(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（３）：
【化１】
0006346666.tif 000052
（式中、Ｒ１は、ハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル、シクロプロピル、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、またはＮＨ２であり；
Ｒ２は、ＨまたはＦであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルコキシ、またはシアノであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルコキシ、またはシアノであり、および、ｎは、０〜３である）
の化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＭｅ、Ｍｅ、フルオロメチル、またはシアノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、またはシアノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、Ｃｌ、またはシアノである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、ＨまたはＦである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
３‐クロロ‐４‐フルオロ‐５‐［６‐（ピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリル
３‐クロロ‐５‐［６‐（ピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリル
６‐［６‐（３‐クロロ‐５‐シアノフェニル）ピリミジン‐４‐イル］ピリジン‐３‐カルボニトリル
３‐メチル‐５‐［６‐（ピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリル
３‐クロロ‐５‐［６‐（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリル
５‐［６‐（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゼン‐１，３‐ジカルボニトリル
３‐クロロ‐５‐［６‐（５‐メチルピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリル
３‐クロロ‐５‐［６‐（５‐クロロピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリル
５‐［６‐（ピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゼン‐１，３‐ジカルボニトリル
３‐クロロ‐４‐フルオロ‐５‐［６‐（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリル
３‐メチル‐５‐［６‐（５‐メチルピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリル
３‐［６‐（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］‐５‐（メトキシメチル）ベンゾニトリル
３‐［６‐（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］‐５‐メトキシベンゾニトリル
から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｍＧｌｕ５受容体機能に関連する炎症、神経障害もしくは精神障害の治療、予防、寛解、制御、またはリスクの低減のためのｍＧｌｕ５の修飾剤として用いるための請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬。
【請求項８】
認知症（老年認知症およびＡＩＤＳによって引き起こされる認知症を含む）、疼痛（頭痛（片頭痛および群発頭痛など）、炎症痛（炎症性舌痛など）、内臓痛症候群（有痛性膀胱症候群など）、胃腸痛（過敏性腸症候群を含む）、かゆみ、線維筋痛症を含む）、尿路の障害（尿失禁、前立腺炎、頻尿、夜間多尿、過活動膀胱、膀胱炎、良性前立腺肥大症、排尿筋反射亢進、出口部閉塞、尿意切迫、骨盤過敏症、切迫性尿失禁、尿道炎、前立腺痛、特発性膀胱過敏症を含む）、化学物質関連障害（嗜癖、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール離脱症、アンフェタミン依存症、アンフェタミン離脱症、コカイン依存症、コカイン離脱症、オピオイド依存症、オピオイド離脱症を含む)、不安障害（広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、外傷後ストレス障害、社会および特定恐怖症、物質誘発不安障害を含む）、摂食障害（肥満、食欲不振、および過食症を含む）、注意欠陥/多動性障害（ＡＤＨＤ；ＡＤＤ）、注意および警戒、実行機能、および記憶の欠陥ならびに異常、運動障害（パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、トゥレット症候群、ハンチントン病、ジストニア、下肢静止不能症候群、単純性チック、複雑性チック、および症候性チック、周期性四肢運動症候群を含む）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、統合失調症、癌（メラノーマ、扁平上皮癌、および星細胞腫を含む)、気分障害（大うつ病性障害、気分変調症、治療抵抗性うつ病、および双極性障害Ｉ型およびＩＩ型を含む）、遺伝性疾患および発達障害を含む希少神経疾患（自閉症スペクトラム障害［アスペルガー症候群、レット症候群、特定不能広汎性発達障害、小児期崩壊性障害］およびダウン症候群を含む）、脆弱Ｘ症候群およびその他の領域の精神遅滞、胃腸管の障害（胃食道逆流症、機能性消化不良、機能性胸やけ、過敏性腸症候群、機能性腹部膨満、機能性下痢、慢性便秘、術後イレウスを含む）、癲癇、網膜症、神経保護（アルツハイマー病、脳卒中、癲癇重積状態、および頭部外傷を含む）、虚血（脳虚血、特に急性虚血、眼の虚血性心疾患を含む）、筋痙攣（局所性または全身性痙攣など）、腫瘍随伴症候群を含む神経系の自己免疫障害、脊髄性筋萎縮症、嘔吐、皮膚障害、ならびにグルタミン酸作動性シグナル伝達の不規則性に伴うその他のいずれかの障害の治療または予防に用いるための請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬。
【請求項９】
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
式（Ｘ）：
【化２】
0006346666.tif 000053
（式中、Ｒ１は、ハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル、シクロプロピル、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、またはＮＨ２であり、
Ｒ２は、ＨまたはＦである）
の試薬を、目的物に対応する２‐ピリジルスタンナン試薬（スティルカップリング）または目的物に対応する２‐ピリジル有機亜鉛試薬（根岸カップリング）とカップリングさせて、アリール−アリール結合を形成することを含む、請求項１に記載の化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、新規化合物、およびｍＧｌｕ５修飾剤としてのその使用に関する。本明細書で述べる化合物は、グルタミン酸作動性神経伝達が関与する疾患の治療または予防に有用であり得る。本出願はまた、このような化合物を含む医薬組成物、ならびにこのような化合物および組成物の製造、およびそのような神経病理学的疾患の予防または治療におけるこのような化合物および組成物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は、脳における主たる興奮性神経伝達物質である。グルタミン酸は、イオンチャネル型および代謝型グルタミン酸受容体の両方を通してその作用を及ぼす。クラスＣ Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）ファミリーに属する８種類の代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体が存在する。この８種類のｍＧｌｕ受容体は、その配列類似性、薬理的プロファイル、およびシグナル伝達機構に基づいて、さらに３つのグループに分類することができる。ｍＧｌｕ１およびｍＧｌｕ５受容体は、グループＩに属し；これらの受容体は、後シナプス側に主として位置し、Ｇｑ／１１経路を通して結合する。グループＩＩは、ｍＧｌｕ２およびｍＧｌｕ３受容体から成り、グループＩＩＩは、ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７、およびｍＧｌｕ８受容体から成り、グループＩＩ及びグループＩＩＩ受容体はいずれも、前シナプス側に位置し、主としてＧｉ／ｏを通して結合する。ｍＧｌｕ受容体は、細胞外（ビーナスフライトラップドメイン（Venus fly-trap domain））、膜貫通、および細胞内領域の３つの別々の領域から成る。グルタミン酸は、細胞外部位に結合する。修飾剤は、膜貫通ドメインに結合し、そこで、それらは、グルタミン酸の活性を高める（陽性アロステリック修飾剤またはＰＡＭ）または低下させる（陰性アロステリック修飾剤またはＮＡＭ）ように作用することができる。ｍＧｌｕ受容体は、神経細胞の応答の微調整に関与しており、グルタミン酸作動性シグナル伝達の変化は、ヒトおよびその他の種における広範囲に及ぶ疾患プロセスと関連付けられてきた（例：Yasuhara and Chaki, The Open Medicinal Chemistry Journal, 2010, 4, 20-36参照）。従って、グルタミン酸作動性シグナル伝達の活性を修飾することは、様々な神経障害もしくは精神障害の治療に有効であり得る。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体、特にｍＧｌｕ５受容体の修飾剤に関する。ｍＧｌｕ５受容体は、感情、動機づけプロセス、および認知機能に関与する領域、皮質、海馬、線条体、尾状核、および側坐核の全体にわたって豊富に存在する。ｍＧｌｕ５受容体で作用する化合物は、複数の病状の治療、予防、寛解、制御、またはリスクの低減に有用であり、特に重要であるものとして、以下のうちの１つ以上が挙げられる：認知症（老年認知症およびＡＩＤＳによって引き起こされる認知症を含む）、疼痛（頭痛（片頭痛および群発頭痛など）、炎症痛（炎症性舌痛など）、内臓痛症候群（有痛性膀胱症候群など）、胃腸痛（過敏性腸症候群を含む）、かゆみ、線維筋痛症を含む、尿路の障害（尿失禁、前立腺炎、頻尿、夜間多尿、過活動膀胱、膀胱炎、良性前立腺肥大症、排尿筋反射亢進、出口部閉塞、尿意切迫、骨盤過敏症、切迫性尿失禁、尿道炎、前立腺痛、特発性膀胱過敏症を含む）、化学物質関連障害（嗜癖、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール離脱症、アンフェタミン依存症、アンフェタミン離脱症、コカイン依存症、コカイン離脱症、オピオイド依存症、オピオイド離脱症を含む)、不安障害（広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、外傷後ストレス障害、社会および特定恐怖症、物質誘発不安障害を含む）、摂食障害（肥満、食欲不振、および過食症を含む）、注意欠陥/多動性障害（ＡＤＨＤ；ＡＤＤ）、注意および警戒、実行機能、および記憶の欠陥ならびに異常、運動障害（パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、トゥレット症候群、ハンチントン病、ジストニア、下肢静止不能症候群、単純性チック、複雑性チック、および症候性チック、周期性四肢運動症候群を含む）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、統合失調症、癌（メラノーマ、扁平上皮癌、および星細胞腫を含む)、気分障害（大うつ病性障害、気分変調症、治療抵抗性うつ病、および双極性障害Ｉ型およびＩＩ型を含む）、遺伝性疾患および発達障害を含む希少神経疾患（自閉症スペクトラム障害［アスペルガー症候群、レット症候群、特定不能広汎性発達障害、小児期崩壊性障害］およびダウン症候群を含む）、脆弱Ｘ症候群およびその他の領域の精神遅滞、胃腸管の障害（胃食道逆流症、機能性消化不良、機能性胸やけ、過敏性腸症候群、機能性腹部膨満、機能性下痢、慢性便秘、術後イレウスを含む）、癲癇、網膜症、神経保護（アルツハイマー病、脳卒中、癲癇重積状態、および頭部外傷を含む）、虚血（脳虚血、特に急性虚血、眼の虚血性心疾患を含む）、筋痙攣（局所性または全身性痙攣など）、腫瘍随伴症候群を含む神経系の自己免疫障害、脊髄性筋萎縮症、嘔吐、皮膚障害、ならびにグルタミン酸作動性シグナル伝達の不規則性（irregularities）に伴うその他のいずれかの障害。
【０００４】
グルタミン酸作動系が、精神的病態のメディエーターであること、およびそれが、抗うつ剤薬物療法の治療作用における一般的な経路であることが示唆されている（Sanacora et al., Neuropharmacology, 2012, 62, 63-77）。ｍＧｌｕ５受容体は、海馬および前頭前野にあるＧＡＢＡ作動性介在ニューロン上に位置しており；このようなニューロン上のｍＧｌｕ５の阻害は、中間介在ニューロンの脱抑制を引き起こし得るものであり、最終的には、グルタミン酸作動性シグナル伝達の低下をもたらし得る（Chaki et al., Neuropharmacology, 2012, 66, 40-52）。ｍＧｌｕ５ ＮＡＭ（ＧＲＮ‐５２９）の急性投与は、うつ状態の軽減（テールサスペンション試験および強制水泳試験における行動時間の減少）、不安状態の軽減（ストレス誘発性体温上昇の減衰）、ならびに疼痛の軽減（坐骨神経結紮に起因する痛覚過敏の回復）に有効であることが示されている（Hughes et al., Neuropharmacology, 2012, 66, 202-214）。ｍＧｌｕ５修飾剤は、従って、うつ病、不安症、およびその他の気分障害、ならびに疼痛の治療に有用であり得る。
【０００５】
ｍＧｌｕ５アンタゴニスト／ＮＡＭの鎮痛剤としての活性は、炎症性疼痛のモデルで実証されている。フロイント完全アジュバントを注射した舌（炎症性舌痛のモデル）において、選択的ｍＧｌｕ５アンタゴニストは、機械的アロディニアおよび熱痛覚過敏を大きく低下させた一方で、選択的ｍＧｌｕ５アゴニストの連続的なくも膜下腔内投与は、ナイーブラットにおいてアロディニアを誘発した（Liu et al., Journal of Neuroinflammation, 2012, 9:258）。ｍＧｌｕ５受容体のＮＡＭおよびアンタゴニストは、内臓痛症候群の軽減に有効性を有し得る。例えば、有痛性膀胱症候群（内臓痛症候群の一種）の場合、扁桃体中心核（膀胱痛覚の処理のためのニューロモデュレーションに不可欠な部位）におけるｍＧｌｕ５受容体の薬理的活性化が、膀胱痛感作を推進する膀胱拡張に対する応答の上昇に繋がることが示されている（Crock et al., Journal of Neuroscience, 2012, 32, 14217-14226）。グルタミン酸受容体は、疼痛伝達構造（pain relay structure）中に分布され、そこでは、グルタミン酸は、三叉神経血管活性化、中枢感作（central sensitization）、および皮質拡延性抑制（ＣＳＤ）において重要な役割を担っており；これらは、片頭痛および群発頭痛の病態生理にとって重要な領域である（Monteith & Goadsby, Current Treatment Options in Neurology, 2011, 13, 1-14）。中枢感作におけるｍＧｌｕ５の特異的な役割は、下顎神経の電気刺激による三叉神経尾側核の表在層における長期増強の誘導により、ｍＧｌｕ５ ＮＡＭであるＭＰＥＰによって選択的に遮断されたｍＧｌｕ５アゴニストであるＣＨＰＧによって実証された（Liang et al., Pain, 2005, 114, 417-428）。
【０００６】
ｍＧｌｕ５受容体は、複数の物質乱用に対する行動性応答において不可欠な役割を担っており、従って、物質乱用関連障害の治療において役割を有し得る。ｍＧｌｕ５受容体は、分界条床核などの報酬関連行動に関与すると考えられている脳の領域に位置している。ｍＧｌｕ５受容体の急性薬理的アンタゴニズムによって、例えば覚醒剤（例：コカイン；Grueter et al., The Journal of Neuroscience, 2008; 28, 9261-9270）、アルコール（Blednov and Harris, The International Journal of Neuropsychopharmacology 2008, 11, 775-793）、およびニコチン（Palmatier et al., Neuropsychopharmacology 2008, 33, 2139-2147）の強化特性（reinforcing properties）が破壊されることが示されている。
【０００７】
ベンゾジアゼピンは、一般的に、有効な抗不安剤と考えられているが、鎮静作用、記憶障害、および乱用を含む用量制限副作用という欠点を有し、一方選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、作用開始が遅いという欠点を有する。ｍＧｌｕ５受容体は、不安に関連するいくつかの脳の領域で発現され、不安障害の治療において役割を有し得る。ｍＧｌｕ５ ＮＡＭであるフェノバムは、複数の動物モデルにおいて抗不安効果を有することが実証された（ストレス誘発性体温上昇モデル、フォーゲル型コンフリクト試験、ゲラー‐セイフター型コンフリクト試験（Geller-Seifter conflict test）、条件情動反応試験）（Porter et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2005, 315, 711-721）。ｍＧｌｕ５ ＮＡＭであるフェノバムはまた、全般性不安障害（ＧＡＤ）の第ＩＩ相試験においても有効性が示された。
【０００８】
プロトン分光法により、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の子供の場合、健常コントロールと比較して右前頭前野および左線条体におけるグルタミン酸作動性共鳴が増加しており、前頭前野における共鳴がＡＤＨＤ症状の発症年齢と相関していることが示された（MacMaster et al., Biological Psychiatry, 2003, 53, 184-187）。ＡＤＨＤ患者におけるコピー数バリアント相関解析（Copy number variant association analysis）により、ｍＧｌｕ５受容体をコードする遺伝子（ＧＲＭ５）およびその他のグルタミン酸作動性シグナル伝達経路遺伝子における多様性が示された（Elia et al., Molecular Psychiatry, 2010, 15, 637-646）。このことは、ｍＧｌｕ５アンタゴニズムまたは陰性アロステリック修飾を介してグルタミン酸作動性シグナル伝達を変化させることが、ＡＤＨＤ／ＡＤＤのための治療戦略となる可能性があることを示唆している。
【０００９】
黒質は、運動機能において重要な役割を担っている基底核運動回路中の重要な神経核である。ｍＧｌｕ５受容体は、発火頻度およびバースト発火活性を高める黒質ニューロンの直接の興奮に関与している（Awad et al., Journal of Neuroscience, 2001, 20, 7891-7879）。黒質は、パーキンソン病（ＰＤ）、トゥレット病、およびハンチントン病を含むいくつかの運動障害における主たる病態部位である。ＰＤは、黒質におけるドーパミン産生ニューロンの喪失を特徴とする。現時点でのＰＤ治療は、ドーパミンの喪失を打ち消すためのレボドパ療法を含むが、この治療は、レボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）の発症を引き起こす。ジスキネジアには、コレア（急な制御されない運動）およびジストニア（ゆっくりした苦悶する運動（slow writhing movements））の２種類が存在する。線条体におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失が、黒質からのグルタミン酸作動性排出の増加を引き起こす。ｍＧｌｕ５受容体のアンタゴニズムは、ＰＤ‐ＬＩＤの軽減において臨床的に確認されており、臨床的に意義のある高い抗ジスキネジア効果を、ドーパミン作動性療法の抗パーキンソン病効果を変えることなく示しており、その他の運動障害の治療にも有用である可能性がある。ｍＧｌｕ５のアンタゴニストまたは陰性アロステリック修飾剤はまた、ＰＤとの高い合併性を持つ不安症およびうつ病の治療という可能性も有する。ｍＧｌｕ５  ＮＡＭであるジプラグルラント（dipraglurant）を用いた研究では、コレアおよびジストニアの両方を回復させる効果が示されており、ジプラグルラントは、その他の希少ジストニアのための治療薬として臨床試験に入っていると報告されている。
【００１０】
ハンチントン病およびトゥレット症候群では、黒質での活性の低下が見られ、従って、ｍＧｌｕ５のアゴニストおよびＰＡＭが、このような疾患の状況における治療的治療薬として興味深い。ハンチントン病のマウスモデルにおいて、ｍＧｌｕ５ ＰＡＭは、興奮毒性細胞死から線条体ニューロンを保護する神経保護性であることが示された（Doria et al., British Journal of Pharmacology, 2013, 169, 909-921）。
【００１１】
ｍＧｌｕ５受容体の陽性アロステリック修飾剤は、統合失調症の陽性および陰性症状の治療に有用である可能性があり、ラット行動モデルにおいて、抗精神病効果を有することが示されている（Kinney et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2005, 313, 199-206）。ｍＧｌｕ５受容体は、ＮＭＤＡ受容体機能を相乗効果的に促進するものであり、ｍＧｌｕ５ ＰＡＭは、統合失調症治療のための前臨床試験の段階にある。
【００１２】
ｍＧｌｕ５受容体は、扁平上皮癌（Park et al., Oncology reports, 2007, 17, 81-87）およびメラノーマ（Choi et al., PNAS, 2011, 108, 15219-15224）を含む多くの種類の非神経性癌の増殖および遊走と関連付けられており、従って、ｍＧｌｕ５の修飾剤は、癌の治療において役割を有する可能性がある。
【００１３】
脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）は、脆弱Ｘ精神遅滞１ペプチド（Ｆｍｒｐ１）のレベルの低下を引き起こす単因子疾患である。Ｆｍｒｐ１は、ｍＧｌｕ５に対して機能的に対抗して作用し、Ｆｍｒｐ１の減少は、ｍＧｌｕ５シグナル伝達の増加を引き起こす。ＦＸＳを、薬理的介入によって修飾することができるとする良好な前臨床での証拠が存在し；マウスモデル（Ｆｍｒ１ノックアウト）において、ＦＸＳの症状および神経病態を、ｍＧｌｕ５アンタゴニズムによって回復させることができ（Michalon et al., Neuron, 2012, 74, 49-56）、ｍＧｌｕ５陰性アロステリック修飾剤（ＮＡＭ）であるマボグルラント（mavoglurant）は、ＦＸＳの治療のための第ＩＩＩ相臨床試験で評価された。ＦＸＳは、自閉症スペクトラム障害発症に対する最もよく知られているリスク因子である。ＤＳＭ‐ＩＶ分類下では、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）は、自閉症、アスペルガー症候群、特定不能広汎性発達障害、レット症候群、および小児期崩壊性障害を含む。ＡＳＤは、社会的相互作用、コミュニケーション、および言語発達における機能障害、ならびに限定した関心または反復行動の存在を特徴とする。グルタミン酸作動性シグナル伝達における機能亢進がＡＳＤと関連付けられており、このことは、ｍＧｌｕ５アンタゴニズムが、ＡＳＤの治療において治療的有益性を有し得ることを示唆している。
【００１４】
ＦＸＳにおける最も一般的な神経異常は、癲癇である。扁桃体キンドリングラットなどの癲癇モデルにおいて、グループＩ ｍＧｌｕ受容体の持続的な機能向上が見られる（Tang et al., Current Neuropharmacology, 2005, 3, 299-307）。ｍＧｌｕ５受容体陰性アロステリック修飾剤は、癲癇のマウスモデルにおいて癲癇発作を阻止することが示されている（Chapman et al., Neuropharmacology, 2000, 39, 1567-1574）。
【００１５】
胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）は、多くの場合、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）によって引き起こされ、これは、ｍＧｌｕ５受容体によって部分的に制御されると考えられる機構である。概念証明試験から、ｍＧｌｕ５の陰性アロステリック修飾剤（ＡＤＸ１００５９）が、２４時間を通してｐＨ＜４である時間を大きく短縮し、症候性逆流エピソードの回数および継続時間を低減することにより、ＧＥＲＤの治療に効果を有することが示された（Key wood et al., Gut, 2009, 58, 1192-1199）。
【００１６】
ｍＧｌｕ５受容体の選択的遮断は、培養皮質ニューロンをＮＭＤＡまたはβ‐アミロイド毒性に対して強力に保護し、また生体内モデルにおいて神経変性を強力に予防する（Bruno et al., Neuropharmacology 2000, 39, 2223-2230）。アミロイドβがアルツハイマー病の病態形成に寄与していることは、広く受け入れられている。ｍＧｌｕ５受容体は、細胞プリオンタンパク質と結合したアミロイドβオリゴマーにとっての、細胞内Ｆｙｎキナーゼを活性化するための共受容体であることが示されている（Um et al., Neuron, 2013, 79, 887-902）。ｍＧｌｕ５受容体の活性化は、アミロイド前駆体タンパク質ｍＲＮＡ翻訳（アミロイドβへの前駆体）に対する脆弱Ｘ精神遅滞１ペプチドの抑圧効果を取り除く（Sokol et al., Neurology, 2011, 76, 1344-1352）。アミロイドβ媒介による長期増強の機能障害を、ｍＧｌｕ５  ＮＡＭであるＭＰＥＰによる共治療によって弱めることができ（Wang et al., The Journal of Neuroscience, 2004, 24, 3370-3378）、このことは、ｍＧｌｕ５の陰性アロステリック修飾剤が、神経保護において役割を有し得ることを示唆している。
【００１７】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；運動ニューロン疾患としても知られる）は、運動ニューロン変性を特徴とする神経障害である。スーパーオキシドジスムターゼ１（ＳＯＤ１）酵素の変異が、家族性筋萎縮性側索硬化症と関連付けられている。ｍＧｌｕ５ ＮＡＭであるＭＰＥＰは、ＡＬＳのマウスモデル（ｈＳＯＤ１Ｇ９３Ａ）において、ＭＰＥＰが疾患発症を遅延させ、生存率を上昇させ、アストロサイトの変性を遅くするという有効性を示した（Rossi et al., Cell Death Differ. 2008, 15, 1691-1800）。コントロールと比較したｍＧｌｕ５発現の上方制御が、ＡＬＳ脊髄で見られている（Aronica et al., Neuroscience, 2001, 105, 509-520）。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本明細書において、新規化合物、および前記化合物の第一医薬用途が開示される。本発明はまた、ｍＧｌｕ５の陰性アロステリック修飾剤としての新規および既知化合物の両方の第一医薬用途にも関する。
【００１９】
本発明の化合物は、式（１）の化合物を含み、
【００２０】
【化１】
0006346666.tif 000002
【００２１】
式中、Ｒ１は、ハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル、シクロプロピル、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、またはＮＨ２であり；
Ｒ２は、ＨまたはＦであり；
Ｘ１およびＸ２は、ＣＨまたはＮであり、ここで、Ｘ１またはＸ２のうちの一方または両方がＮであり；ならびに
Ｑは、置換されていてよい５または６員環単環式芳香族ヘテロ環式基である。
【００２２】
Ｑは、置換されていてよいピラジル、ピリジル、オキサジル、チアジル、またはジアジニルであってよい。
化合物は、式２の化合物を含んでよく、
【００２３】
【化２】
0006346666.tif 000003
【００２４】
式中、Ｒ１は、ハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル、シクロプロピル、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、またはＮＨ２であり；
Ｒ２は、ＨまたはＦであり；ならびに
Ｑは、置換されていてよいピリジルまたはピラジル基である。
【００２５】
化合物は、式３の化合物を含んでよく、
【００２６】
【化３】
0006346666.tif 000004
【００２７】
式中、Ｒ１は、ハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル、シクロプロピル、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、またはＮＨ２であり；
Ｒ２は、ＨまたはＦであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルコキシ、シアノ、または環Ｎであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルコキシ、シアノ、または環Ｎであり、ならびにｎは、０〜３である。
【００２８】
化合物は、式４の化合物を含んでよく、
【００２９】
【化４】
0006346666.tif 000005
【００３０】
式中、Ｒ１は、ハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル、シクロプロピル、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、またはＮＨ２であり；
Ｒ２は、ＨまたはＦであり；ならびに
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルコキシ、シアノ、または環Ｎである。
【００３１】
化合物は、式５の化合物を含んでよく、
【００３２】
【化５】
0006346666.tif 000006
【００３３】
式中、Ｒ１は、ハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル、シクロプロピル、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、またはＮＨ２であり；
Ｒ２は、ＨまたはＦであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル、またはシアノであり；ならびに
Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル、またはシアノである。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、本発明の化合物への様々な合成経路を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明は、新規化合物に関する。化合物が新規である場合、化合物自体が請求されるであろう。化合物は既に合成されたことのあるものであるが、医薬用途は報告されていない場合、既知化合物の第一医薬用途が請求されるであろう。本発明はまた、ｍＧｌｕ５のアンタゴニストまたは陰性アロステリック修飾剤としての新規および既知化合物の両方の使用にも関する。
【００３６】
本発明はさらに、ｍＧｌｕ５受容体アンタゴニストまたは陰性アロステリック修飾剤として用いるための医薬の製造における化合物の使用にも関する。本発明はさらに、認知症（老年認知症およびＡＩＤＳによって引き起こされる認知症を含む）、疼痛（頭痛（片頭痛および群発頭痛など）、炎症痛（炎症性舌痛など）、内臓痛症候群（有痛性膀胱症候群など）、胃腸痛（過敏性腸症候群を含む）、かゆみ、線維筋痛症を含む）、尿路の障害（尿失禁、前立腺炎、頻尿、夜間多尿、過活動膀胱、膀胱炎、良性前立腺肥大症、排尿筋反射亢進、出口部閉塞、尿意切迫、骨盤過敏症、切迫性尿失禁、尿道炎、前立腺痛、特発性膀胱過敏症を含む）、化学物質関連障害（嗜癖、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール離脱症、アンフェタミン依存症、アンフェタミン離脱症、コカイン依存症、コカイン離脱症、オピオイド依存症、オピオイド離脱症を含む)、不安障害（広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、外傷後ストレス障害、社会および特定恐怖症、物質誘発不安障害を含む）、摂食障害（肥満、食欲不振、および過食症を含む）、注意欠陥/多動性障害（ＡＤＨＤ；ＡＤＤ）、注意および警戒、実行機能、および記憶の欠陥ならびに異常、運動障害（パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、トゥレット症候群、ハンチントン病、ジストニア、下肢静止不能症候群、単純性チック、複雑性チック、および症候性チック、周期性四肢運動症候群を含む）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、統合失調症、癌（メラノーマ、扁平上皮癌、および星細胞腫を含む)、気分障害（大うつ病性障害、気分変調症、治療抵抗性うつ病、および双極性障害Ｉ型およびＩＩ型を含む）、遺伝性疾患および発達障害を含む希少神経疾患（自閉症スペクトラム障害［アスペルガー症候群、レット症候群、特定不能広汎性発達障害、小児期崩壊性障害］およびダウン症候群を含む）、脆弱Ｘ症候群およびその他の領域の精神遅滞、胃腸管の障害（胃食道逆流症、機能性消化不良、機能性胸やけ、過敏性腸症候群、機能性腹部膨満、機能性下痢、慢性便秘、術後イレウスを含む）、癲癇、網膜症、神経保護（アルツハイマー病、脳卒中、癲癇重積状態、および頭部外傷を含む）、虚血（脳虚血、特に急性虚血、眼の虚血性心疾患を含む）、筋痙攣（局所性または全身性痙攣など）、腫瘍随伴症候群を含む神経系の自己免疫障害、脊髄性筋萎縮症、嘔吐、皮膚障害、ならびにグルタミン酸作動性シグナル伝達の不規則性に伴うその他のいずれかの障害の治療のための化合物、組成物、ならびに医薬にも関する。
【００３７】
本明細書で例示される化合物は、以下の構造に基づくものであり：
【００３８】
【化６】
0006346666.tif 000007
【００３９】
式中、Ｒ１は、ハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル、シクロプロピル、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、またはＮＨ２であり；
Ｒ２は、ＨまたはＦであり；
Ｘ１およびＸ２は、ＣＨまたはＮであり、ここで、Ｘ１またはＸ２のうちの一方または両方がＮであり；ならびに
Ｑは、置換されていてよい５または６員環単環式芳香族ヘテロ環式基である。
【００４０】
化合物は、式２の化合物を含んでよく、
【００４１】
【化７】
0006346666.tif 000008
【００４２】
式中、Ｒ１は、ハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル、シクロプロピル、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、またはＮＨ２であり；
Ｒ２は、ＨまたはＦであり；ならびに
Ｑは、置換されていてよいピリジルまたはピラジル基である。
【００４３】
化合物は、式３の化合物を含んでよく、
【００４４】
【化８】
0006346666.tif 000009
【００４５】
式中、Ｒ１は、ハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル、シクロプロピル、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、またはＮＨ２であり；
Ｒ２は、ＨまたはＦであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルコキシ、シアノ、または環Ｎであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルコキシ、シアノ、または環Ｎであり、ならびにｎは、０〜３である。Ｒ４は、１〜３つの所望に応じて存在してよい置換基であってよく、環窒素原子を含む。さらなる置換基は、ピリジル環上のいずれの位置にあってもよい。ｎが１よりも大きい場合、各Ｒ４は、同一であっても、または異なっていてもよい。置換基が環窒素原子である場合、ｎは、１または２であってよい。置換基が環窒素原子である場合、環は、異なる炭素原子上において、Ｒ４基でさらに置換されていてよい。Ｒ４がＨであり、ｎが３である場合（または、ｎが０であり、従ってＲ４が存在しない場合）、環には、式４のように、さらなる置換は成されていない。
【００４６】
化合物は、式４の化合物を含んでよく、
【００４７】
【化９】
0006346666.tif 000010
【００４８】
式中、Ｒ１は、ハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル、シクロプロピル、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、またはＮＨ２であり；
Ｒ２は、ＨまたはＦであり；ならびに
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルコキシ、シアノ、または環Ｎである。
【００４９】
化合物は、式５の化合物を含んでよく、
【００５０】
【化１０】
0006346666.tif 000011
【００５１】
式中、Ｒ１は、ハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル、シクロプロピル、所望に応じて置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、またはＮＨ２であり；
Ｒ２は、ＨまたはＦであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル、またはシアノであり；ならびに
Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル、またはシアノである。
【００５２】
Ｑは、置換されていてよい５または６員環単環式芳香族ヘテロ環式基であってよい。Ｑは、アリールまたはヘテロアリール基であってよい。１つの一般的な実施形態では、Ｑの部分を形成するアリールおよびヘテロアリール基のための置換基は、重水素、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）、Ｃ１‐４アルキル、Ｃ１‐４アルキルスルファニル、Ｃ１‐４アルキルスルフィニル、Ｃ１‐４アルキルスルホニル、Ｃ３‐６シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１‐４アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１‐４アルキルアミノ、Ｃ２‐４アルケニルアミノ、ジ‐Ｃ１‐４アルキルアミノ、Ｃ１‐４アシルアミノ、フェニル、フェニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルアミノ、フェニルアミド、カルボキシ、Ｃ１‐４アルコキシカルボニルもしくはフェニル‐Ｃ１‐１０アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ‐Ｃ１‐４カルバモイル、ジ‐Ｃ１‐４カルバモイル、またはヒドロカルビル部分自体が、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１‐２アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイル、カルボキシ、もしくはＣ１‐２アルコキシカルボニルによって置換されている上記のうちのいずれかから選択されてよい。
【００５３】
より詳細には、Ｑの部分を形成するアリールおよびヘテロアリール基のための置換基は、重水素、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）、Ｃ１‐４アルキル、Ｃ３‐６シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１‐４アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１‐４アルキルアミノ、ジ‐Ｃ１‐４アルキルアミノ、Ｃ１‐４アシルアミノ、カルボキシ、Ｃ１‐４アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ‐Ｃ１‐４カルバモイル、ジ‐Ｃ１‐４カルバモイル、またはヒドロカルビル部分自体が、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１‐２アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイル、カルボキシ、もしくはＣ１‐２アルコキシカルボニルによって置換されている上記置換基のうちのいずれかから選択されてよい。
【００５４】
特定の実施形態では、Ｑの部分を形成するアリールおよびヘテロアリール基のための置換基は、重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１‐３アルキル、Ｃ３‐６シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１‐４アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１‐２アルキルアミノ、ジ‐Ｃ１‐２アルキルアミノ、Ｃ１‐２アシルアミノ、カルボキシ、Ｃ１‐２アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ‐Ｃ１‐２カルバモイル、ジ‐Ｃ１‐２カルバモイル、またはヒドロカルビル部分自体が、１つ以上のフッ素原子によって、もしくはシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１‐２アルコキシ、アミノ、カルバモイル、カルボキシ、もしくはＣ１‐２アルコキシカルボニルによって置換されている上記置換基のうちのいずれかから選択されてよい。
【００５５】
より特定の実施形態では、Ｑの部分を形成するアリールおよびヘテロアリール基のための置換基は、重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、Ｃ１‐３アルキル、およびＣ１‐３アルコキシから選択されてよく、ここで、Ｃ１‐３アルキルおよびＣ１‐３アルコキシ部分は、各々、１つ以上のフッ素原子で置換されてよい。
【００５６】
Ｑ基は、置換されたアリールまたはヘテロアリール基を含んでよい。６員環芳香族環の場合、置換基は、２、３、４、５、または６位に位置してよい。アリールまたはヘテロアリール基は、１、２、３、４、または５つ以上の置換基を含んでよい。アリール基は、二置換であってよく、置換は、２から６位のうちのいずれの２つであってもよい。アリール基は、２，３‐二置換、２，４‐二置換、２，５‐二置換、２，６‐二置換、３，４‐二置換、または３，５‐二置換アリール基であってよい。
【００５７】
Ｑ基は、ヘテロアリール基であってよく、例えば、２、３、または４ピリジルである。ヘテロアリール基は、さらに置換されていてよく、例えば、５‐フルオロ，２‐ピリジルであり、または二置換であってよく、例えば、４，５‐ジフルオロ，２‐ピリジルである。ヘテロアリール基は、５または６員環であってよく、１個以上のヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール基は、２個以上のヘテロ原子を含有する５員環であってよい。ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄であってよい。
【００５８】
Ｑは、置換されていてよいピラジル、ピリジル、オキサジル、チアジル、またはジアジニルであってよい。Ｑは、式（ａ）の置換されていてよい環から選択されてよい。
【００５９】
【化１１】
0006346666.tif 000012
【００６０】
Ｘ１およびＸ２は、ＣＨまたはＮであってよい。特定の例では、Ｘ１またはＸ２のいずれかがＮである。特定の例では、Ｘ１およびＸ２の両方がＮである。
ここで、Ｒ１は、ハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル、シクロプロピル、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、またはＮＨ２であってよい。Ｒ１は、Ｈではなく、従って、Ｒ１は、Ｈ以外の原子で置き換えられる必要がある。Ｒ１は、Ｆであってよい。Ｒ１は、Ｃｌであってよい。Ｒ１は、メチルまたは置換メチルであってよく、例えば、メトキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。Ｒ１は、メトキシまたは置換メトキシであってよく、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシである。Ｒ１は、置換されていてよいシクロプロピルであってよい。Ｒ１は、シアノであってよい。所望に応じて存在してよい置換基は、１つ以上のハロ、アルキル、もしくはアルコキシ基から成っていてよく、または以下で示される所望に応じて存在してよい置換基のリストから選択されてよい。
【００６１】
Ｒ２は、ＨまたはＦであってよい。Ｒ２は、Ｈであってよい。Ｒ２は、Ｆであってよい。
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルコキシ、シアノ、または環Ｎであってよい。Ｒ３は、Ｈであってよい。Ｒ３は、Ｄであってよい。Ｒ３は、Ｆであってよい。Ｒ３は、Ｃｌであってよい。Ｒ３は、環窒素であってよい。Ｒ３は、メチルまたは置換メチルであってよく、例えば、メトキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。Ｒ３は、シアノであってよい。所望に応じて存在してよい置換基は、１つ以上のハロ、アルキル、もしくはアルコキシ基から成っていてよく、または以下で示される所望に応じて存在してよい置換基のリストから選択されてよい。
【００６２】
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルコキシ、シアノ、または環Ｎであってよい。Ｒ４は、Ｈであってよい。Ｒ４は、Ｄであってよい。Ｒ４は、Ｆであってよい。Ｒ４は、Ｃｌであってよい。Ｒ４は、環窒素であってよい。Ｒ４は、メチルまたは置換メチルであってよく、例えば、メトキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。Ｒ４は、シアノであってよい。所望に応じて存在してよい置換基は、１つ以上のハロ、アルキル、もしくはアルコキシ基から成っていてよく、または以下で示される所望に応じて存在してよい置換基のリストから選択されてよい。
【００６３】
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル、またはシアノであってよい。Ｒ５は、Ｈであってよい。Ｒ５は、Ｄであってよい。Ｒ５は、Ｆであってよい。Ｒ５は、Ｃｌであってよい。Ｒ５は、メチルまたは置換メチルであってよく、例えば、メトキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。所望に応じて存在してよい置換基は、１つ以上のハロ、アルキル、もしくはアルコキシ基から成っていてよく、または以下で示される所望に応じて存在してよい置換基のリストから選択されてよい。
【００６４】
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル、またはシアノであってよい。Ｒ６は、Ｈであってよい。Ｒ６は、Ｄであってよい。Ｒ６は、Ｆであってよい。Ｒ６は、Ｃｌであってよい。Ｒ６は、メチルまたは置換メチルであってよく、例えば、メトキシメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。所望に応じて存在してよい置換基は、１つ以上のハロ、アルキル、もしくはアルコキシ基から成っていてよく、または以下で示される所望に応じて存在してよい置換基のリストから選択されてよい。
【００６５】
本明細書で定めるＲ１〜Ｒ６、Ｑ、Ｘ１、およびＸ２の特徴のいずれも、Ｒ１〜Ｒ６、Ｑ、Ｘ１、およびＸ２のその他の特徴のいずれと組み合わされてもよい。化合物の特定の具体例を以下に示す。
【００６６】
本発明のさらなる実施形態は、ｍＧｌｕ５修飾剤としての式１〜５の化合物を投与することを含む治療方法を含む。式１〜５の化合物を用いる治療は、認知症（老年認知症およびＡＩＤＳによって引き起こされる認知症を含む）、疼痛（頭痛（片頭痛および群発頭痛など）、炎症痛（炎症性舌痛など）、内臓痛症候群（有痛性膀胱症候群など）、胃腸痛（過敏性腸症候群を含む）、かゆみ、線維筋痛症を含む）、尿路の障害（尿失禁、前立腺炎、頻尿、夜間多尿、過活動膀胱、膀胱炎、良性前立腺肥大症、排尿筋反射亢進、出口部閉塞、尿意切迫、骨盤過敏症、切迫性尿失禁、尿道炎、前立腺痛、特発性膀胱過敏症を含む）、化学物質関連障害（嗜癖、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール離脱症、アンフェタミン依存症、アンフェタミン離脱症、コカイン依存症、コカイン離脱症、オピオイド依存症、オピオイド離脱症を含む)、不安障害（広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、外傷後ストレス障害、社会および特定恐怖症、物質誘発不安障害を含む）、摂食障害（肥満、食欲不振、および過食症を含む）、注意欠陥/多動性障害（ＡＤＨＤ；ＡＤＤ）、注意および警戒、実行機能、および記憶の欠陥ならびに異常、運動障害（パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、トゥレット症候群、ハンチントン病、ジストニア、下肢静止不能症候群、単純性チック、複雑性チック、および症候性チック、周期性四肢運動症候群を含む）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、統合失調症、癌（メラノーマ、扁平上皮癌、および星細胞腫を含む)、気分障害（大うつ病性障害、気分変調症、治療抵抗性うつ病、および双極性障害Ｉ型およびＩＩ型を含む）、遺伝性疾患および発達障害を含む希少神経疾患（自閉症スペクトラム障害［アスペルガー症候群、レット症候群、特定不能広汎性発達障害、小児期崩壊性障害］およびダウン症候群を含む）、脆弱Ｘ症候群およびその他の領域の精神遅滞、胃腸管の障害（胃食道逆流症、機能性消化不良、機能性胸やけ、過敏性腸症候群、機能性腹部膨満、機能性下痢、慢性便秘、術後イレウスを含む）、癲癇、網膜症、神経保護（アルツハイマー病、脳卒中、癲癇重積状態、および頭部外傷を含む）、虚血（脳虚血、特に急性虚血、眼の虚血性心疾患を含む）、筋痙攣（局所性または全身性痙攣など）、腫瘍随伴症候群を含む神経系の自己免疫障害、脊髄性筋萎縮症、嘔吐、皮膚障害、ならびにグルタミン酸作動性シグナル伝達の不規則性に伴うその他のいずれかの障害の治療の場合であってよい。この治療方法は、典型的には、化合物の治療有効量（好ましくは、無毒性量）を、それを必要とする対象（例：ヒトなどの哺乳類対象）に投与することを含む。
【００６７】
本発明の特定の新規化合物は、ｍＧｌｕ５陰性アロステリック修飾剤としての特に高い活性を示し、例えば以下のようなものである。
３‐クロロ‐４‐フルオロ‐５‐［６‐（ピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリル
３‐クロロ‐５‐［６‐（ピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリル
６‐［６‐（３‐クロロ‐５‐シアノフェニル）ピリミジン‐４‐イル］ピリジン‐３‐カルボニトリル
３‐メチル‐５‐［６‐（ピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリル
３‐クロロ‐５‐［６‐（ピリダジン‐３‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリル
３‐（４，４’‐ビピリミジン‐６‐イル）‐５‐クロロベンゾニトリル
３‐メチル‐５‐［６‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリル
３‐クロロ‐５‐［６‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリル
３‐クロロ‐４‐フルオロ‐５‐［６‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリル
３‐クロロ‐４‐フルオロ‐５‐［４‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）ピリジン‐２‐イル］ベンゾニトリル
３‐クロロ‐４‐フルオロ‐５‐［２‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）ピリジン‐４‐イル］ベンゾニトリル
３‐クロロ‐４‐フルオロ‐５‐［６‐（４‐フルオロ‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリル
３‐メチル‐５‐｛６‐［（２Ｈ３）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル］ピリミジン‐４‐イル｝ベンゾニトリル
３‐クロロ‐５‐｛６‐［（２Ｈ３）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル］ピリミジン‐４‐イル｝ベンゾニトリル
３‐クロロ‐４‐フルオロ‐５‐｛６‐［（２Ｈ３）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル］ピリミジン‐４‐イル｝ベンゾニトリル
３‐（フルオロメチル）‐５‐［６‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリル
３‐クロロ‐５‐［６‐（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリル
５‐［６‐（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゼン‐１，３‐ジカルボニトリル
３‐クロロ‐５‐［６‐（５‐メチルピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリル
３‐クロロ‐５‐［６‐（５‐クロロピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリル
５‐［６‐（ピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゼン‐１，３‐ジカルボニトリル
３‐クロロ‐４‐フルオロ‐５‐［６‐（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリル
３‐メチル‐５‐［６‐（５‐メチルピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリル
３‐［６‐（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］‐５‐（メトキシメチル）ベンゾニトリル
３‐［６‐（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］‐５‐メトキシベンゾニトリル
記載した化合物のいずれかがキラル中心を持つという点において、本発明は、ラセミ体の形態であれ、または分割されたエナンチオマーの形態であれ、そのよう化合物のすべての光学異性体にまで拡張される。本明細書で述べる本発明は、すべての開示化合物のすべての結晶形態、溶媒和物、および水和物に関し、いかにしてそのように作製されたものであってもよい。本明細書で開示される化合物のいずれも、カルボキシレートまたはアミノ基などの酸または塩基中心を有しているという点において、前記化合物のすべての塩形態が、本明細書に含まれる。医薬用途の場合、塩は、薬学的に許容される塩であると見なされるものでなければならない。
【００６８】
言及されてよい薬学的に許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。そのような塩は、従来の手段によって形成されてよく、例えば、化合物の遊離酸または遊離塩基の形態を、１当量以上の適切な酸または塩基と、所望に応じて溶媒中、またはその塩が不溶性である媒体中で反応させ、続いて前記溶媒または前記媒体を標準的な技術（例：真空による、凍結乾燥による、またはろ過による）を用いて除去することによる。塩はまた、塩の形態である化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を用いることにより、別の対イオンと交換することによって作製されてもよい。
【００６９】
薬学的に許容される塩の例としては、無機酸および有機酸から誘導される酸付加塩、ならびにナトリウム、マグネシウム、または好ましくは、カリウム、およびカルシウムなどの金属から誘導される塩が挙げられる。
【００７０】
酸付加塩の例としては、酢酸、２，２‐ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アリールスルホン酸（例：ベンゼンスルホン酸、ナフタレン‐２‐スルホン酸、ナフタレン‐１，５‐ジスルホン酸、およびｐ‐トルエンスルホン酸）、アスコルビン酸（例：Ｌ‐アスコルビン酸）、Ｌ‐アスパラギン酸、安息香酸、４‐アセタミド安息香酸、ブタン酸、（＋）‐カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）‐（１Ｓ）‐カンファー‐１０‐スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン‐１，２‐ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２‐ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸（例：Ｄ‐グルコン酸）、グルクロン酸（例：Ｄ‐グルクロン酸）、グルタミン酸（例：Ｌ‐グルタミン酸）、α‐オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸（hydriodic）、イセチオン酸、乳酸（例：（＋）‐Ｌ‐乳酸および（±）‐ＤＬ‐乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸（例：（−）‐Ｌ‐リンゴ酸）、マロン酸、（±）‐ＤＬ‐マンデル酸、メタリン酸、メタンスルホン酸、１‐ヒドロキシ‐２‐ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ‐ピログルタミン酸、サリチル酸、４‐アミノ‐サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸（例：（＋）‐Ｌ‐酒石酸）、チオシアン酸、ウンデシレン酸、および吉草酸と共に形成された酸付加塩が挙げられる。
【００７１】
塩の特定の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、および硫酸などの無機酸から；酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、アリールスルホン酸などの有機酸から；ならびにナトリウム、マグネシウム、または好ましくは、カリウム、およびカルシウムなどの金属から誘導される塩である。
【００７２】
化合物のいずれの溶媒和物、およびその塩も包含される。好ましい溶媒和物は、本発明の化合物の固体状態の構造（例：結晶構造）中に、無毒性の薬学的に許容される溶媒（以降では溶媒和性溶媒と称する）の分子が組み込まれることによって形成される溶媒和物である。そのような溶媒の例としては、水、アルコール（エタノール、イソプロパノール、およびブタノールなど）、およびジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和物は、溶媒和性溶媒を含有する溶媒または溶媒混合物中で本発明の化合物を再結晶することによって作製されてよい。任意のいずれかの場合において溶媒和物が形成されたかどうかについては、化合物の結晶を、熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、およびＸ線結晶解析などの公知の標準的技術を用いて分析に掛けることによって特定されてよい。
【００７３】
溶媒和物は、化学量論的溶媒和物または非化学量論的溶媒和物であってよい。特定の溶媒和物は、水和物であってよく、水和物の例としては、半水和物、一水和物、および二水和物が挙げられる。
【００７４】
溶媒和物、ならびにその作製および特性決定に用いられる方法のより詳細な考察については、Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3を参照されたい。
【００７５】
本明細書で定められる化合物の「薬学的機能性誘導体」とは、エステル誘導体、ならびに／または本発明のいずれかの該当する化合物と同じ生物学的機能および／もしくは活性を有するか、または提供する誘導体を含む。従って、本発明の目的のために、この用語は、本明細書で定められる化合物のプロドラッグも含む。
【００７６】
該当する化合物の「プロドラッグ」の用語は、経口または非経口投与の後、生体内で代謝されて、実験的に検出可能である量で、および所定の時間以内（例：６から２４時間の投与間隔以内（すなわち、１日あたり１から４回））にその化合物を形成するいずれの化合物をも含む。
【００７７】
化合物のプロドラッグは、化合物上に存在する官能基を、そのようなプロドラッグが哺乳類対象に投与された際に修飾部分が生体内で開裂されるような方法で修飾することによって作製されてよい。修飾は、典型的には、プロドラッグ置換基を持つ親化合物を合成することによって達成される。プロドラッグは、化合物中のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシル、またはカルボニル基が、生体内で開裂されて遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシル、またはカルボニル基をそれぞれ再生することのできるいずれかの基と結合されている化合物を含む。
【００７８】
プロドラッグの例としては、これらに限定されないが、ヒドロキシル官能基のエステルおよびカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、Ｎ‐アシル誘導体、ならびにＮ‐マンニッヒ塩基が挙げられる。プロドラッグに関する全般的な情報は、例えばBundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. 1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985) に見出すことができる。
【００７９】
定義
Ｃ１‐Ｃ３アルキル
アルキルは、脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は、直鎖状または分岐鎖状であってよい。「分岐鎖状」とは、少なくとも１つの炭素分岐点が基に存在することを意味し、例えばイソプロピルである。Ｃ１‐Ｃ３アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉ‐プロピルが挙げられる。アルキル基は、例えば以下で例示されるように、置換されていてよい。
【００８０】
アルケニル
アルケニルは、不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。不飽和部分は、１つ以上の二重結合を含んでよい。アルケニル基は、直鎖状または分岐鎖状であってよい。「分岐鎖状」とは、少なくとも１つの炭素分岐点が基に存在することを意味する。いずれの二重結合も、基にあるその他のいずれの二重結合とも独立して、（Ｅ）または（Ｚ）配置であってよい。Ｃ１‐Ｃ３アルケニル基としては、エテニル、ｎ‐プロペニル、ｉ‐プロペニルが挙げられる。（Ｅ）および（Ｚ）体の選択肢が可能である場合、各々は、個別に識別されるものとして見なされるべきである。アルケニル基は、例えば以下で例示されるように、置換されていてよい。
【００８２】
Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ
アルコキシは、酸素原子を介して結合した脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は、直鎖状または分岐鎖状であってよい。「分岐鎖状」とは、少なくとも１つの炭素分岐点が基に存在することを意味し、例えばイソプロピルである。Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、ｉ‐プロポキシが挙げられる。アルコキシ基は、例えば以下で例示されるように、所望に応じて置換されていてよい。
【００８３】
アリール
アリールは、環構成原子のすべてが炭素原子であるいずれの芳香族基も意味し、例えば、６個の環構成炭素原子を有する（フェニル）。
【００８４】
ヘテロアリール
ヘテロアリールは、少なくとも１個の環構成原子が炭素以外である芳香族基を意味する。例えば、少なくとも１個の環構成原子（例えば、１、２、または３個の環構成原子）は、窒素、酸素、および硫黄から選択されてよい。代表的なヘテロアリール基としては、ピラジル、ピリジル、オキサジル、チアジル、またはジアジニルが挙げられる。
【００８５】
置換されていてよい
「置換されていてよい」とは、いずれの基に適用される場合であっても、前記基が、所望される場合は、同一または異なっていてよい１つ以上の置換基によって置換されていてよいことを意味する。「置換されている」および「置換されていてよい」部分に対する適切な置換基の例としては、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）、重水素、Ｃ１‐３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１‐３アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１‐３アルキルアミノ、Ｃ２‐６アルケニルアミノ、ジ‐Ｃ１‐３アルキルアミノ、Ｃ１‐３アシルアミノ、ジ‐Ｃ１‐３アシルアミノ、カルボキシ、Ｃ１‐３アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ‐Ｃ１‐３カルバモイル、ジ‐Ｃ１‐３カルバモイル、または炭化水素部分自体がハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１‐２アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイル、カルボキシ、またはＣ１‐２アルコキシカルボニルによって置換されている上記のいずれかが挙げられる。ヒドロキシおよびアルコキシなどの酸素原子を含有する基の場合、酸素原子は、硫黄で置き換えられて、チオ（ＳＨ）およびチオ‐アルキル（Ｓ‐アルキル）などの基が作られてよい。従って、所望に応じて存在してよい置換基は、Ｓ‐メチルなどの基を含む。チオアルキル基の場合、硫黄原子は、さらに酸化されて、スルホキシドまたはスルホンなどの基が作られてよく、従って、所望に応じて存在してよい置換基は、Ｓ（Ｏ）‐アルキルおよびＳ（Ｏ）２‐アルキルなどの基を含む。
【００８６】
従って、置換基としては、例えば、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＯＣＨ２Ｏ−、ＣＯ２Ｍｅ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ｉ‐Ｐｒ、ＳＣＦ３、ＳＯ２Ｍｅ、ＮＭｅ２などが挙げられる。アリール基の場合、置換は、アリール環にある隣接する炭素原子からの環の形態であってよく、例えば、Ｏ−ＣＨ２−Ｏなどの環状アセタールである。
【００８７】
「アシル」は、Ｈ−ＣＯ−またはＣ１‐３アルキル−ＣＯ−基を意味し、ここで、アルキル基は、本明細書で定める通りである。代表的なアシル基としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２‐メチルプロパノイルが挙げられる。
【００８８】
本発明の文脈における「医薬組成物」の用語は、活性剤を含み、およびさらに１つ以上の薬学的に許容されるキャリアを含む組成物を意味する。組成物は、投与モードおよび剤形の性質に応じて、例えば、希釈剤、補助剤、賦形剤、媒体、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤、および分散剤から選択される成分をさらに含有してよい。組成物は、錠剤、ドラジェ、粉末、エリクシール、シロップ、懸濁液を含む液体製剤、スプレー、吸入剤、錠剤、ロゼンジ、エマルジョン、溶液、カシェ、顆粒、カプセル、および坐薬、ならびにリポソーム製剤を含む注射用液体製剤の形態を取ってよい。
【００８９】
用量は、患者の必要性、治療される病状の重篤度、および用いられる化合物に応じて様々であってよい。特定の状況に対する適切な用量の決定は、当業者の技能の範囲内である。一般的に、治療は、化合物の最適用量未満であるより少ない用量で開始される。その後、用量は、その状況下での最適効果に到達するまで、少しずつ増加される。便宜上、所望される場合、合計１日用量は、少しずつに分割されて１日の間に投与されてよい。
【００９０】
化合物の有効用量の大きさは、当然、治療されるべき病状の重篤度の性質、ならびに特定の化合物およびその投与経路によって変動する。適切な用量の選択は、過度な負荷を伴わない当業者の能力の範囲内である。一般的に、一日用量の範囲は、ヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇあたり約１０μｇから約３０ｍｇ、好ましくは、ヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇあたり約５０μｇから約３０ｍｇ、例えば、ヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇあたり約５０μｇから約１０ｍｇ、例えば、ヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇあたり約１００μｇから約３０ｍｇ、例えば、ヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇあたり約１００μｇから約１０ｍｇ、最も好ましくは、ヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇあたり約１００μｇから約１ｍｇであってよい。
【実施例】
【００９１】
実施例の合成
本発明の化合物の製造
本発明の化合物は、図１のものを含む経路によって製造することができ、この場合、それぞれ、出発芳香族またはヘテロ芳香族環は、示された基に加えて、所望に応じて、基によって置換されていてよい。以下の経路における変換、および同じ変換を行うために用いられてよいその他の経路における変換などの標準的な変換の多くの詳細については、"Organic Synthesis", M. B. Smith, McGraw-Hill (1994)または"Advanced Organic Chemistry", 4th edition, J. March, John Wiley & Sons (1992)などの標準的な参考テキストブックに見出すことができる。
【００９２】
アルキル基が一般的にはメチルまたはｎ‐ブチルであるヘテロアリールトリアルキルスタンナンは、臭化物を例とする対応するヘテロアリールハロゲン化物から形成されてよい（例えば、経路１、工程１、または経路４の場合のように、ヘテロアリールトリアルキルスタンナンは、工程２で用いるために合成されてよい）。トリアルキルスタンナンへの変換は、パラジウム媒介クロスカップリング条件下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を例とする適切なパラジウム（０）触媒を用い、ＤＭＥなどの適切な溶媒中、典型的には、８０〜１１０℃を例とする上昇された温度で行われてよい。加えて、いくつかのヘテロアリールトリアルキルスタンナンが市販もされている。ヘテロアリールトリアルキルスタンナンと、クロロピリミジンを例とするハロゲン化ヘテロアリールとのクロスカップリング（例えば、経路１、工程２、または経路４、工程２）は、当業者に公知であるパラジウム媒介スティルクロスカップリング条件下で行われてよい。例えば、スティルカップリングは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を例とする適切なパラジウム（０）触媒、ヨウ化銅（Ｉ）を例とする銅（Ｉ）塩を用い、トルエンなどの適切な溶媒中、典型的には、１１０℃を例とする上昇された温度で行われてよい。スティルクロスカップリング手順の使用に対する代替法は、根岸クロスカップリング反応であり（Negishi et al., J.C.S. Chem. Comm., 1977, 683-684）、これは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を例とする適切なパラジウム触媒を用い、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、典型的には、５０〜６０℃を例とする上昇された温度にて、有機亜鉛化合物をハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールとカップリングさせるものである（例えば、経路５、工程２）。有機亜鉛化合物は、当業者に公知の方法によって作製されてよく、例えば、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールを、ＴＨＦ中、塩化イソ‐プロピルマグネシウムで処理し、続いて塩化亜鉛（ＩＩ）で処理することによる。
【００９３】
化合物の製造は、
【００９４】
【化１２】
0006346666.tif 000013
【００９５】
式中、Ｒ１は、ハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル、シクロプロピル、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、またはＮＨ２であり、および、Ｒ２は、ＨまたはＦである
式Ｘの化合物を、２‐ピリジルスタンナン試薬（スティルカップリング）または２‐ピリジル有機亜鉛試薬（根岸カップリング）と反応させて、アリール−アリール結合を形成することによって行われてよい。
【００９６】
本発明の化合物の作製において、例えば経路１、工程３；経路２、工程３；経路３；工程２、経路４、工程１、および経路５、工程１において、アリールもしくはヘテロアリールボロン酸またはエステル、例えばピナコールエステルが用いられてよい。多くのアリールもしくはヘテロアリールボロン酸またはエステルが市販されている。加えて、その合成には、当業者に公知の条件が用いられてよい。例えば、典型的にはｎ‐ＢｕＬｉなどの有機リチウム試薬を用いるハロゲン‐リチウム交換を用いて、ＴＨＦなどの不活性溶媒中、典型的には−７８℃である低温にて、ハロゲン化アリールまたはヘテロアリールから、アリールまたはヘテロアリールリチウム求核剤（nucelophile）が形成されてよく、これは続いて、ホウ酸トリイソプロピルなどのホウ酸トリアルキルと反応されて、水性仕上げ工程の後、アリールまたはヘテロアリールボロン酸が形成されてよい。アリールまたはヘテロアリールボロン酸ピナコールエステルは、アリールまたはヘテロアリール化合物から、イリジウム触媒Ｃ−Ｈホウ素化を介して、例えばHartwig et al., Chem. Rev. 2010, 110, 890-931によってレビューされているように、当業者に公知の方法を用いて直接形成されてよい。例えばSteel et al., Org. Lett. 2009, 11, 3586-3589に記載されているような１つのそのような方法では、（１，５‐シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体などのイリジウム触媒、４，４’‐ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２，２’‐ジピリジルなどのリガンド、およびビス（ピナコラート）ジボロンが、ＴＢＭＥなどの適切な溶媒中、従来のまたはマイクロ波加熱条件下、８０℃を例とする適切な温度にて用いられる。アリールまたはヘテロアリールボロン酸またはエステルとクロロピリミジン、クロロピリジン、またはブロモピリジンを例とするハロゲン化ヘテロアリールとのクロスカップリングは、当業者に公知であるパラジウム媒介鈴木クロスカップリング条件下で行われてよい（例えば、経路１、工程３；経路２、工程３；経路３、工程２、または経路４、工程１）。例えば、鈴木カップリングは、［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）またはこの触媒のジクロロメタンとの複合体を例とする適切なパラジウム触媒、および炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウムを例とする塩基を、１，４‐ジオキサンもしくは１，４‐ジオキサンと水との混合物などの適切な溶媒または溶媒混合物中、典型的には、８０〜１００℃を例とする上昇された温度で用いることによって行われてよい。
【００９７】
ヘテロ環置換クロロもしくはブロモピリミジン、またはクロロもしくはブロモピリジンのいくつかは市販されており、例えば、中間体３４、３５、および３６である。加えて、当業者に公知の条件が、それらの合成に用いられてもよい。１つのそのような方法（例えば経路２）では、ヘテロ環式カルボン酸が、酢酸エチルのアニオンを用いることで、酸塩化物を介して対応するベータケトエステルに変換される。続いて、メタノール中でのナトリウムメトキシドの存在下を例とする塩基性条件下、室温でのホルムアミジン塩酸塩との縮合が用いられて、ヒドロキシル置換ピリミジンが形成されてよく、これは、例えばオキシ塩化リン（Ｖ）を用いる標準的条件下にて、クロロピリジンに変換されてよい。ヘテロ環置換クロロピリミジンまたはピリジンの合成のためのその他の方法としては、上述した方法、パラジウム（０）触媒によるスティルまたは鈴木クロスカップリングが挙げられる。ヘテロ環置換クロロピリミジン合成のさらなる方法では、求核芳香族置換反応（ＳＮＡｒ）が用いられる（例えば、経路３、工程１）。本発明の化合物の合成において、ＳＮＡｒ反応は、典型的には、０℃または室温にて、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で行われる。
【００９８】
一般的手順
合成経路が含まれていない場合、該当する中間体は、市販のものである。市販の試薬は、さらなる精製を行わずに用いた。室温（ｒｔ）とは、およそ２０〜２７℃を意味する。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ブルカー（Bruker）、バリアン（Varian）、またはＪＥＯＬの装置により、４００ＭＨｚで記録した。ケミカルシフト値、すなわち（δ）値は、百万分率（ｐｐｍ）で表す。ＮＭＲシグナルの多重度には、以下の略語を用いる：ｓ＝シングレット、ｂｒ＝ブロード、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｑｕｉｎ＝クインテット、ｈ＝ヘプテット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット、ｍ＝マルチプレット。カップリング定数は、Ｈｚの単位で測定したＪ値として示す。ＮＭＲおよび質量分析の結果は、バックグラウンドピークを考慮して補正した。クロマトグラフィは、カラムクロマトグラフィを意味し、６０〜１２０メッシュのシリカゲルを用いて実施し、窒素圧（フラッシュクロマトグラフィ）条件下で実行した。反応をモニタリングするためのＴＬＣは、指定した移動相、および固定相としてはメルク（Merck）製のシリカゲルＦ２５４を用いて行ったＴＬＣを意味する。マイクロ波媒介反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ ＩｎｉｔｉａｔｏｒまたはＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器で実施した。
【００９９】
ＬＣＭＳ実験は、以下の条件下のエレクトロスプレー条件を用いて実施した。装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ ＰＤＡ検出器、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ（またはＧ１３１５Ａ ＤＡＤを備えたＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱは実施例２４および２５の場合）；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ‐１８、２．５ミクロン、２．１×２０ｍｍ、またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ‐ＮＸ Ｃ‐１８、３ミクロン、２．０×３０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ｃ中のＤ（％）］：０．００／２、０．１０／２、８．４０／９５、９．４０／９５；溶媒：溶媒Ｃ＝２．５Ｌ Ｈ２Ｏ＋２．５ｍＬ ２８％アンモニア水溶液；溶媒Ｄ＝２．５Ｌ ＭｅＣＮ＋１３５ｍＬ Ｈ２Ｏ＋２．５ｍＬ ２８％アンモニア水溶液）；注入量 ３μＬ（または、実施例２４および２５の場合は１μＬ）；ＵＶ検出 ２３０から４００ｎＭ；カラム温度 ４５℃；流速 １．５ｍＬ／分。実験セクションのＬＣＭＳデータは、以下のフォーマットで示している：質量イオン、保持時間、おおよその純度。
【０１００】
略語
ＤＭＡＣ＝Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセタミド
ＤＭＥ＝１，２‐ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＳ＝エレクトロスプレー
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｈ＝時間
ＨＰβＣＤ＝（２‐ヒドロキシプロピル）‐β‐シクロデキストリン
Ｌ＝リットル
ＬＣ＝液体クロマトグラフィ
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ｍｉｎ＝分
ＭＳ＝質量分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｒｔ＝室温
ＳＮＡｒ＝求核芳香族置換反応
ＴＢＭＥ＝ｔｅｒｔ‐ブチルメチルエーテル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィ
接頭語ｎ‐、ｓ‐、ｉ‐、ｔ‐、およびｔｅｒｔ‐は、その通常の意味：ノルマル、セカンダリ、イソ、およびターシャリ、を意味する。
【０１０１】
中間体の合成
経路１
中間体１、４‐クロロ‐６‐（ピリジン‐２‐イル）ピリミジンの作製によって例示される市販のトリアルキルスタンナンと４，６‐ジクロロピリミジンとのスティルカップリングを介した中間体の作製のための典型的な手順
【０１０２】
【化１３】
0006346666.tif 000014
【０１０３】
トルエン（１０ｍＬ）中の４，６‐ジクロロピリミジン（中間体２、１．２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）および２‐（トリブチルスタニル）ピリジン（中間体３、３．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で５分間パージすることによって脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９４０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１５５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とに分配し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２×１００ｍＬ）、１つにまとめた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。ヘキサン中の０〜１０％ ＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュクロマトグラフィで精製して、表題の化合物（３１０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
データを表１に示す。
【０１０４】
中間体４、６‐（６‐クロロピリミジン‐４‐イル）ピリジン‐３‐カルボニトリルの作製によって例示される対応するハロゲン化ヘテロアリールからのトリアルキルスタンナンの合成、およびそれに続くスティルカップリングを介した中間体の作製のための典型的な手順
【０１０５】
【化１４】
0006346666.tif 000015
【０１０６】
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の２‐ブロモ‐５‐シアノピリジン（中間体５、１．０７ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）およびヘキサメチル二スズ（１．２１ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で５分間パージすることによって脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、１１０℃で１６時間撹拌し、その後室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とに分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５ｍＬ）。１つにまとめた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮することで、粗６‐（トリメチルスタニル）ニコチノニトリル（９５０ｍｇ）が褐色液体として得られ、これを、同定もさらなる精製も行わずに次の工程で用いた。
【０１０７】
４，６‐ジクロロピリミジン（中間体２、５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）および粗６‐（トリメチルスタニル）ニコチノニトリル（８９５ｍｇ）を、トルエン（１５ｍＬ）中に溶解し、この反応混合物を、Ｎ２で５分間パージすることによって脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とに分配し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５ｍＬ）。１つにまとめた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。ヘキサン中の０〜１０％ ＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュクロマトグラフィで精製して、表題の化合物（１７５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を薄黄色固体として得た。
データを表１に示す。
【０１０８】
中間体６、３‐（６‐クロロピリミジン‐４‐イル）ピリダジン
【０１０９】
【化１５】
0006346666.tif 000016
【０１１０】
表題の化合物（２５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、中間体４の方法を用い、３‐ブロモピリダジン（中間体７、５００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、ヘキサブチル二スズ（１．２３ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）、および４，６‐ジクロロピリミジン（中間体２、３００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）から、２工程で作製した。データを表１に示す。
【０１１１】
経路２
中間体８、６‐クロロ‐４，４’‐ビピリミジンの作製によって例示されるヘテロアリールカルボン酸からのピリミジン環形成を介する中間体の作製のための典型的な手順
【０１１２】
【化１６】
0006346666.tif 000017
【０１１３】
ＤＭＦ（０．０１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の４‐ピリミジンカルボン酸（中間体９、３．０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却し、その後塩化オキサリル（２．７ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。室温で２時間撹拌した後、この反応混合物を真空濃縮し、得られた粗酸塩化物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。これとは別に、ＥｔＯＡｃ（８．３ｍＬ、８４．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、その後、ＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液の３６．０ｍＬ、７２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、粗酸塩化物のＴＨＦ溶液を添加し、この混合物を、−７８℃で３時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２５ｍＬ）を添加し、続いて、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、１つにまとめた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。ヘキサン中の０〜８％ ＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュクロマトグラフィで精製して、エチル３‐オキソ‐３‐（ピリミジン‐４‐イル）プロパネート（０．４０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６、ヘキサン／酢酸エチル ４：１
エチル３‐オキソ‐３‐（ピリミジン‐４‐イル）プロパノエート（１．２ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（１．３３ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、およびホルムアミジン塩酸塩（１．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、室温で２４時間撹拌し、その後、真空濃縮した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、１つにまとめた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、粗［４，４’‐ビピリミジン］‐６‐オール（２００ｍｇ）が得られ、これを、さらなる精製を行うことなく次の工程で用いた。ＴＬＣ：Ｒｆ ０．１、酢酸エチル
粗［４，４’‐ビピリミジン］‐６‐オール（１２０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（Ｖ）（４．０ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で１４時間撹拌した。この混合物を、０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を用いておよそｐＨ７に中和し、１５分間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。ヘキサン中の０〜９％ ＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュクロマトグラフィで精製して、表題の化合物（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。データを表１に示す。
【０１１４】
経路３
中間体１０、４‐クロロ‐６‐［（２Ｈ３）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル］ピリミジンの作製によって例示されるピラゾールと４，６‐ジクロロピリミジンとのＳＮＡｒ反応を介する中間体の作製のための典型的な手順
【０１１５】
【化１７】
0006346666.tif 000018
【０１１６】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４，６‐ジクロロピリミジン（中間体２、１．５０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、ピラゾール‐ｄ４（中間体１１、７６１ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．４６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１７時間撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。５分間の撹拌後、表題の化合物（１．２０ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を、ろ過により淡黄色固体として単離した。データを表１に示す。
【０１１７】
中間体１２、４‐クロロ‐６‐（４‐フルオロ‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）ピリミジン
【０１１８】
【化１８】
0006346666.tif 000019
【０１１９】
表題の化合物（６２２ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４‐フルオロピラゾール（中間体１３、５５１ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）、４，６‐ジクロロピリミジン（中間体２、９０８ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８８４ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）から、中間体１０の方法を用いて作製した。データを表１に示す。
【０１２０】
経路４および５
中間体１４、３‐（６‐クロロピリミジン‐４‐イル）‐５‐フルオロベンゾニトリルの作製によって例示されるボロン酸またはエステルと４，６‐ジクロロピリミジンとの鈴木カップリングを介する中間体の作製のための典型的な手順
【０１２１】
【化１９】
0006346666.tif 000020
【０１２２】
４，６‐ジクロロピリミジン（中間体２、１．８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、３‐シアノ‐５‐フルオロフェニルボロン酸（中間体１５、２．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（７．８ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を、１，４‐ジオキサン／水（９：１、１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を、Ｎ２で５分間パージすることによって脱気した。［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの複合体（４９０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とに分配し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５０ｍＬ）。１つにまとめた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。ヘキサン中の０〜１０％ ＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュクロマトグラフィで精製して、表題の化合物（１．０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。データを表１に示す。
【０１２３】
中間体１６、３‐クロロ‐５‐（６‐クロロピリミジン‐４‐イル）‐４‐フルオロベンゾニトリル
【０１２４】
【化２０】
0006346666.tif 000021
【０１２５】
表題の化合物（１１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、３‐クロロ‐５‐シアノ‐２‐フルオロフェニルボロン酸，ピナコールエステル（中間体１７、２４５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および４，６‐ジクロロピリミジン（中間体２、２００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）から、中間体１４の方法を用いて作製した。データを表１に示す。
【０１２６】
中間体１８、３‐クロロ‐５‐（６‐クロロピリミジン‐４‐イル）ベンゾニトリル
【０１２７】
【化２１】
0006346666.tif 000022
【０１２８】
表題の化合物（４．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を、３‐クロロ‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンゾニトリル（中間体１９、１７．６ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）および４，６‐ジクロロピリミジン（中間体２、９．０ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）から、中間体１４の方法を用いて作製した。データを表１に示す。
【０１２９】
中間体１９、３‐クロロ‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンゾニトリルの作製
【０１３０】
【化２２】
0006346666.tif 000023
【０１３１】
表題の化合物を、ＴＢＭＥ（２４ｍＬ）中の３‐クロロベンゾニトリル（中間体２０、１．２３ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）、（１，５‐シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（８９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４，４’‐ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２，２’‐ジピリジル（７２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（２．４９ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）から、中間体２８の方法の工程２を用いて作製した。イソヘキサン中の０〜１０％ ジエチルエーテルで溶出する勾配フラッシュクロマトグラフィで精製して、表題の化合物（１．３９ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を透明オイルとして得た。データを表１に示す。
【０１３２】
中間体２１、３‐（６‐クロロピリミジン‐４‐イル）‐５‐メチルベンゾニトリル
【０１３３】
【化２３】
0006346666.tif 000024
【０１３４】
表題の化合物（１７０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、３‐メチル‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンゾニトリル（中間体２２、３２６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および４，６‐ジクロロピリミジン（中間体２、２００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）から、中間体１４の方法を用いて作製した。データを表１に示す。
【０１３５】
中間体２２、３‐メチル‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンゾニトリルの作製
【０１３６】
【化２４】
0006346666.tif 000025
【０１３７】
表題の化合物を、ＴＢＭＥ（３０ｍＬ）中の３‐メチルベンゾニトリル（中間体２３、１．７６ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）、（１，５‐シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（１４９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４，４’‐ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２，２’‐ジピリジル（１２１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（４．１９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）から、中間体２８の方法の工程２を用いて作製した。イソヘキサン中の０〜１０％ ジエチルエーテルで溶出する勾配フラッシュクロマトグラフィで精製して、表題の化合物（２．３４ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。データを表１に示す。
【０１３８】
中間体３８、３‐（メトキシメチル）‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンゾニトリルの作製
【０１３９】
【化２５】
0006346666.tif 000026
【０１４０】
表題の化合物を、ＴＢＭＥ（５ｍＬ）中の３‐（メトキシメチル）ベンゾニトリル（中間体３７、２２１ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、（１，５‐シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、４，４’‐ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２，２’‐ジピリジル（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（４１９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から、マイクロ波照射を用いて８０℃にて１時間、中間体２８の方法の工程２を用いて作製した。ヘキサン中の０〜８％ 酢酸エチルで溶出する勾配フラッシュクロマトグラフィで精製して、表題の化合物（２８５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。データを表１に示す。
【０１４１】
中間体３９、３‐（６‐クロロピリミジン‐４‐イル）‐５‐（メトキシメチル）ベンゾニトリル
【０１４２】
【化２６】
0006346666.tif 000027
【０１４３】
表題の化合物（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、３‐（メトキシメチル）‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンゾニトリル（中間体３８、５４９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）および４，６‐ジクロロピリミジン（中間体２、２７２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）から、中間体１４の方法を用いて作製した。データを表１に示す。
【０１４４】
中間体４１、３‐（６‐クロロピリミジン‐４‐イル）‐５‐メトキシベンゾニトリル
【０１４５】
【化２７】
0006346666.tif 000028
【０１４６】
表題の化合物（３．２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を、３‐メトキシ‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンゾニトリル（中間体４０、５．１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）および４，６‐ジクロロピリミジン（中間体２、２．７ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）から、中間体１４の方法を用いて作製した。データを表１に示す。
【０１４７】
中間体２４、５‐（６‐クロロピリミジン‐４‐イル）ベンゼン‐１，３‐ジカルボニトリルの作製によって例示されるＩｒ触媒ボロン酸エステル形成およびそれに続く４，６‐ジクロロピリミジンとの鈴木カップリングを介する中間体の作製のための典型的な手順
【０１４８】
【化２８】
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【０１４９】
Ｎ２下、ＴＢＭＥ（１３５ｍＬ）中の（１，５‐シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（５０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、４，４’‐ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２，２’‐ジピリジル（４０９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（１３．４ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。この溶液の一部（１５ｍＬ）を、イソフタロニトリル（中間体２５、７００ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）に添加し、この混合物を、マイクロ波反応器中、８０℃で１時間加熱した。この反応を、このスケールでさらに８回繰り返し、１つにまとめた反応混合物を、真空濃縮した。ヘキサン中の０〜１０％ ＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュクロマトグラフィで精製して、５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）イソフタロニトリル（５．６ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３、ヘキサン／酢酸エチル ４：１
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：１．３３（ｓ，１２Ｈ），８．２５‐８．２７（ｍ，２Ｈ），８．６０‐８．６１（ｍ，１Ｈ）
４，６‐ジクロロピリミジン（中間体２、３．２８ｇ、２２．０ｍｏｌ）、５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）イソフタロニトリル（５．６ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１４．４ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を、１，４‐ジオキサン／水（９：１、６０ｍＬ）に溶解し、この混合物を、Ｎ２で１０分間パージすることによって脱気した。［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８０６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、９０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とに分配し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５０ｍＬ）。１つにまとめた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。ヘキサン中の０〜１５％ ＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュクロマトグラフィで精製して、表題の化合物（１．７０ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。データを表１に示す。
【０１５０】
さらなるボロン酸およびボロン酸エステル中間体の作製
中間体２６、（３‐シアノ‐５‐メチルフェニル）ボロン酸の作製
【０１５１】
【化２９】
0006346666.tif 000030
【０１５２】
３‐ブロモ‐５‐メチルベンゾニトリル（中間体２７、２５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、ｎ‐ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中１．６Ｍ溶液の１．１９ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で３０分間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル（０．６４ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、冷却浴を取り外し、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２×２５ｍＬ）、１つにまとめた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、オフホワイト色固体として粗表題化合物（２００ｍｇ）が得られ、これをさらなる精製を行わずに用いた。データを表１に示す。
【０１５３】
中間体２８、３‐（フルオロメチル）‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンゾニトリルの作製
【０１５４】
【化３０】
0006346666.tif 000031
【０１５５】
三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（２．０１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の３‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（中間体２９、１．０ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を添加し、相を分離した。水相を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２×２５ｍＬ）、１つにまとめた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。ヘキサン中の０〜２５％ ＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュクロマトグラフィで精製して、３‐（フルオロメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．４５（ｄ，Ｊ＝４７，２Ｈ），７．５３‐７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６２‐７．７０（ｍ，３Ｈ）
３‐（フルオロメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、（１，５‐シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（７４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４，４’‐ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２，２’‐ジピリジル（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（１．１ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＢＭＥ（１５ｍＬ）中に溶解した。この反応混合物を、Ｎ２下、８０℃で１６時間加熱し、その後、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とに分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２×２５ｍＬ）、１つにまとめた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。ヘキサン中の０〜８０％  ＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュクロマトグラフィで精製して、粗３‐（フルオロメチル）‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンゾニトリル（中間体２８、９５０ｍｇ）が得られ、これを、同定もさらなる精製も行わずに続いての工程で用いた。
【０１５６】
【表１−１】
0006346666.tif 000032
【０１５７】
【表１−２】
0006346666.tif 000033
【０１５８】
【表１−３】
0006346666.tif 000034
【０１５９】
実施例の合成
経路１
実施例１、３‐クロロ‐４‐フルオロ‐５‐［６‐（ピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリルの作製によって例示される市販もしくは合成したボロン酸またはボロン酸エステルとの鈴木カップリングを介する実施例の作製のための典型的な手順
【０１６０】
【化３１】
0006346666.tif 000035
【０１６１】
１，４‐ジオキサン（１．２ｍＬ）中の４‐クロロ‐６‐（ピリジン‐２‐イル）ピリミジン（中間体１、９６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３‐クロロ‐５‐シアノ‐２‐フルオロフェニルボロン酸，ピナコールエステル（中間体１７、１６９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、および１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１．２５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で５分間パージすることによって脱気し、その後、２時間８０℃に加熱した。室温まで冷却し、真空濃縮した後、ＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏを添加し、相を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、１つにまとめた有機相を真空濃縮した。イソヘキサン中の１０〜３０％ ＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュクロマトグラフィで精製し、続いてジエチルエーテルで摩砕して、表題の化合物（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。データを表２示す。
【０１６２】
実施例２、３‐クロロ‐５‐［６‐（ピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリルの作製によって例示されるボロン酸エステルのＩｒ触媒合成、およびそれに続く鈴木カップリングを介する実施例の作製のための典型的な手順
【０１６３】
【化３２】
0006346666.tif 000036
【０１６４】
３‐クロロベンゾニトリル（中間体２０、１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、（１，５‐シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（１４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４，４’‐ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２，２’‐ジピリジル（１１７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（２．０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＢＭＥ（１５ｍＬ）中に溶解した。この反応混合物を、Ｎ２下、８０℃で１６時間加熱し、その後、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とに分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２×２５ｍＬ）、１つにまとめた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。ヘキサン中の０〜８０％ ＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュクロマトグラフィで精製して、粗３‐クロロ‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンゾニトリル（１．９０ｇ）が得られ、これを、同定もさらなる精製も行わずに続いての工程で用いた。
【０１６５】
４‐クロロ‐６‐（ピリジン‐２‐イル）ピリミジン（中間体１）（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、粗３‐クロロ‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンゾニトリル（２７５ｍｇ）、および炭酸セシウム（６７８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン／水（９：１、１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を、Ｎ２で５分間パージすることによって脱気した。［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの複合体（４２．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とに分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２×２５ｍＬ）、１つにまとめた有機相を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。真空濃縮後、ヘキサン中の０〜３０％ ＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュクロマトグラフィで精製して、表題の化合物（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を薄黄色固体として得た。データを表２示す。
【０１６６】
経路２
実施例６、３‐（４，４’‐ビピリミジン‐６‐イル）‐５‐クロロベンゾニトリル
【０１６７】
【化３３】
0006346666.tif 000037
【０１６８】
表題の化合物（２７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、６‐クロロ‐４，４’‐ビピリミジン（中間体８、４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および粗３‐クロロ‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ）から、１００℃で実施例２、３‐クロロ‐５‐［６‐（ピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリルの方法を用いて作製した。データを表２に示す。
【０１６９】
経路３
実施例７、３‐メチル‐５‐［６‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリルの作製によって例示される市販もしくは合成のボロン酸またはボロン酸エステルとの鈴木カップリングを介する実施例の作製のための典型的な手順
【０１７０】
【化３４】
0006346666.tif 000038
【０１７１】
表題の化合物（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、４‐クロロ‐６‐（１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）ピリミジン（中間体３４、２２５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および（３‐シアノ‐５‐メチルフェニル）ボロン酸（中間体２６、２００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）から、９０℃で実施例２、３‐クロロ‐５‐［６‐（ピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリルの方法を用いて作製した。データを表２に示す。
【０１７２】
経路４
実施例１７、３‐クロロ‐５‐［６‐（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリルの作製によって例示される、市販されていない場合のトリアルキルスタンナンの合成、およびそれに続くスティルカップリングを介する実施例の作製のための典型的な手順
【０１７３】
【化３５】
0006346666.tif 000039
【０１７４】
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の２‐ブロモ‐５‐フルオロピリジン（中間体３０、５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびヘキサメチル二スズ（９４６ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で５分間パージすることによって脱気し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１１０℃で１６時間撹拌し、その後、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とに分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５ｍＬ）。１つにまとめた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、粗５‐フルオロ‐２‐（トリメチルスタニル）ピリジン（７００ｍｇ）が得られ、これを同定もさらなる精製も行わずに続いての工程で用いた。
【０１７５】
３‐クロロ‐５‐（６‐クロロピリミジン‐４‐イル）ベンゾニトリル（中間体１８、１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および粗５‐フルオロ‐２‐（トリメチルスタニル）ピリジン（１１４ｍｇ）を、トルエン（１５ｍＬ）に溶解し、この反応混合物を、Ｎ２で５分間パージすることによって脱気し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（７．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１１０℃で１６時間撹拌し、その後、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とに分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５ｍＬ）。１つにまとめた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。ヘキサン中の０〜１０％ ＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュクロマトグラフィで精製して、表題の化合物（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。データを表２示す。
【０１７６】
経路５
実施例１７、３‐クロロ‐５‐［６‐（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリルの作製によって例示される根岸カップリングを介する実施例の作製のための典型的な手順
【０１７７】
【化３６】
0006346666.tif 000040
【０１７８】
乾燥フラスコへ、窒素下、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｉ‐ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中の２Ｍ、１１．２ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）および２‐ブロモ‐５‐フルオロピリジン（中間体３０、３．９４ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を投入した。室温で３．５時間撹拌した後、ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、５１．２ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を、温度を２５℃未満に維持しながら滴下し、この混合物をさらに１時間撹拌した。これとは別に、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の３‐クロロ‐５‐（６‐クロロピリミジン‐４‐イル）ベンゾニトリル（中間体１８、４．００ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９２４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、次に、上記で調製しておいた亜鉛酸塩溶液を滴下し、この混合物を、１８時間、５０〜６０℃に加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を、その元の体積のおよそ１０％まで蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ）で洗浄した。次に、水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３×４００ｍＬ）、１つにまとめた有機相を鹹水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン中の５％  ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製して、表題の化合物（２．９７ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。この精製化合物を、他の反応からの生成物バッチ（物質の合計１７．６ｇ）と組み合わせ、熱ＥｔＯＡｃから再結晶して、表題の化合物（１２．５ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。データを表２に示す。
【０１７９】
【表２−１】
0006346666.tif 000041
【０１８０】
【表２−２】
0006346666.tif 000042
【０１８１】
【表２−３】
0006346666.tif 000043
【０１８２】
【表２−４】
0006346666.tif 000044
【０１８３】
生物学的方法
膜調製
ヒトｍＧｌｕ５受容体をコードするｃＤＮＡを、トランスフェクション試薬Ｇｅｎｅｊｕｉｃｅ（ノバジェン（Novagen））を用いてＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトした。トランスフェクションの４８時間後、細胞を回収し、氷冷リン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄した。ペレットを、２０ｍＭのＴｒｉｓ‐ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１ｍＭのＥＤＴＡを含有する氷冷緩衝液中に再懸濁し、Ｕｌｔｒａｔｕｒａｘを用い、最大速度で３０秒間ホモジナイズした。この懸濁液を遠心分離し（８００×ｇ、４℃で５分間）、上澄を回収した。上澄を遠心分離した（４００００×ｇ、４℃で３０分間）。得られたペレットを再懸濁し、使用するまで−８０℃で冷凍した。タンパク質濃度は、ＢＣＡタンパク質アッセイ法（メルクケミカルズ社（Merck Chemicals Ltd））を用いて特定した。
【０１８４】
［３Ｈ］‐Ｍ‐ＭＰＥＰ放射性リガンド結合アッセイ
解凍後、膜ホモジネートを、結合緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ）に再懸濁して、ウェルあたり２．５μｇタンパク質の最終アッセイ濃度とした。飽和等温線（saturation isotherms）の特定は、種々の濃度（０〜５０ｎＭ）の［３Ｈ］‐Ｍ‐ＭＰＥＰ（Gasparini et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 407-409）を添加して合計反応体積を２５０μＬとし、室温にて９０分間で行った。インキュベーションの終了後、Ｔｏｍｔｅｃ細胞ハーベスターを用いて、０．１％のポリエチレンイミンでプレインキュベートした９６ウェルＧＦ／Ｂフィルター上に膜をろ過し、０．５ｍＬの蒸留水で５回洗浄した。非特異的結合（ＮＳＢ）を、０．１ｍＭのＭＰＥＰ塩酸塩（トクリスバイオサイエンス（Tocris bioscience）、カタログ番号１２１２）の存在下で測定した。フィルター上の放射活性を、５０μＬのシンチレーション液を添加した後、マイクロベータカウンター上でカウントした（１分間）。競合結合実験では、膜を、放射性リガンドのＫＤ値に等しい濃度の［３Ｈ］‐Ｍ‐ＭＰＥＰ、および１０種類の濃度の阻害化合物（典型的には、０．１ｍＭ〜３．１６ｐＭの範囲内）と共にインキュベートした。ＩＣ５０値は、阻害曲線から誘導し、平衡解離定数（Ｋｉ）は、チェン‐プルソフの式（Cheng-Prussoff equation）を用いて算出した。本発明の特定の化合物のｐＫｉ値を（ｐＫｉ＝−ｌｏｇ１０Ｋｉ）以下の表にまとめる。
【０１８５】
ＩＰｏｎｅ蓄積アッセイ（IPone accumulation assay）
誘導性ヒトｍＧｌｕ５受容体ＨＥＫ２９３安定細胞株を、ＩＰｏｎｅ ＨＴＲＦアッセイキット（シスバイオ（CisBio））で用いた。このアッセイを最適化して、アンタゴニスト／陰性アロステリック修飾剤がアゴニスト（Ｌ‐キスカル酸）誘導リン酸イノシトール代謝回転を低下させる能力（効力；ｐＩＣ５０）の測定を行った。簡潔に述べると、細胞を、ハーフエリア９６ウェルホワイトウォールプレートに、３５０００細胞／ウェルの密度で播種した。播種の１６時間後、細胞増殖培地を、５ｍＭのピルビン酸ナトリウムおよび２０μｇ／ｍＬのグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼを添加した２５μＬのＩＰｏｎｅ刺激緩衝液（キットに同梱）で置き換えた。細胞を、湿潤雰囲気下、３７℃で４５分間インキュベートし、その後、５μＬの分析化合物を添加した。３７℃でさらに１５分間インキュベートした後、ＥＣ８０濃度（３０μＭ）のＬ‐キスカル酸（トクリス、カタログ番号０１８８）の５μＬを添加して、リン酸イノシトール代謝回転を刺激した。３０分間のＬ‐キスカル酸刺激の後、製造元の説明書に従って検出用混合物を添加してアッセイを終了した。リン酸イノシトールのＬ‐キスカル酸刺激代謝回転を５０％低下させる化合物の濃度（ＩＣ５０）を算出した。本発明の特定の化合物、例えば実施例２、１７、および１８のｐＩＣ５０値（ｐＩＣ５０＝−ｌｏｇ１０ＩＣ５０）は、ｐＩＣ５０＞８であった。
【０１８６】
生体外ｍＧｌｕ５受容体占有率
スプラーグドーリーラット（雄；２５０〜３００ｇ）に、媒体、または実施例２、１７、もしくは１８（経口で１〜１０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。実施例１７の媒体は、１０％のＤＭＡＣ＋１０％のＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５＋８０％（水による１０％のΗΡ‐β‐ＣＤ）であり；実施例２および１８の媒体は、１０％のＤＭＡＣ＋５％のＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５＋８５％（水による１０％のＶＥ‐ＴＰＧＳ）であった。投与の１時間後、動物を屠殺し、全脳を取り出し、リンスし、水分を吸い取った。海馬を含む前頭部分を切除し、正中線に沿って分割し、切片化およびオートラジオグラフィーのために直ちにイソペンタン中で冷凍した。前頭半脳セクションを、海馬ＣＡ３領域が含まれるように、ブレグマからおよそ４ｍｍの部分で２０μｍ厚に切除した。３つの隣接するセクションをスライド上に乗せ、２ｎＭ ［３Ｈ］‐Ｍ‐ＭＰＥＰ（全結合）、または２ｎＭ ［３Ｈ］‐Ｍ‐ＭＰＥＰおよび１０μＭのフェノバム（非特異的結合、トクリスバイオサイエンス、カタログ番号２３８６）と共に、室温で１０分間インキュベートした。吸引によって結合を停止し、氷冷アッセイ緩衝液で洗浄し（４×５分間）、セクションを風乾させた。セクション中の結合した放射活性のレベルを、１６時間にわたってベータイメージャ（beta imager）を用いて特定した。占有率は、媒体処理コントロールを１００％と見なした平均特異的結合として特定した。本発明の特定の化合物、例えば実施例２、実施例１７、および１８は、用量依存的に海馬ｍＧｌｕ５受容体を占有し、算出ＥＤ５０値は、それぞれ、２．８ｍｇ／ｋｇ（経口）、０．３ｍｇ／ｋｇ（経口）、および２．９ｍｇ／ｋｇ（経口）であった。
【０１８７】
生体内有効性試験‐ビー玉埋め試験
実施例１７を、マウスビー玉埋め試験における活性について評価した。雄ＣＤ‐１マウス（２５〜３０ｇ）に、実施例１７（１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ、経口；ｎ＝１５／グループ）または媒体（１０％のＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５＋９０％（１０％（ｗ／ｖ） ＨＰβＣＤ水溶液；ｎ＝１５／グループ）を、ビー玉埋め試験の３０分前に投与した。３０分後、マウスを、２４個の小さいガラス製ビー玉（直径約１０ｍｍ）を床敷全体に均等間隔でグリッド状に配置したケージに一匹ずつ入れた。３０分後、動物をケージから取り出し、少なくとも３分の２が大鋸屑に埋められたビー玉の数をカウントし、記録した。ダネット事後検定を用いる一元配置ＡＮＯＶＡ（分散分析）により、媒体のグループと比較した１０および３０ｍｇ／ｋｇの用量において、埋められたビー玉の数に統計的に有意な減少が示された。
【０１８８】
【表３−１】
0006346666.tif 000045
【０１８９】
【表３−２】
0006346666.tif 000046
【０１９０】
【表３−３】
0006346666.tif 000047
【０１９１】
【表３−４】
0006346666.tif 000048
【０１９２】
【表３−５】
0006346666.tif 000049
本発明の態様
態様１
式（３）：
【化３７】
0006346666.tif 000050
（式中、Ｒ１は、ハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル、シクロプロピル、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、またはＮＨ２であり；
Ｒ２は、ＨまたはＦであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルコキシ、シアノ、または環Ｎであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルコキシ、シアノ、または環Ｎであり、および、ｎは、０〜３である）
の化合物。
態様２
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＣＨ２ＯＭｅ、Ｍｅ、フルオロメチル、またはシアノである、態様１に記載の化合物。
態様３
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、またはシアノである、態様１に記載の化合物。
態様４
Ｒ３が、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、または環窒素である、態様１から３のいずれか一項に記載の化合物。
態様５
Ｒ３が、ＨまたはＦである、態様１から４のいずれか一項に記載の化合物。
態様６
Ｒ４が、環窒素であり、ｎが、０または１である、態様１から５のいずれか一項に記載の化合物。
態様７
３‐クロロ‐４‐フルオロ‐５‐［６‐（ピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリル
３‐クロロ‐５‐［６‐（ピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリル
６‐［６‐（３‐クロロ‐５‐シアノフェニル）ピリミジン‐４‐イル］ピリジン‐３‐カルボニトリル
３‐メチル‐５‐［６‐（ピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリル
３‐クロロ‐５‐［６‐（ピリダジン‐３‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリル
３‐（４，４’‐ビピリミジン‐６‐イル）‐５‐クロロベンゾニトリル
３‐クロロ‐５‐［６‐（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリル
５‐［６‐（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゼン‐１，３‐ジカルボニトリル
３‐クロロ‐５‐［６‐（５‐メチルピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリル
３‐クロロ‐５‐［６‐（５‐クロロピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリル
５‐［６‐（ピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゼン‐１，３‐ジカルボニトリル
３‐クロロ‐４‐フルオロ‐５‐［６‐（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリル
３‐メチル‐５‐［６‐（５‐メチルピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］ベンゾニトリル
３‐［６‐（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］‐５‐（メトキシメチル）ベンゾニトリル
３‐［６‐（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）ピリミジン‐４‐イル］‐５‐メトキシベンゾニトリル
から選択される、態様１から６のいずれか一項に記載の化合物。
態様８
ｍＧｌｕ５受容体機能に関連する炎症、神経障害もしくは精神障害の治療、予防、寛解、制御、またはリスクの低減のためのｍＧｌｕ５の修飾剤として用いるための態様１から７のいずれか一項に記載の化合物。
態様９
認知症（老年認知症およびＡＩＤＳによって引き起こされる認知症を含む）、疼痛（頭痛（片頭痛および群発頭痛など）、炎症痛（炎症性舌痛など）、内臓痛症候群（有痛性膀胱症候群など）、胃腸痛（過敏性腸症候群を含む）、かゆみ、線維筋痛症を含む）、尿路の障害（尿失禁、前立腺炎、頻尿、夜間多尿、過活動膀胱、膀胱炎、良性前立腺肥大症、排尿筋反射亢進、出口部閉塞、尿意切迫、骨盤過敏症、切迫性尿失禁、尿道炎、前立腺痛、特発性膀胱過敏症を含む）、化学物質関連障害（嗜癖、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール離脱症、アンフェタミン依存症、アンフェタミン離脱症、コカイン依存症、コカイン離脱症、オピオイド依存症、オピオイド離脱症を含む)、不安障害（広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、外傷後ストレス障害、社会および特定恐怖症、物質誘発不安障害を含む）、摂食障害（肥満、食欲不振、および過食症を含む）、注意欠陥/多動性障害（ＡＤＨＤ；ＡＤＤ）、注意および警戒、実行機能、および記憶の欠陥ならびに異常、運動障害（パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、トゥレット症候群、ハンチントン病、ジストニア、下肢静止不能症候群、単純性チック、複雑性チック、および症候性チック、周期性四肢運動症候群を含む）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、統合失調症、癌（メラノーマ、扁平上皮癌、および星細胞腫を含む)、気分障害（大うつ病性障害、気分変調症、治療抵抗性うつ病、および双極性障害Ｉ型およびＩＩ型を含む）、遺伝性疾患および発達障害を含む希少神経疾患（自閉症スペクトラム障害［アスペルガー症候群、レット症候群、特定不能広汎性発達障害、小児期崩壊性障害］およびダウン症候群を含む）、脆弱Ｘ症候群およびその他の領域の精神遅滞、胃腸管の障害（胃食道逆流症、機能性消化不良、機能性胸やけ、過敏性腸症候群、機能性腹部膨満、機能性下痢、慢性便秘、術後イレウスを含む）、癲癇、網膜症、神経保護（アルツハイマー病、脳卒中、癲癇重積状態、および頭部外傷を含む）、虚血（脳虚血、特に急性虚血、眼の虚血性心疾患を含む）、筋痙攣（局所性または全身性痙攣など）、腫瘍随伴症候群を含む神経系の自己免疫障害、脊髄性筋萎縮症、嘔吐、皮膚障害、ならびにグルタミン酸作動性シグナル伝達の不規則性に伴うその他のいずれかの障害の治療または予防に用いるための態様１から７のいずれか一項に記載の化合物。
態様１０
態様１から９のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
態様１１
式（Ｘ）：
【化３８】
0006346666.tif 000051
（式中、Ｒ１は、ハロゲン、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルキル、シクロプロピル、置換されていてよいＣ１‐Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、またはＮＨ２であり、
Ｒ２は、ＨまたはＦである）
の試薬を、２‐ピリジルスタンナン試薬（スティルカップリング）または２‐ピリジル有機亜鉛試薬（根岸カップリング）とカップリングさせて、アリール−アリール結合を形成することを含む、態様１に記載の化合物を製造する方法。
【図１】
0006346666.tif 000054