（４２．７ｍｇ、０．１２５ミリモル、中間体８５：工程ｂ）の溶液で、５０秒間処理した。〜−７０℃で５分間撹拌した後、反応液を冷浴から外し、周囲条件下で１分間撹拌し、続いて氷浴に移して、３０分間撹拌した。その後、均質な黄色反応液を、５Ｍ  ＮＨ4Ｃｌ水（０．０３５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより分取し（ヘプタン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃ、１６カラム体積以上）し、６５／３５モル画分比の、濃黄色油としての表題の化合物／ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−カルボニルビス（アゼチジン−１−カルボキシレート）を得た。この混合物を更に精製せずに次の工程で用いた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．０２，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、４．０３−４．１６（ｍ，５Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４−３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．１１−３．２１（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，１８Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６９２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【１３４８】
インビトロ生物学的データ
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）は、タンパク質の熱安定性に対するリガンドの影響を測定することによって、リガンドの結合親和性を推定する蛍光系アッセイである（Ｐａｎｔｏｌｉａｎｏ，Ｍ．Ｗ．，Ｐｅｔｒｅｌｌａ，Ｅ．Ｃ．，Ｋｗａｓｎｏｓｋｉ，Ｊ．Ｄ．，Ｌｏｂａｎｏｖ，Ｖ．Ｓ．，Ｍｙｓｌｉｋ，Ｊ．，Ｇｒａｆ，Ｅ．，Ｃａｒｖｅｒ，Ｔ．，Ａｓｅｌ，Ｅ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｌａｎｅ，Ｐ．，ａｎｄ  Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．（２００１）Ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｍｉｎｉａｔｕｒｉｚｅｄ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｓｈｉｆｔ  ａｓｓａｙｓ  ａｓ  ａ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  ６，４２９〜４０，及びＭａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．，ａｎｄ  Ｔｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒａｓｅ：ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４，５２５８〜６６）。この手法は、広範な系に適用することができ、かつ平衡結合定数（ＫD）を介する理論的な解釈に基づく厳密なものである。
【１３４９】
温度が確実に上昇しているときのタンパク質の安定性が観測されるＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）実験では、平衡結合しているリガンドにより、変性遷移の中間点（Ｔm）がより高温で起きるようになる。ΔＴmとして表される融点のシフトは、リガンドの濃度と親和性に比例する。化合物の効力は、１つの化合物濃度におけるΔＴm値、又は、濃度反応曲線から推定されるＫD値に関しての順序で比較できる。
【１３５０】
ＲＯＲγｔ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ用構築物
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイに使用されるＲＯＲγｔ構築物において、ヌクレオチド配列の番号は、ヒトＲＯＲγｔ、転写物変異体２、ＮＣＢＩ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）の参照配列に基づいていた。野生型ヒトＲＯＲγｔリガンド結合ドメイン（ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ）をコードするヌクレオチド８５０〜１６３５（配列番号２）を、クローニングされた挿入配列の上流に、インフレームのＮ末端Ｈｉｓタグ及びＴｕｒｂｏＴＥＶプロテアーゼ切断部位（ＥＮＬＹＦＱＧ、配列番号３）を含む、ｐＨＩＳ１ベクター（改変型ｐＥＴ  Ｅ．ｃｏｌｉ発現ベクター（Ａｃｃｅｌａｇｅｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ））にクローニングした。Ｔｈｅｒｍｏｆｌｕｏｒアッセイに用いたＲＯＲγｔ構築物のアミノ酸配列を、配列番号４として示す。
【１３５１】
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）実験は、３−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の買収によって、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｌ．Ｌ．Ｃ．が所有する機器を用いて実施され、１，８−ＡＮＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を蛍光染料として用いた。タンパク質及び化合物の溶液を、黒色の３８４ウェルポリプロピレンＰＣＲ用マイクロプレート（Ａｂｇｅｎｅ）に分注し、蒸発を防ぐためにシリコーンオイル（１μＬ、Ｆｌｕｋａ、ｔｙｐｅ  ＤＣ  ２００）を重層する。
【１３５２】
バーコード付きのアッセイ用プレートをロボットにより、温度制御されたＰＣＲタイプのサーマルブロックに搭載し、全ての実験について典型的な傾斜速度である１℃／分で加熱した。蛍光は、光ファイバーを介して供給され、バンドパスフィルター（３８０〜４００ｎｍ；＞６ＯＤカットオフ）でフィルタリングされた紫外線（Ｈａｍａｍａｔｓｕ  ＬＣ６）を連続照射し測定した。３８４ウェルプレート全体の蛍光発光は、５００±２５ｎｍで発光を検出するために、フィルタリングされたＣＣＤカメラ（Ｓｅｎｓｙｓ、Ｒｏｐｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて光強度を測定することによって検出し、これにより、３８４ウェル全てを同時に、かつ独立して読み取った。各温度で収集された画像、及びアッセイ用プレートのある領域でのピクセル強度の合計を、温度に対して記録した。化合物を含まずにＲＯＲγｔを含む参照ウェル、及びアッセイ条件は以下の通りとした。
０．０６５ｍｇ／ｍＬ  ＲＯＲγｔ
６０μＭ  １，８−ＡＮＳ
１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．０
１０ｍＭ  ＮａＣｌ
２．５ｍＭ  ＧＳＨ
０．００２％  Ｔｗｅｅｎ−２０
【１３５３】
プロジェクト化合物を、化合物を高濃度の１０ｍＭから１００％  ＤＭＳＯを用いて１：２に段階希釈して、一連の１２列に予め注入した親プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）に配置した（１２列目は、ＤＭＳＯを含み、化合物を含まない参照ウェルである）。化合物を、Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄキャピラリー液体処理機（Ｄｉｇｉｌａｂ）を用いて、ロボットによりアッセイ用プレート（１×＝４６ｎＬ）に直接分注した。化合物の分注後、緩衝液中のタンパク質及び染料を加え、最終アッセイ容積を３μＬとし、その後１μＬのシリコーンオイルを加えた。
【１３５４】
以前に説明されている（Ｍａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．，ａｎｄ  Ｔｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒａｓｅ：ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）。Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４，５２５８〜６６）ように、タンパク質変性における以下の熱力学的パラメーターを用いて、結合親和性を推定した。
参照ＲＯＲγｔ  Ｔm：４７．８℃
ΔＨ(Tm)＝１１５ｋｃａｌ／モル
ΔＣp(Tm)＝３ｋｃａｌ／モル
【１３５５】
細胞系生物学的データ
ＲＯＲｇｔリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）リポーターアッセイ、又はＲＯＲｇｔ全長（ＦＬ）リポーターアッセイのいずれかを用いて、ＲＯＲｇｔの機能調節について化合物を評価した。各アッセイのデータを用いて、化合物によるＲＯＲｇｔ活性の機能的調節を示すことができる。
【１３５６】
ＲＯＲγｔ（ＬＢＤ）リポーターアッセイ
リポーターアッセイを用いて、ＲＯＲγｔ調節性化合物の、ＲＯＲγｔ  ＬＢＤにより促進される転写活性化に対する機能的活性を検査した。このアッセイに用いる細胞は、２つの構築物が同時導入された。第１構築物は、ｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ  ＬＢＤであり、ＧＡＬ４タンパク質のＤＮＡ結合ドメインに融合した野生型ヒトＲＯＲγｔ  ＬＢＤを含んでいた。第２構築物は、ｐＧＬ４．３１（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｃ９３５Ａ）であり、蛍ルシフェラーゼの上流に、複数のＧＡＬ４応答性ＤＮＡ配列を含んでいた。バックグラウンド対照を産生するため、細胞に同様に２つの構築物を同時導入したが、第１構築物では、ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ中のＡＦ２アミノ酸モチーフを、ＬＹＫＥＬＦ（配列番号５）からＬＦＫＥＬＦ（配列番号６）に変更した。ＡＦ２変異は、ＲＯＲγｔ  ＬＢＤへのコアクチベーターの結合を防ぐことによって、蛍ルシフェラーゼの転写防ぐことが示されている。変異体構築物を、ｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ−ＡＦ２と呼んだ。
【１３５７】
リポーターアッセイに使用されるＲＯＲγｔ構築物においても、ヌクレオチド配列の番号は、ヒトＲＯＲγｔ、転写物変異体２、ＮＣＢＩ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）の参照配列に基づいていた。野生型ヒトＲＯＲγｔ  ＬＢＤ構築物であるｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ  ＬＢＤでは、野生型ヒトＲＯＲγｔ  ＬＢＤをコードするヌクレオチド８５０〜１６３５（配列番号２）を、ｐＢＩＮＤベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｅ２４５Ａ）のＥｃｏＲＩ及びＮｏｔＩ部位にクローニングした。ｐＢＩＮＤベクターは、ＳＶ４０プロモーターの制御下に、ＧＡＬ４  ＤＮＡ結合ドメイン（ＧＡＬ４  ＤＢＤ）及びウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子を含む。ウミシイタケルシフェラーゼの発現は、トランスフェクト効率と細胞生存率に対する対照として働く。バックグラウンド対照構築物であるｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ−ＡＦ２では、ＲＯＲγｔ  ＬＢＤのＡＦ２ドメインを、Ｑｕｉｋ  Ｃｈａｎｇｅ  ＩＩ部位特異的突然変異誘発システム（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、カタログ番号２００５１９）を用いて変異させた。変異したＡＦ２ドメインを有するＲＯＲγｔ  ＬＢＤ配列をコードするヌクレオチド配列を、配列番号７として示す。野生型ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ及び変異したＡＦ２ドメインを有するＲＯＲγｔ  ＬＢＤのアミノ酸配列を、それぞれ配列番号８及び配列番号９として示す。
【１３５８】
Ｆｕｇｅｎｅ  ６（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ｅ２６９１）を、細胞が少なくとも８０％コンフルエントであったＴ−７５フラスコ中で、ＤＮＡ：Ｆｕｇｅｎｅ  ６を１：６の比で用いて、５μｇのｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ又はｐＢＩＮＤ−ＲＯＲγｔ  ＬＢＤ−ＡＦ２、及び、５μｇのｐＧＬ４．３１（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｃ９３５Ａ）をＨＥＫ２９３Ｔ細胞に一過性に導入することによって、リポーターアッセイを実施した。バルク導入２４時間後、９６ウェルのプレートに、５％脂質低減ＦＣＳ及びＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含有する、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ中、５０，０００個／ウェルで細胞をプレーティングした。プレーティング６時間後、細胞を化合物で２４時間処理した。培地を除去し、５０μＬの１×Ｇｌｏ溶解バッファー（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて細胞を溶解した。次に、Ｄｕａｌ  Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬（５０μＬ／ウェル）を加え、１０分間インキュベートした後、蛍ルシフェラーゼの発光をＥｎｖｉｓｉｏｎで読み取った。最後に、Ｓｔｏｐ  ａｎｄ  Ｇｌｏ試薬（５０μＬ／ウェル）を加え、１０分間インキュベートした後、ウミシイタケルシフェラーゼの発光をＥｎｖｉｓｉｏｎで読み取った。ＲＯＲγｔ活性に対する化合物の影響を算出するため、蛍ルシフェラーゼのウミシイタケルシフェラーゼに対する割合を求め、化合物濃度に対してプロットした。アゴニストである化合物は、ＲＯＲγｔが促進するルシフェラーゼ発現を増加させ、アンタゴニスト又はインバースアゴニストである化合物は、ルシフェラーゼ発現を低下させる。
【１３５９】
ＲＯＲγｔ（ヒト全長）リポーターアッセイ
リポーターアッセイを用いて、ＲＯＲγｔ調節性化合物の、全長ヒトＲＯＲγｔにより促進される転写活性化に対する機能的活性を検査した。このアッセイで使用した細胞は、３種類のプラスミド（１つは、ＣＭＶプロモーターの制御下でＧＡＬ４−ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）−ＲＯＲγｔ融合タンパク質を発現しているもの（ｐＣＭＶ−ＢＤ中、ＮＨ２−Ｇａｌ４−ＤＢＤ：ＲＯＲＣ−ＣＯＯＨ、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ  ＃２１１３４２）、並びに、２種類のリポータープラスミドである、ＧＡＬ４プロモーターの制御下の蛍ルシフェラーゼリポーター（ｐＦＲ−Ｌｕｃ  ２ｘ  ＧＡＬ４）及びＣＭＶプロモーターの制御下のウミシイタケルシフェラーゼリポーター（ｐＲＬ−ＣＭＶ、Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｅ２２６１））が、共に一過性に同時導入された。全長コード配列は、ヒトＲＯＲγｔ、すなわち、ヒトＲＯＲγｔ、転写物変異体２、ＮＣＢＩ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ：ＮＭ＿００１００１５２３．１（配列番号１）のヌクレオチド１４２〜１６３５について使用した。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、９６ウェルプレートの１ウェル当たり３５０００個で、８．６％  ＦＢＳを含むＭＥＭ培地にプレーティングした。１８〜２２時間インキュベート後、１７０．５ｎｇの全ＤＮＡを含むＰＥＩ溶液／ウェル（各ウェルにつき、５０ｎｇのｐＣＭＶ−ＢＤ−ＲＯＲγ＋２０ｎｇのｐＦＲ−Ｌｕｃリポーター及び０．５ｎｇのｐＲＬ−ＣＭＶリポーター＋１００ｎｇのキャリアＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ  ＃  ６３０４４０））を用いて、形質移入を行った。形質移入４〜６時間後、ＦＢＳ  １．１％及びＤＭＳＯ  ０．１％の最終濃度の培地中で、化合物を用いて細胞を一晩処理した。一晩（１６〜２０時間）のインキュベート後、培地を除き、細胞を、２０μＬの１ｘ  Ｐａｓｓｉｖｅ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で１０〜１５分間溶解した。７５μＬ／ウェルの蛍ルシフェラーゼバッファー、続いて、７５μＬ／ウェルのウミシイタケルシフェラーゼバッファーを加えた後、発光を、ＢＭＧ  ＬＵＭＩｓｔａｒ  ＯＰＴＩＭＡプレートリーダーを用いて測定した。ＲＯＲγｔ活性に対する化合物の影響を算出するため、蛍の値をＤＭＳＯのみの値、及び飽和濃度での標準化合物の値で補正した後、ウミシイタケのシグナルに対して更に補正した。最終のウミシイタケで補正したデータを、化合物濃度に対してプロットすることによってＩＣ５０を生成し、阻害割合をＤＭＳＯ対照に対して算出した。
【１３６０】
ヒトＴｈ１７アッセイ
ヒトＴｈ１７アッセイは、Ｔｈ１７の分化に有利である条件下での、ＲＯＲγｔ調節性化合物の、ＣＤ４Ｔ細胞によるＩＬ−１７産生への影響を調べる。
【１３６１】
全ＣＤ４+Ｔ細胞を、健康ドナーの末梢血単核球（ＰＢＭＣ）から、ＣＤ４+Ｔ細胞単離キットＩＩを製造業者（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）の指示に従って用い、単離した。細胞を、１０％ウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン酸、及びβ−メルカプトエタノールを加えたＲＰＭＩ−１６４０培地に再懸濁し、９６ウェルプレートに、１．５×１０5個／１００μＬ／ウェルで加えた。ＤＭＳＯ中で漸増させた濃度の５０μＬの化合物を、最終ＤＭＳＯ濃度が０．２％になるように、各ウェルに加えた。細胞を１時間インキュベートした後、５０μＬのＴｈ１７細胞分化培地を各ウェルに加えた。抗体及びサイトカイン（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）の分化培地中の最終濃度は、３×１０6個／ｍＬの抗ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ（ヒトＴ細胞活性化／増殖キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）を用いて調製）、１０μｇ／ｍＬの抗ＩＬ４、１０μｇ／ｍＬの抗ＩＦＮγ、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ１β、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ２３、５０ｎｇ／ｍＬのＩＬ６、３ｎｇ／ｍＬのＴＧＦβ、及び２０Ｕ／ｍＬのＩＬ２であった。細胞を、３７℃、５％  ＣＯ2で３日間培養した。上清を回収し、ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ（登録商標）サイトカインプレートを製造業者（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）の指示に従って用い、培養液中に蓄積されたＩＬ−１７を測定した。Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００を用いてプレートを読み取り、標準曲線からＩＬ−１７濃度を外挿した。ＧｒａｐｈＰａｄによってＩＣ５０を決定した。
【１３６２】
【表２】
0006346275.tif 000420
【１３６３】
【表３】
0006346275.tif 000421
【１３６４】
【表４】
0006346275.tif 000422
【１３６５】
【表５】
0006346275.tif 000423
【１３６６】
【表６】
0006346275.tif 000424
【１３６７】
【表７】
0006346275.tif 000425
【１３６８】
【表８】
0006346275.tif 000426
【１３６９】
【表９】
0006346275.tif 000427
【１３７０】
【表１０】
0006346275.tif 000428
【１３７１】
【表１１】
0006346275.tif 000429
【１３７２】
【表１２】
0006346275.tif 000430
【１３７３】
【表１３】
0006346275.tif 000431
【１３７４】
表１に示される全てのデータは、１点のデータの値であるか、２点以上のデータの平均値であるかのいずれかである。２つ以上の値が表のセル中に示される場合、表のセル中右側に示される〜、＞又は＜等で修飾されている値は、表のセル中左側に示される値に対する平均値計算に含めることができなかった。*  ０．３３μＭの化合物濃度において示された阻害％。**  ０．６７μＭの化合物濃度において示された阻害％、***  １．０μＭの化合物濃度において示された阻害％、****  ６μＭの化合物濃度において示された阻害％。ＮＤ−データなし
【１３７５】
上記の明細書は例示のために提供された実施例と共に本発明の原理を教示しているが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲に含まれる全ての通常の変形例、適合例、及び／又は改変例が包含される点は理解されるであろう。
【１３７６】
引用した全ての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【配列表】
0006346275000001.app