(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）を、好ましくはポリ乳酸を製造する方法であって、
−  ２−ヒドロキシアルカン酸の環状ジエステルと重合触媒を混合する工程、
−  前記環状ジエステルを重合して、液相にてポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）を形成する工程、
−  過酸化物系化合物を触媒不活性化剤として前記液相に添加する工程、
−  脱揮工程を前記液相に適用する工程、
−  及び、前記ポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）を固化させる工程、
を含み、
エンドキャッピング剤を前記液相の前記ポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）に添加することを特徴とし、
前記重合触媒は１種より多い安定な酸化状態を有する金属イオンを含む金属配位化合物であり、
前記エンドキャッピング剤はイソシアナート、ジイソシアナート、エポキシド、ビス−エポキシド、及び酸無水物からなる群から選択される、
前記方法。
【請求項２】
前記エンドキャッピング剤が酸無水物であり、好ましくは溶媒不存在下である、請求項１に記載の前記方法。
【請求項３】
前記無水物が無水フタル酸、無水酢酸、無水コハク酸及びこれらの混合物からなる群から選択される１種、好ましくは無水コハク酸である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記過酸化物系化合物が、有機過酸化物、有機ヒドロペルオキシド又はペルエステルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記過酸化物系化合物が、１，１，３，３−テトラメチルブチルヒドロペルオキシド、ベンゾイルペルオキシド、ジラウロイルペルオキシド、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシジエチルアセタート、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ−２−エチルヘキサノアート、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシイソブチラート、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシアセタート、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシベンゾアート、ジベンゾイルペルオキシド、及びそれらの混合物から選択され、好ましくは１，１，３，３−テトラメチルブチルヒドロペルオキシドである、請求項４に記載の前記方法。
【請求項６】
前記環状ジエステルがラクチドであり、前記重合触媒がスズ系触媒、好ましくはスズ（ＩＩ）２−エチルヘキサノアートであり、好ましくは、アルコール共触媒と、好ましくはヘキサノール又は２−エチル−１−ヘキサノールと組み合わせる、請求項１から５のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項７】
前記液相の前記ポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）に添加するエンドキャッピング剤の量が、前記液相の前記ポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）の末端基の量に対して０．１〜４モル過剰、好ましくは０．５〜２モル過剰の範囲にある、請求項１から６のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項８】
前記エンドキャッピング剤と前記触媒不活性化剤が、液相のポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）に、重合プロセスの異なる段階で添加される、請求項１から７のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項９】
前記エンドキャッピング剤が、不活性化剤の前に、好ましくは脱揮工程の前に添加され、そして好ましくは、前記不活性化剤が前記脱揮工程後に添加される、請求項１から８のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項１０】
追加的な脱揮工程が、不活性化剤の添加後、液相にて形成されたポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）に適用される、請求項１から９のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項１１】
ポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）、好ましくはポリ乳酸であって、
前記ポリマーが、１００００〜２５００００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは２００００〜８５０００ｇ／ｍｏｌの範囲のゲル透過クロマトグラフィーにより測定される絶対Ｍｎを有し、及び前記ポリマーが、エンドキャッピング剤と、触媒不活性化剤としての過酸化物系化合物と、の両方の検出可能残留物を含有する、ポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）、好ましくはポリ乳酸であって、
前記エンドキャッピング剤はイソシアナート、ジイソシアナート、エポキシド、ビス−エポキシド、及び酸無水物からなる群から選択される、
ポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）、好ましくはポリ乳酸。
【請求項１２】
対応するポリマー中の環状ジエステルの前記濃度が、０．５重量％未満、そして好ましくは０．３重量％未満である、請求項１１に記載のポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）、好ましくはポリ乳酸。
【請求項１３】
前記ポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）の末端基の一部が、酸無水物、好ましくは無水コハク酸又は無水フタル酸、最も好ましくは無水コハク酸から誘導される、請求項１１又は１２のいずれかの項に記載のポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）、好ましくはポリ乳酸。
【請求項１４】
前記末端基の一部が、カルボン酸末端基、好ましくは−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ（ここで、ＲはＣ１からＣ８のアルキルである。）を含むカルボン酸末端基である、請求項１１から１３のいずれか一項に記載のポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）、好ましくはポリ乳酸。
【請求項１５】
スズ系触媒の残留物及び１，１，３，３−テトラメチルブチルヒドロペルオキシドの残留物を含有する、請求項１１から１４のいずれか一項に記載のポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）、好ましくはポリ乳酸。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）を、好ましくはポリ乳酸を製造する方法に関する。更に、本発明は、前記方法により得ることのできるポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）に、好ましくはポリ乳酸に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリ（２−ヒドロキシ）酸は、現在多くの関心を集めているポリマー化合物の一分類を構成する。このようなポリマー化合物の例には、ポリグリコリド、ポリ（ε−カプロラクトン）及びポリ（ヒドロキシブチラート）、並びにそれらの共重合体がある。しかし、今日最も注目されているのはポリラクチドであり、これはポリ乳酸（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ）とも称され、ＰＬＡと省略される。このポリマーは、脂肪族ポリエステルであり、再生可能な資源から製造することができる。この製造には、デンプン又は糖の乳酸への発酵が関わる。ＰＬＡは、通常、乳酸（ラクタートモノマー）の直接重縮合、又はラクチド（環状ラクタートダイマー）の開環重合（ｒｉｎｇ−ｏｒｐｅｎｉｎｇ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）（ＲＯＰ）のいずれかにより合成される。高分子量ポリマーは、通常、ラクチドを用いる第二の方法により製造される。このようなラクチドは、ほとんどの場合、適切な触媒の存在下で閉環反応の結果として、ＰＬＡオリゴマーの解重合により得られる。精製後、ラクチドを開環重合反応により、制御された分子量のＰＬＡに重合することができる。
【０００３】
冒頭の段落で述べたような、ラクチドのＲＯＰによりＰＬＡを製造する幾つかの方法は、そのようなものとして知られている。一例として、ＷＯ２０１０／０１２７７０（Ａ１）では、ポリ乳酸（ＰＬＡ）を、連続的なパイロットスケールの重合反応器中でＬ−ラクチドの溶融重合により調製した。そのプロセスは、１００〜２４０℃の温度で行われ、以下の工程が含まれる：ａ）環状エステルモノマーと重合触媒を連続混合反応器に連続的に供給し、その反応器を重合に有効な条件で操作して予備重合反応混合物を形成する工程、ｂ）予備重合反応混合物を前記連続混合反応器から連続的に除去し、そして予備重合反応混合物をプラグフロー反応器に連続的に供給し、前記プラグフロー反応器を重合条件下で操作し、前記反応混合物を少なくとも９０％の重合度に重合してポリマーを形成する工程、ｃ）ポリマーを前記プラグフロー反応器から連続的に除去する工程。ＰＬＬＡにおける残留ラクチド含量は、前記プラグフロー反応器を約１９０℃の温度で操作した場合、４〜５％となることが報告された。しかし、商業的な目的のためには、残留ラクチド含量が非常により低いレベル、例えば少なくとも０．５％未満であるＰＬＡを製造することが望ましいであろう。
【０００４】
米国特許第５，７７０，６８２号には、ＰＬＡの製造方法が開示されており、その方法には、ラクチドの開環重合を行って、ポリ乳酸を得る工程、反応完了時にラクチドの開環重合のための触媒を不活性化することができる化合物を添加する工程、そして、未変化のラクチドをポリ乳酸生成物から、減圧することにより及び／又は不活性ガスを通過させることにより除去する工程が含まれる。米国特許第‘６８２号には、リン系酸若しくはそれらのエステル、アルミニウム化合物、又は酸化剤を、触媒を不活性化することができる化合物として使用することが開示されている。しかし、遊離酸性化合物又は高温重合製造プロセスにて分解して酸性化学種を生じる化合物を使用することは、装置が腐食し、そして更にその後、金属種がポリマーへ浸出する危険があるため望ましくない場合が多い。更に、金属種の熱可塑性樹脂への取込みを限定することは、それらが溶融安定性を限定し、又はその後の最終的な物品への溶融加工時に分解及び／又は変色を引き起こし得るので、一般的に望ましい。更に、ＰＬＡポリマー中の残留ラクチドのレベルは、米国特許第‘６８２号には、この方法により調製した例については報告されていなかった。
【０００５】
別の例として、特許文献ＥＰ２２７１６９６Ｂ１には、ＰＬＡ製造方法が開示されており、それには、ラクチドを重合触媒と結合させる工程、その混合物を重合条件に供して、液体状態のポリアクチドを形成する工程、有機過酸化物を添加する工程、液体ポリアクチドを脱揮工程に供する工程、及びポリラクチドを固化させる工程が含まれる。ＥＰ‘６９６Ｂ１には、類似の連続的なパイロットスケールの重合反応器中でＬ−ラクチドの溶融重合により調製されるポリ乳酸（ＰＬＡ）を安定化する際に、過酸化物、ヒドロペルオキシドを使用する例が開示されている。７％の残留ラクチドを有するＰＬＡの溶融安定性は、その実施例においてヒドロペルオキシドを重合後に添加することにより改善された。しかし、商業的な目的のためには、残留ラクチド含量が非常に低いレベル、例えば少なくとも０．５％未満であるＰＬＡを製造することが望ましいであろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
出願人の見解では、特に、これらの既知の方法で形成されたＰＬＡの残留ラクチドレベルは最適ではないことが分かったので、これらの既知の方法には、改善の可能性がある。より正確には、脱揮工程後、かなりの量のラクチドが、「バックバイティング（ｂａｃｋ−ｂｉｔｉｎｇ）」と称されるプロセスを介して、液相のＰＬＡから再形成されることが示されている。このプロセスは、ＰＬＡの最終的な生成物について不利である。第一に、脱揮工程後の製造されたＰＬＡのＭＷを低下させる。第二に、更に、最終的なＰＬＡ生成物におけるラクチド濃度を増加させ、その増加は、ラクチドの可塑化効果及び加工装置上にラクチドが堆積する可能性があるために望ましくない。
【０００７】
結論として、得られたＰＬＡ生成物が少量のラクチドを含有し、そして「バックバイティング」に対する溶融安定性が改善されている、ＲＯＰによるポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）、特にＰＬＡを製造する方法とすることが望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
当該技術分野のこの状態から開始して、本発明の目的は、前記欠点、特に多量のラクチド及びポリマー生成物における「バックバイティング」に対する感受性に煩わされないポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）を製造する方法を提供することである。本発明の更なる目的は、減少されたラクチド含量及び「バックバイティング」に対する改良された安定性を有する前記方法により得ることのできるポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）を提供することを含む。
【０００９】
本発明によると、これらの目的は、以下の工程を含むポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）を、好ましくはポリ乳酸を製造する方法によって達成される：
−  ２−ヒドロキシアルカン酸の環状ジエステルと重合触媒とを混合する工程、
−  前記環状ジエステルを重合して、ポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）を液相に形成する工程、
−  過酸化物系化合物を触媒不活性化剤として前記液相に添加する工程、
−  脱揮工程を前記液相に適用する工程、
−  そして、エンドキャッピング剤を、液相のポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）に添加して、ポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）を固化させる工程。
【００１０】
減少されたラクチド含量及び「バックバイティング」に対する改良された安定性を有するポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）を提供する他の更なる目的は、上記方法により得ることのできるポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）に、好ましくはポリ乳酸によって達成され、このポリマーは、１００００〜２５００００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは２００００〜８５０００ｇ／ｍｏｌの範囲の絶対Ｍｎ（Ｍｎ  ａｂｓ）を有する。
【００１１】
本発明は、これらの目的を達成し、そして液相のポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）に添加されるエンドキャッピング剤により、この問題に対する解決策を提供する。
【００１２】
これらの結果は、驚くべきことに、ポリマー生成物中の環状ジエステルであるラクチドの量を減少させることができる。特定の機構に拘束されることなく、本発明者は、エンドキャッピング剤によりポリマー生成物中の「バックバイティング」に対する感受性が低下され、その後、解重合しそして環状ジエステルを放出する傾向が低下されると考える。
【００１３】
本発明者らは、エンドキャッピング剤を液相のポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）に添加することを追加することにより、既知の重合プロセスを改良することを見出した（ＷＯ２０１０／０１２７７０）。重合した最終的な生成物中の環状ジエステルの量は、エンドキャッピング剤を添加しない既知のプロセスを用いて得たものよりも少ないことが観察された。更に、脱揮工程後の生成されたポリマーの分子量が低下することは、本発明に係る方法において著しく低減される。環状ジエステル及びその対応するポリマーの濃度が、脱揮工程直前の液相において熱力学的平衡にある場合、本発明に係る方法は最適に機能することが注目される。更に、液相のポリマーを固化する前に、不活性化剤を液相に添加し、そしてこれと混合することが注目される。
【００１４】
本方法の一実施態様では、エンドキャッピング剤は、酸無水物であり、好ましくは溶媒不存在下である。例を用いて後に示すように、酸無水物は、過酸化物と一緒に使用する場合に、効果的なエンドキャッパーとなることが見出された。好ましくは、無水酢酸等の液体酸無水物は溶媒無しで純粋に添加されるので、溶媒除去は必要なく、従って、溶媒の再生／回収の必要がなく、プロセス全体を「グリーナー（ｇｒｅｅｎｅｒ）」且つより環境に優しくする。更に、ポリマー生成物及びオーバーヘッド流等のいずれも溶媒及びその副生成物により汚染されず有益である。従って、好ましくは、無水コハク酸又は無水フタル酸等の固体酸無水物は、溶媒及びその後のそれらの除去の必要性を回避するために、溶融物として添加されることが注目される。
【００１５】
本方法の別のより具体的な実施態様によると、酸無水物は、無水フタル酸、無水酢酸、無水コハク酸、及びそれらの混合物からなる群から選択される１種であり、好ましくは無水コハク酸である。例を用いて後に示すように、これらの酸無水物は、本発明に係る方法において特に効果的であることが実証され、そして更に、それらは、化学的プロセスで使用するために容易に商業的に入手できる。無水酢酸は、酢酸を揮発性副生成物として生じ、その後、オーバーヘッド流を汚染し得るので、好ましさがより少ない場合があることが注目される。無水フタル酸は、無水コハク酸よりも融点がより高いので、本方法にて使用及び添加するためには、より高温／より多くのエネルギーを必要とするため、好ましさがより少ない場合があることが注目される。更に、無水フタル酸は、無水コハク酸よりも、有害物質同定システム（Ｈａｚａｒｄｏｕｓ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）において健康被害の評価がより高いので、ＥＨＳフレンドリーがより少ない場合がある。
【００１６】
本方法の別の実施態様によると、過酸化物系化合物は、有機過酸化物、有機ヒドロペルオキシド又はペルエステルである。このような過酸化物系化合物は、本発明の方法において有効であることが見出された。
【００１７】
本方法のより具体的な実施態様によると、過酸化物系化合物は、１，１，３，３−テトラメチルブチルヒドロペルオキシド、ベンゾイルペルオキシド、ジラウロイルペルオキシド、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシジエチルアセタート、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ−２−エチルヘキサノアート、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシイソブチラート、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシアセタート、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシベンゾアート、ジベンゾイルペルオキシド、及びこれらの混合物から選択され、好ましくは１，１，３，３−テトラメチルブチルヒドロペルオキシドである。これらの化合物は、一般的に、商業的スケールで容易に入手可能であり、工業的プロセスで使用するために承認されており、そして重合プラント及びプロセスで簡便に取扱われる。
【００１８】
本方法の更に別の実施態様では、環状ジエステルは、ラクチドであり、重合触媒は、スズ系触媒、好ましくはスズ（ＩＩ）２−エチルヘキサノアートであり、アルコール共触媒との組合せ、好ましくはヘキサノール又は２−エチル−１−ヘキサノールとの組合せが好ましい。更に、これらの化合物は一般的に商業的スケールで容易に入手可能であり、工業的プロセスで使用するために承認されており、そして重合プラント及びプロセスで簡便に取扱われる。例を用いて後に示すように、このような原料は、本発明に係る方法で使用される場合、効果的であることが見出された。
【００１９】
本方法の更に別の実施態様によると、液相のポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）に添加されるエンドキャッピング剤の量は、液相のポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）の末端基の量と比べて、０．１〜４モル過剰、好ましくは０．５〜２モル過剰の範囲にある。このような量で使用することにより、残留環状ジエステルの量が少ないポリマー生成物を提供することが見出されており、必要以上に多い薬剤の添加を避けることは、最終的なポリマー生成物の特性に対してコスト効果が良く、且つ有益である。本出願では、末端基の量は、使用されるアルコール共触媒の量と等しくなるように定義される。アルコール触媒を添加しない方法の実施態様の場合、末端基の量は、液相のポリマーの絶対Ｍｎの逆数として定義され、これは、３連の検出法を使用して、ＳＥＣ測定によって測定された。絶対Ｍｎを測定する３連の検出法を使用するこのようなＳＥＣ測定は、ハンドブック、例えば、ニュージャージー州、ホーボーケンのＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓから２００９年に発行されたＭｏｄｅｒｎ  Ｓｉｚｅ−ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｏｈｙにおいて、Ａ．Ｓｔｒｉｇｅｌ、Ｗ．Ｗ．Ｙａｕ、Ｊ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ、及びＤ．Ｄ．ＢｌｙによるＰｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｇｅｌ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｇｅｌ  Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒｐｈｙに記載されている（ＩＳＢＮ−１３：９７８−０４７０４４２８３８）。
【００２０】
本方法の更に別の実施態様では、エンドキャッピング剤と触媒不活性化剤を、重合プロセスの異なる段階にて液相のポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）に添加する。本発明では、異なる段階は、本方法の進行における異なるポイント、例えば、連続的な製造方法における添加の異なるポイントを指す。異なる段階で薬剤を添加することにより、例えば、投与系で一緒になった薬剤が、それらの薬剤の有効性を減少させ得る反応を行うリスクが最小限になる。更に、独立的に薬剤を添加することにより、薬剤のレベルを独立的に制御することができ、そして各薬剤にその目的の働き、例えば、他の薬剤やその目的の働きによって干渉されるリスク無く、触媒不活性化及びエンドキャッピングを行わせることができる。
【００２１】
本方法の更に別の他の実施態様によると、エンドキャッピング剤は、不活性化剤の前に、好ましくは脱揮工程の前に、添加され、そして不活性化剤は、好ましくは脱揮工程の後に、添加される。例を用いて後に示すように、この添加順序は、本発明に係る方法において効果的であることが実証された。如何なる特定の機構にも拘束されることなく、本発明者らは、エンドキャッピング段階の間に活性触媒を存在させることが潜在的に有益であるかも知れないと考える。更に、エンドキャッピング工程を、脱揮工程の前に行うことにより、モノマーを脱揮する脱揮工程の間及び／又は後に、モノマーとポリマーの間で、バックバイティング又は再平衡化の発生を有益に防止することができる。脱揮後に不活性化剤を添加することにより、不活性化剤が触媒を不活性化し得る前に、不活性化剤が脱揮されるのを回避することができる。
【００２２】
本方法の更に別の実施態様によると、追加的な脱揮工程は、不活性化剤を添加した後、液相に形成されたポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）に適用される。このような追加的な脱揮工程が、特に低レベルの残留環状ジエステルを得るのに役立つことが見出された。
【００２３】
本発明に係るポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）の一実施態様によると、対応するポリマー中の環状ジエステルの濃度は、０．５重量％未満、好ましくは０．３重量％未満である。例を用いて後に示すように、このような有益な低レベルの残留環状ジエステルは、本発明に係る方法で容易に得ることができることが実証された。ＮＭＲや赤外線分光法によるＰＬＡマトリックス中の残留ラクチド濃度の測定は、Ｂ.Ｂｒａｕｎ、J．Ｒ．Ｄｏｒｇａｎ、及びＳ．Ｆ．Ｄｅｃにより、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、２００６年、３９（２６）、９３０２〜９３１０頁に開示されている。本出願では、対応するポリマー中の環状ジエステルの濃度は、好ましくは例に記載した方法を使用して、ＧＣにより測定される濃度として定義される。
【００２４】
本発明に係るポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）の別の実施態様によると、末端基の一部は、酸無水物、好ましくは無水コハク酸又は無水フタル酸、最も好ましくは無水コハク酸から誘導される。このような酸無水物をエンドキャッピング剤として使用することの利点は先に記載しており、そしてそれらの有益な使用により、結果としてその後それらを末端基としてポリマー生成物に取込まれることになる。
【００２５】
本発明に係るポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）の更に別の実施態様によると、末端基の一部は、カルボン酸末端基を、好ましくは−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨを含むカルボン酸末端基であり、ここで、ＲはＣ１からＣ８のアルキルである。このようなカルボキシル末端基は、好ましい酸無水物エンドキャッピング剤を使用することによりもたらされる。
【００２６】
本発明に係るポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）の更に別の実施態様によると、ポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）ポリマーには、スズ系触媒の残留物と１，１，３，３−テトラメチルブチルヒドロペルオキシドの残留物が含有される。例を用いて後に示すように、スズ−オクトアート等のスズ系触媒を１，１，３，３−テトラメチルブチルヒドロペルオキシドと共に触媒不活性化剤として使用することは、本発明に係る方法において特に効果的であることが見出された。このような触媒及び薬剤の有益な使用により、典型的に、結果として、それらの検出可能な残留物がポリマー生成物中に存在することとなるであろう。例えば、ＰＬＡに残留するスズ含量は、エネルギー分散型Ｘ線分析、ＩＣＰ、又は原子吸光フレーム発光分析（ａｔｏｍｉｃ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｆｌａｍｅ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）により測定することができることが、Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１１年、１２（３）、５２３〜５３２頁に開示されている。ポリマーのＮＭＲ分光分析、シリーズ：ドイツ、ベルリンのＳｐｒｉｎｇｅｒにより２００４年に発行されたキタヤマ、タツキ及びハタダ、コウイチによるＳｐｒｉｎｇｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、２００４年、ＸＩＩ（ＩＳＢＮ９７８−３−５４０−４０２２０−６）によると、ｔ−ブチル末端基は、３つの等価な末端基からなり、それは、その後、ＮＭＲスペクトルにおいて鋭い一重項を示すので、観察するためには有利な末端基である。
【００２７】
当業者は、本発明に係る種々の特許請求の範囲及び実施例の主題を、本発明を限定することなく、これらの組合せが技術的に実施可能である程度に、組み合わせることが可能であることを理解するであろう。この組合せでは、いずれか１つの特許請求の範囲の主題を、１つ以上の他の特許請求の範囲の主題と組み合わせることができる。この主題の組合せでは、いずれか１つの方法に係る特許請求の範囲の主題は、１つ以上の他の方法に係る特許請求の範囲の主題、又は１つ以上のポリマーに係る特許請求の範囲の主題、又は１つ以上の方法に係る特許請求の範囲及びポリマーに係る特許請求の範囲の混合したものの主題と組み合わせることができる。類推により、いずれか１つのポリマーに係る特許請求の範囲の主題を、１つ以上の他のポリマーに係る特許請求の範囲の主題、又は１つ以上の方法に係る特許請求の範囲の主題、又は１つ以上のポリマーに係る特許請求の範囲及び方法に係る特許請求の範囲の混合したものの主題と組み合わせることができる。例として、いずれか１つ特許請求の範囲の主題を、他の特許請求の範囲の任意の数の主題と、限定することなく、これらの組合せにより技術的に実施可能な程度に組み合わせることができる。
【００２８】
当業者は、本発明に係る種々の実施態様の主題の組合せが、本発明を限定することなく、可能であることを理解するであろう。例えば、上記方法に係る実施態様のうちの１つの主題は、限定することなく、技術的に実施可能である限り、１つ以上の他の上記ポリマーに係る実施態様の主題と組み合わせることができ、逆もまた同じである。
本発明を以下に示す。
［発明１］
ポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）を、好ましくはポリ乳酸を製造する方法であって、
−  ２−ヒドロキシアルカン酸の環状ジエステルと重合触媒を混合する工程、
−  前記環状ジエステルを重合して、液相にてポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）を形成する工程、
−  過酸化物系化合物を触媒不活性化剤として前記液相に添加する工程、
−  脱揮工程を前記液相に適用する工程、
−  及び、前記ポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）を固化させる工程、
を含み、
エンドキャッピング剤を前記液相の前記ポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）に添加することを特徴とする前記方法。
［発明２］
前記エンドキャッピング剤が酸無水物であり、好ましくは溶媒不存在下である、発明１に記載の前記方法。
［発明３］
前記無水物が無水フタル酸、無水酢酸、無水コハク酸及びこれらの混合物からなる群から選択される１種、好ましくは無水コハク酸である、発明２に記載の方法。
［発明４］
前記過酸化物系化合物が、有機過酸化物、有機ヒドロペルオキシド又はペルエステルである、発明１から３のいずれか一項に記載の方法。
［発明５］
前記過酸化物系化合物が、１，１，３，３−テトラメチルブチルヒドロペルオキシド、ベンゾイルペルオキシド、ジラウロイルペルオキシド、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシジエチルアセタート、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ−２−エチルヘキサノアート、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシイソブチラート、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシアセタート、ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシベンゾアート、ジベンゾイルペルオキシド、及びそれらの混合物から選択され、好ましくは１，１，３，３−テトラメチルブチルヒドロペルオキシドである、発明４に記載の前記方法。
［発明６］
前記環状ジエステルがラクチドであり、前記重合触媒がスズ系触媒、好ましくはスズ（ＩＩ）２−エチルヘキサノアートであり、好ましくは、アルコール共触媒と、好ましくはヘキサノール又は２−エチル−１−ヘキサノールと組み合わせる、発明１から５のいずれか一項に記載の前記方法。
［発明７］
前記液相の前記ポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）に添加するエンドキャッピング剤の量が、前記液相の前記ポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）の末端基の量に対して０．１〜４モル過剰、好ましくは０．５〜２モル過剰の範囲にある、発明１から６のいずれか一項に記載の前記方法。
［発明８］
前記エンドキャッピング剤と前記触媒不活性化剤が、液相のポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）に、重合プロセスの異なる段階で添加される、発明１から７のいずれか一項に記載の前記方法。
［発明９］
前記エンドキャッピング剤が、不活性化剤の前に、好ましくは脱揮工程の前に添加され、そして好ましくは、前記不活性化剤が前記脱揮工程後に添加される、発明１から８のいずれか一項に記載の前記方法。
［発明１０］
追加的な脱揮工程が、不活性化剤の添加後、液相にて形成されたポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）に適用される、発明１から９のいずれか一項に記載の前記方法。
［発明１１］
前記ポリマーが、１００００〜２５００００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは２００００〜８５０００ｇ／ｍｏｌの範囲の絶対Ｍｎ（Ｍｎ  ａｂｓ）を有することを特徴とする、発明１から１０のいずれか一項に記載の前記方法を用いて得ることのできるポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）、好ましくはポリ乳酸。
［発明１２］
対応するポリマー中の環状ジエステルの前記濃度が、０．５重量％未満、そして好ましくは０．３重量％未満である、発明１１に記載のポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）、好ましくはポリ乳酸。
［発明１３］
前記末端基の一部が、酸無水物、好ましくは無水コハク酸又は無水フタル酸、最も好ましくは無水コハク酸から誘導される、発明１１又は１２のいずれかの項に記載のポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）、好ましくはポリ乳酸。
［発明１４］
前記末端基の一部が、カルボン酸末端基、好ましくは−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ（ここで、ＲはＣ１からＣ８のアルキルである。）を含むカルボン酸末端基である、発明１１から１３のいずれか一項に記載のポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）、好ましくはポリ乳酸。
［発明１５］
スズ系触媒の残留物及び１，１，３，３−テトラメチルブチルヒドロペルオキシドの残留物を含有する、発明１１から１４のいずれか一項に記載のポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）、好ましくはポリ乳酸。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
本発明は、本発明の種々の実施態様及び図面を参照して、より詳細に以下に説明されるであろう。模式図は以下のものを示す：
【図１】図１は、対応する環状ジエステルからポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）を製造するための本発明に係る方法を実施するための装置の概略図（正確な縮尺ではない）を示す。
【図２】図２は、本発明に係る方法を実施するための代替的な装置の概略図（正確な縮尺ではない）を示す
【図３】図３は、ガスクロマトグラフィーによる本発明の過程において行われたＰＬＡポリマー中の残留ラクチドの測定のための機器の設定の表（表１）を示す。
【図４】図４は、パイロットプラント試験において、本発明の過程において行われた実験の一シリーズのデータを示す第二の表（表２）を示す。
【図５】図５は、モデル実験室試験において、本発明の過程において行われた実験の第二のシリーズのデータを示す第三の表（表３）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
発明の詳細な説明
定義
本出願の明細書及び特許請求の範囲において使用されるように、以下の定義が適用されるものとする。
【００３１】
「ａ」、「ａｎ」、及び先行事項としての「ｔｈｅ」は、単数又は複数のいずれかを指す。例えば、他に断りがない限り、「過酸化物系化合物」は、化合物の単一の化学種又はこのような化学種の混合物のいずれかを指す。
【００３２】
「ラクチド」は、Ｒ，Ｒ−ラクチド（即ち、Ｄ−ラクチド）、Ｓ，Ｓ−ラクチド（即ち、Ｌ−ラクチド）及びＲ，Ｓ−ラクチド（即ち、メソ−ラクチド）又はこれらの混合物等の３種の異なる異性体構造のうちいずれか１つを指す場合がある。
【００３３】
バッチ式重合プロセスでは、「重合プロセスの異なる段階」という表現は、時間的に異なる時点を指すことが注目される。しかし、連続式のプロセスでは、「重合プロセスの異なる段階」という表現は、反応混合物の液相流を沿わせて案内する重合装置の異なる位置を指す。
【００３４】
本出願の数値は、平均値を言う。更に、特に断らない限り、数値は、同じ数の有効数字に帰する場合は同じである数値、及び値を測定するために本出願に記載したタイプの従来の測定技術の実験誤差未満だけ記載値と異なる数値を含むと理解すべきである。
【００３５】
分子量特性、分光特性、末端基、及び残留化学種等のＰＬＡポリマーの分析法は、例えば、英国、ウェストサセックスのＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓから２０１１年に発行されたＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓにおいてＤ． ＰｌａｃｋｅｔｔによるＮｅｗ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｓｕｓｔａｉｎａｂｌｅ  Ｆｉｌｍｓ  ａｎｄ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ（ＩＳＢＮ：９７８０４７０６８３４１５）；ニュージャージー州、ホーボーケンのＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓから２０１０年に発行され、Ｒ．Ａ．Ａｕｒａｓ、Ｌ．−Ｔ．Ｌｉｍ、Ｓ．Ｅ．Ｍ．Ｓｅｌｋｅ、及びＨ．Ｔｓｕｊｉにより編集されたＰｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ）：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃｓｔｉｏｎｓ（ＩＳＢＮ：９７８−１−１１８−０８８１３−５）；並びにＢｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ２０１１年１２（３）、５２３〜５３２頁におけるＳ．Ｉｎｋｉｎｅｎ、Ｍ．Ｈａｋｋａｒａｉｎｅｎ、Ａ．−Ｃ．Ａｌｂｅｒｔｓｓｏｎ、及びＡ．ＳｏｄｅｒｇａｒｄによるＦｒｏｍ  Ｌａｃｔｉｃ  Ａｃｉｄ  ｔｏ  Ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ）（ＰＬＡ）：Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ＰＬＡ  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓに開示されているように、当該技術分野において周知であることが注目される。
【００３６】
図１に、重合装置１を示すが、図１には、ループ反応器２、プラグフロー反応器３及び、脱揮タンク４と５を含有する２段階真空脱揮ユニットが含まれる。このタイプの重合装置は、本出願人の名義で出願された公開番号ＷＯ２０１０／０１２７７０−Ａ１の国際特許出願により詳細に記載されている。
【００３７】
ポリマーに製造される必要のある２−ヒドロキシアルカン酸の環状ジエステルと重合触媒を溶融形態で混合し、そして位置６にて重合装置内に添加する。その混合物の温度は、混合物が液体形態のままであるように選択される。アルコール官能基を追加する必要がある場合、それらは、同じ位置にてこの系に、例えばアルコールとして入れることができる。この混合物をループ反応器に連続的に移送し、そしてそこで循環させる。部分的に重合した混合物の一部を、ループ反応器２から分離し、そして連続的にプラグフロー反応器３を通して移送する。反応条件（温度、流速、触媒濃度等）は、反応混合物中の環状ジエステルの転化が（殆ど）完了し、そしてプラグフロー反応器３の終了部にて、対応するポリマーと平衡になるように選択される。
【００３８】
位置７（プラグフロー反応器３の終了部且つ脱揮タンク４の前）にあるサンプリング及び／又はインジェクションポートから、エンドキャッピング剤又は触媒不活性化剤を注入することができる。位置８（脱揮タンク４の後）にある第２サンプリングポイントを、同じ目的のために利用することができる。追加のサンプリング及び／又はインジェクションポートは、装置に、（脱揮タンク４と５の両方の間の連結ラインの中間の）位置９にて、（第２脱揮タンク５直前の）位置１０にて、そして（第２脱揮タンク５直後の）位置１１にて設計されている。全てのサンプリング及び／又はインジェクションポート並びに重合装置の終了部にて、分析目的のために流動している重合混合物からその少量を回収することができる。これらの試料を急冷して、環状ジエステル含量、エンドキャッパー含量、触媒含量、及び触媒不活性化剤含量を定量するためにそれらの含量を測定できる。
【００３９】
反応混合物の溶融安定性に関する触媒不活性化の有効性を検証するために、以下の基準を採用した。工程の終了部（位置１２）におけるポリマー生成物中の残留モノマー含量が０．５重量％（Ｗ／Ｗ）未満である場合、実験の結果を陽性と判断する。そうでない場合、結果を陰性と判断する。すべての陽性結果について、脱揮タンク４及び５を接続するライン（移送ライン）を通る残留モノマーの増加が少なくなる程、触媒不活性化プロセスがより効果的であると判断する。移送ラインを通る残留モノマーの増加は、位置１０と位置９にて採取されるサンプルの間、又は位置１０と位置８にて採取されるサンプルの間の残留モノマーにおける差として測定することができる。
【００４０】
図２は、本発明を実施するのに適した重合装置の別の実施態様を示す。モノマータンク１００には、不活性雰囲気下で２−ヒドロキシ酸の環状ジエステルが含有される。位置３０００にて重合触媒と任意のアルコール官能基を添加することができる。
【００４１】
次に、環状ジエステルモノマーと他の成分を、スタティックミキサーユニット３００及び４００並びに熱交換器ユニット５００を含むループ反応器に入れる。成分を、任意のスタティックミキサーユニット２００を用いてループ反応器に入ることができることが注目される。当業者は、ユニット２００から５００の各々が、１つ以上のサブユニットを含むことができることを理解するであろう。
【００４２】
２５から８５重量％、より好ましくは４０から７５重量％の範囲のモノマー転化率を有する重合混合物が、ループ反応器を出て、そしてユニット６００に入り、それは、１つ以上のスタティックミキサー又は熱交換器サブユニット又はそれらの組合せを含むことができる。次に、重合混合物は、ユニット７００に入り、それは１つ以上のスタティックミキサー又は熱交換器サブユニット又はそれらの組合せを含むことができる。次に、７５重量％より高いモノマー転化率を有する重合混合物が、第１脱揮ユニット８００に入り、ここで、真空及び／又は不活性ガス流を用いて、未反応物を除去する。当業者は、ユニット８００が、１つ以上のサブユニットを含むことができることを理解するであろう。次に、第１脱揮重合混合物は、任意のユニット９００に入るが、それは、１つ以上のスタティックミキサー又は熱交換器サブユニット又はそれらの組合せを含むことができる。次に、第１脱揮重合混合物は、任意の第２脱揮ユニット１０００に入るが、それは１つ以上のサブユニットを含むことができる。最後に、ポリマー生成物は仕上げ装置１１００に入る、それは、ペレタイザー、押出機、又は他の製品仕上げ装置を含むことができ、そして、当該系を生成物３３００として出、それはペレット、顆粒、又は最終的な製品の形態であることができる。
【００４３】
この実施態様では、脱揮環状ジエステルモノマーを、重合混合物から流れ２０００及び２１００の一部として除去する。典型的に、幾分高い圧力下に、ユニット２００から７００、並びに９００及び１１００をおくことができる。典型的に、低い圧力下に、ユニット８００及び１０００をおくことができ、このような圧力は、しばしば５０ミリバール未満、好ましくは２０ミリバール未満、より好ましくは１０ミリバール未満であるであろう。ユニット１００から２００の典型的な温度範囲は、８０から２００℃であり、そしてユニット３００から１１００の典型的な温度範囲は、１５０から２５０℃であるであろう。
【００４４】
触媒不活性化剤及び／又はエンドキャッピング剤を、位置３１００及び／又は３２００にて、本実施態様に添加することができる。
【００４５】
前記のように、２−ヒドロキシ酸の環状ジエステル、重合触媒、過酸化物系化合物、及びエンドキャッピング剤は各々、単一の化学種又は１種以上の化学種の混合物であることができる。例えば、Ｄ−及びＬ−ラクチドの等量の混合物は、しばしばラセミラクチド即ちｒａｃ−ラクチドと称される。本発明の範囲内で、３種の純粋なラクチド（１種のみのジアステレオマーから構成される）及び２種以上の純粋なラクチドの混合物の両方を使用することができる。ラクチドを、例えば乳酸の解重合プレポリマーからの生成及び精製の後、液体形態で直接添加することができる。更に、ラクチドは、粉末又はフレークのような固体形態で保持している貯蔵状態から添加することもまたできる。
【００４６】
重合は原理的に、溶液又は溶融中で行うことができ、溶融重合には、溶媒及び溶媒回収の必要性がないため好ましいことが注目される。
【００４７】
本発明の実行においては、環状ジエステルをその対応する重合形態に重合することができる触媒を、過酸化物系化合物により不活性化することができる限り、使用することができる。本発明での使用に適した触媒は、１種より多い安定な酸化状態を有する金属イオンを含む金属配位化合物等、環状ジエステルの重合についての技術分野で周知のものである。触媒のこの分類のうち、スズ含有化合物が好ましく、そのうち、スズ−オクトアートが最も好ましい触媒である。触媒濃度は一般的に、金属重量として計算して、少なくとも５ｐｐｍ、より具体的には少なくとも１０ｐｐｍである。従来よりも多い量を使用する場合、触媒濃度は、少なくとも３０ｐｐｍ、より具体的には少なくとも５０ｐｐｍである。触媒濃度は一般的に、多くとも２００ｐｐｍ、具体的に多くとも１５０ｐｐｍである。幾つかの実施態様では、アルコール共触媒を使用し、それは、Ｍｎの制御もまたできるので有利である。共触媒は一般的に、触媒の量と同じオーダーの量で使用され、例えば、共触媒に対する触媒のモル比が５０：１から１：５０で使用される。共触媒を触媒と混合する場合、環状ジエステルは固相であってもよい。しかし、環状ジエステルを溶融相にし、そしてその後、触媒を添加するのが好ましい。
【００４８】
脱揮工程を行う場合、低い分圧を溶融物に適用する。これは、真空及び／又は例えば窒素ガスのパージ流を適用することにより達成できる。
【００４９】
添加されるべき触媒不活性化剤の量は典型的に、プロセス流の全重量に対して０．００２〜０．４重量％の範囲である。０．００２重量％未満で添加する場合、不活性化反応は、完全には進行することができない。０．４重量％より多く添加しても、追加的な不活性化効果は認められない。従って、０．４重量％より多く添加することは、触媒不活性化剤の無駄遣い及び得られるポリマー生成物が不必要に汚染されることになる。従って、両方の欠点をできる限り回避するために、触媒不活性化剤の量は、０．０２〜０．４重量％の範囲で使用するのが好ましい。最も好ましくは、添加される触媒不活性化剤の量は、プロセス流の全重量に対して約０．１重量％である。
【００５０】
多くの注意が、エンドキャッピング剤を液相のポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）に添加する本発明の態様に払われた。本発明者らは、エンドキャッピング剤の添加により、製造されたポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）中の残留環状ジエステル（ラクチド）含量の低減がかなり改善されることを見出した。これは、特に、ポリマーがポリラクチドである場合に当てはまる。如何なる理論にも拘束されることなく、本発明者らは、前記エンドキャッピング剤が形成されたポリマーのヒドロキシル末端基と反応すると考える。これらの反応したエンドキャッピング剤の存在により、いわゆる「バックバイティング」機構を介して、形成されたポリ乳酸の解重合に起因するラクチド形成の速度が低減されるようである。この機構を介して液相のポリマー中に形成されるラクチドの量は、ポリマーが高温処理に供される場合、特に、その処理が低圧で行われる場合、許容できない程多くなる場合がある。エンドキャッピング剤は、重合と解重合の両方を終了させるので、エンドキャッピング剤は、ラクチドのポリラクチドへの重合の終了時に添加するのが好ましく、即ち、典型的には、ラクチドの少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、そして最も好ましくは少なくとも９７％が、ポリラクチドに転化されたときにエンドキャッピング剤を添加するのが好ましい。実際には、この割合は、液相の所定の温度にて熱力学的平衡により決定される。
【００５１】
ポリマー中の残留ラクチドを低含量にするという目指す改良は、特に、エンドキャッピング剤と触媒不活性化剤の両方を、液相のポリマーに添加する場合に達成されるようである。エンドキャッピング剤のみ又は触媒不活性化剤のみの添加では、結果として、両方の薬剤を添加する場合と比べて、生成されたポリラクチドポリマー中の残留ラクチドが同様に低いレベルにはならなかった。
【００５２】
原則的に、異なるクラスのヒドロキシル結合エンドキャッピング剤を使用することができる。エンドキャッピング剤の第一の興味深いクラスは、イソシアナート及びジイソシアナートのクラスである。エンドキャッピング剤の第二の興味深いクラスは、エポキシド及びビス−エポキシドのクラスである。これらのクラスの化合物は、原則的に、エンドキャッピング剤として本発明に係る方法にて使用するのに適している。エンドキャッピング剤の第三の興味深いクラスは、先に詳細に議論した酸無水物である。その酸無水物のクラスから選択されるエンドキャッピング剤を使用すると、それらがポリマー材料と反応して生じる副生成物が最小となるので有利である。更に、本特許請求の範囲に記載の方法において酸無水物の反応性が、（ビス）イソシアナート及び（ビス）エポキシドの反応性よりも優れていることが観察される。イソシアナートの化学反応は一般的に、使用される高温重合条件下で発生するかなりの副反応に煩わされるが、一方、エポキシドは、ヒドロキシル末端基とよりもカルボン酸末端基とより早く反応する。その酸無水物化合物のクラスには、ジ−及びマルチ−酸無水物化合物も含まれることを強調する。
【００５３】
本発明に係る方法の更に興味深い実施態様は、酸無水物が無水フタル酸であることを特徴とする。この化合物を本発明に係る方法においてエンドキャッピング剤として使用する場合、良好な結果が得られる。この化合物を、液相のポリ（ヒドロキシアルカン酸）に添加すると、形成されたポリマー鎖のヒドロキシル末端基は、芳香族カルボン酸末端基に転化される。
【００５４】
本発明による方法の別の興味深い実施態様には、酸無水物が無水酢酸であるとの特徴がある。この化合物を、液相のＰＬＡ又は別のポリ（ヒドロキシアルカン酸）に添加すると、形成されたポリマー鎖のヒドロキシル末端基は、メチル末端基に転化される。無水酢酸をエンドキャッピング剤として使用することは、無水フタル酸を使用するよりも好ましい。後者の化合物は、無水酢酸と比べてかなり高い分子量を有する。そこで、無水酢酸を使用する場合、添加して液相のポリマーと混合する必要のある材料が、より少なくて済む。
【００５５】
非常に特別な関心が、酸無水物が無水コハク酸であるという特徴を有する本発明に係る方法の実施態様に対してある。この化合物を、液相のＰＬＡに又は別のポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）に添加すると、形成されたポリマー鎖のヒドロキシル末端基は、脂肪族カルボン酸末端基に転化される。無水コハク酸をエンドキャッピング剤として使用することは、無水フタル酸を使用するよりも好ましいが、それは、後者の酸無水物の方が、分子量がかなり高いためである。無水コハク酸を使用する方が無水酢酸を使用するよりもが好ましいのは、前者の化合物が、揮発性の低分子量の化学種を生じることなく、しかも無水コハク酸それ自体の揮発性が相対的に低いためである。エンドキャッパーの揮発性により、このような酸無水物を含有する液相のポリマーを脱揮工程に供する場合に問題が引き起こされる場合がある。実際、このような問題は、無水コハク酸をエンドキャッピング剤として使用する場合は生じない。
【００５６】
本発明に係る方法の興味深い実施態様は、エンドキャッピング剤と不活性化剤を液相のポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）に重合の異なる段階で添加することを特徴とする。本発明者らは、この手段により、エンドキャッピング剤と不活性化剤の一部が、相互に相互作用し、反応する可能性さえあるという可能性を大きく排除すると考える。このような相互作用及び／又は反応は、一方又は両方の薬剤の作用を不活性化する可能性があり、これは欠点であると考えられる。そこで、両方の薬剤を、液相の形成されたポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）に重合プロセスの異なる段階で添加することは、この欠点を克服する効果的な手段と考えられる。本発明者らは、好ましくはエンドキャッピング剤を不活性化剤の前に添加する場合、本発明に係る方法が良好に作用することを示すことができた。本発明の過程で、エンドキャッピング剤を反応混合物に、脱揮工程を適用する前に添加し、触媒不活性化剤を脱揮工程の後に添加することが好ましい。
【００５７】
実験により、エンドキャッピング剤の液相のポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）への添加量は、ヒドロキシル末端基の量に対して０．１〜４モル過剰の範囲にあると好ましいことが示された。エンドキャッピング剤の量が、０．１未満のモル過剰である場合、ポリマー溶融安定性の増加は不十分となる。一方、エンドキャッピング剤の添加量が、４超のモル過剰である場合でも、ポリマー溶融安定性の更なる増加は期待されない。従って、このような多量は、形成されたポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）を汚染し、そして樹脂の全コストが増えるだけである。エンドキャッピング剤の量を、０．５〜２モル過剰、好ましくは０．８〜１．５モル過剰で選択する場合、両方の陰性効果の間の最適な妥協点が得られる。
【００５８】
本発明に係る方法の好ましい実施態様は、追加の脱揮工程を、不活性化剤を添加した後、液相に形成されたポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）に適用するという特徴を有する。液相のポリマーの残留ジエステルは、このような脱揮工程により除去することができる。脱揮工程は、液相のポリマーの圧力を低下させて、好ましくは１０ミリバール未満にすることにより行われる。加えて、液相のポリマーを通って不活性ガスを通過させることによりパージすることができる。
【００５９】
更に、本発明は、上記方法で得ることのできるポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）に関する。前記ポリマーは、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ、サイズ排除クロマトグラフィーとも称される。）により測定される、１００００〜５０００００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは１００００〜２５００００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは２００００〜８５０００ｇ／ｍｏｌの範囲の絶対Ｍｎを有することを特徴とする。このようなポリマーは、本出願が掲げる最大の要求に応えることができる。
【００６０】
好ましいのは、環状ジエステルの対応ポリマー中の濃度が０．５重量％未満、好ましくは０．３重量％未満であることを特徴とする、本発明に係る方法を用いて得ることのできるポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）である。ポリエステルポリマー中のラクチドのこれらの量は、典型的には、ＮＭＲ、ＦＴ−ＩＲ、及びクロマトグラフィー系技術のような方法を使用して測定することができる。
【実施例】
【００６１】
以下の例を、当業者に、ポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）を製造する方法の詳細な説明を提供するために記載し、そして本出願の特許請求の範囲の前記方法により得ることのできるポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）を評価し、そして、それらにより、発明者らが自己の発明と看做すものの範囲を限定することを意図しない。
【００６２】
ＰＬＡポリマーの残留ラクチド含量の定量のために、ＰＬＡサンプルを、典型的には溶媒に溶解し、好ましくは塩素化し、ＰＬＡポリマーを、非溶媒を用いて沈殿させ、そして得られた透明な溶液を、分析のためにＧＣに注入する。サンプル、溶媒及び非溶媒の量を、必要なＧＣの感度に適合させることができる。更に、ＧＣの較正のための内部標準を、ＧＣに注入する溶液に添加することができる。これらの特定の例では、ＰＬＡサンプルと内部標準を、先ず、塩素化溶媒に溶解し、そして更にＰＬＡのアンチ溶媒であるヘキサン中で沈殿させた。その後、残留ラクチドと内微標準を、ポリマーからヘキサンへ抽出し、そして得られた溶液を直接ＧＣ系に注入した。ラクチド残留物の正確な量を、同じＧＣ設定を使用する内部標準に対するラクチドの適切な較正を利用して計算することができる。ＧＣ測定をＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから購入したＧＣＣｌａｒｕｓ５８０ガスクロマトグラフィーを使用して行った。機器は、（直接注入のため）オートサンプラー、注入器チャネル、オーブン、及び炎イオン化検出器（ＦＩＤ）からなる。クロマトグラフィーカラムは、ＡgｉｌｅｎｔからのＪ＆Ｗ  ＤＢ−１７ＭＳＧＣであった。使用した機器の設定を、図３の表１に提供する。
【００６３】
以下に記載する全ての実験では、Ｐｕｒａｌａｃｔラクチド（Ｐｕｒａｃ、Ｄ又はＬのいずれか）を、２−ヒドロキシアルカン酸の環状ジエステルとして使用した。スズオクトアートを、触媒として使用した。少量のアルコールを添加して、反応を促進させた。使用する場合、市販の化合物１，１，３，３−テトラメチルブチルヒドロペルオキシド（ＴＭＢＨ）を、触媒不活性化剤として使用した。使用する場合、無水酢酸（ＡＡ）又は無水コハク酸（ＳＡ）又は無水フタル酸（ＰＡ）を、重合反応のエンドキャッピング剤として使用した。
【００６４】
実験の第一のシリーズ（試験１）では、触媒不活性化剤の重合プロセスにおける効果を、エンドキャッピング剤不存在下で調べた。これらの実験では、Ｐｕｒａｌａｃｔラクチド（ＬかＤのいずれか）を２−ヒドロキシアルカン酸の環状ジエステルとして使用した。スズオクトアートを触媒として使用した。少量のアルコールを、反応を促進するために添加した。市販の化合物であるＴＭＢＨを触媒不活性化剤として使用した。エンドキャッピング剤は、実験のこのシリーズでは使用しなかった。
【００６５】
実験の実施に際しては、ラクチドを１００〜１３０℃に加熱し、そして約５０から１５０ｐｐｍのＳｎ（ｏｃｔ）２と混合した。ラクチド１ｋｇ当たり約１５〜２０ｍｍｏｌという少量のアルコール（ヘキサノール）を同様に添加した。この混合物を、図１に示す重合装置１に位置６にて入れた。ループ反応器とプラグフロー反応器の条件を、位置７での重合度が約９５％になるように最適化した。最初の実験（試験１）では、０．１５［ｗｔ／ｗｔ％］の量の１，１，３，３−テトラメチルブチルヒドロペルオキシド（ＴＭＢＨ）を重合反応混合物に位置７にて添加し、そして追加の０．１５％［ｗｔ／ｗｔ％］の１，１，３，３−テトラメチルブチルヒドロペルオキシド（ＴＭＢＨ）を位置８においてもまた添加した。実験の第二のシリーズ（試験２）では、ＴＭＢＨを、重合反応混合物に位置７と８にて添加せず、そしてその代わりに、無水コハク酸（ＳＡ）のみ、０．１９〜０．６０［ｗｔ／ｗｔ％］で変わる制御された量で添加した。実験の第三のシリーズでは、表２に示す種類と量の酸無水物を重合反応混合物に位置７にて添加し、ＴＭＢＨは位置８にて添加した。
【００６６】
重合反応混合物のサンプルを、位置８、９、１０及び１２にて収集した。これらのサンプルから、ラクチド濃度を最終的なポリマー生成物中で測定し、更に、位置８と１０の間のラクチドの変化を測定した。
【００６７】
触媒不活性化剤のみ添加した第一の試験では、ラクチド濃度は位置８と１０の間で増加したが、その後、第２脱揮後、サンプリング位置１２における最終的な生成物では平均して１．５ｗｔ／ｗｔに減少した。過酸化物系化合物を１回単一種類の添加のみに基づく他の試験からは、最終的なポリマー生成物中の低いレベルのラクチドの達成と安定性に関して一層劣った結果が得られた。第二の試験では、ラクチド濃度は、位置１２にて第２脱揮後、約１．３ｗｔ％の最終的な値に減少する前、位置８と１０の間の距離を流れる間に約２〜３ｗｔ％だけ増加した。これらの観察結果から、残留ラクチドの形成に対する溶融安定性は、触媒不活性化剤又はエンドキャッピング剤のいずれかのみを単独で使用する場合、不十分であることが結論付けられる。しかし、触媒不活性化剤とエンドキャッピング剤の両方を添加する第三の試験では、残留ラクチド含量は、位置８と１０の間で増加せず、そして第２脱揮工程後の位置１２にて約０．２ｗｔ％の最終的な値に更に減少させることができた。従って、この結果により、低レベルの残留環状ジエステルを有するポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）ポリマーを調製する際、従来技術の方法に対する本発明の方法の優位性が確認される。
【００６８】
阻害反応における過酸化物系化合物（ＴＭＢＨ）とエンドキャッピング剤（無水酢酸）の両方の添加による陽性効果は、第四の試験のモデル実験室実験を行うことにより更に実証された。これらのモデル実験では、ラクチドを、触媒として約１３０〜１５０ｐｐｍのＳｎ（ｏｃｔ）２及び開始剤として１２０〜１６０ｍｍｏｌ／ｋｇのヘキサノールの存在下で１６０℃にて１７時間、不活性雰囲気下で平衡状態にした。ある実験では、過酸化物であるＴＭＢＨを単独で添加し、そして別の実験では、それを無水酢酸と一緒に添加し、そして、第三の実験では、過酸化物も酸無水物も添加しなかった。図５の表３からわかるように、過酸化物も酸無水物も添加しなかった場合、約９６％という非常に高い転化率を得た。過酸化物のみを添加した場合、転化率は幾分低くなったが、過酸化物と酸無水物の両方を添加した場合、転化率は、添加剤を添加しないか又は過酸化物のみ単独で添加した場合よりも、著しく低かった。これらの結果から、ポリ（２−ヒドロキシアルカン酸）ポリマーを生成する方法において、反応性を阻害する場合、過酸化物化合物とエンドキャッピング剤の両方を使用することの有効性が確認される。如何なる特定の機構にも拘束されることを希望せず、本発明者らは、反応性のこの阻害は、バックバイティング及びそれに伴う残留ラクチドの形成を最小限にし、その後、これによって、残留ラクチドがより低いレベルに改良されたＰＬＡポリマーの製造を可能にするのに重要であると考える。
【００６９】
種々の実施態様を説明の目的で示したが、前記説明は本発明の範囲を限定するものと考えるべきではない。従って、種々の改変、適応、及び代替を、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく当業者は想起することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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