(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式（Ｉ）の化合物、その単一立体異性体または立体異性体の混合物、および／または生理学的に許容可能な塩またはその溶媒化物：
【化１】
0006422589.tif 000024
（前記化学式（Ｉ）において、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＮであり；
Ｚは、Ｎ（Ｒ３ｂ）またはＣ（Ｒ４ａＲ４ｂ）であり；
Ｒ１が、
【化２】
0006422589.tif 000025
であり、
ここで、ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−４−アルコキシ、またはＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルコキシであり、および
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）、Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）２、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）２、Ｈ２Ｎ、（Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ、（Ｃ１−４−アルキル）２Ｎ、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）Ｎ、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）２Ｎ、[(Ｃ１−４−アルキル)（Ｈ）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル)、［（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（Ｃ１−４−アルキル）２Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）、（Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）、(ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）、（Ｃ１−４−アルキル）２ＮＣ（＝Ｏ）、(ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）２ＮＣ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２、（Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＳ（＝Ｏ）２、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＳ（＝Ｏ）２、（Ｃ１−４−アルキル）２ＮＳ（＝Ｏ）２、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）ＮＳ（＝Ｏ）２、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）２ＮＳ（＝Ｏ）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、（Ｃ３−６−シクロアルキル）−Ｃ１−４−アルキル、（Ｃ３−６−シクロアルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４−アルキル、（Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４−アルコキシからなる群から選ばれ、
ここで、前記Ｃ３−６−シクロアルキルまたはＣ３−７−ヘテロシクロアルキルは、置換されないか、またはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−４−アルコキシおよびＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルコキシからなる群から選ばれる、一つまたはそれ以上の置換体で単一または多重置換され；
Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルまたは（Ｃ３−６−シクロアルキル）−Ｃ１−４−アルキルで；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各々独立してＨ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキルまたはＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルで；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、またはＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルで；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、これらを連結する炭素原子とともにＣ３−６−シクロアルキルまたはＣ３−７−ヘテロシクロアルキルを形成し；および
Ａｒが、
【化３】
0006422589.tif 000026
から選ばれ、
それぞれは、置換されないか、1つまたはそれ以上の置換体で独立して多重置換され、
ここで、前記置換体は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）３ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、
【化４】
0006422589.tif 000027
からなる群から選ばれる。）
【請求項２】
Ｙが、Ｏであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３ａが、Ｈであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚは、Ｎ（Ｒ３ｂ）で、Ｒ３ｂはＨであり；または
Ｚは、Ｃ（Ｒ４ａＲ４ｂ）であり、
ここで、Ｒ４ａはＣＨ３であり、Ｒ４ｂはＨであるか、または
ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれＨであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、ＣＨ３、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）３であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
化学式（Ｉ）で表わされる化合物が、下記化学式（Ｉａ）を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物、その単一立体異性体または立体異性体の混合物、および／または生理学的に許容可能な塩またはその溶媒化物：
【化５】
0006422589.tif 000028
（前記化学式（Ｉａ）において、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｚは、Ｎ（Ｒ３ｂ）またはＣ（Ｒ４ａＲ４ｂ）であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）３で、
Ｒ３ｂは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキルまたはＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルで；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各々独立してＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣ１−４−アルキルで；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−４−アルコキシ、またはＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルコキシで；
Ｒ６は、各々独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル、ＣＦ３、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）、Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）２、Ｈ２Ｎ、（Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ、（Ｃ１−４−アルキル）２Ｎ、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）、（Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）および（Ｃ１−４−アルキル）２ＮＣ（＝Ｏ）からなる群から選ばれ；
および
Ａｒが、
【化６】
0006422589.tif 000029
から選ばれ、
それぞれは、置換されないか、１つまたはそれ以上の置換体で独立して多重置換され、
ここで、前記置換体は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）３ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、
【化７】
0006422589.tif 000030
からなる群から選ばれる。）
【請求項７】
ｎが、０であることを特徴とする請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２またはＣＨ２ＯＣＨ３であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが、
【化８】
0006422589.tif 000031
から選ばれ、
ここで、Ｇは、ＣＨまたはＣＦであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物を含む痛症疾患および／または障害の予防および／または治療用薬学的組成物。
【請求項１１】
前記痛症疾患および／または障害が、急性の痛症、慢性の痛症、神経変性痛症、内臓の痛症や関節の痛症からなる群から選ばれる１つまたはそれ以上であることを特徴とする請求項１０に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バニロイド受容体リガンドとしての置換されたオキサゾールおよびチアゾール系カルボキサミドおよび尿素誘導体、これらの化合物を含有する薬学的組成物および痛症およびそれによる疾病および／または障害の治療および／または予防に用いるためのこれらの化合物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
痛症、特に神経病性痛症の治療は、医学において非常に重要です。そのため効果的な痛症の治療に対して世界的な要求があります。それは、患者の痛症に対して成功的に、満足のいく治療することを意味するものと理解され、慢性および非慢性痛症状態の患者および標的指向的治療のための処置に対する緊急の必要性は、最近適用されている鎮痛剤または痛覚に対する基礎研究分野で示された多数の科学的研究が示している。
【０００３】
カプサイシン受容体と呼ばれるサブタイプ１バニロイド受容体（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）は、痛症、特に急性の痛症、慢性の痛症、神経病性痛症および内臓の痛症からなる群から選ばれる痛症の治療のための適切な出発点です。この受容体は、カプサイシン（ＣＡＰＳＡＩＣＩＮ）、熱、および陽子などのバニロイド（ＶＡＮＩＬＬＯＩＤＳ）によって刺激され、痛症の形成に中心的な役割をします。また、これは多数の追加生理学的および病態生理学的過程に重要であり、例えば、片頭痛、うつ病、神経変性疾患、認知障害、不安状態、てんかん、咳、下痢、かゆみ、炎症、心血管系障害、摂食障害、薬物依存、薬物乱用および尿失禁などの多数の疾患の治療に適した標的である。
【０００４】
バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）に対する親和性のみならず、類似またはより優れた特性自体（効能、効果）を有するさらなる化合物が求められています。
【０００５】
したがって、代謝安定性、水性媒質での溶解度または化合物の透過性を改善させることが好ましい場合があります。これらの尿素は、経口生体利用率に有益な影響を与えることができるか、ＰＫ／ＰＤ（薬物動態／薬力学）プロファイルを変更させることができます。例えば、これは、より優れた有効期間を惹起させることができます。薬学的組成物の摂取および排泄に関与する運搬体分子との弱い相互作用または相互作用ガないことはまた、改善された生体利用率と相互作用が最も低い医薬組成物を示すものとみなされる。さらに、薬学的組成物の排出及び分解に関連した酵素との相互作用はまた、可能な限り低くなければならず、このような試験結果は、薬学的組成物の相互作用がほとんど、あるいは全くないことが好ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、本発明の目的は、先行技術の化合物に比べて優れた利点を有する、新規な化合物を提供することである。前記化合物は、特にバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）によって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患の治療および／または予防のための薬学的組成物、好ましくは薬学的組成物での薬理学的有効成分として適していなければならない。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記目的は、本明細書に記述された内容によって達成される。
【０００８】
驚くべきことに、下記化学式（Ｉ）の置換された化合物は、サブタイプ１バニロイド受容体（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）に優れた親和性（ａｆｆｉｎｉｔｙ）を示すので、バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）によって少なくとも部分的に媒介される疾患または障害の予防および／または治療に特に適していることが解明された。
【０００９】
ＶＲ１−受容体に対する本発明の化合物の活性以外に、例えば、適切な薬効、適切な効能、体温および／または熱痛症閾値の非増加；例えば、水性媒質のような生物学的に適切な媒質は、特に生理学的に許容されるｐＨ値の水性媒質、例えば緩衝システム、例えばリン酸緩衝液システムでの適切な溶解度；適切な代謝安定性および多様性（例えば、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素のような肝酵素の酸化能力に対する十分な安定性および、これらの酵素を通じた代謝除去に関する十分な多様性）；などの一つまたはそれ以上の有益な特性を示す。
【００１０】
本発明の第１態様では、本発明は、下記化学式（Ｉ）の置換された化合物、その単一立体異性体または立体異性体の混合物、その遊離化合物および／または生理学的に許容可能な塩またはその溶媒化物に関するものである：
【００１１】
【化１】
0006422589.tif 000002
【００１２】
（前記化学式（Ｉ）において、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮ−ＣＮであり；
Ｚは、Ｎ（Ｒ３ｂ）またはＣ（Ｒ４ａＲ４ｂ）であり；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは置換されていないかまたは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−４−アルコキシ；Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルコキシ；Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）、ハロ−Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）、シアノ−Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）、Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）２、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）２、ハロ−Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）２、シアノ−Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）２、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）２、Ｈ２Ｎ、（Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ、（ハロ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ、（シアノ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ、（Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ、（Ｃ３−６−シクロアルキル）（Ｈ）Ｎ、（Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル）（Ｈ）Ｎ、（Ｃ１−４−アルキル）２Ｎ、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）Ｎ、（ハロ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）Ｎ、（シアノ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）Ｎ、（Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）Ｎ、（Ｃ３−６−シクロアルキル）（Ｃ１−４−アルキル）Ｎ、（Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル）（Ｃ１−４−アルキル）Ｎ、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）２Ｎ、（Ｃ３−６−シクロアルキル）（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）Ｎ、（Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル）（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）Ｎからなる群から選ばれる一つまたはそれ以上の置換体で、単一または独立的に多重に置換され、
Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルまたは（Ｃ３−６−シクロアルキル）−Ｃ１−４−アルキルで；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各々独立してＨ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキルまたはＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルで；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各々独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、またはＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルで；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、これらを連結する炭素原子とともにＣ３−６−シクロアルキルまたはＣ３−７−ヘテロシクロアルキルを形成し；および
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールで、
ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、芳香族または脂肪族環と融合して二重環（ｂｉｃｙｃｌｉｃ）を形成することができ、
ここで、前記アリールまたはヘテロアリールおよび前記融合芳香族または脂肪族環は、各々独立して置換されないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）、ハロ−Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）、シアノ−Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）、Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）２、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）２、ハロ−Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）２、シアノ−Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）２、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）２、Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）２Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）２Ｃ１−４−アルキル、Ｈ２Ｎ、（Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ、（ハロ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ、（シアノ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ、（Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ、（Ｃ３−６−シクロアルキル）（Ｈ）Ｎ、（Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル）（Ｈ）Ｎ、（Ｃ１−４−アルキル）２Ｎ、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）Ｎ、（ハロ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）Ｎ、（シアノ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）Ｎ、（Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）Ｎ、（Ｃ３−６−シクロアルキル）（Ｃ１−４−アルキル）Ｎ、（Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル）（Ｃ１−４−アルキル）Ｎ、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）２Ｎ、（Ｃ３−６−シクロアルキル）（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）Ｎ、（Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル）（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）Ｎ、（Ｈ）２ＮＣ１−４−アルキル、［（Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（ハロ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（シアノ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（Ｃ３−６−シクロアルキル）（Ｈ）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル）（Ｈ）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（Ｃ１−４−アルキル）２Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（ハロ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（シアノ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（Ｃ３−６−シクロアルキル）（Ｃ１−４−アルキル）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル）（Ｃ１−４−アルキル）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）２Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（Ｃ３−６−シクロアルキル）（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル）（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）、（Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）、（ハロ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）、（シアノ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）、（Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）、（Ｃ３−６−シクロアルキル）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）、（Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）、（Ｃ１−４−アルキル）２ＮＣ（＝Ｏ）、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）、（ハロ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）、（シアノ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）、（Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）、（Ｃ３−６−シクロアルキル）（Ｃ１−４−アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）、（Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル）（Ｃ１−４−アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）２ＮＣ（＝Ｏ）、（Ｃ３−６−シクロアルキル）（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）、（Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル）（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２、（Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＳ（＝Ｏ）２、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＳ（＝Ｏ）２、（ハロ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＳ（＝Ｏ）２、（シアノ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＳ（＝Ｏ）２、（Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＳ（＝Ｏ）２、（Ｃ３−６−シクロアルキル）（Ｈ）ＮＳ（＝Ｏ）２、（Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル）（Ｈ）ＮＳ（＝Ｏ）２、（Ｃ１−４−アルキル）２ＮＳ（＝Ｏ）２、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）ＮＳ（＝Ｏ）２、（ハロ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）ＮＳ（＝Ｏ）２、（シアノ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）ＮＳ（＝Ｏ）２、（Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）ＮＳ（＝Ｏ）２、（Ｃ３−６−シクロアルキル）（Ｃ１−４−アルキル）ＮＳ（＝Ｏ）２、（Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル）（Ｃ１−４−アルキル）ＮＳ（＝Ｏ）２、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）２ＮＳ（＝Ｏ）２、（Ｃ３−６−シクロアルキル）（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）ＮＳ（＝Ｏ）２、（Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル）（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）ＮＳ（＝Ｏ）２、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４−アルキル、（Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４−アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４−アルキル、（Ｃ１−４−アルキル）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４−アルキル、（Ｃ１−４−アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４−アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、（Ｃ３−６−シクロアルキル）−Ｃ１−４−アルキル、（Ｃ３−６−シクロアルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４−アルキル、（Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４−アルコキシからなる群から選ばれる、一つまたはそれ以上の置換体で単一または多重置換され、
ここで、前記Ｃ３−６−シクロアルキルまたはＣ３−７−ヘテロシクロアルキルは、置換されないかまたはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−４−アルコキシおよびＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルコキシからなる群から選ばれる、一つまたはそれ以上の置換体で単一または多重置換される）。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の化学式（Ｉ）の置換された化合物は、サブタイプ１バニロイド受容体（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）に優れた親和性（ａｆｆｉｎｉｔｙ）を示すので、バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）によって少なくとも部分的に媒介される疾患または障害の予防および／または治療に特に適していることが解明されたので、これを有効成分とする薬学的組成物として有用な効果がある。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明において用語「単一立体異性体」は、好ましくは個々の鏡像異性体またはジアステレオマーを意味する。「立体異性体の混合物」という用語は、本発明では、任意の混合比のラセミ体および鏡像異性体および／またはジアステレオマーの混合物を意味する。
【００１５】
本発明において用語「生理学的に許容可能な塩」は、好ましくは本発明に係る一つ以上の化合物および１つ以上の生理学的に許容される酸または塩基の塩を含む。本発明に係るひとつ以上の化合物の生理学的に許容可能な塩基、本発明では、少なくとも一つの生理学的に許容される酸、好ましくは、本発明の観点で、特に人間および／または他の哺乳類で用いる時、本発明による一つ以上の化合物と生理学的に許容される１つ以上の無機酸または有機酸の塩を意味し、本発明に係る一つ以上の化合物および１つ以上の生理学的に許容可能な塩基の生理学的に許容可能な塩は、好ましくは、本発明の観点で、特に人間および／または他の哺乳類に用いる時、生理学的に許容可能な一つ以上の、好ましくは無機陽イオンと陰イオンとして、本発明に係る一つ以上の化合物の塩を指す。
【００１６】
本発明において用語「生理学的に許容される溶媒化物」は、好ましくは本発明に係る一つの化合物および／または一つ以上の溶媒の明確な分子当量を有する本発明に係る複数の化合物の生理学的に許容可能な塩の付加物を含む。
【００１７】
特に断りのない限り、用語「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」（「（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル」）は、選択的に一置換（単一置換）または多置換（多重置換）された１〜４個の炭素原子からなる分枝形と非分枝形アルキル基を意味するものと理解される。Ｃ１−Ｃ４−アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（２−プロピル；イソプロピル）、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル（２−ブチル）、２−メチルプロピル、１、１−ジメチルエチル（２−（２−メチル）プロピル；ｔｅｒｔ−ブチル）がある。Ｃ１−Ｃ３−アルキルが特に好ましく、特にメチル、エチルｎ−プロピルまたはイソプロピルが好ましい。特に断りのない限り、プロピル、およびブチルの定義は、それぞれラジカルのすべての可能な異性体の形態を含む。
【００１８】
特に断りのない限り、用語「Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ」は、酸素原子を介して従属構造残基に連結され、選択的に一置換または多置換された１〜４個の炭素原子からなる分枝と非分枝形アルキル基を意味するものと理解される。Ｃ１−Ｃ４−アルコキシの例としては、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ＯＣ（ＣＨ３）３がある。Ｃ１−Ｃ３−アルコキシが特に好ましく、特にＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＨ（ＣＨ３）２が好ましい。
【００１９】
特に断りのない限り、「ハロ−Ｃ１−４−アルキル」は、複数の水素がハロゲン原子、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒであり、特に好ましくはＦで置換されたＣ１−４−アルキルであると理解される。ハロ−Ｃ１−４−アルキルは分枝したり、非分枝することができ、任意で一置換または多置換され得る。ハロ−Ｃ１−４−アルキルは、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、およびＣＨ２ＣＦ３が好ましい。ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルがより好ましく、特にＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２およびＣＨ２ＣＦ３がより好ましい。特に断りのない限り、「ハロ−Ｃ１−４アルコキシ」は、一つ以上の水素がハロゲン原子、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、特に好ましくはＦで置換されたＣ１−４−アルコキシである。ハロ−Ｃ１−４−アルコキシは、分枝または非分枝形であり得、任意に一置換または多置換され得る。好ましいハロ−Ｃ１−４−アルコキシには、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦＨ２、ＯＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＦ３がある。ハロ−Ｃ１−３−アルコキシが好ましく、特にＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦＨ２、ＯＣＨ２ＣＦ２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＦ３が好ましい。
【００２０】
特に断りのない限り、「ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル」ラジカルは、少なくとも一つの水素がヒドロキシ基で置換されたＣ１−４−アルキルである。ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルは、分枝したり、非分枝することができ、任意で一置換または多置換され得る。ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルが好ましく、特にＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨが好ましい。特に断りのない限り、「シアノ−Ｃ１−４−アルキル」は、複数の水素がシアノ基で置換されたＣ１−４−アルキルであると理解される。シアノ−Ｃ１−４−アルキルは分枝したり、非分枝することができ、任意で一置換または多置換され得る。シアノ−Ｃ１−３−アルキルが好ましく、特にＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮおよびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮが好ましい。特に断りのない限り、「Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル」は、Ｃ１−４−アルコキシ、１つ以上の水素が置換されたＣ１−４−アルキルであると理解される。Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルは分枝したり、非分枝することができ、任意で一置換または多置換され得る。Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルが好ましく、特にＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２が好ましい。
【００２１】
特に断りのない限り、「ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルコキシ」、「シアノ−Ｃ１−４−アルコキシ」および「Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルコキシ」は、それぞれＣ１−４−アルコキシは、１つ以上の水素がヒドロキシ、シアノまたはＣ１−４−アルコキシで置換されたアルコキシである。ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−４−アルコキシおよびＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルコキシは、分枝または非分枝形であり得、任意に一置換または多置換され得る。好ましいヒドロキシ−Ｃ１−４−アルコキシはＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。好ましいシアノ−Ｃ１−４−アルコキシは、ＯＣＨ２ＣＮ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮおよびＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮである。好ましいＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルコキシは、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３およびＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００２２】
本発明において用語「Ｃ３−６−シクロアルキル」は、本発明の目的のために、３、４、５または６個の炭素原子を含有する環状脂肪族炭化水素を意味し、炭化水素は、それぞれ置換されていないか、または一置換または多置換され得る。Ｃ３−６−シクロアルキルは、Ｃ３−６−シクロアルキルの任意の好ましい環原子を介して各々上位化学式構造に結合することができる。Ｃ３−６−シクロアルキルは、追加の飽和、（部分的）不飽和、（ヘテロ）環、芳香族またはヘテロ芳香族環システム、すなわちシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール残基と縮合し（融合）することができる。好ましいＣ３−６−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキサンからなる群から選ばれ、特にシクロプロピルが好ましい。
【００２３】
本発明において用語「Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル」は、本発明の目的のために３〜７個、すなわち３、４、５、６、または７つの環構成原子を有するヘテロサイクリック脂肪族飽和または不飽和（しかし芳香族ではない）残基を意味し、場合によっては２つ、３つまたは４つの炭素原子は、それぞれＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｎ、ＮＨおよびＮ（ＣＨ３）のようなＮ（Ｃ１−６−アルキル）からなる群から互いに独立して選ばれたヘテロ原子またはヘテロ原子のグループ（群）に置き換えられ、ここで前記環原子は、置換されないか、または一置換または多置換され得る。Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキルは、また、追加の飽和、（部分的）不飽和、（ヘテロ）環、芳香族またはヘテロ芳香族環システム、すなわちシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール残基と縮合（融合）され得る。前記Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキルは、特に断りのない限り、ヘテロシクロアルキルの任意の可能な環構成原子を通じて上位一般構造（前記化学式で示された構造）に結合することができる。
【００２４】
本発明の目的において、用語「アリール」は、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルを表し、ここでアリールは、置換されないか、一置換または多置換され得る。
【００２５】
本発明の目的において、用語「ヘテロアリール」は、１個以上、適切には２つ、３つ、４つまたは５つのヘテロ原子を含有する環芳香族残基を表し、ここで前記ヘテロ原子は、それぞれ独立してＳ、Ｎ、およびＯからなる群から選ばれ、前記ヘテロアリール残基は、置換されないか、または一置換または多置換され得；ヘテロアリール上の置換の場合には、置換体は、同一または異なり、任意の所望の可能な位置にあることができる。上位一般構造（前記化学式で示されている構造）への結合は、特に断りのない限り、ヘテロアリール残基の任意の所望の可能な環原子を介して行うことができる。ヘテロアリール残基は、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾ−ル、ベンゾオキサジアゾール、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、キノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチアニル、フリル（フラニル）、イミダゾリル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソクサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ナプチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、ピラゾリル、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、プリニル、フェナジニル、チアニル（チオフェニル）、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアジニルからなる群から選ばれることが好ましい。
【００２６】
本発明の目的のために、「前記アリールまたはヘテロアリールは、芳香族または脂肪族環と縮合し（融合）されて、二重環（ｂｉｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）を形成することができる」という用語は、二重環システムを意味し、ここで少なくとも１つの環は芳香族であり、ここで前記一般式（前記化学式）に結合は、アリールまたはヘテロアリールの原子を通じる。前記の二重環システムは、完全に芳香族（アリールまたはヘテロアリールと芳香族環の縮合（融合）、結果としてアリールまたはヘテロアリール残基）または部分的に芳香族（アリールまたはヘテロアリールと非芳香族環の縮合（融合）、結果的にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル残基）であり得る。
【００２７】
「アルキル」、「アルコキシ」、「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」のような非芳香族残基に関連して、本発明の「置換された」という用語は、水素ラジカルを＝Ｏ、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ１−Ｃ４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−シアノアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−チオアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−チオハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２、ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＮＨＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＮＨＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２、ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）−ＣＯＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２、ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＯＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２、ＯＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＯＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２、ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル，およびＳ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２からなる群から選ばれる置換体で置換することを意味するものと理解される。残基が１個を超える置換体で置換される場合には、２、３、４または５つの置換体により、これらの置換体は、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＦ３の場合のように、同じ原子上に、またはＣＨ（Ｃｌ）ＣＨＣｌ２の場合のように異なる位置に存在することができる。１つを超える置換体の置換は、例えばＣＨ（ＯＨ）ＣＨＣｌ２の場合と同様に、同一または異なる置換体を含むことができる。好ましくは、置換体は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２、ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＮＨＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよびＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群から選ばれ得る。
【００２８】
「アリル」および「ヘテロアリール」のような芳香族残基に関連して、本発明の「置換された」という用語は、水素ラジカルをＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＳＨ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−シアノアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−チオアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−チオハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２、ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＮＨＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＮＨＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２、ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）ＣＯＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨ、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２、ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＯＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２、ＯＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＯＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２、ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＯＳ（Ｏ）２−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、およびＳ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２からなる群から選ばれる置換体の置換を意味する。残基が１個を超える置換体で、例えば、２つ、３つ、４つまたは５つの置換体によって置換される場合には、これらの置換体は、同一または異なることができる。好ましくは、置換体は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２、ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＮＨＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよびＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群から選択することができる。
【００２９】
本発明の範囲内で、前記化学式で使用される記号
【００３０】
【化２】
0006422589.tif 000003
【００３１】
は、それぞれの上位化学式の構造に対応する残基のリンクを示す。
【００３２】
本発明の第１態様の一実施態様では、化学式（Ｉ）による化合物は、ＹがＯを表すことを特徴とする。
【００３３】
本発明の第１態様の別の実施態様では、化学式（Ｉ）による化合物は、Ｒ３ａがＨを表すことを特徴とする。
【００３４】
本発明の第１態様の別の実施態様では、化学式（Ｉ）による化合物は、
ＺはＮ（Ｒ３ｂ）を示し、Ｒ３ｂはＨを表し；または
ＺはＣ（Ｒ４ａＲ４ｂ）を示し、Ｒ４ａはＣＨ３を表し、Ｒ４ｂはＨを表したり、またはＲ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれＨを表す。
【００３５】
本発明の好ましい実施態様では、ＺはＣ（Ｒ４ａＲ４ｂ）を示し、Ｒ４ａはＣＨ３を表し、Ｒ４ｂはＨを表すので、一つの鏡像異性体形態である。
【００３６】
好ましくは、ＺはＣ（Ｒ４ａＲ４ｂ）を示し、Ｒ４ａはＣＨ３を表し、Ｒ４ｂはＨを表し、Ｒ４ａとＲ４ｂ残基を有する炭素原子は、（Ｒ）−配置を有するか（Ｓ）−配置を有する：
【００３７】
【化３】
0006422589.tif 000004
【００３８】
または
【００３９】
【化４】
0006422589.tif 000005
【００４０】
さらに好ましくは、化学式（Ｉ）による化合物は、ＺがＮ（Ｒ３ｂ）を示し、Ｒ３ｂはＨを表すことを特徴とする。
【００４１】
本発明の第１態様の別の実施態様では、化学式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２がＣＨ３、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）３であることを特徴とする。
【００４２】
本発明の好ましい実施態様では、化学式（Ｉ）による化合物は、Ｒ２がＣＦ３またはＣ（ＣＨ３）３を表すことを特徴とする。
【００４３】
本発明の第１態様の別の好ましい実施態様では、化学式（Ｉ）による化合物は、Ｒ１が
【００４４】
【化５】
0006422589.tif 000006
【００４５】
を示すことを特徴とする。
【００４６】
ここで、ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−４−アルコキシ、またはＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルコキシであり、および
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）、Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）２、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）２、Ｈ２Ｎ、（Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ、（Ｃ１−４−アルキル）２Ｎ、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）Ｎ、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）２Ｎ、［（Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（Ｃ１−４−アルキル）２Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）、（Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）、（Ｃ１−４−アルキル）２ＮＣ（＝Ｏ）、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）２ＮＣ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２、（Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＳ（＝Ｏ）２、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＳ（＝Ｏ）２、（Ｃ１−４−アルキル）２ＮＳ（＝Ｏ）２、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）ＮＳ（＝Ｏ）２、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）２ＮＳ（＝Ｏ）２、Ｃ３−６−シクロアルキル、（Ｃ３−６−シクロアルキル）−Ｃ１−４−アルキル、（Ｃ３−６−シクロアルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４−アルキル、（Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１−４−アルキルおよび（ヘテロアリール）Ｃ１−４−アルキルからなる群から選ばれ、
ここで、前記Ｃ３−６−シクロアルキルまたはＣ３−７−ヘテロシクロアルキルは、置換されないか、またはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−４−アルコキシおよびＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルコキシからなる群から選ばれる、一つまたはそれ以上の置換体で単一または多重置換され、
ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、置換されないか、または、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−４−アルコキシおよびＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルコキシからなる群から選ばれる。
【００４７】
好ましくは、
Ｒ１は、下記からなる群から選ばれる：
【００４８】
【化６】
0006422589.tif 000007
【００４９】
より好ましくは、Ｒ１は、
【００５０】
【化７】
0006422589.tif 000008
【００５１】
または
【００５２】
【化８】
0006422589.tif 000009
【００５３】
または
【００５４】
【化９】
0006422589.tif 000010
【００５５】
である。
【００５６】
さらに好ましくは、Ｒ１は
【００５７】
【化１０】
0006422589.tif 000011
【００５８】
である。
【００５９】
本発明の第１態様の別の好ましい実施態様では、化学式（Ｉ）による化合物は、下記化学式（Ｉａ）を有することを特徴とする化合物、任意には、遊離化合物および／または生理学的に許容可能な塩またはその溶媒化物形態、その単一立体異性体または立体異性体の混合物である：
【００６０】
【化１１】
0006422589.tif 000012
【００６１】
（前記化学式（Ｉａ）において、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｚは、Ｎ（Ｒ３ｂ）またはＣ（Ｒ４ａＲ４ｂ）であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）３で、
Ｒ３ｂは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキルまたはＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルで；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各々独立してＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣ１−４−アルキルで；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−４−アルコキシ、またはＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルコキシで；
Ｒ６は、各々独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル、ＣＦ３、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）、Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）２、Ｈ２Ｎ、（Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ、（Ｃ１−４−アルキル）２Ｎ、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）、（Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）および（Ｃ１−４−アルキル）２ＮＣ（＝Ｏ）からなる群から選ばれ；
および
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールで、
ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、芳香族または脂肪族環と融合して、二重環（ｂｉｃｙｃｌｉｃ）を形成することができ、
ここで、前記アリールまたはヘテロアリール、及び融合芳香族または脂肪族環は、それぞれ独立して置換されないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）、ハロ−Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）、シアノ−Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）、Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）２、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）２、ハロ−Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）２、シアノ−Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）２、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）２、Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）２Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルＳ（＝Ｏ）２Ｃ１−４−アルキル、Ｈ２Ｎ、（Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ、（ハロ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ、（シアノ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ、（Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ、（Ｃ３−６−シクロアルキル）（Ｈ）Ｎ、（Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル）（Ｈ）Ｎ、（Ｃ１−４−アルキル）２Ｎ、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）Ｎ、（ハロ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）Ｎ、（シアノ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）Ｎ、（Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）Ｎ、（Ｃ３−６−シクロアルキル）（Ｃ１−４−アルキル）Ｎ、（Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル）（Ｃ１−４−アルキル）Ｎ、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）２Ｎ、（Ｃ３−６−シクロアルキル）（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）Ｎ、（Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル）（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）Ｎ、（Ｈ）２ＮＣ１−４−アルキル、［（Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（ハロ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（シアノ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（Ｃ３−６−シクロアルキル）（Ｈ）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル）（Ｈ）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（Ｃ１−４−アルキル）２Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（ハロ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（シアノ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（Ｃ３−６−シクロアルキル）（Ｃ１−４−アルキル）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル）（Ｃ１−４−アルキル）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）２Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（Ｃ３−６−シクロアルキル）（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、［（Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル）（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）Ｎ］（Ｃ１−４−アルキル）、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）、（Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）、（ハロ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）、（シアノ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）、（Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）、（Ｃ３−６−シクロアルキル）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）、（Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）、（Ｃ１−４−アルキル）２ＮＣ（＝Ｏ）、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）、（ハロ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）、（シアノ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）、（Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）、（Ｃ３−６−シクロアルキル）（Ｃ１−４−アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）、（Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル）（Ｃ１−４−アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）２ＮＣ（＝Ｏ）、（Ｃ３−６−シクロアルキル）（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）、（Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル）（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２、（Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＳ（＝Ｏ）２、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＳ（＝Ｏ）２、（ハロ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＳ（＝Ｏ）２、（シアノ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＳ（＝Ｏ）２、（Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＳ（＝Ｏ）２、（Ｃ３−６−シクロアルキル）（Ｈ）ＮＳ（＝Ｏ）２、（Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル）（Ｈ）ＮＳ（＝Ｏ）２、（Ｃ１−４−アルキル）２ＮＳ（＝Ｏ）２、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）ＮＳ（＝Ｏ）２、（ハロ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）ＮＳ（＝Ｏ）２、（シアノ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）ＮＳ（＝Ｏ）２、（Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）ＮＳ（＝Ｏ）２、（Ｃ３−６−シクロアルキル）（Ｃ１−４−アルキル）ＮＳ（＝Ｏ）２、（Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル）（Ｃ１−４−アルキル）ＮＳ（＝Ｏ）２、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）２ＮＳ（＝Ｏ）２、（Ｃ３−６−シクロアルキル）（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）ＮＳ（＝Ｏ）２、（Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル）（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）ＮＳ（＝Ｏ）２、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４−アルキル、（Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４−アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４−アルキル、（Ｃ１−４−アルキル）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４−アルキル、（Ｃ１−４−アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４−アルキル、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、（Ｃ３−６−シクロアルキル）−Ｃ１−４−アルキル、（Ｃ３−６−シクロアルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４−アルキル、（Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１−４−アルキルおよび（ヘテロアリール）Ｃ１−４−アルキルからなる群から選ばれ、
ここで、前記Ｃ３−６−シクロアルキルまたはＣ３−７−ヘテロシクロアルキルは、置換されないか、またはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−４−アルコキシおよびＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルコキシからなる群から選ばれる、一つまたはそれ以上の置換体で単一または多重置換され、
ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、置換されないか、またはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−４−アルコキシおよびＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルコキシからなる群から選ばれる、一つまたはそれ以上の置換体で単一または多重置換される）。
【００６２】
本発明の第１態様の一つの好ましい実施態様では、化学式（Ｉ）または式（Ｉａ）による化合物は、ＸがＯであることを特徴とする。
【００６３】
本発明の第１態様の別の好ましい実施態様では、化学式（Ｉ）または式（Ｉａ）による化合物は、ＸがＳであることを特徴とする。
【００６４】
本発明の第１態様の別の好ましい実施態様では、化学式（Ｉ）による化合物は、前記化合物が式（Ｉａ）を有し、ここで、ｎは０であることを特徴とする
【００６５】
本発明の第１態様の別の好ましい実施態様では、化学式（Ｉ）による化合物は、前記化合物が式（Ｉａ）を有し、ここでＲ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２またはＣＨ２ＯＣＨ３であることを特徴とする。
【００６６】
好ましくは、化学式（Ｉ）による化合物は、前記化合物が式（Ｉａ）を有し、ここでＲ５はＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２またはＣＨ２ＯＣＨ３であり、ｎは０であることを特徴とする。
【００６７】
本発明の第１態様の別の実施態様では、化学式（Ｉ）または式（Ｉａ）による化合物は、
Ａｒはフェニルまたはピリジニルから選ばれ、
前記フェニルまたはピリジニルは、芳香族または脂肪族環と縮合（融合）して、二重環（ｂｉｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）を形成することができ、
ここで、それぞれの前記フェニルまたはピリジニルおよび、前記融合した芳香族または脂肪族環は、独立して置換されるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルコキシ、Ｈ２Ｎ、（Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）Ｎ、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）、（Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）、（Ｃ１−４−アルキル）２ＮＣ（＝Ｏ）、（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）（Ｃ１−４−アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選ばれる、一つまたはそれ以上の置換体で、単一または独立して、多重置換されることを特徴とする。
【００６８】
本発明の第一態様の好ましい実施態様では、化学式（Ｉ）または式（Ｉａ）による化合物は、Ａｒがフェニルまたはピリジニルから選ばれ、前記フェニルまたはピリジニルが芳香族または脂肪族環を形成して二重環（ｂｉｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）を形成することができる。
【００６９】
好ましくは、化学式（Ｉ）または一般式（Ｉａ）による化合物は、Ａｒが下記からなる群から選ばれることを特徴とする：
【００７０】
【化１２】
0006422589.tif 000013
【００７１】
それぞれは、置換されないか、または単一または独立して一つまたはそれ以上の置換体で、多重置換され、ここで前記置換体は、下記からなる群から選ばれる：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）３ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
【００７２】
【化１３】
0006422589.tif 000014
【００７３】
本発明の第１態様の好ましい実施態様では、化学式（Ｉ）または式（Ｉａ）による化合物は、Ａｒが、１−ナフチル、２−ナフチル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニル、８−キノリニル、５−イソキノリニル、６−イソキノリニル、７−イソキノリニル、８−イソキノリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル、５−インダゾリル、５−（１−メチル）−インダゾリル、４−インダゾリル、４−（１−メチル）−インダゾリル、１−（５，６，７，８−テトラヒドロ）−ナフチル、２−（５，６，７，８−テトラヒドロ）−ナフチル、４−（２，３−ジヒドロ）−１Ｈ−インデニル、５−（２、３−ジヒドロ）−１Ｈ−インデニル、４−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、５−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、５−（２，３−ジヒドロ）−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、６−（２，３−ジヒドロ）−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニルから選ばれることを特徴とする。
【００７４】
本発明の第１態様の好ましい実施態様では、化学式（Ｉ）または式（Ｉａ）による化合物は、Ａｒが下記から選ばれることを特徴とする：
【００７５】
【化１４】
0006422589.tif 000015
【００７６】
ここで、ｇはＣＨまたはＣＦである。
【００７７】
本発明に係る化合物は、下記の化合物群から選ばれることが特に好ましい：
１：Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−フェニル）プロパンアミド  ＥＸ−０１
２：Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−フェニル）プロパンアミド  ＥＸ−０２
３：Ｎ−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド  ＥＸ−０３
４：Ｎ−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（ｍ−トリル）チアゾール−５−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）−フェニル）プロパンアミド  ＥＸ−０４
５：Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−２−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）−フェニル）プロパンアミド  ＥＸ−０５
６：Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−２−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）−フェニル）プロパンアミド  ＥＸ−０６
７：Ｎ−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパンアミド  ＥＸ−０７
８：Ｎ−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（ｍ−トリル）チアゾール−５−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパンアミド  ＥＸ−０８
９：Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−２−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）プロパンアミド  ＥＸ−０９
１０：Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−２−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）プロパンアミド  ＥＸ−１０
１１：Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−２−（５−フルオロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド  ＥＸ−１１
１２：Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−２−（５−フルオロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド  ＥＸ−１２
１３：Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパンアミド  ＥＸ−１３
１４：Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−ピリジン−３−イル）プロパンアミド  ＥＸ−１４
１５：Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−ピリジン−３−イル）プロパンアミド（鏡像異性体１）  ＥＸ−１５
１６：Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−ピリジン−３−イル）プロパンアミド（鏡像異性体２）  ＥＸ−１６
１７：Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−ピリジン−３−イル）プロパンアミド（鏡像異性体１）  ＥＸ−１７
１８：Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−ピリジン−３−イル）プロパンアミド（鏡像異性体２）  ＥＸ−１８
１９：Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−２−（５−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−ピリジン−３−イル）プロパンアミド  ＥＸ−１９
２０：Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−２−（５−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−ピリジン−３−イル）プロパンアミド（鏡像異性体１）  ＥＸ−２０
２１：Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−２−（５−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−ピリジン−３−イル）プロパンアミド  ＥＸ−２１
２２：Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−２−（５−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−ピリジン−３−イル）プロパンアミド（鏡像異性体２）  ＥＸ−２２
２３：Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（（スルファモイル−アミノ）−メチル）フェニル）プロパンアミド  ＥＸ−２３
２４：Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（（スルファモイル−アミノ）−メチル）フェニル）プロパンアミド  ＥＸ−２４
２５：１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−尿素  ＥＸ−２５
２６：１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−尿素  ＥＸ−２６
２７：１−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素  ＥＸ−２７
２８：１−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−尿素  ＥＸ−２８
２９：１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）尿素  ＥＸ−２９
３０：１−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−（メチルスルホニル）エチル）−ピリジン−３−イル）尿素  ＥＸ−３０
３１：１−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−（メチルスルホニル）エチル）−ピリジン−３−イル）尿素  ＥＸ−３１
３２：１−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素  ＥＸ−３２
３３：１−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素  ＥＸ−３３
３４：１−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）尿素  ＥＸ−３４
３５：１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）尿素  ＥＸ−３５
３６：１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）尿素  ＥＸ−３６
３７：１−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）尿素  ＥＸ−３７
３８：Ｎ−（４−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド  ＥＸ−３８
３９：Ｎ−（４−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド  ＥＸ−３９
４０：１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル）尿素  ＥＸ−４０
４１：１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル）尿素  ＥＸ−４１
４２：１−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル）尿素  ＥＸ−４２
４３：１−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル）尿素  ＥＸ−４３
４４：Ｎ−（（５−（３−クロロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）オキサゾール−４−）メチル）−Ｎ’−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）−フェニル）尿素  ＥＸ−４４
４５：Ｎ−（（５−（３−クロロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−イル）メチル）−Ｎ’−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）−フェニル）尿素  ＥＸ−４５
４６：１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）尿素ジヒドロクロライド  ＥＸ−４６
４７：１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（（２−ヒドロキシエトキシ）−メチル）−ピリジン−３−イル）尿素ジヒドロクロライド  ＥＸ−４７
４８：１−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）尿素ジヒドロクロライド  ＥＸ−４８
４９：１−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）−ピリジン−３−イル）尿素ジヒドロクロライド  ＥＸ−４９
５０：１−（ベンゾ［ｄ］  ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）尿素  ＥＸ−５０
５１：１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−）尿素  ＥＸ−５１
５２：１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（イソキノリン−６−イル）尿素  ＥＸ−５２
５３：１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（キノリン−５−イル）尿素  ＥＸ−５３
５４：１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］  ［１，４］ジオーキシン−６−イル）尿素  ＥＸ−５４
５５：１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）尿素  ＥＸ−５５
５６：１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素  ＥＸ−５６
５７：Ｎ−（４−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）ウレイド）−２−フルオロベンジル）−メタンスルホンアミド  ＥＸ−５７
５８：Ｎ−（４−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（ｍ−トリル）チアゾール−５−イル）メチル）ウレイド）−２−フルオロベンジル）メタンスルホンアミド  ＥＸ−５８
５９：１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−尿素  ＥＸ−５９
６０：１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（ｍ−トリル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）尿素  ＥＸ−６０
６１：１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（３−メトキシピリジン−４−）尿素  ＥＸ−６１
６２：１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（ピリミジン−５−イル）尿素  ＥＸ−６２
６３：１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（５−メチルピリジン−２−イル）尿素  ＥＸ−６３
６４：１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（ピリジン−４−）尿素  ＥＸ−６４
６５：１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素  ＥＸ−６５
６６：１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素  ＥＸ−６６
６７：１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（３−メチルピリジン−４−）尿素  ＥＸ−６７
６８：１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（２−メチルピリジン−４−）尿素  ＥＸ−６８
６９：１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）尿素  ＥＸ−６９
７０：１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）尿素  ＥＸ−７０
７１：１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）尿素  ＥＸ−７１
【００７８】
前記化合物は、遊離化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩の形態で存在することができる。
【００７９】
さらに、ヒトＶＲ１で形質感染したＣＨＯ  Ｋ１細胞を用いたＦＬＩＰＲ分析で１００ｎＭの濃度で存在するカプサイシンの５０％置換を誘発する本発明の第１態様に係る化合物が好ましいことがある。前記化合物は、好ましくは１０００ｎＭ未満、特に好ましくは３００ｎＭ未満、最も特に好ましくは１００ｎＭ未満、はるかに好ましくは７５ｎＭ未満、さらに好ましくは５０ｎＭ未満、最も好ましくは５０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満の濃度である。この過程で、Ｃａ２＋の流入は、下記に説明するように、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，米国）でＣａ２＋に敏感染料（Ｆｌｕｏ−４，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ，Ｌｅｉｄｅｎ，オランダ）を加えることで定量化される。
【００８０】
本発明の第１態様による化合物および相応する立体異性体および、それぞれの相応する酸、塩基、塩及び溶媒化物は、毒性学的に安全であり、したがって、薬学的組成物の製薬活性成分として適している。
【００８１】
したがって、本発明の第２態様では、本発明は、それぞれの場合、適合した純粋な立体異性体、特に鏡像異性体またはジアステレオマー、そのラセミ体または立体異性体の混合物の形態は、特に鏡像異性体および／またはジアステレオマーの混合物の形態で、任意の好ましい混合比で、またはそれぞれに相当する塩の形態で、または相当する溶媒化物の形態で、本発明による前記第１態様による少なくとも１つの化合物および適切な場合、１つ以上の薬学的に許容可能な補助剤を含有する薬学的組成物に関する。
【００８２】
本発明に係るこれらの薬学的組成物は、特にバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）調節、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）抑制、および／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）刺激に適合する。つまり、これらは作動薬（ａｇｏｎｉｓｔｉｃ）または拮抗薬（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃ）効果を発揮する。同様に、本発明に係る薬学的組成物は、好ましくは、バニロイド受容体１によって、少なくとも部分的に媒介される障害または疾患の予防および／または治療に適している。本発明に係る薬学的組成物は、成人、幼児および乳児を含む子供に投与するのに適している。本発明に係る薬学的組成物は、液体、半固体または固体薬学的形態、例えば、注射液、点眼薬、ジュース、シロップ、スプレー、懸濁液、錠剤、パッチ、カプセル、プラスター、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、エマルジョン、エアロゾル、または多重粒子形態、例えば、ペレットまたは顆粒の形で存在することができ、適切な場合、錠剤に圧着し、カプセルにデカントしたり、液体中に懸濁させて、また、多く投与することができる。
【００８３】
本発明の第２態様の好ましい実施態様では、本発明に係る薬学的組成物は、痛症、好ましくは急性の痛症、慢性の痛症、神経変性痛症および内臓の痛症からなる群から選ばれた痛症の治療および／または予防に適している。
【００８４】
さらに、本発明の第３態様では、本発明は、バニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）調節で、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）抑制、および／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）刺激で用いるための本発明の第１態様による化合物に関するものである。
【００８５】
したがって、本発明は、また、本発明の第１態様に係る化合物と、少なくとも部分的にバニロイド受容体１によって媒介される障害および／または疾患の予防および／または治療のための化合物に関するものである。
【００８６】
特に、このように、本発明はまた、痛症、好ましくは、以下のような群から選ばれた痛症からなる群から選ばれた障害および／または疾患の予防および／または治療のための、本発明の第１態様による化合物に関するものである：
急性の痛症、慢性の痛症、神経変性痛症、内臓の痛症、および関節の痛症；痛覚過敏；異質痛；複合性局所疼痛症候群；片頭痛；うつ病；神経疾患（ｎｅｒｖｏｕｓ  ａｆｆｅｃｔｉｏｎ）；軸索損傷；退行性神経疾患；好ましくは下記から選ばれる：多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病；認知機能障害、好ましくは、認知欠乏状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；呼吸器疾患、好ましくは、喘息、気管支炎、および肺の炎症；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；消化管障害および／または傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；脳卒中；目への刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑症；ヘルペスウイルス感染症（単純ヘルペス）；炎症、好ましくは、腸、目、膀胱、皮膚または鼻の粘膜の炎症；下痢；かゆみ；骨粗しょう症；関節炎；骨関節炎；リウマチ性疾患；摂食障害、好ましくは、過食症、悪液質、食欲不振および肥満；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；薬物に対する耐性の発達、好ましくは、天然または合成オピオイドに対する耐性の発達；ドラッグ（ｄｒｕｇ）依存；ドラッグ（ｄｒｕｇ）の誤用；ドラッグ（ｄｒｕｇ）依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存による禁断症状；利尿に対する障害；抗うつ薬に対する障害；心血管系に影響を与える障害；覚醒の増加に対する障害；傷および／または火傷の治療に対する；切断された神経の治療に対する；性欲増加に対する；運動活性の調節に対する、不安緩和薬に対する；局所麻酔および／または望まない副作用の抑制に対する本発明の第１態様による化合物に関するものであり、好ましくバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）作動薬の投与によって誘発される高熱、高血圧および気管支収縮から選ばれる疾患および障害の予防および／または治療のための化合物に関するものである。
【００８７】
本発明の第３態様の好ましい実施態様は、痛症、好ましくは急性の痛症、慢性の痛症、神経変性痛症、内臓性痛症から選ばれる痛症の予防および／または治療のための、本発明の第１態様による化合物に関するものである。
【００８８】
本発明の第４態様はまた、障害および／または疾患の予防および／または治療のための薬学的組成物の製造のための本発明の第１態様による複数の化合物の用途に関するものである。前記障害および／または疾患は、少なくとも部分的にバニロイド受容体１によって媒介されることを特徴とする。
【００８９】
本発明の第５態様は、バニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）調節、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）阻害および／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）刺激のための方法およびさらに、哺乳動物に本発明の第１態様による少なくとも１つの化合物の有効量を与える工程を含んでいる、哺乳動物でバニロイド受容体１によって、少なくとも部分的に媒介される障害および／または疾患の治療および／または予防方法に関するものである。
【００９０】
したがって、本発明の第５態様の好ましい実施例は、本発明の第１態様による１種以上の化合物の有効量を哺乳動物に投与する工程を含む、痛症、好ましくは急性の痛症、慢性の痛症、神経症、内臓の痛症や関節の痛症からなる群から選ばれた痛症の治療および／または予防方法である。
【００９１】
痛症に対する効果は、例えばＢｅｎｎｅｔｔまたはＣｈｕｎｇモデル（Ｂｅｎｎｅｔｔ，  ｇＪ  ａｎｄ  Ｘｉｅ，  ＹＫ，  Ｐａｉｎ  １９８８，  ３３（１），  ８７  １０７，  Ｋｉｍ，  ＳＨ，  Ｃｈｕｎｇ，  ＪＭ，  ｐａｉｎ  １９９２年，  ５０（３），  ３５５−  ３６３）、テールフリック実験（例：Ｄ’Ａｍｏｕｒ  ｕｎｄ  Ｓｍｉｔｈ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  １９４１，  ７２，  ７４−７９）、またはホルマリン実験（例：Ｄ．Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐａｉｎ  １９７７，  ４，  １６１−１７４）で確認することができる。
［実施例］
【００９２】
記載「当量」（「ｅｑ．」または「ｅｑ」または「ｅｑｕｉｖ．」または「ｅｑｕｉｖ」）は、モル当量を意味し、「ＲＴ」または「ｒｔ」は、室温（２３±７℃）を意味し、「Ｍ」はｍｏｌ／ｌの濃度の表示、「ａｑ」は水性を、「ｓｏｌ．」は溶液を意味する。
【００９３】
追加の略字：ｃｏｎｃ．：濃縮；ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＢＡＬ：ジイソブチルアルミニウムハイドライド；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＳ：ジメチルスルフィド；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド；ＥＤＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｈ：時間；ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＫＯｔＢｕ：カリウムｔｅｒｔ−ブトシキド；ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸；ｍｉｎ：分；ＰＥ：石油エーテル；ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン；ＲＭ：反応混合物；ｓａｔ：飽和；ＴＢＤＭＳＣｌ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【００９４】
製造された化合物の収率は、最適化されなかった。すべての温度は補正されなかった。明示的に記述されていないすべての出発物質は、商業的に利用可能であった（Ａｃｒｏｓ，  Ａｖｏｃａｄｏ，  Ａｌｄｒｉｃｈ，  Ａｐｏｌｌｏ，  Ｂａｃｈｅｍ，  Ｆｌｕｋａ，  ＦｌｕｏｒＣｈｅｍ，  Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，  Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，  ＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ，  Ｍｅｒｃｋ，  Ｒｏｖａｔｈｉｎ，  Ｓｉｇｍａ，  ＴＣＩ，  Ｏａｋｗｏｏｄなどは米国のＳａｎ  Ｒａｍｏｎ  ＭＤＬのＳｙｍｙｘ（登録商標）Ａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｄａｔａｂａｓｅまたは米国ワシントンＤＣのＡＣＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）Ｄａｔａｂａｓｅで見つけることができる）またはその合成法は、既に記述されている正確な専門文献（実験手順は、例えば、ワシントンＤＣ，  ＡＣＳのＥｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，  ＮＬまたはＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）ＤａｔａｂａｓｅのＲｅａｘｙｓ（登録商標）Ｄａｔａｂａｓｅで見つけることができます）、または公知の一般的な方法を用いて製造することができ、当業者に提供することができる。
【００９５】
カラムクロマトグラフィーに用いられた固定相は、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ．Ｅ．Ｍｅｒｃｋのシリカゲル６０（０．０４−０．０６３ｍｍ）であった。クロマトグラフィー用溶媒または溶離液の混合比は、ｖ／ｖで明示する。
【００９６】
すべての中間生成物および、例示的な化合物を１Ｈ−ＮＭＲ分光法を用いて分析的に特性分析した。また、すべての例示化合物および選ばれた中間生成物に対して質量分析試験（ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ）を行った。
【００９７】
実施例化合物の合成
一般的に、５−メチルアミノアゾールＩＮＴ−１０は、下記スキーム１に基づいて合成することができる。要約すると、チアゾールの合成に必要とされるチオイミドＩＮＴ−２ａ、ｂは、相応するアミドＩＮＴ−１ａ、ｂをローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）と反応させることによって製造することができる。
【００９８】
フェニルエタノン（ＩＮＴ−３）をジメチルカーボネート（４）と反応させて３−オキソプロパン酸（ＩＮＴ−５）を得た。ｐ−ＴｓＯＨの存在下でデス・マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）でＩＮＴ−５を酸化すると、３−オキソ−２−（トシルオキシ）プロパン酸（ＩＮＴ−６）が生成される。ＩＮＴ−６とポリアミドＩＮＴ−１またはチオアミドＩＮＴ−２との反応は、それぞれオキサゾールＩＮＴ−７ａ、ｂ−ｉおよびチアゾールＩＮＴ−７−ａｂ−ｉｉを生成させた。ＬｉＡｌＨ４を有する各種ＩＮＴ−７の減少は、アルコールＩＮＴ−８を生成し、これはアジドＩＮＴ−９に転換することができる。最後に、水性ＴＨＦでＴＰＰを用いてシュタウディンガー還元すると５−メチルアミノアゾールＩＮＴ−１０が生成され、これは塩酸塩で分離される。
【００９９】
【化１５】
0006422589.tif 000016
【０１００】
スキーム１：メチルアミノアゾールの合成ＩＮＴ−１０。
【０１０１】
アゾールメチルアミン塩酸塩の合成ＩＮＴ−１０
（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩の合成（ＩＮＴ−１０ａ−ｉｉ）
２，２−ジメチルプロパンチオアミドの合成（ＩＮＴ−２ａ）
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のピバラミド（ＩＮＴ−１ａ、５．０ｇ、４９．４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、ローソン試薬（２９．９ｇ、７４．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加して、ＲＭ（反応混合物）を７０℃で４時間撹拌した。ＲＭを濃縮させ、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物をヘキサン（２５ｍＬ）で洗浄し、２，２−ジメチルプロパンチオアミド（ＩＮＴ−２ａ、４．０ｇ、７０％）を得て、これを追加精製せずに用いた。
【０１０２】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（７：３）、Ｒｆ：０．６
【０１０３】
メチル３−（３−クロロフェニル）−３−オキソプロパン酸の合成（ＩＮＴ−５ａ）
０℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮａＨ（１７０ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の撹拌した懸濁液に１−（３−クロロフェニル）エタノン（ＩＮＴ−３ａ、１．００ｇ、６．４６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加し、続いてジメチルカーボネート（４，１．１７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、ＲＭを３時間加熱還流した。ＲＭを水（１０ｍｌ）で反応を終結させＥｔＯＡＣ（２０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過、蒸発させてメチル３−（３−クロロフェニル）−３−オキソプロパン酸（ＩＮＴ−５ａ、７００ｍｇ、７３％）を得て、これをさらに精製せずに用いた。
【０１０４】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：２）
【０１０５】
メチル３−（３−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（トシルオキシ）プロパン酸の合成（ＩＮＴ−６ａ）
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中のＤＭＰ（６．２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の撹拌した溶液にｐ−ＴｓＯＨ（３．５７ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した後、メチル３−（３−クロロフェニル）−３−オキソプロパン酸（５、２．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、およびＲＭを６時間還流下で加熱した。ＲＭを濾過し、ろ液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出した。有機層ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、生成された粗生成物をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：９）溶離液のシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製して、メチル３−（３−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（トシルオキシ）プロパン酸（ＩＮＴ−６ａ、１．０ｇ、２８％）を得た。
【０１０６】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（２：３）、Ｒｆ：０．５５
【０１０７】
メチル２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−カルボキシレートの合成（ＩＮＴ−７ａ−ｉｉ）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、３−（３−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（トシルオキシ）（ＩＮＴ−６、１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌された溶液に２，２−ジメチルプロパンチオアミド（ＩＮＴ−２ａ、０．３６７ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加し、ＲＭを１６時間加熱還流した。ＲＭを減圧下で濃縮し、粗生成物を溶離液ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：９）を用いてシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製して、メチル２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−チアゾール−５−カルボキシレート（ＩＮＴ−７ａ−ｉｉ、０．４５０ｇ、５５％）を得た。
【０１０８】
ＴＬＣシステム：ＰＥ（２：３）、Ｒｆ：０．５５
【０１０９】
（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メタノールの合成（ＩＮＴ−８ａ−ｉｉ）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−カルボキシレート（ＩＮＴ−７ａ−ｉｉ、４５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌した溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．０５５ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を０℃で添加し、ＲＭを同じ温度で２時間攪拌した。ＲＭをＭｅＯＨ（２ｍＬ）で終了させて、セライトパッドを介して濾過し、減圧下で濃縮させて、（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メタノール（ＩＮＴ−８ａ−ｉｉ、４００ｍｇ、９０％）を無色の液体で得て、これを追加の精製なしに用いた。
【０１１０】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（２：３）、Ｒｆ：０．４
【０１１１】
５−（アジドメチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾールの合成（ＩＮＴ−９ａ−ｉｉ）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メタノール（ＩＮＴ−８ａ−ｉｉ、４００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の攪拌溶液に、ＤＢＵ（６２０ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加し、続いてＤＰＰＡ（７４８ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、ＲＭを室温で１６時間攪拌した。ＲＭを濃縮させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物を溶離液ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：９）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）で精製して、５−（アジドメチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール（ＩＮＴ−９ａ−ｉｉ、４００ｍｇ、９０％）を黄色の液体として得た。
【０１１２】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（２：８）、Ｒｆ：０．６
【０１１３】
（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩の合成（ＩＮＴ−１０ａ−ｉｉ）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、５−（アジドメチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール（ＩＮＴ−９ａ−ｉｉ、４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の攪拌溶液にＴＰＰ（６８５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した後、水（１．０ｍＬ）を添加し、ＲＭを室温で１６時間攪拌した。ＲＭを濃縮させて、生成された粗生成物をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ  ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）で抽出した。水性層を２Ｎ  ＮａＯＨで塩基化させてエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、エーテル中、ＨＣｌを添加して、（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（ＩＮＴ−１０ａ−ｉｉ、３００ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。
【０１１４】
ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）、Ｒｆ：０．４
【０１１５】
下記のアゾール系メチルアミン塩酸塩ＩＮＴ−１０を前述の手順に従って製造した。
【０１１６】
【表１】
0006422589.tif 000017
【０１１７】
（表１：ＩＮＴ−１０ａ−ｉｉで説明された手順に従って、用意されたＩＮＴ−１０のリスト）
【０１１８】
塩酸ＩＮＴ−１０は、ＥＤＣＩ・ＨＣｌの存在下で酸のＩＮＴ−１１とカップリングしてアゾールアミドに転換することができる（スキーム２）。
【０１１９】
【化１６】
0006422589.tif 000018
【０１２０】
（スキーム２：アミドの合成）
【０１２１】
本発明で使用されるＩＮＴ−１０の酸を表２に示した。
【０１２２】
【表２】
0006422589.tif 000019
【０１２３】
（表２：酸のリスト）
【０１２４】
２−（３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン酸の合成（ＩＮＴ−１１ａ）
エチル２−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパン酸の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、ＫＯｔＢｕ（１．５ｇ、７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の撹拌溶液に１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１．０ｇ、７．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびエチル２−クロロプロパン酸（０．９５２ｇ、７．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を０℃で滴下した。前記混合物を０℃で３０分間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌでＲＭを反応終了させＥｔ２Ｏで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１９）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）で粗生成物を精製して、エチル２−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパン酸（８００ｍｇ、４７％）を得た。
【０１２５】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：９）、Ｒｆ：０．２５
【０１２６】
２−（４−アミノ）−３−フルオロフェニル）プロパン酸の合成
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、エチル２−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパン酸（０．８０ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．２ｇ）を添加し、水素大気下でＲＴで１時間攪拌した。ＲＭをセライトパッドを介してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮させて、２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（０．６２ｇ、８８％）を淡褐色の液体として得た。
【０１２７】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（２：８）、Ｒｆ：０．２
【０１２８】
２−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）プロパン酸の合成
エチル２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）プロパン酸（０．１２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と濃縮ＨＣｌ（３ｍＬ）の攪拌溶液に、水（５ｍＬ）にＮａＮＯ２（０．０７８ｇ、１．１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を溶解させ、−５℃で３０分間攪拌した。次いで、水（５ｍＬ）中のＫＩ（０．４６６ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、５ｅｑ）、Ｉ２（０．５７６ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を添加して、同じ温度でさらに３０分間攪拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮させてエチル２−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）プロパン酸（０．３ｇ、４３％）を得た。
【０１２９】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：９）、Ｒｆ：０．５
【０１３０】
２−（３−フルオロ−４−ビニルフェニル）プロパン酸の合成
ＬｉＣｌ（４９０ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンガスを溶液に１５分間パージした。トリブチルビニルスズ（３．６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、および１．５ｅｑ）とエチル２−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）プロパン酸を添加して１６時間５５℃に加熱した。ＲＭをセライトパッドを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を水で洗浄し、乾燥して濃縮させた。粗生成物を溶離液ＰＥ中の１０％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル２−（３−フルオロ−４−ビニルフェニル）プロパン酸（１．１ｇ、６４％）を得た。
【０１３１】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：９）、Ｒｆ：０．５
【０１３２】
エチル２−（３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン酸の合成
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中、エチル２−（３−フルオロ−４−ビニルフェニル）プロパン酸（１５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の攪拌溶液にＢＨ３・ＤＭＳ（０．１８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、１．７８ｅｑ）を０℃で処理し、室温で１時間攪拌した。ＲＭを０℃に冷却し１Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）および３０％Ｈ２Ｏ２（２ｍＬ）を添加して３０分間攪拌し、室温で更に３０分間攪拌してＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥濃縮して、エチル２−（３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン酸（２４０ｍｇ、粗質）を得た。この粗生成物を溶離液ＰＥの２０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル（１００〜２００）カラムクロマトグラフィーで精製して、エチル２−（３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−フェニル）プロパン酸（１００ｍｇ、４６％）を無色の液体として得た。
【０１３３】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（２：８）、Ｒｆ：０．２５
【０１３４】
２−（３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン酸の合成（ＩＮＴ−１１ａ）
ＭｅＯＨとＨ２Ｏ（６ｍＬ、１：１）中、エチル２−（３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン酸（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の攪拌溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３４９ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加し、室温で２時間攪拌した。ＲＭを濃縮させ、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化させ、２−（３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン酸（ＩＮＴ−１０ａ、１５０ｍｇ、４２％）を無色の液体として得た。
【０１３５】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒｆ：０．２
【０１３６】
２−（３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパン酸の合成（ＩＮＴ−１１ｄ）
（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノールの合成
−５℃〜０℃でＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１５ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮａＢＨ４（６．０ｇ、９ｍｍｏｌ）を分けて添加し、ＴＬＣ分析によって立証されたように、出発物質が完全に消費されるまで１時間攪拌した。続いて、ＲＭを氷水（１００ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮させた。濃縮時に得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出して分離した。ＥｔＯＡｃ層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＮａＳＯ４上で乾燥させ、濾過濃縮させて、（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノール（２９ｇ、２バッチでそれぞれ１５ｇ、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド、９５％）を無色オイルとして得た。
【０１３７】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃＰＥ（３：７）、Ｒｆ：０．３
【０１３８】
（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランの合成
ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（４９ｇ、２３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の攪拌溶液をイミダゾール（３２．５ｇ、４７８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）で処理し、次いでＴＢＤＭＳクロライド（３９．６ｇ、２６３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した。生成された溶液を室温で１時間攪拌し、水（１００ｍＬ）で反応を終了させ、層を分離させた。水性層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。重なった有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄して乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００−２００、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；１０：９０）で精製して、（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（５３ｇ、７０％）を茶色の液体で得た。
【０１３９】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：９）、Ｒｆ：０．６
【０１４０】
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）オキシ）ジメチルシランの合成
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．０５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）およびＫＯＡｃ（０．７４ｇ、７．５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。ＲＭをＡｒで２０分間パージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加し、ＲＭをＡｒで再び１５分間再度パージした。ＲＭは、出発物質の完全な消費までの３時間、１００℃で加熱した。これはＴＬＣ分析によって立証された。ＲＭを濃縮させ、得られた未精製化合物を溶離液ＰＥを用いてカラムクロマトグラフィー（６０−１２０メッシュ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンジル）オキシ）ジメチルシラン（１ｇ、７４％）を淡黄色油として得た。
【０１４１】
ＴＬＣ溶媒システム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：９）、Ｒｆ：０．７
【０１４２】
ベンジル２−ブロモアクリレートの合成
アセトニトリル（２５０ｍＬ）中、２−ブロモアクリル酸（２５．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ）、ＢｎＢｒ（２１．８ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４６ｇ、０．３３ｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で３時間出発物質が完全に消費されるまで攪拌し、これはＴＬＣ分析によって立証される。ＲＭを濾過して濃縮させた。得られた粗化合物を溶離液ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（５：９５）を用いるカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル）で精製して、ベンジル２−ブロモアクリレート（２２ｇ、５３％）を黄色の液体として得た。
【０１４３】
ＴＬＣ溶媒システム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（５：９５）、Ｒｆ：０．７
【０１４４】
２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロフェニル）アクリレートの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、４．１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）オキシ）ジメチルシラン（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＡｒで３０分間室温でパージすることにより脱酸素化した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５５．６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）を添加し、パージを継続した。１０分後、ベンジル２−ブロモアクリレート（４９７ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、ＴＬＣ分析によって立証されたように、ボロネートが完全消耗されるまで、１００℃で２時間攪拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過してＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を水（３×２０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。得られた粗化合物を溶離液ＰＥ中の５％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル）で精製して、ベンジル２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロフェニル）アクリレート（２００ｍｇ、４２％）を淡褐色油として得た。
【０１４５】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：９）、Ｒｆ：０．６５
【０１４６】
２−（３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパン酸の合成（ＩＮＴ−１１ｄ）
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のベンジル２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロフェニル）アクリレート（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２（４ｍｇ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（４ｍｇ）の懸濁液をＴＬＣ分析によって立証されたように、出発物質の完全な消費まで、室温で１６時間水素化させた（バルーン圧力）。ＲＭをセライトを介して濾過し、ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、得られた未精製の化合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させて精製して、水性１０％ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）と一緒に振とうさせた。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水性層を水性クエン酸溶液（ｐＨ５）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（１５ｍＬ）、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮させて、２−（３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパン酸（ＩＮＴ−１１ｄ、６．７ｍｇ、６９％；無色オイル）を得た。
【０１４７】
ＴＬＣ溶媒システム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（６：４）、Ｒｆ：０．２
【０１４８】
２−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）プロパン酸の合成（ＩＮＴ−１１ｅ）
３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−オールの合成
−７８℃でＴＨＦ（４０ｍＬ）中、１，４−ジブロモベンゼン（５．００ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（８．５ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を添加し、３０℃で攪拌した。１５分にわたってＴＨＦ（１０ｍＬ）中、オキセタン−３−オン（１．２５ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生成されたＲＭを室温に加温させ、３時間攪拌した。ＲＭを０℃に冷却し、水性ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を終結させ、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて未精製化合物を得た。粗生成物を溶離液ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：９）を用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製して、３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−オール（３．０ｇ、６０％）を得た。
【０１４９】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）、Ｒｆ：０．２
【０１５０】
３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−オールの合成
【０１５１】
Ａｒ下で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−オール（０．５００ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．６１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、ＫＯＡｃ（０．６５ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ錯体（０．０９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加して３０分間脱気した。生成されたＲＭを１００℃で２時間加熱した。ＲＭを減圧下で蒸発させ、粗生成物をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：７）で粉砕し、中性アルミナパッドを介して高温ろ過し、蒸発させて粗生成化合物を得た。粗生成物をペンタンで粉砕し、濾過して、真空下で乾燥させて、３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−オール（０．４２ｇ、７０％）を得た。
【０１５２】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）、Ｒｆ：０．４
【０１５３】
ベンジル２−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）アクリレートの合成
Ａｒ下で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、水（１ｍＬ）中の炭酸セシウム（０．９４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の脱気溶液にベンジル２−ブロモアクリレート（０．３５ｇ、１．５ｍｍｏｌ、合成：前記参照）、３−（４−（４，４，５，５−テトラ−メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキセタン−３−オール（０．４０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８５ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を３０分間脱気し、１００℃で４時間加熱した。ＲＭを減圧下蒸発させ、粗生成物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物を溶離液ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：７）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）で精製して、ベンジル２−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）アクリレート（０．３６ｇ、〜８０％）を得た。
【０１５４】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒｆ：０．３
【０１５５】
２−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）プロパン酸の合成（ＩＮＴ−１１ｅ）
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、ベンジル２−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）アクリレート（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、水素雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）を加え、ＲＴで４時間撹拌した。ＲＭをセライトパッドを介して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を真空下で乾燥させて未精製の２−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）プロパン酸（ＩＮＴ−１１ｅ、０．２５ｇ）を得て、これを追加精製せずに用いた。
【０１５６】
ＴＬＣシステム：１００％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．０５
【０１５７】
２−（５−フルオロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパン酸の合成（ＩＮＴ−１１ｆ）
５−ブロモ−３−フルオロ−２−ビニルピリジンの合成
Ａｒ下で、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，５−ジブロモ−３−フルオロピリジン（０．５００ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（０．７０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の脱気溶液にＬｉＣｌ（０．１２ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１２ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間脱気し、６０℃で１６時間加熱した。ＲＭをセライトパッドを介して濾過し、水（１０ｍＬ）で希釈しＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出し、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成化合物を得た。粗生成物を溶離液２％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いてシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製して、５−ブロモ−３−フルオロ−２−ビニルピリジン（０．３０ｇ）を得て、これを追加精製せずに用いた。
【０１５８】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：９）、Ｒｆ：０．８
【０１５９】
５−ブロモ−３−フルオロ−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジンの合成
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−フルオロ−２−ビニルピリジン（０．３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にナトリウムメタンスルフィネート（０．４６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリフルオロ酢酸（０．３３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で２時間加熱した。ＲＭを冷却させ、水（１０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３で塩基化させ、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出し、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗生成化合物を得た。粗生成物をペンタンで粉砕し、濾過して、真空下で乾燥させて、５−ブロモ−３−フルオロ−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン（１３０ｍｇ、２段階にわたり２３％）を得た。
【０１６０】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒｆ：０．３
【０１６１】
３−フルオロ−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの合成
１，４−ジオキサン中の５−ブロモ−３−フルオロ−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン（０．２５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．２３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）（１０ｍＬ）溶液にＫＯＡｃ（０．２６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ錯体（０．０７５ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを３０分間脱気し、１００℃で２時間加熱した。ＲＭを減圧下で濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：７）で粉砕して、中性アルミナパッドを介して濾過し、蒸発させた。粗生成物をペンタンで粉砕し、固体を濾過し、真空下乾燥させて、３−フルオロ−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．１５ｇ、５１％）を得た。
【０１６２】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）、Ｒｆ：０．０５
【０１６３】
ベンジル２−（５−フルオロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）アクリレートの合成
Ａｒ下で、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）中の炭酸セシウム（０．５４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の脱気溶液にベンジル２−ブロモアクリレート（０．２０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、合成：前記参照）、３−フルオロ−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．３０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５０ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間脱気し、１００℃で２時間加熱した。ＲＭをセライトパッドを介して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて蒸発させた。粗生成物を溶離液ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）で精製して、ベンジル２−（５−フルオロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）（０．２１ｇ、７０％）を得た。
【０１６４】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒｆ：０．２
【０１６５】
２−（５−フルオロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパン酸の合成（ＩＮＴ−１１ｆ）
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２−（５−フルオロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）アクリレート（０．２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）水素気圧大気下の室温で３時間水素化させた。ＲＭをセライトパッドを介して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させ、真空下で乾燥させて未精製の２−（５−フルオロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパン酸（ＩＮＴ−１１ｆ、０．１０ｇ）を得た。生成された化合物をさらに精製せずに用いた。
【０１６６】
ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）、Ｒｆ：０．０５
【０１６７】
２−（５−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）プロパン酸の合成（ＩＮＴ−１１ｈ）
２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチネートの合成
０℃でＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中、２，６−ジクロロ，５−フルオロ，３−ニコチン酸（５５．０ｇ、２６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に塩化チオニル（５０．０ｍＬ、６５５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＲＭを還流温度で１６時間攪拌した。以後、ＲＭを室温に冷却させた。ＥｔＯＨを真空下で蒸発させて、粗化合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）に溶解させＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮させて、エチル２−６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸塩（６１ｇ、９８％）を明るい茶色の油として得て、これを追加精製せずに用いた。
【０１６８】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒｆ：０．６）。
【０１６９】
マロネート２−（６−クロロ−５−（エトキシカルボニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）マロン酸の合成
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中、ＮａＨ（ミネラルオイル中６０％、１０．３ｇ、２５９ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃でジエチルマロン酸（４８．０ｍＬ、３１１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、エチル２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ニコチン酸（６２．０ｇ、２５９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、全体を５０℃で１６時間攪拌した。ＲＭは飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）溶液で反応を終了させＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水（２００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗化合物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＰＥの５％ＥｔＯＡｃで溶出しながら精製して、２−（６−クロロ−５−（エトキシカルボニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）マロン酸（９０．０ｇ、９６％）を明るい黄色のオイルとして得た。
【０１７０】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：９）；Ｒｆ：０．４
【０１７１】
ジエチル２−（５−（エトキシカルボニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）マロン酸の合成
ＲＴでＥｔＯＨ（４５０ｍＬ）中、２−（６−クロロ−５−（エトキシカルボニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）マロン酸（９０．０ｇ、２４９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７０．０ｍＬ、４９９ｍｍｏｌ）の脱気溶液に１０％水酸化パラジウム（９．０ｇ）を添加した。ＲＭをＲＴおよび２０ｐｓｉで２時間水素化させた。ＲＭをセライトベッドを介して濾過し、過剰量のＥｔＯＨで洗浄し、濃縮させて粗化合物を得て、これを水に溶解させＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮させて、ジエチル２−（５−（エトキシカルボニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）マロン酸（８０．０ｇ、９８％）を明るい黄色のオイルとして得た。
【０１７２】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：９）、Ｒｆ：０．４）
【０１７３】
５−フルオロ−６−メチルニコチン酸塩酸塩の合成
０℃で、ジエチル２−（５−（エトキシカルボニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）マロン酸（８０．０ｇ、２４５ｍｍｏｌ）に濃縮ＨＣｌ（４００ｍＬ）を添加した。生成されたＲＭを１２０℃で２４時間攪拌した。ＲＭを室温に冷却させ、水性層を減圧下で蒸発させ、トルエンで共沸的に乾燥させて５−フルオロ−６−メチル−ニコチン酸塩酸塩（４５ｇ、９６％）を明るい黄色の固体として得た。
【０１７４】
ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）、Ｒｆ：０．５
【０１７５】
エチル５−フルオロ−６−メチルニコチネートの合成
０℃で、５フルオロ−６−メチルニコチン酸塩酸塩（４５．０ｇ、２３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）撹拌溶液に塩化チオニル（５３．０ｍＬ、７１１ｍｍｏｌ）を添加した。生成されたＲＭを還流温度で１６時間攪拌した。ＲＭを室温に冷却し、ＥｔＯＨを蒸発させ、粗化合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）に溶解させＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮させて、５−フルオロ−６−メチルニコチネート（４０．０ｇ、９２％）を明るい茶色の油として得て、追加精製せずに用いた。
【０１７６】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒｆ：０．６
【０１７７】
（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）メタノールの合成
０℃で、エチル５−フルオロ−６−メチルニコチネート（４０．０ｇ、２１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４００ｍＬ）撹拌溶液にＮａＢＨ４（２４．９ｇ、６５５．７３ｍｍｏｌ）を添加した。生成されたＲＭを室温で１６時間攪拌し、ＥｔＯＨを蒸発させ、粗化合物を水（２００ｍＬ）に溶解させＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮させて（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）メタノール（３０ｇ、９６％）を明るい茶色の油として得した。さらに精製せずに用いた。
【０１７８】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒｆ：０．２
【０１７９】
５−（クロロメチル）−３−フルオロ−２−メチルピリジンの合成
０℃で、（５フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）メタノール（３０．０ｇ、２１３ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１５０ｍＬ）を添加した。生成されたＲＭを還流温度で６時間撹拌した。塩化チオニルを真空下で蒸発させた。残留物を飽和させたＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）に溶解させＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮させて、５−（クロロメチル）−３−フルオロ−２−メチルピリジン（２８ｇ、８２％）を茶色の油として得て、さらに精製せずに用いた。
【０１８０】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒｆ：０．５
【０１８１】
２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）アセトニトリルの合成
０℃で、ＥｔＯＨ／水（２００／２０ｍＬ）の混合物中、５−（クロロメチル）−３−フルオロ−２−メチルピリジン（２８．０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にシアン化ナトリウム（１８．０ｇ、３５２ｍｍｏｌ）を添加した。生成されたＲＭを還流温度で６時間撹拌した。ＲＭを室温に冷却し、氷冷水（３００ｍＬ）で反応を終了させＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮させて未精製の２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）アセトニトリル（２４．０ｇ、９０％）を収得し、これを追加精製せずに用いた。
【０１８２】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒｆ：０．３５
【０１８３】
メチル２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）酢酸の合成
０℃で、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）アセトニトリル（２４．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にトリメチルシリルクロライド（１００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）を添加した。生成されたＲＭを密封されたチューブ内で９０℃で８時間撹拌した。ＲＭを室温に冷却させた。ＭｅＯＨを蒸発させて、未精製化合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）に溶解させＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮させて粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって２０％ＥｔＯＡｃのＰＥで溶出させながら精製して、メチル２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）アセテート（２２．０ｇ、７５％）を明るい黄色のオイルとして得た。
【０１８４】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒｆ：０．５０）
【０１８５】
メチル２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）プロパン酸の合成
０℃でＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の６０％ＮａＨ（４．８０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＨＦ（２００ｍＬ）中のメチル２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）アセテート（２２．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、同じ温度で１５分間攪拌した後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のヨウ化メチル（７．７５ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、０℃で２時間攪拌した。ＲＭを飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で反応を終了させＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮させて未精製物質を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって５％ＥｔＯＡｃのＰＥで溶出させながら精製して、メチル２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）プロパン酸（１０．０ｇ、４４％）を明るい黄色のオイルとして得た。
【０１８６】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒｆ：０．６８
【０１８７】
メチル２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）プロパン酸Ｎ−オキシドの合成
０℃で、メチル２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）プロパン酸（１０．０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２００ｍＬ）撹拌溶液にＭＣＰＢＡ（１０．４ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）を添加した。生成されたＲＭを室温で４時間撹拌した。ＲＭをクロロホルムで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）、水、塩水（２００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮させて、メチル２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）プロパン酸Ｎ−オキシド（１１．０ｇ）を明るい黄色のオイルとして得て、これを他の精製なしに用いた。
【０１８８】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒｆ：０．１
【０１８９】
メチル２−（６−（アセトキシメチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）プロパン酸の合成
０℃で、無水酢酸（１１０ｍＬ）を２−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）プロパン酸Ｎ−オキシド（１１．０ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）に添加した。生成されたＲＭを還流温度で４時間攪拌し、室温に冷却させ、氷水で反応を終了させた。固体ＮａＨＣＯ３で塩基化させてＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得て、これをＰＥ中５％ＥｔＯＡｃで溶出する中性アルミナで精製して、メチル２−（６−（アセチルエトキシメチル）フルオロピリジン−３−イル）プロパン酸（５．５ｇ、２段階で４２％）を明るい黄色のオイルとして得た。
【０１９０】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒｆ：０．５８
【０１９１】
２−（５−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）プロパン酸の合成（ＩＮＴ−１１ｈ）
０℃で、２−（６−（アセトキシメチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）プロパン酸（５．５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）に濃ＨＣｌ（６０．０ｍＬ）を添加した。生成されたＲＭを室温で５時間攪拌した。水を減圧下で蒸発させた。生成された粗生成物を濃縮した後、ＨＣｌ（６０ｍＬ）で処理し、室温で１０時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、トルエンで共沸乾燥して灰白色でねっとりした、２−（５−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）プロパン酸（ＩＮＴ−１１ｈ、３．５ｇ、８３％）を固形物として得、それ以上の精製なしに用いた。
【０１９２】
ＴＬＣシステム：（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１５：８５）、Ｒｆ：０．３３
【０１９３】
２−（４−（（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）メチル）−３−フルオロフェニル）プロパン酸の合成（ＩＮＴ−１１ｉ）
エチル２−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパン酸の合成
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、ＫＯｔＢｕ（１６．０ｇ、１４２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の撹拌溶液に、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１０．０ｇ、７０．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とエチル２−クロロプロパン酸（９．０ｍＬ、７０．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を−５０℃で添加し、０℃で１０分間攪拌した。ＲＭを−４０℃に冷却し２Ｎ  ＨＣｌで反応を終了させ、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を溶離液ＰＥ中の２−５％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル（６０−１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製して、エチル２−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパン酸（１０ｇ、５８％）を黄色の液体として得た。
【０１９４】
ＴＬＣシステム：１０％ＥｔＯＡｃ  ｉｎ  ＰＥ、Ｒｆ：０．４
【０１９５】
エチル２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）プロパン酸の合成
ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中、エチル２−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパン酸（９．００ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の攪拌溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（４．０ｇ）を添加してＲＭを水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下の室温で１時間攪拌した。ＲＭをセライトベッドを通して濾過し、蒸発させて、エチル２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−プロパン酸（７．０ｇ、８８％）を明るい茶色の液体として得て、これを追加精製せずに用いた。
【０１９６】
ＴＬＣシステム：１０％ＥｔＯＡｃ  ｉｎ  ＰＥ、Ｒｆ：０．１
【０１９７】
エチル２−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）プロパン酸の合成
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中、ｐ−ＴｓＯＨ（２０．２ｇ、１０６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の撹拌溶液にエチル２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）プロパン酸（７．５０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）０℃に冷却し、１０分間攪拌し、水（２０ｍＬ）中、ＫＩ（１４．８ｇ、８８．９ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）、ＮａＮＯ２（４．９０ｇ、７１．１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の混合物を添加した。ＲＭを室温で２時間攪拌し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗化合物を溶離液ＰＥ中の２−３％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル（６０−１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製して、エチル２−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）プロパン酸（６．５ｇ、６５％）を淡黄色の液体として得た。
【０１９８】
ＴＬＣシステム：１０％ＥｔＯＡｃ  ｉｎ  ＰＥ  Ｒｆ：０．６
【０１９９】
２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロパン酸の合成
ＮＭＰ（５０ｍＬ）中、エチル２−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）プロパン酸（６．８ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液にＣｕＣＮ（１．８４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加し、１８０℃で３時間撹拌した。ＲＭを水（１００ｍＬ）で希釈しＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物を溶離液としてＰＥ中の５−１０％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル（６０−１２０）カラムクロマトグラフィーで精製して、２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−プロパン酸（４．５ｇ、９０％）を黒色の液体として得た。
【０２００】
ＴＬＣシステム：１０％ＥｔＯＡｃ  ｉｎ  ＰＥ、Ｒｆ：０．４
【０２０１】
２−（４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル）プロパン酸の合成
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のエチル２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロパン酸（４．５０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の攪拌溶液にラネー（Ｒａｎｅｙ）−Ｎｉ（２．０ｇ）を添加し、続いてａｑ．ＮＨ３（２ｍＬ）を添加し、混合物を水素大気（５０ｐｓｉ）下、室温で２時間攪拌した。ＲＭをセライトパッドを介して濾過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。粗生成物をトルエンと一緒に２回の共蒸留させて、エチル２−（４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル）プロパン酸（３．０ｇ、７５％）を若草色の液体として得た。
【０２０２】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：５）、Ｒｆ：０．０５
【０２０３】
エチル２−（４−（（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）メチル）−３−フルオロフェニル）プロパン酸の合成
ＲＴでＤＣＭ（１０ｍＬ）中、ｔ−ＢｕＯＨ（４．２７ｍＬ、４４．４ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）の撹拌溶液にスルフリル塩化イソシアネート（３．１３ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、室温で１時間攪拌した。このＲＭをＤＣＭ中５０℃でエチル２−（４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル）プロパン酸（４．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＴＥＡ（７．４ｍＬ、５３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の溶液に添加した。２時間還流させた。ＲＭを水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、未精製エチル２−（４−（（（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）メチル）−３−フルオロフェニル）プロパン酸（２．０ｇ）を灰白色固体として得て、これを追加の精製なしに用いた。
【０２０４】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒｆ：０．６
【０２０５】
２−（４−（（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）メチル）−３−フルオロフェニル）プロパン酸の合成（ＩＮＴ−１１ｉ）
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、エチル２−（４−（（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）メチル）−３−フルオロフェニル）−プロパン酸（４．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．０ｇ、５０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。ＲＭを蒸発させて、１０％クエン酸溶液（〜ｐＨ５）で酸性化させ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をｎ−ペンタンで洗浄し、２−（４−（（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）メチル）−３−フルオロフェニル）プロパン酸（ＩＮＴ−１１ｉ、１．５ｇ、３９％）を白色固体として得た。
【０２０６】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒｆ：０．２５
【０２０７】
アゾールアミドの合成
Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−フェニル）プロパンアミドの合成（ＥＸ−１）
０℃でＤＣＭ中、２−（３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）プロパン酸（ＩＮＴ−１１ａ、１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の攪拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（１０７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ＴＥＡ（０．２０３ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）および（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５（ＩＮＴ−１０ｂ−ｉｉ、１５４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加し、室温で１２時間攪拌した。ＲＭを水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。生成された未精製物をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：７）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００）で精製して、Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）プロパンアミド（ＥＸ−１，７２ｍｇ、３３％）を淡黄色固体として得た。
【０２０８】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒｆ：０．６５；ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４８７．０
【０２０９】
ＥＸ−１に対して記載された手順に従って、下記のアミドを製造した：
【０２１０】
ＩＮＴ−１０ｂ−ｉおよびＩＮＴ−１１ａから、Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）プロパンアミド（ＥＸ−２）。
【０２１１】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒｆ：０．６５；ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４７１．０
【０２１２】
ＩＮＴ−１０ａ−ｉｉおよびＩＮＴ−１１ｂから、Ｎ−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド（ＥＸ−３）。
【０２１３】
ＩＮＴ−１０ａ−ｉｉｉおよびＩＮＴ−１１ｂから、Ｎ−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−トルイル）チアゾール−５−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド（ＥＸ−４）。
【０２１４】
ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５１８．１
【０２１５】
ＩＮＴ−１０ａ−ｉｉおよびＩＮＴ−１１ｄから、Ｎ−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（ｍ−トルイル）チアゾール−５−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパンアミド（ＥＸ−７）。
【０２１６】
ＩＮＴ−１０ａ−ｉｉｉおよびＩＮＴ−１１ｄから、Ｎ−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（ｍ−トリル）チアゾール−５−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパンアミド（ＥＸ−８）。
【０２１７】
ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４４１．３
【０２１８】
ＩＮＴ−１０ｂ−ｉおよびＩＮＴ−１１ｅから、Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−２−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）プロパンアミド（ＥＸ−９）。
【０２１９】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒｆ：０．２；ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４７９．１
【０２２０】
ＩＮＴ−１０ｂ−ｉｉおよびＩＮＴ−１１ｅから、Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−２−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）プロパンアミド（ＥＸ−１０）。
【０２２１】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒｆ：；ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４９７．０
【０２２２】
ＩＮＴ−１０ｂ−ｉおよびＩＮＴ−１１ｆから、Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−２−（５−フルオロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド（ＥＸ−１１）。
【０２２３】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．４；ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５３４．１
【０２２４】
ＩＮＴ−１０ｂ−ｉｉおよびＩＮＴ−１１ｆから、Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−２−（５−フルオロ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド（ＥＸ−１２）。
【０２２５】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．４；ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５５０．１
【０２２６】
ＩＮＴ−１０ｂ−ｉおよびＩＮＴ−１１ｈから、Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−２−（５−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド（ＥＸ−１９）。
【０２２７】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒｆ：０．２５；ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４５８．２
【０２２８】
ＩＮＴ−１０ｂ−ｉｉおよびＩＮＴ−１１ｈから、Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−２−（５−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）プロパンアミド（ＥＸ−２０）。
【０２２９】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．２；ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４７４．１
【０２３０】
Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−２−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）−フェニル）プロパンアミドの合成（ＥＸ−５）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−（１−（（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）アミノ）−１−オキソ−プロパン−２−イル）ベンジル）スルファモイルカルバメートの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２−（４−（（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）アミノ）メチル）フェニル）プロパン酸（ＩＮＴ−１１ｃ、２００ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、不活性大気下、室温でＥＤＣ・ＨＣｌ（１２６ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、次いでＨＯＢＴ（８９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ＴＥＡ（０．２３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加し、１５分間攪拌した。（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（ＩＮＴ−１０ｂ−１、１７４ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加し、室温で１２時間攪拌した。ＲＭを水（５０ｍＬ）で希釈してＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−（１−（（（４−（３−クロロフェニル）メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル）スルファモイルカルバメート（３００ｍｇ、８７％）を淡黄色固体として得た。
【０２３１】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒｆ：０．６
【０２３２】
Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−２−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）−フェニル）プロパンアミドの合成（ＥＸ−５）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−（１−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−オールベンジル）スルファモイルカルバメート（３００ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に０℃でＴＦＡ（４．０ｍＬ）をゆっくりと添加し、ＲＭを室温で３時間撹拌した。ＲＭを水（３０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をＥｔ２Ｏで洗浄し、Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−２−（４−（（スルファモイル１−アミノ）メチル）（ＥＸ−５、１２５ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。
【０２３３】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒｆ：０．４；ＥＳＩ（ｍ／ｚ；ＭＨ＋）：５１５．１
【０２３４】
ＥＸ−５で記載された手順にしたがって下記のアミドを製造した：
【０２３５】
ＩＮＴ−１０ｂ−ｉｉおよびＩＮＴ−１１ｃから、Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−２−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）プロパンアミド（ＥＸ−６）。
【０２３６】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒｆ：０．４；ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５３３．１
【０２３７】
ＩＮＴ−１０ｂ−ｉおよびＩＮＴ−１１ｉから、Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）プロパンアミド（ＥＸ−２３）。
【０２３８】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒｆ：０．２５；ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５３５．４
【０２３９】
ＩＮＴ−１０ｂ−ｉｉおよびＩＮＴ−１１ｉから、Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）プロパンアミド（ＥＸ−２４）。
【０２４０】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒｆ：０．０５；ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５５１．３
【０２４１】
Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパンアミドの合成（ＥＸ−１３）
Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパンアミドの合成
０℃でＤＣＭ中、２−（６−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパン酸（ＩＮＴ−１１ｇ、２００ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の攪拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ  ＨＯＢｔ（１４４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ＴＥＡ（０．３８ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）および（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（ＩＮＴ−１０ｂ−ｉ、２７８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加し、ＲＭを室温で１６時間攪拌した。ＲＭを水（１０ｍＬ）で希釈してＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成された未精製物を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０−１２０メッシュ）によって精製して、Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（６−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパンアミド（２００ｍｇ、４６％）を淡黄色固体として得た。
【０２４２】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ（１００％）、Ｒｆ：０．５
【０２４３】
Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパンアミドの合成（ＥＸ−１３）
Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（（２−メトキシ−エチル）アミノ）（５ｍＬ）中、２−ブロモ−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ピペラジン−１−イル）プロパンアミド（１５０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、室温でＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を添加して、ＲＭを１２時間還流させた。ＲＭはａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液で反応を終了し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を溶離液としてＥｔＯＡｃを用いる予備ＴＬＣで精製して、Ｅｔ２Ｏ／ペンタン（１：９）（２×１０ｍＬ）でさらに洗浄して、Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾールメチル）−２−（６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパンアミド（ＥＸ−１３、１１０ｍｇ、７５％）を得た。
【０２４４】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．１５；ＥＳＩ（ｍ／ｚ；ＭＨ＋）：４６９．４
【０２４５】
ＥＸ−１３に対して記載された手順に従って、Ｎ−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−２−（６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）プロパンアミド（ＥＸ−１４）は、ＩＮＴ−１０ｂ−ｉｉおよびＩＮＴ−１１ｇから製造された。
【０２４６】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（９：１）、Ｒｆ：０．２；ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４８５．１
【０２４７】
アミドのキラル分離
ラセミＥＸ−１４をキラル分取用ＳＦＣに適用した。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＳＨ（２５０×３０ｍｍ）；溶離液ＣＯ２／ＭｅＯＨ  ３／１；流量７０ｇ／ｍｉｎ；圧力１００ｂａｒ；単位注入量：３５ｍｇ。
【０２４８】
第１溶出鏡像異性体（ＥＸ−１５）：ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４８５．２
【０２４９】
第２溶出鏡像異性体（ＥＸ−１６）：ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４５８．３
【０２５０】
ラセミＥＸ−１３をキラル分取用ＨＰＬＣに適用した。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＢ（２５０×２０ｍｍ）；溶離液ヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ジエチルアミン８０／１０／１０／０．１；流量２２ｍＬ／ｍｉｎ；単位注入量：５ｍｇ。
【０２５１】
第１溶出鏡像異性体（ＥＸ−１７）：ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４６８．８
【０２５２】
第２溶出鏡像異性体（ＥＸ−１８）：ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４６８．９
【０２５３】
ラセミＥＸ−１９をキラル製造用ＨＰＬＣに適用した。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＹ−Ｈ（２５０×３０ｍｍ）；溶離液ヘキサン／イソプロパノール／ＥｔＯＨ／トリフルオロ酢酸８０／２０／２／０．１；流量３０ｍＬ／ｍｉｎ；単位注入量：３０ｍｇ。
【０２５４】
第１溶出鏡像異性体（ＥＸ−２１）：ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４５７．９
【０２５５】
第２溶出鏡像異性体（ＥＸ−２２）：ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４５７．８
【０２５６】
アゾール尿素は、アゾールメチルアミン塩酸塩ＩＮＴ−１０とカルバメートＩＮＴ−１４から合成することができる。これらのカルバメートは、アミンＩＮＴ−１２をフェニルクロロホルミエート（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｉａｔｅ）１３（スキーム３）と反応させて製造することができる
【０２５７】
【化１７】
0006422589.tif 000020
【０２５８】
スキーム３：尿素の合成
【０２５９】
フェニルカルバメートＩＮＴ−１４の合成
【０２６０】
下記の表３は、合成法が既存の文献に記述されているフェニルカルバメートＩＮＴ−１４をまとめたものである。
【０２６１】
【表３】
0006422589.tif 000021
【０２６２】
（表３：フェニルカルバメートＩＮＴ−１４が開示された文献）
【０２６３】
フェニル（６−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）カルバメートの合成（ＩＮＴ−１４ｆ）
５−ブロモピコリンアルデヒドの合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、５−ブロモピコリノニトリル（５．００ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に−７８℃で１Ｍ  ＤＩＢＡＬ（４１ｍＬ、４０．９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をゆっくりと滴下し、同じ温度で６時間。ＲＭを−７８℃で１Ｎ  ＨＣｌで急冷させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮させて、５−ブロモピコリンアルデヒド（３．００ｇ、５９％）を得て、これを追加精製せずに用いた。
【０２６４】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（２：３）、Ｒｆ：０．５
【０２６５】
（５−ブロモピリジン−２−イル）メタノールの合成
０℃でＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、５−ブロモピコリンアルデヒド（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の攪拌溶液にＮａＢＨ４（１．１６ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、ＲＭを１時間撹拌しした。室温に加温し、１時間攪拌した。ＲＭを濃縮させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて（５−ブロモピリジン−２−イル）メタノール（１．５ｇ、約４９％）を得て、これを追加精製せずに用いた。
【０２６６】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（２：３）、Ｒｆ：０．５５
【０２６７】
５−ブロモ−２−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピリジンの合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（５−ブロモピリジン−２−イル）メタノール（０．１００ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に０℃でＮａＨ（３８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加し、１０分間攪拌した後、１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、ＲＭを室温で１６時間攪拌した。ＲＭを氷水で反応を終了させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、５−ブロモ−２−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピリジン（０．１ｇ、粗生成物）を得た。
【０２６８】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：９）、Ｒｆ：０．５
【０２６９】
Ｎ−（ジフェニルメチレン）−６−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピリジン−３−アミンの合成
トルエン（５ｍＬ）中、５−ブロモ−２−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピリジン（０．１５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の攪拌溶液にベンゾフェノンイミン（０．１２ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、Ｎ２下でＰｄ２ｄｂａ３（５６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。ＲＭを１６時間還流させ、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、Ｎ−（ジフェニル−メチレン）−６−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピリジン（２００ｍｇ、粗生成物）を得た。粗生成物を追加精製せずに次の工程に直接用いた。
【０２７０】
６−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピリジン−３−アミンの合成
ＭｅＯＨ中のＮ−（ジフェニルメチレン）−６−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピリジン−３−アミン（２００ｍｇ）の溶液に濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、ＲＭを室温で３０分間攪拌した。ＲＭを水（５ｍＬ）で希釈し、ＴＥＡで中和させ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、減圧下で蒸発させた。得られた未精製物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、６−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピリジン−３−アミン（１００ｍｇ）を得て、これを追加精製せずに用いた。
【０２７１】
ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１９）、Ｒｆ：０．２
【０２７２】
（６−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）カルバメートの合成（ＩＮＴ−１４ｆ）
アセトン（５ｍＬ）中の６−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピリジン−３−アミン（４５０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の攪拌溶液にフェニルクロロホルミエート（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｉａｔｅ）（１３、０．３１３ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびピリジン（０．６ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を０℃で添加した。ＲＭを同じ温度で２時間攪拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（８ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。溶離液ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（４：１）を用いてシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製して、フェニル（６−（（２−メトキシエトキシ）メチル）−ピリジン−３−イル）カルバメート（ＩＮＴ−１４ｆ、４００ｍｇ、５３％）を無色固体として得た。
【０２７３】
ＴＬＣシステムＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１９）、Ｒｆ：０．４
【０２７４】
（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ピリジン−３−イル）カルバメートの合成（ＩＮＴ−１４ｄ）
２−（（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）エタノールの合成
０℃でエチレングリコール（７８３ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の鉱物油中６０％ＮａＨの攪拌溶液（３０２ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）に添加し、１５分間攪拌した。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（１．００ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し、ＲＭを室温に加温させ、３時間５０℃で加熱した。ＲＭを冷却し、氷冷水（１０ｍＬ）で反応を終了させ、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、真空下で乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を溶離液ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：４）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）で精製して、２−（（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）エタノール（９００ｍｇ、７７％  ）を無色の液体として得た。
【０２７５】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（７：３）、Ｒｆ：０．５
【０２７６】
２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−５−ニトロピリジンの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）エタノール（９００ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の攪拌溶液にイミダゾール（６６５ｍｇ、９．７８ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を添加し、ＲＭを０℃に冷却し、ＴＢＤＭＳＣｌ（８２０ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した。ＲＭを室温で２時間攪拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出し、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−５−ニトロピリジン（１．２６ｇ、８７％）を得て、これを追加精製せずに用いた。
【０２７７】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒｆ：０．５
【０２７８】
６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ピリジン−３−アミンの合成
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−５−ニトロピリジン（１．２５ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、混合物を室温でＨ２バルーンを用いて、２時間水素化させた。ＲＭをセライトパッドを介して濾過し、減圧下で濃縮させて粗生成物を得た。粗生成物を予備ＨＰＬＣで精製して、６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ピリジン−３−アミン（８２０ｍｇ、７２％）を茶色の固体として得た。
【０２７９】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡＣ／ＰＥ（９：１）、Ｒｆ：０．２
【０２８０】
（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ピリジン−３−イル）カルバメートの合成（ＩＮＴ−１４ｄ）
アセトン（５ｍＬ）中の６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ピリジン−３−アミン（１５０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の攪拌溶液にＰｈＯＣＯＣｌ（０．０７８ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）およびピリジン（０．１４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を０℃で添加した。ＲＭを同じ温度で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、フェニル（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ピリジン−３−イル）カルバメート（ＩＮＴ−１４ｄ、１２５ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。
【０２８１】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡＣ／ＰＥ（３：７）、Ｒｆ：０．６
【０２８２】
フェニル（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバメートの合成（ＩＮＴ−１４ａｃ）
１−（５−ニトロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オールの合成
ＤＭＦ（３３ｍＬ）中、２−クロロ−５−ニトロピリジン（１．００ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−オール塩酸塩（１．０４ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．３ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２０時間攪拌した。ＲＭを室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、水（３０ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、１−（５−ニトロピリジン−２−イル）−アゼチジン−３−オール（０．５２ｇ、４２％）を得て、これを追加精製せずに用いた。
【０２８３】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：９）、Ｒｆ：０．２
【０２８４】
２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジン−１−イル）−５−ニトロピリジンの合成
０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−（５−ニトロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オール（０．５２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にイミダゾール（０．３２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＢＤＭＳＣｌ（０．８０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間攪拌した。ＲＭを水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて未精製化合物を得た。粗生成物を溶離液として６％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）で精製して、２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジン−１−イル）−５−ニトロピリジン（０．６０ｇ、７５％）を得た。
【０２８５】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：７）、Ｒｆ：０．６
【０２８６】
６−（３−（（ｔｅｒｅｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−アミンの合成
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジン−１−イル）−５−ニトロピリジン（０．６０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）、水素バルーン下で１４時間室温で水素化させた。ＲＭをセライトパッドを介して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させて、６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（０．４１ｇ、７６％）を得た。
【０２８７】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：７）、Ｒｆ：０．６
【０２８８】
フェニル（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバメートの合成（ＩＮＴ−１４ａｃ）
０℃でアセトン（１０ｍＬ）中の６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（０．４０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（０．１７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてフェニルクロロホルミエート（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｉａｔｅ）（０．２２ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを２時間攪拌した。ＲＭを減圧下蒸発させ、粗残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、フェニル６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート（ＩＮＴ−１４ａｃ、０．３０ｇ、５２％）を得た。
【０２８９】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：７）、Ｒｆ：０．７
【０２９０】
表４は、ＩＮＴ−１４ｆに対して記述された商業的に入手することができるアミンＩＮＴ−１２およびフェニルクロロホルミエート（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｉａｔｅ）（１３）から得られるフェニルカルバメートＩＮＴ−１４をまとめたものである。
【０２９１】
【表４】
0006422589.tif 000022
【０２９２】
（表４：市販で入手可能なアミンからのフェニルカルバメート）
【０２９３】
フェニル（６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）カルバメート（ＩＮＴ−１４ａｂ）は、６（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−アミン（合成法：ＷＯ２０１３０１３１８１５号、ｐｐ．１２９参照）およびＩＮＴ−１４ｆに対して記載されたようなフェニルクロロホルミエート（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｉａｔｅ）（１３）から合成された。
【０２９４】
アゾール尿素の合成
１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素の合成（ＥＸ−２５）
１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−３−イル）尿素の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（ＩＮＴ−１０ａ−ｉ、２００ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）にＴＥＡ（１９２ｍｇ、１．８００ｍｍｏｌ、３ｅｑ）とフェニル（６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−３−イル）カルバメート（ＩＮＴ−１４ａ、２４５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を０℃で添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。ＲＭをＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて、１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（（−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−３−イル）尿素（３００ｍｇ、８５％）を茶色の液体として得た。
【０２９５】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒｆ：０．４
【０２９６】
１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素の合成（ＥＸ−２５）
１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリル）オキシ）メチル）ピリジン−３−イル）尿素（３００ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を０℃で添加し、ＲＭを室温で４時間撹拌した。続いて、ＲＭを濃縮させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物を溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）で精製して、１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）オキサゾル−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素（ＥＸ−２５、１１０ｍｇ、４６％）を淡黄色固体として得た。
【０２９７】
ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）、Ｒｆ：０．２；ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４１５．０
【０２９８】
ＥＸ−２５に対して記述された手順に従って、下記尿素を製造した：
【０２９９】
ＩＮＴ−１０ａ−ｉｉおよびＩＮＴ−１４ａから、１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素（ＥＸ−２６）。
【０３００】
ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）、Ｒｆ：０．２；ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４３１．０
【０３０１】
ＩＮＴ−１０ｂ−ｉおよびＩＮＴ−１４ａから、１−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素（ＥＸ−２７）。
【０３０２】
ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）、Ｒｆ：０．２；ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４２７．３
【０３０３】
ＩＮＴ−１０ｂ−ｉｉおよびＩＮＴ−１４ａから、１−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）尿素（ＥＸ−２８）。
【０３０４】
ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）、Ｒｆ：０．２；ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４４３．３
【０３０５】
ＩＮＴ−１０ｂ−ｉおよびＩＮＴ−１４ａｃから、１−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素（ＥＸ−３２）。
【０３０６】
ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）、Ｒｆ：０．２；ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４５１．２
【０３０７】
ＩＮＴ−１０ｂ−ｉｉおよびＩＮＴ−１４ａｃから、１−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）尿素（ＥＸ−３３）。
【０３０８】
ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）、Ｒｆ：０．１；ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４８４．２
【０３０９】
ＩＮＴ−１０ｂ−ｉｉおよびＩＮＴ−１４ｂから１−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシロキシエチル）ピリジン−３−イル）尿素（ＥＸ−３４）。
【０３１０】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．２；ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４５７．３
【０３１１】
ＩＮＴ−１０ａ−ｉおよびＩＮＴ−１４ｂから、１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシロキシエチル）ピリジン−３−イル）尿素（ＥＸ−３５）。
【０３１２】
ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）、Ｒｆ：０．２；  ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４２９．０
【０３１３】
ＩＮＴ−１０ａ−ｉｉおよびＩＮＴ−１４ｂから、１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシロキシエチル）ピリジン−３−イル）尿素（ＥＸ−３６）。
【０３１４】
ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）、Ｒｆ：０．２；ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４４５．０
【０３１５】
ＩＮＴ−１０ｂ−ｉおよびＩＮＴ−１４ｂから、１−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）尿素（ＥＸ−３７）。
【０３１６】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．２；ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４４１．３
【０３１７】
ＩＮＴ−１０ａ−ｉおよびＩＮＴ−１４ｄから、１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシロキシエトキシ）ピリジン−３−イル）尿素（ＥＸ−４０）。
【０３１８】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒｆ：０．４；ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４４５．０
【０３１９】
ＩＮＴ−１０ａ−ｉｉおよびＩＮＴ−１４ｄから、１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシロキシエトキシ）ピリジン−３−イル）尿素（ＥＸ−４１）。
【０３２０】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒｆ：０．４；ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４６０．８
【０３２１】
ＩＮＴ−１０ｂ−ｉおよびＩＮＴ−１４ｄから１−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシロキシエトキシ）ピリジン−３−イル）尿素（ＥＸ−４２）。
【０３２２】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒｆ：０．ａ；ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４５７．３
【０３２３】
ＩＮＴ−１０ｂ−ｉｉおよびＩＮＴ−１４ｄから１−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−ヒドロキシロキシエトキシ）ピリジン−３−イル）尿素（ＥＸ−４３）。
【０３２４】
ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）、Ｒｆ：０．２；ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４７３．１
【０３２５】
Ｎ−（（５−（３−クロロフェニル）−２−（ｔｅｒｔブチル）オキサゾール−４−イル）メチル）−Ｎ’−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）尿素の合成（ＥＸ−４４）
【０３２６】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）−スルファモイルカルバメートの合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（ＩＮＴ−１０ａ−ｉ、１６０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）ＴＥＡ（０．３８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を添加し、室温で１０分間攪拌した。続いて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−（フェニルオキシカルボニルアミノ）−ベンジル）スルファモイルカルバメート（ＩＮＴ−１４ｅ、２２４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。ＲＭをＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて粗ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）オキサゾールメチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバメート（３００ｍｇ）をダークブラウンの液体として得て、追加の精製なしに用いた。
【０３２７】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒｆ：０．４。
【０３２８】
Ｎ−（（５−（３−クロロフェニル）−２−（ｔｅｒｔブチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−Ｎ’−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）尿素の合成（ＥＸ−４４）
【０３２９】
Ｎ−（４−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）−スルファモイルカルバメート（０．３０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、３０分間攪拌した後、室温で２時間攪拌した。ＲＭをゆっくり飽和ＮａＨＣＯ３溶液（ｐＨ８）で反応を終了させＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。この粗生成物を予備ＴＬＣで精製して、Ｎ−（（５−（３−クロロフェニル）−２−（ｔｅｒｔブチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−Ｎ’−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）尿素（ＥＸ−４４、７５ｍｇ、２段階で２８％）を灰白色固体として得た。
【０３３０】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．２５；ＥＳＩ（ｍ／ｚＭＨ＋）：４９１．８
【０３３１】
ＥＸ−４４に対して記載された手順に従って、Ｎ−（（５−（３−クロロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−イル）メチル）−Ｎ’−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）尿素（ＥＸ−４５）をＩＮＴ−１０ａｉｉおよびＩＮＴ−１４ｅから得た。
【０３３２】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒｆ：０．１５；ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５０７．８
【０３３３】
１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）尿素ジヒドロクロリドの合成（ＥＸ−４６）
１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）尿素の合成
【０３３４】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（ＩＮＴ−１０ａ−ｉ、１５０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）で０℃でＴＥＡ（１５１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）およびフェニル（６−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）カルバメート（ＩＮＴ−１４ｆ、１５１ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、１２時間室温で攪拌した。続いて、ＲＭをＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて、１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）オキサゾルメチル）−３−（６−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）尿素（２００ｍｇ、８５％）を黄色の液体として得て、これを追加精製せずに用いた。
【０３３５】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（７：３）、Ｒｆ：０．５
【０３３６】
１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）尿素ジヒドロクロリドの合成（ＥＸ−４６）
１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（（２−メトキシ−エトキシ）メチル）ピリジン（２００ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に−７８℃でＤＣＭ（０．８５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）中の１Ｍ  ＢＢｒ３溶液を添加し、室温で２時間。ＲＭを飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で反応を終了させ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を予備ＨＰＬＣで精製して、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ中ＨＣｌで沈殿させ、１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）尿素ジヒドロクロライド（ＥＸ−４６、６０ｍｇ、３０％）を得た。
【０３３７】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡＣ／ＰＥ（９：１）、Ｒｆ：０．４；ＥＳＩ（ｍ／ｚＭＨ＋）：４５９．２
【０３３８】
ＥＸ−４６に対して記述された手順に従って、下記尿素を製造した：
【０３３９】
ＩＮＴ−１０ａ−ｉｉおよびＩＮＴ−１４ｆから、１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）尿素ジヒドロクロライド（ＥＸ−４７）。
【０３４０】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（９：１）、Ｒｆ：０．４；ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４７５．４
【０３４１】
ＩＮＴ−１０ｂ−ｉおよびＩＮＴ−１４ｆから、１−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）尿素ジヒドロクロライド（ＥＸ−４８）。
【０３４２】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（９：１）、Ｒｆ：０．４；ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４７１．１
【０３４３】
ＩＮＴ−１０ｂ−ｉｉおよびＩＮＴ−１４ｆから、１−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−尿素ジヒドロクロライド（ＥＸ−４９）。
【０３４４】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（９：１）、Ｒｆ：０．２；ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４８７．２
【０３４５】
１−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）尿素の合成（ＥＸ−３０）
０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（ＩＮＴ−１０ｂ−１、０．１５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にフェニル（６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）カルバメート（ＩＮＴ−１４ａｂ、０．１５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。ＲＭを水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物を溶離液ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０−１２０メッシュ）によって精製して、１−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）尿素（ＥＸ−３０、０．１６ｇ、６６％）を得た。
【０３４６】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．２、ＥＳＩ（ｍ／ｚＭＨ＋）：５０３．３
【０３４７】
ＥＸ−３０に対して記述された手順に従って、下記尿素を製造した：
【０３４８】
ＩＮＴ−１０ａ−ｉｉおよびＩＮＴ−１４ａから、１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）尿素（ＥＸ−２９）。
【０３４９】
ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４３２．２
【０３５０】
ＩＮＴ−１０ｂ−ｉｉおよびＩＮＴ−１４ａｂから、１−（（４−（３−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリジン−３−イル）尿素（ＥＸ−３１）。
【０３５１】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７：３）、Ｒｆ：０．２；ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５１８．９
【０３５２】
ＩＮＴ−１０ａ−ｉおよびＩＮＴ−１４ｃから、Ｎ−（４−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド（ＥＸ−３８）。
【０３５３】
ＴＬＣシステム：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）、Ｒｆ：０．４；ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４９１．０
【０３５４】
ＩＮＴ−１０ａ−ｉｖおよびＩＮＴ−１４ｃから、Ｎ−（４−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド（ＥＸ−３９）。
【０３５５】
ＴＬＣシステム：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（７：３）、Ｒｆ：０．４；ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５０７．０
【０３５６】
ＩＮＴ−１０ａ−ｉｉおよびＩＮＴ−１４ｇから、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）尿素（ＥＸ−５０）。
【０３５７】
ＩＮＴ−１０ａ−ｉｉおよびＩＮＴ−１４ｈから、１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−）尿素（ＥＸ−５１）。
【０３５８】
ＩＮＴ−１０ａ−ｉｉおよびＩＮＴ−１４ｉから、１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（イソキノリン−６−イル）尿素（ＥＸ−５２）。
【０３５９】
ＩＮＴ−１０ａ−ｉｉおよびＩＮＴ−１４ｊから、１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（キノリン−５−イル）尿素（ＥＸ−５３）。
【０３６０】
ＩＮＴ−１０ａ−ｉｉおよびＩＮＴ−１４ｋから、１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオーキシン−６−イル）尿素（ＥＸ−５４）。
【０３６１】
ＩＮＴ−１０ａ−ｉｉおよびＩＮＴ−１４ｌから、１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）尿素（ＥＸ−５５）。
【０３６２】
ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４４０．２
【０３６３】
ＩＮＴ−１０ａ−ｉｉおよびＩＮＴ−１４ｍから、１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（イソキノリン−５−イル）尿素（ＥＸ−５６）。
【０３６４】
ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４５１．２
【０３６５】
ＩＮＴ−１０ａ−ｉｉおよびＩＮＴ−１４ｎから、Ｎ−（４−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）ウレイド）−２−フルオロベンジル）メタンスルホンアミド（ＥＸ−５７）。
【０３６６】
ＩＮＴ−１０ａ−ｉｉｉおよびＩＮＴ−１４ｎから、Ｎ−（４−（３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（ｍ−トリル）チアゾール−５−イル）メチル）ウレイド）−２−フルオロベンジル）メタンスルホンアミド（ＥＸ−５８）。
【０３６７】
ＩＮＴ−１０ａ−ｉｉおよびＩＮＴ−１４ｏから、１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）尿素（ＥＸ−５９）。
【０３６８】
ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４４８．１
【０３６９】
ＩＮＴ−１０ａ−ｉｉｉおよびＩＮＴ−１４ｏから、１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（ｍ−トリル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）尿素（ＥＸ−６０）。
【０３７０】
ＩＮＴ−１０ａ−ｉｉおよびＩＮＴ−１４ｐから、１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（３−メトキシピリジン−４−イル）尿素（ＥＸ−６１）。
【０３７１】
ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４３１．２
【０３７２】
ＩＮＴ−１０ａ−ｉｉおよびＩＮＴ−１４ｑから、１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（ピリミジン−５−イル）尿素（ＥＸ−６２）。
【０３７３】
ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４０２．１
【０３７４】
ＩＮＴ−１０ａ−ｉｉおよびＩＮＴ−１４ｒから、１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（５−メチルピリジン−２−イル）尿素（ＥＸ−６３）。
【０３７５】
ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４１５．２
【０３７６】
ＩＮＴ−１０ａ−ｉｉおよびＩＮＴ−１４ｓから、１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素（ＥＸ−６４）。
【０３７７】
ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４０１．１
【０３７８】
ＩＮＴ−１０ａ−ｉｉおよびＩＮＴ−１４ｔから、１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素（ＥＸ−６５）。
【０３７９】
ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４０１．１
【０３８０】
ＩＮＴ−１０ａ−ｉｉおよびＩＮＴ−１４ｕから、１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素（ＥＸ−６６）。
【０３８１】
ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４０１．１
【０３８２】
ＩＮＴ−１０ａ−ｉｉおよびＩＮＴ−１４ｖから、１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（３−メチルピリジン−４−イル）尿素（ＥＸ−６７）。
【０３８３】
ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４１５．１
【０３８４】
ＩＮＴ−１０ａ−ｉｉおよびＩＮＴ−１４ｗから、１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）尿素（ＥＸ−６８）。
【０３８５】
ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４１５．１
【０３８６】
ＩＮＴ−１０ａ−ｉｉおよびＩＮＴ−１４ｘから、１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）尿素（ＥＸ−６９）。
【０３８７】
ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４１９．１
【０３８８】
ＩＮＴ−１０ａ−ｉｉおよびＩＮＴ−１４ｙから、１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）尿素（ＥＸ−７０）。
【０３８９】
ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４１５．１
【０３９０】
ＩＮＴ−１０ａ−ｉｉおよびＩＮＴ−１４ｚから、１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）メチル）−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）尿素（ＥＸ−７１）。
【０３９１】
ＥＳＩ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４１６．２
【０３９２】
薬理学的方法
ＦＬＩＰＲ分析：
ＦＬＩＰＲプロトコルは、動力学測定中に２つの物質添加で構成される。まず、試験化合物（５μＭ）を細胞にピペッティングしてＣａ２＋流入量を対照群（カプサイシン１０μＭ）と比較して決定され、その結果を％活性で提供し、これは化合物単独の効果（ピーク信号からの計算は、ベースラインと関連ある）を示す。１０％−６０％のＣａ２＋流入は、部分作動薬（アゴニスト）（ｐＡＧ）を示し、＞６０％のＣａ２＋流入は、純粋な作動薬（ＡＧ）と判断される。５分培養した後、Ｃａ２＋流入は、１００ｎＭのカプサイシン注入と関連し、これにより検出された試験化合物の拮抗（ａｎｔａａｇｏｎｉｓｔｉｃ）効果が検出される。
【０３９３】
脱感作作動薬（Ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｓｉｎｇ  ａｇｏｎｉｓｔｓ）と拮抗薬は、Ｃａ２＋の流入を抑制する。抑制％は、１０μＭのカプサイシンで達成することができる最大の抑制率と比較して計算される。三重分析（ｎ＝３）を実行し、少なくとも３回の独立した実験で繰り返す。
【０３９４】
化学式（Ｉ）の試験化合物の異なる濃度によって誘発された変位のパーセントから開始して、カプサイシンの５０％−変位を誘発するＩＣ５０抑制濃度を計算した。試験物質に対するＫｉ値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式によって得られた（Ｃｈｅｎｇ，Ｐｒｕｓｏｆｆ；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８，１９７３）。
【０３９５】
実験方法：
中国ハムスターの卵巣細胞（ＣＨＯ  Ｋ１細胞、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＥＣＡＣＣ）、英国）は、ＶＲ１遺伝子で安定的に形質感染される。機能テストのために、これらの細胞を２５，０００細胞／ウェルの密度で明確な塩基（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，ドイツ）を有するポリ−Ｄ−リジン−コーティングされた黒色９６ウェルプレート上に注入する。細胞を培養培地（ハムのＦ１２栄養混合物、ＦＣＳ（胎児の子牛血清）１０μｌ、Ｌ−プロリン１８μｇ／ｍｌ）中、３７℃および５％ＣＯ２で一晩培養する。次の日、細胞を３７℃で３０分間Ｆｌｕｏ−４（Ｆｌｕｏ−４  ２μＭ，Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７，ＨＢＳＳ（Ｈａｎｋ’ｓ緩衝食塩水）、ｇｉｂｃｏ  ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎｇｍｂＨ，Ｋｏｌｌｓｒｕｈｅ，ドイツのＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  ０．０１％体積）処理する。続いて、プレートをＨＢＳＳ緩衝液で３回洗浄し、ＦＬＩＰＲ分析でＣａ２＋の測定のためにＲＴで１５分間追加培養した後、Ｃａ２＋依存性蛍光は、試験物質（ｅｘ波長＝４８８ｎｍ、ｅｍ＝５４０ｎｍ）を添加する前後に測定する。定量化は、時間の経過に応じて、最も高い蛍光強度（ＦＣ，ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｃｏｕｎｔｓ）を測定して行われる。
【０３９６】
薬理学的データ
バニロイド受容体１に対する本発明に係る化合物の親和性（ａｆｆｉｎｉｔｙ）を、上述したように、決定した（薬理学的方法ＩまたはＩＩ）。本発明に係る化合物は、ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体に親和性を示す（表５）。
【０３９７】
表５で、下記の略語は次の意味を有する：
Ｃａｐ＝カプサイシン；ＡＧ＝作動薬（アゴニスト）；ｐＡＧ＝部分作動薬；ｎｅ＝効果なし（＜１０％＠５μＭ）；ｎｄ＝未確定；「＠」記号の次の値は、抑制率（％）をそれぞれ決定した濃度に基づいて示す。
【０３９８】
【表５】
0006422589.tif 000023