(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造を有する化合物または医薬として許容されるその塩。
【化１】
0006409141.tif 000413
0006409141.tif 000414
【請求項２】
請求項１の化合物の両性イオン。
【請求項３】
請求項１もしくは請求項２に記載の化合物または医薬として許容されるその塩および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４】
有効量のβ−ラクタム系抗生物質をさらに含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
有効量の１以上のβ−ラクタマーゼ阻害剤化合物をさらに含む、請求項３または４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記組成物が、レレバクタム、アビバクタム、バボルバクタム、タゾバクタム、スルバクタムおよびクラブラン酸からなる群から選択されるβ−ラクタマーゼ阻害剤化合物を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記β−ラクタマーゼ阻害剤化合物がタゾバクタムであり、前記β−ラクタム系抗生物質がセフトロザンである請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記β−ラクタマーゼ阻害剤化合物がレレバクタムである請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記β−ラクタム系抗生物質が、イミペネム、エルタペネム、メロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、チカルシリン、アンピシリン、アモキシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メズロシリン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフィピム（ｃｅｆｉｐｉｍｅ）、セフトロザンおよびセフタジジムからなる群から選択される、請求項４から７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記β−ラクタム系抗生物質がイミペネムである、請求項４から６および８から９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
シラスタチンまたは医薬として許容されるその塩をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
有効量の請求項１もしくは請求項２に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を含み、更に該化合物または医薬として許容されるその塩はβ−ラクタム系抗生物質と組み合わせてもよい、β−ラクタマーゼの阻害用の医薬組成物。
【請求項１３】
β−ラクタム系抗生物質と組み合わせて治療上有効量の請求項１もしくは請求項２に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を含む、細菌感染の治療用の医薬組成物。
【請求項１４】
細菌感染治療用の医薬の製造における、請求項１もしくは請求項２に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の使用であって、ここで、該化合物または医薬として許容されるその塩は、β−ラクタム系抗生物質と組み合わせてもよい、使用。
【請求項１５】
前記β−ラクタム系抗生物質が、イミペネム、エルタペネム、メロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、チカルシリン、アンピシリン、アモキシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メズロシリン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフィピム（ｃｅｆｉｐｉｍｅ）、セフトロザンおよびセフタジジムからなる群から選択される、請求項１２または１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記β−ラクタム系抗生物質が、イミペネム、エルタペネム、メロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、チカルシリン、アンピシリン、アモキシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メズロシリン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフィピム（ｃｅｆｉｐｉｍｅ）、セフトロザンおよびセフタジジムからなる群から選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
前記β−ラクタム系抗生物質がイミペネムである請求項１２または１３に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記β−ラクタム系抗生物質がイミペネムである請求項１４に記載の使用。
【請求項１９】
治療上有効量の請求項１もしくは請求項２に記載の化合物または医薬として許容されるその塩および治療上有効量のイミペネム、シラスタチンおよびレレバクタムを含む、細菌感染の治療用の医薬組成物。
【請求項２０】
前記細菌感染が、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属種、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）属種、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属種、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉ）属種、モルガネラ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ）属種、シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）属種、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）属種またはアシネトバクター（Ａｃｉｎｔｅｔｏｂａｃｔｏｒ）属種によるものである請求項１３または１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記細菌感染が、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属種、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）属種、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属種、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉ）属種、モルガネラ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ）属種、シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）属種、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）属種またはアシネトバクター（Ａｃｉｎｔｅｔｏｂａｃｔｏｒ）属種によるものである請求項１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤およびそれらの使用に関する。メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤の好ましい使用は、細菌β−ラクタム系抗生物質抵抗性の低減のためのものである。
【背景技術】
【０００２】
細菌の抗生物質抵抗性は、現代のヘルスケアに対する最も深刻な脅威の一つとなってきた。抵抗性細菌によって引き起こされる感染が、非常に多くの場合、入院の延長、死亡率上昇、および治療コスト増加を生じる結果となる。例えば、Ｃｏｈｅｎ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９２，  ２５７：１０５１−１０５５を参照する。細菌が新たな薬剤に対する抵抗性を発達させて、迅速にそれらを無効化する驚くべき能力を有することから、新規な抗生物質の必要性が高まり続けるであろう。例えば、Ｎｅｕ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９２，  ２５７：１０６４−１０７３を参照する。抗生物質抵抗性の広がりは、パンデミックと称されてきた。高まりつつある公衆衛生の脅威に対する解決には、学際的なアプローチが必要であろう。例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ａｍｅｒｉｃａ  １９９９，  ５：１４７−１４９を参照する。さらに、Ｂｕｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２０１１，  ９：  ８９４−８９６；  Ｌｅｖｙ  ａｎｄ  Ｍａｒｓｈａｌｌ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００４，  １０：  Ｓ１２２−Ｓ１２９；  Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ２００３，  ３６：  Ｓ１１−Ｓ２３；およびＲｏｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ２００９，  ４９：１１７５−１１８４も参照する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｃｏｈｅｎ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  1９９２，  ２５７：１０５１−１０５５
【非特許文献２】Ｎｅｕ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９２，  ２５７：１０６４−１０７３
【非特許文献３】Ａｎｄｅｒｓｏｎ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ａｍｅｒｉｃａ  １９９９，  ５：１４７−１４９
【非特許文献４】Ｂｕｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２０１１，  ９：  ８９４−８９６
【非特許文献５】Ｌｅｖｙ  ａｎｄ  Ｍａｒｓｈａｌｌ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００４，  １０：  Ｓ１２２−Ｓ１２９
【非特許文献６】Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ２００３，  ３６：  Ｓ１１−Ｓ２３
【非特許文献７】Ｒｏｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ２００９，  ４９：１１７５−１１８４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
目下の危機は、細菌抵抗性の原因である機序を解明するための多様な努力を駆り立てている。ペニシリン類およびセファロスポリン類が広く一般に用いられた結果として、現在使用されている数多くの抗生物質に共通したβ−ラクタム環の加水分解を触媒する細菌酵素のファミリーであるβ−ラクタマーゼの発生を生じた。Ｃｏｕｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９４，  ３１：２９７−３４９を参照する。この細菌β−ラクタマーゼのファミリーはさらに、四つの下位ファミリー：β−ラクタム系抗生物質の加水分解を触媒する活性部位でセリンを有するβ−ラクタマーゼを含むＡ、ＣおよびＤファミリー、ならびに亜鉛金属酵素であるβ−ラクタマーゼ類を含むＢファミリーにさらに細分される。β−ラクタマーゼ類が介在する抵抗性は、細菌の抗生物質抵抗性発達の中核にある非常に重要な側面である。Ｄｕｄｌｅｙ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  １９９５，  １５：  ９Ｓ−１４Ｓを参照する。ストレプトマイセス・クラブリゲルス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｃｌａｖｕｌｉｇｅｒｕｓ）の代謝産物であるクラブラン酸、および２つの半合成阻害剤、サルバクタムおよびタゾバクタムは、現在入手可能な半合成または天然産物のβ−ラクタマーゼ阻害剤である。合成β−ラクタマーゼ阻害剤も報告されている。米国特許第５，６９８，５７７号；同５，５１０，３４３号；同６，４７２，４０６号；Ｈｕｂｓｃｈｗｅｒｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９８，  ４１：３９６１；およびＬｉｖｅｒｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９７，  ４０：３３５−３４３を参照する。プール（Ｐｏｏｌｅ）（Ｃｅｌｌ．  Ｍｏｌ．  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．  ２００４，  ６１：２２００−２２２３）は、β−ラクタム系抗生物質に対する細菌病原体の抵抗性および抵抗性克服のためのアプローチについての総覧を提供している。メタロβ−ラクタマーゼ類の阻害剤についての総覧に関しては、Ｆａｓｔ  ａｎｄ  Ｓｕｔｔｏｎ，  Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  −  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ  ２０１３，  １８３４（８）：１６４８−１６５９を参照する。
【０００５】
米国特許出願公開番号ＵＳ２００３/０１９９５４１には、ある種の７−オキソ−６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド類などのある種のアザ二環式化合物およびそれらの抗細菌剤としての使用が開示されている。ＵＳ２００４/０１５７８２６には、ある種のジアゼピンカルボキサミドおよびジアゼピンカルボキシレート誘導体などの複素二環式化合物ならびにそれらの抗細菌剤およびβ−ラクタマーゼ阻害剤としての使用が開示されている。国際特許出願公開番号ＷＯ２００８/０３９４２０には、７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ[３．２．０]ヘプタン−６−スルホキシ−２−カルボキサミド類およびそれらのβ−ラクタマーゼ阻害剤としての使用が開示されている。
【０００６】
ツェン（Ｚｈｅｎｇ）ら（ＰＬＯＳ  Ｏｎｅ  ２０１３，  ８（５），  ｅ６２９５５）は、置換された２，５−ビス−テトラゾリルメチル−チオフェン類およびそれらのβ−ラクタマーゼ阻害剤としての使用を開示している。中国特許出願公開番号ＣＮ１０３１３０６８６Ａには、Ν，Ν′−ジアリール−尿素類およびメタロβ−ラクタマーゼ類の阻害剤としてのそれらの使用が開示されている。中国特許出願公開番号ＣＮ１０３１９１０９１Ａには、置換されたアリールスルホンアミド類およびメタロβ−ラクタマーゼ類の阻害剤としてのそれらの使用が開示されている。
【０００７】
米国特許第４，７８６，３１１号；同４，７４６，３５３号；同４，８３８，９２５号；欧州特許出願公開番号ＥＰ２０４５１３；同ＥＰ２４４１６６；および中国特許出願公開番号ＣＮ１０９５５４９Ａには、置換された２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド類および除草剤としてのそれらの使用が開示されている。
【０００８】
国際特許出願公開番号ＷＯ２０１５/１１２４４１には、メタロβ−ラクタマーゼ阻害剤としての置換された１Ｈ−および２Ｈ−テトラゾール−５−イルスルホンアミド化合物が開示されている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤である置換された１Ｈ−および２Ｈ−テトラゾール−５−イルスルホンアミド化合物および関連化合物に関するものである。当該化合物および医薬として許容される塩は、例えば、細菌感染、特には抗生物質抵抗性細菌感染の治療のため、β−ラクタム系抗生物質および適宜にセリンβ−ラクタマーゼ阻害剤との組み合わせで有用である。詳細には、本発明は、下記式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を含み：
【化１】
0006409141.tif 000002
【００１０】
式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｚは、テトラゾリルであり、Ｚは、炭素−炭素結合を介してＸ１およびＸ２を有する６員の核環に連結されており；
ＲＡは、−（ＣＨ２）ｎ−ＡｒｙＡ１、−（ＣＨ２）ｎ−ＨｅｔＡ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−Ｃ６シクロアルケニルであり、前記−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−Ｃ６シクロアルケニルは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｆ、および、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル（−Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＲａＲｂ、および−ＯＲａから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い）から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１は、
１）−ＮＨ２；
２）−Ｆ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ２、−ＮＲａ（ＣＨ２）２−３ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ＋ＲａＲｂＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＲａおよび−Ｏ（ＣＨ２）２−３ＮＨ２から独立に選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていても良い、−ＮＲａ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；
３）−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ＋ＲａＲｂＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＲａおよび−Ｏ（ＣＨ２）２−３ＮＨ２から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；
４）−ＮＲａ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであって、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは−ＣＨ２ＯＨまたは−ＮＨ２で置換されていても良い；
５）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１もしくは２個の追加のヘテロ原子環原子を有する窒素連結４から６員単環式複素環アルキル、または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子環原子を有する窒素連結６から１０員二環式複素環アルキルであって、ここで、前記二環式環は、架橋、縮合またはスピロ環状であることができ、ここで、前記４から６員単環式複素環アルキルおよび前記６から１０員二環式複素環アルキルは、−Ｆ、−ＮＲａＲｂ、オキソ、−（ＣＨ２）１−２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く、そしてここで、環硫黄原子は１個もしくは２個のオキソで置換されていても良い；
６）−ＮＲａ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ｎ−ＡｒｙＢ１であって、前記Ｃ１−Ｃ３アルキルは、−ＮＨ２で置換されていても良い；および
７）−ＮＲａ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ｎ−ＨｅｔＢ１
であり；
ＡｒｙＡ１は、
１）、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子環原子を有する５から６員単環式環であって、該基は：
ａ）ハロゲン、
ｂ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｃ）−ＣＮ、
ｄ）−ＣＨ２ＯＨ、
ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−４ＮＨ２（−ＮＲａＲｂおよび−（ＣＨ２）ｎＯＲａから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い）、
ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、
ｈ）−（ＣＨ２）ｐＮＨＲａ（−ＮＲａＲｂまたは−ＯＲａから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い）、
ｉ）−（ＣＨ２）ｐＮＲａＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
ｊ）−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル（−ＮＲａＲｂまたは−ＯＲａから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い）、
ｋ）−ＮＲａＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｌ）−ＮＲａＳＯ２−シクロプロピル、
ｍ）−ＯＲａ、
ｎ）オキソ、
ｏ）−ＳＣ１−Ｃ６アルキル（−ＮＲａＲｂまたは−ＯＲａから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い）、
ｐ）−ＳＯ２Ｒａ、
ｑ）−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、
ｒ）−ＳＯ２ＮＨ−シクロプロピル、
ｓ）−ＡｒｙＡ２、
ｔ）−（ＣＨ２）ｎＮＲａＡｒｙＡ２、
ｕ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＨｅｔＡ２、および
ｖ）−ＨｅｔＡ２、
から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い；
および
２）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環原子を有する８から１０員二環式環であり、ここで、Ｓ原子は１個もしくは２個のオキソ置換基を有していても良く、Ｎ原子はＮ−オキサイドの形態であっても良く、そしてここで、当該環は：
ａ）ハロゲン；
ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル（−ＮＲａＲｂ、−Ｆおよび−ＯＲａから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良い）；
ｃ）−（ＣＨ２）ｎＣＦ３；
ｄ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；
ｅ）−ＣＮ；
ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３；
ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；
ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ；
ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ４アルキル−ＮＨ２；
ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ；
ｋ）−ＮＲａＲｂ；
ｌ）−ＮＨＣＨ２ＳＯ３Ｈ；
ｍ）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２；
ｎ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；
ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２；
ｐ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ；
ｑ）−ＮＨＳＯ２ＣＨ３；
ｒ）−ＯＲａ；
ｓ）オキソ；
ｔ）−ＳＯ２Ｒａ；
ｕ）−ＣＨ２−フェニル−ＯＣＨ３；および
ｖ）−ＨｅｔＡ２；
から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い；
から選択される芳香環系であり；
ＨｅｔＡ１は、ジヒドロチオピラニルまたはテトラヒドロピラニルであり；
ＡｒｙＡ２は、Ｎ、四級塩としてのＮ、およびＳから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子環原子または４個のＮ環原子を有する、５から６員芳香族単環式環であって、該基は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、および、−ＮＲａＲｂおよび−ＯＲａから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−（ＣＨ２）ｐＮＨＲａ、で置換されていても良く；
ＨｅｔＡ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環原子を有する４から６員飽和単環式環であり、ここで、前記Ｓは２個のオキソ基で置換されていても良く、そしてここで、当該環はＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、およびオキソから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
ＡｒｙＢ１は、
１）−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２および−ＯＣＨ３から選択される１個の置換基で置換されていても良い、０、１、２もしくは３個のＮ環原子を有する５から６員単環式芳香環；または
２）２個のＮ環原子を有する９員二環式環
から選択される芳香環であり；
ＨｅｔＢ１は、
１）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環原子を有する４から６員飽和単環式環であって、ここで、Ｎ環原子は四級アミンの形態であっても良く、前記Ｓは２個のオキソ基で置換されており、そしてここで、当該環は−Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｋＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、およびオキソから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い；または
２）ＮおよびＯから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環原子を有し、−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換されていても良い６から１０員二環式環であって、ここで、当該二環式環は架橋または縮合している、
から選択される飽和環であり；
ＲａおよびＲｂは、独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｋは、０、１、２、３、または４であり；
各ｎは、独立に０または１であり；そして
各ｐは、独立に０、１、２、または３である。
【００１１】
式Ｉの化合物は、メタロ−β−ラクタマーゼを阻害し、そしてメタロ−β−ラクタマーゼの存在の結果として通常はβ−ラクタム系抗生物質に対し抵抗性である微生物に対し、β−ラクタム系抗生物質（例えば、イミペネム、セフタジジム、セフトロザンおよびピペラシリン）の抗細菌効果を相乗する。本発明の化合物は、メタロ−β−ラクタマーゼに対し有効であり、イミペネム、セフタジジム、セフトロザンまたはピペラシリンなどのβ−ラクタム系抗生物質とのそれらの組合せは、メタロ−β−ラクタマーゼ産生微生物によって引き起こされる細菌感染の有効な治療を提供することができる。従って、ある種の実施形態において、本発明は、シュードモナス属種（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．）およびクレブシレラ属種（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．）などのメタロ−β−ラクタマーゼ産生細菌に対する使用に適した、β−ラクタム系抗生物質および適宜に追加のβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物を含む組成物を提供する。一部の実施形態において、前記追加の１以上のβ−ラクタマーゼ阻害剤は、セリン（クラスＡ、ＣおよびＤ）β−ラクタマーゼ阻害剤である。本発明はまた、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物または医薬として許容されるその塩と医薬として許容される担体とを含む組成物も包含する。本発明はさらに、処置を必要とする患者への式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物または医薬として許容されるその塩の投与、または式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物またはそれの塩および医薬として許容される担体を含む医薬組成物の投与によって、細菌感染を治療する方法および細菌増殖を阻害する方法を含む。
【００１２】
本発明の実施形態、下位実施形態、態様および特徴は、以下の明細書、実施例および添付の特許請求の範囲にさらに記載されるか、またはそれらから明らかとなるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
上記のように、本発明は、細菌感染の治療のためのβ−ラクタム系抗生物質および適宜にクラスＡ、Ｃおよび／またはＤβ−ラクタマーゼ阻害剤との併用に好適なメタロ−ラクタマーゼ阻害剤である式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物を含む。
【００１４】
本発明は一部において、中核環の６位でのスルホンアミドとしての硫黄連結基の存在に基づくものである。この位置に硫黄が存在することで、連結基が炭素である場合と比較して酵素効力が向上し、さらには、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）細菌株への浸透の困難さに対する活性が改善する。その改善されたシュードモナス活性は、スルホンアミド連結基の結果としての細胞からの排出減少が原因である可能性が高い。
【００１５】
本明細書に記載の本発明の化合物の各種実施形態のそれぞれにおいて、式Ｉ、ＩＡおよびＩＢのものおよびそれらの各種実施形態などの各変形形態は、別段の断りがない限り、他の変形形態とは独立に選択される。
【００１６】
本発明は、式Ｉ、ＩＡおよびＩＢのものおよびそれらの各種実施形態などの本明細書に記載の本発明の化合物の各種実施形態および実施例の化合物のそれぞれにおいて、別段の断りがない限り、例えば、前記化合物の溶媒和物、水和物、立体異性体および互変異体、ならびに医薬として許容されるその塩などの化合物の全ての形態を包含する。さらに、本明細書に記載の実施例において、本発明の化合物は、塩の形で描くことができる。そのような場合、理解すべき点として、本発明の化合物は、そのような塩の遊離酸型もしくは遊離塩基型、および前記遊離酸型または遊離塩基型の医薬として許容される塩を含むものである。さらに、テトラゾールなどの酸性基およびアミンなどの塩基性基が同じ化合物内に存在する場合、本明細書において、これらの化合物は、便宜上、遊離酸型および塩基型として描くことができるが、理解すべき点として、これらは、テトラゾールが負電荷を有し、アミンが正電荷を有する両性イオン型で選択的に描くこともでき、それらも本発明の化合物として含まれる。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物：
１態様において、本発明は、式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を含み：
【化２】
0006409141.tif 000003
【００１８】
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ、ＲＡおよびＲ１は本明細書において式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり（すなわち、「課題を解決するための手段」で定義の通り）；当該化合物は細菌感染の治療のための使用に好適であり得る。
【００１９】
本発明の第１の実施形態（実施形態Ｅ１）は、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ、ＲＡおよびＲ１が「課題を解決するための手段」における式（Ｉ）で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００２０】
第２の実施形態（実施形態Ｅ２）は、Ｘ１がＣＨであり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００２１】
第３の実施形態（実施形態Ｅ３）は、Ｘ１がＮであり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００２２】
第４の実施形態（実施形態Ｅ４）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２がＣＨであり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００２３】
第５の実施形態（実施形態Ｅ５）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２がＮであり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００２４】
第６の実施形態（実施形態Ｅ６）は、式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡが−（ＣＨ２）ｎ−ＡｒｙＡ１であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである。
第７の実施形態（実施形態Ｅ７）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡが−（ＣＨ２）ｎ−ＨｅｔＡ１であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００２５】
第８の実施形態（実施形態Ｅ８）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡが−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルであり、前記−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルが−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｆ、および、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル（−Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＲａＲｂ、および−ＯＲａから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い）から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００２６】
実施形態Ｅ８の１下位実施形態において、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルは置換されていない。実施形態Ｅ８の別の下位実施形態において、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルは１個の置換基で置換されている。実施形態Ｅ８の別の下位実施形態において、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルは２個の置換基で置換されている。実施形態Ｅ８の別の下位実施形態において、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルは３個の置換基で置換されている。
【００２７】
実施形態Ｅ８の別の下位実施形態において、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルは少なくとも一つのＮＨ２で置換されている。
【００２８】
実施形態Ｅ８のさらに別の下位実施形態において、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルは少なくとも一つの−ＯＨで置換されている。
【００２９】
実施形態Ｅ８のさらに別の下位実施形態において、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルは少なくとも一つの−Ｆで置換されている。
【００３０】
実施形態Ｅ８の１下位実施形態において、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルは、少なくとも一つの−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル（−Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＲａＲｂ、および−ＯＲａから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）で置換されている。
【００３１】
第９の実施形態（実施形態Ｅ９）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡが−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−Ｃ６シクロアルケニルであり、ここで、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−Ｃ６シクロアルケニルは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｆ、および、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル（−Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＲａＲｂ、および−ＯＲａから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００３２】
実施形態Ｅ９の１下位実施形態において、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−Ｃ６シクロアルケニルは置換されていない。実施形態Ｅ９、の別の下位実施形態において−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−Ｃ６シクロアルケニルは１個の置換基で置換されている。実施形態Ｅ９の別の下位実施形態において、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−Ｃ６シクロアルケニルは２個の置換基で置換されている。実施形態Ｅ９の別の下位実施形態において、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−Ｃ６シクロアルケニルは３個の置換基で置換されている。
【００３３】
実施形態Ｅ９の別の下位実施形態において、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−Ｃ６シクロアルケニルは少なくとも一つのＮＨ２で置換されている。
【００３４】
実施形態Ｅ９のさらに別の下位実施形態において、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−Ｃ６シクロアルケニルは少なくとも一つの−ＯＨで置換されている。
【００３５】
実施形態Ｅ９のさらに別の下位実施形態において、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−Ｃ６シクロアルケニルは少なくとも一つの−Ｆで置換されている。
【００３６】
実施形態Ｅ９の１下位実施形態において、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−Ｃ６シクロアルケニルは、少なくとも一つの−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル（−Ｆ、−ＣＦ３、−ＮＲａＲｂ、および−ＯＲａから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い）で置換されている。
【００３７】
第１０の実施形態（実施形態Ｅ１０）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡがＡｒｙＡ１であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００３８】
第１１の実施形態（実施形態Ｅ１１）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡがＣ４−Ｃ６シクロアルキル（−ＮＨ２またはＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３ＮＨ２で置換されていても良い）であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００３９】
第１２の実施形態（実施形態Ｅ１２）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡがＣ４−Ｃ６シクロアルケニル（−ＮＨ２またはＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３ＮＨ２で置換されていても良い）であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００４０】
第１３の実施形態（実施形態Ｅ１３）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡがＨｅｔＡ１であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００４１】
第１４の実施形態（実施形態Ｅ１４）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡが、
【化３】
0006409141.tif 000004
【００４２】
からなる群から選択され；
ＲＤが、Ｆ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−ＮＨＲａまたは−（ＣＨ２）ｘＮＨＲａであり、各ｘが独立に０、１、または２であり、ｎが０または１であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００４３】
第１５の実施形態（実施形態Ｅ１５）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡが
【化４】
0006409141.tif 000005
【００４４】
であり；
ＲＤが、Ｆ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−ＮＨＲａまたは−（ＣＨ２）ｘＮＨＲａであり、各ｘが独立に０、１、または２であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００４５】
第１６の実施形態（実施形態Ｅ１６）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４またはＥ５で定義されており、ＲＡが
【化５】
0006409141.tif 000006
【００４６】
であり；
ＲＤが、Ｆ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−ＮＨＲａまたは−（ＣＨ２）ｘＮＨＲａであり、各ｘが独立に０、１または２であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００４７】
第１７の実施形態（実施形態Ｅ１７）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡが
【化６】
0006409141.tif 000007
【００４８】
であり；
ＲＤが、−Ｆ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−ＮＨＲａまたは−（ＣＨ２）ｘＮＨＲａであり、ｘが０、１、または２であり、ｎが０または１であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００４９】
第１８の実施形態（実施形態Ｅ１８）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡが
【化７】
0006409141.tif 000008
【００５０】
であり；
ＲＤが、Ｆ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−ＮＨＲａまたは−（ＣＨ２）ｘＮＨＲａであり、ｘが０、１、または２であり、ｎが０または１であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００５１】
実施形態Ｅ１７およびＥ１８の下位実施形態において、ｎは０である。
【００５２】
実施形態Ｅ１７およびＥ１８の他の下位実施形態において、少なくとも一つのＲＤがＮＨ２である。実施形態Ｅ１７およびＥ１８の他の下位実施形態において、少なくとも一つのＲＤが−（ＣＨ２）ｘＮＨＲａである。実施形態Ｅ１７およびＥ１８のさらに別の下位実施形態において、少なくとも一つのＲＤがメチルである。実施形態Ｅ１７およびＥ１８のさらに別の下位実施形態において、少なくとも一つのＲＤが−ＣＨ２ＮＨ２である。実施形態Ｅ１７およびＥ１８のさらに別の下位実施形態において、少なくとも一つのＲＤが−Ｆである。実施形態Ｅ１７およびＥ１８のさらに別の下位実施形態において、少なくとも一つのＲＤが−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ４アルキル−ＮＨ２である。実施形態Ｅ１７およびＥ１８の他の下位実施形態において、少なくとも一つのＲＤが−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００５３】
第１９の実施形態（実施形態Ｅ１９）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡが
【化８】
0006409141.tif 000009
【００５４】
であり；
ＲＤが、Ｆ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−ＮＨＲａまたは−（ＣＨ２）ｘＮＨＲａであり、各ｘが独立に０、１、または２であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００５５】
第２０の実施形態（実施形態Ｅ２０）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡが
【化９】
0006409141.tif 000010
【００５６】
であり；
ＲＤが、Ｆ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−ＮＨＲａまたは−（ＣＨ２）ｘＮＨＲａであり、各ｘが独立に０、１、または２であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００５７】
第２１の実施形態（実施形態Ｅ２１）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡが
【化１０】
0006409141.tif 000011
【００５８】
であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００５９】
第２２の実施形態（実施形態Ｅ２２）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡが、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子環原子を有する５から６員芳香族単環式環であり、該基は、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−４ＮＨ２（−ＮＲａＲｂおよび−（ＣＨ２）ｎＯＲａから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｐＮＨＲａ（−ＮＲａＲｂまたは−ＯＲａから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い）、−（ＣＨ２）ｐＮＲａＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル（−ＮＲａＲｂまたは−ＯＲａから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い）、−ＮＲａＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲａＳＯ２−シクロプロピル、−ＯＲａ、オキソ、−ＳＣ１−Ｃ６アルキル（−ＮＲａＲｂまたは−ＯＲａから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い）；−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＨ−シクロプロピル、−ＡｒｙＡ２、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＡｒｙＡ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＨｅｔＡ２および−ＨｅｔＡ２から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００６０】
第２３の実施形態（実施形態Ｅ２３）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡがＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環原子を有する８から１０員二環式芳香環系であり、ここで、Ｓ原子は１個もしくは２個のオキソ置換基を有していても良く、そして、Ｎ原子はＮ−オキサイドの形態であっても良く、そしてここで、当該環が、ハロゲン；−ＮＲａＲｂ、−Ｆおよび−ＯＲａから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル；−（ＣＨ２）ｎＣＦ３；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；−ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＣＦ３；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ；−ＮＲａＲｂ；−ＮＨＣＨ２ＳＯ３Ｈ；−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ；−ＮＨＳＯ２ＣＨ３；−ＯＲａ；オキソ；−ＳＯ２Ｒａ、−ＣＨ２−フェニル−ＯＣＨ３；および−ＨｅｔＡ２から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００６１】
第２４の実施形態（実施形態Ｅ２４）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡがジヒドロチオピラニルであり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００６２】
第２５の実施形態（実施形態Ｅ２５）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡがテトラヒドロピラニルであり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００６３】
第２６の実施形態（実施形態Ｅ２６）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡが実施形態Ｅ６からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｒ１がＮＨ２であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００６４】
第２７の実施形態（実施形態Ｅ２７）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡが実施形態Ｅ６からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｒ１が−ＮＲａ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（−Ｆ、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ２、−ＮＲａ（ＣＨ２）２−３ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ＋ＲａＲｂＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＲａ、および−Ｏ（ＣＨ２）２−３ＮＨ２から独立に選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていても良い）であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００６５】
第２８の実施形態（実施形態Ｅ２８）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡが実施形態Ｅ６からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｒ１が−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル（−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ＋ＲａＲｂＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＲａ、および−Ｏ（ＣＨ２）２−３ＮＨ２から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い）であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００６６】
第２９の実施形態（実施形態Ｅ２９）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡが実施形態Ｅ６からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｒ１が−ＮＲａ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルが−ＣＨ２ＯＨまたは−ＮＨ２で置換されていても良く、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００６７】
第３０の実施形態（実施形態Ｅ３０）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡが実施形態Ｅ６からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１もしくは２個の追加のヘテロ原子環原子を有する、窒素連結４から６員単環式複素環アルキル、または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子環原子を有する、窒素連結６から１０員二環式複素環アルキルであり、ここで、前記二環式環は、架橋、縮合もしくはスピロ環状であることができ、ここで、前記４から６員単環式複素環アルキルおよび前記６から１０員二環式複素環アルキルは、−Ｆ、−ＮＲａＲｂ、オキソ、−（ＣＨ２）１−２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く、環硫黄原子が１個もしくは２個のオキソで置換されていても良く、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００６８】
第３１の実施形態（実施形態Ｅ３１）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡが実施形態Ｅ６からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｒ１が−ＮＲａ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ｎ−ＡｒｙＢ１であり、前記Ｃ１−Ｃ３アルキルは−ＮＨ２で置換されていても良く、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００６９】
Ｅ３１の下位実施形態において、ＲａはＨであり、ＡｒｙＢ１は、０、１、２もしくは３個のＮ環原子を有する５から６員単環式芳香環であり、該基は、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２および−ＯＣＨ３から選択される１個の置換基で置換されていても良い。
【００７０】
実施形態Ｅ３１のさらに別の下位実施形態において、ＲａはＨであり、ＡｒｙＢ１は、２個のＮ環原子を有する９員二環式芳香環系である。
【００７１】
第３２の実施形態（実施形態Ｅ３２）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡが実施形態Ｅ６からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｒ１が−ＮＲａ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ｎ−ＨｅｔＢ１であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００７２】
実施形態Ｅ３２の下位実施形態において、ＲａはＨであり、ＨｅｔＢ１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環原子を有する４から６員飽和単環式環であり、ここで、Ｎ環原子は四級アミンの形態であっても良く、ここで、前記Ｓは、２個のオキソ基で置換されており、そしてここで、前記環は、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｋＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、およびオキソから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
【００７３】
実施形態Ｅ３２の別の下位実施形態において、ＲａはＨであり、ＨｅｔＢ１は、ＮおよびＯから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環原子を有する６から１０員飽和二環式環であり、該基は−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換されていても良く、ここで、前記二環式環は架橋されているか縮合している。
【００７４】
実施形態Ｅ３２の別の下位実施形態において、ＲａはＨであり、ＨｅｔＢ１は
【化１１】
0006409141.tif 000012
【００７５】
であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである。
【００７６】
第３３の実施形態（実施形態Ｅ３３）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡが実施形態Ｅ６からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｒ１が−ＮＨ−ＨｅｔＢ１（ＮＨ２で置換されていても良い）であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００７７】
第３４の実施形態（実施形態Ｅ３４）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡが実施形態Ｅ６からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｒ１がＮＨ−Ｃ１−Ｃ３アルキルＮＨ２であり、該基は、−ＣＨ３、−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換されていても良く、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００７８】
第３５の実施形態（実施形態Ｅ３５）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡが実施形態Ｅ６からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｒ１がＮＨ−ＨｅｔＢ１であり、ここで、ＨｅｔＢ１は、ＮおよびＯから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環原子を有する４から６員飽和単環式環であり、該基は−ＮＨ２で置換されていても良く、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００７９】
第３６の実施形態（実施形態Ｅ３６）は、式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡが実施形態Ｅ６からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｒ１が−ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである。
第３７の実施形態（実施形態Ｅ３７）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡが実施形態Ｅ６からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｒ１が−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）ＣＨ２ＮＨ２であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００８０】
第３８の実施形態（実施形態Ｅ３８）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡが実施形態Ｅ６からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｒ１が−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００８１】
第３９の実施形態（実施形態Ｅ３９）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡが実施形態Ｅ６からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｒ１が−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＮＨ２であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００８２】
第４０の実施形態（実施形態Ｅ４０）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡが実施形態Ｅ６からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｒ１が−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００８３】
第４１の実施形態（実施形態Ｅ４１）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡが実施形態Ｅ６からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｒ１が−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＮＨ２であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００８４】
第４２の実施形態（実施形態Ｅ４２）は、Ｘ１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、ＲＡが実施形態Ｅ６からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｒ１が、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＨｅｔＢ１飽和二環式環（−ＮＨ２で置換されていても良い）または−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ３アルキルＮＨ２（−ＣＨ３、−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換されていても良い）であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
【００８５】
第４３の実施形態（実施形態Ｅ４３）は、下記式ＩＡを有する化合物または医薬として許容されるその塩であり：
【化１２】
0006409141.tif 000013
【００８６】
式中、
ＲＡは、ＡｒｙＡ１、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ４−Ｃ６シクロアルケニルであり、ここで、前記Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ４−Ｃ６シクロアルケニルは、−ＮＨ２またはＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３ＮＨ２で置換されていても良く；
ＡｒｙＡ１は、
１）ＮおよびＳから独立に選択される０、１もしくは２個のヘテロ原子環原子を有する５から６員単環式環であって、該基は；
ａ）Ｆ、
ｂ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｃ）−ＣＮ、
ｄ）−ＣＨ２ＯＨ、
ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−４ＮＨ２、
ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、
ｈ）−（ＣＨ２）ｎＮＨＲａ、
ｉ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
ｊ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、
ｋ）−ＮＲａＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
ｌ）−ＮＨＳＯ２−シクロプロピル、
ｍ）−ＯＲａ、
ｎ）−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、
ｏ）−ＳＣ１−Ｃ６アルキル、
ｐ）−ＳＯ２ＮＨ−シクロプロピル、
ｑ）−ＡｒｙＡ２、
ｒ）−（ＣＨ２）ｎＮＲａＡｒｙＡ２、
ｓ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＨｅｔＡ２、および
ｔ）−ＨｅｔＡ２
から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い、
および
２）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環原子を有する８から１０員二環式環であって、ここで、Ｓ原子は１個もしくは２個のオキソ置換基で置換されていても良く、Ｎ原子はＮ−オキサイドの形態であっても良く、そしてここで、前記環は、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）０−２ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＨＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＯＲａ、オキソ、−ＣＨ２−フェニル−ＯＣＨ３、および−ＨｅｔＡ２から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い、
から選択される芳香環系であり；
他の全ての可変要素は実施形態Ｅ１で定義されている。
【００８７】
第４４の実施形態（実施形態Ｅ４４）は、下記式ＩＢを有する化合物または医薬として許容されるその塩であり：
【化１３】
0006409141.tif 000014
【００８８】
式中、
ＡｒｙＡ１は、
１）Ｆ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−４アルキル−ＮＨ２、または−ＮＨＲａから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換され、０または１個のＮ環原子を有する５から６員単環式環；または
２）ＮおよびＳから選択される２個のヘテロ原子環原子を有する９員二環式環であって、当該環は、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−（ＣＨ２）ｘＮＲａＲｂから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い、
から選択される芳香環系であり；
Ｒ１は、
１）−ＮＨ２；
２）−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルであって、該基は、１個もしくは２個のＦ置換基で置換されていても良く、そして、−ＣＦ３、−ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−ＮＲａ（ＣＨ２）２−３ＮＨ２、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ＋ＲａＲｂＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＲａ、および−Ｏ（ＣＨ２）２−３ＮＨ２から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い；
３）−ＮＲａ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであって、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは−ＣＨ２ＯＨまたは−ＮＨ２で置換されていても良い；
４）−ＮＲａ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ｎ−ＡｒｙＢ１；および
５）−ＮＲａ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ｎ−ＨｅｔＢ１
であり；
ＲａおよびＲｂは、Ｈまたは−ＣＨ３であり；ｘは０、１または２であり、他の全ての可変要素は実施形態Ｅ１で定義されている。
【００８９】
第４５の実施形態（実施形態Ｅ４５）は、下記式（ＩＢ）を有する化合物、または医薬として許容されるその塩であり；
【化１４】
0006409141.tif 000015
【００９０】
式中、
ＡｒｙＡ１は、
１）Ｆ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−４アルキル−ＮＨ２、または−ＮＨＲａから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された、０または１個のＮ環原子を有する５から６員単環式環；または
２）ＮおよびＳから選択される２個のヘテロ原子環原子を有する９員二環式環であって、当該環は、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−（ＣＨ２）０−２ＮＲａＲｂから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い、
から選択される芳香環系であり；
Ｒ１は、
１）−ＮＨ２；
２）−ＮＲａ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、１個もしくは２個のＦ置換基で置換されていても良く、そして、−ＣＦ３、−ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−ＮＲａＲｂ、−Ｎ＋ＲａＲｂＣＨ３、−ＯＲａ、および−Ｏ（ＣＨ２）１−２ＮＨ２から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い；
３）−ＮＲａ（ＣＨ２）０−１−Ｃ３−６シクロアルキルであって、前記Ｃ３−６シクロアルキルは−ＣＨ２ＯＨまたは−ＮＨ２で置換されていても良い；
４）−ＮＲａ−Ｃ０−３アルキル−ＡｒｙＢ１；および
５）−ＮＲａ−Ｃ０―３アルキル−ＨｅｔＢ１
であり；
ＨｅｔＢ１は、
１）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環原子を有する４から６員飽和単環式環であって、前記Ｓは２個のオキソ基で置換されており、そしてここで、前記環は、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、およびオキソから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い；または
２）−ＯＨまたは−ＮＨ２で置換されていても良い、ＮおよびＯから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環原子を有する６から８員二環式環であって、前記二環式環は架橋または縮合している、
であり；
ＲａおよびＲｂは、Ｈまたは−ＣＨ３であり、他の全ての可変要素は実施形態Ｅ１で提供の通りである。
【００９１】
本発明の第４６の実施形態（実施形態Ｅ４６）は、（１）本明細書の実施例で１から５００の番号を付されたいずれかの化合物の構造を有する化合物、（２）塩として描かれる本明細書で１から５００の番号を付されたいずれかの化合物の遊離酸または遊離塩基型（塩基性アミン基が存在する場合）、（３）塩基性アミン基を含む１から５００のいずれか化合物の両性イオン型であって、ここで、テトラゾールは負電荷を有し、前記アミン基は正電荷を有する、または、（４）（１）、（２）および／または（３）に記載の化合物の医薬として許容される塩である。
【００９２】
本発明の第４７の実施形態（実施形態Ｅ４７）は、下記構造を有する化合物または医薬として許容されるその塩である。
【化１５】
0006409141.tif 000016
0006409141.tif 000017
【００９３】
本発明の別の実施形態は、以下を包含する：
（ａ）有効量の上記で定義の式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物または医薬として許容されるその塩、および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【００９４】
（ｂ）有効量のβ−ラクタム系抗生物質、および、場合により有効量のクラスＡ  β−ラクタマーゼ阻害剤、クラスＣ  β−ラクタマーゼ阻害剤、および／またはクラスＤ  β−ラクタマーゼ阻害剤である化合物をさらに含む、（ａ）の医薬組成物。
【００９５】
（ｃ）前記β−ラクタム系抗生物質が、イミペネム、エルタペネム、メロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、チカルシリン、アンピシリン、アモキシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メズロシリン、チカルシリン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフィピム（ｃｅｆｉｐｉｍｅ）、セフトロザンおよびセフタジジムからなる群から選択され、ならびにクラスＡ、ＣおよびＤ  β−ラクタマーゼ阻害剤がレレバクタム、アビバクタム、バボルバクタム、タゾバクタム、スルバクタム、クラブラン酸もしくはＣＢ−６１８からなる群から選択される（ｂ）の医薬組成物。
【００９６】
（ｄ）β−ラクタム系抗生物質がイミペネムである（ｂ）の医薬組成物。
【００９７】
（ｅ）β−ラクタム系抗生物質がセフタジジムである（ｂ）の医薬組成物。
【００９８】
（ｆ）β−ラクタム系抗生物質がセフトロザンである（ｂ）の医薬組成物。
【００９９】
（ｇ）β−ラクタム系抗生物質がピペラシリンである（ｂ）の医薬組成物。
【０１００】
（ｈ）クラスＡ  β−ラクタマーゼ阻害剤、クラスＣ  β−ラクタマーゼ阻害剤、および／またはクラスＤ  β−ラクタマーゼ阻害剤である化合物をさらに含む、（ａ）の医薬組成物。
【０１０１】
（ｉ）前記β−ラクタマーゼ阻害剤化合物がレレバクタムである（ｂ）から（ｈ）のいずれかの医薬組成物。
【０１０２】
（ｊ）前記β−ラクタマーゼ阻害剤化合物がタゾバクタムである（ｂ）から（ｈ）のいずれかの医薬組成物。
【０１０３】
（ｋ）有効量のβ−ラクタム系抗生物質、腎デヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）阻害剤、ならびに適宜にクラスＡ、ＣおよびＤ  β−ラクタマーゼ阻害剤をさらに含む、（ａ）の医薬組成物。
【０１０４】
（ｌ）前記β−ラクタム系抗生物質がイミペネムであり、前記ＤＨＰ阻害剤がシラスタチンまたは医薬として許容されるその塩であり、前記クラスＡ、ＣおよびＤ  β−ラクタマーゼ阻害剤がレレバクタムである（ｋ）の医薬組成物。
【０１０５】
（ｍ）有効量の上記で定義の式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩、β−ラクタム系抗生物質、および適宜にクラスＡ、Ｃおよび／またはＤ  β−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせ。
【０１０６】
（ｎ）前記β−ラクタム系抗生物質が、イミペネム、エルタペネム、メロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、チカルシリン、アンピシリン、アモキシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メズロシリン、チカルシリン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフィピム（ｃｅｆｉｐｉｍｅ）、セフトロザン、およびセフタジジムからなる群から選択される、（ｊ）の組み合わせ。
【０１０７】
（ｏ）前記β−ラクタム系抗生物質が、シリスタチン（ｃｉｌｌｉｓｔａｔｉｎ）と組み合わせても良いイミペネムであり、前記クラスＡ、Ｃ、Ｄ  β−ラクタマーゼ阻害剤がレレバクタムである、（ｎ）の組み合わせ。
【０１０８】
（ｐ）前記β−ラクタム系抗生物質がセフタジジムであり、前記クラスＡ、Ｃ、Ｄ  β−ラクタマーゼ阻害剤がアビバクタムである、（ｎ）の組み合わせ。
【０１０９】
（ｑ）前記β−ラクタム系抗生物質がセフトロザンであり、前記クラスＡ、Ｃ、Ｄ  β−ラクタマーゼ阻害剤がアビバクタムまたはレレバクタムである、（ｎ）の組み合わせ。
【０１１０】
（ｒ）前記β−ラクタム系抗生物質がピペラシリンである（ｎ）の組み合わせ。
【０１１１】
（ｓ）有効量の上記で定義の式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物または医薬として許容されるその塩、およびクラスＡ、Ｃおよび／またはＤ  β−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせ。
【０１１２】
（ｔ）有効量の上記で定義の式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物または医薬として許容されるその塩、β−ラクタム系抗生物質、ＤＨＰ阻害剤、および適宜にクラスＡ、Ｃおよび／またはＤ  β−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせ。
【０１１３】
（ｕ）前記β−ラクタム系抗生物質がイミペネムであり、前記ＤＨＰ阻害剤がシラスタチンまたは医薬として許容されるその塩であり、前記クラスＡ、ＣおよびＤ  β−ラクタマーゼ阻害剤がレレバクタムである（ｔ）の組み合わせ。
【０１１４】
（ｖ）処置を必要とする対象者に対して、有効量のβ−ラクタム系抗生物質と組み合わせて、および適宜にクラスＡ、ＣおよびＤ  β−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて、治療上有効量の上記で定義の式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、細菌感染の治療方法。
【０１１５】
（ｗ）処置を必要とする対象者に対して、有効量のβ−ラクタム系抗生物質およびＤＵＰ阻害剤と組み合わせて、および適宜にクラスＡ、ＣおよびＤβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて、治療上有効量の上記で定義の式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物、または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、細菌感染の治療方法。
【０１１６】
（ｘ）処置を必要とする対象者に対して、治療上有効量の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）もしくは（ｌ）の組成物を投与することを含む、細菌感染の治療方法。
【０１１７】
（ｙ）処置を必要とする対象者に対して、治療上有効量の（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）もしくは（ｕ）の組み合わせを投与することを含む、細菌感染の治療方法。
【０１１８】
（ｚ）前記細菌感染が、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属種、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）属種、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属種、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属種、モルガネラ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ）属種、シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）属種、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）属種またはアシネトバクター（Ａｃｉｎｔｅｔｏｂａｃｔｏｒ）属種によるものである、（ｖ）、（ｗ）、（ｘ）、（ｙ）もしくは（ｚ）に記載の細菌感染の治療方法。
【０１１９】
本発明はさらに、（ｉ）β−ラクタマーゼ活性の阻害または細菌感染の治療で使用される、（ｉｉ）そのための医薬として使用される、または（ｉｉｉ）そのための医薬の調製（または製造）で使用される、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物または医薬として許容されるその塩を含む。これらの使用においては、本発明の化合物は、１以上のβ−ラクタム系抗生物質と併用しても良く、さらにはクラスＡ、Ｃ、および／またはＤ  セリンβ−ラクタマーゼ阻害剤および／または１以上のＤＵＰ阻害剤と併用することができる。
【０１２０】
本発明の更なる実施形態には、使用される本発明の化合物が、上記の実施形態、下位実施形態、群または下位群のうちの一つ化合物である、上記の（ａ）から（ｚ）に示した、医薬組成物、組合せおよび方法、及び上記の段落において示した使用などがある。これらの実施形態においては、前記化合物は、医薬として許容される塩の形態で使用してもよい。さらに、当該化合物は、静脈投与もしくは経口投与による投与後に活性親化合物を放出するプロドラッグの形態で使用しても良い。
【０１２１】
上記で提供の化合物および塩の実施形態において理解すべき点として、各実施形態は、組み合わせが安定な化合物もしくは塩を提供し、実施形態の説明と一致する程度に、１以上の他の実施形態と組み合わせることができる。さらに理解すべき点として、上記の（ａ）から（ｚ）として提供される組成物および方法の実施形態は、化合物および／または塩の全ての実施形態（実施形態の組み合わせからの結果としてのそのような実施形態を含む）を含むものと理解される。
【０１２２】
本発明の追加の実施形態には、使用される本発明の化合物またはそれの塩が実質的に純粋である、上記の段落において示した医薬組成物、組合せ、方法、および使用のそれぞれが含まれる。式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物またはそれの塩および医薬として許容される担体および適宜の１以上の賦形剤を含む医薬組成物に関して、「実質的に純粋」という用語は、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物またはそれの塩自体についてのもの、すなわち、組成物中の有効成分の純度であることは明らかである。
【０１２３】
定義および略称：
「β−ラクタマーゼ阻害剤」という用語は、β−ラクタマーゼ類からの酵素活性を阻害することができる化合物を指す。本明細書で使用される場合、β−ラクタマーゼ活性の阻害は、クラスＡ、Ｂ、Ｃ、および／またはＤ  β−ラクタマーゼの活性を阻害することを意味する。抗微生物使用の場合、好ましくは約１００μｇ/ｍＬ以下、または約５０μｇ/ｍＬ以下、または約２５μｇ/ｍＬ以下で、５０%阻害濃度での阻害が達成される。「クラスＡ」、「クラスＢ」、「クラスＣ」および「クラスＤ」β−ラクタマーゼという用語は、当業者には理解され、Ｓ．  Ｇ．  Ｗａｌｅｙ，  β−ｌａｃｔａｍａｓｅ：  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ，  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  β−Ｌａｃｔａｍｓ，  Ｍ．  Ｉ．  Ｐａｇｅ，  Ｅｄ．；  Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，  Ｌｏｎｄｏｎ，  （１９９２）  １９８−２２８に記載されている。
【０１２４】
「メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤」という用語は、メタロ−β−ラクタマーゼ活性を阻害することができる化合物を指す。本明細書で使用される場合、メタロ−β−ラクタマーゼ活性の阻害は、クラスＢメタロ−β−ラクタマーゼの活性を阻害することを意味する。抗微生物使用の場合、好ましくは約１００μｇ/ｍＬ以下、または約５０μｇ/ｍＬ以下、または約２５μｇ/ｍＬ以下で、５０%阻害濃度での阻害が達成される。
【０１２５】
「メタロ−β−ラクタマーゼ」という用語は、β−ラクタム系抗生物質を失活させることができる金属タンパク質を指す。β−ラクタマーゼは、β−ラクタム系抗生物質のβ−ラクタム環の加水分解を触媒する酵素であることができる。本発明において特に好ましいものは、微生物メタロ−β−ラクタマーゼ類である。メタロ−β−ラクタマーゼは、例えば、亜鉛メタロ−β−ラクタマーゼであることができる。
【０１２６】
対象のβ−ラクタマーゼ類には、例えばＳ．  Ｇ．  Ｗａｌｅｙ，  β−ｌａｃｔａｍａｓｅ：  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ，  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  β−Ｌａｃｔａｍｓ，  Ｍ．  Ｉ．  Ｐａｇｅ，  Ｅｄ．；  Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，  Ｌｏｎｄｏｎ，  （１９９２）  １９８−２２８に開示されているものなどがある。本発明で特に興味深いβ−ラクタマーゼには、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）（ニューデリーメタロ−ｂ−ラクタマーゼ、ＮＤＭなど）、セラチア・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）（ＩＭＰなど）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）属種（ヴェローナインテグロンコードメタロ−β−ラクタマーゼ、ＶＩＭなど））およびシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属種（ヴェローナインテグロンコードメタロ−β−ラクタマーゼ、ＶＩＭなど））のメタロ−β−ラクタマーゼなどがある。ここで興味深い別のメタロ−ラクタマーゼには、ＳＰＭ型、ＧＦＭ型、ＳＩＭ型、ＫＨＭ型、ＡＦＭ型、ＤＩＭ型、ＳＭＢ型、ＴＭＢ型およびＦＩＭ型酵素などがある。
【０１２７】
「抗生物質」という用語は、微生物の生存度を低下させるか、微生物の成長もしくは増殖を阻害する化合物または組成物を指す。「成長もしくは増殖を阻害する」という表現は、世代時間（すなわち、細菌細胞が分裂し、個体数が倍加するのに要する時間）を少なくとも約２倍高めることを意味する。好ましい抗生物質は、少なくとも約１０倍以上（例えば、合計の細胞死として、少なくとも約１００倍または無制限に）、世代時間を高めることができるものである。本開示で使用されるように、抗生物質はさらに、抗微生物剤、静菌剤または殺細菌剤を含むものである。本発明に関して使用するのに好適な抗生物質の例には、ペニシリン類、セファロスポリン類およびカルバペネム類などがある。
【０１２８】
「β−ラクタム系抗生物質」という用語は、β−ラクタム官能性を含む抗生物質特性を有する化合物を指す。本発明に関して有用なβ−ラクタム系抗生物質の例には、ペニシリン類、セファロスポリン類、ペネム類、カルバペネム類およびモノバクタム類などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２９】
物質もしくは組成物の量（例えば、ｋｇ、リットル、または当量）、または物性の値、または工程段階を特徴付けるパラメータの値（例えば、工程段階を行う温度）などを変える場合、「約」という用語は、例えば、物質もしくは組成物の製造、同定および／または使用に関与する代表的な測定、取り扱いおよびサンプリング手順によって；これら手順での不慮の誤りによって；組成物の製造もしくは使用または手順実施に用いられる成分の製造、入手源もしくは純度における相違などによって、生じ得る数値的量における変動を指す。ある種の実施形態において、「約」は、適切な単位の±０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１．０、２．０、３．０、４．０、または５．０の変動を意味することができる。ある種の実施形態において、「約」は、±１％、２％、３％、４％、５％、１０％または２０％の変動を意味し得る。
【０１３０】
本発明の別の実施形態は、化合物またはそれの塩が実質的に純粋な形態である最初に定義のまたは前述の実施形態、下位実施形態、態様、群または下位群のいずれかで定義の式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物または医薬として許容されるその塩である。本明細書で使用される場合、「実質的に純粋な」は、好適には少なくとも約６０重量％、代表的には少なくとも約７０重量％、好ましくは少なくとも約８０重量％、より好ましくは少なくとも約９０重量％（例えば、約９０重量％から約９９重量％）、さらにより好ましくは少なくとも約９５重量％（例えば、約９５重量％から約９９重量％または約９８重量％から１００重量％）、最も好ましくは少なくとも約９９重量％（例えば、１００重量％）の式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物もしくはそれの塩を含む生成物（例えば、当該化合物もしくは塩を与える反応混合物から単離される生成物）が当該化合物または塩からなることを意味する。当該化合物および塩の純度のレベルは、薄層クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィーおよび／または質量分析などの標準的な分析方法を用いて測定することができる。複数の分析方法を用い、それらの方法が測定される純度のレベルに実験的に大きい差を生じる場合、最も高い純度レベルを提供する方法が優先される。１００％純度の化合物または塩は、標準的な分析方法によって測定される検出可能な不純物を含まないものである。
【０１３１】
１以上の不斉中心を有し、立体異性体の混合物として生じる本発明の化合物に関しては、他の形で明瞭に描かれていない限り、実質的に純粋な化合物は、立体異性体の実質的に純粋な混合物、または実質的に純粋な個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーであることができる。本発明は、式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物の全ての立体異性体型を包含するものである。具体的な立体化学が示されていない限り、本発明は、これら化合物のそのような全ての異性体型を包含するものである。式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物に存在する不斉中心は、全てが互いに独立に、（Ｒ）配置または（Ｓ）配置を有することができる。キラル炭素への結合が本発明の構造式中で直線として描かれている場合、キラル炭素の（Ｒ）配置および（Ｓ）配置の両方、従って、両方のエナンチオマーおよびそれらの混合物がその式に包含されることは理解される。同様に、キラル炭素についてのキラル指定なしに化合物名が記載されている場合、キラル炭素の（Ｒ）配置および（Ｓ）配置の両方、従って、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物がその名称によって包含されることが理解される。具体的な立体異性体またはそれの混合物の製造は実施例にあり、その場合に、そのような立体異性体または混合物が得られたが、それは、全ての立体異性体およびそれの混合物が本発明の範囲に含まれることを全く制限するものではない。
【０１３２】
本発明は、全ての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマーおよび２以上の立体異性体の混合物、例えばあらゆる比率でのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を含む。従って、エナンチオマーは、左旋性対掌体としておよび右旋性対掌体としての両方のエナンチオマー的に純粋な形で、ラセミ体の形で、およびあらゆる比率での二つのエナンチオマーの混合物の形で本発明の主題である。シス／トランス異性の場合、本発明はシス型およびトランス型の両方ならびに全ての比率でのこれらの型の混合物を含む。個々の立体異性体の製造は、所望に応じて、一般的方法による混合物の分離によって、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化によって、合成のための立体化学的に均一な出発材料の使用によって、または立体選択的合成によって行うことができる。適宜に、立体異性体の分離前に、誘導体化を行うことができる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物の合成時の中間段階で行うことができ、又は、それを最終ラセミ生成物で行うことができる。絶対立体化学は、必要に応じて、既知の立体配置の立体中心を含む試薬で誘導体化される結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶構造解析によって決定することができる。そのようなラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーのような特定の異性体、塩、溶媒和物（水和物など）または溶媒和塩が示されていなければ、本発明は、そのような全ての異性体、ならびにそのようなラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物の塩、溶媒和物（水和物など）および溶媒和塩を含む。
【０１３３】
「アルキル」は、炭素鎖について別段の定義がない限り、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる飽和炭素鎖を意味する。アルコキシおよびアルカノイルなどの接頭語「アルク」を有する他の基も、炭素鎖について別段の定義がない限り、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどがある。
【０１３４】
「アミノアルキル」は、末端（−ＮＨ２）もしくは内部（−ＮＨ−）であることができる１個のアミノ基で置換されている、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる飽和炭素鎖を意味する。
【０１３５】
「ヒドロキシアルキル」は、１個のヒドロキシル（−ＯＨ）基で置換されている直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる飽和炭素鎖を意味する。
【０１３６】
「ジアミノアルキル」は、２個のアミノ（−ＮＨ２）基で置換されている直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる飽和炭素鎖を意味する。
【０１３７】
「ジヒドロキシアルキル」は、２個のヒドロキシル（−ＯＨ）基で置換されている直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる飽和炭素鎖を意味する。
【０１３８】
「ヒドロキシアミノアルキル」は、１個のヒドロキシル（−ＯＨ）基および１個のアミノ（−ＮＨ２）基で置換されている直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる飽和炭素鎖を意味する。
【０１３９】
「アルケニル」は、別段の定義がない限り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどがある。
【０１４０】
「芳香環系」は、環のうちの少なくとも一つが芳香族である、５から１４個の環原子を含む単環式、二環式または三環式芳香環または環系を意味する。その用語は、アリール基に縮合した炭素環を説明するのに用いることができる。例えば、５から７員のシクロアルキルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子環原子を含む５から６員のヘテロアリールに２個の隣接する環原子を介して縮合していることができる。他の例では、ヘテロ単環式環は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５から６員のヘテロアリールに２個の環原子を介して縮合している。１以上のＮ原子を含むヘテロ単環式環の場合、そのＮは四級アミンの形態であることができる。ある種の実施形態において、Ｎ環原子はＮ−オキサイドの形態であることができる。
【０１４１】
「アリール」は、環のうちの少なくとも一つが芳香族である、５から１４個の炭素原子を含む単環式、二環式または三環式炭素環式芳香環または環系を意味する。アリールの例には、フェニルおよびナフチルなどがある。本発明の１実施形態において、アリールはフェニルである。
【０１４２】
「シクロアルキル」は、指定数の炭素原子を有する飽和単環式、二環式または架橋炭素環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどがある。本発明の１実施形態において、シクロアルキルは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンから選択される。
【０１４３】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含む非芳香族単環式または二環式炭素環を意味する。シクロアルケニルの例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどがある。
【０１４４】
「シクロヘテロアルキル」または「複素環アルキル」は、３から約１１個の環原子を含み、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、環原子の残りのものが炭素原子である飽和もしくは部分不飽和非芳香族単環式、二環式（スピロ環式を含む）または架橋炭素環もしくは環系を意味する。複素環アルキルの窒素原子もしくは硫黄原子は、酸化されて相当するＮ−オキサイド、Ｓ−オキサイドまたはＳ−ジオキサイドとなっていても良い。別段の言及がない限り、複素環アルキル基は、環炭素もしくは環窒素原子を介して連結されていることができる。前記シクロヘテロアルキル環は、環炭素および／または環窒素上で置換されていても良い。１実施形態において、複素環アルキル基は単環式であり、約３から約７個の環原子を有する（「３から７員単環式複素環アルキル」基）。別の実施形態において、複素環アルキル基は単環式であり、約４から約７個の環原子を有する（「４から７員単環式複素環アルキル」基）。他の実施形態において、複素環アルキル基は二環式であり、７から１０個の環原子、８から１０個の環原子、または９もしくは１０個の環原子を有する（「９または１０員二環式複素環アルキル」基）。さらに別の実施形態において、複素環アルキル基は単環式であり、５または６個の環原子を有する。１実施形態において、複素環アルキル基は単環式である。別の実施形態において、複素環アルキル基は二環式である。その環系では、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。シクロヘテロアルキルの例には、テトラヒドロフラン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、オキセタン、テトラヒドロピラン、インドリニル、イソインドリニル、アザビシクロオクタン、ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン、および２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フランなどがある。環もしくは環系が１以上のＮ原子を含む場合、Ｎは四級アミンの形態であることができる。
【０１４５】
本明細書で使用される場合、「窒素連結複素環アルキル」は、Ｘ１およびＸ２を含む６員中核環に連結されたＳＯ２連結基への硫黄−窒素結合を介して化合物の残りの部分に連結されている窒素含有複素環アルキルを指す。例えば、下記の本発明の化合物は、窒素連結複素環アルキルを含む。
【化１６】
0006409141.tif 000018
【０１４６】
窒素連結複素環アルキルは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１もしくは２個の追加のヘテロ原子環原子を含むことができる４から６員単環式環、または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２または３個の追加のヘテロ原子環原子を有する７から１０員二環式環であることができる。二環式窒素連結複素環アルキルは、架橋、縮合もしくはスピロ環状であることができる。窒素連結複素環アルキルは、本明細書で定義の１から３個の置換基で置換されていても良い。
【０１４７】
「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子含有環の少なくとも一つが芳香族である、５から１４個の炭素原子を含み、Ｎ、Ｓ（ＳＯおよびＳＯ２を含む）およびＯから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む単環式、二環式または三環式環または環系を意味する。１以上の環が飽和しており、１以上のＮ原子を含むヘテロアリール環系の場合、そのＮは四級アミンの形態であることができる。ヘテロアリールの例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（Ｓ−オキサイドおよびジオキシドを含む）、ベンゾトリアゾリル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、キナゾリニル、ジベンゾフラニルなどがある。二環式ヘテロアリール環の例には、下記のものなどがある。
【化１７】
0006409141.tif 000019
【０１４８】
「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【０１４９】
「オキソ」は、二重結合によって別の原子に連結された酸素原子を意味し、「＝Ｏ」と表すことができる。
【０１５０】
化合物中にアミンが存在する場合、そのＮ原子は、本明細書においてさらに説明されているように１以上の適切な別の置換基を有する四級アミンの形態であっても良い。
【０１５１】
いずれかの環原子が、「置換されていても良い」と記載されているか、指定の形態、例えば、オキソ基で置換されたＳ、またはＮ−オキサイドの形態でのＮである場合、それは、オキソ基で置換されていないか又はＮ−オキサイドの形態でない場合に、いずれかの環原子が他の列記されている適宜の置換基で置換されていることを排除するものではない。
【０１５２】
いずれかの構成または式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢにおいて、いずれかの可変要素（例えば、ｎ、Ｒａ、Ｒｂなど）が複数回現れる場合、その出現ごとの定義は、全ての他の出現ごとの定義から独立である。また、置換基および／または可変要素の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ可能である。
【０１５３】
本明細書で使用される波線
【化１８】
0006409141.tif 000020
【０１５４】
は、分子の残りの部分への結合点を示す。環系内に引かれた線、例えば：
【化１９】
0006409141.tif 000021
【０１５５】
は、その結合が、置換可能な環原子のいずれかに結合していることができることを示している。
【０１５６】
本明細書の開示全般で使用される標準的命名法のもとで、明示した側鎖の末端部分を最後に記載し、その前に、隣接の官能基を結合点に向かって記載する。
【０１５７】
本発明の化合物を選択するに際し、種々の置換基、即ち、Ｒ１、ＲＡなどは、化学構造の接続可能性と安定性についての周知の原則に従って選択されるべきであることは当業者には明らかであろう。
【０１５８】
「置換された」という用語は、命名した置換基により多様な度合いで置換されていることを意味するものとする。多様な置換基部分が開示または特許請求されている場合、置換された化合物は、独立して１以上の開示または特許請求された置換基部分により、単一でまたは複数で置換され得る。独立して置換されたとは、（２以上の）置換基が同一または異なり得ることを意味する。
【０１５９】
式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物において、原子はそれらの天然同位体の豊富さを示す場合があるか、１以上の原子を、同じ原子番号を持つが原子質量または質量数が自然界で主に認められる原子質量または質量数とは異なる特定の同位体が人工的に豊富とすることができる。本発明は、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物の全ての好適な同位体形態を包含するものとする。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型としては、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２ＨまたはＤ）が挙げられる。プロチウムは、自然界で見られる支配的な水素同位体である。重水素豊富とすることで、イン・ビボ半減期の延長または必要用量の低減を含む、ある種の治療上の利点が得られることがあり、又は、生体サンプルの特性決定用の標準物として有用な化合物を提供することができる。式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの範囲内の同位体豊富化合物は、当業者に周知の従来の技術または本明細書における図式および実施例に記載されたものに類似のプロセスにより、適切な同位体豊富試薬および／または中間体を用い、過度の実験を行わずに製造することができる。
【０１６０】
特定の文脈で明瞭に反する内容が記載されていない限り、本明細書に記載の各種環および環系の可変要素もしくは置換基は、いずれも、結合が化学的に許容され、安定な化合物が生じる場合に、任意の環原子（即ち、任意の炭素原子または任意のヘテロ原子）で化合物の残りの部分に結合することができる。
【０１６１】
反する内容が明瞭に記載されていない限り、本明細書に挙げられている全ての範囲は包括的である。例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含んでいると記載されているヘテロ芳香環は、当該環が１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含むことができることを意味する。さらにまた、本明細書中で挙げられている範囲がその範囲内の下位範囲の全てをその範囲内に包含するということも理解すべきである。従って、例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含むと記載されている複素環は、その態様として、２から４個のヘテロ原子を含む複素環、３もしくは４個のヘテロ原子を含む複素環、１から３個のヘテロ原子を含む複素環、２もしくは３個のヘテロ原子を含む複素環、１もしくは２個のヘテロ原子を含む複素環、１個のヘテロ原子を含む複素環、２個のヘテロ原子を含む複素環、３個のヘテロ原子を含む複素環および４個のヘテロ原子を含む複素環を包含するものである。同様に、鎖、例えばアルキル鎖とともに用いられる場合のＣ１−Ｃ６は、その鎖が１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含み得ることを意味する。それはまた、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ５−Ｃ６、および全ての他の可能な組み合わせを含む、それに含まれる全ての範囲を含むものである。
【０１６２】
「安定な」化合物は、製造および単離が可能で、かつ、当該化合物を本明細書中に記載されている目的（例えば、対象者への治療的投与）で使用することを可能とするのに充分な期間にわたってその構造および特性が本質的に変化しないでいるかまたは本質的に変化しない状態に置くことが可能な化合物である。本発明の化合物は、式Ｉ、ＩＡおよびＩＢによって包含される安定な化合物に限定される。
【０１６３】
「化合物」という用語は、その化合物およびある種の実施形態において、安定である範囲で、それの水和物または溶媒和物を指す。水和物は水と複合体化した化合物であり、溶媒和物は有機溶媒と複合体化した化合物である。
【０１６４】
上記で示したように、本発明の化合物は、医薬として許容される塩の形態で投与することができる。当業者であれば、本発明の化合物が塩を形成し得る場合はわかるであろう。「医薬として許容される塩」という用語は、親化合物に類似の有効性を保有し、生物学的または他の点で望ましくないものではない（例えば、その受容者にとって毒性でなく、他の点でも有害でない）塩（両性イオンを含む内部塩を含む）を指す。従って、本発明の１実施形態は、本発明の化合物の医薬として許容される塩を提供する。本明細書で使用される「塩」という用語は、次のもの：無機および／または有機酸で形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基で形成される塩基性塩のいずれかを指すものである。本発明の化合物の塩は、当業者に公知の方法によって、例えば、塩が沈殿するような媒体などの媒体中、または水系媒体中、次に凍結乾燥することで、ある量、例えば当量の酸もしくは塩基と本発明の化合物を反応させ形成することができる。
【０１６５】
酸付加塩の例には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩（「メシレート」）、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとも称される）などがある。さらに、塩基性医薬化合物からの医薬的に有用な塩の形成に好適であると一般に考えられる酸については、例えばＰ．  Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  （編者）  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．  （２００２）  Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  （１９８６）  ３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  （Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．、ウェブサイトで）に記載されている。これらの開示内容は、それに対する参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１６６】
塩基性塩の例には、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などがある。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハライド（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）およびその他などの薬剤で四級化することができる。
【０１６７】
そのような酸塩および塩基塩はいずれも、本発明の範囲内においては医薬として許容される塩であることが意図され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明に関しては相当する化合物の遊離型と等価であると見なされる。
【０１６８】
さらに、本発明の化合物が塩基性部分、例えば脂肪族１級、２級、３級もしくは環状アミン、芳香族もしくはヘテロアリールアミン、ピリジンもしくはイミダゾール（これらに限定されるものではない）、および、酸性部分、例えばテトラゾールもしくはカルボン酸（これらに限定されるものではない）の両方を含む場合、両性イオン（「内部塩」）が形成される場合があり、それは本明細書で使用される「塩」という用語に含まれる。本発明のある種の化合物は、同一化合物内にアニオン性中心およびカチオン性中心の両方を有し、正味中性電荷を有する両性イオン型で存在することができることが理解される。そのような両性イオンは、本発明の範囲に包含される。
【０１６９】
式Ｉ、ＩＡ、およびＩＢの化合物は、１以上の二重結合移動を伴う水素の結合箇所が異なる急速に相互変換する互変異体として存在することができる。個々の互変異体ならびにそれの混合物は本発明によって包含される。互変異体型間の比率は、条件に応じて変動する。当業者には公知であるように、そのような化合物は異なった形で描かれ、命名され得る。例えば、下記で描いた次の構造は、本発明の例示的化合物を描くことができる異なる方法を示している。
【化２０】
0006409141.tif 000022
【０１７０】
式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物の全ての可能な互変異体型が、本発明の範囲に含まれるものと理解され、それらの混合物もそうである。本発明の各例示化合物および実施形態の１種類の前記互変異体型のみが明細書および添付の特許請求の範囲で描かれ得るが、そのような描写は、本発明の範囲に含まれる前記化合物の全ての互変異体型に言及していることが理解される。
【０１７１】
上記のように、本発明は、本発明の式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物、適宜に１以上の他の活性成分（例えば、β−ラクタム系抗生物質）、および医薬として許容される担体を含む医薬組成物を含む。担体の特徴は、投与経路によって決まるものである。「医薬として許容される」は、医薬組成物の成分が互いに適合性でなければならず、有効成分の有効性を障害せず、その被投与者に有害（例えば、有毒）ではないことを意味する。従って、本発明による組成物は、阻害剤に加えて、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、および当業界で公知の他の材料を含むことができる。
【０１７２】
やはり上記のように、本発明は、処置を必要とする対象者に対して、β−ラクタム系抗生物質および適宜のＤＵＰ阻害剤と組み合わせて、治療上有効量の式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、細菌感染の治療方法を含む。本明細書で使用される場合の「対象者」（あるいは、「患者」）という用語は、処置を必要とする動物、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、または非ヒト動物、例えば家畜動物および飼育動物、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウサギ、ネコ、イヌ（これらに限定されるものではない）および他の哺乳動物を指す。特定の実施形態において、対象者はヒトである。特定の実施形態において、対象者は治療、観察または実験の対象となっているものである。式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物に関して、「投与」という用語およびそれの変形形態（例えば、化合物を「投与する」）は、治療を必要としている個体に、その化合物または医薬として許容されるその塩を与えることを意味する。化合物またはそれの塩が１種以上の他の活性剤（例えば、カルバペネム抗生物質もしくはＤＵＰ阻害剤またはその両方）と組み合わせて提供されるとき、「投与」およびその変形形態は、それぞれ、当該化合物もしくはそれの塩と他の作用剤を同時にまたは異なる時点で提供することを含むものと理解される。ある組み合わせの薬剤が同時に投与されるとき、それらは単一の組成物として一緒に投与することができ、またはそれらは個別に投与することもできる。活性薬剤の「組み合わせ」が、全ての活性薬剤を含む単一の組成物であるか、それぞれ１以上の活性薬剤を含む複数の組成物であることができることは理解される。２種類の活性薬剤の場合、組み合わせは、両方の薬剤を含む単一の組成物、またはそれぞれそれら薬剤の一方を含む２個の別個の組成物のいずれかであることができ；３種類の活性薬剤の場合、組み合わせは、３種類全ての薬剤を含む単一の組成物、それぞれそれら薬剤のうちの一つを含む３個の別個の組成物、または２個の組成物であって、一方が２種類の薬剤を含み、他方が第３の薬剤を含むものであることができる等である。
【０１７３】
本発明の組成物および組み合わせは、好適には有効量で投与される。β−ラクタマーゼ阻害剤（ＤＨＰ阻害剤を含む）とともに用いられる場合、「有効量」という用語は、β−ラクタマーゼを阻害することで、細胞、組織、系、動物もしくはヒトにおいて求められる応答を引き起こすのに十分な活性化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）を意味する。１実施形態において、有効量は、β−ラクタム系抗生物質と組み合わせて、治療される疾患もしくは症状の兆候を緩和する（例えば、細菌感染および／または細菌薬抵抗性関連の症状の治癒）ための「治療上有効量」である。別の実施形態において、有効量は、予防される疾患もしくは症状の兆候の予防のための「予防上有効量」である。活性化合物（即ち、有効成分）が塩として投与される場合、有効成分の量についての言及は、その化合物の遊離酸または遊離塩基形態についての言及である。β−ラクタム系抗生物質の「有効量」は、治療される疾患もしくは症状の兆候を緩和（例えば、細菌感染および／または細菌薬抵抗性関連の症状の治癒）するのに十分な量である。
【０１７４】
本発明の組成物の投与は、好ましくは、非経口、経口、舌下、経皮、局所、経鼻、気管内、眼内または直腸投与であり、組成物は好適には、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ,  ２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ,  ２００６の３９、４１、４２、４４および４５章に記載の製剤の調製および投与方法など、当業界で公知の製剤方法を用いて、特定経路による投与用に製剤される。１実施形態において、本発明の化合物は、病院環境で静脈投与される。別の実施形態では、投与は、錠剤またはカプセルなどの形態で経口投与である。全身投与される場合、治療組成物は例えば、好適には少なくとも約１μｇ／ｍＬの阻害剤血中レベルを得るのに十分な用量で投与され、追加の実施形態では、少なくとも約１０μｇ／ｍＬ、少なくとも約２５μｇ／ｍＬである。局所投与の場合、それよりかなり低い濃度が有効となり得るものであり、かなり高い濃度が耐容され得るものである。
【０１７５】
本発明の化合物の静脈投与は、粉末形態の化合物を許容される溶媒で再生することで行うことができる。好適な溶媒には、例えば、生理食塩水（例えば、０．９％塩化ナトリウム注射液）および無菌水（例えば、注射用無菌水、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを含む注射用静菌水、または０．９％ベンジルアルコールを含む注射用静菌水）などがある。前記粉末形態の化合物は、化合物のγ線照射または化合物の溶液の凍結乾燥によって得ることができ、その後、その粉末を、再生するまで室温または室温以下で保存することができる（例えば、密閉バイアル中）。再生されたＩＶ溶液中の化合物濃度は、例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬから約２０ｍｇ／ｍＬの範囲であることができる。
【０１７６】
本発明はまた、細菌増殖を阻害するための方法であって、阻害有効量の式Ｉの化合物を、細菌細胞培養物に、または細菌感染した細胞培養物、組織、または生体に投与することを含む方法も包含する。本発明の追加の実施形態は、ちょうど記載した細菌増殖阻害法を包含し、ここで、それに使用される本発明の化合物は、上記記載の実施形態、下位実施形態、または群の一つである。当該化合物は、これらの実施形態において、医薬として許容される塩の形態で使用されてもよい。その方法は、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物をイン・ビトロの実験用細胞培養物に投与して、β−ラクタム抵抗性細菌の増殖を防止することを含むことができる。この方法は、別法として、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物を、ヒトを含めた動物に投与して、β−ラクタム抵抗性細菌の増殖をイン・ビボで防止することを含むことができる。これらの場合、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物は、典型的にはβ−ラクタム系抗生物質と同時投与される。
【０１７７】
本発明の化合物を、β−ラクタム系抗生物質と組み合わせて用いて、β−ラクタム系抗生物質に抵抗性の細菌による細菌増殖または感染症を、治療、予防、または阻害することができる。詳細には、細菌は、β−ラクタム系抗生物質に対し高度に抵抗性のメタロ−β−ラクタマーゼ陽性株であることができる。「わずかに抵抗性」および「高度に抵抗性」という用語は、当業者には充分に理解されている（例えば、Ｐａｙｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，  ３８：７６７−７７２（１９９４）；Ｈａｎａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，  ３０：１１．２０−１１．２６（１９９５）参照）。本発明の目的では、イミペネムに対し高度に抵抗性である細菌株は、これに対するイミペネムのＭＩＣが＞１６μｇ／ｍＬのものであり、かつイミペネムに対しわずかに抵抗性である細菌株は、これに対するイミペネムのＭＩＣが＞４μｇ／ｍＬのものである。
【０１７８】
本発明の化合物は、抗生物質と組合せて、当該抗生物質の抗菌スペクトル内に包含される感染症に加えて、クラスＢ−β−ラクタマーゼ産生株によって引き起こされる感染症の治療に使用することができる。クラスＢ−β−ラクタマーゼ産生細菌の例は、シュードモナス・アエルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナス・プチダ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、セラチア・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・アスブリアエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｓｂｕｒｉａｅ）、シトロバクター・フレウンディイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、モルガネラ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ）およびアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）である。
【０１７９】
一般に、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物を、カルバペネム、ペニシリン、セファロスポリン、もしくは他のβ−ラクタム系抗生物質、またはそれらのプロドラッグと混合してもしくは一緒に使用することが有利である。当該化合物のクラスＢ−β−ラクタマーゼ阻害特性から、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物を１種以上のβ−ラクタム系抗生物質と組み合わせて使用することが有利である。式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物は、クラスＡ、ＣおよびＤのβ−ラクタマーゼ阻害剤と併用して、β−ラクタム感受性をさらに制限することも有利である。すでに示したように、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物およびβ−ラクタム系抗生物質は、別々に（同時にもしくは異なる時間に）、または双方の活性成分を含有する単一の組成物の形態で投与することができる。
【０１８０】
カルバペネム、ペニシリン、セファロスポリン、および、本発明における使用に適した他のβ−ラクタム系抗生物質は、クラスＢ−β−ラクタマーゼに対し不安定性を示すもの、または別の形でクラスＢ−βラクタマーゼに感受性であることが知られているものの両方を包含する。
【０１８１】
式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物をカルバペネム系抗生物質と組み合わせる場合、デヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）阻害剤もまた組み合わせることができる。多くのカルバペネムは、ＤＨＰとして知られる腎臓の酵素による攻撃に対し感受性である。この攻撃または分解が、カルバペネム系抗生物質の有効性を低下させることがある。ＤＨＰの阻害剤、およびそれをカルバペネムと一緒に使用することは、例えば、米国特許第４５３９２０８号、同４６１６０３８号、同４８８０７９３号、および同５０７１８４３号に開示されている。好ましいＤＨＰ阻害剤は、７−（L−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸、またはその医薬として許容される塩である。
【０１８２】
本発明の化合物と同時投与するのに適したカルバペネムは、イミペネム、エルタペネム、メロペネム、ビアペネム、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［３Ｓ，５Ｓ］−５−（３−カルボキシフェニル−カルバモイル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−（２−（（（カルバモイルメチル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−エチル（１，８−ナフトスルタム）メチル）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシラート塩化物、ＢＭＳ１８１１３９（［４Ｒ−［４α，５β，６β（Ｒ＊）］］−４−［２−［（アミノイミノメチル）アミノ］エチル］−３−［（２−シアノエチル）チオ］−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸）、ＢＯ２７２７（［４Ｒ−３［３Ｓ＊，５Ｓ＊，（Ｒ＊）］，４α，５β，６β（Ｒ＊）］］−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−［［５−（１−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−３−ピロリジニル］チオ］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］−ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸一塩酸塩）、Ｅ１０１０（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシメチル］−２−［２（Ｓ）−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−１−［ピロリジン−３（Ｒ）−イル］メチル］ピロリジン−４（Ｓ）−イルスルファニル］−１−メチル−１−カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸塩酸塩）、およびＳ４６６１（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（スルファモイルアミノメチル）ピロリジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸）、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−２−｛７−［４−（アミノカルボニルメチル）−１，４−ジアゾニアビシクロ（２．２．２）オクタン−１−イル］−メチル−フルオレン−９−オン−３−イル｝−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート塩化物を包含する。
【０１８３】
本発明の化合物との同時投与に適したペニシリンは、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、カルベニシリン、アジドシリン、プロピシリン、アンピシリン、アモキシシリン、エピシリン、チカルシリン、シクラシリン、ピルベニシリン、アズロシリン、メズロシリン、スルベニシリン、ピペラシリン、および他の既知のペニシリンを包含する。ペニシリンは、そのプロドラッグの形態；例えば、インビボの加水分解可能なエステルとして、例えば、アンピシリン、ベンジルペニシリン、およびアモキシシリンの、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシ−エチル、およびフタリジルエステル；６−α−アミノアセタミド側鎖を含有するペニシリンのアルデヒドまたはケトン付加体として（例えば、ヘタシリン、メタンピシリン、およびアモキシシリンの類似の誘導体）；および、カルベニシリンおよびチカルシリンのエステルとして（例えば、フェニルおよびインダニルα−エステル）で使用してもよい。
【０１８４】
本発明の化合物との同時投与に適したセファロスポリンは、セファトリジン、セファロリジン、セファロチン、セファゾリン、セファレキシン、セファセトリル、セファピリン、セファマンドールナファート、セフラジン、４−ヒドロキシセファレキシン、セファログリシン、セフォペラゾン、セフスロジン、セフトロザン、セフタジジム、セフロキシム、セフメタゾール、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフィピム（ｃｅｆｉｐｉｍｅ）および他の既知のセファロスポリンを包含し、これらは全て、そのプロドラッグの形態で使用してよい。
【０１８５】
ペニシリンおよびセファロスポリン以外の、本発明の化合物と同時投与してもよいβ−ラクタム系抗生物質には、アズトレオナム、ラタモキセフ（モキサラクタム）、および他の既知のβ−ラクタム系抗生物質、例えば、イミペネム、エルタペネム、メロペネム、または（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸のようなカルバペネムを包含し、これらは全てそのプロドラッグの形態で使用してよい。
【０１８６】
一つの実施形態においては、本発明の化合物と同時投与される抗生物質は、イミペネム、エルタペネム、メロペネム、および（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸からなる群より選択される。
【０１８７】
別の実施形態においては、本発明の化合物と同時投与される抗生物質は、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メズロシリン、およびチカルシリンからなるペニシリン群より選択される。かかるペニシリンは、適宜に、その医薬として許容される塩、例えば、ナトリウム塩の形態で使用することができる。アンピシリンまたはアモキシシリンは、あるいは、両性イオン型（一般に、アンピシリン三水和物またはアモキシシリン三水和物）の微粒子の形態で用いて、注射用または注入用の懸濁液に使用することができる。本実施形態の１態様においては、本発明の化合物と同時投与されるペニシリンは、アモキシシリンであり、任意で、そのナトリウム塩または三水和物の形態であってよい。
【０１８８】
別の実施形態においては、本発明の化合物と同時投与される抗生物質は、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフィピム（ｃｅｆｉｐｉｍｅ）およびセフタジジムからなる、セファロスポリン群より選択され、これらは、その医薬として許容される塩、例えばそのナトリウム塩の形態で使用してもよい。
【０１８９】
本発明のある種の実施形態において、β−ラクタム系抗生物質に加えてセリンβ−ラクタマーゼ阻害剤（クラスＡ、Ｃ、Ｄ−β−ラクタマーゼを阻害することができる）と組み合わせた本発明の化合物である。セリンβ−ラクタマーゼ阻害剤には、アビバクタム、バボルラクタム、レレバクタム、タゾバクタム、およびクラブラン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１９０】
β−ラクタム系抗生物質および適宜にβ−ラクタマーゼ阻害剤と同時投与する場合、本発明の化合物と抗生物質との組合せは、相乗効果を与えることができる。用語「相乗効果」および「相乗作用」は、２種以上の薬剤が同時投与されたとき生じる効果が、化合物が個別に投与された場合に生じる効果を基に予測されたものよりも大きいことを示す。理論に縛られることを望むものではないが、本発明の化合物は、β−ラクタム系抗生物質の分解を防止し、それによりその効力を増強しかつ相乗効果を生み出す、β−ラクタマーゼ阻害剤であると考えられる。
【０１９１】
本明細書で使用される略称には、次のものなどがある。Ａｃ＝アセチル＝ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）；ＡｃＯＨ＝酢酸；ＡＣＮ＝ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ａｑ＝水系；ＢＨ３ＤＭＳ＝ボランジメチルスルフィド；ＢＩＮＡＰ＝（２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル）；ＢＬＩ＝β−ラクタマーゼ阻害剤；Ｂｎ＝ベンジル；ＢＯＣ（またはＢｏｃ）＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；Ｂｏｃ無水物＝Ｂｏｃ２Ｏ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート；ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒第３世代＝［（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）−２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート；ＢＰＢＤ＝Ｎ，Ｎ′−｛ビス（ピリジン−２−イル）ベンジリデン｝ブタン−１，４−ジアミン；ＣＢＺ（またはＣｂｚ）＝カルボベンゾキシ（あるいは、ベンジルオキシカルボニル）；ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル；セライト＝珪藻土；ｃｏｎｃ．＝濃；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート；ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン（またはヒューニッヒ塩基）；ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド；ＥＡ＝ＡｃＯＥｔ＝ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＨＡＴＵ＝（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド・ヘキサフルオロホスフェート）；ｈｅｘ＝ヘキサン；ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ｈまたはｈｒまたはｈｒｓ＝時間；ｉ−Ｐｒ＝イソプロピルアルコール；ＫＯＡｃ＝酢酸カリウム；ＬＣＭＳ＝ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析；ＬＤＡ＝リチウムジ−イソプロピルアミド；ｍＣＰＢＡ＝メタ−クロロ過安息香酸；Ｍｅ＝メチル；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＩＣ＝最小阻害濃度；ｍｉｎまたはｍｉｎｓ＝分；ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー；Ｍｓ＝メタンスルホニル；ＭｓＣｌ＝メタンスルホニルクロライド；ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム；ＮＣＳ＝Ｎ−クロロコハク酸イミド；ＮＩＳ＝Ｎ−ヨードコハク酸イミド；ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＰＣｙ３ＰｄＧ２＝第２世代ＰＣｙ３プレ触媒＝クロロ［（トリシクロヘキシルホスフィン）−２−（２′−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；ＰＥ＝Ｐｅ���．エーテル＝石油エーテル；Ｐｈ＝フェニル；ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル；ＰＰｈ３プレ触媒第２世代＝第２ＰＰｈ３プレ触媒＝クロロ（トリフェニルホスフィン）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）；ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ＝分取ＨＰＬＣ；ＲＢＦ＝丸底フラスコ；ＲＰＬＣ＝逆相液体クロマトグラフィー；ＲＴ＝ｒｏｏｍ  ｔｅｍｐ．＝室温；ＳＦＣ＝超臨界液体クロマトグラフィー；ＳＭ＝原料；ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム；ｔＢｕＸＰｈｏｓプレ触媒第３世代＝［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）−２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＴＭＳ＝トリメチルシラン；ＴＭＳＮ３＝アジドトリメチルシラン；ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−２ＧまたはＸＰＨＯＳ  Ｐｄ  Ｇ２プレ触媒またはＸｐｈｏｓプレ触媒第２世代＝クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、Ｘ−Ｐｈｏｓアミノビフェニルパラジウムクロライドプレ触媒。
【０１９２】
本発明の化合物は、下記の反応図式および実施例、またはそれらの変法に従い、容易に入手可能な原料、試薬および従来の合成手順を用いて容易に製造することができる。これらの反応においては、公知の変形形態を用いることも可能である。本発明の化合物の他の製造方法は、下記の反応図式および実施例を考慮すれば当業者には容易に明らかになろう。
【０１９３】
図式Ｉ：
【化２１】
0006409141.tif 000023
【０１９４】
本発明のスルホンアミド化合物ＩＤは、一般図式Ｉに従って製造することができる。その図式によれば、ブロマイド中間体ＩａおよびＩｂを、ブロモ位置で、塩基（炭酸セシウムなど）の存在下に２（トリメチルシリル）エタンチオールと選択的に反応させて、スルフィド２ａおよび２ｂを得ることができる。例えばメタ−クロロ過安息香酸を用いることによる酸化によって、スルホン３ａおよび３ｂを得る。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）で処理することで、相当するスルフィン酸４ａおよび４ｂを得る。そのスルフィン酸を、多様な方法で、例えばＮ−クロロコハク酸イミドで処理することで、相当するスルホニルクロライドに変換することができる。トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、得られたスルホニルクロライド５ａおよび５ｂをアミンで処理することで、スルホンアミド６ａおよび６ｂを得る。
【０１９５】
あるいは、スルフィン酸４ａおよび４ｂを、アミン反応物の存在下にＮ−クロロコハク酸イミドと反応させることで、ワンポットで直接スルホンアミド６ａおよび６ｂに変換することができる。例えばパラジウム触媒を用いる、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはビニルボロン酸、ボロン酸エステル、有機スタンナン、有機銅または有機亜鉛試薬による金属介在カップリングによって、中間体７ａおよび７ｂを得る。適宜にアニソールまたはトリエチルシランなどのカルボカチオン捕捉剤の存在下、ＴＦＡを用いるなどの酸性条件下で最終ＰＭＢ保護基除去を行って、標的化合物ＩＤを得ることができる。
【０１９６】
図式ＩＩ：
【化２２】
0006409141.tif 000024
【０１９７】
あるいは、スルホンアミド化合物ＩＤを図式ＩＩに従って製造することができる。その図式によれば、ヨード中間体３ａおよび３ｂについて、例えばパラジウム触媒を用いる、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはビニルボロン酸、ボロン酸エステル、有機スタンナン、有機銅または有機亜鉛試薬による金属介在カップリングを行って、中間体８ａおよび８ｂを得る。Ｒ′が活性ＮＨ基を含む場合、これらは、Ｂｏｃ無水物および４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基を用いて、ｔｅｒｔ−ブトキシカーバメートとして保護して９ａおよび９ｂを得ても良い。トリメチルシリルエタンスルホンの相当するスルホニルクロライドへの変換を２段階で行って（図式Ｉに記載のように）、１１ａおよび１１ｂを得ることができる。次に、スルホニルクロライドのアミンとのカップリングを塩基（トリメチルアミンなど）の存在下に行って、１２ａおよび１２ｂを得ることができる。適宜にアニソールまたはトリエチルシランなどのカルボカチオン捕捉剤の存在下、ＴＦＡを用いるなどの酸性条件下で最終ＰＭＢ保護基除去を行って、標的化合物ＩＤを得る。やはり、中間体１２ａおよび１２ｂが酸に弱い保護基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）を含む場合、ＰＭＢ基の最終的な酸性除去で、その保護基の同時除去が起こる。これは１段階で行うことができるか、室温でのＴＦＡによる処理によってｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの基を除去し、次にＴＦＡおよびアニソールまたはチオアニソールとともに加熱することでＰＭＢ基を除去することで段階的に行うことができる。
【０１９８】
図式ＩＩＩ：
【化２３】
0006409141.tif 000025
【０１９９】
中間体ＩａおよびＩｂは、図式ＩＩＩに従って製造することができる。その図式によれば、市販のアリールフルオリド１３を、ＬＤＡによる処理と次にドライアイスによる処理によって、カルボン酸１４に変換することができる。カルボン酸官能基を、当業界で公知の多くの方法で相当するニトリル１５に変換することができる。一つのアプローチでは、例えばオキサリルクロライドを用いて酸塩化物に変換し、次に水酸化アンモニウムによる処理によってカルボキサミドを得て、最後に例えばトリクロロ−１，３，５−トリアジンを用いて脱水してニトリル１５を得る。ベンジルメルカプタンおよび水素化ナトリウムなどの塩基を用いるフルオリドの求核芳香族置換によって、スルフィド１６を得る。１６に存在するニトリルを、いくつかの方法のうちの一つを用いて、例えばトリメチルシリルアジドおよび酸化ジブチルスズによる処理によってテトラゾール１７に変換することができる。いくつかの方法で、例えば、酢酸中Ｎ−クロロコハク酸イミドで処理することで、ベンジルスルフィドのスルホニルクロライドへの変換を行うことができる。次に、水酸化アンモニウムによる処理によって、スルホンアミド１８を得る。炭酸カリウムなどの塩基、および触媒としてのＮａＩおよび塩化テトラブチルアンモニウムの存在下に過剰のパラ−メトキシベンジルクロライドで処理することで、テトラゾールおよびスルホンアミドの同時保護による位置異性体混合物ＩａおよびＩｂの提供を行うことができる。典型的には、ＩａおよびＩｂは位置異性体の混合物として用いられるが、その異性体は、分離しても良く、同様に個別に用いることができる。下記の実施例において、理解すべき点として、位置異性体の混合物または個々の位置異性体は互換的に用いることができる（場合により、簡潔性を期して、一つの異性体のみを示している。）。
【０２００】
参考例１
６−ブロモ−３−ヨード−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドおよび６−ブロモ−３−ヨード−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化２４】
0006409141.tif 000026
【０２０１】
段階Ａ：３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨード安息香酸
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した２０００ｍＬ三頸丸底フラスコに、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＨ（４０．４ｇ、４００．００ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液を入れた。次に、撹拌しながらｎ−ブチルリチウム（１４６ｍＬ、１．１０当量）を−２０℃で３０分かけて滴下した。それに、撹拌しながら−７８℃で１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼン（１００ｇ、３３２．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた溶液を−７８℃で９０分間撹拌した。反応混合物をドライアイス１．５リットルに投入した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ）２０００ｍＬで希釈し、次にエーテル８００ｍＬで２回洗浄した。その水溶液をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ２に調節し、酢酸エチル８００ｍＬで３回抽出した。有機層を合わせ、水５００ｍＬで３回洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
【０２０２】
段階Ｂ：３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードベンゾイルクロライド
３０００ｍＬ丸底フラスコに、３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨード安息香酸（２３５ｇ、６８１．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）および塩化チオニル（１１７５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下に濃縮し、標題化合物を得た。
【０２０３】
段階Ｃ：３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードベンズアミド
１００００ｍＬ四頸丸底フラスコに、ＮＨ４ＯＨ（８４０ｇ）のＴＨＦ（２０００ｍＬ）中溶液を入れ、次に０℃で撹拌しながら、３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードベンゾイルクロライド（２２３ｇ、６１４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２４６０ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた溶液を室温で６０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。固体を濾過によって回収して、標題化合物を得た。
【０２０４】
段階Ｄ：３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリル
１００００ｍＬ四頸丸底フラスコに、３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードベンズアミド（２２３ｇ、６４８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４４６０ｍＬ）中溶液、トリクロロ−１，３，５−トリアジン（８４０ｇ、４．５６ｍｏｌ、７．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液１０リットルに投入した。固体を濾過によって回収して、標題化合物を得た。
【０２０５】
段階Ｅ：２−（ベンジルスルファニル）−３−ブロモ−６−ヨードベンゾニトリル
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した５０００ｍＬ四頸丸底フラスコに、水素化ナトリウム（１４．８ｇ、６１７ｍｍｏｌ、１．２０当量）の１，４−ジオキサン（１０００ｍＬ）中溶液を入れた。０℃で撹拌しながら、２０分かけてフェニルメタンチオール（３８．１ｇ、３０６．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液を滴下した。これに、０℃で撹拌しながら３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリル（１００ｇ、３０６．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた溶液を室温で６０分間、６０℃でさらに６０分間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ）７５０ｍＬを加えることで反応停止した。得られた溶液を水３リットルで希釈し、次に酢酸エチル１リットルで３回抽出した。有機層を合わせ、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶離して、標題化合物を得た。
【０２０６】
段階Ｆ：５−［２−（ベンジルスルファニル）−３−ブロモ−６−ヨードフェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール
３０００ｍＬ四頸丸底フラスコに、２−（ベンジルスルファニル）−３−ブロモ−６−ヨードベンゾニトリル（５４．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（７５０ｍＬ）中溶液、ＴＭＳＮ３（４３．４ｇ、３．００当量）および酸化ジブチルスズ（６．３ｇ、０．２０当量）を入れた。得られた溶液を油浴中１０５℃で４８時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とした。得られた溶液を水酸化ナトリウム水溶液３リットルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ３に調節し、酢酸エチル１リットルで２回抽出した。有機層を合わせ、水１リットルで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
【０２０７】
段階Ｇ：５−［２−（ベンジルスルファニル）−３−ブロモ−６−ヨードフェニル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾールおよび５−［２−（ベンジルスルファニル）−３−ブロモ−６−ヨードフェニル］−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した３０００ｍＬ三頸丸底フラスコに、５−［２−（ベンジルスルファニル）−３−ブロモ−６−ヨードフェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（８４．４ｇ、１７８ｍｍｏｌ、１．００当量）のクロロホルム（７００ｍＬ）中溶液、炭酸カリウム（４９．０ｇ、３５５ｍｍｏｌ、２．００当量）の水（５２０ｍＬ）中溶液、および塩化テトラブチルアンモニウム（１０．２ｇ、０．２０当量）を入れた。その後、１５℃で撹拌しながら、パラ−メトキシベンジルクロライド（４２．２ｇ、１．５０当量）を滴下した。得られた溶液を油浴中５０℃で１８０分間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とした。得られた溶液を水２００ｍＬで希釈し、次にＤＣＭ  ２００ｍＬで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに付し、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離して、標題化合物を二つの異性体の混合物として得た。
【０２０８】
段階Ｈ：６−ブロモ−３−ヨード−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドおよび６−ブロモ−３−ヨード−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した２０００ｍＬ四頸丸底フラスコに、５−［２−（ベンジルスルファニル）−３−ブロモ−６−ヨードフェニル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾールおよび５−［２−（ベンジルスルファニル）−３−ブロモ−６−ヨードフェニル］−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（５０．０ｇ、８４．３ｍｍｏｌ、１．００当量、６０％）、ＤＣＭ（７５０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１２．７ｇ、２１１ｍｍｏｌ、２．５０当量）、および水（３．８ｇ、２．５当量）の混合物を入れた。ＳＯ２Ｃｌ２（２８．３ｇ、２．５０当量）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で６０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を異性体混合物として得た。
【０２０９】
段階Ｉ：６−ブロモ−３−ヨード−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドおよび６−ブロモ−３−ヨード−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した２０００ｍＬ四頸丸底フラスコに、６−ブロモ−３−ヨード−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドおよび６−ブロモ−３−ヨード−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド（異性体混合物、５０．０ｇ、５２．７ｍｍｏｌ、１．００当量、６０％）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液およびＮＨ４ＯＨ（２００ｍＬ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を入れた。得られた溶液を室温で６０分間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル１５０ｍＬで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、次の条件下でのフラッシュ分取ＨＰＬＣ：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、３０分以内でＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝２５から上昇させてＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝５５；検出器、ＵＶ２１０ｎｍで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ、ｐｐｍ）：δ３．７２７−３．７４８（３Ｈ、ｄ）、５．００１−５．０６８（０．７８Ｈ、ｍ）、５．４２８−５．４７７（０．７５Ｈ、ｍ）、５．９４１（０．５Ｈ、ｍ）、６．８２３−６．９５８（２Ｈ、ｍ）、７．１４８−７．３６３（２Ｈ、ｍ）、７．７３２−７．８６４（１．６Ｈ、ｍ）、７．９９３−８．１１７（３Ｈ、ｍ）。
【０２１０】
参考例２
６−ブロモ−３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドおよび６−ブロモ−３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化２５】
0006409141.tif 000027
【０２１１】
段階Ａ：３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨード安息香酸
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した５０００ｍＬ四頸丸底フラスコに、ビス（プロパン−２−イル）アミン（１２１．２ｇ、１．２０ｍｏｌ、１．２０当量）およびＴＨＦ（１０００ｍＬ）を入れた。その次に、撹拌下、−７８℃で２０分間かけて、ｎ−ブチルリチウム（４４０ｍＬ、２．５Ｍヘキサン中溶液、１．１０ｍｏｌ、１．１０当量）を滴下した。６０分後、攪拌下、−７８℃で３０分間かけて、１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼン（３００ｇ、９９７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２０００ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた溶液を、液体窒素浴において−７８℃で２時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。ドライアイス５０００ｇに投入することで、反応を停止した。２時間撹拌後、得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３０００ｍＬに溶かした。得られた溶液をエーテル１０００ｍＬで２回抽出した。水溶液のｐＨ値を塩化水素水溶液（１Ｍ）で２から３に調節した。得られた溶液を酢酸エチル１０００ｍＬで４回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサンからの再結晶によって精製して、標題化合物を得た。
【０２１２】
段階Ｂ：３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードベンゾイルクロライド
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した５０００ｍＬ三頸丸底フラスコに、３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨード安息香酸（２７３ｇ、７９１．５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（２７３０ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７．３ｍＬ）を入れた。その次に、撹拌下、２０℃で２０分間かけて、オキサリルクロライド（１１０．９ｇ、８７３．７ｍｍｏｌ、１．１０当量）を滴下した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
【０２１３】
段階Ｃ：３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードベンズアミド
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した５０００ｍＬ四頸丸底フラスコに、ＮＨ４ΟＨ（１２００ｇ）を入れた。その次に、撹拌下、０℃で３０分間かけて３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードベンゾイルクロライド（２８０ｇ、７７１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２８００ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下に濃縮した。固体を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗浄して、標題化合物を得た。
【０２１４】
段階Ｄ：３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリル
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した１００００ｍＬ四頸丸底フラスコに、３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードベンズアミド（２７０ｇ、７８５．１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５４００ｍＬ）を入れた。その次に、０℃でトリクロロ−１，３，５−トリアジン（１０１４ｇ、５．５０ｍｏｌ、７．００当量）を少量ずつ加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。飽和重炭酸ナトリウム水溶液１５０００ｍＬを加えることで反応停止した。固体を濾過によって回収して、標題化合物を得た。
【０２１５】
段階Ｅ：２−（ベンジルスルファニル）−３−ブロモ−６−ヨードベンゾニトリル
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した５０００ｍＬ四頸丸底フラスコに、水素化ナトリウム（３４ｇ、６０％鉱油中分散品、８５０ｍｍｏｌ、１．２０当量）および１，４−ジオキサン（７００ｍＬ）を入れた。その次に、撹拌下、１０℃で１５分間かけて、フェニルメタンチオール（８８．７ｇ、７１４．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン（９５０ｍＬ）中溶液を滴下した。３０分後、この反応混合物に、１０℃で撹拌下、３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリル（２３０ｇ、７０５．７ｍｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン（１８００ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。水／氷５０００ｍＬに投入することで、反応を停止した。得られた溶液を酢酸エチル１０００ｍＬで５回抽出し、有機層を合わせた。有機層を水１０００ｍＬで２回および飽和重炭酸ナトリウム溶液１０００ｍＬで２回およびブライン１０００ｍＬで２回洗浄した。得られた混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、エーテルからの再結晶によって精製して、標題化合物を得た。
【０２１６】
段階Ｆ：５−［２−（ベンジルスルファニル）−３−ブロモ−６−ヨードフェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール
２０００ｍＬ四頸丸底フラスコに、２−（ベンジルスルファニル）−３−ブロモ−６−ヨードベンゾニトリル（６６ｇ、１５３．５ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（６６０ｍＬ）、アジドトリメチルシラン（４４．２ｇ、３８３．６ｍｍｏｌ、２．５０当量）、およびジブチルスタンナノン（７．７ｇ、３０．９３ｍｍｏｌ、０．２０当量）を入れた。得られた溶液を油浴中１０５℃で４８時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液としてテトラヒドロフラン：ＰＥ（１００：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０２１７】
段階Ｇ：６−ブロモ−３−ヨード−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した２０００ｍＬ四頸丸底フラスコに、５−［２−（ベンジルスルファニル）−３−ブロモ−６−ヨードフェニル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（１００ｇ、２１１．４ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸（１０００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を入れた。その次に、ＮＣＳの添加時に生じる発熱を抑制するために氷／水浴を用い、内部温度を約２０から３０℃に維持しながら、ＮＣＳ（７０．７ｇ、５２９．５ｍｍｏｌ、２．５０当量）を少量ずつ加えた。得られた溶液を、発熱的であるＮＣＳ添加後に温度を維持する上で必要に応じて氷／水浴を用いて室温で２時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ  ２０００ｍＬで希釈した。得られた混合物を水１０００ｍＬで２回およびブライン１０００ｍＬで２回洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、標題化合物を得た。
【０２１８】
段階Ｈ：６−ブロモ−３−ヨード−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した３０００ｍＬ四頸丸底フラスコに、ＮＨ４ΟＨ（１１８０ｍＬ）およびＴＨＦ（２９０ｍＬ）を入れた。その次に、０℃で撹拌しながら６−ブロモ−３−ヨード−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド（１１８ｇ、２６２．５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた溶液を、氷／塩浴で０から２５℃で２時間撹拌した（ゆっくり昇温して室温）。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下に濃縮し、エーテル５００ｍＬで希釈した。３０分間撹拌後、固体を濾過によって回収して、標題化合物を得た。
【０２１９】
段階Ｉ：６−ブロモ−３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］ベンゼン−１−スルホンアミドおよび６−ブロモ−３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−［２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］ベンゼン−１−スルホンアミド
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した３０００ｍＬ四頸丸底フラスコに、６−ブロモ−３−ヨード−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１−スルホンアミド（１０５ｇ、２４４．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、クロロホルム（１０５０ｍＬ）、炭酸カリウム（１６８．９ｇ、１．２２ｍｏｌ、５．００当量）、水（５２５ｍＬ）、ＮａＩ（１１ｇ、７３．４ｍｍｏｌ、０．３０当量）、塩化テトラブチルアンモニウム（２０．４ｇ、７３．４ｍｍｏｌ、０．３０当量）、および１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（２３０ｇ、１．４７ｍｏｌ、６．００当量）を入れた。得られた溶液を油浴中５０℃で終夜撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を冷却して室温とした。得られた溶液をＤＣＭ  １０００ｍＬで２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）：δ７．９５６−７．９２８（ｍ、０．５Ｈ）、７．８５２−７．８２４（ｍ、１Ｈ）、７．６５６−７．６１２（ｍ、１．５Ｈ）、７．３２３−７．２８２（ｍ、１．５Ｈ）、７．１９５−７．２２４（ｍ、２Ｈ）、６．９４４−６．９０８（ｍ、６Ｈ）、６．８２２−６．７６０（ｍ、９Ｈ）、５．７９１（ｍ、１Ｈ）、５．５７０−５．５２１（ｍ、１Ｈ）、５．１４９−５．１００（ｍ、１Ｈ）、４．７６９−４．７１８（ｍ、２Ｈ）、４．２３２−４．２２１（ｍ、２Ｈ）、３．９００−３．８４８（ｍ、２Ｈ）、３．７８９−３．７４２（ｍ、１４Ｈ）。
【０２２０】
下記の実験手順において、参考例２の化合物は、４−メトキシルベンジルテトラゾール位置異性体の混合物として用いることができる。あるいは、その二つの位置異性体を分離することができ、それぞれ同じ形で下記に記載のように用いることができる。下記の一部の参考例および実施例において、両方の位置異性体が明白に使用されるが、他の場合では、簡潔を期して、一方のみの位置異性体を示す。理解すべき点として、これらの場合で、代表的には位置異性体の混合物を使用した。
【０２２１】
参考例３
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドおよび３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
【化２６】
0006409141.tif 000028
【０２２２】
段階Ａ：３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（２−（トリメチルシリル）エチルチオ）ベンゼンスルホンアミドおよび３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）チオ）ベンゼンスルホンアミド
市販の（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ注文番号３６４６８１から）、公知の（Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９４，  ７２（２），  ３２５；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００５,  ７０（１４）,  ５６１１）２−（トリメチルシリル）エタンチオール（２１．２４ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（７．５９ｇ、６０％鉱油中分散品、１９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５０ｍＬ）中混合物に加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、６−ブロモ−３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］ベンゼン−１−スルホンアミドおよび６−ブロモ−３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−［２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］ベンゼン−１−スルホンアミド（５０ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下に室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、水（５００ｍＬ）で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬで２回）。有機層を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：８４４。
【０２２３】
段階Ｂ：３−ヨード−Ｎ,Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（２−（トリメチルシリル）エチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドおよび３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
ｍ−ＣＰＢＡ（６５４ｇ、３７９ｍｍｏｌ）を、０℃で３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（２−（トリメチルシリル）エチルチオ）ベンゼンスルホンアミドおよび３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）チオ）ベンゼンスルホンアミド（１６０ｇ、１９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０００ｍＬ）中溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下に室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングした。得られた混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１５０ｍＬ）で反応停止し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１リットル）および水（１リットル）で洗浄した。有機層を回収し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／２）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）の計算値：Ｃ３６Ｈ４２ＩＮ５Ｏ７Ｓ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋：８７６、実測値：８７６；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．６８（ｍ、０．５Ｈ）、７．５６−７．５３（ｍ、０．５Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．９１−６．７９（ｍ、１２Ｈ）、５．４４−５．３９（ｍ、１Ｈ）、５．２０−５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．５８−４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．６６（ｍ、９Ｈ）、２．５０−２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．１９−１．０３（ｍ、１Ｈ）、０．８３−０．８２（ｍ、１Ｈ）、０．０１（ｓ、９Ｈ）。
【０２２４】
参考例４
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸および２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
【化２７】
0006409141.tif 000029
【０２２５】
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドおよび３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２．０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３ｍＬ）中溶液に、０℃でフッ化テトラブチルアンモニウム（５．０２ｍＬ、１．０Ｍ  ＴＨＦ中溶液、５．０２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温でＮ２下に３０分間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＫＨＳＯ４水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、粗生成物を固体として得た。粗取得物を、本発明の化合物を製造するのに直接用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：７７６。
【０２２６】
参考例５
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホニルクロライドおよび２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホニルクロライド
【化２８】
0006409141.tif 000030
【０２２７】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（Ｎ、Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸（８００ｍｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）を冷却して０℃とした。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（２７５ｍｇ、２．０６３ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：８１０。
【０２２８】
参考例６
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（クロロスルホニル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カーバメート
【化２９】
0006409141.tif 000031
【０２２９】
段階Ａ：３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）チオ）ベンゼンスルホンアミド
６−ブロモ−３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１０ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．２４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）および２−（トリメチルシリル）エタンチオール（６．０８ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中懸濁液を、室温で終夜撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）チオ）ベンゼンスルホンアミドを得て、それを次の段階で直接用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：８４４．６３。
【０２３０】
段階Ｂ：３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
粗３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）チオ）ベンゼンスルホンアミド（１０．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。ｍ−ＣＰＢＡ（１０．９２ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を終夜撹拌した。沈殿をセライト層で濾過し、濾液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層を脱水し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯ  （１２０ｇ、０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に５０％ヘキサン）によって精製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：８７６．４９。
【０２３１】
段階Ｃ：３−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（９ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）、（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）ボロン酸（３．９９ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１８７ｇ、１．０２８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３．２７ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中懸濁液を脱気し、８０℃で３時間加熱した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗取得物をＩＳＣＯ  （２２０ｇ、０％から５０％、次に５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。ＬＣＭＳ：８９８．７４。
【０２３２】
段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カーバメート
３−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（７ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．９５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．８０ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中混合物に、ＤＭＡＰ（０．９５２ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、エーテルで希釈し、ＫＨＳＯ４、飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗取得物をＩＳＣＯ  （１２０ｇ、０％から３０％、次に３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：１０９８．５６。
【０２３３】
段階Ｅ：２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カーバメート（６．９ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を、室温でＮ２下、０．５時間にわたりフッ化テトラブチルアンモニウム（２５．１ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）とともに撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、ＫＨＳＯ４飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗取得物をＩＳＣＯ  （０％から５０％、次に５０％ＥｔＯＨ−ＥｔＯＡｃ（１：３）／ヘキサン）によって精製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：９９８．５１。
【０２３４】
段階Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（クロロスルホニル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カーバメート
酢酸ナトリウム（０．７８９ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５５１ｍＬ、９．６２ｍｍｏｌ）および２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸（３．２ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中混合物を、冷却して０℃とした。ＮＣＳ固体（０．８５６ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、ＫＨＳＯ４およびブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗取得物をＩＳＣＯ（０％から３０％ＥｔＯＡｃ、次に３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：１０３２．６７。単離物は、少量のモノＢｏｃ化合物を含んでいた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：９３２．５７。
【０２３５】
参考例７
２−アミノ−７−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルボロン酸
【化３０】
0006409141.tif 000032
【０２３６】
段階Ａ：Ｎ−（（２−ブロモ−５−メチルフェニル）カルバモチオイル）ベンズアミド
安息香酸シアン酸チオ無水物（８．８ｇ、５４ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）中溶液に環境温度で、２−ブロモ−５−メチルベンゼンアミン（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応溶液を冷却し、濾過した。濾液をＥＡで洗浄し、脱水して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋３４９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１２．５４（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。
【０２３７】
段階Ｂ：１−（２−ブロモ−５−メチルフェニル）チオ尿素
Ｎ−（（２−ブロモ−５−メチルフェニル）カルバモチオイル）ベンズアミド（５ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（５．６ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（８０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１０ｍＬで３回）およびブライン（１０ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］＋２４５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ９．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。
【０２３８】
段階Ｃ：４−ブロモ−７−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
氷浴中、１−（２−ブロモ−５−メチルフェニル）チオ尿素（３．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、クロロホルム（５０ｍＬ）中のＢｒ２（４．２０ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を滴下し、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥＡで洗浄した（３０ｍＬで３回）。混合物を濾過し、そしてフィルターケーキを乾燥させて、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］＋２４３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ７．８１（ｓ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。
【０２３９】
段階Ｄ：（２−アミノ−７−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）ボロン酸
４−ブロモ−７−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、５，５，５′，５′−テトラメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（２．７９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３ＰｄＧ２（０．９７２ｇ、１．６４５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．４２２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、固体をＥＡ（３００ｍＬ）に溶かした。溶液を水（１５％ＮａＯＨ）で洗浄し、水層を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に調節し、次にＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］＋２０９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ７．８４（ｓ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。
【０２４０】
参考例８
２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イルボロン酸
【化３１】
0006409141.tif 000033
【０２４１】
段階Ａ：４−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン
２−アミノ−３−ブロモフェノール（５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）およびシアン酸ブロマイド（１．６７３ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を、環境温度で４時間撹拌した。得られた混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で反応停止し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１０ｍＬで３回）およびブライン（１０ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］＋２１３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、４００ＭＨｚ）：７．７０（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３−６．８９（ｍ、１Ｈ）。
【０２４２】
段階Ｂ：２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イルボロン酸
４−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（１．００ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．６８６ｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）、ビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（１．０６０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．９２１ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中溶液を、窒素下に８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、次の条件：カラム、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ＴＦＡ）およびアセトニトリル（勾配時間：７分Ｂ％：１０％−２０％））；検出器、ＵＶ２２０および２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］＋１７９。
【０２４３】
参考例９
（２−アミノキノリン−８−イル）ボロン酸
【化３２】
0006409141.tif 000034
【０２４４】
８−ブロモキノリン−２−アミン（５００ｍｇ、２．２４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２８ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１３８ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４４０ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液を、窒素下に８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムＣ１８で溶離を行うアセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ含有）（１５／８５）によって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１８９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３２（ｄ、Ｊ９．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０−８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２４５】
参考例１０
２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イルボロン酸
【化３３】
0006409141.tif 000035
【０２４６】
４−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（市販、２０００ｍｇ、８．７３ｍｍｏｌ）およびビスピナコラトジボロン（６６５１ｍｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２５７０ｍｇ、２６．２ｍｍｏｌ）およびＰＣｙ３ＰｄＧ２（５１６ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（８０ｍＬ）中混合物を脱気し、８０℃で４８時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を塩酸（２Ｎ、１００ｍＬ）に溶かした。水層を酢酸エチル（６０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残留物をメタノール（５０ｍＬ）に溶かした。固体を濾過し、濾液を濃縮して、固体を得て、それを直接用いた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：１９５．１２。
【０２４７】
示したアリールブロマイド原料から、２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イルボロン酸（参考例１０）について記載のものと類似の方法で、直下の表中の参考例１１から１２を製造した。
【表１】
0006409141.tif 000036
【０２４８】
参考例１３
（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸
【化３４】
0006409141.tif 000037
【０２４９】
５，５，５′，５′−テトラメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（５．５９ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４．８６ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）、および市販であり（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから、注文番号ＡＲＫ３７９２８８５５２）公知の（ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１５１７７３６７）４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（３．５０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８２ｍＬ）中混合物をＮ２で脱気し、クロロ（トリフェニルホスフィン）［２−（２′−アミノ−１，１−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（９４５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２下に８０℃で終夜加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗った。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を、０％から１００％ＭｅＣＮ／水（酸添加物なし）で溶離を行う逆相カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄ  １５０ｇ  ＨＰ  Ｃ１８カラム）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：１７８．３８。
【０２５０】
参考例１４
２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルボロン酸
【化３５】
0006409141.tif 000038
【０２５１】
段階Ａ：３−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンアミン
１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）のＮＨ２ＣＨ３／ＴＨＦ（２Ｍ、１００ｍＬ）中溶液を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、３−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンアミンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋：２３１、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：７．２１−７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）。
【０２５２】
段階Ｂ：３−ブロモ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン
ＨＣｌ（１２Ｍ）を、３−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンアミン（１０．１ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびＺｎ末（１４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に室温で滴下し、環境温度で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して３−ブロモ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋：２０１、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：６．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）。
【０２５３】
段階Ｃ：４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン
３−ブロモ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（３．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＢｒＣＮ（１．６８ｇ、１６ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液を、環境温度で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に投入し、濾過した。フィルターケーキを脱水して、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋：２２６、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：７．１４−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．８３−６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）。
【０２５４】
段階Ｄ：２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルボロン酸
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（３．５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４．５ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中混合物を、窒素下に８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。生成物を、次の条件：カラム、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ＴＦＡ）およびアセトニトリル（勾配時間：７分Ｂ％：１０％−２０％）；検出器、ＵＶ２２０および２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルボロン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋：１９２。
【０２５５】
参考例１５
（２−アミノ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸
【化３６】
0006409141.tif 000039
【０２５６】
２００ｍＬ  ＲＢＦに、３−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（５ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液を入れ、次にシアン酸ブロマイド（５．１７ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、次にカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇ、０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（４．２ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３０．０８。中間体を脱水エタノール５０ｍＬに溶かし、次に５，５，５′，５′−テトラメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（７．８６ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．４１ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３ＰｄＧ２（２．０５４ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）および脱水エタノール（５０ｍＬ）を加えた。混合物を２０分間脱気し、次に８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を１．０Ｍ  ＨＣｌで約ｐＨ４の酸性とし、次にＥｔＯＡｃで洗浄した。粗生成物をＣ１８カラムでクロマトグラフィー精製して、所望の生成物（２−アミノ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１９６．０７。
【０２５７】
参考例１６Ａおよび１６Ｂ
【化３７】
0006409141.tif 000040
【０２５８】
ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを、ＳＦＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ５０×２５０ｍｍ、ＵＶ検出：２１０ｎｍ、溶媒：２５％ＥｔＯＨ（０．２％ＤＩＰＡ含有）／ＣＯ２、流量２３０ｇ  ＣＯ２／分１２０バール）によって個々のエナンチオマーＡおよびＢに分離した。二つの純粋なエナンチオマーについて絶対立体化学は確認しなかった。両方のエナンチオマーは、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤の製造に有用であった。
【０２５９】
参考例１７Ａおよび１７Ｂ
【化３８】
0006409141.tif 000041
【０２６０】
市販のラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを、ＳＦＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ５０×２５０ｍｍ、ＵＶ検出：２１０ｎｍ、溶媒：１５％ＥｔＯＨ（０．２％ＤＩＰＡ含有）／ＣＯ２、流量２３０ｇ  ＣＯ２／分１２０バール）によって個々のエナンチオマーＡおよびＢに分離した。二つの純粋なエナンチオマーについて絶対立体化学は確認しなかった。両方のエナンチオマーは、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤の製造に有用であった。
【０２６１】
参考例１８
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
【化３９】
0006409141.tif 000042
【０２６２】
段階Ａ：３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（５．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（２．０２ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．８２ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド・ジクロロメタン錯体（０．６９９ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）混合物を、Ｎ２で５分間脱気した。得られた混合物を９０℃で６時間加熱した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（４５分以内で０から１００％）で溶離を行うシリカゲル２２０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：８８１。
【０２６３】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）カーバメート
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（６．２２ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）に、室温で、ＢＯＣ−無水物（１．６９ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．４６ｍＬ、１７．６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．８６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、エーテルで希釈し、ＫＨＳＯ４水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を、０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲル２２０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：９８１。
【０２６４】
段階Ｃ：２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）カーバメート（４．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温でＴＢＡＦ（１０．１ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、飽和ＫＨＳＯ４水溶液で洗浄し（６０ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、濃縮後に粗生成物を固体として得た。粗取得物を次の段階に直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：８８１。
【０２６５】
参考例１９
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
【化４０】
0006409141.tif 000043
【０２６６】
段階Ａ：３−（２−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（参考例３；２．６９ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１．６１０ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．９７７ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（０．３７６ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）の入った１００ｍＬ丸底フラスコに室温で加え、混合物を８０℃で終夜撹拌した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離を行うシリカゲル４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、濃縮後に生成物を泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：８４２。
【０２６７】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）ピリジン−２−イル）カーバメート
原料３−（２−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１．０２ｇ、１．２１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で、Ｂｏｃ−無水物（０．３１ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１４８ｇ、１．２１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬで２回）。残留物を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離を行うシリカゲル２４ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、濃縮後に泡状物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９４２。
【０２６８】
段階Ｃ：２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）ピリジン−２−イル）カーバメート（０．９２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）中溶液を、室温でＮ２下に３０分間にわたりＴＢＡＦ（２．１５３ｍＬ、２．１５３ｍｍｏｌ）とともに撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、飽和ＫＨＳＯ４水溶液で洗浄し（５０ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗生成物を固体として得た。粗取得物を次の段階に直接用いた。
【０２６９】
参考例２０
段階Ａ：（Ｓ）−メチル３−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート
（Ｓ）−３−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（６ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中溶液に、０℃でＳＯＣｌ２（９．１９ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（３００ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（３００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗生成物（Ｓ）−メチル３−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエートを固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：２５３。
【０２７０】
段階Ｂ：（Ｓ）−メチル−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート
（Ｓ）−メチル−３−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（４．０ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃で（Ｂｏｃ）２Ｏ（６．４ｍＬ、２７．７０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．７ｍＬ、５５．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬで２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、７０％ＥＡ／ＰＥで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、（Ｓ）−メチル−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートを油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３５３。
【０２７１】
段階Ｃ：（Ｓ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート
（Ｓ）−メチル−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（４．３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）中溶液に、０℃でＬｉＢＨ４（０．８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（３００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、６０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、（Ｓ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメートを油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３２５。
【０２７２】
段階Ｄ：（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネート
（Ｓ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート（４．０ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、０℃でＭｓＣｌ（１．９ｍＬ、２４．６６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．２ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．３０１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で反応停止し、次にＥＡで抽出した（３００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を６０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネートを固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：４０３。
【０２７３】
段階Ｅ：（Ｓ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネート（３．８ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に、室温でカリウム１，３−ジオキソイソインドリン−２−イド（３．５ｇ、１８．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で反応停止し、次にＥＡで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を６０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、（Ｓ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン−１，２−ジイル）ジカーバメートを固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：４５４。
【０２７４】
段階Ｆ：（Ｒ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート
（Ｓ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート（３．０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、室温でＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（８０％、０．９９ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を放冷して室温とした。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で反応停止し、次にＥＡで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、３０％ＥＡ／ＰＥで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、（Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメートを固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３２４。
【０２７５】
参考例２１
（Ｒ）−ベンジル（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カーバメート塩酸塩
【化４１】
0006409141.tif 000044
【０２７６】
原料（Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート（１．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＨＣｌ（４ｍＬ、１．２５Ｍジオキサン中溶液、５．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。生成物をそのまま用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２５。
【０２７７】
参考例２２
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）カーバメート
【化４２】
0006409141.tif 000045
【０２７８】
ＲＢＦ中、（Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート（１．０５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、室温でＮ２下、Ｐｄ−Ｃ（１０重量％、０．６８９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、１気圧で（風船圧）終夜水素化した。反応混合物をセライト層で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（５０ｍＬで３回）。濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物をそのまま用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９１。
【０２７９】
参考例２３
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート
【化４３】
0006409141.tif 000046
【０２８０】
エポキシド（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（オキシラン−２−イルメチル）カーバメート（２．０ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、室温で水酸化アンモニウム（２０ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かし、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲル（４０ｇ）でクロマトグラフィー精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９１。
【０２８１】
参考例２４
（３−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ボロン酸
【化４４】
0006409141.tif 000047
【０２８２】
３−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（１．０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で酢酸カリウム（１．２３２ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）およびＰＣｙ３ＰｄＧ２（０．３７１ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．１２４ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。残留物を、アセトニトリル／水、４５分以内で０％から１００％溶離を行うシリカゲル２４０ｇのＣ１８で逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、濃縮後に所望の生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０５。
【０２８３】
参考例２５
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４，Ｓ）−３−アミノ−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化４５】
0006409141.tif 000048
【０２８４】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１０００ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２．４ｍＬ）および水（１２．４ｍＬ）中溶液に、０℃で炭酸ナトリウム（６２９ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）およびＣｂｚ−Ｃｌ（０．８４７ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３７．３８。
【０２８５】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１２００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７．８ｍＬ）中溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．７９６ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．４４５ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ金カラム、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶離液として）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１５．３８。
【０２８６】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−アジド−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１４７０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７．７ｍＬ）中溶液に、室温でアジ化ナトリウム（９２２ｍｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６２．４４。
【０２８７】
段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１２００ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．１ｍＬ）および水（１．５１ｍＬ）中溶液に、室温でトリフェニルホスフィン（１０４５ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で終夜撹拌した。減圧下に濃縮した後、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３６．３６。
【０２８８】
参考例２６
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化４６】
0006409141.tif 000049
【０２８９】
（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを用い、上記中間体（参考例２５）と同様にして、標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３６．４２。
【０２９０】
参考例２７
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−４−イル）ボロン酸
【化４７】
0006409141.tif 000050
【０２９１】
５，５，５′，５′−テトラメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（１０２７ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４４６ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、および４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（３００ｍｇ、１．５１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（７．６ｍＬ）中混合物を窒素で脱気し、クロロ（トリフェニルホスフィン）［２−（２′−アミノ−１，１′ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１３０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素によってさらに脱気し、８０℃で終夜加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗った。濾液を濃縮し、残留物を０−１００％ＭｅＣＮ／水（酸添加物なし）で溶離を行う逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１６４．０５。
【０２９２】
参考例２８
ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルボロン酸
【化４８】
0006409141.tif 000051
【０２９３】
４−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾールを用い、参考例２７と同様にして、標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１６５．２０。
【０２９４】
参考例２９
（Ｒ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート
【化４９】
0006409141.tif 000052
【０２９５】
段階Ａ：（Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（イソブチル炭酸）無水物
（Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（２０ｇ、５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でイソブチルカルボノクロリデート（９．６０ｇ、７１ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（７．２０ｇ、７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、（Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（イソブチル炭酸）無水物を油状物として得た。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で直接用いた。
【０２９６】
段階Ｂ：（Ｓ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート
（Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（イソブチル炭酸）無水物（１５ｇ、３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＮａＢＨ４（５．０ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（５００ｍＬ）で反応停止し、次にＥＡで抽出した（８００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５００ｍＬで３回）およびブライン（５００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、（Ｓ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメートを油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）の計算値：Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋１］＋：３２５、実測値：３２５。
【０２９７】
段階Ｃ：（Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネート
（Ｓ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート（８．２０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＴＥＡ（１０．４ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（２．３８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（５００ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（８００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５００ｍＬで３回）およびブライン（５００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、および５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、（Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネートを油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：４０３。
【０２９８】
段階Ｄ：（Ｓ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート
（Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネート（２．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、カリウム１，３−ジオキソイソインドリン−２−イド（１．３８ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１００ｍＬで３回）およびブライン（１００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、（Ｓ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン−１，２−ジイル）ジカーバメートを固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４５４。
【０２９９】
段階Ｅ：（Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート
（Ｓ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート（１．８０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（８０％、５ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１００ｍＬで３回）およびブライン（１００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、１０％ＭｅＯＨおよび１％ＮＨ３水溶液／ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、（Ｒ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメートを固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］：３２３。
【０３００】
参考例３０
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノプロパン−１，３−ジイル）ジカーバメート
【化５０】
0006409141.tif 000053
【０３０１】
段階Ａ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ジカーバメート
１，３−ジアミノプロパン−２−オール（１０．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１６．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中溶液に、室温で（Ｂｏｃ）２Ｏ（６４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、３０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ジカーバメートを油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：２９１。
【０３０２】
段階Ｂ：２，２，１２，１２−テトラメチル−４，１０−ジオキソ−３，１１−ジオキサ−５，９−ジアザトリデカン−７−イルメタンスルホネート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ジカーバメート（２０．０ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、０℃でＭｓＣｌ（８．１ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を窒素下に室温で５時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（４００ｍＬ）で希釈し、次に水（２００ｍＬで３回）およびブライン（１５０ｍＬで３回）で洗浄した。回収した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、２，２，１２，１２−テトラメチル−４，１０−ジオキソ−３，１１−ジオキサ−５，９−ジアザトリデカン−７−イルメタンスルホネートを油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３６９。
【０３０３】
段階Ｃ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン−１，３−ジイル）ジカーバメート
２，２，１２，１２−テトラメチル−４，１０−ジオキソ−３，１１−ジオキサ−５，９−ジアザトリデカン−７−イルメタンスルホネート（２０．０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液に、室温でカリウム１，３−ジオキソイソインドリン−２−イド（１０．０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（３００ｍＬ）で反応停止した。水層をＥＡで抽出し（１００ｍＬで３回）、次に合わせた有機層をブラインで洗浄し（１５０ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン−１，３−ジイル）ジカーバメートを固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４２０。
【０３０４】
段階Ｄ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノプロパン−１，３−ジイル）ジカーバメート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン−１、３−ジイル）ジカーバメート（１４．０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、室温でＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（８０％、６．７ｇ、１６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて８０℃とした。反応混合物を窒素下に８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を冷却して室温とした。混合物を濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＨで洗浄した（５０ｍＬで２回）。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＥＡ／ＰＥ（１：２）で再結晶して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノプロパン−１，３−ジイル）ジカーバメートを固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：２９０。
【０３０５】
参考例３１
（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート
【化５１】
0006409141.tif 000054
【０３０６】
段階Ａ：（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート
（Ｓ）−メチル２，３−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（市販されているか、ＷＯ２００６０７６７０６に記載の方法に従って製造、１．５ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、５℃で窒素下、ＬｉＡｌＨ４（０．２７ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合物を窒素下に５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、３０％ＥＡ／ＰＥで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメートを液体として得た。ＬＣ／ＭＳ／［Ｍ＋１］＋：２９１。
【０３０７】
段階Ｂ：（Ｓ）−２，３−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネート
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート（０．８ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．８４ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、０℃でＭｓＣｌ（０．４７ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、（Ｓ）−２，３−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネートを固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３６９。
【０３０８】
段階Ｃ：（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート
（Ｓ）−２，３−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネート（１．１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、室温でカリウム１，３−ジオキソイソインドリン−２−イド（０．８３ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とした。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、３０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４２０。
【０３０９】
段階Ｄ：（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート（０．５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、室温でＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（８０％、０．１２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて８０℃とした。反応混合物を窒素下に８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を冷却して室温とした。混合物を濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＨで洗浄した（５０ｍＬで２回）。濾液を減圧下に濃縮して、（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメートを固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：２９０。
【０３１０】
参考例３２
（Ｓ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート
【化５２】
0006409141.tif 000055
【０３１１】
段階Ａ：（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネート
（Ｒ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート（２ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＥＡ（２．６ｍＬ、１８．５０ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（０．９６ｍＬ、１２．３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗生成物を油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４０３。
【０３１２】
段階Ｂ：（Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート
（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネート（３．０ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、室温でカリウム１，３−ジオキソイソインドリン−２−イド（２．７６ｇ、１４．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を放冷して室温とし、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、６０％ＥＡ／ＰＥで溶離して、所望の化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４５４。
【０３１３】
段階Ｃ：（Ｓ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート
（Ｒ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート（３．０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、室温でＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（８０％、０．９９ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を放冷して室温とした。得られた反応液を水（２００ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、３０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメートを固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３２４。
【０３１４】
参考例３３
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
【化５３】
0006409141.tif 000056
【０３１５】
段階Ａ：（Ｒ）−１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１，２，４−トリカルボキシレート
（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（２．００ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．４２ｍＬ、２４．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．２８ｍＬ、９．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（７０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１５０ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、５０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の生成物を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３４５。
【０３１６】
段階Ｂ：（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
（Ｒ）−１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１，２，４−トリカルボキシレート（２．００ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（０．４４ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＮａＯＨ（１Ｍ、５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（７０ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、４０％ＥＡ／ＰＥで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の生成物を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３１７。
【０３１７】
段階Ｃ：（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（１．００ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．８３ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）およびイソインドリン−１，３−ジオン（０．４７ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＡＤ（０．６２ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下に室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（７０ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、４０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４４６。
【０３１８】
段階Ｄ：（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（１．３０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、室温で、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（８０％、０．５８ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（８０ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３１６。
【０３１９】
参考例３４
（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
【化５４】
0006409141.tif 000057
【０３２０】
段階Ａ：（Ｓ）−１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ピペラジン−１，２，４−トリカルボキシレート
（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（２．０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．２８ｍＬ、１６．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．８５ｍＬ、１２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（７０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１５０ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、５０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の生成物を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３４５。
【０３２１】
段階Ｂ：（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
（Ｓ）−１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ピペラジン−１，２，４−トリカルボキシレート（１．５０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（０．３３ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＮａＯＨ（１Ｍ、４０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（７０ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、４０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレートを油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３１７。
【０３２２】
段階Ｃ：（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（１．１０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．８２ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）およびイソインドリン−１，３−ジオン（１．０２ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＡＤ（１．３５ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（７０ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、４０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の化合物を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ／［Ｍ＋１］＋：４４６。
【０３２３】
段階Ｄ：（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（アミノメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（１．２０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、室温でＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（０．２６ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却して室温とした。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（８０ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物を油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３１６。
【０３２４】
参考例３５
（Ｓ）−ベンジル（３−アミノブチル）カーバメート２，２，２−トリフルオロアセテート
【化５５】
0006409141.tif 000058
【０３２５】
段階Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシブタン−２−イル）カーバメート
（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（５．０ｇ、２４．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃でＢＦ３・ＴＨＦ（４９ｍＬ、４９ｍｍｏｌ、１Ｍ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２５％ＥＡ／ＰＥで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の生成物を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：１９０。
【０３２６】
段階Ｂ：（Ｓ）−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチルメタンスルホネート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシブタン−２−イル）カーバメート（２．５ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．５ｍＬ、３９．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＭｓＣｌ（１．５ｍＬ、１９．８１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（３０ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物を油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：２６８。
【０３２７】
段階Ｃ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタン−２−イル）カーバメート
（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチルメタンスルホネート（３．０ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、室温でカリウム１，３−ジオキソイソインドリン−２−イド（３．０ｇ、１６．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２０％ＥＡ／ＰＥで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３１９。
【０３２８】
段階Ｄ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノブタン−２−イル）カーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタン−２−イル）カーバメート（２．７ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（８０％、０．８５ｇ、１６．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノブタン−２−イル）カーバメートを油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：１８９。
【０３２９】
段階Ｅ：（Ｓ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチルブタン−１，３−ジイルジカーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノブタン−２−イル）カーバメート（１．４ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、室温でＴＥＡ（１．５ｇ、１４．８７ｍｍｏｌ）およびＣｂｚＣｌ（１．５ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（３０ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物を油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３２３。
【０３３０】
段階Ｆ：（Ｓ）−ベンジル（３−アミノブチル）カーバメート２，２，２−トリフルオロアセテート
（Ｓ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチルブタン−１，３−ジイルジカーバメート（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（８ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、（Ｓ）−ベンジル（３−アミノブチル）カーバメート２，２，２−トリフルオロアセテートを油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１−ＴＦＡ］＋：２２３。
【０３３１】
参考例３６
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート
【化５６】
0006409141.tif 000059
【０３３２】
段階Ａ：（Ｒ）−２，３−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）（Ｒ）−ジカーバメート（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１０，  ５３（８），  ３１９８−３２１３；１．０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＭｓＣｌ（０．５９ｇ、５．１６）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３６９。
【０３３３】
段階Ｂ：（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート
（Ｒ）−２，３−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネート（１．４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、室温でカリウム１，３−ジオキソイソインドリン−２−イド（１．４１ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、３０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４２０。
【０３３４】
段階Ｃ：（^Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート
（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート（１．０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（８０％、０．３６ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の化合物を固体として得て、それを用いて、それ以上精製せずに本発明の化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：２９０。
【０３３５】
参考例３７
（Ｒ）−ベンジル（２−アミノブチル）カーバメート塩酸塩
【化５７】
0006409141.tif 000060
【０３３６】
段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イル）カーバメート
ＴＥＡ（１３．７ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１５．８ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−アミノブタンアミド塩酸塩（５．０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をＨＣｌ水溶液で洗浄し（１Ｍ、５０ｍＬで２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の化合物を固体として得て、それを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：２０３。
【０３３７】
段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノブタン−２−イル）カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イル）カーバメート（５．０ｇ、２４．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＢＨ３・ＤＭＳ（９．３９ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に室温で１２時間撹拌した。得られた混合物をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：１８９。
【０３３８】
段階Ｃ：（Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチルブタン−１，２−ジイルジカーバメート
ベンジルカルボノクロリデート（８．１６ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０ｍＬ、７１．７ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノブタン−２−イル）カーバメート（４．５０ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を、窒素下に室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１００ｍＬで３回）およびブライン（２００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２０％ＥＡ／ＰＥで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３２３。
【０３３９】
段階Ｄ：（Ｒ）−ベンジル（２−アミノブチル）カーバメート塩酸塩
（Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチルブタン−１，２−ジイルジカーバメート（１．０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１Ｍジオキサン中溶液）（１０ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、粗（Ｒ）−ベンジル（２−アミノブチル）カーバメート塩酸塩を固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１−ＨＣｌ］＋：２２３。
【０３４０】
参考例３８
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）エチル）カーバメート
【化５８】
0006409141.tif 000061
【０３４１】
段階Ａ：ベンジル（Ｓ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−イル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カーバメート（４．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．９ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−ベンジルピロリジン−３−イルカーバメート（３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で１０時間撹拌した。次に、混合物を水（６０ｍＬ）に投入した。水層をＥＡで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３６４。
【０３４２】
段階Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）エチル）カーバメート
ベンジル（Ｓ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピロリジン−３−イル）カーバメート（４．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％Ｐｄ、２ｇ）を加えた。混合物を水素で３回脱気した。次に、混合物を室温で水素下に１６時間撹拌した。得られた混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１−１００］＋：１３０。
【０３４３】
参考例３９
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）エチル）カーバメート
【化５９】
0006409141.tif 000062
【０３４４】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）エチル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カーバメート（４．４８ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−ベンジルピロリジン−３−イルカーバメート（２．２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．１４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中混合物に加えた。反応混合物を窒素下に室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３６４。
【０３４５】
段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）エチル）カーバメート
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％Ｐｄ、０．３０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）エチル）カーバメート（２．９６ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を水素で３回脱気し、水素下に（約１．５気圧）室温で６時間撹拌した。得られた溶液を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した（１００ｍＬで３回）。濾液を減圧下に濃縮して、所望の化合物を油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：２３０。
【０３４６】
参考例４０
（Ｒ）−ベンジル（３−アミノブチル）カーバメート塩酸塩
【化６０】
0006409141.tif 000063
【０３４７】
段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシブタン−２−イル）カーバメート
ＢＦ３・ＴＨＦ（８４ｍＬ、８４．０ｍｍｏｌ、１Ｍ）を、０℃で（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（８．５ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、３０％ＥＡ／ＰＥで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の化合物を油状物として得た。
【０３４８】
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１−５６］＋：１３４。
【０３４９】
段階Ｂ：（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチルメタンスルホネート
ＴＥＡ（７．０ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（２．７ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシブタン−２−イル）カーバメート（４．４ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥＡ（３００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（２００ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、１０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチルメタンスルホネートを固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：２６８。
【０３５０】
段階Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタン−２−イル）カーバメート
カリウム１，３−ジオキソイソインドリン−２−イド（５．７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチルメタンスルホネート（５．５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機分画をブラインで洗浄し（２００ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の化合物を固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３１９。
【０３５１】
段階Ｄ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノブタン−２−イル）カーバメート
Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（１．４４ｇ、２８．３０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタン−２−イル）カーバメート（４．５ｇ、１４．１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌し、次に放冷して室温とした。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノブタン−２−イル）カーバメートを油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１８９。
【０３５２】
段階Ｅ：（Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチルブタン−１，３−ジイルジカーバメート
ＴＥＡ（４．４ｍＬ、３１．９０ｍｍｏｌ）およびＣｂｚＣｌ（１．７ｍＬ、１２．２０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノブタン−２−イル）カーバメート（２．０ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中溶液に０℃で５分間かけて加えた。反応液を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（３０ｍＬで３回）、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬで３回）およびブライン（３０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、（Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチルブタン−１，３−ジイルジカーバメートを固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。
【０３５３】
段階Ｆ：（Ｒ）−ベンジル（３−アミノブチル）カーバメート塩酸塩
（Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチルブタン−１，３−ジイルジカーバメート（１．０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（１ｍＬ、１２Ｍ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、（Ｒ）−ベンジル（３−アミノブチル）カーバメート塩酸塩を油状物として得て、それをそれ以上精製せずに最終化合物の製造で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１−ＨＣｌ］＋：２２３。
【０３５４】
参考例４１および４２
【化６１】
0006409141.tif 000064
【０３５５】
（Ｒ）−および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノ−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２００７，  １７，  １１８１−１１８４に記載の詳細に従うことで製造）を、次の条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２×２５ｃｍ；移動相Ａ：ＣＯ２（７０％）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（２ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）：３０％；流量：４０ｍＬ／分；検出器：２１０ｎｍ；保持時間：ＲＴ１：２．２７分；ＲＴ２：３．３０分；温度：２５℃でのキラル分取ＨＰＬＣによって分離した。先に溶出するエナンチオマー４１（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを、２．２７分で油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）の計算値：Ｃ１０Ｈ２１Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋１］＋：２１６、実測値：２１６。後で溶出するエナンチオマー４２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを、３．３０分で油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ２１Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋１］＋の計算値：２１６、実測値：２１６。
【０３５６】
参考例４３
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート
【化６２】
0006409141.tif 000065
【０３５７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（オキシラン−２−イルメチル）カーバメート（１．５０ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で２５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下に濃縮して（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カーバメートを固体として得て、それをそれ以上精製せずに本発明の最終化合物を製造するのに用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１９１。
【０３５８】
参考例４４
（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノ−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化６３】
0006409141.tif 000066
【０３５９】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
Ｃｂｚ−Ｃｌ（１０．１２ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）を、０℃で（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、４９．４０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６．２９ｇ、５９．３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中混合物に滴下した。反応混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に室温で１時間撹拌した。得られた溶液をＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬで２回）およびブライン（１００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋２３］＋：３５９。
【０３６０】
段階Ｂ：（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＭｓＣｌ（１０．９ｇ、９５ｍｍｏｌ）を、０℃でｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１６．０ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１３．２ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に滴下した。反応混合物を窒素下に室温で１時間撹拌した。得られた溶液を水（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、３２％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋２３］＋：４３７。
【０３６１】
段階Ｃ：（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＮａＮ３（１２．８ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を、室温で（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２０．５ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を窒素下に１００℃で３時間撹拌した。得られた溶液を水（２００ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アジド−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートを油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋２３］＋：３８４。
【０３６２】
段階Ｄ：（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アジド−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１７．８ｇ、４９．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中溶液に、室温でトリフェニルホスフィン（１５．５ｇ、５９．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下に６０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。残留物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋２３］＋：３５８。
【０３６３】
参考例４５
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カーバメート
【化６４】
0006409141.tif 000067
【０３６４】
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％Ｐｄ、０．４６ｇ）を、室温で（Ｓ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート（２．１０ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を水素で３回脱気した。反応混合物を、室温で水素下に（１．５気圧）１２時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した（２０ｍＬで３回）。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４５％ＭｅＯＨおよび５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＤＣＭで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、メチル−２−アミノ−３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４′−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルファモイル）−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３−カルボキシレートを固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１９１。
【０３６５】
参考例４６
（Ｓ）−ベンジル（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）カーバメート２，２，２−トリフルオロアセテート
【化６５】
0006409141.tif 000068
【０３６６】
（Ｓ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート（１．２０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（３．３ｍＬ）を加えた。反応溶液を０℃で２時間撹拌した。溶液を減圧下に濃縮して、（Ｓ）−ベンジル（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）カーバメート２，２，２−トリフルオロアセテートを固体として得て、それをそれ以上精製せずに本発明の最終化合物を製造するのに直接用いた。：ＬＣＭＳ［Ｍ＋１−ＴＦＡ］＋：２２５。
【０３６７】
参考例４７
（Ｒ）−ベンジル（２−アミノプロピル）カーバメート２，２，２−トリフルオロアセテート
【化６６】
0006409141.tif 000069
【０３６８】
段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）カーバメート
（Ｒ）−２−アミノプロパンアミド塩酸塩（１００ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中懸濁液に、０℃でＴＥＡ（２４４ｇ、２．４１ｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（２６３ｇ、１．２０ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（１リットル）で希釈し、ＥＡで抽出した（１．５リットルで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２リットルで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１８９。
【０３６９】
段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノプロパン−２−イル）カーバメート
ＢＨ３−ＤＭＳ（１２８ｍＬ、１．２８ｍｏｌ、１０Ｍ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）カーバメート（１２０ｇ、０．６４ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中懸濁液に０℃で加えた。反応混合物を４５℃で４時間撹拌した。得られた混合物をＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、１．０リットル）で反応停止し、ＥＡで抽出した（１リットルで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１．５リットルで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノプロパン−２−イル）カーバメートを油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１７５。
【０３７０】
段階Ｃ：（Ｒ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチルプロパン−１，２−ジイルジカーバメート
ＴＥＡ（７．２０ｍＬ、５１．７０ｍｍｏｌ）およびＣｂｚ−Ｃｌ（５．８７ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノプロパン−２−イル）カーバメート（３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、２０％ＥＡ／ＰＥを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、（Ｒ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチルプロパン−１，２−ジイルジカーバメートを固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：３０９。
【０３７１】
段階Ｄ：（Ｒ）−ベンジル（２−アミノプロピル）カーバメート２，２，２−トリフルオロアセテート
（Ｒ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル−プロパン−１，２−ジイルジカーバメート（１．１０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１５．０ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を油状物として得て、それをそれ以上精製せずに本発明の最終化合物を製造するのに用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ−ＴＦＡ＋１］＋：２０９。
【０３７２】
参考例４８
（Ｒ）−ベンジル（２−アミノブチル）カーバメート塩酸塩
【化６７】
0006409141.tif 000070
【０３７３】
段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イル）カーバメート
（Ｂｏｃ）２Ｏ（１５．８ｇ、７２．２０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１３．７ｍＬ、９８．００ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−アミノブタンアミド塩酸塩（５．０ｇ、３６．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＨＣｌで洗浄し（１Ｍ、５０ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物を固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：２０３。
【０３７４】
段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノブタン−２−イル）カーバメート
ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（９．３９ｇ、１２４．０ｍｍｏｌ、１０Ｍ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イル）カーバメート（５．０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に０℃で滴下した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた反応混合物をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノブタン−２−イル）カーバメートを固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１８９。
【０３７５】
段階Ｃ：（Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチルブタン−１，２−ジイルジカーバメート
ＣｂｚＣｌ（８．１６ｇ、４７．８０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．２６ｇ、７１．７０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノブタン−２−イル）カーバメート（４．５ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬで２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、２０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、（Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチルブタン−１，２−ジイルジカーバメートを固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：３２３。
【０３７６】
段階Ｄ：（Ｒ）−ベンジル（２−アミノブチル）カーバメート塩酸塩
（Ｒ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチルブタン−１，２−ジイルジカーバメート（１．０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１Ｍジオキサン中溶液）（１０ｍＬ）中溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１−ＨＣｌ］＋：２２３。
【０３７７】
参考例４９
（Ｓ）−ベンジル（２−アミノブチル）カーバメート塩酸塩
【化６８】
0006409141.tif 000071
【０３７８】
段階Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イル）カーバメート
（Ｓ）−２−アミノブタンアミド塩酸塩（１０ｇ、６５．５０ｍｍｏｌ）を用い、参考例４８段階Ａに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：２０３。
【０３７９】
段階Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノブタン−２−イル）カーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イル）カーバメート（３ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ）を用い、参考例４８段階Ｂに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１８９。
【０３８０】
段階Ｃ：（Ｓ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチルブタン−１，２−ジイルジカーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノブタン−２−イル）カーバメート（１．０ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を用い、参考例４８段階Ｃに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：３２３。
【０３８１】
段階Ｄ：（Ｓ）−ベンジル（２−アミノブチル）カーバメート塩酸塩
（Ｓ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチルブタン−１，２−ジイルジカーバメート（１ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を用い、参考例４８段階Ｄに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１−ＨＣｌ］＋：２２３。
【０３８２】
参考例５０
（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化６９】
0006409141.tif 000072
【０３８３】
段階Ａ：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＴＥＡ（１．０２ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．７６ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を、氷浴中、（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノ−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（参考例４４、２．３ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬで２回）、ブライン（１００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに直接次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：４３６。
【０３８４】
段階Ｂ：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％Ｐｄ、０．３５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．２０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に室温で加えた。反応混合物を水素で３回脱気した。反応混合物を室温で水素下に（１．５気圧）１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノ−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートを固体として得て、それを用いて、それ以上精製せずに本発明の化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：３０２。
【０３８５】
参考例５１
（２−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸
【化７０】
0006409141.tif 000073
【０３８６】
段階Ａ：４−ブロモ−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（１３．５０ｇ、５３．５０ｍｍｏｌ）を、３−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（１０．０ｇ、５３．５０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に室温で加えた。反応溶液を、室温で４時間撹拌した。得られた混合物を水（３００ｍＬ）に投入し、固体を沈殿させた。得られた混合物を濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し（５０ｍＬで３回）、真空乾燥して、所望の生成物を固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：３１５。
【０３８７】
段階Ｂ：４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニトリル
４−ブロモ−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１０．００ｇ、３１．８０ｍｍｏｌ）を、液体ＮＨ３溶液（２０ｍＬ）に−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。反応混合物を昇温させて室温とした。アンモニアを留去した後、残留物をＥＡ（３００ｍＬ）に溶かした。有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、３０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニトリルを固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：２２２、２２４。
【０３８８】
段階Ｃ：４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド
３０％Ｈ２Ｏ２（０．３ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．６３ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニトリル（０．５０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の生成物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：２４０、２４２。
【０３８９】
段階Ｄ：（２−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸
ＫＯＡｃ（１．２３ｇ、１，２，５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および５，５，５′，５′−テトラメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（２．１２ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド（０．７５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を窒素で３回脱気し、窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、次の条件：カラム：Ｃ１８；移動相：ＡＣＮ／水（０．５％ＴＦＡ）；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３０分以内で５％−３０％ＡＣＮ／水；保持時間：２０分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍを用いるＲＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、（２−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：２０６。
【０３９０】
参考例５２
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イル）エチル）カーバメート
【化７１】
0006409141.tif 000074
【０３９１】
段階Ａ：４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
亜硝酸ナトリウム（１．７ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を、３−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（２．３ｇ、１，２，５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中溶液に０℃で数回に分けて加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールを固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１９８、２００。
【０３９２】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３−トリアゾール−２−イル）エチル）カーバメート
Ｎａ２ＣＯ３（２．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カーバメート（３．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（８０ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を１５％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の生成物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：３４１、３４３。
【０３９３】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イル）エチル）カーバメート
４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．４７ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．８６ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２付加物ＣＨ２Ｃｌ２（０．４８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イル）エチル）カーバメート（１．０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に室温で加えた。混合物を窒素で３回脱気し、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２０％ＥＡ／ＰＥで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イル）エチル）カーバメートを油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：３８９。
【０３９４】
参考例５３
２−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルボロン酸
【化７２】
0006409141.tif 000075
【０３９５】
段階Ａ：４−メチルベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール
ＳＯＣｌ２（１８ｍＬ、２４６ｍｍｏｌ）を、３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（１０．０ｇ、８２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４５．６ｍＬ、３２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に非常にゆっくり滴下した。反応混合物を４時間還流した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水（７００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（２００ｍＬで２回）、ブライン（２００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１％ＥＡ／ＰＥで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、４−メチルベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾールを油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１５１。
【０３９６】
段階Ｂ：４−ブロモ−７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール
Ｂｒ２（７．６ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）を、４−メチルベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール（１１ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）の４８％水性ＨＢｒ（１２０ｍＬ、１．０６ｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（２００ｍＬで２回）およびブライン（２００ｍＬで２回）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物を固体として得て、それを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：２２９、２３１。
【０３９７】
段階Ｃ：３−ブロモ−６−メチルベンゼン−１，２−ジアミン
ＮａＢＨ４（１．３ｇ、３４．９０ｍｍｏｌ）および塩化コバルト（ＩＩ）・６水和物（０．４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール（４．０ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を冷却して室温とし、濾過して固体を除去した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）に溶かした。水層をＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、２０％ＥＡ／ＰＥで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、３−ブロモ−６−メチルベンゼン−１，２−ジアミンを油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：２０１、２０３。
【０３９８】
段階Ｄ：４−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン
ＢｒＣＮ（１．０５ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−６−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（２．００ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に投入した。固体を沈殿させ、濾過した。フィルターケーキを真空乾燥して、所望の生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：２２６、２２８。
【０３９９】
段階Ｅ：２−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルボロン酸
５，５，５′，５′−テトラメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（４．５０ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）、第２世代ＰＰｈ３プレ触媒（０．６９ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２．３ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１．８０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中溶液に室温で加えた。反応混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を次の条件：カラム：Ｃ１８；移動相：ＡＣＮ／水（０．５％ＴＦＡ）；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３０分以内に５％−３０％ＡＣＮ／水；保持時間：２０分；検出器：２５４ｎｍを用いるＲＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を減圧下に濃縮して、標題化合物酸を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１  １９２。
【０４００】
参考例５４
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カーバメート
【化７３】
0006409141.tif 000076
【０４０１】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カーバメート
２−ブロモ−１−（３−ブロモフェニル）エタノン（３ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−カルバミミドイルカーバメート（３．５ｇ、２１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（６０ｍＬ）、ＥＡで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を１５％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カーバメートを固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：３３８、３４０。
【０４０２】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カーバメート（１．５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．３ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２付加物ＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．３ｇ、１３．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：３８６。
【０４０３】
参考例５５
（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ボロン酸
【化７４】
0006409141.tif 000077
【０４０４】
ＫＯＡｃ（１．５ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）、第２世代ＸＰｈｏｓプレ触媒（１．２ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）および４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．６ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液で抽出した（２Ｎ、１００ｍＬで２回）。合わせた水溶液層を減圧下に濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１０、１００ｍＬ）中で２０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。［Ｍ＋１］＋：１６３。
【０４０５】
参考例５６
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
【化７５】
0006409141.tif 000078
【０４０６】
段階Ａ：Ｎ−（（３−ブロモフェニル）カルバモチオイル）ベンズアミド
３−ブロモアニリン（３．５０ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）を、ベンゾイルイソチオシアネート（５．８１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）中溶液に７０℃で滴下した。反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を氷水（１００ｍＬ）に投入し、１０分間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し（１０ｍＬ）、真空乾燥して、所望の生成物を固体として得て、それを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：３３５、３３７。
【０４０７】
段階Ｂ：１−（３−ブロモフェニル）チオ尿素
Ｎ−（（３−ブロモフェニル）カルバモチオイル）ベンズアミド（１０．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（１０．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中溶液に８０℃で加えた。反応混合物を窒素下に８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＨＣｌ氷水溶液（６Ｍ、３０ｍＬ）に投入し、１０分間撹拌した。２５％ＮＨ３・Ｈ２ＯでｐＨ値を１０に調節した。固体を沈殿させ、濾過した。フィルターケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。粗固体を５０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、１−（３−ブロモフェニル）チオ尿素を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋２３１、２３３。
【０４０８】
段階Ｃ：５−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
臭素（０．８６ｍＬ、１６．７９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１７．５ｍＬ）中溶液を、０℃で１−（３−ブロモフェニル）チオ尿素（４．００ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３５０ｍＬ）中溶液に滴下した。反応混合物を窒素下に室温で１８時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。フィルターケーキをＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を次の条件：カラム：Ｘ  Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ分取Ｃ１８  ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１３ｎｍ、相Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ、相Ｂ：ＭｅＯＨ；流量：２０；注入容量：２００μＬ；勾配：３０−１００％Ｂ；保持時間：２８分（先のピーク）での分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、５−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンを固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：２２９、２３１。
【０４０９】
段階Ｄ：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
ＫＯＡｃ（５．２７ｇ、５３．７０ｍｍｏｌ）および第２世代ＰＣｙ３プレ触媒（２．１１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を、５−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（４．１０ｇ、１７．９０ｍｍｏｌ）および４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（９．０９ｇ、３５．８０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に室温で加えた。反応混合物を窒素下に８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を５０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：２７７。
【０４１０】
参考例５７
２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
【化７６】
0006409141.tif 000079
【０４１１】
段階Ａ：４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
ヨードメタン（２．８７ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）を、室温で４−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（４．０ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．５８ｇ、４０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中混合物に２分間で加えた。反応混合物を窒素下に室温で１６時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、７％ＥＡ／ＰＥで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールを固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：２１２、２１４。
【０４１２】
段階Ｂ：２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．７２ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．６７ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２付加物ＣＨ２Ｃｌ２（０．４６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、室温で４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１．２０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１０％ＥＡ／ＰＥで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：２６０。
【０４１３】
参考例５８
３−オキソシクロヘキサ−１−エンイルボロン酸
【化７７】
0006409141.tif 000080
【０４１４】
段階Ａ：３−オキソシクロヘキサ−１−エンイル−トリフルオロメタンスルホネート
ＴＥＡ（９．０３ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）およびＴｆ２Ｏ（１５．１ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）を、窒素下に−７８℃でシクロヘキサン−１，３−ジオン（５．００ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に１０分間で加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製して、１０％ＥＡ／ＰＥで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、３−オキソシクロヘキサ−１−エンイル−トリフルオロメタンスルホネートを油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：２４５。
【０４１５】
段階Ｂ：３−オキソシクロヘキサ−１−エンイルボロン酸
４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１５．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８．８０ｇ、９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２付加物ＣＨ２Ｃ１２（２．５０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、室温で３−オキソシクロヘキサ−１−エンイル−トリフルオロメタンスルホネート（７．３０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液で抽出した（２Ｍ、５０ｍＬで３回）。合わせた水層を減圧下に濃縮した。残留物を、次の条件：カラム：Ｃ１８；移動相：ＡＣＮ／水（１％ＴＦＡ）；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３０分以内で１０％−４０％ＡＣＮ／水；保持時間：２３分；検出器：２５４ｎｍを用いるＲＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、３−オキソシクロヘキサ−１−エンイルボロン酸を油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１４１。
【０４１６】
参考例５９
２−（（２−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）チアゾール−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化７８】
0006409141.tif 000081
【０４１７】
段階Ａ：２−（（２−（（３−ブロモフェニル）アミノ）チアゾール−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
１−（３−ブロモフェニル）チオ尿素（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で１，３−ジブロモプロパン−２−オン（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を放冷して室温とした。イソインドリン−１，３−ジオン（２．２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．８ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を、室温で反応溶液に加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１００ｍＬで３回）およびブライン（１００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、７０％ＥＡ／ＰＥで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、２−（（２−（（３−ブロモフェニル）アミノ）チアゾール−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンを固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：４１４、４１６。
【０４１８】
段階Ｂ：２−（（２−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）チアゾール−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．５ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）および第２世代ＰＰｈ３プレ触媒（０．５７ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、２−（（２−（（３−ブロモフェニル）アミノ）チアゾール−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に室温で加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を８０℃で１６時間窒素下に撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を、水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５０％ＥＡ／ＰＥで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、（（２−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）チアゾール−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンを固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：４６２。
【０４１９】
参考例６０
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルボロン酸
【化７９】
0006409141.tif 000082
【０４２０】
段階Ａ：３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．１０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン−２−アミン（２．００ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５．８７ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３．４０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を、トリシクロヘキシルホスフィン（１．１０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に室温で加えた。混合物を窒素で３回脱気し、９５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１３９。
【０４２１】
段階Ｂ：イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルボロン酸
２−クロロアセトアルデヒド（１３．７ｇ、６８．２０ｍｍｏｌ）を、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１．００ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に室温で加えた。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液で抽出した（１Ｎ、３０ｍＬで３回）。合わせた水層を減圧下に濃縮して標題化合物を固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１６３。
【０４２２】
参考例６１
ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）カーバメート
【化８０】
0006409141.tif 000083
【０４２３】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−アミノ−３−ブロモフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）カーバメート
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（９４ｇ、５３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１０ｇ、１．６ｍｏｌ）およびＴＥＡ（２２３ｍＬ、１．６ｍｏｌ）を、３−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（１００ｇ、５３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１リットル）中溶液に室温で加えた。反応混合物を窒素で３回脱気し、室温で終夜撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（５００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（６００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５００ｍＬで３回）およびブライン（５００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、６０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−アミノ−３−ブロモフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）カーバメートを固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：３４４、３４６。
【０４２４】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−アミノ−３−ブロモフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）カーバメート（１８０ｇ、５２３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２５０ｍＬ）中溶液を、６０℃で０．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥＡ／ＰＥ（５０：１、２００ｍＬ）から結晶化させた。固体を濾過によって回収し、真空乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル（（４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）カーバメートを固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３２６、３２８。
【０４２５】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（（４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）カーバメート（７０．０ｇ、２１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３５０ｍＬ）中溶液に、クロロ（トリフェニルホスフィン）［２−（２′−アミノ−１，１−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（２４．６ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）、５，５，５′，５′−テトラメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（７２．７ｇ、３２２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（６３．２ｇ、６４４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を窒素で３回脱気し、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（５００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（４００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（８００ｍＬで３回）およびブライン（５００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、６０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）カーバメートを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：３６０。
【０４２６】
参考例６２
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）エチル）カーバメート
【化８１】
0006409141.tif 000084
【０４２７】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）エチル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメート（３．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．９ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（２００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１５０ｍＬで３回）、ブライン（１５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）エチル）カーバメートを油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：３６０、３６２（１：１）。
【０４２８】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−アミノ−３−ブロモフェニル）アミノ）エチル）カーバメート
Ｚｎ末（５．９ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）を、数回に分けてｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）エチル）カーバメート（５．５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌおよびＭｅＯＨ（１：４、３０ｍＬ）中溶液にゆっくり加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗Ｎ１−（２−アミノエチル）−３−ブロモベンゼン−１，２−ジアミンを油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。粗Ｎ１−（２−アミノエチル）−３−ブロモベンゼン−１，２−ジアミンのＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃で、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．８ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、ＤＣＭで抽出した（２５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（２５０ｍＬで３回）およびブライン（１００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−アミノ−３−ブロモフェニル）アミノ）エチル）カーバメートを固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１−１００］＋：２３０、２３２。
【０４２９】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）エチル）カーバメート
ＮａＮＯ２（１．９ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−アミノ−３−ブロモフェニル）アミノ）エチル）カーバメート（５．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨおよびＨ２Ｏ（１：３、１５ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機分画をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１０％ＥＡ／ＰＥで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）エチル）カーバメートを固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：３４１、３４３。
【０４３０】
段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）エチル）カーバメート
４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．５ｇ、１７．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２付加物ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．８ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）エチル）カーバメート（１．０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を窒素で３回脱気し、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３０％ＥＡ／ＰＥで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）エチル）カーバメートを油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：３８９。
【０４３１】
参考例６３
（２−（（２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）エチル）カーバメート
【化８２】
0006409141.tif 000085
【０４３２】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）エチル）カーバメート
４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１０ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３５ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温でＣｓ２ＣＯ３（２２．２ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメート（８．７４ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下に１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（２００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（２００ｍＬで３回）およびブライン（２００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、３０％ＥＡ／ＰＥで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）エチル）カーバメートを固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：３６０、３６２。
【０４３３】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）エチル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）エチル）カーバメート（３．０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．２３ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２．４５ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１００ｍＬで３回）およびブライン（１００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、３０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）エチル）カーバメートを油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：４０８。
【０４３４】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）エチル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）エチル）カーバメート（３ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、室温で窒素下、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、０．３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素で３回脱気した。反応混合物を、水素下に（１．５気圧）室温で１６時間撹拌した。固体を濾過によって除去した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を油状物として得て、それを用いてそれ以上精製せずに本発明の化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：３７８。
【０４３５】
参考例６４
（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）ボロン酸
【化８３】
0006409141.tif 000086
【０４３６】
４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．４３ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．８４ｇ、２８．９０ｍｍｏｌ）および第２世代ＰＣｙ３プレ触媒（１．０３ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、市販の４−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に室温で加えた。反応混合物を窒素で３回脱気し、窒素下に９０℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（３００ｍＬで３回）およびブライン（３００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、次の条件：カラム：Ｃ１８カラムクロマトグラフィー；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２０分で２５％−３０％ＡＣＮ／水（０．５％ＴＦＡ含有）；検出器：２５４ｎｍを用いるＲＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）ボロン酸を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１９５。
【０４３７】
参考例６５
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）カーバメート
【化８４】
0006409141.tif 000087
【０４３８】
段階Ａ：２−（３−ブロモフェニル）−２−オキソエチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシネート
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（１．２６ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、室温でＣｓ２ＣＯ３（１．１７ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮して、セシウム塩を得た。２−ブロモ−１−（３−ブロモフェニル）エタノン（１．９８ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液にセシウム塩を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１００ｍＬで３回）およびブライン（１００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、２６％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：３７２、３７４。
【０４３９】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）カーバメート
２−（３−ブロモフェニル）−２−オキソエチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシネート（２ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、酢酸アンモニウム（４．１４ｇ、５３．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＮａＨＣＯ３水溶液（５重量／体積％）（３０ｍＬで３回）およびブライン（３０ｍＬで３回）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、４０％ＥＡ／ＰＥで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：３５２、３５４。
【０４４０】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）カーバメート（１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、室温で４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．４４ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、第２世代ＰＣｙ３プレ触媒（０．５０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．８４ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１００ｍＬで３回）およびブライン（１００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、４０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）カーバメートを固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：４００。
【０４４１】
参考例６６
（２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸
【化８５】
0006409141.tif 000088
【０４４２】
段階Ａ：７−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン
市販の７−ブロモ−２−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．５０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、メタンアミン（２Ｍ  ＴＨＦ中溶液、５．４０ｍＬ、１０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を８０℃で２４時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。残留物を、２％ＭｅＯＨ／ＥＡで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、７−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２６、２２８。
【０４４３】
段階Ｂ：（２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸
７−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（０．３０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中溶液に、第２世代ＰＰｈ３プレ触媒（７６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、５，５，５′，５′−テトラメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（０．４５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．３９ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を、次の条件：カラム：Ｃ１８；移動相：水（０．５％ＴＦＡ）／ＡＣＮ；勾配：２５分で５％−３０％ＡＣＮ／水；保持時間：１８分；流量：６０ｍＬ／分；検出器：２５４ｎｍおよび２２０ｎｍを用いるＲＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、（２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１９２。
【０４４４】
参考例６７
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）エチル）カーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）エチル）カーバメート
【化８６】
0006409141.tif 000089
【０４４５】
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸および２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸（３ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３８．７ｍＬ）中溶液に、０℃で窒素下にｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメート（１．２３９ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０７８ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）、およびＮＣＳ（１．０３３ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）をその順で加えた。混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去し、粗生成物を０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９３４．５３。
【０４４６】
参考例６８
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化８７】
0006409141.tif 000090
【０４４７】
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドおよび２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド（０．４６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物溶液に、環境温度で（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃に３０分間維持した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥＡで希釈し（２０ｍＬで３回）、ブラインで洗浄し（２０ｍＬで３回）、脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物について、酢酸エチル／石油エーテル（１：５０から１：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋９６０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．８３−６．６９（ｍ、１０Ｈ）、５．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．５５−５．５０（ｍ、０．５Ｈ）、５．２４−５．１９（ｍ、０．５Ｈ）、４．５８−４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．８１（ｍ、５Ｈ）、３．８５（ｓ、９Ｈ）、３．４８−３．３５（ｍ、４Ｈ）、２．０２−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０４４８】
参考例６９
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロピル）カーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロピル）カーバメート
【化８８】
0006409141.tif 000091
【０４４９】
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸および２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸（１．０ｇ、１．２８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で窒素下に（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノプロピル）カーバメート（０．３３７ｇ、１．９３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２６１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、およびＮＣＳ（０．３４４ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をその順で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０ｍＬで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、粗生成物を、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９４８．４８。
【０４５０】
参考例７０
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化８９】
0006409141.tif 000092
【０４５１】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートを用い、参考例６７と同様にして、標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１１０９．８０。
【０４５２】
参考例７１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化９０】
0006409141.tif 000093
【０４５３】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートを用い、参考例６７と同様にして、標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１１０９．８。
【０４５４】
下記の表の参考例６８（別途製造）および７２から８４は、２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸（二つのテトラゾール−ＰＭＢ位置異性体の混合物として）および相当するアミン（本明細書に記載の方法に従って製造されたものか、商業的入手先から入手可能であった）を用い、参考例６７について記載の方法と同様の方法で同様に製造した。簡潔を期してＰＭＢ保護テトラゾールの単一位置異性体を示しているが、理解すべき点として、ここで記載の中間体は、実際には両方の可能な位置異性体ＰＭＢ置換されたテトラゾールの混合物である。
【表２】
0006409141.tif 000094
0006409141.tif 000095
0006409141.tif 000096
0006409141.tif 000097
【０４５５】
参考例８６
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロピル）カーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロピル）カーバメート
【化９１】
0006409141.tif 000098
【０４５６】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−アミノプロピル）カーバメートを用い、参考例６９と同じ方法で標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９４８．４５。
【０４５７】
参考例８７
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）カーバメート
【化９２】
0006409141.tif 000099
【０４５８】
（Ｓ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート（１．５ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．３２５ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ）のＨ２で４時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ  １０ｍＬに溶かし、再度濃縮し、所望の生成物を粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９１．２２。
【０４５９】
参考例８８
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−３−ヒドロキシプロピル）カーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−３−ヒドロキシプロピル）カーバメート
【化９３】
0006409141.tif 000100
【０４６０】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）カーバメートを用い、参考例６９と同じ方法で標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９６４．５８。
【０４６１】
参考例８９
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化９４】
0006409141.tif 000101
【０４６２】
市販のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用い、参考例６９と同じ方法で標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９９０．３１。
【０４６３】
参考例９０
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
【化９５】
0006409141.tif 000102
【０４６４】
段階Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）ピリジン−２−イル）カーバメート
原料３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２．０ｇ、２．２８３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）ボロン酸（０．７０７ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．７２６ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３７３ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間脱気し、次に９０℃で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物を、３０分でＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、０−４０％で溶離を行うシリカゲル１２０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９４２。
【０４６５】
段階Ｂ．２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）ピリジン−２−イル）カーバメート（１．７６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中溶液を、ＴＢＡＦ（４．１１ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）とともに室温でＮ２下に３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＫＨＳＯ４水溶液で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：８４２。
【０４６６】
参考例９１
３′−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−スルフィン酸
【化９６】
0006409141.tif 000103
【０４６７】
段階Ａ．（３−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ボロン酸
原料３−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（１．０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で酢酸カリウム（１．２３２ｇ、１，２，５５ｍｍｏｌ）およびＰＣｙ３ＰｄＧ２（０．３７１ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．１２４ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、水で希釈し（１００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。残留物を４５分で０−１００％アセトニトリル／水で溶離を行うシリカゲル２４０ｇＣ１８での逆相ＬＣカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０５。
【０４６８】
段階Ｂ．３′−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）−［１，１′−ビフェニル］−３−スルホンアミド
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、１．１４２ｍｍｏｌ）、（３−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ボロン酸（０．４１９ｇ、２．０５５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．３６３ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（０．１４０ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で５分間脱気した。得られた混合物を９５℃で１６時間撹拌した。この反応液を濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬで２回）、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を、４５分でＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、Ｂ＝０−１００％で溶離を行うシリカゲル４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９０９。
【０４６９】
段階Ｃ．３′−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−スルフィン酸
原料３′−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）−［１，１′−ビフェニル］−３−スルホンアミド（８５５ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の撹拌溶液に、０℃でＴＢＡＦ（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で４５分間撹拌した。混合物をＫＨＳＯ４（飽和、４０ｍＬで３回）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで３回）。有機層を濃縮して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：８０９。
【０４７０】
参考例９２
ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロパン−１，２−ジイル）（Ｓ）−ジカーバメート
【化９７】
0006409141.tif 000104
【０４７１】
（Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメートを用い、（Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート（参考例２０）と同様にして、この中間体を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２４．４２。
【０４７２】
参考例９３
ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロパン−１，２−ジイル）（Ｒ）−ジカーバメートおよびベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロパン−１，２−ジイル）（Ｒ）−ジカーバメート
【化９８】
0006409141.tif 000105
【０４７３】
ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロパン−１，２−ジイル）（Ｓ）−ジカーバメートを用い、参考例６９と同様にして、標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１０９７．９８。
【０４７４】
参考例９４
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
【化９９】
0006409141.tif 000106
【０４７５】
市販のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを用い、参考例６９と同様にして、標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９７６．３０。
【０４７６】
参考例９５
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
【化１００】
0006409141.tif 000107
【０４７７】
市販のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを用い、参考例６９と同様にして、標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９７６．４４。
【０４７８】
参考例９６
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロピル）カーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロピル）カーバメート
【化１０１】
0006409141.tif 000108
【０４７９】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）カーバメートを用い、参考例６９と同様にして標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９４８．４５。
【０４８０】
参考例９７
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロパン−２−イル）カーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロパン−２−イル）カーバメート
【化１０２】
0006409141.tif 000109
【０４８１】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−アミノプロパン−２−イル）カーバメートを用い、参考例６９と同様にして標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９４８．４９。
【０４８２】
参考例９８
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロパン−２−イル）カーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロパン−２−イル）カーバメート
【化１０３】
0006409141.tif 000110
【０４８３】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−アミノプロパン−２−イル）カーバメートを用い、参考例６９と同様にして標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９４８．３７。
【０４８４】
参考例９９
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルフィニル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルフィニル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１０４】
0006409141.tif 000111
【０４８５】
市販のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−ベンジルピロリジン−３−イル）カーバメートを用い、参考例６９と同様にして標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１０６５．７７。
【０４８６】
参考例１００
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１０５】
0006409141.tif 000112
【０４８７】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で炭酸ナトリウム（１．１７６ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）およびＣｂｚ−Ｃｌ（１．５８４ｍＬ、１１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ−５６］＋：２９５．２８。
【０４８８】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．６７ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２．６０ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）およびイソインドリン−１，３−ジオン（１．３４５ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＥＡＤ（２．０６２ｍＬ、９．９１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応は３０分以内に完了した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、所望の生成物（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４８０．２９。
【０４８９】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液にＰｄ／Ｃ（０．４４ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ）のＨ２で８時間撹拌した。セライト層で濾過することで触媒を除去した。濾液を濃縮し、０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４６．４１。
【０４９０】
参考例１０１
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルフィニル）アミノ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルフィニル）アミノ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１０６】
0006409141.tif 000113
【０４９１】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用い、参考例６９と同様にしてこの中間体を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１１２０．０７。
【０４９２】
参考例１０２
（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）ボロン酸
【化１０７】
0006409141.tif 000114
【０４９３】
段階Ａ：Ｎ−（４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミド
２−ブロモ−１−（３−ブロモフェニル）エタノン（３０００ｍｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８９９５μＬ）中、室温で４８時間にわたりＮ−カルバミミドイルアセトアミド（３２７４ｍｇ、３２．４ｍｍｏｌ）とともに撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行う）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８０．１、２８２．１。
【０４９４】
段階Ｂ：４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン
Ｎ−（４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミド（１．２ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、８ｍＬ）および水（８ｍＬ）を加えた。封管中で、混合物を１００℃で１時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、アシル基が除去されていることを示した。その反応液を冷却し、濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をＭｅＯＨに溶かし、カラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１）からヘキサンで溶離を行う）によって精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３８．１、２４０．１。
【０４９５】
段階Ｃ：（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）ボロン酸
４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（５６１ｍｇ、２．３５６ｍｍｏｌ）、５，５，５′，５′−テトラメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（１３３１ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３ＰＰｄＧ２（２０２ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（９２５ｍｇ、９．４３ｍｍｏｌ）をバイアルに入れ、ジオキサン（３９２７μＬ）を加えた。反応液を２０分間脱気し、次に９０℃で１時間加熱した。次に、反応液を冷却して室温とし、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を０−６０％ＣＨ３ＣＮ／水で溶離を行う逆相Ｃ１８カラムで精製した。回収分画を合わせ、凍結乾燥した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０４．２。
【０４９６】
参考例１０３
（３−（２−アミノ−５−（エトキシカルボニル）チアゾール−４−イル）フェニル）ボロン酸
【化１０８】
0006409141.tif 000115
【０４９７】
段階Ａ：エチル２−ブロモ−３−（３−ブロモフェニル）−３−オキプロパノエート
エチル３−（３−ブロモフェニル）−３−オキソプロパノエート（３．７２ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５．４ｍＬ）に溶かし、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（２．９３ｇ、１６．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温でＮ２下に６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層を分離し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行う）によって精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５１．２。
【０４９８】
段階Ｂ：エチル２−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）チアゾール−５−カルボキシレート
エチル２−ブロモ−３−（３−ブロモフェニル）−３−オキソプロパノエート（３．２６ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．７２３ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）を、エタノール（７４．５ｍＬ）中７５℃で１時間加熱した。ＬＣ−ＭＳによって、所望の生成物の形成が示された。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７．２、３２９．２。
【０４９９】
段階Ｃ：（３−（２−アミノ−５−（エトキシカルボニル）チアゾール−４−イル）フェニル）ボロン酸
エチル２−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）チアゾール−５−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）、５，５，５′，５′−テトラメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（４３１ｍｇ、１．９１０ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３ＰＰｄＧ２（６５．６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（３００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を、反応バイアルに入れた。ジオキサン（５４５８μＬ）を加えた。反応混合物を脱気し、９０°で１時間４５分にわたり加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、生成物を次の段階に粗生成物として用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９３．２。
【０５００】
参考例１０４
（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）チアゾール−４−イル）フェニル）ボロン酸
【化１０９】
0006409141.tif 000116
【０５０１】
段階Ａ：エチル４−（３−ブロモフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート
エチル２−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）チアゾール−５−カルボキシレート（段階Ｂ、中間体１０３）（２ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０．６ｍＬ）中に懸濁させた。ＤＭＡＰ（０．０７５ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を加え、次にＢＯＣ無水物（３．１２ｍＬ、１３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下に室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことがわかった。反応液をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２７．３、４２９．３。
【０５０２】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−ブロモフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）カーバメート
エチル４−（３−ブロモフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート（１．１７ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２１．０６ｍＬ）中に懸濁させ、冷却して−７８℃とした。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（８．２１ｍＬ、８．２１ｍｍｏｌ）（１．０Ｍトルエン中溶液）をＮ２下に滴下した。混合物を１２時間で室温まで昇温させた。ＬＣ−ＭＳにより、原料の約１／３が残っていることが明らかになった。反応液を冷却して−７８℃とし、追加のＤＩＢＡＬ  １．５当量（４ｍＬ、１．０Ｍトルエン中溶液）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に冷却浴を外し、反応混合物を昇温させて室温とした。ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで反応停止した。得られた混合物をセライトとともに撹拌し、濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８５．３、３８７．３。
【０５０３】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（アジドメチル）−４−（３−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）カーバメート
ＤＣＭ（１．１７Ｅ＋０４μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−ブロモフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）カーバメート（４５０ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）をＤＩＥＡ（３０６μＬ、１．７５２ｍｍｏｌ）で処理し、冷却して−７８℃とした。Ｍｓ−Ｃｌ（１０９μＬ、１．４０２ｍｍｏｌ）をＮ２下に加えた。−７８℃で５分間撹拌した後、反応混合物を昇温させて室温とし、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ（４ｍＬ）に再溶解させた。アジ化ナトリウム（２２８ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２０分間加熱し、室温で１２時間撹拌を続けた。ＬＣ−ＭＳによって、大半の原料が生成物に変換されたことが示された。反応液をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから４５％、次に８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０．２、４１２．２。
【０５０４】
段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（３−ブロモフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−５−イル）メチル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（アジドメチル）−４−（３−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル）カーバメート（１９５ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５８４μＬ）に溶かした。トリフェニルホスフィン（２４９ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を加えた。混合物をＮ２下に６０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって、所望の質量が示された。ＢＯＣ無水物（２２１μＬ、０．９５１ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１ｍＬを加えた。反応液をＮ２下に室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって、所望の生成物の生成が示された。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１））によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８４．４、４８６．４。
【０５０５】
段階Ｅ：（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）チアゾール−４−イル）フェニル）ボロン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（３−ブロモフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−５−イル）メチル）カーバメート（１４８ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、５，５，５′，５′−テトラメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（１７３ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３ＰＰｄＧ２（２６．２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１２０ｍｇ、１．２２２ｍｍｏｌ）を反応バイアルに入れた。ジオキサン（２１８２μＬ）を加えた。反応液を脱気し、９０°で４５分間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、次の反応で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５０．５。
【０５０６】
参考例１０５
（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）チアゾール−４−イル）フェニル）ボロン酸
【化１１０】
0006409141.tif 000117
【０５０７】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−ブロモフェニル）−５−（（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）カーバメート
ＤＣＭ（８３０６μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−ブロモフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）カーバメート（段階Ｂ参考例１０４）（３２０ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）を冷却して−７８℃とし、トリエチルアミン（１０９ｍｇ、１．０８０ｍｍｏｌ）で処理し、Ｍｓ−Ｃｌ（７８μＬ、０．９９７ｍｍｏｌ）をＮ２下に加えた。−７８℃で２０分間撹拌後、反応混合物を昇温させて室温とした。ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメート（２６６ｍｇ、１．６６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１５分間撹拌後、ＬＣ−ＭＳによって所望の質量が示され、主要生成物は反応性中間体であった。過剰量のｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメートを加えた。反応混合物を室温でＮ２下に４０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって２回精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２７．４、５２９．４。
【０５０８】
段階Ｂ：（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）チアゾール−４−イル）フェニル）ボロン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−ブロモフェニル）−５−（（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）カーバメート（１３５ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、５，５，５′，５′−テトラメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（１４５ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３ＰＰｄＧ２（２１．９７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１００ｍｇ、１．０２４ｍｍｏｌ）を、反応バイアルに入れた。ジオキサン（１８２８μＬ）を加えた。反応混合物を脱気し、９０°で４５分間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、次の反応で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３．５。
【０５０９】
参考例１０６
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）−２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）−２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート
【化１１１】
0006409141.tif 000118
【０５１０】
段階Ａ：３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドおよび３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドおよび３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２．０ｇ、２．２８３ｍｍｏｌ）、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（０．８０８ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２５１ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．７２６ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中懸濁液を脱気し、１００℃で２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ  ２０ｍＬで希釈し、セライト層で濾過した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗取得物を、０−２０％メタノール／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：８８１．５３。
【０５１１】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）−２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）−２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート
３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドおよび３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１．４ｇ、１．５８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．５８２ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．０４０ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮＭＲでは、所望の生成物への変換が示された。揮発分を除去し、残留物を０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：１１８１．８７。
【０５１２】
参考例１０７
２−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）チアゾール−４−カルボキシレート
【化１１２】
0006409141.tif 000119
【０５１３】
段階Ａ：メチル２−（（３−ブロモフェニル）アミノ）チアゾール−４−カルボキシレート
メチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（３．９６ｇ、２１．８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、室温で１−（３−ブロモフェニル）チオ尿素（４．６ｇ、１９．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＥＡ（２００ｍＬ）に溶かした。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬで３回）、ブライン（２００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、５０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１３、３１５。
【０５１４】
段階Ｂ：メチル２−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）チアゾール−４−カルボキシレート
メチル２−（（３−ブロモフェニル）アミノ）チアゾール−４−カルボキシレート（２ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、室温で４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．２４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．８８ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）および第２世代ＰＣｙ３プレ触媒（０．７５ｇ、１．２７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気し、窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（５０ｍＬ）、ＥＡで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、７５％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６１。
【０５１５】
参考例１０８
（２−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）チアゾール−４−イル）メタノール
【化１１３】
0006409141.tif 000120
【０５１６】
段階Ａ：２−（（３−ブロモフェニル）アミノ）チアゾール−４−カルボン酸
メチル２−（（３−ブロモフェニル）アミノ）チアゾール−４−カルボキシレート（４．５ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、室温でＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、２８．７ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去した。残った水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５に調節し、固体を沈殿させた。固体を濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し（１０ｍＬで２回）、オーブンで乾燥させて標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：２９９、３０１（１：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８０（ｓ、１Ｈ）、１０．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０４−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．１１（ｍ、１Ｈ）。
【０５１７】
段階Ｂ：（２−（（３−ブロモフェニル）アミノ）チアゾール−４−イル）メタノール
２−（（３−ブロモフェニル）アミノ）チアゾール−４−カルボン酸（１．２ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液を、窒素で３回脱気した。次に、ＢＨ３・ＴＨＦ（２０．０６ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を反応混合物に０℃で滴下した。得られた混合物を昇温させて室温とし、窒素下に１６時間撹拌した。得られた混合物を氷水（１００ｍＬ）によって反応停止した。ＮａＯＨ水溶液（８ｍＬ、１Ｎ）を混合物に加え、２時間撹拌した。得られた混合物をＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：２８５、２８７（１：１）。
【０５１８】
段階Ｃ：（２−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）チアゾール−４−イル）メタノール
（２−（（３−ブロモフェニル）アミノ）チアゾール−４−イル）メタノール（０．９ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中溶液に、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．６ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．９３ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）および第２世代ＰＰｈ３プレ触媒（０．３４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を窒素で３回脱気し、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（５０ｍＬ）、ＥＡで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、７５％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：３３３。
【０５１９】
参考例１０９
Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン
【化１１４】
0006409141.tif 000121
【０５２０】
段階Ａ：２，２−ジエトキシ−Ｎ−（イミノメチレン）エタンアミン
２，２−ジエトキシエタンアミン（２．５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）およびヘキサン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でシアン酸ブロマイド（２．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１５９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．５９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．１５（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０５２１】
段階Ｂ：１−（３−ブロモフェニル）−３−（２，２−ジエトキシエチル）グアニジン
３−ブロモアニリン（１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中溶液に、室温で２，２−ジエトキシ−Ｎ−（イミノメチレン）エタンアミン（１．８ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１．６ｍＬ）中溶液およびメタンスルホン酸（１．１ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、標題化合物を得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：３３０、３３２。
【０５２２】
段階Ｃ：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン
１−（３−ブロモフェニル）−３−（２，２−ジエトキシエチル）グアニジン（０．８ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（２ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）に溶かした。反応溶液を室温で２時間撹拌した。次に、ＮａＯＨ水溶液（２５％）を、沈殿が生成するまで加えた（ｐＨ＝１４）。混合物を３０分間撹拌した。得られた混合物をＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ、０．５Ｍ）に投入し、ＤＣＭで抽出し（２０ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：８０ｍＬ／分；勾配：３０分で０％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＣ２５４および２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：２３８、２４０。
【０５２３】
段階Ｄ：Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（０．６ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中溶液に、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．３ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３パラジウム（ＩＩ）ビフェニル−２−アミンクロライド（０．３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．０５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３回脱気し、窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、５０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：２８６。
【０５２４】
参考例１１０
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
【化１１５】
0006409141.tif 000122
【０５２５】
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドおよびｔｅｒｔ−ブチル（（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）カーバメート（参考例６１）から出発して、２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸（参考例９０）について記載のものと同様にして、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：８９５。
【０５２６】
実施例１
４−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１１６】
0006409141.tif 000123
【０５２７】
段階Ａ：５−ヨード−Ｎ１，Ｎ１−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミドおよび５−ヨード−Ｎ１，Ｎ１−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホニルクロライドおよび２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホニルクロライド（上記の合成、４００ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、環境温度で水酸化アンモニウム（７８ｍｇ、２．２２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間維持した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／メタノール（１０：１）を用いるシリカゲルカラムに付し、生成物をｐ−メトキシベンジルテトラゾールでの位置異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋ｈｒ−１５］＋：７９１。
【０５２８】
段階Ｂ：５−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミドおよび５−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
５−ヨード−Ｎ１，Ｎ１−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミドおよび５−ヨード−Ｎ１，Ｎ１−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（２００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）（５：１）中溶液に、環境温度で（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（９０ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８０ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）および第２世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（３９．８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを窒素で３回脱気した。次に、混合物を窒素雰囲気下に８０℃で１６時間撹拌した。固体を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、減圧下に濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／メタノール（１０：１）を用いるシリカゲルカラムに付し、生成物をＰＭＢ保護テトラゾール位置異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：７９６。
【０５２９】
段階Ｃ：４−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
５−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（１００ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を、環境温度でトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶かした。反応液を８０℃で１時間維持した。得られた混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、条件（カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  ＲＰ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５μＭ；移動相Ａ：水／１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で１０−３５％Ｂ；２５４ｎｍ；保持時間：５．８９分）を用いる分取ＨＰＬＣに付し、最終生成物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．１１−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５３０】
５−ヨード−Ｎ１，Ｎ１−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（段階Ａ、または相当するＮ−メチルスルホンアミド、４−ヨード−Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジスルホンアミド、同様の方法で製造）を原料とし、本明細書に記載の方法に従って製造されるか市販されているボロン酸もしくはボロン酸エステルとのカップリングにより、実施例１に記載の方法と同様にして、下記の表中の実施例２から７を製造した。
【表３】
0006409141.tif 000124
0006409141.tif 000125
【０５３１】
実施例８
４−（３，４−ジスルファモイル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸
【化１１７】
0006409141.tif 000126
【０５３２】
段階Ａ：２′，３′−ジアミノ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）−［１，１′−ビフェニル］−３−スルホンアミド
５０ｍＬＲＢＦに、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（１．５００ｍＬ）中の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．８０２ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（上記の合成、２．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５２８ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．７２６ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を窒素で３回脱気し、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、水で洗浄した（２５０ｍＬ）。次に、有機層を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いてシリカゲルカラムに付して標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：８５６；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ−ＤＭＳＯ）：δ８．５７−８．５４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２−７．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−６．７３（ｍ、１３Ｈ）、６．５２−６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．２３−６．１０（ｍ、１Ｈ）、４．７９−４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．１１（ｍ、２Ｈ）、４．０８−３．８８（ｍ、４Ｈ）、３．７２４（ｓ、１２Ｈ）、１．０９−０．８０（ｍ、２Ｈ）、０．０２９（ｓ、９Ｈ）。
【０５３３】
段階Ｂ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
ＲＢＦに、酢酸（６ｍＬ）中の２′，３′−ジアミノ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）−［１，１′−ビフェニル］−３−スルホンアミド（１．１ｇ、１．２８５ｍｍｏｌ）およびベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（０．３２４ｇ、１．２８５ｍｍｏｌ）を入れた。次に、混合物を室温で６時間撹拌した。次に、混合物を減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９８２、９８４，９８５（３：４：２）。
【０５３４】
段階Ｃ：メチル４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキシレート
５０ｍＬ  ＲＢＦに、メタノール（０．５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１６２ｍｇ、１．５２５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を８０℃で終夜撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、水中の塩化水素（１ｍｏｌ）で洗浄した（１００ｍＬで５回）。有機層を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２／１）を用いてシリカゲルカラムに付して標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９２４；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ−ＤＭＳＯ）：δ８．７０−８．５８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４−８．１１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．１０−６．７９（ｍ、１２Ｈ）、５．６６（ｓ、１Ｈ）、５．０７−４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．０９−３．８７（ｍ、７Ｈ）、３．７３（ｓ、９Ｈ）、３．２１−２．９０（ｍ、２Ｈ）、１．０９−０．８１（ｍ、２Ｈ）、０．０３（ｓ、９Ｈ）。
【０５３５】
段階Ｄ：２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（２−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ベンゼンスルフィン酸
メチル４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．６２３ｍＬ、１．６２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、水で洗浄した（５０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで２時間脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：８２４。
【０５３６】
段階Ｅ：メチル４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキシレート
５０ｍＬ  ＲＢＦに、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（２−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ベンゼンスルフィン酸（３００ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）および１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（７２．９ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温で２時間撹拌し、アンモニア（０．３５０ｍＬ、０．６９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、水で洗浄した（５０ｍＬ）。有機層を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いてシリカゲルカラムに付して標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ−ＤＭＳＯ）：δ８．７０−８．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２−８．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．１０−６．６５（ｍ、１２Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、４．１２−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．９７−３．８０（ｍ、５Ｈ）、３．８０−３．５９（ｍ、９Ｈ）。
【０５３７】
段階Ｆ：メチル４−（３，４−ジスルファモイル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキシレート
５０ｍＬ  ＲＢＦに、メチル４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を入れた。混合物を６０℃で２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を炭酸ナトリウム（５０ｍｇ）でｐＨ調節した。次にそれを、メタノール／ＤＣＭ（メタノールの％：２５分で５％から６０％）を用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６５。
【０５３８】
段階Ｇ：４−（３，４−ジスルファモイル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸
メチル４−（３，４−ジスルファモイル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（１３．３８ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）の水溶液（水０．５００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化水素（メタノール中、３ｍｏｌ、０．１５ｍＬ）でｐＨ調節した。混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、プレＨＰＬＣ（条件：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μＭ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で８％Ｂから３５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）によって精製して標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４６；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ−ＤＭＳＯ）：δ８．５９−８．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７−８．０４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、２Ｈ）、７．５１−７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、２Ｈ）、７．２０−７．１５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５−６．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５３９】
実施例９
Ｎ１−（２−アミノエチル）−４−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１１８】
0006409141.tif 000127
【０５４０】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）エチルカーバメート
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホニルクロライドおよび２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホニルクロライド（上記の合成、１．４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら室温で、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメート（０．５５４ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５２５ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、水で希釈し（２０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、生成物を油状物として得た。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２／１）で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィー２０ｇによって精製して、標題化合物を得た（保護テトラゾール位置異性体の混合物として）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９３４。
【０５４１】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）エチルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）エチル）カーバメート（２００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら室温で、Ｎａ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−インダゾール−７−イル）ボロン酸（６９．４ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４９．５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３回脱気した。得られた混合物を昇温させて８０℃とし、３時間撹拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、水で希釈し（５ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、油状物を得た。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー１２ｇによって精製して、標題化合物をＰＭＢテトラゾール位置異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９２４。
【０５４２】
段階Ｃ：Ｎ１−（２−アミノエチル）−４−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）エチル）カーバメート（１２０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら室温でＴＦＡ（０．１００ｍＬ、１．２９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。残留物を濃縮して、Ｎ１−（２−アミノエチル）−４−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミドを油状物として得た。Ｎ１−（２−アミノエチル）−４−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（８０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．８７６ｍＬ、１１．３７ｍｍｏｌ）中溶液を室温で撹拌した。得られた溶液を昇温させて８０℃とし、２時間撹拌した。生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流量：１５ｍＬ／分；勾配：８分で１０％Ｂから３５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６４；１ＨＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−７．８９（ｍ、６Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６−３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．０５−３．０１（ｍ、２Ｈ）。
【０５４３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）エチルカーバメートおよび本明細書に記載の方法に従って製造されるか商業入手源から入手可能なボロン酸もしくはボロン酸エステルを原料として、実施例１０から１２を実施例９に記載のものと同様の方法で製造した。
【表４】
0006409141.tif 000128
【０５４４】
実施例１３
４−（４−（Ｎ−（２−アミノエチル）スルファモイル）−３−スルファモイル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−カルボン酸
【化１１９】
0006409141.tif 000129
【０５４５】
段階Ａ：エチル４−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（１２．０ｍＬ）中のエチル２−クロロ−２−オキソアセテート（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）に、室温で、２−アミノ−３−ブロモフェノール（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１５０℃でマイクロ波下に１時間撹拌し、冷却し、濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。合わせた有機分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：２７０／２７２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０−４．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．３７（ｍ、３Ｈ）。
【０５４６】
段階Ｂ：（２−（エトキシカルボニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）ボロン酸
４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、エチル４−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−カルボキシレート（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．５４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５．０ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温でＡｒ条件下、酢酸カリウム（０．３６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、ＬＣＭＳによってモニタリングして生成物を見つけた。反応混合物を水（２５．０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（３０ｍＬで３回）。生成物を、次の条件：カラム、Ｃ−１８、１２０ｇ、移動相：水（０．０５％ＴＦＡ）およびアセトニトリル；検出器、ＵＶ２１０および２５４ｎｍを用いる分取ＭＰＬＣによって精製した。合わせた有機分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：２３６．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７（ｂｒｓ、２Ｈ），７．９５（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９−４．４１（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．３５（ｍ、１Ｈ）。
【０５４７】
段階Ｃ：エチル４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）エチル）カーバメート（２００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（２−（エトキシカルボニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）ボロン酸（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０．０ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温でＡｒ条件下に、Ｎａ２ＣＯ３（６８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬで２回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（３／１）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。合わせた有機分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９９７；１ＨＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．０５−６．９１（ｍ、４Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、３Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６７−６．４６（ｍ、１Ｈ）、５．４３−５．４０（ｍ、１Ｈ）、５．１０−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｂｒｓ、９Ｈ）、３．４０−３．１０（ｍ、３Ｈ）、１．４７（ｂｒｓ、９Ｈ）、１．３８−１．２４（ｍ、３Ｈ）。
【０５４８】
段階Ｄ：エチル４−（４−（Ｎ−（２−アミノエチル）スルファモイル）−３−スルファモイル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−カルボキシレート
エチル４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（２．０ｍＬ）を滴下した。反応溶液を室温で１時間撹拌し、濃縮して、エチル４−（４−（Ｎ−（２−アミノエチル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルファモイル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−カルボキシレート２００ｍｇ（粗）を油状物として得た。エチル４−（４−（Ｎ−（２−アミノエチル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルファモイル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−カルボキシレート（１６０ｍｇ、粗）の０℃の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。反応溶液を８０℃で２時間撹拌し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋］＋：５３７。
【０５４９】
段階Ｅ：４−（４−（Ｎ−（２−アミノエチル）スルファモイル）−３−スルファモイル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−カルボン酸
エチル４−（４−（Ｎ−（２−アミノエチル）スルファモイル）−３−スルファモイル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で、ＮａＯＨ（５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＨＣｌ（約１Ｍ水溶液）でｐＨ＝６．０に調節した。生成物を次の条件：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）およびアセトニトリル（３４％アセトニトリルで８分間保持、１００％で２分間保持、２分で３４％まで低下）；検出器、ＵＶ２２０および２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：５０９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２８−８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ），３．２５−３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．９６−２．９２（ｍ、２Ｈ）。
【０５５０】
実施例１４から８４
スルホンアミド実施例１４から８４のパラレルな製造の一般手順
【化１２０】
0006409141.tif 000130
【０５５１】
必要な市販または公知のアミン（０．１３ｍｍｏｌ）をそれぞれ入れた一組のバイアルに、スルホニルクロライドの溶液（４５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、次にＥｔ３Ｎ（０．０１８ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを施し、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。その後、トルエン（１ｍＬ）を各バイアルに加え、混合物を減圧下に濃縮した。各バイアルにＴＦＡ（１．０ｍＬ）およびアニソール（０．０１９ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを施し、反応混合物を、撹拌下、４５分間で８０℃まで加熱した。その後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗残留物をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶かし、濾過した。粗生成物を、質量−分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ、最初に８−１０％から最後に２１−３６％のＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）の範囲の勾配を使用、２５ｍＬ／分、８−１２分運転時間］によって精製して、実施例１４から８４を得た。
【表５】
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0006409141.tif 000132
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【０５５２】
実施例８５から１２７
スルホンアミド実施例８５から１２７のパラレル製造の一般手順
【化１２１】
0006409141.tif 000144
【０５５３】
必要なアミン（市販、公知、または本明細書に記載の方法に従って製造、０．１３ｍｍｏｌ）がそれぞれ入った一組のバイアルに、スルホニルクロライドの溶液（４５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、次にＥｔ３Ｎ（０．０１８ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを施し、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。その後、トルエン（１ｍＬ）を各バイアルに加え、混合物を減圧下に濃縮した。各バイアルにＴＦＡ（１．０ｍＬ）およびアニソール（０．０１９ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを施し、反応混合物を、撹拌下、４５分間で８０℃まで加熱した。その後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗残留物をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶かし、濾過した。粗生成物を、質量−分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ、最初８％から最終３０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）の勾配範囲を使用、２５ｍＬ／分、運転時間８分］によって精製した。単離生成物をそれぞれＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、イオン交換カートリッジ［Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＣＸ（２ｇ）］に付した。ＴＦＡを、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）によってカラムから溶出させた。次に、ＮＨ３のＭｅＯＨ中溶液（７Ｎ、２０ｍＬ）を用いて生成物を溶出させた。この分画を減圧下に濃縮した。残留物を１：１ＭｅＣＮ：蒸留水（２ｍＬ）に溶かした。これらの分画を冷凍し、終夜凍結乾燥させて、実施例８５から１２７を得た。
【表６】
0006409141.tif 000145
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【０５５４】
実施例１２８
メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−２−スルファモイル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−２−カルボキシレート
【化１２２】
0006409141.tif 000153
【０５５５】
（４Ｒ）−４−（｛［４−（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）−２−スルファモイル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−Ｄ−プロリン（ＴＦＡ塩）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、イオン交換カートリッジ［Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＣＸ（２ｇ）］に付した。ＴＦＡを、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）によってカラムから溶出した。次に、生成物を、ＮＨ３のＭｅＯＨ中の溶液（７Ｎ、２０ｍＬ）を用いて溶出した。この分画を減圧下に濃縮した。残留物を１：１ＭｅＣＮ：蒸留水（２ｍＬ）に溶かした。これらの分画を冷凍し、終夜凍結乾燥した。粗生成物を質量−ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ、最初１０％から最終４０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）の勾配範囲使用、２５ｍＬ／分、運転時間１２分］によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］＋５７９．９。
【０５５６】
実施例１２９から１４１
【化１２３】
0006409141.tif 000154
【０５５７】
実施例１２９から１４１のパラレル製造の一般手順：それぞれ必要なボロン酸／エステル（市販、公知または本明細書に記載の方法に従って製造、０．３１ｍｍｏｌ）を入れた一組のバイアルに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（８．５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを施し、窒素雰囲気下にグローブボックスに移した。各バイアルにヨウ化物（１００ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中溶液を加えた。各バイアルにＮａ２ＣＯ３の溶液（１Ｍ、０．１５６ｍＬ、０．３１３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを施し、８０℃に予熱した加熱ブロックに入れた。反応混合物をその温度で終夜撹拌した。混合物をグローブボックスから出し、放冷して室温とした。各バイアルに水（２ｍＬ）と次にＤＣＭ（２ｍＬ）を加えた。混合物を、一組のフリットバレルフィルターに移し、有機層を一組のバイアル中に流し込ませた。
【０５５８】
各混合物に、追加のＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。有機層を再度バイアル中に流し込むことで抽出液を合わせた。次に、反応混合物を減圧下に濃縮した。反応混合物をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶かし、濾過した。粗中間体を、質量−分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ、最初５０−５５％から８０−９０％ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）／水（０．１％ＮＨ４ＯＨ）の勾配範囲、２５ｍＬ／分、運転時間８分］によって精製して、必要な中間体を得た。その中間体の入った一組のバイアルにＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。その後、混合物を減圧下に濃縮した。各バイアルにＴＦＡ（１．０ｍＬ）およびアニソール（０．０５５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを施し、反応混合物を、撹拌下、１時間で８０℃まで加熱した。その後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗残留物をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶かし、濾過した。粗生成物を、質量−分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ、最初５−８％から最後１５−３５％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）の範囲の勾配範囲使用、２５ｍＬ／分、運転時間８分］によって精製して、実施例１２９から１４１を得た。
【表７】
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0006409141.tif 000157
【０５５９】
実施例１４２
３−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−６−（ピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１２４】
0006409141.tif 000158
【０５６０】
段階Ａ：ベンジル４−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ベンジルピペラジン−１−カルボキシレート（１．１４ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（クロロスルホニル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カーバメート（１．５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＫＨＳＯ４水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：１２１６．７１。
【０５６１】
段階Ｂ：３−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−６−（ピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
粗ベンジル４−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレートをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（３ｍＬ）および数滴のアニソールとともに室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、８０℃でＴＦＡ  ２ｍＬ中で４０分間加熱した。ＴＦＡを除去し、粗取得物をＲＰ−ＨＰＬＣ（７−４２％ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ含有））によって精製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５２２．２８。
【０５６２】
次の実施例１４３から１５４を、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（クロロスルホニル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カーバメートおよび相当するアミンから実施例１４２について上記で記載の代表的手順に従って製造した。そのアミンは、ＴＦＡによる最終脱保護条件下に同様に除去される、それらのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカーバメートとして保護しても良い。カルボキシレートが存在し、そして、ｔｅｒｔ−ブチルエステルとして保護される場合もそれが当てはまる。
【表８】
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【０５６３】
実施例１５５
４−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１２５】
0006409141.tif 000162
【０５６４】
段階Ａ：５−ヨード−Ｎ１，Ｎ１−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
Ｎ２下に、ＴＢＡＦ（９．１３ｍＬ、９．１３ｍｍｏｌ）を、３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２．０ｇ、２．２８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物をＮ２下に室温で１時間撹拌した。酢酸ナトリウム（１．８７３ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）の水溶液（水１０ｍＬ）を加え、次に固体（アミノオキシ）スルホン酸（２．５８ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２下に室温で３日間撹拌した。原料の３０％を消費した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗取得物をＩＳＣＯ（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、５−ヨード−Ｎ１，Ｎ１−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：７９１．５７。
【０５６５】
段階Ｂ：５−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
５−ヨード−Ｎ１，Ｎ１−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（０．１ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、（６−アミノピリジン−３−イル）ボロン酸（０．０３５ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１５ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０４０ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２下に８０℃で１７時間加熱した。混合物をセライト層で濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶かし、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗取得物を、次の脱保護に直接用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：７５７．８０。
【０５６６】
段階Ｃ：４−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
５−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（０．０８ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ  ２ｍＬ中にて８０℃で４０分間加熱した。ＴＦＡを減圧下に溶媒留去し、粗取得物を逆相ＨＰＬＣ（２％から３０％アセトニトリル水溶液（０．０５％ＴＦＡ含有））によって精製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３９７．２３。
【０５６７】
実施例１５６
３−（２−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−６−（ピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１２６】
0006409141.tif 000163
【０５６８】
ベンジル４−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１８５ｇ、０．１１６）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ  ３ｍＬおよびアニソール数滴とともに室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。上記で得られた残留物およびメタンスルホニルクロライド（０．０１８ｍＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、水素化ナトリウム（４．６４ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、水で反応停止し、エーテルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗取得物を、ＴＦＡ  ５ｍＬ中８０℃で４０分間加熱した。ＴＦＡを減圧下に溶媒留去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（１０−７５％水／ＡｃＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有））で精製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：６００．２８。
【０５６９】
実施例１５７
３−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−（ピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１２７】
0006409141.tif 000164
【０５７０】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド（１．８ｇ、２．２２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３４ｍＬ）中溶液に、環境温度でｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．８２８ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６１９ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間維持した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥＡ（３００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物について、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９６０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１５−８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．９１−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．０３−６．９５（ｍ、６Ｈ）、６．８９−６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．８１−４．７１（ｍ、４Ｈ）、４．５４−４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．０９（ｍ、４Ｈ）、３．８８−３．７７（ｍ、９Ｈ）、３．６１−３．４５（ｍ、８Ｈ）、１．４６−１．４５（ｍ、９Ｈ）。
【０５７１】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．２ｍＬ）／水（０．３００ｍＬ）（４：１）中溶液に、環境温度で（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）ボロン酸（１１．０６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６６．３ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（７２．２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを窒素で３回脱気した。次に、混合物を窒素雰囲気下に８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１５ｍＬで１回）およびブライン（１５ｍＬで１回））で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物について、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９６５。
【０５７２】
段階Ｃ：３−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−（ピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
１０ｍＬ二頸ＲＢＦに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中溶液を０℃で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応溶液を濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を、撹拌し、冷却したＴＦＡ（４ｍＬ）に加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で留去した。生成物を、次の条件：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  ＲＰ１８、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で５７％Ｂから９２％Ｂ；検出：ＵＶ２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ−Ｈ］＋：５０３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．０９（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．９４−６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．５７６．５３（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．１２−６．１１（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．１６−３．１３（ｍ、４Ｈ）。
【０５７３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例１５７、段階Ａ）および本明細書に記載の方法に従って製造されたか市販されている適切なボロン酸もしくはボロン酸エステルから出発して、３−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−（ピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１５７）について記載のものと同様の方法で、下記の表中の実施例を製造した。
【表９】
0006409141.tif 000165
【０５７４】
実施例１６１
４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１２８】
0006409141.tif 000166
【０５７５】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸および２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸位置異性体（参考例４、０．４５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃で窒素下、ＮＣＳ（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。得られた混合物に、室温で（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／１）で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９６０。
【０５７６】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート位置異性体（０．２０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中溶液に、室温で、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（９２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンで３回脱気した。反応混合物をアルゴン下に８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１０）で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９６５。
【０５７７】
段階Ｃ：４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート位置異性体（１００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中溶液を、室温で０．５時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。残留物を、減圧下にアニソールと共留去した（１０ｍＬで３回）。残留物をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶かし、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を冷却して室温とし、水（５０ｍＬ）に投入した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄した（３０ｍＬで２回）。水層を減圧下に濃縮した。残留物を、次の条件：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから３３％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍを用いる分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：５０５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１８（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．１５−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．８５（ｍ、１Ｈ）。
【０５７８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（段階Ａ、または相当するエナンチオマーピロリジン、同様にして製造）および本明細書に記載の方法に従って製造されたか市販されている適切なボロン酸もしくはボロン酸エステルを原料として、（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（実施例１６１）について記載のものと同様の方法で、下記表中の実施例を製造した。
【表１０】
0006409141.tif 000167
【０５７９】
実施例１６５
４−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１２９】
0006409141.tif 000168
【０５８０】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２′−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４′−スルファモイル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−４−イル）カーバメート
原料５−ヨード−Ｎ１，Ｎ１−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミドおよび５−ヨード−Ｎ１，Ｎ１−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド位置異性体（実施例１、段階Ａ；１００ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のジオキサン中の撹拌溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）カーバメート（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２６．８ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２で１０分間脱気し、８０℃で終夜撹拌した。反応液を冷却して室温とした後、反応混合物をセライトで濾過した。その液体を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル（１２ｇ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＥｔ／ヘキサンで溶離して、所望の生成物を得た。
【０５８１】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−スルファモイルフェニル）シクロヘキシル）カーバメート
原料ｔｅｒｔ−ブチル（３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２′−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４′−スルファモイル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−４−イル）カーバメート（１７６ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で酸化白金（ＩＶ）（４６．５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を減圧によって脱気し、室温で２時間水素化した（小さい風船使用）。反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離を行うシリカゲル１２ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として得た。
【０５８２】
段階Ｃ：４−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
原料ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−スルファモイルフェニル）シクロヘキシル）カーバメート（１６０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の撹拌溶液に、室温でＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９．４７ｍｍｏｌ）およびアニソール（１ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）およびトルエン（５ｍＬ）に再溶解させた。混合物を再度濃縮し、この手順をさらに２回繰り返した。残留物を高真空下に３時間置き、そのまま次の段階に用いた。
【０５８３】
段階Ｄ：４−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）およびアニソール（１ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）を、原料４−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミドに室温で加え、混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶離を行う分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：４０２．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８４】
実施例１６６および１６７
（Ｓ）−５−（６−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（Ｎ−（１，１−ジメチルピロリジン−１−イウム−３−イル）スルファモイル）−２−スルファモイルフェニル）テトラゾール−２−イドおよび（Ｓ）−５−（６−（２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（Ｎ−（１，１−ジメチルピロリジン−１−イウム−３−イル）スルファモイル）−２−スルファモイルフェニル）テトラゾール−２−イド
【化１３０】
0006409141.tif 000169
【０５８５】
段階Ａ：（Ｓ）−３−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルファモイル）フェニル）スルホンアミド）−１，１−ジメチルピロリジン−１−イウム２，２，２−トリフルオロアセテートおよび（Ｓ）−３−（（４−（２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルファモイル）フェニル）スルホンアミド）−１，１−ジメチルピロリジン−１−イウム
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（実施例１６１製造手順に従って、実施例１６２段階Ｂの合成から；１．９９ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．３ｍＬ）およびアニソール（１．１３ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）中混合物に、ＴＦＡ（２３．５ｇ、２０６ｍｍｏｌ）を加え、溶液に窒素気流を吹き込みながら、氷浴中で冷却した。添加完了した時点で、混合物を１時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中、得られた粗取得物（０．４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、ＣＨ３Ｉ（１１４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、次にＣｓ２ＣＯ３（１７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分間撹拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、得られた濾液を減圧下に溶媒除去して、生成物の混合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：７７３．５５および７８７．５７。
【０５８６】
段階Ｂ：（Ｓ）−５−（６−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（Ｎ−（１，１−ジメチルピロリジン−１−イウム−３−イル）スルファモイル）−２−スルファモイルフェニル）テトラゾール−２−イドおよび（Ｓ）−５−（６−（２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（Ｎ−（１，１−ジメチルピロリジン−１−イウム−３−イル）スルファモイル）−２−スルファモイルフェニル）テトラゾール−２−イド
段階Ａ（上記）で得られた生成物を、８０℃においてＴＦＡで処理し、粗反応生成物をアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有）／水（０．１％ＴＦＡ含有）の勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３３．４および５４７．３６。
【０５８７】
実施例１６８
４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１３１】
0006409141.tif 000170
【０５８８】
段階Ａ：３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）−ベンゼンスルホンアミド
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２．０ｇ、２．２８３ｍｍｏｌ）、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（０．８０８ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２５１ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．７２６ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中懸濁液を脱気し、１２０℃で２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（ＩＳＣＯ、８０ｇカラム、０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってクロマトグラフィー精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：８８１．５３。
【０５８９】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート
スズキカップリング生成物３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）−ベンゼンスルホンアミド（１．４ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中溶液に、０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．５８２ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．０４ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（ＩＳＣＯ  ８０ｇ、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１１８１．８７。
【０５９０】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）スルファモイル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート
トリ−Ｂｏｃ中間体ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（０．２ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ２下、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ  ＴＨＦ中溶液、０．３７２ｍＬ、０．３７２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ  ２０ｍＬで希釈し、飽和ＫＨＳＯ４水溶液５ｍＬ、ブライン５ｍＬの順で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をＤＣＭ  ２０ｍＬに溶かし、冷却して０℃とし、その反応混合物に、（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（０．０３４ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０２１ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）および１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（０．０４５ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去した後、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（ＩＳＣＯ、４０ｇ、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１２８１．５０。
【０５９１】
段階Ｄ：４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）スルファモイル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００μＬ）中溶液を、減圧下に濃縮した。残留物を０℃でアニソール（４００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１０００ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ）に溶かした。室温で０．５時間撹拌後、揮発分を減圧下に除去した。残留物をＴＦＡ  ２ｍＬに溶かし、８０℃で１．０時間撹拌した。揮発分を除去後、残留物をＤＭＳＯ  ４ｍＬに溶かし、逆相ＨＰＬＣによって直接精製して（３−６０％アセトニトリル／水）、生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋２Ｈ）２＋：２６１．２８。
【０５９２】
市販、公知もしくは本明細書に記載の方法によって製造されるピロリジン誘導体を用い、実施例１６８について上述の一般手順に従って、下記の実施例１６９から１７７を製造した。留意すべき点として、全てのアミン部分が、典型的にはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護され、その保護基はＴＦＡおよびアニソールによる最終ＰＭＢ脱保護段階下で同時に除去される。別法として、Ｂｏｃ保護されたアミンを、室温でＴＦＡによる処理によって脱保護し、次に本明細書に記載のように加熱することでＰＭＢ基を脱保護することができる。
【表１１】
0006409141.tif 000171
0006409141.tif 000172
【０５９３】
実施例１７８
（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（ピペリジン−３−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンジスルホンアミド
【化１３２】
0006409141.tif 000173
【０５９４】
段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、１．１４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ２下、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ  ＴＨＦ中溶液、２．５１ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ  ２０ｍＬで希釈し、飽和ＫＨＳＯ４水溶液５ｍＬ、ブライン５ｍＬの順で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をＤＣＭ  ２０ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。反応混合物に（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．３４３ｇ、１．７１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．２０９ｇ、１．７１３ｍｍｏｌ）を加え、次に１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（０．３０５ｇ、２．２８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去した後、残留物をシリカゲル（ＩＳＣＯ、４０ｇ、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でクロマトグラフィー精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：９７４．５３。
【０５９５】
段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（９３５ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（３４０ｍｇ、１．９２０ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロＰｄ（ＩＩ）（０．１５７ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．３０５ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０．００ｍＬ）および水（２ｍＬ）中懸濁液を脱気し、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次にブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗取得物を、シリカゲルによってクロマトグラフィー精製して（ＩＳＣＯ、４０ｇカラム、０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：９７９．７３。
【０５９６】
段階Ｃ：（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（ピペリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−ピペリジン−１−カルボキシレート（５２０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００μＬ）中溶液を減圧下に濃縮した。残留物を、０℃でアニソール（４００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１０００ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ）に溶かした。室温で０．５時間撹拌後、揮発分を減圧下に除去した。残留物をＴＦＡ  ２ｍＬに溶かし、８０℃で１．０時間撹拌した。揮発分を除去後、残留物をＤＭＳＯ  ４ｍＬに溶かし、逆相ＨＰＬＣによって直接精製して（３−６０％アセトニトリル／水）、生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋２Ｈ）２＋：２６０．２０。
【０５９７】
市販、公知もしくは本明細書に記載の方法によって製造されるアミンを用い、実施例１７８について上述の一般手順に従って、下記の実施例１７９から１８１を製造した。（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸または（２−アミノ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸をスズキカップリング反応に用いた。留意すべき点として、全てのアミン部分が代表的には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護され、その保護基はＴＦＡおよびアニソールによる最終ＰＭＢ脱保護段階で同時に除去される。別法として、Ｂｏｃ保護されたアミンを、室温でＴＦＡによる処理によって脱保護し、次に本明細書に記載のように加熱することでＰＭＢ基を脱保護することができる。
【表１２】
0006409141.tif 000174
【０５９８】
実施例１８２
４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（３−アミノプロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１３３】
0006409141.tif 000175
【０５９９】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル−（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルスルホンアミド）プロピル）カーバメート
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド（１．５０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチル３−アミノプロピルカーバメート（０．５２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌し、次に減圧下に濃縮した。残留物を水で希釈し（５０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、酢酸エチル／石油エーテル（１：５０から１：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋９４８；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７−８．５２（ｍ、１Ｈ）、８．１２−８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．９９−６．８１（ｍ、１０Ｈ）、５．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４５−５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．９５−４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．２９−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．７９（ｍ、９Ｈ）、２．９５−２．９１（ｍ、４Ｈ）、１．６１−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）。
【０６００】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロピル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロピル）カーバメート（０．３０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（０．１４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中溶液を、アルゴン下に８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（５０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（７０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（７０ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、メタノール／ＤＣＭ（１／１０）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。合わせた有機分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋９５３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８２（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−６．８０（ｍ、１２Ｈ）、６．７７−６．７５（ｍ、２Ｈ）、６．４５−６．４２（ｍ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、２Ｈ）、５．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７０−４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．１０−４．０８（ｍ、４Ｈ）、３．７３（ｓ、６Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．０２−２．９８（ｍ、４Ｈ）、１．６３−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。
【０６０１】
段階Ｃ：４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル−（３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−スルファモイル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロピル）カーバメート（０．１６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中混合物を、２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋７３３。
【０６０２】
段階Ｄ：４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（３−アミノプロピル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（０．１０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中混合物を、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、８分で５％−４０％；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ、ＲＴ：５．５分］によって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋４９３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８−１．８３（ｍ、２Ｈ）。
【０６０３】
実施例１８３
４−（２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（３−アミノプロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１３４】
0006409141.tif 000176
【０６０４】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロピル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロピル）カーバメート（１００ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、（２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（６０．５ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４．３８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２２．３６ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中溶液を、アルゴン下に８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。残留物を、メタノール／ＤＣＭ（１０／９０）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。合わせた有機分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９６７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）。
【０６０５】
段階Ｂ：４−（２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロピル）カーバメート（７０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を、環境温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９６７。
【０６０６】
段階Ｃ：４−（２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（３−アミノプロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
４−（２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（４０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）中溶液を、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ  ５μＭ  １３ｎｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で３％Ｂから３０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：５０７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：８．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０−１．７６（ｍ、２Ｈ）。
【０６０７】
実施例１８４
４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（（Ｓ）−２−アミノプロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１３５】
0006409141.tif 000177
【０６０８】
段階Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）カーバメート
２５０ｍＬ  ＲＢＦ中、トリエチルアミン（１２．１８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド塩酸塩（５．００ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の撹拌混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３．１４ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）で溶離して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８９．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６０９】
段階Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノプロパン−２−イル）カーバメート
２５０  ＲＢＦ中、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）カーバメート（６．５０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温で、ボラン（６ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した後、それを冷却して室温とし、水／氷（１００ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（４０ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１７５。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．９７（ｓ、１Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．２８（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８９。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．８１（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６１０】
段階Ｃ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン−２−イル）カーバメート
５０ｍＬＲＢＦ中、２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸および２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸位置異性体（参考例４；０．４５ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温で、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（０．１５ｇ、１．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノプロパン−２−イル）カーバメート（０．１５ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、次に水で希釈し（５０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９４８。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２３−８．１２（ｍ、６Ｈ）、７．３３−７．２６（ｍ、４Ｈ）、６．９６−６．８６（ｍ、４Ｈ）、５．８０（ｓ、２Ｈ）、４．１０−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．７９（ｓ、９Ｈ）、３．７０−３．６８（ｍ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６１１】
段階Ｄ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン−２−イル）カーバメート
５０三頸ＲＢＦ中、炭酸ナトリウム（０．１０ｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン−２−イルカーバメート（０．３０ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（０．１１２ｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（（１：１）４／１）（１２ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温で、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４６．２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下に８０℃で２時間撹拌した。固体を濾去した。濾液を濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９５３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ８．３２−（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．２９−７．２２（ｍ、６Ｈ）、６．８７−６．６４（ｍ、４Ｈ）、５．７５−５．１２（ｍ、２Ｈ）、４．７３−４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．２１−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、９Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６１２】
段階Ｅ：４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（（Ｓ）−２−アミノプロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
５０ｍＬ  ＲＢＦ中、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン−２−イル）カーバメート（８０．００ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温で、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、次に減圧下に濃縮して残留物（粗）を得て、それを下記の条件：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ、１９×１５０ｍｍ；移動相：相Ａ：１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、相Ｂ：１０分間ＭｅＣＮ、８０％から８５％を１１分で保持）；検出器、ＵＶ２２０および２５４ｎｍを用いる分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：８．３８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４−６．６９（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．０３（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６１３】
実施例１８５
４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−２−アミノプロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１３６】
0006409141.tif 000178
【０６１４】
段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）カーバメート
２５０ｍＬ  ＲＢＦ中、トリエチルアミン（１６．２５ｇ、１６１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド塩酸塩のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の撹拌混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３５．０ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した後、それを水で希釈し（１００ｍＬ）、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８９。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９−３．８４（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．１８（ｄ、７＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６１５】
段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノプロパン−２−イル）カーバメート
５００ｍＬ  ＲＢＦ中、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）カーバメート（１５．００ｇ、８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温でボラン（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を７０℃で４時間撹拌した後、それを冷却して室温とし、水酸化ナトリウム（１Ｎ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（４０ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１７５。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８８−３．７９（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．１６（ｄ、７＝５．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６１６】
段階Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン−２−イル）カーバメート
５０ｍＬ  ＲＢＦ中、２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸（５００ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温で１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（１７２ｍｇ、１．２８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノプロパン−２−イルカーバメート（０．１７ｇ、１．２８９ｍｍｏｌ）を、室温で反応混合物に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し（５０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（６０ｍＬで１回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９４８。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．４２−８．２４（ｍ、４Ｈ）、７．３３−７．２６（ｍ、４Ｈ）、６．９６−６．８６（ｍ、６Ｈ）、５．８０（ｓ、２Ｈ）、４．１０−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．７９（ｓ、９Ｈ）、３．７０−３．６８（ｍ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６１７】
段階Ｄ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン−２−イル）カーバメート
５０ｍＬ三頸ＲＢＦ中、炭酸ナトリウム（０．１０ｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン−２−イル）カーバメート（０．４０ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（０．１１ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（４／１）（４ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６．６０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下に８０℃で２時間撹拌した。固体を濾去した。濾液を濃縮した。残留物を、メタノール／ＤＣＭ（１／１０）で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．９４−６．９０（ｍ、４Ｈ）、６．８２−６．７５（ｍ、６Ｈ）、５．７５−５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．７３−４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．２１−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、９Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．２６（ｓ、６Ｈ）。
【０６１８】
段階Ｅ：（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（２−アミノプロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
５０ｍＬ  ＲＢＦ中、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン−２−イル）カーバメート（０．１６ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温で、２，２，２−トリフルオロ酢酸（５ｍＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、それを減圧下に濃縮して残留物を得た。次に、残留物にＣＦ３ＣＯＯＨ  ３ｍＬを加え、得られた溶液を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、次の条件：カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  Ｔ３  ＯＢＤカラム  １９×１５０ｍｍ  ５μＭ  １０ｎｍ；移動相Ａ：５０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で５％Ｂから２８％Ｂ；２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−７．１０（ｂｒｓ、４Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０−６．４５（ｍ、１Ｈ）、６．１１−６．００（ｍ、３Ｈ）、３．３６−３．３２（ｍ、１２Ｈ）、３．０９−３．０３（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６１９】
実施例１８６
４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１３７】
0006409141.tif 000179
【０６２０】
段階Ａ：ベンジルｔｅｒｔ−ブチルプロパン−１，２−ジイル（Ｓ）−ジカーバメート
１００ｍＬ  ＲＢＦ中、トリエチルアミン（１．１６ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−アミノプロパン−２−イル）カーバメート（１．００ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温でベンジルカルボノクロリデート（２．９４ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し（５０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２５ｍＬで２回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０９。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．２９−７．２１（ｍ、５Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、４．６３−４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．１８（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、８Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６２１】
段階Ｂ：（Ｓ）−ベンジル（２−アミノプロピル）カーバメート２，２，２−トリフルオロアセテート
５０ｍＬＲＢＦ中、ベンジルｔｅｒｔ−ブチルプロパン−１，２−ジイル（Ｓ）−ジカーバメート（０．５０ｇ、１．６２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温で２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、１．６２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０９。
【０６２２】
段階Ｃ：ベンジル（Ｓ）−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロピル）カーバメート
５０ｍＬＲＢＦ中、２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸（０．４５ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温で１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（０．１５ｇ、１．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリエチルアミン（Ｔｒｉｅｔｈｙｍｉｎｅ）（２ｍＬ）、（Ｓ）−ベンジル（２−アミノプロピル）カーバメート２，２，２−トリフルオロアセテート（０．１５ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、それを水で希釈し（５０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬで２回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９８２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４０−７．９１（ｍ、７Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ、６Ｈ）、６．９８−６．７１（ｍ、６Ｈ）、５．９１（ｓ、２Ｈ）、５．１９−５．１２（ｍ、２Ｈ）、４．２１−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、９Ｈ）、３．６８−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．２８（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６２３】
段階Ｄ：ベンジル（Ｓ）−２−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロピルカーバメート
５０三頸ＲＢＦ中、炭酸ナトリウム（２３．７５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、ベンジル（Ｓ）−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロピル）カーバメート（０．２２ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（３９．７０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（４／１）（１２ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５９ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下に８０℃で２時間撹拌した。固体を濾去した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、メタノール／ＤＣＭ（１／２０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９８７；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ、５Ｈ）、６．９４−６．９０（ｍ、５Ｈ）、６．８２−６．７５（ｍ、６Ｈ）、５．７５−５．１２（ｍ、２Ｈ）、５．５６−５．４１（ｍ、２Ｈ）、５．２１−４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．２１−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、９Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６２４】
段階Ｅ：（Ｓ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（１−アミノプロパン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
５０ｍＬＲＢＦ中、ベンジル（Ｓ）−２−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロピルカーバメート（０．１４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温で水酸化パラジウム／炭素（４９．８０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水素下（２気圧）、室温で終夜撹拌した。固体を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して残留物を得た。残留物に２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で撹拌した。１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１５分で０％Ｂから１５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：８．４１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６−６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．４３−６．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．６４（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．７８（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６２５】
実施例１８７
４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１３８】
0006409141.tif 000180
【０６２６】
段階Ａ：（Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチルプロパン−１，２−ジイルジカーバメート
１００ｍＬ  ＲＢＦ中、トリエチルアミン（５．２３ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノプロパン−２−イルカーバメート（４．００ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温でベンジルカルボノクロリデート（５．８７ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水で希釈し（５０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２５ｍＬで２回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０９。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４１−７１５（ｍ、５Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、４．６３−４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．１８（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、８Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６２７】
段階Ｂ：（Ｒ）−ベンジル（２−アミノプロピル）カーバメート２，２，２−トリフルオロアセテート
５０ｍＬ  ＲＢＦ中、（Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチルプロパン−１，２−ジイルジカーバメート（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温で２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にそれを減圧下に濃縮して、標題化合物を油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：２０９。
【０６２８】
段階Ｃ：ベンジル（Ｒ）−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロピル）カーバメート
５０ｍＬ  ＲＢＦ中、２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸（０．４５ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温で１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（０．１５ｇ、１．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリエチルアミン（２ｍＬ）、（Ｒ）−ベンジル（２−アミノプロピル）カーバメート２，２，２−トリフルオロアセテート（０．１５ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を、室温で反応混合物に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水で希釈し（５０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９８２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、４Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．８５（ｍ、４Ｈ）、６．７６−６．７４（ｍ、４Ｈ）、５．８１（ｓ、２Ｈ）、５．２１−５．１２（ｍ、２Ｈ）、４．２１−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、９Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６２９】
段階Ｄ：ベンジル（Ｒ）−（２−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロピル）カーバメート
５０ｍＬ  三頸ＲＢＦ中、炭酸ナトリウム（２３．７５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、ベンジル（Ｒ）−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロピル）カーバメート（０．２２ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（３９．７０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（４／１）（１２ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下に８０℃で２時間撹拌した後、固体を濾去した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、メタノール／ＤＣＭ（１／２０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９８７。
【０６３０】
段階Ｅ：（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（１−アミノプロパン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
５０ｍＬ  ＲＢＦ中、ベンジル（Ｒ）−（２−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロピル）カーバメート（０．１６ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温で濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で終夜撹拌し、減圧下に濃縮して残留物を得た。残留物を、次の条件：カラム、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μＭ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１５分で０％Ｂから１５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：８．４２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６−６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．５０−６．４２（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．７１（ｍ、２Ｈ）、２．９９−２．８３（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６３１】
実施例１８８
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−スルファモイル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパンアミド
【化１３９】
0006409141.tif 000181
【０６３２】
段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−１−オキソプロパン−２−イル）カーバメート
（Ｒ）−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドおよび（Ｒ）−３−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸；３００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌを原料として実施例１８９、段階Ａに記載のものと同様の方法で製造）、アンモニア塩酸塩（６５．６ｍｇ、１．２２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１０７ｍＬ、０．６１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、環境温度で３時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で反応停止し、水で希釈し（７０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１０ｍＬで３回）およびブライン（１０ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９７７。
【０６３３】
段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−１−オキソプロパン−２−イル）カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−１−オキソプロパン−２−イル）カーバメート（３００ｍｇ、粗）、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（３６．２ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２３７ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２１．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中溶液を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。残留物を、メタノール／ＤＣＭ（１０／９０）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。合わせた有機分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９８２。
【０６３４】
段階Ｃ：（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−スルファモイル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルスルホンアミド）−プロパンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−１−オキソプロパン−２−イル）カーバメート（２００ｍｇ、粗）およびＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＣ（１０ｍＬ）中溶液を、環境温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、粗（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルファモイル）フェニルスルホンアミド）プロパンアミド１５０ｍｇを油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：７６２。この油状物をＴＦＡ  ２０ｍＬに加え、得られた溶液を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、次の条件：カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ１３０  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ  ５μｍ  １３ｎｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で３％Ｂから２５％Ｂ；２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：５２２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：８．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９−６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．１６（ｍ、１Ｈ）。
【０６３５】
実施例１８９
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−スルファモイル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパンアミド
【化１４０】
0006409141.tif 000182
【０６３６】
段階Ａ：（Ｓ）−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド（１．５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１．１４ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７７ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を、環境温度で３０分間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で反応停止し、水で希釈し（３０ｍＬ）、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（３０ｍＬで２回）およびブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、メタノール／ＤＣＭ（１／１０）で溶離した。合わせた有機分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９７８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２７−８．１６（ｍ、２Ｈ）、６．９４−６．６５（ｍ、１２Ｈ）、５．８５−５．６５（ｍ、２Ｈ）、５．６０−５．４８（ｍ、１Ｈ）、４．５−３．５（ｍ、１５Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０６３７】
段階Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−１−オキソプロパン−２−イル）カーバメート
（Ｓ）−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（３００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、アンモニア塩酸塩（６５．６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、環境温度で３時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で反応停止し、水で希釈し（７０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（３０ｍＬで２回）およびブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９７７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３２−８．１５（ｍ、２Ｈ）、７．００−６．７４（ｍ、１２Ｈ）、５．８５−５．７５（ｍ、２Ｈ）、５．６０−５．５０（ｍ、１Ｈ）、４．５−３．５（ｍ、１５Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【０６３８】
段階Ｃ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−１−オキソプロパン−２−イル）カーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−１−オキソプロパン−２−イル）カーバメート（２００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（３６．２ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２３７ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２１．７０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中溶液を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、メタノール／ＤＣＭ（１０／９０）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。合わせた有機分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：９８２。
【０６３９】
段階Ｄ：（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−スルファモイル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパンアミド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−１−オキソプロパン−２−イル）カーバメート（１６０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を、環境温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：７６２。
【０６４０】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルファモイル）フェニルスルホンアミド）プロパンアミド（１２０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）中溶液を、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ１３０  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ  ５μＭ  １３ｎｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で３％Ｂから２５％Ｂ；２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９７７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．１３（ｍ、１Ｈ）。
【０６４１】
実施例１９０
４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１４１】
0006409141.tif 000183
【０６４２】
段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カーバメート
（Ｒ）−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（８００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびイソブチルカルボノクロリデート（２２３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＴＥＡ（２４８ｍｇ、ＴＨＦ  ０．２ｍＬ中）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に０℃でＮａＢＨ４（９３ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、それを減圧下に濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。合わせた有機分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を泡状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９６４。
【０６４３】
段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カーバメート（２１０ｍｇ、粗）、および（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（８３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（７４．２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温でＡｒ条件下、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２７．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２回脱気した後、それを８０℃で１２時間加熱した。得られた混合物を冷却して室温とし、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９６９。
【０６４４】
段階Ｃ：（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カーバメート（１５０ｍｇ、粗）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（１．０ｍＬ）を滴下した。反応溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下に濃縮して、粗（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド１１０ｍｇを泡状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：７４９。この泡状物にＴＦＡ  ２．０ｍＬを室温で加えた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、次の条件：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）およびアセトニトリル（３０％アセトニトリルを８分間保持、１００％を２分間保持、２分で３０％まで低下）；検出器、ＵＶ２２０および２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：５０９．１Ｈ  ＮＭＲ（ＭＤＯＤ、４００ＭＨｚ）：７．６２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．００−５．９０（ｍ、１Ｈ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．２０（ｍ、１Ｈ）。
【０６４５】
実施例１９１
４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１４２】
0006409141.tif 000184
【０６４６】
段階Ａ：（Ｓ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート
（Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（５．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびイソブチルカルボノクロリデート（２．４２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＴＥＡ（４．１ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次に冷却して０℃とし、ＮａＢＨ４（１．１２ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、それを氷／水（１００ｍＬ）で反応停止し、水で希釈し（５０ｍＬ）、ＥＡで抽出した（８０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで２回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。合わせた有機分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を泡状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：３２５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（ｍ、５Ｈ）、５．５３−５．３３（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０４−３．７８（ｍ、５Ｈ）、３．７９−３．５３（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｂｒｓ、９Ｈ）、１．３８−１．１６（ｍ、１Ｈ）。
【０６４７】
段階Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カーバメート
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．４６ｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の撹拌混合物に、（Ｓ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート（２．１ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を環境温度で加えた。得られた混合物を窒素で３回脱気し、水素下に（１．５気圧）環境温度で１２時間撹拌した。混合物を濾過した。フィルターケーキをメタノールで洗浄した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を減圧下に濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／メタノール（４／３）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。合わせた有機分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を泡状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１９１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．７６−５．２３（ｍ、３Ｈ）、４．０２−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．１７（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｂｒｓ、９Ｈ）。
【０６４８】
段階Ｃ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カーバメート
バッチごとに、２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸（６００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（２０７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カーバメート（２９４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、次にトリエチルアミン（２３５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、メタノール／ＤＣＭ（１／５０）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。合わせた有機分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を泡状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９６３。
【０６４９】
段階Ｄ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カーバメート（６１０ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）および（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（２２４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２０１ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）／水（１．０ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温でＡｒ条件下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７３．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１２時間加熱し、冷却して室温とし、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９６９。
【０６５０】
段階Ｅ：（Ｓ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カーバメート（３００ｍｇ、粗）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（２．０ｍＬ）を滴下した。反応溶液を室温で２時間撹拌し、濃縮して、粗（Ｓ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミドを泡状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：７４９。
【０６５１】
この泡状物にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。得られた混合物を冷却して室温とした後、それを減圧下に濃縮した。残留物を、次の条件：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）およびアセトニトリル（３４％アセトニトリルを８分間保持、１００％を２分間保持、２分間で３４％まで低下）；検出器、ＵＶ２２０および２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：５０９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ８．４５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ、３Ｈ）。
【０６５２】
実施例１９２
４−（３，４−ジスルファモイル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキシイミドアミド
【化１４３】
0006409141.tif 000185
【０６５３】
段階Ａ：５−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
アルゴンの不活性雰囲気でパージ及び維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、５−ヨード−Ｎ１，Ｎ１−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．１６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）ボロン酸（０．３９３ｇ、２．０２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を入れた。その次に、環境温度で炭酸ナトリウム（０．３２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の水溶液（水１．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物をアルゴン下に８０℃で１６時間撹拌した後、それを冷却して２０℃とし、水（５０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物をＥＡ／ＤＣＭ（２／３）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：８１３．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、２Ｈ）、７．５３−７．５１（ｍ、３Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、５Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、５Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４（ｂｒ、１Ｈ）、６．４８（ｂｒ、１Ｈ）、５．６７（ｓ、２Ｈ）、４．０４−３．９６（ｍ、４Ｈ）、３．７３（ｓ、６Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）。
【０６５４】
段階Ｂ：５−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
アルゴンの不活性雰囲気でパージ及び維持した２５ｍＬ丸底フラスコに、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および銅（ＩＩ）ブロマイド（０．１３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液を入れた。その次に、アセトニトリル（５ｍＬ）中の５−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（０．４０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物をアルゴン下に０℃で１６時間撹拌し、次に水（３０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（７０ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物をＥＡ／ＰＥ（２／３）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：８７８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、７Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、５Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．９９（ｓ、２Ｈ）、５．４７−０５．４５（ｍ、２Ｈ）、４．３１−４．０５（ｍ、４Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）。
【０６５５】
段階Ｃ：５−（２−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
アルゴンの不活性雰囲気でパージ及び維持した２５ｍＬ丸底フラスコに、５−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（０．４０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（０．１０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中溶液を入れた。得られた混合物をアルゴン下に１００℃で６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（７０ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物をＥＡ／ＰＥ（２／３）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：８２３．０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−６．９５（ｍ、８Ｈ）、６．８２−６．６８（ｍ、５Ｈ）、６．５７−６．５５（ｍ、１Ｈ）、５．９９−５．９４（ｍ、２Ｈ）、５．４１（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３１−４．０５（ｍ、４Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）。
【０６５６】
段階Ｄ：４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−スルファモイルフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキシイミドアミド
アルゴンの不活性雰囲気でパージ及び維持した２５ｍＬ丸底フラスコに、５−（２−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（０．１５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液を入れた。その次に、環境温度でナトリウムメタノレート（０．０２ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴン下に２０℃で０．５時間撹拌し、次に環境温度でＮＨ４Ｃｌ（０．９８ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴン下に４０℃で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物をＥＡ／ＰＥ（５／１）で溶離する分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：８４０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−６．８８（ｍ、９Ｈ）、６．７９−６．７６（ｍ、５Ｈ）、６．７０−６．６７（ｍ、２Ｈ）、６．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．３９（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．８５−４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．２３（ｍ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．７３−３．６５（ｍ、２Ｈ）。
【０６５７】
段階Ｅ：４−（３，４−ジスルファモイル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキシイミドアミド
２５ｍＬ丸底フラスコに、４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−スルファモイルフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキシイミドアミド（０．８０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）中溶液を入れた。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒留去し、残留物を次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ１３０  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム  １９×１５０ｍｍ  ５μＭ  １３ｎｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから１５％Ｂ；ＲＴ：５．０分；２５４／２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：４８０．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４７（ｂｒ、３Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｂｒ、２Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｂｒ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６５８】
実施例１９３
４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１４４】
0006409141.tif 000186
【０６５９】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら室温でＮａ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、１．３９６ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（１４１ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を昇温させて８０℃とし、終夜撹拌した。反応混合物を冷却して環境温度とした後、それを水で希釈し（１５ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／２）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー２０ｇによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９５０。
【０６６０】
段階Ｂ：（Ｒ）−４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートのＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら室温で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌し、次に減圧下に濃縮して油状物を得た。その油状物に、撹拌しながら室温でＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を昇温させて８０℃とし、１時間撹拌した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物を次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから３０％Ｂ；２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．７６（ｓ、１Ｈ）、８．５８−５．５５（ｍ、１Ｈ）、８．１２−８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．４１（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、４．１６−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．１４（ｍ、４Ｈ）、２．２１−１．９４（ｍ、２Ｈ）。
【０６６１】
実施例１９４
（Ｒ）−４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１４５】
0006409141.tif 000187
【０６６２】
段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．７ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中溶液に、環境温度で５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１４３ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５７．２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを窒素で３回脱気した。窒素雰囲気下に１３０℃で０．５時間にわたり、マイクロ波照射によって反応混合物に照射を行った。反応混合物を水（２０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１５ｍＬで３回）およびブライン（１５ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９２６。
【０６６３】
段階Ｂ：（Ｒ）−４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、０℃で撹拌しながらＴＦＡ（１．００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。反応溶液を濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残留物に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で留去した。生成物を、次の条件：カラム：Ｘ  Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μＭ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから３５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ−Ｈ］＋：４６４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ８．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１−６．８１（ｍ、１Ｈ）、４．２９−４．２３（ｍ、１Ｈ），３．４５−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９８（ｍ、１Ｈ）。
【０６６４】
実施例１９５
（Ｓ）−４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１４６】
0006409141.tif 000188
【０６６５】
段階Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（参考例７２、２ｇ、２．０８４ｍｍｏｌ）のジオキサン（９ｍＬ）／水（３ｍＬ）中溶液に、環境温度で５−（４，４，５、５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．９１７ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．６６３ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３０５ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを排気し、窒素で３回充填し戻した。反応混合物を窒素雰囲気下に８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１００ｍＬで３回）およびブライン（１００ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９２６。
【０６６６】
段階Ｂ：（Ｓ）−４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（Ｎ、Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、０℃で撹拌しながらＴＦＡ（１．００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。反応溶液を濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残留物に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で留去した。生成物を、次の条件：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ１３０  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ  ５μＭ  １３ｎｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で３％Ｂから２０％Ｂ；２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ−Ｈ］＋：４６４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、６．６８−６．６７（ｍ、１Ｈ）、６．１５−６．１３（ｍ、１Ｈ）、５．９９−５．９６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０８−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．８０（ｍ、１Ｈ）。
【０６６７】
実施例１９６
Ｎ１−（２−アミノエチル）−４−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１４７】
0006409141.tif 000189
【０６６８】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）エチルカーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．７ｍＬ）／水（０．３００ｍＬ）中溶液に、環境温度で５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１１５ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３８．１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを排気し、窒素で３回充填し戻した。反応混合物を、窒素雰囲気下に８０℃で３時間マイクロ波照射によって照射した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１５ｍＬで３回）およびブライン（１５ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物について、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９００。
【０６６９】
段階Ｂ：Ｎ１−（２−アミノエチル）−４−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（Ｎ、Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）エチル）カーバメート（１５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、０℃で撹拌しながらＴＦＡ（１．００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。反応溶液を濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残留物にＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で留去した。生成物を、次の条件：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で３％Ｂから２０％Ｂ；２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．５２（ｍ、１Ｈ）、６．７１−６．６８（ｍ、１Ｈ）、６．１５−６．１３（ｍ、１Ｈ）、５．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．２０−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．９３（ｍ、２Ｈ）。
【０６７０】
実施例１９７
４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１４８】
0006409141.tif 000190
【０６７１】
段階Ａ：１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸
４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の撹拌混合物に、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５．１６ｇ、２０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４８５ｇ、２．０３０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．９９ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２で３回脱気した。反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。得られた混合物を冷却して室温とし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（３０ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で留去した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１６３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２６（ｓ、１Ｈ）、８．０７−８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．９１−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．４９（ｍ、１Ｈ）。
【０６７２】
段階Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（１５２ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の撹拌混合物に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５．７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（９９ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で３回脱気し、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（２０ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を、ＥＡ／ＰＥ（３０−９０％）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９５０。
【０６７３】
段階Ｃ：（Ｓ）−４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に０℃で加え、溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で留去した。残留物に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で留去した。粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから３０％Ｂ；２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７１（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ、１Ｈ）、６．９７−６．９４（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ、１Ｈ）。
【０６７４】
実施例１９８
Ｎ１−（３−アミノプロピル）−４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１４９】
0006409141.tif 000191
【０６７５】
段階Ａ：３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（０．５５５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の撹拌混合物に、３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１ｇ、１．１４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１６７ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．３６３ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を排気し、Ｎ２で３回充填し戻し、８０℃で６時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（２０ｍＬで３回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を、ＥＡ／ＰＥ（３０−９０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：８６６。
【０６７６】
段階Ｂ：４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（６５０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌混合物に、０℃でＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）（３．００ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、それを酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＫＨＳＯ４水溶液で洗浄し（３０ｍＬで５回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに直接次の段階に用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：７６６。
【０６７７】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロピル）カーバメート
４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸（２２０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌混合物に、０℃でｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）カーバメート（１５０ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１６０ｍＬ、１．１４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で５分間撹拌し、次にＮＣＳ（７７ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１６時間撹拌した後、それを酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（３０ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物をＥＡ／ＰＥ（０−８０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９３８。
【０６７８】
段階Ｄ：Ｎ１−（３−アミノプロピル）−４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロピルカーバメート（２２０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に０℃で加え、溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で留去した。残留物に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で留去した。粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから３０％Ｂ；２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を減圧下に濃縮して標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７５（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．３７（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．９３（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．８５（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．８０（ｍ、２Ｈ）。
【０６７９】
実施例１９９
Ｎ１−（２−アミノエチル）−４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１５０】
0006409141.tif 000192
【０６８０】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）エチル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）エチル）カーバメート（３００ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら室温でＮａ２ＣＯ３、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を加えた。得られた混合物を昇温させて８０℃とし、終夜撹拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、水で希釈し（１０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、残留物を得た。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー２０ｇによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９２４。
【０６８１】
段階Ｂ：Ｎ１−（２−アミノエチル）−４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）エチル）カーバメートのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら室温でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した後、それを減圧下に濃縮して、油状物を得た。その油状物に、撹拌しながら室温でＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を昇温させて８０℃とし、１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮して、残留物を得た。残留物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ１３０  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム  １９×１５０ｍｍ  ５μＭ  １３ｎｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で３％Ｂから２５％Ｂ；２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０−８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２４（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．２０（ｍ、１Ｈ）。
【０６８２】
実施例２００
Ｎ１−（（１ｒ，３ｒ）−３−アミノシクロブチル）−４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１５１】
0006409141.tif 000193
【０６８３】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，３ｒ）−３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）シクロブチル）カーバメート
４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸（０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の０℃に冷却した撹拌混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロブチル）カーバメート（１０７ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１６０ｍＬ、１．１４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で５分間撹拌した。得られた反応混合物に、ＮＣＳ（７７ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（３０ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で留去した。残留物を、ＥＡ／ＰＥ（０−８０％）で溶離を行うシリカゲルＩｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｉ；１０ｇプレパックでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９５０。
【０６８４】
段階Ｂ：Ｎ１−（（１ｒ，３ｒ）−３−アミノシクロブチル）−４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）シクロブチル）カーバメート（２３０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に０℃で加え、溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で留去した。残留物にＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で留去した。粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ１３０  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム  １９×１５０ｍｍ  ５μＭ  １３ｎｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で３％Ｂから２３％Ｂ；２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５−４．４１（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．８３（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．４７（ｍ、４Ｈ）。
【０６８５】
実施例２０１
（Ｓ）−Ｎ１−（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１５２】
0006409141.tif 000194
【０６８６】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｓ）−２−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（８８８ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６７Ｅ＋０４μＬ）中溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ溶液（１３ｍＬ、１３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、冷却して室温とした。反応液を、ＭｅＯＨ滴下によって反応停止し、混合物をセライトで撹拌し、次に濾過した。濾液を濃縮乾固させた。残留物をＭｅＯＨに再溶解させ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ｓｃｘイオン交換カートリッジに通した。カートリッジをアンモニアＭｅＯＨ溶液で洗浄した。溶離液を濃縮して油状物を得て、それをＣＨ３ＣＮ／水から凍結乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）カーバメートを得た。
【０６８７】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−３−ヒドロキシプロピル）カーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−３−ヒドロキシプロピル）カーバメート
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸および２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸（４．２５ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５４．８ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。ＮＣＳ（１．４６４ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）を固体として加えた。混合物を０℃で１時間維持した。反応混合物を次の段階に直接用いた。上記反応混合物１８ｍＬに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）カーバメート（３８１ｍｇ、２．００２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６９９μＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下に室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに再溶解させ、カラムクロマトグラフィー（０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９６４．５。
【０６８８】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（（４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−３−ヒドロキシプロピル）カーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（（４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−３−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）ボロン酸（１２７ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプロピル）カーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−３−ヒドロキシプロピル）カーバメート（５２７ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１１６ｍｇ、１．０９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０．０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を反応バイアルに入れた。ジオキサン（４１０１μＬ）および水（１３６７μＬ）を加えた。反応混合物を脱気し、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９８６．７。
【０６８９】
段階Ｄ：（Ｓ）−Ｎ１−（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（（４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−３−ヒドロキシプロピル）カーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（（４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−３−ヒドロキシプロピル）カーバメートから、４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（実施例１６１、段階Ｃ）の合成と同様にして、（Ｓ）−Ｎ１−（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミドを製造した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２６．４。
【０６９０】
実施例２０２
（Ｒ）−Ｎ１−（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１５３】
0006409141.tif 000195
【０６９１】
（Ｒ）−２−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸を用いることで、（Ｓ）−Ｎ１−（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（実施例２０１）と同様にして、（Ｒ）−Ｎ１−（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミドを製造した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２６．４。
【０６９２】
実施例２０３
４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ１−（２−（２−アミノエトキシ）エチル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１５４】
0006409141.tif 000196
【０６９３】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−アミノエトキシ）エチル）カーバメートを用いることで実施例８５から１２７と同様にして標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４０。
【０６９４】
実施例２０４
２−アミノ−Ｎ−（２−アミノエチル）−４′−（Ｎ−（２−アミノエチル）スルファモイル）−５′−スルファモイル−６′−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【化１５５】
0006409141.tif 000197
【０６９５】
段階Ａ：メチル２−アミノ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
メチル２−アミノ−３−ブロモベンゾエート（１５ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５０ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら室温で第２世代ＰＣｙ３触媒（１１．５５ｇ、１９．５６ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３３．１ｇ、１３０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１９．２０ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を排気し、窒素で３回充填し戻し、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、水で希釈し（２００ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５００ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／２０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー１２０ｇによって精製して、標題化合物を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８−６．５３（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、１２Ｈ）。
【０６９６】
段階Ｂ：メチル２−アミノ−５′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４′−（Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）スルファモイル）−６′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）エチル）カーバメート（８５０ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）および水（７ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら室温でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、メチル２−アミノ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（７５７ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２８９ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を昇温させて８０℃とし、終夜撹拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、水で希釈し（５０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９５７。
【０６９７】
段階Ｃ：２−アミノ−５′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４′−（Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）スルファモイル）−６′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
メチル２−アミノ−３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４′−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルファモイル）−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３−カルボキシレート（６００ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら室温で水酸化ナトリウムを加えた。得られた溶液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応溶液のｐＨ値を塩酸（２０％）で４に調節した。混合物を濾過し、濾液を水で洗浄して粗標題化合物を固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９４３。
【０６９８】
段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（｛［（４−（２−アミノ−３−［（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）カルバモイル］フェニル｝−２−｛ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝−３−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メトキシ−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４，８（１２），９−ペンタエン−３−イル］フェニル）−｛３｝−オキシダン］スルフィニル｝アミノ）エチル］カーバメート
２−アミノ−３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４′−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルファモイル）−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３−カルボン酸（５００ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０２ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメート（３４０ｍｇ、２．１２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、０℃で撹拌しながらＤＩＥＡ（０．１３９ｍＬ、０．７９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を窒素で３回脱気し、昇温させて０℃とし、４時間撹拌した。反応溶液を冷却して環境温度とし、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（１／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１０８５。
【０６９９】
段階Ｅ：２−アミノ−Ｎ−（２−アミノエチル）−４′−（Ｎ−（２−アミノエチル）スルファモイル）−３′−スルファモイル−２′−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（｛［（４−（２−アミノ−３−［（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）カルバモイル］フェニル｝−２−｛ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝−３−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メトキシ−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４，８（１２），９−ペンタエン−３−イル］フェニル）−｛３｝−オキシダン］スルフィニル｝アミノ）エチル］カーバメート（３００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。溶液を減圧下に濃縮した。残留物に、撹拌しながら室温でＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を昇温させて８０℃とし、１時間撹拌した。溶液を減圧下に濃縮して、残留物を得た。生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム１９×２５０ｍｍ  １０μＭ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから３０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９−６．９７（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．１８（ｍ、２Ｈ）。
【０７００】
実施例２０５
３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１５６】
0006409141.tif 000198
【０７０１】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）カーバメート
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸（３００ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の０℃に冷却した撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピペリジン−３−イル）カーバメート（１４９ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）および１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（９１ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を水で希釈し（３０ｍＬ）、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機分画をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で留去した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１０９７。
【０７０２】
段階Ｂ：３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）カーバメート（２２２ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）に、室温で、アニソール（０．２ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をトルエンおよびＭｅＯＨに再溶解させ、再度濃縮した。残留物を高真空下で４時間置き、室温でアニソール（０．２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）に再溶解させ、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を、アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨで溶離を行う分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）によって精製して、終夜凍結乾燥後に、標題化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３７。
【０７０３】
実施例２０６
４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（モルホリン−３−イルメチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１５７】
0006409141.tif 000199
【０７０４】
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸および市販のｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボキシレートから出発し、３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドについて記載のものと同様にして、標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３５。
【０７０５】
実施例２０７
４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（アゼチジン−２−イルメチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１５８】
0006409141.tif 000200
【０７０６】
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸および市販のｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレートから出発して、３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドについて記載のものと同様にして、標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０５。
【０７０７】
実施例２０８
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−スルファモイル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホニル）ブタンアミド
【化１５９】
0006409141.tif 000201
【０７０８】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）カーバメート
原料２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸（１．０２ｇ、１．１５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．３５１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）およびアンモニア（０．４９６ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を加え、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（０．３４０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し（３０ｍＬ）、ＤＣＭで抽出した（２５ｍＬで２回）。残留物を、３０分で０から４０％ヘプタン／エタノールで溶離を行うシリカゲル２４ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、濃縮後に所望の生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：８９６。
【０７０９】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノイル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）カーバメート
（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（５０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温でＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１４１ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３０．１ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却して室温とした。ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）カーバメート（１１０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を反応液に加え、１５分間撹拌してから、脱水ＴＨＦ中のＤＢＵを加えた。反応液を終夜撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで２回）。残留物を、３０分で０％から１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離を行うシリカゲル１２ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、濃縮後に所望の生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１０８１。
【０７１０】
段階Ｃ：（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−スルファモイル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホニル）ブタンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（Ｎ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノイル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）カーバメート（１１２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）に、室温で、アニソール（０．２ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をトルエンおよびＭｅＯＨに再溶解させ、再度濃縮した。残留物を高真空に４時間置き、室温でアニソール（０．２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）に再溶解させ、８０℃で２時間撹拌した。残留物をアセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨで溶離を行う分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）によって精製して、終夜凍結乾燥後に標題化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２１。
【０７１１】
実施例２０９
（Ｒ）−４−（２−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１６０】
0006409141.tif 000202
【０７１２】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸、（２０２ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＴＥＡ（０．１００ｍＬ、０．７２０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−１−ｂｏｃ−３−アミノピロリジン（０．１２２ｍＬ、０．７２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を水で希釈し（４０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。残留物を、ヘプタン／エタノールで溶離を行うシリカゲル１２ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、濃縮後、所望の生成物を泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１０２６。
【０７１３】
段階Ｂ：（Ｒ）−４−（２−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）に、室温で、アニソール（０．２ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をトルエンおよびＭｅＯＨに再溶解させ、再度濃縮した。残留物を室温でアニソール（０．２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）に再溶解させ、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を、アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨで溶離を行う分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）によって精製して、終夜凍結乾燥後に標題化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６６。
【０７１４】
上記の方法に従って製造した２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸および本明細書に記載の方法で製造されたもしくは商業的入手源から入手可能な指定の右側保護されたアミンを用い、（Ｒ）−４−（２−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（実施例２０９）について記載の方法と同様の方法で、下記の表中の実施例２１０から２１６を製造した。
【表１３】
0006409141.tif 000203
【０７１５】
0006409141.tif 000204
【０７１６】
実施例２１７
Ｎ１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−４−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１６１】
0006409141.tif 000205
【０７１７】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）スルファモイル）−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）カーバメート
原料２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸（３０８ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中の撹拌溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタンアミン（８１ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４４．７ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加えた。１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（１０７ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で４５分間撹拌した。混合物を水で希釈し（４０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物を、４０分で０％から６０％のヘプタン／エタノールで溶離を行うシリカゲル１２ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９５１。
【０７１８】
段階Ｂ：Ｎ１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）スルファモイル）−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）カーバメート（８９ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で１，４−ジメトキシベンゼン（１２９ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、そのまま次の段階に用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：７３１。
【０７１９】
段階Ｃ：Ｎ１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−４−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
Ｎ１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（６８．４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）中の撹拌溶液に、室温で１，４−ジメトキシベンゼン（１１１ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ３で溶離を行う分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１。
【０７２０】
実施例２１８
Ｎ１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−４−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１６２】
0006409141.tif 000206
【０７２１】
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸から、Ｎ１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−４−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミドについて記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。相当する右側アミン、２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−アミンは、商業的入手先から入手可能であった。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１。
【０７２２】
実施例２１９
（Ｒ）−４−（５−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１６３】
0006409141.tif 000207
【０７２３】
段階Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（４−（５−アミノピリジン−３−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（５８８ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（３３７ｍｇ、１．５３１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、１．８３８ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（１００ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で１０分間脱気した。得られた混合物を９５℃で１６時間加熱した。この反応液を濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで２回）、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を、２５分で０％から５０％のヘプタン／エタノールで溶離を行うシリカゲル１２ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９２６。
【０７２４】
段階Ｂ．（Ｒ）−４−（５−アミノピリジン−３−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−アミノピリジン−３−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（３７７ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温でアニソール（０．３ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物を濃縮し、そのまま用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８５。
【０７２５】
段階Ｃ．（Ｒ）−４−（５−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−４−（５−アミノピリジン−３−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（２３８ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ中の撹拌溶液に、室温でアニソール（０．３ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（４ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で９０分間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ３、０−３０％で溶離を行う分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）によって精製して、終夜凍結乾燥後に標題化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６６。
【０７２６】
実施例２２０
（Ｒ）−４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１６４】
0006409141.tif 000208
【０７２７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートから、（Ｒ）−４−（５−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミドについて記載の方法と同様の方法で、標題化合物を製造した。相当する左側ボロン酸、（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ボロン酸は商業的入手先から入手可能であった。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３５。
【０７２８】
実施例２２１
（Ｒ）−Ｎ１−（１−アミノプロパン−２−イル）−４−（５−アミノピリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１６５】
0006409141.tif 000209
【０７２９】
段階Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（（４−（５−アミノピリジン−３−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロピル）カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロピル）カーバメート（参考例６９、３１５ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１４６ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（５４．３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の入った１００ｍＬ  ＲＢＦに室温で加え、混合物を９０℃で終夜撹拌した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機分画をブラインで洗浄し（６０ｍＬ）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を、３０分でヘプタン／エタノール０％から５０％で溶離を行うシリカゲル１２ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、濃縮後に生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９１４。
【０７３０】
段階Ｂ．（Ｒ）−Ｎ１−（１−アミノプロパン−２−イル）−４−（５−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
原料（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−アミノピリジン−３−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロピル）カーバメート（２４０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温でアニソール（０．２ｍＬ、１．８３１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、そのまま次の段階で用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６９４。
【０７３１】
段階Ｃ．（Ｒ）−Ｎ１−（１−アミノプロパン−２−イル）−４−（５−アミノピリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ１−（１−アミノプロパン−２−イル）−４−（５−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（１８２ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中の撹拌溶液に、室温でアニソール（０．２ｍＬ、１．８３１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ３  の１０分で０％から３０％、で溶離を行う分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）によって精製して、生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４。
【０７３２】
実施例２２２
（Ｓ）−Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−（３−アミノピリジン−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１６６】
0006409141.tif 000210
【０７３３】
段階Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（３−（（４−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート（参考例７５、３６０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ヒドラジンカルボキシレート（２５０ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１１９ｍｇ、１．１２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６１．０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間脱気し、９０℃で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物を、３０分で０％から９０％のヘプタン／エタノール溶離を行うシリカゲル１２ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９３０。
【０７３４】
段階Ｂ．（Ｓ）−Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−（３−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（３−（（４−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート（２４０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で１，４−ジメトキシベンゼン（３２２ｍｇ、２．３３０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物をそのまま次の段階で用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：７１０。
【０７３５】
段階Ｃ．（Ｓ）−Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−（３−アミノピリジン−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｓ）−Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−（３−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（１６５ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で１，４−ジメトキシベンゼン（３２１ｍｇ、２．３２３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で９０分間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、１０分で０％から３０％のアセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ３、で溶離を行う分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７０。
【０７３６】
実施例２２３
（Ｓ）−４−（４−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ１−（２，３−ジアミノプロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１６７】
0006409141.tif 000211
【０７３７】
段階Ａ．ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロパン−１，２−ジイル）（Ｓ）−ジカーバメート
（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）ボロン酸（１３０ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート（３００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８７ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４．７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、室温でジオキサン（２．４ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）を加え、混合物を１０分間脱気し、９０℃で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物を、３０分で０％から３０％のヘプタン／エタノール溶離を行うシリカゲル１２ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１１６３。
【０７３８】
段階Ｂ．（Ｓ）−４−（４−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ１−（２，３−ジアミノプロピル）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロパン−１，２−ジイル）（Ｓ）−ジカーバメート（１４０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で１，４−ジメトキシベンゼン（１６６ｍｇ、１．２０３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物を濃縮し、そのまま用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：８２９。
【０７３９】
段階Ｃ．（Ｓ）−４−（４−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ１−（２，３−ジアミノプロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
原料（Ｓ）−４−（４−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ１−（２，３−ジアミノプロピル）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（１００ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）中の撹拌溶液に、室温で１，４−ジメトキシベンゼン（１６７ｍｇ、１．２０６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．５ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、１１分で０％から２５％のアセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ３で溶離を行う分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９。
【０７４０】
実施例２２４
Ｎ４−（２−アミノエチル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３′−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３，４−ジスルホンアミド
【化１６８】
0006409141.tif 000212
【０７４１】
段階Ａ：（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ボロン酸
３−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で酢酸カリウム（１．３１４ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）およびＰＣｙ３ＰｄＧ２（０．３９５ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．２６７ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で終夜撹拌した。混合物をセライト層で濾過し、水で希釈し（１００ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。残留物を、４５分で０％から５０％のアセトニトリル／水で溶離を行うシリカゲル８６ｇＣ１８での逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、濃縮後に生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９０。
【０７４２】
段階Ｂ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３′−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）−［１，１′−ビフェニル］−３−スルホンアミド
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２．０ｇ、２．２８３ｍｍｏｌ）、（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ボロン酸（０．７７７ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．７２６ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（０．２８０ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で５分間脱気した。得られた混合物を９５℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を、４５分で０％から１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離を行うシリカゲル１２０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：８９３。
【０７４３】
段階Ｃ：３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３′−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−スルフィン酸
原料Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３′−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）−［１，１′−ビフェニル］−３−スルホンアミド（２９２ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温でＴＢＡＦ（０．７１９ｍＬ、０．７１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４５分間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）で希釈し、ＫＨＳＯ４水溶液で洗浄し（３０ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：７９３。
【０７４４】
段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３′−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−［１，１′−ビフェニル］）−４−スルホンアミド）エチル）カーバメート
３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３′−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−スルフィン酸（２４８ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメート（１００ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１３１ｍＬ、０．９３８ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（９２ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌し、水で希釈し（５０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を、４５分で０％から６０％のヘプタン／エタノールで溶離を行うシリカゲル１２ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９５１。
【０７４５】
段階Ｅ：Ｎ４−（２−アミノエチル）−Ｎ３−（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３′−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３，４−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３′−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）エチル）カーバメート（２４０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温でアニソール（０．２７６ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：７３１。
【０７４６】
段階Ｆ：Ｎ４−（２−アミノエチル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３′−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３，４−ジスルホンアミド
アニソール（０．３ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を、室温でＮ４−（２−アミノエチル）−Ｎ３−（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３′−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３，４−ジスルホンアミド（１８４ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）に加え、混合物を８０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を、３％から４０％のアセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ３で溶離を行う分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）カラムによって精製して、終夜凍結乾燥後に標題化合物を固体とした。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１。
【０７４７】
本明細書に記載の方法に従って製造される３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３′−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−スルフィン酸（実施例２２４、段階Ｃ）または３′−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−スルフィン酸から出発して、Ｎ４−（２−アミノエチル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３′−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３，４−ジスルホンアミドについて記載の方法と同様の方法で、下記の表中の実施例２２５から２３１を製造した。示した右側保護アミンは本明細書に記載の方法に従って製造したか、商業的入手先から入手可能であった。
【表１４】
0006409141.tif 000213
0006409141.tif 000214
【０７４８】
実施例２３２
（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１６９】
0006409141.tif 000215
【０７４９】
段階Ａ：（Ｒ）−４−ヨード−Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ１−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミドおよび（Ｒ）−４−ヨード−Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ１−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸および２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸（３ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３８．７ｍＬ）中溶液に、０℃で窒素下に、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−アミン（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒから市販）（０．７７５ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０７８ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（１．０３３ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）をその順で加えた。混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去し、粗生成物を、０％から２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：８７４．５０。
【０７５０】
段階Ｂ：（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ１−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミドおよび（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ１−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
フラスコに、（Ｒ）−４−ヨード−Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ１−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミドおよび（Ｒ）−４−ヨード−Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ１−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（２．２ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（０．８９１ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．８０１ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１８４ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを密閉し、脱気し、ジオキサン（２１ｍＬ）および水（４．２ｍＬ）を充填した。得られた混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物をセライトで濾過してパラジウムを除去した。濾液を濃縮し、移動相として（０から１０）％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：８７９．５８。
【０７５１】
段階Ｃ：（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ１−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミドおよび（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ１−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．８４ｍＬ）中溶液に、室温でＴＦＡ（２．１９ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１．０時間撹拌した。揮発分を除去後、残留物を逆相ＨＰＬＣ（溶離液として３％から４０％ＭｅＣＮ／水、添加剤として０．１％ＴＦＡ）によって精製してＴＦＡ塩を得た。そのＴＦＡ塩をＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１９．４７。
【０７５２】
実施例２３３
（Ｒ）−３−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−スルファモイル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−１，１−ジメチルピロリジン−１−イウムクロライド
【化１７０】
0006409141.tif 000216
【０７５３】
段階Ａ：（Ｒ）−３−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−１，１−ジメチルピロリジン−１−イウムおよび（Ｒ）−３−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−１，１−ジメチルピロリジン−１−イウムクロライド
（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ１−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミドおよび（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ１−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（実施例２３２、段階Ｂ；２５０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のアセトン（２．８４ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１８ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．０２１ｍＬ、０．３４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で９０分間撹拌した。濾過および濃縮後に、残留物を１０％から１００％アセトニトリル／水（調整剤として０．０５％ＴＦＡ）を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ］＋：８９３．７５。
【０７５４】
段階Ｂ：（Ｒ）−３−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−スルファモイル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−１，１−ジメチルピロリジン−１−イウム
最終化合物を過剰のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．２５Ｍ）で処理し、次に濃縮した以外は、（Ｒ）−３−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−１，１−ジメチルピロリジン−１−イウムトリフルオロアセテートおよび（Ｒ）−３−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−１，１−ジメチルピロリジン−１−イウムトリフルオロアセテートから出発して、実施例２３２段階Ｃの方法と同様の方法で標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ］＋：５３３．２４。
【０７５５】
実施例２３４
（Ｒ）−４−（２−アミノ−６−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１７１】
0006409141.tif 000217
【０７５６】
（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（２００ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）のトリフ酸（１．７６ｍＬ、１９．８２ｍｍｏｌ）中溶液に、０℃でＮＩＳ（１３４ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。イオン交換カートリッジを用いてトリフ酸を除去して粗取得物を得て、それからＨＰＬＣ精製を行った。揮発分を除去後、残留物を逆相ＨＰＬＣ（溶離液として３％から５０％ＭｅＣＮ／水、添加剤として０．１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３１．１６。
【０７５７】
実施例２３５
（Ｒ）−４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１７２】
0006409141.tif 000218
【０７５８】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−４−イル）ボロン酸（０．１２２ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１３３ｇ、１，２，５０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３０ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを密閉し、脱気し、ジオキサン（３．４７ｍＬ）および水（０．６９５ｍＬ）を充填した。得られた混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物をセライトで濾過してパラジウムを除去した。濾液を濃縮し、移動相として（０−１０）％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９５１．７０。
【０７５９】
段階Ｂ：（Ｒ）−４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．９ｍＬ）中溶液に、０℃でアニソール（０．３２ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．２７ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で３０分間進行させた。揮発分を除去後、残留物をＳＣＸイオン交換カラム（サンプルを付し、ＭｅＯＨで洗い、７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで生成物を洗う）で処理して遊離アミンを得た。残留物をＴＦＡ（２．２７ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）に溶かした。得られた混合物を８０℃で１．０時間撹拌した。揮発分を除去後、残留物を逆相ＨＰＬＣ（溶離液として３％から４０％ＡＣＮ／水、添加剤として０．１％ＴＦＡ）によって精製して、ＴＦＡ塩を得た。そのＴＦＡ塩をＨＣｌ／ＭｅＯＨで２回処理して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１．３１。
【０７６０】
相当するボロン酸またはボロン酸エステル（市販または本明細書に記載の方法に従って製造）および本明細書に記載の方法に従って製造した指定のアリールヨージドから出発して、実施例２３５について記載の方法と同様にして、下記表中の下記の実施例２３６から２４３を製造した。アミン上の保護基は、パラ−メトキシベンジル（ｂｅｎｚｙ）保護基のついての最終脱保護条件下で同時に除去した。
【表１５】
0006409141.tif 000219
0006409141.tif 000220
0006409141.tif 000221
【０７６１】
実施例２４４
（Ｓ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ１−メチル−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１７３】
0006409141.tif 000222
【０７６２】
段階Ａ：（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸（６．０ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＮＣＳ（２．０ｇ、１５．４７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を窒素下に室温で１時間撹拌した。反応混合物に、室温で窒素下、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下に室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、３８％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９７４。
【０７６３】
段階Ｂ：（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、窒素下に室温で、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）ボロン酸（０．２７ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、第２世代ＸＰｈｏｓプレ触媒（８１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．１６ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌した混合物を、室温にて窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。冷却して室温とした後、得られた混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（８０ｍＬで３回）。分離した有機層をブラインで洗浄し（８０ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９７９。
【０７６４】
段階Ｃ：（Ｓ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ１−メチル−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。残留物を、アニソールと共留去し（３ｍＬで３回）、それ以上精製せずに次の段階で用いた。粗生成物をＴＦＡ（４ｍＬ）に溶かし、８０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。残留物を、次の条件：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ；移動相：ＡＣＮ／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、８分で５％−３５％；検出器：ＵＶ２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：５１９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３−６．４９（ｍ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９−４．６４（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．１１−２．０３（ｍ、２Ｈ）。
【０７６５】
実施例２４５
３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−スルファモイル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−１，１−ジメチルアゼチジン−１−イウム炭酸水素塩
【化１７４】
0006409141.tif 000223
【０７６６】
段階Ａ：４−ヨード−Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
１−メチルアゼチジン−３−アミン（０．３２ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で窒素下、２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸（１．３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７０ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１５分間撹拌し、次に０℃でＮＣＳ（０．４５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下に０℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（１００ｍＬで３回）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、５０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：８６０。
【０７６７】
段階Ｂ：４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
４−ヨード−Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（１．１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、室温で、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（０．３４ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．４１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１００ｍＬで３回）およびブライン（１００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：８６５。
【０７６８】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート
４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（０．６７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３４ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．８５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）に投入した。水層をＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１２６５。
【０７６９】
段階Ｄ：３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−１，１−ジメチルアゼチジン−１−イウム
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（０．９０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン（０．１５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．７０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）に投入した。水層をＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１００ｍＬで３回）およびブライン（１００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ］＋：１２７９。
【０７７０】
段階Ｅ：３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−スルファモイル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−１，１−ジメチルアゼチジン−１−イウム炭酸水素塩
３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−１，１−ジメチルアゼチジン−１−イウム（０．７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから３０％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍ；保持時間：６．１２分での分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ−ＨＣＯ３−］＋：５１９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７６（ｓ、１Ｈ）、８．２７−８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．１６−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｂｒｓ、３Ｈ）、６．９２−６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．４４−６．４２（ｍ、１Ｈ）、６．２１（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．０４−５．８４（ｍ、１Ｈ）、４．７５−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．３９（ｍ、４Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）。
【０７７１】
実施例２４６
（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（１−（２−アミノエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１７５】
0006409141.tif 000224
【０７７２】
段階Ａ：（Ｒ）−４−ヨード−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（４．０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（８ｍＬ）を加えた。溶液を昇温させて室温とし、０．５時間撹拌した。反応溶液のｐＨ値を７％ＮａＨＣＯ３水溶液で８に調節し、ＤＣＭで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（４００ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：７４０。
【０７７３】
段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルファモイル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）エチル）カーバメート
（Ｒ）−４−ヨード−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（１．７０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カーバメート（０．７３ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．９５ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。混合物を窒素下に室温で１時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（４０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、６０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：８８３。
【０７７４】
段階Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルファモイル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）エチル）カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルファモイル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）エチル）カーバメート（０．４０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、室温で、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（０．２０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２付加物ＣＨ２Ｃｌ２（７４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（５０ｍＬ）、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：８８８。
【０７７５】
段階Ｄ：（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（１−（２−アミノエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルファモイル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）エチル）カーバメート（０．１０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を得て、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ  Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから２５％Ｂ；２５４および２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：５４８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｂｒｓ、３Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．９４（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．３８−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．６６（ｍ、１Ｈ）。
【０７７６】
実施例２４７
４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ−１−（１−アミノ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１７６】
0006409141.tif 000225
【０７７７】
段階Ａ：ベンジル（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）カーバメート
２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（２５．０ｇ、２０６ｍｍｏｌ）のＥＡ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の高撹拌の混合物に、０℃でＮａＨＣＯ３（５２．０ｇ、６１９ｍｍｏｌ）およびＣｂｚ−Ｃｌ（５９ｍＬ、４１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下に室温で４時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬで３回）およびブライン（１５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：２５６。
【０７７８】
段階Ｂ：ベンジル（５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）カーバメート
ベンジル（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）カーバメート（３５．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、０℃で４−メチルベンゼンスルホン酸（４．７ｇ、２７．４１ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシプロパン（２８．６ｇ、２７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下に室温で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（５００ｍＬ）で希釈し、水（２５０ｍＬで３回）およびブライン（３００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、１５％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：２９６。
【０７７９】
段階Ｃ：（５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチルメタンスルホネート
ベンジル（５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）カーバメート（１４．０ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＥＡ（２０ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（７．４ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素下に室温で４時間撹拌した。得られた混合物を水（３００ｍＬで３回）およびブライン（３００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：３７４。
【０７８０】
段階Ｄ：ベンジル（５−（アミノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）カーバメート
（５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチルメタンスルホネート（１３．０ｇ、３４．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７０ｍＬ）中溶液に、カリウム１，３−ジオキソイソインドリン−２−イド（１２．９ｇ、６９．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下に６５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（４００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を水（３００ｍＬで３回）およびブライン（３００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をヒドラジン水和物（８０％、１００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の溶液に溶かした。反応混合物を窒素下に８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（５００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬで３回）およびブライン（３００ｍＬで３回）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。［Ｍ＋１］＋：２９５。
【０７８１】
段階Ｅ：ベンジル−Ｎ−［５−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル］カーバメート
ベンジル（５−（アミノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）カーバメート（１０．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＥＡ（４．８ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２０（７．４ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下に室温で１６時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、水（２５０ｍＬで３回）およびブライン（２５０ｍＬで３回）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、２０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：３９５。
【０７８２】
段階Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−アミノ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル）カーバメート
ベンジル−Ｎ−［５−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル］カーバメート（２．６ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０重量％、０．９３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素下に室温で７２時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、３３％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１  ２６１。
【０７８３】
段階Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル）カーバメート
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸（１．７３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、０℃で１０分間かけて、ｔｅｒｔ−ブチル（（５−アミノ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル）カーバメート（１．２ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．９ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。次に、ＮＣＳ（０．６０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下に０℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥＡ（３００ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、２５％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１０３４。
【０７８４】
段階Ｈ：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル）カーバメート（１．２４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（０．５３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４６段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１０３９。
【０７８５】
段階Ｉ：４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ−１−（１−アミノ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル）カーバメート（０．５０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で３％Ｂから２５％Ｂ；検出器：２５４および２１０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：５３９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、２Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５７−３．３９（ｍ、４Ｈ）、３．１９（ｓ、２Ｈ）。
【０７８６】
実施例２４８
（３Ｒ）−３−｛［４−（２−アミノ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−イル）−２−スルファモイル−３−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ベンゼン］スルホンアミド｝−１−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン−１−イウム；メタンペルオキソエート
【化１７７】
0006409141.tif 000226
【０７８７】
段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）エチル）カーバメート
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸（２．５０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、室温で窒素下にＮＣＳ（０．８６ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液に、０℃で（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）エチル）カーバメート（１．４８ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．３５ｍＬ、９．６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で窒素下に１時間撹拌した。得られた溶液をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３で洗浄した（５０ｍＬで２回）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、７０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１００３。
【０７８８】
段階Ｂ：（３Ｒ）−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１−メチルピロリジン−１−イウムヨージド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）エチル）カーバメート（１．２０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン（０．６８ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で窒素下に３時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ−１＋Ｈ］＋：１０１７。
【０７８９】
段階Ｃ：（３Ｒ）−３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１−メチルピロリジン−１−イウムヨージド
（３Ｒ）−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−１−｛２−｛｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１−メチルピロリジン−１−イウムヨージド（１．６０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、室温で、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（０．６２ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．４４ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３回脱気し、８０℃で窒素下に４時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈した（５０ｍＬ）。水層をＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ−Ｉ＋Ｈ］＋：１０２２。
【０７９０】
段階Ｄ：（３Ｒ）−３−（｛［４−（２−アミノ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−イル）−２−スルファモイル−３−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ベンゼン］スルホンアミド｝−１−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン−１−イウム；メタンペルオキソエート
（３Ｒ）−３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１−メチルピロリジン−１−イウムヨージド（１．４０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから２５％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍ；保持時間：６．７２分での分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ−ＨＣＯ３−］＋：５６２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＣｌ）：δ６．５９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８−５．９６（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０−５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、２．５３（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．６１（ｍ、５Ｈ）、１．５８−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．１９−１．１７（ｍ、２Ｈ）、０．７２−０．６５（ｍ、１Ｈ）、０．５０−０．２７（ｍ、１Ｈ）。
【０７９１】
実施例２４９
（３Ｓ）−３−｛［４−（２−アミノ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−イル）−２−スルファモイル−３−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ベンゼン］スルホンアミド｝−１−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン−１−イウムメタンペルオキソエート
【化１７８】
0006409141.tif 000227
【０７９２】
段階Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）エチル）カーバメート
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸（２．００ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、室温で窒素下にＮＣＳ（０．６９ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液に、０℃で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）エチル）カーバメート（１．１８ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１０ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で窒素下に１時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３で洗浄した（５０ｍＬで２回）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、７０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１００３．
段階Ｂ：（３Ｓ）−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１−メチルピロリジン−１−イウムヨージド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）エチル）カーバメート（１．２０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン（０．６８ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を室温で窒素下に３時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ−１＋Ｈ］＋：１０１７。
【０７９３】
段階Ｃ：（３Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１−メチルピロリジン−１−イウムヨージド
（３Ｓ）−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１−メチルピロリジン−１−イウムヨージド（１．５０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、室温で（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（０．５８ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．４２ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３回脱気し、８０℃で窒素下に４時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈した（５０ｍＬ）。水層をＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ］＋：１０２２。
【０７９４】
段階Ｄ：（３Ｓ）−３−｛［４−（２−アミノ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−イル）−２−スルファモイル−３−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ベンゼン］スルホンアミド｝−１−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン−１−イウムメタンペルオキソエート
（３Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１−メチルピロリジン−１−イウムヨージド（１．００ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、粗生成物を得た。その粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐカラム  １００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２分で５％Ｂから５％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍ；保持時間：６．７２分での分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ−ＨＣＯ３−］＋：５６２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＣｌ）：δ６．６０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３−５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、２．５５−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．１２−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．６１（ｍ、５Ｈ）、１．５８−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．１９−１．１５（ｍ、２Ｈ）、０．７２−０．６５（ｍ、１Ｈ）、０．５０−０．２７（ｍ、１Ｈ）。
【０７９５】
実施例２５０
（Ｓ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（（３−アミノピロリジン−３−イル）メチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１７９】
0006409141.tif 000228
【０７９６】
段階Ａ：３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２．０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）および（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（１．６２ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４６段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：８８１。
【０７９７】
段階Ｂ：４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１．３０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＴＢＡＦ（１．５４ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＫＨＳＯ４水溶液で洗浄した（１００ｍＬで５回）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：７８１。
【０７９８】
段階Ｃ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノ−３−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸（０．５０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、氷浴中、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２７ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を窒素下に３回脱気し、１５分間撹拌した。ＮＣＳ（０．１７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を反応溶液にゆっくり加えた。混合物を１５℃で窒素下に２時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９９４。
【０７９９】
段階Ｄ：（Ｓ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（（３−アミノピロリジン−３−イル）メチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノ−３−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐカラム  １００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから３０％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：５３４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ＋ＤＣｌ）：δ８．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４−６．８１（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５８−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．４０（ｍ、１Ｈ）。
【０８００】
実施例２５１
（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（（３−アミノピロリジン−３−イル）メチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１８０】
0006409141.tif 000229
【０８０１】
段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノ−３−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２５０段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］９９４。
【０８０２】
段階Ｂ：（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（（３−アミノピロリジン−３−イル）メチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノ−３−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐカラム  １００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから３０％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍ；保持時間：５．８１分での分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：５３４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ＋ＤＣｌ）：δ８．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５８−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．４０（ｍ、１Ｈ）。
【０８０３】
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸および本明細書に記載の方法に従って製造されたか商業的入手先から入手可能であった相当するボロン酸もしくはボロン酸エステルおよび保護アミン（典型的にはＢｏｃ保護）から出発して、実施例２４４について記載の方法と同様の方法で、下記の表中の実施例２５２から２６８を製造した。
【表１６】
0006409141.tif 000230
0006409141.tif 000231
0006409141.tif 000232
0006409141.tif 000233
0006409141.tif 000234
【０８０４】
実施例２６９
２−アミノ−Ｎ−（４′−（Ｎ−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）スルファモイル）−３′−スルファモイル−２′−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−３−イル）アセトアミド
【化１８１】
0006409141.tif 000235
【０８０５】
段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５′−オキソ−２′，３′，４′，５′−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、室温でＮａ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２６．００ｍｍｏｌ）、３−オキソシクロヘキサ−１−エンイルボロン酸（４．６３ｇ、３３．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気し、窒素下に８０℃で６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（１５０ｍＬ）、ＥＡで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５００ｍＬで３回）およびブライン（５００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、７０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９２８。
【０８０６】
段階Ｂ：（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−５′−ヒドロキシ−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２′，３′，４′，５′−テトラヒドロ−［１，１−ビフェニル］−４−イル−スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５′−オキソ−２′，３′，４′，５′−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−４−イル−スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．８０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＢＨ４（０．９３ｇ、２４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下に室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（３００ｍＬで３回）およびブライン（３００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、５０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９３０。
【０８０７】
段階Ｃ：（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５′−アジド−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２′，３′，４′，５′−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−４−イル−スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−５′−ヒドロキシ−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２′，３′，４′，５′−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．６０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（３．８０ｇ、２５．２０ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（４．６０ｇ、１６．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下に室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（２００ｍＬで３回）およびブライン（２００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、２０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。［Ｍ＋１］＋：９５５。
【０８０８】
段階Ｄ：（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５′−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２′，３′，４′，５′−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−４−イル−スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５′−アジド−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２′，３′，４′，５′−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−４−イル−スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、室温で、トリフェニルホスフィン（０．７２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（２００ｍＬで３回）およびブライン（２００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、２０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９２９。
【０８０９】
段階Ｅ：（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−５′−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセトアミド）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２′，３′，４′，５′−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５′−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２′，３′，４′，５′−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−４−イル−スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、室温で、ＴＥＡ（０．７０ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（０．２８ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．８０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３回脱気し、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（２００ｍＬで３回）およびブライン（２００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、６０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１０８６。
【０８１０】
段階Ｆ：２−アミノ−Ｎ−（４′−（Ｎ−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）スルファモイル）−３′−スルファモイル−２′−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−３−イル）アセトアミド
（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−５′−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセトアミド）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２′，３′，４′，５′−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．４０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１３０Å、５μｍ、３０ｍｍ×５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：５０ｍＬ／分；勾配：５分で５％Ｂから１７％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：５２６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ＋ＤＣｌ）：δ８．５１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６−５．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．４０−３．３８（ｍ、４Ｈ）、２．２２−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９２（ｍ、３Ｈ）、１．７３−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．３９（ｍ、１Ｈ）。
【０８１１】
実施例２７０
２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）スルファモイル）−３−スルファモイル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１８２】
0006409141.tif 000236
【０８１２】
段階Ａ：２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）スルファモイル）−３−スルファモイル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
２−アミノ−Ｎ−（４′−（Ｎ−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）スルファモイル）−３′−スルファモイル−２′−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−３−イル）アセトアミド（０．３０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ））のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中懸濁液に、ＰｔＯ２（３８．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２．５０ｍＬ）を加えた。混合物を水素下に（２０気圧）、４５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、次の条件：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ１３０  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１３ｎｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で０％Ｂから４％Ｂ、６分で４％Ｂから１５％；検出器：２５４および２２０ｎｍを用いる分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：５２８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ＋ＤＣｌ）：δ８．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．３１（ｍ、５Ｈ）、２．２９−２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．６０（ｍ、６Ｈ）、１．６０−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．３８−１．１０（ｍ、２Ｈ）。
【０８１３】
実施例２７１
（Ｒ）−４−（４−（Ｎ−（ピロリジン−３−イル）スルファモイル）−３−スルファモイル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド
【化１８３】
0006409141.tif 000237
【０８１４】
段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および（２−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（０．２１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４６段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９９３。
【０８１５】
段階Ｂ：（Ｒ）−４−（４−（Ｎ−（ピロリジン−３−イル）スルファモイル）−３−スルファモイル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム  １９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから２２％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：５３３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｂｒｓ、３Ｈ）、７．７８−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３５（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４−６．４２（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．８７（ｍ、１Ｈ）。
【０８１６】
実施例２７２
４−（２−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１８４】
0006409141.tif 000238
【０８１７】
段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２′，３′−ジアミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．８０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、室温で、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１．７６ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．５６ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．４３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。窒素下、１００℃で０．５時間、反応混合物をマイクロ波照射によって照射した。得られた混合物を水で希釈し（２００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（２００ｍＬで３回）およびブライン（２００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、５０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９４０。
【０８１８】
段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２′−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３′−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イル−スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２′，３′−ジアミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イル−スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．５５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（０．１３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．４５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を室温で窒素下に５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥＡ（５０ｍＬ）に溶かし、ブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、８０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１１１１。
【０８１９】
段階Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２′−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３′−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．４５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）中溶液を６０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１０９３。
【０８２０】
段階Ｄ：４−（２−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して粗生成物を得た。粗生成物を次の条件：カラム：Ｘ  Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で１０％Ｂから２５％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ−１］−：５３１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ＋ＤＣｌ）：δ８．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１５（ｍ、１Ｈ）、５．１８−５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．３４−４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．３７−２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．９５（ｍ、４Ｈ）。
【０８２１】
実施例２７３
４−（２−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１８５】
0006409141.tif 000239
【０８２２】
段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２′−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３′−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２′，３′−ジアミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イル−スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．５５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（０．１１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．４５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を室温で窒素下に５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥＡ（５０ｍＬ）に溶かし、ブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、８０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１１１１。
【０８２３】
段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２′−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３′−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．４８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）中溶液を、６０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１０９３。
【０８２４】
段階Ｃ：４−（２−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造して粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ  Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で１０％Ｂから２５％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：５３３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ＋ＤＣｌ）：δ８．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１５（ｍ、１Ｈ）、５．１８−５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．３４−４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．３７−２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．９５（ｍ、４Ｈ）。
【０８２５】
実施例２７４
（Ｒ）−４−（２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１８６】
0006409141.tif 000240
【０８２６】
段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３′，４′−ジアミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．５５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．５０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４６段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９４０。
【０８２７】
段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３′−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４′−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセトアミド）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（０．２２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、室温で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３′，４′−ジアミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イル−スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．４９ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２３ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（８０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、７０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１０９７。
【０８２８】
段階Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３′−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４′−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセトアミド）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．５５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、５５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し（５０ｍＬ）、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、７０％ＥＡ／ＰＥで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１０７９。
【０８２９】
段階Ｄ：（Ｒ）−４−（２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下にアニソールと共留去した（５ｍＬで３回）。粗生成物をＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶かした。溶液を８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して乾固させ、ＥＡ（３０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、３０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた水溶液層を減圧下に濃縮乾固させた。残留物を、次の条件：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム  ３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：３０ｍＬ／分；勾配：６分で５％Ｂから２５％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍを用いる分取ＨＰＬＣによって精製した。分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：５１９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＤＣｌ）：δ８．５０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．０８−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．１４−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．８２（ｍ、１Ｈ）。
【０８３０】
実施例２７５
（Ｒ）−４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１８７】
0006409141.tif 000241
【０８３１】
段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（４．１０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２．３６ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４６段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９８２。
【０８３２】
段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４０ｍＬ）中溶液に、ＣｕＢｒ２（０．９０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加えた。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で窒素下に２時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（８０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、４０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１０４５、１０４７（１：１）。
【０８３３】
段階Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、室温でｔ−ＢｕＸＰｈｏｓパラジウム（ＩＩ）ビフェニル−２−アミンメシレート（０．４６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（０．５１ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３回脱気し、窒素下に５５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（８０ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和ＦｅＳＯ４水溶液（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、４０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９９２。
【０８３４】
段階Ｄ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．８５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＥＡ（５ｍＬ）中溶液に、室温でＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％Ｐｄ、０．１２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、濃ＨＣｌ  ４滴を加えた。反応混合物を水素で３回脱気し、水素下に（３０気圧）２５℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層を減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９９６。
【０８３５】
段階Ｅ：（Ｒ）−４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．７０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を用い、実施例２７４段階Ｄについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ａｍｉｄｅ  ＯＢＤカラム  １９×１５０ｍｍ、５μｍ  １３ｎｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で９０％Ｂから６５％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍ；保持時間：６．４３分を用いる分取ＨＰＬＣによって精製した。分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：５３６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｂｒｓ、３Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、４．０９−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．１４−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．８１（ｍ、１Ｈ）。
【０８３６】
実施例２７６
（Ｒ）−４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１８８】
0006409141.tif 000242
【０８３７】
段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中溶液に、室温で、（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）ボロン酸（１．５２ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．９９ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．７２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（７０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、５０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９８２。
【０８３８】
段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．３０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で臭化銅（ＩＩ）（０．６３ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を窒素下に室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、４０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートを固体標題化合物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１０４５、１０４７。
【０８３９】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．８０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）中溶液に、室温でシアノ銅（０．４６ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に１００℃で４時間撹拌した。得られた混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、５０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９９２。
【０８４０】
段階Ｄ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．７０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＥＡ（５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２滴）中溶液に、室温でＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０重量％、０．１４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素で３回脱気した。反応混合物を水素下に（２０気圧）２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、８０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９９６。
【０８４１】
段階Ｅ：（Ｒ）−４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから２５％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：５３６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ８．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５−４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、３．３５−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．８６（ｍ、１Ｈ）。
【０８４２】
実施例２７７
（Ｒ）−４−（６−アミノピリジン−２−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１８９】
0006409141.tif 000243
【０８４３】
段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および（６−ブロモピリジン−２−イル）ボロン酸（０．２１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４６段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９８９、９９１（１：１）。
【０８４４】
段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−２−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチルカーバメート（０．０７ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（０．０６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．１９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、５０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−２−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートを固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１０２６。
【０８４５】
段階Ｃ：（Ｒ）−４−（６−アミノピリジン−２−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−２−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で０％Ｂから５％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：４６６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｂｒｓ、３Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９−４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．００（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．７１（ｍ、１Ｈ）。
【０８４６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび本明細書に記載の方法に従って製造されたか商業的入手先から入手可能な相当するボロン酸もしくはボロン酸エステルから出発して、実施例２７７についての記載の方法と同様の方法で、下記の表中の実施例２７８から２９１を製造した。そのボロン酸またはボロン酸エステル中間体がＢｏｃ保護アミンを有する場合、Ｂｏｃ基は、実施例２４４段階Ｃについて記載のＰＭＢ基の最終ＴＦＡ脱保護時に除去された。
【表１７】
0006409141.tif 000244
0006409141.tif 000245
0006409141.tif 000246
0006409141.tif 000247
【０８４７】
実施例２９２
（Ｓ）−４−（４−（Ｎ−（ピロリジン−３−イル）スルファモイル）−３−スルファモイル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド
【化１９０】
0006409141.tif 000248
【０８４８】
段階Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．６０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、室温で（２−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（０．２６ｇ、１，２，５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（５０ｍＬ）、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、３％ＭｅＯＨ／ＥＡで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９９３。
【０８４９】
段階Ｂ：（Ｓ）−４−（４−（Ｎ−（ピロリジン−３−イル）スルファモイル）−３−スルファモイル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム  １９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから２５％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：５３３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｂｒｓ、３Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．１９−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．８９（ｍ、１Ｈ）。
【０８５０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび本明細書に記載の方法に従って製造されたか商業的入手先から入手可能な相当するボロン酸またはボロン酸エステルから出発して、実施例２９２について記載の方法と同様の方法で、下記の表中の実施例２９３から２９５を製造した。
【表１８】
0006409141.tif 000249
【０８５１】
実施例２９６
（Ｓ）−Ｎ１−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１９１】
0006409141.tif 000250
【０８５２】
段階Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カーバメート（１．１ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（０．３７ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４６段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋：９５４。
【０８５３】
段階Ｂ：（Ｓ）−Ｎ１−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カーバメート（０．６４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＦＡ（４ｍＬ）に溶かした。溶液を８０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で３０％Ｂから７０％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍ；保持時間：８．２５分での分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：４９４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２５（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒｓ、３Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、１Ｈ）、３．６４−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．２０（ｍ、３Ｈ）。
【０８５４】
実施例２９７
（Ｓ）−Ｎ１−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−４−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１９２】
0006409141.tif 000251
【０８５５】
段階Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カーバメート（０．８０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．４６ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物に、室温でＮａ２ＣＯ３（０．２７ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の水溶液（水２．５ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気し、８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を放冷して室温とし、水で希釈し（１５０ｍＬ）、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＥＡで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９３０。
【０８５６】
段階Ｂ：（Ｓ）−Ｎ１−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−４−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カーバメート（０．６１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐカラム  １００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で２％Ｂから２０％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍ；保持時間：８．３分での分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：４７０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｂｒｓ、３Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５９−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．０１（ｍ、３Ｈ）。
【０８５７】
実施例２９８
（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１９３】
0006409141.tif 000252
【０８５８】
段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート（１．０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（０．３７ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．３３ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（５０ｍＬ）、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９６９。
【０８５９】
段階Ｂ：（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート（０．５５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム１９×２５０ｍｍ  １０μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから３５％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍ；保持時間：６．８分での分取ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：５０９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ＋ＤＣｌ）：δ８．６４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．１６（ｍ、３Ｈ）、２．９８−２．８０（ｍ、１Ｈ）。
【０８６０】
実施例２９９
（Ｒ）−Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１９４】
0006409141.tif 000253
【０８６１】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛［４−（３−｛ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝−４−｛［（２Ｒ）−３｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］スルファモイル｝−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メトキシ−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４，８（１２），９−ペンタエン−３−イル］フェニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］メチル｝カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート（０．７０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）カーバメート（０．５３ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４６段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１０８３。
【０８６２】
段階Ｂ：（Ｒ）−Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛［４−（３−｛ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝−４−｛［（２Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］スルファモイル｝−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メトキシ−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４，８（１２），９−ペンタエン−３−イル］フェニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］メチル｝カーバメート（０．６０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ；移動相：ＡＣＮ／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、７分で５％から３０％；検出器：ＵＶ２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：５２３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ８．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．９０−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．０９−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．９６−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．７１（ｍ、１Ｈ）。
【０８６３】
実施例３００
（Ｒ）−Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１９５】
0006409141.tif 000254
【０８６４】
段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート（２．０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）および（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）ボロン酸（１．０１ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４６段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９８６。
【０８６５】
段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート（１．３７ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２７５段階Ｂについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１０４９、１０５１（１：１）。
【０８６６】
段階Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート（０．８６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２７５段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９９６。
【０８６７】
段階Ｄ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート（０．６０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＥＡ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８ｍＬ）中溶液に、室温でＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％Ｐｄ、０．４０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、濃ＨＣｌ  ４滴を加えた。反応混合物を水素で３回脱気し、２５℃で水素下に（約３０気圧）１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１０００。
【０８６８】
段階Ｅ：（Ｒ）−Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート（０．５５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２７４段階Ｄについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で５％Ｂから２５％Ｂ；検出器：２５４ｎｍを用いる分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：５４０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｂｒｓ、３Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、３．８４−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．０６−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．９６−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．６９（ｍ、１Ｈ）。
【０８６９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメートおよび本明細書に記載の方法に従って製造したか商業的入手先から入手可能であった相当するボロン酸またはボロン酸エステルから出発して、実施例２９８について記載のものと同様にして、下記の表中の実施例３０１から３０３を製造した。
【表１９】
0006409141.tif 000255
【０８７０】
実施例３０４
（Ｓ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１９６】
0006409141.tif 000256
【０８７１】
段階Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート（１．００ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を用い、実施例２９８段階Ａについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９６９。
【０８７２】
段階Ｂ：（Ｓ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメートを用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム  １９×２５０ｍｍ  １０μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから３５％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：５０９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ＋ＤＣｌ）：δ８．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．１６（ｍ、３Ｈ）、２．９８−２．８２（ｍ、１Ｈ）。
【０８７３】
実施例３０５
（Ｓ）−Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１９７】
0006409141.tif 000257
【０８７４】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛［４−（３−｛ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝−４−｛［（２Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］スルファモイル｝−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メトキシ−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４，８（１２），９−ペンタエン−３−イル］フェニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］メチル｝カーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート（０．５６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）カーバメート（０．５２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４６段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１０８３。
【０８７５】
段階Ｂ：（Ｓ）−Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛［４−（３−｛ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝−４−｛［（２Ｓ）−３−｛［｛ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］スルファモイル｝−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メトキシ−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４，８（１２），９−ペンタエン−３−イル］フェニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］メチル｝カーバメート（０．５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ；移動相：ＡＣＮ／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、７分で５％から３０％；検出器：ＵＶ２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：５２３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ８．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｔ、７＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、７＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．８２−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．０６−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．６８（ｍ、１Ｈ）。
【０８７６】
実施例３０６
（Ｓ）−Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１９８】
0006409141.tif 000258
【０８７７】
段階Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート（２．００ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）および（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）ボロン酸（１．０１ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４６段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９８６。
【０８７８】
段階Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート（１．５０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２７５段階Ｂについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１０４９、１０５１（１：１）。
【０８７９】
段階Ｃ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート（０．９８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を用い、実施例２７５段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９９６。
【０８８０】
段階Ｄ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート（０．６０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＥＡ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８ｍＬ）中溶液に、室温でＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％Ｐｄ、０．４０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、濃ＨＣｌ  ４滴を加えた。反応混合物を水素で３回脱気し、水素下に（約３０気圧）２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を減圧下に濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメートを固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１０００。
【０８８１】
段階Ｅ：（Ｓ）−Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート（０．５８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を用い、実施例２７４段階Ｄについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐカラム  １００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で３％Ｂから３０％Ｂ；検出器：２５４ｎｍを用いる分取ＨＰＬＣによって精製した。分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：５４０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１−５．４５（ｂｒｓ、５Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、３．８４−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．７１（ｍ、１Ｈ）。
【０８８２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメートおよび本明細書に記載の方法に従って製造されたか商業的入手先から入手可能な相当するボロン酸もしくはボロン酸エステルから出発して、実施例２９９について記載の方法と同様の方法で、下記の表中の実施例３０７から３０９を製造した。
【表２０】
0006409141.tif 000259
【０８８３】
実施例３１０
（Ｓ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（ピペラジン−２−イルメチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化１９９】
0006409141.tif 000260
【０８８４】
段階Ａ：（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（１．００ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（０．４１ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４６段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１０９４。
【０８８５】
段階Ｂ：（Ｓ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（ピペラジン−２−イルメチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（０．７０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム  １９×２５０ｍｍ  １０μｍ；移動相Ａ：５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから２５％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：５３４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｂｒｓ、３Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．０６−２．８９（ｍ、５Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９−２．５３（ｍ、１Ｈ）。
【０８８６】
実施例３１１
（Ｓ）−４−（２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（ピペラジン−２−イルメチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化２００】
0006409141.tif 000261
【０８８７】
段階Ａ：（２Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
（２Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（０．５０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）カーバメート（０．６６ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４６段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１２０８。
【０８８８】
段階Ｂ：（Ｓ）−４−（２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（ピペラジン−２−イルメチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（２Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（０．３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム  １９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：７分で３％Ｂから２５％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：５４８；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．２２−２．８０（ｍ、５Ｈ）、２．７１−２．６７（ｍ、２Ｈ）；２．５５−２．５１（ｍ、２Ｈ）。
【０８８９】
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレートおよび本明細書に記載の方法に従って製造されたか商業的入手先から入手可能な相当するボロン酸もしくはボロン酸エステルから出発して、実施例３１０について記載の方法と同様の方法で、下記の表中の実施例３１２から３１３を製造した。
【表２１】
0006409141.tif 000262
【０８９０】
実施例３１４
（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（ピペラジン−２−イルメチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化２０１】
0006409141.tif 000263
【０８９１】
段階Ａ：（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（１．００ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（０．３３ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４６段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１０９４。
【０８９２】
段階Ｂ：（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（ピペラジン−２−イルメチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（０．６０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム  １９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから２５％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：５３４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｂｒｓ、３Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９−３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．０６−３．０３（ｍ、３Ｈ）、２．９８−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．５４（ｍ、１Ｈ）。
【０８９３】
（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレートおよび本明細書に記載の方法に従って製造されたか商業的入手先から入手可能な相当するボロン酸もしくはボロン酸エステルから出発して、実施例３１４について記載の方法と同様の方法で、下記表中の実施例３１５から３１６を製造した。
【表２２】
0006409141.tif 000264
【０８９４】
実施例３１７
（Ｒ）−Ｎ１−（１−アミノプロパン−２−イル）−４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化２０２】
0006409141.tif 000265
【０８９５】
段階Ａ：（Ｒ）−ベンジル（２−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロピル）カーバメート
（Ｒ）−ベンジル２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロピル）カーバメート（０．７０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．３９ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４６段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９４８。
【０８９６】
段階Ｂ：（Ｒ）−Ｎ１−（１−アミノプロパン−２−イル）−４−（２−アミノピリジン−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ベンジル（２−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロピル）カーバメート（０．４０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）中溶液を、８０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６分で５％Ｂから２０％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：４５４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ＋ＤＣｌ）：δ８．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．００（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０８９７】
実施例３１８
（Ｒ）−Ｎ１−（１−アミノプロパン−２−イル）−４−（６−アミノピリジン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化２０３】
0006409141.tif 000266
【０８９８】
段階Ａ：（Ｒ）−ベンジル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロピル）カーバメート
（Ｒ）−ベンジル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロピル）カーバメート（０．６５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および（６−ブロモピリジン−２−イル）ボロン酸（０．１３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４６段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１０１１、１０１３。
【０８９９】
段階Ｂ：（Ｒ）−ベンジル（２−（４−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロピル）カーバメート
（Ｒ）−ベンジル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロピル）カーバメート（０．２０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、室温で、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．０８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１４．１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１３．０７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９４８。
【０９００】
段階Ｃ：（Ｒ）−Ｎ１−（１−アミノプロパン−２−イル）−４−（６−アミノピリジン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ベンジル（２−（４−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロピル）カーバメート（０．１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）中溶液を、８０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム  １９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから２５％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍ；保持時間：５．５１分での分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：４５４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｂｒｓ、３Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１−３．５１（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．８３（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０９０１】
実施例３１９
Ｎ１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−３−イル）−４−（２−アミノキノリン−８−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化２０４】
0006409141.tif 000267
【０９０２】
段階Ａ：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）キノリン−８−イル）フェニルスルホンアミド）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．４５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および（２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）キノリン−８−イル）ボロン酸（０．１５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４６段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１２１１。
【０９０３】
段階Ｂ：Ｎ１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−３−イル）−４−（２−アミノキノリン−８−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）キノリン−８−イル）フェニルスルホンアミド）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：７分で７％Ｂから３０％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：５３１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４−６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．７５−６．７２（ｍ、２Ｈ）、６．３２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８６−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．２３（ｍ、４Ｈ）、２．９０−２．８３（ｍ、１Ｈ）。
【０９０４】
実施例３２０
Ｎ１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−３−イル）−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
【化２０４】
0006409141.tif 000268
【０９０５】
段階Ａ：（３Ｒ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニルスルホンアミド）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．８０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ボロン酸（０．２７ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４６段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１０６５。
【０９０６】
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銈볯ꊂ菣躃菣膃菣覼裢醼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼苣龃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢꺼볯銈볯醼裢ꊂ菣躃菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯ꢼ裢蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣벂菣銈볯貼볯銈苣릂菣鮃菣ꊂ菣覃⼼㹵戼㹲 馃菣뢂菣銈볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯袼볯銈뷯鎃苣뮼볯钼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼菣膃菣붼苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ菣鶽裢钼裢뮼볯銈볯鮽볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣龃菣鶽菣膃菣覼裢醼볯銈볯貼볯銈菣뎃苣뢂苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣붼裢鎼裢뮼볯銼볯貼볯ꖼ볯銈볯醼裢ꆃ菣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣螃苣銈볯袼볯醼볯貼볯貼볯貼볯袼볯銼볯貼볯銈菣뎃苣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣벂菣覼苣ꮃ菣뎃苣龃菣붼菣궃菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂铧蒁胣龮雦设볯钼볯떮髩ꎼ臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣馨ꇩ隌郥ꦉ苣붣胩鞁臣膀닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀닧龔裦ꦉ苣膀곦꺁鷦뚻볯ꮂ菣ꂃ볯뢼†볯銽뷯蒽뷯薽†볯袽뷯薽뷯蒽†볯낼볯颼†볯ꊼ볯ꮂ菣ꂃ胣閼볎뷯膀볯馼韃볯閼볯趽뷯鮼꟧開鯧ꆼ볯醼볯趽뷯辽뷯込볯€꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢郥覜냦膀꟧開鯧ꊼ볯ꆼ볯꺼볯膵蟩骼볯邼뷯겼볯蚈볯뺋藩骼볯蚈臣閼볯ꊼ臣覂볯薼볯鮼ꓦ몇駥骼볯閼볯誁苣뎁볯銼볯躽뷯鮼뿤膌駦鎖볯閼볯钼裥ꞁ臣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀触鮜臣龔裦ꦉ苣ꮐ苣蚈铧銂郥辂臣膀룦Ꞝ룤ꮁ뿦꺸臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯궼볯醼볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵骼볯邼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯꒼볯貽볯骼듎볯躼볯颼볯蒽胣ꪼ볯颼볯邼볯骽胣醼볯覼胣鞼볯馼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯蒽胣ꪼ볯颼볯邼볯骽胣醼볯覼胣鞼볯邼볯銈볯躼볯醼볯蒽胣ꪼ볯颼볯邼볯骽胣醼볯覼胣隼볯鞼볯銈볯躼볯銼볯趽胣醼볯覼胣鎼볯馼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼裢鎼볯馼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼裢銼볯馼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼裢銼볯颼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯蒽胣ꪼ볯隼볯颼볯骽胣鎼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯颼볯㲔甯㰾牢ਾ†볯늼볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢颼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯ꢼ裢蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣벂菣銈볯貼볯銈苣릂菣鮃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㤰㐱⸱楴≦〾〰㐶㤰㐱⸱楴쉦゠〰ㄳ㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껦躚볯骼볯늼볯銈菣뎃苣ꮃ볯銼裢袼볯銈볯꺼볯꺼裢鎃苣袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯릂菣閃苣ꊃ苣ꮃ볯銈볯銈볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢颼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼裢銼볯銈菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣㲈甯㰾牢ਾ†볯늼볯銈菣뎃苣ꮃ볯銼裢袼볯銈볯꺼볯꺼裢鎃苣袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯릂菣閃苣ꊃ苣ꮃ볯銈볯銈菣벃菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯鞃菣钃菣覼苣벃菣ꆃ菣袃볯邼볯鞼볯螽胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯醼볯躼볯趽볯覼臣袂臣뒰볯銼볯閼뷯겼볯궸뫦늶臣膀껥ꦸ臣ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢颼裢ꒂ菣鲃菣뎃藩袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯邼볯銼볯螽胣銼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣낼뷯袼뷯邽뷯蚽볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵颻諥ꦉ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯邼볯醼볯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣銪듧ꞁ볯麛蓨鞰臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀ꫧꂴ룤ꮁ볯鎼볯莄臣醼駦鎖臣辂臣誂菣ꒂ苣궃돦ꞅ냥ꮁ苣ꎁ臣ꞅ냥鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂냦ꞁ룥袇臣袼볯邼볯趽볯覼胣ꖼ볯ꞁ諦몇臣龁볯醼볯邼뷯겼臣鎼鯥覼胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣뒰볯銼볯邼뷯겼臣鎼鯥覼臣袂臣隃菣ꒂ菣袼볯邼볯趽볯ꞁ볯麛볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣놄냦鞁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂胣ꖼ볯ꞁ뫦ꊛ臣讂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀触鮜臣龔裦ꦉ苣ꮐ苣蚈铧銂郥辂臣膀룦Ꞝ룤ꮁ뿦꺸臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯궼볯醼볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵骼볯鞼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껦躚볯骼볯늼볯銈볯醼裢袼볯銈苣龃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢颼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯ꢼ裢蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣벂菣銈볯貼볯銈苣릂菣鮃菣ꊂ菣覃⼼㹵戼㹲 袼볯覼裢馃菣뢂菣袼볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈菣릂볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ菣覼裢钼裢袼苣龃菣뺂볯醼볯銼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯鞃菣钃菣覼苣벃菣ꆃ菣袃볯邼볯鎼볯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뒼볯ꆼ볯銼뷯겼볯궸뫦늶苣膀ꫧꂴ룤ꮁ볯芙雩릒详鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂胣鮸鳥许臣ꊂ菣붂菣ꮃ臣놅闧뮎臣龁볯鎼뷯겼臣鎼鯥覼胣鞲铧邈觧銂胣ꆬ臣ꆝ믤骼苣ꦃ菣骼볯₸ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅낼뷯薽뷯ₐꆼ뷯覽뷯薽†볯ꊼ볯ꮂ菣ꂃ†볯馼韃볯閼볯趽뷯膀볯캕趽胣醼볯躽뷯鮼꟧開鯧ꆼ볯醼볯趽뷯辽볯€꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢郥覜냦膀꟧開鯧ꊼ볯ꆼ볯꺼볯膵蟩骼볯邼뷯겼볯蚈볯뺋藩骼볯蚈臣馼볯薼볯讁苣颼볯薼볯鮼ꓦ몇駥骼볯閼볯誁苣뎁볯銼볯躽뷯鮼뿤膌駦鎖볯隼볯醼볯蚈臣꺁裥随볯낼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣肉鳦꺁铧邈觧銂郥肂裥뮔苣袐苣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣겼볯궼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯颼볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯讼볯ꎼ뷯覼듎볯躼볯邼볯蒽胣鞼볯颼볯醼볯骽胣醼볯覼胣颼볯鎼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯蒽胣鞼볯颼볯醼볯骽胣醼볯覼胣鞼볯馼볯銈볯躼볯醼볯趽胣醼볯覼胣鞼볯隼볯銈볯躼볯颼볯趽胣醼볯覼胣隼볯馼볯銈볯躼볯馼볯趽胣銼볯覼胣鎼볯馼볯銈볯躼볯馼볯趽胣醼볯覼胣鎼볯醼볯袼뷯蒽胣鞼볯醼볯躼볯ꢼ뷯膀볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼裢銼볯馼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯蒽胣鞼볯隼볯馼볯骽胣鎼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯颼볯㲕甯㰾牢ਾ†볯銈볯銼裢袼苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯蒽볯ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯醼裢袼볯貼볯銈苣ꊂ菣躃菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯ꢼ裢蚃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣벂菣銈볯貼볯銈苣릂菣鮃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㤰㐱⸱楴≦〾〰㐶㤰㐱⸱楴쉦゠〰ㄳ㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껦躚볯骼苣銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銼裢袼볯늀볯鎼胢銈苣ꊂ菣躃裢鎼裢袼볯貼볯銈菣릂볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ菣覼裢銼裢袼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼裢銼볯銈菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢뮼볯貼볯늀裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뎃裢醼볯鎼裢뢂苣ꮃ볯뢂苣벃菣ꆃ菣袃⼼㹵戼㹲 뢂裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈菣릂볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ菣覼裢钼裢ꢃ菣覃裢鎼裢袼볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼裢銼볯銈菣袃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣궃菣뎃裢醼볯鎼裢뢂苣ꮃ볯뢂苣벃菣ꆃ菣袃볯钼볯邼볯螽胣鎼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯钼볯趽볯覼臣袂臣뒰볯醼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ볯蒽볯낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯躼볯鞼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯膀볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뎃苣뎃裢醼볯銼裢뢂苣龃菣袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯銼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣銪듧ꞁ볯麛蓨鞰臣膀ꫧꂴ룤ꮁ볯邼蓢ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣뒰볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ迥鲿臥ꊭ臣膀볯ꆼ臣붊蟥鞁臣袼볯邼볯趽볯ꞁ볯麛볯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