(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
0006263541.tif 000082
［式中、
Ｌは、結合を表すか、または炭素原子数１〜６の鎖、または部分不飽和である炭素原子数１〜６の鎖を表し、
Ｑは、単共有結合、二重共有結合または三重共有結合、カルボニル基を表し、
Ｒ１およびＲ２は、存在しないか、または独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＯＲ３を表すことができるか、あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に全体として、さらに縮合していてもよい４〜７員のアリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環または置換複素環を形成していてもよく、
Ｒ３は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを表し、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを表すか、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に全体として、さらに縮合していてもよい４〜７員のアリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、または置換複素環を形成していてもよく、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを表し、
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）−置換アルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−置換アルキル、カルボニル（＝Ｏ）またはイミン（＝Ｎ−Ｙ）（ここで、Ｙは−ＯＲ４または−ＮＲ４Ｒ５である）を表し、
Ｒａは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルキレンまたは置換アルキレンを表し、かつ
Ｒｂは、Ｈを表すか、または存在しない］
を有する化合物、または医薬上許容できるその塩、互変異性体もしくはＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｌが、炭素原子数１〜６の鎖中に１つ以上のヘテロ原子を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌが分岐している、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＬがＲ１に連結されて、１つ以上の窒素原子を含有する環構造を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌが、炭素原子数１〜６の鎖、または部分不飽和である炭素原子数１〜６の鎖であり、Ｑが単共有結合またはカルボニル基であり、かつＲ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と共に全体として、さらに縮合していてもよい４〜７員のアリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環または置換複素環を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と共に全体として、さらに縮合していてもよい５〜７員のシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環または置換複素環を形成している、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ−Ｑ−ＮＲ１−Ｒ２基が−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１Ｒ２［ここで、ｎは１〜４である］から選択され、かつＮＲ１−Ｒ２が、
【化２】
0006263541.tif 000083
から選択される環である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
−ＮＲ１Ｒ２の環が置換されている請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌが、０〜１個のヘテロ原子置換基を有するＣ１−６アルキル基であり、Ｑが単共有結合であり、Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、アルキルまたは置換アルキル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑが三重共有結合であり、Ｒ１およびＲ２が存在しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記環が芳香族である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１３】
前記環が、６員環または置換６員環である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１４】
式
【化３】
0006263541.tif 000084
［式中、
Ｌは、結合を表すか、または炭素原子数１〜６の鎖、または部分不飽和である炭素原子数１〜６の鎖を表し、
Ｚは、ＮまたはＣＨを表し、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ＮＨ２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ４Ｒ５を表し、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを表すか、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に全体として、さらに縮合していてもよい４〜７員のアリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環または置換複素環を形成していてもよく、
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）−置換アルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−置換アルキル、カルボニル（＝Ｏ）またはイミン（＝Ｎ−Ｙ）（ここで、Ｙは−ＯＲ４または−ＮＲ４Ｒ５である）を表し、
Ｒａは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルキレンまたは置換アルキレンを表し、かつ
Ｒｂは、Ｈを表すか、または存在しない］
を有する請求項１３に記載の化合物、または医薬上許容できるその塩、互変異性体もしくはＮ−オキシド。
【請求項１５】
Ｌが、炭素原子数１〜６の鎖中に１つ以上のヘテロ原子を有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌが分岐している請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
ＬがＲ１に連結されて、１つ以上の窒素原子を含有する環構造を形成している、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌが、０〜１個のヘテロ原子置換基を有するＣ１−６アルキル基であり、Ｑがカルボニルであり、かつＱ−ＮＲ１Ｒ２が
【化４】
0006263541.tif 000085
［ここで、Ｒ１はＨまたはアルキルである］
タイプの構造によって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｑが二重共有結合であり、Ｒ１が存在せず、Ｒ２が−ＯＲ４または−ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを表すか、あるいはＲ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と共に全体として、さらに縮合していてもよい４〜７員のアリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環または置換複素環を形成していてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、
【化５】
0006263541.tif 000086
によって表される構造から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
シクロスポリン環構造中の１位の置換基が、以下のタイプの構造
【化６】
0006263541.tif 000087
［ここで、Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＨもしくはＮ−アルキルを表し、Ｒは、Ｈまたはさらなる任意の置換基を表す］
によって表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｑが単共有結合を表し、
Ｒ１が、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルを表し、
Ｒ２が、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、または−Ｃ（＝ＮＲ６）ＯＲ３［ここで、Ｒ３は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを表す］を表し、
Ｒ４およびＲ５が、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを表すか、あるいはＲ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と共に全体として、さらに縮合していてもよい、４〜７員のアリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環または置換複素環を形成していてもよく、かつ
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１およびＲ２がアルキルまたは置換アルキル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］；
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−（メチル−ピリジン−４−イルメチル−アミノ）−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］；
シクロ−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−［メチル−２−（ピリジン−２−イル）−エチル−アミノ］−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ｝；
シクロ−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−［メチル−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ｝；
シクロ−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−［メチル−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミノ］−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ｝；
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸−（Ｏ−メチル−Ｔｈｒ）−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］；
シクロ−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−（［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−メチル−アミノ）−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ｝；
シクロ−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−［３−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ｝；
シクロ−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ｝；
シクロ−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−（３−メトキシ−アゼチジニル）−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ｝；
シクロ−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−（メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ）−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ｝；
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸−Ａｂｕ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］；
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ヘプタ−１−エン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］；
シクロ−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（ピリミジン−２−イル）−ヘプタ−１−エン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ｝；
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（ピリミジン−２−イル）−ヘプタン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］；
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ヘプタン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］；
シクロ−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ヘプタ−１−エン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ｝；
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ヘプタ−１−エン酸−Ａｂｕ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］；
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ヘプタン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］；
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ヘプタン酸−Ａｂｕ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］；
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン）−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］；
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−（チオモルホリン１，１−ジオキシド）−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］；
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン）−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］；
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−（（４−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−メタノール）−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］；
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イル−メタノール）−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］；
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−（３−メチルアミノ−プロピオニトリル）−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］；
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−（メチル−ピリジン−２−イル−アミン）−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］；
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン）−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］；
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−（ビス−ピリジン−２−イルメチル−アミン）−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］；
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−（メチル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］；
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−（Ｎ’−メチルピペラジン）−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］；
シクロ−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−４−メチルアミノ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］；
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（４−フェニル−１−ピペリジル）−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］；
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジルアミノ−３−メチル−５−メチルアミノ−４−ヒドロキシ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］；
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジルカルバモイル−３−メチル−５−メチルアミノ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］；
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−イソプロピルアミノ−３−メチル−５−メチルアミノ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］；
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセチル−イソプロピル−アミノ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−メチルアミノ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］；
シクロ−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−５−メチルアミノ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］から構成される群から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項２６】
医薬品の製造における請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規シクロウンデカデプシペプチド化合物およびそれらの類似体であって、シクロフィリンに結合してそれらを阻害し、低減した免疫抑制活性と、水溶性を含む改良された物理化学的性質とを有し、細胞外分泌シクロフィリンまたは各々のコグネイト細胞表面受容体に結合するそれらの能力を阻害し、細胞内シクロフィリンを阻害するものに関する。本発明はさらに、疾患および病態の処置または防止に使用するための、前記デプシペプチド化合物ならびにそれらの類似体を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
シクロフィリンが、いずれもペプチジルプロピルシス／トランスイソメラーゼ（ＰＰＩアーゼ）活性を有するタンパク質の大きな群の一ファミリーであること、そして他のファミリーがＦＫ−５０６結合タンパク質およびパルブリンであることは、現在では確立されている。シクロフィリンは遍在性酵素であって、全ての生物に見出され、その構造は種間で高度に保存されている。ヒトには、シクロフィリンＡ、シクロフィリンＢ、シクロフィリンＣ、シクロフィリンＤ、シクロフィリンＥ、シクロフィリン４０、およびＮＫシクロフィリンという、７つの主要シクロフィリンがある。最も豊富なタンパク質はシクロフィリンＡであり、これは全サイトゾルタンパク質の０．６％を占める。一方、シクロフィリンＤは主として細胞ミトコンドリア中に見出される。シクロフィリンＢおよびシクロフィリンＣは大部分が小胞体中に位置し、一方、シクロフィリンＥは、細胞核中に位置する。シクロフィリン４０はサイトゾルに見出され、ＮＫシクロフィリン（これは、ヒトナチュラルキラー細胞中に初めて発見されたので、このように名付けられたものである）も同様である。シクロフィリンは、細胞内コンパートメント間を移動すること、また一定の状況下では分泌されることも観察されており、それらの性質は、その生理学的機能に寄与している。シクロフィリンは、ペプチジルプロリル結合のシス／トランス異性化の速度を加速し、新たに合成されたまたは変性されたタンパク質のフォールディングの速度を高めるという特異的酵素能を有する。ＰＰＩアーゼは、酸化、紫外線照射、熱ストレスおよびｐＨ変化への細胞の曝露によって損傷を受けたタンパク質の修復にも役割を果たす。シクロフィリンＡとシクロフィリンＢは細胞から分泌される場合があり、分泌されたタンパク質は炎症誘発性サイトカインとして作用する。加えて、シクロフィリンは細胞内タンパク質輸送にも役割を果たし、シクロフィリンＤはミトコンドリア膜透過性遷移孔の開口に調節的役割を有している。
【０００３】
シクロフィリンのリガンドおよび阻害剤で最もよく知られているのは、ナノモル濃度のアフィニティでシクロフィリンＡ、Ｂ、およびＤに結合するシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）である。ＣｓＡの周知の免疫抑制活性は、シクロフィリン阻害活性によって発現されるのではなく、シクロフィリンＡと共に形成される複合体の性質である。この複合体全体がタンパク質カルシニューリンに結合する。カルシニューリンはホスファターゼの一種であり、リンフォカイン遺伝子の転写および免疫応答を開始するのに不可欠な活性を有する。したがって、免疫抑制は三元複合体シクロスポリン／シクロフィリンＡ／カルシニューリンの形成の結果であり、免疫抑制を発揮するのは、シクロスポリンＡおよび数少ない選ばれた類似体または誘導体だけであった。
【０００４】
（シクロフィリン媒介疾患）
シクロフィリンは、例えば慢性および急性炎症性障害、悪性疾患、ウイルス感染症、真菌感染症および寄生虫感染症、中枢神経系障害、組織変性障害、および虚血／再灌流傷害、心血管疾患、呼吸器疾患、メタボリック症候群、肥満、糖尿病、およびミトコンドリア機能障害に関連する疾患などといった多くの疾患に関与することが見出されており、このことは、本発明にとってとりわけ重要である。
【０００５】
シクロフィリンはウイルスの生活環および非免疫抑制性類似体ＮＩＭ−８１１の抗ウイルス活性に重要な役割を担っており、シクロスポリンＡの抗ウイルス活性は、暗に、シクロフィリンＡの阻害と結びつけられている。シクロスポリンＡとその類似体は、ＨＩＶ、ＨＣＶおよびＨＢＶに対抗する活性を有することが示されており、現在いくつかの薬物で、ＨＣＶの処置に関する臨床試験が行われている［Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｇ．，Ｇａｌｌａｙ  Ｐ．，Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ｓ．（２０１０）「Ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ＨＣＶ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  １１：９１１−９１８］。他のウイルス、例えば重症急性呼吸器症候群コロナウイルス、ワクシニアウイルス、パピローマウイルス、および単純ヘルペスウイルスなどの生活環へのシクロフィリンの関与を示唆する研究から、シクロフィリン阻害剤は、他のウイルスによる感染症の処置にも役立ちうることが示唆されている。ＨＣＶに対するシクロフィリン阻害剤の活性から、それらは、他のウイルス、例えばデングウイルス、黄熱ウイルスおよびウエストナイルウイルスなどのフラビウイルス科ウイルスにも有効であるかもしれないことが示唆される［Ｚｈｏｕ  Ｄ．，Ｍｅｉ  Ｑ．，Ｌｉ  Ｊ．，Ｈｅ  Ｈ．，（２０１２）「Ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ  Ａ  ａｎｄ  ｖｉｒａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ」Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．４２４：６４７−６５０］。
【０００６】
シクロスポリンＡの免疫抑制機能は古くから認識されており、移植におけるその臨床使用にとって重要であるが、シクロスポリンＡとその非免疫抑制性類似体は、同じくシクロフィリンにおけるその活性によって、抗炎症作用を媒介する。
【０００７】
さらにまた、最もよく研究されているのはシクロフィリンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄであるが、ヒトゲノムでは現在までに１７のシクロフィリンが同定されており、それらの生理機能についての知識は不完全である。さらにまた、シクロフィリンが分泌され、細胞表面受容体を介してシグナリングする媒介物質として作用しうるという証拠もある。ＣＤ１４７はそのような受容体の一つと同定されており、炎症におけるシクロフィリンの機能に関係している［Ｙｕｒｃｈｅｎｋｏ  Ｖ．，Ｃｏｎｓｔａｎｔ  Ｓ．，Ｅｉｓｅｎｍｅｓｓｅｒ  Ｅ．，Ｂｕｋｒｉｎｓｋｙ  Ｍ．（２０１０）「Ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ  ＣＤ１４７  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：ａ  ｎｅｗ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：３０５−３１７］。シクロフィリンは、非常に多くの研究によって、炎症性疾患の病因に関与する炎症プロセスの制御と関係付けられており［Ｋｏｖａｒｉｋ  Ｊ．（２０１３）「Ｆｒｏｍ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｏ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ」Ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ  ８０：２７５−２８１］、限定するわけではないが、それらの炎症性疾患には次に挙げるものが含まれる：関節炎、例えば関節リウマチ；呼吸器疾患、例えばアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、慢性喘息、ＣＯＰＤ、肺高血圧；皮膚科疾患、例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、じんま疹、肥満細胞症；眼科疾患、例えばぶどう膜炎、結膜炎、ドライアイ、加齢性黄斑変性症；炎症性腸疾患；歯周炎；狼瘡。また、慢性炎症プロセスが組織変性または線維症または代謝不安定性につながる慢性疾患の基礎にあるだろうことを示唆する証拠も増えつつあることから、シクロフィリンのリガンドは、例えば次に挙げるような慢性疾患に役立ちうることも示唆される：神経系の変性障害、例えばアルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、緑内障；心血管疾患、例えば心筋炎、心筋症、アテローム性動脈硬化、再狭窄；腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病；肝疾患、例えば肝硬変またはアルコール性もしくは非アルコール性脂肪肝疾患；メタボリック症候群および糖尿病。
【０００８】
疾患の間はシクロフィリンが調節され、発現量の変化はがんと関連付けられている［Ｌｅｅ  Ｊ．ａｎｄ  Ｋｉｍ  ＳＳ．（２０１０）「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒｓ」Ｊ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２９：９７］。分泌シクロフィリンの受容体ＣＤ１４７もがんと関連付けられ、腫瘍の侵襲性および化学療法抵抗性に結びつけられている。逆に、シクロフィリンＤ活性は、ミトコンドリア膜遷移孔およびいくつかの抗がんレジメンによって誘導されるおよび細胞死と関連付けられている。シクロフィリン間の選択性または組織分布もしくは細胞内分布について最適化されたシクロフィリン阻害剤は、例えば限定するわけではないが黒色腫、リンパ腫、卵巣上皮がん、乳がん、前立腺がん、口腔がん、子宮内膜がん、肝がん、膵がん、または皮膚がんなどといった広範ながんタイプに役立ちうる。
【０００９】
分泌シクロフィリンの、または特定シクロフィリンの、相対的な役割から、所与の疾患について治療係数を最適化することを目的として、汎シクロフィリン阻害剤、または選択的阻害プロファイルを有する阻害剤、または組織もしくは生理的コンパートメント間で選択的分布パターンを有する阻害剤を設計できる可能性が生じることに、注目すべきである。
【００１０】
本発明にとってとりわけ重要なのは、シクロフィリンＤ（ＰＰＩＦ）である。シクロフィリンＤは、ミトコンドリアマトリックス中に位置し、そこでミトコンドリア膜透過性遷移孔（ＭＰＴＰ）の調整コンポーネントとして機能する。ミトコンドリア膜透過性遷移は高レベルのマトリックスカルシウムが誘導する現象であり、ＭＰＴＰの開口を特徴とする。ＭＰＴＰの活性化は、ミトコンドリア膜電位の喪失、マトリックスの膨張、ミトコンドリア外膜の破裂、およびサイトゾルへのミトコンドリアタンパク質の放出をもたらし、サイトゾルでは放出されたミトコンドリアタンパク質が細胞死プログラムを活性化する。ＭＰＴＰの誘導はミトコンドリアが脱分極する原因にもなり、それは細胞の主要エネルギー源であるＡＴＰの生産に負の影響を及ぼして、細胞におけるエネルギー欠損を生じる。傷害後の細胞の運命が透過性遷移の程度に依存することは、多くの研究によって見出されている。つまり、透過性遷移がわずかしか起こらず、エネルギー欠損も一過性であれば、細胞は回復しうるが、透過性遷移の程度が大きくなると、死滅プログラムが活性化されて、それがまずはアポトーシスを、そして極端な場合には壊死をもたらす。
【００１１】
この一連のイベントにおけるシクロフィリンＤの中心的役割は、遺伝子欠失実験または遺伝子サイレンシング実験によって、さらに裏付けられている。
【００１２】
ミトコンドリア膜透過性遷移の誘導は、例えば次に挙げるような多くの疾患および状態に関係している：外傷性イベントまたは急性イベント、例えば臓器の虚血／再灌流傷害、外傷性脳損傷、脊髄損傷、脳卒中、心筋梗塞；および関連症状につながる組織の進行性の喪失または機能障害が関与する慢性疾患、例えばうっ血性心不全、心疾患、または認知症もしくは精神医学的障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病につながるＣＮＳ障害［Ｍａｒｔｉｎ  ＬＪ．（２０１２）「Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」Ｐｒｏｇ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｓｃｉ．１０７：３５５−４１５］；てんかん；筋萎縮性側索硬化症；多発性硬化症；筋ジストロフィー；緑内障；黄斑変性症；糖尿病性網膜症；網膜ジストロフィー、例えば色素性網膜炎；肝疾患；ミトコンドリア機能障害が引き起こす疾患、例えばレーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、フリードライヒ運動失調症、ＭＥＬＡＳ症候群、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；感染、毒素または代謝異常による細胞死。
【００１３】
したがってＭＰＴＰは、ミトコンドリアエネルギー欠損およびミトコンドリア異常から生じる組織および神経の損傷を阻止するための薬学的介入にとっての治療ターゲットであると、一般に認められている。シクロフィリンＤの阻害によってＭＰＴＰの開口を阻害することで、ミトコンドリア機能障害に関連する障害および疾患を処置および／または防止することができる。
【００１４】
シクロフィリン機能を阻止することが知られている薬剤として、免疫抑制薬シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）およびその非免疫抑制性誘導体の一部、例えばＮ−メチル−Ｖａｌ−４−シクロスポリンまたはＮＩＭ−８１１（Ｎ−メチル−Ｉｌｅ−４−シクロスポリン）、２−アミノエトキシジフェニルボレート（２−ＡＰＢ）、サングリフェリン、およびボンクレキン酸が挙げられる。シクロスポリンＡは、１９８３年以降、臓器移植片の拒絶を防止するための免疫抑制薬として臨床使用されてきた。これは、臓器移植レシピエントにとっては命を救う薬物であるが、治療係数が狭く、そのことが、その使用の拡大を制限している。毒性および有害作用として、腎毒性、肝毒性、高血圧、歯肉過形成、多毛症、悪心、頭痛、振戦および異常感覚が挙げられる。これらの効果の一部は免疫抑制の機序に関連しており、それは移植を除けば一般的には望ましくない性質であるとみなされる。事実、この活性により、対象は、ウイルス感染と悪性疾患のリスクが高まりやすくなる。シクロスポリンは水性の系への不溶性が高く、それゆえに、通常は、懸濁剤または乳剤の形態で経口投与される。非水性製剤が静脈内投与用に開発されているが、これらの調製物に使用される添加剤は、しばしば、それ自体の有害作用、特にアナフィラキシー反応と関連する。したがって、免疫抑制活性が低減しているか、免疫抑制活性がなく、しかも治療剤として容易に製剤化することができるように透過性および可溶性である、新規シクロフィリン阻害剤を開発することが、治療上強く求められている。本発明は、これらの要件を満たす化合物を提供する。
【００１５】
（シクロウンデカデプシペプチド−免疫抑制性が低減しているシクロフィリン阻害剤）
シクロフィリンの強力な阻害剤であると同定された最初のシクロウンデカデプシペプチドは式Ａに示す構造を有する。
【化１】
0006263541.tif 000002
【００１６】
国際公開第２０１１／１４１８９１号によれば、この化合物は、シクロ−（ＭｅＢｍｔ−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ）と記述することもできる。このファミリーの化合物は一般に、
【化２】
0006263541.tif 000003
と表すことができる。
【００１７】
式中、ＡＸＸ１はＮ−メチル−（４Ｒ）−４−ブタ−２Ｅ−エン−１−イル−４−メチル−（Ｌ）−スレオニンであり、Ｄ−Ｈｉｖは（Ｄ）−２−ヒドロキシイソ吉草酸である。
【００１８】
上述の適応症の処置に式Ａの化合物そのものを使用することの主な短所は、その高レベルな免疫抑制活性とその低い水溶性である。
【００１９】
最近、シクロフィリンに結合する能力は保っているが免疫抑制特性は著しく低減している新しいシクロウンデカデプシペプチドが開示された（国際公開第２０１０／０５２５５９Ａ１号）。この出願では、ウイルス感染症、特にＣ型肝炎によるものを処置するための化合物としての、一定のシクロウンデカデプシペプチドの使用がクレームされている。
【００２０】
さらにもう一つの開示（国際公開第２０１１／１４１８９１Ａ１号）では、細胞死関連障害または細胞死関連疾患を処置するための化合物としての、一定のシクロウンデカデプシペプチドの使用が報告されている。
【００２１】
これらの特許に記載されている構造修飾は、親分子から免疫抑制特性を排除するのに役立つ。しかし、これらの構造修飾では、水性の系における分子の低い溶解性は改良されない。
【００２２】
シクロウンデカデプシペプチドの第１残基の一定の修飾は、水性溶媒において良好な溶解性を有するだけでなく、それと同時に、強く低減した免疫抑制活性も有することが、ここに見出された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】国際公開第２０１１／１４１８９１Ａ１号
【特許文献２】国際公開第２０１０／０５２５５９Ａ１号
【非特許文献】
【００２４】
【非特許文献１】Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｇ．，Ｇａｌｌａｙ  Ｐ．，Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ｓ．（２０１０）「Ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ＨＣＶ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  １１：９１１−９１８
【非特許文献２】Ｚｈｏｕ  Ｄ．，Ｍｅｉ  Ｑ．，Ｌｉ  Ｊ．，Ｈｅ  Ｈ．，（２０１２）「Ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ  Ａ  ａｎｄ  ｖｉｒａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ」Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．４２４：６４７−６５０
【非特許文献３】Ｙｕｒｃｈｅｎｋｏ  Ｖ．，Ｃｏｎｓｔａｎｔ  Ｓ．，Ｅｉｓｅｎｍｅｓｓｅｒ  Ｅ．，Ｂｕｋｒｉｎｓｋｙ  Ｍ．（２０１０）「Ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ  ＣＤ１４７  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：ａ  ｎｅｗ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：３０５−３１７
【非特許文献４】Ｋｏｖａｒｉｋ  Ｊ．（２０１３）「Ｆｒｏｍ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｏ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ」Ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ  ８０：２７５−２８１
【非特許文献５】Ｌｅｅ  Ｊ．ａｎｄ  Ｋｉｍ  ＳＳ．（２０１０）「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒｓ」Ｊ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２９：９７
【非特許文献６】Ｍａｒｔｉｎ  ＬＪ．（２０１２）「Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」Ｐｒｏｇ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｓｃｉ．１０７：３５５−４１５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
一態様によれば、本発明の化合物は、低減した免疫抑制活性を有する新規シクロウンデカデプシペプチドを含む。もう一つの態様によれば、本化合物は、改良された水溶性を有する。もう一つの態様によれば、本化合物は、シクロフィリンＡおよびシクロフィリンＤを含むシクロフィリンに対して高いアフィニティを有する。別の態様によれば、本発明の化合物は、シクロフィリンが媒介する疾患または状態の処置に関して有用な、そしてそのような疾患および状態に関する治療を開発するのに有用な、シクロウンデカデプシペプチド類似体を含む。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本明細書には、
【化３】
0006263541.tif 000004
と表すことができるシクロウンデカデプシペプチド化合物を開示する。
【００２７】
式中、ＡＸＸ１は、以下に詳述するように側鎖に窒素原子を含有し、ＡＸＸ２は、Ａｂｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｔｈｒ（ＯＭｅ）、Ｔｈｒ（ＯＡｃ）、Ｔｈｒ（ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）であるか、他のスレオニンエステルまたはスレオニン−Ｏ−アルキル部分もしくはスレオニン−置換Ｏ−アルキル部分、Ｎｖａ、５−ヒドロキシ−Ｎｖａ（Ｈｎｖ）、またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ３もしくはＣ（＝Ｎ−Ｙ）ＣＨ３（ここで、ＹはＯＨ、ＮＨ２、あるいはＯ−もしくはＮ−アルキルまたはそれらの置換アルキル型である）タイプの部分であり；
ＡＸＸ３は、置換されていてもよいアルキレン、Ｄ−ＭｅＡｌａ、Ｄ−３−フルオロ−ＭｅＡｌａ、Ｄ−ＭｅＳｅｒ、Ｄ−ＭｅＳｅｒ（ＯＡｃ）、Ｄ−ＭｅＳｅｒ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、Ｄ−ＭｅＳｅｒ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ２）、Ｄ−ＭｅＡｓｐ（ＯＭｅ）、または水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルチオもしくは置換アルキルチオから選択される側鎖を有するＤ−アミノ酸であり；
ＡＸＸ４は、ＭｅＬｅｕ、ＭｅＩｌｅ、ＭｅＭｅｔ、ＭｅＶａｌ、ＭｅＴｈｒ、ＭｅＴｈｒ（ＯＡｃ）、ＭｅＡｌａ、ＥｔＶａｌ、ＥｔＩｌｅ、ＥｔＰｈｅ、ＥｔＴｙｒ、ＥｔＴｈｒ（ＯＡｃ）、ＭｅＴｈｒ（ＯＡｃ）、ＭｅＴｙｒ、ＭｅＴｙｒ（ＯＡｃ）、ＭｅＴｙｒ（ＯＭｅ）、ＭｅＰｈｅ、ＭｅＭｅｔ（Ｏｘ）（ここで、メチオニンの硫黄原子はスルホキシドまたはスルホンである）であり；
ＡＸＸ５は、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ａｂｕであり；
ＡＸＸ６は、ＭｅＡｌａ、Ｓａｒ、ＭｅＬｅｕであり；
ＡＸＸ７は、Ｇｌｙ、Ａｌａであり；
Ｄ−Ｈｉｖは、（Ｄ）−２−ヒドロキシイソ吉草酸であり；
ＡＸＸ９は、ＭｅＬｅｕであり；
ＡＸＸ１０は、Ｌｅｕであり；かつ
ＡＸＸ１１は、ＭｅＶａｌである。
【００２８】
本発明の態様によれば、式（１）：
【化４】
0006263541.tif 000005
［式中、
Ｌは、結合を表すか、または置換されていてもよく、部分不飽和であってもよい、炭素原子数１〜６の鎖を表し、前記鎖には追加のヘテロ原子が含まれていてもよく、Ｌは、場合によっては分岐していてもよく、場合によってはＲ１に連結されて１つ以上の窒素原子を含有する環構造を形成していてもよく、
Ｑは、単（ｐｒｉｍａｒｙ）共有結合、二重（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ）共有結合または三重（ｔｅｒｔｉａｒｙ）共有結合、カルボニル基、および場合によってはＲ１への連結基を表し、
Ｒ１およびＲ２は、存在しないか、または独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＯＲ３を表すことができ、場合によってはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に全体として、さらに縮合しているか場合によっては置換されていてもよい４〜７員のアリール、シクロアルキルまたは複素環を形成していてもよく、
Ｒ３は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表し、場合によってはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に全体として、さらに縮合しているか場合によっては置換されていてもよい４〜７員のアリール、シクロアルキルまたは複素環を形成していてもよく、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）−置換アルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−置換アルキル、カルボニル（＝Ｏ）またはイミン（＝Ｎ−Ｙ）（ここで、Ｙは−ＯＲ４または−ＮＲ４Ｒ５である）を表し、
Ｒａは、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオまたは置換されていてもよいアルキレンを表し、かつ
Ｒｂは、水素を表すか、または存在しない］
を有する化合物、または医薬上許容できるその塩、互変異性体もしくはＮ−オキシドが提供される。
【００２９】
Ｌ−Ｑ−ＮＲ１Ｒ２基は、置換されていてもよいアルキルリンカーを介して結合された第一級、第二級または第三級アミノ基を含みうる。Ｌ−Ｑ−ＮＲ１Ｒ２基は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２を含みうる。
【００３０】
Ｌ−Ｑ−ＮＲ１Ｒ２基は、置換されていてもよいアルキルリンカーを介して結合された第一級または第二級アミド、ウレア、アミジン、グアニジンまたはカルバメート基を含みうる。Ｑはカルボニル基であってもよく、その場合、アミドの向きは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎであっても−ＮＣ（＝Ｏ）であってもよい。Ｑがカルボニル基である場合、Ｌは存在しなくてもよい。
【００３１】
Ｌ−Ｑ−ＮＲ１Ｒ２基は、Ｃ＝Ｎ二重結合部分、例えばＣ＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２、Ｃ＝Ｎ−ＮＨＲまたはＣ＝Ｎ−ＮＲＲを含みうる。ＡＸＸ２にある基も、カルボニルまたはＣ＝Ｎ二重結合部分、例えばＣ＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２、Ｃ＝Ｎ−ＮＨＲまたはＣ＝Ｎ−ＮＲＲを含みうる。
【００３２】
Ｌ−Ｑ−ＮＲ１Ｒ２基は、窒素含有複素環を含みうる。この複素環は、さらに縮合しているか場合によっては置換されていてもよい４〜７員のアリール、シクロアルキルまたは複素環であることができる。
【００３３】
本明細書には、本明細書に開示する化合物を含有する医薬組成物が開示される。
【００３４】
本明細書に開示する化合物は、医薬品の製造に使用することができる。医薬品または医薬組成物は、シクロフィリン活性の阻害によって寛解させうる疾患、病態または総体症状の処置または防止に使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明の化合物は、低減した免疫抑制活性を有する新規シクロウンデカデプシペプチドを含む。もう一つの態様によれば、本化合物は改良された水溶性を有する。もう一つの態様によれば、本化合物は、シクロフィリンＡおよびシクロフィリンＤを含むシクロフィリンに対して高いアフィニティを有する。別の態様によれば、本発明の化合物は、シクロフィリンが媒介する疾患または状態の処置に関して有用な、そしてそのような疾患および状態に関する治療を開発するのに有用な、シクロウンデカデプシペプチド類似体を含む。
【００３６】
本発明の態様によれば、
式（１）：
【化５】
0006263541.tif 000006
［式中、
Ｌは、置換されていてもよく、部分不飽和であってもよい、炭素原子数１〜６の鎖を表し、前記鎖には追加のヘテロ原子が含まれていてもよく、Ｌは、場合によっては分岐していてもよく、場合によってはＲ１に連結されて１つ以上の窒素原子を含有する環構造を形成していてもよく、
Ｑは、単共有結合、二重共有結合または三重共有結合、カルボニル基、および場合によってはＲ１への連結基を表し、
Ｒ１およびＲ２は、存在しないか、または独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＯＲ３を表すことができ、場合によってはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に全体として、さらに縮合しているか場合によっては置換されていてもよい４〜７員のアリール、シクロアルキルまたは複素環を形成していてもよく、
Ｒ３は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表し、場合によってはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に全体として、さらに縮合しているか場合によっては置換されていてもよい４〜７員のアリール、シクロアルキルまたは複素環を形成していてもよく、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）−置換アルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−置換アルキル、カルボニル（＝Ｏ）またはイミン（＝Ｎ−Ｙ）（ここで、Ｙは−ＯＲ４または−ＮＲ４Ｒ５である）を表し、
Ｒａは、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオまたは置換されていてもよいアルキレンを表し、かつ
Ｒｂは、水素を表すか、または存在しない］
を有する化合物、または医薬上許容できるその塩、互変異性体もしくはＮ−オキシドが提供される。
【００３７】
Ｌ−Ｑ−ＮＲ１Ｒ２基は、置換されていてもよいアルキルリンカーを介して結合された第一級、第二級または第三級アミノ基を含みうる。Ｌ−Ｑ−ＮＲ１Ｒ２基は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２を含みうる。
【００３８】
Ｌ−Ｑ−ＮＲ１Ｒ２基は、置換されていてもよいアルキルリンカーを介して結合された第一級または第二級アミド、ウレア、アミジン、グアニジンまたはカルバメート基を含みうる。Ｑはカルボニル基であってもよく、その場合、アミドの向きは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎであっても−ＮＣ（＝Ｏ）であってもよい。Ｑがカルボニル基である場合、Ｌは存在しなくてもよい。
【００３９】
Ｌ−Ｑ−ＮＲ１Ｒ２基は、Ｃ＝Ｎ二重結合部分、例えばＣ＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、Ｃ＝Ｎ−ＮＨ２、Ｃ＝Ｎ−ＮＨＲまたはＣ＝Ｎ−ＮＲＲを含みうる。
【００４０】
Ｌ−Ｑ−ＮＲ１Ｒ２基は、窒素含有複素環を含みうる。この複素環は、さらに縮合しているか場合によっては置換されていてもよい４〜７員のアリール、シクロアルキルまたは複素環であることができる。
【００４１】
連結部分Ｌは、結合を表すか、または１〜６個の炭素原子であることができる。Ｌは、鎖中に１つ以上のヘテロ原子を含有しうる。Ｌは、炭素原子間に散在するＯ、ＮまたはＳ原子を含有しうる。Ｌは分岐点を含有しうる。Ｌは、１つ以上の二重結合または三重結合を含有しうるので、Ｌは部分不飽和でありうる。Ｌは、Ｒ１またはＲ２と連結して、１つ以上の窒素原子を含有する環を形成していてもよい。Ｌは、（ＣＨ２）ｎ［ここで、ｎは１〜４である］でありうる。Ｌは、単一の二重結合を含有しうる。Ｌは、ＣＨ＝ＣＨ−またはＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−でありうる。Ｑがカルボニル基である場合、Ｌは存在しなくてもよい。
【００４２】
Ｑ部分は共有結合であることができる。Ｑは単共有結合（単結合）であることができ、その場合はＲ１とＲ２がどちらも存在する。Ｑは二重共有結合（二重結合）であることができ、その場合は単一のＲ１基だけが存在する。Ｑは三重共有結合（三重結合）であってシアノ（ＣＮ）基を作っていてもよく、その場合、Ｒ１とＲ２は存在しない。Ｑ−ＮがＣ（＝Ｏ）−Ｎアミド基となるように、Ｑはカルボニル基であってもよい。Ｑは、Ｒ１またはＲ２と連結して、１つ以上の窒素原子を含有する環を形成していてもよい。
【００４３】
例示的化合物として、Ｒ１とＲ２が、それらの結合している窒素原子と共に全体として、さらに縮合しているか場合によっては置換されているか場合によっては部分不飽和であってもよい４〜７員のアリール、シクロアルキルまたは複素環を形成しているものを挙げることができる。例示的な環として、置換されていてもよいモルホリニル、置換されていてもよいピペラジニル、置換されていてもよいオキサゼピニル、置換されていてもよいピロリジニル、置換されていてもよいピペリジニル、置換されていてもよい縮合ピロリジニル、置換されていてもよいチオモルホリニル、またはそのＳオキシドが挙げられる。環は縮合して二環系を形成していてもよい。
【００４４】
Ｒ１およびＲ２は存在しないか、または独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＯＲ３を表すことができ、場合によってはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に全体として、さらに縮合しているか場合によっては置換されていてもよい４〜７員のアリール、シクロアルキルまたは複素環を形成していてもよい。
【００４５】
Ｒ１および／またはＲ２はＨであることができる。Ｒ１および／またはＲ２はアルキルまたは置換アルキルであることができる。Ｒ１および／またはＲ２はメチルまたはエチルであることができる。Ｒ１および／またはＲ２はイソプロピルであることができる。Ｒ１および／またはＲ２はアリールまたは置換アリールであることができる。Ｒ１および／またはＲ２はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであることができる。Ｒ１および／またはＲ２は、さらなる環で置換されたアルキル基であることができる。前記の環は脂肪族または芳香族であることができ、１つ以上のヘテロ原子を含有しうる。Ｒ１および／またはＲ２はＣＨ２−環タイプまたはＣＨ２−ＣＨ２−環タイプのものであることができる。前記の環は２、３または４−ピリジルであることができる。前記の環は５員ヘテロアリール環であることができる。この５員環は２、３または４個の窒素原子を含有しうる。前記の環は６員環であることができる。この６員環は１つまたは２つの酸素原子または窒素原子を含有しうる。いずれの場合も、指定された環は、場合によってはさらに置換されていてもよい。Ｒ１および／またはＲ２は、アルキル鎖内においてヘテロ原子で置換されたアルキル基であることができる。Ｒ１および／またはＲ２は、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−アルキルタイプの基であることができる。Ｒ１および／またはＲ２は、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基であることができる。このシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基はさらに置換されていてもよい。
【００４６】
Ｒ１および／またはＲ２については、例示的な基として、メチル、エチル、イソプロピル、（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、（ＣＨ２）ｎ−ピラゾイル、（ＣＨ２）ｎ−テトラゾイル、−（ＣＨ２）ｎ−１，４−ジオキサニル、（ＣＨ２）ｎ−ＯＭｅ、（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロピラニル、（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ［ここで、ｎは１、２または３である］が挙げられる。
【００４７】
Ｒ１またはＲ２は、アミドＣＯＲ３［ここで、Ｒ３は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表す］を表しうる。Ｒ１またはＲ２はアミドＣＯＣＨ３を表しうる。Ｒ１またはＲ２はカルバメートＣＯ２Ｒ３［ここで、Ｒ３は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表す］を表しうる。Ｒ１またはＲ２は、オキシムまたはヒドロキシルアミンＯＲ４［ここで、Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表す］を表しうる。Ｒ１またはＲ２は、ヒドラゾンＲ４Ｒ５［ここで、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表し、場合によってはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に全体として、さらに縮合しているか場合によっては置換されていてもよい４〜７員のアリール、シクロアルキルまたは複素環を形成していてもよい］を表しうる。Ｒ１またはＲ２は、−Ｃ（＝Ｒ６）Ｒ４Ｒ５または−Ｃ（＝ＮＲ６）ＯＲ３［ここで、Ｒ３は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表し、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表し、場合によってはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に全体として、さらに縮合しているか場合によっては置換されていてもよい４〜７員のアリール、シクロアルキルまたは複素環を形成していてもよく、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表す］を表しうる。
【００４８】
例示的化合物として、式：
【化６】
0006263541.tif 000007
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＯＲ３を表すことができ、場合によってはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に全体として、さらに縮合しているか場合によっては置換されていてもよい４〜７員のアリール、シクロアルキルまたは複素環を形成していてもよく、
Ｒ３は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表し、場合によってはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に全体として、さらに縮合しているか場合によっては置換されていてもよい４〜７員のアリール、シクロアルキルまたは複素環を形成していてもよく、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）−置換アルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−置換アルキル、カルボニル（＝Ｏ）またはイミン（＝Ｎ−Ｙ）（ここで、Ｙは−ＯＲ４または−ＮＲ４Ｒ５である）を表し、
Ｒａは、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオまたは置換されていてもよいアルキレンを表し、かつ
Ｒｂは、水素を表すか、または存在しない］
に基づくもの、または医薬上許容できるその塩、互変異性体もしくはＮ−オキシドが挙げられる。
【００４９】
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）−置換アルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−置換アルキル、カルボニル（＝Ｏ）またはイミン（＝Ｎ−Ｙ）（ここで、Ｙは−ＯＲ４または−ＮＲ４Ｒ５である）を表す。ＸがＯＨである場合、そのアミノ酸はスレオニンである。スレオニンのヒドロキシル部分は、エステルまたはＯ−アルキル基の形態であることができ、その場合、そのエステルまたはアルキル基は置換されていてもよい。例えば、当該アミノ酸はＴｈｒ（ＯＭｅ）、Ｔｈｒ（ＯＡｃ）、Ｔｈｒ（ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）であるか、他のスレオニンエステルまたはスレオニン−Ｏ−アルキル部分もしくはスレオニン−置換Ｏ−アルキル部分であることができる。このエステルは、ＯＣ（＝Ｏ）−アルキルまたはＯＣ（＝Ｏ）−置換アルキルの形態であることができる。Ｘは、−ＯＣＯＲ３タイプまたは−ＯＣＯ２Ｒ３タイプの基［ここで、Ｒ３は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表す］を表すことができる。Ｘは、−ＯＲ４タイプの基［ここで、Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表す］を表すことができる。Ｘは、カルボニル基（＝Ｏ）として存在することができる。Ｘは、イミン（＝Ｎ−Ｙ）［ここで、Ｙは−ＯＲ４または−ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表し、場合によってはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に全体として、さらに縮合しているか場合によっては置換されていてもよい４〜７員のアリール、シクロアルキルまたは複素環を形成していてもよい］として存在することができる。
【００５０】
Ｒａは、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオまたは置換されていてもよいアルキレンを表す。Ｒａとして、−Ｓ−Ｒ７タイプ、−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ７タイプの置換アルキル基、ならびにそのスルホキシド類似体およびスルホン類似体［ここで、Ｒ７は、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルを表す］が挙げられる。
【００５１】
Ｒａについては、例示的な基として、＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎＮ−Ｒ４Ｒ５［ここで、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表し、場合によってはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に全体として、さらに縮合しているか場合によっては置換されていてもよい４〜７員のアリール、シクロアルキルまたは複素環を形成していてもよく、ｎは１〜４である］、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−アリール［ここで、ｎは１〜４である］、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール［ここで、ｎは１〜４である］、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−シクロアルキル、ＣＨ２−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４［ここで、Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表し、ｎは１〜４である］、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ２［ここで、ｎは１〜４である］、−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｎＮ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２［ここで、ｎは１〜４である］が挙げられる。上述したそれぞれの例において、硫黄はスルホキシドまたはスルホンに酸化されていてもよく、式は−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）−［ここで、ｍは０〜２である］と表すことができる。
【００５２】
Ｒａについては、他の例示的な基を米国特許出願公開第２０１２／００８８７３４号に見出すことができ、この公開公報の内容は、本明細書に組み込まれる。
【００５３】
Ｒｂは、水素を表すか、Ｒａがアルキレンである場合は存在しない。
【００５４】
例示的化合物として、Ｌが炭素原子数１〜６の鎖であり、Ｑが単共有結合またはカルボニル基であり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と共に全体として、さらに縮合しているか場合によっては置換されていてもよい４〜７員のアリール、シクロアルキルまたは複素環を形成している、式１の化合物を挙げることができる。
【００５５】
例示的化合物として、Ｌが炭素原子数１〜６の鎖であり、Ｑが単共有結合またはカルボニル基であり、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と共に全体として、さらに縮合しているか場合によっては置換されていてもよい５〜７員のシクロアルキルまたは複素環を形成している、式１の化合物を挙げることができる。
【００５６】
例示的化合物として、Ｌ−Ｑ−ＮＲ１−Ｒ２基が−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１Ｒ２［ここで、ｎは１〜４であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に全体として、さらに縮合しているか場合によっては置換されていてもよい４〜７員のアリール、シクロアルキルまたは複素環を形成していてもよい］から選択される、式１の化合物を挙げることができる。
【００５７】
例示的化合物として、Ｌ−Ｑ−ＮＲ１−Ｒ２基が−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１Ｒ２［ここで、ｎは１〜４であり、ｍは１〜４であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に全体として、さらに縮合しているか場合によっては置換されていてもよい４〜７員のアリール、シクロアルキルまたは複素環を形成していてもよい］から選択される、式１の化合物を挙げることができる。
【００５８】
例示的化合物として、Ｌ−Ｑ−ＮＲ１−Ｒ２基が−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−ＮＲ１Ｒ２［ここで、ｎは１〜４であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に全体として、さらに縮合しているか場合によっては置換されていてもよい４〜７員のアリール、シクロアルキルまたは複素環を形成していてもよい］から選択される、式１の化合物を挙げることができる。
【００５９】
例示的化合物として、Ｌ−Ｑ−ＮＲ１−Ｒ２基が−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−ＮＲ１Ｒ２［ここで、ｎは１〜４であり、ｍは１〜４であり、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に全体として、さらに縮合しているか場合によっては置換されていてもよい４〜７員のアリール、シクロアルキルまたは複素環を形成していてもよい］から選択される、式１の化合物を挙げることができる。
【００６０】
−ＮＲ１Ｒ２については、例示的構造として、
【化７】
0006263541.tif 000008
が挙げられる。
【００６１】
例示的化合物として、Ｌが、０〜１個のヘテロ原子置換基と０〜１個の二重結合とを有するＣ１−６アルキル基であり、Ｑが単共有結合であり、Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、アルキルまたは置換アルキル基である、式１の化合物が挙げられる。
【００６２】
例示的化合物として、ＬまたはＱがＲ１に連結されて１つ以上の窒素原子を含有する環構造を形成している、式１の化合物が挙げられる。
【００６３】
例示的化合物として、Ｌ−Ｑ−ＮＲ１−Ｒ２基が−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１Ｒ２［ここで、ｎは１〜４であり、Ｒ１はＨまたはアルキルであり、Ｒ２は、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、または−Ｃ（＝ＮＲ６）ＯＲ３（ここで、Ｒ３は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表し、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表し、場合によってはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に全体として、さらに縮合しているか場合によっては置換されていてもよい４〜７員のアリール、シクロアルキルまたは複素環を形成していてもよく、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表す）を表す］から選択される、式１の化合物を挙げることができる。
【００６４】
例示的化合物として、Ｌ−Ｑ−ＮＲ１−Ｒ２基が−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１Ｒ２［ここで、ｎは１〜４であり、ｍは１〜４であり、Ｒ１はＨまたはアルキルであり、Ｒ２は、−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、または−Ｃ（＝ＮＲ６）ＯＲ３（ここで、Ｒ３は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表し、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表し、場合によってはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に全体として、さらに縮合しているか場合によっては置換されていてもよい４〜７員のアリール、シクロアルキルまたは複素環を形成していてもよく、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表す）を表す］から選択される、式１の化合物を挙げることができる。
【００６５】
Ｎ−ＣＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、または−Ｃ（＝ＮＲ６）ＯＲ３について、例示的構造としては、
【化８】
0006263541.tif 000009
［ここで、矢印はさらに置換することができる位置を示す］
が挙げられる。基としては、
【化９】
0006263541.tif 000010
が挙げられる。
【００６６】
例示的化合物として、Ｑが二重共有結合であり、Ｒ１が存在せず、Ｒ２が−ＯＲ４または−ＮＲ４Ｒ５［ここで、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表し、場合によってはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に全体として、さらに縮合しているか場合によっては置換されていてもよい４〜７員のアリール、シクロアルキルまたは複素環を形成していてもよい］である、式１の化合物が挙げられる。
【００６７】
例示的化合物として、以下に示すものが挙げられる。以下の図解において、Ｌ−Ｑ−ＮＲ１−Ｒ２基は、環状ペプチドの環から描かれている。
【化１０】
0006263541.tif 000011
この系列の誘導体は全てＺ配置およびＥ配置をとることができる；一方の（Ｅ）だけを以下に示す。
【００６８】
ＣＯＮＲ１Ｒ２タイプの例示的アミド構造としては、
【化１１】
0006263541.tif 000012
が挙げられる。
【００６９】
ＬまたはＱがＲ１に連結されている構造の例としては、
【化１２】
0006263541.tif 000013
［ここで、
Ｒは芳香環上の１つ以上の随意の置換基である］。
【００７０】
上記に代わる構造は
【化１３】
0006263541.tif 000014
［ここで、Ｒは、独立して、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルである］
である。
【００７１】
上記に代わる構造は、１つ以上の窒素原子を含有する環を含有する。この環は上述のように芳香族であることができる。この環は、置換されていてもよい６員芳香環であることができる。この環はピリジルまたはピラジニルであることができる。この環は、式
【化１４】
0006263541.tif 000015
［ここで、Ｒは、独立して、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルである］
の環であることができる。
【００７２】
上に示すＣ１−６鎖のそれぞれにおいて、これらの鎖は、１つ以上の二重結合を含有することができる。これらの鎖は（ＣＨ２）ｎ［ここで、ｎは１〜６である］であるか、またはＣＨ＝ＣＨ基ならびに合計６炭素原子までのさらなるＣＨ２基を含有することができる。
【００７３】
本化合物は、式
【化１５】
0006263541.tif 000016
［式中、
Ｌは、結合を表すか、または置換されていてもよく、部分不飽和であってもよい、炭素原子数１〜６の鎖を表し、前記鎖には追加のヘテロ原子が含まれていてもよく、Ｌは、場合によっては分岐していてもよく、
Ｚは、ＮまたはＣＨを表し、
Ｒ７は、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、ＮＨ２、ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ４Ｒ５を表し、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表し、場合によってはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に全体として、さらに縮合しているか場合によっては置換されていてもよい４〜７員のアリール、シクロアルキルまたは複素環を形成していてもよく、
Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）−置換アルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−置換アルキル、カルボニル（＝Ｏ）またはイミン（＝Ｎ−Ｙ）（ここで、Ｙは−ＯＲ４または−ＮＲ４Ｒ５である）を表し、
Ｒａは、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルチオ、置換アルキルチオまたは置換されていてもよいアルキレンを表し、
Ｒｂは、水素を表すか、または存在しない］
に従うか、または医薬上許容できるその塩、互変異性体もしくはＮ−オキシドであることができる。
【００７４】
Ｒ７は、ピリジル基またはピラジル基のどの位置にあってもよい。Ｒ７は、Ｈ、メチル、またはモルホリニルであることができる。
【００７５】
本明細書の開示は任意の医薬上許容できる塩を包含する。化合物が異性体である場合は、全てのキラル型およびラセミ体が包含される。本開示は、全ての溶媒和物、水和物および結晶形を包含する。
【００７６】
記載の化合物のいずれかがキラル中心を有する場合、本発明は、そのような化合物の全ての異性体に及び、それがジアステレオマー混合物の形態にあるか、分離されたジアステレオマーの形態にあるかを問わない。本明細書に記載する発明は、開示するどの化合物についても、調製方法を問わず、その全ての結晶形、溶媒和物および水和物に関する。本明細書に開示する化合物のいずれかがカルボキシレート基またはアミノ基などの酸性中心または塩基性中心を有する場合、前記化合物の塩型は全て本明細書に包含される。医薬的使用の場合、塩は医薬上許容できる塩であるとみなされるべきである。
【００７７】
言及することができる医薬上許容できる塩として、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。そのような塩は、従来の手段で、例えば遊離酸型または遊離塩基型の化合物を、１当量以上の適当な酸または塩基と、場合によっては溶媒中で、または塩が不溶であるような媒質中で、反応させ、次に、前記溶媒または前記媒質を標準的な技法を使って（例えば真空下で、凍結乾燥によって、またはろ過によって）除去することにより、形成させることができる。塩は、塩の形態にある化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を使って交換することによって調製することもできる。
【００７８】
医薬上許容できる塩の例として、無機酸および有機酸から誘導される酸付加塩、ならびにナトリウム、マグネシウム、または好ましくはカリウム、およびカルシウムなどの金属、あるいはエタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルエタノールアミン、モルホリンなどの有機塩基から誘導される塩が挙げられる。
【００７９】
酸付加塩の例として、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、グリコール酸、アジピン酸、アルギン酸、アリールスルホン酸（例えばベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸）、アスコルビン酸（例えばＬ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸（例えばＤ−グルコン酸）、グルクロン酸（例えばＤ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えばＬ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば（＋）−Ｌ−乳酸および（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸（例えば（−）−Ｌ−リンゴ酸）、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタリン酸、メタンスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸（例えば（＋）−Ｌ−酒石酸）、チオシアン酸、ウンデシレン酸および吉草酸によって形成される酸付加塩が挙げられる。
【００８０】
塩の特定例は、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸などの無機酸から誘導される塩、酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、アリールスルホン酸などの有機酸から誘導される塩、ならびにナトリウム、マグネシウム、または好ましくはカリウム、およびカルシウムなどの金属から誘導される塩である。
【００８１】
前記化合物およびそれらの塩の任意の溶媒和物も包含される。好ましい溶媒和物は、本発明の化合物の固体構造（例えば結晶構造）に、医薬上許容できる無毒性溶媒（以下、溶媒和溶媒という）の分子が組み込まれることによって形成される溶媒和物である。そのような溶媒の例として、水、アルコール（例えばエタノール、イソプロパノールおよびブタノール）およびジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和物は、溶媒で、または溶媒和溶媒を含有する溶媒混合物で、本発明の化合物を再結晶することによって調製することができる。任意の所与の例において溶媒和物が形成されたかどうかは、周知の標準的技法、例えば熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＸ線結晶解析などを使った分析に、当該化合物の結晶を付すことによって決定することができる。
【００８２】
溶媒和物は、化学量論的溶媒和物または非化学量論的溶媒和物であることができる。特定溶媒和物として水和物を挙げることができ、水和物の例として、半水和物、一水和物および二水和物が挙げられる。
【００８３】
溶媒和物と、それらを作って特徴づけるために使用される方法の、さらに詳細な議論については、Ｂｒｙｎら著「Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ」第２版、ＳＳＣＩ，Ｉｎｃ刊、米国インディアナ州ウエストラファイエット、１９９９、ＩＳＢＮ０−９６７−０６７１０−３を参照されたい。
【００８４】
（定義）
（アミノ）
アミノはＮＨ２を意味する。アミノには、置換アミノが含まれる。置換アミノはＮＨＲまたはＮＲ２Ｒ３を意味し、ここでＲ２およびＲ３は独立した置換基を表すか、またはＮＲ２Ｒ３が、場合によってはＯ、ＮおよびＳならびにその酸化型から選択される第２のヘテロ原子環メンバーを含有する、置換されていてもよい４〜７員非芳香族複素環を形成する。
【００８５】
例示的置換アミノ基として、ＮＭｅ２、ＮＥｔ２、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、Ｎ−シクロヘキシルが挙げられ、ここで環は、さらに置換されていてもよい。
【００８６】
（アルキル）
アルキルは脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は直鎖または分岐鎖または環状であることができる。「分岐鎖」とは、少なくとも１つの炭素分岐点が基内に存在することを意味する。例えばｔｅｒｔ−ブチルおよびイソプロピルはどちらも分岐鎖基である。アルキル基は低級アルキル基であることができる。「低級アルキル」とは、１〜約６個の炭素原子、例えば２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。
【００８７】
例示的アルキル基として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、２−ヘプチル、３−ヘプチル、４−ヘプチル、２−メチル−ブタ−１−イル、２−メチル−ブタ−３−イル、２−メチル−ペンタ−１−イル、２−メチル−ペンタ−３−イルが挙げられる。
【００８８】
アルキル基は、例えば以下に例示するように、置換されていてもよい。アルキルという用語は、アルケニル基、およびアルキリデン基、ならびにシクロアルキル基、シクロアルキリデン基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルキリデン基などの脂肪族炭化水素基も包含し、これらはさらに置換されていてもよい。
【００８９】
（アルケニル）
アルケニルは不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。不飽和は、１つ以上の二重結合、１つ以上の三重結合、またはそれらの任意の組合せを包含しうる。アルケニル基は、直鎖または分岐鎖であることができる。「分岐鎖」とは、少なくとも１つの炭素分岐点が基内に存在することを意味する。二重結合はいずれも、当該基内の他のどの二重結合とも独立して、（Ｅ）配置または（Ｚ）配置のどちらかをとることができる。
【００９０】
アルケニル基は低級アルケニル基であることができる。「低級アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子、例えば２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖のアルケニル基を意味する。例示的アルケニル基として、エテニル、ｎ−プロペニル、ｉ−プロペニル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−３−エン−１−イル、ペンタ−１−エン−１−イル、ペンタ−２−エン−１−イル、ペンタ−３−エン−１−イル、ペンタ−４−エン−１−イル、ペンタ−１−エン−２−イル、ペンタ−２−エン−２−イル、ペンタ−３−エン−２−イル、ペンタ−４−エン−２−イル、ペンタ−１−エン−３−イル、ペンタ−２−エン−３−イル、ペンタジエン−１−イル、ペンタジエン−２−イル、ペンタジエン−３−イルが挙げられる。択一的な（Ｅ）型と（Ｚ）型とが考えられる場合は、それぞれが個別に特定されたとおりであるとみなされるべきである。アルケニル基は、例えば以下に例示するように、置換されていてもよい。アルケニルはシアノを包含する。
【００９１】
（アルキリデン）
アルキリデンは、分子の残りの部分に二重結合を介して連結されている任意のアルキル基またはアルケニル基を意味する。アルキル基およびアルケニル基に関して本明細書に掲載する定義および例示は、適当な変更を加えて、アルキリデン基にも適用される。
【００９２】
（アルキルチオ）
アルキルチオは、炭素鎖中に硫黄原子を含有する任意のアルキル基を意味する。硫黄原子は、チオエーテル（Ｃ−Ｓ−Ｃ）基、スルホキシド（Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ）基またはスルホン（Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ）基の形態にあることができる。アルキルチオ基はさらに置換されていてもよい。アルキルチオ基には、Ｒがさらなるアルキル基、シクロアルキル基または置換アルキル基であるＣＨ２−Ｓ−Ｒが含まれる。
【００９３】
（シクロアルキル）
シクロアルキルは環状非芳香族炭化水素基を意味する。シクロアルキル基は非芳香族不飽和を含みうる。シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子、例えば３個、４個、５個または６個の炭素原子を有しうる。例示的シクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルが挙げられる。
【００９４】
シクロアルキル基は、以下に定義するとおり、例えば以下に例示するように、置換されていてもよい。例示的置換シクロアルキル基として、モノアルキル置換またはポリアルキル置換シクロアルキル基、例えば１−メチルシクロプロピル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、２−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロブチル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロヘキシル、１，２−ジメチルシクロヘキシルまたは１，３−ジメチルシクロヘキシルが挙げられる。
【００９５】
（シクロアルキリデン基）
シクロアルキリデンは、分子の残りの部分に二重結合を介して連結されている任意のシクロアルキル基を意味する。シクロアルキル基に関して本明細書に掲載する定義および例示は、適当な変更を加えて、シクロアルキリデン基にも適用される。
【００９６】
（ヘテロシクロアルキル）
ヘテロシクロアルキル基は、環内に１つ以上のヘテロ原子を含有する非芳香族環式基を意味する。ヘテロシクロアルキル基はＯ原子、Ｎ原子またはＳ原子を含有することができる。ヘテロシクロアルキル基は、完全飽和であっても、部分不飽和であってもよい。ヘテロシクロアルキル基は典型的には単環式または二環式であり、より通常には単環式である。
【００９７】
例示的ヘテロシクロアルキル基として、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ジヒドロフラニル（例えば２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−マレイミド、ジオキサラニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピロリジノニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、スルホラニル、３−スルホレニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば３，４−ジヒドロピラニル、３，６−ジヒドロピラニル）、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリダジニル、４Ｈ−キノリジニル、キヌクリニル、テトラヒドロピラニル、３，４，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジニル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラメチレンスルホキシド、チアゾリジニル、１，３，５−トリアジナニル、１，２，４−トリアジナニル、ヒダントイニルなどが挙げられる。結合点は環系のどの原子を介するものであってもよい。
【００９８】
（ヘテロシクロアルキリデン基）
ヘテロシクロアルキリデンは、分子の残りの部分に二重結合を介して連結されている任意のヘテロシクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキル基に関して本明細書に掲載する定義および例示は、適当な変更を加えて、ヘテロシクロアルキリデン基にも適用される。
【００９９】
（置換されていてもよい）
「置換されていてもよい」は、どの基に適用された場合も、当該基が、所望であれば、同じであっても異なってもよい１つ以上の置換基で置換されていてもよいことを意味する。「置換されていてもよいアルキル」には「アルキル」と「置換アルキル」がどちらも包含される。
【０１００】
「置換」部分および「置換されていてもよい」部分にとっての適切な置換基の例として、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−６アルケニルアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ジ−Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６アリール、Ｃ１−６アリールアミノ、Ｃ１−６アロイルアミノ、ベンジルアミノ、Ｃ１−６アリールアミド、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたは（Ｃ１−６アリール）（Ｃ１−１０アルコキシ）カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６カルバモイル、ジ−Ｃ１−６カルバモイル、または前述の基のいずれかであって、そのヒドロカルビル部分が、それ自体、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイル、カルボキシまたはＣ１−２アルコキシカルボニルで置換されているものが挙げられる。酸素原子を含有する基、例えばヒドロキシまたはアルコキシでは、酸素原子を硫黄で置き換えて、チオ（ＳＨ）およびチオアルキル（Ｓ−アルキル）などの基を作ることができる。それゆえに随意の置換基には、Ｓ−メチルなどの基が含まれる。チオアルキル基では、硫黄原子がさらに酸化されて、スルホキシドまたはスルホンを作っていてもよいので、随意の置換基には、Ｓ（Ｏ）−アルキルおよびＳ（Ｏ）２−アルキルなどの基が含まれる。
【０１０１】
置換は二重結合の形態をとることができ、ヘテロ原子を含みうる。したがって、ＣＨ２の代わりにカルボニル（Ｃ＝Ｏ）を有するアルキル基も、置換アルキル基とみなすことができる。
【０１０２】
したがって置換された基として、例えばＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＯＣＨ２Ｏ−、ＣＯ２Ｍｅ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ｉ−Ｐｒ、ＳＣＦ３、ＳＯ２Ｍｅ、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＭｅ２などが挙げられる。アリール基の場合、置換は、そのアリール環内の隣り合う炭素原子からの環の形態、例えばＯ−ＣＨ２−Ｏなどの環状アセタールの形態にあってもよい。
【０１０３】
置換されていてもよいという用語は、アルキル部分とアリール部分をどちらも含有する基、例えばベンジル、ＣＨ２−ピリジル、またはアルキル基に結合した環を有する他の任意の基を包含する。したがって、置換されていてもよいには、ＣＨ２−環またはＣＨ２−ＣＨ２−環が包含される。
【０１０４】
活性成分は単独で投与することも可能であるが、それらを医薬製剤として提示することが好ましいだろう。本発明の製剤は、獣医学用でも、ヒト用でも、少なくとも１つの活性成分を、１つ以上の許容できる担体、および場合によっては他の治療成分と共に含む。担体は、製剤中の他の成分と適合するという意味でも、その受容者にとって生理学的に無害であるという意味でも、「許容できる」ものでなければならない。
【０１０５】
本発明に関して「医薬製剤」という用語は、活性剤を含むと共に、さらに１つ以上の医薬上許容できる担体を含む組成物を意味する。本組成物は、投与様式および剤形の性質に応じて、例えば希釈剤、佐剤、賦形剤、媒体、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、リポソームまたはナノ粒子を含む懸濁剤、甘味剤、矯味矯臭剤、芳香剤、抗細菌剤、抗真菌剤、潤滑剤および分散剤から選択される成分を、さらに含有することができる。本組成物は、錠剤、糖衣錠、散剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁剤を含む液状調製物、噴霧剤、吸入剤、錠剤、口中錠、乳剤、溶液剤、カシェ剤、顆粒剤、カプセル剤および坐剤、ならびにリポソーム調製物を含む注射用液状調製物の形態をとることができる。
【０１０６】
製剤としては、本明細書に記載する投与経路に適したものが挙げられるが、それらに限定されるわけではない。製剤は単位剤形で提示されると好都合でありうる。製剤は薬学分野において周知の方法のいずれかを使って調製することができる。技法および製剤は、概ね、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルバニア州イーストン）に見出され、この文献は参照によりそのまま本明細書に組み込まれる。そのような方法は、活性成分を、１つ以上の補助成分を構成する担体と混和するステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を液状担体または微粉末固形担体またはその両方と均一かつ十分に混和した後、必要であれば製品を造形することによって調製される。賦形剤としては、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、デキストリンなどの糖質、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。製剤のｐＨは約３から約１１の範囲にあるが、通常は約７〜１０である。
【０１０７】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが予め決定された量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤などの不連続な単位として、散剤または顆粒剤として、水性液体または非水性液体中の溶液剤または懸濁剤として、あるいは水中油型液状乳剤または油中水型液状乳剤として提示することができる。活性成分はボーラス剤、舐剤またはペースト剤として投与することもできる。
【０１０８】
錠剤は、場合によってはコーティングするか、割線を入れることができ、場合によっては活性成分の遅延放出または制御放出が得られるように製剤化される。錠剤の製造に適した無毒性の医薬上許容できる賦形剤と混合された活性成分を含有する錠剤は許容できる。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；セルロース、微結晶セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であることができる。錠剤は素錠であってもよいし、消化管における崩壊と吸着を遅らせることにより、より長期間にわたる持続的作用を提供するために、マイクロカプセル化を含む既知の技法でコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を、単独で、またはワックスと共に、使用することができる。
【０１０９】
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固形希釈剤、例えばリン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは活性成分が水または油性媒質、例えばラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として、提示することもできる。
【０１１０】
眼または他の体外組織、例えば口および皮膚に投与する場合、製剤は、好ましくは、例えば０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量の活性成分（０．１％ｗ／ｗ刻みで０．１％〜２０％の範囲の、例えば０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなどの活性成分を含む）、好ましくは０．２〜１５％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗの量の活性成分を含有する外用軟膏または外用クリーム剤として適用される。軟膏に製剤化する場合は、活性成分をパラフィン系軟膏基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかと共に使用することができる。あるいは、水中油型クリーム基剤を使って活性成分をクリーム剤に製剤化することもできる。
【０１１１】
所望であれば、クリーム基剤の水相は、例えば少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）ならびにそれらの混合物を含んでもよい。外用製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部からの活性成分の吸収または浸透を強化する化合物を含むことができる。そのような真皮浸透強化剤の例として、ジメチルスルホキシドおよび関連する類似体が挙げられる。
【０１１２】
本発明の乳剤の油相は、既知の成分から既知の方法で構成させることができる。この相は乳化剤（別名エマルジェント）だけを含んでもよいが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪と油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤を、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含める。油と脂肪の両方を含めることも好ましい。安定剤を含むまたは安定剤を含まない乳化剤は、全体として、いわゆる乳化ワックスを構成し、そのワックスは油脂と共にいわゆる乳化軟膏基剤を構成し、それがクリーム製剤の油分散相を形成する。
【０１１３】
本発明の製剤における使用に適したエマルジェントおよび乳剤安定剤として、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標））６０、スパン（Ｓｐａｎ（登録商標））８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１１４】
製剤用の適切な油または脂肪の選択は、所望する化粧特性の達成に基づく。クリーム剤は、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるために、適切な粘稠度を有する、べたつかず、非染色性かつ可洗性の製品であるべきである。直鎖または分岐鎖の一塩基性または二塩基性アルキルエステル、例えばジイソアジペート（ｄｉ−ｉｓｏａｄｉｐａｔｅ）、ステアリン酸イソセチル、ココヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたはクロダモール（Ｃｒｏｄａｍｏｌ）ＣＡＰと呼ばれる分岐鎖エステルの配合物を使用することができ、最後の３つは好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて、単独で、または組み合わせて、使用することができる。あるいは、白色ソフトパラフィンおよび／または流動パラフィンなどの高融点脂質または鉱油が使用される。
【０１１５】
本発明の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含有する。そのような賦形剤として、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム、ならびに分散剤または湿潤剤、例えば天然ホスファチド（例えばレシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。水性懸濁剤は、１つ以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、１つ以上の着色剤、１つ以上の矯味矯臭剤、および１つ以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンも含有することができる。
【０１１６】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油に、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油に、または鉱油に、例えば流動パラフィンに懸濁することによって、製剤化することができる。経口懸濁剤は、ミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有することができる。口当たりのよい経口調製物が得られるように、甘味剤、例えば本明細書に記載するもの、および矯味矯臭剤を加えることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって、保存処理することができる。
【０１１７】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した本発明の分散性散剤および分散性顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は上に開示したものによって例示される。他の賦形剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤も存在することができる。
【０１１８】
本発明の医薬組成物は水中油型乳剤の形態にあることもできる。油相は、オリーブ油、ヒマシ油または落花生油などの植物油、長鎖もしくは中鎖トリグリセリド、流動パラフィンなどの鉱油、またはそれらの混合物であることができる。好適な乳化剤として、アラビアゴムおよびトラガカントゴムなどの天然ゴム、天然ホスファチド、例えば大豆ホスファチジルコリン、グリセロール、レシチン、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステルまたは部分エステルまたは塩、例えばモノオレイン酸ソルビタン、およびそれら部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、またはポリエトキシル化ヒマシ油、例えばコリフォール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ）ＥＬ、以前はクレモフォールＥＬ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標））と呼ばれていたものを挙げることができる。乳剤は甘味剤および矯味矯臭剤も含有することができる。グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味剤を使って、シロップ剤およびエリキシル剤を製剤化することができる。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、矯味矯臭剤または着色剤も含有することができる。
【０１１９】
本発明の医薬組成物は、滅菌された注射可能な調製物の形態、例えば滅菌された注射可能な水性懸濁剤または油性懸濁剤であることができる。この懸濁剤は、本明細書において言及した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、既知の技術に従って、製剤化することができる。滅菌された注射可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であるか、または凍結乾燥粉末として調製することもできる。使用することができる許容できる媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液などがある。加えて、滅菌された固定油は、溶媒または懸濁媒として、都合よく使用することができる。この目的には、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も同様に、注射剤の調製に使用することができる。
【０１２０】
眼への投与に適した製剤として、活性成分が適切な担体に、特に活性成分用の水性溶媒に、溶解または懸濁されている点眼剤が挙げられる。活性成分は、好ましくは、そのような製剤中に、０．５〜２０％、有利には０．５〜１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０１２１】
口における外用投与に適した製剤として、風味づけされた基剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント中に活性成分を含む口中錠、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ剤、および適切な液状担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
【０１２２】
直腸投与のための製剤は、例えばカカオ脂またはサリチレートを含む適切な基剤を使って、坐剤として調製することができる。
【０１２３】
肺内投与または経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１〜５００μｍの範囲の粒径（例えば０．５μｍ、１μｍ、３０μｍ、３５μｍなどの刻みで０．１〜５００μｍの範囲の粒径を含む）を有し、鼻道からの迅速な吸入によって、または口からの吸入によって、肺胞嚢に到達するように投与される。適切な製剤として、活性成分の水性溶液剤または油性溶液剤が挙げられる。エアロゾル投与または乾燥粉末投与に適した製剤は従来の方法に従って調製することができ、他の治療剤、例えば本明細書に記載する感染症の処置または予防にこれまで使われてきた化合物と共に送達することができる。
【０１２４】
膣内投与に適した製剤は、活性成分に加えて当技術分野において適当であることが知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として提示することができる。
【０１２５】
非経口投与に適した製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静細菌剤、および製剤を予定された受容者の血液と等張にする溶質を含有しうる水性および非水性の滅菌注射溶液剤、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水性の滅菌懸濁剤が挙げられる。これらの医薬組成物は、投与の際に容易に計量できる量となるように、調製することができる。例えば、静脈内注入用の水性溶液剤は、約３０ｍＬ／時間の速度で適切な体積の注入を行うことができるように、溶液１ミリリットルにつき約３〜５００μｇの活性成分を含有しうる。
【０１２６】
製剤は、１回量容器または多用量容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルに入れて提示され、使用直前に滅菌液状担体、例えば注射用水を加えるだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管することができる。即時注射溶液剤および即時注射懸濁剤は、前述した種類の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位量製剤は、上述した１日量もしくは単位分割１日量またはその適当な部分量の活性成分を含有するものである。
【０１２７】
本発明の化合物は、投薬頻度を下げることを可能にするために、または活性成分の薬物動態プロファイルもしくは毒性プロファイルを改良するために、活性成分の制御放出が得られるように製剤化することもできる。したがって本発明は、持続放出または制御放出用に製剤化された１つ以上の本発明の化合物を含む組成物も提供した。
【０１２８】
投薬量は、患者の要求、処置される状態の重症度、および使用される化合物に依存してさまざまでありうる。ある特定の状況にとって適正な投薬量の決定は、当技術分野の技能の範囲内である。一般に処置は、化合物の最適用量より少ない低用量から開始される。その後、その状況下で最適な効果に達するまで、投薬量を少しずつ増加させる。便宜上、総１日量を分割し、所望であれば１日の間に少しずつ投与することができる。
【０１２９】
化合物の有効量の大きさは、当然、処置される状態の重症度の性質ならびに当該特定化合物およびその投与経路によって変動するであろう。適当な投薬量の選択は当業者の能力の範囲内であり、甚だしい負担を伴わない。一般に、１日量の範囲は、ヒトおよびヒト以外の動物の体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくはヒトおよびヒト以外の動物の体重１ｋｇにつき約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、最も好ましくはヒトおよびヒト以外の動物の体重１ｋｇにつき約３ｍｇ〜約３０ｍｇでありうる。
【０１３０】
１つ以上の本発明の化合物を、処置すべき状態にとって適当な任意の経路で投与することができる。適切な経路として、経口、直腸、経鼻、外用（口腔粘膜および舌下を含む）、膣内および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）などが挙げられる。好ましい経路が例えば受容者の状態によって変化しうることは理解されるであろう。
【０１３１】
もう一つの実施形態において、本発明の化合物は、１つ以上の活性剤と、例えばそれぞれ当技術分野において報告されている治療濃度で、組み合わせることができる。適切な組合せの非限定的な例として、１つ以上の本発明の化合物と、以下の群の１つ以上から選択される少なくとも１つもしくは２つ以上の化合物または医薬上許容できるその塩との組合せが挙げられる。
【０１３２】
（ｉ）シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばアスピリン；
（ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、例えばニフェジピン（アダラート（Ａｄａｌａｔ））、ニカルジピン（カルデン（Ｃａｒｄｅｎｅ））、ジルチアゼム（チルジエム（Ｔｉｌｄｉｅｍ））；
（ｉｉｉ）カリウムチャネル活性化剤（Ｋ＋  ＡＴＰ）、例えばニコランジル；
（ｉｖ）一酸化窒素（ＮＯ）を生成させることによって作用する化合物、ＮＯ供与体、またはＮＯ放出を強化する化合物、例えば硝酸塩；
（ｖ）アンジオテンシンＩＩ受容体アゴニスト、例えばロサルタン（コザール（Ｃｏｚａａｒ））；
（ｖｉ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばエナラプリル（バソテック（Ｖａｓｏｔｅｃ）／レニテク（Ｒｅｎｉｔｅｃ））；
（ｖｉｉ）アンジオテンシン変換酵素／中性ペプチダーゼ二重阻害剤（ＡＣＥ／ＮＥＰ）；
（ｖｉｉｉ）中性ペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰ）；
（ｉｘ）ＥＴ−Ａ受容体および／またはＥＴ−Ｂ受容体のエンドセリンアンタゴニスト、例えばボセンタン（Ｂｏｓｔｅｎｔａｎ）（トラクリア（Ｔｒａｃｌｅｅｒ））；
（ｘ）レニン阻害剤、例えばアリスキレン（テクターナ（Ｔｅｋｔｕｒｎａ））；
（ｘｉ）アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）阻害剤および／またはＰ２Ｙ１２受容体阻害剤、例えばクロピドグレル（プラビックス（Ｐｌａｖｉｘ））；
（ｘｉｉ）組織プラスミノーゲン活性化因子（例えばレテプラーゼ）；
（ｘｉｉｉ）ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばシロスタゾール（プレタール（Ｐｌｅｔａｌ））；
（ｘｉｖ）糖タンパク質ＩＩＢ／ＩＩＩＡ（インテグリンαＩＩｂβ３）阻害剤、例えばマウス−ヒトキメラ抗体、例えばアブシキシマブ（レオプロ（ＲｅｏＰｒｏ））、エプチフィバチド（インテグリリン（Ｉｎｔｅｇｒｉｌｉｎ））および／または合成ペプチド（例えばエプチフィバチド）および／または合成非ペプチド、例えばチロフィバン（アグラスタット（Ａｇｇｒａｓｔａｔ））；
（ｘｖ）アデノシン再取り込み阻害剤、例えばジピリダモール（ペルサンチン（Ｐｅｒｓａｎｔｉｎｅ））；
（ｘｖｉ）トロンボキサン阻害剤および／またはトロンボキサンシンターゼ阻害剤および／またはトロンボキサン受容体アンタゴニスト、例えばテルトロバン；
（ｘｖｉｉ）プロスタサイクリン、例えばエポプロステノール（フローラン（Ｆｌｏｌａｎ））；
（ｘｖｉｉｉ）アルドステロン受容体アンタゴニスト、例えばエプレレノン（Ｅｐｌｅｒｉｎｏｎｅ）（インスプラ（Ｉｎｓｐｒａ））；
（ｘｉｘ）プラスミノーゲン活性化因子（ＰＡ）、例えばアルテプラーゼおよびテネクテプラーゼ；
（ｘｘ）コレステリルエステル転移タンパク質阻害剤；
（ｘｘｉ）メバロン酸デカルボキシラーゼアンタゴニスト（例えばヒメグルシン）、および／またはスクアレン合成阻害剤（例えばザラゴジン酸）および／またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤／スタチン、例えばアトルバスタチン（リピトール（Ｌｉｐｉｔｏｒ））；
（ｘｘｉｉ）カルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）、例えばニフェジピン（プロカルディア（Ｐｒｏｃａｒｄｉａ））；
（ｘｘｉｉｉ）ベータアドレナリン遮断薬、例えばプロプラノロール（インデラル（Ｉｎｄｅｒａｌ）ＬＡ）；
（ｘｘｉｖ）アルファアドレナリン遮断薬、例えばドキサゾシン（カルデュラ（Ｃａｒｄｕｒａ））；
（ｘｘｖ）アポＡ−Ｉミミック；
（ｘｘｖｉ）Ｎａ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ膜ポンプ阻害剤；
（ｘｘｖｉｉ）変力剤；
（ｘｘｖｉｉｉ）抗線維化剤、例えばアミロライド；
（ｘｘｉｘ）抗凝血剤、例えばワルファリン（クマジン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ））；
（ｘｘｘ）例えば反応性酸素種（ＲＯＳ）による細胞および／またはミトコンドリアの酸化的損傷から保護する化合物、例えばミトＱ（Ｍｉｔｏ−Ｑ）、ビタミンＥ；
（ｘｘｘｉ）ミトコンドリア呼吸を強化または助長またはアップレギュレートする化合物、例えば補酵素Ｑ１０ミミック、レスベラトロール；
（ｘｘｘｉｉ）抗糖尿病剤、例えばメトホルミンおよび／またはＰＰＡＲモジュレーター、例えばロシグリタゾン；
（ｘｘｘｉｉｉ）インターフェロン、例えばＰＥＧ化ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ（ペグイントロン（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ））；
（ｘｘｘｉｖ）リバビリンおよびその類似体、例えばリバビリン（レベトール（Ｒｅｂｅｔｏｌ）、コペガス（Ｃｏｐｅｇｕｓ））、およびタリバビリン（ビラミジン（Ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ））；
（ｘｘｘｖ）ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えばボセプレビル、テラプレビル；
（ｘｘｘｖｉ）アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤、例えばセルゴシビル、ミグリトール；
（ｘｘｘｖｉｉ）肝保護剤、例えばエムリカサン（Ｅｍｅｒｉｃａｓａｎ）、
（ｘｘｘｖｉｉｉ）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤またはヌクレオチド阻害剤、例えばバロピシタビン；
（ｘｘｘｉｘ）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、例えばフィリブビル；
（ｘｌ）ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、例えばＢＭＳ−７９００５２；
（ｘｌｉ）ＴＬＲ−７アゴニスト、例えばイミキモド；
（ｘｌｉｉ）シクロフィリン阻害剤、例えばＤＥＢＩＯ−０２５、ＳＣＹ−６３５、およびＮＩＭ８１１；
（ｘｌｉｉｉ）ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、例えばＭＣＩ−０６７；
（ｘｌｉｖ）侵入阻害剤または融合阻害剤、例えばＣＣＲ５受容体アンタゴニスト、例えばマラビロク（Ｍａｒｏｖｉｒａｃ）；例えばＨＩＶ融合阻害剤、例えばエンフビルチド（フゼオン（Ｆｕｓｉｏｎ））；
（ｘｌｖ）ヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤（ＮＡＲＴＩまたはＮＲＴＩ）、例えばジドブジン（ＡＺＴ）、エムトリシタビン；
（ｘｌｖｉ）ヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤（ＮｔＡＲＴＩまたはＮｔＲＴＩ）、例えばテノフォビル（ビリアード（Ｖｉｒｉａｄ））；
（ｘｌｖｉｉ）非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、例えばエファビレンツ（サスティバ（Ｓｕｓｔｉｖａ））；
（ｘｌｖｉｉｉ）インテグラーゼ鎖転移阻害剤（インテグラーゼ阻害剤）、例えばエルビテグラビル；
（ｘｌｉｘ）プロテアーゼ阻害剤、例えばサキナビル、リトナビル；
（ｌ）ＨＩＶウイルス感染症およびＨＣＶウイルス感染症を処置するための他の薬物、例えばチモシンアルファ１（ザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ））、ニタゾキサニド；
（ｌｉ）薬物動態学的増強剤；
（ｌｉｉ）ベータアドレナリン作動性アゴニスト、例えばサルメテロール、サルブタモール；
（ｌｉｉｉ）抗コリン作動剤（ムスカリン性）、例えばチオトロピウム；
（ｌｉｖ）メチルキサンチン類、例えばテオフィリン；
（ｌｖ）コルチコステロイド、例えばデキサメタゾン、ブデソニド、プレドニゾン（Ｐｒｅｄｎｓｉｏｎｅ）；
（ｌｖｉ）ビタミンＤ類似体、例えばカルシポトリオール、カルシトリオール；
（ｌｖｉｉ）レチノイド、例えばアシトレチン；
（ｌｖｉｉｉ）免疫抑制薬、例えばアダリムマブ、エタネルセプト、メトトレキサート；
（ｌｉｘ）可逆的アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル（アリセプト（Ａｒａｃｅｐｔ））、リバスチグミン（イクセロン（Ｅｘｅｌｏｎ））およびガランタミン（レミニール（Ｒｅｍｉｎｙｌ））；
（ｌｘ）他の抗コリン作用薬、例えばオルフェナドリン（バイオルフェン（Ｂｉｏｒｐｈｅｎ））、プロシクリジン（アルピコリン（Ａｒｐｉｃｏｌｉｎ））、トリヘキシフェニジル（ブロフレックス（Ｂｒｏｆｌｅｘ））；
（ｌｘｉ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡ受容体）アンタゴニスト（グルタミン酸部位）、例えばメマンチン（アビクサ（Ａｂｉｘａ））；
（ｌｘｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（グリシン部位）、例えばガベスチネル（Ｇａｖｅｓｔｉｎｅｌ）；
（ｌｘｉｉｉ）間接ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばルベルゾール（プロシナップ（Ｐｒｏｓｙｎａｐ））；
（ｌｘｉｖ）Ｌ−ＤＯＰＡ（レボドパ）；
（ｌｘｖ）ドーパミンアゴニスト、例えばブロモクリプチン（パーロデル（Ｐａｒｌｏｄｅｌ））、カベルゴリン（カバサール（Ｃａｂａｓｅｒ））、ペルゴリド、プラミペキソール（ミラペキシン（Ｍｉｒａｐｅｘｉｎ））、アポモルフィン（Ａｐｏ−ＧＯ）；
（ｌｘｖｉ）グルタミン酸アンタゴニスト、例えばアマンタジン（シンメトレル（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ））；セルフォテル
（ｌｘｖｉｉ）カテコール−Ｏ−メチル−トランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）の阻害剤、例えばエンタカポン（コムテス（Ｃｏｍｔｅｓｓ））、トルカポン（タスマー（Ｔａｓｍａｒ））；
（ｌｘｖｉｉｉ）モノアミンオキシダーゼ阻害剤、例えばラサギリン（アジレクト（Ａｚｉｌｅｃｔ））、セレギリン（エルデプリル（Ｅｌｄｅｐｒｙｌ）、ゼラパール（Ｚｅｌａｐａｒ））；
（ｌｘｉｘ）ナトリウムチャネル遮断薬、例えばリルゾール（リルテック（Ｒｉｌｕｔｅｋ））；
（ｌｘｘ）ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アゴニスト、例えばピラセタム（ヌートロピル（Ｎｏｏｔｒｏｐｉｌ））、クロメチアゾール；
（ｌｘｘｉ）脂質過酸化阻害剤、例えばチリラザド；
（ｌｘｘｉｉ）向知性薬、例えばシチコリン
（ｌｘｘｉｉｉ）エストロゲン受容体アンタゴニスト、例えばタモキシフェン；
（ｌｘｘｉｖ）アロマターゼ阻害剤、例えばアナストロゾール；
（ｌｘｘｖ）ＤＮＡアルキル化剤、例えばシクロホスファミド；
（ｌｘｘｖｉ）ＤＮＡ挿入剤、例えばアントラサイクリン、例えばドキソルビシン、エピルビシン；
（ｌｘｘｖｉｉ）抗有糸分裂剤、例えばドセタキセル、パクリタキセル；
（ｌｘｘｖｉｉｉ）チミジル酸シンターゼ阻害剤、例えば５−フルオロウラシル（５ＦＵ）；
（ｌｘｘｉｘ）抗葉酸薬、例えばメトトレキサート；
（ｌｘｘｘ）トポイソメラーゼ阻害剤、例えばトポテカン（ハイカムチン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ））、イリノテカン；
（ｌｘｘｘｉ）白金含有抗新生物剤、例えばシスプラチン（プラチン（Ｐｌａｔｉｎ））、カルボプラチン（パラプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ））、オキサリプラチン；
（ｌｘｘｘｉｉ）微小管形成の阻害剤、例えばビンクリスチン（オンコビン（Ｏｎｃｏｖｉｎ））、ビンブラスチン；
（ｌｘｘｘｉｉｉ）ＢＣＲ−Ａｂｌ阻害剤、例えばイマチニブ（Ｉｍａｔｉｂｉｂ）（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ））；
（ｌｘｘｘｉｖ）ＨＥＲ２発現の阻害剤、例えばトラスツズマブ（ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ））。
【０１３３】
本明細書に記載する併用療法は同時レジメンまたは逐次レジメンとして施行することができる。逐次的に投与する場合、当該組合せは２回以上の投与で投与される。
【０１３４】
本発明の化合物と１つ以上の他の活性剤との同時投与とは、一般に、治療有効量の本発明の化合物と１つ以上の他の活性剤とがどちらも患者の体内に存在するような、本発明の化合物と１つ以上の他の活性剤との同時投与または逐次投与を指す。
【０１３５】
化合物の具体的（非限定的）な例として、以下の化合物が挙げられる。
【０１３６】
【表１−１】
0006263541.tif 000017
【０１３７】
【表１−２】
0006263541.tif 000018
【０１３８】
【表１−３】
0006263541.tif 000019
【０１３９】
【表１−４】
0006263541.tif 000020
【０１４０】
【表１−５】
0006263541.tif 000021
【０１４１】
【表１−６】
0006263541.tif 000022
【０１４２】
【表１−７】
0006263541.tif 000023
【０１４３】
【表１−８】
0006263541.tif 000024
【０１４４】
【表１−９】
0006263541.tif 000025
【０１４５】
（本発明の化合物を調製するための方法）
本発明の化合物を、既知の方法により、さまざまな手段で調製しうることは、当業者には理解されるであろう。以下の経路は、式（１）の化合物の合成に使用することができるいくつかの方法の単なる例示である。
【０１４６】
本発明はさらに、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｑが単共有結合であり、かつＮＲ１Ｒ２が式（１）において定義されているとおりである式（１）の化合物を製造するためのプロセスであって、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、−８０℃〜０℃の温度範囲でオゾン処理し、その結果生じた分子種を適切な温度、例えば−８０℃〜４０℃において硫化ジメチルまたはトリフェニルホスフィンなどの薬剤で処理することにより、実施例１のアルケニル基（ＡＸＸ１）またはその保護誘導体をアルデヒドに転化させることによるプロセスを提供する。このアルデヒドまたは保護アルデヒドは、既知の方法で、例えば１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブタノールおよび水などといった溶媒の組合せにおいて、過ヨウ素酸ナトリウム／四酸化オスミウムをＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドまたは過酸化水素などの酸化剤と併用する処理などによって調製することもできる。その結果生じたアルデヒド（またはラクトール混合物）は、ジクロロメタンなどの溶媒中、酢酸などの酸の存在下または非存在下で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と共に式ＨＮＲ１Ｒ２のアミン［式中、Ｒ１およびＲ２は式（１）において定義したとおりである］で処理することにより、式（１）の化合物に転化させることができる。必要であれば、トリエチルシリル基などの保護基を、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩などの試薬で除去することができる。
【０１４７】
Ｌ−Ｑ−ＮＲ１Ｒ２が式（２）
【化１６】
0006263541.tif 000026
の基を構成する式（１）の化合物は、上記実施例１から誘導されるアルデヒドまたはその保護誘導体を、ＴＨＦまたはトルエンなどの溶媒中、−８０℃〜５０℃の範囲、好ましくは−８０℃〜室温の範囲の温度において、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムなどの塩基と組み合わせたアルキル−ホスホニウム塩または有機ホスフィン酸アルキルエステルで処理することにより、都合よく調製することができる。必要であれば、トリエチルシリル基などの保護基は、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩などの試薬で除去することができる。
【０１４８】
Ｌ−Ｑ−ＮＲ１Ｒ２が式（３）
【化１７】
0006263541.tif 000027
の基を構成する式（１）の化合物は、上に定義した式（２）の化合物を、酢酸エチルまたはイソプロパノールなどの溶媒中、触媒、例えば５〜１０％パラジウム炭素を使って、水素で処理することにより、都合よく調製することができる。
【０１４９】
Ｌ−Ｑ−ＮＲ１Ｒ２が式（４）
【化１８】
0006263541.tif 000028
の基を構成する式（１）の化合物は、上記実施例１から誘導されるアルデヒドまたはその保護誘導体を、アセトニトリルなどの溶媒中、０℃〜５０℃の範囲の温度、好ましくは室温において、空気または酸素などの酸化剤と共に、対応する非置換ジアミンまたは置換ジアミンで処理することにより、都合よく調製することができる。必要であれば、トリエチルシリル基などの保護基を、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩などの試薬で除去することができる。
【０１５０】
Ｌが結合であり、Ｑがカルボニルであり、ＮＲ１Ｒ２が式（１）において定義したとおりである式（１）の化合物は、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブタノールおよび緩衝水溶液などの溶媒中、−２０℃〜５０℃の範囲の温度、好ましくは室温において、２，３−ジメチルブタ−２−エンなどのアルケンの存在下、亜塩素酸ナトリウムなどの酸化剤を使って、上記実施例１から誘導されるアルデヒドまたはその保護誘導体をカルボン酸に転化させることにより、都合よく調製することができる。続いて、ジクロロメタンなどの溶媒中、式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンにより、標準的な条件、例えば（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェートおよびトリエチルアミンを使って、アミド形成を行い、続いて必要であれば、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩などの試薬を使って、トリエチルシリル基などの保護基の除去を行う。
【０１５１】
Ｌ−Ｑ−ＮＲ１Ｒ２が式（５）
【化１９】
0006263541.tif 000029
の基を構成する式（１）の化合物は、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｑが単共有結合であり、ＮＲ１が式（１）において定義したとおりである式（１）の基を、式Ｒ３ＣＯ２Ｈの基と、標準的なカップリング条件（上記のとおり）下で反応させるか、式Ｒ３ＣＯＣｌ、（Ｒ３ＣＯ）２Ｏの基と、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミン、ピリジンまたはジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下で反応させることにより、都合よく調製することができる。
【０１５２】
本発明の化合物には、ＸがＨであるもの、すなわち２番目のアミノ酸がＡｂｕであるものが含まれる。そのような化合物は、当該位置にあるアミノ酸スレオニンの脱酸素化でＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３をＣＨ２ＣＨ３に変化させることによって、調製することができる。したがって、Ｃ−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲタイプの化合物（これは続いてＣ−Ｈ類似体に変化させることができる）を製造するためにチオノクロロホルメートを使用することは、本発明の範囲に包含される。チオノクロロギ酸フェニルを２−スレオニンヒドロキシル基と反応させることによって、本発明の化合物を製造することができる。それゆえに、本明細書に開示する発明は、本明細書に開示する化合物の調製における、例えば中間体例１３（ｉ）
【化２０】
0006263541.tif 000030
に示すような、チオノクロロホルメートの使用を包含する。
【０１５３】
（本発明の化合物を調製するための方法）
［実施例１］
ＮＲＲＬ−１８２３０株の発酵によるシクロ−（ＭｅＢｍｔ−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ）の製造
【化２１】
0006263541.tif 000031
シリンドロトリクム（Ｃｙｌｉｎｄｒｏｔｒｉｃｈｕｍ）属のＮＲＲＬ−１８２３０を米国農務省農業調査局の微生物株保存機関から入手し、麦芽酵母寒天培地（ＭＹＡ：脱イオン水中の２％麦芽エキス、０．４％酵母エキス、２％寒天）上、２２℃で培養した。成熟寒天平板培養の成長周縁部から採取した１０個の０．５ｃｍ２プラグを、ガラスビーズ（直径２．５〜３．５ｍｍ、５ｍｌ）が入っている滅菌蒸留水（１０ｍｌ）に懸濁し、均質化が起こるように激しく振とうすることによって、出発物質を生成させた。１００ｍｌの麦芽酵母ブロス（ＭＹＢ：脱イオン水中の２％麦芽エキスおよび０．４％酵母エキス、ネイティブｐＨ）が入っている２５０ｍｌコニカルフラスコ３本のそれぞれに、２ｍｌの出発物質を無菌的に接種し、回転振とう器上、２２℃および１５０ｒｐｍで培養することにより、種培養を生成させた。１１日後に、第１種菌段階からの菌糸体ペレットを、蒸留水中、ガラスビーズで軟化させ、１００ｍｌのＭＹＢ培地が入っている２５０ｍｌコニカルフラスコ１５本のそれぞれに１０％ｖ／ｖの軟化物を接種し、２２℃および１５０ｒｐｍで培養することにより、第２種菌段階を生成させた。さらに１４日経ってから、２．５ＬのＭＹＢ培地が入っている５Ｌエルレンマイヤーフラスコ６本のそれぞれに、第２種菌段階で産生された菌糸体ペレットからの軟化物を２５０ｍｌずつ接種することにより、産生段階を開始させた。培養を１００ｒｐｍおよび２２℃で増殖させ、１４日後、シクロ−（ＭｅＢｍｔ−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ）の力価がプラトーに到達していることを試料採取と逆相ＨＰＬＣによる分析とによって決定してから、採取した。Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｊ６Ｂ遠心機を使用し、３０００ｒｐｍで１５分間の遠心分離によって、採取バイオマスを集めた。その結果得られたペレットの抽出は、バイオマスを酢酸エチル（２．５Ｌ×３）でホモジナイズし、次に数時間にわたって断続的に撹拌して抽出が起こるようにすることによって行った。このプロセスをメタノール（１．５Ｌ×２）で同様に繰り返した。酢酸エチル抽出物とメタノール抽出物をロータリーエバポレーションによって別々に濃縮した。酢酸エチル抽出物は、アセトニトリル（３００ｍｌ）に溶解し、ｎ−ヘキサン（３００ｍｌ×２）で抽出することによって脱脂した。合わせたヘキサン層をアセトニトリル（３００ｍｌ）で逆抽出してから、アセトニトリル層を合わせて乾燥することにより、１．２ｇのアセトニトリル可溶物を得た。メタノール抽出物も同様に脱脂して、２．７ｇのアセトニトリル可溶物を得た。酢酸エチル抽出物とメタノール抽出物からのアセトニトリル可溶性試料を１：１のｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解して合わせ、シリカゲル（３５〜７０μｍ、カラム：直径８ｃｍ×１６ｃｍ）でのカラムクロマトグラフィー（溶出は、まずｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で行った後、酢酸エチルで行い、次に酢酸エチル−メタノール（９８：２、次いで９６：４）で行った。また移動相は全て０．１％ギ酸を含有した）によって精製した。逆相ＨＰＬＣと蒸発光散乱検出とを使った分析による決定で目的の化合物だけを含有することがわかった画分を合わせ、真空下で濃縮することにより、純粋なシクロ−（ＭｅＢｍｔ−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ）（１．２４８ｇ）を得た。
【０１５４】
［実施例２］
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
【化２２】
0006263541.tif 000032
ｉ）  シクロ−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］｝の調製
【化２３】
0006263541.tif 000033
シクロ−（ＭｅＢｍｔ−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ）（実施例１）（０．１２４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１６ｍｌ）に溶解し、２Ｍヨウ化カリウム溶液が入ったドレシュラー（Ｄｒｅｓｃｈｌｅｒ）瓶に出口が接続されているガラス注入管（窒素／オゾン添加用）を装備した三口フラスコに投入した。固形ＣＯ２／アセトン浴を使って、反応混合物を、窒素雰囲気下で−７８℃まで冷却した。反応槽の温度が安定してから、オゾンを、反応混合物が淡い青色になるまで（約３〜５分）、反応混合物にバブリングした。オゾン供給源を取り除き、次に、青色が消失するまで、乾燥窒素を反応混合物にバブリングした。次に硫化ジメチル（０．０３８ｍＬ）を加え、反応混合物を３時間にわたって室温に温まらせた。この時間後に、反応混合物をブラインで洗浄してから、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下でエバポレートすることで、粗標題化合物をアルデヒド−ラクトールの混合物として得て、これを単離することなく次のステップに使用した。ＥＳＭＳ  ＭＮａ＋１２５７．１、ＭＫ＋１２７３．３。
【０１５５】
実施例２：シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
撹拌したシクロ−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］｝（実施例２、ステップｉ）（０．１２３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、モルホリン（０．０４４ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この時間後に、モルホリン（０．０４４ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を４０℃で４．５時間撹拌した。この時間後に、モルホリン（０．０２５ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を室温でさらに２３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、ブラインで洗浄してから、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、エバポレートした。残渣を、１００％エタノールからエタノール中の０．２１Ｍトリメチルアミンへの溶媒勾配を用いるＳＣＸクロマトグラフィーで精製し、次に１００％ジクロロメタンから９２％ジクロロメタン／８％エタノールへの溶媒勾配を用いるＭＰＬＣクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物を白色固形物として得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋１３０６．６。
【０１５６】
［実施例３］
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−（メチル−ピリジン−４−イルメチル−アミノ）−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
【化２４】
0006263541.tif 000034
シクロ−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］｝（実施例２、ステップｉ）とメチル−ピリジン−４−イルメチル−アミンとを使用して、実施例２（ステップｉｉ）の方法で標題の化合物を調製することにより、生成物（１２ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋１３４１．６。
【０１５７】
［実施例４］
シクロ−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−［メチル−２−（ピリジン−２−イル）−エチル−アミノ］−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ｝の調製
【化２５】
0006263541.tif 000035
シクロ−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］｝（実施例２、ステップｉ）とメチル−２−（ピリジン−２−イル）−エチル−アミンとを使用して、実施例２（ステップｉｉ）の方法で標題の化合物を調製することにより、生成物（２２ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋１３５５．５。
【０１５８】
［実施例５］
シクロ−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−［メチル−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ｝の調製
【化２６】
0006263541.tif 000036
シクロ−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］｝（実施例２、ステップｉ）とメチル−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミンとを使用して、実施例２（ステップｉｉ）の方法で標題の化合物を調製することにより、生成物（３７ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋１３４４．６。
【０１５９】
［実施例６］
シクロ−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−［メチル−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミノ］−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ｝の調製
【化２７】
0006263541.tif 000037
シクロ−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］｝（実施例２、ステップｉ）とメチル−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミンとを使用して、実施例２（ステップｉｉ）の方法で標題の化合物を調製することにより、生成物（１０ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ  ＭＮａ＋１３５３．２。
【０１６０】
［実施例７］
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸−（Ｏ−メチル−Ｔｈｒ）−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
【化２８】
0006263541.tif 000038
ｉ）シクロ−（ＭｅＢｍｔ−（Ｏ−メチル−Ｔｈｒ）−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ）の調製
【化２９】
0006263541.tif 000039
シクロ−（ＭｅＢｍｔ−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ）（実施例１）（１２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で、乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。この反応混合物に、粉末３Åモレキュラーシーブ（１２０ｍｇ）、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１４２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびプロトンスポンジ（２４７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１．５時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄（１回）した。有機層を疎水性フリットで乾燥し、真空下で濃縮した。イソヘキサン類／アセトン（１／１）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで生成物を精製することにより、目標化合物を粘稠な透明油状物（１１０ｍｇ、８７％）として得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋  １２６１．６９。
【０１６１】
［実施例７］
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸−（Ｏ−メチル−Ｔｈｒ）−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
シクロ−（ＭｅＢｍｔ−（Ｏ−メチル−Ｔｈｒ）−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ）（実施例７、ステップｉ）（１００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、２Ｍヨウ化カリウム溶液が入ったドレシュラー瓶に出口が接続されているガラス注入管（窒素／オゾン添加用）を装備した三口フラスコに投入した。固形ＣＯ２／アセトン浴を使って、反応混合物を、窒素雰囲気下で−７８℃まで冷却した。反応槽の温度が安定してから、オゾンを、反応混合物が淡い青色になるまで（約３〜５分）、反応混合物にバブリングした。オゾン供給源を取り除き、次に、青色が消失するまで、乾燥窒素を反応混合物にバブリングした。次に、硫化ジメチル（０．０５８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間にわたって室温にて温めた。この時間後に、溶媒を真空下で除去することにより、泡状物を得た。それを、室温および窒素下で、乾燥ジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、モルホリン（０．０６９ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１６８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１８時間撹拌した。この時間後に、モルホリン（０．０３５ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。この時間後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌでクエンチした。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機相を疎水性フリットで乾燥し、エバポレートした。ジクロロメタン／エタノール（１５／１、次いで９／１）を溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーで生成物を精製することにより、目標化合物を白色固形物（４５ｍｇ、４３％）として得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋  １３２０．４９。
【０１６２】
［実施例８］
シクロ−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−（［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−メチル−アミノ）−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ｝の調製
【化３０】
0006263541.tif 000040
シクロ−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］｝（実施例２、ステップｉ）と［１，４］ジオキサン−２−イルメチル−メチル−アミンとを使用して、実施例２（ステップｉｉ）の方法で標題の化合物を調製することにより、生成物（２１ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋１３５１。
【０１６３】
［実施例９］
シクロ−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−［３−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ｝の調製
【化３１】
0006263541.tif 000041
シクロ−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］｝（実施例２、ステップｉ）と３−トリフルオロメチル−ピペリジンとを使用して、実施例２（ステップｉｉ）の方法で標題の化合物を調製することにより、生成物（２７ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋１３７３．１。
【０１６４】
［実施例１０］
シクロ−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ｝の調製
【化３２】
0006263541.tif 000042
シクロ−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］｝（実施例２、ステップｉ）と（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンとを使用して、実施例２（ステップｉｉ）の方法で標題の化合物を調製することにより、生成物（１９ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋１３０８。
【０１６５】
［実施例１１］
シクロ−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−（３−メトキシ−アゼチジニル）−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ｝の調製
【化３３】
0006263541.tif 000043
シクロ−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］｝（実施例２、ステップｉ）と３−メトキシ−アゼチジンとを使用して、実施例２（ステップｉｉ）の方法で標題の化合物を調製することにより、生成物（２３ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋１３０７．１。
【０１６６】
［実施例１２］
シクロ−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−（メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ）−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ｝の調製
【化３４】
0006263541.tif 000044
シクロ−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］｝（実施例２、ステップｉ）とメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミンとを使用して、実施例２（ステップｉｉ）の方法で標題の化合物を調製することにより、生成物（２６ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋１３３４．７。
【０１６７】
［実施例１３］
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸−Ａｂｕ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
【化３５】
0006263541.tif 000045
ｉ）シクロ−［ＭｅＢｍｔ−（Ｏ−フェノキシチオカルボニル−Ｔｈｒ）−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
【化３６】
0006263541.tif 000046
撹拌したシクロ−（ＭｅＢｍｔ−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ）（実施例１）（１８７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、ピリジン（１ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０．２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。チオノクロロギ酸フェニル（０．４４ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を室温で１８時間撹拌しておいた。反応混合物を冷０．１Ｍ塩酸で処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液をエバポレートして油状残渣を得た。それを、ジクロロメタン中のイソプロピルアルコール（０−１０％）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、生成物（１３０ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋１３８３。
ｉｉ）シクロ−（ＭｅＢｍｔ−Ａｂｕ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ）の調製
【化３７】
0006263541.tif 000047
シクロ−［ＭｅＢｍｔ−（Ｏ−フェノキシチオカルボニル−Ｔｈｒ）−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］（実施例１３、ステップｉ）（１３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１ｍＬ）の溶液に、水素化トリブチルスズ（８２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（５ｍｇ）を加えた。反応バイアルに蓋をして、内容物を窒素でパージした。それを１００℃で６時間加熱した。ジクロロメタン中のイソプロピルアルコール（０−１０％）で溶出させることにより、反応混合物をシリカゲルカラムで精製して、生成物（８１ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋１２３１。
ｉｉｉ）シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸−Ａｂｕ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
【化３８】
0006263541.tif 000048
シクロ−（ＭｅＢｍｔ−Ａｂｕ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ）（実施例１３、ステップｉｉ）を使用して、実施例２（ステップｉ）の方法で標題の化合物を調製することにより、生成物（９３ｍｇ）をアルデヒド−ラクトール混合物として得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋１２０１（Ｍ＋−Ｈ２Ｏ）。
【０１６８】
［実施例１３］
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−モルホリノ−ヘキサン酸−Ａｂｕ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
シクロ−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸−Ａｂｕ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］｝（実施例１３、ステップｉｉｉ）とモルホリンとを使用して、実施例２（ステップｉｉ）の方法で標題の化合物を調製することにより、生成物（２８ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋１２９０．５。
【０１６９】
［実施例１４］
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ヘプタ−１−エン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
【化３９】
0006263541.tif 000049
（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミド（１３１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、−７８℃、窒素下で、トルエン中の０．６Ｍ  ＮａＨＭＤＳ溶液（０．４ｍＬ）を加えた。その混合物を−７８℃〜−３０℃で４０分にわたって撹拌しておいた。これを−７８℃まで再冷却した。シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］（実施例２、ステップｉ）（６０ｍｇ、４９μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下した。その結果得られた混合物を室温で７２時間撹拌しておいた。それを飽和塩化アンモニウムで処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を集め、エバポレートした。粗油状残渣をジクロロメタン中のイソプロピルアルコール（０−１５％）を使ってシリカゲルカラム（１０ｇのＳｉＯ２）で溶出させることにより、標題の化合物（１９ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋１３２４。
【０１７０】
［実施例１５］
シクロ−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（ピリミジン−２−イル）−ヘプタ−１−エン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ｝の調製
【化４０】
0006263541.tif 000050
シクロ−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］｝（実施例２、ステップｉ）とトリフェニル−ピリミジン−２−イルメチル−ホスホニウムブロミドとを使用して、実施例１４の方法で標題の化合物を調製することにより、生成物（５６ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋１３１１。
【０１７１】
［実施例１６］
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（ピリミジン−２−イル）−ヘプタン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
【化４１】
0006263541.tif 000051
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（ピリミジン−２−イル）−ヘプタ−１−エン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］（実施例１５）（４９ｍｇ、３７μｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）上、１ｍＬ／分、室温で、１０％パラジウム−活性炭素カートリッジに通した。その溶液をエバポレートし、減圧下で乾燥することにより、生成物を無色の固形物（２７ｍｇ）として得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋１３１３．６。
【０１７２】
［実施例１７］
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ヘプタン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
【化４２】
0006263541.tif 000052
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ヘプタ−１−エン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］（実施例１４）を使用して、実施例１６の方法で標題の化合物を調製することにより、生成物（３０ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋１３２６．７。
【０１７３】
［実施例１８］
シクロ−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ヘプタ−１−エン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ｝の調製
【化４３】
0006263541.tif 000053
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］（実施例２、ステップｉ）と（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミドとを使用して、実施例１４の方法で標題の化合物を調製することにより、生成物（４７ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋１３９５。
【０１７４】
［実施例１９］
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ヘプタ−１−エン酸−Ａｂｕ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
【化４４】
0006263541.tif 000054
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸−Ａｂｕ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］（実施例１３、ステップｉｉｉ）と（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミドとを使用して、実施例１４の方法で標題の化合物を調製することにより、生成物（７ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋１３０８．８。
【０１７５】
［実施例２０］
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ヘプタン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
【化４５】
0006263541.tif 000055
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ヘプタ−１−エン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］（実施例１８）を使用して、実施例１６の方法で標題の化合物を調製することにより、生成物（３３ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋１３９７。
【０１７６】
［実施例２１］
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ヘプタン酸−Ａｂｕ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
【化４６】
0006263541.tif 000056
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ヘプタ−１−エン酸−Ａｂｕ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］（実施例１９）を使用して、実施例１６の方法で標題の化合物を調製することにより、生成物（５．３ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋１３１０．７。
【０１７７】
［実施例２２］
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン）−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
【化４７】
0006263541.tif 000057
シクロ−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］｝（実施例２、ステップｉ）（０．０８０ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）と８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（０．０９７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物に乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で１０分間撹拌してから、溶媒をエバポレート（２回反復）した。乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、次にトリエチルアミン（０．０９０ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄してから、有機相を分離し、エバポレートした。残渣を、１００％エタノールからエタノール中の２Ｍトリメチルアミンへの溶媒勾配を用いるＳＣＸクロマトグラフィーで精製した後、１００％ジクロロメタンから８５％ジクロロメタン／１５％エタノールへの溶媒勾配を用いるＭＰＬＣクロマトグラフィーで精製することにより、３７ｍｇの標題化合物を白色固形物として得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋１３３２．５。
【０１７８】
［実施例２３］
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−（チオモルホリン１，１−ジオキシド）−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
【化４８】
0006263541.tif 000058
シクロ−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］｝（実施例２、ステップｉ）（０．０７０ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）とチオモルホリン１，１−ジオキシド（０．０７７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）とを使用して、実施例２２の方法で標題の化合物を調製することにより、生成物（１１ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋１３５５．４。
【０１７９】
［実施例２４］
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン）−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
【化４９】
0006263541.tif 000059
シクロ−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］｝（実施例２、ステップｉ）（０．０７０ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）と４，４−ジフルオロ−ピペリジン（０．０８９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）とを使用して、実施例２２の方法で標題の化合物を調製することにより、生成物（４０ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋１３４０．６。
【０１８０】
［実施例２５］
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−（（４−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−メタノール）−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
【化５０】
0006263541.tif 000060
シクロ−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］｝（実施例２、ステップｉ）（０．０７０ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）と（４−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−メタノール（０．０９６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）とを使用して、実施例２２の方法で標題の化合物を調製することにより、生成物（３７ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋１３５３．８。
【０１８１】
［実施例２６］
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イル−メタノール）−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
【化５１】
0006263541.tif 000061
シクロ−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］｝（実施例２、ステップｉ）（０．０６０ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イル−メタノール（０．０４９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とを使用して、実施例２２の方法で標題の化合物を調製することにより、生成物（４４ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋１３２０．５。
【０１８２】
［実施例２７］
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−（３−メチルアミノ−プロピオニトリル）−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
【化５２】
0006263541.tif 000062
シクロ−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］｝（実施例２、ステップｉ）（０．０６０ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）と３−メチルアミノ−プロピオニトリル（０．０４１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とを使用して、実施例２２の方法で標題の化合物を調製することにより、生成物（４１ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋１３０３．６。
【０１８３】
［実施例２８］
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−（メチル−ピリジン−２−イル−アミン）−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
【化５３】
0006263541.tif 000063
シクロ−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］｝（実施例２、ステップｉ）（０．０５０ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）とメチル−ピリジン−２−イル−アミン（０．０４４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とを使用して、実施例２２の方法で標題の化合物を調製することにより、生成物（１７ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋１３２７．６。
【０１８４】
［実施例２９］
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン）−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
【化５４】
0006263541.tif 000064
シクロ−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］｝（実施例２、ステップｉ）（０．０５０ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−３−メチル−モルホリン（０．０４１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とを使用して、実施例２２の方法で標題の化合物を調製することにより、生成物（３１ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋１３２０．７。
【０１８５】
［実施例３０］
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−（ビス−ピリジン−２−イルメチル−アミン）−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
【化５５】
0006263541.tif 000065
シクロ−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］｝（実施例２、ステップｉ）（０．０５８ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）とビス−ピリジン−２−イルメチル−アミン（０．０９４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）とを使用して、実施例２２の方法で標題の化合物を調製することにより、生成物（１６ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋１４１８．５。
【０１８６】
［実施例３１］
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−（メチル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
【化５６】
0006263541.tif 000066
シクロ−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］｝（実施例２、ステップｉ）（０．１３２ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）とメチル−ピリジン−２−イルメチル−アミン（０．０９２ｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）とを使用して、実施例２、ステップｉｉの方法で標題の化合物を調製することにより、生成物（２０ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋１３４１．６。
【０１８７】
［実施例３２］
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−Ｎ−（Ｎ’−メチルピペラジン）−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
【化５７】
0006263541.tif 000067
シクロ−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］｝（実施例２、ステップｉ）（０．０７０ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）とＮ−メチルピペラジン（０．０４０ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）とを使用して、実施例２、ステップｉｉの方法で標題の化合物を調製することにより、生成物（２７ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋１３１７．３。
【０１８８】
［実施例３３］
シクロ−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−４−メチルアミノ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
【化５８】
0006263541.tif 000068
ｉ）シクロ−［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−５−メチル−７−メチルアミノ−６−トリエチルシラニルオキシ−オクタ−２−エン酸−（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−トリエチルシラニルオキシ−酪酸−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
【化５９】
0006263541.tif 000069
撹拌したシクロ−（ＭｅＢｍｔ−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ）（実施例１）（１．１７ｇ、９４０μｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２６１μＬ、１．９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル（４２４μＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、その反応液を１６時間撹拌した。この時間後に、トリエチルアミン（５２３μＬ、３．８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル（８４８μＬ、３．８ｍｍｏｌ）を追加し、反応液を４時間撹拌した。この時間後に、水（１０ｍＬ）を加え、フェーズセップ（相分離：ｐｈａｓｅ−ｓｅｐ）カートリッジを使って相を分離した。有機分を減圧下で濃縮し、１００％イソヘキサンから４０％アセトン／６０％イソヘキサンまでの溶媒勾配を使ってＭＰＬＣで精製することにより、標題化合物を得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋  １４７６．３。
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、４つの特徴的ＮＨアミドピークを８．１０（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）に与えた。
【０１９０】
ｉｉ）シクロ［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−メチルアミノ−１−オキソ−ヘキサン酸−（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−トリエチルシラニルオキシ−酪酸−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
【化６０】
0006263541.tif 000070
シクロ−［（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−５−メチル−７−メチルアミノ−６−トリエチルシラニルオキシ−オクタ−２−エン酸−（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−トリエチルシラニルオキシ−酪酸−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］（実施例３３、ステップｉ）で得た生成物（５００ｍｇ、３３９μｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、２Ｍヨウ化カリウム溶液が入ったドレシュラー瓶に出口が接続されているガラス注入管（窒素／オゾン添加用）を装備した三口フラスコに投入した。固形ＣＯ２／アセトン浴を使って、反応混合物を、窒素雰囲気下で−７８℃まで冷却した。反応槽の温度が安定してから、オゾンを、反応混合物が淡い青色になるまで（約３〜５分）、反応混合物にバブリングした。オゾン供給源を取り除き、次に、青色が消失するまで、乾燥窒素を反応混合物にバブリングした。次に硫化ジメチル（９９μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間にわたって室温に温まらせた。この時間後に、反応混合物をブラインで洗浄してから乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下でエバポレートすることにより、標題化合物を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋−ＴＥＳ）１３５０．０。
【０１９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、４つの特徴的なＮＨアミドピークを８．１０（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）に与えると共に、特徴的なアルデヒドピークを９．７６（ｓ，１Ｈ）に与えた。
【０１９２】
ｉｉｉ）シクロ−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−４−メチルアミノ−３−トリエチルシラニルオキシ−ペンタン酸−（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−トリエチルシラニルオキシ−酪酸−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
【化６１】
0006263541.tif 000071
シクロ［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−メチルアミノ−１−オキソ−ヘキサン酸−（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−トリエチルシラニルオキシ−酪酸−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］（実施例３３、ステップｉｉ）で得た生成物（１５０ｍｇ、１０２μｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を撹拌したものに、１，２−ベンゼンジアミン（１１ｍｇ、１０２μｍｏｌ）を加え、圧縮空気の気流をバブリングしながら、その反応液を室温で１６８時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を、１００％ジクロロメタンから１０％イソプロパノール／９０％ジクロロメタンへの溶媒勾配を用いるＭＰＬＣで精製することにより、標題化合物を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１５５２．８。
【０１９３】
実施例３３：シクロ−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−４−メチルアミノ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
シクロ−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−４−メチルアミノ−３−トリエチルシラニルオキシ−ペンタン酸−（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−トリエチルシラニルオキシ−酪酸−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］（実施例３３、ステップｉｉｉ）で得た生成物（４９ｍｇ、３２μｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を撹拌したものにトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（５１μｌ、３２０μｍｏｌ）を加え、その反応液を室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を、１００％ジクロロメタンから２０％イソプロパノール／８０％ジクロロメタンへの溶媒勾配を用いるＭＰＬＣで精製することにより、標題化合物を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１３２３．８。
【０１９４】
［実施例３４］
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−（４−フェニル−１−ピペリジル）−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
【化６２】
0006263541.tif 000072
撹拌したシクロ−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］｝（実施例２、ステップｉ）（５０ｍｇ、４１μｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、４−フェニルピペリジン（２６ｍｇ、１６２μｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５１ｍｇ、２４３μｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、ブラインで洗浄し、有機相をエバポレートした。残渣を、１００％ジクロロメタンから９０％ジクロロメタン／１０％イソプロパノールへの溶媒勾配を用いるＭＰＬＣで精製することにより、標題化合物を得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋  １３８０．５。
【０１９５】
［実施例３５］
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジルアミノ−３−メチル−５−メチルアミノ−４−ヒドロキシ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
【化６３】
0006263541.tif 000073
撹拌したシクロ−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］｝（実施例２、ステップｉ）（１２０ｍｇ、８２μｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１ｍｌ）に、ベンジルアミン（５３μＬ、４９２μｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０４ｍｇ、４９２μｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、ブラインで洗浄してから、有機相をエバポレートした。残渣を、１００％ジクロロメタンから９０％ジクロロメタン／１０％イソプロパノールへの溶媒勾配を用いるＭＰＬＣで精製することによって得た粗中間体を、アセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（７７μＬ、４７２μｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。その反応液を減圧下で濃縮し、１００％ジクロロメタンから８０％ジクロロメタン／２０％イソプロパノールへの溶媒勾配を用いるＭＰＬＣで精製することにより、標題化合物を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１３２６．８。
【０１９６】
［実施例３６］
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジルカルバモイル−３−メチル−５−メチルアミノ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
【化６４】
0006263541.tif 000074
ｉ）シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−５−メチルアミノ−４−トリエチルシラニルオキシ−ヘキサン二酸−（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−トリエチルシラニルオキシ−酪酸−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
【化６５】
0006263541.tif 000075
撹拌したシクロ［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−メチルアミノ−１−オキソ−ヘキサン酸−（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−トリエチルシラニルオキシ−酪酸−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］（実施例３３、ステップｉｉ）（２００ｍｇ、１４０μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）溶液に、２，３−ジメチルブタ−２−エン（８１μＬ、６８０μｍｏｌ）を加え、次に二塩基性リン酸水素ナトリウム（５８ｍｇ、４１０μｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を加えた。次に、亜塩素酸ナトリウム（３７ｍｇ、４１０μｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を加え、その反応液を室温で４時間撹拌した。反応液を水（１０ｍＬ）で希釈し、有機分をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５ｍＬ×３）に抽出した。合わせた有機分を、フェーズセップカートリッジを使って乾燥し、減圧下で濃縮することにより、標題化合物を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋−ＴＥＳ）１３８２．８。
【０１９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）は、８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）に４つの特徴的なＮＨアミドピークを与えた。
【０１９８】
ｉｉ）シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジルカルバモイル−３−メチル−５−メチルアミノ−４−トリエチルシラニルオキシ−ペンタン酸−（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−トリエチルシラニルオキシ−酪酸−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
【化６６】
0006263541.tif 000076
撹拌したシクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−５−メチルアミノ−４−トリエチルシラニルオキシ−ヘキサン二酸−（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−トリエチルシラニルオキシ−酪酸−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］（実施例３６、ステップｉ）（１００ｍｇ、６８μｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１８μＬ、１３５μｍｏｌ）、ベンジルアミン（１５μＬ、１３５μｍｏｌ）および（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（２６ｍｇ、６８μｍｏｌ）を加え、次にその反応液を１６時間撹拌した。反応液を水（５ｍＬ）で希釈し、フェーズセップカートリッジを使って有機分を分離した。水相をジクロロメタン（４ｍＬ）で再抽出し、フェーズセップカートリッジに通した。合わせた有機分を減圧下で濃縮することで、標題化合物を粗中間体として得て、それを次の工程に使用した。ＥＳＭＳ（Ｍ−ＴＥＳ＋ＮＨ４）１４７３．０。
【０１９９】
実施例３６：シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジルカルバモイル−３−メチル−５−メチルアミノ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
撹拌した粗シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジルカルバモイル−３−メチル−５−メチルアミノ−４−トリエチルシラニルオキシ−ペンタン酸−（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−トリエチルシラニルオキシ−酪酸−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］（実施例３６、ステップｉｉ）（１００ｍｇ、６４μｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（５２μＬ、３２０μｍｏｌ）を加え、その反応液を１６時間撹拌した。トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（５２μＬ、３２０μｍｏｌ）を追加し、反応液をさらに２４時間撹拌した。トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１０５μＬ、６４０μｍｏｌ）を追加し、反応液をさらに７２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、１００％ジクロロメタンから１２％イソプロパノール／８８％ジクロロメタンを使って溶出させるＭＰＬＣで精製することにより、標題化合物を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１３４０．６。
【０２００】
［実施例３７］
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−イソプロピルアミノ−３−メチル−５−メチルアミノ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
【化６７】
0006263541.tif 000077
撹拌したシクロ−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］｝（実施例２、ステップｉ）（２４０ｍｇ、１９４μｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、イソプロピルアミン（６９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、ブラインで洗浄してから、有機相をエバポレートした。残渣を、１００％エタノールからエタノール中の０．２１Ｍトリメチルアミンへの溶媒勾配を用いるＳＣＸクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１２７８．６。
【０２０１】
［実施例３８］
シクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセチル−イソプロピル−アミノ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−５−メチルアミノ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
【化６８】
0006263541.tif 000078
撹拌したシクロ−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−イソプロピルアミノ−３−メチル−５−メチルアミノ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］（実施例３７）（８１ｍｇ、６３μｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５３μＬ、３９ｍｇ、３８０μｍｏｌ）を加えてから塩化アセチル（２７μＬ、３０ｍｇ、３８０μｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してから、ジクロロメタン（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）とに分配した。疎水性フリットを使って有機分を分離し、その有機分を、１００％エタノールを用いるＳＣＸクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１３２０．７。
【０２０２】
［実施例３９］
シクロ−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−５−メチルアミノ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］の調製
【化６９】
0006263541.tif 000079
シクロ−｛［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３−メチル−５−（メチルアミノ）−１−オキソ−ヘキサン酸−Ｔｈｒ−Ｓａｒ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＬｅｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｖ−ＭｅＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＭｅＶａｌ］｝（実施例２、ステップｉ）（０．０７０ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）と２−ピペリジンメタノール（０．０３９ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）とを使用して、実施例２、ステップｉｉの方法で標題の化合物を調製することにより、生成物（２７ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ  ＭＨ＋  １３３４．８。
【０２０３】
（生物学的性質および物理的性質）
実施例化合物を下記の表１に列挙し、説明する。選ばれた化合物について、シクロフィリンＡ（Ｃｙｐ  Ａ）阻害活性、シクロフィリンＤ（Ｃｙｐ  Ｄ）阻害活性、免疫抑制能、および水溶性を示すデータを、表１に記載する。このデータを得るために使用したアッセイの一般的な手順およびプロトコールは後述する。
【０２０４】
このデータは、本明細書に記載するシクロウンデカデプシペプチド化合物が、プロテアーゼフリーＰＰＩアーゼアッセイで測定した場合に、シクロフィリンＡおよびシクロフィリンＤの強力な阻害剤（Ｋｉ＜３００ｎＭ）であること、Ｃｙｐ−Ａ存在下でのＣａＮアッセイによって測定した場合に、実施例１の化合物より著しく低い免疫抑制活性を有すること、および水溶性アッセイによって測定した場合に、実施例１と比較して少なくとも等しいかそれを上回る水溶性を有することを示している。
【０２０５】
【表２−１】
0006263541.tif 000080
【０２０６】
【表２−２】
0006263541.tif 000081
【０２０７】
（一般的手順およびアッセイ）
（＊プロテアーゼフリーＰＰＩアーゼアッセイ）
プロテアーゼフリーＰＰＩアーゼアッセイは、酵素シクロフィリンＡおよびシクロフィリンＤによって触媒されるペプチド基質のシスからトランスへの転化の速度を測定するものである。シクロフィリン阻害剤（例えば試験化合物）の添加は触媒反応速度を遅くし、Ｋｉ値が得られる。３０ｎＭ未満のＫｉ値は、当該試験化合物がシクロフィリンＡまたはシクロフィリンＤの強力な阻害剤であることの証拠になる。
【０２０８】
（材料）
アッセイ緩衝液：０．２μｍフィルターでろ過した３５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．８。毎日使用前に５０μΜ  ＤＴＴを加えてから、緩衝液を氷上に保存した。
【０２０９】
酵素：ヒト組換えシクロフィリンＡ（Ｃｙｐ  Ａ）（Ｓｉｇｍａ  Ｃ３８０５）酵素を酵素希釈緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．８、４０％グリセロール、５０μΜ  ＤＴＴおよび１μΜ  ＢＳＡ）で１μＭに希釈し、−２０℃で保存した。
【０２１０】
基質：スクシンイミド−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリド（ＳＵＣ−ＡＡＰＦ−ｐＮＡ）（Ｂａｃｈｅｍ  ＡＧ製、Ｌ−１４００）、２０ｍｇ／ｍｌ、トリフルオロエタノール中の０．５Ｍ  ＬｉＣｌに調製。
【０２１１】
（方法）
読み取りは全て、キュベット保持具、撹拌器、キュベット温度を１０．０±０．１℃に維持するための冷却器からなるＡｇｉｌｅｎｔ８４５３分光測光器で行った。温度プローブを使って温度を監視する。試験化合物のＵＶ分解を防ぐために、２９０ｎｍ未満の光は光路中のガラススライドを使って遮断した。１．５ｍｌのアッセイ緩衝液を３ｍｌ石英キュベットに入れ、（激しく、ただし空洞形成が起こらない速さで）撹拌しながら１０．０±０．１℃に冷却した。阻害剤を１００％ＤＭＳＯに希釈してからアッセイに加え、アッセイ中の最大最終濃度を０．５％ＤＭＳＯにした。ブランクスペクトルを取得してから、３μｌの酵素を加え（最終濃度２ｎＭ）、次に３μｌの基質（最終濃度６０μΜ）を加えた。吸光度を３３０ｎｍにおいて３００秒間測定するか、ブランク実験については５００秒間測定した（注意：混合誤差を最小限に抑えるために、基質は１回の迅速な注入で加え、測定を直ちに開始しなければならない）。
各阻害剤濃度について、一次反応速度式を吸光度データに当てはめて、速度定数を得た（最初の１０〜１５秒間は除外した。曲線のこの部分では混合が誤差の原因となるからである）。バックグラウンド反応速度定数を差し引いた酵素反応速度定数から触媒反応速度を算出した。触媒反応速度定数対阻害剤濃度を使って指数曲線を作成することで、当該阻害剤に関するＫｉ値を得た。Ｋｉ値は、試験化合物とシクロフィリンＡまたはシクロフィリンＤとの間の結合アフィニティを示す。
【０２１２】
（＊＊カルシニューリンホスファターゼ（ＣａＮ）アッセイ）
カルシニューリンホスファターゼアッセイは、試験化合物の免疫抑制能を評価するための手段である。カルシニューリンは、活性化した時に、Ｔリンパ球活性化において重要な活性化Ｔ細胞核内因子（ＮＦＡＴ）のメンバーを脱リン酸化するセリン−スレオニンプロテインホスファターゼである。シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）または化合物１などといったいくつかのシクロフィリンＡ阻害剤は、シクロフィリンＡ（Ｃｙｐ  Ａ）に結合すると、カルシニューリン活性を著しく阻害して、極めて著しい免疫抑制効果をもたらす。その一方で、いくつかのシクロフィリンＡ阻害剤は、シクロフィリンＡの存在下で、低減したカルシニューリン阻害を、したがって低減した免疫抑制を示すか、またはカルシニューリン活性を全く阻害せず、免疫抑制効果を示さない。
【０２１３】
新規シクロウンデカデプシペプチド化合物である例示的な式１の化合物の免疫抑制能を調べるために、それらのカルシニューリン活性阻害能力をＣｙｐ  Ａの存在下で測定した。
【０２１４】
使用するＣａＮアッセイキットは、カルシニューリンホスファターゼ活性を測定するための比色分析アッセイに基づくもので、市販されている（Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  ＳｃｉｅｎｃｅｓおよびＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ）。カルシニューリン活性にはカルモジュリンも必要であり、ＲＩＩホスホペプチドをカルシニューリンの高効率ペプチド基質として使用する。本発明者らは、阻害剤との１：１複合体としてＣｙｐ  Ａを添加することにより、Ｃｙｐ  Ａ依存的阻害の測定とＣｙｐ  Ａ非依存的阻害の測定が可能になるように、本方法に変更を加えた。放出される遊離リン酸の検出は、古典的なマラカイトグリーンアッセイに基づく。
【０２１５】
（材料）
Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＣａＮアッセイキット：ＢＭＬ−ＡＫ８０４
２×アッセイ緩衝液：１００ｍＭトリス、ｐＨ７．５、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、１２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０５％ＮＰ−４０、１ｍＭ  ＣａＣｌ２
マラカイトグリーン：バイオモル・グリーン（ＢＩＯＭＯＬ  Ｇｒｅｅｎ（商標））試薬
カルモジュリン（ヒト、組換え）：氷上で融解し、２×アッセイ緩衝液で１：５０希釈してから、氷上に保存した。
カルシニューリン：素早く融解し、直ちに氷上に保存し、１×アッセイ緩衝液で１：１２．５希釈してから、氷上に保存した。
Ｒ−ＩＩ基質：９１５μＬの超純水（ＵＰＷ）を１．５ｍｇバイアル基質に加えて最終濃度を０．７５ｍＭとした。
阻害剤：１００％ＤＭＳＯ中の２．５ｍＭ阻害剤。
Ｃｙｐ  Ａ：組換えヒトＣｙｐＡ（Ｓｉｇｍａ  Ｃ３８０５）、１ｍｇ／ｍｌ；エジンバラ大学によって調製された組換え６−ｈｉｓタグ付きＣｙｐＡも使用した。結果を比較したところ、どちらの酵素も同じ結果を与えることがわかった。
【０２１６】
（方法）
阻害剤希釈液：ポリプロピレン製低吸着９６ウェルプレートにおいて、阻害剤化合物を、ＵＰＷで最終アッセイ濃度の５倍に希釈した。「Ｃｙｐ  Ａなし」試料については、阻害剤の４点希釈系列を二つ一組にして調製することで、最終アッセイ濃度を１０μΜ、１μΜ、０．１μΜおよび０．０１μΜとした。「Ｃｙｐ  Ａあり」試料については、阻害剤とＣｙｐＡとの１：１複合体が得られるように７点希釈系列を調製して、１０μΜ、３．３３μΜ、１．１１μΜ、０．３７μΜ、０．１２μΜ、０．０４μΜ、０．０１４μΜという、阻害剤およびＣｙｐ  Ａの最終アッセイ濃度を調製した。１０μΜ  Ｃｙｐ  Ａを含む、または１０μＭ  Ｃｙｐ  Ａを含まない、１０μＭ  ＣｓＡの最終濃度が得られるように、Ｃｓ  Ａ阻害剤対照も調製した。
【０２１７】
アッセイ準備：キットと共に供給されるハーフエリア９６ウェルプレートを使用し、１０μｌのＵＰＷを二つ一組のウェルに加えることで、非阻害対照を用意した。１０μｌの阻害剤または阻害剤／Ｃｙｐ  Ａ複合体を適当な試料ウェルに加えた。ＣａＭを含む２５μｌの２×アッセイ緩衝液を全てのウェルに加えてから、「カルシニューリンなしのブランク」ウェル（このウェルには５μＬの１×アッセイ緩衝液を加えた）を除く全てのウェルに、５μｌのＣａＮを加えた（最終濃度１ウェルあたり４０Ｕ）。アッセイプレートを３０℃の恒温器に１５分間入れて、反応温度と平衡化させた。１０μｌのＲＩＩ−ペプチド（最終濃度０．１５ｍＭ）の添加によって反応を開始した。反応を３０℃で進行させた。この期間中、反応は約６０分にわたって直線的である。次に、１００μｌのマラカイトグリーン試薬を加えることによって、反応を停止させた。室温で１５〜３０分間発色させてから、プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ−スペクトラマックス（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ）Ｍ５）を使って６２０ｎｍにおける吸光度を測定した。全ての吸光度測定値から「カルシニューリンなしのブランク」を差し引き、バックグラウンド補正した吸光度をＬｏｇ１０阻害剤濃度に対してプロットすることによって、データを解析した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使って、シグモイド用量応答曲線をデータに当てはめた。
【０２１８】
化合物１はカルシニューリン活性の強力な阻害剤であるから、強力な免疫抑制剤である。これはシクロフィリンＡに結合して複合体を形成し、次にそれがカルシニューリンに結合し、よってカルシニューリン活性を阻害することにより、その免疫抑制活性を発揮する。表１に示すとおり、化合物１はカルシニューリン／シクロフィリンＡアッセイにおいて７０ｎＭのＩＣ５０値を有する。したがって、このアッセイにおいて７０ｎＭより高い値を有する化合物は、予想されるとおり、実施例１の化合物より免疫抑制性が低いであろう。表１からわかるように、シクロウンデカデプシペプチド化合物２は、このアッセイにおいて７０ｎＭより著しく高い値を与えるので、化合物１より免疫抑制性が著しく低い。
【０２１９】
（＊＊＊水溶性アッセイ（ｐＨ７．８の緩衝液において測定））
化合物の沈殿の発生を、増加する濃度の関数として記録することにより、緩衝液（ｐＨ７．８）における化合物１および化合物２の水溶性を測定した。沈殿の発生が起こった場合、それは６５０ｎｍにおける吸光度の増加によって検出された。
【０２２０】
（材料）
アッセイ緩衝液：３５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．８
対照化合物および試験化合物の原液：１００％ＤＭＳＯ中、１０ｍＭ
（方法）
対照化合物および試験化合物の１０ｍＭ原液を１００％ＤＭＳＯ中に調製した。アッセイにおける最終濃度が０μＭ、３．３３μＭ、１０μＭ、２５μＭ、５０μＭ、７５μＭおよび１００μΜになるように、またＤＭＳＯが１％に制限されるように、ＤＭＳＯ中の原液から、一連の希釈液を調製した。
【０２２１】
アッセイ緩衝液（２４７．５μｌ）を平底透明９６ウェルプレートに入れた。ブランク試料の場合は、ＤＭＳＯ（２．５μｌ）を加えた。試験試料および対照試料の場合は、２．５μｌの適当なＤＭＳＯ希釈原液を適当なウェルに加えた。試験化合物および対照化合物は全て３つ一組にして行った。
【０２２２】
プレートを粘着性プレートシールで密封し、プレート振とう器を利用して２５０ｒｐｍ、２５℃で１８時間振とうした。
【０２２３】
インキュベーション後に、プレートシールを剥がし、ウェル内に認められる泡を全て除去した。スペクトラマックスＭ５を利用してプレートを、５秒間の測定前振とう後に、６５０ｎｍで読み取った。
【０２２４】
データファイルを適当なワークシートに写し、化合物の溶解性範囲をデータから算出した。
【０２２５】
表に示す値は、化合物が溶解した状態を保っている濃度をμＭ（マイクロモル濃度）の単位で示している。表１に示すとおり、実施例１の化合物は１０〜２５μＭの水溶液濃度で沈殿が発生する。したがって、１０〜２５μＭより高い水溶液濃度で沈殿すると測定された化合物は、より良い水溶性を有する（例えば実施例２の化合物）。
【０２２６】
（ラット薬物動態データ）
実施例２について、１ｍｇ／ｋｇでのｉｖ投与後および１０ｍｇ／ｋｇでのｐｏ投与後に、ラット薬物動態データを取得し、さまざまな時点で血漿試料および全血試料の個別解析を行った。
【０２２７】
（全血）
１ｍｇ／ｋｇの名目用量での実施例２の化合物の静脈内投与後は、全身クリアランスの平均値が１．１６Ｌ／時間／ｋｇであり、これは、ラットの肝血流量（３．３１Ｌ／時間／ｋｇ）の３５．０％に相当した。平均半減期（Ｔ１／２）は６．１４時間であった。
【０２２８】
１ｍｇ／ｋｇの名目用量でのＩＶ投与後のＣｍａｘ（投与後５分）の平均値は６４３．１８μｇ／Ｌであった。ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の平均値は８２６．９２時間・μｇ／Ｌおよび８５８．７５時間・μｇ／Ｌであった。
【０２２９】
終末相における平均分布容積は１０．３２Ｌ／ｋｇであり、これはラットにおける体内総水分量（０．６７Ｌ／ｋｇ）の１５．４０倍に相当した。
【０２３０】
１０ｍｇ／ｋｇの用量での実施例２の化合物の経口投与後は、ＣｍａｘとＴｍａｘの平均値が６７８．４５ｎｇ／ｍＬおよび２．００時間であり、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の平均値は５９３４．４３ｎｇ／ｍＬ・時間および６０２１．６０ｎｇ／ｍＬ・時間であり、半減期（Ｔ１／２）の平均値は４．０３時間であった。バイオアベイラビリティの平均値は７０．１２％であった。
【０２３１】
（血漿）
１ｍｇ／ｋｇの名目用量での実施例２の化合物の静脈内投与後は、全身クリアランスの平均値が４．１８Ｌ／時間／ｋｇであり、これは、ラットの肝血流量（３．３１Ｌ／時間／ｋｇ）の１．２６倍に相当した。平均半減期（Ｔ１／２）は４．９６時間であった。
【０２３２】
１ｍｇ／ｋｇの名目用量でのＩＶ投与後のＣｍａｘ（投与後５分）の平均値は２７４．９４μｇ／Ｌであった。ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の平均値は１９７．０６時間・μｇ／Ｌおよび２３８．９８時間・μｇ／Ｌであった。
【０２３３】
終末相における平均分布容積は２９．９４Ｌ／ｋｇであり、これは、ラットにおける体内総水分量（０．６７Ｌ／ｋｇ）の４４．６９倍に相当した。
【０２３４】
１０ｍｇ／ｋｇの用量での実施例２の化合物の経口投与後は、ＣｍａｘとＴｍａｘの平均値が３２８．３５ｎｇ／ｍＬおよび２．００時間であり、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の平均値は２２４５．９３ｎｇ／ｍＬ・時間および２２９１．０４ｎｇ／ｍＬ・時間であり、半減期（Ｔ１／２）の平均値は４．４０時間であった。バイオアベイラビリティの平均値は９５．８７％であった。
【０２３５】
全血では終末相における平均分布容積が１０．３２Ｌ／ｋｇであったのに対し、血漿では終末相における平均分布容積が２９．９４Ｌ／ｋｇであり、血液／血漿比では、約３倍の差でしかないことを示した。これは、ＢＣ５５６などのシクロフィリン阻害剤で典型的に観察される１０〜４０倍という血液／血漿比（Ｇｒｅｇｏｒｙ  ＭＡら、２０１２年４月バルセロナでのＥＡＳＬ会議で発表されたポスター）より著しく低い。このデータは、化合物２および式１の他の化合物が、他の多くのシクロフィリン阻害剤よりも改良された動物全身組織分布を有しうることを示唆している。