(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0006442071.tif 000116
からなる化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式
【化２】
0006442071.tif 000117
からなる化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
式
【化３】
0006442071.tif 000118
からなる化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
式
【化４】
0006442071.tif 000119
からなる化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
式
【化５】
0006442071.tif 000120
からなる化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項６】
式
【化６】
0006442071.tif 000121
からなる化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項７】
式
【化７】
0006442071.tif 000122
からなる化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項８】
治療有効量の請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物又は医薬上許容される塩、及び医薬上許容される担体を含む、動物における細胞増殖性障害の治療剤。
【請求項９】
動物が哺乳動物である請求項８に記載の剤。
【請求項１０】
動物がヒトである請求項９に記載の剤。
【請求項１１】
細胞増殖性障害が、癌、前癌状態、良性腫瘍、自己免疫障害、移植拒絶、移植片対宿主病、感染に対する反応、外界からの刺激に対する反応又は遺伝性障害である請求項８〜１０の何れか１項に記載の剤。
【請求項１２】
細胞増殖性障害が癌である請求項８〜１０の何れか１項に記載の剤。
【請求項１３】
癌が、皮膚癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌、前立腺癌、鼻咽頭癌、肺癌、食道癌、胃癌、肝癌、胆管癌、膵臓癌、リンパ腫、肺癌、腎癌、膀胱癌、食道癌、骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、リンパ腫、神経内分泌癌、肉腫又は脳腫瘍である請求項１２に記載の剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１５年２月２７日出願のＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１８０８５の利益を主張し、その全体が参照により本願に組み込まれる。
【０００２】
（連邦政府助成による研究開発に関する記載）
本発明は、政府の支援なしになされたものである。
【０００３】
（電子的に提出された資料の参照による引用）
なし
【０００４】
（発明者又は共同発明者による先開示に関する記載）
本発明の先開示はない。
【０００５】
（発明の分野）
本発明は、一般に、さまざまな障害、疾患及び病的状態の治療のための化合物の使用に関し、より具体的に、プロテインキナーゼを調節するため且つプロテインキナーゼ介在疾患を治療するための置換ピリミジン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００６】
プロテインキナーゼは、構造的に関連するタンパク質性酵素の大きなファミリーを構成し、真核細胞において非常に多くのシグナル伝達経路の制御を担う。同様の２５０〜３００アミノ酸の触媒ドメインを含むプロテインキナーゼが、標的タンパク質基質のリン酸化を触媒する。このようなプロテインキナーゼは、最も有望な小分子創薬ターゲットの１つである。
【０００７】
キナーゼは、リン酸化する基質によりファミリーに分類され得る（例えば、タンパク質チロシン、タンパク質セリン／トレオニン、脂質等）。チロシンのリン酸化は、細胞の増殖、移動、分化及び生存のようなさまざまな生物学的プロセスの調節における中心的な事象である。受容体及び非受容体チロシンキナーゼのいくつかのファミリーは、ＡＴＰから特定の細胞タンパク質標的のチロシン残基へのリン酸転移を触媒することによりこれらの事象を制御する。一般的にこれらのキナーゼファミリーのそれぞれに対応する配列モチーフが確認されている（Ｈａｎｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，  （１９９５），  ９，  ５７６−５９６；  Ｋｎｉｇｈｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  （１９９１），  ２５３，  ４０７−４１４；  Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ＥＭＢＯ  Ｊ．，  （１９９４），１３：２３５２−２３６１）。プロテインキナーゼにおけるキナーゼの例としては、ａｂｌ、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ｃ−ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、Ｔｉｅ、Ｔｉｅ−２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ、及びＺａｐ７０が挙げられる（これらの限定されるものではない）。
【０００８】
研究によって、多種多様な細胞プロセスの調節維持にプロテインキナーゼが中心的な役割を果たすことが示された。例えば、キナーゼ活性は、細胞の増殖、活性化及び／又は分化を調節する分子スイッチとして作用する。変異キナーゼ又は野生型キナーゼ由来の無制御の又は過剰なキナーゼ活性が、良性及び悪性の増殖障害、並びに免疫系（自己免疫障害）の不適切な活性化による疾患、同種異系移植片拒絶、及び移植片対宿主病を含む多くの病態で観察されている。
【０００９】
多くの疾患が、プロテインキナーゼが媒介する事象により引き起こされる異常な細胞性応答に関連しているということが報告されている。これらの疾患には、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経性及び神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギー及び喘息、アルツハイマー病及びホルモン関連疾患が含まれる。さらに、ＶＥＧＦ−２及びＴｉｅ−２のような内皮細胞特異的受容体ＰＴＫは、血管新生プロセスを媒介し、無制御の血管新生を伴う癌及びその他の疾患の進行を支持することに関与する。したがって、治療剤として有効なプロテインキナーゼ阻害剤を見つけ出すために、薬化学において実質的な試みがなされてきた。
【００１０】
多くのがんは、細胞シグナル伝達経路の阻害し、癌細胞の無制御成長及び増殖をもたらすことにより特徴づけられる。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞外分子シグナルを細胞質及び／又は細胞核に伝達するこれらのシグナル伝達経路において重要な役割を果たす。ＲＴＫは、一般的に細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び触媒性細胞質チロシンキナーゼドメインを含む膜貫通タンパク質である。リガンドの細胞外部分への結合は、二量化を促進し、細胞内チロシンキナーゼドメインのトランスリン酸化及び活性化をもたらすと考えられている（Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｎ  １９９２；９：３８３−３９１）。
【００１１】
プロテインキナーゼに関連する大部分の状態の現在利用可能な治療選択肢が欠如していることを考えれば、プロテインキナーゼを阻害する新規治療剤が依然として大いに必要とされている。特に、毒性がなく、特定のプロテインキナーゼに特異的な高活性のキナーゼ阻害剤が必要とされている。
【発明の概要】
【００１２】
式
【００１３】
【化１】
0006442071.tif 000002
【００１４】
の化合物又はその医薬上許容される塩。ここで、
Ｗは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＣＯＮ（Ｒ１）Ｒ２から選ばれる。
【００１５】
Ｒ１及びＲ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルキルを示す。
【００１６】
Ａｒは、ヘテロアリール又はアリールを示し、それぞれが、独立して：
（１）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミド、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ、ニトロ及びアルコキシカルボニル；及び
（２）ＮＲ１
（３）式（Ｉａ）：
【００１７】
【化２】
0006442071.tif 000003
【００１８】
（式中、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、オキソを示し；
Ｒ３が水素である場合でＸがＣＨであるか；或いはＸ−Ｒ３がＯであるか；或いはＸがＮであり、Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０アリール又はヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、モノ及びジ（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（４〜７員複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、及びモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルの基を示し、それぞれが、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ及びオキソから選ばれる０〜４個の置換基で置換されている。）
の基から選ばれる０〜４個の置換基で置換されている。
【００１９】
インドールの置換基は、以下の通りである。Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選ばれる。
【００２０】
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０アリール又はヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシから選ばれる。
【００２１】
少なくとも１つの請求項１の化合物又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩及びその単一ジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【００２２】
したがって、本発明の目的は、式（Ｉ）で説明されるような置換ピリミジン誘導体を含む抗腫瘍剤、その薬学上許容される製剤、新規化合物及びその化合物を用いる組成物の製造方法を提供することである。式（Ｉ）の化合物及び化合物を含む組成物は、さまざまな疾患の治療に有効である。
【００２３】
本明細書に記載の併用療法は、式（Ｉ）の置換ピリミジン誘導体及び別の医薬製剤としてのその他の治療剤を準備し、続いて、同時に、おおよそ同時に、別々に又は定期的に患者に対してそれを投与ことにより提供することができる。
【００２４】
本発明は、様々な疾患、障害及び病態、例えば、癌及び血管障害（例えば、心筋梗塞（ＭＩ）、脳卒中、又は虚血）の治療のためのキナーゼ阻害剤のような特定の化学化合物の使用方法を提供する。本発明で説明する化合物は、他の受容体及び非受容体キナーゼの活性を阻害することに加えて、ＦＧＦＲキナーゼファミリーのメンバーのうち一部又は多くの酵素活性を阻害することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、化合物１９の用量反応曲線を示す。
【図２】図２は、化合物１９の抗腫瘍活性を示す。
【図３】図３は、体重低下に基づくラットにおける化合物１９の毒性を示す。
【００２６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、一般式（Ｉ）
【００２７】
【化３】
0006442071.tif 000004
【００２８】
を有する化合物又はその医薬上許容される塩に関する。ここで、
Ｗは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＣＯＮ（Ｒ１）Ｒ２から選ばれる。
【００２９】
Ｒ１及びＲ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルキルを示す。
【００３０】
Ａｒは、ヘテロアリール又はアリールを示し、それぞれが、独立して：
（１）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミド、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ、ニトロ及びアルコキシカルボニル；及び
（２）ＮＲ１
（３）式（Ｉａ）：
【００３１】
【化４】
0006442071.tif 000005
【００３２】
の基から選ばれる０〜４個の置換基で置換されている。
【００３３】
式
【００３４】
【化５】
0006442071.tif 000006
【００３５】
の化合物又はその医薬上許容される塩。ここで：
Ｗは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＣＯＮ（Ｒ１）Ｒ２から選ばれる。
【００３６】
１．  Ｒ１及びＲ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルキルを示す。
【００３７】
２．  Ａｒは、ヘテロアリール又はアリールを示し、それぞれが、独立して：
（１）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミド、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、オキソ、ニトロ及びアルコキシカルボニル；及び
（２）ＮＲ１
（３）式（Ｉａ）：
【００３８】
【化６】
0006442071.tif 000007
【００３９】
（式中、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、オキソを示し；
Ｒ３が水素である場合にＸがＣＨであるか；或いはＸ−Ｒ３がＯであるか；或いはＸがＮであり、Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０アリール又はヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、モノ及びジ（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（４〜７員複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、及びモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルの基を示し、それぞれが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ及びオキソから選ばれる０〜４個の置換基で置換されている。）
の基から選ばれる０〜４個の置換基で置換されている。
【００４０】
３．  インドールの置換基は、以下の通りである：
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選ばれる。
【００４１】
４．  Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０アリール又はヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシから選ばれる。
【００４２】
５．  少なくとも１つの請求項１の化合物又はその医薬上許容される塩、その水和物、その溶媒和物、その結晶形塩及びその単一ジアステレオマー、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【００４３】
ここで：
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、オキソを示し；
Ｒ３が水素である場合にＸがＣＨであるか；或いはＸ−Ｒ３がＯであるか；或いはＸがＮであり、Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０アリール又はヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ、モノ及びジ（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０−Ｃ４アルキル、（４〜７員複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、及びモノ及びジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルの基を示し、それぞれが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ及びオキソから選ばれる０〜４個の置換基で置換されている。
【００４４】
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選ばれる。
【００４５】
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０アリール又はヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシから選ばれる。
【００４６】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素をいう。
【００４７】
単独又は他の基の一部としての本明細書における用語「アルキル」とは、別段の定めがない限り、１〜１２個の炭素原子を含む一価のアルカン（炭化水素）由来の基をいう。アルキル基は、任意の利用可能な結合点で置換されていてもよい。他のアルキル基で置換されたアルキル基は、「分枝アルキル基」とも呼ばれる。代表的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。代表的な置換基としては、１以上の以下の基が挙げられるが、これらに限定されない：アルキル、アリール、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＣｌ３又はＣＦ３）、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル（−Ｃ（Ｏ）Ｒ）、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣＯＲ）、アミノ（−ＮＨ２）、カルバモイル（−ＮＨＣＯＯＲ−又は−ＯＣＯＮＨＲ−）、尿素（−ＮＨＣＯＮＨＲ−）又はチオール（−ＳＨ）。本発明のいくつかの好ましい実施形態では、アルキル基は、例えば、アミノ、ヘテロシクロアルキル（例えば、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、アゼチジン）、ヒドロキシル、メトキシ、又はヘテロアリール基（例えば、ピロリジン）で置換されている。
【００４８】
単独又は他の基の一部としての本明細書における用語「シクロアルキル」とは、３〜９個、好ましくは３〜７個の炭素原子の完全飽和及び部分的不飽和の炭化水素環をいう。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル等が挙げられる。さらに、シクロアルキルは、置換されていてもよい。置換されたシクロアルキルとは、ハロ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、ケト、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、及び−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、及びシクロアルキルから選ばれるか、或いはＲ’及びＲ’’が、一緒になって、ヘテロシクロ又はヘテロアリール環を形成する。）からなる群から選ばれる１、２又は３個の置換基を有する上記環をいう。
【００４９】
単独又は他の基の一部としての本明細書における用語「アルケニル」とは、２〜１２個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素炭素二重結合を含む直鎖、分枝鎖又は環式の炭化水素基をいう。このような基の例としては、ビニル、アリル、１−プロぺニル、イソプロぺニル、２−メチル−１−プロぺニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル等が挙げられる。また、アルケニル基は、任意の利用可能な結合点で置換されていてもよい。アルケニル基の代表的な置換基としては、上記のアルキル基のものが挙げられ、特に、例えば、アミノ、オキソ、ヒドロキシル等でさらに置換されていてもよいＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシル）が挙げられる。
【００５０】
用語「アルキニル」とは、１個以上の不飽和の炭素-炭素結合を有し、そのうち少なくとも１個が三重結合である直鎖又は分枝鎖アルキン基をいう。アルキニル基としては、２〜８個、２〜６個又は２〜４個の炭素原子をそれぞれ有するＣ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル及びＣ２−Ｃ４アルキニル基が挙げられる。アルキニル基の例としては、エテニル、プロぺニル、イソプロぺニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルが挙げられる。また、アルキニル基は、任意の利用可能な結合点で置換されていてもよい。アルキニル基の代表的な置換基としては、アミノ、アルキルアミノ等のような上記のアルキル基のものが挙げられる。記号「Ｃ」の後の下付きの数字は、特定の基に含まれ得る炭素原子数を定義する。
【００５１】
単独又は他の基の一部としての用語「アルコキシ」は、酸素結合（−Ｏ−）を介して結合する上記のようなアルキル基を示す。好ましいアルコキシ基は、１〜８個の炭素原子を有する。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、シクロヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ及び２−エチルヘキシルオキシが挙げられる。
【００５２】
用語「アルキルチオ」とは、硫黄架橋を介して結合する上記のようなアルキル基をいう。好ましいアルコキシ及びアルキルチオ基は、アルキル基がヘテロ原子の架橋を介して結合するものである。好ましいアルキルチオ基は、１〜８個の炭素原子を有する。このような基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピチオール、ｎ−ブチルチオール等が挙げられる。
【００５３】
本明細書で用いられる用語「オキソ」とは、ケト（Ｃ＝Ｏ）基をいう。非芳香族炭素原子の置換基であるオキソ基は、−ＣＨ２−から−Ｃ（＝Ｏ）−への変換をもたらす。
【００５４】
単独又は他の基の一部としての本明細書における用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して結合するアルコキシ基を示す。アルコキシカルボニル基は、式：−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒ基は、直鎖又は分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。）で表される。
【００５５】
単独又は他の基の一部としての本明細書における用語「アリールアルキル」は、上記のようなアルキル基を介して結合する芳香環（例えばベンジル）を示す。
【００５６】
単独又は他の基の一部としての本明細書における用語「アリール」とは、単環式芳香環又は二環状芳香環、例えば、フェニル、置換されたフェニル等、並びに縮合基、例えば、ナフチル、フェナントレニル等を言う。したがって、アリール基は、その中に最大２０個の原子を含み、隣接した炭素原子又は適切なヘテロ原子の間に交互（共鳴）二重結合を有し、少なくとも６個の原子を有する少なくとも１個の環を含み、そのような環は最大５個存在する。アリール基は、ハロゲン（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、又はＣｌ）；アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）、アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、アルキルＳ（Ｏ）ｍ（ｍ＝０、１、２）、又はチオール（これらに限定されない）を含む１個以上の基で置換されていてもよい。
【００５７】
用語「芳香族」とは、ケクレ構造のような仮説上の局在化構造のものよりも有意に高い非局在化による安定性を有する周期的に共役した分子実体をいう。
【００５８】
単独又は他の基の一部としての本明細書における用語「アミノ」とは−ＮＨ２をいう。「アミノ」は、同一であってもよく又は異なっていてもよい、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、カルボニル又はカルボキシルのような１又は２個の置換基で置換されていてもよい。これらの置換基は、カルボン酸、本明細書に記載のアルキル又はアリール置換基の何れかでさらに置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、アミノ基は、カルボキシル又はカルボニルで置換されて、Ｎ−アシル又はＮ−カルバモイル誘導体を形成する。
【００５９】
用語「アルキルスルホニル」とは、硫黄原子が結合点である式（ＳＯ２）−アルキル基をいう。好ましくは、アルキルスルホニル基としては、１〜６個の炭素原子を有するＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基が挙げられる。メチルスルホニルは、代表的なアルキルスルホニル基の１つである。
【００６０】
用語「ヘテロ原子」とは、炭素以外の任意の原子、例えば、Ｎ、Ｏ、又はＳをいう。
【００６１】
単独又は他の基の一部としての本明細書における用語「ヘテロアリール」とは、環の少なくとも１つにおいて少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ又はＮ）を有する置換及び無置換の芳香族の５又は６員単環基、９又は１０員二環基、及び１１〜１４員三環基をいう。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は、１又は２個の酸素又は硫黄原子及び／又は１〜４個の窒素原子を含み得る。ただし、各環のヘテロ原子の総数が４以下であり且つ各環は少なくとも１個の炭素原子を有する。
【００６２】
単独又は他の基の一部としての本明細書における用語「複素環」又は「ヘテロシクロアルキル」とは、環中の炭素原子の１つがＯ、Ｓ又はＮから選ばれるヘテロ原子により置き換えられたシクロアルキル基（非芳香族）をいう。「複素環」は、１〜３個の縮合環、ペンダント環又はスピロ環を有し、その少なくとも１つが複素環である（即ち、１個以上の環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である。）。複素環は、置換されていてもよい。それは、複素環が、独立して、アルキル（好ましくは低級アルキル）、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ（好ましくは低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好ましくはアルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは低級アルコキシ；低級アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ）及びアリール（好ましくはフェニル）（上記アリールは、ハロ、低級アルキル及び低級アルコキシ基で置換されていてもよい。）から選ばれる１個以上の基によって１以上の置換可能な環の位置で置換されていてもよいことを意味する。複素環基は、安定な化合物をもたらす限り一般的に任意の環又は置換基原子を介して結合し得る。Ｎ結合複素環基は、窒素原子成分を介して結合する。
【００６３】
通常、複素環は、１〜４個のヘテロ原子を含み；ある実施形態では、各複素環は１つの環あたり１又は２個のヘテロ原子を有する。各複素環は、一般的に、炭素原子からなり且つ窒素、酸素及び／又は硫黄から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含む、３〜８個の環員を含み（ある実施形態では７個の環員を有する環が挙げられる）、縮合環、ペンダント環又はスピロ環を含む複素環は、通常９〜１４個の環員を含む。
【００６４】
「複素環」又は「ヘテロシクロアルキル基」の例としては、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン及びチアゾリドが挙げられる。
【００６５】
本明細書で用いられる用語「置換基」とは、興味のある分子中の原子に共有結合した分子部分をいう。例えば、「環の置換基」は、環員の原子（好ましくは炭素又は窒素原子）に共有結合したハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基又は本明細書に記載のその他の基のような部分であり得る。
【００６６】
用語「置換されていてもよい」は、アリール又はヘテロシクリル又はその他の基が、独立して、アルキル（好ましくは低級アルキル）、アルコキシ（好ましくは低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは１ないし６個の炭素を有するもの）、ジアルキルアミノ（好ましくは１ないし６個の炭素を有するもの）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは低級アルコキシ及び低級アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ）及びアリール（好ましくはフェニル）（上記アリールは、ハロ、低級アルキル及び低級アルコキシ基で置換されていてもよい。）から選ばれる１個以上の基によって１以上の置換可能な位置で置換されていてもよいことを意味する。また、任意の置換は、成句「０〜Ｘ個の置換基で置換された（ここで、Ｘは、可能な置換基の最大数である。）」で示される。置換されていてもよい特定の基は、独立して選択された０〜２、３又は４個の置換基で置換されている。
【００６７】
２つの文字又は記号の間にないダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を示すために用いられる。例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合する。
【００６８】
ヘテロ環の内部に位置する破線のサイクルは、共役系を示すために用いられる。２原子間の結合は、単結合又は二重結合であり得る。用語「キナーゼ」とは、リン酸基のタンパク質残基への付加を触媒する任意の酵素をいう。例えば、セリン及びトレオニンキナーゼは、リン酸基のセリン及びトレオニン残基への付加を触媒する。
【００６９】
用語「治療有効量」とは、研究員、獣医師、医師又はその他の臨床医によって求められた組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応（例えば、血管動態（ｖａｓｃｕｌｏｓｔａｓｉｓ）の回復又は維持、又は損傷又は損失又は血管動態の予防；腫瘍量の低減；罹患率及び／又は死亡率の低減）を引き起こし得る化合物又は医薬組成物の量をいう。
【００７０】
用語「医薬上許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分に適合し、その受容者に無害である事実をいう。
【００７１】
用語「化合物の投与」又は「化合物を投与すること」とは、治療を必要とする対象に本発明の化合物又は医薬組成物を提供する行為をいう。
【００７２】
用語「保護された」とは、基が、保護部位での望ましくない副反応を妨げるための修飾した形態であることをいう。本発明の化合物に適した保護基は、当該技術分野の技術水準を考慮して及び「Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）」のような標準的なテキストを参照して本願から認識されるだろう。
【００７３】
本明細書に記載の化合物の用語「医薬上許容される塩」は、過剰な毒性又は発癌性を伴わない、好ましくは、炎症、アレルギー反応又はその他の問題或いは合併症を伴わないヒト又は動物の組織に接触させて用いるのに適している酸又は塩基の塩である。このような塩としては、塩基性残基（例えばアミン）及びアルカリの無機及び有機酸塩、又は酸性残基（例えばカルボン酸）の有機塩が挙げられる。具体的な薬剤の塩としては、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、アルカン酸（例えば、酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である。））等のような酸の塩が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、医薬上許容されるカチオンとしては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、本明細書で提供される化合物のためのさらなる医薬上許容される塩を認識するであろう。一般的に、医薬上許容される酸又は塩基の塩は、任意の従来の化学的手法により、塩基性又は酸性の部分を含む親化合物から合成することができる。このような塩は、簡単に、水又は有機溶媒又はそれらの２つの混合液中で、化学量論量の適切な塩基又は酸と遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を反応させることにより、調製することができる。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性溶媒を用いることが好ましい。式Ｉの各化合物は、水和物、溶媒和物又は非共有結合性複合体として処方することができるが、必ずしもそうである必要がないことは明らかであろう。さらに、様々な結晶形及び多形体が、本発明の範囲内である。また、本明細書では、式Ｉの化合物のプロドラッグも提供される。
【００７４】
式（Ｉ）の好ましいＷ基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＮＨ２及び以下に列挙したものである：
【００７５】
【化７】
0006442071.tif 000008
【００７６】
式（Ｉ）の好ましい置換インドール基は、以下に列挙したものである：
【００７７】
【化８】
0006442071.tif 000009
【００７８】
【化９】
0006442071.tif 000010
【００７９】
式（Ｉ）の好ましいＡｒ基は、以下の通りである：
【００８０】
【化１０】
0006442071.tif 000011
【００８１】
【化１１】
0006442071.tif 000012
【００８２】
具体的な本発明の化合物は、例えば、以下に定義される化合物である：
【００８３】
【化１２】
0006442071.tif 000013
【００８４】
【化１３】
0006442071.tif 000014
【００８５】
【化１４】
0006442071.tif 000015
【００８６】
【化１５】
0006442071.tif 000016
【００８７】
【化１６】
0006442071.tif 000017
【００８８】
【化１７】
0006442071.tif 000018
【００８９】
【化１８】
0006442071.tif 000019
【００９０】
【化１９】
0006442071.tif 000020
【００９１】
【化２０】
0006442071.tif 000021
【００９２】
【化２１】
0006442071.tif 000022
【００９３】
【化２２】
0006442071.tif 000023
【００９４】
【化２３】
0006442071.tif 000024
【００９５】
【化２４】
0006442071.tif 000025
【００９６】
【化２５】
0006442071.tif 000026
【００９７】
【化２６】
0006442071.tif 000027
【００９８】
【化２７】
0006442071.tif 000028
【００９９】
【化２８】
0006442071.tif 000029
【０１００】
【化２９】
0006442071.tif 000030
【０１０１】
【化３０】
0006442071.tif 000031
【０１０２】
【化３１】
0006442071.tif 000032
【０１０３】
【化３２】
0006442071.tif 000033
【０１０４】
【化３３】
0006442071.tif 000034
【０１０５】
【化３４】
0006442071.tif 000035
【０１０６】
【化３５】
0006442071.tif 000036
【０１０７】
他の実施形態では、本発明の化合物の調製方法を提供する。本発明の化合物は、一般的に、「５」位に様々な置換基を有する４，６−ジクロロ−ピリミジンを用いて調製することができる。化合物（Ｉ）は、様々な立体異性体、幾何異性体、互変異性体等を含み得る。全ての可能な異性体及びそれらの混合物が本発明に含まれ、混合比は特に限定されない。
【０１０８】
本発明の式（Ｉ）のピリミジン誘導体化合物は、確立されたプロトコルを用いて市販の前駆物質から合成することができる。例として、合成有機化学の分野で周知の合成方法、又は当業者に理解されるその変法と共に、以下のスキームの何れかで示されるものと同様の合成経路が用いられ得る。以下のスキームの各変数は、本明細書で提供される化合物の説明に一致する任意の基を指す。
【０１０９】
以下のスキームでは、用語「還元」とは、ニトロ官能基からアミノ官能基への還元プロセス、或いはエステル官能基からアルコールへの変換プロセスをいう。ニトロ基の還元は、接触水素化、ＳｎＣＩ２による還元及び二塩化チタンによる還元（これらに限定されない）を含む有機合成の当業者によく知られた多くの方法で行うことができる。以下のスキームでは、用語「加水分解」とは、基質又は反応物質と水の反応をいう。より具体的に、「加水分解する」とは、エステル又はニトライト官能基からカルボン酸への変換をいう。このプロセスは、有機合成の当業者によく知られているさまざまな酸又は塩基により触媒され得る。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物は、既知の化学反応及び手順を用いて調製することができる。以下の一般的な調製方法は、阻害剤の合成する際に当業者を助けるために示されるものであり、より詳細な例は、実施例を説明する実験項に示される。
【０１１１】
式（ＩＩＩ）で定義されるプロぺニル−ピラゾールアミンは、市販されていない。それは、先行開示されたいくつかの方法により調製することができる（例えば米国仮出願第６１／５５５，７３８号を参照）。
【０１１２】
【化３６】
0006442071.tif 000037
【０１１３】
式（ＩＩＩ）で定義される置換インドール−５−オールの前駆物質は、供給業者から購入するか、或いは確立されたプロトコルを用いて市販の前駆物質から合成することができる（ＷＯ２００４／００９５４２，Ｐ３３−３８；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，Ｖｏｌ４９，Ｎｏ．７，Ｐ２１４３−２１４６；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．Ｖｏｌ１０，Ｎｏ１２，２００８，Ｐ２３６９−２３７２；ＷＯ００／４７２１２，Ｐ２４５−２５０；ＷＯ２００９０３６０５５Ａ１，Ｐ５７）。
【０１１４】
特に、式（ＩＩＩａ）で定義される前駆物質４７−ジフルオロインドール−５−オールはこれまで報告されておらず、先行開示されたいくつかの方法により調製することができる（ＷＯ２０１４１４５４０３Ａ１）。
【０１１５】
【化３７】
0006442071.tif 000038
【０１１６】
式（ＩＶ）で定義される前駆物質の５−置換４，６−ジクロロ−ピリミジンは、供給業者から購入することができる。特に、式（ＩＶａ）で定義される前駆物質は、確立されたプロトコルを用いて市販の前駆物質から合成することができる（ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．，２０１０１４１４０６，２０１０年１２月９日，Ｃｏｍｐｏｕｎｄ３１０Ｆ）。
【０１１７】
【化３８】
0006442071.tif 000039
【０１１８】
一般的に、前駆物質のＡｒＮＨ２は、供給業者から購入することができる。式（Ｖ）で定義される前駆物質のＡｒＮＨ２は、供給業者から購入するか、或いは確立されたプロトコルを用いて市販の前駆物質から合成することができる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，５３，７９３８−７９５７，特に，Ｐ７９４９）。
【０１１９】
【化３９】
0006442071.tif 000040
【０１２０】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、スキーム１に記載の方法で行うことができる。
【０１２１】
【化４０】
0006442071.tif 000041
【０１２２】
スキーム１に示すように、ピリミジン誘導体（Ｉ）は、５−置換４，６−ジクロロピリミジンと一群の置換インドール−５−オールを反応させて、モノクロロピリミジン中間体の化合物ｂを得、それをＡｒＮＨ２と反応させて、最終化合物（Ｉ）を製造することにより合成可能である。反応は段階的であってもワンポットであってもよい。また、別の方法を用いてピリミジン誘導体を製造することもできる。
【０１２３】
【化４１】
0006442071.tif 000042
【０１２４】
スキーム２で示すように、（Ｉ−ｂ）で定義される最終化合物は、対応する前駆物質（Ｗが「ＣＮ」）から合成することができる。
【０１２５】
【化４２】
0006442071.tif 000043
【０１２６】
反応は、好ましくは、不活性溶媒の存在下で行われる。用いられる溶媒の性質は、反応又は関連する試薬に悪影響を及ぼさず、試薬を少なくともある程度溶解することができる限り、特に限定されない。適切な溶媒としては、例えば、脂肪族炭化水素（例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン及び石油エーテル）；芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン及びキシレン）；ハロゲン化炭化水素、特に芳香族及び脂肪族炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン及びジクロロベンゼン）；エステル（例えば、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル及び炭酸ジエチル）；エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン及びジエチレングリコールジメチルエーテル）；ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン及びシクロヘキサノン）；ニトロ化合物（ニトロアルカン又はニトロアレーンであり得る）（例えば、ニトロエタン及びニトロベンゼン）；ニトリル（例えば、アセトニトリル及びイソブチロニトリル）；アミド（脂肪酸アミドであり得る）（例えば、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びヘキサメチルリン酸トリアミド）；及びスルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド及びスルホラン）が挙げられる。
【０１２７】
反応は広範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は本発明には重要ではない。我々は、一般的に、−５０℃〜１００℃の温度で反応を行うことが好都合であることを見出した。
【０１２８】
本発明は、１以上の活性剤及び薬学上許容される担体の製剤である物質の組成物を提供する。この点において、本発明は、式Ｉの化合物又はその医薬上許容される塩を含み得る、哺乳動物の対象に投与するための組成物を提供する。
【０１２９】
本発明の化合物の医薬上許容される塩としては、医薬上許容される無機及び有機の酸及び塩基に由来するものが挙げられる。適切な酸の塩としては、例えば、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。それ自体医薬上許容されない他の酸（例えば、シュウ酸）を、本発明の化合物及びそれらの医薬上許容される酸付加塩を得る場合の中間体として有用な塩の調製に用いてもよい。
【０１３０】
適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属（例えばナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が含まれる。また、本発明は、本明細書に開示の化合物の任意の塩基性含窒素基の四級化も想定している。水溶性又は油溶性又は分散性の生成物は、このような四級化により得られ得る。
【０１３１】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、口腔に、経膣的に又は移植したリザーバーを介して投与することができる。本明細書で用いられる用語「非経口」には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、腱滑液鞘内、腸内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内への注射技術又は注入技術が含まれる。好ましくは、組成物は、経口的、腹腔内又は静脈内に投与される。
【０１３２】
医薬上許容される本発明の組成物は、経口的に許容される任意の剤形（カプセル剤、錠剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハ剤、チューインガム剤、水性懸濁剤又は液剤が挙げられるが、これらに限定されない）で経口投与することができる。
【０１３３】
経口組成物は、結合剤（例えば、微結晶セルロース、トラガカントガム又はゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプン又はラクトース）；崩壊剤（例えば、アルギン酸、トウモロコシデンプン等）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；及び甘味剤（例えば、スクロース又はサッカリン）又は香味剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフレーバー）のような追加の成分を含んでいてもよい。単位用量形態がカプセルである場合、さらに液体担体（例えば脂肪油）を含んでいてもよい。他の単位用量形態は、単位用量の物理形態を変化させる例えば被覆剤のような他の様々な物質を含んでいてもよい。したがって、錠剤又は丸剤は、糖、セラック、又はその他の腸溶性コーティング剤で被覆されていてもよい。シロップ剤は、活性成分に加えて、スクロース（甘味剤として）及び特定の保存剤、色素剤及び着色剤及び香味剤を含んでいてもよい。これらの様々な組成物を調製するのに用いられる物質は、医学的又は獣医学的に純粋なものであって、使用量で無毒なものであるべきである。
【０１３４】
非経口治療投与目的のため、活性成分を溶液又は懸濁液に含めてもよい。また、溶液又は懸濁液は、以下の成分：滅菌希釈剤（例えば、注射用水、食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又はその他の合成溶媒）；抗菌剤（例えば、ベンジルアルコール又はメチルパラベン）；酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム）；キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）；緩衝剤（例えば、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩）及び浸透圧調節剤（例えば、塩化ナトリウム又はデキストロース）を含んでいてもよい。非経口製剤は、ガラス製又はプラスチック製のアンプル、使い捨てのシリンジ又は多回投与量のバイアルに封入することができる。
【０１３５】
注射用途に適した医薬形態は、滅菌液剤、分散剤、乳剤、及び滅菌散剤を含む。最終形態は、製造及び保存条件下で安定しているべきである。さらに、最終的な医薬形態は、汚染に対して保護されているべきである。したがって、微生物（例えば細菌類又は菌類）の増殖を阻害できなければならない。単回の静脈内又は腹腔内投与量が、投与され得る。別の形態では、長期間徐々に注入したり、短期間毎日複数回注入したりして用いてもよく、通常１〜８日間継続する。また、隔日投与又は数日に１回投与して利用され得る。
【０１３６】
滅菌注射用液剤は、１以上の適切な溶媒に必要量の化合物を含めることにより調製することができ、上記の又は当業者に公知の他の成分を必要に応じて加えてもよい。滅菌注射用液剤は、必要に応じて様々な他の成分と共に適切な溶媒に必要量の化合物を含めることにより調製することができる。次いで、滅菌処理（例えばろ過）を行ってもよい。通常、分散剤は、分散媒及び必要な上記の他の成分を含む滅菌ビヒクルに化合物を含ませることにより調製される。滅菌散剤の場合、好ましい方法には、真空乾燥又は凍結乾燥が含まれ、任意の必要な成分を加える。
【０１３７】
適切な医薬担体としては、滅菌水；食塩水、デキストロース；水又は食塩水中のデキストロース；ひまし油１モルあたり約３０〜約３５モルのエチレンオキシドを合わせたひまし油及びエチレンオキシドの縮合生成物；液体の酸；低級アルカノール；トウモロコシ油のような油；脂肪酸のモノ又はジグリセリド又はリン脂質（例えばレシチン等）のような乳化剤を伴うピーナッツ油、ゴマ油等；グリコール；ポリアルキレングリコール；懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム）の存在下での水性媒体；アルギン酸ナトリウム；ポリ（ビニルピロリドン）等（単独又は適切な分散剤（例えばレシチン；ステアリン酸ポリオキシエチレン等）を伴う）が挙げられる。また、担体は、浸透促進剤と共に、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤等のようなアジュバントを含んでいてもよい。述べたように、全ての場合において、最終形態は滅菌されていなければならず、また、中空針のような注射デバイスを容易に通過できなければならない。溶媒又は賦形剤を適切に選択することにより、適切な粘性を達成し且つ維持することができる。さらに、レシチンのような分子又は微粒子コーティング剤の使用、分散剤中の粒径の適切な選択、又は界面活性剤の性質を伴う物質の使用が利用されていもよい。
【０１３８】
本発明によれば、ピリミジン誘導体を含む組成物及びナノ粒子の形態でのピリミジン誘導体のインビボにおける送達に有用な方法が提供され、前記の投与経路の何れにも適する。
【０１３９】
米国特許第５，９１６，５９６号、第６，５０６，４０５号及び第６，５３７，５７９号では、アルブミンのような生体適合性ポリマーからのナノ粒子の調製法が開示されている。したがって、本発明によれば、溶媒エバポレーション技術により、高剪断力（例えば、超音波処理、高圧均質化等）の条件下で調製された水中油エマルジョンから本発明のナノ粒子を形成する方法が提供される。
【０１４０】
別の形態では、本発明の医薬上許容される組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与してもよい。室温で固体であるが直腸の温度で液体となることにより直腸で溶解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することよってこれらを調製することができる。このような物質としては、カカオバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１４１】
本発明の医薬上許容される組成物を局所投与してもよい（特に治療標的が局所適用により容易に到達可能な領域又は臓器を含む場合）（眼、皮膚又は下部腸管の疾患を含む）。適切な局所製剤は、これらの各領域又は臓器のために容易に調製される。
【０１４２】
下部腸管のための局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）又は適切な浣腸製剤で達成することができる。また、局所経皮貼布剤を使用してもよい。
【０１４３】
局所適用のために、医薬上許容される組成物を、１以上の担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含有する適切な軟膏に製剤化してもよい。本発明の化合物の局所投与のための担体としては、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋及び水が挙げられるが、これらに限定されない。別の形態では、医薬上許容される組成物は、１以上の医薬上許容される担体に懸濁又は溶解した活性成分を含む適切なローション剤又はクリーム剤に製剤化することができる。適切な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４４】
眼科用途のために、医薬上許容される組成物を、塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤を伴って或いは伴わずに、等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁剤として製剤化してもよく、或いは好ましくは、等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の液剤として製剤化してもよい。別の形態では、眼科用途のために、医薬上許容される組成物を、ワセリンのような軟膏に製剤化してもよい。
【０１４５】
また、本発明の医薬上許容される組成物は、経鼻エアロゾル又は吸入により投与してもよい。このような組成物は、医薬製剤分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコール又はその他の適切な保存剤、生物学的利用能を高める吸収促進剤、フルオロ炭素、及び／又はその他の従来の可溶化剤又は分散剤を用いて食塩水中の液剤として調製してもよい。
【０１４６】
最も好ましくは、本発明の医薬上許容される組成物は、経口投与のために製剤化される。
【０１４７】
本発明によれば、本発明の化合物は、癌のような細胞増殖又は過剰増殖に関連する疾患の治療に用いることができる。このような癌としては、鼻腔、副鼻腔、鼻咽頭、口腔、中咽頭、喉頭、下咽頭、口腔腺の腫瘍、及び傍神経節腫が挙げられるが、これらに限定されない。また、本発明の化合物は、肝臓癌及び胆樹癌（特に肝細胞癌）、腸癌、特に大腸癌、卵巣癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、乳癌、肉腫（線維肉腫、悪性繊維状組織球腫、胎児性横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、神経線維肉腫、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫、及び胞巣状軟部肉腫を含む）、中枢神経系新生物（特に脳癌）、及びリンパ腫（ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ系大細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫、及びＴ細胞未分化大細胞型リンパ腫を含む）の治療に用いてもよい。
【０１４８】
また、本発明の化合物及び方法は、単独で又はその他の薬剤（例えば、以下に記載の化学療法剤又はタンパク質治療剤）と組み合わせて投与する場合、さまざまな障害の治療に有用である。当該障害としては、例えば：脳卒中、心血管疾患、心筋梗塞、うっ血性心不全、心筋症、心筋炎、虚血性心疾患、冠状動脈疾患、心原性ショック、血管ショック、肺高血圧症、肺水腫（心原性肺水腫を含む）、胸水、関節リウマチ、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、及び糖尿病性網膜症及び未熟児網膜症を含む網膜症、炎症性疾患、再狭窄、喘息、急性又は成人性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、狼瘡、血管漏出、虚血性又は再潅流傷害（例えば、臓器移植、移植耐性誘導の間で起こる虚血性又は再潅流傷害）からの保護；血管形成術後の虚血性又は再潅流傷害；関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎又は骨関節炎）；多発性硬化症；潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患；狼瘡（全身性エリテマトーデス（systemic lupus crythematosis））；移植片対宿主病；接触過敏症、遅延型過敏症、及びグルテン過敏性腸症（セリアック病）を含むＴ細胞介在性過敏性疾患；１型糖尿病；乾癬；接触性皮膚炎（ツタウルシによるものを含む）；橋本甲状腺炎；シェーグレン症候群；グレイブス病のような自己免疫性甲状腺機能亢進症；アジソン病（副腎の自己免疫疾患）；多腺性自己免疫疾患（多腺性自己免疫症候群としても知られる）；自己免疫性脱毛症；悪性貧血；白斑；自己免疫性下垂体機能低下症；ギランバレー症候群；その他の自己免疫疾患；キナーゼ（例えばＳｒｃファミリーキナーゼ）が活性化又は過剰発現したものを含む癌（例えば、結腸癌及び胸腺腫）、又はキナーゼ活性が腫瘍増殖又は生存を促進する癌；糸球体腎炎、血清病；蕁麻疹；呼吸器アレルギー（喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎）又は皮膚アレルギーのようなアレルギー性疾患；菌状息肉腫；急性炎症反応（例えば急性又は成人性呼吸窮迫症候群及び虚血再潅流傷害）；皮膚筋炎；円形脱毛症；慢性光線過敏性皮膚炎；湿疹；ベーチェット病；掌蹠膿疱症（Pustulosis palmoplanteris）；壊疽性膿皮症（Pyoderma gangrenum）；セザリー症候群；アトピー性皮膚炎；全身性硬化症；斑状強皮症；末梢虚血肢及び虚血性手足病；骨粗鬆症、骨軟化症、副甲状腺機能亢進症、ページェット病、及び腎性骨形成異常症のような骨疾患；化学療法剤又は免疫調節剤（例えばＩＬ−２）により誘導される血管漏出症候群を含む血管漏出症候群；脊髄及び脳損傷又は心的外傷；緑内障；黄斑変性症を含む網膜疾患；網膜硝子体疾患；膵炎；血管炎、川崎病、閉塞性血栓血管炎、ヴェグナー肉芽腫症、及びベーチェット病を含む血管炎（vasculatides）；強皮症；子癇前症；地中海貧血症；カポジ肉腫；フォンヒッペル・リンダウ病等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１４９】
本発明によれば、本発明の化合物は、望ましくない細胞増殖又は過剰増殖に関連する疾患の治療であって、上記疾患又は状態に罹患した動物を特定して、上記の罹患した動物に式（Ｉ）の化合物を含む組成物を投与することを含み、上記疾患又は状態がキナーゼに関連する治療に用いることができる。
【０１５０】
また、本発明は、上記の疾患及び状態に罹患した動物の治療方法を提供する。単回投与形態の組成物を製造するために担体材料と組み合わせることができる本発明の化合物の量は、治療受容者、特定の投与様式に依存し得る。好ましくは、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量の阻害剤をこれらの組成物の受容患者に投与できるように組成物を製剤化すべきである。
【０１５１】
ある形態では、本発明の化合物は、化学療法剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、化学療法剤、免疫調節剤、治療抗体剤又はプロテインキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）と組み合わせてその治療を必要とする対象に投与される。
【０１５２】
方法には、罹患した哺乳動物に１以上の本発明の化合物を投与することが含まれる。方法には、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、マイクロチューブリン阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤を含む細胞毒性薬のような第二の活性剤の投与がさらに含まれていてもよい。第二の活性剤は、同一の組成物として或いは別の組成物として同時投与してもよい。好適な第二の活性剤としては、例えば、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；ＡｃｒＱｎｉｎｅ；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロランブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ズアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エチオダイズドオイル１３１；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；金Ａｕ１９８；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−□ａ；インターフェロンγ−Ｉｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペグアスパラガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニマスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；塩化ストロンチウムＳｒ８９；スロフェヌル；タリソマイシン；タキサン；タキソイド；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；塩酸トポテカン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及び塩酸ゾルビシンのような細胞毒性薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５３】
本発明によれば、心疾患、脳卒中及び神経変性疾患のような非腫瘍性障害の治療において高選択的活性を達成するために、他の薬剤と組み合わせて準細胞毒性水準で化合物及び組成物を用いてもよい（Ｗｈｉｔｅｓｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ（２００３），３（５），３４９−５８）。
【０１５４】
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる代表的な治療剤としては、ゲフィチニブ、エルロチニブ、及びセツキシマブのようなＥＧＦＲ阻害剤が挙げられる。Ｈｅｒ２阻害剤としては、カネルチニブ、ＥＫＢ−５６９、及びＧＷ−５７２０１６が挙げられる。また、Ｓｒｃ阻害剤のダサチニブ、並びにカソデックス（ビカルタミド）、タモキシフェン、ＭＥＫ−１キナーゼ阻害剤、ＭＡＲＫキナーゼ阻害剤、ＰＩ３阻害剤、及びＰＤＧＦ阻害剤（例えばイマチニブ）、Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば１７−ＡＡＧ及び１７−ＤＭＡＧ）も挙げられる。また、充実性腫瘍への血流を遮断することによって、癌細胞から栄養分を奪い、癌細胞を静止させる抗血管新生剤及び抗血管剤も挙げられる。また、アンドロゲン依存性癌腫を非増殖性にする断種手術を用いてもよい。また、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ阻害剤及び受容体チロシンキナーゼ阻害剤、並びにインテグリン阻害剤も挙げられる。
【０１５５】
本発明の医薬組成物及び方法は、サイトカイン、免疫調節剤及び抗体のようなその他のタンパク質治療剤とさらに組み合わせてもよい。本明細書で用いられる用語「サイトカイン」は、ケモカイン、インターロイキン、リンホカイン、モノカイン、コロニー刺激因子、及び受容体関連タンパク質、及びその機能的フラグメントを包含する。本明細書で用いられる用語「機能的フラグメント」とは、定められた機能的アッセイを通じて特定される生物学的機能又は活性を有するポリペプチド又はペプチドをいう。サイトカインとしては、内皮単球活性化ポリペプチドＩＩ（ＥＭＡＰ−ＩＩ）、顆粒球マクロファージＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球ＣＳＦ（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、及びＩＬ−１３、インターフェロン等が挙げられる。これらは、細胞又は細胞メカニズムにおける特定の生物学的変化、形態的変化又は表現型変化に関係している。
【０１５６】
併用療法のための他の治療剤としては、シクロスポリン（例えばシクロスポリンＡ）、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、抗体（例えば、ＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２受容体（抗Ｔａｃ）、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３（ＯＫＴ−３）、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６）、ＣＤ４０とｇｐ３９の間の相互作用を遮断する薬剤（例えば、ＣＤ４０に特異的な抗体及びｇｐｎ３９（即ちＣＤ１５４）に特異的な抗体）、ＣＤ４０及びｇｐ３９から構成された融合タンパク質（ＣＤ４０Ｉｇ及びＣＤ８ｇｐ３９）、核移行阻害剤のようなＮＦ−ｋａｐｐａＢ機能の阻害剤（例えばデオキシスペルグアリン（ＤＳＧ））、コレステロール生合成阻害剤（例えばＨＭ：Ｇ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン及びシンバスタチン））、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）（例えばイブプロフェン）及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばロフェコキシブ）、ステロイド（例えばプレドニゾン又はデキサメタゾン）、金化合物、抗増殖剤（例えばメトトレキサート）、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ）、ミコフェノール酸モフェチル、細胞毒性薬（例えばアザチオプリン及びシクロホスファミド）、ＴＮＦ−ａ阻害剤（例えばテニダップ、抗ＴＮＦ抗体又は可溶性ＴＮＦ受容体）、及びラパマイシン（シロリムス又はラパミューン）又はそれらの誘導体が挙げられる。
【０１５７】
本発明の化合物と組み合わせて他の治療剤を用いる場合、例えば医師用添付文書集（ＰＤＲ）に示された量を用いてもよく、或いは当業者が別途定めた量を用いてもよい。
【０１５８】
以下、６１の「化合物」の合成に有用な２つの「中間体」の化学構造及び合成を示す。６１の化合物については、ある範囲のキナーゼの阻害能力を試験し得る。
【０１５９】
全ての合成は、明記している場合を除いて、オーブン乾燥した装置を使用し、空気感受性物質を取り扱う標準的な技術を用いて、アルゴン雰囲気下、無水条件下（即ち乾燥溶媒）で行った。炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）及び塩化ナトリウム（食塩水）の水溶液は、飽和させたものであった。
【０１６０】
Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４プレート上で、紫外線及び／又はアニスアルデヒド、過マンガン酸カリウム又はリンモリブデン酸への浸漬により可視化させて分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行った。
【０１６１】
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ核磁気共鳴スペクトルを４００ＭＨｚで記録した。データは以下の通り示す：化学シフト、多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｑｎ＝クインテット、ｄｄ＝ダブレットダブレット、ｍ＝マルチプレット、ｂｓ＝ブロードシングレット）、カップリング定数（Ｊ／Ｈｚ）及び積分。カップリング定数は、スペクトルから直接集計計算し、補正しなかった。
【０１６２】
低分解能質量スペクトル：エレクトロスプレイ（ＥＳ＋）イオン化法を使用した。プロトン化された親イオン（Ｍ＋Ｈ）又は親ナトリウムイオン（Ｍ＋Ｎａ）又は最高質量のフラグメントを引用する。分析グラジエントは、特に明記しない限り、５分間にわたる水中１０％ＡＣＮから１００％ＡＣＮまでの傾斜からなる。
【０１６３】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて誘導体の純度を分析した。ＳＰＤ−Ｍ１０Ａホスホダイオードアレイ検出器を備えた島津システムを使用するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ（４ｕ，８０Ａ，１５０ｘ４．６ｍｍカラム）でＨＰＬＣを行った。移動相Ａが水であり、移動相Ｂがアセトニトリルであり、６０分間にわたる２０％から８０％Ｂのグラジエントで、１０分間Ａ／Ｂ（８０：２０）で再平衡した。ＵＶ検出は２２０及び５４ｎｍであった。
【０１６４】
以下、キナーゼ阻害活性を有し得るピリミジン誘導体の合成に有用であることが当業者に知られている２つの中間体化合物（「中間体１」及び「中間体２」）の化学構造及び合成を示す。
【０１６５】
中間体1
【０１６６】
【化４３】
0006442071.tif 000044
【０１６７】
4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-オール(200 mg, 1.21 mmol)のアセトニトリル(4 mL)及びN, N-ジメチルホルムアミド(1 mL)の混合溶液に炭酸カリウム(200 mg, 1.45 mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、その後、4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル(221 mg, 1.27 mmol)の3 mLのアセトニトリル懸濁液を加えた。この混合物を室温で1時間攪拌した。TLCを確認した。反応が完結した。混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。まとめた有機相を、水、次いで食塩水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、茶色固体として目的生成物(365 mg, 収率99%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (br, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 2.41 (s, 3H); ESI-MS: calcd for (C14H8ClFN4O) 302, found 303 (MH+).
【０１６８】
中間体2
【０１６９】
【化４４】
0006442071.tif 000045
【０１７０】
4,7-ジフルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-オール(500 mg, 2.73 mmol)のアセトニトリル(9 mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)の混合溶液に、炭酸カリウム(453 mg, 3.28 mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、その後、2,4-ジクロロ5-シアノピリミジン(499 mg, 2.87 mmol)のアセトニトリル/DMF(2.5 mL/2.5 mL)の懸濁液を加えた。この混合物を0℃で2時間攪拌した。TLCを確認した。反応が完結した。混合物を水/食塩水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。まとめた有機相を水/食塩水3回の1セットで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、紫色粘着性固体として目的化合物(890 mg, 収率100%, いくらかのDMFを含む)を得た。生成物は、さらに精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (br, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 5.6 Hz, J=10.4Hz, 1H), 6.35 (br, 1H), 2.39 (s, 3H); ESI-MS: calcd for (C14H7ClF2N4O) 320, found 321 (MH+).
【０１７１】
以下、本明細書で開示された一般的な化合物種である６１のピリミジン誘導体（「化合物１」〜「化合物６１」）の化学構造及び合成方法を示す。
【０１７２】
化合物1
【０１７３】
【化４５】
0006442071.tif 000046
【０１７４】
中間体1(100 mg, 0.33 mmol)、2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリン(73 mg, 0.33 mmol)及びDIPEA(0.08 ml, 0.49 mmol)のDMSO(5 ml)混合物を室温で30分間攪拌した。TLCを確認した後、混合物を水(100ml)に加えた。氷浴で冷却した後、固体をろ取し、水で洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-15%MeOH/DCM)で精製し、黄色固体として目的生成物(64 mg, 収率40%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (br, 1H), 9.45 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.18 (m, 4H), 2.46 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); ESI-MS: calcd for C26H26FN7O2 487, found 488 (MH+). HPLC: 保持時間: 18.63 min. 純度: 96%.
【０１７５】
化合物2
【０１７６】
【化４６】
0006442071.tif 000047
【０１７７】
中間体1(100 mg, 0.33 mmol)、3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリン(69 mg, 0.33 mmol)及びDIPEA(0.15 ml, 0.82 mmol)のDMSO(5 ml)混合物を室温で30分間攪拌した。TLCを確認した後、混合物を水(100ml)に加えた。氷浴で冷却した後、固体をろ取し、水で洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-15%MeOH/DCM)で精製し、薄茶色固体として目的生成物(90 mg, 収率57%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (br, 1H), 10.0 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.24 (br s, 1H), 3.00 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); ESI-MS: calcd for C25H23F2N7O 475, found 476 (MH+). HPLC: 保持時間: 19.15 min. 純度: 95%.
【０１７８】
化合物3
【０１７９】
【化４７】
0006442071.tif 000048
【０１８０】
中間体1(100 mg, 0.33 mmol)、4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)アニリン(68 mg, 0.33 mmol)及びDIPEA(0.15 ml, 0.82 mmol)のDMSO(5 ml)の混合物を、室温で30分間攪拌した。TLCを確認した後、混合物を水(100ml)に加えた。氷浴で冷却した後、固体をろ取し、水で洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-15%MeOH/DCM)で精製し、オフ白色固体として目的生成物(41 mg, 収率26%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (br s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.95 (m, 4H), 2.41s (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); ESI-MS: calcd for C19H19FN6O 366, found 367 (MH+). HPLC: 保持時間: 12.36 min. 純度: 98%.
【０１８１】
化合物4
【０１８２】
【化４８】
0006442071.tif 000049
【０１８３】
中間体1(100 mg, 0.33 mmol)、4-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)アニリン(72 mg, 0.33 mmol)及びDIPEA(0.15 ml, 0.82 mmol)のDMSO(5 ml)の混合物を室温で30分間攪拌した。TLCを確認した後、混合物を水(100ml)に加えた。氷浴で冷却した後、固体をろ取し、水で洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-15%MeOH/DCM)で精製し、オフ白色固体として目的生成物(18 mg, 収率11%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.96 (m, 4H), 2.52 (m, 3H), 2.45 (m, 4H), 1.23 (m, 2H), 1.050 (m, 3H); ESI-MS: calcd for C20H21FN6O 380, found 381 (MH+). HPLC: 保持時間: 13.77 min. 純度: 93%.
【０１８４】
化合物5
【０１８５】
【化４９】
0006442071.tif 000050
【０１８６】
工程1: フルオロインドール(415 mg, 2.51 mmol)及び4,6-ジクロロ-5-(ジフルオロメチル)ピリジン(500 mg, 2.51 mmol)のDMSO(3ml)溶液に、炭酸カリウム(695 mg, 5.03 mmol)を室温で加え、混合物を室温で終夜加熱した。TLCを確認した。出発原料が消費された。反応混合物を水/食塩水(50ml/50 ml)を伴うフラスコに加え、混合物を室温で1時間攪拌した。次いで氷浴で冷却した。固体をろ取し、水で洗浄し、黄色固体として目的生成物(803 mg, 収率98%)を得た。さらなる精製を行わずに、生成物を次工程の反応に用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (br, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.51 (t, J=52.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 2.40 (s, 3H); ESI-MS: calcd for (C14H9ClF3N3O) 327, found 328 (MH+).
【０１８７】
工程2: 上記中間体(125 mg, 0.61 mmol)、4-(4-エチルピペラジン-1-イル))アニリン(200 mg, 0.61 mmol)及びDIPEA(0.27 ml, 1.52 mmol)のDMSO(3.0 ml)混合物を100℃で2時間攪拌し、次いで室温で終夜攪拌した。TLCを確認した。反応が完結した。混合物を水/飽和NH4Cl(50 ml/50ml)に加えた。室温で30分間攪拌した。2N HClを用いて混合物のpHを〜6に調整した。4℃で冷却し、固体をろ取し、水で洗浄し、粘着性細粒粗生成物を得た。粗生成物をDCM/MeOH(2ml/2ml)に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラム(0-10%MeOH/DCM)で精製し、黄色固体として目的生成物(103 mg, 収率34%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (br, 1H), 10.49 (br, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.12 (s, 1H),  7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz,1H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.80 (br, 2H), 3.55 (br, 2H), 3.10 (m, 6H), 2.39 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.2Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C26H27F3N6O) 496, found 497 (MH+).
【０１８８】
化合物6
【０１８９】
【化５０】
0006442071.tif 000051
【０１９０】
フラスコに、中間体1(150mg, 0.5 mmol)、1-(4-アミノベンゾイル)-4-メチルピペラジン(109 mg, 0.5 mmol)、TFA(50uL)、イソプロパノール(3mL)を加えた。反応を100℃に4時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、次いでDCM(10 mlx3)で抽出した。まとめた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0-10%MeOH/DCM)で精製し、淡黄色固体として目的生成物(160 mg, 収率66%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (br, 1H), 10.17 (br, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz,1H), 6.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.80-3.40 (br, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.36-2.24 (br, 4H), 2.19 ( s, 3H); ESI-MS: calcd for (C26H24FN7O2) 485, found 486 (MH+).
【０１９１】
化合物7
【０１９２】
【化５１】
0006442071.tif 000052
【０１９３】
フラスコに、中間体1(100mg, 0.33 mmol)、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン(86 mg, 0.33 mmol)、TFA(50uL)、イソプロパノール(3mL)を加えた。反応を100℃に4時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、次いでDCM(10mlx3)で抽出した。まとめた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0-10%MeOH/DCM)で精製し、淡黄色固体として目的生成物(103 mg, 収率60%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (br, 1H), 10.18 (br, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz,1H), 6.95 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 2.85 (m, 4H), 2.49-2.32 (m, 7H), 2.23 ( s, 3H); ESI-MS: calcd for (C26H23F4N7O) 525, found 526 (MH+).
【０１９４】
化合物8
【０１９５】
【化５２】
0006442071.tif 000053
【０１９６】
フラスコに、中間体1(100mg, 0.33 mmol)、4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロアニリン(74 mg, 0.33 mmol)、TFA(50uL)、イソプロパノール(3mL)を加えた。反応を100℃に4時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、次いでDCM(10mlx3)で抽出した。まとめた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0-10%MeOH/DCM)で精製し、淡黄色固体として目的生成物(120 mg, 収率74%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (br, 1H), 9.99 (br, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.39 (dd, J=2.0Hz, J=14.4Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.01 (t, J=9.2Hz, 1H), 6.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.00 (m, 4H), 2.60-2.45 (m, 4H), 2.40 (m, 5H), 1.02 ( t, J=7.2Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C26H25F2N7O) 489, found 490 (MH+).
【０１９７】
化合物9
【０１９８】
【化５３】
0006442071.tif 000054
【０１９９】
中間体1(100 mg, 0.33 mmol)、tert-ブチル 4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(97 mg, 0.33 mmol)及びDIPEA(0.15 ml, 0.82 mmol)のDMSO(5 ml)混合物を室温で30分間攪拌した。TLCを確認した後、混合物を水(100ml)に加えた。氷浴で冷却した後、固体をろ取し、水で洗浄した。室温で終夜空気乾燥した後、固体をDCM/MeOH(10/1, 5 mL)に懸濁し、1 mlのTFAを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。濃縮後、残渣をDCM/MeOH(8/2, 15 ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、pHを約7にした。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-15%MeOH/DCM)で精製し、オフ白色固体として目的生成物(60 mg, 収率39%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (br, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 2.97 (m, 8H), 2.40 (m, 3H); ESI-MS: calcd for C24H21F2N7O  461, found 462(MH+). HPLC: 保持時間: NA
【０２００】
化合物10
【０２０１】
【化５４】
0006442071.tif 000055
【０２０２】
中間体1(100 mg, 0.33 mmol)、tert-ブチル 4-(4-アミノベンジル)ピペラジン-1-カルボキシラート(96 mg, 0.33 mmol)及びDIPEA(0.15 ml, 0.82 mmol)のDMSO(5 ml)の混合物を室温で30分間攪拌した。TLCを確認した後、混合物を水(100ml)に加えた。氷浴で冷却した後、固体をろ取し、水で洗浄した。室温で終夜空気乾燥した後、固体をDCM/MeOH(10/1, 5 mL)に懸濁し、1 mlのTFAを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。濃縮後、残渣をDCM/MeOH(8/2, 15 ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、pHを約7にした。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 0-15%MeOH/DCM)で精製し、淡黄色固体として目的生成物(15 mg, 収率10%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (br, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.90 (m, 2H), 8.28 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.53  (m, 2H), 3.09 (m, 4H), 2.54 (m, 4H), 2.40 (m, 3H); ESI-MS: calcd for C25H24FN7O 457, found 458 (MH+). HPLC: 保持時間: 13.75 min. 純度: 91%.
【０２０３】
化合物11
【０２０４】
【化５５】
0006442071.tif 000056
【０２０５】
工程1: 1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(3.00 g, 21.3 mmol)、N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン二塩酸塩(4.70 g, 23.4 mmol)及びDIPEA(15 mL, 86.1 mmol)の混合物を、95℃で18時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、1:1 EtOAc/ヘキサン(100 mL)で希釈し、グルコン酸カルシウム水溶液(各100 mL, 50%飽和)で2回洗浄し、有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、赤色油状物として目的生成物(4.1 g, 収率77%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.04-4.01 (m, 2H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.44-1.34 (m, 2H); MS (ESI): calcd for C13H19N3O2: 249, found: 250 (MH+).
【０２０６】
工程2: N,N-ジメチル-1-(4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-アミン(1.5 g, 6.0 mmol)、塩化スズ(II)二水和物(6.8 g, 30 mmol)及びメタノール(100 mL)の混合物を70℃で19時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、4:1 EtOAc/ヘキサン(200 mL)で希釈し、5M NaOH水溶液(200 mL)で洗浄し、有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、溶出液として0-20%MeOH/DCM(v/v)を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体として目的生成物の1-(4-アミノフェニル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン(340 mg, 収率26%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.53 (br s, 2H), 3.37-3.34 (m, 2H), 2.48-2.42 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.80-1.77 (m, 2H), 1.51-1.41 (m, 2H); MS (ESI): calcd for C13H21N3: 219, found: 220 (MH+).
【０２０７】
工程3: 4-クロロ-6-((4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル(200 mg, 0.661 mmol)及び1-(4-アミノフェニル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン(142 mg, 0.647 mmol)の無水DMSO(2.0 mL)の混合物にTEA(0.28 mL; 1.98 mmol)を加え、得られた2相の混合物を効率的にアルゴン雰囲気下19時間室温で攪拌した。得られた混合物を4:1 EtOAc/ヘキサン(100 mL)で希釈し、NH4Cl水溶液(各約100 mL;50%NH4Cl飽和)で洗浄し、続いて食塩水(100 mL; 50%飽和)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をEtOAcで結晶化して精製し、黄色固体として目的生成物(254 mg, 収率81%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.35 (br s, 1H), 9.83 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 3.71-3.68 (m, 2H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.24-2.21 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 2H); MS (ESI): calcd for C27H28FN7O: 485, found: 486 (MH+).  
【０２０８】
化合物12
【０２０９】
【化５６】
0006442071.tif 000057
【０２１０】
中間体1(150 mg, 0.50 mmol)、4-イミダゾール-1-イル-フェニルアミン(91 mg, 0.57mmol)及びDIPEA(0.22 ml, 1.245 mmol)のDMSO(3.0 ml)の混合物を終夜室温で攪拌した。TLCを確認した。反応が完結した。混合物を飽和NH4Cl/水(25ml/50ml ml)に加え、室温で30分間攪拌した。2N HClを用いて混合物のpHを約6に調整した。1時間氷冷した後、固体をろ取し、水で洗浄し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム(0-10%MeOH/DCM)で精製し、黄色固体として目的生成物(140 mg, 収率66%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (br, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.66 (m, 5H), 7.14 (m, 2H), 6.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 2.40 (s, 3H); ESI-MS: calcd for (C23H16FN7O) 425, found 426 (MH+).
【０２１１】
化合物13
【０２１２】
【化５７】
0006442071.tif 000058
【０２１３】
中間体1(150 mg, 0.50 mmol)、4-(2-メチルイミダゾール-1-イル-フェニルアミン(99 mg, 0.57mmol)及びDIPEA(0.22 ml, 1.245 mmol)のDMSO(3.0 ml)の混合物を、終夜室温で攪拌した。TLCを確認した。反応が完結した。混合物を飽和NH4Cl/水(25ml/50ml ml)に加え、室温で30分間攪拌した。2N HClを用いて混合物のpHを約6に調整した。1時間氷冷した後、固体をろ取し、水で洗浄し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム(0-10%MeOH/DCM)で精製し、黄色固体として目的生成物(108 mg, 収率50%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (br, 1H), 10.16 (br, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.28 (br, 1H), 7.14 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); ESI-MS: calcd for (C24H18FN7O) 439, found 440 (MH+).
【０２１４】
化合物14
【０２１５】
【化５８】
0006442071.tif 000059
【０２１６】
中間体2(150 mg, 0.47 mmol)、tert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(149mg, 0.54mmol)及びDIPEA(0.21 ml, 1.17 mmol)のDMSO(3.0 ml)混合物を終夜室温で攪拌した。TLCを確認した。反応が完結した。混合物を飽和NH4Cl/水(25ml/50ml ml)に加え、室温で30分間攪拌した。2N HClを用いて混合物のpHを約6に調整した。1時間氷冷した後、固体をろ取し、水で洗浄し、粗生成物を得た。粗生成物をDCM(10 ml)に懸濁し、1 mlのTFAを加えた(混合物が透明溶液になった)。混合物を室温で終夜攪拌した。リン酸カリウム水を混合物に加え(pH約8)、DCM/MeOHで抽出した。まとめた有機相を食塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラム(5-15%MeOH/DCM)で精製し、黄色固体として目的生成物(97mg, 収率45%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (br, 1H), 9.90 (br, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.00 (dd, J =5.6Hz, J=10.4Hz,1H), 6.94 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.14 (m, 4H), 2.99 (m, 4H), 2.41 (s, 3H) (NHが溶媒ピーク下に含まれ得る); ESI-MS: calcd for (C24H21F2N7O) 461, found 462 (MH+).
【０２１７】
化合物15
【０２１８】
【化５９】
0006442071.tif 000060
【０２１９】
フラスコに、中間体1(100mg, 0.33 mmol)、5-アミノ-2-メチルベンゼンスルホンアミド(77 mg, 0.41 mmol)、TFA(50uL)、イソプロパノール(3mL)を加えた。反応を100℃に4時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、次いでDCM(10mlx3)で抽出した。まとめた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0-10%MeOH/DCM)で精製し、淡黄色固体として目的生成物(79 mg, 収率53%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (br, 1H), 10.25 (br, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07 (br, 1H), 7.69 (dd, J=2.4Hz, J=8.4Hz, 1H), 7.39 (br, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz,1H), 6.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); ESI-MS: calcd for (C21H17FN6O3S) 452, found 453 (MH+).
【０２２０】
化合物16
【０２２１】
【化６０】
0006442071.tif 000061
【０２２２】
フラスコに、中間体1(100mg, 0.33 mmol)、4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロアニリン(92 mg, 0.41 mmol)、TFA(50uL)、イソプロパノール(3mL)を加えた。反応を100℃に4時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、次いでDCM(10mlx3)で抽出した。まとめた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0-10%MeOH/DCM)で精製し、黄色固体として目的生成物(118 mg, 収率73%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (br, 1H), 9.98 (br, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.40 (dd, J=2.4Hz, J=14.4Hz, 1H), 7.26 (dd, J=2.0Hz, J=8.4Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 3.17 (d, J=9.6Hz, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.19 (m, 3H), 1.00 ( s, 3H), 0.98 (s, 3H); ESI-MS: calcd for (C26H25F2N7O) 489, found 490 (MH+).
【０２２３】
化合物17
【０２２４】
【化６１】
0006442071.tif 000062
【０２２５】
フラスコに、中間体1(100mg, 0.33 mmol)、4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)アニリン(85 mg, 0.41 mmol)、TFA(50uL)、イソプロパノール(5mL)を加えた。反応を100℃に4時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、次いでDCM(10mlx3)で抽出した。まとめた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0-10%MeOH/DCM)で精製し、黄色固体として目的生成物(122 mg, 収率78%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (br, 1H), 9.84 (br, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.11 (m, 3H), 1.03 ( s, 3H), 1.01 (s, 3H); ESI-MS: calcd for (C26H26FN7O) 471, found 472 (MH+).
【０２２６】
化合物18
【０２２７】
【化６２】
0006442071.tif 000063
【０２２８】
フラスコに、中間体1(100mg, 0.33 mmol)、4-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル)アニリン(86 mg, 0.33 mmol)、TFA(50uL)、イソプロパノール(5mL)を加えた。反応を100℃に4時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、次いでDCM(10mlx3)で抽出した。まとめた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0-10%EtOAc/DCM)で精製し、黄色固体として目的生成物(73 mg, 収率42%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (br, 1H), 9.86 (br, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 3.23 (q, J=10Hz, 2H), 3.13 (m, 4H), 2.76 (m, 4H), 2.34 (s, 3H); ESI-MS: calcd for (C26H23F4N7O) 525, found 526 (MH+).
【０２２９】
化合物19
【０２３０】
【化６３】
0006442071.tif 000064
【０２３１】
フラスコに、中間体2(100mg, 0.31 mmol)、4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)アニリン(80 mg, 0.39 mmol)、TFA(50uL)、イソプロパノール(5mL)を加えた。反応を100℃に4時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、次いでDCM(10mlx3)で抽出した。まとめた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0-10%MeOH/DCM)で精製し、黄色固体として目的生成物(146 mg, 収率95%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (br, 1H), 9.86 (br, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.00 (dd, J=5.6Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.02 ( d, J=6.4Hz, 6H); ESI-MS: calcd for (C26H25F2N7O) 489, found 490 (MH+).
【０２３２】
化合物20
【０２３３】
【化６４】
0006442071.tif 000065
【０２３４】
フラスコに、中間体2(100mg, 0.31 mmol)、4-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル)アニリン(101 mg, 0.39 mmol)、TFA(50uL)、イソプロパノール(5mL)を加えた。反応を100℃に4時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、次いでDCM(10mlx3)で抽出した。まとめた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0-10%EtOAc/DCM)で精製し、黄色固体として目的生成物(101 mg, 収率60%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (br, 1H), 9.88 (br, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.00 (dd, J=5.6Hz, J = 10.8Hz, 1H), 6.94 (d, J=9.2Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.25 (q, J=10.0Hz, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.76 (m, 4H), 2.41 (s, 3H); ESI-MS: calcd for (C26H22F5N7O) 543, found 544 (MH+).
【０２３５】
化合物21
【０２３６】
【化６５】
0006442071.tif 000066
【０２３７】
4-クロロ-6-((4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル(200 mg, 0.661 mmol)及び3-モルホリノアニリン(124 mg, 0.694 mmol)の無水DMSO(2.0 mL)混合物に、TEA(0.28 mL; 1.98 mmol)を加え、得られた2相混合物を、アルゴン雰囲気下18時間効率的に室温で攪拌した。得られた混合物をEtOAc(100 mL)で希釈し、NH4Cl水(各約100 mL; 50%NH4Cl飽和)で洗浄し、続いて食塩水(100 mL; 50%飽和)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をEtOAcで結晶化して精製し、茶色固体として目的生成物(123 mg, 収率42%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.36 (br s, 1H), 9.89 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.79-6.77 (m, 1H), 3.75-3.73 (m, 4H), 3.11-3.09 (m, 4H), 2.40 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C24H21FN6O2: 444, found: 445 (MH+).
【０２３８】
化合物22
【０２３９】
【化６６】
0006442071.tif 000067
【０２４０】
4-クロロ-6-((4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル(200 mg, 0.661 mmol)及び3-(4-エチルピペラジン-1-イル)アニリン(193 mg, 0.694 mmol)の無水DMSO(2.0 mL)混合物に、TEA(0.28 mL; 1.98 mmol)を加え、得られた2相混合物をアルゴン雰囲気下18時間室温で効率的に攪拌した。得られた混合物をEtOAc(100 mL)で希釈し、NH4Cl水(各約100 mL; 50%NH4Cl飽和)で洗浄し、続いて食塩水(100 mL; 50%飽和)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をEtOAcで結晶化して精製し、茶色固体として目的生成物(221 mg, 収率69%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.36 (br s, 1H), 9.86 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.20-7.08 (m, 3H), 7.02-6.92 (m, 2H), 6.78-6.75 (m, 1H), 3.14-3.12 (4H), 2.48 (m, 4H);DMSOシグナルに隠れている), 2.40 (s, 3H), 2.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): calcd for C26H26FN7O: 471, found: 472 (MH+).
【０２４１】
化合物23
【０２４２】
【化６７】
0006442071.tif 000068
【０２４３】
4-クロロ-6-((4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル(200 mg, 0.330 mmol)及びアニリン(33 μL, 0.363 mmol)の無水DMSO(2.0 mL)の混合物にTEA(0.14 mL; 0.99 mmol)を加え、得られた2相の混合物をアルゴン雰囲気下室温で18時間効率的に攪拌した。得られた混合物をEtOAc(100 mL)で希釈し、NH4Cl水(各約100 mL; 50%NH4Cl飽和)で洗浄し、続いて食塩水(100 mL; 50%飽和)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を0-100%EtOAc/ヘキサン(v/v)を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、オフ白色固体として目的生成物(93 mg, 収率78%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.36 (br s, 1H), 10.04 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 2H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 2.40 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C20H14FN5O: 359, found: 360 (MH+).
【０２４４】
化合物24
【０２４５】
【化６８】
0006442071.tif 000069
【０２４６】
4-クロロ-6-((4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル(100 mg, 0.330 mmol)及びアニリン(33 μL, 0.363 mmol)の無水DMSO(2.0 mL)の混合物に、TEA(0.14 mL; 0.99 mmol)を加え、得られた2相の混合物をアルゴン雰囲気下室温で18時間効率的に攪拌した。得られた混合物を、EtOAc(100 mL)で希釈し、NH4Cl水(各約100 mL; 50%NH4Cl飽和)で洗浄し、続いて食塩水(100 mL; 50%飽和)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を0-100%EtOAc/ヘキサン(v/v)を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、オフ白色固体として目的生成物(93 mg, 収率78%)を加えた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.35 (br s, 1H), 9.82 (br s, 1H), 8.21 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95-6.90 (m, 3H), 6.23 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.14-3.11 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.65-1.51 (m, 6H); MS (ESI): calcd for C25H23FN6O: 442, found: 443 (MH+).
【０２４７】
化合物25
【０２４８】
【化６９】
0006442071.tif 000070
【０２４９】
4-クロロ-6-((4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル(100 mg, 0.330 mmol)及びN-(4-アミノフェニル)アセトアミド(54 mg, 0.36 mmol)の無水DMSO(2.0 mL)の混合物に、TEA(0.14 mL; 0.99 mmol)を加え、得られた2相の混合物をアルゴン雰囲気下室温で18時間効率的に攪拌した。得られた混合物をEtOAc(100 mL)で希釈し、NH4Cl水(各約100 mL; 50%NH4Cl飽和)で洗浄し、続いて食塩水(100 mL; 50%飽和)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をEtOAcで結晶化して精製し、オフ白色固体として目的生成物N-(4-((5-シアノ-6-((4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトアミド(88 mg, 収率64%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.37 (br s, 1H), 9.99 (br s, 1H), 9.98 (br s, 1H),  8.25 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C22H17FN6O2: 416, found: 417 (MH+).
【０２５０】
化合物26
【０２５１】
【化７０】
0006442071.tif 000071
【０２５２】
4-クロロ-6-((4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル(100 mg, 0.330 mmol)及びN-(4-アミノフェニル)メタンスルホンアミド(68 mg, 0.36 mmol)の無水イソプロパノール(5.0 mL)の混合物にTFA(0.05 mL; 0.65 mmol)を加え、得られた混合物をアルゴン雰囲気下80℃で22時間効率的に攪拌した。得られた混合物をEtOAc(100 mL)で希釈し、NaHCO3水(各約100 mL; 50%NaHCO3飽和)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をEtOAcで結晶化して精製し、オフ白色固体として目的生成物(97 mg, 収率65%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.35 (br s, 1H), 10.02 (br s, 1H), 9.71 (br s, 1H),  8.27 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.21-7.11 (m, 3H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C21H17FN6O3S: 452, found: 453 (MH+).
【０２５３】
化合物27
【０２５４】
【化７１】
0006442071.tif 000072
【０２５５】
4-クロロ-6-((4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル(100 mg, 0.330 mmol)及び4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-2-オン(69 mg, 0.36 mmol)の無水DMSO(3.0 mL)の混合物にTEA(0.14 mL; 0.99 mmol)を加え、得られた2相の混合物をアルゴン雰囲気下室温で27時間効率的に攪拌した。得られた混合物をEtOAc(100 mL)で希釈し、NaHCO3水(各約100 mL; 50%NaHCO3飽和)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、析出物を形成させた。析出物をろ過し、EtOAcで洗浄し、黄色固体として目的生成物(88 mg, 収率64%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.34 (br s, 1H), 9.86 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95-6.91 (m, 2H), 6.24-6.23 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.41-3.38 (m, 2H), 3.32-3.29 (m, 2H;水シグナルに隠れている), 2.40 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C24H20FN7O2: 457, found: 458 (MH+).
【０２５６】
化合物28
【０２５７】
【化７２】
0006442071.tif 000073
【０２５８】
4-クロロ-6-((4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル(100 mg, 0.330 mmol)及び2-(4-アミノフェニル)イソチアゾリジン1,1-ジオキシド(77 mg, 0.36 mmol)の無水イソプロパノール(5.0 mL)の混合物に、TFA(0.05 mL; 0.65 mmol)を加え、得られた混合物をアルゴン雰囲気下80℃で22時間攪拌した。得られた混合物をEtOAc(100 mL)で希釈し、NaHCO3水(各約100 mL; 50%NaHCO3飽和)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、析出物を形成させた。析出物をろ過し、EtOAcで洗浄し、オフ白色固体として目的生成物(97 mg, 収率65%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.37 (br s, 1H), 10.06 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 3.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44-2.37 (m, 2H), 2.40 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C23H19FN6O3S: 478, found: 479 (MH+).
【０２５９】
化合物29
【０２６０】
【化７３】
0006442071.tif 000074
【０２６１】
4-クロロ-6-((4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル(100 mg, 0.330 mmol)及び4-エトキシアニリン(47 μL, 0.36 mmol)の無水DMSO(3.0 mL)の混合物に、TEA(0.14 mL; 0.99 mmol)を加え、得られた2相の混合物を、アルゴン雰囲気下室温で23時間効率的に攪拌した。得られた混合物をEtOAc(100 mL)で希釈し、NaHCO3水(各約100 mL; 50%NaHCO3飽和)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を0-100%EtOAc/ヘキサン(v/v)を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として目的生成物(111 mg, 収率83%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.35 (br s, 1H), 9.90 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95-6.90 (m, 3H), 6.23 (s, 1H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): calcd for C22H18FN5O2: 403, found: 404 (MH+).
【０２６２】
化合物30
【０２６３】
【化７４】
0006442071.tif 000075
【０２６４】
工程1: 4-クロロ-6-((4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル(200 mg, 0.661 mmol)及びtert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(201 mg, 0.727 mmol)の無水DMSO(3.0 mL)の混合物に、TEA(0.28 mL; 1.98 mmol)を加え、得られた2相の混合物をアルゴン雰囲気下室温で20時間効率的に攪拌した。得られた混合物をEtOAc(100 mL)で希釈し、NaHCO3水(各約100 mL; 50%NaHCO3飽和)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、0-100%EtOAc/ヘキサン(v/v)を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として目的生成物(322 mg, 収率90%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.36 (br s, 1H), 9.98 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.24-6.23 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 1H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.54-1.41 (m, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI): calcd for C30H31FN6O3: 542, found: 442 (M-BOC+H+).
【０２６５】
工程2: tert-ブチル 4-(4-((5-シアノ-6-((4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(200 mg, 0.369 mmol)の混合物を8%TFA/DCM(10 mL)に入れて攪拌し、得られた混合物を室温で17時間攪拌した。得られた混合物をEtOAc(100 mL)で希釈し、NaHCO3水(各約100 mL; 50%NaHCO3飽和)で洗浄し、析出物を形成させた。析出物をろ過し、EtOAcで洗浄した。母液を濃縮し、ガラス状白色固体として目的生成物(60 mg, 収率40%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.37 (br s, 1H), 9.99 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.24-6.23 (m, 1H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.72-2.60 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H); MS (ESI): calcd for C25H23FN6O: 442, found: 443 (MH+).  
【０２６６】
化合物31
【０２６７】
【化７５】
0006442071.tif 000076
【０２６８】
工程1: 4-フルオロニトロベンゼン(2.0g, 14.16 mmol)のAcN(15 mL)溶液に、2-(ピペラジン-1-イル)エタノール(1.85 g, 14.17mmol)及びDIEA(2.97 mL, 17.01 mmol)を加えた。混合物を15時間還流した(封管中)。冷却後、得られた混合物を水(300 ml)に注いだ。混合物を室温で30分間攪拌した。固体をろ取し、水で洗浄し、オフ白色固体として目的生成物(2.74g, 収率72%)を得た。ESI-MS calcd for (C12H17N3O3) 251, found 252 [M+H]+.
【０２６９】
工程2: 上記生成物(2.74 g)のメタノール(50 mL)溶液を、H2風船を用いて10%Pd/C(270 mg)の存在下で水素化した。16時間後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、メタノール(3 x 15 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、淡黄色固体として目的生成物(2.70 g)を得た。生成物をさらに精製することなく直接次工程に用いた。ESI-MS: calcd for (C13H21N3) 219, found 220 (MH+).
【０２７０】
工程3: フラスコに、中間体2(50 mg, 0.16 mmol)、2-(4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-イル)エタノール(30.4 mg, 0.16 mmol)、DIPEA(60uL)、DMSO(2 mL)を加えた。反応を室温で一晩攪拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0-10%MeOH/DCM)で精製し、淡黄色固体として目的生成物(42 mg, 収率54%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (br, 1H), 9.86 (br, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.00 (dd, J=5.6Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.03 ( s, 3H), 1.01 (s, 3H); ESI-MS: calcd for (C26H25F2N7O) 489, found 490 (MH+).
【０２７１】
化合物32
【０２７２】
【化７６】
0006442071.tif 000077
【０２７３】
フラスコに、中間体2(50 mg, 0.16 mmol)、2-(4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-イル)エタノール(30.4 mg, 0.16 mmol)、DIPEA(60uL)、DMSO(2 mL)を加えた。反応を室温で一晩攪拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0-10%MeOH/DCM)で精製し、淡黄色固体として目的生成物(42 mg, 収率54%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (br, 1H), 9.86 (br, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.00 (dd, J=5.6Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.03 ( s, 3H), 1.01 (s, 3H); ESI-MS: calcd for (C26H25F2N7O) 489, found 490 (MH+).
【０２７４】
化合物33
【０２７５】
【化７７】
0006442071.tif 000078
【０２７６】
工程1: 4-フルオロニトロベンゼン(0.5g, 3.54 mmol)のAcN(30 mL)溶液に、(S)-tert-ブチル 2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(0.71 g, 3.54 mmol)及びDIEA(0.74 mL, 4.25 mmol)を加えた。混合物を15時間還流した(封管中)。冷却後、得られた混合物を水(300 ml)に注いだ。混合物を室温で30分間攪拌した。得られた反応混合物をEtOAc(3x30 mL)で抽出し、無水Na2SO4、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、EtOAc/Hex(0〜30%酢酸エチル/ヘキサン)を用いてTeledyne-Iscoフラッシュシステムで精製し、オフ白色固体として淡黄色固体として化合物tert-ブチル (S)-4-(4-ニトロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(710 mg, 62%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J=9.6Hz, 2H), 6.97 (d, J =9.2Hz, 2H), 3.84 (m, 2H), 2.95-2.50 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.30 (br, 1H), 1.00 (d, J=6.0Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C11H15N3O2) 221, found 222 (MH+).
【０２７７】
工程2: tert-ブチル (S)-4-(4-ニトロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラートのメタノール(30 mL)溶液を、H2風船を用いて10%Pd/C(70 mg)の存在下で水素化した。16時間後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、メタノール(3 x 15 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、淡黄色固体として標題化合物 tert-ブチル (S)-4-(4-アミノフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(0.62 g, 97%)を得た。生成物をさらに精製することなく直接次工程に用いた。ESI-MS: calcd for (C13H21N3) 219, found 220 (MH+).
【０２７８】
工程3: 中間体2(150 mg, 0.47 mmol)、(S)-tert-ブチル 2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(LN927, 0.05g, 0.016 mmol)及びDIPEA(60uL, 0.037 mmol)のDMSO(3.0 ml)混合物を、終夜室温で攪拌した。TLCを確認した。反応が完結した。混合物を飽和NH4Cl/水(25ml/50ml ml)に加え、室温で30分間攪拌した。2N HClを用いて混合物のpHを約6に調整した。1時間氷冷した後、固体をろ取し、水で洗浄し、粗生成物を得た。粗生成物をDCM(10 ml)に懸濁し、1 mlのTFAを加えた(混合物が透明溶液になった)。混合物を終夜室温で攪拌した。リン酸カリウム水を混合物に加え(pH 約8)、DCM/MeOHで抽出した。まとめた有機相を食塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラム(5-15%MeOH/DCM)で精製し、黄色固体として目的生成物(97mg, 収率45%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (br, 1H), 9.90 (br, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.00 (dd, J =5.6Hz, J=10.4Hz,1H), 6.94 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.14 (m, 4H), 2.99 (m, 4H), 2.41 (s, 3H) (NHは溶媒ピーク下に含まれ得る); ESI-MS: calcd for (C24H21F2N7O) 461, found 462 (MH+).
【０２７９】
化合物34
【０２８０】
【化７８】
0006442071.tif 000079
【０２８１】
工程1: 4-フルオロニトロベンゼン(0.5g, 3.54 mmol)のAcN(30 mL)溶液に、(R)-tert-ブチル 2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(0.71 g, 3.54 mmol)及びDIEA(0.74 mL, 4.25 mmol)を加えた。混合物を15時間還流した(封管中)。冷却後、得られた混合物を水(300 ml)に注いだ。混合物を室温で30分間攪拌した。得られた反応混合物を、EtOAc(3x30 mL)で抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、EtOAc/Hex(0〜30%の酢酸エチル/ヘキサン)を用いてTeledyne-Iscoフラッシュシステムで精製し、オフ白色固体として淡黄色固体として目的生成物tert-ブチル (S)-2-メチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(720 mg, 63%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J=9.6Hz, 2H), 6.97 (d, J =9.2Hz, 2H), 3.84 (m, 2H), 2.95-2.50 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.30 (br, 1H), 1.00 (d, J=6.0Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C11H15N3O2) 221, found 222 (MH+).
【０２８２】
工程2: tert-ブチル (S)-2-メチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(0.7 g)のメタノール(30 mL)溶液を、H2風船を用いて10%Pd/C(70 mg)の存在下で水素化した。16時間後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、メタノール(3 x 15 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、淡黄色固体として標題化合物tert-ブチル(S)-4-(4-アミノフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(0.61 g, 95%)を得た。生成物をさらに精製することなく直接次工程に用いた。ESI-MS: calcd for (C13H21N3) 219, found 220 (MH+).
【０２８３】
工程3: 中間体3(150 mg, 0.47 mmol)、tert-ブチル(S)-4-(4-アミノフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(0.05g, 0.016 mmol)及びDIPEA(60uL, 0.037 mmol)のDMSO(3.0 ml)混合物を、室温で終夜攪拌した。TLCを確認した。反応が完結した。混合物を飽和NH4Cl/水(25ml/50ml ml)に加え、室温で30分間攪拌した。2N HClを用いて混合物のpHを約6に調整した。1時間氷冷した後、固体をろ取し、水で洗浄し、粗生成物を得た。粗生成物をDCM(10 ml)で懸濁し、1 mlのTFAを加えた(混合物が透明溶液になった)。混合物を終夜室温で攪拌した。リン酸カリウム水を混合物に加え(pH 約8)、DCM/MeOHで抽出した。まとめた有機相を食塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラム(5-15%MeOH/DCM)で精製し、黄色固体として目的生成物(97mg, 収率45%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (br, 1H), 9.90 (br, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.00 (dd, J =5.6Hz, J=10.4Hz,1H), 6.94 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.14 (m, 4H), 2.99 (m, 4H), 2.41 (s, 3H) (NHが溶媒ピーク下に含まれ得る); ESI-MS: calcd for (C24H21F2N7O) 461, found 462 (MH+).
【０２８４】
化合物35
【０２８５】
【化７９】
0006442071.tif 000080
【０２８６】
工程1: 4-ニトロアニリン(1.0 g, 7.24 mmol)及びシクロプロピルカルボニルクロリド(0.83g, 7.96 mmol)の混合物を乾燥THF(30 mL)に溶解した。DIPEA(3.16 mL, 18.10 mmol)を上記反応混合物に加え、室温で終夜攪拌した。混合物を室温で30分間攪拌した。得られた粗混合物をEtOAc(3x30 mL)で抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をEtOAc/Hex(0〜30%酢酸エチル/ヘキサン)を用いてTeledyne-Iscoフラッシュシステムで精製し、オフ白色固体として目的生成物(4-ニトロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(880 mg, 62%)を得た。ESI-MS: calcd for (C10H10N2O3) 206, found 207 (MH+).
【０２８７】
工程2: (4-ニトロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(0.7 g)のメタノール(30 mL)溶液を、H2風船を用いて10%Pd/C(70 mg)の存在下で水素化した。16時間後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、メタノール(3 x 15 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、淡黄色固体として標題化合物(4-アミノフェニル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。生成物をさらに精製することなく直接次工程に用いた。
【０２８８】
工程3: フラスコに、FA425_1(100 mg, 0.312 mmol)、N-(4-アミノフェニル)シクロプロパンカルボキサミド(LN933_1, 0.055g, 0.312 mmol)、DIPEA(60uL)、DMSO(2 mL)を加えた。反応を終夜室温で攪拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0-10%MeOH/DCM)で精製し、淡黄色固体として目的生成物(85 mg, 収率54%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (br, 1H), 9.86 (br, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.00 (dd, J=5.6Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.03 ( s, 3H), 1.01 (s, 3H); ESI-MS: calcd for (C26H25F2N7O) 489, found 490 (MH+).
【０２８９】
化合物36
【０２９０】
【化８０】
0006442071.tif 000081
【０２９１】
4-クロロ-6-((4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル(100 mg, 0.330 mmol)及び4-アミノベンズアミド(47 mg, 0.34 mmol)の無水DMSO(1.5 mL)の混合物に、TEA(0.13 mL; 0.93 mmol)を加え、得られた2相の混合物をアルゴン雰囲気下室温で約17時間効率的に攪拌した。得られた混合物をEtOAc(100 mL)で希釈し、NaHCO3水(各約100 mL; 50%NaHCO3飽和)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、0.5-15%MeOH/DCM(v/v)を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として目的生成物(42 mg, 収率32%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.85 (br s, 1H), 10.22 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (br s, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 2.42 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C21H14F2N6O2: 420, found: 421 (MH+).
【０２９２】
化合物37
【０２９３】
【化８１】
0006442071.tif 000082
【０２９４】
4-クロロ-6-((4,7-ジフルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル(80 mg, 0.25 mmol)及び4-アミノ-N-メチルベンズアミド(45 mg, 0.30 mmol)の無水DMSO(1.5 mL)混合物に、TEA(0.122 mL; 0.875 mmol)を加え、得られた2相の混合物を約3日間室温で効率的に攪拌した。得られた混合物をEtOAc(100 mL)で希釈し、NaHCO3水(各約100 mL; 50%NaHCO3飽和)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、0.5-15%MeOH/DCM(v/v)を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として目的生成物(18 mg, 収率17%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.85 (br s, 1H), 10.23 (br s, 1H), 8.37-8.34 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 2.78 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C22H16F2N6O2: 434, found: 435 (MH+).
【０２９５】
化合物38
【０２９６】
【化８２】
0006442071.tif 000083
【０２９７】
4-クロロ-6-((4,7-ジフルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル(80 mg, 0.25 mmol)及び4-アミノ-N,N-ジメチルベンズアミド(49 mg, 0.30 mmol)の無水DMSO(1.5 mL)の混合物にTEA(0.122 mL; 0.875 mmol)を加え、得られた2相の混合物を室温で効率的に約3日間攪拌した。得られた混合物をEtOAc(100 mL)で希釈し、NaHCO3水(各約100 mL; 50%NaHCO3飽和)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を結晶化(DCM)して精製し、白色固体として目的生成物(49 mg, 収率44%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.85 (br s, 1H), 10.20 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.42 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C23H18F2N6O2: 448, found: 449 (MH+).
【０２９８】
化合物39
【０２９９】
【化８３】
0006442071.tif 000084
【０３００】
4-クロロ-6-((4,7-ジフルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル(80 mg, 0.25 mmol)及び4-フルオロアニリン(33 mg, 0.30 mmol)の無水DMSO(1.5 mL)の混合物に、TEA(0.122 mL; 0.875 mmol)を加え、得られた2相の混合物を約3日間室温で効率的に攪拌した。得られた混合物をEtOAc(100 mL)で希釈し、NaHCO3水(各約100 mL; 50%NaHCO3飽和)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を結晶化(DCM)して精製し、白色固体として目的生成物(65 mg, 収率66%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.84 (br s, 1H), 10.10 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 2.42 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C20H12F3N5O: 395, found: 396 (MH+).
【０３０１】
化合物40
【０３０２】
【化８４】
0006442071.tif 000085
【０３０３】
4-クロロ-6-((4,7-ジフルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル(80 mg, 0.25 mmol)及び4-クロロアニリン(33 mg, 0.30 mmol)の無水DMSO(1.5 mL)の混合物に、TEA(0.122 mL; 0.875 mmol)を加え、得られた2相の混合物を約3日間室温で効率的に攪拌した。得られた混合物を、EtOAc(100 mL)で希釈し、NaHCO3水(各約100 mL; 50%NaHCO3飽和)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を結晶化(DCM)して精製し、白色固体として目的生成物(65 mg, 収率44%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.85 (br s, 1H), 10.15 (br s, 1H), 8.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 2.42 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C20H12ClF2N5O: 411, found: 412 (MH+).
【０３０４】
化合物41
【０３０５】
【化８５】
0006442071.tif 000086
【０３０６】
4-クロロ-6-((4,7-ジフルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル(80 mg, 0.25 mmol)及び1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-2-オン(53 mg, 0.30 mmol)の無水DMSO(1.5 mL)の混合物に、TEA(0.122 mL; 0.875 mmol)を加え、得られた2相の混合物を約3日間室温で効率的に攪拌した。得られた混合物を、EtOAc(100 mL)で希釈し、NaHCO3水(各約100 mL; 50%NaHCO3飽和)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を結晶化(DCM)して精製し、白色固体として目的生成物(56 mg, 収率49%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.34 (br s, 1H), 10.07 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.50-2.48 (m, 2H; DMSOシグナルで隠されている), 2.42 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 2H); MS (ESI): calcd for C24H18F2N6O2: 460, found: 461 (MH+).
【０３０７】
化合物42
【０３０８】
【化８６】
0006442071.tif 000087
【０３０９】
4-クロロ-6-((4,7-ジフルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル(80 mg, 0.25 mmol)及び1H-インドール-5-アミン(40 mg, 0.30 mmol)の無水DMSO(1.5 mL)の混合物に、TEA(0.122 mL; 0.875 mmol)を加え、得られた2相の混合物を約3日間室温で効率的に攪拌した。得られた混合物を、EtOAc(100 mL)で希釈し、NaHCO3水(各約100 mL; 50%NaHCO3飽和)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、0.5-15%MeOH/DCM(v/v)を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として目的生成物(32 mg, 収率33%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.83 (br s, 1H), 11.14 (br s, 1H), 10.00 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.44-6.42 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.76 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C22H14F2N6O: 416, found: 417 (MH+).
【０３１０】
化合物43
【０３１１】
【化８７】
0006442071.tif 000088
【０３１２】
4-クロロ-6-((4,7-ジフルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル(80 mg, 0.25 mmol)及び1H-インドール-5-アミン(40 mg, 0.30 mmol)の無水DMSO(1.5 mL)の混合物に、TEA(0.122 mL; 0.875 mmol)を加え、得られた2相の混合物を約3日間室温で効率的に攪拌した。得られた混合物を、EtOAc(100 mL)で希釈し、NaHCO3水(各約100 mL; 50%NaHCO3飽和)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、0.5-15%MeOH/DCM(v/v)を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として目的生成物(32 mg, 収率33%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.84 (br s, 1H), 9.76 (br s, 1H), 9.57 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 6.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C20H13F2N5O2: 393, found: 394 (MH+).
【０３１３】
化合物44
【０３１４】
【化８８】
0006442071.tif 000089
【０３１５】
4-クロロ-6-((4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル(100 mg, 0.31 mmol)、4-ニトロアニリン(47 mg, 0.34 mmol)、Pd(OAc)2(10 mg, 0.045 mmol)、xantphos(45 mg, 0.078 mmol)、K2CO3(150 mg, 1.09 mmol)及び無水ジオキサン(12 mL)の混合物を、マイクロウェーブ用チューブに密封し、アルゴンで10分間脱気した。次いで、混合物をマイクロウェーブ照射下20分間120℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc及びNaHCO3水(各約100 mL; 50%飽和NaHCO3)に分配し、有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をEtOAcに加え、ろ過し、追加のEtOAcで洗浄し、淡黄色固体として目的生成物(54 mg, 収率41%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.86 (br s, 1H), 10.59 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.26-8.23 (m, 2H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 2.42 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C20H12F2N6O3: 422, found: 423 (MH+).
【０３１６】
化合物45
【０３１７】
【化８９】
0006442071.tif 000090
【０３１８】
工程1: 4-フルオロニトロベンゼン(3g, 21.26 mmol)のAcN(60 mL)溶液に、cis-2,6-ジメチルピペラジン(2.55 g, 22.32 mmol)及びDIEA(3.90 mL, 22.32 mmol)を加えた。混合物を攪拌し、18時間還流した。得られた混合物を室温に冷却し、留去した。EtOAc及び水を加えた。混合物をEtOAcで3回抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をEtOAcから結晶化し、副生成物の逆極性の黄色固体(300mg)を得た。母液を最小量の溶媒に濃縮し、次いでヘキサンを加え、黄色析出物を形成させた。固体をろ取し、ヘキサンで洗浄し、淡黄色固体として目的化合物(3R,5S)-3,5-ジメチル-1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(2.60 g, 収率52%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J=9.6Hz, 2H), 7.02 (d, J =9.2Hz, 2H), 3.90 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.03 (d, J=5.6Hz, 6H); ESI-MS: calcd for (C12H17N3O2) 235, found 236 (MH+).
【０３１９】
工程2: (3R,5S)-3,5-ジメチル-1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(600 mg, 2.55 mmol)のDMF(6 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%, 122 mg g, 3.06 mmol)を少しずつ加え、混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、ヨードメタン(0.19 ml g, 3.06 mmol)を加えた。反応混合物を終夜室温で攪拌した。TLCを確認した。出発原料が消費された。混合物を少しずつ冷水に注いだ。混合物をEtOAc(3x50 ml)で抽出した。まとめた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色固体として4-((3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)ニトロベンジン(100 mg, 収率15%)を得た。さらなる精製を行わなかった。ESI-MS: calcd for (C13H19N3O2) 249, found 250(MH+).
【０３２０】
工程3: (3R,5S)-3,5-ジメチル-1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(〜100 mg)のメタノール(20 mL)溶液を、H2風船を用いて10%Pd/C(10 mg)の存在下で水素化した。16時間後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、メタノール(3 x 15 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、赤色固体として目的生成物4-((3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)アニリン(51 mg, 2工程収率9%)を得た。生成物を、さらに精製することなく直接次工程の反応に用いた。ESI-MS: calcd for (C13H21N3) 219, found 220 (MH+).
【０３２１】
工程4: フラスコに、中間体2(50mg, 0.16 mmol)、4-((3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)アニリン(38 mg, 0.17 mmol)、TFA(50uL)、イソプロパノール(5mL)を加えた。反応を終夜80℃に加熱した。反応混合物を飽和リン酸カリウム水溶液で塩基性化し、次いでDCM(10mlx3)で抽出した。まとめた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0-10%MeOH/DCM)で精製し、黄色固体として目的生成物(51 mg, 収率65%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (br, 1H), 9.87 (br, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.00 (dd, J=5.6Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=9.2Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.54 (d, J=11.2Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (d, J=11.6Hz, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.19 (s, 3H),1.07 ( d, J=6.0Hz, 6H); ESI-MS: calcd for (C27H27F2N7O) 503, found 504 (MH+).
【０３２２】
化合物46
【０３２３】
【化９０】
0006442071.tif 000091
【０３２４】
工程1: 4-フルオロニトロベンゼン(1.80g, 12.76 mmol)のAcN(18 mL)溶液に、2-メチルピペラジン(3.19 g, 31.89 mmol)及びDIEA(3.34 mL, 19.14 mmol)を加えた。混合物を75℃で3時間攪拌した(封管中)。得られた混合物を室温に冷却し、次いで水(300 ml)に移した。混合物を室温で30分間攪拌した。次いで氷冷した。固体をろ取し、水で洗浄し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(0-10%MeOH/DCM)で精製し、黄色固体として目的化合物の3-メチル-1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(2.03g, 収率72%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J=9.6Hz, 2H), 6.97 (d, J =9.2Hz, 2H), 3.84 (m, 2H), 2.95-2.50 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.30 (br, 1H), 1.00 (d, J=6.0Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C11H15N3O2) 221, found 222 (MH+).
【０３２５】
工程2: 3-メチル-1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(600 mg, 2.71 mmol)のDMF(6 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%, 130 mg g, 3.25 mmol)を少しずつ加え、混合物を室温で30分間攪拌した。次いでヨードメタン(0.20 ml g, 3.25 mmol)を加えた。反応混合物を終夜室温で攪拌した。TLCを確認した。出発原料が消費された。混合物を冷水に少しずつ注ぎ、混合物をEtOAc(3x50 ml)で抽出した。まとめた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(0-10%MeOH/DCM)で精製し、黄色油状物を得た。ESI-MS: calcd for (C12H17N3O2) 235, found 236(MH+).
【０３２６】
工程3: 4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)ニトロベンジンのメタノール(〜20 mL)溶液を、H2風船を用いてPd/C(25 mg)の存在下で水素化した。16時間後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、メタノール(3 x 15 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、茶色固体として目的生成物4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)アニリン(398 mg, 2工程収率72%)を得た。生成物をさらに精製することなく直接次工程の反応に用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.65 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.45 (d, J =8.0Hz, 2H), 4.51(br, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.57 (m,1H), 2.30-2.00 (m, 5H), 0.98 (d, J=6.0Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C12H19N3) 205, found 206 (MH+).
【０３２７】
工程4: フラスコに、中間体2(50mg, 0.16 mmol)、4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)アニリン(35mg, 0.17 mmol)、TFA(50uL)、イソプロパノール(5mL)を加えた。反応を終夜80℃に加熱した。反応混合物を飽和リン酸カリウム水溶液で塩基性化し、次いでDCM(10mlx3)で抽出した。まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0-10%MeOH/DCM)で精製し、黄色固体として目的生成物(60 mg, 収率79%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (br, 1H), 9.88 (br, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.00 (dd, J=5.6Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.83-2.70 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.36 (t, J=10.4Hz, 1H), 2.30-2.05 (m, 5H), 1.03 ( d, J=6.4Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C26H25F2N7O) 489, found 490 (MH+).
【０３２８】
化合物47
【０３２９】
【化９１】
0006442071.tif 000092
【０３３０】
工程1: 4-フルオロニトロベンゼン(3g, 21.26 mmol)のAcN(60 mL)溶液に、cis-2,6-ジメチルピペラジン(2.55 g, 22.32 mmol)及びDIEA(3.90 mL, 22.32 mmol)を加えた。混合物を攪拌し、18時間還流した。得られた混合物を室温に冷却し、留去した。EtOAc及び水を加えた。混合物をEtOAcで3回抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をEtOAcから結晶化し、副生成物の逆極性の黄色固体(300mg)を得た。母液を最小量の溶媒に濃縮し、次いでヘキサンを加え、黄色析出物を形成させた。固体をろ取し、ヘキサンで洗浄し、淡黄色固体として目的化合物(3R,5S)-3,5-ジメチル-1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(2.60 g, 収率52%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J=9.6Hz, 2H), 7.02 (d, J =9.2Hz, 2H), 3.90 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.03 (d, J=5.6Hz, 6H); ESI-MS: calcd for (C12H17N3O2) 235, found 236 (MH+).
【０３３１】
工程2: (3R,5S)-3,5-ジメチル-1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(650 mg, 2.76 mmol)及びヨードエタン(453 mg, 2.90 mmol)のDMF(6 mL)溶液に、炭酸カリウム(573 mg g, 4.15 mmol)を加え、混合物を終夜室温で攪拌した。TLCを確認した。出発原料が消費された。混合物を冷水に注ぎ、DCM(3x15 ml)で抽出した。まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(0-10%MeOH/DCM)で精製し、黄色油状物を得た。ESI-MS: calcd for (C14H21N3O2) 263, found 264(MH+).
【０３３２】
工程3: 上記で調製したニトロベンジンのメタノール(〜30 mL)溶液を、H2風船を用いてPd/C(50 mg)の存在下で水素化した。16時間後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、メタノール(3 x 15 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、茶色固体として目的生成物4-((3R,5S)-4-エチル-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)アニリン(520 mg, 2工程収率81%)を得た。生成物をさらに精製することなく直接次工程の反応に用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.65 (d, J=7.2Hz, 2H), 6.47 (d, J =7.6Hz, 2H), 4.52(br, 2H), 3.20 (d, J=10.8 Hz, 2H), 2.81 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.18(t, J=10.4Hz, 2H), 1.00 (d, J=6.4Hz, 6H), 0.85 (t, J=7.2Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C14H23N3) 233, found 234 (MH+).
【０３３３】
工程4: フラスコに、中間体2(50mg, 0.16 mmol)、4-((3R,5S)-4-エチル-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)アニリン(40 mg, 0.17 mmol)、TFA(50uL)、イソプロパノール(5mL)を加えた。反応を終夜80℃に加熱した。反応混合物を飽和リン酸カリウム水溶液で塩基性化し、次いでDCM(10mlx3)で抽出した。まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0-10%MeOH/DCM)で精製し、黄色固体として目的生成物(65 mg, 収率80%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (br, 1H), 9.87 (br, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.00 (dd, J=5.6Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.54 (d, J=11.6Hz, 2H), 2.85 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (t, J=10.8Hz, 2H), 1.05 ( d, J=6.0Hz, 6H), 0.86 (t, J=7.2Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C28H29F2N7O) 517, found 518 (MH+).
【０３３４】
化合物48
【０３３５】
【化９２】
0006442071.tif 000093
【０３３６】
工程1: 4-フルオロニトロベンゼン(1.80g, 12.76 mmol)のAcN(18 mL)溶液に、2-メチルピペラジン(3.19 g, 31.89 mmol)及びDIEA(3.34 mL, 19.14 mmol)を加えた。混合物を75℃で3時間攪拌した(封管中)。得られた混合物を室温に冷却し、次いで水(300 ml)に移した。混合物を室温で30分間攪拌した。次いで氷冷した。固体をろ取し、水で洗浄し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(0-10%MeOH/DCM)で精製し、黄色固体として目的化合物の3-メチル-1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(2.03g, 収率72%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J=9.6Hz, 2H), 6.97 (d, J =9.2Hz, 2H), 3.84 (m, 2H), 2.95-2.50 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.30 (br, 1H), 1.00 (d, J=6.0Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C11H15N3O2) 221, found 222 (MH+).
【０３３７】
工程2: 3-メチル-1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(610 mg, 2.76 mmol)及びヨードエタン(452 mg, 2.89 mmol)のDMF(6 mL)溶液に、炭酸カリウム(572 mg g, 4.14 mmol)を加えた。混合物を終夜室温で攪拌した。TLCを確認した。出発原料が消費された。混合物を冷水に注ぎ、DCM(3x15 ml)で抽出した。まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(0-10%MeOH/DCM)で精製し、黄色油状物として1-エチル-2-メチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジンを得た。ESI-MS: calcd for (C13H19N3O2) 249, found 250(MH+).
【０３３８】
工程3: 1-エチル-2-メチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジンのメタノール(〜30 mL)溶液を、H2風船を用いてPd/C(50 mg)の存在下で水素化した。16時間後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、メタノール(3 x 15 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、茶色油状物として目的生成物(560 mg, 2工程収率92%)を得た。生成物をさらに精製することなく直接次工程の反応に用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.66 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.48 (d, J =8.0Hz, 2H), 4.53(br, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.60 (m,1H), 2.48-2.20 (m, 4H), 1.00 (d, J=6.0Hz, 3H), 0.97 (t, J=7.2Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C13H21N3) 219, found 220(MH+).
【０３３９】
工程4: フラスコに、中間体2(50mg, 0.16 mmol)、アミン(38 mg, 0.17 mmol)、TFA(50uL)、イソプロパノール(5mL)を加えた。反応を終夜80℃に加熱した。反応混合物を飽和リン酸カリウム水溶液で塩基性化し、次いでDCM(10mlx3)で抽出した。まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0-10%MeOH/DCM)で精製し、黄色固体として目的生成物(63 mg, 収率80%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (br, 1H), 9.88 (br, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.00 (dd, J=5.6Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.00-2.70 (m, 3H), 2.50-2.20 (m, 7H), 1.05 ( d, J=5.2Hz, 3H), 0.98 (t, J=7.2Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C27H27F2N7O) 503, found 504 (MH+).
【０３４０】
化合物49
【０３４１】
【化９３】
0006442071.tif 000094
【０３４２】
工程1: (2S,6R)-2,6-ジメチル-1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(290 mg, 1.23 mmol)のメタノール(〜20 mL)溶液を、H2風船を用いてPd/C(28 mg)の存在下で水素化した。16時間後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、メタノール(3 x 15 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、紫色固体として目的生成物(265 mg, 収率100%)を得た。生成物をさらに精製することなく直接次工程の反応に用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.72 (d, J=7.2Hz, 2H), 6.50 (d, J =7.2Hz, 2H), 4.60(br, 2H), 3.50-3.20 (m, 6H), 2.55 (m,1H), 1.26 (d, J=6.0Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C12H19N3) 205, found 206(MH+).
【０３４３】
工程2: フラスコに、中間体2(50mg, 0.16 mmol)、4-((2S,6R)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)アニリン(35 mg, 0.17 mmol)、TFA(50uL)、イソプロパノール(5mL)を加えた。反応を終夜100℃に加熱した。反応混合物を飽和リン酸カリウム水溶液で塩基性化し、次いでDCM(10mlx3)で抽出した。まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0-10%MeOH/DCM)で精製し、黄色固体として目的生成物(50 mg, 収率65%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (br, 1H), 9.87 (br, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.00 (dd, J=5.6Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.51 (d, J=9.6Hz, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.11 (t, J=10.8Hz, 2H), 1.02 ( d, J=6.0Hz, 6H), (NH, missing); ESI-MS: calcd for (C26H25F2N7O) 489, found 490 (MH+). 
【０３４４】
化合物50
【０３４５】
【化９４】
0006442071.tif 000095
【０３４６】
工程1: 4-フルオロニトロベンゼン(0.61ml, 5.71 mmol)のAcN(6 mL)溶液に、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン(600 mg, 4.75 mmol)及びDIEA(1.2 mL, 7.13 mmol)を加えた。混合物を終夜75℃で攪拌した(封管中)。得られた混合物を室温に冷却し、次いで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(0-5%MeOH/DCM)で精製し、黄色油状物として目的化合物(1.09g, 収率92%)を得た。ESI-MS: calcd for (C13H17N3O2) 247, found 248 (MH+).
【０３４７】
工程2: 上記で調製したニトロベンジン(1.09 g, 4.41 mmol)のメタノール(30 mL)溶液を、H2風船を用いて10%Pd/C(0.08 g)の存在下で水素化した。16時間後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、メタノール(3 x 15 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、赤色固体として目的生成物(0.93 g, 4.28 mmol, 92%)を得た。生成物をさらに精製することなく直接次工程の反応に用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.69 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.47 (d, J =6.8Hz, 2H), 4.53(br, 2H), 3.41 (d, J=10.8Hz, 1H), 3.27 (d, J=10.8Hz, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.58 (t, J=10.8Hz, 1H), 2.30-2.00 (m, 4H), 1.85-1.65 (m, 3H), 1.32 (m, 1H); ESI-MS: calcd for (C13H19N3) 217, found 218 (MH+).
【０３４８】
工程3: フラスコに、中間体2(50mg, 0.16 mmol)、アニリン(39 mg, 0.18 mmol)、TFA(25uL)、イソプロパノール(3mL)を加えた。反応を終夜100℃に加熱した。反応混合物を飽和リン酸カリウム水溶液で塩基性化し、次いでDCM(10mlx3)で抽出した。まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0-10%MeOH/DCM)で精製し、黄色固体として目的生成物(56 mg, 収率72%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (br, 1H), 9.88 (br, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.00 (dd, J=5.6Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.76 (d, J=10.8Hz, 1H), 3.62 (d, J=11.6Hz, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.73 (t, J=11.6Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.22 (t, J=8.0Hz, 1H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 3H), 1.42-1.32 (m, 1H); ESI-MS: calcd for (C27H25F2N7O) 501, found 502(MH+).
【０３４９】
化合物51
【０３５０】
【化９５】
0006442071.tif 000096
【０３５１】
工程1: 4-フルオロニトロベンゼン(0.55ml, 5.13 mmol)のAcN(6 mL)溶液に、オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン(600 mg, 4.28 mmol)及びDIEA(1.1 mL, 6.42 mmol)を加えた。混合物を終夜75℃で攪拌した(封管中)。得られた混合物を室温に冷却し、次いで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(0-5%MeOH/DCM)で精製し、黄色油状物として目的生成物(1.03g, 収率92%)を得た。ESI-MS: calcd for (C14H19N3O2) 261, found 262 (MH+).
【０３５２】
工程2: 上記のニトロベンジン(1.03 g, 3.94 mmol)のメタノール(30 mL)溶液を、H2風船を用いて10%Pd/C(0.08 g)の存在下で水素化した。16時間後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、メタノール(3 x 15 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、赤色固体として目的生成物(0.89 g, 7.85 mmol, 92%)を得た。生成物をさらに精製することなく直接次工程の反応に用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.65 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.47 (d, J =6.8Hz, 2H), 4.52(br, 2H), 3.23 (d, J=10.8Hz, 1H), 3.16 (d, J=10.8Hz, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.56 (t, J=11.2Hz, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.93 (t, J=10.8Hz, 2H), 1.75-1.35 (m, 4H), 1.30-1.00 (m, 2H); ESI-MS: calcd for (C14H21N3) 231, found 232 (MH+).
【０３５３】
工程3: フラスコに、中間体2(50mg, 0.16 mmol)、上記で調製したアニリン(42 mg, 0.18 mmol)、TFA(25uL)、イソプロパノール(3mL)を加えた。反応を終夜100℃に加熱した。反応混合物を飽和リン酸カリウム水溶液で塩基性化し、次いでDCM(10mlx3)で抽出した。まとめた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0-10%MeOH/DCM)で精製し、黄色固体として目的生成物(62 mg, 収率77%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (br, 1H), 9.87 (br, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.00 (dd, J=5.6Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.6Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 3.70-3.40 (m, 2H), 2.90-2.60 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.40-2.10 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 5H); ESI-MS: calcd for (C28H27F2N7O) 515, found 516(MH+).
【０３５４】
化合物52
【０３５５】
【化９６】
0006442071.tif 000097
【０３５６】
QW823(粗製物, 70 mg, 0.22 mmol)、N-(3-アミノフェニル)プロパンアミド(43mg, 0.26 mmol)及びDIPEA(0.08 ml, 0.44 mmol)のDMSO(2 ml)混合物を室温で2時間攪拌した。TLCを確認した。反応が完結した。酢酸エチル(15 ml)を加え、続いてNH4Cl(20 mL)を加えた。分離後、水相をEtOAc(15 mlx1)で抽出した。まとめた有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(0-10%MeOH/DCM)で精製し、黄色固体として目的生成物(57mg, 収率58%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (br, 1H), 10.10 (br, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.27 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.00 (dd, J =5.2Hz, J=10.4Hz,1H), 6.34 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (q, J=7.6Hz, 2H), 1.08 (t, J=7.6Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C23H18F2N6O2) 448, found 449 (MH+).
【０３５７】
化合物53
【０３５８】
【化９７】
0006442071.tif 000098
【０３５９】
工程1: 3-ニトロアニリン(5.00 g, 36.2 mmol)の乾燥THF(50 mL)溶液に、TEA(7.50 mL, 54.3 mmol)を加えた。混合物を10分間室温で攪拌し、続いてアクリロイルクロリド(7.38 mL, 90.50 mmol)を0℃で滴下した。次いで、混合物を4時間室温で攪拌した。得られた混合物を炭酸水素ナトリウムでクエンチし、EtOAcで3回抽出した。まとめた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAc/ヘキサンから結晶化し、黄色固体として目的生成物(3.37g, 収率48%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (br, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.00-7.90 (m, 2H), 7.63 (t, J = 8.0Hz, 1H), 6.50-6.30 (m, 2H), 5.84(d, J=10.0Hz, 1H); ESI-MS: calcd for (C9H8N2O3) 192, found 193(MH+).
【０３６０】
工程2: N-(3-ニトロフェニル)アクリルアミド(2.06g, 10.72 mmol)のMeOH(40 mL)及びTHF(40 mL)の混合溶液に、塩化スズ(II)二水和物(12.09g, 53.60 mmol)を加えた。混合物を終夜室温で攪拌し、次いで濃縮した。残渣を飽和Na2CO3水で処理してpH=10-11とした。混合物をEtOAcで抽出した。まとめた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をさらに精製することなく次工程の反応に直接用いた(黄色油状物, 1.49g, 収率85%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (br, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.95 (t, J=9.2Hz, 1H), 6.76 (d, J =7.6Hz, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.30-6.10 (m, 2H), 5.6(d, J=10.4Hz, 1H), 5.07 (br, 2H); ESI-MS: calcd for (C9H10N2O) 162, found 163(MH+).
【０３６１】
工程3: 中間体2(粗製物, 70 mg, 0.22 mmol)、アニリン(43mg, 0.26 mmol)及びDIPEA(0.08 ml, 0.44 mmol)のDMSO(2 ml)混合物を、室温で2時間攪拌した。TLCを確認した。反応が完結した。酢酸エチル(15 ml)を加え、続いてNH4Cl(20 mL)を加えた。分離後、水相をEtOAc(15 mlx1)で抽出した。まとめた有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(0-10%MeOH/DCM)で精製し、黄色固体として目的生成物(50mg, 収率51%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (br, 1H), 10.20 (br, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.31 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.00 (dd, J =5.2Hz, J=10.4Hz,1H), 6.46 (dd, J=10.0Hz, J=17.2Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.26 (d, J=16.8Hz, 1H), 5.76 (d, J=10.0Hz, 1H), 2.42 (s, 3H); ESI-MS: calcd for (C23H16F2N6O2) 446, found 447 (MH+).
【０３６２】
化合物54
【０３６３】
【化９８】
0006442071.tif 000099
【０３６４】
4-クロロ-6-((4,7-ジフルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル(100 mg, 0.31 mmol)、メチル 4-アミノベンゾアート(47 mg, 0.34 mmol)、Pd(OAc)2(10 mg, 0.045 mmol)、xantphos(45 mg, 0.078 mmol)、K2CO3(150 mg, 1.09 mmol)及び無水ジオキサン(12 mL)の混合物を、マイクロウェーブ用チューブに密封し、アルゴンで10分間脱気した。次いで、混合物をマイクロウェーブ照射下20分間120℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc及びNaHCO3水(各約100 mL; 50%NaHCO3飽和)に分配した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、析出物を形成させた。析出物をろ過し、EtOAcで洗浄し、白色固体として目的生成物(68 mg, 収率50%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.85 (br s, 1H), 10.39 (br s, 1H), 8.38-8.37 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.42 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C22H15F2N5O3: 435, found: 436 (MH+).
【０３６５】
化合物55
【０３６６】
【化９９】
0006442071.tif 000100
【０３６７】
4-クロロ-6-((4,7-ジフルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル(100 mg, 0.31 mmol)、4-アミノベンゾニトリル(40 mg, 0.34 mmol)、Pd(OAc)2(10 mg, 0.045 mmol)、xantphos(45 mg, 0.078 mmol)、K2CO3(150 mg, 1.09 mmol)及び無水ジオキサン(12 mL)の混合物をマイクロウェーブ用チューブに密封し、アルゴンで10分間脱気した。次いで、混合物をマイクロウェーブ照射下20分間120℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc及びNaHCO3水(各約100mL; 50%NaHCO3飽和)に分配した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、析出物を形成させた。析出物をろ過し、EtOAcで洗浄し、白色固体として目的生成物(58 mg, 収率45%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.85 (br s, 1H), 10.48 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.81-7.77 (m, 4H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.35 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C21H12F2N6O: 402, found: 403 (MH+).
【０３６８】
化合物56
【０３６９】
【化１００】
0006442071.tif 000101
【０３７０】
工程1: 4-ニトロアニリン(3.0 g, 22 mmol)及びTEA(9.2 mL, 66 mmol)のTHF(100 mL)混合物に、アクリロイルクロリド(1.9 mL; 24 mmol)を加え、混合物を室温に昇温し、17時間攪拌した。次いで追加のTEA(9.2 mL, 66 mmol)及びアクリロイルクロリド(1.9 mL; 24 mmol)を加え、混合物をさらなる2時間攪拌した。混合物をEtOAc及びNaHCO3水(各約100 mL; 50%NaHCO3飽和)に分配し、有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、析出物を形成させた。析出物をろ過し、EtOAcで洗浄し、目的の黄色固体(1.9 g, 収率45%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.76 (br s, 1H), 8.25-8.23 (m, 2H), 7.93-7.91 (m, 2H), 6.51-6.44 (m, 1H), 6.37-6.32 (m, 1H), 5.88-5.85 (m, 1H); MS (ESI): calcd for C9H8N2O3: 192, found: 193 (MH+).
【０３７１】
工程2: N-(4-ニトロフェニル)アクリルアミド(800 mg, 4.16 mmol)の5:1 EtOH/水(21 mL)の懸濁液に、鉄粉(469 mg, 8.40 mmol)及び飽和NH4Cl水(2.1 mL)を加え、混合物を80℃で3時間攪拌した。次いで追加の鉄粉(500 mg, 8.95 mmol)及びNH4Cl粉末(700 mg, 13.1 mmol)を加え、混合物をさらなる17時間攪拌した。混合物を、EtOAc及びNaHCO3水(100 mL それぞれ)に分配し、有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、0.5-15%MeOH/DCM(v/v)を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として目的生成物(216 mg, 収率32%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.71 (br s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.40-6.33 (m, 1H), 6.18-6.13 (m, 1H), 5.66-5.63 (m, 1H);  MS (ESI): calcd for C9H10N2O: 162, found: 163 (MH+).
【０３７２】
工程3: 4-クロロ-6-((4,7-ジフルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル(230 mg, 0.71 mmol)及びN-(4-アミノフェニル)アクリルアミド(120 mg, 1.0 mmol)の無水DMSO(5.0 mL)混合物に、DIPEA(0.43 mL; 2.5 mmol)を加え、得られた2相の混合物を室温で20時間効率的に攪拌した。得られた混合物を1:9 MeOH/EtOAc(100 mL)で希釈し、NH4Cl水(約100 mL; 50%NH4Cl飽和)で洗浄し、次いで食塩水(100 mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、析出物を形成させた。析出物をろ過し、EtOAcで洗浄し、オフ白色固体として目的生成物(219 mg, 収率69%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.84 (br s, 1H), 10.18 (br s, 1H), 10.04 (br s, 1H), 8.29 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.47-6.41 (m, 1H), 6.34-6.24 (m, 2H), 5.77-5.74 (m, 1H), 2.42 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C23H16F2N6O2: 446, found: 447 (MH+).
【０３７３】
化合物57
【０３７４】
【化１０１】
0006442071.tif 000102
【０３７５】
工程1: N-(4-ニトロフェニル)プロピオンアミド(1.00 g, 5.15 mmol)のMeOH(100 mL)溶液に、10%Pd/C(100 mg)を加え、得られた混合物をH2(1 atm)下で21時間攪拌した。次いで、混合物をセライトでろ過し、濃縮し、橙色油状物として目的生成物(858 mg, 収率約100%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.39 (br s, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.79 (br s, 2H), 2.22 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【０３７６】
工程2: 4-クロロ-6-((4,7-ジフルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル(80 mg, 0.25 mmol)及びN-(4-アミノフェニル)プロピオンアミド(69 mg, 0.42 mmol)の無水DMSO(1.5 mL)の混合物に、TEA(0.10 mL; 0.75 mmol)を加え、得られた2相の混合物を室温で20時間効率的に攪拌した。得られた混合物を、1:9 MeOH/EtOAc(100 mL)で希釈し、NH4Cl水(約10 mL; 50%NH4Cl飽和)で洗浄し、次いで食塩水(10 mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、析出物を形成させた。析出物をろ過し、EtOAcで洗浄し、オフ白色固体として目的生成物(69 mg, 収率62%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.83 (br s, 1H), 10.00 (br s, 1H), 9.89 (br s, 1H), 8.27 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI): calcd for C23H18F2N6O2: 448, found: 449 (MH+).
【０３７７】
化合物58
【０３７８】
【化１０２】
0006442071.tif 000103
【０３７９】
工程1: 4-ニトロアニリン(5.0 g, 36 mmol)及びTEA(5.0 mL, 36 mmol)のTHF(100 mL)の混合物に、0℃で攪拌しながら、塩化2-クロロアセチル(1.9 mL; 24 mmol)を加え、混合物を室温に昇温し、17時間攪拌した。混合物を1:9 MeOH/EtOAc及びNaHCO3水(各約100 mL; 50%NaHCO3飽和)に分配し、有機層を食塩水(約100 mL; 50%飽和)で洗浄し、分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、析出物を形成させた。析出物をろ過し、EtOAcで洗浄し、黄色固体として目的生成物2-クロロ-N-(4-ニトロフェニル)アセトアミド(6.17 g, 収率80%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.90 (br s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H); MS (ESI): calcd for C8H7ClN2O3: 214, found: 弱いシグナル.
【０３８０】
工程2: 2-クロロ-N-(4-ニトロフェニル)アセトアミド(500 mg, 2.33 mmol)及びモルホリン(2.0 mL, 23 mmol)のイソプロパノール(約5 mL)の混合物を80℃で約17時間攪拌した。混合物をEtOAc及びNaHCO3水(各約10 mL; 50%NaHCO3飽和)に分配し、有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、黄色固体として目的生成物(323 mg, 収率52%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.36 (br s, 1H), 8.24-8.21 (m, 2H), 7.92-7.89 (m, 2H), 3.63 (d, J = 3.2 Hz, 4H), 3.31 (br s, 4H), 3.21 (s, 2H);  MS (ESI): calcd for C12H15N3O4: 265, found: 266 (MH+).
【０３８１】
工程3: 2-モルホリノ-N-(4-ニトロフェニル)アセトアミド(320 mg, 1.21 mmol)のMeOH(70 mL)溶液に、10%Pd/C(80 mg)を加え、得られた混合物をH2(1 atm)下で23時間攪拌した。次いで、混合物をセライトでろ過し、濃縮し、橙色油状物として目的生成物(314 mg, 収率約100%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.28 (br s, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.86 (br s, 2H), 3.64-3.62 (m, 4H), 3.04 (s, 2H), 2.51-2.47 (m, 4H); MS (ESI): calcd for C12H17N3O2: 235, found: 236 (MH+).
【０３８２】
工程4: 4-クロロ-6-((4,7-ジフルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル(80 mg, 0.25 mmol)及びN-(4-アミノフェニル)-2-モルホリノアセトアミド(68 mg, 0.29 mmol)の無水DMSO(1.5 mL)の混合物に、DIPEA(0.15 mL; 0.87 mmol)を加え、得られた2相の混合物を1.5日間室温で効率的に攪拌した。得られた混合物を、1:9 MeOH/EtOAc(10 mL)で希釈し、NH4Cl水(約10 mL; 50%NH4Cl飽和)で洗浄し、次いで食塩水(10 mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、オフ白色固体として目的生成物(142 mg, 収率約100%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.84 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.34 (br s, 1H), 3.65-3.63 (m, 4H), 2.54-2.52 (m, 4H; DMSOシグナルに隠れている), 2.41 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C26H23F2N7O3: 519, found: 520 (MH+).
【０３８３】
化合物59
【０３８４】
【化１０３】
0006442071.tif 000104
【０３８５】
工程1: 2-クロロ-N-(4-ニトロフェニル)アセトアミド(500 mg, 2.33 mmol)及びN-メチルピペラジン(2.6 mL, 23 mmol)のイソプロパノール(約5mL)の混合物を、約17時間80℃で攪拌した。混合物をEtOAc及びNaHCO3水(各約10 mL; 50%NaHCO3飽和)に分配し、有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、黄色固体として目的生成物(513 mg, 収率79%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.32 (br s, 1H), 8.23-8.21 (m, 2H), 7.91-7.89 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.51 (br s, 4H), 2.33 (br s, 4H), 2.17 (s, 3H);  MS (ESI): calcd for C13H18N4O3: 278, found: 279 (MH+).
【０３８６】
工程2: 2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-(4-ニトロフェニル)アセトアミド(500 mg, 1.80 mmol)のMeOH(70 mL)溶液に、10%Pd/C(75 mg)を加え、得られた混合物をH2(1 atm)下で19時間攪拌した。次いで、混合物をセライトでろ過し、濃縮し、オフ白色固体として目的生成物(456 mg, 収率約100%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.21 (br s, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.86 (br s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.50 (br s, 4H), 2.36 (br s, 4H), 2.16 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C13H20N4O: 248, found: 249 (MH+).
【０３８７】
工程3: 4-クロロ-6-((4,7-ジフルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル(80 mg, 0.25 mmol)及びN-(4-アミノフェニル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド(71 mg, 0.29 mmol)の無水DMSO(1.5 mL)の混合物に、DIPEA(0.15 mL; 0.87 mmol)を加え、得られた2相の混合物を18時間室温で効率的に攪拌した。得られた混合物を1:9 MeOH/EtOAc(10 mL)で希釈し、NH4Cl水(約10 mL; 50%NH4Cl飽和)で洗浄し、次いで食塩水(10 mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、得られた残渣を、0-20%MeOH/DCM(v/v)を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、オフ白色固体として目的生成物(54 mg, 収率41%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.84 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.35 (br s, 1H), 2.55-2.52 (m, 4H; DMSOシグナルに隠れている), 2.41 (s, 3H), 2.40-2.37 (m, 4H), 2.17 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C27H26F2N8O2: 532, found: 533 (MH+).
【０３８８】
化合物60
【０３８９】
【化１０４】
0006442071.tif 000105
【０３９０】
4-((4-アミノフェニル)アミノ)-6-((4,7-ジフルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ)ピリミジン-5-カルボニトリル(64 mg, 0.16 mmol)及びピリジン(39 mg, 0.49 mmol)のDCM(3.0 mL)の混合物に、クロトノイルクロリド(51 mg, 0.49 mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間効率的に攪拌し、均質にした。得られた混合物をEtOAc(10 mL)で希釈し、NaHCO3水(約10 mL; 50%NaHCO3飽和)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮し、オフ白色固体として目的生成物(51 mg, 収率68%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.84 (br s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.34 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.96 (s, 3H); MS (ESI): calcd for C27H26F2N8O2: 532, found: 533 (MH+).
【０３９１】
化合物61
【０３９２】
【化１０５】
0006442071.tif 000106
【０３９３】
工程1: 2-クロロ-5-ニトロピリジン(10.00g, 63.07 mmol)及びcis-2,6-ジメチルピペラジン(9.00 g, 78.84 mmol)のDMSO(50 ml)溶液に、炭酸カリウム(10.90g, 78.84 mmol)を加えた。混合物を50℃で18時間攪拌した。得られた混合物を室温に冷却し、水/食塩水(600 ml)を含むフラスコに加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、次いで0℃に冷却した。固体をろ取し、水(100mlx3)で洗浄した。固体をヘキサンで粉末化し、ろ取し、さらに真空ラインで乾燥し、黄色固体として生成物(13.82 g, 収率92%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J=2.8Hz, 1H), 8.17 (dd, J =2.8 Hz, J=9.6Hz, 1H), 6.94 (d, J=9.6Hz, 1H), 4.40 (br, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.49-2.30 (m, 3H), 1.02 (d, J=6.4Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C11H16N4O2) 236, found 237 (MH+).
【０３９４】
工程2: QW910(13.72g, 58.07 mmol)のメタノール(350 mL)溶液を、H2風船(3x)を用いて10%Pd/C(0.60 g)の存在下で水素化した。48時間後、反応混合物をセライトパッドでろ過し、メタノール(250 mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、紫色固体として目的生成物(12.00 g, 収率100%)を得た。生成物をさらに精製することなく直接次工程の反応に用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.88 (dd, J =8.8Hz, J=2.8Hz, 1H), 6.58 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.50(br, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2..02 (m, 3H), 0.98 (d, J=6.0Hz, 3H); ESI-MS: calcd for (C11H18N4) 206, found 207 (MH+).
【０３９５】
工程3: 工程2で調製したアニリン(141 mg, 0.68 mmol)のイソプロパノール(3mL)溶液に、TFA(50uL)を加え、十分に振とうした。中間体2(200mg, 0.62 mmol)のイソプロパノール(5ml)溶液を加えた。反応を85℃に16時間加熱した。室温に冷却した後、ヘキサン(〜8ml)を加え、氷冷し、ろ過し、紫色固体を得た。固体を水(50 ml)/MeOH(5ml)に溶解し、飽和NaHCO3(〜20ml)を加えた(pH>8)。混合物を室温で45分間攪拌し、次いで氷冷した。固体をろ取し、水(〜5ml)及びヘキサン(10 ml)で洗浄した。紫色固体として生成物(263mg, 86%)を得た。HPLCで95%であった。さらなる精製は行わなかった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (br, 1H), 9.93 (br, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.62 (dd, J=2.4Hz, J =9.2Hz, 1H), 7.00 (dd, J=5.2Hz, J =10.4Hz, 1H), 6.87 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.22 (d, J=12Hz, 2H), 2.90 (br, 2H), 2.46-2.00 (m, 6H), 1.11 (d=6.4Hz, 6H); ESI-MS: calcd for (C25H24F2N8O) 490, found 491 (MH+).
【０３９６】
実施例
以下の実施例は、本発明をさらに説明するために提供されるが、もちろん、決してその範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
【０３９７】
実施例１
本実施例は、キナーゼ阻害活性について上記開示の化合物１〜化合物６１のうち代表的な化合物を試験する。これらのうちかなりの数の化合物が、全体として、広範囲のキナーゼにキナーゼ阻害活性を有する。
【０３９８】
当業者によく知られたキナーゼアッセイプロトコルを用いた。具体的に、バッファーの組成は以下の通りであった：２０ｍＭ  ＭＯＰＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５、５％グリセロール、０．１％β−メルカプトエタノール、１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ。はじめに試験化合物を所望の濃度でＤＭＳＯに溶解し、次いでキナーゼアッセイバッファーに段階希釈した。最終反応体積２５μＬで、ＦＧＦＲ１（ｈ）（５〜１０ｍＵ）及びＫＤＲ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を、８ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２００μＭ  ＬＲＲＡＳＬＧ（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ）、１０ｍＭ酢酸マグネシウム及び［γ３３Ｐ−ＡＴＰ］とインキュベートする。ＭｇＡＴＰ混合物を加えて反応を開始した。室温での４０分間のインキュベーション後、５μＬの３％リン酸溶液を加えて反応を停止した。次いで、１０μＬの反応物をＰ３０フィルターマットにスポットし、５０ｍＭリン酸で５分間３回、メタノールで１回洗浄し、その後、乾燥及びシンチレーション計数を行った。基質を含むがキナーゼを含まないウェル及びホスホペプチド対照を含むウェルを、それぞれ０％及び１００％のリン酸化値を設定するために使用した。
【０３９９】
表１は、本発明の化合物によるキナーゼ阻害の代表的なデータを示す。ＦＧＦＲ１及びＫＤＲキナーゼは、癌に関連するものと当業者に認識され得る。
【０４００】
表１．癌に関連する２つのキナーゼのキナーゼ活性阻害
【０４０１】
【表１】
0006442071.tif 000107
【０４０２】
実施例２
細胞株におけるチロシンキナーゼ阻害の結果を分析するために多くの試験を行った。これを行うために、３８４ウェルマイクロプレートに２７μｌ／ウェルで１０００個の細胞を播種し、次いで、一晩３７℃の加湿ＣＯ２インキュベーターに入れる。翌日、３μｌ／ウェルの１０Ｘ濃縮薬剤を加え、プレートを７２時間インキュベーターに戻す。７２時間のインキュベーション後、プレートを除去し、６μｌ／ウェルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒｂｌｕｅ（Ｐｒｏｍｅｇａ）ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  ｒｅａｇｅｎｔを加える。プレートをインキュベーターに３時間戻し、その後、蛍光測定値をＶｉｃｔｏｒＸ３プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取る。Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用いてデータを解析し、Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄ）を用いてＧＩ５０値を決定する。
【０４０３】
ホスホＦＧＦＲについては、以下のアッセイプロトコルを用いた。９６ウェルマイクロプレートに９０μｌ／ウェルで２５，０００個の細胞を播種し、次いで、一晩３７℃の加湿ＣＯ２インキュベーターに入れる。９６ウェルのＥＬＩＳＡプレート（Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を、４μｇ／ｍｌ、３０μｌ／ウェルの捕捉抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｄｕｏ−Ｓｅｔ）でコーティングする。翌日、１０μｌ／ウェルの１０Ｘ濃縮薬剤を加え、プレートをインキュベーターに２０分間戻す。ＥＬＩＳＡプレートを自動プレートウォッシャー（ＢｉｏＴｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて洗浄する。３０分後、細胞を逆さにし、穏やかに軽くたたいて余分な培地を除去し、すぐに氷上に置く。プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を含む３０  ｌ  ｍＰｅｒ細胞溶解試薬（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）をウェルに加える。氷上での１５分後、溶解物を混合し、３０μｌをＥＬＩＳＡプレートに移す。プレートを２時間インキュベートし、洗浄し、３０μｌ／ウェルの検出抗体を加える。１時間後、プレートを洗浄し、３０μｌの「ＳｕｌｆｏＴａｇ」（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）の検出試薬を加える。１時間後、プレートを洗浄し、１５０μｌ／ウェルの読み取り溶液を加える。電気化学発光をＭｅｓｏｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ２０００で測定する。Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用いてデータを解析し、Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄ）を用いてＥＣ５０値を決定する。
【０４０４】
表２は、選択された癌細胞株の阻害に関する代表的なＧＩ５０のデータを示す。各細胞株が特定の種類の癌の代用物であると当業者は理解する。本実施例は、プロテインキナーゼ阻害剤が細胞増殖に影響を及ぼし得ることを裏付ける。当業者はキナーゼ阻害の特異性に驚くだろう。本明細書で試験した全てのキナーゼ阻害剤は癌に関連している。
【０４０５】
表２．増殖阻害
【０４０６】
【表２】
0006442071.tif 000108
【０４０７】
実施例３
本実施例における、本発明の化合物１４、１７、１９、４５及び４８の抗腫瘍活性を、当該技術分野で認められたＡＭＬの異種移植片モデルを用いて試験する（「Ｔ／Ｃ」とは対照の未処置動物の腫瘍サイズに対する処置動物の腫瘍サイズの比をいう。「ＢＷＣ」とは「体重変化」をいう。）。
【０４０８】
表３．ＴＧ１ａヒトＡＭＬ異種移植片に対するリード化合物の抗腫瘍効果
【０４０９】
【表３】
0006442071.tif 000109
【０４１０】
実施例４
本実施例は、本発明の実施形態の化合物１９の生物活性及び医薬適合性を証明する。本実施例は、本願に開示の本発明の化合物の特徴の代表例として提供する。しかしながら、本実施例は、決して、得られる保護範囲の限定を意味するものではない。
【０４１１】
薬剤開発の全ての工程のうち、最も困難なことは有望な化合物の発見である（例えば、Ｍａｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｉｎ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｄａｔａ  ａｎａｌｙｓｉｓ，”  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００６，２４，１６７−７５．を参照）。キナーゼ阻害剤は、多くの場合、抗増殖効果も有する。実施例２の化合物のようなキナーゼ阻害剤のこの特徴的な魅力は、正常細胞から癌細胞への形質転換に重要であることが示されているキナーゼの変異型を阻害するそれらの能力である。実施例３に記載のキナーゼアッセイを用いて化合物１９のキナーゼ阻害活性を試験した。表４及び５は化合物１９のキナーゼ阻害活性を示す。予想外に、化合物１９は、野生型及び変異型の線維芽細胞増殖因子受容体キナーゼに対して高い活性がある。試験したキナーゼのこれらの変異は、いくつかの癌の形質転換に重要な役割を果たしていると考えられている。さらに、表４は、化合物１９が、線維芽細胞増殖因子受容体キナーゼに対して合理的に選択的であることも示す。
【０４１２】
薬剤開発の全ての工程のうち、最も困難なことは有望な化合物の発見である。
【０４１３】
表４．ＰＨＤ
【０４１４】
【表４】
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【０４１５】
図１は、特定のキナーゼを発現するよう操作されたＢａＦ３細胞を用いるモデル系における特定のキナーゼに対する化合物１９のキナーゼ阻害の用量反応曲線を示す。図１において、これらのキナーゼは、線維芽細胞増殖因子受容体クラスのキナーゼ（ＦＧＦＲ１−ＦＧＦＲ４）に由来する。化合物１９のキナーゼ阻害活性ＦＧＦＲ１−ＦＧＦＲ４を、表５にも示す。全体的に、化合物１９は有意なキナーゼ阻害活性を示す。
【０４１６】
表５．線維芽細胞増殖因子受容体キナーゼに対する化合物１９の活性
【０４１７】
【表５】
0006442071.tif 000111
【０４１８】
また、化合物１９は有意な抗増殖特性も有する。表６は、実施例２に記載の増殖アッセイで試験した化合物１９の結果をまとめる。
【０４１９】
表６に示すように、化合物１９は、試験細胞株の全てではないが一部に対して有意な抗増殖活性を有する。とりわけ、感受性細胞の共通の特徴は、線維芽細胞増殖因子受容体のうちの１つの発現である。このアッセイにおいて、化合物１９は、急性骨髄性白血病（「ＡＭＬ」）の形態から調製された細胞株であるＫＧ１ａにおいて特に効果的である。
【０４２０】
表６．化合物１９の細胞活性
【０４２１】
【表６】
0006442071.tif 000112
【０４２２】
ラットにおける化合物１９の薬物動態プロファイルを表７に示す。これらの結果は、完全な予測ではないが、例えばヒトの患者を含む他の動物でも同様であると当業者は理解するであろう。化合物１９の薬物動態プロファイルは、治療剤として使用される化合物１９と一致する。
【０４２３】
表７．ラットにおける化合物１９の薬物動態プロファイル
【０４２４】
【表７】
0006442071.tif 000113
【０４２５】
化合物１９の代謝半減期を、表７に示すようにヒト、ラット及びマウスのモデル系で決定した。化合物１９がｉｎ  ｖｉｖｏで極めて安定し得ることをこれらの結果が示していると当業者は認識するであろう。
【０４２６】
表８．化合物１９の代謝安定性
【０４２７】
【表８】
0006442071.tif 000114
【０４２８】
表９は、当業者によく知られた様々な毒性試験の化合物１９の毒性データを開示する。これらの結果は、化合物１９の第１相試験の規定に反するものの示唆を何ら示していない。
【０４２９】
表９．化合物１９の毒性評価
【０４３０】
【表９】
0006442071.tif 000115
【０４３１】
驚くべきことに、化合物１９はＡＭＬのヌードマウスモデルにおいて有意な抗腫瘍活性を有するということが見出された。図２は、化合物１９の用量試験の両方で、腫瘍細胞の拡大のほぼ完全な抑制がもたらされたことを示す。図３は、毒性の代用マーカーとして使用した動物の体重が、対照処置動物と化合物１９処置動物の間で差を示さなかったことを示す。これらの結果は、同じ動物モデルの用量反応試験で確認された（注目すべきことに、最高用量の化合物１９（２０ｍｇ／ｋｇ）は、有意に体重低下をもたらし、癌細胞に対する特異的な効果よりもむしろ全身毒性の存在を示唆する。）。
【０４３２】
全体的に、化合物１９の挙動に関するこれらのデータは、抗増殖剤／抗腫瘍剤として開発されているこの化合物と完全に一致する。
【０４３３】
本明細書に引用されている刊行物、特許出願及び特許を含むすべての文献は、各文献をそれぞれ具体的に参照により組み込むために示され、その全体が本明細書に記載されている場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０４３４】
本発明を説明する文脈における用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」及び「少なくとも１つ」及び類似の指示対象（特に以下の特許請求の範囲の文脈における）の使用は、本明細書に特に記載がない又は文脈により明らかに否定されない限り、単数及び複数の両方を網羅するものと解釈され得る。１以上の項目の列挙に続く用語「少なくとも１つ」の使用（例えば、「Ａ及びＢの少なくとも１つ」）は、本明細書に特に記載がない或いは文脈により明らかに否定されない限り、列挙された項目から選ばれる１つの項目（Ａ又はＢ）或いは列挙された項目の２以上の任意の組み合わせ（Ａ及びＢ）を意味するものと解釈するべきである。用語「備える」、「有する」、「包含する」及び「含む」は、特に断りのない限り、オープンエンドの用語（即ち「を包含するが、これらに限定されない」を意味する）と解釈すべきである。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書に特に記載がない限り、単に、範囲内のそれぞれの個別の値について個々に言及することを簡略する方法としての役割を果たすことを意図しており、それぞれの個別の値は、本明細書にそれぞれが列挙されているかのように明細書に組み込まれる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に特に記載がない或いは文脈により明らかに否定されない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書で提示される任意の例示及び全ての例示又は例示的言語（例えば「のような」）の使用は、単に、本発明をよりよく説明することを意図しており、別段主張がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。明細書内のいかなる言語も、特許請求されていない任意の要素が本発明の実施に絶対不可欠であるということを示すものと解釈すべきではない。
【０４３５】
発明者らが知る本発明を実施するための最良の形態を含めて、好ましい本発明の実施形態を本明細書に記載する。これらの好ましい実施形態の変形は、上記の説明を読んだ当業者により明らかになり得る。発明者らは、当業者がこのような変形を必要に応じて用いることを予期しており、さらに発明者らは、本発明が本明細書に具体的に記載されたものとは別の方法で実施されることを意図している。したがって、本発明は、適用法により許容される限り、本明細書に添付の特許請求の範囲に列挙された主題のすべての変更物及び均等物を含む。さらに、その全ての可能な変形における上記の要素の任意の組み合わせが、本明細書に特に記載がない或いは文脈により明らかに否定されない限り、本発明に包含される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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