(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006364122.tif 000059
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素又はハロゲンであり；
Ｌは、結合、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒは、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ベンジル、フェニル、又は５員若しくは６員のヘテロアリール基であり、該フェニル基及び該ヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、シクロアルキル、又はジ−低級アルキルアミノから選択される１つ又は２つの置換基によって置換されているか、あるいは
Ｌが結合である場合、Ｒは、ハロゲンである）
で表される化合物（以下を除く：
１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン、
９−ブロモ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン、
８−フルオロ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ]イソキノリン、
１０−ブロモ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ]イソキノリン、
８−クロロ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ]イソキノリン、
９−クロロ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ]イソキノリン、
１０−クロロ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ]イソキノリン、
９−フルオロ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ]イソキノリン、
１０−フルオロ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ]イソキノリン、
９，１０−ジフルオロ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン、及び
１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９−メチル−２Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ]イソキノリン）、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体若しくは光学異性体。
【請求項２】
Ｌが、結合であり、そして、Ｒが、水素、低級アルキル、シクロアルキル、又はハロゲンである、請求項１記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体若しくは光学異性体。
【請求項３】
以下：
（１１ｂＲ）−９−エチル−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン、又は
（１１ｂＲ）−９−シクロプロピル−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン
である請求項２記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体若しくは光学異性体。
【請求項４】
Ｌが、−ＮＨ−である、請求項１記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体若しくは光学異性体。
【請求項５】
以下：
（１１ｂＲ）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
（１１ｂＲ）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
（１１ｂＲ）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
（１１ｂＳ）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
（１１ｂＳ）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
（１１ｂＲ）−Ｎ−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
（１１ｂＲ）−１０−フルオロ−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
（１１ｂＲ）−Ｎ−［６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
Ｎ４−［（１１ｂＲ）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−Ｎ６，Ｎ６−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４，６−ジアミン
（１１ｂＲ）−Ｎ−［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
（１１ｂＲ）−Ｎ−［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
（１１ｂＲ）−Ｎ−ピリミジン−２−イル−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
（１１ｂＲ）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
（１１ｂＲ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
（１１ｂＲ）−Ｎ−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
（Ｒ）−Ｎ−（６−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
（１１ｂＳ）−Ｎ−［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−８−フルオロ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
（１１ｂＲ）−Ｎ−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）−８−フルオロ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
（１１ｂＲ）−Ｎ−［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−８−フルオロ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
Ｎ−［（１１Ｒ）−２，３，４，６，７，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン
（Ｒ）−Ｎ−（２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル）−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン、又は
（１１ｂＲ）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
である請求項４記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体若しくは光学異性体。
【請求項６】
Ｌが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項１記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体若しくは光学異性体。
【請求項７】
以下：
Ｎ−［（１１ｂＲ）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−［（１１ｂＲ）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−４−クロロ−ベンズアミド
Ｎ−［（１１ｂＲ）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［（１１ｂＳ）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−４−クロロ−ベンズアミド
Ｎ−［（１１ｂＳ）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−［（１１ｂＳ）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［（１１ｂＲ）−１０−フルオロ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−［（１１ｂＲ）−８−フルオロ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル）−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、又は
（Ｒ）−３−エチル−Ｎ−（２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
である請求項６記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体若しくは光学異性体。
【請求項８】
Ｌが、−ＮＨＣ（Ｏ）−である、請求項１記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体若しくは光学異性体。
【請求項９】
以下：
（１１ｂＲ）−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジル）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−カルボキサミド
（１１ｂＲ）−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−カルボキサミド
（１１ｂＲ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−カルボキサミド
（１１ｂＲ）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジル）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−カルボキサミド、又は
（１１ｂＲ）−Ｎ−（２−クロロピリミジン−５−イル）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−カルボキサミド
である請求項８記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体若しくは光学異性体。
【請求項１０】
Ｌが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項１記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体若しくは光学異性体。
【請求項１１】
以下：
（Ｒ）−１−（２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア、又は
（Ｒ）−１−（２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル）−３−（４−メトキシフェニル）ウレア
である請求項１０記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体若しくは光学異性体。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体若しくは光学異性体を製造するための方法であって、
式ＩＩ：
【化２】
0006364122.tif 000060
で表される化合物からＮ−保護基（ＰＧ）を切断して、式Ｉ：
【化３】
0006364122.tif 000061
（式中、ＰＧは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−tert−ブチルであるＮ−保護基であり、そして、その他の定義は、上記のとおりである）で表される化合物を得、そして、
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む、方法。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体若しくは光学異性体と、薬学的に許容し得る担体及び／又は補助剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神病性障害、統合失調症、神経系疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧、物質乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、異脂肪血症、エネルギーの消費若しくは同化の障害、体温恒常性の障害若しくは機能不全、睡眠の若しくは概日リズムの障害、又は心血管障害を処置するための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体若しくは光学異性体と、薬学的に許容し得る担体及び／又は補助剤とを含む医薬組成物。
【請求項１５】
鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神病性障害、統合失調症、神経系疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧、物質乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、異脂肪血症、エネルギーの消費若しくは同化の障害、体温恒常性の障害若しくは機能不全、睡眠の若しくは概日リズムの障害、又は心血管障害の処置において処置活性物質として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体若しくは光学異性体。
【請求項１６】
鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神病性障害、統合失調症、神経系疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧、物質乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、異脂肪血症、エネルギーの消費若しくは同化の障害、体温恒常性の障害若しくは機能不全、睡眠の若しくは概日リズムの障害、又は心血管障害を治療的に処置及び／又は予防的に処置するための医薬を調製するための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体若しくは光学異性体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式：
【化１】
0006364122.tif 000002
（式中、
Ｒ１／Ｒ２は、互いに独立して、水素又はハロゲンであり；
Ｌは、結合、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、又はＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒは、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ベンジル、フェニル、又は５員若しくは６員のヘテロアリール基であり、該フェニル基及び該ヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、シクロアルキル、又はジ−低級アルキルアミノから選択される１つ又は２つの置換基によって置換されているか、あるいはＬが結合である場合、Ｒは、ハロゲンである）
で表される化合物若しくはその薬学的に好適な酸付加塩、全てのラセミ混合物、全ての対応する鏡像異性体及び／又は光学異性体に関する。
【０００２】
式Ｉで表される化合物は、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが見出されている。
該化合物は、鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神病性障害（例えば、統合失調症）、神経系疾患（例えば、パーキンソン病）、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病）、てんかん、偏頭痛、高血圧、物質乱用、及び代謝障害（例えば、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、異脂肪血症、エネルギーの消費及び同化の障害）、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害を処置するために用いることができる。
【背景技術】
【０００３】
アドレナリン受容体に結合することができる化合物について報告されている生理学的効果（すなわち、心血管効果、低血圧、鎮静の誘導）（ＷＯ０２／０７６９５０号、ＷＯ９７／１２８７４号、又はＥＰ０７１７０３７号）の一部は、上記中枢神経系の疾患の処置を目的とした医薬の場合、望ましくない副作用であると考えられ得る。したがって、アドレナリン受容体に比べてＴＡＡＲ１受容体に対して選択性を有する医薬を得ることが望ましい。本発明の目的物は、アドレナリン受容体よりもＴＡＡＲ１受容体に対して選択性を示し、特に、ヒト及びラットのアルファ１及びアルファ２アドレナリン受容体に比べて良好な選択性を示す。
【０００４】
古典的な生体アミン（セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ヒスタミン）は、中枢神経系及び末梢神経系において神経伝達物質として重要な役割を果たしている［１］。これらの合成及び貯蔵、並びにこれらの分解及び放出後の再取り込みは、密接に制御されている。生体アミンのレベルの不均衡は、多くの病理学的条件下における脳機能の変化に関与していることが知られている［２〜５］。内因性アミン化合物の第二のクラス、いわゆる微量アミン（ＴＡ）は、構造、代謝、及び細胞内局在に関して古典的な生体アミンと著しく重複している。ＴＡは、ｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン、トリプタミン、及びオクトパミンを含み、そして、これらは、一般的に古典的な生体アミンよりも低いレベルで哺乳類の神経系に存在する［６］。
【０００５】
これらの調節不全は、統合失調症及び鬱病等の様々な精神疾患［７］、そして注意欠陥多動性障害、片頭痛、パーキンソン病、物質乱用、及び摂食障害等の他の病態［８、９］に関連している。
【０００６】
長い間、ＴＡ特異的受容体は、ヒト及び他の哺乳類のＣＮＳにおける解剖学的に分離した高親和性ＴＡ結合部位に基づくとだけ仮定されてきた［１０、１１］。したがって、ＴＡの薬理学的効果は、その放出を誘発するか、その再取り込みを阻害するか、又はその受容体系と「交差反応」することによって、古典的な生体アミンの周知の機構を通して媒介されると考えられていた［９、１２、１３］。この見解は、ＧＰＣＲの新規ファミリーの幾つかのメンバーである微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）が最近同定されたことによって著しく変化した［７、１４］。ヒトには９個のＴＡＡＲ遺伝子（３個の偽遺伝子を含む）、そして、マウスには１６個の遺伝子（１個の偽遺伝子を含む）が存在する。ＴＡＡＲ遺伝子は、イントロンを含まず（１つだけ例外として、ＴＡＡＲ２は、１個のイントロンを含む）、そして、同じ染色体部分に互いに隣接して位置している。受容体遺伝子の系統発生学的関係は、詳細なＧＰＣＲファルマコフォア類似性比較及び薬理学的データと一致して、これら受容体が３つの異なるサブファミリーを形成することを示唆している［７、１４］。ＴＡＡＲ１は、ヒトとげっ歯類との間で高度に保存されている４つの遺伝子（ＴＡＡＲ１〜４）の第一のサブクラスにある。ＴＡは、Ｇαを介してＴＡＡＲ１を活性化する。ＴＡの調節不全は、鬱病、精神病、注意欠陥多動性障害、物質乱用、パーキンソン病、片頭痛、摂食障害、代謝障害等の様々な疾患の病因の一因となることが示されているので、ＴＡＡＲ１リガンドは、これら疾患の処置について高い潜在力を有している。
【０００７】
したがって、微量アミン関連受容体についての知見を増やすことが広く関心を集めている。
【０００８】
［先行技術文献］
用いた参照文献：
【表１】
0006364122.tif 000003
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の目的は、式Ｉで表される新規化合物及びその薬学的に許容し得る塩、微量アミン関連受容体の生体機能に関連する疾患を処置するための医薬を製造するためのこれらの使用、これらの製造、並びに鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神病性障害（例えば、統合失調症）、神経系疾患（例えば、パーキンソン病）、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病）、てんかん、偏頭痛、物質乱用、及び代謝障害（例えば、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、異脂肪血症、エネルギーの消費及び同化の障害）、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害等の病気の管理又は予防における、本発明に係る化合物に基づく医薬である。
【００１０】
本発明の化合物を用いる好ましい適応症は、鬱病、精神病、パーキンソン病、不安症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、及び糖尿病である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書で使用するとき、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分枝鎖の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１２】
本明細書で使用するとき、用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上に定義したとおりであり、そして、酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００１３】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素、及び臭素を意味する。好ましいハロゲン基は、フッ素又は塩素である。
【００１４】
本明細書で使用するとき、用語「ハロゲンによって置換されている低級アルキル」は、用語「低級アルキル」について定義したとおり１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分枝鎖の基であって、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子によって置換されている基を意味する。好ましいハロゲン原子は、フルオロである。このような基の例は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＨＦ２である。
【００１５】
本明細書で使用するとき、用語「ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンによって置換されている、上に定義したとおりのアルコキシ基を意味する。
【００１６】
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
【００１７】
用語「５員又は６員のヘテロアリール基」は、少なくとも１個の炭素原子が窒素原子によって置換されている、環式芳香族の５員又は６員の環を意味し、例えば、基ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、オキサジアゾリル、又はチアジアゾリルである。
【００１８】
用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、無機酸及び有機酸（例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩を包含する。
【００１９】
本発明の１つの実施態様は、Ｌが結合であり、そして、Ｒが、水素、低級アルキル、シクロアルキル、又はハロゲンである式Ｉで表される化合物、例えば、以下の化合物である：
（１１ｂＲ）−９−ブロモ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン
（１１ｂＲ）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン
（１１ｂＲ）−９−エチル−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン
（１１ｂＲ）−９−メチル−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン
（１１ｂＲ）−９−シクロプロピル−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン
（１１ｂＲ）−８−フルオロ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン。
【００２０】
本発明の１つの更なる実施態様は、Ｌが−ＮＨ−である式Ｉで表される化合物、例えば、以下の化合物である：
（１１ｂＲ）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
（１１ｂＲ）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
（１１ｂＲ）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
（１１ｂＳ）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
（１１ｂＳ）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
（１１ｂＲ）−Ｎ−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
（１１ｂＲ）−１０−フルオロ−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
（１１ｂＲ）−Ｎ−［６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
Ｎ４−［（１１ｂＲ）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−Ｎ６，Ｎ６−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４，６−ジアミン
（１１ｂＲ）−Ｎ−［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
（１１ｂＲ）−Ｎ−［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
（１１ｂＲ）−Ｎ−ピリミジン−２−イル−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
（１１ｂＲ）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
（１１ｂＲ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
（１１ｂＲ）−Ｎ−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
（Ｒ）−Ｎ−（６−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
（１１ｂＳ）−Ｎ−［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−８−フルオロ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
（１１ｂＲ）−Ｎ−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）−８−フルオロ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
（１１ｂＲ）−Ｎ−［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−８−フルオロ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
Ｎ−［（１１Ｒ）−２，３，４，６，７，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン
（Ｒ）−Ｎ−（２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル）−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン、又は
（１１ｂＲ）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン。
【００２１】
本発明の１つの更なる実施態様は、Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である式Ｉで表される化合物、例えば、以下の化合物である：
Ｎ−［（１１ｂＲ）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−［（１１ｂＲ）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−４−クロロ−ベンズアミド
Ｎ−［（１１ｂＲ）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［（１１ｂＳ）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−４−クロロ−ベンズアミド
Ｎ−［（１１ｂＳ）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−［（１１ｂＳ）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［（１１ｂＲ）−１０−フルオロ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−［（１１ｂＲ）−８−フルオロ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
（Ｒ）−Ｎ−（２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル）−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、又は
（Ｒ）−３−エチル−Ｎ−（２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド。
【００２２】
本発明の１つの更なる実施態様は、Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）−である式Ｉで表される化合物、例えば、以下の化合物である：
（１１ｂＲ）−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジル）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−カルボキサミド
（１１ｂＲ）−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−カルボキサミド
（１１ｂＲ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−カルボキサミド
（１１ｂＲ）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジル）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−カルボキサミド、又は
（１１ｂＲ）−Ｎ−（２−クロロピリミジン−５−イル）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−カルボキサミド。
【００２３】
本発明の１つの更なる実施態様は、Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である式Ｉで表される化合物、例えば、以下の化合物である：
（Ｒ）−１−（２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア又は
（Ｒ）−１−（２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル）−３−（４−メトキシフェニル）ウレア。
【００２４】
本発明の式Ｉで表される化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成を、以下のスキーム１〜５及び４７の具体的な実施例の記載に示す。この反応及び得られる生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの説明において使用される置換基及び指数は、特に指定のない限り、本明細書において先に示した意味を有する。
【００２５】
より詳細には、式Ｉで表される化合物は、以下に示す方法によって、実施例に示す方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。個別の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。反応順序は、スキーム１〜５に提示するものに限定されず、出発物質及びそのそれぞれの反応性に依存して、反応工程の順序を自由に変えることができる。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に示す方法に類似の方法によって、本明細書若しくは実施例で引用した参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【００２６】
式Ｉで表される本化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の方法、例えば、下記プロセスによって調製することができ、該プロセスは、
ａ）式
【化２】
0006364122.tif 000004
で表される化合物からＮ−保護基（ＰＧ）を切断して、式
【化３】
0006364122.tif 000005
（式中、ＰＧは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−tert−ブチルから選択されるＮ−保護基であり、そして、他の定義は、上記のとおりである）で表される化合物にし、そして、
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む。
【００２７】
一般的手順
【化４】
0006364122.tif 000006
式中、置換基Ｒ１及びＲ2は、上記のとおりである。
【００２８】
工程Ａ：２−アリールエタンアミン２が市販されていない場合、溶媒（例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エーテル、又はＴＢＭＥ）中で、対応するニトリル１を還元剤（例えば、ＬｉＡｌＨ４又はＢＨ３・ＴＨＦ）で処理することによって調製することができる。
【００２９】
好ましい条件は、０℃〜室温でＴＨＦ中ＢＨ３・ＴＨＦであり、次いで、ＭｅＯＨ／ＴＨＦの１：２混合物中で還流させる。
【００３０】
工程Ｂ：２−アリールエタンアミン２のアシル化は、無機塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＨＰＯ４、又はＮａＨ２ＰＯ４）の存在下、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、又はＴＢＭＥ）中、塩化クロロアセチル［ＣＡＳ７９−０４−９］で処理することによって達成することができる。
【００３１】
好ましい条件は、０℃で１時間、次いで、室温で１６時間、ジクロロメタン中ＮａＨＣＯ３である。
【００３２】
工程Ｃ：求電子性塩化物３とアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール［ＣＡＳ２２４８３−０９−６］との間の求核置換は、塩基の非存在下、非プロトン性有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、トルエン、１，４−ジオキサン、又はＴＢＭＥ）中、好ましくは高温で実施することができる。
【００３３】
好ましい条件は、２時間還流させながら、トルエン中過剰のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールを用いることである。
【００３４】
工程Ｄ：中間体アミン４のピラジノイソキノリン５への環化は、Kim及び共同研究者（Tetrahedron, 1998, 54, 7395-7400)によって既に報告されている手順の変法に従って、場合により共溶媒としてのジクロロメタンと共に濃Ｈ２ＳＯ４を用いる酸媒介Pictet-Spengler反応によって達成することができる。
【００３５】
好ましい条件は、５℃で１時間、次いで、室温で４時間、Ｈ２ＳＯ４／ＣＨ２Ｃｌ２の１：２混合物を用いることである。
【００３６】
工程Ｅ：三環式化合物５における二級アミンの保護は、場合により有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はＮ−メチルモルホリン）の存在下、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン）又はエーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、又はＴＢＭＥ）又はプロトン性溶媒（例えば、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ）中、ジ−tert−ブチルカーボナートで処理することによって行うことができる。
【００３７】
好ましい条件は、室温で１６時間、トリエチルアミンの存在下、ジクロロメタンである。
【００３８】
必要に応じて、キラルＮ−Ｂｏｃ保護ピラジノイソキノリン６のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを用いることによって、その構成鏡像異性体に分離することができる。
【００３９】
工程Ｆ：アミド６の所望の三環式誘導体７への還元は、溶媒（例えば、ジクロロメタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エーテル、又はＴＢＭＥ）中、還元剤（例えば、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＬｉＡｌＨ４、又はＢＨ３・ＴＨＦ）で処理することによって達成することができる。
【００４０】
好ましい条件は、室温で１６時間、ＴＨＦ中ＢＨ３・ＴＨＦである。
【００４１】
【化５】
0006364122.tif 000007
式中、置換基Ｒ１及びＲ２は、水素であり、そして、８ａ及び８ｂは、スキーム１で化合物５について記載したとおり、更に反応させることができる。
【００４２】
工程Ａ：５の鏡像異性体（５ａ及び５ｂ）は、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。好ましい条件は、５％〜４０％ 勾配を用いてＣＯ２中エタノール＋０．０５％ ＤＥＡと共にＳＦＣ（カラム：Chiralpak AD-3、１００×４．６mm I.D.、３μm）を用いることである。
【００４３】
工程Ｂ：５ａ及び５ｂにおける臭素の除去は、常圧又は高圧下、水素でＣ−Ｂｒ結合を水素化分解することによって、あるいは、パラジウム触媒の存在下、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、又はこれらの混合物）中、水素源としてギ酸アンモニウム又はシクロヘキサジエンを用いて移動水素化することによって行うことができる。
【００４４】
好ましい条件は、室温及び１atm Ｈ２で４時間、ＭｅＯＨ中パラジウム炭である。
【００４５】
５ａ及び５ｂの絶対配置の帰属は、分光分析データ、及び同一の文献参照化合物（Cedillo-Cruz及び共同研究者、Tetrahedron: Asymmetry, 2014, 25, 133-140）との旋光性比較に基づいた。
【００４６】
【化６】
0006364122.tif 000008
式中、置換基Ｒ１及びＲ２は、上記のとおりであり、そして、Ｒは、ベンジル、フェニル、又は５員若しくは６員のヘテロアリール基であり、該フェニル基及び該ヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、シクロアルキル、又はジ−低級アルキルアミノから選択される１つ又は２つの置換基によって置換されており；上記のとおりであり；Ｘは、ハロゲンである。
【００４７】
工程Ａ：Ｃ−Ｎ結合形成は、パラジウム又は銅の触媒、リガンド、及び塩基の存在下、溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、及びＤＭＳＯ）中、高温で、例えば、パラジウム触媒Buchwald-Hartwig反応を用いて、７をベンゾフェノンイミン［ＣＡＳ１０１３−８８−３］で処理することによって達成することができる。
【００４８】
好ましい条件は、１００℃で３時間、トルエン中触媒トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）、触媒rac−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、及びナトリウムtert−ブトキシドである。
【００４９】
工程Ｂ：Ｎ−ジフェニルメチレン基の除去は、常圧若しくは高圧下、水素で水素化することによって、又は溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ、又はこれらの混合物）中、触媒（例えば、ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃ、又はラネーニッケル）と共に水素源としてギ酸アンモニウム若しくはシクロヘキサジエンを用いる移動水素化によって達成することができる。
【００５０】
また、転換は、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、又はこれらの混合物）中、塩基（例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）と共に、塩酸ヒドロキシルアミンで処理することによって行うこともできる。
【００５１】
好ましい条件は、５０℃で１６時間、ＭｅＯＨ中、酢酸ナトリウムと共に、塩酸ヒドロキシルアミンである。
【００５２】
工程Ｃ：アミド形成は、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はＮ−メチルモルホリン）の存在下、溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はエーテル溶媒（ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、又はＴＢＭＥを含む））中、カップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、又はＨＡＴＵ）を用いて、アニリン１０とカルボン酸１１ａとの間のカップリング反応によって達成することができる。
【００５３】
好ましい条件は、室温で１６時間、ＤＭＦ中Ｎ−メチルモルホリンと共にＨＢＴＵである。
【００５４】
工程Ｄ：ウレア形成は、場合により有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はＮ−メチルモルホリン）の存在下、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン）又はプロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ）又はエーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、又はＴＢＭＥ）中、アニリン１０とイソシアナート１１ｂとの間のカップリング反応によって達成することができる。
【００５５】
好ましい条件は、３０〜６０℃で１６〜２４時間、ＴＨＦ中塩基の非存在下である。
【００５６】
工程Ｅ：アリールハロゲン化物１１ｃとアニリン１０との間のカップリング反応は、溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、及びＤＭＳＯ）中、高温で、パラジウム又は銅の触媒、リガンド、及び塩基を用いることによって、例えば、パラジウム触媒Buchwald-Hartwig反応を用いることによって、達成することができる。
【００５７】
好ましい条件は、９５℃で１６時間、１，４−ジオキサン中触媒トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）、触媒４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Xantphos）、Ｃｓ２ＣＯ３である。
【００５８】
あるいは、電子求引置換基の存在に起因して芳香族求核置換を受けるようにアリールハロゲン化物１１ｃを活性化する場合、カップリング反応は、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＤＭＡ）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はＮ−メチルモルホリン）の存在下、アリールハロゲン化物１１ｃ及びアニリン１０を加熱することによって達成することができる。
【００５９】
好ましい条件は、１００℃で１６時間、ＤＭＡ中Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
【００６０】
工程Ｆ：Ｎ−Ｂｏｃ保護基の除去は、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、又はＨ２Ｏ）中、０〜８０℃で、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、又はＨ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ、又はｐ−トルエンスルホン酸）を用いて行うことができる。
【００６１】
好ましい条件は、室温で２時間、ＣＨ２Ｃｌ２中ＣＦ３ＣＯＯＨ、又は６０℃で２時間、１，４−ジオキサン中４．０M ＨＣｌ、次いで、１６時間かけて室温まで冷却することである。
【００６２】
【化７】
0006364122.tif 000009
式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、及びＬは、上記のとおりであり、そして、Ｒは、低級アルキル又はシクロアルキルである。
【００６３】
工程Ａ：アリール臭化物７におけるＣ−Ｂｒ結合の水素化分解は、常圧又は高圧下、水素を用いて、あるいは、パラジウム触媒の存在下、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、又はこれらの混合物）中、水素源としてギ酸アンモニウム又はシクロヘキサジエンを用いて移動水素化することによって達成することができる。
【００６４】
好ましい条件は、室温及び１atm Ｈ２で４時間、ＭｅＯＨ中パラジウム炭である。
【００６５】
工程Ｂ：アリール臭化物７と好適なボロン酸１１ｄとの間のSuzuki-Miyauraカップリングは、溶媒（例えば、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、トルエン、１，４−ジオキサン、Ｈ２Ｏ、又はこれらの混合物）中、室温〜高温で、パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、及び塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＨＰＯ４、ＫＯｔＢｕ）を用いて実施することができる。
【００６６】
好ましい条件は、１００℃で８時間、トルエン及びＨ２Ｏの２０：１混合物中、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２、触媒トリシクロへキシルホスフィン、Ｋ２ＨＰＯ４である。
【００６７】
工程Ｃ：Ｎ−Ｂｏｃ保護基の除去は、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、又はＨ２Ｏ）中、０〜８０℃で、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、又はＨ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ、又はｐ−トルエンスルホン酸）を用いて行うことができる。
【００６８】
好ましい条件は、室温で２時間、ＣＨ２Ｃｌ２中ＣＦ３ＣＯＯＨ、又は６０℃で２時間、１，４−ジオキサン中４．０M ＨＣｌ、次いで、１６時間かけて室温まで冷却することである。
【００６９】
工程Ｄ：メチルエステル１７は、ＭｅＯＨ中、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はＮ−メチルモルホリン）及び触媒量のホスフィンリガンドの存在下、アリール臭化物７とＣＯ（ｇ）とのパラジウム媒介カルボニル化反応によって得ることができる。
【００７０】
好ましい条件は、８０℃で１６時間、ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯの１：１混合物中、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２、触媒１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン［ＣＡＳ６７３７−４２−４］、塩基としてのトリエチルアミンである。
【００７１】
【化８】
0006364122.tif 000010
式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、及びＲは、上記のとおりである。
【００７２】
工程Ａ：メチルエステル１７のカルボン酸１８への加水分解は、Ｎ−Ｂｏｃ保護基が存在するので、塩基性条件下で最もよく実施される。典型的な条件は、室温〜高温で、有機溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ）及び水の混合物中、無機塩基（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３）で処理することを含む。
【００７３】
好ましい条件は、室温で１２時間、ＴＨＦ及び水の１：１混合物中ＬｉＯＨである。
【００７４】
工程Ｂ：アミド形成は、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、又はピリジン）の存在下、溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、又はエーテル溶媒（ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、又はＴＢＭＥを含む））中、カップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、又はＴ３Ｐ）を用いて、カルボン酸１８とアミン１１ｅとの間のカップリング反応によって達成することができる。
【００７５】
好ましい条件は、室温で１６時間、酢酸エチル中ピリジンと共にＴ３Ｐ（ｎ−プロパンホスホン酸無水物）である。
【００７６】
工程Ｃ：Ｎ−Ｂｏｃ保護基の除去は、溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、又はＨ２Ｏ）中、０〜８０℃で、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、又はＨ３ＰＯ４）又は有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ、又はｐ−トルエンスルホン酸）を用いて行うことができる。
【００７７】
好ましい条件は、室温で２時間、ＣＨ２Ｃｌ２中ＣＦ３ＣＯＯＨ、又は６０℃で２時間、１，４−ジオキサン中４．０M ＨＣｌ、次いで、１６時間かけて室温まで冷却することである。
【００７８】
化合物の単離及び精製
本明細書に記載する化合物及び中間体の単離及び精製は、必要に応じて、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧若しくは高圧液体クロマトグラフィー、又はこれら手順の組み合わせ等の任意の好適な分離又は精製手順によって行うことができる。好適な分離及び単離手順は、下記調製及び実施例を参照することによって具体的に説明することができる。しかし、無論、他の等価な分離又は精製手順を用いてもよい。式Ｉで表されるキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。キラル合成中間体のラセミ混合物も、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。
【００７９】
式Ｉで表される化合物の塩
式Ｉで表される化合物は、塩基性であり、そして、対応する酸付加塩に変換することができる。該変換は、少なくとも化学量論的量の適切な酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）及び有機酸（例えば、酢酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等）で処理することによって達成される。典型的には、遊離塩基を不活性有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール、又はメタノール等）に溶解させ、そして、類似の溶媒に酸を添加する。温度は、０℃〜５０℃で維持する。得られる塩は、自発的に沈殿するか、又はより極性の低い溶媒との溶液から取り出すことができる。
【実施例】
【００８０】
実施例１
Ｎ−［（１１ｂＲ）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
【化９】
0006364122.tif 000011
ａ）Ｎ−（３−ブロモフェネチル）−２−クロロアセトアミド
２−（３−ブロモフェニル）エタンアミン（１０ｇ、４８．５mmol、ＣＡＳ５８９７１−１１−２）及びＮａＨＣＯ３（４．２８ｇ、５０．９mmol）のジクロロメタン（６０mL）懸濁液に、０℃で３０分の間に塩化クロロアセチル（４．６６mL、５８．２mmol、ＣＡＳ７９−０４−９）を滴下した。反応混合物を一晩かけて室温まで加温した後、０℃の水をゆっくり添加することによってクエンチした。有機層を分離し、そして、１０％ ＨＣｌ水溶液及びブラインで連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして、真空中で濃縮して、粘稠な黄色の油状物として標題化合物（９．３８ｇ）を与え、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【００８１】
ｂ）Ｎ−（３−ブロモフェネチル）−２−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）アセトアミド
Ｎ−（３−ブロモフェネチル）−２−クロロアセトアミド（９．３８ｇ、３３．９mmol）のトルエン（２０mL）溶液に、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（７．３３mL、６７．８mmol、ＣＡＳ２２４８３−０９−６）を添加し、そして、混合物を２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、そして、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。相を分離し、そして、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、橙色の油状物として標題化合物（１１．１ｇ）を与え、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【００８２】
ｃ）（ＲＳ）−９−ブロモ−１，２，３，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン
Ｎ−（３−ブロモフェネチル）−２−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）アセトアミド（２ｇ、５．７９mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（４mL）溶液に、０〜５℃で硫酸（２．０１mL、３７．７mmol）を滴下した。反応混合物を３０分間かけて室温まで加温した後、氷水に注いだ。冷却しながらＮａＯＨ水溶液（２０重量％）を添加することによって、pHを１２に調整した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配ＣＨ２Ｃｌ２中５％〜１０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、橙色の結晶質固体として標題化合物（１．３１ｇ、収率８０％）を与えた。MS (ISP): 283.4 ([{81Br}M+H]+)、281.4 ([{79Br}M+H]+)。
【００８３】
ｄ）（１１ｂＲ）−９−ブロモ−１，２，３，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン及び（１１ｂＳ）−９−ブロモ−１，２，３，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン
（ＲＳ）−９−ブロモ−１，２，３，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−４−オンの鏡像異性体を、ＳＦＣ（カラム：Chiralpak AD-H、２５０×２０mm I.D.、溶出剤：７０％ ＣＯ２中０．５％ Ｅｔ２ＮＨを含む３０％ メタノール）を用いて分離して、以下を与えた：
（−）−（１１ｂＲ）−９−ブロモ−１，２，３，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン（１６３mg、薄橙色の油状物）、保持時間＝５．２９分
（＋）−（１１ｂＳ）−９−ブロモ−１，２，３，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン（１１９mg、薄橙色の油状物）、保持時間＝８．６４分。
【００８４】
ｅ）tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−ブロモ−４−オキソ−３，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート
（１１ｂＲ）−９−ブロモ−１，２，３，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン（１．２７ｇ、４．５４mmol）及びＥｔ３Ｎ（２．２１mL、１５．９mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（３０mL）撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．１９ｇ、５．４５mmol）を添加し、そして、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、クエン酸水溶液（１０重量％）とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。層を分離し、そして、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ヘプタン中０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の粉末として標題化合物（１．４１ｇ、８１％）を与えた。MS (ISP): 327.4 ([{81Br}M+H-C4H8]+)、325.4 ([{79Br}M+H-C4H8]+)。
【００８５】
ｆ）tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−ブロモ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート
tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−ブロモ−４−オキソ−３，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（１．４１ｇ、３．７mmol）のＴＨＦ（６０mL）撹拌溶液に、ＴＨＦ（２２．２mL、２２．２mmol）中１．０M ボラン−テトラヒドロフラン複合体を添加し、そして、混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、そして、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ヘプタン中０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の粉末として標題化合物（１．１ｇ、８１％）を与えた。MS (ISP): 369.5 ([{81Br}M+H]+)、367.5 ([{79Br}M+H]+)。
【００８６】
ｇ）tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−（ベンズヒドリリデンアミノ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート
ねじ口バイアルに、tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−ブロモ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（１００mg、０．２７２mmol）、ベンゾフェノンイミン（１０４mg、０．５４５mmol、ＣＡＳ１０１３−８８−３）、（rac）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１７．０mg、０．０２７mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７．４８mg、８．１７μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（４１．９mg、０．４３６mmol）を仕込んだ。次いで、排気とアルゴンによるバックフィルとを交互に行うことによって、バイアルを脱気した。トルエン（１．５mL）を添加し、そして、得られた混合物を１０分間アルゴン流でフラッシュした。反応混合物を油浴中で３時間かけて９０℃まで加熱し、次いで、ジカライト（dicalite）のプラグで直接濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、そして、濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ヘプタン中０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として標題化合物（１１２mg、８８％）を与えた。MS (ISP): 468.8 ([M+H]+)。
【００８７】
ｈ）tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−アミノ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート
tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−（ベンズヒドリリデンアミノ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（４３５mg、０．９３mmol）のメタノール（６mL）撹拌溶液に、酢酸ナトリウム（２２９mg、２．７９mmol）及び塩酸ヒドロキシルアミン（１４２mg、２．０５mmol）を添加し、そして、反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、そして、１．０M ＮａＯＨ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離し、そして、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ヘプタン中２０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ＋１０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、橙色の粉末として標題化合物（２５２mg、８９％）を与えた。MS (EI): 304.6 ([M+H]+)。
【００８８】
ｉ）tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−［［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボニル］アミノ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート
tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−アミノ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（２０mg、０．０６６mmol）のＤＭＦ（１mL）撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（２７．１μL、０．１９８mmol）、ＨＢＴＵ（３７．５mg、０．０９９mmol）、及び２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸（１６．４mg、０．０８６mmol、ＣＡＳ１３１７４７−４１−６）を逐次添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０mL）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ヘプタン中０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として標題化合物（１５mg、４８％）を与えた。MS (ISP): 477.7 ([M+H]+)。
【００８９】
ｊ）Ｎ−［（１１ｂＲ）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド塩酸塩
tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−［［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボニル］アミノ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（１５mg）の１，４−ジオキサン（０．３mL）撹拌溶液に、ジオキサン（０．１５mL）中４．０M ＨＣｌ溶液を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却し、そして、更に１２時間撹拌した。得られた懸濁液を焼結漏斗で濾過した。回収した塩酸塩を、更なる無水ジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させて、白色の固体として標題化合物（１１．４mg、８７％）を与えた。MS (ISP): 376.1 ([M+H]+)。
【００９０】
実施例２
（１１ｂＲ）−９−ブロモ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン
【化１０】
0006364122.tif 000012
tert−ブチル（−）−（１１ｂＲ）−９−ブロモ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（８８mg）の１，４−ジオキサン（１mL）撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４．０M ＨＣｌ溶液を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却し、そして、更に１２時間撹拌した。得られた懸濁液を焼結漏斗で濾過した。回収した塩酸塩を、更なる無水ジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させて、白色の固体として標題化合物（３１mg、４２％）を与えた。MS (ISP): 270.5 ([{81Br}M+H]+)、268.5 ([{79Br}M+H]+)。
【００９１】
実施例３
Ｎ−［（１１ｂＲ）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−４−クロロ−ベンズアミド
【化１１】
0006364122.tif 000013
工程（ｉ）で、２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸の代わりに４−クロロ安息香酸（ＣＡＳ７４−１１−３）を用いて、実施例１と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 344.6 ([{37Cl}M+H]+)、342.6 ([{35Cl}M+H]+)。
【００９２】
実施例４
Ｎ−［（１１ｂＲ）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化１２】
0006364122.tif 000014
工程（ｉ）で、２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸の代わりに２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ３０６９６０−７４−７）を用いて、実施例１と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 376.3 ([M+H]+)。
【００９３】
実施例５
（１１ｂＲ）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
【化１３】
0006364122.tif 000015
ａ）tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−［［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート
tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−アミノ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（２５mg、０．０８２mmol）のＤＭＡ（０．５mL）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６３μL、０．１２３mmol）撹拌溶液に、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１５mg、０．０８２mmol）を添加し、そして、混合物を１００℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、そして、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ヘプタン中０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として標題化合物（１０mg、２７％）を与えた。MS (ISP): 450.7 ([M+H]+)。
【００９４】
ｂ）（１１ｂＲ）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−［［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（１０mg）の１，４−ジオキサン（０．５mL）撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４．０M ＨＣｌ溶液を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却し、そして、更に１２時間撹拌した。全ての揮発分を真空下で除去し、そして、残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：０．０５％ Ｅｔ３Ｎを含むＣＨ３ＣＮ、C18カラム)によって精製して、白色の固体として標題化合物（３．５mg、３０％）を与えた。MS (ISP): 350.5 ([M+H]+)。
【００９５】
実施例６
（１１ｂＲ）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
【化１４】
0006364122.tif 000016
工程（ａ）で、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ＣＡＳ６９０３４−１２−４）を用いて、実施例５と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 350.5 ([M+H]+)。
【００９６】
実施例７
（１１ｂＲ）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
【化１５】
0006364122.tif 000017
ａ）tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−［［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート
tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−アミノ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（２５mg、０．０８２mmol）の１，４−ジオキサン（１．０mL）撹拌溶液に、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（１８mg、０．０９８mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．５５mg、８．２４μmol）、キサントホス（xantphos）（９．５４mg、１６．５μmol、ＣＡＳ１６１２６５−０３−８）、及びＣｓ２ＣＯ３（４０．３mg、１２４μmol）を添加した。濃茶色の懸濁液を１０分間アルゴン流でパージした。反応混合物を１００℃まで加熱し、そして、１７時間撹拌した後、ジカライトで濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣を水に注ぎ、そして、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ヘプタン中０％〜８０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、橙色の油状物として標題化合物（１０mg、２７％）を与えた。MS (ISP): 450.5 ([M+H]+)。
【００９７】
ｂ）（１１ｂＲ）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン塩酸塩
tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−［［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（１０mg）の１，４−ジオキサン（１．０mL）撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中４．０M ＨＣｌ溶液を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却し、そして、更に１２時間撹拌した。得られた懸濁液を焼結漏斗で濾過した。回収した塩酸塩を、更なる無水ジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させて、橙色の固体として標題化合物（７mg、８１％）を与えた。MS (ISP): 350.5 ([M+H]+)。
【００９８】
実施例８
Ｎ−［（１１ｂＳ）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−４−クロロ−ベンズアミド
【化１６】
0006364122.tif 000018
工程（ｉ）で、tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−アミノ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル（１１ｂＳ）−９−アミノ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラートを用い、そして、２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸の代わりに４−クロロ安息香酸（ＣＡＳ７４−１１−３）を用いて、実施例１と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 342.5 ([M+H]+)。
【００９９】
実施例９
Ｎ−［（１１ｂＳ）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
【化１７】
0006364122.tif 000019
工程（ｉ）で、tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−アミノ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル（１１ｂＳ）−９−アミノ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラートを用いて、実施例１と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 377.1 ([M+H]+)。
【０１００】
実施例１０
Ｎ−［（１１ｂＳ）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化１８】
0006364122.tif 000020
工程（ｉ）で、tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−アミノ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル（１１ｂＳ）−９−アミノ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラートを用い、そして、２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸の代わりに２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ３０６９６０−７４−７）を用いて、実施例１と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 378.1 ([M+H]+)。
【０１０１】
実施例１１
（１１ｂＳ）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
【化１９】
0006364122.tif 000021
工程（ａ）で、tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−アミノ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル（１１ｂＳ）−９−アミノ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラートを用いて、実施例５と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 350.2 ([M+H]+)。
【０１０２】
実施例１２
（１１ｂＳ）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
【化２０】
0006364122.tif 000022
工程（ａ）で、tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−アミノ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル（１１ｂＳ）−９−アミノ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラートを用いて、実施例７と同様に標題化合物を得た。橙色の粉末。MS (ISP): 350.2 ([M+H]+)。
【０１０３】
実施例１３
（Ｒ）−Ｎ−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
【化２１】
0006364122.tif 000023
工程（ａ）で、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジンの代わりに２−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジンを用いて、実施例７と同様に標題化合物を得た。薄黄色の固体。MS (ISP): 380.2 ([M+H]+)。
【０１０４】
実施例１４
（１１ｂＲ）−Ｎ−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
【化２２】
0006364122.tif 000024
工程（ａ）で、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジンの代わりに２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン（ＣＡＳ１６６７４０−４４−９）を用いて、実施例７と同様に標題化合物を得た。橙色の固体。MS (ISP): MS (ISP): 322.2 ([M+H]+)。
【０１０５】
実施例１５
（１１ｂＲ）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン
【化２３】
0006364122.tif 000025
tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−ブロモ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（１０１mg、０．２７５mmol）のＭｅＯＨ（４mL）撹拌溶液に、１０重量％ Ｐｄ／Ｃ（２９．３mg、０．０２７mmol）を添加し、そして、得られた黒色の懸濁液を、３回、排気し、次いで、水素流（バルーン）でバックフィルすることによってパージした。混合物を、水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌し、次いで、ジカライトのパッドで濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、そして、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４．０mL）に溶解させ、次いで、ＴＦＡ（２．０mL）を添加した。得られた黄色の溶液を室温で２時間撹拌した後、全ての揮発分を真空下で除去して、薄黄色の油状物として標題化合物（３１．９mg、３８％）を与えた。
【０１０６】
実施例１６
Ｎ−［（１１ｂＲ）−１０−フルオロ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
【化２４】
0006364122.tif 000026
ａ）２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタンアミン
２−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）アセトニトリル（５．０ｇ、２２．９mmol、ＣＡＳ５０１４２０−６３−９）のＴＨＦ（５０mL）撹拌溶液に、０℃でＴＨＦ中１．０M ボラン−テトラヒドロフラン複合体（４５．８mL、４５．８mmol）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、一晩加熱還流した。次いで、反応混合物を０℃まで再冷却し、そして、ＭｅＯＨ（２５mL）を添加した。混合物を９０分間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、そして、残渣をＥｔＯＡｃと１．０M ＨＣｌ水溶液との間で分配した。水相を１．０M ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、真空中で濃縮して、粘稠な黄色の油状物として標題化合物（２．７９ｇ、５６％）を与え、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１０７】
ｂ）Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェネチル）−２−クロロアセトアミド
２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタンアミン（２．７９ｇ、１２．８mmol）及びＮａＨＣＯ３（４．２８ｇ、５０．９mmol）のジクロロメタン（１５mL）懸濁液に、０℃で３０分の間に塩化クロロアセチル（１．２３mL、１５．４mmol）を滴下した。反応混合物を一晩かけて室温まで加温した後、０℃の水をゆっくり添加することによってクエンチした。有機層を分離し、そして、１０％ ＨＣｌ水溶液及びブラインで連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして、真空中で濃縮して、粘稠な黄色の油状物として標題化合物（３．８ｇ）を与え、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１０８】
ｃ）Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェネチル）−２−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）アセトアミド
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェネチル）−２−クロロアセトアミド（３．８ｇ、１２．９mmol）のトルエン（２０mL）溶液に、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（２．７９mL、２５．８mmol、ＣＡＳ２２４８３−０９−６）を添加し、そして、混合物を２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、そして、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。相を分離し、そして、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、橙色の油状物として標題化合物（３．９ｇ）を与え、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１０９】
ｄ）９−ブロモ−１０−フルオロ−１，２，３，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェネチル）−２−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）アセトアミド（３．９ｇ、１０．７mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（８mL）溶液に、０〜５℃で硫酸（３．７２mL、６９．８mmol）を滴下した。反応混合物を１時間かけて室温まで加温した後、氷水に注いだ。冷却しながらＮａＯＨ水溶液（２０重量％）を添加することによって、pHを１２に調整した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配ＣＨ２Ｃｌ２中５％〜１０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、橙色の発泡物として標題化合物（６５０mg、収率２０％）を与えた。MS (ISP): 301.0 ([{81Br}M+H]+)、299.0 ([{79Br}M+H]+)。
【０１１０】
ｅ）tert−ブチル９−ブロモ−１０−フルオロ−４−オキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−カルボキシラート
９−ブロモ−１０−フルオロ−１，２，３，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン（６５０mg、２．１７mmol）及びＥｔ３Ｎ（１．０６mL、７．６１mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（１４mL）撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（５６９mg、２．６１mmol）を添加し、そして、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、クエン酸水溶液（１０重量％）とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。層を分離し、そして、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ヘプタン中０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、粘稠な黄色の油状物として標題化合物（８４０mg、９４％）を与えた。
【０１１１】
ｆ）tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−ブロモ−１０−フルオロ−４−オキソ−３，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート及びtert−ブチル（１１ｂＳ）−９−ブロモ−１０−フルオロ−４−オキソ−３，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート
（ＲＳ）−tert−ブチル９−ブロモ−１０−フルオロ−４−オキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−カルボキシラート（８４０mg）の鏡像異性体をキラルＨＰＬＣ（カラム：Reprosil chiral-NR、２５０×５０mm；溶出剤：３０％ エタノール／ヘプタン；圧力：１８bar；流速：３５mL/分)を用いて分離して、以下を与えた：
（＋）−tert−ブチル（１１ｂＳ）−９−ブロモ−１０−フルオロ−４−オキソ−３，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（３６３mg、薄橙色の固体）、保持時間＝３３分
（−）−tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−ブロモ−１０−フルオロ−４−オキソ−３，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（３２９mg、薄橙色の固体）、保持時間＝４２分。
【０１１２】
ｇ）tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−ブロモ−１０−フルオロ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート
tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−ブロモ−１０−フルオロ−４−オキソ−３，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（３２９mg、０．８２４mmol）のＴＨＦ（１３mL）撹拌溶液に、ＴＨＦ中１．０M ボラン−テトラヒドロフラン複合体（４．９４mL、４．９４mmol）を添加し、そして、混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、そして、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ヘプタン中０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の粉末として標題化合物（２４０mg、７５％）を与えた。MS (ISP): 388.3 ([{81Br}M+H]+)、386.3 ([{79Br}M+H]+)。
【０１１３】
ｈ）tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−（ベンズヒドリリデンアミノ）−１０−フルオロ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート
ねじ口バイアルに、tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−ブロモ−１０−フルオロ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（１４０mg、０．３６３mmol）、ベンゾフェノンイミン（１３２mg、０．７２７mmol、ＣＡＳ１０１３−８８−３）、（rac）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２２．６mg、０．０３６mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０mg、０．０１０mmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（５６mg、０．５８１mmol）を仕込んだ。次いで、排気とアルゴンによるバックフィルとを交互に行うことによって、バイアルを脱気した。トルエン（２．５mL）を添加し、そして、得られた混合物を１０分間アルゴン流でフラッシュした。反応混合物を油浴中で３時間かけて９０℃まで加熱し、次いで、ジカライトのプラグで直接濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、そして、濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ヘプタン中０％〜７０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色のワックス状の固体として標題化合物（６６mg、３７％）を与えた。MS (ISP): 486.4 ([M+H]+)。
【０１１４】
ｉ）tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−アミノ−１０−フルオロ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート
tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−（ベンズヒドリリデンアミノ）−１０−フルオロ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（６６mg、０．１３６mmol）のメタノール（２．０mL）撹拌溶液に、酢酸ナトリウム（３３．４mg、０．４０８mmol）、塩酸ヒドロキシルアミン（２１mg、０．３００mmol）を添加し、そして、反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、そして、１．０M ＮａＯＨ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離し、そして、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ヘプタン中２０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ＋１０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、無色の発泡物として標題化合物（４０mg、９１％）を与えた。MS (EI): 322.3 ([M+H]+)。
【０１１５】
ｊ）tert−ブチル（１１ｂＲ）−１０−フルオロ−９−［［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボニル］アミノ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート
tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−アミノ−１０−フルオロ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（２０mg、０．０６２mmol）のＤＭＦ（１mL）撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（２０．５μL、０．１８６mmol）、ＨＢＴＵ（３５．４mg、０．０９３mmol）、及び２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸（１５．５mg、０．０８１mmol、ＣＡＳ１３１７４７−４１−６）を逐次添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０mL）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ヘプタン中０％〜７０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の油状物として標題化合物（１８mg、５８％）を与えた。MS (ISP): 495.3 ([M+H]+)。
【０１１６】
ｋ）Ｎ−［（１１ｂＲ）−１０−フルオロ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド塩酸塩
tert−ブチル（１１ｂＲ）−１０−フルオロ−９−［［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボニル］アミノ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（１８mg、０．０３６mmol）の１，４−ジオキサン（０．５mL）撹拌溶液に、ジオキサン（０．２５mL）中４．０M ＨＣｌ溶液を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却し、そして、更に１２時間撹拌した。得られた懸濁液を焼結漏斗で濾過した。回収した塩酸塩を、更なる無水ジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させて、薄黄色の固体として標題化合物（１５mg、９５％）を与えた。MS (ISP): 395.3 ([M+H]+)。
【０１１７】
実施例１７
（１１ｂＲ）−１０−フルオロ−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
【化２５】
0006364122.tif 000027
ａ）tert−ブチル（１１ｂＲ）−１０−フルオロ−９−［［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート
tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−アミノ−１０−フルオロ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（２０mg、０．０６２mmol）のＤＭＡ（０．５mL）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２３μL、０．０９３mmol）撹拌溶液に、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１１．４mg、０．０６２mmol）を添加し、そして、混合物を１００℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、そして、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：０．０５％ Ｅｔ３Ｎを含むＣＨ３ＣＮ、C18カラム)によって精製して、白色の固体として標題化合物（１０mg、３４％）を与えた。MS (ISP): 468.3 ([M+H]+)。
【０１１８】
ｂ）（１１ｂＲ）−１０−フルオロ−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン塩酸塩
tert−ブチル（１１ｂＲ）−１０−フルオロ−９−［［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（１０mg）の１，４−ジオキサン（０．５mL）撹拌溶液に、ジオキサン（０．２５mL）中４．０M ＨＣｌ溶液を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却し、そして、更に６時間撹拌した。得られた懸濁液を焼結漏斗で濾過した。回収した塩酸塩を、更なる無水ジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させて、薄黄色の固体として標題化合物（３mg、３７％）を与えた。MS (ISP): 368.1 ([M+H]+)。
【０１１９】
実施例１８
（１１ｂＲ）−Ｎ−［６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
【化２６】
0006364122.tif 000028
ａ）tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−［［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート
tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−アミノ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（９５mg、０．３１３mmol）のＤＭＡ（１．０mL）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７μL、０．０４３mmol）撹拌溶液に、４，６−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３９．３mg、０．４７０mmol）を添加し、そして、混合物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、そして、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ヘプタン中０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の固体として標題化合物（１０５mg、６９％）を与えた。MS (ISP): 486.2 ([{37Cl}M+H]+)、484.2 ([{35Cl}M+H]+)。
【０１２０】
ｂ）tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−［［６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート
tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−［［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（３０mg、０．０６２mmol）のメタノール（０．５mL）撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（３１０μL、０．０６２mmol、２５重量％）のメタノール溶液を添加し、そして、反応混合物を６５℃で４８時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、そして、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。層を分離し、そして、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ヘプタン中０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の粘稠な油状物として標題化合物（１４．２mg、４８％）を与えた。MS (ISP): 480.3 ([M+H]+)。
【０１２１】
ｃ）（１１ｂＲ）−Ｎ−［６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン塩酸塩
tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−［［６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（１４．２mg）の１，４−ジオキサン（０．５mL）撹拌溶液に、ジオキサン（０．２５mL）中４．０M ＨＣｌ溶液を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却し、そして、更に６時間撹拌した。得られた懸濁液を焼結漏斗で濾過した。回収した塩酸塩を、更なる無水ジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体として標題化合物（１０mg、８２％）を与えた。MS (ISP): 378.3 ([M-H]-)。
【０１２２】
実施例１９
Ｎ４−［（１１ｂＲ）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−Ｎ６，Ｎ６−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４，６−ジアミン
【化２７】
0006364122.tif 000029
ａ）tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−［［６−（ジメチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート
tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−［［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（３０mg、０．０６２mmol）のＤＭＡ（０．２５mL）撹拌溶液に、ジメチルアミン（６２μL、０．１２４mmol）を添加し、そして、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、そして、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。層を分離し、そして、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ヘプタン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の粘稠な油状物として標題化合物（１７．４mg、５７％）を与えた。MS (ISP): 493.4 ([M+H]+)。
【０１２３】
ｂ）Ｎ４−［（１１ｂＲ）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−Ｎ６，Ｎ６−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４，６−ジアミン塩酸塩
tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−［［６−（ジメチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（１７．４mg）の１，４−ジオキサン（０．５mL）撹拌溶液に、ジオキサン（０．２５mL）中４．０M ＨＣｌ溶液を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却し、そして、更に６時間撹拌した。得られた懸濁液を焼結漏斗で濾過した。回収した塩酸塩を、更なる無水ジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させて、橙色の固体として標題化合物（８mg、５３％）を与えた。MS (ISP): 393.3 ([M+H]+)。
【０１２４】
実施例２０
（１１ｂＲ）−Ｎ−［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
【化２８】
0006364122.tif 000030
ａ）tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−［［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート
ねじ口バイアルに、tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−［［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（３０mg、０．０６２mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（８０．８mg、０．２４８mmol）、トリメチルボロキシン（１７．３μL、１２４μmol、ＣＡＳ８２３−９６−１）、及びビス（トリシクロへキシルホスフィン）パラジウム（０）（４．１４mg、６．２μmol、ＣＡＳ３３３０９−８８−５）を仕込んだ。次いで、排気とアルゴンによるバックフィルとを交互に行うことによって、バイアルを脱気した。１，４−ジオキサン（２．０mL）を添加し、そして、得られた混合物を１０分間アルゴン流でフラッシュした。反応混合物を油浴中で４時間かけて８０℃まで加熱し、次いで、ジカライトのプラグで直接濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、そして、濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ヘプタン中０％〜７０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の固体として標題化合物（２０．４mg、７１％）を与えた。
【０１２５】
ｂ）（１１ｂＲ）−Ｎ−［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン塩酸塩
tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−［［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（２０．４mg）の１，４−ジオキサン（０．５mL）撹拌溶液に、ジオキサン（０．２５mL）中４．０M ＨＣｌ溶液を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却し、そして、更に６時間撹拌した。得られた懸濁液を焼結漏斗で濾過した。回収した塩酸塩を、更なる無水ジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させて、白色の固体として標題化合物（９mg、５１％）を与えた。MS (ISP): 364.2 ([M+H]+)。
【０１２６】
実施例２１
（１１ｂＲ）−Ｎ−［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
【化２９】
0006364122.tif 000031
tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−［［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（２０mg、０．０６２mmol）の１，４−ジオキサン（０．５mL）撹拌溶液に、ジオキサン（０．２５mL）中４．０M ＨＣｌ溶液を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却し、そして、更に６時間撹拌した。得られた懸濁液を焼結漏斗で濾過した。回収した塩酸塩を、更なる無水ジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させて、白色の固体として標題化合物（５mg、３０％）を与えた。MS (ISP): 386.2 ([{37Cl}M+H]+)、384.2 ([{35Cl}M+H]+)。
【０１２７】
実施例２２
（１１ｂＲ）−Ｎ−ピリミジン−２−イル−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
【化３０】
0006364122.tif 000032
工程（ａ）で、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジンの代わりに２−クロロピリミジン（ＣＡＳ１７２２−１２−９）を用いて、実施例７と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 282.2 ([M+H]+)。
【０１２８】
実施例２３
（１１ｂＲ）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
【化３１】
0006364122.tif 000033
工程（ａ）で、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジンの代わりに４−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン（ＣＡＳ３２３１４−３９−９）を用いて、実施例７と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 310.2 ([M+H]+)。
【０１２９】
実施例２４
（１１ｂＲ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
【化３２】
0006364122.tif 000034
工程（ａ）で、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジンの代わりに２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ＣＡＳ３３０３４−６７−２）を用いて、実施例７と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 350.2  ([M+H]+)。
【０１３０】
実施例２５
（１１ｂＲ）−Ｎ−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
【化３３】
0006364122.tif 000035
工程（ａ）で、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジンの代わりに２−クロロ−５−エチルピリミジン（ＣＡＳ１１１１９６−８１−７）を用いて、実施例７と同様に標題化合物を得た。薄茶色の固体。MS (ISP): 310.2  ([M+H]+)。
【０１３１】
実施例２６
（Ｒ）−Ｎ−（６−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
【化３４】
0006364122.tif 000036
ａ）６−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−アミン
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−アミン（７１８mg、５．００mmol、ＣＡＳ１４３９４−６０−６）のＴＨＦ（１０mL）撹拌溶液に、室温でＮａＨ（２４０mg、鉱油中６０％、６．０mmol）を添加した。３０分後、２，２，２−トリフルオロエタノール（５００mg、５．００mmol、ＣＡＳ７５−８９−８）を添加し、そして、混合物を１６時間かけて７５℃まで加熱した後、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離し、そして、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、真空中で濃縮して、白色の固体として標題化合物を与え、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１３２】
ｂ）tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−［［６−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート
ねじ口バイアルに、tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−ブロモ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（６０mg、０．１６３mmol）、６−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−アミン（４０．６mg、０．１９６mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１５mg、０．０１６mmol）、２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１４mg、０．０３７mmol、ＣＡＳ５６４４８３−１９−８）、及びナトリウムtert−ブトキシド（１７．３mg、０．１８０mmol）を仕込んだ。次いで、排気とアルゴンによるバックフィルとを交互に行うことによって、バイアルを脱気した。１，４−ジオキサン（１．０mL）を添加し、そして、得られた混合物を１０分間アルゴン流でフラッシュした。反応混合物を油浴中で１６時間かけて１００℃まで加熱し、次いで、ジカライトのプラグで直接濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、そして、濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ヘプタン中０％〜８０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、橙色の粘稠な油状物として標題化合物（２０mg、２５％）を与えた。MS (ISP): 492,4 ([M-H]-)。
【０１３３】
ｃ）（Ｒ）−Ｎ−（６−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−［［６−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（２０mg）の１，４−ジオキサン（０．５mL）撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（０．２５mL）中４．０M ＨＣｌ溶液を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却し、そして、更に６時間撹拌した。全ての揮発分を真空下で除去し、そして、残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：０．０５％ Ｅｔ３Ｎを含むＣＨ３ＣＮ、C18カラム)によって精製して、白色の固体として標題化合物（６mg、３７％）を与えた。MS (ISP): 392.3、([M-H]-)。
【０１３４】
実施例２７
（１１ｂＲ）−９−エチル−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン
【化３５】
0006364122.tif 000037
ａ）tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−エチル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート
５mLマイクロ波反応器に、tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−ブロモ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（３０mg、０．０８１７mmol）、エチルボロン酸（７．８３mg、０．１０６mmol、ＣＡＳ４４３３−６３−０）、リン酸二カリウム（３５．６mg、０．２０４mmol）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０，９１mg、４．１μmol）を仕込んだ。次いで、排気とアルゴンによるバックフィルとを交互に行うことによって、バイアルを脱気した。トルエン（１．０mL）及び水（１．０mL）を添加し、そして、得られた茶色の懸濁液を窒素で１０分間フラッシュした。反応混合物を１６時間かけて１００℃まで加熱し、次いで、ジカライトのプラグで直接濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、そして、濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：０．０５％ Ｅｔ３Ｎを含むＣＨ３ＣＮ、C18カラム)によって精製して、無色の油状物として標題化合物（１０mg、２６％）を与えた。
【０１３５】
ｂ）（１１ｂＲ）−９−エチル−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン塩酸塩
tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−エチル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（１０mg）の１，４−ジオキサン（０．５mL）撹拌溶液に、ジオキサン（０．２５mL）中４．０M ＨＣｌ溶液を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却し、そして、更に６時間撹拌した。得られた懸濁液を焼結漏斗で濾過した。回収した塩酸塩を、更なる無水ジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させて、白色の固体として標題化合物（３．７mg、４６％）を与えた。MS (ISP): 217.1 ([M+H]+)。
【０１３６】
実施例２８
（１１ｂＲ）−９−メチル−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン
【化３６】
0006364122.tif 000038
工程（ａ）で、エチルボロン酸の代わりにメチルボロン酸（ＣＡＳ１３０６１−９６−６）を用いて、実施例２７と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 203.1 ([M+H]+)。
【０１３７】
実施例２９
（１１ｂＲ）−９−シクロプロピル−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン
【化３７】
0006364122.tif 000039
工程（ａ）で、エチルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸（ＣＡＳ４１１２３５−５７−９）を用いて、実施例２７と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 229.1 ([M+H]+)。
【０１３８】
実施例３０
（１１ｂＲ）−８−フルオロ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン
【化３８】
0006364122.tif 000040
ａ）２−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタンアミン
２−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）アセトニトリル（１０ｇ、４４．４mmol、ＣＡＳ８７４２８５−０３−７）のＴＨＦ（１００mL）撹拌溶液に、０℃でＴＨＦ中１．０M ボラン−テトラヒドロフラン複合体（８８．８mL、８８．８mmol）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、一晩加熱還流した。次いで、反応混合物を０℃まで再冷却し、そして、ＭｅＯＨ（５０mL）を添加した。混合物を９０分間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、そして、残渣をＥｔＯＡｃと１．０M ＨＣｌ水溶液との間で分配した。水相を１．０M ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、真空中で濃縮して、粘稠な無色の油状物として標題化合物（９．１ｇ、９４％）を与え、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１３９】
ｂ）Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェネチル）−２−クロロアセトアミド
２−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタンアミン（９．１ｇ、４１．７mmol）及びＮａＨＣＯ３（３．６８ｇ、４３．８mmol）のジクロロメタン（３５mL）懸濁液に、０℃で３０分の間に塩化クロロアセチル（４．０１mL、５０．１mmol）を滴下した。反応混合物を一晩かけて室温まで加温した後、０℃の水をゆっくり添加することによってクエンチした。有機層を分離し、そして、１０％ ＨＣｌ水溶液及びブラインで連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして、真空中で濃縮して、結晶質の薄黄色の固体として標題化合物（７．５ｇ）を与え、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１４０】
ｃ）Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェネチル）−２−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）アセトアミド
Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェネチル）−２−クロロアセトアミド（７．５３ｇ、２５．６mmol）のトルエン（２０mL）溶液に、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（５．６４mL、５１．１mmol、ＣＡＳ２２４８３−０９−６）を添加し、そして、混合物を２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、そして、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。相を分離し、そして、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、橙色の油状物として標題化合物（９．０ｇ）を与え、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１４１】
ｄ）９−ブロモ−８−フルオロ−１，２，３，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン
Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェネチル）−２−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）アセトアミド（８．０ｇ、２２mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）溶液に、０〜５℃で硫酸（７．６３mL、１４３mmol）を滴下した。反応混合物を１時間かけて室温まで加温した後、氷水に注いだ。冷却しながらＮａＯＨ水溶液（２０重量％）を添加することによって、pHを１２に調整した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配ＣＨ２Ｃｌ２中５％〜１０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、薄茶色の固体として標題化合物（２．６８ｇ、収率４１％）を与えた。MS (ISP): 301.0 ([{81Br}M+H]+)、299.0 ([{79Br}M+H]+)。
【０１４２】
ｅ）tert−ブチル９−ブロモ−８−フルオロ−４−オキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−カルボキシラート
９−ブロモ−８−フルオロ−１，２，３，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン（２．８ｇ、９．３６mmol）及びＥｔ３Ｎ（４．５７mL、３２．８mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（６０mL）撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２．４５ｇ、１１．２mmol）を添加し、そして、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、クエン酸水溶液（１０重量％）とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。層を分離し、そして、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ヘプタン中０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、粘稠な黄色の油状物として標題化合物（３．５１ｇ、９４％）を与えた。
【０１４３】
ｆ）tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−ブロモ−８−フルオロ−４−オキソ−３，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート及びtert−ブチル（１１ｂＳ）−９−ブロモ−８−フルオロ−４−オキソ−３，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート
（ＲＳ）−tert−ブチル９−ブロモ−１０−フルオロ−４−オキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−カルボキシラート（３．６４ｇ）の鏡像異性体をＳＦＣ（カラム：Chiralpak AD-H、２５０×２０mm；溶出剤：６０％ ＣＯ２中４０％ メタノール＋０．１％ Ｅｔ２ＮＨ）を用いて分離して、以下を与えた：
（＋）−tert−ブチル（１１ｂＳ）−９−ブロモ−１０−フルオロ−４−オキソ−３，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（１．１４ｇ、薄橙色の固体）、保持時間＝５．２０分
（−）−tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−ブロモ−８−フルオロ−４−オキソ−３，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（０．７９０ｇ、薄橙色の固体）、保持時間＝６．１５分。
【０１４４】
ｇ）tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−ブロモ−８−フルオロ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート
tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−ブロモ−８−フルオロ−４−オキソ−３，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（７９０mg、１．９８mmol）のＴＨＦ（３１mL）撹拌溶液に、ＴＨＦ中１．０M ボラン−テトラヒドロフラン複合体（１１．９mL、１１．９mmol）を添加し、そして、混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、そして、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ヘプタン中０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の発泡物として標題化合物（２４０mg、７５％）を与えた。MS (ISP): 388.1 ([{81Br}M+H]+)、386.1 ([{79Br}M+H]+)。
【０１４５】
ｈ）（１１ｂＲ）−８−フルオロ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン２，２，２−トリフルオロ酢酸
tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−ブロモ−８−フルオロ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（５０mg、０．１３０mmol）のメタノール（３mL）撹拌溶液に、１０重量％ Ｐｄ／Ｃ（１３．８mg、０．００１３mmol）を添加した。得られた黒色の懸濁液を、３回、排気と水素流（バルーン）によるバックフィルとを交互に行うことによって脱気した。混合物を、水素雰囲気下、室温で１７時間撹拌し、次いで、ジカライトのパッドで濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、そして、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４．０mL）に溶解させ、そして、ＴＦＡ（２．０mL）を添加した。得られた黄色の溶液を室温で２時間撹拌した後、全ての揮発分を高真空下で除去して、薄黄色の油状物として標題化合物（２４mg、５８％）を与えた。
【０１４６】
実施例３１
（１１ｂＳ）−Ｎ−［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−８−フルオロ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
【化３９】
0006364122.tif 000041
ａ）tert−ブチル（１１ｂＳ）−９−（ベンズヒドリリデンアミノ）−８−フルオロ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート
ねじ口バイアルに、tert−ブチル（１１ｂＳ）−９−ブロモ−８−フルオロ−４−オキソ−３，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（２５０mg、０．６４９mmol）、ベンゾフェノンイミン（０．２１８mL、１．３mmol）、（rac）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４０．４mg、０．０６５mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７．８mg、１９．５μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（９９．８mg、１．０４mmol）を仕込んだ。次いで、排気とアルゴンによるバックフィルとを交互に行うことによって、バイアルを脱気した。トルエン（１．５mL）を添加し、そして、得られた混合物を１０分間アルゴン流でフラッシュした。反応混合物を油浴中で３時間かけて９０℃まで加熱し、次いで、ジカライトのプラグで直接濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、そして、濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ヘプタン中０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の油状物として標題化合物（１８６mg、５９％）を与えた。MS (ISP): 486.3 ([M+H]+)。
【０１４７】
ｂ）tert−ブチル（１１ｂＳ）−９−アミノ−８−フルオロ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート
tert−ブチル（１１ｂＳ）−９−（ベンズヒドリリデンアミノ）−８−フルオロ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（１８６mg、０．３８３mmol）のメタノール（５mL）撹拌溶液に、酢酸ナトリウム（９４．３mg、１．１５mmol）、塩酸ヒドロキシルアミン（５８．６mg、０．８４３mmol）を添加し、そして、反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、そして、１．０M ＮａＯＨ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離し、そして、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ヘプタン中５％〜２５％ ＥｔＯＡｃ＋１０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、白色の発泡物として標題化合物（１０１mg、８２％）を与えた。MS (EI): 322.2 ([M+H]+)。
【０１４８】
ｃ）tert−ブチル（１１ｂＳ）−９−［［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−８−フルオロ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート
tert−ブチル（１１ｂＳ）−９−アミノ−８−フルオロ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（３０mg、０．０９３mmol）のＤＭＡ（１．０mL）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４．５μL、１４０μmol）撹拌溶液に、４，６−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２６．３mg、０．０９３mmol、ＣＡＳ７０５−２４−８）を添加し、そして、混合物を１００℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、そして、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ヘプタン中０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として標題化合物（１０mg、２４％）を与えた。MS (ISP): 504.2 ([{37Cl}M+H]+)、502.2 ([{35Cl}M+H]+)。
【０１４９】
ｂ）（１１ｂＳ）−Ｎ−［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−８−フルオロ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン塩酸塩
tert−ブチル（１１ｂＳ）−９−［［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ］−８−フルオロ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（１０mg）の１，４−ジオキサン（０．５mL）撹拌溶液に、ジオキサン（０．２５mL）中４．０M ＨＣｌ溶液を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却し、そして、更に６時間撹拌した。得られた懸濁液を焼結漏斗で濾過した。回収した塩酸塩を、更なる無水ジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させて、薄黄色の固体として標題化合物（１０mg、５７％）を与えた。MS (ISP): 404.1 ([{37Cl}M+H]+)、402.1 ([{35Cl}M+H]+)。
【０１５０】
実施例３２
Ｎ−［（１１ｂＲ）−８−フルオロ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
【化４０】
0006364122.tif 000042
工程（ｉ）で、tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−アミノ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル（１１ｂＲ）−９−アミノ−８−フルオロ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラートを用いて、実施例１と同様に標題化合物をえた。薄黄色の固体。MS (ISP): 395.1 ([M+H]+)。
【０１５１】
実施例３３
（１１ｂＲ）−Ｎ−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）−８−フルオロ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
【化４１】
0006364122.tif 000043
工程（ａ）で、tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−アミノ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル（１１ｂＲ）−９−アミノ−８−フルオロ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラートを用い、そして、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジンの代わりに２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン（ＣＡＳ１６６７４０−４４−９）を用いて、実施例７と同様に標題化合物を得た。白色の固体。MS (ISP): 340.2 ([M+H]+)。
【０１５２】
実施例３４
（１１ｂＲ）−Ｎ−［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−８−フルオロ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
【化４２】
0006364122.tif 000044
工程（ａ）で、tert−ブチル（１１ｂＳ）−９−ブロモ−８−フルオロ−４−オキソ−３，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル（１１ｂＲ）−９−ブロモ−８−フルオロ−４−オキソ−３，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラートを用いて、実施例３１と同様に標題化合物をえた。白色の固体。MS (ISP): 504.2 ([{37Cl}M+H]+)、502.2 ([{35Cl}M+H]+)。
【０１５３】
実施例３５
（Ｒ）−１−（２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア
【化４３】
0006364122.tif 000045
ａ）tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート
tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−アミノ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（３０mg、９８．９μmol）のＴＨＦ（２mL）撹拌溶液に、４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（２２．３mg、０．１１９mmol、ＣＡＳ１５４８−１３−６）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、全ての揮発分を蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ヘプタン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として標題化合物（２７．２mg、５６％）を与えた。MS (ISP): 491.2 ([M+H]+)。
【０１５４】
ｂ）（Ｒ）−１−（２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア塩酸塩
tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（２７．２mg）の１，４−ジオキサン（０．５mL）撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（０．２５mL）中４．０M ＨＣｌ溶液を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却し、そして、更に６時間撹拌した。得られた懸濁液を焼結漏斗で濾過した。回収した塩酸塩を、更なる無水ジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させて、白色の固体として標題化合物（１３．７mg、４０％）を与えた。MS (ISP): 391.2 ([M+H]+)。
【０１５５】
実施例３６
（Ｒ）−１−（２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル）−３−（４−メトキシフェニル）ウレア
【化４４】
0006364122.tif 000046
工程（ａ）で、４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートの代わりに４−（メトキシ）フェニルイソシアナート（ＣＡＳ５４１６−９３−３）を用いて、実施例３５と同様に標題化合物を得た。オフホワイトの固体。MS (ISP): 353.2 ([M+H]+)。
【０１５６】
実施例３７
Ｎ−［（１１Ｒ）−２，３，４，６，７，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル］−３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン
【化４５】
0006364122.tif 000047
工程（ａ）で、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに５−クロロ−３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾールを用いて、実施例５と同様に標題化合物を得た。橙色の固体。MS (ISP): 312.2 ([M+H]+)。
【０１５７】
実施例３８
（Ｒ）−Ｎ−（２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル）−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化４６】
0006364122.tif 000048
工程（ｉ）で、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸の代わりに６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸（ＣＡＳ９４５７１７−５９−９）を用いて、実施例１と同様に標題化合物を得た。黄色の固体。MS (ISP): 392.2 ([M+H]+)。
【０１５８】
実施例３９
（Ｒ）−Ｎ−（２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル）−３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化４７】
0006364122.tif 000049
工程（ｉ）で、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸の代わりに５−イソプロピル−２−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ７８２０８−７３−８）を用いて、実施例１と同様に標題化合物を得た。茶色の油状物。MS (ISP): 354.2 ([M+H]+)。
【０１５９】
実施例４０
（Ｒ）−Ｎ−（２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル）−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン
【化４８】
0006364122.tif 000050
工程（ａ）で、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに５−ブロモ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（ＣＡＳ５４６８１−６８−４）を用いて、実施例５と同様に標題化合物を得た。橙色の固体。MS (ISP): 302.2 ([M+H]+)。
【０１６０】
実施例４１
（Ｒ）−３−エチル−Ｎ−（２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化４９】
0006364122.tif 000051
工程（ｉ）で、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボン酸の代わりに３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ１０９４３４７−６４−４）を用いて、実施例１と同様に標題化合物を得た。白色の固体。MS (ISP): 340.2 ([M+H]+)。
【０１６１】
実施例４２
（１１ｂＲ）−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジル）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−カルボキサミド
【化５０】
0006364122.tif 000052
ａ）Ｏ−tert−ブチルＯ−メチル（１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２，９−ジカルボキシラート
ＤＭＳＯ及びメタノールの１：１混合物（４mL）中tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−ブロモ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（２１８mg、０．５９４mmol、Eq：１．００）及びトリエチルアミン（６０１mg、８２７μL、５．９４mmol、Eq：１０）撹拌溶液に、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４９．０mg、１１９μmol、ＣＡＳ６７３７−４２−４）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２６．７mg、１１９μmol）を添加した。得られた黒色の懸濁液を、３回、排気し、次いで、ＣＯ（ｇ）流（バルーン）によりバックフィルすることによってパージし、次いで、ＣＯ雰囲気下、１６時間かけて８０℃まで加熱した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、そして、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ヘプタン中０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の油状物として標題化合物（１２１mg、５９％）を与えた。MS (ISP): 347.2 ([M+H]+)。
【０１６２】
ｂ）（１１ｂＲ）−２−tert−ブトキシカルボニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−カルボン酸
ＴＨＦ及び水の１：１混合物（３．０mL）中Ｏ−tert−ブチルＯ−メチル（１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２，９−ジカルボキシラート（１９６mg、０．５６６mmol）撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（２０．７mg、０．８８５mmol）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。１．０M ＨＣｌ水溶液を滴下することによって、pHを３〜４に調整した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、そして、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、真空中で濃縮して、黄色の油状物として標題化合物（１６９mg、９０％）を与え、これを更に精製することなく次の工程で用いた。MS (ISP): 331.2、([M-H]-)。
【０１６３】
ｃ）tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−［（６−クロロ−３−ピリジル）カルバモイル］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート
（１１ｂＲ）−２−tert−ブトキシカルボニル−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−カルボン酸（３０mg、０．０９０mmol）及び６−クロロピリジン−３−アミン（１１．６mg、０．０９０mmol）の１，４−ジオキサン（０．５mL）撹拌溶液に、１−プロピルホスホン酸環状無水物の５０重量％ ＥｔＯＡｃ溶液（１１４mg、１０７μL、０．１８０mmol、ＣＡＳ６８９５７−９４−８）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。粗反応物を分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：０．０５％ Ｅｔ３Ｎを含むＣＨ３ＣＮ、C18カラム)によって直接精製して、無色の油状物として標題化合物（１８mg、４５％）を与えた。MS (ISP): 445.1 ([{37Cl}M+H]+)、443.2 ([{35Cl}M+H]+)。
【０１６４】
ｄ）（１１ｂＲ）−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジル）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−カルボキサミド塩酸塩
tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−［（６−クロロ−３−ピリジル）カルバモイル］−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（１８mg）の１，４−ジオキサン（０．５mL）撹拌溶液に、ジオキサン（０．２５mL）中４．０M ＨＣｌ溶液を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却し、そして、更に６時間撹拌した。得られた懸濁液を焼結漏斗で濾過した。回収した塩酸塩を、更なる無水ジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させて、白色の固体として標題化合物（１１．２mg、７３％）を与えた。MS (ISP): 345.1 ([{37Cl}M+H]+)、343.2 ([{35Cl}M+H]+)。
【０１６５】
実施例４３
（１１ｂＲ）−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−カルボキサミド
【化５１】
0006364122.tif 000053
工程（ｃ）で、６−クロロピリジン−３−アミンの代わりに３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（ＣＡＳ２７４０−８３−２）を用いて、実施例４２と同様に標題化合物を得た。薄黄色の固体。MS (ISP): 390.2 ([M+H]+)。
【０１６６】
実施例４４
（１１ｂＲ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−カルボキサミド
【化５２】
0006364122.tif 000054
工程（ｃ）で、６−クロロピリジン−３−アミンの代わりに４−クロロアニリン（ＣＡＳ１０６−４７−８）を用いて、実施例４２と同様に標題化合物を得た。白色の固体。MS (ISP): 344.2 ([{37Cl}M+H]+)、342.2 ([{35Cl}M+H]+)。
【０１６７】
実施例４５
（１１ｂＲ）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジル）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−カルボキサミド
【化５３】
0006364122.tif 000055
工程（ｃ）で、６−クロロピリジン−３−アミンの代わりに６−メトキシピリジン−３−アミン（ＣＡＳ６６２８−７７−９）を用いて、実施例４２と同様に標題化合物を得た。桃色の固体。MS (ISP): 337.3 ([M-H]-)。
【０１６８】
実施例４６
（１１ｂＲ）−Ｎ−（２−クロロピリミジン−５−イル）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−カルボキサミド
【化５４】
0006364122.tif 000056
工程（ｃ）で、６−クロロピリジン−３−アミンの代わりに２−クロロピリミジン−５−アミン（ＣＡＳ５６６２１−９０−０）を用いて、実施例４２と同様に標題化合物を得た。薄黄色の固体。344.2 ([{37Cl}M+H]+)、346.2 ([{35Cl}M+H]+)。
【０１６９】
実施例４７
（１１ｂＲ）−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−９−アミン
【化５５】
0006364122.tif 000057
tert−ブチル（１１ｂＲ）−９−アミノ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボキシラート（１７２mg、０．５６７mmol）の１，４−ジオキサン（３．０mL）撹拌溶液に、ジオキサン（１．５mL）中４．０M ＨＣｌ溶液を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却し、そして、更に１６時間撹拌した。得られた懸濁液を焼結漏斗で濾過した。回収した塩酸塩を、更なる無水ジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させて、白色の固体として標題化合物（１１９mg、７６％）を与えた。MS (ISP): 204.1 ([M+H]+)。
【０１７０】
材料及び方法
ＴＡＡＲ発現プラスミド及び安定的にトランスフェクトされた細胞株の構築
発現プラスミドを構築するために、本質的にLindemann et al.［１４］に記載されているとおり、ゲノムＤＮＡからヒト、ラット、及びマウスのＴＡＡＲ１のコード配列を増幅させた。製造業者の説明書に従って、Expand High Fidelity ＰＣＲシステム（Roche Diagnostics）を１．５mM Ｍｇ２＋と共に用い、そして、精製ＰＣＲ産物をpCR2.1-TOPOクローニングベクター（Invitrogen）にクローニングした。ＰＣＲ産物をpIRESneo2ベクター（BD Clontech, Palo Alto, California）にサブクローニングし、そして、細胞株に導入する前に発現ベクターの配列を確認した。
【０１７１】
本質的にLindemann et al. (2005)に記載のとおり、HEK293細胞（ATCC # CRL-1573）を培養した。安定的にトランスフェクトされた細胞株を作製するために、製造業者の説明書に従って、Lipofectamine 2000（Invitrogen）を用いて、HEK293細胞にＴＡＡＲコード配列（上記）を含有するpIRESneo2発現プラスミドをトランスフェクトし、そして、トランスフェクションの２４時間後、培養培地に１mg/mL G418（Sigma, Buchs, Switzerland）を添加した。約１０日間の培養期間後、クローンを単離し、拡大し、そして、製造業者によって提供された非アセチル化ＥＩＡ手順に従って、cAMP Biotrak酵素免疫測定（ＥＩＡ）システム（Amersham）を用いて微量アミン（全ての化合物は、Sigmaから購入した）に対する応答性について試験した。１５継代の培養期間にわたって安定なＥＣ５０を示したモノクローナル細胞株を、以後全ての試験で用いた。
【０１７２】
ラットＴＡＡＲ１における放射性リガンド結合アッセイ
メンブレンの調製及び放射性リガンドの結合。
ラットＴＡＡＲ１を安定的に発現しているHEK-293細胞を、ウシ胎仔血清（１０％、５６℃で３０分間熱不活化）、ペニシリン／ストレプトマイシン（１％）、及び３７５μg/mL ジェネテシン（Gibco）を含有するＤＭＥＭ高グルコース培地中、３７℃及び５％ ＣＯ２で維持した。トリプシン／ＥＤＴＡを用いて培養フラスコから細胞を放出し、回収し、氷冷ＰＢＳ（Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まない）で２回洗浄し、４℃で５分間、１’０００rpmでペレット化し、−８０℃で凍結保存した。凍結ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有するHEPES-NaOH（２０mM、pH7.4） ２０mLに懸濁させ、そして、１４’０００rpmで２０秒間、Polytron（PT 6000、Kinematica）を用いてホモジナイズした。ホモジネートを４℃で３０分間、４８’０００×ｇで遠心分離した。次いで、上清を除去及び廃棄し、そして、Polytron（１４’０００rpmで２０秒間）を用いて、０．１mM ＥＤＴＡを含有するHEPES-NaOH（２０mM、pH7.4） ２０mLにペレットを再懸濁させた。この手順を繰り返し、そして、最終ペレットを０．１mM ＥＤＴＡを含有するHEPES-NaOHに再懸濁させ、そして、Polytronを用いてホモジナイズした。典型的に、メンブレン部分 ２mLのアリコートを−８０℃で保存した。それぞれの新たなメンブレンバッチについて、飽和曲線を介して解離定数（Ｋｄ）を求めた。ＴＡＡＲ１放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ＷＯ２００８／０９８８５７号に記載）を、算出されたＫｄ値に等しい濃度（これは、通常、約２．３nMであった）で用いた結果、放射性リガンドのうちの約０．２％の結合及び全結合の約８５％を表す特異的結合が得られた。非特異的結合は、１０μM 非標識リガンドの存在下で結合した３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンの量として定義した。全ての化合物を、広範囲の濃度（１０pM〜１０μM）にて二重反復で試験した。試験化合物（２０μL/ウェル）を９６ウェル深底プレート（TreffLab）に移し、そして、ＭｇＣｌ２（１０mM）及びＣａＣｌ２（２mM）（結合バッファ）を含有するHEPES-NaOH（２０mM、pH7.4) １８０μL、３．３×Ｋｄ（nM）の濃度の放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン ３００μL、及びメンブレン（１mL当たりタンパク質 ５０μgで再懸濁）５００μLを添加した。該９６ウェル深底プレートを４℃で１時間インキュベートした。ポリエチレンイミン（０．３％）に予め１時間浸漬しておいたUnifilter-96プレート（Packard Instrument Company）及びガラスフィルタGF/C（Perkin Elmer）で急速濾過することによってインキュベーションを終了させ、そして、冷結合バッファ １mLで３回洗浄した。Microscint 40（PerkinElmer） ４５μLを添加した後、Unifilter-96プレートを密封し、そして、１時間後、TopCount Microplate Scintillation Counter（Packard Instrument Company）を用いて放射活性をカウントした。
【０１７３】
マウスＴＡＡＲ１における放射性リガンド結合アッセイ
メンブレンの調製及び放射性リガンドの結合。
マウスＴＡＡＲ１を安定的に発現しているHEK-293細胞を、ウシ胎仔血清（１０％、５６℃で３０分間熱不活化）、ペニシリン／ストレプトマイシン（１％）、及び３７５μg/mL ジェネテシン（Gibco）を含有するＤＭＥＭ高グルコース培地中、３７℃及び５％ ＣＯ２で維持した。トリプシン／ＥＤＴＡを用いて培養フラスコから細胞を放出し、回収し、氷冷ＰＢＳ（Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まない）で２回洗浄し、４℃で５分間、１’０００rpmでペレット化し、−８０℃で凍結保存した。凍結ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有するHEPES-NaOH（２０mM、pH7.4） ２０mLに懸濁させ、そして、１４’０００rpmで２０秒間、Polytron（PT 6000、Kinematica）を用いてホモジナイズした。ホモジネートを４℃で３０分間、４８’０００×ｇで遠心分離した。次いで、上清を除去及び廃棄し、そして、Polytron（１４’０００rpmで２０秒間）を用いて、０．１mM ＥＤＴＡを含有するHEPES-NaOH（２０mM、pH7.4） ２０mLにペレットを再懸濁させた。この手順を繰り返し、そして、最終ペレットを０．１mM ＥＤＴＡを含有するHEPES-NaOHに再懸濁させ、そして、Polytronを用いてホモジナイズした。典型的に、メンブレン部分 ２mLのアリコートを−８０℃で保存した。それぞれの新たなメンブレンバッチについて、飽和曲線を介して解離定数（Ｋｄ）を求めた。ＴＡＡＲ１放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ＷＯ２００８／０９８８５７号に記載）を、算出されたＫｄ値に等しい濃度（これは、通常、約０．７nMであった）で用いた結果、放射性リガンドのうちの約０．５％の結合及び全結合の約７０％を表す特異的結合が得られた。非特異的結合は、１０μM 非標識リガンドの存在下で結合した３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンの量として定義した。全ての化合物を、広範囲の濃度（１０pM〜１０μM）にて二重反復で試験した。試験化合物（２０μL/ウェル）を９６ウェル深底プレート（TreffLab）に移し、そして、ＭｇＣｌ２（１０mM）及びＣａＣｌ２（２mM）（結合バッファ）を含有するHEPES-NaOH（２０mM、pH7.4) １８０μL、３．３×Ｋｄ（nM）の濃度の放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン ３００μL、及びメンブレン（１mL当たりタンパク質 ６０μgで再懸濁）５００μLを添加した。該９６ウェル深底プレートを４℃で１時間インキュベートした。ポリエチレンイミン（０．３％）に予め１時間浸漬しておいたUnifilter-96プレート（Packard Instrument Company）及びガラスフィルタGF/C（Perkin Elmer）で急速濾過することによってインキュベーションを終了させ、そして、冷結合バッファ １mLで３回洗浄した。Microscint 40（PerkinElmer） ４５μLを添加した後、Unifilter-96プレートを密封し、そして、１時間後、TopCount Microplate Scintillation Counter（Packard Instrument Company）を用いて放射活性をカウントした。
【０１７４】
化合物は、以下の表に示すとおり、マウス又はラットにおいてＴＡＡＲ１に対するＫｉ値（μM）を示す。
【表２】
0006364122.tif 000058
【０１７５】
式Ｉで表される化合物及び該式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩は、例えば、医薬製剤の形態で医薬として用いることができる。該医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質のゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態で経口投与することができる。しかし、例えば、坐剤の形態で直腸内に投与してもよく、又は例えば、注射液の形態で非経口投与してもよい。
【０１７６】
式Ｉで表される化合物は、医薬製剤を作製するために、薬学的に不活性な無機又は有機の担体を用いて加工してもよい。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセル剤用の担体として用いることができる。軟質ゼラチンカプセル剤用の好適な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤の場合、通常、担体を必要としない。液剤及びシロップ剤を作製するための好適な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤用の好適な担体は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【０１７７】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させるための塩、バッファ、マスキング剤、又は酸化防止剤を含有してよい。また、該医薬製剤は、治療上有用な他の物質を更に含有してもよい。
【０１７８】
式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と治療上不活性な担体とを含有する医薬も本発明の目的であり、同様に、式Ｉで表される１つ以上の化合物及び／又は薬学的に許容し得る酸付加塩と、必要に応じて、１つ以上の他の治療上有用な物質とを、１つ以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与剤形にすることを含む製造方法も本発明の目的である。
【０１７９】
本発明に係る最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むもの、例えば、鬱病、精神病、パーキンソン病、不安症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、及び糖尿病の治療又は予防である。
【０１８０】
投与量は、広い限度範囲内で変動してよく、そして、無論、各具体的な症例における個々の要件に合わせて調整しなければならないであろう。経口投与の場合、成人に対する投与量は、一般式Ｉで表される化合物 １日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又はその薬学的に許容し得る塩の対応する量で変動し得る。日用量は、単一量又は分割量で投与してよく、そして、更に、これが指示されていることが分かった場合、上限を超えてもよい。
【０１８１】
錠剤処方（湿潤顆粒）
品目  成分                          mg/錠剤
５mg    ２５mg   １００mg    ５００mg
１．  式Ｉで表される化合物            ５      ２５    １００      ５００
２．  無水乳糖ＤＴＧ              １２５    １０５      ３０      １５０
３．  Sta-Rx1500                      ６        ６        ６        ３０
４．  微結晶性セルロース            ３０      ３０      ３０      １５０
５．  ステアリン酸マグネシウム        １        １        １          １
合計                        １６７    １６７    １６７      ８３１
【０１８２】
製造手順
１．  品目１、２、３、及び４を混合し、そして、精製水を用いて造粒する。
２．  ５０℃で顆粒を乾燥させる。
３．  該顆粒を好適な粉砕機に通す。
４．  品目５を添加し、そして、３分間混合し；好適なプレス機で圧縮する。
【０１８３】
カプセル剤処方
品目  成分                          mg/カプセル剤
５mg    ２５mg   １００mg    ５００mg
１．  式Ｉで表される化合物            ５      ２５    １００      ５００
２．  含水乳糖                    １５９    １２３    １４８      −−−
３．  トウモロコシデンプン          ２５      ３５      ４０        ７０
４．  タルク                        １０      １５      １０        ２５
５．  ステアリン酸マグネシウム        １        ２        ２          ５
合計                        ２００    ２００    ３００      ６００
【０１８４】
製造手順
１．  品目１、２、及び３を好適なミキサーで３０分間混合する。
２．  品目４及び５を添加し、そして、３分間混合する。
３．  好適なカプセルに充填する。