(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化３７】
0006385584.tif 000046
またはその互変異性体
［式中、
Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＣＲ３であり、Ｚは、ＣＲ３であるか、またはＸは、ＣＲ３であり、Ｙは、ＣＲ３であり、Ｚは、Ｎであるか、またはＸは、ＣＲ３であり、Ｙは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲａ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、または同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、もしくは５個のＲ２０基で任意選択に置換されているＣ１〜１０アルキルであり、
各Ｒ３は、独立に、−Ｈ、−ＯＲａ、ハロゲン、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、もしくは５個のＲ２０基で任意選択に置換されているＣ１〜１０アルキル、または同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、もしくは５個のＲ２０基で任意選択に置換されているＣ１〜１０ヘテロアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、独立に、ハロゲン、−ＯＲａ、または同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、もしくは５個のＲ２０基で任意選択に置換されているＣ１〜１０アルキルであり、
各Ｒ６は、独立に、ハロゲン、−ＯＲａ、または同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、もしくは５個のＲ２０基で任意選択に置換されているＣ１〜１０アルキルであり、
ｎは、０〜４の整数であり、
各Ｒ２０は、独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２であり、
ここで、各Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個の、ハロゲン基、−ＯＲａ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ基、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ基、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ基、−Ｓ（Ｏ）２Ｆ基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ基、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ基、−Ｎ３基、−ＣＮ基、または−ＮＯ２基で任意選択に置換されており、
各ＲａおよびＲｂは、独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ２１基で任意選択に置換されており、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２１は、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、またはハロゲンである］
もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２が、−Ｈ、−ＮＲａＲｂ、または−ＯＨである、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２が、−ＮＨ２または−ＯＨである、請求項１または２に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４】
各Ｒ３が、独立に、−Ｈ、−ＯＲａ、ハロゲン、−ＮＲａＲｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲａである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項５】
各Ｒ３が、独立に、−Ｈ、またはＣ（Ｏ）ＯＲａである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項６】
各Ｒ３が、−Ｈである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、または同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、もしくは５個のＲ２０基で任意選択に置換されているＣ１〜６アルキルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、Ｃ１〜３アルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３ハロアルキル、またはハロゲンである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記式Ｉの化合物が式Ｉａの化合物
【化３８】
0006385584.tif 000047
である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ４およびＲ５が、−ＣＨ３である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、−ＮＨ２である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１が、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、またはハロゲンである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１が、−ＣＮである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
前記式Ｉの化合物が、式Ｉｂの化合物
【化３９】
0006385584.tif 000048
である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ４およびＲ５が、−ＣＨ３である、請求項１５に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ２が、−ＮＨ２である、請求項１５または１６に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１が、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、またはハロゲンである、請求項１５から１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ１が、−ＣＮである、請求項１５から１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
前記式Ｉの化合物が、式Ｉｃの化合物
【化４０】
0006385584.tif 000049
である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ４およびＲ５が、−ＣＨ３である、請求項２０に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ２が、−ＮＨ２である、請求項２０または２１に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ１が、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、またはハロゲンである、請求項２０から２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ１が、−ＣＮである、請求項２０から２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
前記化合物は、
【化４１】
0006385584.tif 000050
から選択される、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
請求項１から２５のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２７】
単位投与量の請求項１から２５のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む、製品。
【請求項２８】
逆転写酵素の阻害を必要とする被験体において逆転写酵素を阻害するための組成物であって、請求項１から２５のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項２９】
被験体のＨＩＶ感染症を処置または防止するための組成物であって、請求項１から２５のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項３０】
被験体のＨＩＶ感染症を処置または防止するための組成物であって、前記組成物は、請求項１から２５のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を含み、前記組成物は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３１】
医学的治療に使用するための組成物であって、請求項１から２５のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項３２】
被験体のＨＩＶウイルス感染症の処置または防止のための医薬を製造するための、請求項１から２５のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３３】
ＨＩＶ逆転写酵素を阻害するための組成物であって、請求項１から２５のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項３４】
ＨＩＶ逆転写酵素をｉｎ  ｖｉｔｒｏで阻害するための、請求項１から２５のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１４年１２月２４日に出願された米国出願第６２／０９６，８２０号の優先権の利益を主張し、この米国出願の開示内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
背景
ＨＩＶおよびＡＩＤＳの処置は進歩しつつあるが、ＨＩＶ感染症は、依然、世界的な健康問題である。このような処置の一部として、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）が、特に、高活性抗レトロウイルス治療（ＨＡＡＲＴ）処置レジメンの一部としてしばしば用いられてきた。ＮＮＲＴＩは強力であるが、それらの使用は、薬物耐性をもたらすおそれがあるＨＩＶウイルスの変異と関連付けられているので、公知のＮＮＲＴＩの多くについて欠点がある。したがって、強力なＮＮＴＲＩのさらなる開発が、依然として必要である。
【０００３】
本明細書では、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩、このような化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する組成物および製剤、ならびにこのような化合物またはその薬学的に許容される塩を使用および作製する方法が記載される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
要旨
ある特定の実施形態では、本開示は式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006385584.tif 000002
またはその互変異性体
［式中、
Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＣＲ３であり、Ｚは、ＣＲ３であるか、またはＸは、ＣＲ３であり、Ｙは、ＣＲ３であり、Ｚは、Ｎであるか、またはＸは、ＣＲ３であり、Ｙは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲａ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、または同じでも異なっていてもよい例えば１、２、３、４、もしくは５個のＲ２０基で任意選択に置換されているＣ１〜１０アルキルであり、
各Ｒ３は、独立に、−Ｈ、−ＯＲａ、ハロゲン、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、同じでも異なっていてもよい例えば１、２、３、４、もしくは５個のＲ２０基で任意選択に置換されているＣ１〜１０アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、独立に、ハロゲン、−ＯＲａ、または同じでも異なっていてもよい例えば１、２、３、４、もしくは５個のＲ２０基で任意選択に置換されているＣ１〜１０アルキルであり、
各Ｒ６は、独立に、ハロゲン、−ＯＲａ、または同じでも異なっていてもよい例えば１、２、３、４、もしくは５個のＲ２０基で任意選択に置換されているＣ１〜１０アルキルであり、
ｎは、０〜４の整数であり、
各Ｒ２０は、独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２であり、
ここで、各Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、同じでも異なっていてもよい例えば１、２、３、４、または５個の、ハロゲン基、−ＯＲａ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ基、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ基、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ基、−Ｓ（Ｏ）２Ｆ基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ基、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ基、−Ｎ３基、−ＣＮ基、または−ＮＯ２基で任意選択に置換されており、
各ＲａおよびＲｂは、独立に、−Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ２１基で任意選択に置換されており、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２１は、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、またはハロゲンである］
もしくはその薬学的に許容される塩に関する。
【０００５】
ある特定の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【０００６】
ある特定の実施形態では、本開示は、単位投与量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む物品に関する。
【０００７】
ある特定の実施形態では、本開示は、それを必要とする被験体における逆転写酵素を阻害する方法であって、被験体に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法に関する。
【０００８】
ある特定の実施形態では、本開示は、それを必要とする被験体のＨＩＶ感染症を処置または防止する方法であって、被験体に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法に関する。
【０００９】
ある特定の実施形態では、本開示は、被験体のＨＩＶ感染症を防止する方法であって、被験体に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法に関する。ある特定の実施形態では、被験体は、ＨＩＶウイルスに罹患する危険があり、例えばＨＩＶウイルスの罹患と関連することが公知の１つまたは複数の危険因子を有する被験体である。
【００１０】
ある特定の実施形態では、本開示は、それを必要とする被験体のＨＩＶ感染症を処置または防止する方法であって、被験体に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。
【００１１】
ある特定の実施形態では、本開示は、医学的治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１２】
ある特定の実施形態では、本開示は、被験体のＨＩＶウイルス感染症の処置または防止に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１３】
ある特定の実施形態では、本開示は、被験体のＨＩＶウイルス感染症を処置または防止するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００１４】
本開示の追加の実施形態を、本明細書で開示する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
詳細な説明
以下の説明は、本開示が、特許請求される主題の説明とみなされるべきであり、添付の特許請求の範囲を、例示の具体的な実施形態に限定するものではないという理解の下になされる。本開示を通して使用される表題は、便宜的に提供され、特許請求の範囲を任意の方式で制限するものと解釈されるべきではない。任意の表題の下に例示されている実施形態は、任意の他の表題の下に例示されている実施形態と組み合わせることができる。
【００１６】
別段定義されない限り、本明細書で使用されるあらゆる技術用語および科学用語は、当業者に一般に理解される意味と同じ意味を有する。化学基の前または後にあるダッシュ記号は、親部分との結合点を示すための便宜上のものであり、化学基は、それらの通常の意味を喪失することなく、１つもしくは複数のダッシュを用いて、またはそれらを用いないで図示され得る。化学的構造における線を通って引かれた波線または化学的構造における線を通って引かれた破線は、基の結合点を示す。化学的構造内の破線は、任意選択の結合を示す。「Ｃｕ〜ｖ」または（Ｃｕ〜Ｃｖ）などの接頭辞は、それに続く基がｕ〜ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、アルキル基が１〜６個の炭素原子を有することを示す。
【００１７】
商標は、本明細書で使用される場合、商標生成物および商標生成物の活性な薬学的成分を独立に含むことを意図する。
【００１８】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、状況によって別段明示されない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「その化合物（ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「そのアッセイ（ｔｈｅ  ａｓｓａｙ）」への言及は、１つまたは複数のこのようなアッセイへの言及などを含む。
【００１９】
本明細書で使用される「アルキル」は、直鎖または分枝鎖状の一価の飽和炭化水素である。例えば、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有することができ（すなわち（Ｃ１〜２０）アルキル）、またはアルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有することができ（すなわち（Ｃ１〜１０）アルキル）、またはアルキル基は、１〜８個の炭素原子を有することができ（すなわち（Ｃ１〜８）アルキル）、または１〜６個の炭素原子を有することができ（すなわち（Ｃ１〜６アルキル）、または１〜４個の炭素原子を有することができる（すなわち（Ｃ１〜４）アルキル）。アルキル基の例として、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、およびオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００２０】
本明細書で使用される用語「アリール」は、全て炭素の単一の芳香環、または環の少なくとも１つが芳香族である全て炭素の縮合多環系（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  ａｌｌ  ｃａｒｂｏｎ  ｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）を指す。例えば、ある特定の実施形態では、アリール基は、６〜２０個の環状炭素原子、６〜１４個の環状炭素原子、または６〜１２個の環状炭素原子を有する。アリールには、フェニルラジカルが含まれる。アリールはまた、少なくとも１つの環が芳香族であり、その他の環が芳香族であっても芳香族でなくてもよい（すなわち炭素環）、約９〜２０個の炭素原子を有する縮合多環系（例えば、２、３または４個の環を含む環系）を含む。このような縮合多環系は、縮合多環系の任意の炭素環部分上で、１つまたは複数（例えば、１、２または３個）のオキソ基で任意選択的に置換されている。縮合多環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合（ｆｕｓｅｄ）、スピロおよび架橋結合を介して互いに接続されていてよい。ある特定の原子員数範囲のアリール（例えば、６〜１２員のアリール）に言及する場合、その原子範囲は、アリールの総環（環状）原子に関するものであることも理解されたい。例えば、６員のアリールには、フェニルが含まれ、１０員のアリールには、ナフチルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルが含まれる。アリール基の非限定的な例として、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２１】
「アリールアルキル」は、炭素原子に結合した水素原子の１つが、本明細書に記載のアリールラジカルで置き換えられている、本明細書に定義のアルキルラジカル（すなわち、アリール−アルキル−部分）を指す。「アリールアルキル」のアルキル基には、１〜６個の炭素原子であるアルキル基（すなわちアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）が含まれる。アリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、１−フェニルプロパン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イルなどが含まれるが、それらに限定されない。
【００２２】
「ボロン酸」は、−Ｂ（ＯＨ）２基を指す。
【００２３】
「ボロン酸エステル」は、ボロン酸化合物のエステル誘導体を指す。適切なボロン酸エステル誘導体には、式−Ｂ（ＯＲ）２のものが含まれ、ここで、各Ｒは、独立に、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールである。さらに、−Ｂ（ＯＲ）２の２つのＲ基は、一緒になって、例えば構造
【化２】
0006385584.tif 000003
を有する環式エステルを形成することができ、ここで、各Ｒは、同じでも異なっていてもよい。ボロン酸エステルの例として、ボロン酸ピナコールエステルおよびボロン酸カテコールエステルが挙げられる。
【００２４】
「シクロアルキル」は、３〜２０個の環状炭素原子（すなわち、Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル）、例えば３〜１２個の環状原子、例えば３〜１０個の環状原子を有する単一の飽和の、または部分的に不飽和の全て炭素の環を指す。また用語「シクロアルキル」には、飽和および部分的に不飽和の全て炭素の縮合多環系（例えば、２、３または４個の炭素環式環を含む環系）が含まれる。したがって、シクロアルキルには、多環式炭素環、例えば二環式炭素環（例えば、約６〜１２個の環状炭素原子を有する二環式炭素環、例えばビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびビシクロ［２．１．１］ヘキサン）、および多環式炭素環（例えば、約２０個までの環状炭素原子を有する三環系および四環系炭素環）が含まれる。縮合多環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合（ｆｕｓｅｄ）、スピロおよび架橋結合を介して互いに接続されていてよい。単環式シクロアルキルの非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニルおよび１−シクロヘキサ−３−エニルが挙げられる。
【００２５】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００２６】
「ハロアルキル」は、１、２、３、４、もしくは５個の、または一部の実施形態では、１、２、もしくは３個のハロゲン基によるアルキル基の置換、例えばＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＦＣｌＢｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３などを指し、全ての水素原子がフッ素原子によって置き換えられているパーフルオロアルキルなどのアルキル基をさらに含む。
【００２７】
本明細書で使用される用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの炭素原子の１つまたは複数が、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｑ（ここで、各Ｒｑは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）によって置き換えられている（または置き換えられる炭素原子が、ＯＨ、ＳＨまたはＮ（Ｒｑ）２を有する末端炭素である場合）、本明細書に定義のアルキルを指す。例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ８アルキルの１つまたは複数の炭素原子が、同じでも異なっていてもよいヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＲｑ、ＯＨ、ＳＨまたはＮ（Ｒｑ）２）によって置き換えられているヘテロアルキルを意図する。ヘテロアルキルの例として、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシ、２−ヒドロキシエチルおよびＮ，Ｎ’−ジメチルプロピルアミンが挙げられるが、それらに限定されない。ヘテロアルキルのヘテロ原子は、任意選択で酸化またはアルキル化されていてよい。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基内部の任意の位置に、または基が分子の残りに結合している位置にあってよい。例として、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３が挙げられるが、それらに限定されない。
【００２８】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、環中に炭素以外の少なくとも１つの原子を有する単一の芳香環を指し、ここで、その原子は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される。またこの用語は、少なくとも１つのこのような芳香環を有する、以下にさらに説明される縮合多環系を含む。したがって、この用語は、環中に約１〜６個の環状炭素原子と、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される約１〜４個の環状ヘテロ原子との単一芳香環を含む。硫黄原子および窒素原子は、環が芳香族であるならば、酸化形態で存在することもできる。このような環には、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルまたはフリルが含まれるが、それらに限定されない。この用語はまた、縮合多環系（例えば、２、３または４個の環を含む環系）を含み、ここで、ヘテロアリール基は、先に定義したとおり、ヘテロアリール（例えばナフチリジニル、例えば１，８−ナフチリジニルを形成する）、ヘテロシクロアルキル（例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニル、例えば１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニルを形成する）、シクロアルキル（例えば５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）およびアリール（例えばインダゾリルを形成する）から選択される１つまたは複数の環と縮合して、縮合多環系を形成することができる。したがって、ヘテロアリール（単一の芳香環または縮合多環系）は、約１〜２０個の環状炭素原子および約１〜６個の環状ヘテロ原子を有する。このような縮合多環系は、縮合環の炭素環または複素環部分上で１つまたは複数（例えば、１、２、３または４）のオキソ基で任意選択的に置換されていてよい。縮合多環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合（ｆｕｓｅｄ）、スピロおよび架橋結合を介して互いに接続されていてよい。縮合多環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で接続され得ることを理解されたい。また、縮合多環系（ヘテロアリールについて先に定義されているとおり）の結合点は、縮合多環系のヘテロアリール、複素環、アリールまたは炭素環部分を含む縮合多環系の任意の位置、ならびに炭素原子およびヘテロ原子（例えば窒素）を含む縮合多環系の任意の適切な原子に存在し得ることを理解されたい。例示的なヘテロアリールとして、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルおよびチアナフテニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２９】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、環中に少なくとも１つのヘテロ原子（酸素、窒素、および硫黄から選択される少なくとも１つの環状ヘテロ原子）を有する、単一の飽和または部分的に不飽和の非芳香環、または非芳香族の多環系を指す。別段の指定がない限り、ヘテロシクロアルキル基は、５〜約２０個の環状原子、例えば５〜１４個の環状原子、例えば５〜１０個の環状原子を有する。したがって、この用語は、環中に約１〜６個の環状炭素原子と、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される約１〜３個の環状ヘテロ原子とを有する、単一の飽和または部分的に不飽和の環（例えば３、４、５、６または７員環）を含む。またこの用語は、環中に約４〜９個の環状炭素原子と、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される約１〜３個の環状ヘテロ原子とを有する、単一の飽和または部分的に不飽和の環（例えば、５、６、７、８、９、または１０員環）を含む。縮合多環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合（ｆｕｓｅｄ）、スピロおよび架橋結合を介して互いに接続されていてよい。ヘテロシクロアルキル基には、アゼチジン、アジリジン、イミダゾリジン、イミノ−オキソイミダゾリジン、モルホリン、オキシラン（エポキシド）、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、キヌクリジン、Ｎ−ブロモピロリジン、Ｎ−クロロピペリジンなどが含まれるが、それらに限定されない。
【００３０】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００３１】
「オキソ」は、二重結合した酸素（＝Ｏ）を指す。オキソ基がｓｐ２窒素原子に結合している化合物では、Ｎ−オキシドが示される。
【００３２】
化学基の組合せを使用することができ、その組合せは、当業者によって認識されると理解される。例えば、「ヒドロキシアルキル」基は、アルキル基に結合しているヒドロキシル基を指すことができる。
【００３３】
用語「任意選択の」または「任意選択的に」は、その後に記載される事象または環境が生じてもよいが、生じる必要はないことを意味し、その説明は、事象または環境が生じる場合と生じない場合とを含む。
【００３４】
本明細書で使用される「互変異性体」は、プロトンの位置および／または電子分布が互いに異なっている化合物の異性体を指す。したがって、プロトン遊走互変異性体および原子価互変異性体の両方が意図され、説明され、所与の化合物に対して２種を超える互変異性体が存在し得ると理解される。互変異性体の例として、それらに限定されるものではないが、エノール−ケト互変異性体：
【化３】
0006385584.tif 000004
イミン−エナミン互変異性体：
【化４】
0006385584.tif 000005
ラクタム−ラクチム互変異性体：
【化５】
0006385584.tif 000006
アミド−イミド酸互変異性体：
【化６】
0006385584.tif 000007
アミノ−イミン互変異性体：
【化７】
0006385584.tif 000008
ならびに環の−ＮＨ−部分と環の＝Ｎ−部分の両方に結合している環原子、例えばピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール中に存在しているものなどを含有するヘテロアリール基の互変異性体形態が挙げられる（例えば、Ｓｍｉｔｈ、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第５版）、１２１８頁〜１２２３頁、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００１年；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  Ａ．およびＥｌｇｕｅｒｏ  Ｊら、Ｔｈｅ  Ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９７６年）参照）。
【００３５】
「薬学的に許容される」は、動物またはヒトへの製薬上の使用に適した医薬組成物を調製するのに有用な、化合物、塩、組成物、剤形および他の材料を指す。
【００３６】
「薬学的に許容される塩」は、親化合物の所望の薬理学的活性を有する（またはそれを有する形態に変換され得る）、薬学的に許容される化合物の塩を指す。このような塩には、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸を用いて形成されるか、または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン（ｎａｐｔｈｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ）酸、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などの有機酸を用いて形成される酸付加塩、ならびに親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン（例えばナトリウムまたはカリウム）、アルカリ土類イオン（例えばカルシウムまたはマグネシウム）、またはアルミニウムイオンのいずれかによって置き換えられているか、例えばジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基が配位している場合に形成される塩が含まれる。またこの定義には、アンモニウム塩、および置換または四級化アンモニウム塩が含まれる。薬学的に許容される塩の代表的な非限定的な一覧は、その両方が、参照により本明細書に援用されるＳ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｃｉ．、６６巻（１号）、１〜１９頁（１９７７年）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｒ．  Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ編、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ（２００５年）、７３２頁、表３８−５に見出すことができる。
【００３７】
「（１つの）被験体」および「（複数の）被験体」は、ヒト、飼育動物（例えば、イヌおよびネコ）、家畜動物（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ）、実験動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、イヌ、およびサル）などを指す。
【００３８】
本明細書で使用される「処置」または「処置する」は、有益なまたは所望の結果を得るための手法である。本開示の目的では、有益なまたは所望の結果には、症状の軽減および／または症状の程度の減少および／または疾患もしくは状態に伴う症状の悪化の防止が含まれるが、それらに限定されない。一実施形態では、「処置」または「処置する」は、以下の、ａ）疾患または状態の阻害（例えば、疾患もしくは状態から生じた１つもしくは複数の症状の低減、および／または疾患もしくは状態の程度の減少）、ｂ）疾患または状態に伴う１つまたは複数の症状の発生の緩徐または停止（例えば、疾患または状態の安定化、疾患または状態の悪化または進行の遅延）、ならびにｃ）疾患または状態の軽減、例えば臨床症状の退行を引き起こし、病状を寛解させ、疾患の進行を遅延させ、生活の質を向上させ、かつ／または生存期間を延長することの１つまたは複数を含む。
【００３９】
本明細書で使用される、疾患または状態の発生の「遅延」とは、疾患または状態の発生を延期し、妨害し、緩徐し、遅延させ、安定化させ、かつ／または先延ばしにすることを意味する。この遅延は、処置を受ける疾患および／または個体の病歴に応じて、様々な長さの期間となり得る。当業者には明らかであるとおり、十分なまたは著しい遅延は、実際、個体が疾患または状態を発症しないという点で防止を包含し得る。例えば、ＡＩＤＳの発生を「遅延させる」方法は、その方法を使用しない場合と比較して、所与の時間枠内で疾患発生確率を低減し、かつ／または所与の時間枠内で疾患の程度を低減する方法である。このような比較は、臨床研究に基づき、統計的に有意な数の被験体を使用することができる。例えばＡＩＤＳの発生は、公知の方法を使用し、例えば個体のＨＩＶ＋状態を確認し、個体のＴ細胞計数またはＡＩＤＳ発生の他の指標、例えば極度の疲労、体重減少、持続的な下痢、高熱、頸部リンパ節、腋窩もしくは鼠径部の腫れ、ＡＩＤＳと関連することが公知の日和見状態（例えば、一般に免疫系が機能している個体には存在しないが、ＡＩＤＳ患者に生じる状態）の存在を評価して、検出することができる。また発生は、最初に検出不可能な場合がある疾患の進行を指し、発症、再発および開始を含む。
【００４０】
本明細書で使用される「防止」または「防止する」は、疾患の臨床症状が発生しないように、疾患または障害の開始から保護するレジメンを指す。したがって、「防止」は、疾患の徴候が被験体において検出可能となる前に、被験体に治療を施す（例えば治療物質を投与する）ことに関する（例えば、検出可能な感染病原体（例えばウイルス）が存在しない被験体に、治療物質を投与する）。被験体は、疾患または障害を発症する危険がある個体、例えば疾患または障害の発生または開始と関連することが公知の１つまたは複数の危険因子を有する個体であり得る。したがって、「ＨＩＶ感染症を防止する」という用語は、検出可能なＨＩＶ感染症を有していない被験体に、抗ＨＩＶ治療物質を投与することを指す。防止的抗ＨＩＶ治療のための被験体は、ＨＩＶウイルスに罹患する危険がある個体であり得ると理解される。
【００４１】
本明細書で使用される「危険がある」個体とは、処置を受ける状態を発症する危険がある個体である。「危険がある」個体は、検出可能な疾患または状態を有していても有していなくてもよく、本明細書に記載の処置方法を受ける前に、検出可能な疾患を示していても示していなくてもよい。「危険がある」は、個体が、疾患または状態の発生と相関する当技術分野で公知の測定可能なパラメータである、１つまたは複数のいわゆる危険因子を有していることを示す。これらの危険因子の１つまたは複数を有する個体は、これらの危険因子のない個体よりも疾患または状態を発生する確率が高い。例えば、ＡＩＤＳの危険がある個体は、ＨＩＶを有する個体である。
【００４２】
本明細書で使用される用語「有効量」は、疾患を処置するために被験体に投与されると、その疾患の処置を十分に行う化合物の量を含む、所望の生物学的または医学的応答を誘発するのに有効な量を指す。有効量は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置を受ける被験体の年齢、体重などに応じて変わる。有効量は、様々な量を含み得る。当技術分野で理解されているとおり、有効量は、１回または複数回用量であってよく、すなわち所望の処置エンドポイントを達成するために、単回用量または複数回用量が必要とされ得る。有効量は、１種または複数種の治療剤を投与する文脈で考慮することができ、単一の剤は、他の１種または複数種の剤と併せて、望ましいまたは有益な結果が達成され得るまたは達成される場合に、有効量で与えられるとみなすことができる。併用投与される任意の化合物の適切な用量は、化合物の組合せ作用（例えば、付加効果または相乗効果）に起因して、任意選択で低減することができる。
【００４３】
別段明確に定義されている場合を除いて、本開示は、わずか１つの互変異性体が明確に提示されていても、本明細書で詳説されている化合物のあらゆる互変異性体を含む（例えば、一対の２つの互変異性体が存在し得る場合には、一方の互変異性体の形態を提示することによって、両方の互変異性体の形態が意図され、説明される）。例えば、ラクタムを含有する化合物に言及する場合（例えば構造または化学名によって）、対応するラクチム互変異性体は本開示に含まれ、ラクチムが単独でまたはラクタムと一緒に明確に引用されているかのように説明されていると理解される。２種を超える互変異性体が存在し得る場合、本開示は、単一の互変異性体の形態だけが化学名および／または構造によって図示されていても、このようなあらゆる互変異性体（ｔａｕｔｕｏｍｅｒｓ）を含む。
【００４４】
本明細書に詳説されている組成物は、本開示の化合物を、立体異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物で含んでよく、本開示の化合物を実質的に純粋な異性体として含んでよい。立体異性体には、鏡像異性体およびジアステレオマーが含まれる。化合物は、１つまたは複数の不斉中心または非対称置換を伴う二重結合を有する場合、立体異性形態で存在することができ、したがって、個々の立体異性体としてまたは混合物として生成され得る。別段指定されない限り、この説明は、個々の立体異性体ならびに混合物を含むことが意図される。立体化学を決定し、立体異性体を分離する方法は、当技術分野で周知である（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版の第４章、Ｊ．  Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２年参照）。
【００４５】
本開示はまた、任意または全ての原子において、それらに限定されるものではないが重水素（２ＨまたはＤ）などの１種または複数種の同位体により天然に存在する同位体比を超えて富化され得る本明細書に開示の任意の化合物を含むことを、当業者は理解されたい。
【００４６】
炭素原子に結合している１〜ｎ個の水素原子（ｎは、分子中の水素原子の数である）が、重水素原子またはＤによって置き換えられ得る化合物も開示される。当技術分野で公知のとおり、重水素原子は、水素原子の非放射性同位体である。このような化合物は、代謝抵抗性を増大させる場合があり、したがって哺乳動物に投与される場合、化合物の半減期を増大させるのに有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．、５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）参照。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば１つまたは複数の水素原子が重水素によって置き換えられている出発材料を用いることによって合成される。
【００４７】
本明細書に記載の所与の式の化合物は、別段の指定がない限り、開示の化合物、ならびにそのあらゆる薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物および重水素化形態を包含する。
【００４８】
特定の置換基に応じて、式Ｉの化合物は、互変異性体の形態で存在し得る。所与の化合物構造について、２種または２種超の互変異性体の形態が存在し得ると理解される。例えば、式Ｉの化合物（式中、Ｒ２は−ＯＨである）は、少なくとも以下の互変異性体の形態で存在し得る。
【化８】
0006385584.tif 000009
【００４９】
当業者に理解されるとおり、他の様々な互変異性体の形態が存在する可能性があり、それらは、式Ｉの化合物に包含されることが意図される。本明細書の一部の説明は、明確に「その互変異性体」に言及しているが、このような用語がない状態でも、所与の化学構造または名称の互変異性体が意図され、説明されていると理解される。さらに、式Ｉの化合物は、様々な互変異性体の形態間で変化してもよく、化合物の特定の環境に基づいて様々な比の各形態で存在してもよいと理解される。
【００５０】
本明細書に開示の化合物は、キラル中心を含有することができ、（Ｒ）もしくは（Ｓ）配置のいずれかであり得るか、またはそれらの混合物を含み得る。したがって本開示は、適用できる場合には、個々のまたは任意の割合で混ぜ合わされた、本明細書に記載の化合物の立体異性体を含む。立体異性体には、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物、ならびにそれらの組合せが含まれ得るが、それらに限定されない。このような立体異性体は、従来技術を使用し、鏡像異性の出発材料を反応させるか、または本開示の化合物の異性体を分離することによって調製し、分離することができる。
【００５１】
本開示の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有する式（Ｉ）による化合物であってよく、（Ｒ）もしくは（Ｓ）配置のいずれかであり得るか、またはそれらの混合物を含み得る。
【００５２】
本開示は、式Ｉの化合物のラセミ混合物、および式（Ｉ）の単離された異性体またはそれらの任意の変化物（ｖａｒｉａｔｉｏｎ）の両方を含む。本開示の化合物に１個超のキラル中心が存在する場合、キラル中心の一部もしくは全てが鏡像異性的に富化される場合があるか、またはそのいずれもが富化されない場合がある。したがって、式（Ｉ）の化合物の混合物は、１つもしくは複数のキラル中心に関してラセミであってよく、かつ／または１つもしくは複数のキラル中心に関して鏡像異性的に富化されていてよい。
【００５３】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物は式（Ｉ）の化合物
【化９】
0006385584.tif 000010
またはその互変異性体
［式中、
Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＣＲ３であり、Ｚは、ＣＲ３であるか、またはＸは、ＣＲ３であり、Ｙは、ＣＲ３であり、Ｚは、Ｎであるか、またはＸは、ＣＲ３であり、Ｙは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲａ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、または同じでも異なっていてもよい例えば１、２、３、４、もしくは５個のＲ２０基で任意選択に置換されているＣ１〜１０アルキルであり、
各Ｒ３は、独立に、−Ｈ、−ＯＲａ、ハロゲン、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、例えば１、２、３、４、もしくは５個のＲ２０基で任意選択に置換されているＣ１〜１０アルキル、または同じでも異なっていてもよい例えば１、２、３、４、もしくは５個のＲ２０基で任意選択に置換されているＣ１〜１０ヘテロアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、独立に、ハロゲン、−ＯＲａ、または同じでも異なっていてもよい例えば１、２、３、４、もしくは５個のＲ２０基で任意選択に置換されているＣ１〜１０アルキルであり、
各Ｒ６は、独立に、ハロゲン、−ＯＲａ、または同じでも異なっていてもよい例えば１、２、３、４、もしくは５個のＲ２０基で任意選択に置換されているＣ１〜１０アルキルであり、
ｎは、０〜４の整数であり、
各Ｒ２０は、独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２であり、
ここで、各Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、同じでも異なっていてもよい例えば１、２、３、４、または５個の、ハロゲン基、−ＯＲａ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ基、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ基、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ基、−Ｓ（Ｏ）２Ｆ基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ基、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ基、−Ｎ３基、−ＣＮ基、または−ＮＯ２基で任意選択で置換されており、
各ＲａおよびＲｂは、独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ２１基で任意選択に置換されており、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２１は、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、またはハロゲンである］
もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−ＮＲａＲｂ、または−ＯＨである。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨ２または−ＯＨである。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、ＮＨ２である。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、各Ｒ３は、独立に、−Ｈ、−ＯＲａ、ハロゲン、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂである。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、各Ｒ３は、独立に、−Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂである。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、各Ｒ３は、−Ｈである。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、または同じでも異なっていてもよい例えば１、２、３、４、もしくは５個のＲ２０基で任意選択に置換されているＣ１〜６アルキルである。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｃ１〜３アルキルである。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、−ＣＨ３である。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、またはハロゲンである。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、またはハロゲンである。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＮである。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、ｎは、４である。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、ｎは、３である。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、ｎは、２である。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、ｎは、１である。式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、ｎは、０である。
【００５９】
式（Ｉ）またはその変形形態に関する本明細書に記載の任意の可変基は、可変基のそれぞれおよび全ての組合せが具体的に個々に列挙されている場合と同じように、組み合わせられ得ると理解される。例えば、式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、以下の構造上の条件のうちの１つまたは複数が適用される。（ｉ）Ｒ２は、−Ｈ、−ＮＲａＲｂ、または−ＯＨであり（例えば、−ＮＨ２または−ＯＨ）であり、（ｉｉ）各Ｒ３は、独立に、−Ｈ、−ＯＲａ、ハロゲン、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、（ｉｉｉ）Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、または同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、もしくは５個のＲ２０基で任意選択に置換されているＣ１〜６アルキルであり（例えば、Ｒ４およびＲ５は、−ＣＨ３であり）、（ｉｖ）Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、またはハロゲンであり（例えば、Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、またはハロゲンである）、（ｖ）ｎは１、２、３、または４である。一つのこのような実施形態では、条件（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）のうちのいずれか２つが適用される。別のこのような実施形態では、条件（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）のうちのいずれか３つが適用される。さらなるこのような実施形態では、条件（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）のうちのいずれか４つが適用される。別の実施形態では、条件（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）の全てが適用される。
【００６０】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の化合物
【化１０】
0006385584.tif 000011
またはその互変異性体もしくはその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は前述の通りである。式（Ｉ）に対して本明細書に記された説明は、適用可能な場合は、式（Ｉａ）にも適用される。
【００６１】
式（Ｉａ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、または例えば１、２、３、４、もしくは５個のＲ２０基で任意選択に置換されているＣ１〜６アルキルである。式（Ｉａ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｃ１〜３アルキルである。式（Ｉａ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、−ＣＨ３である。
【００６２】
式（Ｉａ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−ＮＲａＲｂ、または−ＯＨである。式（Ｉａ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨ２または−ＯＨである。式（Ｉａ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、ＮＨ２である。
【００６３】
式（Ｉａ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、またはハロゲンである。式（Ｉａ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、またはハロゲンである。式（Ｉａ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＮである。
【００６４】
式（Ｉａ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２は、−Ｈ、−ＮＲａＲｂ、または−ＯＨであり、Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、またはハロゲンである。
【００６５】
式（Ｉａ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２は、−ＮＨ２または−ＯＨであり、Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、またはハロゲンである。
【００６６】
式（Ｉａ）に関する本明細書に記載の任意の可変基は、可変基のそれぞれおよび全ての組合せが具体的に個々に列挙されている場合と同じように、組み合わせられ得ると理解される。
【００６７】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｂ）の化合物
【化１１】
0006385584.tif 000012
またはその互変異性体もしくはその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は前述の通りである。式（Ｉ）に対して本明細書に記された説明は、適用可能な場合は、式（Ｉｂ）にも適用される。
【００６８】
式（Ｉｂ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、または１、２、３、４、もしくは５個のＲ２０基で任意選択に置換されているＣ１〜６アルキルである。式（Ｉｂ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｃ１〜３アルキルである。式（Ｉｂ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、−ＣＨ３である。
【００６９】
式（Ｉｂ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−ＮＲａＲｂ、または−ＯＨである。式（Ｉｂ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨ２または−ＯＨである。式（Ｉｂ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、ＮＨ２である。
【００７０】
式（Ｉｂ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、またはハロゲンである。式（Ｉｂ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、またはハロゲンである。式（Ｉｂ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＮである。
【００７１】
式（Ｉｂ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２は、−Ｈ、−ＮＲａＲｂ、または−ＯＨであり、Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、またはハロゲンである。
【００７２】
式（Ｉｂ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２は、−ＮＨ２または−ＯＨであり、Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、またはハロゲンである。
【００７３】
式（Ｉｂ）に関する本明細書に記載の任意の可変基は、可変基のそれぞれおよび全ての組合せが具体的に個々に列挙されている場合と同じように、組み合わせられ得ると理解される。
【００７４】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｃ）の化合物
【化１２】
0006385584.tif 000013
またはその互変異性体もしくはその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は前述の通りである。式（Ｉ）に対して本明細書に記された説明は、適用可能な場合は、式（Ｉｃ）にも適用される。
【００７５】
式（Ｉｃ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、または１、２、３、４、もしくは５個のＲ２０基で任意選択に置換されているＣ１〜６アルキルである。式（Ｉｃ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｃ１〜３アルキルである。式（Ｉｃ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、−ＣＨ３である。
【００７６】
式（Ｉｃ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−ＮＲａＲｂ、または−ＯＨである。式（Ｉｃ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨ２または−ＯＨである。式（Ｉｃ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は、ＮＨ２である。
【００７７】
式（Ｉｃ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、またはハロゲンである。式（Ｉｃ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、またはハロゲンである。式（Ｉｃ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＮである。
【００７８】
式（Ｉｃ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２は、−Ｈ、−ＮＲａＲｂ、または−ＯＨであり、Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、またはハロゲンである。
【００７９】
式（Ｉｃ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２は、−ＮＨ２または−ＯＨであり、Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、またはハロゲンである。
【００８０】
式（Ｉｃ）に関する本明細書に記載の任意の可変基は、可変基のそれぞれおよび全ての組合せが具体的に個々に列挙されている場合と同じように、組み合わせられ得ると理解される。
【００８１】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は
【化１３】
0006385584.tif 000014
またはその互変異性体もしくはその薬学的に許容される塩である。
医薬組成物
【００８２】
本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、通常実務に従って選択され得る従来の担体（例えば、不活性成分または添加剤材料）を用いて調製することができる。錠剤は、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含む添加剤を含有し得る。水性組成物は、無菌形態で調製することができ、経口投与以外の送達が意図される場合、一般に等張であり得る。全ての組成物は、任意選択で、Ｒｏｗｅら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第５版、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、１９８６年に記載のものなどの添加剤を任意選択で含有し得る。添加剤には、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤、例えばＥＤＴＡ、炭水化物、例えばデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが含まれ得る。ある特定の実施形態では、組成物は、固体経口剤形を含む固体剤形として開示されている。組成物のｐＨは、約３〜約１１の範囲であり得るが、普通は約７〜１０である。
【００８３】
活性成分が単独で投与可能な場合、活性成分を医薬組成物として提示することが好ましい場合がある。組成物は、動物に使用するためのものおよびヒトに使用するためのものの両方とも、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、１種または複数種の許容される担体および任意選択で他の治療成分と一緒に含む。一実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩、薬学的に許容される担体および他の治療成分を含む。担体は、組成物のその他の成分と適合性があり、そのレシピエントに生理的に無害であるという意味で「許容される」ものである。
【００８４】
組成物には、経口投与を含む様々な投与経路に適したものが含まれる。組成物は、好都合には単位剤形で提示され得、調剤分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。このような方法は、活性成分（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的塩）を１種または複数種の不活性成分（例えば、担体、調剤用の添加剤など）と会合させるステップを含む。組成物は、活性成分を液体担体または微粉砕した固体担体またはその両方と、均一にかつ充分に会合させ、次に必要に応じて生成物を成形することによって調製することができる。技術および製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ、ペンシルベニア州フィラデルフィア、２００６年に見出される。
【００８５】
経口投与に適した本明細書に記載の組成物は、それぞれ所定量の活性成分を含有する、カプセル剤、カシェ剤または錠剤を含むがそれらに限定されない別個の単位（単位剤形）として提示され得る。
【００８６】
本明細書に開示の医薬組成物は、１つまたは複数の本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１種または複数種の薬学的に許容される担体または添加剤および任意選択で他の治療剤と一緒に含む。活性成分を含有する医薬組成物は、所期の投与方法に適した任意の形態であってよい。経口使用のために使用される場合、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳濁液剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤が調製され得る。経口使用が意図された組成物は、医薬組成物の製造分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含む１種または複数種の剤を含有し得る。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される添加剤との混合物で活性成分を含有する錠剤は、許容される。これらの添加剤は、例えば不活性賦形剤、例えば炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、胃腸管での崩壊および吸着を遅延させ、それによって持続作用を長期間もたらすためのマイクロカプセル化を含む公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを単独で、またはワックスと共に用いることができる。
【００８７】
剤形を生成するために不活性成分と組み合わされ得る活性成分の量は、所期の処置被験体および特定の投与方法に応じて変わり得る。例えば、一部の実施形態では、ヒトに経口投与するための剤形は、適切で好都合な量の担体材料（例えば、不活性成分または添加剤材料）を用いて製剤化される、およそ１〜１０００ｍｇの活性材料を含有することができる。ある特定の実施形態では、担体材料は、全組成物の約５〜約９５％で変わる（重量：重量）。
【００８８】
これらの実施形態の組成物は、特に先に列挙した成分に加えて、当該の組成物のタイプを考慮して当技術分野で慣例的な他の剤を含むことができ、例えば経口投与に適した組成物は、香味剤を含み得ることを理解されたい。
【００８９】
ある特定の実施形態では、一変形形態の本明細書に開示の活性成分（式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）を含む組成物は、活性成分が代謝される速度に影響を及ぼす剤を含有していない。したがって、式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物と別個に、連続してもしくは同時に投与される任意の他の活性成分の代謝に影響を及ぼすであろう（例えば緩徐し、妨害し、または遅延させる）剤を含まないと理解される。本明細書に詳説されている方法、キット、物品のいずれも、ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）のいずれか１つの化合物と別個に、連続してもしくは同時に投与される任意の他の活性成分の代謝に影響を及ぼすであろう（例えば緩徐し、妨害し、または遅延させる）剤を含まないと理解される。
使用方法
【００９０】
本明細書では、それを必要とする個体におけるＨＩＶ逆転写酵素を阻害する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与するステップを含む方法が開示される。ある特定の実施形態では、それを必要とする個体は、ＨＩＶに感染したヒトである。ある特定の実施形態では、それを必要とする個体は、ＨＩＶに感染しているが、ＡＩＤＳを発症していないヒトである。ある特定の実施形態では、それを必要とする個体は、ＡＩＤＳを発症する危険性がある個体である。ある特定の実施形態では、それを必要とする個体は、ＨＩＶに感染しており、ＡＩＤＳを発症しているヒトである。本明細書に開示の方法のある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶを処置するための別の活性成分、例えばＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにそれらの組合せと、個々に別個に、連続してまたは同時に投与される。
【００９１】
ある特定の実施形態では、個体（例えばヒト）のＨＩＶウイルス感染症を処置または防止する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与するステップを含む方法が開示される。
【００９２】
ある特定の実施形態では、個体（例えばヒト）のＨＩＶウイルスの複製を阻害し、ＡＩＤＳを処置する、またはＡＩＤＳの開始を遅延させる方法であって、任意の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与するステップを含む方法が開示される。
【００９３】
ある特定の実施形態では、個体（例えばヒト）のＨＩＶ感染症を防止する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与するステップを含む方法が開示される。ある特定の実施形態では、個体は、ＨＩＶウイルスに罹患する危険があり、例えばＨＩＶウイルスの罹患と関連することが公知の１つまたは複数の危険因子を有する個体である。
【００９４】
ある特定の実施形態では、個体（例えばヒト）のＨＩＶ感染症を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体に投与するステップを含む方法が開示される。
【００９５】
ある特定の実施形態では、個体（例えばヒト）のＨＩＶ感染症を処置する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される、治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法が開示される。
【００９６】
ある特定の実施形態では、ＨＩＶウイルス感染症の医学的治療（例えばＨＩＶ−１もしくはＨＩＶウイルス（例えばＨＩＶ−１）もしくはＡＩＤＳの複製、または個体（例えばヒト）におけるＡＩＤＳの開始の遅延）において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が開示される。
【００９７】
ある特定の実施形態では、個体（例えばヒト）のＨＩＶウイルス感染症、またはＨＩＶウイルスもしくはＡＩＤＳの複製を処置する、またはＡＩＤＳの開始を遅延させるための医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩が開示される。一実施形態は、ＨＩＶ感染症もしくはＡＩＤＳの予防的もしくは治療的処置に使用するための、またはＡＩＤＳの開始の治療的処置もしくは遅延に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００９８】
ある特定の実施形態では、個体（例えばヒト）のＨＩＶウイルス感染症のための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が開示される。ある特定の実施形態では、ＨＩＶウイルス感染症の予防的または治療的処置に使用するための、式（Ｉ）のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩が開示される。
【００９９】
使用方法におけるある特定の実施形態では、投与は、処置を必要とする個体（例えばヒト）に対する投与である。使用方法におけるある特定の実施形態では、投与は、ＡＩＤＳを発症する危険性がある個体（例えばヒト）に対する投与である。
【０１００】
本明細書では、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が開示される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、個体（例えばヒト）のＨＩＶウイルス感染症、またはＨＩＶウイルスもしくはＡＩＤＳの複製を処置する、またはＡＩＤＳの開始を遅延させる方法で使用するためのものである。
【０１０１】
また本明細書では、それを必要とする個体のＨＩＶを処置または防止する方法で使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が開示される。ある特定の実施形態では、それを必要とする個体は、ＨＩＶに感染したヒトである。ある特定の実施形態では、それを必要とする個体は、ＨＩＶに感染しているが、ＡＩＤＳを発症していないヒトである。ある特定の実施形態では、それを必要とする個体は、ＡＩＤＳを発症する危険性がある個体である。ある特定の実施形態では、それを必要とする個体は、ＨＩＶに感染しており、ＡＩＤＳを発症しているヒトである。
【０１０２】
また本明細書では、ＡＩＤＳの治療的処置またはその開始の遅延に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が開示される。
【０１０３】
また本明細書では、ＨＩＶ感染症の予防的または治療的な処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が開示される。
【０１０４】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、研究手段として（例えば、被験体またはｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいてＨＩＶ逆転写酵素の阻害を研究するために）使用することができる。
投与経路
【０１０５】
本明細書に開示の式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物（また本明細書では活性成分と呼ばれる）は、処置を受ける状態に適した任意の経路によって投与することができる。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、局所（口腔内頬側および舌下を含む）、経皮、膣内および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）などが含まれる。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態と共に変わり得ることを理解される。ある特定の実施形態では、開示の化合物は、経口で生体利用可能であり、経口投与することができる。
投与レジメン
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物などの化合物は、有効な投与レジメンに従って、所望の時間または期間、例えば少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約６カ月、または少なくとも約１２カ月またはそれより長い期間にわたって、個体に投与することができる。一変形形態では、化合物は、個体の生涯にわたって毎日または間欠的スケジュールで投与される。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物の投与量または投与頻度は、投与する医師の判断に基づいて処置過程にわたって調整することができる。
【０１０８】
化合物は、個体（例えばヒト）に有効量で投与することができる。ある特定の実施形態では、化合物は、１日１回投与される。
【０１０９】
本明細書に開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の任意の化合物）は、式Ｉの化合物の有効な投与量で投与され得る。例えば、投与量は、１０ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物であり得る。
組合せ
【０１１０】
ある特定の実施形態では、ＨＩＶ感染症を有するまたは有する危険があるヒトのＨＩＶ感染症を処置または防止する方法であって、ヒトに、治療有効量の本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法が開示される。一実施形態では、ＨＩＶ感染症を有するまたは有する危険があるヒトのＨＩＶ感染症を処置する方法であって、ヒトに、治療有効量の本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法が開示される。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＨＩＶ感染症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、ＨＩＶ感染症を処置するのに適した治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。
【０１１２】
また本明細書では、ＨＩＶを処置または防止する方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、およびＨＩＶを処置するための別の活性成分が開示される。一実施形態では、ＨＩＶを処置するための別の活性成分は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。
【０１１３】
また本明細書では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、ＨＩＶを処置するための別の活性成分と同時に、別個にまたは連続して投与される、ＨＩＶを処置または防止する方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が開示される。一実施形態では、ＨＩＶを処置するための別の活性成分は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。
【０１１４】
本明細書に開示の化合物（例えば、任意の式（Ｉ）の化合物）は、式Ｉの化合物の任意の投与量（例えば、１０ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物）で、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせることができる。
【０１１５】
一実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤と組み合わせて含む医薬組成物が開示される。
【０１１６】
一実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて含むキットが開示される。
【０１１７】
先の実施形態では、追加の治療剤は、抗ＨＩＶ剤であり得る。例えば、一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤もしくは非ヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤（例えば、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤（すなわち、融合阻害剤）およびＣＤ４付着阻害剤）、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−酸化酵素阻害剤、ＨＩＶワクチン、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏活性化剤（ｌａｔｅｎｃｙ  ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子、およびＢＲＤ４阻害剤）、ＨＩＶカプシドを標的化する化合物（「カプシド阻害剤」；例えば、カプシド重合阻害剤またはカプシド撹乱化合物、ＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤、ＨＩＶｐ２４カプシドタンパク質阻害剤）、薬物動態増強剤、免疫ベース治療（例えば、Ｐｄ−１モジュレーター、Ｐｄ−Ｌ１モジュレーター、トール様受容体モジュレーター、ＩＬ−１５アゴニスト）、ＨＩＶｇｐ１２０もしくはｇｐ４１を標的化するものを含むＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療タンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）、ＨＩＶのための組合せ薬物、ＨＩＶｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランス異性化酵素Ａモジュレーター、タンパク質ジスルフィド異性化酵素阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶｖｉｆ遺伝子モジュレーター、ＨＩＶ−１ウイルス感染因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ  ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ  ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＷＯ２０１３／００６７３８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＷＯ２０１３／０９１０９６Ａ１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＵＳ２０１４０２２１３８０（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＵＳ２０１４０２２１３７８（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１４／１００３２３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）に開示のものなどの化合物、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。
【０１１８】
ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤または非ヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態増強剤、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。
【０１１９】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶを処置するのに有用な１つまたは複数の他の化合物を任意選択で含有し得る錠剤として製剤化される。ある特定の実施形態では、錠剤は、ＨＩＶを処置するための別の活性成分、例えばＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤または非ヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態増強剤、ならびにそれらの組合せを含有することができる。
【０１２０】
ある特定の実施形態では、このような錠剤は、１日１回投与するのに適している。ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、以下の１つまたは複数から選択される。
（１）ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）、リルピビリン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル＋コビシスタット＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、ドルテグラビル＋アバカビル硫酸塩＋ラミブジン、ドルテグラビル＋アバカビル硫酸塩＋ラミブジン、ラミブジン＋ネビラピン＋ジドブジン、ドルテグラビル＋リルピビリン、アタザナビル硫酸塩＋コビシスタット、ダルナビル＋コビシスタット、エファビレンツ＋ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩＋エムトリシタビン＋コビシスタット＋エルビテグラビル、Ｖａｃｃ−４ｘ＋ロミデプシン、ダルナビル＋テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩＋エムトリシタビン＋コビシスタット、ＡＰＨ−０８１２、ラルテグラビル＋ラミブジン、ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）（ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）、ロピナビル＋リトナビル）、アタザナビル硫酸塩＋リトナビル、ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）、ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（Ｌｉｖｅｘａ（登録商標）、アバカビル硫酸塩＋ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ）、ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）、ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）、テノホビル＋ラミブジンおよびラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩からなる群から選択される組合せ薬物、
（２）アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、インジナビル硫酸塩、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＤＧ−１７、ＴＭＢ−６５７（ＰＰＬ−１００）およびＴＭＣ−３１０９１１からなる群から選択されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
（３）デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、ネビラピン、エトラビリン、ダピビリン、ドラビリン、リルピビリン、エファビレンツ、ＫＭ−０２３、ＶＭ−１５００、レンチナンおよびＡＩＣ−２９２からなる群から選択されるＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤または非ヌクレオチド阻害剤、
（４）ＶＩＤＥＸ（登録商標）およびＶＩＤＥＸ（登録商標）ＥＣ（ジダノシン、ｄｄｌ）、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、センサブジン（ｃｅｎｓａｖｕｄｉｎｅ）、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アムドキソビル、エルブシタビン（ｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎｅ）、アロブジン、ホスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄ）、ホジブジンチドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ  ｔｉｄｏｘｉｌ）、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、フォサルブジンチドキシル（ｆｏｓａｌｖｕｄｉｎｅ  ｔｉｄｏｘｉｌ）、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、アデホビル、アデホビルジピボキシル、およびフェスチナビル（ｆｅｓｔｉｎａｖｉｒ）からなる群から選択されるＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、
（５）クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビルおよびカボテグラビル（ｃａｂｏｔｅｇｒａｖｉｒ）からなる群から選択されるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、
（６）ＣＸ−０５１６８、ＣＸ−０５０４５およびＣＸ−１４４４２からなる群から選択されるＨＩＶ非触媒部位またはアロステリックインテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）、
（７）エンフビルチド、シフビルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）およびアルブビルチド（ａｌｂｕｖｉｒｔｉｄｅ）からなる群から選択されるＨＩＶｇｐ４１阻害剤、
（８）セニクリビロック（ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）からなる群から選択されるＨＩＶ侵入阻害剤、
（９）Ｒａｄｈａ−１０８（Ｒｅｃｅｐｔｏｌ）およびＢＭＳ−６６３０６８からなる群から選択されるＨＩＶｇｐ１２０阻害剤、
（１０）アプラビロク、ビクリビロク、マラビロク、セニクリビロック、ＰＲＯ−１４０、Ａｄａｐｔａｖｉｒ（ＲＡＰ−１０１）、ＴＢＲ−２２０（ＴＡＫ−２２０）およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）からなる群から選択されるＣＣＲ５阻害剤、
（１１）イバリズマブ（ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ）からなる群から選択されるＣＤ４付着阻害剤、
（１２）プレリキサフォル、ＡＬＴ−１１８８、ｖＭＩＰおよびＨａｉｍｉｐｕからなる群から選択されるＣＸＣＲ４阻害剤、
（１３）コビシスタットおよびリトナビルからなる群から選択される薬物動態増強剤、
（１４）ｄｅｒｍａＶｉｒ、インターロイキン−７、レクスジェンルーセル（ｌｅｘｇｅｎｌｅｕｃｅｌ）−Ｔ（ＶＲＸ−４９６）、プラケニル（ヒドロキシクロロキン）、プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ−２）、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ３、ペグ化インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ＷＦ−１０、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−２ＸＬ、ＩＬ−１２、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、Ｇｅｐｏｎ、ＶＧＶ−１、ＭＯＲ−２２、ＢＭＳ−９３６５５９、トール様受容体モジュレーター（ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２およびｔｌｒ１３）、リンタトリモド（ｒｉｎｔａｔｏｌｉｍｏｄ）およびＩＲ−１０３からなる群から選択される免疫ベース治療、
（１５）ペプチドワクチン、組換え型サブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ウイルス様粒子ワクチン（偽ウイルスワクチン）、ＣＤ４由来のペプチドワクチン、ワクチンの組合せ、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）、ＡＬＶＡＣ  ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／ＡＩＤＳＶＡＸ  Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ１４４）、Ｒｅｍｕｎｅ、ＩＴＶ−１、Ｃｏｎｔｒｅ  Ｖｉｒ、Ａｄ５−ＥＮＶＡ−４８、ＤＣＶａｘ−００１（ＣＤＸ−２４０１）、ＰＥＰ−６４０９、Ｖａｃｃ−４ｘ、Ｖａｃｃ−Ｃ５、ＶＡＣ−３Ｓ、多系統群のＤＮＡ組換え型アデノウイルス−５（ｒＡｄ５）、Ｐｅｎｎｖａｘ−Ｇ、ＶＲＣ−ＨＩＶ  ＭＡＢ０６０−００−ＡＢ、ＡＶＸ−１０１、Ｔａｔ  Ｏｙｉワクチン、ＡＶＸ−２０１、ＨＩＶ−ＬＡＭＰ−ｖａｘ、Ａｄ３５、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ、ＮＡｃＧＭ３／ＶＳＳＰ  ＩＳＡ−５１、ポリ−ＩＣＬＣアジュバント化ワクチン、ＴａｔＩｍｍｕｎｅ、ＧＴＵ−ｍｕｌｔｉＨＩＶ（ＦＩＴ−０６）、ＡＧＳ−００４、ｇｐ１４０［デルタ］Ｖ２．ＴＶ１＋ＭＦ−５９、ｒＶＳＶＩＮ  ＨＩＶ−１ｇａｇワクチン、ＳｅＶ−Ｇａｇワクチン、ＡＴ−２０、ＤＮＫ−４、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ／ＥＮＶ、ＴＢＣ−Ｍ４、ＨＩＶＡＸ、ＨＩＶＡＸ−２、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ４、ＤＮＡ−ＨＩＶ−ＰＴ１２３、Ｖｉｃｈｒｅｐｏｌ、ｒＡＡＶ１−ＰＧ９ＤＰ、ＧＯＶＸ−Ｂ１１、ＧＯＶＸ−Ｂ２１、ＴｈＶ−０１、ＴＵＴＩ−１６、ＶＧＸ−３３００、ＴＶＩ−ＨＩＶ−１、Ａｄ−４（Ａｄ４−ｅｎｖ系統群Ｃ＋Ａｄ４−ｍＧａｇ）、ＥＮ４１−ＵＧＲ７Ｃ、ＥＮ４１−ＦＰＡ２、ＰｒｅＶａｘＴａｔ、ＴＬ−０１、ＳＡＶ−００１、ＡＥ−Ｈ、ＭＹＭ−Ｖ１０１、ＣｏｍｂｉＨＩＶｖａｃ、ＡＤＶＡＸ、ＭＹＭ−Ｖ２０１、ＭＶＡ−ＣＭＤＲおよびＤＮＡ−Ａｄ５ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）からなる群から選択されるＨＩＶワクチン、
（１６）バビツキシマブ、ＵＢ−４２１、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｇ１２、Ｃ４Ｅ１０、Ｃ２Ｆ５＋Ｃ２Ｇ１２＋Ｃ４Ｅ１０、３−ＢＮＣ−１１７、ＫＤ−２４７、ＰＧＴ１４５、ＰＧＴ１２１、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＶＲＣ０１、Ａ３２、７Ｂ２、１０Ｅ８およびＶＲＣ０７からなる群から選択されるＨＩＶ  ｇｐ１２０またはｇｐ４１を標的化するもの、ＢＭＳ−９３６５５９、およびＴＭＢ−３６０を含むＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療タンパク質（例えばＤＡＲＴｓ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）、
（１７）ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、例えばロミデプシン、ボリノスタット、パノビノスタット；プロテアソーム阻害剤、例えばＶｅｌｃａｄｅ；タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子、例えばＩｎｄｏｌａｃｔａｍ、Ｐｒｏｓｔｒａｔｉｎ、Ｉｎｇｅｎｏｌ  ＢおよびＤＡＧ−ラクトン、イオノマイシン、ＧＳＫ−３４３、ＰＭＡ、ＳＡＨＡ、ＢＲＤ４阻害剤、ＩＬ−１５、ＪＱ１、ジスルフラム（ｄｉｓｕｌｆｒａｍ）、ならびにアンホテリシンＢからなる群から選択される潜伏活性化剤、
（１８）アゾジカルボンアミドからなる群から選択されるＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤、
（１９）ＢＭＳ−９５５１７６およびＧＳＫ−２８３８２３２からなる群から選択されるＨＩＶ成熟阻害剤、
（２０）イデラリシブ、ＡＺＤ−８１８６、ブパルリシブ（ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ）、ＣＬＲ−４５７、ピクチリシブ（ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ）、ネラチニブ、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ＥＮ−３３４２、ＴＧＲ−１２０２、アルペリシブ（ａｌｐｅｌｉｓｉｂ）、デュベリシブ（ｄｕｖｅｌｉｓｉｂ）、ＵＣＢ−５８５７、タセリシブ（ｔａｓｅｌｉｓｉｂ）、ＸＬ−７６５、ゲダトリシブ（ｇｅｄａｔｏｌｉｓｉｂ）、ＶＳ−５５８４、コパンリシブ（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）、ＣＡＩオロチン酸塩、ペリフォシン、ＲＧ−７６６６、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＤＳ−７４２３、パヌリシブ（ｐａｎｕｌｉｓｉｂ）、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＣＵＤＣ−９０７、ＰＱＲ−３０９、ＩＮＣＢ−０４００９３、ピララリシブ（ｐｉｌａｒａｌｉｓｉｂ）、ＢＡＹ−１０８２４３９、プキチニブ（ｐｕｑｕｉｔｉｎｉｂ）メシル酸塩、ＳＡＲ−２４５４０９、ＡＭＧ−３１９、ＲＰ−６５３０、ＺＳＴＫ−４７４、ＭＬＮ−１１１７、ＳＦ−１１２６、ＲＶ−１７２９、ソノリシブ（ｓｏｎｏｌｉｓｉｂ）、ＬＹ−３０２３４１４、ＳＡＲ−２６０３０１およびＣＬＲ−１４０１からなる群から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤、
（２１）ＷＯ２００４／０９６２８６（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００６／１１０１５７（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００６／０１５２６１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／００６７３８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＵＳ２０１４０２２１３８０（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＵＳ２０１４０２２１３７８（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）、ＷＯ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１３／０９１０９６Ａ１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１４／１００３２３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に開示の化合物、ならびに
（２２）ＴＲ−４５２、ＭＫ−８５９１、ＲＥＰ９、ＣＹＴ−１０７、アリスポリビル（ａｌｉｓｐｏｒｉｖｉｒ）、ＮＯＶ−２０５、ＩＮＤ−０２、メテンケファリン（ｍｅｔｅｎｋｅｆａｌｉｎ）、ＰＧＮ−００７、アセマンナン、Ｇａｍｉｍｕｎｅ、ＳＣＹ−６３５、プロラスチン、１，５−ジカフェオイルキナ酸、ＢＩＴ−２２５、ＲＰＩ−ＭＮ、ＶＳＳＰ、Ｈｌｖｉｒａｌ、ＩＭＯ−３１００、ＳＢ−７２８−Ｔ、ＲＰＩ−ＭＮ、ＶＩＲ−５７６、ＨＧＴＶ−４３、ＭＫ−１３７６、ｒＨＩＶ７−ｓｈｌ−ＴＡＲ−ＣＣＲ５ＲＺ、ＭａｚＦ遺伝子療法、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅおよびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群から選択されるＨＩＶを処置するための他の薬物。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１種、２種、３種、４種またはそれより多種の追加の治療剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、２種の追加の治療剤と組み合わされる。他の実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、３種の追加の治療剤と組み合わされる。さらなる実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、４種の追加の治療剤と組み合わされる。１種、２種、３種、４種またはそれより多種の追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であってよく、かつ／または異なるクラスの治療剤から選択され得る。特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、およびＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤と組み合わされる。別の特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。さらなる一実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。さらなる一実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、および薬物動態増強剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも１つのＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、および薬物動態賦活薬と組み合わされる。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶの逆転写酵素の２つのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤と組み合わされる。
【０１２２】
特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ラルテグラビル、Ｔｒｕｖａｄａ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）、マラビロク、エンフビルチド、Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標）（Ｌｉｖｅｘａ（登録商標）、アバカビル硫酸塩＋ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ）、Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標）（アバカビル硫酸塩＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）、アデホビル、アデホビルジピボキシル、Ｓｔｒｉｂｉｌｄ（登録商標）（エルビテグラビル＋コビシスタット＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、リルピビリン、リルピビリン塩酸塩、Ｃｏｍｐｌｅｒａ（登録商標）（Ｅｖｉｐｌｅｒａ（登録商標）、リルピビリン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、Ｃｏｂｉｃｉｓｔａｔ、Ａｔｒｉｐｌａ（登録商標）（エファビレンツ＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、アタザナビル、アタザナビル硫酸塩、ドルテグラビル、エルビテグラビル、Ａｌｕｖｉａ（登録商標）（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標）、ロピナビル＋リトナビル）、リトナビル、エムトリシタビン、アタザナビル硫酸塩＋リトナビル、ダルナビル、ラミブジン、プロラスチン、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、エファビレンツ、Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標）（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）、エトラビリン、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、インターフェロン、ジダノシン、スタブジン、インジナビル、インジナビル硫酸塩、テノホビル＋ラミブジン、ジドブジン、ネビラピン、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、アルデスロイキン、ザルシタビン、チプラナビル、アンプレナビル、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、Ｒａｄｈａ−１０８（Ｒｅｃｅｐｔｏｌ）、Ｈｌｖｉｒａｌ、ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、エファビレンツ＋ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ホスファジド、ラミブジン＋ネビラピン＋ジドブジン、アバカビル、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される１種、２種、３種、４種またはそれより多種の追加の治療剤と組み合わされる。
【０１２３】
特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドまたはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされる。
【０１２４】
特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされる。
【０１２５】
特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される第２の追加の治療剤と組み合わされる。
【０１２６】
特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加の治療剤と組み合わされる。
【０１２７】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、５〜１０、５〜１５、５〜２０、５〜２５、２５〜３０、２０〜３０、１５〜３０または１０〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。本明細書に開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、あたかも投与量の各組合せが具体的に個々に列挙されている場合と同じように、任意の投与量の化合物（例えば、１０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物）で、本明細書に開示の剤と組み合わせることができる。
【０１２８】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、２００〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、２００〜２５０、２００〜３００、２００〜３５０、２５０〜３５０、２５０〜４００、３５０〜４００、３００〜４００または２５０〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。本明細書に開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、あたかも投与量の各組合せが具体的に個々に列挙されている場合と同じように、任意の投与量の化合物（例えば、１０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物）で、本明細書に開示の剤と組み合わせることができる。
【０１２９】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物が、前述のとおり１種または複数種の追加の治療剤と組み合わされる場合、組成物の構成成分は、同時のまたは連続したレジメンとして投与される。組合せは、連続して投与される場合、２回またはそれを超える回数の投与で投与され得る。
【０１３０】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、１種または複数種の追加の治療剤と、患者に同時に投与するための単位剤形で、例えば経口投与のための固体剤形として組み合わされる。
【０１３１】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、１種または複数種の追加の治療剤と共に投与される。本明細書に開示の化合物と１種または複数種の追加の治療剤の併用投与は、一般に、治療有効量の本明細書に開示の化合物と１種または複数種の追加の治療剤が、患者体内に共に存在するように、本明細書に開示の化合物と１種または複数種の追加の治療剤を同時にまたは連続して投与することを指す。
【０１３２】
併用投与は、単位投与量の１種または複数種の追加の治療剤を投与する前または投与した後に、単位投与量の本明細書に開示の化合物を投与することを含み、例えば、１種または複数種の追加の治療剤を投与して数秒、数分または数時間以内に本明細書に開示の化合物を投与することを含む。例えば、一部の実施形態では、単位用量の本明細書に開示の化合物が、最初に投与され、その数秒または数分以内に単位用量の１種または複数種の追加の治療剤が投与される。あるいは、他の実施形態では、単位用量の１種または複数種の追加の治療剤が、最初に投与され、その数秒または数分以内に単位用量の本明細書に開示の化合物が投与される。一部の実施形態では、単位用量の本明細書に開示の化合物が、最初に投与され、次いで、ある期間の時間（例えば１〜１２時間）の後、単位用量の１種または複数種の追加の治療剤が投与される。他の実施形態では、単位用量の１種または複数種の追加の治療剤が、最初に投与され、次いで、ある期間の時間（例えば１〜１２時間）の後、単位用量の本明細書に開示の化合物が投与される。
【０１３３】
ある特定の実施形態では、ＨＩＶ感染症を有するまたは有する危険があるヒトのＨＩＶ感染症を処置または防止する方法であって、ヒトに、治療有効量の本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法が提供される。一実施形態では、ＨＩＶ感染症を有するまたは有する危険があるヒトのＨＩＶ感染症を処置する方法であって、ヒトに、治療有効量の本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法が提供される。
【０１３４】
一実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、賦形剤、または添加剤と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
【０１３５】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＨＩＶ感染症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、ＨＩＶ感染症を処置するのに適した治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。
【０１３６】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、１種、２種、３種、４種、またはそれより多種の追加の治療剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、２種の追加の治療剤と組み合わされる。他の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、３種の追加の治療剤と組み合わされる。さらなる実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、４種の追加の治療剤と組み合わされる。１種、２種、３種、４種、またはそれより多種の追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であってよく、かつ／または異なるクラスの治療剤から選択され得る。
ＨＩＶ併用治療の投与
【０１３７】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、１種または複数種の追加の治療剤と共に投与される。本明細書に開示の化合物と１種または複数種の追加の治療剤の併用投与は、一般に、治療有効量の本明細書に開示の化合物と１種または複数種の追加の治療剤が、患者体内に共に存在するように、本明細書に開示の化合物と１種または複数種の追加の治療剤を同時または連続して投与することを指す。組合せは、連続して投与される場合、２回またはそれを超える回数の投与で投与され得る。
【０１３８】
併用投与は、単位投与量の１種または複数種の追加の治療剤を投与する前または投与した後に、単位投与量の本明細書に開示の化合物を投与することを含む。例えば、１種または複数種の追加の治療剤を投与して数秒、数分または数時間以内に本明細書に開示の化合物を投与することができる。一部の実施形態では、単位用量の本明細書に開示の化合物が、最初に投与され、その数秒、または数分以内に単位用量の１種または複数種の追加の治療剤が投与される。あるいは、単位用量の１種または複数種の追加の治療剤が、最初に投与され、その数秒または数分以内に単位用量の本明細書に開示の化合物が投与される。他の実施形態では、単位用量の本明細書に開示の化合物が、最初に投与され、次いで、ある期間の時間（例えば１〜１２時間）の後、単位用量の１種または複数種の追加の治療剤が投与される。さらなる他の実施形態では、単位用量の１種または複数種の追加の治療剤が、最初に投与され、次いで、ある期間の時間（例えば１〜１２時間）の後、単位用量の本明細書に開示の化合物が投与される。
【０１３９】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、１種または複数種の追加の治療剤と、患者に同時に投与するための単位剤形で、例えば経口投与のための固体剤形として組み合わされる。
【０１４０】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶを処置するのに有用な１つまたは複数の他の化合物を任意選択で含有し得る錠剤として製剤化される。ある特定の実施形態では、錠剤は、ＨＩＶを処置するための別の活性成分、例えばＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤または非ヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態増強剤、ならびにそれらの組合せを含有することができる。
【０１４１】
ある特定の実施形態では、このような錠剤は、１日１回投与するのに適している。
ＨＩＶ併用治療
【０１４２】
先の実施形態では、追加の治療剤は、抗ＨＩＶ剤であり得る。例えば、一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶのための組合せ薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤または非ヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏活性化剤、ＨＩＶカプシドを標的化する化合物、免疫ベース治療、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療タンパク質、ＨＩＶｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランス異性化酵素Ａモジュレーター、タンパク質ジスルフィド異性化酵素阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合非インテグリン１阻害剤、ＨＩＶ  ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ  ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−酸化酵素阻害剤、薬物動態増強剤、ＨＩＶ遺伝子療法、ＨＩＶワクチン、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。
ＨＩＶ薬物の組合せ
【０１４３】
薬物の組合せの例として、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ダルナビル、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、およびコビシスタット；エファビレンツ、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビルおよびラミブジン；テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、およびリルピビリン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩およびエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、およびリルピビリン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジンおよびラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩およびラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）（ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）；ロピナビルおよびリトナビル）；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、およびラミブジン）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、およびラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；アタザナビルおよびコビシスタット；アタザナビル硫酸塩およびコビシスタット；アタザナビル硫酸塩およびリトナビル；ダルナビルおよびコビシスタット；ドルテグラビルおよびリルピビリン；ドルテグラビルおよびリルピビリン塩酸塩；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、およびラミブジン；ラミブジン、ネビラピン、およびジドブジン；ラルテグラビルおよびラミブジン；ドラビリン、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ドラビリン、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシル；ロピナビル、リトナビル、ジドブジンおよびラミブジン；Ｖａｃｃ−４ｘおよびロミデプシン；ならびにＡＰＨ−０８１２が挙げられる。
他のＨＩＶ薬物
【０１４４】
ＨＩＶを処置するための他の薬物の例として、アセマンナン、アリスポリビル、ＢａｎＬｅｃ、デフェリプロン（ｄｅｆｅｒｉｐｒｏｎｅ）、Ｇａｍｉｍｕｎｅ、メテンケファリン、ナルトレキソン、プロラスチン、ＲＥＰ９、ＲＰＩ−ＭＮ、ＶＳＳＰ、Ｈ１ｖｉｒａｌ、ＳＢ−７２８−Ｔ、１，５−ジカフェオイルキナ酸、ｒＨＩＶ７−ｓｈｌ−ＴＡＲ−ＣＣＲ５ＲＺ、ＡＡＶ−ｅＣＤ４−Ｉｇ遺伝子療法、ＭａｚＦ遺伝子療法、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ、ＡＢＸ−４６４、ＡＧ−１１０５、ＢＩＴ−２２５、ＣＹＴ−１０７、ＨＧＴＶ−４３、ＨＳ−１０２３４、ＩＭＯ−３１００、ＩＮＤ−０２、ＭＫ−１３７６、ＭＫ−８５０７、ＭＫ−８５９１、ＮＯＶ−２０５、ＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）、ＰＧＣ−００７、ＳＣＹ−６３５、ＴＲ−４５２、ＴＥＶ−９０１１０、ＴＥＶ−９０１１２、ＴＥＶ−９０１１１、ＴＥＶ−９０１１３、ＲＮ−１８、Ｉｍｍｕｇｌｏ、およびＶＩＲ−５７６が挙げられる。
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
【０１４５】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例として、アンプレナビル、アタザナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、インジナビル硫酸塩、ロピナビル、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、リトナビル、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、チプラナビル、ＤＧ−１７、ＴＭＢ−６５７（ＰＰＬ−１００）、Ｔ−１６９、およびＴＭＣ−３１０９１１が挙げられる。
ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤
【０１４６】
ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤または非ヌクレオチド阻害剤の例として、ダピビリン、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、ドラビリン、エファビレンツ、エトラビリン、レンチナン、ネビラピン、リルピビリン、ＡＩＣ−２９２、ＫＭ−０２３、およびＶＭ−１５００が挙げられる。
【０１４７】
ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤の例として、アデホビル、アデホビルジピボキシル、エムトリシタビン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、ＶＩＤＥＸ（登録商標）およびＶＩＤＥＸ  ＥＣ（登録商標）（ジダノシン、ｄｄｌ）、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アロブジン、アプリシタビン、センサブジン、ジダノシン、エルブシタビン、フェスチナビル、フォサルブジンチドキシル、ホジブジンチドキシル、ラミブジン、ホスファジド、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、ならびにＫＰ−１４６１が挙げられる。
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤
【０１４８】
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の例として、エルビテグラビル、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、ドルテグラビル、ＪＴＫ−３５１、およびカボテグラビルが挙げられる。
【０１４９】
ＨＩＶ非触媒部位またはアロステリックインテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）の例として、ＣＸ−０５０４５、ＣＸ−０５１６８、Ｔ−１６９、およびＣＸ−１４４４２が挙げられる。
ＨＩＶ侵入阻害剤
【０１５０】
ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤の例として、セニクリビロック、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＤ４付着阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、およびＣＸＣＲ４阻害剤が挙げられる。
【０１５１】
ＣＣＲ５阻害剤の例として、アプラビロク、ビクリビロク、マラビロク、セニクリビロック、ＰＲＯ−１４０、アダプタビル（ａｄａｐｔａｖｉｒ）（ＲＡＰ−１０１）、ニフェビロック（ｎｉｆｅｖｉｒｏｃ）（ＴＤ−０２３２）、ＴＤ−０６８０、およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
【０１５２】
ｇｐ４１阻害剤の例として、アルブビルチド、エンフビルチド、およびシフビルチドが挙げられる。
【０１５３】
ＣＤ４付着阻害剤の例として、イバリズマブが挙げられる。
【０１５４】
ｇｐ１２０阻害剤の例として、Ｒａｄｈａ−１０８（ｒｅｃｅｐｔｏｌ）およびＢＭＳ−６６３０６８が挙げられる。
【０１５５】
ＣＸＣＲ４阻害剤の例として、プレリキサフォル、およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
ＨＩＶ成熟阻害剤
【０１５６】
ＨＩＶ成熟阻害剤の例として、ＢＭＳ−９５５１７６およびＧＳＫ−２８３８２３２が挙げられる。
潜伏活性化剤
【０１５７】
潜伏活性化剤の例として、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、例えばベルケイド、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子、ＢＥＴ−ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤、イオノマイシン、ＰＭＡ、ＳＡＨＡ（スベラニロヒドロキサム酸（ｓｕｂｅｒａｎｉｌｏｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、またはスベロイル、アニリド、およびヒドロキサム酸）、ＩＬ−１５、ＪＱ１、ジスルフラム、アンホテリシンＢ、およびＧＳＫ−３４３が挙げられる。
【０１５８】
ＨＤＡＣ阻害剤の例として、ロミデプシン、ボリノスタット、およびパノビノスタットが挙げられる。
【０１５９】
ＰＫＣ活性化因子の例として、インドラクタム、プロストラチン、インゲノールＢ、およびＤＡＧ−ラクトンが挙げられる。
カプシド阻害剤
【０１６０】
カプシド阻害剤の例として、カプシド重合阻害剤またはカプシド撹乱化合物、ＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤、例えばアゾジカルボンアミド、およびＨＩＶ  ｐ２４カプシドタンパク質阻害剤が挙げられる。
免疫ベース治療
【０１６１】
免疫ベース治療の例として、トール様受容体モジュレーター、例えばｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２、およびｔｌｒ１３；プログラム細胞死タンパク質１（Ｐｄ−１）モジュレーター；プログラム死−リガンド１（Ｐｄ−Ｌ１）モジュレーター；ＩＬ−１５アゴニスト；ＤｅｒｍａＶｉｒ；インターロイキン−７；プラケニル（ヒドロキシクロロキン）；プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ−２）；インターフェロンアルファ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ３；ペグ化インターフェロンアルファ；インターフェロンガンマ；ヒドロキシ尿素；ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）；リバビリン；ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）；ゲポン（ｇｅｐｏｎ）；リンタトリモド（ｒｉｎｔａｔｏｌｉｍｏｄ）；ＩＬ−１２；ＷＦ−１０；ＶＧＶ−１；ＭＯＲ−２２；ＧＳ−９６２０；ＢＭＳ−９３６５５９；ならびにＩＲ−１０３が挙げられる。
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
【０１６２】
ＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、イデラリシブ、アルペリシブ、ブパルリシブ、ＣＡＩオロチン酸塩、コパンリシブ、デュベリシブ、ゲダトリシブ、ネラチニブ、パヌリシブ、ペリフォシン、ピクチリシブ、ピララリシブ、プキチニブメシル酸塩、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ソノリシブ、タセリシブ、ＡＭＧ−３１９、ＡＺＤ−８１８６、ＢＡＹ−１０８２４３９、ＣＬＲ−１４０１、ＣＬＲ−４５７、ＣＵＤＣ−９０７、ＤＳ−７４２３、ＥＮ−３３４２、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２２６９５７７、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＩＮＣＢ−０４００９３、ＬＹ−３０２３４１４、ＭＬＮ−１１１７、ＰＱＲ−３０９、ＲＧ−７６６６、ＲＰ−６５３０、ＲＶ−１７２９、ＳＡＲ−２４５４０９、ＳＡＲ−２６０３０１、ＳＦ−１１２６、ＴＧＲ−１２０２、ＵＣＢ−５８５７、ＶＳ−５５８４、ＸＬ−７６５、およびＺＳＴＫ−４７４が挙げられる。
ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体、および「抗体様」治療タンパク質
【０１６３】
ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体、および「抗体様」治療タンパク質の例として、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、ＢＭＳ−９３６５５９、ＴＭＢ−３６０、およびＨＩＶｇｐ１２０またはｇｐ４１を標的化するものが挙げられる。
【０１６４】
ＨＩＶｇｐ１２０またはｇｐ４１を標的化するものの例として、バビツキシマブ、ＵＢ−４２１、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｇ１２、Ｃ４Ｅ１０、Ｃ２Ｆ５＋Ｃ２Ｇ１２＋Ｃ４Ｅ１０、３−ＢＮＣ−１１７、ＰＧＴ１４５、ＰＧＴ１２１、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＶＲＣ０１、Ａ３２、７Ｂ２、１０Ｅ８、ＶＲＣ−０７−５２３、ＭＧＤ−０１４およびＶＲＣ０７が挙げられる。
薬物動態増強剤
【０１６５】
薬物動態増強剤の例として、コビシスタットおよびリトナビルが挙げられる。
追加の治療剤
【０１６６】
追加の治療剤の例として、ＷＯ２００４／０９６２８６（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００６／０１５２６１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００６／１１０１５７（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／００６７３８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１４／１００３２３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＵＳ２０１４／０２２１３７８（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＵＳ２０１４／０２２１３８０（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）、ＵＳ２０１４０２２１３５６（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＷＯ２０１３／０９１０９６（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；およびＵ．Ｓ．２０１００１４３３０１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に開示の化合物が挙げられる。
ＨＩＶワクチン
【０１６７】
ＨＩＶワクチンの例として、ペプチドワクチン、組換え型サブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ＣＤ４由来のペプチドワクチン、ワクチンの組合せ、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）、ＡＬＶＡＣ  ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／ＡＩＤＳＶＡＸ  Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ１４４）、単量体ｇｐ１２０  ＨＩＶ−１サブタイプＣワクチン、Ｒｅｍｕｎｅ、ＩＴＶ−１、Ｃｏｎｔｒｅ  Ｖｉｒ、Ａｄ５−ＥＮＶＡ−４８、ＤＣＶａｘ−００１（ＣＤＸ−２４０１）、Ｖａｃｃ−４ｘ、Ｖａｃｃ−Ｃ５、ＶＡＣ−３Ｓ、多系統群のＤＮＡ組換え型アデノウイルス−５（ｒＡｄ５）、Ｐｅｎｎｖａｘ−Ｇ、Ｐｅｎｎｖａｘ−ＧＰ、ＶＲＣ−ＨＩＶ  ＭＡＢ０６０−００−ＡＢ、ＨＩＶ−ＴｒｉＭｉｘ−ｍＲＮＡワクチン、ＨＩＶ−ＬＡＭＰ−ｖａｘ、Ａｄ３５、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ、ＮＡｃＧＭ３／ＶＳＳＰ  ＩＳＡ−５１、ポリ−ＩＣＬＣアジュバント化ワクチン、ＴａｔＩｍｍｕｎｅ、ＧＴＵ−ｍｕｌｔｉＨＩＶ（ＦＩＴ−０６）、ｇｐ１４０［デルタ］Ｖ２．ＴＶ１＋ＭＦ−５９、ｒＶＳＶＩＮ  ＨＩＶ−１ｇａｇワクチン、ＳｅＶ−Ｇａｇワクチン、ＡＴ−２０、ＤＮＫ−４、ａｄ３５−Ｇｒｉｎ／ＥＮＶ、ＴＢＣ−Ｍ４、ＨＩＶＡＸ、ＨＩＶＡＸ−２、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ４、ＤＮＡ−ＨＩＶ−ＰＴ１２３、ｒＡＡＶ１−ＰＧ９ＤＰ、ＧＯＶＸ−Ｂ１１、ＧＯＶＸ−Ｂ２１、ＴＶＩ−ＨＩＶ−１、Ａｄ−４（Ａｄ４−ｅｎｖ系統群Ｃ＋Ａｄ４−ｍＧａｇ）、ＥＮ４１−ＵＧＲ７Ｃ、ＥＮ４１−ＦＰＡ２、ＰｒｅＶａｘＴａｔ、ＡＥ−Ｈ、ＭＹＭ−Ｖ１０１、ＣｏｍｂｉＨＩＶｖａｃ、ＡＤＶＡＸ、ＭＹＭ−Ｖ２０１、ＭＶＡ−ＣＭＤＲ、ＤＮＡ−Ａｄ５ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）、ＭＶＡＴＧ−１７４０１、ＥＴＶ−０１、ＣＤＸ−１４０１、ｒｃＡＤ２６．ＭＯＳ１．ＨＩＶ−Ｅｎｖ、Ａｄ２６．Ｍｏｄ．ＨＩＶワクチン、ＡＧＳ−００４、ＡＶＸ−１０１、ＡＶＸ−２０１、ＰＥＰ−６４０９、ＳＡＶ−００１、ＴｈＶ−０１、ＴＬ−０１、ＴＵＴＩ−１６、ＶＧＸ−３３００、ＩＨＶ−００１、およびウイルス様粒子ワクチン、例えば偽ウイルスワクチンが挙げられる。
ＨＩＶ併用療法
【０１６８】
特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；アデホビル；アデホビルジピボキシル；コビシスタット；エムトリシタビン；テノホビル；テノホビルジソプロキシル；テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビルアラフェナミド；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、およびラミブジン）；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、およびラミブジン；ラルテグラビル；ラルテグラビルおよびラミブジン；マラビロク；エンフビルチド；ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）（ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）；ロピナビルおよびリトナビル）；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジンおよびラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩およびラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、およびラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；リルピビリン；リルピビリン塩酸塩；アタザナビル硫酸塩およびコビシスタット；アタザナビルおよびコビシスタット；ダルナビルおよびコビシスタット；アタザナビル；アタザナビル硫酸塩；ドルテグラビル；エルビテグラビル；リトナビル；アタザナビル硫酸塩およびリトナビル；ダルナビル；ラミブジン；プロラスチン；ホスアンプレナビル；ホスアンプレナビルカルシウムエファビレンツ；エトラビリン；ネルフィナビル；ネルフィナビルメシル酸塩；インターフェロン；ジダノシン；スタブジン；インジナビル；インジナビル硫酸塩；テノホビルおよびラミブジン；ジドブジン；ネビラピン；サキナビル；サキナビルメシル酸塩；アルデスロイキン；ザルシタビン；チプラナビル；アンプレナビル；デラビルジン；デラビルジンメシル酸塩；Ｒａｄｈａ−１０８（ｒｅｃｅｐｔｏｌ）；Ｈｌｖｉｒａｌ；ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；エファビレンツ、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ホスファジド；ラミブジン、ネビラピン、およびジドブジン；アバカビル；ならびにアバカビル硫酸塩から選択される１種、２種、３種、４種またはそれより多種の追加の治療剤と組み合わされる。
【０１６９】
特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、およびＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤と組み合わされる。別の特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。さらなる一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、および薬物動態増強剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶの逆転写酵素の少なくとも１つのヌクレオシド阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、および薬物動態増強剤と組み合わされる。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶの逆転写酵素の２つのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤と組み合わされる。
【０１７０】
特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされる。
【０１７１】
特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされる。
【０１７２】
特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される第２の追加の治療剤と組み合わされる。
【０１７３】
特定の一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加の治療剤と組み合わされる。
【０１７４】
本明細書に開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の任意の化合物）は、任意の投与量の式（Ｉ）の化合物（例えば、５０ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物）で、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせることができる。
【０１７５】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、５〜１０、５〜１５、５〜２０、５〜２５、２５〜３０、２０〜３０、１５〜３０または１０〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。本明細書に開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、あたかも投与量の各組合せが具体的に個々に列挙されている場合と同じように、任意の投与量の化合物（例えば、５０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物）で、本明細書に提供の剤と組み合わせることができる。
【０１７６】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、２００〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、２００〜２５０、２００〜３００、２００〜３５０、２５０〜３５０、２５０〜４００、３５０〜４００、３００〜４００または２５０〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。本明細書に開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、あたかも投与量の各組合せが具体的に個々に列挙されている場合と同じように、任意の投与量の化合物（例えば、５０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物）で、本明細書に提供の剤と組み合わせることができる。
【０１７７】
一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１種もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて含むキットが提供される。
キットおよび物品
【０１７８】
本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むキットに関する。キットは、使用のため、例えばＨＩＶ逆転写酵素の阻害に使用するため、例えばＨＩＶ感染症もしくはＡＩＤＳの処置に使用するための指示、または研究手段としての指示をさらに含み得る。使用のための指示は、一般に文書による指示であるが、指示を含有する電子保存媒体（例えば磁気ディスケットまたは光学的ディスク）も許容される。
【０１７９】
本開示はまた、式（Ｉ）のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む１つまたは複数の容器を含む医薬キットに関する。このような容器と、任意選択で医薬品の製造、使用または販売を規制する行政機関によって処方された形態の通知が関連付けられていてもよく、この通知は、ヒトに投与するための製造、使用または販売機関による承認を反映する。各構成成分（１種超の構成成分が存在する場合）は、別個の容器にパッケージすることができ、またはいくつかの構成成分は、交差反応および保存期間が許容する場合、１つの容器に合わせることができる。キットは、単位剤形、バルクパッケージ（例えば、複数回用量パッケージ）または副次的単位用量であり得る。またキットは、複数の単位用量の化合物および使用のための指示を含むことができ、薬局（例えば、院内薬局および配合薬局）で保存し、使用するのに十分な量でパッケージされ得る。
【０１８０】
また、本明細書に記載の方法で使用するのに適したパッケージング内に、単位投与量の式（Ｉ）のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む製造品が開示される。適切なパッケージングは、当技術分野で公知であり、それには、例えばバイアル、容器、アンプル、ボトル、瓶、可撓性パッケージングなどが含まれる。製造品はさらに、滅菌および／または封止され得る。
【０１８１】
本開示はまた、対象化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するのに有用なプロセスおよび中間体を対象とする。
【０１８２】
開示される化合物の合成に有用な通常公知の化学合成スキームおよび条件を提供する多数の一般的な参照文献が入手可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈ、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第７版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２０１３年を参照のこと）。参照によってその全体が本明細書に組み込まれる、Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ、２０１４年、５３巻、２〜２１頁では、合成スキームにおいても有用であり得る硫黄（ＩＶ）フルオリド交換の総説が提供される。
【０１８３】
本明細書に記載の化合物は、クロマトグラフィー手段、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーを含む当技術分野で公知の手段のいずれかによって精製され得る。順相および逆相ならびにイオン性樹脂を含む任意の適切な固定相を使用することができる。最も典型的には、開示の化合物は、シリカゲルおよび／またはアルミナクロマトグラフィーによって精製される。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、第２版、Ｌ．  Ｒ．  ＳｎｙｄｅｒおよびＪ．  Ｊ．  Ｋｉｒｋｌａｎｄ編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９７９年；およびＴｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、Ｅ．  Ｓｔａｈｌ（編）、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６９年参照。
【０１８４】
対象化合物の調製プロセスのいずれかの最中に、当該の分子のいずれかの上の感受性基または反応性基を保護することが必要であり、かつ／または望ましい場合がある。これは、Ｔ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ２００６年などの標準作業に記載されている従来の保護基を用いることによって達成され得る。保護基は、その後の好都合な段階で、当技術分野で公知の方法を使用して除去され得る。
【０１８５】
ここで、実施形態の方法において有用な例示的な化学物質を、本明細書のそれらの全般的な調製のための例示的な合成スキームおよび以下の具体例を参照することによって記載する。本明細書の様々な化合物を得るために、最終的に望ましい置換基が、適宜保護を伴うまたは伴わない反応スキームを通して担持されて所望の生成物を与えるように、出発材料を適切に選択できることを当業者は認識する。あるいは、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキームを通して担持され、所望の置換基で適宜置き換えることができる適切な基を用いることが必要である場合または望ましい場合がある。さらに当業者は、以下のスキームに示されている変換が、特定のペンダント基の官能性と適合性がある任意の順序で実施され得ることを認識する。全般的なスキームに図示されている反応のそれぞれは、好ましくは、約０℃から使用される有機溶媒の還流温度までの温度で実施される。別段の指定がない限り、可変基は、式（Ｉ）への言及において先に定義されているとおりである。
【０１８６】
本開示の化合物の代表的な合成を、以下のスキームとそれに続く特定の実施例に記載する。
【０１８７】
スキーム１は、実施形態の化合物の代表的な合成を示す。この方法は、多種多様な官能基と適合性がある。
【化１４】
0006385584.tif 000015
【０１８８】
スキーム１の化合物および中間体（例えば、化合物１−Ａ、１−Ｂ、１−Ｃ、１−Ｄ、１−Ｅ、１−Ｆ、および式１）に関して、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびｎの値は、式１に関して本明細書で開示された通りである。ＲＩ、ＲＩＩ、およびＲＩＩＩは下記の通りである。出発材料は、商業的供給源からまたは十分に確立された合成手順によって得ることができる。
【０１８９】
スキーム１において、式１−Ａの化合物（ここで、ある特定の実施形態では、ＲＩはハロゲンまたは−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、ＲＩＩは、Ｃ１〜６アルキルである）は、トリフェニルホスフィンとの好適な条件下での反応によって式１−Ｂの化合物へ変換される。
【０１９０】
式１−Ｂの化合物はイソシアネートと、好適な条件下、例えば室温で、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で反応させる。次に反応物はアンモニア存在下で加熱還流して、式１−Ｃの化合物が得られる。
【０１９１】
ＲＩが−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである場合の式１−Ｃの化合物は、ハロゲン化反応によって式１−Ｄの化合物へ変換される。ＲＩがハロゲンである場合、その基のこのような変換は必要ないことが理解される。好適なハロゲン化条件には、オキシ塩化リンなどのハロゲン化剤を用いた反応が含まれる。
【０１９２】
式１−Ｄの化合物は、Ｒ２の性質に応じて変化する好適な反応条件下で、式１−Ｅの化合物へ変換してよい。例えば、Ｒ２が−ＮＨ２である場合、式１−Ｄの化合物をアンモニアと好適な条件下で反応させると、式１−Ｅの化合物が得られる。
【０１９３】
式１−Ｅの化合物を中間体とカップリングさせ、式１の化合物を形成してよい。一部の実施形態では、式１−Ｅの化合物は、式１−Ｆのボロン酸（各ＲＩＩＩはＨである）またはボロン酸エステル（各ＲＩＩＩは、Ｃ１〜６アルキルであるか、またはともに環状ボロン酸エステルを形成している）へカップリングされる。一部の実施形態では、反応は、好適な塩基（例えば、三塩基性リン酸カリウム）および好適なパラジウム系試薬（例えば、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド）の存在下で行われる。
【０１９４】
上述の化合物および中間体は、当業者に公知の方法によって単離してよい。さらに、式１−Ａ、１−Ｂ、１−Ｃ、１−Ｄ、１−Ｅ、および１−Ｆの化合物はそれぞれ、代替経路または本出願の開示を変更していない方法によって調製してよいことが理解される。例えば、式１−Ａの化合物（ここで、ＲＩはハロゲンである）はスキーム２に従って調製してよい。
【化１５】
0006385584.tif 000016
【０１９５】
スキーム２において、式２−Ａの化合物は好適な条件下でハロゲン化され、式１−Ａの化合物（ここで、ＲＩはハロゲンである）を形成する。ある特定の実施形態では、式２−Ａの化合物は好適な溶媒（例えば、酢酸水溶液）中に溶解し、臭素（Ｂｒ２）と反応させると、式１−Ａの化合物が得られる。
【０１９６】
さらに、式１−Ｆの化合物（スキーム１）はスキーム３に従って調製してよい。
【化１６】
0006385584.tif 000017
【０１９７】
スキーム３において、式３−Ａの化合物は、式３−Ｂの化合物へ変換される。ある特定の実施形態では、ＨａｌはＢｒである。ある特定の実施形態では、３−Ａは好適な条件下でアクリロニトリルとカップリングさせる。ある特定の実施形態では、カップリングは、パラジウム試薬（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））およびホスフィン試薬（例えば、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン）の存在下、好適な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で行われる。式３−Ｂの化合物は、好適なボラン系試薬とさらに反応させ、式１−Ｆの化合物を形成してよい。ある特定の実施形態では、反応は、好適なパラジウム剤（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））、好適な塩基（例えば、炭酸カリウム）、および好適なホスフィン試薬（例えば、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン）の存在下で行われる。ある特定の実施形態では、ボラン系試薬はボランエステル（例えば、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−（１，３，２−ジオキサボロラン））である。
【０１９８】
ある特定の場合、先のプロセスは、本開示の化合物の塩を形成するステップをさらに含む。実施形態は、本明細書に記載のその他の方法、および本明細書に記載の方法のいずれかによって調製された生成物を対象とする。
【０１９９】
別段記載されている場合を除いて、本開示の方法および技術は、一般に当技術分野で周知であり、かつ、本明細書を通して引用され、論じられている様々な全般的なより具体的な参考文献に記載されている従来の方法に従って実施される。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２００９年；Ｓｍｉｔｈ、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ、ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第７版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２０１３年参照。
略語および頭字語の一覧
略語  −  意味
Ａｃ  −  アセチル
Ｂ２ｐｉｎ２  −  ４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）
ｂｓ  −  幅広の一重線
℃  −  摂氏度
ｄ  −  二重線
ＤＣＭ  −  ジクロロメタン
ｄｄ  −  二重線の二重線
ＤＩＰＥＡ  −  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  −  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  −  ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ  −  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｄｔｂｐｆ  −  １，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン
ＥＣ５０  −  半数効果濃度
Ｅｑｕｉｖ／ｅｑ  −  当量
Ｅｔ  −  エチル
ＥｔＯＨ  −  エタノール
ｇ  −  グラム
ＨＰＬＣ  −  高速液体クロマトグラフィー
ｈｒｓ／ｈ  −  時間
Ｈｚ  −  ヘルツ
Ｊ  −  カップリング定数
ＬＣＭＳ  −  液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍ  −  モル濃度
ｍ  −  多重線
ｍ／ｚ  −  質量電荷比
Ｍ＋  −  質量ピーク
Ｍｅ  −  メチル
ｍｇ  −  ミリグラム
ＭＨｚ  −  メガヘルツ
ｍｉｎ  −  分
ｍＬ  −  ミリリットル
ｍＭ  −  ミリモル濃度
ｍｍ  −  ミリメートル
ｍｍｏｌ  −  ミリモル
ｍｏｌ  −  モル
ＭＳ  −  質量分析
ＭＷ  −  マイクロ波
ｎＭ  −  ナノモル濃度
ＮＭＰ  −  Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＮＭＲ  −  核磁気共鳴
Ｐ（ｏＴｏｌ）３  −  トリ（ｏ−トリル）ホスフィン
ｑ  −  四重線
ｑｕａｎｔ  −  定量的
Ｒｆ  −  保持因子
ＲＴ／ｒｔ／ｒ．ｔ．  −  室温
ｓ  −  一重線
ｓａｔ．  −  飽和
ＳＰｈｏｓ  −  ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン
ｔ  −  三重線
ＴＦＡ  −  トリフルオロ酢酸
ＴＭＳ  −  トリメチルシリル
Ｔｒ／ｔｒ  −  保持時間
ＵＶ  −  紫外線
ｗｔ．  −  重量
δ  −  化学シフト
μＬ  −  マイクロリットル
μＭ  −  マイクロモル濃度
μｍｏｌ  −  マイクロモル
【実施例】
【０２００】
以下の実施例は単なる例示であり、本開示を限定することをいかようにも意図するものではない。特に指示がない限り、分取ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステムで、２１．２×２５０ｍｍ、１０ミクロン  Ｃ１８  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ半分取カラムおよび０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水移動相を使用し、流速２０ｍＬ／分で実施した。
【０２０１】
調製された全ての化合物に対する化学名は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ１２．０ソフトウェアを使用して作製した。
【０２０２】
以下の方法を、以下の実施例に記載のある特定の化合物を精製し、特徴付けるために使用した。
【０２０３】
ＬＣＭＳ法１−Ｋｉｎｅｔｅｘ  ２．６μ  Ｃ１８  １００Ａ、５０×３．００ｍｍカラム；０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分〜１．４分で２〜１００％ＡＣＮ、１．４分〜１．８分で１００％ＡＣＮ、１．８分〜１．８５分で１００％〜２％ＡＣＮ、１．８５分〜２分で２％ＡＣＮ；流速１．８ｍＬ／分。
【０２０４】
ＬＣＭＳ法２−Ｋｉｎｅｔｅｘ  ２．６μ  Ｃ１８  １００Ａ、５０×３．００ｍｍカラム；０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：０分〜１．５分で２〜１００％ＡＣＮ、１．５分〜２．８分で１００％ＡＣＮ、２．８分〜２．８５分で１００％〜２％ＡＣＮ、２．８５分〜３分で２％ＡＣＮ；流速１．８ｍＬ／分。
【０２０５】
ＬＣＭＳ法３−Ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８  １１０Å、５０×４．６０ｍｍ  ５ミクロンカラム；０．１％酢酸を含むアセトニトリル、０．１％酢酸を含む水；勾配：０分〜３．５分で５〜１００％ＡＣＮ；流速２ｍＬ／分。
【０２０６】
ＬＣＭＳ法４−Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  ３ｕ  Ｃ１８  １１０Å、１００×２ｍｍ  ３ミクロンカラム；０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；０分〜７．０分で０〜１００％ＡＣＮ；流速０．５ｍＬ／分。
（実施例１）
（Ｅ）−４−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル  化合物１
【化１７】
0006385584.tif 000018
ステップ１：メチル３−アミノ−２−メトキシイソニコチネート（化合物１ａ）の合成
【化１８】
0006385584.tif 000019
【０２０７】
０℃の、ジクロロメタン（４５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の３−アミノ−２−メトキシイソニコチン酸（５．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．−ＡＫ−３９９４０）の溶液へ、トリメチルシリルジアゾメタンをヘキサン中の２．０Ｍ溶液（４４．６ｍＬ、８９．２ｍｍｏｌ）として添加した。添加を終えた後、反応物を水を用いてクエンチした。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１８３．０［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝１．２１分（ＬＣＭＳ法１）。
ステップ２：メチル２−メトキシ−３−（（トリフェニルホスホラニリデン）−アミノ）イソニコチネート（化合物１ｂ）の合成
【化１９】
0006385584.tif 000020
【０２０８】
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１１．５２ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、臭素（２．２５ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ）で０℃にて徐々に処理した。得られた反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次にトリエチルアミン（１２．２ｍＬ、８７．８ｍｍｏｌ）で処理し、続いてすぐに化合物１ａ（４．００ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を添加した。冷却槽を取り外し、反応混合物を２５℃で３日間撹拌した。反応物を水を用いてクエンチした。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、イソヘキサン／酢酸エチル９：１〜１：１の勾配を使用し、精製して、表題化合物１ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７３  −  ７．４６  （ｍ，  １５Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１４  （ｓ，  ３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４３．３［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝１．４４分（ＬＣＭＳ法１）。
ステップ３：４−（（８−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物１ｃ）の合成
【化２０】
0006385584.tif 000021
【０２０９】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の化合物１ｂ（１５００ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の溶液へ、４−イソシアナトベンゾニトリル（５３８ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を室温で添加し、反応混合物を１時間撹拌した［ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２６．９［Ｍ＋Ｈ＋水］、Ｔｒ＝１．１９分（ＬＣＭＳ法２）］。イソプロパノール中の２Ｍアンモニア（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間加熱還流し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、イソヘキサン／酢酸エチル２０：１〜１：１の勾配を使用し、精製して、表題化合物１ｃを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９４．１［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝１．５４分（ＬＣＭＳ法２）。
ステップ４：４−（（４，８−ジクロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物１ｄ）の合成
【化２１】
0006385584.tif 000022
【０２１０】
化合物１ｃ（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（５ｍＬ）に溶解した。反応物を１８時間加熱還流した。反応物を冷却し、次に減圧下で濃縮した。残留物を１，４−ジオキサンに入れ、減圧下で濃縮して、粗製化合物１ｄを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１６．０［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝２．０９分（ＬＣＭＳ法２）。
ステップ５：４−（（４−アミノ−８−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物１ｅ）の合成
【化２２】
0006385584.tif 000023
【０２１１】
粗製化合物１ｄ（３２３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、密閉されたマイクロ波用容器中の、イソプロパノール中の２Ｍアンモニア溶液（２．５５ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）へ入れた。反応物をマイクロ波によって４時間１５０℃に加熱した。生成物を溶液から析出させ、濾過によって収集した。固形物を水で、次に冷却エタノールで洗浄して、化合物１ｅを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  −  ６．９５  （ｍ，  ４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９７．１［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝１．７５分（ＬＣＭＳ法２）。
ステップ６：（Ｅ）−３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニル）アクリロニトリル（化合物１ｆ）の合成
【化２３】
0006385584.tif 000024
【０２１２】
無水アセトニトリル（２５ｍＬ）中の２，５−ジブロモ−１，３−ジメチルベンゼン（２６４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．−０１８５０７）の溶液へ、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、アクリロニトリル（５３１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、次に混合物をアルゴンでパージし、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物をセライトを介して濾過し、フィルターパッドをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を蒸発させ、次に酢酸エチル（５０ｍＬ）で再び溶解した。溶液を水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（イソヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルの勾配）に供して、粗製生成物が得られ、これを音波槽中にて、ヘキサン（１０ｍＬ）で、１０分間処理した。生成物を溶液から析出させ、濾過によって収集した。固形物を冷却ヘキサンで洗浄して、化合物１ｆを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）ＭＳシグナル未検出、Ｔｒ＝２．７８分（ＬＣＭＳ法３）。
ステップ７：（Ｅ）−３−（３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アクリロニトリル（化合物１ｇ）の合成
【化２４】
0006385584.tif 000025
【０２１３】
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の、化合物１ｆ（３９１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−（１，３，２−ジオキサボロラン）（６３０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６８７ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（ＳＰｈｏｓ、８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンでパージし、１００℃で１時間加熱した。反応混合物をセライトを介して濾過し、フィルターパッドをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を蒸発させ、次に酢酸エチル（５０ｍＬ）で再び溶解した。溶液を水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（イソヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルの勾配）によって精製して、化合物１ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ６Ｈ），  １．３７  （ｓ，  １２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２８４．３［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝２．８５分（ＬＣＭＳ法３）。
ステップ８：（Ｅ）−４−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物１）
【化２５】
0006385584.tif 000026
【０２１４】
化合物１ｅ（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、化合物１ｇ（２２９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１７２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド：水混合物（８０：２０、５ｍＬ）中に、アルゴン下で溶解した。反応混合物を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを介して濾過した。ろ液を減圧下で濃縮し、次に逆相クロマトグラフィー（水中の２０〜６０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、化合物１のＴＦＡ塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  −  ７．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８９  （ｓ，  ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１８．４［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝１．４１分（ＬＣＭＳ法１）。
（実施例２）
（Ｅ）−４−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル−化合物２
【化２６】
0006385584.tif 000027
ステップ１：４−アミノ−５−ブロモニコチン酸（化合物２ａ）の合成
【化２７】
0006385584.tif 000028
【０２１５】
酢酸（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の４−アミノニコチン酸（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、出発材料が溶解するまで７０℃で加熱した。次に反応混合物を５０℃に冷却し、臭素（３．５ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過除去し、少量の冷却水で洗浄して、表題化合物２ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９４  （ｓ，  １Ｈ）．ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ＋）Ｃ６Ｈ６Ｏ２Ｎ２Ｂｒ［Ｍ＋Ｈ］の計算値２１６．９６０７２、実測値２１６．９６０７１。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２１６．９［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝１．３２分（ＬＣＭＳ法４）。
ステップ２：メチル４−アミノ−５−ブロモニコチネート（化合物２ｂ）の合成
【化２８】
0006385584.tif 000029
【０２１６】
硫酸（２ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）中の化合物２ａ（２．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の氷冷混合物に滴加した。次に反応混合物を４８時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、ブラインで抽出し、有機層を塩化カルシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソヘキサン中の０〜４０％酢酸エチルの勾配）に供して、表題化合物２ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ）．ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ＋）Ｃ７Ｈ８Ｏ２Ｎ２Ｂｒ［Ｍ＋Ｈ］の計算値２３０．９７６３７、実測値２３０．９７６４４。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２３１．０［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝２．３６分（ＬＣＭＳ法４）。
ステップ３：メチル５−ブロモ−４−（（トリフェニルホスホラニリデン）−アミノ）ニコチネート（化合物２ｃ）の合成
【化２９】
0006385584.tif 000030
【０２１７】
トリフェニルホスフィン（２．２８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を臭素（０．４５ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）で、０℃にて、５分間処理した。次にトリエチルアミン（２．４２ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて化合物２ｂ（１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を添加した。次に氷槽を取り外し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出し、有機層を塩化カルシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソヘキサン中の０〜４０％酢酸エチルの勾配）に供して、表題化合物２ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  −  ７．７５  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．４９  −  ７．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４０  −７．４９  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ）．ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ＋）Ｃ２５Ｈ２１Ｏ２Ｎ２ＢｒＰ［Ｍ＋Ｈ］の計算値４９１．０５１８５、実測値４９１．０５１８３。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４９１．１［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝３．８３分（ＬＣＭＳ法４）。
ステップ４：４−（（８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物２ｄ）の合成
【化３０】
0006385584.tif 000031
【０２１８】
化合物２ｃ（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および４−イソシアナトベンゾニトリル（２９４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を室温で２時間撹拌した。次にアンモニアを２分間泡立たせ、反応混合物をさらに１時間撹拌した。沈殿物を濾過除去し、テトラヒドロフランで洗浄して、表題化合物２ｄを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．００  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ＋）Ｃ１４Ｈ９ＯＮ５Ｂｒ［Ｍ＋Ｈ］の計算値３４１．９９８５０、実測値３４１．９９８３７。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４２．０［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝３．６３分（ＬＣＭＳ法４）。
ステップ５：４−（（８−ブロモ−４−クロロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物２ｅ）の合成
【化３１】
0006385584.tif 000032
【０２１９】
オキシ塩化リン（５ｍＬ、５３．５ｍｍｏｌ）中の化合物２ｄ（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を６時間加熱還流した。次に反応混合物を氷へ注ぎ入れ、混合物を２分間撹拌した。沈殿物を濾過除去し、冷却水で洗浄して、表題化合物２ｅを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ＋）Ｃ１４Ｈ８Ｎ５ＢｒＣｌ［Ｍ＋Ｈ］の計算値３５９．９６４６１、実測値３５９．９６４５５。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６０．０［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝４．２８分（ＬＣＭＳ法４）。
ステップ６：４−（（４−アミノ−８−ブロモピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物２ｆ）の合成
【化３２】
0006385584.tif 000033
【０２２０】
アンモニアのエタノール溶液（５ｍＬの飽和溶液）を化合物２ｅ（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）へ添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。エタノールを蒸発させ、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム中の０〜１０％メタノールの勾配）に供して、表題化合物２ｆを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ＋）Ｃ１４Ｈ１０Ｎ６Ｂｒ［Ｍ＋Ｈ］の計算値３４１．０１４４８、実測値３４１．０１４６２。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４１．０［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝４．６７分（ＬＣＭＳ法４）。
ステップ７：（Ｅ）−４−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物２）の合成
【化３３】
0006385584.tif 000034
【０２２１】
ジメチルホルムアミドおよび水（８５：１５、５ｍＬ）中の化合物２ｆ（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物１ｇ（６７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム水和物（１３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでパージし、アルゴン下、８０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）に供した。次に生成物を逆相クロマトグラフィー（分取カラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １０ｕ  Ｃ１８、２５０×２１．２ｍｍ、１０ｍＬ／分、水中の２５〜１００％アセトニトリルの勾配）によって精製して、化合物２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ６Ｈ）．ＨＲＭＳ：（ＥＳＩ＋）Ｃ２５Ｈ２０Ｎ７［Ｍ＋Ｈ］の計算値４１８．１７７４７、実測値４１８．１７７３４。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１８．２［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝４．６１分（ＬＣＭＳ法４）。
（実施例３）
（Ｅ）−４−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物３）
【化３４】
0006385584.tif 000035
ステップ１：４−（（４−アミノ−８−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物３ａ）の合成
【化３５】
0006385584.tif 000036
【０２２２】
撹拌子を含んでいる、使い捨ての、オーブン乾燥させた１０ｍｌのマイクロ波管に、メチル４−アミノ−２，８−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、Ｏｔａｖａ  Ｌｔｄ．カタログ番号３７１０５８９）および４−アミノベンゾニトリル（６５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を入れた。容器をセプタムで密閉し、アルゴンでパージした。乾燥ＮＭＰを、シリンジを用いて室温で添加し、容器を排気し、アルゴンを充填し戻した。反応混合物を、マイクロ波中、２５０℃で、０．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルを添加した。沈殿した生成物を濾過除去し、ジエチルエーテルで２回洗浄した。粗製残留物をＤＣＭで６回抽出した。合わせた有機抽出物をともに蒸発させ、固形残留物を音波槽中にて、ジエチルエーテルで処理した。生成物を濾過除去し、高真空下で一晩乾燥させて、固形物として表題化合物３ａを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９７．２［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝２．３５分（ＬＣＭＳ法３）。
ステップ２：（Ｅ）−４−（（４−アミノ−８−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾニトリル（化合物３）の合成
【化３６】
0006385584.tif 000037
【０２２３】
化合物３ａ（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、化合物１ｇ（２０２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（２２７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド：水混合物（８５：１５、５ｍＬ）中に、アルゴン下で溶解した。反応混合物を、９０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを介して濾過し、酢酸エチルで希釈し、水で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗製生成物を逆相クロマトグラフィー（水中の１０〜８０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製して、化合物３のＴＦＡ塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  −  ７．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１８．３［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝２．６１分（ＬＣＭＳ法３）。
生物学的実施例
（実施例Ａ）
抗ＨＩＶ−１ＲＴ（逆転写酵素）のハイスループットスクリーニング
【０２２４】
化合物を、ＨＩＶ−１  ＨＢＸ２（野生型）、ならびにＨＩＶ−１逆転写酵素変異体Ｋ１０３ＮおよびＹ１８１Ｃに対する活性について、小型ハイスループット細胞変性作用アッセイでスクリーニングした。以下の表１および２では、「ｗ．ｔ．」は、野生型１を用いて実施した試験化合物の結果を指し、「ｗ．ｔ．アッセイ２」は、変異体を用いる化合物の試験と同じ日に、野生型を用いて実施した試験化合物の結果を指す。したがって、「ｗ．ｔ．アッセイ２」は、変異体を用いる化合物の試験と同じ条件下で実施されており、変異体を用いる試験結果との直接比較を提供する。
【０２２５】
半ｌｏｇステップサイズの化合物の１０点連続希釈を、ＤＭＳＯで作製した。ＡＺＴ（５μＭ）を、正の対照として使用し、ＤＭＳＯを負の対照として使用した。Ｅｃｈｏ音響ディスペンサーを使用して、連続希釈化合物２００ｎＬを、無菌３８４ウェル組織培養アッセイプレートに入れた。２百万個のＭＴ−４細胞を、ＭＯＩ０．０００５の３種のウイルスのそれぞれと共に、別個の１ｍＬの感染用管中、３７℃で１時間インキュベートした。細胞を、５０，０００細胞／ｍＬまで、細胞培養培地（ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ）で希釈した。感染細胞を、連続希釈化合物を含有する３８４ウェルアッセイプレートに添加した。アッセイプレートを、３７℃および５％ＣＯ２に設定した加湿インキュベーター中、５日間インキュベートした。ＨＩＶの細胞変性作用を測定するために、Ｃｅｌｌ  ＴｉｔｅｒＧｌｏ４０μＬを各ウェルに添加し、得られた発光シグナルを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取る。データを、各プレート内で正および負の対照に対して正規化し、ＣＰＥ保護％として表した。ＥＣ５０値を、発光シグナルの５０％低下を引き起こした化合物濃度と定義し、Ｐｉｐｅｌｉｎｅ  Ｐｉｌｏｔソフトウェアを使用し、４つのパラメータフィット式（Ａｃｃｅｌｒｙｓ、カリフォルニア州サンディエゴ）を適用することによって、非線形回帰によって算出した。結果を表１に開示する。
【表１】
0006385584.tif 000038
【０２２６】
また、ハイスループットスクリーニングを、ネビラピン（「ＮＰＶ」）、リルピビリン（「ＲＰＶ」）、およびエファビレンツ（「ＥＦＶ」）について実施した。ネビラピンは、Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（カナダ、トロント州；カタログ＃Ｎ３９１２７５）から得た。リルピビリンは、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｌｔｄ．（英国コーンウォール州キャメルフォード；カタログ＃ＫＥ−００３６）から得た。エファビレンツは、Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（カナダ、トロント州；カタログ＃Ｅ４２５０００）から得た。結果を、以下の表２に示す。さらなる詳細および背景は、Ｊａｎｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ，  ２００５，  ４８，  １９０１−１９０９；  Ｄａｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．，  ２００８，  ｖｏｌ．，  １０５，  ｎｏ．  ５，  １４６６−１４７１；  ａｎｄ  Ｋｕｒｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０１３，  ＤＯＩ：  １０．１０３８／ＮＣＨＥＭ．１５５９において見出され得る。
【表２】
0006385584.tif 000039
＊  ｗ．ｔ．アッセイ２は、Ｋ１０３ＮおよびＹ１８１Ｃ変異体を用いるアッセイと同じ日に実施した。
ＮＤ：決定されず
【０２２７】
ＥＣ５０は、当技術分野で公知の技術によって評価され得ると理解される。一実施形態では、化合物は、先に論じた「抗ＨＩＶ変異体Ｋ１０３ＮおよびＹ１８１Ｃのハイスループットスクリーニング」アッセイセクションに開示の方法によって測定して、野生型またはＨＩＶ  ＲＴ変異体のいずれかにおいて約３０００ｎＭ未満のＥＣ５０を呈する。一実施形態では、化合物は、野生型またはＨＩＶ  ＲＴ変異体（例えば、Ｋ１０３Ｎ、Ｙ１８１Ｃ）のいずれかにおいて約１０００ｎＭ、５００ｎＭ、４００ｎＭ、３００ｎＭ、２５０ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、または１ｎＭ未満のＥＣ５０を呈する。
実施例Ｂ
ｈＥＲＧアッセイ
細胞：
【０２２８】
ｈＥＲＧチャネルを安定に発現するＡＶＩＶＡのＣＨＯ細胞株を、研究で使用した。細胞を、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシンおよび５００μｇ／ｍｌのＧ４１８を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２中で培養した。試験前に、Ａｃｃｕｍａｘ（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して細胞を採取した。
溶液：
【０２２９】
電気生理学的な記録のために、以下の溶液を使用した。
外部溶液：２ｍＭのＣａＣｌ２；２ｍＭのＭｇＣｌ２；４ｍＭのＫＣｌ；１５０ｍＭのＮａＣｌ；１０ｍＭのグルコース；１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；３０５〜３１５ｍＯｓｍ；ｐＨ７．４（５ＭのＮａＯＨで調整した）。
内部溶液：１４０ｍＭのＫＣｌ；１０ｍＭのＭｇＣｌ２；６ｍＭのＥＧＴＡ；５ｍＭのＨＥＰＥＳ−Ｎａ；５ｍＭのＡＴＰ−Ｍｇ；２９５〜３０５ｍＯｓｍ；ｐＨ７．２５（１ＭのＫＯＨで調整した）。
電気生理学：
【０２３０】
全細胞記録を、ＰＸ７０００Ａ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用し、ＡＶＩＶＡのＳｅａｌＣｈｉｐＴＭ技術を用いて実施した。細胞を、−８０ｍＶの保持電圧で電圧固定した。次にｈＥＲＧ電流を、３００ミリ秒間の−５０ｍＶまでの脱分極ステップによって活性化した。−５０ｍＶにおけるこの第１のステップを、テール電流のピーク振幅を測定するためのベースラインとして使用した。次に、＋２０ｍＶまでの電圧ステップを５秒間適用して、チャネルを活性化した。最後に、５秒間で−５０ｍＶに戻るステップによって、活性化を除去し、テール電流の不活化を記録した。
被験物質の取扱いおよび希釈：
【０２３１】
全ての被験物質を、１０ｍＭのＤＭＳＯ原液から調製した。溶液を、２０分間の超音波処理によって混合した後、激しくボルテックスした。試験前に、化合物を、ガラスバイアル中、外部溶液を使用して試験濃度まで希釈した。使用前２０分以内に希釈物を調製した。
電気生理学手順
【０２３２】
全細胞を配置した後、細胞を、９０秒間モニタして安定性を評価し、次に外部溶液で６６秒間洗浄した。次に、電圧プロトコルを、手順の始めから終わりまで１２秒ごとに細胞に適用した。閾値を超える記録パラメータを有する安定な細胞だけを、薬物添加手順に移した。
【０２３３】
０．１％ＤＭＳＯを含有する外部溶液（ビヒクル）を、細胞に適用して、ベースラインを確立した。電流を３〜１０分間安定化させた後、被験物質を適用した。被験物質溶液を、別個に４回に分けて細胞に添加した。被験物質の効果が定常状態に達するまで、細胞を、試験溶液中で最長１２分間保持した。次に、１μＭシサプリド（正の対照）を添加した。最後に、回復電流が定常状態に達するまで、外部溶液によるウォッシュアウトを実施した。
データ分析
【０２３４】
データ分析を、ＤａｔａＸｐｒｅｓｓ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、Ｃｌａｍｐｆｉｔ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）およびＯｒｉｇｉｎ（ＯｒｉｇｉｎＬａｂ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）ソフトウェアを使用して実施した。結果は、表３に開示されている。
【表３】
0006385584.tif 000040
【０２３５】
ｈＥＲＧアッセイを、リルピビリン（「ＲＰＶ」）についても実施した。結果は０．５μＭであった。
【０２３６】
観測された特異的な薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、または薬学的担体が存在するかどうか、および用いられる製剤のタイプおよび投与方法に従って、ならびにそれらに応じて変わり得るが、結果における予想されるこのような変動または差異は、本開示の実施に従って意図される。
【０２３７】
本明細書に開示の実施例は、本明細書に開示の化合物、および化合物を調製するために使用される中間体の合成を記載している。本明細書に記載の個々のステップは、組み合わせることができると理解されたい。また、化合物の別個のバッチを組み合わせ、次に、その後の合成ステップに持ち越すことができると理解されたい。
【０２３８】
刊行物、特許文献および特許文書を含む全ての参考文献は、参照により個々に援用された場合と同様に参照により本明細書に援用される。本開示は、様々な実施形態および技術への言及を提供している。しかし、本開示の精神および範囲から逸脱することなく、多くの変更および改変を加え得ることが理解されるものとする。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物
【化３７】
0006385584.tif 000041
またはその互変異性体
［式中、
Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＣＲ３であり、Ｚは、ＣＲ３であるか、またはＸは、ＣＲ３であり、Ｙは、ＣＲ３であり、Ｚは、Ｎであるか、またはＸは、ＣＲ３であり、Ｙは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＲａ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、または同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、もしくは５個のＲ２０基で任意選択に置換されているＣ１〜１０アルキルであり、各Ｒ３は、独立に、−Ｈ、−ＯＲａ、ハロゲン、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、もしくは５個のＲ２０基で任意選択に置換されているＣ１〜１０アルキル、または同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、もしくは５個のＲ２０基で任意選択に置換されているＣ１〜１０ヘテロアルキルであり、Ｒ４およびＲ５は、独立に、ハロゲン、−ＯＲａ、または同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、もしくは５個のＲ２０基で任意選択に置換されているＣ１〜１０アルキルであり、
各Ｒ６は、独立に、ハロゲン、−ＯＲａ、または同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、もしくは５個のＲ２０基で任意選択に置換されているＣ１〜１０アルキルであり、ｎは、０〜４の整数であり、
各Ｒ２０は、独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２であり、
ここで、各Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個の、ハロゲン基、−ＯＲａ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ基、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ基、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ基、−Ｓ（Ｏ）２Ｆ基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ基、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ基、−Ｎ３基、−ＣＮ基、または−ＮＯ２基で任意選択に置換されており、
各ＲａおよびＲｂは、独立に、−Ｈ、−ＮＨ２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらのそれぞれが、同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、または５個のＲ２１基で任意選択に置換されており、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１〜１０ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２１は、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、またはハロゲンである］
もしくはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
Ｒ２が、−Ｈ、−ＮＲａＲｂ、または−ＯＨである、項目１に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目３）
Ｒ２が、−ＮＨ２または−ＯＨである、項目１または２に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目４）
各Ｒ３が、独立に、−Ｈ、−ＯＲａ、ハロゲン、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂである、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目５）
各Ｒ３が、独立に、−Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂである、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目６）
各Ｒ３が、−Ｈである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目７）
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、または同じでも異なっていてもよい１、２、３、４、もしくは５個のＲ２０基で任意選択に置換されているＣ１〜６アルキルである、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目８）
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、Ｃ１〜３アルキルである、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目９）
Ｒ１が、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３ハロアルキル、またはハロゲンである、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目１０）
前記式Ｉの化合物が式Ｉａの化合物
【化３８】
0006385584.tif 000042
である、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目１１）
Ｒ４およびＲ５が、−ＣＨ３である、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目１２）
Ｒ２が、−ＮＨ２である、項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目１３）
Ｒ１が、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、またはハロゲンである、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目１４）
Ｒ１が、−ＣＮである、項目１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目１５）
前記式Ｉの化合物が、式Ｉｂの化合物
【化３９】
0006385584.tif 000043
である、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目１６）
Ｒ４およびＲ５が、−ＣＨ３である、項目１５に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目１７）
Ｒ２が、−ＮＨ２である、項目１５または１６に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目１８）
Ｒ１が、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、またはハロゲンである、項目１５から１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目１９）
Ｒ１が、−ＣＮである、項目１５から１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目２０）
前記式Ｉの化合物が、式Ｉｃの化合物
【化４０】
0006385584.tif 000044
である、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目２１）
Ｒ４およびＲ５が、−ＣＨ３である、項目２０に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目２２）
Ｒ２が、−ＮＨ２である、項目２０または２１に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目２３）
Ｒ１が、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、またはハロゲンである、項目２０から２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目２４）
Ｒ１が、−ＣＮである、項目２０から２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目２５）
前記化合物は、
【化４１】
0006385584.tif 000045
から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目２６）
項目１から２５のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
（項目２７）
単位投与量の項目１から２５のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む、製品。
（項目２８）
逆転写酵素の阻害を必要とする被験体において逆転写酵素を阻害する方法であって、項目１から２５のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を前記被験体に投与するステップを含む、方法。
（項目２９）
被験体のＨＩＶ感染症を処置または防止する方法であって、項目１から２５のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を前記被験体に投与するステップを含む、方法。
（項目３０）
被験体のＨＩＶ感染症を処置または防止する方法であって、前記処置または防止を必要とする被験体に項目１から２５のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法。
（項目３１）
医学的治療に使用するための、項目１から２５のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目３２）
被験体のＨＩＶウイルス感染症の処置または防止に使用するための、項目１から２５のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
（項目３３）
被験体のＨＩＶウイルス感染症の処置または防止のための医薬を製造するための、項目１から２５のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩の使用。
（項目３４）
被験体のＨＩＶウイルス感染症の処置または防止のための、項目１から２５のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩の使用。
（項目３５）
被験体におけるＨＩＶ逆転写酵素を阻害するための、項目１から２５のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩の使用。
（項目３６）
ＨＩＶ逆転写酵素をｉｎ  ｖｉｔｒｏで阻害するための、項目１から２５のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩の使用。