(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機液体希釈剤と、１つ以上の有効成分と、ヒドロキシアルコキシル基が分率（Ａ）と分率（Ｂ）とに分類される少なくとも１つのヒドロキシアルキルメチルセルロースと、を含む液体組成物であって、分率（Ａ）は、さらにメトキシル基で置換されたヒドロキシル基を有する置換ヒドロキシアルコキシル基の全てのモル分率の合計を表し、分率（Ｂ）は、さらにメトキシル基で置換されないヒドロキシル基を有する非置換ヒドロキシアルコキシル基の全てのモル分率の合計を表し、分率（Ａ）／分率（Ｂ）の比率は、少なくとも０．３０である、前記液体組成物。
【請求項２】
前記有機液体希釈剤は、アルコール、エーテル、ケトン、アセテート、またはハロゲン化炭化水素である、請求項１に記載の前記液体組成物。
【請求項３】
前記ヒドロキシアルキルメチルセルロースの分率（Ａ）／分率（Ｂ）の比率は、０．３５〜０．９０である、請求項１または２に記載の前記液体組成物。
【請求項４】
前記ヒドロキシアルキルメチルセルロースは、１．６〜２．４のＤＳと、０．０８〜０．９０のＭＳと、を有し、ＤＳは、アンヒドログルコース単位毎のメトキシル基で置換されたヒドロキシル基の平均数であり、ＭＳは、アンヒドログルコース単位毎のヒドロキシアルコキシル基のモルの平均数である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の前記液体組成物。
【請求項５】
前記ヒドロキシアルキルメチルセルロースは、水中２重量％溶液として２０℃で測定される、１．２０〜１００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の前記液体組成物。
【請求項６】
前記ヒドロキシアルキルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の前記液体組成物。
【請求項７】
ヒドロキシアルコキシル基が分率（Ａ）と分率（Ｂ）とに分類される少なくとも１つのヒドロキシアルキルメチルセルロース中に少なくとも１つの有効成分を含む固体分散剤であって、分率（Ａ）は、さらにメトキシル基で置換されたヒドロキシル基を有する置換ヒドロキシアルコキシル基の全てのモル分率の合計を表し、分率（Ｂ）は、さらにメトキシル基で置換されないヒドロキシル基を有する非置換ヒドロキシアルコキシル基の全てのモル分率の合計を表し、分率（Ａ）／分率（Ｂ）の比率は、少なくとも０．３０である、前記固体分散剤。
【請求項８】
請求項７に記載の前記固体分散剤を生成するための方法であって、請求項１〜６のいずれか一項に記載される前記液体組成物を提供するステップと、前記液体組成物から液体希釈剤を除去するステップと、を含む、前記方法。
【請求項９】
剤形をコーティングするための方法であって、請求項１〜６のいずれか一項に記載の前記液体組成物を、前記剤形と接触させるステップを含む、前記方法。
【請求項１０】
カプセルの製造のための方法であって、請求項１〜６のいずれか一項に記載の前記液体組成物を、浸漬ピンと接触させるステップを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機液体希釈剤及び特定のヒドロキシアルキルメチルセルロースを含む液体組成物、ならびにヒドロキシアルキルメチルセルロース中に有効成分を含む固体分散剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの現在知られている薬物は、低い水への溶解性を有し、それ故、好適な剤形を調製するために複雑な技法が必要とされる。低水溶性の薬物と組み合わせた薬学的に許容される水溶性ポリマーの使用に多くの研究が費やされている。水溶性ポリマーの使用は、薬物の結晶度を低減し、それにより薬物の溶解に必要な活性化エネルギーを最小化すること、及び薬物分子の周囲の親水性条件を確立し、それにより薬物自体の溶解性を向上させ、その生物学的利用能、すなわち、投与後個体によるその体内吸収を増加させることを目指す。しかしながら、水溶性ポリマーと低水溶性の薬物との単純なブレンドは、一般に薬物の結晶度を低減することも、一般に前記薬物の溶解性を向上することもない。
【０００３】
Ｇ．Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｍｏｏｔｅｒ，“Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ：Ａ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｔｏ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｐｏｏｒ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒａｔｅ”，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ：Ｔｅｃｈｎｏｌ（２０１１），ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｄｄｔｅｃ．２０１１．１０．００２は、溶解の速度及び程度を向上させることにより、難溶解性薬物の生物学的利用能を増加させるための、非晶質固体分散剤の調製について論じる。非結晶固体分散剤を調製するための一般的に適用される製造方法は、噴霧乾燥である。噴霧乾燥プロセスは、一般的な有機溶媒または水性溶媒及び有機溶媒の混合物中の薬物及び担体の溶液から開始する。この溶液は、ノズルを用いて霧化され、溶媒は続いて迅速に蒸発される（桁は、ミリ秒である）。非常に早い溶媒蒸発は、固体分散剤の非結晶状態を助長する。
【０００４】
Ｄａｌｌａｓ  Ｂ．Ｗａｒｒｅｎら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，２０１０；１８（１０）：７０４−７３１）は、水難溶性薬物の吸収を向上させるために、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等のポリマー析出抑制剤としての水溶性セルロースエーテルの使用を研究している。
【０００５】
Ｓ．Ｌ．Ｒａｇｈａｖａｎら（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ２１２（２００１）２１３−２２１）は、ＨＰＭＣ、ＭＣ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）の、酢酸ヒドロコルチゾン（ＨＡ）の結晶化への影響を研究している。
【０００６】
国際特許出願第２００８／０４７２０１号は、水難溶性イオン化可能な薬物、陽イオン種、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等の分散ポリマーを含む、固体分散剤を開示する。実施例によると、薬物及びＨＰＭＣ（Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩから市販可能なＥ３  Ｐｒｅｍ  ＬＶ；Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））が水及びメタノールと混合され、噴霧溶液を形成する。ＨＰＭＣ中の薬物の固形噴霧乾燥分散剤が、この溶液から生成される。
【０００７】
残念ながら、有機液体希釈剤及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロースエーテルを含む組成物は、貯蔵安定性がないことが多く、長期間にわたる液体組成物の貯蔵後、非常に大きな粘度増加を呈する。粘度増加は、液体組成物を室温未満で保管することにより避けられることが多いが、これは多くの場合、貯蔵を複雑化し貯蔵費用を追加することから、望ましくない。さらに、観察される粘度増加は、液体組成物中のセルロースエーテルの達成可能な含有量を制限することが多く、それ故に、運搬及び溶媒回収費用を追加する。
【０００８】
この高い重要性及び多数の水難溶性薬物を考慮すると、本発明の目的は、有機液体希釈剤と水難溶性薬物などの有効成分を組み込むことができるセルロースエーテルとを含み、かつセルロースエーテル中に有効成分を含む固体分散剤を生成するために噴霧乾燥され得る、新しい液体組成物を提供することである。本発明の好適な目的は、有機液体希釈剤及びセルロースエーテルを含む既知の比較液体組成物よりも、貯蔵にあたり、より良好な粘度安定性を有する、有機液体希釈剤及びセルロースエーテルを含む新しい液体組成物を提供することである。
【発明の概要】
【０００９】
驚くべきことに、有機液体希釈剤及びヒドロキシアルキルメチルセルロースを含む液体組成物の貯蔵における粘度安定性が、向上され得ること、すなわち、置換及び非置換ヒドロキシアルコキシル基の特定の比率のヒドロキシアルキルメチルセルロースが、液体組成物内へ組み込まれる場合、粘度増加の速度が、低減され得ることが見出された。
【００１０】
したがって、本発明の一態様は、有機液体希釈剤と、ヒドロキシアルコキシル基が分率（Ａ）と分率（Ｂ）とに分類される少なくとも１つのヒドロキシアルキルメチルセルロースと、を含む液体組成物であって、分率（Ａ）は、さらにメトキシル基で置換されたヒドロキシル基を有する置換ヒドロキシアルコキシル基の全てのモル分率の合計を表し、分率（Ｂ）は、さらにメトキシル基で置換されないヒドロキシル基を有する非置換ヒドロキシアルコキシル基の全てのモル分率の合計を表し、分率（Ａ）／分率（Ｂ）の比率は、少なくとも０．３０である。
【００１１】
本発明の別の態様は、上に定義されるとおり、少なくとも１つのヒドロキシアルキルメチルセルロース中に少なくとも１つの有効成分を含む固体分散剤を調製するために、少なくとも１つの有効成分を追加的に含む、液体組成物の使用である。
【００１２】
本発明のなお別の態様は、上に定義されるとおり、少なくとも１つのヒドロキシアルキルメチルセルロース中に少なくとも１つの有効成分を含み、分率（Ａ）／分率（Ｂ）の比率が、少なくとも０．３０である、固体分散剤である。
【００１３】
本発明のなお別の態様は、さらに上に定義されるとおり、少なくとも１つの有効成分を追加的に含む液体組成物を上に定義されるとおり提供するステップと、液体組成物から液体希釈剤を除去するステップと、を含む、固体分散剤を生成するための方法である。
【００１４】
本発明のなお別の態様は、上に定義されるとおり液体組成物を、剤形と接触させるステップを含む、剤形をコーティングするための方法である。
【００１５】
本発明のなお別の態様は、上に定義されるとおり、液体組成物を浸漬ピンと接触させるステップを含む、カプセルを製造するための方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明に使用されるヒドロキシアルキルメチルセルロース中、ヒドロキシアルコキシル基は、分率（Ａ）と分率（Ｂ）とに分類される。分率（Ａ）は、置換ヒドロキシアルコキシル基、すなわち、メトキシル基でさらに置換された（ヒドロキシアルコキシル基の）ヒドロキシル基を有するヒドロキシアルコキシル基の全てのモル分率の合計を表す。分率（Ｂ）は、非置換ヒドロキシアルコキシル基、すなわち、メトキシル基でさらに置換されない（ヒドロキシアルコキシル基の）ヒドロキシル基を有するヒドロキシアルコキシル基の全てのモル分率の合計を表す。
【００１７】
分率（Ａ）／分率（Ｂ）の比率は、少なくとも０．３０、好適には少なくとも０．３５、さらに好適には少なくとも０．４０、さらに一層好適には少なくとも０．４５、最も好適には少なくとも０．５０、特に少なくとも０．５３である。典型的に、分率（Ａ）／分率（Ｂ）の比率は、最大０．９０、さらに典型的には最大０．８０、さらに一層典型的には最大０．７０または０．６５、最も典型的には最大０．６０である。ヒドロキシアルキルメチルセルロース等のセルロースエーテル中の、メトキシル基及びヒドロキシアルコキシル基等のエーテル置換基の分布の決定は、一般的に知られ、例えば、Ｂｅｎｇｔ  Ｌｉｎｄｂｅｒｇ、Ｕｌｆ  Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔ、及びＯｌｌｅ  Ｓｔｅｎｂｅｒｇによる、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１７６（１９８８）１３７−１４４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ＤＩＳＴＲＩＢＵＴＩＯＮ  ＯＦ  ＳＵＢＳＴＩＴＵＥＮＴＳ  ＩＮ  Ｏ−ＥＴＨＹＬ−Ｏ−（２−ＨＹＤＲＯＸＹＥＴＨＹＬ）ＣＥＬＬＵＬＯＳＥに記載される。分率（Ａ）／分率（Ｂ）の比率の決定は、実施例部分で詳細に記載される。
【００１８】
ヒドロキシアルキルメチルセルロースは、本発明の文脈においてアンヒドログルコース単位と呼ばれるβ−１，４−グリコシド結合Ｄ−グルコピラノース反復単位を有するセルロース主鎖を有する。好適なヒドロキシアルキルメチルセルロースは、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、さらに好適にはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。好適なものは、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、最も好適なものは、以下に記載される、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）及びＤＳ（メトキシル）を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである。ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）及びＤＳ（メトキシル）は、ＭＳ及びＤＳと略称される。ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）は、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースにおけるアンヒドログルコース単位１つ毎のヒドロキシアルコキシル基の平均モル数である。ヒドロキシアルキル化反応の際、セルロース主鎖に結合しているヒドロキシアルコキシル基のヒドロキシル基は、メチル化剤及び／またはヒドロキシアルキル化剤によりさらにエーテル化され得ることが理解されるべきである。アンヒドログルコース単位の同じ炭素原子の位置に関して続く多数のヒドロキシアルキル化エーテル化反応は、側鎖を生じ、多数のヒドロキシアルコキシル基は、エーテル結合により互いに共有結合し、各側鎖は、全体として、セルロース主鎖へのヒドロキシアルコキシル置換基を形成する。用語「ヒドロキシアルコキシル基」は、したがって、２つ以上のヒドロキシアルコキシ単位がエーテル結合により互いに共有結合している、単一のヒドロキシアルコキシル基または上で概説された側鎖のいずれかを含む、ヒドロキシアルコキシル置換基の構成単位としてのヒドロキシアルコキシル基を指すとＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）及び分率（Ａ）／分率（Ｂ）の比率の文脈において解釈される必要がある。この定義の範囲内において、ヒドロキシアルコキシル置換基の末端ヒドロキシル基がさらにアルキル化、例えばメチル化されているかは重要ではなく、アルキル化及び非アルキル化ヒドロキシアルコキシル置換基の両方が、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）を決定するために含まれる。ヒドロキシアルキルメチルセルロースは、一般に０．０５〜１．００、好適には０．０８〜０．９０、さらに好適には０．１２〜０．６０、最も好適には０．１５〜０．５０、特に０．２１〜０．３５の範囲のヒドロキシアルコキシル基のモル置換を有する。
【００１９】
アンヒドログルコース単位毎にメトキシル基によって置換されるヒドロキシル基の平均数は、メトキシル基の置換度ＤＳ（メトキシル）と呼ばれる。ＤＳの上述の定義において、用語「メトキシル基により置換されているヒドロキシル基」には、セルロース主鎖の炭素原子に直接結合しているメチル化ヒドロキシル基のみならず、セルロース主鎖に結合しているヒドロキシアルコキシル置換基のメチル化ヒドロキシル基も含まれることが本発明の範囲内であると解釈されるべきである。ヒドロキシアルキルメチルセルロースは、好適には１．４〜２．５、さらに好適には１．６〜２．４、さらに一層好適には１．７〜２．２、最も好適には１．８〜２．１、特に１．９〜２．０５の範囲のＤＳ（メトキシル）を有する。
【００２０】
メトキシル基の置換度（ＤＳ）及びヒドロキシアルコキシル基のモル置換（ＭＳ）は、ヨウ化水素によるヒドロキシアルキルメチルセルロースのＺｅｉｓｅｌ開裂、続く定量的ガスクロマトグラフィー分析によって決定することができる（Ｇ．Ｂａｒｔｅｌｍｕｓ  ａｎｄ  Ｒ．Ｋｅｔｔｅｒｅｒ，Ｚ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，２８６（１９７７）１６１−１９０）。ヒドロキシアルキルメチルセルロースがヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）であるとき、メトキシル％及びヒドロキシプロポキシル％の決定は、米国薬局方（ＵＳＰ３５、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」、３４６７〜３４６９頁）に従って実施される。その手順が、実施例においてより詳細に記載される。得られる値は、メトキシル％及びヒドロキシプロポキシル％である。続いてこれらは、メトキシル置換基の置換度（ＤＳ）及びヒドロキシプロポキシル置換基のモル置換（ＭＳ）に変換される。塩の残留量が変換の考慮に入っている。
【００２１】
本発明の液体組成物及び固体分散剤に組み込まれるヒドロキシアルキルメチルセルロースは、水中２重量％の溶液として２０℃で測定して、一般に、１．２〜１００ｍＰａ・ｓ、好適には１．２〜５０ｍＰａ・ｓ、さらに好適には１．８〜１０ｍＰａ・ｓ、最も好適には２．４〜７ｍＰａ・ｓ、とりわけ３．０〜５．０ｍＰａ・ｓの粘度を有する。水中ヒドロキシアルキルメチルセルロースの溶液による２％は、米国薬局方（ＵＳＰ３５、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」、３４６７〜３４６９頁）に従い、続いてＤＩＮ５１５６２−１：１９９９−０１（Ｊａｎｕａｒｙ１９９９）に従ったＵｂｂｅｌｏｈｄｅ粘度測定法で調製される。
【００２２】
本発明で使用されるヒドロキシアルキルメチルセルロースの作製方法は、実施例において詳細に記載される。分率（Ａ）／分率（Ｂ）の比率が、少なくとも０．３０、好適には少なくとも０．３５、さらに好適には少なくとも０．４０、さらに一層好適には少なくとも０．４５、最も好適には少なくとも０．５０、特に少なくとも０．５３である上述のヒドロキシアルキルメチルセルロースの製造方法のいくつかの態様は、以下にさらに一般的な用語で記載される。
【００２３】
少なくとも０．３０の分率（Ａ）／分率（Ｂ）の比率を有する、上述のヒドロキシアルキルメチルセルロースを調製するための方法は、当該技術分野において知られ、例えば、米国特許第５，４９３，０１３号及び日本特許出願第Ｊ６０−１９２７０２号に記載される。
【００２４】
概して言えば、上述の分率（Ａ）／分率（Ｂ）の比率を有するヒドロキシアルキルメチルセルロースを調製するための方法は、ｉ）アルカリセルロースを調製するステップと、ｉｉ）ヒドロキシアルキル化反応を、好適には５０〜９５℃、さらに好適には６０〜８０℃の温度で、好適には２０〜２００分間、さらに好適には３０〜９０分間、アルカリセルロースをヒドロキシアルキルエーテル化剤と反応させることによって実施するステップと、ｉｉｉ）続いてメチルエーテル化剤を添加し、ヒドロキシアルキル化反応後にメチル化反応を実施するステップとを含む。少量のメチルエーテル化剤は、この方法のステップｉｉ）にすでに存在し得るが、メチルエーテル化剤は、ステップｉｉ）及びｉｉｉ）のメチルエーテル化剤の総重量に基づいて、典型的には僅か０〜２０パーセント、さらに典型的には０〜１０パーセント、最も典型的には０〜５パーセントの量で存在する。いずれにせよ、ステップｉｉ）中に存在する、（セルロース中、１モルのアンヒドログルコース単位毎にモルでの）メチルエーテル化剤の量は、十分なヒドロキシアルキル化反応を許容するために、ステップｉｉ）中に存在するアルカリ化剤の量を一般的に超えるべきではない。ステップｉｉｉ）は、好適には第２の量のアルカリ化剤の存在下で行われる。ステップｉｉｉ）における第２の量のアルカリ化剤の添加は、好適には、反応が６０〜９５℃、好適には７５〜８５℃の温度で継続される前に、３０〜９５℃、好適には３０〜６０℃の温度で行われる。
【００２５】
ステップｉ）、好適にはステップｉｉｉ）で使用されるアルカリ化剤は、好適には水酸化ナトリウムの水溶液、最も好適には４５〜５０重量パーセント水酸化ナトリウム水溶液である。セルロース中１モルのアンヒドログルコース単位毎に、典型的には１．０〜５．０、さらに典型的には２．０〜４．０、最も典型的には２．５〜３．５モル当量のアルカリ化剤が、ステップｉ）で使用される。セルロース中１モルのアンヒドログルコース単位毎に、典型的には０．２〜５．０、さらに典型的には０．５〜２．０、最も典型的には０．６５〜０．８５モル当量のヒドロキシアルキルエーテル化剤が、ステップｉｉ）で使用される。セルロース中１モルのアンヒドログルコース単位毎に、典型的には、１．０〜１０、さらに典型的には３．０〜８．０、最も典型的には５．０〜６．５モル当量のメチルエーテル化剤、及び典型的には１．０〜５．０、さらに典型的には２．０〜３．０、最も典型的には２．１〜２．４モル当量のアルカリ化剤が、ステップｉｉｉ）で使用される。
【００２６】
ステップｉｉ）のヒドロキシアルキルエーテル化剤は、好適には酸化エチレンまたは酸化ブチレン、さらに好適には酸化プロプレンである。ステップｉｉｉ）でメチル化反応を実施するための好適なメチルエーテル化剤は、ハロゲン化メチル、さらに好適には塩化メチルである。
【００２７】
ヒドロキシアルキルエーテル化剤及びメチルエーテル化剤の添加の順序を制御することにより、メトキシル基での置換は、ヒドロキシアルコキシル基の大部分の形成後になるであろう。
【００２８】
少なくとも０．３０の分率（Ａ）／分率（Ｂ）の比率を有するヒドロキシアルキルメチルセルロースを生成する一方法は、１９８５年１０月１日に未審査の出願として公開され、１９８４年３月１４日の出願日及び出願第５９−４８３８９号を有する日本特許出願第Ｊ６０−１９２７０２号に詳細に記載される。少なくとも０．３０の分率（Ａ）／分率（Ｂ）の比率を有するヒドロキシアルキルメチルセルロースは、好適には、セルロース中１モルのアンヒドログルコース単位毎のモル当量のヒドロキシアルキルエーテル化剤及びメチルエーテル化剤が、所望のＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）及びＤＳ（メトキシル）を達成するために、適応されることを除き、この日本特許出願の実施例１〜３に記載されるとおりに生成される。この日本特許出願に開示される方法に従い、第１のステップとして、酸化アルキレンが、ハロゲン化アルキルの非存在下または存在下で、反応で消費されるハロゲン化メチルの総量の５〜８０モル％、好適には１０〜７０モル％に対応する量のアルカリを含有するアルカリセルロースと反応させるためにもたらされ、その後、第２のステップとして、水酸化アルカリ及びハロゲン化アルキルが添加され反応が生じる方法で、アルキルセルロースを、酸化アルキレン及びハロゲン化メチルと反応させる。第１のステップにおいて、反応温度は、好適には３０〜９０℃であり、反応時間は、理想的には０．５〜５時間である。好適な実施形態に従って、かつ実施例１〜３に従って、第１のステップで、酸化アルキレンが、ハロゲン化アルキルの非存在下でアルカリセルロースと反応させるためにもたらされる。
【００２９】
本発明の組成物は、２５℃及び大気圧で液体であり、上述のとおり、少なくとも１つのヒドロキシアルキルメチルセルロースに加え、有機液体希釈剤を含む。用語「有機液体希釈剤」は、本明細書で使用されるとき、２５℃及び大気圧で液体である有機溶媒または２つ以上の有機溶媒の混合物を意味する。好適な有機液体希釈剤は、酸素、窒素、またはハロゲン（塩素など）のような１個以上のヘテロ原子を有する極性有機溶媒である。さらに好適な有機液体希釈剤は、アルコール、例えばグリセロール等の多官能アルコール、または好適には、メタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはｎ−プロパノール等の単官能アルコール、テトラヒドロフラン等のエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、もしくはメチルイソブチルケトン等のケトン、エチルアセテート等のアセテート、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素、またはアセトニトリル等のニトリルである。さらに好適には、有機液体希釈剤は、１〜６個、最も好適には１〜４個の炭素原子を有する。本発明の液体組成物は、追加的に水を含んでもよいが、液体組成物は、有機液体希釈剤及び水の総重量に基づいて５０超、さらに好適には少なくとも６５、最も好適には少なくとも７５重量パーセントの有機液体希釈剤、ならびに５０未満、さらに好適には最大３５、最も好適には最大２５重量パーセントの水を含むべきである。任意選択で少量の水と混合される好適な有機液体希釈剤の特定の例は、メタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、８０〜９５重量パーセントのメタノール及び２０〜５重量パーセントの水のブレンド、８０〜９５重量パーセントのテトラヒドロフラン及び２０〜５重量パーセントの水のブレンド、５５〜８５重量パーセントのアセトン及び４５〜１５重量パーセントの水のブレンド、１５〜８５重量パーセントのアセトン及び８５〜１５重量パーセントのメタノールのブレンド、１５〜８５重量パーセントのメチルエチルケトン及び８５〜１５重量パーセントのメタノールのブレンド、３０〜５０重量パーセントのアクリロニトリル及び７０〜５０重量パーセントのメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、もしくはｎ−プロパノール等のＣ１−４−モノアルコールのブレンド、３０〜５０重量パーセントのメタノール及び７０〜５０重量パーセントのテトラヒドロフランもしくはエチルアセテートのブレンド、または７０〜９０重量パーセントのエタノール及び１０〜３０重量パーセントのテトラヒドロフランもしくはエチルアセテートのブレンドである。
【００３０】
有機液体希釈剤及び上述のヒドロキシアルキルメチルセルロースを含む本発明の液体組成物は、貯蔵にあたり、驚くべき安定した粘度を有することが見出されている。驚くべきことに、本発明の液体組成物は、より良好な粘度安定性を有する、すなわち、長期間にわたる液体組成物の貯蔵後、０．３０未満の分率（Ａ）／分率（Ｂ）の比率を有するヒドロキシアルキルメチルセルロースを含む比較液体組成物よりも小さい粘度増加の速度を、呈することが見出されている。
【００３１】
本発明の液体組成物が、有機液体希釈剤及び、液体組成物の総重量に基づいて、１０重量パーセントの上述のヒドロキシアルキルメチルセルロースを含む場合、調製されてから６０分後、２５℃でのその粘度は、実施例部分で記載されるとおりに測定して、典型的には２０〜５０００ｍＰａ・ｓ、さらに典型的には５０〜２０００ｍＰａ・ｓ、最も典型的には１００〜１０００ｍＰａ・ｓ、特に１５０〜５００ｍＰａ・ｓの範囲である。そのような本発明の液体組成物が２５℃で１８時間以上貯蔵された場合、典型的に液体組成物の粘度は、液体組成物が調製されてから６０分後に測定される２５℃での液体組成物の１０倍以下の粘度、さらに典型的には５倍以下の粘度、最も典型的には２．５倍以下の粘度である。したがって、有機液体希釈剤及び上述のヒドロキシアルキルメチルセルロースを含む本発明の液体組成物は、室温での貯蔵にあたり、望ましくない粘度増加が起きにくい。粘度増加に対する傾向の減少は、有機液体希釈剤を含む液体組成物の少なくとも１つの上述のヒドロキシアルキルメチルセルロースのより高い濃度を可能にする一方で、液体組成物の流動性を依然として保存する。貯蔵における高められた粘度安定性、以後「貯蔵安定性」は、以下でさらに記載されるとおり、本発明の組成物が、液体形態、例えば懸濁液、噴霧可能な組成物、またはシロップの形態で直接使用される場合に、格別重要である。しかしながら、高められた貯蔵安定性はまた、さらに以下で記載されるとおり、液体希釈剤が、様々な剤形を生成するために液体組成物から除去される場合も、格別重要である。高められた貯蔵安定性は、処理ウィンドウ、すなわち、液体組成物の調製から、そのさらなる処理までの可能期間を増加させる。
【００３２】
本発明の液体組成物は、有効成分の賦形剤系として有用であり、肥料、除草剤、もしくは殺虫剤等の有効成分の賦形剤系を調製するための中間体として、または、ビタミン、ハーブ及びミネラル補給剤、ならびに薬物等の生物学的有効成分として、特に有用である。したがって、本発明の液体組成物は、好適には１つ以上の有効成分、最も好適には１つ以上の薬物を含む。用語「薬物」は、従来どおり、動物、とりわけヒトに投与される場合、有益な予防及び／または治療特性を有する化合物を示す。好適には、薬物は、薬物が生理学的関連ｐＨ（例えば、ｐＨ１〜８）で約０．５ｍｇ／ｍＬ以下の水溶性を有することを意味する、「低溶解性薬物」である。本発明は、薬物の水溶性が低下するにつれ、より大きな有用性を見いだす。それ故、本発明の液体組成物及び固体分散剤は、水溶性（ｍｇ／ｍＬ）が、ＵＳＰ模擬胃緩衝液及び腸緩衝液を含む、任意の生理学的関連水溶液（例えば、１〜８のｐＨ値を有するもの）において観察される最小値である場合、０．１ｍｇ／ｍＬ未満、または０．０５ｍｇ／ｍＬ未満、または０．０２ｍｇ／ｍＬ未満、またはさらには０．０１ｍｇ／ｍＬ未満の水溶性を有する、低溶解性薬物に好適である。
【００３３】
本発明の液体組成物及び固体分散剤に含まれるヒドロキシアルキルメチルセルロースは、水溶液中の水難溶性薬物等の水難溶性有効成分の濃度を、過飽和レベルで維持することができる。非存在下よりも著しく高いヒドロキシアルキルメチルセルロースの水溶液中の水難溶性有効成分の濃度が、維持され得る。水溶液中の水難溶性有効成分の過飽和度は、所定の有効成分の物理的安定性及び溶解速度等の、様々な要素に左右される。ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ  ＶＯＬ．５，ＮＯ．６，１００３−１０１９，２００８で、Ｄｗａｙｎｅ  Ｔ．Ｆｒｉｅｓｅｎらは、化合物を、Ｔｍ／Ｔｇ比対ｌｏｇＰの物性マップ上の構造的に多岐にわたる物理化学的特性で分類している。ｌｏｇＰ値は、化合物の親油性の標準尺度である。オクタノール相及び水相の２つの相が互いに平衡している際の（１）オクタノール相における薬物濃度対（２）水相における薬物濃度の比率の底が１０の対数として定義されるｌｏｇＰは、広く認められている疎水性の尺度である。ｌｏｇＰは、当該技術分野において既知の方法を用いて、実験でまたは計算で測定され得る。ｌｏｇＰに算出値を用いる際は、任意の一般的に認められているｌｏｇＰの計算方法を用いて算出される最大値が、使用される。算出ｌｏｇＰ値は、ＣｌｏｇＰ、ＡｌｏｇＰ、及びＭｌｏｇＰ等の算出方法によって参照されることが多い。ｌｏｇＰはまた、Ｃｒｉｐｐｅｎのフラグメント法（２７Ｊ．Ｃｈｅｍ．ｌｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．２  １（１９８７））、Ｖｉｓｗａｎａｄｈａｎのフラグメント法（２９Ｊ．Ｃｈｅｍ．ｌｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．１６３（１９８９））、またはＢｒｏｔｏのフラグメント法（１９Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｏｒ．７  １（１９８４））等のフラグメント法を用いても、見積もられ得る。
【００３４】
【数１】
0006353061.tif 000002
【００３５】
高ｌｏｇＰ値を有する化合物は、非常に疎水性であり、きわめて低い水溶性（多くの場合、これらの融解点が約１００℃を超える場合１μｇ／ｍＬ未満）を有する傾向があり、水に入れられると濡れる傾向が低い。
【００３６】
Ｔｍは、融解温度であり、Ｔｇは、大気圧での化合物のガラス転移温度である。Ｄｗａｙｎｅ  Ｔ．Ｆｒｉｅｓｅｎらは、化合物を、Ｔｍ／Ｔｇ比対ｌｏｇＰの物性マップ上におけるこれらの位置を基に、４つの群に分けている（ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ  ＶＯＬ．５、ＮＯ．６、２００８の１０１８頁の図１４）。第１の群、１群は、比較的低いＴｍ／Ｔｇ比（＜１．２５Ｋ／Ｋ）及び低程度から中程度のｌｏｇＰ値（約６未満）を有する化合物からなり、２群の化合物は、いくらかより高いＴｍ／Ｔｇ比（１．２５〜１．４）及び低程度から中程度のｌｏｇＰ値（約６未満）を有する。３群の化合物は、さらにより高いＴｍ／Ｔｇ値（１．４超）及び低程度から中程度のｌｏｇＰ値（約６未満）を有する。最後に、４群の化合物は、高いｌｏｇＰ値（少なくとも約６）を有する。
【００３７】
本発明の好適な態様は、上述のとおり、少なくとも１つのヒドロキシアルキルメチルセルロース及び追加的に１．０超〜最大１．８、好適には１．１超〜最大１．６、さらに好適には１．１５〜１．５、最も好適には１．２５〜１．４０のＴｍ／Ｔｇ比を有する少なくとも１つの有効成分を含み、融解温度Ｔｍ及びガラス転移温度Ｔｇはそれぞれ、ケルビンである、液体組成物または固体分散剤である。有効成分は、好適には１超〜最大１１、好適には１．５〜８、最も好適には２〜６のｌｏｇＰを有する。
【００３８】
この発明から恩恵を受けるために、有効成分が低溶解性有効成分である必要はないが、低溶解性有効成分は、本発明で使用するのに好適な部類を表す。使用の所望の環境において適切な水溶性を呈する有効成分は、最大１〜２ｍｇ／ｍＬ、さらには２０〜４０ｍｇ／ｍＬもの高い水溶性を有し得る。有用な低溶解性薬物は、国際特許出願第２００５／１１５３３０号、１７〜２２頁に列挙される。
【００３９】
本発明の液体組成物は、液体組成物の総重量に基づいて、上述のとおり、好適には１〜４０、さらに好適には２．５〜３０、最も好適には５〜２０、特に７〜１５重量パーセントの少なくとも１つのヒドロキシアルキルメチルセルロース、好適には４０〜９９、さらに好適には５４．９〜９７．４、最も好適には６５〜９４．５、特に７０〜９２重量パーセントのｉ）有機液体希釈剤またはｉｉ）少量の水、例えばさらに上に記載される量の水とブレンドした有機液体希釈剤、及び好適には０〜４０、さらに好適には０．１〜４０、最も好適には０．５〜２５、特に１〜１５重量パーセントの有効成分を含む。
【００４０】
本発明の一態様において、上述のとおり、少なくとも１つのヒドロキシアルキルメチルセルロース、１つ以上の有効成分、及び任意選択で１つ以上の補助剤を含む本発明の液体組成物は、液体形態、例えば懸濁液、噴霧可能な組成物、またはシロップの形態で使用され得る。液体組成物は、例えば、経口、眼内、局所的、直腸内、または鼻腔内適用に有用である。液体希釈剤は、一般的に、上述のとおり任意選択で少量の水と混合されるエタノールまたはグリセロール等、薬学的に許容されるべきである。
【００４１】
本発明の別の態様において、本発明の液体組成物は、上述のとおり少なくとも１つのヒドロキシアルキルメチルセルロース中に、さらに上に記載されるとおり、薬物等の少なくとも１つの有効成分、及び任意選択で１つ以上の補助剤を含む固体分散剤を生成するために使用される。固体分散剤は、組成物から液体希釈剤を除去することにより生成される。液体希釈剤は、上述のとおり任意選択で少量の水とブレンドされる液体有機希釈剤であり、すなわち、組成物が任意の添加剤として水を含む場合、本発明の固形分散剤を調製するために、有機液体希釈剤及び水は液体組成物から除去される。
【００４２】
液体組成物から液体希釈剤を除去する一方法は、液体組成物を膜もしくはカプセルへと流延することによってか、または液体組成物を、有効成分を同様に含み得る固体担体上に塗布することによる。固体分散剤を生成するための好適な方法は、噴霧乾燥によってである。用語「噴霧乾燥」は、液体混合物を小さな液滴へと分離し（霧化）、液滴から溶媒を蒸発させるための強い駆動力がある噴霧乾燥器具中の混合物から、溶媒を急速に除去することを伴うプロセスを指す。噴霧乾燥プロセス及び噴霧乾燥器具は、全般的にＰｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’Ｈａｎｄｂｏｏｋ，ｐａｇｅｓ  ２０−５４  ｔｏ  ２０−５７（Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９８４）に記載される。噴霧乾燥プロセス及び器具に関するさらなる詳細は、Ｍａｒｓｈａｌｌ，“Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ”，５０Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｐｒｏｇ．Ｍｏｎｏｇｒ．Ｓｅｒｉｅｓ２（１９５４）、及びＭａｓｔｅｒｓ，Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９８５）によって再考察される。有用な噴霧乾燥プロセスは、国際特許出願第２００５／１１５３３０号、３４頁、７行目〜３５頁、２５行目に記載される。
【００４３】
本発明の固体分散剤は、ヒドロキシアルキルメチルセルロースａ）及び有効成分ｂ）の総重量に基づいて、上述のとおり、好適には２０〜９９．９パーセント、さらに好適には３０〜９８パーセント、最も好適には６０〜９５パーセントのヒドロキシアルキルメチルセルロースａ）ならびに上述のとおり、好適には０．１〜８０パーセント、さらに好適には２〜７０パーセント、最も好適には５〜４０パーセントの有効成分ｂ）を含む。ヒドロキシアルキルメチルセルロースａ）及び有効成分ｂ）の合わせた量は、固体分散剤の総重量に基づいて、好適には少なくとも７０パーセント、さらに好適には少なくとも８０パーセント、最も好適には少なくとも９０パーセントである。残量は、ある場合は、以下に記載のとおり１つ以上の補助剤ｃ）である。固体分散剤は、１つ以上のヒドロキシアルキルメチルセルロースａ）、１つ以上の有効成分ｂ）、及び任意選択で１つ以上の補助剤ｃ）を含み得るが、これらの総量は、一般的に上述の範囲内である。
【００４４】
一旦少なくとも１つのヒドロキシアルキルメチルセルロース中に少なくとも１つの有効成分を含む固体分散剤が形成されると、分散剤の剤形への組み込みを促進するために、いくつかの処理操作が、使用され得る。これらの処理操作には、乾燥、顆粒化、及び粉砕が挙げられる。任意の補助剤を固体分散剤に含めることは、組成物を、錠剤、丸剤、顆粒、ペレット、カプレット、微粒子、カプセルの充填物、またはペースト、クリーム、懸濁液、もしくはスラリー等の剤形に製剤化するのに有用であり得る。剤形中の有効成分の量は、剤形の総重量に基づいて、一般には少なくとも０．１パーセント、好適には少なくとも１パーセント、さらに好適には少なくとも３パーセント、最も好適には少なくとも５パーセント、及び一般には最大７０パーセント、または最大５０パーセント、または最大３０パーセント、または最大２５パーセントである。
【００４５】
本発明の別の態様において、本発明の液体組成物は、コーティングされた組成物を形成するために、錠剤、顆粒、ペレット、カプレット、口内錠、坐薬、膣坐薬、または移植可能な剤形等の剤形をコーティングするために使用され得る。本発明の液体組成物が薬物等の有効成分を含む場合、薬物層形成が達成され得る、すなわち、剤形及びコーティングが、異なる最終使用のための異なる有効成分を含み得る及び／または異なる放出動態を有し得る。
【００４６】
本発明のなお別の態様において、本発明の液体組成物は、液体組成物を浸漬ピンと接触させるステップを含む方法において、カプセル製造のために使用され得る。
【００４７】
コーティングされた剤形及びカプセルは、既知の方法で、乾燥され得るか、乾燥させられ得る。
【００４８】
本発明の液体組成物及び固体分散剤は、着色剤、顔料、乳白剤、風味及び味覚改善剤、酸化防止剤、可塑剤、界面活性剤、滑沢剤、粘着防止剤、滑剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、塩化ナトリウム等の塩等の任意の添加剤、白砂糖及びラクトース等の糖類、第２のセルロースエーテル、ならびに任意のこれらの組み合わせを、さらに含み得る。任意の添加剤は、好適には薬学的に許容される。１つ以上の任意の補助剤の有用な量及び種類は、当該技術分野において一般に知られ、本発明の液体組成物または固体分散剤の意図される最終使用に左右される。多くの種類の任意の補助剤が、国際特許出願第２００５／１１５３３０号、４５頁、２０行目〜４６頁、３３行目に開示される。
【００４９】
以下の実施例は、単に例示の目的のためであり、本発明の範囲を限定することを意図しない。特に指定がない限り、全ての百分率は重量による。
【００５０】
実施例及び比較実施例
ＨＰＭＣのメトキシル％及びヒドロキシプロポキシル％の決定
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のメトキシル％及びヒドロキシプロポキシル％の決定を、米国薬局方（ＵＳＰ３５、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」、３４６７〜３４６９頁）にしたがって実施した。
【００５１】
得られた値は、メトキシル％及びヒドロキシプロポキシル％であった。続いてこれらを、メトキシル置換基の置換度（ＤＳ）及びヒドロキシプロポキシル置換基のモル置換（ＭＳ）に変換した。塩の残留量が変換の考慮に入っている。
【００５２】
ＨＰＭＣの粘度の決定
ＨＰＭＣ試料の粘度を、水中２．０重量％の溶液として２０℃±０．１℃で測定した。水中２．０重量％のＨＰＭＣ溶液を、米国薬局方（ＵＳＰ３５、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」、３４６７〜３４６９頁）に従い、続いてＤＩＮ５１５６２−１：１９９９−０１（Ｊａｎｕａｒｙ１９９９）に従ったＵｂｂｅｌｏｈｄｅ粘度測定法で調製した。
【００５３】
分率（Ａ）／分率（Ｂ）の比率の決定
セルロースエーテルのエーテル置換基の決定は、一般に知られ、例えば、Ｂｅｎｇｔ  Ｌｉｎｄｂｅｒｇ、Ｕｌｆ  Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔ、及びＯｌｌｅ  Ｓｔｅｎｂｅｒｇによる、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１７６（１９８８）１３７−１４４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ＤＩＳＴＲＩＢＵＴＩＯＮ  ＯＦ  ＳＵＢＳＴＩＴＵＥＮＴＳ  ＩＮ  Ｏ−ＥＴＨＹＬ−Ｏ−（２−ＨＹＤＲＯＸＹＥＴＨＹＬ）ＣＥＬＬＵＬＯＳＥに記載される。
【００５４】
具体的には、非置換ヒドロキシアルコキシル基の分率（Ａ）／分率（Ｂ）の比率の決定を、以下のとおり行う。
【００５５】
１０〜１２ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース等のヒドロキシアルキルメチルセルロースを４．０ｍＬの乾燥した分析等級ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ、０．３ｎｍ分子ふるいビーズ上に貯蔵）に約９０℃で攪拌しながら溶解し、次いで再び室温に冷ます。完全な可溶化を確実にするため、溶液を室温で一晩攪拌したままにする。ヒドロキシアルキルメチルセルロースの可溶化を含む全反応は、４ｍＬのねじ蓋バイアルにおいて乾燥窒素雰囲気を使用して行う。可溶化後、溶解したヒドロキシアルキルメチルセルロースを２２ｍＬねじ蓋バイアルに移す。アンヒドログルコース単位のヒドロキシル基毎に試薬水酸化ナトリウム及びヨウ化エチルの３０倍モル過剰の、粉末状の水酸化ナトリウム（すりつぶしたて、分析等級、Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）及びヨウ化エチル（合成のため、銀で安定化、Ｍｅｒｃｋ−Ｓｃｈｕｃｈａｒｄｔ、Ｈｏｈｅｎｂｒｕｎｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を添加し、この溶液を窒素下、暗中で３日間、周囲温度で勢いよく攪拌する。完全エチル化（ｐｅｒｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）を、最初の試薬添加と比較して３倍量の試薬水酸化ナトリウム及びヨウ化エチルの添加、及び室温で追加の２日間のさらなる攪拌を反復する。任意選択で、反応混合物は、反応の過程での良好な混合を確実にするため、最大１．５ｍＬのＤＭＳＯで希釈され得る。５ｍＬの５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を反応混合物に注ぎ入れ、次いで、得られた溶液を４ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。混合した抽出物を、３回、２ｍＬの水で洗浄する。この有機相を、無水硫酸ナトリウム（約１ｇ）で乾燥させる。濾過後、窒素の穏やかな気流内で溶媒を除去し、試料をさらなる試料調製まで４℃で貯蔵する。
【００５６】
約５ｍｇの完全エチル化した（ｐｅｒｅｔｈｙｌａｔｅｄ）試料の加水分解を、窒素下、２ｍＬねじ蓋バイアルの中で１ｍＬの９０％ギ酸溶液と共に攪拌しながら１００℃で１時間行う。酸を、窒素の気流中３５〜４０℃で除去し、加水分解を、１ｍＬの２Ｍトリフルオロ酢酸溶液で３時間、１２０℃で、不活性窒素雰囲気中で攪拌しながら反復する。完了後、酸を、窒素の気流中周囲温度で、共蒸留のために約１ｍＬのトルエンを使用し、乾燥状態に除去する。
【００５７】
加水分解の残渣を、０．５ｍＬの０．５Ｍ重水素化ホウ素ナトリウムを用いて、２Ｎアンモニア水溶液（調製したて）中で３時間、室温で攪拌しながら還元する。過剰試薬を、約２００μＬの濃縮酢酸の滴下添加により破壊する。得られる溶液を、窒素の気流中、約３５〜４０℃で乾燥状態に蒸発させ、続いて真空で１５分間、室温で乾燥させる。粘性の残渣を、０．５ｍＬのメタノール中１５％の酢酸に溶解し、室温で乾燥状態に蒸発させる。これを５回行い、純粋メタノールを用いて４回反復する。最終蒸発後、試料を真空で一晩、室温で乾燥させる。
【００５８】
還元の残渣を、６００μＬの無水酢酸及び１５０μＬのピリジンを用いて３時間、９０℃でアセチル化する。冷却後、試料バイアルをトルエンで充填し、窒素の気流の中、室温で乾燥状態に蒸発させる。残渣を４ｍＬのジクロロメタンに溶解し、２ｍＬの水に注ぎ入れ、２ｍＬのジクロロメタンで抽出する。抽出を、３回反復する。混合した抽出物を、４ｍＬの水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥させたジクロロメタン抽出物を、続いて、ＧＣ分析にかける。ＧＣシステムの感度により、抽出物のさらなる希釈が必要であり得る。
【００５９】
気液（ＧＬＣ）クロマトグラフ分析は、Ｊ＆Ｗ毛細管カラムＤＢ５、３０ｍ、０．２５ｍｍＩＤ、０．２５μｍの相層厚を備え、１．５バールヘリウムキャリアガスで作動する、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ５８９０Ａ及び５８９０ＡシリーズＩＩ型のガスクロマトグラフで行う。ガスクロマトグラフは、６０℃で１分間一定に保ち、２０℃／分の速度で２００℃まで加熱し、さらに４℃／分の速度で２５０℃まで加熱し、さらに２０℃／分の速度で３１０℃まで加熱し、それをさらに１０分間一定に保つ温度分布でプログラムした。注入温度を２８０℃に設定し、水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）の温度を３００℃に設定する。１μＬの試料を、スプリットレスモードに０．５分の閉弁時間で注入する。データを取得し、ＬａｂＳｙｓｔｅｍｓ  Ａｔｌａｓ作業端末で処理する。
【００６０】
定量的モノマー組成物データを、ＦＩＤ検出でＧＬＣにより測定したピーク面積から得る。モノマーの１モル当たりの反応を、有効炭素数（ＥＣＮ）概念に沿って算出したが、下記の表に記載するとおり変更する。有効炭素数（ＥＣＮ）概念は、Ａｃｋｍａｎ（Ｒ．Ｇ．Ａｃｋｍａｎ，Ｊ．Ｇａｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，２（１９６４）１７３−１７９及びＲ．Ｆ．Ａｄｄｉｓｏｎ，Ｒ．Ｇ．Ａｃｋｍａｎ，Ｊ．Ｇａｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，６（１９６８）１３５−１３８）により説明され、Ｓｗｅｅｔら（Ｄ．Ｐ．Ｓｗｅｅｔ，Ｒ．Ｈ．Ｓｈａｐｉｒｏ，Ｐ．Ａｌｂｅｒｓｈｅｉｍ，Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．，４０（１９７５）２１７−２２５）により、一部アルキル化したアルジトールアセテートの定量的分析に適用された。
【００６１】
［表］
0006353061.tif 000003
【００６２】
モノマーの異なる１モル当たりの反応を修正するために、ピーク面積に、２，３，６−Ｍｅモノマーと比較した反応として定義される、１モル当たりの反応要素ＭＲＦモノマーを乗算する。２，３，６−Ｍｅモノマーは、分率（Ａ）／分率（Ｂ）の比率の決定で分析された全ての試料に存在するため、参照として選択する。
【００６３】
ＭＲＦモノマー＝ＥＣＮ２，３，６−Ｍｅ／ＥＣＮモノマー
モノマーのモル分率を、修正したピーク面積を修正したピーク面積の合計で割ることにより算出する。
【００６４】
上に定義されるとおり、モル分率に基づいて分率（Ａ）／分率（Ｂ）の比率が決定され、分率（Ａ）は、さらにメトキシル基で置換された（ヒドロキシアルコキシル基の）ヒドロキシル基を有する置換ヒドロキシアルコキシル基の全てのモル分率の合計を表し、分率（Ｂ）は、さらにメトキシル基で置換されない（ヒドロキシアルコキシル基の）ヒドロキシル基を有する非置換ヒドロキシアルコキシル基の全てのモル分率の合計を表す。比較実施例Ａ及び実施例１において、ヒドロキシアルコキシル基は、ヒドロキシプロポキシル基である。
【００６５】
貯蔵安定性
本発明の液体組成物及び比較液体組成物の貯蔵安定性を評価するために、実施例１及び比較実施例Ａそれぞれの１０重量パーセントのＨＰＭＣを、９０／１０の重量比を有するメタノール／水の混合物に、室温で２時間攪拌することにより、別々に溶解した。
【００６６】
２５℃でＨＰＭＣを含む混合物の複素粘度｜η＊｜を、Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  Ｐｈｙｓｉｃａ  ＵＤＳ２００レオメーター（Ｏｓｔｆｉｌｄｅｒｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、振動剪断流中、掃引時間実験で調査した。Ｃｕｐ＆Ｂｏｂ（Ｚ３−ＤＩＮ）形状を使用し、蒸発を防ぐため、形状上面を小さな金属板で覆った。測定を、１Ｈｚの一定振動数及び０．５％の一定歪み（変位振幅）で１８時間超、線形状粘弾性領域で行った。これらの測定を、各一平均値のデータ収集速度５分で行った。第１の測定を、上述のとおり溶液が調製されて１０分後に行った。最終測定を、溶液の調製から１０８０分後に行う。その結果は、下記表１に要約される。貯蔵安定性測定の詳細は、下記表２に列挙される。
【００６７】
比較液体組成物を調製するのに使用される、０．３０未満の分率（Ａ）／分率（Ｂ）の比率を有するＨＰＭＣの調製
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を、以下の手順に従って生成した。細かく粉砕した木材セルロースパルプを、ジャケット付き攪拌された反応器に充填した。酸素を除去するため、反応器を脱気し窒素でパージし、次いで再度脱気した。水酸化ナトリウムの５０重量パーセント水溶液を、セルロース中１モルのアンヒドログルコース単位毎に、４．９４モルの量の水酸化ナトリウムをセルロースに噴霧し、温度を４０℃に調整した。水酸化ナトリウム水溶液及びセルロースの混合物を、約１５分間、４０℃で攪拌後、１モルのアンヒドログルコース単位毎に、２．７９モルのジメチルエーテル及び５．９４モルの塩化メチルを反応器へ添加した。１モルのアンヒドログルコース単位毎に２．１４モルの酸化プロプレンを、ジメチルエーテル及び塩化メチルの添加の直後に、反応器に添加した。次いで、反応器の内容物を、８０分で８０℃に加熱した。８０℃に達した後、反応を６０分間進行させた。
【００６８】
反応後、反応器を排気し、冷ました。反応器の内容物を除去し、８５〜９５℃の温度の湯を含有する槽に移した。次いで、粗ＨＰＭＣをギ酸で中和し、湯で塩化物不含に洗浄（ＡｇＮＯ３凝集試験により評価）し、室温に冷まし、空気掃引乾燥機を用いて５５℃で乾燥させた。その物質を、次いで、０．５ｍｍスクリーンを用いてＡｌｐｉｎｅ  ＵＰＺ粉砕機を使用し、粉砕した。
【００６９】
続いて、粉砕したＨＰＭＣを３〜４ｍＰａ・ｓの所望の粘度を達成するために、１ｋｇのＨＰＭＣ毎に約３ｇの塩化水素ガスで７０〜８０℃で約５時間加熱することにより、部分的に解重合した。部分的に解重合されたＨＰＭＣを、重炭酸ナトリウムで中和した。生成されたＨＰＭＣは、水中２．０重量％溶液として２０℃で測定して、３．３ｍＰａ・ｓの粘度を有した。
【００７０】
本発明の液体組成物を調製するのに使用される、少なくとも０．３０の分率（Ａ）／分率（Ｂ）の比率を有するＨＰＭＣの調製
細かく粉砕した木材セルロースパルプを、ジャケット付き攪拌された反応器に充填した。酸素を除去するため、反応器を脱気し窒素でパージし、次いで再度脱気した。反応は、二段階で実施した。第１の段階において、水酸化ナトリウムの５０重量パーセント水溶液を、セルロース中１モルのアンヒドログルコース単位毎に、２．７０モルの量の水酸化ナトリウムをセルロースに噴霧し、温度を４０℃に調整した。水酸化ナトリウム水溶液及びセルロースの混合物を、約２５分間、４０℃で攪拌後、１モルのアンヒドログルコース単位毎に、１．０２モルのジメチルエーテル及び０．１９モルの塩化メチルをスラリーとして反応器へ添加した。１モルのアンヒドログルコース単位毎に０．７５モルの酸化プロプレンを、スラリーの添加の直後に、反応器に添加した。攪拌を、１０分間継続した。次いで、反応器の内容物を、１５分で６５℃に加熱した。６５℃に達した後、第１の段階反応を８０分間進行させた。次いで、反応器の内容物を、１５分以内で４０℃に冷ました。
【００７１】
反応の第２の段階を、１モルのアンヒドログルコース単位毎に、５．１４モル当量の塩化メチルの量の塩化メチルを添加することにより開始した。次いで、水酸化ナトリウムの５０重量パーセント水溶液を、１モルのアンヒドログルコース単位毎に２．２３モルの水酸化ナトリウムの量で添加し、温度を４０℃で５分間継続した。次いで、反応器の内容物を８０分で８２℃に加熱した。８２℃に達した後、第２の段階の反応を、３０分間進行させた。
【００７２】
反応後、反応器を排気し、冷ました。反応器の内容物を除去し、８５〜９５℃の温度の湯を含有する槽に移した。次いで、粗ＨＰＭＣをギ酸で中和し、湯で塩化物不含に洗浄（ＡｇＮＯ３凝集試験により評価）し、室温に冷まし、空気掃引乾燥機を用いて５５℃で乾燥させた。その物質を、次いで、０．５ｍｍスクリーンを用いてＡｌｐｉｎｅ  ＵＰＺ粉砕機を使用し、粉砕した。
【００７３】
続いて、粉砕したＨＰＭＣを３〜４ｍＰａ・ｓの所望の粘度を達成するために、１ｋｇのＨＰＭＣ毎に約３ｇの塩化水素ガスで８０℃、約２．５時間加熱することにより、部分的に解重合した。部分的に解重合されたＨＰＭＣを、重炭酸ナトリウムで中和した。生成されたＨＰＭＣは、水中２．０重量％溶液として２０℃で測定して、３．６ｍＰａ・ｓの粘度を有した。
【００７４】
下記の表１及び２の結果は、分率（Ａ）／分率（Ｂ）の比率が少なくとも０．３０であるＨＰＭＣを含む本発明の液体組成物が、長期間にわたる貯蔵にあたり、非常により高い粘度安定性を有する、すなわち、本発明の液体組成物が、長期間にわたる液体組成物の貯蔵後、分率（Ａ）／分率（Ｂ）の比率が０．３０未満である比較ＨＰＭＣを含む液体組成物よりも、非常に小さい粘度増加の速度を呈することを例示する。実施例の液体組成物のＨＰＭＣは、２０℃で水中２．０重量％溶液として実質的に同じ粘度ならびに比較実施例の液体組成物のＨＰＭＣと実質的に同じメトキシル％及びヒドロキシプロポキシル％基だが、大幅に高い分率（Ａ）／分率（Ｂ）の比率の有する。
【００７５】
【表１】
0006353061.tif 000004
【００７６】
【表２】
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