(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
経皮送達システムであって、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含み、前記接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の、レブリン酸及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる第一の浸透促進剤；
ｂ．約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の、モノオレイン酸グリセリル及び乳酸ラウリルからなる群から選ばれる第二の浸透促進剤； 
ｃ．接着性ポリマー；
ｄ．保湿剤；
ｅ．レボノルゲストレル；及び
ｆ．エチニルエストラジオール
を含み、接着性ポリマーマトリックス中の第一の浸透促進剤対第二の浸透促進剤の重量パーセントの比が、２：１〜１：３の範囲である、
経皮送達システム。
【請求項２】
第一の浸透促進剤がレブリン酸である、請求項１に記載の経皮送達システム。
【請求項３】
第二の浸透促進剤がモノオレイン酸グリセリルである、請求項１又は２に記載の経皮送達システム。
【請求項４】
第二の浸透促進剤が乳酸ラウリルである、請求項１又は２に記載の経皮送達システム。
【請求項５】
接着性ポリマーマトリックスが、約３％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の第一の浸透促進剤を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項６】
接着性ポリマーマトリックスが、約３．５％（ｗ／ｗ）〜約４．０％（ｗ／ｗ）の第一の浸透促進剤を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項７】
接着性ポリマーマトリックスが、約２．０％（ｗ／ｗ）〜約３．０％（ｗ／ｗ）の第二の浸透促進剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項８】
接着性ポリマーマトリックスが、約２．２５％（ｗ／ｗ）〜約２．７５％（ｗ／ｗ）の第二の浸透促進剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項９】
接着性ポリマーマトリックスが、約７．０％（ｗ／ｗ）〜約８．０％（ｗ／ｗ）の第二の浸透促進剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項１０】
接着性ポリマーマトリックス中の第一の浸透促進剤対第二の浸透促進剤の重量パーセントの比が約１：１〜２：１の範囲である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項１１】
接着性ポリマーマトリックス中の第一の浸透促進剤対第二の浸透促進剤の重量パーセントの比が約１．５：１である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項１２】
接着性ポリマーマトリックスがさらに、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピルを含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項１３】
接着性ポリマーマトリックスがさらに、約４％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピルを含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項１４】
接着性ポリマーが、ポリアクリレートコポリマー、ポリイソブチレンコポリマー、又はシリコーン接着剤である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項１５】
接着性ポリマーがポリアクリレートコポリマーである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項１６】
接着性ポリマーが、アクリル酸２−エチルヘキシルモノマーを含むポリアクリレートコポリマーである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項１７】
接着性ポリマーが、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアクリレートモノマーと酢酸ビニルモノマーを含むポリアクリレートコポリマーである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項１８】
接着性ポリマーが、アクリル酸２−エチルヘキシルと酢酸ビニルのランダムコポリマーである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項１９】
接着性ポリマーマトリックスが、少なくとも約５５％（ｗ／ｗ）の接着性ポリマーを含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項２０】
接着性ポリマーマトリックスが、約８０％（ｗ／ｗ）〜約９２％（ｗ／ｗ）の接着性ポリマーを含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項２１】
接着性ポリマーマトリックスが、約８８％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の接着性ポリマーを含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項２２】
保湿剤がポリビニルピロリドンコポリマーを含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項２３】
保湿剤がビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーを含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項２４】
保湿剤がビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーであり、前記コポリマーは約３０，０００ｇ／ｍｏｌ〜約５０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項２５】
保湿剤がビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーであり、前記コポリマーは約４０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項２６】
ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーが、（ｉ）約５５％（ｗ／ｗ）〜約６５％（ｗ／ｗ）のビニルピロリドンと、（ii）約３５％（ｗ／ｗ）〜約４５％（ｗ／ｗ）の酢酸ビニルを含む、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項２７】
接着性ポリマーマトリックスが、約２％（ｗ／ｗ）〜約８％（ｗ／ｗ）の保湿剤を含む、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項２８】
接着性ポリマーマトリックスが、約２．７５％（ｗ／ｗ）〜約３．７５％（ｗ／ｗ）の保湿剤を含む、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項２９】
接着性ポリマーマトリックスがさらに、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール又はジプロピレングリコールを含む、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項３０】
接着性ポリマーマトリックスが、約０．６％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）のレボノルゲストレルを含む、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項３１】
接着性ポリマーマトリックスが、約０．６％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオールを含む、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項３２】
経皮送達システムであって、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含み、前記接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約３．５％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、レブリン酸及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる第一の浸透促進剤；
ｂ．約２．２％（ｗ／ｗ）〜約２．８％（ｗ／ｗ）の、モノオレイン酸グリセリルである第二の浸透促進剤；
ｃ．約８６％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の、アクリル酸２−エチルヘキシルと酢酸ビニルのランダムコポリマーである接着性ポリマー；
ｄ．約２％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである保湿剤；
ｅ．約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のレボノルゲストレル；及び
ｆ．約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオール
を含む経皮送達システム。
【請求項３３】
接着性ポリマーマトリックスがさらに、約３％（ｗ／ｗ）〜約８％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピルを含む、請求項３２に記載の経皮送達システム。
【請求項３４】
接着性ポリマーマトリックスが、
ａ．約３．６％（ｗ／ｗ）のレブリン酸；
ｂ．約２．３％（ｗ／ｗ）のモノオレイン酸グリセリル；
ｃ．約８６％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の、アクリル酸２−エチルヘキシルと酢酸ビニルのランダムコポリマーである接着性ポリマー；
ｄ．約２％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー；
ｅ．約０．８％のレボノルゲストレル；及び
ｆ．約０．９％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオール
を含む、請求項３２に記載の経皮送達システム。
【請求項３５】
経皮送達システムであって、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含み、前記接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約３．２％（ｗ／ｗ）〜約３．７％（ｗ／ｗ）のレブリン酸；
ｂ．約６％（ｗ／ｗ）〜約９％（ｗ／ｗ）の乳酸ラウリル；
ｃ．約８０％（ｗ／ｗ）〜約８８％（ｗ／ｗ）の、アクリレート−ビニルアセテートコポリマーである接着性ポリマー；
ｄ．約２％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである保湿剤；
ｅ．約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のレボノルゲストレル；及び
ｆ．約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオール
を含む、経皮送達システム。
【請求項３６】
接着性ポリマーマトリックスが、
ａ．約３．５％（ｗ／ｗ）のレブリン酸；
ｂ．約７％（ｗ／ｗ）の乳酸ラウリル；
ｃ．約８０％（ｗ／ｗ）〜約８８％（ｗ／ｗ）の、アクリレート−ビニルアセテートコポリマーである接着性ポリマー；
ｄ．約２％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである保湿剤；
ｅ．約０．８％（ｗ／ｗ）のレボノルゲストレル；及び
ｆ．約０．８％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオール
を含む、請求項３５に記載の経皮送達システム。
【請求項３７】
エチニルエストラジオールとレボノルゲストレルを送達するために製剤化され、エチニルエストラジオールは１日約５μｇ〜約２５μｇの速度で約７日間経皮送達され、レボノルゲストレルは１日約２５μｇ〜約３５μｇの速度で約７日間経皮送達される、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項３８】
エチニルエストラジオールとレボノルゲストレルを送達するために製剤化され、エチニルエストラジオールは１日約１０μｇ〜約２０μｇの速度で約７日間経皮送達され、レボノルゲストレルは１日約３０μｇの速度で約７日間経皮送達される、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項３９】
レボノルゲストレルが、ヒトにおいて少なくとも１，０００ｐｇ／ｍＬの血清中濃度を生じるに足る量で経皮送達される、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項４０】
接着性ポリマーマトリックスが約５０μｍ〜約１５０μｍの厚さを有する、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項４１】
接着性ポリマーマトリックスが約１１０μｍ〜約１４０μｍの厚さを有する、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項４２】
接着性ポリマーマトリックスが約１００μｍの厚さを有する、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項４３】
支持層の反対側の接着性ポリマーマトリックスの表面が約１５ｃｍ２の表面積を有する、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項４４】
接着性ポリマーマトリックスの反対側の支持層の表面に貼付されたオーバーレイ層をさらに含み、前記オーバーレイ層は接着剤で被覆され、支持層及び接着性ポリマーマトリックスの一部又はすべての周縁より張り出している、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項４５】
支持層の反対側の接着性ポリマーマトリックスの表面に貼付された剥離ライナーをさらに含む、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項４６】
剥離ライナーがフルオロポリマー被覆ポリエステルフィルムである、請求項４５に記載の経皮送達システム。
【請求項４７】
支持層が、ポリエステルフィルムとエチレン酢酸ビニルコポリマーフィルムを含むラミネートである、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項４８】
経皮送達システムであって、接着性ポリマーマトリックスに貼付されたオーバーレイ層を含み、前記接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の、レブリン酸及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる第一の浸透促進剤；
ｂ．約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の、モノオレイン酸グリセリル及び乳酸ラウリルからなる群から選ばれる第二の浸透促進剤；
ｃ．接着性ポリマー；
ｄ．保湿剤；
ｅ．レボノルゲストレル；及び
ｆ．エチニルエストラジオール
を含み、接着性ポリマーマトリックス中の第一の浸透促進剤対第二の浸透促進剤の重量パーセントの比が、２：１〜１：３の範囲である、経皮送達システム。
【請求項４９】
女性対象における妊娠を制御するためである、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
【請求項５０】
少なくとも３連続週間のあいだ、毎週１回交換される、請求項４９に記載の経皮送達システム。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
[0001]本願は、２０１２年１２月２１日出願の米国仮特許出願第６１／７４０，８７９号に基づく利益及び優先権を主張し、その内容は引用によって本明細書に援用する。
【技術分野】
【０００２】
[0002]本発明は、妊娠を制御するための避妊薬の送達などの、経皮送達システム、メディカルキット、ならびに経皮送達システム及び医療用キットの使用法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
[0003]薬剤の経皮送達は他の投与経路に優る利点を提供する。例えば、薬剤の経口投与に伴う初回通過代謝及び吸収率の変動が経皮投与によって回避できる。静脈注射及び注入による薬剤の他の投与法は、患者への皮下注射針の挿入時に痛みを引き起こしうる。経皮投与は、投与部位の痛みを回避できるほか、患者が何の継続動作をせずとも薬剤を数日間にわたって連続投与することができるという、さらなる利点も提供する。
【０００４】
[0004]多数のグループが妊娠を制御するための避妊薬の経皮送達について研究している。例えば、米国特許第５，２９６，２３０号；第５，５１２，２９２号；及び第５，７８８，９８３号参照。避妊薬の経皮送達の利点は、複数日用の使いやすいパッチを使用する場合、患者の服薬順守の改良、そして患者が避妊薬の反復経口投与を課せられる場合に時として起こりうる避妊薬の過剰投与又は不十分投与の発生の低減などである。
【０００５】
[0005]エストロゲン及び／又はプロゲスチンを含有する経皮送達システムはこれまでも報告されている。例えば、米国特許第５，２９６，２３０号；第５，５１２，２９２号；及び第５，７８８，９８３号参照。エストロゲン及び／又はプロゲスチンの経皮送達によって効果的な避妊を達成するための一つの課題は、多くのエストロゲン及び／又はプロゲスチンの皮膚透過性の低さである。ある種の薬剤の皮膚透過速度を増大させるためのある種の浸透促進剤が報告されている。例えば、米国特許第７，０４５，１４５号は、ジメチルスルホキシドを含む皮膚浸透促進剤の組合せを記載している。しかしながら、ジメチルスルホキシドを含有する経皮製剤は、不快臭やジメチルスルホキシドが揮発性であることにより経皮送達システム製造時に面倒が生じる可能性といった様々な不利益に悩まされている。さらに、経皮送達デバイスへの皮膚浸透促進剤の使用は、薬剤の皮膚浸透を増大させるために使用される薬剤の濃度及び種類(identity)によって、患者の皮膚刺激などの望ましくない副作用も引き起こしかねない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第５，２９６，２３０号
【特許文献２】米国特許第５，５１２，２９２号
【特許文献３】米国特許第５，７８８，９８３号
【特許文献４】米国特許第７，０４５，１４５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
[0006]以上のことにより、新規経皮送達システム及び薬剤の経皮投与法に対するニーズは存在する。本発明はこのニーズに取り組むとともに、一つには避妊薬レボノルゲストレル及びエチニルエストラジオールの皮膚浸透速度を増大する薬剤の新規組合せを発見したことによるその他の関連利益を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
[0007]本発明は、妊娠を制御するための避妊薬の送達などの、経皮送達システム、メディカルキット、ならびに経皮送達システム及び医療用キットの使用法を提供する。経皮送達システムは、レボノルゲストレル及びエチニルエストラジオールのような薬剤の皮膚浸透速度を増大させる薬剤の新規組合せを利用している。本発明の様々な側面及び態様を以下にさらに詳細に記載する。
【０００９】
[0008]本発明の一側面において経皮送達システムを提供する。経皮送達システムは、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層(backing layer)を含み得、接着性ポリマーマトリックスは少なくとも一つの薬剤の制御放出を提供する。制御放出を達成するために、接着性ポリマーマトリックスは、接着性ポリマーと、レブリン酸、モノオレイン酸グリセリル、乳酸ラウリル、ミリスチン酸イソプロピル、乳酸、及びそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる少なくとも二つ（好ましくは二つ又は三つ）の浸透促進剤とを含む。上記浸透促進剤の種類及び量は、接着性ポリマーマトリックスによる皮膚刺激などの有害事象の発生を最小限に抑えつつ、薬剤（単数又は複数種類）の所望の放出特性を達成するように選ばれる。接着性ポリマーマトリックスはさらに保湿剤(humectant)を含んでいてもよい。経皮送達システムには、オーバーレイ層及び／又は剥離紙（剥離ライナー）を使用することもできる。
【００１０】
[0009]さらに具体的な態様は、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、（ａ）約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の、レブリン酸及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる第一の浸透促進剤；（ｂ）約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の、モノオレイン酸グリセリル及び乳酸ラウリルからなる群から選ばれる第二の浸透促進剤；（ｃ）接着性ポリマー；（ｄ）保湿剤；（ｅ）レボノルゲストレル；及び（ｆ）エチニルエストラジオールを含む経皮送達システムを提供する。この経皮送達システムは女性の対象における妊娠の制御に有用である。一定の態様において、第一の浸透促進剤はレブリン酸であり、第二の浸透促進剤はモノオレイン酸グリセリルである。
【００１１】
[0010]別のさらに具体的な態様は、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、（ａ）約３．５％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、レブリン酸及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる第一の浸透促進剤；（ｂ）約２．２％（ｗ／ｗ）〜約２．８％（ｗ／ｗ）の、モノオレイン酸グリセリルである第二の浸透促進剤；（ｃ）約８６％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の、アクリル酸２−エチルヘキシルと酢酸ビニルのランダムコポリマーである接着性ポリマー；（ｄ）約２％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである保湿剤；（ｅ）約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のレボノルゲストレル；及び（ｆ）約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオールを含む経皮送達システムを提供する。
【００１２】
[0011]別のさらに具体的な態様は、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、（ａ）約２．５％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の、レブリン酸及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる第一の浸透促進剤；（ｂ）約２．０％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、モノオレイン酸グリセリルである第二の浸透促進剤；（ｃ）約８０％（ｗ／ｗ）〜約９２％（ｗ／ｗ）の、アクリル酸２−エチルヘキシルと酢酸ビニルのランダムコポリマーである接着性ポリマー；（ｄ）約２％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである保湿剤；（ｅ）約０．６％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）のレボノルゲストレル；及び（ｆ）約０．６％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオールを含む経皮送達システムを提供する。
【００１３】
[0012]別のさらに具体的な態様は、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、（ａ）約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の、乳酸及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる第一の浸透促進剤；（ｂ）約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の、モノオレイン酸グリセリル及び乳酸ラウリルからなる群から選ばれる第二の浸透促進剤；（ｃ）接着性ポリマー；（ｄ）保湿剤；（ｅ）レボノルゲストレル；及び（ｆ）エチニルエストラジオールを含む経皮送達システムを提供する。
【００１４】
[0013]別のさらに具体的な態様は、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、（ａ）約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の、レブリン酸及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる第一の浸透促進剤；（ｂ）約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の、モノオレイン酸グリセリル及び乳酸ラウリルからなる群から選ばれる第二の浸透促進剤；（ｃ）接着性ポリマー；（ｄ）保湿剤；（ｅ）レボノルゲストレル；及び（ｆ）エチニルエストラジオールを含む経皮送達システムを提供する。
【００１５】
[0014]別のさらに具体的な態様は、接着性ポリマーマトリックスに貼付されたオーバーレイ層を含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、（ａ）約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の、レブリン酸及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる第一の浸透促進剤；（ｂ）約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の、モノオレイン酸グリセリル及び乳酸ラウリルからなる群から選ばれる第二の浸透促進剤；（ｃ）接着性ポリマー；（ｄ）保湿剤；（ｅ）レボノルゲストレル；及び（ｆ）エチニルエストラジオールを含む経皮送達システムを提供する。
【００１６】
[0015]本発明の別の側面において、レボノルゲストレル及びエチニルエストラジオールを対象に経皮的に投与する方法を提供する。該方法は、本明細書中に記載の経皮送達システムを対象の皮膚に適用することを含む。
【００１７】
[0016]本発明の別の側面において、女性対象における妊娠の制御法を提供する。該方法は、本明細書中に記載の経皮送達システムを女性対象の皮膚に適用することを含む。一定の態様において、経皮送達システムは、少なくとも３連続週間のあいだ、毎週１回交換される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】[0017]図１は、実施例５に記載の経皮流量（flux）試験におけるレボノルゲストレルの送達量を時間の関数として示したグラフである。
【図２】[0018] 図２は、実施例５に記載の経皮流量試験におけるエチニルエストラジオールの送達量を時間の関数として示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
[0019]本発明は、妊娠を制御するための避妊薬の送達などの、経皮送達システム、メディカルキット、ならびに経皮送達システム及び医療用キットの使用法を提供する。経皮送達システムは、レボノルゲストレル及びエチニルエストラジオールのような薬剤の皮膚浸透速度を増大させる薬剤の新規組合せを利用している。本発明の様々な側面を以下の各セクションに示すが、一つの特定のセクションに記載されている本発明の側面は、いずれか特定のセクションに限定されないものとする。
【００２０】
Ｉ．定義
[0020]本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語及び語句を以下に定義する。
【００２１】
[0021]本明細書において、用語“ａ”及び“ａｎ”は、“一つ又は複数“を意味し、文脈上不適切でない限り、複数を含む。
【００２２】
[0022]本明細書において、用語“対象”及び“患者”とは、本発明の方法によって治療される生体のことを言う。そのような生体は、好ましくは哺乳動物（例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）、さらに好ましくはヒトである。
【００２３】
[0023]本明細書において、用語“有効量”とは、有益な又は所望の結果をもたらすのに足る化合物の量のことを言う。有効量は、１回又は複数回の投与で、適用で又は投与量で投与でき、特定の製剤又は投与経路に限定されないものとする。本明細書において、用語“治療する”は、状態、疾患、障害などの改良をもたらす何らかの効果、例えば、低下させる、縮小する、調節する、改善する又は排除すること、又はそれらの症状を改善することを含む。
【００２４】
[0024]本明細書において、用語“薬学的に許容可能な塩”とは、対象に投与すると、本発明の化合物又はその活性代謝産物もしくは残渣を提供できる本発明の化合物の任意の薬学的に許容可能な塩（例えば酸又は塩基）のことを言う。当業者には公知の通り、本発明の化合物の“塩”は、無機又は有機酸及び塩基から誘導できる。酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などであるが、これらに限定されない。シュウ酸のような他の酸も、それ自体は薬学的に許容可能でなくても、本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容可能な酸付加塩を得る際、中間体として有用な塩の製造に使用することができる。
【００２５】
[0025]塩基の例は、アルカリ金属（例えばナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）水酸化物、アンモニア、及び式ＮＷ４＋（式中、ＷはＣ１−４アルキル）の化合物などであるが、これらに限定されない。
【００２６】
[0026]塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩(flucoheptanoate)、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート(palmonate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などであるが、これらに限定されない。その他の塩の例は、Ｎａ＋、ＮＨ４＋、及びＮＷ４＋（式中、ＷはＣ１−４アルキル基）などのような適切なカチオンと化合した本発明の化合物のアニオンなどである。
【００２７】
[0027]治療用途の場合、本発明の化合物の塩は薬学的に許容可能であると考えられる。しかしながら、薬学的に許容できない酸及び塩基の塩も、例えば薬学的に許容可能な化合物の製造又は精製に利用法を見出すことができる。
【００２８】
[0028]記載全体を通じて、組成物及びキットが特定の構成要素を有している(having)、全体の一部として含んでいる(including)、又は含んでいる(comprising)と記載されている場合、又はプロセス及び方法が特定の工程を有している、全体の一部として含んでいる、又は含んでいると記載されている場合、それらは、さらに、その挙げられた構成要素から本質的になる、又はその構成要素からなる本発明の組成物及びキットがあること、及びその挙げられた処理工程から本質的になる、又はその処理工程からなる本発明によるプロセス及び方法があることも想定している。
【００２９】
[0029]一般的事項として、パーセンテージを特定された組成物は別途記載のない限り重量による。さらに、ある変数が定義を伴っていない場合、その変数の以前の定義が適用される。
【００３０】
II．経皮送達システム
[0030]本発明は、一つ又は複数の薬剤を投与するための経皮送達システムを提供する。経皮送達システムの一般的特徴は、避妊薬を送達するための特定の例示的経皮送達システムと併せて以下に記載される。一般的事項として、経皮送達システムは、一つ又は複数の薬剤と、接着性ポリマーと、そしてレブリン酸、モノオレイン酸グリセリル、乳酸ラウリル、ミリスチン酸イソプロピル、乳酸、及びそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる二つ又は三つの浸透促進剤とを含む接着性ポリマーマトリックスを含有する。上記浸透促進剤の種類及び量は、接着性ポリマーマトリックスによる皮膚刺激などの有害事象の発生を最小限に抑えつつ、薬剤（単数又は複数種類）の所望の放出特性を達成するように選ばれる。上記浸透促進剤を使用する一つの利点は、経皮送達システムを患者の皮膚に適用した場合に、ある種の薬剤（例えば、レボノルゲストレル及びエチニルエストラジオールの組合せ）を医学的利益を提供できるほど十分な量で接着性ポリマーマトリックス中に溶解できることである。特に、上記浸透促進剤の使用は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を使用する必要のないレボノルゲストレル及びエチニルエストラジオール用の経皮送達システムの製造を可能にする。従って、一定の態様において、本明細書中に記載の経皮送達システムの接着性ポリマーマトリックスはＤＭＳＯを含有していない。支持層及び／又はオーバーレイ層を接着性ポリマーマトリックスの表面に貼付することもできる。当該経皮送達システムは、本明細書中に記載の医学用途及びメディカルキットに有用である。
【００３１】
経皮送達システムの一般的特徴
[0031]第一の構成は、支持層又はオーバーレイ層に貼付された接着性ポリマーマトリックスを含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、（ａ）レブリン酸、モノオレイン酸グリセリル、乳酸ラウリル、ミリスチン酸イソプロピル、乳酸、及びそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる二つ又は三つの浸透促進剤、（ｂ）接着性ポリマー、及び（ｃ）少なくとも一つの薬剤を含む経皮送達システムを提供する。
【００３２】
[0032]第二の構成は、支持層又はオーバーレイ層に貼付された接着性ポリマーマトリックスを含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、（ａ）レブリン酸及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる第一の浸透促進剤、（ｂ）モノオレイン酸グリセリル及び乳酸ラウリルからなる群から選ばれる第二の浸透促進剤、（ｃ）接着性ポリマー、及び（ｄ）少なくとも一つの薬剤を含む経皮送達システムを提供する。
【００３３】
[0033]第三の構成は、支持層又はオーバーレイ層に貼付された接着性ポリマーマトリックスを含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、（ａ）乳酸及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる第一の浸透促進剤、（ｂ）モノオレイン酸グリセリル及び乳酸ラウリルからなる群から選ばれる第二の浸透促進剤、（ｃ）接着性ポリマー、及び（ｄ）少なくとも一つの薬剤を含む経皮送達システムを提供する。
【００３４】
[0034]第四の構成は、支持層又はオーバーレイ層に貼付された接着性ポリマーマトリックスを含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、（ａ）乳酸及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる第一の浸透促進剤、（ｂ）レブリン酸及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる第二の浸透促進剤、（ｃ）接着性ポリマー、及び（ｄ）少なくとも一つの薬剤を含む経皮送達システムを提供する。
【００３５】
[0035]第五の構成は、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、（ａ）約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の、レブリン酸及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる第一の浸透促進剤；（ｂ）約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の、モノオレイン酸グリセリル、乳酸ラウリル、及びミリスチン酸イソプロピルからなる群から選ばれる第二の浸透促進剤；（ｃ）接着性ポリマー；及び（ｄ）薬剤を含む経皮送達システムを提供する。
【００３６】
[0036]経皮送達システム中の構成要素の種類及び／又は量は、所望の性能特性を達成するために調整できる。例えば、浸透促進剤の種類及び量は、接着性ポリマーマトリックスによる皮膚刺激などの有害事象の発生を最小限に抑えつつ、薬剤（単数又は複数種類）の所望の放出特性を達成するように選ぶことができる。経皮送達システムに使用できる例示的構成要素のさらなる説明を以下に記載する。
【００３７】
接着性ポリマーマトリックス
[0037]接着性ポリマーマトリックスは、少なくとも二つの浸透促進剤と、接着性ポリマーと、薬剤と、そして任意に保湿剤とを含む。経皮送達システムでの使用が想定される例示的な浸透促進剤、接着性ポリマー、薬剤、及び保湿剤を以下に示す。
【００３８】
Ａ．浸透促進剤
[0038]接着性ポリマーマトリックスは、レブリン酸、モノオレイン酸グリセリル、乳酸ラウリル、ミリスチン酸イソプロピル、乳酸、及びそれらの薬学的に許容可能な塩の群から選ばれる少なくとも二つの浸透促進剤を含む。浸透促進剤の種類及び量は、接着性ポリマーマトリックスによる皮膚刺激などの有害事象の発生を最小限に抑えつつ、薬剤（単数又は複数種類）の特定の放出特性を達成するために調整できる。
【００３９】
[0039]一定の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、（ａ）レブリン酸及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる第一の浸透促進剤、及び（ｂ）モノオレイン酸グリセリル及び乳酸ラウリルからなる群から選ばれる第二の浸透促進剤を含む。一定の態様において、第一の浸透促進剤はレブリン酸である。一定の態様において、第二の浸透促進剤はモノオレイン酸グリセリルである。一定の他の態様において、第二の浸透促進剤は乳酸ラウリルである。
【００４０】
[0040]一定の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、（ａ）乳酸及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる第一の浸透促進剤、及び（ｂ）モノオレイン酸グリセリル及び乳酸ラウリルからなる群から選ばれる第二の浸透促進剤を含む。一定の態様において、第一の浸透促進剤は乳酸である。一定の態様において、第二の浸透促進剤はモノオレイン酸グリセリルである。
【００４１】
[0041]一定の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、（ａ）乳酸及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる第一の浸透促進剤、及び（ｂ）レブリン酸及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる第二の浸透促進剤を含む。一定の態様において、第一の浸透促進剤は乳酸であり、第二の浸透促進剤はレブリン酸である。
【００４２】
[0042]一定の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、ミリスチン酸イソプロピルのような第三の浸透促進剤を含む。
【００４３】
[0043]第一の浸透促進剤及び第二の浸透促進剤の量は、接着性ポリマーマトリックスからの薬剤の所望の放出特性を達成するように選ぶことができる。例えば、一定の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、（ａ）約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の第一の浸透促進剤を含みうる。一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、例えば第一の浸透促進剤がレブリン酸の場合、約２．５％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の第一の浸透促進剤、又は約３．０％（ｗ／ｗ）〜約４．０％（ｗ／ｗ）の第一の浸透促進剤を含みうる。一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、例えば第一の浸透促進剤がレブリン酸の場合、約３％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の第一の浸透促進剤、又は約３．５％（ｗ／ｗ）〜約４．０％（ｗ／ｗ）の第一の浸透促進剤を含みうる。
【００４４】
[0044]一定の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、（ａ）約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の第二の浸透促進剤を含む。一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、例えば第二の浸透促進剤がモノオレイン酸グリセリルの場合、約２．０％（ｗ／ｗ）〜約４．０％（ｗ／ｗ）の第二の浸透促進剤、又は約２．２５％（ｗ／ｗ）〜約３．２５％（ｗ／ｗ）の第二の浸透促進剤を含みうる。一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、例えば第二の浸透促進剤が乳酸ラウリルの場合、約６．０％（ｗ／ｗ）〜約１０．０％（ｗ／ｗ）の第二の浸透促進剤、又は約６．５％（ｗ／ｗ）〜約８．５％（ｗ／ｗ）の第二の浸透促進剤を含みうる。一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、例えば第二の浸透促進剤がモノオレイン酸グリセリルの場合、約２．０％（ｗ／ｗ）〜約３．０％（ｗ／ｗ）の第二の浸透促進剤、又は約２．２５％（ｗ／ｗ）〜約２．７５％（ｗ／ｗ）の第二の浸透促進剤を含みうる。一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、例えば第二の浸透促進剤が乳酸ラウリルの場合、約６．０％（ｗ／ｗ）〜約９．０％（ｗ／ｗ）の第二の浸透促進剤、又は約７．０％（ｗ／ｗ）〜約８．０％（ｗ／ｗ）の第二の浸透促進剤を含みうる。さらに他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、例えば第二の浸透促進剤が乳酸ラウリルの場合、約７．２％（ｗ／ｗ）〜約７．５％（ｗ／ｗ）の第二の浸透促進剤を含みうる。
【００４５】
[0045]接着性ポリマーマトリックスは、接着性ポリマーマトリックス中の第一の浸透促進剤対第二の浸透促進剤の重量パーセントの比に従って特徴付けすることができる。一定の態様において、接着性ポリマーマトリックス中の第一の浸透促進剤対第二の浸透促進剤の重量パーセントの比は、約１：１〜２：１の範囲である。一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックス中の第一の浸透促進剤対第二の浸透促進剤の重量パーセントの比は、例えば第一の浸透促進剤がレブリン酸で、第二の浸透促進剤がモノオレイン酸グリセリルの場合、約１．５：１である。一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックス中の第一の浸透促進剤対第二の浸透促進剤の重量パーセントの比は、例えば第一の浸透促進剤がレブリン酸で、第二の浸透促進剤が乳酸ラウリルの場合、約１：１〜１：３の範囲、又は約１：２である。
【００４６】
[0046]接着性ポリマーマトリックスが第三の浸透促進剤を含む態様において、接着性ポリマーマトリックスは、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）の第三の浸透促進剤、例えばミリスチン酸イソプロピルを含みうる。接着性ポリマーマトリックスが第三の浸透促進剤を含む一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、約４％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の第三の浸透促進剤、例えばミリスチン酸イソプロピルを含みうる。接着性ポリマーマトリックスが第三の浸透促進剤を含む一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、約３％（ｗ／ｗ）〜約８％（ｗ／ｗ）の第三の浸透促進剤、例えばミリスチン酸イソプロピルを含みうる。
【００４７】
Ｂ．接着性ポリマー
[0047]使用が想定される接着性ポリマーは、例えば、ポリアクリレートコポリマー、ポリイソブチレンコポリマー、又はシリコーン接着剤などである。接着性ポリマーマトリックスへの使用が想定される他の接着性ポリマーは、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンエラストマー、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニル−酢酸ビニルコポリマー、架橋ポリメタクリレートポリマー、ポリ塩化ビニリデン、ポリ（エチレンテレフタレート）、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレンビニルアルコールコポリマー、エチレン−ビニルオキシエタノールコポリマー、シリコーンコポリマー（例えば、ポリシロキサン−ポリカーボネートコポリマー、ポリシロキサンポリエチレンオキシドコポリマー、ポリシロキサン−ポリメタクリレートコポリマー、ポリシロキサン−アルキレンコポリマー（例えば、ポリシロキサン−エチレン／シランコポリマー）、セルロースポリマー（例えば、メチル又はエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びセルロースエステル）、ポリカーボネート、ポリテトラフルオロエチレン、及びそれらの組合せなどである。
【００４８】
[0048]望ましくは、接着性ポリマーは、室温未満のガラス転移温度を有する。接着性ポリマーは室温で結晶化度を有しうる。架橋用モノマー単位又は部位をそのようなポリマーに組み込むこともできる。例えば、架橋用モノマーをポリアクリレートポリマーに組み込むことができ、これにより、ポリアクリレートポリマーに架橋用モノマーの部位が提供される。例えば、ブチレンジアクリレート、ジメタクリレート、及びトリメチロールプロパントリメタクリレートのようなポリオールのポリメタクリル酸エステルなどである。そのような部位を提供する他のモノマーは、例えば、アリルアクリレート、アリルメタクリレート、及びジアリルマレエートなどである。
【００４９】
[0049]一定の態様において、接着性ポリマーは、下記式：
【００５０】
【化１】
0006336476.tif 000002
【００５１】
によって表されるジラジカルを含む。式中、ｘは、接着性ポリマーに所望の性質を提供するのに足る反復単位の数（例えば、ｘは約１０〜約１００の範囲の整数）を表し、Ｒは、Ｈ又はＣ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、ブチル、２−エチルヘキシル、オクチル、及びデシル）である。一定の態様において、上記式のラジカル位置に結合している基は水素原子である。
【００５２】
[0050]一定の他の態様において、接着性ポリマーはポリアクリレート接着性コポリマーである。一定の態様において、接着性ポリマーはアクリレート−ビニルアセテートコポリマーである。一定の他の態様において、接着性ポリマーは、アクリル酸２−エチルヘキシルモノマーと約５０〜６０％（ｗ／ｗ）の酢酸ビニルをコモノマーとして含むポリアクリレートコポリマーである。本発明で使用するのに適切なポリアクリレート接着性コポリマーの一例は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ニュージャージー州ブリッジウォーター）から商品名ＤＵＲＯ  ＴＡＫ  ８７−４０９８（アクリレート−ビニルアセテートコポリマー）で販売されているものなどであるが、これに限定されない。
【００５３】
[0051]一定の態様において、接着性ポリマーは、アクリル酸２−エチルヘキシルモノマーを含むポリアクリレートコポリマーのようなポリアクリレートコポリマーである。一定の態様において、接着性ポリマーは、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアクリレートモノマーと酢酸ビニルモノマーを含むポリアクリレートコポリマーである。さらに他の態様において、接着性ポリマーは、アクリル酸２−エチルヘキシルと酢酸ビニルのランダムコポリマーである。
【００５４】
[0052]接着性ポリマーは、その重量平均分子量に従って特徴付けすることができる。一定の態様において、接着性ポリマーは、約１０，０００ｇ／ｍｏｌ〜約５０，０００ｇ／ｍｏｌ、約５０，０００ｇ／ｍｏｌ〜約２００，０００ｇ／ｍｏｌ、約２００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約５００，０００ｇ／ｍｏｌ、約５００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ、又は約５０，０００ｇ／ｍｏｌ〜約５００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する．一定の態様において、接着性ポリマーは、５０，０００ｇ／ｍｏｌより大きい重量平均分子量を有する。
【００５５】
[0053]接着性ポリマーマトリックス中の接着性ポリマーの量は、経皮送達システムの所望の性能特性、例えば接着性ポリマーマトリックスからの薬剤の特定の放出特性を達成するように選ぶことができる。一定の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、少なくとも約５５％（ｗ／ｗ）の接着性ポリマーを含む。一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、約８０％（ｗ／ｗ）〜約９２％（ｗ／ｗ）の接着性ポリマーを含む。さらに他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、約８６％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の接着性ポリマーを含む。さらに他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、約８８％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の接着性ポリマーを含む。
【００５６】
Ｃ．薬剤
[0054]経皮送達システムは、多様な薬剤の送達に適用可能であると考えられる。薬剤のレボノルゲストレル及びエチニルエストラジオールは、接着性ポリマーマトリックスに包含させることができる避妊薬の例である。接着性ポリマーマトリックスに包含されうる他の薬剤の例は、例えば、エチニルエストラジオールのモノエステル又はエチニルエストラジオールのジエステルなどである。モノエステルは、３−エステル又は１７−エステルであろう。エストラジオールエステルの例は、例えば、エストラジオール−３，１７−ジアセテート；エストラジオール−３−アセテート；エストラジオール−１７−アセテート；エストラジオール−３，１７−ジバレレート(divalerate)；エストラジオール−３−バレレート；エストラジオール−１７−バレレート；３−ピビレート(pivilate)エステル；１７−ピビレートエステル；３，１７−ジピビレートエステル；３−プロピオネートエステル；１７−プロピオネートエステル；３，１７−ジプロピオネートエステル；３−シクロペンチル−プロピオネートエステル；１７−シクロペンチル−プロピオネートエステル；３，１７−ジ−シクロペンチル−プロピオネートエステル；及び対応するシピオン酸エステル、ヘプタン酸エステル、及び安息香酸エステルなどである。薬剤は、プロゲスチン、例えば、ノルゲストレル(norgestrel)、ノルゲスチメート(norgestimate)、デソゲストレル(desogestrel)、ゲストデン(gestodene)、ノルエチンドロン(norethindrone)、ノルエチノドレル(nore-thynodrel)、ヒドロゲステロン(hydrogesterone)、エチノジオールジアセテート(ethynodiol dicetate)、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート(hydroxy-progesterone caproate)、メドロキシプロゲステロンアセテート(medroxyprogesterone acetate)、ノルエチンドロンアセテート(norethindrone acetate)、プロゲステロン、メゲストロールアセテート(megestrol acetate)、又はゲストゲン(gestogen)でもよい。
【００５７】
[0055]接着性ポリマーマトリックス中の薬剤（単数又は複数種類）の量は、治療薬の溶解度、投与される薬剤の所望の日用量、経皮送達システムが対象に貼付されている間(多くの場合、数日間）に対象に投与される薬剤の全量、及びその他の因子に従って選択できる。接着性ポリマーマトリックスがレボノルゲストレルを含む一定の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、約０．６％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）のレボノルゲストレルを含みうる。接着性ポリマーマトリックスがレボノルゲストレルを含む一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のレボノルゲストレルを含みうる。接着性ポリマーマトリックスがレボノルゲストレルを含む一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、約０．７５％（ｗ／ｗ）〜約０．８５％（ｗ／ｗ）のレボノルゲストレルを含みうる。接着性ポリマーマトリックスがエチニルエストラジオールを含む一定の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、約０．６％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオールを含みうる。接着性ポリマーマトリックスがエチニルエストラジオールを含む一定の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオールを含みうる。接着性ポリマーマトリックスがエチニルエストラジオールを含む一定の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、約０．８％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオールを含みうる。
【００５８】
Ｄ．保湿剤
[0056]使用が想定される保湿剤は、例えば、ポリビニルピロリドンコポリマーを含む物質などである。接着性ポリマーマトリックスへの使用が想定される他の保湿剤は、例えばポリビニルピロリドンなどである。一定の他の態様において、保湿剤はビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーを含む。さらに他の態様において、保湿剤はビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーで、前記コポリマーは約３０，０００ｇ／ｍｏｌ〜約５０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する。さらにその他の態様において、保湿剤はビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーで、前記コポリマーは約４０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する。一定の態様において、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーは、（ｉ）約５５％（ｗ／ｗ）〜約６５％（ｗ／ｗ）のビニルピロリドン及び（ii）約３５％（ｗ／ｗ）〜約４５％（ｗ／ｗ）の酢酸ビニルを含む。一定の態様において、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーは、約６０％（ｗ／ｗ）のビニルピロリドンと約４０％（ｗ／ｗ）の酢酸ビニルを含む。使用できるさらなる保湿剤は、プロピレングリコール及びジプロピレングリコールなどである。
【００５９】
[0057]接着性ポリマーマトリックス中の保湿剤の量は、経皮送達システムが所望の性能特性を達成するように選ぶことができる。一定の態様において、接着性ポリマーマトリックスは約１５％（ｗ／ｗ）未満の保湿剤を含む。一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは約１０％（ｗ／ｗ）未満の保湿剤を含む。一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは約２％（ｗ／ｗ）〜約８％（ｗ／ｗ）の保湿剤を含む。一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは約２．５％（ｗ／ｗ）〜約３．５％（ｗ／ｗ）の保湿剤を含む。一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは約２．５％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の保湿剤を含む。一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは約２．７５％（ｗ／ｗ）〜約３．７５％（ｗ／ｗ）の保湿剤を含む。一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは約２．５％（ｗ／ｗ）〜約３．５％（ｗ／ｗ）の保湿剤を含む。
【００６０】
[0058]一定の態様において、接着性ポリマーマトリックスは二つ以上の保湿剤を含んでいてもよい。一定の態様において、接着性ポリマーマトリックスは二つの保湿剤を含む。例えば、第一の保湿剤がポリビニルピロリドンコポリマーであり（例えば、（ｉ）約５５％（ｗ／ｗ）〜約６５％（ｗ／ｗ）のビニルピロリドンと（ii）約３５％（ｗ／ｗ）〜約４５％（ｗ／ｗ）の酢酸ビニルを含むビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー）、第二の保湿剤がプロピレングリコール又はジプロピレングリコールのような場合である。一定の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、約２．５％（ｗ／ｗ）〜約３．５％（ｗ／ｗ）の第一の保湿剤、及び約２％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）（又は約２％（ｗ／ｗ）〜約８％（ｗ／ｗ））の第二の保湿剤を含みうる。さらに他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール又はジプロピレングリコールを含む。
【００６１】
Ｅ．接着性ポリマーマトリックスの物理的特徴
[0059]接着性ポリマーマトリックスは、サイズ及び／又は薬剤の放出特性といったその物理的特徴に従って特徴付けできる。従って、一定の態様において、経皮送達システムは、約５０μｍ〜約１５０μｍの厚さを有する接着性ポリマーマトリックスを含むことを特徴とする。一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは約１１０μｍ〜約１４０μｍの厚さを有する。一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは約１００μｍの厚さを有する。さらに他の態様において、支持層の反対側の接着性ポリマーマトリックスの表面は、約１５ｃｍ２の表面積を有する。さらに他の態様において、支持層の反対側の接着性ポリマーマトリックスの表面は、約１０ｃｍ２〜約１５ｃｍ２、又は約１０ｃｍ２〜約２０ｃｍ２の表面積を有する。
【００６２】
[0060]経皮送達システムは、薬剤が経皮送達デバイスから放出される速度に従って特徴付けすることができる。例えば、接着性ポリマーマトリックスがエチニルエストラジオールとレボノルゲストレルを含む態様において、経皮送達システムは、エチニルエストラジオールとレボノルゲストレルを送達するために製剤化された、エチニルエストラジオールが１日約５μｇ〜約２５μｇの速度で約７日間経皮送達され、レボノルゲストレルが１日約２５μｇ〜約３５μｇの速度で約７日間経皮送達される接着性ポリマーマトリックスを有することを特徴としうる。一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックスはエチニルエストラジオールとレボノルゲストレルを送達するために製剤化され、エチニルエストラジオールは１日約１０μｇ〜約２０μｇの速度で約７日間経皮送達され、レボノルゲストレルは１日約３０μｇの速度で約７日間経皮送達される。
【００６３】
[0061]経皮送達システムは、経皮送達システムから対象に放出される薬剤の、対象の血清中濃度に従って特徴付けすることもできる。例えば、接着性ポリマーマトリックスがレボノルゲストレルを含む態様において、経皮送達システムは、ヒト対象において、少なくとも１，０００ｐｇ／ｍＬのレボノルゲストレルの血清中濃度を生じることを特徴としうる。
【００６４】
支持層(Backing Layer)
[0062]支持層は、存在する場合、接着性ポリマーマトリックスに貼付されている。支持層は、接着性ポリマーマトリックスの支持及び保護を提供する．望ましくは、支持層は、対象の所望の局所位置と緊密に接触できるように柔軟性である。望ましくは、支持層は、接着性ポリマーマトリックス中の薬剤（単数又は複数種類）を吸収しない材料から製造され、支持層は、望ましくは、接着性ポリマーマトリックス中の薬剤（単数又は複数種類）を、支持層に貼付された支持体(support)の側から放出させない。
【００６５】
[0063]支持層のサイズは、接着性ポリマーマトリックスと実質的に同じサイズの層であっても、又は接着性ポリマーマトリックスの側部より張り出すように大きなサイズを有していてもよい（例えば、接着性ポリマーの経皮送達システムより外側に張り出して対象の皮膚に届く）。
【００６６】
[0064]支持層は、例えば、不織布、織布、フィルム（シートを含む）、多孔質体、発泡体、紙、フィルムを不織布又は織布上に積層して得られる複合材料、又は前記の組合せから製造できる。経皮送達システムが対象の皮膚に数日間（例えば、５、７、又は９日間）適用される場合、皮膚の水和又は浸軟（ふやけ）を最小限に抑えるために、微孔性及び／又は通気性のラミネートから製造された支持層を使用するのが有益であろう。
【００６７】
[0065]使用できる不織布の例は、例えば、ポリエチレン及びポリプロピレンのようなポリオレフィン樹脂；ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート及びポリエチレンナフタレートのようなポリエステル樹脂；レーヨン；ポリアミド；ポリ（エステルエーテル）；ポリウレタン；ポリアクリル樹脂；ポリビニルアルコール；スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー；スチレン−エチレン−プロピレン−スチレンコポリマー；及びそれらの組合せなどである。支持層に使用できる織布の例は、例えば、綿、レーヨン、ポリアクリル樹脂、ポリエステル樹脂、ポリビニルアルコール、及びそれらの組合せなどである。
【００６８】
[0066]支持層に使用できるフィルムの例は、例えば、ポリエチレン及びポリプロピレンのようなポリオレフィン樹脂；ポリメチルメタクリレート及びポリエチルメタクリレートのようなポリアクリル樹脂；ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート及びポリエチレンナフタレートのようなポリエステル樹脂；ポリビニルアルコール；エチレン−ビニルアルコールコポリマー；ポリ塩化ビニル；ポリスチレン；ポリウレタン；ポリアクリロニトリル；フッ素樹脂；スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー；スチレン−ブタジエンゴム；ポリブタジエン；エチレン−酢酸ビニルコポリマー；ポリアミド；ポリスルホン；及びそれらの組合せなどである。支持層に使用できる紙の例は、例えば、含浸紙、コート紙、上質紙、クラフト紙、和紙、グラシン紙、合成紙、及びそれらの組合せなどであろう。
【００６９】
[0067]一定の態様において、支持層は、高密度及び／又は低密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリエステル（例えばポリ（エチレンフタレート））のフィルム、金属箔（例えばアルミ箔）、又はポリマーフィルムの金属箔ラミネートを含む。
【００７０】
[0068]一定の他の態様において、支持層は、ポリエステルフィルムとエチレン酢酸ビニルコポリマーフィルムを含むラミネートである。
【００７１】
オーバーレイ層
[0069]経皮送達システムは任意にオーバーレイ層を含んでいてもよい。多数のオーバーレイ層が当該技術分野で知られており、本発明での使用に適している。オーバーレイ層は、層の一つの表面に接着剤を含有しており、前記接着剤付き表面は、接着性ポリマーマトリックス及び、存在する場合、支持層の上に適用され、患者の皮膚への経皮送達システムの接着を改良するために、接着性ポリマーマトリックス（及び、存在する場合、支持層）より張り出している。
【００７２】
[0070]一つの構成において、オーバーレイ層は、接着性ポリマーマトリックス（及び、存在する場合、支持層）の周縁より全方向に約０．１〜約２．５ｃｍ、０．１〜約１．０ｃｍ、約０．３〜約０．７ｃｍ、又は０．５ｃｍ分ほど張り出している。異なる構成において、オーバーレイ層は、接着性ポリマーマトリックス（及び、存在する場合、支持層）の縁より一定方向に部分的に張り出し、オーバーレイ材料の“タブ”を形成している。オーバーレイ層は、経皮送達システムの他の構成要素とともに製造できる（経皮送達システムの製造中に支持層に貼付できる場合）。あるいは、オーバーレイ層は、使用者の自由裁量で適用できるように、例えば別個のパウチに専用の剥離可能ライナー（紙）付きで別に製造することもできる。
【００７３】
剥離ライナー（剥離紙）
[0071]経皮送達システムは、任意に剥離ライナーを含んでいてもよい。剥離ライナーは、存在する場合、支持層（又はオーバーレイ層）の反対側の接着性ポリマーマトリックスの表面に一時的に貼付されている。剥離ライナーは、接着性ポリマー層を患者の皮膚に適用する前の接着性ポリマーマトリックスを保護している。具体的には、剥離ライナーは、接着性ポリマーマトリックスを患者の皮膚に適用する直前に接着性ポリマーマトリックスから分離される。
【００７４】
[0072]多数の剥離ライナーが当該技術分野において報告されており、本発明での使用に適していると考えられる。剥離ライナーの例は、例えば、ポリエチレン被覆上質紙、ポリオレフィン被覆グラシン紙、ポリエチレンテレフタレート（ポリエステル）フィルム、ポリプロピレンフィルム、又はシリコーン処理がなされた類似物などである。望ましくは、剥離ライナーは、薬剤（単数又は複数種類）を剥離ライナーに吸収しない材料から製造される。
【００７５】
レブリン酸又はその薬学的に許容可能な塩を含有する経皮送達システムの例示
[0073]本発明の一側面は、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の、レブリン酸及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる第一の浸透促進剤；
ｂ．約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の、モノオレイン酸グリセリル及び乳酸ラウリルからなる群から選ばれる第二の浸透促進剤；
ｃ．接着性ポリマー；
ｄ．保湿剤；
ｅ．レボノルゲストレル；及び
ｆ．エチニルエストラジオール
を含む経皮送達システムを提供する。
【００７６】
[0074]一定の態様において、第一の浸透促進剤はレブリン酸である。一定の態様において、第二の浸透促進剤はモノオレイン酸グリセリルである。一定の他の態様において、第二の浸透促進剤は乳酸ラウリルである。
【００７７】
[0075]第一及び第二の浸透促進剤の量は、所望の性能特性を達成するように選ぶことができる。一定の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、約３％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の第一の浸透促進剤を含む。一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、例えば第一の浸透促進剤がレブリン酸の場合、約３．５％（ｗ／ｗ）〜約４．０％（ｗ／ｗ）の第一の浸透促進剤を含む。一定の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、約２．０％（ｗ／ｗ）〜約３．０％（ｗ／ｗ）の第二の浸透促進剤を含む。一定の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、例えば第二の浸透促進剤がモノオレイン酸グリセリルの場合、約２．２５％（ｗ／ｗ）〜約２．７５％（ｗ／ｗ）の第二の浸透促進剤を含む。一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、例えば第二の浸透促進剤が乳酸ラウリルの場合、約６．０％（ｗ／ｗ）〜約９．０％（ｗ／ｗ）の第二の浸透促進剤、又は約７．０％（ｗ／ｗ）〜約８．０％（ｗ／ｗ）の第二の浸透促進剤を含みうる。一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、約２．５％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の第一の浸透促進剤を含む。一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、例えば第一の浸透促進剤がレブリン酸の場合、約３．０％（ｗ／ｗ）〜約４．０％（ｗ／ｗ）の第一の浸透促進剤を含む。一定の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、約２．０％（ｗ／ｗ）〜約４．０％（ｗ／ｗ）の第二の浸透促進剤を含む。一定の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、例えば第二の浸透促進剤がモノオレイン酸グリセリルの場合、約２．２５％（ｗ／ｗ）〜約３．２５％（ｗ／ｗ）の第二の浸透促進剤を含む。一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、例えば第二の浸透促進剤が乳酸ラウリルの場合、約６．０％（ｗ／ｗ）〜約１０．０％（ｗ／ｗ）の第二の浸透促進剤、約６．５％（ｗ／ｗ）〜約８．５％（ｗ／ｗ）の第二の浸透促進剤、又は約７．２％（ｗ／ｗ）〜約７．５％（ｗ／ｗ）の第二の浸透促進剤を含む。
【００７８】
[0076]一定の態様において、接着性ポリマーマトリックス中の第一の浸透促進剤対第二の浸透促進剤の重量パーセントの比は、約１：１〜２：１の範囲である。一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックス中の第一の浸透促進剤対第二の浸透促進剤の重量パーセントの比は、例えば第一の浸透促進剤がレブリン酸で、第二の浸透促進剤がモノオレイン酸グリセリルの場合、約１．５：１である。一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックス中の第一の浸透促進剤対第二の浸透促進剤の重量パーセントの比は、例えば第一の浸透促進剤がレブリン酸で、第二の浸透促進剤が乳酸ラウリルの場合、約１：１〜１：３の範囲、又は約１：２である。
【００７９】
[0077]一定の態様において、接着性ポリマーマトリックスはさらに、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピルを含む。一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックスはさらに、約３％（ｗ／ｗ）〜約８％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピルを含む。一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックスはさらに、約４％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピルを含む。
【００８０】
[0078]接着性ポリマーは、ポリアクリレートコポリマー、ポリイソブチレンコポリマー、又はシリコーン接着剤でありうる。一定の態様において、接着性ポリマーはポリアクリレートコポリマーである。一定の態様において、接着性ポリマーはアクリレート−ビニルアセテートコポリマーである。一定の他の態様において、接着性ポリマーは、アクリル酸２−エチルヘキシルモノマーを含むポリアクリレートコポリマーである。一定の態様において、接着性ポリマーは、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアクリレートモノマーと酢酸ビニルモノマーを含むポリアクリレートコポリマーである。一定の態様において、接着性ポリマーは、アクリル酸２−エチルヘキシルと酢酸ビニルのランダムコポリマーである。
【００８１】
[0079]接着性ポリマーマトリックス中の接着性ポリマーの量は、所望の性能特性を達成するために調整することができる。一定の態様において、接着性ポリマーマトリックスは少なくとも約５５％（ｗ／ｗ）の接着性ポリマーを含む。一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは約８０％（ｗ／ｗ）〜約９２％（ｗ／ｗ）の接着性ポリマーを含む。さらに他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは約８６％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の接着性ポリマーを含む。さらに他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは約８８％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の接着性ポリマーを含む。
【００８２】
[0080]一定の態様において、保湿剤はポリビニルピロリドンコポリマーを含む。一定の態様において、保湿剤はビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーを含む。一定の態様において、保湿剤はビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーで、前記コポリマーは約３０，０００ｇ／ｍｏｌ〜約５０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する。一定の態様において、保湿剤はビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーで、前記コポリマーは約４０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する。一定の態様において、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーは、（ｉ）約５５％（ｗ／ｗ）〜約６５％（ｗ／ｗ）のビニルピロリドン及び（ii）約３５％（ｗ／ｗ）〜約４５％（ｗ／ｗ）の酢酸ビニルを含む。一定の態様において、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーは、約６０％（ｗ／ｗ）のビニルピロリドンと約４０％（ｗ／ｗ）の酢酸ビニルを含む。一定の他の態様において、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーは、約６０％（ｗ／ｗ）のビニルピロリドン、約４０％（ｗ／ｗ）の酢酸ビニルを含み、そして約３０，０００ｇ／ｍｏｌ〜約５０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する。
【００８３】
[0081]保湿剤の量は、所望の性能特性を達成するために調整することができる。一定の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、約２％（ｗ／ｗ）〜約８％（ｗ／ｗ）の保湿剤を含む。一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、約２．５％（ｗ／ｗ）〜約３．５％（ｗ／ｗ）の保湿剤を含む。一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、約２．５％（ｗ／ｗ）〜約３．７５％（ｗ／ｗ）の保湿剤を含む。
【００８４】
[0082]レボノルゲストレル及びエチニルエストラジオールの量は、所望の性能特性を達成するために調整することができる。一定の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、約０．６％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）のレボノルゲストレルを含む。一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のレボノルゲストレル、又は約０．８０％（ｗ／ｗ）のレボノルゲストレルを含む。一定の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、約０．６％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオールを含む。一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは、約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオール、又は約０．８４％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオールを含む。
【００８５】
[0083]本発明の別の側面は、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約３．５％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、レブリン酸及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる第一の浸透促進剤；
ｂ．約２．２％（ｗ／ｗ）〜約２．８％（ｗ／ｗ）の、モノオレイン酸グリセリルである第二の浸透促進剤；
ｃ．約８６％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の、アクリレート−ビニルアセテートコポリマーである接着性ポリマー；
ｄ．約２％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである保湿剤；
ｅ．約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のレボノルゲストレル；及び
ｆ．約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオール
を含む経皮送達システムを提供する。
【００８６】
[0084]一定の態様において、接着性ポリマーマトリックスはさらに、約３％（ｗ／ｗ）〜約８％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピルを含む。
【００８７】
[0085]本発明の別の側面は、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約３．０％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、レブリン酸及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる第一の浸透促進剤；
ｂ．約２．２５％（ｗ／ｗ）〜約３．２５％（ｗ／ｗ）の、モノオレイン酸グリセリルである第二の浸透促進剤；
ｃ．約８６％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の、アクリレート−ビニルアセテートコポリマーである接着性ポリマー；
ｄ．約２％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである保湿剤；
ｅ．約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のレボノルゲストレル；及び
ｆ．約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオール
を含む経皮送達システムを提供する。
【００８８】
[0086]一定の態様において、接着性ポリマーマトリックスはさらに、約４％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピルを含む。
【００８９】
[0087]本発明の別の側面は、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約３．５％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、レブリン酸及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる第一の浸透促進剤；
ｂ．約２．２％（ｗ／ｗ）〜約２．８％（ｗ／ｗ）の、モノオレイン酸グリセリルである第二の浸透促進剤；
ｃ．約８６％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の、アクリル酸２−エチルヘキシルと酢酸ビニルのランダムコポリマーである接着性ポリマー；
ｄ．約２％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである保湿剤；
ｅ．約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のレボノルゲストレル；及び
ｆ．約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオール
を含む経皮送達システムを提供する。
【００９０】
[0088]一定の態様において、接着性ポリマーマトリックスはさらに、約３％（ｗ／ｗ）〜約８％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピルを含む。
【００９１】
[0089]本発明の別の側面は、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約３．０％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、レブリン酸及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる第一の浸透促進剤；
ｂ．約２．２５％（ｗ／ｗ）〜約３．２５％（ｗ／ｗ）の、モノオレイン酸グリセリルである第二の浸透促進剤；
ｃ．約８６％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の、アクリル酸２−エチルヘキシルと酢酸ビニルのランダムコポリマーである接着性ポリマー；
ｄ．約２％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである保湿剤；
ｅ．約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のレボノルゲストレル；及び
ｆ．約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオール
を含む経皮送達システムを提供する。
【００９２】
[0090]一定の態様において、接着性ポリマーマトリックスはさらに、約４％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピルを含む。
【００９３】
[0091]本発明の別の側面は、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約３．５％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）のレブリン酸；
ｂ．約２．２％（ｗ／ｗ）〜約２．８％（ｗ／ｗ）のモノオレイン酸グリセリル；
ｃ．約８６％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の、アクリレート−ビニルアセテートコポリマーである接着性ポリマー；
ｄ．約２％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである保湿剤；
ｅ．約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のレボノルゲストレル；及び
ｆ．約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオール
を含む経皮送達システムを提供する。
【００９４】
[0092]本発明の別の側面は、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約３．０％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）のレブリン酸；
ｂ．約２．２５％（ｗ／ｗ）〜約３．２５％（ｗ／ｗ）のモノオレイン酸グリセリル；
ｃ．約８６％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の、アクリレート−ビニルアセテートコポリマーである接着性ポリマー；
ｄ．約２％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである保湿剤；
ｅ．約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のレボノルゲストレル；及び
ｆ．約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオール
を含む経皮送達システムを提供する。
【００９５】
[0093]本発明の別の側面は、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約３．５％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）のレブリン酸；
ｂ．約２．２％（ｗ／ｗ）〜約２．８％（ｗ／ｗ）のモノオレイン酸グリセリル；
ｃ．約８６％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の、アクリル酸２−エチルヘキシルと酢酸ビニルのランダムコポリマーである接着性ポリマー；
ｄ．約２％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである保湿剤；
ｅ．約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のレボノルゲストレル；及び
ｆ．約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオール
を含む経皮送達システムを提供する。
【００９６】
[0094]本発明の別の側面は、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約３．０％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）のレブリン酸；
ｂ．約２．２５％（ｗ／ｗ）〜約３．２５％（ｗ／ｗ）のモノオレイン酸グリセリル；
ｃ．約８６％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の、アクリル酸２−エチルヘキシルと酢酸ビニルのランダムコポリマーである接着性ポリマー；
ｄ．約２％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである保湿剤；
ｅ．約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のレボノルゲストレル；及び
ｆ．約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオール
を含む経皮送達システムを提供する。
【００９７】
[0095]本発明の別の側面は、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約３．５％（ｗ／ｗ）〜約３．７％（ｗ／ｗ）のレブリン酸；
ｂ．約２．２％（ｗ／ｗ）〜約２．４％（ｗ／ｗ）のモノオレイン酸グリセリル；
ｃ．約８６％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の、アクリル酸２−エチルヘキシルと酢酸ビニルのランダムコポリマーである接着性ポリマー；
ｄ．約２％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである保湿剤；
ｅ．約０．８％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のレボノルゲストレル；及び
ｆ．約０．８％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオール
を含む経皮送達システムを提供する。
【００９８】
[0096]本発明の別の側面は、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約３．７５％（ｗ／ｗ）のレブリン酸；
ｂ．約２．５％（ｗ／ｗ）のモノオレイン酸グリセリル；
ｃ．約８９％（ｗ／ｗ）の、アクリル酸２−エチルヘキシルと酢酸ビニルのランダムコポリマーである接着性ポリマー；
ｄ．約３．１％（ｗ／ｗ）の、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである保湿剤；
ｅ．約０．８０％（ｗ／ｗ）のレボノルゲストレル；及び
ｆ．約０．８４％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオール
を含む経皮送達システムを提供する。
【００９９】
[0097]本発明の別の側面は、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約３．６％（ｗ／ｗ）のレブリン酸；
ｂ．約２．３％（ｗ／ｗ）のモノオレイン酸グリセリル；
ｃ．約８４％（ｗ／ｗ）〜約９２％（ｗ／ｗ）の、アクリル酸２−エチルヘキシルと酢酸ビニルのランダムコポリマーである接着性ポリマー；
ｄ．約２％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー；
ｅ．約０．８％のレボノルゲストレル；及び
ｆ．約０．９％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオール
を含む経皮送達システムを提供する。
【０１００】
[0098]本発明の別の側面は、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約３．６％（ｗ／ｗ）のレブリン酸；
ｂ．約２．３％（ｗ／ｗ）のモノオレイン酸グリセリル；
ｃ．約８６％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の、アクリル酸２−エチルヘキシルと酢酸ビニルのランダムコポリマーである接着性ポリマー；
ｄ．約２％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー；
ｅ．約０．８％のレボノルゲストレル；及び
ｆ．約０．９％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオール
を含む経皮送達システムを提供する。
【０１０１】
[0099]本発明の別の側面は、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約３．６％（ｗ／ｗ）のレブリン酸；
ｂ．約２．３％（ｗ／ｗ）のモノオレイン酸グリセリル；
ｃ．約８９％（ｗ／ｗ）の、アクリル酸２−エチルヘキシルと酢酸ビニルのランダムコポリマーである接着性ポリマー；
ｄ．約３％（ｗ／ｗ）の、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー；
ｅ．約０．８％のレボノルゲストレル；及び
ｆ．約０．９％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオール
を含む経皮送達システムを提供する。
【０１０２】
[00100]本発明の別の側面は、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約３．５％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）のレブリン酸；
ｂ．約６％（ｗ／ｗ）〜約９％（ｗ／ｗ）の乳酸ラウリル；
ｃ．約８０％（ｗ／ｗ）〜約８８％（ｗ／ｗ）の、アクリレート−ビニルアセテートコポリマーである接着性ポリマー；
ｄ．約２％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである保湿剤；
ｅ．約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のレボノルゲストレル；及び
ｆ．約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオール
を含む経皮送達システムを提供する。
【０１０３】
[00101]本発明の別の側面は、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含む経皮送達システムであって、接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約３．０％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）のレブリン酸；
ｂ．約６％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の乳酸ラウリル；
ｃ．約８０％（ｗ／ｗ）〜約８８％（ｗ／ｗ）の、アクリレート−ビニルアセテートコポリマーである接着性ポリマー；
ｄ．約２％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである保湿剤；
ｅ．約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のレボノルゲストレル；及び
ｆ．約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオール
を含む経皮送達システムを提供する。
【０１０４】
[00102]本発明の別の側面は、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約３．５％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）のレブリン酸；
ｂ．約６％（ｗ／ｗ）〜約９％（ｗ／ｗ）の乳酸ラウリル；
ｃ．約８０％（ｗ／ｗ）〜約８８％（ｗ／ｗ）の、アクリル酸２−エチルヘキシルと酢酸ビニルのランダムコポリマーである接着性ポリマー；
ｄ．約２％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである保湿剤；
ｅ．約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のレボノルゲストレル；及び
ｆ．約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオール
を含む経皮送達システムを提供する。
【０１０５】
[00103]本発明の別の側面は、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約３．０％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）のレブリン酸；
ｂ．約６％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の乳酸ラウリル；
ｃ．約８０％（ｗ／ｗ）〜約８８％（ｗ／ｗ）の、アクリル酸２−エチルヘキシルと酢酸ビニルのランダムコポリマーである接着性ポリマー；
ｄ．約２％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである保湿剤；
ｅ．約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のレボノルゲストレル；及び
ｆ．約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオール
を含む経皮送達システムを提供する。
【０１０６】
[00104]本発明の別の側面は、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約３．７５％（ｗ／ｗ）のレブリン酸；
ｂ．約７．５％（ｗ／ｗ）の乳酸ラウリル；
ｃ．約８４％（ｗ／ｗ）の、アクリル酸２−エチルヘキシルと酢酸ビニルのランダムコポリマーである接着性ポリマー；
ｄ．約３．１％（ｗ／ｗ）の、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである保湿剤；
ｅ．約０．８０％（ｗ／ｗ）のレボノルゲストレル；及び
ｆ．約０．８４％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオール
を含む経皮送達システムを提供する。
【０１０７】
[00105]本発明の別の側面は、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約３．２％（ｗ／ｗ）〜約３．７％（ｗ／ｗ）のレブリン酸；
ｂ．約６％（ｗ／ｗ）〜約９％（ｗ／ｗ）の乳酸ラウリル；
ｃ．約８０％（ｗ／ｗ）〜約８８％（ｗ／ｗ）の、アクリレート−ビニルアセテートコポリマーである接着性ポリマー；
ｄ．約２％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである保湿剤；
ｅ．約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のレボノルゲストレル；及び
ｆ．約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオール
を含む経皮送達システムを提供する。
【０１０８】
[00106]本発明の別の側面は、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約３．４％（ｗ／ｗ）〜約３．６％（ｗ／ｗ）のレブリン酸；
ｂ．約７％（ｗ／ｗ）〜約８％（ｗ／ｗ）の乳酸ラウリル；
ｃ．約８０％（ｗ／ｗ）〜約８８％（ｗ／ｗ）の、アクリレート−ビニルアセテートコポリマーである接着性ポリマー；
ｄ．約２％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである保湿剤；
ｅ．約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．８％（ｗ／ｗ）のレボノルゲストレル；及び
ｆ．約０．８％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオール
を含む経皮送達システムを提供する。
【０１０９】
[00107]本発明の別の側面は、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約３．５％（ｗ／ｗ）のレブリン酸；
ｂ．約７％（ｗ／ｗ）の乳酸ラウリル；
ｃ．約８０％（ｗ／ｗ）〜約８８％（ｗ／ｗ）の、アクリレート−ビニルアセテートコポリマーである接着性ポリマー；
ｄ．約２％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである保湿剤；
ｅ．約０．８％（ｗ／ｗ）のレボノルゲストレル；及び
ｆ．約０．８％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオール
を含む経皮送達システムを提供する。
【０１１０】
[00108]本発明の別の側面は、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約３．５％（ｗ／ｗ）のレブリン酸；
ｂ．約７％（ｗ／ｗ）の乳酸ラウリル；
ｃ．約８４％（ｗ／ｗ）の、アクリレート−ビニルアセテートコポリマーである接着性ポリマー；
ｄ．約３％（ｗ／ｗ）の、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである保湿剤；
ｅ．約０．８％（ｗ／ｗ）のレボノルゲストレル；及び
ｆ．約０．８％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオール
を含む経皮送達システムを提供する。
【０１１１】
[00109]経皮送達システムの一般的特徴に記載したとおり、経皮送達システムは、薬剤がシステムから放出される速度に従って特徴付けすることができる。従って、一定の態様において、経皮送達システムは、エチニルエストラジオールとレボノルゲストレルを送達するために製剤化され、エチニルエストラジオールは１日約５μｇ〜約２５μｇの速度で約７日間経皮送達され、レボノルゲストレルは１日約２５μｇ〜約３５μｇの速度で約７日間経皮送達される。一定の他の態様において、経皮送達システムはエチニルエストラジオールとレボノルゲストレルを送達するために製剤化され、エチニルエストラジオールは１日約１０μｇ〜約２０μｇの速度で約７日間経皮送達され、レボノルゲストレルは１日約３０μｇの速度で約７日間経皮送達される。さらに他の態様において、経皮送達システムは、レボノルゲストレルが、ヒトにおいて少なくとも１，０００ｐｇ／ｍＬの血清中濃度を生じるに足る量で経皮送達されることを特徴とする。
【０１１２】
[00110]一定の態様において、接着性ポリマーマトリックスは約５０μｍ〜約１５０μｍの厚さを有する。一定の他の態様において、接着性ポリマーマトリックスは約１１０μｍ〜約１４０μｍの厚さを有する。一定の態様において、接着性ポリマーマトリックスは約１００μｍの厚さを有する。一定の態様において、支持層の反対側の接着性ポリマーマトリックスの表面は、約１５ｃｍ２の表面積を有する。
【０１１３】
[00111]経皮送達システムの一般的特徴に記載したとおり、経皮送達システムは任意にオーバーレイ層及び／又は剥離ライナーを含んでいてもよい。従って、一定の態様において、経皮送達システムはさらに、接着性ポリマーマトリックスの反対側の支持層の表面に貼付されたオーバーレイ層を含み、オーバーレイ層は接着剤で被覆され、支持層及び接着性ポリマーマトリックスの一部又はすべての周縁より張り出している。一定の態様において、経皮送達システムはさらに、支持層の反対側の接着性ポリマーマトリックスの表面に貼付された剥離ライナーを含む。一定の態様において、剥離ライナーはフルオロポリマー被覆ポリエステルフィルムである。
【０１１４】
[00112]支持層は、経皮送達デバイスの一般的特徴に記載された支持層の一つであればよい。一定の態様において、支持層は、ポリエステルフィルムとエチレン酢酸ビニルコポリマーフィルムを含むラミネートである。
【０１１５】
[00113]本発明の別の側面は、接着性ポリマーマトリックスに貼付されたオーバーレイ層を含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の、レブリン酸及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる第一の浸透促進剤；
ｂ．約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の、モノオレイン酸グリセリル及び乳酸ラウリルからなる群から選ばれる第二の浸透促進剤；
ｃ．接着性ポリマー；
ｄ．保湿剤；
ｅ．レボノルゲストレル；及び
ｆ．エチニルエストラジオール
を含む経皮送達システムを提供する。
【０１１６】
[00114]以上の記載は、経皮送達システムに関する複数の態様の記述である。本特許出願は、態様のすべての組合せを具体的に想定している。例えば、本発明は、接着性ポリマーがアクリレート−ビニルアセテートコポリマーである接着性ポリマーマトリックスに貼付されたオーバーレイ層を含む経皮送達システム（前段落で記述したような）を想定している。
【０１１７】
乳酸又はその薬学的に許容可能な塩を含有する経皮送達システムの例示
[00115]本発明の別の側面は、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の、乳酸及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる第一の浸透促進剤；
ｂ．約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の、モノオレイン酸グリセリル及び乳酸ラウリルからなる群から選ばれる第二の浸透促進剤；
ｃ．接着性ポリマー；
ｄ．保湿剤；
ｅ．レボノルゲストレル；及び
ｆ．エチニルエストラジオール
を含む経皮送達システムを提供する。
【０１１８】
[00116]一定の態様において、接着性ポリマーマトリックスはさらに、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピルを含む。
【０１１９】
[00117]本発明の別の側面は、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含む経皮送達システムであって、前記接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の、乳酸である第一の浸透促進剤；
ｂ．約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の、レブリン酸である第二の浸透促進剤；
ｃ．接着性ポリマー；
ｄ．保湿剤；
ｅ．レボノルゲストレル；及び
ｆ．エチニルエストラジオール
を含む経皮送達システムを提供する。
【０１２０】
[00118]一定の態様において、接着性ポリマーマトリックスはさらに、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピルを含む。
【０１２１】
[00119]以上の記載は、経皮送達システムに関する、例えば第一の浸透促進剤の量及び種類、第二の浸透促進剤の量及び種類、接着性ポリマーの量及び種類、保湿剤の量及び種類、レボノルゲストレルの量、及びエチニルエストラジオールの量などの複数の態様について記述している。これらの態様は、乳酸又はその薬学的に許容可能な塩を含有する経皮送達システムを例示するために、ここで繰り返されている。本特許出願は、態様のすべての組合せを具体的に想定している。
【０１２２】
III．治療用途
[00120]本発明の一側面は、対象に薬剤を経皮投与する方法を提供することである。その方法は、薬剤を含有する本明細書中に記載の経皮送達システムを対象の皮膚に適用することを含む。
【０１２３】
[00121]本発明の別の側面は、レボノルゲストレル及びエチニルエストラジオールを対象に経皮投与する方法を提供することである。その方法は、レボノルゲストレル及びエチニルエストラジオールを含有する本明細書中に記載の経皮送達システムを対象の皮膚に適用することを含む。
【０１２４】
[00122]本発明の別の側面は、女性対象における妊娠の制御法を提供することである。その方法は、レボノルゲストレル及びエチニルエストラジオールを含有する本明細書中に記載の経皮送達システムを女性対象の皮膚に適用することを含む。一定の態様において、経皮送達システムは、少なくとも３連続週間のあいだ、毎週１回交換される。
【０１２５】
IV．医療用のキット
[00123]本発明の別の側面は、キットを提供することである。キットは、（ｉ）本明細書中に記載の経皮送達システム、及び（ii）使用説明書（女性対象における妊娠の制御のための使用など）を含む。
【０１２６】
[00124]以上の記載は、経皮送達システム、経皮送達システムの使用法、及びキットを含む、本発明の複数の側面及び態様について記述している。本特許出願は、これらの側面及び態様のすべての組合せ及び順列を具体的に想定している。
【実施例】
【０１２７】
[00125]これまで本発明を一般的に記載してきたが、本発明は、以下の実施例を参照することにより、さらに容易に理解されるであろう。これらの実施例は、本発明の一定の側面及び態様を説明するためだけに提示されているのであって、本発明を制限することを意図したものではない。
【０１２８】
実施例１−浸透促進剤のレブリン酸、モノオレイン酸グリセリル、及び／又はミリスチン酸イソプロピルを含有する経皮送達システムの製造
[00126]レボノルゲストレル及びエチニルエストラジオールを投与するための経皮送達システムを下記のように製造し、試験した。接着性ポリマーマトリックスは、レブリン酸、モノオレイン酸グリセリル、及び／又はミリスチン酸イソプロピルを含有していた。
【０１２９】
実験手順：
第Ｉ部：経皮送達システムの製造
[00127]レボノルゲストレルとエチニルエストラジオールを、エタノールとＰＶＰ／ＶＡ  Ｓ−６３０（ビニルピロリドンと酢酸ビニルの水溶性熱可塑性コポリマーで、このコポリマーは約６０％のビニルピロリドンと４０％の酢酸ビニルを含有している）の混合物に加えた。得られた組合せを成分が完全に溶解するまで混合した。次に、浸透促進剤（レブリン酸、モノオレイン酸グリセリル、及び／又はミリスチン酸イソプロピル）を混合物に加え、得られた混合物を混合した。次に、Ｈｅｎｋｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社より商品名Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−４０９８（アクリレート−ビニルアセテートコポリマー）で販売されている接着性ポリマーを混合物に加え、接着性ポリマーマトリックスのプレミックスを形成させた。接着性ポリマーマトリックスのプレミックス（すなわち下記の流延工程前）中の成分の重量パーセンテージを製剤Ａ〜Ｉのそれぞれについて以下の表１に示す。
【０１３０】
【表１】
0006336476.tif 000003
【０１３１】
[00128]接着性ポリマーマトリックスのプレミックスを剥離ライナー（商品名Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ  １０２２で販売されているシリコーン処理ポリエステルシート）上に４００μｍの厚さで流延した。このプレミックスを乾燥オーブン中４０℃で１２分間乾燥させ、約１００μｍの厚さを有する接着性ポリマーマトリックスを得た。接着性ポリマーマトリックス中の成分の重量パーセンテージを製剤Ａ〜Ｉのそれぞれについて以下の表２に示す。接着性ポリマーマトリックスは、支持層（商品名Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ  ９７３２で販売されているポリ（エチレンテレフタレート）フィルム）と積層された。
【０１３２】
【表２】
0006336476.tif 000004
【０１３３】
＊接着性ポリマーマトリックスの全重量、接着性ポリマーマトリックス中の他の成分の量、及び接着性ポリマーマトリックスの製造に使用された接着性ポリマーマトリックスのプレミックス中のＰＶＰ／ＶＡ  Ｓ−６３０とＤｕｒｏ  ＴＡＫ  ８７−４０９８の量に基づく推定ｗ／ｗパーセンテージ。
【０１３４】
第II部：経皮送達システムの経皮流量試験(Transdermal Flux Test)
[00129]皮膚バリアを越えるレボノルゲストレル及びエチニルエストラジオールの経皮流量を試験するために、慣用のフランツ型拡散セルを使用した。インビボ条件を模擬するため、すべての流量実験を通じてヒト死体皮膚表皮を基質として使用した。
【０１３５】
[00130]拡散実験を始める前に、皮膚サンプルを６０℃の水に２分間浮かべ、その後スパチュラを用いて表皮を皮膚組織から優しく剥がすことにより、ヒト死体表皮を下部の皮膚組織から分離した。次に、得られた表皮組織をおよそ２ｃｍ×２ｃｍのサイズを有する正方形にカットした。次に、パッチを５／８インチのパンチとアーバープレスで打ち抜いてパッチサンプルを作製した。次に、打抜サンプルの剥離ライナーを除去し、薬物接着剤層が角質層と接触するようにパッチサンプルを表皮上に置いた。パッチサンプルに軽く圧をかけ、接着剤層と角質層間の良好な接触を達成した。
【０１３６】
[00131]フランツ型拡散セルを以下のように組み立てた。すなわち、表皮−パッチサンプルを拡散セルのレセプターチャンバとドナーチャンバの間に配置し、両チャンバをピンチクランプで一緒に留めた。レセプターチャンバには、ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水を満たした（保存剤として０．２％（ｗ／ｗ）のＮａＮ３が添加され、実験全体を通じてレセプター液のシンク条件を確保するために２％（ｗ／ｗ）のベータ−ヒドロキシプロピルシクロデキストリンが添加されている）。さらに、スターバー（撹拌棒）を各レセプターチャンバに入れた。流量試験を始める前に、皮膚の下からすべての気泡が確実に除去されているように注意を払った。組み立てた拡散セルを次に撹拌恒温槽(stirring dry bath heater)に入れた。レセプターチャンバは、実験の間、連続的に撹拌され、温度は３２℃に維持された。７日間にわたり一定間隔でサンプルを採取した。採取されたサンプルの分量は新鮮なレセプター溶液を用いて置換された。分取されたサンプルは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、グラジエント法で、移動相として水（０．０１％（ｗ／ｗ）のギ酸入り）とアセトニトリル（０．００６％（ｗ／ｗ）のギ酸入り）、Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ８カラム、及び２２０ｎｍにおける紫外線（ＵＶ）検出を用いて分析した。流量値は、時間に対するレセプターコンパートメント中の薬物の累積量の傾きから算出された。
【０１３７】
結果：
[00132]製剤Ａ〜Ｉのそれぞれについて、レボノルゲストレルの経皮流量を以下の表３に示す。表３のデータによれば、レブリン酸、モノオレイン酸グリセリル、及び／又はミリスチン酸イソプロピルのそれぞれは、対照製剤Ａ（レブリン酸もモノオレイン酸グリセリルもミリスチン酸イソプロピルも含有していない）と比べてレボノルゲストレルの流量を増大することを示している。レブリン酸、モノオレイン酸グリセリル、及びミリスチン酸イソプロピルを含有している製剤Ｉは、製剤Ａ〜Ｉの中で最大のレボノルゲストレル流量をもたらした。表３に提供されている増強効果比（ＥＲ，Enhancement Ratio）は、対照製剤Ａと比較した各製剤のレボノルゲストレル流量の増大の指標である。モノオレイン酸グリセリルは、レブリン酸よりもレボノルゲストレルの流量を大きく増大した。レブリン酸は、ミリスチン酸イソプロピルよりもレボノルゲストレルの流量を大きく増大した。
【０１３８】
【表３】
0006336476.tif 000005
【０１３９】
[00133]製剤Ａ〜Ｉのそれぞれについて、エチニルエストラジオールの経皮流量を以下の表４に示す。表４のデータによれば、レブリン酸、モノオレイン酸グリセリル、及び／又はミリスチン酸イソプロピルのそれぞれは、対照製剤Ａ（レブリン酸もモノオレイン酸グリセリルもミリスチン酸イソプロピルも含有していない）と比べてエチニルエストラジオールの流量を増大することを示している。レブリン酸、モノオレイン酸グリセリル、及びミリスチン酸イソプロピルを含有している製剤Ｉは、製剤Ａ〜Ｉの中で最大のエチニルエストラジオール流量をもたらした。表４に提供されている増強効果比（ＥＲ）は、対照製剤Ａと比較した各製剤のエチニルエストラジオール流量の増大の指標である。
【０１４０】
【表４】
0006336476.tif 000006
【０１４１】
実施例２−浸透促進剤のレブリン酸及び／又はモノオレイン酸グリセリルを含有する経皮送達システムの製造
[00134]レボノルゲストレル及びエチニルエストラジオールを投与するための経皮送達システムを実施例１に記載のように製造し、試験した。ただし、接着性ポリマーマトリックスは、レブリン酸及び／又はモノオレイン酸グリセリルを含有していた。
【０１４２】
[00135]接着性ポリマーマトリックスのプレミックス（すなわち流延工程前）中の成分の重量パーセンテージを製剤Ｃ及びＪ〜Ｏのそれぞれについて以下の表５に示す。
【０１４３】
【表５】
0006336476.tif 000007
【０１４４】
[00136]接着性ポリマーマトリックス中の成分の重量パーセンテージを製剤Ｃ及びＪ〜Ｏのそれぞれについて以下の表６に示す。
【０１４５】
【表６】
0006336476.tif 000008
【０１４６】
＊接着性ポリマーマトリックスの全重量、接着性ポリマーマトリックス中の他の成分の量、及び接着性ポリマーマトリックスの製造に使用された接着性ポリマーマトリックスのプレミックス中のＰＶＰ／ＶＡ  Ｓ−６３０とＤｕｒｏ  ＴＡＫ  ８７−４０９８の量に基づく推定ｗ／ｗパーセンテージ。
【０１４７】
[00137]製剤Ｃ及びＪ〜Ｏのそれぞれについて測定されたレボノルゲストレルの経皮流量を以下の表７に示す。実施例２の流量試験で使用された皮膚は、実施例１で使用されたものとは異なるヒト死体由来のものであったため、実施例２の製剤Ｃで測定されたレボノルゲストレルの流量値は、実施例１の製剤Ｃで測定されたレボノルゲストレルの流量値とは尺度が異なる。
【０１４８】
【表７】
0006336476.tif 000009
【０１４９】
実施例３−浸透促進剤のレブリン酸及び／又はモノオレイン酸グリセリルを含有する追加の経皮送達システムの製造
[00138]レボノルゲストレル及びエチニルエストラジオールを投与するための経皮送達システムを実施例１に記載のように製造し、試験した。ただし、レブリン酸及び／又はモノオレイン酸グリセリル、そして製薬等級のＰＶＰ／ＶＡ  Ｓ−６３０（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社（所在地：ニュージャージー州ウェイン）より商品名Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ−６３０で販売されている）を含有している接着性ポリマーマトリックスを使用した。
【０１５０】
[00139]接着性ポリマーマトリックスのプレミックス（すなわち流延工程前）中の成分の重量パーセンテージを製剤Ｐ〜Ｓのそれぞれについて以下の表８に示す。
【０１５１】
【表８】
0006336476.tif 000010
【０１５２】
[00140]接着性ポリマーマトリックス中の成分の重量パーセンテージを製剤Ｐ〜Ｓのそれぞれについて以下の表９に示す。
【０１５３】
【表９】
0006336476.tif 000011
【０１５４】
＊接着性ポリマーマトリックスの全重量、接着性ポリマーマトリックス中の他の成分の量、及び接着性ポリマーマトリックスの製造に使用された接着性ポリマーマトリックスのプレミックス中のＰＶＰ／ＶＡ  Ｓ−６３０とＤｕｒｏ  ＴＡＫ  ８７−４０９８の量に基づく推定ｗ／ｗパーセンテージ。
【０１５５】
[00141]製剤Ｐ〜Ｓのそれぞれについて測定されたレボノルゲストレルの経皮流量を以下の表１０に示す。製剤Ｒが製剤Ｐ〜Ｓの中で最大のレボノルゲストレル流量をもたらした。
【０１５６】
【表１０】
0006336476.tif 000012
【０１５７】
実施例４−浸透促進剤のレブリン酸及び／又は乳酸ラウリルを含有する経皮送達システムの製造
[00142]レボノルゲストレル及びエチニルエストラジオールを投与するための経皮送達システムを下記のように製造し、試験した。接着性ポリマーマトリックスは、レブリン酸及び／又は乳酸ラウリルを含有していた。
【０１５８】
実験手順：
第Ｉ部：経皮送達システムの製造
[00143]レボノルゲストレルとエチニルエストラジオールを、エタノールとＰＶＰ／ＶＡ  Ｓ−６３０（ビニルピロリドンと酢酸ビニルの水溶性熱可塑性コポリマー；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社（所在地：ニュージャージー州ウェイン）より商品名Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ−６３０で販売されている；このコポリマーは約６０％のビニルピロリドンと４０％の酢酸ビニルを含有している）の混合物に加えた。得られた組合せを成分が完全に溶解するまで混合した。次に、浸透促進剤（レブリン酸及び／又は乳酸ラウリル）を混合物に加え、得られた組合せを混合した。次に、Ｈｅｎｋｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社より商品名Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−４０９８（アクリレート−ビニルアセテートコポリマー）で販売されている接着性ポリマーを混合物に加え、接着性ポリマーマトリックスのプレミックスを形成させた。接着性ポリマーマトリックスのプレミックス（すなわち下記の流延工程前）中の成分の重量パーセンテージを製剤Ｔ〜Ｗのそれぞれについて以下の表１１に示す。
【０１５９】
【表１１】
0006336476.tif 000013
【０１６０】
[00144]接着性ポリマーマトリックスのプレミックスを剥離ライナー（商品名Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ  １０２２で販売されているシリコーン処理ポリエステルシート）上に４００μｍの厚さで流延した。このプレミックスを乾燥オーブン中４０℃で１２分間乾燥させ、約１００μｍの厚さを有する接着性ポリマーマトリックスを得た。接着性ポリマーマトリックス中の成分の重量パーセンテージを製剤Ｔ〜Ｗのそれぞれについて以下の表１２に示す。接着性ポリマーマトリックスは、支持層（商品名Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ  ９７３２で販売されているポリ（エチレンテレフタレート）フィルム）と積層された。
【０１６１】
【表１２】
0006336476.tif 000014
【０１６２】
＊接着性ポリマーマトリックスの全重量、接着性ポリマーマトリックス中の他の成分の量、及び接着性ポリマーマトリックスの製造に使用された接着性ポリマーマトリックスのプレミックス中のＰＶＰ／ＶＡ  Ｓ−６３０とＤｕｒｏ  ＴＡＫ  ８７−４０９８の量に基づく推定ｗ／ｗパーセンテージ。
【０１６３】
第II部：経皮送達システムの経皮流量試験
[00145]レボノルゲストレルの流量を測定する経皮流量試験を実施例１に記載のようにして実施した。製剤Ｔ〜Ｗのそれぞれのレボノルゲストレルの経皮流量を以下の表１３に示す。表１３のデータによれば、レブリン酸及び乳酸ラウリルのそれぞれは、対照製剤Ｔ（レブリン酸も乳酸ラウリルも含有していない）と比べてレボノルゲストレルの流量を増大することを示している。レブリン酸及び乳酸ラウリルを含有している製剤Ｖは、製剤Ｔ〜Ｗの中で最大のレボノルゲストレル流量をもたらした。表１３に提供されている増強効果比（ＥＲ）は、対照製剤Ｔと比較した各製剤の流量の増大の指標である。レブリン酸は、乳酸ラウリルよりもレボノルゲストレルの流量を大きく増大した。
【０１６４】
【表１３】
0006336476.tif 000015
【０１６５】
実施例５−浸透促進剤のレブリン酸、乳酸ラウリル、及び／又はモノオレイン酸グリセリルを含有する追加の経皮送達システムの製造
[00146]レボノルゲストレル及びエチニルエストラジオールを投与するための経皮送達システムを下記のように製造し、試験した。接着性ポリマーマトリックスは、レブリン酸、乳酸ラウリル、及び／又はモノオレイン酸グリセリルを含有していた。
【０１６６】
実験手順：
第Ｉ部：経皮送達システムの製造
[00147]ＰＶＰ／ＶＡ  Ｓ−６３０（ビニルピロリドンと酢酸ビニルの水溶性熱可塑性コポリマーで、このコポリマーは約６０％のビニルピロリドンと４０％の酢酸ビニルを含有している）を秤量して、１００ｍＬの蓋付きメディアボトルに移した。エタノールを秤量してメディアボトルに加えた。得られた混合物をボルテクサー(vortexer)で溶液が透明になるまで撹拌した。レボノルゲストレルを秤量し、メディアボトルに加えた。得られた混合物を再度ボルテクサーで透明になるまで（〜１−２分）混合した。エチニルエストラジオールを秤量し、メディアボトルに加えた。得られた混合物を再度ボルテクサーで透明になるまで（〜１−２分）混合した。次に、浸透促進剤（レブリン酸、乳酸ラウリル、及び／又はモノオレイン酸グリセリル）を混合物に加え、得られた混合物をボルテクサーで〜１−２分間混合した。混合物は、この工程中、混合後にわずかに曇った。前述の各工程中、メディアボトルは、混合を実施している間、蓋をして密閉されていた。次に、Ｈｅｎｋｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社より商品名Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−４０９８（アクリレート−ビニルアセテートコポリマー）で販売されている接着性ポリマーをメディアボトルに加えた。次に、三枚羽根プロペラのシャフトが通る孔を中央に備えた蓋を用いて、メディアボトルに蓋をした。次に、オーバーヘッド撹拌機を用い、メディアボトルの内容物を５分間混合した（蓋により、この工程中の蒸発が制限された）。混合の完了後、溶液は透明になった。次に、メディアボトルを完全密封し、得られた接着性ポリマーマトリックスのプレミックスを室温（ＲＴ）で一晩放置し、閉じ込められた空気があれば逃がした。
【０１６７】
[00148]接着性ポリマーマトリックスのプレミックス（すなわち下記の流延工程前）中の成分の重量パーセンテージを製剤Ａ１〜Ｅ１のそれぞれについて以下の表１４に示す。
【０１６８】
【表１４】
0006336476.tif 000016
【０１６９】
[00149]接着性ポリマーマトリックスのプレミックス（５ｍＬ）を剥離ライナー（商品名Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ  １０２２で販売されているシリコーン処理ポリエステルシート）上に４００μｍの厚さで流延した。プレミックスを乾燥オーブン中４０℃で１２分間乾燥させ、接着性ポリマーマトリックスを製造した。接着性ポリマーマトリックスが乾燥したら、室温で１０分間平衡化させた。製剤Ａ１から得られた接着性ポリマーマトリックスは１２６μｍの厚さを有していた。製剤Ｂ１から得られた接着性ポリマーマトリックスは１３０μｍの厚さを有していた。
【０１７０】
[00150]接着性ポリマーマトリックスを支持層（商品名Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ  ９７３２で販売されているポリ（エチレンテレフタレート）フィルム）と、ポリエステル側をパッチに貼付して積層した。製剤Ａ１及びＢ１の接着性ポリマーマトリックス中の成分の重量パーセンテージを以下の表１５に示す。
【０１７１】
【表１５】
0006336476.tif 000017
【０１７２】
＊接着性ポリマーマトリックスの全重量、接着性ポリマーマトリックス中の他の成分の量、及び接着性ポリマーマトリックスの製造に使用された接着性ポリマーマトリックスのプレミックス中のＰＶＰ／ＶＡ  Ｓ−６３０とＤｕｒｏ  ＴＡＫ  ８７−４０９８の量に基づく推定ｗ／ｗパーセンテージ。
【０１７３】
第II部：経皮送達システムの経皮流量試験
[00151]皮膚バリアを越えるレボノルゲストレル及びエチニルエストラジオールの経皮流量を試験するために、慣用のフランツ型拡散セル（ＦＤＣ）を使用した。インビボ条件を模擬するため、すべての流量実験を通じてヒト死体皮膚表皮を基質として使用した。
【０１７４】
[00152]無傷のヒト死体皮膚をＡｌｌｏｓｏｕｒｃｅ社（コロラド州センテニアル）から購入した。皮膚はＡｌｌｏｓｏｕｒｃｅ社により〜５００μｍの厚さに採皮(dermatomed)されていた。ドナーの基準は下記に限定された。人種：白人、年齢：３０〜７０歳、ドナー部位：大腿部又は後胴、死因：皮膚を損傷するような疾患、がん、又は化学療法なし。皮膚を受領したら、試験の朝まで−２０℃で保存した。次に、皮膚を冷凍庫から取り出し、室温で解凍させた。完全に解凍したら、皮膚を６０℃の水浴中に２分間浮かべ、皮膚を取り出し、スパチュラを用いて表皮を下部の皮膚組織から分離することにより熱分離した。次に、分離した表皮を（ペーパーなどで軽く叩いて）タップ乾燥させ、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で濯ぎ、再度タップ乾燥させた。
【０１７５】
[00153]次に、表皮を〜２ｃｍ×２ｃｍの正方形にカットし、ＦＤＣに取り付けた。レシーバー容積３．３ｍＬ、拡散面積０．５５ｃｍ２のＦＤＣを使用した。レセプターウェルには、０．１％のＮａＮ３と１％のヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）を含有するｐＨ７．４の等張ＰＢＳを満たした。ＨＰＢＣＤは、実験全体を通じて活性物のためのシンク条件を確保するためにレセプター液に添加された。スターバー（撹拌棒）を各レセプターウェルに入れた。ＦＤＣを組み立てる前に、原型パッチを直径５／８インチのパンチを用いてそのサイズに打ち抜き、剥離ライナーを除去し、パッチを皮膚片の中心にしっかりと貼付した。パッチを所定の位置に置いたら、ドナーセルのフランジに真空グリースを薄く塗布し、それを皮膚片上の中心に置いた。真空グリースが皮膚をしっかりつかむので、ＦＤＣの組立が容易になる。次に、ドナーセルをレセプターセル上に一直線に配列し、二つのセルをピンチクランプを用いて一緒に留めた。次に、ＦＤＣを撹拌ドライブロックヒーター(dry block heater)に入れた。レセプター液は、実験の間、連続的に撹拌され、３２±０．５℃に維持された。７日間にわたり様々な時点でサンプルの一部を抜き取り、サンプル体積分は新鮮な緩衝液で置換した。サンプルは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。活性物（すなわちレボノルゲストレル及びエチニルエストラジオール）の流量値は、時間に対するレセプターコンパートメント中の薬物の累積量の傾きから算出された。
【０１７６】
結果：
[00154]製剤Ａ１及びＢ１のレボノルゲストレルの経皮流量を図１に示す。製剤Ａ１及びＢ１のエチニルエストラジオールの経皮流量を図２に示す。図１及び２の各データ点は、３個のドナー皮膚のそれぞれに対して１０回、各データ点につき合計３０回繰り返した平均である。
【０１７７】
第III部：経皮送達システムの安定性試験
[00155]経皮送達システムの安定性を分析するために、各製剤（すなわち、製剤Ａ１、Ｂ１、Ｃ１、Ｄ１、及びＥ１）について５個のパッチを製造し、２５℃／相対湿度６０％の安定性チャンバに入れた。各パッチのサンプルを、実験開始時（すなわちＴ＝０）、貯蔵１ヶ月後、３ヶ月後、及び６ヶ月後に、エチニルエストラジオール、レボノルゲストレル、乳酸ラウリル、モノオレイン酸グリセリル、レブリン酸、及びエチニルエストラジオールとレボノルゲストレルに関連する不純物の量について分析した。“Ｎ／Ａ”の記号は該当なしを示す。安定性試験の結果を表１６〜２１に示す。
【０１７８】
【表１６】
0006336476.tif 000018
【０１７９】
【表１７】
0006336476.tif 000019
【０１８０】
【表１８】
0006336476.tif 000020
【０１８１】
【表１９】
0006336476.tif 000021
【０１８２】
【表２０】
0006336476.tif 000022
【０１８３】
【表２１】
0006336476.tif 000023
【０１８４】
実施例６−浸透促進剤のレブリン酸、乳酸ラウリル、モノオレイン酸グリセリル、及び／又はミリスチン酸イソプロピルを含有する追加の経皮送達システムの製造
[00156]レボノルゲストレル及びエチニルエストラジオールを投与するための経皮送達システムを実施例５に記載のように製造し、安定性について試験した。ただし、（ｉ）接着性ポリマーマトリックスは、レブリン酸、乳酸ラウリル、モノオレイン酸グリセリル、及び／又はミリスチン酸イソプロピルを含有しており、そして（ii）接着性ポリマーマトリックスのプレミックスは、剥離ライナー上に７００μｍの厚さで流延された。
【０１８５】
[00157]接着性ポリマーマトリックスのプレミックス（すなわち流延工程前）中の成分の重量パーセンテージを製剤Ｆ１〜Ｋ１のそれぞれについて以下の表２２に示す。
【０１８６】
【表２２】
0006336476.tif 000024
【０１８７】
第II部：経皮送達システムの安定性試験
[00158]経皮送達システムの安定性を分析するために、各製剤（すなわち、製剤Ｆ１、Ｇ１、Ｈ１、Ｉ１、Ｊ１、及びＫ１）について５個のパッチを製造し、２５℃／相対湿度６０％の安定性チャンバに入れた。各パッチのサンプルを、実験開始時（すなわちＴ＝０）、及び貯蔵１ヶ月後と３ヶ月後に、エチニルエストラジオール、レボノルゲストレル、乳酸ラウリル、モノオレイン酸グリセリル、レブリン酸、及びエチニルエストラジオールとレボノルゲストレルに関連する不純物の量について分析した。“Ｎ／Ａ”の記号は該当なしを示す。安定性試験の結果を表２３〜２８に示す。
【０１８８】
【表２３】
0006336476.tif 000025
【０１８９】
【表２４】
0006336476.tif 000026
【０１９０】
【表２５】
0006336476.tif 000027
【０１９１】
【表２６】
0006336476.tif 000028
【０１９２】
【表２７】
0006336476.tif 000029
【０１９３】
【表２８】
0006336476.tif 000030
【０１９４】
引用による援用
[00159]本明細書中で引用された各特許文献及び科学論文の全開示内容は、あらゆる目的のために、参照により援用される。
【０１９５】
本発明の態様
態様１  経皮送達システムであって、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含み、前記接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の、レブリン酸及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる第一の浸透促進剤；
ｂ．約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の、モノオレイン酸グリセリル及び乳酸ラウリルからなる群から選ばれる第二の浸透促進剤；
ｃ．接着性ポリマー；
ｄ．保湿剤；
ｅ．レボノルゲストレル；及び
ｆ．エチニルエストラジオール
を含む経皮送達システム。
態様２  第一の浸透促進剤がレブリン酸である、態様１に記載の経皮送達システム。
態様３  第二の浸透促進剤がモノオレイン酸グリセリルである、態様１又は２に記載の経皮送達システム。
態様４  第二の浸透促進剤が乳酸ラウリルである、態様１又は２に記載の経皮送達システム。
態様５  接着性ポリマーマトリックスが、約３％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の第一の浸透促進剤を含む、態様１〜４のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様６  接着性ポリマーマトリックスが、約３．５％（ｗ／ｗ）〜約４．０％（ｗ／ｗ）の第一の浸透促進剤を含む、態様１〜４のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様７  接着性ポリマーマトリックスが、約２．０％（ｗ／ｗ）〜約３．０％（ｗ／ｗ）の第二の浸透促進剤を含む、態様１〜６のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様８  接着性ポリマーマトリックスが、約２．２５％（ｗ／ｗ）〜約２．７５％（ｗ／ｗ）の第二の浸透促進剤を含む、態様１〜６のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様９  接着性ポリマーマトリックスが、約７．０％（ｗ／ｗ）〜約８．０％（ｗ／ｗ）の第二の浸透促進剤を含む、態様１〜６のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様１０  接着性ポリマーマトリックス中の第一の浸透促進剤対第二の浸透促進剤の重量パーセントの比が約１：１〜２：１の範囲である、態様１〜８のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様１１  接着性ポリマーマトリックス中の第一の浸透促進剤対第二の浸透促進剤の重量パーセントの比が約１．５：１である、態様１〜８のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様１２  接着性ポリマーマトリックスがさらに、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピルを含む、態様１〜１１のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様１３  接着性ポリマーマトリックスがさらに、約４％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピルを含む、態様１〜１１のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様１４  接着性ポリマーが、ポリアクリレートコポリマー、ポリイソブチレンコポリマー、又はシリコーン接着剤である、態様１〜１３のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様１５  接着性ポリマーがポリアクリレートコポリマーである、態様１〜１３のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様１６  接着性ポリマーが、アクリル酸２−エチルヘキシルモノマーを含むポリアクリレートコポリマーである、態様１〜１３のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様１７  接着性ポリマーが、Ｃ６〜Ｃ１０アルキルアクリレートモノマーと酢酸ビニルモノマーを含むポリアクリレートコポリマーである、態様１〜１３のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様１８  接着性ポリマーが、アクリル酸２−エチルヘキシルと酢酸ビニルのランダムコポリマーである、態様１〜１３のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様１９  接着性ポリマーマトリックスが、少なくとも約５５％（ｗ／ｗ）の接着性ポリマーを含む、態様１〜１８のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様２０  接着性ポリマーマトリックスが、約８０％（ｗ／ｗ）〜約９２％（ｗ／ｗ）の接着性ポリマーを含む、態様１〜１８のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様２１  接着性ポリマーマトリックスが、約８８％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の接着性ポリマーを含む、態様１〜１８のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様２２  保湿剤がポリビニルピロリドンコポリマーを含む、態様１〜２１のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様２３  保湿剤がビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーを含む、態様１〜２１のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様２４  保湿剤がビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーであり、前記コポリマーは約３０，０００ｇ／ｍｏｌ〜約５０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する、態様１〜２１のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様２５  保湿剤がビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーであり、前記コポリマーは約４０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する、態様１〜２１のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様２６  ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーが、（ｉ）約５５％（ｗ／ｗ）〜約６５％（ｗ／ｗ）のビニルピロリドンと、（ii）約３５％（ｗ／ｗ）〜約４５％（ｗ／ｗ）の酢酸ビニルを含む、態様２３〜２５のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様２７  接着性ポリマーマトリックスが、約２％（ｗ／ｗ）〜約８％（ｗ／ｗ）の保湿剤を含む、態様１〜２６のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様２８  接着性ポリマーマトリックスが、約２．７５％（ｗ／ｗ）〜約３．７５％（ｗ／ｗ）の保湿剤を含む、態様１〜２６のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様２９  接着性ポリマーマトリックスがさらに、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコール又はジプロピレングリコールを含む、態様１〜２６のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様３０  接着性ポリマーマトリックスが、約０．６％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）のレボノルゲストレルを含む、態様１〜２９のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様３１  接着性ポリマーマトリックスが、約０．６％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオールを含む、態様１〜３０のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様３２  経皮送達システムであって、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含み、前記接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約３．５％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、レブリン酸及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる第一の浸透促進剤；
ｂ．約２．２％（ｗ／ｗ）〜約２．８％（ｗ／ｗ）の、モノオレイン酸グリセリルである第二の浸透促進剤；
ｃ．約８６％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の、アクリル酸２−エチルヘキシルと酢酸ビニルのランダムコポリマーである接着性ポリマー；
ｄ．約２％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである保湿剤；
ｅ．約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のレボノルゲストレル；及び
ｆ．約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオール
を含む経皮送達システム。
態様３３  接着性ポリマーマトリックスがさらに、約３％（ｗ／ｗ）〜約８％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピルを含む、態様３２に記載の経皮送達システム。
態様３４  接着性ポリマーマトリックスが、
ａ．約３．６％（ｗ／ｗ）のレブリン酸；
ｂ．約２．３％（ｗ／ｗ）のモノオレイン酸グリセリル；
ｃ．約８６％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の、アクリル酸２−エチルヘキシルと酢酸ビニルのランダムコポリマーである接着性ポリマー；
ｄ．約２％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー；
ｅ．約０．８％のレボノルゲストレル；及び
ｆ．約０．９％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオール
を含む、態様３２に記載の経皮送達システム。
態様３５  経皮送達システムであって、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含み、前記接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約３．２％（ｗ／ｗ）〜約３．７％（ｗ／ｗ）のレブリン酸；
ｂ．約６％（ｗ／ｗ）〜約９％（ｗ／ｗ）の乳酸ラウリル；
ｃ．約８０％（ｗ／ｗ）〜約８８％（ｗ／ｗ）の、アクリレート−ビニルアセテートコポリマーである接着性ポリマー；
ｄ．約２％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである保湿剤；
ｅ．約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のレボノルゲストレル；及び
ｆ．約０．７％（ｗ／ｗ）〜約０．９％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオール
を含む経皮送達システム。
態様３６  接着性ポリマーマトリックスが、
ａ．約３．５％（ｗ／ｗ）のレブリン酸；
ｂ．約７％（ｗ／ｗ）の乳酸ラウリル；
ｃ．約８０％（ｗ／ｗ）〜約８８％（ｗ／ｗ）の、アクリレート−ビニルアセテートコポリマーである接着性ポリマー；
ｄ．約２％（ｗ／ｗ）〜約４％（ｗ／ｗ）の、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーである保湿剤；
ｅ．約０．８％（ｗ／ｗ）のレボノルゲストレル；及び
ｆ．約０．８％（ｗ／ｗ）のエチニルエストラジオール
を含む、態様３５に記載の経皮送達システム。
態様３７  経皮送達システムであって、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含み、前記接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の、乳酸及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる第一の浸透促進剤；
ｂ．約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の、モノオレイン酸グリセリル及び乳酸ラウリルからなる群から選ばれる第二の浸透促進剤；
ｃ．接着性ポリマー；
ｄ．保湿剤；
ｅ．レボノルゲストレル；及び
ｆ．エチニルエストラジオール
を含む経皮送達システム。
態様３８  接着性ポリマーマトリックスがさらに、約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）のミリスチン酸イソプロピルを含む、態様３７に記載の経皮送達システム。
態様３９  エチニルエストラジオールとレボノルゲストレルを送達するために製剤化され、エチニルエストラジオールは１日約５μｇ〜約２５μｇの速度で約７日間経皮送達され、レボノルゲストレルは１日約２５μｇ〜約３５μｇの速度で約７日間経皮送達される、態様１〜３８のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様４０  エチニルエストラジオールとレボノルゲストレルを送達するために製剤化され、エチニルエストラジオールは１日約１０μｇ〜約２０μｇの速度で約７日間経皮送達され、レボノルゲストレルは１日約３０μｇの速度で約７日間経皮送達される、態様１〜３８のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様４１  レボノルゲストレルが、ヒトにおいて少なくとも１，０００ｐｇ／ｍＬの血清中濃度を生じるに足る量で経皮送達される、態様１〜４０のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様４２  接着性ポリマーマトリックスが約５０μｍ〜約１５０μｍの厚さを有する、態様１〜４１のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様４３  接着性ポリマーマトリックスが約１１０μｍ〜約１４０μｍの厚さを有する、態様１〜４１のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様４４  接着性ポリマーマトリックスが約１００μｍの厚さを有する、態様１〜４１のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様４５  支持層の反対側の接着性ポリマーマトリックスの表面が約１５ｃｍ２の表面積を有する、態様１〜４４のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様４６  接着性ポリマーマトリックスの反対側の支持層の表面に貼付されたオーバーレイ層をさらに含み、前記オーバーレイ層は接着剤で被覆され、支持層及び接着性ポリマーマトリックスの一部又はすべての周縁より張り出している、態様１〜４５のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様４７  支持層の反対側の接着性ポリマーマトリックスの表面に貼付された剥離ライナーをさらに含む、態様１〜４６のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様４８  剥離ライナーがフルオロポリマー被覆ポリエステルフィルムである、態様４７に記載の経皮送達システム。
態様４９  支持層が、ポリエステルフィルムとエチレン酢酸ビニルコポリマーフィルムを含むラミネートである、態様１〜４８のいずれか１項に記載の経皮送達システム。
態様５０  経皮送達システムであって、接着性ポリマーマトリックスに貼付されたオーバーレイ層を含み、前記接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の、レブリン酸及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる第一の浸透促進剤；
ｂ．約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の、モノオレイン酸グリセリル及び乳酸ラウリルからなる群から選ばれる第二の浸透促進剤；
ｃ．接着性ポリマー；
ｄ．保湿剤；
ｅ．レボノルゲストレル；及び
ｆ．エチニルエストラジオール
を含む経皮送達システム。
態様５１  経皮送達システムであって、接着性ポリマーマトリックスに貼付された支持層を含み、前記接着性ポリマーマトリックスは、
ａ．約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の、レブリン酸及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選ばれる第一の浸透促進剤；
ｂ．約０．５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の、モノオレイン酸グリセリル、乳酸ラウリル、及びミリスチン酸イソプロピルからなる群から選ばれる第二の浸透促進剤；
ｃ．接着性ポリマー；及び
ｄ．薬剤
を含む経皮送達システム。
態様５２  レボノルゲストレル及びエチニルエストラジオールを対象に経皮投与する方法であって、態様１〜５０のいずれか１項に記載の経皮送達システムを対象の皮膚に適用することを含む方法。
態様５３  女性対象における妊娠の制御法であって、態様１〜５０のいずれか１項に記載の経皮送達システムを女性対象の皮膚に適用することを含む方法。
態様５４  経皮送達システムが、少なくとも３連続週間のあいだ、毎週１回交換される、態様５３に記載の方法。
等価物
[00160]本発明は、その精神又は本質的特徴から逸脱することなく、他の特定の形態でも体現することができる。従って、前述の態様は、すべての点において、本明細書中に記載された発明を制限するものではなく、例示と見なされるべきである。従って、本発明の範囲は、前述の記載によってではなく添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意味及び等価の範囲内に入るすべての変形は、それに包含されるものとする。
【図１】
0006336476.tif 000031
【図２】
0006336476.tif 000032