(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物またはその塩。
【化１】
0006437929.tif 000084
1
（式中、
Ｘ1は、−ＮＨ−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−および−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−の中から選択され、
Ｘ2は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−および−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−の中から選択され、
Ｘ3は、−ＣＨ2−および−ＣＨ2−ＣＨ2−の中から選択され、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、ハロゲン、ＨＯ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、Ｃ1-6−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ1-6−アルキル）2Ｎ−およびＣ1-6−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＨＮ−の中から独立に選択されるか、
または、２つのＲ1は、一緒になって、Ｃ1-4−アルキレンであり、
Ｒ2は、
・  Ｒ2.1、
・  Ｒ2.1から独立に選択される１、２または３つの残基で置換されていてもよく、１つのＲ2.3で置換されていてもよい、アリール−、
・  Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の炭素原子が、１つのＲ2.3で置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、
・  Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３または４つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の炭素原子が、１つのＲ2.3または１つのＲ2.5で置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
の中から選択されるか、あるいは
・  Ｒ2およびＲ4は、フェニル環の２個の隣接する炭素原子と一緒になって、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のアリールまたはヘテロアリールであって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、５または６員のアリールまたはヘテロアリール
であり、
Ｒ2.1は、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-6−アルキル−Ａ−、Ｃ3-8−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-6−アルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ3-8−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−およびＣ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ2.1.1は、
・  １、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・  Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、
・  Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３または４つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
の中から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.1は、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−ハロアルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ3-8−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.2は、Ｏ＝、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ1-6−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチル−の中から独立に選択され、
Ｒ2.2は、Ｈ−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ3-8−シクロアルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ3-8−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−およびＣ1-6−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ2.1.1−Ａ−の中から独立に選択され、
Ｒ2.3およびＲ4は、一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ2.3.2）＝Ｃ（Ｒ2.3.2）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ2.3.2）2−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ2.3.2）2−、−Ｃ（Ｒ2.3.2）2Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｃ（Ｒ2.3.2）2−および−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ2.3.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ2.3.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ2.4およびＲ4は、一緒になって、−Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ2.4.2）＝Ｃ（Ｒ2.4.2）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ2.4.2）2Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｃ（Ｒ2.4.2）2−および−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ2.4.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ2.4.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ2.5およびＲ4は、一緒になって、−Ｃ（Ｒ2.5.1）＝、＝Ｃ（Ｒ2.5.1）−、−Ｎ＝の中から選択され、
Ｒ2.5.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ3は、Ｈ、Ｆであり、
Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、フェニル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−、Ｃ3-8−シクロアルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ1-6−アルキル）2−ＨＮ−、Ｃ1-6−アルキル−ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-6−アルキル）2−ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ａは、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ5）−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）（ＮＲ5＝）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（＝ＮＲ5）2−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）（ＮＲ5＝）2Ｓ−、−Ｃ（Ｒ5）＝Ｃ（Ｒ5）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（＝ＮＲ5）−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ5）−、−Ｓ（＝ＮＲ5）2−、−（Ｒ5）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ5Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−、および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−の中から独立に選択され、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−およびＮＣ−の中から独立に選択される）
【請求項２】
Ｘ1が、−ＮＨ−、−ＣＨ2−ＮＨ−および−ＮＨ−ＣＨ2−の中から選択され、
Ｘ2が、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−及び−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−の中から選択され、
Ｘ3が−ＣＨ2−ＣＨ2−である、請求項１に記載の式１の化合物。
【請求項３】
Ｘ1が、−ＮＨ−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−および−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−の中から選択され、
Ｘ2が、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−および−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−の中から選択され、
Ｘ3が−ＣＨ2−である、請求項１に記載の式１の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がＲ1.aであり、Ｒ1.aが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、ＦおよびＨＯ−の中から独立に選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の式１の化合物。
【請求項５】
Ｒ4がＲ4.aであり、Ｒ4.aが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、フェニル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−およびＣ1-4−ハロアルキル−Ｏ−である、請求項１から４のいずれか１項に記載の式１の化合物。
【請求項６】
Ｒ4がＲ4.bであり、Ｒ4.bがＨまたはＦである、請求項１から４のいずれか１項に記載の式１の化合物。
【請求項７】
ＡがＡaであり、Ａaが、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−（Ｒ5）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ5Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−の中から独立に選択され、Ｒ5がＲ5.aであり、Ｒ5.aが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−およびＮＣ−の中から独立に選択される、請求項１から６のいずれか１項に記載の式１の化合物。
【請求項８】
Ｒ2がＲ2.1であり、
Ｒ2.1がＲ2.1.aであり、Ｒ2.1.aが、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ2.1.1がＲ2.1.1.aであり、Ｒ2.1.1.aが、
・  Ｒ2.1.1.1から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・  Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、
・  Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
の中から選択され、
Ｒ2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ3-6−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−；Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択される、請求項１から７のいずれか１項に記載の式１の化合物。
【請求項９】
Ｒ2がＲ2.qであり、Ｒ2.qが、置換基（ａ１）〜（ｈ１）
【化２】
0006437929.tif 000085
の中から選択され、
Ｒ2.q環の炭素原子が、−ＣＮ、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＳＯ2ＮＭｅ2、Ｍｅ、＝Ｏ、Ｆおよび−ＣＯＮＨ2の中から選択される基によって互いに独立に置換されていてもよく、
前記環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅおよび−ＣＨ2−テトラヒドロピラニルの中から選択される基によって互いに独立に置換されていてもよく、
前記環の考えられる利用可能な硫黄原子が、１または２つの＝Ｏによって互いに独立に置換されていてもよい、請求項１から７のいずれか１項に記載の式１の化合物。
【請求項１０】
Ｘ1が、−ＮＨ−、−ＣＨ2−ＮＨ−および−ＮＨ−ＣＨ2−の中から選択され、
Ｘ2が、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−および−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−の中から選択され、
Ｒ1がＲ1.bであり、Ｒ1.bがＨであるか、または、２つのＲ1は、一緒になって、−ＣＨ2−であり、
Ｒ2が、
・  Ｒ2.1、
・  Ｒ2.1から独立に選択される１または２つの残基で置換されていてもよく、１つのＲ2.3で置換されていてもよい、フェニル−、
・  Ｓ、ＯおよびＮの中から独立に選択される２または３つを含有するＣ5−ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5−ヘテロアリール−、
・  １または２個の窒素原子を含有する単環式Ｃ6−ヘテロシクリルであって、この環が完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、単環式Ｃ6−ヘテロシクリル、
・  Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する二環式Ｃ9または10−ヘテロシクリル−であって、この環が完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、二環式Ｃ9または10−ヘテロシクリル−
の中から選択され、
Ｒ2.1が、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−およびＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ2.1.1が、
・  フェニル−、
・  ＯおよびＮの中から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有するＣ5または6−ヘテロシクリル−であって、この環が完全または部分飽和であり、前記環の窒素原子が、１つのＣ1-4−アルキル−で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5または6−ヘテロシクリル−
の中から独立に選択され、
Ｒ2.2が、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−およびＣ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−の中から独立に選択され、
Ｒ2.3およびＲ4が、一緒になって、−Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2.3.2）−および−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｃ（Ｏ）−の中から選択される基であり、
Ｒ2.3.1が、ＨおよびＨ3Ｃ−の中から独立に選択され、
Ｒ3が、ＨまたはＦであり、
Ｒ4がＲ4.bであり、Ｒ4.bが、ＨまたはＦであり、
Ａが、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−の中から独立に選択され、
Ｒ5が、ＨおよびＣ1-4−アルキル−の中から独立に選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の式１の化合物またはその塩。
【請求項１１】
式１’の化合物またはその塩。
【化３】
0006437929.tif 000086
1'
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１から１０のいずれか１項の意味を有する）
【請求項１２】
喘息およびアレルギー性疾患、胃腸炎症性疾患、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原微生物による感染症、関節リウマチならびにアテローム性動脈硬化症の治療用の医薬組成物であって、前記医薬組成物が、請求項１から１０のいずれか１項に記載の式１の化合物、請求項１１に記載の式１’の化合物、又はこれらの塩を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の１つまたは複数の式１の化合物、請求項１１に記載の１つまたは複数の式１’の化合物、または薬学的に活性なこれらの塩を含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１４】
ＤＰＰＩ活性阻害剤が治療的有益性を有する疾患の治療または予防用の医薬組成物であって、治療的にまたは予防的に有効な量の、請求項１から１０のいずれか１項に記載の式１の化合物、請求項１１に記載の式１’の化合物、又はこれらの塩を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の式１の化合物、請求項１１に記載の式１’の化合物、又はこれらの塩に加えて、ベータミメティクス、抗コリン剤、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害剤、ＬＴＤ４−アンタゴニスト、ＥＧＦＲ−阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤、５−ＬＯ−阻害剤、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ９アンタゴニストおよびＳＹＫ−阻害剤、ＮＥ−阻害剤、ＭＭＰ９阻害剤、ＭＭＰ１２阻害剤、及び２または３つのこれらの活性物質の組合せからなる群から選択される薬学的に活性な化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
ＤＰＰＩ活性阻害剤が治療的有益性を有する疾患の治療または予防用薬剤の製造のための、治療的にまたは予防的に有効な量の、請求項１から１０のいずれか１項に記載の式１の化合物、請求項１１に記載の式１’の化合物、又はこれらの塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式１の二環式１−カルボン酸（ベンジル−シアノ−メチル）−アミド
【化１】
0006437929.tif 000002
1
およびカテプシンＣの阻害剤としての該化合物の使用、該化合物を含有する医薬組成物、ならびに該化合物を、ジペプチジルペプチダーゼＩ活性と関連がある疾患、例えば呼吸器疾患の治療および／または予防のための作用物質として使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
・  国際公開第２００４１１０９８８号は、一連の疾患の治療のためのジペプチジル−ペプチダーゼＩ（ＤＰＰＩ：Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ−ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ  Ｉ）阻害剤としてのペプチジルニトリル阻害剤を開示している。
【０００３】
・  国際公開第２００９０７４８２９号および国際公開第２０１０１４２９８５号は、喘息、ＣＯＰＤまたはアレルギー性鼻炎の治療のためのジペプチジル−ペプチダーゼＩ（ＤＰＰＩ）阻害剤としてのペプチジルニトリル阻害剤も開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ジペプチジル−アミノペプチダーゼＩ（ＤＰＰＩまたはカテプシンＣ；ＥＣ３．４．１４１）は、タンパク性基質のアミノ末端からジペプチドを除去することができるリソソームシステインプロテアーゼである。ＤＰＰＩは、ＧｕｔｍａｎおよびＦｒｕｔｏｎによって、１９４８年に初めて発見された（J. Biol. Chem 174: 851-858, 1948）。ヒト酵素のｃＤＮＡについては、１９９５年に記述されている（Paris et al.; FEBS Lett 369: 326-330, 1995）。ＤＰＰＩタンパク質は、処理されて、重鎖、軽鎖、および活性酵素と会合したままであるプロペプチドからなる、成熟したタンパク質分解活性を有する酵素となる（Wolters et al.; J. Biol. Chem. 273: 15514-15520, 1998）。これに対し、他のシステインカテプシン（例えば、Ｂ、Ｈ、Ｋ、ＬおよびＳ）は単量体であり、ＤＰＰＩは、それぞれ３つの異なるポリペプチド鎖から構成される４つの同一サブユニットを持つ２００−ｋＤ四量体である。ＤＰＰＩは、多くの組織において構成的に発現され、肺、腎臓、肝臓および脾臓において最高レベルである（Kominami et al.; Biol. Chem. Hoppe Seyler 373: 367-373, 1992）。造血（ｈｅｍａｔｏｐｏｅｔｉｃ）細胞からのセリンプロテアーゼの活性化におけるその役割と合致して、ＤＰＰＩは、好中球、細胞傷害性リンパ球、ナチュラルキラー細胞、肺胞マクロファージおよびマスト細胞においても比較的高度に発現される。ＤＰＰＩ欠損マウスからの最近のデータは、ＤＰＰＩが、リソソームのタンパク質分解における重要な酵素であることに加えて、細胞傷害性Ｔリンパ球およびナチュラルキラー細胞（グランザイムＡおよびＢ；Pham et al.; Proc. Nat. Acad. Sci 96: 8627-8632, 1999）、マスト細胞（キマーゼおよびトリプターゼ；Wolter et al.; J Biol. Chem. 276: 18551-18556, 2001）、ならびに好中球（カテプシンＧ、エラスターゼおよびプロテイナーゼ３；Adkison et al.; J Clin. Invest. 109: 363.371, 2002）における顆粒セリンプロテアーゼの活性化における鍵酵素としても機能することを示唆している。活性化されると、これらのプロテアーゼは、種々の細胞外マトリックス成分を分解することができ、これが組織損傷および慢性炎症につながり得る。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
故に、カテプシンＣの阻害剤は、潜在的に、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ：ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）、肺気腫、喘息、多発性硬化症および嚢胞性線維症等の好中球優位の炎症性疾患の治療のための有用な治療薬となり得る（Guay et al.; Curr. Topics Med. Chem. 10: 708-716, 2010; Laine and Busch-Petersen; Expert Opin. Ther. Patents 20: 497-506, 2010）。関節リウマチも、ＤＰＰＩが役割を果たすと思われるもう１つの慢性炎症性疾患である。好中球は、関節の炎症部位に動員され、関節リウマチに関連する軟骨破壊を司ると考えられているプロテアーゼ、カテプシンＧ、エラスターゼおよびプロテイナーゼ３を放出する。実際に、ＤＰＰＩ欠損マウスは、ＩＩ型コラーゲンに対するモノクローナル抗体の受動伝達によって誘発された急性関節炎から保護されていた（Adkison et al.; J Clin. Invest. 109: 363.371, 2002）。
【０００６】
ある特定の炎症促進性セリンプロテアーゼを活性化させる際にＤＰＰＩが果たす役割を踏まえて、その活性を阻害し、それにより、下流のセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物を調製することが望ましいように思われる。驚くべきことに、本発明の二環式化合物は、強力なカテプシンＣ活性、他のカテプシン、例えばカテプシンＫに対する高選択性、および概して望ましい薬物速度論的特性を保有することが見出されている。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
式１の化合物またはその塩。
【化２】
0006437929.tif 000003
1
（式中、
Ｘ1は、−ＮＨ−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−および−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−の中から選択され、
Ｘ2は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−および−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−の中から選択され、
Ｘ3は、−ＣＨ2−および−ＣＨ2−ＣＨ2−の中から選択され、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、ハロゲン、ＨＯ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、Ｃ1-6−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ1-6−アルキル）2Ｎ−およびＣ1-6−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＨＮ−の中から独立に選択されるか、
または、２つのＲ1は、一緒になって、Ｃ1-4−アルキレンであり、
Ｒ2は、
・  Ｒ2.1、
・  Ｒ2.1から独立に選択される１、２または３つの残基で置換されていてもよく、１つのＲ2.3で置換されていてもよい、アリール−、
・  Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、
・  Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３または４つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3または１つのＲ2.5で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
の中から選択されるか、あるいは
・  Ｒ2およびＲ4は、フェニル環の２個の隣接する炭素原子と一緒になって、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のアリールまたはヘテロアリールであって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、５または６員のアリールまたはヘテロアリール
であり、
【０００８】
Ｒ2.1は、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-6−アルキル−Ａ−、Ｃ3-8−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-6−アルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ3-8−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−およびＣ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ2.1.1は、
・  １、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・  Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、
【０００９】
・  Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３または４つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
の中から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.1は、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−ハロアルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ3-8−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.2は、Ｏ＝、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ1-6−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチル−の中から独立に選択され、
Ｒ2.2は、Ｈ−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ3-8−シクロアルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ3-8−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ（Ｏ）−およびＲ2.1.1−Ａ−の中から独立に選択され、
Ｒ2.3およびＲ4は、一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ2.3、Ｒ2.3、−Ｃ（Ｒ2.3.2）＝Ｃ（Ｒ2.3.2）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ2.3.2）2−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ2.3.2）2−、−Ｃ（Ｒ2.3.2）2Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｃ（Ｒ2.3.2）2−および−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ2.3.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ2.3.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
【００１０】
Ｒ2.4およびＲ4は、一緒になって、−Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ2.4.2）＝Ｃ（Ｒ2.4.2）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ2.4.2）2Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｃ（Ｒ2.4.2）2−および−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ2.4.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ2.4.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
【００１１】
Ｒ2.5およびＲ4は、一緒になって、−Ｃ（Ｒ2.5.1）＝、＝Ｃ（Ｒ2.5.1）−および−Ｎ＝の中から選択され、
Ｒ2.5.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ3は、ＨまたはＦであり、
Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、フェニル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−、Ｃ3-8−シクロアルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ1-6−アルキル）2−ＨＮ−、Ｃ1-6−アルキル−ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-6−アルキル）2−ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-6−アルキル）2−ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−；好ましくはＦ、Ｃｌ、フェニル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−、Ｃ3-8−シクロアルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ1-6−アルキル）2−ＨＮ−、Ｃ1-6−アルキル−ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-6−アルキル）2−ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ａは、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ5）−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）（ＮＲ5＝）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（＝ＮＲ5）2−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）（ＮＲ5＝）2Ｓ−、−Ｃ（Ｒ5）＝Ｃ（Ｒ5）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（＝ＮＲ5）−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ5）−、−Ｓ（＝ＮＲ5）2−、−（Ｒ5）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ5Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−の中から独立に選択され、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−およびＮＣ−の中から独立に選択される）
【００１２】
好ましい実施形態
好ましいのは、Ｘ1が、−ＮＨ−、−ＣＨ2−ＮＨ−および−ＮＨ−ＣＨ2−の中から選択され、
Ｘ2が、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−および−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−の中から選択され、
Ｘ3が−ＣＨ2−ＣＨ2−である、上記の式１の化合物である。
【００１３】
好ましいのは、
Ｘ1が、−ＮＨ−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−および−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−の中から選択され、
Ｘ2が、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−および−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−の中から選択され、
Ｘ3が−ＣＨ2−である、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ1がＲ1.aであり、Ｒ1.aが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、ＦおよびＨＯ−の中から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ1がＲ1.bであり、Ｒ1.bがＨである、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ1がＲ1.cであり、２つのＲ1.cが、一緒になって、−ＣＨ2−である、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.aであり、Ｒ2.aがＲ2.1である、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.bであり、Ｒ2.bがＲ2.1.aである、上記の式１の化合物である。
【００１４】
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.cであり、Ｒ2.cが、Ｒ2.1から独立に選択される１、２または３つの残基で置換されていてもよく、１つのＲ2.3で置換されていてもよい、アリール−である、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.dであり、Ｒ2.dが、Ｒ2.1から独立に選択される１、２または３つの残基で置換されていてもよく、１つのＲ2.3で置換されていてもよい、フェニルである、上記の式１の化合物である。
【００１５】
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.dであり、Ｒ2.dが、Ｒ2.1から独立に選択される１、２または３つの残基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ2.1がＲ2.1.aであり、Ｒ2.1.aが、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ2.1.1がＲ2.1.1.aであり、Ｒ2.1.1.aが、
・  Ｒ2.1.1.1から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・  Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯまたはＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、
・  Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯまたはＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
の中から選択され、
Ｒ2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ3-6−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
【００１６】
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.eであり、Ｒ2.eが、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5または6−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、Ｃ5または6−ヘテロアリール−である、上記の式１の化合物である。
【００１７】
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.fであり、Ｒ2.fが、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する二環式Ｃ7-10−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3で置換されていてもよく、該環の窒素原子は、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、二環式Ｃ7-10−ヘテロアリール−である、上記の式１の化合物である。
【００１８】
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.gであり、Ｒ2.gが、
【化３】
0006437929.tif 000004
の中から選択され、
該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、上記の式１の化合物である。
【００１９】
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.hであり、Ｒ2.hが、ピラゾール、チオフェンおよびフランであって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、ピラゾール、チオフェンおよびフランの中から選択される、上記の式１の化合物である。
【００２０】
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.iであり、Ｒ2.iが、Ｓ、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子をそれぞれ含有するＣ6−ヘテロシクリル−およびＣ7-10−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3または１つのＲ2.5で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、Ｃ6−ヘテロシクリル−およびＣ7-10−ヘテロシクリル−の中から選択される、上記の式１の化合物である。
【００２１】
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.jであり、Ｒ2.jが、
【化４】
0006437929.tif 000005
の中から選択され、
該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3または１つのＲ2.5で置換されていてもよく、該環の窒素原子は、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、上記の式１の化合物である。
【００２２】
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.kであり、Ｒ2.kが、
【化５】
0006437929.tif 000006
の中から選択され、
該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3または１つのＲ2.5で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、上記の式１の化合物である。
【００２３】
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.lであり、Ｒ2.lが、
【化６】
0006437929.tif 000007
の中から選択され、
該環の炭素原子が、１、２、３または４つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3または１つのＲ2.5で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、上記の式１の化合物である。
【００２４】
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.mであり、Ｒ2.mが、Ｒ4および前記フェニル環の２個の隣接する炭素原子と一緒になって、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のアリールまたはヘテロアリール、好ましくは、ピラゾール、ナフテン（ｎａｐｈｔｅｎｅ）であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、５または６員のアリールまたはヘテロアリールである、上記の式１の化合物である。
【００２５】
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.nであり、Ｒ2.nが、アリール−、ピラゾール、チオフェン、フランであって、該環の炭素原子が、１、２、３または４つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、アリール−、ピラゾール、チオフェン、フランの中から選択されるか、あるいはＲ2.nが、
【化７】
0006437929.tif 000008
の中から選択され、
該環の炭素原子が、１、２、３または４つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3または１つのＲ2.5で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、上記の式１の化合物である。
【００２６】
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.oであり、Ｒ2.oが、アリール−、ピラゾール、チオフェンおよびフランであって、該環の炭素原子が、１、２、３または４つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3で置換されていてもよく、該環の窒素原子は、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、アリール−、ピラゾール、チオフェンおよびフランの中から選択される、上記の式１の化合物である。
【００２７】
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.pであり、Ｒ2.pが、
【化８】
0006437929.tif 000009
の中から選択され、
該環の炭素原子が、１、２、３または４つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3または１つのＲ2.5で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、上記の式１の化合物である。
【００２８】
好ましいのは、Ｒ2.1がＲ2.1.aであり、Ｒ2.1.aが、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択される、上記の式１の化合物である。
【００２９】
好ましいのは、Ｒ2.1.1がＲ2.1.1.aであり、Ｒ2.1.1.aが、
・  Ｒ2.1.1.1から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・  Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯまたはＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、
・  Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯまたはＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
から選択され、
Ｒ2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ3-6−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−；Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
【００３０】
好ましいのは、Ｒ2.1.1がＲ2.1.1.bであり、Ｒ2.1.1.bが、フェニルであるか、または、
【化９】
0006437929.tif 000010
の中から選択され、
該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよく、
Ｒ2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ3-6−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−；Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
【００３１】
好ましいのは、Ｒ2.1.1がＲ2.1.1.cであり、Ｒ2.1.1.cが、フェニルであるか、または、
【化１０】
0006437929.tif 000011
の中から選択され、
該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよく、
Ｒ2.1.1.1が、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＭｅＯ−およびシクロプロピル−の中から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.2が、Ｍｅ、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
【００３２】
好ましいのは、Ｒ2.1.2がＲ2.1.2.aであり、Ｒ2.1.2.aが、Ｈ、ＮＣ−、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2.1.2がＲ2.1.2.bであり、Ｒ2.1.2.bが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−およびＣ3-6−シクロアルキル−の中から選択される、上記の式１の化合物である。
【００３３】
好ましいのは、Ｒ2.2がＲ2.2.aであり、Ｒ2.2.aが、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−およびＣ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ2.1.1−Ａ−の中から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2.2がＲ2.2.bであり、Ｒ2.2.bが、Ｒ4と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ2.1.2）＝Ｃ（Ｒ2.1.2）−および−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択される、上記の式１の化合物である。
【００３４】
好ましいのは、Ｒ2.3が、Ｒ4と一緒になって、基Ｒ2.3.aであり、Ｒ2.3.aが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ2.3.2）＝Ｃ（Ｒ2.3.2）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ2.3.2）2−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ2.3.2）2−、−Ｃ（Ｒ2.3.2）2Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｃ（Ｒ2.3.2）2−および−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ2.3.1が、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ2.3.2が、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
【００３５】
好ましいのは、Ｒ2.4が、Ｒ4と一緒になって、基Ｒ2.4.aであり、Ｒ2.4.aが、−Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ2.4.2）＝Ｃ（Ｒ2.4.2）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ2.4.2）2Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｃ（Ｒ2.4.2）2−および−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ2.4.1が、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ2.4.2が、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−、および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
【００３６】
好ましいのは、Ｒ2.5が、Ｒ4と一緒になって、基Ｒ2.5.aであり、Ｒ2.5.aが、−Ｃ（Ｒ2.5.1）＝、＝Ｃ（Ｒ2.5.1）−および−Ｎ＝の中から選択され、
Ｒ2.5.1が、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
【００３７】
好ましいのは、Ｒ2が、
表１  Ｒ2−Ｒ2、Ｒ2.1、Ｒ2.1.1、Ｒ2.2、Ｒ2.3、Ｒ2.4およびＲ2.5（存在するならば）についての本発明の実施形態（例番号）：
【表１】
0006437929.tif 000012
0006437929.tif 000013
から選択される、上記の式１の化合物である。
【００３８】
表１  Ｒ2−本発明の実施形態をよりよく理解するため、例（例番号）２１を、基Ｒ2として読み取ってもよく、式中、
Ｒ2はＲ2.eであり、Ｒ2.eは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5または6−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5または6−ヘテロアリール−であり、
Ｒ2.1はＲ2.1.aであり、Ｒ2.1.aは、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ2.1.1はＲ2.1.1.cであり、Ｒ2.1.1.cは、フェニルであるか、または、
【００３９】
【化１１】
0006437929.tif 000014
の中から選択され、
該環の炭素原子は、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子は、Ｒ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよく、
Ｒ2.1.1.1は、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＭｅＯ−およびシクロプロピル−の中から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.2は、Ｍｅ、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択され、
Ｒ2.2はＲ2.2.aであり、Ｒ2.2.aは、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、およびＲ2.1.1−Ａ−の中から独立に選択される。
【００４０】
好ましいのは、Ｒ3がＲ3.aであり、Ｒ3.aがＨである、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ3がＲ3.bであり、Ｒ3.bがＦである、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ4がＲ4.aであり、Ｒ4.aが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、フェニル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ｏ−である、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ4がＲ4.bであり、Ｒ4.bが、ＨまたはＦである、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ4がＲ4.cであり、Ｒ4.cがＦであり、好ましくはオルト位にある、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ4がＲ4.dであり、Ｒ4.dがＨである、上記の式１の化合物である。
【００４１】
好ましいのは、ＡがＡaであり、Ａaが、結合であるか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−（Ｒ5）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ5Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−の中から独立に選択され、Ｒ5がＲ5.aであり、Ｒ5.aが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−およびＮＣ−の中から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｘ1がＸ1.aであり、Ｘ1.aが、−ＣＨ2−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＨ2−；好ましくは、−ＣＨ2−ＮＨ−（これは、環に関して１位における窒素を意味する）であり；Ｘ2がＸ2.aであり、Ｘ2.aが−ＣＨ2−ＣＨ2−である、上記の式１の化合物である。
【００４２】
好ましいのは、
Ｘ1が、−ＮＨ−、−ＣＨ2−ＮＨ−および−ＮＨ−ＣＨ2−の中から選択され、
Ｘ2が、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−および−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−の中から選択され、
Ｘ3が、−ＣＨ2−および−ＣＨ2−ＣＨ2−、好ましくは−ＣＨ2−ＣＨ2−の中から選択され、
Ｒ1が、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、ハロゲン、ＨＯ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、Ｃ1-6−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ1-6−アルキル）2Ｎ−およびＣ1-6−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＨＮ−の中から独立に選択されるか、
または、２つのＲ1が、一緒になって、Ｃ1-4−アルキレンであり、
Ｒ2が、表１  Ｒ2−本発明の実施形態の例、好ましくは例（例番号）７〜５１から選択され、好ましくは、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０、４１、４２、４３、４４、４５、４５、４６、４７、４８、４９、５０および５１の中から選択される基の１つであり、
Ｒ3が、Ｈ、Ｆであり、
Ｒ4が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、フェニル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−、Ｃ3-8−シクロアルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ1-6−アルキル）2−ＨＮ−、Ｃ1-6−アルキル−ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-6−アルキル）2−ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ａが、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ5）−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）（ＮＲ5＝）、Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（＝ＮＲ5）2−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）（ＮＲ5＝）2Ｓ−、−Ｃ（Ｒ5）＝Ｃ（Ｒ5）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（＝ＮＲ5）−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ5）−、−Ｓ（＝ＮＲ5）2−、−（Ｒ5）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ5Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−の中から独立に選択され、
Ｒ5が、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−およびＮＣ−の中から独立に選択される、
式１の化合物またはその塩である。
【００４３】
好ましいのは、
Ｘ1が、−ＮＨ−、−ＣＨ2−ＮＨ−および−ＮＨ−ＣＨ2−の中から選択され、
Ｘ2が、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−および−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−の中から選択され、
Ｘ3が、−ＣＨ2−および−ＣＨ2−ＣＨ2−、好ましくは−ＣＨ2−ＣＨ2−の中から選択され、
Ｒ1がＲ1.aであり、Ｒ1.aが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、ＦおよびＨＯ−の中から独立に選択されるか、
または、２つのＲ1が、一緒になって、Ｃ1-4−アルキレンであり、
Ｒ2が、表１  Ｒ2−本発明の実施形態の例、好ましくは例（例番号）７〜５１から選択され、好ましくは、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０、４１、４２、４３、４４、４５、４５、４６、４７、４８、４９、５０および５１の中から選択される基の１つであり、
Ｒ3が、Ｈ、Ｆであり、
Ｒ4がＲ4.aであり、Ｒ4.aが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、フェニル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−およびＣ1-4−ハロアルキル−Ｏ−であり、
Ａが、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ5）−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）（ＮＲ5＝）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（＝ＮＲ5）2−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）（ＮＲ5＝）2Ｓ−、−Ｃ（Ｒ5）＝Ｃ（Ｒ5）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（＝ＮＲ5）−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ5）−、−Ｓ（＝ＮＲ5）2−、−（Ｒ5）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ5Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−の中から独立に選択され、
Ｒ5が、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−およびＮＣ−の中から独立に選択される、
式１の化合物またはその塩である。
【００４４】
好ましいのは、
Ｘ1が、−ＮＨ−、−ＣＨ2−ＮＨ−および−ＮＨ−ＣＨ2−の中から選択され、
Ｘ2が、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−および−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−の中から選択され、
Ｘ3が、−ＣＨ2−および−ＣＨ2−ＣＨ2−、好ましくは−ＣＨ2−ＣＨ2−の中から選択され、
Ｒ1がＲ1.aであり、Ｒ1.aが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、ＦおよびＨＯ−の中から独立に選択されるか、
または、２つのＲ1が、一緒になって、Ｃ1-4−アルキレンであり、
Ｒ2が、表１  Ｒ2−本発明の実施形態の例、好ましくは例（例番号）７〜５１から選択され、好ましくは、１３、１４、１５、１６、１７、１８または２５、２６、２７、２８、２９、３０、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４３、４４、４５、４６、４７および４８の中から選択される基の１つであり、
Ｒ3が、ＨまたはＦであり、
Ｒ4がＲ4.aであり、Ｒ4.aが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、フェニル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−およびＣ1-4−ハロアルキル−Ｏ−から選択され、
ＡがＡaであり、Ａaが、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）2−、−（Ｒ5）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ5Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−の中から独立に選択され、
Ｒ5がＲ5.aであり、Ｒ5.aが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−およびＮＣ−の中から独立に選択される、
式１の化合物またはその塩である。
【００４５】
好ましいのは、
Ｘ1が、−ＮＨ−、−ＣＨ2−ＮＨ−および−ＮＨ−ＣＨ2−の中から選択され、
Ｘ2が、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−および−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−の中から選択され、
Ｘ3が、−ＣＨ2−および−ＣＨ2−ＣＨ2−の中から選択され、
Ｒ1がＲ1.bであり、Ｒ1.bがＨであるか、または２つのＲ1が、一緒になって、−ＣＨ2−であり、
Ｒ2が、表１  Ｒ2−本発明の実施形態の例、好ましくは例（例番号）７〜５１から選択され、好ましくは、１３、１４、１５、１６、１７、１８または２５、２６、２７、２８、２９、３０、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４３、４４、４５、４６、４７および４８の中から選択される基の１つであり、
Ｒ3が、ＨまたはＦであり、
Ｒ4がＲ4.bであり、Ｒ4.bがＨまたはＦであり、
ＡがＡaであり、Ａaが、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）2−、−（Ｒ5）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ5Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−の中から独立に選択され、
Ｒ5がＲ5.aであり、Ｒ5.aが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−およびＮＣ−の中から独立に選択される、
式１の化合物またはその塩である。
【００４６】
好ましいのは、
Ｘ1が、−ＮＨ−、−ＣＨ2−ＮＨ−および−ＮＨ−ＣＨ2−の中から選択され、
Ｘ2が、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−および−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−の中から選択され、
Ｘ3が、−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、
Ｒ1がＲ1.bであり、Ｒ1.bがＨであるか、または２つのＲ1が、一緒になって、−ＣＨ2−であり、
Ｒ2が、表１  Ｒ2−本発明の実施形態の例、好ましくは例（例番号）７〜５１から選択され、好ましくは、１３、１４、１５、１６、１７、１８または２５、２６、２７、２８、２９、３０、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４３、４４、４５、４６、４７および４８の中から選択される基の１つであり、
Ｒ3が、ＨまたはＦであり、
Ｒ4がＲ4.bであり、Ｒ4.bがＨまたはＦであり、
ＡがＡaであり、Ａaが、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）2−、−（Ｒ5）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ5Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−の中から独立に選択され、
Ｒ5がＲ5.aであり、Ｒ5.aが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−およびＮＣ−の中から独立に選択される、
式１の化合物またはその塩である。
【００４７】
好ましいのは、
Ｘ1が、−ＮＨ−、−ＣＨ2−ＮＨ−および−ＮＨ−ＣＨ2−の中から選択され、
Ｘ2が、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−および−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−の中から選択され、
Ｒ1がＲ1.bであり、Ｒ1.bがＨであるか、または２つのＲ1が、一緒になって、−ＣＨ2−であり、
Ｒ2が、
・  Ｒ2.1、
・  Ｒ2.1から独立に選択される１または２つの残基で置換されていてもよく、１つのＲ2.3で置換されていてもよい、フェニル−
・  Ｓ、ＯおよびＮの中から独立に選択される２または３つを含有するＣ5−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5−ヘテロアリール−、
・  １または２個の窒素原子を含有する単環式Ｃ6−ヘテロシクリルであって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、単環式Ｃ6−ヘテロシクリル、
・  Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する二環式Ｃ9または10−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、二環式Ｃ9または10−ヘテロシクリル−
の中から選択され、
Ｒ2.1が、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−；好ましくはＦ、ＮＣ−、Ｏ＝、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−ＣＨ2−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｈ3Ｃ−Ａ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ａ−、シクロプロピル−Ａ−、Ｒ2.1.1−ＣＨ2−ＣＨ2−Ａ−、Ｒ2.1.1−ＣＨ2−Ａ−、Ｈ3Ｃ−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−およびＨＯ−Ｃ4−アルキレン−Ａ−ＣＨ2−の中から独立に選択され、
Ｒ2.1.1が、
・  フェニル−、
・  ＯおよびＮの中から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有するＣ5または6−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の窒素原子が、１つのＣ1-4−アルキル−、好ましくはＨ3Ｃ−で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5または6−ヘテロシクリル−
の中から独立に選択され、
Ｒ2.2が、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−；好ましくは、Ｈ−Ａ−ＣＨ2−、Ｈ−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、シクロプロピル−、Ｈ3Ｃ−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｒ2.1.1−Ａ−ＣＨ2−およびＨ3Ｃ−Ｃ（Ｏ）−の中から独立に選択され、
Ｒ2.3およびＲ4が、一緒になって、−Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2.3.2）−および−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｃ（Ｏ）−の中から選択される基であり、
Ｒ2.3.1が、ＨおよびＨ3Ｃ−の中から独立に選択され、
Ｒ3が、ＨまたはＦであり、
Ｒ4がＲ4.bであり、Ｒ4.bがＨまたはＦであり、
Ａが、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−の中から独立に選択され、
Ｒ5が、ＨおよびＣ1-4−アルキル−の中から独立に選択される、
式１の化合物またはその塩である。
【００４８】
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.qであり、Ｒ2.qが、置換基（ａ１）〜（ｈ１）
【表２】
0006437929.tif 000015
から選択され、
該環の炭素原子が、１、２、３または４つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3または１つのＲ2.5で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、上記の式１の化合物である。
【００４９】
好ましくは、Ｒ２．ｑ環の炭素原子は、−ＣＮ、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＳＯ2ＮＭｅ2、Ｍｅ、＝Ｏ、Ｆおよび−ＣＯＮＨ2の中から選択される基によって互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子は、Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅおよび−ＣＨ2−テトラヒドロピラニルの中から選択される基で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な硫黄原子は、１または２つの＝Ｏ、好ましくは２つの＝Ｏによって互いに独立に置換されていてもよい。
【００５０】
特に好ましいＲ2は、環の炭素原子が、１、２、３または４つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2*で互いに独立に置換されていてもよい、Ｒ2.qであり、
Ｒ1はＨであり、Ｒ3はＨであり、Ｒ4は、ＦまたはＨである。
特に好ましいＲ2は、環の炭素原子が、１、２、３または４つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｒ2.qであり、
Ｒ1はＨであり、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はＨである。
【００５１】
特に好ましいＲ2は、環の炭素原子が、１、２、３または４つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｒ2.qであり
Ｒ1はＨであり、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はＦである。
【００５２】
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.rであり、Ｒ2.rが、置換基（ａ２）〜（ｑ２）の中から選択される、上記の式１の化合物である。
【表３】
0006437929.tif 000016
0006437929.tif 000017
【００５３】
特に好ましいＲ2.rは、（ｂ２）または（ｎ２）である。
特に好ましいＲ1はＨであり、Ｒ3はＨであり、Ｒ4は、ＦまたはＨである。
特に好ましいＲ1はＨであり、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はＦである。
特に好ましいＲ1はＨであり、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はＨである。
特に好ましいＲ2はＲ2.rであり、Ｒ1はＨであり、Ｒ3はＨであり、Ｒ4は、ＦまたはＨである。
【００５４】
特に好ましいＲ2はＲ2.rであり、Ｒ1はＨであり、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はＨである。
特に好ましいＲ2はＲ2.rであり、Ｒ1はＨであり、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はＦである。
特に好ましい
Ｘ1は、−ＮＨ−、−ＣＨ2−ＮＨ−および−ＮＨ−ＣＨ2.の中から選択され、
Ｘ2は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−および−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−の中から選択され、
Ｘ3は−ＣＨ2−ＣＨ2−である。
好ましいのは、例２、２７および２８からなる群から選択される式Ｉの化合物である。
【００５５】
好ましいのは、式１’のその鏡像異性的に純粋な形態である、上記の式１の化合物
【化１２】
0006437929.tif 000018
1'
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、上記で言及した意味を有する）
である。
【００５６】
使用される用語および定義
本明細書において具体的に定義されてない用語は、本開示および文脈を踏まえて当業者によって与えられるであろう意味が与えられるべきである。しかしながら、本明細書において使用される場合、それに反する指定がない限り、下記の用語は、指示されている意味を有し、下記の規約を順守する。
以下で定義される基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、多くの場合、基に先行して指定されており、例えば、Ｃ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。
概して、ＨＯ、Ｈ2Ｎ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＮＣ（シアノ）、ＨＯＯＣ、Ｆ3Ｃ等のような単一の基において、当業者は、基自体の自由原子価から分子とのラジカル結合点が分かる。２つ以上のサブ基を含む複合基については、最後に挙げられているサブ基がラジカル結合点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ1-4−アルキル−」は、Ｃ1-4−アルキル−基と結合しているアリール基を意味し、後者は、該置換基が結合しているコアまたは基と結合している。
代替として、「*」は、化学的実体内の結合部位、すなわち結合点を指示している。
【００５７】
本発明の化合物が、化学名の形態でおよび式として描写され、何らかの矛盾がある場合には、式を優先するものとする。定義されている通りのコア分子と結び付けられている結合を指示するために、サブ式においてアスタリスクを使用してよい。
下記の用語の多くは、式または基の定義において繰り返し使用され得、各場合において、互いに独立に、上記に記した意味の１つを有する。
用語「置換されている」は、本明細書において使用される場合、指定された原子上の任意の１個または複数の水素が、指示されている群からの選択で置きかえられており、但し、該指定された原子の通常の原子価を超えないこと、および置換が安定化合物をもたらすことを意味する。
【００５８】
本明細書において使用される表現「予防」、「防護」、「防護的治療」または「予防的治療」は、同義に、以上に言及した状態を発生するリスクを、とりわけ、前記状態または対応する既往歴のリスクが上昇している患者において、例えば、糖尿病もしくは肥満等の代謝障害または本明細書において言及されている別の障害を発生するリスクの上昇が低減しているという意味で理解されるべきである。故に、表現「疾患の予防」は、本明細書において使用される場合、疾患の臨床的発症前の、疾患を発生するリスクがある個体の管理およびケアを意味する。予防の目的は、疾患、状態または障害の発生と闘うことであり、症状または合併症の発症を予防するまたは遅延させるための、および関連疾患、状態または障害の発生を予防するまたは遅延させるための、活性化合物の投与を包含する。前記予防的治療の成功は、予防的治療なしの同等の患者集団と比較して低減した、この状態のリスクがある患者集団内における前記状態の発生率によって、統計的に反映される。
【００５９】
表現「治療」または「療法」は、明白な、急性または慢性形態の前記状態の１つまたは複数を既に発生している患者の、具体的な適応症の症状を和らげるための対症治療、あるいは、状態およびその重症度に応じて、状態を反転させるもしくは部分的に反転させるため、または適応症の進行を可能と思われる限り遅延させるための原因治療を包含する、療法的治療を意味する。故に、表現「疾患の治療」は、本明細書において使用される場合、疾患、状態または障害を発生している患者の管理およびケアを意味する。治療の目的は、疾患、状態または障害と闘うことである。治療は、疾患、状態または障害を解消するまたは制御するため、および疾患、状態または障害に関連する症状または合併症を緩和するための、活性化合物の投与を包含する。
【００６０】
具体的に指示がない限り、本明細書および添付の請求項の全体にわたって、所与の化学式または名称は、互変異性体およびすべての立体、光学および幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）およびそれらのラセミ体、ならびに別個の鏡像異性体の異なる割合での混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそのような異性体および鏡像異性体が存在する場合の前述の形態のいずれかの混合物、ならびに、薬学的に許容されるその塩を包含する塩、および遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を包含する例えば水和物等のその溶媒和物を包括するものとする。
【００６１】
本明細書において使用される場合、用語「プロドラッグ」は、（ｉ）薬物の不活性形態であって、それを使用可能または活性形態に変換する体内での代謝プロセス後にその効果を発揮する、薬物の不活性形態、または（ｉｉ）それ自体は活性でないが薬理活性代謝物を生じさせる物質（すなわち、不活性前駆体）を指す。
【００６２】
用語「プロドラッグ」または「プロドラッグ誘導体」は、その薬理学的効果を呈する前に少なくともいくらかの生体内変化を受ける、親化合物または活性薬物物質の共有結合誘導体、担体または前駆体を意味する。そのようなプロドラッグは、代謝的に開裂可能なまたは別様に変換可能な基のいずれかを有し、例えば、血液中での加水分解によって、またはチオエーテル基の場合のように酸化を介する活性化によって、インビボで急速に転換されて親化合物を産出する。最も一般的なプロドラッグは、親化合物のエステルおよびアミド類似体を包含する。プロドラッグは、化学安定性の改善、患者の承諾およびコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティの改善、作用持続時間の延長、臓器選択性の改善、製剤化の改善（例えば、水溶性の増大）、ならびに／または副作用（例えば、毒性）の減少を目的として、製剤化される。概して、プロドラッグ自体は、弱い生物学的活性を有するか、または有さず、普通の条件下で安定である。プロドラッグは、親化合物から、A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991、特にChapter 5: "Design and Applications of Prodrugs”; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985、特にpp. 309-396; Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995,特にVol. 1 and pp. 172-178 and pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987において記述されているもの等の、当技術分野において公知の方法を使用して容易に調製することができ、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００６３】
用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、本明細書において使用される場合、妥当な医学的判断の範囲内であり、必要以上の毒性、刺激、アレルギー反応等なしに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、それらの用途に有効である、本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに、可能であれば、両性イオン形態を意味する。
【００６４】
語句「薬学的に許容される」は、本明細書において、妥当な医学的判断の範囲内であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられている。
【００６５】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を作製することによって修飾されている、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例は、アミン等の塩基性残基の鉱物または有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩等を包含するがこれらに限定されない。例えば、そのような塩は、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２”−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２．２−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド−安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リジン、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸由来の塩を包含する。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からカチオンと形成され得る（Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照）。
【００６６】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法によって合成され得る。概して、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、十分な量の適切な塩基または酸と、水中で、あるいはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルまたはそれらの混合物のような有機希釈剤中で反応させることによって、調製され得る。
【００６７】
例えば本発明の化合物を精製または単離するために有用な上記で言及したもの以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。
用語ハロゲンは、概して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
用語「Ｃ1-n−アルキル」は、ｎが、２、３、４、５または６から選択される整数である場合、単独で、または別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、１〜ｎ個のＣ原子を持つ非環式、飽和、分枝鎖状または線形炭化水素ラジカルを表す。例えば、用語Ｃ1-5−アルキルは、ラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を内包する。
【００６８】
用語「Ｃ1-n−アルキレン」は、ｎが、２、３、４、５または６、好ましくは４または６から選択される整数である場合、単独で、または別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式、直鎖または分枝鎖二価アルキルラジカルを表す。例えば、用語Ｃ1-4−アルキレンは、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3））2−および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
【００６９】
用語「Ｃ3-n−シクロアルキル」は、ｎが、４、５、６、７または８、好ましくは４、５または６から選択される整数である場合、単独で、または別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、３〜８個のＣ原子を持つ環式、飽和、非分枝鎖状炭化水素ラジカルを表す。例えば、用語Ｃ3-8−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを包含する。
「アルキル」、「アルキレン」または「シクロアルキル」基（飽和または不飽和）に付加される用語「ハロ」によって、１個または複数の水素原子が、フッ素、塩素または臭素、好ましくはフッ素および塩素の中から選択されるハロゲン原子によって置きかえられているようなアルキルまたはシクロアルキル基となり、特に好ましいのは、フッ素である。例は、Ｈ2ＦＣ−、ＨＦ2Ｃ−、Ｆ3Ｃ−を包含する。
用語「アリール」は、本明細書において使用される場合、単独で、または別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、芳香族、飽和または不飽和であってよい第二の５または６員の炭素環式基とさらに縮合していてよい６個の炭素原子を含有する、炭素環式芳香族単環式基を表す。アリールは、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルを包含するがこれらに限定されない。
【００７０】
用語「Ｃ5-10−ヘテロシクリル」は、５〜１０個の環原子からなるＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（式中、ｒ＝０、１または２である）から独立に選択される１個または複数のヘテロ原子であって、いずれも芳香族環の一部でないヘテロ原子を含有する芳香族環系を包含する、飽和または不飽和単環式または多環式環系を意味する。用語「ヘテロシクリル」は、すべての考えられる異性形態を包含することが意図されている。故に、用語「ヘテロシクリル」は、適切な原子価が維持されている限り、各形態は共有（単または二重）結合を介して任意の原子と結合し得ることから、ラジカルとして描写されていない下記の例示的な構造を包含する：
【００７１】
【化１３】
0006437929.tif 000019
【００７２】
【化１４】
0006437929.tif 000020
【００７３】
用語「Ｃ5-10−ヘテロアリール」は、５〜１０個の環原子からなるＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（式中、ｒ＝０、１または２である）から独立に選択される１個または複数のヘテロ原子であって、少なくとも１個が芳香族環の一部であるヘテロ原子を含有する、単環式または多環式環系を意味する。用語「ヘテロアリール」は、すべての考えられる異性形態を包含することが意図されている。故に、用語「ヘテロアリール」は、適切な原子価が維持されている限り、各形態は共有結合を介して任意の原子と結合し得ることから、ラジカルとして描写されていない下記の例示的な構造を包含する：
【００７４】
【化１５】
0006437929.tif 000021
【００７５】
調製
一般的な合成方法
本発明は、式Ｉの化合物を作製するためのプロセスも提供する。すべての方法において、別段の指定がない限り、以下の式中のＲ1、Ｒ2およびｎは、本明細書において上述した本発明の式Ｉ中のＲ1、Ｒ2およびｎの意味を有するものとする。
【００７６】
最適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物質に応じて変動し得る。別段の指定がない限り、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。具体的な手順は、合成例の項において提供されている。典型的には、反応進行は、所望ならば、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ：ｔｈｉｎ  ｌａｙｅｒ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）またはＬＣ−ＭＳによってモニターすることができ、中間体および生成物は、シリカゲル上でのクロマトグラフィー、ＨＰＬＣによって、および／または再結晶によって精製することができる。次の例は、例証的なものであり、当業者によって認識されている通り、特定の試薬または条件は、必要以上の実験をすることなく、個々の化合物に必要とされる通りに修飾され得る。以下の方法において使用される出発材料および中間体は、市販されているか、または当業者によって市販の材料から簡単に調製されるかのいずれかである。
【００７７】
式Ｖ、ＶＩＩおよびＩＸの化合物は、スキーム１で概説されている方法によって作製され得る：
【化１６】
0006437929.tif 000022
【００７８】
スキーム１で例証されている通り、式ＩＩの化合物（式中、ＰＧは、保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を表す）は、アミドの形成のための標準的な文献手順を使用して、アンモニア水溶液と反応させることができる。例えば、Ｎ−メチル−モルホリンまたはＮ−エチル−モルホリン等の塩基およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−Ａｚａｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ：Ｏ−（Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ）等の活性化剤の存在下で。反応は、好都合に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の好適な溶媒中で行われる。当技術分野で公知の標準的なペプチドカップリング反応（例えば、M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlagを参照）をこれらの合成において用いてよい。
【００７９】
式ＩＩＩまたは式ＩＸの化合物中等のアミドの、式ＩＶまたはＶＩＩの対応するニトリルへの脱水は、ジクロロメタン（ＤＣＭ：ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）等の好適な溶媒中、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド等の脱水剤の使用によって行われ得る。
【００８０】
式ＶＩの酸を、アミドの形成のための標準的な文献手順を使用して、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）等の塩基およびＨＡＴＵまたはＴＢＴＵ等の活性化剤の存在下、式ＶまたはＶＩＩＩのアミンと、好適な溶媒中で反応させることにより、式ＶＩＩまたはＩＸの化合物が提供される。当技術分野で公知の標準的なペプチドカップリング反応（例えば、M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlagを参照）をこれらの合成において用いてよい。
【００８１】
官能基の保護および脱保護については、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscienceにおいて記述されている。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの脱保護のためには、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはＨＣｌ等の酸を、水、ＤＣＭまたはジオキサン等の好適な溶媒中で使用してよい。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを脱保護するための別の方法は、ヨウ化ナトリウムと組み合わせたトリメチルヨードシランまたはトリメチルクロロシランとの、アセトニトリル、ＤＭＦまたはＤＣＭのような適切な溶媒中での反応である。
【００８２】
【化１７】
0006437929.tif 000023
【００８３】
スキーム１およびスキーム２において描写されている反応シーケンス中に、ヒドロキシ基（Ｘ＝ＯＨ）は、任意のレベルのトリフルオロメタンスルホニル基（Ｘ＝ＯＴｆ）に変換され得る。とりわけ、Ｘ＝ＯＨである化合物ＩＸは、有機塩基、例えば、トリエチルアミン、モルホリン、ピペリジン、ＤＩＰＥＡの存在下、適切な無水溶媒、例えばＤＣＭ中での、Ｎ，Ｎ−ビス−（トリフルオロメタンスルホニル）アニリン、またはトリフルオロメタンスルホニルクロリドもしくは無水物との反応によって、適切なトリフレート（Ｘ＝ＯＴｆ）に変換される。
【００８４】
スキーム２で例証されている通り、式ＶＩＩまたはＩＸの化合物（式中、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＯＴｆである）の（遷移）金属触媒反応により、式ＸまたはＸＩの化合物が提供される。例えば、アセトニトリル等の好適な溶媒中、１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド等の好適な触媒およびＫ2ＣＯ3等の好適な塩基の存在下での、ボロン酸または対応するボロン酸エステルとの反応により、式ＸまたはＸＩの化合物が提供される。代替として、ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムクロリド等の好適な触媒の存在下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ：ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）等の好適な溶媒中、望ましい（ｄｅｓｉｒｅａｂｌｅ）ならば、塩化テトラエチルアンモニウム等の添加物の存在下での、式ＶＩＩまたはＩＸの化合物（式中、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＯＴｆである）と、トリブチル（ビニル）スズ試薬との反応により、式ＸまたはＸＩの化合物が提供される。さらに、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ等の好適な触媒および炭酸セシウム等の好適な塩基およびＬ−プロリン等の好適なプロモーターの存在下、アミンと反応させてよい式ＶＩＩまたはＩＸの化合物（式中、Ｘは、ＩまたはＢｒである）の反応により、式ＸまたはＸＩの化合物が提供される。
【００８５】
反転方式において、式ＶＩＩまたはＩＸの化合物（Ｘ：Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｆ）を、対応するボロン酸誘導体ＶＩＩａまたはＩＸａ（式中、Ｒは、独立に、Ｈまたは低級アルキルであってよく、残基Ｒは環を形成することができる）に変換することができる。例えば、ＶＩＩまたはＩＸを、１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド等の好適な触媒、および酢酸カリウム、または炭酸もしくはリン酸ナトリウム、カリウムもしくはセシウム等の好適な塩基の存在下、ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジクロロメタン（ＤＣＭ）等の好適な溶媒中で、ビス−ピナコラト−ジボロンと反応させて、それぞれボロン酸エステルＶＩＩａまたはＩＸａを産出することができる。これらを、適切な芳香族ハロゲン化物と、上記と同様に反応させて、式ＸまたはＸＩの所望のカップリング生成物を産出することができる。
【００８６】
さらに、スキーム２で例証されている通り、硫酸銅（ＩＩ）五水和物等の好適な触媒およびＬ−アスコルビン酸等の好適な還元剤の存在下、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ：ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）／水等の好適な溶媒中での式ＶＩＩまたはＩＸの化合物（式中、ＸはＮ3である）とアルキンとの反応により、式ＸまたはＸＩの化合物が提供される。
当技術分野において公知の、および以下の例において例証される方法による、式Ｘ、ＸＩおよびＩの化合物のさらなる修飾を使用して、本発明の追加の化合物を調製することができる。
式ＸＩのアミドから式Ｘの対応するニトリルへの脱水は、ＤＣＭ等の好適な溶媒中、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド等の脱水剤の使用により行われ得る。
【００８７】
【化１８】
0006437929.tif 000024
スキーム３で例証されている通り、式ＩＶの化合物（式中、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＯＴｆである）の（遷移）金属触媒反応により、式ＸＩＩの化合物が提供される。例えば、アセトニトリル等の好適な溶媒中、１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド等の好適な触媒およびＫ2ＣＯ3等の好適な塩基の存在下での、ボロン酸または対応するボロン酸エステルとの反応により、式ＸＩＩの化合物が提供される。
【００８８】
式ＶＩの酸を、アミドの形成のための標準的な文献手順を使用して、例えば、ＤＩＰＥＡ等の塩基およびＨＡＴＵまたはＴＢＴＵ等の活性化剤の存在下、式ＸＩＩのアミンと、好適な溶媒中で反応させることができる。当技術分野で公知の標準的なペプチドカップリング反応（例えば、M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlagを参照）をこれらの合成において用いてよい。官能基の脱保護については、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscienceにおいて記述されている。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの脱保護のためには、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸またはＨＣｌ等の酸を、水、ＤＣＭまたはジオキサン等の好適な溶媒中で使用してよく、粗製のアミドカップリング生成物に対して実施して、式Ｉの化合物を提供することができる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを脱保護するための別の方法は、ヨウ化ナトリウムと組み合わせたトリメチルヨードシランまたはトリメチルクロロシランとの、アセトニトリル、ＤＭＦまたはＤＣＭのような適切な溶媒中での反応である。
【００８９】
合成例
下記は、一般的合成スキーム、例、および当技術分野において公知の方法によって作製され得る本発明の代表的化合物である。出発材料および中間体は、市販されており、ＡＡＴＰＨＡＲＭ、ＡＢＣＲ、ＡＬＤＲＩＣＨ、ＡＬＦＡ、ＡＰＯＬＬＯ、ＡＲＫＰＨＡＲＭＩＮＣ、ＢＡＣＨＥＭ、ＢＩＯＧＥＮＥ、ＣＨＥＭ  ＩＭＰＥＸ、ＣＯＭＢＩ−ＢＬＯＣＫＳ、ＣＯＭＢＩ−ＰＨＯＳ、ＥＮＡＭＩＮＥ、ＦＬＲＯＣＨＥＭ、ＦＲＯＮＴＩＥＲ  ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ、ＭＥＲＣＡＣＨＥＭ、ＷＵＸＩのカタログから購入したものであるか、あるいは、文献に従って、または「出発材料／遊離体の合成」において以下で記述されている通りに合成したものかのいずれかであった。以下の化合物についての「液クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ：Ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ−ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）保持時間および観察されたｍ／ｚデータは、下記の方法の１つによって取得される：
【００９０】
【表４】
0006437929.tif 000025
LC-MS法V001_007
0006437929.tif 000026
LC-MS法V003_003
0006437929.tif 000027
LC-MS法V011_S01
0006437929.tif 000028
LC-MS法V012_S01
0006437929.tif 000029
LC-MS法V018_S01
0006437929.tif 000030
LC-MS法X001_004
0006437929.tif 000031
LC-MS法X002_003
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LC-MS法X012_S01
0006437929.tif 000033
LC-MS法X018_S01
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LC-MS法Z002_005
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LC-MS法Z011_S03
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LC-MS法Z018_S04
0006437929.tif 000037
方法Ａ
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−［４−（４−シアノ−３−メチルスルホニル−フェニル）−２−フルオロ−フェニル］エチル］−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキサミド（例１）の合成
【００９１】
【化１９】
0006437929.tif 000038
ステップ１：中間体Ｉ−１．１の合成
Ｒ１（２０．０ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４００ｍＬ）に懸濁し、Ｒ２（２６．４ｇ、１１０．９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をアルゴン雰囲気下で１２時間撹拌する。その後、反応混合物を水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮する。残留物をＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（溶媒混合物シクロヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０を使用する）によって濾過し、濾液を濃縮する。収率９７％  ｍ／ｚ２８７／３４３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．２９分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０１。
【００９２】
表４に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で、または中間体Ｉ−１．１の直接的ボロニル化（ｂｏｒｏｎｙｌａｔｉｏｎ）によって合成される：
【表５】
0006437929.tif 000039
【００９３】
ステップ１ａ：中間体Ｉ−１．１．２の合成
中間体Ｉ−１．１（５．８ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、ビス−ピナコラト−ジボロン（５．２ｇ、２０．２８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．９７６ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ複合体としてのビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））（１．３８ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、ジオキサンに懸濁し、８０℃で２時間撹拌する。冷却した後、混合物をＤＣＭで処理し、濾過する。濾液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させる。濾過後、溶液を真空で蒸発させる。残留物をＤＣＭに溶解し、ＭＰＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル  ８：２、波長２３０ｎｍ）によって精製する。生成物を含有する画分を合わせ、真空で蒸発させる。収率９７％  ｍ／ｚ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．３６分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１２＿Ｓ０１。
【００９４】
ステップ２：中間体Ｉ−１．２の合成
アセトニトリル（５０ｍＬ）中のＩ−１．１（３．００ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）に、Ｒ３（２．８２ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、８．７４ｍＬ）を添加する。混合物をアルゴンでパージし、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．５７ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を８０℃に２．５時間加熱する。酢酸エチルおよび半飽和ブラインを反応混合物に添加する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。収率９７％  ｍ／ｚ４６１／４４４［Ｍ＋ＮＨ４］＋／［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．１２分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
【００９５】
表５に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
【表６】
0006437929.tif 000040
0006437929.tif 000041
【００９６】
Ｉ−１．２．３、Ｉ−１．２．６およびＩ−１．２．７の合成中に、リン酸カリウム溶液の代わりに炭酸ナトリウムの水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）を使用し、Ｉ−１．２．４には、炭酸カリウムの水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）を使用する。
【００９７】
Ｉ−１．２．６およびＩ−１．２．７の合成中に、ボロン酸エステルＩ−１．１．２を、適切なハロゲン化物と、逆の様式でカップリングさせる。
【００９８】
ステップ３：中間体Ｉ−１．３の合成
Ｉ−１．２（４．８５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をギ酸に溶解する。混合物を、圧力容器内、５０℃に２５分間加熱する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に慎重に滴下し、次いで、酢酸エチルで３回抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝９８／２）によって精製する。収率２８％。ｍ／ｚ３４４／３６１［Ｍ＋Ｈ］＋／［Ｍ＋ＮＨ４］＋、保持時間０．８５分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
【００９９】
表６に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
【表７】
0006437929.tif 000042
0006437929.tif 000043
【０１００】
ステップ４：例１の合成
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＲ４．１（１３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（２１３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３５０μＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌する。
【０１０１】
次いで、中間体Ｉ−１．３（１７５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で追加で３６時間撹拌する。反応溶液を逆相ＨＰＬＣによって直接的に精製する。収率１０％、ｍ／ｚ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．８７分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１８＿Ｓ０１。
【０１０２】
例１、例２、例３および例４の合成中に、ＢＯＣ基はアミドカップリング条件下で不安定であり、所望の生成物が直接的に形成される。
【０１０３】
さらなる化合物の合成中に、下記の条件下でＢＯＣ基を除去することが必要である：ＢＯＣ中間体をギ酸に溶解し、混合物を、圧力容器内、５０℃に１５分間加熱する。次いで、生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。
【表８】
0006437929.tif 000044
0006437929.tif 000045
0006437929.tif 000046
0006437929.tif 000047
【０１０４】
方法Ｂ
Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−［２−フルオロ−４−（４−メタンスルホニルフェニル）フェニル］エチル］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（例２１）の合成
【０１０５】
【化２０】
0006437929.tif 000048
ステップ１：中間体Ｉ−２．１の合成
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中のＲ１（１０．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２５ｍＬ、１６２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２時間撹拌する。次いで、反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、ジイソプロピルエーテルを添加する。生成物が沈殿し、吸引（ｓｕｎｃｔｉｏｎ）によって濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄する。収率９５％超  ｍ／ｚ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．６７分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１８＿Ｓ０１。
【０１０６】
ステップ２：中間体Ｉ−２．２の合成
中間体Ｉ−２．１（１．７２ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、Ｒ４．１（２．３４ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２．５２ｍｌ、２２．８８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却する。１−プロパンホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％溶液）（５．３４ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、さらに冷却することなく終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率５４％、ｍ／ｚ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．６１分、ＬＣ−ＭＳ法Ｚ０１８＿Ｓ０４
【０１０７】
ステップ３：中間体Ｉ−２．３の合成
中間体Ｉ−２．２（０．９８ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、４モル濃度ＮａＯＨ水溶液（１．３６ｍＬ）およびＢＯＣ−無水物（１．４０ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を５０℃で２時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、４モル濃度ＨＣｌ水溶液で中和する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、真空で濃縮する。得られた油を結晶化させて、無色固体を産出する。収率９５％超、ｍ／ｚ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．６１分、ＬＣ−ＭＳ法Ｚ０１８＿Ｓ０４
ステップ４：中間体Ｉ−２．４の合成
中間体Ｉ−２．３（１．２ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１８ｍＬ）に懸濁し、バージェス試薬Ｒ２（１．０３ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出する。有機相を、１０％酒石酸水溶液で２回、飽和Ｎａ2ＣＯ3−水溶液で２回および水で３回洗浄する。有機相を乾燥させ、真空で蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率５９．１％、ｍ／ｚ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．９５分、ＬＣ−ＭＳ法Ｚ０１８＿Ｓ０４。
【０１０８】
ステップ５：例２１の合成
中間体Ｉ−２．４（４８．０４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、４−（メタンスルホニル）ベンゼンボロン酸（３０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２モル濃度Ｃｓ2ＣＯ3−水溶液（１００μＬ、０．２ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（６．５２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を急速に添加する。反応混合物をアルゴンで脱気し、蓋を閉めたバイアル内、８０℃で終夜振とうする。反応混合物を塩基性酸化アルミニウム上で濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＢＯＣ−基の脱保護は、ギ酸（１ｍＬ）による、４０℃で１０分間の中間体の処理によって実施する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率４５％、ｍ／ｚ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．６４分、ＬＣ−ＭＳ法Ｚ０１８＿Ｓ０４
例２２〜３０は、適切なボロン酸またはボロン酸エステルを使用して、同様の方式で合成される。
【０１０９】
例３１の合成
ステップ１：中間体Ｉ−２．４（４８．０４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、２−カルボキシチオフェン−４−ボロン酸ピナコール−エステル（３８．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２モル濃度Ｃｓ2ＣＯ3−水溶液（１００μＬ、０．２ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（６．５２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を急速に添加する。反応混合物をアルゴンで脱気し、蓋を閉めたバイアル内、７０℃で１時間振とうする。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発させ、粗中間体を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率５７％、ｍ／ｚ４２８［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋、保持時間０．９２分、ＬＣ−ＭＳ法Ｚ０１８＿Ｓ０４。
【０１１０】
ステップ２：ステップ１からの生成物（３０．０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４１．３μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を室温で１０分間振とうする。ＨＡＴＵ（２０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５分間振とうする。３２％アンモニア水溶液（５６８．６μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を室温で１時間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって直接的に精製する。収率１９％、ｍ／ｚ４２７［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋、保持時間０．８７分、ＬＣ−ＭＳ法Ｚ０１１＿Ｓ０３。
【０１１１】
ステップ３：ステップ２からの生成物（５．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を、ギ酸（１ｍＬ）により、室温で１０分間処理する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率８２％、ｍ／ｚ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．６０分、ＬＣ−ＭＳ法Ｚ０１８＿Ｓ０４。
【０１１２】
出発材料／遊離体の合成
１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（Ｒ６）の合成
【化２１】
0006437929.tif 000049
ステップ１：中間体Ｉ−３．１の合成
アセトニトリル（７５０ｍＬ）中のＲ７（２５．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）に、ＭｅＩ（１５ｍＬ、２４１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（６０．０ｇ、４３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濃縮する。水および酢酸エチルを残留物に添加する。有機層を水で２回抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。収率５６％、ｍ／ｚ２４０／２４２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．４８分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ００１＿００４。
【０１１３】
表８に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
【表９】
0006437929.tif 000050
【０１１４】
ステップ２：中間体Ｉ−３．２の合成
Ｉ−３．１（１５．０ｇ、６３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（３０ｍＬ、６１８ｍｍｏｌ）を、１２５℃に７２時間加熱する。冷却した反応混合物に、ＤＣＭを添加し、水および１Ｍ  ＨＣｌで抽出する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。結晶化した残留物をＤＣＭに溶解し、メタノールを添加し、ＤＣＭを真空で除去する。結晶化した生成物を吸引によって濾過し、冷メタノールで洗浄する。収率６３％、ｍ／ｚ２２６／２２８［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．１６分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ００１＿００３。
【０１１５】
中間体Ｉ−３．２．２の合成
４−ブロモフタル酸無水物（２５ｇ、１１０．１２６ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＴＨＦ中塩化メチルマグネシウム３Ｍ溶液（８０．７５９ｍＬ、２４２．２７８ｍｍｏｌ）を、−５℃〜５℃の温度で４５分間かけて滴下添加する。０℃で３０分間および室温で１２時間後、混合物を水で希釈して、１Ｌの体積とし、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ａｃｔｅｔａｔｅ）で抽出する。有機層を６００ｍＬの水で３回洗浄し、溶媒を真空で蒸発させる。残留物をエタノール中で結晶化させる。収率：３２％、ｍ／ｚ２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
表９に示す通りの下記の中間体Ｉ−３．２．１は、適切な中間体から、Ｉ−３．２と同様の方式で合成される：
【表１０】
0006437929.tif 000051
【０１１７】
ステップ３：中間体Ｒ６の合成
無水ジオキサン（４００ｍＬ）中のＩ−３．２（３２．０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）に、Ｒ８（５４．４ｇ、２４１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４１．６ｇ、４２４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をアルゴンでパージし、ジクロロメタン（１１．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）との複合体としての［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を添加し、混合物を９０℃に２時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＡ＝７０：３０）によって精製する。収率７２％、ｍ／ｚ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．６７分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
【０１１８】
表１０に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
【表１１】
0006437929.tif 000052
【０１１９】
ボロン酸エステルＲ６．３の合成：
２ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールおよび２．９ｍＬ（２０．６ｍｍｏｌ）の４−（ヨードメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを、２００ｍＬのＤＭＦに溶解し、４．２７４ｇ（３０．９ｍｍｏｌ）のＫ2ＣＯ3を添加する。混合物を８０℃で５時間振とうする。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、およそ６０ｍＬとする。ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｇｉｌｓｏｎ、質量流量１２０ｍＬ／分、１０μｍ、２００ｇ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＲＰ１８、ＡＣＮ／水／ＴＦＡ）を使用して生成物を分離する。生成物画分を合わせ、フリーズドライして、１１５ｍｇの生成物（３．８％）Ｒ６．３を産出する。
他のボロン酸誘導体Ｒ６はすべて、購入するか、または文献で公知の手順によって調製する。
【０１２０】
５−ブロモ−２−メチルスルホニル−ベンゾニトリル（Ｒ１３）の合成
【化２２】
0006437929.tif 000053
ステップ１：中間体Ｉ−５．１の合成
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（１０．０５ｇ、５０．２５ｍｍｏｌ）に、ナトリウムメタンチオレート（３．８７ｇ、５５．２７ｍｍｏｌ）を０℃で小分けにして添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。ナトリウムメタンチオレート（１．０６ｇ、１５．０７ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに２時間撹拌する。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾過除去し、真空、５０℃で乾燥させる。
収率８８％  ｍ／ｚ２２８／２３０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．２６分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１８＿Ｓ０１。
【０１２１】
ステップ２：Ｒ１３の合成
ジクロロメタン中のＩ−５．１（１０．１０ｇ、４４．２８ｍｍｏｌ）に、３−クロロ過安息香酸（１９．８５ｇ、８８．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で終夜撹拌する。３−クロロ過安息香酸（３．９７ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜再度撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出する。水性層をジクロロメタンで洗浄する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。
収率９７％  ｍ／ｚ２７７／２７９［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．８８分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
【０１２２】
５−ブロモ−２−メチル−イソインドリン（Ｒ１５）の合成
【化２３】
0006437929.tif 000054
メタノール（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のＲ１４（１．８５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の混合物のｐＨを、酢酸で約５に調整する。次いで、３７％ホルマリン溶液（１．２８ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌する。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．７４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を追加で１２時間撹拌する。混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を残留物に添加する。有機層をＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。残留物をジエチルエーテルに溶解し、エーテル性ＨＣｌを滴下添加する。得られた沈殿を濾過除去する。収率６２％  ｍ／ｚ２１２／２１４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．６５分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１２＿Ｓ０１。
【０１２３】
３−ＴＥＲＴ−ブトキシカルボニル−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボン酸（Ｒ４．１）の合成
【化２４】
0006437929.tif 000055
ジオキサン（１．００ｍＬ）中の出発アミノ酸（Ｅｎａｍｉｎｅ；１００．００ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）に、炭酸ナトリウム（６６．３６ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）、水（０．６０ｍＬ）、ＢＯＣ−無水物（１３６．６２ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．５０ｍＬ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。ＮａＯＨ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、７８２．６６μＬ）および追加のＢＯＣ−無水物（１３６．６２ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を７０℃に３時間加熱する。次いで、ｐＨ値をＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）で４に調整する。反応溶液を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率４４％、ｍ／ｚ２５６［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．９８分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１８＿Ｓ０１。
【０１２４】
（４Ｓ）−２−ＴＥＲＴ−ブトキシカルボニル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸（Ｒ４．２）の合成
【化２５】
0006437929.tif 000056
ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の出発アミノ酸（Ｅｎａｍｉｎｅ；５０．００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、７０３．７２μＬ）およびＢＯＣ−無水物（１８４．２６ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＭｅＯＨ／水で希釈し、逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率６０％、ｍ／ｚ２４２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．２６分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
【０１２５】
（４Ｒ）−２−ＴＥＲＴ−ブトキシカルボニル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸（Ｒ４．３）の合成
【化２６】
0006437929.tif 000057
ＴＨＦ（８．００ｍＬ）中の出発アミノ酸（Ｅｎａｍｉｎｅ；２５０．００ｍｇ、１．４０７ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、３．５２ｍＬ）およびＢＯＣ−無水物（９２１．３１ｍｇ、４．２２２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で２日間撹拌する。その後、ｐＨ値をＨＣｌ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）で７に調整し、反応混合物をＭｅＯＨ／水で希釈し、逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率４３％、ｍ／ｚ２４２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．２４分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
【０１２６】
７−ＴＥＲＴ−ブトキシカルボニル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸（Ｒ４．４）
【化２７】
0006437929.tif 000058
化合物は、ＷＵＸＩＡＰＰＴＥＣから購入する（ＷＸ１２０１１８−００１）。
【０１２７】
（５Ｒ）−７−ＴＥＲＴ−ブトキシカルボニル−７−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボン酸（Ｒ４．５）の合成
【化２８】
0006437929.tif 000059
ＮａＯＨ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、５．３０ｍＬ）中の出発アミノ酸（Ｅｎａｍｉｎｅ；５００ｍｇ、２．６０９ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（５．００ｍＬ）およびＢＯＣ−無水物（６３０．００ｍｇ、２．８８７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で７２時間撹拌する。次いで、ＴＨＦを減圧下で除去し、残留物のｐＨ値をＨＣｌ溶液（４ｍｏｌ／Ｌ）で３に調整する。得られた沈殿物を濾過によって収集する。収率２８％、ｍ／ｚ２００［Ｍ＋Ｈ−５６］＋、保持時間０．５２分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１８＿Ｓ０１。
【０１２８】
２−ＴＥＲＴ−ブトキシカルボニル−６−オキサ−２−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−１−カルボン酸（Ｒ４．７）の合成
【化２９】
0006437929.tif 000060
ステップ１：中間体Ｒ４．７．１の合成
ＤＭＦ（３０．００ｍＬ）中の出発アミノ酸（Ｃｈｅｍ  Ｉｍｐｅｘ；３．００ｇ、０．０１２ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８７ｇ、０．０１４ｍｏｌ）に、臭化ベンジル（１．４５ｍＬ、０．０１２ｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、溶媒を減圧下で除去する。残留物に酢酸エチルを添加し、次いで、有機層を、水で、炭酸カリウム溶液で、およびブラインで抽出する。その後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮する。収率７２％、ｍ／ｚ３３６［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．１１分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
【０１２９】
ステップ２：中間体Ｒ４．７．２の合成
ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の中間体Ｒ４．７．１（５００．００ｍｇ、１．４９１ｍｍｏｌ）に、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（５１０．００μＬ、２．２７１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸２−ブロモ−エチルエステル（９６０．００ｍｇ、３．７３５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を５０℃に７２時間、次いで、６０℃に１００時間加熱する。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率２２％、ｍ／ｚ２４２／４（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ］＋、保持時間１．３７分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
【０１３０】
ステップ３：中間体Ｒ４．７．３の合成
−２０℃のＴＨＦ（４．００ｍＬ）中の中間体Ｒ４．７．２（１４０．００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１ｍｏｌ／Ｌ、３５０．００μＬ、０．３５０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、−２０℃で１時間および室温で終夜撹拌する。−２０℃のさらなるＬｉＨＭＤＳ（１ｍｏｌ／Ｌ、１３０．００ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌する。反応溶液をＮＨ４Ｃｌ溶液に慎重に滴下し、次いで、ＤＣＭで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率３０％、ｍ／ｚ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．１８分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
【０１３１】
ステップ４：Ｒ４．７の合成
ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の中間体Ｒ４．７．３（７０．００ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ１０％（１０．００ｍｇ）を添加し、水素化を、５０ｐｓｉ、５０℃で６時間行う。その後、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。収率９５％、ｍ／ｚ１７２［Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ］＋、保持時間０．４３分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１８＿Ｓ０１。
【０１３２】
（１Ｒ，５Ｓ）−６−ＴＥＲＴ−ブトキシカルボニル−２−オキサ−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボン酸（Ｒ．４．８）の合成
【化３０】
0006437929.tif 000061
ステップ１：中間体Ｒ４．８．１の合成
ＤＭＦ（３０．００ｍＬ）中の出発アミノ酸（ＡＢＣＲ；３．００ｇ、１２．９７３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９８０．６７ｍｇ、１４．３３１ｍｍｏｌ）に、臭化ベンジル（１．７０ｍＬ、１４．２７１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム溶液を反応混合物に添加する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。凍結乾燥物に、酢酸エチルおよびブラインを添加する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。
収率８１％、ｍ／ｚ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．０４分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１８＿Ｓ０１。
【０１３３】
ステップ２：中間体Ｒ４．８．２の合成
ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の中間体Ｒ４．８．１（５００．００ｍｇ、１．５５６ｍｍｏｌ）に、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（５２４．０４μＬ、２．３３４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ−メタンスルホン酸２−ブロモ−エチルエステル（９１０．００ｍｇ、３．５４０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を５０℃に４日間加熱する。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率３１％、ｍ／ｚ４２８／４３０（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．２８分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
【０１３４】
ステップ３：中間体Ｒ４．８．３の合成
−２０℃のＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の中間体Ｒ４．８．２（９０．００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１ｍｏｌ／Ｌ、２３１．１４μＬ、０．２３１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、−２０℃で１時間および室温で終夜撹拌する。反応溶液をＮＨ４Ｃｌ溶液に慎重に滴下し、次いで、酢酸エチルで３回抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率４８％、ｍ／ｚ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．１５分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
【０１３５】
ステップ４：Ｒ４．８の合成
ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の中間体Ｒ４．８．３（３０．００ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ１０％（３．００ｍｇ）を添加し、水素化を、５０ｐｓｉ、５０℃で４時間行う。その後、反応混合物を濾過し、次いで、溶媒を減圧下で除去する。収率９９％、ｍ／ｚ２５８［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．０８分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
【０１３６】
アミノ酸
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−２−オキソ−エチル］カルバメート（Ｒ１）の合成
【化３１】
0006437929.tif 000062
ステップ１：中間体Ｉ−４．１の合成
テトラヒドロフラン（乾燥）（６００ｍＬ）中のＲ８（２１２ｇ、１１５１ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却する。次いで、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５５２ｍＬ、１３８１ｍｍｏｌ）を、温度を−７８℃未満に保ちながら、滴下添加する。３０分後、テトラヒドロフラン（ｔｅｒｔａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）（乾燥）（１２０ｍＬ）中のＲ９（３２４ｇ、１２０９ｍｍｏｌ）を滴下添加する。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌する。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空で蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝８０／２０）によって精製する。収率６０％。
【０１３７】
ステップ２：中間体Ｉ−４．２の合成
アセトニトリル（６００ｍＬ）中のＩ−１１．１（１０４ｇ、２６５ｍｍｏｌ）に、０．２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２７８８ｍＬ、５５８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物をジエチルエーテルで抽出し、水性層のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ3−溶液で約８に調整する。次いで、これを酢酸エチルで３回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。収率８０％。
ステップ３：中間体Ｉ−４．３の合成
Ｉ−１１．２（６２．４ｇ、２１１ｍｍｏｌ）を、３Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３ｍｏｌ／Ｌ、１０００ｍＬ）中、６０℃で１６時間撹拌する。混合物を冷却し、ｐＨを６Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で約７に調整する。次いで、反応混合物を濾過し、水で３回洗浄し、真空オーブン内、４０℃で１２時間乾燥させる。収率７４％。
ステップ４：中間体Ｉ−４．４の合成
１，４−ジオキサン（２．２Ｌ）中のＩ−１１．３（１５１ｇ、５４６ｍｍｏｌ）に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３０１ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート（１３８ｇ、１４７ｍＬ）を添加する。混合物を４時間撹拌する。次いで、水を添加し、ｐＨをクエン酸で約４〜５に調整する。混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。残留物をヘプタン中で１５分間撹拌し、生成物を濾過除去する。収率８７％。
【０１３８】
ステップ５：Ｒ１の合成
乾燥ＤＭＦ（１２００ｍＬ）中のＩ−１１．４（１８１ｇ、４７６ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルモルホリン（７２ｇ、７１３ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１５３ｇ、４７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌する。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、３５％アンモニウム水溶液（４７ｍＬ、８５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌する。水を添加し、形成された生成物を濾過除去し、水で３回洗浄する。生成物を、真空オーブン内、４０℃で７２時間乾燥させる。収率６４％。
【０１３９】
表１１に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
【表１２】
0006437929.tif 000063
【実施例】
【０１４０】
（ｒｔ  ＝保持時間）脱保護方法：ＴＳＡ（トルエンスルホン酸）、ＳＩ（トリメチルシリルヨージド）、ＦＡ（ギ酸）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
【０１４１】
【表１３】
0006437929.tif 000064
0006437929.tif 000065
0006437929.tif 000066
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0006437929.tif 000073
【０１４２】
例の分析データ
【表１４】
0006437929.tif 000074
【０１４３】
【表１５】
0006437929.tif 000075
【０１４４】
薬理学的データ
本発明の他の特色および利点は、本発明の原理を例として例証する、下記のより詳細な例から明らかとなるであろう。
【０１４５】
ヒトＤＰＰＩ（カテプシンＣ）の阻害
材料：マイクロタイタープレート（オプティプレート−３８４Ｆ）は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した（製品番号６００７２７０）。基質Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣは、Ｂｉｏｔｒｅｎｄから（製品番号８０８７５６カスタムペプチド）であった。ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ：ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ；製品番号Ａ３０５９）およびジチオスレイトール（ＤＴＴ：ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ；製品番号Ｄ０６３２）は、Ｓｉｇｍａからであった。ＴａｇＺｙｍｅ緩衝液はＲｉｅｄｅｌ−ｄｅ−Ｈａｅｎから（製品番号０４２６９）であり、ＮａＣｌはＭｅｒｃｋから（製品番号１．０６４０４．１０００）であり、モルホリノエタンスルホン酸（ＭＥＳ：ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈａｎｅ  ｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）はＳｅｒｖａから（製品番号２９８３４）であった。ＤＰＰ１阻害剤Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＤＭＫはＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ（製品番号０３ＤＫ００６２５）から購入した。組換えヒトＤＰＰＩはＰｒｏｚｙｍｅｘから購入した。すべての他の材料は、市販されている最高グレードのものであった。
【０１４６】
下記の緩衝液を使用した：ＭＥＳ緩衝液：２５ｍＭのＭＥＳ、５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ６．０に調整したもの、０．１％ＢＳＡを含有する；ＴＡＧＺｙｍｅ緩衝液：２０ｍＭのＮａＨ2ＰＯ4、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ＨＣｌでｐＨ６．０に調整したもの。
アッセイ条件：組換えヒトＤＰＰＩをＴＡＧＺｙｍｅ緩衝液中で希釈して、１Ｕ／ｍｌ（それぞれ３８．１μｇ／ｍｌ）とし、次いで、システアミン水溶液（２ｍＭ）と１：２比で混合することによって活性化し、室温で５分間インキュベートした。
アクアビデスト（４％ＤＭＳＯを含有する、最終ＤＭＳＯ濃度１％）中の５ｕＬの試験化合物（最終濃度０．１ｎＭ〜１００μＭ）を、ＭＥＳ緩衝液中１０μＬのＤＰＰＩ（最終濃度０．０１２５ｎｇ／μＬ）と混合し、１０分間インキュベートした。次いで、ＭＥＳ緩衝液中５μＬの基質（最終濃度５０μＭ）を添加した。次いで、マイクロタイタープレートを室温で３０分間インキュベートした。次いで、ＭＥＳ緩衝液中１０μＬのＧｌｙ−Ｐｈｅ−ＤＭＫ（最終濃度１μＭ）を添加することによって、反応を停止した。ウェル中の蛍光は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ＤｅｖｉｃｅｓスペクトラマックスＭ５蛍光リーダー（Ｅｘ３６０ｎｍ、Ｅｍ４６０ｎｍ）またはＥｎｖｉｓｉｏｎ蛍光リーダー（Ｅｘ３５５ｎｍ、Ｅｍ４６０ｎｍ）を使用して決定した。
【０１４７】
各アッセイマイクロタイタープレートは、非阻害酵素活性（１００％対照；高値）のための基準としてのビヒクル対照（ビデスト＋０．０７５％ＢＳＡ中１％ＤＭＳＯ）を加えたウェル、およびバックグラウンド蛍光（０％対照；低値）のための対照としての阻害剤（ビデスト＋１％ＤＭＳＯ＋０．０７５％ＢＳＡ中Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＤＭＫ、最終濃度１μＭ）を加えたウェルを含有していた。
データの分析は、下記の式を使用してバックグラウンド蛍光を減算した後、ビヒクル対照の蛍光と比較した、試験化合物の存在下における蛍光のパーセンテージを算出することによって実施した：
（ＲＦＵ（試料）−ＲＦＵ（バックグラウンド））＊１００／（ＲＦＵ（対照）−ＲＦＵ（バックグラウンド））
【０１４８】
これらの算出からのデータを使用して、ＤＰＰＩの阻害のためのＩＣ50値をそれぞれ生成した。
【表１６】
0006437929.tif 000076
0006437929.tif 000077
【０１４９】
ヒトカテプシンＫの阻害
材料：マイクロタイタープレート（オプティプレート−３８４Ｆは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した（製品番号６００７２７０）。基質Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＭＣは、Ｂｉｏｍｏｌから（製品番号Ｐ−１４２）であった。Ｌ−システイン（製品番号１６８１４９）は、Ｓｉｇｍａからであった。酢酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ  ａｃｔｅｔａｔｅ）はＭｅｒｃｋから（製品番号６２６８．０２５０）であり、ＥＤＴＡはＦｌｕｋａから（製品番号０３６８０）であった。阻害剤Ｅ−６４は、Ｓｉｇｍａから購入した（製品番号Ｅ３１３２）。組換えヒトカテプシンＫプロ酵素は、Ｂｉｏｍｏｌから購入した（製品番号ＳＥ−３６７）。すべての他の材料は、市販されている最高グレードのものであった。
下記の緩衝液を使用した：活性化緩衝液：３２．５ｍＭの酢酸ナトリウム、ＨＣｌでｐＨ３．５に調整したもの、アッセイ緩衝液：１５０ｍＭの酢酸ナトリウム、４ｍＭのＥＤＴＡ、２０ｍＭのＬ−システイン、ＨＣｌでｐＨ５．５に調整したもの。
アッセイ条件：プロ酵素を活性化するために、５μｌのプロカテプシンＫを１ｕｌの活性化緩衝液と混合し、室温で３０分間インキュベートした。
【０１５０】
アクアビデスト（４％ＤＭＳＯを含有する、最終ＤＭＳＯ濃度１％）中の５μＬの試験化合物（最終濃度０．１ｎＭ〜１００μＭ）を、アッセイ緩衝液（最終濃度２ｎｇ／μＬ）中１０ｕＬのカテプシンＫと混合し、１０分間インキュベートした。次いで、アッセイ緩衝液中５μＬの基質（最終濃度１２．５μＭ）を添加した。次いで、プレートを室温で６０分間インキュベートした。次いで、アッセイ緩衝液中１０μＬのＥ６４（最終濃度１μＭ）を添加することによって、反応を停止した。ウェル中の蛍光は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ＤｅｖｉｃｅｓスペクトラマックスＭ５蛍光リーダー（Ｅｘ３６０ｎｍ、Ｅｍ４６０ｎｍ）を使用して決定した。
【０１５１】
各アッセイマイクロタイタープレートは、非阻害酵素活性（１００％対照；高値）のための基準としてのビヒクル対照（ビデスト中１％ＤＭＳＯ）を加えたウェル、およびバックグラウンド蛍光（０％対照；低値）のための対照としての阻害剤（ビデスト＋１％ＤＭＳＯ中Ｅ６４、最終濃度１μＭ）を加えたウェルを含有している。データの分析は、バックグラウンド蛍光を減算した後、ビヒクル対照の蛍光と比較した、試験化合物の存在下における蛍光のパーセンテージを算出することによって実施した：
（ＲＦＵ（試料）−ＲＦＵ（バックグラウンド））＊１００／（ＲＦＵ（対照）−ＲＦＵ（バックグラウンド））
【０１５２】
これらの算出からのデータを使用して、カテプシンＫの阻害のためのＩＣ50値をそれぞれ生成した。
【表１７】
0006437929.tif 000078
【０１５３】
試験化合物とのインキュベーション後の、Ｕ９３７細胞質溶解物調製物における好中球エラスターゼ活性の決定
材料：
オプティプレート３８４Ｆは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから（製品番号６００７２７０番）購入した。２４ウェルヌンクロン細胞培養プレート（１４２４７５番）および９６ウェルプレート（２６７２４５番）は、Ｎｕｎｃからであった。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ：Ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄ）は、Ｓｉｇｍａから（製品番号Ｄ８４１８）であった。ノニデット−Ｐ４０（ＮＰ４０）は、ＵＳＢｉｏｌｏｇｉｃａｌから（製品番号Ｎ３５００）であった。
好中球エラスターゼに特異的な基質は、Ｂａｃｈｅｍから（ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ；製品番号Ｉ−１２７０）であった。
ヒト好中球エラスターゼは、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍから（製品番号３２４６８１）であった。
【０１５４】
緩衝液：
トリス緩衝液（１００ｍＭトリス；１Ｍ  ＮａＣＬ；ｐＨ７．５）
トリス緩衝液＋ＨＳＡ０．１％；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍからのヒト血清アルブミン（カタログ番号１２６６５８）
セリン−プロテアーゼ緩衝液（２０ｍＭトリス；１００ｍＭ  ＮａＣＬ；ｐＨ７．５）＋０．１％ＨＳＡ
セリンプロテアーゼ溶解緩衝液：２０ｍＭトリス−ＨＣＬ；１００ｍＭ  ＮａＣｌ  ｐＨ７．５；＋０．２％ノニデット−Ｐ４０；
ＰＢＳ：ＣａおよびＭｇを加えていないリン酸緩衝生理食塩水、Ｇｉｂｃｏから
細胞培養：
懸濁液中、３７℃および５％ＣＯ２で培養した、ＥＣＡＣＣからのＵ９３７（カタログ番号８５０１１４４０）。
細胞密度：０．２〜１  Ｍｉｏ細胞／ｍｌ。
培地：Ｇｉｂｃｏからの、１０％ＦＣＳを加えたＲＰＭＩ１６４０グルタマックス（６１８７０番）
【０１５５】
細胞播種および処理：
１００％ＤＭＳＯ中の化合物を、１０％ＤＭＳＯを加えた培地（−ＦＣＳ）中で希釈し、計画された実験に従ってさらに希釈した。
２０μｌの化合物溶液を、２４ウェルプレートのそれぞれのウェルに移し（ｔｒａｎｆｅｒｒｅｄ）、１’１０５細胞／ｍｌを含有する２ｍｌの細胞懸濁液／ウェルで希釈した（ＤＭＳＯの最終濃度＝０．１％）。化合物希釈係数＝１００
化合物（最大７つの濃縮物）を、３つのウェルを用いて三通りに、ＤＭＳＯ０．１％対照について試験し、培地変更なしに、３７℃、５％ＣＯ２および９５％相対湿度で４８時間インキュベート（ｉｎｃｕｂａｔｅｔ）した。
【０１５６】
細胞収穫および細胞溶解物：
細胞懸濁液を２，２ｍｌのエッペンドルフカップに移す。細胞を遠心分離（４００×ｇ；５分；室温）によって培地から分離し、上清を廃棄する。１ｍｌのＰＢＳに再懸濁し、遠心分離（４００×ｇ；５分；室温）し、細胞をＰＢＳで２回洗浄する。１００μｌのセリン溶解緩衝液（氷冷）を細胞ペレットに添加し、ペレットを再懸濁し、氷上に１５分間保存する。１５０００×ｇ、４℃での１０分間にわたる遠心分離により、残屑を除去する。８０〜１００μｌの溶解物上清を９６ウェルプレートに移し、−８０℃で直ちに保存する。
好中球エラスターゼ活性（ａｃｔｉｖｉｙ）アッセイ：
凍結した溶解物を３７℃で１０分間解凍し、氷上に保存した。タンパク質含有量をブラッドフォードタンパク質アッセイで決定した。溶解物を、セリンプロテアーゼ緩衝液＋ＨＳＡ中０．２〜０．５ｍｇ／ｍｌタンパク質に希釈した。
標準：ＮＥ（トリス緩衝液中１００μｇ／ｍｌのストック溶液；−８０℃で保存したもの）をトリス緩衝液＋ＨＳＡ中で７５０ｎｇ／ｍｌに希釈し、標準曲線のためにさらに１：２連続希釈した。緩衝液、ブランク、標準および溶解物試料を、３８４ウェルプレートに移した。
【０１５７】
ピペッティング計画
ブランク：  ５μｌのトリス緩衝液＋１０μｌのトリス緩衝液＋ＨＳＡ＋５μｌの基質
標準：  ５μｌのトリス緩衝液＋１０μｌのＮＥ（異なる濃度）＋５μｌの基質
溶解物：  ５μｌのトリス緩衝液＋１０μｌの溶解物（Ｌｙｓａｔ）＋５μｌの基質
蛍光の増大（Ｅｘ３６０ｎｍ／Ｅｍ４６０ｎｍ）は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ＤｅｖｉｃｅスペクトラマックスＭ５蛍光リーダーで３０分間かけて決定する。動的低減（Ｖｍａｘ単位／秒）；４ｖｍａｘ点。好中球エラスターゼの量（ｎｇ／ｍｌ）は、標準曲線およびスペクトラマックスソフトウェアを使用して算出する。結果を、エクセルの式関数を使用して、ｎｇ／ｍｇ溶解物タンパク質に内挿する。化合物で処理した溶解物試料におけるパーセント阻害を、ＤＭＳＯで処理した対照−試料と比べて算出する（１００−（化合物−試料＊１００）／対照−試料）。
【０１５８】
試験化合物は、好中球エラスターゼの０％〜１００％阻害の間の値を与えるであろう。ＩＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄプリズム；非線形当てはめ（ログ（阻害剤）対応答−−可変傾斜）を使用して算出する。ＩＣ５０値は試験化合物の濃度として内挿され、これは、５０％（ＤＭＳＯで処理した対照と比べて）の好中球エラスターゼ活性低減につながる。
【表１８】
0006437929.tif 000079
【０１５９】
ヒト肝臓ミクロソームを用いる代謝的安定性の決定
試験化合物の代謝退化を、プールしたヒト肝臓ミクロソームを用いて３７℃でアッセイする。時点ごとに１００μｌの最終インキュベーション体積は、ＴＲＩＳ緩衝液ｐＨ７．６（０．１Ｍ）、塩化マグネシウム（５ｍＭ）、ミクロソームタンパク質（１ｍｇ／ｍｌ）および１μＭの最終濃度の試験化合物を含有している。３７℃での短いプレインキュベーション期間の後、ベータ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元形態（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）の添加によって反応を開始し、異なる時点の後、アリコートをアセトニトリル中に移すことによって終了させる。加えて、ＮＡＤＰＨを用いないインキュベーションにおいてＮＡＤＰＨ非依存性退化をモニターし、最終時点で終了させる。ＮＡＤＰＨ非依存性インキュベーション後に残っている試験化合物［％］は、パラメーターｃ（対照）（代謝的安定性）によって反映される。クエンチしたインキュベーションを、遠心分離（１０’０００ｇ、５分）によってぺレット化する。上清のアリコートを、親化合物の量についてＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってアッセイする。
【０１６０】
半減期（ｔ１／２  ＩＮＶＩＴＲＯ）を、濃度−時間プロフィールの片対数プロットの傾斜によって決定する。固有クリアランス（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ）は、インキュベーション中におけるタンパク質の量を考慮することによって算出される：
ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ［μｌ／分／ｍｇタンパク質］＝（ｌｎ２／（半減期［分］＊タンパク質含有量［ｍｇ／ｍｌ］））＊１’０００。
【０１６１】
上述した代謝的安定性アッセイにおける選択された化合物の半減期（ｔ１／２  ＩＮＶＩＴＲＯ）値を、下記の表に収載する。
【表１９】
0006437929.tif 000080
【０１６２】
組合せ
一般式Ｉの化合物を、単独で、または本発明に従う式Ｉの他の活性物質と組み合わせて使用してよい。一般式Ｉの化合物を、他の薬理的活性物質と組み合わせてもよい。これらは、β２−アドレナリン受容体アゴニスト（短時間および長時間作用型）、抗コリン剤（短時間および長時間作用型）、抗炎症ステロイド薬（経口および局所コルチコステロイド）、クロモグリケート、メチルキサンチン、解離性グルココルチコイド模倣薬、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４−阻害剤、ＰＤＥ７−阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ−阻害剤、ドーパミンアゴニスト、ＰＡＦアンタゴニスト、リポキシンＡ４誘導体、ＦＰＲＬ１モジュレーター、ＬＴＢ４−受容体（ＢＬＴ１、ＢＬＴ２）アンタゴニスト、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、デュアルヒスタミンＨ１／Ｈ３−受容体アンタゴニスト、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤、非受容体チロシンキナーゼの阻害剤、例えば、ＬＹＮ、ＬＣＫ、ＳＹＫ、ＺＡＰ−７０、ＦＹＮ、ＢＴＫまたはＩＴＫ、ＭＡＰキナーゼの阻害剤、例えば、ｐ３８、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３またはＳＡＰ、ＮＦ−κＢシグナリング経路の阻害剤、例えば、ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＭＲＰ４阻害剤、ロイコトリエン生合成（ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｅ）阻害剤、例えば、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤、ｃＰＬＡ２阻害剤、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤またはＦＬＡＰ阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ：Ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＤＰ１−受容体モジュレーター、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ３アンタゴニスト、ＣＣＲ4アンタゴニスト、ＣＣＲ１アンタゴニスト、ＣＣＲ５アンタゴニスト、ＣＣＲ６アンタゴニスト、ＣＣＲ７アンタゴニスト、ＣＣＲ８アンタゴニスト、ＣＣＲ９アンタゴニスト、ＣＣＲ３０アンタゴニスト、ＣＸＣＲ3アンタゴニスト、ＣＸＣＲ4アンタゴニスト、ＣＸＣＲ2アンタゴニスト、ＣＸＣＲ1アンタゴニスト、ＣＸＣＲ５アンタゴニスト、ＣＸＣＲ６アンタゴニスト、ＣＸ３ＣＲ3アンタゴニスト、ニューロキニン（ＮＫ１、ＮＫ２）アンタゴニスト、スフィンゴシン１−リン酸受容体モジュレーター、スフィンゴシン１リン酸リアーゼ阻害剤、アデノシン受容体モジュレーター、例えば、Ａ２ａ−アゴニスト、プリン作動性受容体（ｒｅｚｅｐｔｏｒｓ）のモジュレーター、例えば、Ｐ２Ｘ７阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性化剤、ブラジキニン（ＢＫ１、ＢＫ２）アンタゴニスト、ＴＡＣＥ阻害剤、ＰＰＡＲガンマモジュレーター、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤、インターロイキン１−ベータ変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤、トール様受容体（ＴＬＲ）モジュレーター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＶＬＡ−４アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１阻害剤、ＳＨＩＰアゴニスト、ＧＡＢＡａ受容体アンタゴニスト、ＥＮａＣ−阻害剤、プロスタシン−阻害剤、マトリプターゼ−阻害剤、メラノコルチン受容体（ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ４Ｒ、ＭＣ５Ｒ）モジュレーター、ＣＧＲＰアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、ＴＮ���αアンタゴニスト、抗ＴＮＦ抗体、抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体、抗ＣＤ４６抗体、抗ＩＬ−１抗体、抗ＩＬ−２抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ−４／ＩＬ−１３抗体、抗ＴＳＬＰ抗体、抗ＯＸ４０抗体、ムコレギュレーター（ｍｕｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ）、免疫治療剤、気道の腫脹に対する化合物、咳に対する化合物、ＶＥＧＦ阻害剤、ＮＥ−阻害剤、ＭＭＰ９阻害剤、ＭＭＰ１２阻害剤だけでなく、２つまたは３つの活性物質の組合せも包含する。
【０１６３】
好ましいのは、ベータミメティクス、抗コリン剤、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害剤、ＬＴＤ４−アンタゴニスト、ＥＧＦＲ−阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤、５−ＬＯ−阻害剤、ヒスタミン受容体アンタゴニストおよびＳＹＫ−阻害剤、ＮＥ−阻害剤、ＭＭＰ９阻害剤、ＭＭＰ１２阻害剤だけでなく、２つまたは３つの活性物質の組合せ、すなわち：
・  コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害剤、ＣＲＴＨ２−阻害剤またはＬＴＤ４−アンタゴニストを加えたベータミメティクス、
・  ベータミメティクス、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害剤、ＣＲＴＨ２−阻害剤またはＬＴＤ４−アンタゴニストを加えた抗コリン剤、
・  ＰＤＥ４−阻害剤、ＣＲＴＨ２−阻害剤またはＬＴＤ４−アンタゴニストを加えたコルチコステロイド、
・  ＣＲＴＨ２−阻害剤またはＬＴＤ４−アンタゴニストを加えたＰＤＥ４−阻害剤
・  ＬＴＤ４−アンタゴニストを加えたＣＲＴＨ２−阻害剤
もである。
【０１６４】
適応症
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、医薬品として、特に、ジペプチジルペプチダーゼＩ活性の阻害剤としての活性を有し、故に、以下の治療において使用され得る：
１．呼吸器：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性（アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を包含する）および粉塵誘発性喘息を包含する、間欠的および持続的両方ならびにすべての重症度の喘息、ならびに気道過敏性の他の原因を包含する気道の閉塞性疾患；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性および好酸球性気管支炎を包含する気管支炎；肺気腫；アルファ１−アンチトリプシン欠乏症、気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；特発性線維化性肺胞炎、特発性間質性肺炎、線維症併発抗腫瘍療法、ならびに慢性感染症（結核およびアスペルギルス症ならびに他の真菌感染症を包含する）を包含する肺線維症；肺移植の合併症；肺血管系の脈管および血栓障害、多発性血管炎（ウェゲナー肉芽腫症）ならびに肺高血圧症；気道の炎症および分泌状態に関連する慢性咳、ならびに医原性咳の治療を包含する鎮咳作用；薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を包含する急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎（花粉症）を包含する通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻ポリープ；風邪を包含する急性ウイルス感染症、ならびに、呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを包含する）およびアデノウイルスによる感染症；
【０１６５】
２．皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏反応；植物性および光線皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、血管性浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増多症、円形脱毛症、男性型脱毛症、スイート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚がんおよび他の異形成病変；固定薬疹を包含する薬物誘発性障害；
３．目：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を包含する結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響を及ぼす自己免疫、変性または炎症性障害；交感性眼炎を包含する眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌および細菌を包含する感染症；
４．泌尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を包含する腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性（間質性）膀胱炎ならびにハナー潰瘍を包含する膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰腟炎；ペイロニー病；勃起不全（男性および女性両方）；
【０１６６】
５．同種移植の拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後、または輸血後の、急性および慢性；あるいは慢性移植片対宿主病；
６．関節リウマチ、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、バセドウ病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐａｅｎｉｃ）紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質症候群およびセザリー（Ｓａｚａｒｙ）症候群を包含する、他の自己免疫およびアレルギー性障害；
７．腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍を包含する一般的ながん、ならびに、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫等、骨髄（白血病を包含する）およびリンパ球増殖系に影響を及ぼす悪性腫瘍の治療；転移性疾患および腫瘍再発ならびに腫瘍随伴症候群の予防および治療を包含する；ならびに、
８．感染性疾患：陰部疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、天然痘、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状ヘルペスウイルス（ＶＺＶ）、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラ−インフルエンザ等のウイルス疾患；結核およびトリ型結核菌、ハンセン病等の細菌性疾患；真菌性疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコックス髄膜炎、ニューモシスティス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｎｉｉ）、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染症およびリーシュマニア症等の他の感染性疾患。
９．疼痛：カテプシンＣ欠損マウスからの最近の文献データは、痛覚におけるカテプシンＣの調節性役割を暗示している。したがって、カテプシンＣの阻害剤は、種々の形態の慢性疼痛、例えば、炎症性または神経因性疼痛の臨床状況においても有用となり得る。
【０１６７】
上述した疾患および状態の治療のために、治療有効用量は、概して、本発明の化合物の投薬量当たり、体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ；好ましくは、投薬量当たり、体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲内となる。例えば、７０ｋｇの人物への投与のためには、投薬量範囲は、本発明の化合物の投薬量当たり、約０．７ｍｇ〜約７０００ｍｇ、好ましくは、投薬量当たり、約７．０ｍｇ〜約１４００ｍｇとなるであろう。最適な投薬レベルおよびパターンを決定するために、ある程度の日常的な用量最適化が必要とされ得る。活性成分は、１日に１〜６回投与され得る。
【０１６８】
実際の薬学的有効量または治療投薬量は、当然ながら、患者の年齢および体重、投与ルート、ならびに疾患の重症度等、当業者によって公知の要因によって決まることになる。いずれの事例でも、活性成分は、薬学的有効量を患者の特有の状態に基づいて送達させる投薬量および様式で投与されることになる。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕式１の化合物またはその塩。
〔化１〕
0006437929.tif 000081
1
（式中、
Ｘ1は、−ＮＨ−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−および−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−の中から選択され、
Ｘ2は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−および−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−の中から選択され、
Ｘ3は、−ＣＨ2−および−ＣＨ2−ＣＨ2−の中から選択され、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、ハロゲン、ＨＯ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、Ｃ1-6−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ1-6−アルキル）2Ｎ−およびＣ1-6−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＨＮ−の中から独立に選択されるか、
または、２つのＲ1は、一緒になって、Ｃ1-4−アルキレンであり、
Ｒ2は、
・  Ｒ2.1、
・  Ｒ2.1から独立に選択される１、２または３つの残基で置換されていてもよく、１つのＲ2.3で置換されていてもよい、アリール−、
・  Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の炭素原子が、１つのＲ2.3で置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、
・  Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３または４つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の炭素原子が、１つのＲ2.3または１つのＲ2.5で置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
の中から選択されるか、あるいは
・  Ｒ2およびＲ4は、フェニル環の２個の隣接する炭素原子と一緒になって、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のアリールまたはヘテロアリールであって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、５または６員のアリールまたはヘテロアリール
であり、
Ｒ2.1は、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-6−アルキル−Ａ−、Ｃ3-8−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-6−アルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ3-8−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−およびＣ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ2.1.1は、
・  １、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、  ・  Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、
・  Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３または４つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
の中から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.1は、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−ハロアルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ3-8−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.2は、Ｏ＝、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ1-6−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチル−の中から独立に選択され、
Ｒ2.2は、Ｈ−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ3-8−シクロアルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ3-8−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−およびＣ1-6−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ2.1.1−Ａ−の中から独立に選択され、
Ｒ2.3およびＲ4は、一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ2.3、Ｒ2.3、−Ｃ（Ｒ2.3.2）＝Ｃ（Ｒ2.3.2）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ2.3.2）2−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ2.3.2）2−、−Ｃ（Ｒ2.3.2）2Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｃ（Ｒ2.3.2）2−および−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ2.3.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ2.3.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ2.4およびＲ4は、一緒になって、−Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ2.4.2）＝Ｃ（Ｒ2.4.2）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ2.4.2）2Ｎ（Ｒ2.4.1）−および−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｃ（Ｒ2.4.2）2−および−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ2.4.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ2.4.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ2.5およびＲ4は、一緒になって、−Ｃ（Ｒ2.5.1）＝、＝Ｃ（Ｒ2.5.1）−、−Ｎ＝の中から選択され、
Ｒ2.5.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ3は、Ｈ、Ｆであり、
Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、フェニル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−、Ｃ3-8−シクロアルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ1-6−アルキル）2−ＨＮ−、Ｃ1-6−アルキル−ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-6−アルキル）2−ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ａは、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ5）−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）（ＮＲ5＝）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（＝ＮＲ5）2−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）（ＮＲ5＝）2Ｓ−、−Ｃ（Ｒ5）＝Ｃ（Ｒ5）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（＝ＮＲ5）−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ5）−、−Ｓ（＝ＮＲ5）2−、−（Ｒ5）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ5Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−、および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−の中から独立に選択され、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−およびＮＣ−の中から独立に選択される）
〔２〕Ｘ1が、−ＮＨ−、−ＣＨ2−ＮＨ−および−ＮＨ−ＣＨ2−の中から選択され、
Ｘ2が、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−の中から選択され、
Ｘ3が−ＣＨ2−ＣＨ2−である、前記〔１〕に記載の式１の化合物。
〔３〕Ｘ1が、−ＮＨ−、−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−および−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−の中から選択され、
Ｘ2が、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−および−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−の中から選択され、
Ｘ3が−ＣＨ2−である、前記〔１〕に記載の式１の化合物。
〔４〕Ｒ1がＲ1.aであり、Ｒ1.aが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、ＦおよびＨＯ−の中から独立に選択される、前記〔１〕から〔３〕に記載の式１の化合物。
〔５〕Ｒ4がＲ4.aであり、Ｒ4.aが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、フェニル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−およびＣ1-4−ハロアルキル−Ｏ−である、前記〔１〕から〔４〕に記載の式１の化合物。
〔６〕Ｒ4がＲ4.bであり、Ｒ4.bがＨまたはＦである、前記〔１〕から〔４〕に記載の式１の化合物。
〔７〕ＡがＡaであり、Ａaが、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−（Ｒ5）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ5Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−の中から独立に選択され、Ｒ5がＲ5.aであり、Ｒ5.aが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−およびＮＣ−の中から独立に選択される、前記〔１〕から〔６〕に記載の式１の化合物。
〔８〕Ｒ2がＲ2.1であり、
Ｒ2.1がＲ2.1.aであり、Ｒ2.1.aが、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ2.1.1がＲ2.1.1.aであり、Ｒ2.1.1.aが、
・  Ｒ2.1.1.1から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・  Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、
・  Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
の中から選択され、
Ｒ2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ3-6−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−；Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択される、前記〔１〕から〔７〕に記載の式１の化合物。
〔９〕Ｒ2がＲ2.qであり、Ｒ2.qが、置換基（ａ１）〜（ｈ１）
〔化２〕
0006437929.tif 000082
の中から選択され、
Ｒ2.q環の炭素原子が、−ＣＮ、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＳＯ2ＮＭｅ2、Ｍｅ、＝Ｏ、Ｆおよび−ＣＯＮＨ2の中から選択される基によって互いに独立に置換されていてもよく、
前記環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｍｅ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅおよび−ＣＨ2−テトラヒドロピラニルの中から選択される基によって互いに独立に置換されていてもよく、
前記環の考えられる利用可能な硫黄原子が、１または２つの＝Ｏ、好ましくは２つの＝Ｏによって互いに独立に置換されていてもよい、前記〔１〕から〔７〕に記載の式１の化合物。
〔１０〕Ｘ1が、−ＮＨ−、−ＣＨ2−ＮＨ−および−ＮＨ−ＣＨ2−の中から選択され、Ｘ2が、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−および−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−の中から選択され、
Ｒ1がＲ1.bであり、Ｒ1.bがＨであるか、または、２つのＲ1は、一緒になって、−ＣＨ2−であり、
Ｒ2が、
・  Ｒ2.1、
・  Ｒ2.1から独立に選択される１または２つの残基で置換されていてもよく、１つのＲ2.3で置換されていてもよい、フェニル−、
・  Ｓ、ＯおよびＮの中から独立に選択される２または３つを含有するＣ5−ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5−ヘテロアリール−、
・  １または２個の窒素原子を含有する単環式Ｃ6−ヘテロシクリルであって、この環が完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、単環式Ｃ6−ヘテロシクリル、
・  Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する二環式Ｃ9または10−ヘテロシクリル−であって、この環が完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、二環式Ｃ9または10−ヘテロシクリル−
の中から選択され、
Ｒ2.1が、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−およびＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ2.1.1が、
・  フェニル−、
・  ＯおよびＮの中から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有するＣ5または6−ヘテロシクリル−であって、この環が完全または部分飽和であり、前記環の窒素原子が、１つのＣ1-4−アルキル−で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5または6−ヘテロシクリル−
の中から独立に選択され、
Ｒ2.2が、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−およびＣ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−の中から独立に選択され、
Ｒ2.3およびＲ4が、一緒になって、−Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2.3.2）−および−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｃ（Ｏ）−の中から選択される基であり、
Ｒ2.3.1が、ＨおよびＨ3Ｃ−の中から独立に選択され、
Ｒ3が、ＨまたはＦであり、
Ｒ4がＲ4.bであり、Ｒ4.bが、ＨまたはＦであり、
Ａが、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−の中から独立に選択され、
Ｒ5が、ＨおよびＣ1-4−アルキル−の中から独立に選択される、前記〔１〕から〔３〕に記載の式１の化合物またはその塩。
〔１１〕前記〔１〕から〔１０〕に記載の式１’の化合物。
〔化３〕
0006437929.tif 000083
1'
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記〔１〕から〔１２〕の１項の意味を有する）
〔１２〕医薬として使用するための、前記〔１〕から〔１１〕のいずれか１項に記載の式１の化合物。
〔１３〕喘息およびアレルギー性疾患、胃腸炎症性疾患、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原微生物による感染症、関節リウマチならびにアテローム性動脈硬化症の治療用の医薬として使用するための、前記〔１〕から〔１１〕のいずれか１項に記載の式１の化合物。
〔１４〕前記〔１〕から〔１１〕のいずれか１項に記載の１つまたは複数の式１の化合物または薬学的に活性なその塩を含有することを特徴とする、医薬組成物。
〔１５〕ＤＰＰＩ活性阻害剤が治療的有益性を有する疾患の治療または予防の方法であって、治療的にまたは予防的に有効な量の、前記〔１〕から〔１１〕の１項に記載の式１の化合物の、それを必要とする患者への投与を含む方法。
〔１６〕前記〔１〕から〔１１〕のいずれか１項に記載の式１の化合物に加えて、ベータミメティクス、抗コリン剤、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害剤、ＬＴＤ４−アンタゴニスト、ＥＧＦＲ−阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤、５−ＬＯ−阻害剤、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ９アンタゴニストおよびＳＹＫ−阻害剤、ＮＥ−阻害剤、ＭＭＰ９阻害剤およびＭＭＰ１２阻害剤だけでなく、２または３つの活性物質の組合せからもなる群から選択される薬学的に活性な化合物を含む、医薬組成物。