(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドネペジル遊離塩基の分散のための分散安定化剤としてのポリビニルアルコールと、
フィルム形成のための高分子としてのプルラン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、又は、これらの混合物と、を含むドネペジル遊離塩基含有フィルムであって、
活性成分としてのドネペジル遊離塩基が前記ドネペジル遊離塩基含有フィルムに分散されていることを特徴とするドネペジル遊離塩基含有フィルム。
【請求項２】
前記ポリビニルアルコールは乾燥したフィルムの総重量を基準に０．１〜５０重量％で含まれることを特徴とする請求項１に記載のフィルム。
【請求項３】
活性成分としてドネペジル遊離塩基を分散させた高分子溶液を乾燥して製造するドネペジル遊離塩基含有フィルムの製造方法であって、
高分子は、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、又は、これらの混合物であり、前記高分子溶液は、ドネペジル遊離塩基の分散のための分散安定化剤としてのポリビニルアルコールを含む、ことを特徴とするドネペジル遊離塩基含有フィルムの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分としてドネペジル遊離塩基を含む経口投与フィルム製剤及びその製造方法に関する。
【０００２】
本出願は、２０１３年５月１０日出願の韓国特許出願第１０−２０１３−００５３３５５号に基づく優先権を主張し、該当出願の明細書及び図面に開示された内容は、すべて本出願に援用される。
【背景技術】
【０００３】
ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）は、現在市販されている多くのアルツハイマー治療剤のうち代表的なものであり、現在ドネペジル塩酸塩の形態を含む錠剤の剤形で市販されている。
【０００４】
アルツハイマー治療剤の服用が必要な患者の場合、薬物服用を拒否することが多く、それを飲み込んだり噛んだりすることが困難である。したがって、このようなアルツハイマー治療剤が使用される状況、携帯性などを考慮すれば、ストリップ（ｓｔｒｉｐ）とも称されるフィルム剤形であることが望ましい。
【０００５】
しかし、市販されているドネペジル塩酸塩をフィルム剤形に製造することは容易ではない。ドネペジル塩酸塩を活性成分とするフィルム剤形が制限的な理由は以下のようである。
【０００６】
第一、ドネペジル塩酸塩特有の刺激的且つえぐみの強い味のため、経口投与フィルム剤形に製造し難い。
【０００７】
第二、ドネペジル塩酸塩の味を遮蔽し、吸収パターン（例えば、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ）が予測できるためには、相当量の吸収パターン調節剤及びコーティング量が必要であり、結果的にフィルム内のローディング（ｌｏａｄｉｎｇ）製剤の重量が増加するしかない。または、限定された大きさのフィルム内に高容量の吸収パターン調節剤をローディングするためには、その代わりにドネペジル塩酸塩及びその他の添加剤（ａｄｄｉｔｉｖｅ）の添加量が制限され、その場合、満足できる活性効果、物性及び取扱性を有するフィルムを製造し難い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、上記問題点に鑑みてなされたものであり、ドネペジルを含みながらも刺激的な味を呈することなく、服用に適当な厚さと大きさを有し、取扱性及び物性に優れたフィルム及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記の課題を達成するため、本発明は活性成分として無味のドネペジル遊離塩基を含むフィルムの製造方法及びその方法によって製造されたフィルムを提供する。より具体的に、本発明は、ドネペジル遊離塩基を（実質的に溶解させず）分散させた高分子溶液を乾燥して製造することを特徴とするドネペジル遊離塩基含有フィルムの製造方法及びその方法によって製造されたフィルムを提供する。
【００１０】
本発明は、現在市販されているドネペジル塩酸塩を使用する場合、口腔内で特有の刺激的且つえぐみの強い味を呈するため、経口投与フィルム剤形には向いていない一方、ドネペジル遊離塩基は口腔内でも無味であるためフィルム剤形に適するという知見に基づく。
【００１１】
また、本発明は、ドネペジル塩酸塩は水に溶解するため、本発明のように分散（懸濁）させて製造することには向いていない一方、ドネペジル遊離塩基は水に殆ど溶解しないため、本発明で目的とすることを達成できるという知見に基づく。
【００１２】
また、本発明は、ドネペジル遊離塩基を実質的に溶解させず懸濁（分散）させた高分子溶液でフィルムを製造すれば、所望の含量のドネペジルを含みながらも服用に好適な厚さと大きさを有するだけでなく、所望の物性を有するフィルムが得られるという知見に基づく。
【００１３】
本発明は、特に、ドネペジル遊離塩基の強い難水溶性によって生じるフィルム製造液の層分離、活性成分の非均質化などの問題を解決するため、ビニルポリマー（ｖｉｎｙｌ ｐｏｌｙｍｅｒ）系列の化合物を添加すれば優れた分散安定性が確保できるという知見に基づく。
【００１４】
本発明において、前記フィルムはストリップ（ｓｔｒｉｐ）、口腔内溶解フィルム（ｏｒａｌｌｙ ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ ｆｉｌｍ）、口腔内崩壊フィルム（ｏｒａｌｌｙ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ｆｉｌｍ）などで称され、舌上、口腔の粘膜、舌下など口腔内に入れて溶かして服用する剤形を言う。本発明によるフィルム剤形は、水なく服用できるという長所がある。
【００１５】
本発明において、「実質的に溶解させず懸濁させた」とは、総ドネペジル遊離塩基の１５重量％以下が溶解したことを意味し、望ましくは１０重量％以下、より望ましくは７重量％以下、さらに望ましくは４重量％以下、最も望ましくは２重量％以下が溶解したことを意味する。
【００１６】
乾燥したフィルムの総重量対比ドネペジル遊離塩基の含量は、５〜３０重量％であり得る。例えば、前記ドネペジル遊離塩基が５重量％未満で含まれれば、非経済的であるだけでなく、工程上の問題が生じる可能性が高く、また、３０重量％を超えて含まれれば、フィルムの強度を低下させる恐れがある。
【００１７】
本発明によるフィルム剤形において、ドネペジル遊離塩基は実質的に溶解しないため、フィルム形成高分子と相互作用せず、それにより高含量のドネペジル遊離塩基が含まれても形成されたフィルムが好適な物性を有すると推測されるが、本発明がこのような理論に限定されることはない。
【００１８】
ただし、ドネペジルは難溶性であるため、水溶液内での分散が円滑ではなく分散後にも粒子間の再凝集現象が生じる。したがって、本発明によるフィルム剤形において、ドネペジル遊離塩基を実質的に溶解させないながらも、フィルム内に均一に分散させるためには分散安定化剤が必要となる。
【００１９】
本発明は、ドネペジル遊離塩基を分散させるための分散安定化剤としてビニルポリマー系列の化合物を使用でき、ビニルポリマー系列の化合物を添加すれば、ドネペジル遊離塩基を溶解させないと同時にフィルム内の分散安定度を極大化できる効果があり、フィルム液製造後の粒子再凝集現象も抑制できるという知見に基づく。
【００２０】
本発明において、「ビニルポリマー系列の化合物」とは、ビニル基（−ＣＨ＝ＣＨ２）を有する単量体を付加重合して形成されたポリマーのことを総称し、本明細書で特に言及しない以上、「ビニルポリマー」と同じ意味で用いられる。
【００２１】
本発明において、分散安定化剤として使用するビニルポリマー系列の化合物には例えば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール‐ポリビニルアルコールコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリドン‐ポリビニルアセテートの物理的混合体、ビニルピロリドン‐ビニルアセテートコポリマー、またはポリカプロラクタム‐ポリビニルアセテート‐ポリエチレングリコールグラフトコポリマーなどがあり得る。より望ましくは、本発明による分散安定化剤として使用するビニルポリマー系列化合物には、ポリビニルアルコールまたはポリビニルアルコール系コポリマー、ポリビニルアセテートまたはポリビニルアセテート系コポリマー、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドン系コポリマー、またはこれらの混合物があり得る。
【００２２】
本発明において、分散安定化剤は乾燥した全体フィルムの重量を基準に０．１〜５０重量％、最も望ましくは５〜２０重量％で含むことができる。例えば、前記分散安定化剤が０．１重量％未満で含まれれば、製造されたフィルムでドネペジル粒子の再凝集現象が生じてドネペジルが均一に分散し難く、５０重量％を超えて含まれれば、非経済的であって特有の味と香を呈し、工程上の問題点を起こす恐れがある。
【００２３】
本発明において、ビニルポリマー系列化合物はドネペジルの分散安定化のために含まれる。分散安定化剤としてビニルポリマー系列化合物を使用することで、その他の添加剤、特にドネペジル遊離塩基を高分子溶液内に単純懸濁させることだけでなく、高分子鎖の間にドネペジル遊離塩基をより安定的に分散させるか、又は、ドネペジル粒子間の凝集を減少させるために添加する添加剤の使用量を減らすことができる。例えば、分散安定化剤、可塑剤及び界面活性剤の総使用量を減らすことができる。特に、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０など）及び陰イオン性界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど）の使用量を減らせるため、これら界面活性剤の使用によってドネペジル粒子が一部溶解して特有の刺激的な味が現れるという問題を解決することができる。
【００２４】
全体フィルムに含有可能な分散安定化剤、可塑剤及び界面活性剤には、ビニルポリマー系列化合物の外に、例えばドキュセートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油、ポリオキシエチレンステアレート、クエン酸トリエチル、グリセリンまたはこれらの混合物が挙げられるが、本発明の目的から逸脱しない限り、当業界に公知の如何なる化合物も使用でき、上述した例によって制限されない。
【００２５】
乾燥した全体フィルムに含まれる分散安定化剤、可塑剤及び界面活性剤の総重量を基準に前記ビニルポリマー系列化合物の含量は０．２〜１００重量％、最も望ましくは５〜５０重量％であり得る。
【００２６】
本発明において、ドネペジル遊離塩基がフィルム製造液に溶解しないように、溶媒の９０重量％以上、より望ましくは９５重量％以上、さらに望ましくは９８重量％以上が水であることが望ましい。フィルム製造液を塗布するときのフィルムの厚さ、乾燥速度、フィルム製造液の粘度など多くの面を考慮すれば、フィルム製造時に使用される溶媒の量は乾燥後に残留するフィルム構成物質の１重量部に比べて０．７〜４重量部であることが望ましく、１．３〜３．３重量部であることがより望ましい。
【００２７】
より望ましくは、本発明は、高分子が溶解しており、溶媒の９０重量％以上が水である溶液に、ドネペジル遊離塩基が分散している溶液を乾燥して製造し、乾燥したフィルム総重量に対する高分子の含量が２０〜８０重量％であることを特徴とするドネペジル遊離塩基含有フィルムの製造方法を提供する。
【００２８】
本発明において、フィルム形成のために使用される高分子としては、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、スターチ（ｓｔａｒｃｈ）、またはこれらの混合物が挙げられる。本発明の目的上、特に活性成分であるドネペジル遊離塩基との両立可能性（ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ）の面でプルラン及び／またはヒドロキシプロピルセルロースが最も望ましい。
【００２９】
本発明によるフィルム製造液には甘味剤、香料または着色剤などをさらに含むことができる。
【００３０】
本発明は、活性成分としてドネペジル遊離塩基を分散させた高分子溶液を乾燥して製造することを特徴とするドネペジル遊離塩基含有フィルムの製造方法で製造したフィルムを提供する。
【００３１】
本発明によるフィルムは、ビニルポリマー系列分散安定化剤を添加してドネペジル遊離塩基を分散させた高分子溶液を乾燥する段階を経て製造する。より望ましくは、本発明によるフィルム製造液にはビニル系列ポリマー分散安定化剤及び高分子が溶解しており、溶媒の９０重量％以上の水を使用した溶液に、ドネペジル遊離塩基が分散している溶液を乾燥して製造する。より望ましくは、乾燥した全体フィルムの総重量を基準に０．１〜５０重量％の分散安定化剤を使用して５〜３０重量％のドネペジル遊離塩基が分散している溶液を乾燥して製造し、乾燥したフィルムの総重量に対する高分子の含量は２０〜８０重量％である。また、ビニルポリマー系列分散安定化剤を含む本発明によるフィルムに含まれる可塑剤、界面活性剤、及び／または分散安定化剤の総含量は５〜５１重量％であり得る。望ましくは、本発明によるフィルムは本発明によるビニルポリマー系列分散安定化剤の外に可塑剤、界面活性剤及び／または分散安定化剤をさらに含むことができ、界面活性剤、可塑剤及び分散安定化剤の総重量を基準にビニル系列ポリマーの含量は０．２〜１００重量％である。
【発明の効果】
【００３２】
本発明は、無味のドネペジル遊離塩基を含むことで刺激的な味が遮蔽され、適切な大きさと厚さを有するだけでなく、取扱上安定した柔軟性を有するため割れ難く、ドネペジル遊離塩基が均一に分散したフィルムを製造する方法を提供する。また、本発明はこのような方法を通じて製造されたドネペジル遊離塩基含有フィルムを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
以下、本発明の理解に役立つように実施例などを挙げて詳細に説明する。しかし、本発明による実施例は多くの他の形態に変形され得、本発明の範囲が下記実施例によって限定されると解釈されてはならない。本発明の実施例は当業界において平均的な知識を持つ者に本発明をより完全に説明するために提供されるものである。
［ドネペジル遊離塩基含有フィルムの製造］
ドネペジル遊離塩基含有フィルム製剤は次のように製造した。精製水に可塑剤（ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｒ）、添加剤（ａｄｄｉｔｉｖｅ）、甘味剤（ｓｗｅｅｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）及び分散安定化剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を添加した後、撹拌して溶解または分散させ、それにドネペジル遊離塩基を添加した。その後、ホモジナイザー（Ｕｌｔｒａ ｔｕｒｒａｘ Ｔ−２５、ＩＫＡ）を使用して均質化した。それに高分子を添加し、同じホモジナイザーを使用してさらに均質化した。それに香料（ｆｌａｖｏｒ）を添加した後、前記ドネペジル遊離塩基が分散した高分子液と撹拌して混合した。次いで、真空条件でフィルム製造液内のガスを除去し、室温まで冷却させた後、ＰＥＴフィルム上に適当な厚さでコーティングした。その後、８０℃で乾燥してドネペジル遊離塩基を含むフィルム製剤を製造した。
［実施例１〜１６．添加する分散安定化剤の種類別分散安定度の比較］
上記「ドネペジル遊離塩基含有フィルム製剤の製造」方法と同様にしてフィルムを製造した。ただし、フィルムに含まれる成分及び含量を下記表１のように異ならせてフィルムを製造し、フィルム内のドネペジル遊離塩基の含量を分析して分散安定度を測定した結果をＲＳＤ％（相対標準偏差）で示した。
【００３４】
ドネペジル遊離塩基の含量に対するＲＳＤ％は、製造されたバルクフィルムを一定の大きさ及び面積に裁断し、裁断した各フィルムが含むドネペジル遊離塩基の含量を分析してドネペジル遊離塩基がどれほど均一に分布しているかを測定して確認した。
【００３５】
【表１】
0006364478.tif 000002
【００３６】
その結果、表１から分かるように、ビニルポリマー系化合物を分散安定化剤として含む場合は優れた分散安定度を示した。最も優れた結果を示したポリビニルアルコールを分散安定化剤として使用した場合（実施例４）はＲＳＤ％が０．４であって、分散安定化剤としてその他のビニルポリマー系列を使用した場合は全体的に１．５％以下のＲＳＤ％を示し、分散安定化剤を含まない場合（すなわち、実施例１〜３）及びビニルポリマー系化合物以外の化合物を分散安定化剤として使用した場合（すなわち、実施例５、６、１３〜１６）に比べて格段に良好な分散安定度ＲＳＤ％を示した。
【００３７】
以上の結果から、ビニルポリマー系化合物を分散安定化剤として使用すれば、ドネペジル遊離塩基をフィルムに安定的に分散させて優れた安定性を示すことが分かる。
【産業上の利用可能性】
【００３８】
本発明は、無味のドネペジル遊離塩基を含むことで刺激的な味が遮蔽され、適切な大きさと厚さを有するだけでなく、取扱上安定した柔軟性を有するため割れ難く、ドネペジル遊離塩基が均一に分散したフィルムを製造する方法を提供する。また、本発明は、このような方法を通じて製造されたドネペジル遊離塩基含有フィルムを提供する。