(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
徐放性粒子であって、前記徐放性粒子が、デンプン、フェニレフリン、及びアクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとのコポリマーを含み、前記デンプン、フェニレフリン、及びアクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとのコポリマーが、少なくとも２つのコーティング層で被覆されており、
第１のコーティング層が、エチルセルロース、クエン酸アセチルトリブチル、及びステアリン酸マグネシウムを含み、
第２のコーティング層が、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとのコポリマー、及びエチルセルロース水分散液を含み、
前記徐放性粒子が、２５℃及び６０％の相対湿度で２４か月間、並びに４０℃及び７５％の相対湿度で３か月間安定である
徐放性粒子。
【請求項２】
以下に示す成分を含む、請求項１に記載の徐放性粒子。
【表１】
0006373957.tif 000023
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固体、半固体、又は液体剤形に好適なフェニレフリン粒子関する。被覆され得るフェニレフリン粒子は、薬学的に好適な血漿濃度を長時間提供する速度でフェニレフリンを放出する。本発明はまた、フェニレフリン粒子を含有する剤形を製造するためのプロセス、並びにこの剤形の経口投与によってヒト対象における鼻閉及び呼吸器の鬱血を軽減するための方法に関する。本剤形は、抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤、鎮痛剤、抗炎症剤、解熱剤、鎮咳剤、及び去痰剤からなる群のうちの１つ以上から選択される、１つ以上の追加の治療的活性剤を更に含むことができる。
【背景技術】
【０００２】
フェニレフリンは、直接的及び間接的両方の交感神経模倣作用を保有する、強力な血管収縮剤である［Ｈｏｆｆｍａｎ  ２００１］。主要かつ直接的な作用は、α１−アドレナリン受容体での活性化作用である。鼻粘膜の容量血管（後毛細血管細静脈）に位置するα１−アドレナリン受容体の刺激は、血管収縮、減少した血液量、及び鼻粘膜の量の減少（鼻閉）をもたらす［Ｊｏｈｎｓｏｎ  １９９３］。収縮した血管によって、鼻、喉、及び副鼻腔内膜に進入する液体は少量となり、これが鼻粘膜の炎症の減少、及び粘液産生の減少をもたらす［Ｊｏｈｎｓｏｎ  １９９３］。故に、血管、主に鼻腔に位置する血管の収縮によって、フェニレフリンは、鼻閉の減少を引き起こす［Ｈｏｆｆｍａｎ  ２００１、Ｅｍｐｅｙ  １９８１］。
【０００３】
フェニレフリンは、カテゴリーＩ（一般に安全かつ有効と認められる（ＧＲＡＳＥ））市販（ＯＴＣ）の経口鼻鬱血除去剤である。フェニレフリンは１９６０年代から世界的に利用可能であり、１９９６以降、フェニレフリンは米国内で広く使用されている。ＯＴＣの成人及び小児用咳及び風邪薬において広く使用される塩酸フェニレフリンは、普通の風邪、花粉症、又は他の上気道アレルギー（アレルギー性鼻炎）に起因する鼻閉の一時的緩和のための成人及び子供による使用に適応される。これは、成人における経口投与のための１０ｍｇ錠剤で市販される。投薬計画は、２４時間内に６０ｍｇ（６回用量）を超えないように、４時間ごとにフェニレフリンの１０ｍｇ用量１回である。完全な情報は、承認薬物に対するＯＴＣモノグラフラベル表示において入手可能である。
【０００４】
フェニレフリン、化学名（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルアミノエタノールは、塩酸塩として市販される。実験式は、Ｃ９Ｈ１３ＮＯ２・ＨＣｌであり、分子量は、２０３．６７である。白色からオフホワイト色の結晶性粉末である本化合物は、以下の化学構造を有する。
【０００５】
【化１】
0006373957.tif 000002
【０００６】
フェニレフリン代謝の主要経路は、硫酸抱合（主に腸壁において）、並びにモノアミン酸化酵素のＡ型及びＢ型の両方による酸化的脱アミノ反応である［Ｓｕｚｕｋｉ  １９７９］。グルクロン酸化も発生するが、程度はより小さい。ある研究では、８時間かけた３０ｍｇ用量の経口投与後［Ｉｂｒａｈｉｍ  １９８３］、フェニレフリンは、用量の４７％、３０％、１２％、及び６％で、それぞれ、フェニレフリン−硫酸塩、ｍ−ヒドロキシマンデル酸、フェニレフリン−グルクロニド、及びｍ−ヒドロキシ−フェニルグリコール−硫酸塩へと代謝された。脱アミノ反応は、フェニレフリンの静脈注射後の主な代謝経路であるのに対し［Ｈｅｎｇｓｔｍａｎｎ  １９８２］、硫酸塩抱合体は、経口投与に対する主な経路である。ヒトにおけるフェニレフリンのＩ相及びＩＩ相の代謝産物を以下に示す。図式中のパーセント値は、Ｉｂｒａｈｉｍによって報告された通りの経口用量のパーセントを指す。
【０００７】
【化２】
0006373957.tif 000003
【０００８】
成人における即時放出性フェニレフリン使用の臨床試験からの有効性データは、フェニレフリンが有効な鼻鬱血除去剤であることを示す。
【０００９】
アセトアミノフェンは、鎮痛及び解熱活性を持つパラアミノフェノール誘導体である。これは、普通の風邪、腰痛、頭痛、歯痛、月経痛、及び筋肉痛と関連付けられる小規模な疼き及び痛みの一時的緩和、並びに関節炎の小規模な痛みの緩和、及び解熱のために使用される。米国におけるアセトアミノフェンの成人向け用量は、２４時間内に最大４０００ｍｇで、４〜６時間ごとに１０００ｍｇである。徐放性アセトアミノフェンの成人向け用量は、２４時間内に最大３９００ｍｇで、８時間ごとに１３００ｍｇである。
【００１０】
アセトアミノフェンは、グルクロン酸化、硫酸化、及び酸化という３つの主要な並行経路を介して、肝臓によって主に代謝される［Ｍｉｎｅｒｓ  １９８３、Ｓｌａｔｔｅｒｙ  １９８９、Ｌｅｅ  １９９２、Ｍｉｎｅｒｓ  １９９２］。グルクロン酸化経路と酸化経路との両方は一次速度プロセスを守り、これは、肝臓中の濃度が上昇するにつれて、代謝されたアセトアミノフェンの濃度が上昇することを意味する。硫酸塩経路はミカエリス・メンテン反応速度論を守り、これは、肝臓中の濃度が飽和レベルを超えて上昇すると、代謝されたアセトアミノフェンの濃度は一定に留まることを意味する。
【００１１】
アセトアミノフェン代謝の図式を以下に示す。治療用量の９％未満が、未変化で尿中で排泄される［Ｍｉｎｅｒｓ  １９９２］。主要な代謝経路はグルクロン酸化であり、ここで、アセトアミノフェン用量の４７％〜６２％が、グルクロニドを抱合する。これらのグルクロニド抱合体は、不活性かつ無毒であり［Ｋｏｃｈ−Ｗｅｓｅｒ  １９７６］、胆汁中に分泌され、尿中で除去される。グルクロニド抱合体は、ウリジン５'−二リン酸グルクロン酸を必須補因子として、グルクロニルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ１Ａ６）の１つのイソフォームによって主に触媒される［Ｃｏｕｒｔ  ２００１］。
【００１２】
アセトアミノフェン代謝の第２の主要な経路は硫酸化であり、ここで、用量の２５％〜３６％が、硫酸塩を抱合する。これらの硫酸エステル抱合も、不活性かつ無毒であり［Ｋｏｃｈ−Ｗｅｓｅｒ  １９７６］、容易に尿中で排泄される。硫酸化は、不均一の細胞質内酵素であるスルホトランスフェラーゼによって媒介され、３'−ホスホアデノシン５'−リン酸塩が補因子である。硫酸塩の枯渇ではなくむしろスルホトランスフェラーゼ活性が、アセトアミノフェン硫酸化の速度制御因子である［Ｂｌａｃｋｌｅｄｇｅ  １９９１］。
【００１３】
第３の経路は酸化であり、ここで、アセトアミノフェン用量の５％〜８％が、シトクロムＰ−４５０酵素系を介して代謝される。アセトアミノフェン代謝を主に担うシトクロムＰ−４５０アイソザイムは、ＣＹＰ２Ｅ１［Ｍａｎｙｉｋｅ  ２０００］である。アセトアミノフェンがＣＹＰ２Ｅ１によって代謝されるとき、これは、極めて反応性に富む中間体Ｎ−アセチル−ｐ−ベンゾキノンイミン（ＮＡＰＱＩ）を形成する。ＮＡＰＱＩは極めて反応性に富むため、これは、肝臓外で測定することも蓄積することもできない。中間体は、グルタチオンの肝細胞貯蔵によって急速に不活性化されて、共に不活性かつ無毒である［Ｋｏｃｈ−Ｗｅｓｅｒ  １９７６］システイン及びメルカプツレート（mercapturate）抱合体を形成する。これらの抱合体は、尿中で排泄される［Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  １９７４］。
【００１４】
【化３】
0006373957.tif 000004
【００１５】
低下した頻度のフェニレフリンの送達に対する必要性が存在する。低下した頻度の投与は、改善された患者の服薬遵守をもたらす。加えて、一定した治療域血漿レベルにある活性成分は、従来の即時放出性製剤の複数用量が与えられるときに見られる変動と比較して、より有効であり、更には効果的であり得る。持続した有効レベルは、高ピーク血漿レベルで見られる副作用の重症度及び頻度を減少させ得る。故に、より少ない頻度、例えば、６、８、１２、１６、２０、又は２４時間に１回で投与することができるフェニレフリンの製剤が必要とされる。
【００１６】
フェニレフリンの持続期間を、即時放出性フェニレフリンよりも長い持続期間を提供する活性物質と一致させる必要もある。
【００１７】
Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに対する米国公開出願第２００７０２８１０２０号は、３０ｍｇのフェニレフリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｍ、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムを含む徐放性錠剤のヒト対象への投与、及び徐放性錠剤と、３回用量の１０ｍｇの即時放出性フェニレフリンとの比較を開示する。
【００１８】
ＭｃＮｅｉｌ−ＰＰＣ，Ｉｎｃ．に対する米国特許第８，２８２，９５７号は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ＰＯ、クエン酸アセチルトリブチル、及びステアリン酸マグネシウムを含有する第１のコーティング層と、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ（商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ（商標）、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びシメチコンを含む第２のコーティング層とによって被覆された、フェニレフリンＨＣｌ、加工デンプン、及びＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ（商標）を含有する被覆されたフェニレフリン粒子、並びにアセトアミノフェンを含有する剤形を含む薬学的剤形におけるその使用を開示する。
【００１９】
Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ  Ｃｏｍｐａｎｙに対する米国特許第６，００１，３９２号は、ジビニルベンゼンで架橋した被覆された及び被覆されていないＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲ６９の混合物を含有する薬物／樹脂複合体を開示する。
【００２０】
Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに対する米国公開出願第２０１０００６８２８０号は、徐放性形態のフェニレフリンを含む薬学的剤形を開示する。ある実施形態に従い、３０ｍｇのフェニレフリン、ラクトース一水和物、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００Ｍ  ＣＲ、Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ、及びステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤のフェニレフリンの単回投与を、４時間間隔で投与した２つの１０ｍｇのフェニレフリン即時放出性錠剤と、生物学的同等性試験において比較した。
【００２１】
Ｓｏｖｅｒｅｉｇｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに対する米国公開出願第２００５０２６６０３２号及び第２００６００５７２０５号は、フェニレフリンを含有する薬学的剤形を開示する。ある実施形態では、フェニレフリンは、例えばポリスチレンスルホン酸ナトリウムを使用してイオン交換樹脂複合体中に組み込まれ、遅延放出性ポリマー、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＭＡＥ、及びＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ｃＰＤで被覆される。この実施形態における処方は、４５ｍｇの徐放性フェニレフリン及び１５ｍｇの即時放出性フェニレフリンを含有する。
【００２２】
Ｔｒｉｓ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．に対する米国特許第８，０６２，６６７号は、被覆された薬物−イオン交換樹脂複合体を開示する。ある実施形態に従い、フェニレフリンは、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムを使用してイオン交換樹脂中に組み込まれ、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（商標）ＳＲ−３０Ｄ、トリアセチン、及び水で被覆される。
【００２３】
ＭｃＮｅｉｌ−ＰＰＣ，Ｉｎｃ．に対する米国特許第８，３９４，４１５号は、指定成分を含む第１及び第２のコーティング層で被覆された、即時放出性イブプロフェン及び徐放性（extended release）フェニレフリン指定イオン交換樹脂複合体を含む液剤を開示する。
【００２４】
ＭｃＮｅｉｌ−ＰＰＣ，Ｉｎｃ．に対する米国出願第１１／７６１，６９８号は、エチルセルロースを含む第１のコーティング層と、保護コーティングを含む第２のコーティング層とで被覆された、イブプロフェン（ＩＲ）及びフェニレフリンを含む固形組成物を開示する。
【００２５】
Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．に対する米国出願第２０１０００６８２８０号は、Ｅｎｔｅｒｉｏｎ（商標）カプセル錠によって送達された１０ｍｇのフェニレフリンＨＣｌ、１０ｍｇのＳｕｄａｆｅｄ  ＰＥ（商標）、及びＥｎｔｅｒｉｏｎ（商標）カプセル錠によって送達された３０ｍｇのフェニレフリンＨＣｌを比較したバイオアベイラビリティ研究を開示する。
【００２６】
Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｐｌａｃｅ，Ｉｎｃ．に対する米国特許出願第２００７０１４２３９号は、１つ以上の薬物を１つ以上のイオン交換樹脂粒子上に負荷して薬物を負荷した樹脂粒子を形成させるための方法及び組成物を開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
上で考察した特質を有するフェニレフリン製品に対する必要性が引き続き存在する。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
本発明は、フェニレフリン又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に送達して、摂取後約０．１〜約１６時間、好ましくは約０．５〜約５時間、より好ましくは約１〜約４．５時間でピーク血漿濃度のフェニレフリンを提供し、そのフェニレフリンが、摂取後少なくとも約６、約８、約１２、約１６、約２０、及び／又は約２４時間、約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、又は約２００ｐｇ／ｍＬを上回るレベルで維持される、フェニレフリン粒子に向けられる。
【００２９】
好ましい実施形態に従い、本発明は、フェニレフリン又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に送達して、摂取後約０．１〜約１６時間、好ましくは約０．５〜約５時間、より好ましくは約１〜約４．５時間でピーク血漿濃度のフェニレフリンを提供し、そのフェニレフリンが、摂取後少なくとも約６、約８、約１２、約１６、約２０、及び／又は約２４時間、約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、又は約２００ｐｇ／ｍＬを上回るレベルで維持される、被覆されたフェニレフリンレジネート粒子に向けられる。
【００３０】
本発明はまた、フェニレフリン又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に送達して、摂取後約０．１〜約１６時間、好ましくは約０．５〜約５時間、より好ましくは約１〜約４．５時間でピーク血漿濃度のフェニレフリンを提供し、そのフェニレフリンが、摂取後少なくとも約６、約８、約１２、約１６、約２０、及び／又は約２４時間、約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、又は約２００ｐｇ／ｍＬを上回るレベルで維持される、フェニレフリン粒子を含む薬学的剤形に向けられる。
【００３１】
別の実施形態では、フェニレフリンの徐放性を提供するフェニレフリン粒子は、即時放出形態のフェニレフリンと組み合わされる。
【００３２】
別の実施形態では、フェニレフリン粒子は、即時又は持続（sustained）放出のための１つ以上の追加の治療薬（複数可）と組み合わされる。かかる薬剤（単数又は複数）は、摂取時の即時放出のため、徐放性のため、フェニレフリンの少なくとも一部と同時に起こる結腸における放出のため、又はこれらの任意の組み合わせのために製剤されてもよい。一実施形態では、追加の治療薬は被覆されていない。別の実施形態では、追加の治療薬は被覆されている。
【００３３】
追加の治療薬は、抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤、鎮痛剤、抗炎症剤、解熱剤、鎮咳剤、去痰剤、又は、鼻汁の増加を引き起こし得る、風邪、季節性及び他のアレルギー、花粉症、若しくは副鼻腔障害の症状の軽減に有用な任意の他の治療薬、若しくはかかる薬剤の組み合わせであってもよい。好ましくは、１つ以上の追加の治療薬は、アセトアミノフェンである。
【００３４】
抗ヒスタミン剤及び鬱血除去剤の例としては、ブロモフェニラミン、クロルシクリジン、デクスブロムフェニラミン、ブロムヘキサン、フェニンダミン、フェニラミン、ピリラミン、トンジルアミン、プリポリジン（pripolidine）、エフェドリン、偽エフェドリン、フェニルプロパノールアミン、クロルフェニラミン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、アステミゾール、テルフェナジン、フェキソフェナジン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、モンテルカスト、プロピルヘキサドリン、トリプロリジン、クレマスチン、アクリバスチン、プロメタジン、オキソメマジン、メキタジン、ブクリジン、ブロムヘキシン、ケトチフェン、テルフェナジン、エバスチン、オキサタミド、キシロメアゾリン（xylomeazoline）、ロラタジン、デスロラタジン、及びセチリジン、これらの異性体、並びに薬学的に許容されるこれらの塩及びエステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
好適な鎮痛剤、抗炎症剤、及び解熱剤の例としては、プロピオン酸誘導体（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、フルプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、及びスプロフェン）及びセレコキシブなどのＣＯＸ阻害剤などの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；アセトアミノフェン；アセチルサリチル酸；インドメタシン、ジクロフェナク、スリンダク、及びトルメチンなどの酢酸誘導体；メフェナム酸、メクロフェナム酸、及びフルフェナム酸などのフェナミン酸誘導体；ジフルニサル及びフルフェニサルなどのビフェニルカルボン酸誘導体；並びにピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、及びメロキシカムなどのオキシカム類；これらの異性体、並びに薬学的に許容されるこれらの塩及びプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
鎮咳剤及び去痰剤の例としては、ジフェンヒドラミン、デキストロメトルファン、ノスカピン、クロフェジアノール、メントール、ベンゾナテート、エチルモルホン（ethylmorphone）、コデイン、アセチルシステイン、カルボシステイン、アンブロキソール、ベラドンナアルカロイド、ソブレノール、グアイアコール、及びグアイフェネシン、これらの異性体、並びに薬学的に許容されるこれらの塩及びプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
本発明の別の態様は、本発明のフェニレフリン粒子を投与することを含む、風邪、インフルエンザ、アレルギー、又は非アレルギー性鼻炎の治療を必要とする対象において治療を行う方法である。ある特定の実施形態では、フェニレフリン粒子は、約６、８、１２、１６、２０、又は２４時間ごとに投与される。１つの好ましい実施形態では、フェニレフリン粒子は、約１２時間ごとに投与される。別の好ましい実施形態では、フェニレフリンレジネート粒子は、約８時間ごとに投与される。
【００３８】
本発明のある特定の実施形態は、フェニレフリン粒子を対象に経口投与することを含む、対象においてフェニレフリンの持続したバイオアベイラビリティを維持する方法であり、フェニレフリンの少なくとも一部分は結腸から吸収され、対象の血漿におけるフェニレフリンの濃度は、組成物の投与後約６時間で、少なくとも約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、又は約２００ｐｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、対象の血漿におけるフェニレフリンの濃度は、組成物の投与後約８時間で、少なくとも約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、又は約２００ｐｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、対象の血漿におけるフェニレフリンの濃度は、組成物の投与後約１２時間で、少なくとも約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、又は約２００ｐｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、対象の血漿におけるフェニレフリンの濃度は、組成物の投与後約２０時間で、少なくとも約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、又は約２００ｐｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、対象の血漿におけるフェニレフリンの濃度は、組成物の投与後約２４時間で、少なくとも約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、又は約２００ｐｇ／ｍＬである。本発明のある特定の他の実施形態は、フェニレフリン粒子を経口投与することを含む、フェニレフリンを対象に投与する方法であり、該組成物は、フェニレフリンの少なくとも一部を結腸に送達し、ここでフェニレフリンは、結腸中で放出され、結腸から吸収される。
【００３９】
本発明は、続く図面の簡単な説明、発明を実施するための形態、及び実施例の参照によってより十分に理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】２０ｍｇのフェニレフリンを含有する被覆された徐放性（ＥＲ）フェニレフリンレジネート粒子の投与後のフェニレフリンの平均血漿濃度プロファイルを示す。図１を参照して、ｙ軸は、血漿中の遊離フェニレフリンの濃度を１ミリリットル（ｍＬ）当たりのピコグラム（ｐｇ）で表す。ｘ軸は、時間（hours）での時間（time）を表す。図１は、フェニレフリンの平均濃度が約２時間でピーク（Ｃｍａｘ）に達したことを示す。図１はまた、約１２時間での２次ピークを示す。
【図２】２０ｍｇのフェニレフリンを含有する被覆されたＥＲフェニレフリンレジネート粒子の投与後のフェニレフリンの個々の血漿濃度プロファイルを示す。図２を参照して、放出調節フェニレフリンについての対象間変動は良好である。Ｃｍａｘの範囲は、約１時間〜約４．５時間で発生した。約１２時間での２次ピークは、全対象に観察された。
【図３】２０ｍｇのフェニレフリンを含有する被覆されたＥＲフェニレフリンＨＣｌ粒子の投与後のフェニレフリンの平均血漿濃度プロファイルを示す。図３を参照して、破線は、比較目的での図１からのプロファイルである。わずかに高いＣｍａｘが、フェニレフリンレジネート粒子で観察された。約１２時間での２次ピークが、両プロファイルにおいて観察される。これは、胃腸管を下る粒子の迅速な移動の結果として、より少ないフェニレフリンが腸壁によって全身循環以前に代謝されることの結果であり得る。結腸でのフェニレフリンの放出は、後のより高い吸収に繋がり得る。
【図４】２０ｍｇのフェニレフリンを含有する被覆されたＥＲフェニレフリンＨＣｌ粒子の投与後のフェニレフリンの個々の血漿濃度プロファイルを示す。
【図５】１５ｍｇのフェニレフリンを含有する被覆されたＥＲフェニレフリンレジネート粒子、及び５ｍｇのフェニレフリンを含有する液体ＩＲフェニレフリンＨＣｌ（「ＥＲ−ＩＲ混成物」）の投与後のフェニレフリンの平均血漿濃度プロファイルを示す。図５を参照して、直線は、ＥＲ−ＩＲ混成物を表す。再び、この処置についての曲線は、レジネート及びＨＣｌ製剤で見られたものと一致する。ＥＲ−ＩＲ混成物については、最初の２時間内に２つのピークがあり、１つは主にＩＲ用量から、もう１つはＩＲ及びＥＲ用量の蓄積からである。Ｃｍａｘは、より早く達成され、より長時間維持された。ＥＲ−ＩＲ混成物は、故に、有効性の発現という点で有益であるようである。
【図６】１５ｍｇのフェニレフリンを含有する被覆されたＥＲフェニレフリンレジネート粒子、及び５ｍｇのフェニレフリンを含有する液体ＩＲフェニレフリンＨＣｌの投与後のフェニレフリンの個々の血漿濃度プロファイルを示す。
【図７】２０ｍｇのフェニレフリンを含有する液体ＩＲフェニレフリンＨＣｌの投与後のフェニレフリンの平均血漿濃度プロファイルを示す。図７を参照して、直線は、現在販売されているＩＲ液体製品についてのプロファイルを表し、破線は、比較のための図５からのプロファイルである。ＥＲ−ＩＲ混成物のＣｍａｘは、ＩＲ形態のＣｍａｘよりも低い。
【図８】２０ｍｇのフェニレフリンを含有する液体ＩＲフェニレフリンＨＣｌの投与後のフェニレフリンの個々の血漿濃度プロファイルを示す。
【図９】２２．５ｍｇのフェニレフリンを含有する被覆されたＥＲフェニレフリンレジネート粒子、及び７．５ｍｇのフェニレフリンを含有する液体ＩＲフェニレフリンＨＣｌ（「ＥＲ−ＩＲ混成物」）の投与後のフェニレフリンの平均血漿濃度プロファイルを示し、２０ｍｇのフェニレフリンを含有する液体ＩＲフェニレフリンＨＣｌと比較する。
【図１０】図１０Ａおよび図１０Ｂは、（１）１５ｍｇのフェニレフリンを含有する被覆されたＥＲフェニレフリンレジネート粒子、及び５ｍｇのフェニレフリンを含有する液体ＩＲフェニレフリンＨＣｌの投与後（図１０Ａ）、並びに（２）２２．５ｍｇのフェニレフリンを含有する被覆されたＥＲフェニレフリンレジネート樹脂粒子、及び７．５ｍｇのフェニレフリンを含有する液体ＩＲフェニレフリンＨＣｌの投与後（図１０Ｂ）のフェニレフリンの平均血漿濃度プロファイルを、（３）２０ｍｇのフェニレフリンを含有する液体ＩＲフェニレフリンＨＣｌと比較する。
【図１１】（１）１５ｍｇのフェニレフリンを含有する被覆されたＥＲフェニレフリンレジネート粒子、及び５ｍｇのフェニレフリンを含有する液体ＩＲフェニレフリンＨＣｌの投与後のフェニレフリンの平均血漿濃度プロファイルを、（２）（ａ）１５ｍｇのフェニレフリンを含有する被覆されたＥＲフェニレフリンレジネート粒子、（ｂ）５ｍｇのフェニレフリンを含有する液体ＩＲフェニレフリンＨＣｌ、及び（ｃ）１３００ｍｇのＥＲアセトアミノフェンの組み合わせと比較する。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
当業者であれば、本明細書の記載に基づいて本発明を最大限利用できるであろう。以下の具体的な実施形態は、あくまで例示的なものとして解釈すべきであり、以下の開示内容をいかなる意味においても限定するものとして解釈すべきではない。
【００４２】
別途記載がない限り、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、本発明が属する技術分野における通常の知識を有する者が共通に解釈するのと同一の意味を有する。また、本明細書において言及する刊行物、特許出願、特許、及び他の引用文献は全て、これを参照することにより援用するものである。本明細書で使用される全てのパーセンテージは、別途指示がない限り、重量パーセントである。加えて、本明細書で示される全ての範囲は、包含的に、２つの終点間の値のあらゆる組み合わせを含むことを意味する。
【００４３】
定義
本明細書で使用されるフェニレフリンの薬学的に許容される塩としては、塩酸フェニレフリン、酒石酸水素フェニレフリン、フェニレフリンタンニン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。１つの好ましい実施形態では、フェニレフリンの薬学的に許容される塩は、塩酸フェニレフリンである。
【００４４】
本明細書で使用される「ＡＵＣ」は、任意の所与の薬物について、台形公式によって計算した、薬物の投薬又は活性化からある時点までの「濃度時間曲線下領域」を意味する。ＡＵＣは、経時的な薬物の累積血漿濃度を示すパラメータであり、血漿中の薬物の総量及び可用性の指標である。
【００４５】
本明細書で使用される「Ｃｍａｘ」は、薬物を投与した後、及び第２の投薬前に薬物が試験領域において達成する最大（又はピーク）濃度を意味する。
【００４６】
本明細書で使用される「結晶形態」は、活性成分の非晶質でない形態を意味し、それは、可視光を回折する能力を含むがこれに限定されない結晶様特性を示す。結晶質はまた、その純粋な形態にある、すなわち、例えば、他の賦形剤がそれに添加されていない、活性成分を説明するためにも使用され得る。
【００４７】
「遅延放出」とは、投与後に、活性成分が剤形から放出されない期間が少なくとも１つあること、すなわち、活性成分（複数可）の放出が、経口投与直後以外の時間で発生することを意味する。
【００４８】
本明細書で使用される「溶出溶媒」は、例えば、製品の試験に使用されるインビトロ溶出媒体、又は胃腸液などの、本明細書の懸濁液剤形が溶解し得る任意の好適な液体環境を意味する。本発明の懸濁液剤形からの活性成分（単数又は複数）の溶解を試験するために使用される好適なインビトロ溶出溶媒としては、米国薬局方において記載されるものが挙げられる。
【００４９】
本明細書で使用される「投薬量（dosage）」、「剤形（dosage form）」、又は「用量（dose）」は、１回の治療用活性剤（複数可）を含む薬学的組成物の量を意味する。「投薬量」、「剤形」、又は「用量」は、同時に投与される薬学的組成物の１つ以上の単位の投与を含む。一実施形態では、剤形は錠剤である。一実施形態では、剤形は多層錠である。多層錠を含む実施形態では、１つの層が即時放出部分を含み、別の層が徐放性部分を含んでもよい。多層錠を含む実施形態では、１つの層が、フェニレフリンレジネート粒子を含み、別の層が、即時放出形態のフェニレフリン及び／又は第２の活性成分を含んでもよい。一実施形態では、フェニレフリンレジネート粒子を含む剤形は、液体入り軟質ゲルである。
【００５０】
本明細書で使用される「薬物−樹脂複合体」は、薬学的活性成分を含むがこれらに限定されない活性成分とイオン交換樹脂との結合形態を意味する。薬物−樹脂複合体はまた、当技術分野で「レジネート」としても言及される。本発明に従って使用され得るイオン交換樹脂は、スチレン及びジビニルベンゼンのスルホン化コポリマーに由来する、不溶性、強酸性、ナトリウム型の陽イオン交換樹脂である、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲＰ  ６９（Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）である。可動性又は交換可能な陽イオンはナトリウムであり、このナトリウムは、例えば、銅、亜鉛、鉄、カルシウム、ストロンチウム、マグネシウム、及びリチウムを含む、多くの陽イオン性（塩基性）種と交換され得るか、又はそれらによって代置され得る。薬物／樹脂複合体を形成するためのイオン交換樹脂粒子上への薬物の吸収は、米国特許第２，９９０，３３２号及び第４，２２１，７７８号に示されるように、周知の技法である。概して、薬物を樹脂の水性懸濁液と混合し、次いで複合体を洗浄し乾燥させる。樹脂上への薬物の吸収は、反応媒体のｐＨにおける変化を測定することによって、又はナトリウム若しくは薬物の濃度における変化を測定することによって、検出し得る。形成された薬物／樹脂複合体を収集し、エタノール及び／又は水で洗浄して、あらゆる未結合薬物の除去を確実にする。複合体は、通常は室温又は昇温でトレーの中で空気乾燥させる。薬物／樹脂複合体は、約０．２５：１〜約０．６５：１、好ましくは約０．３０：１〜約０．５５：１、好ましくは約０．３５：１〜約０．４５：１のフェニレフリン対樹脂の比率を有する。
【００５１】
「腸溶性」は、約５．０を超える、若しくは約５．５を超える、若しくは約６．０を超えるｐＨ、又は腸内で見出されるｐＨで溶解されることができることを意味する。
【００５２】
「徐放性」とは、投与後に、活性成分が、実質的に継続して調節された様式で剤形から放出され、剤形からの活性成分の完全放出、すなわち枯渇のための時間が、その即時放出剤形と関連付けられるものよりも長いことを意味する。徐放性の種類としては、制御、持続（sustained）、延長、０次、１次、脈動などが挙げられる。
【００５３】
本明細書で使用される「即時放出」は、少なくとも１つの活性成分の溶解特性が、その活性成分を含有する即時放出性錠剤に対するＵＳＰの仕様を満たすことを意味する。即時放出特性を有する活性成分は、活性成分の溶解を遅延又は延期することは意図せずに、胃腸内容物中に溶解し得る。
【００５４】
「液体剤形」は、懸濁液又はエリキシル剤を非排他的に含んでもよく、その中に活性成分のうちの１つ以上が溶解されるか、部分的に溶解されるか、又は非溶解若しくは懸濁状態で存在する。
【００５５】
本明細書で使用される「調節放出」は、胃腸液などの溶出溶媒における活性成分の変更された放出又は溶解に当てはまる。調節放出の種類は、１）徐放性、又は２）遅延放出を含む。概して、調節放出性剤形は、活性成分（複数可）を摂取後長時間にわたって利用可能にすることで、従来の剤形での同一の活性成分（複数可）の投薬と比較して投薬頻度の減少を可能にするように製剤化される。調節放出剤形はまた、活性成分の組み合わせの使用を可能にし、１つの活性成分の期間は、別の活性成分の期間とは異なり得る。
【００５６】
本明細書で使用される「薬力学」又は「ＰＤ」は、作用部位での薬物濃度と得られる効果との間の関係の研究である。
【００５７】
本明細書で使用される「薬物動態」又は「ＰＫ」は、薬物吸収、分配、代謝、及び排泄の経時変化の研究である。
【００５８】
本明細書で使用される「フェニレフリン」という用語は、ベンザインメタノール、３−ヒドロキシ−α−［（メチルアミノ）メチル］を意味し、その薬学的に許容される塩、エステル、異性体、又は誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００５９】
本明細書で使用される、薬物「放出速度」は、単位時間当たりの剤形から放出された薬物の分量、例えば、１時間当たりの放出された薬物のミリグラム（ｍｇ／ｈｒ）を指す。薬物放出速度は、当技術分野で既知であるインビトロ剤形溶解試験条件下で計算される。本明細書で使用される、「投与後」指定の時間に得た薬物放出速度は、適切な溶解試験、例えば、ＵＳＰ  ２４（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ２４，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）に示される試験の開始後、指定の時間に得たインビトロ薬物放出速度を指す。
【００６０】
本明細書で使用される「半透性」は、水が通過でき、かつ本明細書に記載の塩及び活性成分を含む他の分子が、膜が適切な溶出溶媒、例えば、胃腸液又はインビトロの溶出溶媒と接するときに、かかる膜を通してゆっくりと拡散されることを意味する。
【００６１】
「半固体剤形」は、（１）それに圧力を適用し、その形状を変形させるものに実質的に従う能力を有すること、及び（２）液体と同じように容易に流動する能力を欠くことを含むがこれらに限定されない、極めて粘性であり、液体の特性の一部を共有する剤形を意味する。半固体剤形はまた、より高い密度及び画定された形状を有することを含むがこれらに限定されない、固体の特性の一部も共有する。半固体としては、ゲル、粘りがある剤形、ペクチン系の歯ごたえのある形態、歯ごたえのある菓子形態、成形可能なゼラチン型の形態を、非排他的に挙げることができる。
【００６２】
「固体剤形」は、室温で実質的に固体であり、少なくとも約０．５ｇ／ｃｃの密度を有する剤形を意味する。固体剤形としては、凝集錠剤、カプセル様薬剤、粉末又は顆粒入りカプセル錠、粉末又は顆粒入りサシェ、圧縮錠、にコーティング錠、チュアブル剤形、及び速溶性剤形を、非排他的に挙げることができる。
【００６３】
本明細書で使用される、粒子に関した「実質的に被覆された」とは、約２０％未満、例えば、約１５％未満又は約１．０％未満の粒子の表面積が曝露している、例えば、所望の被覆によって被覆されていないことを意味する。本明細書で使用される「実質的に被覆する」又は「実質的に継続して」という用語は、コーティングを説明するのに使用されるとき、コーティングが概して継続的であり、概して核又は下位層の表面全体を被覆して、活性成分又は下位層がほとんど曝露しない程度から全く曝露しないようにすることを意味する。粒子に適用されるコーティングは層化させることができ、各層は、水性（水に基づく）又は有機溶媒系において調製し、所望のコーティングレベルが達成されるまで連続して添加する。
【００６４】
本明細書で使用される「治療効果」は、疾患を診断、処置、治癒、緩和、若しくは予防するか、又は体の構造若しくはいかなる機能にも影響を与えることを意図した、活性成分のあらゆる効果又は作用を意味する。
【００６５】
本発明の特定の実施形態は、以下の実施例によって例示される。本発明は、これらの実施例中に示される特定の制限に限定されない。
【実施例】
【００６６】
フェニレフリン徐放性粒子を、液体及び固体剤形へと製剤化するために造成した。フェニレフリン徐放性粒子は、フェニレフリンよりも長い持続期間を提供し得る他の活性物質（特に疼痛用活性物質）と持続期間を一致させるために使用することができる。かかる活性物質としては、アセトアミノフェン、イブプロフェン、及びナプロキセン、並びにそれら塩及び誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
実施例１：被覆されたフェニレフリン徐放性粒子を含有する製剤の調製
ポリマーコーティングで被覆されたフェニレフリン粒子を含有する製剤を調製した。長時間かけたフェニレフリンの放出を提供する製剤は、２５℃／ＲＨ６０％で２４か月間、及び４０℃／ＲＨ７５％で３か月間、安定であることが証明された。多くのフェニレフリンの顆粒状製剤は、時間と共に安定でなくなり、著しく分解する。
【００６８】
３．２０３ｋｇの被覆されたフェニレフリン粒子のバッチを、表１中の処方に従って調製した。定量的処方及びバッチ処方をそれぞれ表１に表す。
【００６９】
【表１】
0006373957.tif 000005
１：２０ｍｇのフェニレフリンＨＣｌを含有する粒子の単位用量は、およそ３７７．４ｍｇである。実重量は、粒子中のフェニレフリンＨＣｌのアッセイ量に依存する。
２：固体重量。
３：エチルセルロース、セチルアルコール、及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する。
４：精製水、アセトン、及びイソプロピルアルコールを処理中に除去する。
【００７０】
粒子の層化：
１．精製水ＵＳＰを、好適にサイズ決定されたステンレス鋼の容器に加えた。
２．アクリル酸エチルＮＦ及びメタクリル酸メチルコポリマー分散液ＮＦ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ  ３０Ｄ）を、穏やかに撹拌しながら添加した。
３．フェニレフリンＨＣｌ  ＵＳＰを、撹拌によって混合しながら添加し、混合した。
４．工程３の混合物を使用して、事前ゼラチン化加工デンプンＮＦを被覆（層化）した。
【００７１】
乾燥及びふるい：
５．工程４からの層化フェニレフリンＨＣｌ／事前ゼラチン化加工デンプンを乾燥させ、＃２０のふるいを通してふるった。
【００７２】
エチルセルロースコーティング溶液による層化粒子のコーティング：
６．以下のものを、穏やかに撹拌しながら、イソプロピルアルコールＵＳＰ、次いでアセトンＮＦ、次いでクエン酸アセチルトリブチルＮＦという順番で、好適にサイズ決定された容器に加えた。
７．エチルセルロースＮＦ（Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  １０）を撹拌しながら添加し、透明な溶液が形成するまで混合した。
８．ステアリン酸マグネシウムを撹拌しながら溶液に添加した。
９．工程５からのふるった層化フェニレフリン／事前ゼラチン化加工デンプン粒子を、ウルスターインサート（Wurster insert）を持つ好適な流動層コーティングユニットを使用して、工程８からの溶液で被覆した。
【００７３】
硬化：
１０．工程９からの粒子をオーブン中で硬化させた。
【００７４】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ及びＡｑｕａｃｏａｔ  ＥＣＤ（登録商標）を用いた、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）で被覆された粒子のコーティング：
１１．Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、次いで精製水ＵＳＰ及びエチルセルロース水分散液ＮＦ（Ａｑｕａｃｏａｔ  ＥＣＤ（登録商標））を、好適にサイズ決定した容器に加え、穏やかに撹拌しながら混合した。
１２．工程１０からのＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標）で被覆された層化粒子を、ウルスターインサートを持つ好適な流動床コーティングユニットを使用して、コーティング溶液で被覆した。
１３．工程１２からの被覆された粒子を、コロイド状二酸化ケイ素ＮＦと混合した。
【００７５】
硬化：
１４．工程１３からの粒子をオーブン中で硬化させた。
【００７６】
溶解分析
２７４ｎｍのＵＶ検出を利用する、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ＜Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ＞に記載される装置、Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ、回転パドルを使用して、工程１４からの被覆されたフェニレフリン粒子を、０〜１４時間の溶解について分析した。溶出溶媒は、最初の１時間に対しては０．１ＮのＨＣｌ  ７５０ｍＬ、その後２〜１４時間に対してはｐＨ  ６．８の０．０５Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液１０００ｍＬであった。温度は３７℃であり、回転速度は５０ｒｐｍであった。溶解は、製剤中のフェニレフリンの量の１００％で調製した標準と比べた放出されたフェニレフリンのパーセントが、１時間後に５０％以下、３時間後に３０％以上、及び８時間後に５０％以上であったことを示した。用いた方法は以下であり、結果を以下の表２に示す。
【００７７】
溶解方法ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ（２パドル、５０ｒｐｍ）
１．溶出溶媒温度が目的値（３７℃）に達したことを確認する。
２．４５ｍｇのフェニレフリンＨＣｌと同等の試料を検量する。０．１Ｎの塩酸７５０ｍＬを含む各容器に試料を加え（媒体溶液の表面上）、パドル速度５０ｒｐｍで溶解試験を開始する。０．１Ｎの塩酸中での１時間の操作の後、１時間時点の測定を完了する。０．２０Ｍの三塩基性リン酸ナトリウム２５０ｍＬを添加して、直ちに緩衝液段階に移行する。緩衝液媒体のｐＨは、６．８±０．０５である。
３．２７４ｎｍでのＵＶ測定のために、インラインプローブを持つＬＥＡＰ光ファイバーシステムを使用して、媒体中に放出されたフェニレフリンＨＣｌのＵＶ吸光度を測定する。
４．溶解したフェニレフリンＨＣｌの量は、試験中の試料溶液のＵＶ吸光度を、２７４ｎｍの波長での標準溶液の吸光度と比較して使用し、決定することができる。溶解したフェニレフリンＨＣｌの量はまた、以下のアッセイ方法を使用して決定することもできる。
【００７８】
【表２】
0006373957.tif 000006
【００７９】
アッセイ方法
試料調製
１．およそ１６００ｍｇのフェニレフリンＨＣｌ粒子を正確に検量し、２００ｍＬの容量フラスコ中に移す。（１ｍＬの１％の酢酸／水溶液を添加して粒子を湿潤させ、固体集塊の形成を回避することが推奨される）。
２．７０ｍＬの１％の酢酸／アセトニトリル溶液を添加し、フラスコをプラットフォームシェーカー上で１時間低速で振る。注：定期的にフラスコを回して、溶媒位上に集積した粒子を除去する。
３．約５０ｍＬの１％の酢酸／水溶液をフラスコに添加し、フラスコを１時間低速で継続的に振る。
４．１％の酢酸／水溶液で既定の体積まで希釈し、よく混合する。
５．０．４５μｍのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｅｘ  ＰＶＤＦフィルターを使用してアリコートを濾過する。最初の１〜２ｍＬの濾液を廃棄した後、更なる希釈のための濾液を収集する。
６．６ｍＬの濾液を５０ｍＬの容量フラスコ中にピペットで移し、１％の酢酸／水で希釈し、よく混合する。
【００８０】
フェニレフリンの分析
標準（０．０５ｍｇ／ｍＬのフェニレフリンＨＣｌの１％の酢酸／水溶液）及び試料を、下記推奨条件と類似の条件下で、好適なＨＰＬＣシステムに注入する。パラメータは、クロマトグラフィーを最適化するために変更されてもよい。試験中の試料溶液のピーク面積を、標準溶液のピーク面積と比較して使用し、フェニレフリンＨＣｌのアッセイを決定する。
【００８１】
【表３】
0006373957.tif 000007
【００８２】
分解産物方法
試料調製
２．およそ１６００ｍｇのフェニレフリンＨＣｌ粒子を正確に検量し、２００ｍＬの容量フラスコ中に移す。（１ｍＬの１％の酢酸／水溶液を添加して粒子を湿潤させ、固体集塊の形成を回避することが推奨される）。
２．７０ｍＬの１％の酢酸／アセトニトリル溶液を添加し、フラスコをプラットフォームシェーカー上で１時間低速で振る。注：定期的にフラスコを回して、溶媒位上に集積した粒子を除去する。
３．約５０ｍＬの１％の酢酸／水溶液をフラスコに添加し、フラスコを１時間低速で継続的に振る。
４．１％の酢酸／水溶液で既定の体積まで希釈し、よく混合する。
５．０．４５μｍのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｅｘ  ＰＶＤＦフィルターを使用してアリコートを濾過する。最初の１〜２ｍＬの濾液を廃棄した後、更なる希釈のための濾液を収集する。
６．６ｍＬの濾液を５０ｍＬの容量フラスコ中にピペットで移し、１％の酢酸／水で希釈し、よく混合する。
【００８３】
フェニレフリンの分析
標準（０．０００２５ｍｇ／ｍＬのフェニレフリンＨＣｌの１％の酢酸／水溶液）及び試料を、下記推奨条件と類似の条件下で、好適なＨＰＬＣシステムに注入する。パラメータを調整してクロマトグラフィーを最適化してもよい。試験中の試料溶液のピーク面積を、標準溶液のピーク面積と比較して使用し、フェニレフリンＨＣｌの分解産物の量を決定する。
【００８４】
【表４】
0006373957.tif 000008
【００８５】
実施例２：被覆されたフェニレフリンレジネート徐放性粒子の調製
フェニレフリン及び陽イオン交換樹脂を含有する粒子を調製し、半透膜で更に被覆した。ある程度まで変化させることができるコーティング成分の量の比率は、例えば、酢酸セルロース：ヒドロキシプロピルセルロース、２：１、３：１、４：１、又は５：１であり得る。ある程度まで変化させることができるコーティングレベルは、例えば、被覆された粒子の５０重量％、４５重量％、４０重量％、３５重量％、３０重量％、２５重量％、又は２０重量％である。出発陽イオン交換樹脂中の粒子の大部分は、約７４μｍ〜約１７７μｍ（ミクロン）の粒径を有した。
【００８６】
長時間かけたフェニレフリンの放出を提供するフェニレフリンレジネート粒子は、２５℃／ＲＨ６０％で２４か月間、４０℃／ＲＨ７５％で３か月間、安定であることが証明された。多くのフェニレフリンの顆粒状製剤は、時間と共に安定でなくなり、著しい分解を受ける。
【００８７】
３．８４６ｋｇの被覆されたフェニレフリンレジネート粒子のバッチを、表３中の処方に従って調製した。定量的処方及びバッチ処方をそれぞれ表３及び表４に表す。
【００８８】
【表５】
0006373957.tif 000009
１：２０ｍｇの（Ａ）及び１５ｍｇの（Ｂ）フェニレフリンＨＣｌを含有する粒子の単位用量は、それぞれおよそ８４．２ｍｇ及び６３．２ｍｇである。実重量は、粒子中のフェニレフリンＨＣｌのアッセイ量に依存する。
２：分量は遊離塩基を表す（１ｍｇのフェニレフリンＨＣｌは、０．８２１ｍｇのフェニレフリン遊離塩基と同等である）。
３：アセトン及び精製水を処理中に除去する。
【００８９】
【表６】
0006373957.tif 000010
１：１グラムの塩酸フェニレフリンは、０．８２１グラムのフェニレフリン遊離塩基と同等である。
２：アセトン及び精製水を処理中に除去する。
【００９０】
以下の処理工程を使用して、被覆されたフェニレフリンレジネート粒子を製造した。
ふるい：
１．所望の粒径を有するポリスチレンスルホン酸ナトリウムＵＳＰを１７０メッシュふるいに通し、ふるい上に残留した断片を収集した。
【００９１】
洗浄：
２．工程１からのポリスチレンスルホン酸ナトリウムＵＳＰを精製水中に分散させ、混合した。
３．混合中、工程２からのスラリーの一部分を濾過し、精製水ＵＳＰを用いて洗浄した。水の大部分が除去されるまで濾過を継続した。
４．樹脂を容器中に移した。
５．スラリーの全てが除去されるまで、工程３及び４を繰り返した。
【００９２】
薬物負荷：
６．精製水ＵＳＰを、好適にサイズ決定されたステンレス鋼の容器中に加えた。
７．混合中、フェニレフリンＨＣＬを容器に加え、溶解するまで混合した。
８．工程５からの洗浄した樹脂を、継続的に混合しながら添加し、スラリー中に混合した。
９．混合中、工程８からのスラリーの一部分を回収し、精製水ＵＳＰを用いて洗浄した。水の大部分が除去されるまで濾過を継続した。
１０．工程９からの洗浄した濾過済みフェニレフリンレジネートを容器中に移した。
１１．スラリーの全てが濾過されるまで、工程９及び１０を繰り返した。
【００９３】
乾燥：
１２．フェニレフリンレジネートを乾燥させた。
【００９４】
コーティング溶液の調製：
１３．精製水ＵＳＰ及びアセトンＮＦを、適切にサイズ決定されたステンレス鋼の容器に加えた。
１４．ヒドロキシプロピルセルロースＮＦをゆっくりと容器に加え、溶解するまで混合した。酢酸セルロースＮＦをゆっくりと添加し、溶解するまで混合した。
１５．溶液が所望の重量になるまで、アセトンＮＦを添加した。
【００９５】
コーティング：
１６．ウルスターカラムを取り付けた適切な流動床コーティング装備において、工程１２からのフェニレフリンレジネートを、工程１５からのコーティング溶液で被覆した。
１７．被覆されたフェニレフリンレジネートを容器中に放出した。
【００９６】
乾燥：
１８．被覆されたフェニレフリンレジネートを乾燥させた。
【００９７】
ふるい：
１９．乾燥され、被覆されたフェニレフリンレジネートを、米国基準＃４０メッシュふるいを通してふるい、ふるいを通過した断片を収集した。
【００９８】
溶解分析
２７４ｎｍのＵＶ検出を利用する、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ＜Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ＞に記載される装置、Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ、回転パドルを使用して、工程１９からの被覆されたフェニレフリンレジネート粒子を、０〜１４時間の溶解について分析した。溶出溶媒は、最初の１時間に対しては０．１ＮのＨＣｌ  ７５０ｍＬ、２〜１４時間に対してはｐＨ  ６．８の０．０５Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液１０００ｍＬであった。温度は３７℃であり、回転速度は５０ｒｐｍであった。溶解は、製剤中のフェニレフリンの量の１００％で調製した標準と比べた、放出されたフェニレフリンのパーセントが、１時間後に５０％以下、３時間後に３０％以上、及び８時間後に５０％以上であったことを示した。用いた方法は以下であり、結果を以下の表５に示す。
【００９９】
溶解方法ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ２（パドル）、５０ｒｐｍ
１．溶出溶媒温度が目的値に達したことを確認する。
２．０．１Ｎの塩酸７５０ｍＬを含む各容器に試料を加え（媒体溶液の表面上）、パドル速度５０ｒｐｍで溶解試験を開始する。０．１Ｎの塩酸における操作の１時間後、１時間の試料を取り出し、０．２０Ｍの三塩基性リン酸ナトリウム２５０ｍＬを添加して、直ちに緩衝液段階に移行する。媒体のｐＨは、６．８±０．０５であろう。
３．１時間、３時間、６時間（任意）、及び８時間後に各容器から１０ｍＬの溶解試料溶液を取り出す。Ｖａｒｉａｎ  Ｆｕｌｌ  Ｆｌｏｗ  Ｆｉｌｔｅｒｓを通して試料溶液を濾過する（１０μｍ）。
４．溶解したフェニレフリンの量は、２７４ｎｍの波長での標準溶液の吸光度と比較したＵＶ吸光度から決定することができる。溶解したフェニレフリンの量はまた、フェニレフリンアッセイ方法を使用して決定することもできる。
５．より早い時点で取り出した量を加えることによって、３、６、及び８時間で溶解した量を補正する。ＤＩＳＳＬプログラム（又は同等物）を使用するか、又は手動で、中間サンプリングを補正する。
【０１００】
【表７】
0006373957.tif 000011
【０１０１】
実施例３：粒径分布分析
樹脂及び樹脂系粒子の数個のロットを、粒径分布について分析した。試料は、（１）Ｔｈｅ  ＤＯＷ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されているＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲＰ６９樹脂、（２）選択した粒径を有する無負荷樹脂（それぞれプロセスＡ又はプロセスＢによって調製した）、及び（３）負荷レジネート粒子（すなわち、フェニレフリンを含有する）を含んだ。粒径分布は、１１分間９０ボルトに設定したＦＭＣ  Ｓｙｎｔｒｏｎ  Ｓｉｅｖｅ検出器（ＦＭＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）中で、試料当たりおよそ７５グラムを使用して分析した。操作中の粘着を防止するために、ステアリン酸マグネシウムを軽く散布して漉し器を処理した。結果を表６及び７に示す。
【０１０２】
粒径分布は、例えば、機械的撹拌と組み合わせて音波パルスを使用することによって動作して、粒子の効率的な分離を提供する、ＡＴＭ  Ｌ３Ｐ  Ｓｏｎｉｃ  Ｓｉｆｔｅｒ（Ａｄｖａｎｔｅｃｈ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｂｅｒｌｉｎ，ＷＩ）を使用して、より小規模で分析することもできる。
【０１０３】
【表８】
0006373957.tif 000012
１．市販のＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲＰ６９「未加工」
２．粒径を選択したＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲＰ６９「プロセスＡ」
３．粒径を選択したＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲＰ６９「プロセスＢ」
４．ＧＲＡＤＩＳＴＡＴ，Ｂｌｏｔｔ，Ｓ．Ｊ．ａｎｄ  Ｐｙｅ，Ｋ．（２００１）ＧＲＡＤＩＳＴＡＴ：ａ  ｇｒａｉｎ  ｓｉｚｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ｐａｃｋａｇｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｕｎｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ  ｓｅｄｉｍｅｎｔｓ．Ｅａｒｔｈ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ａｎｄ  Ｌａｎｄｆｏｒｍｓ  ２６，１２３７〜１２４８を使用して決定したＤ10、Ｄ50、及びＤ90
【０１０４】
【表９】
0006373957.tif 000013
１．粒径を選択したＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲＰ６９「プロセスＡ」
２．粒径を選択したＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲＰ６９「プロセスＢ」
３．ＧＲＡＤＩＳＴＡＴ，Ｂｌｏｔｔ，Ｓ．Ｊ．ａｎｄ  Ｐｙｅ，Ｋ．（２００１）ＧＲＡＤＩＳＴＡＴ：ａ  ｇｒａｉｎ  ｓｉｚｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ｐａｃｋａｇｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｕｎｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ  ｓｅｄｉｍｅｎｔｓ．Ｅａｒｔｈ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ａｎｄ  Ｌａｎｄｆｏｒｍｓ  ２６，１２３７〜１２４８を使用して決定したＤ10、Ｄ50、及びＤ90。
【０１０５】
薬物負荷の効率性に与える薬物−樹脂比率の影響を観察した。結果を以下の表８及び９に示す。
【０１０６】
【表１０】
0006373957.tif 000014
【０１０７】
【表１１】
0006373957.tif 000015
１．スラリー中のフェニレフリンＨＣｌに基づく。
２．フェニレフリンの遊離塩基に基づく。
【０１０８】
フェニレフリンアッセイ方法−表８及び９のための測定
試料調製
１．好適な量の被覆されたフェニレフリンレジネート試料（２５ｍｇのフェニレフリンＨＣｌの同等物を含有する）を正確に検量し、検量した試料を５００ｍＬの容量フラスコ中に移す。
２．４００ｍＬの希釈剤（１ＮのＨＣｌ）を添加し、フラスコをプラットフォームシェーカー上で２時間以上低速で振る。
３．粒子が溶媒位上に集積しないことを確実にするために、希釈剤を用いて定期的に粒子を溶液中に漱ぎ入れる。
４．希釈剤で既定の体積まで希釈し、よく混合する。
５．０．４５μｍのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｅｘ  ＰＶＤＦ注射器フィルター又は同等物を使用して、アリコートを濾過する。およその最初の５ｍＬの濾液を廃棄した後、残りを分析のためにＨＰＬＣバイアル中に収集する。
【０１０９】
フェニレフリンの分析
標準（０．０５ｍｇ／ｍＬのフェニレフリンＨＣｌの１ＮのＨＣｌ溶液）及び試料を、下記推奨条件と類似の条件下で、好適なＨＰＬＣシステムに注入する。パラメータは、クロマトグラフィーを最適化するために変更されてもよい。分析結果は、システム適性仕様が満たされる場合に有効である。
【０１１０】
【表１２】
0006373957.tif 000016
【０１１１】
実施例４−ＰＫ研究物質の溶解分析
実施例５の第１のＰＫ研究、第２のＰＫ研究、及びＰＤ研究中で用いる被覆されたフェニレフリンレジネート粒子を、実施例２に記載した方法を使用して、０〜８時間の溶解について分析した。結果を以下の表１０Ａに示す。
【０１１２】
【表１３】
0006373957.tif 000017
【０１１３】
実施例５の第１のＰＫ研究、第２のＰＫ研究、及びＰＤ研究中で用いる被覆されたフェニレフリンレジネート粒子もまた、以下に記載した方法を使用して、０〜８時間の溶解について分析した。結果を以下の表１０Ｂに示す。
【０１１４】
溶解方法ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ２（パドル）、７５ｒｐｍ
１．溶出溶媒温度が目的値に達したことを確認する。
２．０．１Ｎの塩酸７５０ｍＬを含む各容器に試料を加え（好適なチューブを使用して媒体溶液中に直接）、パドル速度７５ｒｐｍで溶解試験を開始する。０．１Ｎの塩酸における操作の１時間後、１時間の試料を取り出し、０．２０Ｍの三塩基性リン酸ナトリウム２５０ｍＬを添加して、直ちに緩衝液段階に移行する。媒体のｐＨは、６．８±０．０５であろう。
３．１時間、３時間、６時間（任意）、及び８時間後に各容器から１０ｍＬの溶解試料溶液を取り出す。Ｖａｒｉａｎ  Ｆｕｌｌ  Ｆｌｏｗ  Ｆｉｌｔｅｒｓを通して試料溶液を濾過する（１０μｍ）。
４．溶解したフェニレフリンの量を、２７４ｎｍの波長での標準溶液の吸光度と比較したＵＶ吸光度から決定する。
【０１１５】
溶解したフェニレフリンの量はまた、フェニレフリンアッセイ方法を使用して決定することもできる。
【０１１６】
５．より早い時点で取り出した量を加えることによって、３、６、及び８時間で溶解した量を補正する。ＤＩＳＳＬプログラム（又は同等物）を使用するか、又は手動で、中間サンプリングを補正する。
【０１１７】
【表１４】
0006373957.tif 000018
【０１１８】
安定性分析
実施例５の第１のＰＫ研究及び第２のＰＫ研究中で用いる被覆されたフェニレフリンレジネート粒子を、２５℃及び６０％の相対湿度で１か月、並びに４０℃及び７５％の相対湿度で１か月の貯蔵後の安定性について分析した。全試料について、３−ヒドロキシベンズアルデヒドのレベルは０．５％以下であり、フェニレフリン４，６異性体（Ｎ−メチル−４，６−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキシイソキノロンＨＣＬ）及びフェニレフリン４，８異性体（Ｎ−メチル−４，８−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキシイソキノロンＨＣＬ）のレベルは、２．０％以下であった。フェニレフリンに関係して定量した総分解産物は、各環境において１か月で２．０％以下であった。
【０１１９】
分解産物方法
分解産物方法のための試料調製
１．好適な量の被覆されたフェニレフリンレジネート試料（２５ｍｇのフェニレフリンＨＣｌの同等物を含有する）を正確に検量し、検量した試料を５００ｍＬの容量フラスコ中に移す。
２．４００ｍＬの希釈剤（１ＮのＨＣｌ）を添加し、フラスコをプラットフォームシェーカー上で２時間以上低速で振る。
３．粒子が溶媒以上に集積しないことを確実にするために、希釈剤を用いて定期的に粒子を溶液中に漱ぎ入れる。
４．希釈剤で既定の体積まで希釈し、よく混合する。
５．０．４５μｍのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｅｘ  ＰＶＤＦ注射器フィルター又は同等物を使用して、アリコートを濾過する。およその最初の５ｍＬの濾液を廃棄した後、残りを分析のためにＨＰＬＣバイアル中に収集する。
【０１２０】
分解産物方法のためのフェニレフリンの分析
標準（０．０００２５ｍｇ／ｍＬのフェニレフリンＨＣｌの１ＮのＨＣｌ溶液）及び試料を、下記推奨条件と類似の条件下で、好適なＨＰＬＣシステムに注入する。パラメータは、クロマトグラフィーを最適化するために変更されてもよい。分析結果は、システム適性仕様が満たされる場合に有効である。
【０１２１】
【表１５】
0006373957.tif 000019
【０１２２】
実施例５：臨床研究
２つの薬物動態学（ＰＫ）研究、及び薬力学（ＰＤ）研究を実施した。
【０１２３】
Ａ．第１のＰＫ研究
１６人の対象に予備研究を実施して、実施例１からの被覆された徐放性フェニレフリン粒子及び実施例２からの被覆された徐放性フェニレフリンレジネート粒子の薬物動態プロファイル、バイオアベイラビリティ、及び代謝を決定した。対象には、一晩絶食後、４回の処置を受けさせた。４回の期間の間には７日間のウォッシュアウトがあった。両方の場合に、２０ｍｇのフェニレフリンＨＣｌ用量と同等の被覆された粒子をアップルソース中で健康な対象に投与した。加えて、実施例２からの徐放性フェニレフリンレジネート粒子と市販の即時放出液との組み合わせを評価した。組み合わせ処置において、１５ｍｇのフェニレフリンＨＣｌと等しい被覆されたフェニレフリンレジネート粒子をアップルソース中で投与し、５ｍｇのフェニレフリンＨＣｌと等しい１０ｍＬの液体を経口注射器によって投与した。
【０１２４】
実施例１からの被覆された徐放性フェニレフリン粒子及び実施例２からの被覆された徐放性フェニレフリンレジネート粒子を、ＭｃＮｅｉｌ−ＰＰＣ，Ｉｎｃ．のＮｏｎ−Ｄｒｏｗｓｙ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎ'ｓ  Ｓｕｄａｆｅｄ  ＰＥ（登録商標）Ｎａｓａｌ  Ｄｅｃｏｎｇｅｓｔａｎｔ  ｌｉｑｕｉｄ（２．５ｍｇ／５ｍＬのフェニレフリンＨＣｌ）と比較した。表１１は、第１のＰＫ研究における処置を要約する。
【０１２５】
【表１６】
0006373957.tif 000020
１  およそ８４．２ｍｇのコーティングしたＥＲフェニレフリンレジネート粒子の単位用量は、２０ｍｇのフェニレフリンＨＣｌ用量と等しい。およそ６３．２ｍｇのコーティングしたＥＲフェニレフリンレジネート粒子の単位用量は、１５ｍｇのフェニレフリンＨＣｌ用量と等しく、この後者の単位用量は、１０ｍＬの２．５ｍｇ／５ｍＬのフェニレフリン液と共に投与し、総用量は、２０ｍｇのフェニレフリンＨＣｌと等しかった。
【０１２６】
被覆されたＥＲフェニレフリンレジネート粒子及びＥＲフェニレフリンＨＣｌ粒子の測定した量を、投薬直前にアップルソースの１１８ｍＬ（４ｏｚ）カップ中に混ぜ込んだ後、経口投与した。これらの単回用量を噛まずに飲み込み、その後２４０ｍＬの水を飲んだ。経口注射器を使用して、フェニレフリンＨＣｌ液を経口投与した。基準処置の投薬に対する条件を標準化するために、２回の液体の経口１０ｍｇ用量のうちの１回目に続いて、１１８ｍＬ（４ｏｚ）カップのアップルソース及び２４０ｍＬの水を飲んだ。
【０１２７】
一連の血液試料を、投薬後８時間又は１６時間の間の特定の時点で、Ｋ３−ＥＤＴＡ試験管中に収集した。
【０１２８】
Ｂ．第２のＰＫ研究
第２の予備研究を実施して、（ｉ）３０ｍｇのフェニレフリンが、４時間間隔で与えた即時放出性フェニレフリンの２回の１０ｍｇ用量と比較して、同様の最大薬物濃度を獲得するかどうかを決定し、（ｉｉ）２０ｍｇのフェニレフリン及び１３００ｍｇのアセトアミノフェンのＥＲ  ＰＫプロファイル及びバイオアベイラビリティを評価した。
【０１２９】
第２の予備試験を２０人の対象に実施して、（１）（ａ）１５ｍｇのフェニレフリンＨＣｌと等しい実施例２からの被覆された徐放性フェニレフリンレジネート粒子、（ｂ）５ｍｇのフェニレフリンＨＣｌと等しい１０ｍＬのフェニレフリン液、及び（ｃ）１３００ｍｇの徐放性アセトアミノフェンの組み合わせ、（２）（ａ）２２．５５ｍｇのフェニレフリンＨＣｌと等しい実施例２からの被覆された徐放性フェニレフリンレジネート粒子、及び（ｂ）７．５ｍｇのフェニレフリンＨＣｌと等しいフェニレフリン液の組み合わせ、（３）（ａ）２０ｍｇのフェニレフリンＨＣｌと等しいフェニレフリン液、及び（ｂ）１３００ｍｇの徐放性アセトアミノフェンの組み合わせ、並びに（４）２０ｍｇのフェニレフリンＨＣｌと等しいフェニレフリン液の、薬物動態プロファイル、バイオアベイラビリティ、及び代謝を決定した。表１２は、第２のＰＫ研究における処置を要約する。
【０１３０】
【表１７】
0006373957.tif 000021
２  持続放出性アセトアミノフェン錠剤製剤は、Ｔｙｌｅｎｏｌ（登録商標）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓにおいて市販される顆粒製剤と同一のものであった。
【０１３１】
一連の血液試料を、１２時間又は２０時間の間の指定の時点で、Ｋ３−ＥＤＴＡ試験管中に収集した。
【０１３２】
結果
ＰＫ研究についての結果を、図１−１１中及び以下の表１３中に示す。
【０１３３】
【表１８】
0006373957.tif 000022
【０１３４】
注：処置Ａ、Ｂ、及びＣ＝１６時間の間のＡＵＣ処置Ｄ＝８時間の間のＡＵＣ
【０１３５】
図表は四捨五入される。
【０１３６】
要約すると、結果は、
２０ｍｇのフェニレフリンを含有するＥＲ−ＩＲ混成物は、１０ｍｇのＩＲ用量の５０％のＣｍａｘ、及び２回の１０ｍｇのＩＲ用量（２０ｍｇ）よりも１５％多いＡＵＣｉｎｆを有した。
【０１３７】
３０ｍｇのフェニレフリンを含有するＥＲ−ＩＲ混成物は、１０ｍｇのＩＲ用量の８５％のＣｍａｘ、及び２回の１０ｍｇのＩＲ用量（２０ｍｇ）よりも６１％多いＡＵＣｉｎｆを有した。
【０１３８】
２０ｍｇのフェニレフリン及び１３００ｍｇのアセトアミノフェンを含有するＥＲ−ＩＲ混成物は、１０ｍｇのフェニレフリンＩＲ用量の８０％であったＣｍａｘ、及び２回の１０ｍｇのＩＲ用量（２０ｍｇ）よりも２２％多かったＡＵＣｉｎｆを有した。
【０１３９】
結果は、本発明の製剤が、長時間かけて有効性を提供することを示す。
【０１４０】
これらの結果はまた、本発明の製剤が、徐放性アセトアミノフェンの持続期間に一致することができることも示す。
【０１４１】
結果はまた、フェニレフリンをアセトアミノフェンと組み合わせるとき、フェニレフリン曝露が増大し、フェニレフリンＰＫプロファイルが、フェニレフリンの１０ｍｇの即時放出用量と比較して改善されることも示す。これは、フェニレフリンのより大きな吸収及びアセトアミノフェンへの無影響につながる腸壁代謝をめぐる競争、並びに下部消化管における腸壁代謝の回避に起因するフェニレフリンのより大きな吸収をもたらす徐放性製剤に起因し得る。
【０１４２】
Ｃ．薬力学研究
ランダム化した二重盲検のプラセボ対照試験を実施して、上気道感染症に起因する鬱血及び疼痛症状を患う対象におけるフェニレフリン及びフェニレフリン−アセトアミノフェン徐放性製剤の有効性を決定した。１３００ｍｇのアセトアミノフェンと同時投与した３０ｍｇのＥＲ用量、４５ｍｇのＥＲ用量、及び３０ｍｇのＥＲ用量を評定し、プラセボと比較した。各実施例では、本発明の被覆されたＥＲフェニレフリンレジネート粒子を用いた。１３００ｍｇのアセトアミノフェンと同時投与した３０ｍｇのＥＲ用量、４５ｍｇのＥＲ用量、及び３０ｍｇのＥＲ用量は各々、１日目の０〜１２時間の（１）鼻詰まり／鼻閉、（２）副鼻腔の圧迫／圧痛、及び（３）頭部鬱血についての重症度スコアにおいてプラセボに対して良好に機能した。
【０１４３】
前述の実施例は、特許請求の範囲において提示され得る本発明の範囲を限定することは意図していない。特に、種々の等価物及び代替物は、前述の開示を考慮して当業者によって認識されることになり、これらは本発明の範囲内であると企図される。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  徐放性粒子であって、前記徐放性粒子が、デンプン、フェニレフリン、及びアクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとのコポリマーを含み、前記デンプン、フェニレフリン、及びアクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとのコポリマーが、少なくとも２つのコーティング層で被覆されている、徐放性粒子。
［２］  第１のコーティング層が、エチルセルロース、クエン酸アセチルトリブチル、及びステアリン酸マグネシウムを含む、［１］に記載の徐放性粒子。
［３］  第２のコーティング層が、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとのコポリマー、及びエチルセルロース水分散液を含む、［２］に記載の徐放性粒子。
【０１４４】
参考文献
Ｂｌａｃｋｌｅｄｇｅ  ＨＭ，Ｏ’Ｆａｒｒｅｌｌ  Ｊ，Ｍｉｎｔｏｎ  ＮＡ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｄｏｓｅｓ  ｏｆ  ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ  ｏｎ  ｓｕｌｐｈｕｒ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｍａｎ．Ｈｕｍ  Ｅｘｐ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  １９９１  Ｍａｙ；１０（３）：１５９〜６５。
【０１４５】
Ｃｏｕｒｔ  ＭＨ，Ｄｕａｎ  ＳＸ，Ｖｏｎ  Ｍｏｌｔｋｅ  ＬＬ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔｅｒｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ  ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｈｕｍａｎ  ｌｉｖｅｒ  ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ：Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｌｅｖａｎｔ  ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ  ＵＤＰ−ｇｌｕｃｕｒｏｎｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２００１；２９９（３）：９９８〜１００６。
【０１４６】
Ｅｍｐｅｙ  ＤＷ  ａｎｄ  Ｍｅｄｄｅｒ  ＫＴ．Ｎａｓａｌ  Ｄｅｃｏｎｇｅｓｔａｎｔｓ．Ｄｒｕｇｓ  １９８１；２１：４３８〜４４３。
【０１４７】
Ｈｅｎｇｓｔｍａｎｎ  ＪＨ，Ｇｏｒｏｎｚｙ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ３Ｈ−ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ  ｉｎ  ｍａｎ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９８２；２１：３３５〜３４１。
【０１４８】
Ｈｏｆｆｍａｎ  ＢＢ．Ｃｈａｐｔｅｒ  １０：Ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅｓ，Ｓｙｍｐａｔｈｏｍｉｍｅｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｉｎ：Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１０ｔｈ  Ｅｄ．Ｈａｒｄｍａｎ  ＪＧ  ａｎｄ  Ｌｉｍｂｉｒｄ  ＬＥ，ｅｄｓ．ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，ＵＳＡ，２００１。
【０１４９】
Ｉｂｒａｈｉｍ  ＫＥ，Ｍｉｄｇｌｅｙ  ＪＭ，Ｃｒｏｗｌｅｙ  ＩＲ，ａｎｄ  Ｗｉｌｌａｉｍｓ  ＣＭ．Ｔｈｅ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  Ｒ−（−）−ｍ−ｓｙｎｅｐｈｒｉｎｅ．Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８３；３５：１４４〜１４７。
【０１５０】
Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＤＡ，Ｈｒｉｃｉｋ  ＪＧ．Ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ａ−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｄｅｃｏｎｇｅｓｔａｎｔｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ  １９９３；１３：１１０Ｓ〜１１５Ｓ。
【０１５１】
Ｋｏｃｈ−Ｗｅｓｅｒ  Ｊ．Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ：Ｄｒｕｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９７６  Ｄｅｃ  ２；２９５（２３）：１２９７〜１３００。
【０１５２】
Ｍａｎｙｉｋｅ  ＰＴ，Ｋｈａｒａｓｃｈ  ＥＤ，Ｋａｌｈｏｒｎ  ＴＦ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＹＰ２Ｅ１  ａｎｄ  ＣＹＰ３Ａ  ｔｏ  ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ２０００  Ｍａｒ；６７（３）：２７５〜２８２。
【０１５３】
Ｍｉｎｅｒｓ  ＪＯ，Ａｔｗｏｏｄ  Ｊ，Ｂｉｒｋｅｔｔ  ＤＪ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｅｘ  ａｎｄ  ｏｒａｌ  ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ  ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ｏｎ  ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｂｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９８３；１６：５０３〜５０９。
【０１５４】
Ｍｉｎｅｒｓ  ＪＯ，Ｏｓｂｏｒｎｅ  ＮＪ，Ｔｏｎｋｉｎ  ＡＬ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ  ｕｒｉｎａｒｙ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒａｔｉｏｓ  ｂｙ  ｕｒｉｎｅ  ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ．Ｂｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９２；３４：３５９〜３６２。
【０１５５】
Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ＪＲ，Ｔｈｏｒｇｅｉｒｓｓｏｎ  ＳＳ，Ｐｏｔｔｅｒ  ＷＺ，ｅｔ  ａｌ．Ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｎｊｕｒｙ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｉｎ  ｍａｎ  ａｎｄ  ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  １９７４；１６：６７６〜６８４。
【０１５６】
Ｓｌａｔｔｅｒｙ  ＪＴ，ＭｃＲｏｒｉｅ  ＴＩ，Ｒｅｙｎｏｌｄｓ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｌａｃｋ  ｏｆ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ  ｏｎ  ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ  ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ．Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  １９８９  Ｎｏｖ；４６（５）：５９１〜５９７。
【０１５７】
Ｓｕｚｕｋｉ  Ｏ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  Ｔ．Ｏｙａ  Ｍ，Ｋａｔｓｕｍａｔａ  Ｙ．Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｙｎｅｐｈｒｉｎｅ  ｂｙ  ｔｙｐｅ  Ａ  ａｎｄ  ｔｙｐｅ  Ｂ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ．Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ  １９７９；３５：１２８３〜１２８４。
【図１】
0006373957.tif 000024
【図２】
0006373957.tif 000025
【図３】
0006373957.tif 000026
【図４】
0006373957.tif 000027
【図５】
0006373957.tif 000028
【図６】
0006373957.tif 000029
【図７】
0006373957.tif 000030
【図８】
0006373957.tif 000031
【図９】
0006373957.tif 000032
【図１０】
0006373957.tif 000033
【図１１】
0006373957.tif 000034