(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0006409055.tif 000118
（式中、Ｒ１が、式：
【化２】
0006409055.tif 000119
のうちの１つであり、式中、
ｎが、０、１、又は２であり；
各Ｒ７が、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、又は−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、ここで、各Ｒ１０が、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ８が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又は−Ｑ−Ｒ８’であり；
Ｑが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり；
Ｒ８’が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールＣ１〜６アルキルであり、ここで、前記アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルが、それぞれが独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、又は−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２である１つ、２つ、３つ、又は４つの基で任意選択的に置換され、ここで、各Ｒ１４が、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであり；及び
各Ｒ９が、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１２、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、又はフェニルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びフェニル基がそれぞれ、１つ又は２つのＲ１３基で任意選択的に置換され；
各Ｒ１３が、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
ここで、Ｒ１２が、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、又は単環式ヘテロシクリルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、及びヘテロシクリル基が、それぞれが独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である１つ、２つ、又は３つの基でそれぞれ任意選択的に置換され；
及び各Ｒが、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールＣ１〜６アルキルであり、ここで、前記アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルが、それぞれが独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ０、−ＳＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ（Ｒ０）Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｎ（Ｒ０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ０、又は−Ｎ（Ｒ０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２である１つ、２つ、３つ、又は４つの基で任意選択的に置換され、ここで、各Ｒ０が、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであり；
又はＲ２及びＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、１つ又は２つのＲ１３基で任意選択的に置換されるヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３及びＲ４が、独立して、水素及びＣ１〜６アルキルから選択され；及び
Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素及びＣ１〜６アルキルから選択される）
の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ３及びＲ４が、独立して、水素及びメチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３及びＲ４が両方とも水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素及びメチルから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５及びＲ６が両方とも水素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、式：
【化３】
0006409055.tif 000120
のうちの１つである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、式：
【化４】
0006409055.tif 000121
のものである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、式：
【化５】
0006409055.tif 000122
のものである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、式：
【化６】
0006409055.tif 000123
のものである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、式：
【化７】
0006409055.tif 000124
のものである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、式：
【化８】
0006409055.tif 000125
のものである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、式：
【化９】
0006409055.tif 000126
のものである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ８が−Ｑ−Ｒ８’であり；ここで、Ｑが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり；
Ｒ８’が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールＣ１〜６アルキルであり、ここで、前記アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルが、それぞれが独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、又は−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２である１つ、２つ、３つ、又は４つの基で任意選択的に置換され、ここで、各Ｒ１４が、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルである、請求項６〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ８が−Ｑ−Ｒ８’であり；及び
Ｑが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり；
Ｒ８’が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールＣ１〜６アルキルであり、ここで、前記アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルが、それぞれが独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、又は−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２である１つ、２つ、３つ、又は４つの基で任意選択的に置換され、ここで、各Ｒ１４が、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８が、−Ｏ−Ｒ８’、−ＮＨＲ８’、又は−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｒ８’である、請求項１３又は１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ８が−Ｏ−Ｒ８’である、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ８’が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ３〜８シクロアルキルであり、ここで、アルキル部分が、それぞれが独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、又は−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２である１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意選択的に置換され、ここで、各Ｒ１４が、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルである、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ８’が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ３〜８シクロアルキルであり、ここで、前記アルキル部分が、それぞれが独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、又は−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２である１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意選択的に置換され、ここで、各Ｒ１４が、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ８’が、それぞれが独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、又は−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２である１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルであり、ここで、各Ｒ１４が、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ８’が、それぞれが独立して、ハロゲン、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４である１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルであり、ここで、各Ｒ１４が、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ８’がＣ１〜６アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ８’が、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ８’がエチルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ８が、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６ハロアルキルである、請求項６〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ８が、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、式：
【化１０】
0006409055.tif 000127
のうちの１つである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
各Ｒ７が、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、ここで、各Ｒ１０が、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
各Ｒ７が、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ１０、又は−Ｎ（Ｒ１０）２であり、ここで、各Ｒ１０が、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
各Ｒ７が、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６ハロアルキルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ｎが、０又は１である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
ｎが０である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
ｎが１である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が、式：
【化１１】
0006409055.tif 000128
のうちの１つである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が、式：
【化１２】
0006409055.tif 000129
のうちの１つである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
各Ｒ９が、独立して、水素又はＣ１〜４アルキルである、請求項１、３３、又は３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
各Ｒ９が、独立して、水素又はメチルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１２、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、又はフェニルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びフェニル基がそれぞれ、１つ又は２つのＲ１３基で任意選択的に置換される、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又は−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１２であり、ここで、前記アルキル基が、１つ又は２つのＲ１３基で任意選択的に置換される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル又は−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１２であり、ここで、前記アルキル基が、１つ又は２つのＲ１３基で任意選択的に置換される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２が、１つ又は２つのＲ１３基で任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ２が、−ＯＲ又は−ＮＲ２で任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２が、−ＯＨで任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２が、非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２が、１つ又は２つのＲ１３基で任意選択的に置換される−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１２である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１２が、−ＯＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、又は単環式ヘテロシクリルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、及びヘテロシクリル基が、それぞれが独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である１つ、２つ、又は３つの基でそれぞれ任意選択的に置換される、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１２が、−ＯＲ、−ＮＲ２、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、又は単環式ヘテロシクリルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、及びヘテロシクリル基が、それぞれが独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である１つ、２つ、又は３つの基でそれぞれ任意選択的に置換される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１２が−ＯＲである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１２が、Ｃ３〜８シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリルである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２が、１つ又は２つのＲ１３基でそれぞれ任意選択的に置換されるＣ３〜８シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリルである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２が、１つ又は２つのＲ１３基で任意選択的に置換されるＣ３〜８シクロアルキルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ２が、１つ又は２つのＲ１３基で任意選択的に置換される単環式ヘテロシクリルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５４】
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−エトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−エトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（ナフタレン−２−イル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（６−エトキシナフタレン−２−イル）−１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−エチル−３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−イソプロピル−３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−イソブチル−３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）−３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−シクロヘキシル−３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（ナフタレン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（ナフタレン−２−イル）−１−ネオペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（２−モルホリノエチル）−３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−
５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（６−プロポキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−メチルベンゾフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（６−エトキシキノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１−ネオペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−イソブチル−３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−アミノ−１−シクロペンチル−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−シクロヘキシル−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−シクロヘプチル−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１−（４−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−エトキシキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−３−（２−エトキシキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−シクロヘキシル−３−（２−エトキシキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−シクロヘプチル−３−（２−エトキシキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（２−エトキシキノリン−６−イル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（７−フルオロキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（７−クロロキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（７−メチルキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（７−エチルキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（７−メトキシキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（７−イソプロポキシキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（７−プロポキシキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（７−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（７−シクロプロポキシキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−シクロプロポキシキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（７−シクロブトキシキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−シクロブトキシキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（７−シクロブトキシキノリン−３−イル）−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（２−シクロブトキシキノリン−６−イル）−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（７−シクロブトキシキノリン−３−イル）−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（２−シクロブトキシキノリン−６−イル）−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（７−シクロブトキシキノリン−３−イル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（２−シクロブトキシキノリン−６−イル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（７−シクロブトキシキノリン−３−イル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（２−シクロブトキシキノリン−６−イル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（７−（ネオペンチルオキシ）キノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（７−イソブトキシキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−Ｎ，１−ビス（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（２，４−ジメチルペンタン−３−イル）−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
６−（７−エトキシキノリン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１−（３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（１−シクロプロピルエチル）−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（２−エトキシキノリン−６−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（２−エトキシキノリン−６−イル）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１−（１−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（６−エトキシキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−１−シクロヘキシル−３−（６−エトキシキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−３−（２−エトキシキノリン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項５５】
請求項１〜５４のいずれか一項に記載の化合物の１つ又は複数と、薬学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項５６】
アピコンプレックス門原生動物に関連する疾病を治療するために使用する、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記アピコンプレックス門原生動物に関連する疾病が、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、マラリアネオスポラ症、アイメリア症、又はコクシジウム症である、請求項５６に記載の化合物又は医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、トキソプラズマ症及びクリプトスポリジウム症などの、アピコンプレックス門の原生動物に関連する疾病を治療するための組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
トキソプラズマ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）（トキソプラズマ）及びクリプトスポリジウム・パルバム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ）（Ｃ．パルバム）は、治療選択肢が不十分なヒトの深刻な疾病（トキソプラズマ症及びクリプトスポリジウム症）を引き起こすアピコンプレックス門寄生生物である。Ｃ．パルバム感染は、発展途上国における小児の下痢の症例の１５〜２０％に関与しており、免疫不全の人の生命に関わる病気を引き起こすことがある。Ｃ．パルバム感染のための唯一の承認された薬剤である、ニタゾキサニドは、高価であり、免疫不全患者を治療するためにそれほど有効でない。トキソプラズマ症は、免疫不全患者の生命に関わる状況も引き起こす。妊婦のトキソプラズマ感染は、重度の先天性異常又は流産を引き起こし得る。
【０００３】
トキソプラズマ（ＴｇＣＤＰＫ１）及びＣ．パルバム（ＣｐＣＤＰＫ１）の両方のカルシウム依存性プロテインキナーゼ−１オルソログは、これらの寄生生物の潜在的な薬剤標的として関心を集めてきた。ＣＤＰＫ１は、植物及びアピコンプレックス門（Ａｐｉｃｏｍｐｌｅｘａ）中で見られるが、ヒト又は他の動物中で見られないセリン／トレオニンプロテインキナーゼのファミリーに属する。最近の遺伝学的及び化学的証拠により、ＴｇＣＤＰＫ１が、寄生生物の侵入及び放出に関与するいくつかのタンパク質を含む特殊な細胞小器官である短系のエクソサイトーシスを制御することによって、トキソプラズマ寄生生物の生活環において重要な役割を果たすことが示唆されている。ＣｐＣＤＰＫ１は、同様の理由で、Ｃ．パルバムの生活環にとって重要である可能性が高い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
Ｃ．パルバム及びトキソプラズマ感染の治療のための現在の選択肢は、スルファジアジン及びピリメタミンに限られ、これには、中毒性副作用があり、免疫不全の人の生涯にわたる治療が必要とされる。本発明は、心毒性などの中毒性副作用がない、感染性の真核性寄生生物トキソプラズマ、Ｃ．パルバム及びクリプトスポリジウム・ホミニス（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｈｏｍｉｎｕｓ）（Ｃ．ホミヌス（Ｃ．ｈｏｍｉｎｕｓ））によって引き起こされるものを含むアピコンプレックス門関連疾患を治療するための新規な有効な化合物を提供する。さらに、本発明の化合物は、良好な経口バイオアベイラビリティ及びインビボでの化合物安定性を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
したがって、本発明の一態様は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
0006409055.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｒ１が、式：
【０００８】
【化２】
0006409055.tif 000003
【０００９】
のうちの１つであり、式中、
ｎが、０、１、又は２であり；
（環上の任意の利用可能な位置における）各Ｒ７が、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、又は−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、ここで、各Ｒ１０が、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ８が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又は−Ｑ−Ｒ８’であり；
Ｑが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり；
Ｒ８’が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールＣ１〜６アルキルであり、ここで、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルが、それぞれが独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、又は−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２である１つ、２つ、３つ、又は４つの基で任意選択的に置換され、ここで、各Ｒ１４が、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであり；及び
各Ｒ９が、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１２、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、又はフェニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びフェニル基がそれぞれ、１つ又は２つのＲ１３基で任意選択的に置換され；
各Ｒ１３が、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
ここで、Ｒ１２が、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、又は単環式ヘテロシクリルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、及びヘテロシクリル基が、それぞれが独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である１つ、２つ、又は３つの基でそれぞれ任意選択的に置換され；
及び各Ｒが、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールＣ１〜６アルキルであり、ここで、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルが、それぞれが独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ０、−ＳＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ（Ｒ０）Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｎ（Ｒ０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ０、又は−Ｎ（Ｒ０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２である１つ、２つ、３つ、又は４つの基で任意選択的に置換され、ここで、各Ｒ０が、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであり；
又はＲ２及びＲ３が、それらが結合される原子と一緒に、１つ又は２つのＲ１３基で任意選択的に置換されるヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３及びＲ４が、独立して、水素及びＣ１〜６アルキルから選択され；及び
Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素及びＣ１〜６アルキルから選択される）
の化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物の１つ又は複数と、薬学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、アピコンプレックス門原生動物に関連する疾病を治療す
るための方法であって、このような治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の（ｉ）本発明の化合物の１つもしくは複数又は（ｉｉ）本発明の化合物の１つもしくは複数と、薬学的に許容できる賦形剤、担体、又は希釈剤とを含む医薬組成物のいずれかを提供する工程を含む方法を提供する。他の態様において、アピコンプレックス門原生動物に関連する疾病は、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、マラリアネオスポラ症、アイメリア症、又はコクシジウム症である。
【００１１】
別の態様において、本発明の化合物は、トキソプラズマ（Ｔ．ｇｏｎｄｉｉ）カルシウム依存性プロテインキナーゼ（ＴｇＣＤＰＫ）又はＣ．パルバム（Ｃ．ｐａｒｖｕｍ）及びＣ．ホミヌス（Ｃ．ｈｏｍｉｎｕｓ）カルシウム依存性プロテインキナーゼ（ＣｐＣＤＰＫ）を含むがこれらに限定されないアピコンプレックス門カルシウム依存性プロテインキナーゼを阻害する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ＴｇＣＤＰＫ１が結合された３５（２．０Å、ＰＤＢ  ４Ｍ８４；緑色の構造、青緑色で窒素、赤色で酸素、及び黄色で硫黄）及び２（オレンジ色でＰＤＢ  ３Ｉ７Ｃ炭素及びピンク色で水）の重ね合わせにおける阻害剤の拡大図を示す。Ｇｌｕ１２９の骨格酸素及びＴｙｒ１３１のＮＨに対する主な水素結合は、両方の骨格において同じである。
【図２】マウスにおけるトキソプラズマ感染の化合物３９（１５１７）による処置を示す。
【図３】Ｃ．パルバム感染のベージュ／ＳＣＩＤマウスモデルにおける化合物３９による処置の効果を示す。
【図４】化合物３９（１５１７）及び化合物９（１２９４）の生物学的データを比較する表を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下の説明は、本発明の実施形態の十分な理解のため及び本発明の実施形態の説明を可能にするために、具体的な詳細を提供する。しかしながら、当業者は、本発明が、これらの詳細がなくても実施され得ることを理解するであろう。他の場合、周知の構造及び機能が、本発明の実施形態の説明を不必要に曖昧にしないように、詳細に示されたり記載されたりしていない。
【００１４】
本発明を考慮すると、本明細書に記載される化合物は、所望の必要性を満たすために、当業者によって構成され得る。一般に、開示される化合物は、アピコンプレックス門原生動物に関連する疾病の治療の改良を提供する。例えば、特定の態様において、本発明の化合物は、少ない中毒性副作用があるか又は中毒性副作用がない、感染性真核性寄生生物トキソプラズマ（Ｔ．ｇｏｎｄｉｉ）、Ｃ．パルバム（Ｃ．ｐａｒｖｕｍ）及びＣ．ホミヌス（Ｃ．ｈｏｍｉｎｕｓ）によって引き起こされる疾患を含む疾患に対して有効である。特定の態様において、本発明の化合物は、組み換えｈＥＲＧ（ヒトエーテル・ア・ゴー・ゴー関連遺伝子（ｈｕｍａｎ  Ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｇｅｎｅ））結合をほとんど又は全く有さず、これは、ｈＥＲＧが阻害される場合、ＱＴ延長症候群（すなわち、心毒性）に対して有益である。特定の他の態様において、本発明の化合物は、良好な経口バイオアベイラビリティ及びインビボでの安定性を提供する。
【００１５】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３及びＲ４が、独立して、水素及びＣ１〜３アルキルから選択されるものである。他の実施形態において、Ｒ３及びＲ４が、独立して、水素及びメチルから選択される。ある他の実施形態において、Ｒ３及びＲ４の一方が水素であり、他方がＣ１〜３アルキルである。ある他の実施形態において、Ｒ３及びＲ４の一方が水素であり、他方がメチルである。特定の実施形態において、Ｒ３及びＲ４が
両方とも水素である。
【００１６】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物及び任意の上記の実施形態は、Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素及びＣ１〜３アルキルから選択されるものである。他の実施形態において、Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素及びメチルから選択される。ある他の実施形態において、Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、他方がＣ１〜３アルキルである。ある他の実施形態において、Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、他方がメチルである。特定の実施形態において、Ｒ５及びＲ６が両方とも水素である。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物は、一実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が全て水素であるものを含む。
式（Ｉ）の化合物及び任意の上記の実施形態は、Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１２、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、又はフェニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びフェニル基がそれぞれ、１つ又は２つのＲ１３基で任意選択的に置換される化合物を含む。一実施形態において、Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又は−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１２であり、ここで、アルキル基が、１つ又は２つのＲ１３基で任意選択的に置換される。別の実施形態において、Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルであり、ここで、アルキル基が、１つ又は２つのＲ１３基で任意選択的に置換される。別の実施形態において、Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル又は−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１２であり、ここで、アルキル基が、１つ又は２つのＲ１３基で任意選択的に置換される。
【００１８】
本発明の化合物の特定の実施形態は、Ｒ２が、１つ又は２つのＲ１３基で任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルであるものを含む。ある実施形態において、Ｒ２が、−ＯＲ又は−ＮＲ２で任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２が、−ＯＨで任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルである。本発明の一実施形態において、化合物は、Ｒ２が、非置換Ｃ１〜６アルキルであるものを含む。例えば、Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔブチルであり得る。一実施形態において、Ｒ２が、１つ又は２つのＲ１３基でそれぞれ任意選択的に置換される、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔブチルであり得る。特定の実施形態において、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチルである。ある他の実施形態において、Ｒ２がＣ１〜６ハロアルキルである。
【００１９】
式（Ｉ）の他の特に有用な化合物及び任意の上記の実施形態は、Ｒ２が、１つ又は２つのＲ１３基で任意選択的に置換される−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１２であるものである。一実施形態において、Ｒ１２が、−ＯＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、又は単環式ヘテロシクリルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、及びヘテロシクリル基が、それぞれが独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である１つ、２つ、又は３つの基でそれぞれ任意選択的に置換される。特定の実施形態において、Ｒ１２が、−ＯＲ、−ＮＲ２、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、又は単環式ヘテロシクリルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、及びヘテロシクリル基が、それぞれが独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）
２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である１つ、２つ、又は３つの基でそれぞれ任意選択的に置換される。
【００２０】
別の実施形態において、Ｒ１２が、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃ３〜８シクロアルキル、又は単環式ヘテロシクリルであり、Ｃ３〜８シクロアルキル、及びヘテロシクリル基が、それぞれが独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である１つ、２つ、又は３つの基でそれぞれ任意選択的に置換される。別の実施形態において、Ｒ１２が、−ＯＲ又は−ＮＲ２である。ある実施形態は、Ｒ１２が−ＯＲであるＲ２の化合物を含む。ある他の実施形態は、Ｒ１２が、上述されるように両方とも置換されるＣ３〜８シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリルであるＲ２の化合物を含む。
【００２１】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物及び上記の実施形態は、Ｒ２が、１つ又は２つのＲ１３基でそれぞれ任意選択的に置換されるＣ３〜８シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリルであるものである。ある実施形態において、Ｒ２が、１つ又は２つのＲ１３基で任意選択的に置換されるＣ３〜８シクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ２が、１つ又は２つのＲ１３基で任意選択的に置換される単環式ヘテロシクリルである。
【００２２】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物及び上記の実施形態は、Ｒ２が水素であるものである。
式（Ｉ）の他の特に有用な化合物及び任意の上記の実施形態は、Ｒ１が、式：
【００２３】
【化３】
0006409055.tif 000004
【００２４】
のうちの１つであるものである。
当業者によって理解されるように、各Ｒ７が、任意の利用可能な位置において、二環式環であり得る。ある実施形態において、Ｒ１が、式：
【００２５】
【化４】
0006409055.tif 000005
【００２６】
のものである。
別の実施形態において、Ｒ１が、式：
【００２７】
【化５】
0006409055.tif 000006
【００２８】
のものである。
ある実施形態において、Ｒ１が、式：
【００２９】
【化６】
0006409055.tif 000007
【００３０】
のうちの１つである。
ある他の実施形態において、Ｒ１が、式：
【００３１】
【化７】
0006409055.tif 000008
【００３２】
のうちの１つである。
ある他の実施形態において、Ｒ１が、式：
【００３３】
【化８】
0006409055.tif 000009
【００３４】
のものである。
別の実施形態において、Ｒ１が、式：
【００３５】
【化９】
0006409055.tif 000010
【００３６】
のものである。
さらに別の実施形態において、Ｒ１が、式：
【００３７】
【化１０】
0006409055.tif 000011
【００３８】
のものである。
ある他の実施形態において、Ｒ１が、式：
【００３９】
【化１１】
0006409055.tif 000012
【００４０】
のものである。
ある他の実施形態において、Ｒ１が、式：
【００４１】
【化１２】
0006409055.tif 000013
【００４２】
のものである。
ある他の実施形態において、Ｒ１が、式：
【００４３】
【化１３】
0006409055.tif 000014
【００４４】
のものである。
上述されるように、Ｒ８が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又は−Ｑ−Ｒ８’であり得る。したがって、一実施形態において、式（Ｉ）の化合物及び上記の実施形態のいずれかは、Ｒ８が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルであるものを含む。一実施形態において、Ｒ８が、水素、ハロゲン、シアノ、又はニトロである。別の実施形態において、Ｒ８が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６ハロアルキルである。さらに別の実施形態において、Ｒ８が、水素又はハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ８が水素である。
【００４５】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供し、上記の実施形態のいずれかは、Ｒ８が−Ｑ−Ｒ８’であるものを含む。
本発明の化合物の実施形態は、Ｒ８が−Ｑ−Ｒ８’である場合、
Ｑが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり；
Ｒ８’が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールＣ１〜６アルキルであり、ここで、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルが、それぞれが独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、又は−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２である１つ、２つ、３つ、又は４つの基で任意選択的に置換され、ここで、各Ｒ１４が、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであるものを含む。
【００４６】
他の実施形態において、Ｑが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり；
Ｒ８’が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールＣ１〜６アルキルであり、ここで、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルが、それぞれが独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、又は−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２である１つ、２つ、３つ、又は４つの基で任意選択的に置換され、ここで、各Ｒ１４が、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルである
。
【００４７】
本発明の化合物の実施形態は、Ｒ８が、−Ｏ−Ｒ８’、−ＮＨＲ８’、又は−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｒ８’であるものを含む。ある他の実施形態において、Ｒ８が−Ｏ−Ｒ８’である。
【００４８】
他の実施形態は、任意の上記の実施形態によれば、Ｒ８’が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ３〜８シクロアルキルであり、ここで、アルキル部分が、それぞれが独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、又は−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２である１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意選択的に置換され、ここで、各Ｒ１４が、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルである化合物を提供する。ある他の実施形態において、Ｒ８’が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ３〜８シクロアルキルであり、ここで、アルキル部分が、それぞれが独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、又は−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２である１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意選択的に置換され、ここで、各Ｒ１４が、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ８’が、それぞれが独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、又は−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２である１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルであり、ここで、各Ｒ１４が、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルである。
【００４９】
別の実施形態は、Ｒ８’が、それぞれが独立して、ハロゲン、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４である１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルであり、ここで、各Ｒ１４が、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであるものを含む上記の実施形態のいずれかの化合物を提供する。開示される化合物の実施形態は、Ｒ８’が、非置換Ｃ１〜６アルキルであるものを含む。
【００５０】
本発明の化合物の実施形態は、Ｒ８’が、メチル、エチル、プロピル、／−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔ−ブチルであるものを含む。ある実施形態において、Ｒ８’がエチルである。
【００５１】
一実施形態において、Ｒ８が−Ｏ−Ｒ８’であり、ここで、Ｒ８’が、上述されるようにそれぞれ任意選択的に置換される、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールＣ１〜６アルキル、又はヘテロアリールＣ１〜６アルキルである。
【００５２】
他の実施形態は、Ｒ８が−Ｏ−Ｒ８’であり、Ｒ８’が、上述されるようにそれぞれ任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルである化合物を提供する。一実施形態において、Ｒ８が、上述されるように任意選択的に置換されるＣ１〜６ア
ルコキシである。例えば、Ｒ８が、（上述されるようにそれぞれ任意選択的に置換される）メトキシ、エトキシ、ｎ−又はｉ−プロポキシ、又はｎ−、ｉ−、又はｔ−ブトキシであり得る。一実施形態において、Ｒ８がエトキシである。
【００５３】
別の実施形態は、Ｒ８が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６ハロアルキルである、式（Ｉ）の化合物及び上記の実施形態のいずれかを提供する。一実施形態において、Ｒ８が、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６ハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ８が、水素又はハロゲンである。さらに別の実施形態において、Ｒ８が、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６ハロアルキルである。
【００５４】
式（Ｉ）の他の特に有用な化合物及び任意の上記の実施形態は、Ｒ１が、式：
【００５５】
【化１４】
0006409055.tif 000015
【００５６】
のうちの１つであるものである。
別の実施形態において、Ｒ１が、式：
【００５７】
【化１５】
0006409055.tif 000016
【００５８】
のものである。
別の実施形態において、Ｒ１が、式：
【００５９】
【化１６】
0006409055.tif 000017
【００６０】
のものである。
別の実施形態は、Ｒ７が、存在する場合、環上の任意の利用可能な位置において、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、及び−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択さ
れ、ここで、各Ｒ１０が、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルである、式（Ｉ）の化合物及び上記の実施形態のいずれかを提供する。別の実施形態において、Ｒ７が、存在する場合、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２から選択される。別の実施形態において、Ｒ７が、存在する場合、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ１０、及び−Ｎ（Ｒ１０）２から選択される。別の実施形態において、Ｒ７が、存在する場合、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ１０、及び−Ｎ（Ｒ１０）２から選択される。別の実施形態において、Ｒ７が、存在する場合、独立して、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６ハロアルキルから選択される。
【００６１】
任意の上記の実施形態に係る本発明の他の実施形態は、Ｒ７が、存在する場合、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、ここで、各Ｒ１０が、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルである化合物を提供する。一実施形態において、各Ｒ７が、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＲ１０、又は−Ｎ（Ｒ１０）２であり、ここで、各Ｒ１０が、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、各Ｒ７が、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６ハロアルキルである。
【００６２】
別の実施形態は、ｎが、０又は１である、式（Ｉ）の化合物及び上記の実施形態のいずれかを提供する。一実施形態において、ｎが０である。他の実施形態において、ｎが１である。
【００６３】
式（Ｉ）の他の特に有用な化合物及び任意の上記の実施形態は、Ｒ１が、式：
【００６４】
【化１７】
0006409055.tif 000018
【００６５】
のうちの１つであるものである。
当業者によって理解されるように、各Ｒ７が、任意の利用可能な位置において、二環式環であり得る。一実施形態において、Ｒ１が、式：
【００６６】
【化１８】
0006409055.tif 000019
【００６７】
のうちの１つである。
別の実施形態において、Ｒ１が、式：
【００６８】
【化１９】
0006409055.tif 000020
【００６９】
のうちの１つである。
別の実施形態において、Ｒ１が、式：
【００７０】
【化２０】
0006409055.tif 000021
【００７１】
のものである。
他の実施形態は、任意の上記の実施形態によれば、各Ｒ９が、独立して、水素又はＣ１〜４アルキルである化合物を提供する。ある実施形態において、各Ｒ９が、独立して、水素又はメチルである。
【００７２】
臨床的トキソプラズマ症は、寄生生物の活発に分裂するタキゾイト形態によって引き起こされ、この寄生生物は、その宿主細胞を出て、数日ごとに新しい細胞に侵入する。ＴｇＣＤＰＫ１は、哺乳動物のプロテインキナーゼ中に存在する大きいゲートキーパー残基と対照的に、小さいゲートキーパー残基を有する独特のＡＴＰ結合部位を有する。哺乳動物のキナーゼとＴｇＣＤＰＫ１との間の、ゲートキーパー残基のこの主な相違により、バンプドキナーゼ阻害剤（ＢＫＩ）の使用が、哺乳動物の宿主細胞に対する悪影響なしにＴｇＣＤＰＫ１を選択的に阻害することを可能にした。
【００７３】
したがって、本発明は、アピコンプレックス門原生動物に関連する疾病を治療するための方法であって、このような治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の（ｉ）本発明の化合物の１つ又は複数又は（ｉｉ）本発明の化合物の１つ又は複数と、薬学的に許容できる賦形剤、担体、又は希釈剤とを含む医薬組成物のいずれかを提供する工程を含む方法
を提供する。一実施形態において、本発明の化合物は、上述される式（Ｉ）の化合物、又はその任意の実施形態に係る。
【００７４】
本発明の一実施形態は、アピコンプレックス門に関連する疾病の治療を必要とする被験体を治療する方法であって、アピコンプレックス門カルシウム依存性プロテインキナーゼ（ＣＤＰＫ）の活性を阻害する、有効量の本発明の化合物の１つ又は複数を投与する工程を含む方法を提供する。
【００７５】
本発明の特定の実施形態は、被験体におけるクリプトスポリジウム症を治療する方法であって、クリプトスポリジウム・パルバム及びＣ．ホミヌス（Ｃ．ｈｏｍｉｎｕｓ）カルシウム依存性プロテインキナーゼ１（ＣｐＣＤＰＫ１）の活性を阻害する、有効量の本発明の化合物の１つ又は複数を投与する工程を含む方法を提供する。
【００７６】
本発明の他の特定の実施形態は、被験体におけるクリプトスポリジウム症を治療する方法であって、トキソプラズマ（Ｔ．ｇｏｎｄｉｉ）、カルシウム依存性プロテインキナーゼ１（ＴｇＣＤＰＫ１）の活性を阻害する、有効量の本発明の化合物の１つ又は複数を投与する工程を含む方法を提供する。
【００７７】
任意選択的に、本発明の化合物は、治療される特定のアピコンプレックス門関連疾患に対して使用するのに特異的な薬剤などの第２の薬剤と組み合わせて投与され得る。
一実施形態において、アピコンプレックス門原生動物に関連する疾病は、トキソプラズマ症である。当業者によって理解されるように、トキソプラズマ症は、脳炎、網膜炎、リンパ節症、播種性疾患、及び肝炎を含むがこれらに限定されないいくつかの病変を包含し得る。トキソプラズマ症は、ヒトを含む、温血動物のほとんどの属を感染させるが、主な宿主は、猫（ネコ）科の動物である。
【００７８】
ネコは、トキソプラズマ生物の固有宿主である。この原生動物寄生生物による感染は、かなり一般的であるが、この寄生生物によって引き起こされる実際の疾病は、ネコでは比較的稀である。ネコは、３つの感染性期のいずれかの寄生生物を食べることによって、トキソプラズマに感染し得る。最も一般的な感染経路は、おそらく、感染した餌又は他の生肉中の組織内シストの摂取によるものである。トキソプラズマは、小腸で増殖し、約２〜３週間で、オーシストは、感染したネコの糞便中で排出される。別の例において、ネコは、治療的に有効な量の本発明の化合物の１つ又は複数を提供することによって、ネコが感染性のトキソプラズモディア（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍｏｄｉａ）オーシストを放出し、飼い主を感染させる機会をなくすために、トキソプラズマ症（例えば、胃腸感染症）に対して予防的に処置され得る。別の実施形態において、感染したネコは、トキソプラズマ症を治療するために、治療的に有効な量の本発明の化合物の１つ又は複数を提供することによって、治療され得る。当業者によって理解されるように、トキソプラズマ症の発症を抑えるか又はトキソプラズマ症を治療するための同様の予防的及び治療的方法は、トキソプラズマ属によって感染され得るあらゆる動物において使用され得る。
【００７９】
動物は、感染肉を食べることによって、最近感染したネコの糞便の摂取によって、又は母親から胎児への伝播によって感染される。ネコがトキソプラズマ症の蔓延の原因となることが多いが、生肉との接触が、多くの国においてヒトのより顕著な感染源であり、手の糞便汚染が、より高い危険因子である。感染には、２つの段階、すなわち、（１）急性トキソプラズマ症；及び（２）潜伏トキソプラズマ症がある。急性トキソプラズマ症の際、症状は、インフルエンザに似ていることが多い（すなわち、リンパ節の腫れ、又は筋肉痛及び１ヶ月以上続く痛み）。稀に、免疫系が十分に機能している患者が、トキソプラズマ症による眼障害を生じ得る。幼児（１５歳以下）及び、ＨＩＶ／ＡＩＤＳの患者、特定のタイプの化学療法を受けている患者、又は臓器移植を最近受けた患者などの免疫不全患者
が、重度のトキソプラズマ症を発症し得る。一実施形態において、幼児は、１４歳以下；又は１３歳以下；又は１２歳以下；又は１１歳以下；又は１０歳以下；又は９歳以下；又は８歳以下；又は７歳以下；又は６歳以下；又は５歳以下；又は４歳以下；又は３歳以下；又は２歳以下；又は１歳以下であり得る。これは、脳への損傷（脳炎）又は眼への損傷（壊死性脈絡網膜炎）を引き起こし得る。胎盤通過性によって感染した乳児は、これらの問題のいずれか、又は鼻の先天性異常を伴って生まれることがあるが、これらの合併症は、新生児には稀である。ほとんどの免疫能の正常な患者では、感染は、潜伏期に入り、その間、ブラディゾイトのみが存在し、神経組織及び筋肉組織内にシストを形成する。胎内で感染したほとんどの乳児は、出生時に症状がないが、後年に症状を発現し得る。トキソプラズマ症の最も一般的な現行の治療法は、スルファジアジン／ピリメタミン併用療法であるが、治療法は、サルファ系成分に対するアレルギー反応、葉酸経路を遮断することによって誘発される貧血及び汎血球減少症によって限られることが多い。スルファジアジンを使用できない場合、クリンダマイシンが、ピリメタミンと併用され得るが、ほとんどの専門家は、それはスルファジアジンほど効果がないと考えている。スピラマイシンは、妊娠中のトキソプラズマ症に使用されているが、有効性が低いという問題があり、米国ではもはや入手できない。したがって、利用可能な治療法の別の選択肢がほとんどない。
【００８０】
別の実施形態において、アピコンプレックス門原生動物に関連する疾病は、クリプトスポリジウム症である。クリプトスポリジウム症は、単細胞の寄生生物（細菌ではない）クリプトスポリジウム・パルバム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ）の感染によって引き起こされる。この寄生生物は、子羊、子牛、子ヤギ、子豚及びヒトを含む多くの哺乳動物において見られる。これまでの研究により、２つの基本型、すなわち、ほとんどの種を侵すウシ型、及びヒトのみで疾病を引き起こす第２のヒト型が示されている。多数の人々が罹患するヒトの疾病の大流行は、通常、水媒介性であり、通常、ウシ型のクリプトスポリジウムに関連する。ヒトのクリプトスポリジウム症の個々の散発性症例は、大部分（約６０％）が、ヒト型のクリプトスポリジウムに関連する。
【００８１】
クリプトスポリジウム症は、哺乳動物の腸を侵し、典型的に、急性の短期間の感染症である。クリプトスポリジウム症は、多くの場合、汚染水を介して、糞口経路を介して広がり；多くの症状は、免疫系が損なわれていない人では、自己限定的な下痢である。ＨＩＶ／ＡＩＤＳ患者などの免疫不全の個体では、症状は、特に深刻であり、命に関わることが多い。クリプトスポリジウムは、下痢を呈するＨＩＶ陽性患者において最も一般的に検出される生物である。クリプトスポリジウム症は、最も一般的な水媒介性の疾病の１つであり、世界中で見られる。寄生生物は、環境抵抗性の微生物シスト（オーシスト）によって伝播され、これは、摂取されると、小腸に存在し、腸上皮組織の感染を引き起こす。感染は、感染した個体又は動物の糞便と接触した土、水、生の又は二次汚染された食物などの汚染物質を介する。クリプトスポリジウム症は、スイミングプールなどのレクリエーション用水を含む、真水と身体が定期的に接触している人の間で特に流行する。他の潜在的感染源としては、不十分に処理された又は不十分に浄水処理された給水設備、汚染された食物、又は糞便への暴露が挙げられる。症状は、感染の２〜１０日後に現れ、最大で２週間以上続く。免疫能の正常な人では、この疾病は、無症状であるか、又は急性の下痢もしくは数週間続き得る持続性の下痢を引き起こし得る。胃痛又は胃痙攣及び微熱があることが多い。他の症状としては、吐き気、嘔吐、吸収不良、及び脱水が挙げられる。無症状の（症状がない）個体は、それでも感染性である。免疫不全の人、ならびに非常に若いか又は非常に高齢の人は、より深刻な形態のクリプトスポリジウム症を発症し得る。クリプトスポリジウムは、主にＡＩＤＳ患者に見られるように、腸を越えて広がる場合、肺、中耳、膵臓、及び胃に到達し得る。したがって、１つの症状は、右上腹部痛である。寄生生物は、胆管を感染させ、胆管クリプトスポリジウム症を引き起こし得る。これは、胆嚢炎及び胆管炎を引き起こし得る。現行の治療は、症状に対するものであり、水分補給、電解質の補正及び疼痛の管理を含む。ニタゾキサニドは、正常な免疫系を有する人におけるクリプ
トスポリジウムによって引き起こされる下痢の治療のためにＦＤＡに承認されており、処方箋によって入手可能であるが、下痢の期間を数日間だけ短縮するに過ぎない。免疫不全の個体におけるニタゾキサニドの有効性は、不明であり、複数の試験が、効果がないことを示している。
【００８２】
本明細書に記載される化合物は、アイメリア属（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｓｐｐ．）によって引き起こされるコクシジウム症又はアイメリア症などの、他のアピコンプレックス門（ａｐｉｃｏｍｐｌｅｘａ）原生動物に関連する疾病における用途を有することがあり、この原生動物は、家禽の感染及び疾病を引き起こし；それにより、バベシア属（Ｂａｂｅｓｉａ  ｓｐｐ．）によって引き起こされるバベシア症を引き起こし、マラリア原虫属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｓｐｐ．）によって引き起こされる、ヒト及び動物のマラリアに似た疾病及びマラリアを引き起こす。
【００８３】
本明細書において使用される際、同義的に使用される「被験体」、「個体」、又は「患者」という用語は、哺乳動物を含む任意の動物、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、鳥類、イノシシ属の動物、ウマ、家畜（例えば、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウシ）、霊長類又はヒトを指す。
【００８４】
本明細書において使用される際、「それを必要とする」被験体は、治療されるべき疾患又は疾病に罹患しているか、又はそのような疾病又は疾患に罹りやすいか又はそれを発症するリスクがある被験体を指す。
【００８５】
本明細書において使用される際、「治療」及び「治療すること」という用語は：
（ｉ）疾病の進行を阻害すること；
（ｉｉ）予防的使用、例えば、疾病、病態又は疾患に罹りやすいか又はそのリスクがあるが、そのような疾病の病変又は症状を経験しても示してもいない個体における疾病、病態又は疾患の発症を予防又は抑制すること；
（ｉｉｉ）疾病を抑制すること；例えば、疾病、病態又は疾患の病変又は症状を経験するか又は示している個体における疾病、病態又は疾患を抑制すること；
（ｉｖ）言及される病状を改善すること、例えば、疾病の重症度を低下させることなどの、疾病、病態又は疾患の病変又は症状を経験するか又は示している個体における疾病、病態又は疾患を改善すること（すなわち、病変及び／又は症状を食い止めるか又は向上させる）；又は
（ｖ）言及される生物学的効果を引き出すこと
を意味する。
【００８６】
様々な好ましい実施形態において、個体は、汚染水供給源に曝された、及び／又は他の汚染源（糞便、輸血、土、食物など）に曝された、免疫不全の（ＨＩＶ感染患者、及びＡＩＤＳ患者、又は化学療法又は臓器移植を受けている患者などの、疾病又は治療によって免疫系が損なわれた）個体、妊婦、１５歳以下、５５歳以上の個体であり得る。本方法は、免疫系の機能が低下した被験体又は高リスク地域にいる非常に若い被験体などの、アピコンプレックス門に関連する疾病に罹患するリスクのある被験体に、本明細書に開示される化合物を投与する工程をさらに含む。
【００８７】
他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、予防的に使用され得る。クリプトスポリジウム症は、通常、１〜２週齢の子牛に見られ、下痢、疝痛及び疼痛、鬱病、食欲不振、及び体重減少の症状を呈する。したがって、一実施形態において、子牛は、クリプトスポリジウム症の罹患又は伝播を抑えるために、有効量の本発明の化合物の１つ又は複数を提供することによって、予防的に処置され得る。好ましい実施形態において、投与は、子牛が最もクリプトスポリジウム感染しやすい生後７〜８日（１、２、３、４、５
、６、７、又は８日）以内に行われる。このような治療は、当業者に理解され得るように、必要に応じて繰り返され得る。
【００８８】
別の実施形態において、感染したウシが、クリプトスポリジウム症を治療するために、治療的に有効な量の本発明の化合物の１つ又は複数を提供することによって治療され得る。このような治療は、当業者によって理解され得るように、必要に応じて繰り返され得る。この実施形態において、本発明の化合物は、ウシが脱水状態になる場合、電解質とともに投与されてもよい。疾病が重度である場合、ハルフジノン（Ｈａｌｆｕｇｉｎｏｎｅ）が、疾病の重症度を低下させ、他の動物に広がるのを防ぐために、本発明の化合物と併用され得る。
【００８９】
別の例において、子羊が、クリプトスポリジウム症に罹りやすく、クリプトスポリジウム症の罹患又は伝播を抑えるために、治療的に有効な量の本発明の化合物の１つ又は複数を提供され得る。
【００９０】
別の例において、動物の群れ（例えば、ウシ、ヤギ、子羊など）のいずれか又は全てが、トキソプラズマ症又はクリプトスポリジウム症の罹患又は伝播を抑えるために、又はトキソプラズマ症又はクリプトスポリジウム症のウシの群れをなくすために、治療的に有効な量の本発明の化合物の１つ又は複数を提供され得る。
【００９１】
別の実施形態において、子ヤギが、クリプトスポリジウム症の罹患又は伝播を抑えるために、有効量の本発明の化合物の１つ又は複数を提供することによって、予防的に処置され得る。好ましい実施形態において、投与は、子ヤギがクリプトスポリジウム症に最も罹りやすい生後７〜８日（１、２、３、４、５、６、７、又は８日）以内に行われる。このような治療は、当業者によって理解され得るように、必要に応じて繰り返され得る。子供が感染する程度は、その年齢及び免疫状態に左右されるようである。より若い動物は、成獣よりはるかに感染しやすい。子羊で行われた試験では、５日齢の子羊は、９〜１０日間下痢に罹り、死亡率が高かった。６０日齢の子羊は、感染したとき症状を示さず、成熟したヒツジは、感染に完全に抵抗した。成獣は、クリプトスポリジウムに対して免疫を発現するが、この免疫は、子孫に受け継がれないようであるという示唆がある。
【００９２】
免疫機能の低下したヤギは、疾病に非常に罹りやすい。これは、クリプトスポリジウム症からの防御だけでなく、全体的な免疫状態を指す。多くの状況により、動物は免疫機能を損ない得る。重度の感染症に罹患した動物は、より二次感染しやすい。子供に関する最も一般的な問題は、出生後に不十分な量の初乳の抗体を受けることである。疾病、不均衡な配給量（ｒａｔｉｏｎ）又は不適切な管理のいずれによって引き起こされるかにかかわらず、十分な免疫機能のない動物は、クリプトスポリジウム症にはるかに罹りやすい。
【００９３】
別の実施形態において、感染したヤギが、クリプトスポリジウム症を治療するために、治療的に有効な量の本発明の化合物の１つ又は複数を提供することによって治療され得る。好ましい実施形態において、ヤギは子ヤギである。
【００９４】
別の例において、ブタが、クリプトスポリジウム症に罹りやすく、クリプトスポリジウム症の罹患又は伝播を抑えるために、治療的に有効な量の本発明の化合物の１つ又は複数を提供され得る。好ましい実施形態において、投与は、子豚がクリプトスポリジウム症に最も罹りやすい及び／又は最も可能性が高い生後２１日（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又は２１日）以内に行われる。
【００９５】
別の実施形態において、感染したブタが、クリプトスポリジウム症を治療するために、
治療的に有効な量の本発明の化合物の１つ又は複数を提供することによって治療され得る。好ましい実施形態において、ブタは子豚である。
【００９６】
別の例において、シチメンチョウ及びニワトリなどの鳥類が、クリプトスポリジウム症に罹りやすく、クリプトスポリジウム症の罹患又は伝播を防ぐために、有効量の本発明の化合物の１つ又は複数を提供され得る。特に、クリプトスポリジウム・バイレイ（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｂａｉｌｅｙｉ）が、ニワトリ及びシチメンチョウの呼吸器系疾患を引き起こし得る。同じ種が、ニワトリ、シチメンチョウ、及びカモの後腸及び排泄腔嚢（ｃｌｏａｃａｌ  ｂｕｒｓａ）の感染を引き起こす。Ｃ．メレアグリディス（Ｃ．ｍｅｌｅａｇｒｉｄｉｓ）も両方の種を感染させる。さらなる種が、ウズラの呼吸器系疾患を引き起こす。オーシストは、糞便中で胞子を形成する準備ができた状態で排泄され、感染が、吸入及び摂取によって起こる。家禽のクリプトスポリジウム症の兆候としては、異常な呼吸音、咳、副鼻腔の腫れ、少ない体重増加、及び下痢が挙げられる。別の実施形態において、感染した鳥類は、クリプトスポリジウム症を治療するために、治療的に有効な量の本発明の化合物の１つ又は複数を提供することによって治療され得る。
【００９７】
別の例において、シチメンチョウ及びニワトリなどの鳥類が、アイメリア属（Ｅｉｍｅｒｉａ）感染により、コクシジウム症又はアイメリア症に罹りやすく、腸の上皮細胞におけるコクシジウム類（ｃｏｃｃｉｄｉａ）の発生及び増殖によって引き起こされる寄生虫性疾患であるコクシジウム症の罹患又は伝播を抑えるために、有効量の本発明の化合物の１つ又は複数を提供され得る。アイメリア属（Ｅｉｍｅｒｉａ）は、至る所に存在し；ニワトリ又はシチメンチョウが飼育される所ならどこでも見られる（伝統的な、工業的な、ブランドの（ｌａｂｅｌ）又は有機／バイオ農法の農場）。鳥類を感染させることが知られているアイメリア属の特定の菌株としては、以下に限定はされないが、アイメリア・アセルブリナ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ａｃｅｒｖｕｌｉｎａ）、アイメリア・アデノエイデス（Ｅｉｍｅｒｉａ  ａｄｅｎｏｅｉｄｅｓ）、アイメリア・ブルネッテ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｂｒｕｎｅｔｔｅ）、アイメリア・コルチシ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｃｏｌｃｈｉｃｉ）、アイメリア・クルバタ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｃｕｒｖａｔａ）、アイメリア・ディスパーサ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｄｉｓｐｅｒｓａ）、アイメリア・ドゥオデナリ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｄｕｏｄｅｎａｌｉ）、アイメリア・フラテルキュラエ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｆｒａｔｅｒｃｕｌａｅ）、アイメリア・ガロパボニス（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｇａｌｌｏｐａｖｏｎｉｓ）、アイメリア・プレコックス（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｐｒａｅｃｏｘ）、アイメリア・マキシマ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｍａｘｉｍａ）、アイメリア・メレアグリミチス（Ｅｉｍｅｒｉａ
ｍｅｌｅａｇｒｉｍｉｔｉｓ）、アイメリア・ミチス（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｍｉｔｉｓ）、アイメリア・ネカトリックス（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｎｅｃａｔｒｉｘ）、アイメリア・ファシアニ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｐｈａｓｉａｎｉ）、アイメリア・プロセラ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｐｒｏｃｅｒａ）、及びアイメリア・テネラ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｔｅｎｅｌｌａ）が挙げられる。別の実施形態において、感染した鳥類は、コクシジウム症を治療するために、治療的に有効な量の本発明の化合物の１つ又は複数を提供することによって治療され得る。
【００９８】
別の例において、ヤギ、ヒツジ、ラマ、アルパカ、ウシ、ウサギ、及びマウスなどの哺乳動物が、コクシジウム症又はアイメリア症に罹りやすく、アイメリア属（Ｅｉｍｅｒｉａ）の罹患又は蔓延を抑えるために、有効量の本発明の化合物の１つ又は複数を投与され得る。哺乳動物を感染させることが知られているアイメリア属（Ｅｉｍｅｒｉａ）の特定の菌株としては、以下に限定はされないが、アイメリア・アーサタ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ａｈｓａｔａ）、アイメリア・アラバメンシス（Ｅｉｍｅｒｉａ  ａｌａｂａｍｅｎｓｉｓ）、アイメリア・アリジェビ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ａｌｉｊｅｖｉ）、アイメリア・アプシェロニカ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ａｐｓｈｅｒｏｎｉｃａ）、アイメリア・アルロインギ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ａｒｌｏｉｎｇｉ）、アイメリア・アルンデリ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ａｒｕ
ｎｄｅｌｉ）、アイメリア・バクエンシス（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｂａｋｕｅｎｓｉｓ）、アイメリア・ボビス（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｂｏｖｉｓ）、アイメリア・カメリ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｃａｍｅｌｉ）、アイメリア・カプリナ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｃａｐｒｉｎａ）、アイメリア・カプロビナ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｃａｐｒｏｖｉｎａ）、アイメリア・クリステンセニ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎｉ）、アイメリア・クレトリオノミイス（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｃｌｅｔｈｒｉｏｎｏｍｙｉｓ）、アイメリア・コエシコラ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｃｏｅｃｉｃｏｌａ）、アイメリア・コントルタ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｃｏｎｔｏｒｔａ）、アイメリア・コウエシ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｃｏｕｅｓｉｉ）、アイメリア・クランダリス（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｃｒａｎｄａｌｌｉｓ）、アイメリア・ダマヘンシス（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｄａｍｍａｈｅｎｓｉｓ）、アイメリア・ドウレリ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｄｏｗｌｅｒｉ）、アイメリア・エキシグア（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｅｘｉｇｕａ）、アイメリア・ファルシホルミス（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｆａｌｃｉｆｏｒｍｉｓ）、アイメリア・ファラサニ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｆａｒａｓａｎｉｉ）、アイメリア・フェリシ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｆｅｒｒｉｓｉ）、アイメリア・フラベセンス（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｆｌａｖｅｓｃｅｎｓ）、アイメリア・ガラチ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｇａｌｌａｔｉｉ）、アイメリア・グラヌロサ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｇｒａｎｕｌｏｓａ）、アイメリア・ヒルシ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｈｉｒｃｉ）、アイメリア・インテスチナリス（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）、アイメリア・イレシドゥア（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｉｒｒｅｓｉｄｕａ）、アイメリア・イントリカタ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｉｎｔｒｉｃａｔａ）、アイメリア・ジョルチジェビ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｊｏｌｃｈｉｊｅｖｉ）、アイメリア・クリグスマニ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｋｒｉｊｇｓｍａｎｎｉ）、アイメリア・ラリメレンシス（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｌａｒｉｍｅｒｅｎｓｉｓ）、アイメリア・マクサニエンシス（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｍａｃｕｓａｎｉｅｎｓｉｓ）、アイメリア・マグナ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｍａｇｎａ）、アイメリア・マルコニ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｍａｒｃｏｎｉｉ）、アイメリア・メディア（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｍｅｄｉａ）、アイメリア・メラヌリ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｍｅｌａｎｕｒｉ）、アイメリア・ミオキシ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｍｙｏｘｉ）、アイメリア・ナグプレンシス（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｎａｇｐｕｒｅｎｓｉｓ）、アイメリア・ニナコリアヤキモバエ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｎｉｎａｋｏｈｌｙａｋｉｍｏｖａｅ）、アイメリア・オビノイダリス（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｏｖｉｎｏｉｄａｌｉｓ）、アイメリア・パリダ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｐａｌｌｉｄａ）、アイメリア・パルストリス（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｐａｌｕｓｔｒｉｓ）、アイメリア・パピラタ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｐａｐｉｌｌａｔａ）、アイメリア・パーフォランス（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｐｅｒｆｏｒａｎｓ）、アイメリア・フォカエ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｐｈｏｃａｅ）、アイメリア・ピレアタ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｐｉｌｅａｔａ）、アイメリア・ピピストレル（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｐｉｐｉｓｔｒｅｌｌｕ）、アイメリア・ピリホルミス（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｐｉｒｉｆｏ��ｍｉｓ）、アイメリア・プリオノテムニ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｐｒｉｏｎｏｔｅｍｎｉ）、アイメリア・プンクタテ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｐｕｎｃｔａｔｅ）、アイメリア・ローブロウキ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｒｏｏｂｒｏｕｃｋｉ）、アイメリア・サウジエンシス（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｓａｕｄｉｅｎｓｉｓ）、アイメリア・セアランデリ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｓｅａｌａｎｄｅｒｉ）、アイメリア・セパラテ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｓｅｐａｒａｔｅ）、アイメリア・スチデ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｓｔｉｅｄａｅ）、アイメリア・ウルシニ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｕｒｓｉｎｉ）、アイメリア・ヴェルミフォルミス（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｖｅｒｍｉｆｏｒｍｉｓ）、アイメリア・ウェイブリゲンシス（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｗｅｙｂｒｉｄｇｅｎｓｉｓ）、アイメリア・ウォバチ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｗｏｂａｔｉ）、及びアイメリア・ツェルニ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｚｕｅｒｎｉｉ）が挙げられる。別の実施形態において、感染した哺乳動物が、コクシジウム症を治療するために、治療的に有効な量の本発明の化合物の１つ又は複数を提供することによって治療され得る。
【００９９】
コクシジウム症又はアイメリア症に罹患する動物の通常の年齢幅は、３週齢から１歳であるが、ウシは、一生の間、又は獲得免疫を発現するまで、コクシジウム症又はアイメリ
ア症に罹りやすいままである。動物の感受性は、栄養状態（初乳の供給）、ストレス（過密飼育）、輸送、気候、衛生状態など）、免疫状態及び併発症の発症によって影響される。
【０１００】
複数のアイメリア属（Ｅｉｍｅｒｉａ）種（病原性及び非病原性）の感染は、実際の生活の場面で一般的である。家畜小屋内の疾病の臨床症状に関連する最も重要な種は、アイメリア・ボビス（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｂｏｖｉｓ）及びアイメリア・ツェルニ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｚｕｅｒｎｉｉ）であるが、放牧される動物の下痢の問題に一般的に関連する、アイメリア・アラバメンシス（Ｅｉｍｅｒｉａ  ａｌａｂａｍｅｎｓｉｓ）などの、他の病原性コクシジウム類（ｃｏｃｃｉｄｉａ）種も、家畜小屋内のウシ（汚染された干し草の上で飼育された動物）を侵し得る。
【０１０１】
「担体宿主」は、比較的少ないオーシストを放出し、感受性の「複数の宿主（ｍｕｌｔｉｐｌｉｅｒ  ｈｏｓｔ）」が感染し、何倍ものオーシストを環境中に放出する。複数の宿主への暴露は、環境中の多数のオーシストに曝された動物の無症候性の又は軽い臨床感染を引き起こす。多数のオーシストに曝された子牛は、重度のコクシジウム症を発症する可能性が高い。オーシストがほとんど存在しない肥育場では、離乳、餌、極端な温度及び他の変数などのストレス要因により、子牛が、より感染しやすくなり、このような条件下で、腸内のコクシジウム類の生殖能が、大幅に増加し得る。
【０１０２】
ヤギにおいて、感染は、準集中的な（ｓｅｍｉ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ）管理業務下で飼育されたヤギの群れの中で発生し得るが、離乳後２〜４週間の子ヤギにおいて最もよく観察される。感染は、病原性の胞子形成オーシスト（胞子形成型は、コクシジウム類（Ｃｏｃｃｉｄｉａ）の耐性の形態である）を摂取することによって発生する。オーシストは、水中又は糞便で汚染された飼料の供給において見られる。摂取されると、オーシストは、腸内壁の細胞に浸透し、ここで、いくつかの発生段階を経て、炎症及び腸細胞の破壊を引き起こす。ストレスは、離乳後期間中の子供の発病の要因である。大流行は、輸送後又は動物が移動されるときなどのストレスの多い条件で起こり得る。大流行は、急な天候の変化の際、動物が疾病から回復しているときの、集中的な摂餌習慣の変化の後、又は感染虫体数の変化の後にも起こり得る。コクシジウム症は、一年中発生し得るが、比較的高い発生は、離乳後に起こる。
【０１０３】
本明細書に開示される化合物は、以下に限定はされないが、動物の脱水症状が治るまで、哺乳瓶によって液体栄養補給食品を経口投与することによって水分を補給するなどの標準的な治療と組み合わせて、コクシジウム症を治療するのに使用され得る。体重の５パーセントが減った動物には、静脈内（ＩＶ）及び／又は電解質療法が必要とされ得る。治療は、リンゲル液、プラズマライト−Ａ（Ｐｌａｓｍａｌｙｔｅ−Ａ）、又はノルモソル−Ｒ（Ｎｏｒｍｏｓｏｌ−Ｒ）などの生理的平衡電解質による静脈内（ＩＶ）又は皮下（ＳＣ）補液療法を含み得る。動物の脱水症状が治るまで、溶液（２〜５ミリリットル／ポンド）を１日に１〜３回投与する。アルボン（Ａｌｂｏｎ）（商標）、サルメット（Ｓｕｌｍｅｔ）（商標）、又はジメトックス（Ｄｉ−Ｍｅｔｈｏｘ）（商標）などのサルファ剤も、飲料水に又は個々のヤギに対する投薬として混合され得る。別の選択肢は、コリッド（ＣＯＲＩＤ）（商標）（アンプロリウム）である。
【０１０４】
本明細書において使用される際、「治療的に有効な量」という語句は、以下のこと：（１）疾病を予防すること；例えば、疾病、病態又は疾患に罹りやすいが、疾病の病変又は症状をまだ経験しても示してもいない個体における疾病、病態又は疾患を予防すること；（２）疾病を抑制すること；例えば、疾病、病態又は疾患の病変又は症状を経験するか又は示している個体における疾病、病態又は疾患を抑制すること；及び（３）疾病を改善すること；例えば、疾病の重症度を低下させることなどの、疾病、病態又は疾患の病変又は
症状を経験するか又は示している個体における疾病、病態又は疾患を改善すること（すなわち、病変及び／又は症状を食い止めること）のうちの１つ又は複数を含む、研究者、獣医、医師又は他の臨床医によって、組織、系統、動物、個体又はヒトにおいて探求されている生物学的又は医薬的応答を引き出す活性化合物又は薬剤の量を指す。
【０１０５】
本明細書に記載される医薬組成物は、一般に、本明細書に記載される化合物の１つ又は複数と、薬学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤との組合せを含む。このような組成物は、薬学的に許容できない成分を実質的に含まず、すなわち、本出願の出願時点で米国規制要件によって許容されるより少ない量の薬学的に許容できない成分を含有する。この態様のある実施形態において、化合物が、水に溶解又は懸濁される場合、組成物は、任意選択的に、さらなる薬学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤をさらに含む。一実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、固体医薬組成物（例えば、錠剤、カプセル剤など）である。
【０１０６】
これらの組成物は、薬学の技術分野で周知の方法で調製され得、局所治療又は全身治療のいずれが必要とされるか及び治療される領域に応じて、様々な経路によって投与され得る。投与は、局所（眼送達ならびに経鼻、膣内及び直腸送達を含む粘膜送達を含む）、経肺（例えば、噴霧器によるものを含む粉末又はエアゾールの吸入又は吹送による；気管内、経鼻、表皮及び経皮）、眼内、経口又は非経口であり得る。眼内送達のための方法としては、局所投与（点眼剤）、結膜下、眼球周囲もしくは硝子体内注入又はバルーンカテーテルもしくは手術により結膜嚢に入れられた眼内挿入物（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ｉｎｓｅｒｔ）による導入が挙げられる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内もしくは筋肉内注射又は点滴；又は頭蓋内、例えば、髄腔内又は脳室内の投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であり得、又は例えば、連続注入ポンプによるものであってもよい。局所投与用の医薬組成物及び製剤としては、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ジェル、滴剤、坐薬、スプレー、液体及び粉末が挙げられる。従来の医薬担体、水性、粉末又は油性基剤、増粘剤などが、必要であるか又は望ましいことがある。
【０１０７】
また、医薬組成物は、１つ又は複数の薬学的に許容できる担体と組み合わせて本明細書に上述される化合物の１つ又は複数を、活性成分として含有し得る。本明細書に記載される組成物を作製する際、活性成分は、典型的に、賦形剤と混合され、賦形剤によって希釈され、又は例えば、カプセル、サシェ、紙、又は他の容器の形態で、このような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、賦形剤は、固体、半固体、又は液体材料であり得、これは、活性成分のビヒクル、担体又は媒体として機能する。したがって、組成物は、錠剤、丸薬、粉末、口内錠、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳剤、液剤、シロップ、エアゾール（固体として又は液体媒体中で）、例えば、最大で１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟及び硬ゼラチンカプセル剤、坐薬、滅菌注射剤、及び滅菌包装された粉末の形態であり得る。
【０１０８】
製剤を調製する際、活性化合物は、他の成分と組み合わせる前に、適切な粒度を得るように粉砕され得る。活性化合物が実質的に不溶性である場合、活性化合物は、２００メッシュ未満の粒度になるまで粉砕され得る。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒度は、製剤中の実質的に均一な分布、例えば約４０メッシュを得るように粉砕することによって調整され得る。
【０１０９】
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、でんぷん、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤は、タルク
、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油などの平滑剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁化剤；ヒドロキシ安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存料；甘味料；及び着香剤をさらに含み得る。本明細書に記載される組成物は、当該技術分野において公知の手順を用いることによって、患者への投与後に活性成分の速放、持続又は遅延放出を提供するように製剤化され得る。
【０１１０】
組成物は、単位剤形で製剤化され得、各投与量は、約５〜約１００ｍｇ、より通常には、約１０〜約３０ｍｇの活性成分を含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト被験体及び他の哺乳動物のための単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、好適な医薬品賦形剤とともに、所望の治療効果を生じるように計算された所定の量の活性物質を含有する。
【０１１１】
活性化合物は、広い投与量範囲にわたって有効であり得、一般に、薬学的に有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療される病態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び反応、患者の症状の重症度などを含む関連する状況に応じて、医師によって決定されることが理解されるであろう。
【０１１２】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主な活性成分が、本明細書に記載される化合物の均一混合物を含有する固体予備製剤（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）組成物を形成するように、医薬品賦形剤と混合される。均一であるものとしてこれらの予備製剤組成物に言及する場合、活性成分は、典型的に、組成物が錠剤、丸薬及びカプセル剤などの同様に有効な単位剤形へと容易に分割され得るように、組成物にわたって均一に分散される。次に、この固体予備製剤は、例えば、０．１〜約５００ｍｇの、本明細書に記載される化合物の活性成分を含有する、上述されるタイプの単位剤形へと分割される。
【０１１３】
錠剤又は丸薬は、持続性作用の利点を提供する剤形を得るように、被覆されるか又は他の方法で配合され得る。例えば、錠剤又は丸薬は、内側の投与成分（ｉｎｎｅｒ  ｄｏｓａｇｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）及び外側の投与成分（ｏｕｔｅｒ  ｄｏｓａｇｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）を含むことがあり、後者は、前者にわたる外層の形態である。２つの成分は、胃の中で崩壊に耐え、内側成分がそのまま通過して十二指腸に入り、又は放出が遅延されることを可能にするように機能する腸溶性の層によって隔てられ得る。様々な材料が、このような腸溶性の層又はコーティングに使用され得、このような材料は、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸と、セラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースのような材料との混合物を含む。
【０１１４】
化合物及び組成物が経口又は注入による投与のために組み込まれ得る液体形態としては、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性又は油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油、又はピーナッツ油などの食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤及び同様の医薬品ビヒクルが挙げられる。
【０１１５】
吸入又は吹送用の組成物は、薬学的に許容できる、水性又は有機溶媒、又はそれらの混合物中の液剤及び懸濁液、及び粉末が挙げられる。液体又は固体組成物は、上述される好適な薬学的に許容できる賦形剤を含有し得る。ある実施形態において、組成物は、局所的又は全身的な効果のために経口又は経鼻呼吸器経路によって投与される。組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧器で投与され得る。噴霧器で投与される液剤は、噴霧デバイスから直接吸引されてもよく、又は噴霧デバイスが、フェイスマスクテント、もしくは間欠的陽圧呼吸器に取り付けられ得る。液剤、懸濁液、又は粉末組成物は、適切な方法で製剤を送達するデバイスから経口又は経鼻投与され得る。
【０１１６】
患者に投与される化合物又は組成物の量は、何が投与されているか、予防又は治療などの投与の目的、患者の状態、投与の方法などに応じて変化するであろう。治療的用途において、組成物は、疾病及びその合併症の症状を治療するか又は少なくとも部分的に食い止めるのに十分な量で、疾病に既に罹患している患者に投与され得る。有効な用量は、治療される病状ならびに疾病の重症度、患者の年齢、体重及び全身状態などの要因に応じた担当医の判断によって決まる。
【０１１７】
患者に投与される組成物は、上述される医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌され得、又は滅菌ろ過されてもよい。水溶液が、そのまま使用するために包装されるか、又は凍結乾燥され得、凍結乾燥された製剤は、投与前に、滅菌した水性担体と組み合わされる。化合物製剤のｐＨは、典型的に、３〜１１、より好ましくは、５〜９、最も好ましくは、７〜８である。上記の賦形剤、担体、又は安定剤のいくつかの使用により、医薬品用の塩が形成されることが理解されるであろう。
【０１１８】
化合物の治療投与量は、例えば、治療を行う特定の用途、化合物の投与の方法、患者の健康及び病態、及び処方医師の判断に応じて変化し得る。医薬組成物中の本明細書に記載される化合物の割合又は濃度は、投与量、化学的特性（例えば、疎水性）、及び投与経路を含むいくつかの要因に応じて変化し得る。例えば、本明細書に記載される化合物は、非経口投与のために、約０．１〜約１０％  ｗ／ｖの化合物を含有する生理的緩衝液水溶液中で提供され得る。ある典型的な用量範囲は、１日当たり約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ体重である。ある実施形態において、用量範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投与量は、疾病又は疾患のタイプ及び進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択される化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の配合、及びその投与経路のような変数に左右されるようである。有効な用量は、インビトロ又は動物モデル試験システムから導かれる用量反応曲線から推定され得る。
【０１１９】
本明細書に記載される化合物はまた、抗ウイルス剤、ワクチン、抗体、免疫促進剤、免疫抑制剤、抗炎症剤などの任意の薬剤を含み得る１つ又は複数のさらなる活性成分と組み合わせて製剤化され得る。
定義
文脈上明白に他の意味に解釈すべき場合を除いて、本明細書及び特許請求の範囲全体を通して、「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの用語は、排他的又は網羅的な意味ではなく、包括的な意味で；すなわち、「〜を含むが、これらに限定はされない」の意味で解釈されるべきである。単数又は複数を用いた用語は、それぞれ、複数又は単数も含む。さらに、「本明細書における（ｈｅｒｅｉｎ）」、「上記の」、及び「以下の」という用語及び同様の意味の用語は、本出願において使用される場合、本出願の任意の特定の部分ではなく、全体として本出願を指すものとする。
【０１２０】
本明細書において使用される用語は、指定された置換基とその親部分との間の結合次数を示すために、一本線のダッシュ「−」、又は二本線のダッシュ「＝」が前に及び／又は後ろにあることがあり；一本線のダッシュは、単結合を示し、二本線のダッシュは、二重結合を示す。一本線又は二本線のダッシュがない場合、単結合が、置換基及びその親部分との間に形成され；さらに、ダッシュが他の意味を示さない限り、置換基は、「左から右へと」読まれることが意図されることが理解される。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ及び−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、同じ官能基を示し；同様に、アリールアルキル及び−アルキルアリールは、同じ官能基を示す。
【０１２１】
本明細書において使用される際の「アルケニル」という用語は、特に規定されない限り、２〜１０個の炭素を含有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素を意味する。アルケニルの代表例としては、以下に限定はされな
いが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、３−デセニル、及び３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルが挙げられる。
【０１２２】
本明細書において使用される際の「アルキル」という用語は、特に規定されない限り、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては、以下に限定はされないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、及びｎ−デシルが挙げられる。「アルキル」基が、２つの他の部分間の連結基である場合、それはまた、直鎖状又は分枝鎖状であってもよく；例としては、以下に限定はされないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。
【０１２３】
本明細書において使用される際の「アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子を含有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖状又は分枝鎖状炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例としては、以下に限定はされないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、及び１−ブチニルが挙げられる。
【０１２４】
本明細書において使用される際の「アリール」という用語は、フェニル（すなわち、単環式アリール）、少なくとも１つのフェニル環を含有する二環式環系又は芳香族二環式環系又は多環式アリール環系中に炭素原子のみを含有する芳香族二環式環を意味し、ただし、二環式又は多環式アリール環系は、完全に芳香族である場合、ヘテロアリール環を含有しない。二環式アリールは、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、又は単環式ヘテロシクリルに縮合された、アズレニル、ナフチル、又はフェニルであり得る。二環式アリールは、二環系のフェニル部分内に含まれる任意の炭素原子、又はナプチル（ｎａｐｔｈｙｌ）又はアズレニル環とともに任意の炭素原子を介して、親分子部分に結合される。二環式アリールの縮合単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリル部分は、１つ又は２つのオキソ及び／又はチア基で任意選択的に置換される。二環式アリールの代表例としては、以下に限定はされないが、アズレニル、ナフチル、ジヒドロインデン−１−イル、ジヒドロインデン−２−イル、ジヒドロインデン−３−イル、ジヒドロインデン−４−イル、２，３−ジヒドロインドール−４−イル、２，３−ジヒドロインドール−５−イル、２，３−ジヒドロインドール−６−イル、２，３−ジヒドロインドール−７−イル、インデン−１−イル、インデン−２−イル、インデン−３−イル、インデン−４−イル、ジヒドロナフタレン−２−イル、ジヒドロナフタレン−３−イル、ジヒドロナフタレン−４−イル、ジヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−５−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−６−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−７−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−８−イル、イソインドリン−１，３−ジオン−４−イル、イソインドリン−１，３−ジオン−５−イル、インデン−１−オン−４−イル、インデン−１−オン−５−イル、インデン−１−オン−６−イル、インデン−１−オン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−５−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−６−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）
−オン−７−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−８−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−５−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−６−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−７−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−８−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−５−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−６−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−７−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−８−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−５−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−６−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−７−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−８−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−４−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−６−イル、及びベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−７−イルが挙げられる。特定の実施形態において、二環式アリールは、５員又は６員単環式シクロアルキル、５員又は６員単環式シクロアルケニル、又は５員又は６員単環式ヘテロシクリルのいずれかに縮合された（ｉ）ナフチル又は（ｉｉ）フェニル環であり、ここで、縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクリル基は、独立して、オキソ又はチアである１つ又は２つの基で任意選択的に置換される。多環式アリール基は、（ｉ）二環式アリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、及び二環式ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの環系；又は（ｉｉ）フェニル、二環式アリール、単環式又は二環式シクロアルキル、単環式又は二環式シクロアルケニル、及び単環式又は二環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される２つの他の環系のいずれかに縮合されたフェニル環（基礎環（ｂａｓｅ  ｒｉｎｇ））であり、ただし、基礎環が、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、又は二環式ヘテロシクリルに縮合される場合、基礎環は、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、又は二環式ヘテロシクリルの基礎環に縮合される。多環式アリールは、基礎環内に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合される。特定の実施形態において、多環式アリール基は、（ｉ）二環式アリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、及び二環式ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの環系；又は（ｉｉ）フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、及び単環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される２つの他の環系のいずれかに縮合されたフェニル環（基礎環）であり、ただし、基礎環が、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、又は二環式ヘテロシクリルに縮合される場合、基礎環は、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、又は二環式ヘテロシクリルの基礎環に縮合される。多環式アリール基の例としては、以下に限定はされないが、アントラセン−９−イル及びフェナントレン−９−イルが挙げられる。
【０１２５】
本明細書において使用される際の「アリールアルキル」及び「アルキルアリール」という用語は、本明細書に定義されるようなアルキル基を介して親分子部分に結合される、本明細書に定義されるようなアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例としては、以下に限定はされないが、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、及び２−ナフタ−２−イルエチルが挙げられる。
【０１２６】
本明細書において使用される際の「シアノ」及び「ニトリル」という用語は、−ＣＮ基を意味する。
本明細書において使用される際の「シクロアルキル」という用語は、単環式、二環式、又は多環式シクロアルキル環系を意味する。単環式環系は、３〜８個の炭素原子を含有する環状炭化水素基であり、このような基は、飽和又は不飽和であり得るが、芳香族ではない。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、完全に飽和されている。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキル環系は、架橋単環式環又は縮合二環式環である。架橋単環式環は、単環式シクロアルキル環を含有し、ここで、単環式環の２個の非隣接炭素原子
が、１〜３個のさらなる炭素原子のアルキレン架橋（すなわち、−（ＣＨ２）ｗ−（ここで、ｗが、１、２、又は３である）の形態の架橋基）によって連結される。二環式環系の代表例としては、以下に限定はされないが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、及びビシクロ［４．２．１］ノナンが挙げられる。縮合二環式シクロアルキル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、又は単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合された単環式シクロアルキル環を含有する。架橋又は縮合二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環内に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合される。シクロアルキル基は、独立して、オキソ又はチアである１つ又は２つの基で任意選択的に置換される。特定の実施形態において、縮合二環式シクロアルキルは、フェニル環、５員又は６員単環式シクロアルキル、５員又は６員単環式シクロアルケニル、５員又は６員単環式ヘテロシクリル、又は５員又は６員単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合された５員又は６員単環式シクロアルキル環であり、ここで、縮合二環式シクロアルキルは、独立して、オキソ又はチアである１つ又は２つの基で任意選択的に置換される。多環式シクロアルキル環系は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、及び二環式ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの環系；又は（ｉｉ）フェニル、二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、単環式又は二環式シクロアルキル、単環式又は二環式シクロアルケニル、及び単環式又は二環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される２つの他の環系のいずれかに縮合された単環式シクロアルキル環（基礎環）である。多環式シクロアルキルは、基礎環内に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合される。特定の実施形態において、多環式シクロアルキル環系は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、及び二環式ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの環系；又は（ｉｉ）フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、及び単環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される２つの他の環系のいずれかに縮合された単環式シクロアルキル環（基礎環）である。多環式シクロアルキル基の例としては、以下に限定はされないが、テトラデカヒドロフェナントレニル、ペルヒドロフェノチアジン−１−イル、及びペルヒドロフェノキサジン−１−イルが挙げられる。
【０１２７】
本明細書において使用される際の「シクロアルケニル」は、単環式、二環式、又は多環式シクロアルケニル環系を指す。単環式環系は、３〜８個の炭素原子を含有する環状炭化水素基であり、このような基は、不飽和である（すなわち、少なくとも１つの環状の炭素−炭素二重結合を含有する）が、芳香族ではない。単環式環系の例としては、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルが挙げられる。二環式シクロアルケニル環は、架橋単環式環又は縮合二環式環である。架橋単環式環は、単環式シクロアルケニル環を含有し、ここで、単環式環の２個の非隣接炭素原子が、１〜３個のさらなる炭素原子のアルキレン架橋（すなわち、−（ＣＨ２）ｗ−（ここで、ｗが、１、２、又は３である）の形態の架橋基）によって連結される。二環式シクロアルケニルの代表例としては、以下に限定はされないが、ノルボルネニル及びビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エニルが挙げられる。縮合二環式シクロアルケニル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、又は単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合された単環式シクロアルケニル環を含有する。架橋又は縮合二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルケニル環内に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合される。シクロアルケニル基は、独立して、オキソ又はチアである１つ又は２つの基で任意選択的に置換される。多環式シクロアルケニル環は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、及び二環式ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの環系；又は（ｉｉ）フェニル、二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、単環式又は二環式シクロアルキル、単環式又は二環式シクロアルケニル、及
び単環式又は二環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される２つの環系のいずれかに縮合された単環式シクロアルケニル環（基礎環）を含有する。多環式シクロアルケニルは、基礎環内に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合される。特定の実施形態において、多環式シクロアルケニル環は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、及び二環式ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの環系；又は（ｉｉ）フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、及び単環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される２つの環系のいずれかに縮合された単環式シクロアルケニル環（基礎環）を含有する。
【０１２８】
本明細書において使用される際の「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又はＦを意味する。
本明細書において使用される際の「ハロアルキル」という用語は、本明細書に定義されるようなアルキル基を介して親分子部分に結合される、本明細書に定義されるような少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例としては、以下に限定はされないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、及び２−クロロ−３−フルオロペンチルが挙げられる。
【０１２９】
本明細書において使用される際の「ヘテロアリール」という用語は、単環式、二環式、又は多環式ヘテロアリール環系を意味する。単環式ヘテロアリールは、５員又は６員環であり得る。５員環は、２つの二重結合及び１個、２個、３個又は４個の窒素原子及び任意選択的に１個の酸素又は硫黄原子からなる。６員環は、３つの二重結合及び１個、２個、３個又は４個の窒素原子からなる。５員又は６員ヘテロアリールは、ヘテロアリール内に含まれる任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して親分子部分に結合される。単環式ヘテロアリールの代表例としては、以下に限定はされないが、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、及びトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、又は単環式ヘテロアリールに縮合された単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の縮合シクロアルキル又はヘテロシクリル部分は、独立して、オキソ又はチアである１つ又は２つの基で任意選択的に置換される。二環式ヘテロアリールが、縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリル環を含有する場合、二環式ヘテロアリール基は、二環式環系の単環式ヘテロアリール部分内に含まれる任意の炭素又は窒素原子を介して親分子部分に結合される。二環式ヘテロアリールが、フェニル環又は単環式ヘテロアリールに縮合された単環式ヘテロアリールである場合、二環式ヘテロアリール基は、二環式環系内の任意の炭素原子又は窒素原子を介して親分子部分に結合される。二環式ヘテロアリールの代表例としては、以下に限定はされないが、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、５，６−ジヒドロキノリン−２−イル、５，６−ジヒドロイソキノリン−１−イル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、プリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、チエノピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、及び６，７−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４（５Ｈ）−オニルが挙げられる。特定の実施形態において、縮合二環式ヘテロアリールは、フェニル環、５員又は６員単環式シクロアルキル、５員又は６員単環式シクロアルケニル、５員又は６員単環式ヘテロシクリル、又は５員又は６員単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合された５員又は６員単環式ヘテロアリール環であり、ここで、縮合シ
クロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクリル基は、独立して、オキソ又はチアである１つ又は２つの基で任意選択的に置換される。多環式ヘテロアリール基は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式ヘテロシクリル、二環式シクロアルケニル、及び二環式シクロアルキルからなる群から選択される１つの環系；又は（ｉｉ）フェニル、二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、単環式又は二環式ヘテロシクリル、単環式又は二環式シクロアルケニル、及び単環式又は二環式シクロアルキルからなる群から選択される２つの環系のいずれかに縮合された単環式ヘテロアリール環（基礎環）である。多環式ヘテロアリール基は、基礎環内に含まれる任意の炭素原子又は窒素原子を介して親分子部分に結合される。特定の実施形態において、多環式ヘテロアリール基は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式ヘテロシクリル、二環式シクロアルケニル、及び二環式シクロアルキルからなる群から選択される１つの環系；又は（ｉｉ）フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式シクロアルケニル、及び単環式シクロアルキルからなる群から選択される２つの環系のいずれかに縮合された単環式ヘテロアリール環（基礎環）である。多環式ヘテロアリールの例としては、以下に限定はされないが、５Ｈ−［１，２，４］トリアジノ［５，６−ｂ］インドール−５−イル、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−イル、９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル、９Ｈ−カルバゾール−９−イル、及びアクリジン−９−イルが挙げられる。
【０１３０】
本明細書において使用される際の「ヘテロアリールアルキル」及び「−アルキルヘテロアリール」という用語は、本明細書に定義されるようなアルキル基を介して親分子部分に結合される、本明細書に定義されるようなヘテロアリールを意味する。ヘテロアリールアルキルの代表例としては、以下に限定はされないが、フル−３−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１−（ピリジン−４−イル）エチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、ピリミジン−５−イルメチル、２−（ピリミジン−２−イル）プロピル、チエン−２−イルメチル、及びチエン−３−イルメチルが挙げられる。
【０１３１】
本明細書において使用される際の「ヘテロシクリル」という用語は、単環式、二環式、又は多環式複素環を意味する。単環式複素環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する３員、４員、５員、６員又は７員環であり、ここで、環は、飽和又は不飽和であるが、芳香族ではない。３員又は４員環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。５員環は、０個又は１つの二重結合及びＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有し得る。６員又は７員環は、０個、１つ又は２つの二重結合及びＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する。単環式複素環は、単環式複素環内に含まれる任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して親分子部分に結合される。単環式複素環の代表例としては、以下に限定はされないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、及びトリチアニルが挙げられる。二環式複素環は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式複素環、又は単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合された単環式複素環である。二環式複素環は、二環式環系の単環式複素環部分内に含まれる任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して親分子部分に結合される。二環式ヘテロシクリルの代表例
としては、以下に限定はされないが、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル、インドリン−１−イル、インドリン−２−イル、インドリン−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾチエン−２−イル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、及びオクタヒドロベンゾフラニルが挙げられる。ヘテロシクリル基は、独立して、オキソ又はチアである１つ又は２つの基で任意選択的に置換される。特定の実施形態において、二環式ヘテロシクリルは、フェニル環、５員又は６員単環式シクロアルキル、５員又は６員単環式シクロアルケニル、５員又は６員単環式ヘテロシクリル、又は５員又は６員単環式ヘテロアリールに縮合された５員又は６員単環式ヘテロシクリル環であり、ここで、二環式ヘテロシクリルは、独立して、オキソ又はチアである１つ又は２つの基で任意選択的に置換される。多環式ヘテロシクリル環系は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、及び二環式ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの環系；又は（ｉｉ）フェニル、二環式アリール、単環式又は二環式ヘテロアリール、単環式又は二環式シクロアルキル、単環式又は二環式シクロアルケニル、及び単環式又は二環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される２つの他の環系のいずれかに縮合された単環式ヘテロシクリル環（基礎環）である。多環式ヘテロシクリルは、基礎環内に含まれる任意の炭素原子又は窒素原子を介して親分子部分に結合される。特定の実施形態において、多環式ヘテロシクリル環系は、（ｉ）二環式アリール、二環式ヘテロアリール、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、及び二環式ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの環系；又は（ｉｉ）フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、及び単環式ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される２つの他の環系のいずれかに縮合された単環式ヘテロシクリル環（基礎環）である。多環式ヘテロシクリル基の例としては、以下に限定はされないが、１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル、９，１０−ジヒドロアクリジン−９−イル、９，１０−ジヒドロアクリジン−１０−イル、１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｇ］イソキノリン−２−イル、１２Ｈ−ベンゾ［ｂ］フェノキサジン−１２−イル、及びドデカヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−イルが挙げられる。
【０１３２】
本明細書において使用される際の「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。
本明細書において使用される際の「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を意味する。
本明細書において使用される際の「飽和」という用語は、言及される化学構造が、任意の複数の炭素−炭素結合を含有しないことを意味する。例えば、本明細書に定義されるような飽和シクロアルキル基としては、シクロヘキシル、シクロプロピルなどが挙げられる。
【０１３３】
本明細書において使用される際の「チア」という用語は、＝Ｓ基を意味する。
本明細書において使用される際の「不飽和」という用語は、言及される化学構造が、少なくとも１つの多重炭素−炭素結合を含有するが、芳香族ではないことを意味する。例えば、本明細書に定義されるような不飽和シクロアルキル基としては、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニルなどが挙げられる。
【０１３４】
本明細書において使用される際、「薬学的に許容できる塩」という語句は、薬学的に許容できる酸及び塩基の付加塩の両方及び溶媒和物を指す。このような薬学的に許容できる塩としては、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎが０〜４である）などのアルカン酸などの酸の塩が挙げられる。非毒性の医薬品塩基の付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムなどの塩基の塩が挙げられる。当業者は、様々な非毒性の薬学的に許容できる付加塩を認識するであろう。
【実施例】
【０１３５】
特に記載しない限り、全ての化学薬品は、商業的な供給業者から購入し、さらに精製せずに使用した。マイクロ波照射は、ＣＥＭディスカバーシステム（ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ）において行った。全ての化合物の最終的な純度は、フェノメネックス・オニキス・モノリシック（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｏｎｙｘ  Ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ）Ｃ１８カラム（４．６ｍｍ×１００ｍｍ）を用いて、分析ＬＣＭＳによって測定した。生成物は、２２０ｎｍにおけるＵＶによって検出した。全ての化合物は、この方法によって、９５％を超える純度であることが分かった。分取ＨＰＬＣによる精製は、溶離剤としてＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ及び０．１％のＴＦＡを用いて、ウォーターズ・エクステラ・プレップ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ）ＲＰ１８  ＯＢＤ  ５μΜ（１９ｍｍ×５０ｍｍ）において行った。質量スペクトルは、アジレント・イオン・トラップ質量分析計（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｉｏｎ  Ｔｒａｐ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）を用いて記録した。ＮＭＲスペクトルは、周囲温度で、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）５００ＭＨｚ分光計又はブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）３００ＭＨｚ分光計のいずれかにおいて記録した。阻害剤は、スキーム１〜３において表されるように、いくつかの異なる経路を介して合成した。化合物２、４、７及び９の合成は、参照により援用されるジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）ら著、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第５５巻、ｐ．２４１６〜２４２６、２０１２年において以前に報告されている。全ての他の合成及び化合物の特性評価データが、以下に示される。
【０１３６】
【化２１】
0006409055.tif 000022
【０１３７】
試薬及び条件（ａ）Ｒ１−ＮＨＮＨ２、ＥｔＯＨ、マイクロ波、１００℃、３０分間；（ｂ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、マイクロ波、１１０℃、１０分間。
一般的な手順Ａ（実施例１、１２〜２３）：
既に報告されるように調製される２−（メトキシ（ナフタレン−７−イル）メチレン）マロノニトリル（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と、適切なアルキルヒドラジン（１．２当量）との混合物は、蓋をしたマイクロ波管中でエタノール（１ｍｌ）に溶解させた。反応混合物は、１００℃で３０分間マイクロ波照射した。冷却した後、０．２ｍｌの飽和ＮａＯＨ水溶液をその場で加え、溶液は、１１０℃で２０分間マイクロ波照射した。０℃に冷却した後、濃ＨＣｌをゆっくりと加えて、溶液を中和した。溶液を酢酸エチルで抽出し、水で２回洗浄した。溶媒を除去し、残渣をメタノールに溶解させ、０．１％のＴＦＡを含むアセトニトリル／水の勾配を用いた分取ＨＰＬＣによって精製したところ、最終生成物が得られた。この手順を用いて、スキームに示される１つのみの位置異性体を反応物から単離した。
【０１３８】
【化２２】
0006409055.tif 000023
【０１３９】
試薬及び条件（ａ）ｔ−ブチルヒドラジン、ＤＭＦ又は（ａ）ＤＩＰＥＡ、ＥｔＯＨ、マイクロ波、７０℃、ＤＭＦ；（ｂ）ＮＢＳ、ＤＭＦ、０℃；（ｃ）ＥｔＯＮａ、シアノアセトアミド、ＥｔＯＨ又は（ｃ）ＮａＨ、シアノアセトアミド、ＤＭＦ。
一般的な手順Ｂ（実施例３、２４、２５、２７、３０、３４〜３９）：
適切な芳香族アルデヒド（１．５ｍｍｏｌｅ）及び粉末ｔ−ブチルヒドラジンＨＣｌ塩（１．１当量）と、ＤＩＰＥＡ（１．１当量）との混合物は、蓋をしたマイクロ波管中で３ｍｌの無水ＤＭＦに溶解させた。混合物は、８０℃で２０分間マイクロ波照射し、又は室温で２時間撹拌した。０℃に冷却した後、溶液に、０．５ｍｌのＤＭＦ中のＮＢＳ（１．１当量）をゆっくりと加えた。混合物は、０℃に保持し、２時間撹拌した。シアノアセトアミドアニオンが、２．５当量のナトリウムエトキシドによる３ｍｌの無水エタノール中のシアノアセトアミド（１．１当量）の処理によって生成された。この混合物は、上記のブロモヒドラゾンＤＭＦ溶液と混合した。反応物は、室温で一晩撹拌した。ほとんどの溶媒が除去された後、残渣は、酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶離されるシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー及びさらには分取ＨＰＬＣにより、ＨＰＬＣで純粋な最終生成物が得られた。
【０１４０】
【化２３】
0006409055.tif 000024
【０１４１】
試薬及び条件（ａ）濃Ｈ２ＳＯ４、１時間；（ｂ）４−メチルスルホニルオキシピペリジン、ＤＭＦ、Ｋ２ＣＯ３、マイクロ波、９０℃、３０分間。
一般的な手順Ｃ（実施例６、８、１０、１１）：
１、３及び２５は、それぞれ、室温で１時間にわたって１ｍｌの濃硫酸で処理した。０℃に冷却した後、溶液が中性又は塩基性になるまで、固体ＮａＯＨを少しずつ加えた。スラリー混合物は、水でゆっくりと希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物は、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、中間体Ａが得られた。Ｋ２ＣＯ３（１．０ｍｍｏｌ）を含有する１ｍｌのＤＭＦ中の４−メチルスルホニルオキシピペリジン（０．８ｍｍｏｌ）及びＡ（０．０８ｍｍｏｌ）は、９０℃で３０分間マイクロ波照射した。溶媒を除去した後、残渣は、酢酸エチルで抽出し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。混合物は、ＨＰＬＣ精製の前に、
必要に応じてＢｏｃ脱保護した。分取ＨＰＬＣ精製により、Ｎ−１及びＮ−２位における異性体を分離することができ、Ｎ−１位生成物を収集し、ｄ６−ＤＭＳＯにおける１Ｈ  ＮＭＲによって確認した。
実施例１（化合物１、１４３９でもある）
【０１４２】
【化２４】
0006409055.tif 000025
【０１４３】
１：５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドは、一般的な手順Ａにしたがって、ｔ−ブチルヒドラジンを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５（１Ｈ，ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）、７．８８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．７、４．６）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．８）、７．５６〜７．４８（２Ｈ，ｍ）、５．７２（２Ｈ，ｓ）、１．７０（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０９．６。
比較例２（化合物２）
【０１４４】
【化２５】
0006409055.tif 000026
【０１４５】
２：１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例３（化合物３、１４７３でもある）
【０１４６】
【化２６】
0006409055.tif 000027
【０１４７】
３：５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−エトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドは、一般的な手順Ｂにしたがって、６−エトキシナフタレン−２−カルボキシアルデヒドを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９４（１Ｈ，ｓ）、７．７８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１２．５、８．７
）、７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．０、１．１）、７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．８、２．５）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．４）、５．４１（２Ｈ，ｓ）、４．２３〜４．１１（２Ｈ，ｍ）、１．６９（９Ｈ，ｓ）、１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ５．８）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３．６。
比較例４（化合物４、１２８１でもある）
【０１４８】
【化２７】
0006409055.tif 000028
【０１４９】
４：１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−エトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例５（化合物５、１５０３でもある）
【０１５０】
【化２８】
0006409055.tif 000029
【０１５１】
試薬及び条件（ａ）ＮａＮＯ２、ＫＩ、ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ；（ｂ）ｔＢｕＯＨ、Ｈ２ＳＯ４；（ｃ）ＤＭＥ、Ｈ２Ｏ、Ｋ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、（６−エトキシナフタレン−２イル）ボロン酸、マイクロ波、８５℃、２０分間。
中間体Ｂ：
濃ＨＣｌ（１３．０ｍｌ）中の１Ｈ  ３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１．０８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃で５分間にわたって水（３．０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（１．３８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた反応混合物に、１０分間にわたって水（７．０ｍｌ）中のＫＩ（４．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物をさらに５分間撹拌し、次に、エーテル（３×３０ｍｌ）で抽出し、組み合わされた有機抽出物は、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２×３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、１．６３ｇのＢが淡黄色の固体として得られた。収率：７４．６％。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２０．９。
中間体Ｃ：
ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍｌ）中のＢ（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（０．１１０ｍｌ）を加えた。反応混合物は、１００℃で３時間加熱した。０℃に冷却した後、溶液が中性又は塩基性になるまで、固体ＮａＯＨを少しずつ加えた。スラリー混合物は、水でゆっくりと希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物は、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、５０ｍｇの中間体Ｃが白色の固体として得られた
。収率：３４．１％。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９４．８。
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−エトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５）：
ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ＝３：１の混合物（４ｍｌ）中のＣ（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）及び（６−エトキシナフタレン−２イル）ボロン酸（１６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は、８５℃で２０分間マイクロ波照射した。室温に冷ました後、酢酸エチルを加え、有機層は、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶離されるシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー及びさらには分取ＨＰＬＣによる精製により、ＨＰＬＣで純粋な最終生成物、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−エトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．３６（１Ｈ，ｓ）、８．２３（１Ｈ，ｓ）、７．８１（３Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｓ）、７．３２（１Ｈ，ｓ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．９）、７．０１（１Ｈ，ｓ）、４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１）、１．６０（９Ｈ，ｓ）、１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ６．９）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３８．８。
実施例６（化合物６、１４４７でもある）
【０１５２】
【化２９】
0006409055.tif 000030
【０１５３】
６：５−アミノ−３−（ナフタレン−２−イル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドは、一般的な手順Ｃにしたがって、１−Ｂｏｃ−４−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン及び硫酸で前処理された１を用いて、又は一般的な手順Ａにしたがって、４−（ヒドラジニルメチル）−ピペリジンを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．１９（１Ｈ，ｓ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４）、７．９５（２Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４）、７．６２〜７．５４（２Ｈ，ｍ）、４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．０）、３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ１３．６）、２．９９（２Ｈ，ｍ）、２．３０（１Ｈ，ｓ）、１．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ１２．６）、１．６３（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５０．５。
比較例７（化合物７、１２９１でもある）
【０１５４】
【化３０】
0006409055.tif 000031
【０１５５】
７：３−（ナフタレン−２−イル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例８（化合物８、１５１６でもある）
【０１５６】
【化３１】
0006409055.tif 000032
【０１５７】
８：５−アミノ−３−（６−エトキシナフタレン−２−イル）−１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドは、一般的な手順Ｃにしたがって、１−メチル−４−メタンスルホニルオキシメチルピペリジン及び硫酸で前処理された３を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）、７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４、３．９）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０）、７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．６、２．０）、４．２７〜４．１０（４Ｈ，ｍ）、３．７１（２Ｈ，ｍ）、３．０６（２Ｈ，ｍ）、２．９９〜２．８６（３Ｈ，ｍ）、２．８３（１Ｈ，ｍ）、２．２６（１Ｈ，ｍ）、１．９９（２Ｈ，ｍ）、１．７２（１Ｈ，ｍ）、１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．０）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）４０８．６。
比較例９（化合物９、１２９４でもある）
【０１５８】
【化３２】
0006409055.tif 000033
【０１５９】
９：３−（６−エトキシナフタレン−２−イル）−１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１０（化合物１０、１５０１でもある）
【０１６０】
【化３３】
0006409055.tif 000034
【０１６１】
１０：５−アミノ−３−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドは、一般的な手順Ｃにしたがって、化合物１１及び１−メチル−４−メタンスルホニルオキシメチルピペリジンを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．１１（１Ｈ，ｓ）、７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５）、７．８７（１Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．２）、７．２２（１Ｈ，ｍ）、４．２０（２
Ｈ，ｍ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、３．７３〜３．６０（１Ｈ，ｍ）、３．５４（１Ｈ，ｍ）、３．１９（１Ｈ，ｍ）、３．１３〜２．９９（１Ｈ，ｍ）、２．９１（３Ｈ，ｓ）、２．４１（１Ｈ，ｍ）、２．２８（１Ｈ，ｍ）、２．０５（２Ｈ，ｍ）、１．７４（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９４．５。
実施例１１（化合物１１、１５０４でもある）
【０１６２】
【化３４】
0006409055.tif 000035
【０１６３】
１１：５−アミノ−３−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドは、中間体Ａの１つとして、一般的な手順Ｃにしたがって、２５から合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．９６（１Ｈ，ｓ）、７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．０）、７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ３．７）、７．２０（１Ｈ，ｍ）、３．３０（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８３．６。
実施例１２（化合物１２、１４９１でもある）
【０１６４】
【化３５】
0006409055.tif 000036
【０１６５】
１２：５−アミノ−１−エチル−３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドは、一般的な手順Ａにしたがって、エチルヒドラジンを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．２）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４）、７．８８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ６．０、３．４）、７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４、１．６）、７．５７〜７．４８（２Ｈ，ｍ）、５．４４（２Ｈ，ｓ）、４．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．３）、１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．３）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８１．８。
実施例１３（化合物１３、１４９２でもある）
【０１６６】
【化３６】
0006409055.tif 000037
【０１６７】
１３：５−アミノ−１−イソプロピル−３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドは、一般的な手順Ａにしたがって、イソプロピルヒドラジンを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５（１Ｈ，ｓ）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５）、７．８８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．５、５．２）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．４）、７．５６〜７．４８（２Ｈ，ｍ）、５．４５（２Ｈ，ｓ）、５．３０（２Ｈ，ｓ）、４．３５〜４．２２（１Ｈ，ｍ）、１．５３（６Ｈ，ｄ，Ｊ６．６）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９５．７。
実施例１４（化合物１４、１４９３でもある）
【０１６８】
【化３７】
0006409055.tif 000038
【０１６９】
１４：５−アミノ−１−イソブチル−３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドは、一般的な手順Ａにしたがって、イソブチルヒドラジンを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５（１Ｈ，ｓ）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４）、７．９０〜７．８３（２Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４、１．７）、７．５７〜７．４８（２Ｈ，ｍ）、５．４５（２Ｈ，ｓ）、５．３２（２Ｈ，ｓ）、３．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．４）、２．３８〜２．２３（１Ｈ，ｍ）、０．９８（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０９．７。
実施例１５（化合物１５、１４９５でもある）
【０１７０】
【化３８】
0006409055.tif 000039
【０１７１】
１５：５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドは、一般的な手順Ａにしたがって、シクロプロピルメチルヒドラジンを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０６（１Ｈ，ｓ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３）、７．９１〜７．８６（２Ｈ，ｍ）、７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４、１．７）、７．５６〜７．５１（２Ｈ，ｍ）、５．４８（２Ｈ，ｓ）、３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．６）、１．３６〜１．２３（１Ｈ，ｍ）、０．６６（２Ｈ，ｍ）、０．４７〜０．４０（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０７．８。
実施例１６（化合物１６、１４９６でもある）
【０１７２】
【化３９】
0006409055.tif 000040
【０１７３】
１６：５−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）−３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドは、一般的な手順Ａにしたがって、１−（シクロヘキシルメチル）ヒドラジンを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０４（１Ｈ，ｓ）、７．９８〜７．８２（３Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｍ）、７．５９〜７．４７（２Ｈ，ｍ）、３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．３）、２．０９〜１．９０（１Ｈ，ｍ）、１．７２（５Ｈ，ｍ）、１．２３（３Ｈ，ｍ）、１．０３（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９．７。
実施例１７（化合物１７、１４９７でもある）
【０１７４】
【化４０】
0006409055.tif 000041
【０１７５】
１７：５−アミノ−１−シクロヘキシル−３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドは、一般的な手順Ａにしたがって、シクロヘキシルヒドラジンを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３（１Ｈ，ｓ）、７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４）、７．９３〜７．８３（２Ｈ，ｍ）、７．６４〜７．５１（３Ｈ，ｍ）、３．９１〜３．７７（１Ｈ，ｍ）、２．０８〜１．８９（６Ｈ，ｍ）、１．７３（１Ｈ，ｍ）、１．４１（２Ｈ，ｍ）、１．２７（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３５．７。
実施例１８（化合物１８、１４９９でもある）
【０１７６】
【化４１】
0006409055.tif 000042
【０１７７】
１８：５−アミノ−３−（ナフタレン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドは、異なる加水分解条件を用いることを除いて、一般的な手順Ａにしたがって、２，２，２−トリフルオロメチルヒドラジンを用いて合成した。アミドへのシアノ基の加水分解は、室温で５日間にわたって、３０％のＨ２Ｏ２（０．２ｍｌ）、ＮＨ４ＯＨ（０．６ｍｌ）及びエタノール（０．６ｍｌ）を用
いて行った。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０６（１Ｈ，ｓ）、７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３）、７．８９（２Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｍ）、７．６０〜７．５０（２Ｈ，ｍ）、５．５７（４Ｈ，ブロード）、４．６２（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３５．７。
実施例１９（化合物１９、１５０２でもある）
【０１７８】
【化４２】
0006409055.tif 000043
【０１７９】
１９：５−アミノ−３−（ナフタレン−２−イル）−１−ネオペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドは、一般的な手順Ａにしたがって、ネオペンチルヒドラジンを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１３（１Ｈ，ｓ）、７．９９（１Ｈ，ｓ）、７．９２（２Ｈ，ｓ）、７．７０〜７．６４（１Ｈ，ｍ）、７．５９（２Ｈ，ｓ）、３．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ１２．１）、１．１４（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２３．８。
実施例２０（化合物２０、１４９８でもある）
【０１８０】
【化４３】
0006409055.tif 000044
【０１８１】
２０：５−アミノ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドは、一般的な手順Ａにしたがって、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ヒドラジンを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．０４（１Ｈ，ｓ）、７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）、７．９３（２Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．５、１．５）、７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．３）、４．６０〜４．４９（１Ｈ，ｍ）、３．６８（２Ｈ，ｍ）、３．２７〜３．２１（２Ｈ，ｍ）、２．９４（３Ｈ，ｓ）、２．３９（２Ｈ，ｍ）、２．２４（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５０．６。
実施例２１（化合物２１、１５００でもある）
【０１８２】
【化４４】
0006409055.tif 000045
【０１８３】
２１：５−アミノ−１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドは、一般的な手順Ａにしたがって、１−メチル−４−（ヒドラジニルメチル）ピペリジンを用いて、又は１及び１−メチル−４−メタンスルホニルオキシメチルピペリジンを用いて一般的な手順Ｃにしたがって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．１８（１Ｈ，ｓ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）、８．００〜７．９１（２Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．９）、７．６２〜７．５４（２Ｈ，ｍ）、４．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．０）、３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ１３．１）、３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ１２．０）、２．８３（３Ｈ，ｓ）、２．２８（１Ｈ，ｍ）、１．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ１２．１）、１．７１（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６４．６。
実施例２２（化合物２２、１５１８でもある）
【０１８４】
【化４５】
0006409055.tif 000046
【０１８５】
２２：５−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドは、一般的な手順Ａにしたがって、２−ヒドラジニルエタノールを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．０４（１Ｈ，ｓ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５）、７．９３〜７．８６（２Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｍ）、７．５２（２Ｈ，ｍ）、４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．３）、３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．２）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９７．５。
実施例２３（化合物２３、１５１９でもある）
【０１８６】
【化４６】
0006409055.tif 000047
【０１８７】
２３：５−アミノ−１−（２−モルホリノエチル）−３−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドは、一般的な手順Ａにしたがって、４−（２−ヒドラジノエチル）モルホリンを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．０７（１Ｈ，ｓ）、８．０４〜７．９１（３Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｍ）、７．５６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ６．２、３．３）、４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．８）、３．９７（２Ｈ，ｍ）、３．８０（２Ｈ，ｍ）、３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．７）、３．４８（２Ｈ，ｍ）、３．１７（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６．６。
実施例２４（化合物２４、１４５７でもある）
【０１８８】
【化４７】
0006409055.tif 000048
【０１８９】
２４：５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドは、一般的な手順Ｂにしたがって、６−ヒドロキシナフタレン−２−カルボアルデヒドを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８９（１Ｈ，ｓ）、７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１）、７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．０７（２Ｈ，ｍ）、５．７２（２Ｈ，ｓ）、１．７１（２８Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２５．６。
実施例２５（化合物２５、１４５８でもある）
【０１９０】
【化４８】
0006409055.tif 000049
【０１９１】
２５：５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドは、一般的な手順Ｂにしたがって、６−メトキシナフタレン−２−カルボアルデヒドを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９６（１Ｈ，ｓ）、７．７９（２Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｍ）、７．１８（２Ｈ，ｍ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、１．６９（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４０．０。
実施例２６（化合物２６、１４７４でもある）
【０１９２】
【化４９】
0006409055.tif 000050
【０１９３】
２６：５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（６−プロポキシナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の２４（２０ｍｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２０当量）、１−ブロモプロパン（２０当量）を加えた。混合物は、７５℃で４０分間マイクロ波照射した。室温に冷ました後、酢酸エチルを加え、有機層は、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製により、ＨＰＬＣで純粋な最終生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９７（１Ｈ，ｓ）、７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ１３．３）、７．５７（１Ｈ，ｓ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２）、７．１５（１Ｈ，ｓ）、４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．３）、１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．７８（９Ｈ，ｓ）、１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．４）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７．６。
実施例２７（化合物２７、１４８０でもある）
【０１９４】
【化５０】
0006409055.tif 000051
【０１９５】
２７：５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−メチルベンゾフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドは、一般的な手順Ｂにしたがって、２−メチルベンゾフラン−３−カルボアルデヒドを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．３）、７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．１）、７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．０）、２．５０（３Ｈ，ｓ）、１．７０（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１３．７。
実施例２８及び２９（化合物２８（１４５９でもある）及び２９（１４６０でもある））
【０１９６】
【化５１】
0006409055.tif 000052
【０１９７】
試薬及び条件（ａ）ｔ−ブチルヒドラジン、ＤＭＦ；（ｂ）ＮＢＳ、ＤＭＦ、０℃；（ｃ）ＥｔＯＮａ、シアノアセトアミド、ＥｔＯＨ；（ｄ）Ｒ−ＮＨＮＨ２、ＥｔＯＨ、加熱。
一般的な手順Ｄ（２８、２９）：
中間体Ｄは、一般的な手順Ｂにしたがって、２−フルオロ−４−ホルミルベンゾニトリルを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．３）、７．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ９．７）、１．６７（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０２．７。エタノール（０．５ｍｌ）及びヒドラジン一水和物又はメチルヒドラジン（６０μｌ）中のＤ（２０ｍｇ）の溶液は、１２０℃で４０分間マイクロ波照射した。室温に冷ました後、酢酸エチルを加え、有機層は、水で３回、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製により、ＨＰＬＣで純粋な最終生成物が得られた。
【０１９８】
２８：３−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドは、一般的な手順Ｄにしたがって、ヒドラジン一水和物を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２）、７．２６（１Ｈ，ｓ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２）、６．２９（２Ｈ，ｓ）、５．３９（２Ｈ，ｓ）、１．５５（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１４．６。
【０１９９】
２９：３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドは、一般的な手順Ｄにしたがって、メチルヒドラジンを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２）、７．３６（１Ｈ，ｓ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２）、６．３２（２Ｈ，ｓ）、５．４６（２Ｈ，ｓ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、１．５６（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２８．６。
実施例３０（化合物３０、１４７２でもある）
【０２００】
【化５２】
0006409055.tif 000053
【０２０１】
３０：５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾー
ル−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドは、一般的な手順Ｂ．Ｂにしたがって、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒドを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．７２（１Ｈ，ｓ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３）、７．４５（１Ｈ，ｓ）、７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．９）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、１．５８（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１３．８。
実施例３１（化合物３１、１４８２でもある）
【０２０２】
【化５３】
0006409055.tif 000054
【０２０３】
試薬及び条件（ａ）ｔ−ブチルヒドラジン、ＤＭＦ；（ｂ）ＮＢＳ、ＤＭＦ、０℃；（ｃ）ＥｔＯＮａ、マロノニトリル、ＥｔＯＨ；（ｄ）ＣＨ３ＮＨ２；（ｅ）Ｚｎ、ＨＣＯＮＨ２；（ｆ）ＣＤＩ、マイクロ波、７０℃、３０分間；（ｇ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、マイクロ波、１１０℃、１０分間。
【０２０４】
中間体Ｅは、シアノアセトアミドの代わりにマロノニトリルを用いることを除いて、一般的な手順Ｂにしたがって、３−ニトロ−４−フルオロベンズアルデヒドを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５９（１Ｈ，ｍ）、８．２１〜８．１３（１Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．２７（１Ｈ，ｍ）、１．６９（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０４．８。
中間体Ｆ：
エタノール（１．０ｍｌ）及びメチルアミン（４ｍｌ、ＥｔＯＨ中３３重量％）中のＥ（１６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液は、室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機抽出物は、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣は、５ｍｌのメタノールに溶解させた。溶液に、ギ酸アンモニウム（５当量）を撹拌しながら加え、次に、亜鉛末（５当量）を激しく撹拌しながらゆっくりと加えた。１０分後、溶媒を除去し、２０ｍｌの酢酸エチルを加えた。有機抽出物は、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、９６ｍｇのＦが、茶色がかった固体で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．３２〜７．１８（２Ｈ，ｍ）、６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２）、２．８６（３Ｈ，ｓ）、１．６４（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８５．６。
３１：５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
無水ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中のＦ（１２ｍｇ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．５当量）を加えた。混合物は、７０℃で３０分間マイクロ波照射した。室温に冷ました後、酢酸エチルを加え、有機層は、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣は、１ｍｌのエタノールに溶解させ、０．２ｍｌの飽和ＮａＯＨ水溶液を加え、溶液は、１１０℃で２０分間マイクロ波照射した。０℃に冷却した後、濃ＨＣｌをゆっくりと加えて、溶液を中和した。溶液を酢酸エチルで抽出し、水で２回洗浄した。溶媒を除去し、残渣をメタノールに溶解させ、０．１％のＴＦＡを含むアセトニトリル／水の勾配を用いた分取ＨＰＬＣによって精製したところ、最終生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９４（１Ｈ，ｓ）、７．１５
（２Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｓ）、２．５３（３Ｈ，ｓ）、１．５９（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２９．５。
実施例３２（実施例３２、１４８７でもある）
【０２０５】
【化５４】
0006409055.tif 000055
【０２０６】
試薬及び条件（ａ）アセトアルデヒド、ＮａＨＳＯ３、マイクロ波、７０℃、１５分間；（ｂ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、マイクロ波、１１０℃、１０分間。
３２：５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＴＨＦ（１．０ｍｌ）中のＦ（１２ｍｇ）の溶液に、アセトアルデヒド（６当量）及び重亜硫酸ナトリウム（６当量）を加えた。混合物は、７０℃で１５分間マイクロ波照射した。室温に冷ました後、酢酸エチルを加え、有機層は、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣は、１ｍｌのエタノールに溶解させ、０．２ｍｌの飽和ＮａＯＨ水溶液を加え、溶液は、１１０℃で２０分間マイクロ波照射した。０℃に冷却した後、濃ＨＣｌをゆっくりと加えて、溶液を中和した。溶液を酢酸エチルで抽出し、水で２回洗浄した。溶媒を除去し、残渣をメタノールに溶解させ、０．１％のＴＦＡを含むアセトニトリル／水の勾配を用いた分取ＨＰＬＣによって精製したところ、最終生成物が得られた。Ｈ１  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２２（１Ｈ，ｓ）、７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４、１．５）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４）、４．４５（２Ｈ，ｓ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、２．６１（３Ｈ，ｓ）、１．６７（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２７．７。
実施例３３（化合物３３、１４８８でもある）
【０２０７】
【化５５】
0006409055.tif 000056
【０２０８】
試薬及び条件（ａ）ＥｔＯＨ、ＢｒＣＮ；（ｂ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、マイクロ波、１１０℃、１０分間。
３３：５−アミノ−３−（２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
無水エタノール（０．５ｍｌ）中のＦ（１２ｍｇ）の溶液に、ＢｒＣＮ（２．５当量）を加えた。混合物は、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを加え、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣は、１ｍｌのエタノールに溶解させ、０．２ｍｌの飽和ＮａＯＨ水溶液を加え、溶液は、１１０℃で２０分間マイ
クロ波照射した。０℃に冷却した後、濃ＨＣｌをゆっくりと加えて、溶液を中和した。溶液を酢酸エチルで抽出し、水で２回洗浄した。溶媒を除去し、残渣をメタノールに溶解させ、０．１％のＴＦＡを含むアセトニトリル／水の勾配を用いた分取ＨＰＬＣによって精製したところ、最終生成物が得られた。Ｈ１  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．６７〜７．６０（２Ｈ，ｍ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、３．３２（２Ｈ，ｓ）、１．７２（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２８．６。
実施例３４（化合物３４、１４８９でもある）
【０２０９】
【化５６】
0006409055.tif 000057
【０２１０】
３４：５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドは、一般的な手順Ｂにしたがって、クマリン−６−カルボアルデヒドを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７３（３Ｈ，ｍ）、７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５）、６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．５）、５．７０（２Ｈ，ｓ）、５．１３（２Ｈ，ｓ）、１．６８（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２７．７。
実施例３５（化合物３５、１４５５でもある）
【０２１１】
【化５７】
0006409055.tif 000058
【０２１２】
３５：５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドは、一般的な手順Ｂにしたがって、キノリン−２−カルボアルデヒドを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．８）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．９）、７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．９）、７．７４〜７．６６（１Ｈ，ｍ）、７．５７〜７．５０（１Ｈ，ｍ）、６．０８（２Ｈ，ｓ）、１．７３（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１０．６。
実施例３６（化合物３６、１４８１でもある）
【０２１３】
【化５８】
0006409055.tif 000059
【０２１４】
３６：５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（６−エトキシキノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドは、一般的な手順Ｂにしたがって、６−エトキシキノリン−２−カルボアルデヒドを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．８）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．９）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．１）、７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．１、２．７）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．７）、６．０４（２Ｈ，ｓ）、４．１７（２Ｈ，ｍ）、１．７２（９Ｈ，ｓ）、１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．０）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４．６。
実施例３７（化合物３７、１４７１でもある）
【０２１５】
【化５９】
0006409055.tif 000060
【０２１６】
３７：５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドは、一般的な手順Ｂにしたがって、キノリン−６−カルボアルデヒドを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．５）、８．１８（２Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｓ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．６）、７．５０〜７．４０（１Ｈ，ｍ）、５．７３（２Ｈ，ｓ）、１．６８（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１０．８。
実施例３８（化合物３８、１４５６でもある）
【０２１７】
【化６０】
0006409055.tif 000061
【０２１８】
３８：５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドは、一般的な手順Ｂにしたがって、文献の手順にしたが
って調製されたキノリン−３−カルボアルデヒドを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．０１（１Ｈ，ｓ）、８．４４（１Ｈ，ｓ）、８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０）、７．８４〜７．７４（１Ｈ，ｍ）、７．６８〜７．６０（１Ｈ，ｍ）、６．２３（２Ｈ，ｓ）、１．６１（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１０．７。
実施例３９（化合物３９、１５１７でもある）
【０２１９】
【化６１】
0006409055.tif 000062
【０２２０】
３９：５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドは、一般的な手順Ｂにしたがって、文献の手順にしたがって調製された７−エトキシキノリン−３−カルボアルデヒドを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．１９（１Ｈ，ｓ）、８．８４（１Ｈ，ｓ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１３．２）、７．７７（１Ｈ，ｓ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．５）、６．１０（２Ｈ，ｓ）、４．２８（２Ｈ，ｍ）、１．６８（９Ｈ，ｓ）、１．５３（３Ｈ，ｔ，Ｊ６．９）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４．５。実施例４０（化合物１５７２）
【０２２１】
【化６２】
0006409055.tif 000063
【０２２２】
１５７２：５−アミノ−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．３９〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４〜１．４９（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４０．５；ＨＰＬＣ分析：９７．９％の純度。
実施例４１（化合物１５７３）
【０２２３】
【化６３】
0006409055.tif 000064
【０２２４】
１５７３：５−アミノ−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４．６；ＨＰＬＣ分析：９６．９％の純度。
実施例４２（化合物１５９１）
【０２２５】
【化６４】
0006409055.tif 000065
【０２２６】
１５９１：５−アミノ−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１−ネオペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ１＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、１．５４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６８．６；ＨＰＬＣ分析：９５．０％の純度。
実施例４３（化合物１５７５）
【０２２７】
【化６５】
0006409055.tif 000066
【０２２８】
１５７５：５−アミノ−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１−（２，２，２−
トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０３（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．６５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０．５；ＨＰＬＣ分析：９６．８％の純度。
実施例４４（化合物１５９８）
【０２２９】
【化６６】
0006409055.tif 000067
【０２３０】
１５９８：５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｓ，２Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｍ，１Ｈ）、０．６９（ｍ，２Ｈ）、０．４６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５２．６；ＨＰＬＣ分析：９９．０％の純度。
実施例４５（化合物１６５２）
【０２３１】
【化６７】
0006409055.tif 000068
【０２３２】
１６５２：１−イソブチル−３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ９．３２（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５２．４；ＨＰＬＣ分析：９８．７％の純度。
実施例４６（化合物１６０５）
【０２３３】
【化６８】
0006409055.tif 000069
【０２３４】
１６０５：５−アミノ−１−シクロペンチル−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ９．２８（ｓ，１Ｈ）、９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、４．７６〜４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．４５〜４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３〜２．０６（ｍ，４Ｈ）、２．０３〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６．３；ＨＰＬＣ分析：９５．０％の純度。
実施例４７（化合物１５７１）
【０２３５】
【化６９】
0006409055.tif 000070
【０２３６】
１５７１：５−アミノ−１−シクロヘキシル−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｓ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、２．１０〜１．９２（ｍ，６Ｈ）、１．５３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．４９〜１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．３７〜１．２３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０．５；ＨＰＬＣ分析：９６．８％の純度。
実施例４８（化合物１６０６）
【０２３７】
【化７０】
0006409055.tif 000071
【０２３８】
１６０６：５−アミノ−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２１（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１〜４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８２．４；ＨＰＬＣ分析：９９．５％の純度。
実施例４９（化合物１６０４）
【０２３９】
【化７１】
0006409055.tif 000072
【０２４０】
１６０４：５−アミノ−１−シクロヘプチル−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０３（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｓ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４〜４．０２（ｍ，１Ｈ）、２．２１〜２．０３（ｍ，４Ｈ）、１．９４〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．６０〜１．４８（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９４．６；ＨＰＬＣ分析：９９．３％の純度。
実施例５０（化合物１５７４）
【０２４１】
【化７２】
0006409055.tif 000073
【０２４２】
１５７４：５−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６〜１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．８２〜１．６７（ｍ，６Ｈ）、１．５３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２〜１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．０１４〜１．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９４．６；ＨＰＬＣ分析：９７．２％の純度。
実施例５１（化合物１６２７）
【０２４３】
【化７３】
0006409055.tif 000074
【０２４４】
１６２７：５−アミノ−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ９．３１（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、４．５５〜４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｑ，６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８〜３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．８８〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５６．５；ＨＰＬＣ分析：９９．０％の純度。
実施例５２（化合物１６４１）
【０２４５】
【化７４】
0006409055.tif 000075
【０２４６】
１６４１：５−アミノ−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ９．３０（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、１．５６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７０．６；ＨＰＬＣ分析：９５．０％の純度。
実施例５３（化合物１６０８）
【０２４７】
【化７５】
0006409055.tif 000076
【０２４８】
１６０８：５−アミノ−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１−（４−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｓ，２Ｈ）、４．５６〜４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｑ，６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７０．５；ＨＰＬＣ分析：９７．３％の純度。
実施例５４（化合物１５９６）
【０２４９】
【化７６】
0006409055.tif 000077
【０２５０】
１５９６：５−アミノ−３−（７−エトキシキノリン−３−イル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｓ，２Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、１．５４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８４．６；ＨＰＬＣ分析：９８．７％の純度。
実施例５５（化合物１５９７）
【０２５１】
【化７７】
0006409055.tif 000078
【０２５２】
１５９７：５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−エトキシキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｓ，６Ｈ）、１．５０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４．７；ＨＰＬＣ分析：９５．４％の純度。
実施例５６（化合物１６３５）
【０２５３】
【化７８】
0006409055.tif 000079
【０２５４】
１６３５：５−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−３−（２−エトキシキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．６７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２〜１．３６（ｍ，１Ｈ）、０．６８〜０．６０（ｍ，２Ｈ）、０．５４〜０．４４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５２．６；ＨＰＬＣ分析：９５．０％の純度。
実施例５７（化合物１６３３）
【０２５５】
【化７９】
0006409055.tif 000080
【０２５６】
１６３３：５−アミノ−１−シクロヘキシル−３−（２−エトキシキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、４．３６〜４．２８（ｍ，１Ｈ）、２．０８〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．９３〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９〜１．２４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０．６；ＨＰＬＣ分析：９７．１％の純度。
実施例５８（化合物１６３２）
【０２５７】
【化８０】
0006409055.tif 000081
【０２５８】
１６３２：５−アミノ−１−シクロヘプチル−３−（２−エトキシキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１〜４．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１７〜１．９６（ｍ，６Ｈ）、１．９５〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９４．６；ＨＰＬＣ分析：９６．２％の純度。
実施例５９（化合物１６２２）
【０２５９】
【化８１】
0006409055.tif 000082
【０２６０】
１６２２：５−アミノ−３−（２−エトキシキノリン−６−イル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５〜７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９〜５．６７（ｂｒ，２Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、１．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８４．６；ＨＰＬＣ分析：９６．３％の純度。
実施例６０（化合物１５４５）
【０２６１】
【化８２】
0006409055.tif 000083
【０２６２】
１５４５：５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（７−フルオロキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例６１（化合物１５５４）
【０２６３】
【化８３】
0006409055.tif 000084
【０２６４】
１５５４：５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（７−クロロキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．２９（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｓ，２Ｈ）、１．６９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４４．６；ＨＰＬＣ分析：９７．４％の純度。
実施例６２（化合物１５５５）
【０２６５】
【化８４】
0006409055.tif 000085
【０２６６】
１５５５：５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．３２（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｓ，２Ｈ）、１．７１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７８．
５；ＨＰＬＣ分析：９５．０％の純度。
実施例６３（化合物１５４４）
【０２６７】
【化８５】
0006409055.tif 000086
【０２６８】
１５４４：５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（７−メチルキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例６４（化合物１５９２）
【０２６９】
【化８６】
0006409055.tif 000087
【０２７０】
１５９２：５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（７−エチルキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．１２（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｓ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｓ，９Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３８．５；ＨＰＬＣ分析：９５．０％の純度。
実施例６５（化合物１５４３）
【０２７１】
【化８７】
0006409055.tif 000088
【０２７２】
１５４３：５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（７−メトキシキノリン−３−イル
）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例６６（化合物１５６５）
【０２７３】
【化８８】
0006409055.tif 000089
【０２７４】
１５６５：５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（７−（トリフルオロメトキシ）キノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｓ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、１．７２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９４．３；ＨＰＬＣ分析：９７．２％の純度。
実施例６７（化合物１５６９）
【０２７５】
【化８９】
0006409055.tif 000090
【０２７６】
１５６９：５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（７−イソプロポキシキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｓ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．８７〜４．７４（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｓ，９Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６８．６；ＨＰＬＣ分析：９８．０％の純度。
実施例６８（化合物１５６６）
【０２７７】
【化９０】
0006409055.tif 000091
【０２７８】
１５６６：５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（７−プロポキシキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｓ，６Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６８．５；ＨＰＬＣ分析：９５．７％の純度。
実施例６９（化合物１５８５）
【０２７９】
【化９１】
0006409055.tif 000092
【０２８０】
１５８５：５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（７−（シクロプロピルメトキシ）キノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｓ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｓ，９Ｈ）、１．４５〜１．３５（ｍ，１Ｈ）、０．８４〜０．６４（ｍ，２Ｈ）、０．５６〜０．３８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＝３８０．４；ＨＰＬＣ分析：９９．０％の純度。
実施例７０（化合物１５８６）
【０２８１】
【化９２】
0006409055.tif 000093
【０２８２】
１５８６：５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（７−シクロプロポキシキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ９．２９（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０〜４．１１（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｓ，９Ｈ）、１．０８〜０．９８（ｍ，２Ｈ）、０．９５〜０．８６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６．５；ＨＰＬＣ分析：９９．８％の純度。
実施例７１（化合物１６４３）
【０２８３】
【化９３】
0006409055.tif 000094
【０２８４】
１６４３：５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−シクロプロポキシキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｔｄ，Ｊ＝６．２、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６９（ｓ，９Ｈ）、０．９３〜０．８７（ｍ，２Ｈ）、０．８６〜０．７９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６．４；ＨＰＬＣ分析：９６．４％の純度。
実施例７２（化合物１６３０）
【０２８５】
【化９４】
0006409055.tif 000095
【０２８６】
１６３０：５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（７−シクロブトキシキノリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ９．２７（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、５．０８〜４．９９（ｍ，１Ｈ）、２．７３〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．３８〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０．６；ＨＰＬＣ分析：９９．０％の純度。
実施例７３（化合物１６３９）
【０２８７】
【化９５】
0006409055.tif 000096
【０２８８】
１６３９：５−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（２−シクロブトキシキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．８９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５〜５．３５（ｍ，１Ｈ）、２．７９〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．５１〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０．５；ＨＰＬＣ分析：９８．３％の純度。
実施例７４（化合物１６５７）
【０２８９】
【化９６】
0006409055.tif 000097
【０２９０】
１６５７：５−アミノ−３−（７−シクロブトキシキノリン−３−イル）−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ９．３２（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、５．０８〜５．００（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．５３〜２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．３７〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜１．８３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７８．６；ＨＰＬＣ分析：９７．４％の純度。
実施例７５（化合物１６５６）
【０２９１】
【化９７】
0006409055.tif 000098
【０２９２】
１６５６：５−アミノ−３−（２−シクロブトキシキノリン−６−イル）−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０〜５．４８（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．６３〜４．５１（ｍ，１Ｈ）、２．８６〜２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．６８〜２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．５２〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．３３〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．００〜１．８６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７８．７；ＨＰＬＣ分析：９７．８％の純度。
実施例７６（化合物１６５８）
【０２９３】
【化９８】
0006409055.tif 000099
【０２９４】
１６５８：５−アミノ−３−（７−シクロブトキシキノリン−３−イル）−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ９．２８（ｓ，１Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、５．０６〜４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．７３〜４．６７（ｍ，１Ｈ）、２．７０〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．３７〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．０４（ｍ，４Ｈ）、２．０４〜１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．８１〜１．６８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２．６；ＨＰＬＣ分析：９８．７％の純度。
実施例７７（化合物１６５３）
【０２９５】
【化９９】
0006409055.tif 000100
【０２９６】
１６５３：５−アミノ−３−（２−シクロブトキシキノリン−６−イル）−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９〜５．４０（ｍ，１Ｈ）、４．７５〜４．６７（ｍ，２Ｈ）、２．７７〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．４９〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．２５〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜１．８３（ｍ，６Ｈ）、１．８１〜１．６６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２．５；ＨＰＬＣ分析：９９．５％の純度。
実施例７８（化合物１６４７）
【０２９７】
【化１００】
0006409055.tif 000101
【０２９８】
１６４７：５−アミノ−３−（７−シクロブトキシキノリン−３−イル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ９．２８（ｓ，１Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、５．０７〜５．００（ｍ，１Ｈ）、４．２５〜４．１１（ｍ，１Ｈ）、２．７１〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．３８〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜１．８４（ｍ，８Ｈ）、１．８３〜１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．６１〜１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．３８〜１．２４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０６．６；ＨＰＬＣ分析：９７．２％の純度。
実施例７９（化合物１６４６）
【０２９９】
【化１０１】
0006409055.tif 000102
【０３００】
１６４６：５−アミノ−３−（２−シクロブトキシキノリン−６−イル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２〜５．４１（ｍ，１Ｈ）、４．３８〜４．２３（ｍ，１Ｈ）、２．７８〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．５１〜２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜２．００（ｍ，２Ｈ）、２．００〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．８３（ｍ，４Ｈ）、１．８２〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．６４〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．２５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０６．６；ＨＰＬＣ分析：９６．３％の純度。
実施例８０（化合物１６４４）
【０３０１】
【化１０２】
0006409055.tif 000103
【０３０２】
１６４４：５−アミノ−３−（７−シクロブトキシキノリン−３−イル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ９．２８（ｓ，１Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、５．０８〜５．００（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、２．７４〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．３９〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０．６；ＨＰＬＣ分析：９５．７％の純度。
実施例８１（化合物１６４５）
【０３０３】
【化１０３】
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【０３０４】
１６４５：５−アミノ−３−（２−シクロブトキシキノリン−６−イル）−１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０〜５．４０（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、２．７７〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．４８〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０．５；ＨＰＬＣ分析：９９．７％の純度。
実施例８２〜１０３：
上に開示される方法を用いて、さらなる化合物を調製した。
【０３０５】
【表１】
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【０３０６】
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【０３０７】
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【０３０８】
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【０３０９】
0006409055.tif 000109
【０３１０】
実施例１０４：ＴｇＣＤＰＫ１及びＣｐＣＤＰＫ１の阻害
ＴｇＣＤＰＫ１及びＣｐＣＤＰＫ１の阻害は、シンチド２（Ｓｙｎｔｉｄｅ  ２）ペプチド基質（キナーゼグロ（ＫｉｎａｓｅＧｌｏ））の存在下で、ＡＴＰ枯渇を測定する発光キナーゼアッセイを用いて決定した。方法及びアッセイの説明については、参照により本明細書に援用される国際公開第２０１１／０９４６２８号パンフレットを参照されたい。ＴｇＣＤＰＫ１と同様に、最大の触媒活性（データは示されていない）を有するために、外因性カルシウムがＣｐＣＤＰＫ１に必要であった。特に、両方のキナーゼは、この補因子のために同様のＫｍを有するこれらの酵素による阻害剤の有効性の直接の比較を可能にする同じＡＴＰ濃度で試験した。公知の方法にしたがって、以下の化合物のＴｇＣＤＰＫ１及びＣｐＣＤＰＫ１の阻害について試験した。
表１．ＴｇＣＤＰＫ１及びＣｐＣＤＰＫ１  ＩＣ５０データ
【０３１１】
【表２】
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【０３１２】
0006409055.tif 000111
【０３１３】
0006409055.tif 000112
【０３１４】
実施例１０５：さらなる生物学的データ
ＣＤＰＫ１について低いナノモル濃度ＩＣ５０を有する化合物の選択された群は、報告された手順（参照により本明細書に援用される国際公開第２０１１／０９４６２８号パンフレットを参照）を用いて、小さいゲートキーパー残基（Ｓｒｃ）を有する哺乳動物キナーゼの阻害について、トキソプラズマ（Ｔ．ｇｏｎｄｉｉ）細胞増殖の阻害について、及び哺乳動物細胞株（ＣＲＬ８１５５）に対する細胞毒性について試験した。結果が、表２及び３にまとめられている。化合物のいくつかは、ＳｒｃよりＴｇＣＤＰＫ１に対して数千倍選択的であった。ほとんどが、マイクロモル未満の濃度で寄生生物増殖を阻害し、それらの全てが、哺乳動物細胞に対して低い毒性を示した。
表２．本発明の選択された化合物のさらなる特性評価
【０３１５】
【表３】
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【０３１６】
表３．溶解度データによる、本発明の選択された化合物のさらなる特性評価
【０３１７】
【表４】
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【０３１８】
全ての化合物は、ＴｇＣＤＰＫ１及びＣｐＣＤＰＫ１のならびに小さいゲートキーパー（Ｔｈｒ）ヒトキナーゼ、Ｓｒｃ及びＡｂｌに対する阻害についてアッセイした。ヒトの細胞毒性は、２つのヒト細胞株、ＨｅｐＧ２（肝細胞癌）及びＣＲＬ８１５５（リンパ芽球、脾臓）において評価した。ｈＥＲＧ阻害は、ＱＴ延長症候群（心毒性）に関与しているとされており、ｈＥＲＧ阻害活性について化合物を評価した。本発明のいくつかの化合物を比較する結果が、表４に示される。
表４．
【０３１９】
【表５】
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【０３２０】
本発明のいくつかの化合物についてのマウスにおける薬物動態（ＰＫ）試験が、表５に示される。最高濃度（Ｃｍａｘ）、それが観察される時間（Ｔｍａｘ）及び曲線下面積（ＡＵＣ）を、１０ｍｇ／ｋｇの投与量について評価する。
表５．マウスにおける薬物動態試験
【０３２１】
【表６】
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【０３２２】
実施例１０６：キナーゼのパネルにおける選択性
ＣｐＣＤＰＫ１に対する化合物３９の選択性を評価した。特に、ＣｐＣＤＰＫ１に対する活性を、２０の代表的なキナーゼに対する活性と比較した。結果が、表６に示される。表６．化合物３９の選択性
【０３２３】
【表７】
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【０３２４】
実施例１０７：ＴｇＣＤＰＫ１−化合物複合体の結晶構造
２．０ÅにおいてＴｇＣＤＰＫ１−３５複合体の結晶構造が得られた。３５及びＰＰ類似体２との、複合体中のＴｇＣＤＰＫ１の構造の重ね合わせは、化合物３５のコアが、Ｎ１及びＣ３置換基の突出部（ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ）ならびにＰＰコアについて見られるＴｇＣＤＰＫ１との水素結合相互作用を保護し得ることを示す（図１）。化合物コアのアミド基は、実質的に、ＰＰコアのアミノピリミジン部分の上にある。さらに離れて、ナフチル／キノリニル及びｔ−ブチル置換基において、一致する炭素は、０．５〜０．６Å離れている。逸脱が、芳香環の相違によって引き起こされるか、又は２つの阻害剤の全体的な電子配置によって引き起こされるかは定かではない。２つの一連の阻害剤は、Ｎ１位置（すなわち、Ｒ２）におけるメチルピペリジン置換基の異なる耐性（ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）を有するが、これは、これらの置換基の先端が、リボース結合ポケット及び溶媒中に突出するためである。
実施例１０８：マウスにおけるトキソプラズマ（Ｔ．ｇｏｎｄｉｉ）感染
ＹＦＰを発現する１×１０５個のトキソプラズマ（Ｔ．ｇｏｎｄｉｉ）１型ＲＨ株タキゾイトは、４〜５週齢の雌ＣＦ−１マウス（ｎ＝４）の腹腔内に（ｉ．ｐ．）接種した。４８時間後、化合物３９又はビヒクル単独（ＰＥＧ  ４００）は、５日間にわたって午前８時及び午後５時に強制経口投与によって投与した。８日目に、マウスを殺処分し、腹腔洗浄を行った。マウスごとに、蛍光顕微鏡法によってトキソプラズマ（Ｔ．ｇｏｎｄｉｉ）を計数し、表を作成した。結果が、図２に示される。平均寄生生物負荷が、５／１０ｍ
ｇ／ｋｇ［午前／午後］群で６９％及び２０／４０ｍｇ／ｋｇ群で９３％だけ減少したことから、有効性における用量反応が見られた。
実施例１０９：マウスにおけるＣ．パルバム（Ｃ．ｐａｒｖｕｍ）感染
強制経口投与によって、Ｃ．パルバム（Ｃ．ｐａｒｖｕｍ）アイオワ（Ｉｏｗａ）株の１０６個のオーシストでマウス（７週齢）を感染させた。化合物３９（１５１７）（四角、Ｎ＝７）又はビヒクル単独（菱形、Ｎ＝７）で処置されるマウスからの、２５０ｍｇのマウスの糞便中に放出される平均オーシストが示され、各時点について示される。化合物３９で処置されるマウスには、感染後５〜１４日目に、午前８時に２０ｍｇ／ｋｇ及び午後５時に４０ｍｇ／ｋｇの用量で、化合物３９を強制経口投与した。対照マウスには、感染後５〜１４日目の午前８時及び午後５時に、強制経口投与によってビヒクル単独を与えた。処置群及びビヒクル群におけるオーシストの数は、ｑＲＴ−ＰＣＲによって定量化し、標準的な曲線を用いてオーシストの数に対して正規化した。各時点で群間の差を比較し、クラスカル・ワリス（Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ）のノンパラメトリック分析によって、処置前（０日及び３日）を除いた各時点についてｐ値を計算したところ、差は有意であった（ｐ≦０．０５）。結果が、図３に示される。
さらなる結果：
これらのインビボでの陽性治療試験に加えて、化合物３９（１５１７）は、（トキソプラズマ（Ｔ．ｇｏｎｄｉｉ）の治療に必要な）ＣＮＳ浸透と一致するパラメータを有することが分かった。これらは、投与の１時間後の、経口投与されたマウスにおけるＣＮＳ浸透（＝５６３ｎｍ／秒、陽性対照ＣＮＳ浸透分子と同様）及び２５％の脳中濃度／血漿中濃度を予測する、ＭＤＣＫ−ＰＧＰ単層にわたる優れた拡散を含んでいた。最後に、化合物３９（１５１７）は、８０のヒトプロテインキナーゼ（ｈＰＫ）及び２４のオフターゲットの易罹病性（ｏｆｆ−ｔａｒｇｅｔ  ｌｉａｂｉｌｉｔｙ）（例えば、イオンチャネル、Ｇタンパク質受容体）のそれらのパネルにおいて、アッヴィ（ＡｂｂＶｉｅ）によって試験された。ｈＰＫは、３μΜ以下のレベルで阻害されず、２４のオフターゲットの易罹病性スクリーンにおいて信号は検出されなかった。これらの結果は、本発明の化合物が、ＣＤＰＫに対して特異的であり得ることを示す。
【０３２５】
さらに、化合物３９（１５１７）は、良好な溶解度、良好な安定性、及び先行技術の化合物、３−（６−エトキシナフタレン−２−イル）−１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物９、１２９４でもある）より高い経口アベイラビリティを示した。さらに、ｈＥＲＧ阻害は、ＱＴ延長症候群（心毒性）に関与しているとされており、組み換えｈＥＲＧ結合を有さない化合物は、より良好な臨床候補である。実際に、化合物３９（１５１７）は、化合物９（１２９４）と比較して、ｈＥＲＧ阻害活性を示さなかった。
実施例１１０：子牛モデルにおける有効性
子牛は、感染後２〜３日で開始し、７〜８日前後をピークとする激しい水様性下痢を発症するため、子牛モデルは、Ｃ．パルバム（Ｃ．ｐａｒｖｕｍ）の臨床モデルである。下痢は、それほど重症ではなく、又は場合により、感染後１０日までに解消される。統計分析を損なわずに、各群から１頭以下の動物の潜在的な除外を許容しながら、処置当たり合計で６頭の雄の子牛又は対照群を使用する。全ての子牛は、シャムロック・デイリー（Ｓｈａｍｒｏｃｋ  Ｄａｉｒｙ）（アリゾナ州カサ・グランデ（Ｃａｓａ  Ｇｒａｎｄｅ，ＡＺ））における約１２，０００頭のホルスタイン乳牛の同じ閉鎖群から供給される。１２時間齢から開始して、負荷後１０日における実験の終了まで、１日２回代用乳で子牛を飼育する。Ｃ．パルバム（Ｃ．ｐａｒｖｕｍ）に対する有効性の評価のために、０日目、３６〜４８時間齢のとき、各子牛に３×１０７個のオーシストを経口接種によって負荷する。負荷時及びその後、実験の終了まで１２時間ごとに、個々のＢＫＩを子牛に経口投与する。１０ｍｇ／ｋｇ／日及び１００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量を評価するが、実際の投与量及び間隔は、非比例的な（ａｌｌｏｍｅｔｒｉｃ）用量の調整、子牛血漿の化合物タンパク質結合、及びウシ肝臓ミクロソームによる化合物の相対代謝から予測されるＰＫに基
づいて調節され得る。対照子牛を同様に感染させ、ビヒクル単独で処置する。負荷前及びその後、毎日、糞便試料のオーシストを調べて、前寄生虫証明期及び寄生虫証明期を決定する。各子牛の１日のオーシストの総数は、連続２４時間の期間にわたって採取された糞便を用いて、リアルタイムＰＣＲによって決定する。臨床及び寄生虫学的データは、一般線形モードプログラム（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｌｉｎｅａｒ  Ｍｏｄｅｓ  Ｐｒｏｇｒａｍ）を用いて、ＡＮＯＶＡによって統計的に分析する。糞便試料は、糞便中のＢＫＩ含量の測定のために負荷後８０時間で採取する（対照：感染前の糞便）。最初及び最後のピーク及び谷において子牛の血漿ＢＫＩレベルを測定する。毒性を検査するために、ＣＢＣ及び完全な代謝プロファイルのためにＢＫＩの投与の最後に血液を収集する。感染後１０日目に子牛を安楽死させる。毒物学的病変について組織を評価する。アリゾナ・ベテリナリー・ダイアグノスティック・ラボラトリーにおいて機能している標準的な方法によって、各子牛の糞便を、可能性のある細菌及びウイルス性腸病原体について調べる。
実施例１１１：ヒツジモデルにおける有効性
高い健康状態の、閉鎖された純粋なチュラ（Ｃｈｕｒｒａ）品種の群れから、妊娠中のヒツジを選択する。各化合物について、十分な数のヒツジを発情同期化させ、群れにおける計画交配によって受精させる。妊娠４０日目に超音波走査（ＵＳ：ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  ｓｃａｎ）によって妊娠の診断を行う。各群は、２頭の妊娠中のヒツジからなる。薬剤供給の２日前、次に、実験中に毎日、直腸温度を記録する。血液試料を毎週採取し、分析して、健康状態を監視する。また、分娩又は胎児死亡まで、実験の間ずっと毎週超音波走査（ＵＳ）によってヒツジを監視する。これを行うとき、ヒツジ及び子羊／胎児を安楽死させ、完全なＰＭを行う。投与前（対照）、ならびに最初の投与及び５回目の投与の後、１、２、４、８及び２４時間後（１回置きの投与の場合、４８時間後）に血液を採取する。ＥＤＴＡを用いて血液を採取し、血漿を分離する。暴露の終了の３日後、完全な血球数及び完全な化学作用（ｆｕｌｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）について血液を調べ、動物を殺処分し、肝臓、腎臓、筋肉、及び胎盤の毒性を組織学的に調べる。
【０３２６】
各化合物を試験するために、妊娠中のヒツジを異なる群に無作為に割り当てる：１）処置され、かつＮ．カニナム（Ｎ．ｃａｎｉｎｕｍ）で負荷される群；２）処置され、かつトキソプラズマ（Ｔ．ｇｏｎｄｉｉ）で負荷される群；３）非処置で、かつＮ．カニナム（Ｎ．ｃａｎｉｎｕｍ）で負荷される群；４）非処置で、かつトキソプラズマ（Ｔ．ｇｏｎｄｉｉ）で負荷される群；５）処置され、負荷されない群；及び６）非処置で、かつ負荷されない群。各群は、７頭のヒツジから構成される。投与間隔にわたって生物のＥＣ９０を超える値を得るように、ＰＫ試験において上で得られる結果から推定される計画にしたがって、群１、２及び５からの動物に注入の５〜１５日後に処置を供給する。群３、４及び６の動物は、非処置のままである。妊娠９０日目に、Ｎ．カニナム（Ｎ．ｃａｎｉｎｕｍ）（群１及び３）に感染されるヒツジに、Ｎｃ−スペイン７（Ｎｃ−Ｓｐａｉｎ７）分離株の１０６個の生きたＮ．カニナム（Ｎ．ｃａｎｉｎｕｍ）タキゾイトを含有する２ｍｌのＰＢＳを静脈内（ｉ．ｖ．）接種する。トキソプラズマ（Ｔ．ｇｏｎｄｉｉ）に感染されるヒツジ（群２及び４）に、Ｍ４分離株の５０個の胞子形成オーシストを経口接種する。群４からの動物は、薬剤治療を受けず、ＰＢＳ（トキソプラズマ（Ｔ．ｇｏｎｄｉｉ）オーシストの希釈剤）を経口投与され、群２の動物には、Ｎ．カニナム（Ｎ．ｃａｎｉｎｕｍ）タキゾイトの増殖のための宿主細胞として使用される同じ細胞株からの同等の数の細胞を静脈内接種する。接種の２日前、次に、感染後（ｐ．ｉ．：ｐｏｓｔ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）１４日まで毎日、その後、週に１回、直腸温度を記録する。血液試料を毎週採取し、分析して、健康状態を監視する。寄生生物に対して特異的な免疫応答を監視するために、ヘパリン化された血液及び血清も採取する。生後７日目に又は胎児死亡率の検出の直後に、子羊及び母羊を処分する。組織病理学的、ＰＫ分析ならびにＰＣＲ−寄生生物の検出及び定量化のために、試料を採取する。流産した胎児からの胸液の試料又は子羊からの初乳前の（ｐｒｅｃａｌｏｓｔｒａｌ）血清を、血清学のために採取する。抗体反応、細胞免疫応答（ＩＦＮ−ｙ）、組織病理学、及び組織試料／ネオスポラ及びトキソプ
ラズマＰＣＲのＤＮＡ抽出を評価する。
【０３２７】
本明細書に記載される実施例及び実施形態は、あくまでも例示のためのものであり、それらを考慮して、様々な変更形態又は変形形態が、当業者に示唆され、本出願の趣旨及び範囲ならびに添付の特許請求の範囲に組み込まれるべきであることが理解される。本明細書に引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のために、参照により本明細書に援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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