(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
0006346658.tif 000113
[式中：
nは、1又は2であり；
Yは、CH又はNであり；
R1は、-CF3で置換されたピリジン、又はメタ位及びパラ位においてのみ合計1つ、2つ又は3つのRaメンバーで置換されたフェニルであり；
各Raは独立に、ハロ、-C1〜4アルキル、-CF3、-NO2及び-OC1〜4アルキルからなる群から選択され；
R2は、-C(Rb)2Rc又は-CO-Rdであり；
各Rbは独立に、-H、-F及び-C1〜3アルキルからなる群から選択されるか、又は任意選択により2つのRbメンバーは、それらが結合されている炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル環を形成し；
Rcは、-F、-NH2、-OH、-OC1〜3アルキル、-CH2OH、-CN、-CO2-C1〜4アルキル、-CO-NHRe及び-C(CH3)2OHからなる群から選択され；ただし、少なくとも1つのRbが-Fである場合、Rcは-Fではなく；
Rdは、-CH3、-OC1〜4アルキル、-NHRe及び-NHCH2CH2N(Re)2からなる群から選択され；
各Reは独立に、-H又は-CH3であり；
R3は、-H、-CH3、-OH及び-CF3からなる群から選択される]
の化学物質であって、式(I)の化合物、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩からなる群から選択される、化学物質。
【請求項２】
nが1である、請求項1に記載の化学物質。
【請求項３】
a) R1は、-CF3で置換されたピリジン、又はメタ位若しくはパラ位においてのみ、1つ、2つ若しくは3つのRaメンバーで置換されたフェニルである、又は、
b) R2が-(CRb)2Rc又は-CO-Rdからなる群から選択される、又は、
c) R3が、-H、-CH3、-OH 、及び-CF3から独立に選択される、又は、
d) R1が、メタ位若しくはパラ位において、1つ、2つ若しくは3つのRaメンバーで置換されたフェニルであり；Raは独立に、ハロ、-C1〜4アルキル、CF3、-NO2及び-OC1〜4アルキルからなる群から選択される、又は、
e) R2は、-C(Rb)2Rcであり；各Rbは独立に、-H、-F及び-C1〜3アルキルからなる群から選択されるか、又は任意選択により2つのRbメンバーは、それらが付着されている炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル環を形成していてもよい、又は、
f) R2は-C(Rb)2Rcであり；Rcは、-F、-NH2、-OH、-OC1〜3アルキル、-CH2OH、-CN、-CO2-C1〜4アルキル、-CO-NHRe及び-C(CH3)2OHからなる群から選択され；ただし、少なくとも1つのRbが-Fである場合、Rcは-Fではない、又は、
g) Rdは、-CH3、-OC1〜4アルキル、-NHRe及び-NHCH2CH2N(Re)2からなる群から選択され；又は、
h) Reは独立に、-H及び-CH3からなる群から選択される、
請求項１に記載の化学物質。
【請求項４】
YがCHである、請求項1に記載の化学物質。
【請求項５】
YがNである、請求項1に記載の化学物質。
【請求項６】
a) R1が2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル若しくは6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イルである、又は
b) R1が、メタ位及びパラ位においてのみハロ、-CF3、-CH3、-OCH3及び-NO2からなる群から独立に選択される合計2つ又は3つのRaメンバーで置換されたフェニルである、又は
c) R1が、
3-クロロフェニル、3-フルオロフェニル、3-ニトロフェニル、3-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3-クロロ-5-フルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、4-トリフルオロメチル)フェニル、4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-ニトロフェニル、4-メトキシフェニル、2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル、及び6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イルからなる群から選択される、
請求項1に記載の化学物質。
【請求項７】
a) R2が-(CRb)2Rcである、又は
b) Rbが独立に、-H、-F及び-CH3からなる群から選択される、又は
c) 2つのRbメンバーが、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環又はシクロヘキシル環を形成する、又は
d) Rcが、-F、-NH2、-OH、-OCH3、-CH2OH、-CN、-CO2-C1〜4アルキル、-CO-NHRe及び-C(CH3)2OHからなる群から選択される、又は
e) R2が、-CH2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CN、-CH2(C=O)OCH3、-CH2(C=O)OCH2CH3、-CH2(C=O)NH2、-CH2(CH3)2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OH、-C(CH3)2(C=O)NH2、及び-CF(CH3)2
からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化学物質。
【請求項８】
a) R2が-CO-Rdである、又は
b) Rdが、-CH3、-OC1〜4アルキル、-NH2、-NH(CH3)、-NHCH2CH2NH(CH3)及び-NHCH2CH2N(CH3)2からなる群から選択される、又は
c) R2が、
-(C=O)CH3、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-(C=O)NH2、-(C=O)NHCH3、-C=O)NHCH2CH2NH2、-(C=O)NHCH2CH2NHCH3、及び-(C=O)NHCH2CH2N(CH3)2
からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化学物質。
【請求項９】
a) R3がH又は-CH3である、又はb) R3が-CF3又は-OHである、請求項１に記載の化学物質。
【請求項１０】
エチル7-[(4-クロロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート；
エチル7-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート；
エチル7-[(3-クロロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート；
エチル7-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート；
エチル7-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート；
エチル7-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート；
エチル7-((3-メチルベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート；
エチル7-((4-メチルベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート；
エチル7-((3-メトキシベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート；
エチル7-((4-メトキシベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート；
エチル7-((4-ニトロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート；
エチル7-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート；
エチル7-((3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート；
エチル7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート；
エチル7-((3,5-ジフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート；
エチル7-((3,4,5-トリフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート；
エチル7-((3-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート；
エチル7-((3-ニトロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート；
エチル7-((3-クロロ-5-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート；
エチル7-((3-クロロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-カルボキシレート；
エチル7-((3-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-カルボキシレート；
エチル7-((4-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-カルボキシレート；
エチル7-((3-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-カルボキシレート；
エチル7-(3-フルオロフェネトキシ)キノリン-3-カルボキシレート；
エチル7-(3-クロロフェネトキシ)キノリン-3-カルボキシレート；
メチル7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート；
2-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)プロパン-2-オール；
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)プロパン-2-オール；
2-(7-((3,5-ジフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)プロパン-2-オール；
2-(7-((3,4,5-トリフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)プロパン-2-オール；
2-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-イル)プロパン-2-オール；
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-イル)プロパン-2-オール；
2-(7-((3-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-イル)プロパン-2-オール；
2-(7-((3-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-イル)プロパン-2-オール；
(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)メタノール；
(7-((3,5-ジフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)メタノール；
(7-((3,4,5-トリフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)メタノール；
2-(7-(3-フルオロフェネトキシ)キノリン-3-イル)プロパン-2-オール；
2-(7-(3-クロロフェネトキシ)キノリン-3-イル)プロパン-2-オール；
7-((3-クロロベンジル)オキシ)-3-(メトキシメチル)キノリン；
7-((4-フルオロベンジル)オキシ)-3-(2-フルオロプロパン-2-イル)キノリン；
1-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)エタノン；
1-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)エタノール；
(R)-1-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)エタノール；
(S)-1-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)エタノール；
7-((3-クロロベンジル)オキシ)-N-メチルキノリン-3-カルボキサミド；
N-(2-アミノエチル)-7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキサミド；
7-((3-クロロベンジル)オキシ)-N-(2-(メチルアミノ)エチル)キノリン-3-カルボキサミド；
7-((3-クロロベンジル)オキシ)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)キノリン-3-カルボキサミド；
(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)メタンアミン；
エチル2-(7-((3-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセテート；
エチル2-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセテート；
メチル2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセテート；
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセトアミド；
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)エタノール；
2-(7-((3-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセトアミド；
2-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセトアミド；
エチル2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)-2-メチルプロパノエート；
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール；
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)-2-メチルプロパンアミド；
2-(7-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)メトキシ)キノリン-3-イル)アセトアミド；
1-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)-2-メチルプロパン-2-オール；
7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキサミド；
2-{7-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-イル}プロパン-2-オール；
7-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-1-イウム-1-オレート；
7-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド；
7-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド；
7-((3-クロロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド；
7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド；
7-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド；
7-[(3-クロロフェニル)メトキシ]-N-メチル-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド；
(7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-イル)メタノール；
2-{7-[(3,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-イル}アセトニトリル；
3-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]-7-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,5-ナフチリジン；
2-{7-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-イル}プロパン-2-オール；
2-{7-[(3,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-イル}プロパン-2-オール；
2-{7-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-イル}プロパン-2-オール；
2-{7-[(3-クロロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-イル}プロパン-2-オール；
2-(7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-イル)アセトアミド；
2-(7-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-1,5-ナフチリジン-3-イル)アセトアミド； 
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)アセトアミド；
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)アセトアミド；
及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化学物質。
【請求項１１】
少なくとも請求項１〜６及び１０のいずれか一項に記載の化学物質の有効量を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
任意の優先権出願を参照することによる組込み
出願データシートで確認された全ての優先権主張又はそれらのあらゆる補正は、37 CFR 1.57に基づきここに参照により組み込まれる。例えば、この出願は、開示が本明細書にその全体を参照により組み込まれる2013年3月14日に出願された米国出願第61/785,872号の優先権及び利益を主張する。
【０００２】
本発明は、モノアミンオキシダーゼ及び特にモノアミンオキシダーゼBの阻害剤としての特定の二置換1,5-ナフチリジン及びキノリン化合物；こうした化合物の誘導体；こうした化合物の組成物；それらを作製する方法；並びに検出技術及び画像化技術；ニューロン可塑性を向上すること；神経変性障害、認知障害及び運動障害を含めた神経障害を処置すること；神経保護を提供すること；認知訓練及び運動訓練の効率を向上すること；神経回復及び神経リハビリテーションを容易にすること；並びに肥満、糖尿病、心血管代謝障害及びそれらの関連の共存症を含めた末梢障害を処置することを含めて、様々な方法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
モノアミンオキシダーゼ(MAO、E.C. 1.4.3.4)は、生体(内因性)アミン及び生体異物(外因性)アミンの酸化的脱アミノ化を触媒するミトコンドリア結合のフラビン含有酵素である。生体アミンは、以下の3つのカテゴリーに分けることができる：モノアミン、例えばセロトニン(5-ヒドロキシトリプタミン、5-HT)及びトリプタミン；カテコールアミン、例えばドーパミン(DA)、ノルエピネフリン(NE)及びエピネフリン；並びに微量アミン、例えばベータ-フェニルエチルアミン(エンドウマメ)、チラミン及びオクトパミン。
【０００４】
MAOによる酸化的脱アミノ化は、補助因子FADを必要とし、対応するアルデヒドの形成をもたらし、次いでこれは通常、アルデヒドデヒドロゲナーゼ(ALDH)によってカルボン酸に急速に酸化される。これらの反応の副生成物には、過酸化水素及びアンモニア等の潜在的神経毒性種が含まれる。過酸化水素は、例えば、反応性酸素種(ROS)の生成を開始させ、ミトコンドリア傷害及びニューロンアポトーシスを誘発し得る。MAOの適正な調節は、そのため、適正な神経系機能を維持するのに重要のようである。
【０００５】
mao-A遺伝子及びmao-B遺伝子に対応して、2つのMAOアイソフォーム(A型及びB型)があり、それらは、区別できる発現パターンを示す(例えば、Riedererら、J. Neural Transm. 1978、43、217〜226頁；Sauraら、J. Neural Transm. Suppl. 1990、32、49〜53頁；及びSauraら、Neuroscience 1996、70、755〜774頁)。末端組織において、MAO-Aは肝臓及び消化管中で主に見出され、一方、MAO-Bは血小板中で主に見出される。ヒト脳において、MAO-Aはカテコールアミン作動性ニューロン中で優勢に発現され、一方、MAO-Bはアストロサイト及びアストログリア中で大部分濃縮されるが、更にセロトニン作動性ニューロン、ヒスタミン作動性細胞及びアストロサイト中で発現される。MAO-A及びMAO-Bは、更に重複するが区別できる基質優先を呈し、両方の形態が、ドーパミン(DA)、チラミン及びトリプタミンに対して同様の優先を示し、しかしながら、MAO-Aはセロトニン(5-HT)及びノルアドレナリン(NE)を優先的に代謝し、一方、MAO-Bはヒスタミン及びフェネチルアミンを優先的に代謝する。
【０００６】
5-HT、NE及びDA等の脳モノアミンを急速に分解するMAO酵素の能力は、適正なシナプス神経伝達に必要不可欠である。モノアミン作動性シグナル伝達は、気分及び情動をモジュレートするための、並びに運動機能、知覚機能及び認知機能を制御するための重要な機序である。より一般に、脳におけるMAO-Bレベルは、年齢とともに自然に増加し、有意な増加は50歳から60歳の後に観察される。MAO-Bの増加は、鉄によって高毒性酸素遊離ラジカルに変換されるとともに細胞死をもたらす過酸化水素を生成することによって細胞変性症に寄与する。同様に、MAO活性における摂動は、多数の病理プロセスに関連している。例えば、脳におけるMAO-B活性の増加は、アルツハイマー患者及びパーキンソン患者において観察されており、神経変性機能不全及び認知機能不全における酸化傷害を暗示している(例えば、Fowlerら、J. Neural. Transm、1980、49、1〜20頁；Dostertら、Biochem. Pharmacol. 1989、38、555〜561頁；及びEmilssonら、Neurosci. Lett. 2002、326、56〜60頁)。
【０００７】
これらの観察から、多数の障害のための治療標的としてのMAO-阻害に対する関心が高まっている(例えば、Bentue-Ferrerら、CNS Drugs、1996、217〜236頁)。脳シナプス内に存在するモノアミンの濃度を増加させることによって、MAO阻害剤は、モノアミン媒介神経伝達を向上して、パーキンソン病及びうつ病等の神経性障害及び精神性障害を有効に処置することができる。加えて、MAO阻害剤は、実験モデルにおいて、実証された抗酸化活性及び抗アポトーシス活性を有することから、それらは、MAO触媒作用中に毒性酸化種の生成を抑えることによる神経保護的な利益をもたらす可能性がある(例えば、Youdimら、Nat. Rev. Neurosci. 2006、7、295〜309頁；Al-Nuaimiら、Am. J. Ther. 2012、19、436〜448頁)。
【０００８】
フェニルクマリン誘導体(ES2343347、2010年7月28日)、置換アゾール誘導体(国際公開第WO 2010098600号、9月2日、2010年)、アザベンゾオキサゾール誘導体(WO 2010051196、2010年5月6日)、ピラゾール誘導体 (US20070203154、2007年8月30日)、ベンゾピラン誘導体(WO 2006102958、2006年10月5日)、ピロリジニルフェニルベンジルエーテル誘導体(WO 2006097270、2006年9月21日)、ベンジルオキシベンザゼピン誘導体(WO 200503951、2005年5月6日)、アリールピロリジノン誘導体(WO 200402687、2004年4月1日)、及び置換オキサジアゾール誘導体(EP504574、1992年9月23日)を含めて、多種多様なMAO阻害剤が報告されている。
【０００９】
しかしながら、MAO阻害剤は、一般に、それらの有用性及び耐容性を典型的に限定している多数の副作用を伴ってきた。うつ病を処置するために1950年代に当初導入されたMAO阻害剤の第1世代は、不可逆的及び非選択的であった。これらの阻害剤の使用は、それらが主に薬物-薬物及び薬物-食物相互作用を起こす可能性のために徐々に断念されつつあり、なかでもチラミン含有食物(「チーズ」効果)が最も広く知られている。更に、MAO阻害剤が高投与量で使用される場合、心血管効果がかなり増大するようであり、こうした高用量ではMAO選択性が失われるので、チラミンは潜在的に危険な高血圧反応を誘発することがある。セレギリン及びラサギリンを含めて、より近年の薬物は、より大きい選択性をMAO-Bに対して示すが、より良好な副作用プロファイルを有することがあり、それらはまた不可逆的結合のために限定を受ける(Chen及びSwope、J. Clin. Pharmacol. 2005、45、878〜894頁)。
【００１０】
そのため、より高い効力、より大きい特異性、及びより良好な副作用プロファイルを示すもの等、改善されたMAO阻害剤を開発することが望ましい。本発明は、MAO及び更に特にMAO-Bの阻害剤としての置換ナフチリジン及びキノリン化合物を開示することによって、当技術分野におけるこれらの必要及び他の必要を満たす。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ES2343347
【特許文献２】WO 2010098600
【特許文献３】WO 2010051196
【特許文献４】US20070203154
【特許文献５】WO 2006102958
【特許文献６】WO 2006097270
【特許文献７】WO 200503951
【特許文献８】WO 200402687
【特許文献９】EP504574
【特許文献１０】WO 2003057216
【特許文献１１】WO 9820871
【特許文献１２】WO 9612710
【特許文献１３】JP2002322163
【特許文献１４】WO 9828254
【特許文献１５】米国特許出願公開第US 2011/0160248号
【特許文献１６】米国特許出願公開第US 2010/0317648号
【特許文献１７】米国特許第8,222,243号
【特許文献１８】米国特許出願公開第US 2009/0130076号
【特許文献１９】米国特許出願公開第US 2009/0131530号
【特許文献２０】米国特許第4,938,949号
【特許文献２１】U.S. 7,868,015
【特許文献２２】U.S. 7,947,731
【特許文献２３】US 2008-0188525
【特許文献２４】U.S. 2007-0203154
【特許文献２５】U.S. 2011-0160248
【特許文献２６】U.S. 2010-0317648
【特許文献２７】米国特許第8,222,243号
【特許文献２８】U.S.2009/0053140
【特許文献２９】U.S.8,138,209
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Riedererら、J. Neural Transm. 1978、43、217〜226頁
【非特許文献２】Sauraら、J. Neural Transm. Suppl. 1990、32、49〜53頁
【非特許文献３】Sauraら、Neuroscience 1996、70、755〜774頁
【非特許文献４】Fowlerら、J. Neural. Transm、1980、49、1〜20頁
【非特許文献５】Dostertら、Biochem. Pharmacol. 1989、38、555〜561頁
【非特許文献６】Emilssonら、Neurosci. Lett. 2002、326、56〜60頁
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【非特許文献８】Youdimら、Nat. Rev. Neurosci. 2006、7、295〜309頁
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【非特許文献９８】Rider及びAbdulahad、Percept. Mot. Skills 1991、73、219〜224頁
【非特許文献９９】Wek及びHusak、Percept. Mot. Skills、1989、68、107〜113頁
【非特許文献１００】Yoshidaら、PloS ON、2011、6、e20469
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【非特許文献１０２】Harkemaら、Arch. Phys. Med. Rehabil. 2012、93、1588〜1597頁
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【非特許文献１０６】Matsumotoら、Clin. Biochem. 1985、18、126〜129頁
【非特許文献１０７】Fanselow、Behav. Neurosci. 1984、98、269〜277頁
【非特許文献１０８】Fanselow、Behav. Neurosci. 1984、98、79〜95頁
【非特許文献１０９】Phillips及びLeDoux、Behav. Neurosci. 1992、106、274〜285頁
【非特許文献１１０】Kimら、Behav. Neurosci. 1993、107、1093〜1098頁
【非特許文献１１１】Bourtchouladzeら、Learn. Mem. 1998、5、365〜374頁
【非特許文献１１２】Marenら、Behav. Brain Res. 1997、88、261〜274頁
【非特許文献１１３】Marenら、Neurobiol. Learn. Mem. 1997、67、142〜149頁
【非特許文献１１４】Franklandら、Behav. Neurosci. 1998、112、863〜874頁
【非特許文献１１５】Bourtchouladzeら、Cell 1994、79、59〜68頁
【非特許文献１１６】Koganら、Current Biology 1997、7、1〜11頁
【非特許文献１１７】Silvaら、Current Biology 1996、6、1509〜1518頁
【非特許文献１１８】Abelら、Cell 1997、88、615〜626頁
【非特許文献１１９】Gieseら、Science 1998、279、870〜873頁
【非特許文献１２０】Logueら、Neuroscience 1997、80、1075〜1086頁
【非特許文献１２１】Chenら、Behav. Neurosci. 1996、110、1177〜1180頁
【非特許文献１２２】Nguyenら、Learn Mem. 2000、7、170〜179頁
【非特許文献１２３】Logueら、Behav. Neurosci. 1997、111、104〜113頁
【非特許文献１２４】Ennaceur及びDelacour、Behav. Brain Res. 1988、31、47〜59頁
【非特許文献１２５】Bourtchouladzeら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003、100、10518〜10522頁
【非特許文献１２６】Mitchell、Behav. Brain Res. 1998、97、107〜113頁
【非特許文献１２７】Tengら、J. Neurosci. 2000、20、3853〜3863頁
【非特許文献１２８】Mumby、Brain Res. 2001、127、159〜181頁
【非特許文献１２９】Eichenbaumら、Annu. Rev. Neurosci. 2007、30、127〜152頁
【非特許文献１３０】Squireら、Nat. Rev. Neurosci. 2007、8、872〜883頁
【非特許文献１３１】Vann及びAlabasser、Curr. Opin. Neurobiol. 2011、21、440〜445頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、式(I)：
【化１】
0006346658.tif 000002
による化学物質を提供し、式中、
R1、R2、R3、Y及びnは、本明細書に記載されている値のいずれかを有する。
【００１４】
一態様において、この化学物質は、式(I)の化合物、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び式(I)の化合物の薬学的に許容される代謝物からなる群から選択される。
【００１５】
式(I)による化学物質は、本明細書に記載されている通り、広い範囲の方法において有用である。同位体標識化合物及びプロドラッグは、代謝研究及び反応動態研究、検出技術及び画像化技術、並びに放射性処置において使用することができる。本発明の化学的実施形態は、MAO及び特にMAO-Bを阻害するため；MAO及び特にMAO-Bが介在する障害を処置するため；ニューロン可塑性を向上させるため；CNS障害に関連する神経変性障害、認知障害及び認知欠陥を含めた神経障害を処置するため；神経保護を与えるため；並びに肥満、糖尿病、心血管代謝障害及びそれらに関連する併存症を含めた末梢障害を処置するために使用することができる。本発明の化学的実施形態は、脳卒中リハビリテーションにおける認知訓練及び運動訓練の効率を向上するため、神経回復及び神経リハビリテーションを容易にするため、並びに非ヒト動物訓練プロトコールの効率を高めるための増強剤としても有用である。本発明は、更に、参照により本明細書に組み込まれている本明細書に添付の独立請求項及び従属請求項によってそれぞれ定義されている一般の実施形態及び特定の実施形態を対象とする。
【００１６】
詳細な説明
実施例を含む以下の説明を参照することにより、本発明をより十分に理解することができる。別段に定義されていない限り、本明細書において使用される全ての技術的及び科学的用語は、当業者によって共通して理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと同様又は同等の方法及び材料が、本発明の実施又は試験において使用することができるが、適当な方法及び材料が本明細書に記載されている。加えて、材料、方法及び実施例は例示だけであり、限定することは意図していない。
【００１７】
簡略化の目的で、本明細書において記述されている特許出願、特許及び他の引用物を含めた全ての刊行物は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。任意のこうした刊行物の引用は、しかしながら、それが本発明に先行する技術であると承認していると解釈されるべきではない。
【００１８】
略語
本明細書には、意味が以下の表にリストされている多数の略語が含まれている。
【００１９】
【表１Ａ】
0006346658.tif 000003
【００２０】
【表１Ｂ】
0006346658.tif 000004
【００２１】
用語及び定義
このセクション並びに本出願の他のセクションにおける「総論」「化学」「組成物」「製剤」等の小見出しの使用は、参照の便宜のためだけであり、限定することを意図していない。
【００２２】
総論
「約」又は「およそ」という用語は、本明細書で使用される場合、当業者によって決定される通りの特別な値に関する許容範囲内を意味し、値が測定又は決定される方法、例えば測定システム又は測定技法の限界に部分的に左右される場合がある。例えば、「約」は、所与の値のいずれかの側で最大20%まで、最大10%まで、最大5%まで若しくは最大1%まで又はそれ以下の範囲を意味することができる。代替として、生物系又は生物プロセスに関して、「約」という用語は、値のいずれかの側で一桁以内、5倍以内又は2倍以内を意味することができる。本明細書において与えられている数値定量は、別段に明記されていない限りおよそであり、「約」又は「およそ」という用語は、はっきりと明記されていない場合には推量することができることを意味する。
【００２３】
より簡潔な記載にするため、本明細書において与えられている定量的表現の一部は、「約」という用語で修飾されていない。「約」という用語が明確に使用されていてもいなくても、本明細書において与えられているあらゆる定量は、実際の所与の値を指すと意味されるとともに、こうした所与の値についての実験条件及び/又は測定条件による等価及び近似値を含めて、当技術分野における通常の技能に基づき合理的に推量されるこうした所与の値の近似値を指すことも意味すると理解される。収率が百分率として与えられる場合は常に、こうした収率は、特別な化学量論的条件下で収率が得られ得るのと同じ実体の最大量に関して収率が与えられる実体の質量を指す。百分率として与えられる濃度は、異なって示されていない限り、質量比を指す。
【００２４】
本明細書で使用される場合、各名詞は、別段に明記されていない限り、単数及び複数の両方を意味すると理解されるべきである。したがって、名詞 (及び適切な場合、それらの文法的変化)は、1つ又は複数を指す。
【００２５】
「及び」という接続詞で結び付けられる項目の群は、それらの項目の各々全てのものがそのグループで存在することを要求していると読み取られるべきではなく、むしろ別段に明記されていない限り「及び/又は」として読み取られるべきである。同様に、「又は」という接続詞で結び付けられる項目の群は、その群の中で相互の排他性を要求していると読み取られるべきではないが、むしろ、別段に明記されていない限り「及び/又は」としても読み取られるべきである。更に、本発明の項目、要素又は成分は単数で記載又は主張することがあるが、複数は、単数の限定が明確に明記されていない限りその範囲内であることが意図されている。
【００２６】
「を含む(comprising)」及び「を含める(including)」という用語は、本明細書において、それらの開かれた、非限定的な意味で使用される。この文献において使用される他の用語及び成句並びにそれらの変動は、別段に明記されていない限り、限定に対してオープンエンドと解釈されるべきである。前述の例として：「例」という用語は、考察における項目の例証的な例を提供するために使用され、その包括的又は限定するリストではない；「従来の」「伝統的な」「正常の」「判断基準の」「公知の」等の形容詞及び同様の意味の用語は、記載されている項目を、所与の期間に又は所与の時をもって利用可能な項目に限定すると解釈されるべきではないが、代わりに、現在又は将来の任意の時に利用可能又は公知であり得る従来の、伝統的な、通常の又は判断基準の技術を包含すると読み取られるべきである。同様に、この文献が、当業者に明らかな又は知られている技術を指す場合、こうした技術は、現在又は将来の任意の時に熟練技術者に明らかな又は知られているものを包含する。
【００２７】
一部の例における「1つ又は複数」「少なくとも」「限定されないが」等の広域化する言葉及び成句又は他の類似の成句の存在は、こうした広域化する成句が存在しないことがある例において、より狭い場合が意図される又は必要とされることを意味すると読み取られるべきではない。この文献を読み取った後で当業者に明らかとなる通り、例示される実施形態及びそれらの様々な代替物は、例示される例に拘束されることなく実現することができる。
【００２８】
化学
「アルキル」という用語は、完全飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、鎖中に1個から12個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり得る。アルキル基の例としては、以下に限定されないが、メチル(Me、これは、
【化２】
0006346658.tif 000005
という記号によって構造的に描写することもできる)、エチル(Et)、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル(tBu)、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及び当技術分野における技術常識及び本明細書において提供されている教示に照らして、前述の例のいずれか1つと同等と考えられる基が挙げられる。
【００２９】
「ハロアルキル」という用語は、任意選択によりハロゲンで水素を置換している鎖中に1個から12個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、以下に限定されないが、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CF2CF3、並びに当技術分野における通常の技能及び本明細書において提供される教示に照らして前述の例のいずれか1つと同等と考えられる他の基が挙げられる。
【００３０】
「アルコキシ」という用語には、アルキル基を分子の残りに連結している酸素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基が挙げられる。アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ等が挙げられる。「アミノアルキル」、「チオアルキル」及び「スルホニルアルキル」は、アルコキシに類似しており、アルコキシの末端酸素原子がNH(又はNR)、S及びSO2とそれぞれ置き換えられている。
【００３１】
「シアノ」という用語は、-CN基を指す。
【００３２】
「アリール」という用語は、1環当たり3個から12個の環原子を有する、単環式又は縮合若しくはスピロ多環式の芳香族炭素環(全て炭素である環原子を有する環構造)を指す。(アリール基における炭素原子は、sp2混成型である。)  アリール基の例示的な例としては、以下の基：
【化３】
0006346658.tif 000006
等が挙げられる。
【００３３】
「シクロアルキル」という用語は、1炭素環につき3個から12個の環原子を有する単環式、縮合多環式、架橋単環式、架橋多環式、スピロ環式又はスピロ多環式の炭素環等、飽和又は部分飽和の炭素環を指す。シクロアルキルという用語が、単環式、縮合多環式、架橋多環式、スピロ環式及びスピロ多環式等の具体的な特徴付けによって修飾される場合、こうした用語シクロアルキルは、そう特徴付けされた炭素環だけを指す。シクロアルキル基の例示的な例としては、適正に結合された部分の形態における以下のもの：
【化４】
0006346658.tif 000007
が挙げられる。
【００３４】
当業者は、上記にリスト又は例示されているシクロアルキル基の種が包括的ではないこと、及びこれらの定義された用語の範囲内にある追加の種も選択され得ることを認識されよう。
【００３５】
「ハロゲン」という用語は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００３６】
本明細書において使用される「ヘテロ原子」という用語は、例えば、O (酸素)、S (硫黄)又はN (窒素)を指す。
【００３７】
「パラ」、「メタ」及び「オルト」という用語は、当技術分野において理解される通りの意味を有する。したがって、例えば、完全置換フェニル基は、フェニル環の結合点に隣接する両「オルト」(o)位、両「メタ」(m)位、及び下記に例示される通りの結合点から向いの1つの「パラ」(p)位に置換基を有する。
【化５】
0006346658.tif 000008
【００３８】
「置換された」という用語は、特定化された基又は部分が、1個又は複数の置換基を有することを意味する。「非置換」という用語は、特定化された基が置換基を有しないことを意味する。「任意選択により置換された」という用語は、特定化された基が非置換であるか、又は1個若しくは複数の置換基によって置換されたことを意味する。「置換された」という用語が、構造系を記載するために使用される場合、置換は、その系上の原子価から可能な可能な任意の位置で起こることが意味される。特定の部分又は基が、任意の特定の置換基で任意選択により置換された又は置換されたとはっきりと注記されていない場合において、こうした部分又は基は非置換であることが意図されると理解される。
【００３９】
式
本明細書において与えられている任意の式は、その構造式並びに特定の変動又は形態によって表されている構造を有する化合物を表すことが意図されている。特に、本明細書において与えられている任意の式の化合物は、不斉中心を有することがあり、そのため、異なるエナンチオマーの形態で存在することができる。一般式の化合物の全ての光学異性体及び立体異性体並びにそれらの混合物は、その式の範囲内と考えられる。したがって、本明細書において与えられている任意の式は、ラセミ体、1つ又は複数のエナンチオマーの形態、1つ又は複数のジアステレオマーの形態、1つ又は複数のアトロプ異性体の形態、及びそれらの混合物を表すことが意図されている。更に、特定の構造は、幾何異性体(即ち、シス及びトランス異性体)として、互変異性体として、又はアトロプ異性体として存在することができる。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「互変異性体」は、隣接する単結合と二重結合との間のプロトンの移動を指す。互変異性化プロセスは可逆的である。本明細書に記載されている化合物は、その化合物の物理的特性内にある任意の可能な互変異性化を受け得る。以下は、本明細書に記載されている化合物において生じ得る互変異性化の例である。
【化６】
0006346658.tif 000009
【００４１】
記号
【化７】
0006346658.tif 000010
は、本明細書に示されている化学構造において同じ空間配置を意味する場合に使用される。それと似て、記号
【化８】
0006346658.tif 000011
は、本明細書に示されている化学構造において同じ空間配置を意味する場合に使用される。
【００４２】
化合物
本明細書で使用される場合、「化合物」は、以下のいずれか1つを指す：(a)こうした化合物の実際に列挙された形態；及び(b)化合物が名付けられた時に考えられている、媒体中のこうした化合物の形態のいずれか。例えば、R-COOH等の化合物に対する本明細書における言及は、例えば、R-COOH(s)、R-COOH(sol)及びR-COO-(sol)のいずれか1つに対する言及を包含する。この例において、R-COOH(s)は、それが例えば錠剤又は一部の他の固体医薬組成物又は調製物中にある場合には固体化合物を指し、R-COOH(sol)は、溶媒中における化合物の非解離形態を指し、R-COO-(sol)は、水性環境における化合物の解離形態等、溶媒中における化合物の解離形態を指し、こうした解離形態がR-COOHに由来するか、その塩に由来するか、又は考えられる媒体における解離でR-COO-が生じる任意の他の実体に由来するかにかかわらない。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「化学物質（chemical entity）」という用語は、集合的に、化合物を指し、それに加えて、塩、キレート、溶媒和物、配座異性体、非共有結合性複合体、代謝物及びプロドラッグ等の化合物の誘導体も指す。
【００４４】
一態様において、化学物質は、式(I)の化合物、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び式(I)の化合物の薬学的に許容される代謝物からなる群から選択される。
【００４５】
別の例において、「式R-COOHの化合物に物質を曝露する」等の表現は、こうした曝露が行われる媒体中に存在する化合物R-COOHの形態にこうした物質を曝露することを指す。また別の例において、「式R-COOHの化合物と物質とを反応させる」等の表現は、(a) こうした反応が行われる媒体中に存在するこうした物質の化学的に関連した形態におけるこうした物質と、(b) こうした反応が行われる媒体中に存在する化合物R-COOHの化学的に関連した形態とを反応させることを指す。これに関して、そのような物質が例えば水性環境にあるならば、化合物R-COOHは、こうした同じ媒体中にあり、そのためその物質はR-COOH(aq)及び/又はR-COO-(aq)等の種に曝露されていることが理解され、ここで、添字「(aq)」は、化学及び生化学におけるそれの従来の意味に従った「水性」を表す。カルボン酸官能基は、これらの名称例において選択され、しかしながら、この選択は限定として意図されておらず、それは単に例示である。類似した例は、以下に限定されないがヒドロキシル、塩基性窒素メンバー、例えばアミンにおけるもの、及び化合物を含む媒体中において公知の方式に従って相互作用又は形を変える任意の他の基を含めて、他の官能基に関して提供され得ることが理解される。こうした相互作用及び形の変化としては、以下に限定されないが、解離、会合、互変異性、加水分解を含めた加溶媒分解、水和を含めた溶媒和、プロトン化及び脱プロトン化が挙げられる。所与の媒体中におけるこれらの相互作用及び形の変化はいずれの当業者にも公知であるため、これに関する更なる例は、本明細書において提供されない。
【００４６】
別の例において、「両性イオン性」化合物は、それの両性イオン形態に因んでそれが明確に名付けられていなくても、両性イオンを形成することが知られている化合物の言及によって、本明細書に包含される。両性イオン、両性イオン、及びそれらの同義語両性イオン性化合物等の用語は、よく知られているとともに定義された学名の標準セットの一部である標準的なIUPACの推奨名である。これに関して、両性イオンという名前は、分子的実体の辞書であるChemical Entities of Biological lnterest (ChEBI)によって、名称識別CHEBI：27369が割り当てられている。一般によく知られている通り、両性イオン又は両性イオン性化合物は、反対の符号の形式的単位電荷を有する中性化合物である。時々、これらの化合物は、「分子内塩」という用語で称される。他の情報源は、これらの化合物を「双極イオン」と称するが、後者の用語は、また他の情報源によって、誤称と考えられている。具体例として、アミノエタン酸(アミノ酸グリシン)は式H2NCH2COOHを有し、それは、両性イオン+H3NCH2COO-の形態にて一部の媒体(この場合においては、中性媒体)中で存在する。これらの用語の公知及びよく確立されている意味における両性イオン、両性イオン性化合物、分子内塩及び双極イオンは、任意の場合において、当業者によって理解される通り、本発明の範囲内である。当業者によって認識される各実施形態及びあらゆる実施形態に名前を付ける必要がないので、本発明の化合物に関連する両性イオン性化合物の構造は、本明細書において明確に与えられていない。しかしながら、それらは、本発明の実施形態の一部である。これに関する更なる例は本明細書において提供されていないが、なぜならば、所与の化合物の様々な形態をもたらす所与の媒体中における相互作用及び形の変化は、いずれの当業者によっても知られているからである。
【００４７】
同位体は、記載されている化合物中に存在し得る。本明細書において具体的又は総称的のいずれかで記載されている化合物中に存在する各化学元素は、前記元素の任意の同位体が含まれ得る。本明細書において与えられている任意の式は、本化合物の同位体標識形態も表すことが意図される。同位体標識化合物は、選択された原子質量又は質量数を有する原子によって1個又は複数の原子が置き換えられていることを除いて、本明細書において与えられている式によって表されている構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、及び125Iが挙げられる。
【００４８】
本明細書において与えられている任意の式に言及する場合、特定の可変物のための可能な種のリストからの特別な部分の選択は、別のところで現れる可変物に対して同じ種を選択することを定義していることは意図していない。言い換えると、ある可変物が1回より多く現れる場合、特定されたリストからの種の選択は、別途明記されていない限り、その式において、別のところで同じ可変物のための種の選択から独立したものである。
【００４９】
置換基用語法に関する第1の例の目的として、置換基S1exampleがS1及びS2の1つであり、置換基S2exampleがS3及びS4の1つであるならば、これらの指定は、S1exampleがS1であり、S2exampleがS3である；S1exampleがS1であり、S2exampleがS4である；S1exampleがS2であり、S2exampleがS3である；S1exampleがS2であり、S2exampleがS4である；という選択、並びにこうした選択の各々１つの同等物に従って与えられる本発明の実施形態を指す。より短い用語法「S1exampleはS1及びS2の1つであり、S2exampleはS3及びS4の1つである」は、簡略のために本明細書において適宜使用されるが、これに限定されない。置換基の用語法に関する前述の第1の例は、包括的用語で記載されており、本明細書に記載されている様々な置換基についての指定を例示することを意味している。置換基のために本明細書において与えられている前述の慣習は、適用可能な場合、R1、R2、Ra、Rb、Rc、Rd、Re及びY並びに本明細書において使用されている任意の他の総称的な置換基記号等のものに適用される。
【００５０】
更に、1つを超える指定が、任意のもの又は置換基のために与えられている場合、本発明の実施形態は、独立してとられる列挙された指定及びそれらと同等のものから作ることができる様々なグループ化を含む。置換基用語法に関する第2の例によれば、置換基SexampleがS1、S2及びS3の1つであることが本明細書において記載されているならば、リスト化は、SexampleがS1である；SexampleがS2である；SexampleがS3である；SexampleがS1及びS2の1つである；SexampleがS1及びS3の1つである；SexampleがS2及びS3の1つである；SexampleがS1、S2及びS3の1つである；及びSexampleがこれらの選択の各々1つの任意の同等物である、本発明の実施形態を指す。より短い用語法「SexampleがS1、S2及びS3の1つである」は、簡略化のために本明細書において適宜使用されているが、限定する目的ではない。置換基用語法に関する前述の第2の例は、総称で記載されており、本明細書に記載されている様々な置換基の指定を説明することを意味している。置換基のために本明細書において与えられている前述の慣習は、適用可能な場合、R1、R2、Ra、Rb、Rc、Rd、Re及びY並びに本明細書において使用されている任意の他の総称的な置換基記号等のものに及ぶ。
【００５１】
j>iである「Ci-j」という名称は、本明細書において置換基のクラスに適用されている場合、i及びjを含めたiからjまで、炭素メンバーの数のありとあらゆるものが独立して実現される本発明の実施形態を指すことを意味する。例として、C1〜3という用語は独立に、1つの炭素メンバー(C1)を有する実施形態、2つの炭素メンバー(C2)を有する実施形態、及び3つの炭素メンバー(C3)を有する実施形態を指す。
【００５２】
Cn-mアルキルという用語は、直鎖又は分岐であっても、m>nとともにn≦N≦mを満たす鎖中の炭素メンバーの合計数Nを有する脂肪族鎖を指す。
【００５３】
本明細書において言及される任意の二置換基は、様々な結合可能性を包含することを意味し、この場合、1つを超えるこうした可能性が可能となる。例えば、A≠Bである二置換基-A-B-への言及は、本明細書において、置換された第1のメンバーに結合されているA及び置換された第2のメンバーに結合されているBを有するこうした二置換基を指し、それは、第2のメンバーに結合されているA及び置換された第1のメンバーに結合されているBを有するこうした二置換基も指す。
【００５４】
指定及び名称に関する前述の解釈的考慮によれば、本明細書においてあるセットへの明確な言及は、化学的に意味のある場合及び別段に示されていない限り、こうしたセットの実施形態への独立した言及、並びに明確に言及されているセットのサブセットの可能な実施形態のありとあらゆるものへの言及を暗示していると理解される。
【００５５】
「プロドラッグ」という用語は、対象への投与に続き、加溶媒分解若しくは酵素的開裂等の化学的若しくは生理学的プロセスを介して、又は生理学的条件下で、インビボにて化合物が得られる、指定化合物の前駆体（例えば、生理学的pHになると式(I)の化合物に変換されるプロドラッグ）を意味する。
【００５６】
「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、好ましくは非毒性であり、生物学的に容認でき、他には、対象への投与に生物学的に適当であるプロドラッグである。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための例示的な手順は、例えば、「Design of Prodrugs」、ed. H. Bundgaard、Elsevier、1985に記載されている。
【００５７】
「代謝物」は、式(I)の化合物又はその塩の、薬理学的に活性な体内代謝生成物を意味する。好ましくは、代謝物は、体外で単離された形態である。
【００５８】
組成物
「組成物」という用語は、医薬組成物中における場合、活性成分、及び担体を構成する不活性成分（薬学的に許容される賦形剤）を含む生成物、並びに成分の任意の2種以上の組合せ、複合体化若しくは凝集から、又は成分の1種若しくは複数の解離から、又は成分の1種若しくは複数の反応若しくは相互作用の他の型から、直接的又は間接的にもたらされる任意の生成物を包含することが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、式(I)の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を混合することによって作られる任意の組成物を包含する。
【００５９】
「薬学的に許容される」という用語は、本発明の組成物に関連して使用される場合、生理学的に容認できるとともに動物（例えば、ヒト）に投与される場合に不都合な反応を典型的に生じさせないような組成物の分子的実体及び他の成分を指す。「薬学的に許容される」という用語は、その上、連邦政府若しくは州政府の規制当局によって承認されていること、又は米国薬局方において、若しくは動物（例えば哺乳動物）及び更に特にヒトにおける使用のためのその他の一般に認識されている薬局方においてリストされていることを意味し得る。
【００６０】
「薬学的に許容される賦形剤」は、非毒性であり、生物学的に容認でき、他には対象への投与に生物学的に適当である物質、例えば、薬理学的組成物に添加されるか又は他には薬剤の投与を容易にするためのビヒクル、担体若しくは希釈剤として使用されるとともに対象と適合性のある不活性な物質を指す。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類及び様々なタイプのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、並びにポリエチレングリコールが挙げられる。適当な医薬担体としては、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins (2005)に記載されているものが挙げられる。
【００６１】
「薬学的に許容される塩」は、非毒性であるか、生物学的に容認できるか又は他には対象への投与に生物学的に適当である、式(I)によって表される化合物の遊離酸又は遊離塩基の塩を意味することが意図される。一般に、G.S. Paulekuhnら、Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database、J. Med. Chem. 2007、50、6665〜6672頁；Bergeら、Pharmaceutical Salts、J. Pharm. Sci. 1977、66、1〜19頁；Stahl及びWermuth(編)、Pharmaceutical Salts；Properties, Selection, and Use：第2改訂版、Wiley-VCS、Zurich、Switzerland (2011)を参照されたい。薬学的に許容される塩の例は、薬理学的に有効であるとともに過度の毒性、過敏又はアレルギー応答なしに患者の組織との接触に適当であるものである。式(I)の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、又は両方のタイプの官能基を持つことができ、したがって、多くの無機塩基若しくは有機塩基並びに無機酸及び有機酸と反応して薬学的に許容される塩を形成することができる。
【００６２】
「担体」という用語は、アジュバント、ビヒクル又は賦形剤を指し、これとともに化合物が投与される。本発明の好ましい実施形態において、担体は固体担体である。適当な医薬担体としては、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins (2005)に記載されているものが挙げられる。
【００６３】
「剤形」という用語は、本明細書で使用される場合、１回分の用量が対象又は患者に投与される形態である。薬物は、一般に、非医学的な物質を含む製剤の一部として投与される。剤形は、独特の物理的及び医薬的特徴を有する。剤形は、例えば、固体、液体又は気体であってよい。「剤形」としては、例えば、カプセル、錠剤、カプレット、ゲルカプレット(ジェルキャップ)、シロップ、液体組成物、粉末、濃縮粉末、液体が添加混合された濃縮粉末、咀嚼可能な形態、嚥下可能な形態、溶解可能な形態、発泡物、顆粒化形態、及び経口液体溶液が挙げられる。特定の実施形態において、剤形は固体剤形であり、より具体的には、錠剤又はカプセルが含まれる。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「不活性」という用語は、記載されている組成物の任意の非活性成分を指す。「非活性成分」の定義は、本明細書で使用される場合、21 C.F.R. 201.3(b)(8)に定義されている通りの米国食品医薬品局の定義に従い、これは、活性成分以外の、薬物製品の任意の成分である。
【００６５】
方法及び使用
本明細書で使用される場合、「障害」という用語は、「疾患」又は「状態」と同じ意味で使用される。例えば、CNS障害は、CNS疾患又はCNS状態も意味する。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「認知障害」という用語は、「認知機能不全」又は「認知欠陥」と同じ意味で使用され、これらの全ては、同じ治療的適応症を網羅すると考えらえる。
【００６７】
「処置すること(treating)」「処置(treatment)」及び「処置する(treat)」という用語は、対象における疾患状態を対象とする治療的方法を網羅し、以下が含まれる：(i) 特に、対象が疾患状態にかかりやすいが、それを有するとまだ診断されていない場合に、疾患状態が発現するのを予防すること；(ii) 疾患状態を阻害すること、例えば、それの発達（進行）を抑止すること、又はそれの発症を遅延させること；及び(iii) 疾患状態を軽減すること、例えば、所望のエンドポイントが達成されるまで疾患状態の後退を引き起こすこと。処置することには、疾患の症状を寛解させること（例えば、疼痛、不快感又は欠陥を低減すること）も含まれ、ここで、こうした寛解は、疾患に直接影響する（例えば、疾患の原因、伝染又は発現に影響する）ことがあるか、又は疾患に直接影響することがない。
【００６８】
本開示において使用される場合、「有効量」という用語は、「治療有効量」と相互交換可能であり、本明細書において開示されている特別な疾患、状態又は障害を処置することに有効な化合物又は組成物の量又は用量を意味し、したがって、「処置すること」には、所望の予防的、阻害的、軽減的又は寛解的な効果をもたらすことが含まれる。本発明による処置の方法において、本発明による少なくとも1種の化合物の「有効量」が対象(例えば、哺乳動物)に投与される。「有効量」は、MAO-Bの活性又はCREB経路等の関連シグナル伝達経路をモジュレートし、したがって、所望のモジュレート効果をもたらすのに有効な化合物又は組成物の量又は用量も意味する。「有効量」は、化合物、疾患、所望される処置の型、及びそれの重症度、並びに年齢、体重等に応じて変わる。
【００６９】
「動物」という用語は、「対象」と相互交換可能であり、脊椎動物、特に哺乳動物、及び更に特にヒトであってよく、臨床試験又はスクリーニング又は活性実験の文脈において実験室動物が含まれる。したがって、当業者によって容易に理解され得る通り、本発明の組成物及び方法は、特に、任意の脊椎動物、特に哺乳動物、及び更に特にヒトへの投与に適当である。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「対照動物」又は「正常動物」は、その動物に転写依存性記憶形成を誘発するのに十分な条件下で訓練される動物と同じ種、又は他にはそれに匹敵できる種(例えば、同じような年齢、性別)である動物である。
【００７１】
「向上する(enhance)」「向上すること(enhancing)」又は「向上(enhancement)」によって、生化学的又は生理学的な作用又は効果を、正常と比べて、増強、増加、改善、又はより大きく若しくはより良好にするための能力が意味される。例えば、長期記憶形成を向上させることは、動物における長期記憶形成を、動物又は対照の正常な長期記憶形成と比べて、増強又は増加させるための能力を指す。結果として、長期記憶獲得は、より早く又はより良好に保たれる。認知タスクの能力を向上させることは、動物又は対照による認知タスクの正常能力と比べて、動物による特定の認知タスクの性能を増強又は改善するための能力を指す。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「訓練プロトコール」又は「訓練」という用語は、「認知訓練」又は「運動訓練」のいずれかを指す。「併せて」という文言は、本発明の化合物又は組成物が、認知訓練又は運動訓練中のCREB経路機能を向上させることを意味する。
【００７３】
ここで、例が添付の図及び実施例によって例示されており、それらと併せて記載されている本発明の実施形態に言及する。特定の実施形態は本明細書に記載されている一方で、記載されている実施形態は本発明の範囲を限定することが意図されていないことが理解される。逆に、本開示は、添付の特許請求の範囲によって定義されている通りの、本発明内に含まれ得る代替物、修飾物及び均等物を網羅すると意図される。
【００７４】
化合物
本発明は、モノアミンオキシダーゼ及び具体的にはモノアミンオキシダーゼBの阻害剤として有用である二置換の1,5-ナフチリジン及びキノリン化合物を提供する。それらは、糖尿病を処置すること(国際公開第WO 2003/057216号、2003年7月17日)、内臓脂肪を低下させること(国際公開第WO 98/20871号、1998年5月22日)、及び血中糖レベルを低減すること(国際公開第WO 96/12710号、1996年5月2日)について報告されたチアゾリジン置換キノリン化合物とは区別される。それらは、糖尿病を処置すること(JP2002-322163、2002年11月8日；国際公開第WO 98/28254号、1998年7月2日)について報告されている置換キノリン化合物とも区別される。
【００７５】
それの多くの実施形態において、本発明は、式（I）：
【化９】
0006346658.tif 000012
[式中、
R1、R2、R3、Y、及びnは、本明細書に記載されている値のいずれかを有する]
の化学物質を対象とする。
【００７６】
それの多くの実施形態において、本発明は、式(I)の化学物質を対象とし：
nは、0、1、2、又は3であり；
Yは、CH又はNであり；
R1は、C1〜6ハロアルキルで置換されたピリジン、又は1つ、2つ若しくは3つのRaメンバーで置換されたアリールであり；
各Raは独立に、ハロ、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-NO2及び-OC1〜6アルキルからなる群から選択され；
R2は、-C(Rb)2Rc又は-CO-Rdであり；
各Rbは、-H、-F及び-C1〜6アルキルからなる群から選択されるか、又は任意選択により2つのRbメンバーは、それらが付着されている炭素と一緒になって、C3〜8シクロアルキル環を形成していてもよく；
Rcは、-ハロ、-NH2、-OH、-OC1〜6アルキル、-CH2OH、-CN、-CO2-C1〜4アルキル、-CO-NHRe及び-C(CH3)2OHからなる群から選択され；ただし、少なくとも1つのRbが-Fである場合、Rcは-Fではなく；
Rdは、-アルキル、-OC1〜6アルキル、-NHRe及び-NHCH2CH2N(Re)2からなる群から選択され；
各Reは独立に、-H及び-C1〜6アルキルであり；
R3は、-H、-C1〜6アルキル、-OH、-OC1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキルからなる群から選択される。
【００７７】
特定の態様において、第1の実施形態に対応する式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩には、以下の1つ又は複数が含まれ得る：nは1、2又は3であり；YはCH又はNであり；R1はC1〜4ハロアルキルで置換されたピリジン又は1、2若しくは3つのRaメンバーで置換されたアリールであり；各Raは独立に、ハロ、-C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-NO2及び-OC1〜4アルキルからなる群から選択され；R2は-C(Rb)2Rc又は-CO-Rdであり；各Rbは独立に、-H、-F及び-C1〜4アルキルからなる群から選択されるか、又は任意選択により2つのRbメンバーは、それらが付着されている炭素と一緒になって、C3〜8シクロアルキル環を形成していてもよく；Rcは、-ハロ、-NH2、-OH、-OC1〜4アルキル、-CH2OH、-CN、-CO2-C1〜4アルキル、-CO-NHRe及び-C(CH3)2OHからなる群から選択され；ただし、少なくとも1つのRbが-Fである場合、Rcは-Fではなく；Rdは、-アルキル、-OC1〜4アルキル、-NHRe及び-NHCH2CH2N(Re)2からなる群から選択され；各Reは独立に、-H又は-C1〜4アルキルであり；R3は、-H、-C1〜4アルキル、-OH、-OC1〜4アルキル及びC1〜C4ハロアルキルからなる群から選択される。
【００７８】
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の第2の実施形態において、
nは、0、1、又は2であり；
Yは、CH又はNであり；
R1は、-CF3で置換されたピリジン、又はメタ位若しくはパラ位において、1つ、2つ若しくは3つのRaメンバーで置換されたフェニルであり；
各Raは独立に、ハロ、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、-NO2及び-OC1〜4アルキルからなる群から選択され；
R2は、-C(Rb)2Rc又は-CO-Rdであり；
各Rbは独立に、-H、-F及び-C1〜6アルキルからなる群から選択されるか、又は任意選択により2つのRbメンバーは、それらが付着されている炭素と一緒になって、C3〜8シクロアルキル環を形成していてもよく；
Rcは、-F、-NH2、-OH、-OC1〜3アルキル、-CH2OH、-CN、-CO2-C1〜6アルキル、-CO-NHRe及び-C(CH3)2OHからなる群から選択され；ただし、少なくとも1つのRbが-Fである場合、Rcは-Fではなく；
Rdは、-CH3、-OC1〜4アルキル、-NHRe及び-NHCH2CH2N(Re)2からなる群から選択され；
各Reは独立に、-H又は-CH3であり；
R3は、-H、-CH3、-OH、及び-CF3からなる群から選択される。
【００７９】
特定の態様において、第2の実施形態に対応する式1の化合物又はその薬学的に許容される塩には、以下の1つ又は複数が含まれ得る：n=1又は2；YはCH又はNであり；R1は、-CF3で置換されたピリジン、又はメタ位若しくはパラ位において、1つ、2つ若しくは3つのRaメンバーで置換されたフェニルであり；Raは独立に、ハロ、-C1〜4アルキル、CF3、-NO2及び-OC1〜4アルキルからなる群から選択され；R2は、-C(Rb)2Rc又は-CO-Rdであり；各Rbは独立に、-H、-F及び-C1〜3アルキルからなる群から選択されるか、又は任意選択により2つのRbメンバーは、それらが付着されている炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル環を形成していてもよく；Rcは、-F、-NH2、-OH、-OC1〜3アルキル、-CH2OH、-CN、-CO2-C1〜4アルキル、-CO-NHRe及び-C(CH3)2OHからなる群から選択され；ただし、少なくとも1つのRbが-Fである場合、Rcは-Fではなく；Rdは、-CH3、-OC1〜4アルキル、-NHRe及び-NHCH2CH2N(Re)2からなる群から選択され；各Reは独立に、-H又は-CH3であり；R3は、-H、-CH3、-OH、及び-CF3からなる群から選択されるメンバーである。
【００８０】
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の第3の実施形態において、nは、1又は2であり；
Yは、CH又はNであり；
R1は、-CF3で置換されたピリジン、又はメタ位若しくはパラ位において、1つ、2つ若しくは3つのRaメンバーで置換されたフェニルであり；
各Raは独立に、ハロ、-C1〜6アルキル、-C1〜6ハロアルキル、OC1〜6アルキルCF3、-NO2、及び-からなる群から選択され；
R2は、-C(Rb)2Rc又は-CO-Rdであり；
各Rbは独立に、-H、-F、-C1〜6アルキルからなる群から選択されるか、又は任意選択により2つのRbメンバーは、それらが付着されている炭素と一緒になって、C3〜8シクロアルキル環を形成していてもよく；
Rcは、-F、-NH2、-OH、-OC1〜3アルキル、-CH2OH、-CN、-CO2-C1〜4アルキル、-CO-NHRe及び-C(CH3)2OHからなる群から選択され；ただし、少なくとも1つのRbが-Fである場合、Rcは-Fではなく；
Rdは、-CH3、-OC1〜6アルキル、-NHRe及び-NHCH2CH2N(Re)2からなる群から選択され；
各Reは独立に、-H及び-CH3からなる群から選択され；
R3は、-H、-CH3、-OH及び-CF3からなる群から選択される。
【００８１】
特定の態様において、第3の実施形態に対応する式1の化合物又はその薬学的に許容される塩には、以下の1つ又は複数が含まれ得る：nは1又は2であり；R2は-C(Rb)2Rc又は-CO-Rdであり；Rbは、-H、-F、-C1〜4アルキルからなる群から選択されるか、又は任意選択により2つのRbメンバーは、それらが付着されている炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル環を形成していてもよく；Rcは、-ハロ、-NH2、-OH、-OC1〜4アルキル、-CH2OH、-CN、-CO2-C1〜4アルキル、-CO-NHRe及び-C(CH3)2OHからなる群から選択され；ただし、少なくとも1つのRbが-Fである場合、Rcは-Fではなく；Rdは、-アルキル、-OC1〜4アルキル、-NHRe及び-NHCH2CH2N(Re)2からなる群から選択され；各Reは独立に、-H及び-C1〜4アルキルからなる群から選択され；及びR3は、-H、-C1〜4アルキル、-OH、-OC1〜4アルキル、及びC1〜C4ハロアルキルからなる群から選択される。
【００８２】
特定の実施形態において、nは1である。
【００８３】
特定の実施形態において、nは2である。
【００８４】
特定の実施形態において、YはCHである。
【００８５】
特定の実施形態において、YはNである。
【００８６】
一部の実施形態において、R1は2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル又は6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イルである。
【００８７】
一部の実施形態において、R1は、Raで置換されたフェニルであり、Raはハロ、C1〜4アルキル、-C1〜4ハロアルキル、-OC1〜4アルキル又は-NO2である。
【００８８】
一部の実施形態において、R1は3-クロロフェニル、3-フルオロフェニル、3-ニトロフェニル、3-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3-クロロ-5-フルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、4-(トリフルオロメチル)フェニル、4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-ニトロフェニル、4-メトキシフェニル、2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル、又は6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イルである。
【００８９】
一部の実施形態において、R2は-(CRb)2Rcであり、nは1である。
【００９０】
一部の実施形態において、Rbは-H、ハロ又は-CH3である。
【００９１】
一部の実施形態において、2つのRb基は、それらが付着されている炭素と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環又はシクロヘキシル環を形成する。
【００９２】
一部の実施形態において、Rcはハロ、-NH2、-OH、-OCH3、-CH2OH、-CN、-CO2-C1〜4アルキル、-CO-NHRe及び-C(CH3)2OHである。
【００９３】
一部の実施形態において、R2は-CH2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CN、-CH2(C=O)OCH3、-CH2(C=O)OCH2CH3、-CH2(C=O)NH2、-CH2(CH3)2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OH、-C(CH3)2(C=O)NH2、-OCH2CH3、又は-CF(CH3)2である。
【００９４】
一部の実施形態において、R2は-CO-Rdであり、nは1である。
【００９５】
一部の実施形態において、Rdは-CH3、-OC1〜4アルキル、-NH2、-NH(CH3)、-NHCH2CH2NH(CH3)又は-NHCH2CH2N(CH3)2である
【００９６】
一部の実施形態において、R2は-(C=O)CH3、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-(C=O)NH2、-(C=O)NHCH3、-(C=O)N(CH3)2、-(C=O)NHCH2CH2NH2、-(C=O)NHCH2CH2NHCH3、又は-(C=O)NHCH2CH2N(CH3)2である。
【００９７】
特定の実施形態において、R3はH又は-CH3である。
【００９８】
特定の実施形態において、R3は-CF3又は-OHである。
【００９９】
特定の実施形態において、R1は
【化１０】
0006346658.tif 000013
であり；各R1aは独立に、-H、ハロ、-C1〜4アルキル、CF3、-NO2及び-OC1〜4アルキルからなる群から選択され；R1bは、ハロ、-C1〜4アルキル、CF3、-NO2及び-OC1〜4アルキルからなる群から選択され；R1cは、ハロ、-C1〜4アルキル、CF3、-NO2及び-OC1〜4アルキルからなる群から選択され；R1dは、-H、ハロ、-C1〜4アルキル、CF3、-NO2及び-OC1〜4アルキルからなる群から選択され；及びR1eは、-H、ハロ、-C1〜4アルキル、CF3、-NO2及び-OC1〜4アルキルからなる群から選択される。
【０１００】
更なる実施形態は、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び式(I)の化合物の薬学的活性代謝物によって提供される。
【０１０１】
特定の実施形態において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、以下からなる群から選択される：
【０１０２】
【表２Ａ】
0006346658.tif 000014
【０１０３】
【表２Ｂ】
0006346658.tif 000015
【０１０４】
【表２Ｃ】
0006346658.tif 000016
【０１０５】
【表２Ｄ】
0006346658.tif 000017
【０１０６】
【表２Ｅ】
0006346658.tif 000018
【０１０７】
同位体標識化合物
本発明には、1個又は複数の原子が、本来は通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を別にすれば、式Iに詳説されているものと同一である同位体標識化合物も含まれる。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、11C、13C、14C、36Cl、18F、2H、3H、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、及び99mTcを含めて、炭素、塩素、フッ素、水素、ヨウ素、窒素、酸素、リン酸、硫黄及びテクネチウムの同位体が挙げられる。
【０１０８】
上述した同位体又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物(及びこうした化合物の誘導体、例えば薬学的に許容される塩及びプロドラッグ等)は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物は、薬物及び基質組織の分布アッセイ並びに標的占有率アッセイにおいて有用である。例えば、同位体標識化合物は、特に、本明細書において更に考察されている通りSPECT (単一光子放射型コンピューター断層撮影法)及びPET (ポジトロン放出断層撮影法)において有用である。
【０１０９】
誘導体
本発明は、式(I)の化学物質の誘導体も提供し、以下に限定されないが、任意の塩、溶媒和物、配座異性体、結晶性形態/多形体が含まれる。
【０１１０】
塩
したがって、一実施形態において、本発明には、式(I)によって表される化合物の薬学的に許容される塩、及びこうした塩を使用する方法が含まれる。
【０１１１】
薬学的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、モノ水素-リン酸塩、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-ジオエート、ヘキシン-1,6-ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、y-ヒドロキシブチレート、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン-スルホネート、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホネート、ナフタレン-2-スルホネート、ベシル酸塩、メシル酸塩及びマンデル酸塩が挙げられる。
【０１１２】
式(I)の化合物が塩基性窒素を有する場合、所望の薬学的に許容される塩は、当技術分野において利用可能な任意の適当な方法、例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、及びリン酸等を用いる、又は有機酸、例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸、アルファ-ヒドロキシ酸、例えばマンデル酸、クエン酸又は酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸、グルタル酸又はグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸又はケイ皮酸、スルホン酸、例えばラウリルスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、任意の適合性のある酸混合物、例えば本明細書において例として与えられているもの、並びにこの技術における技能の通常のレベルに照らして、同等物又は許容される代替物とみなされる任意の他の酸及びその混合物を用いる、遊離塩基の処理によって調製することができる。
【０１１３】
式(I)の化合物が、カルボン酸又はスルホン酸等の酸である場合、所望の薬学的に許容される塩は、任意の適当な方法、例えば、無機塩基又は有機塩基、例えばアミン(第1級、第2級又は第3級)、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、任意の適合性のある塩基混合物、例えば本明細書において例として与えられているもの、並びにこの技術における技能の通常のレベルに照らして同等物又は許容される代替物とみなされる任意の他の塩基及びその混合物を用いる、遊離酸の処理によって調製することができる。適当な塩の例示的な例としては、アミノ酸から誘導される有機塩、例えばN-メチル-O-グルカミン、リシン、コリン、グリシン及びアルギニン、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第1級、第2級及び第3級アミン並びに環状アミン、例えばトロメタミン、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジン、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
【０１１４】
溶媒和物
他の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物の溶媒和物、及び本発明の方法におけるこうした溶媒和物の使用を提供する。式(I)の特定の化合物又は式(I)の化合物の薬学的に許容される塩は、溶媒和物として得ることができる。一部の実施形態において、溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。
【０１１５】
更に特に、溶媒和物としては、溶液中又は固体若しくは結晶性形態としてのいずれかにおける、本発明の化合物と1つ又は複数の溶媒との相互作用又は複合体から形成されるものが挙げられる。こうした溶媒分子は、製薬技術において共通して使用されるものであり、これらは、受容者に対して無害であることが知られているものであり、例えば、水、エタノール及びエチレングリコール等である。他の溶媒は、より望ましい溶媒和物の調製において中間溶媒和物として使用することができ、MeOH、メチルt-ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、(S)-プロピレングリコール、(R)-プロピレングリコール、及び1,4-ブチン-ジオール等である。水和物としては、1つ又は複数の水分子の組込みによって形成される化合物が挙げられる。
【０１１６】
配座異性体及び結晶性形態/多形体
他の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物の配座異性体及び結晶性形態、並びに本発明の方法におけるこれらの誘導体の使用を提供する。配座異性体は、立体配座異性体である構造である。立体配座異性は、回転する結合の周囲の原子の、同じ構造式であるが異なる立体配座(配座異性体)を有する分子の現象である。
【０１１７】
多形体は、同じ化学式であるが異なる固体状態又は結晶構造を有する組成物である。本発明の特定の実施形態において、式(I)の化合物は結晶性形態で得られた。加えて、式(I)の化合物の特定の結晶性形態又は式(I)の化合物の薬学的に許容される塩は、共結晶として得ることができる。また他の実施形態において、式(I)の化合物は、結晶性形態の混合物として、多形形態として、又は非晶質形態として、いくつかの多形形態の1つで得ることができる。
【０１１８】
プロドラッグ
本発明は、式(I)の化合物のプロドラッグ、及び本発明の方法、特に治療方法におけるこうした薬学的に許容されるプロドラッグの使用にも関する。例示のプロドラッグとしては、アミノ酸残基を有する化合物、又は式(I)の化合物の遊離のアミノ酸基、ヒドロキシ酸基若しくはカルボン酸基へのアミド結合若しくはエステル結合を介して共有結合的に接合されている2つ以上の(例えば、2つ、3つ又は4つの)アミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物が挙げられる。アミノ酸残基の例としては、3つの文字記号によって共通して指定される20種の天然アミノ酸、並びに4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシン、イソデスモシン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ-アラニン、ガンマ-アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが挙げられる。
【０１１９】
プロドラッグの追加の型は、例えば、アミド又はアルキルエステルとして式(I)の構造の遊離カルボキシル基を誘導体化することによって生成することができる。アミドの例としては、アンモニア、第1級C1〜6アルキルアミン及び第2級ジ(C1〜6アルキル)アミンから誘導されるものが挙げられる。第2級アミンとしては、5員又は6員のヘテロシクロアルキル部分又はヘテロアリール環部分が挙げられる。アミドの例としては、アンモニア、C1〜3アルキル第1級アミン、及びジ(C1〜2アルキル)アミンから誘導されるものが挙げられる。本発明のエステルの例としては、C1〜6アルキル、C1〜6シクロアルキル、フェニル及びフェニル(C1〜6アルキル)エステルが挙げられる。好ましいエステルとしては、メチルエステルが挙げられる。プロドラッグは、Fleisherら、Adv. Drug Delivery Rev. 1996、19、115〜130頁に概説されているもの等の手順に従って、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含めた基を使用して遊離ヒドロキシ基を誘導体化することによって調製することもできる。
【０１２０】
ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバメート誘導体で、プロドラッグを得ることもできる。ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホン酸エステル及び硫酸エステルでも、プロドラッグを提供することができる。アシル基が1つ又は複数のエーテル官能性基、アミン官能性基若しくはカルボン酸官能性基で任意選択により置換されたアルキルエステルであり得る、又はアシル基が上に記載されている通りのアミノ酸エステルである(アシルオキシ)メチルエーテル及び(アシルオキシ)エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も、プロドラッグを得るのに有用である。この型のプロドラッグは、Robinsonら、J. Med. Chem. 1996、39、10〜18頁に記載されている通りに調製することができる。遊離アミンは、アミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ部分の全ては、エーテル官能性基、アミン官能性基及びカルボン酸官能性基を含めた基を組み込むことができる。
【０１２１】
プロドラッグは、当技術分野において公知又は利用可能なルーチン的技法を使用して決定することができる(例えば、Bundgard(編)、1985、Design of prodrugs、Elsevier；Krogsgaard-Larsenら、(編)、1991、Design and Application of Prodrugs、Harwood Academic Publishers)。
【０１２２】
代謝物
本発明は、本明細書において定義されている通りの式(I)の化合物の代謝物及びその塩にも関する。本発明は、更に、治療方法を含めて、本発明の方法におけるこうした代謝物及びその塩の使用に関する。
【０１２３】
化合物の代謝物は、当技術分野において公知又は利用可能なルーチン的手法を使用して決定することができる。例えば、単離された代謝物は、酵素的及び合成的に生成することができる(例えば、Bertoliniら、J. Med. Chem. 1997、40、2011〜2016頁；Shanら、J. Pharm. Sci. 1997、86、765〜767頁；Bagshawe、Drug Dev. Res. 1995、34、220〜230頁；及びBodor、Adv Drug Res. 1984、13、224〜231頁)。
【０１２４】
組成物
一部の実施形態において、式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、単独で又は医薬組成物を配合するための1種若しくは複数の追加の活性成分との組合せで使用される。本発明の医薬組成物は、(a) 本発明による少なくとも1種の活性薬剤の有効量；及び(b) 薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０１２５】
製剤及び投与
本発明による化合物を投与するのに適当な様々な製剤を調製するための手順を記載する多数の標準的文献が利用可能である。考えられる製剤及び調製物の例は、例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients、American Pharmaceutical Association (現行版)；Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets (Lieberman、Lachman及びSchwartz、編集者)現行版、Marcel Dekker社によって出版、並びにRemington's Pharmaceutical Sciences (Osol、版)、1980、1553〜1593頁に含まれている。
【０１２６】
投与の任意の適当な経路が、動物、特にヒトに、本発明の化合物の有効投与量を提供するために用いられ得る。例えば、経口、直腸、局所的、非経口、眼球、肺及び経鼻等が用いられ得る。剤形としては、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏及びエアロゾル等が挙げられる。
【０１２７】
適当な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者によく知られており、炭水化物、ワックス、水溶性ポリマー及び/又は膨潤可能なポリマー、親水性材料又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、並びに水等の材料が挙げられる。使用される詳細な担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用されている手段及び目的に左右される。溶媒は、一般に、動物に投与されるのに安全であるとして当業者によって認識されている溶媒(GRAS)に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水等の非毒性水性溶媒、及び水に可溶性又は相溶性である他の非毒性溶媒である。適当な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、PEG400、PEG300)等、及びそれらの混合物が挙げられる。製剤には、1種又は複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存料、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、香剤、香味剤、及び薬物(即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物)の洗練された供給をもたらすための他の公知の添加剤、又は医薬生成物(即ち、医薬)の製造における助剤も含まれる。
【０１２８】
製剤は、従来の溶解及び混合の手順を使用して調製することができる。例えば、バルク薬物物質(即ち、本発明の化合物又は該化合物の安定化形態(例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の公知の複合体化薬剤)との複合体)は、上に記載されている賦形剤の1種又は複数の存在下で適当な溶媒中に溶解させる。本発明の化合物は、典型的に、薬物の簡便に制御可能及び適切な投与量を提供するための医薬剤形中に配合される。
【０１２９】
出願の医薬組成物(又は製剤)は、該薬物を投与するために使用される方法に応じて、様々なやり方でパッケージ化することができる。一般に、分配用物品としては、その中に適切な形態における医薬製剤を入れた容器が挙げられる。適当な容器は当業者によく知られており、瓶(プラスチック及びガラス)、サッシェ、アンプル、ビニール袋及び金属円筒等の材料が挙げられる。容器としては、パッケージの含有物への不用意なアクセスを防止するためのタンパー-プルーフ構築物も挙げられる。加えて、容器は、容器の含有物を記載するラベルもそこに入れてある。ラベルには、適切な警告も含まれ得る。
【０１３０】
本化合物は、全身的に、例えば、不活性希釈剤又は吸収可能な食用担体等、薬学的に許容されるビヒクルとの組合せで経口的に投与することができる。それらは、硬若しくは軟シェルゼラチンカプセル中に封入することができるか、錠剤に圧縮することができるか、又は患者の食餌療法の食物とともに直接的に組み込むことができる。経口治療的投与のため、該活性化合物は、1種又は複数の賦形剤と組み合わせ、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ及びウエハ等の形態で使用することができる。こうした組成物及び調製物は、少なくとも0.1%の活性化合物を含有するべきである。組成物及び調製物の百分率は、当然、変動することができ、好都合には、所与の単位剤形の質量の約2%から約60%の間であってよい。こうした治療に有用な組成物中における活性化合物の量は、有効投与量レベルが得られるような量である。
【０１３１】
錠剤、トローチ、ピル及びカプセル等は、以下：結合剤、例えばトラガカントガム、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン；賦形剤、例えば第二リン酸カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、バレイショデンプン、及びアルギン酸等；潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；及び甘味剤、例えばスクロース、フルクトース、ラクトース若しくはアスパルテームも含有することができるか、又は香味剤、例えばペパーミント、ウインターグリーン油、又はサクランボ香味付けを添加することができる。単位剤形がカプセルである場合、それは、上記の型の材料に加えて植物油又はポリエチレングリコール等の液体担体を含有することができる。様々な他の材料が、コーティングとして又は他には固体単位剤形の物理的形態を修飾するために、存在することができる。例えば、錠剤、ピル又はカプセルは、ゼラチン、ワックス、セラック又は糖等でコーティングすることができる。シロップ又はエリキシルは、該活性化合物、甘味剤としてスクロース又はフルクトース、保存料としてメチル及びプロピルパラベン、染料、並びに香味付け、例えばサクランボ又はオレンジの香味を含有することができる。当然、任意の単位剤形を調製する際に使用される任意の材料は、薬学的に許容されるべきであり、用いられる量で実質的に非毒性であるべきである。加えて、該活性化合物は、徐放調製物及び装置に組み込むことができる。
【０１３２】
該活性化合物は、注入又は注射によって静脈内又は腹腔内に投与することもできる。活性化合物又はそれの塩の溶液は、任意選択により非毒性界面活性剤と混合されている水の中で調製することができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びそれらの混合物中並びに油中で調製することもできる。貯蔵及び使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の成長を防止するための保存料を含有する。
【０１３３】
注射又は注入に適当な医薬剤形としては、任意選択によりリポソーム中にカプセル化されていてもよい、滅菌の注射可能若しくは注入可能な溶液又は分散液の即時調製に適応させた該活性成分を含む滅菌の水溶液若しくは分散液又は滅菌粉末が挙げられ得る。全ての場合において、最終剤形は、滅菌され、流体であり、製造及び貯蔵の条件下で安定であるべきである。液体担体又はビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール等)、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びそれらの適当な混合物を含む溶媒又は液体分散媒であってよい。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合においては必要とされる粒子サイズの維持によって、又は界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸及びチメロサール等によってもたらすことができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖類、緩衝剤又は塩化ナトリウムが含まれることが好ましい。注射可能な組成物の緩慢な吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを該組成物中に使用することによってもたらすことができる。
【０１３４】
滅菌注射可能溶液は、典型的には、上に列挙されている様々なその他の成分とともに、適切な溶媒中において、所要量の活性化合物を組み込むこと、必要な場合には、続いてのフィルター滅菌によって調製される。滅菌注射可能溶液の調製のための滅菌粉末の場合には、調製に共通する方法は真空乾燥法及び凍結乾燥法であり、これで、事前に滅菌-濾過された溶液中に存在していた活性成分及び任意の追加の所望の成分の粉末が得られる。
【０１３５】
局所投与のためには、本化合物は、純粋な形態で、即ち、それらが液体である時に適用することができる。しかしながら、一般に、固体又は液体であってよい皮膚科学的に許容される担体との組合せにおいて、組成物又は製剤としてそれらを皮膚に投与することが望ましい。
【０１３６】
有用な固体担体としては、タルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ及びアルミナ等の微粉化固体が挙げられる。有用な液体担体としては、本化合物が、任意選択により非毒性界面活性剤を用いて、有効なレベルで溶解又は分散することができる水、アルコール若しくはグリコール、又は水-アルコール/グリコールブレンドが挙げられる。香料等のアジュバント及び追加の抗微生物剤が添加されることで、所定の使用のための特性を最適化することができる。その結果得られる液体組成物は、包帯及び他のドレッシング材に含浸させるために使用される吸収性パッドから適用することができるか、又はポンプ型スプレーヤー若しくはエアゾールスプレーヤーを使用して患部にスプレーすることができる。
【０１３７】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、修飾セルロース、又は修飾された無機質材料等の増粘剤は、使用者の皮膚に直接的に適用するための延展できるペースト、ゲル、軟膏及び石鹸等を形成するために、液体担体とともに用いることができる。
【０１３８】
投与量
式(I)の化合物の有用な投与量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性及びインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物における有効投与量をヒトに外挿するための方法は、当技術者に知られている。式Iの化合物の有用な投与量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性及びインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物における有効投与量をヒトに外挿するための方法は、当技術者に知られている(例えば、米国特許第4,938,949号)。MAO-B阻害剤の有用な投与量は、当技術者に知られている(例えば、U.S. 2007-0203154、U.S. 2011-0160248、U.S. 2010-0317648、及び米国特許第8,222,243号)。
【０１３９】
本発明の治療法において投与されるための最適な投与量は、当業者によって決定することができ、使用における特定の組成物、調製物の強度（濃度）、投与のしかた及び時間、並びに疾患又は状態の進行を含めて、複数の因子に左右される。追加の因子としては、処置されている対象の特徴、例えば年齢、体重、性別及び食餌が挙げられる。
【０１４０】
しかしながら一般には、適当な用量は、約0.01mg/kgから約100mg/kg、より具体的には約0.1から約100mg/kg、例えば1日当たり体重の10mg/kgから約75mg/kg、1日当たりレシピエントの体重1キログラム当たり3mgから約50mg、0.5mg/kg/日から90mg/kg/日、又は1mg/kg/日から60mg/kg/日の範囲(又はその中の値の任意の他の値若しくは範囲)である。該化合物は、好都合には、例えば1単位剤形当たり活性成分を約1mgから1000mg、特に約10mgから750mg、及び更に特に約50mgから500mgを含有する単位剤形で投与される。
【０１４１】
好ましくは、該活性成分は、約0.5μMから約75μM、好ましくは約1μMから50μM、及びより好ましくは約2μMから約30μMの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように投与されるべきである。これは、任意選択により生理食塩水中で活性成分の0.05%から5%溶液の静脈内注射によって達成することができるか、又は活性成分を約1mgから100mg含有するボーラスとして経口的に投与することができる。望ましい血中レベルは、約0.01mg/kg/hrから5.0mg/kg/hrを提供するための持続注入によって、又は活性成分を約0.4mg/kgから15mg/kg含有する間欠注入によって維持することができる。
【０１４２】
望ましい用量は、好都合にも、単回用量中に又は適切な間隔で投与される分割用量として、例えば、1日当たり2つ、3つ、4つ又はそれ以上のサブ用量として存在することができる。サブ用量それ自体は、例えば、本発明の組成物及び方法に従って使用されるいくつかの時間的に区別できる投与に更に分割することができる。
【０１４３】
本発明の活性薬剤の有効量又は用量は、ルーチン法によって、例えば、用量増大研究又は臨床試験をモデル化することによって、及びルーチン因子、例えば、投与又は薬物送達のモード又は経路、薬剤の薬物動態、疾患、障害又は状態の重症度及び過程、対象の以前の治療又は現在行われている治療、対象の健康状態及び薬物への応答、並びに処置する医師の判断を考慮することによって確認することができる。こうした組成物及び調製物は、活性化合物を少なくとも0.1%含有するべきである。組成物及び調製物の百分率は、当然、変動してよく、好都合には、所与の単位剤形の質量の2%から約60%の間であってよい。こうした治療的に有用な組成物における活性化合物の量は、有効投与量レベルが得られるような量である。例示の用量は、1日当たり対象の体重1kg当たり活性薬剤約0.001mgから約200mg、好ましくは約0.05mg/kg/日から100mg/kg/日、又は約1mg/kg/日から35mg/kg/日、又は単回若しくは分割の投与単位(例えば、BID、TID、QID)において約0.1mg/kg/毎日から10mg/kg/毎日の範囲である。70kgのヒトには、適当な投与量の例示的な範囲は、1mg/日から200mg/日、又は約5mg/日から50mg/日である。
【０１４４】
方法及び使用
同位体標識化合物の使用
一態様において、本発明は、(i) 代謝研究(好ましくは、14Cを用いる)、反応動態研究(例えば、2H又は3Hを用いる)；(ii) 薬物又は基質の組織分布アッセイを含めて、検出又は画像化技術[ポジトロン放出断層撮影法(PET)又は単一光子放射型コンピューター断層撮影法(SPECT)等]；又は(iii) 患者の放射性処置において、本発明の同位体標識化合物及びプロドラッグを使用する方法を提供する。
【０１４５】
本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に取り換えることによって、下に記載されているスキーム又は実施例及び調製に開示されている手順を実施することによって調製することができる。18F又は11C標識化合物は、PETに特に好ましいことがあり、I123標識化合物は、SPECT研究に特に好ましいことがある。重水素等のより重い同位体(即ち、2H)との更なる置換は、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加又は投与量要求の低減に起因する特定の治療的利点を与える。
【０１４６】
治療法
一般
特定の実施形態において、本発明は、式(I)の化合物、並びにそれの薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグ、及び薬学的活性代謝物を使用する治療法を提供し、これは、単独又は本発明との組合せ(集合的に、「活性薬剤」)にかかわらず、本発明の方法においてMAOを阻害するのに有用である。MAOを阻害するためのこうした方法は、式(I)の化合物、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩、式(I)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び式(I)の化合物の薬学的活性代謝物から選択される少なくとも1つの化学物質の有効量を動物に投与することを含む。本発明の実施形態は、MAOを阻害する。本発明には、更に、本明細書に記載されている方法におけるこうした化合物及びその組成物の使用が含まれる。本明細書に開示されているこうした方法の一態様において、動物は健康である。こうした方法の別の態様において、動物は疾患を有する。全てのこうした方法の別の態様において、動物は高齢動物である。好ましい実施形態において、こうした方法における動物はヒトである。
【０１４７】
一態様において、こうした化学物質は、モノアミンオキシダーゼ及び選択的にモノアミンオキシダーゼB型の阻害剤として有用である。したがって、本発明は、式(I)の化学物質又はその組成物の有効量を動物に投与することを含む、MAOを阻害するための方法を提供する。
【０１４８】
本発明の化学物質は、単独治療として又は組合せ治療の一部として投与することができる。一態様において、本発明の化合物(又は塩、プロドラッグ、又はその代謝物)の1種又は複数は、当技術分野において知られている1つ又は複数の追加の治療との組合せで同時投与又は使用することができる。例えば、本発明の化合物は、パーキンソン病の処置のためのドーパミン製剤、ドーパミンアゴニスト又はCOMT薬剤(カテコール-メチルトランスフェラーゼの作用を阻害する薬物)を用いる補助治療として使用することができる。別の例として、モノアミンオキシダーゼ-B阻害及び鉄キレート化の両方を標的にすることで、パーキンソン病及び他の神経変性障害に対する優れた神経保護を与えることができる(例えば、Youdimら、J. Neural. Transm. 2004、111、1455〜1471頁)。
【０１４９】
本発明には、MAOが介在する疾患、障害又は状態を処置する方法も含まれる。したがって、一実施形態において、本発明は、本発明の式(I)の化学物質又は組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、特にMAO及びMAO-Bが介在する疾患を処置する方法を提供する。
【０１５０】
特定の実施形態において、本発明には、MAO-Bを阻害することによって疾病、状態又は疾患を処置するための医薬の製造における式(I)の化学物質の使用が含まれる。本発明は、更に、本発明の医薬の治療有効量を、こうした処置を必要としている患者に投与することで疾患を処置する方法を提供する。
【０１５１】
一態様において、本発明の化合物は、健康な動物において増大することがあるとともに多数のCNS障害において損なわれ得る脳の必要不可欠な特性であるニューロン可塑性を向上するのに有用である。例えば、MAO-B活性を阻害することによって、本発明の化合物は、Ca2+及びcAMP/cGMPのレベルを向上させて、cAMP応答エレメント結合タンパク質(CREB)を含めた転写因子を最終的に活性化するシグナル伝達カスケードを開始させることができる。CREB活性化は、次いで、ニューロン可塑性関連遺伝子、神経栄養因子及び神経保護分子の発現を増加させることがあり、これが順じて、ニューロン可塑性が出現するのに必要な機能的変化及び形態学的変化を促進する(例えば、Tullyら、Nat. Rev. Drug. Discov. 2003、2、267〜277頁；及びAlberini、Physiol. Rev. 2009、89、121〜145頁)。実際に、本発明の化合物は、細胞ベースのアッセイにおいてCREBを活性化することが示された。したがって、本発明は、本発明の化学物質又は組成物の有効量を、必要とする動物に投与することを含む、ニューロン可塑性を向上する方法を提供する。
【０１５２】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物又は組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、MAOが介在する疾患を処置する方法を提供する。本発明の化合物及び組成物によって処置することができるMAO-B関連の適応症としては、以下に限定されないが、神経障害、内分泌又は代謝障害；及びMAO-Bシグナル伝達に関与する他の障害が挙げられる。
【０１５３】
本発明の化学物質及び組成物は、本明細書においてより詳細に記載されている通り、神経保護薬としても有用である。したがって、本発明は、本発明の少なくとも1種の化学物質又は組成物の有効量を、必要とする動物に投与することを含む、神経保護の方法を提供する。
【０１５４】
本発明の化学物質及び組成物は、本明細書においてより詳細に記載されている通り、神経リハビリテーション及び神経回復における薬剤としても有用である。したがって、本発明は、本発明の少なくとも1種の化学物質又は組成物の有効量を、必要とする動物に投与することを含む、神経リハビリテーション又は神経回復の方法を提供する。
【０１５５】
加えて、こうした化合物は、本明細書においてより詳細に記載されている通り、CNS障害と関連する認知欠陥又は運動欠陥を処置するための訓練プロトコールと併せて投与することができる。加えて、こうした化合物は、本明細書に記載されている通り、非ヒト動物、特に健康な非ヒト動物において訓練プロトコールの効率を向上するために使用することができる。
【０１５６】
神経障害
一部の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、神経障害を処置する方法を提供する。
【０１５７】
神経障害(又は状態又は疾患)は、身体の神経系の任意の障害である。神経障害は、影響される原発位置、関与される機能不全の原発型、又は原因の原発型に従ってカテゴリー化することができる。最も広い区分は、中枢神経系(CNS)障害から末梢神経系(PNS)障害の間である。
【０１５８】
神経障害としては、脳、脊髄又は他の神経における構造異常、生化学的異常又は電気的異常、症状の範囲に生じ得る異常が挙げられる。こうした症状の例としては、麻痺症、筋力低下、不十分な協調、感覚の喪失、痙攣、錯乱、疼痛、意識レベルの変化、及び記憶欠陥を含めた認知欠陥が挙げられる。多くの認識される神経障害があり、一部は比較的よくあるが、多くは稀である。それらは神経学的検査によって判定され、神経学及び臨床神経心理学の専門領域内で研究及び処置される。
【０１５９】
神経障害及びそれらの続発症(直接的帰結)は、2006年の世界保健機関によって概算された通り、世界中で十億人もの多くの人々に影響する。神経障害のための介入としては、薬物療法に加えて、予防的測定、生活様式の変化、理学療法又は他の治療、神経リハビリテーション、疼痛管理、及び外科手術が挙げられ得る。
【０１６０】
神経障害としては、以下が挙げられるが、以下に限定されない(必ずしも相互排他的ではない)：精神性障害、例えば気分障害、精神病性障害及び不安障害；人格障害；物質関連障害；解離性障害；摂食障害；睡眠障害；発達障害；動作障害を含めた神経変性障害；外傷関連障害；疼痛障害；並びにAAMI及びMCI、並びにCNS障害に関連される認知欠陥(特に記憶欠陥)等の記憶障害が含まれるカテゴリーである認知障害。
【０１６１】
精神性障害
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、精神性障害を処置する方法を提供する。精神性障害としては、気分(又は感情)障害、精神病性障害、及び不安(又は神経症的)障害が挙げられる(例えば、Liebowitzら、「Reversible and irreversible monoamine oxidase inhibitors in other psychiatric disorders」、Acta. Psychiatr. Scand. Suppl. 1990、360、29〜34頁。
【０１６２】
気分障害
一部の実施形態において、精神性障害は、気分(又は感情)障害である。したがって、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、気分障害を処置する方法を提供する。特定の態様において、気分障害は、気分変調性障害、大うつ病性障害(再発エピソード及び単一エピソード)、躁病、双極性障害(I及びII)及び気分循環障害を含めた、うつ病性障害である。長期にわたる研究調査は、うつ病性障害、双極性障害を含めた気分障害におけるMAOについての役割を強調しており、物質誘発気分障害は文献上知られている(例えば、Gutierrez B、ら、「Association analysis between a functional polymorphism in the monoamine oxidase A gene promoter and severe mood disorders」、Psychiatr. Genet. 2004、14、203〜208頁；Duncanら、「Monoamine oxidases in major depressive disorder and alcoholism」、Drug Discover. Ther. 2012、6、112〜122頁。
【０１６３】
本発明の特定の実施形態は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の治療有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、物質誘発気分障害を処置する方法である。物質誘発気分障害の処置におけるMAO阻害剤の有用性は、文献上知られている(例えば、Takahashiら、「Monoamine oxidase activity in blood platelets in alcoholism.」 Folia. Psychiatr. Neurol. Jpn. 1976、30、455〜462頁)。
【０１６４】
精神病性障害
一部の実施形態において、精神性障害は精神病性障害である。したがって、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、精神病性障害を処置する方法を提供する。特定の態様において、精神病性障害は、以下の1つ又は複数である：統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；物質誘発精神病性障害、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入薬、オピオイド又はフェンシクリジンによって誘発される精神病；及びストレス時の人格障害(妄想性人格障害、統合失調質人格障害及び境界性人格障害を含める)。
【０１６５】
本発明の特定の実施形態は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の治療有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、妄想性障害を処置する方法である。妄想性障害の処置におけるMAO阻害剤の有用性は、文献上知られている(例えば、DeVane及びMintzer、「Risperidone in the management of psychiatric及びneurodegenerative disease in the elderly：an update」、Psychopharmacol. Bull. 2003、37、116〜132頁。
【０１６６】
本発明の特別な実施形態は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の治療有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、統合失調症を処置するの方法である。統合失調症様障害及び統合失調感情障害を含めた統合失調症の処置におけるMAO阻害剤の有用性は、文献上知られている(例えば、Torenら、「Benefit-risk assessment of atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia and comorbid disorders in children and adolescents」、Drug Saf. 2004、27、1135〜1156頁)。
【０１６７】
不安障害
一部の実施形態において、精神性障害は不安(又は神経症的)障害である。したがって、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、不安障害を処置する方法を提供する。更に特に、不安障害は以下の1つ又は複数である：パニック障害、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、全般性不安障害、外傷後ストレス障害；及び急性ストレス障害。不安の処置におけるMAO阻害剤の使用は、文献上知られている(例えば、Galynkerら、「Low-dose risperidone and queriapine as monotherapy for comorbid anxiety and depression」、J. Clin. Psychiatry 2005、66、544頁)。
【０１６８】
人格障害
一部の実施形態において、神経障害は人格障害である。したがって、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、人格障害を処置する方法を提供する。特別な実施形態において、人格障害は以下の1つ又は複数である：クラスターAのもの(奇性又は偏心性)、例えば妄想性人格障害又は統合失調質人格障害；クラスターBのもの(劇性、情動性又は迷走性)、例えば反社会性人格障害、境界性人格障害又は自己愛性人格障害；及びクラスターCのもの(不安性又は恐怖性)、例えば回避性人格障害、依存性人格障害又は強迫性人格障害が挙げられる。
【０１６９】
物質関連障害
一部の実施形態において、神経障害は物質関連障害である。したがって、本発明の特定の実施形態は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、物質関連障害を処置する方法である。
【０１７０】
更に特に、物質関連障害には、以下の1つ又は複数が含まれる：アルコール関連障害、例えば乱用、依存及び禁断；アンフェタミン(又はアンフェタミン関連)障害、例えば乱用、依存及び禁断、コカイン関連障害、例えば乱用、依存及び禁断；幻覚剤関連障害、例えば乱用、依存及び禁断；吸入薬関連障害、例えば依存及び禁断；ニコチン関連障害、例えば依存及び禁断；オピオイド関連障害、例えば乱用、依存及び禁断；フェンシクリジン(又はフェンシクリジン様)関連障害、例えば乱用及び依存；並びに鎮静薬関連障害、睡眠薬関連障害又は抗不安薬関連障害、例えば乱用、依存及び禁断(例えば、Melisら、International Review of Neurobiology 2005、63、101〜154頁、2005；及びVolkowら、J. Neurosci. 2007、27、12700〜12706頁。
【０１７１】
特定の実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、禁煙処置に対する助剤として有用である。したがって、本発明は、本発明の化合物又は組成物の有効量を、必要とする動物に投与することを含む、喫煙中毒を処置する方法を提供する。
【０１７２】
解離性障害
一部の実施形態において、神経障害は解離性障害である。したがって、本発明の特定の実施形態は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、解離性障害を処置する方法である。更に特に、解離性障害には、以下の1つ又は複数が含まれる：離人症性障害、解離性健忘及び解離性同一性障害。
【０１７３】
摂食障害
一部の実施形態において、神経障害は摂食障害である。したがって、本発明の特定の実施形態は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、摂食障害を処置するの方法である。更に特に、摂食障害は神経性拒食症又は神経性過食症である。摂食障害の処置におけるMAO阻害剤の有用性は、文献上知られている(例えば、Kaplan、Expert Opin. Investig. Drugs. 2003、12、1441〜1443頁)。
【０１７４】
睡眠障害
一部の実施形態において、神経障害は睡眠障害である。したがって、本発明の特定の実施形態は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、睡眠障害を処置する方法である。更に特に、睡眠障害には、原発性睡眠障害、例えば原発性過眠症、原発性不眠症及びナルコレプシー；睡眠時異常行動、例えば悪夢障害又は夜驚症障害；並びに他の睡眠障害が含まれる。睡眠障害の処置におけるMAO阻害剤の有用性は、文献上知られている(例えば、Morgenthalerら、Sleep 2007、30、1705〜1711頁)。
【０１７５】
他の実施形態において、睡眠障害は下肢静止不能症候群である。下肢静止不能症候群(RLS)は、脚に影響するとともにそれらを動かす衝動を引き起こす神経系の一部の障害である。下肢静止不能症候群を有する人々は、彼らの脚(及び時々腕又は身体の他の部分)に不快な感覚を有し、該感覚を解放するために彼らの脚を動かすという抵抗できない衝動を有する。該感覚は通常、安静時に、特に横臥又は着座時に、より悪い。該感覚は、断眠及びストレスに至ることがある。それは通常、睡眠を干渉するので、それは睡眠障害とも考えられる。したがって、本発明は、本発明の化合物又は組成物の有効量を、必要とする動物に投与することを含む、下肢静止不能症候群を処置する方法を提供する。
【０１７６】
発達障害
一部の実施形態において、神経障害は発達障害である。したがって、本発明の特定の実施形態は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、発達障害を処置する方法である。
【０１７７】
更に特に、発達障害は以下の1つ又は複数である：軽度、中度及び重度の形態を含めた精神遅滞；学習障害、例えば読み取り、数学又は文章表現に影響するもの；運動技能障害、例えば発達性協調運動障害；コミュニケーション障害；広汎性発達障害、例えば自閉症性障害、レット障害、小児期崩壊性障害及びアスペルガー障害；注意欠陥又は分裂障害、例えば注意欠陥多動性障害；及びチック障害、例えばトゥレット障害又は慢性運動若しくは音声チック障害。
【０１７８】
本発明の特定の実施形態は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、自閉症性障害を処置する方法である。別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の治療有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、注意欠陥多動性障害を処置する方法を提供する。注意欠陥多動性障害の処置におけるMAO阻害剤の有用性は、文献上知られている(例えば、Spencer、「ADHD treatment across the life cycle」、J. Clin. Psychiatry 2004、65、22〜26頁)。
【０１７９】
神経変性障害
特別な実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、神経変性障害を処置する方法を提供する。
【０１８０】
一態様において、神経変性障害には、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、慢性外傷性脳障害及び反復性頭部損傷に関連する障害が含まれる。
【０１８１】
アルツハイマー病
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、アルツハイマー病を処置する方法を提供する。アルツハイマーの診断についての一連の詳述な基準は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (第4版、編集(2000)、DSM-IV-TRとしても知られている)に説明されている。第1に、複数の認知欠陥が存在するはずであり、この1つは記憶欠損であるはずである。第2に、以下の1つ又は複数が存在するはずである：失語症(言語能力の低下)；失行症(動作、感覚、及び尋ねられていることを理解する能力がまだ無傷であっても、運動活動を実行するのが困難)；又は失認(感覚能力が無傷であっても、認識又は同定する能力が損なわれる)。
【０１８２】
筋萎縮性側索硬化症
別の特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、筋萎縮性側索硬化症を処置する方法を提供する。
【０１８３】
筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、しばしば「ルー・ゲーリック病」と称され、神経細胞に影響する進行性神経変性疾患である。運動ニューロンは、脳から脊髄及び脊髄から筋肉へと全身に達する。運動ニューロンが変性すると、それらはもはや、正常に筋肉動作をもたらす筋線維にインパルスを送ることができない。
【０１８４】
ALSの初期症状には、しばしば、特に腕及び脚、発話、嚥下又は呼吸に関与する筋力低下を増大させることが含まれる。ALSにおける運動ニューロンの進行性変性は、究極的には、それらの死滅に至る。運動ニューロンが死滅すると、筋肉動作を惹起及び制御するための脳の能力は喪失される。随意筋肉作用の影響が進行すると、該疾患の後の段階における患者は、全く麻痺になる恐れがある。
【０１８５】
動作障害
他の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、動作障害を処置する方法を提供する。一態様において、動作障害には、以下の1つ又は複数が含まれる：ハンチントン病、パーキンソン病、本態性振戦、レビー小体疾患、運動不足疾患、多発性硬化症、様々な型の末梢神経障害、ジストニア、脳幹神経節障害、運動機能低下(アキネジアを含める)、及びジスキネジー。加えて、トゥレット症候群及び他のチック障害が、動作障害のカテゴリーとして含まれ得る。動作障害の処置におけるMAO阻害剤の有用性は、文献上知られている。(例えば、Waters、Mov. Disord. 2005、20 Suppl l l、S38-S44；及びPearceら、Mov. Disord. 2002、17、877〜886頁)。
【０１８６】
関連する実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、舞踏病を処置する方法を提供する。舞踏病は、様々な状態及び障害で出現することがあり、進行性神経障害であるハンチントン病の主な特色である(例えば、Mann及びChiu、J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1978、41、809〜812頁)。
【０１８７】
ハンチントン病
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、ハンチントン病を処置する方法を提供する。
【０１８８】
ハンチントン病(HD、又はハンチントン舞踏病)は、家族を介して伝えられる障害であり、脳のある特定部分における神経細胞が衰弱又は変性する。それは、染色体4の遺伝的欠陥によって引き起こされて、CAG反復を引き起こし、正常よりも多い回数で出現する。CAGエレメントは、正常には10回から28回反復されるが、ハンチントン病を有する人間においては、36回から120回反復される。
【０１８９】
ハンチントン病には、以下の2つの形態がある：最も共通の形態であり、通常30代半ば及び40代半ばで始まる、成人発症型ハンチントン病；並びに占める症例が少なく、幼児期又は青年期に始まる、早期発症型ハンチントン病。
【０１９０】
ハンチントン病の症状としては、行動変化、異常な及び普通でない動作、並びに悪化する認知症が挙げられる。行動変化には、行動混乱、幻覚、易刺激性、不機嫌、不穏状態又は貧乏ゆすり、パラノイア、並びに精神病が含まれ得る。異常な及び普通でない動作には、顔面動作、例えばしかめ面；眼の位置を変えるために頭を回転させること；腕、脚、顔、及び他の身体部分の迅速な突然の時々荒っぽい痙攣動作；ゆっくりとした制御されない動作；並びに不安定歩行が含まれる。悪化する認知症には、見当識障害又は錯乱；判断の喪失；記憶の喪失；人格変化；及び発話変化が含まれる(例えば、Dumasら、Front Biosci (Schol Ed) 2013、5、1〜18頁)。ハンチントン病を処置する際のMAO-B阻害剤の有用性は、当技術分野において知られている(例えば、Messerら、Brain Res. 2011、1370、204〜214頁)。
【０１９１】
パーキンソン病
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、パーキンソン病を処置する方法を提供する。
【０１９２】
パーキンソン病(PD) (パーキンソン、特発性パーキンソン症、原発性パーキンソン症、PD、運動不足固縮症候群/HRS、又は振戦麻痺としても知られている)は、世界的に5百万の人々を苦しめると概算されている中枢神経系の変性障害である。それは、振戦、硬直、動作の緩慢さ(動作緩慢)及びバランスの欠損を特徴とする緩徐進行性の神経状態である。ドーパミン作動性ニューロンは、PDにおいて定常的に減退し、約50%の黒質ニューロンが変性すると運動症状が現れる(Bernheimerら、J. Neurol. Sci. 1973、20、415〜455頁)。疾患の存在で、線条体ドーパミン濃度のおよそ70〜80%の消失がある(Fearnley及びLees、Brain 1991、114、2283〜2301頁)。
【０１９３】
より一般に、MAO-Bレベルは年齢とともに増加し、死後の脳試料は、被殻及び淡蒼球の外側で、60歳から90歳でそれぞれ41.5%及び30.4%の増加を示している(Sauraら、Neurobiol. Aging 1997、18、497〜507頁)。
【０１９４】
それゆえに、MAO-B阻害剤は、脳における天然ドーパミンレベルの増加並びにレボドパ(ドーパミン前駆体であり、芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼによってドーパミンに代謝される)から産生されるドーパミンレベルの増加をもたらし、PDの処置における頼みの綱の1つである。
【０１９５】
別の態様において、本発明は、パーキンソン病を処置するのに有用な1種又は複数の薬剤、例えば、L- DOPA；ドーパミン作動性アゴニスト；DOPAデカルボキシラーゼ阻害剤(DCI)；又はカテコール-O-トランスフェラーゼ(COMT)阻害剤と一緒に本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物を用いてパーキンソン病を処置する方法を提供する。その上請求されているのは、式Iの化合物及びパーキンソンの処置において有用であると知られている1種又は複数の薬剤を含む医薬組成物である。
【０１９６】
別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、ミオクローヌス、ル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、ジストニア又はチックを処置する方法を提供する。ミオクローヌス、トゥレット症候群、ジストニア及びチックの処置におけるMAO阻害剤の有用性は、文献上知られている(例えば、Jankovic及びBeach、「Long-term effects of tetrabenazine in hyperkinetic movement disorders」、Neurology 1997、48、358〜362頁)。
【０１９７】
本発明の特定の態様は、ミオクローヌス、ル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、ジストニア又はチックを処置する方法であって、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与する工程を含む、方法である。ミオクローヌス、トゥレット症候群、ジストニア及びチックの処置におけるMAO阻害剤の有用性は、文献上知られている(例えば、Jankovic及びBeach、Neurology 1997、48、358〜362頁)。
【０１９８】
特定の態様において、動作障害には、多発性硬化症、脳幹神経節障害、運動機能低下及びジスキネジーも含まれる。
【０１９９】
レビー小体疾患
本実施形態の一実施形態において、本発明は、本発明の化合物又は組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、レビー小体疾患を処置する方法を提供する。レビー小体は、他の細胞成分に代わる球状の塊として出現する。2つの形態学的型は、古典的(脳幹)レビー小体及び皮質レビー小体である。古典的レビー小体は、主要な構造成分はアルファ-シヌクレインである、10nm幅の放射性フィブリルのハロによって囲まれている有芯からなる好酸球性細胞質封入体である。対照的に、皮質レビー小体は、よく定義されておらず、ハロが欠如している。それでも、それはまたアルファ-シヌクレインフィブリルで構成されている。皮質レビー小体は、レビー小体型認知症(DLB)の顕著な特色であるが、ピック病及び大脳皮質基底核変性症に特徴のバルーン化ニューロンにおいて、並びに他のタウオパチーを有する患者において、時折見られることがある。
【０２００】
更に特に、レビー小体障害は、多系統萎縮症、特にパーキンソン病変異型；認知症(PDD)の有無におけるパーキンソン病；単独又はアルツハイマー病(AD)と合併した、LB(DLB)を有する認知症；多系統萎縮症、特にパーキンソン病変異型、並びにピック病及び大脳皮質基底核変性症からなる群から選択される。
【０２０１】
多発性硬化症
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物又は組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、多発性硬化症(MS)に関連した運動症状を処置する方法を提供する。MSは、CNSの脳脊髄に影響する自己免疫性脱髄性疾患である。それは、男性よりも女性に影響し、最も共通して20歳から40歳の間に診断されるが、いかなる年齢でも見られることがある。
【０２０２】
MSは、神経細胞を囲む保護被覆である髄鞘への傷害によって引き起こされる。この神経被覆が傷害されると、神経シグナルは、低速又は停止する。脳又は脊髄の任意部分における神経は傷害され得るので、多発性硬化症を有する患者は、身体の多くの部分に症状を持つことがある。症状は変動するが、なぜならば、各攻撃の位置及び重症度が異なり得るからである。エピソードは、数日、数週又は数カ月の間続くことがある。これらのエピソードは、症状の低減又は無症状(寛解)の期間と交互に起こる。
【０２０３】
MSに関連する筋症状としては、バランスの喪失；筋攣縮；知覚麻痺、刺痛、又は任意の領域の異常感覚；動く腕又は脚の問題；歩行の問題；協調の問題及び小さい動作をする問題；1つ又は複数の腕又は脚における振戦；並びに1つ又は複数の腕又は脚における脱力が挙げられる。
【０２０４】
脳幹神経節障害
特別な実施形態において、本発明は、脳幹神経節障害を処置する方法を提供する。脳幹神経節障害は、一群の物理的機能不全を指し、これは、脳幹神経節として知られている脳における核の群が、望まれない動作を適正に抑制するのに失敗するか又は運動機能を惹起するため上部の運動ニューロン回路を適正に刺激するのに失敗すると、出現する(Leisman及びMello、Rev. Neurosci. 2013、24、9〜25頁)。
【０２０５】
脳幹神経節の出力増加は、視床皮質投射ニューロンを阻害する。これらのニューロンの適正な活性化又は非活性化は、適正な動作のための不可欠な成分である。何かが、過度の脳幹神経節出力を引き起こすと、視床皮質投射ニューロンは阻害され過ぎ、人は随意動作を惹起することができない。これらの障害は、運動不足障害として知られている。しかしながら、脳幹神経節の異常に低い出力に至る障害は、相対的に、視床皮質投射ニューロンの阻害に至ることはない。この状況は、望まれない動作を抑制できないことに至る。これらの障害は、多動障害として知られている(Wichmann及びDeLong、Curr. Opin. Neurobiol 1996、6、751〜758頁)。
【０２０６】
運動機能低下
特別な実施形態において、本発明は、運動機能低下を処置する方法を提供する。運動機能低下は、身体的動作の減少を指し、それらは脳幹神経節疾患(パーキンソン病等)、精神的健康障害、及び他の疾患の間での疾病による不活動の延長に関連し得る。
【０２０７】
より一般に、運動機能低下は、以下を含めた広範囲の障害を表す：(i) アキネジア、これは、中枢神経系における運動プログラムを選択又は活性化するのが困難であることにより動作を惹起できないことを指す。アキネジアは、動作の直接経路におけるドーパミン作動性細胞活性の大幅な減退の結果であり、パーキンソン病の重篤な症例において共通である；(ii) 動作緩慢、これは、動作の緩慢さを特徴とし、パーキンソン病及び脳幹神経節の他の障害に結び付けられている。惹起(アキネジア)における緩慢さよりむしろ、動作緩慢さは動作の実行における緩慢を表す。それは、動作緩慢、振戦及び強剛性であるパーキンソン症の3つの重要な症状の1つである。動作緩慢は、パーキンソンを有する人々の中で、通常には「石のような顔」(無表情の顔)と称されるものも引き起こす；(iii) すくみ、これは、任意の所望の方向に筋肉を動かせないことを特徴とする；及び(iv) 強剛性、これは、外側に強いられる関節動作に対する抵抗を引き起こす筋緊張の増加を特徴とする；及び(v) 体位不安定、これは、直立姿勢を維持するための能力の喪失である。
【０２０８】
ジスキネジー
特別な実施形態において、本発明は、ジスキネジーを処置する方法を提供する。ジスキネジーは、随意動作の減退、及びチック又は舞踏病と同様の非自発的動作の存在を含めて、有害作用からなる動作障害である。
【０２０９】
ジスキネジーは、手の軽度振戦から、最も共通して上体の制御不可能な動作までの何かであり得るが、下肢にも見られ得る。その上、特に呼吸筋との協調不全が内部で出現し、それはしばしば認識されずに進む。ジスキネジーは、根本原因によって区別されるとともに、一般に、以下の3つの型の1つに対応するいくつかの医学的障害の症状である：急性ジスキネジー、慢性(又は遅発性)ジスキネジー及び非運動ジスキネジー。
【０２１０】
より具体的には、ジスキネジーには、以下の1つ又は複数が含まれ得る：発作性のジスキネジー、例えば、一次及び二次発作性ジスキネジー；発作性運動誘発性ジスキネジー(PKD)；発作性非運動誘発性ジスキネジー(PNKD)；発作性エクササイズ誘発(労作誘発)ジスキネジー(PED)；並びに発作性催眠性ジスキネジー(PHD)。
【０２１１】
外傷関連障害
特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、外傷関連障害を処置する方法を提供する。
【０２１２】
特定の実施形態において、外傷関連障害は、脳外傷；頭部外傷(閉鎖性及び穿通性)；頭部損傷；腫瘍、特に、視床又は側頭葉頭部損傷に影響する大脳腫瘍；脳血管障害(脳における血管に影響する疾患)、例えば脳卒中、虚血、低酸素症及びウイルス感染症(例えば、脳炎)；興奮毒性；並びに痙攣を含む(例えば、Huangら、Eur. J. Pharmacol. 1999、366、127〜135頁)。
【０２１３】
神経保護に受け入れ可能である本発明の範囲内の状態としては、脳卒中；外傷性脳損傷(TB)；認知症；アルツハイマー病；パーキンソン病；ハンチントン病；脳性麻痺；ポリオ後症候群；ギラン-バレー症候群及び多発性硬化症；並びに他の発達症候群、遺伝子状態、及び認知機能に影響する進行性CNS疾患、例えば自閉症スペクトラム障害、胎児性アルコールスペクトラム障害(FASD)、ルビンシュタイン・テイビ症候群、ダウン症候群、及び精神遅滞の他の形態が挙げられる。
【０２１４】
脳卒中
一部の実施形態において、本発明の化学物質及び組成物は、脳卒中を処置する際に有用であり、より特定の実施形態において、脳卒中後のリハビリテーション中の運動欠損又は認知欠損を処置する際に有用である。脳卒中ケアは、即時(急性)処置及び後続のリハビリ治療が含まれる時間的連続である。
【０２１５】
急性処置は、虚血性脳卒中又は出血性脳卒中によって誘因されるもの等、初期の傷害を直接標的にし、それらは、通常、血塊を溶解するとともに血流を修復させることで組織傷害を低減するとともに患者を安定化するための薬剤を使用することを伴う。急性処置の効力は、典型的に、脳卒中発症から数時間だけに及ぶ短い時間窓に限定される。
【０２１６】
リハビリテーションは、患者が医学的に安定化された後に、治療上の焦点となる。リハビリテーション(「脳卒中リハビリテーション」又は「脳卒中後のリハビリテーション」とも称される)は、初期の脳卒中損傷後に残る認知欠陥及び運動欠陥を対象とし、目標は、恒久的組織喪失を補うことが可能なほどに神経性機能を修復及び回復することである。(例えば、1995 Clinical Guideline by the Department of Health and Human Services on Post-Stroke Rehabilitation)。
【０２１７】
脳卒中リハビリテーションは、典型的に、医療専門家のチームによって調整された包括的プログラムである。チームの身体セラピストは、例えば、影響された肢における運動及び強度の範囲維持及び修復させること、歩行における可動性を最大にすること、手先の器用さを改善すること、並びに他の運動機能及び感覚運動機能をリハビリすることに焦点を当てることができる。メンタルヘルス専門家は、認知技能の喪失の処置に関与し得る。リハビリテーションサービスは、リハビリテーション病院、長期ケア施設、外来患者用クリニック、又は家等の複数の環境に出現することができる。
【０２１８】
脳卒中によって衝撃を受ける(及びリハビリテーション中に標的化することができる)神経性機能には、認知機能及び運動機能における欠損が含まれる。認知機能欠損は、例えば、発話又は記述(失語症)を理解することにおける欠陥；適切な言葉を知っているが、明確にそれらを述べるのに苦労する(構語不能)こと；並びに注意、推論、計画、実行並びに学習及び記憶等の他の認知機能における欠陥として顕在化し得る。運動機能欠損は、例えば、片側全体又は腕若しくは脚だけに影響し得る、身体の片側での脱力(不全片麻痺)又は麻痺症(片麻痺)；バランス又は協調における問題；足取り速度及び歩行速度等の肉眼的運動機能における欠陥；微細運動技能又は手先の器用さにおける欠陥；並びに上肢機能及び下肢機能における欠陥として顕在化し得る。
【０２１９】
したがって、本発明は、脳卒中後のリハビリテーションを含めて、脳卒中の処置におけるMAO-B阻害剤の使用を提供する。特定の実施形態において、本発明の化学物質は、神経性機能の欠損に起因する脳卒中欠陥(又は「脳卒中後の欠陥」)を処置するための脳卒中リハビリテーション中に有用である。一部の実施形態において、本発明は、(a) 脳卒中から対象の回復中にMAO-B阻害剤を、必要とする対象に投与すること；(b) 欠損が前記脳卒中による神経性機能の性能を改善するのに十分な条件下で対象に訓練を提供すること；並びに(c) 工程(a)及び(b)を1回又は複数回反復し、それによって性能を改善するのに十分な訓練の量が、単独での訓練によってもたらされる量と比べて低減されることを含む、脳卒中後のリハビリテーションの方法を提供する。
【０２２０】
一態様において、MAO-B阻害剤は本発明の化学物質である。一部の実施形態において、欠陥は運動欠陥である。他の実施形態において、欠陥は認知欠陥、特に、記憶形成における欠陥、及びより具体的に、長期記憶形成における欠陥である。また他の実施形態において、欠陥には、認知欠陥及び運動欠陥が含まれ得る。別の態様において、訓練は、神経性機能を対象とする一連のタスクを含む。特定の態様において、訓練の量における低減は、訓練セッションの数における低減である。
【０２２１】
更なる実施形態において、前記投与工程(a)は、前記訓練工程(b)と併せる。一態様において、対象はヒトである。別の態様において、対象はニューロン幹細胞操作を受けていた。他の態様において、化合物は、各訓練セッションの前及びその最中に投与される。
【０２２２】
疼痛障害
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、疼痛を処置する方法を提供する。疼痛の処置におけるMAO阻害剤の有用性は、文献上知られている(例えば、Pirildarら、Psychopharmacol. Bull. 2003、S37、127〜134頁；及びSilbersteinら、Cephalalgia. 1997、17、67〜72頁)。
【０２２３】
特別な実施形態において、疼痛障害には、以下の1つ又は複数が含まれる：歯痛、癌性疼痛、筋筋膜痛、周術期疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、外傷後疼痛、三叉神経痛、片頭痛激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、外傷後疼痛、癌性疼痛、非癌性疼痛。疼痛は、心理学的因子に関連する疼痛障害、一般的病状に関連する疼痛障害、並びに心理学的因子及び一般的病状の両方に関連する疼痛障害も包含する。
【０２２４】
認知障害
本発明の特別な実施形態において、神経障害は認知障害である。したがって、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、認知障害を処置する方法を提供する。認知障害の処置におけるMAO阻害剤の有用性は、文献上知られている(例えば、Schneider、J. Clin. Psychiatry 1998、59、8〜13頁；U.S. 2007-0203154、U.S. 2011-0160248、U.S. 2010-0317648、及び米国特許第8,222,243号)。
【０２２５】
認知障害は、社会的及び職業的機能化を顕著に損なうことがあり、影響された個体の自律性及び生活の質に悪い衝撃を与える。概算で4百万人から5百万人のアメリカ人(全ての年齢の約2%、及び65才を超える人々の15%)は、ある形態及び程度の認知欠損を有する(Abramsら、Merck Manual of Geriatrics、1995、Whitehouse Station (NJ)、Medical Services)。
【０２２６】
認知障害は、認知、即ち、知識が獲得、保持及び使用される一般的プロセスにおける問題を示す。したがって、認知障害は、集中、知覚、注意、情報処理、学習、記憶又は言語等の機能における欠損を包含することができる。認知障害は、精神運動学習能力における欠損も包含することができ、精神運動学習能力としては、身体能力、例えば動作及び協調；微細運動能力、例えば高精度の機器又は道具の使用；並びに全体的運動能力、例えばダンス、ミュージカル、又は運動競技能力が挙げられる。
【０２２７】
認知障害は、実行機能における欠損も包含し、実行機能としては、目標指向性行動の計画及び実行の基礎をなす能力が挙げられる。こうした能力としては、可撓性、即ち、適切な精神的モードに迅速に切り替わるための能力；パターン認識に基づく予期及び予測；推論及び問題解決；意思決定；作業記憶、即ち、リアルタイムにおける内部又は外部誘導情報を保持及び操作するための能力；良好なパフォーマンスのための、人の情動を認識及び管理するための能力を含めた情動自己調節；順位付け、例えば、複合的行動を管理可能な単位に解体し、それらを正しい順序で優先順位付けするための能力；並びに自己阻害、即ち、注意散漫及び内部衝動に耐えるための能力が挙げられる。
【０２２８】
認知障害は、CNS障害に関係する(による)認知欠損(欠陥又は機能不全)も含む。一態様において、認知欠損は、CNS障害の直接的結果であり得る。例えば、発話及び言語における欠損は、失語症のように、発話及び言語を制御する脳領域を傷害する脳卒中又は頭部損傷に直接起因することがある。
【０２２９】
別の態様において、認知欠損は、複合的CNS障害、状態又は疾患に関連する。例えば、認知欠損は、自閉症又は精神遅滞に付随する実行制御における欠陥；統合失調症又はパーキンソン病に関連する記憶における欠陥；又は多発性硬化症から生じる認知欠陥を含むことがある。多発性硬化症(MS)の場合において、例えば、MS患者の約半分は、思考の緩徐化、集中の低下、又は記憶の欠陥等の認知機能の問題を経験する。こうした問題は、典型的には、後にMSの過程の後半において出現するが、一部の場合において、それらは、疾患の発症時でなくても、ずっと早く出現し得る。
【０２３０】
認知欠損は、以下を含めて(及び本明細書に記載されている通り)、CNS障害の多くの非排他的カテゴリーになり得る：
(1) 認知症、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病に関するもの；ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ、AIDS認知症、及び他の神経変性障害；並びに多発性硬化症等、神経系に関与する進行性疾患に関連する認知能力障害。
(2) 精神性障害、これには、感情(気分)障害、例えばうつ病及び双極性障害；精神病性障害、例えば統合失調症及び妄想性障害；並びに神経症性障害及び不安障害、例えば恐怖症、パニック障害、強迫性障害、全般性不安障害；摂食障害；並びに心的外傷後ストレス障害が含まれる。
(3) 発達症候群、遺伝子状態、及び認知機能に影響する進行性CNS疾患、例えば自閉症スペクトラム障害；胎児性アルコールスペクトラム障害(FASD)；ルビンシュタイン・テイビ症候群；ダウン症候群、及び精神遅滞の他の形態；並びに多発性硬化症。
(4) 認知機能の外傷依存性喪失、即ち、脳外傷に起因する記憶、言語又は運動技能における欠損；頭部外傷(閉鎖性及び穿通性)；頭部損傷；腫瘍、特に視床又は側頭葉に影響する大脳腫瘍；脳血管障害(脳における血管に影響する疾患)、例えば脳卒中、虚血、低酸素症及び感染症(例えば、脳炎)；興奮毒性；並びに痙攣。こうした外傷依存性喪失は、アルコール使用、長期薬物使用、並びに神経毒、例えば、鉛、水銀、一酸化炭素及び特定の殺虫剤等の外因性薬剤に起因する認知欠損も包含する(例えば、Duncanら、Drug Discover. Ther. 2012、6、112〜122頁)。
(5) 年齢関連記憶欠損(AAMI；本明細書において、年齢関連性記憶欠損(AMI)とも称される)を含めた年齢関連認知欠陥、及び軽度認知欠損(MCI)のように認知衰退の初期段階における患者に影響する欠陥；並びに
(6) 学習能力障害、言語能力障害又は読み取り能力障害、例えば知覚ハンディキャップ、難読症及び注意欠陥障害。
【０２３１】
したがって、本発明は、以下を含む群の1つ又は複数から選択される、CNS障害に関連する認知欠損を処置する方法を提供する：神経変性障害に関連するものを含めた認知症；精神性障害；発達症候群、遺伝子状態、並びに進行性CNS疾患及び遺伝子状態；認知機能の外傷依存性喪失、年齢関連認知欠陥；並びに学習障害、言語障害又は読み取り障害。
【０２３２】
認知症
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、認知症に関連する認知欠陥を処置する方法を提供する。
【０２３３】
認知症は、学習欠乏及び認知欠乏を特徴とする神経変性疾患であり、典型的に、行動的症状、心理学的症状及び運動症状が付随する。更に特に、認知症症状には、情動行動又は人格、言語、記憶、知覚、並びに思考及び判断を含めて、多くの領域の精神機能での困難が含まれる。
【０２３４】
認知症としては、限定されないが、以下が挙げられる：アルツハイマー病による認知症(早期発症又は遅発性発症)、パーキンソン病による認知症、ピック病による認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病による認知症、HIV疾患による認知症、頭部外傷による認知症；血管疾患(「血管性認知症」)、レビー小体認知症、前頭側頭型認知症、ピック病及び大脳皮質基底核変性症による認知症。
【０２３５】
一実施形態において、認知症はアルツハイマー病による。したがって、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の治療有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、アルツハイマー病による認知症を処置する方法を提供する。アルツハイマー病の処置におけるMAO-B阻害剤の有用性は、文献上知られている(例えば、Onoら、Neurochem. Int. 2006、48、275〜285頁)。したがって、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の治療有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、アルツハイマー病による認知症を処置する方法を提供する。
【０２３６】
別の実施形態において、認知症はパーキンソン病による。したがって、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の治療有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、パーキンソン病による認知症を処置する方法を提供する。認知症は、パーキンソン病を有する個体のおよそ20%〜60%に出現すると報告されており、高齢の個体又はより重篤な若しくは進行した疾患を有する固体に存在する可能性が高い。パーキンソン病に関連する認知症は、認知緩徐化及び運動緩徐化；計画タスク、整理プロジェクト、又は適正な順位で目標を実施すること等の実行機能化の問題；及び記憶想起における欠損を特徴とする。パーキンソン病を有する個体における衰えていく認知性能は、うつ病によって頻繁に悪化される。パーキンソン病を処置する際のMAO-B阻害剤の有用性は、文献上知られている(例えば、Weinstock、ら、Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 2003、27、555〜561頁)。
【０２３７】
認知症は、パーキンソン病を有する個体のおよそ20%〜60%に出現すると報告されており、高齢の個体又はより重篤な若しくはより進行した疾患を有する個体に存在する可能性が高い。パーキンソン病に関連する認知症は、認知緩徐化及び運動緩徐化、実行機能不全、並びに記憶想起における欠損を特徴とする。パーキンソン病を有する個体における衰えていく認知性能は、うつ病によって頻繁に悪化される。概説には、Davie、Br. Med. Bull. 2008、86、109〜127頁。パーキンソン病の運動症状は、中脳の領域である黒質におけるドーパミン発生細胞の死滅に起因し、この細胞死の原因は知られていない。疾患の過程における初期において、最も明らかな症状は動作関連である。4つの運動症状は、PDの基本と考えられる：振盪(振戦)、強剛性、動作の緩慢さ、及び体位不安定、即ち、歩行及び足取りの困難(例えば、Jankovic、J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 2008、79、368〜376頁)。後に、認知問題及び行動問題が、疾患の進行した段階において共通して出現する認知症に生じることがある。他の症状としては、感覚問題、睡眠問題及び情動問題が挙げられる。PDは、高齢者においてより共通であり、大部分の場合、50歳後に出現する。
【０２３８】
別の態様において、認知欠損は、複合的なCNS症候群、状態又は疾患に関連する。例えば、認知欠損は、自閉症又は精神遅滞を付随する実行制御における欠陥；統合失調症又はパーキンソン病に関連する記憶における欠陥；又は多発性硬化症から生じる認知欠陥を含むことができる。多発性硬化症(MS)の場合において、例えば、MS患者の約半分は、思考の緩徐化、集中の低下又は記憶の欠損等、認知機能の問題を経験する。こうした問題は、典型的に、MSの過程の後半において出現するが、一部の場合において、それらは、疾患の発症時でなくても、ずっと早く出現し得る。
【０２３９】
一態様において、認知欠損は、CNS障害の直接的結果であり得る。例えば、発話及び言語における欠損は、失語症のように、発話及び言語を制御する脳領域を傷害する脳卒中又は頭部損傷に直接起因し得る。
【０２４０】
精神性障害
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、精神性障害に関連する認知欠陥を処置する方法を提供する。精神性障害としては、感情障害(気分障害)、例えばうつ病及び双極性障害；精神病性障害、例えば統合失調症及び妄想性障害；並びに神経症性障害及び不安障害、例えば恐怖症、パニック障害、強迫性障害、全般性不安障害、摂食障害、及び心的外傷後ストレス障害が挙げられる。
【０２４１】
発達症候群、遺伝子障害及び進行性疾患
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、発達症候群、遺伝子障害又は進行性疾患に関連する認知欠陥を処置する方法を提供する。特定の態様において、認知欠陥は、自閉症スペクトラム障害；胎児性アルコールスペクトラム障害(FASD)；ルビンシュタイン・テイビ症候群；ダウン症候群、及び精神遅滞の他の形態；及び多発性硬化症に関連する。
【０２４２】
外傷関連障害
特定の実施形態において、本発明は、外傷に関連する認知欠陥を処置する方法を提供する。認知機能のこうした外傷依存性喪失としては、以下に限定されないが、脳卒中及び虚血を含めた脳血管性疾患；硬膜下血腫及び脳腫瘍を含めた脳外傷；外傷性脳損傷(TBI)及び頭部損傷によるものが挙げられる。
【０２４３】
こうした外傷依存性喪失は、アルコール使用、長期薬物使用等の外因性薬剤、並びに鉛、水銀、一酸化炭素及び特定の殺虫剤等の神経毒に起因する認知欠損も包含する。
【０２４４】
年齢関連認知欠陥AAMI
特定の実施形態において、本発明は、年齢関連認知欠陥を処置する方法を提供する。一態様において、年齢関連認知欠陥は、年齢関連記憶欠損(AAMI)である。したがって、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、年齢関連記憶欠損(AAMI)を処置する方法を提供する。
【０２４５】
AAMIは、正常な加齢に関連する様々な認知能力、特に記憶能力における減退である。例えば、AAMI対象は、出来事又は事実の新たな記憶、並びに作業記憶を符号化するための能力における減退を示す(Hedden及びGabrieli、Nat. Rev. Neurosci. 2004、5、87〜96頁)。加えて、AAMI対象は、年齢対応対照と比較した場合、前頭葉機能に関連する実行機能の試験において欠損されていることが出現した。これらの研究及び他の研究は、高齢者における記憶喪失における前頭葉機能不全のための重要な役割を示唆している。より一般に、エピソード記憶、意味記憶、短期記憶及びプライミングに対する加齢の効果を比較する研究は、エピソード記憶が特に正常な加齢において欠損されるが；短期記憶の一部の型も欠損され得ることを見出している(Nilsson、Acta Neurol. Scand. Suppl. 2003、179、7〜13頁)。
【０２４６】
一般に、AAMI診断は、認知症の診断を正当化するのに十分欠損された認知衰退のない、主観的及び客観的に証明された記憶喪失を有する人間を同定する。NIH作業部会(Crookら、Devel. Neuropsychol. 1986、2、261〜276頁)によって確立された基準によると、AAMIの診断には、50歳以上の年齢の人間における以下が含まれる：
i) 主観的記憶減退の存在、例えば、対象に紹介された個体の名前を思い出すのが困難、物体を置き違えること、購入される品目のリスト又は実施されるタスクのリストを思い出すのが困難のような日常の問題に反映される記憶喪失の訴え；
ii) 記憶喪失の客観的証拠(例えば、よく標準化された記憶試験における、より若い成人の平均を下回る少なくとも1つの標準偏差でのスコア)；
iii) ウェクスラー成人知能検査の語彙サブ試験での適切な知的機能の証拠(例えば、少なくとも32の生スコア)；並びに
iv) 例えば認知症の判定用のGlobal Deterioration Scaleに基づく認知症(又は他の記憶に影響する疾患、例えば脳卒中)の非存在、AAMIを持つ個体は非常に軽度の認知衰退を有する(レベル2) (Reisbergら、Am. J. Psych. 1982、139、1136〜1139頁)。
【０２４７】
AAMIを持つ個体は、AAMI基準を満たさない個体より、認知症の発病リスクが3倍高いことが示された(Goldman及びMorris、Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2002、15：72〜79頁)。
【０２４８】
MCI
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、軽度認知欠損(MCI)を処置する方法を提供する。
【０２４９】
MCIは、個体の記憶が、その年齢群に正常だと考えられるレベル未満に減退している場合に診断され得る。言い換えると、MCIは、人々が、彼らの年齢の平均的人間の状態よりも頻繁に記憶問題に直面する状態である。しかしながら、これらの症状は、彼らが正常の活動を実施するのを妨げず、アルツハイマー病についての症状ほど重症ではない。症状には、しばしば、品物を置き違えること、出来事又は約束を忘れること、及び望ましい言葉を考えるのが困難であることが含まれる。
【０２５０】
近年の研究調査によると、MCIは、正常な加齢の認知変化とアルツハイマー病(AD)の認知変化との間の移行状態と呼ばれる。軽度認知欠損を経験する多くの人々は、アルツハイマー病を発病させる高いリスクがある。実際に、研究調査は、MCIと診断された65歳以上の年齢の人々の約12%が、1年以内にアルツハイマー病を発病させることになること；及び約40%が3年以内にアルツハイマーを発病することを示唆している。これは、一般的な集団において、65歳以上の年齢の人々の約1%だけが各年アルツハイマーを発病するよりもずっと高い率である。
【０２５１】
したがって、MCIを有する人々は、アルツハイマー病を発病するリスクが高くなると考えられる。これらの症状は、しかしながら、彼らが正常の活動を実施するのを妨げず、アルツハイマー病の症状ほど重症ではない。症状には、しばしば品物を置き違えること、出来事又は約束を忘れること、及び望ましい言葉を考えるのが困難であることが含まれる(例えば、Arnaiz及びAlmkvist、Acta Neurol. Scand. Suppl. 2003、179、34〜41頁)。しかしながら、MCIを有する一部の患者は、ADへ進行することは決してない。
【０２５２】
学習能力障害及び関連の能力障害
特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む、学習能力障害、言語能力障害又は読み取り能力障害を処置する方法を提供する。
【０２５３】
神経保護
特定の実施形態において、本発明は、本発明の化学物質又は組成物の有効量を、必要とする動物に投与することを含む、神経保護の方法を提供する。
【０２５４】
神経可塑性のように、神経保護は、神経系の保護の中心である内因性神経生物学的プロセスを反映している。より具体的には、神経保護は、ニューロンの喪失を停止又は緩徐化し、それによって疾患進行及び二次損傷を防止又は緩徐化するための能力を指す。特別な態様において、神経保護は、症状又は損傷における違いにもかかわらず、共にCNS障害に高く関連する酸化ストレス及び興奮毒性から生じるニューロン傷害を標的にする。
【０２５５】
ニューロン傷害の処置におけるMAO阻害剤の有用性は、文献上知られている。神経変性疾患に加えて、ニューロン傷害は、脳卒中及び虚血を含めた脳血管性疾患；硬膜下血腫及び脳腫瘍を含めた脳外傷；並びに頭部損傷等、外傷の他の原因に起因することがある(例えば、Dunnett及びBjOrklund、Nature 1999、399 (6738 Suppl)、A32-A39；Anderson、Nat. Med. 2004、10 Suppl. S18-S25；Mandelら、Brain. Res. 2005、48、379〜387頁；及びMuresanuら、J. Cell. Mol. Med. 2012、116、2861〜2871頁)。
【０２５６】
認知訓練及び運動訓練の増大
特定の実施形態において、本発明における化合物又は組成物は、認知訓練又は運動訓練(集合的に「訓練」)の効率を向上するための方法における増強剤として使用される。こうした向上方法は、集合的に、「認知訓練の増大」又は「運動訓練の増大」を含む「訓練の増大」として知られている。
【０２５７】
訓練は、一般に、所望の利益に達するための、例えば、脳卒中に続く運動欠陥又は言語欠陥をリハビリするための複数のセッションを必要とする。これは、費用及び時間がかかり、対象のコンプライアンス、及び時間をかけて持ちこたえる現実世界の利益の実現を阻止する。こうした訓練プロトコールの効率は、訓練プロトコールと併せて特定の薬剤(増強剤として知られている)を投与することによって改善することができる(例えば、U.S. 7,868,015；U.S. 7,947,731；US 2008-0188525)。訓練の増大は、陳述的記憶、微細運動技能の性能、移動運動、言語獲得、実行機能等の基礎をなすもの等、特別な脳機能のための特定の訓練プロトコール、及びCREB経路向上薬の一般投与を含む。訓練プロトコール(認知訓練又は運動訓練)は、特定の脳領域におけるニューロン活動を誘発し、特定の脳(認知又は運動)機能の能力の改善をもたらす。
【０２５８】
一部の実施形態において、本発明は、認知訓練と併せてCREB経路機能を向上する増強剤で動物を処置することを含み、ここで増強剤が本発明の化合物又は組成物である認知障害を処置する方法、及び更に特に、動物における中枢神経系(CNS)障害又は状態に関連する認知欠陥を改善する方法を提供する。本発明の例証的な化合物は、例えば、細胞ベースのアッセイにおいてCREBを活性化することが示された。
【０２５９】
一態様において、その方法は以下：(a) 認知欠陥の処置を必要としている対象に、欠損が前記認知欠陥に関連する認知機能の前記動物による性能における改善をもたらすのに十分な条件下で認知訓練を提供すること；(b) 前記認知訓練と併せて動物に本発明の化合物又は組成物を投与すること；工程(a)及び(b)を1回又は複数回反復すること；並びに(d) 性能における改善をもたらすのに十分な訓練セッションの数を、単独での認知訓練によってもたらされる性能における同改善と比べて低減することを含む。
【０２６０】
別の態様において、その方法は以下：(a) 認知欠陥の処置を必要としている対象に、欠損が前記認知欠陥に関連する認知機能の前記動物による性能における改善をもたらすのに十分な条件下で認知訓練を提供すること；(b) 前記認知訓練と併せて動物に本発明の化合物又は組成物を投与すること；工程(a)及び(b)を1回又は複数回反復すること；並びに(d) 単独での認知訓練によってもたらされる前記機能の性能における改善と比べて、前記機能の性能における長く続く改善をもたらすことを含む。
【０２６１】
一態様において、本発明の化合物又は組成物は、脳における認知機能をモジュレートすることが意図される任意の精神治療の手法と併せて増強剤として使用され、それによって、利益を達成するのに必要なセッションの数を低減することによってこうした治療の効力を向上させることができる。
【０２６２】
別の態様において、これらの方法によって処置される認知欠陥は、記憶欠損及び更に特に長期記憶における欠落であるか、又はそれらが含まれる。長期記憶(LTM)は、一般に、2つの主な生物学的特性を含む。第1に、長期記憶の形成は、新たなタンパク質の合成を必要とする。第2に、それはcAMP-応答性転写に関与し、cAMP-応答エレメント結合タンパク質(CREB)ファミリー転写因子を介して媒介される。本発明の化合物は、CREB増強剤として作用することができ、そのため、動物における記憶形成、及び更に特に転写依存性記憶を向上することに有用である。実際に、本発明の例証的な化合物は、細胞ベースのアッセイにおいてCREBを活性化する。
【０２６３】
一部の実施形態において、本発明は、運動障害を処置する方法、及び更に特に、運動訓練と併せてCREB経路機能を向上する増強剤で動物を処置することを含む、動物における中枢神経系(CNS)障害又は状態に関連する運動欠陥を改善するための方法を提供する。前記処置を必要としている動物における中枢神経系(CNS)障害又は状態に関連する運動欠陥における改善の持続を提供するための方法であって、本発明の化合物又は組成物を動物に投与すること；及び前記改善の持続を検出することを含む方法も、本発明において提供される
【０２６４】
一態様において、該方法は以下：(a) 運動欠陥の処置を必要としている対象に、欠損が前記認知欠陥に関連する運動機能の前記動物による性能における改善をもたらすのに十分な条件下で運動訓練を提供すること；(b) 前記運動訓練と併せて動物に本発明の化合物又は組成物を投与すること；工程(a)及び(b)を1回又は複数回反復すること；並びに(d) 単独での運動訓練によってもたらされる性能における同改善と比べて、性能における改善をもたらすのに十分な訓練セッションの数を低減することを含む。
【０２６５】
別の態様において、該方法は以下：(a) 運動欠陥の処置を必要としている対象に、欠損が前記認知欠陥に関連する運動機能の前記動物による性能における改善をもたらすのに十分な条件下で運動訓練を提供すること；(b) 前記運動訓練と併せて動物に本発明の化合物又は組成物を投与すること；工程(a)及び(b)を1回又は複数回反復すること；並びに(d) 単独での運動訓練によってもたらされる前記機能の性能における改善と比べて、前記機能の性能における長く続く改善をもたらすことを含む。
【０２６６】
他の実施形態において、本発明は、(a) 本発明の増強剤を動物に投与すること；及び(b) 動物によって特別な認知タスクの性能における改善をもたらすのに十分な条件下で動物を訓練することを含む、他に健康な動物における(特に、ヒト又は他の哺乳動物若しくは脊椎動物における)認知性能の特定の態様を向上するための方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、認知性能又は運動性能を向上する方法、並びに特定のニューロンの回路の基礎をなすもの等、ニューロン活動の刺激又はニューロン活動のパターンを反復するための方法を提供する。
【０２６７】
増強剤
本発明における化合物及び組成物を含めた増強剤は、CREB経路機能を向上することができる。訓練と併せてCREB経路機能を向上させることによって、訓練のこうした増大は、単独での訓練によって観察された改善(例えば、U.S. 2007-0203154、U.S. 2011-0160248、U.S. 2010-0317648、及び米国特許第8,222,243号)と比べて、認知機能又は運動機能の能力を改善するために必要とされる訓練セッションの数を減少することができる。
【０２６８】
該増強剤は、1つ又は複数の訓練セッション中又はその後で投与することができる。特別な実施形態において、該増強剤は、各訓練セッションの前及びその最中に投与される。各訓練セッションに関連する増強剤での処置は、「増大処置」とも称される。
【０２６９】
訓練プロトコール
訓練プロトコールは、一般に、認知機能不全又は運動機能不全の一部の形態及び程度を有する個体をリハビリする際に用いられる。例えば、訓練プロトコールは、共通して、脳卒中リハビリテーション及び年齢関連記憶喪失リハビリテーションにおいて用いられる。複数の訓練セッションは、しばしば、個体において得られる認知(又は運動)性能(能力又は機能)の特定の態様の改善又は向上の前に必要とされるので、訓練プロトコールは、しばしば非常に費用及び時間がかかる。補強された訓練方法は、より効果的であり、そのため、より費用効果が高い。
【０２７０】
例えば、ヒト脳損傷は、しばしば、運動欠損及び認知欠損をもたらす。救命医療及び患者管理における進歩は、外傷性脳損傷(TBI)に続く患者転帰における改善をもたらす一方で、TBIに続くニューロン細胞死及び機能不全を防止するための処置は現在知られていない。複数の処置は、TBIの前臨床モデルにおいて神経保護を証明したが、大部分は、ヒトにおいて効力を示すことに失敗した。
【０２７１】
TBIに続いて患者が安定すると、標準治療は、広範な運動又は認知のリハビリテーションをサポートする。このリハビリテーション中、患者は、しばしば、失われた能力を取り戻し、最終的に、改善された機能転帰をもたらす。TBIに続く運動又は認知のリハビリテーションを向上し、したがって機能転帰を改善するための医薬処置が開発されるならば、それは有益である。
【０２７２】
認知及び運動の訓練プロトコール、並びに基礎となる原理は、当技術分野においてよく知られている(例えば、Allenら、Parkinsons Dis. 2012、1〜15頁；Jaeggiら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011、108、10081〜10086頁；Cheinら、Psychon. Bull. Rev. 2010、17、193〜199頁；Klingberg、Trends Cogn. Sci. 2010、14、317〜324頁；Owenら、Nature 2010、465、775〜778頁；Tsaoら、J. Pain 2010、11、1120〜1128頁；Lustigら、Neuropsychol. Rev. 2009、19、504〜522頁；Park及びReuter-Lorenz、Ann. Rev. Psych. 2009、60、173〜196頁；Oujamaaら、Ann. Phys. Rehabil. Med. 2009、52、269〜293頁；Frazzittaら、Movement Disorders 2009、8、1139〜1143頁；Jaeggiら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008、105、6829〜6833頁；Volpeら、Neurorehabil. Neural Repair 2008、22、305〜310頁；Fischerら、Top. Stroke Rehab. 2007、14、1〜12頁；Jonsdottirら、Neurorehabil. Neural Repair 2007、21、191〜194頁；Stewartら、J. Neurol. Sci. 2006、244、89〜95頁；Krakauer、Curr. Opin. Neurol. 2006、19、84〜90頁；Bellevilleら、Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2006、22、486〜499頁；Klingbergら、J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry 2005、44、177〜186頁；Deanら、Arch. Phys. Med. Rehabil. 2000、81、409〜417頁；Whitallら、Stroke 2000、31、2390〜2395頁；Hummelsheim及びEickhof、Scand. J. Rehabil. Med. 1999、31、250〜256頁；Merzenichら、Science 1996、271、77〜81頁；Merzenichら、Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 1996、61、1〜8頁；Rider及びAbdulahad、Percept. Mot. Skills 1991、73、219〜224頁；並びにWek及びHusak、Percept. Mot. Skills、1989、68、107〜113頁。
【０２７３】
認知訓練プロトコールは、記憶、集中及び注意、知覚、学習、計画、順位付け並びに判断を含めて、多数の認知側面を対象とする。運動訓練プロトコールは、脳卒中又は頭部損傷後の腕機能又は脚機能のリハビリテーション等、多数の運動ドメインを対象とすることができる。訓練プログラムの基礎をなす1つ又は複数のプロトコール(又はモジュール)が、対象に提供され得る。
【０２７４】
一部の実施形態において、プロトコールは、苦しめられている対象における認知欠損又は運動欠損を処置又はリハビリするために使用することができる。以前の能力及び機能を再建することを意図されたこうしたプロトコールは、修復的若しくは治癒的であり得るか、又はそれらは、神経性疾患による認知衰退若しくは運動衰退を遅延若しくは緩徐化することに焦点を当てることがある。関連及び未関与の脳ドメインの機能を向上することによって認知欠陥又は運動欠陥に適応させるための手段を提供する他のプロトコールは、代償的であり得る。他の実施形態において、該プロトコールは、他には健康な個体における特別な技能、又は認知機能若しくは運動機能を改善するために使用することができる。例えば、認知訓練プログラムは、通常には加齢に付随する認知衰退を遅延又は防止することに焦点が当てられたモジュールが含まれ得る。ここで、該プログラムは、認知的健康を維持又は改善するように設計されている。
【０２７５】
一般に、訓練プロトコール(又はモジュール)は、プロセス特定又は技能ベースであってよい一連の別個のエクササイズを含む。プロセス特定の訓練は、注意、記憶、言語、実行機能又は運動機能等、特別なドメインを改善することに焦点を当てている。ここで、訓練の目標は、同じ認知機能若しくは運動機能又はドメインに関連する訓練活動から未訓練活動に移る一般の改善を得ることである。例えば、聴覚認知訓練プロトコールは、聴覚性注意の欠損を有する学生を処置するために使用することができる。訓練の最後に、学生は、クラスに出席するとともにそこに存在する言語情報に集中するため、及びそのために宿題を書き留めるとともにそれを完了することを覚えておくための能力の増加によって顕在化される聴覚注意における全般的改善を示すはずである。同様に、認知訓練プロトコールは、食事を作ること、自分の部屋を掃除すること、又は朝に学校の準備をすること等の活動を完了するための指示を対象が実施するのを妨げる自閉症対象における実行機能の欠損を対象とすることができる。認知訓練は、対象が、彼の注意及び集中に焦点を合わせるとともに、結果として、こうした活動に必要とされるタスクの順序を完了するのを可能にする。
【０２７６】
技能ベースの訓練は、特別な活動又は能力の性能を改善することに狙いを定めている。ここで、訓練の目標は、技能又は能力における一般の改善を得ることである。例えば、訓練プロトコールは、新たな言語を学習すること、楽器を演奏すること、記憶を改善すること、又は微細運動技能を学習することに焦点を当てることができる。こうしたプロトコール内の異なるエクササイズは、技能の基礎をなす中核の要素に焦点を当てる。記憶を増加させるためのモジュールには、例えば、事実の認識及び使用、並びに形式知規則の獲得及び理解を対象とするタスクが含まれ得る。
【０２７７】
一部のリハビリテーションプログラムは、単離された認知機能又は複数の機能のいずれかを同時に標的にする単一の戦略(コンピューター補助認知訓練等)に頼ることがある。例えば、CogState試験方法は、注意、記憶、実行機能、並びに言語及び社会情動認知の基礎をなす認知ドメインにおけるベースライン及び変化を測定できるコンピューター化認知タスクのカスタマイズ可能範囲を含む(例えば、Yoshidaら、PloS ON、2011、6、e20469；Fredericksonら、Neuroepidemiology 2010、34、65〜75頁)。他のリハビリテーションプログラムは、統合的又は学際的な手法を使用することがある。認知及び運動の訓練プログラムは、コンピューターゲーム、携帯ゲーム装置、相互作用エクササイズを伴うことがあり、フィードバック及び適応モデルを用いることがある。
【０２７８】
神経リハビリテーション及び神経回復
他の実施形態において、本発明は、更に、神経系の認知欠損及び運動欠損の回復を中心とする神経回復及び神経リハビリテーション内因性の神経生物学的プロセス(例えば、Harkemaら、Arch. Phys. Med. Rehabil. 2012、93、1588〜1597頁；Muresanuら、J. Cell. Mol. Med. 2012、16、2861〜2871頁)における、本発明の化合物及び組成物の使用に関する。
【０２７９】
神経リハビリテーション又は神経回復は、一般に、神経障害からの人間の回復を援助すること、又はその個体が、より正常の活動的な及び非依存性の生活を送るのを助けることに焦点を当てる集合プロセスを指す。例えば、人間の生活の質は、脳若しくは脊髄の損傷、又は可動性、認知機能に影響する病状、又は神経系における変化によって影響されてきた他の物理的若しくは心理学的なプロセスによって大きく影響され得る。神経リハビリテーションの目標は、それらの変化を除去し、様々な治療によって生活の質を改善することである。
【０２８０】
神経リハビリテーション及び神経回復によって処置される、本発明の範囲内の状態としては、以下が挙げられる：脳卒中；外傷性脳損傷(TB)；認知症；アルツハイマー病；パーキンソン病；ハンチントン病；脳性麻痺；ポリオ後症候群；ギラン-バレー症候群、及び多発性硬化症；並びに自閉症スペクトラム障害、胎児性アルコールスペクトラム障害(FASD)、ルビンシュタイン・テイビ症候群、ダウン症候群、及び精神遅滞の他の形態等の認知機能に影響する、他の発達症候群、遺伝子状態及び進行性CNS疾患。
【０２８１】
人間の満足すべき状態の全ての態様に焦点を当てることによって、神経リハビリテーション又は神経回復は、心理学的から職業的までの一連の治療、可動性技能について患者に教示又は再訓練すること、コミュニケーションプロセス、及びその人間の日課の他の態様を提供する。神経リハビリテーション又は神経回復は、人間の回復の栄養的、心理学的及び創出的な部分にも焦点を置いている。
【０２８２】
一実施形態において、本発明は、(a) 認知欠陥の処置を必要としている対象に、欠損が前記認知欠陥に関連する認知機能の前記動物による性能における改善をもたらすのに十分な条件下で認知訓練を提供すること；(b) 前記認知訓練と併せて動物に本発明の化合物又は組成物を投与すること；工程(a)及び(b)を1回又は複数回反復すること；並びに(d) 単独での認知訓練によってもたらされる前記機能の性能における改善と比べて、前記機能の性能における長く続く改善をもたらすことを含む、認知欠損からの神経リハビリテーション又は神経回復を増大させる方法を提供する。
【０２８３】
別の実施形態において、本発明は、以下を含む、運動欠損からの、神経リハビリテーション又は神経回復を増大させる方法を提供する：(a) 運動欠陥の処置を必要としている対象に、欠損が前記認知欠陥に関連する運動機能の前記動物による能力における改善をもたらすのに十分な条件下で運動訓練を提供すること；(b) 前記運動訓練と併せて動物に本発明の化合物又は組成物を投与すること；工程(a)及び(b)を1回又は複数回反復すること；及び(d) 単独での運動訓練によってもたらされる能力における改善と比べて、能力における改善をもたらすのに十分な訓練セッションの数を低減すること。
【０２８４】
非ヒト動物訓練プロトコール
ヒトのための適用とは別に、本発明の化合物及び組成物は、ヒト以外の動物のための追加の使用、即ち多数の認知機能及び運動機能を対象とする訓練プロトコールの効率を向上する(増大する)ことにおける追加の使用を有する。
【０２８５】
ヒト以外の動物が利益を得る条件としては、特定の目的(例えば猟犬、盲導犬、警察犬等、又は映画産業において使用される動物)のための訓練手順の向上(増大)が挙げられる。
【０２８６】
訓練プロトコールの向上は、ストレス状態又は外傷状態に曝されているとともに、結果として得られた認知欠損を処置するための訓練を必要としている動物の利益にもなり得る。こうした必要は、例えば、こうした動物が捕捉若しくは輸送された後、新たな住居状況(居住地又は所有者の変化におけるように)を受けたか、類似した障害を発病するとともに苦しむ若しくは攻撃的であるか、又は常同行動、強迫性行動若しくは不安を呈する後に生じ得る。ストレスを受ける動物としては、競走(例えば、イヌ、ウマ、ラクダ)又は他のスポーツにおいて使用される動物、芸をする動物(サーカス動物及び舞台、テレビ又は映画に出演する動物等)、並びに馬場馬術及び他の高い規律の演目を演じるウマも挙げられる。
【０２８７】
本発明の化合物は、肢切断等、非ヒト動物への身体的損傷に続くリハビリプロトコールの効率を向上することもできる。例えば、訓練プロトコールと併せて本発明の増強剤を投与することは、運動機能における改善を達成するために必要な訓練セッションの数を減少することによってリハビリプログラムの効率を増加させることができる。
【０２８８】
特別な実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、サービス動物を訓練する方法において使用される。本発明の増強剤を訓練プロトコールと組み合わせることによって、公的部門及び非公的部門の両方におけるサービスのための非ヒト動物を訓練する効率は向上される。サービス動物は、典型的にイヌである。しかしながら、他の非ヒト動物も、盲目又は身体障害の人々を補助すること等のサービスを実施するように訓練することができる。例えば、ミニチュアホースは、盲目の人々を先導する、車椅子を引く、又はパーキンソン患者のためのサポートを提供するように訓練することができる。別の例として、オマキザルは、身体障害者が品物を掴むこと、ノブ及びスイッチを操作すること、本のページをめくること等の手作業を実施するのを補助するように訓練することができる。
【０２８９】
特定の実施形態において、本発明の化合物及び組成物を用いる訓練の増大は、法執行等の公的サービスにおいて有用である技能を動物に教えるために必要な訓練セッションの数を低減するために使用することができる。イヌにおいて、例えば、こうした技能としては、限定されないが、以下が挙げられる：(i) 治安維持、例えば、容疑者を追跡すること、取り押さえること、又は拘束すること；(ii) 捜索及びレスキュー、例えば、容疑者、行方不明者又は物体の場所を突き止めること；及び(iii) 密輸品検出、例えば、薬物、麻薬、爆発物、武器等の違法物質、及び更にヒトの残骸を検出すること。こうした方法は、警察犬、爆弾探知犬、薬物探知犬、捜索犬及び救助犬等に適用することもできる。
【０２９０】
他の実施形態において、訓練の増大(本発明の化合物及び組成物を用いる)は、安全保障及び医療ケア等の非公的部門において有用である技能を動物に教えるために必要とされる訓練セッションの数を低減するために使用することができる。イヌにおいて、例えば、こうした技能としては、限定されないが、以下が挙げられ得る：(i) 非公的安全保障、例えば、所有地を見張ること又は個体を保護すること；(ii) ハンディキャップ補助、例えば、視覚障害者のための目、聴覚障害のための耳、身体障害者のための腕及び脚を提供すること；(iii) 健康ケア、例えば、癌を検出すること又は対象における痙攣を介護者に気付かせること；(iv) 精神的補助、例えば、ストレスを誘因する条件下にある恐怖症の人間を落ち着かせること、又は手をパタパタさせること等、気を散らせる反復動作を自閉症の人間に気付かせること；並びに(v) 有害生物防除、例えば、トコジラミ又はシロアリによる外寄生源を同定すること。
【０２９１】
一部の実施形態において、訓練プロトコールは、単一薬物の検出等、単一の技能又はタスクを対象とすることができる。他の実施形態において、訓練プロトコールは、捜索及びレスキューの基礎をなすもの等、複雑な一連の技能を対象とすることができる。複雑な一連の技能のために、訓練はそのため、1つを超えるタスクを含む。
【０２９２】
別の態様において、訓練が広い十分な範囲のタスクを用いて実施される場合、全般的「リハビリテーション」効果が予想され、1つ又は複数の認知ドメインの機能の全般的改善をもたらす。これは、具体的には訓練プロトコールの一部ではない(同じ認知ドメインに関与する)関連タスクの動物の性能の改善をもたらす。
【０２９３】
したがって、本発明は、1つ又は複数の技能を動物に教えるために必要な時間を低減する方法を提供し、ここで、前記低減することは、以下：a) 本発明の増強剤を動物に投与すること；b) 1つ又は複数のタスクの性能を改善するための条件下で、訓練プロトコールを前記イヌに提供すること、ここで、前記訓練プロトコールは、複数の訓練セッションを含む；及びc) 前記1つ又は複数のタスクの性能を改善するために必要とされる訓練セッションの数を、単独での訓練プロトコールによって性能における前記改善をもたらすために必要とされる前記訓練セッションの数と比べて減少することを含む。
【０２９４】
訓練プロトコールは、単一タスク；複雑な一連のタスク；又は広い範囲のタスクの性能を改善して1つ又は複数の認知ドメインの機能の全般的改善をもたらすための条件下で、動物に提供することができる。タスクは、治安維持、捜索及びレスキュー等の公的サービス、並びに密輸品検出に関与する技能に関することがある。タスクは、非公的安全保障、ハンディキャップ補助、健康ケア、精神的補助、及び有害生物防除等の非公的サービスに関与する技能に関することもある。
【０２９５】
末梢障害
MAO-B酵素は、脂肪組織、筋肉及び肝臓を含めた、いくつかの末端組織内にある。したがって、一実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の治療有効量を、必要とする動物に投与することによって、MAO-Bに関連する末梢障害を処置する方法を提供する。
【０２９６】
肥満、糖尿病及び心血管代謝障害
MAO-B阻害剤は、哺乳動物における脂肪組織の量(即ち、体脂肪)を低減することが示された(例えば、U.S.8,138,209)。したがって、一実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の治療有効量を、必要とする動物に投与することによって、脂肪組織の堆積を防止又は逆転する方法を提供する。
【０２９７】
脂肪組織の堆積を防止又は逆転することによって、MAO-B阻害剤は、肥満、糖尿病及び心血管代謝障害の発生率又は重症度も低減することができる。したがって、本発明は、肥満、糖尿病若しくは心血管代謝障害又はその組合せを処置する方法であって、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の有効量を、こうした処置を必要としている動物に投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態において、心血管代謝障害は、高血圧、脂質異常症(例えば、所望でない血中脂質レベル、上昇したコレステロールレベル、及び低下したLDLレベル)、高血圧及びインスリン抵抗性から選択される。
【０２９８】
本発明の特定の実施形態は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、こうした処置を必要としている哺乳動物における肥満を処置する方法である(例えば、Visentinら、Obes. Res. 2004、12、547〜55頁)。
【０２９９】
共存症
更に、肥満、糖尿病及び心血管代謝障害の発生率又は重症度を低減することによって、MAO-B阻害剤は、関連の共存症の発生率又は重症度を低減する。したがって、本発明は、本明細書に記載されている化合物又は医薬組成物の治療有効量を、哺乳動物に投与することを含む、こうした処置を必要としている哺乳動物における肥満、糖尿病若しくは心血管代謝障害又はその組合せに関連する共存症を処置する方法を提供する。特定の実施形態において、共存症は、糖尿病、メタボリック症候群、認知症、癌及び心疾患が含まれる、肥満の共存症である。
【発明を実施するための形態】
【０３００】
実施例
本開示は、更に、以下の非限定的な実施例によって例示される。これらの実施例は例証であるだけであると理解され、それらは、本明細書において本発明の範囲を限定していると解釈されるべきではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されている通りである。
【０３０１】
調製例
本発明の方法において有用な例示化合物を、ここで、下記のそれらの一般調製のための例示合成スキーム及びそれに続く具体例を参照することにより記載する。
【０３０２】
合成スキーム
当業者は、本発明における様々な化合物を得るために出発材料は、最終的に所望される置換基が、所望の生成物を得るために適切な場合の保護の有無にかかわらず反応スキームを通して保有されるように、適当に選択することができることを認識されよう。代替として、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通して保有されるとともに所望の置換基と適切な場合に置き換えられ得る適当な基を用いることが必要又は望ましいことがある。別途指定されていない限り、変更可能なものは、式(I)を参照して上記で定義されている通りである。反応は、-78℃から溶媒の還流温度の間で実施することができる。反応は、従来の加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱することができる。反応は、密閉圧力容器内で溶媒の通常の還流温度を超えて行うこともできる。
【化１１】
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【０３０３】
スキームAに従って、エチル4-ヒドロキシ-7-メトキシキノリン-3-カルボキシレート(VIII)は、4つの工程で、市販されているか又は合成的に入手可能なm-アニシジン(II)から得られる。m-アニシジンは、100℃から約125℃を範囲とする温度、好ましくは125℃で、1時間から5時間のあいだ、好ましくは約3時間のあいだ、ジエチルエトキシメチレンマロネートと組み合わせることで、ジエチル2-(((3-メトキシフェニル)アミノ)メチレン)マロネートをもたらす。エチル4-ヒドロキシ-7-メトキシキノリン-3-カルボキシレート(III)は、257℃の温度で、Dowtherm(商標)及びジエチル2-(((3-メトキシフェニル)アミノ)メチレン)マロネートを15分から2時間のあいだ加熱することによって得られる。化合物(IV)のエチル7-メトキシキノリン-3-カルボキシレートは、市販されているか、又はエチル4-ヒドロキシ-7-メトキシキノリン-3-カルボキシレート(III)から2つの工程で合成的に入手可能である。当業者に知られている条件下、例えば、以下に限定されないが、塩化オキサリル、塩化チオニル又はオキシ塩化リンを用いて、触媒量のDMFの有り、または無しで、DCM又はCHCl3等の溶媒の存在下又は非存在下において、50℃から約70℃を範囲とする温度で、2時間から4時間を範囲とするあいだ、好ましくは2.5時間のあいだの、化合物(III)の塩素化で、エチル4-クロロ-7-メトキシキノリン-3-カルボキシレートをもらたす。水素化条件下、MeOH又はEtOH等の溶媒中、酢酸の又はギ酸等の酸の存在下又は非存在下における、Pd/Cを用いるエチル4-クロロ-7-メトキシキノリン-3-カルボキシレートの続いての還元が、エチル7-メトキシキノリン-3-カルボキシレート(IV)をもたらす。市販されているか又は合成的に入手可能なエチル7-メトキシキノリン-3-カルボキシレート(IV)は、脱メチル化条件下で、例えば、H2O又はHOAc中のHBrを用いて、80℃から約110℃を範囲とする温度、好ましくは105℃で、0.5時間から24時間のあいだ、好ましくは約2時間のあいだ反応させることで、7-ヒドロキシキノリン-3-カルボン酸をもたらす。R3がHであるエチル7-ヒドロキシキノリン-3-カルボキシレート(V)は、当業者に知られている方法を用いる7-ヒドロキシキノリン-3-カルボン酸のエステル化、例えば、以下に限定されないが、EtOH等の溶媒中、60℃から約80℃を範囲とする温度、好ましくは75℃で、約12時間から24時間のあいだ、好ましくは20時間のあいだでの7-ヒドロキシキノリン-3-カルボン酸とH2SO4等の酸との反応によって得られる。
【０３０４】
R3が-CH3であるエチル7-ヒドロキシ-2-メチルキノリン-3-カルボキシレート(V)は、市販されているか又は合成的に入手可能な7-メトキシ-2-メチルキノリン-3-カルボン酸から2段階で得られる。前に記載した方法を用いて、例えば、H2O中のHBr、80℃から約100℃を範囲とする温度、好ましくは℃で、0.5時間から24時間のあいだ、好ましくは約2時間の、7-メトキシ-2-メチルキノリン-3-カルボン酸の脱メチル化で、7-ヒドロキシ-2-メチルキノリン-3-カルボン酸をもたらす。前に記載した方法を用いる7-ヒドロキシ-2-メチルキノリン-3-カルボン酸の続いてのエステル化で、R3が-CH3であるエチル7-ヒドロキシ-2-メチルキノリン-3-カルボキシレート(V)をもたらす。
【０３０５】
スキームAに従って、エチル2-(7-ヒドロキシキノリン-3-イル)アセテート(VIII)は、4つの工程で、市販されているか又は合成的に入手可能なm-アニシジン(II)から得られる。m-アニシジンは、エチルスクシニルクロリドを用いて、THF等の溶媒中、トリエチルアミン(TEA)等の適切に選択した第3級有機塩基で、0℃から約65℃と溶媒の還流温度との間の温度で処理することで、エチル4-((3-メトキシフェニル)アミノ)-4-オキソブタノエートを与える。塩化ホスホリル及びDMFを用いて、0℃から約80℃を範囲とする温度、好ましくは0℃で20分間、続いて75℃で1.5時間の、エチル4-((3-メトキシフェニル)アミノ)-4-オキソブタノエートの続いての塩素化及び環化で、エチル2-(2-クロロ-7-メトキシキノリン-3-イル)アセテート(VIa)及びエチル2-(2-クロロ-5-メトキシキノリン-3-イル)アセテート(VIb)をもたらす。当業者に知られている条件、例えばMeOH又はEtOH等の溶媒中、水素条件下でPd/Cを用いる、化合物(VIa)及び(VIb)の還元で、エチル2-(7-メトキシキノリン-3-イル)アセテート(VII)をもたらす。当業者に知られている条件を用いる、例えば、H2O又はHOAc中のHBrを用いて、95℃から約110℃を範囲とする温度、好ましくは105℃で、約48時間から96時間のあいだ、好ましくは96時間の、エチル2-(7-メトキシキノリン-3-イル)アセテート(VII)の脱メチル化、前に記載されている方法を用いる7-ヒドロキシ-2-キノリン-3-カルボン酸の続いてのエステル化で、エチル2-(7-ヒドロキシキノリン-3-イル)アセテート(VIII)をもたらす。
【化１２】
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【０３０６】
スキームBに従って、化合物(XI)は、7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(IX)から2段階で得られる。Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、NaH及びDBU等の塩基の存在下、DMF、DMA、THF、ACN、DMSO又はその混合物等の極性非プロトン性溶媒中、約25℃からの75℃の温度、好ましくは25℃で、5時間、7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(IX)と、Zが-Brであり、nが1又は2であり、R1が適切には置換アリール又はヘテロアリール部分である式(X)の市販されているか又は合成的に入手可能な置換ハロゲン化ベンジルとのアルキル化で、置換3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オンをもたらす。好ましい実施形態において、塩基はCs2CO3であり、溶媒はACNである。変更可能な「PG」は、適切な窒素保護基、例えば、tert-ブチルカルバモイル(BOC)、ベンジル又は置換ベンジルを指す。当業者に知られている条件下で、例えば、DCM等の溶媒中、ジ-tert-ブチルジカーボネート(BOC2O)、トリエチルアミン、DMAPとの反応による、-BOC基での続いての保護により、式(XI)の化合物をもたらす。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(LiHMDS)等の塩基を用いて、THF等の溶媒中、ブロモ酢酸エチルを用いて、-78℃から25℃を範囲とする温度で、16時間から24時間のあいだでの反応による式(XI)の化合物のアルキル化、別の工程において、当業者に知られている条件下、例えば、MeOH、ジオキサン又はDCM等の溶媒中、HCl、TFA又はp-トルエンスルホン酸を使用する除去による、-BOC保護基の続いての脱保護で、式(XII)の化合物をもたらす。置換キノリン-2(1H)-オンは、式(XII)の3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オンから、酸化条件下で、例えば、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)を用いて、クロロホルム等の溶媒中、室温で、約3時間の反応によって得られる。式(XIII)の置換クロロキノリン化合物は、置換キノリン-2(1H)-オンから、前に記載されている条件下で、例えば、塩化オキサリル、塩化スルホニル又はオキシ塩化リン等の塩素化剤を用いて、触媒量のDMFの存在下又は非存在下で、50℃から約70℃を範囲とする温度で、約1時間の反応で調製される。R1は適切には置換アリール又はヘテロアリール基であり、R2が-CH2CO2Etであり、R3が-Hである式(I)の化合物は、式(XIII)の化合物と[1'1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物等のパラジウム触媒とを、THF等の溶媒中、N1,N1,N2,N2-テトラメチルエタン-1,2-ジアミン、テトラヒドロホウ酸ナトリウムを用いて、25℃で、24時間から48時間のあいだ反応させることによって得られる。
【化１３】
0006346658.tif 000021
【０３０７】
スキームCに従って、市販されているか又は合成的に入手可能な1,5-ナフチリジン(XIV)は、限定されないがBr2等の臭素化剤を用いて、酢酸ナトリウムの存在下、限定されないが酢酸等の溶媒中、23℃から60℃を範囲とする温度、好ましくは60℃で、約24時間のあいだ、好ましくは約22時間処理することで、3,7-ジブロモ-1,5-ナフチリジンをもたらす。3-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-1,5-ナフチリジン(XV)は、3,7-ジブロモ-1,5-ナフチリジンとナトリウムベンズオキシド又はベンジルアルコールの混合物とを、Cs2CO3、K2CO3、DBU又はNaH等の塩基の存在下、DMF、ACN、DMSO、キシレン又はその混合物等の溶媒中、0℃から140℃を範囲とする温度で反応させることによって得られる。当業者に知られている方法、例えば、3-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-1,5-ナフチリジンとPd2(dba)3及び(Pd(アリル)2Cl2)2等のパラジウム触媒とを、トルエン又はキシレン等の溶媒中、一酸化炭素の雰囲気中で反応させることを用いる、3-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-1,5-ナフチリジン(XV)のパラジウム触媒カルボニル化が、エチル7-(ベンジルオキシ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレートをもたらす。当業者に知られている条件下で、例えば、MeOH、EtOH又はEtOAc等の溶媒中におけるPdブラック又はPd/C等の触媒、シクロヘキサジエン、ギ酸アンモニウム又は気体H2等の水素供給源を含む接触水素化条件によるベンジル保護基の除去で、エチル7-ヒドロキシ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート(XVI)をもたらす。好ましくは、水素化は、MeOH又はEtOH等の溶媒中においてPd/C及び気体H2を使用して実施される。
【０３０８】
式(XVIII)の化合物は、R1が適切には置換アリール又はヘテロアリール基である式(XVII)の置換ベンジルアルコールと3,7-ジブロモ-1,5-ナフチリジンとを、Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、NaH又はその混合物等の塩基の存在下、NMP、DMA、DMF、DMSO又はその混合物等の溶媒中、0℃から100℃を範囲とする温度で、3時間から24時間のあいだ反応させることによって得られる。YがNであり、R2がCH2CO2Etであり、R3がHである式(I)の化合物は、式(XVIII)の中間体のパラジウム触媒アルキル化によって得られる。アルキル化反応は、Pd2(dba)3、(Pd(アリル)2Cl2)2、Pd(dba)2及びPd(OAc)2等のパラジウム触媒、t-Bu3P、[(t-Bu)3PH]BF4及びBINAP等の配位子、並びにK3PO4、ナトリウムtert-ブトキシド、Cs2CO3、LHMDS、NaOH、KOH及び4-DMAP等の塩基の存在下、DME、マロン酸ジエチル、DMA、NMP、トルエン、キシレン、DMF又はその混合物等の溶媒中、約100℃から約140℃の温度で実施される。好ましくは、反応は、Pd2(dba)3、[(t-Bu)3PH]BF4及びK3PO4、並びに18-クラウン-6を使用し、マロン酸ジエチル中、約115℃の温度で、24時間から48時間のあいだ；又は(Pd(アリル)2Cl2)2、BINAP、4-DMAP及びマロン酸エチルカリウムを用いて、キシレン中、120℃で、24時間から48時間のあいだ実施される。
【化１４】
0006346658.tif 000022
【０３０９】
YがCHであり、R2が-CO2Et又は-CH2CO2Etであり、R3が-H又は-CH3である式(I)の化合物は、スキームDに従って、式(V)又は(VIII)の化合物と、Zが-Cl又は-Brであり、nが1又は2であり、R1が適切には置換アリール又はヘテロアリール基である式(X)の市販されているか又は合成的に入手可能な置換ハロゲン化ベンジルとを、Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、NaH及びLHMDS等の塩基の存在下、DMF、DMA、THF、NMP、DMSO又はその混合物等の極性非プロトン性溶媒中、約25℃の温度で、3時間のあいだ反応することによって調製される。好ましい実施形態において、塩基はCs2CO3であり、溶媒はDMFである。YがNであり、R3が-Hであり、R2がCO2Etである式(I)の化合物は、スキームDに従って、エチル7-ヒドロキシ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート(XVI)と、nが1又は2であり、R1が適切には置換アリール又はヘテロアリール基である式(X)の市販されているか又は合成的に入手可能な置換ベンジルクロライドとを、Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3及びNaH等の塩基の存在下、DMF、DMA、THF又はその混合物等の極性非プロトン性溶媒中、約0℃から140℃の温度で、2時間から24時間のあいだ反応することによって調製される。好ましい実施形態において、塩基はCs2CO3であり、溶媒はDMFである。当業者に知られている条件下で、例えば、K2CO3等の塩基を用いて、MeOH等の溶媒中、室温で、約8時間から24時間のあいだでの、YがCHであり、R2が-CO2Et又はCH2CO2Etである式(I)の化合物のエステル交換で、YがCHであり、R2が-CO2CH3又はCH2CO2CH3である式(I)の化合物をもたらす。エステル交換は、酸性条件下又は塩基性条件下で行うことができる。
【０３１０】
YがCHであり、R2が-C(CH3)2CO2Etである式(I)のジアルキル-エステルは、KHMDS及びLiHMDS等の塩基、ヨウ化メチル等のアルキル化剤を用いて、THF及びジオキサン等の溶媒中、約0℃から室温の温度で、約0.25時間から2時間のあいだでの、YがCH又はNであり、R2が-CH2CO2Etである式(I)のエステルの反応によって調製される。YがCHであり、R2が-C(CH3)2CONH2である式(I)のジアルキル-アミドは、当業者に知られている条件を用いる、YがCHであり、R2が-C(CH3)2CO2Etである式(I)のエステルのケン化により調製される。前に記載した方法を用いる続いての塩素化で、YがCHであり、R2が-C(CH3)2COClである式(I)の酸塩化物をもたらし、その後、水酸化アンモニアを用いて、THF等の溶媒中、室温で、約8時間から24時間のあいだでのアミド形成が続くことで、YがCHであり、R2が-C(CH3)2CONH2である式(I)の化合物をもたらす。
【０３１１】
YがCH又はNであり、R2が-CH2CONH2、-CONH2である式(I)のアミドは、当業者に知られている方法を用いて、例えば、YがCH又はNであり、R2が-CH2CO2Et、-CO2Etである式(I)の化合物とアンモニア等の適当なアミンとを、MeOH等の溶媒中、0℃から40℃を範囲とする温度で、約0.5時間から48時間のあいだ反応させて調製される。それに代えて、YがCHであり、R2が-CONH(アルキル)である式(I)のアミドは、3つの工程で、YがCHであり、R2が-CO2Etである式(I)のエステル化合物から調製される。当業者に知られている条件下で、例えばLiOH等の塩基を用いて、THF、MeOH又はその混合物等の溶媒中、約25℃の温度で、約2時間から48時間のあいだの反応によるR2が-CO2Etである式(I)のエステル化合物のケン化で、R2が-CO2Hである中間体酸化合物をもたらす。R2が-COClである酸塩化物中間体化合物は、標準的な酸塩化物形成条件下、例えば、塩化オキサリル、塩化チオニル又はオキシ塩化リン等の塩素化剤を用いて、触媒量のDMFの存在下又は非存在下で、DCM、THF又はその混合物等の溶媒中、室温で、約0.5時間から2時間のあいだの、R2が-CO2Hである中間体酸化合物の反応で調製される。R2が-COClである中間体酸塩化物化合物と、メチルアミン、tert-ブチル(2-アミノエチル)(メチル)カルバメート又はtert-ブチル(2-アミノエチル)カルバメート等の第1級アミン等との、DCM等の溶媒中での反応で、YがCHであり、R2が-CONH(アルキル)である式(I)のアミド化合物をもたらす。-BOC基が用いられる場合において、それは、HCl、TFA又はp-トルエンスルホン酸を使用して、MeOH、ジオキサン又はDCM等の溶媒中で除去することができる。好ましくは、-BOC基は、TFAを用いてDCM中で除去される。
【０３１２】
化合物2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)アセトアミドは、式(XII)の化合物から、アンモニア等の適当なアミンを用いて、MeOH等の溶媒中、0℃から40℃を範囲とする温度で、約0.5時間から48時間のあいだで調製される。化合物2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)アセトアミドは、式(XII)の化合物から、酸化、及び上に記載されている通りのアミンとの反応の後に調製される。
【０３１３】
YがCH又はNであり、R2が-CH2CH2OH、-C(CH3)2CH2OH又は-CH2OHである式(I)のアルコールは、当業者に知られている方法を用いて、例えば、YがCH又はでありN、R2が-CH2CO2Et、C(CH3)2CO2Et又は-CO2Etである式(I)の化合物と、LAH及びNaBH4等の還元剤とを、THF、ジエチルエーテル及びジグリム等の溶媒中、-78℃から80℃を範囲とする温度で、約0.5時間から6時間のあいだ反応させて調製される。
【０３１４】
YがCH又はNであり、R2が-CH2C(CH3)2OH又は-C(CH3)2OHである式(I)のジアルキル-アルコールは、標準的なグリニャール条件下、臭化メチルマグネシウムを用いて、THF及びジエチルエーテル等の溶媒中、約0℃の温度で、約0.25時間から2時間のあいだの、YがCH又はNであり、R2が-CH2CO2Et又は-CO2Etである式(I)のエステルの反応によって調製される。YがCHであり、R2が-C(CH3)2OHである式(I)の化合物は、標準的な酸化条件下、3-クロロペルオキシ安息香酸を用いて、DCM等の溶媒中、約0℃から室温の温度で酸化することで、式(I)のN-オキシド化合物がもたらされる。
【０３１５】
YがCH又はNであり、R2が-C(CH3)2Fである式(I)のフルオロ化合物は、以下に限定されないが、XtalFluor(登録商標)、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩、TEAを用いて、DCM等の溶媒中、約0℃の温度で、約1時間から3時間のあいだの反応等のフッ素化条件を用いる、YがCH又はNであり、R2が-C(CH3)2OHである式(I)のアルコールの反応によって調製される。
【０３１６】
YがNであり、R2が-CH2CNである式(I)のニトリル化合物は、YがNであり、R2が-CH2OHである式(I)のアルコールから、2段階で調製される。YがNであり、R2が-CH2OHである式(I)のアルコールは、標準的なメシル化条件下、例えば、塩化メタンスルホニルを用い、TEA及びDIPEA等の塩基を用いて、DCM及びTHF等の溶媒中、室温で、約2時間から24時間のあいだの反応によってメシル化される。シアン化ナトリウムを用いて、DMSO等の溶媒中、60℃から100℃の温度で、約2時間から48時間の間での式(I)のメシル化化合物の続いての反応で、YがNであり、R2が-CH2CNである式(I)のニトリル化合物がもたらされる。
【０３１７】
YがCHであり、R2が-CH2NH2である式(I)のアミン化合物は、YがCHであり、R2が-CH2OHである式(I)のアルコールから、2段階で調製される。YがCHであり、R2が-CH2OHである式(I)のアルコールは、すでに記載されている通りの標準的なメシル化条件下でメシル化される。アンモニアを用いて、MeOH等の溶媒中、80℃から120℃の温度で、約1時間から6時間のあいだの式(I)のメシル化化合物の続いての反応で、YがCHであり、R2が-CH2NH2である式(I)のアミン化合物がもたらされる。
【０３１８】
YがCHであり、R2が-C(O)CH3である式(I)のケト化合物は、YがCHであり、R2が-CO2Etである式(I)のエステル化合物から調製される。当業者に知られている条件下、例えば、水酸化ナトリウムを用いて、MeOH、THF又はその混合物等の溶媒中、室温で、約1〜4時間のあいだの、YがCHであり、R2が-CO2Etである式(I)のエステル化合物のケン化で、R2が-CO2Hであるカルボキシレート中間体がもたらされる。R2が-COClである酸塩化物中間体化合物は、すでに記載した通り、例えば、塩化オキサリル等の塩素化剤を用いて、触媒量のDMFの有り又は無しで、DCM、THF又はその混合物等の溶媒中、室温で、約0.5時間から2時間のあいだの、R2が-CO2Hである中間体酸化合物の反応で調製される。標準的なWeinrebケトン合成に続き、R2が-COClである酸塩化物中間体は、最初に、当業者に知られている条件下で、R2が-C(O)N(CH3)OCH3であるWeinrebアミドに変換され、その後、臭化メチルマグネシウム等の有機金属試薬を用いて、THF、ジエチルエーテル又はその混合物等の溶媒中、約0℃の温度で、約0.5時間から4時間のあいだの処理が続くことで、YがCHであり、R2が-C(O)CH3である式(I)のケト化合物がもたらされる。
【０３１９】
YがCHであり、R2が-CH(OH)CH3である式(I)のアルコールは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム又はその混合物等の還元剤を用いて、THF及びジエチルエーテル等の溶媒中、0℃から室温を範囲とする温度で、YがCHであり、R2が-C(O)CH3である式(I)のケト化合物を還元することによって調製される。YがCHであり、R2が-CH(OH)CH3である式(I)のエナンチオマー的に純粋なアルコールは、(R)又は(S)2-メチル-CBS-オキサアザボロリジン等のオルガノ-ホウ素触媒、ボラン等の還元剤を用いて、トルエン及びTHF溶媒中、-20℃から室温を範囲とする温度で、YがCHであり、R2が-C(O)CH3である式(I)のケト化合物を還元することによって調製される。
【０３２０】
YがCHであり、R2が-CH2OCH3である式(I)のエーテルは、当業者に知られている方法を用いて、例えば、水素化ナトリウム等の適当な塩基、ヨウ化メチル等のアルキル化剤を用いて、DMF等の溶媒中、0℃から100℃を範囲とする温度で、YがCHであり、R2が-CH2OHである式(I)の化合物を反応させることによって調製される。
【０３２１】
YがCH又はNであり、R2がC3〜6シクロアルキル)OHである式(I)のシクロアルキル化合物は、YがCH又はNであり、R2が-CO2Clである式(I)の化合物の酸塩化物から調製することができる。前に記載した方法に従って調製された式(I)の酸塩化物は、Barluengaら、Synthesis、1987、6、584〜586頁に記載されている通り、ClCH2I、MeLi及びLiBr並びに引き続いてLiで処理することで、YがCH又はNであり、R2が
【化１５】
0006346658.tif 000023
である式(I)のシクロアルキル化合物をもたらすことができる。
【０３２２】
YがCH又はNであり、R2が-CF2CO2Etである式(I)のフルオロ化合物は、YがCH又はNであり、R2が-CH2CO2Etである式(I)のエステルの反応によって、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド等の塩基を用いて、THF等の溶媒中、約-70℃の温度で、及びn-フルオロビス(フェニルスルホニル)アミン等のフッ素化剤を用いて、約1時間から3時間のあいだ、約0℃の温度での反応によって調製することができる。
【０３２３】
式(I)の化合物は、当業者に知られている方法を使用して、それらの対応する塩に変換することができる。例えば、式(I)の化合物は、TFA、HCl、マレイン酸又はクエン酸を用いて、Et2O、DCM、THF又はMeOH等の溶媒中で処理することで、対応する塩形態にすることができる。
【０３２４】
上に記載されているスキームに従って調製される化合物は、エナンチオ特異的合成、ジアステレオ特異的合成若しくは位置特異的合成によって、又は分割によって、単一エナンチオマー、ジアステレオマー又は位置異性体として得ることができる。本発明による化合物が少なくとも1つのキラル中心を有する場合、したがって、それらは、エナンチオマーとして存在することができる。化合物が2つ以上のキラル中心を持つ場合、それらは、追加として、ジアステレオマーとして存在することができる。全てのこうした異性体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。上記のスキームに従って調製される化合物は、代わりに、ジアステレオマー又は位置異性体としての混合物のラセミ(1：1)又は非ラセミ(1：1ではない)混合物として得ることができる。エナンチオマーのラセミ及び非ラセミ混合物が得られる場合、単一エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、ジアステレオマー塩形成、ジアステレオマーの付加物への誘導体化、生体内転換又は酵素転換等、当業者に知られている従来の分離方法を使用して単離することができる。位置異性体混合物又はジアステレオマー混合物が得られる場合、単一異性体は、クロマトグラフィー又は結晶化等の従来の方法を使用して分離することができる。
【０３２５】
プロトコール
下記の実施例に記載する化合物及びそれに対応する分析データを得る際、別途記載がない限り、以下の実験及び分析プロトコールに従った。
特に明記しない限り、反応混合物は窒素雰囲気下室温(rt)で磁気撹拌した。溶液を「乾燥」させる場合、溶液は一般に、Na2SO4又はMgSO4等の乾燥剤で乾燥させた。混合物、溶液及び抽出液を「濃縮」する場合、典型的にはロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮した。
マイクロ波照射条件下での反応は、Activentマイクロ波反応装置、型番909150、又はBiotage Initiator、型番355302を備えるCEM Discover-SP内で行った。
順相フラッシュカラムクロマトグラフィー(FCC)は、充填された、又は予め充填されたカートリッジを用いるシリカゲル(SiO2)上で、指示した溶媒で溶出して行った。
LC/MSは、Waters社製2695分離ユニット、2487二波長吸光度検出器、ESIプローブを備えたMicromass社製ZQ、又はWaters Acquity(商標) Ultra performance LC (UPLC)フォトダイオードアレイ検出器(PDA)で得た。
核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Varian 400MHz又はBruker 400MHz NMRで得た。試料は、重水素化クロロホルム(CDCl3)、メタノール-d4(CD3OD)又はジメチルスルホキシド-d6(DMSO-d6)中で分析した。CDCl3試料に関して、テトラメチルシラン(TMS)を内部標準として使用し、1H NMRスペクトルについての0.00ppmの化学シフトに対してTMS共鳴を設定した。CD3ODに関して、1Hについての3.31での残存中心共鳴ピーク(residual central resonance peak)を化学シフトの帰属として用い、DMSO-d6に関して、1Hについての2.50ppmでの残存中心共鳴ピークを化学シフトの帰属として用いた。下記の1H NMRデータのフォーマットは：テトラメチルシラン基準の低磁場側へのppm単位の化学シフト(多重度、Hz単位の結合定数J、積分値)である。
化学名は、ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft社、Cambridge、MA)又はChemAxonを用いて生成した。
【０３２６】
中間体
中間体1：エチル7-ヒドロキシキノリン-3-カルボキシレート
【化１６】
0006346658.tif 000024
ステップA：ジエチル2-(((3-メトキシフェニル)アミノ)メチレン)マロネート
エトキシメチレンマロン酸ジエチル（5.00 g, 40.6 mmol）及びm-アニシジン（8.13 mL, 40.6 mmol）を混合し、125℃で3時間加熱した。室温に冷却した後、残留溶媒を減圧下で除去し、高真空下で乾燥させて、標題化合物を黄色油状物（11.81 g, 99%）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.57 (d, J=13.7Hz, 1H)、9.11 (d, J=13.7Hz, 1H)、7.90〜7.83 (m, 1H)、7.31 (ddd, J=15.5, 8.2, 2.2Hz, 2H)、7.25 (d, J=2.3Hz, 1H)、4.90 (q, J=7.0Hz, 2H)、4.84 (q, J=7.3Hz, 2H)、4.42 (s, 3H)、1.98 (t, J=7.0Hz, 3H)、1.92 (t, J=7.0Hz, 3H)。[M+H]=294.3。
【０３２７】
ステップB：エチル4-ヒドロキシ-7-メトキシキノリン-3-カルボキシレート
沸騰しているDowtherm(商標)（100 mL）の溶液に、ジエチル2-(((3-メトキシフェニル)アミノ)メチレン)マロネート（20.0 g, 68.3 mmol）を添加した。15分後、反応物を室温に冷却し、ヘキサン（500 mL）に注ぎ入れた。沈殿物を濾過によって集め、高真空下で乾燥させて、標題化合物を褐色固体（15.2 g, 90%）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (d, J=5.9Hz, 1H)、8.47 (d, J=6.7Hz, 1H)、8.03 (d, J=9.4Hz, 1H)、7.04〜6.97 (m, 2H)、4.18 (q, J=7.0Hz, 2H)、3.85 (s, 3H)、1.25 (t, J=7.2Hz, 4H)。
【０３２８】
ステップC：エチル4-クロロ-7-メトキシキノリン-3-カルボキシレート
クロロホルム（100 mL）中のエチル4-ヒドロキシ-7-メトキシキノリン-3-カルボキシレート（2.72 g, 11.0 mmol）の溶液に、塩化オキサリル（2.93 mL, 33.0 mmol）、続いて5滴のDMFを添加した。反応物を65℃で2.5時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を飽和NaHCO3(水性)溶液に注ぎ入れ、有機物をDCMで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色固体（2.69 g, 92%）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H)、8.33 (d, J=9.4Hz, 1H)、7.58 (br. s., 1H)、7.37 (d, J=9.0Hz, 1H)、4.48 (q, J=6.8Hz, 2H)、4.01 (s, 3H)、1.45 (t, J=7.0Hz, 3H)。[M+H]=266.2。
【０３２９】
ステップD：エチル7-メトキシキノリン-3-カルボキシレート
EtOAc（30 mL）及びエタノール（30 mL）の混合物中のエチル4-クロロ-7-メトキシキノリン-3-カルボキシレート（1.24 g, 4.67 mmol）の溶液に、10% Pd/C（10 mg）を添加した。フラスコを排気して窒素を充填させることを3回、排気して水素を充填させることを3回行い、一晩撹拌した。シリカのプラグを通して濾過した後、反応混合物をシリカ上に濃縮した。FCC(SiO2、0〜10% MeOH/DCM)による精製により、標題化合物を褐色固体（955 mg, 89%）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.37 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.75 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.80 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.47 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.27 (d, J=2.3Hz, 1H)、4.45 (q, J=7.0Hz, 2H)、4.01〜3.93 (m, 3H)、1.44 (t, J=7.2Hz, 3H)。[M+H]=232.2。
【０３３０】
ステップE：7-ヒドロキシキノリン-3-カルボン酸
エチル7-メトキシキノリン-3-カルボキシレート（7.03 g, 30.4 mmol）をHBr（48%水溶液, 150 mL）に溶かし、105℃で88.5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、沈殿物を濾過によって集めて、標題化合物を褐色固体（5.2 g, 90%）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.05〜11.67 (m, 1H)、9.49 (d, J=2.0Hz, 1H)、9.43 (s, 1H)、8.39 (d, J=9.8Hz, 1H)、7.55〜7.51 (m, 2H)。[M+H]=190.2。
【０３３１】
ステップF：エチル7-ヒドロキシキノリン-3-カルボキシレート
エタノール（6.0 mL）中の7-ヒドロキシキノリン-3-カルボン酸（273 mg, 1.44 mmol）の溶液に、H2SO4（60μL）を添加した。反応物を75℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応物をシリカゲル上に濃縮した。FCC(SiO2、0〜10% MeOH/DCM)による精製により、標題化合物を黄色固体（181 mg, 58%）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H)、9.20 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.86 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.08 (d, J=8.6Hz, 1H)、7.33 (d, J=2.7Hz, 1H)、7.28 (dd, J=9.0, 2.3,Hz, 1H)、4.41 (q, J=7.3Hz, 2H)、1.39 (t, J=7.0Hz, 3H)。[M+H]=218.2。
【０３３２】
中間体2：エチル2-(7-ヒドロキシキノリン-3-イル)アセテート
【化１７】
0006346658.tif 000025
ステップA：エチル4-((3-メトキシフェニル)アミノ)-4-オキソブタノエート
THF（240 mL）中のm-アニシジン（10 g, 81.3 mmol）の溶液に、Et3N（22 mL, 217.8 mmol）、続いてエチルスクシニルクロリド（11.14 g, 67.9 mmol）を添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。反応物をH2O及びEtOAcで希釈し、有機層を分離した。有機層を、H2O、10% HCl(水溶液)、飽和NaHCO3(水溶液)及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を淡黄色固体（17.5 g, 86%）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.62〜7.56 (m, 1H)、7.32〜7.28 (m, 1H)、7.19 (t, J=8.0Hz, 1H)、6.95 (d, J=8.2Hz, 1H)、6.65 (dd, J=8.2, 2.0Hz, 1H)、4.17 (d, J=7.0Hz, 2H)、3.80 (s, 3H)、2.81〜2.70 (m, 2H)、2.70〜2.60 (m, 2H)、1.26 (t, J=7.2Hz, 3H)。[M+H]=252.3。
【０３３３】
ステップB：エチル2-(2-クロロ-7-メトキシキノリン-3-イル)アセテート及びエチル2-(2-クロロ-5-メトキシキノリン-3-イル)アセテート
DMF（8.0 mL, 95.9 mmol）を0℃に冷却し、塩化ホスホリル（44 mL, 472 mmol）をゆっくりと添加し、0℃で5分間撹拌した。エチル4-((3-メトキシフェニル)アミノ)-4-オキソブタノエート（17.5 g, 69.7 mmol）を一度に添加し、室温で20分間撹拌し、次いで反応物を75℃で1.5時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物の粗製混合物を褐色油状物として得た。これを更に精製することなく次のステップにおいて直接使用した。[M+H]=280.19。
【０３３４】
ステップC：エチル2-(7-メトキシキノリン-3-イル)アセテート
EtOAc（200 mL）及びEtOH（200 mL）中のエチル2-(2-クロロ-7-メトキシキノリン-3-イル)アセテート及びエチル2-(2-クロロ-5-メトキシキノリン-3-イル)アセテートの粗製混合物の溶液に、10% Pd/C（50 mg, 0.47 mmol）を添加した。反応混合物を水素の雰囲気下に置き、室温で3日間撹拌した。粗製反応混合物をシリカに通して濾過し、濃縮して、褐色油状物を得た。FCC(SiO2、0〜5%、MeOH/DCM)による精製により、標題化合物を薄褐色固体（2ステップにわたって6.0 g, 35%）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.00 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.67 (d, J=8.6Hz, 1H)、7.41 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.20 (dd, J=9.0, 2.3Hz, 1H)、4.18 (q, J=7.2Hz, 2H)、3.95 (s, 3H)、3.76 (s, 2H)、1.26 (t, J=6.8Hz, 3H)。[M+H]=246.2。
【０３３５】
ステップD：エチル2-(7-ヒドロキシキノリン-3-イル)アセテート
エチル2-(7-メトキシキノリン-3-イル)アセテート（6 g, 24.5 mmol）をHBr（48%水溶液, 40 mL）に溶かし、105℃で4日間加熱した。反応混合物を濃縮して褐色油状物を得、これをEtOH（50 mL）に溶かし、H2SO4（200μL）を添加した。反応混合物を75℃で2時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮して油状物を得て、これを、飽和炭酸ナトリウム溶液の添加によってクエンチした。有機物をDCMで抽出し、合わせ、ブラインで洗浄し、シリカ上に濃縮した。FCC(SiO2、0〜5%、MeOH/DCM)による精製により、標題化合物を薄褐色固体（2.19 g, 39%）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H)、8.69 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.11 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.82 (d, J=8.6Hz, 1H)、7.27 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.20 (dd, J=8.8, 2.5Hz, 1H)、4.15 (q, J=7.0Hz, 2H)、3.88 (s, 2H)、1.24 (t, J=7.0Hz, 3H)。 [M+H]=322.2。
【０３３６】
中間体3：3,7-ジブロモ-1,5-ナフチリジン
【化１８】
0006346658.tif 000026
1,5-ナフチリジン（30.80 g, 236.7 mmol）及び酢酸ナトリウム（38.83 g, 473.3 mmol）を酢酸（236.7 mL）に溶かし、60℃に加熱した。酢酸（35 mL）中の臭素（25.6 mL, 496.9 mmol）の溶液を、30分間かけて滴下により添加した。溶液を60℃で22時間撹拌させた。反応物を室温に冷却し、次いで水（250 mL）で希釈し、4N NaOH(水溶液)（300 mL）で塩基性化し、塩基を添加すると、ベージュ色の沈殿物が形成された。沈殿物を濾過によって集め、次いで水、MeOH及びアセトンで洗浄した。残った固体（54.7 g）をクロロホルム（1.36 L）から再結晶化させて、標題化合物を純粋なクリーム色の固体（30 g, 44%）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.08〜8.95 (m, 2H)、8.62 (dd, J=2.2, 0.7Hz, 1H)、8.46〜8.35 (m, 1H)、8.23 (d, J=8.8Hz, 1H)、7.79 (d, J=8.8Hz, 1H)、7.69 (dd, J=8.5, 4.3Hz, 1H)。[M+H]=286.9。
【０３３７】
中間体4：エチル7-ヒドロキシ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート
【化１９】
0006346658.tif 000027
ステップA：3-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-1,5-ナフチリジン
DMF（25 mL）中のベンジルアルコール（2.25 g, 20.8 mmol）の溶液に、NaH（鉱油中60%, 0.83 g, 20.8 mmol）を添加した。得られた混合物を60℃に10分間加熱し、100℃のDMF（25.0 mL）中の3,7-ジブロモ-1,5-ナフチリジン（中間体3, 5.0 g, 17.4 mmol）に添加した。得られた混合物を100℃で一晩撹拌し、冷却し、減圧下で濃縮した。水（50 mL）を添加し、水性層をDCM（3×50 mL）で洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、DCM/石油エーテル、1：1)により、標題化合物を白色固体（2.0 g, 36.7%）として得た。
【０３３８】
ステップB：エチル7-(ベンジルオキシ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート
EtOH（500 mL）中の3-(ベンジルオキシ)-7-ブロモ-1,5-ナフチリジン（30.0 g, 95.5 mmol）、Et3N（19.47 g, 193 mmol）、Pd(PhCN)2Cl2（1.2 g, 3.13 mmol）及びdppf（5.28 g, 9.5 mmol）の混合物を、COガスで15バールまで加圧した。次いで、混合物を140℃で24時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。精製(FCC、SiO2、DCM/EtOAc、1：1)により、標題化合物を黄色固体（14 g, 67%）として得た。[M+H]=309.3。
【０３３９】
ステップC：エチル7-ヒドロキシ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート
中間体2、ステップCに類似する方法で、エチル2-(2-クロロ-7-メトキシキノリン-3-イル)アセテートをエチル7-(ベンジルオキシ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレートに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (br s, 1H)、9.28 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.90〜8.61 (m, 2H)、7.62 (d, J=2.0Hz, 1H)、4.41 (q, J=7.1Hz, 2H)、1.38 (t, J=7.2Hz, 3H)。[M+H]=219.2。
【０３４０】
例示化合物
(実施例1)
エチル7-[(4-クロロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート
【化２０】
0006346658.tif 000028
DMF（1.15 mL）中のエチル7-ヒドロキシキノリン-3-カルボキシレート（中間体1, 50 mg, 0.23 mmol）の溶液に、Cs2CO3（150 mg, 0.46 mmol）及び4-クロロベンジルクロリド（41 mg, 0.25 mmol）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をカラム上に直接装填し、精製(FCC、SiO2、EtOAc/ヘキサン、0〜20%)により、標題化合物を白色固体（50 mg, 63%）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.37 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.74 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.83 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.50 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.45〜7.35 (m, 4H)、7.34〜7.29 (m, 1H)、5.20 (s, 2H)、4.45 (q, J=7.3Hz, 2H)、1.44 (t, J=7.0Hz, 3H)。[M+H]=342.3。
【０３４１】
(実施例2)
エチル7-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート
【化２１】
0006346658.tif 000029
実施例1に類似する方法で、4-クロロベンジルクロリドを4-フルオロベンジルクロリドに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.37 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.74 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.82 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.52 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.46 (dd, J=8.4, 5.7Hz, 2H)、7.31 (dd, J=9.0, 2.3,Hz, 1H)、7.09 (t, J=8.8Hz, 2H)、5.19 (s, 2H)、4.45 (q, J=7.0Hz, 2H)、1.44 (t, J=7.2Hz, 3H)。[M+H]=326.2。
【０３４２】
(実施例3)
エチル7-[(3-クロロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート
【化２２】
0006346658.tif 000030
実施例1に類似する方法で、4-クロロベンジルクロリドを3-クロロベンジルクロリドに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.38 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.76 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.85 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.51 (d, J=2.7Hz, 2H)、7.40〜7.29 (m, 4H)、5.22 (s, 2H)、4.47 (q, J=7.3Hz, 2H)、1.46 (t, J=7.0Hz, 3H)。[M+H]=342.3。
【０３４３】
(実施例4)
エチル7-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート
【化２３】
0006346658.tif 000031
実施例1に類似する方法で、4-クロロベンジルクロリドを3-フルオロベンジルクロリドに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.37 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.75 (d, J=1.6Hz, 1H)、7.83 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.50 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.43〜7.20 (m, 4H)、7.07〜6.99 (m, 1H)、5.23 (s, 2H)、4.45 (q, J=7.3Hz, 2H)、1.44 (t, J=7.2Hz, 3H)。[M+H]=326.3。
【０３４４】
(実施例5)
エチル7-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート
【化２４】
0006346658.tif 000032
実施例1に類似する方法で、4-クロロベンジルクロリドを3-トリフルオロメチルベンジルクロリドに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.38 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.76 (d, J=1.6Hz, 1H)、7.86 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.76 (s, 1H)、7.71〜7.49 (m, 4H)、7.36 (dd, J=9.0, 2.7Hz, 1H)、5.28 (s, 2H)、4.47 (q, J=7.2Hz, 2H)、1.45 (t, J=7.2Hz, 3H)。[M+H]=376.3。
【０３４５】
(実施例6)
エチル7-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート
【化２５】
0006346658.tif 000033
実施例1に類似する方法で、4-クロロベンジルクロリドを4-トリフルオロメチルベンジルクロリドに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.38 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.76 (d, J=1.6Hz, 1H)、7.85 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.70〜7.57 (m, 4H)、7.51 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.35 (dd, J=9.0, 2.3Hz, 1H)、5.30 (s, 2H)、4.46 (q, J=7.3Hz, 2H)、1.45 (t, J=7.0Hz, 3H)。[M+H]=376.2。
【０３４６】
(実施例7)
エチル7-((3-メチルベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート
【化２６】
0006346658.tif 000034
実施例1に類似する方法で、4-クロロベンジルクロリドを3-メチルベンジルクロリドに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.38 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.75 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.83 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.55 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.36〜7.28 (m, 4H)、7.17 (d, J=5.9Hz, 1H)、5.20 (s, 2H)、4.46 (q, J=7.0Hz, 2H)、2.39 (s, 3H)、1.45 (t, J=7.0Hz, 3H)。[M+H]=322.2。
【０３４７】
(実施例8)
エチル7-((4-メチルベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート
【化２７】
0006346658.tif 000035
実施例1に類似する方法で、4-クロロベンジルクロリドを4-メチルベンジルクロリドに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.37 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.74 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.81 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.54 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.38 (d, J=8.2Hz, 2H)、7.32 (dd, J=8.8, 2.5Hz, 1H)、7.22 (d, J=7.8Hz, 2H)、5.19 (s, 2H)、4.46 (q, J=7.2Hz, 2H)、2.37 (s, 3H)、1.45 (t, J=7.2Hz, 3H)。[M+H]=322.2。
【０３４８】
(実施例9)
エチル7-((3-メトキシベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート
【化２８】
0006346658.tif 000036
実施例1に類似する方法で、4-クロロベンジルクロリドを3-メトキシベンジルクロリドに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.38 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.75 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.83 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.54 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.38〜7.30 (m, 2H)、7.10〜7.00 (m, 2H)、6.95〜6.87 (m, 1H)、5.22 (s, 2H)、4.47 (q, J=7.3Hz, 2H)、3.83 (s, 3H)、1.46 (t, J=7.2Hz, 3H)。[M+H]=338.2。
【０３４９】
(実施例10)
エチル7-((4-メトキシベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート
【化２９】
0006346658.tif 000037
実施例1に類似する方法で、4-クロロベンジルクロリドを4-メトキシベンジルクロリドに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.37 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.74 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.81 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.55 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.42 (d, J=8.6Hz, 2H)、7.33〜7.27 (m, 1H)、6.96〜6.92 (m, 2H)、5.16 (s, 2H)、4.46 (q, J=7.0Hz, 2H)、3.82 (s, 3H)、1.45 (t, J=7.2Hz, 3H)。[M+H]=338.4。
【０３５０】
(実施例11)
エチル7-((4-ニトロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート
【化３０】
0006346658.tif 000038
実施例1に類似する方法で、4-クロロベンジルクロリドを4-ニトロベンジルブロミドに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.41〜9.35 (m, 1H)、8.77 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.28 (d, J=7.8Hz, 2H)、7.87 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.67 (d, J=8.2Hz, 2H)、7.49 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.37 (dd, J=9.0, 2.3Hz, 1H)、5.35 (s, 2H)、4.51〜4.41 (m, 2H)、1.45 (dt, J=7.1, 1.0Hz, 3H)。[M+H]=353.3。
【０３５１】
(実施例12)
エチル7-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート
【化３１】
0006346658.tif 000039
実施例1に類似する方法で、4-クロロベンジルクロリドを4-フルオロ-3-トリフルオロベンジルクロリドに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.39 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.77 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.87 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.55 (s, 1H)、7.50 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.44〜7.29 (m, 3H)、5.28 (s, 2H)、4.47 (q, J=7.0Hz, 2H)、1.46 (t, J=7.2Hz, 3H)。[M+H]=394.3。
【０３５２】
(実施例13)
エチル7-((3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート
【化３２】
0006346658.tif 000040
実施例1に類似する方法で、4-クロロベンジルクロリドを3-トリフルオロ-5-フルオロベンジルブロミドに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.39 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.77 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.86 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.75 (d, J=6.7Hz, 1H)、7.71〜7.64 (m, 1H)、7.51 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.34 (dd, J=2.5, 8.8Hz, 1H)、7.28〜7.26 (m, 1H)、5.23 (s, 2H)、4.47 (q, J=7.0Hz, 2H)、1.45 (t, J=7.2Hz, 3H)。[M+H]=394.3。
【０３５３】
(実施例14)
エチル7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート
【化３３】
0006346658.tif 000041
実施例1に類似する方法で、4-クロロベンジルクロリドを3,4-ジフルオロベンジルクロリドに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.38 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.76 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.85 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.49 (d, J=2.7Hz, 1H)、7.36〜7.29 (m, 2H)、7.23〜7.17 (m, 2H)、5.18 (s, 2H)、4.46 (q, J=7.0Hz, 2H)、1.45 (t, J=7.0Hz, 3H)。[M+H]=344.3。
【０３５４】
(実施例15)
エチル7-((3,5-ジフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート
【化３４】
0006346658.tif 000042
実施例1に類似する方法で、4-クロロベンジルクロリドを3,5-ジフルオロベンジルクロリドに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.38 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.76 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.86 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.47 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.35 (dd, J=2.5, 8.8Hz, 1H)、7.04〜6.97 (m, 2H)、6.79 (tt, J=2.3, 8.8Hz, 1H)、5.22 (s, 2H)、4.47 (q, J=7.0Hz, 2H)、1.46 (t, J=7.0Hz, 3H)。[M+H]=344.3。
【０３５５】
(実施例16)
エチル7-((3,4,5-トリフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート
【化３５】
0006346658.tif 000043
実施例1に類似する方法で、4-クロロベンジルクロリドを3,4,5-トリフルオロベンジルクロリドに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.37 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.75 (d, J=1.2Hz, 1H)、7.84 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.44 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.31 (dd, J=2.3, 9.0Hz, 1H)、7.11 (t, J=7.0Hz, 2H)、5.15 (s, 2H)、4.45 (q, J=7.2Hz, 2H)、1.47〜1.39 (m, 3H)。[M+H]=362.2。
【０３５６】
(実施例17)
エチル7-((3-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート
【化３６】
0006346658.tif 000044
実施例1に類似する方法で、4-クロロベンジルクロリドを3-クロロ-4-フルオロベンジルブロミドに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.38 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.76 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.85 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.56 (dd, J=2.0, 7.0Hz, 1H)、7.50 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.39〜7.30 (m, 2H)、7.18 (t, J=8.6Hz, 1H)、5.18 (s, 2H)、4.47 (q, J=7.0Hz, 2H)、1.46 (t, J=7.2Hz, 3H)。[M+H]=360.2。
【０３５７】
(実施例18)
エチル7-((3-ニトロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート
【化３７】
0006346658.tif 000045
実施例1に類似する方法で、4-クロロベンジルクロリドを3-ニトロベンジルクロリドに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.39 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.77 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.39 (s, 1H)、8.23 (dd, J=1.6, 8.2Hz, 1H)、7.88 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.85〜7.80 (m, 1H)、7.61 (t, J=8.0Hz, 1H)、7.51 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.38 (dd, J=2.7, 9.0Hz, 1H)、5.34 (s, 2H)、4.47 (q, J=7.2Hz, 2H)、1.46 (t, J=7.0Hz, 3H)。[M+H]=353.3。
【０３５８】
(実施例19)
エチル7-((3-クロロ-5-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート
【化３８】
0006346658.tif 000046
実施例1に類似する方法で、4-クロロベンジルクロリドを5-クロロ-3-フルオロベンジルクロリドに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.41〜9.34 (m, 1H)、8.76 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.85 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.47 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.34 (dd, J=2.7, 9.0Hz, 1H)、7.27 (s, 1H)、7.13〜7.03 (m, 2H)、5.20 (s, 2H)、4.46 (q, J=7.0Hz, 2H)、1.45 (t, J=7.2Hz, 3H)。[M+H]=360.2。
【０３５９】
(実施例20)
エチル7-((3-クロロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-カルボキシレート
【化３９】
0006346658.tif 000047
ステップA：7-ヒドロキシ-2-メチルキノリン-3-カルボン酸
7-メトキシ-2-メチルキノリン-3-カルボン酸（100 mg, 0.46 mmol）をHBr(水溶液)（48%, 5 ml）中に懸濁させ、105℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却した。沈殿物を濾過によって収集し、高真空下で乾燥させて、標題化合物を黄色固体（86 mg, 91%）として得た。
【０３６０】
ステップB：エチル7-ヒドロキシ-2-メチルキノリン-3-カルボキシレート
7-ヒドロキシ-2-メチルキノリン-3-カルボン酸（860 mg, 4.24 mmol）をEtOH（29 mL）に溶解し、H2SO4（0.3 mL）を添加した。反応物を75℃で23時間加熱した後、シリカ上に濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜5%、MeOH/DCM)により、標題化合物を黄色固体硫酸塩（1.128 g, 81%）として得た。
【０３６１】
ステップC：
DMF（3.0 mL）中のエチル7-ヒドロキシ-2-メチルキノリン-3-カルボキシレート（100 mg, 0.43 mmol）の溶液に、Cs2CO3（212 mg, 0.65 mmol）及び3-クロロベンジルクロリド（0.052 mL, 0.43 mmol）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をカラム上に直接装填し、精製(FCC、SiO2、0〜40%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を白色固体（86 mg, 59%）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H)、7.77 (d, J=8.6Hz, 1H)、7.48 (s, 1H)、7.40 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.37〜7.30 (m, 3H)、7.29〜7.26 (m, 1H)、5.19 (s, 2H)、4.42 (q, J=7.0Hz, 2H)、2.97 (s, 3H)、1.44 (t, J=7.2Hz, 3H)。[M+H]=356.3。
【０３６２】
(実施例21)
エチル7-((3-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-カルボキシレート
【化４０】
0006346658.tif 000048
実施例20に類似する方法で、ステップCにおいて3-クロロベンジルクロリドを3-フルオロベンジルクロリドに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H)、7.76 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.42〜7.38 (m, 1H)、7.38〜7.33 (m, 1H)、7.25〜7.15 (m, 3H)、7.03 (dt, J=2.5, 8.5Hz, 1H)、5.20 (s, 2H)、4.49〜4.32 (m, 2H)、2.96 (s, 3H)、1.49〜1.35 (m, 3H)。[M+H]=340.2。
【０３６３】
(実施例22)
エチル7-((4-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-カルボキシレート
【化４１】
0006346658.tif 000049
実施例20に類似する方法で、ステップCにおいて3-クロロベンジルクロリドを4-フルオロベンジルクロリドに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H)、7.75 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.50〜7.38 (m, 3H)、7.22 (d, J=2.7Hz, 1H)、7.09 (t, J=8.8Hz, 2H)、5.16 (s, 2H)、4.46〜4.37 (m, 2H)、2.96 (s, 3H)、1.47〜1.36 (m, 3H)。[M+H]=340.3。
【０３６４】
(実施例23)
エチル7-((3-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-カルボキシレート
【化４２】
0006346658.tif 000050
実施例20に類似する方法で、ステップCにおいて3-クロロベンジルクロリドを3-クロロ-4-フルオロクロロベンジルクロリドに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H)、7.79〜7.74 (m, 1H)、7.53 (dd, J=2.0, 7.0Hz, 1H)、7.39 (s, 1H)、7.33 (ddd, J=2.0, 4.2, 8.3Hz, 1H)、7.24〜7.21 (m, 1H)、7.19〜7.13 (m, 1H)、5.14 (s, 2H)、4.48〜4.37 (m, 2H)、2.99〜2.92 (m, 3H)、1.48〜1.42 (m, 3H)。[M+H]=374.2。
【０３６５】
(実施例24)
エチル7-(3-フルオロフェネトキシ)キノリン-3-カルボキシレート
【化４３】
0006346658.tif 000051
実施例1に類似する方法で、4-クロロベンジルクロリドを2-(3-フルオロフェニル)エチルブロミドに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.37 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.74 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.81 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.46 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.33〜7.26 (m, 2H)、7.09 (d, J=7.4Hz, 1H)、7.04 (td, J=2.0, 9.8Hz, 1H)、6.95 (dt, J=2.2, 8.3Hz, 1H)、4.46 (q, J=7.2Hz, 2H)、4.37 (t, J=6.7Hz, 2H)、3.18 (t, J=6.7Hz, 2H)、1.45 (t, J=7.0Hz, 3H)。[M+H]=340.3。
【０３６６】
(実施例25)
エチル7-(3-クロロフェネトキシ)キノリン-3-カルボキシレート
【化４４】
0006346658.tif 000052
実施例1に類似する方法で、4-クロロベンジルクロリドを3-クロロフェニルエチルブロミドに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.37 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.75 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.81 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.46 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.32 (s, 1H)、7.26〜7.17 (m, 4H)、4.46 (q, J=7.2Hz, 2H)、4.37 (t, J=6.7Hz, 2H)、3.16 (t, J=6.7Hz, 2H)、1.45 (t, J=7.0Hz, 3H)。[M+H]=356.30。
【０３６７】
(実施例26)
メチル7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート
【化４５】
0006346658.tif 000053
MeOH（1 mL）及びTHF（1 mL）中のエチル7-[(3-クロロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート（実施例3, 20 mg, 0.06 mmol）の溶液に、K2CO3を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。粗製反応混合物をシリカ上に濃縮し、精製(FCC、SiO2、0〜40%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を白色固体（12 mg, 63%）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.37 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.76 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.84 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.50 (d, J=2.3Hz, 2H)、7.38〜7.30 (m, 4H)、5.21 (s, 2H)、4.00 (s, 3H)。[M+H]=328.2。
【０３６８】
(実施例27)
2-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)プロパン-2-オール
【化４６】
0006346658.tif 000054
THF（10.0 mL）中のエチル7-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート（実施例2, 140 mg, 0.43 mmol）の0℃の冷却溶液に、メチルマグネシウムブロミド（3.0M, 2.5 mL, 7.53 mmol）を添加した。反応物を0℃で15分間撹拌した後、飽和NH4Cl(水性)溶液でクエンチした。水性層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、シリカ上に濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜5%、MeOH/DCM)により、標題化合物を黄色固体（84 mg, 63%）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.98 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.17 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.72 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.52〜7.44 (m, 3H)、7.29〜7.26 (m, 1H)、7.09 (t, J=8.8Hz, 2H)、5.17 (s, 2H)、1.70 (s, 6H)。[M+H]=312.3。
【０３６９】
(実施例28)
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)プロパン-2-オール
【化４７】
0006346658.tif 000055
実施例27に類似する方法で、エチル7-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート(実施例2)をエチル7-[(3-クロロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート(実施例3)に置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.98 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.17 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.73 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.49 (s, 1H)、7.44 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.33 (s, 4H)、5.18 (s, 2H)。[M+H]=328.2。
【０３７０】
(実施例29)
2-(7-((3,5-ジフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)プロパン-2-オール
【化４８】
0006346658.tif 000056
実施例27に類似する方法で、エチル7-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート(実施例2)をエチル7-((3,5-ジフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート(実施例15)に置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.29 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.94 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.47 (d, J=2.7Hz, 1H)、7.37 (dd, J=2.7, 9.0Hz, 1H)、7.33〜7.22 (m, 3H)、5.34 (d, J=3.5Hz, 3H)、1.57 (s, 6H)。[M+H]=330.3。
【０３７１】
(実施例30)
2-(7-((3,4,5-トリフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)プロパン-2-オール
【化４９】
0006346658.tif 000057
実施例27に類似する方法で、エチル7-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート(実施例2)をエチル7-((3,4,5-トリフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート(実施例16)に置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.24 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.89 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.49 (dd, J=8.6, 7.0Hz, 2H)、7.43 (d, J=2.7Hz, 1H)、7.31 (dd, J=9.0, 2.3Hz, 1H)、5.25 (s, 2H)、1.52 (s, 6H)。[M+H]=348.3。
【０３７２】
(実施例31)
2-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-イル)プロパン-2-オール
【化５０】
0006346658.tif 000058
THF中のエチル7-((4-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-カルボキシレート（実施例22, 65 mg, 0.19 mmol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（Et2O中3M, 0.5 mL, 1.5 mmol）を添加した。反応物を30分間撹拌した後、飽和NH4Cl(水性)溶液でクエンチした。水性層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、シリカ上に濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜5%、MeOH/DCM)により、標題化合物を黄色固体（28 mg, 45%）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H)、7.65 (d, J=8.6Hz, 1H)、7.44 (dd, J=5.5, 8.2Hz, 2H)、7.37 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.18 (dd, J=2.3, 9.0Hz, 1H)、7.07 (t, J=8.6Hz, 2H)、5.13 (s, 2H)、2.95 (s, 3H)、1.75 (s, 6H)。[M+H]=326.3。
【０３７３】
(実施例32)
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-イル)プロパン-2-オール
【化５１】
0006346658.tif 000059
実施例31に類似する方法で、エチル7-((4-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-カルボキシレート(実施例22)をエチル7-((3-クロロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-カルボキシレート(実施例20)に置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H)、7.65 (d, J=8.6Hz, 1H)、7.46 (s, 1H)、7.37〜7.26 (m, 4H)、7.21〜7.16 (m, 1H)、5.14 (s, 2H)、2.94 (s, 3H)、1.74 (s, 6H)。[M+H]=342.2。
【０３７４】
(実施例33)
2-(7-((3-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-イル)プロパン-2-オール
【化５２】
0006346658.tif 000060
実施例31に類似する方法で、エチル7-((4-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-カルボキシレート(実施例22)をエチル7-((3-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-カルボキシレート(実施例23)に置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H)、7.69〜7.63 (m, 1H)、7.55〜7.48 (m, 1H)、7.38〜7.29 (m, 2H)、7.21〜7.08 (m, 2H)、5.11 (s, 2H)、2.97〜2.93 (m, 3H)、1.76〜1.73 (m, 6H)。[M+H]=360.2。
【０３７５】
(実施例34)
2-(7-((3-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-イル)プロパン-2-オール
【化５３】
0006346658.tif 000061
実施例31に類似する方法で、エチル7-((4-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-カルボキシレート(実施例22)をエチル7-((3-フルオロベンジル)オキシ)-2-メチルキノリン-3-カルボキシレート(実施例21)に置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H)、7.68 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.40〜7.31 (m, 2H)、7.25〜7.18 (m, 3H)、7.05〜6.97 (m, 1H)、5.19 (s, 2H)、2.96 (s, 3H)、1.76 (s, 6H)。[M+H]=326.2。
【０３７６】
(実施例35)
(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)メタノール
【化５４】
0006346658.tif 000062
THF（8.0 mL）中のエチル7-[(3-クロロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート（実施例3, 172 mg, 0.50 mmol）の窒素下-78℃の冷却溶液に、LiAlH4（THF中2.4M, 2.0 mL, 4.8 mmol）を添加した。反応混合物を7時間撹拌した後、1N NaOH(水性)溶液でクエンチした。粗製反応混合物をCELITE(登録商標)に通して濾過し、水性層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、シリカ上に濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜5%、MeOH/DCM)により、標題化合物を黄色固体（115 mg, 76%）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.20 (d, J=1.2Hz, 1H)、7.94 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.64 (s, 1H)、7.57〜7.43 (m, 4H)、7.37 (dd, J=2.7, 9.0Hz, 1H)、5.43 (t, J=5.7Hz, 1H)、5.34 (s, 2H)、4.71 (d, J=5.5Hz, 2H)。[M+H]=300.2。
【０３７７】
(実施例36)
(7-((3,5-ジフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)メタノール
【化５５】
0006346658.tif 000063
実施例35に類似する方法で、エチル7-[(3-クロロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート(実施例3)をエチル7-((3,4,5-トリフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート(実施例15)に置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.20 (s, 1H)、7.95 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.49 (d, J=2.7Hz, 1H)、7.38 (dd, J=2.5, 8.8Hz, 1H)、7.33〜7.23 (m, 3H)、5.43 (t, J=5.5Hz, 1H)、5.35 (s, 2H)、4.70 (d, J=5.5Hz, 2H)。[M+H]=302.3。
【０３７８】
(実施例37)
(7-((3,4,5-トリフルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)メタノール
【化５６】
0006346658.tif 000064
実施例35に類似する方法で、エチル7-[(3-クロロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート(実施例3)をエチル7-[(3,4,5-トリフルオロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート(実施例16)に置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.20 (s, 1H)、7.94 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.58〜7.53 (m, 2H)、7.50 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.37 (dd, J=2.5, 8.8Hz, 1H)、5.45〜5.41 (m, 1H)、5.30 (s, 2H)、4.70 (d, J=5.9Hz, 2H)。[M+H]=320.3。
【０３７９】
(実施例38)
2-(7-(3-フルオロフェネトキシ)キノリン-3-イル)プロパン-2-オール
【化５７】
0006346658.tif 000065
実施例27に類似する方法で、エチル7-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート(実施例2)をエチル7-(3-フルオロフェネトキシ)キノリン-3-カルボキシレート(実施例24)に置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.98 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.25 (s, 1H)、7.73 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.51 (br. s., 1H)、7.32〜7.26 (m, 1H)、7.25〜7.20 (m, 1H)、7.09 (d, J=7.4Hz, 1H)、7.04 (d, J=9.8Hz, 1H)、6.98〜6.91 (m, 1H)、4.36 (t, J=6.7Hz, 2H)、3.17 (t, J=6.7Hz, 2H)、1.70 (s, 6H)。[M+H]=326.1。
【０３８０】
(実施例39)
2-(7-(3-クロロフェネトキシ)キノリン-3-イル)プロパン-2-オール
【化５８】
0006346658.tif 000066
実施例27に類似する方法で、エチル7-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート(実施例2)をエチル7-(3-クロロフェネトキシ)キノリン-3-カルボキシレート(実施例25)に置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.96 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.16 (d, J=1.6Hz, 1H)、7.68 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.40 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.33〜7.30 (m, 1H)、7.25〜7.15 (m, 4H)、4.31 (t, J=6.7Hz, 2H)、3.14 (t, J=6.7Hz, 2H)、1.70〜1.67 (m, 6H)。[M+H]=342.1。
【０３８１】
(実施例40)
7-((3-クロロベンジル)オキシ)-3-(メトキシメチル)キノリン
【化５９】
0006346658.tif 000067
窒素の雰囲気下のDMF（0.5 mL）中のNaH（鉱油中60%, 12 mg, 0.3 mmol）の冷却溶液に、DMF（0.5 mL）中の(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)メタノール（実施例35, 30 mg, 0.10 mmol）の溶液を添加した。反応物を10分間撹拌した。ヨウ化メチル（0.019 mL, 0.3 mmol）を添加し、反応物を0℃で更に25分間撹拌した後、飽和NH4Cl(水性)溶液でクエンチした。水性層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、シリカ上に濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜60%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を白色固体（19 mg, 61%）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.05 (d, J=1.6Hz, 1H)、7.73 (d, J=8.6Hz, 1H)、7.50 (s, 1H)、7.46 (d, J=2.7Hz, 1H)、7.39〜7.27 (m, 4H)、5.19 (s, 2H)、4.62 (s, 2H)、3.45 (s, 3H)。[M+H]=314.2。
【０３８２】
(実施例41)
7-((4-フルオロベンジル)オキシ)-3-(2-フルオロプロパン-2-イル)キノリン
【化６０】
0006346658.tif 000068
XtalFluor(登録商標)（66.19 mg, 0.29 mmol）をフラスコに移し、窒素下に置き、次いでDCM（2 mL）をシリンジにより添加した。反応物を氷浴中で0℃に冷却し、次いでトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（62.76μl, 0.39 mmol）及びトリエチルアミン（26.7μL, 0.19 mmol）をシリンジにより添加した。反応物を、全ての固体が完全に溶解するまで撹拌し、次いでドライアイス/アセトン浴中で-78℃に冷却した。DCM（1 mL）中の2-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)プロパン-2-オール（実施例27, 60 mg, 0.19 mmol）の溶液をシリンジにより添加し、次いで反応物を0℃に加温し、1時間撹拌させた。完了したら、NaHCO3(飽和水溶液)及びEtOAcの溶液を添加した。合わせた有機物を分離し、50%の漂白水溶液で洗浄した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜25%、EtOAc/ヘキサン)、及び分取HPLCでの第二の精製(Shimadzu SCL-10 VP、ACN/H2O、25〜90%[0.1% TFA])により、標題化合物を純粋な固体（18.2 mg, 22%）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.08 (d, J=1.8Hz, 1H)、8.19 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.77 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.53 (dd, J=5.4, 8.4Hz, 2H)、7.43 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.29 (s, 1H)、7.12 (t, J=8.7Hz, 2H)、5.35 (s, 2H)、1.99〜1.63 (m, 6H)。[M+H]=314.1。
【０３８３】
(実施例42)
1-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)エタノン
【化６１】
0006346658.tif 000069
ステップA：ナトリウム7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート
MeOH（2 mL）及びTHF（2 mL）中のエチル7-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート（実施例2, 430 mg, 1.32 mmol）の溶液に、H2O（2.0 mL）中のNaOH（95 mg, 2.38 mmol）を添加した。反応物を室温で15分間撹拌した。粗製反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.60 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.96 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.63 (dd, J=5.5, 8.6Hz, 2H)、7.50 (d, J=2.7Hz, 1H)、7.35〜7.25 (m, 3H)、5.31 (s, 2H)。[M+H]=298.2
【０３８４】
ステップB：7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボニルクロリド
DCM（14 mL）中のナトリウム7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキシレート（452 mg, 1.41 mmol）の溶液に、塩化オキサリル（0.378 mL, 4.23 mmol）、続いて1滴のDMFを添加した。反応物を室温で30分間撹拌した。粗製混合物を濃縮して粗固体を得、高真空下で30分間乾燥させ、更に精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０３８５】
ステップC：7-((4-フルオロベンジル)オキシ)-N-メトキシ-N-メチルキノリン-3-カルボキサミド
DCM（14 mL）中の7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボニルクロリドの溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（207 mg, 2.12 mmol）及びDIPEA（0.739 mL, 4.23 mmol）を添加した。反応物を室温で15分間撹拌した後、シリカ上に濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜80%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を白色固体（324 mg, 67%）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.18 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.54 (d, J=1.6Hz, 1H)、7.81 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.52 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.51〜7.44 (m, 2H)、7.32 (dd, J=2.3, 9.0Hz, 1H)、7.11 (t, J=8.8Hz, 2H)、5.21 (s, 2H)、3.59 (s, 3H)、3.45 (d, J=0.8Hz, 3H)。[M+H]=341.3。
【０３８６】
ステップD：1-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)エタノン
THF中の7-((4-フルオロベンジル)オキシ)-N-メトキシ-N-メチルキノリン-3-カルボキサミド（224 mg, 0.667 mmol）の窒素の雰囲気下0℃の冷却溶液に、メチルマグネシウムブロミド（Et2O中3.0M, 0.466 mL, 1.40 mmol）を添加した。反応物を0℃で1時間撹拌した後、飽和NH4Cl(水性)溶液でクエンチした。水性層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、減圧下でシリカ上に濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜50%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を白色固体（145 mg, 75%）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.36 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.64 (s, 1H)、7.85 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.54 (s, 1H)、7.46 (dd, J=5.7, 8.4Hz, 2H)、7.33 (dd, J=2.3, 9.0Hz, 1H)、7.10 (t, J=8.6Hz, 2H)、5.20 (s, 2H)、2.72 (s, 3H)。[M+H]=296.3。
【０３８７】
(実施例43)
1-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)エタノール
【化６２】
0006346658.tif 000070
THF中の1-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)エタノン（実施例42, 53 mg, 0.18 mmol）の0℃の冷却溶液に、NaBH4（8 mg, 0.24 mmol）を添加した。反応混合物を1時間撹拌した。さらなる分量のNaBH4（20 mg, 0.59 mmol）を添加し、0℃で30分間撹拌した。LiBH4（50 mg, 2.30 mmol）を添加し、反応物を15分間撹拌した後、飽和NH4Cl(水性)溶液でクエンチした。水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下でシリカ上に濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜5%、MeOH/DCM)により、標題化合物を白色固体（20 mg, 38%）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, J=1.6Hz, 1H)、8.10 (s, 1H)、7.73 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.53〜7.43 (m, 3H)、7.31〜7.26 (m, 1H)、7.09 (t, J=8.6Hz, 2H)、5.17 (s, 2H)、5.12 (q, J=6.5Hz, 1H)、1.62 (d, J=6.7Hz, 3H)。[M+H]=298.3。
【０３８８】
(実施例44)
(R)-1-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)エタノール
【化６３】
0006346658.tif 000071
トルエン中の1-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)エタノン（実施例42, 52 mg, 0.176 mmol）の-78℃の冷却溶液に、(R)-(+)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン（97 mg, 0.352 mmol）、続いてBH3・DMS（THF中2M, 0.176 mL, 0.352 mmol）を添加した。反応物を-20℃に加温し、3時間撹拌し、続いてMeOHで処理した。得られた混合物を室温に加温し、飽和NaHCO3(水性)溶液を添加した。水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、減圧下でシリカ上に濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜5%、MeOH/DCM)により、標題化合物を白色固体（29 mg, 56%）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.20 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.93 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.61 (dd, J=5.5, 8.6Hz, 2H)、7.51 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.33 (dd, J=2.5, 8.8Hz, 1H)、7.28 (t, J=9.0Hz, 2H)、5.44 (d, J=4.3Hz, 1H)、5.29 (s, 2H)、5.01〜4.91 (m, 1H)、1.47 (d, J=6.7Hz, 3H)。[M+H]=298.2。
【０３８９】
(実施例45)
(S)-1-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)エタノール
【化６４】
0006346658.tif 000072
トルエン中の1-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)エタノン（実施例42, 52 mg, 0.176 mmol）の-78℃の冷却溶液に、(S)-(-)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン（97 mg, 0.352 mmol）、続いてBH3・DMS（THF中2M, 0.176 mL, 0.352 mmol）を添加した。反応物を-20℃に加温し、3時間撹拌した後、MeOHでクエンチした。反応物を室温に加温し、飽和NaHCO3(水性)溶液を添加した。水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、減圧下でシリカ上に濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜5%、MeOH/DCM)により、標題化合物を白色固体（9 mg, 17%）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.20 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.93 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.61 (dd, J=5.5, 8.6Hz, 2H)、7.51 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.33 (dd, J=2.5, 8.8Hz, 1H)、7.28 (t, J=9.0Hz, 2H)、5.44 (d, J=4.3Hz, 1H)、5.29 (s, 2H)、5.01〜4.91 (m, 1H)、1.47 (d, J=6.7Hz, 3H)。[M+H]=298.2。
【０３９０】
(実施例46)
7-((3-クロロベンジル)オキシ)-N-メチルキノリン-3-カルボキサミド
【化６５】
0006346658.tif 000073
ステップA：7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボン酸
MeOH（0.7 mL）及びTHF（1.7 mL）中のエチル7-[(3-クロロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート（実施例3, 150 mg, 0.44 mmol）の溶液に、H2O（1.7 mL）中のLiOH（13 mg, 0.54 mmol）を添加した。反応物を室温で14時間撹拌した。粗製反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。10% HCl(水溶液)（6.0 mL）を添加し、沈殿物を集め、高圧下で乾燥させて、標題化合物を白色固体（106 mg, 77%）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.79 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.25 (s, 1H)、8.03 (d, J=9.4Hz, 1H)、7.63 (s, 1H)、7.58〜7.41 (m, 4H)、5.37 (s, 2H)。[M+H]=314.2。
【０３９１】
ステップB：7-((3-クロロベンジル)オキシ)-N-メチルキノリン-3-カルボキサミド
DCM（1.5 mL）中の7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボン酸（50 mg, 0.16 mmol）の溶液に、塩化オキサリル（0.042 mL, 0.48 mmol）、続いて1滴のDMFを添加した。30分後、メチルアミン（THF中2M, 1 mL, 2 mmol）を反応物に添加した。反応物を14時間撹拌した。粗反応物をカラム上に直接装填し、精製(FCC、SiO2、0〜10%、MeOH/DCM)により、標題化合物を白色固体（19 mg, 37%）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.17 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.53 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.82 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.49 (d, J=2.7Hz, 2H)、7.38〜7.31 (m, 4H)、6.28〜6.22 (m, 1H)、5.21 (s, 2H)、3.10 (d, J=4.7Hz, 3H)。[M+H]=327.2。
【０３９２】
(実施例47)
N-(2-アミノエチル)-7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキサミド
【化６６】
0006346658.tif 000074
ステップA：7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボニルクロリド
DCM（1.5 mL）中の7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボン酸（実施例46、ステップAからの生成物, 50 mg, 0.16 mmol）の溶液に、塩化オキサリル（0.1 mL, 1.13 mmol）、続いて1滴のDMFを添加した。30分後、反応物を減圧下で濃縮して黄色泡状物を得、高真空下で15分間更に乾燥させて、標題化合物を得、これを更に精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０３９３】
ステップB：tert-ブチル(2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキサミド)エチル)カルバメート
THF（1.5 mL）中の7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボニルクロリドの溶液に、tert-ブチル(2-アミノエチル)カルバメート（38 mg, 0.23 mmol）及びトリエチルアミン（0.044 mL, 0.32 mmol）を添加した。反応物を14時間撹拌した。粗反応物をカラム上に直接装填し、精製(FCC、SiO2、0〜5%、MeOH/DCM)により、標題化合物を白色固体（44 mg, 60%）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.31〜9.20 (m, 1H)、8.61〜8.51 (m, 1H)、7.80 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.68〜7.60 (m, 1H)、7.49 (s, 2H)、7.40〜7.29 (m, 4H)、5.20 (s, 2H)、5.09〜4.92 (m, 1H)、3.68〜3.59 (m, 2H)、3.50〜3.43 (m, 2H)、1.44 (s, 9H)。[M+H]=456.3
【０３９４】
ステップC：N-(2-アミノエチル)-7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキサミド
DCM（1 mL）中のtert-ブチル(2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキサミド)エチル)カルバメートの0℃の冷却溶液に、TFA（1 mL）を添加した。反応物を1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。反応混合物をMeOHに溶かし、減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体、TFA塩（57 mg, 100%）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.88 (t, J=5.5Hz, 1H)、8.76 (s, 1H)、8.03 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.60 (s, 1H)、7.54 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.51〜7.39 (m, 4H)、5.34 (s, 2H)、3.55 (q, J=6.3Hz, 2H)、3.10〜2.95 (m, 2H)。[M+H]=356.3
【０３９５】
(実施例48)
7-((3-クロロベンジル)オキシ)-N-(2-(メチルアミノ)エチル)キノリン-3-カルボキサミド
【化６７】
0006346658.tif 000075
実施例47に類似する方法で、ステップBにおいてtert-ブチル(2-アミノエチル)カルバメートをtert-ブチル(2-アミノエチル)(メチル)カルバメートに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.96 (t, J=5.7Hz, 1H)、8.78 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.04 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.60 (s, 1H)、7.55 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.51〜7.38 (m, 4H)、5.34 (s, 2H)、3.60 (q, J=5.7Hz, 2H)、3.21〜3.04 (m, 2H)、2.61 (t, J=5.3Hz, 3H)。[M+H]=370.3。
【０３９６】
(実施例49)
7-((3-クロロベンジル)オキシ)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)キノリン-3-カルボキサミド
【化６８】
0006346658.tif 000076
実施例47、ステップA〜Bに類似する方法で、ステップBにおいてtert-ブチル(2-アミノエチル)カルバメートをN1,N1-ジメチルエタン-1,2-ジアミンに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.33〜9.25 (m, 1H)、9.05〜8.96 (m, 1H)、8.86〜8.79 (m, 1H)、8.10〜8.04 (m, 1H)、7.67〜7.64 (m, 1H)、7.60〜7.58 (m, 1H)、7.57〜7.45 (m, 4H)、5.39 (s, 2H)、3.73〜3.58 (m, 2H)、3.22〜2.98 (m, 2H)、2.83〜2.62 (m, 6H)。[M+H]=384.3。
【０３９７】
(実施例50)
(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)メタンアミン
【化６９】
0006346658.tif 000077
ステップA：(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)メチルメタンスルホネート
THF（1.8 mL）中の(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)メタノール（実施例35, 55 mg, 0.18 mmol）の溶液に、DIPEA（0.064 mL, 0.37 mmol）、続いて塩化メタンスルホニル（0.014 mL, 0.18 mmol）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。粗反応物をカラム上に直接装填し、精製(FCC、SiO2、0〜40%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を白色固体（44 mg, 76%）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.10 (s, 1H)、7.74 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.48 (d, J=9.4Hz, 2H)、7.41〜7.28 (m, 4H)、5.20 (s, 2H)、4.76 (s, 2H)。[M+H]=318.2
【０３９８】
ステップB：(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)メタンアミン
MeOH中のアンモニアの7N溶液中の、7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)メチルメタンスルホネート（44 mg, 0.14 mmol）の溶液を、マイクロ波中100℃で1時間加熱した。粗製反応混合物を減圧下で濃縮した。DCMを添加し、沈殿物を集め、標題化合物を淡黄色固体（24 mg, 59%）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.41 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.97 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.64 (s, 1H)、7.57〜7.42 (m, 5H)、5.36 (s, 2H)、4.25 (s, 2H)。[M+H]=299.2。
【０３９９】
(実施例51)
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセトアミド
【化７０】
0006346658.tif 000078
手順1
実施例1に類似する方法で、4-クロロベンジルクロリドを3-クロロベンジルクロリドに、エチル7-ヒドロキシキノリン-3-カルボキシレート(中間体1)をエチル2-(7-ヒドロキシキノリン-3-イル)アセテート(中間体2)に置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.02 (s, 1H)、7.71 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.52〜7.43 (m, 2H)、7.32 (dd, J=12.7, 6.5Hz, 4H)、5.19 (s, 2H)、4.18 (q, J=7.0Hz, 2H)、3.77 (s, 2H)、1.26 (t, J=7.0Hz, 3H)。 [M+H]=356.2。
【０４００】
手順2
ステップA：7-((3-クロロベンジル)オキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
ACN（162 mL）中の7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン（32.4 g, 0.20 mol）及びK2CO3（54.92 g, 0.40 mol）のスラリーに、3-クロロベンジルブロミド（26.1 mL, 0.20 mol）を添加した。反応物を60℃に18時間加熱した。反応混合物を冷却し、650mLの氷水中にクエンチし、20分間撹拌した。固体を濾過し、乾燥させて、白色固体（55.4 g, 97%）を得て、これを更に精製することなく次のステップに持ち込んだ。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.78 (br s, 1H)、7.43 (s, 1H)、7.31 (s, 3H)、7.06 (d, J=8.3Hz, 1H)、6.58 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H)、6.46 (d, J=2.3Hz, 1H)、5.02 (s, 2H)、2.96〜2.84 (m, 2H)、2.63 (t, J=7.5Hz, 2H)。[M+H]=288.1。
【０４０１】
ステップB：tert-ブチル7-((3-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート
DCM（153 mL）中の7-((3-クロロベンジル)オキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン（30 g, 0.09 mol）のスラリーに、BOC無水物（22.40 mL, 0.10 mol）、トリエチルアミン（12.35 mL, 0.09 mol）及び4-ジメチルアミノピリジン（0.11 g, 0.90 mmol）を室温で添加した。得られたスラリーを室温で4時間撹拌した。反応物を水（150 mL）中にクエンチした。有機層を分離し、1N HCl水溶液（100 mL）及び飽和塩化アンモニウム(水溶液)（100 mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色油状物を得、これを静置すると固化した。固体をヘキサン（200 mL）中で粉砕して、所望の生成物（28.0 g, 81%）を得て、これを更に精製することなく次のステップに持ち込んだ。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H)、7.36〜7.28 (m, 3H)、7.08 (d, J=8.3Hz, 1H)、6.65 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H)、6.59 (d, J=2.3Hz, 1H)、5.02 (s, 2H)、2.95〜2.81 (m, 2H)、2.65 (dd, J=8.4, 6.1Hz, 2H)、1.60 (s, 9H)。[M+H]=388.0。
【０４０２】
ステップC：tert-ブチル7-((3-クロロベンジル)オキシ)-3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート
THF（50.09 mL）中のtert-ブチル7-((3-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート（34 g, 0.09 mol）の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド（THF中1.06M, 99.24 mL, 0.11 mol）の溶液を-78℃で添加した。反応物をその温度で30分間撹拌し、その後、ブロモ酢酸エチル（9.70 mL, 0.09 mol）を添加した。反応物を室温に加温させ、一晩撹拌し、水（250 mL）中にクエンチした。水性層をEtOAc（2×50 mL）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。有機物を減圧下で濃縮して、黄褐色油状物を得、未精製のまま次のステップに持ち込んだ。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 1H)、7.27〜7.22 (m, 3H)、7.02 (d, J=8.4Hz, 1H)、6.59 (dd, J=8.3, 2.5Hz, 1H)、6.49 (d, J=2.4Hz, 1H)、4.95 (s, 2H)、4.12 (q, J=7.2Hz, 2H)、3.06〜2.91 (m, 1H)、2.87〜2.70 (m, 2H)、2.60 (d, J=7.5Hz, 1H)、2.37 (d, J=8.9Hz, 1H)、1.54〜1.44 (m, 9H)、1.26〜1.19 (m, 3H)。[M+H]=374.2。
【０４０３】
ステップD：エチル2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)アセテート
未精製のtert-ブチル7-((3-クロロベンジル)オキシ)-3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート（115.7 g, 244.1 mmol）に、4.0Mの1,4-ジオキサン塩酸塩溶液（200 mL, 0.8 mol）を氷浴中で添加した。添加後、氷浴を除去し、反応物を室温に加温した。反応物を濃縮して黄色油状物を得て、トルエン（2×250 mL）と共沸させて、褐色油状物を得た。油状物を、トルエン（400 mL）、続いて2-プロパノール（400 mL）中に希釈した。結果として形成された白色沈殿物を濾過し、2-プロパノールで洗浄して、所望の生成物を白色固体として得た。母液を濃縮して褐色固体を得て、これを2-プロパノール（400 mL）で粉砕し、濾過し、2-プロパノールで洗浄して、生成物（２番目の回収）（38.3 g）を得た。2つの生成物を合わせて、（50.3 g, 55%）の標題化合物を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H)、7.43 (s, 1H)、7.35〜7.29 (m, 3H)、7.06 (d, J=8.3Hz, 1H)、6.59 (dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H)、6.39 (d, J=2.4Hz, 1H)、5.02 (s, 2H)、4.23〜4.15 (m, 2H)、3.12〜2.92 (m, 3H)、2.92〜2.77 (m, 1H)、2.48 (dd, J=16.2, 7.5Hz, 1H)、1.29 (t, J=7.1Hz, 3H)。[M+H]=374.2。
【０４０４】
ステップE：エチル2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)アセテート
クロロホルム（905.2 mL）中のエチル2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)アセテート（50.3 g, 134.5 mmol）の溶液に、4,5-ジクロロ-3,6-ジオキソシクロヘキサ-1,4-ジエン-1,2-ジカルボニトリル（36.65 g, 161.4 mmol）を添加した。反応物を500mLの飽和NaHCO3(水溶液)に注ぎ入れ、15分間撹拌した。得られたスラリーに、珪藻土(CELITE[登録商標])を添加し、混合物をCELITE(登録商標)を通して濾過した。相を分離し、後続のCELITE(登録商標)洗液、クロロホルム（2×400 mL）を使用して、水性層を抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色/赤色固体を得た。固体を2-プロパノール（700 mL）中で粉砕し、濾過して、標題化合物（31.4 g, 55%）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H)、11.91〜11.57 (m, 1H)、7.77 (s, 1H)、7.55 (s, 2H)、7.43 (t, J=4.8Hz, 3H)、6.87 (s, 2H)、5.17 (s, 2H)、4.06 (d, J=7.0Hz, 2H)、3.48 (s, 2H)、1.17 (t, J=7.2Hz, 3H)。[M+H]=372.1。
【０４０５】
ステップF：エチル2-(2-クロロ-7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセテート
室温のクロロホルム（314 mL）中のエチル2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)アセテート（31.4 g, 0.08 mol）のスラリーに、二塩化オキサリル（21.7 mL, 0.25 mol）及びDMF（0.66 mL, 0.01 mol）を添加した。得られたスラリーを1時間加熱還流した。反応物を飽和NaHCO3水溶液（400 mL）でクエンチした。水性層をDCM（2×200 mL）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、黒色固体を得て、これを1：1 EtOAc：ヘキサン（400 mL）中で粉砕し、濾過した。固体をMeOHから再結晶化させて、（17.0 g, 52%）を得た。生成物の2つの追加回収物を母液から獲得して、合計27.8g(84.3%)の標題化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H)、7.93 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.59 (s, 1H)、7.51〜7.37 (m, 5H)、5.31 (s, 2H)、4.13 (q, J=7.1Hz, 2H)、3.94 (s, 2H)、1.19 (t, J=7.1Hz, 3H)。[M+H]=390.2
【０４０６】
ステップG：エチル2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセテート
THF（50 mL）中のエチル2-(2-クロロ-7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセテート（5 g, 12.8 mmol）の溶液を5分間窒素で脱気し、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体（1.36 g, 1.67 mmol）、続いてN1,N1,N2,N2-テトラメチルエタン-1,2-ジアミン（3.84 mL, 25.6 mmol）及びテトラヒドロホウ酸ナトリウム（969 mg, 25.6 mmol）を添加した。得られた溶液を室温で撹拌した。4時間後、追加分量の1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体（50 mg, 0.06 mmol）及びテトラヒドロホウ酸ナトリウム（969 mg, 25.6 mmol）を添加し、一晩撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液中にクエンチし、EtOAc（3×30 mL）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。精製(FCC、SiO2、0〜60%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を無色油状物（2.5 g, 55%）として得て、これを静置すると結晶化した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.02 (s, 1H)、7.71 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.52〜7.43 (m, 2H)、7.32 (dd, J=6.5, 12.7Hz, 4H)、5.19 (s, 2H)、4.18 (q, J=7.0Hz, 2H)、3.77 (s, 2H)、1.26 (t, J=7.0Hz, 3H)。[M+H]=356.2。
【０４０７】
(実施例52)
エチル2-(7-((3-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセテート
【化７１】
0006346658.tif 000079
実施例1に類似する方法で、4-クロロベンジルクロリドを3-フルオロベンジルクロリドに、エチル7-ヒドロキシキノリン-3-カルボキシレート(中間体1)をエチル2-(7-ヒドロキシキノリン-3-イル)アセテート(中間体2)に置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.01 (s, 1H)、7.71 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.44 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.40〜7.32 (m, 1H)、7.31〜7.27 (m, 1H)、7.25〜7.18 (m, 2H)、7.07〜6.98 (m, 1H)、5.21 (s, 2H)、4.18 (q, J=7.0Hz, 2H)、3.77 (s, 2H)、1.26 (t, J=7.0Hz, 3H)。[M+H]=340.3。
【０４０８】
(実施例53)
エチル2-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセテート
【化７２】
0006346658.tif 000080
実施例1に類似する方法で、4-クロロベンジルクロリドを4-フルオロベンジルクロリドに、エチル7-ヒドロキシキノリン-3-カルボキシレート(中間体1)をエチル2-(7-ヒドロキシキノリン-3-イル)アセテート(中間体2)に置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.02 (s, 1H)、7.70 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.51〜7.41 (m, 3H)、7.28 (d, J=1.6Hz,1H)、7.09 (t, J=8.6Hz, 2H)、5.17 (s, 2H)、4.23〜4.14 (m, 2H)、3.77 (s, 2H)、1.26 (dt, J=1.0, 7.1Hz, 3H)。[M+H]=340.3。
【０４０９】
(実施例54)
メチル2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセテート
【化７３】
0006346658.tif 000081
MeOH（3.0 mL）中のエチル2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセテート（実施例51, 50 mg, 0.14 mmol）の溶液に、K2CO3（50 mg, 0.36 mmol）を添加した。反応物を室温で30分間撹拌した。反応物をカラム上に直接装填し、精製(FCC、SiO2、0〜50%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を白色固体（33 mg, 69%）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.01 (s, 1H)、7.71 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.49 (s, 1H)、7.45 (d, J=2.7Hz, 1H)、7.38〜7.27 (m, 4H)、5.19 (s, 2H)、3.79 (s, 2H)、3.73 (s, 3H)。[M+H]=342.2。
【０４１０】
(実施例55)
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセトアミド
【化７４】
0006346658.tif 000082
エチル2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセテート（実施例51, 100 mg, 0.28 mmol）を、MeOH（40 mL）中のアンモニアの7N溶液に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色固体を得た。Et2Oを添加し、黄色沈殿物を濾過によって収集した。DCMを添加し、オフホワイトの沈殿物を濾過によって単離し、これを繰り返して、標題化合物をオフホワイトの固体（59 mg, 64%）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.14 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.92 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.64 (d, J=1.6Hz, 2H)、7.57〜7.44 (m, 4H)、7.37 (dd, J=2.7, 9.0Hz, 1H)、7.08〜7.02 (m, 1H)、5.34 (s, 2H)、3.60 (s, 2H)。[M+H]=327.2。
【０４１１】
(実施例56)
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)エタノール
【化７５】
0006346658.tif 000083
窒素の雰囲気下のTHF（1.5 mL）中のエチル2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセテート（実施例51, 50 mg, 0.14 mmol）の冷却した-78℃の溶液に、LiAlH4（THF中2.4M, 0.1 mL, 0.24 mmol）を添加した。反応物を7時間撹拌した後、1N NaOH(水溶液)でクエンチした。粗製反応混合物をCELITE(登録商標)に通して濾過し、水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機画分をシリカ上に濃縮し、精製(FCC、SiO2、0〜5%、MeOH/DCM)により、標題化合物を黄色固体（29 mg, 66%）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.92 (s, 1H)、7.67 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.50 (s, 1H)、7.42 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.38〜7.27 (m, 4H)、5.18 (s, 2H)、4.02〜3.90 (m, 2H)、3.02 (t, J=6.3Hz, 2H)。[M+H]=314.3。
【０４１２】
(実施例57)
2-(7-((3-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセトアミド
【化７６】
0006346658.tif 000084
実施例55に類似する方法で、エチル2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセテート(実施例51)をエチル2-(7-((3-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセテート(実施例52)に置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.08 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.86 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.65〜7.54 (m, 1H)、7.50〜7.39 (m, 2H)、7.38〜7.27 (m, 3H)、7.21〜7.13 (m, 1H)、7.03〜6.95 (m, 1H)、5.29 (s, 2H)、3.55 (s, 2H)。[M+H]=311.3。
【０４１３】
(実施例58)
2-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセトアミド
【化７７】
0006346658.tif 000085
実施例55に類似する方法で、エチル2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセテート(実施例51)をエチル2-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセテート(実施例53)に置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.13 (s, 1H)、7.90 (d, J=8.6Hz, 1H)、7.71〜7.58 (m, 3H)、7.50 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.37〜7.23 (m, 3H)、7.11〜6.97 (m, 1H)、5.29 (s, 2H)、3.60 (s, 2H)。[M+H]=311.3。
【０４１４】
(実施例59)
エチル2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)-2-メチルプロパノエート
【化７８】
0006346658.tif 000086
THF（11 mL）中のエチル2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセテート（実施例51、手順1, 390 mg, 1.1 mmol）の窒素の雰囲気下0℃の冷却溶液に、KHMDS（5.48 mL、トルエン中0.5M溶液, 2.74 mmol）を添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。ヨウ化メチル（283μL, 4.54 mmol）を添加し、反応物を室温に加温した。3時間後、反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液の添加によってクエンチし、有機物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、シリカ上に濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜40%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を透明油状物（300 mg, 71%）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J=2.7Hz, 1H)、8.00 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.71 (d, J=8.6Hz, 1H)、7.49 (s, 1H)、7.43 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.32 (d, J=5.9Hz, 4H)、5.19 (s, 2H)、4.14 (q, J=7.0Hz, 2H)、1.69 (s, 6H)、1.18 (t, J=7.0Hz, 3H)。[M+H]=384.3。
【０４１５】
(実施例60)
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)-2-メチルプロパン-1-オール
【化７９】
0006346658.tif 000087
実施例56に類似する方法で、エチル2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセテート(実施例51)をエチル2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)-2-メチルプロパノエート(実施例59)に置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.00 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.67 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.50 (s, 1H)、7.40〜7.29 (m, 4H)、7.24 (d, J=2.7Hz, 1H)、5.18 (s, 2H)、3.75 (s, 2H)、1.45 (s, 6H)。[M+H]=342.3。
【０４１６】
(実施例61)
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)-2-メチルプロパンアミド
【化８０】
0006346658.tif 000088
ステップA：2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)-2-メチルプロパン酸
THF（2.6 mL）及びMeOH（2.6 mL）中のエチル2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)-2-メチルプロパノエート（実施例59, 300 mg, 0.78 mmol）の溶液に、H2O（2.6 mL）中のLiOH（54 mg, 2.25 mmol）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、10% HCl(水溶液)（5 mL）を添加し、沈殿物を収集し、真空下で乾燥させて、粗生成物を更に精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０４１７】
ステップB：2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)-2-メチルプロパノイルクロリド
DCM（8 mL）中の2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)-2-メチルプロパン酸の溶液に、塩化オキサリル（208μL, 2.34 mmol）、続いて3滴のDMFを添加した。30分後、追加の塩化オキサリル（2 mL, 22.5 mmol）を添加した。室温で30分間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、標題化合物を油状物として得た。粗生成物を更に精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０４１８】
ステップC：2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)-2-メチルプロパンアミド
THF（3 mL）中の2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)-2-メチルプロパノイルクロリドの溶液に、水酸化アンモニウム（10 mL）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をシリカ上に濃縮し、精製(FCC、SiO2、0〜10%、MeOH/DCM)により、標題化合物を白色固体（28 mg, 10%）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J=2.7Hz, 1H)、8.07 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.73 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.49 (s, 1H)、7.45 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.39〜7.27 (m, 4H)、5.34〜5.22 (m, 2H)、5.19 (s, 2H)、1.71 (s, 6H)。[M+H]=355.3。
【０４１９】
(実施例62)
2-(7-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)メトキシ)キノリン-3-イル)アセトアミド
【化８１】
0006346658.tif 000089
ステップA：エチル2-(7-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)メトキシ)キノリン-3-イル)アセテート
DMF（5 mL）中の4-(クロロメチル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン（162.06 mg, 0.83 mmol）の溶液に、エチル2-(7-ヒドロキシキノリン-3-イル)アセテート（中間体2, 150 mg, 0.55 mmol）及びCs2CO3（356 mg, 1.10 mmol）を添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。モノベンジル化及びビスベンジル化した生成物の混合物が観察された。炭酸セシウムを濾別し、DMFを減圧下で除去した。精製(FCC、SiO2、0〜50%、EtOAc/ヘキサン)により、25%のビスベンジル化した生成物とともに、メチルエステル及びエチルエステルの混合物を得た。混合物を次の反応へと進めた。
【０４２０】
ステップB：2-(7-((2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)メトキシ)キノリン-3-イル)アセトアミド
エチル2-(7-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)キノリン-3-イル)アセテート（0.15 g, 0.30 mmol）及びMeOH中アンモニア（7N, 0.13 g, 7.40 mmol）を合わせ、室温で3日間撹拌した。MeOHを減圧下で除去した。FCC(SiO2、0〜20%、MeOH/DCM)による精製により、標題化合物を白色固体（2ステップにわたって0.95 g, 収率88%）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J=4.8Hz, 1H)、8.73 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.13 (s, 1H)、8.04 (s, 1H)、7.93 (d, J=8.8Hz, 1H)、7.86 (d, J=4.8Hz, 1H)、7.60 (br. s., 1H)、7.48 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.42 (dd, J=2.4, 8.9Hz, 1H)、7.00 (br. s., 1H)、5.51 (s, 2H)、3.59 (s, 2H)。[M+H]=363.2
【０４２１】
(実施例63)
1-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
【化８２】
0006346658.tif 000090
実施例27に類似する方法で、エチル7-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート(実施例2)をエチル2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセテート(実施例51)に置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.94 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.70 (d, J=9.0Hz, 1H)、7.49 (s, 1H)、7.43 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.38〜7.26 (m, 4H)、5.18 (s, 2H)、2.91 (s, 2H)、1.28 (s, 6H)。[M+H]=342.2。
【０４２２】
(実施例64)
7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-カルボキサミド
【化８３】
0006346658.tif 000091
実施例55に類似する方法で、エチル2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)アセテート(実施例51)をエチル7-[(3-クロロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート(実施例3)に置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H)、9.13〜8.96 (m, 1H)、8.31〜8.16 (m, 1H)、7.64 (br. s., 2H)、7.48 (d, J=7.0Hz, 4H)、6.50〜5.65 (m, 2H)、5.40 (s, 2H)。[M+H]=313.2。
【０４２３】
(実施例65)
2-{7-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-イル}プロパン-2-オール
【化８４】
0006346658.tif 000092
ステップA：エチル7-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート
DMF（70 mL）中のエチル7-ヒドロキシ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート（中間体4, 3.0 g, 13.75 mmol）の溶液に、Cs2CO3（8.96 g, 0.03 mol）、続いて4-フルオロベンジルクロリド（2.42 mL, 0.02 mol）を添加した。反応物を室温で72時間撹拌した。粗製反応混合物をEtOAc及び水に注ぎ入れた。水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、減圧下でシリカ上に濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜60%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を白色固体（3.0 g, 67%）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.45 (d, J=1.6Hz, 1H)、8.97 (s, 1H)、8.85 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.72 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.48 (dd, J=5.5, 7.8Hz, 2H)、7.12 (t, J=8.6Hz, 2H)、5.22 (s, 2H)、4.48 (q, J=7.3Hz, 2H)、1.46 (t, J=7.0Hz, 3H)。[M+H]=327.2
【０４２４】
ステップB：
実施例27に類似する方法で、7-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート(実施例2)をエチル7-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレートに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.07 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.76 (d, J=2.7Hz, 1H)、8.36 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.66 (d, J=2.7Hz, 1H)、7.45 (dd, J=5.3, 8.4Hz, 2H)、7.08 (t, J=8.6Hz, 2H)、5.16 (s, 2H)、1.70 (s, 6H)。[M+H]=313.2。
【０４２５】
(実施例66)
7-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)キノリン-1-イウム-1-オレート
【化８５】
0006346658.tif 000093
DCM（2 mL）中の2-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)プロパン-2-オール（実施例27, 0.063 mg, 0.2 mmol）の冷却した0℃の溶液に、3-クロロ過安息香酸（0.068 mg, 0.4 mmol）を添加した。反応物をゆっくりと室温に加温し、2時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。水性層をDCMで抽出した。合わせた有機層を減圧下でシリカ上に濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜10%、MeOH/DCM)により、標題化合物を薄黄色油状物（51 mg, 82%）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J=1.5Hz, 1H)、7.94 (d, J=2.5Hz, 1H)、7.60〜7.37 (m, 3H)、7.36〜7.23 (m, 1H)、7.22〜7.04 (m, 3H)、5.22 (s, 2H)、1.62 (s, 6H)。[M+H]=328.2。
【０４２６】
(実施例67)
7-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
【化８６】
0006346658.tif 000094
ステップA：エチル7-((3-フルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート
DMF（20 mL）中のエチル7-ヒドロキシ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート（中間体4, 1.0 g, 4.59 mmol）の溶液に、Cs2CO3（2.2 g, 6.75 mmol）、続いて3-フルオロベンジルクロリド（0.6 mL, 5.02 mmol）を添加した。反応物を室温で72時間撹拌した。粗製反応混合物をEtOAc及び水に注ぎ入れた。水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、減圧下でシリカ上に濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜60%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を白色固体（1.0 g, 69%）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.44 (t, J=2.0Hz, 1H)、9.00〜8.94 (m, 1H)、8.88 (t, J=2.3Hz, 1H)、7.74〜7.65 (m, 1H)、7.47〜7.33 (m, 1H)、7.28〜7.26 (m, 1H)、7.21 (d, J=9.4Hz, 1H)、7.07 (t, J=8.6Hz, 1H)、5.25 (s, 2H)、4.59〜4.38 (m, 2H)、1.52〜1.41 (m, 3H)。[M+H]=327.2。
【０４２７】
ステップB：7-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
エチル7-((3-フルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート（100 mg, 0.31 mmol）をMeOH中7Nアンモニア（4.0 mL）中に懸濁させ、室温で一晩撹拌した。シリカ上への濃縮、及び精製(FCC、SiO2、0〜10%、MeOH/DCM)により、標題化合物を白色固体（11 mg, 12%）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.91 (d, J=2.7Hz, 1H)、8.82 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.36 (br. s., 1H)、7.92 (d, J=2.7Hz, 1H)、7.71 (br. s., 1H)、7.51〜7.43 (m, 1H)、7.42〜7.36 (m, 2H)、7.20 (dt, J=2.3, 8.6Hz, 1H)、3.30 (d, J=1.2Hz, 2H)。[M+H]=298.2。
【０４２８】
(実施例68)
7-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
【化８７】
0006346658.tif 000095
実施例67に類似する方法で、ステップAにおいて3-フルオロベンジルクロリドを4-フルオロベンジルクロリドに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.87 (d, J=2.7Hz, 1H)、8.82 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.43〜8.28 (m, 1H)、7.93 (d, J=2.7Hz, 1H)、7.74〜7.66 (m, 1H)、7.60 (dd, J=5.9, 8.2Hz, 2H)、7.26 (t, J=8.6Hz, 2H)、5.35 (s, 2H)。[M+H]=298.2。
【０４２９】
(実施例69)
7-((3-クロロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
【化８８】
0006346658.tif 000096
実施例67に類似する方法で、ステップAにおいて3-フルオロベンジルクロリドを3-クロロベンジルクロリドに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.90 (d, J=2.7Hz, 1H)、8.82 (dd, J=0.8, 2.0Hz, 1H)、8.40〜8.28 (m, 1H)、7.93〜7.88 (m, 1H)、7.74〜7.66 (m, 1H)、7.63 (s, 1H)、7.53〜7.39 (m, 3H)、5.40〜5.37 (m, 2H)。[M+H]=314.1
【０４３０】
(実施例70)
7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
【化８９】
0006346658.tif 000097
実施例67に類似する方法で、ステップAにおいて3-フルオロベンジルクロリドを3,4-ジフルオロベンジルクロリドに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.89 (d, J=2.7Hz, 1H)、8.82 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.36 (br s, 1H)、7.93 (d, J=2.7Hz, 1H)、7.71 (br s, 1H)、7.68〜7.60 (m, 1H)、7.50 (td, J=8.4, 10.7Hz, 1H)、7.44〜7.34 (m, 1H)、5.36 (s, 2H)。[M+H]=316.2。
【０４３１】
(実施例71)
7-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
【化９０】
0006346658.tif 000098
実施例67に類似する方法で、ステップAにおいて3-フルオロベンジルクロリドを3-クロロ-4-フルオロベンジルクロリドに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.90 (d, J=2.7Hz, 1H)、8.82 (d, J=1.6Hz, 1H)、8.39〜8.33 (m, 1H)、7.93 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.81 (dd, J=2.2, 7.2Hz, 1H)、7.74〜7.67 (m, 1H)、7.60〜7.55 (m, 1H)、7.51〜7.43 (m, 1H)、5.36 (s, 2H)。[M+H]=332.2。
【０４３２】
(実施例72)
7-[(3-クロロフェニル)メトキシ]-N-メチル-1,5-ナフチリジン-3-カルボキサミド
【化９１】
0006346658.tif 000099
実施例67に類似する方法で、ステップAにおいて3-フルオロベンジルクロリドを3-クロロベンジルクロリドに置き換え、ステップBにおいてアンモニア溶液をMeOH中のメチルアミンの2.0M溶液に置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.98〜8.69 (m, 3H)、7.94 (d, J=2.5Hz, 1H)、7.65 (s, 1H)、7.57〜7.35 (m, 3H)、5.41 (s, 2H)、2.87 (d, J=4.5Hz, 3H)。[M+H]=328.6。
【０４３３】
(実施例73)
(7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-イル)メタノール
【化９２】
0006346658.tif 000100
ステップA：エチル7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート
DMF（20 mL）中のエチル7-ヒドロキシ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート（中間体4, 1.0 g, 4.5 mmol）の溶液に、Cs2CO3（2.2 g, 6.75 mmol）、続いて3,4-ジフルオロベンジルブロミド（0.682 mL, 5.02 mmol）を添加した。反応物を室温で72時間撹拌した。粗製反応混合物をEtOAc及び水に注ぎ入れた。水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、減圧下でシリカ上に濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜60%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を白色固体（1.05 g, 64%）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.48〜9.41 (m, 1H)、8.97 (s, 1H)、8.89〜8.82 (m, 1H)、7.69 (s, 1H)、7.37〜7.29 (m, 1H)、7.25〜7.19 (m, 2H)、5.20 (s, 2H)、4.54〜4.40 (m, 2H)、1.51〜1.41 (m, 3H)。[M+H]=345.2。
【０４３４】
ステップB：(7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-イル)メタノール
窒素雰囲気下0℃のTHF（6 mL）中のエチル7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート（0.3 g, 0.87 mmol）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（0.4 mL, 0.8 mmol, THF中2M）を添加した。混合物を室温に加温し、室温で更に15時間撹拌した。反応物を水でゆっくりとクエンチし、pHを1M HClで約3に調整した。得られた混合物をEtOAcで抽出し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。水性層のpHを飽和NaHCO3溶液で約8に調整し、得られた懸濁液を濾過した。濾過した固体を前の生成物と合わせ、精製して(FCC、SiO2、0〜100%、EtOAc/ヘキサン)、標題化合物を黄色固体（90 mg, 27%）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J=1.6Hz, 1H)、8.80 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.23 (s, 1H)、7.86 (d, J=2.7Hz, 1H)、7.69〜7.58 (m, 1H)、7.53 -7.44 (m, 1H)、7.40 (br. s., 1H)、5.32 (s, 2H)、4.73 (s, 2H)。[M+H]=303.3。
【０４３５】
(実施例74)
2-{7-[(3,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-イル}アセトニトリル
【化９３】
0006346658.tif 000101
ステップA：(7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチルメタンスルホネート
DCM（4 mL）中の(7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-イル)メタノール（実施例73, 90 mg, 0.3 mmol）の溶液に、塩化メタンスルホニル（0.05 mL, 0.61 mmol）、続いてTEA（0.06 mL, 0.43 mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液でクエンチした。混合物をDCM(2×)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製(FCC、SiO2、0〜80%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を白色固体（73 mg, 64%）として得た。[M+H]=381.1。
【０４３６】
ステップB：2-{7-[(3,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-イル}アセトニトリル
DMSO（2 mL）中の(7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-イル)メチルメタンスルホネート（73 mg, 0.19 mmol）及びシアン化ナトリウム（12 mg, 0.25 mmol）の溶液を、60℃で15分間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで水で希釈した。得られた薄褐色固体を濾過して、所望の生成物（45 mg, 75%）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H)、8.84 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.32 (s, 1H)、7.90 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.69〜7.59 (m, 1H)、7.53〜7.44 (m, 1H)、7.43〜7.36 (m, 1H)、5.33 (s, 2H)、4.30 (s, 2H)。[M+H]=312.15
【０４３７】
(実施例75)
3-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]-7-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,5-ナフチリジン
【化９４】
0006346658.tif 000102
実施例41に類似する方法で、2-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)キノリン-3-イル)プロパン-2-オール(実施例27)を2-(7-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-イル)プロパン-2-オール(実施例65)に置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.02 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.84 (d, J=2.8Hz, 1H)、8.33 (s, 1H)、7.73 (d, J=2.8Hz, 1H)、7.51 (dd, J=5.5, 8.3Hz, 2H)、7.15 (t, J=8.7Hz, 2H)、5.24 (s, 2H)、2.01〜1.78 (m, 6H)。[M+H]=315.2。
【０４３８】
(実施例76)
2-{7-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-イル}プロパン-2-オール
【化９５】
0006346658.tif 000103
実施例27に類似する方法で、エチル7-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート(実施例2)をエチル7-((3-フルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレートに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.09 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.80 (d, J=2.7Hz, 1H)、8.40〜8.36 (m, 1H)、7.66 (d, J=2.7Hz, 1H)、7.42〜7.33 (m, 1H)、7.28〜7.25 (m, 1H)、7.23〜7.16 (m, 1H)、7.09〜6.99 (m, 1H)、5.22 (s, 2H)、1.71 (s, 6H)。[M+H]=313.2。
【０４３９】
(実施例77)
2-{7-[(3,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-イル}プロパン-2-オール
【化９６】
0006346658.tif 000104
実施例27に類似する方法で、エチル7-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート(実施例2)をエチル7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレート(実施例73、ステップAからの生成物)に置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.09 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.78 (d, J=2.7Hz, 1H)、8.38 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.65 (d, J=2.7Hz, 1H)、7.39〜7.27 (m, 1H)、7.22〜7.15 (m, 2H)、5.16 (s, 2H)、1.71 (d, J=0.8Hz, 6H)。[M+H]=331.2。
【０４４０】
(実施例78)
2-{7-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-イル}プロパン-2-オール
【化９７】
0006346658.tif 000105
実施例27に類似する方法で、エチル7-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート(実施例2)をエチル7-((3-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレートに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.12 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.85〜8.72 (m, 1H)、8.46〜8.36 (m, 1H)、7.70〜7.64 (m, 1H)、7.61〜7.53 (m, 1H)、7.42〜7.34 (m, 1H)、7.24〜7.17 (m, 1H)、5.18 (s, 2H)。[M+H]=347.1
【０４４１】
(実施例79)
2-{7-[(3-クロロフェニル)メトキシ]-1,5-ナフチリジン-3-イル}プロパン-2-オール
【化９８】
0006346658.tif 000106
実施例27に類似する方法で、エチル7-[(4-フルオロフェニル)メトキシ]キノリン-3-カルボキシレート(実施例2)をエチル7-((3-クロロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシレートに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.09 (t, J=2.0Hz, 1H)、8.80 (t, J=2.3Hz, 1H)、8.44〜8.35 (m, 1H)、7.66 (s, 1H)、7.49 (s, 1H)、7.41〜7.31 (m, 3H)、5.20 (s, 2H)、1.79〜1.68 (m, 6H)。[M+H]=329.2。
【０４４２】
(実施例80)
2-(7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-イル)アセトアミド
【化９９】
0006346658.tif 000107
ステップA：3-ブロモ-7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン
窒素雰囲気下100℃のNMP（1 mL）中の(3,4-ジフルオロフェニル)メタノール（119μL, 1.04 mmol）及び3,7-ジブロモ-1,5-ナフチリジン（中間体3, 200 mg, 0.69 mmol）の混合物に、NMP（1 mL）中の水素化ナトリウム（69.45 mg, 1.74 mmol）のスラリーを滴下により添加した。溶液を100℃で3時間撹拌した。完了したら、反応物を冷却し、水を添加して、固体沈殿物を得た。固体を濾過によって収集して、標題化合物（130 mg, 53.3%）を未精製の褐色固体として得て、これを更に精製することなく使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H)、8.82 (d, J=2.5Hz, 1H)、8.54 (s, 1H)、7.66 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.41〜7.31 (m, 1H)、7.27〜7.16 (m, 2H)、5.19 (s, 2H)。[M+H]=351.1。
【０４４３】
ステップB：エチル2-(7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-イル)アセテート
3-ブロモ-7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン（3.20 g, 9.11 mmol）、Pd2(dba)3（41.72 mg, 0.05 mmol）、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（290.84 mg, 1 mmol）、リン酸カリウム（5.42 g, 25.52 mmol）、1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサシクロオクタデカン（1.2 g, 4.56 mmol）及びマロン酸ジエチル（9.17 mL, 60.15 mmol）を、マイクロ波バイアルに添加し、これに蓋をし、窒素で数分間パージし、次いで115℃に19時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで水及びEtOAcを添加した。層を分離し、水溶液をEtOAc及びDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を減圧下で除去した。精製(FCC、SiO2、0〜70%、EtOAc/ヘキサン)により、標題化合物を純粋なベージュ色の固体（1.76 g, 53.8%）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.84 (dd, J=18.1, 2.5Hz, 2H)、8.27 (d, J=1.4Hz, 1H)、7.68 (d, J=2.6Hz, 1H)、7.47〜7.30 (m, 1H)、7.26〜7.17 (m, 2H)、5.20 (s, 2H)、4.22 (q, J=7.2Hz, 2H)、3.86 (s, 2H)、1.30 (t, J=7.2Hz, 3H)。[M+H]=359.2。
【０４４４】
ステップC：2-(7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-イル)アセトアミド
エチル2-(7-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-1,5-ナフチリジン-3-イル)アセテート（1.95 g, 5.44 mmol）を、MeOH中のアンモニアの溶液（7M, 30 mL, 245 mmol）で処理した。スラリーを室温で30時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、MeOHで洗浄して、標題化合物をクリーム色の固体として得た。粗生成物をトルエンと共沸乾燥させて微量のアンモニアを除去し、次いで高真空で48時間乾燥させて、標題化合物（1.79 g, 82%）を純粋な白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (t, J=2.0Hz, 2H)、8.21 (d, J=1.4Hz, 1H)、7.88 (d, J=2.6Hz, 1H)、7.75〜7.58 (m, 2H)、7.50 (td, J=8.4, 10.7Hz, 1H)、7.45〜7.36 (m, 1H)、7.05 (br s, 1H)、5.34 (s, 2H)、3.66 (s, 2H)。[M+H]=330.2。
【０４４５】
(実施例81)
2-(7-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-1,5-ナフチリジン-3-イル)アセトアミド
【化１００】
0006346658.tif 000108
実施例80に類似する方法で、ステップAにおいて(3,4-ジフルオロフェニル)メタノールを(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メタノールに置き換えて、標題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J=2.9Hz, 1H)、8.82 (d, J=1.9Hz, 1H)、8.27〜8.14 (m, 2H)、7.98 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.95〜7.88 (m, 2H)、7.64 (br s, 1H)、7.05 (br. s., 1H)、5.53 (s, 2H)、3.66 (s, 2H)。[M+H]=363.2。
【０４４６】
(実施例82)
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)アセトアミド
【化１０１】
0006346658.tif 000109
エチル2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)アセテート（実施例51、ステップDからの生成物, 200 mg, 0.54 mmol）を、メタノール中のアンモニアの7N溶液（10 mL）に溶解し、室温で2週間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、メタノール（3 mL）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を白色固体（111 mg, 60%）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H)、7.53〜7.33 (m, 5H)、7.06 (d, J=8.3Hz, 1H)、6.85 (br s, 1H)、6.57 (dd, J=2.4, 8.3Hz, 1H)、6.51 (d, J=2.4Hz, 1H)、5.05 (s, 2H)、2.93〜2.70 (m, 2H)、2.71〜2.54 (m, 2H)、2.11 (dd, J=8.5, 15.2Hz, 1H)。[M+H]=345.1。
【０４４７】
(実施例83)
2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)アセトアミド
【化１０２】
0006346658.tif 000110
エチル2-(7-((3-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)アセテート（実施例51、ステップEからの生成物, 200 mg, 0.54 mmol）を、メタノール中のアンモニアの7N溶液（10 mL）に溶解し、室温で2週間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、メタノール（3 mL）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を白色固体（136 mg, 74%）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H)、7.70 (s, 1H)、7.54 (s, 2H)、7.43 (s, 3H)、7.35 (br s, 1H)、6.86 (s, 2H)、6.85 (br s, 1H)、5.16 (s, 2H)、3.27 (s, 2H)。[M+H]=343.1。
【０４４８】
薬理学的実施例
本開示を以下の薬理学的実施例によって更に例示する。これらの例は、単なる例証であると理解され、本明細書において開示されている本発明の範囲を限定すると意図されない。
【０４４９】
酵素アッセイ
以下の修飾を用いる、Matsumoto及び同僚(Matsumotoら、Clin. Biochem. 1985、18、126〜129頁)によって記載されている蛍光定量的方法に従って、MAO酵素アッセイを実施した。昆虫細胞中で発現されるヒト組換えMAO-A及びMAO-Bを使用した。両アッセイのため、精製酵素を用いて、リン酸緩衝液中、pH7.4、15分間、37℃で、試験化合物及び/又はビヒクルをプレインキュベートした。この反応は50μmのキヌラミンの添加によって開始した。60分のインキュベーション期間に続いて、反応を6NのNaOHの添加によって停止させた。形成した4-ヒドロキシキノリンの量を、分光蛍光分析によって325nm/465nmで測定した。
【０４５０】
結果をパーセント阻害に変換し、各反応についてのEC50(M)を、IDBS (ID Business Solutions社、2 Occam Court、Surrey Research Park、Guildford、Surrey、GU2 7QB UK)からのXLfitプログラムを使用して決定した。EC50は、最大効果の50%が観察される化合物濃度を表す。pEC50はEC50の負の対数と定義され、そのため、より高いpEC50値は、アッセイにおけるより高い効力に対応する。
【０４５１】
(薬理学的実施例1)
MAO-B阻害
本発明の代表的な化合物を、MAO-B酵素アッセイにおいて評価した。典型的には、本発明の化合物は、0.1μMから10μMの濃度で、典型的には5〜100%でMAO-B阻害特性を示す。
【０４５２】
以下の表に示されている通り、これらの阻害特性は、5(10-5M又は10μMを意味する)から7超(10-7M又は0.1μM未満を意味する)を範囲とするpEC50値に酷似していた。
【０４５３】
【表３】
0006346658.tif 000111
【０４５４】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、約50μM未満、40μM、35μM、25μM、20μM、15μM、10μM、5μm、1μM、500nM、400nM、300nM、200nM、100nM、75nM、50nM、25nM、10nM、5nM又は1nMの濃度でMAO-B阻害特性を示す。
【０４５５】
(薬理学的実施例2)
MAO-B選択性
本発明の例示化合物は、以下の表に示されている通り、MAO-AよりもMAO-Bに対するほうが高い選択性を示す。
【０４５６】
【表４】
0006346658.tif 000112
【０４５７】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、MAO-AよりもMAO-Bに対して2倍超、5倍、10倍、50倍、100倍、又は200倍、500倍又は1000倍の選択性を示す。
【０４５８】
生物学的実施例
本開示を以下の生物学的実施例によって更に例示する。これらの例は、例証だけであると理解され、本明細書において開示されている本発明の範囲を限定することは意図されなれていない。
【０４５９】
行動アッセイ
文脈条件付け(例えば、恐怖条件付け)、時間条件付け(例えば、痕跡条件付け)、及び物体認識を含めて、記憶形成を向上するための候補化合物の能力を判定するために、多数の行動アッセイが利用可能である。記憶を判定するための適切なアッセイの他の非限定的な例としては、複数の訓練セッション、間隔をあけた訓練セッション、単一又は複数のトライアルでの文脈恐怖訓練、単一又は複数のトライアルでの痕跡恐怖条件付け、文脈記憶、一般には、時間記憶、空間記憶、エピソード記憶、受動的回避記憶、能動的回避記憶、食物嗜好記憶、条件付け味覚回避、及び社会的な認識記憶を組み込む又はそれらに関するものが挙げられる。
【０４６０】
行動アッセイは、当業者によって理解される通り、本発明に従って使用することもできる。これらのアッセイは、海馬、皮質及び/又は扁桃体依存性記憶形成又は認知性能の評価を対象とすることができるがこれらに限定されない。
【０４６１】
(生物学的実施例1)
文脈記憶に対するMAO-B阻害剤の効果
理論的根拠
文脈恐怖条件付けは、動物が、フットショック等の嫌悪刺激(非条件付け刺激、US)と以前に対になっていた訓練環境(条件付け刺激、CS)を認識するのを学習する連合学習の形態である。後になって同じ文脈に曝露された場合、条件付けられた動物は、すくみ行動を含めて様々な条件恐怖応答を示す。試験中の、動物がこうしたすくみを呈する時間のパーセントは、文脈連合記憶の定量的測定を提供する(例えば、Fanselow、Behav. Neurosci. 1984、98、269〜277頁；Fanselow、Behav. Neurosci. 1984、98、79〜95頁；及びPhillips及びLeDoux、Behav. Neurosci. 1992、106、274〜285頁)。
【０４６２】
文脈条件付けは、恐怖動機付け学習を媒介する神経基質を調べるために広範に使用されてきた(例えば、Phillips及びLeDoux、Behav. Neurosci. 1992、106、274〜285頁；Kimら、Behav. Neurosci. 1993、107、1093〜1098頁；及びBourtchouladzeら、Learn. Mem. 1998、5、365〜374頁)。マウス及びラットにおける研究は、文脈条件付け訓練中の海馬系と非海馬系との間の機能的相互作用の証拠を提供した(例えば、Marenら、Behav. Brain Res. 1997、88、261〜274頁；Marenら、Neurobiol. Learn. Mem. 1997、67、142〜149頁；及びFranklandら、Behav. Neurosci. 1998、112、863〜874頁)。具体的には、海馬の訓練後病変(しかし訓練前病変でない)は文脈恐怖を大きく低減し、以下を暗示している：1) 海馬は、文脈記憶に必要不可欠であり、文脈学習それ自体には必要不可欠でない、及び2) 訓練中、海馬の非存在下で、非海馬系は、文脈条件付けをサポートできる。
【０４６３】
文脈条件付けは、海馬依存性学習に対する様々な突然変異の衝撃、並びにマウスにおける系統及び遺伝子のバックグラウンド差異を研究するために広範に使用されてきた(例えば、Bourtchouladzeら、Cell 1994、79、59〜68頁；Bourtchouladzeら、Learn Mem. 1998、5、365〜374頁；Koganら、Current Biology 1997、7、1〜11頁；Silvaら、Current Biology 1996、6、1509〜1518頁；Abelら、Cell 1997、88、615〜626頁；Gieseら、Science 1998、279、870〜873頁；Logueら、Neuroscience 1997、80、1075〜1086頁；Chenら、Behav. Neurosci. 1996、110、1177〜1180頁；及びNguyenら、Learn Mem. 2000、7、170〜179頁)。
【０４６４】
ロバスト学習は数分の訓練セッションで引き起こすことができるので、文脈条件付けは、短期及び長期記憶の一時的に別個のプロセスの生物学を研究するために特に有用であった(例えば、Kimら、Behav. Neurosci. 1993、107、1093〜1098頁；Bourtchouladzeら、Cell 1994、79、59〜68頁；Abelら、Cell 1997、88、615〜626頁；Logueら、Behav. Neurosci. 1997、111、104〜113頁；Bourtchouladzeら、Learn. Mem. 1998、5、365〜374頁；及びNguyenら、Learn. Mem. 2000、7、170〜179頁)。そのように、文脈条件付けは、海馬依存性記憶形成に対する新規な薬物化合物の効果を評価するための優れたモデルを提供する。
【０４６５】
手順
以前の調査は、1×又は2×のCS-US対での訓練が、野生型マウスにおける最大下(弱い)記憶を誘発することを確証した(例えば、U.S.2009/0053140；Tullyら、Nat. Rev. Drug Discov. 2003、2、267〜77頁；及びBourtchouladzeら  Learn. Mem. 1998、5、365〜374頁)。したがって、この研究における文脈条件付けを、Bourtchouladzeら、Cell 1994、79、59〜68頁によって記載されている通りに実施した。
【０４６６】
若い成体(生後10〜12週)のC57BL/6雄性マウス及びSprague Dawley雄性ラットを使用した。マウス及びラットを標準的実験室にグループ収容し、12：12の明暗サイクルで維持した。実験は常に、このサイクルの明相中で行った。試験時間を除いて、マウスは食物及び水を自由に入手した。文脈記憶を判定するため、本来はCREBノックアウトマウスにおける記憶の評価のために開発された修正文脈恐怖条件付けタスクを使用した(Bourtchouladzeら、1994)。訓練セッションは、条件付け用チャンバ(Med Associates社)におけるベースライン期間に含まれ、その後、60秒間隔で間隔をあけた非条件付け刺激(1〜5回のフットショック、各々0.2〜1.0mAで2秒間)が続く。最後のショックに続いて30秒後、動物はホームケージに戻される。1日から7日後に、動物はチャンバに戻され、すくみ行動がスコアされる。すくみ(呼吸を除き完全な不動)は、Video Freezeソフトウェア(Med Associates社)によって8分の試験期間にわたり得点される。認知エンハンサーを用いる処置は、対照と比較した場合にすくみを有意に増加させると予想される。
【０４６７】
全ての実験を均衡様式において設計及び実施した。各実験において、実験者は、訓練及び試験中、対象の処置に気が付かなかった(盲検)。訓練及び試験のセッションを、デジタルビデオファイルとして記録した。GraphPad Prismソフトウェアパッケージを使用する適切な事後試験を用いて、一方向ANOVAによって、データを分析した。
【０４６８】
結果
例示化合物は、恐怖条件付けアッセイにおける文脈記憶を向上することが見出された。0.01mg/kg、0.03mg/kg、及び1.0mg/kgを含めて、いくつかの濃度で有意な向上効果が見られた。
【０４６９】
(生物学的実施例2)
新規物体認識に対するMAO-B阻害剤の効果
理論的根拠
新規物体認識(NOR)は、認識学習及び記憶想起のアッセイであり、それは、見慣れたものと比較して新規な物体を調査するためにげっ歯類の自発的嗜好を活用する。それは、恐怖条件付けとは対照的に、負の強化(フットショック)に由来しない動物行動学関連タスクである(例えば、Ennaceur及びDelacour、Behav. Brain Res. 1988、31、47〜59頁)。
【０４７０】
NOR試験は、ハイスループットスクリーニングから誘導される新規な化合物の潜在的認知向上特性を判定するために広範に用いられてきた。物体認識タスクは、見慣れたものよりも、それらの環境における新規な物体を探索するためのげっ歯類の自然な好奇心に頼っている。明らかに、「見慣れ」ている物体について、動物は、以前にそれに関心を向け、その経験を覚えていたに違いない。それゆえに、より良好な記憶を有する動物は、それらにとって見慣れた物体よりも新たな物体に関心を向け、探索する。試験中、動物は、訓練物体及び第2の新規なものを提示される。訓練物体の記憶は、それを動物にとって見慣れた状態にし、次いでそれは、見慣れたものよりむしろ新たな新規物体を探索するのにより多くの時間を費やす(Bourtchouladzeら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003、100、10518〜10522頁)。
【０４７１】
神経画像処理研究、薬理学的研究及び病変研究は、海馬及び隣接する鼻周囲皮質が、げっ歯類、モンキー及びヒトにおける物体認識記憶に決定的に重要であることを実証した(例えば、Mitchell、Behav. Brain Res. 1998、97、107〜113頁；Tengら、J. Neurosci. 2000、20、3853〜3863頁；Mumby、Brain Res. 2001、127、159〜181頁；Eichenbaumら、Annu. Rev. Neurosci. 2007、30、127〜152頁；Squireら、Nat. Rev. Neurosci. 2007、8、872〜883頁；及びVann及びAlabasser、Curr. Opin. Neurobiol. 2011、21、440〜445頁)。それゆえに、物体認識は、海馬及び皮質の機能に関連する認知タスクに対する薬物-化合物効果を評価するための優れた行動モデルを提供する。
【０４７２】
手順
以下のプロトコールを使用して、物体認識を若年成人のマウス及びラットにおいて試験した。動物は、訓練の2〜5日前に実験者によって簡潔に取り扱われる。訓練より前又はそれに続いて、15分から24時間の間に各化合物を投与した。動物を活動領域に慣れさせるため、習慣化セッション(1〜20分、1〜3日にわたり持続)を行った。訓練トライアル(1〜20分の持続)中、動物が2つの同一物体を探索するのを可能にした。次いで試験トライアル(1〜20分の持続)を1〜96時間後に実施した。
【０４７３】
新規物体認識のため、1つの物体が、新規であるものと置き換えられる。特別な位置又は物体の嗜好に起因しうる潜在的先入観を低減するためにバランスのとれた方式で、物体の全ての組合せ及び位置が使用される。訓練及び試験のトライアルは記録され、ビデオ追跡ソフトウェア(例えばNoldus Ethovision)によって得点される。動物は、それの頭部が物体の方へ1cm(ラット)/2cm(マウス)の距離内に向かった場合、又は鼻が物体に触れた場合に、物体を探索しているとして得点される。物体を回すこと、それに上ること、又はそれに座ることは、探索と考えなかった。動物が、見慣れた物体についての長期記憶を発生させるならば、それは、保持試験中、見慣れた物体と比較して新規な物体を探索するのに有意に多い時間を費やす(認知エンハンサーは、そのため、見慣れた物体と新規な物体との間のこの判別を容易にすると予想される)。
【０４７４】
判別指数を、すでに記載されている通りに算出した(Bourtchouladzeら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003、100、10518〜10522頁)。各実験において、実験者は、訓練及び試験中、対象の処置に気が付かなかった(盲検)。GraphPadPrismソフトウェアパッケージを使用する適切な事後試験を用いて、一方向ANOVAによって、データを分析した。
【０４７５】
結果
式(I)の例示化合物は、24時間記憶を有意に向上することが見出された。1.0mg/kg及び3mg/kgを含めて、いくつかの濃度で有意な効果が見られた。対照実験は、化合物投与が、移動した累積距離又はボックスの左半分及び右半分を探索するのに費やされた時間量に有意に影響しないことを示した。
【０４７６】
総合すると、これらの結果は、MAO-Bが、ヒトと同様にげっ歯類において記憶形成に非常に重要である側頭葉構造である海馬における記憶形成の負の調節因子であることを示す。重要なことに、MAO-B siRNAは、「機能の獲得」を誘発することが以前に示された(つまり、文脈的記憶形成及び時間的記憶形成の向上)。それゆえに、これらの結果は、MAO-Bが、認知及び具体的には記憶を向上するための妥当な標的であることを裏付けている。
【０４７７】
本明細書は、実施例を含めて、例証だけであることが意図されており、様々な修正及び変動が、添付の特許請求の範囲によって定義されている通りの本発明の範囲又は趣旨から逸脱することなく本発明においてなされることは、当業者に明らかである。
【０４７８】
更に、本開示における特定の詳細が、添付の特許請求の範囲によって定義されている通りの本発明の徹底的理解を伝えるために提供されている一方で、特定の実施形態が、これらの詳細なく実施できることは、当業者に明らかである。更に、特定の例において、周知の方法、手順又は他の特定の詳細は、添付の特許請求の範囲によって定義されている本発明の態様を不必要に不明瞭にすることを回避するために記載されていない。