(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
表１：
【化２６５−１】
0006346862.tif 000318
【化２６５−２】
0006346862.tif 000319
【化２６５−３】
0006346862.tif 000320
【化２６５−４】
0006346862.tif 000321
【化２６５−５】
0006346862.tif 000322
【化２６５−６】
0006346862.tif 000323
【化２６５−７】
0006346862.tif 000324
【化２６５−８】
0006346862.tif 000325
【化２６５−９】
0006346862.tif 000326
【化２６５−１０】
0006346862.tif 000327
【化２６５−１１】
0006346862.tif 000328
【化２６５−１２】
0006346862.tif 000329
【化２６５−１３】
0006346862.tif 000330
【化２６５−１４】
0006346862.tif 000331
の化合物から選択される化合物、またはその任意の塩もしくは水和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物またはその任意の塩もしくは水和物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項３】
オレキシンレセプターを調節するための、請求項１に記載の化合物またはその任意の塩もしくは水和物を含む組成物であって、該レセプターが、有効量または有効濃度の該化合物と接触させられることを特徴とする、組成物。
【請求項４】
オレキシンレセプターを調節することが、該オレキシンレセプターの拮抗である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
オレキシンレセプターを調節することが、患者の組織または系においてインビボである、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
オレキシンレセプターを調節することによって患者における状態不全を処置するための、請求項１に記載の化合物またはその任意の塩もしくは水和物を含む組成物。
【請求項７】
オレキシンレセプターを調節することが、該オレキシンレセプターの拮抗である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記化合物が、オレキシンレセプターＯＸ１の選択的モジュレーターである、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記化合物が、オレキシンレセプターＯＸ２の選択的モジュレーターである、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
前記状態不全が、摂食障害、肥満症、アルコール症もしくはアルコール関連障害、薬物の乱用もしくは嗜癖、睡眠障害、精神医学的障害もしくは神経学的障害における認知機能不全、うつ病、不安、恐怖性障害、精神分裂病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病、頭痛、片頭痛、疼痛、胃腸疾患、癲癇、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧症、行動障害、気分障害、躁うつ病、痴呆、性障害、精神性障害、または腎臓病を包含する、請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
前記薬物の嗜癖が、コカイン、アヘン製剤、またはニコチンに対する嗜癖を包含する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
オレキシンレセプターを調節することが、該オレキシンレセプターの拮抗である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
患者における状態不全の処置のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物またはその任意の塩もしくは水和物を含む組成物。
【請求項１４】
前記状態不全が、摂食障害、肥満症、アルコール症もしくはアルコール関連障害、薬物の乱用もしくは嗜癖、睡眠障害、精神医学的障害もしくは神経学的障害における認知機能不全、うつ病、不安、恐怖性障害、精神分裂病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病、頭痛、片頭痛、疼痛、胃腸疾患、癲癇、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、がん、高血圧症、行動障害、気分障害、躁うつ病、痴呆、性障害、精神性障害、または腎臓病を包含する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記薬物の嗜癖が、コカイン、アヘン製剤、またはニコチンに対する嗜癖を包含する、請求項１４に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府の支援の陳述
本研究は、補助金番号５  ＲＯ１  ＤＡ０２３９１５および１  Ｐ０１  ＤＡ０３３６２２によって、アメリカ国立衛生研究所から援助された。政府は、本発明に対して特定の権利を有する。
【０００２】
関連出願の引用
本願は、米国仮出願番号６１／５９６，０６２（２０１２年２月７日出願）の優先権を主張する。この米国仮出願の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００３】
背景
オレキシンは、相同ペプチドのファミリーであり、種オレキシンＡすなわちＯＲ−Ａ、およびオレキシンＢすなわちＯＲ−Ｂを含む。オレキシンＡは、３３アミノ酸のペプチドであり、そしてオレキシンＢは、２８アミノ酸のペプチドである（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら，Ｃｅｌｌ（１９９８），９２，５７３−５８５）。オレキシンは、外側視床下部のニューロンにおいて産生され、そして少なくとも２種の異なるＧタンパク共役レセプター（ＯＸ１レセプターおよびＯＸ２レセプターと呼ばれる）に結合する。レセプターＯＸ１は、ＯＲ−Ａに対して選択的であり、一方で、レセプターＯＸ２は、ＯＲ−ＡとＯＲ−Ｂとの両方に結合し得る。オレキシンは、食物消費を刺激し、睡眠および覚醒の状態を調節することが見出されており、そして薬物の乱用および嗜癖の神経機構に関与し得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら，Ｃｅｌｌ（１９９８），９２，５７３−５８５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
要旨
本発明は、ＯＸ１もしくはＯＸ２、またはこれらの両方などのオレキシンレセプターの生物活性を調節し得る化合物；本発明の化合物を含有する薬学的組成物および組み合わせ物；患者における、オレキシンレセプターの調節が医学的に暗示される状態不全（ｍａｌｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の処置の方法；ならびに本発明の化合物の調製の方法に関する。
【０００６】
種々の実施形態において、本発明は、ヒト神経系において１または１より多いクラスのオレキシンレセプターを活性化または阻害し得る、レセプター調節性非ペプチド低分子を提供する。種々の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
0006346862.tif 000002
【０００８】
の化合物またはその任意の塩もしくは水和物を提供し、式（Ｉ）において、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールを含み；
Ｂは、存在しないか、またはアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールオキシを含み；
ここでＡもしくはＢまたは両方は、各々独立して、置換されていなくてもよく、あるいは各々独立して、ＪもしくはＲ’、または両方で一置換または多置換され得；
Ｄは、アリール、アロイル、ヘテロアリール、またはヘテロアロイルを含み、ここでＤは、置換されていなくてもよく、あるいはＪもしくはＲ’、または両方で、一置換または独立して多置換され得；
Ｚは、ＮまたはＯであり、ただし、ＺがＯである場合、Ｒ２は存在せず、
Ｒ１は、各存在において独立して、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ、（Ｃ１〜４）アシルオキシ、（Ｃ１〜４）アシルアミド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールを含むか；
あるいは１個または１個より多くのＲ１基は、これらが結合している環と一緒になって、ビシクロ［２．２．２］環系、ビシクロ［３．３．０］環系、またはビシクロ［４．３．０］環系を形成し、ここで任意のビシクロ環系は、シス縮合していてもトランス縮合していてもよく、ここで任意のアルキル、アルコキシ、ビシクロ環系、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールは、ＪもしくはＲ’、または両方で、一置換または独立して多置換され得；
ＲａおよびＲｂは、各場合において独立して、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、アラルキル、（Ｃ１〜５）アシルであるか、またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４員〜７員の環を形成し、この４員〜７員の環は、１個または２個のＮＲｃ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を必要に応じてさらに含み、ここでＲｃは、Ｈまたは（Ｃ１〜４）アルキルであり、ここで任意のＲａ、Ｒｂ、またはＲｃは、ＪもしくはＲ’、または両方で、一置換または独立して多置換され得；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、または（Ｃ１〜５）アシルを含むか、あるいはＲ２は、Ｄおよびこれらが結合している窒素原子と一緒になって、フタルイミド基を形成し、ここで任意のアルキル基、アシル基、またはフタルイミド基は必要に応じて、ＪもしくはＲ’、または両方で、一置換または独立して多置換されており；
Ｊは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜ｐＳＲ’、（ＣＨ２）０〜ｐＳ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＳ（Ｏ）２Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜ｐＳＯ３Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｓ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）ＯＲ’、（ＣＨ２）０〜ｐＯＣ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜ｐＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（ＯＲ’）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、または（ＣＨ２）０〜ｐＣ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’であり；
ここで各Ｒ’は、各存在において独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル、［（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−［（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルキニル］、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−［（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルキニル］、単環式もしくは二環式の３員〜１０員のヘテロシクリル、単環式もしくは二環式の３員〜１０員のヘテロシクリル−［（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルキニル］、単環式もしくは二環式の５員〜１０員のヘテロアリール、または単環式もしくは二環式の５員〜１０員のヘテロアリール−［（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルキニル］であり、ここでＲ’は、ＪＲから独立して選択される０個〜３個の置換基で置換されているか；
あるいは、２個のＲ’が、１個の窒素原子または２個の隣接する窒素原子に結合している場合、これらの２個のＲ’基は、これらが結合しているこの１個の窒素原子またはこれらの２個の隣接する窒素原子と一緒になって、３員〜８員の単環式複素環式環、または８員〜２０員の、二環式もしくは三環式の、複素環式環系を形成し得、ここで任意の環または環系は、Ｎ、ＮＲ’、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群より選択される１個〜３個のさらなるヘテロ原子をさらに含み得、ここで各環は、ＪＲから独立して選択される０個〜３個の置換基で置換されており；ここで任意の二環式もしくは三環式の環系において、各環は、直線状に縮合しているか、橋架けしているか、またはスピロ環式であり、ここで各環は、芳香族または非芳香族のいずれかであり、ここで各環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、単環式もしくは二環式の５員〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは単環式もしくは二環式の３員〜１０員のヘテロシクリルに縮合し得；
ＪＲは、ハロゲン、ＯＲ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）０〜ｐＳＲ、（ＣＨ２）０〜ｐＳ（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＳ（Ｏ）２Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）０〜ｐＳＯ３Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｓ）Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ２）０〜ｐＯＣ（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）０〜ｐＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）０〜ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（ＯＲ）Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、または（ＣＨ２）０〜ｐＣ（＝ＮＯＲ）Ｒであり；そして
Ｒは、各存在において独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル、［（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−［（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルキニル］、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−［（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルキニル］、単環式もしくは二環式の３員〜１０員のヘテロシクリル、単環式もしくは二環式の３員〜１０員のヘテロシクリル−［（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルキニル］、単環式もしくは二環式の５員〜１０員のヘテロアリール、または単環式もしくは二環式の５員〜１０員のヘテロアリール−［（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルキニル］であり；
ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり；ｎは、１、２、または３であり；ｐは、０、１、または２であり；ｒは、０、１、２、または３である。
【０００９】
種々の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する薬学的組成物を提供する。
【００１０】
種々の実施形態において、本発明は、オレキシンレセプター（例えば、ＯＸ１またはＯＸ２、あるいは両方）を調節する方法を提供し、この方法は、このレセプターを、有効量または有効濃度の本発明の化合物と接触させる工程を包含する。
【００１１】
種々の実施形態において、本発明は、患者において、オレキシンレセプターの調節が医学的に暗示される状態不全を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明の化合物を、この患者に有利な効果を提供する用量、頻度、および持続期間で投与する工程を包含する。このオレキシンレセプターは、ＯＸ１であり得るか、またはＯＸ２であり得る。種々の実施形態において、この状態不全としては、摂食障害、肥満症、アルコール症もしくはアルコール関連障害、薬物の乱用もしくは嗜癖、睡眠障害、精神医学的障害もしくは神経学的障害における認知機能不全、うつ病、不安、恐怖性障害、精神分裂病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病、頭痛、片頭痛、疼痛、胃腸疾患、癲癇、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、がん、高血圧症、行動障害、気分障害、躁うつ病、痴呆、性障害、精神性障害、および腎臓病が挙げられ得る。薬物の乱用および嗜癖としては、コカイン、アヘン製剤、アンフェタミン、またはニコチンの乱用またはこれらに対する嗜癖が挙げられ得る。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）
【化２６５】
0006346862.tif 000003
の化合物、またはその任意の塩もしくは水和物であって、式（Ｉ）において、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールを含み；
Ｂは、存在しないか、またはアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールオキシを含み；
ここでＡもしくはＢまたは両方は、各々独立して、置換されていなくてもよく、あるいは各々独立して、ＪもしくはＲ’、または両方で一置換または多置換され得；
Ｄは、アリール、アロイル、ヘテロアリール、またはヘテロアロイルを含み、ここでＤは、置換されていなくてもよく、あるいはＪもしくはＲ’、または両方で一置換または独立して多置換され得；
Ｚは、ＮまたはＯであり、ただし、ＺがＯである場合、Ｒ２は存在せず、
Ｒ１は、各存在において独立して、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ、（Ｃ１〜４）アシルオキシ、（Ｃ１〜４）アシルアミド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールを含むか；
あるいは１個または１個より多くのＲ１基は、これらが結合している環と一緒になって、ビシクロ［２．２．２］環系、ビシクロ［３．３．０］環系、またはビシクロ［４．３．０］環系を形成し、ここで任意のビシクロ環系は、シス縮合していてもトランス縮合していてもよく、ここで任意のアルキル、アルコキシ、ビシクロ環系、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールは、ＪもしくはＲ’、または両方で、一置換または独立して多置換され得；
ＲａおよびＲｂは、各場合において独立して、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、アラルキル、（Ｃ１〜５）アシルであるか、あるいはＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４員〜７員の環を形成し、該４員〜７員の環は、１個または２個のＮＲｃ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を必要に応じてさらに含み、ここでＲｃは、Ｈまたは（Ｃ１〜４）アルキルであり、ここで任意のＲａ、Ｒｂ、またはＲｃは、ＪもしくはＲ’、または両方で、一置換または独立して多置換され得；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、または（Ｃ１〜５）アシルを含むか、あるいはＲ２は、Ｄおよびこれらが結合している窒素原子と一緒になって、フタルイミド基を形成し、ここで任意のアルキル基、アシル基、またはフタルイミド基は、ＪもしくはＲ’、または両方で、必要に応じて一置換または独立して多置換されており；
Ｊは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜ｐＳＲ’、（ＣＨ２）０〜ｐＳ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＳ（Ｏ）２Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜ｐＳＯ３Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｓ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）ＯＲ’、（ＣＨ２）０〜ｐＯＣ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜ｐＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（ＯＲ’）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、または（ＣＨ２）０〜ｐＣ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’であり；
ここで各Ｒ’は、各存在において独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル、［（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−［（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルキニル］、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−［（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルキニル］、単環式もしくは二環式の３員〜１０員のヘテロシクリル、単環式もしくは二環式の３員〜１０員のヘテロシクリル−［（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルキニル］、単環式もしくは二環式の５員〜１０員のヘテロアリール、または単環式もしくは二環式の５員〜１０員のヘテロアリール−［（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルキニル］であり、ここでＲ’は、ＪＲから独立して選択される０個〜３個の置換基で置換されているか；
あるいは、２個のＲ’が、１個の窒素原子または２個の隣接する窒素原子に結合している場合、該２個のＲ’基は、これらが結合している該１個の窒素原子または該２個の隣接する窒素原子と一緒になって、３員〜８員の単環式複素環式環、または８員〜２０員の、二環式もしくは三環式の、複素環式環系を形成し得、ここで任意の環または環系は、Ｎ、ＮＲ’、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群より選択される１個〜３個のさらなるヘテロ原子をさらに含み得、ここで各環は、ＪＲから独立して選択される０個〜３個の置換基で置換されており；ここで任意の二環式もしくは三環式の環系において、各環は、直線状に縮合しているか、橋架けしているか、またはスピロ環式であり、ここで各環は、芳香族または非芳香族のいずれかであり、ここで各環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、単環式もしくは二環式の５員〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは単環式もしくは二環式の３員〜１０員のヘテロシクリルに縮合し得；
ＪＲは、ハロゲン、ＯＲ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）０〜ｐＳＲ、（ＣＨ２）０〜ｐＳ（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＳ（Ｏ）２Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）０〜ｐＳＯ３Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｓ）Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ２）０〜ｐＯＣ（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）０〜ｐＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）０〜ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（ＯＲ）Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、または（ＣＨ２）０〜ｐＣ（＝ＮＯＲ）Ｒであり；そして
Ｒは、各存在において独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル、［（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−［（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルキニル］、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−［（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルキニル］、単環式もしくは二環式の３員〜１０員のヘテロシクリル、単環式もしくは二環式の３員〜１０員のヘテロシクリル−［（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルキニル］、単環式もしくは二環式の５員〜１０員のヘテロアリール、または単環式もしくは二環式の５員〜１０員のヘテロアリール−［（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルキニル］であり；
ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり；ｎは、１、２、または３であり；ｐは、０、１、または２であり；ｒは、０、１、２、または３である、
化合物、またはその任意の塩もしくは水和物。
（項目２）
Ａは、フェニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、またはキノリルを含み、ここでＡは各々独立して、置換されていなくてもよく、あるいは各々独立して、ＪもしくはＲ’、または両方で一置換または多置換され得る、項目１に記載の化合物またはその任意の塩もしくは水和物。
（項目３）
Ｂは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、｛１，２，３）−トリアゾリル、（１，２，４）−トリアゾリルを含み、ここでＢは各々独立して、置換されていなくてもよく、あるいは各々独立して、ＪもしくはＲ’、または両方で一置換または多置換され得る、項目１に記載の化合物またはその任意の塩もしくは水和物。
（項目４）
Ｄは、ピリジル、ピリドイル、ピリダジニル、ピリダジノイル、ピリミジニル、ピリミジノイル、ピラジニル、ピラジノイル、キノリル、キノロイル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノイル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロイル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾチアゾロイルを含むか；あるいはＤは、Ｒ２およびこれらが結合している窒素原子と合わさって、フタルイミドイルを構成し、ここでＤは、置換されていなくてもよく、あるいはＪもしくはＲ’、または両方で一置換または独立して多置換され得る、項目１に記載の化合物またはその任意の塩もしくは水和物。
（項目５）
ＺはＮである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、または（Ｃ１〜５）アシルを含む、項目５に記載の化合物。
（項目７）
ＺはＯであり、そしてＲ２は存在しない、項目１に記載の化合物。
（項目８）
式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、または（ＩＩＤ）
【化２６６】
0006346862.tif 000004
のいずれかの二環式化合物を含む、項目１に記載の化合物またはその任意の塩もしくは水和物。
（項目９）
式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＩＩＥ）、または（ＩＩＩＦ）：
【化２６７】
0006346862.tif 000005
【化２６８】
0006346862.tif 000006
のいずれかを含む、式（Ｉ）の化合物、またはその任意の塩もしくは水和物であって；
式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＩＩＥ）、および（ＩＩＩＦ）において、Ｚ、Ｄ、Ｒ１、ｍ、およびＲ２は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり；
ｎは、１または２であり、ｑは、１、２、または３であり、ｒは、１または２であり；
Ｈｅｔ１は、置換されていないかまたはＪで置換されている、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリゾリル、ピリミジニル、またはピリジルであり；
Ａｒ１は、置換されていないかまたはＪで置換されている、フェニルであり；
ここでＪで置換されているとは、１個〜３個のＪ置換基の存在を示し；そして各Ｊは、Ｆ、Ｃｌ、およびメトキシからなるセットより独立して選択される、
化合物、またはその任意の塩もしくは水和物。
（項目１０）
ｎは、１または２であり、ｍは、１または２であり、そしてＲ１は、Ｆ、オキソ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アセトキシ、メトキシ、ＮＨ２、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−ベンジルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはアセトアミドである、項目９に記載の化合物またはその任意の塩もしくは水和物。
（項目１１）
Ｄは、ピリジル、ピリドイル、キノリル、キノロイル、またはベンゾフラニルを含むか、あるいはＤは、Ｒ２およびこれらが結合している窒素原子と合わさって、フタルイミドイルを構成する、項目９に記載の化合物またはその任意の塩もしくは水和物。
（項目１２）
ｍは、１または２であり、ｎは、１または２であり；ｒは、１または２である、式（ＩＶＡ）
【化２６９】
0006346862.tif 000007
の化合物；
あるいは式（ＩＶＢ）
【化２７０】
0006346862.tif 000008
の化合物；
あるいは式（ＩＶＣ）
【化２７１】
0006346862.tif 000009
の化合物；
あるいは式（ＩＶＤ）
【化２７２】
0006346862.tif 000010
の化合物を含む、式（Ｉ）の化合物またはその任意の塩もしくは水和物であって、ここでＡ、Ｂ、Ｒ１、およびｍは、ここで定義されるとおりであり、そしてｒは、１または２であり；そしてＨｅｔ２は、置換されていないかまたはＪで置換されている、キノリル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、またはベンゾチアゾリルであり；ここでＪで置換されているとは、１個〜３個のＪ置換基の存在を示す、化合物またはその任意の塩もしくは水和物。
（項目１３）
式（ＶＡ）
【化２７３】
0006346862.tif 000011
または式（ＶＢ）
【化２７４】
0006346862.tif 000012
の、項目１に記載の化合物またはその任意の塩もしくは水和物。
（項目１４）
以下：
【化２７５】
0006346862.tif 000013
【化２７６】
0006346862.tif 000014
【化２７７】
0006346862.tif 000015
【化２７８】
0006346862.tif 000016
【化２７９】
0006346862.tif 000017
【化２８０】
0006346862.tif 000018
【化２８１】
0006346862.tif 000019
【化２８２】
0006346862.tif 000020
【化２８３】
0006346862.tif 000021
【化２８４】
0006346862.tif 000022
【化２８５】
0006346862.tif 000023
【化２８６】
0006346862.tif 000024
【化２８７】
0006346862.tif 000025
【化２８８】
0006346862.tif 000026
【化２８９】
0006346862.tif 000027
【化２９０】
0006346862.tif 000028
【化２９１】
0006346862.tif 000029
【化２９２】
0006346862.tif 000030
【化２９３】
0006346862.tif 000031
のうちのいずれかを含む、項目１に記載の化合物またはその任意の塩もしくは水和物。
（項目１５）
項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
（項目１６）
オレキシンレセプターを調節する方法であって、該レセプターを、有効量または有効濃度の項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
（項目１７）
オレキシンレセプターを調節することが、該オレキシンレセプターの拮抗である、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
接触させる工程が、患者の組織または系においてインビボである、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
患者における、オレキシンレセプターの調節が医学的に暗示される状態不全を処置する方法であって、該患者に、項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を、該患者に有利な効果を提供する用量、頻度、および持続時間で投与する工程を包含する、方法。
（項目２０）
オレキシンレセプターの調節が、該オレキシンレセプターの拮抗である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記化合物が、オレキシンレセプターＯＸ１の選択的モジュレーターである、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
前記化合物が、オレキシンレセプターＯＸ２の選択的モジュレーターである、項目１９に記載の方法。
（項目２３）
前記状態不全が、摂食障害、肥満症、アルコール症もしくはアルコール関連障害、薬物の乱用もしくは嗜癖、睡眠障害、精神医学的障害もしくは神経学的障害における認知機能不全、うつ病、不安、恐怖性障害、精神分裂病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病、頭痛、片頭痛、疼痛、胃腸疾患、癲癇、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、高血圧症、行動障害、気分障害、躁うつ病、痴呆、性障害、精神性障害、または腎臓病を包含する、項目１９に記載の方法。
（項目２４）
前記薬物の嗜癖が、コカイン、アヘン製剤、またはニコチンに対する嗜癖を包含する、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
オレキシンレセプターの調節が、該オレキシンレセプターの拮抗である、項目２３に記載の方法。
（項目２６）
患者における状態不全の処置のための、項目１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目２７）
前記状態不全が、摂食障害、肥満症、アルコール症もしくはアルコール関連障害、薬物の乱用もしくは嗜癖、睡眠障害、精神医学的障害もしくは神経学的障害における認知機能不全、うつ病、不安、恐怖性障害、精神分裂病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病、頭痛、片頭痛、疼痛、胃腸疾患、癲癇、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、がん、高血圧症、行動障害、気分障害、躁うつ病、痴呆、性障害、精神性障害、または腎臓病を包含する、項目２６に記載の使用。
（項目２８）
前記薬物の嗜癖が、コカイン、アヘン製剤、またはニコチンに対する嗜癖を包含する、項目２７に記載の使用。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
詳細な説明
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈に関する別段の明らかな記載がない限り、複数の指示対象が含まれる。
【００１３】
用語「約」とは、本明細書中で使用される場合、数値または範囲をいう場合、その値または範囲のある程度の変動（例えば、記載される値または記載される範囲の限度の１０％以内、または５％以内）を許容する。
【００１４】
本明細書で使用する場合、（処置の被験体などにおける）「個体」は、哺乳動物および非哺乳動物の両方を意味する。哺乳動物には、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、例えば、類人猿およびサル；ならびに非霊長類、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ならびにヤギが含まれる。非哺乳動物には例えば、魚類および鳥類が含まれる。
【００１５】
用語「疾患」または「障害」または「状態不全」は、交換可能に使用され、そしてオレキシンレセプターがその疾患または状態不全に関与する生化学的機構において役割を果たし、その結果、そのレセプターに作用することによって、治療上有利な効果が達成され得る、疾患または状態をいうために使用される。オレキシンレセプター「に作用する」には、そのオレキシンレセプターに結合すること、および／またはそのオレキシンレセプターの生物活性を阻害することが含まれ得る。
【００１６】
「有効量」という表現は、障害に罹患している個体への治療を説明するために使用する場合、個体の組織におけるオレキシンレセプターを阻害するかまたは他の方法で作用するのに有効である本発明の化合物の量を指し、ここで、この障害に関与するオレキシンレセプターが活性であり、ここで、このような阻害または他の作用は、有益な治療効果を生じるのに充分な程度まで生じる。
【００１７】
「実質的に」は、該用語を本明細書で使用する場合、完全にまたはほぼ完全にを意味し、例えば、ある成分が「実質的にない」組成物は、該成分を全く有さないか、または該組成物のいずれかの関連する機能的特性が微量の存在によって影響されないように該微量を含有するか、または化合物が「実質的に純粋である」組成物は、無視できる微量の不純物しか存在しないものである。
【００１８】
本明細書の意味内での「処置すること」または「処置」は、障害もしくは疾患と関連した症状の軽減、または該症状のさらなる進行もしくは悪化の阻害、または該疾患もしくは障害の防止もしくは予防、または該疾患もしくは障害の治癒を指す。同様に、本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「有効量」または「治療有効量」は、該障害もしくは状態と関連した症状を全部もしくは一部軽減する、あるいは該症状のさらなる進行もしくは悪化を停止もしくは遅延させる、あるいは該障害もしくは状態を防止しまたは該障害もしくは状態のための予防を提供する、化合物の量を指す。特に、「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するのに必要な用量および時間で有効な量を指す。治療的有効量は、本発明の化合物のいずれかの毒性効果もしくは有害効果を、治療的に有益な効果が上回る量でもある。
【００１９】
「化学的に可能な」とは、有機構造の一般に理解される規則が破られていない、結合配置または化合物を意味する。例えば、天然に存在しない五価の炭素原子を特定の状況において含む、請求項の定義内の構造は、その請求項の範囲内ではないと理解される。本明細書中に開示される構造は、それらの実施形態の全てにおいて、「化学的に可能な」構造のみを包含することが意図され、そして化学的に可能ではない任意の記載される構造（例えば、可変の原子または基を用いて示される構造において）は、本明細書中で開示も特許請求もされないことが意図される。
【００２０】
置換基が特定の正体の原子（単数または複数）「あるいは結合」であると特定される場合、構成は、その置換基が、特定される置換基にすぐ隣接する基が化学的に可能な結合配置で互いに直接接続されている「結合」である場合に、言及される。
【００２１】
特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されない限り、構造のキラル形態、ジアステレオマー形態、ラセミ形態はすべて意図される。本発明において使用される化合物には、描写から明らかなように任意のまたはすべての非対称性原子において、任意の程度の濃縮または分割された光学異性体が含まれ得る。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方は、個々の光学異性体と同様に、それらの鏡像体のまたはジアステレオマーのパートナーを実質的に含有しないよう単離または合成され得、これらはすべて、本発明の範囲内である。種々の実施形態において、本発明は、本願化合物のエナンチオマー的に純粋な形態、またはラセミ混合物、またはエナンチオマー的に富化された混合物、または（１個より多くのキラル中心が存在する場合）、ジアステレオマー的に純粋な化合物、または任意の相対割合のジアステレオマー混合物を提供し得る。
【００２２】
１個の分子に、天然に存在する原子の同位体分布とは本質的に異なる１個または１個より多くの原子の同位体形態を含めることは、その分子の「同位体標識された形態」と称される。ある原子の特定の同位体が示されない限り、原子の全ての同位体形態が、任意の分子の組成における選択肢として包含される。例えば、１つの分子内の任意の水素原子またはそのセットは、任意の組み合わせの、水素の同位体形態のいずれか（すなわち、プロチウム（１Ｈ）、ジュウテリウム（２Ｈ）、またはトリチウム（３Ｈ））であり得る。同様に、１つの分子内の任意の炭素原子またはそのセットは、炭素の同位体形態のいずれか（例えば、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、または１４Ｃ）であり得、あるいは１つの分子内の任意の窒素原子またはそのセットは、窒素の同位体形態のいずれか（例えば、１３Ｎ、１４Ｎ、または１５Ｎ）であり得る。１つの分子は、その分子を構成する成分原子の同位体形態の任意の組み合わせを含み得、その分子を形成する全ての原子の同位体形態は、独立して選択される。１つの化合物の複数分子サンプルにおいて、個々の分子の全てが必ずしも、同じ同位体組成を有する必要はない。例えば、化合物のサンプルは、種々の異なる同位体組成を含む分子を含み得る。例えば、トリチウムまたは１４Ｃで放射標識されたサンプルにおいて、その巨視的なサンプルを構成している分子のセットのいくらかの割合のみが、放射活性原子を含む場合である。それ自体が人工的に同位体的に富化されていない多くの原子が、天然に存在する同位体形態の混合物（例えば、１４Ｎと１５Ｎ、および３２Ｓと３４Ｓなど）であることもまた、理解される。本明細書中に記載されるような分子は、その全ての構成原子の同位体形態を、その分子内の各位置において含むと定義される。当該分野において周知であるように、同位体標識された化合物は、同位体標識された前駆体分子を代わりに用いること以外は、化学合成の通常の方法によって調製され得る。同位体（放射標識されたかまたは安定なもの）は、当該分野において公知である任意の方法によって（例えば、核反応器内での前駆体核の中性子吸収によって、サイクロトロン反応によって、または質量分析などによる同位体分離によって）得られ得る。同位体形態は、任意の特定の合成経路において使用するために必要とされるように、前駆体に組み込まれる。例えば、１４Ｃおよび３Ｈは、核反応器内で発生した中性子を使用して調製され得る。核変換後、１４Ｃおよび３Ｈは、前駆体分子に組み込まれ、その後、必要に応じてさらなる洗練が行われる。
【００２３】
用語「アミノ保護基」または「Ｎ−保護された」とは、本明細書中で使用される場合、合成手順中に望まれない反応に対してアミノ基を保護することを意図され、そして後に除去されてそのアミンを露出させ得る、基をいう。一般的に使用されるアミノ保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，（第３版，１９９９）に開示されている。アミノ保護基としては、アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、および４−ニトロベンゾイルなど）；スルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル、およびｐ−トルエンスルホニルなど）；アルコキシ−カルボニル基またはアリールオキシ−カルボニル基（これは、保護されるアミンと一緒にウレタンを形成する）（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、およびフェニルチオカルボニルなど）；アラルキル基（例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、およびベンジルオキシメチルなど）；ならびにシリル基（例えば、トリメチルシリルなど）が挙げられる。アミン保護基はまた、環状アミノ保護基（例えば、フタロイルおよびジチオスクシンイミジル）を包含し、これらは、アミノ窒素を複素環に組み込む。代表的に、アミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、ベンジル、Ｆｍｏｃ、ＢｏｃおよびＣｂｚが挙げられる。差し迫った合成作業のために適切なアミノ保護基を選択および使用することは、充分に当業者の技術の範囲内である。
【００２４】
用語「ヒドロキシル保護基」または「Ｏ−保護された」とは、本明細書中で使用される場合、本明細書中で使用される場合、合成手順中に望まれない反応に対してＯＨ基を保護することを意図され、そして後に除去されてアミンを露出させ得る、基をいう。一般的に使用されるヒドロキシル保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，（第３版，１９９９）に開示されている。ヒドロキシル保護基としては、アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、および４−ニトロベンゾイルなど）；スルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル、およびｐ−トルエンスルホニルなど）；アシルオキシ基（これらは、保護されるアミンと一緒にウレタンを形成する）（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、およびフェニルチオカルボニルなど）；アラルキル基（例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、およびベンジルオキシメチルなど）；ならびにシリル基（例えば、トリメチルシリルなど）が挙げられる。差し迫った合成作業のために適切なヒドロキシル保護基を選択および使用することは、充分に当業者の技術の範囲内である。
【００２５】
「カルボキシル活性化」基または手順とは、この用語が本明細書中で使用される場合、カルボキシルのヒドロキシル基と置き換わって、求核試薬（例えば、アルコールおよびアミン）との反応をより容易におこす種を形成する基をいう。一例は、ハロゲン化アシル（例えば、酸クロリド）であり、これは、エステルおよびアミドをもたらす反応のために活性化される。別の例は、カルボン酸のＮ−ヒドロキシエステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、またはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル）である。別の例は、カルボジイミドであり、これは、カルボキシル基のヒドロキシル基と反応してＯ−アシルイソ尿素を形成し、従って、その後の求核試薬との反応のために活性化される。
【００２６】
一般に、「置換された」とは、本明細書で定義されるような有機基において含有される水素原子に対する１つまたは１つより多くの結合が、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、オキソ（カルボニル）基、ならびにカルボン酸、カルボン酸塩、およびカルボン酸エステルを含むカルボキシル基等の基の中の酸素原子；チオール基、アルキルスルフィド基およびアリールスルフィド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニル基、ならびにスルホンアミド基等の基の中の硫黄原子；アミン、ヒドロキシルアミン、ニトリル、ニトロ基、Ｎ−酸化物、ヒドラジド、アジ化物、およびエナミン等の基の中の窒素原子；ならびに他の種々の基の中の他のヘテロ原子などの非水素原子に対する１つまたは１つより多くの結合によって置き換えられた、該有機基を指す。置換された炭素（または他の）原子に結合し得る置換基の非限定例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＮ、ＮＯ、ＮＯ２、ＯＮＯ２、アジド、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ’、Ｏ（オキソ）、Ｓ（チオノ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ３Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、またはＣ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’（Ｒ’は、水素または炭素系部分であり得、炭素系部分は、それ自体さらに置換され得る。）が挙げられる。
【００２７】
置換基が一価である場合（例えば、ＦまたはＣｌ）、この置換基は、それが置換している原子に単結合によって結合する。置換基が一価より大きい場合（例えば、二価であるＯ）、この置換基は、それが置換している原子に１より大きい結合によって結合し得る。すなわち、二価の置換基は、二重結合によって結合する。例えば、Ｏで置換されたＣは、カルボニル基Ｃ＝Ｏ（これはまた、「ＣＯ」、「Ｃ（Ｏ）」、または「Ｃ（＝Ｏ）」とも書かれ得る）を形成し、ここでこのＣとこのＯとは、二重結合している。二重結合する酸素（＝Ｏ）基で炭素原子が置換される場合、この酸素置換基は、「オキソ」基と呼ばれる。ＮＲなどの二価置換基が炭素原子に二重結合する場合、得られるＣ（＝ＮＲ）基は、「イミノ」基と称される。Ｓなどの二価置換基が炭素原子に二重結合する場合、得られるＣ（＝Ｓ）基は、「チオカルボニル」基と称される。
【００２８】
あるいは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２などの二価置換基は、２個の単結合によって２個の異なる炭素原子に結合し得る。例えば、二価置換基であるＯは、２個の隣接する炭素原子の各々に結合して、エポキシド基を提供し得るか、またはこのＯは、「オキシ」基と称される架橋エーテル基を、隣接炭素原子間または非隣接炭素原子間に形成し得る。例えば、シクロヘキシル基の１，４−炭素を架橋させて、［２．２．１］−オキサビシクロ系を形成し得る。さらに、任意の置換基は、炭素原子または他の原子に、リンカー（例えば、（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＲ’２）ｎ）によって結合し得、ここでｎは、１、２、３、またはより大きい数であり、そして各Ｒ’は、独立して選択される。
【００２９】
Ｃ（Ｏ）基およびＳ（Ｏ）２基は、炭素原子によりもむしろ、１個または２個のヘテロ原子（例えば、窒素）に結合し得る。例えば、１個のＣ（Ｏ）基が１個の炭素原子および１個の窒素原子に結合する場合、得られる基は、「アミド」または「カルボキサミド」と呼ばれる。１個のＣ（Ｏ）基が２個の窒素原子に結合する場合、その官能基は、尿素と呼ばれる。１個のＳ（Ｏ）２基が１個の炭素原子および１個の窒素原子に結合する場合、得られる単位は、「スルホンアミド」と呼ばれる。１個のＳ（Ｏ）２基が２個の窒素原子に結合する場合、得られる単位は、「スルファメート」と呼ばれる。
【００３０】
置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、およびシクロアルケニル基、ならびに置換された他の基には、水素原子に対する１つまたは１つより多くの結合が、炭素原子に対する、またはカルボニル基（オキソ基）、カルボキシル基、エステル基、アミド基、イミド基、ウレタン基、および尿素基の中の酸素、ならびにイミン、ヒドロキシイミン、オキシム、ヒドラゾン、アミジン、グアニジン、およびニトリルの中の窒素などのヘテロ原子に対する、二重結合または三重結合を含む１つまたは１つより多くの結合によって置き換えられた基も含まれる。
【００３１】
置換された環基（置換された、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、およびヘテロアリール基など）には、水素原子への結合が炭素原子への単結合と置き換えられた環および縮合環系も含まれる。それゆえ、置換された、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、およびヘテロアリール基は、本明細書に定義されるようなアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基で置換されることもできる。
【００３２】
「環系」は、該用語が本明細書で使用される場合、完全に飽和、部分的に飽和、完全に不飽和、または芳香族であり得、非環基とまたは他の環系と、またはその両方で置換され得る１、２、３、またはそれより多くの環を含む部分を意味し、環系に二環または二環より多くが含まれる場合、該環は、縮合され得、橋架けされ得、またはスピロ環式であり得る。「スピロ環式」は、当該技術分野において周知であるように、２つの環が単一の四面体炭素原子において縮合した構造のクラスを意味する。
【００３３】
１個または１個より多くの置換基を含む、本明細書中に記載される基の任意のものに関して、もちろん、このような基は、立体的に非実用的かつ／または合成的に非実用性である置換または置換パターンをいずれも含まないことが理解される。さらに、開示される主題の化合物は、これらの化合物の置換から生じる全ての立体化学的異性体を包含する。
【００３４】
本明細書中に記載される化合物内の選択される置換基は、再帰的な程度まで存在する。この文脈において、「再帰的置換基（ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」とは、ある置換基がその別の例を記載し得ることを意味する。このような置換基の再帰的性質に起因して、理論的に、任意の所定の請求項において非常に多くの数が存在し得る。医薬品化学および有機化学の当業者は、このような置換基の総数が、意図される化合物の所望の特性によって合理的に制限されることを理解する。このような特性としては、限定としてではなく例として、分子量、溶解度またはｌｏｇ  Ｐなどの物理的特性、意図される標的に対する活性などの適用特性、および合成の容易さなどの実用的特性が挙げられる。
【００３５】
再帰的置換基は、本開示の主題の意図される局面である。医薬品化学および有機化学の当量者は、このような置換基の用途の広さを理解する。再帰的置換基が本開示の主題の請求項中に存在する程度まで、その総数は、上記のように決定されるべきである。
【００３６】
アルキル基には、１個〜約２０個の炭素原子、典型的には、１個〜１２個の炭素、またはいくつかの実施形態では、１個〜８個の炭素原子を有する直鎖状および分枝状のアルキル基およびシクロアルキル基が含まれる。直鎖状アルキル基の例には、１個〜８個の炭素原子を有するもの（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、およびｎ−オクチル基）が含まれる。分枝状アルキル基の例には、イソプロピル基、イソ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、および２，２−ジメチルプロピル基が含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換されたアルキル基を、上記に列挙された基（例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、およびハロゲン基）のうちのいずれかで１回または１回より多く置換することができる。
【００３７】
シクロアルキル基は、環状のアルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、およびシクロオクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態においては、シクロアルキル基は、３個から約８個〜１２個の環員を有し得、一方、他の実施形態においては、環炭素原子の数は、３個〜４個、５個、６個、または７個で変動する。シクロアルキル基にはさらに、ノルボルニル基、アダマンチル基、ボルニル基、カンフェニル基、イソカンフェニル基、およびカレニル基などだがこれらに限定されない多環式シクロアルキル基、ならびにデカリニルなどだがこれに限定されない縮合環、ならびにそれらに類するものが挙げられる。シクロアルキル基には、先に定義されたような直鎖状または分枝状アルキル基で置換された環も含まれる。代表的な置換シクロアルキル基は、一置換または１回より多く置換され得、例えば、２，２−二置換、２，３−二置換、２，４−二置換、２，５−二置換、もしくは２，６−二置換シクロヘキシル基、または一置換、二置換、もしくは三置換ノルボルニル基、または一置換、二置換、もしくは三置換シクロヘプチル基であるがこれらに限定されず、これらは、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、およびハロゲン基で置換され得る。用語「シクロアルケニル」とは、単独でかまたは組み合わせで、環状アルケニル基をいう。
【００３８】
用語「炭素環式」、「カルボシクリル」、および「炭素環」は、環原子が炭素である環構造（例えば、シクロアルキル基またはアリール基）を示す。いくつかの実施形態においては、炭素環は、３個〜８個の環員を有し、一方、他の実施形態においては、環炭素原子の数は、４、５、６、または７である。そうではないと具体的に示されない限り、炭素環式環は、Ｎ−１個までの置換基で置換され得、ここで、Ｎは、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アミノ基、アリール基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、およびハロゲン基、または上に列挙されたような他の基を有する炭素環式環の大きさである。カルボシクリル環は、シクロアルキル環であっても、シクロアルケニル環であっても、アリール環であってもよい。カルボシクリルは、単環式であっても多環式であってもよく、そして多環式である場合、各環は独立して、シクロアルキル環であっても、シクロアルケニル環であっても、アリール環であってもよい。
【００３９】
シクロアルキルアルキルとも示される（シクロアルキル）アルキル基は、該アルキル基の水素結合または炭素結合が、先に定義されたようなシクロアルキル基に対する単結合と置き換えられた、先に定義されたようなアルキル基である。
【００４０】
アルケニル基には、少なくとも１つの二重結合が２つの炭素原子の間に存在することを除いては先に定義されるような、直鎖状および分枝状および環状のアルキル基が含まれる。したがって、アルケニル基は、２個〜約２０個の炭素原子、および典型的には２個〜１２個の炭素、または、いくつかの実施形態においては、２個〜８個の炭素原子を有する。例としてはとりわけ、ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
シクロアルケニル基は、３個から約８個〜１２個の環員を有し得、一方、他の実施形態においては、環炭素原子の数は、３個〜５個、６個、または７個で変動する。シクロアルキル基にはさらに、環内に少なくとも１個の二重結合を含むことを条件として、ノルボルニル基、アダマンチル基、ボルニル基、カンフェニル基、イソカンフェニル基、およびカレニル基などだがこれらに限定されない多環式シクロアルキル基、ならびにデカリニルなどだがこれに限定されない縮合環、ならびにそれらに類するものが挙げられる。シクロアルケニル基には、先に定義されたような直鎖状または分枝状アルキル基で置換された環も含まれる。
【００４２】
（シクロアルケニル）アルキル基は、該アルキル基の水素結合または炭素結合が、先に定義されたようなシクロアルケニル基に対する単結合と置き換えられた、先に定義されたようなアルキル基である。
【００４３】
アルキニル基には、直鎖状および分枝状のアルキル基が含まれるが、例外として、少なくとも１つの三重結合が、２つの炭素原子の間に存在する。したがって、アルキニル基は、２個〜約２０個の炭素原子を、および典型的には２個〜１２個の炭素を、またはいくつかの実施形態においては２個〜８個の炭素原子を有する。例としてはとりわけ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、および−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
用語「ヘテロアルキル」とは、単独でかまたは別の用語との組み合わせで、他に記載されない限り、記載される数の炭素原子、ならびにＯ、Ｎ、およびＳからなる群より選択される１個または２個のヘテロ原子からなる、安定な直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味し、ここでこの窒素原子および硫黄原子は必要に応じて酸化されていてもよく、そしてこの窒素ヘテロ原子は必要に応じて第四級化されていてもよい。このヘテロ原子（単数または複数）は、このヘテロアルキル基の任意の位置（このヘテロアルキル基の残部とこれが結合しているフラグメントとの間、およびこのヘテロアルキル基内で最も遠位の炭素原子への結合が挙げられる）に位置し得る。例としては、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３が挙げられる。２個までのヘテロ原子が連続し得る（例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ３など）。
【００４５】
「シクロヘテロアルキル」環とは、少なくとも１個のヘテロ原子を含むシクロアルキル環である。シクロヘテロアルキル環はまた、以下に記載される「ヘテロシクリル」とも称され得る。
【００４６】
用語「ヘテロアルケニル」とは、単独でかまたは別の用語との組み合わせで、他に記載されない限り、記載される数の炭素原子、ならびに１個または２個のＯ、Ｎ、およびＳからなる群より選択されるヘテロ原子からなる、安定な直鎖または分枝鎖のモノ不飽和またはジ不飽和炭化水素基を意味し、ここでこの窒素原子および硫黄原子は必要に応じて酸化されていてもよく、そしてこの窒素ヘテロ原子は必要に応じて第四級化されていてもよい。２個までのヘテロ原子が、連続して位置し得る。例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＳＨ、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３が挙げられる。
【００４７】
アリール基は、その環内にヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。したがって、アリール基には、フェニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、フルオレニル基、フェナントレニル基、トリフェニレニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、クリセニル基、ビフェニレニル基、アントラセニル基、およびナフチル基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アリール基は、該基の環部分に約６個〜約１４個の炭素を含有する。アリール基は、上で定義されたように、置換されていなくても置換されていてもよい。代表的な置換アリール基は、一置換され得、または２回もしくは２回より多く置換され得、２置換、３置換、４置換、５置換、または６置換のフェニル基あるいは２置換〜８置換のナフチル基などだがこれらに限定されず、先に列挙されたものなどを炭素基または非炭素基で置換され得る。
【００４８】
アラルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、先に定義されたようなアリール基に対する結合と置き換えられた、先に定義されたようなアルキル基である。代表的なアラルキル基の例には、ベンジル基およびフェニレチル基、および４−エチル−インダニルなどの縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基が含まれる。アラルケニル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が、先に定義されたようなアリール基に対する単結合と置き換えられた、先に定義されたようなアルケニル基である。
【００４９】
「アロイル」基とは、この用語が本明細書中で使用される場合、環外カルボニル基を介して結合しているアリール基（例えば、ベンゾイル基）をいう。
【００５０】
ヘテロシクリル基または用語「ヘテロシクリル」には、３個または３個より多い環員を含有する芳香族および非芳香環化合物が含まれ、該環員のうちの１つまたは１つより多くは、Ｎ、Ｏ、およびＳなどだがこれらに限定されないヘテロ原子である。従って、ヘテロシクリルは、シクロヘテロアルキルであっても、ヘテロアリールであっても、多環式である場合にはこれらの任意の組み合わせであってもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、３個〜約２０個の環員を含み、一方で、他のこのような基は、３個〜約１５個の環員を有する。Ｃ２−ヘテロシクリルと表されるヘテロシクリル基は、２個の炭素原子および３個のヘテロ原子を有する５環、２個の炭素原子および４個のヘテロ原子を有する６環、などであり得る。同様に、Ｃ４−ヘテロシクリルは、１個のヘテロ原子を有する５環、２個のヘテロ原子を有する６環、などであり得る。炭素原子の数とヘテロ原子の数との合計は、環原子の総数に等しくなる。ヘテロシクリル環はまた、１個または１個より多くの二重結合を含み得る。ヘテロアリール環は、ヘテロシクリル基の１つの実施形態である。語句「ヘテロシクリル基」は、縮合した芳香族基および非芳香族基を含むものを含めて、縮合した環種を包含する。例えば、ジオキソラニル環およびベンゾジオキソラニル環系（メチレンジオキシフェニル環系）は両方とも、本明細書の意味内のヘテロシクリル基である。該句には、キヌクリジルなどだがこれらに限定されないヘテロ原子を含有する多環式環系も含まれる。ヘテロシクリル基は、置換されていなくてもよく、または上で議論されたように置換されていてもよい。ヘテロシクリル基としては、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、インドリル基、ジヒドロインドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、アザベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾピリジニル基、イソオキサゾロピリジニル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、キノキサリニル基、およびキナゾリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換ヘテロシクリル基は、一置換されても１回より多く置換されてもよく、例えば、２置換、３置換、４置換、５置換、または６置換、あるいは上に列挙されたもののような基で二置換された、ピペリジニル基またはキノリニル基であるが、これらに限定されない。
【００５１】
ヘテロアリール基は、５個または５個より多くの環員を含む芳香環化合物であり、このうちの１個または１個より多くは、Ｎ、Ｏ、およびＳなどであるがこれらに限定されない、ヘテロ原子である。例えば、ヘテロアリール環は、５個から約８個〜１２個の環員を有し得る。ヘテロアリール基とは、芳香族電子構造を有する種々のヘテロシクリル基である。Ｃ２−ヘテロアリールと表されるヘテロアリール基は、２個の炭素原子および３個のヘテロ原子を有する５環、２個の炭素原子および４個のヘテロ原子を有する６環、などであり得る。同様に、Ｃ４−ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を有する５環、２個のヘテロ原子を有する６環、などであり得る。炭素原子の数とヘテロ原子の数との合計は、環原子の総数に等しくなる。ヘテロアリール基としては、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、アザベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾピリジニル基、イソオキサゾロピリジニル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、キノキサリニル基、およびキナゾリニル基などの基が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていなくてもよく、または上で議論されたような基で置換されていてもよい。代表的な置換へテロアリール基は、先に列挙されたものなどの基で１回または１回より多く置換され得る。
【００５２】
「ヘテロアロイル」基とは、この用語が本明細書中で使用される場合、環外カルボニル基を介して結合しているヘテロアリール基をいう。これはベンゾイル基と同様であるが、ベンゾイル基のフェニル基がヘテロアリール基によって置き換えられている。
【００５３】
種々の同義語が、とりわけヘテロアリール基の命名において、全体にわたり使用され得る。本明細書中で使用される場合、用語「ピリジル」は「ピリジニル」と同義であり、用語「キノリル」は用語「キノリニル」と同義である、などである。用語「フタルイミドイル」または「フタルイミド」とは、その窒素原子によって結合しているフタルイミド基をいう。用語「ピリドイル」とは、ピリジルカルボニル基をいい；用語「キノロイル」とは、キノリルカルボニル基をいう、などである。カルボニル基は、任意の位置に位置し得る。例えば、「ピリドイル」に関して、以下の構造のうちの任意のものが示され：
【００５４】
【化２】
0006346862.tif 000032
【００５５】
ここで波線は、結合点を示す。同様に、用語「キノロイル」とは、化学的に可能な任意の置換位置にカルボニル基を有するキノリン環をいい、用語「イソキノロイル」とは、化学的に可能な任意の置換位置にカルボニル基を有するイソキノリン環をいう、などである。
【００５６】
アリール基およびヘテロアリール基の追加的な例としては、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）、Ｎ−ヒドロキシテトラゾリル、Ｎ−ヒドロキシトリアゾリル、Ｎ−ヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル（１−アントラセニル、２−アントラセニル、３−アントラセニル）、チオフェニル（２−チエニル、３−チエニル）、フリル（２−フリル、３−フリル）、インドリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（２−ピロリル）、ピラゾリル（３−ピラゾリル）、イミダゾリル（１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾ−ル−１−イル、１，２，３−トリアゾ−ル−２−イル、１，２，３−トリアゾ−ル−４−イル、１，２，４−トリアゾ−ル−３−イル）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル）、キノリル（２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、６−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル））、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル））、インドリル（１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、インダゾール（１−インダゾリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、７−インダゾリル）、ベンゾイミダゾリル（１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル、６−ベンゾイミダゾリル、７−ベンゾイミダゾリル、８−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾオキサゾリル（１−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（１−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル）、カルバゾリル（１−カルバゾリル、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）、およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。
【００５７】
ヘテロシクリルアルキル基は、先に定義されたようなアルキル基の水素結合または炭素結合が、先に定義されたようなヘテロシクリル基に対する単結合と置き換えられた、先に定義されたようなアルキル基である。代表的なヘテロシクリルアルキル基には、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルエチル、およびインドール−２−イルプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が、先に定義されたようなヘテロアリール基に対する単結合と置き換えられた、先に定義されたようなアルキル基である。
【００５９】
用語「アルコキシ」は、先に定義されたような、シクロアルキル基を含むアルキル基に結合した酸素原子を指す。直鎖状アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。分枝状アルコキシの例としては、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシ、およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。環状アルコキシの例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。アルコキシ基は、酸素原子に結合している１個から約１２個〜２０個の炭素原子を含み得、そして二重結合または三重結合をさらに含み得、そしてまた、ヘテロ原子を含み得る。例えば、アリルオキシ基は、本明細書中の意味の範囲内で、アルコキシ基である。メトキシエトキシ基もまた、本明細書中の意味の範囲内で、アルコキシ基である。これは、構造において隣接する２個の原子がメチレンジオキシ基で置換されているという意味での、メチレンジオキシ基と同様である。
【００６０】
用語「ハロ」または「ハロゲン」または「ハライド」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、他に記載されない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味し、好ましくは、フッ素、塩素、または臭素を意味する。
【００６１】
「ハロアルキル」基は、モノ−ハロアルキル基、ポリ−ハロアルキル基（ここですべてのハロ原子は同じであっても異なっていてもよい）、およびペル−ハロアルキル基（ここで全ての水素原子がハロゲン原子（例えば、フルオロ）によって置き換えられている）を包含する。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、１，１−ジクロロエチル、１，２−ジクロロエチル、１，３−ジブロモ−３，３−ジフルオロプロピル、およびペルフルオロブチルなどが挙げられる。
【００６２】
「ハロアルコキシ」基は、モノ−ハロアルコキシ基、ポリ−ハロアルコキシ基（ここですべてのハロ原子は同じであっても異なっていてもよい）、およびペル−ハロアルコキシ基（ここで全ての水素原子がハロゲン原子（例えば、フルオロ）によって置き換えられている）を包含する。ハロアルコキシの例としては、トリフルオロメトキシ、１，１−ジクロロエトキシ、１，２−ジクロロエトキシ、１，３−ジブロモ−３，３−ジフルオロプロポキシ、およびペルフルオロブトキシなどが挙げられる。
【００６３】
用語「（Ｃｘ〜Ｃｙ）ペルフルオロアルキル」（ここでｘ＜ｙ）とは、最低ｘ個の炭素原子であって最大ｙ個の炭素原子を有し、全ての水素原子がフッ素原子で置き換えられている、アルキル基を意味する。好ましいものは、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキルであり、より好ましいものは、−（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキルであり、最も好ましいものは、−ＣＦ３である。
【００６４】
用語「（Ｃｘ〜Ｃｙ）ペルフルオロアルキレン」（ここでｘ＜ｙ）とは、最低ｘ個の炭素原子であって最大ｙ個の炭素原子を有し、全ての水素原子がフッ素原子で置き換えられている、アルキル基を意味する。好ましいものは、−（Ｃ１〜Ｃ６）ペルフルオロアルキレンであり、より好ましいものは、−（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキレンであり、最も好ましいものは、−ＣＦ２−である。
【００６５】
用語「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」はそれぞれ、酸素原子に結合したアリール基、および該アルキル部分における酸素原子に結合したアラルキル基を指す。例としては、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
「アシル」基は、該用語が本明細書で使用される場合、カルボニル炭素原子を介して結合する、カルボニル部分を含有する基を指す。カルボニル炭素原子は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、またはこれらに類するもの、の一部であり得る別の炭素原子にも結合する。カルボニル炭素原子が水素に結合する特殊な場合において、該基は「ホルミル」基であり、用語が本明細書で定義される場合のアシル基である。アシル基には、カルボニル基に結合する０から約１２〜２０のさらなる炭素原子も含まれ得る。アシル基には、本明細書の意味内での二重結合または三重結合が含まれ得る。アクリロイル基は、アシル基の一例である。アシル基には、本明細書の意味内でのヘテロ原子も含まれ得る。ニコチノイル基（ピリジル−３−カルボニル基）は、本明細書の意味内でのアシル基の一例である。他の例としては、アセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、ピリジルアセチル基、シンナモイル基、およびアクリロイル基、ならびにこれらに類するものが挙げられる。カルボニル炭素原子に結合する炭素原子を含有する基がハロゲンを含有する場合、該基は、「ハロアシル」基と名付けられる。一例は、トリフルオロアセチル基である。
【００６７】
用語「アミン」には、例えば式Ｎ（基）３（式中、各基は独立して、Ｈまたは、アルキル、アリール、およびこれらに類するものなどの非Ｈであり得る。）を有する第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミンが含まれる。アミンには、Ｒ−ＮＨ２、例えば、アルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン；Ｒ２ＮＨ（式中、各Ｒは独立して選択され、ジアルキルアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、ヘテロシクリルアミン、およびこれらに類するものなどである。）；およびＲ３Ｎ（式中、各Ｒは独立して選択され、トリアルキルアミン、ジアルキルアリールアミン、アルキルジアリールアミン、トリアリールアミン、およびこれらに類するもの）が含まれるが、これに限定されない。用語「アミン」には、本明細書で使用されるようなアンモニウムイオンも含まれる。
【００６８】
「アミノ」基は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＮＲ３＋の形態（式中、各Ｒは独立して選択される。）、および各々のプロトン化した形態（プロトン化されることができない−ＮＲ３＋以外）の置換基である。したがって、アミノ基で置換された任意の化合物は、アミンとみなされ得る。本明細書中での意味の範囲内の「アミノ基」は、第一級アミノ基であっても、第二級アミノ基であっても、第三級アミノ基であっても、第四級アミノ基であってもよい。「アルキルアミノ」基は、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、およびトリアルキルアミノ基を包含する。
【００６９】
「アンモニウム」イオンには、非置換アンモニウムイオンＮＨ４＋が含まれるが、別段に指定されない限り、プロトン化したまたは第四級化した任意の形態のアミンも含まれる。したがって、トリメチルアンモニウムヒドロクロリドおよびテトラメチルアンモニウムクロリドは両方とも、本明細書の意味内でのアンモニウムイオンであり、アミンである。
【００７０】
用語「アミド（ａｍｉｄｅ）」（または「アミド（ａｍｉｄｏ）」）には、Ｃ−アミド基およびＮ−アミド基（すなわち、それぞれ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２基および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基）が含まれる。したがって、アミド基には、第一級カルボキサミド基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）およびホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）が含まれるが、これらに限定されない。「カルボキサミド」基は、式Ｃ（Ｏ）ＮＲ２（式中、ＲはＨ、アルキル、アリール等であることができる。）の基である。
【００７１】
用語「アジド（ａｚｉｄｏ）」とは、Ｎ３基をいう。「アジド（ａｚｉｄｅ）」は、有機アジド（ａｚｉｄｅ）であり得るか、またはアジド（ａｚｉｄｅ）（Ｎ３−）陰イオンの塩であり得る。用語「ニトロ」とは、有機部分に結合したＮＯ２基をいう。用語「ニトロソ」とは、有機部分に結合したＮＯ基をいう。用語ニトレートとは、有機部分またはニトレート（ＮＯ３−）陰イオンの塩に結合したＯＮＯ２基をいう。
【００７２】
用語「ウレタン」（「カルバモイル」または「カルバミル」）には、Ｎ−ウレタン基およびＯ−ウレタン基（すなわち、それぞれ−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ基および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２基）が含まれる。
【００７３】
用語「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）」（または「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）」）には、Ｓ−スルホンアミド基およびＮ−スルホンアミド基（すなわち、それぞれ−ＳＯ２ＮＲ２基および−ＮＲＳＯ２Ｒ基）が含まれる。したがって、スルホンアミド基には、スルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）が含まれるが、これに限定されない。式−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）−によって表される有機硫黄構造は、酸素原子と窒素原子との両方が硫黄原子に結合しており、この硫黄原子がまた２個の炭素原子に結合している、スルホキシミンをいうと理解される。
【００７４】
用語「アミジン」または「アミジノ」には、式−Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２の基が含まれる。典型的には、アミジノ基は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である。
【００７５】
用語「グアニジン」または「グアニジノ」には、式−ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ２の基が含まれる。典型的には、グアニジノ基は−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である。
【００７６】
本発明は、本発明の化合物の塩形態（すなわち、示されるような構造であるが、アミンと酸との塩のような塩形態において）を提供し得る。本発明の化合物は、アミンであり得、従って、有機酸または無機酸と塩を形成し得る。塩は、患者のための剤形として（この場合、これらの塩は「薬学的に受容可能な塩」である）使用されるか、または有用な任意の塩と形成された塩（例えば、化学処理において）であるかの、いずれかであり得る。当該技術分野で周知の「塩」には、対イオンとの組み合わせでイオン形態にあるカルボン酸、スルホン酸、またはアミンなどの有機化合物が含まれる。例えば、陰イオン形態にある酸は、金属陽イオン、例えば、ナトリウム、カリウム、およびこれらに類するものなどの陽イオンと、テトラメチルアンモニウムなどのテトラアルキルアンモニウム塩を含む、ＮＨ４＋または種々のアミンの陽イオンなどのアンモニウム塩と、またはトリメチルスルホニウムなどの他の陽イオンおよびこれらに類するものと塩を形成し得る。「薬学的に受容可能な」または「薬理学的に受容可能な」塩は、ヒトの消費のために認可され、一般的には非毒性のイオンから形成された、塩化物塩またはナトリウム塩などの塩である。「双性イオン」は、少なくとも２つのイオン化可能な基（１つは陰イオンを形成し、もう１つは陽イオンを形成し、それらは互いに平衡をとるよう機能する。）を有する分子において形成され得るような内部塩である。例えば、グリシンなどのアミノ酸は、双性イオン形態で存在し得る。「双性イオン」は、本明細書の意味内での塩である。本発明の化合物は、塩の形態をとってもよい。用語「塩」は、本発明の化合物である遊離酸または遊離塩基の付加塩を包含する。塩は、「薬学的に受容可能な塩」であり得る。用語「薬学的に受容可能な塩」は、医薬用途における有用性を与える範囲内の毒性の特性を保有する塩を指す。薬学的に受容可能でない塩は、それにもかかわらず、本発明の実施において、例えば、本発明の化合物の合成、精製、または製剤化のプロセスにおける有用性などの有用性を有する高い結晶化度などの特性を保有し得る。
【００７７】
好適な薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸からまたは有機酸から調製され得る。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール基含有脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸のクラスの有機酸から選択されてもよく、該有機酸の例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸が挙げられる。薬学的に受容可能でない酸付加塩の例としては、例えば、過塩素酸塩およびテトラフルオロホウ酸塩が挙げられる。
【００７８】
本発明の化合物の好適な薬学的に受容可能な塩基付加塩には、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および遷移金属塩、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩など、を含む金属塩が含まれる。薬学的に受容可能な塩基付加塩には、塩基性アミン、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインなどから生成される有機塩も含まれる。薬学的に受容可能でない塩基付加塩の例としては、リチウム塩およびシアン酸塩が挙げられる。薬学的に受容可能でない塩は、薬剤として一般的には有用ではないが、該塩は、例えば式（Ｉ）の化合物の合成における、例えば再結晶による該塩の精製における中間体として有用であり得る。これらの塩はすべて、例えば適切な酸または塩基を式（Ｉ）による化合物と反応させることによって、対応する式（Ｉ）による化合物から従来手段によって調製され得る。用語「薬学的に受容可能な塩」は、非毒性の無機または有機の酸付加塩および／または塩基付加塩を指し、例えば、引用により本明細書に組み込まれるＬｉｔら，Ｓａｌｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｂａｓｉｃ  Ｄｒｕｇｓ（１９８６），Ｉｎｔ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，３３，２０１−２１７を参照されたい。
【００７９】
「水和物」は、水分子とともに組成物中に存在する化合物である。該組成物は、一水和物もしくは二水和物など、化学量論量で水を含み得、または無作為な量で水を含み得る。該用語が本明細書で使用される場合、「水和物」は固体形態を指しており、すなわち、水溶液中の化合物は、水和しているかもしれないが、該用語が本明細書で使用される場合の水和物ではない。
【００８０】
「溶媒和物」は、水以外の溶媒が水と置き換わることを除いては同様の組成物である。例えば、メタノールまたはエタノールは「アルコラート」を形成し、該アルコラートもまた化学量論的または非化学量論的であり得る。該用語が本明細書で使用される場合、「溶媒和物」は固体形態を指し、すなわち、溶媒中溶液中の化合物は、溶媒和しているかもしれないが、該用語が本明細書で使用される場合の溶媒和物ではない。
【００８１】
当該技術分野で周知の「プロドラッグ」は、患者へ投与され得る物質であり、ここで、該物質は、酵素など、患者の体内の生化学物質の作用によってインビボで、活性のある薬学的成分に変換される。プロドラッグの例としては、ヒトおよび他の哺乳動物の血流において認められるような内在性エステラーゼによって加水分解され得るカルボン酸基のエステルが挙げられる。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に説明されている。
【００８２】
加えて、本発明の特色または局面がマーカッシュ群の点から説明されている場合、当業者は、本発明がそれに関して、マーカッシュ群の任意の個々の要素または要素のサブグループの点からも説明されていることを認識する。例えば、Ｘが、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択されるものとして説明されている場合、Ｘが臭素であることについての請求項ならびにＸが臭素および塩素であることについての請求項は、完全に説明されている。その上、本発明の特色または局面が、マーカッシュ群の点から説明されている場合、当業者は、本発明がそれに関して、マーカッシュ群の個々の要素の、または要素のサブグループの、任意の組み合わせの点からも説明されていることを認識する。したがって、例えば、Ｘが、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択されるものとして説明されており、Ｙが、メチル、エチル、およびプロピルからなる群から選択されるものとして説明されている場合、Ｘが臭素であり、Ｙがメチルであることについての請求項は、完全に説明されている。
【００８３】
本発明はさらに、単離された式（Ｉ）による化合物を包含する。表現「単離された化合物」とは、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）による化合物の混合物の調製物であって、単離された化合物が、その化合物（単数または複数）の合成において使用された試薬および／または形成された副生成物から分離されているものをいう。「単離された」とは、その調製物が技術的に純粋（均質）であることを意味するのではなく、化合物が治療的に使用され得る形態において実質的に純粋であることを意味する。好ましくは、「単離された化合物」とは、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）による化合物の混合物の調製物であって、記載される化合物または式（Ｉ）による化合物の混合物を、その総重量の少なくとも１０重量％の量で含有するものをいう。好ましくは、この調製物は、記載される化合物または式（Ｉ）による化合物の混合物を、その総重量の少なくとも５０重量％；より好ましくは、その総重量の少なくとも８０重量％；そして最も好ましくは、その調製物の総重量の少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、または少なくとも９８重量％の量で含有する。
【００８４】
本発明の化合物および中間体は、標準的な技術（例えば、濾過、液−液抽出、固相抽出、蒸留、再結晶またはクロマトグラフィー（フラッシュカラムクロマトグラフィーもしくはＨＰＬＣが挙げられる））によって、それらの反応混合物から単離され得、そして精製され得る。
【００８５】
本発明の化合物の異性および互変異性
互変異性
本発明の範囲内で、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、互変異性の現象を示し得、これによって、２個の化合物は、２個の原子間で水素原子を交換してそのいずれかが共有結合を形成することにより、相互変換を容易にすることが理解されるべきである。これらの互変異性化合物は、互いに移動可能な平衡で存在するので、これらの化合物は、同じ化合物の異なる異性体形態とみなされ得る。本明細書中の式の図は、可能な互変異性形態のうちの一方のみを表し得ることが理解されるべきである。しかし、本発明は、あらゆる互変異性形態を包含し、式の図において利用されているいずれかの一方の互変異性形態のみに限定されるべきではないこともまた、理解されるべきである。本明細書中の式の図は、可能な互変異性形態のうちの一方のみを表し得るので、本明細書は、本明細書中に図で示すために好都合であった形態のみでなく、図示される化合物の全ての可能な互変異性形態を包含することが理解されるべきである。例えば、互変異性は、波線により示されるように結合するピラゾリル基によって、示され得る。両方の置換基が４−ピラゾリル基と称されるが、各構造において、異なる窒素原子が水素原子を有していることが、明らかである。
【００８６】
【化３】
0006346862.tif 000033
【００８７】
このような互変異性はまた、置換されたピラゾール（例えば、３−メチルピラゾール、５−メチルピラゾール、または３，５−ジメチルピラゾールなど）において起こり得る。互変異性の別の例は、アミド−イミド（環状である場合にはラクタム−ラクチム）互変異性（環窒素原子に隣接する環酸素原子を有する複素環式化合物において見られるような）である。例えば、平衡：
【００８８】
【化４】
0006346862.tif 000034
【００８９】
が、互変異性の一例である。従って、１つの互変異性体として本明細書中に図示される構造は、他方の互変異性体もまた包含することが意図される。
【００９０】
光学異性
本発明の化合物が１個または１個より多くのキラル中心を含む場合、これらの化合物は、純粋なエナンチオマー形態もしくはジアステレオマー形態で、またはラセミ混合物として存在し得、そしてそのように単離され得ることが理解される。従って、本発明は、本発明の化合物の任意の可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはその混合物を包含する。
【００９１】
キラル中心の存在から結果として生じる異性体は、「鏡像体」と呼ばれる重ねることのできない一対の非異性体を含む。純粋な化合物の単一の鏡像体は、光学活性があり、すなわち、該鏡像体は、平面偏光の平面を回転させることができる。単一の鏡像体は、カーン・インゴルド・プレローグの系に従って指定される。置換基の優先順位は、原子量に基づいて付けられる。体系的な手順により決定される場合に高い方の原子量が、高い方の優先順位を有する。一旦、該４つの基の優先順位が決定されると、該分子は、最下位順位基が見る側から遠くへ向くよう方向付けられる。次に、他の基の降べきの順が時計回りに進行する場合、該分子は（Ｒ）と指定され、他の基の降べきの順が反時計回りに進行する場合、該分子は（Ｓ）と指定される。スキーム１４の例では、カーン・インゴルド・プレローグの順位決定は、Ａ＞Ｂ＞Ｃ＞Ｄである。最下位順位原子であるＤは、見る側から遠くへ方向付けられる。
【００９２】
【化５】
0006346862.tif 000035
【００９３】
本発明は、ジアステレオマー、ならびにそれらのラセミ体、および分割された、ジアステレオマー的にエナンチオマー的に純粋な形態およびそれらの塩を包含することを意図される。ジアステレオマーの対は、公知の分離技術（順相および逆相のクロマトグラフィー、ならびに結晶化が挙げられる）によって、分割され得る。
【００９４】
「単離された光学異性体」は、同じ式の対応する光学異性体（単数または複数）から実質的に精製された化合物を意味する。好ましくは、単離された異性体は、少なくとも約８０重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％純粋であり、さらにより好ましくは少なくとも９８重量％純粋であり、最も好ましくは少なくとも約９９重量％純粋である。本発明の化合物は、エナンチオマー純度のこれらの程度のいずれか（例えば、エナンチオマーのラセミ混合物（エナンチオマー的に５０％純粋）、またはエナンチオマー的に８０％純粋、またはエナンチオマー的に９０％純粋、またはエナンチオマー的に９８％純粋、またはエナンチオマー的に９９＋％純粋）で提供される。
【００９５】
単離された光学異性体は、ラセミ混合物から、周知のキラル分離技術によって精製され得る。１つのこのような方法によれば、本発明の化合物またはそのキラル中間体のラセミ混合物は、適切なキラルカラム（例えば、ＤＡＩＣＥＬ（登録商標）ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ファミリーのカラム（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）の系列のメンバー）を使用するＨＰＬＣによって、９９％重量％純粋な光学異性体に分離される。このカラムは、製造業者の指示に従って操作される。
【００９６】
単離された光学異性体（エナンチオマー的に純粋な化合物）はまた、合成中のキラル中間体またはキラル触媒の使用によって、調製され得る。キラル合成中間体が使用される場合、その光学中心（キラル中心）は、当該分野において周知であるように、その調製手順の残りの部分の全体にわたって、ラセミ化なしで保存され得る。キラル触媒は、少なくともある程度のエナンチオマー的純度を、そのキラル触媒によって触媒される反応の生成物に与えるために使用され得る。そして、いくつかの場合において、少なくともある程度のエナンチオマー富化を有する化合物は、キラルアジュバントを用いて形成された塩または錯体の選択的結晶化などの物理的プロセスによって、得られ得る。
【００９７】
回転異性
（下記に説明されるような）アミド結合の周りでの制限された回転の化学特性（すなわち、いくらかの二重結合特徴をＣ−Ｎ結合に与える共鳴）により、回転異性体の個別の種を観察し、いくつかの状況下で、該種（下記を参照）を単離することができることは理解されている。アミド窒素に関する立体バルクまたは置換基を含むある構造要素が、化合物が単一の安定した回転異性体として単離され得かつ無限に存在し得る程度まで、回転異性体の安定性を高め得ることはさらに理解される。それゆえ、本発明には、がんまたは他の増殖疾患状態の処置において生物活性のある式（Ｉ）のいずれかの考えられ得る安定した回転異性体が含まれる。
【００９８】
【化６】
0006346862.tif 000036
【００９９】
位置異性
本発明の好ましい化合物は、化合物クラスによって決定される構造活性関連性と関連した、芳香環における置換基の特定の空間配置を有する。このような置換配置はしばしば、番号付けシステムによって示されるが、番号付けシステムはしばしば、異なる環系間で一致しない。６員芳香系において、空間配置は、下記に示されるように、共通の命名法である、１，４−置換についての「パラ」、１，３−置換についての「メタ」、および１，２−置換についての「オルト」によって明記される。
【０１００】
【化７】
0006346862.tif 000037
【０１０１】
種々の実施形態において、実施例のうちのいずれかに示されるような化合物、または例示的な化合物のうちでもとりわけ、提供される。条件は、開示されるカテゴリーまたは実施形態のうちの任意のものに適用され得、ここで上で開示された他の実施形態または種のうちのいずれか１つまたは１つより多くは、このようなカテゴリーまたは実施形態から排除され得る。
【０１０２】
種々の実施形態において、化合物または化合物のセット（例えば、本発明の方法において使用されるもの）は、上に列挙された実施形態の組み合わせおよび／または部分組み合わせのうちの任意の１つであり得る。
【０１０３】
説明
種々の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【０１０４】
【化８】
0006346862.tif 000038
【０１０５】
の化合物またはその任意の塩もしくは水和物を提供し、式（Ｉ）において、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールを含み；
Ｂは、存在しないか、またはアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールオキシを含み；
ここでＡもしくはＢまたは両方は、各々独立して、置換されていなくてもよく、または各々独立して、ＪもしくはＲ’、または両方で一置換または多置換され得；
Ｄは、アリール、アロイル、ヘテロアリール、またはヘテロアロイルを含み、ここでＤは、置換されていなくてもよく、あるいはＪもしくはＲ’、または両方で、一置換または独立して多置換され得；
Ｚは、ＮまたはＯであり、ただし、ＺがＯである場合、Ｒ２は存在せず、
Ｒ１は、各存在において独立して、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ、（Ｃ１〜４）アシルオキシ、（Ｃ１〜４）アシルアミド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールを含むか；
あるいは１個または１個より多くのＲ１基は、これらが結合している環と一緒になって、ビシクロ［２．２．２］環系、ビシクロ［３．３．０］環系、またはビシクロ［４．３．０］環系を形成し、ここで任意のビシクロ環系は、シス縮合していてもトランス縮合していてもよく、ここで任意のアルキル、アルコキシ、ビシクロ環系、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールは、ＪもしくはＲ’、または両方で、一置換または独立して多置換され得；
ＲａおよびＲｂは、各場合において独立して、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、アラルキル、（Ｃ１〜５）アシルであるか、あるいはＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４員〜７員の環を形成し、この４員〜７員の環は、１個または２個のＮＲｃ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２を必要に応じてさらに含み、ここでＲｃは、Ｈまたは（Ｃ１〜４）アルキルであり、ここで任意のＲａ、Ｒｂ、またはＲｃは、ＪもしくはＲ’、または両方で、一置換または独立して多置換され得；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、または（Ｃ１〜５）アシルを含むか、あるいはＲ２は、Ｄおよびこれらが結合している窒素原子と一緒になって、フタルイミド基を形成し、ここで任意のアルキル基、アシル基、またはフタルイミド基は必要に応じて、ＪもしくはＲ’、または両方で、一置換または独立して多置換されており；
Ｊは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜ｐＳＲ’、（ＣＨ２）０〜ｐＳ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＳ（Ｏ）２Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜ｐＳＯ３Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｓ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）ＯＲ’、（ＣＨ２）０〜ｐＯＣ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜ｐＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（ＯＲ’）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、または（ＣＨ２）０〜ｐＣ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’であり；
ここで各Ｒ’は、各存在において独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル、［（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−［（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルキニル］、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−［（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルキニル］、単環式もしくは二環式の３員〜１０員のヘテロシクリル、単環式もしくは二環式の３員〜１０員のヘテロシクリル−［（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルキニル］、単環式もしくは二環式の５員〜１０員のヘテロアリール、または単環式もしくは二環式の５員〜１０員のヘテロアリール−［（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルキニル］であり、ここでＲ’は、ＪＲから独立して選択される０個〜３個の置換基で置換されているか；
あるいは、２個のＲ’が、１個の窒素原子または２個の隣接する窒素原子に結合している場合、これらの２個のＲ’基は、これらが結合しているこの１個の窒素原子またはこれらの２個の隣接する窒素原子と一緒になって、３員〜８員の単環式複素環式環、または８員〜２０員の、二環式もしくは三環式の、複素環式環系を形成し得、ここで任意の環または環系は、Ｎ、ＮＲ’、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群より選択される１個〜３個のさらなるヘテロ原子をさらに含み得、ここで各環は、ＪＲから独立して選択される０個〜３個の置換基で置換されており；ここで任意の二環式もしくは三環式の環系において、各環は、直線状に縮合しているか、橋架けしているか、またはスピロ環式であり、ここで各環は、芳香族または非芳香族のいずれかであり、ここで各環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、単環式もしくは二環式の５員〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは単環式もしくは二環式の３員〜１０員のヘテロシクリルに縮合し得；
ＪＲは、ハロゲン、ＯＲ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）０〜ｐＳＲ、（ＣＨ２）０〜ｐＳ（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＳ（Ｏ）２Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）０〜ｐＳＯ３Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｓ）Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ２）０〜ｐＯＣ（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）０〜ｐＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）０〜ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、（ＣＨ２）０〜ｐＮ（ＯＲ）Ｒ、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）０〜ｐＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、または（ＣＨ２）０〜ｐＣ（＝ＮＯＲ）Ｒであり；そして
Ｒは、各存在において独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル、［（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルケニル］−［（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルキニル］、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−［（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルキニル］、単環式もしくは二環式の３員〜１０員のヘテロシクリル、単環式もしくは二環式の３員〜１０員のヘテロシクリル−［（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルキニル］、単環式もしくは二環式の５員〜１０員のヘテロアリール、または単環式もしくは二環式の５員〜１０員のヘテロアリール−［（Ｃ１〜Ｃ１２）−アルキルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ１２）−アルキニル］であり；
ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり；ｎは、１、２、または３であり；ｐは、０、１、または２であり；ｒは、０、１、２、または３である。
【０１０６】
種々の実施形態において、Ｚは窒素原子であり得、本明細書中で定義されるようなＲ２で置換され得る。Ｄがカルボニル基を含む場合（例えば、ピリドイル、キノロイル、およびベンゾフラノイルなど）、窒素原子としてのＺは、このＤ基とアミド結合を形成する。Ｄがその結合位置にカルボニル基を含まない場合（ピリジル、キノリル、およびベンゾフラニルなど）、窒素原子としてのＺは、このＤ基とアミン結合を形成する。
【０１０７】
他の実施形態において、Ｚは酸素原子であり得、この場合、Ｒ２は存在しない。Ｄがカルボニル基を含む場合（例えば、ピリドイル、キノロイル、およびベンゾフラノイルなど）、酸素原子としてのＺは、このＤ基とエステル結合を形成する。Ｄがその結合位置にカルボニル基を含まない場合（ピリジル、キノリル、およびベンゾフラニルなど）、酸素原子としてのＺは、このＤ基とエーテル結合を形成する。
【０１０８】
種々の実施形態において、本発明は、Ａが、フェニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、またはキノリルを含み、ここでＡは各々独立して、置換されていなくてもよく、あるいは各々独立して、ＪもしくはＲ’、または両方で一置換または多置換され得る、式（Ｉ）の化合物またはその任意の塩もしくは水和物を提供する。
【０１０９】
種々の実施形態において、本発明は、Ｂが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、｛１，２，３）−トリアゾリル、（１，２，４）−トリアゾリルを含み、ここでＢは各々独立して、置換されていなくてもよく、あるいは各々独立して、ＪもしくはＲ’、または両方で一置換または多置換され得る、式（Ｉ）の化合物またはその任意の塩もしくは水和物を提供する。
【０１１０】
種々の実施形態において、本発明は、Ｄが、ピリジル、ピリドイル、ピリダジニル、ピリダジノイル、ピリミジニル、ピリミジノイル、ピラジニル、ピラジノイル、キノリル、キノロイル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノイル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロイル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾチアゾロイルを含むか；あるいはＤがＲ２およびこれらが結合している窒素原子と合わさって、フタルイミドイルを構成し、ここでＤは、置換されていなくてもよく、あるいはＪもしくはＲ’、または両方で一置換または独立して多置換され得る、式（Ｉ）の化合物またはその任意の塩もしくは水和物を提供する。
【０１１１】
種々の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）
【０１１２】
【化９】
0006346862.tif 000039
【０１１３】
のいずれかの二環式化合物を含む式（Ｉ）の化合物またはその任意の塩もしくは水和物を提供する。式（ＩＩＡ）は、ビシクロ［３．３．０］系であり、そして式（ＩＩＢ）は、ビシクロ［４．３．０］系であり、そして式（ＩＩＡ）と（ＩＩＢ）との両方において、式（Ｉ）のＺは窒素である。ビシクロ環の接合部は、シス縮合していてもトランス縮合していてもよく、そして側鎖は、式（ＩＩＡ）〜（ＩＩＤ）のうちのいずれにおいても、任意の相対配向の立体化学のものであり得る。本発明は、混合されたかまたは純粋なジアステレオマー形態を提供し得、これらのうちの任意の１つは、ラセミ体であってもエナンチオマー的に富化されていてもよい。あるいは、これらのビシクロ環系は、式（Ｉ）のＺが酸素である類似の構造に含まれ得る。種々の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＣ）（ビシクロ［３．３．０］系）または式（ＩＩＤ）（ビシクロ［４．３．０］系）：
【０１１４】
【化１０】
0006346862.tif 000040
【０１１５】
の化合物を提供し得る。
【０１１６】
種々の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＩＩＥ）、または（ＩＩＩＦ）：
【０１１７】
【化１１】
0006346862.tif 000041
【０１１８】
のうちのいずれかを含む、式（Ｉ）の化合物またはその任意の塩もしくは水和物を提供し、
式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＩＩＥ）、および（ＩＩＩＦ）において、Ｚ、Ｄ、Ｒ１、ｍ、およびＲ２は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、ｎは、１または２であり、ｑは、１、２、または３であり、ｒは、１または２であり；Ｈｅｔ１は、置換されていないかまたはＪで置換されている、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリゾリル（ｔｒｉｚｏｌｙｌ）、ピリミジニル、またはピリジルであり；Ａｒ１は、置換されていないかまたはＪで置換されている、フェニルであり；ここでＪで置換されているとは、１個〜３個のＪ置換基の存在を示す。種々の実施形態において、各Ｊは独立して、Ｆ、Ｃｌ、およびメトキシからなるセットより選択される。より具体的には、本発明は、ｎが１または２であり（すなわち、ピロリジン（プロリン）、またはピペリジン）、そしてｍが１または２である、式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＩＩＥ）、または（ＩＩＩＦ）のうちのいずれかの化合物を提供する。種々の実施形態において、Ｒ１は、Ｆ、オキソ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アセトキシ、メトキシ、ＮＨ２、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−ベンジルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、またはアセトアミド；またはその任意の塩もしくは水和物である。より具体的には、本発明は、種々の実施形態において、Ｄがピリジル、ピリドイル、キノリル、キノロイル、またはベンゾフラニルであるか、あるいはＤがＲ２およびこれらが結合している窒素原子と合わさって、フタルイミドイルを構成している、式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＩＩＥ）、または（ＩＩＩＦ）のうちのいずれかの化合物またはその任意の塩もしくは水和物を提供する。
【０１１９】
種々の実施形態において、本発明は、式（ＩＶＡ）
【０１２０】
【化１２】
0006346862.tif 000042
【０１２１】
の化合物、または式（ＩＶＢ）
【０１２２】
【化１３】
0006346862.tif 000043
【０１２３】
の化合物、または式（ＩＶＣ）
【０１２４】
【化１４】
0006346862.tif 000044
【０１２５】
の化合物、または式（ＩＶＤ）
【０１２６】
【化１５】
0006346862.tif 000045
【０１２７】
の化合物を含む、式（Ｉ）の化合物またはその任意の塩もしくは水和物を提供し、ここでＡ、Ｂ、およびＲ１は、本明細書中で定義されるとおりであり、ｍは、１または２であり、ｎは、１または２であり；ｒは、１または２であり；
そしてｒは、１または２であり；Ｈｅｔ２は、置換されていないかまたはＪで置換されている、キノリル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、またはベンゾチアゾリルであり；ここでＪで置換されているとは、１個〜３個のＪ置換基の存在を示す。
【０１２８】
種々の実施形態において、本発明は、式（ＶＡ）または式（ＶＢ）：
【０１２９】
【化１６】
0006346862.tif 000046
【０１３０】
の化合物またはその任意の塩もしくは水和物を提供し得、ここでＡ、Ｂ、Ｄ、Ｒ２は、本明細書中で定義されるとおりであり、そしてｒは、１または２である。
【０１３１】
種々の実施形態において、本発明は、下記「表１：例示的な本発明の化合物」に列挙されるような化合物、またはその任意の塩もしくは水和物のうちのいずれかを提供する。本発明の化合物は、以下により詳細に記載されるように、オレキシンレセプターモジュレーターとして（例えば、オレキシンレセプターアンタゴニストとして）の生物活性を有し得る。
【０１３２】
薬学的方法および使用
本明細書の意味内での「処置すること」または「処置」は、障害もしくは疾患と関連した症状の軽減、または該症状のさらなる進行もしくは悪化の阻害、または該疾患もしくは障害の防止もしくは予防を指す。同様に、本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「有効量」または「治療有効量」は、該障害もしくは状態と関連した症状を全部もしくは一部軽減する、あるいは該症状のさらなる進行もしくは悪化を停止もしくは遅延させる、あるいは該障害もしくは状態を防止しまたは該障害もしくは状態のための予防を提供する、化合物の量を指す。特に、「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するのに必要な用量および時間で有効な量を指す。治療的有効量は、本発明の化合物のいずれかの毒性効果もしくは有害効果を、治療的に有益な効果が上回る量でもある。
【０１３３】
本発明の実施形態の別の局面は、本発明の化合物の組成物を単独でまたは別の医薬との、もしくはその両方との組み合わせ物で提供する。本明細書で示される場合、本発明の化合物には、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ、薬学的に受容可能な塩、およびこれらの混合物が含まれる。本発明の化合物を含有する組成物は、例えば、引用により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第１９版，１９９５において説明されているような従来技術によって調製され得る。該組成物は、従来の形態、例えば、カプセル剤、錠剤、エアゾール剤、液剤、懸濁剤、または局所外用薬（ｔｏｐｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）で世に出ることができる。
【０１３４】
典型的な組成物には、本発明の化合物および、キャリアもしくは希釈剤であり得る薬学的に受容可能な賦形剤が含まれる。例えば、活性な化合物は通常、キャリアと混合され、またはアンプル、カプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態にあり得るキャリア内に封入される。活性な化合物がキャリアと混合される場合、または該キャリアが希釈剤として機能する場合、該活性な化合物は、該活性な化合物のためのビヒクル、賦形剤、または媒体として作用する、固体、半固体、または液体の材料であり得る。活性な化合物は、例えばサシェに含有される顆粒状固体キャリアに吸収され得る。好適なキャリアのいくつかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ひまし油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アガー、ペクチン、アカシア、ステアリン酸もしくはセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよび脂肪酸ジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、ならびにポリビニルピロリドンである。同様に、該キャリアまたは希釈剤には、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなど、当該技術分野で公知の任意の徐放性物質が、単独でまたは蝋と組み合わされて含まれ得る。
【０１３５】
前記製剤は、活性な化合物と有害に反応しない補助剤と混合され得る。このような添加剤には、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、バッファーおよび／または着色物質、保存料、甘味料、または香味料が含まれ得る。組成物は、所望であれば無菌化され得る。
【０１３６】
投与経路は、経口、鼻、肺内、頬側、真皮下、真皮内、経真皮、または非経口、例えば直腸の、デポー、皮下の、静脈内の、尿道内の、筋肉内の、鼻内の、眼科用の液剤または軟膏など、適切なまたは所望の作用部位へ、本発明の活性な化合物を効果的に輸送する任意の経路であり得、経口経路が好ましい。
【０１３７】
固体キャリアが経口投与に使用される場合、調製物は、粉状もしくはペレット状で硬質ゼラチンカプセルの中に錠剤化、配置され得、または該調製物は、トローチ剤もしくは舐剤の形態にあり得る。液体キャリアが使用される場合、調製物は、シロップ、エマルション、軟質ゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性の液体の懸濁系もしくは溶液などの滅菌注射液の形態にあり得る。
【０１３８】
注射可能な剤形には一般的に、好適な分散剤もしくは湿潤剤と懸濁化剤とを使用して調製され得る水性懸濁剤もしくは油性懸濁剤が含まれる。注射可能な形態は、液相に、または溶媒もしくは希釈剤とともに調製される懸濁剤の形態にあり得る。許容可能な溶媒またはビヒクルには、滅菌された水、リンゲル液、または等張性水性塩類溶液が含まれる。あるいは、滅菌油が溶媒または懸濁化剤として使用され得る。好ましくは、該油または脂肪酸は不揮発性であり、天然油もしくは合成油、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリドを含む。
【０１３９】
注射のために、前記製剤はまた、先に説明されたような適切な溶液を用いる再構成に好適な粉末であり得る。これらの例としては、凍結乾燥した、回転乾燥した、またはスプレー乾燥した粉末、無定形粉末、顆粒、沈殿物、または粒子が挙げられるが、これらに限定されない。注射のために、前記製剤は必要に応じて、安定化剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、生物学的利用能調節剤、およびこれらの組み合わせを含有し得る。該化合物は、ボーラス注射または連続注入などによる注射による非経口投与のために製剤化され得る。注射のための単位剤形は、アンプルの中にまたは複数回用量容器の中にあり得る。
【０１４０】
本発明の製剤は、当該技術分野で周知の手順を使用することによる患者への投与の後に、活性成分の迅速な放出、徐放、または遅延放出を提供するよう設計され得る。したがって、該製剤はまた、放出制御または緩徐な放出のために製剤化され得る。
【０１４１】
本発明によって企図される組成物は、例えば、ミセルもしくはリポソーム、または他のいくつかの被包された形態を含み得、あるいは、長期の保存および／または送達効果を提供するために、長期放出形態（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍ）で投与され得る。それゆえ、前記製剤は、ペレットまたは注射筒へと圧縮され得、デポー注射液として筋肉内にまたは皮下に埋め込まれ得る。このような埋め込み物は、シリコーンおよび生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリドなどの公知の不活性材料を使用し得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が挙げられる。
【０１４２】
鼻への投与のために、前記調製物は、エアゾール投与のために、液体キャリア、好ましくは水性キャリア中に溶解または懸濁された、本発明の化合物を含有し得る。該キャリアは、可溶化剤、例えばプロピレングリコール、界面活性剤、レシチン（ホスファチジルコリン）もしくはシクロデキストリンなどの吸収増強剤、またはパラベンなどの保存料、などの添加剤を含有し得る。
【０１４３】
非経口的投与のために、ポリヒドロキシル化ひまし油に溶解させた活性な化合物を用いた、注射可能な液剤または懸濁剤、好ましくは、水溶液は特に好適である。
【０１４４】
滑石および／または炭水化物のキャリアまたは結合剤などを有する、錠剤、糖剤、またはカプセル剤は、経口適用のために特に適切である。錠剤、糖剤、またはカプセル剤のために好ましいキャリアとしては、ラクトース、コーンスターチおよび／またはポテトスターチが挙げられる。シロップまたはエリキシル剤は、甘味付けされたビヒクルが使用され得る場合に、使用され得る。
【０１４５】
従来の打錠技術により調製され得る代表的な錠剤は、以下のものを含有し得る：
【０１４６】
【表１Ａ】
0006346862.tif 000047
【０１４７】
＊フィルムコーティングのための可塑剤として使用されるアシル化モノグリセリド。
【０１４８】
経口投与のための代表的なカプセル剤は、本発明の化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。この混合物を６０メッシュの篩に通し、そしてＮｏ．１ゼラチンカプセルに詰める。代表的な注射可能調製物は、２５０ｍｇの本発明の化合物をバイアルに無菌で入れ、無菌でフリーズドライさせ、そして密封することによって、製造される。使用のために、このバイアルの内容物は、２ｍＬの滅菌生理食塩水と混合されて、注射可能な調製物を生成する。
【０１４９】
種々の実施形態において、本発明は、本発明の化合物、および上記のような薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物を提供する。
【０１５０】
種々の実施形態において、本発明の化合物は、オレキシンレセプターを調節するため（例えば、活性化させるため（アゴニスト）、またはその活性化を遮断するため（アンタゴニスト））に使用され得る。従って、種々の実施形態において、本発明は、オレキシンレセプターを調節する方法を提供し、この方法は、このレセプターを、有効量または有効濃度の本発明の化合物と接触させる工程を包含する。このオレキシンレセプターは、ＯＸ１またはＯＸ２であり得る。種々の実施形態において、本発明の化合物は、オレキシンレセプター（例えば、ＯＸ１もしくはＯＸ２、または両方）のアンタゴニストであり、そして一方または他方の選択的阻害剤であり得る。種々の実施形態において、接触は、患者（例えば、ヒト患者）の組織内でインビボで起こり得る。
【０１５１】
種々の実施形態において、本発明は、患者において、オレキシンレセプターの調節が医学的に暗示される状態不全を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明の化合物を、有利な効果をこの患者に提供する用量、頻度、および持続時間で投与する工程を包含する。オレキシンレセプターの調節（例えば、作用（ａｇｏｎｉｓｍ）または拮抗）は、オレキシンレセプターが代謝または調節の役割を果たす状態不全の処置において、医学的に暗示され得る。特定の状態不全は、１つのクラスのオレキシンレセプターの選択的調節（例えば、ＯＸ１の調節）によって処置され得、一方で、ＯＸ２は、与えられる用量では本発明の化合物の投与により影響を受けない。種々の実施形態において、本発明の化合物は、オレキシン−１アンタゴニストであり得、そしてこれらのうちのいくつかは、オレキシン−２に対して、選択的オレキシン−１アンタゴニストである。「選択的」とは、１つのレセプターが、競合レセプターがその化合物により調節される濃度よりも少なくとも１０分の１に低い化合物の濃度で調節されることを意味する。従って、種々の実施形態において、本発明の化合物は、オレキシンレセプターＯＸ１の選択的モジュレーター（例えば、アンタゴニスト）であり得る。または、本発明の化合物は、オレキシンレセプターＯＸ２の選択的モジュレーター（例えば、アンタゴニスト）であり得る。または、本発明の化合物は、オレキシンクラスの天然ペプチドリガンドの１つまたは１つより多くの形態に対して親和性を有する、他の型またはクラスのレセプターをさらに調節し得る。
【０１５２】
種々の実施形態において、本発明の化合物による、オレキシンレセプターの調節（例えば、オレキシン−１の拮抗）は、患者における状態不全を処置するために使用され得、ここでこの状態不全は、摂食障害、肥満症、アルコール症もしくはアルコール関連障害、薬物の乱用もしくは嗜癖、睡眠障害、精神医学的障害もしくは神経学的障害における認知機能不全、うつ病、不安、恐怖性障害、精神分裂病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病、頭痛、片頭痛、疼痛、胃腸疾患、癲癇、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、がん、高血圧症、行動障害、気分障害、躁うつ病、痴呆、性障害、精神性障害、および腎臓病を包含する。薬物の乱用および嗜癖は、コカイン、アヘン製剤、アンフェタミン、またはニコチンの乱用またはこれらに対する嗜癖を包含し得る。
【０１５３】
種々の実施形態において、本発明は、患者における状態不全の処置のための、本発明の化合物の使用を提供する。例えば、本発明の化合物は、状態不全を罹患する患者に投与するための医薬の調製において使用され得る。より具体的には、この状態不全は、摂食障害、肥満症、アルコール症もしくはアルコール関連障害、薬物の乱用もしくは嗜癖、睡眠障害、精神医学的障害もしくは神経学的障害における認知機能不全、うつ病、不安、恐怖性障害、精神分裂病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病、頭痛、片頭痛、疼痛、胃腸疾患、癲癇、炎症、免疫関連疾患、内分泌関連疾患、がん、高血圧症、行動障害、気分障害、躁うつ病、痴呆、性障害、精神性障害、および腎臓病を包含し得る。薬物の乱用および嗜癖は、コカイン、アヘン製剤、アンフェタミン、またはニコチンの乱用またはこれらに対する嗜癖を包含し得る。
【０１５４】
オレキシン−１の拮抗は特に、上に列挙された状態の処置について医学的に暗示されると考えられる。拮抗とは、レセプター（この場合にはオレキシンレセプター）を、このレセプターにシグナルを伝達させることなく遮断することを意味する。すなわち、拮抗は、内因性または外因性のリガンドが、そのレセプターを活性化させる（すなわち、作用（ａｇｏｎｉｓｍ）を引き起こす）ことを遮断することをもたらす。
【０１５５】
本発明の化合物は、状態不全のそのような処置、予防、排除、軽減または改善を必要とする哺乳動物（特に、ヒト）に投与され得る。このような哺乳動物としてはまた、動物（飼育動物（例えば、家庭用ペット、農場の動物）と非飼育動物（例えば、野生生物）との両方）が挙げられる。
【０１５６】
本発明の化合物は、広い投薬量範囲にわたって有効である。例えば、成人の処置において、１日あたり約０．０５ｍｇ〜約５０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、そしてより好ましくは約２ｍｇ〜約２０００ｍｇの投薬量が使用され得る。代表的な投薬量は、１日あたり約１０ｍｇから約１０００ｍｇである。患者のための投薬計画を選択する際に、より高い投薬量で開始し、そしてその状態が制御下になったら、その投薬量を減少させることが頻繁に必要であり得る。正確な投薬量は、その化合物の活性、投与様式、望まれる治療、投与の形態、処置されるべき被験体、および処置されるべき被験体の体重、ならびに担当している医師または獣医の好みおよび経験に依存する。
【０１５７】
一般に、本発明の化合物は、単位投薬量当たり約０．０５ｍｇから約１０００ｍｇの活性成分を、薬学的に受容可能なキャリアと一緒に含有する、単位剤形で分配される。
【０１５８】
通常、経口投与、経鼻投与、肺投与または経皮投与のために適切な剤形は、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と混合された、約１２５μｇから約１２５０ｍｇ、好ましくは約２５０μｇから約５００ｍｇ、そしてより好ましくは約２．５ｍｇから約２５０ｍｇの化合物を含有する。
【０１５９】
剤形は、毎日または、１日２回もしくは３回など、１日２回以上投与され得る。あるいは、剤形は、勧める価値のあることが処方医によって認められている場合、隔日または毎週など、毎日よりも低頻度で投与され得る。
【０１６０】
本明細書中に開示および特許請求される任意の化合物を、オレキシンレセプターの調節および種々の細胞アッセイにおける有効性について、上に記載されたかまたは科学文献中に見出される手順を使用して評価することは、通常の知識の範囲内である。従って、当業者は、過度の実験なしで、本願化合物のうちのいずれかを調製および評価し得る。
【０１６１】
有効なモジュレーター、アゴニストまたはアンタゴニストであることが見出された任意の化合物は、同様に、動物モデルおよびヒト臨床研究において、調査者の知識および経験を使用して投薬量および処置計画の選択の指針として、試験され得る。
【０１６２】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、類似の化合物について確立された文献の手順、ならびに当業者に周知である一般的な技術および試薬に従って、合成され得る。
【０１６３】
以下の一般合成スキームＡに示されるように、Ｒ１基で適切に置換された、２−（アミノメチル）ピロリジン、２−（アミノメチル）ピペリジン、またはアミノメチルアジリジン前駆体（すなわち、ｎが１、２、または３である場合）は、Ｂ−Ａ−Ｃ（＝Ｏ）フラグメントおよびＤフラグメントで順番にカップリングされて、本発明の化合物を提供し得る。これらのカップリング工程は、いずれの順序で行われてもよく、必要であれば、これらの反応物質が置換し得る官能基Ｒ１またはＪのための、適切な保護基を使用する。一般合成スキームＩは、基Ｚが窒素である化合物についての合成を詳述する。
【０１６４】
一般合成スキームＩ
【０１６５】
【化１７】
0006346862.tif 000048
【０１６６】
Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物について、この化合物は、示されるように、適切に保護されたアミノメチルピロリジン、アミノメチルピペリジン、またはアミノメチルアジリジンから調製され得る。基ＰＧは、当該分野において周知であるようなＮ−保護基を表し、環窒素の選択的アシル化が、活性化Ｂ−Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨカルボン酸（ここでＸは、カルボキシル活性化基（例えば、Ｎ−ヒドロキシエステル）、またはＯ−アシルイソ尿素、またハロゲンを表す）との反応について起こることを可能にする。このカルボン酸は、当該分野において公知である任意の方法によって（例えば、以下の実施例において一般合成手順Ａで以下に記載されるように、ＨＡＴＵを使用して）活性化され得る。次いで、このアシル化された中間体は、特定の保護基のために適切な技術を使用して、アミノメチル保護基（ＰＧ）の脱保護を受け得、次いで、このアミノ基は、基Ｄの活性化形態と反応し得る。例えば、Ｄがアミノメチル基とカップリングしてアミドを形成するカルボン酸を含む場合、このカルボン酸基は、上記技術を使用して活性化されて活性化種Ｄ−Ｘを形成し得、これが次いで、最終生成物を形成する。Ｄがアリール環、ヘテロアリール環、または複素環式環である場合、このアミノメチル基は、対応するハロゲン化アリール、ハロゲン化ヘテロアリールまたは複素環ハロゲン化物と、塩基の存在下で置換反応で、または当業者に公知である標準的な金属媒介手順（Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｕｌｍａｎｎ）で、反応し得る。Ｒ２のさらなる洗練のために、この窒素原子は、適切な試薬と、例えばアルキル化により反応して、Ｒ２が水素以外である式（Ｉ）の化合物を提供し得る。
【０１６７】
この合成は、保護基が環窒素原子上にあり、そして環外アミノメチル基は保護されていない、アミノメチルピロリジン前駆体、アミノメチルピペリジン前駆体、またはアミノメチルアジリジン前駆体で出発することによって、代替の順序で進行し得ることが理解される。Ｄフラグメントとの縮合、その後、環窒素原子の脱保護および活性化カルボン酸Ｂ−Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘとのカップリングは、式（Ｉ）の化合物を提供し得る。
【０１６８】
式（Ｉ）の基Ｚが酸素原子である場合、適切な脱離基を有する基Ｄを、上記スキームＩに示される最後から２番目の中間体と類似であるが側鎖にアミノ基の代わりにヒドロキシル基を有する化合物とカップリングさせることによる。
【０１６９】
あるいは、式（Ｉ）の化合物の合成は、以下の一般合成スキームＩＩに従って達成され得る。一般合成スキームＩＩにおいて、Ｄ−ＮＨ２フラグメントは、活性化２−メチルピロリジンまたは２−メチルピペリジンとカップリングされ、これは、このカップリングの前または後のいずれかに、Ｂ−Ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨフラグメントで誘導体化され得る。
【０１７０】
式（Ｉ）の基Ｚが酸素原子である構造の実施形態について、Ｄ−ＯＨフラグメントは、（エステルを形成するための）カルボキシル基または（エーテルを形成するための）脱離基のいずれかを有する、適切に活性化されたＢ−Ａ−Ｃフラグメントとカップリングされ得る。
【０１７１】
一般合成スキームＩＩ
【０１７２】
【化１８】
0006346862.tif 000049
【０１７３】
適切に置換されたピロリジンまたはピペリジンまたはアジリジンは、アミンＤ−ＮＨＲ２による求核置換反応（特に、Ｄ基がカルボニル基を介して窒素原子に結合していない場合、例えば、Ｄがピリドイルではなくピリジルである場合、キノロイルではなくキノリルである場合、など）において最終的に除去されるための、基Ｙを有し得る。例えば、Ｄがピリジルであり、そしてＲ２が水素である場合、このＤ−ＮＨＲ２試薬は、アミノピリジン（例えば、２−アミノピリジン、３−アミノピリジン、または４−アミノピリジン）であり得る。例えば、Ｙはハロであり得るか、またはＹはヒドロキシルであり得る。Ｙは、最初の工程のために保護された形態であり得、必要であれば次いで、脱保護されて、ＤＮＨＲ２とのカップリングのために活性化され得ることが理解される。例えば、Ｙは、活性化Ｂ−Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘカルボン酸との最初の試薬のカップリングにおいて、保護されたヒドロキシル基であり得、これは次いで、遊離ヒドロキシル基であるＹに転換され、その後、求核置換のために、例えばスルホン酸エステルとして活性化されて、上記３番目の試薬を提供し、これは次いで、Ｄ−ＮＨＲ２試薬と縮合して、式（Ｉ）の化合物を提供する。Ｙはまた、カルボキシアルデヒド基であり得、そして還元的アミノ基によって、ＤＮＨＲ２とカップリングし得る。上記合成スキームＩＩにおける最終生成物（Ｉ）または（ＩＩ）において、Ｙで標識された原子は、式（Ｉ）のＺ基になる。
【０１７４】
合成スキームＩＩにおいて、その順序は、その逆の順序の工程（すなわち、Ｄ−ＮＨＲ２試薬と活性化Ｙ保有環系（その環窒素原子は必要に応じて保護されている）とのカップリング、その後、環窒素の脱保護および活性化Ｂ−Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘカルボン酸とのカップリング）で進行し得ることもまた理解される。
【０１７５】
あるいは、ＹがＯＨである場合、このアルコールは、ＤＸ（Ｘは、ハロゲンまたは他の何らかの脱離基である）とカップリングして、エーテル生成物ＩＩを与え得る。これは、任意の無機塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３など）または有機塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ｉＰｒ２Ｎｅｔ、ＤＢＵなど）を使用して、適切な溶媒中で、適切な温度で行われ得る。
【０１７６】
適切に置換されたピロリジン前駆体、ピペリジン前駆体、およびアジリジン前駆体は、文献の手順に従って、実施例において以下に記載される本開示の合成アプローチに基づいて、有機合成化学の通常の実施者の知識を使用して、調製され得る。
【０１７７】
一般合成スキームＩＩＩ
【０１７８】
【化１９】
0006346862.tif 000050
【０１７９】
適切に置換されたピペリジンは、合成スキームＩＩＩに一般的に記載されるプロトコルに従って合成され得る。置換された２−シアノピリジンは、２−アミノメチルピリジンに還元され得、そして適切な保護基で保護され得る。この環のさらなる還元は、様々に保護された２−アミノメチルピペリジンＩＩＩａを提供する。あるいは、２−カルボキシピリジン（エステルまたは酸として保護されている）は、置換されたピペコリン酸に還元され得、次いで、（例えば、ボラン、またはＬＡＨを使用して）アミノアルコールに還元され得る。最終生成物に対するさらなる官能基化は、上記スキームＩおよびＩＩに概説されるプロトコルに従い得る。
【０１８０】
一般合成スキームＩＶ
【０１８１】
【化２０】
0006346862.tif 000051
【０１８２】
エナンチオマー的に純粋な３−置換２−アミノメチルピペリジンまたは２−ヒドロキシメチルピペリジンは、合成スキームＩＶに記載されるように作製され得る。３−置換ピペコリン酸は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，ｐ３７６９，Ｊ．Ｒｏｙｅｒら、およびＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９９，４０，３６９９，Ｊ．Ｒｏｙｅｒらにおいて文献に記載されるように、作製され得る。Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールなどであり得る。このカルボン酸の、ハロゲン化アルミニウムリチウムまたはボランまたは他の適切な還元剤での還元は、ピペリジン窒素原子を適切な保護基で保護した後に、第一級アルコールを与える。第一級アルコールから第一級アミンへの転換は、文献に記載され、当業者に公知であるような、数種の標準的なアプローチによって行われ得る。１つのこのような方法は、フタルアミドおよびトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートを用いるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を介し、その後、ヒドラジンを用いてのフタルイミド基の切断を行って、中間体ＩＶを与える。最終生成物に対するさらなる官能基化は、上記スキームＩおよびＩＩに概説されるプロトコルに従い得る。
【実施例】
【０１８３】
以下の本発明の化合物の実施例は、本発明の特定の実施形態の特徴および局面をさらに実証する。本発明の化合物のパラメータおよび特徴は、上記本文によって記載されている。
【０１８４】
【表１−１】
0006346862.tif 000052
【０１８５】
【表１−２】
0006346862.tif 000053
【０１８６】
【表１−３】
0006346862.tif 000054
【０１８７】
【表１−４】
0006346862.tif 000055
【０１８８】
【表１−５】
0006346862.tif 000056
【０１８９】
【表１−６】
0006346862.tif 000057
【０１９０】
【表１−７】
0006346862.tif 000058
【０１９１】
【表１−８】
0006346862.tif 000059
【０１９２】
【表１−９】
0006346862.tif 000060
【０１９３】
【表１−１０】
0006346862.tif 000061
【０１９４】
【表１−１１】
0006346862.tif 000062
【０１９５】
【表１−１２】
0006346862.tif 000063
【０１９６】
【表１−１３】
0006346862.tif 000064
【０１９７】
【表１−１４】
0006346862.tif 000065
【０１９８】
【表１−１５】
0006346862.tif 000066
【０１９９】
【表１−１６】
0006346862.tif 000067
【０２００】
【表１−１７】
0006346862.tif 000068
【０２０１】
【表１−１８】
0006346862.tif 000069
【０２０２】
合成実施例
実施例１
ｒａｃ−Ｎ−（（５−フルオロ−１−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０２０３】
【化２１】
0006346862.tif 000070
【０２０４】
（５−フルオロピリジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２０５】
【化２２】
0006346862.tif 000071
【０２０６】
（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．１１ｇ，５．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の溶液を、（５−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン（０．６４ｇ，３．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中の混合物に室温で滴下により添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。その有機部分を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、所望の（５−フルオロピリジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを８３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６３−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ７Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）２２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０７】
１−ベンジル−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロピリジニウムブロミド
【０２０８】
【化２３】
0006346862.tif 000072
【０２０９】
密封チューブ内の、臭化ベンジル（４．２１ｍｍｏｌ，０．５ｍＬ）、（５−フルオロピリジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４９ｍｍｏｌ，０．７９ｇ）およびアセトン（４ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。分析用ＨＰＬＣによれば、約５０％の出発物質が残っていた。さらなる臭化ベンジル（３３．６８ｍｍｏｌ，４．０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応をさらに８時間続けた。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてシリカのパッドに装填し、これを臭化ベンジルがなくなるまでエーテルですすいだ。次いで、このシリカパッドをＭｅＯＨですすいだ。減圧中でのＭｅＯＨの除去により、所望の生成物である１−ベンジル−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロピリジニウムブロミドを明橙色固体として４３％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】
（１−ベンジル−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２１１】
【化２４】
0006346862.tif 000073
【０２１２】
ＮａＢＨ４（５．５６ｍｍｏｌ，０．２１ｇ）を、１−ベンジル−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロピリジニウムブロミド（１．４０ｍｍｏｌ，０．６０ｇ）のＭｅＯＨ中の溶液に０℃で添加した。得られた混合物を０℃で４０分間撹拌した。アリコートを分析用ＨＰＬＣにより確認すると、いくらかの出発物質が残っていた。さらなるＮａＢＨ４（５．５６ｍｍｏｌ，０．２１ｇ）を０℃で添加し、そして得られた混合物をさらに４０分間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、所望の（１−ベンジル−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを６２％の収率で得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）３２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
（５−フルオロピペリジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２１４】
【化２５】
0006346862.tif 000074
【０２１５】
ＭｅＯＨ中の、上記（１−ベンジル−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１０％のＰｄ／Ｃを、水素バルーン下室温で一晩撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そして減圧中で濃縮して、所望の生成物である（５−フルオロピペリジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを定量的収率で得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ４．５６−４．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３４−３．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２−２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７−２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１−１．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９−１．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０２１６】
ｒａｃ−（２−（アミノメチル）−５−フルオロピペリジン−１−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
【０２１７】
【化２６】
0006346862.tif 000075
【０２１８】
一般手順Ａ：ＨＡＴＵをカップリング剤として使用するアミドカップリング。
【０２１９】
（５−フルオロピペリジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４３ｍｍｏｌ，０．１ｇ）、２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（文献に記載されるように作製した：例えば、ＷＯ２００８０２０４０５を参照のこと，０．４７ｍｍｏｌ，０．１ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｍｍｏｌ，０．０８ｍＬ）およびＨＡＴＵ（０．４７ｍｍｏｌ，０．１８ｇ）のジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして１ＮのＮａＯＨおよびブラインで順番にで洗浄した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、所望の（５−フルオロ−１−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２２０】
上記（５−フルオロ−１−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）中で一晩撹拌し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、所望の（２−（アミノメチル）−５−フルオロピペリジン−１−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノンを２工程にわたって４２％の収率で得た。
【０２２１】
最終生成物であるＮ−（（５−フルオロ−１−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを、一般手順Ａに従って、（２−（アミノメチル）−５−フルオロピペリジン−１−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノンおよびキノリン−８−カルボン酸を使用して調製した。所望の生成物のＮＭＲは、２つの回転異性体の１／２の比での存在を示した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １１．０２−１０．９９  （ｍ，  ０．３３  Ｈ），  １０．７３−１０．７０  （ｍ，  ０．６７  Ｈ），  ９．０５−９．０３  （ｍ，  ０．３３  Ｈ），  ８．９８−８．９７  （ｍ，  ０．６７  Ｈ），  ８．６２−８．５９  （ｍ，  １．３３  Ｈ），  ８．５２−８．５０  （Ｍ，  ０．６７  ｈ），  ８．２４−８．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１−７．７４  （ｍ，  １．３３  Ｈ），  ７．７２−７．６８  （ｍ，  ０．６７  Ｈ），  ７．４７−７．４３  （ｍ，  ０．６７  Ｈ），  ７．３４−７．３２  （ｍ，  ２．３３  Ｈ），  ７．１９−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０８−４．６７  （ｍ，  ２Ｈ）  ３．９８−３．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１２−１．６９  （ｍ，  ２．６７  Ｈ），  １．４１−１．３９  （ｍ，  １．３３  Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）４８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２２】
実施例２
Ｎ−（（５−フルオロ−１−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド
【０２２３】
【化２７】
0006346862.tif 000076
【０２２４】
Ｎ−（（５−フルオロ−１−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）ベンゾフラン−４−カルボキサミドを、一般手順Ａに従って、（２−（アミノメチル）−５−フルオロピペリジン−１−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノンおよびベンゾフラン−４−カルボン酸を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２５】
実施例３
（５−フルオロ−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
【０２２６】
【化２８】
0006346862.tif 000077
【０２２７】
一般手順Ｂ：２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンのアミノ化。（２−（アミノメチル）−５−フルオロピペリジン−１−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン（０．１８ｍｍｏｌ，０．０６ｇ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．３８ｍｍｏｌ，０．０７ｇ）およびＣｓ２ＣＯ３のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の混合物を１２０℃で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。所望の（５−フルオロ−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノンを分取ＨＰＬＣにより単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２８】
実施例４
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０２２９】
【化２９】
0006346862.tif 000078
【０２３０】
ビフェニル−２−イル（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン
【０２３１】
【化３０】
0006346862.tif 000079
【０２３２】
アミド結合の形成を、上記一般方法Ａの改作物を使用して行った。市販の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２６ｇ，１５ｍｍｏｌ）の、５０ｍＬのＤＣＭ／ＴＦＡ（３：２，ｖ／ｖ）中の混合物を室温で４時間撹拌し、減圧中で濃縮して、褐色油状物を（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オールの粗製ＴＦＡ塩として得た。これをＤＭＦ（２８ｍＬ）に溶解させ、ビフェニル−２−カルボン酸（３．０５ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５．８６ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃まで冷却し、Ｅｔ３Ｎ（８．８ｍＬ，６３ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そして次第に室温まで温め、そして一晩撹拌した。２ＭのＮａＯＨ（ａｑ．）を添加し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせたＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して褐色油状物にし、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中１０％のＭｅＯＨ）により精製して、ビフェニル−２−イル（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メタノンをオフホワイトの固体として得た（２．０ｇ，２工程にわたって４５％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．５９−７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５４−７．４０  （ｍ，  ７Ｈ），  ４．４４  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７７−３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．３２  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．０４−２．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ２．００−１．９５  （ｍ，１Ｈ），  １．６１  （ｂｒｓ，  ２Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）２９８．０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３３】
２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０２３４】
【化３１】
0006346862.tif 000080
【０２３５】
一般手順Ｃ：Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕプロトコルおよびヒドラジン切断による、ヒドロキシル基からアミノ基への転換
ビフェニル−２−イル（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メタノン（１．６７ｇ，５．６ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１．２４ｇ，８．４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．２０ｇ，８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５６ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、そしてＤＩＡＤ（１．６３ｍＬ，８．４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた懸濁物を次第に室温まで温め、そして一晩撹拌し、減圧中で濃縮して褐色油状物にし、これをシリカゲルカラム（ヘキサン中７０％のＥｔＯＡｃ）で溶出して、２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンを、トリフェニルホスフィンオキシドで汚染された白色固体として得、そのまま使用した。
【０２３６】
（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（アミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（ビフェニル−２−イル）メタノン
【０２３７】
【化３２】
0006346862.tif 000081
【０２３８】
上記２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（約５．６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．６５ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中の混合物を７０℃で４時間撹拌した。得られた白色懸濁物を室温まで冷却し、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して白色固体にし、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１００％のＭｅＯＨ）により精製して、（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（アミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（ビフェニル−２−イル）メタノンを白色固体として得た（１．１ｇ，２工程にわたって６６％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）２９７．０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３９】
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを、一般手順Ａに従って、（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（アミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（ビフェニル−２−イル）メタノンおよびキノリン−８−カルボン酸を使用して、３：１の回転異性体混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １１．２８−１１．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．８４−８．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６０−８．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１３−８．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０−７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０−７．０３  （ｍ，  １１Ｈ），  ４．４１−４．３０  （ｍ  １Ｈ），  ３．９９−３．９１  （ｍ，１Ｈ），  ３．５４−３．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８６−２．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９９−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）４５２．１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４０】
実施例５
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ビフェニルカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０２４１】
【化３３】
0006346862.tif 000082
【０２４２】
一般手順Ｄ：ヒドロキシル基のフッ素化：
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド（０．０４５ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の混合物を−７８Ｃまで冷却し、三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（Ａｌｄｒｉｃｈ）（４１μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた溶液を−７８℃で０．５時間撹拌し、１．５時間かけて室温まで次第に温め、そして室温で０．５時間撹拌し、これを、ＭｅＯＨをゆっくりと添加することによりクエンチし、そして溶出液としてアセトニトリルおよび水（０．１％のＴＦＡ）を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ビフェニルカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４５４．１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４３】
実施例６
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（ビフェニルカルボニル）−４−オキソピロリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０２４４】
【化３４】
0006346862.tif 000083
【０２４５】
一般手順Ｅ：アルコールからケトンのＳｗｅｒｎ酸化：
塩化オキサリル（３９μＬ，０．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、ＤＭＳＯ（６４μＬ，０．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液を添加した。−７８℃で１５分間撹拌した後に、Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド（０．１３５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、Ｅｔ３Ｎ（０．２５ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）で滴下により処理し、次いで１．５時間かけて室温まで次第に温めた。次いで、この混合物を減圧中で濃縮してベージュ色の固体にし、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中７０％のＭｅＯＨ）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（１−（ビフェニルカルボニル）−４−オキソピロリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを白色固体として得た（０．０７１ｇ，５３％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）４５０．１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４６】
実施例７
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（ビフェニルカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０２４７】
【化３５】
0006346862.tif 000084
【０２４８】
一般手順Ｆ：カルボニル基のフッ素化：
三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（３２μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−Ｎ−（（１−（ビフェニルカルボニル）−４−オキソピロリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド（０．０３６ｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０μＬ）中の溶液に滴下により添加し、その後、ＥｔＯＨ（１μＬ）を添加し、そして室温で一晩撹拌した。この混合物をＭｅＯＨでクエンチし、そして溶出液としてアセトニトリルおよび水（０．１％のＴＦＡ）を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（１−（ビフェニルカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４７２．１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４９】
実施例８
ｒａｃ−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−１−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０２５０】
【化３６】
0006346862.tif 000085
【０２５１】
３−メチルピコリンアミド
【０２５２】
【化３７】
0006346862.tif 000086
【０２５３】
３−メチルピコリノニトリル（２．３６ｇ，２０ｍｍｏｌ）と濃硫酸（１２．５ｍＬ）との混合物を８０℃で２５分間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、水（８０ｍＬ）に注ぎ、その後、ｐＨ約７まで飽和Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ．）を添加した。得られた混合物をＤＣＭで抽出し（３回）、そして合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、３−メチルピコリンアミドを白色固体として得た（２．６５ｇ，９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．４４  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２５４】
ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピペリジン−２−カルボキサミド
【０２５５】
【化３８】
0006346862.tif 000087
【０２５６】
３−メチルピコリンアミド（２．２３ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（０．１８ｇ，０．８ｍｍｏｌ）の酢酸（５５ｍＬ）中の混合物をＰａｒｒシェーカー型水素化装置に入れ、Ｈ２で４．７０まで加圧し、そして室温で７時間維持した。この混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して固体にした。この粗製固体と、ＤＣＭと、固体のＮａ２ＣＯ３との混合物を室温で一晩撹拌した。得られた懸濁物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピペリジン−２−カルボキサミドを白色固体として得た（２．０ｇ，８６％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ６．５１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．３２  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１４−３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０−２．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３−２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７３−１．５８  （ｍ，４Ｈ），  １．４２−１．３９  （ｍ，  １Ｈ），  １．００  （ｄ，  ３Ｈ）。
【０２５７】
ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチルピペリジン−２−カルボキサミド
【０２５８】
【化３９】
0006346862.tif 000088
【０２５９】
１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１．０ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピペリジン−２−カルボキサミド（０．７１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の飽和Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ．）／ＤＣＭ（１５ｍＬ，１：２  ｖ／ｖ）中の混合物に添加し、そして室温で一晩激しく撹拌した。得られた懸濁物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して白色残渣にし、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチルピペリジン−２−カルボキサミドを白色固体として得た（０．６１ｇ，４１％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２６２．９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチルピペリジン−２−イル）メタンアミン
【０２６１】
【化４０】
0006346862.tif 000089
【０２６２】
Ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチルピペリジン−２−カルボキサミド（０．６１ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を、ＬｉＡｌＨ４（０．３０ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１２ｍＬ）の懸濁物に滴下により添加し、そして１４時間加熱還流した。次いで、この反応混合物を０℃まで冷却し、そして水およびＮａＯＨ（ａｑ．）でクエンチした。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチルピペリジン−２−イル）メタンアミンを無色油状物として得、さらに精製せずにそのまま使用した。
【０２６３】
ｒａｃ−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０２６４】
【化４１】
0006346862.tif 000090
【０２６５】
Ｒａｃ−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを、一般手順Ａに従って、上記粗製のｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチルピペリジン−２−イル）メタンアミンおよびキノリン−８−カルボン酸を使用して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４０４．２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６６】
ｒａｃ−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０２６７】
【化４２】
0006346862.tif 000091
【０２６８】
硝酸アンモニウムセリウム（１．２５ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド（０．２３ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）のアセトン／水（１０ｍＬ，９：１  ｖ／ｖ）の混合物に０℃で少しずつ添加し、そして室温で５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）を添加し、そして得られた懸濁物を室温で１０分間撹拌し、減圧中で濃縮してアセトンを除去し、次いで、セライトで濾過し、そしてＥｔＯＡｃですすいだ。その二層の濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、褐色油状物を、ｒａｃ−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド／４−メトキシベンズアルデヒドの１：１の混合物として得、これをさらに精製せずにそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）２８４．１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６９】
ｒａｃ−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−１−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
ｒａｃ−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−１−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを、一般手順Ａに従って、上記粗製のｒａｃ−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドおよび２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸を使用して、１：１の回転異性体混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４８５．１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７０】
実施例９．
ｒａｃ−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０２７１】
【化４３】
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【０２７２】
ｒａｃ−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを、一般手順Ａに従って、上記粗製のｒａｃ−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドおよび２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸を使用して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４８５．１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７３】
実施例１０．
ｒａｃ−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（３−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０２７４】
【化４４】
0006346862.tif 000093
【０２７５】
ｒａｃ−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（３−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを、一般手順Ａに従って、上記粗製のｒａｃ−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドおよび３−フルオロ−２−メトキシ安息香酸を使用して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４３６．１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７６】
実施例１１．
ｒａｃ−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０２７７】
【化４５】
0006346862.tif 000094
【０２７８】
ｒａｃ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２７９】
【化４６】
0006346862.tif 000095
【０２８０】
３−メチル−２−シアノピリジン（５ｇ）の酢酸中の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃを添加した。ｐａｒｒシェーカー瓶の排気／Ｈ２パージを３回行い、次いで、５０ｐｓｉで、出発物質が消費されるまで（代表的に１時間未満）振盪した。この反応物をセライトで濾過し、そして濃縮して、（３−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン酢酸塩を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２８１】
ＴＨＦ中のこの粗製塩に、水性１Ｍ  ＮａＯＨを添加し、その後、ＢＯＣ２Ｏ（２ｅｑ）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。約１６時間後、この反応混合物を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、そして層を分離した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製して、（（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０２８２】
ＢＯＣ−保護されたピリジルアミンのＭｅＯＨ中の溶液に、Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ触媒を添加した。ｐａｒｒシェーカー瓶の排気／Ｈ２でのパージを行い（３回）、次いで、５０ｐｓｉで２４時間振盪した。この反応物をセライトで濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物をほぼ無色の油状物として得、さらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ６−ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ６．７  （ｂｒ  ｓ，  ＮＨ），  ４．０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．９−２．７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６−２．５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５−２．４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７−１．６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．６−１．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３−１．２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８  （ｄ，３Ｈ）。
【０２８３】
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（アミノメチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０２８４】
【化４７】
0006346862.tif 000096
【０２８５】
先の工程から得られた（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、ＤＩＥＡ（２ｅｑ）を添加し、その後、２−メチル−５−（４−フルオロフェニルチアゾール）−４−カルボン酸（２ｇ）およびＨＡＴＵ（３．３ｇ）を添加した。この反応物を室温で１５時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮してＣＨ２Ｃｌ２を除去した。その粗製残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、そして１ＭのＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製して、（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを明黄色油状物として得、これは、結晶化した（２ｇ）。
【０２８６】
このカルバミン酸エステルのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、ＴＦＡ（１：１  ｖ／ｖ）を添加した。この反応物を室温で熟成させ、そして分析用逆相ＨＰＬＣによって、出発物質の消失について監視した。出発物質が消費されたら、この反応物を減圧中で濃縮した。その粗製残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、表題化合物を淡黄色油状物として得、これは、結晶化した。ＭＳ（ＥＳＩ）３４８．０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８７】
ｒａｃ−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（アミノメチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンおよびＫ２ＣＯ３のＤＭＡＣ中の混合物を１２０℃で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得、これは固化した。ＭＳ（ＥＳＩ）４９３．０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８８】
実施例１２．
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
【０２８９】
【化４８】
0006346862.tif 000097
【０２９０】
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（アミノメチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
【０２９１】
【化４９】
0006346862.tif 000098
【０２９２】
表題化合物を、実施例１１に記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸を使用して合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）３３０．０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９３】
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（アミノメチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン、２−クロロベンゾオキサゾールおよびＤＩＥＡのＣＨ２Ｃｌ２中の混合物を６０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮して、ほぼ無色の固体を残した。この固体をＥｔ２Ｏ／ヘキサンと一緒に摩砕して、表題化合物を、ＨＰＬＣ分析によれば均質な無色固体として残した。ＭＳ（ＥＳＩ）４４７．０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
実施例１３．
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
【０２９５】
【化５０】
0006346862.tif 000099
【０２９６】
（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２９７】
【化５１】
0006346862.tif 000100
【０２９８】
表題化合物を、ｒａｃ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルについて記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルで出発して合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ６−ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ５．１  （ｂｒ  ｓ，  ＮＨ），  ３．２５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．８  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ２．７  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ２．４  （ｂｒ  ，  １Ｈ），  １．８−１．６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）２８３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９９】
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
表題化合物を、実施例１１および１２について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）５０１．０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３００】
実施例１４．
ｒａｃ−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（トリフルオロメチル）−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０３０１】
【化５２】
0006346862.tif 000101
【０３０２】
表題化合物を、実施例１１および１２について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルで出発して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）５２８．９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０３】
実施例１５．
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０３０４】
【化５３】
0006346862.tif 000102
【０３０５】
（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（アミノメチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン、５−ブロモ−２−クロロピリミジン、およびＤＩＥＡのイソプロパノール中の混合物をマイクロ波反応器内１２０℃で１時間撹拌した。逆相分析用ＨＰＬＣにより判断すると、この反応が完了した。この粗製反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５０５．８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０６】
実施例１６．
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０３０７】
【化５４】
0006346862.tif 000103
【０３０８】
（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（アミノメチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン、５−エチル−２−クロロピリミジン、およびＤＩＥＡのイソプロパノール中の混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。この反応物を冷却し、そして減圧中で濃縮した。この粗製反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４５４．０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０９】
実施例１７．
ｒａｃ−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）メタノン
【０３１０】
【化５５】
0006346862.tif 000104
【０３１１】
（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（アミノメチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン、４−メトキシ−２−クロロピリミジン、およびＤＩＥＡのイソプロパノール中の混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。この反応物を冷却し、そして減圧中で濃縮した。この粗製反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４５６．０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１２】
実施例１８．
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０３１３】
【化５６】
0006346862.tif 000105
【０３１４】
（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（アミノメチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン、２−フルオロ−５−クロロピリジン、およびＫ２ＣＯ３のＤＭＡＣ中の混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。この反応物を冷却し、そして減圧中で濃縮した。この粗製反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４５８．９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１５】
実施例１９
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０３１６】
【化５７】
0006346862.tif 000106
【０３１７】
（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（アミノメチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン、２，４−ジクロロピリミジン、およびＫ２ＣＯ３のＤＭＡＣ中の混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。この反応物を冷却し、そして減圧中で濃縮した。この粗製反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を主要な異性体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４５９．９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１８】
実施例２０．
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０３１９】
【化５８】
0006346862.tif 000107
【０３２０】
表題化合物を、実施例１９について記載された反応において、少ない方の異性体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）４５９．９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２１】
実施例２１．
ｒａｃ−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０３２２】
【化５９】
0006346862.tif 000108
【０３２３】
（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（アミノメチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン、Ｐｄ２ｄｂａ３、ＢＩＮＡＰ、およびＮａＯｔＢｕのトルエン中の混合物をアルゴンでパージし、次いで７０℃で１２時間撹拌した。この反応物を冷却し、シリカゲルのパッドで濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗製反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４９２．９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２４】
実施例２２．
ｒａｃ−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０３２５】
【化６０】
0006346862.tif 000109
【０３２６】
表題化合物を、実施例２１について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、２−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４９３．０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２７】
実施例２３．
ｒａｃ−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０３２８】
【化６１】
0006346862.tif 000110
【０３２９】
表題化合物を、実施例２１について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、２−ブロモ−６−（メチル）ピリジンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４３９．０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３０】
実施例２４．
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０３３１】
【化６２】
0006346862.tif 000111
【０３３２】
（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（アミノメチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン、２−クロロベンゾオキサゾール、およびＤＩＥＡのＣＨ２Ｃｌ２中の混合物を６０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮して、ほぼ無色の固体を残した。この固体をＥｔ２Ｏ／ｈｅｘと一緒に摩砕して、表題化合物を、ＨＰＬＣ分析によれば均質な無色固体として残した。ＭＳ（ＥＳＩ）４６５．０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３３】
実施例２５．
ｒａｃ−（２−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）メチル）−６−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０３３４】
【化６３】
0006346862.tif 000112
【０３３５】
（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３３６】
【化６４】
0006346862.tif 000113
【０３３７】
６−メチル−２−シアノピリジン（５ｇ）およびＢＯＣ２ＯのＥｔＯＡｃ中の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃを添加した。この反応混合物をＨ２のバルーン下で２４時間撹拌し、次いで、セライトで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製して、表題化合物を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ６−ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．６  （ｔ，  １Ｈ），  ７．４  （ｂｒ  ｓ，  ＮＨ），  ７．２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０３３８】
ｒａｃ−（（６−メチルピペリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３３９】
【化６５】
0006346862.tif 000114
【０３４０】
先の工程から得られた生成物のＭｅＯＨ中の溶液に、Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ触媒を添加した。ｐａｒｒシェーカー瓶の排気／Ｈ２でのパージを行い（３回）、次いで５０ｐｓｉで２４時間振盪した。この反応物をセライトで濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物をほぼ無色の油状物として得、さらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ６−ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ６．７５  （ｂｒ  ｓ，  ＮＨ），  ３．３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．９−２．８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８−２．７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５−２．４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０−１．８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．７５−１．６５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５−１．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３−１．２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９５  （ｄ，３Ｈ），  ０．９−０．８  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３４１】
ｒａｃ−（２−（アミノメチル）−６−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０３４２】
【化６６】
0006346862.tif 000115
【０３４３】
表題化合物を、実施例１１について記載された一般プロトコルと同じ一般プロトコルに従って作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）３４８．１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４４】
ｒａｃ−（２−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）メチル）−６−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
表題化合物を、実施例１２について記載された一般プロトコルと同じ一般プロトコルに従って作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４６５．０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４５】
実施例２６．
ｒａｃ−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）（２−メチル−６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０３４６】
【化６７】
0006346862.tif 000116
【０３４７】
表題化合物を、実施例１１について記載された一般プロトコルと同じ一般プロトコルに従って作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４９３．０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４８】
実施例２７
（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）（２−メチル−６−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０３４９】
【化６８】
0006346862.tif 000117
【０３５０】
表題化合物を、実施例１１について記載された一般プロトコルと同じ一般プロトコルに従って作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４９４．０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５１】
実施例２８
（２−（（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０３５２】
【化６９】
0006346862.tif 000118
【０３５３】
表題化合物を、実施例１１について記載された一般プロトコルと同じ一般プロトコルに従って作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４６０．０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５４】
実施例２９
Ｎ−（（６−メチル−１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０３５５】
【化７０】
0006346862.tif 000119
【０３５６】
パートＩ：
（２−（アミノメチル）−６−メチルピペリジン−１−イル）（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−イル）メタノン
【０３５７】
【化７１】
0006346862.tif 000120
【０３５８】
一般手順Ｇ：カルボン酸のＣｕｒｔｉｕｓ転移。クロロギ酸エチル（０．２８ｍｍｏｌ，０．０２７ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍｍｏｌ，０．０４ｍＬ）を、２−（６−メチル−１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−２−イル）酢酸（０．１４ｍｍｏｌ，０．０５ｇ）中の溶液に０℃で順番に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、水（１ｍＬ）中のＮａＮ３の水溶液（１．４０ｍｍｏｌ，０．０４５ｇ）を０℃で激しく撹拌しながら添加した。この反応を分析用ＨＰＬＣにより追跡した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をトルエン／ｔＢｕＯＨ（５ｍＬ／５ｍＬ）と混合し、１１０℃で一晩還流させた。その溶媒を減圧中で除去して、（６−メチル−１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、これをＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（体積：１／１）中でＢｏｃの脱保護を行い、所望の（２−（アミノメチル）−６−メチルピペリジン−１−イル）（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−イル）メタノンを得た。
【０３５９】
Ｎ−（（６−メチル−１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
表題化合物を、一般手順Ａに従って、（２−（アミノメチル）−６−メチルピペリジン−１−イル）（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−イル）メタノンおよびキノリン−８−カルボン酸を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６０】
実施例３０
（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−イル）（２−メチル−６−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０３６１】
【化７２】
0006346862.tif 000121
【０３６２】
パートＩ
２−メチル−６−（２−フェノキシエチル）ピリジン
【０３６３】
【化７３】
0006346862.tif 000122
【０３６４】
ＭｓＣｌ（６．７ｍｍｏｌ，０．５２ｍＬ）を、６−メチル−２−ピリジンエタノール（６．７ｍｍｏｌ，０．９２ｇ）およびトリエチルアミン（１３．４ｍｍｏｌ，１．８８ｍＬ）のトルエン（６ｍＬ）中の溶液に０℃で滴下により添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応から生成した沈殿物を濾別した。その濾液を減圧中で濃縮して、粗製メタンスルホン酸２−（６−メチルピリジン−２−イル）エチルを得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３６５】
上記メタンスルホン酸２−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル、ＰｈＯＨ（１３．４ｍｍｏｌ，１．２６ｇ）およびＮａＯＨ（１３．４ｍｍｏｌ，０．５４ｇ）のイソプロパノール（２０ｍＬ）中の混合物を９０℃で３時間還流させた。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃに溶解させ、これを水で洗浄した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をクロマトグラフィーにより精製して、所望の２−メチル−６−（２−フェノキシエチル）ピリジンを無色油状物として２６％の収率で得た。
【０３６６】
パートＩＩ
２−メチル−６−（２−フェノキシエチル）ピペリジン
【０３６７】
【化７４】
0006346862.tif 000123
【０３６８】
一般手順Ｈ：Ａｄａｍ触媒を使用するピリジンからピペリジンへの水素化。ＭｅＯＨ中の２−メチル−６−（２−フェノキシエチル）ピリジン（０．１９ｍｍｏｌ，０．０４ｇ）およびＡｄａｍ触媒（０．０９ｍｍｏｌ，０．０２ｇ）を水素バルーン下室温で一晩撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そして減圧中で濃縮して、所望の生成物である２−メチル−６−（２−フェノキシエチル）ピペリジンを３０％の転換で得た。この粗製残渣をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３６９】
（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−イル）（２−メチル−６−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−１−イル）メタノンを、一般手順Ａに従って、２−メチル−６−（２−フェノキシエチル）ピペリジンおよび２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．６４−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２４−７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９３−６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６４−６．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８７−４．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３−３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２−３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１３−３．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０１−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８−１．２１  （ｍ，  ９Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）４２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７０】
実施例３１
ビフェニル−２−イル（２−メチル−６−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０３７１】
【化７５】
0006346862.tif 000124
【０３７２】
ビフェニル−２−イル（２−メチル−６−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−１−イル）メタノンを、一般手順Ａに従って、２−メチル−６−（２−フェノキシエチル）ピペリジンおよびビフェニル−２−カルボン酸を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４００（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７３】
実施例３２
Ｎ−（（１−（ビフェニルカルボニル）−５−ヒドロキシピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０３７４】
【化７６】
0006346862.tif 000125
【０３７５】
パートＩ
５，５−ジメトキシピペリジン−２−カルボン酸メチル
【０３７６】
【化７７】
0006346862.tif 000126
【０３７７】
ＭｅＯＨ中の５−オキソピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩（４１．１ｍｍｏｌ，７．３６ｇ）に、塩化チオニル（２０６．７ｍｍｏｌ，１５ｍＬ）を滴下漏斗により滴下により−１０℃で添加した。得られた混合物を６０℃で一晩還流させた。この反応混合物を減圧中で濃縮して、所望の生成物である５，５−ジメトキシピペリジン−２−カルボン酸メチルをそのＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ４．２８−４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５−３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３１−１．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．６９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３７８】
パートＩＩ
５−オキソピペリジン−２−カルボン酸メチル
【０３７９】
【化７８】
0006346862.tif 000127
【０３８０】
上記ケタールを、ＴＦＡ中室温で４時間撹拌した。アリコートをＮＭＲのために取り、ＮＭＲは、出発物質の１００％の転換を確認した。この反応混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。そのＤＣＭ層を処分し、そしてその水層を減圧中で濃縮して、所望の５−オキソピペリジン−２−カルボン酸メチルをそのＴＦＡ塩として定量的収率で得た。
【０３８１】
パートＩＩＩ
１−（ビフェニルカルボニル）−５−オキソピペリジン−２−カルボン酸メチル
【０３８２】
【化７９】
0006346862.tif 000128
【０３８３】
１−（ビフェニルカルボニル）−５−オキソピペリジン−２−カルボン酸メチルを、一般手順Ａに従って、５−オキソピペリジン−２−カルボン酸メチルおよびビフェニル−２−カルボン酸を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）３３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８４】
パートＩＶ
ビフェニル−２−イル（２−（ヒドロキシメチル）−５，５−ジメトキシピペリジン−１−イル）メタノン
【０３８５】
【化８０】
0006346862.tif 000129
【０３８６】
上記パートＩに記載される一般プロトコルに従って、１−（ビフェニルカルボニル）−５−オキソピペリジン−２−カルボン酸メチルを、１−（ビフェニルカルボニル）−５，５−ジメトキシピペリジン−２−カルボン酸メチル（４．３ｍｍｏｌ，１．６５ｇ）に転換させた。このケタールの、無水ＴＨＦ中の溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ）（９．４ｍｍｏｌ，４．７ｍＬ）をアルゴン下０℃で添加した。得られた混合物を室温で撹拌し、そしてこの反応を分析用ＨＰＬＣにより追跡した。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで注意深くクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、所望のビフェニル−２−イル（２−（ヒドロキシメチル）−５，５−ジメトキシピペリジン−１−イル）メタノンを定量的収率で得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３８７】
パートＶ
２−（（１−（ビフェニルカルボニル）−５，５−ジメトキシピペリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０３８８】
【化８１】
0006346862.tif 000130
【０３８９】
一般手順Ｉ：アルコールとフタルイミドとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応。ＤＩＡＤ（１５．１５ｍｍｏｌ，２．９３ｍＬ）を、（ビフェニル−２−イル（２−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（４．５ｍｍｏｌ，１．６３ｇ）、フタルイミド（１５．１５ｍｍｏｌ，２．２３ｇ）およびＰＰｈ３（１５．１５ｍｍｏｌ，３．９７ｇ）の無水ＴＨＦ中の混合物にアルゴン下０℃で滴下により添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得、これをクロマトグラフィーにより精製して、所望の２−（（１−（ビフェニルカルボニル）−５，５−ジメトキシピペリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンを、トリフェニルホスフィンオキシドのわずかな汚染物を伴って得た。この汚染された生成物を、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３９０】
パートＶＩ
（２−（アミノメチル）−５，５−ジメトキシピペリジン−１−イル）（ビフェニル−２−イル）メタノン
【０３９１】
【化８２】
0006346862.tif 000131
【０３９２】
一般手順Ｊ．ヒドラジンを用いるフタルイミドから第一級アミンへの転換。上記２−（（１−（ビフェニルカルボニル）−５，５−ジメトキシピペリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．１３ｇ，２．３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（１０．０ｍｍｏｌ，０．４ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を６０℃で撹拌した。この反応を分析用ＨＰＬＣにより追跡した。ＭｅＯＨを減圧中で除去し、そしてこの反応混合物を水で希釈し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、所望の（２−（アミノメチル）−５，５−ジメトキシピペリジン−１−イル）（ビフェニル−２−イル）メタノンを得た。
【０３９３】
パートＶＩＩ
Ｎ−（（１−（ビフェニルカルボニル）−５−オキソピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０３９４】
【化８３】
0006346862.tif 000132
【０３９５】
Ｎ−（（１−（ビフェニルカルボニル）−５−オキソピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを、一般手順Ａに従って、キノリン−８−カルボン酸およびＮ−（（１−（ビフェニルカルボニル）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド（これを、上記パートＶＩから得た生成物から合成し、その後、ＴＦＡおよびＣＨ２Ｃｌ２を使用するケタール切断を行って合成した）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９６】
一般手順Ｋ．ケトンからアルコールへの還元。ＮａＢＨ４（３．４９ｍｍｏｌ，０．１３ｇ）を、Ｎ−（（１−（ビフェニルカルボニル）−５−オキソピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドＴＦＡ塩（０．４６ｍｍｏｌ，０．２６ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に０℃で３回に分けて添加した。得られた混合物を室温で撹拌し、そしてこの反応を分析用ＨＰＬＣにより追跡した。この反応を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、所望のＮ−（（１−（ビフェニルカルボニル）−５−ヒドロキシピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを得た。立体化学は同定していない。（Ｙ：７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）４６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９７】
実施例３３
Ｎ−（（５−ヒドロキシ−１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０３９８】
【化８４】
0006346862.tif 000133
【０３９９】
パートＩ
５，５−ジメトキシ−１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸メチル
【０４００】
【化８５】
0006346862.tif 000134
【０４０１】
５，５−ジメトキシ−１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸メチルを、一般手順Ａに従って、５，５−ジメトキシピペリジン−２−カルボン酸メチルおよび２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸を使用して調製した。
【０４０２】
パートＩＩ
（２−（ヒドロキシメチル）−５，５−ジメトキシピペリジン−１−イル）（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−イル）メタノン
【０４０３】
【化８６】
0006346862.tif 000135
【０４０４】
表題化合物を、パートＩの生成物から、実施例３２のパートＩＶについて記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って調製した。
【０４０５】
パートＩＩＩ
Ｎ−（（５，５−ジメトキシ−１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０４０６】
【化８７】
0006346862.tif 000136
【０４０７】
Ｎ−（（５，５−ジメトキシ−１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを、一般手順Ｉ、Ｊ、およびＡに従って、（２−（ヒドロキシメチル）−５，５−ジメトキシピペリジン−１−イル）（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−イル）メタノンを使用して調製した。
【０４０８】
パートＩＶ
Ｎ−（（１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）−５−オキソピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０４０９】
【化８８】
0006346862.tif 000137
【０４１０】
表題化合物を、上記パートＩＩＩの生成物から、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１１】
Ｎ−（（５−ヒドロキシ−１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを、一般手順Ｋに従って、Ｎ−（（１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）−５−オキソピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１２】
実施例３４
Ｎ−（（５，５−ジフルオロ−１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０４１３】
【化８９】
0006346862.tif 000138
【０４１４】
一般手順Ｌ：Ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏを用いたケトンのジフッ素化。ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中のＤｅｏｘｏ−ｆｌｕｏ（０．１７ｍｍｏｌ，０．０３２ｍＬ）を、密封チューブ内のＮ−（（１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）−５−オキソピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド（０．１０ｍｍｏｌ，０．０５ｇ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の溶液に室温で添加した。次いで、ＥｔＯＨ（０．０２ｍｍｏｌ，０．０００８ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、所望のＮ−（（５，５−ジフルオロ−１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを得た（Ｙ：５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）５０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１５】
実施例３５
Ｎ−（（５−フルオロ−１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０４１６】
【化９０】
0006346862.tif 000139
【０４１７】
一般手順Ｍ：Ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏを用いたアルコールのフッ素化。Ｎ−（（５−ヒドロキシ−１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド（０．０７ｍｍｏｌ，０．０３６ｇ）のＤＣＭ（０．３ｍＬ）中の溶液を、Ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｒｏ（０．１４ｍｍｏｌ，０．０２７ｍＬ）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の混合物にアルゴン下−７８℃で添加した。得られた混合物を−７８℃で１時間、そして室温でさらに１．５時間撹拌した。所望の生成物を分取ＴＬＣにょり精製して、Ｎ−（（５−フルオロ−１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを得た。立体化学は同定していない。（Ｙ：１６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）４８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１８】
実施例３６
Ｎ−（（１−（ビフェニルカルボニル）−５，５−ジフルオロピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０４１９】
【化９１】
0006346862.tif 000140
【０４２０】
Ｎ−（（１−（ビフェニルカルボニル）−５，５−ジフルオロピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを、一般手順Ｌに従って、Ｎ−（（１−（ビフェニルカルボニル）−５−オキソピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２１】
実施例３７
Ｎ−（（（５Ｓ）−１−（ビフェニルカルボニル）−５−フルオロピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０４２２】
【化９２】
0006346862.tif 000141
【０４２３】
実施例３８
Ｎ−（（（５Ｒ）−１−（ビフェニルカルボニル）−５−フルオロピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０４２４】
【化９３】
0006346862.tif 000142
【０４２５】
実施例３７および実施例３８は、一般手順Ｍに従うＮ−（（１−（ビフェニルカルボニル）−５−オキソピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドのフッ素化から単離された、２つの異なる画分であった。しかし、異性体の立体化学を確認しなかった。ＭＳ（ＥＳＩ）４６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２６】
実施例３９
Ｎ−（（５−アミノ−１−（ビフェニルカルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０４２７】
【化９４】
0006346862.tif 000143
【０４２８】
一般手順Ｎ：ケトンの還元的アミノ化。ＮａＢＨ３ＣＮ（０．１８ｍｍｏｌ，０．０１１ｇ）を、Ｎ−（（１−（ビフェニルカルボニル）−５−オキソピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド（０．０６ｍｍｏｌ，０．０２７ｇ）およびＮＨ４ＯＡｃ（０．６ｍｍｏｌ，０．０１１ｇ）のＭｅＯＨ中の溶液に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。その水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてその有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、所望のＮ−（（５−アミノ−１−（ビフェニルカルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを得た。（ＥＳＩ）４６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２９】
実施例４０
Ｎ−（（５−（ベンジルアミノ）−１−（ビフェニルカルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０４３０】
【化９５】
0006346862.tif 000144
【０４３１】
Ｎ−（（５−（ベンジルアミノ）−１−（ビフェニルカルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを、一般手順Ｎに従って、Ｎ−（（１−（ビフェニルカルボニル）−５−オキソピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドおよびベンジルアミンを使用して調製した。（ＥＳＩ）５５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３２】
実施例４１
Ｎ−（（１−（ビフェニルカルボニル）−５−（ジメチルアミノ）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０４３３】
【化９６】
0006346862.tif 000145
【０４３４】
Ｎ−（（１−（ビフェニルカルボニル）−５−（ジメチルアミノ）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを、一般手順Ｎに従って、Ｎ−（（１−（ビフェニルカルボニル）−５−オキソピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドおよびジメチルアミンを使用して調製した。（ＥＳＩ）４９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３５】
実施例４２
Ｎ−（（１−（ビフェニルカルボニル）−５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０４３６】
【化９７】
0006346862.tif 000146
【０４３７】
Ｎ−（（１−（ビフェニルカルボニル）−５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを、一般手順Ｎに従って、Ｎ−（（１−（ビフェニルカルボニル）−５−オキソピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドおよび２−アミノエタノールを使用して調製した。（ＥＳＩ）５０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３８】
実施例４３
Ｎ−（（５−アセトアミド−１−（ビフェニルカルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０４３９】
【化９８】
0006346862.tif 000147
【０４４０】
実施例４３を、実施例３９の調製からの副生成物として単離した。（ＥＳＩ）５０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４１】
実施例４４
Ｎ−（（５−アミノ−１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０４４２】
【化９９】
0006346862.tif 000148
【０４４３】
Ｎ−（（５−アミノ−１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを、一般手順Ｎに従って、Ｎ−（（１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）−５−オキソピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを使用して調製した。（ＥＳＩ）４８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４４】
実施例４５
Ｎ−（（１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）−５−（メチルアミノ）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０４４５】
【化１００】
0006346862.tif 000149
【０４４６】
Ｎ−（（１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）−５−（メチルアミノ）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを、一般手順Ｎに従って、Ｎ−（（１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）−５−オキソピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドおよびメチルアミンを使用して調製した。（ＥＳＩ）５００（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４７】
実施例４６
Ｎ−（（５−（エチルアミノ）−１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０４４８】
【化１０１】
0006346862.tif 000150
【０４４９】
Ｎ−（（５−（エチルアミノ）−１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを、一般手順Ｎに従って、Ｎ−（（１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）−５−オキソピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドおよびエチルアミンを使用して調製した。（ＥＳＩ）５１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５０】
実施例４７
Ｎ−（（５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０４５１】
【化１０２】
0006346862.tif 000151
【０４５２】
Ｎ−（（５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを、一般手順Ｎに従って、Ｎ−（（１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）−５−オキソピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドおよび２−アミノエタノールを使用して調製した。５３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５３】
実施例４８
Ｎ−（（５−（イソプロピルアミノ）−１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０４５４】
【化１０３】
0006346862.tif 000152
【０４５５】
Ｎ−（（５−（イソプロピルアミノ）−１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを、一般手順Ｎに従って、Ｎ−（（１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）−５−オキソピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドおよびイソプロピルアミンを使用して調製した。（ＥＳＩ）５２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５６】
実施例４９
Ｎ−（（１−（ビフェニルカルボニル）−５−（メチルアミノ）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０４５７】
【化１０４】
0006346862.tif 000153
【０４５８】
Ｎ−（（１−（ビフェニルカルボニル）−５−（メチルアミノ）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを、一般手順Ｎに従って、Ｎ−（（１−（ビフェニルカルボニル）−５−オキソピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドおよびメチルアミンを使用して調製した。（ＥＳＩ）４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５９】
実施例５０
Ｎ−（（１−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−５−メトキシピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０４６０】
【化１０５】
0006346862.tif 000154
【０４６１】
パートＩ
１−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−５，５−ジメトキシピペリジン−２−カルボン酸メチル
【０４６２】
【化１０６】
0006346862.tif 000155
【０４６３】
１−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−５，５−ジメトキシピペリジン−２−カルボン酸メチルを、一般手順Ａに従って、生成物５，５−ジメトキシピペリジン−２−カルボン酸メチルおよび５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸を使用して調製した。
【０４６４】
パートＩＩ
１−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−５−オキソピペリジン−２−カルボン酸メチル
【０４６５】
【化１０７】
0006346862.tif 000156
【０４６６】
表題化合物を、上記パートＩの生成物から、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して調製した。
【０４６７】
パートＩＩＩ
１−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−５−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸メチル
【０４６８】
【化１０８】
0006346862.tif 000157
【０４６９】
１−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−５−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸メチルを、一般手順Ｋに従って、１−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−５−オキソピペリジン−２−カルボン酸メチルを使用して調製した。
【０４７０】
パートＩＶ
１−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−５−メトキシピペリジン−２−カルボン酸メチル
【０４７１】
【化１０９】
0006346862.tif 000158
【０４７２】
ＭｅＩ（６．８ｍｍｏｌ，０．４３ｍＬ）を、１−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−５−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸メチル（０．６８ｍｍｏｌ，０．２６ｇ）およびＡｇ２Ｏ（３．４ｍｍｏｌ，０．８ｇ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の混合物に室温で添加した。得られた混合物を室温で２日間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、そしてセライトのパッドで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、所望の生成物である１−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−５−メトキシピペリジン−２−カルボン酸メチルを得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した（Ｙ：９６％）。
【０４７３】
パートＶ
（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）（２−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシピペリジン−１−イル）メタノン
【０４７４】
【化１１０】
0006346862.tif 000159
【０４７５】
表題化合物を、パートＩＶの生成物から、実施例３２のパートＩＶについて記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って調製した。
【０４７６】
パートＶＩ
２−（（１−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−５−メトキシピペリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０４７７】
【化１１１】
0006346862.tif 000160
【０４７８】
２−（（１−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−５−メトキシピペリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンを、一般手順Ｉに従って、（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）（２−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシピペリジン−１−イル）メタノンおよびフタルイミドを使用して調製した。
【０４７９】
パートＶＩＩ
（２−（アミノメチル）−５−メトキシピペリジン−１−イル）（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０４８０】
【化１１２】
0006346862.tif 000161
【０４８１】
（２−（アミノメチル）−５−メトキシピペリジン−１−イル）（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノンを、一般手順Ｊに従って、２−（（１−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−５−メトキシピペリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンを使用して調製した。（ＥＳＩ）３６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８２】
Ｎ−（（１−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−５−メトキシピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
表題化合物を、一般手順Ａに従って、（２−（アミノメチル）−５−メトキシピペリジン−１−イル）（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノンおよびキノリン−８−カルボン酸を使用して調製した。（ＥＳＩ）５１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８３】
実施例５１
Ｎ−（（１−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−５−ヒドロキシピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０４８４】
【化１１３】
0006346862.tif 000162
【０４８５】
パートＩ
Ｎ−（（１−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−５−オキソピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０４８６】
【化１１４】
0006346862.tif 000163
【０４８７】
Ｎ−（（１−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−５−オキソピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを、Ｎ−（（１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）−５−オキソピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドと類似の様式で調製した。
【０４８８】
Ｎ−（（１−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−５−ヒドロキシピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
表題化合物を、一般手順Ｋに従って、Ｎ−（（１−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−５−オキソピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを使用して調製した。（ＥＳＩ）５０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８９】
実施例５２
Ｎ−（（５，５−ジフルオロ−１−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０４９０】
【化１１５】
0006346862.tif 000164
【０４９１】
Ｎ−（（５，５−ジフルオロ−１−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを、一般手順Ｌに従って、Ｎ−（（１−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−５−オキソピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを使用して調製した。（ＥＳＩ）５２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９２】
実施例５３
Ｎ−（（５−アミノ−１−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０４９３】
【化１１６】
0006346862.tif 000165
【０４９４】
Ｎ−（（５−アミノ−１−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを、一般手順Ｎに従って、Ｎ−（（１−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−５−オキソピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを使用して調製した。（ＥＳＩ）５０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９５】
実施例５４
Ｎ−（（１−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０４９６】
【化１１７】
0006346862.tif 000166
【０４９７】
Ｎ−（（１−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを、一般手順Ｎに従って、Ｎ−（（１−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−５−オキソピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを使用して調製した。（ＥＳＩ）５４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９８】
実施例５５
Ｎ−（（５−アミノ−１−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０４９９】
【化１１８】
0006346862.tif 000167
【０５００】
Ｎ−（（５−アミノ−１−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを、一般手順Ｎに従って、Ｎ−（（１−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）−５−オキソピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド（これを、Ｎ−（（１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）−５−オキソピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドと類似の様式で得た）およびＮＨ４ＯＡＣを使用して調製した。（ＥＳＩ）４８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０１】
実施例５６
Ｎ−（（５，５−ジフルオロ−１−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０５０２】
【化１１９】
0006346862.tif 000168
【０５０３】
Ｎ−（（５，５−ジフルオロ−１−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを、一般手順Ｌに従って、Ｎ−（（１−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）−５−オキソピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを使用して調製した。（ＥＳＩ）５０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０４】
実施例５７
Ｎ−（（５，５−ジフルオロ−１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）−２−メチルベンゾフラン−４−カルボキサミド
【０５０５】
【化１２０】
0006346862.tif 000169
【０５０６】
パートＩ
５，５−ジエトキシピペリジン−２−カルボン酸エチル
【０５０７】
【化１２１】
0006346862.tif 000170
【０５０８】
５，５−ジエトキシピペリジン−２−カルボン酸エチルを、実施例３２のパートＩに記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、５−オキソピペリジン−２−カルボン酸およびＥｔＯＨを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ４．２２−４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４−３．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８２−３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３−３．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｄ，  １Ｈ），  ２．１０−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  １．６９−１．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３０−１．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２３−１．１６  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０５０９】
パートＩＩ
（５，５−ジエトキシピペリジン−２−イル）メタノール
【０５１０】
【化１２２】
0006346862.tif 000171
【０５１１】
一般手順Ｏ：アミのエステルからアミノアルコールへのＬＡＨ還元。ＬＡＨ（０．４７ｇ，１２．２５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、５，５−ジエトキシピペリジン−２−カルボン酸エチル（０．６ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を室温で滴下により添加した。得られた混合物を７０℃で一晩還流させた。この反応混合物を０℃まで冷却し、そして水（０．４７ｇ）、１５％のＮａＯＨ（０．４７ｇ）および水（１．４１ｇ）で順番にクエンチした。得られた懸濁物を室温で１時間撹拌し、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、所望の（５，５−ジエトキシピペリジン−２−イル）メタノールを９５％の収率で無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ３．５４−３．３２  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．１１−３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６−２．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２−１．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１５−１．０７  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０５１２】
パートＩＩＩ
（５，５−ジエトキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０５１３】
【化１２３】
0006346862.tif 000172
【０５１４】
（５，５−ジエトキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノンを、一般手順Ａに従って、５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸および（５，５−ジエトキシピペリジン−２−イル）メタノールを使用して調製した。
【０５１５】
パートＩＶ
２−（（５，５−ジエトキシ−１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０５１６】
【化１２４】
0006346862.tif 000173
【０５１７】
２−（（５，５−ジエトキシ−１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンを、一般手順Ｉに従って、（５，５−ジエトキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノンを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．７３−７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３−７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１−６．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８６−４．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−４．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８９−１．８３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０−１．６１  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２−１．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１９−１．０３  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）５０６（Ｍ＋Ｈ）：所望の生成物は、ＬＣ／ＭＳにおいてＥｔＯＨを失った。
【０５１８】
パートＶ
２−（（１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−５−オキソピペリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０５１９】
【化１２５】
0006346862.tif 000174
【０５２０】
表題化合物を、上記パートＩＶの生成物から、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して調製した。ＮＭＲは、２つの可能な回転異性体の混合物として報告した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．８３−７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７９−７．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３−７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３７−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１−６．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８−６．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２５−５．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１−３．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  １．３  Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  １．７  Ｈ），  ２．４５−２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９−１．６３  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）４７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２１】
パートＶＩ
２−（（５，５−ジフルオロ−１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０５２２】
【化１２６】
0006346862.tif 000175
【０５２３】
２−（（５，５−ジフルオロ−１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンを、一般手順Ｌに従って、２−（（１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−５−オキソピペリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）５００（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２４】
パートＶ
（２−（アミノメチル）−５，５−ジフルオロピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０５２５】
【化１２７】
0006346862.tif 000176
【０５２６】
Ｎ−（（５，５−ジフルオロ−１−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）−２−メチルベンゾフラン−４−カルボキサミドを、一般手順Ｊに従って、２−（（５，５−ジフルオロ−１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）３７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２７】
Ｎ−（（５，５−ジフルオロ−１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）−２−メチルベンゾフラン−４−カルボキサミドを、一般手順Ａに従って、Ｎ−（（５，５−ジフルオロ−１−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）−２−メチルベンゾフラン−４−カルボキサミドおよび２−メチルベンゾフラン−４−カルボン酸を使用して調製した。そのＮＭＲを、可能な回転異性体の混合物として報告した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．６１−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５−７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８８−６．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９−４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６−３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０−２．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０−１．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９−１．６５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３−１．２５  （ｍ，  １Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳＩ）５２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２８】
実施例５８
Ｎ−（（１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−６−メチルピペリジン−２−イル）メチル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド
【０５２９】
【化１２８】
0006346862.tif 000177
【０５３０】
パートＩ
（６−メチルピペリジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５３１】
【化１２９】
0006346862.tif 000178
【０５３２】
Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ触媒（０．５３ｇ）を、Ｐａｒｒシェーカー高圧容器内の、（６−メチルピリジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の溶液に添加し、この容器をＰａｒｒシェーカーに設置した。この溶液を一定の５ｂａｒの水素圧下で３０分間振盪した。この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、所望の生成物である（６−メチルピペリジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ３．２０−３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１−２．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２−２．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３−１．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３９−１．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１２−０．９９  （ｍ，  ５Ｈ）。
【０５３３】
パートＩＩ
（１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−６−メチルピペリジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５３４】
【化１３０】
0006346862.tif 000179
【０５３５】
（１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−６−メチルピペリジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、一般手順Ａに従って、（６−メチルピペリジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸を使用して調製した。
【０５３６】
パートＩＩＩ
（２−（アミノメチル）−６−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０５３７】
【化１３１】
0006346862.tif 000180
【０５３８】
（１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−６−メチルピペリジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのＤＣＭ中の溶液に、ＴＦＡを添加した。この溶液を、逆相分析用ＨＰＬＣ分析により判断して出発物質が消費されるまで、室温で熟成させた。次いで、この溶液を減圧中で濃縮して、表題化合物のＴＦＡ塩を油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）３４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３９】
Ｎ−（（１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−６−メチルピペリジン−２−イル）メチル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド
表題化合物を、一般手順Ａに従って、２−（アミノメチル）−６−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノンおよびベンゾフラン−４−カルボン酸を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４０】
実施例５９
Ｎ−（（１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−６−メチルピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０５４１】
【化１３２】
0006346862.tif 000181
【０５４２】
Ｎ−（（１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−６−メチルピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドを、一般手順Ａに従って、２−（アミノメチル）−６−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノンおよびキノリン−８−カルボン酸を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）５０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４３】
実施例６０
３−フルオロ−Ｎ−（（１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−６−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−２−メトキシベンズアミド
【０５４４】
【化１３３】
0006346862.tif 000182
【０５４５】
３−フルオロ−Ｎ−（（１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−６−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−２−メトキシベンズアミドを、一般手順Ａに従って、２−（アミノメチル）−６−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノンおよび３−フルオロ−２−メトキシ安息香酸を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）５００（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４６】
実施例６１
Ｎ−（（１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−６−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−２−メチルベンゾフラン−４−カルボキサミド
【０５４７】
【化１３４】
0006346862.tif 000183
【０５４８】
Ｎ−（（１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−６−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−２−メチルベンゾフラン−４−カルボキサミドを、一般手順Ａに従って、２−メチルベンゾフラン−４−カルボン酸および（２−（アミノメチル）−６−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン（これを、実施例５８について記載された一般手順に従って、（１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−６−メチルピペリジン−２−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルからＢＯＣ保護基を除去することにより得た）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）５０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４９】
実施例６２
Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−１−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド
【０５５０】
【化１３５】
0006346862.tif 000184
【０５５１】
表題化合物を、実施例８の合成について記載されたような一般プロトコルに従って、ベンゾフラン−４−カルボン酸を使用して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４７４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５２】
実施例６３
Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド
【０５５３】
【化１３６】
0006346862.tif 000185
【０５５４】
表題化合物を、実施例８の合成について記載されたような一般プロトコルに従って、ベンゾフラン−４−カルボン酸および５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸を使用して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４９２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５５】
実施例６４および実施例６５
実施例６４
Ｎ−（（（１Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−２−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０５５６】
【化１３７】
0006346862.tif 000186
【０５５７】
実施例６５
Ｎ−（（（１Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０５５８】
【化１３８】
0006346862.tif 000187
【０５５９】
パートＩ
（Ｅ）−３−（２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）アクリル酸エチル
【０５６０】
【化１３９】
0006346862.tif 000188
【０５６１】
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１Ｍ）（３５．２ｍｍｏｌ，３５．２ｍＬ）を、ヘキサヒドロイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（３３．５ｍｏｌ，４．７ｇ）の無水エーテル（１００ｍＬ）中の溶液にアルゴン下−１０℃で滴下により添加した。得られた混合物をアルゴン下−１０℃で３０分間撹拌し、そしてＭｅＯＨ（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を室温で一晩撹拌し、そして得られた懸濁物に飽和Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩水溶液を添加し、そして室温でさらに３０分間撹拌した。その有機層を分離し、そして飽和Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩水溶液で洗浄した。合わせた水層をエーテルで抽出した（３回）。その有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、ラクトールオクタヒドロイソベンゾフラン−１−オールを得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０５６２】
（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（１７．７ｇ，５０．７ｍｍｏｌ）を、上記オクタヒドロイソベンゾフラン−１−オールのアセトニトリル（１００ｍＬ）中の溶液に添加し、そして得られた混合物を８５℃で一晩還流させた。アセトニトリルを減圧中で除去し、そして得られた残渣をエーテルで希釈し、これを室温で２時間撹拌した。白色沈殿物を濾別し、そして冷エーテルで洗浄した。全てのエーテル部分を合わせ、そして減圧中で濃縮して、粗製生成物を得、これをクロマトグラフィーにより精製して、所望の（Ｅ）−３−（２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）アクリル酸エチルを無色油状物として得た（Ｙ：２工程にわたり７８．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．１２−７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１５−４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０−３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３−２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．２９  （ｍ，  ９Ｈ），  １．２５−１．１９  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０５６３】
パートＩＩ
（Ｅ）−３−（２−ホルミルシクロヘキシル）アクリル酸エチル
【０５６４】
【化１４０】
0006346862.tif 000189
【０５６５】
一般手順Ｐ：ＰＣＣを使用するアルコールからアルデヒドへの酸化。（Ｅ）−３−（２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）アクリル酸エチル（３．８４ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液を、ＰＣＣ（５．８６ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）およびセライト（４．２ｇ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の懸濁物に添加した。得られた混合物をアルゴン下で２時間撹拌し、そしてシリカのパッドで濾過し、これをエーテルですすいだ。その有機溶媒を減圧中で除去して、所望の生成物を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した（Ｙ：８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ９．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６−７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２２−４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３−２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０−２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．５５  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３３−１．２６  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０５６６】
パートＩＩＩ
２−（２−ベンジルオクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸エチル
【０５６７】
【化１４１】
0006346862.tif 000190
【０５６８】
（Ｅ）−３−（２−ホルミルシクロヘキシル）アクリル酸エチル、ベンジルアミンおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３のＤＣＭ中の混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。その有機層を分離し、そしてその水層をＤＣＭで抽出した（２回）。全ての有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗製生成物を得、これをクロマトグラフィーにより精製して、所望の２−（２−ベンジルオクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸エチルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６９】
パートＩＶ
２−（オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸エチル
【０５７０】
【化１４２】
0006346862.tif 000191
【０５７１】
２−（オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸エチルを、２−（２−ベンジルオクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸エチルからの脱ベンジルについて実施例１に記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って調製した。
【０５７２】
パートＶ
２−（２−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸エチル
【０５７３】
【化１４３】
0006346862.tif 000192
【０５７４】
２−（２−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸エチルを、一般手順Ａに従って、２−（オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸エチルおよび２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸から調製した。
【０５７５】
パートＶＩ
２−（２−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸
【０５７６】
【化１４４】
0006346862.tif 000193
【０５７７】
２−（２−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸を、一般手順Ｂに従って、２−（２−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸エチルから調製した。
【０５７８】
パートＶＩＩ
（１−（アミノメチル）−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−イル）メタノン
【０５７９】
【化１４５】
0006346862.tif 000194
【０５８０】
（１−（アミノメチル）−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−イル）メタノンを、一般手順Ｇに従って、２−（２−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸を使用して調製した。
【０５８１】
一異性体の対である実施例６４および６５を、一般手順Ａによる、（１−（アミノメチル）−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−イル）メタノンおよびキノリン−８−カルボン酸を使用するカップリング反応から、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣにより単離した。立体化学の帰属を確認していない。ＭＳ（ＥＳＩ）５１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８２】
実施例６６および実施例６７
実施例６６
Ｎ−（（（１Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−２−（ビフェニルカルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０５８３】
【化１４６】
0006346862.tif 000195
【０５８４】
実施例６７
Ｎ−（（（１Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−（ビフェニルカルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０５８５】
【化１４７】
0006346862.tif 000196
【０５８６】
パートＩ
２−（２−（ビフェニルカルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸エチル
【０５８７】
【化１４８】
0006346862.tif 000197
【０５８８】
２−（２−（ビフェニルカルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸エチルを、一般手順Ａに従って、２−（オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸エチルおよびビフェニル−２−カルボン酸を使用して調製した。
【０５８９】
パートＩＩ
２−（２−（ビフェニルカルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸
【０５９０】
【化１４９】
0006346862.tif 000198
【０５９１】
２−（２−（ビフェニルカルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸を、一般手順Ｂに従って、２−（２−（ビフェニルカルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸エチルの加水分解により調製した。
【０５９２】
パートＩＩＩ
（１−（アミノメチル）−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）（ビフェニル−２−イル）メタノン
【０５９３】
【化１５０】
0006346862.tif 000199
【０５９４】
（１−（アミノメチル）−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）（ビフェニル−２−イル）メタノンを、一般手順Ｇに従って、２−（２−（ビフェニルカルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸を使用して調製した。
【０５９５】
１対の立体異性体である実施例６６および６７を、一般手順Ａによる、（１−（アミノメチル）−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）（ビフェニル−２−イル）メタノンおよびキノリン−８−カルボン酸を使用するカップリング反応から、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣにより単離した。立体化学の帰属を確認していない。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９６】
実施例６８および実施例６９
実施例６８
Ｎ−（（（１Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−２−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０５９７】
【化１５１】
0006346862.tif 000200
【０５９８】
実施例６９
Ｎ−（（（１Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０５９９】
【化１５２】
0006346862.tif 000201
【０６００】
パートＩ
２−（２−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸エチル
【０６０１】
【化１５３】
0006346862.tif 000202
【０６０２】
２−（２−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸エチルを、一般手順Ａに従って、２−（オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸エチルおよび２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸を使用して調製した。
【０６０３】
パートＩＩ
２−（２−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸
【０６０４】
【化１５４】
0006346862.tif 000203
【０６０５】
２−（２−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸を、一般手順Ｂに従って、２−（２−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸エチルを使用して調製した。
【０６０６】
パートＩＩＩ
（１−（アミノメチル）−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
【０６０７】
【化１５５】
0006346862.tif 000204
【０６０８】
（１−（アミノメチル）−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノンを、一般手順Ｇに従って、２−（２−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）酢酸を使用して調製した。
【０６０９】
１対の立体異性体である実施例６８および６９を、一般手順Ａによる、（１−（アミノメチル）−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノンおよびキノリン−８−カルボン酸を使用するカップリング反応から、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣにより単離した。立体化学の帰属を確認していない。ＭＳ（ＥＳＩ）５１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１０】
実施例７０および実施例７１
実施例７０
Ｎ−（（（１Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−２−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）メチル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド
【０６１１】
【化１５６】
0006346862.tif 000205
【０６１２】
実施例７１
Ｎ−（（（１Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）メチル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド
【０６１３】
【化１５７】
0006346862.tif 000206
【０６１４】
１対の立体異性体である実施例７０および７１を、一般手順Ａによる、（１−（アミノメチル）−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノンおよびベンゾフラン−４−カルボン酸を使用するカップリング反応から、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣにより単離した。立体化学の帰属を確認していない。ＭＳ（ＥＳＩ）５００（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１５】
実施例７２
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０６１６】
【化１５８】
0006346862.tif 000207
【０６１７】
表題化合物を、実施例１２について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、２−クロロベンゾチアゾールを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４８１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１８】
実施例７３
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
【０６１９】
【化１５９】
0006346862.tif 000208
【０６２０】
表題化合物を、実施例１１について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸および（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２１】
実施例７４
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（キノリン−８−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０６２２】
【化１６０】
0006346862.tif 000209
【０６２３】
表題化合物を、実施例２１について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、８−ブロモキノリンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２４】
実施例７５
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０６２５】
【化１６１】
0006346862.tif 000210
【０６２６】
表題化合物を、実施例１８について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２７】
実施例７６
（（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０６２８】
【化１６２】
0006346862.tif 000211
【０６２９】
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（アミノメチル）−３−エチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０６３０】
【化１６３】
0006346862.tif 000212
【０６３１】
表題化合物を、実施例１１に記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、３−エチルピコリノニトリルおよび５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸を使用して合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）３６１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３２】
（（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
表題化合物を、実施例１１について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（アミノメチル）−３−エチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）５０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３３】
実施例７７
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）メチル）−３−エチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０６３４】
【化１６４】
0006346862.tif 000213
【０６３５】
表題化合物を、実施例１２について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（アミノメチル）−３−エチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４７９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３６】
実施例７８
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−２−（（（５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０６３７】
【化１６５】
0006346862.tif 000214
【０６３８】
表題化合物を、実施例１６について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（アミノメチル）−３−エチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４６８．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３９】
実施例７９
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０６４０】
【化１６６】
0006346862.tif 000215
【０６４１】
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピペリジン−２−イル）メタノール
【０６４２】
【化１６７】
0006346862.tif 000216
【０６４３】
３−メチルピコリン酸メチル（５ｇ）および３６％のＨＣｌ（２ｅｑ）のメタノール中の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃを添加した。Ｐａｒｒシェーカー瓶の排気／Ｈ２でのパージを３回行い、次いで、出発物質が消費されるまで（代表的に１時間未満）５０ｐｓｉで振盪した。この反応物をセライトで濾過し、そして濃縮して、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピペリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩を、さらに精製せずに得た。
【０６４４】
ＬｉＡｌＨ４（４ｅｑ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中の懸濁物に、上記粗製塩を０℃で少しずつ添加した。この反応物を室温で一晩撹拌し、次いで２時間還流させた。次いで、この反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４で０℃でクエンチし、そして１時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ３．４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６  −  １．４  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８  （ｄ，３Ｈ）。
【０６４５】
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０６４６】
【化１６８】
0006346862.tif 000217
【０６４７】
ＤＭＡＣ中の、上記工程からの（１．４ｇ）にＤＩＥＡ（２ｅｑ）を添加し、その後、５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸（２．３ｇ）およびＨＡＴＵ（１．１ｅｑ）を添加した。この反応物を室温で１５時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮してＤＭＡＣを除去した。その粗製残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、そして１ＭのＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製して、表題化合物を褐色油状物として得これは結晶化した（２．６ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３４９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４８】
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノンのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ＮａＨ（４ｅｑ）を０℃で添加し、そして室温で３０分間撹拌した。次いで、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２ｅｑ）を添加し、そして溶液を２時間還流させた。この反応物を冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして減圧中で濃縮した。この粗製反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４９３．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４９】
実施例８０
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルオキシ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０６５０】
【化１６９】
0006346862.tif 000218
【０６５１】
表題化合物を、実施例７９について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、２−クロロベンゾオキサゾールを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４６６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５２】
実施例８１
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（５−エチルピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０６５３】
【化１７０】
0006346862.tif 000219
【０６５４】
表題化合物を、実施例７９について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、２−クロロ−５−エチルピリミジンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４５４．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５５】
実施例８２
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０６５６】
【化１７１】
0006346862.tif 000220
【０６５７】
表題化合物を、実施例１６について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、２，５−ジクロロピリミジンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４６０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５８】
実施例８３
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０６５９】
【化１７２】
0006346862.tif 000221
【０６６０】
表題化合物を、実施例１６について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、２−クロロ−５−メチルピリミジンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４４０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６１】
実施例８４
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）メチル）−３−イソプロピルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０６６２】
【化１７３】
0006346862.tif 000222
【０６６３】
３−（プロパ−１−エン−２−イル）ピコリノニトリル
【０６６４】
【化１７４】
0006346862.tif 000223
【０６６５】
３−ブロモピコリノニトリル、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、およびＫ２ＣＯ３のジオキサン／水（４：１）中の混合物をマイクロ波反応器内１００℃で１時間撹拌した。この反応混合物を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、そして層を分離した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０６６６】
（（３−イソプロピルピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６６７】
【化１７５】
0006346862.tif 000224
【０６６８】
３−（プロパ−１−エン−２−イル）ピコリノニトリルの酢酸中の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃを添加した。Ｐａｒｒシェーカー瓶の排気／Ｈ２でのパージを３回行い、次いで、出発物質が消費されるまで（代表的に１時間未満）５０ｐｓｉで振盪した。この反応物をセライトで濾過し、そして濃縮して、（３−イソプロピルピリジン−２−イル）メタンアミン酢酸塩を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０６６９】
ＴＨＦ中のこの粗製塩に、水性１Ｍ  ＮａＯＨを添加し、その後、ＢＯＣ２Ｏ（２ｅｑ）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。約１６時間後、この反応混合物を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、そして層を分離した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製して、表題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１  （ｓ，  １Ｈ），  １．４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０６７０】
ｒａｃ−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−イソプロピルピペリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６７１】
【化１７６】
0006346862.tif 000225
【０６７２】
上で調製された、ＢＯＣ−保護されたピリジルアミンのＭｅＯＨ中の溶液に、Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ触媒を添加した。Ｐａｒｒシェーカー瓶の排気／Ｈ２でのパージを行い（３回）、次いで５０ｐｓｉで２４時間振盪した。この反応物をセライトで濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物をほぼ無色の油状物として得、さらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）２５１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７３】
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）メチル）−３−イソプロピルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
表題化合物を、実施例１１および１２について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）メチル）−３−イソプロピルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４９３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７４】
実施例８５
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０６７５】
【化１７７】
0006346862.tif 000226
【０６７６】
ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−３−メチルピペリジン−２−カルバルデヒド
【０６７７】
【化１７８】
0006346862.tif 000227
【０６７８】
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノンのＤＣＭ中の撹拌溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．５ｅｑ）を添加し、そして室温で４時間撹拌した。この反応混合物を分液漏斗に移し、さらなるＤＣＭ、水で希釈し、そして層を分離した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３４７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７９】
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−３−メチルピペリジン−２−カルバルデヒドおよび５−フルオロピリジン−２−アミンのメタノール／酢酸（５０：１）中の撹拌溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを０℃で添加した。次いで、この反応物を室温で一晩撹拌した。約１６時間後、この反応混合物を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、そして層を分離した。その有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧中で濃縮した。この粗製反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４４３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８０】
実施例８６
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０６８１】
【化１７９】
0006346862.tif 000228
【０６８２】
表題化合物を、実施例８５について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、５−メチルピリジン−２−アミンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４３９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８３】
実施例８７
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０６８４】
【化１８０】
0006346862.tif 000229
【０６８５】
表題化合物を、実施例８５について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８６】
実施例８８
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（５−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０６８７】
【化１８１】
0006346862.tif 000230
【０６８８】
（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（アミノメチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン、２−クロロ−５−メトキシピリミジン、Ｐｄ２ｄｂａ３、ＢＩＮＡＰ、およびＮａＯｔＢｕのトルエン中の混合物をアルゴンでパージし、次いで７０℃で７２時間撹拌した。この反応物を冷却し、シリカゲルのパッドで濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗製反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４５６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８９】
実施例８９
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（５−メトキシピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０６９０】
【化１８２】
0006346862.tif 000231
【０６９１】
表題化合物を、実施例８１について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、２−クロロ−５−メトキシピリミジンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９２】
実施例９０
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０６９３】
【化１８３】
0006346862.tif 000232
【０６９４】
表題化合物を、実施例８１について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、２，５−ジクロロピリミジンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４６１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９５】
実施例９１
ｒａｃ−６−（（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）アミノ）ニコチノニトリル
【０６９６】
【化１８４】
0006346862.tif 000233
【０６９７】
表題化合物を、実施例１８について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、６−クロロニコチノニトリルを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４５０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９８】
実施例９２
ｒａｃ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０６９９】
【化１８５】
0006346862.tif 000234
【０７００】
ｒａｃ−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（アミノメチル）−３−メトキシピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０７０１】
【化１８６】
0006346862.tif 000235
【０７０２】
表題化合物を、実施例１１に記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、３−メトキシピコリノニトリルおよび５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸を使用して合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）４６４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０３】
ｒａｃ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
表題化合物を、実施例１１について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、ｒａｃ−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（アミノメチル）−３−メトキシピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）５０９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０４】
実施例９３
ｒａｃ−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−３−メトキシピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０７０５】
【化１８７】
0006346862.tif 000236
【０７０６】
表題化合物を、実施例１６について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、２，５−ジクロロピリミジンおよびｒａｃ−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（アミノメチル）−３−メトキシピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４７６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０７】
実施例９４
ｒａｃ−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）メチル）−３−メトキシピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０７０８】
【化１８８】
0006346862.tif 000237
【０７０９】
表題化合物を、実施例１２について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、２−クロロベンゾチアゾールおよびｒａｃ−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（アミノメチル）−３−メトキシピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４９７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１０】
実施例９５
（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０７１１】
【化１８９】
0006346862.tif 000238
【０７１２】
１−ベンジル−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−３−メチルピリジン−１−イウムブロミド
【０７１３】
【化１９０】
0006346862.tif 000239
【０７１４】
８０ｍｌのアセトニトリル中の（（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５ｇ）および臭化ベンジル（２ｅｑ）を、密封チューブ内で一晩加熱還流し、次いで減圧中で濃縮して、表題化合物を得、さらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）３１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１５】
ｒａｃ−（（１−ベンジル−３−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７１６】
【化１９１】
0006346862.tif 000240
【０７１７】
１−ベンジル−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−３−メチルピリジン−１−イウムブロミド（１．５ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（３ｅｑ）を３回に分けて０℃で添加した。次いで、この溶液を室温で３時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その粗製残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製して、表題化合物を淡黄色油状物として６３％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１８】
ｒａｃ−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７１９】
【化１９２】
0006346862.tif 000241
【０７２０】
ｒａｃ−（（１−ベンジル−３−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％ｗｔ，０．１ｅｑ）の混合物をＨ２で４ｂａｒに加圧し、そして室温で５時間維持した。この混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２１】
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（アミノメチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０７２２】
【化１９３】
0006346862.tif 000242
【０７２３】
上記工程から得られたｒａｃ−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ）のＤＭＦ中の溶液に、ＤＩＥＡ（２ｅｑ）を添加し、その後、５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸（１．５ｅｑ）およびＨＡＴＵ（２ｅｑ）を添加した。この反応物を室温で１５時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮してＤＭＦを除去した。その粗製残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、そして１ＭのＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製して、（（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを明黄色油状物として得た。
【０７２４】
このカルバミン酸エステルのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、ＴＦＡ（１：１  ｖ／ｖ）を添加した。この反応物を室温で熟成させ、そして分析用逆相ＨＰＬＣによって、出発物質の消失について監視した。出発物質が消費されたら、この反応物を減圧中で濃縮した。その粗製残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、表題化合物を淡黄色油状物として得、これは結晶化した。ＭＳ（ＥＳＩ）３４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２５】
ｒａｃ−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（アミノメチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン、２−クロロベンゾオキサゾール、およびＤＩＥＡのＡＣＮ中の混合物を６０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮した。この粗製反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４６５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２６】
実施例９６
ｒａｃ−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０７２７】
【化１９４】
0006346862.tif 000243
【０７２８】
表題化合物を、実施例１６について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、２，５−ジクロロピリミジンおよびｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（アミノメチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４６０．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２９】
実施例９７
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【０７３０】
【化１９５】
0006346862.tif 000244
【０７３１】
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（アミノメチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【０７３２】
【化１９６】
0006346862.tif 000245
【０７３３】
実施例１１から得られたｒａｃ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅｑ）のＤＭＦ中の溶液に、ＤＩＥＡ（２ｅｑ）を添加し、その後、５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（１．５ｅｑ）およびＨＡＴＵ（２ｅｑ）を添加した。この反応物を室温で１５時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮してＤＭＦを除去した。その粗製残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、そして１ＭのＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製して、ｒａｃ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−１−（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを明黄色油状物として得た。
【０７３４】
このカルバミン酸エステルのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、ＴＦＡ（１：１  ｖ／ｖ）を添加した。この反応物を室温で熟成させ、そして分析用逆相ＨＰＬＣによって、出発物質の消失について監視した。出発物質が消費されたら、この反応物を減圧中で濃縮した。その粗製残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、表題化合物を淡黄色油状物として得、これは、結晶化した。ＭＳ（ＥＳＩ）３１４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３５】
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
表題化合物を、実施例１８について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（アミノメチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノンおよび２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４６０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３６】
実施例９８
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【０７３７】
【化１９７】
0006346862.tif 000246
【０７３８】
表題化合物を、実施例１６について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（アミノメチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノンおよび２，５−ジクロロピリミジンで出発して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４２６．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３９】
実施例９９
（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）（１−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【０７４０】
【化１９８】
0006346862.tif 000247
【０７４１】
２−アセチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１，１（２Ｈ）−ジカルボン酸ジエチル
【０７４２】
【化１９９】
0006346862.tif 000248
【０７４３】
表題化合物を、シクロペンテン−１−アルデヒド（１ｅｑ）およびアセトアミドマロン酸ジエチル（１ｅｑ）から、Ｃｈｕｎｇらによる手順（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，２７０）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）２９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４４】
オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸臭化水素酸塩
【０７４５】
【化２００】
0006346862.tif 000249
【０７４６】
上で調製された２−アセチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１，１（２Ｈ）−ジカルボン酸ジエチルの、４８％の水性ＨＢｒ  ４８％およびＡｃＯＨ（４：１）中の溶液を１２０℃で一晩、１６時間加熱した。この反応混合物を冷却し、減圧中で濃縮し、そして凍結乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４７】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸
【０７４８】
【化２０１】
0006346862.tif 000250
【０７４９】
上で調製されたアミノ酸およびＮａＨＣＯ３（２ｅｑ．）を水／ジオキサン（１：１，ｖ／ｖ）に溶解させ、そしてＢｏｃ２Ｏ（１．５ｅｑ．）を添加した。室温で一晩撹拌した後に、水を添加し、そして得られた溶液をＥｔＯＡｃで洗浄した（４回）。次いで、この水溶液を、１ＮのＨＣｌでｐＨ１〜２まで酸性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出し（４回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：３）により精製して、表題化合物をクリーム状の白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５０】
（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７５１】
【化２０２】
0006346862.tif 000251
【０７５２】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸（１ｅｑ）のＴＨＦ中の撹拌溶液に、ＢＨ３ＳＭｅ２（１０Ｍ，２ｅｑ）を０℃で５分間かけて滴下により添加した。次いで、この反応物を室温で一晩撹拌し、次いで０℃の冷水でクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。この粗製残渣を減圧中で濃縮して、表題化合物を透明油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５３】
（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）（１−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【０７５４】
【化２０３】
0006346862.tif 000252
【０７５５】
上記カルバミン酸エステルのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、ＴＦＡ（１：１  ｖ／ｖ）を添加した。この反応物を室温で３０分間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。その粗製残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−イル）メタノールを淡黄色油状物として得た。
【０７５６】
（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−イル）メタノール（１ｅｑ）のＤＭＦ中の溶液に、ＤＩＥＡ（２ｅｑ）を添加し、その後、５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸（１．５ｅｑ）およびＨＡＴＵ（２ｅｑ）を添加した。この反応物を室温で１５時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮してＤＭＦを除去した。その粗製残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、そして１ＭのＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製して、表題化合物を透明油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３６１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５７】
２−（（２−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０７５８】
【化２０４】
0006346862.tif 000253
【０７５９】
（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）（１−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン（１ｅｑ）、フタルイミド（２ｅｑ）およびトリフェニルホスフィン（３ｅｑ）のＴＨＦ（５６ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、そしてＤＩＡＤ（５ｅｑ）を滴下により添加した。得られた懸濁物を次第に室温まで温め、そして一晩撹拌し、減圧中で濃縮して褐色油状物にした。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製して、表題化合物を透明油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４９０．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６０】
（１−（アミノメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０７６１】
【化２０５】
0006346862.tif 000254
【０７６２】
ＭｅＯＨ中の２−（（−２−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１ｅｑ）およびヒドラジン一水和物（４ｅｑ）を７０℃で３時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮して、黄色油状物にした。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中２０％のＭｅＯＨ）により精製して、最初に中間体を除去し、次いで（２：８：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＴＥＡ）により表題化合物を溶出させ、これを濃縮して、黄色油状物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３６０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６３】
（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）（１−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
表題化合物を、実施例１８について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、（１−（アミノメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノンおよび２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）５０６．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６４】
実施例１００
（１−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０７６５】
【化２０６】
0006346862.tif 000255
【０７６６】
（１−（アミノメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン、２−クロロベンゾオキサゾール、およびＤＩＥＡのＡＣＮ中の混合物を６０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮した。この粗製反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４７７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６７】
実施例１０１
（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）（１−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノン
【０７６８】
【化２０７】
0006346862.tif 000256
【０７６９】
表題化合物を、実施例７９について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）（１−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）５０６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７０】
実施例１０２
（１−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルオキシ）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０７７１】
【化２０８】
0006346862.tif 000257
【０７７２】
表題化合物を、実施例８０について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）（１−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メタノンおよび２−クロロベンゾオキサゾールを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４７８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７３】
実施例１０３
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）メタノン
【０７７４】
【化２０９】
0006346862.tif 000258
【０７７５】
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（アミノメチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（２−ブロモ−５−メチルフェニル）メタノン
【０７７６】
【化２１０】
0006346862.tif 000259
【０７７７】
表題化合物を、実施例１１に記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび２−ブロモ−５−メチル安息香酸を使用して合成した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５，  ３２７，［Ｍ］＋，［Ｍ＋２］＋。
【０７７８】
ｒａｃ−（２−ブロモ−５−メチルフェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０７７９】
【化２１１】
0006346862.tif 000260
【０７８０】
表題化合物を、実施例１１について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（アミノメチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（２−ブロモ−５−メチルフェニル）メタノンおよび２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンで出発して調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０，  ４７２，［Ｍ］＋，［Ｍ＋２］＋。
【０７８１】
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）メタノン
ｒａｃ−（２−ブロモ−５−メチルフェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン（０．０４５ｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０２４ｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）、Ｐ（ＰＰｈ３）４（０．０１７ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４ｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）およびジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１，３ｍＬ）の混合物を５分間脱気し、そして１００℃の油浴で一晩加熱した。この反応の完了を、分析用ＨＰＬＣにより監視した。この混合物を冷却し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶媒を減圧中で除去して粗製残渣を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２，［Ｍ＋１］＋。
【０７８２】
実施例１０４
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（ピリジン−３−イル）フェニル）メタノン
【０７８３】
【化２１２】
0006346862.tif 000261
【０７８４】
表題化合物を、ＴＦＡ塩として、実施例１０３について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、ピリジン−３−イルボロン酸で出発して調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９，［Ｍ＋１］＋。
【０７８５】
実施例１０５
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル）メタノン
【０７８６】
【化２１３】
0006346862.tif 000262
【０７８７】
表題化合物を、ＴＦＡ塩として、実施例１０３について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、（６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸で出発して調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３，［Ｍ＋１］＋。
【０７８８】
実施例１０６
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（ピリジン−４−イル）フェニル）メタノン
【０７８９】
【化２１４】
0006346862.tif 000263
【０７９０】
表題化合物を、ＴＦＡ塩として、実施例１０３について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、ピリジン−４−イルボロン酸で出発して調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９，［Ｍ＋１］＋。
【０７９１】
実施例１０７
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−５−イル）フェニル）メタノン
【０７９２】
【化２１５】
0006346862.tif 000264
【０７９３】
表題化合物を、ＴＦＡ塩として、実施例１０３について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、ピリミジン−５−イルボロン酸で出発して調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０，［Ｍ＋１］＋。
【０７９４】
実施例１０８
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）メタノン
【０７９５】
【化２１６】
0006346862.tif 000265
【０７９６】
表題化合物を、ＴＦＡ塩として、実施例１０３について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールで出発して調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２，［Ｍ＋１］＋。
【０７９７】
実施例１０９
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）フェニル）メタノン
【０７９８】
【化２１７】
0006346862.tif 000266
【０７９９】
表題化合物を、ＴＦＡ塩として、実施例１０３について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジンで出発して調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６８，［Ｍ＋１］＋。
【０８００】
実施例１１０
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）メタノン
【０８０１】
【化２１８】
0006346862.tif 000267
【０８０２】
表題化合物を、ＴＦＡ塩として、実施例１０３について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、１−メチル−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジンで出発して調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７，［Ｍ＋１］＋。
【０８０３】
実施例１１１
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）メタノン
【０８０４】
【化２１９】
0006346862.tif 000268
【０８０５】
表題化合物を、ＴＦＡ塩として、実施例１０３について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリンで出発して調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１，［Ｍ＋１］＋。
【０８０６】
実施例１１２
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【０８０７】
【化２２０】
0006346862.tif 000269
【０８０８】
ｒａｃ−（２−ブロモ−５−メチルフェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン（０．０３ｇ，０．０６３８ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（０．０２８ｇ，０．０７６６ｍｍｏｌ）、Ｐ（ＰＰｈ３）４（０．０１１ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４２ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１ｍＬ）の混合物を５分間脱気し、そして１４０℃の油浴で一晩加熱した。この反応の完了を、分析用ＨＰＬＣにより監視した。この混合物を冷却し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶媒を減圧中で除去して粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０，［Ｍ＋１］＋。
【０８０９】
実施例１１３
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【０８１０】
【化２２１】
0006346862.tif 000270
【０８１１】
表題化合物を、ＴＦＡ塩として、実施例１１２について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って２−（トリブチルスタンニル）オキサゾールで出発して調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９，［Ｍ＋１］＋。
【０８１２】
実施例１１４
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【０８１３】
【化２２２】
0006346862.tif 000271
【０８１４】
ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸アリル
【０８１５】
【化２２３】
0006346862.tif 000272
【０８１６】
ｒａｃ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．４８ｇ，４１．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の混合物に、ＮａＯＨ（２Ｍ，２５ｍＬ）を添加し、その後、クロロギ酸アリル（６．６５ｍＬ，６２．３ｍｍｏｌ）を添加しこの混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。その溶媒を減圧中で除去し、そして得られた粗製残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０％〜１００％のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を無色油状物として得た。
【０８１７】
ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ）−２−（アミノメチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸アリル
【０８１８】
【化２２４】
0006346862.tif 000273
【０８１９】
このカルバミン酸エステルのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、ＴＦＡ（１：１  ｖ／ｖ）を添加した。この反応物を室温で熟成させ、そして出発物質の消失を薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）で監視した。出発物質が消費されたら、この反応物を減圧中で濃縮した。その粗製残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して表題化合物を得た。
【０８２０】
ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸アリル
【０８２１】
【化２２５】
0006346862.tif 000274
【０８２２】
ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ）−２−（アミノメチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸アリル（１．３６ｇ，６．４３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．７５ｇ，９．６４５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．２ｇ，１２．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を８０℃で２日間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により精製して、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５８，［Ｍ＋１］＋。
【０８２３】
ｒａｃ−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【０８２４】
【化２２６】
0006346862.tif 000275
【０８２５】
ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸アリル（１．１８ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３８４ｇ，０．００３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物に、モルホリン（３．０ｍＬ，３３．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５分間脱気し、そして室温で撹拌した。この反応を、出発物質の消失について分析用逆相ＨＰＬＣにより監視した。約１時間後、この反応物を減圧中で濃縮した。その粗製残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、そして得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２，［Ｍ＋１］＋。
【０８２６】
５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸および５−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸
【０８２７】
【化２２７】
0006346862.tif 000276
【０８２８】
２−ブロモ−５−メチル安息香酸（１ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）、１，２，３−トリアゾール（０．５８ｇ，８．３７ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．２６５ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．０ｇ，９．３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．０８９ｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物を脱気し、そしてマイクロ波反応器内１２０℃で１時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、そしてＡｃＯＨでｐＨ４〜５まで酸性にした。その溶媒を減圧中で除去して粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１００％のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、先に溶出する酸である５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を主要な生成物として得、そして２番目に溶出する５−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸を少ない方の生成物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４，［Ｍ＋１］＋。
【０８２９】
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
表題化合物を、実施例１１に記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸およびｒａｃ−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを使用して合成した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９，［Ｍ＋１］＋。
【０８３０】
実施例１１５
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタノン
【０８３１】
【化２２８】
0006346862.tif 000277
【０８３２】
表題化合物を、実施例１１に記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、５−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸およびｒａｃ−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを使用して合成した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９，［Ｍ＋１］＋。
【０８３３】
実施例１１６
ｒａｃ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メチルフェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０８３４】
【化２２９】
0006346862.tif 000278
【０８３５】
２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メチル安息香酸
【０８３６】
【化２２９Ａ】
0006346862.tif 000279
【０８３７】
表題化合物を、実施例１１４に記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、イミダゾールを１，２，３−トリアゾールの代わりに使用して合成した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０３，［Ｍ＋１］＋。
【０８３８】
ｒａｃ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メチルフェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
表題化合物を、実施例１１に記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メチル安息香酸およびｒａｃ−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを使用して合成した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８，［Ｍ＋１］＋。
【０８３９】
実施例１１７
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタノン
【０８４０】
【化２３０】
0006346862.tif 000280
【０８４１】
５−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸
【０８４２】
【化２３１】
0006346862.tif 000281
【０８４３】
表題化合物を、実施例１１４に記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを１，２，３−トリアゾールの代わりに使用して合成した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４，［Ｍ＋１］＋。
【０８４４】
ｒａｃ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メチルフェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン
表題化合物を、実施例１１に記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、５−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸およびｒａｃ−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを使用して合成した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９，［Ｍ＋１］＋。
【０８４５】
実施例１１８
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（２−フェノキシフェニル）メタノン
【０８４６】
【化２３２】
0006346862.tif 000282
【０８４７】
表題化合物を、実施例１１に記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、２−フェノキシ安息香酸およびｒａｃ−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを使用して合成した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０，［Ｍ＋１］＋。
【０８４８】
実施例１１９
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン
【０８４９】
【化２３３】
0006346862.tif 000283
【０８５０】
表題化合物を、実施例１１に記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸およびｒａｃ−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを使用して合成した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４，［Ｍ＋１］＋。
【０８５１】
実施例１２０
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）メタノン
【０８５２】
【化２３４】
0006346862.tif 000284
【０８５３】
ｒａｃ−（２−ブロモ−５−メチルフェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）メタノン（０．０３２６ｇ，０．０６９３ｍｍｏｌ）、ピラゾール（０．００９４ｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．００４ｇ，０．０２７７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０４５ｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．００３ｇ，０．０１３９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１．０ｍＬ）の混合物を脱気し、そして１４０℃で一晩加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そしてＴＦＡでｐＨ４〜５まで酸性にした。その溶媒を減圧中で除去して粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８，［Ｍ＋１］＋。
【０８５４】
実施例１２１
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（３−クロロピラジン−２−イル）アミノ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０８５５】
【化２３５】
0006346862.tif 000285
【０８５６】
表題化合物を、実施例１８について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、２，３−ジクロロピラジンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４６０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５７】
実施例１２２
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン
【０８５８】
【化２３６】
0006346862.tif 000286
【０８５９】
ｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸アリル
【０８６０】
【化２３７】
0006346862.tif 000287
【０８６１】
表題化合物を、実施例１６について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、２，５−ジクロロピリミジンおよびｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ）−２−（アミノメチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸アリルを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）３２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６２】
ｒａｃ−５−クロロ−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２−アミン
【０８６３】
【化２３８】
0006346862.tif 000288
【０８６４】
表題化合物を、実施例１１４について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、先の工程から得られたｒａｃ−（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸アリルを使用して調製した。（ＥＳＩ）２４１．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６５】
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン
上記ｒａｃ−５−クロロ−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２−アミンおよびジイソプロピルアミン（３ｅｑ）のＤＣＭ中の溶液に、２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリド（１．２ｅｑ）を滴下により添加した。この反応物を３時間還流させながら撹拌し、そして減圧中で濃縮した。この粗製反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。（ＥＳＩ）４２９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６６】
実施例１２３
ｒａｃ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（６−クロロピラジン−２−イル）アミノ）メチル）−３−メチルピペリジン−１−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【０８６７】
【化２３９】
0006346862.tif 000289
【０８６８】
表題化合物を、実施例１８について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って、２，６−ジクロロピラジンを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４６０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６９】
実施例１２４
２−メチル−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−１−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド
【０８７０】
【化２４０】
0006346862.tif 000290
【０８７１】
表題化合物を、実施例８の合成について記載されたような一般プロトコルに従って、２−メチルベンゾフラン−４−カルボン酸を使用して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７２】
実施例１２５
Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０８７３】
【化２４１】
0006346862.tif 000291
【０８７４】
表題化合物を、実施例８の合成について記載されたような一般プロトコルに従って、５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸を使用して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５０３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７５】
実施例１２６
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０８７６】
【化２４２】
0006346862.tif 000292
【０８７７】
表題化合物を、実施例４に記載されるプロトコルと同じ標準プロトコルに従って、（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで出発して合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）４５２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７８】
実施例１２７
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０８７９】
【化２４３】
0006346862.tif 000293
【０８８０】
先の実施例から得られた生成物の、ＣＨ２Ｃｌ２および４５％のＨＢＦ４（ａｑ）中の激しく撹拌している懸濁物に、０℃で、０．１ｍＬの２Ｍ  ＴＭＳ−ＣＨ２Ｎ２ヘキサン溶液を滴下により１０分間かけて３回に分けて添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この粗製混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣに直接装填し、そして２つのピークを集めた。第一のピークは所望の生成物であり、第二のピークは回収された出発物質である。ＭＳ（ＥＳＩ）４６６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８１】
実施例１２８
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ビフェニルカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０８８２】
【化２４４】
0006346862.tif 000294
【０８８３】
表題化合物を、実施例５に記載されるプロトコルと同じ標準プロトコルに従って、Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミドで出発して合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）４５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８４】
実施例１２９
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０８８５】
【化２４５】
0006346862.tif 000295
【０８８６】
表題化合物を、実施例１２７について記載された一般プロトコルと同じ一般プロトコルに従って、実施例４から得られた生成物を使用して作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４６６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８７】
実施例１３０
Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）ピロリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０８８８】
【化２４６】
0006346862.tif 000296
【０８８９】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（アミノメチル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０８９０】
【化２４７】
0006346862.tif 000297
【０８９１】
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸のＴＨＦ中の溶液に、０℃でＢＨ３−ＤＭＳを添加した。この反応物を一晩で室温まで温め、次いでＭｅＯＨを注意深く添加することによりクエンチした。この反応物を減圧中で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをほぼ無色の油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０８９２】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、実施例３２のパートＶおよびパートＶＩについて記載されるような、フタルイミドを用いるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応、その後、ヒドラジン切断に従って、表題化合物に転換した。
【０８９３】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（（キノリン−８−カルボキサミド）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０８９４】
【化２４８】
0006346862.tif 000298
【０８９５】
表題化合物を、一般手順Ａに従って、キノリン−８−カルボン酸および先の工程から得られた生成物を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）３７１．９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９６】
Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）ピロリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
先の工程から得られた生成物のＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、ＴＦＡを添加した。この反応物を室温で１時間熟成させ、次いで減圧中で濃縮して、粗製アミンをＴＦＡ塩として得た。この粗製アミンを、一般手順Ａに従って２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボン酸とカップリングさせて、表題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４７３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９７】
実施例１３１
酢酸（３Ｓ，５Ｓ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）−５−（（キノリン−８−カルボキサミド）メチル）ピロリジン−３−イル
【０８９８】
【化２４９】
0006346862.tif 000299
【０８９９】
実施例４から得られた生成物のＴＨＦ中の０℃の溶液に、Ｐｈ３Ｐ、酢酸を添加し、その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）を添加した。この反応物を一晩で室温まで温めた。１８時間後、この反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣに直接装填し、そして所望の生成物を無色固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）４９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９００】
実施例１３２
（Ｒ）−Ｎ−（（１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）−３−オキソピロリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０９０１】
【化２５０】
0006346862.tif 000300
【０９０２】
（ＣＯＣｌ）２のＣＨ２Ｃｌ２中の−７８℃の溶液に、ＤＭＳＯのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液を添加した。２０分後、実施例１３０から得られた生成物のＣＨ２Ｃｌ２中の溶液を滴下により添加した。この反応物を−７８℃で３時間熟成させ、次いで１時間かけて室温まで温めた。この反応混合物を減圧中で濃縮して、ベージュ色の固体を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４７１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０３】
実施例１３３
（Ｒ）−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）ピロリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０９０４】
【化２５１】
0006346862.tif 000301
【０９０５】
表題化合物を、実施例７について記載されたプロトコルと同じ一般プロトコルに従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０６】
実施例１３４
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０９０７】
【化２５２】
0006346862.tif 000302
【０９０８】
表題化合物を、実施例１３０について記載されたプロトコルと同じ標準プロトコルに従って、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸で出発して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４８７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０９】
実施例１３５
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）−４−オキソピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０９１０】
【化２５３】
0006346862.tif 000303
【０９１１】
表題化合物を、実施例１３２について記載されたプロトコルと同じ標準プロトコルに従って、実施例１３４から得られた生成物で出発して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４８５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１２】
実施例１３６
（Ｓ）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０９１３】
【化２５４】
0006346862.tif 000304
【０９１４】
表題化合物を、実施例１３３について記載されたプロトコルと同じ標準プロトコルに従って、実施例１３５から得られた生成物で出発して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）５０７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９１５】
実施例１３７
Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０９１６】
【化２５５】
0006346862.tif 000305
【０９１７】
（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０９１８】
【化２５６】
0006346862.tif 000306
【０９１９】
表題化合物を、一般手順Ａに従って、実施例９５から得られた（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチルピペリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸を使用して作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４２９．８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２０】
Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
表題化合物を、先の工程から得られた化合物のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するＢＯＣ脱保護に従って、その後、一般手順Ａに記載されるような標準的なプロトコルを使用してキノリン−８−カルボン酸にカップリングさせて作製した。その生成物を、ベージュ色の固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）４８５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２１】
実施例１３８
Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０９２２】
【化２５７】
0006346862.tif 000307
【０９２３】
（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０９２４】
【化２５８】
0006346862.tif 000308
【０９２５】
表題化合物を、一般手順Ａに従って、実施例１３から得られた（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸を使用して作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４８３．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２６】
Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
表題化合物を、先の工程から得られた化合物のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するＢＯＣ脱保護に従って、その後、一般手順Ａに記載されるような標準的なプロトコルを使用してキノリン−８−カルボン酸にカップリングさせて作製した。その生成物を、ほぼ無色の固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）５３９．１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２７】
実施例１３９
Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−２−イル）メチル）ベンゾフラン−４−カルボキサミド
【０９２８】
【化２５９】
0006346862.tif 000309
【０９２９】
表題化合物を、実施例１３８について記載された一般プロトコルと同じ一般プロトコルに従って、ベンゾフラン−４−カルボン酸を使用して作製した。ＭＳ（ＥＳＩ）５２８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３０】
実施例１４０
Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−２−（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０９３１】
【化２６０】
0006346862.tif 000310
【０９３２】
（１ｓ，４ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イルメタノール
【０９３３】
【化２６１】
0006346862.tif 000311
【０９３４】
表題化合物を、一般手順Ｏに従って、市販の（１ｓ，４ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸エチルで開始して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ３．７−３．６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６−３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２  （ｔ，  １Ｈ），  ２．６−２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８−１．４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３−１．１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１−０．９  （ｍ，  １Ｈ）。
【０９３５】
［１，１’−ビフェニル］−２−イル（（１ｓ，４ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
【０９３６】
【化２６２】
0006346862.tif 000312
【０９３７】
表題化合物を、一般手順Ａに従って、先の工程からの生成物および［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸で出発して、調製した。
【０９３８】
［１，１’−ビフェニル］−２−イル（（１ｓ，４ｓ）−３−（アミノメチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
【０９３９】
【化２６３】
0006346862.tif 000313
【０９４０】
表題化合物を、一般手順Ｃに従って、先の工程からの生成物で出発して、調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）３２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４１】
Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−２−（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
表題化合物を、一般手順Ａに従って、先の工程からの生成物およびキノリン−８−カルボン酸で出発して、調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４２】
実施例１４１
Ｎ−（（（１ｓ，４ｓ）−２−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）メチル）キノリン−８−カルボキサミド
【０９４３】
【化２６４】
0006346862.tif 000314
【０９４４】
表題化合物を、実施例１４０について記載された一般プロトコルと同じ一般プロトコルに従って、しかし、２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸を使用して、調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４５】
オレキシンレセプター細胞ベースの機能性アッセイ
ＦＬＩＰＲを用いた［Ｃａ２＋］ｉの測定：ＣＨＯ−ＯＸ１またはＣＨＯ−ＯＸ２細胞を、１０％のＦＢＳおよび選択用抗生物質（５００ｕｇ／ｍｌのＧ４１８または１５ｕｇ／ｍｌのブラスチシジン）を補充したＦ１２−Ｋ培地中に、１ウェルあたり２０，０００細胞の密度にて、壁の黒い透明底３８４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に播種し、一晩培養する。これらの細胞を、２．５ｍＭのプロベネシドを含有する等容量のカルシウム４ローディングバッファー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．）と共に３７℃にて３０分間インキュベートし、その後、推定ＯＸ１またはＯＸ２レセプターアンタゴニスト（用量範囲０．１ｎＭ〜１０μＭ）と共にさらに３０分間インキュベートする。次いで、プレートをＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．）内に入れて、［ＯＸＡ］のＥＣ９０を添加する前後の蛍光（ｌ励起４８８ｎｍ，ｌ発光５４０ｎｍ）をモニターする。
【０９４６】
【表２−１】
0006346862.tif 000315
【０９４７】
【表２−２】
0006346862.tif 000316
【０９４８】
【表２−３】
0006346862.tif 000317
【０９４９】
本発明の化合物は、モジュレーターとして、例えばＯＸ１およびＯＸ２のアンタゴニストとしての生物活性を有することが見出される。特定の化合物、例えば化合物４９は、ＯＸ１レセプターの選択的阻害剤（約２５倍の選択性）であることが分かる。
【０９５０】
本発明を、当業者が本発明を実施および使用するために充分に詳細に記載および例示したが、種々の変更、改変、および改善が、特許請求の範囲の趣旨および範囲から逸脱することなく、当業者に明らかである。
【０９５１】
本明細書中に記載される全ての特許および刊行物は、その全体が本明細書中に参考として援用されると各個々の刊行物が具体的に個々に示されていると同程度に、本明細書中に参考として援用される。
【０９５２】
使用された用語および表現は、説明の意味で使用されたのであり、限定の意味で使用されたのではない。このような用語および表現の使用は、図示および記載された特徴またはその一部のいかなる均等物も排除することを意図されず、種々の改変が、本願発明の範囲内で可能であることが認識される。従って、本発明は、好ましい実施形態および必要に応じての特徴によって具体的に開示されたが、本明細書中に開示された概念の改変およびバリエーションが当業者によって頼られ得ること、ならびにこのような改変およびバリエーションが、添付の特許請求の範囲により規定されるような本発明の範囲内であるとみなされることが理解されるべきである。