(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（ＩＩＡ）により表される、請求項１に記載の化合物、若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩：
【化２】
0006445560.tif 000257
（式中、
Ｒ１は、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は
（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のいずれも１つ、２つ又は３つの置換基により場合によって置換されていてもよく、該置換基は以下から選択され：
ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ−（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ１〜６）アルキル−スルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル−アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキル−カルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル−メチリデニル、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル、［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシミニル、ヘテロアリール、ジフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、及び（Ｃ３〜７）シクロアルキルスルホニル；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル若しくはシアノ、又は場合によってＣ２〜６アルコキシカルボニルにより置換されたＣ１〜６アルキルを表し、
Ｙはアリール又はヘテロアリールを表しこれらの基はいずれもクロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、メチルスルホニル、トリフルオロメトキシ、及びジフルオロメトキシから選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてよく；  Ｚは、場合によってハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）Ｒａ、及び−ＳＯ２ＮＲｂＲから選択される置換基により置換された直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表し、
Ｒ５ａは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、又はトリフルオロメチル；又は−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｏ（ＣＯ）−Ｒｄ−、又はＣ１〜６アルキルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、該置換基はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルキルオキシカルボニル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、オキソ、及びカルボキシから選択され；
Ｒ５ｂは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、又はＣ１〜６アルキルを表し、それらの基は１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、該置換基はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルキルオキシカルボニル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルＣ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、オキソ、及びカルボキシから選択され；
或いはＲ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、カルボニル、チオカルボニル又は−Ｃ＝Ｎ−ＯＨを表し、
ＲａはＣ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、該基は場合によりいずれもＣ１〜６アルコキシ、オキソ、シアノ及びＣ２〜６アルコキシカルボニルから選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてよく；
Ｒｂは水素、又はＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒｃは水素、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ３〜７シクロアルキルを表し；そして
Ｒｄは水素を表すか、又はＣ１〜６アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールを表し、該基は場合によりいずれもハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシ、及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノから選択される１つ又は複数の置換基により置換されていてよい
）。
【請求項２】
以下の式（ＩＩＢ）により表される、請求項１に記載の化合物、若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩
【化３】
0006445560.tif 000258
（式中、
Ｖは、Ｃ−Ｒ１２又はＮを表し、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルもしくはアミノ；又はハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ−（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ１〜６）アルキル−スルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル−アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキル−カルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル−メチリデニル、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル又は［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシミニル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキレン、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル、（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルスルホニル、又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、該置換基はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル，Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホキシミニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキソ、及びカルボキシから選択され、
Ｒ１０及びＲ１１は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、若しくはヒドロキシ、又は−ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル若しくは、Ｃ１〜６アルキルスルホニルを独立に表し、
Ｒ１２は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表し、
Ｚ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、請求項１に記載されている通りである）。
【請求項３】
以下の式（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）若しくは（ＩＩＭ）により表される請求項２に記載の化合物、若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩
【化４−１】
0006445560.tif 000259
【化４−２】
0006445560.tif 000260
（式中、
Ｔは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２を表し、
Ｕは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２を表し、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒ１４）、Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−Ｒｄ）又はＣ（Ｒ１５）（Ｒ１６）を表し、
−Ｍ−は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｗ−ＣＨ２−を表し、
Ｑは、Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１６）を表し、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、又は（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを表し、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ２〜６アルキルカルボニルを表し、
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ホルミル、カルボキシ，カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル，アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル、［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシミニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ−スルホニル、（Ｃ１〜６）アルコキシアミノカルボニル、テトラゾリル、又はヒドロキシオキサジアゾリルを表し、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、又はＣ３〜７シクロアルキルを表し、
Ｘ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、請求項１に記載されている通りであり、
Ｖ、Ｒ１０及びＲ１１は、請求項２に記載されている通りである）。
【請求項４】
以下の式（ＩＩＮ）により表される請求項１に記載の化合物、若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩
【化５】
0006445560.tif 000261
（式中、
Ｚ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、請求項１に記載されている通りであり、
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、請求項２に記載されている通りである）。
【請求項５】
以下の式（ＩＩＰ）により表される請求項１に記載の化合物、若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩
【化６】
0006445560.tif 000262
（式中、
Ｚ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、請求項１に記載されている通りであり、
Ｒ９は、請求項２に記載されている通りであり、
Ｗは、請求項３に記載されている通りである）。
【請求項６】
Ｒ９がクロロ、テトラヒドロピラニル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシ、イソプロポキシ、イソプロピル、ヒドロキシシクロブチル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニル，カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ピペラジニル、ヒドロキシオキセタニル、ヒドロキシアゼチジニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）アゼチジニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニル、（ヒドロキシ）ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）、ピペリジニル、（シアノ）（メチル）ピペリジニル、（ヒドロキシ）（メチル）ピペリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル、アセチルピペリジニル、カルボキシピペラジニルピリミジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキソ−チオモルホリニル、ジオキソ−チオモルホリニル、オキソジアゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル，カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−カルボキシ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル、３−（ジメチルアミノカルボニル）−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル，オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニル、及び３，６−エピミノフロ［３．２−ｂ］フラニル、ジフルオロシクロブタニル、ジフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、アミノイソプロピル、ヒドロキシシクロプロピル、（ジフルオロ）（ヒドロキシ）シクロブチル、（メチル）シクロブタンジオール、（ヒドロキシル）（メチル）シクロヘキシル、（メチル）シクロヘキサンジオール，アミノスルホニル、メチルスルフィニル、メチルスルホキシミニル、シクロプロピルスルホニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、又はメチルカルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルを表す、請求項２、４及び５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚがメチレン基を表す、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが場合によって置換されたアリールを表す、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが（ジフルオロメトキシ）フェニル、（ジフルオロメトキシ）（フルオロ）フェニル、（クロロ）（ジフルオロメトキシ）フェニル又は（ジフルオロメトキシ）（シアノ）フェニルを表す、請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が水素又はハロゲンを表す、請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５ａが水素、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＣＯ２−ＣＨ３、メチル、又はメトキシを表す、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５ｂが水素又はメチルを表す、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
治療における使用のための請求項１に記載の化合物、若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩を含む、ＴＮＦαモジュレーター。
【請求項１４】
ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与の適応となる障害の処置及び／又は予防における使用のための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩を含む、ＴＮＦαモジュレーター。
【請求項１５】
炎症性若しくは自己免疫性障害、神経若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防における使用のための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩を含む、ＴＮＦαモジュレーター。
【請求項１６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物。
【請求項１７】
ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与の適応となる障害の処置及び／又は予防用の医薬品の製造のための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１８】
炎症性若しくは自己免疫性障害、神経若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防用の医薬品の製造のための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一群の縮合三環式イミダゾール誘導体及び治療におけるそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は、薬理学的に活性な置換縮合イミダゾピリジン誘導体に関する。特に、本発明は、ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
これらの化合物は、ＴＮＦαのシグナル伝達のモジュレーターであり、したがって、とりわけ、有害な炎症性及び自己免疫性障害、神経及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害並びに腫瘍学的障害の処置における医薬品として有益である。
【０００３】
ＴＮＦαは、細胞生存及び細胞死を調節する主要な機能を共有するタンパク質の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）スーパーファミリーの原型的メンバーである。ＴＮＦスーパーファミリーのすべての公知のメンバーに共通の１つの構造上の特徴は、特定のＴＮＦスーパーファミリー受容体に結合し、活性化する三量体複合体の形成である。例として、ＴＮＦαは、可溶性及び膜貫通の形態で存在し、異なる機能エンドポイントを有する、ＴＮＦＲ１及びＴＮＦＲ２として公知の２つの受容体を介してシグナルを伝達する。
【０００４】
ＴＮＦα活性をモジュレートすることができる様々な製品が既に市販されている。すべてが、関節リウマチ及びクローン病などの炎症性及び自己免疫性障害の処置に対して承認済みである。すべての現在承認済みの製品は、高分子であり、ヒトＴＮＦαのその受容体への結合を阻害することによって作用する。一般的な高分子ＴＮＦα阻害剤としては、抗ＴＮＦα抗体及び可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質が挙げられる。市販の抗ＴＮＦα抗体の例としては、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））及びゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））などの完全ヒト抗体、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））などのキメラ抗体、並びにセルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））などのペグ化Ｆａｂ’断片などがある。市販の可溶性ＴＮＦα受容体融合タンパク質の例は、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））である。
【０００５】
ＴＮＦα自体を含む、ＴＮＦスーパーファミリーメンバーは、医学的に著しく重要な一連の状態において役割を果たすと考えられている様々な生理学的及び病理学的機能に関与している（例えば、Ｍ．Ｇ．  Ｔａｎｓｅｙ  ＆  Ｄ．Ｅ．  Ｓｚｙｍｋｏｗｓｋｉ、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、２００９、１４巻、１０８２〜１０８８頁、及びＦ．Ｓ．  Ｃａｒｎｅｉｒｏら、Ｊ．  Ｓｅｘｕａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１０、７巻、３８２３〜３８３４頁参照）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明による化合物は、ヒトＴＮＦα活性の強力なモジュレーターであり、したがって、ヒトの様々な病気の処置及び／又は予防に有益である。これらの病気は、自己免疫性及び炎症性障害、神経及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害並びに腫瘍学的障害を含む。
【０００７】
さらに、本発明による化合物は、新規生物学的試験の開発及び新規薬剤の探索に用いる薬理学的基準として有用であり得る。したがって、一実施形態において、本発明の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するためのアッセイにおける放射性配位子として有用であり得る。代替実施形態において、本発明の特定の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するためのアッセイ（例えば、蛍光偏光アッセイ）に用いることができる蛍光コンジュゲートを得るために発蛍光団に結合させるのに有用であり得る。
【０００８】
同時係属国際特許出願国際公開第２０１３／１８６２２９号（２０１３年１２月１９日公開）、国際公開第２０１４／００９２９５号（２０１４年１月１６日公開）及び国際公開第２０１４／００９２９６号（これも２０１４年１月１６日公開）は、ヒトＴＮＦα活性のモジュレーターである縮合イミダゾール誘導体を記載している。
【０００９】
しかし、現在までに利用可能な従来技術のいずれも、本発明により提供するような精密な構造クラスの縮合イミダゾピリジン誘導体を開示又は提案していない。
【００１０】
本発明による化合物は、本明細書で述べる蛍光偏光アッセイで試験するとき、ＴＮＦαへの蛍光コンジュゲートの結合を強力に阻害する。実際、当アッセイで試験するとき、本発明の化合物は、５０μＭ以下、一般的に２０μＭ以下、通常５μＭ以下、一般的に１μＭ以下、適切には５００ｎＭ以下、理想的には１００ｎＭ以下、好ましくは２０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す（当業者は、より低いＩＣ５０値がより活性の高い化合物を意味することを十分に理解するであろう）。
【００１１】
本発明による特定の化合物は、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌとして公知の市販のＨＥＫ−２９３由来のレポーター細胞系におけるＴＮＦαの活性を強力に中和する。これは、５つのＮＦ−κＢ結合部位に融合させたＩＦＮβ最小プロモーターの制御下でＳＥＡＰ（分泌胚アルカリホスファターゼ）を発現する安定なＨＥＫ−２９３トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαによって濃度依存的に刺激される。本明細書でレポーター遺伝子アッセイとも呼ぶ、ＨＥＫ−２９３バイオアッセイで試験するとき、本発明による特定の化合物は、５０μＭ以下、一般的に２０μＭ以下、通常５μＭ以下、一般的に１μＭ以下、適切には５００ｎＭ以下、理想的には１００ｎＭ以下、好ましくは２０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示す（先のように、当業者は、より低いＩＣ５０値がより活性の高い化合物を意味することを十分に理解するであろう）。
【００１２】
本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶を提供する。
【化１】
0006445560.tif 000002
（式中、
Ｙは、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｚは、ヘテロ原子、カルボニル、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）、−ＮＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（ＣＯ）−ＯＲｄ、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒｄ、若しくは−Ｎ（Ｒｄ）、又は場合によって置換された直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表し、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＦ５、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＨＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｅ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒｅ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＣＯＲｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＮ（ＯＲａ）Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）Ｒａ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、Ｃ４〜９ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を独立に表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくは−ＯＲａ、又は１つ又は複数の置換基により場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを独立に表し、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ；又は−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ−Ｒａ、−（ＳＯ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｎ−Ｒｄ）、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、−Ｏ（ＣＯ）−Ｒｄ−；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロアリールを独立に表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、或いはＲ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、カルボニル、チオカルボニル又は−Ｃ＝Ｎ−ＯＨを表し、Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ；又は−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ−Ｒａ、−（ＳＯ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｎ−Ｒｄ）、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、又は−Ｏ（ＣＯ）−Ｒｄ−；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、或いはＲ６及びＹは、それらが結合している炭素と一緒になって、１つ又は複数の置換基により場合によって置換された、Ｃ３〜７シクロアルキル又はＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒｂ及びＲｃは、水素若しくはトリフルオロメチル、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを独立に表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、或いは
Ｒｂ及びＲｃは、それらの両方が結合している窒素原子と一緒になったとき、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル、ホモピペラジン−１−イル、（イミノ）（オキソ）チアジナン−４−イル、（オキソ）チアジナン−４−イル又は（ジオキソ）チアジナン−４−イルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒｄは、水素、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。）
【００１３】
本発明はまた、治療における使用のための上文で定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶を提供する。
【００１４】
本発明はまた、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与の適応となる障害の処置及び／又は予防における使用のための上文で定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶を提供する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置に有用な医薬品の製造のための上文で定義した式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防における使用のための上文で定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶を提供する。
【００１７】
本発明はまた、そのような処置を必要とする患者に有効量の上文で定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶を投与することを含む、ＴＮＦα機能のモジュレーターの投与の適応となる障害の処置及び／又は予防の方法を提供する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、そのような処置を必要とする患者に有効量の上文で定義した式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのグルクロニド誘導体、又はその共結晶を投与することを含む、炎症性若しくは自己免疫性障害、神経若しくは神経変性障害、疼痛若しくは侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害、又は腫瘍学的障害の処置及び／又は予防の方法を提供する。
【００１９】
上記の式（Ｉ）の化合物における基のいずれも場合によって置換されていると述べられている場合、この基は、非置換であるか、又は１つ若しくは複数の置換基により置換されていてもよい。一般的に、そのような基は、非置換であるか、又は１つ若しくは２つの置換基により置換される。
【００２０】
医薬に使用するために、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容される塩であるものとする。しかし、他の塩は、本発明で用いる化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の製造に有用であり得る。薬学的に許容される塩の選択及び製造の基礎となる標準的原則は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｐ．Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｃ．Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ編、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２に記載されている。本発明で用いる化合物の適切な薬学的に許容される塩は、例えば、本発明で用いる化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸又はリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することにより形成させることができる酸付加塩を含む。さらに、本発明で用いる化合物が酸性部分、例えば、カルボキシを有する場合、その適切な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、並びに適切な有機配位子により形成された塩、例えば、第四級アンモニウム塩及びメグルミン塩を含み得る。
【００２１】
本発明は、その範囲内に上記の式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含む。そのような溶媒和物は、一般的な有機溶媒、例えば、ベンゼン若しくはトルエンなどの炭化水素溶媒、クロロホルム若しくはジクロロメタンなどの塩素化溶媒、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノールなどのアルコール溶媒、ジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒、又は酢酸エチルなどのエステル溶媒を用いて形成させることができる。或いは、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、水を用いて形成させることができ、その場合、それらは、水和物である。
【００２２】
本発明はまた、その範囲内に共結晶を含む。「共結晶」という技術用語は、中性分子成分が結晶性化合物内に限定的な化学量論比で存在する状況を述べるために用いられる。医薬用共結晶の製造は、結晶形の活性医薬成分に修飾を行うことを可能にし、ひいては、その意図された生物学的活性を損なうことなく、その物理化学的特性を変化させ得る（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ、Ｊ．  Ｗｏｕｔｅｒｓ  ＆  Ｌ．  Ｑｕｅｒｅ編、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２参照）。活性医薬成分と一緒に共結晶中に存在し得る、共結晶形成剤の一般的な例としては、Ｌ−アスコルビン酸、クエン酸、グルタル酸、尿素及びニコチンアミドなどがある。
【００２３】
本発明は、その範囲内に上記の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。一般的に、そのようなプロドラッグは、必要とする式（Ｉ）の化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで容易に変換できる式（Ｉ）の化合物の機能性誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び製造の通常の手順は、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されている。
【００２４】
本発明で用いる化合物に存在し得る適切なアルキル基は、直鎖及び分枝Ｃ１〜６アルキル基、例えば、Ｃ１〜４アルキル基を含む。一般的な例は、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分枝プロピル、ブチル及びペンチル基を含む。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル及び３−メチルブチルを含む。「Ｃ１〜６アルコキシ」、「Ｃ１〜６アルキルチオ」、「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」及び「Ｃ１〜６アルキルアミノ」などの派生表現は、それに応じて解釈すべきである。
【００２５】
「Ｃ１〜４アルキレン鎖」という表現は、１〜４個の炭素原子を含む二価直鎖状又は分枝状アルキレン鎖を意味する。一般的な例は、メチレン、エチレン、メチルメチレン、エチルメチレン及びジメチルメチレンを含む。
【００２６】
適切なＣ２〜６アルケニル基は、ビニル及びアリルを含む。
【００２７】
適切なＣ２〜６アルキニル基は、エチニル、プロパルギル及びブチニルを含む。
【００２８】
「Ｃ３〜７シクロアルキル」という用語は、本明細書で用いているように飽和単環式炭化水素に由来する３〜７個の炭素原子の一価基を意味し、そのベンゾ縮合類似体を含み得る。適切なＣ３〜７シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
【００２９】
「Ｃ４〜７シクロアルケニル」という用語は、本明細書で用いているように部分不飽和単環式炭化水素に由来する４〜７個の炭素原子の一価基を意味する。適切なＣ４〜７シクロアルケニル基は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルを含む。
【００３０】
「Ｃ４〜９ビシクロアルキル」という用語は、本明細書で用いているように飽和二環式炭化水素に由来する４〜９個の炭素原子の一価基を意味する。一般的なＣ４〜９ビシクロアルキル基は、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル及びビシクロ［３．３．１］−ノナニルを含む。
【００３１】
一般的な（Ｃ４〜９）ビシクロアルケニル基は、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニルを含む。
【００３２】
「アリール」という用語は、本明細書で用いているように単芳香環又は多縮合芳香環に由来する一価炭素環式芳香族基を意味する。適切なアリール基は、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルを含む。
【００３３】
適切なアリール（Ｃ１〜６）アルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルを含む。
【００３４】
「Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で用いているように３〜７個の炭素原子並びに酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和単環を意味し、そのベンゾ縮合類似体を含み得る。適切なヘテロシクロアルキル基は、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾ−フラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ピロリジニル、インドリニル、ジヒドロイソインドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、テトラヒドロ−チオピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル、アゾカニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル、（オキソ）チアジナニル及び（ジオキソ）チアジナニルを含む。
【００３５】
「Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル」という用語は、本明細書で用いているように３〜７個の炭素原子並びに酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む一価不飽和又は多価不飽和単環を意味し、そのベンゾ縮合類似体を含み得る。適切なヘテロシクロアルケニル基は、チアゾリニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルを含む。
【００３６】
「Ｃ４〜９ヘテロビシクロアルキル」という用語は、本明細書で用いているように１個又は複数個の炭素原子が酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数個のヘテロ原子により置き換えられたＣ４〜９ビシクロアルキルに対応する。一般的なヘテロビシクロアルキル基は、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、キヌクリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ−［２．２．２］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノナニル、３，７−ジオキサ−９−ジアザビシクロ−［３．３．１］ノナニルアニルヘプタニル及び２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプタニルを含む。
【００３７】
「Ｃ４〜９スピロヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で用いているように４〜９個の炭素原子並びに酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、２つの環が共通の原子により連結されている飽和二環系を意味する。適切なスピロヘテロシクロアルキル基は、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、５−アザスピロ−［２．４］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ−［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル及び２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルを含む。
【００３８】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で用いているように、１個又は複数個の炭素原子が酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数個のヘテロ原子により置き換えられた、単環又は多縮合環に由来する少なくとも５個の原子を含む一価芳香族基を意味する。適切なヘテロアリール基は、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、インダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル及びクロメニル基を含む。
【００３９】
「ハロゲン」という用語は、本明細書で用いているようにフッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、一般的にフッ素、塩素又は臭素を含めることを目的としている。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物が１つ又は複数の不斉中心を有する場合、それらは、それに応じて鏡像異性体として存在し得る。本発明で用いる化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、それらは、ジアステレオマーとしてさらに存在し得る。本発明は、すべてのそのような鏡像異性体及びジアステレオマーの使用に、またラセミ体を含む、任意の割合のその混合物にまで及ぶと理解すべきである。
【００４１】
式（Ｉ）及び下文で示す式は、特に述べ又は示さない限り、すべての個別の立体異性体及びそれらのすべての可能な混合物を表すことを目的としている。さらに、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えば、ケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）⇔エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体又はアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）⇔ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在し得る。式（Ｉ）及び下文で示す式は、特に述べ又は示さない限り、すべての個別の互変異性体及びそれらのすべての可能な混合物を表すことを目的としている。
【００４２】
式（Ｉ）又は下文で示す式に存在する個々の原子は、実際にその天然に存在する同位体のどの形態でも存在する可能性があり、最も豊富な同位体（単数又は複数）が好ましいことを理解すべきである。したがって、例として、式（Ｉ）又は下文で示す式に存在する個々の水素原子は、１Ｈ、２Ｈ（重水素）又は３Ｈ（三重水素）原子、好ましくは１Ｈとして存在する可能性がある。同様に、例として、式（Ｉ）又は下文で示す式に存在する個々の炭素原子は、１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃとして存在する可能性がある。
【００４３】
一般的に、Ｙは、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【００４４】
一般的に、Ｙは、アリール又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【００４５】
第１の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されたＣ３〜７シクロアルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｙは、非置換Ｃ３〜７シクロアルキルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｙは、一置換Ｃ３〜７シクロアルキルを表す。当実施形態のさらなる態様において、Ｙは、二置換Ｃ３〜７シクロアルキルを表す。
【００４６】
第２の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されたアリールを表す。当実施形態の一態様において、Ｙは、非置換アリールを表す。当実施形態の別の態様において、Ｙは、一置換アリールを表す。当実施形態のさらなる態様において、Ｙは、二置換アリールを表す。
【００４７】
第３の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｙは、非置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｙは、一置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。当実施形態のさらなる態様において、Ｙは、二置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。
【００４８】
第４の実施形態において、Ｙは、場合によって置換されたヘテロアリールを表す。当実施形態の一態様において、Ｙは、非置換ヘテロアリールを表す。当実施形態の別の態様において、Ｙは、一置換ヘテロアリールを表す。当実施形態のさらなる態様において、Ｙは、二置換ヘテロアリールを表す。
【００４９】
適切には、Ｙは、ベンゾシクロブテニル、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラゾリルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【００５０】
適切には、Ｙは、フェニル、チエニル又はチアゾリルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【００５１】
きわめて適切には、Ｙは、フェニルを表し、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【００５２】
Ｙ部分に存在し得る場合による置換基の例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルオキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【００５３】
Ｙ部分における特定の置換基の例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、アセチルアミノ、メチル−スルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、シクロプロピルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニル−カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルなどがある。
【００５４】
Ｙ部分における特定の置換基の一般的な例としては、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、メチルスルホニル、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシなどがある。
【００５５】
Ｙの一般的な意味は、ベンゾシクロブテニル、フェニル、（メチルスルホニル）フェニル（４−メチルスルホニル−フェニルを含む）、ベンゾニトリル（２−ベンゾニトリル、３−ベンゾニトリル及び４−ベンゾニトリルを含む）、フルオロフェニル（２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル及び４−フルオロフェニルを含む）、クロロフェニル（２−クロロ−フェニル、３−クロロフェニル及び４−クロロフェニルを含む）、ジフルオロフェニル（２，６−ジフルオロ−フェニルを含む）、（クロロ）（フルオロ）フェニル（５−クロロ−２−フルオロフェニル及び２−クロロ−５−フルオロフェニルを含む）、ジクロロフェニル（２，５−ジクロロフェニル及び２，６−ジクロロフェニルを含む）、メチルフェニル（４−メチルフェニルを含む）、ジメチルフェニル（２，５−ジメチルフェニル及び２，６−ジメチルフェニルを含む）、（トリフルオロメチル）フェニル［２−（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、（クロロ）（トリフルオロメチル）フェニル［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、（メチル）−（トリフルオロメチル）フェニル［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、ビス（トリフルオロ−メチル）フェニル［２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルを含む］、メトキシフェニル（２−メトキシフェニルを含む）、（ジフルオロメトキシ）フェニル［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル、３−（ジフルオロメトキシ）フェニル及び４−（ジフルオロメトキシ）フェニルを含む］、（ビス−（ジフルオロメトキシ）フェニル［２，５−（ビス−（ジフルオロメトキシ））−フェニルを含み、２，６−（ビス−（ジフルオロメトキシ））フェニルを含む］、（ジフルオロメトキシ）（フルオロ）フェニル［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル、２−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル、２−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロフェニル５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロフェニル、２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル及び２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニルを含む］、（ジフルオロメトキシ）（ジフルオロ）フェニル［２−ジフルオロメトキシ−３，５−ジフルオロ−フェニル及び２−ジフルオロメトキシ−４，５−ジフルオロ−フェニルを含む］、（クロロ）（ジフルオロメトキシ）フェニル［２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）フェニル、５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル、５−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル及び６−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニルを含む］、（シアノ）（ジフルオロメトキシ）［６−シアノ−２−（ジフルオロメトキシ）−フェニルを含む］（トリフルオロメトキシ）フェニル［２−（トリフルオロメトキシ）フェニルを含む］、メチルスルホニルオキシフェニル、（クロロ）（トリフルオロメトキシ）フェニル、［３−クロロ−６−トリフルオロメトキシ−フェニルを含む］、（アミノ）（クロロ）フェニル［５−アミノ−２−クロロ−フェニルを含む］、メチルチエニル［３−メチルチエン−２−イルを含む］、メチルチアゾリル［２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル及び４−メチル−１，３−チアゾール−４−イルを含む］、（クロロ）チアゾリル（４−クロロ−１，３−チアゾリルを含む）、（クロロ）（メチル）チアゾリル［５−クロロ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イルを含む］、ジメチルチアゾリル［２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イルを含む］、ピリジニル［ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含む］、（メチル）（トリフルオロメチル）チアゾリル［２−メチル−４−トリフルオロメチル−１，３−チアゾリルを含む］、（ジメトキシ）ピリミジニル［４，６−ジメトキシ−ピリジン−５−イルを含む］及び（メトキシ）ピラジニル（５−メトキシピラジニルを含む）を含む。
【００５６】
Ｙの選択される意味は、フェニル、（メチスルホニル）フェニル、ベンゾニトリルクロロフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、ジクロロフェニル、ジメチルフェニル、（トリフルオロメチル）フェニル、（ジフルオロメトキシ）フェニル、（ビス−（ジフルオロメトキシ））フェニル（ジフルオロメトキシ）（フルオロ）フェニル、（ジフルオロメトキシ）（シアノ）フェニル、（ジフルオロメトキシ）（ジフルオロ）フェニル、（クロロ）（ジフルオロメトキシ）フェニル、（クロロ）（トリフルオロメトキシ）フェニル、（クロロ）（メチル）チアゾリル、（クロロ）チアゾリル、（メチル）（トリフルオロメチル）チアゾリル、（ジメトキシ）ピリミジニル及び（メトキシ）ピラジニルを含む。Ｙのさらなる意味は、（メトキシ）フェニルを含む。
【００５７】
Ｙの決定的な意味は、（ジフルオロメトキシ）フェニル、（ジフルオロメトキシ）（フルオロ）フェニル、（クロロ）（ジフルオロメトキシ）フェニル及び（ジフルオロメトキシ）（シアノ）フェニル、（メトキシ）フェニル、（ジフルロメトキシ）（ジフルオロ）フェニル、及び（クロロ）フェニルを含む。
【００５８】
Ｙの特定の意味は、（ジフルオロメトキシ）フェニル、（ジフルオロメトキシ）（フルオロ）フェニル、（クロロ）（ジフルオロメトキシ）フェニル及び（ジフルオロメトキシ）（シアノ）フェニルを含む。
【００５９】
Ｙの実例となる意味は、２−ジフルオロメトキシ−フェニル、２−ジフルオロメトキシ−５−クロロ−フェニル、２−ジフルオロメトキシ−６−クロロ−フェニル、２−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−フェニル、及び２−ジフルオロメトキシ−６−シアノ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２−ジフルオロメトキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル、２−ジフルオロメトキシ−５−フルオロ−フェニル及び２）ジフルオロメトキシ−４−フルオロ−フェニルを含む。
【００６０】
Ｙの特定の意味は、２−ジフルオロメトキシ−フェニル、２−ジフルオロメトキシ−５−クロロ−フェニル、２−ジフルオロメトキシ−６−クロロ−フェニル、２−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−フェニル、及び２−ジフルオロメトキシ−６−シアノ−フェニルを含む。
【００６１】
特定の実施形態において、Ｙは、２−（ジフルオロメトキシ）フェニルを表す。
【００６２】
別の特定の実施形態において、Ｙは、２−ジフルオロメトキシ−５−クロロ−フェニルを表す。
【００６３】
一般的に、Ｚは、ヘテロ原子、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）、−ＮＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（ＣＯ）−ＯＲｄ、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒｄ若しくは−Ｎ（Ｒｄ）又は場合によって置換された直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。
【００６４】
特に、Ｚは、場合によって置換された直鎖状又は分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。
【００６５】
第１の実施形態において、Ｚは、ヘテロ原子を表す。当実施形態の一態様において、Ｚは、酸素を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｚは、硫黄を表す。第２の実施形態において、Ｚは、−Ｓ（Ｏ）を表す。第３の実施形態において、Ｚは、−Ｓ（Ｏ）２を表す。第４の実施形態において、Ｚは、Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）を表す。第５の実施形態において、Ｚは、−ＮＣ（Ｏ）Ｒｄを表す。第６の実施形態において、Ｚは、−Ｎ（ＣＯ）−ＯＲｄを表す。第７の実施形態において、Ｚは、−ＮＳ（Ｏ）２Ｒｄを表す。第８の実施形態において、Ｚは、−Ｎ（Ｒｄ）を表す。
【００６６】
第９の実施形態において、Ｚは、場合によって置換された直鎖状又は分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。この実施形態によるＺの一般的な意味は、メチレン（−ＣＨ２−）、（メチル）メチレン、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、（エチル）メチレン、（ジメチル）−メチレン、（メチル）エチレン、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、（プロピル）メチレン及び（ジメチル）エチレンを含み、それらの鎖いずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。この実施形態の一態様において、Ｚは、非置換直鎖状又は分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。この実施形態の第２の態様において、Ｚは、一置換直鎖状又は分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。この実施形態の第３の態様において、Ｚは、二置換直鎖状又は分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。
【００６７】
第１０の実施形態において、Ｚは、カルボニルを表す。
【００６８】
本発明による化合物に存在し得るアルキレン鎖上の一般的な置換基の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）Ｒａ及び−ＳＯ２ＮＲｂＲｃなどがある。
【００６９】
Ｚの特定の意味は、メチレンである。
【００７０】
適切には、Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル；−Ｓ（Ｏ）２（Ｎ−Ｒｄ）、又は−ＣＯ２Ｒｄ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール−（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を独立に表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【００７１】
一般的に、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくは−ＯＲａ、又は１つ若しくは複数の置換基により場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
【００７２】
一般的に、Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ若しくは−ＳＯ２Ｒａ、又は１つ若しくは複数の置換基により場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
【００７３】
一般的に、Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくは−ＯＲａ、又は１つ若しくは複数の置換基により場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
【００７４】
一般的に、Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ若しくは−ＳＯ２Ｒａ、又は１つ若しくは複数の置換基により場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
【００７５】
一般的に、Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくは−ＯＲａ、又は１つ若しくは複数の置換基により場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
【００７６】
一般的に、Ｒ５ａは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル；−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ−Ｒａ、−（ＳＯ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｎ−Ｒｄ）、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｄ、又は−Ｏ（ＣＯ）−Ｒｄ−；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【００７７】
一般的に、Ｒ５ｂは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル；−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ−Ｒａ、−（ＳＯ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｎ−Ｒｄ）、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｄ、又は−Ｏ（ＣＯ）−Ｒｄ−；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【００７８】
適切には、Ｒ５ａは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル；−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ−Ｒａ、−（ＳＯ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｎ−Ｒｄ）、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｄ、又は−Ｏ（ＣＯ）−Ｒｄ−；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【００７９】
Ｒ５ｂは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ若しくはトリフルオロメチル、又はＣ１−６アルキルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【００８０】
或いは、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、カルボニル、チオカルボニル又は−Ｃ＝Ｎ−ＯＨを表す。
【００８１】
一般的に、Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル；−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ−Ｒａ、−（ＳＯ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｎ−Ｒｄ）、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｄ、又は−Ｏ（ＣＯ）−Ｒｄ−；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【００８２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ６上に存在し得る場合による置換基の例としては、ハロゲン、ハロ−（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル−オキシ、Ｃ１〜３アルキレンジオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルコキシ］（ヒドロキシ）（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルキルチオ］（ヒドロキシ）−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、（ヒドロキシ）［（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、オキソ（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル−アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ２〜６）アルキルカルボニル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキル−カルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜６アルケニルカルボニルアミノ、ビス［（Ｃ３〜６）アルケニルカルボニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ３〜７）シクロアルキルカルボニル］アミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル−アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ−（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、カルボン酸等配電子体又はプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ−カルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル、［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］−スルホキシミニル及びヘテロアリールから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。置換基の追加の例としては、Ｃ３〜７シクロアルキルスルホニルなどがある。
【００８３】
「カルボン酸等配電子体又はプロドラッグ部分」という表現は、生体系によりカルボン酸部分と類似していると認識され、したがってそれを模倣することができる、或いは生体系によりｉｎ  ｖｉｖｏでカルボン酸部分に容易に変換され得る、カルボン酸部分と構造的に異なる任意の官能基を意味する。いくつかの一般的なカルボン酸等配電子体の概要がＪ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２０１１、５４巻、２５２９〜２５９１頁（特に図２５及び２６参照）にＮ．Ａ．  Ｍｅａｎｗｅｌｌによって示されている。代替カルボン酸等配電子体がＡＣＳ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、２０１２、３巻、５７４〜５７８頁にＮ  Ｐｅｍｂｅｒｔｏｎらによって記載されている。Ωにより表される適切なカルボン酸等配電子体又はプロドラッグ部分の一般的な例としては、以下の式（ｉ）〜（ｘｌｉｉｉ）の官能基などがある。
【化２−１】
0006445560.tif 000003
【化２−２】
0006445560.tif 000004
（式中、
アスタリスク（＊）は、分子の残りの部分への結合部位を表し、
ｎは、ゼロ、１又は２であり、
Ｘは、酸素又は硫黄を表し、
Ｒｆは、水素、Ｃ１〜６アルキル又は−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨを表し、
Ｒｇは、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３又は−ＣＦ２ＣＦ３を表し、
Ｒｈは、水素、シアノ又は−ＣＯ２Ｒｄを表し、Ｒｄは、上で定義した通りであり、
Ｒｊは、水素又はハロゲンを表す）。
【００８４】
一実施形態において、ｎは、ゼロである。別の実施形態において、ｎは、１である。さらなる実施形態において、ｎは、２である。
【００８５】
一実施形態において、Ｘは、酸素を表す。別の実施形態において、Ｘは、硫黄を表す。
【００８６】
一実施形態において、Ｒｆは、水素を表す。別の実施形態において、Ｒｆは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。さらなる実施形態において、Ｒｆは、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。
【００８７】
一実施形態において、Ｒｇは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。別の実施形態において、Ｒｇは、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３又は−ＣＦ２ＣＦ３を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒｇは、トリフルオロメチルを表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒｇは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆを表す。当実施形態の第３の態様において、Ｒｇは、−ＣＨ２ＣＨＦ２を表す。当実施形態の第４の態様において、Ｒｇは、−ＣＨ２ＣＦ３を表す。当実施形態の第５の態様において、Ｒｇは、−ＣＦ２ＣＦ３を表す。
【００８８】
一実施形態において、Ｒｈは、水素である。別の実施形態において、Ｒｈは、シアノを表す。さらなる実施形態において、Ｒｈは、−ＣＯ２Ｒｄ、とりわけメトキシカルボニルを表す。
【００８９】
一実施形態において、Ｒｊは、水素を表す。別の実施形態において、Ｒｊは、ハロゲン、とりわけクロロを表す。
【００９０】
選択される実施形態において、Ωは、テトラゾリル、とりわけ上で示した式（ｘｘｉｖ）又は（ｘｘｖ）のＣ結合テトラゾリル部分、特に上で示した式（ｘｘｉｖ）の基を表す。
【００９１】
別の実施形態において、Ωは、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノカルボニル、すなわち、ＲｇがＣ１〜６アルキルを表す、上で示した式（ｉｉｉ）の部分を表す。
【００９２】
別の実施形態において、Ωは、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、すなわち、ＲｇがＣ１〜６アルキルを表す、上で示した式（ｘ）の部分を表す。
【００９３】
さらなる実施形態において、Ωは、（Ｃ１〜６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、すなわち、ＲｇがＣ１〜６アルキルを表す、上で示した式（ｖ）の部分を表す。
【００９４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ６上の特定の置換基の例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロ、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロ−エチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチレン−ジオキシ、エチレンジオキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチル）プロピルアミノ、メトキシアミノ、メトキシエチルアミノ、（ヒドロキシ）−（メトキシ）（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチルチオ）ブチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、（ジメチルアミノ）（メチル）プロピルアミノ、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミノ、ヒドロキシメチルシクロペンチルアミノ、ヒドロキシシクロブチルメチルアミノ、（シクロプロピル）（ヒドロキシ）プロピルアミノ、モルホリニルエチル−アミノ、オキソピロリジニルメチルアミノ、エチルオキサジアゾリルアミノ、メチルチアジアゾリルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、チアゾリルエチルアミノ、ピリミジニルメチルアミノ、メチルピラゾリル−メチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−メチル−アミノ、アセチルアミノメチル、エテニルカルボニルアミノ、ビス（エテニルカルボニル）アミノ、Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニルエチルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、ブチルアミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、イソプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、フェニルカルボニル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチリデニル、メチルスルホニルアミノ−カルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホキシミニル、（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニル及びトリアゾリルなどがある。特定の置換基の追加の例としては、シクロプロピルスルホニル及びｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。
【００９５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ６上の特定の置換基の適切な例としては、フルオロ、ヒドロキシ、メチル−スルホニル、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシカルボニル、メチルスルホキシミニル、オキソ、カルボキシ、アセチル、クロロ、ヒドロキシイソプロピル、フルオロイソプロピル、アミノイソプロピル、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、シクロプロピルスルホニル及びｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。
【００９６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ６上の特定の置換基の一般的な例としては、フルオロ、ヒドロキシ、メチル−スルホニル、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシカルボニル、メチルスルホキシミニル、オキソ、カルボキシ及びアセチルなどがある。
【００９７】
一般的に、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ又は−ＣＯ２Ｒｄ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【００９８】
適切には、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ又は−ＣＯ２Ｒｄ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【００９９】
一般的に、Ｒ１は、ハロゲン又はシアノ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１００】
より一般的には、Ｒ１は、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、又は（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１０１】
きわめて適切には、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール又は（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１０２】
第１の実施形態において、Ｒ１は、水素を表す。
【０１０３】
第２の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、ブロモを表す。
【０１０４】
第３の実施形態において、Ｒ１は、シアノを表す。
【０１０５】
第４の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒｄを表す。
【０１０６】
第５の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたメチルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたエチルを表す。
【０１０７】
第６の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたＣ２〜６アルキニルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたブチニルを表す。
【０１０８】
第７の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたアリールを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたフェニルを表す。
【０１０９】
第８の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。
【０１１０】
第９の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピリジン−２（１Ｈ）−オンを表す。
【０１１１】
第１０の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたヘテロアリールを表す。当実施形態の選択される態様において、Ｒ１は、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。当実施形態の第１の特定の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピリミジニルを表す。当実施形態の第２の特定の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピリジニルを表す。
【０１１２】
第１１の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピロリジニルメチルフェニル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペラジニルメチルフェニル−を表す。
【０１１３】
第１２の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたヘテロアリール（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピリジニルピペラジニル−を表す。
【０１１４】
第１３の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロヘキシルピラゾリル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロヘキシルピリジニル−を表す。当実施形態の第３の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロプロピルピリミジニル−を表す。当実施形態の第４の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロブチルピリミジニル−を表す。当実施形態の第５の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロペンチルピリミジニル−を表す。当実施形態の第６の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロヘキシルピリミジニル−を表す。当実施形態の第７の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロヘキシル−ピラジニル−を表す。当実施形態の第８の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロプロピルピリジニルを表す。第１４の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ４〜７）−シクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。
【０１１５】
第１５の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピロリジニルピリジニル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたテトラヒドロピラニルピリジニル−を表す。当実施形態の第３の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペリジニルピリジニル−を表す。当実施形態の第４の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペラジニルピリジニル−を表す。当実施形態の第５の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたモルホリニルピリジニル−を表す。当実施形態の第６の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたチオモルホリニル−ピリジニル−を表す。当実施形態の第７の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたジアゼパニルピリジニル−を表す。当実施形態の第８の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたオキセタニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第９の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたアゼチジニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１０の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたテトラヒドロフラニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピロリジニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたテトロヒドロピラニル−ピリミジニル−を表す。当実施形態の第１３の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペリジニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１４の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペラジニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１５の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたモルホリニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１６の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたチオモルホリニル−ピリミジニル−を表す。当実施形態の第１７の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたアゼパニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１８の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたオキサゼパニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１９の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたジアゼパニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第２０の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたチアジアゼパニル−ピリミジニル−を表す。当実施形態の第２１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたオキセタニルピラジニル−を表す。当実施形態の第２２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペリジニルピラジニル−を表す。当実施形態の第２３の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたテトラヒドロピラニルピリジニルを表す。この実施形態の第２４の態様において、Ｒ１は、テトラヒドロ−チオピラニルピリミジニルを表す。この実施形態の第２５の態様において、Ｒ１は、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニルを表す。この実施形態の第２６の態様において、Ｒ１は、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニルを表す。この実施形態の第２７の態様において、Ｒ１は、（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニルを表す。
【０１１６】
第１６の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたモルホリニルメチルチエニル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたモルホリニルエチルピラゾリル−を表す。
【０１１７】
第１７の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。
【０１１８】
第１８の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ４〜９）−ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。この実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換された３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル−ピリミジニルを表す。この実施形態の第２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換された３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル−ピリミジニルを表す。この実施形態の第３の態様において、Ｒ１は、場合によって置換された３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル−ピリミジニルを表す。この実施形態の第４の態様において、Ｒ１は、場合によって置換された２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−ピリミジニルを表す。
【０１１９】
第１９の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ４〜９）−スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。
【０１２０】
第２０の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）シクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロヘキシルメチルピリミジニル−を表す。
【０１２１】
第２１の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ４〜９）−ビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたビシクロ［３．１．０］ヘキサニル−ピリミジニルを表す。
【０１２２】
第２２の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ４〜９）−ビシクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。
【０１２３】
きわめて適切には、Ｒ１は、水素、ブロモ、シアノ又は−ＣＯ２Ｒｄ；又はエチル、ブチニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、３，６−ジヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニルピペラジニル、シクロヘキシルピラゾリル、シクロヘキシルピリジニル、シクロプロピルピリミジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロペンチルピリミジニル、シクロヘキシル−ピリミジニル、シクロヘキシルピラジニル、シクロヘキシルメチルピリミジニル、シクロヘキセニルピリジニル、シクロプロピルピリジニル、シクロヘキセニルピリミジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル−ピリミジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル−ピリミジニルビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、ピロリジニルピリジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、テトラヒドロ−チオピラニルピリミジニル、ピペリジニルピリジニル、ピペラジニル−ピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニルピリジニル、ジアゼパニルピリジニル、オキセタニルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル、テトラヒドロフラニルピリミジニル、ピロリジニル−ピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニル−ピリミジニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニルピリミジニル、モルホリニル−ピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、アゼパニルピリミジニル、オキサゼパニルピリミジニル、ジアゼパニルピリミジニル、チアジアゼパニルピリミジニル、オキセタニルピラジニル、ピペリジニル−ピラジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサニルピリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリダジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル−ピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル−ピリミジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル−ピリミジニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニルピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニルピリミジニル、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル−ピリミジニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル−ピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル−ピリミジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル、２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニル−ピリミジニル、３，６−エピミノフロ［３．２−ｂ］フラニル−ピリミジニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル又は（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。さらに、Ｒ１は、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−ピリミジニル又はピリジン−２（１Ｈ）−オンを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１２４】
決定的には、Ｒ１は、ブロモ、シアノ、フェニル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピリミジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロプロピルピリジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル−ピリミジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル−ピリミジニル、ピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、テトラヒドロ−チオピラニルピリミジニル、ピペラジニル−ピリジニル、オキセタニルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル、テトラヒドロフラニルピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニル−ピリミジニル、モルホリニル−ピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル−ピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル−ピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニルピリミジニル、エピミノフロ［３．２−ｂ］フラニル−ピリミジニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニル、シクロプロピルピリミジニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−ピリミジニル又はピリジン−２（１Ｈ）−オンを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。適切には、Ｒ１は、ブロモ、シアノ、フェニル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピリミジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロプロピルピリジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル−ピリミジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル−ピリミジニル、ピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、テトラヒドロ−チオピラニルピリミジニル、ピペラジニル−ピリジニル、オキセタニルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル、テトラヒドロフラニルピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニル−ピリミジニル、モルホリニル−ピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル−ピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル−ピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニルピリミジニル、エピミノフロ［３．２−ｂ］フラニル−ピリミジニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニル、又はシクロプロピルピリミジニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。さらに、Ｒ１は、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−ピリミジニル又はピリジン−２（１Ｈ）−オンを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１２５】
適切には、Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピリミジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロプロピルピリジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル−ピリミジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル−ピリミジニル、ピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、テトラヒドロ−チオピラニルピリミジニル、ピペラジニル−ピリジニル、オキセタニルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル、テトラヒドロフラニルピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニル−ピリミジニル、モルホリニル−ピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル−ピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル−ピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニルピリミジニル、エピミノフロ［３．２−ｂ］フラニル−ピリミジニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−ピリミジニル又はピリジン−２（１Ｈ）−オンを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１２６】
実例としては、Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピリミジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロプロピルピリジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル−ピリミジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル−ピリミジニル、ピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、テトラヒドロ−チオピラニルピリミジニル、ピペラジニル−ピリジニル、オキセタニルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル、テトラヒドロフラニルピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニル−ピリミジニル、モルホリニル−ピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル−ピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル−ピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニルピリミジニル、又はエピミノフロ［３．２−ｂ］フラニル−ピリミジニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１２７】
Ｒ１上の場合による置換基の一般的な例としては、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ−（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ１〜６）アルキル−スルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル−アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキル−カルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル−メチリデニル、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル、［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシミニル及びヘテロアリールから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。Ｒ１上の場合による置換基の追加の例としては、ジフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル及び（Ｃ３〜７）シクロアルキルスルホニルなどがある。
【０１２８】
Ｒ１上の場合による置換基の適切な例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルキルオキシカルボニル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル、オキソ、カルボキシ、ジフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、及び（Ｃ３〜７）シクロアルキルスルホニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。Ｒ１上の場合による置換基の適切な例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルキルオキシカルボニル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル、オキソ、及びカルボキシから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０１２９】
Ｒ１上の特定の置換基の一般的な例としては、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、イソプロピルメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロ−エトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシ−カルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル−メチリデニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノ−カルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、アミノ−スルホニル、メチルスルホキシミニル、（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニル及びトリアゾリルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０１３０】
Ｒ１上の置換基の適切な特定の例としては、クロロ、フルロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、メチルスルホニル、オキソ、アミノ、アセチル、メトキシカルボニル、メチルスルホキシミニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フルオロイソプロピル、アミノイソプロピルジフルオロメチル、メチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ及びシクロプロピルスルホニルなどがある。
【０１３１】
Ｒ１上の置換基の特定の例としては、クロロ、フルロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、メチルスルホニル、オキソ、アミノ、アセチル、メトキシカルボニル、メチルスルホキシミニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがある。
【０１３２】
特定の実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルにより置換されている。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、ヒドロキシイソプロピル、とりわけ２−ヒドロキシプロパ−２−イルにより置換されている。
【０１３３】
第２の特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルスルホニルにより置換されている。この実施形態の一態様において、Ｒ１は、メチルスルホニルより置換されている。
【０１３４】
第３の特定の実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニルにより置換されている。この実施形態の一態様において、Ｒ１は、メチルスルホキシミニルにより置換されている。
【０１３５】
Ｒ１の選択される意味は、水素、ブロモ、シアノ、−ＣＯ２Ｒｄ、メトキシカルボニル−エチル、エトキシカルボニルエチル、ヒドロキシブチニル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、メチル−スルホニルフェニル、（メチルスルホニル）メチルフェニル、（メチルスルホニル）エチルフェニル、アミノメチルフェニル、アミノイソプロピルフェニル、アセチルアミノメチルフェニル、アセチルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、アミノカルボニルフェニル、アミノスルホニルフェニル、アセチルアミノスルホニルフェニル、（ジ−（トリフルオロメチル））（ヒドロキシ）フェニル、（メトキシカルボニル）（メチル）ピロリジニル、クロロピリジニル、オキソピペリジニル、エトキシカルボニルピペリジニル、メチルスルホニルピペラジニル、モルホリニル、メチルスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、メトキシカルボニルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、（メチル）［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ］ピラゾリル、メチルインダゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、ヒドロキシイソプロピルチアゾリル、メチルイミダゾリル、ジメチルイミダゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、フルオロ−ピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、（シアノ）（メチル）ピリジニル、ジメチルピリジニル、シクロプロピルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、エテニルピリジニル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、ヒドロキシメチルピリジニル、メトキシピリジニル、（メトキシ）（メチル）ピリジニル、イソプロポキシピリジニル、トリフルオロエトキシピリジニル、（メチル）−（トリフルオロエトキシ）ピリジニル、メチルスルホニルピリジニル、メチルスルホニルメチルピリジニル、オキソピリジニル、（メチル）
（オキソ）−ピリジニル、（ジメチル）（オキソ）ピリジニル、アミノピリジニル、メチルアミノピリジニル、ジメチル−アミノピリジニル、メトキシエチルアミノピリジニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ−ピリジニル、メチルスルホニルアミノピリジニル、［ビス（メチルスルホニル）アミノ］ピリジニル、カルボキシピリジニル、キノリニル、ヒドロキシピリダジニル、ピリミジニル、イソプロピルピリミジニル、フルオロイソプロピル−ピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、メトキシピリミジニル、カルボキシシクロブチルオキシ−ピリミジニル、メチルチオピリミジニル、メチルスルホニルピリミジニル、オキソピリミジニル、アミノピリミジニル、ジメチルアミノピリミジニル、メトキシエチルアミノピリミジニル、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノピリミジニル、カルボキシシクロペンチルアミノピリミジニル、カルボキシシクロプロピルメチルアミノピリミジニル、アセトキシイソプロピルピリミジニル、エトキシカルボニルエチルピリミジニル、ヒドロキシピラジニル、ヒドロキシイソプロピルピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニルピペラジニル、カルボキシ−シクロヘキシルピラゾリル、カルボキシシクロヘキシルピリジニル、フルオロメチルシクロプロピルピリミジニル、アセチルアミノメチルシクロプロピルピリミジニル、ヒドロキシメチルピリミジニル、ヒドロキシシクロブチルピリミジニル、カルボキシ−シクロペンチルピリミジニル、カルボキシシクロヘキシルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）シクロヘキシル−ピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）シクロヘキシルピリミジニル、カルボキシメチルシクロヘキシル−ピリミジニル、
エトキシカルボニルシクロヘキシルピリミジニル、（メトキシカルボニル）（メチル）−シクロヘキシルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）シクロヘキシルピリミジニル、カルボキシ−シクロヘキシルピラジニル、カルボキシシクロヘキシルメチルピリミジニル、カルボキシシクロヘキセニル−ピリジニル、カルボキシシクロヘキセニルピリミジニル、エトキシカルボニルシクロヘキセニルピリミジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキセニルピリジニルカルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニルビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、カルボキシビシクロ［４．１．０］ヘプタニル−ピリミジニル、カルボキシビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、ピロリジニルピリジニル、ヒドロキシピロリジニルピリジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリジニル、ピペリジニルピリジニル、アセチルピペリジニルピリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリジニル、［（カルボキシ）（メチル）−ピペリジニル］（フルオロ）ピリジニル、［（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル］（クロロ）ピリジニル、ピペラジニルピリジニル、（メチル）（ピペラジニル）ピリジニル、シアノエチルピペラジニルピリジニル、トリフルオロエチルピペラジニルピリジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリジニル、メチル−スルホニルエチルピペラジニルピリジニル、オキソピペラジニルピリジニル、アセチルピペラジニルピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）（メチル）ピリジニル、メチルピペラジニルピリジニル、カルボキシメチルピペラジニルピリジニル、カルボキシエチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルメチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルエチルピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニル−ピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，６−ジヒドロピリジン、オキソチオモルホリニルピリジニル、ジオキソチオモルホリニルピリジニル、オキソジアゼパニル−ピリジニル、フルオロオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシアゼチジニル−ピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）
（トリフルオロメチル）アゼチジニルピリミジニル、カルボキシアゼチジニルピリミジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）アゼチジニルピリミジニル、テトラゾリルアゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニルピリミジニル、ヒドロキシピロリジニルピリミジニル、カルボキシ−ピロリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピロリジニルピリミジニル、カルボキシメチル−ピロリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルピロリジニルピリミジニル、フルオロ−テトラヒドロピラニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリミジニル、（ヒドロキシ）ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）ピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ジフルオロピペリジニル−ピリミジニル、（シアノ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（ニトロメチル）ピペリジニル−ピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）−ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシメチル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、メチル−スルホニルピペリジニルピリミジニル、オキソピペリジニルピリミジニル、（ホルミル）（メチル）−ピペリジニルピリミジニル、カルボキシピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（フルオロ）ピペリジニル−ピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（エチル）ピペリジニル−ピリミジニル、（カルボキシ）（トリフルオロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）−ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシメチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）−（メトキシ）ピペリジニルピリミジニル、（アミノ）（カルボキシ）ピペリジニルピリミジニル、カルボキシ−メチルピペリジニルピリミジニル、メトキシカルボニルピペリジニルピリミジニル、エトキシカルボニル−ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（フルオロ）ピペリジニルピリミジニル、（メトキシ−カルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（エチル）（メトキシカルボニル）ピペリジニル−ピリミジニル、（イソプロピル）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、
（エトキシカルボニル）−（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ｎ−ブトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（トリフルオロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）−（ヒドロキシメチル）ピペリジニルピリミジニル、（メトキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニル−ピリミジニル、（カルボキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（メチル）−（モルホリニルエトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチルピペリジニル−ピリミジニル、メチルスルホニルアミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、アセチルピペリジニルピリミジニル、アセチルアミノ−スルホニルピペリジニルピリミジニル、メトキシアミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、テトラゾリルピペリジニルピリミジニル、ヒドロキシオキサジアゾリルピペリジニルピリミジニル、アミノ−スルホニルピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、メチルスルホニルピペラジニル−ピリミジニル、オキソピペラジニルピリミジニル、カルボキシピペラジニルピリミジニル、カルボキシエチル−ピペラジニルピリミジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルピリミジニル、テトラゾリルメチル−ピペラジニルピリミジニル、トリオキソヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ジメチルモルホリニルピリミジニル、ヒドロキシメチルモルホリニル−ピリミジニル、カルボキシモルホリニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）モルホリニルピリミジニル、カルボキシメチルモルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、オキソ−チオモルホリニルピリミジニル、ジオキソ−チオモルホリニルピリミジニル、カルボキシアゼパニルピリミジニル、カルボキシオキサゼパニル−ピリミジニル、オキソジアゼパニルピリミジニル、（オキソジアゼパニル）（トリフルオロメチル）ピリミジニル、（オキソジアゼパニル）（メトキシ）ピリミジニル、
（メチル）（オキソ）ジアゼパニルピリミジニル、ジオキソ−チアジアゼパニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピラジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル−ピラジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピラジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、イソプロピルメチルピラゾリル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリダジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル−ピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−２−オキサ−５−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ−［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）（オキソ）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル−ピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチリデニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−カルボキシ−８−アザビシクロ−［３．２．１］−オクタニルピリミジニル、３−（ジメチルアミノカルボニル）−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニルピリミジニル、カルボキシ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル−ピリミジニル、カルボキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル−ピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル−ピリミジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル、（ジオキソ）（メチル）−２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルピリミジニル、３，６−エピミノフロ［３．２−ｂ］フラニル−ピリミジニルメチルスルホキシミニルフェニル、（メチル）シクロブチルジオール−ピリミジニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル及び（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニルを含む。Ｒ１の追加の意味は、ジフルオロシクロブタニル−ピリミジニル、ジフルオロメチル−ピリミジニル、シクロプロピル−ピリミジニル、アミノイソプロピル−ピリミジニル、（ヒドロキシ）シクロプロピル−ピリミジニル、（ジフルオロ）（ヒドロキシ）シクロブチル−ピリミジニル、（メチル）シクロブタン−ジオール、（ヒドロキシ）（メチル）シクロヘキシル−ピリミジニル、（メチル）シクロヘキサン−ジオール、（クロロ）（メトキシ）ピリジニル、メチルスルフィニル−フェニル、シクロプロピルスルホニル−フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピリジニル、メチルスルホキシミニルピリジニル、ピペラジニル−２−オン−ピリミジニル、（メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（フルオロ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（クロロ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、メチルカルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、及び２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘタニルピリミジニルを含む。
【０１３６】
Ｒ１の適切な意味は、ブロモ、シアノ、（メチルスルホニル）メチルフェニル、（メチルスルホニル）エチルフェニル、（ジ−（トリフルオロメチル））（ヒドロキシ）フェニル、クロロピリジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、ヒドロキシメチルピリジニル、メトキシピリジニル、イソプロポキシピリジニル、イソプロピルピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、ヒドロキシメチルピリミジニル、ヒドロキシシクロブチルピリミジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキセニルピリジニルピペラジニルピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，６−ジヒドロピリジン、ヒドロキシオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシアゼチジニル−ピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルピリミジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）アゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニルピリミジニル、−ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリミジニル、（ヒドロキシ）ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）ピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、（シアノ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、アセチルピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、カルボキシピペラジニルピリミジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、オキソ−チオモルホリニルピリミジニル、ジオキソ−チオモルホリニルピリミジニル、オキソジアゼパニルピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−カルボキシ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−（ジメチルアミノカルボニル）−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニルピリミジニル、３，６−エピミノフロ［３．２−ｂ］フラニル−ピリミジニル、メチルスルホキシミニルフェニル、（メチル）シクロブチルジオール−ピリミジニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニル、ジフルオロシクロブタニル−ピリミジニル、ジフルオロメチル−ピリミジニル、シクロプロピル−ピリミジニル、アミノイソプロピル−ピリミジニル、（ヒドロキシ）シクロプロピル−ピリミジニル、（ジフルオロ）（ヒドロキシ）シクロブチル−ピリミジニル、（メチル）シクロブタン−ジオール、（ヒドロキシ）（メチル）シクロヘキシル−ピリミジニル、（メチル）シクロヘキサン−ジオール、（クロロ）（メトキシ）ピリジニル、メチルスルフィニル−フェニル、シクロプロピルスルホニル−フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピリジニル、メチルスルホキシミニルピリジニル、ピペラジニル−２−オン−ピリミジニル、（メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（フルオロ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（クロロ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、メチルカルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、及び２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘタニルピリミジニルを含む。
【０１３７】
Ｒ１の実例となる意味は、ブロモ、シアノ、（メチルスルホニル）メチルフェニル、（メチルスルホニル）エチルフェニル、（ジ−（トリフルオロメチル））（ヒドロキシ）フェニル、クロロピリジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、ヒドロキシメチルピリジニル、メトキシピリジニル、イソプロポキシピリジニル、イソプロピルピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、ヒドロキシメチルピリミジニル、ヒドロキシシクロブチルピリミジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキセニルピリジニルピペラジニルピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，６−ジヒドロピリジン、ヒドロキシオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシアゼチジニル−ピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルピリミジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）アゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニルピリミジニル、−ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリミジニル、（ヒドロキシ）ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）ピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、（シアノ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、アセチルピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、カルボキシピペラジニルピリミジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、オキソ−チオモルホリニルピリミジニル、ジオキソ−チオモルホリニルピリミジニル、オキソジアゼパニルピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−カルボキシ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−（ジメチルアミノカルボニル）−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニルピリミジニル、３，６−エピミノフロ［３．２−ｂ］フラニル−ピリミジニル、メチルスルホキシミニルフェニル、（メチル）シクロブチルジオール−ピリミジニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル及び（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニルを含む。
【０１３８】
一般的に、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくは−ＯＲａ、又は場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
【０１３９】
Ｒ２上の場合による置換基の一般的な例としては、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルなどがある。
【０１４０】
Ｒ２上の特定の置換基の一般的な例としては、エトキシカルボニルなどがある。
【０１４１】
第１の実施形態において、Ｒ２は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ２は、フルオロを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒ２は、クロロを表す。第３の実施形態において、Ｒ２は、シアノを表す。第４の実施形態において、Ｒ２は、ニトロを表す。第５の実施形態において、Ｒ２は、ヒドロキシを表す。第６の実施形態において、Ｒ２は、トリフルオロメチルを表す。第７の実施形態において、Ｒ２は、トリフルオロメトキシを表す。第８の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＲａを表す。第９の実施形態において、Ｒ２は、場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ２は、非置換メチルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒ２は、非置換エチルを表す。当実施形態のさらなる態様において、Ｒ２は、一置換メチル又は一置換エチルを表す。
【０１４２】
Ｒ２の一般的な意味は、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲａ、メチル及びエトキシカルボニルエチルを含む。
【０１４３】
Ｒ２の特定の意味は、水素及びフルオロを含む。
【０１４４】
一般的に、Ｒ３は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表す。
【０１４５】
第１の実施形態において、Ｒ３は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ３は、ハロゲンを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ３は、フルオロを表す。
【０１４６】
第３の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜６アルキルを表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ３は、置換Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ３は、メチルを表す。当実施形態の別の特定の態様において、Ｒ３は、エチルを表す。
【０１４７】
特定の実施形態において、Ｒ３は、水素を表す。
【０１４８】
一般的に、Ｒ４は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表す。
【０１４９】
第１の実施形態において、Ｒ４は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ４は、フルオロを表す。第３の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜６アルキルを表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ４は、置換Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ４は、メチルを表す。当実施形態の別の特定の態様において、Ｒ４は、エチルを表す。
【０１５０】
特定の実施形態において、Ｒ４は、水素を表す。
【０１５１】
一般的に、Ｒ５ａは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル；−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ−Ｒａ、−（ＳＯ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｎ−Ｒｄ）、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｄ、又は−Ｏ（ＣＯ）−Ｒｄ−；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１５２】
適切には、Ｒ５ａは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル；−ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＲａ、Ｏ−（ＣＯ）＿Ｒｄ又は−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ又はＣ１〜６アルキルを表し、それらの基のいずれも場合によって置換されていてもよい。一般的に、Ｒ５ａは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル；−ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＲａ、又はＯ−（ＣＯ）＿Ｒｄ；又はＣ１〜６アルキルを表し、それらの基のいずれも場合によって置換されていてもよい。
【０１５３】
Ｒ５ａ上の場合による置換基の適切な例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルキルオキシカルボニル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、オキソ、及びカルボキシから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０１５４】
Ｒ５ａ上の特定の置換基の一般的な例としては、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソプロピルメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロ−エトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシ−カルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル−メチリデニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノ−カルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、アミノ−スルホニル、メチルスルホキシミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０１５５】
第１の実施形態において、Ｒ５ａは、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ５ａは、ヒドロキシを表す。第３の実施形態において、Ｒ５ａは、ハロゲンを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ５ａは、フルオロを表す。第４の実施形態において、Ｒ５ａは、トリフルオロメチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ５ａは、−ＮＲｂＲｃを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ５ａは、−ＮＨ２を表す。第６の実施形態において、Ｒ５ａは、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄを表す。第７の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｄを表す。第８の実施形態において、Ｒ５ａは、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅを表す。第９の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｓ−Ｒａを表す。第１０の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａを表す。第１１の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５ａは、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３を表す。第１２の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）Ｒａを表す。第１３の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｓ（Ｏ）２（Ｎ−Ｒｄ）を表す。第１４の実施形態において、Ｒ５ａは、−ＯＲａを表す。この実施形態の一態様において、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキルである。この実施形態の第２の態様において、Ｒａは、アリールである。この実施形態の第３の態様において、Ｒａは、ヘテロアリールである。第１５の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒｄを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５ａは、−Ｏ−（ＣＯ）−ＣＨ３を表す。第１６の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄを表す。第１７の実施形態において、Ｒ５ａは、場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ５ａは、置換Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の第２の態様において、Ｒ５ａは、非置換Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５ａは、メチルを表す。第１８の実施形態において、Ｒ５ａは、場合によって置換されたＣ２〜６アルキニルを表す。第１９の実施形態において、Ｒ５ａは、場合によって置換されたヘテロアリールを表す。
【０１５６】
第２０の実施形態において、Ｒ５ａは、場合によって置換されたアリールを表す。第２１の実施形態において、Ｒ５ａは、場合によって置換されたＣ２〜６アルケニルを表す。
【０１５７】
第２２の実施形態において、Ｒ５ａは、シアノを表す。
【０１５８】
一般的に、Ｒ５ｂは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ−Ｒａ、−（ＳＯ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｎ−Ｒｄ）、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｄ、又は−Ｏ（ＣＯ）−Ｒｄ−；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１５９】
一般的に、Ｒ５ｂは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＲａ若しくはＯ−（ＣＯ）Ｒｄ、又はＣ１〜６アルキルを表し、それらの基のいずれも場合によって置換されていてもよい。
【０１６０】
Ｒ５ｂ上の場合による置換基の適切な例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルキルオキシカルボニル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、オキソ、及びカルボキシから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０１６１】
Ｒ５ｂ上の特定の置換基の一般的な例としては、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソプロピルメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロ−エトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシ−カルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル−メチリデニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノ−カルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、アミノ−スルホニル、メチルスルホキシミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０１６２】
第１の実施形態において、Ｒ５ｂは、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ５ｂは、ヒドロキシを表す。第３の実施形態において、Ｒ５ｂは、ハロゲンを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ５ｂは、フルオロを表す。第４の実施形態において、Ｒ５ｂは、トリフルオロメチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ５ｂは、−ＮＲｂＲｃを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ５ｂは、−ＮＨ２を表す。第６の実施形態において、Ｒ５ｂは、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄを表す。第７の実施形態において、Ｒ５ｂは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｄを表す。第８の実施形態において、Ｒ５ｂは、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅを表す。第９の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｓ−Ｒａを表す。第１０の実施形態において、Ｒ５ｂは、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａを表す。第１１の実施形態において、Ｒ５ｂは、Ｓ（Ｏ）２Ｒａを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５ｂは、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３を表す。第１２の実施形態において、Ｒ５ｂは、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）Ｒａを表す。第１３の実施形態において、Ｒ５ｂは、−Ｓ（Ｏ）２（Ｎ−Ｒｄ）を表す。第１４の実施形態において、Ｒ５ｂは、−ＯＲａを表す。この実施形態の一態様において、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキルである。この実施形態の第２の態様において、Ｒａは、アリールである。この実施形態の第３の態様において、Ｒａは、ヘテロアリールである。第１５の実施形態において、Ｒ５ｂは、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒｄを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５ａは、−Ｏ−（ＣＯ）−ＣＨ３を表す。第１６の実施形態において、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ。第１７の実施形態において、Ｒ５ｂは、場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ５ｂは、置換Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の第２の態様において、Ｒ５ｂは、非置換Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５ｂは、メチルを表す。第１８の実施形態において、Ｒ５ｂは、場合によって置換されたＣ２〜６アルキニルを表す。第１９の実施形態において、Ｒ５ｂは、場合によって置換されたヘテロアリールを表す。第２０の実施形態において、Ｒ５ｂは、場合によって置換されたアリールを表す。第２１の実施形態において、Ｒ５ｂは、場合によって置換されたＣ２〜６アルケニルを表す。第２２の実施形態において、Ｒ５ｂは、シアノを表す。
【０１６３】
特に、Ｒ５ｂは、水素又はメチルを表す。
【０１６４】
代替実施形態において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、カルボニル、チオカルボニル又は−Ｃ＝Ｎ−ＯＨを表す。
【０１６５】
当代替実施形態の一態様において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、カルボニルを表す。
【０１６６】
当代替実施形態の第２の態様において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、チオカルボニルを表す。
【０１６７】
当代替実施形態の別の態様において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨを表す。
【０１６８】
Ｒ５ａの実例となる意味は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＯ）−ＣＨ３、メチル、メトキシ、ピリジンメチルオキシ−、ベンジルオキシ、（メトキシカルボニル）メチルオキシ−、（エチルオキシカルボニル）メチルオキシ−、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルオキシ−、（ヒドロキシカルボニル）メチルオキシ及びシアノメチルオキシを含む。
【０１６９】
Ｒ５ａの選択される意味は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＯ）−ＣＨ３、メチル及びメトキシを含む。
【０１７０】
Ｒ５ｂの選択される意味は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＯ）−ＣＨ３、メチル及びメトキシを含む。
【０１７１】
特定の実施形態において、Ｒ５ａは、上で定義した通りであり、Ｒ５ｂは、水素を表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５ａは、ヒドロキシである。
【０１７２】
別の特定の実施形態において、Ｒ５ａは、上で定義した通りであり、Ｒ５ｂは、Ｃ１〜４アルキル、好ましくはメチルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５ａは、ヒドロキシである。
【０１７３】
一般的に、Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）Ｒａ若しくは−Ｏ−（ＣＯ）Ｒｄ、又はＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１７４】
一般的に、Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表す。
【０１７５】
特定の実施形態において、Ｒ６は、水素を表す。
【０１７６】
代替実施形態において、Ｒ６及びＹは、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜７シクロアルキルを形成している。
【０１７７】
別の代替実施形態において、Ｒ６及びＹは、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを形成している。この実施形態による特定の一態様において、Ｒ６及びＹは、それらが結合している炭素と一緒になってジヒドロベンゾフランを形成している。この実施形態による特定の第２の態様において、Ｒ６及びＹは、それらが結合している炭素と一緒になって３Ｈ−ベンゾフラノンを形成している。この実施形態による特定の第３の態様において、Ｒ６及びＹは、それらが結合している炭素と一緒になってジヒドロイソインドールを形成している。この実施形態による特定の第４の態様において、Ｒ６及びＹは、それらが結合している炭素と一緒になってジヒドロイソインドロンを形成している。
【０１７８】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ若しくはＲｅ上、又はヘテロ環部分−ＮＲｂＲｃ上の適切な置換基の一般的な例としては、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニルなどがある。
【０１７９】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ若しくはＲｅ上の、又はヘテロ環部分−ＮＲｂＲｃ上の特定の置換基の一般的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、アセチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル及びジメチルアミノカルボニルなどがある。
【０１８０】
適切には、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１８１】
Ｒａの選択される意味は、メチル、エチル、ベンジル及びイソインドリルプロピルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１８２】
Ｒａ上の適切な置換基の実例となる例としては、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、シアノ及びＣ２〜６アルコキシカルボニルなどがある。
【０１８３】
Ｒａ上の適切な置換基の選択される例としては、Ｃ１〜６アルコキシ及びオキソなどがある。
【０１８４】
Ｒａ上の特定の置換基の選択される例としては、メトキシ及びオキソなどがある。
【０１８５】
一実施形態において、Ｒａは、場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒａは、理想的には非置換Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒａは、理想的には置換Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の第１の特定の態様において、Ｒａは、メトキシエチルを表す。この実施形態の第２の特定の態様において、Ｒａは、メトキシカルボニルを表す。この実施形態の第３の態様において、Ｒａは、エトキシカルボニルを表す。この実施形態の第４の態様において、Ｒａは、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルを表す。この実施形態の第５の態様において、Ｒａは、カルボキシ−メチルを表す。別の実施形態において、Ｒａは、場合によって置換されたアリールを表す。当実施形態の一態様において、Ｒａは、非置換アリール、とりわけフェニルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒａは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。別の実施形態において、Ｒａは、場合によって置換されたアリール（Ｃ１〜６）アルキル、理想的には非置換アリール（Ｃ１〜６）アルキル、とりわけベンジルを表す。さらなる実施形態において、Ｒａは、場合によって置換されたヘテロアリールを表す。さらなる実施形態において、Ｒａは、場合によって置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、例えば、ジオキソイソインドリルプロピル又はピリジニル−メチルを表す。さらなる実施形態において、Ｒａは、Ｃ３〜７シクロアルキルを表す。別のさらなる実施形態において、Ｒａは、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。
【０１８６】
Ｒａの実例となる意味は、メチル、メトキシエチル、ベンジル、ジオキソイソインドリル−プロピル、ピリジニルメチル、メトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、エトキシカルボニルメチル及びｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルメチルを含む。
【０１８７】
Ｒａの特定の意味は、メチル、メトキシエチル、ベンジル及びジオキソイソインドリル−プロピルを含む。
【０１８８】
特定の態様において、Ｒｂは、水素若しくはトリフルオロメチル、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１８９】
Ｒｂの選択される意味は、水素、又はＣ１〜６アルキル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１９０】
Ｒｂの一般的な意味は、水素及びＣ１〜６アルキルを含む。
【０１９１】
実例としては、Ｒｂは、水素若しくはトリフルオロメチル、又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、アゼチジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニルメチル、テトラヒドロフリルメチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、チアゾリジニルメチル、イミダゾリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、テトラヒドロキノリニルメチル、ピペラジニルプロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、ピリジニル、インドリルメチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジニルメチル又はピリジニルエチルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１９２】
Ｒｂの代表的な意味は、水素、又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジル、ピロリジニル若しくはモルホリニルプロピルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１９３】
Ｒｂ上の適切な置換基の選択される例としては、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、ジ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ及びＣ２〜６アルコキシカルボニルアミノなどがある。
【０１９４】
Ｒｂ上の特定の置換基の選択される例としては、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ジメチルアミノ及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノなどがある。
【０１９５】
Ｒｂの特定の意味は、水素、メチル、メトキシエチル、メチルチオエチル、メチルスルフィニルエチル、メチルスルホニルエチル、ヒドロキシエチル、シアノエチル、ジメチルアミノ−エチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル、ジヒドロキシプロピル、ベンジル、ピロリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジニル及びモルホリニルプロピルを含む。
【０１９６】
一実施形態において、Ｒｂは、水素を表す。別の実施形態において、Ｒｂは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルを表す。
【０１９７】
Ｒｃの選択される意味は、水素、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル若しくはＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０１９８】
特定の態様において、Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜７シクロアルキルを表す。
【０１９９】
Ｒｃの代表的な意味は、水素、又はメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２００】
Ｒｃ上の適切な置換基の選択される例としては、Ｃ２〜６アルキルカルボニル及びＣ２〜６アルコキシカルボニルなどがある。
【０２０１】
Ｒｃ上の特定の置換基の選択される例としては、アセチル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがある。
【０２０２】
Ｒｃの特定の意味は、水素、メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、アセチルピペリジニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジニルを含む。
【０２０３】
適切には、Ｒｃは、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。一実施形態において、Ｒｃは、水素である。別の実施形態において、Ｒｃは、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチル又はエチル、特にメチルを表す。さらなる実施形態において、Ｒｃは、Ｃ３〜７シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す。
【０２０４】
或いは、−ＮＲｂＲｃ部分は、適切にはアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ホモモルホリン−４−イル、ホモピペラジン−１−イル、（イミノ）（オキソ）チアジナン−４−イル、（オキソ）チアジナン−４−イル又は（ジオキソ）チアジナン−４−イルを表し得、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２０５】
ヘテロ環部分−ＮＲｂＲｃ上の適切な置換基の選択される例としては、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル−アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキル−スルホニルアミノ及びアミノカルボニルなどがある。
【０２０６】
ヘテロ環部分−ＮＲｂＲｃ上の特定の置換基の選択される例としては、メチル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、シアノ、オキソ、アセチル、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルなどがある。
【０２０７】
ヘテロ環部分−ＮＲｂＲｃの特定の意味は、アゼチジン−１−イル、ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル、（ヒドロキシ）（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル、アミノメチル−アゼチジン−１−イル、シアノアゼチジン−１−イル、カルボキシアゼチジン−１−イル、アミノアゼチジン−１−イル、アミノカルボニルアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アミノメチルピロリジン−１−イル、オキソピロリジン−１−イル、アセチルアミノメチルピロリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル、オキソ−オキサゾリジン−３−イル、ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、オキソチアゾリジン−３−イル、ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ヒドロキシピペリジン−１−イル、ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、アミノピペリジン−１−イル、アセチルアミノピペリジン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル、メチルスルホニルアミノピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、メチルピペラジン−１−イル、メチルスルホニルピペラジン−１−イル、オキソピペラジン−１−イル、アセチルピペラジン−１−イル、エトキシカルボニルピペラジン−１−イル、オキソホモピペラジン−１−イル、（イミノ）（オキソ）チアジナン−４−イル、（オキソ）チアジナン−４−イル及び（ジオキソ）チアジナン−４−イルを含む。
【０２０８】
適切には、Ｒｄは、水素、又はＣ１〜６アルキル、アリール若しくはヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２０９】
Ｒｄの適切な意味の選択される例としては、水素、メチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、チアゾリジニル、チエニル、イミダゾリル及びチアゾリルなどがあり、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２１０】
Ｒｄ上の適切な置換基の選択される例としては、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシ及びジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノなどがある。
【０２１１】
Ｒｄ上の特定の置換基の選択される例としては、フルオロ、メチル、メトキシ、オキソ、アセトキシ及びジメチルアミノなどがある。
【０２１２】
一実施形態において、Ｒｄは、水素を表す。別の実施形態において、Ｒｄは、場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒｄは、理想的には非置換Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、２−メチルプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル、とりわけメチルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒｄは、理想的には置換Ｃ１〜６アルキル、例えば、アセトキシメチル、ジメチルアミノメチル及びトリフルオロエチルを含む、置換メチル又は置換エチルを表す。
【０２１３】
別の実施形態において、Ｒｄは、場合によって置換されたアリールを表す。当実施形態の一態様において、Ｒｄは、非置換アリール、とりわけフェニルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒｄは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。当実施形態のさらなる態様において、Ｒｄは、二置換アリール、例えば、ジメトキシフェニルを表す。
【０２１４】
さらなる実施形態において、Ｒｄは、場合によって置換されたヘテロアリール、例えば、チエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾリル又はチアゾリルを表す。別の実施形態において、Ｒｄは、場合によって置換されたＣ３〜７シクロアルキル、例えば、シクロプロピル又はシクロブチルを表す。
【０２１５】
さらなる実施形態において、Ｒｄは、場合によって置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルキル、例えば、チアゾリジニル又はオキソ−チアゾリジニルを表す。
【０２１６】
Ｒｄの特定の意味の選択される例としては、水素、メチル、アセトキシ−メチル、ジメチルアミノメチル、エチル、トリフルオロエチル、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ジメトキシフェニル、チアゾリジニル、オキソチアゾリジニル、チエニル、クロロチエニル、メチルチエニル、メチルイミダゾリル及びチアゾリルなどがある。
【０２１７】
Ｒｄの選択される意味の特定の例としては、水素及びメチルなどがある。
【０２１８】
適切には、Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル又はアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２１９】
Ｒｅ上の適切な置換基の選択される例としては、Ｃ１〜６アルキル、とりわけメチルなどがある。
【０２２０】
一実施形態において、Ｒｅは、場合によって置換されたＣ１〜６アルキル、理想的には非置換Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル又はプロピル、とりわけメチルを表す。別の実施形態において、Ｒｅは、場合によって置換されたアリールを表す。当実施形態の一態様において、Ｒｅは、非置換アリール、とりわけフェニルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒｅは、一置換アリール、とりわけメチルフェニルを表す。さらなる実施形態において、Ｒｅは、場合によって置換されたヘテロアリールを表す。
【０２２１】
Ｒｅの選択される意味は、メチル、プロピル及びメチルフェニルを含む。
【０２２２】
本発明による化合物の１つのサブクラスは、以下の式（ＩＩＡ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶により表される。
【化３】
0006445560.tif 000005
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン又はシアノ；又はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル若しくはシアノ、又は場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表し、
Ｚは、酸素原子若しくは硫黄原子、又は−Ｓ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒｄ）、又は場合によって置換された直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表し、
Ｒ５ａは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、又はトリフルオロメチル；又は−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＯ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ−Ｒａ、−（ＳＯ）−Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｎ−Ｒｄ）、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｏ（ＣＯ）−Ｒｄ−；Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
Ｒ５ｂは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、又はＣ１〜６アルキルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよく、
或いはＲ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、カルボニル、チオカルボニル又は−Ｃ＝Ｎ−ＯＨを表し、
Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅは、式（Ｉ）の化合物について上で定義した通りである）。
【０２２３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ上に存在し得る場合による置換基の例としては、ハロゲン、ハロ−（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル−オキシ、Ｃ１〜３アルキレンジオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルコキシ］（ヒドロキシ）（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜６）アルキルチオ］（ヒドロキシ）−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、（ヒドロキシ）［（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、オキソ（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルキルヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル−アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ２〜６）アルキルカルボニル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキル−カルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３−６アルケニルカルボニルアミノ、ビス［（Ｃ３〜６）アルケニルカルボニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ３〜７）シクロアルキル、カルボニル］アミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル−アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ−（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、カルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ−カルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル、［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］−スルホキシミニル及びヘテロアリール
から独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。置換基の追加の例としては、Ｃ３〜７シクロアルキルスルホニルなどがある。
【０２２４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ上の特定の置換基の例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロ、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロ−エチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチレン−ジオキシ、エチレンジオキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチル）プロピルアミノ、メトキシアミノ、メトキシエチルアミノ、（ヒドロキシ）−（メトキシ）（メチル）プロピルアミノ、（ヒドロキシ）（メチルチオ）ブチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、（ジメチルアミノ）（メチル）プロピルアミノ、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミノ、ヒドロキシメチルシクロペンチルアミノ、ヒドロキシシクロブチルメチルアミノ、（シクロプロピル）（ヒドロキシ）プロピルアミノ、モルホリニルエチル−アミノ、オキソピロリジニルメチルアミノ、エチルオキサジアゾリルアミノ、メチルチアジアゾリルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、チアゾリルエチルアミノ、ピリミジニルメチルアミノ、メチルピラゾリル−メチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−メチル−アミノ、アセチルアミノメチル、エテニルカルボニルアミノ、ビス（エテニルカルボニル）アミノ、Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニルエチルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、ブチルアミノカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、イソプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、フェニルカルボニル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチリデニル、メチルスルホニルアミノ−カルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホキシミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルなどがある。特定の置換基の追加の例としては、シクロプロピルスルホニル及びｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。
【０２２５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５ｂ及びＲ６上の特定の置換基の適切な例としては、フルオロ、ヒドロキシ、メチル−スルホニル、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシカルボニル、メチルスルホキシミニル、オキソ、カルボキシ、アセチル、クロロ、ヒドロキシイソプロピル、フルオロイソプロピル、アミノイソプロピル、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、シクロプロピルスルホニル及びｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。
【０２２６】
一般的に、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−、ヘテロアリール（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−又は（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２２７】
適切には、Ｒ１は、アリール、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−、又は（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２２８】
一般的に、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール又は（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２２９】
第１の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、ブロモを表す。第２の実施形態において、Ｒ１は、シアノを表す。第３の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたメチルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたエチルを表す。第４の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたＣ２〜６アルキニルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたブチニルを表す。第５の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたアリールを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたフェニルを表す。第６の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルキルを表す。第７の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたＣ３〜７ヘテロシクロアルケニルを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピリジン−２（１Ｈ）−オンを表す。
【０２３０】
第８の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたヘテロアリールを表す。当実施形態の選択される態様において、Ｒ１は、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。当実施形態の第１の特定の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピリミジニルを表す。当実施形態の第２の特定の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピリジニルを表す。
【０２３１】
第９の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−アリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピロリジニルメチルフェニル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペラジニルメチルフェニル−を表す。
【０２３２】
第１０の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換されたヘテロアリール（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル−を表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピリジニルピペラジニル−を表す。
【０２３３】
第１１の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）シクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロヘキシルピラゾリル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロヘキシルピリジニル−を表す。当実施形態の第３の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロプロピルピリミジニル−を表す。当実施形態の第４の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロブチルピリミジニル−を表す。当実施形態の第５の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロペンチルピリミジニル−を表す。当実施形態の第６の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロヘキシルピリミジニル−を表す。当実施形態の第７の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロヘキシル−ピラジニル−を表す。当実施形態の第８の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたシクロプロピルピリジニルを表す。
【０２３４】
第１２の実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表す。
【０２３５】
第１３の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ４〜７）−シクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。
【０２３６】
第１４の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ４〜９）−ビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。
【０２３７】
第１５の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピロリジニルピリジニル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたテトラヒドロピラニルピリジニル−を表す。当実施形態の第３の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペリジニルピリジニル−を表す。当実施形態の第４の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペラジニルピリジニル−を表す。当実施形態の第５の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたモルホリニルピリジニル−を表す。当実施形態の第６の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたチオモルホリニル−ピリジニル−を表す。当実施形態の第７の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたジアゼパニルピリジニル−を表す。当実施形態の第８の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたオキセタニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第９の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたアゼチジニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１０の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたテトラヒドロフラニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピロリジニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたテトラヒドロピラニル−ピリミジニル−を表す。当実施形態の第１３の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペリジニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１４の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペラジニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１５の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたモルホリニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１６の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたチオモルホリニル−ピリミジニル−を表す。当実施形態の第１７の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたアゼパニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１８の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたオキサゼパニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第１９の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたジアゼパニルピリミジニル−を表す。当実施形態の第２０の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたチアジアゼパニル−ピリミジニル−を表す。当実施形態の第２１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたオキセタニルピラジニル−を表す。当実施形態の第２２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたピペリジニルピラジニル−を表す。当実施形態の第２３の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたテトラヒドロピラニルピリジニルを表す。当実施形態の第２４の態様において、Ｒ１は、テトラヒドロ−チオピラニルピリミジニルを表す。第２５の態様において、Ｒ１は、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニルを表す。当実施形態の第２６の態様において、Ｒ１は、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニルを表す。当実施形態の第２７の態様において、Ｒ１は、（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニルを表す。
【０２３８】
第１６の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル−ヘテロアリール−を表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたモルホリニルメチルチエニル−を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたモルホリニルエチルピラゾリル−を表す。
【０２３９】
第１７の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ３〜７）−ヘテロシクロアルケニル−ヘテロアリール−を表す。
【０２４０】
第１８の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ４〜９）−ヘテロビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。この実施形態の第１の態様において、Ｒ１は、場合によって置換された３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル−ピリミジニルを表す。この実施形態の第２の態様において、Ｒ１は、場合によって置換された３−オキサ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル−ピリミジニルを表す。この実施形態の第３の態様において、Ｒ１は、場合によって置換された３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル−ピリミジニルを表す。この実施形態の第４の態様において、Ｒ１は、場合によって置換された２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−ピリミジニルを表す。
【０２４１】
第１９の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ４〜９）−スピロヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。
【０２４２】
第２０の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された（Ｃ４〜９）−ビシクロアルキル−ヘテロアリール−を表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ１は、場合によって置換されたビシクロ［３．１．０］ヘキサニル−ピリミジニルを表す。
【０２４３】
きわめて適切には、Ｒ１は、ブロモ、シアノ；又はエチル、ブチニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、３，６−ジヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニルピペラジニル、シクロヘキシルピラゾリル、シクロヘキシルピリジニル、シクロプロピルピリミジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロペンチルピリミジニル、シクロヘキシル−ピリミジニル、シクロヘキシルピラジニル、シクロヘキシルメチルピリミジニル、シクロヘキセニルピリジニル、シクロプロピルピリジニル、シクロヘキセニルピリミジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル−ピリミジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル−ピリミジニルビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、ピロリジニルピリジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、テトラヒドロ−チオピラニルピリミジニル、ピペリジニルピリジニル、ピペラジニル−ピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニルピリジニル、ジアゼパニルピリジニル、オキセタニルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル、テトラヒドロフラニルピリミジニル、ピロリジニル−ピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニル−ピリミジニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニルピリミジニル、モルホリニル−ピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、アゼパニルピリミジニル、オキサゼパニルピリミジニル、ジアゼパニルピリミジニル、チアジアゼパニルピリミジニル、オキセタニルピラジニル、ピペリジニル−ピラジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサニルピリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリダジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル−ピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル−ピリミジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル−ピリミジニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニルピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニルピリミジニル、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル−ピリミジニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル−ピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル−ピリミジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル、２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニル−ピリミジニル、３，６−エピミノフロ［３．２−ｂ］フラニル−ピリミジニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル又は（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。さらに、Ｒ１は、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−ピリミジニル又はピリジン−２（１Ｈ）−オンを表し、それらは１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２４４】
決定的には、Ｒ１は、ブロモ、シアノ、フェニル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピリミジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロプロピルピリジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル−ピリミジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル−ピリミジニル、ピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、テトラヒドロ−チオピラニルピリミジニル、ピペラジニル−ピリジニル、オキセタニルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル、テトラヒドロフラニルピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニル−ピリミジニル、モルホリニル−ピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル−ピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル−ピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニルピリミジニル、エピミノフロ［３．２−ｂ］フラニル−ピリミジニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニル、シクロプロピルピリミジニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−ピリミジニル又はピリジン−２（１Ｈ）−オンを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。適切には、Ｒ１は、ブロモ、シアノ、フェニル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピリミジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロプロピルピリジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル−ピリミジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル−ピリミジニル、ピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、テトラヒドロ−チオピラニルピリミジニル、ピペラジニル−ピリジニル、オキセタニルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル、テトラヒドロフラニルピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニル−ピリミジニル、モルホリニル−ピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル−ピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル−ピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニルピリミジニル、エピミノフロ［３．２−ｂ］フラニル−ピリミジニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニル、又はシクロプロピルピリミジニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。さらに、Ｒ１は、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−ピリミジニル又はピリジン−２（１Ｈ）−オンを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２４５】
適切には、Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピリミジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロプロピルピリジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル−ピリミジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル−ピリミジニル、ピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、テトラヒドロ−チオピラニルピリミジニル、ピペラジニル−ピリジニル、オキセタニルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル、テトラヒドロフラニルピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニル−ピリミジニル、モルホリニル−ピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル−ピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル−ピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニルピリミジニル、エピミノフロ［３．２−ｂ］フラニル−ピリミジニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−ピリミジニル又はピリジン−２（１Ｈ）−オンを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。実例としては、Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピリミジニル、シクロブチルピリミジニル、シクロプロピルピリジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル−ピリミジニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル−ピリミジニル、ピリミジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、テトラヒドロ−チオピラニルピリミジニル、ピペラジニル−ピリジニル、オキセタニルピリミジニル、アゼチジニルピリミジニル、テトラヒドロフラニルピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ピペラジニル−ピリミジニル、モルホリニル−ピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル−ピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル−ピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニルピリミジニル、エピミノフロ［３．２−ｂ］フラニル−ピリミジニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル又は（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２４６】
Ｒ１上の場合による置換基の一般的な例としては、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ−（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ１〜６）アルキル−スルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル、−アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキル−カルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル−メチリデニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル及び［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。Ｒ１上の場合による置換基の追加の例としては、ジフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル及び（Ｃ３〜７）シクロアルキルスルホニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０２４７】
Ｒ１上の場合による置換基の適切な例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルキルオキシカルボニル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル、オキソ、カルボキシ、ジフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、及び（Ｃ３〜７）シクロアルキルスルホニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０２４８】
Ｒ１上の場合による置換基の適切な例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル、オキソ及びカルボキシから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０２４９】
Ｒ１上の特定の置換基の一般的な例としては、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、イソプロピルメチル、トリフルオロメチル、トリフオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロ−エトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシ−カルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル−メチリデニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノ−カルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、アミノ−スルホニル、メチルスルホキシミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０２５０】
Ｒ１上の置換基の適切な特定の例としては、クロロ、フルロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、メチルスルホニル、オキソ、アミノ、アセチル、メトキシカルボニル、メチルスルホキシミニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フルオロイソプロピル、アミノイソプロピル、ジフルオロメチル、メチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ及びシクロプロピルスルホニルなどがある。Ｒ１上の置換基の特定の例としては、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、メチルスルホニル、メチルスルホキシミニル、オキソ、アミノ、アセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがある。
【０２５１】
特定の実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルにより置換されている。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、ヒドロキシイソプロピル、とりわけ２−ヒドロキシプロパ−２−イルにより置換されている。
【０２５２】
特定の実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルにより置換されている。当実施形態の一態様において、Ｒ１は、ヒドロキシイソプロピル、とりわけ２−ヒドロキシプロパ−２−イルにより置換されている。
【０２５３】
第２の特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルスルホニルにより置換されている。この実施形態の一態様において、Ｒ１は、メチルスルホニルにより置換されている。
【０２５４】
第３の特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンにより置換されている。この実施形態の一態様において、Ｒ１は、フルオロにより置換されている。
【０２５５】
第４の特定の実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニルにより置換されている。この特定の実施形態の一態様において、Ｒ１は、メチルスルホキシミニルにより置換されている。
【０２５６】
Ｒ１の選択される意味は、ブロモ、シアノ、メトキシカルボニル−エチル、エトキシカルボニルエチル、ヒドロキシブチニル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、メチル−スルホニルフェニル、（メチルスルホニル）メチルフェニル、（メチルスルホニル）エチルフェニル、アミノメチルフェニル、アミノイソプロピルフェニル、アセチルアミノメチルフェニル、アセチルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、アミノカルボニルフェニル、アミノスルホニルフェニル、アセチルアミノスルホニルフェニル、（ジ−（トリフルオロメチル））（ヒドロキシ）フェニル、（メトキシカルボニル）（メチル）ピロリジニル、クロロピリジニル、オキソピペリジニル、エトキシカルボニルピペリジニル、メチルスルホニルピペラジニル、モルホリニル、メチルスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、メトキシカルボニルメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ベンゾフリル、チエニル、インドリル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、（メチル）［Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ］ピラゾリル、メチルインダゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、ヒドロキシイソプロピルチアゾリル、メチルイミダゾリル、ジメチルイミダゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、フルオロ−ピリジニル、シアノピリジニル、メチルピリジニル、（シアノ）（メチル）ピリジニル、ジメチルピリジニル、シクロプロピルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、エテニルピリジニル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、ヒドロキシメチルピリジニル、メトキシピリジニル、（メトキシ）（メチル）ピリジニル、イソプロポキシピリジニル、トリフルオロエトキシピリジニル、（メチル）−（トリフルオロエトキシ）ピリジニル、メチルスルホニルピリジニル、メチルスルホニルメチルピリジニル、オキソピリジニル、（メチル）（オキソ）−ピリジニル、（ジメチル）（オキソ）ピリジニル、アミノピリジニル、メチルアミノピリジニル、
ジメチル−アミノピリジニル、メトキシエチルアミノピリジニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ−ピリジニル、メチルスルホニルアミノピリジニル、［ビス（メチルスルホニル）アミノ］ピリジニル、カルボキシピリジニル、キノリニル、ヒドロキシピリダジニル、ピリミジニル、イソプロピルピリミジニル、フルオロイソプロピル−ピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、メトキシピリミジニル、カルボキシシクロブチルオキシ−ピリミジニル、メチルチオピリミジニル、メチルスルホニルピリミジニル、オキソピリミジニル、アミノピリミジニル、ジメチルアミノピリミジニル、メトキシエチルアミノピリミジニル、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノピリミジニル、カルボキシシクロペンチルアミノピリミジニル、カルボキシシクロプロピルメチルアミノピリミジニル、アセトキシイソプロピルピリミジニル、エトキシカルボニルエチルピリミジニル、ヒドロキシピラジニル、ヒドロキシイソプロピルピラジニル、ピロリジニルメチルフェニル、ピペラジニルメチルフェニル、ピリジニルピペラジニル、カルボキシ−シクロヘキシルピラゾリル、カルボキシシクロヘキシルピリジニル、フルオロメチルシクロプロピルピリミジニル、アセチルアミノメチルシクロプロピルピリミジニル、
ヒドロキシメチルピリミジニル、ヒドロキシシクロブチルピリミジニル、カルボキシ−シクロペンチルピリミジニル、カルボキシシクロヘキシルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）シクロヘキシル−ピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）シクロヘキシルピリミジニル、カルボキシメチルシクロヘキシル−ピリミジニル、エトキシカルボニルシクロヘキシルピリミジニル、（メトキシカルボニル）（メチル）−シクロヘキシルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）シクロヘキシルピリミジニル、カルボキシ−シクロヘキシルピラジニル、カルボキシシクロヘキシルメチルピリミジニル、カルボキシシクロヘキセニル−ピリジニル、カルボキシシクロヘキセニルピリミジニル、エトキシカルボニルシクロヘキセニルピリミジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキセニルピリジニルカルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニルビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、カルボキシビシクロ［４．１．０］ヘプタニル−ピリミジニル、カルボキシビシクロ［２．２．２］オクタニルピリミジニル、ピロリジニルピリジニル、ヒドロキシピロリジニルピリジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリジニル、ピペリジニルピリジニル、アセチルピペリジニルピリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリジニル、［（カルボキシ）（メチル）−ピペリジニル］（フルオロ）ピリジニル、［（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル］（クロロ）ピリジニル、ピペラジニルピリジニル、（メチル）（ピペラジニル）ピリジニル、シアノエチルピペラジニルピリジニル、トリフルオロエチルピペラジニルピリジニル、メチルスルホニルピペラジニルピリジニル、メチル−スルホニルエチルピペラジニルピリジニル、オキソピペラジニルピリジニル、アセチルピペラジニルピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）（メチル）ピリジニル、メチルピペラジニルピリジニル、カルボキシメチルピペラジニルピリジニル、カルボキシエチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルメチルピペラジニルピリジニル、エトキシカルボニルエチルピペラジニルピリジニル、モルホリニルピリジニル、チオモルホリニル−ピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，６−ジヒドロピリジン、オキソチオモルホリニルピリジニル、ジオキソチオモルホリニルピリジニル、オキソジアゼパニル−ピリジニル、フルオロオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシアゼチジニル−ピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルピリミジニル、カルボキシアゼチジニルピリミジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）アゼチジニルピリミジニル、テトラゾリルアゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニルピリミジニル、ヒドロキシピロリジニルピリミジニル、カルボキシ−ピロリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピロリジニルピリミジニル、カルボキシメチル−ピロリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルピロリジニルピリミジニル、フルオロ−テトラヒドロピラニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリミジニル、（ヒドロキシ）ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）ピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、ジフルオロピペリジニル−ピリミジニル、（シアノ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（ニトロメチル）ピペリジニル−ピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、
（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）−ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシメチル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、メチル−スルホニルピペリジニルピリミジニル、オキソピペリジニルピリミジニル、（ホルミル）（メチル）−ピペリジニルピリミジニル、カルボキシピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（フルオロ）ピペリジニル−ピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（エチル）ピペリジニル−ピリミジニル、（カルボキシ）（トリフルオロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）−ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシメチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）−（メトキシ）ピペリジニルピリミジニル、（アミノ）（カルボキシ）ピペリジニルピリミジニル、
カルボキシ−メチルピペリジニルピリミジニル、メトキシカルボニルピペリジニルピリミジニル、エトキシカルボニル−ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（フルオロ）ピペリジニルピリミジニル、（メトキシ−カルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（エチル）（メトキシカルボニル）ピペリジニル−ピリミジニル、（イソプロピル）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）−（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ｎ−ブトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）（トリフルオロメチル）ピペリジニルピリミジニル、（エトキシカルボニル）−（ヒドロキシメチル）ピペリジニルピリミジニル、（メトキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニル−ピリミジニル、（カルボキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、（メチル）−（モルホリニルエトキシカルボニル）ピペリジニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチルピペリジニル−ピリミジニル、メチルスルホニルアミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、アセチルピペリジニルピリミジニル、アセチルアミノ−スルホニルピペリジニルピリミジニル、メトキシアミノカルボニルピペリジニルピリミジニル、テトラゾリルピペリジニルピリミジニル、
ヒドロキシオキサジアゾリルピペリジニルピリミジニル、アミノ−スルホニルピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、メチルスルホニルピペラジニル−ピリミジニル、オキソピペラジニルピリミジニル、カルボキシピペラジニルピリミジニル、カルボキシエチル−ピペラジニルピリミジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルピリミジニル、テトラゾリルメチル−ピペラジニルピリミジニル、トリオキソヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ジメチルモルホリニルピリミジニル、ヒドロキシメチルモルホリニル−ピリミジニル、カルボキシモルホリニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）モルホリニルピリミジニル、カルボキシメチルモルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、オキソ−チオモルホリニルピリミジニル、ジオキソ−チオモルホリニルピリミジニル、カルボキシアゼパニルピリミジニル、カルボキシオキサゼパニル−ピリミジニル、オキソジアゼパニルピリミジニル、（オキソジアゼパニル）（トリフルオロメチル）ピリミジニル、（オキソジアゼパニル）（メトキシ）ピリミジニル、（メチル）（オキソ）ジアゼパニルピリミジニル、ジオキソ−チアジアゼパニルピリミジニル、ヒドロキシオキセタニルピラジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル−ピラジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニルピラジニル、モルホリニルメチルチエニル、モルホリニルエチルピラゾリル、イソプロピルメチルピラゾリル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリダジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリミジニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル−ピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−２−オキサ−５−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ−［４．１．０］ヘプタニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）（オキソ）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル−ピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、エトキシカルボニルメチリデニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−カルボキシ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−（ジメチルアミノカルボニル）−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニルピリミジニル、カルボキシ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリミジニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニルピリミジニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル−ピリミジニル、カルボキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル−ピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルピリミジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル−ピリミジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルピリミジニル、（ジオキソ）（メチル）−２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニルピリミジニル、３，６−エピミノフロ［３．２−ｂ］フラニル−ピリミジニル、（メチル）シクロブチルジオール−ピリミジニル、メチルスルホキシミニルフェニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル及び（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニルを含む。Ｒ１の追加の意味は、ジフルオロシクロブタニル−ピリミジニル、ジフルオロメチル−ピリミジニル、シクロプロピル−ピリミジニル、アミノイソプロピル−ピリミジニル、
（ヒドロキシ）シクロプロピル−ピリミジニル、（ジフルオロ）（ヒドロキシ）シクロブチル−ピリミジニル、（（メチル）シクロブタン−ジオール）−ピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）シクロヘキシル−ピリミジニル、（（メチル）シクロヘキサン−ジオール）−ピリミジニル、（クロロ）（メトキシ）ピリジニル、メチルスルフィニル−フェニル、シクロプロピルスルホニル−フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピリジニル、メチルスルホキシミニルピリジニル、ピペラジニル−２−オン−ピリミジニル、（メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（フルオロ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（クロロ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、メチルカルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、及び２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘタニルピリミジニルを含む。
【０２５７】
Ｒ１の適切な意味は、ブロモ、シアノ、（メチルスルホニル）メチルフェニル、（メチルスルホニル）エチルフェニル、（ジ−（トリフルオロメチル））（ヒドロキシ）フェニル、クロロピリジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、ヒドロキシメチルピリジニル、メトキシピリジニル、イソプロポキシピリジニル、イソプロピルピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、ヒドロキシメチルピリミジニル、ヒドロキシシクロブチルピリミジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキセニルピリジニルピペラジニルピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，６−ジヒドロピリジン、ヒドロキシオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシアゼチジニル−ピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルピリミジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）アゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニルピリミジニル、−ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリミジニル、（ヒドロキシ）ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）ピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、（シアノ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、アセチルピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、カルボキシピペラジニルピリミジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、オキソ−チオモルホリニルピリミジニル、ジオキソ−チオモルホリニルピリミジニル、オキソジアゼパニルピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−カルボキシ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−（ジメチルアミノカルボニル）−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニルピリミジニル、３，６−エピミノフロ［３．２−ｂ］フラニル−ピリミジニル、メチルスルホキシミニルフェニル、（メチル）シクロブチルジオール−ピリミジニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニル、ジフルオロシクロブタニル−ピリミジニル、ジフルオロメチル−ピリミジニル、シクロプロピル−ピリミジニル、アミノイソプロピル−ピリミジニル、（ヒドロキシ）シクロプロピル−ピリミジニル、（ジフルオロ）（ヒドロキシ）シクロブチル−ピリミジニル、（（メチル）シクロブタン−ジオール）−ピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）シクロヘキシル−ピリミジニル、（（メチル）シクロヘキサン−ジオール）−ピリミジニル、（クロロ）（メトキシ）ピリジニル、メチルスルフィニル−フェニル、シクロプロピルスルホニル−フェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピリジニル、メチルスルホキシミニルピリジニル、ピペラジニル−２−オン−ピリミジニル、（メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（フルオロ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、（クロロ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、メチルカルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、及び２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘタニルピリミジニルを含む。
【０２５８】
Ｒ１の実例となる意味は、ブロモ、シアノ、（メチルスルホニル）メチルフェニル、（メチルスルホニル）エチルフェニル、（ジ−（トリフルオロメチル））（ヒドロキシ）フェニル、クロロピリジニル、テトラヒドロピラニルピリジニル、ヒドロキシイソプロピルピリジニル、ヒドロキシメチルピリジニル、メトキシピリジニル、イソプロポキシピリジニル、イソプロピルピリミジニル、ヒドロキシイソプロピルピリミジニル、ヒドロキシメチルピリミジニル、ヒドロキシシクロブチルピリミジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニルピリジニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキセニルピリジニルピペラジニルピリジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，６−ジヒドロピリジン、ヒドロキシオキセタニルピリミジニル、ヒドロキシアゼチジニル−ピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニルピリミジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）アゼチジニルピリミジニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニルピリミジニル、−ヒドロキシテトラヒドロピラニルピリミジニル、（ヒドロキシ）ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）ピリミジニル、ピペリジニルピリミジニル、（シアノ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（ヒドロキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニルピリミジニル、アセチルピペリジニルピリミジニル、ピペラジニルピリミジニル、カルボキシピペラジニルピリミジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、チオモルホリニルピリミジニル、オキソ−チオモルホリニルピリミジニル、ジオキソ−チオモルホリニルピリミジニル、オキソジアゼパニルピリミジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルピリミジニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−カルボキシ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニルピリミジニル、３−（ジメチルアミノカルボニル）−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニルピリミジニル、オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニルピリミジニル、３，６−エピミノフロ［３．２−ｂ］フラニル−ピリミジニル、メチルスルホキシミニルフェニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル、（オキソ）チアジナニル−ピリミジニル及び（ジオキソ）チアジナニル−ピリミジニルを含む。
【０２５９】
Ｒ２上の場合による置換基の一般的な例としては、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルなどがある。
【０２６０】
Ｒ２上の特定の置換基の一般的な例としては、エトキシカルボニルなどがある。
【０２６１】
第１の実施形態において、Ｒ２は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ２は、フルオロを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒ２は、クロロを表す。第３の実施形態において、Ｒ２は、トリフルオロメチルを表す。第４の実施形態において、Ｒ２は、場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ２は、非置換メチルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒ２は、非置換エチルを表す。当実施形態のさらなる態様において、Ｒ２は、一置換メチル又は一置換エチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ２は、シアノを表す。
【０２６２】
Ｒ２の一般的な意味は、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メチル及びエトキシカルボニルエチルを含む。
【０２６３】
Ｒ２の特定の意味は、水素及びフルオロを含む。
【０２６４】
第１の実施形態において、Ｚは、酸素原子を表す。第２の実施形態において、Ｚは、硫黄原子を表す。第３の実施形態において、Ｚは、−Ｓ（Ｏ）を表す。第４の実施形態において、Ｚは、−Ｎ（Ｒｄ）を表す。この実施形態の一態様において、Ｘは、−ＮＨを表す。
【０２６５】
第５の実施形態において、Ｚは、場合によって置換された直鎖状又は分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。この実施形態によるＺの一般的な意味は、メチレン（−ＣＨ２−）、（メチル）メチレン、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、（エチル）メチレン、（ジメチル）−メチレン、（メチル）エチレン、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、（プロピル）メチレン及び（ジメチル）エチレンを含み、それらの鎖のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。この実施形態の一態様において、Ｚは、非置換直鎖状又は分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。この実施形態の第２の態様において、Ｚは、一置換直鎖状又は分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。この実施形態の第３の態様において、Ｚは、二置換直鎖状又は分枝状Ｃ１〜４アルキレン鎖を表す。この実施形態の特定の態様において、Ｚは、非置換メチレンを表す。
【０２６６】
本発明による化合物に存在し得るアルキレン鎖上の一般的な置換基の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）Ｒａ又は−ＳＯ２ＮＲｂＲｃなどがある。
【０２６７】
Ｚの特定の意味は、メチレン、−Ｓ（Ｏ）、酸素及び硫黄を含む。
【０２６８】
特定の実施形態において、Ｚは、メチレンである。
【０２６９】
適切には、Ｒ５ａは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＲａ、Ｏ−（ＣＯ）Ｒｄ若しくは−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、又はＣ１〜６アルキルを表し、それらの基のいずれも場合によって置換されていてもよい。
【０２７０】
一般的に、Ｒ５ａは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン若しくはトリフルオロメチル、又は−ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＲａ若しくはＯ−（ＣＯ）Ｒｄ、又はＣ１〜６アルキルを表し、それらの基のいずれも場合によって置換されていてもよい。
【０２７１】
Ｒ５ａ上の場合による置換基の適切な例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルキルオキシカルボニル、（ヒドロキシ）Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、オキソ、及びカルボキシから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０２７２】
Ｒ５ａ上の特定の置換基の一般的な例としては、フルオロ、クロロ、フルオロメチル、フルオロイソプロピル、シアノ、シアノエチル、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、イソプロピルメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロ−エトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、アミノメチル、アミノイソプロピル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、ホルミル、アセチル、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシ−カルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、モルホリニルエトキシカルボニル、エトキシカルボニル−メチリデニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノ−カルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、アミノ−スルホニル、メチルスルホキシミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０２７３】
第１の実施形態において、Ｒ５ａは、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ５ａは、ヒドロキシを表す。第３の実施形態において、Ｒ５ａは、ハロゲンを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ５ａは、フルオロを表す。第４の実施形態において、Ｒ５ａは、トリフルオロメチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ５ａは、−ＮＲｂＲｃを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ５ａは、−ＮＨ２を表す。第６の実施形態において、Ｒ５ａは、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄを表す。第７の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｄを表す。第８の実施形態において、Ｒ５ａは、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｅを表す。第９の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｓ−Ｒａを表す。第１０の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｓ（Ｏ）−Ｒａを表す。第１１の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５ａは、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３を表す。第１２の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）Ｒａを表す。第１３の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｓ（Ｏ）２（Ｎ−Ｒｄ）を表す。第１４の実施形態において、Ｒ５ａは、−ＯＲａを表す。この実施形態の一態様において、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキルである。この実施形態の第２の態様において、Ｒａは、アリールである。この実施形態の第３の態様において、Ｒａは、ヘテロアリールである。第１５の実施形態において、Ｒ５ａは、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒｄを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５ａは、−Ｏ−（ＣＯ）−ＣＨ３を表す。第１６の実施形態において、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ。第１７の実施形態において、Ｒ５ａは、場合によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ５ａは、置換Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の第２の態様において、Ｒ５ａは、非置換Ｃ１〜６アルキルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５ａは、メチルを表す。第１８の実施形態において、Ｒ５ａは、場合によって置換されたＣ２〜６アルキニルを表す。第１９の実施形態において、Ｒ５ａは、場合によって置換されたヘテロアリールを表す。
【０２７４】
第２０の実施形態において、Ｒ５ａは、場合によって置換されたアリールを表す。第２１の実施形態において、Ｒ５ａは、場合によって置換されたＣ２〜６アルケニルを表す。
【０２７５】
第２２の実施形態において、Ｒ５ａは、シアノを表す。
【０２７６】
一般的に、Ｒ５ｂは、水素、ヒドロキシ、又は場合によって置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ１−６アルコキシを表し、それらの基のいずれも場合によって置換されていてもよい。
【０２７７】
第１の実施形態において、Ｒ５ｂは、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ５ｂは、ヒドロキシを表す。第３の実施形態において、Ｒ５ｂは、ハロゲンを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ５ａは、フルオロを表す。第４の実施形態において、Ｒ５ｂは、トリフルオロメチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ５ｂは、置換又は非置換Ｃ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ５ｂは、メチルである。第６の実施形態において、Ｒ５ｂは、シアノを表す。
【０２７８】
Ｒ５ｂの特定の意味は、水素及びメチルを含む。
【０２７９】
特定の代替実施形態において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、カルボニルを表す。
【０２８０】
第２の特定の代替実施形態において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、チオカルボニルを表す。
【０２８１】
第３の特定の代替実施形態において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合している炭素と一緒になったとき、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨを表す。
【０２８２】
Ｒ５ａの実例となる意味は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＯ）−ＣＨ３、メチル、メトキシ、ピリジンメチルオキシ−、ベンジルオキシ、（メトキシカルボニル）メチルオキシ−、（エチルオキシカルボニル）メチルオキシ−、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチルオキシ−、（ヒドロキシカルボニル）メチルオキシ及びシアノメチルオキシを含む。
【０２８３】
Ｒ５ａの選択される意味は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＣＯ２−ＣＨ３、メチル及びメトキシを含む。
【０２８４】
Ｒ５ｂの選択される意味は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル及びメチルを含む。
【０２８５】
特定の実施形態において、Ｒ５ａは、上で定義した通りであり、Ｒ５ｂは、水素を表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５ａは、ヒドロキシである。
【０２８６】
別の特定の実施形態において、Ｒ５ａは、上で定義した通りであり、Ｒ５ｂは、Ｃ１〜４アルキル、好ましくはメチルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ５ａは、ヒドロキシである。
【０２８７】
上記の式（ＩＩＡ）の化合物の特定のサブグループは、以下の式（ＩＩＢ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶により表される。
【化４】
0006445560.tif 000006
（式中、
Ｖは、Ｃ−Ｒ１２又はＮを表し、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、アミノ−（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、ビス［（Ｃ１〜６）アルキル−スルホニル］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル−アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキル−カルボニルオキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル−メチリデニル、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル又は［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシミニルを表す、又はＲ９は、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキレン、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル、（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールを表し、
Ｒ１０及びＲ１１は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、又は−ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル若しくはＣ１〜６アルキルスルホニルを独立に表し、
Ｒ１２は、水素、ハロゲン又はＣ１〜６アルキルを表し、
Ｚ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、上で定義した通りである）。
【０２８８】
一実施形態において、Ｖは、Ｃ−Ｒ１２を表す。別の実施形態において、Ｖは、Ｎを表す。
【０２８９】
一般的に、Ｒ９は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロエトキシ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル］−アミノ、Ｎ−［（Ｃ１〜６）アルキル］−Ｎ−［カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル］アミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキルアミノ、カルボキシ（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニル−オキシ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ、モルホリニル（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニルを表し、或いはＲ９は、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル−（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキレン又はヘテロアリールを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。或いはＲ９は、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルスルホニル又はジフルオロメチルを表す。
【０２９０】
一般的に、Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニルを表し、又はＲ９は（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル又は（Ｃ４〜９）ビシクロアルキレンを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。或いはＲ９は、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、（Ｃ３〜７）シクロアルキルスルホニル又はジフルオロメチルを表す。適切には、Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニルを表し、又はＲ９は（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ４〜７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル、（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル又は（Ｃ４〜９）ビシクロアルキレンを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２９１】
Ｒ９が場合によって置換された（Ｃ３〜７）シクロアルキル基を表す場合、一般的な意味は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２９２】
Ｒ９が場合によって置換された（Ｃ３〜７）シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル基を表す場合、一般的な意味は、シクロヘキシルメチルであり、その基は、１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２９３】
Ｒ９が場合によって置換された（Ｃ４〜７）シクロアルケニル基を表す場合、一般的な意味は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２９４】
Ｒ９が場合によって置換された（Ｃ４〜９）ビシクロアルキル基を表す場合、一般的な意味は、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル及びビシクロ［２．２．２］オクタニルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２９５】
Ｒ９が場合によって置換された（Ｃ４〜９）ビシクロアルケニル基を表す場合、一般的な意味は、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニルである。
【０２９６】
Ｒ９が場合によって置換された（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル基を表す場合、一般的な意味は、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−ピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル、（オキソ）チアジナニル又は（ジオキソ）チアジナニルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２９７】
Ｒ９が場合によって置換された（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルケニル基を表す場合、一般的な意味は、場合によって置換された１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル又は３，６−ジドロピリジンである。
【０２９８】
Ｒ９が場合によって置換された（Ｃ４〜９）ヘテロビシクロアルキル基を表す場合、一般的意味は、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、キヌクリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，９−ジアザビシクロ−［４．２．１］ノナニル３，６−エピミノ［３，２ｂ］−フラニル、３，７−ジオキサ−９−ジアザビシクロ−［３．３．１］ノナニルアニルヘプタニル及び２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプタニルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０２９９】
Ｒ９が場合によって置換された（Ｃ４〜９）スピロヘテロシクロアルキル基を表す場合、一般的意味は、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２−アザスピロ［３．３］−ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ−［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル及び２，４，８−トリアザスピロ［４．５］−デカニルを含み、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０３００】
Ｒ９が場合によって置換されたヘテロアリールを表す場合、一般的な意味は、トリアゾリル及び（メチル）トリアゾリルを含む。
【０３０１】
Ｒ９がＣ１〜６アルキルスルフィニルを表す場合、一般的な意味は、メチルスルフィニルを含む。
【０３０２】
Ｒ９が（Ｃ３〜７）シクロアルキルスルホニルを表す場合、一般的な意味は、シクロプロピルスルホニルを含む。実例としては、Ｒ９は、水素、イソプロピル、イソプロピルメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、カルボキシ−シクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルアミノ、Ｎ−［カルボキシエチル］−Ｎ−メチル−アミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ又はエトキシカルボニル−エチルを表し、或いはＲ９は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル−メチル、シクロヘキセニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニルビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］−オクタニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−チオピラニルピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル、３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ−［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２−アザスピロ−［３．３］ヘプタニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニル、エピミノフロ［３．２−ｂ］フラニル、（イミノ）（オキソ）チアジナニル、（オキソ）チアジナニル又は（ジオキソ）チアジナニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。さらに、Ｒ９は、ジフルオロメチル、フルオロイソプロピル、アミノイソプロピル、アミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロプロピルスルホニル、メチルスルフィニル、又はメチルスルホキシミニル又は場合によって置換された２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプタニルを表す。
【０３０３】
適切には、Ｒ９は、水素、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、メトキシ、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル−ピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニル、エピミノフロ［３．２−ｂ］フラニルを表し、或いはＲ９は、ジフルオロメチル、ヒドロキシイソプロピル、フルオロイソプロピル、アミノイソプロピル、アミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、メチルスルホニル、シクロプロピルメチルスルホニル、メチルスルフィニル、又はメチルスルホキシミニル又は場合によって置換された２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］ヘプタニルを表す。
【０３０４】
きわめて適切には、Ｒ９は、水素、シクロプロピル、シクロブチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル−ピリミジニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニル、又はエピミノフロ［３．２−ｂ］フラニルを表し、それらの基のいずれも１つ又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【０３０５】
Ｒ９上に存在し得る場合による置換基の例としては、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、シアノ−（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ２〜６アルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロ−エトキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、オキソ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、モルホリニル−（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルメチリデニル、アミノ−カルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル及び［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］−スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０３０６】
Ｒ９上の場合による置換基の選択される例としては、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホキシミニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキソ及びカルボキシから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０３０７】
Ｒ９上の特定の置換基の適切な例としては、フルオロ、フルオロメチル、クロロ、ブロモ、シアノ、シアノメチル、シアノエチル、ニトロ、ニトロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、メチルスルホニルエチル、オキソ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、アセチル−アミノメチル、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、モルホリニル−エトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチリデニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル、テトラゾリルメチル、ヒドロキシオキサジアゾリル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチル−アミノカルボニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メチルスルホキシミニル及び（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニルから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。
【０３０８】
Ｒ９上の特定の置換基の選択される例としては、クロロ、ヒドロキシ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、オキソ及びカルボキシから独立に選択される１つ、２つ又は３つの置換基などがある。Ｒ９上の特定の置換基の追加の例としては、フルオロなどがある。
【０３０９】
一般的に、Ｒ９は、水素、フルオロ、フルオロイソプロピル、シアノ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、エテニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロ−エトキシ、カルボキシシクロブチルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルホニルメチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ、Ｎ−［カルボキシ−エチル］−Ｎ−メチルアミノ、カルボキシシクロペンチルアミノ、カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アセトキシイソプロピル、カルボキシ、エトキシカルボニルエチル、シクロプロピル、フルオロメチル−シクロプロピル、アセチルアミノメチルシクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル、カルボキシシクロペンチル、カルボキシシクロヘキシル、（カルボキシ）（メチル）シクロヘキシル、（カルボキシ）（ヒドロキシ）シクロヘキシル、カルボキシメチルシクロヘキシル、エトキシカルボニルシクロヘキシル、（メトキシカルボニル）（メチル）−シクロヘキシル、（エトキシカルボニル）（メチル）シクロヘキシル、カルボキシシクロヘキシルメチル、カルボキシ−シクロヘキセニル、エトキシカルボニルシクロヘキセニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、エトキシカルボニルビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、カルボキシビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、カルボキシビシクロ−［２．２．２］オクタニル、フルオロオキセタニル、ヒドロキシオキセタニル、ヒドロキシアゼチジニル、（ヒドロキシ）（メチル）−アゼチジニル、カルボキシアゼチジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）アゼチジニル、テトラゾリル−アゼチジニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、カルボキシ−ピロリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピロリジニル、カルボキシメチルピロリジニル、エトキシカルボニル−ピロリジニル、フルオロテトラヒドロピラニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ジフルオロ−ピペリジニル、（シアノ）（メチル）ピペリジニル、（ヒドロキシ）（ニトロメチル）ピペリジニル、（ヒドロキシ）−（メチル）ピペリジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）ピペリジニル、（ヒドロキシメチル）（メチル）−ピペリジニル、メチルスルホニルピペリジニル、オキソピペリジニル、（ホルミル）（メチル）ピペリジニル、アセチルピペリジニル、カルボキシピペリジニル、（カルボキシ）（フルオロ）ピペリジニル、（カルボキシ）（メチル）−ピペリジニル、（カルボキシ）（エチル）ピペリジニル、（カルボキシ）（トリフルオロメチル）ピペリジニル、（カルボキシ）−（ヒドロキシ）ピペリジニル、（カルボキシ）（ヒドロキシメチル）ピペリジニル、（カルボキシ）（メトキシ）−ピペリジニル、（アミノ）（カルボキシ）ピペリジニル、カルボキシメチルピペリジニル、メトキシカルボニル−ピペリジニル、（メトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニル、（エチル）（メトキシカルボニル）ピペリジニル、（イソプロピル）（メトキシカルボニル）ピペリジニル、（メトキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニル、（カルボキシ）（メトキシカルボニル）ピペリジニル、エトキシカルボニルピペリジニル、（エトキシカルボニル）−（フルオロ）ピペリジニル、（エトキシカルボニル）（メチル）ピペリジニル、（エトキシカルボニル）（トリフルオロ−メチル）ピペリジニル、（エトキシカルボニル）（ヒドロキシメチル）ピペリジニル、（ｎ−ブトキシカルボニル）−（メチル）ピペリジニル、（メチル）（モルホリニルエトキシカルボニル）ピペリジニル、エトキシカルボニル−メチルピペリジニル、メチルスルホニルアミノカルボニルピペリジニル、アセチルアミノスルホニル−ピペリジニル、メトキシアミノカルボニルピペリジニル、テトラゾリルピペリジニル、ヒドロキシオキサジアゾリル−ピペリジニル、アミノスルホニルピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、シアノエチルピペラジニル、トリフルオロエチル−ピペラジニル、メチルスルホニルピペラジニル、メチルスルホニルエチルピペラジニル、オキソピペラジニル、アセチルピペラジニル、カルボキシピペラジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル、カルボキシメチルピペラジニル、カルボキシエチルピペラジニル、エトキシカルボニルメチルピペラジニル、エトキシカルボニルエチルピペラジニル、テトラゾリルメチルピペラジニル、トリオキソヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、モルホリニル、ジメチルモルホリニル、ヒドロキシメチル−モルホリニル、カルボキシモルホリニル、（カルボキシ）（メチル）モルホリニル、カルボキシメチル−モルホリニル、チオモルホリニル、オキソチオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、カルボキシ−アゼパニル、カルボキシオキサゼパニル、オキソジアゼパニル、（メチル）（オキソ）ジアゼパニル、ジオキソ−チアジアゼパニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（カルボキシ）（メチル）−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、カルボキシ−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、カルボキシ−３−アザビシクロ−［４．１．０］ヘプタニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、エトキシカルボニル−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、（ヒドロキシ）（メチル）（オキソ）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、エトキシカルボニルメチリデニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、カルボキシ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．３］ヘキサニル、（カルボキシ）（メチル）−５−アザスピロ−［２．３］ヘキサニル、カルボキシ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、カルボキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、（ジオキソ）（メチル）−２，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカニル、３，６−エピミノフロ［３．２−ｂ］フラニル−ピリミジニル、（メチル）シクロブチルジオール、（イミノ）（オキソ）チアジナニル、（オキソ）チアジナニル又は（ジオキソ）チアジナニルを表す。さらに、Ｒ９は、ジフルオロシクロブタニル、ジフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、アミノイソプロピル、ヒドロキシシクロプロピル、（ジフルオロ）（ヒドロキシ）シクロブチル、（メチル）シクロブタンジオール、（ヒドロキシル）（メチル）シクロヘキシル、（メチル）シクロヘキサンジオール、ｔｅｒｔ−ブトキシ、アミノスルホニル、メチルスルフィニル、メチルスルホキシミニル、シクロプロピルスルホニル、．２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘタニル及びメチルカルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルを表す。
【０３１０】
Ｒ９の適切な意味は、クロロ、テトラヒドロピラニル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシ、イソプロポキシ、イソプロピル、ヒドロキシシクロブチル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ピペラジニル、ヒドロキシオキセタニル、ヒドロキシアゼチジニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）アゼチジニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニル、（ヒドロキシ）ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）、ピペリジニル、（シアノ）（メチル）ピペリジニル、（ヒドロキシ）（メチル）ピペリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル、アセチルピペリジニル、カルボキシピペラジニルピリミジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキソ−チオモルホリニル、ジオキソ−チオモルホリニル、オキソジアゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−カルボキシ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル、３−（ジメチルアミノカルボニル）−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル、オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニル及び３，６−エピミノフロ［３．２−ｂ］フラニル；又はジフルオロシクロブタニル、ジフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシ、アミノイソプロピル、ヒドロキシシクロプロピル、（ジフルオロ）（ヒドロキシ）シクロブチル、（メチル）シクロブタンジオール、（ヒドロキシル）（メチル）シクロヘキシル、（メチル）シクロヘキサンジオール、アミノスルホニル、メチルスルフィニル、メチルスルホキシミニル、シクロプロピルスルホニル、．２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘタニル及びメチルカルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルを含む。Ｒ９の実例となる意味は、クロロ、テトラヒドロピラニル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシ、イソプロポキシ、イソプロピル、ヒドロキシシクロブチル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、カルボキシビシクロ［３．１．０］ヘキセニル、ピペラジニル、ヒドロキシオキセタニル、ヒドロキシアゼチジニル、（ヒドロキシ）（メチル）アゼチジニル、（ヒドロキシ）（トリフルオロメチル）アゼチジニル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）アゼチジニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニル、ヒドロキシテトラヒドロピラニル、（ヒドロキシ）ジオキシドテトラヒドロチオピラニル）、ピペリジニル、（シアノ）（メチル）ピペリジニル、（ヒドロキシ）（メチル）ピペリジニル、（カルボキシ）（メチル）ピペリジニル、アセチルピペリジニル、カルボキシピペラジニルピリミジニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキソ−チオモルホリニル、ジオキソ−チオモルホリニル、オキソジアゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、カルボキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３−カルボキシ−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル、３−（ジメチルアミノカルボニル）−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタニル、オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］−ノナニル及び３，６−エピミノフロ［３．２−ｂ］フラニルを含む。
【０３１１】
一実施形態において、Ｒ１０は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ１０は、ハロゲンを表す。第３の実施形態において、Ｒ１０は、シアノを表す。第４の実施形態において、Ｒ１０は、トリフルオロメチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ１０は、ヒドロキシを表す。第６の実施形態において、Ｒ１０は、−ＮＲｂＲｃを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ１０は、−ＮＨ２を表す。第７の実施形態において、Ｒ１０は、−ＯＲａを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１０は、メトキシを表す。第８の実施形態において、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１０は、メチルを表す。第９の実施形態において、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルスルホニルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１０は、メチルスルホニルを表す。
【０３１２】
一実施形態において、Ｒ１１は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ１１は、ハロゲンを表す。第３の実施形態において、Ｒ１１は、シアノを表す。第４の実施形態において、Ｒ１１は、トリフルオロメチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ１１は、ヒドロキシを表す。第６の実施形態において、Ｒ１１は、−ＮＲｂＲｃを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ１１は、−ＮＨ２を表す。第７の実施形態において、Ｒ１１は、−ＯＲａを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１１は、メトキシを表す。第８の実施形態において、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１１は、メチルを表す。第９の実施形態において、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルスルホニルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１１は、メチルスルホニルを表す。
【０３１３】
Ｒ１０及びＲ１１の特定の意味は、水素、メチル及びメチルスルホニルを含む。
【０３１４】
上記の式（ＩＩＢ）の化合物の特定のサブグループは、以下の式（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）、（ＩＩＥ）、（ＩＩＦ）、（ＩＩＧ）、（ＩＩＨ）、（ＩＩＪ）、（ＩＩＫ）、（ＩＩＬ）、（ＩＩＭ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶により表される。
【化５−１】
0006445560.tif 000007
【化５−２】
0006445560.tif 000008
（式中、
Ｔは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２を表し、
Ｕは、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２を表し、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒ１４）、Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）又はＣ（Ｒ１５）（Ｒ１６）を表し、
−Ｍ−は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｗ−ＣＨ２−を表し、
Ｑは、Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１６）を表し、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルキル−スルホニルアミノ又は（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを表し、
Ｒ１４は、水素、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロ−エチル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、本明細書で定義したカルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、−（Ｃ１〜６）アルキル−Ω、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ−スルホニルを表し、
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキル−スルホキシミニル、［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシミニル、本明細書で定義したカルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、又は−（Ｃ１〜６）アルキル−Ωを表し、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ又はカルボキシを表し、
Ｖ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ１０及びＲ１１は、上で定義した通りである）。
【０３１５】
一実施形態において、Ｔは、−ＣＨ２−を表す。第２の実施形態において、Ｔは、−ＣＨ２ＣＨ２を表す。
【０３１６】
一実施形態において、Ｕは、Ｃ（Ｏ）を表す。別の実施形態において、Ｕは、Ｓ（Ｏ）２を表す。
【０３１７】
一般的に、Ｗは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）、Ｎ（Ｒ１４）又はＣ（Ｒ１５）（Ｒ１６）を表す。
【０３１８】
一般的に、Ｗは、Ｏ、Ｎ（Ｒ１４）又はＣ（Ｒ１５）（Ｒ１６）を表す。
【０３１９】
第１の実施形態において、Ｗは、Ｏを表す。第２の実施形態において、Ｗは、Ｓを表す。第３の実施形態において、Ｗは、Ｓ（Ｏ）を表す。第４の実施形態において、Ｗは、Ｓ（Ｏ）２を表す。第５の実施形態において、Ｗは、Ｎ（Ｒ１４）を表す。この実施形態の特定の態様において、Ｗは、−ＮＨを表す。第６の実施形態において、Ｗは、Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１６）を表す。第７の実施形態において、Ｗは、Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）を表す。当実施形態の特定の態様において、Ｗは、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）を表す。
【０３２０】
一実施形態において、−Ｍ−は、−ＣＨ２−を表す。第２の実施形態において、−Ｍ−は、−ＣＨ２ＣＨ２−を表す。第３の実施形態において、Ｍは、ＣＨ２−Ｗ−ＣＨ２を表す。当実施形態の一態様において、Ｍは、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２を表す。当実施形態の第２の態様において、Ｍは、ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｎ−Ｒｄ）−ＣＨ２を表す。当実施形態の第３の態様において、Ｍは、ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２を表す。当実施形態の第４の態様において、Ｍは、ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２を表す。当実施形態の第５の態様において、Ｍは、ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２を表す。当実施形態の第６の態様において、Ｍは、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＨ２を表す。当実施形態の第７の態様において、Ｍは、ＣＨ２−Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１６）−ＣＨ２を表す。
【０３２１】
第１の実施形態において、Ｒ１３は、水素を表す。第２の実施形態において、Ｒ１３は、ハロゲンを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１３は、フルオロを表す。第３の実施形態において、Ｒ１３は、ハロ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１３は、フルオロメチルを表す。当実施形態の別の態様において、Ｒ１３は、トリフルオロメチルを表す。第４の実施形態において、Ｒ１３は、ヒドロキシを表す。第５の実施形態において、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルコキシを表す。当実施形態の特定の態様において、Ｒ１３は、メトキシを表す。第６の実施形態において、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルチオを表す。当実施形態の特定の態様において、Ｒ１３は、メチルチオを表す。第７の実施形態において、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルスルフィニルを表す。当実施形態の特定の態様において、Ｒ１３は、メチルスルフィニルを表す。第８の実施形態において、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルスルホニルを表す。当実施形態の特定の態様において、Ｒ１３は、メチルスルホニルを表す。第９の実施形態において、Ｒ１３は、アミノを表す。第１０の実施形態において、Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルアミノを表す。当実施形態の特定の態様において、Ｒ１３は、メチルアミノを表す。第１１の実施形態において、Ｒ１３は、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノを表す。当実施形態の特定の態様において、Ｒ１３は、ジメチルアミノを表す。第１２の実施形態において、Ｒ１３は、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノを表す。当実施形態の特定の態様において、Ｒ１３は、アセチルアミノを表す。第１３の実施形態において、Ｒ１３は、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。当実施形態の特定の態様において、Ｒ１３は、アセチルアミノメチルを表す。第１４の実施形態において、Ｒ１３は、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル−アミノを表す。当実施形態の特定の態様において、Ｒ１３は、メチルスルホニルアミノを表す。第１５の実施形態において、Ｒ１３は、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。当実施形態の特定の態様において、Ｒ１３は、メチルスルホニルアミノメチルを表す。第１６の実施形態において、Ｒ１３は、シアノを表す。
【０３２２】
一般的に、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ又は（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。
【０３２３】
Ｒ１３の選択される意味は、水素、フルオロ、フルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びアセチルアミノメチルを含む。
【０３２４】
Ｒ１３の特定の意味は、水素、フルオロ、フルオロメチル、ヒドロキシ及びアセチルアミノメチルを含む。
【０３２５】
適切には、Ｒ１３は、水素、ヒドロキシ又はフルオロを表す。
【０３２６】
一般的に、Ｒ１４は、水素、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル−（Ｃ１〜６）アルキル、テトラゾリル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキル−アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル又はジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ−スルホニルを表す。
【０３２７】
適切には、Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜６アルキル又はＣ２〜６アルキルカルボニルを表す。
【０３２８】
Ｒ１４の一般的な意味は、水素、シアノエチル、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルエチル、ホルミル、アセチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、テトラゾリルメチル、アミノカルボニル、メチルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチルアミノスルホニルを含む。
【０３２９】
Ｒ１４の特定の意味は、水素、メチル及びアセチルを含む。
【０３３０】
特定の実施形態において、Ｒ１４は、水素を表す。
【０３３１】
選択される実施形態において、Ｒ１４は、Ｃ１〜６アルキルを表す。
【０３３２】
さらに別の特定の実施形態において、Ｒ１４は、Ｃ２〜６アルキルカルボニルを表す。
【０３３３】
一般的に、Ｒ１５は、ハロゲン、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、本明細書で定義したカルボン酸等配電子体若しくはプロドラッグ部分Ω、又は−（Ｃ１〜６）アルキル−Ωを表す。
【０３３４】
一般的に、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ホルミル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、アミノスルホニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホキシミニル、［（Ｃ１〜６）アルキル］［Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキル］スルホキシミニル、（Ｃ１〜６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、（Ｃ２〜６）アルキルカルボニルアミノ−スルホニル、（Ｃ１〜６）アルコキシアミノカルボニル、テトラゾリル又はヒドロキシオキサジアゾリルを表す。
【０３３５】
Ｒ１５の一般的な意味は、水素、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチルスルホニル、ホルミル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、アミノスルホニル、メチルスルホキシミニル、（メチル）（Ｎ−メチル）スルホキシミニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、メトキシアミノカルボニル、テトラゾリル及びヒドロキシオキサジアゾリルを含む。
【０３３６】
選択される実施形態において、Ｒ１５は、カルボキシを表す。
【０３３７】
一般的に、Ｒ１６は、水素、ハロゲン、Ｃ３〜７シクロアルキル又はＣ１〜６アルキルを表す。
【０３３８】
適切には、Ｒ１６は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す。
【０３３９】
Ｒ１６の選択される意味は、水素、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、アミノ及びカルボキシを含む。
【０３４０】
Ｒ１６の特定の意味は、水素及びメチルを含む。
【０３４１】
第１の実施形態において、Ｒ１６は、水素を表す。
【０３４２】
第２の実施形態において、Ｒ１６は、ハロゲンを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１６は、フルオロを表す。第３の実施形態において、Ｒ１６は、Ｃ１〜６アルキルを表す。当実施形態の第１の態様において、Ｒ１６は、メチルを表す。当実施形態の第２の態様において、Ｒ１６は、エチルを表す。当実施形態の第３の態様において、Ｒ１６は、イソプロピルを表す。第４の実施形態において、Ｒ１６は、トリフルオロメチルを表す。第５の実施形態において、Ｒ１６は、ヒドロキシを表す。第６の実施形態において、Ｒ１６は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１６は、ヒドロキシメチルを表す。第７の実施形態において、Ｒ１６は、Ｃ１〜６アルコキシを表す。当実施形態の一態様において、Ｒ１６は、メトキシを表す。第８の実施形態において、Ｒ１６は、アミノを表す。第９の実施形態において、Ｒ１６は、カルボキシを表す。第１０の実施形態において、Ｒ１６は、Ｃ３〜７シクロアルキルを表す。この実施形態の一態様において、Ｒ１６は、シクロプロピルを表す。
【０３４３】
本発明による化合物の代替サブクラスは、以下の式（ＩＩＮ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶により表される。
【化６】
0006445560.tif 000009
（Ｚ、Ｒ２、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、上で定義した通りである）。
【０３４４】
式（ＩＩＮ）の化合物の特定の実施形態において、Ｚは、メチレンを表す。
【０３４５】
式（ＩＩＮ）の化合物の特定の実施形態において、Ｙは、２−ジフルオロメトキシ−フェニルを表す。式（ＩＩＮ）の化合物の別の特定の実施形態において、Ｙは、２−ジフルオロメトキシ−５−クロロ−フェニルを表す。
【０３４６】
式（ＩＩＮ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２は、水素を表す。式（ＩＩＮ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２は、フッ素を表す。
【０３４７】
式（ＩＩＮ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５ａは、ヒドロキシを表す。
【０３４８】
式（ＩＩＮ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、水素を表す。
【０３４９】
式（ＩＩＮ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキルスルホニルを表す。当実施形態の特定の態様において、Ｒ９は、メチルスルホニルを表す。式（ＩＩＮ）の化合物の別の特定の実施形態において、Ｒ９は、Ｃ３〜７シクロアルキルスルホニルを表す。この実施形態の特定の態様において、Ｒ９は、シクロプロピルスルホニルを表す。式（ＩＩＮ）の化合物のさらなる特定の実施形態において、Ｒ９は、アミノスルホニルを表す。式（ＩＩＮ）の化合物の別のさらなる特定の実施形態において、Ｒ９は、メチルスルホキシミニルを表す。
【０３５０】
式（ＩＩＮ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１０は、水素を表す。
【０３５１】
式（ＩＩＮ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１１は、水素を表す。
【０３５２】
本発明による化合物の代替サブクラスは、以下の式（ＩＩＰ）の化合物及びそのＮ−オキシド、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにそのグルクロニド誘導体、並びにその共結晶により表される。
【化７】
0006445560.tif 000010
（Ｗ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ９は、上で定義した通りである）。
【０３５３】
本発明による特定の新規化合物は、その製造が添付の実施例で述べられているそれぞれの化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにその共結晶を含む。
【０３５４】
本発明による化合物は、ヒトの様々な病気の処置及び／又は予防に有益である。これらの病気としては、自己免疫性及び炎症性障害、神経及び神経変性障害、疼痛及び侵害受容性障害、心血管障害、代謝障害、眼障害並びに腫瘍学的障害などがある。
【０３５５】
炎症性及び自己免疫性障害としては、全身性自己免疫性障害、自己免疫性内分泌障害及び臓器特異性自己免疫性障害などがある。全身性自己免疫性障害としては、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、乾癬、乾癬性関節障害、血管炎、多発性筋炎、強皮症、多発性硬化症、全身性硬化症、強直性脊椎炎、関節リウマチ、非特異性炎症性関節炎、若年性炎症性関節炎、若年性特発性関節炎（その少関節及び多関節型を含む）、慢性疾患性貧血（ＡＣＤ）、スティル病（若年及び／又は成人発症）、ベーチェット病及びシェーグレン症候群などがある。自己免疫性内分泌障害としては、甲状腺炎などがある。臓器特異性自己免疫性障害としては、アジソン病、溶血性又は悪性貧血、急性腎障害（ＡＫＩ；シスプラチン誘発性ＡＫＩを含む）、糖尿病性腎症（ＤＮ）、閉塞性尿路障害（シスプラチン誘発性閉塞性尿路障害を含む）、糸球体腎炎（グッドパスチャー症候群、免疫複合体媒介性糸球体腎炎及び抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連糸球体腎炎を含む）、ループス腎炎（ＬＮ）、微小変化型疾患、グレーヴス病、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、不確定大腸炎及び回腸嚢炎を含む）、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肺炎、自己免疫性心臓炎、重症筋無力症、自発性不妊、骨粗鬆症、骨減少症、びらん性骨疾患、軟骨炎、軟骨変性及び／又は破壊、線維化障害（様々な種類の肝及び肺線維症）、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、呼吸促迫症候群、敗血症、発熱、筋ジストロフィー（デュシェーヌ型筋ジストロフィーを含む）並びに臓器移植拒絶反応（腎同種移植片拒絶反応を含む）などがある。
【０３５６】
神経及び神経変性障害としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、虚血、卒中、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、頭部外傷、発作及びてんかんなどがある。
【０３５７】
心血管障害としては、血栓症、心臓肥大、高血圧、心臓の不規則収縮（例えば、心不全時）及び性的障害（勃起機能不全及び女性性機能不全を含む）などがある。ＴＮＦα機能のモジュレーターは、心筋梗塞の処置及び／又は予防にも有用であり得る（Ｊ．Ｊ．  Ｗｕら、ＪＡＭＡ、２０１３、３０９巻、２０４３〜２０４４頁参照）。
【０３５８】
代謝障害としては、糖尿病（インスリン依存性糖尿病及び若年性糖尿病を含む）、脂質異常症及び代謝症候群などがある。
【０３５９】
眼障害としては、網膜症（糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、非増殖性網膜症及び未熟児網膜症を含む）、黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫を含む）、加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、血管新生（角膜血管新生及び新血管形成を含む）、網膜静脈閉塞並びに様々な種類のブドウ膜炎及び角膜炎などがある。
【０３６０】
急性又は慢性であり得る、腫瘍学的障害としては、増殖性障害、とりわけがん、及びがん関連合併症（骨格合併症、悪液質及び貧血を含む）などがある。がんの特定のカテゴリーは、血液系悪性腫瘍（白血病及びリンパ腫を含む）並びに非血液系悪性腫瘍（固形腫瘍がん、肉腫、髄膜腫、多形性膠芽腫、神経芽腫、黒色腫、胃癌及び腎細胞癌を含む）を含む。慢性白血病は、骨髄性又はリンパ性であり得る。白血病の変種としては、Ｔ細胞性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性／リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛状細胞性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性好中球性白血病、急性Ｔ細胞性リンパ芽球性白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病及び赤白血病などがある。リンパ腫の変種としては、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞性リンパ芽球性リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、ＭＡＬＴ１リンパ腫及び辺縁帯リンパ腫などがある。非血液系悪性腫瘍の変種としては、前立腺、肺、乳腺、直腸、結腸、リンパ節、膀胱、腎臓、膵臓、肝臓、卵巣、子宮、頸部、脳、皮膚、骨、胃及び筋肉のがんなどがある。ＴＮＦα機能のモジュレーターは、ＴＮＦの強力な抗がん作用の安全性を増大させるためにも用いることができる（Ｆ．Ｖ．  Ｈａｕｗｅｒｍｅｉｒｅｎら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．、２０１３、１２３巻、２５９０〜２６０３頁参照）。
【０３６１】
本発明はまた、上述の本発明による化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を１つ又は複数の薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物を提供する。
【０３６２】
本発明による医薬組成物は、経口、口腔内、非経口、鼻腔内、局所、点眼若しくは直腸投与に適する形態、又は吸入若しくは吹送による投与に適する形態をとり得る。
【０３６３】
経口投与のために、医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファー化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン若しくはヒドロキシメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース若しくはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク若しくはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン若しくはグリコール酸ナトリウム）又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤を用いて通常の手段により調製される、例えば、錠剤、トローチ剤又はカプセル剤の形態をとり得る。錠剤は、当技術分野で周知の方法により被覆することができる。経口投与用の液体製剤は、例えば、水剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態をとり得る。或いは、それらは、使用前に水又は他の適切な媒体を用いて構成するための乾燥製剤として提供することができる。そのような液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性媒体又は保存剤などの薬学的に許容される添加剤を用いて通常の手段により調製することができる。製剤は、適宜、緩衝塩、着香料、着色剤又は甘味料も含み得る。
【０３６４】
経口投与用の製剤は、活性化合物の制御放出を示すように適切に製剤化することができる。
【０３６５】
口腔内投与のために、組成物は、通常の方法で製剤化された錠剤又はトローチ剤の形態をとり得る。
【０３６６】
式（Ｉ）の化合物は、注射、例えば、ボーラス注射又は注入による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、例えば、ガラスアンプル又は多回投与容器、例えば、ガラスバイアル入りの単位剤形で提供することができる。注射用組成物は、油性又は水性媒体中懸濁液、溶液又は乳濁液のような形態をとり得、懸濁化、安定化、保存及び／又は分散剤のような製剤化剤を含み得る。或いは、有効成分は、使用前に適切な媒体、例えば、滅菌済みの発熱物質不含有水を用いて構成するための粉末の形態であり得る。
【０３６７】
上述の製剤に加えて、式（Ｉ）の化合物は、デポ製剤としても製剤化することができる。そのような長時間作用性製剤は、埋植又は筋肉内注射により投与することができる。
【０３６８】
鼻腔内投与又は吸入による投与のために、本発明による化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガス若しくはガスの混合物を用いることにより、加圧パック又は噴霧器用のエアロゾール噴霧製剤の形態で好都合なことに送達することができる。
【０３６９】
組成物は、所望の場合、有効成分を含む１つ又は複数の単位剤形を含み得るパック又は小出し装置で提供することができる。パック又は小出し装置に投与指示書を添付することができる。
【０３７０】
局所投与のために、本発明で用いる化合物は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体中に懸濁又は溶解した有効成分を含む適切な軟膏剤として好都合に製剤化することができる。個別の担体は、例えば、鉱油、流動パラフィン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水などである。或いは、本発明で用いる化合物は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体中に懸濁又は溶解した有効成分を含む適切なローション剤として製剤化することができる。個別の担体としては、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール及び水などがある。
【０３７１】
点眼のために、本発明に用いる化合物は、殺菌若しくは殺真菌剤、例えば、硝酸フェニル第二水銀、塩化ベンジルアルコニウム若しくは酢酸クロルヘキシジンなどの保存剤を含む又は含まない滅菌済み等張性ｐＨ調整生理食塩水中微細化懸濁液として好都合に製剤化することができる。或いは、点眼のために、化合物は、ワセリンなどの軟膏剤として製剤化することができる。
【０３７２】
直腸投与のために、本発明で用いる化合物は、坐剤として好都合に製剤化することができる。これらは、有効成分を、室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって、直腸内で融解して有効成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような物質としては、例えば、ココアバター、蜜ろう及びポリエチレングリコールなどがある。
【０３７３】
個別の状態の予防又は処置に必要な本発明で用いる化合物の量は、選択される化合物及び処置を受ける患者の状態によって異なる。しかし、一般的に、１日投与量は、経口又は口腔内投与については約１０ｎｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、一般的に１００ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与については約１０ｎｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、鼻腔内投与又は吸入若しくは吹入による投与については約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲にあり得る。
【０３７４】
所望の場合、本発明による化合物は、別の薬学的に活性な薬剤、例えば、メトトレキサート又はプレドニゾロンなどの抗炎症分子と併用投与することができる。
【０３７５】
本発明による化合物をもたらし得る種々の合成経路が存在することは、当業者には明らかであろう。以下の方法は、これらの合成経路の一部を例示することを目的とするものであるが、本発明による化合物をどのようにして製造するかについての制限と解釈すべきではない。
【０３７６】
上記の式（Ｉ）の化合物は、以下のように式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を得ることを含む方法により製造することができる。
【化８】
0006445560.tif 000011
（式中、Ｙ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上で定義した通りである。Ｌ１は、適切な脱離基である。Ｅは、−ＣＨ２−Ｙ又は水素を表す）。
【０３７７】
脱離基Ｌ１は、一般的にハロゲン原子、例えば、ブロモである。
【０３７８】
反応は、適切な溶媒中、例えば、エタノールなどのＣ１〜４アルカノール中、又は１，４−ジオキサン若しくはジメトキシエタンなどのエーテル中で、硫酸マグネシウムの存在下で高温で好都合に行わせる。
【０３７９】
或いは、上で定義した式（Ｖ）の中間体は、以下の式（ＶＩＩ）の中間体（式中、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上で定義した通りである）をメルドラム酸の存在下で式Ｈ−（ＣＯ）−Ｙの化合物（式中、Ｙは、上で定義した通りである）と反応させることを含む方法により製造することができる。
【化９】
0006445560.tif 000012
【０３８０】
反応は、適切な溶媒中、例えば、アセトニトリル中で、Ｌ−プロリン及び硫酸マグネシウムの存在下で高温、例えば、８０℃で好都合に行わせる。
【０３８１】
Ｒ１がハロゲンである、式（ＶＩＩ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の中間体（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記の式（ＶＩＩ）の中間体について定義した通りである）から、式（ＩＸ）の中間体（式中、Ｌ１及びＲｄは、上記の中間体（ＩＶ）について定義した通りである）との反応により製造することができる。
【化１０】
0006445560.tif 000013
【０３８２】
反応条件は、中間体（ＩＩＩ）と中間体（ＩＶ）との反応について上記で用いたものと同様である。Ｅが水素である式（Ｖ）の化合物、すなわち、中間体（ＶＩＩ）は、適切な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中で塩化ホスホリルによる処理により、Ｅが−（ＣＯ）−Ｈである式（Ｖ）の化合物にさらに変換することができる。
【０３８３】
この反応は、適切な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中で高温で好都合に行わせる。
【０３８４】
Ｅが−（ＣＯ）−Ｈである式（Ｖ）の化合物は、例えば、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中でＹ−ＭｇＸによる処理により、Ｅが−ＣＨ（ＯＨ）−Ｙである式（Ｖ）の化合物に変換することができる。一般的にＸは、ハロゲン、例えば、ブロモ又はクロロである。
【０３８５】
Ｅが−ＣＨ（ＯＨ）−Ｙである式（Ｖ）の化合物は、例えば、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で塩化スルホニルとの反応によりＥが−ＣＨ（Ｃｌ）−Ｙである式（Ｖ）の化合物に変換することができる。
【０３８６】
Ｅが−ＣＨ（Ｃｌ）−Ｙである式（Ｖ）の化合物は、例えば、（ｉ）適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中での塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下でのＱ１−ＣＨ２−Ｌ２（式中、Ｑ１は、例えば、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルであり、Ｌ２は、適切な脱離基、例えば、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルである）との反応、（ｉｉ）高温における酸、例えば、ＨＣｌによる処理による脱カルバルコキシル化、及び（ｉｉｉ）Ｃ１〜４アルカノール、適切にはメタノールなどの適切な溶媒中での塩化スルホニルとのその後の反応を含む３ステップ反応でＹ、Ｑ１、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上で定義した通りである式（ＶＩ）の化合物に変換することができる。
【化１１】
0006445560.tif 000014
【０３８７】
或いは、Ｅが水素である式（Ｖ）の化合物、すなわち、中間体（ＶＩＩ）は、例えば、酸、例えば、酢酸の存在下で対応するＮ−ハロ−スクシンイミド、Ｎ−ブロモ又はＮ−ヨード−スクシンイミドにより処理することにより、Ｅがハロゲン、例えば、ヨード又はブロモである式（Ｖ）の化合物に変換することができる。
【０３８８】
Ｅがハロゲンである式（Ｖ）の化合物は、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中での、アルキルマグネシウム塩、例えば、塩化イソプロピルマグネシウムの存在下での例えば、Ｙ−（ＣＯ）Ｈとの反応により、Ｅが−ＣＨ（ＯＨ）−Ｙである式（Ｖ）の化合物にさらに変換することができる。
【０３８９】
Ｅが−ＣＨ２−Ｙである上記の式（Ｖ）の化合物は、Ｑ１−ＣＨ２−Ｌ３との反応により上記の化合物（ＶＩ）に変換することができる。Ｑ１は、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルを表し、Ｌ３は、適切な脱離基を表す。
【０３９０】
Ｌ３は、一般的にハロゲン、例えば、臭素である。
【０３９１】
Ｑ１は、一般的にメトキシカルボニル又はエトキシカルボニルである。
【０３９２】
この反応は、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中でカリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で好都合に行わせる。
【０３９３】
式（ＶＩ）の化合物は、さらに環化させて、Ｒ５ａ及びＲ５ｂがそれらが結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成しており、ＺがＣＨ−Ｑ１であり、Ｑ１が上で定義した通りである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。そのような反応は、一般的に適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中で、塩基、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で行わせる。
【０３９４】
ＺがＣＨ−Ｑ１である式（Ｉ）の化合物は、例えば、高温で酸、例えば、ＨＣｌにより処理することにより、Ｚが−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０３９５】
式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物並びに上文で言及した他の出発物質は、市販されていない場合、実施例で述べる方法と同様の方法又は当業者に公知の他の方法により製造することができる。
【０３９６】
上記の方法のいずれかにより最初に得られた式（Ｉ）のいずれの化合物も適切な場合、その後、当技術分野で公知の技術により式（Ｉ）のさらなる化合物に合成することができることは、理解されよう。
【０３９７】
以下の式（Ｉ）の化合物への言及は、上文で言及したすべての可能なサブクラス及びサブグループを含むと理解されよう。
【０３９８】
カルボニル基を含む式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ５ａ及びＲ５ｂがそれらが結合している炭素原子とともにカルボニルを形成している式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中で例えば、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム又は水素化ホウ素ナトリウムを用いて、Ｒ５ａがヒドロキシ基であり、Ｒ５ｂが水素である対応する化合物に変換することができる。
【０３９９】
カルボニル基を含む式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ５ａ及びＲ５ｂがそれらが結合している炭素原子とともにカルボニルを形成している式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒、例えば、ジメトキシエタン中で室温でトリフルオロメチルシランにより処理することにより、Ｒ５ａがトリフルオロメチルであり、Ｒ５ｂがヒドロキシである対応する化合物に変換することができる。
【０４００】
カルボニル基を含む式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ５ａ及びＲ５ｂがそれらが結合している炭素原子とともにカルボニルを形成している式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中でジイソプロピル（Ｅ）−１，２−ジアゼンジカルボキシラートの存在下で（Ｃ１〜６アルキル）スルホニルフェノールにより処理することにより、Ｒ５ａが（Ｃ１〜６アルキル）スルホニルアリールオキシトリフルオロメチルであり、Ｒ５ｂが水素である対応する化合物に変換することができる。
【０４０１】
カルボニル基を含む式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ５ａ及びＲ５ｂがそれらが結合している炭素原子とともにカルボニルを形成している式（Ｉ）の化合物は、エタノールなどの適切な溶媒の存在下、ピリジンの存在下で例えば、塩化ヒドロキシルアミンにより処理することにより、Ｒ５ａ及びＲ５ｂがそれらが結合している炭素とともに−Ｃ＝Ｎ−ＯＨを形成している対応する化合物に変換することができる。
【０４０２】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ５ａがヒドロキシ基であり、Ｒ５ｂが水素である式（Ｉ）の化合物は、例えば、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル中でヨードトリメチルシランにより処理することにより、Ｒ５ａ及びＲ５ｂが水素である対応する化合物に変換することができる。
【０４０３】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ５ａがヒドロキシ基であり、Ｒ５ｂが水素である式（Ｉ）の化合物は、例えば、（ｉ）ジフェニルホスホリルアジド及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンによる処理により、この反応をＴＨＦ中で０℃で好都合に行わせ、（ｉｉ）適切な溶媒中、例えば、水及びトルエンの混合物中でＰＰｈ３を用いるその後のアザ−ウィッティヒ反応により、Ｒ５ａが−ＮＨ２であり、Ｒ５ｂが水素である対応する化合物に２ステップ反応で変換することができる。
【０４０４】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ５ａがヒドロキシ基であり、Ｒ５ｂが水素である式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中で三フッ化ジエチルアミノ硫黄により処理することにより、Ｒ５ａが−Ｆであり、Ｒ５ｂが水素である対応する化合物に変換することができる。
【０４０５】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ５ａがヒドロキシ基であり、Ｒ５ｂが水素である式（Ｉ）の化合物は、例えば、適切な溶媒、例えば、ジエチルエーテル中で臭化アルキルマグネシウムにより処理することにより、Ｒ５ａがＣ１〜４アルキル、例えば、メチルであり、Ｒ５ｂが水素である対応する式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０４０６】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ５ａがヒドロキシ基であり、Ｒ５ｂが水素である式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中で、ハロゲン化アルキル、例えば、ヨウ化メチルなどの適切なアルキル化剤の存在下で塩基、例えば、水素化ナトリウムにより処理することにより、Ｒ５ａがＣ１〜４アルコキシ、例えば、メトキシであり、Ｒ５ｂが水素である対応する化合物に変換することができる。
【０４０７】
Ｒ５ａがヒドロキシ基である式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で塩基、例えば、水素化ナトリウムにより処理し、対応するアルコキシカルボニルアルキルハロゲン化物を加えることにより、Ｒ５ａがＯＲａであり、Ｒａがアルコキシカルボニル基により置換されたアルキルである対応する式（Ｉ）の化合物に変換することができる。Ｒ５ａがヒドロキシ基である式（Ｉ）の化合物の、Ｒ５ａがＯＲａでありＲａがベンジル又はヘテロアリールアルキル基である対応する式（Ｉ）の化合物への変換のために類似の反応を行わせることができることは、明らかであろう。
【０４０８】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えば、水素化ナトリウム又は酸化銀の存在下で適切なハロゲン化アルキルにより処理することにより、アルキル化することができる。ヒドロキシを含む式（Ｉ）の化合物は、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）又は三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（ＢＡＳＴ）により処理することにより、対応するフルオロ置換化合物に変換することができる。ヒドロキシを含む式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）酸化剤、例えば、二酸化マンガンによる処理、及び（ｉｉ）それにより得られたカルボニル含有化合物のＤＡＳＴによる処理を含む２ステップ法により対応するジフルオロ置換化合物に変換することができる。
【０４０９】
Ｎ−Ｈ部分を含む式（Ｉ）の化合物は、一般的にアセトニトリルなどの有機溶媒中で高温で、又は適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン溶媒中で塩基、例えば、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩の存在下で室温で、適切なハロゲン化アルキルにより処理することにより、アルキル化することができる。或いは、Ｎ−Ｈ部分を含む式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えば、水素化ナトリウムなどの無機塩基、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基の存在下で適切なトシル酸アルキルにより処理することにより、アルキル化することができる。
【０４１０】
Ｎ−Ｈ部分を含む式（Ｉ）の化合物は、還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下でホルムアルデヒドにより処理することにより、メチル化することができる。
【０４１１】
Ｎ−Ｈ部分を含む式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で一般的に室温で、適切な酸塩化物、例えば、塩化アセチルにより、又は適切なカルボン酸無水物、例えば、無水酢酸により処理することにより、アシル化することができる。
【０４１２】
Ｎ−Ｈ部分を含む式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えば、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル−アミンなどの有機塩基の存在下で一般的に室温で、適切な塩化Ｃ１〜６アルキルスルホニル、例えば、塩化メタンスルホニルにより、又は適切なＣ１〜６アルキルスルホン酸無水物、例えば、無水メタンスルホン酸により処理することにより、窒素原子がＣ１〜６アルキル−スルホニル、例えば、メチルスルホニルにより置換されている対応する化合物に変換することができる。
【０４１３】
アミノ（−ＮＨ２）により置換された式（Ｉ）の化合物は、適切なハロゲン化Ｃ１〜６アルキルスルホニル、例えば、塩化メタンスルホニルなどの塩化Ｃ１〜６アルキルスルホニルにより処理することにより、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、例えば、メチルスルホニル−アミノ、又はビス［（Ｃ１〜６）アルキルスルホニル］アミノ、例えば、ビス（メチルスルホニル）アミノにより置換された対応する化合物に変換することができる。同様に、ヒドロキシ（−ＯＨ）により置換された式（Ｉ）の化合物は、適切なハロゲン化Ｃ１〜６アルキル−スルホニル、例えば、塩化メタンスルホニルなどの塩化Ｃ１〜６アルキルスルホニルにより処理することにより、Ｃ１〜６アルキル−スルホニルオキシ、例えば、メチルスルホニルオキシにより置換された対応する化合物に変換することができる。
【０４１４】
−Ｓ−部分を含む式（Ｉ）の化合物は、３−クロロペルオキシ−安息香酸により処理することにより、−Ｓ（Ｏ）−部分を含む対応する化合物に変換することができる。同様に、−Ｓ（Ｏ）−部分を含む式（Ｉ）の化合物は、３−クロロペルオキシ安息香酸により処理することにより、−Ｓ（Ｏ）２−部分を含む対応する化合物に変換することができる。或いは、−Ｓ−部分を含む式（Ｉ）の化合物は、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム）により処理することにより、−Ｓ（Ｏ）２−部分を含む対応する化合物に変換することができる。
【０４１５】
芳香族性窒素原子を含む式（Ｉ）の化合物は、３−クロロペルオキシ−安息香酸により処理することにより、対応するＮ−オキシド誘導体に変換することができる。
【０４１６】
カルボニルを含む式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中で適切な水素化ホウ素、例えば、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム又は水素化ホウ素ナトリウムにより処理することにより、対応するアルコールに変換することができる。
【０４１７】
式（Ｉ）のブロモフェニル誘導体は、ピロリジン−２−オン若しくはオキサゾリジン−２−オン、又はその適切に置換された類似体により処理することにより、対応する、場合によって置換された２−オキソピロリジン−１−イルフェニル又は２−オキソオキサゾリジン−３−イルフェニル誘導体に変換することができる。反応は、ヨウ化銅（Ｉ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン及び炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で高温で好都合に行わせる。
【０４１８】
Ｒ１がハロゲン、例えば、ブロモを表す式（Ｉ）の化合物は、適切に置換されたアリール若しくはヘテロアリールボロン酸又は有機ジオール、例えば、ピナコール、１，３−プロパンジオール若しくはネオペンチルグリコールを用いて生成したその環状エステルにより処理することにより、Ｒ１が場合によって置換されたアリール又はヘテロアリール部分を表す対応する化合物に変換することができる。反応は、一般的に遷移金属触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体、及び塩基、例えば、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム又はリン酸カリウムなどの無機塩基の存在下で行わせる。この反応は、マイクロ波技術を用いて又は用いずに１，４−ジオキサン中で好都合に行わせることができる。
【０４１９】
Ｒ１がハロゲン、例えば、ブロモを表す式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）ビス（ピナコラト）二ホウ素又はビス（ネオペンチルグリコラト）二ホウ素との反応、及び（ｉｉ）それにより得られた化合物と適切に官能基化されたハロ若しくはトシルオキシ置換アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルケニル誘導体との反応を含む２ステップ法により、Ｒ１が場合によって置換されたアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルケニル部分を表す対応する化合物に変換することができる。ステップ（ｉ）は、［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）又はビス［３−（ジフェニルホスファニル）−シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体などの遷移金属触媒の存在下で好都合に実施される。ステップ（ｉｉ）は、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体、及び塩基、例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で好都合に実施される。
【０４２０】
Ｒ１がハロゲン、例えば、ブロモを表す式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）適切な溶媒、例えば、１，４−ジオキサン中で、無機塩基、例えば、炭酸ナトリウムの存在下で、対応する、場合によって置換された４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンとの反応、及び（ｉｉ）（トリス）（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラートの添加を含む２ステップ法により、Ｒ１が場合によって置換されたピリジン−２（１Ｈ）−オンを表す対応する化合物に変換することができる。反応は、マイクロ波オーブン中で高温で好都合に行わせる。
【０４２１】
Ｒ１がハロゲン、例えば、ブロモを表す式（Ｉ）の化合物は、適切に置換されたアルキン誘導体、例えば、２−ヒドロキシブタ−３−インとの処理により、Ｒ１が場合によって置換されたＣ２〜６アルキニル部分を表す対応する化合物に変換することができる。反応は、一般的にヨウ化銅（Ｉ）及び塩基、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で遷移金属触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の補助により好都合に行わせる。
【０４２２】
Ｒ１がハロゲン、例えば、ブロモを表す式（Ｉ）の化合物は、一般的に酢酸銅（ＩＩ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）などの有機塩基の存在下で適切に置換されたイミダゾール誘導体により処理することにより、Ｒ１が場合によって置換されたイミダゾール−１−イル部分を表す対応する化合物に変換することができる。
【０４２３】
Ｒ１がハロゲン、例えば、ブロモを表す式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）アクリル酸メチルとの反応、及び（ｉｉ）それにより得られたアルケニル誘導体の、一般的に水素ガスの雰囲気下での水素化触媒、例えば、木炭上パラジウムによる処理による、接触水素化を含む２ステップ法により、Ｒ１が２−（メトキシカルボニル）−エチルを表す対応する化合物に変換することができる。ステップ（ｉ）は、一般的に遷移金属触媒、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）及びトリ（オルト−トリル）ホスフィンなどの試薬の存在下で実施される。
【０４２４】
一般的に、−Ｃ＝Ｃ−官能基を含む式（Ｉ）の化合物は、一般的に水素ガスの雰囲気下で、場合によって、塩基、例えば、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物の存在下で、水素化触媒、例えば、木炭上パラジウムにより処理することによる接触水素化により−ＣＨ−ＣＨ−官能基を含む対応する化合物に変換することができる。
【０４２５】
Ｒ１が６−メトキシピリジン−３−イルを表す式（Ｉ）の化合物は、ピリジン塩酸塩により処理することにより、又は塩酸などの鉱酸とともに加熱することにより、Ｒ１が２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−５−イルを表す対応する化合物に変換することができる。同様な方法を用いることにより、Ｒ１が６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イルを表す式（Ｉ）の化合物をＲ１が４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルを表す対応する化合物に変換することができ、Ｒ１が６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イルを表す式（Ｉ）の化合物をＲ１が３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルを表す対応する化合物に変換することができる。
【０４２６】
Ｒ１が２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルを表す式（Ｉ）の化合物は、一般的に酸化白金（ＩＶ）などの水素化触媒の存在下での気体水素による処理による接触水素化により、Ｒ１が２−オキソピペリジン−５−イルを表す対応する化合物に変換することができる。
【０４２７】
Ｒ１が２−メトキシ−３−メチル−ピリジン−イルを表す式（Ｉ）の化合物は、アセトニトリル中でヨウ化ナトリウム及び三フッ化ホウ素エチルエテラートにより処理することにより、Ｒ１が３−メチル−ピリジン−２（Ｈ）−オンを表す対応する化合物に変換することができる。
【０４２８】
エステル部分、例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルなどのＣ２〜６アルコキシカルボニル基を含む式（Ｉ）の化合物は、酸、例えば、塩酸などの鉱酸により処理することにより、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）部分を含む対応する化合物に変換することができる。
【０４２９】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）部分を含む式（Ｉ）の化合物は、酸、例えば、塩酸などの鉱酸又はトリフルオロ酢酸などの有機酸により処理することにより、Ｎ−Ｈ部分を含む対応する化合物に変換することができる。エステル部分、例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルなどのＣ２〜６アルコキシカルボニル基を含む式（Ｉ）の化合物は、別法として、塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択されるアルカリ金属水酸化物、又はナトリウムメトキシド若しくはナトリウムエトキシドなどの有機塩基により処理することにより、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）部分を含む対応する化合物に変換することができる。
【０４３０】
カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）部分を含む式（Ｉ）の化合物は、１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミドなどの縮合剤の存在下で適切なアミンにより処理することにより、アミド部分を含む対応する化合物に変換することができる。
【０４３１】
カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含む式（Ｉ）の化合物は、臭化メチルマグネシウムにより処理することにより、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−部分を含む対応する化合物に変換することができる。同様に、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含む式（Ｉ）の化合物は、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン及びフッ化セシウムにより処理することにより、−Ｃ（ＣＦ３）（ＯＨ）−部分を含む対応する化合物に変換することができる。カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分を含む式（Ｉ）の化合物は、ニトロメタンにより処理することにより、−Ｃ（ＣＨ２ＮＯ２）（ＯＨ）−部分を含む対応する化合物に変換することができる。
【０４３２】
ヒドロキシメチル部分を含む式（Ｉ）の化合物は、デス−マーチンペルヨージナンなどの酸化剤により処理することにより、ホルミル（−ＣＨＯ）部分を含む対応する化合物に変換することができる。ヒドロキシメチル部分を含む式（Ｉ）の化合物は、テトラプロピルアンモニウムペルルテナートなどの酸化剤により処理することにより、カルボキシ部分を含む対応する化合物に変換することができる。
【０４３３】
Ｒ１が少なくとも１個の窒素原子を含む置換基を表し、その置換基が窒素原子を介して分子の残りの部分に結合している、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がハロゲン、例えば、ブロモを表す式（Ｉ）の化合物を式Ｒ１−Ｈの適切な化合物［例えば、１−（ピリジン−３−イル）ピペラジン又はモルホリン］と反応させることにより製造することができる。反応は、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル（ＸＰｈｏｓ）又は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）などのアミノ化リガンド及び塩基、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの無機塩基の存在下で、遷移金属触媒、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）の補助により好都合に行わせる。或いは、反応は、［２’，６’−ビス（プロパン−２−イルオキシ）ビフェニル−２−イル］（ジシクロヘキシル）ホスファンなどの試薬及び塩基、例えば、炭酸セシウムなどの無機塩基の存在下で、二酢酸パラジウムを用いて行わせることができる。
【０４３４】
オキソ部分を含む式（Ｉ）の化合物は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下でトリエチルホスホノアセタートにより処理することにより、エトキシカルボニルメチリデン部分を含む対応する化合物に変換することができる。
【０４３５】
Ｒ９がエテニルを表す式（ＩＩＢ）、（ＩＩＮ）又は（ＩＩＰ）の化合物は、Ｒ９がハロゲン、例えば、クロロを表す式（ＩＩＢ）、（ＩＩＮ）又は（ＩＩＰ）の化合物をビニルトリフルオロホウ酸カリウムと反応させることにより、製造することができる。反応は、一般的に遷移金属触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び塩基、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で行わせる。
【０４３６】
Ｒ９がハロゲン、例えば、クロロを表す式（ＩＩＢ）、（ＩＩＮ）又は（ＩＩＰ）の化合物は、適切に置換されたシクロアルケニルボロン酸又は有機ジオール、例えば、ピナコール、１，３−プロパンジオール若しくはネオペンチルグリコールを用いて生成させたその環状エステルにより処理することにより、Ｒ９が場合によって置換されたＣ４〜７シクロアルケニル部分を表す対応する化合物に変換することができる。反応は、一般的に遷移金属触媒、例えば、ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン錯体、及び塩基、例えば、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で行わせる。
【０４３７】
Ｒ９が少なくとも１個の窒素原子を含む置換基を表し、その置換基が窒素原子を介して分子の残りの部分に結合している、式（ＩＩＢ）、（ＩＩＮ）又は（ＩＩＰ）の化合物は、Ｒ９がハロゲン、例えば、クロロを表す式（ＩＩＢ）、（ＩＩＮ）又は（ＩＩＰ）の化合物を、場合によって、塩基、例えば、トリエチルアミン若しくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び／又は１−メチル−２−ピロリドン、又はピリジンなどの有機塩基、或いは炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、適切な式Ｒ９−Ｈの化合物［例えば２−メトキシエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン、２−アミノシクロペンタンカルボン酸、３−アミノシクロペンタンカルボン酸、１−（アミノメチル）シクロプロパンカルボン酸、メチルアゼチジン−３−カルボキシラート、ピロリジン−３−オール、ピロリジン−３−カルボン酸、ピペリジン−２−カルボン酸、ピペリジン−３−カルボン酸、４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン、ピペラジン、１−（メチルスルホニル）ピペラジン、ピペラジン−２−オン、２−（ピペラジン−１−イル）プロパン酸、モルホリン、モルホリン−２−カルボン酸、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、１，４−ジアゼパン−５−オン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン又は適切に置換されたアザスピロアルカン］と反応させることにより製造することができる。
【０４３８】
合成が上文で詳述されていない、特定のＲ１及びＲ９基又は特定の置換基を有する式（Ｉ）の化合物の合成は、下文の実施例に記載されている特定のプロトコールに従って準備することができることは、当業者には明らかであろう。
【０４３９】
生成物の混合物が本発明による化合物の製造について上述した方法のいずれかにより得られる場合、所望の生成物は、例えば、シリカ及び／又はアルミナを適切な溶媒系とともに用いる分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法により適切な段階にそれから分離することができる。
【０４４０】
本発明による化合物の上述の製造方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、通常の技術により分離することができる。特に、式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望まれる場合、これは、鏡像異性体を分割するための適切な通常の手順を用いて鏡像異性体の対応する混合物から得ることができる。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば、塩は、式（Ｉ）の鏡像異性体の混合物、例えば、ラセミ体と、適切なキラル化合物、例えば、キラル塩基との反応により製造することができる。ジアステレオマーは、次に通常の手段により、例えば、結晶化により分離し、例えば、ジアステレオマーが塩である場合には酸により処理することにより、所望の鏡像異性体を回収することができる。別の分割法において、式（Ｉ）のラセミ体は、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。さらに、所望の場合、特定の鏡像異性体は、上述の方法の１つにおいて、適切なキラル中間体を用いることによって得ることができる。或いは、特定の鏡像異性体は、鏡像異性体特異的な酵素による生体内変換、例えば、エステラーゼを用いるエステル加水分解を実施し、次に鏡像異性的に純粋な加水分解酸のみを未反応エステル対掌体から精製することにより、得ることができる。本発明の特定の幾何異性体を得ることが望まれる場合、クロマトグラフィー、再結晶化及び他の通常の分離法も中間体又は最終生成物について用いることができる。
【０４４１】
上記の合成シーケンスのいずれかの実施中、関係するいずれかの分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要且つ／又は望ましいことがあり得る。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．  ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３年及びＴ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９年に記載されているものなどの、通常の保護基により達成することができる。保護基は、後の都合のよい段階において当技術分野で公知の方法を用いて除去することができる。
【０４４２】
以下の実施例は、本発明による化合物の製造を例示するものである。
【０４４３】
本発明による化合物は、下記の蛍光偏光アッセイにおいて試験した場合、ＴＮＦαに対する蛍光コンジュゲートの結合を強力に阻害する。さらに、本発明による特定の化合物は、下記のレポーター遺伝子アッセイにおいてＴＮＦα誘導ＮＦ−κＢ活性化を強力に阻害する。
【０４４４】
蛍光偏光アッセイ
化合物（Ａ）の製造
下文で「化合物（Ａ）」と呼ぶ１−（２，５−ジメチルベンジル）−６−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−２−（ピリジン−４−イル−メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、国際公開第２０１３／１８６２２９号（２０１３年１２月１９日公開）の例４９９に記載されている手順又はそれと同様の手順により製造することができる。
【０４４５】
蛍光コンジュゲートの調製
化合物（Ａ）（２７．０２ｍｇ、０．０５３８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した。５（−６）カルボキシ−フルオレセインスクシンイミルエステル（２４．１６ｍｇ、０．０５１０ｍｍｏｌ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号：Ｃ１３１１）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解して、鮮黄色の溶液を得た。２つの溶液を室温で混合したところ、混合物が赤色になった。混合物を室温で撹拌した。混合直後に２０μＬのアリコートを除去し、１２００ＲＲ−６１４０  ＬＣ−ＭＳシステムによるＬＣ−ＭＳ分析のためにＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏの８０：２０混合物で希釈した。クロマトグラムは、両方が５−及び６−置換カルボキシフルオレセイン基を有する、形成された２つの生成物に対応する、質量（Ｍ＋Ｈ）−＝８６０．８ａｍｕを有する、１．４２及び１．５０分の保持時間の２つの近接して溶出したピークを示した。２．２１分の保持時間のさらなるピークは、化合物（Ａ）に対応する、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０２．８ａｍｕの質量を有していた。未反応の５（−６）カルボキシフルオレセインスクシンイミルエステルについてはピークは観察されなかった。ピーク面積は、３つのシグナルについて２２．０％、３９．６％及び３１．４％であり、その時点における所望の蛍光コンジュゲートの２つの異性体への変換が６１．６％であったことがわかる。さらなる２０μＬのアリコートを数時間後に、次いで一夜撹拌した後に抜き出し、前のように希釈し、ＬＣ−ＭＳ分析にかけた。変換百分率は、これらの時点にそれぞれ７９．８％及び８８．６％と測定された。混合物は、ＵＶ指向性分取ＨＰＬＣシステムにより精製した。プールした精製画分を凍結乾燥して、過剰の溶媒を除去した。凍結乾燥後、０．０２７ｍｍｏｌの蛍光コンジュゲートに相当し、反応及び分取ＨＰＬＣ精製の５３％の総収率に対応する、橙色固体（２３．３ｍｇ）が回収された。
【０４４６】
ＴＮＦαへの蛍光コンジュゲートの結合の阻害
化合物は、蛍光コンジュゲートの添加及び室温での２０時間のさらなるインキュベーションの前に、２０ｍＭ  トリス、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０中で室温で６０分間ＴＮＦαとともにプレインキュベートすることにより、２５μＭから始まる５％ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度での１０種の濃度で試験した。ＴＮＦα及び蛍光コンジュゲートの最終濃度は、２５μＬの総アッセイ容積でそれぞれ１０ｎＭ及び１０ｎＭであった。プレートは、蛍光偏光を検出することができるプレートリーダー（例えば、Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＴプレートリーダー又はＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー）で読み取った。ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅでＸＬｆｉｔ（商標）（４パラメーターロジスティックモデル）を用いて計算した。
【０４４７】
蛍光偏光アッセイで試験した場合、添付の実施例（例）の化合物はすべて、５０μＭ又はより良好なＩＣ５０値を示すことが見いだされた。
【０４４８】
レポーター遺伝子アッセイ
ＴＮＦα誘導性ＮＦ−κＢ活性化の阻害
ＴＮＦαによるＨＥＫ−２９３細胞の刺激は、ＮＦ−κＢ経路の活性化をもたらす。ＴＮＦα活性を測定するために用いたレポーター細胞系は、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから購入した。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）ＣＤ４０Ｌは、５つのＮＦ−κＢ結合部位に融合させたＩＦＮβ最小プロモーターの制御下でＳＥＡＰ（分泌胚アルカリホスファターゼ）を発現する安定なＨＥＫ−２９３トランスフェクト細胞系である。これらの細胞によるＳＥＡＰの分泌は、ＴＮＦαにより用量依存的に刺激され、ヒトＴＮＦαのＥＣ５０は、０．５ｎｇ／ｍＬである。化合物を１０ｍＭ  ＤＭＳＯ保存液から希釈して（最終アッセイ濃度０．３％ＤＭＳＯ）、１０ポイント３倍連続希釈曲線（例えば、３００００ｎＭ〜２ｎＭ最終濃度）を得た。希釈化合物は、３８４ウエルマイクロタイタープレートに加え、１８時間インキュベートする前に、ＴＮＦαとともに６０分間プレインキュベートした。アッセイプレートにおける最終ＴＮＦα濃度は、０．５ｎｇ／ｍＬであった。ＳＥＡＰ活性は、比色基質ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）又はＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）検出媒体（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を用いて上清において測定した。化合物希釈物の阻害百分率は、ＤＭＳＯ対照と最大阻害（過剰の対照化合物による）とから計算し、ＩＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅでＸＬｆｉｔ（商標）（４パラメーターロジスティックモデル）を用いて計算した。
【０４４９】
レポーター遺伝子アッセイで試験した場合、添付の実施例（例）の特定の化合物が５０μＭ又はより良好なＩＣ５０値を示すことが見いだされた。
【実施例】
【０４５０】
命名法
ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｂａｔｃｈ（Ｎｅｔｗｏｒｋ）バージョン１２．０又はＡｃｃｅｌｙｒｓ  Ｄｒａｗ  ４．０を用いて化合物を命名した。
【０４５１】
略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＳｉＯ２：シリカ
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ｈ：時間
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＡｃＯＨ：酢酸
ｒ．ｔ．：室温
ＲＴ：保持時間
ｂｒ．：幅広
Ｍ：質量
ブライン：飽和塩化ナトリウム水溶液
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＥＳ＋：エレクトロスプレー陽イオン化
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジ−イソ−プロピルエチルアミン
ＤＩＡＤ：ジイソプロピル（Ｅ）−１，２−ジアゼンジカルボキシラート
ｂｓ．：幅広一重線
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル
ＤＭＥ  ジメトキシエタン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ｓａｔ．  飽和
ａｑ．  水性
ＫＨＭＤＳ：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＴＢＡＦ：テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
Ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥｔＯＨ：エタノール
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＩＰＡ  イソプロピルアルコール
ＢＡＳＴ：ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（ＢＡＳＴ）。
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
メタノール性アンモニア溶液は、１００ｍＬの３７重量／重量％のＮＨ４ＯＨの水溶液を９００ｍＬのＭｅＯＨ中で混合することにより作製する。
空気感受性又は水分感受性の試薬を伴う全ての反応は、乾燥させた溶媒及びガラス器具を用いて窒素雰囲気下で実施した。
【０４５２】
分析条件
全てのＮＭＲは、３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚのいずれかで得た。
方法１：
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ−ＳＱＤ、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍカラム
移動相Ａ：１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア
移動相Ｂ：９５％ＭｅＣＮ＋５％Ｈ２Ｏ＋０．１％アンモニア
勾配プログラム（流速１．０ｍＬ／分、カラム温度４０℃）：
時間      Ａ％      Ｂ％
０．００  ９５      ５
０．５０  ９５      ５
１．７５  ５      ９５
２．００  ５      ９５
２．２５  ９５      ５
方法１ｂ：
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ−ＳＤＳ、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍカラム
移動相Ａ：水＋０．５％ギ酸
移動相Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０３５％ギ酸
勾配プログラム（流速０．９ｍＬ／分、カラム温度５５℃）：
時間      Ａ％      Ｂ％
０．００  ９５      ５
２．００  ５      ９５
２．６０  ５      ９５
２．７０  ９５      ５
３．００  ９５      ５
方法２：Ｌｕｎａ  Ｃ１８、２１．２ｍｍ、５ｍｍカラムを用いてｐＨ２．５で実施することが必要であった全ての化合物の分取ＨＰＬＣ。
移動相Ａ：９９．９２％水及び０．０８％ギ酸。
移動相Ｂ：９９．９２％ＭｅＣＮ及び０．０８％ギ酸。
勾配プログラム（流速２５ｍＬ／分）、カラム温度：周囲温度、可変勾配。
方法２ｂ：
カラム：周囲温度のＭｅｒｃｋ  Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）ＳＴＡＲ−ＲＰ１８；２５ｍｍ×２５０ｍｍ、１０μ
溶離液：ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ（流速２５ｍｌ／分）
勾配：５：９５（０分）→９５：５（４５分）、
方法２ｃ：
カラム：周囲温度のＡｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐ  Ｃ−１８、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ、１０μ
溶離液：ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（流速４０ｍｌ／分）
勾配：３：９７（０分）→９０：１０（１２．５分）→９０：１０（１５分）
方法２ｄ：
カラム：周囲温度のＡｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐ  Ｃ−１８、３０ｍｍ×２５０ｍｍ、１０μ
溶離液：ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（流速７５ｍｌ／分）
勾配：１０：９０（０分）→９０：１０（１２．５分）→９０：１０（１５分）
方法２ｅ：
カラム：周囲温度のＭｅｒｃｋ  Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）ＳＴＡＲ−ＲＰ１８；２５ｍｍ×２５０ｍｍ、１０μ
溶離液：ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ（流速２５ｍｌ／分）
勾配：１０：９０（０分）→９０：１０（４５分）、
方法２ｆ：
カラム：周囲温度のＡｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐ  Ｃ−１８、２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ、１０μ
溶離液：ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（流速４０ｍｌ／分）
勾配：１０：９０（０分）→９０：１０（１２．５分）→９０：１０（１５分）
使用する分析条件が異なる場合、ＬＣＭＳについて異なる保持時間（ＲＴ）を得る可能性があることは、当業者には明らかであろう。
【０４５３】
（中間体１）
（Ｅ）−エチル４−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−オキソブタ−３−エノアート
２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２９５ｇ、１７１４ｍｍｏｌ）及びエチル（トリフェニルホスホラニリデン）ピルバート（２７９．１ｇ、７４２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で加熱した。暗赤色アルデヒドが直ちに脱色して、黄色懸濁液を得、これはゆっくりと暗褐色溶液に変化した。２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（５２．５ｇ、３０５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。残留アルデヒドを蒸留により反応混合物から分離した。得られた混合物をヘプタン（５００ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）中で撹拌した。褐色固体沈殿物を濾別し、ヘプタン及びＥｔ２Ｏの１：１混合物（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、褐色油状物（２１８．５ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中２〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（９１ｇ）を黄色油状物として得た。1H (CDCl3, 300 MHz)δ8.13 (d, J 16.3 Hz, 1H), 7.75 (dt, J 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dt, J 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J 16.3 Hz, 1H), 7.28 (br t, J 7.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J 7.3, 1.0 Hz, 1H), 6.59 (t, J 72.9 Hz, 1H), 4.40 (q, J 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) 271 (M+H)+.
【０４５４】
（中間体２）
エチル４−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−［（トリエチルシリル）オキシ］ブタ−２−エノアート
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の中間体１（５０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）の窒素フラッシュした溶液に、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（０．８１８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（３５．５ｍＬ、２５．８ｇ、２２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を撹拌還流した。追加のトリエチルシラン（１０ｍＬ、７．２８ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）及び酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（０．２ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を４時間後に添加した。加熱還流を１５時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒのタイトなパッド越しに濾過した。得られた物質をＤＣＭですすぎ、真空中で濃縮して、表題化合物（６１ｇ）を透明黄色油状物として得、これをさらに精製することなくその後のステップにおいて使用した。Ｅ／Ｚ−異性体の４：１混合物。主異性体：1H(CDCl3, 300 MHz)δ7.33 - 7.02 (m, 4H), 6.51 (t, J 74.1 Hz, 1H), 6.11 (t, J 7.4 Hz, 1H), 4.21 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.57 (d, J 7.4 Hz, 2H), 1.30 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.07 - 0.91 (m, 9H), 0.83 - 0.64 (m, 6H). 副異性体: 1H(CDCl3, 300 MHz)δ7.33 - 7.02 (m, 4H), 6.51 (t, J 74.1 Hz, 1H), 5.58 (t, J 8.0 Hz, 1H), 4.25 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.86 (d, J 8.0 Hz, 2H), 1.30 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.07 - 0.91 (m, 9H), 0.83 - 0.64 (m, 6H).
【０４５５】
（中間体３）
エチル３−ブロモ−４−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−オキソブタノアート
室温のＴＨＦ（７００ｍＬ）中の中間体２（６９ｇ、１７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシミド（３５．０ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌還流した後、室温に冷却した。反応混合物を元の容量の約１／３にまで濃縮した。ＤＣＭ（５００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７００ｍＬ）で洗浄し、次いでＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、粗製の黄色油状物（９７ｇ）を得た。窒素下室温で終夜保存した後、生成物は部分的に固化した。得られた物質を、室温にて１時間、ジイソプロピルエーテル（３００ｍＬ）中ですり混ぜた。沈殿物を濾過により除去した。濾液を真空中で濃縮して、透明黄褐色油状物（８８ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中２〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（５８．３ｇ）を薄褐色油状物として得た。1H(CDCl3, 300 MHz)δ7.33-7.26 (m, 2H). 7.19-7.09 (m, 2H), 6.58 (t, J 73.5 Hz, 1H), 5.37 (dd, J 7.8, 7.1 Hz, 1H), 4.36 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.55 (dd, J 14.5, 7.1 Hz, 1H), 3.32 (dd, J 14.5, 7.8 Hz, 1H), 1.38 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) 271 (M-Br)+.
【０４５６】
（中間体４）
エチル６−ブロモ−３−［［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
５−ブロモピリジン−２−アミン（４３．５ｇ、２５１．０ｍｍｏｌ）、中間体３（４０．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）及び硫酸マグネシウム（５０．０ｇ、４１９．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１Ｌ）中に懸濁させ、６０℃で１８時間加熱した。反応物を冷却し、固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、褐色油状物を得た。油状物をＥｔ２Ｏと１時間すり混ぜ、濾別し、真空中で乾燥させて、表題化合物（２７．１６ｇ、４４．９％）を得た。δH (CDCl3, 300 MHz)  8.07 (dd, J 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J 9.6, 0.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.07 (td, J 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J 7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.66 (t, J 73.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.47 (q, J 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) RT 3.10分, 271 (M-Br)+.
【０４５７】
（中間体５）
エチル６−ブロモ−３−［１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−エトキシ−３−オキソ−プロピル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
中間体４（１３．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６００ｍｌ）に溶解し、混合物を−１００℃に冷却した。ＴＨＦ中１Ｍ  ＫＨＭＤＳ（３４ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を−９５℃で１５分間撹拌した。エチル２−ブロモアセタート（７．５５ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−９５℃で３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水で洗浄し、有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色油状物を得た。残渣をＥｔ２Ｏとすり混ぜ、濾過して、表題化合物をベージュ色固体（１０．８ｇ、５４％）として得た。δH (CDCl3, 300 MHz)  8.56 (s, 1H), 7.73 (dd, J 7.2, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J 9.6, 0.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J 9.6, 1.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.37 (t, J 73.5 Hz, 1H), 5.39 (dd, J 9.8, 5.8 Hz, 1H), 4.38 (qd, J 7.1, 0.8 Hz, 2H), 4.01 (qd, J 7.1, 3.4 Hz, 2H), 3.82 (dd, J 16.8, 9.8 Hz, 1H), 3.34 (dd, J 16.8, 5.8 Hz, 1H), 1.38 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.11 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) RT 2.13分, 511.0/513.0 (M-Br)+.
【０４５８】
（中間体６）
７−ブロモ−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈシクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化１２】
0006445560.tif 000015
アルゴン雰囲気下、中間体５（４．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、反応物を水で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブライン（×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、黒色油状物を得た。残渣をジイソプロピルエーテル／ＤＣＭ  ７：３とすり混ぜ、固体を濾別した。濾液を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を黄色固体（７９２ｍｇ、２２．７％）として得た。ジアステレオ異性体の１５：１混合物、主異性体：δH (CDCl3, 300 MHz)  7.76 (dd, J 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J 9.8, 1.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.16 (td, J 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 6.58 (t, J 70.0 Hz, 1H), 5.48 (d, J 2.6 Hz, 1H), 4.27 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.88 (d, J 2.6 Hz, 1H), 1.31 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) RT 2.07分, 465.0/467.0 (M+H)+.
【０４５９】
（中間体７）
７−ブロモ−６−フルオロ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オン
【化１３】
0006445560.tif 000016
ステップ１：２−アミノ−４−フルオロ−５−ブロモピリジンの調製
乾燥ＭｅＣＮ（７００ｍＬ）中の２−アミノ−４−フルオロピリジン（７５．０ｇ、０．６７ｍｏｌ）の溶液に、氷水浴中での撹拌及び冷却を行いながら、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２２．８ｇ、０．６９ｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。減圧下で蒸発させた後、残渣を水（３×３００ｍＬ）で十分に洗浄し、ＭｅＣＮにより溶かし、真空中で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（１２４ｇ、９７％）として得た。LCMS (ES+) RT 0.79分, 19.0/193.0 (M+H)+.
ステップ２：エチル６−ブロモ−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラートの調製
ＤＭＥ（７５０ｍＬ）中の２−アミノ−４−フルオロ−５−ブロモピリジン（８７．６ｇ、０．４５９ｍｏｌ）の溶液に、ブロモピルビン酸エチル（１１６．３ｇ、０．５９６ｍｏｌ、１．３当量）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、得られた白色沈殿物を濾過し、ＤＭＥ（１５０ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄し、室温で空気乾燥した。ｉ−ＰｒＯＨ（１０００ｍＬ）中の得られた白色固体の懸濁液を、９０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を水（５００ｍＬ）中のＫＨＣＯ３（７５．０ｇ、０．７５ｍｏｌ）の溶液とともに室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＣＮとともに蒸発させ、真空中で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（１０８ｇ、８２％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.08 (d, J 7.1 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.75 (d, J 9.8 Hz, 1 H), 4.31 (q, J 7.1 Hz, 2 H), 1.32 (t, J 7.1 Hz, 3 H). LCMS (ES+) RT 1.44分, 287.0/ 289.0 (M+H)+.
ステップ３：エチル６−ブロモ−７−フルオロ−３−ホルミル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラートの調製
乾燥ＤＭＦ（１０１．６ｇ、１．３９ｍｏｌ、８．０当量）中のエチル６−ブロモ−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（５０．０ｇ、０．１７４ｍｏｌ）の懸濁液に、塩化ホスホリル（２１３．０ｇ、１．３９ｍｏｌ、８．０当量）を、激しく撹拌して７５〜８５℃に加熱しながら、３０〜４０分間かけて滴下添加した。得られた暗赤色溶液を８５℃で４．５時間撹拌し、室温に冷却し、次いで慎重に氷水浴に注ぎ入れ、２０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で十分に洗浄し、水（５００ｍＬ）中に懸濁させた。ｐＨ約７〜８になるまで水酸化ナトリウムの５Ｍ水溶液をゆっくりと添加し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空中で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（３４．９ｇ、６３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.42 (s, 1H), 9.71 (d, J 6.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J 9.0 Hz, 1 H), 4.43 (q, J 7.1 Hz, 2 H), 1.38 (t, J 7.1 Hz, 3 H), LCMS (ES+) RT 1.71分, 315.0/ 317.0 (M+H)+.
ステップ４：エチル６−ブロモ−７−フルオロ−３−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラートの調製
ＴＨＦ（３０００ｍＬ）中のエチル６−ブロモ−７−フルオロ−３−ホルミル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（４６．４ｇ、０．１４７ｍｏｌ）の懸濁液に、フェニルマゲンシウムブロミド（１７０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．１７ｍｏｌ、１．１５当量）を、アルゴン雰囲気下−４５℃で滴下添加した。この添加の後、温度を１時間−２５℃に上昇させ、次いで２時間室温に上昇させた。反応物を、塩化アンモニウムの飽和溶液（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３中５〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（４２．１ｇ、７３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.62 (d, J 6.9 Hz, 1 H), 7.82 (d, J 9.3 Hz, 1 H), 7.32-7.43 (m, 4 H), 7.27 (m, 1 H), 6.98 (d, J 4.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, J 4.4 Hz, 1 H), 4.37 (q, J 7.1 Hz, 2 H), 1.33 (t, J 7.1 Hz, 3 H). LCMS (ES+) RT 1.76分, 393.0/ 395.0 (M+H)+.
ステップ５：エチル６−ブロモ−３−［クロロ（フェニル）メチル］−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラートの調製
ＤＣＭ（４００ｍＬ）中のエチル６−ブロモ−７−フルオロ−３−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（１８．０ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のＳＯＣｌ２（３１．３ｇ、２６３ｍｍｏｌ、６．４当量）の溶液を撹拌しながら添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、ベンゼン（２×２００ｍＬ）の可溶化及び蒸発を連続的に行った。残渣をＤＣＭ（４００ｍＬ）と１０％ＫＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。室温で３０分間撹拌した後、有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、エチル６−ブロモ−３−［クロロ（フェニル）メチル］−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（１５．８ｇ、９２％）を得、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
ステップ６：ジエチル２−［（６−ブロモ−２−エトキシカルボニル−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル−メチル］プロパンジオアートの調製
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のＮａＨ（１．６３ｇの鉱油中６０％懸濁液、４０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、氷水浴中で冷却しながら、マロン酸ジエチル（６．４６ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。得られた透明溶液に、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の粗製のエチル６−ブロモ−３−［クロロ（フェニル）メチル］−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラートの溶液を撹拌しながら素早く添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と１０％ＫＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）との間で分配し；有機層を分離し、ブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜７％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（エチル６−ブロモ−３−［クロロ（フェニル）メチル］−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラートから２ステップで１４．３ｇ、６９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.20 (br. s, 1 H), 7.78 (d, J 9.3 Hz, 1 H), 7.56 (m, 2 H), 7.30 (m, 2 H), 7.21 (m, 1 H), 5.90 (br s, 1 H), 5.47 (d, J 12.2 Hz, 1 H), 4.37 (q, J 7.1 Hz, 2 H), 4.07 (q, J 7.1 Hz, 2 H), 3.82 (q, J 7.1 Hz, 2 H), 1.34 (t, J 7.1 Hz, 3 H), 1.05 (t, J 7.1 Hz, 3 H), 0.78 (t, J 7.1 Hz, 3 H), LCMS (ES+) RT 2.04分, 535.0/ 537.0 (M+H)+.
ステップ７：メチル６−ブロモ−７−フルオロ−３−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラートの調製
ジエチル２−［（６−ブロモ−２−エトキシカルボニル−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−フェニル−メチル］プロパンジオアート（１４．２６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）及び６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３３０ｍＬ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣（粘性油状物）をＭｅＣＮ（２×２００ｍＬ）及びベンゼン（２×２００ｍＬ）で順次溶かして溶媒を蒸発させ、真空中で濃縮して、６−ブロモ−７−フルオロ−３−（３−ヒドロキシ−３−オキソ−１−フェニル−プロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（１３．４ｇ）を得、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
ＭｅＯＨ（２２０ｍＬ）に、氷水浴中での撹拌及び冷却を行いながら、ＳＯＣｌ２（８８．２ｇ、０．７４ｍｏｌ）を滴下添加した。得られた溶液を約５℃で３０分間撹拌し、粗製の６−ブロモ−７−フルオロ−３−（３−ヒドロキシ−３−オキソ−１−フェニル−プロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸上に注いだ。反応混合物をガラス製高圧容器に入れ、５０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残渣をベンゼンとともに３回再蒸発させ、真空中４０〜５０℃で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３（２５０ｍＬ）に溶解し；１０％ＫＨＣＯ３水溶液（８５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（９．９ｇ、６４％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.88 (d, J 6.4 Hz, 1 H), 7.73 (d, J 9.1 Hz, 1 H), 7.20-7.35 (m, 5 H), 5.70 (t, J 8.1 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.52 (d, J 8.1 Hz, 2 H), 3.50 (s, 3 H). LCMS (ES+) RT 1.84分, 435.0/ 437.0 (M+H)+.
ステップ８：７−ブロモ−６−フルオロ−３−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
【化１４】
0006445560.tif 000017
アルゴン雰囲気下、トルエン（１０００ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−７−フルオロ−３−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニル−エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（９．９０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシドの溶液（トルエン中２５％溶液、２１ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ、１．８当量）を、撹拌して−１０℃に冷却しながら１０〜１５分間で添加した。反応混合物を−１０℃で１時間撹拌し、ＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）の添加によりクエンチした。室温まで加温した後、１０％ＫＨＣＯ３水溶液（９５ｍＬ）を添加し；有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（５．１ｇ、５５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 6.75 (d, J 6.4 Hz, 1 H), 7.43 (d, J 8.8 Hz, 1 H), 7.43-7.37 (m, 3 H), 7.12-7.18 (m, 2 H), 5.17 (d, J 2.7 Hz, 1 H), 3.98 (d, J 2.7 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), LCMS (ES+) RT 1.68分, 403.0/ 405.0 (M+H)+.
ステップ８：７−ブロモ−６−フルオロ−１−フェニル−１、２−ジヒドロ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オンの調製
【化１５】
0006445560.tif 000018
７−ブロモ−６−フルオロ−３−オキソ−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５．０６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及び６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。得られた透明溶液を減圧下で蒸発させ；残渣をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）と１０％ＫＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。水性層をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）中に懸濁させ；懸濁液を室温で約１５分間撹拌し、濾過した。得られた沈殿物をＣＨＣｌ３（５ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、真空（１〜２ｍｍＨｇ）中で濃縮して、２．６０ｇの表題化合物をオフホワイトの固体として得た。濾液を減圧下で濃縮し；残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、追加の０．８５ｇをオフホワイトの固体として得た。２つのバッチを一緒にプールして、表題化合物をオフホワイトの固体（３．４５ｇ、８０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.42 (d, J 6.4 Hz, 1 H), 7.87 (d, J 9.8 Hz, 1 H), 7.38-7.26 (m, 3 H), 7.18 (m, 2 H), 4.93 (dd, J 18.3 Hz, J 2.0 Hz, 1 H), 3.64 (dd, J 18.3 Hz, J 7.1 Hz, 1 H), 2.76 (dd, J1  18.3 Hz, J2  2.0 Hz, 1 H). LCMS (ES+) RT 1.71分, 345.0/ 347.0 (M+H)+.
【０４６０】
（中間体８及び９）
（Ｒ）−７−ブロモ−６−フルオロ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オン及び（Ｓ）−７−ブロモ−６−フルオロ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オン
【化１６】
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ＬＣ条件下におけるＬＵＸ  ｃｅｌｌ−４（７６×２６５  ｍｍ×ｍｍ、流速２００ｍＬ／分、３０℃、ＭｅＯＨ  １００％、１．１ｇ／Ｌの濃度の３８２ｍＬ溶液の注入）上での中間体７（１．１ｇ）のキラル分離により、表題化合物を単離した。第１溶出エナンチオマー（ＲＴ６．０９分）を収集し、画分を蒸発させて、４６０ｍｇの（Ｓ）−７−ブロモ−６−フルオロ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オン（中間体９）を得た。第２溶出エナンチオマー（ＲＴ８．３５分）を収集し、画分を蒸発させて、４８５ｍｇの（Ｒ）−７−ブロモ−６−フルオロ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オン（中間体８）を得た。
【０４６１】
（中間体１０）
エチル６−ブロモ−３−［［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル］−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−アミン（１２５ｇ、６５４．０ｍｍｏｌ）、中間体３（１２１．０ｇ、３４４．０ｍｍｏｌ）及び硫酸マグネシウム（１２４．０ｇ、１０３３．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．５Ｌ）中に懸濁させ、８０℃で７２時間加熱した。反応物を冷却し、固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を１Ｎ水酸化ナトリウム及びＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせ、２Ｎ  ＨＣｌ（２×）で洗浄した。酸性の水性層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。全ての有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏとすり混ぜ、濾別し、Ｅｔ２Ｏですすいで、表題化合物を黄色固体（１１１ｇ、７１％）として得た。δH (CDCl3, 300 MHz)  8.16 (d, J 6.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.15 (br d, J 8.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.66 (t, J 73.5 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.47 (q, J 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) RT 2.13分, 443.0/445.0 (M+H)+.
【０４６２】
（中間体１１）
エチル６−ブロモ−３−［１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−エトキシ−３−オキソ−プロピル］−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
中間体１０（３０．０ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍｌ）に溶解し、混合物を−１００℃に冷却した。ＴＨＦ中１Ｍ  ＫＨＭＤＳ（７５．０ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を−９５℃で１５分間撹拌した。エチル２−ブロモアセタート（１１．３ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−９５℃で３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水で洗浄し、有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、黒色油状物を得た。残渣をＥｔ２Ｏとすり混ぜ、濾過して、表題化合物を薄褐色固体（２６．５ｇ、７１％）として得た。δH (CDCl3, 300 MHz)  8.67 (d, J 6.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J 7.3, 2.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J 8.3, 0.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.37 (t, J 73.5 Hz, 1H), 5.32 (dd, J 10.1, 5.4 Hz, 1H), 4.37 (q, J 7.1 Hz, 2H), 4.09 - 3.95 (m, 2H), 3.89 (dd, J 16.9, 10.1 Hz, 1H), 3.31 (dd, J 16.9, 5.3 Hz, 1H), 1.37 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.14 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) RT 2.16分, 529.0/531.0 (M+H)+.
【０４６３】
（中間体１２）
７−ブロモ−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化１７】
0006445560.tif 000020
アルゴン雰囲気下、中間体１１（１５．０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１Ｌ）に溶解した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．９５ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムで希釈し、１分間激しく撹拌し、次いでＤＣＭで希釈した。層を分離し、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、褐色油状物を得た。残渣を熱トルエン（２５０ｍｌ）から結晶化させた。結晶を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、表題化合物を薄褐色結晶（６．８ｇ、５０％）として得た。δH (CDCl3, 300 MHz) 7.83 (d, J 6.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.18 (td, J 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.58 (t, J 69.3 Hz, 1H), 5.47 (d, J 2.5 Hz, 1H), 4.28 (q, J 7.0 Hz, 2H), 3.89 (d, J 2.5 Hz, 1H), 1.32 (t, J 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES+) RT 2.09分, 483.0/485.0 (M+H)+.
【０４６４】
（中間体１３）
［２−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−メトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］ピリミジン−５−イル］ボロン酸
（１Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸（９．０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ溶液（ＭｅＯＨ中２．２５Ｍ）中に懸濁させ、反応物を４時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、次いで真空中で濃縮して、白色固体を得た。（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（５．５８ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）中に懸濁させた。ＴＥＡ（９．９０ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いで水を添加した（３０ｍＬ）。反応混合物を約１／３の容量にまで濃縮し、次いでさらなる水を添加した（１００ｍＬ）。オフホワイトの固体が析出し、これを濾過し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（８．９ｇ、収率８６％）をオフホワイトの粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm  8.59 (s, 2H), 8.02 (s, 2H), 4.45 (dd, J 13.1, 3.4 H, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.98 (br d, J 12.4 Hz, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.59 (br s, 2H), 1.66-1.63 (m, 2H), 1.38-1.33 (m, 2H). LCMS (ES+) RT  0.97分, 292.0 (M+H)+.
【０４６５】
（中間体１４及び１５）
（Ｒ）−７−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オン及び（Ｓ）−７−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オン
【化１８】
0006445560.tif 000021
ステップ１：エチル６−ブロモ−７−フルオロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラートの調製
ＡｃＯＨ（８０ｍＬ）中のエチル６−ブロモ−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（中間体７、ステップ２、１０．３ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（８．５ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌して、白色濃厚懸濁液を得た。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ３とともに再蒸発させ、ＣＨＣｌ３（４００ｍＬ）に溶解した。得られた黄色溶液を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物を白色固体（１４．０ｇ、９４％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.71 (d, J 6.6 Hz, 1H). 7.82 (d, J 9.1 Hz, 1H), 4.32 (q, J 7.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) RT 1.69分, 413.0/ 415.0 (M+H)+.
ステップ２：エチル６−ブロモ−７−フルオロ−３−｛ヒドロキシ［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラートの調製
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（１Ｌ）中のエチル６−ブロモ−７−フルオロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（２９．５７ｇ、７１．６ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、ｉ−プロピルマグネシウムクロリド溶液（３６．０ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、７２．０ｍｍｏｌ、１当量）を、−６０℃（内部温度計）で撹拌しながら約３分間かけて滴下添加した。反応混合物を−６０℃で１５分間撹拌し、次いでＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１３．６８ｇ、７２．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を５分間かけて滴下添加した。−５℃に自然加熱しながら、撹拌を２時間続けた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、室温で１５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３中５〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１７．３８ｇ、５２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.61 (d, J 6.6 Hz, 1H). 7.78-7.85 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.16 (d, J 4.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J 4.4 Hz, 1H), 4.31 (q, J 7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) RT 1.94分, 477.0/ 479.0 (M+H)+.
ステップ３：エチル６−ブロモ−７−フルオロ−３−｛クロロ［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラートの調製
ＤＣＭ（４４０ｍＬ）中の６−ブロモ−７−フルオロ−３−｛ヒドロキシ［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（１８．２７ｇ、３８．３ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＳＯＣｌ２（３９．０ｇ、３２８ｍｍｏｌ、８．６当量）の溶液を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を無水ベンゼン（２００ｍＬ）とともに再蒸発させ、ＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を５〜１０℃の１０％ＫＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をベンゼン（２００ｍＬ）とともに再蒸発させ、真空中室温で濃縮して、表題化合物を黄色固体（１８．９ｇ）として得た。
ステップ４：ジエチル｛［６−ブロモ−２−（エトキシカルボニル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝プロパンジオアートの調製
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＮａＨ（１．６０ｇの鉱油中６０％、４０．０ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、氷水浴中での撹拌及び冷却を行いながら、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のマロン酸ジエチル（６．４０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。透明溶液に、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のエチル６−ブロモ−７−フルオロ−３−｛クロロ［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラートの溶液を、冷水浴中での撹拌及び冷却により素早く添加した。混合物を室温で６時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）との間で分配し；有機層を１０％ＫＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１６．４ｇ、１Ｈ  ＮＭＲによれば純度８０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.93 (br. s, 1H,), 7.97 (br. s, 1H), 7.77 (d, J 7.0 Hz, 1H), 7.56-7.66 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 1H), 5.43-5.50 (m, 1H), 4.25-4.32 (m, 2H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.81-3.71 (m, 2H), 1.30-1.26 (m, 2H), 1.00 (t, J 6.7 Hz, 3H), 0.75 (t, J 6.6 Hz, 3H). LCMS (ES+) RT 2.21分, 619.0/ 621.0 (M+H)+.
ステップ５：６−ブロモ−３−｛２−カルボキシ−１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸の調製
ジエチル｛［６−ブロモ−２−（エトキシカルボニル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝プロパンジオアート（１６．４ｇ）及び６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（２×１５０ｍＬ）、ベンゼン（１５０ｍＬ）とともに再蒸発させ、真空中で乾燥させて、表題化合物を褐色ガラス状固体（１２．６ｇ）として得た。
ステップ６：メチル６−ブロモ−７−フルオロ−３−｛３−メトキシ−３−オキソ−１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラートの調製
ＭｅＯＨ（１７０ｍＬ）に、氷水浴中での撹拌及び冷却を行いながら、ＳＯＣｌ２（６４．３ｇ、０．５４ｍｏｌ、２．１当量）を滴下添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。得られたＭｅＯＨ中ＨＣｌの溶液に、少量のＭｅＯＨ中の６−ブロモ−３−｛２−カルボキシ−１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（１２．６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。溶液をガラス製高圧容器に入れ、５０〜６０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をベンゼン（３×１００ｍＬ）とともに再蒸発させた。残渣をＣＨＣｌ３（４５０ｍＬ）に溶解し；１０％ＫＨＣＯ３水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３中０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を薄黄色固体（４ステップにわたって６．２１ｇ、３１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.01 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.72 (d, J 9.0 Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.20-7.23(m, 1H), 5.69 (t, J 19.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.51-3.57 (m, 2H), 3.51 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.90分, 519.0/ 521.0(M+H)+.
ステップ７：７−ブロモ−６−フルオロ−３−オキソ−１−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
【化１９】
0006445560.tif 000022
−１０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシドの溶液（１１．０ｍＬのトルエン中２５％、１８．８ｍｍｏｌ、１．６当量）を、トルエン（７００ｍＬ）中のメチル６−ブロモ−７−フルオロ−３−｛３−メトキシ−３−オキソ−１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（６．２０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にゆっくりと滴下添加した。反応混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、ＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）の添加によりクエンチし、室温まで加温した。有機層を分離し、１０％ＫＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を薄黄色固体（３．３０ｇ、６２％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.61 (d, J 6.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J 9.8 Hz, 1H), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.25-7.33 (m, 1H), 6.95-7.05 (m, 1H), 5.42 (br. s, 1H), 3.94 (d, J 2.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.91分, 487.0/ 489.0 (M+H)+.
ステップ８：７−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オンの調製
【化２０】
0006445560.tif 000023
ＨＣｌ水溶液（６０ｍＬ、６Ｍ）中の７−ブロモ−６−フルオロ−３−オキソ−１−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３．３０ｇ、６．７８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と１０％ＫＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ＳｉＯ２の短いパッドに通して濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を白色固体（２．３２ｇ、８０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.53 (d, J 6.6 Hz, 1H) 7.88 (d, J 9.8 Hz, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 1H), 6.95-7.05 (m, 1H), 5.15 (dd, J1  7.1 Hz, J2  1.9 Hz, 1H), 3.62 (dd, J1  18.0 Hz, J2  7.1 Hz, 1H), 2.70 (dd, J1  18.0, Hz, J2  1.9 Hz, 1H) LCMS (ES+) RT 1.91分, 429.0/ 431.0 (M+H)+.
ステップ９：（Ｒ）−７−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オン及び（Ｓ）−７−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オンの調製
【化２１】
0006445560.tif 000024
ＳＦＣ条件下におけるＬｕｘ−Ｃｅｌｌ−４（５０×２９１  ｍｍ×ｍｍ、流速３６０ｍＬ／分、２５℃、ＭｅＯＨ３０％→１０分  ＭｅＯＨ５０％→１４分、３０ｇ／Ｌの濃度の１０ｍＬ溶液の注入）上での中間体１３のキラル精製により、表題化合物を単離した。第１溶出エナンチオマー（ＲＴ７．５分）を収集し、画分を蒸発させて、３３５ｍｇの中間体１４を得た。第２溶出エナンチオマー（ＲＴ１２．９分）を収集し、画分を蒸発させて、３５７ｍｇの中間体１５を得た。
【０４６６】
（中間体１６及び１７）
（１Ｒ）−７−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オン又は（１Ｓ）−７−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オン
【化２２】
0006445560.tif 000025
７−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オンを、エチル６−ブロモ−７−フルオロ−３−ホルミル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（３０．０ｇ、９５．０ｍｍｏｌ、１当量）及び２−クロロフェニルマグネシウムクロリド（１１７ｍｍｏｌ、１．２当量）から、中間体７について記載した段階的手順により調製した（６ステップにわたって３．７０ｇ、全収率７．１％）。
ＳＦＣ条件下におけるＷｈｅｌｋｏ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（５０×２２７  ｍｍ×ｍｍ、流速３６０ｍＬ／分、２５℃、ＣＯ２＋２０％ｉ−ＰｒＯＨ、７．３５ｇ／Ｌの濃度の１８ｍＬ溶液の注入）上での７−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オンのキラル精製により、表題化合物を単離した。第１溶出エナンチオマー（ＲＴ１０．４分）を収集し、画分を蒸発させて、中間体１６を得た。第２溶出エナンチオマー（ＲＴ１２．８分）を収集し、画分を蒸発させて、中間体１７を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.67 (d, J 6.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J 9.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.34 (td, J 7.7 Hz, J 1.5 Hz, 1H), 7.22 (t, J 7.3 Hz, 1H), 6.71 (br. s, 1H) , 5.21 (dd, J 7.1 Hz, J 2.0 Hz, 1H), 3.71 (dd, J 18.2 Hz, J 7.2 Hz, 1H), 2.65 (d , J 18.1 Hz, 1H). LCMS (ES+) RT 1.83分, 379.0/ 381.0 (M+H)+.
【０４６７】
（中間体１８）
（Ｒ）−７−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化２３】
0006445560.tif 000026
表題化合物は、中間体１６（２５０ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ、１当量）及び水素化ホウ素ナトリウム（２５．２ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ、１当量）から、方法Ｃにより調製した（２５０ｍｇ、９９％）。シス／トランス異性体の比率は、ＵＶ  ＬＣＭＳに基づけば８５／１５であった。LCMS (ES+) RT 4.56及び4.64分, 381.1 / 383.1 (M+H)+
【０４６８】
（中間体１９）
（Ｓ）−７−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化２４】
0006445560.tif 000027
表題化合物は、中間体１７（２５０ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ、１当量）及び水素化ホウ素ナトリウム（２５．２ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ、１当量）から、方法Ｃにより調製した（２５０ｍｇ、９９％）。シス／トランス異性体の比率は、ＵＶ  ＬＣＭＳに基づけば８５／１５であった。LCMS (ES+) RT 4.56及び4.64分, 381.1 / 383.1 (M+H)+
【０４６９】
（中間体２０−方法Ｄ）
（Ｒ）−７−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−３，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化２５】
0006445560.tif 000028
中間体１８（２５０ｍｇ、６５５ｍｍｏｌ、１当量）を５ｍｌのＤＣＭ中に懸濁させ、−３０℃で、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１２７ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加した。反応混合物を−３０℃で３０分間撹拌した後、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）を慎重に添加した。室温にて、粗混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を無色油状物（１４７ｍｇ、６７％）として得た。LCMS (ES+) RT 5.12及び5.14分, 383.1 / 385.1 (M+H)+
【０４７０】
（中間体２１及び２２）
（１Ｒ，３Ｒ）−７−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−３，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び（１Ｒ，３Ｓ）−７−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−３，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化２６】
0006445560.tif 000029
ＳＦＣ条件下におけるＷｈｅｌｋｏ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（５０×２２７  ｍｍ×ｍｍ、流速３６０ｍＬ／分、２５℃、ＣＯ２＋２０％ｉ−ＰｒＯＨ、７．３５ｇ／Ｌの濃度の１８ｍＬ溶液の注入）上での中間体２０のキラル精製により、表題化合物を単離した。第１溶出エナンチオマー（ＲＴ１０．４分）を収集し、画分を蒸発させて、５０ｍｇの（１Ｒ，３Ｒ）−７−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−３，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。第２溶出エナンチオマー（ＲＴ１２．８分）を収集し、画分を蒸発させて、４８ｍｇの（１Ｒ，３Ｓ）−７−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−３，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。
【０４７１】
（中間体２３）
（Ｓ）−７−ブロモ−１−（２−クロロ−フェニル）−３，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化２７】
0006445560.tif 000030
表題化合物は、中間体１９（２５０ｍｇ、６５５ｍｍｏｌ、１当量）及びジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１２７ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ、１．２当量）から、方法Ｄにより調製した（２５５ｍｇ、９９％）。LCMS (ES+) RT 5.10及び5.12分, 383.1 / 385.1(M+H)+
【０４７２】
（中間体２４及び２５）
（１Ｓ、３Ｒ）−７−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−３，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び（１Ｓ．３Ｓ）−７−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−３，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化２８】
0006445560.tif 000031
ＳＦＣ条件下におけるＷｈｅｌｋｏ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（５０×２２７  ｍｍ×ｍｍ、流速３６０ｍＬ／分、２５℃、ＣＯ２＋２０％ｉ−ＰｒＯＨ、６．４ｇ／Ｌの濃度の１８ｍＬ溶液の注入）上での中間体２３のキラル精製により、表題化合物を単離した。第１溶出エナンチオマー（ＲＴ９分）を収集し、画分を蒸発させて、４５ｍｇの（１Ｓ、３Ｒ）−７−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−３，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。第２溶出エナンチオマー（ＲＴ１７分）を収集し、画分を蒸発させて、３７ｍｇの（１Ｓ，３Ｓ）−７−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−３，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。
【０４７３】
（中間体２６）
（１Ｒ，３Ｓ）−７−ブロモ−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化２９】
0006445560.tif 000032
表題化合物を、例１３（４．６４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１当量）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．４３１ｇ、１当量）から、方法Ｃにより調製して、７−ブロモ−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オールを得た。ＳＦＣ条件下におけるＬｕｘ−Ｃｅｌｌ−４（５０×２９１  ｍｍ×ｍｍ、流速３６０ｍＬ／分、２５℃、ＣＯ２＋２０％ＭｅＯＨ、１００ｇ／Ｌの濃度の６．８ｍＬ溶液の注入）上での７−ブロモ−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オールのキラル精製により、表題化合物を単離した。第１溶出ジアステレオマー（ＲＴ４．６１分）を収集し、画分を蒸発させて、（１Ｒ，３Ｒ）−７−ブロモ−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール（２．０８ｇ、４４．６％）を得た。LCMS (ES+) RT 4.02分, 413.0/415.0 (M+H)+.第２溶出ジアステレオマー（ＲＴ８．７４分）を収集し、画分を蒸発させて、表題化合物（０．４２５ｇ、９．１％）を得た。LCMS (ES+) RT 3.98分, 413.0/415.0 (M+H)+.
【０４７４】
（中間体２７）
（１Ｒ，３Ｒ）−３−アジド−７−ブロモ−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化３０】
0006445560.tif 000033
中間体２６（０．１００ｇ、１．０当量）を０．５ｍＬのトルエンに溶解した。０℃で、ジフェニルホスホリルアジド（１．３当量）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．４当量）を滴下添加した。反応混合物を、０℃で１時間、室温で１６時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、１１０ｍｇ（１００％）の表題化合物を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS (ES+) RT 5.12分, 438.0/440.0 (M+H)+.
【０４７５】
（中間体２８）
（１Ｒ，３Ｒ）−７−ブロモ−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルアミン
【化３１】
0006445560.tif 000034
中間体２７（１１０ｍｇ、１．０当量）を、１．５ｍＬのトルエン：水の（２：１）混合物に溶解した。トリフェニルホスフィン樹脂（１．５当量、３ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌで抽出した。水性相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮して、３０ｍｇ（２９％）の表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS (ES+) RT 3.40分, 412.0/414.0 (M+H)+.
【０４７６】
（中間体２９−方法Ｅ）
（２−チオモルホリノピリミジン−５−イル）ボロン酸
２−クロロピリミジン−５−ボロン酸（５２．３ｍｍｏｌ、８．５３ｇ）、チオモルホリン（５２．３ｍｍｏｌ、５．３ｍｌ）及びＴＥＡ（５２．３ｍｍｏｌ、７．３ｍｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、８０℃で４時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、得られた固体をＥｔ２Ｏとすり混ぜて、表題化合物（８．６４ｇ、７４％）を得た。δH (300MHz, DMSO-d6) 8.63 (s, 2H); 8.06 (s, 2H); 4.08 (m, 4H); 2.59 (m, 4H). LCMS (ES+) RT 0.21分 226.8 (M+H)+.
【０４７７】
（中間体３０）
［２−［（１Ｒ，５Ｓ）−７−オキソ−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル］ピリミジン−５−イル］ボロン酸；トリエチルアンモニウムクロリド
表題化合物は、２−クロロピリミジン−５−ボロン酸（１．１３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，５Ｒ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−７−オン（１．００ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）から、方法Ｅにより調製した（２．７０ｇ、９４．７％）。この物質は、関連するＴＥＡ塩の除去又は分離を必要とせず、その後のカップリング反応において粗製のまま使用した。δH (300MHz, DMSO-d6) 8.62 (s, 2H), 8.35 (d, 1H, J 4.7Hz, NH), 8.08 (s, 2H), 4.88-4.75 (m, 2H). 3.63 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.25-3.10 (m, 1H), 3.05 (q, 6H, J 7.1Hz, TEA), 2.57 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 4H), 1.18 (t, 9H, J 7.1Hz, トリエチルアミン).
【０４７８】
（中間体３１）
４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−２−オン
表題化合物は、２−クロロ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（３．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及びピペラジン−２−オン（１．６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）から、方法Ｅにより調製した（２．０ｇ、４５％）。δH (250 MHz, CDCl3) 8.57 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 1.26 (s, 12H). LCMS (ES+) RT 1.12分, 305.0 (M+H)+.
【０４７９】
（中間体３２）
（１Ｓ．４Ｓ）−５−［５−（４，４，５．５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
表題化合物は、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（１：１）（４０６ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（６５０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）から、方法Ｅにより調製した（５８０ｍｇ、７０％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.59 (s, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.32 (s, 12H).
【０４８０】
（中間体３３−方法Ｆ）
４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）テトラヒドロピラン−４−オール
５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（２ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（３０ｍＬ）に溶解し、窒素下で−７８℃に冷却した。ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（２．９５ｍＬ）を滴下添加し、反応物を１５分間撹拌した後、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．７７ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去して、１．９１ｇの粗生成物を橙色油状物として得た。粗製の橙色油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、７６２ｍｇ（４２％）の表題化合物を黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.79 (s, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 4H), 2.37 (td, J 12.3, 11.6, 6.3 Hz, 2H), 1.54 (dd, J 13.6, 2.0 Hz, 2H).
【０４８１】
（中間体３４−方法Ｇ）
［４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）テトラヒドロピラン−４−イル］オキシ−トリメチル−シラン
トリメチルシリルクロリド（２７７ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体３３（８５％、７４０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１９８ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応物を１時間撹拌した。追加のトリメチルシリルクロリド（６６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。反応物を水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、水性相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮し、得られた黄色油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６２３ｍｇ（７７％）の表題化合物を黄色油状物として得、これは静置すると結晶化した。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.80 (s, 2H), 3.90 (td, J 11.0, 2.5 Hz, 2H), 3.74 (dt, J 11.4, 4.1 Hz, 2H), 2.26 (ddd, J 14.1, 10.4, 4.4 Hz, 2H), 1.99 (dt, J 11.6, 2.1 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
【０４８２】
（中間体３５−方法Ｈ）
トリメチル−［４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］テトラヒドロピラン−４−イル］オキシ−シラン
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の中間体３４（６２３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、ビス−ピナコラトジボロン（５７３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．３５ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を窒素で１０分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ付加物（７７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで８０℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に再溶解し、水中１０重量／容量％クエン酸溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製の褐色油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。関連画分を合わせて、２２８ｍｇ（２５％）の表題化合物を黄色油状物として得、これは静置すると結晶化した。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 9.01 (s, 2H), 3.91 (t, J 9.9 Hz, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 1.98 (d, J 13.2 Hz, 2H), 1.36 (s, 12H), 0.00 (s, 9H).
【０４８３】
（中間体３６及び３７）
以下の中間体は、適切なアミンを使用して、２−クロロ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジンから、方法Ｅにより調製した。
【表１】
0006445560.tif 000035
【０４８４】
（中間体３８から４３）
以下の中間体は、適切な置換ケトンを使用して、５−ブロモ−２−ヨードピリミジンから、方法Ｆにより調製した。
【表２】
0006445560.tif 000036
【０４８５】
（中間体４４〜４８）
以下の中間体は、対応する前駆体である中間体３８〜４３から、方法Ｇにより調製した。
【表３】
0006445560.tif 000037
【０４８６】
（中間体４９〜５３）
以下の中間体は、対応する前駆体である中間体４４〜４８から、方法Ｈにより合成することができる。
【表４】
0006445560.tif 000038
【０４８７】
（中間体５４）
（Ｒ）−７−ブロモ−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−３−メチルスルファニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化３２】
0006445560.tif 000039
例１９（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を窒素下でＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。次いで、混合物を０℃に冷却し、ＴＥＡ（３２μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（１８μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、次いで水（５ｍＬ）を添加した。有機相を水（２×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、９５ｍｇの粗製メシラートを褐色残渣として得た。粗残渣を窒素下でＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。次いで、混合物を０℃に冷却し、ナトリウムチオメトキシド（２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、２４時間撹拌した。１５−クラウン−５（４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で２４時間撹拌した。さらなるナトリウムチオメトキシド（２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４６ｍｇ（４７％）の表題化合物を淡橙色油状物として得た。LCMS (ES+) RT 1.99分, 443.0/445.0 (M+H)+.
【０４８８】
（中間体５５）
２−｛５−［（Ｒ）−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−３−メチルスルファニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−ピリミジン−２−イル｝−プロパン−２−オール
【化３３】
0006445560.tif 000040
表題化合物を、中間体５４（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び２−ピリミジン−２−イルプロパン−２−オールボロン酸エステル（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から、方法Ａにより調製して、（１０ｍｇ，１９％）の表題化合物を淡色結晶化油状物として得た。LCMS (ES+) RT 1.81分, 501.0 (M+H)+.
【０４８９】
（中間体５６）
４−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキサン−４−オール
表題化合物は、２，５ジブロモピリジン（５ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２．９２ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）から、方法Ｆにより調製した（２．１１ｇ、３９％）。LCMS (ES+) RT 1.53分, 258.0/260.0 (M+H)+.
【０４９０】
（中間体５７）
［４−（５−ブロモ−２−ピリジル）テトラヒドロピラン−４−イル］オキシ−トリメチル−シラン
表題化合物は、中間体５６（２．１１ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルクロリド（１．３５ｍｌ、１０．６３ｍｍｏｌ）から、方法Ｇにより調製した（２．５５ｇ、９１％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.60 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 3.95 - 3.76 (m, 4H), 2.18 (ddd, J 14.7, 11.0, 4.8 Hz, 2H), 1.89 (dd, J 14.2, 2.5 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
【０４９１】
（中間体５８）
トリメチル−［４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］テトラヒドロピラン−４−イル］オキシ−シラン
表題化合物は、中間体５７（１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（９２３ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）から、方法Ｈにより調製した（１．７８ｇ、定量的収率）。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.89 (s, 1H), 8.05 (dd, J 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J 7.9 Hz, 1H), 3.90 (td, J 11.1, 2.2 Hz, 2H), 3.82 (dt, J 11.3, 4.0 Hz, 2H), 2.22 (ddd, J 15.1, 11.3, 4.7 Hz, 2H), 1.91 (d, J 11.9 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H), 0.00 (s, 9H).
【０４９２】
（中間体５９）
４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−１，１−ジオキソ−チアン−４−オール
過ヨウ素酸ナトリウム（１０．５３ｇ、４９．２３ｍｍｏｌ）を、水（５４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の混合物中の中間体４２（３．４６ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を撹拌し、３時間徐々に加温した後、７０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、明黄色固体を得、これを熱ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中に懸濁させ、次いでヘプタン（１５ｍＬ）で希釈した。混合物を１５分間静置し、得られた固体を濾過し、真空中で濃縮して、２．５４ｇ（６７％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.82 (s, 2H), 4.48 (s, 1H), 3.60 (td, J 13.9, 3.6 Hz, 2H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.89 (td, J 14.2, 3.5 Hz, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 2H).
【０４９３】
（中間体６０）
［４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−１，１−ジオキソ−チアン−４−イル］オキシ−トリメチル−シラン
表題化合物は、中間体５９（２．５４ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（１．１８ｍｌ、９．２１ｍｍｏｌ）から、方法Ｇにより調製した（２．７ｇ、８６％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.81 (s, 2H), 3.44 (td, J 13.5, 3.6 Hz, 2H), 3.04 - 2.90 (m, 2H), 2.75 - 2.53 (m, 4H), 0.00 (s, 9H). LCMS (ES+) RT 2.03分, 379.0/381.0 (M+H)+.
【０４９４】
（中間体６１）
［１，１−ジオキソ−４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］チアン−４−イル］オキシ−トリメチル−シラン
表題化合物は、中間体６０（２．７ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（２．１６ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）から、方法Ｈにより調製した（１．９３ｇ、５９％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ8.99 (s, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.14 - 3.05 (m, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.43 - 2.33 (m, 2H), 1.32 (s, 12H), 0.00 (s, 9H).
【０４９５】
（中間体６２）
４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−１，４−チアジナン１，１−ジオキシド
表題化合物は、チオモルホリンジオキシド（５６２ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）から、方法Ｅにより調製した（１．３８ｇ、８５％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ8.55 (s, 2H), 4.33 - 4.16 (m, 4H), 3.25 - 3.12 (m, 4H), 1.28 (s, 12H).
【０４９６】
（中間体６３）
ｔｅｒｔ−ブチル−シクロペンタ−３−エン−１−イルオキシ−ジメチル−シラン
シクロペンタ−３−エン−１−オール（１０ｇ、１１８．９ｍｍｏｌ）を０℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、次いで、１Ｈ−イミダゾール（１７．２９ｍＬ、２６１．５ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（２１．５ｇ、１４２．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで加温した。混合物を室温で１４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、５％ＬｉＣｌ（２×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１７．２ｇ（７３％）の表題生成物を無色透明液体として得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3)δppm 5.66 (s, 2H), 4.53 (tt, J 7.0, 3.6 Hz, 1H), 2.57 (dd, J 15.2, 6.8 Hz, 2H), 2.27 (dd, J 15.3, 3.6 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
【０４９７】
（中間体６４）
エチル３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ジアゼニウム（６．０７ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）を、窒素下室温で、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の中間体６３（８ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）及び酢酸ロジウム（ＩＩ）（１７８．２４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シリンジポンプにより６時間かけてゆっくりと添加した。混合物を室温で１４時間撹拌し、次いでセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、薄褐色油状物を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中５〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、異性体の混合物（エキソ：エンド；２．５：１）としての７．１５ｇ（５９％）の表題化合物を、無色透明油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 4.12 - 4.03 (m, 2H), 2.13 (dd, J 13.0, 7.2 Hz, 1H), 2.05 (ddd, J 13.2, 5.8, 3.4 Hz, 1H), 1.88 - 1.69 (m, 4H), 1.51 (d, J 14.7 Hz, 1H), 1.28 - 1.19 (m, 4H), 0.88 - 0.82 (m,9H), 0.04 -0.03 (m, 6H).
【０４９８】
（中間体６５）
エチル３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート
１Ｍ  ＴＢＡＦ（６８．１３ｍＬ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体６４（純度９５％、１０．２ｇ、３４．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で滴下添加し、次いで混合物を５０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、薄褐色がかった油状物を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮して、９．４ｇ（粗製）の表題化合物を薄赤色がかった油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 4.15 - 4.05 (m, 2H), 2.26 (dd, J 13.1, 7.1 Hz, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 4H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 3H).
【０４９９】
（中間体６６）
エチル（１Ｓ，５Ｒ）−３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート
中間体６５（純度６０％、９．４ｇ、３３．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。デス−マーチンペルヨージナン（２８．１１ｇ、０．０７ｍｏｌ）を固体として添加し、混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３．１５ｇ（５６％）の表題化合物を薄褐色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 4.15 (q, J 7.1 Hz, 2H), 2.66 (ddt, J 18.5, 3.9, 1.6 Hz, 2H), 2.31 (d, J 1.8 Hz, 1H), 2.27 (d, J 1.7 Hz, 2H), 2.18 (td, J 3.4, 1.6 Hz, 2H), 1.31 - 1.23 (m, 3H).
【０５００】
（中間体６７）
エチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシラート
中間体６６（３ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（６０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１２．５ｍＬ、７１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５℃に加熱した。トリフル酸無水物（１２ｍＬ、７１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、温度を７０℃に上昇させ、氷浴を用いて反応物を冷却し戻した。混合物を４５℃で１．５時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水性洗液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２．７３ｇ（５１％）の表題生成物を得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3)δppm 5.87 (d, J 1.9 Hz, 1H), 4.14 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.00 (dd, J 17.2, 6.2 Hz, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 1H), 2.46 - 2.31 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 1.32 - 1.16 (m, 3H).
【０５０１】
（中間体６８）
エチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシラート
中間体６７（２．７３ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）に溶解し、窒素を用いて５分間脱気した。ビス（ピナコラト）ジボラン（３．４６ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．６８ｇ、２７．２８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン（０．１５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ付加物（０．２２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素下９０℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水性洗液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で再抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２．０ｇ（５９％）の表題化合物を得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3)δppm 6.66 (d, J 1.9 Hz, 1H), 4.11 (q, J 7.1 Hz, 2H), 2.88 - 2.73 (m, 1H), 2.66 - 2.44 (m, 2H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 1.34 - 1.18 (m, 16H).
【０５０２】
（中間体６９）
２−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール
２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．９３ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（１．９１ｍｍｏｌ、４５０ｍｇ）及び酢酸カリウム（２．８８ｍｍｏｌ、２８５ｍｇ）を、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解した。これを真空及び窒素の３サイクルで脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｏｌ％）を添加した。次いで、反応物を１００℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、溶液をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水性層を１０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０にし、ＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、得られた塩基性水性層を、２Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ５に下げ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２５５ｍｇ、７７％）を得た。δH (300MHz, DMSO-d6) 8.71 (s, 1H); 7.82 (d, J 8.5 Hz, 2H); 7.67 (d, J 8.0 Hz, 2H); 3.77 (s, 4H); 0.96 (s, 6H). LCMS (ES+) RT 1.49分 287.0 (M-[CH2-C(CH3)2-CH2]+3H)+.
【０５０３】
（中間体７０）
（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−７−［４−（１−メタンスルホニル−エチル）−フェニル］−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化３４】
0006445560.tif 000041
表題化合物は、例７５（０．２ｇ、０．５７９４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド（０．８６９１ｍＬ、０．８６９１ｍｍｏｌ、１．５当量）から、方法Ｂにより調製した（０．２ｇ）。LCMS (ES+) RT 1.45分, 451.0 (M+H)+.
【０５０４】
（中間体７１）
９−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
表題化合物は、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（２．０４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（３．８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）から、方法Ｅにより調製した（２．０ｇ、７６％）。LCMS (ES+) RT 1.80分, 334.0 (M+H)+.
【０５０５】
（中間体７２）
（１Ｒ，３Ｓ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化３５】
0006445560.tif 000042
表題化合物を、例２（０．５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．０５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）から、方法Ｃにより調製して、（Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オールを得た。ＳＦＣ条件下におけるＬｕｘ−Ｃｅｌｌ−４（５０×２９１  ｍｍ×ｍｍ、流速３６０ｍＬ／分、２５℃、ＣＯ２＋２０％ＭｅＯＨ、１００ｇ／Ｌの濃度の６．８ｍＬ溶液の注入）上での（Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オールのキラル精製により、表題化合物を単離した。第１溶出ジアステレオマー（ＲＴ４．６１分）を収集し、画分を蒸発させて、（１Ｒ，３Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オールを得た。第２溶出ジアステレオマー（ＲＴ８．７４分）を収集し、画分を蒸発させて、表題化合物を得た。LCMS (ES+) RT 1.43分, 395.0/397.0 (M+H)+.
【０５０６】
（中間体７３）
Ｎ−［（４−ブロモフェニル）（メチル）オキソ−λ６−スルファニリデン］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−メタンスルフィニルベンゼン（５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（３．６８ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（アセタト−κＯ）ジロジウム（Ｒｈ−Ｒｈ）（０．２５ｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５．１６ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ビス（アセチルオキシ）（フェニル）−λ３−ヨーダン（１１．０３ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライト越しに濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を薄黄色油状物（５．７ｇ、９７％）として得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3)δppm 7.92 - 7.75 (m, 4H), 3.45 (s, 3H). LCMS (ES+) RT  1.27分, 330.0 / 332.0 (M+H)+.
【０５０７】
（中間体７４）
（４−ブロモフェニル）−イミノ−メチル−オキソ−λ６−スルファン
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体７３（５．７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１１．６ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で減量し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で減量して、表題化合物を黄色油状物（４．００ｇ、９６％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.65 (s, 1H). LCMS (ES+) RT 0.81分, 234.0 / 236.0 (M+H)+.
【０５０８】
（中間体７５）
イミノ−メチル−オキソ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−λ−６−スルファン
表題化合物は、中間体７４（４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（４．６９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）から、方法Ｈにより調製した（３．０５ｇ、６０％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.02 - 7.98 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
【０５０９】
（中間体７６）
４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−１，４−チアジナン１−オキシド
表題化合物は、５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（１．９８ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）及びチオモルホリン１−オキシド（１．３ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）から、方法Ｅにより調製した（１．６３ｇ、８５％）。1H NMR (250 MHz, CDCl3)δppm 8.34 (s, 2H), 4.64 - 4.39 (m, 2H), 4.28 - 4.00 (m, 2H), 2.94 - 2.63 (m, 4H). LCMS (ES+)  RT 1.13分,276 / 278 (M+H)+.
【０５１０】
（中間体７７）
Ｎ−［４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−１−オキソ−１，４−チアジナン−１−イリデン］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
中間体７６（６００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（３５０ｍｇ、８．６９ｍｍｏｌ）、テトラキス（アセタト−κＯ）ジロジウム（Ｒｈ−Ｒｈ）（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４９１ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ビス（アセチルオキシ）（フェニル）−λ３−ヨーダン（１．０５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をセライト越しに濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を白色固体（７０６ｍｇ、８３％）として得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3)δppm 8.41 (s, 2H), 4.76 - 4.50 (m, 2H), 4.21 - 4.01 (m, 2H), 3.83 - 3.66 (m, 2H), 3.44 - 3.22 (m, 2H). LCMS (ES+) RT 1.32分 387 / 389 (M+H)+.
【０５１１】
（中間体７８）
４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−１−イミノ−１，４−チアジナン−１−オキシド
中間体７７（７０６ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１．２５ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を白色固体（４５２ｍｇ、８３％）として得た。1H NMR (250 MHz, CDCl3)δppm 8.36 (s, 2H), 4.47 - 4.36 (m, 2H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 3.08 (t, J 5.3 Hz, 4H). LCMS (ES+) RT 0.91分, 291.0 / 293.0 (M+H)+.
【０５１２】
（中間体７９）
１−イミノ−４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−１，４−チアジナン１−オキシド
表題化合物は、中間体７８（０．４６ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４８ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）から、方法Ｈにより調製した（０．３２７ｇ、５３％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.64 (s, 2H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 4.33 - 4.21 (m, 2H), 3.23 (dd, J 12.4, 3.9 Hz, 2H), 3.11 (ddd, J 12.9, 8.2, 3.0 Hz, 2H), 1.33 (s, 12H). LCMS (ES+) RT 1.13分, 339.0 (M+H)+.
【０５１３】
（中間体８０）
［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸
エタノール（２５ｍＬ）中の（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、モルホリン（２．１９ｍＬ、２５．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応混合物にゆっくりと添加すると、沈殿物が形成され、これを濾過により収集して、表題化合物をクリーム色固体（９５０ｍｇ、７０％）として得た。δH (250 MHz, DMSO-d6) 8.63 (s, 2H), 8.05 (s, 2H), 3.68 (ddd, J 23.4, 5.7, 3.9 Hz, 8H). LCMS(ES+) 210.0 (M+H)+.
【０５１４】
（中間体８１）
エチル６−ブロモ−３−［（１Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
【化３６】
0006445560.tif 000043
エチル６−ブロモ−７−フルオロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（５ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した。水（６．４ｍｌ）中のＮａ２ＣＯ３（１．３６ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ）を添加した。エチルプロパ−２−エノアート（１．３６ｍｌ、１２．７９ｍｍｏｌ）及びビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム（０．４７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃に２時間加温した。反応混合物を冷却し、氷上に注ぎ、フラスコを水（４×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性混合物を、室温に加温しながら４５分間撹拌した。懸濁液を、水（×３）で洗浄しながら濾過により収集した。固体を真空下で乾燥させた。粗残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中２０〜３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を黄色固体（１．６０ｇ、３６％）として単離した。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.61 (d, J 6.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J 16.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J 16.6 Hz, 1H), 4.51 (q, J 7.1 Hz, 2H), 4.33 (q, J 7.1 Hz, 2H), 1.47 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.38 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) RT 1.95分, 385.0/387.0 (M+H)+.
【０５１５】
（中間体８２）
エチル６−ブロモ−３−［３−エトキシ−１−（２−メトキシフェニル）−３−オキソプロピル］−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
乾燥ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の（１Ｚ）−シクロオクタ−１，５−ジエン−クロロロジウム（１：１）（１２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下、室温で５分間超音波処理した。得られた黄色溶液を室温で３０分間撹拌した後、窒素雰囲気下で、乾燥ジオキサン（１５ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（５０２ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）中の中間体８１（１ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及び（２−メトキシフェニル）ボロン酸（９８６ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物をマイクロ波反応器（２００Ｗ、１００℃）内で３０分間加熱した。冷却した反応物をセライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を白色固体（０．７６ｇ、５３％）として単離した。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.75 (d, J 6.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.96 (td, J 7.6, 0.9 Hz, 1H), 6.82 - 6.75 (m,1H), 5.34 (dd, J 10.5, 5.1 Hz, 1H), 4.39 (qd, J 7.1, 1.2 Hz, 2H), 4.08 - 3.89 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.25 (dd, J 16.9, 5.1 Hz, 1H), 1.38 (td, J 7.1, 2.2 Hz, 3H), 1.13 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) RT 3.76分, 493.0/495.0 (M+H)+.
【０５１６】
（中間体８３方法Ｌ）
エチル７−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
【化３７】
0006445560.tif 000044
中間体８２（３７２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（２×５ｍＬ）と共沸させ、次いで窒素下で乾燥トルエン（８ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（０．５９ｍＬ、トルエン中２Ｍ溶液、１．２ｍｍｏｌ）を、温度を０℃に維持しながら撹拌溶液に滴下添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで追加のカリウムｔｅｒｔ−ペントキシド溶液（０．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃でさらに１０分間撹拌し、次いで酢酸（０．１ｍＬ）でクエンチした。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を黄色油状物（０．１８ｇ、４６％）として単離した。LCMS (ES+) RT 1.97分, 447.0/449.0 (M+H)+.
【０５１７】
（中間体８４方法Ｍ）
７−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オン
【化３８】
0006445560.tif 000045
ＤＭＳＯ／脱イオン水  ４：１（５ｍＬ）中の中間体８３（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素を２分間吹き込んだ。反応混合物を窒素雰囲気下で撹拌しながら１００℃に３６時間加熱した。脱イオン水（１ｍＬ）を添加し、１００℃に１４時間再加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を橙色固体（５３ｍｇ、３５％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.90 (d, J 6.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J 8.8 Hz, 1H), 7.31 (td, J 8.3, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J 8.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 6.83 (dd, J 7.5, 1.5Hz, 1H), 5.08 (dd, J 6.9, 2.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.60 (dd, J 18.4, 7.0 Hz, 1H), 2.98 (dd, J 18.4, 2.2 Hz, 1H). LCMS (ES+) RT 3.03分, 375.0/377.0 (M+H)+.
【０５１８】
（中間体８５）
７−ブロモ−６−フルオロ−１−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化３９】
0006445560.tif 000046
表題化合物は、中間体８４（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中１Ｍリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド溶液（０．０９ｍＬ、０．７当量）から、方法Ｂにより調製した（４２ｍｇ、６０％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.87 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J 9.1, 1.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.15 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J 8.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J 7.4 Hz,1H), 5.38 (dd, J 7.3, 2.9 Hz, 1H), 4.82 (dd, J 8.5, 3.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.53 (dt, J 14.2, 8.0 Hz, 1H), 2.44 (dt, J 14.1, 3.4 Hz, 1H). LCMS (ES+) RT 1.08分, 379.0/381.0 (M+H)+.
【０５１９】
（中間体８６）
２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
表題化合物は、ヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（１４．７ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（１０ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）、トルエン（２００ｍＬ）及びアセトン（２．８３ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）から、方法Ｆにより調製した（２．８６ｇ，３７％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.77 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 1.59 (s, 6H). LCMS (ES+) RT 1.26分 , 219.0 (M+H)+.
【０５２０】
（中間体８７）
２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）プロパン−２−アミン
中間体８６（１．００ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（１．２８ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を６０℃に３時間加温した。水を添加し（１ｍＬ）、反応混合物を６０℃で１５時間撹拌した。混合物を冷却し、氷／水（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、水中の水酸化ナトリウムの６Ｍ溶液を用いてｐＨを１４に調整した。混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた黄色残渣（０．９２ｇ）をジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、溶液を圧力管に入れ、水（４ｍＬ）及び濃塩化水素溶液（１２Ｍ、５ｍＬ）を添加した。反応混合物を密封し、１００℃で１５時間撹拌した。混合物を冷却し、氷／水（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、水中の水酸化ナトリウムの６Ｍ溶液を用いてｐＨを１４に調整した。混合物を１：１のイソプロパノール：クロロホルム混合物（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色結晶化油状物（６２１ｍｇ、４６％）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.73 (s, 2H), 1.78 (bs, 2H), 1.53 (s, 6H).
【０５２１】
（中間体８８）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（５−ブロモピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル］カルバマート
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６２７ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（９９４μｌ、５．７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中の中間体８７（６２１ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。水性洗液を合わせ、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で再抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた橙色油状物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を無色油状物（３００ｍｇ、３３％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.73 (s, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.40 (s, 9H). LCMS (ES+) RT 1.35分, 219.0 (M+H)+.
【０５２２】
（中間体８９）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−イル｝カルバマート
表題化合物は、ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体８８（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（３６１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２７９ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、並びにジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスピノフェロセン］−パラジウムジクロロメタン付加物（３９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から、方法Ｈにより調製した（１４９ｍｇ、３６％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.97 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 1.72 (s, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.35 (s, 12H). LCMS (ES+) RT 1.38分, 282.0 (M+H)+.
【０５２３】
（中間体９０）
（Ｚ）−３，３−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシシクロブタ−１−カルボキシイミドアミド
エタノール（１５ｍＬ）中の３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボニトリル（１ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）の溶液をヒドロキシルアミン（水中５０％）（５．２５ｍＬ、８６．０ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、水性相をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。生成物を１：１  ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（３×６０ｍＬ）で再抽出し、有機物を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物を橙色ガム状物（５４５ｍｇ，４２％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.07 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.84 - 2.59 (m, 5H). LCMS (ES+) RT 0.25分, 151.0 (M+H)+.
【０５２４】
（中間体９１）
３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキシイミドアミド
中間体９０（１．１ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（１．０４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素下で３０分間撹拌した。亜鉛末（４．８ｇ、７３．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素下室温で１８時間撹拌し続けた。反応物をセライトに通して濾過し、酢酸で洗浄し、溶媒を真空中で濃縮した。酢酸をトルエン（２×３０ｍＬ）と共沸させて、ガム状物／固体を得た。これをエーテル（３０ｍＬ）中で５分間超音波処理し、濾過した。固体を１．５時間空気乾燥して、表題化合物をオフホワイトの固体（１．４１ｇ、６４％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ3.15 (s, 1H), 2.84 (s, 4H). LCMS (ES+) RT 0.15分, 135.0 (M+H)+.
【０５２５】
（中間体９２）
５−ブロモ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ピリミジン
中間体９１（７５％、１ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）及び（２Ｚ）−２−ブロモ−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エナール（０．８２５ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、８０℃に２．４５時間加熱した。反応混合物を室温で１８時間静置し、８０℃に２時間、次いで９０℃で２．５時間加熱した。反応物を８０℃に冷却し、１８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）を添加した。有機物をセライトに通して濾過し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を透明油状物（１３０ｍｇ、１３％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.74 (s, 2H), 3.59 (pd, J 8.6, 3.0 Hz, 1H), 2.99 (dt, J 16.6, 8.5 Hz, 4H). LCMS (ES+) RT 1.24分, 251.0 (M+H)+.
【０５２６】
（中間体９３）
２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン
表題化合物は、中間体９２（１７４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（２１２．８９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２０５．７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（２８．５３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）から、方法Ｈにより調製した（３０６ｍｇ、９３％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.96 (s, 2H), 3.63 (pd, J 8.7, 3.0 Hz, 1H), 3.11 - 2.88 (m, 5H). LCMS (ES+) RT 0.94分, 215.0 (M+H)+.
【０５２７】
（中間体９４）
１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタン−１−オン
５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（１６ｇ、５６．１６ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１−エトキシエテニル）スタンナン（２５ｇ、６９．２２ｍｍｏｌ）をトルエン（５００ｍＬ）に溶解し、Ｎ２で１０分間パージした。パラジウム（２＋）クロリド−トリフェニルホスファン（１：２：２）（３．５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１３０℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却した。水（７０ｍｌ）及び６Ｍ  ＨＣｌ（２８０ｍｌ）を添加し、反応混合物を４時間激しく撹拌した。混合物のｐＨを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（約３００ｍＬ）の添加によりｐＨ７に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を黄金色固体（７．９ｇ，７０％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.97 (s, 2H), 2.77 (s, 3H).
【０５２８】
（中間体９５）
５−ブロモ−２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン
ＢＡＳＴ（トルエン中５０％）（２８ｍｌ、７５．９４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下０℃で、無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の中間体９４（３．９ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。ＢＡＳＴ（トルエン中５０％）（６ｍｌ、１６．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を、氷／ＮａＨＣＯ３（飽和、水溶液、５０ｍＬ）を撹拌しているところに滴下添加した。有機層を分離し、粗生成物をＤＣＭ（２×７５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物をトルエン中褐色溶液（５．５１ｇ、９５．５％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.90 (s, 2H), 2.05 (t, J 18.6 Hz, 3H).
【０５２９】
（中間体９６）
２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン
表題化合物は、中間体９５（７５％、５．５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（５．５ｇ、２１．６６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．５ｍｌ、５６．０４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及びビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム（０．７５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）から、方法Ｈにより調製した（３．３ｇ、４２．９％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ9.09 (d, J 2.9 Hz, 2H), 2.03 (td, J 18.6, 4.2 Hz, 3H), 1.35 (d, J 3.9 Hz, 12H).
【０５３０】
（中間体９７）
エチル（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（５−｛（１Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝ピリミジン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシラート
【化４０】
0006445560.tif 000047
表題化合物は、例１７（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、中間体６８（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（０．６５ｍＬ）、ジオキサン（３ｍＬ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン］−パラジウムジクロロメタン付加物（３１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）から、方法Ａにより調製した（１５０ｍｇ、７２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.67 (d, J 1.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J 11.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 7.11 (t, J 7.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J 74.3, 73.1 Hz, 1H), 4.95 (dd, J 8.4, 5.3 Hz, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 2H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 3.13 - 2.91 (m, 3H), 2.62 (dq, J 4.8, 2.3 Hz, 1H), 2.43 (dtt, J 13.1, 6.4, 3.9 Hz, 2H), 1.28 - 1.24 (m, 4H). LCMS (ES+) RT 3.05分, 547.0 (M+H)+.
【０５３１】
（中間体９８）
エチル（１Ｒ，５Ｓ．６Ｒ）−３−（５−｛（１Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝ピリミジン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート
【化４１】
0006445560.tif 000048
表題化合物を、中間体９７（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（１２ｍＬ）、トリエチルアミン（３８μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭素上パラジウム（１０％、３０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）から、例９６について記載した手順により調製して、表題化合物を淡色油状物（１０５ｍｇ、７０％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.69 (d, J 1.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J 11.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.19 (d, J 7.9 Hz, 1H), 7.13 (t, J 7.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J 7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J 74.2, 73.2 Hz, 1H), 4.96 (dd, J 8.5, 5.1 Hz, 1H), 4.07 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.77 (tt, J 9.0, 4.3 Hz, 1H), 3.23 (dtd, J 13.3, 8.9, 4.6 Hz, 1H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 2.98 (ddd, J 15.5, 8.7, 5.9 Hz, 1H), 2.54 - 2.49 (m, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.55 (dd, J 6.7, 3.7 Hz, 2H), 1.21 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) RT 2.97分, 549.0 (M+H)+.
【０５３２】
（中間体９９）
５−ブロモ−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）ピリミジン
表題化合物は、中間体８６（６ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）及びＤＡＳＴ（５．３ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）から、方法Ｄにより調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.81 (s, 2H), 1.78 (d, J 21.7 Hz, 6H). LCMS (ES+) RT 1.89分, 293.0 (M+H)+.
【０５３３】
（中間体１００）
２−（２−フルオロプロパン−２−イル）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン
表題化合物は、中間体９９（１．０９ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（１．９ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．４６ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスピノフェロセン］−パラジウムジクロロメタン付加物（２０３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、方法Ｈにより調製した（９４５ｍｇ、２２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ9.03 (s, 2H), 1.79 (d, J 21.7 Hz, 6H), 1.36 (s, 12H). LCMS (ES+) RT 1.02分, 185.0 (M+H)+.
【０５３４】
（中間体１０１）
５−ブロモ−２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エテニル｝ピリミジン
ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルトリフルオロメタンスルホナート（１６．３６ｇ、６１．８８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の中間体９４（８．６５ｇ、４３．０３ｍｍｏｌ）及び滴下添加されたトリエチルアミン（８．６２ｍｌ、６１．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で滴下添加した。３０分後、混合物を室温まで加温した。反応物を水（３００ｍＬ）の添加によりクエンチし、有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中１〜８％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を黄色油状物（９．０９ｇ、８４％）として得た。LCMS (ES+) RT 2.37分, 317.0 (M+H)+.
【０５３５】
（中間体１０２）
５−ブロモ−２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロプロピル｝ピリミジン
無水ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中のｔＢｕＯＫ（１．２１ｇ、０．０１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（２．５１ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を５０℃に４５分間加熱した。次いで、無水ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の中間体１０１（０．９０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に１０分間かけて滴下添加した。反応物を５０℃で２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）で処理した。次いで、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）を添加し、二相に分離した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１２５ｍＬ）及びブライン（１×１２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中５〜４０％ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を薄黄色油状物（０．４４ｇ、４７％）として得た。LCMS (ES+) RT 2.38分, 331.0 (M+H)+.
【０５３６】
（中間体１０３）
２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロプロピル｝−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン
表題化合物は、中間体１０２（０．４４ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．４ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３９ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスピノフェロセン］−パラジウムジクロロメタン付加物（５４．０６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から、方法Ｈにより調製した（７２０ｍｇ、９６％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.88 (s, 2H), 1.53 - 1.48 (m, 2H), 1.35 (s, 12H), 1.34 - 1.31 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.14 (s, 6H). LCMS (ES+) RT 1.95分, 377.0 (M+H)+.
【０５３７】
（中間体１０４方法Ｎ）
２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロベンズアルデヒド
水酸化カリウム（４０．０４ｇ、７１３．７２ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、冷却し、次いでアセトニトリル（１００ｍＬ）を添加し、溶液を−２０℃に冷却すると、そこで溶液が凍結した。４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ、３５．６９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジエチル［ブロモ（ジフルオロ）メチル］ホスホナート（１２．６８ｍｌ、７１．３７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を−２０℃で３０分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー、（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を透明油状物（３．５ｇ、５１％）として得た。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6)δ10.14 (s, 1H), 7.88 (dd, J 8.7, 6.7 Hz, 1H), 7.37 (t, J 73 Hz, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 2H).
【０５３８】
（中間体１０５）
６−ブロモ−３−｛２−カルボキシ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］エチル｝−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩
アセトニトリル（１５ｍＬ）中のエチル６−ブロモ−７−フルオロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（２ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）、中間体１０４（２．６５ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（８０．２１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、密封管内、８０℃で１４時間、続いて１２０℃で完全な変換まで加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、６Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）とすり混ぜ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。水性層を濃ＨＣｌ（ｐＨ約３〜４）で酸性化し、ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（１：１）（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物をベージュ色固体（３．３ｇ、５５％）として得た。LCMS (ES+) RT 1.70分, 491.0/493.0 (M+H)+.
【０５３９】
（中間体１０６方法Ｏ）
エチル−６−ブロモ−３−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］−３−エトキシ−３−オキソプロピル｝−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
二塩化オキサリル（１．７８ｍｌ、１８．７６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の中間体１０５（３．３ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５８．０５μｌ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下添加し、室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、エタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、褐色油状物を得た。これを酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を薄褐色固体（９５０ｍｇ、４６％）として得た。LCMS (ES+) RT 1.49分, 547.0/549.0 (M+H)+.
【０５４０】
（中間体１０７）
エチル７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
【化４２】
0006445560.tif 000049
表題化合物は、中間体１０６（９００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（１．４８ｍｌ、２．６３ｍｍｏｌ）から、方法Ｌにより調製した（４９０ｍｇ、５５％）。LCMS (ES+) RT 2.00分, 501.0/503.0 (M+H)+.
【０５４１】
（中間体１０８）
７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］−６−フルオロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オン
【化４３】
0006445560.tif 000050
表題化合物は、中間体１０７（４９０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）から、方法Ｍにより調製した（２８５ｍｇ、７７％）。LCMS (ES+) RT 1.96分, 429.0/431.0 (M+H)+.
【０５４２】
（中間体１０９）
７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化４４】
0006445560.tif 000051
表題化合物は、中間体１０８（２７５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中１Ｍリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド（０．６４ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）から、方法Ｂにより調製した（１６５ｍｇ、５６％）。LCMS (ES+) RT 1.76分, 431.0/433.0 (M+H)+.
【０５４３】
（中間体１１０）
２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロベンズアルデヒド
表題化合物は、５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．４２ｍｌ、３５．６９ｍｍｏｌ、水酸化カリウム（４０．０４ｇ、７１３．７２ｍｍｏｌ）、水（１００ｍＬ）、アセトニトリル（１００ｍＬ）、ジエチル［ブロモ（ジフルオロ）メチル］ホスホナート（１２．６８ｍｌ、７１．３７ｍｍｏｌ）から、方法Ｎにより調製した（２．４ｇ、３５％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ10.33 (d, J 3.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J 8.0, 3.1 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J 9.0, 7.3, 3.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 6.63 (t, J 72.4 Hz, 1H).
【０５４４】
（中間体１１１−方法Ｐ）
３−［６−ブロモ−２−（エトキシカルボニル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−３−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］プロパン酸
アセトニトリル（１５ｍＬ）中のエチル６−ブロモ−７−フルオロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（２ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２．０１ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）、中間体１１０（２．６５ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（８０．２１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、密封管内、８０℃で１４時間、続いて１２０℃で完全な変換まで加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。固体を濾別し、濾液を真空中で半分の容量にし、３０分間静置した。固体沈殿物を濾過し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄して、表題化合物をベージュ色固体（１．６ｇ、３３％）として得た。LCMS (ES+) RT 1.85分, 519.0/521.0 (M+H)+.
【０５４５】
（中間体１１２）
エチル−６−ブロモ−３−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−３−エトキシ−３−オキソプロピル｝−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
表題化合物は、塩化オキサリル（１．１７ｍｌ、１２．３３ｍｍｏｌ）、中間体１１１（１．６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３８．１３μｌ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２５ｍＬ）から、方法Ｏにより調製した（１．３ｇ、９６％）。LCMS (ES+) RT 2.13分, 547.0/549.0 (M+H)+.
【０５４６】
（中間体１１３）
エチル７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
【化４５】
0006445560.tif 000052
表題化合物は、中間体１１２（１．３ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、トルエン（８０ｍＬ）及びカリウム２−メチルブタン−２−オラート（２．１３ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）から、方法Ｌにより調製した（３８０ｍｇ、２５％）。LCMS (ES+) RT 1.98分, 501.0/503.0 (M+H)+.
【０５４７】
（中間体１１４）
７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−６−フルオロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オン
【化４６】
0006445560.tif 000053
表題化合物は、中間体１１３（３８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）から、方法Ｍにより調製した（２６５ｍｇ、９７％）。LCMS (ES+) RT 1.87分, 429.0/431.0 (M+H)+.
【０５４８】
（中間体１１５）
７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化４７】
0006445560.tif 000054
表題化合物は、中間体１１４（２６５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中１Ｍリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド（０．６２ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）から、方法Ｂにより調製した（１８０ｍｇ、６５％）。LCMS (ES+) RT 1.73分, 431.0/433.0 (M+H)+.
【０５４９】
（中間体１１６）
２−（ジフルオロメトキシ）−４，５−ジフルオロベンズアルデヒド
表題化合物は、水酸化カリウム（６７．５ｇ、１２０３ｍｍｏｌ）、水（１００ｍＬ）、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）、４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（９．５ｇ、６０．０９ｍｍｏｌ）及びジエチル［ブロモ（ジフルオロ）メチル］ホスホナート（１２．８ｍＬ、７２．１０ｍｍｏｌ）から、方法Ｎに従って調製した（３．９５ｇ、１２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ10.25 (d, J 3.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.65 (m, 1H), 7.17 (dd, J 10.2, 6.1 Hz, 1H), 6.68 (t, J 71.8 Hz, 1H).
【０５５０】
（中間体１１７）
３−［６−ブロモ−２−（エトキシカルボニル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−３−［２−（ジフルオロメトキシ）−４，５−ジフルオロフェニル］プロパン酸
表題化合物は、アセトニトリル（１５ｍＬ）中のエチル６−ブロモ−７−フルオロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（２ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２．７４ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ）、中間体１１６（３．９５ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（８０．２１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）から、方法Ｐにより調製した（３ｇ、５６％）。LCMS (ES+) RT 1.98分, 537.0/539.0 (M+H)+.
【０５５１】
（中間体１１８）
エチル−６−ブロモ−３−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）−４，５−ジフルオロフェニル］−３−エトキシ−３−オキソプロピル｝−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
表題化合物は、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．８６ｍｌ、１９．５４ｍｍｏｌ）、中間体１１７（約７０％、３ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０．４７μｌ、０．７８ｍｍｏｌ）から、方法Ｏにより調製した（２．０ｇ、８９％）。LCMS (ES+) RT 2.16分, 565.0/567.0 (M+H)+.
【０５５２】
（中間体１１９）
エチル７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−４，５−ジフルオロフェニル］−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
【化４８】
0006445560.tif 000055
表題化合物は、中間体１１８（１．９６ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、トルエン（７０ｍＬ）及びカリウム２−メチルブタン−２−オラート（３．１１ｍｌ、５．５５ｍｍｏｌ、トルエン中２５重量／重量％）から、方法Ｌにより調製した（１．６ｇ、５８％）。LCMS (ES+) RT 2.02分, 519.0/521.0 (M+H)+.
【０５５３】
（中間体１２０）
７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−４，５−ジフルオロフェニル］−６−フルオロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オン
【化４９】
0006445560.tif 000056
表題化合物は、中間体１１９（１．６ｇ、２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）から、方法Ｍにより調製した（５１２ｍｇ、５１％）。LCMS (ES+) RT 2.02分, 447.0/449.0 (M+H)+.
【０５５４】
（中間体１２１）
７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−４，５−ジフルオロフェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化５０】
0006445560.tif 000057
表題化合物は、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体１２０（５１２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中１Ｍリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド（１．０３ｍｌ）から、方法Ｂにより調製した（３５４ｍｇ、７６％）。LCMS (ES+) RT 1.78分, 449.0/451.0 (M+H)+.
【０５５５】
（中間体１２２）
３−［６−ブロモ−２−（エトキシカルボニル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−３−［２−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロフェニル］プロパン酸
表題化合物は、アセトニトリル（３０ｍＬ）中のエチル６−ブロモ−７−フルオロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（３．８ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（３．８２ｇ、２６．４７ｍｍｏｌ）、２−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロベンズアルデヒド（５．０３ｇ、２６．４７ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（１５２．３９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）から、方法Ｐにより調製した（３．４ｇ、３３％）。LCMS (ES+) RT 1.78分, 519.0/521.0 (M+H)+.
【０５５６】
（中間体１２３）
エチル−６−ブロモ−３−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロフェニル］−３−エトキシ−３−オキソプロピル｝−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
表題化合物は、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の塩化オキサリル（２．０５ｍｌ、２１．６１ｍｍｏｌ）、中間体１２２（３．４ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６６．８５μｌ、０．８６ｍｍｏｌ）から、方法Ｏにより調製した（１．２ｇ、４４％）。LCMS (ES+) RT 2.16分, 547.0/549.0 (M+H)+.
【０５５７】
（中間体１２４）
エチル７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロフェニル］−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
【化５１】
0006445560.tif 000058
表題化合物は、中間体１２３（１．２ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、トルエン（５０ｍＬ）及びトルエン中カリウム２−メチルブタン−２−オラート（１．９１ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）から、方法Ｌにより調製した（０．８ｇ、５６％）。LCMS (ES+) RT 1.38分, 501.0/503.0 (M+H)+.
【０５５８】
（中間体１２５）
７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロフェニル］−６−フルオロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オン
【化５２】
0006445560.tif 000059
表題化合物は、中間体１２４（８００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）から、方法Ｍにより調製した（２６５ｍｇ、４０％）。LCMS (ES+) RT 1.24分, 429.0/431.0 (M+H)+.
【０５５９】
（中間体１２６）
７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロフェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化５３】
0006445560.tif 000060
表題化合物は、中間体１２５（２６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中１Ｍリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド（０．４８ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）から、方法Ｂにより調製した（１７０ｍｇ、７９％）。LCMS (ES+) RT 1.68分, 431.0/433.0 (M+H)+.
【０５６０】
（中間体１２７）
３−［６−ブロモ−２−（エトキシカルボニル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−３−（３−クロロフェニル）プロパン酸
表題化合物は、アセトニトリル（３０ｍＬ）中のエチル６−ブロモ−７−フルオロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（３ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（３．０１ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、３−クロロベンズアルデヒド（２．９４ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（６０．１５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（２ｇ、１６．６２ｍｍｏｌ）から、方法Ｐにより調製した（４．６ｇ、５８％）。LCMS (ES+) RT 1.96分, 469.0/471.0 (M+H)+.
【０５６１】
（中間体１２８）
エチル６−ブロモ−３−［１−（３−クロロフェニル）−３−エトキシ−３−オキソプロピル］−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
表題化合物は、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．６６ｍｌ、９．１１ｍｍｏｌ）、中間体１２７（４．６ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）から、方法Ｏにより調製した（２．９ｇ、９６％）。LCMS (ES+) RT 2.23分, 497.0/499.0 (M+H)+.
【０５６２】
（中間体１２９）
エチル７−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
【化５４】
0006445560.tif 000061
表題化合物は、中間体１２８（２．９ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、トルエン（５０ｍＬ）及びトルエン中カリウム２−メチルブタン−２−オラート（５．２３ｍｌ、９．３２ｍｍｏｌ）から、方法Ｌにより調製した（５４０ｍｇ、１５％）。LCMS (ES+) RT 1.38分, 451.0/453.0 (M+H)+.
【０５６３】
（中間体１３０）
７−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）−６−フルオロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オン
【化５５】
0006445560.tif 000062
表題化合物は、中間体１２９（５４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）から、方法Ｍにより調製した（３６０ｍｇ、９７％）。LCMS (ES+) RT 1.29分, 379.0/381.0 (M+H)+.
【０５６４】
（中間体１３１）
７−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化５６】
0006445560.tif 000063
表題化合物は、中間体１３０（３６０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中１Ｍリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド（０．８７ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）から、方法Ｂにより調製した（２６０ｍｇ、６２％）。LCMS (ES+) RT 1.64分, 381.0/383.0 (M+H)+.
【０５６５】
（中間体１３２）
３−［６−ブロモ−２−（エトキシカルボニル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパン酸
表題化合物は、アセトニトリル（３０ｍＬ）中のエチル６−ブロモ−７−フルオロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（３ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（３．０１ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（４．９６ｇ、２４．０３ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（６０．１５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（２ｇ、１６．６２ｍｍｏｌ）から、方法Ｐにより調製した（４．１ｇ、５３％）。LCMS (ES+) RT 1.98分, 535.0/537.0 (M+H)+.
【０５６６】
（中間体１３３）
エチル−６−ブロモ−３−｛１−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−エトキシ−３−オキソプロピル｝−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
表題化合物は、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．６ｍＬ、８．２７ｍｍｏｌ）、中間体１３２（４．１ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）から、方法Ｏにより調製した（２．０ｇ、６５％）。LCMS (ES+) RT 2.19分, 563.0/565.0 (M+H)+.
【０５６７】
（中間体１３４）
エチル７−ブロモ−１−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
【化５７】
0006445560.tif 000064
表題化合物は、中間体１３３（２．０１ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、トルエン（５０ｍＬ）及びトルエン中カリウム２−メチルブタン−２−オラート（３．２ｍｌ、５．７ｍｍｏｌ）から、方法Ｌにより調製した（４５０ｍｇ、１６％）。LCMS (ES+) RT 1.38分, 517.0/519.0 (M+H)+.
【０５６８】
（中間体１３５）
７−ブロモ−１−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オン
【化５８】
0006445560.tif 000065
表題化合物は、中間体１３４（４５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）から、方法Ｍにより調製した（２７５ｍｇ、９９％）。LCMS (ES+) RT 1.31分, 445.0/447.0 (M+H)+.
【０５６９】
（中間体１３６）
７−ブロモ−１−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化５９】
0006445560.tif 000066
表題化合物は、中間体１３５（２７５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中１Ｍリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド（０．５６ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）から、方法Ｂにより調製した（２３０ｍｇ、７５％）。LCMS (ES+) RT 1.77分, 447.0/449.0 (M+H)+.
【０５７０】
（中間体１３７）
Ｉ−ブチル［２−（５−｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝ピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル］カルバマート
【化６０】
0006445560.tif 000067
表題化合物は、例１６（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、中間体８９（１４５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（０．４６ｍＬ）、ジオキサン（３ｍＬ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン］−パラジウムジクロロメタン付加物（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）から、方法Ａにより調製した（７８ｍｇ、４４％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.73 (d, J 1.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J 10.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 6.66 (dd, J 74.5, 72.9 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.44 (dt, J 6.9, 3.4 Hz, 1H), 4.89 (dd, J 8.5, 4.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J 3.8 Hz, 1H), 3.61 (dt, J 14.2, 8.2 Hz, 1H), 2.42 (dt, J 14.1, 3.6 Hz, 1H), 1.73 (s, 6H), 1.40 (s, 9H). LCMS (ES+) RT 1.78分, 570.0 (M+H)+.
【０５７１】
（中間体１３８）
３−メチル−１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］アゼチジン−３−オール
表題化合物は、２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン及び３−メチルアゼチジン−３−オールから、方法Ｅにより調製する。1H (400 MHz, DMSO-d6) 8.45 (s, 2H), 5.67 (s, 1H), 3.92 (m, 4H), 1.43 (s, 3H), 1.28 (s, 12H).
【０５７２】
（中間体１３９）
３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール
氷／ブライン浴上で約−５℃に冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−ｂｏｃ−３−アゼチジノン（１１．３ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（９．２２ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化セシウム（９．７７ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で撹拌し、４時間後のＴＬＣ分析は、出発物質の完全な消費及びより極性の低い成分を示した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、水性相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、揮発物を真空中で除去して、粗油状物を得た。このようにして得られた油状物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で４時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、残渣をトルエン（３×１５０ｍＬ）と共沸させて、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を褐色固体（１５ｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, d6 DMSO): δ/ppm 9.48 (s, 2 H), 7.95 (d, J 0.3 Hz, 1 H), 4.28 (d, J13.1 Hz, 2 H), 4.06 (m, 2 H).
このようにして得られた化合物は、さらに精製することなくその後の反応において使用した。
【０５７３】
（中間体１４０）
１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オール
ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の中間体２（１２ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（３０ｍＬ）及び２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（１６ｇ）を添加し、反応物を６５℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、固体残渣を蒸留水とすり混ぜて洗浄してベージュ色固体を得、高真空下で乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体（１８．５ｇ）として得た。1H NMR (300 MHz, d6 DMSO):δ/ppm 8.53 (2H, s), 7.46 (1H, s), 4.33-4.31 (2H, m), 4.10-4.08 (2H, m), 1.29 (12H, s). LCMS (ES+) RT 1.14分, 346.0 (M+H)+.
【０５７４】
（中間体１４１）
１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−オール
表題化合物は、ヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（６．０８ｍＬ、１５．２０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（４．２４ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ）、トルエン（４５ｍＬ）及び３，３−ジフルオロシクロブタノン（１．７４ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）から、方法Ｆにより調製した（３２９ｍｇ、８．３％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.83 (s, 2H), 4.72 (s, 1H), 3.54 - 3.18 (m, 2H), 3.16 - 2.83 (m, 2H). LCMS (ES+) RT 1.50分, 267.0 (M+H)+.
【０５７５】
（中間体１４２）
５−ブロモ−２−｛３，３−ジフルオロ−１−［（トリメチルシリル）オキシ］シクロブチル｝ピリミジン
表題化合物は、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の中間体１４１（０．３３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（０．１７５ｍｌ、１．３６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．１０１ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）から、方法Ｇにより調製した（３４９ｍｇ、８３％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.82 (s, 2H), 3.47 (ddd, J 14.7, 12.3, 9.3 Hz, 2H), 2.99 (ddd, J 14.6, 13.6, 12.1 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H). LCMS (ES+) RT 2.23分, 233.0 (M+H)+.
【０５７６】
（中間体１４３）
２−｛３，３−ジフルオロ−１−［（トリメチルシリル）オキシ］シクロブチル｝−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン
表題化合物は、ジオキサン（６ｍＬ）中の中間体１４２（３２９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（３７２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２８７ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスピノフェロセン］−パラジウムジクロロメタン付加物（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から、方法Ｈにより調製した（２００ｍｇ、５３％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ9.04 (s, 2H), 3.58 - 3.47 (m, 2H), 2.98 (td, J 14.2, 11.7 Hz, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.26 (s, 16H). LCMS (ES+) RT 1.89分, 302.0 (M+H)+.
【０５７７】
（中間体１４４）
（１Ｒ）−７−［２−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル）ピリミジン−５−イル］−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化６１】
0006445560.tif 000068
表題化合物は、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の例２０（０．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、中間体１６５（０．６５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２．ｄｐｐｆ（０．１１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、水中２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（２．１１ｍＬ）から、方法Ａにより調製した（０．４８４ｇ、５４％）。
【０５７８】
（中間体１４５）
エチル６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
５−ブロモピリジン−２−アミン（６０ｇ、３４７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０１１ｍｌ）に溶解し、硫酸マグネシウム（１２５ｇ、１０４０ｍｍｏｌ）、続いてエチル３−ブロモ−２−オキソプロパノアート（８４ｇ、３８６ｍｍｏｌ、５４ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、トリエチルアミン（４３．７ｇ、４３２ｍｍｏｌ、６０ｍＬ）を添加し、得られたスラリーをＤＣＭ中１０％ＥｔＯＨの混合物（５００ｍＬ）で希釈し、１０分間激しく撹拌した。沈殿物を濾別し、ガラスフィルター上に残っているものがＭｇＳＯ４だけになるまで、ＤＣＭ中１０％ＥｔＯＨ（５００ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、機械式撹拌機を用いて水（１．５ｌ）中で撹拌した。沈殿物を濾別し、水で十分に洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体（９０．０ｇ、９３％）として得た。LCMS (ES+) RT 1.71分, 269.0/271.0 (M+H)+.
【０５７９】
（中間体１４６）
３−（６−ブロモ−２−エトキシカルボニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパン酸
表題化合物は、アセトニトリル（１．０ｍＬ）中の中間体１４５（７６ｇ、２８２ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（８１ｇ、５６４ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１３１ｇ、５６４ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（１．６２ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（１０２ｇ、８４７ｍｍｏｌ）から、方法Ｐにより調製した（１１５ｇ、７９％）。LCMS (ES+) RT 2.04分, 517.0/519.0 (M+H)+.
【０５８０】
（中間体１４７）
エチル６−ブロモ−３−［１−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−エトキシ−３−オキソ−プロピル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
表題化合物は、ＥｔＯＨ（１Ｌ）中の塩化チオニル（５０．０ｇ、４２０ｍｍｏｌ）、中間体１４６（１０８．７ｇ、２１０ｍｍｏｌ）から、方法Ｏにより調製した（９４．５ｇ、８２％）。LCMS (ES+) RT 2.20分, 545.0/547.0 (M+H)+.
【０５８１】
（中間体１４８）
エチル７−ブロモ−１−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
【化６２】
0006445560.tif 000069
表題化合物は、中間体１４７（７２ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、トルエン（８６０ｍＬ）及びトルエン中ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１．７ｇ、３３０ｍｍｏｌ）から、方法Ｌにより調製した（３１．６ｇ、４８％）。LCMS (ES+) RT 2.12分, 499.0/501.0 (M+H)+.
【０５８２】
（中間体１４９）
５−ブロモ−２−シクロブチルピリミジン−４−カルボン酸
エタノール（１６ｍＬ）中のシクロブタンカルボキシイミドアミド塩酸塩（１：１）（２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、エタノール中２Ｍナトリウムエトキシド（１５ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。懸濁液を５０℃で５分間加熱した後、エタノール（８ｍＬ）中のムコブロム酸（２．６８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で滴下添加した。反応混合物を５０℃で３０分間撹拌し、さらなるエタノール中２Ｍナトリウムエトキシド（７．５ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃でさらに１５分間撹拌した。冷却した反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を２Ｎ塩酸（４０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で減量した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）との間で分配し、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性抽出物を、２Ｍ塩酸を用いてｐＨ４に酸性化し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）中に再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で減量して、表題化合物を淡橙色固体（８３０ｍｇ、１９％）として得た。1H NMR (250 MHz, MeOD)δppm 8.97 (s, 1H), 3.81 (p, J 8.1 Hz, 1H), 2.55 - 2.35 (m, 4H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 1H).
【０５８３】
（中間体１５０）
５−ブロモ−２−シクロブチルピリミジン
ｐ−キシレン（１０ｍＬ）中の中間体１４９（８３０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を１４０℃で５時間加熱した。冷却した反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を淡黄色油状物（２５０ｍｇ、４０％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.71 (s, 2H), 3.78 (p, J 8.8 Hz, 1H), 2.49 - 2.34 (m, 4H), 2.17 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 1H).
【０５８４】
（中間体１５１）
２−シクロブチル−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン
表題化合物は、中間体１５０（２５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（４４７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３４５ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）及びジオキサン（５ｍＬ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスピノフェロセン］−パラジウムジクロロメタン付加物（４８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から、方法Ｈにより調製した（３１０ｍｇ、９０％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.95 (s, 2H), 3.84 (p, J 8.6 Hz, 1H), 2.51 - 2.43 (m, 2H), 2.40 (q, J 9.8, 8.9 Hz, 2H), 2.09 (h, J 9.2 Hz, 1H), 1.94 (q, J 9.1 Hz, 1H), 1.35 (s, 12H).
【０５８５】
（中間体１５２）
８−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
表題化合物は、乾燥トルエン（４０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（１０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）、トルエン（２００ｍＬ）、ヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（６．１４ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）から、方法Ｆにより調製した（５．９６ｇ、３８％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.77 (s, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.00 (t, J 3.3 Hz, 4H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.73 (t, J 15.4 Hz, 4H).
【０５８６】
（中間体１５３）
５−ブロモ−２−｛１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル｝ピリミジン
中間体１５２（２ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（０．５８ｍＬ、６．２３ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０ｍＬ）を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。氷、続いて１０％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を慎重に添加し、次いでジクロロメタン（３×４０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を淡黄色油状物（１．０５ｇ）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.69 (s, 2H), 7.21 (dt, J 4.1, 2.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 4H), 2.81 (ddt, J 6.5, 4.3, 1.9 Hz, 2H), 2.54 (d, J 3.6 Hz, 2H), 1.92 (t, J 6.6 Hz, 2H).
【０５８７】
（中間体１５４）
２−｛１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル｝−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン
表題化合物は、中間体１５３（１．０５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（１．３５ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０５ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスピノフェロセン］−パラジウムジクロロメタン付加物（１４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から、方法Ｈにより調製した（１．３６ｇ、９９％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.92 (s, 2H), 7.27 (d, J 4.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 4H), 2.86 (ddt, J 6.5, 4.3, 1.9 Hz, 2H), 2.57 (d, J 3.4 Hz, 2H), 1.93 (t, J 6.6 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H).
【０５８８】
（中間体１５５）
（１Ｒ．３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−［２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピリミジン−５−イル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化６３】
0006445560.tif 000070
表題化合物は、例１６（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、中間体１５４（２８６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、水中炭酸ナトリウムの２Ｍ溶液（０．９３ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスピノフェロセン］−パラジウムジクロロメタン付加物（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から、方法Ａにより調製した（１４６ｍｇ、４０％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.70 (d, J 1.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J 10.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J 8.1 Hz, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.66 (dd, J 74.6, 72.9 Hz, 1H), 5.44 (d, J 4.6 Hz, 1H), 4.88 (dd, J 8.5, 3.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 4H), 3.77 (s, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.43 (dt, J 14.1, 3.5 Hz, 1H), 1.94 (t, J 6.5 Hz, 2H).
【０５８９】
（中間体１５６）
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−［２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）ピリミジン−５−イル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化６４】
0006445560.tif 000071
ＥｔＯＨ（４．３２ｍＬ）及びトリエチルアミン（３０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）中の中間体１５５（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の０．０５Ｍ溶液を、制御された水素下、１．０ｍＬ／分、５０℃及び圧力１００ｂａｒで１０％Ｐｄ／Ｃ  Ｃａｔ−ｃａｒｔを使用してＨ−ｃｕｂｅに１０回通過させた。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中１〜５０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（３８ｍｇ、２３％）として得た。LCMS (ES+) RT 1.11分, 553.0 (M+H)+.
【０５９０】
（中間体１５７）
４−（５−｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝ピリミジン−２−イル）シクロヘキサノン
【化６５】
0006445560.tif 000072
中間体１５６（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、純度７０％）、４Ｎ塩酸（０．６０ｍＬ）及びＴＨＦ（２．０ｍＬ）を密封管内に入れた。混合物を５０℃で４時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）、続いてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で減量した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中１〜１００％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を淡黄色固体（４３ｍｇ、９１％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.72 (d, J 1.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J 10.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.25 (d, J 1.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 6.67 (dd, J 74.8, 72.6 Hz, 1H), 5.46 (dd, J 7.3, 3.0 Hz, 1H), 4.89 (dd, J 8.5, 3.9 Hz, 1H), 4.45 (d, J 23.2 Hz, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 3.41 (tt, J 10.7, 3.6 Hz, 1H), 2.60 - 2.47 (m, 4H), 2.47 - 2.35 (m, 3H), 2.21 (ddt, J 16.8, 11.9, 5.3 Hz, 2H). LCMS (ES+) RT 1.05分, 509.0 (M+H)+.
【０５９１】
（中間体１５８）
２，２−ジクロロ−３−オキソシクロブチル２，２−ジメチルプロパノアート
エーテル（２５０ｍＬ）中のピバル酸ビニル（３０ｇ、２３４ｍｍｏｌ）及び亜鉛（３１ｇ、４７４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、エーテル（２５０ｍＬ）中の２，２，２−トリクロロアセチルクロリド（３４ｍＬ、３０４ｍｍｏｌ）の溶液を、水浴中で反応温度を１５〜３０℃の間に維持しながら２．５時間かけて滴下添加した。反応物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）でよく洗浄した。濾液を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、表題化合物を橙色液体（６８ｇ、９７％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 5.40 (dd, J 8.4, 6.2 Hz, 1H), 3.70 (dd, J 18.9, 8.4 Hz, 1H), 3.39 (dd, J 18.9, 6.2 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H).
【０５９２】
（中間体１５９）
３−オキソシクロブチル２，２−ジメチルプロパノアート
亜鉛（７４ｇ、１．１ｍｏｌ）を酢酸（２００ｍＬ）に撹拌しながら添加し、懸濁液を氷浴中で冷却した。酢酸（３００ｍＬ）中の中間体１５８（６８ｇ、２２８ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴下添加した。添加が完了したら、反応物を室温に加温し、１．５時間撹拌した。反応物を濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈し、水（３×２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を透明無色油状物（１１ｇ、２８％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 5.26 - 5.19 (m, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 1.22 (s, 9H).
【０５９３】
（中間体１６０）
３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブチル２，２−ジメチルプロパノアート
表題化合物は、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（１６．７ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２００ｍＬ）、ヘキサン中ヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（２３．５ｍＬ）、中間体１５９（１０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）から、方法Ｆにより調製して、表題化合物を黄色固体（７．６ｇ、３５％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.78 (s, 2H), 5.22 - 5.14 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 1.22 (s, 9H).
【０５９４】
（中間体１６１）
１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）シクロブタン−１，３−ジオール
中間体１６０（６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１１．３ｇ、８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）で洗浄した。水性相をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（２．９４ｇ、７３％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.98 (s, 2H), 5.63 (s, 1H), 5.08 (d, J 6.2 Hz, 1H), 4.09 - 3.92 (m, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 2H).
【０５９５】
（中間体１６２）
３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブタン−１−オン
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の中間体１６１（２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（４．１ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間撹拌し、得られた懸濁液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水性層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（１．３７ｇ、６９％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.04 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 3.37 - 3.21 (m, 2H).
【０５９６】
（中間体１６３）
３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］シクロブタン−１−オン
表題化合物は、中間体１９６（１．３７ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、１Ｈ−イミダゾール（１．９ｇ、２８．１８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（２．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）から、方法Ｇにより調製した（１．６ｇ、７９％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.06 (s, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
【０５９７】
（中間体１６４）
３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−メチルシクロブタン−１−オール
中間体１６３（１．３５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、撹拌しながら乾燥エーテル（４０ｍＬ）に溶解し、氷浴を用いて０℃に冷却した。ジエチルエーテル中３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒ（２．５２ｍＬ）を滴下添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）、次いで水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜１００％ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を透明油状物（１．１９ｇ、８４％）として得た。主異性体、存在率約７０％：1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.79 (s, 2H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), -0.14 (s, 6H).
副異性体、存在率約３０％：1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.79 (s, 2H), 2.78 - 2.63 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
【０５９８】
（中間体１６５）
３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−メチル−３−［５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］シクロブタン−１−オール
中間体１６４から、方法Ｈにより調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 9.02 (s, 2H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 1.37 (s, 12H), 1.27 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), -0.16 (s, 6H).
【０５９９】
（中間体１６６）
（１Ｒ，３Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
表題化合物は、例１４と同様の手順により例１６から調製した。
【０６００】
（中間体１６７及び１６８）
（１Ｒ）−７−ブロモ−１−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール及び（１Ｓ）−７−ブロモ−１−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化６６】
0006445560.tif 000073
表題化合物は、それぞれ例２１３及び２１４から、方法Ｂにより調製した。LCMS (ES+) RT 1.77分, 447.0/449.0 (M+H)+.
【０６０１】
（中間体１６９）
４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−オン
ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の中間体１５２（１．１１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を添加した。混合物を圧力管内で５０℃に６．５時間加熱した。冷却した反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の混合物に添加した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を水及びブラインの１：１混合物（４ｍＬ）、ブライン（４ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を淡黄色固体（５３７ｍｇ、６４％）として得た。LCMS (ES+) RT 1.36分, 271.0/273.0 (M+H)+.
【０６０２】
（中間体１７０）
４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−４−［（トリメチルシリル）オキシ］シクロヘキサン−１−オン
表題化合物は、中間体１６９（２．３５ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（０．８４ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＣＭ（６０ｍＬ）及びクロロ（トリメチル）シラン（１．２ｍＬ、９．２７ｍｍｏｌ）から、方法Ｇにより調製する（２．６８ｇ、９４％）。LCMS (ES+) RT 2.28分, 343.0/345.0 (M+H)+.
【０６０３】
（中間体１７１）
４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−１−メチル−４［（トリメチルシリル）オキシ］シクロヘキサン−１−オール
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体１７０（４８２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トルエン／ＴＨＦ中１．４Ｍブロモ（メチル）マグネシウム（１．５ｍＬ）を室温で５分間かけて添加した。反応混合物を２１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（１．０ｍＬ）でクエンチした。次いで、揮発物を真空中で濃縮し；次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を水及びブラインの１：１混合物（１０ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空中で濃縮して、表題化合物（０．４８ｇ、１００％）を得た。LCMS (ES+) RT 2.20分, 269.0/270.0 (M+H)+.
【０６０４】
（中間体１７２及び１７３）
異性体Ａ：ｃｉｓ−１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−４メチルシクロヘキサン−１，４−ジオール及び異性体Ｂ：ｔｒａｎｓ−１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−４メチルシクロヘキサン−１，４−ジオール
乾燥ＴＨＦ（１Ｌ）中の中間体１７１（２７．７８ｇ、７７．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍ  Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチルブタン−１−アミニウムフルオリド（９０ｍＬ）を、窒素ガス下室温で１０分間かけて添加した。反応物を９０分間撹拌し、次いで揮発物を真空中で濃縮し；次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で再抽出した。次いで、有機層を合わせ、水及びブラインの１：１混合物（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（１５０ｍＬ）で脱水し、濾過し、溶媒を真空中で濃縮した。油状物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した：５．７ｇの第１溶出生成物をＤＣＭに溶解し、シリカゲル（２０ｇ）に吸着させ、次いでカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、（２．９０ｇ、１３％）の表題化合物、異性体Ａ：中間体１７２を桃色固体として得た；４．５ｇの第２溶出生成物をＤＣＭに溶解し、シリカゲル（２１ｇ）に吸着させ、次いでカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中１７〜１００％ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、（３．２３ｇ、１２％）の表題化合物、異性体Ｂ：中間体１７３を得た。中間体１７２：LCMS (ES+) RT 0.95分, 287.0/289.0 (M+H)+.中間体１７３：LCMS (ES+) RT 3.11分, 287.0/289.0 (M+H)+.
【０６０５】
（中間体１７４）
異性体Ａ：１−メチル−４−［５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジオール
表題化合物は、中間体１７２（２．９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（３．１２ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．２０ｇ、３２．６１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）、ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム（０．４１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から、方法Ｈにより調製した（１．０６ｇ、２４％）。LCMS (ES+) RT 0.91分, 253.0 (M+H)+.
【０６０６】
（中間体１７５）
異性体Ｂ：１−メチル−４−［５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジオール
表題化合物は、中間体１７３（３．２３ｇ、９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（２．８２ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．８４ｇ、２８．９４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１３０ｍＬ）、ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム（０．３８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から、方法Ｈにより調製した（１．１２ｇ、２８％）。LCMS (ES+) RT 0.80分, 253.0 (M+H)+.
【０６０７】
（中間体１７６）
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（（１Ｒ，３Ｒ）−７−ブロモ−１−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）オキシ）アセタート
【化６７】
0006445560.tif 000074
表題化合物は、例１９０（５０ｍｇ、０，１１６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍｌ）、水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ；油中６０％）及びＴＨＦ（０．２５ｍｌ）中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）から、方法Ｑにより調製した（４２ｍｇ、６６％）。LCMS [M 1b] (ES+) RT 1.94分, 543.1 (M+H)+.
【０６０８】
（中間体１７７）
２−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロベンズアルデヒド
表題化合物は、水（１７５ｍＬ）中水酸化カリウム（８０．０９ｇ、１４２７．４３ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（１７５ｍＬ）、３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ、７１．３７ｍｍｏｌ）、ジエチル［ブロモ（ジフルオロ）メチル］ホスホナート（１３．９５ｍｌ、７８．５１ｍｍｏｌ）から、方法Ｎにより調製した（４．５５ｇ、４５％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 10.35 (s, 1H), 7.73 (dt, J 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J 10.0, 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (td, J 8.0, 4.7 Hz, 1H), 6.90 - 6.57 (m, 1H).
【０６０９】
（中間体１７８）
３−［６−ブロモ−２−（エトキシカルボニル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−３−［２−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］プロパン酸
表題化合物は、アセトニトリル（４５ｍＬ）中のエチル６−ブロモ−７−フルオロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（３．１２ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（３．１４ｇ、２１．７６ｍｍｏｌ）、中間体１７７（４．５５ｇ、２１．７６ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（１５２．３９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）から、方法Ｐにより調製した（６．５ｇ）。物質を精製することなく次のステップに持ち込んだ。
【０６１０】
（中間体１７９）
エチル６−ブロモ−３−［１−［２−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−エトキシ−３−オキソ−プロピル］−７−フルオロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
表題化合物は、中間体１７８（６．５１ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）及び二塩化チオニル（１．０９ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）から、方法Ｏにより調製した（２．１３ｇ、４８．１％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.69 (d, J 6.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J 8.3 Hz, 1H), 7.22 (td, J 8.2, 5.3 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J 10.0, 8.4, 1.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J 76.5, 73.7 Hz, 1H), 5.37 (dd, J 10.3, 5.1 Hz, 1H), 4.40 (qd, J 7.1, 4.6 Hz, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 3.94 (dd, J 17.0, 10.3 Hz, 1H), 3.30 (dd, J 17.0, 5.1 Hz, 1H), 1.40 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.16 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) RT 1.42分, 547.0/549.0 (M+H)+.
【０６１１】
（中間体１８０）
エチル７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
【化６８】
0006445560.tif 000075
表題化合物は、中間体１７９（２．１３ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、トルエン（４０ｍＬ）及びカリウム２−メチルブタン−２−オラート（２．７４ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）から、方法Ｌにより調製した（４８０ｍｇ、２３％）。LCMS (ES+) RT 1.98分, 501.0/503.0 (M+H)+.
【０６１２】
（中間体１８１）
７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−６−フルオロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オン
【化６９】
0006445560.tif 000076
表題化合物は、中間体１８０（０．４８ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）から、方法Ｍにより調製した（２６７ｍｇ、７５％）。LCMS (ES+) RT 1.99分, 429.0/431.0 (M+H)+.
【０６１３】
（中間体１８２）
７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化７０】
0006445560.tif 000077
表題化合物は、中間体１８１（０．６１ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中１Ｍリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド（１．５２１ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）から、方法Ｂにより調製した（４６０ｍｇ、６５％）。LCMS (ES+) RT 1.17分, 431.0/433.0 (M+H)+.
【０６１４】
（中間体１８３）
［２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］ピリミジン−５−イル］ボロン酸
表題化合物は、２−クロロピリミジン−５−ボロン酸（１．０１ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−２−ｂｏｃ−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１３２ｍｇ、０．６３２５ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ｍＬ、５１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９ｍＬ、６ｍｍｏｌ）から、方法Ｅにより調製した（１．２２ｇ、６０％）。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.67 (s, 2 H), 4.86-4.97 (m, 2 H), 4.39-4.51 (m, 2 H), 3.12-3.59 (m, 2 H), 1.86-1.97 (m, 2 H), 1.30-1.44 (m, 9 H).
【０６１５】
（中間体１８４）
（１Ｒ）−７−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ピリミジン−５−イル｝−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化７１】
0006445560.tif 000078
表題化合物は、例１５（５０１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、中間体１８３（５２０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）から、方法Ａにより調製した（４６６ｍｇ、６３％）。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.54 (s, 2 H), 7.97 (d, 1 H, J 1.5 Hz), 7.65 (dd, 1 H, J 9.5, 0.8 Hz), 7.50 (dd, 1 H, J 9.4, 1.7 Hz), 7.36 (t, 1 H, J 74.1 Hz), 7.23-7.34 (m, 2 H), 7.10-7.17 (m, 1 H), 6.98 (dd, 1 H, J 7.7, 1.5 Hz), 5.26 (s, 1 H), 4.85-4.91 (m, 1 H), 4.79 (dd, 1 H, J 8.3, 4.3 Hz), 4.41-4.51 (m, 1 H), 3.49-3.58 (m, 1 H), 3.33-3.45 (m, 2 H), 3.09-3.20 (m, 2 H), 2.37 (dd, 1 H, J 13.4, 4.5 Hz), 1.88-1.96 (m, 2 H), 1.55 (s, 3 H), 1.39 (s, 9 H).主ジアステレオ異性体のＮＭＲ帰属。物質は２つのジアステレオ異性体の混合物（８３：１７）である。LCMS (ES+) 605 (M+H)+, RT 2.34分.
【０６１６】
（中間体１８５）
５−ブロモ−２−メタンスルフィニルピリジン
ＮａＩＯ４（９．５６ｇ、４４．６９ｍｍｏｌ）を、水中スラリー（１０ｍＬ）として、酢酸（４０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（メチルスルファニル）ピリジン（２．４ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。この後、無色の沈殿物が形成されていた。混合物を水（５０ｍＬ）で処理し、そこで沈殿物が溶解した。水性酸性混合物を飽和炭酸カリウム水溶液の添加により塩基性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で減量して、粗生成物を琥珀色ガラス状物（２．５２ｇ）として得、これは静置すると固化した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を淡黄色油状物（２．０４ｇ、７９％）として得た。δH (500 MHz, CDCl3) 8.68 (d, J 2.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J 8.3 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H).
【０６１７】
（中間体１８６〜１８８）
以下の中間体は、列挙した中間体から又は市販の出発物質から、右側カラムに記載した方法と同様の方法又は右側カラムの中間体のための方法を用いて調製した。
【表５】
0006445560.tif 000079
【０６１８】
（例１）
７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オン
【化７２】
0006445560.tif 000080
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の中間体６（１０．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で４８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷水上に注いだ。次いで、沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させて、表題化合物をクリーム色固体（８．２ｇ、９７％）として得た。δH (DMSO-d6, 400 MHz) 8.27 (d, J 0.7 Hz, 1 H), 7.73 (d, J 9.8 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J 9.8 Hz, J 1.9 Hz, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.26 (m, 2 H), 7.17 (t, J 7.6 Hz, 1 H), 6.92 (d, J 7.4 Hz, 1 H), 5.14 (dd, J 7.0 Hz, J 1.9 Hz, 1 H), 3.60 (dd, J 18.2 Hz, J 7.1 Hz, 1 H), 2.75 (dd, J 18.2 Hz, J 2.1 Hz, 1 H). LCMS (ES+) RT 1.42分, 393.0/395.0 (M+H)+.
【０６１９】
（例２及び３）
（Ｒ）−７−ブロモ−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オン及び（Ｓ）−７−ブロモ−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オン
【化７３】
0006445560.tif 000081
ＬＣ条件下におけるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（１００×５００  ｍｍ×ｍｍ、流速３００ｍＬ／分、３０℃、ヘプタン−ＥｔＯＨ（１：１）、６．２ｇ／Ｌの濃度の８４ｍＬ溶液の注入）上での例１のキラル分離により、表題化合物を単離した。第１溶出エナンチオマー（ＲＴ２２分）を収集し、画分を蒸発させて、例２を得た。第２溶出エナンチオマー（ＲＴ３２分）を収集し、画分を蒸発させて、例３を得た。
【０６２０】
（例４−方法Ａ）
１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−［２−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オン
【化７４】
0006445560.tif 000082
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の例１（７４ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、［２−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−５−イル］ボロン酸（０．０６２１８ｇ、０．２６３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ付加物（０．００３９２ｇ、０．００４７０ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム（１．５ｍＬ）の混合物を脱気し、１１０℃で２．５時間撹拌した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、水性層を、ＥｔＯＡｃを用いてもう一度抽出し、有機抽出物を（硫酸マグネシウム）で脱水し、真空中で濃縮した。結晶性固体をＥｔＯＡｃ中ですり混ぜ、濾過し、さらなるＥｔＯＡｃ、次いでヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を淡黄色固体（６６ｍｇ、７０％）として得た。δH (DMSO-d6, 400 MHz) 8.64 (s, 2 H), 8.22 (s, 1 H), 7.84 (m, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.28 (t, J 72, 76 Hz, 1H), 7.15 (m, 1 H), 7.27 (m, 1H), 6.89 (m, 1 H), 5.17 (d, J 5.4 Hz, 1 H), 3.93 (m, 4H), 3.62 (m, 1 H), 3.29 (m, 2H), 3.20 (m, 2 H), 2.77 (dd, J 18.2 Hz, J 1.6 Hz, 1 H).  LCMS (ES+) RT 1.25分, 505.0 (M+H)+.
【０６２１】
（例５方法Ｂ）
（１Ｒ，３Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化７５】
0006445560.tif 000083
リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド（０．０４１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、アルゴン下−７８℃で、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の例２（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。３０分後、溶液をＭｅＯＨで希釈し、水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液を添加した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮し、得られた残渣を質量指向分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体（１６ｍｇ、３１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.72 (d, J 0.5 Hz, 1 H), 7.51 (d, J 9.7 Hz, 1 H), 7.29 (ddd, J 8.6 Hz, J 6.7 Hz, J 2.4 Hz, 1 H), 7.12-7.23 (m, 4 H), 6.67 (dd, J 74.2 Hz, J 73.0 Hz, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 5.47 (dd, J 7.2 Hz, J 2.4 Hz, 1 H), 4.84 (dd, J 8.6 Hz, J 4.0 Hz, 1 H), 3.60 (dt, J 14.3 Hz, J 7.8 Hz, 1 H), 2.41 (dt, J 13.9 Hz, J 3.1 Hz, 1 H). LCMS (ES+) RT 3.6分, 395.0/397.0 (M+H)+.
【０６２２】
（例６）
（３Ｚ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イミン
【化７６】
0006445560.tif 000084
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の例１（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．２ｍＬ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０２６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃に３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、（硫酸ナトリウム）で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、固体を得た。Ｅｔ２Ｏで洗浄して、表題化合物をベージュ色固体（０．０９４ｇ、９１％）として得た。LCMS (ES+) RT 1.43分, 408.0/410.0 (M+H)+.
【０６２３】
（例７方法Ｃ）
１−（５−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝ピリミジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−５−オン
【化７７】
0006445560.tif 000085
室温のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の例４（０．０５５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＨＦを添加して、溶液を得た。これに水素化ホウ素ナトリウム（０．００４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。塩化アンモニウム（２ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）中に分離し、有機物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、（硫酸ナトリウム）で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、白色固体を得、これをＤＣＭで洗浄して、表題化合物（０．０３９ｇ、７１％）を得た。LCMS (ES+) RT 1.62分, 507.0 (M+H)+.
【０６２４】
（例８）
７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化７８】
0006445560.tif 000086
メチルマグネシウムブロミド（０．４８ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中の例１（０．２４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで分配し、有機物を抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体（９ｍｇ、３．６％）として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ8.00 (dd, J1  1.9 Hz, J2  0.7 Hz, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.31 (m, 4 H), 7.15 (td, J1  7.6 Hz, J2 1.4 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J1 7.7 Hz, J2 1.6 Hz, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 4.76 (dd, J1 8.5 Hz, J2  4.4 Hz, 1 H), 3.11 (dd, J1 13.3 Hz, J2  8.5 Hz, 1 H), 2.33 (dd, J1 13.4 Hz, J2 4.5 Hz, 1 H), 1.53 (s, 3 H). LCMS (ES+) RT 1.42分, 409.0/411.0 (M+H)+.
【０６２５】
（例９）
７−ブロモ−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−１，２−ジヒドロ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オン
【化７９】
0006445560.tif 000087
ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の中間体１２（８．６ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で４８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷水上に注いだ。沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させて、表題化合物をクリーム色固体（６．２ｇ、７６％）として得た。δH (CDCl3, 300 MHz) 7.83 (d, J 6.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J 8.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.18 (t, J 7.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.65 (t, J 73.1 Hz, 1H), 5.12 (dd, J 7.0, 2.2 Hz, 1H), 3.64 (dd, J 18.4, 7.0 Hz, 1H), 2.92 (dd, J 18.4, 2.3 Hz, 1H). LCMS (ES+) RT 2.89分, 411.0/413.0 (M+H)+.
【０６２６】
（例１０）
（１Ｓ，３Ｓ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化８０】
0006445560.tif 000088
表題化合物は、例３（２ｇ、５．０８６ｍｍｏｌ、１当量）及びリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリドから、方法Ｂにより調製した（１．６８ｇ、８３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.72 (s, 1 H), 7.53 (m, J 13.0 Hz, 1 H), 7.22 (m, 5 H), 6.67 (m, 1 H), 5.48 (dd, J 7.3 Hz, J 3.0 Hz, 1 H), 4.84 (dd, J 8.5 Hz, J 4.0 Hz, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H). LCMS (ES+) RT 1.43分, 395.0 / 397.0 (M+H)+.
【０６２７】
（例１１）
７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化８１】
0006445560.tif 000089
表題化合物は、例１（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．００５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から、方法Ｃにより調製した（０．０３ｇ、６４％）。LCMS (ES+) RT 1.43分, 395.0/397.0 (M+H)+.
【０６２８】
（例１２及び１３）
（Ｓ）−７−ブロモ−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−１，２−ジヒドロ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オン；（Ｒ）−７−ブロモ−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−１，２−ジヒドロ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オン
【化８２】
0006445560.tif 000090
ＬＣ条件下におけるＬＵＸ  ｃｅｌｌ−４（７６×２６５  ｍｍ×ｍｍ、流速２００ｍＬ／分、３０℃、ＭｅＯＨ  １００％、２５ｇ／Ｌの濃度の７８ｍＬ溶液の注入）上での例９のキラル分離により、表題化合物を単離した。第１溶出エナンチオマー（ＲＴ９分）を収集し、画分を蒸発させて、８８０ｍｇの例１２を得た。第２溶出エナンチオマー（ＲＴ１４分）を収集し、画分を蒸発させて、８８０ｍｇの例１３を得た。
【０６２９】
（例１４）
（１Ｒ，３Ｒ）−７−ブロモ−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化８３】
0006445560.tif 000091
例５（１．３３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を窒素下でＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。次いで、混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱油中６０％、２９６ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（０．８４ｍＬ、１３．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。さらなるヨードメタン（０．４２ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１．２５ｇ（９０％）の表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 7.79 (s, 1H), 7.63 (d, J 8.9 Hz, 1H), 7.31 (td, J 8.0, 7.2, 2.0 Hz, 2H), 7.24 - 7.11 (m, 3H), 6.69 (dd, J 74.2, 73.1 Hz, 1H), 4.94 (dd, J 7.3, 2.7 Hz, 1H), 4.85 (dd, J 8.7, 3.5 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 2.41 (dt, J 14.3, 3.1 Hz, 1H). LCMS (ES+) RT 1.90分, 409.0/411.0 (M+H)+.
【０６３０】
（例１５）
（Ｒ）−７−ブロモ−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化８４】
0006445560.tif 000092
窒素雰囲気下−７８℃のトルエン（２５ｍＬ）中の例２（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（２．７ｍＬのＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ溶液、３．８ｍｍｏｌ）を５分間かけて導入した。この温度で１時間後、反応混合物をメチルマグネシウムブロミド（０．７ｍＬのＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ溶液、１．０ｍｍｏｌ）で再処理し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を１時間にわたって０℃に加温し、そこでＭｅＯＨ（１ｍｌ）を滴下導入した。反応混合物を室温に加温したら、これを減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に再懸濁させた。懸濁液を２Ｍ炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。濾液を濾過し、濃縮して、４９３ｍｇ（７９％）の表題化合物を、３Ｒ−立体異性体が優位なエピマーの７８：２２混合物として得た。LCMS (ES+) RT 2.28分, 409.0/411.0 (M+H)+.
【０６３１】
（例１６）
（１Ｒ，３Ｒ）−７−ブロモ−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化８５】
0006445560.tif 000093
表題化合物は、例１３（４００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中１Ｍリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド溶液（１．４ｍＬ）から、方法Ｂにより調製した（９７ｍｇ、２４％）。LCMS (ES+) RT 2.52分, 413.0/415.0 (M+H)+.
【０６３２】
（例１７）
（Ｒ）−７−ブロモ−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化８６】
0006445560.tif 000094
例１６（１６５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を窒素下でＭｅＣＮ（８ｍＬ）に溶解した。次いで、混合物を８０℃に加熱し、ヨード（トリメチル）シラン（０．４５ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を８０℃で９０分間撹拌した。さらなるヨード（トリメチル）シラン（０．４５ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を８０℃で滴下添加し、９０分間撹拌した後、最終分のヨード（トリメチル）シラン（０．４５ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、９０分間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（５ｍＬ）、続いて水中飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）、水中飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中１〜１００％ＭｅＯＨ）により精製して、３２ｍｇ（２４％）の表題化合物を淡黄色油状物として得た。LCMS (ES+) RT 1.68分, 397.0/399.0 (M+H)+.
【０６３３】
（例１８）
（Ｒ）−７−ブロモ−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−３−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化８７】
0006445560.tif 000095
トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２９２μＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（２ｍＬ）中の例１３（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでフッ化セシウム（７．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３６時間撹拌した。反応混合物を水性ＨＣｌの４Ｍ溶液（２ｍＬ）でクエンチし、氷浴中で１０分間撹拌した後、室温に４時間加温した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５５ｍｇ（２２％）の表題化合物を褐色ガム状物として得た。LCMS (ES+) RT 1.95分, 481.0/483.0 (M+H)+.
【０６３４】
（例１９）
（Ｒ）−７−ブロモ−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化８８】
0006445560.tif 000096
例１３（８００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を窒素下でＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。次いで、混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中の水素化ホウ素リチウムの４Ｍ溶液（０．７３ｍＬ）を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ中の水素化ホウ素リチウムの４Ｍ溶液（０．７３ｍＬ）をさらに添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中１〜１００％ＭｅＯＨ）により精製して、７００ｍｇ（８４％）の表題化合物（比率が約２：１のジアステレオ異性体）を淡橙色結晶化油状物として得た。LCMS (ES+) RT 2.49分, 413.0/415.0 (M+H)+.
【０６３５】
（例２０）
（Ｒ）−７−ブロモ−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化８９】
0006445560.tif 000097
トルエン（５ｍＬ）中の例１３（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（５ｍＬ）中のＴＨＦ／トルエン中メチルマグネシウムブロミド（１．４Ｍ、１．０４ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を−７８℃で添加し、反応混合物を室温に加温した後、真空中で濃縮した。褐色残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を炭酸ナトリウムの２Ｍ水溶液（３×３ｍＬ）で洗浄した。水性洗液を合わせ、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗製の褐色残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１５８ｍｇ（５１％）の表題化合物を橙色ガラス状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 7.71 (dd, J 48.8, 6.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.10 (m, 3H), 6.83 - 6.46 (m, 1H), 4.96 (ddd, J 129.3, 8.2, 4.8 Hz, 1H), 3.29 (ddd, J 29.0, 13.8, 8.3 Hz, 1H), 2.54 (ddd, J 73.0, 13.8, 4.8 Hz, 1H), 1.77 (d, J 4.9 Hz, 3H). LCMS (ES+) RT 2.68分, 427.0 (M+H)+.
【０６３６】
（例２１から８７）
以下の例は、適切なボロン酸エステル又はボロン酸を使用して、所与の前駆体から、方法Ａにより調製した。
【表６−１】
0006445560.tif 000098
【表６−２】
0006445560.tif 000099
【表６−３】
0006445560.tif 000100
【表６−４】
0006445560.tif 000101
【表６−５】
0006445560.tif 000102
【表６−６】
0006445560.tif 000103
【表６−７】
0006445560.tif 000104
【表６−８】
0006445560.tif 000105
【表６−９】
0006445560.tif 000106
【表６−１０】
0006445560.tif 000107
【表６−１１】
0006445560.tif 000108
【表６−１２】
0006445560.tif 000109
【表６−１３】
0006445560.tif 000110
【表６−１４】
0006445560.tif 000111
【表６−１５】
0006445560.tif 000112
【表６−１６】
0006445560.tif 000113
【表６−１７】
0006445560.tif 000114
【表６−１８】
0006445560.tif 000115
【表６−１９】
0006445560.tif 000116
【表６−２０】
0006445560.tif 000117
【表６−２１】
0006445560.tif 000118
【表６−２２】
0006445560.tif 000119
【表６−２３】
0006445560.tif 000120
【０６３７】
（例８８方法Ｉ）
（１Ｓ，５Ｒ，８Ｒ）−３−｛５−［（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−ピリミジン−２−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸
【化９０】
0006445560.tif 000121
例２４（１４０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。水（２ｍＬ）及び水酸化リチウム一水和物（１０５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、水性層をＡｃＯＨでｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、真空中で減量した。粗物質をＭｅＣＮとすり混ぜて、表題化合物（９０ｍｇ、６６％）を得た。δH (300MHz, DMSO-d6) 12.07 (br.s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.00 (m, 1H), 7.66 (dd, J 9.5 Hz, J 0.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J 9.5 Hz, J 1.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J 74.1 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.95 (dd, J 7.8 Hz, J 1.5 Hz, 1H), 5.48 (d, J 5.2 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.76 (dd, J 8.3 Hz, J 3.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J 12.2 Hz, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.00 (d, J 12.3 Hz, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.58 (br.s, 2H), 2.08 (dt, J 13.8 Hz, J 3.7 Hz, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.31 (d, J 8.0 Hz, 2H). LCMS (ES+) RT 1.09分 548.8 (M+H)+.
【０６３８】
（例８９）
４−｛５−［１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９１】
0006445560.tif 000122
表題化合物は、例３０（０．０８４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．００５９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、方法Ｃにより調製した（０．０８４ｇ）。LCMS (ES+) RT 2.01分, 596.0 (M+H)+.
【０６３９】
（例９０方法Ｊ）
１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−［６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化９２】
0006445560.tif 000123
例８９（０．０８４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．００ｍＬ）中ＨＣｌ（４ｍｏｌ／Ｌ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させた。固体を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（０．００９ｇ、１０％）として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.13 (d, J 1.4 Hz, 1 H), 7.86 (d, J 7.6 Hz, 1 H), 7.58 (m, 2 H), 7.28 (m, 3 H), 7.14 (td, J 7.6 Hz, J 1.4 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J 7.7 Hz, J 1.6 Hz, 1 H), 6.86 (d, J 9.0 Hz, 1 H), 5.48 (d, J 5.3 Hz, 1 H), 4.74 (dd, J 8.6 Hz, J 4.0 Hz, 1 H), 3.69 (d, J 4.3 Hz, 1 H), 3.43 (m, 5 H), 2.75 (m, 5 H), 2.06 (m, 1 H). LCMS (ES+) RT 1.54分, 496.8 (M+H)+.
【０６４０】
（例９１）
１−（５−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝ピリミジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸
【化９３】
0006445560.tif 000124
表題化合物は、例２３（０．１１１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（０．０２９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から、方法Ｉにより調製した（０．０１０ｇ、９％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.53 (m, 2 H), 7.99 (s, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.31 (m, 3 H), 7.13 (m, 1 H), 6.95 (dd, J 7.9 Hz, J 1.6 Hz, 1 H), 5.48 (m, 1 H), 5.12 (m, 1 H), 4.76 (dd, J 8.3 Hz, J 3.7 Hz, 1 H), 4.23 (m, 2 H), 3.43 (m, 1 H), 2.27 (m, 2 H), 2.08 (m, 1 H), 1.98 (m, 2 H), 1.28 (m, 2 H), 1.12 (s, 3 H). LCMS (ES+) RT 1.24分, 536.8 (M+H)+.
【０６４１】
（例９２及び９３）
（Ｒ）−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−７−［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−１，２−ジヒドロ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オン及び（Ｒ）−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−７−［２−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−１，２−ジヒドロ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オン
【化９４】
0006445560.tif 000125
例２９（２．０５ｍｍｏｌ、１．０１ｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。水（１５ｍＬ）中のＯｘｏｎｅ（登録商標）（３．０４ｍｍｏｌ、１．８７ｇ）を添加し、反応物を１２時間かけて室温に加温した。この時点で、反応混合物はおよそ２５％のスルホキシド及び７５％のスルホンを含有していた。溶媒を真空中で除去し、ＥｔＯＡｃを添加した。得られた固体を濾別した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜２０％ＥｔＯＨ）により精製して、両表題化合物を得た。例９２（５６０ｍｇ、５２％）：δH (300MHz, DMSO-d6) 8.71 (s, 2H); 8.25 (m, 1H); 7.85 (dd, J 9.7 Hz, J 1.0 Hz, 1H); 7.79 (dd, J 9.7 Hz, J 1.8 Hz, 1H); 7.37 (m, 1H); 7.28 (t, J 73.9 Hz, 1H); 7.27 (m, 1H); 7.14 (td, J7.5 Hz, J 1.1 Hz, 1H); 6.88 (d, J 7.4 Hz, 1H); 5.17 (dd, J 6.9 Hz, J 1.8 Hz, 1H); 4.24 (m, 4H); 3.63 (dd, J 18.2 Hz, J 7.1 Hz, 1H); 3.17 (m, 4H); 2.77 (dd, J 18.1 Hz, J 2.1 Hz, 1H). LCMS (ES+) RT 1.84分 526.6 (M+H)+.例９３（１５０ｍｇ、１５％）：δH (300MHz, DMSO-d6) 8.68 (s, 2H); 8.23 (m, 1H); 7.84 (dd, J 9.7 Hz, J 1.0 Hz, 1H); 7.78 (dd, J 9.7 Hz, J 1.8 Hz, 1H); 7.37 (m, 1H); 7.28 (t, J 73.9 Hz, 1H); 7.27 (m, 1H); 7.14 (td, J 7.5 Hz, J 1.1 Hz, 1H); 6.88 (m, 1H); 5.16 (dd, J 6.8 Hz, J 1.8 Hz, 1H); 4.49 (m, 2H); 3.95 (m, 2H); 3.63 (dd, J18.2 Hz, J 7.2 Hz, 1H); 2.88 (m, 2H); 2.76 (m, 3 H). LCMS (ES+) RT 1.64分 510.6 (M+H)+.
【０６４２】
（例９４）
（１Ｒ，５Ｓ，８Ｒ）−３−｛５−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−ピリミジン−２−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸
【化９５】
0006445560.tif 000126
表題化合物は、例２５（１７８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（５３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）から、方法Ｉにより調製した（８７ｍｇ、５０％）。δH (300 MHz, DMSO-d6) 12.07-12.23 (m, 1 H), 8.47 (s, 2 H), 7.92-7.95 (m, 1 H), 7.59 (dd, J 9.5, 0.8 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J 9.5, 1.8 Hz, 1 H), 7.30 (t, J 74.1 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J 6.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.17-7.21 (m, 1 H), 7.06 (td, J 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 5.41 (d, J 5.2 Hz, 1 H), 5.02-5.09 (m, 1 H), 4.69 (dd, J 8.4, 3.8 Hz, 1 H), 4.29-4.38 (m, 2 H), 3.32-3.44 (m, 1 H),2.88-2.97 (m, 2 H), 2.58 (s, 1 H), 2.48-2.54 (m, 2 H), 2.02 (dt, J 13.7, 3.7 Hz, 1 H), 1.55-1.67 (m, 2 H), 1.24-1.35 (m, 2 H).  LCMS (ES+) RT 1.08分, 548 (M+H)+.
【０６４３】
（例９５）
（１Ｒ，３Ｓ）−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−７−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化９６】
0006445560.tif 000127
カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＤＣＭ中０〜５０％ＭｅＯＨ）による、及び分取ＨＰＬＣ（酸性方法）による、例６５のために得た粗混合物（合わせた画分を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でｐＨ約７に中和した後、濃縮し、水（１２ｍＬ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した）の精製により表題化合物を得て、１６．１ｍｇ（４％）の表題化合物をベージュ色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.75 (d, J 1.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J 8.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J 9.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (dd, J 9.4, 1.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.24(d, J 8.4 Hz, 1H), 7.15 (td, J 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.81 - 6.46 (m, 1H), 5.24 (dd, J 7.9, 5.8 Hz, 1H), 3.37 (dd, J 13.8, 8.0 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.56 (dd, J 13.8, 5.8 Hz, 1H), 1.87(s, 3H), 1.25 (s, 1H). LCMS (ES+) RT 1.97分 486.0 (M+H)+.
【０６４４】
（例９６）
エチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（５−｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝ピリミジン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート
【化９７】
0006445560.tif 000128
例３１（３７ｍｇ、６８μｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解し、炭素上パラジウム（１０％、７．５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）及びＴＥＡ（１０μＬ、６８μｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、真空／窒素／水素を使用して脱気し、反応物を、４つの再処理（反応混合物を濾過、並びに／又は余分のパラジウム触媒及びＴＥＡの添加）を行いながら、水素下に周囲温度及び周囲圧力で４８時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）により精製して、５．７ｍｇ（１３％）の表題化合物を褐色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.75 (s, 2H), 7.99 - 7.78 (m, 2H), 7.59 - 7.47 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.22 (dt, J 21.9, 7.6 Hz, 2H), 7.09 - 6.87 (m, 1H), 6.71 (dd, J 74.6, 72.7 Hz, 1H), 5.53 (dd, J 7.3, 3.2 Hz, 1H), 4.96 (dd, J 8.5, 4.0 Hz, 1H), 4.09 (q, J 7.1 Hz, 2H), 3.80 (ddd, J 13.3, 9.5, 3.7 Hz, 1H), 3.66 (dt, J 14.2, 8.2 Hz, 1H), 3.53 (d, J 21.3 Hz, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 4H), 2.02 (d, J 8.6 Hz, 2H), 1.55 (t, J 2.9 Hz, 1H), 1.24 (t, J 7.1 Hz, 3H). LCMS (ES+) RT 1.49分, 547.0 (M+H)+.
【０６４５】
（例９７）
（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−７−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化９８】
0006445560.tif 000129
表題化合物は、例４２（１当量、０．８００ｍｍｏｌ）及びリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）から、方法Ｂにより調製した（３０ｍｇ、９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.50 (d, J 7.3 Hz, 1 H), 7.45 (d, J 7.8 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.36-7.39 (m, 3 H), 7.28-7.34 (m, 5 H), 5.45 (m, 1 H), 4.42 (m, 1 H), 4.27 (s, 2 H), 3.59 (m, 1 H), 2.81 (s, 3 H), 2.47 (m, 1 H). LCMS (ES+) RT 1.25分, 437.0 (M+H)+.
【０６４６】
（例９８）
（１Ｓ，３Ｓ）−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化９９】
0006445560.tif 000130
表題化合物は、例３８（６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）から、方法Ｂにより調製した（３６ｍｇ、５４％）。δH (300MHz, DMSO-d6) 8.06 (d, J 7.5 Hz, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.74 (dd, J 8.6 Hz, J 1.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J 11.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J 73.9 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.12 (td, J 7.6, J 1.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J 7.7 Hz, J 1.6 Hz, 1H), 5.51 (br.s, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.76 (dd, J 8.5 Hz, J 3.8 Hz, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.06 (dt, J 13.6 Hz, J 3.5 Hz, 1H). LCMS (ES+) RT 1.94分 489.6 (M+H)+.
【０６４７】
（例９９）
（１Ｓ，５Ｒ，８Ｒ）−３−｛５−［（Ｒ）−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−ピリミジン−２−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸
【化１００】
0006445560.tif 000131
表題化合物は、例４０（１９１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（７４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）から、方法Ｉにより調製した（９２ｍｇ、４９％）。δH (300 MHz, DMSO-d6) 12.13-12.32 (m, 1 H), 8.58 (s, 2 H), 8.20 (t, J 1.1 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J 9.6, 0.9 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J 9.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.33-7.41 (m, 1 H), 7.24-7.30 (m, 1 H), 7.28 (t, J 73.9 Hz, 1 H), 7.14 (td, J 7.6, 1.1 Hz, 1 H), 6.85-6.92 (m, 1 H), 5.13-5.19 (m, 1 H), 4.38-4.46 (m, 2 H), 3.57-3.67 (m, 1 H), 3.01 (d, 2 H, J 12.2 Hz), 2.72-2.81 (m, 1 H), 2.67 (s, 1 H), 2.56-2.62 (m, 2 H), 1.63-1.74 (m, 2 H), 1.31-1.41 (m, 2 H). LCMS (ES+) RT 1.31分, 546 (M+H)+.
【０６４８】
（例１００）
（１Ｓ，５Ｒ，８Ｒ）−３−｛５−［（Ｒ）−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−ピリミジン−２−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ジメチルアミド
【化１０１】
0006445560.tif 000132
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の例９９（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボイイミド塩酸塩（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（０．０６ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水（２５ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を（硫酸ナトリウム）で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製し、物質をＭｅＣＮ／水から凍結乾燥して、表題化合物（２５ｍｇ、７２％）をベージュ色固体として得た。δH (300 MHz, DMSO-d6) 8.59 (s, 2 H), 8.20-8.22 (m, 1 H), 7.83 (dd, J 9.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J 9.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.34-7.41 (m, 1 H), 7.24-7.30 (m, 1 H), 7.28 (t, J 73.9 Hz, 1 H), 7.14 (td, J 7.5, 1.1 Hz, 1 H), 6.85-6.92 (m, 1 H), 5.13-5.18 (m, 1 H), 4.36-4.44 (m, 2 H), 3.57-3.68 (m, 1 H), 3.11 (s, 1 H), 3.08 (s, 3 H), 2.94 (s, 1 H), 2.81 (s, 3 H), 2.71-2.81 (m, 2 H), 2.41-2.49 (m, 2 H), 1.76-1.84 (m, 2 H), 1.29-1.38 (m, 2 H).  LCMS (ES+) RT 2.10分, 573 (M+H)+.
【０６４９】
（例１０１）
（１Ｓ，５Ｒ，８Ｒ）−３−｛５−［（Ｒ）−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−ピリミジン−２−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸
【化１０２】
0006445560.tif 000133
表題化合物は、例２６（５４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（１９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、方法Ｉにより調製した（２８ｍｇ、５３％）。物質は２つのジアステレオ異性体の７９：２１混合物であり、帰属は主ジアステレオ異性体について示す；δH (300 MHz, DMSO-d6) 12.04-12.24 (m, 1 H), 8.46 (s, 2 H), 7.88-7.92 (m, 1 H), 7.58 (dd, J 9.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J 9.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.29 (t, J 74.1 Hz, 1 H), 7.21-7.25 (m, 1 H), 7.17-7.21 (m, 1 H), 7.03-7.10 (m, 1 H), 6.91 (dd, J 7.7, 1.5 Hz, 1 H), 5.19 (s, 1 H), 4.69-4.75 (m, 1 H), 4.29-4.38 (m, 2 H), 3.01-3.12 (m, 1 H), 2.89-2.96 m, 2 H), 2.58 (s, 1 H), 2.48-2.54 (m, 2 H), 2.30 (dd, J 13.5, 4.4 Hz, 1 H), 1.56-1.65 (m, 2 H), 1.48 (s, 3 H), 1.24-1.33 (m, 2 H). LCMS (ES+) RT 1.52分, 562 (M+H)+.
【０６５０】
（例１０２）
（１Ｓ，３Ｓ）−６−フルオロ−３−メトキシ−７−｛４−［１−（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化１０３】
0006445560.tif 000134
例７４（１９．５ｍｇ、０．０４４７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。水酸化ナトリウム（０．００２１４ｇ、０．０５３６ｍｍｏｌ、１．２当量）を一度に添加した。３０分後、０℃での撹拌下、ヨードメタン（０．００６４１ｇ、０．０４４７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。１時間後、２当量目のヨードメタンを添加し、温度を終夜室温に上昇させた。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（８ｍｇ、３８％）として得た。LCMS (ES+) RT 1.42分, 465.0 (M+H)+.
【０６５１】
（例１０３）
（１Ｓ，３Ｓ）−６−フルオロ−７−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１０４】
0006445560.tif 000135
表題化合物は、例８２（３４４ｍｇ、１．０当量）及びリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド（１．５当量）から、方法Ｂにより調製した（１３０ｍｇ、３８％）。LCMS ( ES+) RT 3.32分, 432 (M+H)+.
【０６５２】
（例１０４）
（１Ｓ，３Ｓ）−６−フルオロ−３−メトキシ−７−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化１０５】
0006445560.tif 000136
例１０３（４６．３ｍｇ、１．０当量）をＴＨＦ（９．３ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した。０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．２当量）を添加し、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。ヨードメタン（１．２当量）を添加し、混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応物を塩化アンモニウム（飽和溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０％〜のＭｅＯＨ）、続いてＭＳ指向分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体（３ｍｇ、６％）として得た。LCMS (ES+) RT 1.45分, 446.0 (M+H)+.
【０６５３】
（例１０５）
（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−７−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１０６】
0006445560.tif 000137
表題化合物は、例８３（２３０ｍｇ、１．０当量）及びリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド（１．５当量）から、方法Ｂにより調製した（１０５ｍｇ、４６％）。LCMS (ES+) RT 3.33分, 432 (M+H)+.
【０６５４】
（例１０６）
（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−３−メトキシ−７−［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−１−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化１０７】
0006445560.tif 000138
表題化合物は、ＴＨＦ（９．１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の例１０５（９５ｍｇ、１．２当量）、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．３当量）、ヨードメタン（１．３当量）から、例１０３に記載した方法により調製した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜４％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を黄色固体（４２ｍｇ、４３％）として得た。LCMS (ES+) RT 1.45分, 446.0 (M+H)+.
【０６５５】
（例１０７）
（１Ｒ，３Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化１０８】
0006445560.tif 000139
中間体７２（１００ｍｇ、１．０当量）及び３−メタンスルホニル−フェノール（１．０当量）をＴＨＦ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した。０℃のトリフェニルホスフィン樹脂（１．１当量、１．８８ｍｍｏｌ／ｇ）、続いてＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＤＩＡＤ（１．４当量）の溶液。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、重炭酸ナトリウム（飽和溶液、１ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃにより溶かし、硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中１〜５％ＭｅＯＨ）、続いてＵＶ指向分取逆相クロマトグラフィー（塩基性勾配５０〜８０）により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（３３ｍｇ、２４％）として得た。LCMS (ES+) RT 1.59分, 550.0 (M+H)+.
【０６５６】
（例１０８）
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
【化１０９】
0006445560.tif 000140
例１０７（５６ｍｇ、１．０当量）をＤＭＦ（１９．６ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、溶液をアルゴンで脱気した。シアン化亜鉛（１．１当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３当量）を添加し、反応混合物を１２０℃で３時間加熱した。混合物をセライト上で濾過し、Ｅｔ２Ｏにより溶かし、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣をＭＳ指向分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体ガラス状物（１０ｍｇ、１８％）として得た。LCMS (ES+) RT 1.51分, 496.0 (M+H)+.
【０６５７】
（例１０９）
（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−７−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１１０】
0006445560.tif 000141
表題化合物は、例７５（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１当量）及び水素化ホウ素ナトリウム（４．３ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１当量）から、方法Ｃにより調製した（３２ｍｇ、２１％）。LCMS (ES+) RT 1.32分, 439.0 (M+H)+.
【０６５８】
（例１１０）
（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−７−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１１１】
0006445560.tif 000142
表題化合物は、例７６（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１当量）及び水素化ホウ素ナトリウム（４．３ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１当量）から、方法Ｃにより調製した（１１ｍｇ、１０％）。LCMS (ES+) RT 1.32分, 439.0 (M+H)+.
【０６５９】
（例１１１）
（１Ｒ，３Ｒ）−６−フルオロ−７−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１１２】
0006445560.tif 000143
表題化合物は、例８１（９５．３ｍｇ、１．０当量）、ＭｅＯＨ（１０．２ｍＬ／ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（１．０当量）から、方法Ｃにより調製した。残渣をＭｅＯＨ中に析出させ、濾過し、減圧下で乾燥させた。ＳＦＣ条件下におけるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（５０×２６６  ｍｍ×ｍｍ、流速３６０ｍＬ／分、２５℃、ＣＯ２＋２０％ＭｅＯＨ、３０ｇ／Ｌの濃度の５．３３ｍＬ溶液の注入）上でのキラル精製により、表題化合物を単離した。第１溶出エナンチオマー（ＲＴ６．７分）を収集し、画分を蒸発させて、表題化合物を白色固体（９．２ｍｇ、１０％）として得た。LCMS (ES+) RT 1.38分, 489.0 (M+H)+.
【０６６０】
（例１１２）
（１Ｒ，３Ｓ）−６−フルオロ−７−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１１３】
0006445560.tif 000144
例１１１に記載した精製からの第２溶出エナンチオマー（ＲＴ９．５分）を収集し、画分を蒸発させて、表題化合物を白色固体（１２ｍｇ、１２％）として得た。LCMS (ES+) RT 1.38分, 489.0 (M+H)+.
【０６６１】
（例１１３）
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−７−［２−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１１４】
0006445560.tif 000145
表題化合物は、例９３（０．２４ｍｍｏｌ、１２０ｍｇ）及びリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．４ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ）から、方法Ｂにより調製した（７６ｍｇ、６２％）。δH (300MHz, DMSO-d6) 8.63 (s, 2H); 8.03 (m, 1H); 7.68 (dd, J 9.5 Hz, J 0.9Hz, 1H); 7.54 (dd, J 9.5 Hz, J 1.8 Hz, 1H); 7.37 (t, J 74.1 Hz, 1H); 7.29 (m, 2H); 7.13 (m, 1H); 6.94 (dd, J8.0 Hz, J 1.5 Hz, 1H); 5.48 (d, J 5.2 Hz, 1H); 5.13 (m, 1H); 4.77 (m, 1H); 4.48 (m, 2H); 3.95 (m, 2H); 3.45 (m, 1H); 2.88 (m, 2H); 2.73 (m, 2H); 2.08 (m, 1H). LCMS (ES+) RT 1.64分 512.8 (M+H)+.
【０６６２】
（例１１４）
（１Ｒ，３Ｒ）−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−７−［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１１５】
0006445560.tif 000146
表題化合物は、例９２（０．９５ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）及びリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ）から、方法Ｂにより調製した（３６５ｍｇ、７３％）。δH (300MHz, DMSO-d6) 8.66 (s, 2H); 8.04 (dd, J 1.4 Hz, J 0.9 Hz, 1H); 7.69 (dd, J 9.5 Hz, J 0.8 Hz, 1H); 7.55 (dd, J 9.5 Hz, J 1.8 Hz, 1H); 7.37 (t, J 74.1 Hz, 1H); 7.29 (m, 2H); 7.13 (m, 1H); 6.94 (m, 1H); 5.48 (d, J 5.2 Hz, 1H); 5.13 (m, 1H); 4.77 (dd, J 8.5 Hz, J 3.8 Hz, 1H); 4.23 (m, 4H); 3.45 (m, 1H); 3.16 (m, 4H); 2.08 (dt, J 13.4Hz, J 3.5 Hz, 1H). LCMS (ES+) RT 1.80分 528.6 (M+H)+.
【０６６３】
（例１１５）
（Ｒ）−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−７−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］−１，２−ジヒドロ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オン
【化１１６】
0006445560.tif 000147
例８５（０．３２ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。酢酸アンモニウム（０．３８ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）、ＡｃＯＨ（０．３５ｍｍｏｌ、２０μｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４５ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）を添加し、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応物を水酸化ナトリウムでクエンチし、さらなるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した後、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（４０ｍｇ、２７％）を得た。δH (400MHz, DMSO-d6) 7.62 (d, J 13.2 Hz, 1H); 7.57 (d, J 7.7 Hz, 1H); 7.39 (d, J 8.4 Hz, J 1.6 Hz, 1H); 7.28 (m, 1H); 7.27 (t, J 73.9 Hz, 1H); 7.17 (td, J 7.6 Hz, J 1.1 Hz, 1H); 6.94 (m, 1H); 6.76 (s, 1H); 5.13 (dd, J 6.9 Hz, J 2.0 Hz, 1H); 4.16 (m, 1H); 3.99 (m, 1H); 3.58 (dd, J 18.2 Hz, J 7.0 Hz, 1H); 2.77 (dd, J18.2 Hz, J 2.0 Hz, 1H); 1.26 (s, 6H). LCMS (ES+) RT 1.54分 471.6 (M+H)+.
【０６６４】
（例１１６）
（１Ｒ，３Ｓ）−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルアミン
【化１１７】
0006445560.tif 000148
例４６（０．２０ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ジフェニルホスホリルアジド（０．２７ｍｍｏｌ、６０ｕＬ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．２７ｍｍｏｌ、４０μＬ）を添加し、反応物を１２時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中４０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（１Ｒ，３Ｓ）−３−アジド−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４５ｍｇ、４３％）を得た。これをＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン樹脂（０．２３ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）を添加した。反応物を６０℃に１２時間加熱した後、樹脂を濾過した。溶媒を真空中で濃縮して、表題化合物（２ステップにわたって２６ｍｇ、２７％）を得た。δH (300MHz, DMSO-d6) 8.12 (d, J 7.6 Hz, 1H); 8.00 (d, J 8.5 Hz, 2H); 7.74 (dd, J 8.5 Hz, J 1.7 Hz, 2H); 7.64 (d, J 12.0 Hz, 1H); 7.30 (t, J 74.1 Hz, 1H); 7.29 (m, 1H); 7.22 (m, 1H); 7.07 (td, J 7.5 Hz, J 1.3 Hz, 1H); 6.64 (dd, J 7.7 Hz, J 1.5 Hz, 1H); 4.98 (dd, J 8.1 Hz, J 3.5 Hz, 1H); 4.40 (m, 1H); 3.24 (s, 3H); 2.72 (m, 1H); 2.59 (m, 1H). LCMS (ES+) RT 1.66分 488.6 (M+H)+.
【０６６５】
（例１１７）
（８−ａｎｔｉ）−３−（５−｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸
【化１１８】
0006445560.tif 000149
表題化合物は、例８６（１０６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（３１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）から、方法Ｉにより調製した（５５ｍｇ、５３％）。δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.00-12.26 (m, 1 H), 8.55 (s, 2 H), 8.08-8.10 (m, 1 H), 7.70 (dd, J 9.5, 0.8 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J 9.5, 1.8 Hz, 1 H), 7.37 (t, J 74.1 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J 6.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.23-7.28 (m, 1 H), 7.11 (td, J 7.6, 1.7 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J 7.7, 1.6 Hz, 1 H), 4.77-4.85 (m, 2 H), 4.37-4.45 (m, 2 H), 3.42-3.47 (m, 4 H), 2.96-3.03 (m, 2 H), 2.66 (d, J 0.4 Hz, 1 H), 2.55-2.61 (m, 2 H), 2.14-2.22 (m, 1 H), 1.64-1.72 (m, 2 H), 1.31-1.41 (m, 2 H). LCMS (ES+) RT 1.44分, 562 (M+H)+.
【０６６６】
（例１１８）
７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１１９】
0006445560.tif 000150
表題化合物は、中間体６（０．２５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．０２２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）から、方法Ｃにより調製した（０．０３６ｇ、収率１６％）。1H NMR (DMSO-d6)δ: 7.93 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.32 (m, 3 H), 7.17 (m, 1 H), 6.93 (dd, J 7.7 Hz, J 1.6 Hz, 1 H), 5.51 (d, J 5.7 Hz, 1 H), 5.21 (m, 1 H), 4.98 (dd, J 5.7 Hz, J 3.0 Hz, 1 H), 4.81 (t, J 5.0 Hz, 1 H), 4.55 (d, J 3.8 Hz, 1 H), 3.79 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H). LCMS (ES+) RT 1.20分 425.0/427.0 (M+H)+.
【０６６７】
（例１１９）
（１Ｒ，３Ｓ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−７−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］ピリミジン−５−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１２０】
0006445560.tif 000151
表題化合物は、例１５（２４５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，４Ｓ）−５−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２７２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）から、方法Ａにより調製して、生成物を４：１のエピマー混合物として得た。キラル−ＬＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ（登録商標）カラム、８５：１５のヘプタン／ＥｔＯＨ溶離液）によるエピマーの分離により、２３ｍｇ（８％）の表題化合物を緑色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4)δppm 8.43 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (d, J 9.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J 9.5, 1.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.26 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.95 (t, J 73.9 Hz, 1H), 6.83 (dd, J 7.7, 1.2 Hz, 1H), 5.17 (dd, J 7.9, 5.6 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.87 (dd, J 7.4, 1.3 Hz, 1H), 3.79 (d, J 7.4 Hz, 1H), 3.55 (dd, J 10.8,1.3 Hz, 1H), 3.50 (d, J 10.9 Hz, 1H), 3.24 (dd, J 13.6, 8.0 Hz, 1H), 2.51 (dd, J 13.6, 5.6 Hz, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.71 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.31分 506.0 (M+H)+.
【０６６８】
（例１２０）
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−７−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］ピリミジン−５−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１２１】
0006445560.tif 000152
例１１９において分離したエピマーの混合物から、キラル−ＬＣクロマトグラフィーにより、表題化合物、１０８ｍｇ（３６％）を淡緑色固体として単離した。
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4)δppm 8.43 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.65 (d, J 9.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J 11.2 Hz, 1H), 7.31 (td, J 7.8, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.09 (dd, J 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.00 (t, J 73.9 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.94 (dd, J 8.4, 4.9 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.87 (dd, J 7.4, 1.2 Hz, 1H), 3.78 (d, J 7.4 Hz, 1H), 3.55 (dd, J 10.8, 1.1 Hz, 1H), 3.50 (d, J 10.9 Hz, 1H), 3.28 (d, J 8.4 Hz, 1H), 2.52 (dd, J 13.5, 4.9 Hz, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.69 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.31分 506.0 (M+H)+.
【０６６９】
（例１２１方法Ｋ）
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−［２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１２２】
0006445560.tif 000153
例１６（９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、中間体３５（純度８９％、９８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、水中炭酸ナトリウムの２Ｍ溶液（０．３５ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を、マイクロ波管に入れた。混合物を窒素で脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ付加物（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下で密封し、マイクロ波中１２０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液（１．３８ｍＬ）を、冷却した反応物に添加し、混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製して、３５ｍｇ（２９％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.78 (d, J 1.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J 10.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.67 (dd, J 74.7, 72.6 Hz, 1H), 5.46 (dd, J 7.3, 3.1 Hz, 1H), 4.90 (dd, J 8.5, 3.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.97 (m, 4H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 2.42 (ddd, J 14.8, 11.6, 6.9 Hz, 3H), 1.57 (d, J 11.8 Hz, 2H). LCMS (ES+) RT 1.25分 513.0 (M+H)+.
【０６７０】
（例１２２）
（１Ｒ，３Ｓ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１２３】
0006445560.tif 000154
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の例１５（２４５ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）、２−［５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（２３７ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１９０ｍｇ、１．７９５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１０分間脱気し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ付加物（４９ｍｇ、１０ｍｏｌ％）及び水（１．５ｍＬ）を添加し、反応混合物をマイクロ波反応器内１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を疎水性フリットに通過させ、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１００％ＭｅＯＨ）により、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、８．２ｍｇ（３％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.68 (s, 2H), 7.71 (d, J 9.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.29 (dd, J 9.4, 1.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.17 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.81 (dd, J 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.75 - 6.40 (m, 1H), 5.11 (dd, J 7.8, 5.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.30 (dd, J 13.7, 8.0 Hz, 1H), 2.45 (dd, J 13.7, 5.8 Hz, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.54 (s, 6H). LCMS (ES+) RT 1.32分467.0 (M+H)+.
【０６７１】
（例１２３）
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１２４】
0006445560.tif 000155
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の例１５（２４５ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）、２−［５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（２３７ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１９０ｍｇ、１．７９５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１０分間パージアウトし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ付加物（４９ｍｇ、１０ｍｏｌ％）及び水（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器内１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を疎水性フリットに通過させ、濃縮した。得られた粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１００％ＭｅＯＨ）により、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、３５ｍｇ（１２％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.71 (s, 2H), 7.76 (d, J 9.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J 10.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.17 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.62 (dd, J 74.7, 72.7 Hz, 1H), 4.88 (dd, J 8.4, 4.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J 26.7 Hz, 1H), 3.25 (dd, J 13.8, 8.5 Hz, 1H), 2.64 (dd, J 13.8, 4.2 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.55 (s, 6H). LCMS (ES+) RT 1.32分 467.0 (M+H)+.
【０６７２】
（例１２４）
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メチル−７−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］ピリミジン−５−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１２５】
0006445560.tif 000156
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の例１５（２４５ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）、中間体３６（２８０ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１９０ｍｇ、１．７９５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ付加物（４９ｍｇ、１０ｍｏｌ％）及び水（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器内１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を疎水性フリットに通過させ、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１００％ＭｅＯＨ）により、次いでキラル分取ＨＰＬＣ（ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム上で８５％ヘプタン：１５％ＥｔＯＨ）により精製して、１２ｍｇ（４％）の表題化合物を淡緑色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.38 (s, 2H), 7.93 (d, J 9.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (d, J 9.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.26 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J 7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J 7.5 Hz, 1H), 6.65 (t, J 73.3 Hz, 1H), 5.31 - 5.19 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.78 (d, J 10.8 Hz, 2H), 3.68 (d, J 11.0 Hz, 2H), 3.41 (dd, J 13.8, 8.0 Hz, 1H), 2.56 (dd, J 13.8, 5.6 Hz, 1H), 2.14 (q, J 6.3, 5.7 Hz, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.91 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.44分 520.0 (M+H)+.
【０６７３】
（例１２５）
４−（５−｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−オン
【化１２６】
0006445560.tif 000157
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の例１５（２４５ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）、中間体３１（２７０ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１９０ｍｇ、１．７９５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ付加物（４９ｍｇ、１０ｍｏｌ％）及び水（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器内１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を疎水性フリットに通過させ、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１００％ＭｅＯＨ）により、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、５９ｍｇ（１９％）の表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.34 (s, 2H), 7.73 (d, J 9.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.32 (dd, J 9.4, 1.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.17 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J 7.5 Hz, 1H), 6.61 (dd, J 74.7, 72.7 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.86 (dd, J 8.4, 4.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.43 (td, J 5.3, 2.8 Hz, 2H), 3.23 (dd, J 13.8, 8.5 Hz, 1H), 2.63 (dd, J 13.8, 4.2 Hz, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.77 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.24分 507.0 (M+H)+.
【０６７４】
（例１２６）
４−（５−｛（１Ｒ，３Ｓ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−オン
【化１２７】
0006445560.tif 000158
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の例１５（２４５ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）、中間体３１（２７０ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１９０ｍｇ、１．７９５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ付加物（４９ｍｇ、１０ｍｏｌ％）及び水（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器内１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を疎水性フリットに通過させ、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１００％ＭｅＯＨ）により、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、１７ｍｇ（５％）の表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.33 (s, 2H), 7.89 (d, J 9.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, J 9.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 7.09 (t, J 7.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J 6.4 Hz, 1H), 6.56 (t, J 73.3 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.16 (dd, J 7.9, 5.7 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.02 (d, J 4.4, 4.0 Hz, 2H), 3.42 (dq, J 5.2, 2.8 Hz, 2H), 3.32 (dd, J 13.8, 8.1 Hz, 1H), 2.48 (dd, J 13.8, 5.7 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.24分 507.0 (M+H)+.
【０６７５】
（例１２７から１３２）
以下の表題化合物は、指定した前駆体から方法Ｋにより調製した。
【表７−１】
0006445560.tif 000159
【表７−２】
0006445560.tif 000160
【０６７６】
（例１３３）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１２８】
0006445560.tif 000161
ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及びＴＥＡ（１００μｌ、０．７１ｍｍｏｌ）中の例３２（８９％、４４２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ−ｃｕｂｅ（５０〜１００ｂａｒ、室温から５０℃）上の炭素上１０％パラジウム上に１４回通過させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製した。表題化合物の２つのバッチを得、一方では白色固体、１６３ｍｇ（３８％、純度９３％）を得、他方では白色固体、１１１ｍｇ（２７％、純度９８％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.74 (s, 2H), 7.84 - 7.71 (m, 2H), 7.37 (dd, J 9.4, 1.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 3H), 6.68 (dd, J 74.7, 72.7 Hz, 1H), 5.49 (dd, J 7.3, 3.2 Hz, 1H), 4.92 (dd, J 8.5, 4.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.06 (tt, J 11.6, 3.7 Hz, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.45 (dt, J 14.1, 3.7 Hz, 1H), 2.00 (d, J 9.6 Hz, 2H), 1.82 (qd, J 12.6, 4.3 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H). LCMS (ES+) RT 1.78分578.0 (M+H)+.
【０６７７】
（例１３４）
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−［２−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１２９】
0006445560.tif 000162
ＤＣＭ中のＨＣｌの６Ｍ溶液（６４０μｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の例１３３（２２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、水中炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いてｐＨ１０に塩基性化すると、固体が析出し、これを濾過し、水（６ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（６ｍＬ）で洗浄し、３時間乾燥させて、１５０ｍｇ（８０％）の表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 8.94 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.73 (d, J 9.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J 9.5, 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.20 (m, 3H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 6.91 (dd, J 7.7, 1.4 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.13 (dd, J 7.1, 3.0 Hz, 1H), 4.77 (dd, J 8.6, 3.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 1H), 3.03 (d, J 12.2 Hz, 2H), 2.91 (tt, J 11.6, 3.5 Hz, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.08 (dt, J 13.6, 3.5 Hz, 1H), 1.85 (d, J 11.4 Hz, 2H), 1.67 (tdd, J 12.3, 8.0, 3.7 Hz, 2H). LCMS (ES+) RT 1.78分 478.0 (M+H)+.
【０６７８】
（例１３５）
酢酸（１Ｒ，３Ｒ）−７−［２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−１−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルエステル
【化１３０】
0006445560.tif 000163
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の例１３４（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（５８．２２μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌し、無水酢酸（２２μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、１１１ｍｇ（９５％）の表題化合物を橙色ガム状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.74 (s, 2H), 7.86 - 7.75 (m, 2H), 7.40 (dd, J 9.4, 1.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.22 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.06 (dd, J 7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J 74.3, 72.7 Hz, 1H), 6.25 (dd, J 7.4, 3.2 Hz, 1H), 4.96 (dd, J 8.5, 3.9 Hz, 1H), 4.71 (d, J 13.4 Hz, 1H), 3.94 (d, J 13.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 1H), 3.32 - 3.04 (m, 3H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.39 (dt, J 14.6, 3.6 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (d, J 15.9 Hz, 1H), 1.90 (qd, J 12.5, 4.1 Hz, 1H), 1.80 (qd, J 12.5, 4.3 Hz, 1H). LCMS (ES+) RT 1.80分 562.0 (M+H)+.
【０６７９】
（例１３６）
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１３１】
0006445560.tif 000164
１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（５１μＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の例１２７（６０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、窒素流下で濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（５１μＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、窒素流下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、８．６ｍｇ（１６％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 8.97 (s, 2H), 8.37 (s, 2H), 8.22 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J 11.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.17 (m, 3H), 7.12 (t, J 7.5 Hz, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.12 (dd, J 7.2, 3.0 Hz, 1H), 4.75 (dd, J 8.5, 3.9 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.80 (d, J 9.0 Hz, 3H), 2.12 - 1.98 (m, 2H). LCMS (ES+) 1.14分, 484.0 (M+H)+.
【０６８０】
（例１３７）
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−［２−（３−ヒドロキシ−１−メチルアゼチジン−３−イル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１３２】
0006445560.tif 000165
トリフルオロ酢酸（１３５μｌ、１．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の例１３６（１２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間、室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、１３０ｍｇ（純度６４％）の油状物を得、これをＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０４７ｍｌ、０．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を２０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７４ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を添加した。混合物全体を窒素下室温で３．５時間撹拌した。追加の３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０４７ｍｌ、０．６２ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７４ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を水中の重炭酸ナトリウムの飽和溶液（約３ｍＬ）でクエンチし、混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２４ｍｇ（３５％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.84 (d, J 1.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J 10.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.67 (dd, J 74.7, 72.7 Hz, 1H), 5.45 (dd, J 7.3, 3.1 Hz, 1H), 4.90 (dd, J 8.5, 3.9 Hz, 1H), 3.98 (d, J 7.9 Hz, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.51 (d, J 8.1 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.44 (dt, J 14.1, 3.6 Hz, 1H), 1.71 (d, J 8.6 Hz, 2H). LCMS (ES+) 1.20分, 498.0 (M+H)+.
【０６８１】
（例１３８）
（１Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３，６−ジフルオロ−７−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化１３３】
0006445560.tif 000166
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の例２１（１１０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（５５μＬ、０．３４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ｐＨ約８に調整（１１ｍＬの重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を用いて）した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を疎水性フリットに通過させ、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を、分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）、続いて、ヘプタン中０から１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０から１００％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４ｍｇ（１２％）の表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.65 (d, J 24.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.96 (tt, J 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.36 (m, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 1H), 7.18 - 7.04 (m, 3H), 6.83 - 6.38 (m, 1H), 6.23 - 5.91 (m, 1H), 5.24 - 4.80 (m, 1H), 3.65 - 3.23 (m, 1H), 3.19 (d, J 5.5 Hz, 3H), 2.84 - 2.53 (m, 1H). LCMS (ES+) 1.46分, 492.0 (M+H)+.
【０６８２】
（例１３９）
１−［４−（５−｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］エタノン
【化１３４】
0006445560.tif 000167
ＴＨＦ（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の例１３５（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（９８μＬ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）及び１：１  ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）及びブライン（６ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、５８ｍｇ（５５％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 8.96 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.73 (d, J 9.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J 9.5, 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.18 (m, 3H), 7.11 (t, J 7.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J 7.2 Hz, 1H), 5.51 (d, J 5.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.77 (dd, J 8.6, 3.8 Hz, 1H), 4.42 (d, J 13.1 Hz, 1H), 3.88 (d, J 13.6 Hz, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 3.11 (tt, J 11.3, 3.6 Hz, 1H), 2.70 (t, J 11.4 Hz, 1H), 2.12 - 2.05(m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 1H). LCMS (ES+) 1.25分, 520.0 (M+H)+.
【０６８３】
（例１４０）
２−｛５−［（１Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−３−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］ピリミジン−２−イル｝プロパン−２−オール
【化１３５】
0006445560.tif 000168
中間体５５（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、７．５ｍｇ（７０％）の表題化合物（比率が約１：１のジアステレオ異性体）を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.74 (s, 2H), 7.63 - 7.45 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.26 - 6.89 (m, 3H), 6.85 - 6.44 (m, 1H), 5.26 - 5.01 (m, 1H), 4.82 - 4.68 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.89 - 3.56 (m, 1H), 3.31 (d, J 42.9 Hz, 3H), 3.10 - 2.76 (m, 1H), 1.62 (s, 6H). LCMS (ES+) 1.35分, 533.0 (M+H)+.
【０６８４】
（例１４１）
（１Ｒ，３Ｓ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１３６】
0006445560.tif 000169
例２０（１５８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び２−［５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル］プロパン−２−オール（１４６．５３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した後、炭酸ナトリウムの２Ｍ水溶液（０．５５ｍｌ）を添加した。混合物を窒素で脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ付加物（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、水（３×３ｍＬ）で洗浄した。水性洗液を合わせ、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。得られた褐色残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨ）により精製した。キラル分取ＨＰＬＣ（ＡＤ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋカラム上で８５％ヘプタン：１５％ＥｔＯＨ）により精製して、１０ｍｇ（５．５％）の表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.74 (d, J 1.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J 10.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.23 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J 7.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.81 - 6.45 (m, 1H), 5.14 (dd, J 7.7, 5.9 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.34 (dd, J 13.8, 7.9 Hz, 1H), 2.51 (dd, J 13.8, 5.7 Hz, 1H), 2.31 (s, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.62 (s, 6H). LCMS (ES+) RT 1.35分 484.0 (M+H)+.
【０６８５】
（例１４２）
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１３７】
0006445560.tif 000170
例１４１において分離したエピマーの混合物から、キラル分取ＨＰＬＣ（ＡＤ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋカラム上で８５％ヘプタン：１５％ＥｔＯＨ）により、表題化合物、４３ｍｇ（２４％）を無色のガラス状物として単離した。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.75 (d, J 1.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J 10.9 Hz, 1H), 7.29 (td, J 7.9, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 6.66 (dd, J 74.6, 72.7 Hz, 1H), 4.90 (dd, J 8.4, 4.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.30 (dd, J 13.8, 8.5 Hz, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.66 (dd, J 13.8, 4.0 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.62 (s, 6H). LCMS (ES+) RT 1.35分 484.0 (M+H)+.
【０６８６】
（例１４３）
（１Ｒ，３Ｓ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−［２−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）ピリミジン−５−イル］−６−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１３８】
0006445560.tif 000171
例２０（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をマイクロ波管内の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、次いで中間体７１（９６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。炭酸ナトリウム（９２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ＤＣＭ付加物（２４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及び水（０．６ｍＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器内１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を疎水性フリットに通過させ、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、クリーム色固体を得た。ラセミ化合物をキラルＳＦＣ（ＩＣ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ２５ｃｍカラム上で３０％ＥｔＯＨ：７０％ＣＯ２）により精製して、１０ｍｇ（６％）の表題化合物を黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.33 (d, J 1.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J 10.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.22 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 6.86 (dd, J 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.62 (t, J 73.1 Hz, 1H), 5.12 (dd, J 7.8, 5.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.13 (d, J 11.2 Hz, 4H), 3.92 (dd, J 10.9, 2.1 Hz, 4H), 3.33 (dd, J 13.8, 7.9 Hz, 1H), 2.48 (dd, J 13.7, 5.7 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.36分 554.0 (M+H)+.
【０６８７】
（例１４４）
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−［２−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）ピリミジン−５−イル］−６−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１３９】
0006445560.tif 000172
例１４３において分離したエピマーの混合物から、キラルＳＦＣ（ＩＣ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ２５ｃｍカラム上で３０％ＥｔＯＨ：７０％ＣＯ２）により、表題化合物、４８ｍｇ（３０％）を白色固体として単離した。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.34 (d, J 1.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J 10.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.65 (dd, J 74.7, 72.7 Hz, 1H), 4.87 (dd, J 8.4, 4.1 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.13 (d, J 11.2 Hz, 4H), 3.93 (dd, J 10.9, 2.1 Hz, 4H), 3.28 (dd, J 13.7, 8.5 Hz, 1H), 2.65 (dd, J 13.8, 4.1 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.36分 554.0 (M+H)+.
【０６８８】
（例１４５）
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−６−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１４０】
0006445560.tif 000173
例２０（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び中間体６２（９８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸ナトリウム（９２ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中で撹拌し、混合物を窒素で１０分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ＤＣＭ付加物（２４ｍｇ、１０ｍｏｌ％）及び水（０．６ｍＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器内１２０℃で１時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、６２ｍｇのラセミ化合物を得た。キラルＳＦＣ（ＩＣ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ２５ｃｍカラム上で３０％ＭｅＯＨ：７０％ＣＯ２）によるエピマーの分離により、９３ｍｇ（６４％）の表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.37 (s, 2H), 7.56 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J 10.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 6.66 (t, J 73.7 Hz, 1H), 5.00 - 4.77 (m, 1H), 4.39 (s, 4H), 3.28 (dd, J 13.3, 8.6 Hz, 1H), 3.05 (s, 4H), 2.67 (d, J 11.7 Hz, 1H), 1.83 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.34分 560.0 (M+H)+.
【０６８９】
（例１４６）
（１Ｒ，３Ｓ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−６−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１４１】
0006445560.tif 000174
例１４５において分離したエピマーの混合物から、キラルＳＦＣ（ＩＣ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ２５ｃｍカラム上で３０％ＭｅＯＨ：７０％ＣＯ２）により、表題化合物、１７ｍｇ（１２％）を黄色固体として単離した。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.37 (d, J 1.2 Hz, 2H), 7.42 (dd, J 14.5, 9.0 Hz, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.22 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.13 (t, J 7.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.63 (t, J 73.4 Hz, 1H), 5.13 (dd, J 7.7, 5.8 Hz, 1H), 4.40 (s, 4H), 3.33 (dd, J 13.8, 7.9 Hz, 1H), 3.12 - 2.92 (m, 4H), 2.50 (dd, J 13.8, 5.6 Hz, 1H), 1.83 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.34分, 560.0 (M+H)+.
【０６９０】
（例１４７）
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−｛２−［（３Ｓ又はＲ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１４２】
0006445560.tif 000175
例１６（２３５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、中間体５３（３７２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．６３ｍＬ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中で撹拌し、窒素で脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ＤＣＭ付加物（３４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃に１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ  ＴＢＡＦ（２．５２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、黒色ガム状物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１５％ＭｅＯＨ）により精製して、オフホワイトの固体を得た。これを、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ２５ｃｍカラムでＭｅＣＮ＋０．１％ＤＥＡ）を用いてさらに精製し、続いてＤＣＭを用いてすり混ぜて、８ｍｇ（４％）の表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.79 (d, J 1.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J 10.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.24 (d, J 1.7 Hz, 1H), 7.18 (q, J 7.8 Hz, 2H), 6.67 (dd, J 74.8, 72.6 Hz, 1H), 5.45 (dd, J 7.2, 3.0 Hz, 1H), 4.96 - 4.82 (m, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 3H), 3.99 (d, J 9.0 Hz, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 2.64 (dt, J 12.6, 8.8 Hz, 1H), 2.44 (dt, J 14.1, 3.5 Hz, 1H), 2.26 (dt, J 12.4, 5.2 Hz, 1H). LCMS (ES+) RT 1.23分 499.0 (M+H)+.
【０６９１】
（例１４８）
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−｛２−［（３Ｒ又はＳ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１４３】
0006445560.tif 000176
例１４６において分離したエピマーの混合物から、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ２５ｃｍカラムでＭｅＣＮ＋０．１％ＤＥＡ）により、表題化合物、３１ｍｇ（１４％）をオフホワイトの固体として単離した。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.79 (d, J 1.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J 6.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J 10.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.68 (dd, J 74.8, 72.6 Hz, 1H), 5.47 (d, J 4.4 Hz, 1H), 4.90 (dd, J 8.4, 3.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 3H), 3.99 (d, J 9.0 Hz, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 1H), 2.64 (dt, J 12.6, 8.8 Hz, 1H), 2.45 (dt, J 14.1, 3.3 Hz, 1H), 2.26 (dt, J 12.5, 5.1 Hz, 1H). LCMS (ES+) RT 1.23分 499.0 (M+H)+.
【０６９２】
（例１４９）
（Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ジュウテリオ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１４４】
0006445560.tif 000177
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の例４１（０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に重水素化ホウ素ナトリウム（０．０１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。有機物を分離し、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を白色固体（０．０４８ｇ、４３％）として単離した。1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.20 (s, 1 H), 7.98 (m, 3 H), 7.86 (m, 2 H), 7.74 (m, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.30 (m, 3 H), 7.12 (m, 1 H), 6.94 (dd, J 7.7 Hz, J 1.4 Hz, 1 H), 5.48 (s, 1 H), 4.82 (dd, J 8.6 Hz, J 3.8 Hz, 1 H), 3.47 (dd, J 13.7 Hz, J 8.6 Hz, 1 H), 3.32 (s, 1 H), 2.10 (dd, J 13.7 Hz, J 3.9 Hz, 1 H). LCMS (ES+) RT 1.81分, 472.0 (M+H)+.
【０６９３】
（例１５０）
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−［４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１４５】
0006445560.tif 000178
表題化合物は、例１６（２１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、中間体７５（１７１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、純度８５％）から、方法Ａにより調製した（１２８ｍｇ、６０％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.06 (d, J 8.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J 7.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J 10.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J 7.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J 7.6 Hz, 2H), 6.67 (dd, J 74.9, 72.5 Hz, 1H), 5.48 (d, J 4.9 Hz, 1H), 4.89 (dd, J 8.4, 3.6 Hz, 1H), 3.62 (dt, J 14.9, 7.9 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.46 (d, J 14.1 Hz, 1H). ). LCMS (ES+) RT 1.73分, 488.0 (M+H)+.
【０６９４】
（例１５１）
（１Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−３−メチル−７−［４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１４６】
0006445560.tif 000179
表題化合物は、例２０（４２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び中間体７５（３９０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）から、方法Ａにより調製した（４５７ｍｇ、９２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.06 (d, J 8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J 13.2, 7.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J 10.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 6.84 - 6.42 (m, 1H), 4.89 (dd, J 8.4, 3.8 Hz, 1H), 3.29 (dd, J 13.8, 8.5 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.68 (dd, J 13.8, 3.8 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.88分, 502.0 (M+H)+.
【０６９５】
（例１５２）
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−［２−（１−イミノ−１−オキシド−１λ４，４−チアジナン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１４７】
0006445560.tif 000180
表題化合物は、例１６（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、中間体７９（９７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、方法Ａにより調製した（２８ｍｇ、２５％）。1H NMR (500 MHz, MeOD)δppm 8.46 (d, J 1.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J 7.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J 11.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.25 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 6.82 (m, 3H), 5.29 (dd, J 7.2, 3.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J 14.8 Hz, 2H), 4.22 - 4.06 (m, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.17 (d, J 3.9 Hz, 4H), 2.24 (dt, J 13.8, 4.0 Hz, 1H). LCMS (ES+) RT 1.77分, 545.0 (M+H)+.
【０６９６】
（例１５３から１５４）
以下の例は、適切なボロン酸エステル又はボロン酸を使用して、所与の出発物質から、方法Ａにより調製した。
【表８】
0006445560.tif 000181
【０６９７】
（例１５５から１６９）
以下の例は、適切な市販又は合成のボロン酸エステル又はボロン酸を使用して、所与の出発物質から、方法Ａにより調製した。
【表９−１】
0006445560.tif 000182
【表９−２】
0006445560.tif 000183
【表９−３】
0006445560.tif 000184
【表９−４】
0006445560.tif 000185
【表９−５】
0006445560.tif 000186
【０６９８】
（例１７０）
（１Ｒ，３Ｒ）−７−［２−（２−アミノプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１４８】
0006445560.tif 000187
表題化合物は、ジオキサン（１．５ｍＬ）中の中間体１３７（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素（０．３３ｍＬ）から、方法Ｊにより調製した（５９ｍｇ、９５％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.72 (d, J 1.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J 10.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.23 (dd, J 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.66 (dd, J 74.6, 72.8 Hz, 1H), 5.45 (dd, J 7.3, 3.2 Hz, 1H), 4.89 (dd, J 8.5, 4.0 Hz, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 2.42 (dt, J 14.1, 3.6 Hz, 1H), 1.57 (s, 6H). LCMS (ES+) RT 1.25分, 470.0 (M+H)+.
【０６９９】
（例１７１）
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（５−｛（１Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝ピリミジン−２−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸
【化１４９】
0006445560.tif 000188
表題化合物は、ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体９８（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及び水中１Ｍ水酸化カリウム（０．１８７ｍＬ）から、方法Ｉにより調製した（９７ｍｇ、９５％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ8.80 (d, J 1.2 Hz, 2H), 8.22 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J 11.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.13 (m, 3H), 7.10 (t, J 7.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J 6.4 Hz, 1H), 4.88 (dd, J 8.8, 3.5 Hz, 1H), 3.14 (dq, J 14.2, 8.8, 7.2 Hz, 1H), 3.02 - 2.77 (m, 3H), 2.28 (tt, J 8.3, 4.1 Hz, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 4H), 1.46 (s, 2H), 1.13 (s, 1H). LCMS (ES+) RT 1.23分, 521.0 (M+H)+.
【０７００】
（例１７２）
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−［２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１５０】
0006445560.tif 000189
表題化合物は、ジオキサン（４ｍＬ）中例１６（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、中間体１０３（１４７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（３１０μＬ）及びビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、続いて１Ｍ  Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチルブタン−１−アミニウムフルオリド（３ｍＬ）から、方法Κに従って調製した（７．６ｍｇ、７％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 8.68 (d, J 1.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J 10.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J 6.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 6.67(dd, J 74.7, 72.7 Hz, 1H), 5.43 (dd, J 7.2, 2.9 Hz, 1H), 4.89 (dd, J 8.4, 3.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.33 (s, 1H), 2.43 (dt, J 14.2, 3.4 Hz, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 4H). LCMS (ES+) RT 1.30分, 469.0 (M+H)+.
【０７０１】
（例１７３）
（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−４，５−ジフルオロフェニル］−６−フルオロ−７−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１５１】
0006445560.tif 000190
表題化合物は、ジオキサン（４ｍＬ）中中間体１２１（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、中間体１３８（１４２．６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（６６８μＬ）及びビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム（１８．１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）から、方法Ａにより調製した。ラセミ混合物をキラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム上で９０％ヘプタン：１０％エタノール）により分離して、表題化合物をベージュ色固体（６５ｍｇ、２７％）として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ8.40 (d, J 1.3 Hz, 2H), 7.92 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J 11.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J 10.9, 6.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J 11.2, 8.8 Hz, 1H), 7.00 (t, J 73.3 Hz, 1H), 5.25 (dd, J 7.1, 2.8 Hz, 1H), 4.88 - 4.85 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 4H), 3.66 - 3.50 (m, 1H), 2.23 (dt, J 14.0, 3.2 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.29 (s, 1H). LCMS (ES+) RT 1.47分, 534.0 (M+H)+.
【０７０２】
（例１７４）
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−４，５−ジフルオロフェニル］−６−フルオロ−７−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１５２】
0006445560.tif 000191
表題化合物は、ジオキサン（４ｍＬ）中中間体１２１（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、中間体１３８（１４２．６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（６６８μＬ）及びビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム（１８．１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）から、方法Ａにより調製した。ラセミ混合物をキラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム上で９０％ヘプタン：１０％エタノール）により分離して、表題化合物をベージュ色固体（６７ｍｇ、２８％）として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ8.41 (d, J 1.3 Hz, 2H), 7.92 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J 11.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J 10.9, 6.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J 11.2, 8.8 Hz, 1H), 7.01 (t, J 73.3 Hz, 1H), 5.25 (dd, J 7.1, 2.8 Hz, 1H), 4.89 - 4.86 (m, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 4H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 2.24 (dt, J 14.0, 3.2 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.30 (s, 1H). LCMS (ES+) RT 1.46分, 534.0 (M+H)+.
【０７０３】
（例１７５）
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−６−フルオロ−７−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１５３】
0006445560.tif 000192
表題化合物は、ジオキサン（４ｍＬ）中中間体１１５（１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、中間体１３８（１３３．７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（６２６μｌ）及びビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム（１７．０５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）から、方法Ａにより調製した。ラセミ混合物をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム上で６５％ＣＯ２：３５％メタノール）により分離して、表題化合物を薄褐色固体（２５ｍｇ、１２％）として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ8.38 (d, J 1.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J 11.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.04 (td, J 8.9, 8.4, 3.1 Hz, 1H), 6.95 (t, J 73.8 Hz, 1H), 6.89 (dd,J 9.2, 3.1 Hz, 1H), 5.26 (dd, J 7.2, 3.0 Hz, 1H), 4.91-4.87 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 4H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 2.25 (dt, J 14.0, 3.4 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.25分, 516.0 (M+H)+.
【０７０４】
（例１７６）
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］−６−フルオロ−７−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１５４】
0006445560.tif 000193
表題化合物は、ジオキサン（４ｍＬ）中中間体１０９（１６５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、中間体１３８（１２２．５６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（５７４．０１μｌ）及びビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム（１５．６３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）から、方法Ａにより調製した。ラセミ混合物をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム上で６５％ＣＯ２：３５％メタノール）により分離して、表題化合物を薄褐色固体（６０ｍｇ、３０％）として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ8.38 (d, J 1.1 Hz, 2H), 7.87 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J 11.0 Hz, 1H), 7.21 - 6.86 (m, 4H), 5.26 (dd, J 7.2, 3.3 Hz, 1H), 4.85 - 4.83 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.10 - 3.94 (m,4H), 3.66 - 3.51 (m, 1H), 2.21 (dt, J 13.9, 3.7 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H).  LCMS (ES+) RT 1.26分, 516.0 (M+H)+.
【０７０５】
（例１７７）
（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］−６−フルオロ−７−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１５５】
0006445560.tif 000194
表題化合物は、ジオキサン（４ｍＬ）中中間体１０９（１６５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、中間体１３８（１２２．５６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（５７４．０１μｌ）及びビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム（１５．６３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）から、方法Ａにより調製した。ラセミ混合物をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム上で６５％ＣＯ２：３５％メタノール）により分離して、表題化合物を薄褐色固体（６３ｍｇ、３１％）として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ8.40 (d, J 1.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J 11.0 Hz, 1H), 7.24 - 6.86 (m, 4H), 5.28 (dd, J 7.2, 3.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.84 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.10 - 3.97 (m,4H), 3.68 - 3.53 (m, 1H), 2.23 (dt, J 13.9, 3.7 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H).  LCMS (ES+) RT 1.26分, 516.0 (M+H)+.
【０７０６】
（例１７８）
（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−６−フルオロ−７−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１５６】
0006445560.tif 000195
表題化合物は、ジオキサン（４ｍＬ）中中間体１１５（１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、中間体１３８（１３３．７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（６２６μｌ）及びビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム（１７．０５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）から、方法Ａにより調製した。ラセミ混合物をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム上で６５％ＣＯ２：３５％メタノール）により分離して、表題化合物を薄褐色固体（２１ｍｇ、１０％）として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ8.44-8.33 (m, 2H), 7.89 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J 11.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.04 (td, J 8.9, 8.4, 3.1 Hz, 1H), 6.95 (t, J 73.8 Hz, 1H), 6.89 (dd,J 9.2, 3.1 Hz, 1H), 5.26 (dd, J 7.2, 3.0 Hz, 1H), 4.90-4.87 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 4H), 3.59 (dt, J 14.2, 8.1 Hz, 1H), 2.25 (dt, J 14.0, 3.4 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.25分, 516.0 (M+H)+.
【０７０７】
（例１７９）
（１Ｒ，３Ｓ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１５７】
0006445560.tif 000196
表題化合物は、例２０（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、中間体１４０（１７８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（０．７０ｍＬ）、ジオキサン（４ｍＬ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン］−パラジウムジクロロメタン付加物（３８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から、方法Ａにより調製した。続いて、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム上で８５％ＣＯ２：１５％メタノール）により、表題化合物を淡褐色固体（２８．０ｍｇ、２１％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.19 (s, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 7.12 (t, J 7.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J 7.4 Hz, 1H), 6.63 (t, J 73.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.11 (t, J 6.6 Hz, 1H), 4.40 (t, J 9.3 Hz, 2H), 4.08 (dd, J 18.2, 10.1 Hz, 2H), 3.32 (dd, J 13.7, 7.9 Hz, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.50 (dd, J 13.7, 5.5 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H).  LCMS (ES+) RT 1.40分, 566.0 (M+H)+.
【０７０８】
（例１８０）
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１５８】
0006445560.tif 000197
表題化合物は、例２０（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、中間体１３８（１５８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（０．７０ｍＬ）、ジオキサン（４ｍＬ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン］−パラジウムジクロロメタン付加物（３８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から、方法Ａにより調製した。続いて、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム上で８５％ＣＯ２：１５％メタノール）により、表題化合物を淡褐色固体（２０．０ｍｇ、１３％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.24 (s, 2H), 7.47 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J 5.6, 2.8 Hz, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.13 (t, J 7.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J 74.5, 72.8 Hz, 1H), 4.86 (dd, J 8.4, 4.0 Hz, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 3.09 (d, J 23.8 Hz, 2H), 2.64 (dd, J 13.8, 4.0 Hz, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.61 (s, 3H).  LCMS (ES+) RT 1.27分, 512.0 (M+H)+.
【０７０９】
（例１８１）
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−｛２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］ピリミジン−５−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１５９】
0006445560.tif 000198
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の例１３４（８７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１０５μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌し、メタンスルホニルメタンスルホナート（１４２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷浴中でさらに冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）、ＤＣＭ（２５ｍＬ）及び１：１  ＩＰＡ／クロロホルム（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（３ｍｇ、３％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δppm 8.99 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.66 (dd, J 9.5, 1.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.20 (m, 3H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 6.91 (dd, J 7.7, 1.5 Hz, 1H), 5.51 (d, J 5.0 Hz, 1H), 5.19 - 5.09 (m, 1H), 4.78 (dd, J 8.5, 3.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 3.00 (ddt, J 11.3, 7.1, 3.6 Hz, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 5H), 2.15 - 2.03 (m, 3H), 1.81 (qd, J 12.7, 4.2 Hz, 2H). LCMS (ES+) RT 1.30分, 556.0 (M+H)+.
【０７１０】
（例１８２）
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−｛２−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１６０】
0006445560.tif 000199
表題化合物は、例２０（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、中間体１４０（１７８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（０．７０ｍＬ）、ジオキサン（４ｍＬ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン］−パラジウムジクロロメタン付加物（３８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から、方法Ａにより調製した。続いて、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム上で８５％ＣＯ２：１５％メタノール）により、表題化合物を淡褐色固体（２８．０ｍｇ、２１％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.20 (s, 2H), 7.47 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 3H), 7.13 (t, J 7.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J 74.5, 72.7 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.87 (dd, J 8.4, 4.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J 10.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J 10.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 4.04 (d, J 10.4 Hz, 1H), 3.29 (dd, J 13.8, 8.5 Hz, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.65 (dd, J 13.8, 4.1 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H). LCMS (ES+) RT 1.41分, 566.0 (M+H)+.
【０７１１】
（例１８３）
（１Ｒ，３Ｒ）−７−［２−（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン−５−イル］−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１６１】
0006445560.tif 000200
表題化合物は、例１６（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、中間体１４３（１０４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（０．３７ｍＬ、０．７４１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２のジクロロメタンとの錯体（２０．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びその後のＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液（０．７４１ｍＬ、０．７４１ｍｍｏｌ）から、方法Ｋにより調製して、表題化合物を白色固体（８ｍｇ、６％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.81 (d, J 1.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J 11.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.24 (dd, J 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.67 (dd, J 74.8, 72.6 Hz, 1H), 5.43 (dd, J 6.9, 3.5 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.89 (dd, J 8.5, 3.8 Hz, 1H), 3.69 - 3.53 (m, 1H), 3.40 (td, J 14.4, 11.3 Hz, 2H), 3.13 - 2.92 (m, 3H), 2.43 (dt, J 14.2, 3.4 Hz, 1H). LCMS (ES+) RT 1.41分, 519.0 (M+H)+.
【０７１２】
（例１８４）
１−（５−｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝ピリミジン−２−イル）−３−メチルシクロブタン−１，３−ジオール
【化１６２】
0006445560.tif 000201
表題化合物は、例１６（２６３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）、中間体１６５（３６８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、水中２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（９５０μＬ）及びＰｄＣｌ２．ｄｐｐｆ（５３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、続いてＴＨＦ中１Ｍ  ＴＢＡＦ（５．０９ｍＬ）から、方法Ｋにより調製した（７．１ｍｇ、２．１％）。LCMS (ES+) RT 1.21分, 513.0 (M+H)+.
【０７１３】
（例１８５）
１−（５−｛（１Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝ピリミジン−２−イル）−３−メチルシクロブタン−１，３−ジオール
【化１６３】
0006445560.tif 000202
中間体１４４（０．４８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をＮ２（ｇ）雰囲気下で無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ中１Ｍ  ＴＢＡＦ（１．５１ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、５０ｍＬのＢｉｏｔａｇｅ疎水性相分離器上に通過させた。濾液を真空中で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ギ酸含有Ｈ２Ｏ中０〜２５％ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物を黄色結晶性固体（０．３１５ｇ、８０％）として得た。LCMS (ES+) RT 1.30分, 527.0 (M+H)+.
【０７１４】
（例１８６方法Ｑ）
（１Ｒ，３Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化１６４】
0006445560.tif 000203
水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散（７７．４４ｍｇ、１．９３６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の例１６（Ａ、４００ｍｇ、０．９６８１ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で添加した。３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（３０２．９ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温に１８時間加温した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で分配し、有機物を抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を黄色固体（１７１ｍｇ、３５％）として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.49 (m, 2 H), 8.39 (d, J 6.9 Hz, 1 H), 7.78 (d, J 10.0 Hz, 1 H), 7.69 (dt, J 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.33 (m, 3 H), 7.25 (m, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 6.80 (dd, J 7.7 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 5.02 (m, 1 H), 4.79 (m, 3 H), 4.79 (dd, J 8.7 Hz, 3.1 Hz, 1 H), 3.47 (m, 1 H). LCMS (ES+) RT 1.55分, 504.0/506.0 (M+H)+.
【０７１５】
（例１８７）
７−ブロモ−１−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オン
【化１６５】
0006445560.tif 000204
表題化合物は、中間体１４８（３１．１ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）から、方法Ｍにより調製した（２８．３ｇ、９１％）。1H NMR (DMSO-d6)δ8.38 (s, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.56 (dd, J 9.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.28 (d, J 8.7 Hz, 1 H), 7.20 (t, J 73.7, Hz, 1H), 7.09 (s, 1 H), 5.11 (dd, J 7.0, 1.9 Hz, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 2.81 (dd, J 18.2, 2.1 Hz, 1 H). LCMS (ES+) RT 1.49分, 427.0/429.0 (M+H)+.
【０７１６】
（例１８８及び１８９）
（１Ｓ）−７−ブロモ−１−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オン及び（１Ｒ）−７−ブロモ−１−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オン
【化１６６】
0006445560.tif 000205
ＬＣ条件下におけるＬｕｘ−Ｃｅｌｌ−４（７６×２６５  ｍｍ×ｍｍ、流速２００ｍＬ／分、３０℃、ＭｅＯＨ  １００％、１０ｇ／Ｌの濃度の２７ｍＬ溶液の注入）上での例１８７の精製により、表題化合物を単離した。
第１溶出エナンチオマー（ＲＴ１０分）を収集し、画分を蒸発させて、（エナンチオマー１）（例１８８）を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.38 (d, J 0.9 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J 9.8 Hz, 0.6 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J 9.8 Hz, 1.9 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J 8.8 Hz, 2.6 Hz, 1 H), 7.28 (d, J 8.7 Hz, 1 H), 7.20 (t, J 73.5 Hz), 5.10 (dd, J 7.1 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 4.33 (d, J 4.2 Hz, 0 H), 3.57 (dd, J 18.2 Hz, 7.2 Hz, 1 H), 2.81 (dd, J 18.2 Hz, 2.2 Hz, 1 H), 1.04 (d, J 6.1 Hz, 2 H). LCMS (ES+) RT 1.49分, 427.0/429.0 (M+H)+.
第２溶出エナンチオマー（ＲＴ１４分）を収集し、画分を蒸発させて、（エナンチオマー２）（例１８９）を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.38 (d, J 0.9 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J 9.8 Hz, 0.6 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J 9.8 Hz, 1.9 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J 8.8 Hz, 2.6 Hz, 1 H), 7.28 (d, J 8.7 Hz, 1 H), 7.20 (t, J 73.5 Hz), 5.10 (dd, J 7.1 Hz, 2.1 Hz, 1 H), 4.33 (d, J 4.2 Hz, 0 H), 3.57 (dd, J 18.2 Hz, 7.2 Hz, 1 H), 2.81 (dd, J 18.2 Hz, 2.2 Hz, 1 H), 1.04 (d, J 6.1 Hz, 2 H)LCMS (ES+) RT 1.49分, 427.0/429.0  (M+H)+.
【０７１７】
（例１９０）
（１Ｒ，３Ｒ）−７−ブロモ−１−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１６７】
0006445560.tif 000206
表題化合物は、例１８９（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中１Ｍリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド（０．５１ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）から、方法Ｂにより調製した（１１８ｍｇ、５９％）。LCMS (ES+) RT 1.46分, 429.0/431.0 (M+H)+.
【０７１８】
（例１９１）
（１Ｓ，３Ｓ）−７−ブロモ−１−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１６８】
0006445560.tif 000207
表題化合物は、例１８８（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中１Ｍリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド（０．５１ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）から、方法Ｂにより調製した（１４２ｍｇ、５６．５４％）。LCMS (ES+) RT 1.46分, 429.0/431.0 (M+H)+.
【０７１９】
（例１９２から１９６）
以下の例は、適切な市販の臭化アルキルを使用して、所与の出発物質から、方法Ｑに従って合成した。
【表１０−１】
0006445560.tif 000208
【表１０−２】
0006445560.tif 000209
【０７２０】
（例１９７）
（｛（１Ｒ，３Ｒ）−７−ブロモ−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝オキシ）酢酸
【化１６９】
0006445560.tif 000210
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の例１９６（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。得られた残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、２Ｍ塩酸水溶液の添加により酸性化し、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの粉末（２６ｍｇ、９０％）として得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz)δ7.86 (d, J 6.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J 8.5, 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 3H), 6.70 (dd, J 74.5, 73.0 Hz, 1H), 5.37 (dd, J 7.0, 2.0 Hz, 1H), 4.85 (dd, J 8.5, 3.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J 17.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J 17.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 2.53 (dt, J 14.5, 2.5 Hz, 1H). LCMS (ES+) RT 1.27分, 471.0/473.0 (M+H)+.
【０７２１】
（例１９８から２００）
以下の例は、適切な市販又は合成のボロン酸エステル又はボロン酸を使用して、所与の出発物質から、方法Ａにより調製した。
【表１１】
0006445560.tif 000211
【０７２２】
（例２０１）
（８−ａｎｔｉ）−３−（５−｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸
【化１７０】
0006445560.tif 000212
表題化合物は、例１６９（１０２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び水中１Ｍ水酸化カリウム（０．２６ｍｌ）から、方法Ｉにより調製した（８２ｍｇ、７８％）。LCMS (ES+) RT 1.13分 566.0 (M+H)+.
【０７２３】
（例２０２）
カリウム（８−ａｎｔｉ）−３−（５−｛（１Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート
【化１７１】
0006445560.tif 000213
表題化合物は、例１９８（４２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、１Ｍ水酸化カリウム（０．０８ｍＬ）から、方法Ｉにより調製した（３８ｍｇ、７８％）。LCMS (ES+) RT 1.25分 550.0 (M+H)+.
【０７２４】
（例２０３）
メチル（８−ａｎｔｉ）−３−（５−｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート
【化１７２】
0006445560.tif 000214
表題化合物は、中間体１６６（３４１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）、２｛２−［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｒ）−８−（メトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝ボロン酸（３４１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、水中２Ｍ炭酸ナトリウム（１．１７ｍＬ）、ビス［３−（ジフェニルホスファニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−１−イル］鉄；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム（１２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、方法Ａにより調製した（７０ｍｇ、１７％）。LCMS (ES+) RT 1.71分 580.0 (M+H)+.
【０７２５】
（例２０４）
カリウム（８−ａｎｔｉ）−３−（５−｛（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−３−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸
【化１７３】
0006445560.tif 000215
表題化合物は、例２０３（８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、水中１Ｍ水酸化カリウム（０．１８ｍＬ）から、方法Ｉにより調製した（６６ｍｇ、７４％）。LCMS (ES+) RT 1.25分, 580.0 (M+H)+.
【０７２６】
（例２０５及び２０６）
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−４，５−ジフルオロフェニル］−６−フルオロ−７−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール及び（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−４，５−ジフルオロフェニル］−６−フルオロ−７−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１７４】
0006445560.tif 000216
例１９９（１２３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２５ｃｍで２５％メタノール：７５％ＣＯ２）によりさらに精製して、例２０５をオフホワイトの固体（４２ｍｇ、２７％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ8.92 (d, J 1.4 Hz, 2H), 8.29 (d, J 7.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J 11.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J 11.2, 6.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J 73.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J 11.3, 9.0 Hz, 1H), 5.60 (d, J 5.4Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.12 - 5.04 (m, 1H), 4.71 (dd, J 8.5, 3.1 Hz, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 2.05 (dt, J 13.7, 3.1 Hz, 1H), 1.51 (s, 6H). 方法SFC (Chiralpak IC 25cmで25%メタノール: 75% CO2) LCMS (ES+) RT 4.33分, 507.0 (M+H)+.キラルＳＦＣにより、例２０６も薄褐色固体（３４ｍｇ、２２％）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ8.92 (d, J 1.3 Hz, 2H), 8.29 (d, J 7.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J 11.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.26 (t, J 73.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J 11.3, 9.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.15 (s, 1H),5.08 (dd, J 6.8, 2.2 Hz, 1H), 4.71 (dd, J 8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 2.05 (dt, J 13.7, 3.0 Hz, 1H), 1.51 (s, 6H). 方法SFC (Chiralpak IC 25cmで25%メタノール: 75% CO2). LCMS (ES+) RT 8.28分, 507.0 (M+H)+.
【０７２７】
（例２０７及び２０８）
（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロフェニル］−６−フルオロ−７−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール及び（１Ｓ，３Ｓ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）−６−フルオロフェニル］−６−フルオロ−７−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１７５】
0006445560.tif 000217
例１６１（１１９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム上で８５％ＣＯ２：１５％メタノール＋０．１％ＤＥＡ）によりさらに精製して、例２０７をオフホワイトの固体（３５ｍｇ、２１％）として、例２０８をオフホワイトの固体（３０ｍｇ、１８％）として得た。方法SFC (Chiralpak ICカラム上で85% CO2: 15% メタノール + 0.1% DEA) それぞれLCMS (ES+) RT 21.00分, 489.0 (M+H)+及びLCMS (ES+) RT 27.09分, 489.0 (M+H)+.
【０７２８】
（例２０９及び２１０）
異性体Ａ  （１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−［２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール、異性体Ｂ（１Ｒ，３Ｒ）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フルオロ−７−［２−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−オール
【化１７６】
0006445560.tif 000218
無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の中間体１５７（４３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トルエン／ＴＨＦ中１．４Ｍメチルマグネシウムブロミド（０．２１ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。さらなるトルエン／ＴＨＦ中１．４Ｍメチルマグネシウムブロミド（０．２１ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を混合物に室温で添加し、２時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（０．５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ볯ꢁ냦袼볯趽볯覼臣꺁雩ꞁ裥超臣龁胣뒰胦꒱苣ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯趽볯覼룤ꮁ蛥붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂냦袼볯邼뷯겼볯膀菣ꦃ苣뎃볯醼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣袼볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀뻤銼볯馼苣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽볯馼뷯螽胣銼볯薼볯ꢁ臣ꚁ胣设볯醼볯銂苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤袼볯醼뷯螽胣鎼볯薼볯ꢁ臣ꚁ뻥龁胣鶁苣麁苣䲌䵃⁓䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾删⁔⸱㠲裥Ⲇ㔠㔲〮⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾㰠猯灵誏臣䲳䵃⁓䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾删⁔⸱㜳裥Ⲇ㔠㔲〮⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼뻤銼볯醼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰낕胦鎽볯骼뷯銽뷯躽뷯銈볯銈볯閼裢鮽볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢銃菣궃苣랂裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢랂苣궃菣뎃苣뮼볯貼볯붼苣龃菣뺂볯醼볯銼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ苣꾂菣颃苣떂菣銈볯貼볯銈苣ꪂ菣ꮃ⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㔴㘵⸰楴≦〾〰㐶㔴㘵⸰楴쉦゠〰ㄲ㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꇨ財賥袐觧꾁胣设볯隼볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣궸雩鎽볯鞼볯袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯膀냦궸臣궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣銼볯뚺뛦袼볯躼볯鞼뷯겼胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯銼뷯겼볯膀苣꾂菣궃볯醼볯醼胢銈菣릂볯뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣躃菣Ꞃ菣뮂菣붼裢醃菣뢂苣ꂃ苣꾂菣궃菣뾂菣颻諥ꦉ볯銼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣覂胣릖돦ꆼ臣袂苣뾪ꏨ鞁臣芀䍌卍⠠卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 呒ㄠ㈮蚈‬㐵⸱‰䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯设볯醼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢闧Ꞁ뷤ꆼ볯莽뷯鎽裢醼裢袼볯銈뷯袼볯늼볯鎼볯覼裢醼裢뮼볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣袃苣랂볯閃苣讃菣붼裢隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣꾂菣骃菣뾂볯钼볯閼볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鞼裢ꒂ菣鶽菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣랂苣궃菣궂苣뎃裢醼볯钼裢뢂苣벃菣㲫甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐴㔵〶琮晩㸢〰㘰㐴㔵〶琮晩ꃂ〰㈰〲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 ꢡꇩ隌郥ꦉ臣膀뻤醼볯袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯膀룤鎖뷤醼볯钼볯醼볯銼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣뒰룤꺁苧뢅菣袃菣Ꚃ菣꺁볯궼뫦늶볯邼볯鎼볯趽볯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯膀볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼胣뢂苣궃菣뮼볯貼볯馀裢鎃苣袼苣閃苣讃菣鮃苣钃菣閃苣궃苣뎃볯銈菣ꦃ苣Ꚃ菣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃믤ꂊ觧袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯讁苣膀雦閳볯ꮁ苣誂ꫨ붣臣龁볯钼볯趽뷯膀볯邼볯覼胣䲂䵃⁓䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾删⁔⸱㐲裥Ⲇ㔠ㄴ〮⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼뻤銼볯鎼迥뎁볯醼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯覼裢鞼裢隃菣ꊃ裢醼裢뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣袃苣랂볯閃苣讃菣붼裢隼裢閃菣ꪂ菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢鎼볯銈苣꾂菣骃菣뾂볯钼볯閼볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꪂ菣誏臣袼볯뎼볯銈볯銈菣궃菣銈볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢袼苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢醼볯銼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢랂苣궃菣뎃苣뮼볯貼볯붼苣龃菣뺂볯醼볯銼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣뎃⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㔴㘵⸰楴≦〾〰㐶㔴㘵⸰楴쉦゠〰㈲㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯ꚼ볯ꆝ믤许臣誁臣讂볯袽뷯銽뷯貽뷯膽뷯₋ꆼ볯袼볯邼韃볯醼볯ₖ趽뷯쎍趽뷯膀뗦龀볯隼볯趽볯込裥膀볯邼蓢膀볯꾼볯込볯銈볯銽볯ꢼ†볯閼볯銼볯膀볯醼볯銼볯螽볯겼臣莿뫥꺁볯閼뷯겼뫦늶臣ꢳ藥覼룤ꞁ臣궸雩鎽볯鎼볯꺁닧붣臣袂苣膀ꇨ財賥袐觧銂跥ꊛ臣龁胣㲂牢ਾ†곧醼뫦몇苣誃菣膃苣麃菣袼볯뒼볯躼볯鎼裥覼苣躏鯩鞁胣뮔裥銂鋨몙臣鮁臣膀볯ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃볯覼볯醼볯躼볯隼뷯膀볯颼볯鎼볯膀뻤銼볯鎼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎⸸㌶⠠Ɽ䨠㘠㠮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㜠㠮‸搨Ɽ䨠㤠㠮‬⸰″穈‬‱⥈‬⸷㘴⠠摤‬⁊⸸ⰸ㈠㘮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㜠㈮‸搨‬⁊⸸‸穈‬‱⥈‬⸷〲⠠ⱴ䨠㜠⸳‷穈‬‱⥈‬⸷㠰㜭ㄮ′洨‬‱⥈‬⸵㠰⠠摤‬⁊⸷ⰱ㈠ㄮ䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㌠㔮‷搨Ɽ䨠ㄠ⸸ⰲ㜠㈮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㈠㜮‸搨Ɽ䨠ㄠ⸸ⰲ㈠㈮䠠ⱺㄠ䠠⸩戼㹲 견볯뚺蟥ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃볯늼볯钼볯銼볯蚈볯銂迥蚛臣膀铧蚈苣뢒駧閁臣ꚁ胣袼苣誃菣膃苣麃菣銼볯袼볯閼볯隼볯螽胣钼볯躼볯薼胣设볯醼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩㢴㘮″搨‬‱ⱈ䨠㘠㠮䠠⥺‬⸷㠸⠠Ɽㄠ䠠‬⁊⸹‹穈Ⱙ㜠㐮‶搨Ɽㄠ䠠‬⁊⸸ⰸ㈠㘮䠠⥺‬⸷㠲⠠Ɽㄠ䠠‬⁊⸸‸穈Ⱙ㜠㈮‰琨‬‱ⱈ䨠㜠⸳‵穈Ⱙ㜠〮ⴸ⸷㌱⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㔠〮‸搨Ɽㄠ䠠‬⁊⸷ⰰ㈠ㄮ䠠⥺‬⸳㜵⠠摤‬‱ⱈ䨠ㄠ⸸ⰲ㜠㈮䠠⥺‬⸲㠷⠠摤‬‱ⱈ䨠ㄠ⸸ⰱ㈠㈮䠠⥺ਮ䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼뻤銼볯閼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꎼ뷯鎽裢醼裢袼볯銈뷯袼볯늼볯鎼볯覼裢醼裢뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣袃苣랂볯閃苣讃菣붼裢鎼裢銃菣궃苣랂裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢랂苣궃菣뎃苣뮼볯貼볯붼苣龃菣뺂볯醼볯銼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ苣꾂菣隃苣뎃裢醼볯鎼裢뢂苣벃菣㲫甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㐴㔵〶琮晩㸢〰㘰㐴㔵〶琮晩ꃂ〰㈰㈲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 ꢡꇩ隌郥ꦉ臣膀뻤醼볯邼迥뎁룤鎖뷤醼볯閼臣覂胣릖돦ꮼ臣袂苣뾪ꏨ鞁臣芀䍌卍⠠卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰 呒ㄠㄮ蚈‬㈵⸹‱䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ਾ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼뻤銼볯隼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꎼ뷯鎽裢醼裢袼볯銈뷯袼볯늼볯鎼볯覼裢醼裢뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣袃苣랂볯閃苣讃菣붼裢隼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣꾂菣骃菣뾂볯钼볯閼볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鞼裢ꒂ菣鶽菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣랂苣궃菣뾂菣銈볯貼볯銈苣ꪂ菣ꮃ⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㔴㘵⸰楴≦〾〰㐶㔴㘵⸰楴쉦゠〰㈲㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†ꇨ財賥袐觧꾁胣궸雩鎽볯隼볯誏臣궸雩鎽볯隼볯讁苣膀雦閳볯ꮁ苣誂ꫨ붣臣龁胣䲂䵃⁓䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾删⁔⸱㌲裥Ⲇ㔠㜴㈮⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯设볯醼볯릖돦늼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯늼볯鎼볯覼裢醼裢뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣袃苣랂볯閃苣讃菣붼裢鞼裢뮼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣꾂菣骃菣뾂볯钼볯閼볯ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꪂ菣ꮃ⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㐶㔴㘵⸰楴≦〾〰㐶㔴㘵⸰楴쉦゠〰㈲㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†菣ꒂ苣궃돦릮駥袼볯邼뷯貽볯薆臣膀뻤醼볯邼볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯馼뷯趽뷯貽볯膀苧뢅菣袃菣Ꚃ菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯膀볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣뢅볯醼볯鎼뷯螽胣邼볯隼볯颼뷯趽뷯貽볯誏臣醼볯醼胢銈菣릂볯뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣Ꞃ菣뮂菣銈菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯뢂苣궃菣覃苣꾂菣궃菣뾂菣꾌뷤袼볯鞼뷯螽胣鞼볯캐趽뷯貽볯銂胣꒼볯ꖼ볯醼볯趽뷯覼迥뎁냦袼볯趽뷯覼臣랷郥鞁臣芀볯邼볯莄臣醼볯蚈雩ꂊ蛧鞁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁뻥膀냦銂럦ꂊ臣膀냦Ꞁ鯧銂볯ꎼ볯袼볯쎓覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯ꎼ볯궸볯鲀볯邼볯ꖼ뷯꾼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣蚈迥늼볯銈볯낼볯ꎼ볯궼볯芽볯ꮁ苣誂臣覂臣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯鎼뷯螽胣閼볯薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎灰⁭⸸〳⠠摤‬⁊⸱‶穈‬⸰‹穈‬‱⥈‬⸷㤹⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㜠㠮‸洨‬′⥈‬⸷㐷⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㜠㘮‶搨Ɽ䨠㤠㔮䠠ⱺㄠ㠮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㜠㐮‰琨‬⁊㐷䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㜠㌮‸洨‬‱⥈‬⸷〳⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㘠㤮‷搨‬⁊⸲‶穈‬‱⥈‬⸵㜵⠠Ɽ䨠㔠㌮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠ㄮ′洨‬䠱Ⱙ㐠㠮‰搨Ɽ䨠㠠㘮䠠ⱺ㌠ㄮ䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㌠㐮‵洨‬‱⥈‬⸳㐲⠠″⥈‬⸲ㄱ⠠瑤‬⁊㌱㤮䠠ⱺ㈠㤮䠠ⱺㄠ䠠⸩䰠䵃⁓䵛ㄠ嵢⠠卅猼灵砠汭獮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