(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006385580.tif 000004
のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩の改良された製造方法であって、以下の工程：
工程（i）：二塩化エチレン中で、２０℃〜３０℃の範囲の温度において、１２時間〜１４時間、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、式（１）
【化２】
0006385580.tif 000005
の4-ヒドロキシピペリジンを式（２）
【化３】
0006385580.tif 000006
のシクロブタノンと反応させて、式（３）
【化４】
0006385580.tif 000007
の1-シクロブチルピペリジン-4-オールを得る工程；
工程（ii）：テトラヒドロフラン及び水素化ナトリウム中で、３０℃〜４５℃の範囲の温度において、５時間〜６時間、式（３）
【化５】
0006385580.tif 000008
の1-シクロブチルピペリジン-4-オールを式（４）
【化６】
0006385580.tif 000009
の4-フルオロ-1-ニトロベンゼンと反応させて、式（５）
【化７】
0006385580.tif 000010
の4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-1-ニトロベンゼンを得、さらに、この生成物を１０％酢酸水溶液に２５℃〜３０℃の範囲の温度で溶かし、この水溶液をトルエン抽出に供して不純物を除去し、得られた水溶液のｐHを水酸化ナトリウムを用いて１１．５〜１２．０に調節し、遠心分離を用いて固体を分離することによって精製して、式（５）の4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-1-ニトロベンゼンを得る工程；
工程（iii）：水及びエチルアルコール中で、７０℃〜８５℃の範囲の温度において、３時間〜５時間、塩化アンモニウムと鉄粉を用いることによって、式（５）の4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-1-ニトロベンゼンを還元して、式（６）
【化８】
0006385580.tif 000011
の4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)アニリンを得る工程；
工程（iv）：テトラヒドロフラン及び炭酸カリウム中で、−１０℃〜０℃の範囲の温度において、４．５〜５．５時間、式（６）
【化９】
0006385580.tif 000012
の4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)アニリンを式（７）
【化１０】
0006385580.tif 000013
の塩化クロロアセチルと反応させて、式（８）
【化１１】
0006385580.tif 000014
の2-クロロ-N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミドを得、さらに、この式（８）の化合物を、イソプロパノール及びメタノール並びに０．５〜１時間の還流条件を用いて再結晶させる工程；
工程（v）：アセトニトリル及び炭酸カリウム中で、７５℃〜８５℃の範囲の温度において、２０時間〜３０時間、式（８）
【化１２】
0006385580.tif 000015
の2-クロロ-N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミドを式（９）
【化１３】
0006385580.tif 000016
のモルホリンと反応させて、式（１０）
【化１４】
0006385580.tif 000017
のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミドを得る工程；
工程（vi）：イソプロパノール塩化水素及びイソプロパノールの存在下で、２０℃〜３０℃の範囲の温度において、７時間〜８．５時間、式（１０）
【化１５】
0006385580.tif 000018
のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミドを反応させて、式（１１）
【化１６】
0006385580.tif 000019
のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩を得る工程；
工程（vii）：イソプロパノール及びメタノールの存在下で、５８℃〜６３℃の範囲の温度において、４時間〜５時間、式（１１）
【化１７】
0006385580.tif 000020
のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩を再結晶して、式（Ｉ）のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩を得る工程、
を含む、製造方法。
【請求項２】
工程（i）で採用される温度が２５℃〜３０℃である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
工程（i）における反応時間が１３時間〜１３．５時間である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
工程（ii）で採用される温度が３５℃〜４０℃である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
工程（ii）における反応時間が５．５時間〜６時間である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
工程（iii）で採用される温度が７５℃〜８０℃である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
工程（iii）における反応時間が４時間である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項８】
工程（iv）で採用される温度が−１０℃〜−５℃である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項９】
工程（iv）における反応時間が５時間である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１０】
工程（v）で採用される温度が８０℃〜８２℃である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１１】
工程（v）における反応時間が２４時間〜２６時間である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１２】
工程（vi）で採用される温度が２５℃〜３０℃である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１３】
工程（vi）における反応時間が７．５時間〜８時間である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１４】
工程（vii）で採用される温度が６２℃〜６３℃である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１５】
工程（vii）における反応時間が４．５時間である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩の純度が９９．７％より高い、請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩の大規模製造のための方法に関する。
【化１】
0006385580.tif 000002
【背景技術】
【０００２】
N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩は有望な薬剤であり、これは、認知障害、認知症、注意欠陥多動性障害、てんかん、睡眠障害、睡眠時無呼吸症、肥満、統合失調症、摂食障害、及び疼痛の対症療法を対象とする強力かつ選択的ヒスタミンＨ３受容体リガンドである。N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩及びその合成は、国際公開第２０１２／１１４３４８号においてラマクリシュナ（Ramakrishna）らによって開示されている。
【０００３】
現在、N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩は臨床前試験が完了し、ヒトの臨床試験に入る準備ができている。製剤原体としてのN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩に対する需要は、その臨床試験の到来とともに大きく増大している。N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩の将来の販売に起因して、より多くの量に対する将来における必要性が予想されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１２／１１４３４８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
当業者にとっては、実験室において行われてきた合成手順と比べたときに、大規模（大スケール）での化合物の製造時には、様々なパラメータが変わるということは良く知られた事実である。したがって、大規模製造方法を確立し、最適化する必要がある。国際公開第２０１２／１１４３４８号に開示されたN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩の製造方法は、大規模製造に適用するためには不満足であることが判明している。したがって、式（Ｉ）のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩の最適化された製造方法であって、その化合物の大規模製造に適している方法を確立することが非常に望まれている。
【０００６】
本発明のまとめ
本発明の主な目的は、式（Ｉ）のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩のための大規模で十分に最適化された製造方法を提供することである。
【０００７】
本発明の別の目的は、標準的な大規模化学方法用装置を使用する大きな規模で式（Ｉ）のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩を製造するために、上記方法が適合性有していることを示すことである。
【０００８】
本発明のなお別の目的は、大スケール（大規模）での、式（Ｉ）のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩の製造のための商業的方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の、式（Ｉ）のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩を調製するための大規模製造方法は、以下に示したスキーム１によって表される。
【００１０】
【化２】
0006385580.tif 000003
【発明を実施するための形態】
【００１１】
工程（i）：適した溶媒中でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（sodium triacetoxy borohydride）の存在下で、式（１）の4-ヒドロキシピペリジンを式（２）のシクロブタノンとカップリングさせて、式（３）の1-シクロブチルピペリジン-4-オールを得る工程。この反応において用いられる溶媒は、ハロゲン化炭化水素から選択することができ、好ましくは二塩化エチレンである。この反応は、２０℃〜３０℃、好ましくは２５℃〜３０℃の温度で行われる。反応の時間は、１２時間〜１４時間、好ましくは１３時間から１３．５時間の範囲であってよい。
【００１２】
工程（ii）：適した溶媒及び塩基中で、式（３）の1-シクロブチルピペリジン-4-オールを式（４）の4-フルオロ-1-ニトロベンゼンとカップリングさせて、式（５）の4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-1-ニトロベンゼンを得る工程。この反応において用いられる溶媒は、エーテル類から選択することができ、好ましくはテトラヒドロフランである。この反応で用いられる塩基は、アルカリ金属水素化物から選択することができ、好ましくは水素化ナトリウムである。この反応は、３０℃〜４５℃、好ましくは３５℃〜４０℃の温度で行われる。反応の時間は、５時間〜６時間、好ましくは５．５時間〜６時間の範囲であってよい。
【００１３】
工程（iii）：適した溶媒中、塩化アンモニウムと鉄粉を用いて、4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-1-ニトロベンゼンを還元して、式（６）の4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)アニリンを得る工程。この反応において用いられる溶媒は、水性アルコール（水−アルコール）から選択することができ、好ましくは水性エチルアルコール（水−エチルアルコール）である。この反応は、７０℃〜８５℃、好ましくは７５℃〜８０℃の温度で行われる。この反応の時間は、３時間〜５時間の範囲、好ましくは４時間であってよい。
【００１４】
工程（iv）：適した溶媒及び塩基中で、式（６）の4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)アニリンを式（７）の塩化クロロアセチルと反応させて、式（８）の2-クロロ-N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミドを得る工程。反応において用いられる溶媒は、エーテル類から選択することができ、好ましくはテトラヒドロフランである。反応に用いられる塩基は、アルカリ金属炭酸塩から選択することができ、好ましくは炭酸カリウムである。この反応は、−１０℃〜０℃、好ましくは−１０℃〜−５℃の温度で行われる。この反応の時間は、４．５〜５．５時間の範囲、好ましくは５時間であってよい。
【００１５】
工程（v）：適した溶媒及び塩基中で、式（８）の2-クロロ-N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミドを式（９）のモルホリンと反応させて、式（１０）のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミドを得る工程。この反応において用いられる溶媒は、ニトリル溶媒から選択することができ、好ましくはアセトニトリルである。この反応において用いられる塩基は、アルカリ金属炭酸塩から選択することができ、好ましくは炭酸カリウムである。この反応は、７５℃〜８５℃、好ましくは８０℃〜８２℃の温度で行われる。反応の時間は、２０時間〜３０時間の範囲、好ましくは２４時間〜２６時間であってよい。
【００１６】
工程（vi）：イソプロパノール塩化水素（isopropanoic hydrochloride）及びイソプロパノールの存在下で、式（１０）のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミドを、式（１１）のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩に変換する工程。この反応は、２０℃〜３０℃、好ましくは２５℃〜３０℃の温度で行われる。反応の時間は、７時間〜８．５時間、好ましくは７．５時間〜８時間の範囲であってよい。
【００１７】
工程（vii）：イソプロパノール及びメタノールの存在下で、式（１１）のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩を再結晶して、式（Ｉ）のN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩を得る工程。この反応は、５８℃〜６３℃、好ましくは６２℃〜６３℃の温度で行われる。反応の時間は、４時間〜５時間の範囲、好ましくは４．５時間であってよい。
【００１８】
下に記載する例において本発明の詳細を示す。
【実施例】
【００１９】
例１：N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩の調製
【００２０】
工程（i）：1-シクロブチルピペリジン-4-オールの調製
20〜25℃において反応器中に二塩化エチレン（235 L）を仕込み、次に4-ヒドロキシピペリジン（9.5 kg, 93.92 M）を仕込んだ。その物質を約15分間撹拌して、透明な溶液を得た。次に、シクロブタノン（7.9 kg, 112.71 M）を20〜25℃においてその反応器に仕込み、同じ温度において90分間その物質を撹拌した。その物質を15〜20℃に冷やし、その物質の温度を25℃より低く保ちながら、約110分間でのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（39.9 kg, 188.26 M）の分割添加を開始した。添加終了後、その物質を約20℃で30分間撹拌した。その物質の温度を25〜30℃に上げ、それと同じ温度に約13.1時間保ち、そのあいだ、反応の進行を薄層クロマトグラフィー（TLC）によって観察した。反応の終了後、25〜30℃において、水（112 L）をその反応器に入れた。その物質を次に15〜20℃に冷やし、水酸化ナトリウム水溶液（106 Lの脱塩水（ＤＭ水）に溶かされた24.6 kgの水酸化ナトリウム）を用い、その物質の温度を20℃未満に保ちながら約1時間20分で反応物のｐＨを13.0〜13.5に調節した。その一方で、生成物の抽出時のきれいな層分離のために、泥状のもの及び酢酸ナトリウム塩を濾過するため、hyflowベッドを備えたヌッチェ濾過器（4.75 kgのhyflow及び47.5 LのＤＭ水を用いる）を準備した。反応物質を、ヌッチェを通して濾過し、そのヌッチェを23.75 Lの二塩化エチレンで洗った。生成物を含む濾液をきれいな、用意しておいた容器に集めた。一緒にした濾液と洗浄液を反応器に移し、25〜30℃において15分間撹拌し、15分間置いておいた。底部の有機層（生成物を含む）を、用意しておいた容器に集め、その物質を無水硫酸ナトリウム（9.5 kg）上で乾燥させた。上澄みのきれいな乾燥した有機層を反応器にとり、物質温度を50℃より低く保ちながら、減圧下での蒸留によって溶媒を除去した。残留する未精製物質を25〜30℃に冷やした。
【００２１】
水層の２番目の抽出：上のようにして分離した水層を反応器にとり、25〜30℃でジクロロメタン（DCM）（56 L）を入れた。物質を15分間撹拌し、15分間置いておいた。底部の有機層（生成物を含む）を、用意しておいた容器へと分離した。水層を集めて、３番目の抽出に用いた。
【００２２】
水層の３番目の抽出：上のようにして分離した水層を反応器にとり、25〜30℃でDCM（56 L）を入れた。物質を15分間撹拌し、15分間置いておいた。底部の有機層（生成物を含む）を、用意しておいた容器へと分離した。水層を集めて、４番目の抽出に用いた。
【００２３】
水層の４番目の抽出：上のようにして分離した水層を反応器にとり、25〜30℃でDCM（56 L）を入れた。物質を15分間撹拌し、15分間置いておいた。底部の有機層（生成物を含む）を、用意しておいた容器へと分離した。水層を集めて、５番目の抽出に用いた。
【００２４】
水層の５番目の抽出：上のようにして分離した水層を反応器にとり、25〜30℃でジクロロメタン（56 L）を入れた。物質を15分間撹拌し、15分間置いておいた。底部の有機層（生成物を含む）を、用意しておいた容器へと分離した。水層を、用意しておいた容器に集めて、別にしておいた。
【００２５】
２番目の抽出から５番目の抽出までで得られた有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウム（13.5 kg）上で乾燥させた。上澄みのきれいな乾燥した層を、１番目の抽出で得られた未精製生成物を含む反応器にとり、物質温度を50℃より低く保ちながら、減圧下（>500 mmHg）での蒸留によって溶媒を除去した。残った物質を25〜30℃に冷やし、工業的生産物を集めた（14.36 kg）。
収率：98.49%
1H-NMR（δppm, CDCl3）:1.55-1.69 (5H, m), 1.83-2.02 (8H, m), 2.65-2.69 (3H, m), 3.66-3.70 (1H, m);
Mass (m/z)：156.2 (M+H)+。
【００２６】
工程（ii）：4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)-1-ニトロベンゼンの調製
テトラヒドロフラン（THF）（43.2 L）を、25〜30℃において窒素雰囲気下でステンレススチール反応器（SS反応器）に仕込み、次に窒素雰囲気下で物質温度を25〜30℃に保ちながら水素化ナトリウム（5.22 kg）を添加した。その内容物を15分間25〜30℃で撹拌した。反応物質の温度を35〜40℃に上げた。
【００２７】
THF（56.7 L）を別の反応器に25〜30℃において窒素雰囲気下で仕込み、上で得られた工程（i）の物質（13.5 kg, 86.96 M）を添加した。その物質を15分間25〜30℃で撹拌して、透明な溶液を得た。生じた溶液を、THF中に水素化ナトリウムを含む上記反応器に添加し、窒素雰囲気下で約45分間にわたり、主反応器の物質温度を35〜40℃に保った。生じた物質をさらに90分間35〜40℃で撹拌した。
【００２８】
その一方、THF（35.8 L）を、25〜30℃において窒素雰囲気下で別のSS反応器に仕込み、次に4-フルオロ-1-ニトロベンゼン（14.72 kg, 104.32 M）を添加した。反応器の内容物を15分間25〜30℃で撹拌して、透明な溶液を得た。そうして得られた透明な溶液を、主反応器の物質温度を35〜40℃に保ちながら約45分で主反応器へゆっくり移した。反応物質の温度を、5時間、撹拌しながら、窒素雰囲気下で35〜40℃にさらに保つとともに、反応の進行をTLCで観察した。反応の完了後、反応物質を15〜20℃に冷やした。
【００２９】
水（675 L）を窒素雰囲気下で別のSS反応器に仕込んだ。反応器の内容物を5〜10℃に冷やした。次に、主反応器からの反応物質を、その物質の温度を20℃より低く保ちながら約45分間で、水を含むその反応器に注意深く移した。生じた物質を、温度を15〜20℃に保ちながら30分間さらに撹拌した。固体物質を遠心分離し、母液を、用意しておいた容器に集めた。遠心分離機上のケーキを水（2×135 L）で洗い、スピン乾燥させて、工業的生産物（19.80 kg）を得た。
純度：99.5%。
【００３０】
精製：上記のとおり得られた工業的生産物（19.80 kg）を約200 Lの10%酢酸水溶液（180 Lの水で希釈した約20.59 kgの酢酸）に25〜30℃で溶かした。
最初（１番目）のトルエン抽出：15分間撹拌し、次にトルエン（33 L）を25〜30℃で入れた。15分間撹拌し、15分間置いて、層を分離した。不純物を含む上側の有機層を、用意しておいた容器中に別にしておいた。
【００３１】
２番目のトルエン抽出：下側の水性生成物層を再び反応器にとり、25〜30℃でトルエン（33 L）を入れた。15分間撹拌し、15分間置いておき、層を分離した。不純物を含む上側の有機層を、用意しておいた容器中に別にしておいた。
【００３２】
３番目のトルエン抽出：下側の水性生成物層を再び反応器にとり、25〜30℃でトルエン（25 L）を入れた。15分間撹拌し、15分間置いておき、層を分離した。不純物を含む上側の有機層を、用意しておいた容器中に別にしておいた。
【００３３】
水性生成物層を25〜30℃で反応器に仕込んだ。その物質を10〜15℃に冷やした。その反応物質のpHを、20% w/v水酸化ナトリウム水溶液（15.44 kgの水酸化ナトリウムフレークを69.3 LのDM水に溶かすことによって調製した）を用いて11.5〜12.0に調節しながら、物質温度を10〜15℃に1.45時間保った。生じた物質を15分間、25〜30℃にてpH11.5で撹拌した。分離した固体を遠心分離した。ケーキをDM水（40 L×2）で洗い、生成物をスピン乾燥させた（19.9 kg）。収率：53.56%
純度：99.52%。
1H-NMR (δppm, CDCl3)：1.58-1.73 (2H, m), 1.84-1.93 (4H, m), 2.02-2.06 (4H, m), 2.19 (2H, s), 2.62 (2H, s), 2.71-2.76 (1H, m), 4.45 (1H, s), 6.93-6.95 (2H, d, J=9.07 Hz), 8.18-8.20 (2H, d, J=9.02 Hz);
Mass (m/z): 277.2 (M+H)+。
【００３４】
第二の収穫物（second crop）の単離のために、水層（遠心分離及び生成物の洗浄後に得られたもの）を、用意しておいた容器に集めた。
【００３５】
工程（iii）：4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)アニリンの調製
この反応は、窒素保護下においてSS反応器中で行った。DM水（33.59 L）を25〜30℃においてSS反応器に仕込み、次に撹拌下で鉄粉（10.43 kg, 186.75 M, 1:4比）を入れた。塩化アンモニウム（11.5 kg, 215 M）を25〜30℃で仕込み、内容物を15分間25〜30℃で撹拌した。物質温度を95〜100℃にゆっくり上昇させ、その温度（95〜100℃）に約90分間保った。その物質を75〜80℃に冷やした。
【００３６】
その一方で、エチルアルコール（128.7 L）を別の反応器に25〜30℃で仕込み、次に上で得られた化合物（19.9 kg）を添加した。内容物を15分間撹拌し、次にその物質の温度を50〜55℃に上昇させ、それによって透明な溶液が得られた。その物質を、活性化された鉄粉を含む主反応器に、78〜80℃において約70分間かけてゆっくり移した。その物質を3時間さらに撹拌するとともに、物質の温度を75〜80℃に保った。反応の進行をTLCで観察した。反応の終了後、反応物質を25〜30℃に冷やし、hyflowベッドを含むヌッチェを通して濾過した。濾液を、用意しておいた容器に集めた。そのベッドを3×32.18 Lのエチルアルコールで洗い、洗浄液を、容易しておいた容器に集めた。一緒にした濾液を、きれいなSS反応器中に25〜30℃で仕込んだ。物質温度を55℃より低く保ちながら、全ての揮発物を減圧下（>500 mmHg）で留去した。残った物質を25〜30℃に冷やし、DM水（32.18 L）を入れた。反応物のpHを、91 Lの炭酸ナトリウム溶液（21.5 kgの炭酸ナトリウムを80 LのDM水に溶かすことによって調製した）を用いて9.0〜10.0に調節するとともに、物質温度を25〜30℃に保った。最終的なpHは9.14である。反応器中で分離した固体物質を遠心分離し、用意しておいた容器に濾液を集めた。生成物をスピン乾燥した（20.34 kg）。
【００３７】
酢酸エチル（EtOAc）（80 L）を25〜30℃においてきれいなSS反応器に仕込み、次に上で得られた湿ったケーキ（20.34 kg）を入れた。その物質を15分間25〜30℃において撹拌した。次に、DM水（32 L）を添加し、その物質を15分間さらに撹拌し、15分間置いておいた。水層を分離し、用意しておいた容器に集めた。
【００３８】
生成物を含む有機層を、hyflowベッド（5.15 kgのHyflowと26 Lの水で形成した）を通しヌッチェフィルターを通して濾過し、濾液を、用意しておいた容器に集めた。そのベッドをEtOAc（13 L）で洗った。一緒にした有機層及びEtOAc洗浄液を、きれいなSS反応器に仕込んだ。20 LのDM水を入れ、25〜30℃において、15分間撹拌し、15分間置いておいた。水層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウム（20 kg）上で乾燥させた。
【００３９】
そのきれいな乾燥した有機層を反応器に25〜30℃で仕込んだ。減圧下（>500 mmHg）で50℃未満において溶媒を留去した（回収した溶媒：70 L）。残った生成物を25〜30℃に冷やし、用意しておいた容器に取り出し（12.30 kg）、完全な分析に供した。
生成物の質量：12.3 kg (溶媒EtOAc（9.1%）で湿っている);
収率（乾燥物基準）：97.5%;
純度：97.79%；
IR (cm-1): 3424, 3345, 2943, 1627, 1509, 1229, 1168, 1044, 821;
1H-NMR (δppm, DMSO): 1.49 - 1.61 (4H, m), 1.71 - 1.83 (4H, m), 1.92 - 1.97 (5H, m), 2.52 - 2.53 (2H, m), 3.99 - 4.04 (1H, m), 4.59 (2H, bs), 6.46 - 6.48 (2H, d, J = 8.60 Hz), 6.61 - 6.63 (2H, d, J = 8.66 Hz);
Mass (m/z)：247.4 (M+H)+。
【００４０】
工程（iv）：2-クロロ-N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミドの調製
この反応は、SS反応器中において窒素保護下で行った。THF（89.6 L）を25〜30℃においてガラス反応器（GLR）中に仕込み、次に上で得られた原料（乾燥ベースで11.2 kg, 45.46 M）を添加した。内容物を15分間撹拌した。次に、その反応器中に無水炭酸カリウム（K2CO3）粉末（12.54 kg, 90.73 M）を入れ、その物質を15分間25〜30℃で撹拌した。ジャケット内にブラインを循環させることによって、その反応物質を-10〜-5℃に冷やした。次に、物質の温度を-10〜-5℃に保ちながら、THF（44.8 L）に溶かした塩化クロロアセチル（6.72 kg, 59.5 M）の溶液を窒素雰囲気下にて約2.5時間で、一時保存タンクを通して反応器内にゆっくり導入した。その反応物質をさらに2時間、-10〜-5℃において撹拌下に保つとともに、反応の進行をTLCによって観察した。
【００４１】
反応の終了後、添加ロートを通して、冷却したDM水（186 L）をゆっくり添加することを-10〜-5℃で開始した。DM水の添加の終わりに向かって（添加時間45分）、物質温度が10〜15℃に達するように調節した。DM水の添加の終了後、物質の温度を25〜30℃に上げた。
【００４２】
最初（１番目）の抽出：酢酸エチル（112 L）を25〜30℃においてその反応器に仕込んだ。その物質を30分間撹拌し、30分間置いておいた。層を分離し、有機生成物層を、用意しておいた容器に集めた。
【００４３】
２番目の抽出：上のようにして得た水層を反応器に入れ、次に25〜30℃においてEtOAc（112 L）を添加した。その物質を30分間撹拌し、30分間置いておいた。層を分離し、有機生成物層と水層を、用意しておいた容器にそれぞれ集めた。
【００４４】
上の抽出で得られ、一緒にした有機層を、きれいなGLRに仕込み、次に116 Lの食塩水（112 LのDM水に33.6 kgの塩化ナトリウムを溶かすことによって調製した）を25〜30℃で添加した。その物質を25〜30℃において30分間撹拌し、30分間置いておいた。水層を分離し、用意しておいた容器に集めた。有機生成物層を無水硫酸ナトリウム（22.4 kg）上で乾燥させた。有機層の体積は360 Lだった。上のようにして得られた有機層を、25〜30℃においてきれいなGLRに仕込んだ。物質温度を55℃より低く保ちながら、減圧下（>500 mmHg）で溶媒を留去した（回収した溶媒の体積；178 L）。その物質を25〜30℃に冷やした。固体物質が反応器中で分かれた。
【００４５】
再結晶
イソプロパノール（72.8 L）を、上記固体（約1.35 kg）を含む反応器中に25〜30℃で入れ、次に25〜30℃でメタノール（〜58.2 L）を入れた。その反応物質を25〜30℃で30分間撹拌した。その物質の温度をゆっくりと還流温度まで上げ、透明な溶液が得られるまで還流を続けた（約30分間）。次に、その物質を25〜30℃に冷やし、その物質を60分間撹拌した。その物質を約12〜15℃にさらに冷やし、30分間撹拌し、その物質を遠心分離した。遠心分離機上のケーキを2×7 Lのイソプロパノールで洗い（25〜30℃）、徹底的にスピン乾燥させた。
【００４６】
湿ったケーキ（11.2 kg）を真空トレイ乾燥機（VTD）中で約4時間、40〜50℃で乾燥させて、結晶化した生成物を得た（9.7 kg）。
収率：66.12 %；
純度（HPLCによる）：99.56 %; 
IR (cm-1): 3307, 3278, 2951, 1670.43, 1612, 1554.69, 1508.4, 1240.28, 1171.81, 1047.39, 953.84, 832.32；
1H-NMR (δppm, DMSO)：1.53 - 1.61 (4H, m), 1.72 - 1.74 (2H, m), 1.87 - 1.99 (6H, m), 2.49 - 2.53 (2H, m), 2.64 - 2.68 (1H, m), 4.19 (2H, s), 4.24 - 4.29 (1H, m), 6.88 - 6.90 (2H, d, J = 8.96 Hz), 7.44 - 7.46 (2H, d, J = 8.96 Hz), 10.12 (1H, s)；
Mass (m/z): 323.3, 325.2 (M+H)+。
【００４７】
再結晶及び生成物の遠心分離後に得られた母液を、第二の収穫物（second crop）を単離する処理にかけた。
【００４８】
工程（v）：N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミドの調製
アセトニトリル（141 L）を25〜30℃において窒素雰囲気下でGLR中に仕込み、次に上で得られた物質（9.4 kg, 29.11 M）を添加した。次に、その反応器に25〜30℃において無水K2CO3顆粒（6.0 kg, 43.41 M）を入れた。反応器中で10分間この反応物質を撹拌し、モルホリンを入れた（3.3 kg, 37.88 M）。反応器の内容物を15分間、25〜30℃において撹拌した。反応物質の温度をゆっくりと還流する（80〜82℃）まで上げ、4時間還流を保ち、それとともに反応の進行を2時間ごとにHPLCで観察した。
【００４９】
4時間還流後のHPLCによるサンプルの分析：89.61%の生成物、及び8.83%の出発物質（SM）。
【００５０】
モルホリン（253グラム）及びK2CO3（400グラム）を仕込み、さらに還流させた。7.5時間におけるサンプルの分析：92.8%の生成物、及び5.63%のSM。そして、モルホリン（506グラム）、K2CO3（810グラム）、及びアセトニトリル（30 L）を仕込み、その物質をさらに5時間、加熱還流させた。12.5時間におけるサンプルの分析：96.78%の生成物及び2.06%のSM。再度、K2CO3（820グラム）、モルホリン（255グラム）、及びアセトニトリル（40 L）を仕込み、その物質を還流下に保った。19.5時間におけるサンプルの分析：97.25%の生成物及び0.9%のSM。反応物質を30〜35℃に冷やし、30〜35℃においてヌッチェを通して固体を濾過した。ヌッチェ上のケーキを15 Lのアセトニトリルで洗った。母液（約210 L）を主反応器（GLR）に戻し、30〜35℃で撹拌下に保ち、それとともに塩と一緒に生成物を含む固体ケーキ（22.4 kg）の処理を別の反応器中で行った。
ケーキの湿った状態での質量：22.4 kg（約23%の生成物を含む）
【００５１】
別の反応器に30 Lの水を仕込み、次にヌッチェ濾過後に得られた湿ったケーキ（22.4 kg）を入れた。その物質を30分間撹拌し、EtOAc（47 L）を入れた。その物質を15分間撹拌し、15分間置いておいた。生成物を含む有機層を、用意しておいた容器に集めた。水性の母液のpHは、pHメーターで10.05であることがわかった。
【００５２】
２番目の抽出：上で得られた水層を反応器に仕込み、次にEtOAc（47 L）を入れた。その物質を15分間撹拌し、15分間置いておき、層が分離した。生成物を含む有機層を、用意しておいた容器に集めた。
【００５３】
３番目の抽出：上で得られた水層を反応器に仕込み、次にEtOAc（40 L）を入れた。その物質を15分間撹拌し、15分間置いておき、層が分離した。生成物を含む有機層を、用意しておいた容器に集めた。
【００５４】
一緒にした有機層を硫酸ナトリウム（9.4 kg）上で乾燥させ、きれいな有機層を、50〜55℃における減圧下（>500 mmHg）での蒸留に供した。その物質を25〜30℃に冷やした。23.5 Lのアセトニトリルを添加し、良く撹拌した。
【００５５】
GLRからの反応物質の一部（65 Lのアセトニトリル溶液）を抜き取り、上記の反応物質に25〜30℃で入れ、30分間撹拌し、それによって透明な溶液が得られた。その物質を主反応器に移した。この反応器を20 Lの未使用のアセトニトリルを用いて40〜45℃で洗い、再び主反応器に移し、サンプルを取る前に15分間撹拌した。
【００５６】
最終的な均一に混合された反応物質を主GLRからサンプリングし、分析した。HPLC：99.09%の生成物及び0.31%のSM。そうして、モルホリン（510グラム）及びK2CO3（825グラム）を仕込み、その物質を加熱還流させ、その物質を還流温度に2時間さらに保った。2時間還流後にサンプルを分析した。出発物質は存在しなかった（生成物純度：99.24%）。
【００５７】
さらに2時間、還流をさらに続け、次に物質温度を30〜35℃に冷やした。物質温度を55℃より低く保ちながら、溶媒を減圧下（>500 mmHg）で留去した。
【００５８】
最初（１番目）の抽出：DM水（2.35 L）を、25〜30℃において、残留物質に添加した。その物質を15分間撹拌し、酢酸エチル（80 L）を入れた。透明な溶液が得られた。その物質を15分間撹拌し、その物質を15分間置いておいた。層が分かれ、生成物有機層を、用意しておいた容器に集めた。
【００５９】
２番目の抽出：上のようにして得られた水層（pHはメーターで9.9であることがわかった）を反応器に仕込み、次に酢酸エチル（40 L）を入れた。その物質を15分間撹拌し、その物質を15分間置いておいた。層を分離し、生成物有機層を、用意しておいた容器に集めた。
【００６０】
３番目の抽出：上のようにして得られた水層をもう一度反応器に仕込み、酢酸エチル（40 L）を入れた。その物質を15分間撹拌し、その物質を15分間置いておいた。層を分離し、生成物有機層を、用意しておいた容器に集めた。
【００６１】
ブラインでの洗浄：一緒にした有機層を反応器にとり、約35 Lのブライン溶液（28.2 LのDM水に9.4 kgの塩化ナトリウムを溶かすことによって調製した）を入れた。その物質を15分間撹拌し、30分間置いておいた。層を分離し、水層を、用意しておいた容器に集めた。
【００６２】
有機生成物層を無水硫酸ナトリウム（18.8 kg）上で乾燥させた。有機層の合計体積は185 Lだった。物質温度を55℃より低く保ちながら、減圧下（>500 mmHg）で溶媒を留去した。固体物質（工程-(v)の物質）が反応器中に分離した。
収率：定量的
純度：99.51 %；
1H-NMR (CDCl3, δppm): 1.65 - 2.04 (12H, m), 2.61 - 2.63 (6H, m), 2.69 - 2.77 (1H, m), 3.12 (2H, s), 3.76 - 3.78 (4H, m), 4.26 - 4.27 (1H, m), 6.87 - 6.89 (2H, d, J = 8.82 Hz), 7.43 - 7.45 (2H, d, J = 8.80 Hz), 8.91 (1H, s)；
Mass (m/z): 374.4 (M+H)+。
【００６３】
工程（vi）：N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩の調製
工程(v)の生成物を含む反応器にイソプロピルアルコール（75 L）を仕込んだ。その反応物質の温度を50〜55℃に上昇させ、30分間撹拌して透明な溶液を得た。その物質を25℃に冷やした後、イソプロパノール塩化水素溶液（イソプロパノールHCl）の添加を開始した。
【００６４】
イソプロパノール塩化水素（isopropanolic HCl）（16.2 L, 16.1% w/v）をイソプロパノール（8 L）で希釈し、一時保存タンクに仕込んだ。物質温度を約22〜28℃に保ちながら（時々、反応器ジャケットにブラインを断続的に流しながら）、一時保存タンク中のイソプロパノールHClを、90分かけてゆっくりと反応器中に移した。生じた物質を、6時間、25〜30℃に保ちながらさらに撹拌した。その物質を遠心分離した。遠心分離機上のケーキを未使用のイソプロパノールで洗い（16 L（スラリーの洗浄用）＋5.5 L（スプレー洗浄用））、スピン乾燥させて、20.26 kgの湿った生成物を得た。純度：99.37 %。その物質をトレイに取り出し、VTD中で50〜60℃にて16時間乾燥させた。
最終質量：12.62 kg；
収率：97 %；
1H-NMR (δppm, DMSO): 1.65 - 2.0 (4H, m), 2.13 - 2.19 (4H, m), 2.33 - 2.48 (2H, m), 2.8 - 3.42 (6H, m), 3.67 - 3.92 (6H, m), 4.16 (2H, s), 4.49 - 4.70 (2H, m), 6.97 - 7.03 (2H, m), 7.51 - 7.54 (2H, m), 10.54 (1H, bs), 10.73 (1H, bs), 11.01 (1H, bs);
Mass (m/z): 374.4 (M+H)+。
【００６５】
工程（vii）：N-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩の再結晶
この反応は窒素保護下においてGLR反応器中で行った。メタノール（24.8 kg）をGLRに仕込み、次に上で得られた工業的生産物（6.2 kg, 13.89 M）を25〜30℃で添加した。その物質を30分間撹拌して透明な溶液を得た。その物質を、ヌッチェを通して濾過し、そのヌッチェをメタノール（6.2 L）で洗った。濾液及び洗浄液を、25〜30℃において、清浄なGLRに仕込んだ。
【００６６】
反応器の内容物を62〜63℃に加熱し、そこでメタノールの穏やかな還流が始まった。約62℃のこの温度において、添加タンクを通してイソプロパノール（31 L）の添加を始めた。イソプロパノールの添加を1時間で完了し、その間、物質温度を62〜63℃に保った。ジャケットに空気を入れることによって、その物質を自然に室温まで冷えるようにしておいた。固体が、反応器中で48℃において3時間で分離された。その物質を約35℃に自然に冷えるようにしておいた。その物質を2時間で約15〜20℃にさらに冷やし（反応器のジャケットに断続的にブラインを入れた）、温度を15分間約15〜20℃に保った。
【００６７】
その物質を遠心分離した。25〜30℃において9Lのイソプロパノールを用いて、フィルター上の湿ったケーキをイソプロパノールで洗った（スラリー洗浄）。その物質を遠心分離機内で1時間スピン乾燥させ、取り出し（湿潤質量：5.0 kg）、真空トレイ式乾燥機にとり、50〜60℃で12時間乾燥させた。
生成物の質量：4.20 kg；
収率：67.7 %;
HPLC純度（グラジエント）：99.71 %；
そのほかの不純物：<0.1 %；
塩含有量(２HCl)：16.16 %；
溶融範囲：247.0〜249.5℃；
DSC（2℃/分,開始）：246.41℃；
TGA（5℃/分）：0.45 %；
化学分析（% w/w）：101.53 %
IR (cm-1): 3280, 3085, 2935, 2498, 1689, 1604, 1552, 1505, 1235, 1120及び830。
1H-NMR (δppm, DMSO): 1.62 - 2.0 (4H, m), 2.12 - 2.16 (4H, m), 2.37 - 2.42 (2H, m), 2.78 - 2.91 (2H, m), 3.16 - 3.60 (6H, m), 3.66 - 3.91 (5H, m), 4.17 (2H, s), 4.47 - 4.70 (1H, m), 6.96 - 7.03 (2H, m), 7.52 - 7.56 (2H, m), 10.69 (1H, bs), 10.86 - 10.89 (1H, bd), 11.36 - 11.37 (1H, bd)；
Mass (m/z): 374.4 (M+H)+。
13C-NMR (DMSO, δppm): 13.48, 13.61, 24.94, 25.10, 25.98, 27.89, 43.85, 47.06, 52.00, 57.08, 58.16, 63.38, 67.29, 71.20, 116.33, 117.07, 121.36, 132.02, 132.24, 153.03, 153.37, 162.43。
【００６８】
本発明の利点
１．本方法は簡単な７工程法であり、市販されている出発物質を用いており、これがこの方法を経済的に及び工業的に実施可能にする。
２．本方法は、製造方法を大規模合成に適していないものにするシリカゲルカラム精製を使用していない。
３．工程（ii）において、本方法は、高沸点溶媒であるジメチルホルムアミドを、低沸点かつ高い水溶性の溶媒THFに置き換えている。
４．本方法は、工程（iii）における還元のために、Pd/C及び水素ガスなどの高い発火性及び燃焼性の反応財の使用を避けており、それに代えて、鉄及び塩化アンモニウムのような非常に経済的かつ環境に優しい反応剤を用いている。
５．工程（iv）において、本方法は、有利なことに、ハロゲン化炭化水素溶媒であるジクロロメタンをテトラヒドロフランに置き換えている。さらに、この工程において、酸捕捉剤として、反応剤である炭酸カリウムでトリエチルアミンを置き換えており、それによって費用がかかりかつ揮発性の有機反応剤を避けている。
６．工程（vi）において、この工程は非常に燃焼性の溶媒であるジエチルエーテルをイソプロパノールで置き換えており、それがこの方法を商業的に実施可能にしている。
７．本方法で得られる最終生成物であるN-[4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド二塩酸塩は>99.7%のHPLC純度である。
８．全体として、本方法は、発火性、燃焼性、及び有害な反応剤及び溶媒の使用を避けており、かつ本方法は研究室的なクロマトグラフィーによる精製法も避けており、したがって、本方法を、大規模製造のための安全で、簡単で、かつ経済的に実施可能な方法にしている。