(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エイコサペンタエン酸エチル（ＥＰＡ−Ｅ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）またはその薬学的に許容されるアミド類、塩類、エステル類またはリン脂質類を含む、脂肪性肝疾患または障害の治療を必要とする患者における当該疾患または障害の治療のための医薬組成物であって、
前記患者は、ＮＡＳスコアが４以上であり、かつ、血清可溶性Ｆａｓ（ｓＦａｓ）レベルが１０．０ｎｇ／ｍＬ以下である脂肪性肝疾患または障害に罹患している或いは罹患の疑いがある患者から選択され、および
前記脂肪性肝疾患または障害が非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）から成る群から選択されることを特徴とする、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記患者は、糖尿病ではない、糖尿病前症である、または軽度の糖尿病であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記患者は、
ｉ．血清ＨｂＡ１ｃレベルが６．４％以下、または
ｉｉ．空腹時血清グルコースレベルが１２５ｍｇ／ｄｌ以下であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記患者は、胆汁機能が正常またはほぼ正常、または血清ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）レベルが３３ＩＵ／Ｌ以下、またはＧＧＴレベルが男性の場合３０ＩＵ／Ｌ以下、女性の場合２４ＩＵ／Ｌ以下である脂肪性肝疾患または障害に罹患している或いは罹患の疑いがある患者から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記患者は、
ｉ．脂肪化スコアが１以上、または
ｉｉ．小葉内炎症スコアが１以上、または
ｉｉｉ．風船様腫大スコアが１以上、または
ｉｖ．線維化スコアが１以上であることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記患者に投与される治療上有効な量のＥＰＡ−Ｅは１日約１８００ｍｇ〜約２７００ｍｇの量であることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記患者に投与される治療上有効な量のＥＰＡ−Ｅは少なくとも１日１８００ｍｇであることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記患者に投与される治療上有効な量のＥＰＡ−Ｅは少なくとも１日２７００ｍｇであることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記組成物に存在するＥＰＡ−Ｅ、ＥＰＡまたはその薬学的に許容されるアミド類、塩類、エステル類またはリン脂質類は、脂肪酸および誘導体の全含有量の重量比で少なくとも４０％であることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、ＥＰＡ−Ｅ、ＥＰＡまたはその薬学的に許容されるアミド類、塩類、エステル類またはリン脂質類を重量比で５０〜９５％含有する自己乳化型組成物を含むことを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、親水性親油性バランスが少なくとも１０である乳化剤を重量比で５〜５０％含有することを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記乳化剤は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびレシチンからなる群から選択される少なくとも１つであることを特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本出願は、２０１３年３月１５日に出願された米国特許仮出願第６１／７９１，５３３号、２０１３年３月１５日に出願された第６１／７９３，３０９号、および２０１３年４月３０日に出願された第６１／８１７，７９６号の利益を主張するものであり、各出願の全体は参照により本出願に援用される。
【背景】
【０００２】
アルコールの多用は肝臓の合併病変につながることが知られている。これにはアルコール性肝炎が含まれるが、これは多くの場合、脂肪肝および炎症によって特徴づけられる。アルコール性肝炎は最終的には肝硬変（瘢痕化）および肝組織の硬化につながる場合もある。ただし、大量のアルコールを消費しない人に肝臓疾患合併症が見られる場合もある。非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、脂肪化（単純性脂肪肝）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝臓の進行した瘢痕化（肝硬変）を含む様々な肝臓疾患をもたらすと理解されている。ＮＡＳＨは伝統的に、特に炎症、線維化および脂肪化（体脂肪蓄積）の特徴に関して肝臓組織診を特徴づけるために、肝生検によって診断されてきた。そのため、ＮＡＳＨは一般的に、脂肪性肝炎の患者の肝生検に基づく臨床所見を参照し、顕著なアルコール消費量がないことも加味する（Ｎｅｕｓｃｈｗａｎｄｅｒ−Ｔｅｔｒｉ，  Ｂ．  Ａ．  ａｎｄ  Ｓ．  Ｈ．  Ｃａｌｄｗｅｌｌ（２００３）Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ３７（５）：  １２０２−１２０９）。
【０００３】
ＮＡＳＨでは、体脂肪蓄積は炎症（肝炎）の様々な段階に見られ、瘢痕化（線維化）を含むより重症な状態に進行する可能性がある。ＮＡＳＨ患者も多くの場合、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）やアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）などの肝酵素の異常レベルによって特徴づけられる。現在、ＮＡＳＨでは、病気がさらに進行することを遅らせたり、進行の方向性を変える治療法はわずかしかない。したがって、有効なＮＡＳＨ治療に対するニーズは依然として残っている。
【開示の概要】
【０００４】
本開示が提供する内容は、脂肪性肝疾患または障害の治療を必要とする患者における脂肪性肝疾患または障害の治療方法であって、脂肪性肝疾患または障害に罹患しているまたは罹患の疑いがある患者の選択と、前記患者は糖尿病ではない、糖尿病前症である、または軽度の糖尿病である、または、胆道の機能は正常、またはほぼ正常である、または、肝細胞アポトーシスがない、または早期の肝細胞アポトーシスがあるという前提と、エイコサペンタエン酸エチル（ＥＰＡ−Ｅ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびその薬学的に許容されるアミド類、塩類、エステル類またはリン脂質類からなる群から選択される少なくとも１種類の化合物を含む医薬組成物の治療上有効な量での投与と、を含むことを特徴とする治療方法である。場合によっては、ＥＰＡ−ＥまたはＥＰＡは、脂肪酸とその誘導体の全重量の少なくとも４０％を占める。
【０００５】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、脂肪性肝疾患または障害の治療を必要とする患者における脂肪性肝疾患または障害の治療方法であって、脂肪性肝疾患または障害に罹患しているまたは罹患の疑いがある患者の選択と、前記患者は糖尿病ではない、糖尿病前症である、または軽度の糖尿病であり、医学的栄養療法および／または身体的運動を行っているという前提と、エイコサペンタエン酸エチル（ＥＰＡ−Ｅ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびその薬学的に許容されるアミド類、塩類、エステル類またはリン脂質類からなる群から選択される少なくとも１種類の化合物を含む医薬組成物の治療上有効な量での投与と、を含むことを特徴とする治療方法である。場合によっては、前記ＥＰＡ−ＥまたはＥＰＡは、脂肪酸とその誘導体の全重量の少なくとも４０％を占める。
【０００６】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、脂肪性肝疾患または障害の治療を必要とする患者における脂肪性肝疾患または障害の治療方法であって、脂肪性肝疾患または障害に罹患しているまたは罹患の疑いがある患者の選択と、前記患者は肝細胞アポトーシスがない、または早期の肝細胞アポトーシスがあるということを示している、または肝細胞アポトーシスがないまたは早期の肝細胞アポトーシスがあることに関連するような血清または血漿可溶性Ｆａｓ（ｓＦａｓ）のレベル、または血清または血漿サイトケラチン−１８フラグメントＭ３０（Ｍ３０）のレベルを示している、または３．０以下のＮＡＳＨリスクスコアがあると考えられるという前提と、エイコサペンタエン酸エチル（ＥＰＡ−Ｅ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびその薬学的に許容されるアミド類、塩類、エステル類またはリン脂質類からなる群から選択される少なくとも１種類の化合物を含む医薬組成物の治療上有効な量での投与と、を含むことを特徴とする治療方法である。場合によっては、前記ＥＰＡ−ＥまたはＥＰＡは、脂肪酸とその誘導体の全重量の少なくとも４０％を占める。
【０００７】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、脂肪性肝疾患または障害の治療を必要とする患者における脂肪性肝疾患または障害の治療方法であって、脂肪性肝疾患または障害に罹患しているまたは罹患の疑いがある患者の選択と、前記患者の血清ＨｂＡ１ｃレベルが６．４％以下、または、前記患者の空腹時血清グルコースレベルが１２５ｍｇ／ｄｌ以下であるという前提と、エイコサペンタエン酸エチル（ＥＰＡ−Ｅ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびその薬学的に許容されるアミド類、塩類、エステル類またはリン脂質類からなる群から選択される少なくとも１種類の化合物を含む医薬組成物の治療上有効な量での投与と、を含むことを特徴とする治療方法である。場合によっては、ＥＰＡ−ＥまたはＥＰＡは、脂肪酸とその誘導体の全重量の少なくとも４０％を占める。
【０００８】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、脂肪性肝疾患または障害の治療を必要とする患者における脂肪性肝疾患または障害の治療方法であって、脂肪性肝疾患または障害に罹患しているまたは罹患の疑いがある患者の選択と、前記患者は肝細胞アポトーシスがない、または早期の肝細胞アポトーシスがあるということを示している、または、ｓＦａｓレベルが１０．０、９．９、９．８、９．７、９．６、９．５、９．４、９．３、９．２、９．１、９．０、８．９、８．８、８．７、８．６、８．５、８．４、８．３、８．２、８．１または８．０ｎｇ／ｍＬ以下、望ましくは９．５ｎｇ／ｍＬ以下、および／またはＭ３０レベルが１５００、１４００、１３００、１２００、１１００、１０００、９００、８００、７００、６００または５００Ｕ／Ｌ以下、望ましくは９００Ｕ／Ｌ以下、より望ましくは５００Ｕ／Ｌ以下、またはＮＡＳＨリスクスコアが３．０、２．９、２．８５９、２．８、２．７、２．６、２．５、２．４、２．３、２．２、２．１または２．０以下、望ましくは３．０以下である前提と、エイコサペンタエン酸エチル（ＥＰＡ−Ｅ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびその薬学的に許容されるアミド類、塩類、エステル類またはリン脂質類を含む医薬組成物の治療上有効な量での投与と、を含むことを特徴とする治療方法である。場合によっては、ＥＰＡ−ＥまたはＥＰＡは、脂肪酸とその誘導体の全重量の少なくとも４０％を占める。
【０００９】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、脂肪性肝疾患または障害の治療を必要とする患者における脂肪性肝疾患または障害の治療方法であって、脂肪性肝疾患または障害に罹患しているまたは罹患の疑いがある患者の選択と、前記患者は肝細胞アポトーシスがない、または早期の肝細胞アポトーシスがあるということを示している、または、ｓＦａｓレベルが１０．０、９．９、９．８、９．７、９．６、９．５、９．４、９．３、９．２、９．１、９．０、８．９、８．８、８．７、８．６、８．５、８．４、８．３、８．２、８．１または８．０ｎｇ／ｍＬ以下、望ましくは９．５ｎｇ／ｍＬ以下、および／またはＭ３０レベルが１５００、１４００、１３００、１２００、１１００、１０００、９００、８００、７００、６００または５００Ｕ／Ｌ以下、望ましくは９００Ｕ／Ｌ以下、より望ましくは５００Ｕ／Ｌ以下、またはＮＡＳＨリスクスコアが３．０、２．９、２．８５９、２．８、２．７、２．６、２．５、２．４、２．３、２．２、２．１または２．０以下、望ましくは３．０以下である前提と、エイコサペンタエン酸エチル（ＥＰＡ−Ｅ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびその薬学的に許容されるアミド類、塩類、エステル類またはリン脂質類を含む医薬組成物の治療上有効な量での投与と、（ｂ）前記患者の脂肪化および小葉内炎症の状態の改善と、前記線維化ステージスコアが悪化しないことと、および（ｃ）前記患者が治療前のベースラインレベルと比較して、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＴＧ、ＴＧ／ＨＤＬ比、遊離脂肪酸、ＡＡ、ＭＵＦＡ、パルミトレイン酸、オレイン酸、オレイン酸／ステアリン酸比、パルミトレイン酸／パルミチン酸比、ステアリン酸／パルミチン酸比、ｙ−リノール酸／リノール酸比、アドレン酸／ＡＡ比、フェリチン、チオレドキシン、ＴＮＦα、ｓＴＮＦ−Ｒ１、ｓＴＮＦ−Ｒ２、Ｈｓ−ＣＲＰ、ＣＴＧＦ、ｓＣＤ４０、レプチン、補体Ｄ因子、ＣＫ１８フラグメント、血清ＨＭＧＢ１、Ｆａｓ、ヒアルロン酸、タイプＩＶコラーゲン（７ｓドメイン）、プロコラーゲンＩＩＩペプチドまたはＰＡＩ−１における少なくとも１％の低下、ＥＰＡまたはＥＰＡ／ＡＡ比における少なくとも５％の上昇、ＤＰＡ、ＡＡ／Ｈｏｍｏ−γ−リノール酸比または血清アディポネクチンにおける少なくとも１％の上昇、ＡＬＰ、ビリルビン、ＧＧＴ、アルブミン、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、ＴＣ、非ＨＤＬ−Ｃ、ＨＯＭＡ−ＩＲ、ＨｂＡ１ｃ、グルコース、空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、ＯＧＴＴ、血小板数またはＢＭＩに悪化が見られない、のうち、前記少なくとも１つのマーカーで変化を呈することと、を含むことを特徴とする治療方法である。
【００１０】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、脂肪性肝疾患または障害の治療を必要とする患者における脂肪性肝疾患または障害の治療方法であって、ＮＡＳスコア、脂肪化スコア、小葉内炎症スコア、バルーン状拡張スコアおよび線維化ステージからなる群から選択される少なくとも１つの基準が脂肪性肝疾患を示している患者の選択と、前記患者は肝細胞アポトーシスがない、または早期の肝細胞アポトーシスがあるということを示している、または、ｓＦａｓレベルが１０．０、９．９、９．８、９．７、９．６、９．５、９．４、９．３、９．２、９．１、９．０、８．９、８．８、８．７、８．６、８．５、８．４、８．３、８．２、８．１または８．０ｎｇ／ｍＬ以下、望ましくは９．５ｎｇ／ｍＬ以下、および／またはＭ３０レベルが１５００、１４００、１３００、１２００、１１００、１０００、９００、８００、７００、６００または５００Ｕ／Ｌ以下、望ましくは９００Ｕ／Ｌ以下、より望ましくは５００Ｕ／Ｌ以下、またはＮＡＳＨリスクスコアが３．０、２．９、２．８５９、２．８、２．７、２．６、２．５、２．４、２．３、２．２、２．１または２．０以下、望ましくは３．０以下である前提と、エイコサペンタエン酸エチル（ＥＰＡ−Ｅ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびその薬学的に許容されるアミド類、塩類、エステル類またはリン脂質類からなる群から選択される少なくとも１種類の化合物を含む医薬組成物の治療上有効な量での投与と、を含むことを特徴とする治療方法である。場合によっては、ＥＰＡ−ＥまたはＥＰＡは、脂肪酸とその誘導体の全重量の少なくとも４０％を占める。
【００１１】
本開示が提供する内容はまた、脂肪性肝疾患または障害の治療を必要とする患者における脂肪性肝疾患または障害の治療方法であって、脂肪性肝疾患または障害に罹患しているまたは罹患の疑いがある患者の選択と、前記患者は胆汁機能が正常またはほぼ正常、または血清ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）レベルが正常またはほぼ正常である前提と、エイコサペンタエン酸エチル（ＥＰＡ−Ｅ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびその薬学的に許容されるアミド類、塩類、エステル類またはリン脂質類からなる群から選択される少なくとも１種類の化合物を含む医薬組成物の治療上有効な量での投与と、を含むことを特徴とする治療方法である。場合によっては、ＥＰＡ−ＥまたはＥＰＡは、脂肪酸とその誘導体の全重量の少なくとも４０％を占める。
【００１２】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、脂肪性肝疾患または障害の治療を必要とする患者における脂肪性肝疾患または障害の治療方法であって、脂肪性肝疾患または障害に罹患しているまたは罹患の疑いがある患者の選択と、前記患者の血清ＨｂＡ１ｃレベルが６．４％以下、または、前記患者の空腹時血清グルコースレベルが１２５ｍｇ／ｄｌ以下である前提と、エイコサペンタエン酸エチル（ＥＰＡ−Ｅ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびその薬学的に許容されるアミド類、塩類、エステル類またはリン脂質類からなる群から選択される少なくとも１種類の化合物を含む医薬組成物の治療上有効な量での投与と、ステップｂの投与の結果、前記患者の血清ＥＰＡ／ＡＡ比がベースラインＥＰＡ／ＡＡ比と比較して０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、または０．４以上の改善が見られることと、を含むことを特徴とする治療方法である。場合によっては、ＥＰＡ−ＥまたはＥＰＡは、脂肪酸とその誘導体の全重量の少なくとも４０％を占める。
【００１３】
本開示が提供する内容はまた、脂肪性肝疾患または障害の治療を必要とする患者における脂肪性肝疾患または障害の治療方法であって、脂肪性肝疾患または障害に罹患しているまたは罹患の疑いがある患者の選択と、前記患者は胆汁機能が正常またはほぼ正常、または血清ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）レベルが２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、４０、４５、５０、５５、６０または７８ＩＵ／Ｌ以下、またはＧＧＴレベルが男性の場合３０または８５ＩＵ／Ｌ以下、女性の場合２４または５５ＩＵ／Ｌ以下である前提と、エイコサペンタエン酸エチル（ＥＰＡ−Ｅ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびその薬学的に許容されるアミド類、塩類、エステル類またはリン脂質類からなる群から選択される少なくとも１種類の化合物を含む医薬組成物の治療上有効な量での投与と、を含むことを特徴とする治療方法である。場合によっては、ＥＰＡ−ＥまたはＥＰＡは、脂肪酸とその誘導体の全重量の少なくとも４０％を占める。
【００１４】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、脂肪性肝疾患または障害の治療を必要とする患者における脂肪性肝疾患または障害の治療方法であって、脂肪性肝疾患または障害に罹患しているまたは罹患の疑いがある患者の選択と、前記患者の血清ＨｂＡ１ｃレベルが６．４％以下、または、前記患者の空腹時血清グルコースレベルが１２５ｍｇ／ｄｌ以下で、前記患者は抗糖尿病薬による治療を受けていないか、抗糖尿病薬による治療を以前受けていたという前提と、エイコサペンタエン酸エチル（ＥＰＡ−Ｅ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびその薬学的に許容されるアミド類、塩類、エステル類またはリン脂質類からなる群から選択される少なくとも１種類の化合物を含む医薬組成物の治療上有効な量での投与と、を含むことを特徴とする治療方法である。場合によっては、ＥＰＡ−ＥまたはＥＰＡは、脂肪酸とその誘導体の全重量の少なくとも４０％を占める。
【００１５】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、脂肪性肝疾患または障害の治療を必要とする患者における脂肪性肝疾患または障害の治療方法であって、脂肪性肝疾患または障害に罹患しているまたは罹患の疑いがある患者の選択と、前記患者は胆汁機能が正常またはほぼ正常、または血清ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）レベルが２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、４０、４５、５０、５５、６０または７８ＩＵ／Ｌ以下、またはＧＧＴレベルが男性の場合３０または８５ＩＵ／Ｌ以下、女性の場合２４または５５ＩＵ／Ｌ以下である前提と、（ａ）エイコサペンタエン酸エチル（ＥＰＡ−Ｅ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびその薬学的に許容されるアミド類、塩類、エステル類またはリン脂質類からなる群から選択される少なくとも１種類の化合物を含む医薬組成物の有効な量での投与と、（ｂ）前記患者の脂肪化および小葉内炎症の状態の改善と、前記線維化ステージスコアが悪化しないことと、（ｃ）前記患者が治療前のベースラインレベルと比較して、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＴＧ、ＴＧ／ＨＤＬ比、遊離脂肪酸、ＡＡ、ＭＵＦＡ、パルミトレイン酸、オレイン酸、オレイン酸／ステアリン酸比、パルミトレイン酸／パルミチン酸比、ステアリン酸／パルミチン酸比、γ−リノール酸／リノール酸比、アドレン酸／ＡＡ比、フェリチン、チオレドキシン、ＴＮＦα、ｓＴＮＦ−Ｒ１、ｓＴＮＦ−Ｒ２、Ｈｓ−ＣＲＰ、ＣＴＧＦ、ｓＣＤ４０、レプチン、補体Ｄ因子、ＣＫ１８フラグメント、血清ＨＭＧＢ１、Ｆａｓ、ヒアルロン酸、タイプＩＶコラーゲン（７ｓドメイン）、プロコラーゲンＩＩＩペプチドまたはＰＡＩ−１における少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５％の低下、ＥＰＡまたはＥＰＡ／ＡＡ比における少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、３０００、４０００、５０００％の上昇、ＤＰＡ、ＡＡ／Ｈｏｍｏ−γ−リノール酸比または血清アディポネクチンにおける少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００％の上昇、ＡＬＰ、ビリルビン、ＧＧＴ、アルブミン、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、ＴＣ、非ＨＤＬ−Ｃ、ＨＯＭＡ−ＩＲ、ＨｂＡ１ｃ、グルコース、空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、ＯＧＴＴ、血小板数、ｓＦａｓ、Ｍ３０、ＮＡＳＨリスクスコアまたはＢＭＩに悪化が見られない、のうち、前記少なくとも１つのマーカーで変化を呈することと、を含むことを特徴とする治療方法である。
【００１６】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、脂肪性肝疾患または障害の治療を必要とする患者における脂肪性肝疾患または障害の治療方法であって、脂肪性肝疾患または障害に罹患しているまたは罹患の疑いがある患者の選択と、前記患者の血清ＨｂＡ１ｃレベルが６．４％以下、または、前記患者の空腹時血清グルコースレベルが１２５ｍｇ／ｄｌ以下である前提と、１種類以上の抗糖尿病薬との組み合わせによる、エイコサペンタエン酸エチル（ＥＰＡ−Ｅ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびその薬学的に許容されるアミド類、塩類、エステル類またはリン脂質類からなる群から選択される少なくとも１種類の化合物を含む医薬組成物の治療上有効な量での投与と、を含むことを特徴とする治療方法である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、脂肪性肝疾患または障害の治療を必要とする患者における脂肪性肝疾患または障害の治療方法であって、ＮＡＳスコア、脂肪化スコア、小葉内炎症スコア、風船様腫大スコアおよび線維化ステージからなる群から選択される少なくとも１つの基準が脂肪性肝疾患を示している患者の選択と、前記患者は血清ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）レベルが２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、４０、４５、５０、５５、６０または７８ＩＵ／Ｌ以下、またはＧＧＴレベルが男性の場合３０または８５ＩＵ／Ｌ以下、女性の場合２４または５５ＩＵ／Ｌ以下である前提と、エイコサペンタエン酸エチル（ＥＰＡ−Ｅ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびその薬学的に許容されるアミド類、塩類、エステル類またはリン脂質類からなる群から選択される少なくとも１種類の化合物を含む医薬組成物の治療上有効な量での投与と、を含むことを特徴とする治療方法である。場合によっては、ＥＰＡ−ＥまたはＥＰＡは、脂肪酸とその誘導体の全重量の少なくとも４０％を占める。
【００１８】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、脂肪性肝疾患または障害の治療を必要とする患者における脂肪性肝疾患または障害の治療方法であって、ＮＡＳスコアが３以上、または脂肪化スコアが１以上、または小葉内炎症スコアが１以上、または風船様腫大スコアが１以上、または線維化スコアが１以上の患者の選択と、前記患者に対するエイコサペンタエン酸エチル（ＥＰＡ−Ｅ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびその薬学的に許容されるアミド類、塩類、エステル類またはリン脂質類からなる群から選択される少なくとも１種類の化合物を含む医薬組成物の治療上有効な量での投与と、前記患者の血清ＨｂＡ１ｃレベルが６．４％以下、または、ｉｉ）前記患者の空腹時血清グルコースレベルが１２５ｍｇ／ｄｌ以下である前提と、を含むことを特徴とする治療方法である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、脂肪性肝疾患または障害の治療を必要とする患者における脂肪性肝疾患または障害の治療方法であって、ＮＡＳスコアが３以上、または脂肪化スコアが１以上、または小葉内炎症スコアが１以上、または風船様腫大スコアが１以上、または線維化スコアが１以上の患者の選択と、前記患者のｓＦａｓまたはＭ３０の血清レベルまたはＮＡＳスコアの判定と、ｉ）前記患者は肝細胞アポトーシスがない、または早期の肝細胞アポトーシスがあるということを示している場合、または、ｓＦａｓレベルが１０．０、９．９、９．８、９．７、９．６、９．５、９．４、９．３、９．２、９．１、９．０、８．９、８．８、８．７、８．６、８．５、８．４、８．３、８．２、８．１または８．０ｎｇ／ｍＬ以下、望ましくは９．５ｎｇ／ｍＬ以下、および／またはＭ３０レベルが１５００、１４００、１３００、１２００、１１００、１０００、９００、８００、７００、６００または５００Ｕ／Ｌ以下、望ましくは９００Ｕ／Ｌ以下、より望ましくは５００Ｕ／Ｌ以下、またはＮＡＳＨリスクスコアが３．０、２．９、２．８５９、２．８、２．７、２．６、２．５、２．４、２．３、２．２、２．１または２．０以下、望ましくは３．０以下である場合、前記患者に対するエイコサペンタエン酸エチル（ＥＰＡ−Ｅ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびその薬学的に許容されるアミド類、塩類、エステル類またはリン脂質類からなる群から選択される少なくとも１種類の化合物を含む医薬組成物の治療上有効な量での投与と、を含むことを特徴とする治療方法である。いくつかの実施形態では、脂肪性肝疾患または障害は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなる群から選択される。
【００２０】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、肝細胞アポトーシスがない、または早期の肝細胞アポトーシスがあるという状態と、ｓＦａｓレベルが１０．０、９．９、９．８、９．７、９．６、９．５、９．４、９．３、９．２、９．１、９．０、８．９、８．８、８．７、８．６、８．５、８．４、８．３、８．２、８．１または８．０ｎｇ／ｍＬ以下、望ましくは９．５ｎｇ／ｍＬ以下であるという状態と、Ｍ３０レベルが１５００、１４００、１３００、１２００、１１００、１０００、９００、８００、７００、６００または５００Ｕ／Ｌ以下、望ましくは９００Ｕ／Ｌ以下、より望ましくは５００Ｕ／Ｌ以下であるという状態と、ＮＡＳＨリスクスコアが３．０、２．９、２．８５９、２．８、２．７、２．６、２．５、２．４、２．３、２．２、２．１または２．０以下、望ましくは３．０以下であるという状態と、ベースラインの脂肪化グレードが約２〜３であるという状態と、さらにベースラインの小葉内炎症グレードが約２〜３であるという状態からなる群の少なくとも１つの基準によって特徴づけられる前記患者である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、糖尿病ではない、糖尿病前症である、または軽度の糖尿病である患者である。本開示の一部の態様では、前記患者は糖尿病の治療を受けていない、または抗糖尿病薬を投与されていない。本開示の一部の態様では、前記被験は糖尿病に対して少なくとも１種類の治療を受けている、または少なくとも１種類の抗糖尿病薬を投与されている。本開示の一部の態様では、前記患者は糖尿病に対して少なくとも１種類の治療を受けている、または少なくとも１種類の抗糖尿病薬が前記医薬組成物と同時に投与されている。
【００２２】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、ＰＰＡＲγアゴニスト、ビグアナイド、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、メグリチニド、αグルコシドヒドロラーゼ阻害剤、インスリン分泌促進剤、Ａ２拮抗剤、インスリンおよび関連化合物、ＰＰＡＲデュアルアゴニスト、ナトリウムグルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）２阻害剤、ＧＳＫ３β／ＧＳＫ３阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、ペプチド、スルホニル尿素剤、および非スルホニル尿素分泌促進剤からなる群から選択される抗糖尿病薬である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、糖尿病食または西洋食を食する患者である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、脂肪性肝疾患または障害の治療を必要とする患者における脂肪性肝疾患または障害の治療方法であって、ＮＡＳスコアが３以上、または脂肪化スコアが１以上、または小葉内炎症スコアが１以上、または風船様腫大スコアが１以上、または線維化スコアが１以上の患者の選択と、前記患者のガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）血清レベルの判定と、前記患者はｉ）血清ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）レベルが２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、４０、４５、５０、５５、６０または７８ＩＵ／Ｌ以下、またはＧＧＴレベルが男性の場合３０または８５ＩＵ／Ｌ以下、女性の場合２４または５５ＩＵ／Ｌ以下である場合の、前記患者に対するエイコサペンタエン酸エチル（ＥＰＡ−Ｅ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびその薬学的に許容されるアミド類、塩類、エステル類またはリン脂質類からなる群から選択される少なくとも１種類の化合物を含む医薬組成物の治療上有効な量での投与と、を含むことを特徴とする治療方法である。
【００２５】
いくつかの実施形態では、脂肪性肝疾患または障害は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなる群から選択される。
【００２６】
いくつかの実施形態では、脂肪性肝疾患または障害に罹患しているまたは罹患の疑いがある患者の選択には、ＮＡＳスコアが３以上、脂肪化スコアが１以上、小葉内炎症スコアが１以上、風船様腫大スコアが１以上、および線維化スコアが１以上からなる群から選択されるスコアを持つ患者の選択が含まれる。
【００２７】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、脂肪性肝疾患または障害に罹患しているまたは罹患の疑いがある患者の選択には、体重超過である患者の選択がさらに含まれることである。
【００２８】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、脂肪性肝疾患または障害に罹患しているまたは罹患の疑いがある患者の選択には、ボディマス指数（ＢＭＩ）が２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、２９．９、３０、３０．５、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０ｋｇ／ｍ２以上である患者の選択がさらに含まれることである。
【００２９】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、脂肪性肝疾患または障害に罹患しているまたは罹患の疑いがある患者の選択には、脂肪性肝疾患の家族歴がある患者の選択がさらに含まれることである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、脂肪性肝疾患または障害に罹患しているまたは罹患の疑いがある患者の選択には、ＮＡＳスコアが４以上である患者の選択がさらに含まれることである。
【００３１】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、脂肪性肝疾患または障害に罹患しているまたは罹患の疑いがある患者の選択には、正常な血清直接ビリルビンレベルが０．４、０．３、０．２、０．１７または０．１以下である患者の選択が含まれることである。
【００３２】
いくつかの実施形態では、患者は、ベースラインのＡＬＴ値が約１０〜約３００ＩＵ／Ｌ、ベースラインのＡＳＴ値が約１０〜約２５０ＩＵ／Ｌ、ベースラインの脂肪化グレードが約２〜３、さらにベースラインの小葉内炎症グレードが約２〜３からなる群から選択される少なくとも１つの基準によって特徴づけられる。
【００３３】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、ＡＬＴ（１０〜３００ＩＵ／Ｌ）、ＡＳＴ（１０〜２５０ＩＵ／Ｌ）、ＨＤＬ−Ｃ（２５〜５５ｍｇ／ｄｌ）、ＬＤＬ−Ｃ（１００〜２００ｍｇ／ｄｌ）、トリグリセリド（１００〜１０００ｍｇ／ｄｌ）、ＴＣ（１７０〜３００ｍｇ／ｄｌ）、高いＴＧおよび低いＨＤＬ−Ｃ、ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比（３．７５〜１０）、非ＨＤＬ−Ｃ（１００〜２５０ｍｇ／ｄｌ）、遊離脂肪酸（４００〜１０００μＥｑ／Ｌ）、ＨＯＭＡ−ＩＲ（１．５〜５）、ＨｂＡ１ｃ（５．７〜１０％）、空腹時血漿グルコース（１００〜２００ｍｇ／ｄｌ）、耐糖能障害およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される少なくとも１つの基準の、前記患者の治療前ベースラインレベルによって特徴づけられる脂肪性肝疾患である。
【００３４】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、脂肪性肝疾患がある患者群の各平均レベルと比較して、低レベルであるＥＰＡ、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ＥＰＡ／アラキドン酸（ＡＡ）、ＤＨＡ／ＡＡ、ＤＨＡ／ＤＰＡ、ＡＡ／Ｈｏｍｏ−γ−リノール酸と、高レベルであるＡＡ、一価不飽和脂肪酸（ＭＵＦＡ）、パルミトレイン酸、オレイン酸、オレイン酸／ステアリン酸、パルミトレイン酸／パルミチン酸、γ−リノール酸／リノール酸、アドレン酸／ＡＡからなる群から選択される少なくとも１つの基準の、前記患者の治療前ベースラインレベルによって特徴づけられる脂肪性肝疾患である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＥＰＡ、および／またはその薬学的に許容されるアミド類、塩類、エステル類またはリン脂質類を約１年投与した後、前記患者が、前記ベースラインＡＬＴ値と比較して低下したＡＬＴ値、前記ベースラインＡＳＴ値と比較して低下したＡＳＴ値、前記ベースライン脂肪化グレードと比較して低下した脂肪化グレード、さらに前記ベースライン小葉内炎症グレードと比較して低下した小葉内炎症グレードからなる群から選択される少なくとも１つの改善点を呈することである。
【００３６】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、前記患者に投与されるＥＰＡ−Ｅおよび／またはＥＰＡおよび／またはその薬学的に許容されるアミド類、塩類、エステル類またはリン脂質類の治療上有効な量は、１日約１８００ｍｇ〜約２７００ｍｇの量であることである。
【００３７】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、前記患者に投与されるＥＰＡ−Ｅおよび／またはＥＰＡおよび／またはその薬学的に許容されるアミド類、塩類、エステル類またはリン脂質類の治療上有効な量は、少なくとも１日１８００ｍｇであることである。
【００３８】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、前記患者に投与されるＥＰＡ−Ｅおよび／またはＥＰＡおよび／またはその薬学的に許容されるアミド類、塩類、エステル類またはリン脂質類の治療上有効な量は、少なくとも１日２７００ｍｇであることである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、高いトリグリセリドおよび低いＨＤＬ−Ｃと、耐糖能障害およびメタボリックシンドロームからなる群より選択される少なくとも１つの状態があることによって、さらに特徴づけられる前記患者である。
【００４０】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、低下したＡＬＴ値が前記ベースラインＡＬＴ値より少なくとも１％、２％、３％、４％、または５％低い、および／または前記低下したＡＳＴ値が前記ベースラインＡＳＴ値より少なくとも１％、２％、３％、４％、または５％低いことである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、患者の治療前の血清におけるベースラインレベルについて、ＡＬＴ（１０〜３００ＩＵ／Ｌ）、ＡＳＴ（１０〜２５０ＩＵ／Ｌ）、ＨＤＬ−Ｃ（２５〜５５ｍｇ／ｄｌ）、ＬＤＬ−Ｃ（１００〜２００ｍｇ／ｄｌ）、トリグリセリド（１００〜１０００ｍｇ／ｄｌ）、ＴＣ（１７０〜３００ｍｇ／ｄｌ）、高いＴＧおよび低いＨＤＬ−Ｃ、ＴＧ／ＨＤＬ−Ｃ比（３．７５〜１０）、非ＨＤＬ−Ｃ（１００〜２５０ｍｇ／ｄｌ）、遊離脂肪酸（４００〜１０００μＥｑ／Ｌ）、ＨＯＭＡ−ＩＲ（１．５〜５）、ＨｂＡ１ｃ（５．７〜１０％）、空腹時血漿グルコース（１００〜２００ｍｇ／ｄｌ）からなる群から選択される少なくとも１つの基準での判定である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、エイコサペンタエン酸エチルを少なくとも３カ月投与した後、前記患者が前記ベースラインレベルと比較して、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＴＧ、ＴＧ／ＨＤＬ比、遊離脂肪酸、ＡＡ、ＭＵＦＡ、パルミトレイン酸、オレイン酸、オレイン酸／ステアリン酸比、パルミトレイン酸／パルミチン酸比、アドレン酸／ＡＡ比、フェリチン、チオレドキシン、ＴＮＦα、ｓＴＮＦ−Ｒ１、ｓＴＮＦ−Ｒ２、Ｈｓ−ＣＲＰ、ＣＲＧＦ、ｓＣＤ４０、レプチン、補体Ｄ因子、ＣＫ１８フラグメント、血清ＨＭＧＢ１、Ｆａｓ、ヒアルロン酸、タイプＩＶコラーゲン（７ｓドメイン）、プロコラーゲンＩＩＩペプチドまたはＰＡＩ−１における少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５％の低下、ＥＰＡまたはＥＰＡ／ＡＡ比における少なくとも５％の上昇、ＤＰＡ、ＡＡ／Ｈｏｍｏ−γ−リノール酸比または血清アディポネクチンにおける少なくとも１％の上昇、ＡＬＰ、ビリルビン、ＧＧＴ、アルブミン、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、ＴＣ、非ＨＤＬ−Ｃ、ＨＯＭＡ−ＩＲ、ＨｂＡ１ｃ、グルコース、空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、ＯＧＴＴ、血小板数、ｓＦａｓ、Ｍ３０、ＮＡＳＨリスクスコアまたはＢＭＩに悪化が見られない、のうち、前記少なくとも１つのマーカーで変化を呈することである。
【００４３】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、前記患者の脂肪化および小葉内炎症の前記状態の改善と、前記線維化ステージスコアが悪化しないことである。
【００４４】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、前記患者のＮＡＳスコアが（ｉ）集成値が≦３になり改善し、前記線維化ステージスコアは悪化しないこと、または（ｉｉ）ＮＡＳ項目の少なくとも２つで≧２の改善があり、前記線維化ステージスコアは悪化しないことである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、血清ＥＰＡ／ＡＡ比をベースラインＥＰＡ／ＡＡ比と比較した場合の改善である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、血清ＥＰＡ／ＡＡ比をベースラインＥＰＡ／ＡＡ比と比較したときに０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５または０．４以上の改善が見られることである。
【００４７】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、前記患者に１日に１回〜４回投与される前記医薬組成物である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、１種類以上のカプセルの形態を取る前記組成物である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、ω−３脂肪酸の多価不飽和脂肪酸またはその薬学的に許容される塩またはエステルを重量比で５０〜９５％含有する自己乳化型組成物を含む前記組成物である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、ＥＰＡ−Ｅまたはその薬学的に許容される塩またはエステルを重量比で５０〜９５％含有する自己乳化型組成物を含む前記組成物である。
【００５１】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、ＥＰＡ−Ｅまたはその薬学的に許容される塩またはエステルを重量比で少なくとも６０％含有する自己乳化型組成物を含む前記組成物である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、ＥＰＡ−Ｅまたはその薬学的に許容される塩またはエステルを重量比で少なくとも７０％含有する自己乳化型組成物を含む前記組成物である。
【００５３】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、ＥＰＡ−Ｅまたはその薬学的に許容される塩またはエステルを重量比で少なくとも８０％含有する自己乳化型組成物を含む前記組成物である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、ＥＰＡ−Ｅまたはその薬学的に許容される塩またはエステルを重量比で少なくとも９０％含有する自己乳化型組成物を含む前記組成物である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、ＥＰＡ−Ｅまたはその薬学的に許容される塩またはエステルを重量比で少なくとも９５％含有する自己乳化型組成物を含む前記組成物である。
【００５６】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、ＥＰＡ−Ｅまたはその薬学的に許容される塩またはエステルを重量比で少なくとも９６％含有する自己乳化型組成物を含む前記組成物である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、親水性親油性バランスが少なくとも１０である乳化剤を重量比で５〜５０％含有する前記組成物である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、親水性親油性バランスが少なくとも１０である乳化剤を重量比で１０〜５０％含有する前記組成物である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、親水性親油性バランスが少なくとも１０である乳化剤を重量比で２０〜５０％含有する前記組成物である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、親水性親油性バランスが少なくとも１０である乳化剤を重量比で３０〜５０％含有する前記組成物である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、親水性親油性バランスが少なくとも１０である乳化剤を重量比で４０〜５０％含有する前記組成物である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、エタノールを前記化合物および前記乳化剤の全含有量に対して最大４％の重量比で含有する前記組成物である。
【００６３】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、エタノールを含有しない前記組成物である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびレシチンからなる群から選択される少なくとも１つである前記乳化剤である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルおよびグリセリン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１つである前記乳化剤である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、ポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、およびポリオキシエチレン（１００）硬化ヒマシ油からなる群から選択される少なくとも１つであるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、およびポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートからなる群から選択される少なくとも１つであるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである。
【００６８】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、３、１０、２０、３０、４０、５０またはそれ以上の酸化エチレン平均モル数で、酸化エチレンのヒマシ油への重合を付加することで調合される化合物からなる群から選択される少なくとも１つであるポリオキシエチレンヒマシ油である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステル、およびショ糖オレイン酸エステルからなる群から選択される少なくとも１つであるショ糖脂肪酸エステルである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、ポリオキシエチレン（３）ポリオキシプロピレン（１７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、およびポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコールからなる群から選択される少なくとも１つであるポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールである。
【００７１】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタントリオレエート、およびソルビタンセスキオレエートからなる群から選択される少なくとも１つであるソルビタン脂肪酸エステルである。
【００７２】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、デカグリセリルモノオレエート、デカグリセリルモノラウレート、デカグリセリルトリオレートおよびテトラグリセリルモノオレエートからなる群から選択される少なくとも１つであるグリセリン脂肪酸エステルである。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、含有されるレシチンが、大豆レシチン、酵素分解された大豆レシチン、水素添加大豆レシチン、および卵黄レシチンからなる群から選択される少なくとも１つである前記組成物である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、多価アルコールを含有する前記組成物であり、多価アルコールはさらにプロピレングリコールまたはグリセリンを含有する。
【００７５】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、およびそれらの薬学的に許容されるアミド類、塩類、エステル類およびリン脂質類からなる群から選択される少なくとも１つを含有する前記組成物である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、エイコサペンタエン酸、およびその薬学的に許容されるアミド類、塩類、エステル類およびリン脂質類を５％未満含有する前記組成物である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、ドコサヘキサエン酸、およびその薬学的に許容されるアミド類、塩類、エステル類およびリン脂質類を５％未満含有する前記組成物である。
【００７８】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、イコサペント酸エチルおよび／またはドコサヘキサエン酸エチルを含有する前記組成物である。
【００７９】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、ＨＬＢが少なくとも１０である前記乳化剤の全含有量が、ω−３脂肪酸の多価不飽和脂肪酸およびそれらの薬学的に許容されるアミド類、塩類、エステル類およびリン脂質類からなる群から選択される少なくとも１種類の化合物の１００部の重量に対して、１０〜１００部の重量比である、前記組成物である。
【００８０】
いくつかの実施形態では、本開示が提供する内容は、ＨＬＢが少なくとも１０である持つ前記乳化剤の全含有量が、ＥＰＡ−Ｅおよび／またはＥＰＡおよび／またはその薬学的に許容されるアミド類、塩類、エステル類およびリン脂質類からなる群から選択される少なくとも１種類の化合物の１００部の重量に対して、１０〜５０部の重量比である、前記組成物である。
【００８１】
いくつかの実施形態では、本開示が提示する内容は、前記患者の血清ＨｂＡ１ｃレベルが６．４％に等しい、６．４％未満、５．７％と６．４％の間、５．６％に等しい、または５．６％未満であることである。
【００８２】
いくつかの実施形態では、本開示が提示する内容は、前記患者の空腹時血清グルコースレベルが１２５ｍｇ／ｄＬに等しい、１２５ｍｇ／ｄＬ未満、１００ｍｇ／ｄＬと１２５ｍｇ／ｄＬの間、１００ｍｇ／ｄＬに等しい、または１００ｍｇ／ｄＬ未満であることである。
【００８３】
いくつかの実施形態では、本開示が提示する内容は、前記患者の血清ＨｂＡ１ｃレベルが、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、免疫測定法、酵素測定法、比色分析法、キャピラリー電気泳動、およびボロン酸親和性クロマトグラフィーからなる群から選択される手法を使用して測定されることである。
【００８４】
いくつかの実施形態では、前記患者は、血清ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）レベルが２４ＩＵ／Ｌ以下であることを示している。
【００８５】
いくつかの実施形態では、前記患者には、アルコール性肝障害、薬物性肝障害、慢性活動性肝炎、肝硬変、肝癌、脂肪肝および胆道疾患からなる群から選択される病状がない。
【００８６】
いくつかの実施形態では、本開示が提示する内容は、前記患者のグルコースレベルが、ＦＰＧ、ＲＰＧおよびＯＧＴＴからなる群から選択される方法を使用して測定されることである。
【００８７】
いくつかの実施形態では、前記患者は、胆汁の排出に閉塞がないか正常であり、肝臓の障害がなく、肝機能障害を呈しておらず、直接ビリルビンが正常レベルであり、胆道疾患がない、または、前記患者は早期の胆道疾患がある。
【００８８】
いくつかの実施形態では、前記患者には、アルコール性肝障害、薬物性肝障害、慢性活動性肝炎、肝硬変、肝癌、脂肪肝および肝細胞アポトーシスからなる群から選択される病状がない。
【００８９】
いくつかの実施形態では、前記患者は肝臓の障害がなく、肝機能障害を呈しておらず、肝細胞アポトーシスがないまたは早期の肝細胞アポトーシスに対応するｓＦａｓとＭ３０のレベルを示している、またはＮＡＳＨリスクスコアが３未満である、または肝細胞アポトーシスがないか、早期の肝細胞アポトーシスがある。
【００９０】
いくつかの実施形態では、前記患者は糖尿病食または西洋食を食する。
【００９１】
いくつかの実施形態では、ＥＰＡ−ＥまたはＥＰＡは、前記組成物内の脂肪酸およびその誘導体の全含有量に重量比で少なくとも４０％存在する。
【００９２】
いくつかの実施形態では、本開示の前記医薬組成物は、Ｅｐａｄｅｌ（登録商標）（Ｍｏｃｈｉｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．，  Ｔｏｋｙｏ  Ｊａｐａｎ）、Ｌｏｖａｚａ（登録商標）（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，  ＦＬ  ＵＳＡ）、Ｏｍａｃｏｒ  （登録商標）（Ｐｒｏｎｏｖａ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  ＡＳＡ，  Ｏｓｌｏ  Ｎｏｒｗａｙ）、Ｌｏｔｒｉｇａ（登録商標）（Ｔａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．，  Ｏｓａｋａ  Ｊａｐａｎ）またはＶａｓｃｅｐａ（登録商標）（Ａｍａｒｉｎ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．，  ＮＪ  ＵＳＡ）などの市販の製品を含む組成物を含有するＥＰＡ−ＥまたはＥＰＡでもよい。
【参照文献の援用】
【００９３】
本明細書で言及されるすべての出版物、特許、および特許出願は、個々のそれぞれの出版物、特許、または特許出願が、具体的および個別に参照により援用されるよう指示されたのと同じ程度に、参照により本明細書に援用される。
【図面の簡単な説明】
【００９４】
本開示の装置の新規の特色は、添付の請求項で詳しく述べられている。本開示の装置の原理を使用する具体的な実施形態を述べる以下の詳細な説明および付随する図面を参照することにより、本開示の特色および利点についての理解はいっそう強まる。
【図１】図１は、糖尿病ではない（糖尿病前症を含む）および軽度の糖尿病がある患者のグループにおける、ＥＰＡ−Ｅ治療への反応者（ＮＡＳスコアが≦３、またはＮＡＳ項目の少なくとも２つで≧２の改善がある）の割合を示している表である。
【図２】図２は、図１の前記患者のさらなる特徴づけを示している表である。前記表は、糖尿病ではなく（糖尿病前症を含む）、ＨｂＡ１ｃレベル＝＜６．４である患者のサブグループにおける、ＥＰＡ−Ｅ治療への反応者（ＮＡＳスコアが≦３、またはＮＡＳ項目の少なくとも２つで≧２の改善がある）の割合を反映している。
【図３】図３は、図１の前記患者のさらなる特徴づけを示している表である。前記表は、糖尿病ではない（糖尿病前症を含む）および軽度の糖尿病があり、空腹時グルコースレベル＝＜１２５ｍｇ／ｄＬである患者のサブグループにおける、ＥＰＡ−Ｅ治療への反応者（ＮＡＳスコアが≦３、またはＮＡＳ項目の少なくとも２つで≧２の改善がある）の割合を反映している。
【図４】図４は、図１の前記患者のさらなる特徴づけを示している表である。前記表は、糖尿病ではない（糖尿病前症を含む）および軽度の糖尿病があり、空腹時グルコースレベル＝＜１２５ｍｇ／ｄＬおよびＨｂＡ１ｃレベル＝＜６．４である患者のサブグループにおける、ＥＰＡ−Ｅ治療への反応者（ＮＡＳスコアが≦３、またはＮＡＳ項目の少なくとも２つで≧２の改善がある）の割合を反映している。
【図５】図５は、ＮＡＳＨを評価するための、治療前または治療後のベースラインスコアの基準になりうる表である。
【図６】図６は、本明細書に記載される臨床試験研究の終了時の実験的なスクリーン服用の図式である。
【図７】図７は、γ‐グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）レベル＜３３ＩＵ／Ｌである患者のグループにおける、ＥＰＡ−Ｅ治療への反応者（ＮＡＳスコアが≦３、またはＮＡＳ項目の少なくとも２つで≧２の改善がある）の割合を示している表である。
【図８】図８は、図７に示す前記患者の、試験の完了時におけるγ‐グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）レベルの表である。
【図９】図９は、図７の前記患者のさらなる特徴づけを示している表である。前記表は、γ‐グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）レベルが＜３３ＩＵ／Ｌである患者のＮＡＳスコアの改善を反映している。
【図１０】図１０は、図７の前記患者のさらなる特徴づけを示している表である。前記表は、γ‐グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）レベルが＜３３ＩＵ／Ｌである患者の、３６５日目における血清ＥＰＡ／ＡＡ比の改善を反映している。
【図１１】図１１は、γ‐グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）レベルが＜３３ＩＵ／Ｌである患者、およびγ‐グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）レベルが＞３３ＩＵ／Ｌである患者における、肝臓機能のパラメータの基準値に対応する表である。
【図１２】図１２は、ＥＰＡ−Ｅの様々な投与量に対する血清ＥＰＡ／ＡＡ比を、時間を追って示したグラフである。
【図１３】図１３は、γ‐グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）レベルが＜３３ＩＵ／Ｌである患者の血清ＡＬＰを示しているグラフである。
【図１４】図１４は、ＮＡＳＨに伴うｓＦａｓの血清レベルが９．５ｎｇ／ｍＬ以下である患者のグループにおける、ＥＰＡ−Ｅ治療への反応者（ＮＡＳスコアが≦３、またはＮＡＳ項目の少なくとも２つで≧２の改善がある）の割合を示している表である（１８００ｍｇのＥＰＡ−Ｅ、ＴＩＤ）。
【図１５】図１５は、図１に示す前記患者の、試験の完了時におけるｓＦａｓレベルの表である。
【図１６】図１６は、図１の前記患者のさらなる特徴づけを示している表である。前記表は、ＮＡＳＨに伴うｓＦａｓが９．５ｎｇ／ｍＬ以下である患者における、ＮＡＳスコアの改善を反映している（１８００ｍｇのＥＰＡ−Ｅ、ＴＩＤ）。
【図１７】図１７は、ＮＡＳＨに伴うＭ３０（サイトケラチン−１８フラグメント）の血清レベルが１５００Ｕ／Ｌ以下である患者のグループにおける、ＥＰＡ−Ｅ治療への反応者（ＮＡＳスコアが≦３、またはＮＡＳ項目の少なくとも２つで≧２の改善がある）の割合を示している表である（１８００ｍｇのＥＰＡ−Ｅ、ＴＩＤ）。
【図１８】図１８は、ＮＡＳＨに伴う血清ｓＦａｓが１０．０ｎｇ／ｍＬ以下で、Ｍ３０の血清レベルが１５００Ｕ／Ｌ以下である患者と、反応者の割合を示している表である（１８００ｍｇのＥＰＡ−Ｅ、ＴＩＤおよび２７００ｍｇのＥＰＡ−Ｅ、ＴＩＤ）。
【図１９】図１９は、ＮＡＳＨに伴うＮＡＳＨリスクスコアが３．０以下であると判定された患者と、反応者の割合を示している表である（１８００ｍｇのＥＰＡ−Ｅ、ＴＩＤ）。
【図２０】図２０は、ｓＦａｓ≦９．５ｎｇ／ｍＬである患者における、肝細胞アポトーシスのパラメータの基準値に対応する表である。基準値は「Ｔａｍｉｍｉ  ＴＩ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．  Ｈｅｐａｔｏｌ．，５４，１２２４−１２２９，２０１１」で定められている。
【図２１】図２１は、ＥＰＡ−Ｅの様々な投与量に対する血清ＥＰＡ／ＡＡ比を、時間を追って示したグラフである。
【図２２】図２２は、血清ｓＦａｓが９．５ｎｇ／ｍＬ以下である患者を含む患者のＥＰＡ／ＡＡ比に対応する表である。Ｉ．用語
【００９５】
本開示の用語は特定の実施形態を説明することのみを目的としており、本開示の組成物、方法および装置の限定を意図するものではない。
【００９６】
「治療方法」という用語は、症状の改善、予防または軽減、および／またはＮＡＦＬＤ関連障害（脂肪化（単純性脂肪肝）、ＮＡＳＨ、進行した肝臓の瘢痕化（肝硬変）を含む）に伴う効果を意味する。本明細書では、患者の「治療」とは、予防法を含むものである。
【００９７】
本明細書では、本明細書で述べられる薬または医薬組成物または製剤または薬剤の「治療上有効な量」とは、薬または薬剤の量についてであり、それは疾患または病状がある患者に投与された場合、治療効果（例えば、前記患者における疾患または病状の１つ以上の発現に対する軽減、改善、緩和または除去）が現れることを意図したものである。完全な治療効果は一度の服用による投与によって必ずしも起きるわけではなく、一連の服用による投与の後で初めて現れる場合もある。そのため、治療上有効な量は、１回以上の投与で行ってもよい。
【００９８】
「被験者」または「患者」は哺乳動物、望ましくはヒトであるが、獣医学の治療を必要とする動物、例えば、ペット（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）でもよい。
【００９９】
「糖尿病前症」という用語は、個人が２型糖尿病に進行する素因がある状態を表す。糖尿病前症は耐糖能障害の定義を拡張し、空腹時血中グルコースが≧１００ｍｇ／ｄＬという高めの正常範囲内（Ｊ．  Ｂ．  Ｍｅｉｇｓ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００３；５２：１４７５−１４８４）および空腹時高インスリン血症（高い血漿インスリン濃度）、空腹時血清グルコースレベルが１００ｍｇ／ｄＬ〜１２５ｍｇ／ｄＬ、またはＨｂＡ１ｃが５．７％〜６．４％の個人を含む。糖尿病前症が深刻な健康障害であると認識する科学的および医学的根拠は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎとＮａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓが共同で発表した「Ｔｈｅ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｒ  Ｄｅｌａｙ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ」と題される意思表明に展開されている。（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２００２；  ２５：７４２−７４９）。本開示にあるように、糖尿病前症が非糖尿病に含まれる場合もある。
【０１００】
「軽度の糖尿病」という用語は、個人が２型糖尿病の早期段階に罹患している状態を表す。糖尿病は耐糖能障害の定義を拡張し、空腹時血中グルコースが≧１２６ｍｇ／ｄＬおよび／またはＨｂＡ１ｃレベル≧６．５％という高めの正常範囲内の個人を含む。軽度の糖尿病は、糖尿病の治療を受けていない、抗糖尿病薬を服用をしていない、または１種類の抗糖尿病薬のみを服用している糖尿病である。
【０１０１】
「糖尿病ではない」という用語は、耐糖能障害がない個人で、空腹時血中グルコースの正常範囲が１００ｍｇ／ｄＬ未満またはＨｂＡ１ｃレベルが５．６％以下の個人も含める状態を表す。
【０１０２】
「医学的栄養療法」という用語は、病状とそれに関連する症状に対して、登録栄養士が考案し、監視する特別に適合された食事を介して行う治療手段である。前記食事は患者の病歴および社会心理歴、健康診断、機能検査および食事歴に基づき、例えば、糖尿病食、減塩食、低脂肪食、低炭水化物食、西洋食、東洋食、日本食、地中海食などがある。
【０１０３】
「身体的運動」という用語は、体力および総体的な健康およびウエルネスを向上または維持する、体を使ったあらゆる活動を表す。身体的運動は、筋肉および心血管系の強化、運動能力の強化、減量または体重維持、さらに楽しみのためなど、様々な理由で行われる。
「ＨｂＡ１ｃ」という用語は、ヘモグロビンＢチェーンの非酵素糖化反応の生成物を指す。前記ＨｂＡ１ｃの値は、ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ：  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｌｙｃｏｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ，  ＵＳＡ）またはＡ１Ｃ（ＵＳＡ）によって決められる。前記ＨｂＡ１ｃは、ＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ：  Ｊａｐａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  Ｊａｐａｎ）、ＨｂＡ１ｃ（ＩＦＣＣ：  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）およびＭｏｎｏ−Ｓ（Ｓｗｅｄｅｎ）も含む。前記の各ＨｂＡ１ｃと比較する場合のＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ）またはＡ１Ｃの変換係数は、ＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ）＝（０．９８０  ×（ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ））−  ０．２４５、ＨｂＡ１ｃ（ＩＦＣＣ）＝（１０．９３  ×  ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ））−  ２３．５０、およびＭｏｎｏ−Ｓ  ＝（１．０８１  ×  ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ））−  １．４４０である。
【０１０４】
ＨｂＡ１ｃの測定法は同業者の間でよく知られている。真性糖尿病治療の監視に、ＨｂＡ１ｃの値は非常に重要である。その生成物は基本的に血糖値および赤血球のライフサイクルに依存しているため、ある意味で「血糖メモリー」であるＨｂＡ１ｃは、過去４〜６週間の血糖値の平均を反映している。
【０１０５】
「胆道機能」という用語は、体内で胆道が与える解剖学的、生理学的または生化学的機能である。前記胆道は、肝臓で分泌された胆汁を小腸（十二指腸）まで輸送する導管の、解剖学上よく使用される用語である。本開示では、胆道機能は胆汁の分泌を含む場合もある。さらに、胆道機能は、肝臓でリサイクルされる赤血球の副産物であるビリルビンの排出を含む場合もある。
【０１０６】
胆道機能に適用される「正常」または「ほぼ正常」という用語は、閉塞がないまたは胆汁の輸送を機能させているということを表す。異常な胆道機能または胆道疾患は、本明細書では同じ意味で使われるが、その結果としての胆道疾患に伴うマーカーの異常または高いレベル、胆管の閉塞、胆汁またはビリルビンの分泌低下、胆汁またはビリルビンの分泌不全、胆管での異常な圧迫、胆石または肝硬変を含む場合もあるが、これらに限定されない。
【０１０７】
「ＧＧＴ」という用語は、γ‐グルタミルトランスフェラーゼ酵素またはガンマグルタミルトランスペプチダーゼ（γ‐グルタミルトランスフェラーゼ、ＧＧＴ、ＧＧＴＰ、ガンマ−ＧＴとも呼ばれる）を指す。この酵素は、強力な抗酸化物質であるグルタチオンのガンマグルタミル官能基の転移を触媒する。これは、多くの組織に見られ、最も顕著な例が肝臓で、医学では診断マーカーとして意義がある。ＧＧＴが酸化促進剤の役目を果たすという証拠の一つに、グルタチオンの消化産物「Ｃｙｓ−Ｇｌｙ」は、金属イオンと共に、活性酸素を生成する。したがって、ＧＧＴレベルが高いままであると、酸化ストレスが上昇する場合がある。
【０１０８】
「ＧＧＴ検査」という用語は、ＧＧＴの活性レベルを検査する一般的な肝機能検査を指す。ＧＧＴの血液検査の結果は、正常値は８−７８ＩＵ／Ｌ（Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  Ａｐｐｅｎｄｉｘ  ＩＩ，    ２００１，  Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ  ＆  Ｄｏｈｍｅ  Ｃｏｒｐ．，  ＮＪ  ＵＳＡ）であり、男性は２−３０ＩＵ／Ｌ（Ｄｕｈ  ＳＨ．，  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｒａｎｇｅ  Ｖａｌｕｅｓ，  ２００５，  ＳｔｅｄｍａｎｓＯｎｌｉｎｅ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ＰＡ  ＵＳＡ）または１５−８５ＩＵ／Ｌ（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ．  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，  Ｈａｃｋｅｎｓａｃｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｒｅ．  ２０１０．  ｐ．  １１７）、さらに女性は１−２４ＩＵ／Ｌ（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｒａｎｇｅ  Ｖａｌｕｅｓ）または５−５５ＩＵ／Ｌ（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ．  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，  Ｈａｃｋｅｎｓａｃｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｒｅ．  ２０１０．  ｐ．  １１７）であることを示唆している。
【０１０９】
「肝障害」または「肝臓疾患」または「肝機能障害」という用語は、同じ意味で使われる場合があり、超音波、または生検／病理組織診断、肝臓の壊死などの一般的な診断方法（ただし、これらに限定されない）によって診断される、肝臓の硬化、肝臓の瘢痕化、胆道機能の低下または異常、肝酵素の活性異常、肝硬変、異常な生理機能などの肝臓のあらゆる障害を指すが、これらに限定されない。
【０１１０】
「ＥＰＡｓ」という用語は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）および／またはＥＰＡの薬学的に許容されるアミド類、塩類、エステル類およびリン脂質類、またはＥＰＡの代謝またはＥＰＡの体液、組織または内臓への取り込みにつながるその他のあらゆる形態を指し、ナトリウム塩およびカリウム塩などの無機塩類、ベンジルアミン塩およびジエチルアミン塩などの有機塩類、アルギニン塩およびリジン塩などの塩基性アミノ酸の塩類を含むが、これらに限定されない。例示的なエステルは、エチルエステルなどのアルキルエステル、およびｍｏｎｏ−、ｄｉ−、ＴＧなどのエステルであり、例示的なリン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロールおよびホスファチジルイノシトールなどがある。望ましい例はエチルエステルおよびＴＧエステルなどであり、エチルエステルがより望ましい。さらに具体的に言えば、望ましい例にはＥＰＡ−Ｅ、ＥＰＡのＴＧエステルなどが含まれる。「ＤＨＡｓ」という用語は、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）および／またはＤＨＡの薬学的に許容されるアミド類、塩類、エステル類およびリン脂質類、またはＤＨＡの代謝またはＤＨＡの体液、組織または内臓への取り込みにつながるその他のあらゆる形態を指し、ナトリウム塩およびカリウム塩などの無機塩類、ベンジルアミン塩およびジエチルアミン塩などの有機塩類、アルギニン塩およびリジン塩などの塩基性アミノ酸の塩類を含むが、これらに限定されない。例示的なエステルは、エチルエステルなどのアルキルエステル、およびｍｏｎｏ−、ｄｉ−、ＴＧなどのエステルであり、例示的なリン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロールおよびホスファチジルイノシトールなどがある。望ましい例はエチルエステルおよびＴＧエステルなどであり、エチルエステルがより望ましい。さらに具体的に言えば、望ましい例にはエチルドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ−Ｅ）、ＤＨＡのＴＧエステルなどが含まれる。
【０１１１】
「肝細胞アポトーシス」という用語は、肝細胞の細胞死を指す。前記用語は、アポトーシス、壊死、ネクロトーシス、自己貪食または角質化として表現される細胞死を含むために使われる場合もある。肝細胞アポトーシスは、癌および脂肪性肝疾患または障害を含む（ただし、これらに限定されない）肝臓の障害または疾患のあらゆる形態の結果として起こり得るが、これらにはさらに非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性の脂肪性肝疾患、二次ＮＡＦＬＤ、脂肪化、進行性の線維化、肝不全および肝硬変などが含まれる。本明細書では、二次ＮＡＦＬＤは、アミオダロン、核酸アナログの様な抗ウイルス薬、アスピリンまたはＮＳＡＩＤなど、コルチコステロイド、メトトレキサート、ニフェジピン、ペルヘキシリン、タモキシフェン、テトラサイクリン、およびバルプロ酸のうち１種類以上の薬物の使用で引き起こされるＮＡＦＬＤまたは類似の症状を指す場合もある。肝細胞アポトーシスは、ヒトＮＡＳＨの顕著な病理的特徴であり、存在するアポトーシスの規模は肝臓の損傷および線維化のステージの程度に相互に関連している。
【０１１２】
肝細胞アポトーシスに適用される「がない」または「早期」という用語は、肝臓において細胞死がない、または早期の細胞死があるということを指す。肝細胞アポトーシスがないか、早期の肝細胞アポトーシスがあるかは、適切な手段で判定されるが、それらには、適切な免疫測定法、生化学的アッセイ、肝細胞アポトーシスに伴うマーカー（ｓＦａｓまたはＭ３０）の異常または高いレベルの検出および測定、組織学的研究、顕微鏡的研究、または３．０以下のＮＡＳＨリスクスコアなどが含まれる。場合によっては、肝細胞アポトーシスがない段階または早期の段階は、患者のｓＦａｓの血清レベルが１０．０ｎｇ／ｍＬ以下であることを示している。場合によっては、肝細胞アポトーシスがない段階または早期の段階は、患者のＭ３０の血清レベルが１５００Ｕ／Ｌ以下であることを示している。肝細胞アポトーシスがない段階または早期の段階は、患者のＮＡＳＨがリスクスコア３．０以下であることを示している。
【０１１３】
「ｓＦａｓ」という用語は、可溶性Ｆａｓを指す。Ｆａｓは腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）ファミリーの細胞死受容体に属するタンパク質であり、細胞死に伴うカスパーゼに活性化された経路に関係する。ＦａｓはＡｐｏ−１またはＣＤ９５としても知られている。ｓＦａｓは、選択的ｍＲＮＡスプライシングまたは膜Ｆａｓのタンパク分解のいずれかにより生成される。ｓＦａｓは、リガンドを結合することができるあらゆるＦａｓまたはその変異体を指す場合もある。ｓＦａｓは、患者における肝細胞アポトーシスの有無を示すために血清で測定される生化学的マーカーに使用されるあらゆる関連するｓＦａｓを指す。
【０１１４】
「サイトケラチンＭ３０」または「Ｍ３０」という用語は、サイトケラチン−１８フラグメントＭ３０（Ｍ３０）を指す。サイトケラチン−１８はＩ型サイトケラチン、または中間フィラメントタンパク質である。Ｍ３０は、切断されることもあるサイトケラチン−１８タンパク質の可溶性フラグメントを指す。Ｍ３０は肝細胞などにおけるアポトーシスまたは細胞死の際に、あらゆるカスパーゼ酵素によって生成される場合もある。場合によっては、Ｍ３０は、カスパーゼ−３によるサイトケラチン−１８の切断によって生成される。「Ｍ３０」、「Ｍ３０フラグメント」またはＣＫ−１８フラグメントは、本明細書では同じ意味で使われる場合もある。Ｍ３０はまた、ｃｃＫ１８、Ｋ１９−Ａｓｐ３９６、サイトケラチン１８、ｃｃＣＫ１８またはＣＫ１８−Ａｓｐ３９６としても知られている。Ｍ３０はさらに、患者における肝細胞アポトーシスの有無を示すために血清で測定される生化学的マーカーに使用されるサイトケラチン−１８の関連するあらゆる可溶性フラグメントを指す。
【０１１５】
場合によっては、本明細書で参照により援用される「Ｔａｍｉｍｉ  ＴＩ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．  Ｈｅｐａｔｏｌ．，５４，１２２４−１２２９，２０１１」の方法で定められているように、ＮＡＳＨ患者は、血漿ｓＦａｓの中央値（２５ｔｈ、７５ｔｈ百分位数）レベルが１１．８（７．８、１２．５）ｎｇ／ｍＬ、およびＭ３０の中央値（２５ｔｈ、７５ｔｈ百分位数）レベルが５９８（２８０、８４６）Ｕ／Ｌによって特徴づけられる場合もある。非ＮＡＳＨ患者は、血漿ｓＦａｓの中央値（２５ｔｈ、７５ｔｈ百分位数）レベルが５．９（４．８、８．３）ｎｇ／ｍＬ、およびＭ３０の中央値（２５ｔｈ、７５ｔｈ百分位数）レベルが１７６（１３１、２２４）Ｕ／Ｌによって特徴づけられる場合もある。
【０１１６】
「ＮＡＳＨリスクスコア」または「リスクスコア」は、「Ｔａｍｉｍｉ  ＴＩ．、ｅｔ．ａｌ．、Ｊ．  Ｈｅｐａｔｏｌ．、５４，１２２４−１２２９，２０１１」で引用されている「リスクスコア＝  −６．４８９４  ＋  ０．００７８  ｘ  Ｍ３０（Ｕ／Ｌ）＋０．４６６８  ｘ  ｓＦａｓ（ｎｇ／ｍＬ）」という数式によって計算される集成値を指す。患者の血清または血漿レベルのｓＦａｓおよびＭ３０は測定され、本明細書に述べられた回帰方程式に基づいてリスクスコアを算出するために使用される。
【０１１７】
「肝障害」または「肝臓疾患」または「肝機能障害」という用語は、同じ意味で使われる場合があり、超音波、または生検／病理組織診断、肝臓の壊死などの一般的な診断方法（ただし、これらに限定されない）によって診断される、肝臓の硬化、肝臓の瘢痕化、胆道機能の低下または異常、肝酵素の活性異常、肝細胞アポトーシス、肝硬変、異常な生理機能などの肝臓のあらゆる障害を指すが、これらに限定されない。
【０１１８】
本明細書では、英語単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈で明確にそうでないと示していない限り、複数形も含むことを意図としている。さらに、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含んでいる）」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（含む）」、「ｈａｖｉｎｇ（持っている）」、「ｈａｓ（持つ）」、「ｗｉｔｈ（〜と）」という単語、またはそれらの変形が詳細説明および／または請求項で使用される範囲では、そのような単語は「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含んでいる、備えている）」という単語と類似した包括的な意味であることを意図とする。本明細書では、「単位（Ｕ）」は「Ｕ」を含むのみならず、「国際単位（ＩＵ）」も含む。
【０１１９】
本明細書では、範囲については、「約」が付く特定の値から、および／または「約」が付く別の特定の値までの間で表現される。そのような範囲が表現された場合、別の実施形態では、前記特定の値から、および／または前記別の特定の値までが含まれる。同様に、値が近位値で表現される場合に、先行詞「約」を使用することで、特定の値が別の実施形態を形づけることが理解される。さらに、各範囲のエンドポイントは、もう一方のエンドポイントとの関係で、もう一方のエンドポイントとは独立して、重要であるということが理解される。本明細書で使用される「約」という単語は、特定の使用の文脈内で、記述される数値のプラスまたはマイナス１５％の範囲を指す。例えば、約１０は８．５〜１１．５の範囲を指す。「約」はまた、値の測定における典型的な誤差または不正確さを説明している。
【０１２０】
本発明で使用される「併用」とは、前記薬が投与されている間、別の薬の効果および／または作用が患者の体内に存在する実施形態を指している。いくつかの実施形態では、両方の薬が同時に患者の体内、例えば、患者の血液内に存在する。いくつかの実施形態では、前記別の薬は最初の薬の投与後２４時間以内に投与される。前記発明による併用は、有効成分が組み合わせで使用される限り、一般的に想定されており、特に制限されない。薬の投与のそのような例示的な実施形態は、例えば、（１）両方の有効成分が組み込まれている１つの調剤の投与、（２）異なる有効成分を含有するそれぞれ別の調剤を準備することで両方の有効成分を投与し、および２つの調剤の組み合わせのキットがあるまたはない条件で同じ投与経路からのこれらの別の調剤を同時に投与、（３）異なる有効成分を含有するそれぞれ別の調剤を準備することで両方の有効成分を投与し、および２つの調剤の組み合わせのキットがあるまたはない条件で同じ投与経路からのこれらの別の調剤をタイムラグがある異なるタイミングで投与、（４）異なる有効成分を含有するそれぞれ別の調剤を準備することで両方の有効成分を投与し、および２つの調剤の組み合わせのキットがあるまたはない条件で異なる投与経路（異なる箇所からの同じ患者）からのこれらの別の調剤を同時に投与、さらに、（５）異なる有効成分を含有するそれぞれ別の調剤を準備することで両方の有効成分を投与し、および２つの調剤の組み合わせのキットがあるまたはない条件で異なる投与経路（異なる箇所からの同じ患者）からのこれらの別の調剤をタイムラグがある異なるタイミングで投与、がある。
【０１２１】
前記有効成分をタイムラグがある異なるタイミングで投与するとき、第一および第二の成分はこの順序、または逆の順序で投与することができる。前記有効成分を同時に投与するとき、投与経路が同じ場合は、これらの成分は投与の直前に混合してもよく、前記有効成分は別々に投与してもよい。前記有効成分は、様々な目的で意図的に異なるタイミングで使用してもよい。例示的な実施形態の１つでは、１つの成分が投与され、その後、第一成分の効果が現れそうになった、または第一成分の効果はまだ完全に存在する一方で、もう一方の成分を投与する。
【０１２２】
別の実施形態では、１種類の薬、特に前記第二の成分は、持続放出性製剤を使用して１日に１回または２回投与してもよく、前記もう一方の成分、特に前記第一成分は、持続放出性製剤を使用して２回またはそれ以上の回数、例えば、１日に２回または３回、または代わりに、１日に１回または２回投与してもよい。両方の薬が１日に１回または２回投与される場合、またおよびより望ましく、両方の薬が１日に１回または２回同時に投与される場合、または複合製剤に組み込むことによって投与される場合、患者の負担が軽減され、服薬遵守が向上し、そのために予防的／改善的または治療的効果が向上し、副作用を減らすことができる。また、前記成分の効果が現れそうになった、または前記成分の効果はまだ完全に存在する一方で、両方の薬を投与し、１種類の薬を止めることも可能である。
ＩＩ．治療の効能
【０１２３】
本開示の前記方法および前記組成物は、有効な量のＥＰＡｓを投与することによって、脂肪肝関連障害があり、糖尿病ではない、糖尿病前症である、または軽度の糖尿病であることがわかっている、またはその疑いがある患者の治療に有効である。本開示の前記方法および前記組成物は、有効な量のＥＰＡｓを投与することによって、脂肪肝関連障害があり、胆道機能が正常またはほぼ正常な患者の治療に有効である。
Ａ．脂肪性肝疾患または障害
【０１２４】
本開示が提供する内容は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性関連脂肪性肝疾患、二次ＮＡＦＬＤ、脂肪化、進行性の線維化、肝不全および肝硬変を含む（ただし、これらに限定されない）脂肪性肝疾患または障害の前記組成物および治療方法である。本明細書では、二次ＮＡＦＬＤは、アミオダロン、核酸アナログの様な抗ウイルス薬、アスピリンまたはＮＳＡＩＤなど、コルチコステロイド、メトトレキサート、ニフェジピン、ペルヘキシリン、タモキシフェン、テトラサイクリン、およびバルプロ酸のような薬物を１種類以上使用することの結果として起こるＮＡＦＬＤまたは類似の症状を指す場合もある。本明細書に記載される脂肪性肝疾患または障害、ＮＡＳＨという用語は、本明細書ではＮＡＳＨと同じ意味で使われる場合もある。
Ｂ．糖尿病
【０１２５】
本開示がさらに提供する内容は、糖尿病ではない、糖尿病前症または軽度の糖尿病でもある、またはその疑いがあるＮＡＳＨの患者を治療するための組成物および方法である。通常「糖尿病」と呼ばれる真性糖尿病は、複数の素因に起因し、高血糖症と呼ばれる高い血漿グルコースよって特徴づけられる疾患過程を指す。糖尿病には、１型糖尿病（インスリン依存型糖尿病またはＩＤＤＭとも呼ばれる）および２型糖尿病（非インスリン依存型糖尿病またはＮＩＤＤＭとも呼ばれる）主に２つの形態を有する。１型糖尿病は、グルコース利用を調整するホルモンであるインスリンが絶対的に欠乏していることに起因する。１型糖尿病は２つの形態を有する。１型糖尿病は、免疫介在性真性糖尿病（膵臓β細胞の細胞介在性自己免疫破壊に起因する）と、特発性真性糖尿病（既知の病因を有しない疾患の形態を指す）の２つの形態を有する。２型糖尿病は、絶対的なインスリン欠乏というよりは相対的なインスリン欠乏を伴うインスリン抵抗性によって特徴づけられる疾患である。アテローム性動脈硬化が早くから始まることや、心血管疾患および末梢血管疾患の罹患率の高さは糖尿病患者の特徴である。
【０１２６】
本明細書で「糖尿病である」とされる患者には、糖尿病またはそれに伴う病状がある。糖尿病には、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠真性糖尿病（ＧＤＭ）、青年の成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、膵炎、多嚢胞性卵巣疾患、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、高い脂肪酸またはグリセロールの血中レベル、肥満、Ｘ症候群、代謝異常症候群および関連疾患、糖尿病の合併症（網膜症、神経障害、腎障害を含む）および性機能不全が含まれるが、これらに限定されない。まとめて「Ｘ症候群」または代謝異常症候群（「Ｊｏｈａｎｓｏｎ，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．，１９９７，８２，７２７−７３４」およびその他の出版物に詳細説明されている）と呼ばれる病状、疾患、および病癖は、高血糖症および／または糖尿病前症のインスリン抵抗性症候群を含み、高インスリン血症を引き起こすインスリン抵抗性の初期の状態、脂質異常、および耐糖能障害によって特徴づけられるが、これらは高血糖症によって特徴づけられる２型糖尿病に進行する可能性があり、さらにこれは糖尿病の合併症またはＮＡＦＬＤにつながる場合もある。
Ｃ．胆道機能
【０１２７】
本開示がさらに提供する内容は、胆道機能が正常またはほぼ正常であるＮＡＳＨの患者を治療するための組成物および方法である。本明細書で述べられるように、胆道機能とは通常、解剖学的、生理学的および生化学的機能を含む体内の胆道のあらゆる機能に関連している。胆道の主要機能は、肝臓で分泌された胆汁を小腸に輸送することである。本開示で提供されるように、胆道機能は胆汁の分泌を含む場合もある。
【０１２８】
胆汁（英語ではｂｉｌｅまたはｇａｌｌ）は濃い緑、または黄色がかった液体で、小腸での脂質の消化過程を助ける。胆汁は胆嚢に溜められ、摂食時に十二指腸へと分泌される。胆汁は水分、胆汁酸塩、粘液および色素、脂肪および無機塩類を含む。
【０１２９】
胆汁は、食物中の脂肪の乳化を助ける界面活性剤として機能する。胆汁酸塩は、塩が親水性要素および疎水性要素の両方を含有する両親媒性である。胆汁は、脂肪および脂肪酸などの疎水性分子のまわりでミセルを形成するが、そこでは疎水性側が疎水性分子に向いていて、親水性側が外に向いている。また、胆汁は、肝臓でリサイクルされる赤血球の副産物であるビリルビンの排出に利用される。胆汁が小腸でミセルを形成し、脂肪酸を吸収することはよく知られている。
Ｄ．肝細胞アポトーシス
【０１３０】
本開示がさらに提供する内容は、肝細胞アポトーシスがない、またはまたは早期の肝細胞アポトーシスがある、またはその疑いがあるＮＡＳＨの患者を治療するための組成物および方法である。本明細書で述べられるように、肝細胞アポトーシスは通常、細胞の細胞死のあらゆるモードに関連している。細胞死には、アポトーシス、壊死、ネクロトーシス、自己貪食または角質化に特徴づけられる機序または生化学的経路が含まれる。肝細胞アポトーシスは、癌および脂肪性肝疾患または障害（さらに非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性関連脂肪性肝疾患、二次ＮＡＦＬＤ、脂肪化、進行性の線維化、肝不全および肝硬変を含むが、これらに限定されない）などの肝臓の障害または疾患のあらゆる形態の結果として起こりうる。
ｉ．カスパーゼ依存型アポトーシス
【０１３１】
場合によっては、カスパーゼ依存型またはカスパーゼ非依存型の経路により引き起こされる肝細胞アポトーシスもある。生化学上では、アポトーシスは通常、細胞内のカスパーゼ（システイン依存型アスパラギン酸特有のプロテアーゼ）の活性化で始まり、発生する。他の細胞内のプロテアーゼと同様に、カスパーゼはタンパク分解の切断を行い、タンパク分解の活性を行うチモーゲンとして合成される。カスパーゼは、Ｐ１の位置のアスパラギン酸残基（切断しやすい結合のＮＨ２の末端にあるアミノ酸）を含む４つまたは５つのアミノ酸配列を含有するタンパク質基板に対して優位な特異性があるが、これはプロテアーゼのこのクラス特有の特徴である。カスパーゼ自体は活性化のためアスパラギン酸残基で切断される必要があり、そのため、カスパーゼは他のカスパーゼによって活性化される。これらのプロテアーゼは、発動因子カスパーゼとして分類される場合もあるが、これは、他のタンパク質との足場を固めるための長いプロドメイン、および短いプロドメインを含む実行者（エフェクター）カスパーゼを含有する。開始カスパーゼには、カスパーゼ２、８、９、および１０がある。前記発動因子カスパーゼ８および１０は、細胞死受容体介在性のアポトーシスに関係しているのに対し、カスパーゼ９はミトコンドリア機能障害に続くアポトーシスを開始する。カスパーゼ３、７、および６などの「実行者カスパーゼ」は、アスパラギン酸残基で発動因子カスパーゼによる切断によって活性化され、アポトーシスの細胞死受容体経路またはミトコンドリア経路のいずれかによって活性化される。これらのカスパーゼは、カスパーゼによって活性化されたＤＮａｓｅ（ＣＡＤ）を活性化する場合もあるが、これはこの酵素の阻害物質であるＩＣＡＤを切断することによって行われる。ＣＡＤの活性化の結果、ＤＮＡのヌクレオソーム間リンカー領域におけるＤＮＡの切断が起こり、これにより、アポトーシスの特徴になりうるＤＮＡ切断のラダー状のパターン（１８０−ｂｐヌクレオソームの領域の多重）が発生する。
ｉｉ．肝細胞アポトーシスにおけるｓＦａｓ
【０１３２】
Ｆａｓなどの細胞死受容体は、肝細胞のアポトーシスを誘発する役割を果たす場合があるＴＮＦ／神経成長因子（ＮＧＦ）受容体スーパーファミリーのサブグループである。これらのサイトカイン受容体はＩ型膜貫通タンパク質（細胞外ＮＨ２末端を持つ単一の膜貫通タンパク質）で、これらには、細胞外（一連のシステインが豊富な反復ドメインによって特徴づけられるＮＨ２末端リガンド相互作用ドメイン）、膜貫通領域、および「デスドメイン」として知られる細胞内のカルボキシ末端ドメイン（〜６０−８０アミノ酸の伸展によって特徴づけられ、認識リガンドと会合した場合に細胞毒性シグナルの開始に必要）の３つの異なる領域がある。細胞死受容体のいくつか、具体的にはＦａｓ（ＣＤ９５／ＡＰＯ１）、ＴＮＦ−Ｒ１（ｐ５５／ＣＤ１２０ａ）、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１（細胞死受容体４−ＤＲ４）、およびＴＲＡＩＬ−Ｒ２（細胞死受容体５−ＤＲ５／ＡＰＯ−２／ＫＩＬＬＥＲ）は、遍在的に肝臓に発現する。これらの受容体は特定のリガンドと結合し、その多くは２型膜貫通タンパク質であり（細胞外ＣＯＯＨ末端を持つ単一の膜貫通タンパク質）、ＴＮＦファミリーに属する。Ｆａｓリガンド（ＦａｓＬ）または可溶性Ｆａｓリガンド（ｓＦａｓＬ）などの呼応するリガンドによる細胞死受容体の会合は、アポトーシスのいわゆる外因系経路、作動因子カスパーゼ活性化および細胞死を引き起こすシグナルカスケードの引き金になる場合もある。肝臓は、細胞死受容体の発現が非常に多く、この経路による過度のアポトーシスにより影響を受けやすくなる。肝臓に発現する細胞死受容体は、異なる病理学上の環境で、様々な肝臓障害を示唆している。
【０１３３】
前記Ｆａｓ受容体は、肝臓で恒常的に全ての細胞型によって発現する。そのリガンドであるＦａｓＬは、活性化された細胞毒性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）の細胞表面に膜貫通タンパク質として発現する場合もあるが、可溶性のある膜結合型ではない形態（ｓＦａｓＬ）にも見られる。ｓＦａｓＬを含むＦａｓＬの両方の形態は、肝細胞アポトーシスで役割を果たす場合もある。特定の病理学上の条件では、ｓＦａｓＬは肝細胞によって発現し、ｓＦａｓＬを発現させる肝細胞の同胞細胞死を誘発し、組織損傷を拡大させる場合もある。クッパー細胞もアポトーシス小体の抱き込みに呼応してＦａｓＬを発現させる。これは、病理学上の状態で、肝細胞アポトーシスおよび肝障害を悪化させ、ＮＡＳＨまたはＮＡＦＬＤなどの脂肪肝関連疾患で肝臓の炎症および線維化などを進行させる過程である。ｓＦａｓは、ＮＡＳＨなどの病理学上の状態に呼応して選択的スプライス変異体として発現する場合もある。
【０１３４】
前記ＦａｓＬは、形質膜上で前もってオリゴマー形成されたＦａｓ受容体に結合し、シグナルカスケードを開始する場合もある。ＦａｓＬの結合は受容体細胞内のドメインで立体構造上の変化を誘発し、その結果、受容体の脂質ラフトへの再局在化の後、アダプタータンパク質ＦＡＤＤ（デスドメインがあるＦａｓ関連タンパク質）およびプロカスパーゼ８および／または１０を漸増させる。そのため複数の受容体は、前記脂質ラフトで漸増され、より大きな凝集物を形成する。それは結果として、クラスリン媒介エンドサイトーシスを介して内在化され、初期のエンドソームのコンパートメントに送達されるが、これは効果的な複合体の形成およびデスシグナルの拡大に必要なステップである。Ｆａｓ、ＦａｓＬ、ＦＡＤＤ、およびカスパーゼ８含むこの複合体は、デス誘導シグナル複合体（ＤＩＳＣ）と呼ばれ、細胞死の引き金となる。
【０１３５】
ＦａｓおよびｓＦａｓアポトーシスの調節不全は、様々な肝臓疾患に関係している。胆汁うっ滞性疾患において肝細胞で蓄積されている有毒な胆汁酸は、ｓＦａｓを介在して肝細胞アポトーシスを誘発することが知られている。細胞内の胆汁酸の濃度が高いとＦａｓの細胞質およびゴルジ複合体から細胞膜への転移を誘発する場合もあるが、その場合は増加した表面密度が、そのオリゴマー形成およびアポトーシスシグナルの開始を促進する。
【０１３６】
Ｆａｓの発現および肝細胞アポトーシスは、ＮＡＳＨ患者の肝臓において上昇し、脂肪肝では正常な肝臓に比べてｓＦａｓＬへの感度が上昇する。これは、Ｆａｓ介在の細胞死はＮＡＳＨおよび脂肪性肝疾患の重要な特徴であることを示唆している。ｓＦａｓはＮＡＳＨ疾患の評価に適切なバイオマーカーであることが示されている。
ｉｉｉ．肝細胞アポトーシスにおけるサイトケラチンＭ３０およびｓＦａｓ
【０１３７】
サイトケラチン１８フラグメントＭ３０（Ｍ３０）は、Ｉ型サイトケラチンであり、肝細胞アポトーシス中に切断されることもある中間フィラメントタンパク質である。Ｍ３０は、この酵素切断の可溶性フラグメントまたは生成物を指す。Ｍ３０は、本明細書に記載されるカスパーゼカスケード経路の活性化中に、例えば、カスパーゼ３とのカスパーゼ切断などの酵素によって生成される場合もある。ＵＳ７８８３９０４で参照されているように、Ｍ３０は肝細胞アポトーシスの適切なバイオマーカーにもなりうる。
Ｅ．ＮＡＳＨがある患者の評価基準
【０１３８】
一般的に、患者のＮＡＳＨを評価するために、適切な方法または方法の組み合わせを使用する。身体的な症状については、ＮＡＳＨは一般的に、重度の肝臓障害が起きるまで無症候性である。患者は概して早期段階では気分も良く、疲労、体重減少、および脱力感などの症状が出るのは病気がかなり進行してから、または肝硬変に発展してからである。ＮＡＳＨの進行には何年もかかり、十年単位で時間がかかる場合もある。この進行は止めることも可能で、場合によっては、特定の治療なしで自然に後進することもある。場合によっては、ＮＡＳＨは徐々に悪化し、瘢痕化または「線維化」が肝臓に現れ、蓄積される。線維化が悪化すると、肝硬変に進行する。肝臓は深刻な損傷を起こし、硬化し、正常に機能しなくなる。ＮＡＳＨがあるすべての人が肝硬変を起こすわけではないが、いったん深刻な瘢痕化または肝硬変が起これば、進行を止められる治療はほとんどない。肝硬変がある人は、体液貯留、筋消耗、腸からの出血、および肝不全を経験する。障害が進行した段階のこれらの身体的症状は、患者におけるＮＡＳＨの有無を判断するために使用される。
ｉ．生検
【０１３９】
疾患の無症候性という特質により、特に疾患の早期では、１種類以上の手法および方法を適用して、患者におけるＮＡＳＨの有無を判断する。場合によっては、肝臓の生検が行われるが、これは経皮で針を挿入し、肝臓の小片を切り取る手法である。ＮＡＳＨは、顕微鏡を使った組織の検査で肝細胞への炎症および損傷を伴った脂肪が認められた場合に診断される。組織の脂肪が炎症および損傷を伴わない場合は、単純性脂肪肝またはＮＡＦＬＤが診断される。場合によっては、生検は肝臓で進行した組織の損傷の有無を示す。現時点では、この情報を正確に得ることができる血液検査やスキャンはない。
ｉｉ．血液検査およびバイオマーカー
【０１４０】
ＮＡＳＨのための単一の臨床検査はないが、肝酵素、バイオマーカーおよびその他の生物学的な血液成分の様々な異常レベルを、障害の診断の補助として使用できる。例えば、場合によっては、血清アミノトランスフェラーゼの値が高いことはＮＡＳＨを示している。場合によっては、前記患者から採取した検体で適切な複数のバイオマーカーのレベル測定を使用する。アディポサイトカイン、アポトーシスマーカー、および／または細胞死マーカーなどの場合は、分析し、参照レベルと比較して、ＮＡＳＨ診断の補助になる。
【０１４１】
場合によっては、本開示に従ってＮＡＳＨの治療を受ける患者は、治療前に基準ベースラインスコアで評価し、および治療後にそれらの基準で変化の可能性を評価することもできる。前記評価の基準には、図５に述べられている１種類以上の基準を含めることができる。
ｉｉｉ．ＮＡＳスコア
【０１４２】
場合によっては、本開示に従ってＮＡＳＨの治療を受ける患者は、同業者で既知の標準的な病理組織スコアの組み合わせを使用して評価することもできる。ＮＡＳＨの臨床診断における顕著な観察者間の相違のために、および、一定の時間の疾患重症度のために、病理組織特色の集成値を使用して標準的ＮＡＳＨスコアシステムは実施されてきており、患者におけるＮＡＳＨの測定を提供するために使用する。この測定の組み合わせは、は非アルコール性脂肪性肝疾患活性スコア（ＮＡＳ）として既知である。
【０１４３】
場合によっては、患者のＮＡＳスコアは、治療の開始の前に判定する。これは、ベースラインレベルまたはスコアを提供し、服薬レジメンの後の評価を提供して基準における改善を評価するためである。他の場合では、ＮＡＳスコアは、治療中の患者において判定されることもある。場合によっては、ＮＡＳスコアおよびＮＡＳスコアの経時的な比較は、ＮＡＳＨの疾患の進行を評価するために使用する。
【０１４４】
前記非アルコール性脂肪性肝疾患活性スコア（ＮＡＳ）は、脂肪化（０〜３の範囲）、小葉内炎症（０〜３の範囲）および風船様腫大（０〜２の範囲）、の値の重みなし総計（ＮＡＳスコアは０〜８の範囲）として定義される。（「Ｋｌｅｉｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  Ｆａｔｔｙ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．  ４１，Ｎｏ．  ６，２００５，ｐｐ．  １３１３−１３２１」を参照）本開示に従ってＮＡＳＨの治療を受ける患者は、治療前のＮＡＳスコアが≧４（脂肪化および小葉内炎症の各最少スコアは１）であり、加えて、風船様腫大または少なくとも「１ａ」の類洞線維化のいずれかがあり、さらに脂肪性肝炎の可能性または確定という所見がある場合もある。例えば、１年の服用／治療の後、患者は、複合ＮＡＳスコアが≦３、≦２または≦１であり、線維化の悪化がない場合もある。あるいは、患者は、ＮＡＳ項目のうちの少なくとも２つで≧２の改善が見られ、線維化の悪化がない場合もある。あるいは、患者は、ＮＡＳスコアが≧３、４、５、６、７または８の改善を示す場合もある。
ｉｖ．脂肪化
【０１４５】
脂肪化は、広義では、正常な肝機能を妨げる肝臓内の脂質の異常な蓄積の過程であると理解されている。肝生検により、患者の脂肪化の分析およびスコアづけ（スコア範囲は０〜３）ができる。本開示に従ってＮＡＳＨの治療を受ける患者は、脂肪化スコアが約２〜約３などのように、１、２または３になる可能性がある。治療後、患者が脂肪化に悪化がなく、その代わり脂肪化スコアが少なくとも１低下する、または脂肪化スコアが２または３低下することを呈することは望ましい。脂肪化は伝統的に、スコア１（脂肪滴の存在が肝細胞の３３％未満）、スコア２（脂肪滴の存在が肝細胞の３３〜６６％）、スコア３（脂肪滴の存在が肝細胞の６６％超過）のように評価される。（「Ｋｌｅｉｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  Ｆａｔｔｙ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．  ４１，Ｎｏ．  ６，２００５，ｐｐ．  １３１３−１３２１」を参照）
ｖ．小葉内炎症
【０１４６】
小葉内炎症も、肝生検で評価され、０〜３の間の値でスコアづけがされる。（「Ｋｌｅｉｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  Ｆａｔｔｙ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．  ４１，Ｎｏ．  ６，２００５，ｐｐ．  １３１３−１３２１  Ｔａｂｌｅ  １」を参照）ＮＡＳＨの治療を受ける患者は、小葉内炎症スコアが１、２または３になり、あるいは１から２、または２から３の範囲になる可能性がある。治療後、患者は小葉内炎症スコアが少なくとも１低下し、あるいは小葉内炎症スコアが２または３低下して、少なくとも小葉内炎症スコアに悪化がない状態になる可能性がある。
ｖｉ．風船様腫大
【０１４７】
肝細胞の風船様腫大は一般的に、０〜２の間の値でスコアづけがされる。（「Ｋｌｅｉｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  Ｆａｔｔｙ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．  ４１，Ｎｏ．  ６，２００５，ｐｐ．  １３１３−１３２１  Ｔａｂｌｅ  １」を参照）本開示に従ってＮＡＳＨの治療を受ける患者は、風船様腫大スコアが、１または２という特定の値や、１〜２の範囲のスコアなどの、０〜２になる可能性がある。治療後、患者は、風船様腫大スコアが少なくとも悪化せず、あるいは風船様腫大スコアの値が少なくとも１低下し、あるいは風船様腫大スコアの値が２低下する可能性がある。
ｖｉｉ．線維化のステージ
【０１４８】
線維化も、肝生検で評価され、０〜４の間の値でスコアづけがされる。前記スコアは、０（線維化がない）、１（類洞周囲または門脈周囲の線維化）、１ａ（ゾーン３に見られる軽度の類洞周囲の線維化）、１ｂ（ゾーン３に見られる中等度の類洞周囲の線維化）、１ｃ（門脈／門脈周囲の線維化）、２（類洞周囲および門脈／門脈周囲の線維化）、３（架橋性線維化）、さらに４（肝硬変）で定義される。（「Ｋｌｅｉｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  Ｆａｔｔｙ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．  ４１，Ｎｏ．  ６，２００５，ｐｐ．  １３１３−１３２１」を参照）本開示に従って治療を受ける患者は、線維化スコアが０、１、１ａ、１ｂ、１ｃ、２または３などのように、０〜３になる可能性があり、線維化ステージスコアが少なくとも１ａになる可能性がある。治療後、患者は、線維化ステージスコアが少なくともベースラインスコアより悪化せず、あるいは線維化ステージスコアが少なくとも１低下し、あるいは２または３低下する可能性がある。
Ｆ．ＮＡＳＨの患者における糖尿病の評価基準
【０１４９】
本明細書の記載のとおり、本開示の前記方法および前記組成物は、有効な量のＥＰＡｓを投与することによって、脂肪肝関連障害があり、糖尿病ではない、糖尿病前症である、または軽度の糖尿病であることがわかっている、またはその疑いがある患者の治療に有効である。患者に糖尿病がない、糖尿病前症がある、または軽度の糖尿病があるかないかは、同業者で既知の適切な方法を使用して判定する。一般的に、ＮＡＳＨ患者における糖尿病の望ましい検査は、血清グルコースを基にする検査と、糖化タンパク質との、２つのグループにより特徴づけられる。血清グルコースを基にする検査には、空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）、随時血漿グルコース（ＲＰＧ）、および経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）などの検査が含まれるが、これらに限定されない。糖化タンパク質の検査には、ＨｂＡ１ｃなどのタンパク質を測定する検査が含まれるが、これらに限定されない。場合によっては、１種類以上の検査を使用して、糖尿病がない、糖尿病前症がある、または軽度の糖尿病があるかないかを判定する。場合によっては、ＮＡＳＨの患者における糖尿病を評価するために、検査の組み合わせを使用する。
ｉ．空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）
【０１５０】
前記ＦＰＧ検査は、少なくとも８時間の絶食の後に採取される簡単な血漿グルコースの測定である（通常、一晩絶食）。この検査は、簡易性、費用、およびリスクの観点から、ＮＡＳＨの患者における糖尿病のスクリーニングおよび診断に使用する。ＦＰＧは、糖尿病前症および糖尿病の両方の診断にＡＤＡが選択する検査である。直接比較すると、ＦＰＧは、２時間の負荷後血漿グルコースよりも個人内の再現性が良い。ＦＰＧでは個人内の係数の振幅が６．４〜１１．４％である一方、２時間の血漿グルコースでは１４．３〜１６．７％になる。
【０１５１】
ＦＰＧは、診断の現在の閾値において、糖尿病合併症の確かな予測因子になり、ＦＰＧを調査する研究は、糖尿病の病理に関する現在の知識を非常に明白にしている。しかし、同業者で既知のように、糖尿病前症の閾値とその合併症との関係は、個人または個人の集団によって異なる可能性がある。本明細書では、糖尿病ではない、糖尿病前症である、または軽度の糖尿病であることを評価するための、ＦＰＧの一般的な範囲が述べられている。
ｉｉ．随時血漿グルコース（ＲＰＧ）
【０１５２】
ＲＰＧ（または「随時」血漿グルコース）の測定は、ＮＡＳＨの患者から簡単に採取でき、絶食をする必要もなく、その他の目的で指示される基本的な代謝パネル検査に含められている場合が多い。ＲＰＧ検査を糖尿病の判定に使用してもよく、その場合は一般的に受け入れられているＲＰＧ閾値は≧２００ｍｇ／ｄＬで、多尿症多飲症、および説明できない減量の症状を伴うことが前提だが、これは診断を確定するための二次検査が必要なことを示している。ＲＰＧが１４０〜１９９ｍｇ／ｄＬの場合は、糖尿病前症を示唆している。ＯＧＴＴでの診断で、ＲＰＧ≧２００ｍｇ／ｄＬは感受性なしだが１００％に近い特異性がある。
【０１５３】
ＲＰＧの検査ツールとしての総体的な有用性を損なうと、ＲＰＧと糖尿病特有の合併症の割合とを直接比較するデータの欠如になる。そのため、ＲＰＧ検査は、症候性があるＮＡＳＨの患者に対して、迅速に随時行える特異性の高い検査として使用する。
ｉｉｉ．経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）
【０１５４】
グルコースの他の検査には、経口ブドウ糖負荷試験などがある。場合によっては、これは糖尿病の診断に望ましい検査である。糖尿病の診断に関しては、ＯＧＴＴはＦＰＧよりも約２％多く罹患者を認識し、ＯＧＴＴはＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ）やＡ１Ｃなどの他のグルコースを基にした検査に比べると再現性が低い。
【０１５５】
ＨｂＡ１ｃ検査は、同業者では糖尿病診断の標準的な測定法として既知である。これは現在、研究および臨床の両方の目的で幅広く使用されており、ＮＡＳＨの患者において、糖尿病がない、糖尿病前症がある、または軽度の糖尿病があるかないかを判定するために使用する。この検査の主な実践的利点は、空腹時である場合でも、空腹時ではない場合でも採取することができることと、１つの時点ではなく、何カ月かの期間の平均的な血糖コントロールを表していることである。ＡＤＡはこの検査を、スクリーニングおよび診断に第一選択の検査として推奨している。ほとんど同時期に、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｘｐｅｒｔ  ＣｏｍｍｉｔｔｅｅがＨｂＡ１ｃレベル≧６．５％を糖尿病の診断として正式に推奨することを発表している。
【０１５６】
ＨｂＡ１ｃレベルは、適切な生化学的手法を使用して測定される。これらには、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、免疫測定法、酵素測定法、比色分析法、キャピラリー電気泳動およびボロン酸親和性クロマトグラフィーが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５７】
グルコースをベースにする検査と同様に、ＨｂＡ１ｃにも正常値の終わりと糖尿病の始まりとを分ける絶対的な閾値はない。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅは、特異性を強調する糖尿病の診断の区切り点を推奨することを選んでおり、これは「ＨｂＡ１ｃレベルが＜６．５％である個人において、個人を糖尿病と誤って診断する不名誉および費用と、診断を遅らすことによる最小限の臨床的影響との、つりあいを保った」とコメントしている。
ｉｖ．糖尿病評価の一般的な閾値
【０１５８】
スクリーニングに推奨される検査は、診断に推奨される検査と同じであるが、その結果、スクリーニングが陽性だった場合、軽度の糖尿病、糖尿病前症または糖尿病の診断に相当する。「糖尿病前症」という用語は、糖尿病に進行するリスクが高いと考えられている個人に適用される。場合によっては、糖尿病前症は、１）ＦＰＧが１００〜１２５ｍｇ／ｄＬ（空腹時血糖異常（ＩＦＧ）とも呼ばれる）、または２）２時間の７５ｇのＯＧＴＴで、２時間の血漿グルコースレベルが１４０〜１９９ｍｇ／ｄＬ（耐糖能障害（ＩＧＴ）とも呼ばれる）の一方または両方が当てはまる場合に診断される。糖尿病と診断されるには、患者は１）糖尿病の症状（多尿症、多飲症、および説明できない体重減少）およびＲＰＧ≧２００ｍｇ／ｄＬ、２）ＦＰＧ≧１２６ｍｇ／ｄＬ、または３）７５ｇのＯＧＴＴで２時間の血漿グルコースレベルが≧２００ｍｇ／ｄＬの基準のうち、１つを満たす必要がある。その他の診断基準であるＨｂＡ１ｃの≧６．５％という結果も、糖尿病前症または軽度の糖尿病を示す場合がある。軽度の糖尿病がある患者は、本明細書で記載される閾値レベルにあるか、それに近い場合がある。
【０１５９】
本明細書で既に述べられているように、本開示の「糖尿病前症」は、耐糖能障害の定義を拡大して、空腹時血中グルコースが高めの正常範囲≧１００ｍｇ／ｄＬであり、空腹時高インスリン血症（高い血漿インスリン濃度）があり、またはＨｂＡ１ｃレベルが５．７％〜６．４％である個人も含む（Ｊ．  Ｂ．  Ｍｅｉｇｓ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ２００３；  ５２：１４７５−１４８４）。
【０１６０】
「軽度の糖尿病」は、耐糖能障害の定義を拡大して、空腹時血中グルコースが高めの正常範囲≧１２６ｍｇ／ｄＬであり、および／またはＨｂＡ１ｃレベルが≧６．５％、糖尿病の治療を受けていない、抗糖尿病薬を服用をしていない、または１種類の抗糖尿病薬のみを服用している個人も含む。
【０１６１】
「糖尿病ではない」は、個人が耐糖能障害を示さず、空腹時血中グルコースが正常範囲内の１００ｍｇ／ｄＬ未満、またはＨｂＡ１ｃレベルが５．６％以下の状態である。
【０１６２】
ＮＡＳＨの患者が糖尿病前症または軽度の糖尿病であることもあるいくつかの例では、前記ＮＡＳＨの患者は、治療を受けている、または抗糖尿病薬を投与されている場合もある。場合によっては、ＮＡＳＨの患者は、炭水化物および脂肪を多く含む西洋食を食す。他の場合では、ＮＡＳＨの患者は炭水化物が少ない糖尿病食を適用する。場合によっては、ＮＡＳＨの患者に１種類の抗糖尿病薬のみ、または本開示の医薬組成物との組み合わせで抗糖尿病薬を投与する。場合によっては、抗糖尿病薬は前記医薬組成物と同時に投与する。場合によっては、ＮＡＳＨの患者が１種類以上の抗糖尿病薬を投与された後で前記医薬組成物を投与する。
ｖ．抗糖尿病薬
【０１６３】
場合によっては、ＮＡＳＨの患者には、グリタゾン（例えば、ＷＡＹ−１２０，７４４、ＡＤ５０７５、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５、Ｐｆｉｚｅｒ）、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２、Ｐｆｉｚｅｒ）、イサグリタゾン（ＭＩＴ／Ｊ＆Ｊ）、ＭＣＣ−５５５（Ｍｉｔｓｉｂｉｓｈｉ、米国特許第５，５９４，０１６号において開示）、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ（登録商標）ピオグリタゾン、Ｔａｋｅｄａなど）、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標）、Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）、ロシグリタゾンマレイン酸塩、トログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ（登録商標）、米国特許第４，５７２，９１２号において開示）、リボグリタゾン（ＣＳ−０１１、Ｓａｎｋｙｏ）、ＧＬ−２６２５７０（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｃｏｍｅ）、ＢＲＬ４９６５３（ＷＯ９８／０５３３１において開示）、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、ＪＪＴ−５０１（ＪＰＮＴ／Ｐ＆Ｕ）、Ｌ−８９５６４５（Ｍｅｒｃｋ）、Ｒ  １１９７０２（Ｓａｎｋｙｏ／Ｐｆｉｚｅｒ）、ＮＮ−２３４４（Ｄｒ．  Ｒｅｄｄｙ／ＮＮ）、ＹＭ−４４０（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）、ＬＹ−３００５１２、ＬＹ−５１９８１８、Ｒ４８３（Ｒｏｃｈｅ）、Ｔ１３１（Ｔｕｌａｒｉｋ））などのＰＰＡＲγアゴニストを含む抗糖尿病薬から１種類以上が投与される。いくつかの実施形態では、グリタゾンはピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはトログリタゾンを使用する。
【０１６４】
場合によっては、抗糖尿病薬には、次のようなビグアナイドが含まれる。塩酸メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂなどのＮ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｉｍｉｄｏｄｉｃａｒｂｏｎｉｍｉｄｉｃ  ｄｉａｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、グリブリド配合塩酸メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｖａｎｃｅ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂなど）、ブホルミン（Ｉｍｉｄｏｄｉｃａｒｂｏｎｉｍｉｄｉｃ  ｄｉａｍｉｄｅ、Ｎ−ｂｕｔｙｌ−）、エトホルミン（１−Ｂｕｔｙｌ−２−ｅｔｈｙｌｂｉｇｕａｎｉｄｅ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ａ．  Ｇ．）、その他のメトホルミン塩の形態（塩が、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フチマル酸塩（ｆｔｉｍａｒａｔｅ）、エンボン酸塩、クロロフェノキシ酢酸塩、グリコール酸塩、パルモ酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、パラクロロフェノキシイソ酪酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、シクロヘキサンカルボン酸塩、ヘキサン酸塩、オクタノン酸塩、デカン酸塩、ヘキサデカン酸塩、オクトデカン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トリメトキシ安息香酸、パラトルエンスルホン酸塩、アダマンタンジカルボン酸塩、グリコキシル酸塩、グルタミン酸塩、ピロリドンカルボン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、１−グルコースリン酸塩、硝酸塩、亜硫酸塩、ジチオン酸塩およびリン酸塩の群から選択される場合を含む）、およびフェンホルミン。さらに、抗糖尿病薬には、胆汁酸捕捉剤（コレスチラミン（例えば、ＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）、ＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ（登録商標）、ＣＨＯＬＹＢＡＲ（登録商標）、ＣＡ登録番号１１０４１−１２−６）、コレセベラム（例えば、ＷＥＬＣＨＯＬ（登録商標）、ＣＡ登録番号１８２８１５−４３−６および１８２８１５−４４−７）、コレスチポール（例えば、ＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）、ＣＡ登録番号５０９２５−７９−６および３７２９６−８０−３）、セベラマー、交差結合デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、ＬＯＣＨＯＬＥＳＴ（登録商標）、ＤＥＡＥ−Ｓｅｐｈａｄｅｘ（ＳＥＣＨＯＬＥＸ（登録商標）、ＰＯＬＩＤＥＸＩＤＥＬ（登録商標））を含むがこれらに限定されない）、および水溶性誘導体（３，３−イオエン（３，３−ｉｏｅｎｅ）、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミンおよびポリグルサム（ｐｏｌｉｇｌｕｓａｍ））、さらに不溶性四級化ポリスチレン、サポニン類およびそれらの混合物が含まれる。また、ＷＯ９７／１１３４５、ＷＯ９８／５７６５２、米国特許第３，６９２，８９５号、および米国特許第５，７０３，１８８号に開示された胆汁酸捕捉剤とその薬学的に許容される塩類または混合物も含まれる。適切な無機コレステロール捕捉剤には、サリチル酸ビスマスとモンモリロナイト粘土、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸剤が含まれる。いくつかの実施形態では、ビグアナイドは、塩酸メトホルミン、グリブリド配合塩酸メトホルミン、ブホルミンまたはエトホルミンを使用する。いくつかの実施形態では、胆汁酸捕捉剤はコレスチラミン、コレスチポール、または交差結合デキストランのジアルキルアミノアルキル誘��体およびＤＥＡＥ−Ｓｅｐｈａｄｅｘを使用する。
【０１６５】
場合によっては、抗糖尿病薬には次のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤が含まれる。Ａ−４０１，６７４、ＫＲ６１６３９、ＯＣ−０６００６２、ＯＣ−８３８３９、ＯＣ−２９７９６２、ＭＣ５２４４５、ＭＣ５２４５３、ＩＳＩＳ１１３７１５など、および、ＷＯ９９／５８５５２１、ＷＯ９９／５８５１８、ＷＯ９９／５８５２２、ＷＯ９９／６１４３５、ＷＯ０３／０３２９１６、ＷＯ０３／０３２９８２、ＷＯ０３／０４１７２９、ＷＯ０３／０５５８８３、ＷＯ０２／２６７０７、ＷＯ０２／２６７４３、ＪＰ２００２１１４７６８において開示された薬剤とそれらの薬学的に許容される塩類およびエステル類など。また、抗糖尿病薬には次のようなスルホニル尿素剤が含まれる。アセトヘキサミド（例えば、Ｄｙｍｅｌｏｒ、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、カルブタミド、クロルプロパミド（例えば、Ｄｉａｂｉｎｅｓｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、グリアミリド（Ｐｆｉｚｅｒ）、グリクラジド（例えば、Ｄｉａｍｃｒｏｎ、Ｓｅｒｖｉｅｒ  Ｃａｎａｄａ  Ｉｎｃ）、グリメピリド（例えば、米国特許第４，３７９，７８５号において開示されたＡｍａｒｙｌ（登録商標）など、Ａｖｅｎｔｉｓ）、グリペンチド、グリピジド（例えば、ＧｌｕｃｏｔｒｏｌまたはＧｌｕｃｏｔｒｏｌ  ＸＬ  Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、Ｐｆｉｚｅｒ）、グリキドン、グリソラミド、グリブリド／グリベンクラミド（例えば、ＭｉｃｒｏｎａｓｅまたはＧｌｙｎａｓｅ  Ｐｒｅｓｔａｂ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  ＵｐｊｏｈｎおよびＤｉａｂｅｔａ、Ａｖｅｎｔｉｓ）、トラザミド（例えば、Ｔｏｌｉｎａｓｅ）、およびトルブタミド（例えば、Ｏｒｉｎａｓｅ）、およびそれらの薬学的に許容される塩類およびエステル類など。
【０１６６】
場合によっては、抗糖尿病薬には、メグリチニド（レパグリニド（例えば、Ｐｒａｎｉｄｉｎ（登録商標）、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、ＫＡＤ１２２９（ＰＦ／Ｋｉｓｓｅｉ）、ミチグリニド（例えば、Ｇｌｕｆａｓｔ（登録商標）、Ｋｉｓｓｅｉ）およびナテグリニド（例えば、Ｓｔａｒｌｉｘ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびそれらの薬学的に許容される塩類およびエステル類など）が含まれる。
【０１６７】
場合によっては、抗糖尿病薬には、次のようなαグルコシドヒドロラーゼ阻害剤（またはグルコシド阻害剤）が含まれる。アカルボース（例えば、米国特許第４，９０４，７６９号において開示されたＰｒｅｃｏｓｅ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）、ミグリトール（米国特許第４６３９４３６号において開示されたＧｌｙｓｅｔ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎなど）、カミグリボース（Ｍｅｔｈｙｌ  ６−ｄｅｏｘｙ−６−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−２−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｏ］−ａｌｐｈａ−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ、Ｍａｒｉｏｎ  Ｍｅｒｒｅｌｌ  Ｄｏｗ）、ボグリボース（Ｔａｋｅｄａ）、アディポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）、エミグリテート、プラディマイシン−Ｑ、サルボスタチン、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６３７、ＭＤＬ−７３，９４５、およびＭＯＲ１４など。例えば、前記αグルコシドヒドロラーゼ阻害剤はアカルボース、ボグリボースまたはミグリトールである。
【０１６８】
場合によっては、抗糖尿病薬には、インスリン分泌促進剤（リノグリリド、Ａ−４１６６、ホルスキリン（ｆｏｒｓｋｉｌｉｎ）、ジブチリルｃＡＭＰ、イソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、およびそれらの薬学的に許容される塩類およびエステルなど）と、脂肪酸酸化阻害剤（クロモキシル、およびエトモキシル、およびそれらの薬学的に許容される塩類およびエステル類など）が含まれる。
【０１６９】
場合によっては、抗糖尿病薬には、Ａ２拮抗剤（ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エラロキサン（ｅａｒｏｘａｎ）、およびフルパロキサン、およびそれらの薬学的に許容される塩類およびエステル類など）が含まれる。
【０１７０】
場合によっては、抗糖尿病薬には、次のようなインスリンおよび関連化合物（例えば、インスリン模倣剤）が含まれる。ビオタ、ＬＰ−１００、ノボラピッド（ｎｏｖａｒａｐｉｄ）、インスリン  デテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁（レンテおよびウルトラレンテ）、Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７３−７）（米国特許第５，６１４，４９２号において開示されたインスリントロピン）、ＬＹ−３１５９０２（Ｌｉｌｌｙ）、ＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）、ＡＬ−４０１（自己免疫）、米国特許第４，５７９，７３０号、米国特許第４，８４９，４０５号、米国特許第４，９６３，５２６号、米国特許第５，６４２，８６８号、米国特許第５，７６３，３９６号、米国特許第５，８２４，６３８号、米国特許第５，８４３，８６６号、米国特許第６，１５３，６３２号、米国特許第６，１９１，１０５号、およびＷＯ８５／０５０２９において開示された特定の組成物、および霊長類、齧歯類、またはウサギインスリン（対立遺伝子変異体など、それらの生物学的に活性な変異体を含む）、遺伝子組み換え形態で入手可能なヒトインスリン（ヒトインスリンの供給源には、Ｈｕｍｕｌｉｎ（登録商標）（ヒトインスリンｒＤＮＡ由来）として、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、Ｉｎｄ．  ４６２８５）から入手可能なものなどの薬学的に許容可能であり、かつ滅菌した製剤が含まれるが、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，  ５５．ｓｕｐ．ｔｈ  Ｅｄ．  （２００１）  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，  Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ」も参照のこと（他の適切なヒトインスリンが開示されている））。
【０１７１】
場合によっては、抗糖尿病薬には次のようなＰＰＡＲデュアルアゴニストおよびそれらの薬学的に許容される塩類およびエステル類が含まれる。
ＡＲ−ＨＯ３９２４２（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）、ＧＷ−４０９５４４（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、ＢＶＴ−１４２（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ）、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、ＧＷ−１９２９（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、ＧＷ−２４３３（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、ＫＲＰ−２９７（Ｋｙｏｒｉｎ  Ｍｅｒｃｋ、５−［（２，４−Ｄｉｏｘｏ  ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］ｍｅｔｈｏｘｙ−Ｎ−［［４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ］ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＬＹ−５７８（ｌｉｌｌｙ）、ＬＹ−４６５５６０８（ｌｉｌｌｙ）、ＬＳＮ−８６２、ＬＹ−５１０９２９（ｌｉｌｌｙ）、ＬＹ−９２９（ｌｉｌｌｙ）、ＤＲＦ４１５８（Ｄｒ  Ｒｅｄｄｙｓ）、ＭＫ−０７６７（Ｍｅｒｃｋ／Ｋｙｏｒｉｎ／Ｂａｎｙｕ）、ＳＢ  ２１９９９４（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）、ムラグリタザル（ＢＭＳ）、テサグリタザル（ｔｅｓａｇｌｉｔｚａｒ）（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）、レグリタザル（ＪＴ−５０１、ＪＴＴ−５０１）、ファルグリタザル（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）、アレグリタザル（Ｒｏｃｈｅ）、サログリタザル（Ｚｙｄｕｓ）などのＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、および、ＧＦＴ５０５（Ｇｅｎｆｉｔ）、ＴＩＰＰ４０１（Ｏｋａｙａｍａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）などのＰＰＡＲα／δデュアルアゴニスト。
場合によっては、抗糖尿病薬には、ＳＧＬＴ２阻害剤（カナグリフロジン（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｔａｎａｂｅ、ＴＡ−７２８４）、ダパグリフロジン（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）、ルセオグリフロジン（Ｔａｉｓｈｏ、ＴＳ−０７１）、トホグリフロジン（Ｋｏｗａ、ＣＳＧ４５２）、エンパグリフロジン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｌｉｌｌｙ、ＢＩ−１０７７３）、イプラグリフロジン（Ａｓｔｅｌｌａ、ＡＳＰ１９４１）、ＢＩ４４８４７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ）、ＬＸ−４２１１（Ｌｅｘｉｃｏｎ）、ＤＳＰ−３２３５／ＧＳＫ１６１４２３５（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ  Ｓｕｍｉｔｏｍｏ、Ｋｉｓｓｅｉ）、ＩＳＩＳ３８８６２６（Ｉｓｉｓ）、セルグリフロジン（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、レモグリフロジン（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）など）が含まれる。
【０１７２】
場合によっては、抗糖尿病薬には、ＧＳＫ３β／ＧＳＫ３阻害剤（４−［２−（２−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）−４−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌ−５−ｙｌ］ピリジンなど）が含まれる。
【０１７３】
場合によっては、抗糖尿病薬には、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、サキサグリプチンなど）、グルカゴン様ペプチド１誘導体試薬（エクセナチド、リキシセナチド、リラグルチドなど）、または、アムリンチドおよびＳｙｍｌｉｎ（登録商標）（プラムリンチド酢酸塩）などのペプチドが含まれる。
Ｇ．ＮＡＳＨの患者における胆汁機能の評価基準
【０１７４】
本開示の前記方法および前記組成物は、有効な量のＥＰＡｓを投与することによって、脂肪肝関連障害があり、正常またはほぼ正常な胆道機能があることがわかっている、またはその疑いがある患者の治療に有効である。患者に正常またはほぼ正常な胆道機能があるかないかは、同業者で既知の適切な方法を使用して判定する。一般的に、ＮＡＳＨ患者における胆道機能の望ましい検査は、生理学的検査と、生化学的検査との、２つのグループにより特徴づけられる。生理学的検査には、腹部超音波、腹部ＣＴスキャン、内視鏡的逆行性膵胆管造影（ＥＣＲＰ）、経皮経肝胆道造影（ＰＴＣＡ）または磁気共鳴胆管膵管造影（ＭＲＣＰ）が含まれるが、これらに限定されない。生化学的検査には、ＧＧＴ検査、肝機能検査、ビリルビン検査、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）検査、肝酵素検査、アミラーゼ血液検査、リパーゼ血液検査、プロトロンビン時間、および尿ビリルビンの測定が含まれるが、これらに限定されない。場合によっては、胆汁機能を特徴づけるために１種類以上の検査を使用する。場合によっては、ＮＡＳＨの患者における胆汁機能を評価するために検査の組み合わせを使用する。
ｉ．生理学的検査
【０１７５】
一般的に、本明細書でその例が提供される生理学的検査は、胆管を視覚化し、閉塞の診断の助けになる。例えば、胆石がある場合は、それは胆管の閉塞または部分閉塞の結果であって、胆石の存在を視覚化する。場合によっては、視覚化はＸ線（ＰＴＣＡまたは腹部ＣＴ）、磁気共鳴（ＭＲＣＲＰ）または超音波によって達成される。場合によっては、直接の閉塞が視覚化されないこともある。場合によっては、これらの方法は胆管の狭窄または閉塞の二次的な影響を示すこともある。これらは、ＮＡＳＨの患者における胆汁機能の評価において助けとなる。
ｉｉ．ＧＧＴ検査
【０１７６】
ＧＧＴ検査は、ＧＧＴ酵素の活性を測定する一般的な肝機能酵素の検査である。ＧＧＴの血液検査の結果は、正常値は８−７８ＩＵ／Ｌ（Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  Ａｐｐｅｎｄｉｘ  ＩＩ）であり、男性は２−３０ＩＵ／Ｌ（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｒａｎｇｅ  Ｖａｌｕｅｓ）または１５−８５ＩＵ／Ｌ（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ．  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，  Ｈａｃｋｅｎｓａｃｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｒｅ．  ２０１０．  ｐ．  １１７）、女性は１−２４ＩＵ／Ｌ（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｒａｎｇｅ  Ｖａｌｕｅｓ）または５−５５ＩＵ／Ｌ（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ．  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，  Ｈａｃｋｅｎｓａｃｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｒｅ．  ２０１０．  ｐ．  １１７）であることを示している。
【０１７７】
場合によっては、高い血清ＧＧＴ活性は、肝臓、胆道系、および膵臓の疾患を示している。この点において、この検査は、胆道の疾患を検出するという点で、本明細書の記載のアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）検査に類似している。ＡＬＰとＧＧＴの両方とも、肝臓疾患の可能性を示す生化学的指標として使用できるが、ＧＧＴ検査は一般的に上昇した感度を示す。ＮＡＳＨの患者において、わずかに高い血清ＧＧＴが心血管疾患に相互に関係している場合もある。ＧＧＴは動脈硬化プラークで蓄積し、特異なタンパク質凝集体の形態で血液中を循環することもあるが、そのような凝集体のいくつかがメタボリックシンドローム、アルコール中毒および慢性肝臓疾患などの特定の病理を示唆する場合もある。高いボディマス指数（ＢＭＩ）が、血清ＧＧＴが高い２型糖尿病の患者に伴う場合もある。ＧＧＴレベルの検査は、ＮＡＳＨの患者における胆道機能を評価するために、単独または他の検査との組み合わせで使用する。
ｉｉｉ．ＡＬＰ検査
【０１７８】
ＡＬＰ検査は、ＡＬＰ酵素の活性を測定する一般的な肝機能酵素の検査である。正常範囲は３６〜９２ＩＵ／Ｌ（Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  Ａｐｐｅｎｄｉｘ  ＩＩ）または２０  〜１４０ＩＵ／Ｌ（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ．  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，  Ｈａｃｋｅｎｓａｃｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｒｅ．  ２０１０．  ｐ．  １１７）である。高いＡＬＰレベルは、胆管が閉塞されている可能性を示す。子供および妊婦では、ＡＬＰレベルは際立って高くなる。
ｉｖ．その他の生化学的検査
【０１７９】
一般的に、ＮＡＳＨの患者の胆汁機能を評価するために、適切な生化学的検査を使用する。場合によっては、胆汁機能の評価のために、標準的な肝機能パネルの一部である検査を使用する。場合によっては、ビリルビン検査が胆汁機能の評価に有効なこともある。本明細書にあるように、１種類以上の検査を組み合わせて胆汁機能の評価に使用してもよい。
ｖ．胆汁機能評価の一般的な閾値
【０１８０】
スクリーニングに推奨される検査は、診断に推奨される検査と同じであるが、その結果、スクリーニングが陽性だった場合、正常またはほぼ正常な胆汁機能の診断に相当する。この場合、「正常またはほぼ正常」には、胆道疾患リスクがある患者が含まれることもある。場合によっては、１）ＧＧＴ２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、４０、４５、５０、５５、６０または７８ＩＵ／Ｌ以上、またはＧＧＴレベルが男性の場合３０または８５ＩＵ／Ｌ以下、女性の場合２４または５５ＩＵ／Ｌ以下、または２）ＡＬＰ検査が９２または１４０ＩＵ／Ｌ以上の一方または両方が当てはまる場合に胆道疾患が診断される。異常な胆汁機能と診断されるには、患者は１）胆道疾患症状（例えば、胆管の狭窄または閉塞、体重減少、腹痛）、さらにＧＧＴまたはＡＬＰの異常なレベルの基準のうち、１つを満たす必要がある。これらの１種類以上の指標のその他の診断基準により、異常な胆汁機能が示唆されることもある。場合によっては、胆道疾患は血清直接ビリルビン０．３または０．４以上で診断される。早期の胆道疾患がある患者は、本明細書で記載される閾値レベルにあるか、それに近い場合がある。
Ｄ．ＮＡＳＨの患者における肝細胞アポトーシスの評価基準
【０１８１】
本明細書の記載のとおり、本開示の前記方法および前記組成物は、有効な量のエチルエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ−Ｅ）を投与することによって、脂肪肝関連障害があり、肝細胞アポトーシスがない、または早期の肝細胞アポトーシスがあることがわかっている、またはその疑いがある患者の治療に有効である。肝細胞アポトーシスがない、または早期の肝細胞アポトーシスがあるかないかは、同業者で既知の適切な方法を使用して判定する。一般的に、ＮＡＳＨ患者おいて、肝細胞アポトーシスがない、または早期の肝細胞アポトーシスがあるかないかを見極めるための望ましい検査は、生理学的検査と、生化学的検査との、２つのグループにより特徴づけられる。生理学的検査には、腹部超音波、腹部ＣＴスキャン、内視鏡的逆行性膵胆管造影（ＥＣＲＰ）、経皮経肝胆道造影（ＰＴＣＡ）または磁気共鳴胆管膵管造影（ＭＲＣＰ）が含まれるが、これらに限定されない。生化学的検査には、ｓＦａｓおよびＭ３０の測定、肝機能検査、肝酵素検査、またはＮＡＳＨリスク集成スコア（「Ｔａｍｉｍｉ  ＴＩ．，  ｅｔ．ａｌ．，  Ｊ．  Ｈｅｐａｔｏｌ．，  ５４，１２２４−１２２９，２０１１」参照）が含まれるが、これらに限定されない。場合によっては、肝細胞アポトーシスを特徴づけるために、１種類以上の検査を使用する。場合によっては、ＮＡＳＨの患者における肝細胞アポトーシスを評価するために、検査の組み合わせを使用する。
ｉ．生理学的検査
【０１８２】
一般的に、本明細書でその例が提供される生理学的検査は、肝臓を視覚化し、肝細胞アポトーシスの診断の助けになる。例えば、肝細胞アポトーシスがある場合は、病理組織検体を採取して、組織を視覚化する。場合によっては、視覚化はヘマトキシリン（ｈｅｔａｏｘｙｌｉｎ）およびエオシンの染色剤を使用する分染法などによって達成される。その他の染色剤で、死んでいるまたは死にかけている細胞の専用のものを、肝細胞アポトーシスを視覚化するために使用する。場合によっては、蛍光顕微鏡検査を使用して、アポトーシス細胞を視覚化する。場合によっては、リソソーム（ｌｙｓｏｍｅｓ）の増加など、その他の病理組織的または細胞の指標の視覚化を使用して、肝細胞アポトーシスを評価してもよい。
ｉｉ．ｓＦａｓの測定
【０１８３】
場合によっては、ｓＦａｓを、肝細胞アポトーシスを評価するための生化学的マーカーとして使用する。場合によっては、ＮＡＳＨに罹患しているまたは罹患の疑いがある患者の血清または血漿において、ｓＦａｓはタンパク質として測定される。ｓＦａｓの血液検査の結果では、肝細胞アポトーシスがない、または早期の肝細胞アポトーシスがある患者については、１０．０ｎｇ／ｍＬ以下のレベル、望ましくは９．５ｎｇ／ｍＬ以下のレベルが示される。
【０１８４】
場合によっては、高い血清または血漿ｓＦａｓレベルは肝臓の疾患および肝細胞アポトーシスを示唆している。ＮＡＳＨの患者において、高いｓＦａｓが心血管疾患に相互に関係している場合もある。ｓＦａｓは循環し、メタボリックシンドローム、アルコール中毒および慢性肝臓疾患などの特定の病理を示唆することもある。高いボディマス指数（ＢＭＩ）が、ｓＦａｓが高い２型糖尿病の患者に伴う場合もある。ｓＦａｓレベルの検査は、ＮＡＳＨの患者における肝細胞アポトーシスを評価するために、単独または他の検査との組み合わせで使用する。
【０１８５】
一般的に、ｓＦａｓレベルの評価には、適切なあらゆる手段が使用される。場合によっては、ｓＦａｓは、アッセイ免疫測定法、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンプロット、ＰＣＲ、活性アッセイ、結合アッセイ、クロマトグラフィ、分光測定法、質量分析法などを含む（ただし、これらに限定されない）適切な生化学的アッセイを使用して判定する。
【０１８６】
例えば、ｓＦａｓは、市販されていない、または市販のキットを使用して測定する。市販のキットには、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  Ｈｕｍａｎ  ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｆａｓ  Ｋｉｔ（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）、ｓＦａｓ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ（Ｏｒｉｅｎｔ  Ｙｅａｓｔ、Ｏｓａｋａ）、Ｈｕｍａｎ  Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｆａｓ  Ｌｉｇａｎｄ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ（Ｋａｍｉｙａ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ、Ｓｅａｔｔｌｅ、ＷＡ）またはＦＡＳ  Ｌｉｇａｎｄ（Ｓｏｌｕｂｌｅ）Ｈｕｍａｎ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ）などがあるが、これらに限定されない。検体のｓＦａｓ濃度は、通常、ナノグラム／ミリリットル（ｎｇ／ｍＬ）またはピコグラム／ミリリットル（ｐｇ／ｍＬ）で表現される。
【０１８７】
測定されたｓＦａｓのレベルは、肝細胞アポトーシスのレベルを既定の値と比較することによって、肝臓損傷および／または肝臓疾患の進行と相互に関係させることができる。発明の１つの態様では、既定の値は、一般集団またはヒトの患者の選択集団から採取された比較可能な検体でのｓＦａｓを基にすることができる。例えば、選択集団が、明らかに健康な患者を含む場合もある。つまり、そのような個人が、医療従事者によって検査された場合、健康で肝臓疾患がない症状と特徴づけられるであろう。
【０１８８】
ｉｉｉ．Ｍ３０の測定
【０１８９】
場合によっては、Ｍ３０を、肝細胞アポトーシスを評価するための生化学的マーカーとして使用する。場合によっては、ＮＡＳＨに罹患しているまたは罹患の疑いがある患者の血清または血漿において、Ｍ３０はタンパク質として測定される。Ｍ３０の血液検査の結果では、肝細胞アポトーシスがない、または早期の肝細胞アポトーシスがある患者については、１５００Ｕ／Ｌ以下のレベル、望ましくは９００Ｕ／Ｌ以下のレベル、より望ましくは５００Ｕ／Ｌ以下レベルが示される。
【０１９０】
場合によっては、高い血清または血漿Ｍ３０レベルは肝臓の疾患および肝細胞アポトーシスを示唆している。ＮＡＳＨの患者において、高い３０フラグメントが心血管疾患に相互に関係している場合もある。Ｍ３０は循環し、メタボリックシンドローム、アルコール中毒および慢性肝臓疾患などの特定の病理を示唆することもある。高いボディマス指数（ＢＭＩ）が、血清Ｍ３０が高い２型糖尿病の患者に伴う場合もある。Ｍ３０レベルの検査は、ＮＡＳＨの患者における肝細胞アポトーシスを評価するために、単独または他の検査との組み合わせで使用する。
【０１９１】
一般的に、Ｍ３０レベルの評価は、適切なあらゆる手段が使用される。場合によっては、Ｍ３０は、アッセイ免疫測定法、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンプロット、ＰＣＲ、活性アッセイ、結合アッセイ、クロマトグラフィ、分光測定法、質量分析法などを含む（ただし、これらに限定されない）適切な生化学的アッセイを使用して判定する。
【０１９２】
例えば、Ｍ３０は、市販されていない、または市販のキットを使用して測定する。市販のキットには、Ｍ３０−Ａｐｏｐｔｏｓｅｎｓｅ  ＥＬＩＳＡ（Ｐｅｖｉｖａ、Ｂｒｏｍｍａ、Ｓｗｅｄｅｎ）またはＨｕｍａｎ  Ｃｙｔｏｋｅｒａｔｉｎ１８−Ｍ３０、ＣＫ１８−Ｍ３０  ＥＬＩＳＡ  ｋｉｔ（Ｃｕｓａｂｉｏ、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ）などがあるが、これらに限定されない。  
【０１９３】
場合によっては、Ｍ３０は酵素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）などの免疫測定法を使用して検出および／または数量化することができる。ＥＬＩＳＡでは、特定の抗原に特有の抗体を使用して、特定の分子の存在を検出したり、その量を測定する。例えば、Ｍ３０−ＡＰＯＰＴＯＳＥＮＳＥ（ＰＥＶＩＶＡ、Ｇｒuｎｗａｌｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ）ＥＬＩＳＡを使用して、カスパーゼ３生成のＣＫ−１８フラグメントの存在を検出したり、その量またはレベルを測定する。前記ＡＰＯＰＴＯＳＥＮＳＥアッセイは、ＣＫ−１８のＣ末端ドメインのネオエピトープを認識するＭ３０抗体を使用する。このネオエピトープは、アスパラギン酸残基３９６の後のＣＫ−１８のカスパーゼ（例えば、カスパーゼ３）切断により露出する。ＡＰＯＰＴＯＳＥＮＳＥアッセイで使用される前記Ｍ３０抗体は、ＩｇＧ２ｂ亜型のマウスモノクローナル抗体である。
【０１９４】
ＥＬＩＳＡは通常、１種類以上の抗体を持つ患者から採取された検体に接触し、検体内の検体とタンパク質またはペプチドとの間の複合体の形成を測定するというステップを含む。検出がしやすいように、前記抗体をカラム、プラスチック皿、マトリックスなどの基板、または、ニトロセルロースなどの膜に付着させることもできる。検体は、抗体と組み合わせる前に、処置を施さず、沈殿、分画、分離、または精製の対象になる場合もある。例えば、ＡＰＯＰＴＯＳＥＮＳＥアッセイは、固相および２面の免疫測定法である。場合によっては、血清などの体の検体は、マウスモノクローナル抗体Ｍ５（ＣＫ−１８に対して向けられ、ポリスチレンのウェルに固定化される）と、西洋ワサビペルオキシダーゼ共役Ｍ３０モノクローナル抗体とに同時に反応することもある。固相／抗原／標識抗体サンドイッチの形成に続いて、過度の結合していない共役は、洗浄ステップで取り除かれる場合もある。注目すべきは、Ｍ６５ＥＬＩＳＡ（ＰＥＶＩＶＡ、Ｇｒuｎｗａｌｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ）との組み合わせでＡＰＯＰＴＯＳＥＮＳＥアッセイを使用することである。Ｍ６５ＥＬＩＳＡはＣＫ−１８の総量を測定する。２つのアッセイを組み合わせることにより、カスパーゼに切断されたＣＫ−１８の総体比率を算出することができる。
【０１９５】
ＥＬＩＳＡでは、検体中の抗体または抗体と、タンパク質またはペプチドフラグメントとの相互作用は、放射測定法、比色定量法、または蛍光定量法、サイズ分離、または沈殿により検出される。一例では、抗体とタンパク質またはペプチドの複合体の検出は、酵素、発蛍光団、または発色団などの検出可能なタグと結合する二次抗体を加えることによって行う。本発明では、テトラメチルベンジジン基板をアッセイに加えると、結合分析物に比例して発色現像が起こる。その後、発色現像が止まり、色彩強度はマイクロプレートリーダーで４５０ｎｍで測定される。測定された吸収度に対する既知の濃度から標準曲線を描くことにより、体の検体中にある、カスパーゼ３生成のＣＫ−１８フラグメントの量が算出できる。検体中のＭ３０フラグメントの濃度は、ユニット／リットル（Ｕ／Ｌ）で表すことができる。
【０１９６】
その他のアッセイを使用して、体の検体のＭ３０フラグメント検出および／または数量化することができる。このようなその他のアッセイには、抗体を利用する免疫測定法などの、米国特許第６，２９６，８５０号、第６，７１６，９６８号、第６，７０６，４８８号および第７８８３９０４号（これらは本明細書で参照によりその全体が援用される）において開示されたその他の免疫測定法が含まれる。抗体を検出するＣＫ−１８を使用するその他の免疫測定法も、ＣＫ−１８フラグメントの検出に使用できる。これらのアッセイには、放射免疫測定法（固相および液相の両方）、蛍光関連アッセイ、および競合的免疫測定法、さらに、質量分析法（ＭＳ）をベースとする方法（例えば、液体クロマトグラフィＭＳおよびエレクトロスプレイイオン化ＭＳ）などのその他のアッセイが含まれる。ＭＳベースの方法は、Ｍ３０フラグメントのレベル（例えば、親分子としての）の検出および／または数量化に有効である場合もある。例えば、非切断Ｍ３０フラグメント分子は、Ｍ３０フラグメントとは異なる質量を持つ。さらに、ＨＰＬＣなどの方法も、Ｍ３０フラグメント存在の検出に有効である場合があるが、それは、ＣＫ−１８のカスパーゼ３による切断後に明らかな親−娘イオン遷移が起きるためである。そのため、切断と非切断ＣＫ−１８タンパク質の間の極性と電荷の違いと変化のために、ＨＰＬＣで別々の保持時間を示す可能性が高い。
【０１９７】
測定されたＭ３０のレベルは、肝細胞アポトーシスのレベルを既定の値と比較することによって、肝臓損傷および／または肝臓疾患の進行と相互に関係させることができる。発明の１つの態様では、既定の値は、一般集団またはヒトの患者の選択集団から採取された比較可能な検体でのＣｋ−１８フラグメント（例えば、ＩＵ／Ｌ）のレベルを基にすることができる。例えば、選択集団が、明らかに健康な患者を含む場合もある。つまり、そのような個人が、医療従事者によって検査された場合、健康で肝臓疾患がない症状と特徴づけられるであろう。
【０１９８】
ｉｖ．その他の生化学的検査
【０１９９】
一般的に、ＮＡＳＨの患者の肝細胞アポトーシスを評価するために、適切な生化学的検査を使用する。場合によっては、肝細胞アポトーシスの評価のために、標準的な肝機能パネルの一部である検査を使用する。場合によっては、肝組織などの検体に存在するリソソーム酵素（βガラクトシダーゼ、β−グルクロニダーゼ、カテプシンＣおよびカテプシンＢ）の割合を判定して、リソソームの状態を評価する。アポトーシスは、カスパーゼ３の活性（ＤＥＶＤａｓｅ）を測定して、および、亜硫酸シトクロムｃレダクターゼ（肝臓細胞のアポトーシス経路に放出されるミトコンドリアの膜間腔にある酵素）を測定することにより、監視することもある。一般的に、肝細胞の細胞死またはアポトーシス関連経路にかかわっていることがわかっているあらゆるタンパク質、遺伝子またはバイオマーカーを使用して、肝細胞アポトーシスを評価する。
ｖ．肝細胞アポトーシス評価の一般的な閾値
【０２００】
スクリーニングに推奨される検査は、診断に推奨される検査と同じであるが、その結果、スクリーニングが陽性だった場合、肝細胞アポトーシスがない、または早期の肝細胞アポトーシスがあるかの診断に相当する。この場合、肝細胞アポトーシスがない、または早期の肝細胞アポトーシスがあるという状態には、肝細胞アポトーシスがない、または早期の肝細胞アポトーシスがあるリスクを持つ患者が含まれることもある。場合によっては、肝細胞アポトーシスがない、または早期の肝細胞アポトーシスがあるという状態は、１）ｓＦａｓレベルが少なくとも１０．０、９．９、９．８、９．７、９．６、９．５、９．４、９．３、９．２、９．１、９．０、８．９、８．８、８．７、８．６、８．５、８．４、８．３、８．２、８．１、または８．０ｎｇ／ｍＬ以下、またはｓＦａｓレベルが最高で１０．０、９．９、９．８、９．７、９．６、９．５、９．４、９．３、９．２、９．１、９．０、８．９、８．８、８．７、８．６、８．５、８．４、８．３、８．２、８．１、または８．０ｎｇ／ｍＬ以下、２）Ｍ３０レベルが少なくとも１５００、１４００、１３００、１２００、１１００、１０００、９００、８００、７００、６００、または５００Ｕ／Ｌ以下、またはＭ３０レベルが最高で１５００、１４００、１３００、１２００、１１００、１０００、９００、８００、７００、６００、または５００Ｕ／Ｌ以下、ＮＡＳＨリスクスコアが少なくとも３．０、２．９、２．８５９、２．８、２．７、２．６、２．５、２．４、２．３、２．２、２．１または２．０以下、またはＮＡＳＨリスクスコアが最高で３．０、２．９、２．８５９、２．８、２．７、２．６、２．５、２．４、２．３、２．２、２．１または２．０以下の一方または両方が当てはまる場合に診断される。場合によっては、肝細胞アポトーシスがない、または早期の肝細胞アポトーシスがあるというと診断されるには、患者は、１）肝細胞アポトーシスの症状（例えば、病理組織の視覚化、肝硬変、または肝臓損傷に関連するその他の臨床的症状）および肝細胞アポトーシスがない、または早期の肝細胞アポトーシスがある状態に呼応するｓＦａｓまたはＭ３０レベルのうち、１つを満たす必要がある。これらの１種類以上の指標のその他の診断基準により、肝細胞アポトーシスが示唆されることもある。早期の肝細胞アポトーシスがある患者は、本明細書で記載される閾値レベルにあるか、それに近い場合がある。
ＩＩＩ．医薬組成物
Ａ．ＥＰＡｓを含む前記組成物
【０２０１】
エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）は、ω−３脂肪酸の多価不飽和である長鎖脂肪酸として知られている。ω−３脂肪酸脂肪酸は、魚油などの油の成分として知られている。様々な市販製品は、ω−３脂肪酸脂肪酸、またはその塩類、エステル、リン脂質、誘導体、接合体などを含有する製品として宣伝されている。エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）は、そのエチルエステル形態であるエイコサペンタエン酸エチル（ＥＰＡ−Ｅ）としても知られている。本開示に従って、ＥＰＡｓ（ＥＰＡまたはＥＰＡ−Ｅを含むが、これらに限定されない）を前記組成物で投与することができる。本開示の前記組成物の脂肪酸の全含有量におけるＥＰＡｓの含有量は、前記組成物がＥＰＡｓを有効成分として含有する限り、および本開示の意図する効果が達成され、高純度のＥＰＡｓが好んで使用される限り、特に制限されていない。
【０２０２】
本開示は、ＥＰＡｓの総量が脂肪酸およびその誘導体の全含有量に対して重量比で５０〜９５％（望ましくは重量比で６０％以上、より望ましくは重量比で９０％以上、さらに望ましくは重量比で９６．５％以上）含まれる前記自己乳化型組成物についてである。場合によっては、前記医薬組成物は、少なくとも約４０％、４６％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９６．５％または９８％のＥＰＡｓを脂肪酸およびその誘導体の全含有量に対して含むことがある。場合によっては、前記医薬組成物は、最高で約４０％、４６％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９６．５％または９８％のＥＰＡｓを脂肪酸およびその誘導体の全含有量に対して含むことがある。ＥＰＡｓは、Ｅｐａｄｅｌ（登録商標）（Ｍｏｃｈｉｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）として知られる製品およびその薬学的に許容されるアミド類、塩類、エステル類およびリン脂質類などのように、非常に純度の高い形態で患者に投与することができる。
【０２０３】
本開示で使用するＥＰＡｓは、合成、半合成、または天然ＥＰＡｓであるか、そのようなＥＰＡｓを含有する天然油である。天然ＥＰＡｓの例には、ＥＰＡｓを含有する天然油からの抽出物、ＥＰＡｓを含有する粗精製された天然油、およびＥＰＡｓを含有する、同業者に既知の方法で高度精製された天然油がある。例示的な半合成ＥＰＡｓは、微生物によって生成されたＥＰＡｓなどや、エステル化またはエステル交換などの化学処理対象のＥＰＡｓまたは天然ＥＰＡｓなどである。
Ｂ．製剤
【０２０４】
いくつかの実施形態では、ω−３脂肪酸は、自己乳化型組成物として製剤化される。本開示の前記自己乳化型組成物は、優れた自己乳化特性、前記組成物における優れた分散性、優れた乳化安定性、優れた保存安定性、優れた吸収性、および特に、空腹時における優れた吸収性と吸収率、および患者にとり優れた利便性または服用順守がある、という効果のうち少なくとも１つがあり、前記組成物がＥＰＡｓの薬理効果を呈することができる状況が望ましい。場合によっては、ＥＰＡｓは、少なくとも１０のＨＬＢを持つ乳化剤と重量比で５〜５０％の組み合わせである。
【０２０５】
場合によっては、前記医薬組成物は、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、および５０％乳化剤を含む。場合によっては、前記医薬組成物は最大で約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％および５０％乳化剤を含む。前記自己乳化型組成物はエタノールを含有していないか、エタノールの含有量は低い。本開示が提供する内容は、そのような前記自己乳化型組成物の薬、その製造方法、およびその使用法である。
【０２０６】
ＥＰＡｓの前記薬学的に許容される塩類の例には、ナトリウム塩およびカリウム塩などの無機塩類、ベンジルアミン塩およびジエチルアミン塩などの有機塩類、アルギニン塩およびリジン塩などの塩基性アミノ酸の塩類が含まれ、エステルの例には、エチルエステルなどのアルキルエステル、およびｍｏｎｏ−、ｄｉ−、ＴＧなどが含まれる。望ましい例はエチルエステルおよびＴＧエステルなどであり、エチルエステルがより望ましい。さらに具体的に言えば、望ましい例にはＥＰＡ−Ｅ、ＥＰＡｓのＴＧエステルなどが含まれる。
【０２０７】
本開示の前記自己乳化型組成物の出発物質に使用されるＥＰＡｓは、純度について特に制限はない。純度は通常、本開示の前記組成物におけるＥＰＡｓの含有量が脂肪酸およびその誘導体の全含有量に対して、望ましくは重量比で少なくとも４０％、４５％、４６．５％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％．５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６５％、７０％、７５％、より望ましくは重量比で少なくとも８０％、さらに望ましくは重量比で少なくとも８５％、さらに望ましくは重量比で少なくとも９０％、さらに望ましくは重量比で少なくとも９６．５％である。ＥＰＡｓおよびＤＨＡｓを高純度で含有するＥＰＡｓ、例えば、（ＥＰＡｓ＋ＤＨＡｓ）の内容がある組成物が、ＥＰＡｓとの関係において、脂肪酸およびその誘導体の全含有量に対して、重量比で少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％であることが望ましいが、より望ましいのは、含有量は脂肪酸およびその誘導体の全含有量に対して、重量比で少なくとも９０％であり、さらに望ましいのは、脂肪酸およびその誘導体の全含有量に対して、重量比で少なくとも９６．５％であり、さらに望ましいのは、脂肪酸およびその誘導体の全含有量に対して、重量比で少なくとも９８％である。つまり、本開示の前記組成物は、脂肪酸の全含有量で高純度のＥＰＡｓを持つことが望ましい。
【０２０８】
例えば、ＥＰＡ−ＥおよびＤＨＡ−Ｅが使用される場合、脂肪酸の全含有量との関係における、ＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅの組成比と（ＥＰＡ−Ｅ＋ＤＨＡ−Ｅ）の含有量は、本開示の前記組成物のＥＰＡｓの純度が上記の範囲である限り、純度については特に制限はない。ただし、ＥＰＡ−Ｅ／ＤＨＡ−Ｅの組成比は、望ましくは少なくとも０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．５であり、より望ましくは少なくとも２．０であり、さらに望ましくは少なくとも２．５である。
【０２０９】
本開示の前記組成物は、ＥＰＡｓおよびＤＨＡｓ以外のω−３脂肪酸の多価不飽和脂肪酸を含有する場合もある。それらには、ＤＰＡ、ヘキサデカトリエン酸（ＨＴＡ）、αリノレン酸（ＡＬＡ）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）、ステアリドン酸（ＳＤＡ）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、ヘネイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）、テトラコサペンタエン酸（ＴＰＡ）またはテトラコサヘキサエン酸（ＴＨＡ）またはそれらの薬学的に許容されるアミド、塩またはエステルなどがある。ただし、ＥＰＡｓおよびＤＨＡｓ以外のω−３脂肪酸の多価不飽和脂肪酸の含有量は、低いほうが望ましく、より望ましくは重量比で６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％未満、さらに望ましくは重量比で１％未満である。本開示の前記組成物は、ＥＰＡｓ以外のω−６多価不飽和脂肪酸を含有する場合もある。それらには、リノール酸、γリノレン酸、またはジホモ−γ−リノレン酸またはそれらの薬学的に許容されるアミド、塩またはエステルなどがある。ただし、ω−６多価不飽和脂肪酸含有量は、低いほうが望ましく、より望ましくは重量比で５％、４％、３％、２％、１％および０．５％未満、さらに望ましくは重量比で０．２％未満である。特に、アラキドン酸または前記薬学的に許容される塩類またはエステル類の、脂肪酸およびその誘導体の全含有量に対する含有量は、低いほうが望ましく、より望ましくは重量比で２％、１％、０．５％、０．２％、０．１％未満で、さらに望ましくは重量比で０．０５％未満、最も望ましくは、前記組成物はアラキドン酸または前記薬学的に許容される塩またはエステルがほどんど含有されていないことである。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、本発明の前記組成物はＥＰＡｓおよびＤＰＡ、またはＥＰＡｓ、ＤＰＡおよびＨＰＡ、またはＥＰＡｓ、ＤＰＡおよびＴＰＡ、またはＥＰＡｓ、ＤＰＡ、ＨＰＡおよびＴＰＡを含む。望ましいＥＰＡｓ：ＤＰＡの比は、９９：１〜１：９９、９０：１〜１：９０、６０：１〜１：６０、４０：１〜１：４０、３０：１〜１：３０、２０：１〜１：２０、１０：１〜１：１０、５：１〜１：５、および２：１〜１：２である。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、本発明の前記組成物はＥＰＡｓ、ＤＨＡｓおよびＤＰＡ、またはＥＰＡｓ、ＤＨＡｓ、ＤＰＡおよびＨＰＡ、またはＥＰＡｓ、ＤＨＡｓ、ＤＰＡおよびＴＰＡ、またはＥＰＡｓ、ＤＨＡｓ、ＤＰＡ、ＨＰＡおよびＴＰＡを含む。望ましいＤＨＡｓ：ＤＰＡ比は、１：１００以下、１：９５以下、１：９０以下、１：８０以下、１：７０以下、１：６０以下、１：５０以下、１：４０以下、１：３０以下、１：２０以下、１：１０以下、１：５以下、１：２以下、１：１以下、２：１以下、５：１以下、１０：１以下、２０：１以下、５０：１以下、および１００：１以下である。
【０２１２】
魚油または魚油濃縮物と比較して、本開示の前記組成物で使用されるＥＰＡ−Ｅまたは治療薬は、心血管イベントには好ましくない飽和脂肪酸およびアラキドン酸などの不純物は低量で含有する。このため、過度の栄養または過度のビタミンＡ摂取を起こさずに、意図する作用を起こすことができる。エステル形態は主にＴＧ形態である魚油よりも酸化安定性が高いが、ＥＰＡ−Ｅをエステル形態で使用する際は、一般的に使用される抗酸化物質を加えることによって、十分に安定した組成物を採取することができる。
【０２１３】
精製された魚油をＥＰＡｓに使用することもでき、およびＥＰＡｓのモノグリセリド、ジグリセリド、およびＴＧ誘導体、およびそれらの組み合わせの使用も望ましい実施形態である。ＥＰＡｓを含有する様々な市販製品があり、例えば、Ｉｎｃｒω（登録商標）  ＤＨＡ２７、Ｉｎｃｒω（登録商標）  ＤＨＡ４６、Ｉｎｃｒω（登録商標）  ＤＨＡ７００Ｅ、Ｉｎｃｒω（登録商標）  ＤＨＡ７００ＴＧ、Ｉｎｃｒω（登録商標）  ＤＨＡ  ５００ＴＧ、Ｉｎｃｒω（登録商標）  Ｅ４００２００、Ｉｎｃｒω（登録商標）  Ｅ４０３０、Ｉｎｃｒω（登録商標）  Ｅ４５２０、Ｉｎｃｒω（登録商標）  Ｅ４６０１８０、Ｉｎｃｒω（登録商標）  Ｅ５０２０、Ｉｎｃｒω（登録商標）  Ｅ５３０２００、Ｉｎｃｒω（登録商標）  Ｅ６８１４、Ｉｎｃｒω（登録商標）  Ｅ１０５０、Ｉｎｃｒω（登録商標）  Ｅ１０７０、Ｉｎｃｒω（登録商標）  Ｅ３３２２、Ｉｎｃｒω（登録商標）  Ｅ３５２５、  Ｉｎｃｒω（登録商標）  Ｅ３８２６、Ｉｎｃｒω（登録商標）  Ｅ７０１０、Ｉｎｃｒω（登録商標）  ＥＰＡ５００ＥＥ、Ｉｎｃｒω（登録商標）  ＥＰＡ５００ＴＧ、Ｉｎｃｒω（登録商標）  ＥＰＡ７００Ｅ、Ｉｎｃｒω（登録商標）  ＴＧ０５２５、Ｉｎｃｒω（登録商標）  ＴＧ１０４０、Ｉｎｃｒω（登録商標）  ＴＧ１０５０、Ｉｎｃｒω（登録商標）  ＴＧ３３２２、Ｉｎｃｒω（登録商標）  ＴＧ３３２２ＳＲ、Ｉｎｃｒω（登録商標）  ＴＧ４０３０、Ｉｎｃｒω（登録商標）  ＴＧ６０１５、Ｉｎｃｒω（登録商標）  ＴＧ７０１０、Ｉｎｃｒω（登録商標）  ＴｒｉｏＥＥおよびＩｎｃｒω（登録商標）  Ｔｒｉｏ  ＥＥ（Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＰＬＣ、Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ、Ｅｎｇｌａｎｄ）、およびＥＰＡＸ６５００ＥＥ、ＥＰＡＸ６０１５ＴＧ、ＥＰＡＸ６０１５ＥＥ、ＥＰＡＸ６０００ＴＧ、ＥＰＡＸ６０００ＥＥ、ＥＰＡＸ６０００ＴＧＮ、ＥＰＡＸ６０００ＦＡ、ＥＰＡＸ５５００ＥＥ、ＥＰＡＸ５０００ＴＧ、ＥＰＡＸ４５１０ＴＧ、ＥＰＡＸ４０２０ＴＧ、ＥＰＡＸ４０２０ＥＥ，ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ、ＥＰＡＸ７０１０ＥＥ、ＥＰＡＸ１０５０ＴＧ、ＥＰＡＸ１０５０ＴＧＮ、Ｋ８５ＴＧ、Ｋ８５ＥＥ、およびＫ８０ＥＥ（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）などがある。これらの製品を購入し、本開示の前記組成物に使用してもよい。
【０２１４】
本開示では、「ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油」は、酸化エチレンの硬化ヒマシ油（水素を持つヒマシ油）への重合を加えることで調合される化合物である。市販製品には、酸化エチレン平均の重合程度が異なる様々な化合物がある。例としては、ポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−２０、Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−４０、Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−５０、Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−６０、Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、およびポリオキシエチレン（１００）硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−１００、Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）などがあり、望ましいものはポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油である。これらは、単独または複数の組み合わせで使用する。本開示では、特に断りがない限り、「ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油」にはこのような化合物がすべて含まれる。
【０２１５】
本開示では、「ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル」は、脂肪酸エステルのポリオキシエチレンエーテルであり、無水ソルビットのヒドロキシ基の一部が脂肪酸でエステル化されている。市販製品には、エステル化された脂肪酸が異なる様々な化合物がある。例としては、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（ＮＩＫＫＯＬ  ＴＬ−１０、Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（ＮＩＫＫＯＬ  ＴＰ−１０Ｖ、Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（ＮＩＫＫＯＬ  ＴＳ−１０Ｖ、Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート（ＮＩＫＫＯＬ  ＴＳ−３０Ｖ、Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノイソステアレート（ＮＩＫＫＯＬ  ＴＩ−１０Ｖ、Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ＮＩＫＫＯＬ  ＴＯ−１０Ｖ、Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート（ＮＩＫＫＯＬ  ＴＯ−３０Ｖ、Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、および望ましいものはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートなどがあり、さらに望ましいものはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートである。これらは、単独または複数の組み合わせで使用する。本開示では、特に断りがない限り、「ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル」にはこのような化合物がすべて含まれる。
【０２１６】
本開示では、「ポリオキシエチレンヒマシ油」は、酸化エチレンのヒマシ油への重合を加えることで調合される化合物である。市販製品には、酸化エチレンの平均モル数が異なる様々な化合物がある。例としては、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ（ＢＡＳＦ）、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ−Ｐ（ＢＡＳＦ）、酸化エチレンの平均モル数が３のＮＩＫＫＯＬ  ＣＯ−３（Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、酸化エチレンの平均モル数が１０のＮＩＫＫＯＬ  ＣＯ−１０（Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、酸化エチレンの平均モル数が２０のＥＭＡＬＥＸ  Ｃ−２０（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、酸化エチレンの平均モル数が３０のＥＭＡＬＥＸ  Ｃ−３０（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、酸化エチレンの平均モル数が４０のＥＭＡＬＥＸ  Ｃ−４０（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、および酸化エチレンの平均モル数が５０のＥＭＡＬＥＸ  Ｃ−５０（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）などがある。これらは、単独または複数の組み合わせで使用する。本開示では、特に断りがない限り、「ポリオキシエチレンヒマシ油」にはこのような化合物がすべて含まれる。
【０２１７】
本開示では、「ポリエチレングリコール脂肪酸エステル」は、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステルであり、酸化エチレンで重合された脂肪酸である。市販製品には、エステル化された脂肪酸が異なる様々な化合物がある。例としては、ポリエチレングリコールモノラウレート（ＮＩＫＫＯＬ  ＭＹＬ−１０、Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、ポリエチレングリコールモノステアレート（ＮＩＫＫＯＬ  ＭＹＳ−１０Ｖ、ＭＹＳ−２５Ｖ、ＭＹＳ−４０Ｖ、ＮＹＳ−４５Ｖ、およびＭＹＳ−５５Ｖ、Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、ポリエチレングリコールモノオレエート（ＮＩＫＫＯＬ  ＭＹＯ−６およびＭＹＯ−１０、Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、ポリエチレングリコールジステアレート（ＮＩＫＫＯＬ  ＣＤＳ−６０００Ｐ、Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、およびポリエチレングリコールジイソステアレート（ＮＩＫＫＯＬ  ＣＤＩＳ−４００、Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）などがある。これらは、単独または複数の組み合わせで使用する。本開示では、特に断りがない限り、「ポリエチレングリコール脂肪酸エステル」にはこのような化合物がすべて含まれる。
【０２１８】
本開示では、「ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール」は、酸化エチレンのポリプロピレングリコールへの重合を加えることで調合される化合物であり、重合された酸化プロピレンである。市販製品には、酸化プロピレンと酸化エチレンの平均の重合程度が異なる様々な化合物がある。例としては、ポリオキシエチレン（３）ポリオキシプロピレン（１７）グリコール（Ａｄｅｋａ  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ−３１、ＡＤＥＫＡ）、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール（Ａｄｅｋａ  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ−４４、ＡＤＥＫＡ）、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（Ａｄｅｋａ  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ−１２３、ＡＤＥＫＡ）、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール（Ｎｅｗｄｅｔ  ＰＥ−８５、Ｓａｎｙｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｌｔｄ．）、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（ＰＥＰ１０１、Ｓａｎｙｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｌｔｄ．）、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール（Ａｄｅｋａ  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−８７、ＡＤＥＫＡ）、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（Ａｄｅｋａ  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８、ＡＤＥＫＡ）、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７、ＢＡＳＦ  Ｊａｐａｎ）、およびポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコールなどがあり、望ましいものはポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコールである。これらは、単独または複数の組み合わせで使用する。本開示では、特に断りがない限り、「ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール」にはこのような化合物がすべて含まれる。
【０２１９】
本開示では、「ショ糖脂肪酸エステル」は、糖と脂肪酸のエステルである。市販製品には、エステル化された脂肪酸の種類とエステル化の程度が異なる様々な化合物がある。例としては、脂肪酸に９５％のラウリン酸を含有するＳｕｒｆｈｏｐｅ  ＳＥ  ＰＨＡＲＭＡ  Ｊ−１２１６（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ−Ｋａｇａｋｕ  Ｆｏｏｄｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、脂肪酸に９５％のミリスチン酸を含有するＳｕｒｆｈｏｐｅ  ＳＥ  ＰＨＡＲＭＡ  Ｊ−１４１６（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ−Ｋａｇａｋｕ  Ｆｏｏｄｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、脂肪酸に８０％のパルミチン酸を含有するＳｕｒｆｈｏｐｅ  ＳＥ  ＰＨＡＲＭＡ  Ｊ−１６１５およびＪ−１６１６（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ−Ｋａｇａｋｕ  Ｆｏｏｄｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、脂肪酸に７０％のステアリン酸を含有するＪ−１８１１、Ｊ−１８１５、およびＪ−１８１６（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ−Ｋａｇａｋｕ  Fｏｏｄｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、および脂肪酸に７０％のオレイン酸を含有するＳｕｒｆｈｏｐｅ  ＳＥ  ＰＨＡＲＭＡ  Ｊ−１７１５である。これらは、単独または複数の組み合わせで使用する。本開示では、特に断りがない限り、「ショ糖脂肪酸エステル」にはこのような化合物がすべて含まれる。
【０２２０】
本開示の自己乳化型組成物に付加される乳化剤は、ＨＬＢが少なくとも１０である場合があるが、望ましくは少なくとも１１、さらに望ましくは少なくとも１２である。
【０２２１】
本開示の前記自己乳化型組成物内の、ＨＬＢが少なくとも１０である乳化剤の全含有量は、ＥＰＡｓの１００部の重量に対して、少なくとも１０部の重量比である限り、特に制限はない。含有量は通常、ＥＰＡｓの１００部の重量に対して、１０〜１００部の重量比であるが、望ましくは１０〜８０部の重量比であり、より望ましくは１０〜５０部の重量比である。
【０２２２】
本開示では、「ソルビタン脂肪酸エステル」は、無水ソルビットと脂肪酸のエステルである。市販製品には、エステル化された脂肪酸の種類とエステル化の程度が異なる様々な化合物がある。例としては、ソルビタンモノラウレート（ＮＩＫＫＯＬ  ＳＬ−１０、Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、ソルビタンモノステアレート（ＮＩＫＫＯＬ  ＳＳ−１０ＭＶ、Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、ソルビタンモノオレエート（ＮＩＫＫＯＬ  ＳＯ−１０Ｖ、Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、ソルビタンモノパルミテート（ＮＩＫＫＯＬ  ＳＰ−１０Ｖ、Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、ソルビタントリオレエート（ＮＩＫＫＯＬ  ＳＯ−３０、Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、およびソルビタンセスキオレエート（ＮＩＫＫＯＬ  ＳＯ−１５ＭＶ、Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）などがある。
【０２２３】
本開示では、「グリセリン脂肪酸エステル」は、モノグリセリンまたはポリグリセリンと脂肪酸とのエステルである。市販製品には、エステル化された脂肪酸の種類とエステル化の程度が異なる様々な化合物がある。例としては、グリセリルモノオレエート（ＰＥＣＥＯＬ）、グリセリルモノステアレート（ＮＩＫＫＯＬ  ＭＧＳ−Ｆ５０ＳＥＶ、Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、デカグリセリルモノオレエート（ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １−ＯＶ、Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、デカグリセリルモノラウレート（ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  １−Ｌ、Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、デカグリセリルトリオレート（ＮＩＫＫＯＬ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ  ３−ＯＶ、Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）、およびテトラグリセリルモノオレエート（ＮＩＫＫＯＬ  Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ  １−ＯＶ、Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）などがある。
【０２２４】
本開示では、「レシチン」はグリセロリン脂質の一種である。例としては、大豆レシチン、酵素分解された大豆レシチン、水素添加大豆レシチン、卵黄レシチン、水素添加リン脂質、乳由来のリン脂質、リソレシチン、ホスファチジルコリン、およびホスファチジルセリンなどがある。望ましい形態は大豆レシチン、酵素分解された大豆レシチン、水素添加大豆レシチン、および卵黄レシチンであるが、大豆レシチンがより望ましい。これらは、単独または複数の組み合わせで使用する。本開示では、特に断りがない限り、「レシチン」にはこのような化合物がすべて含まれる。
【０２２５】
市販の製品には、精製済み大豆レシチン（Ｎｉｓｓｈｉｎ  Ｏｉｌｉｏ）、精製済み卵黄レシチン（Ａｓａｈｉ  Ｋａｓｅｉ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、および卵黄レシチンＰＬ−１００Ｍ（Ｋｅｗｐｉｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）などがあるが、そのような製品を使用することも可能である。
【０２２６】
本開示では、「多価アルコール」は、直鎖または環状の脂肪族炭化水素の構造を持つポリオール化合物であり、複数の炭素原子がそれぞれ１つのヒドロキシ基に置き換えられている。例示的なそのような多価アルコールには、二価アルコール（エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、１，２−ブチレングリコール、テトラメチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、２，３−ブチレングリコール、およびペンタメチレングリコールなど）、三価アルコール（グリセリン、トリメチロールプロパン、および１，２，６−ヘキサントリオールなど）、および多価アルコール重合体（ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびポリグリセリンなど）があり、望ましい形態はプロピレングリコールまたはグリセリンである。本開示では、特に断りがない限り、「多価アルコール」にはこのような化合物がすべて含まれる。
【０２２７】
本開示の前記自己乳化型組成物に付加されるレシチンおよび／または多価アルコールの全含有量は、特に制限はない。ただし、レシチンおよび／または多価アルコールの全含有量は通常、ＥＰＡ−Ｅの１００部の重量に対して、０〜５０部の重量比であるが、望ましくは３〜４０部の重量比であり、より望ましくは５〜３０部の重量比である。
【０２２８】
本開示の前記自己乳化型組成物内のエタノールは、カプセル化、流通、または保存の過程で変質を起こさない量や、カプセルの内容に変化を起こさない量、薬として確立されている１日の服用量の上限を超えない量で使用することが望ましい。エタノール含有量は通常、重量比で１０％まで、望ましくは重量比で４％まで、より望ましくは重量比で１％まで、さらに望ましくは重量比で０．５％まで、さらに望ましくは重量比で０．２％まで、さらに望ましくは重量比で０．１％までであるが、最も望ましいのは重量比で０％である（エタノール付加なし）。
【０２２９】
望ましいエタノール濃度は、前記自己乳化型組成物内のＥＰＡ−Ｅの濃度および１日量を考慮して、適切に判定できる。本開示の前記自己乳化型組成物が、ＥＰＡ−Ｅ１８００ｍｇの１日量で経口投与され、例えば、製剤がＥＰＡ−Ｅを重量比で７５％含有する場合、エタノールの含有量が重量比で０．１３５％以下であれば、「Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ（日本語）」に記載されている１日の最大量３．２６ｍｇを超過しない。
【０２３０】
本開示の前記自己乳化型組成物の望ましい実施形態は、そのようなＥＰＡｓを含み、乳化剤の構成は、ＥＰＡｓおよび／またはＤＨＡｓと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルおよびレシチンからなる群から選択される少なくとも１つの乳化剤との組み合わせがよい。本開示の前記自己乳化型組成物が特殊目的の食品、機能性健康食品、および健康食品などの食品として使用される場合、望ましい形態は、ＥＰＡｓおよび／またはＤＨＡｓと、食品添加物として実績のあるショ糖脂肪酸エステルおよび／またはレシチンとの組み合わせである。ショ糖脂肪酸エステルが使用される場合は、前記自己乳化型組成物に対して、望ましくは重量比で１〜２０％、より望ましくは重量比で４〜２０％であるが、最も望ましいのは重量比で４〜１０％である。最も望ましい実施形態は、ＥＰＡｓとポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油またはポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油との組み合わせ、ＥＰＡｓとポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートとの組み合わせ、ＥＰＡｓとポリオキシエチレンヒマシ油との組み合わせ、さらに、ＥＰＡｓとショ糖脂肪酸エステルＪ−１２１６またはＪ−１８１６との組み合わせである。
【０２３１】
また、大豆レシチンなどのレシチン、および／またはプロピレングリコールなどの多価アルコールの組み合わせも望ましい。
【０２３２】
乳化剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも１つである場合、多価アルコールは二価アルコールであることが望ましく、プロピレングリコールの使用がさらに望ましい。乳化剤がショ糖脂肪酸エステルである場合、多価アルコールは三価アルコールであることが望ましく、グリセリンの使用がさらに望ましい。
【０２３３】
本開示の前記組成物および治療薬剤は、実質的に水を含まないことが望ましい。「実質的に水を含まない」というのは、水含有量は重量比で１０％までという意味である。水は、前記自己乳化型組成物の全含有量を重量比で１００％としたとき、望ましくは重量比で０．５〜６％の量で、より望ましくは重量比で０．５〜４％、さらに望ましくは重量比で０．５〜３％、さらに望ましくは重量比で１〜３％で使用する。
【０２３４】
本開示の前記自己乳化型組成物は、乳化促進剤、安定剤、防腐剤、界面活性剤、および抗酸化剤などの添加物を含有する場合もある。例示的な乳化促進剤としては、１２〜２２個の炭素原子を含む脂肪酸（ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、リノレン酸、ミリスチン酸、およびそれらの塩類など）がある。例示的な安定剤としては、ホスファチジン酸、アスコルビン酸、グリセリン、およびセタノールがあり、例示的な防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチルおよびパラオキシ安息香酸プロピルがある。例示的な界面活性剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、およびポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル（ＨＬＢが１０未満）がある。例示的な抗酸化剤としては、油溶性抗酸化剤（ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、没食子酸プロピル、薬学的に許容されるキノン、アスタキサンチン、およびα−トコフェロールなど）がある。
【０２３５】
また、適切な医薬製剤を調剤するために、同業者で一般的に使用されている適切な担体または介在物質、着色剤、風味、さらに必要に応じて、植物油または添加物（非毒性有機溶剤または非毒性可溶薬剤（例えばグリセリン）など）、乳化剤、沈殿防止剤（例えば、ツウィーン８０およびアラビアゴム感光液）、等張剤、ｐＨ調整剤、安定剤、中和剤、着香料、防腐剤、抗酸化剤、または吸収促進剤などを適切に組み合わせる場合もある。
【０２３６】
さらに具体的に言えば、ＥＰＡｓは高度に不飽和であるので、例えば、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、没食子酸プロピル、薬学的に許容されるキノン、アスタキサンチン、およびα‐トコフェロールから選択される少なくとも１つの油溶性抗酸化剤の有効な量が、前記組成物に組み込まれていることが望ましい。貯蔵温度は望ましくは室温であり、凍結貯蔵は自己乳化特性、前記組成物の分散性、または乳化安定性の喪失につながる可能性があるため、避けることが望ましい。
【０２３７】
本開示の前記自己乳化型組成物は、前記ＥＰＡｓと、ＨＬＢが少なくとも１０である前記乳化剤と、ソルビタン脂肪酸エステルまたはグリセリン脂肪酸エステルと、必要に応じて付加する構成要素（レシチン、多価アルコール、コンポーネントを溶解させるために加熱を増やした水および抗酸化物質など）とを混合することによって製造できる。
【０２３８】
場合によっては、前記医薬組成物はその他の構成要素を含み、その中には次を含む血圧降下剤があるが、これらに限定されない。アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤（イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタンカリウムなど）、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（アラセプリル、塩酸イミダプリル、エナラプリルマレアート、カプトプリル、塩酸キナプリル、シラザプリル水和物、塩酸テモカプリル、塩酸デラプリル、トランドラプリル、塩酸ベナゼプリル、ペリンドプリル、リシノプリル水和物など）、カルシウム拮抗剤（アゼルニジピン、ベシル酸アムロジピン、アラニジピン、塩酸エホニジピン、シルニジピン、塩酸ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、塩酸バルニジピン、フェロジピン、ベニジピン、マニジピンなど）、α受容体遮断剤（トラゾリン、フェントラミンなど）、β受容体遮断剤（アテノロール、メトプロロール、アセブトロール、プロプラノロール、ピンドロール、カルベジロール、塩酸ラベタロールなど）、受容体刺激剤（クロニジン、メチルドパなど）、および利尿剤（エプレレノン、ヒドロクロロチアジド、およびフロセミドなど）。
【０２３９】
場合によっては、前記医薬組成物はその他の構成要素を含み、その中には本明細書に記載の抗糖尿病薬があるが、これらに限定されない。
【０２４０】
場合によっては、前記医薬組成物はその他の構成要素を含み、その中には、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、トコフェロール（ビタミンＥ）、およびニコチン酸トコフェロールなどのビタミンや、Ｎ−アセチルシステイン、プロブコールがあるが、これらに限定されない。
【０２４１】
場合によっては、前記医薬組成物はその他の構成要素を含み、その中には血流改善薬剤（アスピリン、シロスタゾール、塩酸チクロピジン、アルプロスタジル、リマプロスト、ベラプロストナトリウム、塩酸サルポグレラート、アルガトロバン、ナフチドロフリル、塩酸イソクスプリン、バトロキソビン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、塩酸トラゾリン、ヘプロニカート、および四物湯抽出液など）があるが、これらに限定されない。
【０２４２】
場合によっては、前記医薬組成物はその他の構成要素を含み、その中には必要に応じてファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）リガンドである胆汁酸誘導体（ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、オベチコール酸、ＧＷ４０６４、胆汁末、デオキシコール酸、コール酸、胆汁エキス、熊胆、ゴオウ、およびデヒドロコール酸など）があるが、これらに限定されない。望ましい例は、ビオチン（ビタミンＢ７）、シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）、パントテン酸（ビタミンＢ５）、葉酸（ビタミンＢ９）、チアミン（ビタミンＢ１）、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＫ、チロシン、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、分枝鎖アミノ酸（ロイシン、イソロイシン、バリンなど）、カルシウム、鉄、亜鉛、銅、およびマグネシウムなども含まれる。その他の例は、特定保健用食品および機能的な栄養食品で使用されている構成要素であり、大豆タンパク質、キトサン、低分子アルギン酸ナトリウム、サイリウム種皮からの食物繊維、結合リン脂質含有の大豆ペプチド、フィトステロールエステル、植物スタノールエステル、ジアシルグリセロール、グロビンダイジェスト、および茶カテキンなどがある。
Ｃ．投与および服用量
【０２４３】
本開示に有効なＥＰＡｓを含む前記組成物には、上述のＥｐａｄｅｌ（登録商標）、Ｌｏｖａｚａ（登録商標）、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）、Ｌｏｔｒｉｇａ（登録商標）、またはＶａｓｃｅｐａ（登録商標）などの市販のＥＰＡｓ組成物や、Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）（Ｏｍｔｈｅｒａ、Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）またはＭＡＴ９００１（Ｍａｔｉｎａｓ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）などの開発中の組成物がある。ＥＰＡｓを含む前記組成物は、錠剤、カプセル、粉末または固形の経口服用の形態で、液体の形態で、ソフトゲルカプセルまたはその他のカプセルの形態で、または投与に適切かつ便利なその他の服用形態で、必要とする患者に投与する。また、前記組成物は、同業者に既知の薬学的に許容される賦形剤を含むが、それには、界面活性剤、油、共溶剤、または、そのような賦形剤と安定剤、乳化剤、防腐剤、可溶化剤、および／または医薬組成物の製剤に関して同業者に既知のその他の不活性医薬成分との組み合わせが含まれる。
【０２４４】
本開示の前記自己乳化型組成物で使用されるＥＰＡｓの服用量および服用期間は、意図する作用を実現させるのに十分な服用量および服用期間であるが、投与経路、１日当たりの投与回数、症状の重症度、体重、年齢、およびその他の要因によっては適切に調整する。
【０２４５】
本開示の前記組成物は、患者に経口で、直腸経由で、または経腟的に投与する。ただし、薬を飲むことができる患者の場合は経口投与が望ましいが、透析を行っている患者または嚥下不能な患者の場合は、前記組成物をゼラチンなどでゼリー状にし、ゼリー状製剤として投与することもある。
【０２４６】
前記組成物の有効成分の服用量は、投与の目的（例えば、治療処置または予防処置、治療または予防する疾患の性質、患者の状態、体重、年齢、性別など）によって適切に決定することができる。実際的に望ましい投与の方法および順序は、投与の目的（例えば、治療処置または予防処置、治療または予防する疾患の性質、患者の状態、体重、年齢、性別など）によって様々である。事前設定の与件下で本明細書で詳細が述べられている化合物の最適な投与の方法および順序は、本明細書および発明の分野に含まれる常用な手法を用いることにより、同業者が適切に選択できる。
【０２４７】
経口投与の場合、前記組成物はＥＰＡｓについて、１〜３回に分けた服用量で、０．０５〜１０ｇ／日、０．１〜５ｇ／日、０．２〜４ｇ／日、０．３〜３ｇ／日、０．４〜２ｇ／日、０．５〜１ｇ／日などで投与できるが、望ましくは０．２〜４ｇ／日、０．３〜３．６ｇ／日、０．６〜２．７ｇ／日、０．９〜１．８ｇ／日、より望ましくは０．３〜３．０ｇ／日、０．５〜２．５ｇ／日、１．０〜２．０ｇ／日、さらに望ましくは０．６〜２．７ｇ／日、０．９〜１．８ｇ／日である。経口投与の場合、前記組成物はＥＰＡｓについて、１〜３回に分けた服用量で、０．１ｇ／日、０．３ｇ／日、０．５ｇ／日、０．６ｇ／日、０．９ｇ／日、１．０ｇ／日、１．２ｇ／日、１．５ｇ／日、１．８ｇ／日、２．０ｇ／日、２．１ｇ／日、２．４ｇ／日、２．５ｇ／日、２．７ｇ／日、３．０ｇ／日、３．３ｇ／日、３．５ｇ／日、３．６ｇ／日、３．９ｇ／日、４．０ｇ／日、４．２ｇ／日、４．５ｇ／日、４．８ｇ／日、５．０ｇ／日、５．１ｇ／日、５．４ｇ／日、５．５ｇ／日、５．７ｇ／日、６．０ｇ／日、６．３ｇ／日、６．５ｇ／日、６．６ｇ／日、６．９ｇ／日、７．０ｇ／日、７．２ｇ／日、７．５ｇ／日、７．８ｇ／日、８．０ｇ／日、８．１ｇ／日、８．４ｇ／日、８．５ｇ／日、８．７ｇ／日、９．０ｇ／日、９．３ｇ／日、９．５ｇ／日、９．６ｇ／日、９．９ｇ／日および１０．０ｇ／日などで投与できる。ただし、全服用量が１回、または数回に分けられて投与される場合もある。食事がＥＰＡｓの吸収に影響するため、ＥＰＡｓの投与は食事中または食後に行われることが望ましいが、より望ましくは食事の直後（食後３０分以内）であり、本開示の前記自己乳化型組成物は空腹時に優れた吸収力を発揮する。そのため、投与が食事中、食後、または食事の直後以外のタイミング（例えば、食前または食事の直前または就寝時）で行われた場合でも、腸管の吸収力が低下した患者（例えば、高齢者、腸管疾患の患者、腸管の手術を受けた患者、末期癌患者、またはリパーゼ阻害剤を服用中の患者）の場合でも、または低服用量で使用する場合でも、意図する効果が現れる。
【０２４８】
ＥＰＡｓの組成物は本開示に従って患者または患者に投与され、ＥＰＡｓの服用量が１日に約０．３〜１０ｇ、または１日に０．５〜８ｇ、または１日に０．６〜６ｇ、または１日に１〜４ｇ、または１日に０．９〜３．６ｇ、または特定の量で１日に約１８００ｍｇまたは１日に約２７００ｍｇのＥＰＡｓが患者に与えられる。
【０２４９】
投与する前記組成物は、特にあらゆるω−３脂肪酸の不飽和脂肪酸、特にＤＨＡｓなど、その他の脂肪酸を含有する場合もある。前記組成物内のＥＰＡｓ／ＤＨＡｓ比、脂肪酸の全含有量のうちのＥＰＡｓおよびＤＨＡｓ含有量、およびＥＰＡｓおよびＤＨＡｓ投与量には制限はないが、前記比は望ましくは０．８以上、より望ましくは１．０以上、さらに望ましくは１．２以上である。前記組成物は高度に精製されたものが望ましい。例えば、脂肪酸およびその誘導体におけるＥＰＡｓ＋ＤＨＡｓの割合は望ましくは重量比で４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％以上、より望ましくは重量比で９０％以上、さらに望ましくは重量比で９６．５％以上である。ＥＰＡｓ＋ＤＨＡｓの１日の服用量は通常０．３〜１０．０ｇ／日であるが、望ましくは０．５〜６．０ｇ／日、さらに望ましくは１．０〜４．０ｇ／日、または１日に０．９〜３．６ｇ、または特定の量で１日に約１８００ｍｇまたは１日に約２７００ｍｇのＥＰＡｓ＋ＤＨＡｓである。その他の長鎖飽和脂肪酸は低含有量が望ましいが、長鎖不飽和脂肪酸の中では、ω−６脂肪酸含有量、特に、アラキドン酸の含有量は脂肪酸およびその誘導体の全含有量の望ましくは重量比で２％、１％、０．５％、０．２％、０．１％未満程度に低いこと、より望ましくは重量比で０．０５％未満である。例えば、ＥＰＡ−Ｅを重量比で約４６％、ＤＨＡ−Ｅを重量比で約３８％含有するソフトカプセル（Ｌｏｖａｚａ（登録商標）、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）およびＬｏｔｒｉｇａ（登録商標））は米国やその他の国々で高トリグリセリド血症の治療薬剤として市販されており、ＥＰＡ−Ｅを重量比で少なくとも９６％含有するソフトカプセル（Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標））は米国で高トリグリセリド血症の治療薬剤として市販されており、ＥＰＡを重量比で約５０−６０％、ＤＨＡを重量比で約１５−２５％を含有するソフトカプセル（Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標））、およびＥＰＡｓおよびＤＨＡｓを含有するＭＴＡ９００１は米国で高トリグリセリド血症の治療薬剤として開発中である。
【０２５０】
ＮＡＳＨの治療を受ける患者は、本開示に従って３カ月、６カ月または９カ月、または１年、２年、３年、４年、５年以上にわたってＥＰＡｓの投与を受けることができ、患者の治療の必要に応じて、ＥＰＡｓは１日に１、２または３回の服用、または１日に１〜約１０、１〜８、１〜６、１〜４または１〜２回などの複数の服用単位で投与することができる。「服用単位（ｄｏｓｅ  ｕｎｉｔ）」および「服用単位（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ）」という用語は、本明細書では、患者への１回の投与におけるＥＰＡｓ量を含む医薬組成物の部分を指す。
【０２５１】
そのような服用量で経口投与した場合、前記投与期間は、対象となる疾患および症状の程度に合わせて適切に決定する。例えば、ＮＡＳＨに対しての投与の場合、前記投与期間は、ＮＡＳＨに関連する生化学的マーカーの改善、病理学的状態または治療効果における改善、およびメタボリックシンドローム、心血管または脳血管イベント、または潰瘍および四肢／末梢の壊疽における進行の抑制が実現されている限り、特に制限はない。ただし、投与期間は、血漿脂質マーカー（総コレステロール（本明細書ではコレステロールを以降「Ｃｈｏ」と記す）、ＴＧ、食後ＴＧ、低密度リポタンパク質Ｃｈｏ、高密度リポタンパク質Ｃｈｏ、超低密度リポタンパク質Ｃｈｏ、非高密度リポタンパク質Ｃｈｏ、中密度リポタンパク質Ｃｈｏ、超高密度リポタンパク質Ｃｈｏ、遊離脂肪酸、リン脂質、カイロミクロン、ＡｐｏＢ、リポタンパク質（ａ）、レムナント様リポタンパク質Ｃｈｏ、スモールデンス低密度リポタンパク質Ｃｈｏなど）の濃度や、四肢および末梢の皮膚温（サーモグラフィーなどで測定される）の上昇や、歩行距離の増加や、血清ＣＰＫまたはその他の検査値の上昇や、さらに痺れ、悪寒、痛み、安静時痛、痒み、チアノーゼ、紅斑、しもやけ、首部硬直、貧血、顔色の悪さ、痒み、および蟻走感などの様々な症状の改善を実現させるために決定される。改善または治療効果は、ＮＡＳＨに関連しているその他の生化学的、病理学的、または症候性パラメータで監視する。前記投与は、血清脂質濃度などの生化学的指標または病理学で異常が確認される限り、継続されるのが望ましい。さらに、前記組成物は、隔日または週に２、３日投与する場合もある。または、場合によっては、約１日〜３カ月の休薬期間、より望ましくは約１週〜１カ月の休薬期間を含める。
【０２５２】
医師の指示により、初日は推奨されるＥＰＡｓの１日の服用量より低量で経口投与を開始し、服用量を徐々に最大１日量までに増やして維持量とすることもできる。患者の状態によっては、服用量を減らすこともできる。副作用を減らすという点で、１日量が低いことは望ましく、服薬遵守という点で、１日１回または２回の投与が望ましい。
【０２５３】
本発明の方法では、二次有効成分との組み合わせで、ＥＰＡｓを含む医薬組成物の治療上有効な量を投与できる。二次有効成分は、対象となる疾患および症状の重症度に合わせて適切に決定する。ただし、二次有効成分は、ＥＰＡｓの効果に悪影響を及ぼすことのないものが望ましく、例としては、高脂血症の治療薬剤、降圧剤、抗糖尿病薬、抗酸化剤、血流改善薬剤、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）リガンドおよび胆汁酸誘導体がある。より望ましい二次有効成分は、高脂血症用の薬剤、降圧剤、抗糖尿病薬およびファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）リガンドである。
【０２５４】
二次有効成分の望ましい例の中で、例示的な高脂血症の治療薬剤としては、ポリエンホスファチジルコリン、不鹸化大豆油（ソイステロール）、γ−オリザノール、酪酸リボフラビン、デキストラン硫酸ナトリウムイオウ１８、パンテチン、ニセリトロール（ｎｉｃｅｒｉｔｏｒｏｌ）およびエラスターゼ、スタチン（ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、およびセリバスタチンなど）、フィブラート（シンフィブラート、クロフィブラート、クリノフィブラート、ベザフィブラート、およびフェノフィブラートなど）、脂肪分解酵素阻害剤（オルリスタットおよびセチリスタットなど）、樹脂（コレスチラミンおよびコレスチミドなど）、さらにエゼチミブがある。高脂血症の望ましい薬剤は、スタチン（ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、およびセリバスタチンなど）、フィブラート（シンフィブラート、クロフィブラート、クリノフィブラートおよびベザフィブラートなど）、プロプロテインコンベルターゼスブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）抗体（Ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂ（Ａｍｇｅｎ、ＡＭＧ１４５）、ＳＡＲ２３６５５３／Ｒｅｇｎ７２７（ＳａｎｏｆｉおよびＲｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＲＮ３１６（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＬＧＴ２０９（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）、さらにエゼチミブがある。高脂血症のより望ましい薬剤は、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、およびセリバスタチンなどのスタチンである。
【０２５５】
例示的な血圧降下剤には、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤（イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタンカリウムなど）、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（アラセプリル、塩酸イミダプリル、エナラプリルマレアート、カプトプリル、塩酸キナプリル、シラザプリル水和物、塩酸テモカプリル、塩酸デラプリル、トランドラプリル、塩酸ベナゼプリル、ペリンドプリル、リシノプリル水和物など）、カルシウム拮抗剤（アゼルニジピン、ベシル酸アムロジピン、アラニジピン、塩酸エホニジピン、シルニジピン、塩酸ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、塩酸バルニジピン、フェロジピン、ベニジピン、マニジピンなど）、α受容体遮断剤（トラゾリン、フェントラミンなど）、β受容体遮断剤（アテノロール、メトプロロール、アセブトロール、プロプラノロール、ピンドロール、カルベジロール、塩酸ラベタロールなど）、受容体刺激剤（クロニジン、メチルドパなど）、および利尿剤（エプレレノン、ヒドロクロロチアジド、およびフロセミドなど）がある。望ましい血圧降下剤は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤（イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタンカリウムなど）、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（アラセプリル、塩酸イミダプリル、エナラプリルマレアート、カプトプリル、塩酸キナプリル、シラザプリル水和物、塩酸テモカプリル、塩酸デラプリル、トランドラプリル、塩酸ベナゼプリル、ペリンドプリル、リシノプリル水和物など）、およびカルシウム拮抗剤（アゼルニジピン、ベシル酸アムロジピン、シルニジピン、塩酸ニカルジピン、ニフェジピン、マニジピンなど）である。より望ましい血圧降下剤は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤であるイルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン、バルサルタン、およびロサルタンカリウムなど、アンジオテンシン変換酵素阻害剤である塩酸イミダプリル、エナラプリルマレアート、カプトプリル、およびリシノプリル水和物など、カルシウム拮抗剤であるアゼルニジピン、ベシル酸アムロジピン、およびシルニジピンなどである。
【０２５６】
例示的な抗糖尿病薬には、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ボグリボース、およびミグリトールなど）、スルホニル尿素血糖降下剤（グリクラジ、グリベンクラミド、グリメピリド、およびトルブタミドなど）、速効型インスリン分泌促進剤（ナテグリニドおよびミチグリニドなど）、ビグアナイド血糖降下剤（塩酸メトホルミンおよび塩酸ブホルミンなど）、ジペプチジルホスファターゼ４阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチンおよびサキサグリプチンなど）、チアゾリジン試薬（塩酸ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンマレイン酸塩など）、グルカゴン様ペプチド１誘導体試薬（エクセナチド、リキシセナチドおよびリラグルチドなど）、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト（ＡＲ−ＨＯ３９２４２、ＧＷ−４０９５４４、ＢＶＴ−１４２、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＬＹ−５７８、ＬＹ−４６５５６０８、ＬＳＮ−８６２、ＬＹ−５１０９２９、ＬＹ−９２９、ＤＲＦ４１５８、ＭＫ−０７６７、ＳＢ２１９９９４、ムラグリタザル、テサグリタザル（ｔｅｓａｇｌｉｔｚａｒ）、レグリタザルおよびファルグリタザルなど）、ＰＰＡＲα／δデュアルアゴニスト（ＧＦＴ５０５およびＴＩＰＰ４０１など）、さらにＳＧＬＴ２阻害剤（カナグリフロジン、ダパグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、ＢＩ４４８４７、ＬＸ−４２１１、ＤＳＰ−３２３５／ＧＳＫ１６１４２３５およびＩＳＩＳ３８８６２６など）がある。望ましい抗糖尿病薬は、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボースおよびボグリボースなど）、スルホニル尿素血糖降下剤（グリベンクラミド、グリメピリドおよびトルブタミドなど）、速効型インスリン分泌促進剤（ナテグリニドおよびミチグリニドなど）、ビグアナイド血糖降下剤（塩酸メトホルミンおよび塩酸ブホルミンなど）、ジペプチジルホスファターゼ４阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチンおよびサキサグリプチンなど）、チアゾリジン試薬（塩酸ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンマレイン酸塩など）、グルカゴン様ペプチド１誘導体試薬（エクセナチド、リキシセナチドおよびリラグルチドなど）、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト（ムラグリタザル、テサグリタザル（ｔｅｓａｇｌｉｔｚａｒ）、レグリタザルおよびファルグリタザルなど）、ＰＰＡＲα／δデュアルアゴニスト（ＧＦＴ５０５など）、およびＳＧＬＴ２阻害剤（カナグリフロジン、ダパグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、エンパグリフロジンおよびイプラグリフロジンなど）である。より望ましい抗糖尿病薬は、スルホニル尿素血糖降下剤（グリベンクラミド、グリメピリドおよびトルブタミドなど）、ビグアナイド血糖降下剤（塩酸メトホルミンおよび塩酸ブホルミンなど）、ジペプチジルホスファターゼ４阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチンおよびサキサグリプチンなど）、チアゾリジン試薬（塩酸ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンマレイン酸塩など）、グルカゴン様ペプチド１誘導���試薬（エクセナチド、リキシセナチドおよびリラグルチドなど）、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト（ムラグリタザル、テサグリタザル（ｔｅｓａｇｌｉｔｚａｒ）、レグリタザルおよびファルグリタザルなど）、およびＳＧＬＴ２阻害剤（カナグリフロジン、ダパグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、エンパグリフロジンおよびイプラグリフロジンなど）である。最も望ましい抗糖尿病薬はジペプチジルホスファターゼ４阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチンおよびサキサグリプチンなど）およびチアゾリジン試薬（塩酸ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンマレイン酸塩など）である。
【０２５７】
二次有効成分の服用量は、個々の患者の状態および体型によるため、そのような服用量には特に制限がない。ただし、二次有効成分の例示的なそのような１日量は、単剤治療の推奨１日量以下である。ロバスタチンの場合、推奨１日量である１０ｍｇ／日より少なくし、望ましくは少なくとも０．２ｍｇ〜８ｍｇ、より望ましくは少なくとも０．４ｍｇ〜６ｍｇ、さらに望ましくは少なくとも１ｍｇ〜４ｍｇである。プラバスタチンナトリウム塩の場合、推奨１日量である４０ｍｇ／日より少なくし、望ましくは少なくとも１ｍｇ〜３０ｍｇ、より望ましくは少なくとも２ｍｇ〜２５ｍｇ、さらに望ましくは少なくとも４ｍｇ〜２０ｍｇである。シンバスタチンの場合、推奨１日量である５ｍｇ／日より少なくし、望ましくは少なくとも０．１ｍｇ〜４ｍｇ、より望ましくは少なくとも０．２ｍｇ〜２ｍｇ、さらに望ましくは少なくとも０．４ｍｇ〜１ｍｇである。アトルバスタチンカルシウム水和物の場合、推奨１日量である２０ｍｇ／日より少なくし、望ましくは少なくとも０．４ｍｇ〜１６ｍｇ、より望ましくは少なくとも０．８ｍｇ〜１２ｍｇ、さらに望ましくは少なくとも２ｍｇ〜１０ｍｇである。フルバスタチンナトリウム塩の場合、推奨１日量である２０ｍｇ／日より少なくし、望ましくは少なくとも０．４ｍｇ〜１６ｍｇ、より望ましくは少なくとも０．８ｍｇ〜１２ｍｇ、さらに望ましくは少なくとも１．５ｍｇ〜８ｍｇである。ピタバスタチンカルシウム塩の場合、推奨１日量である１日１ｍｇより少なくし、望ましくは少なくとも０．０２ｍｇ〜０．８ｍｇ、より望ましくは少なくとも０．０４ｍｇ〜０．６ｍｇ、さらに望ましくは少なくとも０．１ｍｇ〜０．４ｍｇである。ロスバスタチンカルシウム塩の場合、推奨１日量である２．５ｍｇより少なくし、望ましくは少なくとも０．０５ｍｇ〜２ｍｇ、より望ましくは少なくとも０．１ｍｇ〜１．５ｍｇ、さらに望ましくは少なくとも０．２ｍｇ〜１ｍｇである。ベザフィブラートの場合、推奨１日量である８００ｍｇより少なくし、望ましくは少なくとも５０ｍｇ〜６００ｍｇ、より望ましくは少なくとも１００ｍｇ〜５００ｍｇ、さらに望ましくは少なくとも２００ｍｇ〜４００ｍｇである。
【０２５８】
イルベサルタンの場合、推奨１日量である５０ｍｇ／日より少なくし、望ましくは少なくとも１ｍｇ〜４０ｍｇ、より望ましくは少なくとも２ｍｇ〜３０ｍｇ、さらに望ましくは少なくとも５ｍｇ〜２０ｍｇである。オルメサルタンメドキソミルの場合、推奨１日量である１０ｍｇ／日より少なくし、望ましくは少なくとも０．２ｍｇ〜８ｍｇ、より望ましくは少なくとも０．５ｍｇ〜６ｍｇ、さらに望ましくは少なくとも１ｍｇ〜４ｍｇである。カンデサルタンシレキセチルの場合、推奨１日量である４ｍｇ／日より少なくし、望ましくは少なくとも０．１ｍｇ〜３ｍｇ、より望ましくは少なくとも０．２ｍｇ〜２ｍｇ、さらに望ましくは少なくとも０．４ｍｇ〜１ｍｇである。テルミサルタンの場合、推奨１日量である２０ｍｇ／日より少なくし、望ましくは少なくとも０．５ｍｇ〜１５ｍｇ、より望ましくは少なくとも１ｍｇ〜１０ｍｇ、さらに望ましくは少なくとも２ｍｇ〜５ｍｇである。バルサルタンの場合、推奨１日量である４０ｍｇ／日より少なくし、望ましくは少なくとも１ｍｇ〜３０ｍｇ、より望ましくは少なくとも２ｍｇ〜２０ｍｇ、さらに望ましくは少なくとも４ｍｇ〜１０ｍｇである。ロサルタンカリウム塩の場合、推奨１日量である５０ｍｇ／日より少なくし、望ましくは少なくとも１ｍｇ〜４０ｍｇ、より望ましくは少なくとも２ｍｇ〜３０ｍｇ、さらに望ましくは少なくとも４ｍｇ〜２０ｍｇである。
【０２５９】
塩酸ピオグリタゾンの場合、１日量は推奨１日量である６０ｍｇ／日以下であり、望ましくは少なくとも５ｍｇ〜５０ｍｇ、より望ましくは少なくとも１０ｍｇ〜４０ｍｇ、さらに望ましくは少なくとも２０ｍｇ〜３０ｍｇである。ロシグリタゾンマレイン酸塩の場合、１日量は推奨１日量である１６ｍｇ／日以下であり、望ましくは少なくとも１ｍｇ〜１２ｍｇ、より望ましくは少なくとも２ｍｇ〜１０ｍｇ、さらに望ましくは少なくとも４ｍｇ〜８ｍｇである。ナテグリニドの場合、推奨１日量である５００ｍｇ／日より少なくし、望ましくは少なくとも１０ｍｇ〜４００ｍｇ、より望ましくは少なくとも２０ｍｇ〜３５０ｍｇ、さらに望ましくは少なくとも５０ｍｇ〜３００ｍｇである。塩酸メトホルミン場合の、１日量は推奨１日量である２０００ｍｇ／日以下であり、望ましくは少なくとも４０ｍｇ〜１５００ｍｇ、より望ましくは少なくとも８０ｍｇ〜１２００ｍｇ、さらに望ましくは少なくとも２００ｍｇ〜１０００ｍｇである。塩酸ブホルミン場合の、推奨１日量である４００ｍｇ／日より少なくし、望ましくは少なくとも１０ｍｇ〜３００ｍｇ、より望ましくは少なくとも２０ｍｇ〜２５０ｍｇ、さらに望ましくは少なくとも５０ｍｇ〜２００ｍｇである。イプラグリフロジン場合の、１日量は推奨１日量である１００ｍｇ／日以下であり、望ましくは少なくとも５ｍｇ〜９０ｍｇ、より望ましくは少なくとも１０ｍｇ〜７５ｍｇ、さらに望ましくは少なくとも２５ｍｇ〜５０ｍｇである。ルセオグリフロジンの場合、１日量は推奨１日量である５ｍｇ／日以下であり、望ましくは少なくとも０．５ｍｇ〜４ｍｇ、より望ましくは少なくとも１ｍｇ〜３ｍｇ、さらに望ましくは少なくとも１．５ｍｇ〜２．５ｍｇである。
【０２６０】
例示的な抗酸化剤には、ビタミン（アスコルビン酸（ビタミンＣ）、トコフェロール（ビタミンＥ）、およびニコチン酸トコフェロールなど）、およびＮ−アセチルシステイン、プロブコールがある。
【０２６１】
例示的な血流改善薬剤には、アスピリン、シロスタゾール、塩酸チクロピジン、アルプロスタジル、リマプロスト、ベラプロストナトリウム、塩酸サルポグレラート、アルガトロバン、ナフチドロフリル、塩酸イソクスプリン、バトロキソビン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、塩酸トラゾリン、ヘプロニカート、および四物湯抽出液がある。
【０２６２】
例示的な胆汁酸誘導体には、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、胆汁末、デオキシコール酸、コール酸、胆汁エキス、熊胆、ゴオウ、およびデヒドロコール酸を含む。望ましい例としては、ビオチン（ビタミンＢ７）、シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）、パントテン酸（ビタミンＢ５）、葉酸（ビタミンＢ９）、チアミン（ビタミンＢ１）、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＫ、チロシン、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、分枝鎖アミノ酸（ロイシン、イソロイシン、およびバリンなど）、カルシウム、鉄、亜鉛、銅、およびマグネシウムなども含まれる。その他の例には、特定保健用食品および機能的な栄養食品で使用されている構成要素であり、大豆タンパク質、キトサン、低分子アルギン酸ナトリウム、サイリウム種皮からの食物繊維、結合リン脂質含有の大豆ペプチド、フィトステロールエステル、植物スタノールエステル、ジアシルグリセロール、グロビンダイジェスト、および茶カテキンなどがある。例示的な抗酸化剤には、ビタミン（アスコルビン酸（ビタミンＣ）、トコフェロール（ビタミンＥ）、およびニコチン酸トコフェロールなど）、およびＮ−アセチルシステイン、プロブコールがある。望ましい抗酸化剤はトコフェロール（ビタミンＥ）である。
【０２６３】
例示的な血流改善薬剤には、アスピリン、シロスタゾール、塩酸チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、エドキサバントシル塩酸水和物、リバーロキサバン、ダビガトランエテキシレート、アルプロスタジル、リマプロスト、ベラプロストナトリウム、塩酸サルポグレラート、アルガトロバン、ナフチドロフリル、塩酸イソクスプリン、バトロキソビン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、塩酸トラゾリン、ヘプロニカート、および四物湯抽出液がある。望ましい血流改善薬剤は、アスピリン、クロピドグレル、プラスグレル、エドキサバントシル塩酸水和物、リバーロキサバンおよびダビガトランエテキシレートである。
【０２６４】
胆汁酸誘導体は必要に応じてＦＸＲリガンドであるが、例示的なものには、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、オベチコール酸、ＧＷ４０６４、胆汁末、デオキシコール酸、コール酸、胆汁エキス、熊胆、ゴオウ、およびデヒドロコール酸がある。望ましい胆汁酸誘導体は、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、オベチコール酸、ＧＷ４０６４、胆汁末、デオキシコール酸、およびコール酸である。より望ましい胆汁酸誘導体は、ケノデオキシコール酸、オベチコール酸、およびＧＷ４０６４などのＦＸＲリガンドである。望ましい例には、ビオチン（ビタミンＢ７）、シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）、パントテン酸（ビタミンＢ５）、葉酸（ビタミンＢ９）、チアミン（ビタミンＢ１）、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＫ、チロシン、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、分枝鎖アミノ酸（ロイシン、イソロイシン、およびバリンなど）、カルシウム、鉄、亜鉛、銅、およびマグネシウムも含まれる。その他の例には、特定保健用食品および機能的な栄養食品で使用されている構成要素であり、大豆タンパク質、キトサン、低分子アルギン酸ナトリウム、サイリウム種皮からの食物繊維、結合リン脂質含有の大豆ペプチド、フィトステロールエステル、植物スタノールエステル、ジアシルグリセロール、グロビンダイジェスト、および茶カテキンなどがある。トコフェロール（ビタミンＥ）の場合、１日量は１６００ＩＵ以下であり、望ましくは少なくとも１００ＩＵ〜１２００ＩＵ、より望ましくは少なくとも２００ＩＵ〜１０００ＩＵ、さらに望ましくは少なくとも４００ＩＵ〜８００ＩＵ、または１日量は６００ｍｇ以下、望ましくは少なくとも５０ｍｇ〜５００ｍｇ、より望ましくは少なくとも１００ｍｇ〜４００ｍｇ、さらに望ましくは少なくとも２００ｍｇ〜３００ｍｇである。アスコルビン酸（ビタミンＣ）またはビタミンＢの場合、１日量は２０００ｍｇ以下であり、望ましくは少なくとも４０ｍｇ〜１５００ｍｇ、より望ましくは少なくとも８０ｍｇ〜１２００ｍｇ、さらに望ましくは少なくとも２００ｍｇ〜１０００ｍｇである。ウルソデオキシコール酸の場合、１日量は３０ｍｇ以下であり、望ましくは少なくとも１ｍｇ〜２５ｍｇ、より望ましくは少なくとも２ｍｇ〜２０ｍｇ、さらに望ましくは少なくとも５ｍｇ〜１５ｍｇである。オベチコール酸の場合、１日量は５０ｍｇ以下であり、望ましくは少なくとも１ｍｇ〜４０ｍｇ、より望ましくは少なくとも２ｍｇ〜３０ｍｇ、さらに望ましくは少なくとも５ｍｇ〜２５ｍｇである。
【０２６５】
望ましい組み合わせは、少なくとも次を含む。ＥＰＡｓおよびロバスタチン、ＥＰＡｓおよびプラバスタチン、ＥＰＡｓおよびシンバスタチン、ＥＰＡｓおよびアトルバスタチン、ＥＰＡｓおよびフルバスタチン、ＥＰＡｓおよびピタバスタチン、ＥＰＡｓおよびロスバスタチン、ＥＰＡｓおよびセリバスタチン、ＥＰＡｓおよびシンフィブラート、ＥＰＡｓおよびクロフィブラート、ＥＰＡｓおよびクリノフィブラート、ＥＰＡｓおよびベザフィブラート、ＥＰＡｓおよびエゼチミブ、ＥＰＡｓおよびＡＭＧ１４５、ＥＰＡｓおよびＳＡＲ２３６５５３／Ｒｅｇｎ７２７、ＥＰＡｓおよびＲＮ３１６、ＥＰＡｓおよびＬＧＴ２０９、ＥＰＡｓおよびイルベサルタン、ＥＰＡｓおよびオルメサルタンメドキソミル、ＥＰＡｓおよびカンデサルタンシレキセチル、ＥＰＡｓおよびテルミサルタン、ＥＰＡｓおよびバルサルタン、ＥＰＡｓおよびロサルタンカリウム、ＥＰＡｓおよびアラセプリル、ＥＰＡｓおよび塩酸イミダプリル、ＥＰＡｓおよびエナラプリルマレアート、ＥＰＡｓおよびカプトプリル、ＥＰＡｓおよび塩酸キナプリル、ＥＰＡｓおよびシラザプリル水和物、ＥＰＡｓおよび塩酸テモカプリル、ＥＰＡｓおよび塩酸デラプリル、ＥＰＡｓおよびトランドラプリル、ＥＰＡｓおよび塩酸ベナゼプリル、ＥＰＡｓおよびペリンドプリル、ＥＰＡｓおよびリシノプリル水和物、ＥＰＡｓおよびアゼルニジピン、ＥＰＡｓおよびベシル酸アムロジピン、ＥＰＡｓおよびシルニジピン、ＥＰＡｓおよび塩酸ニカルジピン、ＥＰＡｓおよびニフェジピン、ＥＰＡｓおよびマニジピン、ＥＰＡｓおよびアカルボース、ＥＰＡｓおよびボグリボース、ＥＰＡｓおよびグリベンクラミド、ＥＰＡｓおよびグリメピリド、ＥＰＡｓおよびトルブタミド、ＥＰＡｓおよびナテグリニド、ＥＰＡｓおよびミチグリニド、ＥＰＡｓおよび塩酸メトホルミン、ＥＰＡｓおよび塩酸ブホルミン、ＥＰＡｓおよびシタグリプチン、ＥＰＡｓおよびビルダグリプチン、ＥＰＡｓおよびアログリプチン、ＥＰＡｓおよびリナグリプチン、ＥＰＡｓおよびサキサグリプチン、ＥＰＡｓおよび塩酸ピオグリタゾン、ＥＰＡｓおよびロシグリタゾンマレイン酸塩、ＥＰＡｓおよびエクセナチド、ＥＰＡｓおよびリキシセナチド、ＥＰＡｓおよびリラグルチド、ＥＰＡｓおよびムラグリタザル、ＥＰＡｓおよびテサグリタザル（ｔｅｓａｇｌｉｔｚａｒ）、ＥＰＡｓおよびレグリタザル、ＥＰＡｓおよびファルグリタザル、ＥＰＡｓおよびＧＦＴ５０５、ＥＰＡｓおよびカナグリフロジン、ＥＰＡｓおよびダパグリフロジン、ＥＰＡｓおよびルセオグリフロジン、ＥＰＡｓおよびトホグリフロジン、ＥＰＡｓおよびエンパグリフロジン、ＥＰＡｓおよびイプラグリフロジン、ＥＰＡｓおよびトコフェロール（ビタミンＥ）、ＥＰＡｓおよびアスピリン、ＥＰＡｓおよびクロピドグレル、ＥＰＡｓおよびプラスグレル、ＥＰＡｓおよびエドキサバントシル塩酸水和物、ＥＰＡｓおよびリバーロキサバン、ＥＰＡｓおよびダビガトランエテキシレート、ＥＰＡｓおよびウルソデオキシコール酸、ＥＰＡｓおよびケノデオキシコール酸、ＥＰＡｓおよびオベチコール酸、ＥＰＡｓおよびＧＷ４０６４、ＥＰＡｓおよび胆汁末、ＥＰＡｓおよびデオキシコール酸、ＥＰＡｓおよびコール酸。より望ましい組み合わせは、少なくとも次を含む。ＥＰＡｓおよびプラバスタチン、ＥＰＡｓおよびシンバスタチン、ＥＰＡｓおよびアトルバスタチン、ＥＰＡｓおよびフルバスタチン、ＥＰＡｓおよびピタバスタチン、ＥＰＡｓおよびロスバスタチン、ＥＰＡｓおよびエゼチミブ、ＥＰＡｓおよびイルベサルタン、ＥＰＡｓおよびオルメサルタンメドキソミル、ＥＰＡｓおよびカンデサルタンシレキセチル、ＥＰＡｓおよびテルミサルタン、ＥＰＡｓおよびバルサルタン、ＥＰＡｓおよびロサルタンカリウム、ＥＰＡｓおよびシタグリプチン、ＥＰＡｓおよびビルダグリプチン、ＥＰＡｓおよびアログリプチン、ＥＰＡｓおよびリナグリプチン、ＥＰＡｓおよびサキサグリプチン、ＥＰＡｓおよび塩酸ピオグリタゾン、ＥＰＡｓおよびロシグリタゾンマレイン酸塩、ＥＰＡｓおよびエクセナチド、ＥＰＡｓおよびリキシセナチド、ＥＰＡｓおよびリラグルチド、ＥＰＡｓおよびカナグリフロジン、ＥＰＡｓおよびダパグリフロジン、ＥＰＡｓおよびルセオグリフロジン、ＥＰＡｓおよびトホグリフロジン、ＥＰＡｓおよびエンパグリフロジン、ＥＰＡｓおよびイプラグリフロジン、ＥＰＡｓおよびトコフェロール（ビタミンＥ）、ＥＰＡｓおよびケノデオキシコール酸、ＥＰＡｓおよびオベチコール酸、ＥＰＡｓおよびＧＷ４０６４。最も望ましい組み合わせは、少なくとも次を含む。ＥＰＡｓおよびアトルバスタチン、ＥＰＡｓおよびフルバスタチン、ＥＰＡｓおよびピタバスタチン、ＥＰＡｓおよびロスバスタチン、ＥＰＡｓおよびイルベサルタン、ＥＰＡｓおよびオルメサルタンメドキソミル、ＥＰＡｓおよびカンデサルタンシレキセチル、ＥＰＡｓおよびテルミサルタン、ＥＰＡｓおよびバルサルタン、ＥＰＡｓおよびロサルタンカリウム、ＥＰＡｓおよびシタグリプチン、ＥＰＡｓおよびビルダグリプチン、ＥＰＡｓおよびアログリプチン、ＥＰＡｓおよびリナグリプチン、ＥＰＡｓおよびサキサグリプチン、ＥＰＡｓおよび塩酸ピオグリタゾン、ＥＰＡｓおよびロシグリタゾンマレイン酸塩、ＥＰＡｓおよびトコフェロール（ビタミンＥ）、ＥＰＡｓおよびケノデオキシコール酸、ＥＰＡｓおよびオベチコール酸。望ましい組み合わせは、ＥＰＡｓと、上述の高脂血症用の薬剤からなる群から選択される少なくとも１つと、上述の降圧剤からなる群から選択される少なくとも１つとの組み合わせである。望ましい組み合わせは、ＥＰＡｓと、上述の高脂血症用の薬剤からなる群から選択される少なくとも１つと、上述の抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも１つとの組み合わせである。望ましい組み合わせは、ＥＰＡｓと、上述の高脂血症用の薬剤からなる群から選択される少なくとも１つと、トコフェロール（ビタミンＥ）との組み合わせである。望ましい組み合わせは、ＥＰＡｓと、上述の高脂血症用の薬剤からなる群から選択される少なくとも１つと、上述の血流改善薬剤からなる群から選択される少なくとも１つとの組み合わせである。望ましい組み合わせは、ＥＰＡｓと、上述の高脂血症用の薬剤からなる群から選択される少なくとも１つと、上述の胆汁酸誘導体（ＦＸＲリガンドを含む）からなる群から選択される少なくとも１つとの組み合わせである。
【０２６６】
望ましい組み合わせは、ＥＰＡｓと、上述の降圧剤からなる群から選択される少なくとも１つと、上述の抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも１つとの組み合わせである。望ましい組み合わせは、ＥＰＡｓと、上述の降圧剤からなる群から選択される少なくとも１つと、上述のトコフェロール（ビタミンＥ）からなる群から選択される少なくとも１つとの組み合わせである。望ましい組み合わせは、ＥＰＡｓと、上述の降圧剤からなる群から選択される少なくとも１つと、上述の血流改善薬剤からなる群から選択される少なくとも１つとの組み合わせである。望ましい組み合わせは、ＥＰＡｓと、上述の降圧剤からなる群から選択される少なくとも１つと、上述の胆汁酸誘導体（ＦＸＲリガンドを含む）からなる群から選択される少なくとも１つとの組み合わせである。
【０２６７】
望ましい組み合わせは、ＥＰＡｓと、上述の抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも１つと、トコフェロール（ビタミンＥ）との組み合わせである。望ましい組み合わせは、ＥＰＡｓと、上述の抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも１つと、上述の血流改善薬剤からなる群から選択される少なくとも１つとの組み合わせである。望ましい組み合わせは、ＥＰＡｓと、上述の抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも１つと、上述の胆汁酸誘導体（ＦＸＲリガンドを含む）からなる群から選択される少なくとも１つとの組み合わせである。望ましい組み合わせは、ＥＰＡｓと、トコフェロール（ビタミンＥ）と、上述の血流改善薬剤からなる群から選択される少なくとも１つとの組み合わせである。望ましい組み合わせは、ＥＰＡｓと、トコフェロール（ビタミンＥ）と、上述の胆汁酸誘導体（ＦＸＲリガンドを含む）からなる群から選択される少なくとも１つとの組み合わせである。望ましい組み合わせは、ＥＰＡｓと、上述の血流改善薬剤からなる群から選択される少なくとも１つと、上述の胆汁酸誘導体（ＦＸＲリガンドを含む）からなる群から選択される少なくとも１つとの組み合わせである。
【０２６８】
望ましい組み合わせは、ＥＰＡｓと、上述の高脂血症用の薬剤からなる群から選択される少なくとも１つと、上述の降圧剤からなる群から選択される少なくとも１つと、上述の抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも１つと、トコフェロール（ビタミンＥ）との組み合わせである。望ましい組み合わせは、ＥＰＡｓと、上述の高脂血症用の薬剤からなる群から選択される少なくとも１つと、上述の降圧剤からなる群から選択される少なくとも１つと、上述の抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも１つと、上述の胆汁酸誘導体（ＦＸＲリガンドを含む）からなる群から選択される少なくとも１つとの組み合わせである。望ましい組み合わせは、ＥＰＡｓと、上述の高脂血症用の薬剤からなる群から選択される少なくとも１つと、上述の降圧剤からなる群から選択される少なくとも１つと、トコフェロール（ビタミンＥ）と、上述の胆汁酸誘導体（ＦＸＲリガンドを含む）からなる群から選択される少なくとも１つとの組み合わせである。望ましい組み合わせは、ＥＰＡｓと、上述の高脂血症用の薬剤からなる群から選択される少なくとも１つと、上述の抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも１つと、トコフェロール（ビタミンＥ）と、上述の胆汁酸誘導体（ＦＸＲリガンドを含む）からなる群から選択される少なくとも１つとの組み合わせである。望ましい組み合わせは、ＥＰＡｓと、上述の高脂血症用の薬剤からなる群から選択される少なくとも１つと、上述の抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも１つと、トコフェロール（ビタミンＥ）と、上述の胆汁酸誘導体（ＦＸＲリガンドを含む）からなる群から選択される少なくとも１つとの組み合わせである。望ましい組み合わせは、ＥＰＡｓと、上述の降圧剤からなる群から選択される少なくとも１つと、上述の抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも１つと、トコフェロール（ビタミンＥ）と、上述の胆汁酸誘導体（ＦＸＲリガンドを含む）からなる群から選択される少なくとも１つとの組み合わせである。
【０２６９】
望ましい組み合わせは、ＥＰＡｓと、上述の高脂血症用の薬剤からなる群から選択される少なくとも１つと、上述の降圧剤からなる群から選択される少なくとも１つと、上述の抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも１つと、トコフェロール（ビタミンＥ）と、上述の胆汁酸誘導体（ＦＸＲリガンドを含む）からなる群から選択される少なくとも１つとの組み合わせである。
【０２７０】
ＥＰＡｓ（第一成分）と、高脂血症用の薬剤、降圧剤、抗糖尿病薬およびファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）リガンドなどの前記二次有効成分との併用により、該当する薬剤の単独投与では見られないレベルの安全性と顕著な作用効果が実現する。ＥＰＡｓ（第一成分）と前記二次有効成分との併用により、ＮＡＳＨに対する共同作用の予防的／改善的または治療的効果が現れることが見込まれている。ＥＰＡｓ（第一成分）と前記二次有効成分との併用により、薬剤の服用量および薬剤の副作用を軽減することができる。そのため、治療を受けていない患者、または二次有効成分に起因する副作用のために治療を中止した患者にも投与することができる。
Ｄ．治療効果
【０２７１】
本開示の前記組成物は、動物、特に、哺乳動物の様々な疾患のための治療薬剤（例えば、ＮＡＳＨおよび関連障害の治療薬剤）として使用できる。本開示の前記組成物では、特に、糖尿病がない、または糖尿病前症もしくは軽度の糖尿病がある、または胆道疾患がない、または前記疾患の早期段階であるＮＡＳＨの患者において、改善または治療効果が現れることが見込まれている。ＮＡＳＨの患者は、血中脂質の上昇、インスリン抵抗性の発現、血圧の上昇、異常な肝機能の検査、異常な肝酵素活性、高いグルコースレベル、肝機能障害、高脂血症、または図５に記載されるあらゆる異常を示す基準を含む（ただし、これらに限定されない）様々な症状の改善または維持が可能である。場合によっては、前記医薬組成物は、患者の機能、レベルまたは活性の維持を補助する。
【０２７２】
場合によっては、前記組成物は、本開示が提供する方法により、空腹時グルコースレベルを下げる。場合によっては、前記組成物は、糖尿病前症および軽度の糖尿病である患者に見られるような正常よりも高いという程度で、グルコースレベルを下げる。場合によっては、前記組成物は、患者の高いグルコースレベルを、糖尿病ではないと考えられるまでに下げる。場合によっては、前記医薬組成物は、患者のグルコースレベルの維持を補助する。
【０２７３】
場合によっては、前記組成物は、本開示が提供する閾値よりも、ＧＧＴレベルを低く下げる。場合によっては、前記組成物は、胆道疾患があるまたは前記疾患のリスクがあるＮＡＳＨの患者に見られるような正常よりも高いという程度で、ＧＧＴレベルを下げる。場合によっては、前記組成物は、患者の高いＧＧＴレベルを、胆道疾患ではないと考えられるまでに下げる。場合によっては、前記医薬組成物は、患者のＧＧＴレベルの維持を補助する。
【０２７４】
場合によっては、前記組成物は、本開示が提供する閾値よりも、ｓＦａｓ、Ｍ３０またはＮＡＳＨリスクスコアレベルを低く下げる。場合によっては、前記組成物は、肝細胞アポトーシスがあるまたはその兆候のリスクがあるＮＡＳＨの患者に見られるような正常よりも高いという程度で、ｓＦａｓ、Ｍ３０またはＮＡＳＨリスクスコアレベルを下げる。場合によっては、前記組成物は、患者のｓＦａｓ、Ｍ３０またはＮＡＳＨリスクスコアレベルを、肝細胞アポトーシスではないと考えられるまでに下げる。場合によっては、前記医薬組成物は、患者のｓＦａｓ、Ｍ３０またはＮＡＳＨリスクスコアレベルの維持を補助する。さらに、場合によっては、患者のＥＰＡ／ＡＡ比が、ベースラインＥＰＡ／ＡＡ比と比較して０．１、０．２、０．３または０．４以上改善する。
【０２７５】
本開示の前記組成物は、投与量および１日の服用回数を減らすことにより、服薬遵守の向上につながり、患者の負担を軽減できる。また、これにより改善または治療の効果が高まる。
ＩＶ．例
例１：前臨床試験
【０２７６】
動物研究およびｉｎ  ｖｉｔｒｏモデル研究において、ＥＰＡ−Ｅ（ａｌｌ−ｃｉｓ−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸エチル）はラット、ハムスターおよびウサギの脂質を下げており、ラット、ウサギおよびヒトの血小板で抗凝集効果があり、さらに、ウサギの動脈の弾性を保持している。その他の研究では、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）がｏｂ／ｏｂマウスにおいて、肝臓核ステロール調節配列結合タンパク−１ｃ（ＳＲＥＢＰ−１ｃ）の下方制御を介して、脂肪肝を改善したことを示している。同じような方法で、ＥＰＡ−Ｅは≧０．１ｍｇ／ｇでの反復経口投与の後、肝ＳＲＥＢＰ−１ｃレベルと一価不飽和脂肪酸（ＭＵＦＡ）合成をステアロイル−コエンザイムＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）で抑制することにより、マウスの食餌誘発性脂肪肝モデルにおいて体脂肪蓄積を抑制している。ガラクトサミン誘発性脂肪性肝炎マウスモデルにおいて、ＥＰＡ−Ｅは１０００ｍｇ／ｋｇでの経口投与の後、トリグリセリド（ＴＧ）の蓄積を抑制することで、脂肪性肝炎の進行を遅らせた。非アルコール性脂肪性肝炎のメチオニン−コリン欠乏飼料ラットモデルにおいて、ＥＰＡ−Ｅは１０００ｍｇ／ｋｇでの反復経口投与の後、炎症および酸化ストレスを抑制することで、線維化を妨げた。
【０２７７】
安全性についての薬理学研究では、３０００ｍｇ／ｋｇまでの経口服用量で、ＥＰＡ−Ｅは、幽門を結紮されたラットの胃液レベルが３０００ｍｇ／ｋｇの経口服用量の後で低下した以外は、中枢神経系、自律神経系、呼吸器系および心血管系に何の影響もなかった。ＥＰＡ−Ｅの代謝生成物および不純物の影響や、上述の系統で酸化したＥＰＡ−Ｅの影響は示されず、ＥＰＡ−Ｅの一般的な薬理学的効果に著しく寄与しているとは見受けられなかった。
動物における薬物動態学および製品の代謝についてのまとめ
【０２７８】
ＥＰＡＤＥＬは、ａｌｌ−ｃｉｓ−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸エチル（ＥＰＡ−Ｅ）を含有する製品であり、ｎ−３系必須脂肪酸の１つである。ＥＰＡ−Ｅの前臨床的な吸収、分布、代謝および排出（ＡＤＭＥ）の特性は、主にラットで確認されている。
【０２７９】
放射性１４Ｃ−ＥＰＡ−Ｅの一回量の経口投与で、ラットに３０〜１０００ｍｇ／ｋｇを投与したところ、ＥＰＡ−Ｅは主にリンパ管経路からはよく吸収されたことが示された。１４Ｃ−ＥＰＡ−Ｅをラットの結索された腸に投与したところ、２４時間後の腸内の残留放射能は投与服用量の４．６％のみであった。血漿およびリンパ液に移動した放射能は、投与後の初期相で主にトリグリセリド（ＴＧ）の断片で検出されたが、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）断片の分布は全時点でわずかであった。前記放射能は体内の組織に広く分布し、特に褐色脂肪、副腎、肝臓および膵臓に比較的高いレベルが認められた。組織内では、前記放射能は主にＴＧおよび／またはリン脂質（ＰＬ）の断片に分布した。１４Ｃ−ＥＰＡ−Ｅはラットの小腸のホモジネート、リンパ液、血漿および肝臓のホモジネートで急速に加水分解された。ＥＰＡ−Ｅの経口投与は、主に副腎の脂質に脂肪酸エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）のコレステロールエステルとして取り入れられた。
【０２８０】
上述のラットにおける１４Ｃ−ＥＰＡ−Ｅ由来の放射能の摂取は、後述の動物およびヒトにおける必須脂肪酸の吸収過程に一致している。さらに、エステラーゼもヒトの内臓のほとんどに分布している。したがって、ＥＰＡ−Ｅの経口服用後の前記吸収および分布のプロフィールは、ラットに認められるものと、ヒトおよびイヌのものでは、質的に類似している。
【０２８１】
主にＴＧの形態での必須脂肪酸の消化および吸収に、いくつかの過程が関係していることは既知である。
・脂肪酸は、腸でリパーゼによりＴＧからＦＦＡへ急速に加水分解される。
・ＦＦＡは腸細胞によって取り込まれ、ＴＧへ再エステル化され、主にリンパ管経路でカイロミクロンとして血液循環に入る。
・組織では、カイロミクロンのＴＧはリポタンパク質リパーゼによりＦＦＡへ再度加水分解され、組織に取り込まれる。
【０２８２】
結果として、ＥＰＡ−Ｅはヒトへ投与経口された場合、よく吸収されたように思われ、変換されないエチルエステル形態は検出されず、遊離型（ＥＰＡ）は血中に非常に低いレベルのみで検出される。必須脂肪酸のこの吸収の機序のために、前記投与されたＥＰＡ−Ｅは血液成分脂肪酸として総脂質に存在する。実際、Ｌｏｖａｚａ（登録商標）の承認パッケージ文書によると、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）（ＥＰＡおよびＤＨＡのエチルエステルの混合物）の４ｇの経口服用量の後、ＥＰＡの遊離型は循環では検出されない（＜１μＭ）。ＥＰＡ−Ｅの経口投与後、ＥＰＡ、ＤＰＡおよびＤＨＡは分離され、組織および血漿内に代謝生成物として同定される。ＥＰＡ、ＤＰＡおよびＤＨＡはＴＧおよびＰＬは取り込まれる。ＥＰＡ−Ｅの３０ｍｇ／ｋｇでの単独経口投与後、放射能は主に呼気に排出され（４４％）、胆汁および尿への排出は最少で（〜３％）、約２０％は便中に排出される。そのため、呼吸経路（１４ＣＯ２として）は、１４Ｃ−ＥＰＡ−Ｅの主要除去経路と考えられた。イヌにおける３０ｍｇ／ｋｇでの単独経口投与後の放射能の排出率は低く、１．０％は尿中に排出され、１週後に１９．２％が便中に排出された。
【０２８３】
腎排泄は、いくつかの小規模な高度に極性の代謝生成物（＜０．４％）の除去経路であったが、ＥＰＡ−Ｅ、ＥＰＡ、ＤＰＡまたはＤＨＡは尿中に検出されなかった。便中では、明らかに吸収されなかった薬に起因するＥＰＡ−ＥおよびＥＰＡが検出されたが、便中にＤＰＡまたはＤＨＡは検出されなかった。
【０２８４】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏで行われた代謝研究では、１４Ｃ−ＥＰＡ−ＣｏＡがラット肝臓ミトコンドリアの断片と共に培養され、培養混合物に付加された放射能の１７．１％が１４ＣＯ２として検出され、炭素鎖の短い生成物の形成が認められた。１４ＣＥＰＡ−ＣｏＡのラットペルオキシソーム断片との培養により、炭素鎖の短い生成物が形成された。これらの結果、ラット組織に取り込まれたＥＰＡは、ミトコンドリアおよびペルオキシソームのβ酸化により、最終的にほとんど全部がＣＯ２へと酸化した。
【０２８５】
１４Ｃ−ＥＰＡ−Ｅのラットへの経口投与後、ＥＰＡ、ＤＰＡおよびＤＨＡは、血漿および組織（肝臓、脂肪、心臓および脳）の総脂質分画に代謝生成物として検出された。ただし、変換なしのＥＰＡ−Ｅは、血漿をはじめ、どのような組織にも見られなかった。肝臓の総脂質分画では、前記放射能は主にＥＰＡ、ＤＰＡおよびＤＨＡから由来していた。そのため、ＥＰＡ、ＤＰＡおよびＤＨＡは、総脂質分画の構成脂肪酸として、組織中の１４Ｃ−ＥＰＡ−Ｅの優勢代謝生成物であることが考えられる。１４Ｃ−ＥＰＡ・Ｋがミクロソーム分画と共に培養された場合、ＤＰＡおよびＤＨＡの形成が検出された。これらの結果、ラット組織に取り込まれたＥＰＡは、ミクロソームでＤＰＡおよびＤＨＡへと伸長した。
【０２８６】
ラットおよびイヌにおける血漿タンパク質結合はそれぞれ＞８６％および＞９６％であった。これまでの研究によると、ＥＰＡは、ヒトに見られる遊離濃度でＣＹＰ４５０を阻害する可能性は低いということが示されている。
例２：臨床試験データ
研究の設計
【０２８７】
本例では、ＮＡＳＨの被験者におけるＥＰＡ−Ｅの２回服用の安全性、有効性、および薬物動態学的プロフィールを調査するための、進行中の第ＩＩ相臨床試験（二重盲検、プラセボ対照研究）で使用されるプロトコールを提示する。最大７０人の被験者が各治療群に登録され、合計２１０人の被験者が登録された。対話型音声応答システム（ＩＶＲＳ）を用いてブロックランダム化を使用し、１：１：１の比で患者を２つの実薬投与とプラセボに割り当てた。患者は糖尿病の有無でランダムに階層化された。糖尿病の患者は、登録患者総数の２５％以下だった。被験者は１年間、６００ｍｇのＥＰＡ−Ｅ、９００ｍｇのＥＰＡ−Ｅ、またはプラセボを１日３回服用する治療を受けた。
・試験群１：６００ｍｇのＥＰＡ−Ｅ（３カプセル）、ＴＩＤ
・試験群２：９００ｍｇのＥＰＡ−Ｅ（３カプセル）、ＴＩＤ
・試験群３：プラセボ（３カプセル）、ＴＩＤ
【０２８８】
被験者はスクリーニング前の６カ月の期間に肝生検を受け、ＮＡＳＨがあることを証明する必要があった。ＥＰＡ−Ｅの薬物動態学的プロフィールは、指定箇所の被験者のサブグループの中で評価された。インフォームドコンセントの提供前に、ＰＫグループサブセットに参加するかどうかを判断するために被験者に連絡が取られた。約３６人の被験者がＰＫサブセット評価に参加した（各治療群に１２人、そのうち男性は６人、女性は６人）。
試験についての図式を６図に記載する。試験期間の全体プランは２年であった。
治験薬
【０２８９】
臨床試験を支援するために、ＥＰＡ−Ｅカプセルと対応するプラセボカプセルが調剤された。ＥＰＡ−Ｅカプセルは卵形のソフトゼラチンカプセルで、有効成分としてＥＰＡ−Ｅを３００ｍｇ含有する。プラセボカプセルは卵形のソフトゼラチンカプセルで、不活性成分としてオリーブ油を含有する。これらのカプセルがＥＰＡ−Ｅカプセルであるか、プラセボカプセルであるかは、識別不可能である。
【０２９０】
被験者は、食事直後に３カプセルを１日３回、経口投与された。
参加資格基準
【０２９１】
ＮＡＳＨの組織学的診断を受けた被験者は参加資格がある。
受け入れ基準
【０２９２】
受け入れ基準は、生検を受けてＮＡＳＨであることが証明された被験者を確実に受け入れ、また、試験への参加によって被験者に害が及ぶ可能性がある状況を回避するためのものである。
【０２９３】
被験者が次の基準をすべて満たす場合、試験の参加対象になった。
１．  中央病理診断医が明らかにＮＡＳＨであると診断している。
中央病理医による評価を受けるために、次の基準の１つに従って肝生検のスライドが提出される。
ａ．  以前の肝生検はインフォームドコンセントの６カ月前以降に採取されており、地元の病理医の判断によると、ＮＡＳ≧４（脂肪化および小葉内炎症の各最少スコアは１）を示しており、加えて、風船様腫大または少なくとも「１ａ」の類洞線維化のいずれかがあり、さらに脂肪性肝炎の可能性または確定した脂肪性肝炎という所見がある。
ｂ．  インフォームドコンセントの取得後に行われた肝生検について、中央病理医が独立病理レビュー定款（ＩＰＲＣ）に従って診断するために、すべてのスライドが提出される。
２．  患者は男性も女性も年齢が１８歳以上である。
３．  肝生検の少なくとも６カ月前から定用量で抗糖尿病薬を服用中である糖尿病の患者は、登録を行うことができる。
４．  女性は、将来出産の可能性がない（外科的に不妊化している、または閉経から少なくとも２年経っている）必要があるが、出産の可能性がある場合は、スクリーニング時に妊娠検査で陰性である必要があり、試験期間中は避妊の有効な形態を使用し、それを試験対象薬物の最後の服用から少なくとも３０日続けることに同意する必要がある。
５．  スクリーニング診察時およびベースライン診察時に、正常なＥＣＧ（心電図）である、または臨床的に重大な所見はない。
６．  併発している顕著な病気がない、健康診断からは臨床的に重大な所見がない、および、検査からは臨床的に重大な所見がない、という試験代表者の判断がある。
７．  被験者が試験に必要な目的および手順を理解しており、試験に参加し、試験の手順および制約に従う意思があるということを示すインフォームドコンセントに署名済みである。
除外基準
【０２９４】
除外基準は、被験者が主要エンドポイントで評価不可能な場合や、試験のエンドポイントの分析にとって妨げになるような、または参加に絡んで被験者に重大な有害事象のリスクを与えるような疾患状態が被験者にある場合に、被験者を試験から除外するためのものである。
【０２９５】
被験者が次の除外基準のいずれかを満たす場合、試験への参加から除外される。
１．  肝生検ができない、または肝生検を受けたくない。
２．  中央病理レビュー者による肝硬変の診断がある。
３．  以前、肥満外科手術または胆道バイパス術（例えば、胃バイパス術）、食道結紮および胃結紮を受けたことがある。
４．  血清ＡＬＴ＞３００Ｕ／Ｌである。
５．  被験者は、スクリーニングの６カ月前以降に、脂肪性肝炎関連薬（コルチコステロイド、高用量のエストロゲン、メトトレキサート、アミオダロン、抗ＨＩＶ薬、タモキシフェンおよびジルチアゼム）を使用している。
６．  肝生検の３カ月前以降、またはスクリーニングの３カ月前以降に、次の抗ＮＡＳＨ薬剤を２週間を超える期間で服用している。
ａ．  ビタミンＥ＞６０ＩＵ（１日量）
ｂ．  ω−３脂肪酸エチルエステルまたはω−３脂肪酸のＰＵＦＡを含有するサプリメント＞２００ｍｇ（１日量）
ｃ．  チアゾリジンジオン（ｔｈｉａｚｏｌｅｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ）（例えばピオグリタゾン）
７．  患者は、肝生検の６カ月前以降またはスクリーニング診察の６カ月前以降に、不定用量で、次の抗ＮＡＳＨ薬剤を服用している。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）、フィブラート類、プロブコール、エゼチミブ、ウルソジオール（ＵＤＣＡ）、タウリン、ベタイン、Ｎ−アセチルシステイン、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ−ｅ）、オオアザミ、抗ＴＮＦ治療、またはプロバイオティクス。
８．  ベースライン診察の８週間前以降に、１０％を超える体重減少がある。
９．  現在、またはスクリーニングの５年前以降に３カ月連続して、アルコール消費量が＞３０ｇ／日である。
１０．      スクリーニング時、および／またはベースラインの血中アルコールレベルが０．０２％を超える。
１１．      処方薬およびレクリエーショナルドラッグを含む薬物乱用が進行中である証拠がある。
１２．      その他の肝臓疾患（Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、ウィルソン病、自己免疫、α−１−アンチトリプシンおよび血色素症）または既知のＨＩＶ感染がある。
１３．      スクリーニング診察時に妊娠中または授乳中である。
１４．      腎不全（クレアチニン＞２ｍｇ／ｄＬ）、症候性がある冠状動脈疾患、末梢動脈疾患または神経血管性疾患、症候性がある心不全（ＮＹＨＡ  ２−４）、または酸素療法を必要とする進行した呼吸疾患がある。
１５．      過去に脳出血または網膜出血またはその他の出血素因がある。
１６．      ＱＴｃがＦｒｉｄｅｒｉｃｉａの補正式で補正すると、男性は＞４５０ミリ秒、女性は＞４７０である。
１７．      書面によるインフォームドコンセントを提出できない。
１８．      スクリーニング診察の３カ月前以降に、何らかの治験薬を投与されている、または治験薬や試験療法のための何らかの臨床試験に参加している。
１９．      試験代表者の意見によれば、患者の参加が禁忌となる病状がある。
禁止薬物および併用薬物
【０２９６】
スクリーニング前の３０日間から治療の開始まで、被験者が服用しているすべての処方薬および市販薬は記録された。試験参加中は、次の薬物は禁止とした。
・ω−３脂肪酸エチルエステルまたはω−３脂肪酸のＰＵＦＡを含有するサプリメント＞２００ｍｇ（１日量）
・ビタミンＥ＞６０ＩＵ（１日量）
・チアゾリジンジオン（例えばピオグリタゾン）
【０２９７】
次の薬物は試験中、指定された制約に従って許可された。
・被験者は、スクリーニングの少なくとも６カ月前から定用量のみで服用し続けている処方薬または市販薬またはハーブ療法（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤［スタチン］、フィブラート、プロブコール、エゼチミブ、ウルソジオール［ＵＤＣＡ］、タウリン、ベタイン、Ｎ−アセチルシステイン、Ｓ−アデノシルメチオニン［ＳＡＭ−ｅ］、オオアザミ、抗ＴＮＦ治療、またはプロバイオティクス）があった場合、それを継続することは許可された。
・被験者は、肝生検の少なくとも６カ月前から定用量で服用し続けている抗糖尿病の薬物（ビグアナイド（メトホルミン）、インスリン、スルホニル尿素剤、αグルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）、およびフェニルアラニン誘導体（ナテグリニド））があった場合、それを継続することは許可された。
・試験の開始後に抗血小板療法または抗血栓性薬剤（例えば、ワーファリン、ＡＳＡ、クロピドグレル）の投与を受ける被験者は、試験中に厳密に監視される必要があるとした。
予備検査の結果
【０２９８】
Ａ）ＮＡＳＨの患者の１つのサブ集団は計数され、図１に示すように反応者または無反応者として分類された。予備検査のデータでは、試験群１（６００ｍｇのＥＰＡ−Ｅ、ＴＩＤ）で、糖尿病の患者と比較して糖尿病ではないと判断されたまたは軽度の糖尿病を呈した患者において、前記医薬組成物のより高い有効性が示された。試験群２（９００ｍｇのＥＰＡ−Ｅ、ＴＩＤ）の有効性も、試験群１の有効性に相当した。
【０２９９】
患者の同じサブ集団は、さらに特徴づけられた。図２に示すように、ＨｂＡ１ｃ＝＜６．４である患者のＨｂＡ１ｃレベルが測定された。予備検査のデータでは、試験群１で、全被験者中のＨｂＡ１ｃレベル＝＜６．４である患者（特にＡＤＡ作成のガイドラインおよび本明細書に記載されるガイドラインに基づいて糖尿病ではない（糖尿病前症を含む）と分類されるであろう患者）において、前記医薬組成物のより高い有効性が示された。試験群２の有効性も、試験群１の有効性に相当した。
【０３００】
患者の同じサブ集団における糖尿病は、空腹時グルコースレベル検査を使用して代替え的に測定された。図３に示すように、グルコースレベルが＝＜１２５ｍｇ／ｄＬの患者において、グルコースレベルが測定された。予備検査のデータでは、試験群１で、グルコースレベルが＝＜１２５ｍｇ／ｄＬであり、ＡＤＡ作成のガイドラインおよび本明細書に記載されるガイドラインに基づいて糖尿病ではない（糖尿病前症を含む）または糖尿病であると分類されるであろう患者において、前記医薬組成物のより高い有効性が示された。試験群２の有効性も、試験群１の有効性に相当した。
【０３０１】
図４のグラフは、まとめると、試験群１で、空腹時グルコースレベル＝＜１２５ｍｇ／ｄＬおよびＨｂＡ１ｃ＝＜６．４の両方で測定される、糖尿病ではない（糖尿病前症を含む）または糖尿病は、ＥＰＡ−Ｅへの高い反応の割合を示す。試験群２の有効性も、試験群１の有効性に相当した。
【０３０２】
Ｂ）ＮＡＳＨの患者の２番目のサブ集団は計数され、図７に示すように反応者または無反応者として分類された。予備検査のデータでは、試験群１（６００ｍｇのＥＰＡ−Ｅ、ＴＩＤ）と試験群２（９００ｍｇのＥＰＡ−Ｅ、ＴＩＤ）の両方で、胆道疾患に伴うマーカーがないと判断された患者において、前記医薬組成物のより高い有効性が示された。
【０３０３】
γ‐グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）の予備検査のエンドポイントに対する達成率は図８に反映されている。予備検査のデータでは、試験群１と試験群２の両方で、ＧＧＴレベル＝＜６０ＩＵ／Ｌの患者において、前記医薬組成物のより高い有効性が示された。
【０３０４】
患者の同じサブ集団は、さらに特徴づけられた。図９の表に示すように、ＧＧＴレベル＝＜３３ＩＵ／Ｌである患者において、ＮＡＳＨへの反応（ＮＡＳスコアの変化）が測定された。予備検査のデータでは、試験群１と試験群２の両方で、ＧＧＴレベル＝＜３３ＩＵ／Ｌであり、胆管疾患を持たないと分類されるであろう患者において、前記医薬組成物のより高い有効性が示された。
【０３０５】
あるいは、図１０の表に示すように、γ‐グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）レベル＜３３ＩＵ／Ｌである患者において、３６５日目の血清ＥＰＡ／ＡＡ比の改善が測定された。予備検査のデータでは、試験群２で、ＧＧＴレベル＝＜３３ＩＵ／Ｌであり、胆管疾患を持たないと分類されるであろう患者において、前記医薬組成物のより高い有効性が示された。
【０３０６】
図１１の表が提供する内容は、γ‐グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）レベル＜３３ＩＵ／Ｌである患者およびγ‐グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）レベル＞３３ＩＵ／Ｌである患者における、肝機能のパラメータに対応する基準値である。γ‐グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）レベル＞３３ＩＵ／Ｌである患者のサブグループの血清直接ビリルビンレベルも測定された。すべての患者に、直接ビリルビンレベルは基準（正常）値以内であることが認められた。血清ＧＧＴレベル＜３３ＩＵ／Ｌである患者の血清直接ビリルビンの範囲は、０．０３〜０．１７である。
【０３０７】
図１２は、ＥＰＡ−Ｅの様々な投与量に対する血清ＥＰＡ／ＡＡ比を、時間を追って示したグラフである。前記グラフは、試験群２で、γ‐グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）レベル＜３３ＩＵ／Ｌである患者におけるＥＰＡ／ＡＡ比の顕著な上昇を示している。血清ＧＧＴレベル＜３３ＩＵ／Ｌである患者の３６５日目におけるこの比率の改善の範囲は、２７００ｍｇ／日服用のＥＰＡ−Ｅ投与で、０．０４０６〜１．６３７と認められた。
【０３０８】
γ‐グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）レベル＜３３である患者およびγ‐グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）レベル＞３３ＩＵ／Ｌである患者のサブグループのＡＬＰレベルも測定された。図１３に示すように、ＧＧＴ＞＝３３ＩＵ／Ｌの患者の何人か、およびプラセボ群は基準（正常）値より高いＡＬＰ値を示した。
【０３０９】
Ｃ）ＮＡＳＨの患者の３番目のサブ集団は計数され、図１４に示すように反応者または無反応者として分類された。予備検査のデータでは、ＮＡＳＨに伴うｓＦａｓの血清レベルが９．５ｎｇ／ｍＬ以下と判断された患者において、前記医薬組成物のより高い有効性が示された（１８００ｍｇのＥＰＡ−Ｅ、ＴＩＤ）。
【０３１０】
ｓＦａｓレベルと反応者の割合は、図１５に反映されている。予備検査のデータでは、ＮＡＳＨに伴うｓＦａｓの血清レベルが１０．０ｎｇ／ｍＬ以下と判断された患者（特に９．５ｎｇ／ｍＬ以下と判断された患者）において、前記医薬組成物のより高い有効性が示された（１８００ｍｇのＥＰＡ−Ｅ、ＴＩＤ）。
【０３１１】
患者の同じサブ集団は、さらに特徴づけられた。図１６の表に示すように、ｓＦａｓの血清レベルが９．５ｎｇ／ｍＬ以下と判断された患者において、ＮＡＳＨへの反応（変化のＮＡＳスコア）が測定された。予備検査のデータでは、試験群１（１８００ｍｇのＥＰＡ−Ｅ、ＴＩＤ）で、ｓＦａｓの血清レベルが９．５ｎｇ／ｍＬ以下と判断され、肝細胞アポトーシスがない、または早期の肝細胞アポトーシスがあると分類されるであろう患者において、前記医薬組成物のより高い有効性が示された。
【０３１２】
ＮＡＳＨの患者の１つのサブ集団は計数され、図１７に示すように反応者または無反応者として分類された。予備検査のデータでは、ＮＡＳＨに伴うＭ３０の血清レベル１５００Ｕ／Ｌ以下と判断された患者（特に９００Ｕ／Ｌ以下と判断された患者、さらに特に５００Ｕ／Ｌ以下と判断された患者）において、前記医薬組成物のより高い有効性が示された（１８００ｍｇのＥＰＡ−Ｅ、ＴＩＤ）。
【０３１３】
ｓＦａｓおよびＭ３０のレベルと反応者の割合は、図１８に反映されている。予備検査のデータでは、ＮＡＳＨに伴うｓＦａｓの血清レベルが１０．０ｎｇ／ｍＬ以下と判断された患者（特に９．７ｎｇ／ｍＬ以下と判断された患者、さらに特に９．５ｎｇ／ｍＬ以下と判断された患者）、および／または、ＮＡＳＨに伴うＭ３０の血清レベルが１５００Ｕ／Ｌ以下と判断された患者（特に６００Ｕ／Ｌ以下と判断された患者、さらに特に５００Ｕ／Ｌ以下と判断された患者）において、前記医薬組成物のより高い有効性が示された（１８００ｍｇのＥＰＡ−Ｅ、ＴＩＤ、および２７００ｍｇのＥＰＡ−Ｅ、ＴＩＤ）。
【０３１４】
ＮＡＳＨの患者の１つのサブ集団は計数され、図１９に示すように反応者または無反応者として分類された。予備検査のデータでは、ＮＡＳＨに伴うＮＡＳＨリスクスコアが４．０以下と判断された患者（特に３．０以下と判断された患者）において、前記医薬組成物のより高い有効性が示された（１８００ｍｇのＥＰＡ−Ｅ、ＴＩＤ）。
【０３１５】
図２０が提供する内容は、ｓＦａｓ≦９．５ｎｇ／ｍＬである患者における肝細胞アポトーシスのパラメータに対応する基準値、および「Ｔａｍｉｍｉ  ＴＩ．，  ｅｔ．ａｌ．，  Ｊ．  Ｈｅｐａｔｏｌ．，５４，１２２４−１２２９，２０１１」が設定する基準値である。予備検査のデータでは、ｓＦａｓ≦９．５ｎｇ／ｍＬである患者のＭ３０レベルはｓＦａｓ＞９．５ｎｇ／ｍＬである患者より低く、Ｔａｍｉｍｉの記事のＮＡＳＨ患者の基準値とほとんど同じレベルであるということが示された。
【０３１６】
あるいは、図２１のグラフに示すように、前記疾患に伴ってｓＦａｓの血清レベルが９．５ｎｇ／ｍＬ以下である患者において、３６５日目の血清ＥＰＡ／ＡＡ比の改善が測定された。予備検査のデータでは、ｓＦａｓ≦９．５ｎｇ／ｍＬで、前記医薬組成物のより高い有効性が示され、肝細胞アポトーシスがない、または早期の肝細胞アポトーシスがあると分類されるであろう患者において、ＥＰＡ／ＡＡ比はｓＦａｓ＞９．５ｎｇ／ｍＬである患者よりも高かった。
【０３１７】
図２２の表が提供する内容は、ｓＦａｓが９．５ｎｇ／ｍＬ以下であり、肝細胞アポトーシスがない、または早期の肝細胞アポトーシスがあると分類されるであろう患者における、対応するＥＰＡ／ＡＡ比の結果である。予備検査のデータでは、ｓＦａｓ≦９．５ｎｇ／ｍＬである患者のＥＰＡ／ＡＡ比はｓＦａｓ＞９．５ｎｇ／ｍＬである患者より高いということが示された。
例３：自己乳化製剤
【０３１８】
大豆レシチン０．５ｇ、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油１．０ｇ、プロピレングリコール０．４ｇ、およびＥＰＡ−Ｅ３．１ｇを計量後、約７０°Ｃの温度で加熱しながら混合し、自己乳化型組成物を調剤した。窒素に置換した後、前記自己乳化型組成物を密封し、評価時まで室温で保存した。前記自己乳化型組成物の組成は、以下に示す。
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例４：自己乳化製剤
【０３１９】
大豆レシチン０．５ｇ、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油１．０ｇ、プロピレングリコール０．４ｇ、およびＥＰＡ−Ｅ３．１ｇを計量後、例３の手順を繰り返して、自己乳化型組成物を調剤し、保存した。前記自己乳化型組成物の組成は、以下に示す。
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例５：自己乳化製剤
【０３２０】
大豆レシチン０．５ｇ、ポリオキシエチレンヒマシ油０．９ｇ、プロピレングリコール０．６ｇ、およびＥＰＡ−Ｅ３．０ｇを計量後、例１の手順を繰り返して、自己乳化型組成物を調剤し、保存した。前記自己乳化型組成物の組成は、以下に示す。
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例６：自己乳化製剤
【０３２１】
大豆レシチン０．６ｇ、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油０．６ｇ、プロピレングリコール０．５ｇ、およびＥＰＡ−Ｅ３．３ｇを計量後、例１の手順を繰り返して、自己乳化型組成物を調剤し、保存した。前記自己乳化型組成物の組成は、以下に示す。
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例７：自己乳化製剤
【０３２２】
大豆レシチン０．５ｇ、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油０．５ｇ、プロピレングリコール０．５ｇ、およびＥＰＡ−Ｅ３．５ｇを計量後、例３の手順を繰り返して、自己乳化型組成物を調剤し、保存した。前記自己乳化型組成物の組成は、以下に示す。
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例８：自己乳化製剤
【０３２３】
大豆レシチン０．３ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート０．３ｇ、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油０．９ｇ、プロピレングリコール０．４ｇ、およびＥＰＡ−Ｅ３．１ｇを計量後、例３の手順を繰り返して、自己乳化型組成物を調剤し、保存した。前記自己乳化型組成物の組成は、以下に示す。
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例９：自己乳化製剤
【０３２４】
大豆レシチン０．２２ｇ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート０．３６ｇ、ポリオキシエチレン３５ヒマシ油０．３６ｇ、精製水１．２ｇおよびＥＰＡ−Ｅ４．０ｇを計量後、例３の手順を繰り返して、自己乳化型組成物を調剤し、保存した。前記自己乳化型組成物の組成は、以下に示す。
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図５−３】
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【図５−４】
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【図５−５】
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【図６】
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【図７】
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【図８−１】
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【図８−２】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１−１】
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【図１１−２】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５−１】
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【図１５−２】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８−１】
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【図１８−２】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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