(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２型糖尿病を処置する、対象の血糖値を低下させる、メトホルミンの療法効果を高める、グルカゴン様ペプチド１受容体（“ＧＬＰ１Ｒ”）アゴニストの療法効果を高める、メタボリックシンドローム、耐糖能障害、高血糖症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、インスリン耐性、糖耐能異常（ＩＧＴ）、肥満症、糖尿病性異脂肪血症、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性硬化症、他の心血管疾患、高血圧症、ＧＬＰ１Ｒのアゴニズムが有益である代謝障害、または糖尿病に由来もしくは関連する合併症からなる群から選択される状態を処置する、１型糖尿病を処置する、肥満症を処置する、胃内容物排出速度を低下させる、ＨｂＡ１ｃレベルを低下させる、グルコース依存性インスリン分泌を高める、グルカゴン分泌を抑制する、摂食障害を処置する、またはヒトＧＬＰ１Ｒを調節する方法において使用するための、ＧＬＰ１Ｒアゴニストを含む組成物であって、
前記方法は、対象にＧＬＰ１Ｒアゴニストをメトホルミンと組み合わせて投与することを含み、前記組成物は経口投与に適しており、ＧＬＰ１Ｒアゴニストが（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸またはその医薬的に許容できる塩であるか、または（Ｓ）−２−｛［（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸またはその医薬的に許容できる塩である、前記組成物。
【請求項２】
メトホルミンがメトホルミン塩酸塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
メトホルミンが１，１−ジメチルビグアニドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、対象に経口投与した後に少なくとも１％の絶対生物学的利用能を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
ＧＬＰ１Ｒアゴニストを最適以下の量で投与する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
メトホルミンを最適以下の量で投与する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
ＧＬＰ１Ｒアゴニストとメトホルミンの両方を最適以下の量で投与する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
対象がヒトである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
ＧＬＰ１Ｒアゴニストの量が１ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日であり、メトホルミンの量が２５０ｍｇ／日〜２５００ｍｇ／日である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
グルカゴン様ペプチド１受容体（“ＧＬＰ１Ｒ”）アゴニストおよび少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤーを含み、その際、ＧＬＰ１Ｒアゴニストが（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸またはその医薬的に許容できる塩であるか、または（Ｓ）−２−｛［（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸またはその医薬的に許容できる塩である、メトホルミンと組み合わせて使用するための医薬組成物であって、
２型糖尿病、１型糖尿病、メタボリックシンドローム、耐糖能障害、高血糖症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、インスリン耐性、糖耐能異常（ＩＧＴ）、肥満症、糖尿病性異脂肪血症、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性硬化症、他の心血管疾患、高血圧症、ＧＬＰ１Ｒのアゴニズムが有益である代謝障害、または神経障害、網膜障害、腎障害、および創傷治癒障害を含む糖尿病に由来もしくは関連する合併症からなる群から選択される状態を処置する方法において使用するための、前記医薬組成物。
【請求項１１】
ＧＬＰ１Ｒアゴニストが（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸またはその医薬的に許容できる塩である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＧＬＰ１Ｒアゴニストが（Ｓ）−２−｛［（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸またはその医薬的に許容できる塩である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
メトホルミンがメトホルミン塩酸塩または１，１−ジメチルビグアニドである、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＧＬＰ１Ｒアゴニストが１％以上の絶対生物学的利用能を有する、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＧＬＰ１Ｒアゴニストが（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸またはその医薬的に許容できる塩であり；
ＧＬＰ１Ｒアゴニストの量が２５０ｍｇ未満であり；
メトホルミンの量が１００ｍｇ〜１０００ｍｇであり；
ＧＬＰ１Ｒアゴニストのメトホルミンに対する重量／重量比が１：２〜１：１００である；
請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ＧＬＰ１Ｒアゴニストが（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸塩酸塩である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
メトホルミンがメトホルミン塩酸塩または１，１−ジメチルビグアニドである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ＧＬＰ１Ｒアゴニストのメトホルミンに対する重量／重量比が１：２〜１：２０である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ＧＬＰ１Ｒアゴニストが（Ｓ）−２−｛［（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸またはその医薬的に許容できる塩であり；
ＧＬＰ１Ｒアゴニストの量が２５０ｍｇ未満であり；
メトホルミンの量が１００ｍｇ〜１０００ｍｇであり；
ＧＬＰ１Ｒアゴニストのメトホルミンに対する重量／重量比が１：２〜１：１００である；
請求項１０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メトホルミン(metformin)とグルカゴン様プロテイン１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）のアゴニストの組合わせを提供する。本発明はまた、２型糖尿病および関連障害の処置のための、メトホルミンと組み合わせたＧＬＰ１Ｒアゴニストの使用を提供する。本発明はまた、ＧＬＰ１Ｒアゴニストおよびメトホルミンを含む医薬組成物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
２型糖尿病は、疾患進行が下記のうち１以上を特徴とする可能性がある代謝障害である：末梢組織インスリン耐性、高血糖症、島ｂ細胞代償作用、高インスリン血症、異脂肪血症、肝グルコース新生、または最終的なベータ細胞の質量および機能の損失。グルコースおよび脂質の異常な代謝の病態生理学的結果は、腎臓、眼、末梢神経、脈管系および心臓などの臓器に対する毒性である。
【０００３】
２型糖尿病の処置には、β細胞機能を刺激するかあるいはインスリンに対する対象の組織感受性を高める一般的薬剤の投与を含めることができる。種々の薬剤がβ細胞機能を高めることが知られており、それにはたとえばスルホニル尿素類、たとえばトルブタミド(tolbutamide)、グリベンクラミド(glibenclamide)、グリピジド(glipizide)、クロルプロパミド(chlorpropamide)、グリクラジド(gliclazide)、およびレパグリニド(repaglinide)が含まれる。他の薬剤、たとえばメトホルミンは、インスリンに対する組織感受性を高めることが知られている。
【０００４】
そのような一般的薬剤は２型糖尿病の処置に広く用いられているが、療法はしばしば不満足な結果となる。多くの対象において、そのような処置は血糖（ＢＧ）値を希望する程度にまでは正常化せず、それにより対象はさらなる糖尿病合併症を発症するリスクが高くなる。さらに、これらの処置は多くの対象において有害作用を引き起こすことが知られている。たとえば、スルホニル尿素類は単独でまたは他の薬物と組み合わせて摂取した際に低血糖を誘発する可能性がある。また、メトホルミンはスルホニル尿素類と同程度には低血糖を誘発しないが、他の有害作用をもつ。たとえば、メトホルミンは胃腸窮迫を引き起こす可能性があり、その際、そのような窮迫の発生率は用量が高いほど高くなる。メトホルミンの長期使用はホモシステインレベルを高める可能性もあり、ビタミンＢ１２の吸収不良をもたらす可能性がある。メトホルミンは乳酸の産生を誘発する可能性もあり、これはある患者集団では乳酸性アシドーシスの原因となる可能性がある。
【０００５】
近年、メトホルミンは他の抗糖尿病薬との併用のために承認された。たとえば、メトホルミンはグリピジドおよびグリベンクラミドを含めた特定のスルホニル尿素類と併用されている。メトホルミンはＰＰＡＲ−γ受容体、たとえばピオグリタゾン(pioglitazone)およびロシグリタゾン(rosiglitazone)と、また膵臓からのインスリンの放出を刺激する薬剤、たとえばレパグリニドとも併用されている。
【０００６】
しかし、いずれの併用療法においても、メトホルミンはやはり前記のものを含めた有害作用を示す可能性がある。したがって、メトホルミンと併用した際に血糖制御に関する有益な効果を示すことができる薬剤を見出すことが求められている。
【０００７】
グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）は、腸のＬ細胞から食物摂取に応答して分泌されるインクレチンファミリーの神経内分泌ペプチドホルモンのメンバーである。ＧＬＰ１は抗糖尿病薬として魅力的な多数の代謝作用をもつ。ＧＬＰ１の鍵機能は、それの受容体である膵ベータ細胞のＧＬＰ１Ｒを活性化してグルコース依存性インスリン分泌を増大させることである。ＧＬＰ１のプラスの代謝効果には、過度のグルカゴン産生の抑制、食物摂取の低減、胃内容物排出の遅延、ならびにベータ細胞の質量および機能の改善を含めることができるが、これらに限定されない。ベータ細胞の質量および機能に対するＧＬＰ１のプラスの効果は、ＧＬＰ１ベースの療法が初期の疾患進行を遅延させる可能性があるという予想をもたらす。さらに、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、たとえば１型糖尿病を伴なう対象におけるインスリンとの併用療法にも有用な可能性がある。残念ながら、ＧＬＰ１が急速にタンパク質分解されて不活性な代謝産物になることにより、療法薬としてのそれの使用が制限される。
【０００８】
療法様式としてのＧＬＰ１Ｒアゴニストの検証は、エキセンジン−４(exendin-4)（ＢＹＥＴＴＡ（商標），Ａｍｙｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、すなわち幾つかの国で２型糖尿病の処置のために最近承認されたペプチド系ＧＬＰ１受容体アゴニストにより達成された。皮下投与によるエキセンジン−４の投薬は血糖値を低下させ、ＨｂＡ１ｃレベルを低下させる；これらは疾患管理のための重要なバイオマーカー測定値である。したがって、経口ＧＬＰ１受容体アゴニストは糖血制御を提供し、一方で経口投薬の簡便性をもたらすはずである。
【０００９】
ＧＬＰ１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）は、重要な生理学的および病態生理学的プロセスを調節するＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーのクラスＢ受容体サブクラスに属する。クラスＢ  ＧＰＣＲ類は、すべてのＧＰＣＲファミリーメンバーに特徴的な７回膜貫通ドメインのほかに、比較的大きなＮ末端ドメインを含む。大型天然ペプチドリガンドによるこれらの受容体の結合および活性化は、この受容体のＮ末端ドメインと膜貫通ドメインの両方を必要とすると考えられる。クラスＢ  ＧＰＣＲを結合および活性化する低分子量の非ペプチド分子の同定は困難であることが証明された。
【００１０】
ＧＬＰ１などのペプチドには経口薬として考慮するのに十分な経口による生物学的利用能が無い可能性があるので、経口による生物学的利用能を備えた小分子ＧＬＰ１Ｒ調節薬が望まれる。WO 2009/111700およびWO 2010/114824には、種々の小分子ＧＬＰ１Ｒアゴニストが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】WO 2009/111700
【特許文献２】WO 2010/114824
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、２型糖尿病その他の障害の処置に有用な、メトホルミンとグルカゴン様プロテイン１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）のアゴニストとの組合わせを提供する。ある態様において、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは経口により生物学的に利用できる。
【００１３】
１観点において、本発明は、経口ＧＬＰ１Ｒアゴニストおよびメトホルミンを含む医薬組成物を提供する。ある態様において、医薬組成物は医薬的に許容できるキャリヤーをも含む。あるそのような態様において、医薬組成物はさらに１種類以上の他の追加物質、たとえば医薬的に許容できる賦形剤、希釈剤などを含むことができる。ある態様において、医薬組成物は固体状態組成物である。他の態様において、医薬組成物は液体組成物である。他の態様において、医薬組成物は経口医薬組成物である。
【００１４】
他の観点において、本発明は対象にＧＬＰ１Ｒアゴニストをメトホルミンと組み合わせて投与することにより２型糖尿病を処置する方法を提供する。ある態様において、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは経口により生物学的に利用できる。ある態様において、ＧＬＰ１Ｒアゴニストとメトホルミンを同時に、個別剤形または同一剤形中において投与する。他の態様において、ＧＬＰ１Ｒアゴニストとメトホルミンを同時に投与するのではなく、ある順序に従って投与する。他の態様において、ＧＬＰ１Ｒアゴニストまたはメトホルミンのいずれかを他方の後に、ある量の両方が対象に同時に存在するように（たとえば、対象の血液または血漿の分析により判定して）投与する。
【００１５】
他の観点において、本発明は、対象にＧＬＰ１Ｒアゴニストをメトホルミンと組み合わせて投与することにより対象において血糖を低減する方法を提供する。ある態様において、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは経口により生物学的に利用できる。ある態様において、ＧＬＰ１Ｒアゴニストとメトホルミンを同時に、個別剤形または同一剤形中において投与する。他の態様において、ＧＬＰ１Ｒアゴニストとメトホルミンを同時に投与するのではなく、ある順序に従って投与する。他の態様において、ＧＬＰ１Ｒアゴニストまたはメトホルミンのいずれかを他方の後に、ある量の両方が対象に同時に存在するように（たとえば、対象の血液または血漿の分析により判定して）投与する。
【００１６】
本明細書は以下の発明の開示を包含する。
［１］２型糖尿病を処置し、対象の血糖値を低下させ、メトホルミンの療法効果を高め、グルカゴン様ペプチド１受容体アゴニスト（“ＧＬＰ１Ｒアゴニスト”）の療法効果を高め、ＧＬＰ１Ｒアゴニストの経口による生物学的利用能を高め、メタボリックシンドローム、耐糖能障害、高血糖症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、インスリン耐性、糖耐能異常（ＩＧＴ）、肥満症、糖尿病性異脂肪血症、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性硬化症、他の心血管疾患、高血圧症、ＧＬＰ１Ｒのアゴニズムが有益である代謝障害、または糖尿病に由来もしくは関連する合併症からなる群から選択される状態を処置し、１型糖尿病を処置し、肥満症を処置し、胃内容物排出速度を低下させ、ＨｂＡ１ｃレベルを低下させ、グルコース依存性インスリン分泌を高め、グルカゴン分泌を抑制し、摂食障害を処置し、ヒトＧＬＰ１Ｒ受容体を調節する方法であって、
対象にＧＬＰ１Ｒアゴニストをメトホルミンと組み合わせて投与することを含み、その際、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは経口投与され、２００〜２０００ａｍｕの分子量を有する方法。
［２］メトホルミンがメトホルミン塩酸塩である、［１］に記載の方法。
［３］メトホルミンが１，１−ジメチルビグアニドである、［１］に記載の方法。
［４］ＧＬＰ１Ｒアゴニストが、対象に経口投与した後に少なくとも１％の絶対生物学的利用能を有する、［１］〜［３］のいずれかに記載の方法。
［５］ＧＬＰ１Ｒアゴニストが（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸またはその医薬的に許容できる塩である、［１］〜［４］のいずれかに記載の方法。
［６］ＧＬＰ１Ｒアゴニストとメトホルミンを対象に同時に投与する、［１］〜［５］のいずれかに記載の方法。
［７］ＧＬＰ１Ｒアゴニストとメトホルミンを、一方が他方の後に投与されるように投与する、［１］〜［５］のいずれかに記載の方法。
［８］ＧＬＰ１Ｒアゴニストを最適以下の量で投与する、［１］〜［７］のいずれかに記載の方法。
［９］メトホルミンを最適以下の量で投与する、［１］〜［７］のいずれかに記載の方法。
［１０］ＧＬＰ１Ｒアゴニストとメトホルミンの両方を最適以下の量で投与する、［１］〜［７］のいずれかに記載の方法。
［１１］ＧＬＰ１Ｒアゴニストとメトホルミンの両方を同一剤形中において経口投与する、［１］〜［１０］のいずれかに記載の方法。
［１２］対象がヒトである、［１］〜［１１］のいずれかに記載の方法。
［１３］ＧＬＰ１Ｒアゴニストの量が１ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日であり、メトホルミンの量が２５０ｍｇ／日〜２５００ｍｇ／日である、［１］〜［１２］のいずれかに記載の方法。
［１４］グルカゴン様ペプチド１受容体アゴニスト（“ＧＬＰ１Ｒアゴニスト”）、メトホルミン、および少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤーを含み、その際、ＧＬＰ１Ｒアゴニストが２００〜２０００ａｍｕの分子量を有する、医薬組成物。
［１５］ＧＬＰ１Ｒアゴニストが（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸またはその医薬的に許容できる塩である、［１４］に記載の医薬組成物。
［１６］メトホルミンがメトホルミン塩酸塩または１，１−ジメチルビグアニドである、［１４］〜［１５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１７］ＧＬＰ１Ｒアゴニストが１％以上の絶対生物学的利用能を有する、［１４］〜［１６］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１８］ＧＬＰ１Ｒアゴニストが（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸またはその医薬的に許容できる塩であり；
ＧＬＰ１Ｒアゴニストの量が２５０ｍｇ未満であり；
メトホルミンの量が１００ｍｇ〜１０００ｍｇであり；
ＧＬＰ１Ｒアゴニストとメトホルミンの重量／重量比が１：２〜１：１００である；
［１４］に記載の医薬組成物。
［１９］ＧＬＰ１Ｒアゴニストが（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸塩酸塩である、［１８］に記載の医薬組成物。
［２０］メトホルミンがメトホルミン塩酸塩または１，１−ジメチルビグアニドである、［１８］に記載の医薬組成物。
［２１］ＧＬＰ１Ｒアゴニストとメトホルミンの重量／重量比が１：２〜１：２０である、［１８］に記載の医薬組成物。
［２２］１，１−ジメチルビグアニドのカチオンおよびＧＬＰ１Ｒアゴニストのアニオンを含む塩。
［２３］ＧＬＰ１Ｒアゴニストが（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸である、［２２］に記載の塩。
本発明のさらに他の特徴および観点を以下に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
適用なし。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書全体において用いる用語“ＯＡＤ１”は、（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸を表わす。
【００１９】
本明細書全体において用いる用語“ＯＡＤ２”は、（Ｓ）−２−｛［（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸を表わす。
【００２０】
初期に、２型糖尿病を伴なう対象はその膵臓が食後血糖値を制御するのに十分なインスリンを分泌する能力の低下を示す可能性がある。最初は、２型糖尿病は食事制限に従うことにより、たとえば低い糖血指数をもつ食物の摂取により、疾患の進行を制御できる可能性がある。しかし、疾患が進行するのに伴なって、食事だけでは血糖値を制御するのに不十分となる。したがって、医療介入が必要になる。この段階（またはこの段階の前ですら）、医師は糖血制御を補助するために経口抗糖尿病薬を処方することができる。一般的な経口抗糖尿病薬には、たとえばスルホニル尿素類、たとえばグリベンクラミド、およびビグアニド類、たとえばメトホルミンが含まれる。
【００２１】
これらの一般的な抗糖尿病薬は、場合により特定の患者集団において望ましくない副作用をもつ可能性があり、場合によっては望ましいレベルの糖血制御を提供できない可能性もある。したがって、科学者たちはこれらの一般的な抗糖尿病薬の使用を代替または補足できる化合物を探索し続けている。グルカゴン様ペプチド１型受容体のアゴニスト（ＧＬＰ１Ｒアゴニスト）はそのようなクラスの化合物のひとつである。
【００２２】
種々のＧＬＰ１Ｒアゴニストが知られている。たとえば、ＯＡＤ１およびその医薬的に許容できる塩類の製造および医薬としての使用は、WO 2009/111700に記載されている。
ＯＡＤ１またはその医薬的に許容できる塩は水溶性が低い可能性がある。たとえば、ＯＡＤ１塩酸塩の水溶性は７を超えるｐＨレベルでは高くなるが、それはｐＨ７または７より低いｐＨでは０．０１ｍｇ／ｍＬ未満である。ｐＨ６〜７におけるこの低い水溶性は、経口投与した際のＯＡＤ１塩酸塩についての低い吸収性または低い薬物動態に対応する可能性がある。したがって、経口による生物学的利用能の改善につながるＯＡＤ１またはその医薬的に許容できる塩の改善された溶解性および／または吸収性を備えたＯＡＤ１またはその医薬的に許容できる塩の経口投与組成物の提供が求められている。塩基性を示す酸金属塩（たとえば、アルカリ金属炭酸塩）を用いてＯＡＤ１以外のＧＬＰ１Ｒアゴニストの経口投与組成物の生物学的利用能を高めることは、US Patent Publication No. 2011/0064806に示されている。ただし、これらの金属塩、たとえば炭酸ナトリウムおよび／または炭酸水素ナトリウムは、場合によりＧＬＰ１Ｒアゴニストに対して２：１の重量／重量比で用いられた。US Pub. No. 2011/0064806の例19を参照。
【００２３】
したがって、本発明は、ＧＬＰ１Ｒアゴニストおよびメトホルミンを含む医薬組成物、ならびに対象にＧＬＰ１Ｒアゴニストをメトホルミンと組み合わせて投与することを含む方法を提供する。ＧＬＰ１Ｒアゴニストおよびメトホルミンを含む医薬組成物および処置方法は、メトホルミンを含有しない医薬組成物および処置方法と比較して、ＧＬＰ１Ｒアゴニストについて対象における改善された溶解性、吸収性、経口曝露、および／または生物学的利用能のプロフィールをもつことができる。あるいは、ＧＬＰ１Ｒアゴニストおよびメトホルミンを含む医薬組成物および／または処置方法は、単剤療法としての同一用量のメトホルミンまたはＧＬＰ１Ｒアゴニストのいずれかと比較して、対象におけるメトホルミンまたはＧＬＰ１Ｒアゴニストの療法効果を改善することができる。
【００２４】
メトホルミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミドは、しばしばメトホルミンまたは１，１−ジメチルビグアニドと呼ばれる。メトホルミンは遊離塩基として存在でき、あるいは塩酸塩（たとえば、一塩酸塩）などの医薬的に許容できる塩類を含めた塩類を形成できる。Remington’s, 21st edition, pp. 1454-55 (2006)を参照。本明細書中で用いる用語“メトホルミン”は遊離塩基に限定されず、メトホルミン塩類、たとえばメトホルミンの医薬的に許容できる塩類、メトホルミンの塩酸塩、およびメトホルミンの一塩酸塩をも含む。ある態様において、メトホルミンはメトホルミン塩酸塩であってもよい。本明細書中で用いる用語“１，１−ジメチルビグアニド”は、塩形をも考慮すると本文に明示しない限り遊離塩基のみを表わす。
【００２５】
メトホルミンはいずれか適切な剤形中に含有させることができる。たとえば、メトホルミンは散剤、錠剤、カプセル剤などの中に存在してもよい。そのような剤形は、ある態様において、持続放出、制御放出、腸放出などを与えるための特殊なコーティング、マトリックスなどをも含むことができる。ある態様において、メトホルミンは経口ＧＬＰ１Ｒアゴニストを含む剤形中に存在してもよい。ある態様において、経口ＧＬＰ１ＲアゴニストはＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩である。
【００２６】
本明細書全体において用いる用語“医薬的に許容できる塩”は、遊離酸または遊離塩基の塩類であって生物学的に不都合ではないものを表わし、それらは一般に遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることにより、あるいは酸を適切な有機塩基または無機塩基と反応させることにより調製される。この用語は、１，１−ジメチルビグアニドおよびＧＬＰ１Ｒアゴニスト（遊離酸または遊離塩基の官能基をもつもの）などを含めたいずれの化合物に関しても使用できる。代表的な塩には下記の塩が含まれる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、ブロミド、エデト酸カルシウム塩、カムシル酸塩、炭酸塩、クロリド、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート(Estolate)、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート(Glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン(Hydrabamine)塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオ酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸モノカリウム塩、ムチン酸塩(Mucate)、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩(Teoclate)、トシル酸塩、トリエトヨージド(Triethiodide)、トリメチルアンモニウム塩および吉草酸塩。酸性置換基、たとえば−ＣＯＯＨが存在する場合（たとえば、ＧＬＰ１Ｒアゴニスト中に）、剤形として使用するためにアンモニウム塩、モルホリニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、バリウム塩、カルシウム塩などを形成できる。塩基性基、たとえばアミノ、または塩基性ヘテロアリール基、たとえばピリジルが存在する場合（たとえば、ＧＬＰ１Ｒアゴニストまたは１，１−ジメチルビグアニド中に）、酸塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩などを形成でき、それはStephen M. Berge, et al., Journal of Pharmaceutical Science,  Vol. 66, pp. 1-19 (1977)に列記された医薬的に許容できる塩に関連する酸を含む。
【００２７】
ＧＬＰ１Ｒアゴニスト
本明細書全体において用いる“ＧＬＰ１Ｒアゴニスト”は、細胞のＧＬＰ１受容体に結合し、その細胞が哺乳動物の膵ベータ細胞であればアデニル酸シクラーゼ経路の刺激を誘発してサイクリックＡＭＰの合成およびインスリンの放出を増大させる化合物である。WO 2009/111700およびWO 2010/114824はそれぞれ、ＧＬＰ１Ｒアゴニストである化合物の限定ではないリストを提供する。ある態様において、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは小分子、たとえば２００ａｍｕ〜２０００ａｍｕ、または２００ａｍｕ〜１２００ａｍｕ、または５００ａｍｕ〜１０００ａｍｕの分子量をもつ分子である。ある態様において、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは経口により生物学的に利用できる（“経口ＧＬＰ１Ｒアゴニス”と呼ぶ）。ある態様において、経口ＧＬＰ１Ｒアゴニストは、対象に投与した後、少なくとも１％、または少なくとも２％、または少なくとも３％、または少なくとも４％、または少なくとも５％、または少なくとも６％、または少なくとも７％、または少なくとも８％、または少なくとも９％、または少なくとも１０％、または少なくとも１１％、または少なくとも１２％、または少なくとも１３％、または少なくとも１４％、または少なくとも１５％、または少なくとも１６％、または少なくとも１７％、または少なくとも１８％、または少なくとも１９％の絶対生物学的利用能をもつ。
【００２８】
本明細書全体において用いる接続詞“または”は、あるグループを規定するために用いる場合、そのグループをそのグループの１以上のメンバーが存在するように規定する。したがって、“Ａ、Ｂ、またはＣ”という句は限定ではない下記の態様を含む：Ａは存在するが、ＢおよびＣは存在しない；ＡおよびＢは存在するが、Ｃは存在しない；Ａ、Ｂ、およびＣがすべて存在する。したがって、そのグループの１メンバーの存在は必ずしも他のいずれかの非存在を意味しない。これに対し、接続詞“および”は、あるグループを規定するために用いる場合、そのグループの列記したメンバーのうち少なくともそれぞれが存在することを意味する。
【００２９】
本発明の医薬組成物および／または処置方法は、メトホルミンを含有しない医薬組成物および／または処置方法と対比して、対象に投与した際にＧＬＰ１Ｒアゴニスト（たとえば、ＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩類）の改善された溶解性、吸収性、経口曝露、および／または生物学的利用能を示すことができる。あるいは、ＧＬＰ１Ｒアゴニストおよびメトホルミンを含む医薬組成物および／または処置方法は、単剤療法としての同一用量のメトホルミンまたはＧＬＰ１Ｒアゴニストのいずれかと比較して、対象におけるメトホルミンまたはＧＬＰ１Ｒアゴニストの療法効果を改善することができる。
【００３０】
本明細書中で用いる用語“改善された生物学的利用能”は、ＧＬＰ１Ｒアゴニストの生物学的利用能がメトホルミンの非存在下でのＧＬＰ１Ｒアゴニストの生物学的利用能と対比して増大することを意味する。たとえば、ＧＬＰ１Ｒアゴニストの改善された生物学的利用能は、メトホルミンの非存在下でのＧＬＰ１Ｒアゴニストのものの少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍、または少なくとも１０倍である可能性がある。当技術分野で一般に受け入れられている方法を用いて化合物または組成物の生物学的利用能を測定することは当業者がなしうる範囲のものである。たとえば、投与後の血漿中におけるＯＡＤ１、ＯＡＤ２もしくはその医薬的に許容できる塩の最大濃度（Ｃｍａｘ）、または血漿中におけるＯＡＤ１、ＯＡＤ２もしくはその医薬的に許容できる塩の総量、たとえば曲線下面積（ＡＵＣ）を比較のために使用できる。これらの薬物動態測定値は常法により決定できる。たとえば、種々の態様において、血漿中の濃度は、アセトニトリルによるタンパク質沈殿工程に続くＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイにより決定できる。さらに他の態様において、薬物動態分析はＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標）ソフトウェアプログラムを用いて実施でき、これはＰｈａｒｓｉｇｈｔ，Ｉｎｃ．（米国カリフォルニア州マウンテンビュー）から入手できる。血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）は、第１時点（０分目）から薬物濃度を測定できる最終時点まで計算できる。ＡＵＣ０−ｉｎｆは、ＡＵＣ０−ｔとＣｐｒｅｄ／λｚの和として計算でき、ここでＣｐｒｅｄは濃度を定量できる最終時点での予測濃度であった。
【００３１】
併用療法
本発明のある態様において、メトホルミンをＧＬＰ１Ｒアゴニストと組み合わせて、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩と組み合わせて投与する。ある態様において、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは経口により生物学的に利用できる。投与は一般に対象、たとえばヒトに、疾患、障害または状態の処置のために行なわれる。
【００３２】
本明細書中で用いる“投与する(administerまたはadministering)”は、導入すること、たとえば対象に化合物または組成物を導入することを意味する。この用語はいずれか特定の送達様式に限定されず、たとえば皮下送達、静脈内送達、筋肉内送達、嚢内(intracisternal)送達、注入法による送達、経皮送達、経口送達、経鼻送達、および直腸送達を含むことができる。さらに、送達様式に応じて、投与はたとえばヘルスケア専門家（たとえば、医師、看護師など）、薬剤師、または対象（すなわち、自己投与）を含めた種々の個体が実施できる。
【００３３】
本明細書中で用いる“処置(treatまたはtreatingまたはtreatment)”は、下記のうち１以上を表わすことができる：疾患、障害もしくは状態の進行を遅延させること；疾患、障害もしくは状態を制御すること；疾患、障害もしくは状態の発生を遅延させること；疾患、障害もしくは状態に特徴的な１以上の症状を改善すること；あるいは、疾患、障害もしくは状態またはそれの特徴的な症状の性質に応じて、疾患、障害もしくは状態またはそれの特徴的な症状の再発を遅延させること。
【００３４】
本明細書中で用いる“対象”は、いずれかの哺乳動物、たとえばヒト、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、ラット、イヌ、ネコ、および霊長類、たとえばチンパンジー、ゴリラおよびアカゲザルを表わす。ある態様において、“対象”はヒトである。他の態様において、“対象”は、ある疾患、障害もしくは状態に特徴的な１以上の症状を示すヒトである。他の態様において、“対象”は、ＧＬＰ１受容体が関与する疾患、障害もしくは状態を伴なうヒトである。用語“対象”は、病院、診療所、または研究施設に関していずれか特定の状況にあること（たとえば、入院患者、研究参加者などとして）を要求しない。
【００３５】
本明細書中で用いる用語“と組み合わせて”は、たとえばある化合物を他の化合物と組み合わせて投与することに関して用いる場合、投与の結果として両方の化合物が共通の時点で対象により同時に生物学的に利用できる状態になる（たとえば、血漿中に存在する）限り、投与の方法、様式、形式などに制限を設けない。
【００３６】
前記のように、ある態様において、メトホルミンをＧＬＰ１Ｒアゴニストと組み合わせて、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩と組み合わせて投与する。あるそのような態様において、メトホルミンとＧＬＰ１Ｒアゴニストを同時に、たとえば経口投与により投与する。たとえば、メトホルミンとＧＬＰ１Ｒアゴニストを共通の剤形中において送達し、その際、その剤形はメトホルミンと、ＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩との両方を含む。他の例において、メトホルミンとＧＬＰ１Ｒアゴニストを２以上の個別剤形中においてほぼ同時に（たとえば、互いに３０分以内、または１５分以内、または１０分以内、または５分以内、または２分以内に）送達し、その際、第１剤形はメトホルミンを含み、第２剤形はＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１またはＯＡＤ２を含む。さらなるそのような態様において、メトホルミンとＧＬＰ１Ｒアゴニストを逐次、好ましくは経口投与により投与する。たとえば、メトホルミンまたはＧＬＰ１Ｒアゴニストを約３０分間離して、または約１時間離して、または約２時間離して、または約４時間離して、または約８時間離して、または約１２時間離して投与することができ、その際、メトホルミンをＧＬＰ１Ｒアゴニストより先に、またはその逆で投与する。よりさらなるそのような態様において、メトホルミンまたはＧＬＰ１Ｒアゴニストのいずれかを他方の後に投与する；ただし、その投与の結果として両方の化合物が共通の時点で対象により同時に生物学的に利用できる状態になる（たとえば、血漿中に存在する）限りにおいてである。たとえば、一方を他方の投与の約３０分後、または約１時間後、または約２時間後、または約４時間後、または約８時間後、または約１２時間後に投与できる。
【００３７】
医薬組成物
本発明のある態様において、メトホルミンおよび／またはＧＬＰ１Ｒアゴニストを医薬組成物に含有させることができる。あるそのような態様において、単一の医薬組成物がメトホルミンとＧＬＰ１Ｒアゴニストの両方を含む。さらなる態様において、メトホルミンとＧＬＰ１Ｒアゴニストの両方を含む単一の医薬組成物は経口医薬組成物であってもよい。あるさらなるそのような態様において、２以上の医薬組成物を提供し、その際、少なくとも１つの医薬組成物はメトホルミンを含み、少なくとも１つの他の医薬組成物はＧＬＰ１Ｒアゴニストを含む。
【００３８】
本明細書中で用いる用語“医薬組成物”は、医薬有効成分（たとえば、メトホルミンおよび／またはＧＬＰ１Ｒアゴニスト）および医薬的に許容できるキャリヤーを含有する組成物（たとえば、造粒散剤または液剤）を表わす。本明細書中で用いる用語“医薬的に許容できる”は、その投与量において一般に生物学的に不都合なものではない物質を表わす。ある態様において、メトホルミンとＧＬＰ１Ｒアゴニストは個別の医薬組成物中に含有され、それらがそれぞれ医薬的に許容できるキャリヤーをも含有する。他の態様において、メトホルミンとＧＬＰ１Ｒアゴニストは同一の医薬組成物中に含有され、それは医薬的に許容できるキャリヤーをも含有する。さらなる態様において、メトホルミンとＧＬＰ１Ｒアゴニストの両方を含む単一の医薬組成物は経口医薬組成物であってもよく、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは２００〜２０００ａｍｕの分子量をもつことができる。
【００３９】
剤形
本明細書に記載する医薬組成物は、個別単位の経口投与用形態（すなわち、剤形）で、たとえばカプセル剤、錠剤、サッシェなどとしてパッケージングすることができる。医薬として洗練された美味な製剤を提供するために先に挙げた群から医薬的に許容できる追加成分を選択することを含めて、経口投与を意図した形態の固体組成物の調製は当業者がなしうる範囲のものである。そのような医薬組成物は、医薬製剤技術分野で知られている方法により調製できる；たとえば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)を参照。
【００４０】
ある態様において、ＧＬＰ１Ｒアゴニストと組み合わせたメトホルミンの投与には、メトホルミンおよびＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩を含む剤形の投与が含まれる。そのような剤形は、生成物を容易に経口投与できる限り、いずれか適切な量のＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩、およびメトホルミンを含有することができる。ある態様において、剤形は１ｍｇから１０００ｍｇまで、または２５ｍｇから８００ｍｇまで、または５０ｍｇから７５０ｍｇまで、または７５ｍｇから６００ｍｇまで、または１００ｍｇから４００ｍｇまで、または１５０ｍｇから３００ｍｇまで、または１ｍｇから２００ｍｇまで、または１ｍｇから１５０ｍｇまで、または１ｍｇから１００ｍｇまで、または１ｍｇから５０ｍｇまで、または１０ｍｇから５０ｍｇまで、または２５ｍｇから７５ｍｇまで、または５０ｍｇから１００ｍｇまで、または７５ｍｇから１２５ｍｇまで、または１００ｍｇから１５０ｍｇまで、または１２５ｍｇから１７５ｍｇまで、または１５０ｍｇから２００ｍｇまで、または１７５ｍｇから２２５ｍｇまでのＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩を含むことができる。これらのいずれかの態様において、剤形は１０ｍｇから１０００ｍｇまで、または１００ｍｇから１０００ｍｇまで、または２００ｍｇから８００ｍｇまで、または４００ｍｇから８００ｍｇまでのメトホルミンをも含むことができる。さらなる態様において、剤形はメトホルミン塩酸塩を含むことができる。さらなる態様において、剤形は２５０ｍｇ、５００ｍｇ、８５０ｍｇ、または１０００ｍｇのメトホルミン塩酸塩を含むことができる。
【００４１】
あるさらなる態様において、ＧＬＰ１Ｒアゴニストと組み合わせたメトホルミンの投与には２以上の剤形の投与を含めることができ、その際、第１剤形はメトホルミンを含み、第２剤形はＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩を含む。ある態様において、第２剤形は１ｍｇから１０００ｍｇまで、または２５ｍｇから８００ｍｇまで、または５０ｍｇから７５０ｍｇまで、または７５ｍｇから６００ｍｇまで、または１００ｍｇから４００ｍｇまで、または１５０ｍｇから３００ｍｇまで、または１ｍｇから２００ｍｇまで、または１ｍｇから１５０ｍｇまで、または１ｍｇから１００ｍｇまで、または１ｍｇから５０ｍｇまで、または１０ｍｇから５０ｍｇまで、または２５ｍｇから７５ｍｇまで、または５０ｍｇから１００ｍｇまで、または７５ｍｇから１２５ｍｇまで、または１００ｍｇから１５０ｍｇまで、または１２５ｍｇから１７５ｍｇまで、または１５０ｍｇから２００ｍｇまで、または１７５ｍｇから２２５ｍｇのＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩を含むことができる。これらのいずれかの態様において、第１剤形は１０ｍｇから１０００ｍｇまで、または１００ｍｇから１０００ｍｇまで、または２００ｍｇから８００ｍｇまで、または４００ｍｇから８００ｍｇまでのメトホルミンを含むことができる。さらなる態様において、この剤形はメトホルミン塩酸塩を含むことができる。さらなる態様において、この剤形は２５０ｍｇ、５００ｍｇ、８５０ｍｇ、または１０００ｍｇのメトホルミン塩酸塩を含むことができる。
【００４２】
投与量
本発明の態様において、ある量のＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩を、対象（たとえば、ヒト）に、メトホルミンと組み合わせて投与する。ＧＬＰ１Ｒアゴニストの投与量は多様な要因に応じて変更でき、それには対象の体重、対象の疾患の性質および／または程度などが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、ＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩を、対象（たとえば、ヒト）に、メトホルミンと組み合わせて、１ｍｇ／日から１０００ｍｇ／日まで、または２５ｍｇ／日から８００ｍｇ／日まで、または５０ｍｇ／日から７５０ｍｇ／日まで、または７５ｍｇ／日から６００ｍｇ／日まで、または１００ｍｇ／日から４００ｍｇ／日まで、または１ｍｇから２００ｍｇ／日まで、または１ｍｇから１５０ｍｇ／日まで、または１ｍｇから１００ｍｇ／日まで、または１ｍｇから５０ｍｇ／日まで、または１０ｍｇから５０ｍｇ／日まで、または２５ｍｇから７５ｍｇ／日まで、または５０ｍｇから１００ｍｇ／日まで、または７５ｍｇから１２５ｍｇ／日まで、または１００ｍｇから１５０ｍｇ／日まで、または１２５ｍｇから１７５ｍｇ／日まで、または１５０ｍｇから２００ｍｇ／日まで、または１７５ｍｇから２２５ｍｇ／日までの範囲のＧＬＰ１Ｒアゴニスト量で投与する。あるさらなる態様において、ＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩を、対象（たとえば、ヒト）に、メトホルミンと組み合わせて、約１００ｍｇ／日、または約２００ｍｇ／日、または約３００ｍｇ／日、または約２５０ｍｇ／日、または約４００ｍｇ／日、または約５００ｍｇ／日、または約６００ｍｇ／日、または約７００ｍｇ／日、または約８００ｍｇ／日、または約８５０ｍｇ／日、または約１０００ｍｇ／日のメトホルミン量、または１００ｍｇ〜３０００ｍｇ／日の量で投与する。さらにあるさらなる態様において、ＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩を、対象（たとえば、ヒト）に、メトホルミンと組み合わせて投与する。これらのそれぞれの態様において、ＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩を経口投与することができる。
【００４３】
本明細書中で用いる用語“療法有効量”は、研究者、獣医、医師、患者または他の臨床医が求める組織、系、または対象において、処置される疾患の症状の軽減または緩和を含めた生物学的または医学的応答を誘発する有効成分（たとえば、メトホルミン、またはＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２もしくはその医薬的に許容できる塩）量を表わす。
【００４４】
単剤療法として、メトホルミンはヒト対象に１０００ｍｇ／日〜２５００ｍｇ／日の量で投与することができる。参照 Remington’s, 21st edition, pp. 1454-55 (2006)。これより少量では、メトホルミンは単剤療法として投与した場合に療法効果を示さない可能性がある。同書 1455。
【００４５】
本発明の態様において、ＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩を、対象（たとえば、ヒト）に、ある量のメトホルミンと組み合わせて投与する。ある態様において、対象（たとえば、ヒト）に投与するメトホルミンの量は、２５０ｍｇ／日から２５００ｍｇ／日まで、または３５０ｍｇ／日から２０００ｍｇ／日まで、または４００ｍｇ／日から１５００ｍｇ／日まで、または１０００ｍｇ／日から２５００ｍｇ／日までの範囲である。あるさらなる態様において、対象（たとえば、ヒト）に投与するメトホルミンの量は、約１０００ｍｇ／日、または約１２５０ｍｇ／日、または約１５００ｍｇ／日、または約１７５０ｍｇ／日、または約２０００ｍｇ／日、または約２２５０ｍｇ／日、または約２５００ｍｇ／日である。
【００４６】
本発明のある態様において、ＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩を、対象（たとえば、ヒト）に、最適以下の量のメトホルミンと組み合わせて投与する。本明細書中でメトホルミンに関して用いる“最適以下の量”は、代表的対象（たとえば、ヒト対象、または２型糖尿病に罹患しているヒト対象、または糖血制御を必要とするヒト対象）における単剤療法としての療法有効量より少ない量である。あるそのような態様において、最適以下のメトホルミンの量は、０．０１ｍｇ／日から１０００ｍｇ／日まで、または１０ｍｇ／日から８５０ｍｇ／日まで、または３７ｍｇ／日から７５０ｍｇ／日まで、または５０ｍｇ／日から７００ｍｇ／日まで、または７５ｍｇ／日から６００ｍｇ／日まで、または１００ｍｇ／日から５００ｍｇ／日までの範囲の量である。本発明のある態様において、ＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩を、対象（たとえば、ヒト）に、メトホルミンと組み合わせて投与し、その際、ＧＬＰ１Ｒアゴニストの量は最適以下である。本明細書中でＧＬＰ１Ｒアゴニストに関して用いる“最適以下の量”は、代表的対象（たとえば、ヒト対象、または２型糖尿病に罹患しているヒト対象、または糖血制御を必要とするヒト対象）における単剤療法としての療法有効量より少ない量である。あるそのような態様において、最適以下のＧＬＰ１Ｒアゴニストの量は、２５０ｍｇ／日未満、２００ｍｇ／日未満、１５０ｍｇ／日未満、１００ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、２５ｍｇ／日未満、１０ｍｇ／日未満のＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩の量である。他の態様において、最適以下のＧＬＰ１Ｒアゴニストの量は、１ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日、または５ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日、または１０ｍｇ／日〜１５０ｍｇ／日、または１５ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、または２０ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、または１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日、または１ｍｇ／日〜１５０ｍｇ／日、または１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、または１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、または１０ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、または２５ｍｇ／日〜７５ｍｇ／日、または５０ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、または７５ｍｇ／日〜１２５ｍｇ／日、または１００ｍｇ／日〜１５０ｍｇ／日、または１２５ｍｇ／日〜１７５ｍｇ／日、または１５０ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日、または１７５ｍｇ／日〜２２５ｍｇ／日のＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩の量である。
【００４７】
メトホルミンおよびＧＬＰ１Ｒアゴニストを含有する医薬組成物
本発明のさらなる態様において、ＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩は、メトホルミンを含む医薬組成物中に含有させることができる。ある態様において、医薬組成物は固体である。他の態様において、医薬組成物は液体である。他の態様において、医薬組成物は懸濁液である。
【００４８】
ある態様において、ＧＬＰ１Ｒアゴニストとメトホルミンを場合により医薬的に許容できるキャリヤーの存在下で、ＧＬＰ１Ｒアゴニストおよびメトホルミンが組成物全体に均一に分布するように混和する。他の態様において、医薬組成物はＧＬＰ１Ｒアゴニストとメトホルミンの両方、および場合により医薬的に許容できるキャリヤーを含み、その際、ＧＬＰ１Ｒアゴニストおよびメトホルミンは組成物全体に均一に分布してはいない。限定ではない例として、組成物は２層顆粒を含む固体組成物であってもよく、その際、顆粒の一方の層はＧＬＰ１Ｒアゴニストに富み、顆粒の他方の層はメトホルミンに富む。
【００４９】
そのような顆粒は当技術分野で知られているいずれか適切な造粒法により製造でき、それには種々の乾式造粒法および湿式造粒法が含まれるが、これらに限定されない。さらに、顆粒の粒度および粒度分布は、放出プロフィール、溶解性などを達成するための既知の手法に従って調整できる。ある態様において、本発明は、それぞれがＧＬＰ１Ｒアゴニストおよびメトホルミンを含む顆粒を含む医薬組成物を提供する。あるそのような態様において、その顆粒の少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％（重量）は１μｍ〜１ｍｍの粒度をもつ。さらに、あるそのような態様において、それらの顆粒の少なくとも８０％、または少なくとも８５％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％（重量）は１μｍ〜５００μｍの粒度をもつ。
【００５０】
ある態様において、メトホルミンは医薬的に許容できる塩の形であってもよい。さらなる態様において、メトホルミンは塩酸塩の形であってもよい。別の態様において、メトホルミンは１，１−ジメチルビグアニド（すなわち、遊離塩基）の形であってもよい。
【００５１】
ある態様において、本発明は、ＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩、およびメトホルミンを含み、ＧＬＰ１Ｒアゴニストの量が最適以下の量である医薬組成物を提供する。ある態様において、ＧＬＰ１Ｒアゴニストの最適以下の量は２５０ｍｇ未満、２００ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、２５ｍｇ未満、または１０ｍｇ未満である。他の態様において、ＧＬＰ１Ｒアゴニストの最適以下の量は、１ｍｇ〜２５０ｍｇ、または５ｍｇ〜２００ｍｇ、または１０ｍｇ〜１５０ｍｇ、または１５ｍｇ〜１００ｍｇ、または２０ｍｇ〜５０ｍｇ、または１ｍｇ〜２００ｍｇ、または１ｍｇ〜１５０ｍｇ、または１ｍｇ〜１００ｍｇ、または１ｍｇ〜５０ｍｇ、または１０ｍｇ〜５０ｍｇ、または２５ｍｇ〜７５ｍｇ、または５０ｍｇ〜１００ｍｇ、または７５ｍｇ〜１２５ｍｇ、または１００ｍｇ〜１５０ｍｇ、または１２５ｍｇ〜１７５ｍｇ、または１５０ｍｇ〜２００ｍｇ、または１７５ｍｇ〜２２５ｍｇのＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩である。さらなる態様において、医薬組成物中のメトホルミンの量は、１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、または１００ｍｇ〜９００ｍｇ、または１００ｍｇ〜８００ｍｇ、または１００ｍｇ〜７００ｍｇ、または１００ｍｇ〜６００ｍｇ、または１００ｍｇ〜５００ｍｇ、または１００ｍｇ〜４００ｍｇ、または５０ｍｇ〜１５０ｍｇ、または１００ｍｇ〜２００ｍｇ、または１５０ｍｇ〜２５０ｍｇ、または２００ｍｇ〜３００ｍｇ、または２５０ｍｇ〜３５０ｍｇ、または３００ｍｇ〜４００ｍｇ、または３５０ｍｇ〜４５０ｍｇ、または４００ｍｇ〜５００ｍｇ、または４５０ｍｇ〜５５０ｍｇ、または５００ｍｇ〜６００ｍｇ、または５５０ｍｇ〜６５０ｍｇ、または６００ｍｇ〜７００ｍｇ、または６５０ｍｇ〜７５０ｍｇ、または７００ｍｇ〜８００ｍｇ、または７５０ｍｇ〜８５０ｍｇ、または８００ｍｇ〜９００ｍｇ、または８５０ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９００ｍｇ〜１０００ｍｇである。さらなる態様において、最適以下量のＧＬＰ１アゴニストとメトホルミンの重量／重量比は、１：２以上、たとえば１：２〜１：１００、または１：２〜１：５０、または１：２〜１：２５、または１：２〜１：２０、または１：２〜１：１０、または１：３〜１：５０、または１：３〜１：２５、または１：３〜１：１０、または１：４〜１：５０、または１：４〜１：２５、または１：４〜１：１０、または１：５〜１：５０、または１：５〜１：２５、または１：５〜１：１０、または１：３〜１：６である。したがって、たとえば本発明は、ＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩、およびメトホルミンを含み、ＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩が２５０ｍｇ未満の量であり、メトホルミンの量が１００ｍｇ〜１０００ｍｇであり、ＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩とメトホルミンの重量／重量比が１：２〜１：１００であり、かつこの節または本明細書に含まれるいずれかの態様に示されるすべての可能な下位組合わせである、医薬組成物を提供する。さらなる態様において、最適以下の量のＧＬＰ１アゴニストとメトホルミンのモル比は、約１：１、たとえば１：０．５〜１：２、または１：０．９〜１：１．１である。したがって、たとえば本発明は、ＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩、およびメトホルミンを含み、ＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩が２５０ｍｇ未満の量であり、メトホルミンの量が１００ｍｇ〜１０００ｍｇであり、ＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩とメトホルミンのモル比が１：０．９〜１：１．１である、医薬組成物を提供する。さらなる態様において、メトホルミンはメトホルミン塩酸塩である。さらなる態様において、メトホルミンは１，１−ジメチルビグアニドである。
【００５２】
他の態様において、本発明は、ＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩、およびメトホルミンを含み、メトホルミンの量が最適以下の量である、医薬組成物を提供する。
【００５３】
他の態様において、本発明は、ＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩、およびメトホルミンを含み、ＧＬＰ１アゴニストおよびメトホルミンメトホルミンの量が最適以下の量である、医薬組成物を提供する。
【００５４】
メトホルミンおよび／またはＧＬＰ１Ｒアゴニストが医薬組成物中に含有されるいずれかの態様において、そのような医薬組成物は経口用として適切な形態、たとえば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁液剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、乳剤、ハードもしくはソフトカプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤であってもよい。経口使用を意図した組成物は既知のいずれかの方法に従って調製でき、そのような組成物は、医薬として洗練された美味な製剤を提供するために甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１種類以上の物質を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の医薬的に許容できる賦形剤との混合物として有効成分を含有することができる。これらの賦形剤は、たとえば不活性希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、たとえばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、たとえばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；ならびに滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。錠剤はコートされていなくてもよく、あるいはそれらは胃腸管における崩壊および吸収を遅延させて長期間にわたる持続作用を得るために既知の方法でコートされていてもよい。たとえば、遅延剤、たとえばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを使用できる。それらは制御放出のための浸透圧療法錠を形成する手法によりコートされていてもよい。
【００５５】
処置方法
他の観点において、本発明は、前記セクションに記載したいずれかの態様に従って対象にＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩をメトホルミンと組み合わせて投与することにより２型糖尿病を処置する方法を提供する。
【００５６】
他の観点において、本発明は、前記セクションに記載したいずれかの態様に従って対象にＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩をメトホルミンと組み合わせて投与することにより対象の血糖値を低下させる方法を提供する。
【００５７】
他の観点において、本発明は、前記セクションに記載したいずれかの態様に従って対象にＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩をメトホルミンと組み合わせて投与することによりメトホルミンの療法効果を高める（グルコース低減効果の増強に関して）方法を提供する。
【００５８】
他の観点において、本発明は、前記セクションに記載したいずれかの態様に従って対象にメトホルミンをＧＬＰ１Ｒアゴニストと組み合わせて投与することによりＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩の療法効果を高める（グルコース低減効果の増強に関して）方法を提供する。
【００５９】
他の観点において、本発明は、前記セクションに記載したいずれかの態様に従って対象にメトホルミンをＧＬＰ１Ｒアゴニストと組み合わせて投与することによりＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩の経口による生物学的利用能または経口曝露を高める方法を提供する。
【００６０】
他の観点において、本発明は、対象にＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩をメトホルミンと組み合わせて投与することを含む、対象に投与する有効医薬成分の量を低減し、なおかつ同様または改善された療法効果を達成する方法を提供する。有効医薬成分の量の低減は、単剤療法としての一方または両方の有効医薬成分に関するものであってよい。
【００６１】
他の観点において、本発明は、前記セクションに記載したいずれかの態様に従って対象にＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩をメトホルミンと組み合わせて投与することを含む、ある状態の処置方法を提供し、その際、状態は下記のものから選択される：メタボリックシンドローム、耐糖能障害、高血糖症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、インスリン耐性、糖耐能異常(impaired glucose tolerance)（ＩＧＴ）、肥満症、糖尿病性異脂肪血症、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性硬化症、他の心血管疾患、高血圧症、ＧＬＰ１Ｒのアゴニズムが有益である代謝障害、または糖尿病に由来もしくは関連する合併症：これには神経障害、網膜障害、腎障害、および創傷治癒障害が含まれるが、これらに限定されない。
【００６２】
他の観点において、本発明は、前記セクションに記載したいずれかの態様に従って対象にＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩をメトホルミンと組み合わせて投与することにより１型糖尿病を処置する方法を提供する。
【００６３】
他の観点において、本発明は、前記セクションに記載したいずれかの態様に従って対象にＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩をメトホルミンと組み合わせて投与することにより肥満症を処置する方法を提供する。
【００６４】
他の観点において、本発明は、前記セクションに記載したいずれかの態様に従って対象にＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩をメトホルミンと組み合わせて投与することにより胃内容物排出速度を低下させる方法を提供する。
【００６５】
他の観点において、本発明は、前記セクションに記載したいずれかの態様に従って対象にＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩をメトホルミンと組み合わせて投与することによりＨｂＡ１レベルを低下させる方法を提供する。ある態様において、この方法は、その必要がある対象においてＨｂＡ１Ｃの量を少なくとも０．１のパーセンテージポイント、または０．２のパーセンテージポイント、または０．３のパーセンテージポイント、または０．４のパーセンテージポイント、または０．５のパーセンテージポイント、または０．６のパーセンテージポイント、または０．７のパーセンテージポイント、または０．８のパーセンテージポイント、または０．９のパーセンテージポイント、または１パーセンテージポイント低下させることができる。さらに他の態様において、この方法は、その必要がある対象においてＨｂＡ１Ｃのレベルを７％未満に低下させることができる。他の態様において、ＨｂＡ１Ｃのレベルを５〜６．５％に低下させることができる。
【００６６】
他の観点において、本発明は、前記セクションに記載したいずれかの態様に従って対象にＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩をメトホルミンと組み合わせて投与することによりグルコース依存性インスリン分泌を高める方法を提供する。
【００６７】
他の観点において、本発明は、前記セクションに記載したいずれかの態様に従って対象にＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩をメトホルミンと組み合わせて投与することによりグルカゴン分泌を抑制する方法を提供する。
【００６８】
他の観点において、本発明は、前記セクションに記載したいずれかの態様に従って対象にＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩をメトホルミンと組み合わせて投与することにより摂食障害を処置する方法を提供する。
【００６９】
他の観点において、本発明は、前記セクションに記載したいずれかの態様に従って対象にＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２、またはその医薬的に許容できる塩をメトホルミンと組み合わせて投与することによりヒトＧＬＰ１受容体を調節する方法を提供する。
【００７０】
メトホルミン塩
他の観点において、本発明は、ＧＬＰ１Ｒアゴニスト、たとえばＯＡＤ１、ＯＡＤ２とメトホルミンとの塩を提供し、その際、ＧＬＰ１Ｒアゴニストアクチベーターは少なくとも１つの酸性基、たとえば−ＣＯ２Ｈ基をもつ。一般に、メトホルミンとＧＬＰ１Ｒアゴニストの化学量論的比率は１：１である。本発明は、いずれか特定量の塩が存在することを要求しない；ＧＬＰ１Ｒアゴニストとメトホルミン対イオンとの単一対合で十分である。しかし、より多量の塩が存在してもよい。たとえば、ある態様において、少なくとも５％、または少なくとも１０％、または少なくとも２０％、または少なくとも４０％、または少なくとも６０％、または少なくとも８０％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％のＧＬＰ１アゴニスト（たとえば、ＯＡＤ１またはＯＡＤ２）が組成物中にメトホルミンとの塩として存在する（組成物中に存在するそのＧＬＰ１Ｒアゴニストの総モル数を基準とする）。あるさらなる態様において、少なくとも５％、または少なくとも１０％、または少なくとも２０％、または少なくとも４０％、または少なくとも６０％、または少なくとも８０％、または少なくとも９０％、または少なくとも９５％のメトホルミンが組成物中ＧＬＰ１Ｒアゴニスト（たとえば、ＯＡＤ１またはＯＡＤ２）との塩として存在する（組成物中に存在するメトホルミンの総モル数を基準とする）。ＧＬＰ１Ｒアゴニストとメトホルミンとの塩がいずれか特定の結晶構造または結晶化度をもつ必要はない。
【００７１】
ある態様において、本発明は（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸と１，１−ジメチルビグアニドとの塩を提供する。したがって、ある態様は１，１−ジメチルビグアニドのカチオンおよびＧＬＰ１Ｒアゴニストのアニオンを含む塩であり、その際、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは（Ｓ）−３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イル）−２−｛［（３Ｒ，７Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−メチル−２−オキソ−６−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−アントラセン−７−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸である。
【００７２】
ある態様において、本発明は（Ｓ）−２−｛［（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸と１，１−ジメチルビグアニドとの塩を提供する。したがって、ある態様は１，１−ジメチルビグアニドのカチオンおよびＧＬＰ１Ｒアゴニストのアニオンを含む塩であり、その際、ＧＬＰ１Ｒアゴニストは（Ｓ）−２−｛［（３Ｓ，８Ｓ）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−７−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｇ］イソキノリン−８−カルボニル］−アミノ｝−３−［４−（２，３−ジメチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸である。
【００７３】
ある態様において、本発明は、ＧＬＰ１ＲアゴニストまたはＯＡＤ１もしくはＯＡＤ２のメトホルミン塩を含み、さらに医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤もしくは賦形剤またはその混合物を含む、医薬組成物を提供する。あるそのような態様において、医薬組成物は追加量のメトホルミンおよび／またはＧＬＰ１Ｒアゴニストを含むこともできる。
【００７４】
前記のいずれかの処置方法において、メトホルミンおよびＧＬＰ１Ｒアゴニストの投与は全体または一部をＧＬＰ１Ｒアゴニストのメトホルミン塩の投与により実施できる。
【実施例】
【００７５】
実施例１：メトホルミン遊離塩基の製造
メトホルミン遊離塩基を、Bohuon, US Patent 4,080,472の改変により製造する。２００ｍＬのＤｏｗｅｘ  １−Ｘ８（Ｃｌ形）のカラムを水中のスラリーとして充填し、１カラム体積の水、１カラム体積の１Ｎ  ＮａＯＨで溶離し、次いで溶出液がｐＨ約７になるまで水で溶離する。メトホルミンＨＣｌ塩（３３ｇ）を１００ｍＬの４：１  メタノール：水に穏やかに加熱して溶解し、カラムに添加し、４カラム体積の水で溶離する。メトホルミンを含有する溶出画分を合わせて真空中で濃縮すると油になる。この油を１００ｍＬの１：１  トルエン：メタノールに溶解し、濾過する。濾液を真空中で濃縮すると２６ｇのメトホルミン遊離塩基が油として得られ、それは高真空で保存した後に凝固する。
【００７６】
実施例２：ＯＡＤ１塩酸塩（“化合物１”）の配合
化合物１（１７９ｍｇ）をポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０，Ｆｉｓｈｅｒ  Ｌ＃１００９３８）の１０％水溶液４ｍＬに懸濁した。この懸濁液を５分間、音波処理し、次いで均一な懸濁液が得られるまで低速で１分間ホモジナイズした。ヒドロキシメチルセルロースＥ３（ＨＰＭＣ  Ｅ３，Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｌ＃ＹＦ２９０１２４Ｌ１）（１６０ｍｇ）を懸濁液にボルテックス混合しながら添加した。脱イオン水で体積を８０ｍＬに調整し、混合物を５分間、磁気撹拌した。
【００７７】
この混合物は、水中０．２％のＨＰＭＣ  Ｅ３、０．５％のＴｗｅｅｎ  ８０中おける、２ｍｇ／ｍＬの化合物１を構成する。
実施例２Ａ：水中０．２％のＨＰＭＣ  Ｅ３、０．５％のＴｗｅｅｎ  ８０中における２ｍｇ／ｍＬの化合物１の上記混合物１０ｍＬが実施例２Ａを構成する。
【００７８】
実施例２Ｂ：水中０．２％のＨＰＭＣ  Ｅ３、０．５％のＴｗｅｅｎ  ８０中における２ｍｇ／ｍＬの化合物１の上記混合物１０ｍＬを、８０ｍｇのメトホルミン塩酸塩で処理し、マグネチックスターラーを用いて５分間混合して、実施例２Ｂを構成した。
【００７９】
実施例２Ｃ：水中０．２％のＨＰＭＣ  Ｅ３、０．５％のＴｗｅｅｎ  ８０中における２ｍｇ／ｍＬの化合物１の上記混合物１０ｍＬを、７９ｍｇのメトホルミン遊離塩基（実施例１から）で処理し、マグネチックスターラーを用いて５分間混合して、実施例２Ｃを構成した。
【００８０】
実施例３：マウスにおける経口曝露
実施例２Ａおよび２Ｂおよび２Ｃの組成物を、雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝３，体重２０〜２５ｇ）を用いてインビボ生物学的利用能について分析した。用量（それぞれ５ｍＬ／ｋｇの２Ａ、２Ｂおよび２Ｃ；これは１０ｍｇ／ｋｇの化合物１に等しい）を給餌状態の動物に経口投与した。注射器に取り付けた２２ゲージの胃管投与針で、組成物を経口胃管投与により投与した。投与の後、薬物動態評価のための血液試料を各動物から尾切込み(tail nick)により、投与後０．５、１、１．５、２および４時間目に二重に採集した。各時点の後、すべての血液試料を１００μＬのアセトニトリルを入れたチューブ内に採集し、処理し、冷蔵庫（２〜８℃）内で冷却した。
【００８１】
アセトニトリルによるタンパク質沈殿工程に続いて、マウス血漿中の化合物１の濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイにより測定した。薬物動態分析を、ＷＩＮＮＯＮＬＩＮソフトウェアプログラム（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，Ｉｎｃ．，カリフォルニア州マウンテンビュー
）を用いて実施した。血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）を第１時点（０分目）から最終時点（４時間目）まで計算する。Ｃｍａｘは当てはめた曲線の最大値から計算され、ＴｍａｘはＣｍａｘが起きる時点である。実施例２Ａ、２Ｂおよび２Ｃの配合物の分析結果を表１に示す。
【００８２】
【表１】
0006445459.tif 000002
【００８３】
少数サンプルに適した精密検定(exact test)を、計算したパラメーターＣｍａｘおよびＡＵＣ０−４について実施した。サンプル１は実施例２Ａの配合物からのデータであり、サンプル２は２Ｂおよび２Ｃの配合物からプールしたデータである。マン−ホイットニー−ウィルコクソン検定（Mann-Whitney-Wilcoxon test)は２つの分布の位置の差（平均）の検出に注目した２つの分布の同等性の検定である。この精密検定は各グループ３つの小さなサンプルサイズに有効である。この検定はランク検定であり、順序対(order pair)（サンプル１から１つの値、およびサンプル２から１つの値）の数に基づく。差無しという仮定のもとでは、順序対の半数が第２サンプルからの数値より小さな第１サンプルからの数値をもつと予想される。パラメーターＣｍａｘおよびＡＵＣ０−４について、サンプル１における最大値はサンプル２における最小値より小さいという所見が得られた。この場合、サンプルサイズ３および６（実施例２Ｂおよび２Ｃの配合物からのデータをプールする）について、精密検定ｐ−値は名目上の統計学的有意性ｐ＜０．０５（精密  両側  ｐ＝０．０２）をもっていた。