(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１個または複数の粒子を含む改変防止医薬剤形であって、前記１個または複数の粒子のそれぞれが、
−薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含み、前記の生理学的に許容可能なポリマーがポリアルキレンオキシドであり、
−少なくとも３００Ｎの破壊強さを有し、
−少なくとも２ｍｇの重量を有し、
−任意選択で、フィルムコーティングを含み、
医薬剤形の全重量が、前記１個または複数の粒子の全重量よりも大きく、
インビトロ条件下において、ヨーロッパ薬局方に準じ測定して、６０分後に最大で５０％の薬理活性成分を放出した、
改変防止医薬剤形。
【請求項２】
医薬剤形の全体積が、前記の１個または複数の粒子の全体積よりも大きい、請求項１に記載の医薬剤形。
【請求項３】
医薬剤形の破壊強さが、前記の１個または複数の粒子の破壊強さを下回る、請求項１または２に記載の医薬剤形。
【請求項４】
薬理活性成分がオピオイドである、請求項１〜３のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項５】
薬理活性成分の含有量が、粒子の全重量を基準として少なくとも１．０ｗｔ％である、請求項１〜４のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項６】
薬理活性成分が、生理学的に許容可能なポリマーを含むマトリックス材料に埋め込まれている、請求項１〜５のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項７】
更なる薬理活性成分を含有しない、および／または、医薬剤形に含有されている薬理活性成分の全量が１個または複数の粒子に含有されている、請求項１〜６のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項８】
生理学的に許容可能なポリマーの含有量が、粒子の全重量を基準として少なくとも２５ｗｔ％である、請求項１〜７のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項９】
錠剤またはカプセル剤である、請求項１〜８のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項１０】
同一であるかまたは互いに異なっている少なくとも２個の粒子を含有する、請求項１〜９のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項１１】
１個または複数の粒子が円筒の形状のものである、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項１２】
１個または複数の粒子が、マトリックス材料に埋め込まれている不連続相を形成する、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項１３】
１個または複数の粒子が溶融押し出しされる、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項１４】
単一粒子を含む改変防止医薬剤形であって、医薬剤形が、
−薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含み、
−少なくとも３００Ｎの破壊強さを有し、
−少なくとも２ｍｇの重量を有し、
−任意選択でフィルムコーティングを含む
単一粒子
のみを含むカプセル剤であり、
医薬剤形の全重量が前記単一粒子の全重量よりも大きい、
改変防止医薬剤形。
【請求項１５】
単一粒子の体積が、カプセル剤の全内部体積の少なくとも７０ｖｏｌ％である、請求項１４に記載の医薬剤形。
【請求項１６】
単一粒子が、少なくとも１２０ｍｇの重量を有する、請求項１４または１５に記載の医薬剤形。
【請求項１７】
単一粒子の重量が、医薬剤形の全重量の少なくとも５０ｗｔ％である、請求項１４〜１６のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項１８】
単一粒子が、円筒の形状のものであるおよび／または溶融押し出しされる、請求項１４〜１７のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項１９】
単一粒子が、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含む医薬組成物の熱溶融押出ストランドを切断することによって得られる粗カットロッド（ｃｕｔ  ｒｏｄ）である、請求項１８に記載の医薬剤形。
【請求項２０】
単一粒子が、薬理活性成分の持続性放出を提供する、請求項１４〜１９のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項２１】
（ｉ）生理学的に許容可能なポリマーの含有量が、単一粒子の全重量に対して少なくとも３０ｗｔ％である、および／または
（ｉｉ）生理学的に許容可能なポリマーが、アクリルポリマーおよびポリアルキレンオキシドから選択される、
請求項１４〜２０のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項２２】
単一粒子が、医薬剤形に含有される薬理活性成分の全量、医薬剤形に含有される生理学的に許容可能なポリマーの全量およびカプセル材料のほかに医薬剤形に任意選択で含有される賦形剤の全量を含有する、請求項１４〜２１のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【請求項２３】
薬理活性成分が、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、モルヒネ、タペンタドール、トラマドール、ブプレノルフィンおよびそれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１〜２２のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１個または複数の粒子を含む改変防止医薬剤形であって、前記１個または複数の粒子が、それぞれ、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含み、少なくとも３００Ｎの破壊強さを有し、少なくとも２ｍｇの重量を有し、任意選択でフィルムコーティングを含み、医薬剤形の総重量が、前記１個または複数の粒子の総重量よりも大きい、改変防止医薬剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
多数の薬理活性成分は、乱用または誤用される可能性を有し、すなわち、意図される使用と一致しない効果を生じるために使用されうる。したがって、例えば、重度から極めて重度な疼痛の制御に優れた効力を示すオピオイドは、酩酊に類似した陶酔状態を誘導するために頻繁に乱用されている。特に、向精神効果を有する活性物質は、そのように乱用されている。
【０００３】
乱用を可能にするためには、医薬剤形またはカプセル剤などの対応する医薬剤形は、破砕、例えば乱用者により摩砕され、このようにして得られた粉末から、好ましくは水性液体を使用して活性物質が抽出され、任意選択で脱脂綿またはセルロースワッディング（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｗａｄｄｉｎｇ）を介して濾過した後、得られた溶液が非経口的に、特に静脈内に投与される。この種類の投与は、乱用者にとって望ましい結果、すなわち刺激を伴って、経口乱用と比較して活性物質のより素早い拡散をもたらす。粉末化された医薬剤形が経鼻的に投与された場合、すなわち鼻から吸い込まれた場合も、この刺激またはこれらの酩酊様陶酔状態が達成される。
【０００４】
薬物乱用を避けるための様々な構想が練り上げられてきた。
【０００５】
医薬剤形が改変されたときに嫌悪および／または拮抗効果のみを生じるように、嫌悪剤および／または拮抗薬を医薬剤形に組み込むことが提案されている。しかし、そのような嫌悪剤の存在は、原則的に望ましくなく、嫌悪剤および／または拮抗薬に依存しないで十分な改変防止性を提供する必要がある。
【０００６】
乱用を防止する別の構想は、医薬剤形の機械的特性、特に破壊強さ（破砕に対する抵抗力）の増加に依存する。そのような医薬剤形の主な利点は、乳鉢における摩砕またはハンマーを用いる破断などの従来の手段による粉砕、特に微粉砕が不可能である、または少なくとも実質的に妨げられることである。したがって、潜在的な乱用者が通常利用可能な手段による医薬剤形の乱用のために必要な微粉砕は、防止され、または少なくとも複雑になる。そのような医薬剤形は、従来の手段により粉末化できず、したがって粉末化形態で、例えば経鼻的に投与することができないので、含有された薬理活性成分の薬物乱用を回避するために有用である。これらの医薬剤形の機械的特性、特に、高い破壊強さは、医薬剤形を改変防止性にする。そのような改変防止医薬剤形に関連して、例えば、ＷＯ２００５／０１６３１３（特許文献１）、ＷＯ２００５／０１６３１４（特許文献２）、ＷＯ２００５／０６３２１４（特許文献３）、ＷＯ２００５／１０２２８６（特許文献４）、ＷＯ２００６／００２８８３（特許文献５）、ＷＯ２００６／００２８８４（特許文献６）、ＷＯ２００６／００２８８６（特許文献７）、ＷＯ２００６／０８２０９７（特許文献８）、ＷＯ２００６／０８２０９９（特許文献９）およびＷＯ２００９／０９２６０１（特許文献１０）を参照することができる。
【０００７】
増加した破壊強さを有するそのような改変防止剤形の製造の過程において、出発材料は、典型的には混合され、次に熱および力を受け、すなわち熱成形され、ここで、熱の適用の前、と同時に、および／または後に続いて力をかけることができる。しかし、熱成形プロセスは、望ましい破壊強さを既に示しているが、続いて追加のプロセスステップにおいて、例えば従来の打錠機を用いて剤形に変換する必要性のある中間体を生じる。例えば、熱成形が熱溶融押出技術を伴う場合、押出機ダイから出る押出ストランド（ｓｔｒａｎｄ）は、冷却され、典型的には円筒形状の片に切断される。しかしそのような中間体の円筒は、望ましい丸みを帯びた形状を有さないので、そのままでは市販されていない。切断面の縁は比較的鋭利なことがあり、経口投与が意図される医薬剤形の外側形状に関する一般的な要件に適合しない。中間体を、任意選択でフィルムコーティングされている最終剤形に成形するには、望ましい形態および形状を達成するために、続いて高い圧力を必要とする。これらの高い圧力は、打錠機の圧力上限に近いものである。圧縮は、パンチに破断を引き起こすことがあり、剤形の特性、特に貯蔵安定性、貯蔵寿命および放出特性に対して負の影響を有することもある。更に、中間体の円筒をパンチの間に正確に配置する必要があり、したがって連続プロセスの全体的な速度を制限する。更に、中間体の円筒は、典型的には外側賦形剤を加えることなく加工されるので、打錠機を用いる圧縮および成形の際に潤滑効果を提供することができる滑沢剤がない。
【０００８】
加えて、増加した破壊強さを有するそのような改変防止剤形の製造の過程において、そのようにして得られた成形錠剤は、着色する、外観を改善する、貯蔵安定性を増加するなどのために、追加のプロセスステップにおいて、多くの場合に続いてフィルムコーティングされる。しかしコーティングプロセスは、多くの場合に温度の増加を必要とし、錠剤がこれらの増加した温度に、コーティングに必要な時間にわたって付されると、このことは活性医薬成分および賦形剤の安定性に有害な効果を有することがある。更に、コーティングステップは、残留溶媒を剤形の中に望ましくなく混入させることがある。更に、コーティング材料に利用可能な異なる色の数が制限されている。着色フィルムコーティングを熱成形剤形に直接適用する場合、フィルムコーティング中の色素、とりわけアゾ色素は、貯蔵の際の酸化および他の機構により変色する傾向があることがわかっている。望ましくない変色は、ポリアルキレンオキシドなどの、望ましい破壊強さを達成するために熱成形剤形に通常含有される賦形剤によって引き起こされると思われる。したがって、フィルムコーティングを熱成形中間体に適用する場合、特定の色素、例えば酸化鉄に基づいている色素を用いる必要があり、それによって利用可能な色の数が実質的に制限されるか、または労力を要する保護層が、色素の変色を防止するために、熱成形コアと外側着色フィルムコーティングとの間に必要となる。
【０００９】
従来の改変防止剤形の別の特性は、患者が嚥下する前に自然に咀嚼できないことである。このことが、改変防止性を提供する増加した破壊強さの問題である。しかし、患者の服薬遵守をさらにより改善するためには、同時に改変防止性を劣化させることなく、ある程度の咀嚼性を可能にすることが望まれうる。
【００１０】
ある特定の場合において、容易に製造することができ、例えば、活性医薬成分の投与量、活性医薬成分の性質、単一活性医薬成分を超える組合せ、放出特性などに関して、その組成を容易に変えることができる、一連の改変防止医薬剤形を提供することも望ましい。
【００１１】
従来の改変防止剤形が比較的高用量の活性医薬成分を含有する場合、これらは比較的大きくなる傾向がある。これは、剤形の改善された機械的強度に関与し、かつ活性医薬成分が埋め込まれる持続性放出マトリックスとして機能するポリマーの存在に、改変防止性が多くの場合に依存しているからである。しかし、多くの患者は、大きな医薬剤形を嚥下することが困難である。したがって、薬物放出を変更することなく、かつ改変防止性を劣化させることなく別々に嚥下できる副単位に分けることができる、改変防止医薬剤形を提供することが望ましい。
【００１２】
含有された薬物を乱用するために医薬剤形を改変することのほかに、経口製剤の改変された放出による薬物のインビボ放出（用量ダンピング（ｄｏｓｅ−ｄｕｍｐｉｎｇ））に対するエタノール同時摂取の潜在的な影響が近年ますます懸念されている。制御または改変放出製剤は、典型的には、即時放出の対応物と比べて多い量の薬理活性成分を含有する。製剤の制御放出部分が容易に打ち破られると、最終結果は、活性薬物への曝露の潜在的な増加および恐らくは安全性の問題である。安全性を改善するため、および意図的な改変（例えば、制御放出医薬剤形をエタノールに溶解して、薬物を抽出すること）を回避するため、そのような製剤の改変放出部分のエタノールへの溶解度の低減が有益でありうる。したがって、アルコールへの用量ダンピングの可能性が低減された新たな製剤を開発する必要性が存在する。
【００１３】
更に、薬理活性成分の放出動力学が重要な要素である。薬学的な薬理活性成分がどのように錠剤に製剤されるかによって、その放出パターンを改変できることは、周知である。
【００１４】
一方、経口投与により即時放出を提供する製剤は、胃腸管において薬理活性成分の迅速な放出をもたらすので有利である。その結果、比較的高い用量の薬理活性成分が急速に吸収され、短時間内に高い血漿レベルをもたらし、迅速な医薬作用の開始をもたらし、すなわち、医薬作用は投与の直後に始まる。しかし、同時に、薬理活性成分の代謝および／または排泄が血漿レベルの減少を引き起こすので、医薬作用の迅速な低減が観察される。このため、薬理活性成分の即時放出を提供する製剤は、典型的には頻繁な、例えば１日６回の投与を必要とする。このことは、比較的高いピーク血漿薬理活性成分濃度およびピークとトラフの血漿薬理活性成分濃度の間に高い変動を引き起こし、忍容性を劣化させることがある。
【００１５】
制御放出（例えば、遅延放出、持続性放出、持続放出など）は、医薬剤形を制御放出膜でコーティングすること、薬理活性成分をマトリックスに埋め込むこと、薬理活性成分をイオン交換樹脂と結合させること、薬理活性成分の複合体を形成することなどの様々な構想に基づいていてもよい。この文脈において、例えば、Ｗ．Ａ．  Ｒｉｔｓｃｈｅｌ、Ｄｉｅ  Ｔａｂｌｅｔｔｅ、２．  Ａｕｆｌａｇｅ、Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ、２００２（非特許文献１）を参照することができる。
【００１６】
経口投与により持続性放出を提供する製剤は、即時放出を提供する製剤と比較して、少ない頻度、典型的には１日１回または１日２回の投与を要するので有利である。このことは、ピーク血漿薬理活性成分濃度およびピークとトラフの血漿薬理活性成分濃度の間の変動を低減することができ、忍容性を改善することができる。
【００１７】
ＵＳ２００９／０００５４０８（特許文献１１）は、ａ）乱用の可能性を有する少なくとも１つの活性成分および少なくとも１つの生理学的に許容可能なポリマーを含有し、少なくとも５００Ｎの破壊強さを示す製剤混合物を、力の適用により成形物品（ｆｏｒｍｅｄ  ａｒｔｉｃｌｅ）に成形すること、ｂ）任意選択で成形物品を単体化（ｓｉｎｇｕｌａｔｉｎｇ）し、任意選択でそれぞれの場合においてサイズにより等級付けすること、ｃ）生理学的に許容可能なポリマーの少なくとも軟化点に加熱した後または加熱している間に、成形物品を、少なくとも５００Ｎの破壊硬さを有するまで力に曝露し、任意選択で覆いを提供し、任意選択で全ての成形物品を再び一緒に混合することによる、少なくとも低減された乱用の可能性を有する固体医薬製剤の製造プロセスに関する。
【００１８】
ＵＳ２００９／００２２７９８（特許文献１２）は、コアに実質的に封じ込めた乱用関連薬物および非コア領域の非乱用関連薬物を有する、薬物、特に乱用薬物の送達のための製剤および方法を開示している。これらの製剤は、乱用の可能性を低減している。製剤において、好ましくは、乱用関連薬物はオピオイドであり、非乱用関連薬物は、アセトアミノフェンまたはイブプロフェンである。より好ましくは、オピオイドはヒドロコドンであり、非乱用関連鎮痛薬はアセトアミノフェンである。ある特定の好ましい実施形態において、剤形は、溶媒抽出、改変、破砕または摩砕に対する抵抗性によって特徴付けられる。ある特定の実施形態は、薬物の初期突発放出（ｉｎｉｔｉａｌ  ｂｕｒｓｔ  ｏｆ  ｒｅｌｅａｓｅ）、続く長時間の制御可能な薬物放出を提供する剤形に関する。しかし、改変防止特性を有するこれらの剤形を提供する場合、改変防止性が、放出マトリックス材料として作用して剤形からの薬物の放出を緩徐にするポリマーの存在に典型的に依存しているので、薬物の初期突発放出を達成することが困難である。前記薬剤製品（ｄｒｕｇ  ｐｒｏｄｕｃｔ）の非コア層は、フィルムコーティングプロセスを使用して明確に適用される。フィルムコーティングプロセスは、製造の際に生じる高い費用のために不利である。膜形成層材料は、最初に溶解され、次にコアに噴霧され、最後に溶媒が除去され、全てが、高いエネルギー消費を伴って長いプロセス時間となる。膜層に存在する必要がある多量の活性剤（ａｃｔｉｖｅ）のために、このことは、薬剤製品の費用競争的製造にとって大変不利である。
【００１９】
ＷＯ２０１０／１４０００７（特許文献１３）は、薬物を含む溶融押出微粒子とマトリックスとを含み、前記溶融押出微粒子が、前記マトリックスに不連続相として存在している剤形、特に、改変防止剤形に注目している。
【００２０】
ＷＯ２０１３／０１７２３４（特許文献１４）は、錠剤の総重量の３分の１を超える量のマトリックス材料と、錠剤の総重量の３分の２未満の量の複数のコーティング微粒子とを含み、前記微粒子が、薬理学的に活性な化合物および生理学的に許容可能なポリマー、好ましくはポリアルキレンオキシドを含み、マトリックス材料内に不連続相を形成し、好ましくは、インビトロ条件下において、ヨーロッパ薬局方に準じた薬理学的に活性な化合物の即時放出を提供する、改変防止錠剤に関する。
【００２１】
従来技術の医薬剤形の特性は、あらゆる点において十分ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】ＷＯ２００５／０１６３１３
【特許文献２】ＷＯ２００５／０１６３１４
【特許文献３】ＷＯ２００５／０６３２１４
【特許文献４】ＷＯ２００５／１０２２８６
【特許文献５】ＷＯ２００６／００２８８３
【特許文献６】ＷＯ２００６／００２８８４
【特許文献７】ＷＯ２００６／００２８８６
【特許文献８】ＷＯ２００６／０８２０９７
【特許文献９】ＷＯ２００６／０８２０９９
【特許文献１０】ＷＯ２００９／０９２６０１
【特許文献１１】ＵＳ２００９／０００５４０８
【特許文献１２】ＵＳ２００９／００２２７９８
【特許文献１３】ＷＯ２０１０／１４０００７
【特許文献１４】ＷＯ２０１３／０１７２３４
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Ｗ．Ａ．  Ｒｉｔｓｃｈｅｌ、Ｄｉｅ  Ｔａｂｌｅｔｔｅ、２．  Ａｕｆｌａｇｅ、Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ、２００２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
従来技術の医薬剤形に対して利点を有する医薬剤形を提供することが、本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
この目的は、特許請求の範囲の主題によって達成されている。
【００２６】
本発明の第１の態様は、１個または複数の粒子を含む改変防止医薬剤形であって、前記１個または複数の粒子が、それぞれ、
−薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含み、
−少なくとも３００Ｎの破壊強さを有し、
−少なくとも２ｍｇの重量を有し、
−任意選択でフィルムコーティングを含み、
医薬剤形の総重量が、前記１個または複数の粒子の総重量よりも大きい
改変防止医薬剤形に関する。
【００２７】
熱成形中間体のプレス成形を必要とすることなく、したがって製造が容易である改変防止医薬剤形を提供できることが、驚きを持って見出された。例えば、熱溶融押出などの熱成形により得られる粗中間体を、そのまま、医薬剤形に組み込むことができる。熱成形した後に続くプロセスステップ、特に、錠剤器具を用いる熱成形中間体の成形およびフィルムコーティングを省くことができる。この点において、医薬剤形を製造する標準的な機器を使用することができ、したがって剤形の製造を促進することも、驚きを持って見出された。
【００２８】
更に、フィルムコーティングによって従来達成された利点は、例えば熱成形中間体をカプセルの中に入れることによって代替的に達成できることが、驚きを持って見出された。この点において、熱成形中間体をカプセルの中に入れることは、フィルムコーティングと比較して有利であることも、驚きを持って見出された。色素は、酸化鉄などの特定の色素に限定されることも、カプセル内に含有された色素の色安定性を確実にするために保護層を必要とすることもない。したがって、１個または複数の熱成形中間体を本発明のカプセルの中に入れる場合、労力を要するプレス成形も、労力を要する二層フィルムコーティングも必要でなく、アゾ化合物を含む全範囲の容認された色素を、任意の望ましい色または色の組合せ、例えば、カプセルの一部に第１の色、カプセルの他の部分に第２の色を剤形に提供するために使用することができる。
【００２９】
なお更に、改変防止性を有意に劣化させることなく、かつ薬物放出を有意に変更することなく、ある程度まで咀嚼することができる改変防止医薬剤形を提供できることが、驚きを持って見出された。医薬剤形に含有される１個または複数の粒子は、自然に咀嚼できないので、十分な改変防止性を提供する。しかし、医薬剤形は、全体として、咀嚼が医薬剤形を１個または複数の粒子のレベルに分断するまで、ある程度咀嚼できるように、有意に増加された破壊強さは有さない。なお更に、薬物放出を変更することなく、かつ改変防止性を劣化させることなく別々に嚥下できる副単位に分けることができる、改変防止医薬剤形を提供できることが、驚きを持って見出された。したがって、患者の服薬遵守を改善することができる。特に、改変防止性を提供する単一の粒子内に含有された薬理活性成分の全用量を、２または３つの副単位に分けると、放出プロファイルは有意に変更されず、改変防止性が維持されることが、予想外に見出された。このことは、粒径が減少すると、放出は加速され、破壊強さなどの改変防止性および抽出可能性が劣化すると典型的に予測されるので、特に驚くべきことである。
【００３０】
更に、多種多様な改変防止剤形は、薬理活性成分を含有する異なる粒子を単に組み合わせることによって容易に提供できることが、驚きを持って見出された。前記異なる粒子は、薬理活性成分の性質、薬理活性成分の用量、薬理活性成分の放出プロファイルなどが異なっていてもよい。これらの特性を互いに組み合わせることによって、改変防止医薬剤形を任意の特定の使用に合わせることができる。
【００３１】
更に、容易に製造することができ、例えば、活性医薬成分の投与量、活性医薬成分の性質、１を超える活性医薬成分の組合せ、放出特性などに関して、その組成を容易に変えることができる、改変防止医薬剤形を提供できることが、驚きを持って見出された。
【００３２】
特に明確に記述のない限り、全ての百分率は重量に基づいている（ｗｔ％）。
【００３３】
本明細書の目的において、用語「医薬剤形」は、薬理活性成分を含有し、かつ患者に投与される薬学的実体（投薬単位）を指す。これは、製造の際に圧縮または成形されることがあり、ほとんどのサイズ、形状、重量および色のものでありうる。医薬剤形は、好ましくは固体または半固体である。
【００３４】
医薬剤形は、好ましくは経口投与が意図される。好ましくは、患者が容易に嚥下できる単体の形態で提供される。本発明の医薬剤形の典型的な例には、錠剤およびカプセル剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
本発明の改変防止医薬剤形は、１個または複数の粒子を含む。
【００３６】
本明細書の目的において、「１個または複数の粒子」のそれぞれの任意の特性は、医薬剤形に含有された任意の粒子がこの特性を示さなければならないことを意味しない。少なくとも２ｍｇの重量を有し、少なくとも３００Ｎの破壊強さを有する、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子、すなわち、任意選択で、医薬剤形に含有された全ての粒子の部分群が、そのような特性を示すことで十分である。
【００３７】
本明細書の目的において、用語「粒子」は、本明細書で使用されるとき、一片の物質、すなわち、薬理活性成分と生理学的に許容可能なポリマーとを含有し、医薬剤形の別の物理的に別個の実体と区別されうる、医薬剤形の任意の物理的に別個の粒子状の実体を指す。好ましくは、全ての粒子が固体または半固体である。
【００３８】
医薬剤形の１個または複数の粒子は、好ましくは、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーからなるものではなく、医薬賦形剤などの更なる成分を含有する。したがって、１個または複数の粒子は、とりわけ、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含むが、好ましくはこれらからならない、圧縮された、顆粒化された、凝固された、そうでなければ凝集された材料のより大きな単位とみなすことができる。
【００３９】
好ましい実施形態において、１個または複数の粒子は、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーのほかに、別の、すなわち第２の薬理活性成分を含む。別の好ましい実施形態において、１個または複数の粒子は、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーのほかに、別の、すなわち第２の薬理活性成分を含まず、好ましくは、医薬剤形は、別の、すなわち第２の薬理活性成分を含有しない、および／または薬理活性成分の総量は、１個または複数の粒子内に含有され、すなわち、好ましくは薬理活性成分の一部も、別の、すなわち第２の薬理活性成分も１個または複数の粒子の外部に存在しない。
【００４０】
別の特に好ましい実施形態において、１個または複数の粒子のいずれも、ナロキソンまたはその生理学的に許容可能な塩と一緒にヒドロモルホンを同時には含まない。
【００４１】
好ましくは、本発明の医薬剤形に含有される薬理活性成分の総量は、１個または複数の粒子内に含有され、すなわち、医薬剤形は、好ましくは、薬理活性成分を含有する他の物理的に別個の実体は含有しない。例えば、医薬剤形が、１個または複数の粒子を充填したカプセル剤である場合、薬理活性成分の総量は、好ましくは１個または複数の粒子内に含有され、好ましくは、薬理活性成分の一部も、別の、すなわち第２の薬理活性成分も、１個または複数の粒子の外部に存在せず、カプセル剤の内部に存在する。
【００４２】
好ましくは、本発明の医薬剤形に含有される生理学的に許容可能なポリマーの総量は、１個または複数の粒子内に含有され、すなわち、医薬剤形は、好ましくは、生理学的に許容可能なポリマーを含有する他の物理的に別個の実体を含有しない。
【００４３】
薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーの含有量のほかに、１個または複数の粒子は、好ましくは、以下の特性の少なくとも１つが、医薬剤形の任意の他の物理的に別個の実体と異なり、前記特性により区別することができる：成分の組成（例えば、性質および／もしくは量）、総重量、密度、硬度、破壊強さ、サイズ、形状、色、形態、凝集性（例えば、モノリスの塊に対する複数の微粒子）、ならびに／または多孔性。
【００４４】
医薬剤形の総重量は、１個または複数の粒子の総重量よりも大きい。このことは、医薬剤形が１個または複数の粒子のほかに他の構成要素を含有し、もっぱら１個または複数の粒子からなるものではないことを意味する。例えば、医薬剤形がカプセル剤である場合、カプセル材料、例えば硬ゼラチンを追加的に含む。医薬剤形が錠剤である場合、賦形剤、例えば、増量剤、結合剤、滑沢剤などを追加的に含む。
【００４５】
好ましくは、１個または複数の粒子の総重量は、医薬剤形の総重量の少なくとも５０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも６０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも７０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも７５ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも８０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも８５ｗｔ％、特に少なくとも９０ｗｔ％である。
【００４６】
本明細書の目的において、「更なる賦形剤」は、１個または複数の粒子に加えて存在し、かつ医薬剤形の総重量を１個または複数の粒子の総重量よりも大きくする、医薬剤形への追加物質を一般に指す。したがって、「更なる賦形剤」には、医薬剤形がカプセル剤である場合は、カプセル材料、ならびに医薬剤形が錠剤である場合は、増量剤、結合剤、滑沢剤などが含まれる。
【００４７】
したがって医薬剤形の総体積は、好ましくは、１個または複数の粒子の総体積よりも大きい。
【００４８】
好ましくは、医薬剤形の１個または複数の粒子は、それぞれ、医薬剤形（好ましくはカプセル剤である）の総体積の少なくとも１ｖｏｌ％または少なくとも２ｖｏｌ％または少なくとも５ｖｏｌ％、より好ましくは少なくとも１０ｖｏｌ％または少なくとも１５ｖｏｌ％、なおより好ましくは少なくとも１７．５ｖｏｌ％または少なくとも２０ｖｏｌ％、なおより好ましくは少なくとも２２．５ｖｏｌ％または少なくとも２５ｖｏｌ％、さらにより好ましくは少なくとも３０ｖｏｌ％または少なくとも３５ｖｏｌ％、最も好ましくは少なくとも４０ｖｏｌ％、特に少なくとも４５ｖｏｌ％に及ぶ。したがって、医薬剤形の総体積のそのような部分に及ばないほど小さい物理的に別個の実体は、典型的には、本発明の意味において「粒子」と考慮されない。
【００４９】
医薬剤形がカプセル剤である場合、１個または複数の粒子がカプセルの内部を可能な限り多く充填するように、カプセルの内部の空体積（ｅｍｐｔｙ  ｖｏｌｕｍｅ）を最小限にすることが有利であることが、驚きを持って見出された。このことは、１個または複数の粒子が、更にプレス成形されずに、カプセル内部に粗中間体の形態でそのまま配置される熱成形中間体である場合、特に関連性がある。カプセル内部の１個または複数の粒子の移動性が制限される、または完全に妨げられる場合、例えば、押出円筒の切断面の比較的鋭利な縁は、輸送の際に問題を引き起こさないことが見出された。そうでなければ、１個または複数の粒子がカプセルの内側体積と比較して比較的に小さい場合、これらは、ある程度移動可能であり、剤形の輸送の際にカプセル内で加速されうる。最悪の場合には、カプセル材料の内側の壁に衝突する加速粒子の物理的衝撃が、とりわけ押出円筒の切断面の鋭利な縁によって、カプセルに損傷を引き起こすことがある。しかし、カプセル内部の空体積が最小限である場合、粒子は、例えば輸送の際の、カプセルの振とうおよび移動の過程において十分なエネルギーを受け取ることができない。
【００５０】
好ましい実施形態において、医薬剤形は、単一粒子のみを含有するカプセル剤であり、前記単一粒子の体積は、カプセル剤の総内部体積の少なくとも３０ｖｏｌ％または少なくとも３５ｖｏｌ％、より好ましくは少なくとも４０ｖｏｌ％または少なくとも４５ｖｏｌ％、なおより好ましくは少なくとも５０ｖｏｌ％または少なくとも５５ｖｏｌ％、なおより好ましくは少なくとも６０ｖｏｌ％または少なくとも６５ｖｏｌ％、さらにより好ましくは少なくとも７０ｖｏｌ％または少なくとも７５ｖｏｌ％、最も好ましくは少なくとも８０ｖｏｌ％または少なくとも８５ｖｏｌ％、特に少なくとも９０ｖｏｌ％または少なくとも９５ｖｏｌ％である。
【００５１】
別の好ましい実施形態において、医薬剤形は、単一粒子のみを含有し、かつカプセル剤の総内部体積の最大で７０ｖｏｌ％または最大で６５ｖｏｌ％、より好ましくは最大で６０ｖｏｌ％または最大で５５ｖｏｌ％、なおより好ましくは最大で５０ｖｏｌ％または最大で４５ｖｏｌ％、なおより好ましくは最大で４０ｖｏｌ％または最大で３５ｖｏｌ％、さらにより好ましくは最大で３０ｖｏｌ％または最大で２５ｖｏｌ％、最も好ましくは最大で２０ｖｏｌ％または最大で１５ｖｏｌ％、特に最大で１０ｖｏｌ％または最大で５ｖｏｌ％の空体積を有するカプセル剤である。
【００５２】
好ましくは、医薬剤形は、単一粒子のみを含有するカプセル剤であり、単一粒子は、医薬剤形に含有される薬理活性成分の総量、医薬剤形に含有する生理学的に許容可能なポリマーの総量およびカプセル材料のほかに医薬剤形に任意選択で含有される賦形剤の総量を含有する。したがって、この好ましい実施形態によると、医薬剤形は、カプセル剤の内部が単一粒子および任意選択で空気またはガスを含有し、それ以外のものはなにもないように、カプセルおよび単一粒子からなる。
【００５３】
医薬剤形の１個または複数の粒子および更なる賦形剤は、互いに離されており、すなわち、医薬剤形の異なる位置にある。しかし、更なる賦形剤が、１個または複数の粒子を部分的または完全に取り囲んでいることも可能である。それにもかかわらず、医薬剤形の所定の位置が、１個または複数の粒子の物質と更なる賦形剤の物質を両方とも同時に含有することは、可能ではない。
【００５４】
例えば、更なる賦形剤は、粉末状材料、または例えば１個もしくは複数の粒子が埋め込まれていてもよい凝集マトリックス材料、または多層医薬剤形の層などの医薬剤形内の空間的に限定されたエリアでありうる。医薬剤形が、多数のペレットおよび粉末を充填したカプセル剤の形態で提供される場合、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有するどのペレットも、個々の１個または複数の粒子とみなすことができ、粉末を更なる賦形剤とみなすことができる。
【００５５】
医薬剤形の１個または複数の粒子および更なる賦形剤は互いに区別することができる。
【００５６】
本発明の医薬剤形は、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する少なくとも１個の粒子（モノリス）を含むが、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する複数の粒子（例えば、多数の粒子）も含有することができる。
【００５７】
本発明の医薬剤形は、同一である、または互いに異なっている、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する少なくとも２個の粒子を、好ましくは含有する。
【００５８】
好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形が、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する複数の粒子を含む場合、個々の粒子は、好ましくは本質的に同じ種類および性質、例えば、組成、総重量、密度、硬度、破壊強さ、サイズ、形状、色、形態、凝集性および／または多孔性のものである。
【００５９】
別の好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形が、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する複数の粒子を含む場合、個々の粒子は、好ましくは異なる種類および性質のものであり、すなわち、例えば組成、総重量、密度、硬度、破壊強さ、サイズ、形状、色、形態、凝集性および／または多孔性に関して互いに異なる。例えば、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する粒子は、異なる量の生理学的に許容可能なポリマーを含有することができ、例えば、薬理活性成分の持続性放出を提供することができる。持続性放出は、例えば、薬理活性成分を、生理学的に許容可能なポリマーを含むポリマーマトリックスに埋め込むことによって達成することができる。異なる量の生理学的に許容可能なポリマーのために、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する異なる粒子は、薬理活性成分の異なるインビトロ放出プロファイルを提供することができる。
【００６０】
好ましくは、医薬剤形は、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１０個以下の粒子、より好ましくは９個以下、なおより好ましくは８個以下、なおより好ましくは７個以下、さらにより好ましくは６個以下、最も好ましくは５個以下、特に、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する４個以下の粒子を含有する。好ましくは、医薬剤形は、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１、２または３個の粒子を含有する。
【００６１】
本発明の医薬剤形は、少なくとも１つの更なる賦形剤を含むが、好ましくは複数の更なる賦形剤を含有する。前記更なる賦形剤は、粒子状形態で存在することもできる。好ましい実施形態において、医薬剤形は、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子のほかに、追加の粒子（複数可）を含有し、例えば、
（ｉ）薬理活性成分を含有しない、および／または
（ｉｉ）生理学的に許容可能なポリマーを含有しない、および／または
（ｉｉｉ）少なくとも３００Ｎの破壊強さを有さない、および／または
（ｉｖ）２ｍｇ未満の重量を有する
粒子である。
【００６２】
好ましい実施形態において、１個または複数の粒子および更なる賦形剤は、それぞれ、医薬剤形内に空間的に限定されたエリアを構成する。この実施形態によると、１個もしくは複数の粒子および／または更なる賦形剤は、好ましくは錠剤の形態である医薬剤形の層、コーティング、コアまたはマントル（ｍａｎｔｌｅ）を好ましくは形成する。
【００６３】
薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子、ならびに更なる賦形剤を含む本発明の錠剤の好ましい実施形態は、図１に例示されている。
【００６４】
別の好ましい実施形態において、１個または複数の粒子は、容器、例えば硬ゼラチンカプセルに含有されている。カプセル剤は、カプセル材料のほかに、任意選択で更なる賦形剤を含有することができる。
【００６５】
薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマー含有する１個または複数の粒子と、任意選択で更なる賦形剤とを含む本発明のカプセル剤の好ましい実施形態は図２に例示されている。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１Ａ】コアとして、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する単一粒子（１）と、前記粒子（１）の周りを囲む更なる賦形剤（２）とを含むマントル錠剤を概略的に例示する図である。
【図１Ｂ】コアとして、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する単一粒子（３）と、前記粒子（３）の周りを囲む更なる賦形剤（４）とを含む別のマントル錠剤を概略的に例示する図である。図１Ａのマントル錠剤と比較すると、粒子（３）は粒子（１）よりも実質的に大きい。
【図１Ｃ】薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する２個の粒子（５）および（６）と、２個の粒子（５）および（６）が埋め込まれている連続マトリックスを形成する更なる賦形剤（７）とを含む錠剤を概略的に例示する図である。したがって、粒子（５）および（６）は、更なる賦形剤（７）の中で不連続相を形成する。
【図１Ｄ】コアとして、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する単一粒子（８）と、中間体層として前記コアの周りを囲む更なる賦形剤（９）と、前記中間体層の周りを囲む更なる賦形剤（１０）とを含むマントル錠剤を概略的に例示する図である。
【図２Ａ】カプセルの本体（１１）およびカプセルの蓋（１２）から形成されるカプセル剤を概略的に例示する図である。カプセル剤は、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する単一粒子（１３）を含有する。粒子（１３）、ならびにカプセルの本体（１１）およびカプセルの蓋（１２）に含有されているカプセル材料のほかに、剤形は、更なる賦形剤を含有しない。
【図２Ｂ】カプセルの本体（１１）およびカプセルの蓋（１２）から形成され、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する２個の粒子（１３）および（１４）を含有するカプセル剤を概略的に例示する図である。粒子（１３）および（１４）、ならびにカプセルの本体（１１）およびカプセルの蓋（１２）に含有されているカプセル材料のほかに、剤形は、更なる賦形剤を含有しない。
【図２Ｃ】カプセルの本体（１１）およびカプセルの蓋（１２）から形成され、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個の粒子（１６）、ならびに薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する４個の粒子（１７）を含有するカプセル剤を概略的に例示する図である。したがって、カプセル剤は、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーをそれぞれ含有する合計で５個の粒子により充填されている。粒子（１７）は同一であるが、粒子（１６）は粒子（１７）とサイズおよび性質が異なっている。粒子（１６）および（１７）、ならびにカプセルの本体（１１）およびカプセルの蓋（１２）に含有されているカプセル材料のほかに、剤形は、更なる賦形剤を含有しない。
【図２Ｄ】カプセルの本体（１１）およびカプセルの蓋（１２）から形成され、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する３個の粒子（１８）、ならびに薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する５個の粒子（１９）を含有するカプセル剤を概略的に例示する図である。したがって、カプセル剤は、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーをそれぞれ含有する合計で８個の粒子により充填されている。粒子（１８）は同一であり、粒子（１９）は同一であるが、粒子（１８）は粒子（１９）とサイズおよび性質が異なっている。粒子（１８）および（１９）、ならびにカプセルの本体（１１）およびカプセルの蓋（１２）に含有されているカプセル材料のほかに、剤形は、更なる賦形剤を含有しない。
【図２Ｅ】カプセルの本体（１１）およびカプセルの蓋（１２）から形成され、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する２個の粒子（２０）、ならびに更なる賦形剤（２１）を含有するカプセル剤を概略的に例示する図である。したがって、粒子（２０）に任意選択で含有されている賦形剤、ならびにカプセルの本体（１１）およびカプセルの蓋（１２）に含有されているカプセル材料に加えて、剤形は、更なる賦形剤（２１）を含有する。
【図２Ｆ】カプセルの本体（１１）およびカプセルの蓋（１２）から形成され、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個の粒子（２２）、ならびに薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個の粒子（２３）を含有するカプセル剤を概略的に例示する図である。粒子（２２）は粒子（２３）とサイズおよび性質が異なっている。カプセル剤は、更なる賦形剤（２４）および更なる賦形剤（２５）を追加的に含有する。したがって、粒子（２２）および（２３）に任意選択で含有されている賦形剤、ならびにカプセルの本体（１１）およびカプセルの蓋（１２）に含有されているカプセル材料に加えて、剤形は、更なる賦形剤（２４）および（２５）を含有する。
【図３】薬物放出を測定する方法（バスケット（ｂａｓｋｅｔ）、Ｌａｂｓｗｉｓｓシンカー（ｓｉｎｋｅｒ）、Ｓｏｔａｘシンカー）による溶出プロファイルの依存性を例示する図である。
【図４】０．１Ｎ  ＨＣｌにおけるカプセル剤Ａ１、Ａ２およびＡ３の溶出プロファイルを示す図である。
【図５】０．１Ｎ  ＨＣｌにおけるカプセル剤Ａ４、Ａ５およびＡ６の溶出プロファイルを示す図である。
【図６】０．１Ｎ  ＨＣｌにおけるカプセル剤Ａ７およびＡ８、ならびに比較錠剤Ａ９の溶出プロファイルを示す図である。
【図７】ＳＩＦｓｐ、ｐＨ６．８におけるカプセル剤Ａ７およびＡ８、ならびに比較錠剤Ａ９の溶出プロファイルを示す図である。
【図８】０．１Ｎ  ＨＣｌ＋４０％エタノールにおけるカプセル剤Ａ７およびＡ８、ならびに比較錠剤Ａ９の溶出プロファイルを示す図である。
【図９】比較錠剤Ａ９の視覚的外観を描写する図である。
【図１０】６００ｍＬのＳＧＦ（ｐＨ１．２）およびＳＧＦ（ｐＨ１．２）＋４０％エタノールのそれぞれにおいてヨーロッパ薬局方に準じたシンカーを７５ｒｐｍで用いるバスケット方法を使用して、インビトロ条件下（ｎ＝３）で決定された１個のカットロッド（ｃｕｔ  ｒｏｄ）の放出プロファイルを示す図である。
【図１１】６００ｍＬのＳＧＦ（ｐＨ１．２）およびＳＧＦ（ｐＨ１．２）＋４０％エタノールのそれぞれにおいてヨーロッパ薬局方に準じたシンカー（カットロッド１個あたり１個のシンカー）を７５ｒｐｍで用いるバスケット方法を使用して、インビトロ条件下（ｎ＝３）で決定された２個のカットロッドの放出プロファイルを示す図である。
【図１２】６００ｍＬのＳＧＦ（ｐＨ１．２）およびＳＧＦ（ｐＨ１．２）＋４０％エタノールのそれぞれにおいてヨーロッパ薬局方に準じたシンカーを７５ｒｐｍで用いるバスケット方法を使用して、インビトロ条件下（ｎ＝３）で決定された、カプセル内の１個のカットロッドの放出プロファイルを示す図である。
【図１３】６００ｍＬのＳＧＦ（ｐＨ１．２）およびＳＧＦ（ｐＨ１．２）＋４０％エタノールのそれぞれにおいてヨーロッパ薬局方に準じたシンカーを７５ｒｐｍで用いるバスケット方法を使用して、インビトロ条件下（ｎ＝３）で決定された、カプセル内の２個のカットロッドおよびラクトース錠剤の放出プロファイルを示す図である。
【図１４】６００ｍＬのＳＧＦ（ｐＨ１．２）およびＳＧＦ（ｐＨ１．２）＋４０％エタノールのそれぞれにおいてヨーロッパ薬局方に準じたシンカーを７５ｒｐｍで用いるバスケット方法を使用して、インビトロ条件下（ｎ＝３）で決定されたマントル錠剤の放出プロファイルを示す図である。
【図１５】図１５は、６００ｍＬのＳＧＦ（ｐＨ１．２）およびＳＧＦ（ｐＨ１．２）＋４０％エタノールのそれぞれにおいてヨーロッパ薬局方に準じたシンカーを７５ｒｐｍで用いるバスケット方法を使用して、インビトロ条件下（ｎ＝３）で決定されたマントル錠剤の放出プロファイルを示す図である。
【図１６】ＣＲ４、ＣＲ５、Ａ１０、Ａ１１、Ｍ１およびＭ２の例から得られた放出プロファイルの組合せを示す図である。
【図１７】ＣＲ４、ＣＲ５、Ａ１０、Ａ１１、Ｍ１およびＭ２の例から得られた放出プロファイルの組合せを示す図である。
【図１８】ＣＲ４、ＣＲ５、Ａ１０、Ａ１１、Ｍ１およびＭ２の例から得られた放出プロファイルの組合せを示す図である。
【図１９】ＣＲ４、ＣＲ５、Ａ１０、Ａ１１、Ｍ１およびＭ２の例から得られた放出プロファイルの組合せを示す図である。
【図２０】ＣＲ４、ＣＲ５、Ａ１０、Ａ１１、Ｍ１およびＭ２の例から得られた放出プロファイルの組合せを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
好ましくは、本発明の医薬剤形における薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、最大で９５ｗｔ％、より好ましくは最大で８５ｗｔ％、なおより好ましくは最大で７５ｗｔ％、なおより好ましくは最大で６５ｗｔ％、最も好ましくは最大で５５ｗｔ％、特に最大で５０ｗｔ％である。
【００６８】
好ましくは、本発明の医薬剤形における１個または複数の粒子の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、少なくとも５ｗｔ％または少なくとも１０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも１５ｗｔ％または少なくとも２０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも２５ｗｔ％または少なくとも３０ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも３５ｗｔ％または少なくとも４０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも４５ｗｔ％または少なくとも５０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも５５ｗｔ％または少なくとも６０ｗｔ％、特に少なくとも６５ｗｔ％または少なくとも７０ｗｔ％である。
【００６９】
薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子は、それぞれ、少なくとも２ｍｇ、好ましくは少なくとも５ｍｇ、または少なくとも１０ｍｇ、または少なくとも１５ｍｇ、または少なくとも２０ｍｇ、または少なくとも２５ｍｇ；より好ましくは少なくとも３０ｍｇ、または少なくとも３５ｍｇ、または少なくとも４０ｍｇ、または少なくとも４５ｍｇ、または少なくとも５０ｍｇ；なおより好ましくは少なくとも５５ｍｇ、または少なくとも６０ｍｇ、または少なくとも６５ｍｇ、または少なくとも７０ｍｇ、または少なくとも７５ｍｇ；なおより好ましくは少なくとも８０ｍｇ、または少なくとも８５ｍｇ、または少なくとも９０ｍｇ、または少なくとも９５ｍｇ、または少なくとも１００ｍｇ；さらにより好ましくは少なくとも１１０ｍｇ、または少なくとも１２０ｍｇ、または少なくとも１３０ｍｇ、または少なくとも１４０ｍｇ、または少なくとも１５０ｍｇ；最も好ましくは少なくとも１６０ｍｇ、または少なくとも１７０ｍｇ、または少なくとも１８０ｍｇ、または少なくとも１９０ｍｇ、または少なくとも２００ｍｇ；特に少なくとも２２０ｍｇ、または少なくとも２４０ｍｇ、または少なくとも２６０ｍｇ、または少なくとも２８０ｍｇ、または少なくとも３００ｍｇの重量を有する。
【００７０】
好ましい実施形態において、医薬剤形は、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する単一粒子を含有する。この実施形態によると、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する単一粒子は、好ましくは少なくとも１２０ｍｇ、より好ましくは少なくとも１４０ｍｇ、なおより好ましくは少なくとも１６０ｍｇ、最も好ましくは少なくとも１８０ｍｇ、特に少なくとも２００ｍｇの重量を有する。好ましくは、モノリスは、１００〜１０００ｍｇ、より好ましくは１２０〜９００ｍｇ、なおより好ましくは１４０〜８００ｍｇ、なおより好ましくは１５０〜７００ｍｇ、さらにより好ましくは１６０〜６００ｍｇ、最も好ましくは１７０〜５００ｍｇ、特に２００〜４００ｍｇの重量を有する。定義の目的にために、フィルムコーティングされている粒子も、本発明の粒子と考慮されるべきであり、すなわち、フィルムコーティングは、別個の実体としてではなく、粒子の構成要素として考慮されるべきである。
【００７１】
別の好ましい実施形態において、医薬剤形は、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する多数の粒子を含有する。この点において、医薬剤形を少粒子状（ｏｌｉｇｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）または多粒子状（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）とみなすこともできる。本明細書の目的において、用語「粒子状」、「少粒子状」または「多粒子状」は、材料の別個の塊、すなわち、例えば２０℃または室温または周囲温度で固体である多数の粒子を指す。好ましくは、粒子は２０℃で固体である。
【００７２】
好ましい実施形態において、医薬剤形は少粒子状である。この点において、少粒子状とは、好ましくは、全ての個々の少粒子、すなわち、それぞれ２０ｍｇ以上の重量を有する、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する粒子を意味する。この実施形態によると、全ての個々の少粒子、すなわち薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する粒子は、それぞれ、好ましくは少なくとも３０ｍｇ、より好ましくは少なくとも４０ｍｇ、なおより好ましくは少なくとも５０ｍｇ、最も好ましくは少なくとも６０ｍｇ、特に少なくとも１００ｍｇの重量を有する。好ましくは、全ての個々の少粒子、すなわち薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する粒子は、それぞれ、２０〜１０００ｍｇ、より好ましくは３０〜８００ｍｇ、なおより好ましくは４０〜６００ｍｇ、なおより好ましくは５０〜４００ｍｇ、さらにより好ましくは６０〜２００ｍｇ、最も好ましくは７０〜１５０ｍｇ、特に８０〜１２０ｍｇの重量を有する。
【００７３】
更に、この実施形態によると、医薬剤形は、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する粒子を、好ましくは最大で１０個、より好ましくは最大で９個、なおより好ましくは最大で８個、なおより好ましくは最大で７個、さらにより好ましくは最大で６個、最も好ましくは最大で５個、特に最大で４個または３個または２個含む。薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する粒子が少粒子状である場合、医薬剤形は、それぞれ２０ｍｇ未満の個々の重量を有してもよい薬物不含粒子を更に含んでもよい。
【００７４】
別の好ましい実施形態において、医薬剤形は多粒子状である。この点において、多粒子状とは、好ましくは、全ての個々の多粒子、すなわち、それぞれ２０ｍｇ未満であるが、少なくとも２ｍｇの重量を有する、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する粒子を意味する。この実施形態によると、全ての多粒子、すなわち薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する粒子は、それぞれ、好ましくは１８ｍｇ未満、より好ましくは１６ｍｇ未満、なおより好ましくは１４ｍｇ未満、なおより好ましくは１２ｍｇ未満、さらにより好ましくは１０ｍｇ未満、最も好ましくは８ｍｇ未満、特に６または４ｍｇ未満の重量を有する。更に、この実施形態によると、医薬剤形は、好ましくは少なくとも２個、より好ましくは少なくとも４個、なおより好ましくは少なくとも６個、なおより好ましくは少なくとも８個、さらにより好ましくは少なくとも１０個、最も好ましくは少なくとも１５個、特に少なくとも２０個、または少なくとも１００個、または少なくとも１０００個の粒子、すなわち、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する粒子を含む。
【００７５】
しかし、多粒子状剤形は、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する単一粒子を含む剤形よりも好ましくなく、少粒子状剤形よりも好ましくない。
【００７６】
好ましくは、本発明の医薬剤形は、それぞれ薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有するｎ個の粒子を含み、前記ｎ個の粒子は、それぞれ、（２５０±２１０）／ｎ  ｍｇ、より好ましくは（２５０±１８０）／ｎ  ｍｇ、なおより好ましくは（２５０±１５０）／ｎ  ｍｇ、なおより好ましくは（２５０±１２０）／ｎ  ｍｇ、さらにより好ましくは（２５０±９０）／ｎ  ｍｇ、最も好ましくは（２５０±６０）／ｎ  ｍｇ、特に（２５０±３０）／ｎ  ｍｇの範囲内の重量を有し、ここでｎは、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
【００７７】
好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形は、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する単一粒子を含み、前記単一粒子は、２５０±２１０ｍｇ、より好ましくは２５０±１８０ｍｇ、なおより好ましくは２５０±１５０ｍｇ、なおより好ましくは２５０±１２０ｍｇ、さらにより好ましくは２５０±９０ｍｇ、最も好ましくは２５０±６０ｍｇ、特に２５０±３０ｍｇの範囲内の重量を有する。別の好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形は、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する単一粒子を含み、前記単一粒子は、２１５±２１０ｍｇ、より好ましくは２１５±１８０ｍｇ、なおより好ましくは２１５±１５０ｍｇ、なおより好ましくは２１５±１２０ｍｇ、さらにより好ましくは２１５±９０ｍｇ、最も好ましくは２１５±６０ｍｇ、特に２１５±３０ｍｇの範囲内の重量を有する。
【００７８】
なお別の好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形は、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する２個の粒子を含み、前記２個の粒子は、それぞれ、１２５±１０５ｍｇ、より好ましくは１２５±９０ｍｇ、なおより好ましくは１２５±７５ｍｇ、なおより好ましくは１２５±６０ｍｇ、さらにより好ましくは１２５±４５ｍｇ、最も好ましくは１２５±３０ｍｇ、特に１２５±１５ｍｇの範囲内の重量を有する。なお別の好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形は、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する２個の粒子を含み、前記２個の粒子は、それぞれ、１０７．５±１０２ｍｇ、より好ましくは、１０７．５±９０ｍｇ、なおより好ましくは、１０７．５±７５ｍｇ、なおより好ましくは、１０７．５±６０ｍｇ、さらにより好ましくは、１０７．５±４５ｍｇ、最も好ましくは、１０７．５±３０ｍｇ、特に、１０７．５±１５ｍｇの範囲内の重量を有する。
【００７９】
なお別の好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形は、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する３個の粒子を含み、前記３個の粒子は、それぞれ、８０±７０ｍｇ、より好ましくは８０±６０ｍｇ、なおより好ましくは８０±５０ｍｇ、なおより好ましくは８０±４０ｍｇ、さらにより好ましくは８０±３０ｍｇ、最も好ましくは８０±２０ｍｇ、特に８０±１０ｍｇの範囲内の重量を有する。
【００８０】
好ましくは、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子は、それぞれ、少なくとも２．０ｍｍ、より好ましくは少なくとも２．２ｍｍ、なおより好ましくは少なくとも２．５ｍｍ、なおより好ましくは少なくとも２．８ｍｍ、さらにより好ましくは少なくとも３．０ｍｍ、最も好ましくは少なくとも３．２ｍｍ、特に少なくとも３．５ｍｍまたは４．０ｍｍの任意の所定方向への伸びを有する。この実施形態によると、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子は、特に好ましくは、それぞれ少なくとも２．０ｍｍまたは３．０ｍｍの任意の所定方向への伸びを有し、少なくとも２０ｍｇの重量を有する。
【００８１】
特に好ましくは、医薬剤形は、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有し、かつ少なくとも２．０ｍｍの任意の方向への伸びを有する単一粒子、または薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有し、かつそれぞれ少なくとも２．０ｍｍの任意の方向への伸びを有する多数の粒子を含有する。
【００８２】
本明細書の目的において、「任意の方向」は、好ましくは三次元空間のあらゆる方向を意味する。
【００８３】
粒子またはモノリスのサイズは、当該技術分野において公知の任意の従来の手順、例えば、レーザー光散乱、篩分析、光学顕微鏡法または画像分析によって決定することができる。
【００８４】
薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子の形状は、特に制限されない。好ましくは、１個または複数の粒子は、円筒形状のものである。好ましくは、１個または複数の粒子は、本質的に円筒の形状、例えば押出カットロッド（カットロッド）である。好ましくは、１個または複数の粒子は、溶融押し出しされている。したがってそのような粒子の直径は、円形断面の直径である。円筒形状は、熱溶融押出によって生じることができ、それによると、円形断面の直径は押出ダイの関数であり、円筒の長さは、材料の押出ストランドが好ましくはある程度所定の長さの片に切断される切断長さの関数である。したがって、好ましくは、１個または複数の粒子は、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含む医薬組成物の熱溶融押出ストランドを切断することによって得られる粗カットロッド（ｃｕｔ  ｒｏｄｓ）である。この点において、「粗」は、好ましくは、切断した後にカットロッドが形成または成形などの更なる加工ステップに付されていないことを意味する。
【００８５】
好ましくは、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子は、「形成される」。この点において、用語「形成される」は、所定または恣意的外側形状を有する粒子材料を提供する任意の手段を指す。形成は、ダイを用いて達成することができるが、必ずしもダイを用いる必要はない。好ましくは、１個または複数の粒子は熱成形される。例えば、加熱された材料を、例えば熱溶融押出を用いて押し出し、続いて押出ストランドを、所定の長さの粒子に切断することは、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する本発明の粒子を提供する。
【００８６】
薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子は、それぞれ、フィルムコーティングを含んでいてもよい。
【００８７】
好ましい実施形態において、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子は、フィルムコーティングされる。１個または複数の粒子には、任意選択で従来のコーティングを部分的または全面的に備えることができる。１個または複数の粒子は、好ましくは、従来のフィルムコーティング組成物によりフィルムコーティングされる。適切なコーティング材料は、例えば商標Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）で市販されている。
【００８８】
適切な材料の例には、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）などのセルロースエステルおよびセルロースエーテル；アミノアルキルメタクリレートコポリマー、エチルアクリレートメチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマーなどのポリ（メタ）アクリレート；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアセテートなどのビニルポリマー；ならびに天然膜形成剤が含まれる。
【００８９】
コーティング材料は、安定剤（例えば、マクロゴール、セトステアリルエーテル、ナトリウムドデシルサルフェートなどの界面活性剤）などの賦形剤を含有することができる。フィルムコーティング材料に適した賦形剤は、当業者に公知である。特に好ましい実施形態において、コーティングは水溶性である。
【００９０】
あまり好ましくないが、コーティングは、原則的に胃液に対して抵抗性があり、放出環境のｐＨ値の関数として溶解することができる。このコーティングを用いることによって、本発明の医薬剤形が溶解しないで胃を通過し、活性化合物を腸にのみ放出することを確実にすることが可能である。胃液に抵抗性があるコーティングは、好ましくは５〜７．５の間のｐＨ値で溶解する。活性化合物の遅延放出および胃液に抵抗性があるコーティングの適用に対応する材料および方法は、例えば、Ｋｕｒｔ  Ｈ．  Ｂａｕｅｒ、Ｋ．  Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｈｅｒｍａｎｎ  Ｐ．  Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ、Ｒｏｔｈｇａｎｇ，  Ｇｅｒｈａｒｔ、「Ｃｏａｔｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  −  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ，  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｗ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、第１版、１９９８、Ｍｅｄｐｈａｒｍ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓによって、当業者に公知である。特に好ましいコーティングは、ポリビニルアルコール、ならびに任意選択で、キサンタンガムおよび／または滑石などの更なる賦形剤を含有する。
【００９１】
薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子がフィルムコーティングされる場合、フィルムコーティングは、粒子の構成要素と考慮されるべきであり、すなわち粒子の重量および体積に寄与している。
【００９２】
しかし、別の好ましい実施形態において、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子は、フィルムコーティングされない。
【００９３】
熱成形中間体のフィルムコーティングを必要とすることなく、したがって製造が容易である改変防止医薬剤形を提供できることが、驚きを持って見出された。例えば、熱成形により得られる粗中間体を、そのまま、医薬剤形に組み込むことができる。熱成形に続くプロセスステップ、特にフィルムコーティングを省くことができる。
【００９４】
更に、フィルムコーティングによって従来達成された利点は、例えば熱成形中間体をカプセルの中に入れることによって代替的に達成できることが、驚きを持って見出された。これらの状況下では、全範囲の認可された色素が利用可能であり、変色機構は観察されない。
【００９５】
医薬剤形は、それぞれ薬理活性成分を含有する１個または複数の粒子を含む。
【００９６】
本明細書の目的において、用語「薬理活性成分」は、本明細書で使用されるとき、１個または複数の薬理活性成分のいずれかを指すことができ、すなわち用語は、単一の薬理活性成分または１個もしくは複数の薬理活性成分の組合せを指すことができる。
【００９７】
本発明の医薬剤形の１個または複数の粒子に組み込むことができる薬理活性成分（活性医薬成分、ＡＰＩ）には、一般に制限はない。更に、用語「薬理活性成分」には、好ましくは、任意の生理学的に許容可能な塩、例えば、薬理活性成分の塩基形態の生理学的に許容可能な酸付加塩が含まれる。生理学的に許容可能な酸付加塩は、薬理活性成分の塩基形態を適切な有機および無機酸で処理することによって都合良く得ることができる、任意の酸付加塩を含む。酸性プロトンを含有する薬理活性成分を、適切な有機および無機塩基による処理によって、非毒性金属またはアミン付加塩形態に変換することができる。付加塩という用語は、薬理活性成分を形成することができる水和物および溶媒付加形態も含む。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコレートなどである。
【００９８】
特に明確な記述のない限り、以下に特定されている薬理活性成分の全ての量は、遊離化合物の対応する量に準じて提示されている。
【００９９】
好ましくは、薬理活性成分は、オピオイドである。
【０１００】
好ましくは、医薬剤形に含有される薬理活性成分の総量の少なくとも９９ｗｔ％、より好ましくは少なくとも９９．９ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも９９．９９ｗｔ％、特に少なくとも９９．９９９ｗｔ％が、１個または複数の粒子に含有される。
【０１０１】
用語「持続性放出（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」は、当業者に公知である。本明細書の目的において、用語「持続性放出」は、治療活性を維持するため、毒性作用を低減するため、または投与頻度を低減するなどの他の治療目的のために長い時間をかけて低減されている、製剤からの薬理活性成分の放出速度を、好ましくは指す。
【０１０２】
用語「即時放出」は、当業者に公知である。本明細書の目的において、用語「即時放出」は、製剤からの薬理活性成分の比較的素早い、遅延されていない放出速度を好ましくは指す。
【０１０３】
好ましくは、１個または複数の粒子は、マトリックス材料に埋め込まれている不連続相を形成する。
【０１０４】
好ましくは、本発明の医薬剤形は、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子を不連続相として含み、すなわち、１個または複数の粒子は、同様に好ましくは連続相を形成する外側マトリックス材料に不連続相を形成する。この点において、非連続とは、１つ１つの粒子が別の粒子と密接に接触していることを意味せず、粒子が埋め込まれている外側マトリックス材料によって、粒子が互いに少なくとも部分的に離されていることを意味する。換言すると、粒子は、好ましくは、本発明の医薬剤形内で単一の凝集塊を形成しない（多成分錠剤）。
【０１０５】
好ましい実施形態において、更なる賦形剤は、１個または複数の粒子が埋め込まれている外側マトリックス材料を形成する。この実施形態によると、本発明の医薬剤形は、好ましくはＭＵＰＳ製剤（多単位ペレット系）またはカプセル剤でありうる。
【０１０６】
好ましくは、１個または複数の粒子および更なる賦形剤は、異なる形態および特性を有する。好ましくは、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子は、更なる賦形剤により形成される外側マトリックス材料内に不連続相を形成する（多成分錠剤）。１個または複数の粒子が持続性放出マトリックス材料を含有する場合、外側マトリックス材料は、外側マトリックス材料が好ましくは持続性放出を提供しないので、前記持続性放出マトリックス材料と区別されるべきである。
【０１０７】
薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子は、典型的には外側マトリックス材料の機械的特性と異なる機械的特性を有する。好ましくは、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子は、外側マトリックス材料の機械的強度よりも高い機械的強度を有する。１個または複数の粒子は、固体核磁気共鳴分光法、走査電子顕微鏡法、テラヘルツ分光法などの従来の方法によって好ましくは可視化されうる。
【０１０８】
更に好ましい実施形態において、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子は、医薬剤形内に空間的に限定されたエリアを構成する。この実施形態によると、１個または複数の粒子は、好ましくは、医薬剤形の層、コーティング、コアまたはマントルを形成する。
【０１０９】
薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個もしくは複数の粒子、ならびに／または更なる賦形剤が層を形成する場合、医薬剤形は、好ましくは層状錠剤の形態である。
【０１１０】
薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個もしくは複数の粒子、または更なる賦形剤は、医薬剤形のコーティングを形成することもできる。好ましくは、１個または複数の粒子は、更なる賦形剤によりコーティングされた医薬剤形のコアを形成する。しかし好ましくは、１個または複数の粒子も、更なる賦形剤も、医薬剤形のコーティング、特に噴霧コーティングを形成しない。むしろ、１個または複数の粒子および更なる賦形剤は、好ましくは両方とも、糖コーティングなどの別の材料によりコーティングされている。
【０１１１】
好ましい実施形態において、医薬剤形はマントル錠剤の形態である。この実施形態によると、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子は、好ましくはコアを形成し、更なる賦形剤は、好ましくはマントルを形成する。
【０１１２】
好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形は錠剤であり、これは、
（ｉ）薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する単一粒子、ならびに二層錠剤を形成するように配置されている更なる賦形剤を含む；
（ｉｉ）薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有し、かつ更なる賦形剤に囲まれているコアを形成する単一粒子を、単一粒子と更なる賦形剤がマントル錠剤を形成するように配置されるように含む；
（ｉｉｉ）薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する単一粒子、ならびに三層錠剤を形成するように配置されている更なる賦形剤を含み、ここで、単一粒子は中間層を形成し、更なる賦形剤は外側層を形成する；
（ｉｖ）薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する複数の粒子、ならびに多層錠剤を形成するように配置されている更なる賦形剤を含み、ここで、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する粒子は、それぞれ、好ましくは更なる賦形剤の２つの隣接層の間に配置されている；
（ｖ）マトリックスを形成する更なる賦形剤に埋め込まれている不連続相を形成する、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する複数の粒子を含む；または
（ｖｉ）薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個もしくは複数の粒子、ならびに更なる賦形剤が、糖コーティングにより一緒にコーティングされて糖コーティング錠剤（糖衣錠）を形成する。
【０１１３】
別の好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形はカプセル剤であり、これは、
（ｉ）薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する単一粒子が充填されているが、更なる賦形剤および好ましくは更なる薬理活性成分が充填されず、ここで、好ましくは医薬剤形に含有されている薬理活性成分の総量は、単一粒子の中に含有されている；
（ｉｉ）薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する単一粒子、ならびに更なる賦形剤が充填されている；
（ｉｉｉ）薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する複数の粒子が充填されているが、更なる賦形剤および好ましくは更なる薬理活性成分が充填されず、ここで、好ましくは医薬剤形に含有されている薬理活性成分の総量は、複数の粒子の中に含有されている；または
（ｉｖ）薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する複数の粒子、ならびに更なる賦形剤が充填されている。
【０１１４】
医薬剤形は、薬理活性成分を含有し、かつ好ましくはその持続性放出を提供する１個または複数の粒子を含む。
【０１１５】
好ましい実施形態において、薬理活性成分は、単一の薬理活性成分のみである。別の好ましい実施形態において、薬理活性成分は、２つ以上の薬理活性成分の組合せである。
【０１１６】
好ましくは、薬理活性成分は、乱用される可能性を有する。乱用される可能性を有する薬理活性成分は、当業者に公知であり、例えば、トランキライザー、興奮剤、バルビツール酸塩、麻薬、オピオイドまたはオピオイド誘導体を含む。
【０１１７】
好ましくは、薬理活性成分は向精神効果を有し、すなわち、血液脳関門を通過して、主に中枢神経系に作用し、そこで脳機能に影響を与え、知覚、気分、意識、認識および行動に変更をもたらす。
【０１１８】
好ましくは、薬理活性成分は、オピオイド、興奮剤、トランキライザーおよび他の麻薬からなる群から選択される。特に好ましくは、薬理活性成分は、オピオイドである。
【０１１９】
特に好ましくは、薬理活性成分は、オピオイドまたはその生理学的に許容可能な塩である。ＷＨＯによるＡｎａｔｏｍｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（ＡＴＣ）分類系（ＡＴＣインデックス）に従って、オピオイドは、天然のアヘンアルカロイド、フェニルピペリジン誘導体、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン誘導体、モルフィナン誘導体などに分けられる。好ましくは、薬理活性成分は、ＷＨＯによるＡＴＣ分類［Ｍ０１Ａ］、［Ｍ０１Ｃ］、［Ｎ０２Ｂ］および［Ｎ０２Ｃ］から選択される。
【０１２０】
以下のオピオイド、トランキライザーまたは他の麻薬は、向精神作用を有する物質であり、すなわち、乱用の可能性を有し、したがって、好ましくは本発明の医薬剤形の１個または複数の粒子に含有される：アルフェンタニル、アロバルビタール、アリルプロジン、アルファプロジン、アルプラゾラム、アンフェプラモン、アンフェタミン、アンフェタミニル（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｉｌ）、アモバルビタール、アニレリジン、アポコデイン（ａｐｏｃｏｄｅｉｎｅ）、アキソマドール（ａｘｏｍａｄｏｌ）、バルビタール、ベミドン（ｂｅｍｉｄｏｎｅ）、ベンジルモルフィン（ｂｅｎｚｙｌｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ベジトラミド、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブプレノルフィン、ブトバルビタール、ブトルファノール、カマゼパム、カルフェンタニル、カシン／Ｄ−ノルシュードエフェドリン、クロルジアゼポキシド、クロバザムクロフェダノール、クロナゼパム、クロニタゼン、クロラゼペート、クロチアゼパム、クロキサゾラム、コカイン、コデイン、シクロバルビタール、シクロルファン（ｃｙｃｌｏｒｐｈａｎ）、シプレノルフィン、デロラゼパム、デソモルフィン、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン（ｄｉａｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジアゼパム、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジヒドロモルホン（ｄｉｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジメノキサドール、ジメフェタモール（ｄｉｍｅｐｈｅｔａｍｏｌ）、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ドロナビノール、エプタゾシン、エスタゾラム、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、ロフラゼプ酸エチル、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、ファキセラドール（ｆａｘｅｌａｄｏｌ）、フェンカンファミン、フェネチリン、フェンピプラミド、フェンプロポレクス、フェンタニル、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ハロキサゾラム、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ヒドロキシメチルモルフィナン、ケタゾラム、ケトベミドン、レバセチルメタドール（ＬＡＡＭ）、レボメタドン（ｌｅｖｏｍｅｔｈａｄｏｎｅ）、レボルファノール、レボフェナシルモルファン（ｌｅｖｏｐｈｅｎａｃｙｌｍｏｒｐｈａｎｅ）、レボキセマシン（ｌｅｖｏｘｅｍａｃｉｎ）、リスデキサンフェタミンジメシル酸塩、ロフェンタニル、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マジンドール、メダゼパム、メフェノレクス、メペリジン、メプロバメート、メタポン（ｍｅｔａｐｏｎ）、メプタジノール、メタゾシン、メチルモルフィン、メタンフェタミン、メタドン、メタカロン、３−メチルフェンタニル（ｍｅｔｈｙｌｆｅｎｔａｎｙｌ）、４−メチルフェンタニル、メチルフェニデート、メチルフェノバルビタール、メチプリロン、メトポン、ミダゾラム、モダフィニル、モルヒネ、ミロフィン（ｍｙｒｏｐｈｉｎｅ）、ナビロン、ナルブフェン（ｎａｌｂｕｐｈｅｎｅ）、ナロルフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ニメタゼパム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、ノルレボルファノール（ｎｏｒｌｅｖｏｒｐｈａｎｏｌ）、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキサゼパム、オキサゾラム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベルソムニフェルム（Ｐａｐａｖｅｒ  ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ）、パパベレタム、ペルノリン（ｐｅｒｎｏｌｉｎｅ）、ペンタゾシン、ペントバルビタール、ペチジン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ホルコデイン（ｐｈｏｌｃｏｄｅｉｎｅ）、フェンメトラジン、フェノバルビタール、フェンテルミン、ピナゼパム、ピプラドロール、ピリトラミド、プラゼパム、プロファドール、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、セクブタバルビタール、セコバルビタール、スフェンタニル、タペンタドール、テマゼパム、テトラゼパム、チリジン（シスおよびトランス）、トラマドール、トリアゾラム、ビニルビタール、Ｎ−（１−メチル−２−ピペリジノエチル）−Ｎ−（２−ピリジル）プロピオンアミド、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）メチル−４−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−１−（ｍ−メトキシフェニル）−シクロヘキサノール、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）フェノール、（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（２Ｒ，３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３（３−メトキシフェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、（１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、好ましくはラセミ化合物として、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオネート、（ＲＲ−ＳＳ）−２−アセトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−���クロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２’，４’−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、ならびに対応する立体異性化合物、それぞれの場合におけるそれらの対応する誘導体、生理学的に許容可能な鏡像体、立体異性体、ジアステレオマーおよびラセミ化合物、ならびにそれらの生理学的に許容可能な誘導体、例えば、エーテル、エステルまたはアミド、ならびに、それぞれの場合におけるそれらの生理学的に許容可能な化合物、特に、それらの酸または塩基付加塩、および溶媒和物、例えば塩酸塩。
【０１２１】
好ましい実施形態において、１個または複数の粒子は、ＤＰＩ−１２５、Ｍ６Ｇ（ＣＥ−０４−４１０）、ＡＤＬ−５８５９、ＣＲ−６６５、ＮＲＰ２９０およびセバコイルジナルブフィン（ｓｅｂａｃｏｙｌ  ｄｉｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ）エステルからなる群から選択されるオピオイドを含有する。
【０１２２】
好ましい実施形態において、１個または複数の粒子は、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、モルヒネ、タペンタドール、トラマドール、ブプレノルフィンおよびそれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択される１つの薬理活性成分またはそれ以上の薬理活性成分である、薬理活性成分を含有する。
【０１２３】
別の好ましい実施形態において、薬理活性成分は、タペンタドール、ファキセラドール、アキソマドールおよびそれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
【０１２４】
なお別の好ましい実施形態において、薬理活性成分は、１，１−（３−ジメチルアミノ−３−フェニルペンタメチレン）−６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール（セブラノパドール）、特にそのヘミクエン酸塩；１，１−［３−ジメチルアミノ−３−（２−チエニル）ペンタメチレン］−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール、特にそのクエン酸塩；および１，１−［３−ジメチルアミノ−３−（２−チエニル）ペンタメチレン］−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］−６−フルオロインドール、特にそのヘミクエン酸塩からなる群から選択される。これらの化合物は、例えば、ＷＯ２００４／０４３９６７およびＷＯ２００５／０６６１８３によって公知である。
【０１２５】
好ましくは、薬理活性成分の含有量は、粒子の総重量に基づいて少なくとも０．１ｗｔ％、より好ましくは少なくとも０．５ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも１．０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも１．５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも１．８ｗｔ％、特に少なくとも２．０ｗｔ％である。
【０１２６】
別の好ましい実施形態において、薬理活性成分の含有量は、粒子の総重量に基づいて少なくとも１．０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも２．０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも３．０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも４．０ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも５．０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも６．０ｗｔ％、特に少なくとも７．０ｗｔ％である。
【０１２７】
薬理活性成分は、医薬剤形に治療有効量で存在する。一般に、治療有効量を構成する量は、使用される薬理活性成分、治療される状態、前記状態の重症度、治療される患者、および薬理活性成分が含有されている医薬剤形または粒子が、即時または遅延放出用に設計されているかによって変わる。
【０１２８】
薬理活性成分の含有量は、１個もしくは複数の粒子の総重量または医薬剤形の総重量に基づいて、好ましくは約０．０１ｗｔ％〜約９５ｗｔ％、より好ましくは約０．１ｗｔ％〜約８０ｗｔ％、さらにより好ましくは約０．２ｗｔ％または約１．０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％、なおより好ましくは約０．２ｗｔ％または約１．５ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、最も好ましくは約０．２ｗｔ％または約２．０ｗｔ％〜２０ｗｔ％の範囲である。
【０１２９】
好ましくは、薬理活性成分の含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、０．０１〜８０ｗｔ％、より好ましくは０．１〜５０ｗｔ％、なおより好ましくは０．５〜２５ｗｔ％または１〜２５ｗｔ％の範囲内である。好ましい実施形態において、薬理活性成分の含有量は、１．５±１ｗｔ％または３±２ｗｔ％、より好ましくは１．５±０．９ｗｔ％または３±１．５ｗｔ％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、薬理活性成分の含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、７±６ｗｔ％、より好ましくは７±５ｗｔ％、なおより好ましくは５±４ｗｔ％、７±４ｗｔ％または９±４ｗｔ％、最も好ましくは５±３ｗｔ％、７±３ｗｔ％または９±３ｗｔ％、特に５±２ｗｔ％、７±２ｗｔ％または９±２ｗｔ％の範囲内である。なお別の好ましい実施形態において、薬理活性成分の含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、１１±１０ｗｔ％、より好ましくは１１±９ｗｔ％、なおより好ましくは９±６ｗｔ％、１１±６ｗｔ％、１３±６ｗｔ％または１５±６ｗｔ％、最も好ましくは１１±４ｗｔ％、１３±４ｗｔ％または１５±４ｗｔ％、特に１１±２ｗｔ％、１３±２ｗｔ％または１５±２ｗｔ％の範囲内である。更に好ましい実施形態において、薬理活性成分の含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、２０±６ｗｔ％、より好ましくは２０±５ｗｔ％、なおより好ましくは２０±４ｗｔ％、最も好ましくは２０±３ｗｔ％、特に２０±２ｗｔ％の範囲内である。
【０１３０】
好ましくは、薬理活性成分の含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、０．０１〜８０ｗｔ％、より好ましくは０．１〜６０ｗｔ％、なおより好ましくは１〜５０ｗｔ％または５〜５０ｗｔ％の範囲内である。好ましい実施形態において、薬理活性成分の含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、７±６ｗｔ％、より好ましくは７±５ｗｔ％、なおより好ましくは５±４ｗｔ％、７±４ｗｔ％または９±４ｗｔ％、最も好ましくは５±３ｗｔ％、７±３ｗｔ％または９±３ｗｔ％、特に１．５±１ｗｔ％、３±２ｗｔ％、５±２ｗｔ％、７±２ｗｔ％または９±２ｗｔ％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、薬理活性成分の含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、１１±１０ｗｔ％、より好ましくは１１±９ｗｔ％、なおより好ましくは９±６ｗｔ％、１１±６ｗｔ％、１３±６ｗｔ％または１５±６ｗｔ％、最も好ましくは１１±４ｗｔ％、１３±４ｗｔ％または１５±４ｗｔ％、特に１１±２ｗｔ％、１３±２ｗｔ％または１５±２ｗｔ％の範囲内である。更に好ましい実施形態において、薬理活性成分の含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて２０±６ｗｔ％、２５±６ｗｔ％または３０±６ｗｔ％、より好ましくは２０±５ｗｔ％、２５±５ｗｔ％または３０±５ｗｔ％、なおより好ましくは２０±４ｗｔ％、２５±４ｗｔ％または３０±４ｗｔ％、最も好ましくは２０±３ｗｔ％、２５±３ｗｔ％または３０±３ｗｔ％、特に２０±２ｗｔ％、２５±２ｗｔ％または３０±２ｗｔ％の範囲内である。
【０１３１】
１個または複数の粒子および医薬剤形それぞれにおける薬理活性成分の総用量は、制限されない。投与に適合されている薬理活性成分の用量は、好ましくは０．０１ｍｇ〜２，０００ｍｇ、または０．０１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、または０．１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲、より好ましくは１．０ｍｇ〜４００ｍｇの範囲、さらにより好ましくは１．０ｍｇ〜１０．０ｍｇまたは５．０ｍｇ〜３００ｍｇの範囲、最も好ましくは１．５ｍｇ〜８ｍｇまたは１０ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲である。好ましい実施形態において、１個または複数の粒子および医薬剤形それぞれに含有されている薬理活性成分の総量は、０．０１〜２００ｍｇ、より好ましくは０．１〜１９０ｍｇ、なおより好ましくは１．０〜１８０ｍｇ、なおより好ましくは１．５〜１６０ｍｇ、最も好ましくは２．０〜１００ｍｇ、特に２．５〜８０ｍｇの範囲内である。別の好ましい実施形態において、１個または複数の粒子および医薬剤形それぞれに含有されている薬理活性成分の総量は、１０〜５００ｍｇ、より好ましくは１２〜４５０ｍｇ、なおより好ましくは１４〜４００ｍｇ、なおより好ましくは１６〜３５０ｍｇ、最も好ましくは１８〜３２５ｍｇ、特に２０〜３００ｍｇの範囲内である。
【０１３２】
好ましい実施形態において、薬理活性成分は、１個または複数の粒子および医薬剤形のそれぞれに、１０±５μｇ、２０±５μｇ、３０±５μｇ、４０±５μｇ、５０±５μｇ、６０±５μｇ、７０±５μｇ、８０±５μｇ、９０±５μｇ、１００±５μｇ、１２５±２５μｇ、１５０±２５μｇ、１７５±２５μｇ、２００±２５μｇ、２５０±５０μｇ、３００±５０μｇ、３５０±５０μｇ、４００±５０μｇ、４５０±５０μｇ、５００±５０μｇ、５５０±５０μｇ、６００±５０μｇ、６５０±５０μｇ、７００±５０μｇ、７５０±５０μｇ、８００±５０μｇ、８５０±５０μｇ、９００±５０μｇ、９５０±５０μｇまたは１０００±５０μｇの総量で含有されている。別の好ましい実施形態において、薬理活性成分は、１個または複数の粒子および医薬剤形のそれぞれに、７．５±５ｍｇ、１０±５ｍｇ、２０±５ｍｇ、３０±５ｍｇ、４０±５ｍｇ、５０±５ｍｇ、６０±５ｍｇ、７０±５ｍｇ、８０±５ｍｇ、９０±５ｍｇ、１００±５ｍｇ、１１０±５ｍｇ、１２０±５ｍｇ、１３０±５、１４０±５ｍｇ、１５０±５ｍｇ、１６０±５ｍｇ、１７０±５ｍｇ、１８０±５ｍｇ、１９０±５ｍｇ、２００±５ｍｇ、２１０±５ｍｇ、２２０±５ｍｇ、２３０±５ｍｇ、２４０±５ｍｇまたは２５０±５ｍｇの総量で含有されている。別の好ましい実施形態において、薬理活性成分は、１個または複数の粒子および医薬剤形のそれぞれに、５±２．５ｍｇ、７．５±２．５ｍｇ、１０±２．５ｍｇ、１５±２．５ｍｇ、２０±２．５ｍｇ、２５±２．５ｍｇ、３０±２．５ｍｇ、３５±２．５ｍｇ、４０±２．５ｍｇ、４５±２．５ｍｇ、５０±２．５ｍｇ、５５±２．５ｍｇ、６０±２．５ｍｇ、６５±２．５ｍｇ、７０±２．５ｍｇ、７５±２．５ｍｇ、８０±２．５ｍｇ、８５±２．５ｍｇ、９０±２．５ｍｇ、９５±２．５ｍｇ、１００±２．５ｍｇ、１０５±２．５ｍｇ、１１０±２．５ｍｇ、１１５±２．５ｍｇ、１２０±２．５ｍｇ、１２５±２．５ｍｇ、１３０±２．５ｍｇ、１３５±２．５ｍｇ、１４０±２．５ｍｇ、１４５±２．５ｍｇ、１５０±２．５ｍｇ、１５５±２．５ｍｇ、１６０±２．５ｍｇ、１６５±２．５ｍｇ、１７０±２．５ｍｇ、１７５±２．５ｍｇ、１８０±２．５ｍｇ、１８５±２．５ｍｇ、１９０±２．５ｍｇ、１９５±２．５ｍｇ、２００±２．５ｍｇ、２０５±２．５ｍｇ、２１０±２．５ｍｇ、２１５±２．５ｍｇ、２２０±２．５ｍｇ、２２５±２．５ｍｇ、２３０±２．５ｍｇ、２３５±２．５ｍｇ、２４０±２．５ｍｇ、２４５±２．５ｍｇまたは２５０±２．５ｍｇの総量で含有されている。なお別の好ましい実施形態において、薬理活性成分は、１個または複数の粒子および医薬剤形のそれぞれに、２５０±１０ｍｇ、２７５±１０ｍｇ、３００±１０ｍｇ、３２５±１０ｍｇ、３５０±１０ｍｇ、３７５±１０ｍｇ、４００±１０ｍｇ、４２５±１０ｍｇ、４５０±１０ｍｇ、４７５±１０ｍｇ、５００±１０ｍｇ、５２５±１０ｍｇ、５５０±１０ｍｇ、５７５±１０ｍｇまたは６００±１０ｍｇの総量で含有されている。
【０１３３】
特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、オキシコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、１個または複数の粒子および医薬剤形のそれぞれに１〜８０ｍｇの総量で含有されている。別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、オキシコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、１個または複数の粒子および医薬剤形のそれぞれに２〜３２０ｍｇの総量で含有されている。
【０１３４】
別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、オキシモルホン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、１個または複数の粒子および医薬剤形のそれぞれに５〜４０ｍｇの総量で含有されている。別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、オキシモルホン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、１個または複数の粒子および医薬剤形のそれぞれに１０〜８０ｍｇの総量で含有されている。
【０１３５】
別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、タペンタドール、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日１回または１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、１個または複数の粒子および医薬剤形のそれぞれに２５〜２５０ｍｇの総量で含有されている。
【０１３６】
なお別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、ヒドロモルホン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、１個または複数の粒子および医薬剤形のそれぞれに２〜５２ｍｇの総量で含有されている。別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、ヒドロモルホン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、１個または複数の粒子および医薬剤形のそれぞれに４〜１０４ｍｇの総量で含有されている。
【０１３７】
なお別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、トラマドール、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、１個または複数の粒子および医薬剤形のそれぞれに５〜３００ｍｇの総量で含有されている。別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、トラマドール、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、１個または複数の粒子および医薬剤形のそれぞれに１０〜５００ｍｇの総量で含有されている。
【０１３８】
別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、ヒドロコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、１個または複数の粒子および医薬剤形のそれぞれに５〜２５０ｍｇの総量で含有されている。別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、ヒドロコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、１個または複数の粒子および医薬剤形のそれぞれに５〜２５０ｍｇの総量で含有されている。
【０１３９】
なお別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、モルヒネ、好ましくはそのＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４塩であり、医薬剤形は、１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、１個または複数の粒子および医薬剤形のそれぞれに５〜２５０ｍｇの総量で含有されている。別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、モルヒネ、好ましくはそのＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４塩であり、医薬剤形は、１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、１個または複数の粒子および医薬剤形のそれぞれに５〜２５０ｍｇの総量で含有されている。
【０１４０】
別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、ブプレノルフィン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、１個または複数の粒子および医薬剤形のそれぞれに１〜１２ｍｇの総量で含有されている。別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分は、ブプレノルフィン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は、１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分は、好ましくは、１個または複数の粒子および医薬剤形のそれぞれに２〜１２ｍｇの総量で含有されている。
【０１４１】
１個または複数の粒子の調製に用いられる薬理活性成分は、好ましくは５００ミクロン未満、なおより好ましくは３００ミクロン未満、なおより好ましくは２００または１００ミクロン未満の平均粒径を有する。平均粒径に下限はなく、例えば５０ミクロンであってもよい。薬理活性成分の粒径は、当該技術分野における任意の従来の技術、例えば、レーザー光散乱、篩分析、光学顕微鏡法または画像分析によって決定することができる。
【０１４２】
本発明の改変防止医薬剤形は、それぞれ生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子を含む。
【０１４３】
好ましくは、１個または複数の粒子は、薬理活性成分の持続性放出を提供する。そのような持続性放出は、細孔形成剤（ｐｏｒｅ  ｆｏｒｍｅｒ）を含有する持続性放出コーティングを有する１個または複数の粒子を提供することによって原則的に達成することができるが、持続性放出は、好ましくは持続性放出マトリックスによって達成される。
【０１４４】
したがって、１個または複数の粒子は、好ましくは持続性放出マトリックスを含む。次いで持続性放出マトリックスは、好ましくは、薬理活性成分の持続性放出を提供する機能を果たす持続性放出マトリックス材料、任意選択で、放出プロファイルに実質的な影響を及ぼさない更なる医薬賦形剤、および薬理活性成分を含む。
【０１４５】
薬理活性成分は、持続性放出マトリックス材料に好ましくは埋め込まれており、特に好ましくは分散されている。好ましくは、薬理活性成分は、生理学的に許容可能なポリマーを含むマトリックス材料に埋め込まれている。
【０１４６】
１個または複数の粒子に含有されている持続性放出マトリックス（薬理活性成分＋持続性放出マトリックス材料＋放出プロファイルに実質的な影響を及ぼさない、任意選択で存在する賦形剤）の総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に対して、好ましくは少なくとも３０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも４０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも５０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも６０ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも７０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも８０ｗｔ％、特に少なくとも９０ｗｔ％である。
【０１４７】
１個または複数の粒子に含有されている持続性放出マトリックス（薬理活性成分＋持続性放出マトリックス材料＋放出プロファイルに実質的な影響を及ぼさない、任意選択で存在する賦形剤）の総含有量は、医薬剤形の総重量に対して、好ましくは５〜９５ｗｔ％、より好ましくは７〜９０ｗｔ％、なおより好ましくは９〜８０ｗｔ％、なおより好ましくは１１〜７０ｗｔ％、さらにより好ましくは１３〜６０ｗｔ％、最も好ましくは１４〜５０ｗｔ％、特に１５〜４０ｗｔ％の範囲内である。
【０１４８】
好ましくは、薬理活性成分および持続性放出マトリックス材料は、１個または複数の粒子が薬理活性成分が持続性放出マトリックス材料の不在下で存在するかまたは持続性放出マトリックス材料が薬理活性成分の不在下で存在する部分を含有しないように、１個または複数の粒子内に密接に均一に分布されている。
【０１４９】
１個または複数の粒子がフィルムコーティングされている場合、持続性放出マトリックス材料は、好ましくは、１個または複数の粒子の本体内に均一に分布されており、すなわちフィルムコーティングは、好ましくは持続性放出マトリックス材料を含有していない。
【０１５０】
持続性放出マトリックス材料とは別に、１個または複数の粒子は、好ましくは、放出プロファイルに実質的な影響を及ぼさない従来の医薬賦形剤を含有する。
【０１５１】
好ましくは、持続性放出マトリックス材料、すなわち薬理活性成分の持続性放出を提供する機能を果たす材料の総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に対して２０〜９９ｗｔ％の範囲内である。薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する粒子が微粒子である場合、これらのパーセント値は、好ましくは１個または複数の粒子の全ての粒子の総重量に対するものである。
【０１５２】
好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、少なくとも５ｗｔ％または少なくとも１０ｗｔ％または少なくとも１５ｗｔ％、より好ましくは少なくとも２０ｗｔ％または少なくとも２５ｗｔ％または少なくとも３０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも３５ｗｔ％または少なくとも４０ｗｔ％または少なくとも４５ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも５０ｗｔ％または少なくとも５５ｗｔ％または少なくとも６０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも６５ｗｔ％または少なくとも７０ｗｔ％または少なくとも７５ｗｔ％、特に少なくとも８０ｗｔ％または少なくとも８５ｗｔ％または少なくとも９０ｗｔ％である。
【０１５３】
好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、２５±２０ｗｔ％、より好ましくは２５±１５ｗｔ％、最も好ましくは２５±１０ｗｔ％、特に２５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０１５４】
別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、３０±２０ｗｔ％、より好ましくは３０±１５ｗｔ％、最も好ましくは３０±１０ｗｔ％、特に３０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０１５５】
なお別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、３５±２０ｗｔ％、より好ましくは３５±１５ｗｔ％、最も好ましくは３５±１０ｗｔ％、特に３５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０１５６】
なお別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、４０±２０ｗｔ％、より好ましくは４０±１５ｗｔ％、最も好ましくは４０±１０ｗｔ％、特に４０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０１５７】
更に好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、４５±２０ｗｔ％、より好ましくは４５±１５ｗｔ％、最も好ましくは４５±１０ｗｔ％、特に４５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０１５８】
なお更に好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、５０±２０ｗｔ％、より好ましくは５０±１５ｗｔ％、最も好ましくは５０±１０ｗｔ％、特に５０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０１５９】
なお更に好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、５５±２０ｗｔ％、より好ましくは５５±１５ｗｔ％、最も好ましくは５５±１０ｗｔ％、特に５５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０１６０】
別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、６０±２０ｗｔ％、より好ましくは６０±１５ｗｔ％、最も好ましくは６０±１０ｗｔ％、特に６０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０１６１】
なお別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックスの総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、６５±２０ｗｔ％、より好ましくは６５±１５ｗｔ％、最も好ましくは６５±１０ｗｔ％、特に６５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０１６２】
なお別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、７０±２０ｗｔ％、より好ましくは７０±１５ｗｔ％、最も好ましくは７０±１０ｗｔ％、特に７０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０１６３】
更に好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、７５±２０ｗｔ％、より好ましくは７５±１５ｗｔ％、最も好ましくは７５±１０ｗｔ％、特に７５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０１６４】
なお更に好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、８０±１５ｗｔ％、より好ましくは８０±１２ｗｔ％、最も好ましくは８０±１０ｗｔ％、特に８０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０１６５】
なお更に好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、８５±１０ｗｔ％、より好ましくは８５±８ｗｔ％、最も好ましくは８５±６ｗｔ％、特に８５±４ｗｔ％の範囲内である。
【０１６６】
別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、９０±８ｗｔ％、より好ましくは９０±７ｗｔ％、最も好ましくは９０±６ｗｔ％、特に９０±４ｗｔ％の範囲内である。
【０１６７】
なお別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、９５±３ｗｔ％、より好ましくは９５±２ｗｔ％、最も好ましくは９５±１ｗｔ％、特に９５±０．５ｗｔ％の範囲内である。
【０１６８】
好ましくは、持続性放出マトリックス材料、すなわち、１個または複数の粒子に含有されている、薬理活性成分の持続性放出を提供する機能を果たす材料の総含有量は、医薬剤形の総重量に対して５〜９５ｗｔ％、より好ましくは１５〜８０ｗｔ％または２０〜８０ｗｔ％の範囲内である。
【０１６９】
好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、少なくとも５ｗｔ％または少なくとも１０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも１５ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも２０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも２５ｗｔ％、特に少なくとも３０ｗｔ％、または少なくとも３５ｗｔ％、または少なくとも４０ｗｔ％、または少なくとも４５ｗｔ％、または少なくとも５０ｗｔ％、または少なくとも５５ｗｔ％、または少なくとも６０ｗｔ％である。
【０１７０】
なお別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、２０±１６ｗｔ％、より好ましくは２０±１２ｗｔ％、最も好ましくは２０±８ｗｔ％、特に２０±４ｗｔ％の範囲内である。
【０１７１】
なお別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、２５±２０ｗｔ％、より好ましくは２５±１５ｗｔ％、最も好ましくは２５±１０ｗｔ％、特に２５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０１７２】
更に好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、３０±２０ｗｔ％、より好ましくは３０±１５ｗｔ％、最も好ましくは３０±１０ｗｔ％、特に３０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０１７３】
なお更に好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、３５±２０ｗｔ％、より好ましくは３５±１５ｗｔ％、最も好ましくは３５±１０ｗｔ％、特に３５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０１７４】
なお更に好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、４０±２０ｗｔ％、より好ましくは４０±１５ｗｔ％、最も好ましくは４０±１０ｗｔ％、特に４０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０１７５】
なお更に好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、４５±２０ｗｔ％、より好ましくは４５±１５ｗｔ％、最も好ましくは４５±１０ｗｔ％、特に４５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０１７６】
別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、５０±２０ｗｔ％、より好ましくは５０±１５ｗｔ％、最も好ましくは５０±１０ｗｔ％、特に５０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０１７７】
なお更に好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、５５±２０ｗｔ％、より好ましくは５５±１５ｗｔ％、最も好ましくは５５±１０ｗｔ％、特に５５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０１７８】
別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、６０±２０ｗｔ％、より好ましくは６０±１５ｗｔ％、最も好ましくは６０±１０ｗｔ％、特に６０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０１７９】
なお別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、６５±２０ｗｔ％、より好ましくは６５±１５ｗｔ％、最も好ましくは６５±１０ｗｔ％、特に６５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０１８０】
好ましくは、持続性放出マトリックス材料、すなわち薬理活性成分の持続性放出を提供する機能を果たす材料と、薬理活性成分との相対的な重量比は、４０：１〜１：４０、または３５：１〜１：３５、または３０：１〜１：３０、または２０：１〜１：２０、より好ましくは１５：１〜１：１５、なおより好ましくは１０：１〜１：１０、なおより好ましくは７：１〜１：７、最も好ましくは５：１〜１：５、特に２：１〜１：２の範囲内である。
【０１８１】
持続性放出マトリックス材料、すなわち薬理活性成分の持続性放出を提供する機能を果たす材料は、好ましくは少なくとも１つの生理学的に許容可能なポリマーおよび／または任意選択でロウ状材料を含む。好ましくは、持続性放出マトリックス材料は、１つの生理学的に許容可能なポリマーのみを含む。好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料は、生理学的に許容可能なポリマーからなる。
【０１８２】
好ましい実施形態において、薬理活性成分は、生理学的に許容可能なポリマーを含む持続性放出マトリックスに埋め込まれている。
【０１８３】
生理学的に許容可能なポリマーの総含有量は、持続性放出マトリックス材料、すなわち薬理活性成分の持続性放出を提供する機能を果たす材料の総重量に対して、好ましくは少なくとも６５ｗｔ％、より好ましくは少なくとも７０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも７５ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも８０ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも８５ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも９０ｗｔ％、特に少なくとも９５ｗｔ％である。
【０１８４】
生理学的に許容可能なポリマーの総含有量は、持続性放出マトリックス（薬理活性成分＋持続性放出マトリックス材料＋放出プロファイルに実質的な影響を及ぼさない、任意選択で存在する賦形剤）の総重量に対して、好ましくは少なくとも２０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも３０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも４０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも５０ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも６０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも６５ｗｔ％また少なくとも７０ｗｔ％、特に少なくとも７０ｗｔ％または少なくとも８０ｗｔ％である。
【０１８５】
好ましくは、生理学的に許容可能なポリマーの含有量は、粒子の総重量に基づいて少なくとも２５ｗｔ％である。
【０１８６】
好ましくは、生理学的に許容可能なポリマーの総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に対して、少なくとも２０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも３０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも４０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも５０ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも６０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも６５ｗｔ％または少なくとも７０ｗｔ％、特に少なくとも７０ｗｔ％または少なくとも８０ｗｔ％である。
【０１８７】
好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーの総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に対して、少なくとも５ｗｔ％、より好ましくは少なくとも１０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも１５ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも２０ｗｔ％、特に少なくとも２５ｗｔ％である。特に好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーの含有量は、１個または複数の粒子の総重量に対して少なくとも３０ｗｔ％である。
【０１８８】
好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーの総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、１０±８ｗｔ％、より好ましくは１０±６ｗｔ％、最も好ましくは１０±４ｗｔ％、特に１０±２ｗｔ％の範囲内である。
【０１８９】
別の好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーの総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、１５±１２ｗｔ％、より好ましくは１５±１０ｗｔ％、最も好ましくは１５±７ｗｔ％、特に１５±３ｗｔ％の範囲内である。
【０１９０】
なお別の好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーの総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、２０±１６ｗｔ％、より好ましくは２０±１２ｗｔ％、最も好ましくは２０±８ｗｔ％、特に２０±４ｗｔ％の範囲内である。
【０１９１】
なお別の好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーの総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、２５±２０ｗｔ％、より好ましくは２５±１５ｗｔ％、最も好ましくは２５±１０ｗｔ％、特に２５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０１９２】
更に好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーの総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、３０±２０ｗｔ％、より好ましくは３０±１５ｗｔ％、最も好ましくは３０±１０ｗｔ％、特に３０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０１９３】
なお更に好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーの総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、３５±２０ｗｔ％、より好ましくは３５±１５ｗｔ％、最も好ましくは３５±１０ｗｔ％、特に３５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０１９４】
なお更に好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーの総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、４０±２０ｗｔ％、より好ましくは４０±１５ｗｔ％、最も好ましくは４０±１０ｗｔ％、特に４０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０１９５】
なお更に好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーの総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、４５±２０ｗｔ％、より好ましくは４５±１５ｗｔ％、最も好ましくは４５±１０ｗｔ％、特に４５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０１９６】
別の好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーの総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、５０±２０ｗｔ％、より好ましくは５０±１５ｗｔ％、最も好ましくは５０±１０ｗｔ％、特に５０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０１９７】
なお更に好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーの総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、５５±２０ｗｔ％、より好ましくは５５±１５ｗｔ％、最も好ましくは５５±１０ｗｔ％、特に５５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０１９８】
別の好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーの総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、６０±２０ｗｔ％、より好ましくは６０±１５ｗｔ％、最も好ましくは６０±１０ｗｔ％、特に６０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０１９９】
なお更に好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーの総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、６５±２０ｗｔ％、より好ましくは６５±１５ｗｔ％、最も好ましくは６５±１０ｗｔ％、特に６５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２００】
別の好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーの総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、７０±２０ｗｔ％、より好ましくは７０±１５ｗｔ％、最も好ましくは７０±１０ｗｔ％、特に７０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２０１】
なお更に好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーの総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、７５±２０ｗｔ％、より好ましくは７５±１５ｗｔ％、最も好ましくは７５±１０ｗｔ％、特に７５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２０２】
別の好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーの総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、８０±２０ｗｔ％、より好ましくは８０±１５ｗｔ％、最も好ましくは８０±１０ｗｔ％、特に８０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２０３】
好ましくは、生理学的に許容可能なポリマーの総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、１〜９９ｗｔ％、より好ましくは３〜９０ｗｔ％、なおより好ましくは５〜７５ｗｔ％、なおより好ましくは７〜７０ｗｔ％、最も好ましくは１０〜６５ｗｔ％または１０〜７０ｗｔ％、特に１０〜６０ｗｔ％の範囲内である。
【０２０４】
好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーの総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、少なくとも２ｗｔ％、より好ましくは少なくとも５ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも１０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも１５ｗｔ％、特に少なくとも２０ｗｔ％である。
【０２０５】
好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーの総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、１０±８ｗｔ％、より好ましくは１０±６ｗｔ％、最も好ましくは１０±４ｗｔ％、特に１０±２ｗｔ％の範囲内である。
【０２０６】
別の好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーの総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、１５±１２ｗｔ％、より好ましくは１５±１０ｗｔ％、最も好ましくは１５±７ｗｔ％、特に１５±３ｗｔ％の範囲内である。
【０２０７】
なお別の好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーの総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、２０±１６ｗｔ％、より好ましくは２０±１２ｗｔ％、最も好ましくは２０±８ｗｔ％、特に２０±４ｗｔ％の範囲内である。
【０２０８】
なお別の好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーの総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、２５±２０ｗｔ％、より好ましくは２５±１５ｗｔ％、最も好ましくは２５±１０ｗｔ％、特に２５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２０９】
更に好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーの総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、３０±２０ｗｔ％、より好ましくは３０±１５ｗｔ％、最も好ましくは３０±１０ｗｔ％、特に３０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２１０】
なお更に好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーの総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、３５±２０ｗｔ％、より好ましくは３５±１５ｗｔ％、最も好ましくは３５±１０ｗｔ％、特に３５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２１１】
なお更に好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーの総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、４０±２０ｗｔ％、より好ましくは４０±１５ｗｔ％、最も好ましくは４０±１０ｗｔ％、特に４０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２１２】
なお更に好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーの総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、４５±２０ｗｔ％、より好ましくは４５±１５ｗｔ％、最も好ましくは４５±１０ｗｔ％、特に４５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２１３】
別の好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーの総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、５０±２０ｗｔ％、より好ましくは５０±１５ｗｔ％、最も好ましくは５０±１０ｗｔ％、特に５０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２１４】
なお別の好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーの総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、６０±２０ｗｔ％、より好ましくは６０±１５ｗｔ％、最も好ましくは６０±１０ｗｔ％、特に６０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２１５】
なお別の好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーの総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、７０±２０ｗｔ％、より好ましくは７０±１５ｗｔ％、最も好ましくは７０±１０ｗｔ％、特に７０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２１６】
好ましくは、生理学的に許容可能なポリマーと薬理活性成分との相対的な重量比は、４０：１〜１：４０、または３５：１〜１：３５、または３０：１〜１：３０、または２０：１〜１：２０、より好ましくは１５：１〜１：１５、なおより好ましくは１０：１〜１：１０、なおより好ましくは７：１〜１：７、最も好ましくは５：１〜１：５、特に２：１〜１：２の範囲内である。
【０２１７】
好ましくは、生理学的に許容可能なポリマーは、ポリアルキレンオキシド、非イオン性アクリレート、アニオン性アクリレートおよびカチオン性アクリレートからなる群から選択される。
【０２１８】
生理学的に許容可能なポリマーは、好ましくは、ポリアルキレンオキシド（好ましくは、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリアクリレート、ポリ（ヒドロキシ脂肪酸）、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）、ポリカプロラクトン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、ポリエチレンスクシネート、ポリラクトン、ポリグリコリド、セルロースエーテル（好ましくは、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリウレタン、ポリビニルピロリドン、ポリアミド、ポリラクチド、ポリアセタール、ポリラクチド／グリコリド、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、そのコポリマー、そのブロックコポリマーおよび記述されたポリマーの少なくとも２つの混合物からなる群から選択される。
【０２１９】
好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーは、非イオン性である。別の好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーは、アニオン性である。なお別の好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーは、カチオン性である。
【０２２０】
好ましくは、生理学的に許容可能なポリマーは、アクリルポリマーまたはポリアルキレンオキシドから選択される。
【０２２１】
特に好ましい実施形態において、
（ｉ）生理学的に許容可能なポリマーの含有量は、１個もしくは複数の粒子の総重量に対して少なくとも３０ｗｔ％である；および／または
（ｉｉ）生理学的に許容可能なポリマーは、アクリルポリマーまたはポリアルキレンオキシドから選択される。
【０２２２】
好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーは、第１のＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレートおよび前記第１のＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレートと異なる第２のＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレートを含むモノマー混合物から好ましくは誘導されるアクリルポリマーである。
【０２２３】
持続性放出マトリックスの持続性放出マトリックス材料がアクリルポリマーを含む場合、好ましくは、ポリアルキレンオキシドまたはロウ状材料を追加的に含まず、逆もまた同じである。しかし、持続性放出マトリックスの持続性放出マトリックス材料が、アクリルポリマー、ポリアルキレンオキシドおよび／またはロウ状材料の組合せを含むことは、原則的に可能である。
【０２２４】
好ましいＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレートには、メチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、プロピルメタクリレート、プロピルアクリレート、ブチルメタクリレートおよびブチルアクリレートが含まれる。
【０２２５】
本明細書の目的において、「（メタ）アクリル」は、アクリルとメタクリルを指す。
【０２２６】
好ましくは、アクリルポリマーは、１００，０００ｇ／ｍｏｌ〜２，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量を有する。好ましい実施形態において、アクリルポリマーは、少なくとも１５０，０００または少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは少なくとも２５０，０００ｇ／ｍｏｌまたは少なくとも３００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは約３００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約２，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲、最も好ましくは約３００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約１，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量（ＭＷ）または粘度平均分子量（Ｍη）を有する。ＭＷおよびＭηを決定するのに適した方法は、当業者に公知である。Ｍηは、好ましくはレオロジー的な測定により決定され、一方、ＭＷは、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって決定することができる。
【０２２７】
アクリルポリマーは、非イオン性アクリルポリマーまたはイオン性アクリルポリマーでありうる。本明細書の目的において、「非イオン性ポリマー」は、１モル％を超えるイオン性、すなわちアニオン性またはカチオン性のモノマー単位を含有しない、好ましくはイオン性モノマー単位を全く含有しないポリマーを指す。
【０２２８】
好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーは、第１のＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレートおよび前記第１のＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレートと異なる第２のＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレートを含むモノマー混合物から好ましくは誘導される非イオン性アクリルポリマーである。
【０２２９】
好ましくは、第１のＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレートは、エチルアクリレートであり、第２のＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレートは、メチルメタクリレートである。
【０２３０】
好ましくは、非イオン性アクリルポリマー内のエチルアクリレートの相対的なモル含有量は、非イオン性アクリルポリマー内のメチルメタクリレートの相対的なモル含有量よりも大きい。
【０２３１】
好ましくは、第１のＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレート、好ましくはエチルアクリレートと、第２のＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレート、好ましくはメチルメタクリレートとのモル比は、５：１〜１：３、より好ましくは４．５：１〜１：２．５、なおより好ましくは４：１〜１：２、なおより好ましくは３．５：１〜１：１．５、さらにより好ましくは３：１〜１：１、最も好ましくは２．５：１〜１．５：１の範囲内、特に約２：１である。
【０２３２】
好ましくは、非イオン性アクリルポリマーは、１００，０００ｇ／ｍｏｌ〜２，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量を有する。好ましい実施形態において、非イオン性アクリルポリマーは、少なくとも１５０，０００または少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは少なくとも２５０，０００ｇ／ｍｏｌまたは少なくとも３００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは約３００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約２，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲、最も好ましくは約３００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約１，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量（ＭＷ）または粘度平均分子量（Ｍη）を有する。ＭＷおよびＭηを決定するのに適した方法は、当業者に公知である。Ｍηは、好ましくはレオロジー的な測定により決定され、一方、ＭＷは、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって決定することができる。
【０２３３】
好ましい実施形態において、非イオン性アクリルポリマーの重量平均分子量は、６７５，０００±５００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは６７５，０００±４５０，０００ｇ／ｍｏｌ、なおより好ましくは６７５，０００±４００，０００ｇ／ｍｏｌ、なおより好ましくは６７５，０００±３５０，０００ｇ／ｍｏｌ、さらにより好ましくは６７５，０００±３００，０００ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは６７５，０００±２５０，０００ｇ／ｍｏｌ、特に６７５，０００±２００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内である。
【０２３４】
非イオン性アクリルポリマーは、特定の平均分子量を有する単一の非イオン性アクリルポリマー、あるいは２、３、４または５つの非イオン性アクリルポリマー、例えば、同じ化学的性質であるが、異なる平均分子量の非イオン性アクリルポリマー、異なる化学的性質であるが、同じ平均分子量の非イオン性アクリルポリマー、または異なる化学的性質でもあり、異なる分子量でもある非イオン性アクリルポリマーなどの、異なる非イオン性アクリルポリマーの混合物（ブレンド）を含むことができる。
【０２３５】
好ましい実施形態において、非イオン性アクリルポリマーは、１個または複数の粒子に均一に分布されている。この実施形態によると、薬理活性成分および非イオン性アクリルポリマーは、１個または複数の粒子が薬理活性成分が非イオン性アクリルポリマーの不在下で存在するかまたは非イオン性アクリルポリマーが薬理活性成分の不在下で存在する部分を含有しないように、１個または複数の粒子内に密接に均一に分布されている。
【０２３６】
１個または複数の粒子がフィルムコーティングされている場合、非イオン性アクリルポリマーは、好ましくは、１個または複数の粒子の本体内に均一に分布されており、すなわち、フィルムコーティングは好ましくは非イオン性アクリルポリマーを含有していない。それにもかかわらず、フィルムコーティングは、それ自体、当然のことながら１つまたは複数のポリマーを含有しうるが、好ましくは、本体に含有されている非イオン性アクリルポリマーと異なっている。
【０２３７】
非イオン性アクリルポリマーは、好ましくは、１±１５℃、より好ましくは１±１１℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）を有する。
【０２３８】
非イオン性アクリルポリマーは、好ましくは、５±５℃、より好ましくは５±２℃の範囲内の最低造膜（ＭＦＴ）を有する。
【０２３９】
本発明の１個または複数の粒子における使用に適した非イオン性アクリルポリマーは、例えばＥｖｏｎｉｋから市販されている。例えば、ポリ（エチルアクリレート−ｃｏ−メチルメタクリレート）２：１の水性分散体として提供されるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ４０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ３０Ｄを、本発明の１個または複数の粒子に使用することができる。これらの製品の特性に関する詳細は、例えば製品の仕様書を参照することができる。
【０２４０】
好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーは、イオン性アクリルポリマーである。
【０２４１】
好ましい実施形態において、イオン性アクリルポリマーは、１個または複数の粒子内に均一に分布されている。この実施形態によると、薬理活性成分およびイオン性アクリルポリマーは、１個または複数の粒子が薬理活性成分がイオン性アクリルポリマーの不在下で存在するかまたはイオン性アクリルポリマーが薬理活性成分の不在下で存在する部分を含有しないように、１個または複数の粒子内に密接に均一に分布されている。
【０２４２】
１個または複数の粒子がフィルムコーティングされている場合、イオン性アクリルポリマーは、好ましくは、１個または複数の粒子の本体内に均一に分布されており、すなわち、フィルムコーティングは好ましくはイオン性アクリルポリマーを含有していない。それにもかかわらず、フィルムコーティングは、それ自体、当然のことながら１つまたは複数のポリマーを含有しうるが、好ましくは、本体に含有されているイオン性アクリルポリマーと異なっている。
【０２４３】
好ましいイオン性アクリルポリマーは、アニオン性アクリルポリマーである。好ましいアニオン性アクリルポリマーには、１つまたは２つの異なるＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレートモノマーおよびアクリル酸などの共重合性のアニオン性モノマーのコポリマーが含まれるが、これらに限定されない。好ましい代表例は、メチルアクリレート、メチルメタクリレートおよびメタクリル酸の三元コポリマーであり、モノマーの相対的なモル含有量は、好ましくは、メチルアクリレート＞メチルメタクリレート＞メタクリル酸である。好ましくは、アニオン性アクリルポリマーは、２８０，０００±２５０，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは２８０，０００±２００，０００ｇ／ｍｏｌ、なおより好ましくは２８０，０００±１８０，０００ｇ／ｍｏｌ、なおより好ましくは２８０，０００±１６０，０００ｇ／ｍｏｌ、さらにより好ましくは２８０，０００±１４０，０００ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは２８０，０００±１２０，０００ｇ／ｍｏｌ、特に２８０，０００±１００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量を有する。約２８０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリ（メチルアクリレート−ｃｏ−メチルメタクリレート−ｃｏ−メタクリル酸）７：３：１は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳとして市販されている。
【０２４４】
他の好ましいイオン性アクリルポリマーは、カチオン性アクリルポリマーである。好ましいカチオン性アクリルポリマーには、１つまたは２つの異なるＣ１〜４アルキル（メタ）アクリレートモノマーおよびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドなどの共重合性のカチオン性モノマーのコポリマーが含まれるが、これらに限定されない。好ましい代表例は、エチルアクリレート、メチルメタクリレートおよび低含有量の、第四級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステル、好ましくはトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドの三元コポリマーであり、モノマーの相対的なモル含有量は、好ましくは、メチルメタクリレート＞エチルアクリレート＞共重合性のカチオン性モノマーである。好ましくは、カチオン性アクリルポリマーは、３２，０００±３０，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは３２，０００±２７，０００ｇ／ｍｏｌ、なおより好ましくは３２，０００±２３，０００ｇ／ｍｏｌ、なおより好ましくは３２，０００±２０，０００ｇ／ｍｏｌ、さらにより好ましくは３２，０００±１７，０００ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは３２，０００±１３，０００ｇ／ｍｏｌ、特に３２，０００±１０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量を有する。約３２，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量をそれぞれ有するポリ（エチルアクリレート−ｃｏ−メチルメタクリレート−ｃｏ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１および１：２：０．２は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ−ＰＯおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ−ＰＯとしてそれぞれ市販されている。トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドの含有量がより低いので、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ−ＰＯが特に好ましい。別の好ましいカチオン性アクリルポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ１００であり、これは、エチルアクリレート、メチルメタクリレートおよび低含有量の、第四級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステルのコポリマーである。
【０２４５】
好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーは、ポリアルキレンオキシド、好ましくはポリエチレンオキシド、特に好ましくは少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有するものである。
【０２４６】
持続性放出マトリックスの持続性放出マトリックス材料がポリアルキレンオキシドを含む場合、好ましくは、アクリルポリマーまたはロウ状材料を追加的に含まず、逆もまた同じである。
【０２４７】
好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシドは、１個または複数の粒子内に均一に分布されている。この実施形態によると、薬理活性成分およびポリアルキレンオキシドは、１個または複数の粒子が薬理活性成分がポリアルキレンオキシドの不在下で存在するかまたはポリアルキレンオキシドが薬理活性成分の不在下で存在する部分を含有しないように、１個または複数の粒子内に密接に均一に分布されている。
【０２４８】
１個または複数の粒子がフィルムコーティングされている場合、ポリアルキレンオキシドは、好ましくは、１個または複数の粒子の本体内に均一に分布されており、すなわち、フィルムコーティングは好ましくはポリアルキレンオキシドを含有していない。それにもかかわらず、フィルムコーティングは、それ自体、当然のことながら１つまたは複数のポリマーを含有しうるが、好ましくは、本体に含有されているポリアルキレンオキシドと異なっている。
【０２４９】
好ましくは、ポリアルキレンオキシドは、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシド、またはこれらのコポリマーもしくは混合物から選択される。
【０２５０】
好ましくは、ポリアルキレンオキシドは、２００，０００ｇ／ｍｏｌを超える、または少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは少なくとも１，０００，０００ｇ／ｍｏｌまたは少なくとも２，５００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは約１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約１５，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲、最も好ましくは約５，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量（ＭＷ）、好ましくはまた粘度平均分子量（Ｍη）を有する。ＭＷおよびＭηを決定するのに適した方法は、当業者に公知である。Ｍηは、好ましくはレオロジー的な測定により決定され、一方、ＭＷは、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって決定することができる。
【０２５１】
好ましくは、ポリアルキレンオキシドの分子量分散度ＭＷ／Ｍηは、２．５±２．０、より好ましくは２．５±１．５、なおより好ましくは２．５±１．０、なおより好ましくは２．５±０．８、最も好ましくは２．５±０．６、特に２．５±０．４の範囲内である。
【０２５２】
ポリアルキレンオキシドは、１ｗｔ％の水溶液で測定して、好ましくは３０〜１７，６００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは５５〜１７，６００ｍＰａ・ｓ、なおより好ましくは６００〜１７，６００ｍＰａ・ｓ、なおより好ましくは４，５００〜１７，６００ｍＰａ・ｓ、さらにより好ましくは４，５００〜１２，０００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは５，０００〜１０，５００ｍＰａ・ｓ、特に５，５００〜７，５００ｍＰａ・ｓまたは７，５００〜１０，０００ｍＰａ・ｓの、２５℃での粘度を有する。
【０２５３】
ポリアルキレンオキシドは、特定の平均分子量を有する単一のポリアルキレンオキシド、あるいは２、３、４または５つのポリマー、例えば、同じ化学的性質であるが、異なる平均分子量のポリマー、異なる化学的性質であるが、同じ平均分子量のポリマー、または異なる化学的性質でもあり、異なる分子量でもあるポリマーなどの、異なるポリマーの混合物（ブレンド）を含むことができる。
【０２５４】
本明細書の目的において、ポリアルキレングリコールは２０，０００ｇ／ｍｏｌまでの分子量を有し、一方、ポリアルキレンオキシドは２０，０００ｇ／ｍｏｌを超える分子量を有する。医薬剤形に含有されている全てのポリアルキレンオキシドの全ての分子量の重量平均は、２００，０００ｇ／ｍｏｌを超える。したがって、ポリアルキレングリコールは、あるとすれば、ポリアルキレンオキシドの重量平均分子量を決定するときに好ましくは考慮されない。
【０２５５】
特に好ましい実施形態において、生理学的に許容可能なポリマーはポリアルキレンオキシドであり、その含有量は、１個または複数の粒子の総重量に対して少なくとも３０ｗｔ％である。
【０２５６】
好ましくは、ポリアルキレンオキシドは、別のポリマーと、好ましくはセルロースエーテル、特に好ましくは、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロースエーテルと組み合わされる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースが特に好ましい。
【０２５７】
好ましくは、ポリアルキレンオキシドとセルロースエーテルの相対的な重量比は、１４：１〜１：２、より好ましくは１３：１〜１：１、なおより好ましくは１２：１〜２：１、なおより好ましくは１１：１〜３：１、さらにより好ましくは１０：１〜４：１、最も好ましくは９：１〜５：１、特に８：１〜６：１の範囲内である。
【０２５８】
別の好ましい実施形態において、持続性放出マトリックス材料は、好ましくは、
−グリセリド、とりわけ、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド；
−脂肪酸と脂肪アルコールとのエステル；および
−パラフィン
からなる群から選択されるロウ状材料を含む。
【０２５９】
持続性放出マトリックスの持続性放出マトリックス材料がロウ状材料を含む場合、好ましくは、アクリルポリマーまたはポリアルキレンオキシドを追加的に含まず、逆もまた同じである。
【０２６０】
本明細書で使用されるとき、「ロウ状材料」は、加熱すると低粘度を有する液体形態に溶融し、冷却すると固体に再び固化する材料を指す。好ましくは、ロウ状材料は、少なくとも３０℃、より好ましくは少なくとも３５℃、なおより好ましくは少なくとも４０℃、なおより好ましくは少なくとも４５℃、さらにより好ましくは少なくとも５０℃、最も好ましくは少なくとも５５℃、特に少なくとも６０℃の融点を有する。
【０２６１】
ロウ状材料が、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドまたはこれらの混合物である、あるいはこれらを含む場合、好ましくはグリセロールとカルボン酸のモノ、ジまたはトリエステルであり、一方、カルボン酸は、好ましくは、脂肪酸、ヒドロキシ脂肪酸および芳香族酸からなる群から選択される。
【０２６２】
別の好ましい実施形態において、グリセリドは、脂肪酸マクロゴールグリセリド、例えば、十分に特徴決定されたＰＥＧエステル、少量のグリセリドおよび遊離ＰＥＧから構成される非イオン性の水分散性界面活性剤とみなすこともできるＧｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４などの、ラウロイルマクロゴールグリセリドである。
【０２６３】
脂肪酸の好ましいグリセリドには、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドおよびこれらの混合物、好ましくはＣ６〜Ｃ２２脂肪酸が含まれる。とりわけ好ましいものは、グリセロールベヘナト（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｂｅｈｅｎａｔ）、グリセロールモノステアレート、グリセロールパルミトステアレートおよびグリセリルジステアレートなどのＣ１６〜Ｃ２２脂肪酸の部分グリセリド、ならびにグリセロールトリステアレートなどのＣ１６〜Ｃ２２脂肪酸のトリグリセリドである。
【０２６４】
用語「脂肪酸」は、当該技術分野において十分に認識されており、例えば、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸およびドコサヘキサエン酸などの不飽和の代表例、ならびにカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸およびセロチン酸などの飽和の代表例が含まれる。
【０２６５】
用語「ヒドロキシ脂肪酸」も当該技術分野において十分に認識されており、例えば、２−ヒドロキシヘキサン酸、２−ヒドロキシオクタン酸、２−ヒドロキシデカン酸、２−ヒドロキシドデカン酸、β−ヒドロキシラウリン酸、２−ヒドロキシテトラデカン酸、β−ヒドロキシミリスチン酸、１５−ヒドロキシペンタデカン酸、１６−ヒドロキシヘキサデカン酸、β−ヒドロキシパルミチン酸、１２−ヒドロキシオクタデカン酸、α−ヒドロキシステアリン酸およびα−ヒドロキシアラキジン酸が含まれる。
【０２６６】
脂肪酸およびヒドロキシ脂肪酸は、好ましくは飽和されている。
【０２６７】
ロウ状材料がジグリセリドまたはトリグリセリドである、あるいはこれらを含む場合、脂肪酸、ヒドロキシ脂肪酸および芳香族酸は、それぞれ同一または異なっていてもよい。
【０２６８】
本発明のこの実施形態によると、ロウ状材料は、好ましくはヨーロッパ薬局方に準じた硬い脂肪（アデプスソリダス（ａｄｅｐｓ  ｓｏｌｉｄｕｓ））である。
【０２６９】
好ましくは、ロウ状材料は、硬化ダイズ油、硬化パーム油、硬化ヒマシ油、硬化綿実油およびこれらの混合物からなる群から選択される、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドまたはこれらの混合物である。
【０２７０】
ロウ状材料が脂肪酸と脂肪アルコールとのエステルである、またはこれを含む場合、脂肪酸は、好ましくは飽和脂肪酸である。脂肪酸の好ましい例は、グリセリドに関して既に上記に記述されたものである。脂肪アルコールは、好ましくは脂肪酸から誘導され、また好ましくは飽和されている。
【０２７１】
脂肪酸と脂肪アルコールとのエステルの好ましい代表例には、ミツロウ、カルナウバロウ、カンデリラロウ、オーリクリーロウ、サトウキビロウ、セチルパルミテート、オレイルオレエート、ゲイロウおよびレタモ（ｒｅｔａｍｏ）ロウなどの天然のロウが含まれるが、これらに限定されない。
【０２７２】
ロウ状材料が、パラフィンである、またはこれを含む場合、パラフィンは、好ましくはヨーロッパ薬局方に準じた固形パラフィン（パラフィヌムソリダム（ｐａｒａｆｆｉｎｕｍ  ｓｏｌｉｄｕｍ）、セレシン、ゼレシン（ｚｅｒｅｓｉｎ））である。
【０２７３】
ロウ状材料は、単一のロウ状材料、またはそれぞれ好ましくはグリセリド、とりわけモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド；脂肪酸と脂肪アルコールとのエステル；およびパラフィンからなる群から選択される２、３、４または５つのロウ状材料などの異なるロウ状材料の混合物（ブレンド）を含むことができる。
【０２７４】
好ましい実施形態において、ロウ状材料は、１個または複数の粒子内に均一に分布されている。この実施形態によると、薬理活性成分およびロウ状材料は、１個または複数の粒子が薬理活性成分がロウ状材料の不在下で存在するかまたはロウ状材料が薬理活性成分の不在下で存在する部分を含有しないように、１個または複数の粒子内に密接に均一に分布されている。
【０２７５】
１個または複数の粒子がフィルムコーティングされている場合、ロウ状材料は、好ましくは、１個または複数の粒子内に均一に分布されており、すなわち、フィルムコーティングは好ましくはロウ状材料を含有していない。それにもかかわらず、フィルムコーティングは、それ自体、当然のことながら１つまたは複数のロウ状材料を含有しうるが、好ましくは、本体に含有されているロウ状材料と異なっている。
【０２７６】
本発明の医薬剤形における使用に適したロウ状材料は、市販されており、例えば、Ｃｅｒａ  ａｌｂａ、Ｃｅｒａ  ｆｌａｖａ、Ｋｏｌｌｉｗａｘ（商標）ＨＣＯ、Ｄｙｎａｓａｎ（登録商標）１１８、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８ＡＴＯ、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）ＡＴＯ５、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４などである。これらの製品の特性に関する詳細は、例えば製品の仕様書を参照することができる。
【０２７７】
ロウ状材料の総含有量は、好ましくは、持続性放出マトリックスの総重量に対して、５．０〜９５ｗｔ％、より好ましくは１０〜９０ｗｔ％、なおより好ましくは１５〜８５ｗｔ％、なおより好ましくは２０〜８０ｗｔ％、さらにより好ましくは２５〜７５ｗｔ％、最も好ましくは３０〜７０ｗｔ％、特に３５〜７５ｗｔ％の範囲内である。
【０２７８】
好ましくは、ロウ状材料の総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、１〜９０ｗｔ％、より好ましくは３〜８５ｗｔ％、なおより好ましくは５〜８０ｗｔ％、なおより好ましくは７〜７５ｗｔ％、最も好ましくは１０〜７０ｗｔ％、特に１５〜６５ｗｔ％の範囲内である。
【０２７９】
好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、少なくとも２ｗｔ％、より好ましくは少なくとも５ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも１０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも１５ｗｔ％、特に少なくとも２０ｗｔ％である。
【０２８０】
好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、１０±８ｗｔ％、より好ましくは１０±６ｗｔ％、最も好ましくは１０±４ｗｔ％、特に１０±２ｗｔ％の範囲内である。
【０２８１】
別の好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、１５±１２ｗｔ％、より好ましくは１５±１０ｗｔ％、最も好ましくは１５±７ｗｔ％、特に１５±３ｗｔ％の範囲内である。
【０２８２】
なお別の好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、２０±１６ｗｔ％、より好ましくは２０±１２ｗｔ％、最も好ましくは２０±８ｗｔ％、特に２０±４ｗｔ％の範囲内である。
【０２８３】
なお別の好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、２５±２０ｗｔ％、より好ましくは２５±１５ｗｔ％、最も好ましくは２５±１０ｗｔ％、特に２５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２８４】
更に好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、３０±２０ｗｔ％、より好ましくは３０±１５ｗｔ％、最も好ましくは３０±１０ｗｔ％、特に３０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２８５】
なお更に好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、３５±２０ｗｔ％、より好ましくは３５±１５ｗｔ％、最も好ましくは３５±１０ｗｔ％、特に３５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２８６】
なお更に好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、４０±２０ｗｔ％、より好ましくは４０±１５ｗｔ％、最も好ましくは４０±１０ｗｔ％、特に４０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２８７】
なお更に好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、４５±２０ｗｔ％、より好ましくは４５±１５ｗｔ％、最も好ましくは４５±１０ｗｔ％、特に４５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２８８】
別の好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、５０±２０ｗｔ％、より好ましくは５０±１５ｗｔ％、最も好ましくは５０±１０ｗｔ％、特に５０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２８９】
なお更に好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、５５±２０ｗｔ％、より好ましくは５５±１５ｗｔ％、最も好ましくは５５±１０ｗｔ％、特に５５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２９０】
別の好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、６０±２０ｗｔ％、より好ましくは６０±１５ｗｔ％、最も好ましくは６０±１０ｗｔ％、特に６０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２９１】
なお更に好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、６５±２０ｗｔ％、より好ましくは６５±１５ｗｔ％、最も好ましくは６５±１０ｗｔ％、特に６５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２９２】
別の好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、７０±２０ｗｔ％、より好ましくは７０±１５ｗｔ％、最も好ましくは７０±１０ｗｔ％、特に７０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２９３】
なお更に好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、７５±２０ｗｔ％、より好ましくは７５±１５ｗｔ％、最も好ましくは７５±１０ｗｔ％、特に７５±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２９４】
別の好ましい実施形態において、ロウ状材料の総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、８０±２０ｗｔ％、より好ましくは８０±１５ｗｔ％、最も好ましくは８０±１０ｗｔ％、特に８０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０２９５】
好ましくは、ロウ状材料と薬理活性成分との相対的な重量比は、２０：１〜１：２０、より好ましくは１５：１〜１：１５、なおより好ましくは１０：１〜１：１０、なおより好ましくは７：１〜１：７、最も好ましくは５：１〜１：５、特に２：１〜１：２の範囲内である。
【０２９６】
薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーのほかに、１個または複数の粒子は、酸化防止剤、防腐剤、滑沢剤、可塑剤、増量剤／結合剤などの医薬剤形に従来含有される追加の医薬賦形剤を、従来の量で任意選択で更に含むことができる。
【０２９７】
当業者は、適切な更なる賦形剤、ならびにこれらの賦形剤それぞれの分量を容易に決定することができる。薬学的に許容可能な担体および賦形剤の特定の例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  （１９８６）に記載されている。
【０２９８】
好ましい実施形態において、１個または複数の粒子は、崩壊剤を含有しない。
【０２９９】
好ましくは、１個または複数の粒子は、酸化防止剤を更に含む。適切な酸化防止剤には、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸の塩、モノチオグリセロール、亜リン酸、ビタミンＣ、ビタミンＥおよびこれらの誘導体、安息香酸コニフェリル、ノルジヒドログアヤレト酸、ガルス酸エステル、亜硫酸水素ナトリウム、特に好ましくはブチルヒドロキシトルエンまたはブチルヒドロキシアニソールおよびα−トコフェロールが含まれる。酸化防止剤は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、好ましくは０．０１ｗｔ％〜１０ｗｔ％、より好ましくは０．０３ｗｔ％〜５ｗｔ％、最も好ましくは０．０５ｗｔ％〜２．５ｗｔ％の分量で存在する。
【０３００】
好ましい実施形態において、１個または複数の粒子は、酸、好ましくはカルボン酸、より好ましくはマルチカルボン酸（ｍｕｌｔｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、特にクエン酸を更に含む。酸の含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、好ましくは０．０１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲、より好ましくは０．０２ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の範囲、なおより好ましくは０．０５ｗｔ％〜約５ｗｔ％の範囲、最も好ましくは０．１ｗｔ％〜約１．０ｗｔ％の範囲である。
【０３０１】
好ましい実施形態において、１個または複数の粒子は、少なくとも１つの滑沢剤を含有する。別の好ましい実施形態において、１個または複数の粒子は、滑沢剤を含有しない。
【０３０２】
とりわけ好ましい滑沢剤は、
−ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸；
−グリセロールのモノ、ジおよびトリエステルと、２００〜４０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の分子量を有するマクロゴールのジおよびモノエステル、例えば、マクロゴールグリセロールカプリロカプレート、マクロゴールグリセロールラウレート、マクロゴールグリセロロココエート（ｍａｃｒｏｇｏｌｇｌｙｃｅｒｏｌｏｃｏｃｏａｔｅ）、マクロゴールグリセロールリノレート、マクロゴール−２０−グリセロールモノステアレート、マクロゴール−６−グリセロールカプリロカプレート、マクロゴールグリセロールオレエート、マクロゴールグリセロールステアレート、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートおよびマクロゴールグリセロールリジノレエートとの混合物などの、ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル；
−商標名「Ｌａｂｒａｓｏｌ」として知られており、市販されているものなどの、ポリグリコール化グリセリド；
−セチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルステアリルアルコール、２−オクチルドデカン−１−オールおよび２−ヘキシルデカン−１−オールなどの、直鎖または分岐鎖でありうる脂肪アルコール；ならびに
−１０，０００〜６０，０００ｇ／ｍｏｌの間の分子量を有するポリエチレングリコール
から選択される。
【０３０３】
特に好ましい滑沢剤は、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウムおよびステアリルアルコールまたはこれらの混合物を含む。
【０３０４】
好ましくは、滑沢剤の含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、０．０１ｗｔ％〜約１０または１５ｗｔ％の範囲、より好ましくは０．０５ｗｔ％〜約７．５ｗｔ％の範囲、最も好ましくは０．１ｗｔ％〜約５ｗｔ％または１．５ｗｔ％〜約４ｗｔの範囲、特に０．１ｗｔ％〜約１ｗｔ％または３．５〜約５．５ｗｔ％の範囲である。
【０３０５】
１個または複数の粒子が１つを超える滑沢剤を含有する場合、好ましくは、滑沢剤の総含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、３ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲、より好ましくは５ｗｔ％〜約１５ｗｔ％の範囲、最も好ましくは７ｗｔ％〜約１２ｗｔ％の範囲、特に８ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の範囲である。
【０３０６】
好ましくは、１個または複数の粒子は、可塑剤を更に含む。可塑剤は、持続性放出マトリックス材料の加工性を改善する。好ましい可塑剤は、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、トリアセチン、脂肪酸、脂肪酸エステル、ロウおよび／または微晶質ロウである。特に好ましい可塑剤は、ＰＥＧ６０００などのポリエチレングリコールである。更に特に好ましい可塑剤は、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウムおよびステアリルアルコールまたはこれらの混合物を含む。
【０３０７】
好ましくは、可塑剤の含有量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、０．５〜３０ｗｔ％、より好ましくは１．０〜２５ｗｔ％、なおより好ましくは２．５ｗｔ％〜２２．５ｗｔ％、なおより好ましくは５．０ｗｔ％〜２０ｗｔ％、最も好ましくは６〜２０ｗｔ％、特に７ｗｔ％〜１７．５ｗｔ％の範囲内である。
【０３０８】
１個または複数の粒子が１つを超える可塑剤を含有する場合、好ましくは、可塑剤の総量は、１個または複数の粒子の総重量に基づいて、３ｗｔ％〜約２０ｗｔ％、より好ましくは５ｗｔ％〜約２０ｗｔ％または約１５ｗｔ％の範囲、最も好ましくは７ｗｔ％〜約２０ｗｔ％または約１２ｗｔ％の範囲、特に８ｗｔ％〜約２０ｗｔ％または約１０ｗｔ％の範囲の範囲にある。
【０３０９】
可塑剤は、時々、滑沢剤として作用することができ、滑沢剤は、時々、可塑剤として作用することができる。
【０３１０】
好ましくは、１個または複数の粒子は、増量剤／結合剤を更に含む。好ましい増量剤／結合剤は、セルロース、セルロースエーテルおよびセルロースエステルなどのセルロース誘導体、ならびにリン酸三カルシウムから選択される。特に好ましい増量剤／結合剤は、セルロースエステルおよびセルロースエーテル、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から選択される。
【０３１１】
増量剤／結合剤、好ましくはＨＰＭＣの含有量は、１個または複数の粒子の総重量に対して、好ましくは０．１ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、より好ましくは１．０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲、最も好ましくは２．０ｗｔ％〜約１５ｗｔ％の範囲の範囲にある。
【０３１２】
好ましい実施形態において、エタノール水溶液における任意の溶解度を有しうる薬理活性成分のほかに、１個または複数の粒子の総重量に対して、本発明の１個または複数の粒子は、好ましくは最大で２５ｗｔ％、より好ましくは最大で２０ｗｔ％、なおより好ましくは最大で１５ｗｔ％、なおより好ましくは最大で１０ｗｔ％、さらにより好ましくは最大で５．０ｗｔ％、最も好ましくは最大で２．５ｗｔ％、特に最大で１．０ｗｔ％の、少なくとも１００ｍｇ／ｍｌの溶解度、より好ましくは少なくとも７５ｇ／ｍｌの溶解度、なおより好ましくは少なくとも５０ｍｇ／ｍｌの溶解度、なおより好ましくは少なくとも２５ｍｇ／ｍｌの溶解度、さらにより好ましくは少なくとも１０ｍｇ／ｍｌの溶解度、最も好ましくは少なくとも５．０ｍｇ／ｍｌの溶解度、特に少なくとも１．０ｍｇ／ｍｌの溶解度をエタノール水溶液（４０ｖｏｌ％）において室温で有する、成分（持続性放出マトリックス材料、賦形剤など）を含有する。
【０３１３】
１個または複数の粒子の総重量に対する、薬理活性成分、生理学的に許容可能なポリマーおよび賦形剤の好ましい含有量を、本明細書下記の表に実施形態Ｂ１〜Ｂ２８によりまとめる。
【０３１４】
【表１】
0006445537.tif 000002
【０３１５】
【表２】
0006445537.tif 000003
【０３１６】
【表３】
0006445537.tif 000004
【０３１７】
【表４】
0006445537.tif 000005
【０３１８】
【表５】
0006445537.tif 000006
【０３１９】
【表６】
0006445537.tif 000007
【０３２０】
【表７】
0006445537.tif 000008
【０３２１】
好ましくは、１個または複数の粒子は、薬理活性成分の持続性放出を提供する。好ましくは、生理学的に許容可能なポリマーは、１個または複数の粒子からの薬理活性成分の持続性放出を提供する持続性放出マトリックスを形成する。
【０３２２】
好ましくは、インビトロ条件下において、医薬剤形は、３０分後に０．１〜７５％、２４０分後に０．５〜９５％、４８０分後に１．０〜１００％、７２０分後に２．５〜１００％の薬理活性成分を放出した。
【０３２３】
適切なインビトロ条件は、当業者に公知である。この点において、例えばヨーロッパ薬局方を参照することができる。好ましくは、放出プロファイルは、以下の条件：シンカーを備えていないパドル装置、５０ｒｐｍ、３７±５℃、６００ｍＬの模擬腸液ｐＨ６．８（リン酸緩衝液）またはｐＨ４．５によって測定される。好ましい実施形態において、パドルの回転速度は、７５ｒｐｍに増加される。別の好ましい実施形態において、放出プロファイルは、以下の条件：バスケット方法、７５ｒｐｍ、３７±５℃、６００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ、または６００ｍＬのＳＩＦ  ｓｐ（ｐＨ６．８）、または６００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ＋４０％エタノールによって決定される。
【０３２４】
好ましい放出プロファイルＲ１〜Ｒ６を、本明細書下記の表にまとめる［全てのデータは、放出された薬理活性成分のｗｔ％］。
【０３２５】
【表８】
0006445537.tif 000009
【０３２６】
更に好ましい放出プロファイルＲ７〜Ｒ１３を、本明細書下記の表にまとめる［全てのデータは、放出された薬理活性成分のｗｔ％］。
【０３２７】
【表９】
0006445537.tif 000010
【０３２８】
好ましくは、本発明の医薬剤形は、インビトロ条件下において、ヨーロッパ薬局方に準じ測定して、６０分後に最大で５０％の薬理活性成分を放出した。
【０３２９】
特に好ましい実施形態では、ヨーロッパ薬局方に準じたバスケット方法を７５ｒｐｍで使用する、６００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌのインビトロ条件下において、生理学的な条件下で１時間後、医薬剤形は、医薬剤形に元々含有されていた薬理活性成分の総量に対して、最大で６０％、より好ましくは最大で５５％、なおより好ましくは最大で５０％、なおより好ましくは最大で４５％、さらにより好ましくは最大で４０％、最も好ましくは最大で３％、特に最大で３０％の薬理活性成分を放出した。
【０３３０】
好ましくは、放出プロファイル、薬理活性成分、生理学的に許容可能なポリマーおよび任意選択で存在する、１個または複数の粒子の医薬賦形剤は、貯蔵において、好ましくは高温、例えば４０℃での密閉容器中に３か月間の貯蔵において安定している。
【０３３１】
放出プロファイルに関連して、「安定」とは、好ましくは、初期放出プロファイルを貯蔵後の放出プロファイルと任意の所定の時点で比較すると、放出プロファイルが、２０％以下、より好ましくは１５％以下、なおより好ましくは１０％以下、なおより好ましくは７．５％以下、最も好ましくは５．０％以下、特に２．５％以下の偏差を互いに有することを意味する。
【０３３２】
薬理活性成分、生理学的に許容可能なポリマーおよび医薬賦形剤に関連して、「安定」とは、好ましくは、粒子および医薬剤形が医薬品の貯蔵寿命に関するＥＭＡの要件を満たしていることを意味する。
【０３３３】
好ましくは４週間、より好ましくは６か月間の４０℃および７５％の相対湿度での貯蔵後、１個または複数の粒子および医薬剤形それぞれの薬理活性成分の含有量は、貯蔵前の元々の含有量の少なくとも９８．０％、より好ましくは少なくとも９８．５％、なおより好ましくは少なくとも９９．０％、なおより好ましくは少なくとも９９．２％、最も好ましくは少なくとも９９．４％、特に少なくとも９９．６％の量になる。
【０３３４】
本発明の改変防止医薬剤形は、それぞれ少なくとも３００Ｎの破壊強さを有する１個または複数の粒子を含む。好ましくは、１個または複数の粒子は、更なる賦形剤よりも高い破壊強さを示す。
【０３３５】
好ましい実施形態において、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子は、少なくとも３００Ｎの破壊強さを有する。医薬剤形が、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個を超える粒子を含む場合、好ましくは、個々の粒子の少なくとも一部、すなわち少なくとも１個または複数の粒子は、少なくとも３００Ｎの破壊強さを有する。
【０３３６】
好ましくは、機械的特性、特に破壊強さは、生理学的に許容可能なポリマーの存在および空間分布に実質的に依存しているが、典型的には、その単なる存在だけでは前記の特性を達成するために十分ではない。有益な機械的特性は、薬理活性成分、生理学的に許容可能なポリマーおよび任意選択で更なる賦形剤を、医薬剤形の従来の調製方法を用いて単に加工することによって自動的に達成されうるものではない。事実、通常は、適切な装置を調製のために選択しなければならず、重要な加工パラメーター、特に圧力／力、温度および時間を調整しなければならない。したがって、従来の装置が使用される場合であっても、プロセスプロトコールを、必要とされる基準に合わせるために、通常、適合させなければならない。
【０３３７】
一般に、望ましい特性は、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子の調製の際に、
−適切な構成成分が
−適切な量で、
−十分な圧力に、
−十分な温度で、
−十分な時間にわたって
曝露されたときにおいてのみ、得ることができる。
【０３３８】
したがって、使用される装置にかかわらず、プロセスプロトコールを、必要とされる基準に合わせるために適合させなければならない。したがって、破壊強さは、組成と分けることができる。
【０３３９】
薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子は、少なくとも３００Ｎ、少なくとも４００Ｎまたは少なくとも５００Ｎ、好ましくは少なくとも６００Ｎ、より好ましくは少なくとも７００Ｎ、なおより好ましくは少なくとも８００Ｎ、なおより好ましくは少なくとも１０００Ｎ、最も好ましくは少なくとも１２５０Ｎ、特に少なくとも１５００Ｎの破壊強さを好ましくは有する。
【０３４０】
医薬剤形または粒子の「破壊強さ」（破砕に対する抵抗力）は、当業者に公知である。この点において、例えば、Ｗ．Ａ．  Ｒｉｔｓｃｈｅｌ、Ｄｉｅ  Ｔａｂｌｅｔｔｅ、２．  Ａｕｆｌａｇｅ、Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ、２００２（非特許文献１）、Ｈ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ：  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ、Ｖｏｌ．  ２、Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；第２版、１９９０およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；第１版を参照することができる。
【０３４１】
本明細書の目的において、破壊強さは、好ましくは、医薬剤形および粒子をそれぞれ破断するために必要な力の量（＝破壊力）と定義される。したがって、本明細書の目的において、医薬剤形および粒子は、それぞれ、破壊されるとき、すなわち互いに分離される少なくとも２つの独立した部分に破断されるとき、望ましい破壊強さを好ましくは示していない。しかし別の好ましい実施形態において、医薬剤形および粒子は、それぞれ、測定の際に測定された最高の力から力が２５％（閾値）減少する場合に、破壊されたと考慮される（下記を参照すること）。
【０３４２】
医薬剤形がカプセル剤、例えば硬ゼラチンカプセル剤である場合、カプセル剤の真の定量的な破壊強さを測定することは困難であり、カプセル剤が、その柔軟性のために測定の過程において破断しないことも起こりうる。従来のカプセル剤は、破壊強さの増加を明らかに全く示さないので、本明細書の目的において、カプセル剤の定量的な破壊強さは、好ましくは０Ｎと考えることができる。
【０３４３】
本発明の１個または複数の粒子は、破壊強さに起因して、例えば、乳棒および乳鉢、ハンマー、木槌または他の微粉砕の通常の手段などの従来の手段により、この目的のための開発された特定のデバイス（医薬剤形破砕機）において力を適用することにより微粉砕することができない点において、従来の医薬剤形と区別される。この点において、「微粉砕」は、小さな粒子に崩すことを意味する。微粉砕の回避は、経口または非経口、特に静脈内または経鼻乱用を実質的に除外する。
【０３４４】
好ましくは、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子は、改変防止性であり、摩砕に対して抵抗力を提供する。
【０３４５】
従来の医薬剤形および粒子状またはモノリスの粒子は、それぞれ、典型的には２００Ｎをはるかに下回る破壊強さを有する。
【０３４６】
従来の丸形医薬剤形および粒子の破壊強さは、以下の実験式から推定することができる。
破壊強さ［Ｎ］＝１０×医薬剤形／微粒子の直径［ｍｍ］
【０３４７】
したがって前記の実験式によると、少なくとも３００Ｎの破壊強さを有する丸形医薬剤形／粒子は、少なくとも３０ｍｍの直径を必要とする。しかし、そのような粒子は、嚥下することができず、複数のそのような粒子を含有する医薬剤形は言うまでもないことである。上記の実験式は、従来のものではなくかなり特別なものである本発明の１個または複数の粒子には、好ましくは適用されない。
【０３４８】
更に、実際の平均咀嚼力は、約２２０Ｎである（例えば、Ｐ．Ａ．  Ｐｒｏｅｓｃｈｅｌら、Ｊ  Ｄｅｎｔ  Ｒｅｓ、２００２、８１（７）、４６４〜４６８を参照すること）。このことは、それぞれ２００Ｎをはるかに下回る破壊強さを有する従来の医薬剤形および粒子が、自然の咀嚼により破砕されうること、一方、本発明の１個または複数の粒子が、好ましくは破砕されえないことを意味する。
【０３４９】
なお更に、約９．８１ｍ／ｓ２の重力加速度を適用すると、３００Ｎは３０ｋｇを超える重力に相当し、すなわち、本発明の１個または複数の粒子は、微粉砕されることなく３０ｋｇを超える重量に好ましくは耐えることができる。
【０３５０】
破壊強さを測定する方法は、当業者に公知である。適切なデバイスは市販されている。
【０３５１】
例えば、破壊強さ（破砕に対する抵抗力）は、ヨーロッパ薬局方５．０，２．９．８または６．０，２．０９．０８「医薬剤形の破砕に対する抵抗力」に従って測定することができる。粒子を、医薬剤形と同じまたは同様の破壊強さ試験に付すことができる。試験は、破砕により分断するために必要な力で測定した、医薬剤形および個々の粒子それぞれの破砕に対する抵抗力を、確定された条件下において決定することが意図される。装置は、互いに対向する、一方が他方に向かって移動する、２つのあごから構成される。あごの平坦面は、移動の方向に対して垂直である。あごの破砕面は、平坦であり、医薬剤形および個々の粒子それぞれの接触区域よりも大きい。装置は、１ニュートンの精度の系を使用して目盛り付けされている。医薬剤形および粒子は、適切な場合には各医薬剤形および粒子それぞれの測定のために形状、割線（ｂｒｅａｋ−ｍａｒｋ）および銘刻を、力の適用方向（および破壊強さが測定される伸びの方向）に対して同じように配列することを考慮して、それぞれあごの間に配置される。測定は、全ての破片がそれぞれの決定の前に全て除去されるように注意しながら、１０個の医薬剤形および粒子それぞれに対して実施される。結果は、測定された力の平均、最小および最大値で表され、全てニュートンで表される。
【０３５２】
破壊強さ（破壊力）についての同様の記載を米国薬局方において見出すことができる。破壊強さは、そこに記載されている方法に従って代替的に測定することができ、そこには、破壊強さは、医薬剤形および個々の粒子をそれぞれ特定の平面において破損（すなわち、破壊）させるために必要な力と記述されている。医薬剤形および個々の粒子は、それぞれ、一方が移動して医薬剤形および個々の粒子のそれぞれに十分な力を適用して破断を引き起こす、２つのプラテンの間に一般に配置される。従来の丸形（円形断面）医薬剤形および個々の粒子それぞれにおいて、荷重は、直径にわたって生じ（時々、直径荷重（ｄｉａｍｅｔｒａｌ  ｌｏａｄｉｎｇ）と呼ばれる）、破断は平面に生じる。医薬剤形および個々の粒子それぞれの破壊力は、薬学文献において一般的に硬度と呼ばれるが、この用語使用は誤解を招きやすい。材料科学では、硬度という用語は、小型プローブによる貫通または押込に対する表面の抵抗力を指す。破砕強さという用語も、圧縮荷重の適用に対する医薬剤形および個々の粒子それぞれの抵抗力を記載するために頻繁に使用されている。この用語は、硬度よりも正確に試験の真の性質を記載しているが、医薬剤形および個々の粒子それぞれが試験の際に実際に破砕することを示唆しているが、多くの場合にそのようなことはない。
【０３５３】
あるいは、破壊強さ（破砕に対する抵抗力）は、ＷＯ２００８／１０７１４９に従って測定することができ、ヨーロッパ薬局方に記載されている方法の改変とみなすことができる。測定に使用される装置は、好ましくは「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ２．５」材料試験器であり、Ｆｍａｘ＝２．５ｋＮであり、最大延伸の１１５０ｍｍを有し、１本のカラムと１個のスピンドルが設置され、後部すきまは１００ｍｍであり、試験速度は０．１〜８００ｍｍ／分の間で調節可能であり、ｔｅｓｔＣｏｎｔｒｏｌソフトウエアを伴っている。測定は、ねじ込み式インサートを有する圧力ピストン、およびシリンダー（直径１０ｍｍ）、Ｆｍａｘ  １ｋＮ、直径＝８ｍｍ、クラス０．５では１０Ｎから、クラス１では２ＮからＩＳＯ７５００−１、ＤＩＮ５５３５０−１８に準じた製造会社の検査証Ｍを有する力変換器を使用して実施され（Ｚｗｉｃｋ総力Ｆｍａｘ＝１．４５ｋＮ）（全ての装置は、Ｚｗｉｃｋ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧ，Ｕｌｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ製）、試験器の注文番号はＢＴＣ−ＦＲ２．５ＴＨ．Ｄ０９であり、力変換器の注文番号はＢＴＣ−ＬＣ００５０Ｎ．Ｐ０１であり、心立デバイスの注文番号はＢＯ７００００Ｓ０６である。
【０３５４】
好ましい実施形態において、医薬剤形および個々の粒子は、それぞれ、少なくとも２つの別個の片に破断されると、破壊されたと考慮される。
【０３５５】
本発明の１個または複数の粒子は、好ましくは、広範囲の温度にわたる機械的強度を示し、破壊強さ（破砕に対する抵抗力）に加えて、任意選択で、十分な硬度、耐衝撃性、衝撃弾性（ｉｍｐａｃｔ  ｅｌａｓｔｉｃｉｔｙ）、引張り強さ、および／または弾性率も、任意選択で、低温（例えば、−２４℃未満、−４０℃未満もしくは可能であれば液体窒素中）においても示し、このため、自然な咀嚼、乳鉢における摩砕、叩きつぶしなどより微粉砕することが実質的に不可能である。したがって、好ましくは、本発明の１個または複数の粒子の比較的高い破壊強さは、低および超低温であっても、例えば、医薬剤形が、脆性を増加させるために、例えば−２５℃未満、−４０℃未満、さらには液体窒素の温度に最初に冷却されても維持される。
【０３５６】
本発明の１個または複数の粒子は、ある程度の破壊強さによって特徴付けられる。このことは、ある程度の硬度も示さなければならないことを意味しない。硬度と破壊強さは異なる物理的特性である。したがって、１個または複数の粒子の好ましい改変防止性は、１個または複数の粒子の硬度に必ずしも依存するものではない。例えば、その破壊強さ、衝撃強さ、弾性率および引張り強さのそれぞれに起因して、１個または複数の粒子は、例えば、ハンマーを使用した外力を及ぼしたとき、例えば可塑的に変形しうるが、微粉砕される、すなわち多数の破片に崩されることはない。換言すると、本発明の１個または複数の粒子は、ある程度の破壊強さによって特徴付けられるが、必ずしもある程度の形態安定性によって特徴付けられるものではない。
【０３５７】
したがって、本明細書の意味において、力に曝露されたときに特定の伸び方向に変形されるが、破壊しない（塑性変形または塑性流動）医薬剤形および個々の粒子は、それぞれ、好ましくは、前記の伸び方向において望ましい破壊強さを有すると考慮される。
【０３５８】
好ましい医薬剤形および個々の粒子は、それぞれ、当該技術分野において現在許容されている試験法によって決定される適切な引張り強さを有するものである。更なる医薬剤形および個々の粒子は、それぞれ、当該技術分野の試験法によって決定されるヤング率を有するものである。なお更なる医薬剤形および個々の粒子は、それぞれ、許容可能な破断点伸びを有するものである。
【０３５９】
好ましい実施形態において、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子は、改変防止性であり、摩砕に対する抵抗力、および／または溶媒抽出に対する抵抗力、および／またはエタノール水溶液への用量ダンピングに対する抵抗力を提供する。
【０３６０】
改変防止性とは、好ましくは、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子が、
（ｉ）好ましくは、溶媒抽出に対する抵抗力を提供すること、および／または
（ｉｉ）好ましくは、摩砕に対する抵抗力を提供すること、および／または
（ｉｉｉ）好ましくは、エタノール水溶液への用量ダンピングに対する抵抗力を提供すること
を意味する。
【０３６１】
したがって、本発明の１個または複数の粒子は、必ずしも（ｉ）〜（ｉｉｉ）の抵抗力のいずれかを示す必要はないが、好ましくは（ｉ）〜（ｉｉｉ）の抵抗力のいずれか、ならびのこれらの任意の組合せ、すなわち、（ｉ）のみ、（ｉｉ）のみ、（ｉｉｉ）のみ、（ｉ）と（ｉｉ）のみの組合せ、（ｉ）と（ｉｉｉ）のみの組合せ、（ｉｉ）と（ｉｉｉ）のみの組合せ、または（ｉ）と（ｉｉ）と（ｉｉｉ）の組合せを示してもよい。
【０３６２】
好ましくは、薬理活性成分の持続性放出は、１個または複数の粒子に含有された持続性放出マトリックスにより達成され、この持続性放出マトリックスは、溶媒抽出に対する抵抗力、摩砕に対する抵抗力およびエタノール水溶液への用量ダンピングに対する抵抗力に関して改変防止性を追加的に提供する。
【０３６３】
本明細書で使用されるとき、用語「改変防止性」は、従来の方法による、特に経鼻および／または静脈内投与による誤使用または乱用に適した形態への変換に対する抵抗力がある医薬剤形または粒子を指す。
【０３６４】
この点において、医薬剤形は、それ自体は乳鉢における摩砕またはハンマーを用いる破砕などの従来の方法により破砕されうる。しかし、医薬剤形に含有された１個または複数の粒子は、好ましくは、従来の方法により更に微粉砕されえないような機械的特性を示す。１個または複数の粒子は、巨視的サイズであり、薬理活性成分を含有しているので、経鼻投与することができず、それよって医薬剤形を改変防止性にしている。
【０３６５】
更に、ハンマーまたは乳鉢を用いて医薬剤形の分断を試みると、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する粒子は、互いに接着する傾向があり、それによって凝集体および凝集塊をそれぞれ形成し、未処理粒子よりも大きなサイズになる。
【０３６６】
好ましくは、１個または複数の粒子の持続性放出マトリックスは、溶媒抽出に対する抵抗力を提供する。
【０３６７】
好ましくは、静脈内投与による乱用に適した製剤を調製するために医薬剤形の改変を試みると、シリンジを用いて室温で残部から分離することができる製剤の液体部分は、可能な限り少なく、元々含有されていた薬理活性成分の、好ましくは４５または４０ｗｔ％以下、より好ましくは３５ｗｔ％以下、なおより好ましくは３０ｗｔ％以下、なおより好ましくは２５ｗｔ％以下、さらにより好ましくは２０ｗｔ％以下、最も好ましくは１５ｗｔ％以下、特に１０ｗｔ％以下を含有する。
【０３６８】
好ましくは、この特性は、（ｉ）無傷であるか、または手作業で粉砕されている医薬剤形を、精製水またはエタノール水溶液（４０ｖｏｌ％）のいずれかの溶媒の５ｍｌにスプーン２杯の量を分注すること、（ｉｉ）分散体を室温で１０分間放置すること、（ｉｉｉ）高温の液体をシリンジ（タバコフィルターを備えた針２１Ｇ）に引き込むこと、（ｉｖ）シリンジ内の液体に含有された薬理活性成分の量を決定することによって試験される。
【０３６９】
好ましくは、本発明の医薬剤形に含有されている１個または複数の粒子の持続性放出マトリックスは、摩砕に対する抵抗力を提供する。
【０３７０】
好ましくは、１個または複数の粒子が市販のコーヒーミル、好ましくはＢｏｓｃｈ  ＭＫＭ６０００、１８０Ｗ、Ｔｙｐ  ＫＭ１３型で２分間にわたって処理される場合、このようにして得られた材料の総重量の４２±１７．５ｗｔ％、より好ましくは４２±１５ｗｔ％、なおより好ましくは４２±１２．５ｗｔ％、なおより好ましくは４２±１０ｗｔ％、さらにより好ましくは４２±７．５ｗｔ％、最も好ましくは４２±５ｗｔ％、特に４２±２．５ｗｔ％が、１．０００ｍｍのメッシュサイズを有する篩を通過しない。
【０３７１】
好ましくは、１個または複数の粒子が市販のコーヒーミル、好ましくはＢｏｓｃｈ  ＭＫＭ６０００、１８０Ｗ、Ｔｙｐ  ＫＭ１３型で２分間にわたって処理される場合、このようにして得られた材料の総重量の５７±１７．５ｗｔ％、より好ましくは５７±１５ｗｔ％、なおより好ましくは５７±１２．５ｗｔ％、なおより好ましくは５７±１０ｗｔ％、さらにより好ましくは５７±７．５ｗｔ％、最も好ましくは５７±５ｗｔ％、特に５７±２．５ｗｔ％が、１．０００ｍｍのメッシュサイズを有する篩を通過しない。
【０３７２】
好ましくは、１個または複数の粒子が市販のコーヒーミル、好ましくはＢｏｓｃｈ  ＭＫＭ６０００、１８０Ｗ、Ｔｙｐ  ＫＭ１３型で２分間にわたって処理される場合、このようにして得られた材料の総重量の少なくとも５０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも５５ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも６０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも６５ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも７０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも７５ｗｔ％、特に少なくとも８０ｗｔ％が、１．０００ｍｍのメッシュサイズを有する篩を通過しない。
【０３７３】
好ましくは、医薬剤形が市販のコーヒーミル、好ましくはＢｏｓｃｈ  ＭＫＭ６０００、１８０Ｗ、Ｔｙｐ  ＫＭ１３型で２分間にわたって処理される場合、このようにして得られた材料の総重量の４２±１７．５ｗｔ％、より好ましくは４２±１５ｗｔ％、なおより好ましくは４２±１２．５ｗｔ％、なおより好ましくは４２±１０ｗｔ％、さらにより好ましくは４２±７．５ｗｔ％、最も好ましくは４２±５ｗｔ％、特に４２±２．５ｗｔ％が、１．０００ｍｍのメッシュサイズを有する篩を通過しない。
【０３７４】
好ましくは、医薬剤形が市販のコーヒーミル、好ましくはＢｏｓｃｈ  ＭＫＭ６０００、１８０Ｗ、Ｔｙｐ  ＫＭ１３型で２分間にわたって処理される場合、このようにして得られた材料の総重量の５７±１７．５ｗｔ％、より好ましくは５７±１５ｗｔ％、なおより好ましくは５７±１２．５ｗｔ％、なおより好ましくは５７±１０ｗｔ％、さらにより好ましくは５７±７．５ｗｔ％、最も好ましくは５７±５ｗｔ％、特に５７±２．５ｗｔ％が、１．０００ｍｍのメッシュサイズを有する篩を通過しない。
【０３７５】
好ましくは、医薬剤形が市販のコーヒーミル、好ましくはＢｏｓｃｈ  ＭＫＭ６０００、１８０Ｗ、Ｔｙｐ  ＫＭ１３型で２分間にわたって処理される場合、このようにして得られた材料の総重量の少なくとも５０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも５５ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも６０ｗｔ％、なおより好ましくは少なくとも６５ｗｔ％、さらにより好ましくは少なくとも７０ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも７５ｗｔ％、特に少なくとも８０ｗｔ％が、１．０００ｍｍのメッシュサイズを有する篩を通過しない。
【０３７６】
摩砕された医薬剤形の粒径分布は、好ましくは篩分析によって決定される。
【０３７７】
好ましい実施形態において、上記に記載されたように市販のコーヒーミルにより処理された後、摩砕された１個または複数の粒子および医薬剤形それぞれの５５％を超える、より好ましくは６０％を超える、なおより好ましくは６５％を超える、なおより好ましくは７０％を超える、最も好ましくは７５％を超える、特に８０％を超える粒子は、０．２〜３．３ｎｍ、より好ましくは０．４〜３．１ｎｍ、最も好ましくは０．６〜２．９、特に０．７〜２．８ｎｍの範囲のサイズを有する。
【０３７８】
好ましい粒径分布Ｐ１〜Ｐ６を本明細書下記の表にまとめる。
【０３７９】
【表１０】
0006445537.tif 000011
【０３８０】
好ましくは、本発明の医薬剤形に含有されている１個または複数の粒子の持続性放出マトリックスは、エタノール水溶液への用量ダンピングに対する抵抗力を提供する。
【０３８１】
医薬剤形は、０％、２０％および４０％のエタノール／模擬胃液を使用しインビトロで試験して、アルコール抽出性を評価することができる。試験は、好ましくは、存在する薬理活性成分の検出のために適切な波長のＵＶをＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＵＶ／ＶＩＳ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  Ｌａｍｂｄａ  ２０で使用し、標準的な手順、例えば、米国薬局方の装置１（バスケット）または米国薬局方の装置２（パドル）を、例えば３７℃で５００ｍｌの媒体において例えば５０ｒｐｍにより使用して実施される。試料時点には、好ましくは０．５および１時間が含まれる。
【０３８２】
好ましくは、模擬胃液における３７℃でのインビトロ放出プロファイルを、３７℃でのエタノール／模擬胃液（４０ｖｏｌ％）におけるインビトロ放出プロファイルと比較すると、エタノール／模擬胃液（４０ｖｏｌ％）におけるインビトロ放出は、模擬胃液におけるインビトロ放出と比較して、好ましくは実質的に加速されていない。好ましくは、この点において、「実質的」とは、任意の所定の時点でのエタノール／模擬胃液（４０ｖｏｌ％）におけるインビトロ放出は、模擬胃液におけるインビトロ放出と、＋２５％以下、より好ましくは＋２０％以下、なおより好ましくは＋１５％以下、なおより好ましくは＋１０％以下、さらにより好ましくは＋７．５％以下、最も好ましくは＋５．０％以下、特に＋２．５％以下の相対的偏差があることを意味する。
【０３８３】
模擬胃液におけるインビトロ放出と比較したエタノール／模擬胃液（４０ｖｏｌ％）のインビトロ放出の実質的な相対的加速は、本発明によって防止される。しかし、模擬胃液におけるインビトロ放出と比較したエタノール／模擬胃液（４０ｖｏｌ％）のインビトロ放出の実質的な相対的減速、例えば−２５％以上の相対的偏差は、可能なことがあり、望ましいことでもありうる。
【０３８４】
好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形は、更なる薬理活性成分を含有しない、および／または医薬剤形に含有されている薬理活性成分の総量は、１個または複数の粒子に含有されている。
【０３８５】
別の好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形は、更なる薬理活性成分を含有する。好ましい実施形態において、更なる薬理活性成分は、向精神作用を示さない。別の好ましい実施形態において、更なる薬理活性成分は、ＷＨＯによるＡＴＣ分類［Ｍ０１Ａ］、［Ｍ０１Ｃ］、［Ｎ０２Ｂ］および［Ｎ０２Ｃ］から選択される。
【０３８６】
特に好ましい実施形態において、
（ｉ）薬理活性成分は、向精神効果を有する、および／または
（ｉｉ）更なる薬理活性成分は、ＷＨＯによるＡＴＣ分類［Ｍ０１Ａ］、［Ｍ０１Ｃ］、［Ｎ０２Ｂ］および［Ｎ０２Ｃ］から選択される。
【０３８７】
好ましくは、更なる薬理活性成分は、アセチルサリチル酸、アロキシプリン、サリチル酸コリン、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、サルサレート、エテンザミド、サリチル酸モルホリン、ジピロセチル、ベノリレート、ジフルニサル、サリチル酸カリウム、グアセチサール、カルバサラートカルシウム、サリチル酸イミダゾール、フェナゾン、メタミゾールナトリウム、アミノフェナゾン、プロピフェナゾン、ニフェナゾン、パラセタモール、フェナセチン、ブセチン、プロパセタモール、リマゾリウム、グラフェニン、フロクタフェニン、ビミノール、ネホパム、フルピルチン、ジコノチド、メトキシフルラン、ナビキシモルス、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、メチセルギド、リスリド、フルメドロキソン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ピゾチフェン、クロニジン、イプラゾクロム、ジメトチアジン、オキセトロン、フェニルブタゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、クロフェゾン、ケブゾン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、ジクロフェナク、アルクロフェナク、ブマジゾン、エトドラク、ロナゾラク、フェンチアザク、アセメタシン、ジフェンピラミド、オキサメタシン、プログルメタシン、ケトロラク、アセクロフェナク、ブフェキサマク、ピロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ベノキサプロフェン、スプロフェン、ピルプロフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、チアプロフェン酸、オキサプロジン、イブプロキサム、デクスイブプロフェン、フルノキサプロフェン、アルミノプロフェン、デクスケトプロフェン、ナプロキシノド、メフェナム酸、トルフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ナブメトン、ニフルミン酸、アザプロパゾン、グルコサミン、ベンジダミン、グルコサミノグリカンポリサルフェート、プロカゾン、オルゴテイン、ニメスリド、フェプラゾン、ジアセレイン、モルニフルメート、テニダップ、オキサセプロール、コンドロイチン硫酸、オキシシンコフェン、金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオ硫酸ナトリウム、オーラノフィン、オーロチオグルコース、オーロチオプロール、ペニシラミン、ブシラミン、これらの生理学的に許容可能な塩、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される。
【０３８８】
好ましい実施形態において、更なる薬理活性成分は、パラセタモール（アセトアミノフェン）またはイブプロフェン、より好ましくはパラセタモールである。
【０３８９】
薬理活性成分と更なる薬理活性成分との好ましい組合せＣ１〜Ｃ３２を本明細書下記の表にまとめ、ここで薬理活性成分と更なる薬理活性成分は、それぞれそれらの生理学的に許容可能な塩、特に塩酸塩も指す。
【０３９０】
【表１１】
0006445537.tif 000012
【０３９１】
更なる薬理活性成分は、医薬剤形に治療有効量で存在する。一般に、治療有効量を構成する量は、使用される薬理活性成分、治療される状態、前記状態の重症度、治療される患者、および医薬剤形が、即時または遅延放出用に設計されているかによって変わる。
【０３９２】
更なる薬理活性成分の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、好ましくは約０．０１ｗｔ％〜約９５ｗｔ％、より好ましくは約０．１ｗｔ％〜約８０ｗｔ％、さらにより好ましくは約１．０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％、なおより好ましくは約１．５ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、最も好ましくは約２．０ｗｔ％〜２０ｗｔ％の範囲である。
【０３９３】
好ましくは、更なる薬理活性成分の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、０．０１〜８０ｗｔ％、より好ましくは０．１〜５０ｗｔ％、なおより好ましくは１〜２５ｗｔ％の範囲内である。好ましい実施形態において、更なる薬理活性成分の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、２０±１５ｗｔ％、より好ましくは２０±１２ｗｔ％、なおより好ましくは２０±１０ｗｔ％、最も好ましくは２０±７ｗｔ％、特に２０±５ｗｔ％の範囲内である。好ましい実施形態において、更なる薬理活性成分の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、３０±１５ｗｔ％、より好ましくは３０±１２ｗｔ％、なおより好ましくは３０±１０ｗｔ％、最も好ましくは３０±７ｗｔ％、特に３０±５ｗｔ％の範囲内である。好ましい実施形態において、更なる薬理活性成分の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、４０±１５ｗｔ％、より好ましくは４０±１２ｗｔ％、なおより好ましくは４０±１０ｗｔ％、最も好ましくは４０±７ｗｔ％、特に４０±５ｗｔ％の範囲内である。好ましい実施形態において、更なる薬理活性成分の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて５０±１５ｗｔ％、より好ましくは５０±１２ｗｔ％、なおより好ましくは５０±１０ｗｔ％、最も好ましくは５０±７ｗｔ％、特に５０±５ｗｔ％の範囲内である。好ましい実施形態において、更なる薬理活性成分の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて６０±１５ｗｔ％、より好ましくは６０±１２ｗｔ％、なおより好ましくは６０±１０ｗｔ％、最も好ましくは６０±７ｗｔ％、特に６０±５ｗｔ％の範囲内である。
【０３９４】
医薬剤形それぞれにおける更なる薬理活性成分の総量は、制限されない。投与に適合されている更なる薬理活性成分の総量は、好ましくは０．１ｍｇ〜２，０００ｍｇ、または０．１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、または０．１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲、より好ましくは１．０ｍｇ〜４００ｍｇの範囲、さらにより好ましくは５．０ｍｇ〜３００ｍｇの範囲、最も好ましくは１０ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲である。好ましい実施形態において、医薬剤形それぞれに含有されている更なる薬理活性成分の総量は、１０〜１，０００ｍｇ、より好ましくは５０〜９００ｍｇ、なおより好ましくは１００〜８００ｍｇ、なおより好ましくは２００〜６００ｍｇ、最も好ましくは２５０〜５００ｍｇ、特に３００〜４００ｍｇの範囲内である。別の好ましい実施形態において、医薬剤形それぞれに含有されている更なる薬理活性成分の総量は、１０〜５００ｍｇ、より好ましくは１２〜４５０ｍｇ、なおより好ましくは１４〜４００ｍｇ、なおより好ましくは１６〜３５０ｍｇ、最も好ましくは１８〜３２５ｍｇ、特に２０〜３００ｍｇの範囲内である。
【０３９５】
好ましい実施形態において、更なる薬理活性成分は、更なる賦形剤および医薬剤形のそれぞれに、７．５±５ｍｇ、１０±５ｍｇ、２０±５ｍｇ、３０±５ｍｇ、４０±５ｍｇ、５０±５ｍｇ、６０±５ｍｇ、７０±５ｍｇ、８０±５ｍｇ、９０±５ｍｇ、１００±５ｍｇ、１１０±５ｍｇ、１２０±５ｍｇ、１３０±５、１４０±５ｍｇ、１５０±５ｍｇ、１６０±５ｍｇ、１７０±５ｍｇ、１８０±５ｍｇ、１９０±５ｍｇ、２００±５ｍｇ、２１０±５ｍｇ、２２０±５ｍｇ、２３０±５ｍｇ、２４０±５ｍｇまたは２５０±５ｍｇの量で含有されている。別の好ましい実施形態において、更なる薬理活性成分は、医薬剤形のそれぞれに、５±２．５ｍｇ、７．５±２．５ｍｇ、１０±２．５ｍｇ、１５±２．５ｍｇ、２０±２．５ｍｇ、２５±２．５ｍｇ、３０±２．５ｍｇ、３５±２．５ｍｇ、４０±２．５ｍｇ、４５±２．５ｍｇ、５０±２．５ｍｇ、５５±２．５ｍｇ、６０±２．５ｍｇ、６５±２．５ｍｇ、７０±２．５ｍｇ、７５±２．５ｍｇ、８０±２．５ｍｇ、８５±２．５ｍｇ、９０±２．５ｍｇ、９５±２．５ｍｇ、１００±２．５ｍｇ、１０５±２．５ｍｇ、１１０±２．５ｍｇ、１１５±２．５ｍｇ、１２０±２．５ｍｇ、１２５±２．５ｍｇ、１３０±２．５ｍｇ、１３５±２．５ｍｇ、１４０±２．５ｍｇ、１４５±２．５ｍｇ、１５０±２．５ｍｇ、１５５±２．５ｍｇ、１６０±２．５ｍｇ、１６５±２．５ｍｇ、１７０±２．５ｍｇ、１７５±２．５ｍｇ、１８０±２．５ｍｇ、１８５±２．５ｍｇ、１９０±２．５ｍｇ、１９５±２．５ｍｇ、２００±２．５ｍｇ、２０５±２．５ｍｇ、２１０±２．５ｍｇ、２１５±２．５ｍｇ、２２０±２．５ｍｇ、２２５±２．５ｍｇ、２３０±２．５ｍｇ、２３５±２．５ｍｇ、２４０±２．５ｍｇ、２４５±２．５ｍｇまたは２５０±２．５ｍｇの量で含有されている。なお別の好ましい実施形態において、更なる薬理活性成分は、医薬剤形のそれぞれに、２５０±１０ｍｇ、２７５±１０ｍｇ、３００±１０ｍｇ、３２５±１０ｍｇ、３５０±１０ｍｇ、３７５±１０ｍｇ、４００±１０ｍｇ、４２５±１０ｍｇ、４５０±１０ｍｇ、４７５±１０ｍｇ、５００±１０ｍｇ、５２５±１０ｍｇ、５５０±１０ｍｇ、５７５±１０ｍｇまたは６００±１０ｍｇの量で含有されている。
【０３９６】
特に好ましい実施形態において、更なる薬理活性成分は、パラセタモール（アセトアミノフェン）である。この実施形態において、パラセタモールは、好ましくは１００〜６００ｍｇ、より好ましくは１５０〜５５０ｍｇ、なおより好ましくは２００〜５００ｍｇ、最も好ましくは２５０〜４５０ｍｇ、特に２７５〜４００ｍｇの量で医薬剤形に含有されている。
【０３９７】
別の特に好ましい実施形態において、更なる薬理活性成分は、イブプロフェンである。この実施形態において、イブプロフェンは、好ましくは１００〜６００ｍｇ、より好ましくは１５０〜５５０ｍｇ、なおより好ましくは２００〜５００ｍｇ、最も好ましくは２５０〜４５０ｍｇ、特に２７５〜４００ｍｇの量で医薬剤形に含有されている。
【０３９８】
好ましい実施形態において、薬理活性成分の総含有量と、更なる薬理活性成分の総含有量との相対的な重量比は、（８±１）：１、より好ましくは（７±１）：１、なおより好ましくは（６±１）：１、なおより好ましくは（５±１）：１、さらにより好ましくは（４±１）：１、最も好ましくは（３±１）：１、特に（２±１）：１の範囲内である。
【０３９９】
なお別の好ましい実施形態において、更なる薬理活性成分の総含有量と、薬理活性成分の総含有量との相対的な重量比は、（８±１）：１、より好ましくは（７±１）：１、なおより好ましくは（６±１）：１、なおより好ましくは（５±１）：１、さらにより好ましくは（４±１）：１、最も好ましくは（３±１）：１、特に（２±１）：１の範囲内である。
【０４００】
好ましくは、医薬剤形は、更なる薬理活性成分の即時放出を提供する。
【０４０１】
好ましくは、生理学的な条件下において、医薬剤形は、５分後に少なくとも１０％、１０分後に少なくとも２０％、１５分後に少なくとも３０％、２０分後に少なくとも４０％、３０分後に少なくとも６０％、４０分後に少なくとも７０％、５０分後に少なくとも８０％、６０分後に少なくとも９０％または９９％の更なる薬理活性成分を放出した。
【０４０２】
適切なインビトロ条件は、当業者に公知である。この点において、例えばヨーロッパ薬局方を参照することができる。好ましくは、放出プロファイルは、以下の条件下において測定される。シンカーを備えていないパドル装置、５０ｒｐｍ、３７±５℃、６００ｍＬの模擬腸液ｐＨ６．８（リン酸緩衝液）またはｐＨ４．５。好ましい実施形態において、パドルの回転速度は、７５ｒｐｍに増加される。別の好ましい実施形態において、放出プロファイルは、以下の条件：バスケット方法、７５ｒｐｍ、３７±５℃、６００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ、または６００ｍＬのＳＩＦ  ｓｐ（ｐＨ６．８）、または６００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ＋４０％エタノールによって決定される。
【０４０３】
特に好ましい実施形態では、ヨーロッパ薬局方に準じたバスケット方法を７５ｒｐｍで使用する、６００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌのインビトロ条件下において、生理学的な条件下で１時間後、医薬剤形は、医薬剤形に元々含有されていたＡ２の総量に対して、少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも６５％、なおより好ましくは少なくとも７０％、なおより好ましくは少なくとも７５％、さらにより好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９０％、または少なくとも９５％、または少なくとも９９％の更なる薬理活性成分を放出した。
【０４０４】
薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子のほかに、医薬剤形は、１個または複数の粒子の外に、カプセル材料および／または他の添加剤などの更なる賦形剤を典型的に含有する。
【０４０５】
好ましくは、更なる賦形剤の含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、少なくとも２．５ｗｔ％、少なくとも５ｗｔ％、少なくとも７．５ｗｔ％または少なくとも１０ｗｔ％；少なくとも１２．５ｗｔ％、少なくとも１５ｗｔ％、少なくとも１７．５ｗｔ％または少なくとも２０ｗｔ％；少なくとも２２．５ｗｔ％、少なくとも２５ｗｔ％、少なくとも２７．５ｗｔ％または少なくとも３０ｗｔ％；少なくとも３２．５ｗｔ％、少なくとも３５ｗｔ％、少なくとも３７．５ｗｔ％または少なくとも４０ｗｔ％；より好ましくは少なくとも４２．５ｗｔ％、少なくとも４５ｗｔ％、少なくとも４７．５ｗｔ％または少なくとも５０ｗｔ％；なおより好ましくは少なくとも５２．５ｗｔ％、少なくとも５５ｗｔ％、少なくとも５７．５ｗｔ％または少なくとも６０ｗｔ％；なおより好ましくは少なくとも６２．５ｗｔ％、少なくとも６５ｗｔ％、少なくとも６７．５ｗｔ％または少なくとも６０ｗｔ％；最も好ましくは少なくとも７２．５ｗｔ％、少なくとも７５ｗｔ％、少なくとも７７．５ｗｔ％または少なくとも７０ｗｔ％；特に少なくとも８２．５ｗｔ％、少なくとも８５ｗｔ％、少なくとも８７．５ｗｔ％または少なくとも９０ｗｔ％である。
【０４０６】
好ましくは、更なる賦形剤の含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて、最大で９０ｗｔ％、最大で８７．５ｗｔ％、最大で８５ｗｔ％または最大で８２．５ｗｔ％；より好ましくは最大で８０ｗｔ％、最大で７７．５ｗｔ％、最大で７５ｗｔ％または最大で７２．５ｗｔ％；なおより好ましくは最大で７０ｗｔ％、最大で６７．５ｗｔ％、最大で６５ｗｔ％または最大で６２．５ｗｔ％；なおより好ましくは最大で６０ｗｔ％、最大で５７．５ｗｔ％、最大で５５ｗｔ％または最大で５２．５ｗｔ％；最も好ましくは最大で５０ｗｔ％、最大で４７．５ｗｔ％、最大で４５ｗｔ％または最大で４２．５ｗｔ％；特に最大で４０ｗｔ％、最大で３７．５ｗｔ％または最大で３５ｗｔ％である。
【０４０７】
好ましくは、医薬剤形における１個または複数の粒子と更なる賦形剤との相対的な重量比は、１個または複数の粒子の総重量および更なる賦形剤の総重量に基づいて、１：１０〜１０：１、より好ましくは１：８〜８：１、なおより好ましくは１：７〜６：１、さらにより好ましくは１：６〜５：１、なおより好ましくは１：５〜４：１、最も好ましくは１：４〜３：１、特に１：３〜２：１、または１：２〜１：１である。
【０４０８】
更なる賦形剤は、任意選択で従来の医薬賦形剤を含むことができる。
【０４０９】
好ましくは、更なる賦形剤は、１つまたは複数の増量剤または結合剤を含む。多くの増量剤を結合剤とみなすことができ、その逆も同じであるので、本明細書の目的において、「増量剤／結合剤」は、増量剤、結合剤またはその両方として適する任意の賦形剤を指す。したがって、更なる賦形剤は、好ましくは増量剤／結合剤を含む。
【０４１０】
好ましい増量剤（＝増量剤／結合剤）は、二酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標））、微晶質セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）、Ｅｍｏｃｅｌ（登録商標）、ＥｘＣｅｌ（登録商標）、Ｖｉｔａｃｅｌｌ（登録商標））；セルロースエーテル（例えば、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ｂｌａｎｏｓｅ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｖｉｓｃｏｎｔｒａｎ（登録商標））；マンニトール；デキストリン；デキストロース；リン酸水素カルシウム（例えば、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標））；リン酸三カルシウム、マルトデキストリン（例えば、Ｅｍｄｅｘ（登録商標））；ラクトース（例えば、Ｆａｓｔ−Ｆｌｏｗ  Ｌａｃｔｏｓｅ（登録商標）、Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｔｏｓｅ（登録商標）、Ｚｅｐａｒｏｘ（登録商標））；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）、Ｐｏｌｙｄｏｎｅ（登録商標））；サッカロース（例えば、Ｎｕ−Ｔａｂ（登録商標）、Ｓｕｇａｒ  Ｔａｂ（登録商標））；マグネシウム塩（例えば、ＭｇＣＯ３、ＭｇＯ、ＭｇＳｉＯ３）；デンプンおよび前処理デンプン（例えば、Ｐｒｅｊｅｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｏｔａｂ（登録商標）ＥＴ、Ｓｔａｒｃｈ（登録商標）１５００）からなる群から選択される。好ましい結合剤は、アルギン酸塩、キトサンおよび上記に記述された増量剤（＝増量剤／結合剤）のいずれかからなる群から選択される。
【０４１１】
幾つかの増量剤／結合剤は、他の目的を果たすこともできる。例えば、二酸化ケイ素は滑剤として優れた機能を示すことが知られている。好ましくは、更なる賦形剤は、二酸化ケイ素などの滑剤を含む。
【０４１２】
好ましい実施形態において、更なる賦形剤における増量剤／結合剤または増量剤／結合剤の混合物の含有量は、更なる賦形剤の総重量に基づいて５０±２５ｗｔ％、より好ましくは５０±２０ｗｔ％、なおより好ましくは５０±１５ｗｔ％、なおより好ましくは５０±１０ｗｔ％、最も好ましくは５０±７．５ｗｔ％、特に５０±５ｗｔ％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、更なる賦形剤における増量剤／結合剤または増量剤／結合剤の混合物の含有量は、更なる賦形剤の総重量に基づいて６５±２５ｗｔ％、より好ましくは６５±２０ｗｔ％、なおより好ましくは６５±１５ｗｔ％、なおより好ましくは６５±１０ｗｔ％、最も好ましくは６５±７．５ｗｔ％、特に６５±５ｗｔ％の範囲内である。なお別の好ましい実施形態において、更なる賦形剤における増量剤／結合剤または増量剤／結合剤の混合物の含有量は、更なる賦形剤の総重量に基づいて８０±１９ｗｔ％、より好ましくは８０±１７．５ｗｔ％、なおより好ましくは８０±１５ｗｔ％、なおより好ましくは８０±１０ｗｔ％、最も好ましくは８０±７．５ｗｔ％、特に８０±５ｗｔ％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、更なる賦形剤における増量剤／結合剤または増量剤／結合剤の混合物の含有量は、更なる賦形剤の総重量に基づいて９０±９ｗｔ％、より好ましくは９０±８ｗｔ％、なおより好ましくは９０±７ｗｔ％、なおより好ましくは９０±６ｗｔ％、最も好ましくは９０±５ｗｔ％、特に９０±４ｗｔ％の範囲内である。
【０４１３】
好ましい実施形態において、医薬剤形における増量剤／結合剤または増量剤／結合剤の混合物の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて２５±２４ｗｔ％、より好ましくは２５±２０ｗｔ％、なおより好ましくは２５±１６ｗｔ％、なおより好ましくは２５±１２ｗｔ％、最も好ましくは２５±８ｗｔ％、特に２５±４ｗｔ％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、医薬剤形における増量剤／結合剤または増量剤／結合剤の混合物の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて３０±２９ｗｔ％、より好ましくは３０±２５ｗｔ％、なおより好ましくは３０±２０ｗｔ％、なおより好ましくは３０±１５ｗｔ％、最も好ましくは３０±１０ｗｔ％、特に３０±５ｗｔ％の範囲内である。なお別の好ましい実施形態において、医薬剤形における増量剤／結合剤または増量剤／結合剤の混合物の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて３５±３４ｗｔ％、より好ましくは３５±２８ｗｔ％、なおより好ましくは３５±２２ｗｔ％、なおより好ましくは３５±１６ｗｔ％、最も好ましくは３５±１０ｗｔ％、特に３５±４ｗｔ％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、医薬剤形における増量剤／結合剤または増量剤／結合剤の混合物の総含有量は、医薬剤形の総重量に基づいて４０±３９ｗｔ％、より好ましくは４０±３２ｗｔ％、なおより好ましくは４０±２５ｗｔ％、なおより好ましくは４０±１８ｗｔ％、最も好ましくは４０±１１ｗｔ％、特に４０±４ｗｔ％の範囲内である。
【０４１４】
好ましくは、増量剤／結合剤は、更なる賦形剤に含有されているが、本発明の医薬剤形の１個または複数の粒子には含有されていない。
【０４１５】
好ましくは、更なる賦形剤は、好ましくはステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；グリセロールモノベヘネート（例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標））；Ｍｙｖａｔｅｘ（登録商標）；Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）；Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）Ａｔｏ５；フマル酸ステアリルナトリウム（例えば、Ｐｒｕｖ（登録商標））；および滑石からなる群から選択される、１つまたは複数の希釈剤または滑沢剤を含む。ステアリン酸マグネシウムが特に好ましい。好ましくは、更なる賦形剤における滑沢剤の含有量は、更なる賦形剤の総重量に基づいて、または医薬剤形の総重量に基づいて、最大で１０．０ｗｔ％、より好ましくは最大で７．５ｗｔ％、なおより好ましくは最大で５．０ｗｔ％、なおより好ましくは最大で２．０ｗｔ％、さらにより好ましくは最大で１．０ｗｔ％、最も好ましくは最大で０．５ｗｔ％である。
【０４１６】
好ましくは、更なる賦形剤は、好ましくはカルメロースおよびその塩、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルデンプンナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ  ｓｔａｒｃｈ）、デンプングリコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔａｒｃｈ  ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、部分アルファ化デンプンおよび低置換ヒドロキシプロプルセルロースからなる群から選択される１つまたは複数の崩壊剤を含む。クロスカルメロースが特に好ましい。好ましくは、更なる賦形剤における崩壊剤の含有量は、更なる賦形剤の総重量に基づいて、または医薬剤形の総重量に基づいて、最大で２０．０ｗｔ％、より好ましくは最大で１５ｗｔ％、なおより好ましくは最大で１２．５ｗｔ％、なおより好ましくは最大で１０ｗｔ％、さらにより好ましくは最大で８．０ｗｔ％、最も好ましくは６．０ｗｔ％〜８．０ｗｔ％の範囲内である。
【０４１７】
好ましくは、更なる賦形剤は、好ましくはＬｕｔｒｏｌ  Ｆ６８などのポロキサマーからなる群から選択される１つまたは複数の分散剤または湿潤剤を含む。好ましくは、更なる賦形剤における分散剤または湿潤剤の含有量は、更なる賦形剤の総重量に基づいて、または医薬剤形の総重量に基づいて、最大で５０ｗｔ％、より好ましくは最大で４５ｗｔ％、なおより好ましくは最大で４０ｗｔ％、なおより好ましくは最大で３５ｗｔ％、さらにより好ましくは最大で３０ｗｔ％、最も好ましくは最大で３０ｗｔ％以内である。
【０４１８】
特に好ましい実施形態において、更なる賦形剤は、増量剤／結合剤と滑沢剤、任意選択で崩壊剤と、任意選択で分散剤／湿潤剤との組合せを含む。
【０４１９】
本発明の医薬剤形の更なる賦形剤は、当該技術分野において慣用の他の賦形剤、例えば、希釈剤、結合剤、顆粒化助剤、着色剤、芳香剤、滑剤、湿潤調整剤および崩壊剤を追加的に含有することができる。当業者は、これらの賦形剤それぞれの適切な分量を容易に決定することができる。
【０４２０】
しかし、好ましい実施形態において、更なる薬理活性成分のほかに、本発明の医薬剤形の更なる賦形剤は、１つまたは複数の崩壊剤、１つまたは複数の増量剤／結合剤および１つまたは複数の滑沢剤からなり、その他の構成要素を含有しない。
【０４２１】
特に好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形の更なる賦形剤は、１つまたは複数のゲル形成剤および／またはシリコーンを含有しない。
【０４２２】
好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形の更なる賦形剤は、ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマーまたはロウ状材料を含有しない。更なる賦形剤がポリアルキレンオキシド、アクリルポリマーおよび／またはロウ状材料を含有する場合、ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマーおよびロウ状材料の総含有量は、更なる賦形剤の総重量に対して、好ましくは３０ｗｔ％以下、より好ましくは２５ｗｔ％以下、なおより好ましくは２０ｗｔ％以下、なおより好ましくは１５ｗｔ％以下、さらにより好ましくは１０ｗｔ％以下、最も好ましくは５．０ｗｔ％以下、特に１．０ｗｔ％以下である。
【０４２３】
本明細書で使用されるとき、用語「ゲル形成剤」は、溶媒（例えば、水）と接触したとき、溶媒を吸収し、膨張して、粘性または半粘性物質を形成する化合物を指すために使用される。好ましいゲル形成剤は、架橋されていない。この物質は、水性と水性アルコールの両方の媒体において、埋め込まれた微粒子からの薬理活性成分の放出を和らげることができる。完全に水和されると、可溶化された薬理活性成分の量を含有することができ、かつシリンジへ引き込むことができる遊離溶媒の量を有意に低減する、および／または最小限にする濃い粘性溶液または分散体が、典型的に生成される。形成されるゲルは、ゲル構造内に薬理活性成分を閉じ込めることによって、溶媒により抽出可能な薬理活性成分の全体量を低減することもできる。したがって、ゲル形成剤は、本発明の医薬剤形に改変防止性を付与する重要な役割を果たすことができる。
【０４２４】
好ましくは更なる賦形剤に含有されないゲル形成剤には、薬学的に許容可能なポリマー、典型的にはヒドロゲルなどの親水性ポリマーが含まれる。ゲル形成剤の代表的な例には、ポリエチレンオキシドなどのポリアルキレンオキシド、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、ポリ（ウロン）酸およびこれらの混合物が含まれる。
【０４２５】
任意選択の賦形剤は、エタノール水溶液への用量ダンピングに対する任意の実質的な抵抗力を、好ましくは更なる賦形剤に付与しない。この実施形態によると、更なる賦形剤は、ポリアルキレンオキシド、非イオン性アクリルポリマーまたはロウ状材料などの、エタノール水溶液への用量ダンピングに対する任意の有意な抵抗力を更なる賦形剤に付与する任意の化合物を、好ましくは含有しない。
【０４２６】
薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子は、更なる賦形剤により形成される外側マトリックス材料内に組み込まれていてもよい。巨視的な観点から、更なる賦形剤により形成される外側マトリックス材料は、好ましくは、１個または複数の粒子が埋め込まれている連続相を形成する。好ましくは、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子は、更なる賦形剤により形成される外側マトリックス材料内に不連続相を形成する。
【０４２７】
定義の目的において、「外側マトリックス材料」は、好ましくは更なる賦形剤であり、したがって、任意選択で存在する更なる薬理活性成分および任意選択で存在する上記に既に記載された従来の医薬賦形剤を好ましくは含む。
【０４２８】
好ましい実施形態において、更なる賦形剤は、更なる薬理活性成分から本質的になり、すなわち、更なる賦形剤は、任意の医薬賦形剤を含まない。この実施形態によると、医薬剤形は、１個または複数の粒子が充填され、粉末状であっても、凝塊、例えば顆粒化していてもよく、好ましくは更なる賦形剤を外側マトリックス材料として形成している更なる薬理活性成分が充填されている、好ましくはカプセル剤である。
【０４２９】
好ましくは、外側マトリックス材料は、均一の粉末状または凝集性の塊であり、好ましくは、１個または複数の粒子が埋め込まれている固体構成要素の均一混合物である。この実施形態によると、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子は、好ましくは空間的に互いに離されている。薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する粒子の表面は、互いに接触している、または少なくとも非常に近接していることが可能であるが、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する複数の粒子を、好ましくは、医薬剤形内の単一連続凝集性塊とみなすことはできない。
【０４３０】
換言すると、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する粒子が、更なる賦形剤により形成された外側マトリックス材料に含有されている場合、本発明の医薬剤形は、１個または複数の粒子を第１の種類の体積要素として、更なる賦形剤により形成された外側マトリックス材料を、１個または複数の粒子の粒子を形成する材料と異なり、好ましくは持続性放出マトリックスを含有しない第２の種類の体積要素として、好ましくは含む。
【０４３１】
１個または複数の粒子が、更なる賦形剤により形成された外側マトリックス材料に含有される場合、１個または複数の粒子と外側マトリックス材料との相対的な重量比は、特に制限されない。好ましくは、前記相対的な重量比は、１：２．００±１．７５、より好ましくは１：２．００±１．５０、なおより好ましくは１：１．００±１．００、最も好ましくは１：１．００±０．７５、特に１：１．００±０．５０の範囲内である。
【０４３２】
更なる賦形剤は、次に、粒子状の形態でもありうる。しかし更なる賦形剤が粒子状の形態である場合、粒子は、好ましくは熱成形されず、好ましくは生理学的に許容可能なポリマーを含有しない。更なる賦形剤が、粒子状の形態である場合、粒子は、顆粒化および圧縮などの、粉末混合物からの凝集体および凝集塊の調製のための従来の方法により好ましくは得られる。
【０４３３】
好ましくは、医薬剤形の破壊強さは、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子の破壊強さを下回る。
【０４３４】
更なる賦形剤が、自由流動性粉末としてではなく、圧縮、顆粒化、凝固、そうでなければ凝塊された材料の構成要素として存在する場合、更なる賦形剤を含有するそのような材料の破壊強さを、決定することができる。好ましくは、更なる賦形剤は、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子よりも低い破壊強さを示す。典型的には、更なる賦形剤の破壊強さは、従来の剤形の破壊強さと比較して増加しておらず、すなわち、２００Ｎをはるかに下回る。更なる賦形剤が粉末状である場合、粉末の「破壊強さ」は、従来の方法で測定することができないほど低い。したがって、本明細書の目的において、粉末の破壊強さは「０ニュートン」とみなすべきである。更なる賦形剤の破壊強さを「０ニュートン」と定量化する場合、更なる賦形剤は、典型的には（自由流動性）粉末の形態で存在し、更なる賦形剤の破壊強さを「０ニュートン」を超える値で定量化する場合、このことは、これらの実施形態によると、更なる賦形剤が、顆粒化、圧縮、凝固、そうでなければ凝塊された物質の形態により、少なくとも幾らかの最低限の程度で存在するが、（自由流動性）粉末として存在しないことを示唆している。
【０４３５】
更なる賦形剤が、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子が充填されているカプセルの材料に含有されている場合、賦形剤の破壊強さは、カプセルの充填物が追加の賦形剤を含むかにかかわらず、カプセルの破壊強さとして考慮されるべきである。
【０４３６】
好ましい実施形態において、更なる賦形剤は、０Ｎから最大で５００Ｎの範囲内の破壊強さを示す。好ましくは、更なる賦形剤は、０Ｎ〜４５０Ｎ、より好ましくは０Ｎ〜４００Ｎ、なおより好ましくは０Ｎ〜３５０Ｎ、なおより好ましくは０Ｎ〜３００Ｎ、最も好ましくは０Ｎ〜２５０Ｎ、特に０Ｎ〜２００Ｎの範囲内の破壊強さを示す。
【０４３７】
好ましくは、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する少なくとも１個または複数の粒子は、医薬剤形の更なる賦形剤よりも高い破壊強さを示す。
【０４３８】
好ましくは、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子の破壊強さは、更なる賦形剤の破壊強さより、相対的に少なくとも５０Ｎ高い、より好ましくは少なくとも１００Ｎ高い、なおより好ましくは少なくとも１５０Ｎ高い、なおより好ましくは少なくとも２００Ｎ高い、さらにより好ましくは少なくとも２５０Ｎ高い、最も好ましくは少なくとも３００Ｎ高い、特に少なくとも３５０Ｎ高い。
【０４３９】
好ましい実施形態において、
（ｉ）薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子は、少なくとも３００Ｎ、より好ましくは少なくとも４００Ｎ、なおより好ましくは５００Ｎを超える、なおより好ましくは少なくとも７５０Ｎ、さらにより好ましくは少なくとも１０００Ｎ、最も好ましくは少なくとも１２５０Ｎ、特に少なくとも１５００Ｎの破壊強さを示す、および／または
（ｉｉ）更なる賦形剤は、最大で５００Ｎ、より好ましくは最大で３００Ｎ、なおより好ましくは最大で２５０Ｎ、なおより好ましくは最大で２００Ｎ、さらにより好ましくは最大で１５０Ｎ、最も好ましくは最大で１００Ｎ、特に最大で５０Ｎの破壊強さを示す。
【０４４０】
薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子と更なる賦形剤との異なる破壊強さのため、本発明の医薬剤形の破壊強さを測定する場合、少なくとも２つのステップを含有するディスタンス−フォース（ｄｉｓｔａｎｃｅ−ｔｏ−ｆｏｒｃｅ）ダイアグラムを得ることができ、ディスタンス−フォースダイアグラムの第１のプラットフォームには、更なる賦形剤が破断したときに到達し、ディスタンス−フォースダイアグラムの第２のプラットフォームには、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子が破断したときに到達する。しかし更なる賦形剤が粉末状の形態で存在する場合、「第１のプラットフォーム」は、ベースラインに相当し、すなわち目に見えない。更に、破壊強さ試験器の測定上限に応じて、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子は、前記の上限に到達したときに破断しないこともある。
【０４４１】
好ましい実施形態において、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子は、１個または複数の粒子および任意選択で更なる賦形剤を含む医薬剤形の全体よりも高い破壊強さを示す。この実施形態によると、医薬剤形の破壊強さは、医薬剤形を２つ以上の破片に破断するために必要な力の量と好ましくは定義され、ここで前記破片は、好ましくは依然として無傷の１個または複数の粒子を含有している。
【０４４２】
好ましくは、１個または複数の粒子の破壊強さは、１個または複数の粒子および任意選択で更なる賦形剤を含む医薬剤形の破壊強さより、相対的に少なくとも５０Ｎ高い、より好ましくは少なくとも１００Ｎ高い、なおより好ましくは少なくとも１５０Ｎ高い、なおより好ましくは少なくとも２００Ｎ高い、さらにより好ましくは少なくとも２５０Ｎ高い、最も好ましくは少なくとも３００Ｎ高い、特に少なくとも３５０Ｎ高い。
【０４４３】
本発明の別の態様は、医薬剤形を製造するプロセスであって、
（ｉ）薬理活性成分および天然または合成の生理学的に許容可能なポリマーを含む１個または複数の粒子を熱成形するステップと、
（ｉｉ）更なる薬理活性成分を含む少なくとも１つの更なる賦形剤を提供するステップと、
（ｉｉｉ）少なくとも１個または複数の粒子と少なくとも１つの更なる賦形剤を組み合わせるステップと
を含むプロセスに関する。
【０４４４】
好ましい実施形態において、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子は、熱成形される。この実施形態によると、１個または複数の粒子は、好ましくは溶融押し出しされる。
【０４４５】
熱成形とは、好ましくは、１個または複数の粒子の製造の過程において、塊が、周囲温度を超える温度、好ましくは少なくとも３０℃、少なくとも４０℃、少なくとも５０℃、少なくとも６０℃、少なくとも７０℃または少なくとも８０℃に加熱され、したたる形態ではなく、好ましくは凝集を生じるのに十分な圧力、好ましくは少なくとも１０バールまたは少なくとも３０バールの圧力で圧縮されることを意味する。圧縮力は、熱の適用の前、間または後に加えることができる。
【０４４６】
１個または複数の粒子、好ましくは溶融押出により、好ましくは熱成形されるが、第１のステップにおいて従来の圧縮により製造され、次に第２のステップにおいて持続性放出マトリックス材料の軟化温度を超えて加熱されて、破壊抵抗性の硬化圧縮体、すなわち粒子を形成する、圧縮体の高温または加熱下でのプレス成形などの他の熱成形方法も有用でありうる。この点において、熱成形とは、熱を適用する後、前または間に塊を形成または成形することを好ましくは意味する。好ましい実施形態において、熱成形は、熱溶融押出により実施される。
【０４４７】
好ましい実施形態において、熱溶融押出は、二軸スクリュー押出機を用いて実施される。溶融押出は、好ましくはモノリスに切断され、次に任意選択で圧縮および形成される溶融押出ストランドを好ましくは提供する。好ましくは、圧縮は、ダイおよびパンチを用いて、好ましくは、溶融押出によって得られるモノリスの塊から達成される。溶融押出によって得られる場合、圧縮ステップは、周囲温度、すなわち、２０〜２５℃の範囲の温度を示すモノリスの塊により好ましくは実施される。
【０４４８】
押出により得られるストランドを、圧縮ステップにそのまま付すことができる、または圧縮ステップの前に切断することができる。この切断は、通常の技術によって、例えば、回転ナイフまたは圧縮空気を、高温で、例えば押出ストランドが熱溶融押出に起因して依然として暖かい場合に、または周囲温度で、すなわち押出ストランドが冷却された後に使用して実施することができる。押出ストランドが依然として暖かい場合、押出ストランドの、押出モノリスおよび粒子それぞれへの単体化は、押出ダイから出された直後に押出ストランドを切断することによって好ましくは実施される。
【０４４９】
しかし、押出ストランドが冷却状態で切断される場合、続く押出ストランドの単体化は、任意選択で、依然として熱い押出ストランドをコンベアーベルトを用いて輸送し、冷却させ、凝固させ、続いてそれを切断することによって好ましくは実施される。あるいは、成形は、ＥＰ−Ａ２４０９０６に記載されているように、押出物を２つの逆回転カレンダロールの間に通過させ、１個または複数の粒子に直接成形することによって、実施することができる。当然のことながら、押出ストランドを、依然として暖かいうちに、すなわち、押出ステップのほぼ直後に圧縮ステップまたは切断ステップに付すことも可能である。押出は、好ましくは、二軸スクリュー押出機を用いて実施される。
【０４５０】
本発明の好ましいモノリスまたは粒子状の１個または複数の粒子は、異なるプロセスによって生成することができ、特に好ましいものが下記により詳細に説明されている。幾つかの適切なプロセスは、従来技術において既に記載されている。この点において、例えば、ＷＯ２００５／０１６３１３（特許文献１）、ＷＯ２００５／０１６３１４（特許文献２）、ＷＯ２００５／０６３２１４（特許文献３）、ＷＯ２００５／１０２２８６（特許文献４）、ＷＯ２００６／００２８８３（特許文献５）、ＷＯ２００６／００２８８４（特許文献６）、ＷＯ２００６／００２８８６（特許文献７）、ＷＯ２００６／０８２０９７（特許文献８）、およびＷＯ２００６／０８２０９９（特許文献９）を参照することができる。
【０４５１】
一般に、本発明の薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子の生成方法は、好ましくは以下のステップ：
（ａ）全ての成分を混合するステップ；
（ｂ）任意選択で、好ましくは、ステップ（ａ）で得た混合物に熱および／または力を適用することによって、ステップ（ａ）で得た混合物を予備成形するステップであって、供給される熱の分量が、好ましくは持続性放出マトリックス材料、好ましくは生理学的に許容可能なポリマーを軟化点まで加熱するのに好ましくは十分ではない、ステップ；
（ｃ）熱および力を適用することによって混合物を硬化するステップであって、力を適用する間および／または前および／または後に熱を供給することが可能であり、供給される熱の分量が、好ましくは持続性放出マトリックス材料、好ましくは生理学的に許容可能なポリマーを少なくとも軟化点まで加熱するのに十分であり、その後、材料を冷却させ、力を取り除くことが可能である、ステップ；ならびに
（ｄ）任意選択で、硬化混合物を単体化するステップ
を含む。
【０４５２】
熱は、例えば接触により、もしくは熱風などの高温ガスを用いて、または超音波の助けを借りて直接的に、あるいは摩擦および／または剪断により間接的に供給することができる。力を適用することができる、ならびに／あるいはモノリスまたは粒子を、例えば、直接形成することにより、または適切な押出機の助けを借りて、特に一軸もしくは二軸スクリューを備えたスクリュー押出機（それぞれ、一軸スクリュー押出機および二軸スクリュー押出機）を用いて、もしくは遊星歯車押出機を用いて、成形することができる。
【０４５３】
粒子の最終成形は、熱および力を適用する混合物の硬化の際に（ステップ（ｃ））または後のステップ（ステップ（ｅ））において、提供されうる。両方の場合において、全ての構成成分の混合物は、好ましくは可塑性の状態であり、すなわち、好ましくは成形は、持続性放出マトリックス材料の少なくとも軟化点を超える温度で実施される。しかし、より低い温度、例えば周囲温度での押出も可能であり、好ましいこともある。
【０４５４】
本発明の薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子を製造する特に好ましいプロセスは、熱溶融押出を伴う。このプロセスにおいて、１個または複数の粒子は、押出機の助けを借りて熱成形により生成され、好ましくは、押出物に必然的な変色が観察されない。
【０４５５】
このプロセスは、好ましくは、
ａ）全ての構成成分が混合されること；
ｂ）得られる混合物が押出機において持続性放出マトリックス材料、好ましくは生理学的に許容可能なポリマーの少なくとも軟化点まで加熱され、力の適用により押出機の出口オリフィスから押し出されること；
ｃ）依然として可塑性である押出物が単体化され、１個または複数の粒子のモノリスまたは粒子に形成されること
によって特徴付けられる。
【０４５６】
プロセスのステップａ）による構成成分の混合を、押出機において進行させることもできる。
【０４５７】
構成成分を、当業者に公知の混合機により混合することもできる。混合機は、例えば、ロール混合機、振動混合機、剪断混合機または強制混合機でありうる。
【０４５８】
持続性放出マトリックス材料の少なくとも軟化点まで押出機において加熱された、好ましくは溶融した混合物は、少なくとも１つの穴を有するダイを通して押出機から押し出される。
【０４５９】
本発明の熱溶融押出プロセスは、適切な押出機、好ましくはスクリュー押出機の使用を必要とする。二軸スクリューを備えたスクリュー押出機（二軸スクリュー押出機）が特に好ましい。
【０４６０】
好ましい実施形態において、押出は、水の不在下で実施され、すなわち水は添加しない。しかし、微量の水（例えば、大気湿度によりもたらされる）が存在してもよい。
【０４６１】
別の好ましい実施形態において、特に、持続性放出マトリックス材料が水性分散体の形態で用いられる場合、押出は水の存在下で実施され、水は、押出プロセスの過程において、すなわち好ましくは押出材料が押出機の出口オリフィスから出る前に、押出材料から蒸発する。したがって、真空ポンプ機構を使用して、（蒸発）水を押出材料から抽出する。このように、押出ストランドは、好ましくは水無含有であり、このことは、押出ストランドの含水量が、好ましくは最大で１０ｗｔ％、または最大で７．５ｗｔ％、または最大で５．０ｗｔ％、または最大で４．０ｗｔ％、または最大で３．０ｗｔ％、または最大で２．０ｗｔ％、より好ましくは最大で１．７ｗｔ％、なおより好ましくは最大で１．５ｗｔ％、なおより好ましくは最大で１．３ｗｔ％、さらにより好ましくは最大で１．０ｗｔ％、最も好ましくは最大で０．７ｗｔ％、特に最大で０．５ｗｔ％であることを好ましくは意味する。この目的において、押出は、所定の条件下で水の沸点を超える温度で好ましくは実施され、押出が真空下で実施される場合、水の沸点は、１００℃を実質的に下回ることがある。しかし、押出が真空下で実施される場合であっても、好ましい押出温度は１００℃を超える。
【０４６２】
押出機は、供給区域および任意選択で混合区域の下流にある第１の区域において進行している、持続性放出マトリックス材料の少なくとも軟化点までの混合物の加熱を伴う、少なくとも２つの温度区域を好ましくは含む。混合物の処理量は、好ましくは１．０ｋｇ〜１５ｋｇ／時間である。好ましい実施形態において、処理量は０．２ｋｇ／時間〜３．５ｋｇ／時間である。別の好ましい実施形態において、処理量は４〜１５ｋｇ／時間である。
【０４６３】
好ましい実施形態において、ダイヘッド圧力は、０．５〜２００バールの範囲内である。ダイヘッド圧力は、とりわけ、ダイの形状、温度プロファイル、押出速度、ダイにおける穴の数、スクリューの配置、押出機における最初の供給ステップなどによって調整されうる。
【０４６４】
好ましい実施形態において、ダイヘッド圧力は、２０±１９バール、より好ましくは２０±１５バール、特に２０±１０バールの範囲内である、またはダイヘッド圧力は、３０±２０バール、より好ましくは３０±１５バール、特に３０±１０バールの範囲内である、またはダイヘッド圧力は、４０±２０バール、より好ましくは４０±１５バール、特に４０±１０バールの範囲内である、またはダイヘッド圧力は、５０±２０バール、より好ましくは５０±１５バール、特に５０±１０バールの範囲内である、またはダイヘッド圧力は、６０±２０バール、より好ましくは６０±１５バール、特に６０±１０バールの範囲内である、またはダイヘッド圧力は、７０±２０バール、より好ましくは７０±１５バール、特に７０±１０バールの範囲内である、またはダイヘッド圧力は、８０±２０バール、より好ましくは８０±１５バール、特に８０±１０バールの範囲内である、またはダイヘッド圧力は、９０±２０バール、より好ましくは９０±１５バール、特に９０±１０バールの範囲内である、またはダイヘッド圧力は、１００±２０バール、より好ましくは１００±１５バール、特に１００±１０バールの範囲内である。
【０４６５】
ダイの形状または穴の形状は、自由に選択可能である。したがってダイまたは穴は、平坦（フィルム）、丸形、長方形または楕円形の断面を示すことができ、丸形断面は、押出粒子では好ましくは０．１ｍｍ〜２ｍｍの直径を有し、押出モノリス医薬剤形ではより大きな直径を有する。好ましくは、ダイまたは穴は丸形断面を有する。本発明の使用する押出機のケーシングを加熱または冷却することができる。対応する温度制御、すなわち加熱または冷却は、押し出される混合物が持続性放出マトリックス材料の軟化温度に相当する少なくとも平均温度（生成物温度）を示し、加工される薬理活性成分が損傷を受けうる温度を超えて上昇しないように準備されている。好ましくは、押し出される混合物の温度は、１８０℃未満、好ましくは１５０℃未満であるが、少なくとも持続性放出マトリックス材料の軟化温度に調整される。典型的な押出温度は、１２０℃および１５０℃である。
【０４６６】
好ましい実施形態において、押出機のトルクは、３０〜９５％の範囲内である。押出機のトルクは、とりわけ、ダイの形状、温度プロファイル、押出速度、ダイにおける穴の数、スクリューの配置、押出機における最初の供給ステップなどによって調整されうる。
【０４６７】
溶融混合物を押し出し、任意選択で１つまたは複数の押出ストランドを冷却した後、押出物は、好ましくは単体化される。この単体化は、旋回式または回転式のナイフ、ワイヤ、ブレードを用いて、またはレーザーカッターの助けを借りて、押出物を切断することによって好ましくは実施することができる。
【０４６８】
押出機中の少なくとも可塑化された混合物への力の適用は、押出機における搬送デバイスの回転速度および形状を制御することによって、並びに可塑化された混合物の押出に必要な圧力が押出機の中で、好ましくは押出の直前に増大するように、出口オリフィスを寸法決定することによって調整される。それぞれの特定の組成において、望ましい機械的特性を医薬剤形に生じるために必要な押出パラメーターは、簡単な予備試験によって確立することができる。
【０４６９】
例えば、押出は、スクリューの直径が１８または２７ｍｍの二軸スクリュー押出機ＺＳＥ１８型またはＺＳＥ２７型（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ，Ｎｕｅｒｎｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて実施することができるが、これらに限定されない。偏心端部または鈍端部を有するスクリューを使用することができる。１つの丸形の穴、またはそれぞれ０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０もしくは０．６ｍｍの直径を有する多数の穴を有する加熱可能なダイを使用することができる。押出パラメーターを、例えば以下の値に調整することができる。スクリューの回転速度：１２０Ｕｐｍ；送達速度  ＺＳＥ１８では２ｋｇ／時間またはＺＳＥ２７では８ｋｇ／時間；生成物温度：ダイの前方では１２５℃およびダイの後方では１３５℃；ならびにジャケット温度：１１０℃。真空ポンプを備えた別の適切な押出機は、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＊Ｐｈａｒｍａ  １６ＨＭＥホットメルト二軸スクリュー押出機である。
【０４７０】
好ましくは、押出は二軸スクリュー押出機または遊星歯車押出機を用いて実施され、二軸スクリュー押出機（共回転または二重反転）が特に好ましい。
【０４７１】
好ましくは、本発明の薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有するモノリスまたは粒子状の１個または複数の粒子は、押出機の助けを借りて熱成形により好ましくは生成され、押出物に必然的な変色が観察されない。
【０４７２】
本発明の好ましくはモノリスまたは粒子状の１個または複数の粒子の調製プロセスは、好ましくは連続的に実施される。好ましくは、プロセスは全ての構成成分の均一な混合物の押出を伴う。このようにして得られた中間体、例えば押出によって得られたストランドが一様な特性を示す場合、特に有利である。特に望ましいものは、一様な密度、活性化合物の一様な分布、一様な機械的特性、一様な多孔性、一様な表面外観などである。これらの状況下においてのみ、放出プロファイルの安定性などの薬理学的特性の一様性を確実にすることができ、不良品の量を低く保つことができる。
【０４７３】
好ましくは、本発明の１個または複数の粒子を、「押出ペレット」とみなすことができる。用語「押出ペレット」は、当業者に理解される構造的意味を有する。当業者は、ペレット化粒子または医薬剤形が、
・ノンパレイユ糖または微晶質セルロースビーズによる薬物層形成、
・噴霧乾燥、
・噴霧凝固、
・回転顆粒化（ｒｏｔｏｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、
・熱溶融押出、
・低溶融材料の球形化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）、または
・湿塊の押出球形化
を含む、多数の技術によって調製されうることを知っている。
【０４７４】
したがって、「押出ペレット」は、熱溶融押出または押出球形化のいずれかによって得ることができる。
【０４７５】
「押出ペレット」は、構造的に異なっているので、他の種類のペレットと区別することができる。例えば、ノンパレイユによる薬物層形成は、コアを有する多層ペレットを生じ、一方、押出は、全ての成分の均一混合物を含むモノリスの塊を典型的に生じる。同様に、噴霧乾燥および噴霧凝固は、球体を典型的に生じ、一方、押出は、後に球形化されうる円筒形押出物を典型的に生じる。
【０４７６】
「押出ペレット」と「凝塊ペレット」との構造的な差は、ペレットからの活性物質の放出に影響を与え、したがって異なる薬理学的プロファイルをもたらしうるので有意である。したがって、医薬製剤技術分野の当業者は、「押出ペレット」が「凝塊ペレット」と同等であると考えないであろう。
【０４７７】
本発明の医薬剤形は、任意の従来の方法によって、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子、ならびに更なる賦形剤から調製することができる。
【０４７８】
医薬剤形が圧縮により調製される場合、１個または複数の粒子は、好ましくは、外側マトリックス材料としての更なる賦形剤の材料と混合、例えばブレンドおよび／または顆粒化（例えば、湿式顆粒化）され、得られたミックス（例えば、ブレンドまたは顆粒）は、次に、カプセルに充填される、または好ましくは成形型に圧縮されて、医薬剤形を形成する。本明細書に記載されているモノリスまたは粒子が、溶融顆粒化（例えば、脂肪アルコール、および／もしくは水溶性ロウ、および／もしくは水不溶性ロウを使用する）、または高剪断顆粒化、続く圧縮などの他のプロセスを使用して、マトリックスに組み込まれうることも想定される。
【０４７９】
本発明の医薬剤形が、偏心プレスを用いて製造される場合、圧縮力は、好ましくは５〜１５ｋＮの範囲内である。本発明の医薬剤形が、回転プレスを用いて製造される場合、圧縮力は、好ましくは５〜４０ｋＮの範囲内であり、ある特定の実施形態では＞２５ｋＮであり、他の実施形態では約１３ｋＮである。
【０４８０】
本発明の別の態様は、上記に記載された方法のいずれかにより得られる医薬剤形に関する。
【０４８１】
本発明の医薬剤形の例には、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、ペレット剤、フィルム剤、サッシュ剤、発泡剤、粉末剤などが含まれるが、これらに限定されない。
【０４８２】
好ましい実施形態において、医薬剤形は、カプセル剤、糖コーティング錠剤、乾燥コーティング錠剤、マントル錠剤および層状錠剤からなる群から選択される。
【０４８３】
本発明の特に好ましい実施形態において、組成物は、カプセル剤に製剤される。この実施形態によると、医薬剤形は、硬または軟ゼラチンカプセル剤を含む。
【０４８４】
大部分の医薬剤形は、全体が嚥下されるように意図されており、したがって、本発明の好ましい医薬剤形は、経口投与用に設計される。しかし、代替的には、医薬剤形は口の中で溶解し、咀嚼されてもよく、一部のものは体腔内に配置されてもよい。したがって、本発明の医薬剤形を、代替的に、頬側、舌上、直腸内または膣内投与に適合させることができる。植込錠も可能である。
【０４８５】
本発明の医薬剤形は、好ましくは０．０１〜１．５ｇの範囲、より好ましくは０．０５〜１．２ｇの範囲、なおより好ましくは０．１ｇ〜１．０ｇの範囲、なおより好ましくは０．２ｇ〜０．９ｇの範囲、最も好ましくは０．３〜０．８ｇの範囲の総重量を有する。好ましい実施形態において、医薬剤形の総重量は、６００±４５０ｍｇ、より好ましくは６００±３００ｍｇ、なおより好ましくは６００±２００ｍｇ、なおより好ましくは６００±１５０ｍｇ、最も好ましくは６００±１００ｍｇ、特に６００±５０ｍｇの範囲内である。
【０４８６】
改変防止医薬剤形の総重量は、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子の総重量よりも大きい。
【０４８７】
好ましくは、医薬剤形の総重量は、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子の総重量よりも、少なくとも２ｍｇ、または少なくとも５ｍｇ、または少なくとも１０ｍｇ、または少なくとも１５ｍｇ、または少なくとも２０ｍｇ、または少なくとも２５ｍｇ；より好ましくは少なくとも３０ｍｇ、または少なくとも３５ｍｇ、または少なくとも４０ｍｇ、または少なくとも４５ｍｇ、または少なくとも５０ｍｇ；なおより好ましくは少なくとも５５ｍｇ、または少なくとも６０ｍｇ、または少なくとも６５ｍｇ、または少なくとも７０ｍｇ、または少なくとも７５ｍｇ；なおより好ましくは少なくとも８０ｍｇ、または少なくとも８５ｍｇ、または少なくとも９０ｍｇ、または少なくとも９５ｍｇ、または少なくとも１００ｍｇ；さらにより好ましくは少なくとも１０５ｍｇ、または少なくとも１１０ｍｇ、または少なくとも１１５ｍｇ、または少なくとも１２０ｍｇ、または少なくとも１２５ｍｇ；最も好ましくは少なくとも１３０ｍｇ、または少なくとも１３５ｍｇ、または少なくとも１４０ｍｇ、または少なくとも１４５ｍｇ、または少なくとも１５０ｍｇ；特に少なくとも１５５ｍｇ、または少なくとも１６０ｍｇ、または少なくとも１６５ｍｇ、または少なくとも１７０ｍｇ、または少なくとも１７５ｍｇ大きい。
【０４８８】
好ましくは、医薬剤形の総体積は、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子の総体積よりも大きい。
【０４８９】
好ましくは、医薬剤形の総体積は、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子の総体積よりも、少なくとも１ｖｏｌ％または少なくとも２ｖｏｌ％、より好ましくは少なくとも３ｖｏｌ％または少なくとも４ｖｏｌ％、なおより好ましくは少なくとも５ｖｏｌ％または少なくとも６ｖｏｌ％、なおより好ましくは少なくとも７ｖｏｌ％または少なくとも８ｖｏｌ％、さらにより好ましくは少なくとも９ｖｏｌ％または少なくとも１０ｖｏｌ％、最も好ましくは少なくとも１１ｖｏｌ％または少なくとも１２ｖｏｌ％、特に少なくとも１３ｖｏｌ％または少なくとも１４ｖｏｌ％大きい。
【０４９０】
好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形は、カプセル剤、より好ましくは硬カプセル剤、最も好ましくは硬ゼラチンカプセル剤である。この実施形態の医薬剤形は、好ましくは約１ｍｍ〜約３０ｍｍ、特に約２ｍ〜約２５ｍｍの範囲、より特定的には約５ｍｍ〜約２３ｍｍ、更により特定的には約７ｍｍ〜約２０ｍｍの長さ方向伸び（縦方向伸び）；約１ｍｍ〜約３０ｍｍの範囲、特に約２〜約２５ｍの範囲、より特定的には約５ｍｍ〜約２３ｍｍ、さらにより特定的には約７ｍｍ〜約１３ｍｍの幅；および約１．０ｍｍ〜約１２ｍｍの範囲、特に約２．０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲、さらにより特定的には３．０ｍｍ〜約９．０ｍｍ、より更に特定的には約４．０ｍｍ〜約８．０ｍｍの厚さを有する。
【０４９１】
別の好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形は、丸形の医薬剤形である。この実施形態の医薬剤形は、好ましくは約１ｍｍ〜約３０ｍｍの範囲、特に約２ｍｍ〜約２５ｍｍの範囲、より特定的には約５ｍｍ〜約２３ｍｍ、さらにより特定的には約７ｍｍ〜約１３ｍｍの直径；および約１．０ｍｍ〜約１２ｍｍの範囲、特に約２．０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲、さらにより特定的には３．０ｍｍ〜約９．０ｍｍ、より更に特定的には約４．０ｍｍ〜約８．０ｍｍの厚さを有する。
【０４９２】
好ましくは、本発明の医薬剤形は、それぞれ薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有するｎ個の粒子を含み、前記ｎ個の粒子は、それぞれ、（１０±７）／ｎ、より好ましくは（１０±６）／ｎ  ｍｇ、なおより好ましくは（１０±５）／ｎ  ｍｍ、なおより好ましくは（１０±４）／ｎ／ｍｍ、さらにより好ましくは（１０±３）／ｎ  ｍｍ、最も好ましくは（１０±２）／ｎ  ｍｍ、特に（１０±１）／ｎ  ｍｍの範囲内の長さを有し、ここでｎは、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
【０４９３】
なお別の好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形は、長方形の医薬剤形である。この実施形態の医薬剤形は、約１ｍｍ〜約３０ｍｍ、特に約２ｍ〜約２５ｍｍの範囲、より特定的には約５ｍｍ〜約２３ｍｍ、さらにより特定的には約７ｍｍ〜約２０ｍｍの長さ方向伸び（縦方向伸び）；約１ｍｍ〜約３０ｍｍの範囲、特に約２ｍｍ〜約２５ｍｍの範囲、より特定的には約５ｍｍ〜約２３ｍｍ、さらにより特定的には約７ｍｍ〜約１３ｍｍの幅；および約１．０ｍｍ〜約１２ｍｍの範囲、特に約２．０ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲、さらにより特定的には３．０ｍｍ〜約９．０ｍｍ、より更に特定的には約４．０ｍｍ〜約８．０ｍｍの厚さを好ましくは有する。
【０４９４】
好ましくは、本発明の医薬剤形は、フィルムの形態ではない。
【０４９５】
本発明の医薬剤形は、任意選択でコーティング、例えば化粧用コーティングを含むことができる。好ましい実施形態において、本発明のコーティング医薬剤形はモノリスである。コーティングは、好ましくは医薬剤形が形成された後に適用される。コーティングは、硬化プロセスの前または後に適用することができる。本発明の医薬剤形は、好ましくは従来のフィルムコーティング組成物によりフィルムコーティングされる。適切なコーティング材料は、例えば商標Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）で市販されている。
【０４９６】
適切な材料の例には、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）などのセルロースエステルおよびセルロースエーテル；アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマーなどのポリ（メタ）アクリレート；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテートなどのビニルポリマー；ならびに天然膜形成剤が含まれる。
【０４９７】
コーティングは、胃液に対して抵抗性があり、放出環境のｐＨ値の関数として溶解することができる。このコーティングを用いることによって、本発明の医薬剤形が溶解しないで胃を通過し、活性化合物を腸にのみ放出することを確実にすることが可能である。胃液に抵抗性があるコーティングは、好ましくは５〜７．５の間のｐＨ値で溶解する。
【０４９８】
コーティングは、例えば、医薬剤形の審美的な印象および／または味覚、ならびにそれらを嚥下できる容易性を改善するために適用することもできる。本発明の医薬剤形のコーティングは、他の目的、例えば安定性および貯蔵寿命を改善する役割を果たすこともできる。適切なコーティング製剤は、例えばポリビニルアルコールまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばヒプロメロースなどの膜形成ポリマー、例えばグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの可塑剤、例えば二酸化チタンなどの乳白剤、例えばタルクなどの膜平滑化剤（ｆｉｌｍｓ  ｍｏｏｔｈｅｎｅｒ）を含む。適切なコーティング溶媒は、水、ならびに有機溶媒である。有機溶媒の例は、アルコール、例えばエタノールまたはイソプロパノール、ケトン、例えばアセトン、またはハロゲン化炭水化物、例えば塩化メチレンである。本発明のコーティング医薬剤形は、最初にコアを作製し、続いて前記コアをコーティングパンにおけるコーティングなどの従来の技術の使用によりコーティングすることによって、好ましくは調製される。
【０４９９】
好ましくは、コーティングは更なる薬理活性成分を含有せず、より好ましくは、コーティングはいずれの薬理活性成分も含有しない。
【０５００】
好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形は、鼻道および／または咽頭を刺激する物質、すなわち、鼻道および／または咽頭を介して投与されたとき、患者が投与の継続を望まない、もしくは投与の継続が不可能であるほど不快である身体的反応、例えば灼熱をもたらす、または例えば鼻汁もしくはくしゃみの増加に起因して摂取した対応する活性化合物に対する生理学的反作用をもたらす物質を含有しない。鼻道および／または咽頭を刺激する物質の更なる例は、灼熱、掻痒、くしゃみの切迫感、分泌物形成の増加、またはこれらの刺激の少なくとも２つの組合せを引き起こすものである。対応する物質およびその慣用的に使用される分量は、当業者に公知である。鼻道および／または咽頭を刺激する物質の幾つかは、したがって、ホットサブスタンスドラッグ（ｈｏｔ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｄｒｕｇ）の１つもしくは複数の構成要素または１つもしくは複数の植物部分に基づいている。対応するホットサブスタンスドラッグは、それ自体当業者に公知であり、例えば、Ｐｒｏｆ．  Ｄｒ．  Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ  Ｗａｇｎｅｒ、「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  −  Ｄｒｏｇｅｎ  ｕｎｄ  ｉｈｒｅ  Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、第２版、改訂版、Ｇｕｓｔａｖ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８２、８２頁以降に記載されている。対応する記載は、参照として本明細書に導入され、開示の一部と認められる。
【０５０１】
本発明の医薬剤形は、更に好ましくは、薬理活性成分への拮抗薬、好ましくは向精神物質に対する拮抗薬、特にオピオイドに対する拮抗薬を含有しない。所定の薬理活性成分に適した拮抗薬は、当業者に公知であり、そのまま、または対応する誘導体、特にエステルもしくはエーテルの形態、またはそれぞれの場合において、対応する生理学的に許容可能な化合物の形態、特にその塩もしくは溶媒和物の形態で存在することができる。本発明の医薬剤形は、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナリド（ｎａｌｉｄｅ）、ナルメキソン（ｎａｌｍｅｘｏｎｅ）、ナロルフィンまたはナルフィン（ｎａｌｕｐｈｉｎｅ）を含む群のうちから選択される拮抗薬を、それぞれの場合において、任意選択で対応する生理学的に許容可能な化合物、特に塩基、塩または溶媒和物の形態で好ましくは含有せず、神経遮断薬、例えばハロペリドール、プロメタシン（ｐｒｏｍｅｔｈａｃｉｎｅ）、フルフェナジン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、チオリダジン、ペラジン、クロルプロマジン、クロルプロチキシン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｉｎｅ）、ズクロペンチキソール、フルペンチキソール、プロチペンジル、ゾテピン、ベンペリドール、ピパンペロン、メルペロンおよびブロムペリドールを含む群のうちから選択される化合物を好ましくは含有しない。
【０５０２】
本発明の医薬剤形は、更に好ましくは催吐薬を含有しない。催吐薬は、当業者に公知であり、そのまま、または対応する誘導体、特にエステルもしくはエーテルの形態、またはそれぞれの場合において、対応する生理学的に許容可能な化合物の形態、特にその塩もしくは溶媒和物の形態で存在することができる。本発明の医薬剤形は、イペカクアンハ（ｉｐｅｃａｃｕａｎｈａ）（吐）根の１つまたは複数の構成要素に基づいた、例えば構成要素エメチンに基づいた催吐薬を好ましくは含有せず、例えば、Ｐｒｏｆ．  Ｄｒ．  Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ  Ｗａｇｎｅｒ、「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  −  Ｄｒｏｇｅｎ  ｕｎｄ  ｉｈｒｅ  Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、第２版、改訂版、Ｇｕｓｔａｖ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８２に記載されているとおりである。対応する文献の記載は、参照として本明細書に導入され、開示の一部と認められる。本発明の医薬剤形は、好ましくは、催吐薬としてアポモルフィンも含有しない。
【０５０３】
最後に、本発明の医薬剤形は、好ましくは、苦味物質も含有しない。苦味物質および使用有効量は、ＵＳ−２００３／００６４０９９Ａ１において見出すことができ、対応する開示は、本出願の開示と認められるべきであり、参照として本明細書に導入される。苦味物質の例は、ペパーミント油、ユーカリ油、クヘントウ油、メントール、果実香気物質、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツもしくはこれらの混合物の香気物質などの芳香油、および／または安息香酸デナトニウム（ｄｅｎａｔｏｎｉｕｍ  ｂｅｎｚｏａｔｅ）である。
【０５０４】
本発明の医薬剤形は、好ましくは、鼻道および／または咽頭を刺激する物質も、薬理活性成分への拮抗薬も、催吐薬も、苦味物質も含有しない。
【０５０５】
好ましくは、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子、より好ましくは、本発明の医薬剤形の全体は、医薬剤形の総重量に関して、エタノールに可溶性ではない、または難溶性である化合物を２０ｗｔ％を超えて、より好ましくは３０ｗｔ％を超えて、なおより好ましくは４０ｗｔ％を超えて、なおより好ましくは５０ｗｔ％を超えて、最も好ましくは６０ｗｔ％を超えて、特に７０ｗｔ％を超えて含有する。
【０５０６】
本明細書の目的において、エタノールに可溶性ではない、または難溶性である化合物は、室温でエタノール水溶液（９６％）に好ましくは１０００ｍｇ／Ｌ未満、より好ましくは８００ｍｇ／Ｌ未満、さらにより好ましくは５００ｍｇ／Ｌ未満、最も好ましくは１００ｍｇ／Ｌ未満、特に１０ｍｇ／Ｌ未満または１ｍｇ／Ｌ未満の最大溶解度を有する。
【０５０７】
好ましくは、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子、より好ましくは、本発明の医薬剤形の全体は、医薬剤形に含有されたポリマーの全体量に関して、エタノールに可溶性ではない、または難溶性であるポリマーを５０ｗｔ％を超えて、より好ましくは６０ｗｔ％を超えて、なおより好ましくは７０ｗｔ％を超えて、なおより好ましくは８０ｗｔ％を超えて、最も好ましくは９０ｗｔ％を超えて、特に９５ｗｔ％を超えて含有する。
【０５０８】
エタノールに可溶性ではない、または難溶性である本発明の好ましいポリマーは、キサンタン、グアーガムおよび一部の種類のＨＰＭＣである。当業者は、本発明の意味の範囲内においてどの種類のＨＰＭＣがエタノールに可溶性ではない、または難溶性であるかを知っている。
【０５０９】
特に好ましい実施形態において、薬学的に活性な成分および生理学的に許容可能なポリマーを含有する１個または複数の粒子、より好ましくは本発明の医薬剤形の全体は、エタノールに可溶性ではない、または難溶性であるポリマーおよびエタノールに可溶性であるポリマーを含有し、剤形に含有されているポリマー総量に対する、エタノールに可溶性ではない、または難溶性であるポリマーの量は、３０〜１００ｗｔ％、より好ましくは５０〜１００ｗｔ％、なおより好ましくは６０〜９５ｗｔ％または１００ｗｔ％、なおより好ましくは７０〜９０ｗｔ％または１００ｗｔ％、最も好ましくは８０〜９０ｗｔ％または９０〜１００ｗｔ％であり、特に９５ｗｔ％を超える、または９９ｗｔ％を超える。
【０５１０】
好ましい実施形態において、本発明の改変防止医薬剤形は、カプセル剤であり、薬学的に活性な成分および生理学的に許容可能なポリマーを含む、少なくとも３００Ｎの破壊強さを有する、少なくとも２ｍｇの重量を有する、および任意選択でフィルムコーティングを含む単一粒子を含み、
ａ）前記単一粒子は、２５０±２１０ｍｇ、より好ましくは２５０±１８０ｍｇ、なおより好ましくは２５０±１５０ｍｇ、なおより好ましくは２５０±１２０ｍｇ、さらにより好ましくは２５０±９０ｍｇ、最も好ましくは２５０±６０ｍｇ、特に２５０±３０ｍｇの範囲内の重量を有する、または前記単一粒子は、２１５±２１０ｍｇ、より好ましくは２１５±１８０ｍｇ、なおより好ましくは２１５±１５０ｍｇ、なおより好ましくは２１５±１２０ｍｇ、さらにより好ましくは２１５±９０ｍｇ、最も好ましくは２１５±６０ｍｇ、特に２１５±３０ｍｇの範囲内の重量を有する、ならびに／あるいは
ｂ）ヨーロッパ薬局方に準じたバスケット方法を７５ｒｐｍで使用する、６００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌのインビトロ条件下において、生理学的な条件下で１時間後、前記改変防止医薬剤形は、改変防止医薬剤形に元々含有されていた薬理活性成分の総量に対して、最大で６０％、より好ましくは最大で５５％、なおより好ましくは最大で５０％、なおより好ましくは最大で４５％、さらにより好ましくは最大で４０％、最も好ましくは最大で３５％、特に最大で３０％の薬理活性成分を放出した、ならびに／あるいは
ｃ）前記生理学的に許容可能なポリマーは、好ましくはポリアルキレンオキシド、非イオン性アクリレート、アニオン性アクリレートまたはカチオン性アクリレートからなる群から選択される、ならびに／あるいは
ｄ）生理学的に許容可能なポリマーは、好ましくはポリアルキレンオキシド、非イオン性アクリレート、アニオン性アクリレートまたはカチオン性アクリレートからなる群から選択される、ならびに／あるいは
ｅ）前記薬理活性成分は、オピオイド、より好ましくは、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、モルヒネ、タペンタドール、トラマドール、ブプレノルフィンおよびこれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択されるものである、ならびに／あるいは
ｆ）前記改変防止医薬剤形は、カプセに加えて、１つまたは複数の更なる賦形剤を含む。
【０５１１】
別の好ましい実施形態において、本発明の改変防止医薬剤形は、カプセル剤であり、それぞれ薬学的に活性な成分および生理学的に許容可能なポリマーを含む、少なくとも３００Ｎの破壊強さを有する、少なくとも２ｍｇの重量を有する、および任意選択でフィルムコーティングを含む、ｎ＞１のｎ個の粒子、好ましくは、ｎ＝２、３または４であるｎ個の粒子を含み、
ａ）前記ｎ個の粒子は、それぞれ、（２５０±２１０）／ｎ  ｍｇ、より好ましくは（２５０±１８０）／ｎ  ｍｇ、なおより好ましくは（２５０±１５０）／ｎ  ｍｇ、なおより好ましくは（２５０±１２０）／ｎ  ｍｇ、さらにより好ましくは（２５０±９０）／ｎ  ｍｇ、最も好ましくは（２５０±６０）／ｎ  ｍｇ、特に（２５０±３５）／ｎ  ｍｇまたは（２５０±３０）／ｎ  ｍｇの範囲内の重量を有し、ここでｎは、好ましくは２、３、４である、ならびに／あるいは
ｂ）ヨーロッパ薬局方に準じたバスケット方法を７５ｒｐｍで使用する、６００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌのインビトロ条件下において、生理学的な条件下で１時間後、前記改変防止医薬剤形は、改変防止医薬剤形に元々含有されていた薬理活性成分の総量に対して、最大で６０％、より好ましくは最大で５５％、なおより好ましくは最大で５０％、なおより好ましくは最大で４５％、さらにより好ましくは最大で４０％、最も好ましくは最大で３５％、特に最大で３０％の薬理活性成分を放出した、ならびに／あるいは
ｃ）生理学的に許容可能なポリマーは、好ましくはポリアルキレンオキシド、非イオン性アクリレート、アニオン性アクリレートまたはカチオン性アクリレートからなる群から選択される、ならびに／あるいは
ｄ）前記薬理活性成分は、オピオイド、より好ましくは、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、モルヒネ、タペンタドール、トラマドール、ブプレノルフィンおよびこれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択されるものである、ならびに／あるいは
ｅ）前記改変防止医薬剤形は、１つまたは複数の更なる薬理活性成分、好ましくは鎮痛薬、より好ましくはパラセタモール（アセトアミノフェン）またはイブプロフェンからなる群から選択されるものを含む、ならびに／あるいは
ｆ）前記改変防止医薬剤形は、カプセに加えて、１つまたは複数の更なる賦形剤を含む。
【０５１２】
好ましい実施形態において、本発明の改変防止医薬剤形は、錠剤であり、薬学的に活性な成分および生理学的に許容可能なポリマーを含む、少なくとも３００Ｎの破壊強さを有する、少なくとも２ｍｇの重量を有する、および任意選択でフィルムコーティングを含む単一粒子を含み、
ａ）前記単一粒子は、２５０±２１０ｍｇ、より好ましくは２５０±１８０ｍｇ、なおより好ましくは２５０±１５０ｍｇ、なおより好ましくは２５０±１２０ｍｇ、さらにより好ましくは２５０±９０ｍｇ、最も好ましくは２５０±６０ｍｇ、特に２５０±３０ｍｇの範囲内の重量を有する、または前記単一粒子は、２１５±２１０ｍｇ、より好ましくは２１５±１８０ｍｇ、なおより好ましくは２１５±１５０ｍｇ、なおより好ましくは２１５±１２０ｍｇ、さらにより好ましくは２１５±９０ｍｇ、最も好ましくは２１５±６０ｍｇ、特に２１５±３０ｍｇの範囲内の重量を有する、ならびに／あるいは
ｂ）ヨーロッパ薬局方に準じたバスケット方法を７５ｒｐｍで使用する、６００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌのインビトロ条件下において、生理学的な条件下で１時間後、前記改変防止医薬剤形は、改変防止医薬剤形に元々含有されていた薬理活性成分の総量に対して、最大で６０％、より好ましくは最大で５５％、なおより好ましくは最大で５０％、なおより好ましくは最大で４５％、さらにより好ましくは最大で４０％、最も好ましくは最大で３５％、特に最大で３０％の薬理活性成分を放出した、ならびに／あるいは
ｃ）生理学的に許容可能なポリマーは、好ましくはポリアルキレンオキシド、非イオン性アクリレート、アニオン性アクリレートまたはカチオン性アクリレートからなる群から選択される、ならびに／あるいは
ｄ）前記薬理活性成分は、オピオイド、より好ましくは、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、モルヒネ、タペンタドール、トラマドール、ブプレノルフィンおよびこれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択されるものである、ならびに／あるいは
ｅ）前記改変防止医薬剤形は、１つまたは複数の更なる薬理活性成分、好ましくは鎮痛薬、より好ましくはパラセタモール（アセトアミノフェン）またはイブプロフェンからなる群から選択されるものを含む、ならびに／あるいは
ｆ）前記改変防止医薬剤形は、１つまたは複数の賦形剤を含む。
【０５１３】
別の好ましい実施形態において、本発明の改変防止医薬剤形は、錠剤であり、それぞれ薬学的に活性な成分および生理学的に許容可能なポリマーを含む、少なくとも３００Ｎの破壊強さを有する、少なくとも２ｍｇの重量を有する、および任意選択でフィルムコーティングを含む、ｎ＞１のｎ個の粒子、好ましくは、ｎ＝２、３または４であるｎ個の粒子を含み、
ａ）前記ｎ個の粒子は、それぞれ、（２５０±２１０）／ｎ  ｍｇ、より好ましくは（２５０±１８０）／ｎ  ｍｇ、なおより好ましくは（２５０±１５０）／ｎ  ｍｇ、なおより好ましくは（２５０±１２０）／ｎ  ｍｇ、さらにより好ましくは（２５０±９０）／ｎ  ｍｇ、最も好ましくは（２５０±６０）／ｎ  ｍｇ、特に（２５０±３５）／ｎ  ｍｇまたは（２５０±３０）／ｎ  ｍｇの範囲内の重量を有し、ここでｎは、好ましくは２、３、４である、ならびに／あるいは
ｂ）ヨーロッパ薬局方に準じたバスケット方法を７５ｒｐｍで使用する、６００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌのインビトロ条件下において、生理学的な条件下で１時間後、前記改変防止医薬剤形は、改変防止医薬剤形に元々含有されていた薬理活性成分の総量に対して、最大で６０％、より好ましくは最大で５５％、なおより好ましくは最大で５０％、なおより好ましくは最大で４５％、さらにより好ましくは最大で４０％、最も好ましくは最大で３５％、特に最大で３０％の薬理活性成分を放出した、ならびに／あるいは
ｃ）生理学的に許容可能なポリマーは、好ましくはポリアルキレンオキシド、非イオン性アクリレート、アニオン性アクリレートまたはカチオン性アクリレートからなる群から選択される、ならびに／あるいは
ｄ）前記薬理活性成分は、オピオイド、好ましくは、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、モルヒネ、タペンタドール、トラマドール、ブプレノルフィンおよびこれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択されるものである、ならびに／あるいは
ｅ）前記改変防止医薬剤形は、１つまたは複数の更なる薬理活性成分、好ましくは鎮痛薬、より好ましくはパラセタモール（アセトアミノフェン）またはイブプロフェンからなる群から選択されるものを含む、ならびに／あるいは
ｆ）前記改変防止医薬剤形は、１つまたは複数の賦形剤を含む。
【０５１４】
上記の定義において、特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）．．．（ｆ）は、「および／または」によって関連している。本明細書の目的において、このことは、本発明の改変防止医薬剤形が、好ましくは、前記特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）．．．（ｆ）の全て、または前記特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）．．．（ｆ）の部分群だけを実現することを意味する。本発明の好ましい改変防止医薬剤形は、少なくとも特徴（ａ）、または少なくとも特徴（ａ）および（ｂ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）および（ｃ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）、または少なくとも特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）を実現する。
【０５１５】
好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形は、１日１回の投与に適合されている。別の好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形は、１日１回の、好ましくは経口での投与に適合されている。別の好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形は、１日２回の、好ましくは経口での投与に適合されている。なお別の好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形は、１日３回の、好ましくは経口での投与に適合されている。なお別の好ましい実施形態において、本発明の医薬剤形は、１日３回より頻繁な、例えば、１日４回、１日５回、１日６回、１日７回または１日８回の、それぞれの場合に好ましくは経口での投与に適合されている。
【０５１６】
本明細書の目的において、「１日２回」は、個々の投与の間の、等しい、またはほぼ等しい時間間隔、すなわち約１２時間毎、または異なる時間間隔、例えば８および１６時間あるいは１０および１４時間を意味する。
【０５１７】
本明細書の目的において、「１日３回」は、個々別の投与の間の、等しい、またはほぼ等しい時間間隔、すなわち約８時間毎、または異なる時間間隔、例えば６、６および１２時間；あるいは７、７および１０時間を意味する。
【０５１８】
本発明の医薬剤形を薬に、例えば鎮痛薬に使用することができる。したがって医薬剤形は、疼痛の治療または管理に特に適している。そのような医薬剤形において、薬理活性成分は、好ましくは鎮痛効果がある。
【０５１９】
本発明の更なる態様は、疼痛の治療に使用するための、上記に記載された医薬剤形に関する。
【０５２０】
本発明の更なる態様は、疼痛を治療するための上記に記載された医薬剤形の製造のための、薬理活性成分の使用に関する。
【０５２１】
本発明の更なる態様は、疼痛を治療する方法であって、それを必要とする対象に上記に記載された医薬剤形を投与することを含む方法に関する。
【０５２２】
本発明の更なる態様は、上記に記載された医薬剤形の、そこに含有された薬理活性成分の乱用を避けるまたは妨げるための使用に関する。
【０５２３】
本発明の更なる態様は、上記に記載された医薬剤形の、そこに含有された薬理活性成分の故意ではない過量服用を避けるまたは妨げるための使用に関する。
【０５２４】
この点において、本発明は、また、機械的作用による医薬剤形の粉砕に特に起因する、薬理活性成分の過量服用を防止することによる障害の予防および／または治療のための、上記に記載された医薬剤形の使用に関する。
なお、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
１．１個または複数の粒子を含む改変防止医薬剤形であって、前記１個または複数の粒子のそれぞれが、
−薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含み、
−少なくとも３００Ｎの破壊強さを有し、
−少なくとも２ｍｇの重量を有し、
−任意選択で、フィルムコーティングを含み、
医薬剤形の全重量が、前記１個または複数の粒子の全重量よりも大きい
改変防止医薬剤形。
２．医薬剤形の全体積が、前記の１個または複数の粒子の全体積よりも大きい、上記１に記載の医薬剤形。
３．医薬剤形の破壊強さが、前記の１個または複数の粒子の破壊強さを下回る、上記１または２に記載の医薬剤形。
４．薬理活性成分がオピオイドである、上記１〜３のいずれか一つに記載の医薬剤形。
５．薬理活性成分の含有量が、粒子の全重量を基準として少なくとも１．０ｗｔ％である、上記１〜４のいずれか一つに記載の医薬剤形。
６．インビトロ条件下において、ヨーロッパ薬局方に準じ測定して、６０分後に最大で５０％の薬理活性成分を放出した、上記１〜５のいずれか一つに記載の医薬剤形。
７．薬理活性成分が、生理学的に許容可能なポリマーを含むマトリックス材料に埋め込まれている、上記１〜６のいずれか一つに記載の医薬剤形。
８．更なる薬理活性成分を含有しない、および／または、医薬剤形に含有されている薬理活性成分の全量が１個または複数の粒子に含有されている、上記１〜７のいずれか一つに記載の医薬剤形。
９．生理学的に許容可能なポリマーが、ポリアルキレンオキシド、非イオン性アクリレート、アニオン性アクリレートおよびカチオン性アクリレートからなる群から選択される、上記１〜８のいずれか一つに記載の医薬剤形。
１０．生理学的に許容可能なポリマーの含有量が、粒子の全重量を基準として少なくとも２５ｗｔ％である、上記１〜９のいずれか一つに記載の医薬剤形。
１１．錠剤またはカプセル剤である、上記１〜１０のいずれか一つに記載の医薬剤形。
１２．同一であるかまたは互いに異なっている少なくとも２個の粒子を含有する、上記１〜１１のいずれか一つに記載の医薬剤形。
１３．１個または複数の粒子が円筒の形状のものである、上記１〜１２のいずれか一つに記載の医薬剤形。
１４．１個または複数の粒子が、マトリックス材料に埋め込まれている不連続相を形成する、上記１〜１３のいずれか一つに記載の医薬剤形。
１５．１個または複数の粒子が溶融押し出しされる、上記１〜１４のいずれか一つに記載の医薬剤形。
１６．医薬剤形が、
−薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含み、
−少なくとも３００Ｎの破壊強さを有し、
−少なくとも２ｍｇの重量を有し、
−任意選択でフィルムコーティングを含む
単一粒子
のみを含むカプセル剤であり、
医薬剤形の全重量が前記単一粒子の全重量よりも大きい、上記１〜１５のいずれか一つに記載の医薬剤形。
１７．単一粒子の体積が、カプセル剤の全内部体積の少なくとも７０ｖｏｌ％である、上記１６に記載の医薬剤形。
１８．単一粒子が、少なくとも１２０ｍｇの重量を有する、上記１６または１７に記載の医薬剤形。
１９．単一粒子の重量が、医薬剤形の全重量の少なくとも５０ｗｔ％である、上記１６〜１８のいずれか一つに記載の医薬剤形。
２０．単一粒子が、円筒の形状のものであるおよび／または溶融押し出しされる、上記１６〜１９のいずれか一つに記載の医薬剤形。
２１．単一粒子が、薬理活性成分および生理学的に許容可能なポリマーを含む医薬組成物の熱溶融押出ストランドを切断することによって得られる粗カットロッド（ｃｕｔ  ｒｏｄ）である、上記２０に記載の医薬剤形。
２２．単一粒子が、薬理活性成分の持続性放出を提供する、上記１６〜２１のいずれか一つに記載の医薬剤形。
２３．（ｉ）生理学的に許容可能なポリマーの含有量が、単一粒子の全重量に対して少なくとも３０ｗｔ％である、および／または
（ｉｉ）生理学的に許容可能なポリマーが、アクリルポリマーおよびポリアルキレンオキシドから選択される、
上記１６〜２２のいずれか一つに記載の医薬剤形。
２４．単一粒子が、医薬剤形に含有される薬理活性成分の全量、医薬剤形に含有される生理学的に許容可能なポリマーの全量およびカプセル材料のほかに医薬剤形に任意選択で含有される賦形剤の全量を含有する、上記１６〜２３のいずれか一つに記載の医薬剤形。
２５．薬理活性成分が、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、モルヒネ、タペンタドール、トラマドール、ブプレノルフィンおよびそれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択される、上記１〜２４のいずれか一つに記載の医薬剤形。
【実施例】
【０５２５】
以下の例は、本発明を更に例示するが、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
【０５２６】
カットロッドＣＲ１〜ＣＲ３：
重量は異なるが、以下の同一の組成のカットロッドを製造した。
【０５２７】
【表１２】
0006445537.tif 000013
【０５２８】
カットロッドは、５ｍｍのノズルを使用し、成分を計量し、篩を掛け（メッシュサイズ１．０ｍｍ）、Ｂｏｈｌｅ  ＬＭ４０ＭＣ２０でブレンドし、続いて、６つの冷却注入器を備えた二軸スクリュー押出機Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ  ＺＳＥ２７  Ｍｉｃｒｏ  ＰＨ４０Ｄ（溶融温度１２４℃、スクリュー回転速度１００ｒｐｍ、ダイ直径５．０ｍｍ、溶融圧力約８０バール）を使用して押し出して製造した。
【０５２９】
カットロッドＣＲ１、ＣＲ２およびＣＲ３の重量を、１個のカットロッドＣＲ１の総重量が２個のカットロッドＣＲ２および３個のカットロッドＣＲ３それぞれの総重量に相当するように選択した。押出ストランドをＣｏｍｂｉ  ＣｕｔｔｉｎｇユニットＣＣ２５０により切断した。２６７ｍｇ（ＣＲ１）、１３３ｍｇ（ＣＲ２）および８９ｍｇ（ＣＲ３）の平均重量のカットロッド（ＣＲ１〜ＣＲ３）を得た。合計１０個カットロッドの長さ、重量および直径の最小、最大および平均値を評価した。
【０５３０】
【表１３】
0006445537.tif 000014
【０５３１】
ラクトース錠剤ＬＴ１およびＬＴ２：
直径９ｍｍの丸形形状錠剤を、錠剤プレスＥＫ０を使用して以下の組成で製造した。
【０５３２】
【表１４】
0006445537.tif 000015
【０５３３】
カプセル剤Ａ１〜Ａ８および比較錠剤Ａ９：
以下の硬ゼラチンカプセル剤を用いた。
【０５３４】
【表１５】
0006445537.tif 000016
【０５３５】
カプセル剤Ａ１〜Ａ８を、空カプセルに１〜３個のカットロッド、および任意選択でラクトース錠剤を充填することによって調製した。加えて、カットロッドと同じ組成を有する比較錠剤（Ａ９）は、単一の熱溶融押出カットロッドを、医薬剤形（＝錠剤）がカットロッドからなるように、かつ任意の更なる賦形剤の不在に起因してカットロッドそれ自体より大きな総重量を有さないように、錠剤形状に成形することによって調製した。
【０５３６】
【表１６】
0006445537.tif 000017
【０５３７】
図９は、比較錠剤Ａ９の視覚的外観を描写する。不完全な成形には、「Ｉ」が付けられている。成形の過程において、錠剤の外側輪郭は既に完全には形成されず、丸みを帯びていることが明らかになっている。幾つかの錠剤の外縁は、互いに平行ではなく、対向する前面の曲率半径は異なっており、対称ではなかった。
【０５３８】
溶出試験：
カプセル剤Ａ１のオキシコドンＨＣｌの放出プロファイル（ｎ＝３測定値の平均）を、ヨーロッパ薬局方に準じてバスケット方法、Ｌａｂｓｗｅｉｓｓシンカー方法およびＳｏｔａｘシンカー方法を使用して、０．１Ｎ  ＨＣｌにおいて１２時間にわたってインビトロ条件下で決定した。本明細書下記の表は、測定された放出プロファイルが方法にどのように依存しているかを示す。
【０５３９】
【表１７】
0006445537.tif 000018
【０５４０】
図３は、薬物放出を測定する方法（バスケット、Ｌａｂｓｗｉｓｓシンカー、Ｓｏｔａｘシンカー）による溶出プロファイルの依存性を例示する。
【０５４１】
本明細書下記の表は、放出プロファイル（バスケット方法）が、０．１Ｎ  ＨＣｌ中のカプセル内のカットロッドの数にどのように依存しているかを示す。
【０５４２】
【表１８】
0006445537.tif 000019
【０５４３】
図４は、０．１Ｎ  ＨＣｌにおけるカプセル剤Ａ１、Ａ２およびＡ３の溶出プロファイルを示す。
【０５４４】
カプセル剤Ａ１の単一のカットロッドＣＲ１を、全重量が対応する２片（カプセル剤Ａ２の２個のカットロッドＣＲ２）に、および全重量が対応する３片（カプセル剤Ａ３の３個のカットロッドＣＲ３）にそれぞれ分けた場合、このことは放出プロファイルを有意に変更しないことが上記データから明らかになる。粒径が小さいほど、放出プロファイルが速くなることが通常予測されるので、このことは特に驚くべきことである。
【０５４５】
下記の表は、放出プロファイル（バスケット方法）が、カプセル内のカットロッドおよびラクトース錠剤の数にどのように依存しているかを示す。
【０５４６】
【表１９】
0006445537.tif 000020
【０５４７】
図５は、０．１Ｎ  ＨＣｌにおけるカプセル剤Ａ４、Ａ５およびＡ６の溶出プロファイルを示す。
【０５４８】
ラクトース錠剤は、カットロッドが粘着するのを回避させる障害物としての役割を果たすと考えられる。ラクトース錠剤ＬＴ１の存在下において、放出プロファイルは加速される。この効果は、ラクトース錠剤の存在が直接寄与しており、それは、粒子の数を１個（カプセル剤Ａ１）から全重量が対応する２片（カプセル剤Ａ２）に、および全重量が対応する３片（カプセル剤Ａ３）にそれぞれ分割することが、放出プロファイルを有意に変更しないことが図４から明らかとなっているからである。
【０５４９】
下記の表は、放出プロファイル（バスケット方法）が水性溶解媒体にどのように依存しているかを示す。
【０５５０】
【表２０】
0006445537.tif 000021
【０５５１】
図６は、０．１Ｎ  ＨＣｌにおけるカプセル剤Ａ７およびＡ８、ならびに比較錠剤Ａ９の溶出プロファイルを示す。図７は、ＳＩＦｓｐ、ｐＨ６．８におけるカプセル剤Ａ７およびＡ８、ならびに比較錠剤Ａ９の溶出プロファイルを示す。図８は、０．１Ｎ  ＨＣｌ＋４０％エタノールにおけるカプセル剤Ａ７およびＡ８、ならびに比較錠剤Ａ９の溶出プロファイルを示す。
【０５５２】
他の試験：
経口固形物の一連のコア試験を、本記載の一般部分に記載された方法に従って使用した。無傷の剤形からの抽出は、３０ｍｌの水および３０ｍｌの４０％エタノール水溶液（沸騰水をエタノールと混合することにより、または室温の水をエタノールと混合することにより得た）において３０分間かけて実施した。結果を本明細書下記の表にまとめる。
【０５５３】
【表２１】
0006445537.tif 000022
【０５５４】
カプセル剤を、カットロッドに含有されたオキシコドンＨＣｌに関して改変防止性を評価するため、異なる試験に付した。
・ハンマー試験を、１０００ｍｍの高さから５００ｇの重りを落下させることによって実施した。
・篩分析を、コーヒーグラインダーにより２分間摩砕した後に実施した。
・破砕に対する抵抗性を、Ｚｗｉｃｋデバイスにより試験した。
【０５５５】
結果を本明細書下記の表にまとめる。
【０５５６】
ハンマー試験：
【０５５７】
【表２２】
0006445537.tif 000023
【０５５８】
摩砕した後の篩分析：
【０５５９】
【表２３】
0006445537.tif 000024
【０５６０】
５％未満の剤形が３５５ｍｍ以下の粒径に摩砕されうるので、経鼻乱用可能な粉末の調製に対する良好な抵抗性を示している。篩分析は、非常に多量の細粒（ｆｉｎｅｓ）が、カプセル内のカットロッドの周りにあるラクトースに既に組み込まれているために無駄であると考慮され、カプセル剤Ａ８には実施しなかった。そのため、細粒の量は、薬剤製品の改変防止性を表していない。
【０５６１】
Ｚｗｉｃｋによる破砕に対する抵抗性
【０５６２】
【表２４】
0006445537.tif 000025
【０５６３】
いずれのカプセル剤も破断の兆候を示さなかったが、しかしながら、測定されたＦｍａｘは、測定限度の１５００Ｎを僅かに下回っている最高測定力であった。
【０５６４】
カットロッドＣＲ４：
総重量の２１５ｍｇを有するカットロッドを上記に開示された手順に従って、下記の表にまとめられている組成を有するように製造した。
【０５６５】
【表２５】
0006445537.tif 000026
【０５６６】
破壊強さ（破砕に対する抵抗性）は、Ｓｏｔａｘ  ＨＴ１００（ＤＥＡＣ−ＩＮ−００７０５）を使用して測定した。カットロッドは、１０００Ｎの破壊強さを示した（平均値；ｎ＝３、測定値ｂ１＝ｂ２＝ｂ３＝１０００Ｎ）。
【０５６７】
図１０は、６００ｍＬのＳＧＦ（ｐＨ１．２）およびＳＧＦ（ｐＨ１．２）＋４０％エタノールのそれぞれにおいてヨーロッパ薬局方に準じたシンカーを７５ｒｐｍで用いるバスケット方法を使用して、インビトロ条件下（ｎ＝３）で決定された１個のカットロッドの放出プロファイルを示す。
【０５６８】
カットロッドＣＲ５：
１０７．５ｍｇの総重量を有するカットロッドを上記に開示された手順に従って、下記の表にまとめられている組成を有するように製造した。
【０５６９】
【表２６】
0006445537.tif 000027
【０５７０】
図１１は、６００ｍＬのＳＧＦ（ｐＨ１．２）およびＳＧＦ（ｐＨ１．２）＋４０％エタノールのそれぞれにおいてヨーロッパ薬局方に準じたシンカー（カットロッド１個あたり１個のシンカー）を７５ｒｐｍで用いるバスケット方法を使用して、インビトロ条件下（ｎ＝３）で決定された２個のカットロッドの放出プロファイルを示す。
【０５７１】
カプセル剤Ａ１０：
１個のカットロッドを含むカプセル剤を、上記に開示された手順に従って製造した。１個のカットロッド（２１５ｍｇ）をカプセル（サイズ１）に充填した。カプセル剤の組成を下記の表にまとめる。
【０５７２】
【表２７】
0006445537.tif 000028
【０５７３】
破壊強さ（破砕に対する抵抗性）は、Ｓｏｔａｘ  ＨＴ１００（ＤＥＡＣ−ＩＮ−００７０５）を使用して測定した。カプセル剤は、６３Ｎの破壊強さを示した（平均値；ｎ＝３＊、測定値ｂ１＝５０Ｎ、ｂ２＝７６Ｎ、ｂ３＝１０００Ｎ＊）。
【０５７４】
＊測定値ｂ３は、不正確な測定によって得られた（カプセル剤が破砕され、カットロッドの破壊強さが代わりに測定された）ため、破壊強さの平均値に含めなかった。
【０５７５】
図１２は、６００ｍＬのＳＧＦ（ｐＨ１．２）およびＳＧＦ（ｐＨ１．２）＋４０％エタノールのそれぞれにおいてヨーロッパ薬局方に準じたシンカーを７５ｒｐｍで用いるバスケット方法を使用して、インビトロ条件下（ｎ＝３）で決定された、カプセル内の１個のカットロッドの放出プロファイルを示す。
【０５７６】
カプセル剤Ａ１１：
２個のカットロッドおよびラクトース錠剤を含むカプセル剤を、上記に開示された手順に従って製造した。２個のカットロッド（それぞれ１０７．５ｍｇ）およびスペーサーとしてラクトース錠剤（７２ｍｇ）を、カプセル（サイズ１）に充填した。カプセル剤の組成を下記の表にまとめる。
【０５７７】
【表２８】
0006445537.tif 000029
【０５７８】
破壊強さ（破砕に対する抵抗性）は、Ｓｏｔａｘ  ＨＴ１００（ＤＥＡＣ−ＩＮ−００７０５）を使用して測定した。カプセル剤は、３８Ｎの破壊強さを示した（平均値；ｎ＝３＊、測定値ｂ１＝１０００Ｎ＊、ｂ２＝３１Ｎ、ｂ３＝４５Ｎ）。
【０５７９】
＊測定値ｂ１は、不正確な測定によって得られた（カプセル剤が破砕され、カットロッドの破壊強さが代わりに測定された）ため、破壊強さの平均値に含めなかった。
【０５８０】
図１３は、６００ｍＬのＳＧＦ（ｐＨ１．２）およびＳＧＦ（ｐＨ１．２）＋４０％エタノールのそれぞれにおいてヨーロッパ薬局方に準じたシンカーを７５ｒｐｍで用いるバスケット方法を使用して、インビトロ条件下（ｎ＝３）で決定された、カプセル内の２個のカットロッドおよびラクトース錠剤の放出プロファイルを示す。
【０５８１】
マントル錠剤Ｍ１：
層−コア−錠剤（マントル−コア−錠剤）（９×２１ｍｍの長方形）は、コアとして１個のカットロッド（２１５ｍｇ）およびマントルとしてＭＣＣに基づいた混合物を使用して製造した。ＭＣＣに基づいた混合物は、微晶質セルロース（ＭＣＣ）と崩壊剤としての２ｗｔ％のトウモロコシデンプンおよび１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムとの混合物であった。マントルコア錠剤の組成を下記の表にまとめる。
【０５８２】
【表２９】
0006445537.tif 000030
【０５８３】
破壊強さ（破砕に対する抵抗性）は、Ｓｏｔａｘ  ＨＴ１００（ＤＥＡＣ−ＩＮ−００７０５）を使用して測定した。マントル錠剤は、６５Ｎの破壊強さを示した（平均値；ｎ＝３、測定値ｂ１＝６３Ｎ、ｂ２＝５８Ｎ、ｂ３＝７３Ｎ）。
【０５８４】
図１４は、６００ｍＬのＳＧＦ（ｐＨ１．２）およびＳＧＦ（ｐＨ１．２）＋４０％エタノールのそれぞれにおいてヨーロッパ薬局方に準じたシンカーを７５ｒｐｍで用いるバスケット方法を使用して、インビトロ条件下（ｎ＝３）で決定されたマントル錠剤の放出プロファイルを示す。
【０５８５】
マントル錠剤Ｍ２：
層−コア−錠剤（マントル−コア−錠剤）（９×２１ｍｍの長方形）は、コアとして２個のカットロッドおよびラクトース錠剤（７２ｍｇ）、ならびにマントルとしてＭＣＣに基づいた混合物を使用して製造した。ＭＣＣに基づいた混合物は、微晶質セルロース（ＭＣＣ）と崩壊剤としての２ｗｔ％のトウモロコシデンプンおよび１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムとの混合物であった。マントルコア錠剤の組成を下記の表にまとめる。
【０５８６】
【表３０】
0006445537.tif 000031
【０５８７】
破壊強さ（破砕に対する抵抗性）は、Ｓｏｔａｘ  ＨＴ１００（ＤＥＡＣ−ＩＮ−００７０５）を使用して測定した。マントル錠剤は、１９Ｎの破壊強さを示した（平均値；ｎ＝３、測定値ｂ１＝１８Ｎ、ｂ２＝２１Ｎ、ｂ３＝１７Ｎ）。
【０５８８】
図１５は、６００ｍＬのＳＧＦ（ｐＨ１．２）およびＳＧＦ（ｐＨ１．２）＋４０％エタノールのそれぞれにおいてヨーロッパ薬局方に準じたシンカーを７５ｒｐｍで用いるバスケット方法を使用して、インビトロ条件下（ｎ＝３）で決定されたマントル錠剤の放出プロファイルを示す。
【０５８９】
図１６〜２０
図１６〜２０は、ＣＲ４、ＣＲ５、Ａ１０、Ａ１１、Ｍ１およびＭ２から得られた放出プロファイルの組合せを示す。
【０５９０】
図１６は、カットロッド（質量＝２１５ｍｇ）それ自体（ＣＲ４、図１０）、カプセル剤（Ａ１０、図１２）およびマントル錠剤の形態（Ｍ１、図１４）における放出プロファイルを示す。
【０５９１】
図１７は、１個のカットロッド（質量＝２１５ｍｇ）（ＣＲ４、図１０）および２個のカットロッド（質量＝１０７．５ｍｇ）（ＣＲ５、図１１）の放出プロファイルを示す。
【０５９２】
図１８は、１個のカットロッドを含有するカプセル剤（Ａ１０、図１２）および２個のカットロッドを含有するカプセル剤（Ａ１１、図１３）の放出プロファイルを示す。
【０５９３】
図１９は、１個のカットロッドを含有するマントル錠剤（Ｍ１、図１４）および２個のカットロッドを含有するマントル錠剤（Ｍ２、図１５）の放出プロファイルを示す。
【０５９４】
図２０は、２個のカットロッド（質量＝１０７．５ｍｇ）それ自体（ＣＲ５、図１１）、カプセル剤（Ａ１１、図１３）およびマントル錠剤の形態（Ｍ２、図１５）における放出プロファイルを示す。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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