(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１組織表面を第２組織表面に接着することを必要とする対象における、前記第１組織表面を前記第２組織表面に接着するためのナノ粒子を含む組成物であって、
前記接着は、前記組織表面のうちの少なくとも１つに前記ナノ粒子の層を吸着させ、前記表面を互いに接着させるために十分な時間、前記表面を接近させることにより行われ、
前記組成物は、前記ナノ粒子の水性懸濁液であって凝固剤を含んでおらず、
前記ナノ粒子は、酸化鉄（Ｆｅ２Ｏ３）粒子又はシリカ粒子であり、
前記組織は、皮膚組織、髪組織、爪組織、舌組織、口腔組織、食道組織、肛門組織、尿道組織、膣組織、泌尿器上皮組織、唾液腺組織、乳腺組織、涙腺組織、汗腺組織、前立腺組織、尿道球腺組織、バルトリン腺組織、子宮組織、呼吸器杯細胞組織、胃粘膜組織、胃腺組織、膵臓組織、脾臓組織、下垂体組織、甲状腺組織、副甲状腺組織、精巣組織、卵巣組織、呼吸器腺組織、副腎組織、脂肪組織、導管細胞組織、胆のう組織、精巣上体組織、精管組織、リンパ腺組織、リンパ管組織、滑膜組織、漿膜組織、扁平上皮組織、蝸牛組織、脈絡叢組織、上衣組織、硬膜組織、軟膜クモ膜、強膜組織、網膜組織、虹彩組織、毛様体組織、歯組織、耳組織、靭帯組織、弾性軟骨組織、線維軟骨組織、硝子軟骨組織、骨髄組織、椎間板組織、緻密骨組織、海綿骨組織、心臓弁組織、心膜組織、胸膜組織、腹膜組織、血液細胞組織、神経組織、グリア組織、感覚伝達細胞組織、痛覚組織、自律神経組織、末梢神経系組織、脳神経組織、眼球レンズ組織、生殖細胞組織、胸腺組織、胎盤組織、胎膜組織、臍帯組織、幹細胞組織、中胚葉性組織、外胚葉性組織、内胚葉組織、自家移植組織、同種移植組織、又はそれらの組合せ、からなる群から選択される、組成物。
【請求項２】
前記ナノ粒子は、コーティング、ディッピング、スプレー、スプレッディング、及び溶媒キャスティングからなる群から選択される技術で前記表面に適用される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ナノ粒子は、前記組織に接触するときに前記ナノ粒子を放出する能力を有する複数
のカプセルを備えた、パッチ、被覆物、エラストプラスト（登録商標）、又はバンドエイド（登録商標）からなる群より選択される手段で、前記組織に堆積可能である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
創傷の治癒のために用いられる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
出血をコントロールするための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記対象における第１組織と第２組織との間の欠損をシールするための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
縫合、ステープル、機械的固定器、又はメッシュによりおこなわれる第１組織表面と第２組織表面との統合を補強するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
出血をコントロールする薬剤、感染若しくは悪性病変を処置する薬剤、又は組織再生を促進する薬剤を含む薬剤の送達のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
肥満手術、心臓手術、胸部手術、結腸及び直腸手術、皮膚科手術，一般外科手術、婦人科手術、顎顔面手術、神経科手術，産科手術、腫瘍手術、眼科手術、口腔手術、整形外科手術、耳鼻咽喉科手術、小児科手術、形成外科手術、美容整形及び再建手術、足病手術、脊椎手術、移植手術、外傷手術、血管手術、泌尿器科手術、歯科手術、獣医科手術、内視鏡手術、麻酔学、インターベンショナルラジオロジー処置、救急医療処置、戦場における処置、深部若しくは表面裂傷修復、心臓病学的処置、内科処置、集中治療処置、内分泌学的処置、胃腸病学的処置、血液学的処置、肝臓病学的処置、診断的放射線学的処置、感染病処置、腎臓病学的処置、腫瘍学的処置、肛門病学的処置、呼吸器内科的処置、リウマチ学的処置、小児科処置、物理療法医学若しくはリハビリテーション医学的処置、老年医学的処置、緩和ケア処置、医学的遺伝子学的処置、胎児処置、又はそれらの組合せにおける使用のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
組織工学における使用のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
組織と材料との複数層で作製されるアセンブリを構築するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は組織表面及び材料を接着する方法、並びにその生物医学的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの組織接着剤が、局所創傷閉鎖、縫合糸若しくはステープルの補完又は置換、合成材料の生物学的組織への接着、及び薬剤送達を含む様々な医療的処置や適用において用いられている。これらの物質は重合する能力に特徴を有し、カテーテル又は針注射に適する安定的な液体単量体形態から固体沈殿物を形成する。
【０００３】
最も広く用いられている組織接着剤は止血又は体内流体の停止デバイスとしての使用に一般に不適切であり、これは、軽度の毒性と現場において容易に調製や適用ができないこととに通常関連する理由のためである。これについての好例は、ダーマボンド（Ｄｅｒｍａｂｏｎｄ）（登録商標）、インダーミル（Ｉｎｄｅｒｍｉｌ）（登録商標）、リキバンド（Ｌｉｑｕｉｂａｎｄ）（登録商標）などのシアノアクリレートファミリーの局所皮膚接着剤である。空気に曝露されたときのシアノアクリレートの迅速な活性特性のため、シアノアクリレート系製品は進行中の止血部分の被覆における使用には不適切であり、また湿潤表面に付着させることができないため、体内止血又は流体の停止の用途に不適切である。
【０００４】
また、体内流体停止の用途が意図された既存の製品も大きな問題がある。バイオグルー（ＢｉｏＧｌｕｅ）（登録商標）（クリオライフ社）は強力な接着剤且つシーラントであるが、毒性及び高い神経毒性がある物質のグルタルアルデヒドによって架橋されたアルブミンを含む。他のシーラントとして、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）からなるコシール（ＣｏＳｅａｌ）（登録商標）（バクスター社）がある。これは非毒性であるが低い接着強度しか有さず、適用が大きく制限される。ゼラチンは種々の創傷被覆に用いられている。ゼラチンゲルは比較的低い融点を有するので体温では十分に安定しない。故に、タンパク質鎖間の架橋を確立することによってこれらのゲルを安定化させることが重要である。実施においては、これは通常、ゼラチンをグルタルアルデヒド又はホルムアルデヒドで処理して取得される。このように、架橋されたゼラチンは、出血している創傷を止血させるために有用である乾燥スポンジとして製造されることが可能である。そのようなスポンジの市販で入手可能な例は、スポンゴスタン（Ｓｐｏｎｇｏｓｔａｎ）（登録商標）（フェロサン社、デンマーク）、ゲルフォーム（Ｇｅｌｆｏａｍ）（登録商標）（アップジョン社、米国）、及びサージフォーム（Ｓｕｒｇｉｆｏａｍ）（登録商標）（エチコン社、サマービル、ニュージャージー州）を含む。これらのスポンジの主要な問題点は、使用される架橋剤（ホルムアルデヒド又はグルタルアルデヒド）が細胞にとって毒性があることである。
【０００５】
故に、上述の問題点の１つ以上を解決する、接着方法の向上がおこなわれることが大きく望まれる。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、組織表面及び材料を接着するための方法、並びにその生物医学的使用に関する。特に、本発明は本請求項の範囲により規定される。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、ナノ粒子製剤と心臓用薬剤送達システムとを示す。Ａはラットの心臓に接着された生分解性孔性多糖類３Ｄマトリックスであり、Ｂは手術３日後の巨視図である。３Ｄマトリックスは心臓に接着されてなお存在し、予期されたように部分的に分解された。スケールバーは６ｍｍである。
【図２】図２は、肝臓創傷の修復を示す。１ｃｍの横方向創傷を肝臓右葉に作成し、ナノ粒子製剤で接合した。これは肝臓の手術３日後の巨視図である。矢印は細い水平瘢痕を示す。可視である癒着又は炎症は損傷部位において観察されなかった。
【図３】図３は、腹膜とメッシュ又は薬剤送達システムとを示す。架橋されたＰＶＡシート（Ａにおける矢印）又は３Ｄマトリックス（Ｂにおける矢印）をナノ粒子製剤の滴で壁側腹膜に接着した。ＣではＰＶＡシートを鉗子により取り除くことができない。スケールバーは６ｍｍである。
【図４】図４は、腸におけるナノ粒子製剤の効果を示す。１０ｃｍの空腸をラットから採取し（Ａ）、プラスチック管に設置し（Ｂ）、２つの部分に切り分けた（Ｃ）。ナノ粒子製剤を、共に接合される部分（Ｄ）に適用した（Ｄ）。１分後に、システムを容器から鉗子で取り除いた。（Ｅ）に示されるように、吻合部はナノ粒子製剤によって接合された。
【図５】図５は、皮膚創傷修復におけるナノ粒子製剤を示す。１ｃｍ長さの水平切開をメスで背面正中線の左側と右側とに作成した。創傷の端部をナノ粒子製剤で接着及びシールするか（左側）、又は縫合した（エチコン社、４／０）。手術後３日目に、創傷リーク、感染、又は炎症反応は、ナノ粒子製剤では見受けられなかった。肉眼による皮膚瘢痕は両方の創傷閉鎖処置で類似する。
【図６】図６は、小腸におけるナノ粒子製剤の効果を示す。１０ｃｍの空腸一片をラットから採取し、２つの部分に切り分けた。第１の部分を開き、ナノ粒子製剤の滴を腸の終わりの２ｃｍに配置した。そして第２の腸試料の２ｃｍにナノ粒子製剤を適用した。組織の２つの部分は共に貼り付けられ、引っ張り試験時に引き離されない。
【図７】図７では、脾臓修復におけるナノ粒子製剤の効果を評価するため、ラットの脾臓を取り除き、垂直に２つの部分に切り分け、そして１つの断片をナノ粒子製剤で被覆し、２端部を１分間接合した。図に示されるように、２端部は共に接着された。
【図８】図８は、ナノ粒子接着又はＦｅ２Ｏ３ナノ粒子接着の肉眼で見える最終結果を示す。
【図９】図９は肝切除を示す。右肝葉を露出し（Ａ）、葉の２／３を完全な横方向に切断した（Ｂ及びＣ）。断片を、ナノ粒子接着剤被覆されたＰＶＡ膜によって覆った（Ｄ）。
【図１０】図１０は、２層のＳＩＳ（ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ  ｓｕｂｍｕｃｏｓａ、小腸粘膜下層）（登録商標）マトリックス、３Ｄマトリクッス、及び１層のＳＩＳよりなる構成を示す。
【図１１】図１１は、図１０の構成を鉗子で引っ張ることにより、この構成が取り除かれないことを表す。
【図１２】図１２は、メッシュとＳＩＳ（登録商標）膜との固定を示す。
【図１３】図１３は、皮膚創傷修復におけるＦｅ２Ｏ３ナノ粒子製剤を示す。
【図１４】図１４は、粒子が示されない縫合創傷と比して、Ｆｅ２Ｏ３粒子がＦｅ２Ｏ３処置の部位で観察されたことを表す。
【図１５】図１５は、皮膚創傷修復におけるナノ粒子接着とダーマボンド（登録商標）との処置の比較を表す。
【図１６】図１６は、ＳｉＯ２ＮＰナノ架橋、縫合、及びシアノアクリレート接着剤による、全層皮膚損傷の修復の比較を示す。ラットの背面に水平切開をメスで生成した。ＳｉＯ２ＮＰ溶液滴を創傷端部にブラシで適用し、２つの創傷端部を、約１分間、接触するようにやさしく押し付けた。１分以内で永続的な閉鎖が得られた。手術後３日目に、創傷リーク、感染、又は炎症反応は、ＳｉＯ２ＮＰでのナノ架橋後に観察されなかった。他の創傷を、非再吸収性縫合糸（エチコン  ４／０）と２−オクチルシアノアクリレート（ダーマボンド（登録商標））とで閉鎖した。ナノ粒子と縫合糸とでおこなわれたラットの皮膚閉鎖の質が比較された。シアノアクリレート接着剤では、創傷端部は適切に接合されず、接着のための手術時に炎症皮膚反応が指摘された。スケールバーは０.５ｃｍである。
【図１７】図１７は、Ｆｅ２Ｏ３ＮＰ溶液による皮膚創傷閉鎖を示す。全層皮膚損傷をラットの背面に作成し、４μＬのＦｅ２Ｏ３ＮＰ溶液を創傷の一端に浸漬させた。２つの創傷端部を、約１分間、接触するようにやさしく押し付けた。細く審美的な瘢痕が観察された。損傷後７日目では、ヘマトキシリンフロキシンとサフランとで染色された組織的部分が、単に非常に細い線として損傷部位を示した（矢印）。この領域の拡大図（差し込み図）は通常の修復過程と、創傷閉鎖に沿ったいくつかの粒子集合体とを示す。
【図１８】図１８は、ルドックス（Ｌｕｄｏｘ）（登録商標）ＴＭ５０シリカナノ粒子による肝臓損傷修復を示す。ラットの右肝葉において、６ｍｍの深さの水平切開をメスでおこない、ナノ粒子溶液を出血する損傷部にピペットで堆積させ、創傷の端部を共に接合させた。約１分後に止血が完了した。損傷後３日で、肝臓表面の肉眼による検査において損傷部位（差し込み図、矢印）に細い線維性線が観察された。創傷の組織学的断面（ヘマトキシリンフロキシンとサフラン染色）により、肝臓表面（矢印）から創傷に沿って（白点線）組織修復の形成が示された。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
縫合糸は、肝臓又は肺などの柔らかい結合組織に対して外傷性がある。ポリマーの組織接着剤は、重合又は架橋反応の複雑なインビボコントロールを必要とし、現在のところ、毒性、脆弱性、又は身体の湿潤状態における非効率性がある。本明細書において発明者等は、水性ナノ粒子溶液によるナノ架橋、接着がラットにインビボで用いられて、迅速且つ強力な閉鎖、並びに皮膚や肝臓ほど異なる組織における深い創傷の治癒をおこなうことが可能であることを、ストーバーシリカ（Ｓｔｏｂｅｒ  ｓｉｌｉｃａ）又は酸化鉄ナノ粒子を用いて提示する。また、ナノ粒子は、肝臓切除後などに起こる血流が存在しても、ポリマー膜を組織に固定するために用いられ、１分以内に永続的な止血をおこなう。さらに、医療装置及び組織工学的構築物が、鼓動する心臓などの臓器に固定される。ナノ架橋の簡易性、迅速性、及び強固性は、臨床的適用、手術、及び再生医学への移行に有利である。
【０００９】
本発明は、第１組織表面を第２組織表面に接着することを必要とする対象において、第１組織表面を第２組織表面に接着するための方法に関し、該方法は、組織表面のうちの少なくとも１つにナノ粒子の層を吸着するステップと、表面を互いに接着させるために十分な時間、表面を接近させるステップとを含む。
【００１０】
本発明の方法は任意の対象においておこなわれるとよい。対象は、好ましくは哺乳動物、さらに好ましくは霊長動物、さらにまた好ましくはヒトである。対象は男性又は女性であってよく、出生前（即ち子宮内）、新生児、乳児、未成年者、若年者、成人、及び老年者対象を含む任意の年齢であってよい。
【００１１】
一部の実施形態において、本発明の方法は、皮膚組織、髪組織、爪組織、角膜組織、舌組織、口腔組織、食道組織、肛門組織、尿道組織、膣組織、泌尿器上皮組織、唾液腺組織、乳腺組織、涙腺組織、汗腺組織、前立腺組織、尿道球腺組織、バルトリン腺組織、子宮組織、呼吸器及び胃腸管杯細胞組織、胃粘膜組織、胃腺組織、膵臓組織、脾臓組織、肺組織、下垂体組織、甲状腺組織、副甲状腺組織、精巣組織、卵巣組織、呼吸器腺組織、胃腸腺組織、副腎組織、腎組織、肝組織、脂肪組織、導管細胞組織、胆のう組織、精巣上体組織、精管組織、血管組織、リンパ腺組織、リンパ管組織、滑膜組織、漿膜組織、扁平上皮組織、蝸牛組織、脈絡叢組織、上衣組織、硬膜組織、軟膜クモ膜、強膜組織、網膜組織、虹彩組織、毛様体組織、歯組織、耳組織、靭帯組織、腱組織、弾性軟骨組織、線維軟骨組織、硝子軟骨組織、骨髄組織、椎間板組織、緻密骨組織、海綿骨組織、骨格筋組織、心筋組織、平滑筋組織、心臓弁組織、心膜組織、胸膜組織、腹膜組織、血液細胞組織、神経組織、グリア組織、感覚伝達細胞組織、痛覚組織、自律神経組織、末梢神経系組織、脳神経組織、眼球レンズ組織、生殖細胞組織、胸腺組織、胎盤組織、胎膜組織, 臍帯組織,幹細胞組織, 中胚葉組織、外胚葉組織、内胚葉組織、自家移植組織、同種移植組織、又はそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの組織表面に適用される。
【００１２】
また、本発明は、材料を生物学的組織に接着することを必要とする対象において、材料を生物学的組織に接着するための方法に関し、該方法は、材料及び／又は生物学的組織の表面におけるナノ粒子の層を吸着するステップと、材料と生物学的組織とを互いに接着させるために十分な時間、材料と生物学的組織とを接近させるステップとを含む。
【００１３】
本明細書に用いられるように、「材料」という用語は、研究目的、診断目的、及び治療目的を含むがこれに限定されない任意の目的で、組織に接着されるために使用されることが可能な任意の材料を表す。通常、材料は天然の材料又は人工の材料（即ち、人造の材料）である。材料は、あまり固形体でないか又はより固形体である、あまり柔軟性がないか又はより柔軟性があってよく、また、あまり膨張しないか又は膨張能を有することができる。
【００１４】
一部の実施形態において、材料は人工材料である。通常、材料は、膜、足場材料、フィルム、シート、テープ、パッチ、メッシュ、又は医療装置からなる群より選択される。
【００１５】
一部の実施形態において、材料は生体適合性材料である。本明細書に用いられるように、「生体適合性」という用語は、通常、生組織に傷害、毒性、又は免疫学的反応をもたらさないという特性又は特徴を有することを示す。つまり、対象における材料のインプランテーションにおいて、材料は、傷害、毒性、又は異物反応若しくは炎症反応（特に過剰炎症反応）などの免疫学的反応を、実質的に引き起こさない。
【００１６】
一部の実施形態において、材料は生分解性である。本明細書において用いられるような「生分解性」という用語は、生体吸収性材料と生体再吸収性（ｂｉｏｒｅｓｏｒｂａｂｌｅ）材料との両方を包含するように規定される。特に、「生分解性」は、分解生成物が身体により排出可能か又は吸収可能であるように、その材料が身体条件下で分解するか又は構造的一体性を失うこと（例として酵素分解若しくは加水分解）、或いは、材料が身体の生理条件下で（物理的若しくは科学的に）分解されること、を意味する。
【００１７】
本発明において、材料の外表面は、本発明のナノ粒子を吸着する能力を有する。特に、材料の少なくとも１つの表面又はその一部は極性がある。一部の実施形態では、材料は金属、ガラス、又はポリマー製である。
【００１８】
典型として、材料は任意の生体適合性ポリマーで製造されるとよい。生体適合性ポリマーは合成又は天然のものであるとよい。生体適合性ポリマーは、生分解性、非生分解性、又は生分解性と非生分解性との組合せであるとよい。
【００１９】
使用され得る代表的な天然性生分解性ポリマーは、アルギネート、デキストラン、キチン、ヒアルロン酸、セルロース、コラーゲン、ゼラチン、フカン、グリコサミノグリカン、及びそれらの化学的誘導体（例えばアルキル、アルキレン、水酸化性、酸化性などの化学基の置換及び／又は付加、並びに当業者が通常おこなうその他の修飾）などの多糖類、並びにアルブミン、カゼイン、ゼイン、シルクなどのタンパク質、並びにそれらのコポリマー及びブレンド、単独又は合成ポリマーとの組合せ、を含むが、これらに限定されない。
【００２０】
使用され得る、合成により修飾された天然ポリマーは、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、及びキトサンなどのセルロース誘導体を含むがこれらに限定されない。適切なセルロース誘導体の例として、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルセルロース、セルローストリアセテート、及びセルロース硫酸ナトリウム塩を含む。これらは本明細書においてまとめて「セルロース」として言及される。
【００２１】
使用に適する、代表的な合成分解性ポリマーは、グリコリド、ラクチド、カプロラクトン、ε−カプロラクトン、バレロラクトン、及びδ−バレロラクトンなどのラクトンモノマーから調製されたポリヒドロキシ酸、並びにプルロニック、カーボネート（例えば、トリメチレンカーボネート、テトラメチレンカーボネートなど）；ジオキサノン（例えば、１，４−ジオキサノン及びｐ−ジオキサノン）、１，ジオキセパノン（例えば、１，４−ジオキセパン−２−オン及び１，５−ジオキセパン−２−オン）、並びにこれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない。これらから形成されるポリマーは、ポリラクチド、ポリ（乳酸）、ポリグリコリド、ポリ（グリコール酸）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（ヒドロキシ酪酸）、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−（ｓ−カプロラクトン））、ポリ（グリコリド−ｃｏ−（８−カプロラクトン））、ポリカーボネート、ポリ（偽アミノ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（ヒドロキシアルカノエート）、ポリアルキレンオキサレート、ポリオキサエステル、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、並びにこれらのコポリマー、ブロックコポリマー、ホモポリマー、ブレンド、及び組み合わせを含む。
【００２２】
適切な非生体吸収性材料のいくつかの非限定的な例は、アタクチック、アイソタクチック、シンジオタクチック、及びこれらのブレンドを含むポリエチレン及びポリプロピレンなどのポリオレフィン、；ポリエチレングリコール；ポリエチレンオキシド；超高分子量ポリエチレン；ポリエチレンとポリプロピレンとのコポリマー；ポリイソブチレン及びエチレン−αオレフィンコポリマー；フルオロエチレン、フルオロプロピレン、フルオロＰＥＧ、及びポリテトラフルオロエチレンなどのフッ素化ポリオレフィン；ナイロン及びポリカプロラクタムなどのポリアミド；ポリアミン；ポリイミン；ポリエチレンテレフタレート及びポリブチレンテレフタレートなどのポリエステル；脂肪族ポリエステル；ポリエーテル；ポリブタエステル（ｐｏｌｙｂｕｔｅｓｔｅｒ）などのポリエーテル−エステル；ポリテトラメチレンエーテルグリコール；１，４−ブタンジオール；ポリウレタン；アクリルポリマー及びアクリルコポリマー；モダクリリック（ｍｏｄａｃｒｙｌｉｃｓ）；ポリ塩化ビニルなどのハロゲン化ビニルポリマー及びハロゲン化ビニルコポリマー；ポリビニルアルコール；ポリビニルメチルエーテルなどのポリビニルエーテル；ポリフッ化ビニリデン及びポリ塩化ビニリデンなどのポリハロゲン化ビニリデン；ポリアクリロニトリル；ポリアリールエーテルケトン；ポリビニルケトン；ポリスチレンなどのポリビニル芳香族；ポリ酢酸ビニルなどのポリビニルエステル；エチレン−メタクリル酸メチルコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、及びエチレン−酢酸ビニルコポリマーなどのビニルモノマー同士のコポリマーおよびビニルモノマーと他のオレフィンとのコポリマー；アルキド樹脂；ポリカーボネート；ポリオキシメチレン；ポリホスファジン；ポリイミド；エポキシ樹脂；アラミド；レーヨン；レーヨン−トリアセテート；スパンデックス；シリコン；並びにこれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない。
【００２３】
一部の実施形態において、材料は、組織工学のための生物医学的補綴物や足場として用いられる織物又は不織布帛を含む。これらは実質的に生分解性であるか又は生分解性でない。またこれらは、小さい孔サイズ、高多孔性、及び広い表面領域を得るために、電界紡糸を含む多くの製造法によって取得されることが可能である。
【００２４】
一部の実施形態において、材料はメッシュであり、特に外科的処置用メッシュである。本明細書に用いられるように、「メッシュ」という用語は、透かしのある布帛又は透かし構造を有する任意の構成要素を含むことが意図され、相互接続された網目のワイヤ様部分、多数の開口を備えたシート状の材料及び／又は材料の一部が除かれたシート状の材料などを含み得るがこれらに限定されない。本明細書に用いられるように、「外科的処置用メッシュ」という用語は、例えば腹壁への縫合を必要としないメッシュなど、外科的処置における使用に適するメッシュに対して用いられる。また、腹部、骨盤、若しくは胸部組織の脆弱な領域を補強する目的で、又は損傷も外科的に除去もされていない内部構造の軟組織の一部を置換する目的で使用される外科的処置用メッシュは、抗接着特性を有するように作製され得る。外科的処置用メッシュの薬剤溶出送達装置は、記載されるような医療装置及び内部組織近傍に配置される薬剤溶出メッシュラップインプラントにより提供される１つ以上の治療剤を含むことが可能である。メッシュは、生体吸収性接着コーティング及びフィルムを備えず作製された種々の単層、複層、及び３Ｄ構成において利用可能である。メッシュは、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、及びポリプロピレンなどの合成非吸収性ポリマー材料からその多くが構成され、そこに付着されるか、組み入れられるか、又はコートされた治療剤を有する担体を含むことが可能である。一般に、ＰＰ、ＰＴＦＥ、ｅＰＴＦＥ、及びポリエステル（ＰＯＬ）の４つの異なる材料群がヘルニア修復及び腹壁再建に利用されるようになっている（Ｙｉｌｍａｚ  Ｂｉｌｓｅｌ、Ｉｌｋｅｒ  Ａｂｃｉ、適切なヘルニア修復の研究：メッシュ材料及びタイプ（Ｔｈｅ  ｓｅａｒｃｈ  ｆｏｒ  ｉｄｅａｌ  ｈｅｒｎｉａ  ｒｅｐａｉｒ；  ｍｅｓｈ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  ｔｙｐｅｓ）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  １０（２０１２年）３１７ｅ３２１）。ＰＰは、交互のメチル部分を有する、炭素原子の疎水性ポリマーである。この材料は、可撓性があり、強く、容易に切断され、周囲組織に直ちに統合され、そして感染に耐性がある。その単繊維特性により、線維血管の内部成長、感染耐性、及び適応性向上を可能にする大きい孔が提供される。ＰＰはメッシュヘルニア修復において未だ最もよく使われる材料である。ＰＴＦＥは、高い陰性電荷を有する化学的に不活性の合成フルオロポリマーであるので、水及び油が付着しない。この材料は、ヒト組織に取り込まれず、内包化される。組織の取り込みが弱いことからヘルニアの再発を増加させ、また感染ＰＴＦＥメッシュは外植される必要がある。ＰＴＦＥは微少孔性であり、バクテリアを通過させるが、マクロファージ通過を抑止する。故に身体から感染を除くことができない。８及び９のＰＴＦＥが向上されるように拡張されて、ｅＰＴＦＥと称され強度が向上された、均一性、繊維状及び微少孔性の構造になる。ｅＰＴＦＥは組織には取り込まれず、漿液腫形成の高い発生度を有するものの、不活性に留まり、炎症効果をほとんどもたらさず、内臓に直接的に設置されることが可能である。ＰＯＬはテレフタル酸のカーボンポリマーであり、補綴用メッシュに織り込まれることに適する強力な繊維へと製造されることができる。ＰＯＬは親水性材料であり、加水分解によって分解される。この外科的処置適用のためのメッシュ構造は、体内における局所への治療的送達のための薬剤溶出送達装置として用いられる。外科的処置用メッシュに担体を付着させるか及び／又は直接コーティングすることで、フィルムの欠点、即ち、体液に接触したときに破れたり、折れたり、即座に分解することなく、そして定着又は固定手段を用いずに、装置を容易に取り扱える。通常、非吸収性メッシュ構造では、生体吸収性又は生分解性ポリマーフィルムよりも、設置時に、取り扱いにおいて強度があり且つ配置において方向的に制御される。
【００２５】
一部の実施形態では、材料はインプラントである。インプラントを使用しやすくするために通例的な改善がおこなわれている。これらは、プラグ法用の種々の技術に適応した予備形成又は予備カットされたインプラント（４Ｄ  Ｄｏｍｅ、ウルトラプロ（Ｕｌｔｒａｐｒｏ）（登録商標）プラグ、パーフィックス（Ｐｅｒｆｉｘ）（登録商標）プラグ）；精索を通過させるための予備カットされた種々の補綴物（リヒテンシュタイン法）；予備腹膜法用に鼠径部の解剖学的曲線を想定したメッシュ（例としてＳｗｉｎｇ  Ｍｅｓｈ  ４Ａ、３Ｄマックス（３Ｄ  Ｍａｘ）（登録商標））を含む。特に、インプラントはその留置を容易にするように設計される。インプラントは、自己接着カバー（例としてＳｗｉｎｇ  Ｃｏｎｔａｃｔ、アドヘシックス（Ａｄｈｅｓｉｘ）（登録商標），プログリップ（Ｐｒｏｇｒｉｐ）（登録商標））又は高温誘導ステープル（例としてＥｎｄｏｒｏｌｌｆｉｘ）のいずれかを備える。３次元インプラントは、移動する可能性を理論上狭める（例としてＵＨＳ、ウルトラプロ（Ｕｌｔｒａｐｒｏ）（登録商標）、３Ｄ  ｐａｔｃｈ、ＰＨＳ）。例えば套管針の通過を容易するために予備ロールされる（例としてＥｎｄｏｒｏｌｌ）か、又は予備挿入された基点縫合糸（例としてパリエテックス（Ｐａｒｉｅｔｅｘ）（登録商標））で、腹腔鏡操作に適応されたインプラントは適切であり得る。
【００２６】
一部の実施形態では、材料はバイオプロテーゼである。腹壁の外科的処置に用いられるバイオプロテーゼは動物（ブタ（真皮又は腸管粘膜）、若しくは網状又は網状でないウシ（心膜）由来の異種間補綴）又はヒト（同種間）組織由来のものである。これらは、宿主組織による補綴の一体性及び細胞定着性を向上させるため、タイプＩ、ＩＩＩ、又はＩＶコラーゲンマトリックス、及び脱細胞化、滅菌、及びウイルス不活性化により製造される滅菌無細胞エラスチンにより構成される。市販例は、Ｔｕｔｏｐａｔｃｈ、ＳＩＳ（登録商標）、Ｔｉｓｓｕｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｐｒｏｃｅｓｓ、Ｓｕｒｇｉｇｕａｒｄ、ストラトタイス（Ｓｔｒａｔｔｉｃｅ）（登録商標）、ＣｏｌｌａＭｅｎｄ、Ｐｅｒｍａｃｏｌ、Ｓｕｒｇｉｓｉｓ、ゼンマトリックス（ＸｅｎＭａｔｒｉｘ）（登録商標）、Ｖｅｒｉｔａｓ（非網状ウシ心膜バイオプロテーゼ）、Ｐｒｏｔｅｘａ（ブタ真皮）、アロダーム（Ａｌｌｏｄｅｒｍ）（登録商標）、Ｆｌｅｘ  ＨＤ無細胞含水真皮、及びＡｌｌｏＭａｘ（元はＮｅｏｆｏｒｍ）（ヒト真皮由来の無細胞コラーゲンマトリックス）を含むが、これらに限定されない。
【００２７】
一部の実施形態では、材料は整形外科用インプラントである。整形外科用インプラントは、通常、膝、股関節、肩、指、肘、手首、足首、指、及び脊椎構成部分の補綴物を含むがこれらに限定されない。
【００２８】
特に、材料は創傷被覆材料、創傷補綴材料、創傷治癒材料、術後の癒着防止材料、又は止血性創傷被覆物である。特に、材料は、対象に治療的な有益性をもたらすインプラント可能な材料である。材料は特に複層構造である。
【００２９】
一部の実施形態では、材料は膜である。特に、膜の厚みは適用次第で変化し得るが、通常は約０．５ｍｍ〜約８ｍｍの範囲であり、約２ｍｍ〜約５ｍｍの範囲が考慮され、約３ｍｍの厚みは１つの可能性である。一部の実施形態では、膜は任意の材料から製造されるとよいが、通常はコラーゲン繊維膜である。
【００３０】
一部の実施形態では、材料は小腸粘膜下層（ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ  ｓｕｂｍｕｃｏｓａ、ＳＩＳ）材料である。ＳＩＳは実際に創傷処置、特に清拭及び洗浄された開放創傷にＳＩＳ層を直接的に適用することに用いられている。ＳＩＳは、広範な種々の身体構造的障害及び外傷性傷害の修復、支持、及び安定化をおこなうために用いられる、天然の無細胞生体材料として記載されている。ＳＩＳ材料は、ヒトの軟組織に留置されるときその宿主の質に合わせるブタの小腸粘膜下層由来の組織工学コラーゲンマトリックスである。さらに、ＳＩＳ材料が、３次元構造を有する天然の足場様マトリックスと、宿主細胞を惹きつけ、組織再構築を促進する生化学的組成物とを提供することが教示される。
【００３１】
一部の実施形態では、材料は足場であり、特にハイドロゲル足場である。本発明の方法は実際に組織工学に特に適する。組織工学は、インプラントに適切な足場上又は足場内に細胞を播種することによって組織又は臓器同等物を形成することとして一般に定義される。足場は生体適合性である必要があり、組織又は臓器同等物を形成するために細胞が足場に付着して増殖することが可能である必要がある。故に、これらの足場は、インビトロ又はインビボにおける細胞成長のための基質と考えられる。適切な生体適合性足場の特性は、インビトロ又はインビボにおいて細胞成長を促進する能力、広範な種々の細胞型又は細胞系統の成長を促進する能力、要求される種々の程度の可撓性又は剛性を提供する能力、種々の程度の生分解性を有する能力、２次的損傷を起こすことなく、インビボにおいて目的の部位に導入される能力、及び、薬剤又は生活性物質を所望の作用部位に送達するためのビヒクル又はリサーバとしての役割を担う能力、を含む。ハイドロゲルは、多くの組織の細胞外マトリックスと構造的に類似し、比較的穏やかな条件下で通常処理されることができ、そして最小限の侵襲的方法で送達され得ることから、魅力のある足場材料である。故に、高含水性ポリマー材料群（３０重量％より多い含水量）であるハイドロゲルが、薬剤又は成長因子送達、組織置換操作、及び他の種々の適用のための足場材料として利用される。
【００３２】
通常、種々の合成及び天然由来の材料が組織工学における足場用ハイドロゲルを形成するために用いられ得る。合成材料は、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）、ポリ（プロピレンフマレート−ｃｏ−エチレングリコール）（Ｐ（ＰＦ−ｃｏ−ＥＧ））、ポリペプチド、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）（ＰＨＥＭＡ）、ポリ（２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸）（ＰＡＭＰＳ）、ポリ（アクリルアミド）（ＰＡＡｍ）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＭ）、シクロデキストリン系ポリロタキサンゲル（ＣＤ−ＰＲｓ）、タンパク質グラフト化ハイドロゲル、ペプチドグラフト化ハイドロゲル、ＤＮＡグラフト化ポリアクリルアミド、テトラアミン末端ＰＥＧ（ＴＡＰＥＧ）、テトラＮＨＳグルタラート末端ＰＥＧ（ＴＮＰＥＧ）、テトラヒドロキシル末端ＰＥＧ（ＴＨＰＥＧ）、ポリ（ジメチルアクリルアミド−ｃｏ−アクリルアミド）、ポリ（エチレンオキシド−ｓｔａｔ−プロピレンオキシド）（ｓＰＥＧＰＰＧ）、ポリ（メチルメタクリレート）及びポリ（メタクリル酸）トリブロックコポリマー並びにダブルネットワーク（ＤＮ）又は半相互侵入網目（ＩＰＮ）（光重合化ＰＥＧジアクリレート（ＰＥＧ−ＤＡ）など）、ＰＥＧ及び光架橋可能な４−アジド安息香酸修飾キトサン（Ａｚ−Ｃ）、ゼラチンとメタクリレート（ＭＡ）及びアルデヒド（ＡＤ）で２官能化されたデキストラン（Ｄｅｘ−ＭＡ−ＡＤ）とのＩＰＮ、ポリ（エチレングリコール）／ポリ（アクリル酸）（ＰＥＧ／ＰＡＡｃ）、ポリ（エーテルウレタン）／ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＥＵ／ＰＭＭＡ）、アガローズ／ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、修飾ヒアルロナン／ポリ（Ｎ，Ｎ′−ジメチルアクリルアミド）（ＰＨＡ／ＰＤＭＡＡｍ）、クラゲ／ポリアクリルアミド（ＪＦ／ＰＡＡｍ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）／ＰＥＧ、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）／ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）（ＰＥＧ／ＰＤＭＳ）、ポリ（アクリル酸）／ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（３，４−エチレンジオキシチオフェン）（ＰＥＤＯＴ）／ＰＡＭＰＳ／ＰＡＡｍ、ポリ（エチレンオキシド−プロピレンオキシド）（ｓＰＥＯＰＯ）を含む。
【００３３】
代表的な天然由来のポリマーは、アガローズ、アルギネート、キトサン、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸（ＨＡ）、デキストラン、キトサン、カラゲナンを含む。特に任意のタイプの多糖類が用いられることが可能である。例として、適切な多糖類は、デキストラン、アガー、アルギン酸、ヒアルロン酸、イヌリン、プルラン、ヘパリン、フコイダン、スクレログルカン、カードラン、デンプン、セルロース、及びそれらの混合物を含むがこれらに限定されない。所望の多糖類を製造するために用いられ得る単糖類は、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、ソルボース、ソルビトール、マンニトール、イジトール、ズルシトール、及びその混合物を含むがこれらに限定されない。これらの化合物の多くは、シグマアルドリッチ社（米国、ミシガン州、セントルイス）などの企業から市販において入手可能である。多糖類の好ましい重量平均分子量は約１０，０００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトン、より好ましくは約１０，０００ダルトン〜約５００，０００ダルトン、最も好ましくは約１０，０００ダルトン〜約２００，０００ダルトンである。
【００３４】
一部の実施形態において、孔性材料（例えばハイドロゲル）は、国際出願公開第２００９０４７３４６Ａ１号に記載される方法又は国際出願公開第２００９０４７３４７Ａ１号に記載される方法に従って調製される。
【００３５】
一部の実施形態において、材料（例えばハイドロゲル）は孔性である。特に、材料（例えばハイドロゲル）の平均孔サイズは約１００ｎｍ〜約５００μｍである。孔の密度は約４％〜約２５％である。
【００３６】
一部の実施形態において、生物活性剤が材料（例えばハイドロゲル）に組み込まれるとよい。適する活性剤は、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、結合組織活性化ペプチド（ＣＴＡＰ）、骨形成因子、及び、それらの成長因子の生物活性類似体、断片、及び誘導体などの成長因子を含む。多機能性調節タンパク質であるトランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）スーパー遺伝子ファミリーのメンバーは特に適する。ＴＧＦスーパー遺伝子ファミリーのメンバーはβトランスフォーミング成長因子（例としてＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３）、骨形成タンパク質（例としてＢＭＰ−１、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９）、ヘパリン結合成長因子（例として、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ））、インヒビン（例として、インヒビンＡ、インヒビンＢ）、成長分化因子（例としてＧＤＦ−１）、及びアクチビン（例として、アクチビンＡ、アクチビンＢ、アクチビンＡＢ）を含む。
【００３７】
上述の生物活性剤に加えて、数多くの医薬剤が当該技術において既知であり、本発明の組成物における使用に適する。「医薬剤」という用語は、薬剤；ビタミン；ミネラルサプリメント；疾患若しくは病気の処置、予防、診断、治癒、若しくは緩和に使用される物質；又は身体の構造若しくは機能に影響する物質；又は事前に決定された生理的環境に配置された後に生物活性又はさらに活性になるプロドラッグを限定なく含む。
【００３８】
有用な医薬剤の広範なカテゴリーにおける非限定的例は、同化剤、制酸剤、抗喘息剤、抗コレステロール及び抗脂質剤、抗凝血剤、抗けいれん剤、止瀉剤、制吐剤、抗感染剤、抗炎症剤、抗躁剤、抗嘔吐剤、抗腫瘍剤、抗肥満剤、解熱及び鎮痛剤、鎮痙剤、抗血栓剤、抗尿酸血剤、抗狭心症剤、抗ヒスタミン、鎮咳剤、食欲抑制剤、生物学的製剤、脳拡張剤、冠血管拡張剤、充血緩和剤、利尿剤、診断薬、赤血球生成剤、去痰薬、胃腸鎮静剤、高血糖製剤、催眠剤、血糖降下剤、イオン交換樹脂、下剤、ミネラルサプリメント、粘液溶解剤、神経筋薬剤、末梢血管拡張剤、粘液溶解剤、鎮静剤、刺激剤、甲状腺及び抗甲状腺剤、子宮弛緩薬、ビタミン、及びプロドラッグである治療的カテゴリーを含む。
【００３９】
より具体的に、有用な医薬剤の非限定的例は、非ステロイド性抗炎症剤、オピエートアゴニスト、及びサリシレートなどの鎮痛剤；Ｈ１−遮断剤及びＨ２−遮断剤などの抗ヒスタミン剤；駆虫剤、抗嫌気性菌剤、抗生物質、アミノグリコシド抗生物質、抗真菌性抗生物質、セファロスポリン系抗生物質、マクロライド系抗生物質、種々のβラクタム系抗生物質、ペニシリン系抗生物質、キノロン系抗生物質、スルホンアミド系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質、抗マイコバクテリア剤、抗結核抗マイコバクテリア剤、抗原虫剤、抗マラリア性抗原虫剤、抗ウイルス剤、抗レトロウイルス剤、殺疥癬虫剤、及び尿路抗感染剤などの抗感染剤；アルキル化剤、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、ニトロソウレアアルキル化剤、代謝拮抗剤、プリン類似体代謝拮抗剤、ピリミジン類似体代謝拮抗剤、ホルモン抗腫瘍剤、天然抗腫瘍剤、抗生天然抗腫瘍剤、及びビンカアルカロイド天然抗腫瘍剤などの抗腫瘍剤；抗コリン剤、抗ムスカリン性抗コリン剤、麦角アルカロイド、副交感神経作動剤、コリン作動性副交感神経作動剤、コリンエステラーゼ阻害副交感神経作動剤、交感神経遮断剤、α遮断交感神経遮断剤、β遮断交感神経遮断剤、交感神経作動剤、アドレナリン作動性交感神経作動剤などの自律神経剤；抗狭心症剤、β遮断抗狭心症剤、カルシウムチャネル遮断抗狭心症剤、ニトラート抗狭心症剤、抗不整脈剤、強心性配糖体抗不整脈剤、クラスＩ抗不整脈剤、クラスＩＩ抗不整脈剤、クラスＩＩＩ抗不整脈剤、クラスＩＶ抗不整脈剤、高血圧治療剤、α遮断高血圧治療剤、アンジオテンシン変換酵素阻害（ＡＣＥ（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ）阻害剤）高血圧治療剤、β遮断高血圧治療剤、カルシウムチャネル遮断高血圧治療剤、中枢作用アドレナリン性高血圧治療剤、利尿性高血圧治療剤、末梢血管拡張高血圧治療剤、抗高脂血症剤、胆汁酸捕捉抗高脂血症剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害抗高脂血症剤、強心剤（ｉｎｏｔｒｏｐｅ）、強心性配糖体強心剤（ｃａｒｄｉａｃ  ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ  ｉｎｏｔｒｏｐｅ）、及び血栓溶解剤などの心血管系薬剤；抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、副腎皮質ステロイド性抗炎症剤、鎮痒剤／局所麻酔、局所抗感染剤、抗真菌局所抗感染剤、抗ウイルス局所抗感染剤、及び局所抗腫瘍剤などの皮膚科薬剤；酸性化剤、アルカリ化剤、利尿剤、炭酸脱水酵素阻害性利尿剤、ループ利尿剤、浸透圧性利尿剤、カリウム保持性利尿剤、チアジド利尿剤、電解質置換、及び尿酸排泄剤などの電解質及び腎臓作用剤；膵臓酵素及び血栓溶解酵素などの酵素；止瀉剤、制吐剤、胃腸抗炎症剤、サリシレート胃腸抗炎症剤、制酸抗潰瘍剤、胃酸ポンプ阻害抗潰瘍剤、胃粘膜抗潰瘍剤、Ｈ２遮断抗潰瘍剤、胆石溶解剤、消化剤、催吐剤、下剤及び便軟化剤、並びに消化管機能改善剤などの胃腸剤；吸入麻酔、ハロゲン化吸入麻酔、静脈麻酔、バルビツレート静脈麻酔、ベンゾジアゼピン静脈麻酔、及びオピエート作動性静脈麻酔などの麻酔全般；抗貧血剤、造血抗貧血剤、凝血剤、抗凝血剤、止血凝固剤、血小板阻害凝血剤、血栓溶解酵素凝血剤、及び血漿増量剤などの血液作用剤；堕胎剤、副腎作用剤、副腎皮質ステロイド剤、アンドロゲン、抗アンドロゲン、抗糖尿病剤、スルホニル尿素抗糖尿病剤、抗血糖降下剤、経口避妊剤、プロゲスチン避妊剤、エストロゲン、妊娠促進剤、分娩促進剤、副甲状腺作用剤、下垂体ホルモン、プロゲスチン、抗甲状腺剤、甲状腺ホルモン、及び子宮収縮抑制剤などのホルモン及びホルモン調節剤；免疫グロブリン、免疫抑制剤、トキソイド、及びワクチンなどの免疫生物学的薬剤；アミド局所麻酔剤及びエステル局所麻酔剤などの局所麻酔剤；抗痛風抗炎症剤、副腎皮質ステロイド性抗炎症剤、金化合物抗炎症剤、免疫抑制抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、サリシレート抗炎症剤、骨格筋弛緩剤、神経筋遮断骨格筋弛緩剤、及びリバース神経筋遮断骨格筋弛緩剤（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｂｌｏｃｋｅｒ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ  ｒｅｌａｘａｎｔ）などの筋骨格作用剤；抗けいれん剤、バルビツレート抗けいれん剤、ベンゾジアゼピン抗けいれん剤、抗偏頭痛剤、抗パーキンソニズム剤、抗めまい剤、オピエート作用剤、及びオピエート拮抗剤などの神経作用剤；抗緑内障剤、β遮断抗緑内障剤、縮瞳抗緑内障剤、散瞳剤、アドレナリン作動性散瞳剤、抗ムスカリン性散瞳剤、眼科麻酔剤、眼科抗感染剤、眼部アミノグリコシド系抗感染剤、眼科マクロライド系抗感染剤、眼科キノロン系抗感染剤、眼科スルホンアミド系抗感染剤、眼科テトラサイクリン系抗感染剤、眼科抗炎症剤、眼科副腎皮質ステロイド性抗炎症剤、及び眼科非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）などの眼科薬剤；抗うつ剤、複素環系抗うつ剤、モノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯＩ）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、三環系抗うつ剤、抗躁剤、抗精神病剤、フェノチアジン系抗精神病剤、抗不安剤、鎮静剤、及び催眠剤、バルビツール酸系鎮静剤及び催眠剤、ベンゾジアゼピン抗不安剤、鎮静剤、及び催眠剤、並びに精神刺激剤などの向精神剤；鎮咳剤、気管支拡張剤、アドレナリン作動性気管支拡張剤、抗ムスカリン性気管支拡張剤、去痰薬、粘液溶解剤、呼吸器抗炎症剤、及び呼吸器副腎皮質ステロイド性抗炎症剤などの呼吸器科薬剤；解毒剤、重金属拮抗剤／キレート剤、物質乱用剤、物質乱用抑制剤、及び物質乱用離脱剤などの毒性学的製剤；ミネラル；並びにビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、及びビタミンＫなどビタミンである治療的カテゴリーを含む。
【００４０】
上述のカテゴリーからの有用な医薬剤のさらに具体的な例は、（ａ）アンドロゲン阻害剤、代謝拮抗剤、細胞傷害性薬剤、及び免疫調節剤などの抗腫瘍剤、（ｂ）デキストロメトルファン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、及びクロフェジアノール塩酸塩などの鎮咳剤（ｃ）クロルフェニラミンマレイン酸塩、フェニンダミン酒石酸塩、ピリラミンマレイン酸塩、ドキシラミンコハク酸塩、及びフェニルトロキサミンクエン酸塩などの抗ヒスタミン剤、（ｄ）フェニレフリン塩酸塩、フェニルプロパノラミン塩酸塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、及びエフェドリンなどの充血緩和剤、（ｅ）コデインリン酸塩、コデイン硫酸塩、及びモルヒネなどの種々のアルカロイド、（ｆ）塩化カリウム、塩化亜鉛、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、並びにその他のアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩などのミネラルサプリメント、（ｇ）コレスチラミンなどのイオン交換樹脂、（ｈ）Ｎ−アセチルプロカインアミドなどの抗不整脈剤、（ｉ）アセトアミノフェン、アスピリン、及びイブプロフェンなどの解熱及び鎮痛剤、（ｊ）フェニルプロパノラミン塩酸塩又はカフェインなどの食欲抑制剤、（ｋ）グアイフェネシンなどの去痰薬、（ｌ）水酸化アルミニウム及び水酸化マグネシウムなどの制酸剤、（ｍ）ペプチド、ポリペプチド、タンパク質及びアミノ酸、ホルモン、インターフェロン又はサイトカイン、並びにその他の生物活性ペプチド性化合物（インターロイキン１−１８など）などの生物学的製剤であって、変異体及び類似体、ＲＮａｓｅ、ＤＮａｓｅ、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）及び類似体、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、トランスフォーミング成長因子−β（ＴＧＦ−β）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、腫瘍壊死因子αとβ（ＴＮＦ−αとβ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞成長因子相同因子（ＦＧＦＨＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インスリン成長因子（ＩＧＦ）、浸潤阻害因子−２（ＩＩＦ−２）、骨形成タンパク質１−７（ＢＭＰ１−７）、ソマトスタチン、チモシン−α−１、ガンマグロブリン、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、補体因子、ｈＧＨ、ｔＰＡ、カルシトニン、ＡＮＦ、ＥＰＯ、及びインスリンを含むもの、（ｎ）抗真菌剤、抗ウイルス剤、殺菌剤、及び抗生物質など抗感染剤を含む。
【００４１】
生物活性物質は治療的に有効な量で使用される。生物活性物質の有効量は、使用される特定の材料次第であるが、約１％〜約６５％の生物活性物質量が望ましい。所定の生物活性物質について有効性のあるレベルの処置をおこなうために、より少ない量が用いられ得る。
【００４２】
一部の実施形態では、材料（例えばハイドロゲル）は所定量の放射線増感剤を含む。放射線増感剤は、がん細胞の放射線治療効果に対する感受性をより高めさせる薬剤である。本発明に従って用いられ得る金属放射線増感剤の非限定的な例は、金属、好ましくは白金、金、イリジウム、オスミウム、パラジウム、ラジウム、亜鉛、クロム、銅、銀、コバルト、ニッケル、及びルテニウムなどの不活性金属を含む。原子番号が大きくなるほど、放射線との相互作用がより大きくなる。その原子番号が小さいことからあまり好ましくはないが、その他の有用な金属として鉄が含まれる。放射線増感剤のその他の例は、メトクロプラミド、センサミド（ｓｅｎｓａｍｉｄｅ）又はノイセンサミド（ｎｅｕｓｅｎｓａｍｉｄｅ）（Ｏｘｉｇｅｎｅ社製造）；プロフィロマイシン（Ｖｉｏｎ社作製）；ＲＳＲ１３（Ａｌｌｏｓ社作製）；チミタック（Ｔｈｙｍｉｔａｑ）（Ａｇｏｕｒｏｎ社作製）、エタニダゾール又はロベングアン（ｌｏｂｅｎｇｕａｎｅ）（Ｎｙｃｏｍｅｄ社製造）；ガドリニウムテキサフリン（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ社作製）；ＢｕＤＲ／ブロキシン（Ｂｒｏｘｉｎｅ）（ＮｅｏＰｈａｒｍ社作製）；ＩＰｄＲ（Ｓｐａｒｔａ社作製）；ＣＲ２４１２（Ｃｅｌｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ社作製）；ＬｌＸ（Ｔｅｒｒａｐｉｎ社作製）などを含むがこれらに限定されない。
【００４３】
従って、所定量の放射線増感剤を含む材料（例としてハイドロゲル）は、放射線治療によるがんの治療に特に適する。材料（例としてハイドロゲル）ががん組織に接着すると放射線治療を適用することが可能である。典型として、がんは、乳がん、前立腺がん、リンパ腫、皮膚がん、膵臓がん、結腸がん、黒色腫、悪性黒色腫、卵巣がん、脳がん、原発性脳癌、頭頸部がん、神経膠腫、神経膠芽腫、肝臓がん、膀胱がん、非小細胞性肺がん、頭部又は頸部癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、小細胞性肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣癌、膀胱癌、膵臓癌、胃癌、結腸癌、前立腺癌、尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、骨髄腫、多発性骨髄腫、副腎癌、腎細胞癌、子宮内膜癌、副腎皮質癌、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド癌、絨毛種、菌状息肉腫、悪性高カルシウム血、子宮頸部過形成、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性顆粒球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリーセル白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、真性多血症、本態性血小板増加症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、軟組織肉腫、骨肉腫、原発性マクログロブリン血症、及び、網膜芽細胞腫からなる群から選択される。
【００４４】
一部の実施形態において、孔性材料（例としてハイドロゲル）には複数の細胞が添加される。孔性の相違により、種々の細胞型が材料（例としてハイドロゲル）の適切な領域に移動することが実際に容易になり得る。他の実施形態では、孔性の違いは、形成・修復・再生組織の適切な構造に必要とされる、材料（例としてハイドロゲル）を含む細胞型の中での細胞同士の適切な連結を形成することを容易にし得る。例として、細胞突起の伸長は、足場材料の種々の孔性によってより適切に対応されることができる。故に、材料（例としてハイドロゲル）は任意の組織の細胞を含むとよい。
【００４５】
細胞は、通常、材料（例としてハイドロゲル）に播種される。代替的に、材料（例としてハイドロゲル）は、細胞を材料（例としてハイドロゲル）に侵入させるのに十分な時間、所望の細胞を含む培養液に浸される。特に、材料（例としてハイドロゲル）は、長時間にわたって、分化を引き起こすことなく、培地に播種された細胞の生存性と成長とを促進することが可能である。また特に、本発明の材料（例としてハイドロゲル）は、（成長刺激剤による活性化なしで）細胞成長を刺激しないための環境を提供することが可能である。
【００４６】
一部の実施形態において、細胞は多能性幹細胞又は前駆細胞である。多能性幹細胞には内胚葉、中胚葉、及び外胚葉に分化する潜在性がある。本明細書で用いられるように、「多能性」とは、すべてのソースからの多能性幹細胞を含み、胚性幹細胞（ＥＳＣ）、修飾成体幹細胞又は体細胞（ａｄｕｌｔ  ｓｔｅｍ又はｓｏｍａｔｉｃ  ｃｅｌｌ、ＡＳＣ）即ち誘導多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）、及び極小胚性様幹細胞（ＶＳＥＬ）を含む。胚性多能性幹細胞は、通常、胚発生の胚盤胞段階からもたらされ、おそらく胎盤は除いてあらゆる型の胎生細胞及び成体細胞に発展する能力を有する。また、多能性幹細胞は、胎盤などのその他のソースから、又は成体幹細胞（ＡＳＣ）若しくはさらに成体体細胞の遺伝子的操作から、人工的に生成されてきた（即ち誘導多能性幹細胞（ｉＰＳＣ））。ＡＳＣは身体にわたる組織に位置し、損傷細胞又は老化細胞を置換するためのリザーバとして機能する。ＡＳＣは、その分化において、ＡＳＣが由来する臓器系の細胞系統に通常制限される（即ち「複能性」幹細胞）が、近年の研究において、骨髄などの成体組織が、「極小胚性様幹細胞」又は「ＶＳＥＬ」として言及される休止状態の多能性幹細胞を有し得るということが示されている。
【００４７】
典型として、例えばＮＩＨ認証細胞株ＷＡ９０ヒトＥＳＣなどの種々の動物ＥＳＣ株は、ＷｉＣｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ウィスコンシン州マジソン）より市販において取得されることが可能である。本明細書において用いられるヒトＥＳＣ株Ｃｅｃｏ−１４は、Ｃｅｃｏｌｆｅｓ社（コロンビア国ボゴタ市）より市販において取得されることが可能である。当然のこととして、その他の胚性幹細胞株も所望により用いられ得る。
【００４８】
成体幹細胞は、通常、任意の成体組織、さい帯血、又は胎盤などを含む哺乳動物の組織から単離されることが可能である。成体幹細胞は複能性であるが、従来の技術を用いて多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）を提供するように操作され得る。
【００４９】
一部の実施形態では、幹細胞は、非限定的である齧歯動物、ブタ、ネコ、イヌ、及びヒトを含む霊長動物などの哺乳動物由来であり得る。
【００５０】
一部の実施形態では、本明細書で有用である多能性幹細胞は生育不能である。有利には、生育不能の幹細胞は奇形腫を形成しない。幹細胞は典型として、照射、光線法、化学処理、及び／又は凍結乾燥で生育不能にされるとよい。多能性幹細胞を生育不能にする方法の選択は特に限定されないが、用いられる方法が幹細胞の細胞内容物を保持することに効果的であることが好ましい。
【００５１】
一部の実施形態では、材料（例としてハイドロゲル）には、軟骨細胞、線維軟骨細胞、骨細胞、骨芽細胞、破骨細胞、滑膜細胞、骨髄細胞、間葉系細胞、筋細胞、間質細胞、幹細胞、胚性幹細胞、脂肪組織由来の前駆細胞、末梢血前駆細胞、成体組織から単離された幹細胞、遺伝子学的に形質転換された細胞、軟骨細胞と他の細胞との組合せ、骨細胞と他の細胞との組合せ、滑膜細胞と他の細胞との組合せ、骨髄と他の細胞との組合せ、間葉系細胞と他の細胞との組合せ、間質細胞と他の細胞との組合せ、幹細胞と他の細胞との組合せ、胚性幹細胞と他の細胞との組合せ、成体組織から単離された前駆細胞と他の細胞との組合せ、末梢血前駆細胞と他の細胞との組合せ、成体組織から単離された幹細胞と他の細胞との組合せ、及び遺伝子学的に形質転換された細胞と他の細胞との組合せからなる群より選択される細胞が播種される。
【００５２】
一部の実施形態では、細胞は遺伝子的に操作され、例えばこのうちの一部が血管新生因子でもあるヘパリン結合成長因子（ＨＢＧＦ）、トランスフォーミング成長因子α又はβ（ＴＧＦβ）、α線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、上皮成長因子（ＴＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、及びＳＤＦ−１などの所望の分子を発現するとよい。他の実施形態では、発現される因子は、インスリン、グルカゴン、及びエストロゲンなどのホルモンを含む。他の実施形態では神経成長因子（ＮＧＦ）若しくは筋肉形成因子（ＭＭＦ）などの因子が、又はその他の実施形態においてＴＮＴα／βが発現される。
【００５３】
一部の実施形態では、本発明によるハイドロゲルは、Ｃｈａｏｕａｔ等（Ｃｈａｏｕａｔ  Ｍ、Ｌｅ  Ｖｉｓａｇｅ  Ｃ、Ａｕｔｉｓｓｉｅｒ  Ａ、Ｃｈａｕｂｅｔ  Ｆ、Ｌｅｔｏｕｒｎｅｕｒ  Ｄ．、ラットにおける小径多糖類系血管グラフトの評価（  Ｔｈｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｓｍａｌｌ−ｄｉａｍｅｔｅｒ  ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ−ｂａｓｅｄ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｇｒａｆｔ  ｉｎ  ｒａｔｓ）Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２００６年１１月；２７（３２）：５５４６−５３）の記載のような、機能が低下した動脈を置き換えるための代用血管を調製するのに適切である。そのような代用物は、モールドを用いることによって、本発明の方法に従って調製されるとよい。またそのような代用物は、血管をインビトロ又はインビボにおいて再建するために細胞個体群を含むとよい。他の実施形態では、細胞は間葉系幹細胞（ＭＳＣ）、内皮前駆細胞（ＥＰＣ）、内皮細胞、線維芽細胞、及び平滑筋細胞を含むとよいがこれらに限定されない。
【００５４】
一部の実施形態では、本発明の材料（例としてハイドロゲル）は軟骨インプラントを調製することに適する。そのような方法において、本発明の足場には、軟骨細胞、骨細胞、骨芽細胞、破骨細胞、血管細胞、又はそれらの混合物が添加され、本発明のナノ粒子によって修復される軟骨に固定されるとよい。
【００５５】
材料（例としてハイドロゲル）のインプラント部位は、処置を必要とする疾患又は損傷の少なくともいずれか一方である組織次第である。例として、関節軟骨、半月板、及び骨における構造的欠損を処置するために、細胞播種複合材料（例としてハイドロゲル）が欠損部位に配置されて、損傷組織の修復を促進する。
【００５６】
中枢神経系（ＣＮＳ）損傷の場合、材料（例としてハイドロゲル）には、成体神経幹細胞、胚性幹細胞、グリア細胞、及びセルトリ細胞の組合せが播種されることが可能である。好ましい実施形態において、複合足場には、神経幹細胞と組合わせた、形質転換細胞株、異種ソース又は同種ソース由来のセルトリ細胞が播種されることが可能である。セルトリ細胞は、幹細胞の添加と損傷部位における次のインプラントとの前の時間、複合足場で培養されることができる。この手法によりＣＮＳ適用における細胞治療の大きなハードルの１つを回避することができる、これはつまりインプラント後に幹細胞が生存するということである。多数のセルトリ細胞を捕える複合足場は、幹細胞の生存にさらに適する環境を提供することができる。
【００５７】
従って、材料（例としてハイドロゲル）は、人工血管、人工食道、人工神経、人工心臓、人工心臓弁、人工皮膚、整形外科インプラント、人工筋肉、人工靭帯、人工呼吸器官等の人工組織又は人工臓器を作製するための原材料として効果的に用いられることができる。さらに、材料（例としてハイドロゲル）は、他のタイプの生体材料上に又はその中にブレンドするか又は取り込むことによって、並びに組織又は臓器由来の機能細胞と共にブレンドするか又は取り込むことによって、ハイブリッド組織の形態で調製されることができる。これにより、例えば細胞機能、組織再生等を維持するため、種々の生物医学的適用がおこなわれ得る。
【００５８】
一部の実施形態において、上述されたような材料（例としてハイドロゲル）は創傷の処置に適切であり得る。つまり創傷治癒材料（例としてハイドロゲル）は創傷治癒の速度を速める。治癒される創傷は、例えば擦過傷、切創、刺創、切開、裂傷、潰瘍、火傷、手術創、銃創、咬創、ナイフ創、又は即席爆発装置による創傷などを含む、種々の急性又は慢性の内部若しくは外部損傷、疾患、又は病気の結果であり得る。創傷治癒材料（例としてハイドロゲル）は、創傷治癒を促進するための治療有効量で創傷に適用される。創傷の処置のための材料（例としてハイドロゲル）は、抗生物質又は他の抗菌性化合物若しくは抗菌剤、及び創傷治癒を促進することで既知であるその他の薬剤等の、１つ以上の追加成分又は薬剤をさらに含むとよい。
【００５９】
一部の実施形態において、上述されたような材料（例としてハイドロゲル）は、年齢、疾患、又は変性によって損傷された心筋を再生又は修復するために用いられることができる。心臓の患部は、例えば心機能に影響する心臓の領域を含み得る。短期間及び／又は長期間の虚血は筋細胞死、組織の梗塞、及び収縮機能の欠失をもたらし得る。例として、処置される領域は、虚血ペナンブラ、又は冬眠心筋として最適に特徴づけられる領域を含むとよい。冬眠心筋とは、特定部分の心筋が異常収縮機能を示すか又は収縮機能を示さないが、細胞は生存し続けるという急性又は慢性虚血による状態である。故に、材料（例としてハイドロゲル）は、例えば、（ｉ）急性心臓発作、（ｉｉ）うっ血性心不全患者のための治療、（ｉｉｉ）冠状動脈バイパスグラフト術を受ける患者のさらなる疾患の予防、（ｉｖ）通道組織再生、（ｖ）血管平滑筋再生、（ｖｉ）弁再生、及び（ｖｉｉ）移植及び／又は最終治療のためのブリッジとして埋め込まれた左心補助循環装置から患者を開放すること、である多くの主たる適応症ための心筋再生において用いられることが可能である。心筋は、通常、修復の可能性がないか、又は限られた修復の可能性しかない。本発明の方法によると、上述されるような材料（例としてハイドロゲル）は、対象の心筋を再生するために損傷された心組織に適用される。つまり、心筋を再生又は修復するための方法が提供され、該方法は、上述されたような材料（例としてハイドロゲル）を、心臓の損傷領域又は老化領域に、本発明のナノ粒子で接着することを含む。該方法は駆出率（ＥＦ）の向上及び／又は梗塞サイズの減少に特に適する。一手法において、本明細書に記載されるような心臓の処置は心機能を顕著に向上させ、さらなる処置は必要ない。他の手法において、心臓の処置は、心臓移植を含むさらに急進的な処置に先立って、対象の生存を延長させ得る。
【００６０】
一部の実施形態において、材料は医療装置である。医療装置は、多くの種々の皮下又は筋肉下の位置を含む身体の様々な位置にインプラントされることが可能である。
【００６１】
一部の実施形態において、医療装置は、インプラントをした上の身体機能を感知するか及び／若しくは身体機能に作用するために用いられるもの、並びに／又は、身体において種々の他の機能を実行するために用いられるものを含む。これらは、ペーシング装置、除細動器、インプラント可能なアクセスシステム、モニター、神経刺激装置を含む刺激装置、補助循環装置、ペインポンプ、点滴ポンプ、並びに、例えばエネルギー及び／若しくは物質を身体に送達するか、並びに／又は、身体機能モニターを支援するために使用されるものなど、その他のインプラント可能な物体又はシステム又は構成要素などであり得るが、これらに限定されない。代表的な例は、心血管装置（例として、肝動脈点滴カテーテル、ペースメーカー及びペースメーカーリードを含む、インプラント可能な静脈カテーテル、静脈ポート、トンネル型静脈カテーテル、継続的点滴ライン又はポート）；神経・神経外科的装置（例として、脳室腹腔シャント、脳室心房シャント、神経刺激装置、椎弓切除術後の硬膜外線維症予防のための硬膜パッチ及びインプラント、継続的なくも膜下点滴用装置）；胃腸用装置（例として、継続性留置カテーテル、栄養管、門脈体循環シャント、腹水用シャント、薬剤送達用腹膜インプラント、腹膜透析カテーテル、及び手術性癒着を防ぐための懸濁剤又は固体インプラント）；泌尿生殖器用装置（例として、子宮内避妊具（ＩＵＤ）及び子宮内膜増殖症予防装置を含む子宮インプラント、可逆的不妊化装置を含む卵管インプラント、卵管ステント、失禁用人工括約筋及び尿道周囲インプラント、尿管ステント、継続性留置カテーテル、胱拡大術、又は精管精管吻合術用ラップ若しくはスプリント、中心静脈カテーテル）；人工心臓弁；眼科インプラント（例として、血管新生緑内障用のマルティノ（ｍｕｌｔｉｎｏ）インプラント及びその他のインプラント、翼状片用の薬剤溶出コンタクトレンズ、不全涙嚢鼻腔吻合用のスプリント、角膜新生血管用薬剤溶出コンタクトレンズ、糖尿病性網膜症用のインプラント、高リスクの角膜移植用の薬物溶出コンタクトレンズ）；蝸牛インプラント；耳鼻咽喉科用装置（例として、耳小骨インプラント、鼓膜ドレーンの代用としての滲出性中耳炎若しくは慢性耳炎用耳管スプリント若しくはステント）；歯科インプラント；形成外科インプラント（例として、胸部インプラント又は顎部インプラント）、カテーテルカフ、及び整形外科インプラント（例として、接合整形外科補綴物）を含む。血液ｐＨ、イオン濃度、代謝レべル、臨床化学分析、酸素濃度、二酸化炭素濃度、圧力、及びグルコースレベルなどの状態をモニタリングするためのインプラント可能なセンサも含まれる。血液グルコースレベルは、例えば、光学センサや電気化学センサを用いてモニタリングされるとよい。
【００６２】
例として、ペースメーカーは適切な心拍数及び脈拍数を維持するように用いられることができる。通常、ペースペースメーカーは失神発作（卒倒）、うっ血性心不全、肥大性心筋症、及びその他の状態を処置するために用いられる。種々の型のペースペースメーカーは、シングルチャンバーペースメーカー、デュアルチャンバーペースメーカー、及び両室ペースメーカーを含むがこれに限定されない。
【００６３】
身体の１つ以上の箇所に刺激を与えることが可能である多種の装置は、本発明に従って用いられることができ、これについて、これらの装置がインプラントされる標的位置はその適用次第で異なる。神経刺激、筋肉刺激、胃刺激、及び／又はその他の刺激がリードの電極を介して適用され、標的組織、臓器、又はその他の身体部分若しくはシステムの内部又はその近傍に配置される。例として、インプラント可能な医療用リードは、迷走神経に神経刺激を送達するために迷走神経の近傍に配置されるとよい。インプラント可能な神経刺激装置は、疼痛及び他の神経障害を処置するために、リードを介した例えば電気信号などの刺激を脊椎又は脳に送信するように用いられることが可能である。また、胃腸の状態、重度の慢性吐き気及び嘔吐、並びに泌尿器障害も、当業者には理解されるように、適切な装置で処置されることができる。腰背部、頸部、及び脊椎痛を含む慢性疼痛も既知の装置を用いて処置されることができる。てんかん、及びパーキンソン病及び他の神経性障害に関連する振戦を含む本態性振戦は、本発明に従って処置されることが可能である。薬剤又は他の送達システムが用いられる場合、物質を投与するためのポンプやカテーテルが通常含まれ得る。
【００６４】
「ナノ粒子」という用語は、１ｎｍ〜１０００ｎｍ、好ましくは２ｎｍ〜５００ｎｍ、さらにより好ましくは５ｎｍ〜３００ｎｍのサイズの粒子を意味する。多くのナノ粒子において、ナノ粒子のサイズは、ナノ粒子における２つの最も離れた点同士の距離である。チューブ状、ウィスカー状、又はシリンダ状などの異方性ナノ粒子では、直径サイズはナノ粒子がインスクライブされた最少シリンダの直径である。ナノ粒子サイズは、動的光散乱法（ＤＬＳ）、Ｘ線小角散乱法（ＳＡＸＳ）、走査型移動度粒径測定器（ＳＭＰＳ）、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）などの種々の方法により測定されることができる（Ｏｒｔｓ−Ｇｉｌ、Ｇ．、Ｋ．Ｎａｔｔｅ等（２０１１年）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １３（４）：１５９３−１６０４；Ａｌｅｘａｎｄｒｉｄｉｓ，Ｐ．及びＢ．Ｌｉｎｄｍａｎ（２０００年）Ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃ  Ｂｌｏｃｋ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ：Ｓｅｌｆ−Ａｓｓｅｍｂｌｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ；Ｈｕｎｔｅｒ，Ｒ．Ｊ．及びＬ．Ｒ．Ｗｈｉｔｅ（１９８７年）Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｃｏｌｌｏｉｄ  ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）。
【００６５】
一部の実施形態において、ナノ粒子は固体ナノ粒子のなかから選択される。
【００６６】
一部の実施形態において、ナノ粒子は無機、有機、又は混合であり、並びに被覆又はグラフト化されることが可能である。
【００６７】
表面に吸着されるナノ粒子は、種々の化学特性、種々のサイズ、及び／又は種々の形状から製造され得る。
【００６８】
ナノ粒子は、球状、針状、フレーク状、プレートレット（ｐｌａｔｅｌｅｔｓ）状、チューブ状、繊維状、キューブ状、プリズム状、ウィスカー状であってよく、又は不規則な形状を有していてもよい。
【００６９】
ナノ粒子は、ナノフィブリル、ナノチップ、ナノラテックス、ナノチューブ、膨張ナノ粒子を非限定的に含む。
【００７０】
ミネラルナノ粒子のなかで、金属酸化物、アルミナ、シリカ、カオリン、ヒドロキシアパタイト、炭酸カルシウム、雲母などのシリケート、石英、ゼオライト、又はヘクトライト、ラポナイト、モンモリロナイト、ベントナイト、スメクタイトなどのクレイが言及され得る。
【００７１】
ミネラル粒子は金属粒子を含むがこれに限定されない。金属粒子は、アルカリ土類金属、遷移金属、希土類金属、及びそれらの合金のなかで選択される金属合金又は金属のみで形成される粒子を含む。一部の実施形態において、金属はアルミニウム、銅、カドミウム、セレン、銀、金、インジウム、鉄、白金、ニッケル、モリブデン、シリコン、チタン、タングステン、アンチモン、パラジウム、亜鉛、スズ、及びそれらの合金であってよい。これらの金属粒子は、表面にグラフト化された化学成分を有するか又は有機硫黄化合物などの化合物の自己組織化単層を表面に有する金属有機修飾ナノ粒子であるとよい。
【００７２】
一部の実施形態において、粒子は、酸化鉄（ＦｅＯ、Ｆｅ２Ｏ３、Ｆｅ３Ｏ４）、酸化セリウム（ＣｅＯ）、アルミナ（Ａｌ２Ｏ３）、酸化ジルコニウム（ＺｒＯ２）、酸化チタン（ＴｉＯ２）、チタネート（ＢａＴｉＯ３、Ｂａ０．５Ｓｒ０．５ＴｉＯ３、ＳｒＴｉＯ３）、酸化インジウム（Ｉｎ２Ｏ３）、酸化スズ（ＳｎＯ２）、酸化アンチモン（Ｓｂ２Ｏ３）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、酸化カルシウム（ＣａＯ）、酸化マンガン（Ｍｎ３Ｏ４、ＭｎＯ２）、酸化モリブデン（ＭｏＯ３）、シリカ（ＳｉＯ２）、酸化亜鉛（ＺｎＯ）、酸化イットリウム（Ｙ２Ｏ３）、ビスマスオキシクロリド、酸化銅（ＣｕＯ、Ｃｕ２Ｏ）などの金属酸化物粒子であるとよい。
【００７３】
粒子は、金属炭化物、金属窒化物、金属ホウ化物、金属硫化物、及び金属水酸化物であるとよい。
【００７４】
また、粒子は有機金属ナノ粒子であることも可能である。粒子は、有機材料で被膜又はグラフト化された、金属又は金属酸化物、金属炭化物、金属窒化物、金属ホウ化物、金属硫化物、及び金属水酸化物ナノ粒子である。
【００７５】
ナノ粒子は金属無機塩のなかから選択されることができる。無機塩は、硫酸バリウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸水素マグネシウム（糖成分を含む）を含む。
【００７６】
ナノ粒子は、８〜２２の炭素原子、好ましくは１２〜１８の炭素原子を有する有機カルボン酸由来の金属せっけんの中から選択されることができ、これは例えばステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸リチウム、ラウリン酸亜鉛、ミリスチン酸マグネシウムなどである。
【００７７】
ナノコンポジット粒子は、例えばコアシェル金属ナノ粒子・シリカナノ粒子など、本発明の範囲に含まれる。
【００７８】
また、粒子は有機であり得る。
【００７９】
粒子が有機である場合、通常は有機ポリマーである。有機ポリマーは、ポリスチレン、ポリ（ビニルアセテート）、ポリ（メチルスチレン）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（アクリロニトリル）、ポリ（塩化ビニル）、ポリ（ブチルアクリレート）、ポリ（アクリル酸）、スチレンとＣ１−Ｃ４アルキル（メタ）アクリレートとのコポリマー、スチレンとアクリルアミドとのコポリマー、スチレンとアクリロニトリルとのコポリマー、スチレンとビニルアセテートとのコポリマー、アクリルアミドとＣ１−Ｃ４アルキル（メタ）アクリレートとのコポリマー、アクリロニトリルとＣ１−Ｃ４アルキル（メタ）アクリレートとからのコポリマー、アクリロニトリルとアクリルアミドとのコポリマー、スチレン、アクリロニトリル及びアクリルアミドのターポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、スチレン／ブタジエン、スチレン／アクリル酸、スチレン／ビニルピロリドン、及びブタジエン／アクリロニトリルのコポリマー、又はメトキシポリ（エチレングリコール）−ポリ（ラクチド）コポリマー（ＭＰＥＧ−ＰＬＡ）を含むが、これらに限定されない。ポリマー粒子は架橋されるか、又はされないことが可能である。
【００８０】
例として、有機粒子は、（例えばＡＴＯＣＨＥＭが販売する）ナイロン、（例えばＰＬＡＳＴ  ＬＡＢＯＲが販売する）ポリエチレン粉末、ポリ−２−アラニン粉末、（例えばＤＵＰＯＮＴ  ＤＥ  ＮＥＭＯＵＲＳが販売する）ポリテトラフルオロエチレンなどのポリフッ素化粉末、（例えばＤＯＷ  ＣＨＥＭＩＣＡが販売する）アクリル系コポリマー粉末、（例えばＰＲＥＳＰＥＲＥＳＥが市販する）ポリスチレン粉末、ポリエステル粉末、（例えばＥＸＰＡＮＣＥＬが販売する）熱可塑性材料における膨張マイクロスフィア、（例えば東芝が販売する）シリコン樹脂のマイクロボール、（例えばＭＡＴＳＵＭＯＴＯが販売する）ポリアクリレートなどの合成親水性ポリマー粉末、（例えばＯＲＩＳが販売する）アクリル系ポリアミド、（例えばＴＯＳＨＮＵが販売する）不溶性ポリウレタン、セルロースの孔性マイクロスフィア、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）のマイクロ粒子又はナノ粒子を含むがこれらに限定されない。
【００８１】
一部の実施形態において、ナノ粒子は多糖類、つまり２つ以上の単糖単位を含む分子から作製される。通常、多糖類はデキストラン、プルラン、アガー、アルギン酸、ヒアルロン酸、イヌリン、ヘパリン、フコイダン、キトサン及びそれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態において、多糖類はプルラン・デキストランの混合物である。通常、プルランとデキストランとの重量比は７５：２５ｗ／ｗである。他の実施形態において、ナノ粒子は実施例４に記載されるようなヒドロキシアパタイト−プルラン／デキストラン多糖類から作製される。通常、多糖類のナノ粒子は国際公開第２０１２／０２８６２０号に従って調製される。
【００８２】
一部の実施形態において、ナノ粒子は無機物である。さらにより好ましくは、ナノ粒子はクレイ、シリケート、アルミナ、シリカ、カオリン、カーボンナノチューブ、セルロースナノ結晶、ヒドロキシアパタイト、酸化鉄などの磁性ナノ粒子、炭酸カルシウム、酸化鉄コア／シリカシェル粒子などのコアシェル粒子から選択される。小分子又はポリマー鎖は、必要であれば懸濁剤内のナノ粒子を安定化させるために、グラフトされることが可能である。
【００８３】
一部の実施形態において、ナノ粒子の少なくとも一部はシリカナノ粒子である。
【００８４】
一部の実施形態において、ナノ粒子は直接的に撮影されることが可能なコントラスト剤として作用し得る。実施形態において、種々の適用が見受けられる。特に、コントラストナノ粒子は材料をタグ付けし、対象に埋め込まれるとインビボにおいて撮影されることが可能であり得る。特に、実施形態において、インプラント部位における材料のメンテナンス又は材料の生分解の発生を確認することを目的として、例えば対象において撮影誘導物と共に材料を埋め込み、材料のインプラントを追跡するための、構造的又は機能的撮影手法の可能性が提示される。特に、材料が機能不全又は時限的期限のため置換されるとき、医師はインプラントを分析するために撮影する機会を得て、そして最適な外科的処置を選択し得る。故に、ナノ粒子は、超音波検査、エラストグラフィ、超音波せん断波画像法、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）、単一光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、蛍光分光法、コンピュータ断層撮影法、Ｘ線透過法などのイメージング技術、又はこれらの技術の任意の組合せによって検出されることができる。
【００８５】
一部の実施形態において、ナノ粒子はＸ線撮影によって検出されるように設計される。特に、ナノ粒子は、国際公開第２００６１０６５１３号に記載されるようなＸ線撮影用のヨードを含むコア及びコアシェルナノ粒子であり得る。例として、実質的なヨードの量を含むポリマーナノ粒子を形成するために、ヨード置換側鎖を含むビニルモノマーを重合化することができる。
【００８６】
一部の実施形態において、ナノ粒子は磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって検出されるように設計される。核磁気共鳴（ＮＭＲ）の適用であるＭＲＩは、診断的臨床医学及び生物医学的研究において最も有力な非侵襲的技術の１つに発展してきた。ＭＲＩは、（その他の高品質撮影法に対して）潜在的に害のある電離放射線に依存しないという有利性がある。このように一部の実施形態において、ナノ粒子は少なくとも１つの常磁性金属イオンを含む。ＭＲＩで検出可能な常磁性金属イオンの例は、ガドリニウムＩＩＩ（Ｇｄ３＋）、クロムＩＩＩ（Ｃｒ３＋）、ジスプロシウムＩＩＩ（Ｄｙ３＋）、鉄ＩＩＩ（Ｆｅ３＋）、マンガンＩＩ（Ｍｎ２＋）、及びイッテルビウムＩＩＩ（Ｙｂ３＋）である。特定の好ましい実施形態において、常磁性金属イオンはガドリニウムＩＩＩ（Ｇｄ３＋）である。ガドリニウムはＭＲＩ用のＦＤＡ承認コントラスト剤である。
【００８７】
一部の実施形態において、ナノ粒子は超小型超常磁性酸化鉄（ｕｌｔｒａｓｍａｌｌ  ｓｕｐｅｒｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃ  ｉｒｏｎ  ｏｘｉｄｅ、ＵＳＰＩＯ）粒子からなる。ＵＳＰＩＯ粒子は、ヒト病態の撮影用のコントラスト剤として現在のところ調査中である（Ｃ．Ｃｏｒｏｔ等、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．  Ｒｅｖ．、２００６年、５６：１４７２−１５０４）。該粒子は周囲水分の磁気共鳴信号を大きく妨害する数千の鉄原子を含む結晶酸化鉄コアからなる。（超高感度蛍光プローブとして現在調査されている）量子ドットなどの他のタイプのナノ粒子とは対照的に、ＵＳＰＩＯ粒子は大変優れた生体適合性を示す。ＵＳＰＩＯ粒子の化学コーティングは生物媒体において分散することを確実にするために必要とされる。デキストラン及びそのカルボキシメチル化誘導体などの多糖類が現在のところコーティングとして用いられている。ＵＳＰＩＯ粒子は当該技術分野において既知であり、記述されている（例として、Ｊ．Ｐｅｔｅｒｓｅｉｎ等、Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ、Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｃｌｉｎ．Ａｍ．、１９９６年、４：５３−６０；Ｂ．Ｂｏｎｎｅｍａｉｎ、Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ、１９９８年、６：１６７−１７４；Ｅ．Ｘ．Ｗｕ等、ＮＭＲ  Ｂｉｏｍｅｄ．、２００４年、１７：４７８−４８３；Ｃ．Ｃｏｒｏｔ等、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．  Ｒｅｖ．、２００６年、５８：１４７１−１５０４；Ｍ．Ｄｉ  Ｍａｒｃｏ等、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００７年、２：６０９−６２２参照）。ＵＳＰＩＯ粒子は、例えばＳｉｎｅｒｅｍ及びコンビデックス（Ｃｏｍｂｉｄｅｘ）（登録商標）という商品名でＡＭＡＧ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．より市販において入手可能である。
【００８８】
一部の実施形態において、ナノ粒子は蛍光分光法によって検出されるように設計される。本発明の実施に用いられる蛍光成分の好ましい光学特性は、高い分子吸収係数、高い蛍光量子収量、及び光安定性を含む。好ましい蛍光成分は、可視（即ち４００ｎｍ〜７００ｎｍ）又は近赤外線（即ち７００ｎｍ〜９５０ｎｍ）において吸収及び放出波長を示す。特定の蛍光成分の選択は、診断法において用いられる照射及び検出システムの特性や特徴により定められる。インビボの蛍光撮影では、生体哺乳動物の全身におけるフルオロフォアからの蛍光放出を検出するために高感度カメラが使用される。生体組織における光子減衰を克服するために、近赤外線（ＮＩＲ）領域における放出を伴うフルオロフォアが通常好まれる（Ｊ．Ｒａｏ等、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、２００７年、８：１７−２５）。ＮＩＲプローブのリストは、近年の蛍光有機、無機、及び生物学的ナノ粒子の追加により増え続けている。インビボの蛍光撮影用撮影方法やレポータ技術における近年の進歩は、プローブの特異性及び親和性を向上させ、感度の向上のために標的部位において信号を変調及び増幅させるための、新規の手法を含む。さらなる開発において、高解像度、多様式であり、寿命に基づくインビボ蛍光撮影をおこなうことが狙いとされている。広範な種々の構造及び特徴を有する多くの蛍光成分は本発明の実施における使用に適する。適切な蛍光標識には、量子ドット（即ち、蛍光性無機半導体ナノ結晶）、並びにテキサスレッド、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、フィコエリトリン（ＰＥ）、ローダミン、フルオレセイン、カルボシアニン、Ｃｙ−３ＴＭ及びＣｙ−５ＴＭ（即ちそれぞれ３−及び５−Ｎ，Ｎ’−ジエチルテトラ−メチルインドジカルボシアニン）、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７、ＤＹ?６３０、ＤＹ?６３５、ＤＹ?６８０及びＡｔｔｏ５６５色素、メロシアニン、スチリル色素、オキソノール色素、ＢＯＤＩＰＹ色素（即ち、ボロンジピロメテンジフルオリドフルオロフォア）、及びこれらの分子のアナログ、誘導体又は組み合わせなどの蛍光色素が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
本発明において用いられるナノ粒子は、組織特性又は材料の機能について選択される。ナノ粒子は組織又は材料表面において吸着することが可能である必要がある。適切なナノ粒子懸濁剤の選択は、組織又は材料に対するナノ粒子の親和性（吸着性）をテストすることによってなされ得る。端的に言うと、第１の方法は、減衰全反射法（ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ  ｔｏｔａｌ  ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ、ＡＴＲ）と連結されたフーリエ変換赤外分光法によるものである。減衰全反射法（ＡＴＲ）は、試料表面の検査を可能にする赤外分光法と共に用いられるサンプリング技術である。組織又は材料表面における吸着ナノ粒子層の検出と定量化がおこなわれることができる。提示される方法は、組織試料又は材料をナノ粒子溶液に浸漬することか、又は組織表面にナノ粒子溶液の液滴を堆積させることを含み、そして組織試料又は材料は、数日間、大量の水に浸され洗浄される。試料は、ＡＴＲ−ＦＴＩＲ分析前に乾燥されることが可能である。組織又は材料表面において浸漬後に持続する吸着ナノ粒子層の存在から、接着剤として用いられる適切なナノ粒子を選択することができる。一方で、組織又は材料表面におけるナノ粒子の不在は、テストされたナノ粒子の弱い接着特性を示唆する。代替的に、第２の方法は、エネルギー分散Ｘ線（ＥＤＸ）と組み合わせられた走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）によるものである。組織試料又は材料調製は、ＡＴＲ−ＦＴＩＲ方法について上述されたものと同様である。ＥＤＸは、試料の元素分析又は化学的特性評価に用いられる分析的技術である。表面の最初の数マイクロメートルがプローブされる。最後に、熱等温線による方法（Ｈｏｕｒｄｅｔ，Ｄ．及びＬ．Ｐｅｔｉｔ（２０１０年）、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｙｍｐｏｓｉａ、Ｃ．Ｓ．Ｐａｔｒｉｃｋｉｏｓ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｗｉｌｅｙ−Ｖ  Ｃ  Ｈ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｇｍｂｈ、２９１−２９２：１４４−１５８）を用いて、当業者は、組織表面に接着させることに最適であるナノ粒子を比較して決定することか、又は例えばシリカ表面上のアニオン性ポリアクリル酸（ＰＡＡ）マクロ分子のために吸着機構を最適化するようにｐＨを調整する熱等温線を用いることもできる（Ｗｉｓｎｉｅｗｓｋａ，Ｍ．（２０１０年）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ、１０１（２）、７５３-７６０、ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１０９７３−０１０−０８８８−４）。
【００９０】
一部の実施形態において、ナノ粒子は、ナノ粒子の水性懸濁剤（又は分散剤）として表面に適用される。ナノ粒子の水性懸濁剤は市販において入手可能である。Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎのコロイド状シリカであるルドックス（Ｌｕｄｏｘ）（登録商標）の水性懸濁剤が言及され得る。該水性懸濁剤は、Ｓｔｏｂｅｒらの方法（ミクロンサイズ範囲における単分散シリカ球の制御的成長（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｍｏｎｏｄｉｓｐｅｒｓｅ  ｓｉｌｉｃａ  ｓｐｈｅｒｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｉｃｒｏｎ  ｓｉｚｅ  ｒａｎｇｅ）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｏｌｌｏｉｄ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  ｓｃｉｅｎｃｅ（１９６８年））である当業者には既知の方法を用いることによって任意の上述の材料のために調製されることが可能である。有利には、本発明に従って用いられ得るナノ粒子の水性懸濁剤は、他のいずれの接着剤も含有しない。つまり、ナノ粒子の水性懸濁剤は、接着剤として既知である化合物を、接着剤の機能を発揮することが可能な濃度において含有しない。既知の接着剤の中で、モノマーや、（ポリマーナノ粒子以外の）合成ポリマー、特にシアノアクリレート、ウレタン、デンドリマーなどの合成接着剤、或いは、フィブリン、コラーゲン、ゼラチン、及び多糖類などの天然の接着剤が言及され得る。
【００９１】
一部の実施形態において、ナノ粒子の水性懸濁剤は、実質的に水に懸濁されたナノ粒子からなる。つまり、その他の成分は懸濁剤内に存在することができるが、懸濁剤の特性を顕著に変化させない。特に、その他の成分は懸濁剤内に存在することができるが、懸濁剤の接着特性（つまりナノ粒子の分散特性）を変化させないように選択される必要がある。
【００９２】
一部の実施形態において、ナノ粒子は、溶媒、特に有機溶媒を含む懸濁剤として表面に適用される。該溶媒は、懸濁剤の安定性を向上させることと、粒子の表面への吸着を補助することとに適し得る。これは、溶媒が蒸発する（か、及び／又は組織若しくは材料（例えばゲル若しくは膜若しくはフィルム）に浸透する）ときに、表面に吸着されるナノ粒子を残留させるためである。共溶媒の２つ目の役割は、必ずしもゲル又は組織チェーンの優れた溶媒ではないことであり、つまり表面層に残留して接着を補助する。有機溶媒は、通常、アルコール、ジオール、及び非プロトン性溶媒を含むがこれらに限定されない。特定の実施形態では、ナノ粒子は、有機溶媒を含む水混合物を含有する溶液と共に堆積される。溶液は、通常、溶液を含有するアルコール又は水及びアルコール混合物を含有する溶液である。特に、アルコール・水混合物は、ＯＨ基を含む粒子を表面において分散させるために用いられ得り、故に強固に架橋された有機分解性粒子を分散させるために有用であり得る。
【００９３】
一部の実施形態において、ナノ粒子は粉末として表面に適用される。表面の過剰な粉末は、通常、ピーリングによって除去されるとよい。つまり、他の成分が粉末内に存在することが可能であるが、粉末の特性を顕著に変化させない。特に、その他の成分が粉末内に存在することが可能であるが、組成物の接着特性を顕著に変化させない。
【００９４】
ナノ粒子の分散に適するナノ粒子の製剤は、通常、それぞれ水性懸濁剤における組成物の乾燥物質の重量と比較して、２０重量％以下若しくは好ましくは１０重量％以下の他の接着剤を含有し、好ましくは５重量％未満、さらにより好ましくは２重量％未満であり、１重量％未満であるとよく、０．５重量％未満であるとさらによい。
【００９５】
しかしながら、ナノ粒子と区別される材料は、ナノ粒子の分散に適する製剤内に存在し得り、特にミネラル又は有機イオンが製剤内に存在し得る。ナノ粒子製剤内に存在し得る成分の中で、ミネラル又は有機イオン、有機小分子、タンパク質、生理液が言及され得る。特に、そのような成分は抗感染剤、抗バクテリア剤、保存剤、抗生物質、ＰＥＧ，種々の特性のポリマーなどであり得る。一部の実施形態において、ナノ粒子製剤は、ハイドロゲルについて上述されたような所定量の医薬剤又は生物活性剤を含む。
【００９６】
本発明によると、ナノ粒子は、それらを含む組成物において接着剤の機能を有する。上述のような製剤において、ナノ粒子は製剤の乾燥物質重量の１０〜１００重量％に典型として相当する。通常、ナノ粒子は、製剤（例えば水性懸濁剤）の乾燥物質重量の２０〜１００重量％、さらにより好ましくは３０〜１００重量％、有利には４０〜１００重量％に相当し、５０〜１００重量％であるとよく、６０〜１００重量％であるとさらによく、好ましくは７０〜１００重量％であり、８０〜１００重量％であるとさらによく、さらにより好ましくは９０〜１００重量％に相当する。特定の実施形態によると、ナノ粒子は製剤（例えば水性懸濁剤）の乾燥物質重量の９５〜１００重量％に相当し、９８〜１００重量％であるとさらによく、さらにより好ましくは９９〜１００重量％に相当する。
【００９７】
濃度は、適用において適切な粘度を得られるように調整される。通常、約１０Ｐａ．ｓ以下の粘度の懸濁剤が用いられ、好ましくはより低い粘度（１０−３Ｐａ．ｓ）のものが用いられる。ＣＮＴ又はＣＮＣ型粒子のような非球形粒子では、濃度は、粘度が適度に低く維持されるように調整される。
【００９８】
ナノ粒子懸濁剤のｐＨは１〜１４の任意の値であり得り、適用に従って適応される。ｐＨは、例えばシリカ表面におけるアニオン性ポリアクリル酸（ＰＡＡ）マクロ分子用などのため、吸着を最適化し（Ｗｉｓｎｉｅｗｓｋａ，Ｍ．（２０１０年）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ、１０１（２）、７５３-７６０．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１０９７３−０１０−０８８８−４）、またナノ粒子組成物の安定性を維持するように調整されることができる。ポリ電解質又は両性ゲルでは、ナノ粒子組成物のｐＨは、ゲルの電荷に相対するナノ粒子の電荷を得るように調整される。
【００９９】
通常、本発明のナノ粒子の製剤は従来の技術を用いて適用される。コーティング、ディッピング、スプレー、スプレッディング、及び溶媒キャスティングは可能な手法である。さらに、前述の適用は、手動の適用、アプリケータによる適用、機器による適用、手動のスプレー適用、エアロゾルスプレー適用、注射器適用、エアレスチップ適用、ガス支援チップ適用、経皮適用、表面適用、局所適用、内部適用、腸内適用、非経口適用、保護的適用、カテーテル適用、内視鏡適用、関節鏡適用、カプセル化足場適用、ステント適用、創傷被覆適用、血管パッチ適用、血管グラフト適用、画像ガイド適用、放射線学的適用、ブラシ適用、ラップ適用、又はドリップ適用である。
【０１００】
一部の実施形態では、特に皮膚適用において、ナノ粒子は、（例えば温度変化、物理的圧力、浸透圧などのため）組織に接触するときに（例えば粉末又は溶液の形態における）ナノ粒子を放出することができる複数のカプセル（例としてナノカプセル）を有するパッチ、被覆物、エラストプラスト（登録商標）、又はバンドエイド（登録商標）からなる群より通常は選択される手段で、組織に堆積されることが可能である。そして該手段は所定の時間後に取り外され、材料又は組織は、ナノ粒子が吸着された組織に接近されることが可能である。
【０１０１】
組織面（又はハイドロゲル）の表面に堆積されるナノ粒子の量は、０．１ｍｇ／ｍ２〜１０ｇ／ｍ２である。ナノ粒子のサイズ次第で表面の被覆は調整される。これらの値は、小粒子では好ましくは１ｍｇ／ｍ２から、大粒子では好ましくは０．２ｇ／ｍ２までであり得る。大粒子（通常は約３００ｎｍ）では、被覆は大きく、約４ｇ／ｍ２である。小さいサイズの粒子（直径約２ｎｍ）では、被覆割合は好ましくは約１０ｍｇ／ｍ２である。特に、最適な接着はナノ粒子表面上の高密度単一層のため得られると考えられる。被膜の密度はＡＴＲ−ＦＴＩＲ又はＳＥＭによるアセンブリにおいて評価されることができる。
【０１０２】
一部の実施形態において、表面に堆積されるナノ粒子の量は０．０１〜５μｌ／ｍｍ２の範囲である。通常は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、又は５μｌ／ｍｍ２の量が表面に堆積される。
【０１０３】
一部の実施形態において、ナノ粒子は、接着される２つの表面（つまり、２つの組織表面、組織表面と材料表面）に吸着される。しかし、好ましい実施形態において、１つの表面のみがナノ粒子を吸着する。例として、材料が組織に接着されるとき、組織表面よりも材料表面にナノ粒子を吸着することが好ましい。一部の実施形態において、ナノ粒子の一層のみを取得することが望ましい。
【０１０４】
一部の実施形態において、接近させるステップは、手動の接近、機械的接近、縫合による接近、ステープルによる接近、合成メッシュによる接近、生物学的メッシュによる接近、横方向の接近、縦方向の接近、端部同士の接近、又はオーバーラップさせる接近である。
【０１０５】
一部の実施形態において、２つの組織表面は５秒から２分、好ましくは１０秒から１分、より好ましくは２０秒から５０秒、の範囲の時間、接近させられる。特に、２つの組織表面は、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、又は、３００秒の間、接近させられる。
【０１０６】
一部の実施形態において、ナノ粒子は組織に適用される直前に材料表面に単に吸着される。組織上に材料を接着することを所望する医師は、ナノ粒子を材料表面に吸着させることによって、上述のような材料を調製する。そして、医師は、材料表面と組織とが互いに接着することができるために十分な時間、材料と組織とを接近させる。
【０１０７】
一部の実施形態において、ナノ粒子は材料表面上に予め吸着される。故に、本発明は、産業的方法で調整され且つ適切な方法で貯蔵されることが可能な既製の材料の使用を含む。臨床医が材料の使用を望むときに材料を取り出して、いずれの調製もせずに組織に接着することを必要とするのみである。例として、組織に適用する前に材料を含水させる必要はない。このように、ハイドロゲルなどの材料は組織に直接的に適用されることができ、そして組織に自然に接着する。例として、ヒドロゲルは、インプラント部位に存在する生物学的流体（例として血液、リンパ液、浸出液など）の接触において自然に膨潤し得る。
【０１０８】
従って、本発明のさらなる目的は、所定量のナノ粒子が材料の少なくとも１つの表面に吸着される、上述されたような材料に関する。
【０１０９】
材料は通常上述のように調製される。例として、材料は、ナノ粒子が材料表面に吸着可能であるために十分な時間、ナノ粒子の水性懸濁剤に浸漬されるとよい。代替的に、所定量のナノ粒子は、ナノ粒子の水性懸濁剤に予め浸されたブラシで材料表面に堆積される。また、ナノ粒子の水性懸濁剤が材料表面にスプレーされるとよい。そして材料は乾燥され、任意的に凍結乾燥（例えばヒドロゲル）、滅菌、パッケージ化、及び後の医療的使用のために適切に貯蔵されることができる。一部の実施形態において、ナノ粒子の粉末は（例えばスプレーによって）材料表面に分散され、余剰物は洗浄される。材料は、任意的に凍結乾燥（例えばヒドロゲル）、滅菌、パッケージ化、及び後の医療的使用のために適切に貯蔵される。
【０１１０】
従って、材料を対象の生物学的組織に接着させるための本発明の方法の変形は、ナノ粒子が少なくとも１つの表面に予め吸着された材料を準備するステップと、材料と生物学的組織とが互いに接着可能であるために十分な時間、材料と生物学的組織とを接近させるステップとを含む。
【０１１１】
本明細書において後に例示されるように、本発明の方法には非常に多様な医療的適用が見出され得る。特に、本発明の方法は以下の有利性を備える。第一に、本発明の方法は、血液、リンパ液、滲出液、尿、胆汁、腸内容物などの体液が存在してもインビボにおいて直接的に使用され得る。故に、本発明の方法は、通常はかん流された組織に適用されるか、又は（例えば血液を）リークしている組織に適用されることが可能である。特に、発明者等は、ナノ粒子の一部が体液、特に血液の存在により流れても、ナノ粒子は接着に十分な方法で組織表面に吸着されることが可能である、ということを驚くべきことに示している。第二に、本発明の方法は、ナノ粒子が吸着される組織の物理的、化学的、及び生物学的な統合性を維持するという有利性を提示する。特に、発明者等により提示されるように、例えば、接着する組織同士又は材料（例としてハイドロゲル）と組織と間の、生物学的分子、細胞（例えば免疫細胞）、又は流体の循環など組織拡散を妨害する、（シアノアクリレート製の接着剤で通常見受けられるような）物理的な障害が形成されない。特に、組織の物理的特性は、特に組織の弾性について維持される。第三に、本発明の方法は、定着させることが非常に容易であり、大きく異なる条件（温度、体液の存在、動作中の組織若しくは臓器（例として鼓動する心臓）など）において大変迅速におこなわれ得る。本発明の方法によって提供される接着は、永続的な接着であるか或いは一時的な接着であり得る。例として、外科医が縫合、メッシュ、若しくはステープルで止血アセンブリを安定化するまで血管リークを緊急に防ぐ目的で、本発明の方法が外科的処置時におこなわれ得るということを当業者は想像することができる。
【０１１２】
従って、一部の実施形態において、本発明の方法は、対象における第１組織と第２組織との間の欠損をシールすることに特に適する。
【０１１３】
一部の実施形態において、本発明の方法は、例えば微生物汚染、感染、化学的若しくは薬剤曝露、炎症、又は転移対してバリアを提供することに特に適する。
【０１１４】
一部の実施形態において、本発明の方法は、第２組織表面に対する第１組織表面の物理的配置を安定化することに特に適する。
【０１１５】
一部の実施形態において、本発明の方法は、例えば縫合、ステープル、機械的固定器、又はメッシュによりおこなわれる第１組織表面と第２組織表面との統合を補強することに特に適する。
【０１１６】
一部の実施形態において、本発明の方法は、出血のコントロールをおこなうことに特に適する。
【０１１７】
一部の実施形態において、本発明の方法は、例えば出血をコントロールする薬剤、感染若しくは悪性病変を処置する薬剤、又は組織再生を促進する薬剤を含む薬剤の送達に特に適する。
【０１１８】
一部の実施形態において、本発明の方法は、肥満手術、心臓手術、胸部手術、結腸及び直腸手術、皮膚科手術、一般外科手術、婦人科手術、顎顔面手術、神経科手術、産科手術、腫瘍手術、眼科手術、口腔手術、整形外科手術、耳鼻咽喉科手術、小児科手術、形成外科手術、美容整形及び再建手術、足病手術、脊椎手術、移植手術、外傷手術、血管手術、泌尿器科手術、歯科手術、獣医科手術、内視鏡手術、麻酔学、インターベンショナルラジオロジー処置、救急医療処置、戦場における処置、深部若しくは表面裂傷修復、心臓病学的処置、内科処置、集中治療処置、内分泌学的処置、胃腸病学的処置、血液学的処置、肝臓病学的処置、診断的放射線学的処置、感染病処置、腎臓病学的処置、腫瘍学的処置、肛門病学的処置、呼吸器内科的処置、リウマチ学的処置、小児科処置、物理療法医学若しくはリハビリテーション医学的処置、老年医学的処置、緩和ケア処置、医学的遺伝子学的処置、胎児処置、又はそれらの組合せに特に適する。
【０１１９】
一部の実施形態において、本発明の方法は、硬膜修復、神経吻合術、内視鏡処置、頭蓋底修復、椎間板切除術、椎間板切除術後の線維症予防、瘢痕形成予防処置、後頭蓋窩処置、動脈瘤修復、動静脈奇形修復、髄液鼻漏予防若しくは修復処置、癒合術、脆弱な椎体の骨折予防処置、椎間板ヘルニア修復処置若しくは椎間板ヘルニア進行予防処置、脊椎手術における成長因子供給処置、脊椎手術における死腔若しくは漿液腫の予防若しくは管理的処置、内視鏡神経外科若しくは脊椎外科処置、又は核形成術（ｎｕｃｌｅｏｐｌａｓｔｙ）におけるエントランスポータル修復処置に特に適する。
【０１２０】
一部の実施形態において、本発明の方法はヘルニア修復に特に適する。ヘルニアは、臓器、腸、又は脂肪組織が周囲の筋肉又は結合組織の孔又は脆弱な部分を介して圧力を受けるときに起こる。ヘルニアは腹壁でよく起こる。ヘルニアは、特に力むか又は圧迫するときに外側への隆起としてしばしば可視化され得る。ヘルニアの最も一般的なタイプは、内部鼠径部に起こる鼠径ヘルニア、腿上部・外鼠径部に起こる大腿ヘルニア、腹部の切開又は瘢痕を介して起こる瘢痕ヘルニア、腹壁・腹側壁全般において起こる腹壁ヘルニア、臍で起こる臍ヘルニア、及び胃上部・横隔膜に沿って腹部内で起こる裂孔ヘルニアである。多くのヘルニアは圧力と、筋肉若しくは結合組織における開口部又は脆弱性との組合せによって起こる。圧力により臓器又は組織が開口部又は脆弱な部分を介して押される。出生において筋肉が脆弱であることもあるが、より多くの場合には生涯においてより後に起こる。腹部圧力の上昇を引き起こす原因となるものはヘルニアの原因となり得り、これは肥満、重量物を持ち上げること、下痢若しくは便秘、又は持続的な咳若しくはくしゃみを含む。栄養不足、喫煙、及びは過労は筋肉を弱め、ヘルニアの発生をもたらし得る。
【０１２１】
一部の実施形態において、本発明の方法は、腹腔鏡処置、血腫、皮下組織弁、乳房切除、腹部形成術、腸切除、腸吻合術、甲状腺切除、胃バイパス処置後の吻合部リーク、腹膜癒着予防処置、火傷による損傷、痔ろう、膵臓リーク、腋窩郭清後の漿液腫、腫瘍除去処置のための病変内サポート、脾臓損傷、虫垂切除、胆嚢切除、消化性若しくは胃潰瘍修復処置、一般外科的処置における漿液腫予防のための死腔閉鎖、経皮的装置の挿入部位の固定及びシール、又は人工肛門形成術若しくはその他のストーマ処置に特に適する。
【０１２２】
一部の実施形態において、本発明の方法は、頸部郭清、へんとう切除、アデノイド切除、腫瘍除去処置、前頭洞修復、内視鏡耳鼻科処置、又は鼻中隔手術に特に適する。
【０１２３】
一部の実施形態において、本発明の方法は、血管グラフト処置、吻合部出血修復処置、初期吻合、経皮的血管内処置、補綴血管グラフト処置、大腿動脈修復、頸動脈修復、新規の内皮層を形成するための補綴グラフトへの内皮細胞の付着、内視鏡血管外科処置、又は大動脈再建に特に適する。
【０１２４】
一部の実施形態において、本発明の方法は、関節置換、回旋腱板修復、靭帯修復、腱修復、軟骨修復、修復部位への軟骨細胞及び足場付着、半月板修復、唇修復、裂傷若しくは外傷筋組織修復、腱若しくは筋肉のストレインの処置、靭帯捻挫若しくは酷使による損傷の処置、関節鏡処置、腫瘍除去、関節再置換、外部固定器の挿入及び除去、粉砕骨折安定化処置、経皮インプラント処置（細菌侵入を防ぐためピン挿入部位のシール）、骨刺激装置のインプラント、骨グラフト処置、スポーツによる損傷、外傷処置、骨腫瘍除去処置、恥骨結合離解修復、滑脱肋骨修復、整形外科処置における漿液腫予防のための死腔閉鎖、癒合術、開放骨折修復、閉鎖骨折修復、成長板障害及び滑脱骨端の処置、骨欠損の処置、骨粗しょう症若しくは骨減少症の処置、骨固定処置、骨への外傷インプラントの固定、内視鏡整形外科処置、又は骨折部位における内部固定あり及びなしの骨断片保持に特に適する。
【０１２５】
一部の実施形態において、本発明の方法は、羊水穿刺、早期羊膜破水、内視鏡産科処置、又は頸部閉塞処置に特に適する。
【０１２６】
一部の実施形態において、本発明の方法は、ファローピウス管閉塞術、避妊処置、尿失禁処置、膀胱瘤修復、直腸瘤修復、骨盤底修復、外陰膣再建処置、羊膜グラフト処置、内視鏡婦人科処置、又はインビトロの受精に伴う胚移植の固定に特に適する。
【０１２７】
一部の実施形態において、本発明の方法は、膵島細胞インプラント、肝臓移植、腎臓移植、膵臓移植、内視鏡移植処置、又はそれらの組合せに特に適する。
【０１２８】
一部の実施形態において、本発明の方法は、バルーン気管閉塞術、羊膜閉鎖、又は胎児鏡処置に特に適する。
【０１２９】
一部の実施形態において、本発明の方法は、肺葉切除、二肺葉切除、スリーブ肺葉切除、肺のう胞切除、部分切除、肺楔状切除、エアーリーク、気管食道瘻修復、新気管再建、胸膜リーク、胸腔鏡若しくは気管支鏡処置、内視鏡胸部外科的処置、気管若しくは気管支欠損閉鎖、又は気管支胸膜瘻修復に特に適する。このように、本発明の方法は肺手術に特に適する。肺手術のタイプは肺葉切除、肺生検、肺組織除去、及び肺切除を含む。肺手術に関連するリスクは、創傷感染、術後の内出血、エアーリーク、切開部位の疼痛若しくは無感覚、及び肺感染（肺炎）を含む。さらに、エアーリークは、肺切除及び剥皮などの胸部処置後に頻繁に見受けられる。肺手術に関連する胸腔チューブドレナージの延長、回復時間の延長、及び術後の病的状態からもたらされる気管支胸膜瘻や感染などの重度の合併症を予防又は低減するために気密シールを形成することが重要である。つまり、本発明の方法は、気胸及び肺リークの処置など、肺手術において問題となる態様の一部を予防することに特に有用である。
【０１３０】
一部の実施形態において、本発明の方法は、眼球処置、網膜処置、網膜剥離処置、角膜修復、緑内障処置、緑内障ドレナージ装置処置、レーザ処置、レーザ手術後の組織弁処置、結膜修復、翼状片修復、白内障手術，湿潤型又は乾燥型黄斑変性症の修復、内視鏡眼科処置、又は強膜弁処置に特に適する。
【０１３１】
一部の実施形態において、本発明の方法は、口腔創傷閉鎖、舌損傷、頬損傷、歯床（ｔｏｏｔｈ  ｂｅｄ）損傷、智歯抜歯、根管処置、ブリッジ再建処置、口内炎、歯肉創傷又はグラフト処置、口腔腫瘍若しくは他の病変の除去、内視鏡口腔外科的処置、又は歯周組織フラップ手術に特に適する。
【０１３２】
一部の実施形態において、本発明の方法は、眉形成術、弁漿液腫修復、審美手術、眼瞼下垂修復、皺皮切除、筋膜皮弁、体形矯正手術、乳房、顔、及び身体再建手術後の漿液腫、鼻形成術、創傷若しくは火傷部位への皮膚グラフト、創傷部位への筋肉移行、筋皮弁、縟瘡性損傷、潰瘍性状態、糖尿病性潰瘍、体形矯正処置、脂肪吸引処置、皮膚グラフト提供部位修復、内視鏡形成外科処置、又は筋肉移行提供部位修復に特に適する。
【０１３３】
一部の実施形態において、本発明の方法は、冠状動脈吻合部出血、心臓弁設置処置、心室パッチ設置、再心臓処置時の癒着からの出血コントロール、先天性心欠損修復後の出血、内視鏡心臓外科的治療、又は心肺バイパス中及び心肺バイパス後の出血に特に適する。
【０１３４】
一部の実施形態において、本発明の方法は、失禁修復、尿道下裂修復、尿道下裂修復後の瘻、経皮的腎瘻、経皮的腎結石破砕術、経皮的腎切除術、精管精管吻合術、尿瘻、尿管再建、包皮切除、前立腺手術、精管手術、尿道吻合、ストーマ処置、内視鏡泌尿器科処置，又は泌尿器科外傷に特に適する。
【０１３５】
一部の実施形態において、本発明の方法は、切断術、組織リーク、組織穿孔、血腫、出血コントロール処置、管腔組織修復、組織欠損、皮膚損傷、局所的創傷閉鎖、微生物コロニー形成バリア若しくは感染バリア処置、火傷、粘膜損傷、ペースメーカーインプラント、神経刺激装置インプラント、ポンプインプラント，骨刺激装置インプラント、瘻孔修復、皮膚創傷閉鎖、血管アクセス処置、経皮的装置処置，又は骨膜弁に特に適する。
【０１３６】
本発明の方法は皮膚裂傷の処置に特に適する。皮膚裂傷は、事故、外傷、又は外科的処置の結果として形成される皮膚における裂け目である。裂傷は、皮膚の孔を閉鎖し、出血を止め、感染を防ぐために、多くは処置を必要とする。従って、皮膚の裂傷は、本発明のナノ粒子製剤を用いて処置されるとよい。
【０１３７】
本発明の方法は肝臓裂傷の処置に特に適する。肝臓の裂傷は、外傷又は外科的処置の結果としてもたらされ得る。肝臓は非常に血管の多い臓器であり、裂傷又は外傷を負うと多量に出血する。
【０１３８】
本発明の方法は胃腸吻合術に特に適する。胃腸吻合は、腸の２つの部分を共に接合する技術である。特に、本発明の方法は、腸管吻合に用いられる縫合又はステープルを補うために用いられ、リークを低減する優れたシール、適切なシールのための組成物及び処置を提供することができる。吻合術不成功の結果は深刻であり、多くは生命を脅かす。拙劣な手術手技（例えば適切に挿入されていない縫合糸、端部虚血をもたらす過度に固く結ばれた結節、又はステープルガンの不適切な使用）を含む無数の要因が不成功を招き得るが、本発明の方法により胃腸吻合術不成功の原因の一部は減少されるか又は取り除かれる。
【０１３９】
本発明の方法は前立腺切除尿道膀胱吻合術に特に適する。前立腺切除尿道膀胱吻合は、患者の前立腺の外科的除去の後、その尿管と膀胱とを共に接合する技術である。拙劣な手術手技（例えば適切に挿入されていない縫合糸、端部虚血をもたらす過度に固く結ばれた結節）を含む無数の要因が不成功を招く。本発明の方法は前立腺切除尿道膀胱吻合術不成功の原因の一部を減少させるか又は取り除くことに適する。
【０１４０】
本発明の方法は補綴歯科医術に特に適する。大部分は歯周疾患、う蝕、又は外傷により抜かれるか又は失われた歯の置換は、総義歯、部分義歯、ブリッジ、又はインプラントでおこなわれることが可能である。故に、本発明の方法は補綴器具の保持を可能にする。
【０１４１】
本発明のナノ粒子は組織の２つの面に適用され、それらの２つの組織が共にシールされることが可能である。時間の経過において、新規の組織がその領域において成長するときにナノ粒子層は分解する。適用には多くの美容手術及び組織修復手術が含まれる。処置が、感染などの関連合併症を伴う漿液腫の形成をもたらし得る大幅な組織面分離に関連する場合に、ナノ粒子製剤は用いられ、例として、乳房切除及び乳腺腫瘍切除などの一般外科的処置、並びに腹部形成術、皺皮切除若しくは鼻形成術、乳房形成術、及びその他の美容若しくは再建の手術若しくは処置、前頭リフト及び臀部リフトなどの形成外科術、並びに皮膚グラフト、生検部閉鎖、口蓋裂再建、ヘルニア修復、リンパ節切除、鼠径部修復、帝王切開、腹腔鏡套管針部修復、膣裂傷修復、及び手の手術などが挙げられる。
【０１４２】
一部の実施形態において、本発明の方法は注射部位創傷のシールに有用である。様々な可能性の中で、注射がおこなわれ、そしてナノ粒子が注射部位に適用されるか、又は代替的にナノ粒子が適用され、そして注射がナノ粒子層を介しておこなわれることができる。一部の実施形態において本発明は前述の方法に関し、前述の創傷は目に存在する。一部の実施形態において本発明は前述の方法に関し、前述の創傷は肝臓に存在する。一部の実施形態において本発明は前述の方法に関し、前述の創傷は肺に存在する。一部の実施形態において本発明は前述の方法に関し、前述の創傷は心臓に存在する。一部の実施形態において本発明は前述の方法に関し、前述の創傷は膵臓に存在する。一部の実施形態において本発明は前述の方法に関し、前述の創傷は硬膜に存在する。一部の実施形態において本発明は前述の方法に関し、前述の創傷は動脈又は静脈に存在する。一部の実施形態において本発明は前述の方法に関し、前述の創傷は軟骨に存在する。一部の実施形態において本発明は前述の方法に関し、前述の創傷は椎間板に存在する。一部の実施形態において本発明は前述の方法に関し、前述の創傷は洞腔部に存在する。一部の実施形態において本発明は前述の方法に関し、前述の創傷は耳に存在するか又は耳周囲に存在する。一部の実施形態において本発明は前述の方法に関し、前述の創傷は組織面として分類されるタイプのものである。一部の実施形態において本発明は前述の方法に関し、前述の創傷は乳房切除に関連する。一部の実施形態において本発明は前述の方法に関し、前述の創傷は神経系の硬膜に存在する。一部の実施形態において本発明は前述の方法に関し、前述の創傷は心臓動脈又は心臓静脈に存在する。
【０１４３】
本明細書において用いられるように、ナノ粒子の製剤は、それが適用される少なくとも１つの生物学的組織の反応を向上させる場合に、「処置」である。一部の実施形態において、反応の向上とは、炎症全体を抑えること、組織の創傷部位・インターフェイスにおける特定の反応を向上させること、治癒を促進すること、又はそれらの組合せである。本明細書において用いられるように、「炎症全体を抑える」という語句は、炎症の重症度を反映する組織学的スコアの向上を表す。本明細書において用いられるように、「組織の創傷部位・インターフェイスにおける特定の反応を向上させる」という語句は、漿膜好中球の重症度を反映する組織学的スコアの向上を表す。本明細書において用いられるように、「治癒を促進する」という語句は、漿膜線維症の重症度を反映する組織学的スコアの向上を表す。
【０１４４】
一部の実施形態において、例えば外傷若しくは疾患によりもたらされ、組織機能の欠失を引き起こす（３次元において正確に組織化された複数の細胞型とマトリックス成分とを含む）組織構造の欠失の処置における適用に、本発明の方法は特に有利である。そのような組織構造の欠失が生物学的組織の生成によって処置され得るということが理解されてきており、その生物学的組織は、身体における細胞の微小環境と組織の微小構造との両方を再現する細胞と適切な生化学的及び物理化学的因子との適切な組合せを得るための、工学的及び材料的方法の使用に関わる。この観点おいて、組織機能を復元、維持、又は向上する生物学的代用物、或いは臓器全体を提供することを目的とする組織工学が発展してきている。典型として、生細胞は、生体適合性であり最終的には生分解性である足場に播種され、バイオリアクターで培養されて、組織へと拡張する初期細胞群を導く。発現する組織は、生物細胞外マトリックスを再現する適切な足場によって、所望の臓器の形態と機能とを採用し、患者の身体にインプラントされることができる。さらに、バイオプリンティング技術による３次元（３Ｄ）生物構造の構築も可能である（「哺乳動物細胞におけるレーザプリントの適用（Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌａｓｅｒ  ｐｒｉｎｔｉｎｇ  ｔｏ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌｓ）」、Ｊ．Ａ．Ｂａｒｒｏｎ、Ｂ．Ｒ．Ｒｉｎｇｅｉｓｅｎ、Ｈ．Ｋｉｍ、Ｂ．Ｊ．Ｓｐａｒｇｏ、及びＤ．Ｂ．Ｃｈｒｉｓｅｙ、Ｔｈｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｆｉｌｍｓ、ｖｏｌ．４５３−４５４、２００４年４月、３８３−３８７；「ダイレクトレーザ転写により取得される、マイクロアレイにおける生分子活性の定量化（Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｉｎ  ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ  ｏｂｔａｉｎｅｄ  ｂｙ  ｄｉｒｅｃｔ  ｌａｓｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ）」、Ｖ．Ｄｉｎｃａ、Ａ．Ｒａｎｅｌｌａ、Ｍ．Ｆａｒｓａｒｉ、Ｄ．Ｋａｆｅｔｚｏｐｏｕｌｏｓ、Ｍ．Ｄｉｎｅｓｃｕ、Ａ．Ｐｏｐｅｓｃｕ、及びＣ．Ｆｏｔａｋｉｓ、Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｄｅｖｉｃｅｓ、ｖｏｌ．１０、２００８年１０月、７１９−２５）。バイオプリンティングは、細胞及び細胞集合体を含む生物材料の、自動化、コンピュータ支援、及びレーザ毎の堆積、転写、及びパターン化を含む（「臓器プリント：コンピュータ支援のジェット式３Ｄ組織工学（Ｏｒｇａｎ  ｐｒｉｎｔｉｎｇ：ｃｏｍｐｕｔｅｒ−ａｉｄｅｄ  ｊｅｔ−ｂａｓｅｄ  ３Ｄ  ｔｉｓｓｕｅ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）」、Ｖ．Ｍｉｒｏｎｏｖ、Ｔ．Ｂｏｌａｎｄ、Ｔ．Ｔｒｕｓｋ、Ｇ．Ｆｏｒｇａｃｓ、及びＲ．Ｒ．Ｍａｒｋｗａｌｄ、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｖｏｌ．２１、２００３年４月、１５７−１６１；「生物製造：２１世紀の製造パラダイム（Ｂｉｏｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ：ａ  ２１＜ｓｔ＞ｃｅｎｔｕｒｙ  ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  ｐａｒａｄｉｇｍ）」、Ｖ．Ｍｉｒｏｎｏｖ、Ｔ．Ｔｒｕｓｋ、Ｖ．Ｋａｓｙａｎｏｖ、Ｓ．Ｌｉｔｔｌｅ、Ｒ．Ｓｗａｊａ、及びＲ．Ｍａｒｋｗａｌｄ、Ｂｉｏｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ、ｖｏｌ．１、２００９年、ｐ．０２２００１；「生細���プリントのジェット式方法（Ｊｅｔ−ｂａｓｅｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｔｏ  ｐｒｉｎｔ  ｌｉｖｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ）」Ｂ．Ｒ．Ｒｉｎｇｅｉｓｅｎ、Ｃ．Ｍ．Ｏｔｈｏｎ、Ｊ．Ａ．Ｂａｒｒｏｎ、Ｄ．Ｙｏｕｎｇ、及びＢ．Ｊ．Ｓｐａｒｇｏ、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ、ｖｏｌ．１、２００６年９月、９３０−４８）。近年において、バイオプリンティングの使用は、「再生医療研究、薬物動態研究、及び基礎的な細胞生物学的研究を支援する生物工学的構成を生成するために、規定の２Ｄ又は３Ｄ組織で生材料及び非生材料のパターン化とアセンブリングとをおこなうためのコンピュータ支援転写工程の使用」（Ｆ．Ｇｕｉｌｌｅｍｏｔ、Ｖ．Ｍｉｒｏｎｏｖ、Ｍ．Ｎａｋａｍｕｒａ、Ｂｉｏｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ、ｖｏｌ．２、２０１０年）にまで拡大されている。この点で、市販において入手可能なインクジェットプリンタは、コンピュータ支援設計テンプレートに従って生物アセンブリをパターン化するために使用される（「組織工学におけるインクジェットプリンティングの適用（Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｋｊｅｔ  ｐｒｉｎｔｉｎｇ  ｔｏ  ｔｉｓｓｕｅ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）」、Ｔ．Ｂｏｌａｎｄ、Ｔ．Ｘｕ、Ｂ．Ｄａｍｏｎ、及びＸ．Ｃｕｉ、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ、ｖｏｌ．１、２００６年、９１０−９１７）（「個々の生細胞の計画的播種のための生体適合性インクジェットプリンティング技術（Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ｉｎｋｊｅｔ  ｐｒｉｎｔｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  ｆｏｒ  ｄｅｓｉｇｎｅｄ  ｓｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  ｌｉｖｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ）」、Ｍａｋｏｔｏ  Ｎａｋａｍｕｒａ、Ａｋｉｋｏ  Ｋｏｂａｙａｓｈｉ、Ｆｕｍｉｏ  Ｔａｋａｇｉ、Ａｋｉｈｉｋｏ  Ｗａｔａｎａｂｅ、Ｙｕｋｏ  Ｈｉｒｕｍａ、Ｋａｔｓｕｈｉｒｏ  Ｏｈｕｃｈｉ、Ｙａｓｕｈｉｋｏ  Ｉｗａｓａｋｉ、Ｍｉｋｉｏ  Ｈｏｒｉｅ、Ｉｋｕｏ  Ｍｏｒｉｔａ、Ｓｅｔｓｕｏ  Ｔａｋａｔａｎｉ、Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇ、２００６年；「圧電ドロップオンデマンド型インクジェットプリンティングによるヒト線維芽細胞の供給（Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｐｉｅｚｏｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｄｒｏｐ−ｏｎ−ｄｅｍａｎｄ  ｉｎｋｊｅｔ  ｐｒｉｎｔｉｎｇ）」、Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｒ  Ｅ、Ｇｏｕｇｈ  Ｊ  Ｅ、Ｄｅｒｂｙ  Ｂ．、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２００８年、２９、１９３−２０３）。バイオプロッターなどの圧力操作型機械的押出し装置も、生細胞及び細胞集合体を扱うために開発されている（「形態的規定構造にプリントされる細胞の自己アセンブリによる組織工学（Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｂｙ  Ｓｅｌｆ−Ａｓｓｅｍｂｌｙ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｓ  Ｐｒｉｎｔｅｄ  ｉｎｔｏ  Ｔｏｐｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  Ｄｅｆｉｎｅｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ）」、Ｋ．Ｊａｋａｂ、Ｃ．Ｎｏｒｏｔｔｅ、Ｂ．Ｄａｍｏｎ、Ｆ．Ｍａｒｇａ、Ａ．Ｎｅａｇｕ、Ｃ．Ｌ．Ｂｅｓｃｈ−Ｗｉｌｌｉｆｏｒｄ、Ａ．Ｋａｃｈｕｒｉｎ、Ｋ．Ｈ．Ｃｈｕｒｃｈ、Ｈ．Ｐａｒｋ、Ｖ．Ｍｉｒｏｎｏｖ、Ｒ．Ｍａｒｋｗａｌｄ、Ｇ．Ｖｕｎｊａｋ−Ｎｏｖａｋｏｖｉｃ、及びＧ．Ｆ��ｒｇａｃｓ、Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ＰａｒｔＡ、ｖｏｌ．１４、２００８年、４１３−４２１）。複数の細胞をレーザビーム内に捕らえ、安定的な流れとしてそれらを任意の非吸収性表面に堆積することが可能である技術であるレーザ誘導ダイレクトライティング（ｌａｓｅｒ−ｇｕｉｄｅｄ  ｄｉｒｅｃｔ  ｗｒｉｔｉｎｇ、ＬＧＤＷ）が用いれられてもよい（「３次元組織工学のためのレーザ誘導ダイレクトライティング（Ｌａｓｅｒ−ｇｕｉｄｅｄ  ｄｉｒｅｃｔ  ｗｒｉｔｉｎｇ  ｆｏｒ  ｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｔｉｓｓｕｅ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）」、Ｎａｈｍｉａｓ  Ｙ、Ｓｃｈｗａｒｔｚ  Ｒ  Ｅ、Ｖｅｒｆａｉｌｌｉｅ  Ｃ  Ｍ、Ｏｄｄｅ  Ｄ  Ｊ、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ｂｉｏｅｎｇ、２００５年、９２、１２９−３６；「レーザ誘導ダイレクトライティングによる生細胞のマイクロパターン化：肝内皮類洞様構造の製造への適用（Ｍｉｃｒｏｐａｔｔｅｒｎｉｎｇ  ｏｆ  ｌｉｖｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｌａｓｅｒ−ｇｕｉｄｅｄ  ｄｉｒｅｃｔ  ｗｒｉｔｉｎｇ：  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｃ−ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｓｉｎｕｓｏｉｄ−ｌｉｋｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ）」、Ｙａａｋｏｖ  Ｎａｈｍｉａｓ、Ｄａｖｉｄ  Ｊ．Ｏｄｄｅ、Ｎａｔ  Ｐｒｏｔｏｃ、２００６年）。
【０１４５】
従って、本発明の方法は組織と材料との複数層で作製されたアセンブリの構築に特に適する。本発明の方法は、その間の組織層を接着することによって組織と材料との層を生成することか、又は組織層を適切な材料に接着することに適し得る。また、本発明の方法は、該アセンブリを標的の組織に接着させることによってアセンブリを対象にインプラントすることにも特に適する。
【０１４６】
本発明は、本発明の一方法をおこなうためのキットに関し、該キットは所定量のナノ粒子を含む。
【０１４７】
一部の実施形態において、キットはナノ粒子を組織及び／又は材料の表面に分散する手段（例としてドリッパー、スプレー、バキューム、ピペット若しくは密閉ピペット、パッチ、被覆物、エラストプラスト、バンドエイド、又はブラシ）を含む。
【０１４８】
一部の実施形態において、本発明のキットは上述の材料を含む。典型として、キットは、材料と（例えば水性懸濁剤の形態における）所定量のナノ粒子とを個別に調整するため及びその使用を最適化させるために２つ以上のコンパートメントを含み得る。例としてキットは、個別のコンパートメントにパッケージ化された材料の群と、適切な分散手段（例えばドリッパー、スプレー、若しくはブラシ）を備えたナノ粒子を含むフラスコとを含む。代替的にキットは、１つの材料と、該材料を組織表面に接着するための適切な量のナノ粒子とを含むとよい。
【０１４９】
一部の実施形態において、本発明のキットは、少なくとも１つの表面が所定量のナノ粒子を予め吸着した材料を含む。材料は、通常、予め滅菌されてパッケージ化される。
【０１５０】
本発明は、以下の図面と実施例とによってさらに例示される。しかしながら、これらの実施例及び図面は本発明の範囲をいずれにも限定するように理解されてはならない。
【実施例】
【０１５１】
［実施例１：シリカ粒子ＴＭ５０水性分散剤］
ｐＨ９で５２重量％の濃度、及び２００〜２５０のＳｉＯ２／Ｎａ２Ｏ比率、及び約１５ｎｍの半径を有するシリカルドックス（登録商標）ＴＭ５０水溶液をアルドリッチ社から購入し、受け取った状態で使用した。
【０１５２】
［実施例２：シリカ粒子ＡＬ３０（粉末及び３０％水溶液として用いられるシリカ）］
シリカＡＬ３０粒子を、ストーバー法（Ｓｔｂｏｅｒ，Ｗ．、Ｆｉｎｋ，Ａ．、及びＢｏｈｎ，Ｅ．ミクロンサイズ範囲における単分散シリカ球の制御的成長（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｍｏｎｏｄｉｓｐｅｒｓｅ  ｓｉｌｉｃａ  ｓｐｈｅｒｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｉｃｒｏｎ  ｓｉｚｅ  ｒａｎｇｅ）、Ｊ．  Ｃｏｌｌｏｉｄ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｓｃｉ．、２６、６２-６９（１９６８年））より適応された手法を受けて、テトラエチルオルトシリケート（ＴＥＯＳ、９９＋％）の加水分解及び縮合によって合成した。６００ｍＬの無水エタノール及び３６ｍＬの水酸化アンモニウム溶液（水において３５重量％）を丸底フラスコに加え、５分間撹拌した。そして１８ｍＬのＴＥＯＳを素早く注ぎ、結果の溶液を室温で一晩撹拌した。シリカ粒子を遠心分離（７６００ｒｐｍ、４５分）によって回収し、無水エタノールで洗浄し、続いて４回の遠心分離分散をおこなった。最後に、シリカ粒子を８０℃で６時間以上空気乾燥させた。動的光散乱法（ＤＬＳ）と透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）とを用いて粒子の特性評価をおこなった。粒子の流体力学的半径（ＤＬＳによる）は８０ｎｍであり、多分散性指数は１５％であった。ＴＥＭ画像分析より測定された半径は５０ｎｍであった。
【０１５３】
ＤＬＳ測定は、２２ｍＷのＨｅＮｅレーザを備えたＡＬＶ／ＣＧＳ−３小型ゴニオメーターシステムで、脱イオン化された水内の希釈分散剤（２．７ｍｇ／１００ｍＬ）においておこなわれた。検出角度は、１０°段階で３０°〜１５０°に変化した。ＴＥＭ画像をＺｅｉｓｓ  ＣＥＭ９０２顕微鏡で取得した。炭素膜を備えた４００メッシュ銅グリッドにおける脱イオン化された水内の１重量％分散剤において観察をおこなった。
【０１５４】
［実施例３：Ｆｅ２／Ｏ３ナノ粒子］
２０〜４０ｎｍの直径及び３０〜６０ｍ２／ｇと等しい表面領域のＦｅ２／Ｏ３磁性ナノ粒子をアルファエイサー社から購入し（酸化鉄ＩＩＩ、磁性ＮａｎｏＡｒｃ）、Ｐｉｎｈｏ等による文献（ＡＣＳ  Ｎａｎｏ、２０１０年、４、５３３９−５３４９）において以前に報告された手法のわずかに改変されたものを受けて、クエン酸で処理した。
【０１５５】
特に、０．５０６７ｇのＦｅ２／Ｏ３ナノ粒子を、５分間、超音波処理を介して、８ｍＬのミリＱ水に分散させた。続いて、分散剤を、１００ｍＬの０．０２Ｍクエン酸が事前に装填され、錨型ガラス撹拌棒を備えたガラスリアクターに移し、一晩機械的撹拌下に置いた。フラスコ内の粒子収集の後、これらを磁石を用いて移し、ミリＱ水で３回洗浄した。クエン酸粒子を、超音波処理を介して１２ｍＬのミリＱ水に再分散させ、４０μＬの３５％ｗ／ｗＮＨ４ＯＨ水溶液の添加によって解膠させた。ｐＨ計紙を用いて測定された上清溶液のｐＨは７〜７．５であると分かった。
【０１５６】
［実施例４：ナノヒドロキシアパタイトナノ粒子］
ナノヒドロキシアパタイトナノ粒子は、骨再建のための国際公開第２０１２／０２８６２０号、国際出願ＥＰ２０１１／０６４９２４号の特許や、ＪＣ  Ｆｒｉｃａｉｎ等（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２０１３年、
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、２０１３年４月、２９４７-２９５９ページ（ナノヒドロキシアパタイト−骨組織工学のためのプルラン／デキストラン多糖類複合マクロ孔性材料（Ａ  ｎａｎｏ−ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ  -  Ｐｕｌｌｕｌａｎ／ｄｅｘｔｒａｎ  ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  ｍａｃｒｏｐｏｒｏｕｓ  ｍａｔｅｒｉａｌ  ｆｏｒ  ｂｏｎｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）））によって記載されるように、組織工学、原位置での組織再生、及び薬剤送達に適する。これらのナノ粒子は、単独でナノ粒子接着成分として、又は医療装置・生物材料・組織工学製品の表面に、直接的に用いられることが可能である。これらは、
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（２０１２年９月、２７（３）、２９１−８）においてＢｒｏｏｋ  Ｉ等によって、若しくは
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（２０１２年１月、１２（１）、２０７−１２）においてＨａｏ  Ｙ  等によって報告されているように、マグネシウム又はストロンチウムなどの複数の要素で化学的に修飾されるか、ドープされることができる。
【０１５７】
ｎＨＡを、短時間で、室温において湿潤化学沈殿物より合成する。５０ナノメートルのｎＨＡナノ粒子を取得し、透過型電子顕微鏡、フーリエ変換赤外分光法及びＸ線回折を用いて特性評価した。
【０１５８】
［実施例５：肝臓損傷］
外傷的損傷又は手術は多量の出血を引き起こし得る。しかしながら、従来の止血法は効能が限定的であり、周囲組織の損傷をもたらし得る。シアノアクリレートでは副作用として、疼痛や熱である異物への全身性炎症反応、局所的な組織壊死及び異物への炎症反応、血栓塞栓性合併症及び敗血症性合併症が含まれる。さらに、静脈瘤壁への針の接着や残留接着剤による硬化療法カテーテルの閉塞が報告されている。一方で、フィブリンシーラントは生体適合且つ生分解性であるという有利性を有する。フィブリン血栓は通常の創傷治癒過程の一部として再吸収される。つまり、該シーラントは、炎症、異物反応、組織壊死、又は広範な線維症とは通常関連しない。
【０１５９】
この研究において、止血並びに肝臓若しくは脾臓組織の再生におけるこの装置の能力を評価するため、実施例１のナノ粒子製剤が用いられる。
【０１６０】
手順と動物処置とは、仏国立医学研究協会（Ｆｒｅｎｃｈ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）により作成された実験動物管理の原則に従った。雄のウィスターラット（８週）をペントバルビタールナトリウム溶液で麻酔した。腹側正中線開腹術（５ｃｍ）をおこなった。右肝葉を露出し、メスで水平に１ｃｍ損傷し、ナノ粒子製剤を該部位に適用した。２つの端部を１分間接合し、開腹をバイクリル４／０によって２層で閉鎖した。出血症候群を検出するため、手術直後の間に動物をモニターした。手術３日後に動物を安楽死させた。肝臓を露出、撮影し、組織学的研究のために損傷領域を周囲組織と共に取り除いた。
【０１６１】
＜結果＞
手術３日後に炎症反応又は癒着は観察されなかった。損傷の配置は細い瘢痕線によって他覚される。
【０１６２】
［実施例６：心臓における３Ｄ足場の固定］
細胞治療の成功は、標的組織内への細胞送達を確実にする能力次第である。心臓又は筋肉虚血傷害において、研究活動は失われた細胞を置換することを目的とする。また、遺伝子、成長因子、及び細胞治療は進歩している。細胞治療において細胞を送達する典型的方法は、静脈内、冠動脈内、又は心内膜注入である。すべての場合において細胞グラフトは限定的である。この限定性を克服するため、足場送達システムが開発された。梗塞領域への足場固定は技術的課題である。材料の滑りを回避するため、装置は、縫合糸、又は材料組成に関してシアノアクリレートなどの接着剤で心臓に固定された。
【０１６３】
足場を心臓に固定し、シアノアクリレート接着剤の細胞毒性を克服するナノ粒子製剤の能力を評価するため、３Ｄ生分解性多糖類足場（Ｌｅ  Ｖｉｓａｇｅ等、Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、２０１２年、１８（１−２）：３５−４４）を実施例１のナノ粒子製剤でラットの鼓動する心臓位置にインプラントした。以前の研究において、足場の使用は局所的細胞生着及び生存を促進したが、小型及び大型動物において（ブタをテストした）適用は主に限定的であった。
【０１６４】
手順と動物処置とは、仏国立医学研究協会により作成された実験動物管理の原則に従った。８週のウィスターラットをこの評価に使用した。麻酔、気管挿管、及び人工呼吸後に開胸され、心臓を個別化した。６ｍｍの３Ｄ多糖類足場をナノ粒子製剤で心臓に接着した。そして胸部を閉じた（エチコン４／０）。３Ｄ足場固定を３日後に評価した。
【０１６５】
３日後に、肉眼検査では炎症が示されなかった。３Ｄ足場は心臓上において未だ目に見え、多糖類足場の分解が起こった。
【０１６６】
［実施例７：ナノ粒子製剤組織固定］
＜腸＞
吻合部リークは一般外科手術の主要な合併症として未だ存在し、重大な罹患率、死亡率をもたらし得る。腸管吻合リークのいくつかの患者関連リスク因子（副腎皮質ステロイド、周術期の輸血）又は手技的因子（きつい縫合結節、ステープラー、及び腔内装置）は胃腸吻合の結果に影響することが特定されている。これらを考慮すると、接着剤による吻合の補強に導かれる。組織接着剤は縫合材料を削減させ、故に腸管吻合の治癒を促進し得る。いくつかの研究では、縫合糸又はステープルを用いない腸創傷治癒において、炎症や損傷の低減及び血液の供給の向上が既に示されている。種々の組織接着剤が用いられたが、その毒性のため結果は不十分なものであった。
【０１６７】
小腸における実施例１のナノ粒子製剤の効果を評価するために、１０ｃｍの空腸片をラットから採取し、２等分に切り分けた。第１の部分（５ｃｍ長）を開いて、ナノ粒子製剤滴を腸の終わりの２ｃｍに配置した。そして第２の腸試料からの２ｃｍにナノ粒子製剤を適用した。組織の２つの部分は共に貼り付けられ、引っ張り試験時に離れなかった。
【０１６８】
＜血管＞
同様の手順を血管でおこなった。組織を開き、実施例１のナノ粒子製剤滴を血管片に配置した。そして、血管の他の部分をナノ粒子製剤で被覆した。組織の２つの部分は共に貼り付けられ、引っ張り試験時に離れなかった。
【０１６９】
＜脾臓修復＞
脾臓修復における実施例１のナノ粒子製剤の効果を評価するために、ラットの脾臓を取り除き、２つの部分に垂直に切り分け、そして１つの部分をナノ粒子製剤で被覆し、２つの端部を１分の間、共に接合した。図において示されるように２つの端部は共に接着された。
【０１７０】
［実施例８：腹膜への足場固定］
開腹又は腹腔鏡術による腹壁修復は一般外科手術においておこなわれる最も一般的な手術の１つである。メッシュの固定は、通常、開腹或いは腹腔鏡ヘルニア修復のいずれかにおける再発のリスクを最小化するためにおこなわれる。ステープルでのメッシュ固定は、慢性鼠径部疼痛の原因として（０．７％〜６２．９％）示唆されている。これは、縫合固定の反応、メッシュの移動に関連する。この副作用を克服するため、メッシュ固定への接着剤の使用が増加している。
【０１７１】
腹膜における実施例１のナノ粒子製剤の効果を評価するために、ＰＶＡ足場又は３Ｄ多糖類マトリックスをエクスビボの壁側腹膜腹壁にナノ粒子製剤で固定した。１分後、足場と３Ｄマトリックスとは鉗子で取り除けなかった。
【０１７２】
［実施例９：皮膚創傷閉鎖］
縫合材料を用いた創傷閉鎖は手術過程において不可欠な要素である。縫合糸は、血管を連結し、組織を共に引き寄せるために、創傷閉鎖に広く用いられる天然又は合成繊維生体材料である。縫合糸は、繊維端部の１つに取り付けられた金属針を伴う繊維又は繊維性構造からなり、吸収性と非吸収性との２つの広いカテゴリに分類されることができる。縫合糸材料の最も重要な要件は物理的及び機械的特性、取扱い特性、生体適合性及び抗微生物特性であり、これらすべての特性は相互に関連する。縫合糸材料の選択もまた創傷治癒過程に影響する。縫合糸に審美的に必要とされる、追加的な一特性は瘢痕の抑止である。瘢痕を抑止することは創傷治癒過程における主要な課題である。
【０１７３】
生体接着剤（天然又は合成材料）は、生物学的流体のリークを防止するシールを形成するため、又は解剖学的一体性を補強するために、軟組織修復に用いられることができる。これらの製品は、縫合糸及びステープルの魅力のある代替物として、また便利で実用的な創傷シーラントとして、多くの外科医及び一部の皮膚科学又は形成外科医に広く使用されている。
【０１７４】
手順と動物処置とは、仏国立医学研究協会により作成された実験動物管理の原則に従った。体重が２５０ｇの成体の雄ウィスターラット（Ｗｉ／Ｗｉ、Ｃｈａｒｌｅｓ−Ｒｉｖｅｒｓ社、仏国）をペントバルビタールナトリウム溶液（３０ｍｇ／ｋｇ、Ｃｅｎｔｒａｖｅｔ社、仏国）の腹腔内注入により麻酔した。背部を剃り、消毒して、滅菌のためドレープをかけた。１ｃｍ長の水平切開をメスで背面正中線の左側と右側とにおこなった。創傷の端部を実施例１のナノ粒子製剤で接着及びシールするか（左側）、又は縫合した（エチコン４／０）。
【０１７５】
創傷を手術の１、３、及び４日後に観察した。４日後に、ラットをペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注入により安楽死させ、瘢痕と０．５ｃｍの周囲組織とを切除し、生理食塩水内でやさしくすすぎ、４％のパラホルムアルデヒド溶液内で固定し、脱水、及びパラフィン包埋した。７ミクロン厚の部分を取得し（Ｌｅｉｔｚ  Ｗｅｔｚｌａｒミクロトーム、仏国）、ヘマローン・エロジンで染色し、Ｑキャプチャプロソフトウェア（Ｑｉｍａｇｉｎｇ社、加国）を用いて撮影した。
【０１７６】
外科的処置時に、ナノ粒子製剤は創傷に容易に適用された。経過観察時に創傷リーク、感染、又は炎症反応は観察されなかった。
【０１７７】
［実施例１０：膜調製］
ナノ粒子接着剤粉末（実施例２）及びＦｅ２Ｏ３ナノ粒子接着剤（実施例３）を湿潤ＰＶＡ膜に注いだ。ＰＶＡ・粉末膜をやさしく振って過剰な粉末を除いた。図８は、ナノ粒子接着剤又はＦｅ２Ｏ３ナノ粒子接着剤の肉眼で見える最終結果を示す。
【０１７８】
［実施例１１：肝切除］
肝切除術は、肝臓の転移性又は一次性新生物の対応において、頻度が増加している。この処置による死亡率は着実に減少しているが、関連する罹患率は高止まりしている。罹患率は、特に黄疸及び硬変の患者における、手術の時間と血液喪失とに主に関連する。肝切除術時に、様々な部分からの出血をコントロールすることは外科医が直面する最も重要な問題である。
【０１７９】
この実験において、肝切除術後の出血をコントロールするための、調製ナノ粒子接着剤被覆ＰＶＡ膜（実施例９）の能力が評価された。手順と動物処置とは、仏国立医学研究協会により作成された実験動物管理の原則に従った。雄のウィスターラット（８週）をペントバルビタールナトリウム溶液で麻酔した。腹側正中線開腹術（５ｃｍ）をおこなった。右肝葉を露出し（図９（Ａ））、葉の２／３を完全な横方向に切断した（図９（Ｂ）及び（Ｃ））。そして、部分をナノ粒子接着剤被覆ＰＶＡ膜で覆った（図９（Ｄ））。出血を評価し、そして開腹をバイクリル４／０によって２層で閉鎖した。出血症候群を検出するために、手術直後の間に動物をモニターした。
【０１８０】
［実施例１２：複数層の調製］
脆弱性のある軟組織の補強及び修復（胸壁欠損、縫合線補強、筋皮弁補強、ヘルニア修復、軟組織再建処置（形成外科及び再建手術応用を含む）を含むがこれらに限定されない）のため、並びに縫合糸若しくは縫合糸アンカーによって修復される軟組織の補強のための、一般外科的処置における使用について、組織構築物は言及されている。
【０１８１】
また、組織構築物は、生体材料分野において又は組織工学及び再生医療において自然な細胞環境を再現するため、研究用３Ｄ細胞培養においても用いられる。通常、細胞・薬剤と材料との組合せは、生物学的か又は生理的かの少なくとも一方の機能を、促進するか又は置換するかの少なくとも一方を必要とする。技術的な一課題は、標的臓器におけるこれら構築物の固定である。
【０１８２】
３Ｄシステムを固定するナノ粒子接着剤（実施例２）の能力を評価するために、２層のＳＩＳマトリックス、３Ｄマトリックス、及び１層のＳＩＳによって構成される構築物が作製された。この４層は、ナノ粒子接着剤（実施例２）で共に結合され、固定システムとしてナノ粒子接着剤を用いて皮下にインプラントされる。
【０１８３】
該構築物はエクスビボ実験に使用された。装置をナノ粒子接着剤（実施例２）で腹膜に接着した。図１１に示されるように、鉗子による引っ張りによりこの構造は除去されなかった。
【０１８４】
同様の結果がメッシュで観察された。この実験では、メッシュはナノ粒子接着剤（実施例２）で接着され、そして腹膜に固定された（図１２）。同様の手順がＳＩＳ（登録商標）膜に用いられた（図１２）。
【０１８５】
［実施例１３：皮膚創傷修復におけるＦｅ２Ｏ３ナノ粒子製剤］
全層の１ｃｍ長さの水平切開をメスで背面正中線の左側と右側とに作成した。創傷の端部をブラシで糊付けし、実施例３のＦｅ２Ｏ３ナノ粒子製剤でシールする（右側）か、又は縫合した（エチコン４／０）。粒子堆積の１分後に、創傷はシールされた。手術後３日目に、創傷リーク、感染、又は炎症反応は、ナノ粒子製剤では観察されなかった。肉眼での皮膚瘢痕は両方の創傷閉鎖処置において類似し、Ｆｅ２Ｏ３粒子は７Ｔｅｓｌａ全身ＭＲＩで観察された（矢印）（図１４）。Ｆｅ２Ｏ３粒子は、粒子が示されない縫合創傷と比して、Ｆｅ２Ｏ３処置の部位で観察された（図１５）。
【０１８６】
［実施例１４：皮膚創傷修復におけるナノ粒子接着剤とダーマボンド（登録商標）処置との比較］
全層の１ｃｍ長さの水平切開の後、ナノ粒子（右側）又は形成外科的臨床用（ダーマボンド（登録商標））で、創傷を接着してシールした。手術後３日で、臨床用接着剤で炎症反応が観察された。比較において、ナノ粒子製剤での処置創傷はほぼ修復された。
【０１８７】
［実施例１５：ナノ粒子水溶液による臓器修復、止血、及びインビボにおける医療装置の結合］
＜実験の項＞
シリカＳｉＯ２ＮＰナノ粒子を、ストーバ等の方法（参考文献１７）を用いて調製した。特に６００ｍＬの無水エタノールと３６ｍＬの水酸化アンモニウムとの溶液（水において３５重量％）を丸底フラスコに添加し、５分間撹拌した。そして１８ｍＬのＴＥＯＳを素早く注ぎ、結果の溶液を室温で一晩撹拌した。シリカ粒子を遠心分離（７６００ｒｐｍ、４５分）によって回収し、無水エタノールで洗浄し、続いて４回の遠心分離分散をおこなった。最後に、シリカ粒子を６時間以上８０℃で空気乾燥させた。動的光散乱法（ＤＬＳ）と透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）とを用いて粒子の特性評価をおこなった。粒子の流体力学的半径（ＤＬＳ）は８０ｎｍであり、多分散性指数は１５％であった。ＴＥＭ画像分析から測定された半径は約５０ｎｍであった（補足情報として図Ｓ４）。粒子をミリＱ水に３０重量％で分散させた。５２重量％のシリカ粒子濃度で、ｐＨ９であり、約１５ｎｍの粒子半径を有する、シリカルドックス（Ｌｕｄｏｘ）（登録商標）ＴＭ−５０水溶液をアルドリッチ社から購入し、受け取った状態で使用した。
【０１８８】
酸化鉄Ｆｅ２Ｏ３ＮＰナノ粒子溶液を、市販において入手可能な（アルファエイサー社から購入したＮａｎｏＡｒｃ）、２０〜４０ｎｍの直径と３０〜６０ｍ２／ｇと等しい表面領域の磁性Ｆｅ２Ｏ３ナノ粒子を用いて調製した。特に、０．５０６７ｇのＦｅ２Ｏ３ナノ粒子を、超音波処理を介して８ｍＬのミリＱ水に５分間分散させた。続いて、分散剤を、１００ｍＬの０．０２Ｍクエン酸が事前に装填され、錨型ガラス撹拌棒を備えたガラスリアクターに移し、一晩機械的撹拌下に置いた。フラスコ内の粒子収集の後、それらを磁石を用いて移し、ミリＱ水で３回洗浄した。クエン酸粒子を、超音波処理を介して１２ｍＬのミリＱ水に再分散させ、４２．２ｇ／Ｌ濃度の一次Ｆｅ２Ｏ３粒子を得るために４０μＬの３５％ｗ／ｗＮＨ４ＯＨ水溶液で解膠させた。ｐＨ計紙を用いて測定された溶液のｐＨは７〜７．５であると分かった。補足情報の図Ｓ５は、Ｆｅ２Ｏ３ＮＰナノ粒子のＴＥＭ画像を表す。
【０１８９】
＜結果と検討＞
出血の停止（止血）、体液リークの防止、創傷閉鎖、及び臓器修復は、医療的及び外科的診療において日常的な課題である（参考文献１）。縫合糸及びステープルは標準的且つ効果的な方法である。縫合糸は、身体の近づきにくい領域又は最小限に侵襲的な手術において未だ必要とされ得る。残念なことに、縫合糸は、組織、特に肝臓（参考文献２）、脾臓（参考文献３）、腎臓（参考文献４）、又は肺（参考文献５）などの軟組織に対して外傷性がある。この１０年の間、原位置での重合又は架橋反応に依存する合成又は生物学的組織接着剤が補完的技術として発展している（参考文献１ｃ、６）。しかし、臨床的診療において現在利用可能な組織接着剤は、毒性、強度の不足、及び／又は過剰な膨張性など重大な固有の制約を示す（参考文献１ｃ、６ｃ、７）。生物模倣的手法、及び順応的接着強度を備えたポリマー材料を産生する新規の化学は開発中である（参考文献６ｂ、６ｅ、８）。ポリマーを用いる接着又はシールは実施において複合的処理として残存し、インビボにおける接着適用の前若しくはインビボにおける開始の前の厳重な保管及び調製条件と、化学重合若しくは架橋反応の制御との両方を必要とする。
【０１９０】
近年では、ハイドロゲルの接着に対する新規の手法が提案されている（参考文献９）。これは、ポリマー接着剤の代わりに水性ナノ粒子溶液の使用に依存する。この方法は化学反応を必要とせず、ナノ粒子溶液の液滴をゲル表面に拡げ、ゲル片を接触させる。ゲル表面に吸着されるナノ粒子は、片同士の間のコネクタとして作用し、接着を確実にする。接着強度は、ナノ粒子に吸着されるゲルの高分子によってもたらされる。強制下において、吸着層はエネルギーを再編成、消散し、界面破壊の広がりをを抑止することができる。この手法は合成ハイドロゲルに限定されず、接着は、エクスビボでシリカナノ粒子溶液を用いて子牛肝臓の２薄片について示された。
【０１９１】
粒子ナノ架橋による接着の原理が創傷閉鎖に適用され得るということが提案される。しかし、ポリマー組織接着剤における数十年の研究は、血液の存在下において適切な接着を得、且つ臨床上の実施に適合する短時間内でこれを達成することがいかに大きな課題であるかを示している。さらに、接着接合部は、閉鎖後に、組織動作又は体液の流れなどのインビボ条件の制約に耐える必要がある。本明細書では、皮膚や肝臓など２つの大きく異なるタイプの組織で、ラットにおける修復のためのシリカナノ粒子水溶液の適応性が、インビボにおいて示される。また、強力且つ迅速な創傷閉鎖と修復とをおこなうために酸化鉄ナノ粒子が用いられることが可能であることも示される。酸化鉄ナノ粒子は代謝され、追加の利点として、臨床上の原位置での観察を可能にする磁気共鳴画像法においてコントラストを示し得る（参考文献１０）。
【０１９２】
創傷閉鎖は、ナノ粒子によりもたらされる接着から利益を得られる唯一の適用分野ではない。例として、肝切除術は、肝臓の転移性又は一次性新生物の対応について頻度が増加している。この処置による死亡率は着実に減少しているが、主に手術時間と血液喪失に関連する罹患率は、特に硬変の患者において高止まりしている。肝切除術時に出血をコントロールすることは外科医が直面する大きな問題である（参考文献２、５ａ、７ｃ、１１）。粒子ナノ架橋はラットの肝切除後に迅速且つ永続的な止血のための手段を提供できるということが本明細書において示される。つまり、ポリマー合成フィルムは、ナノ粒子をその表面に吸着することによってナノ粒子で被覆され、激しく出血する肝臓部位を被覆するように広げられる。１分以内で強力な接着及び永続的な止血がおこなわれる。
【０１９３】
同様に、補綴、医療、及び組織工学装置を、湿潤且つ動作環境にある臓器に取り付けるというナノ架橋の可能性を例示するために、シリカナノ粒子の水溶液を用いて、鼓動するラットの心臓に３Ｄ組織工学足場を永続的に固定した。
【０１９４】
組織表面における吸着を最適化するために、ポリマー層によって安定化されるナノ粒子の使用を回避することは有利である。実際に、グラフト又は吸着されたポリマーは、細胞間（マクロ）分子により効果的に反発されて、組織表面に粒子が吸着することを防止することができる。このように、身体において循環するように最適化されたナノ粒子は回避される必要がある。また２つのタイプのナノ粒子がこの研究に用いられた。約５０ｎｍの半径を有するシリカナノ粒子（ＳｉＯ２ＮＰ）をストーバー法により合成し、脱イオン化水において３０重量％の濃度（ｐＨ＝８．５）の溶液として又は示唆される場合に粉末として適用した。酸化鉄Ｆｅ２Ｏ３ナノ粒子（Ｆｅ２Ｏ３ＮＰ）をアルファエイサー社から購入し、クエン酸により安定化し、解膠して、ミリＱ水の水溶液において４２ｇ／Ｌで用いた。
【０１９５】
すべての手順と動物処置とは、国立医学研究協会により発行された実験動物管理の原則に従った（仏国農業省による承認番号００６２３５）。皮膚創傷では、閉鎖装置の選択は実質的に創傷の深さ次第である。表面裂傷では、縫合糸、接着テープ、及びシアノアクリレート接着剤（２−オクチルシアノアクリレート、Ｎ−ブチル−２−シアノアクリレート−メタクリロキシスルホラン、Ｎ−ブチル−２−シアノアクリレートなど）の使用がヒトにおいて選択される現在の方法である（参考文献１ｃ）。深い創傷では、閉鎖縫合は臨床における高品質の標準法である（図１６）（参考文献１ａ、１ｂ、１２）。実際に、シアノアクリレート接着剤は、硬直的な接合部を形成し、局所的な組織反応を誘発させる（毒性及び／又は炎症）生細胞と接触するため、この条件では適切に用いられることができない。
【０１９６】
ナノ粒子は、そのサイズのため、自然な創傷治癒過程に実質的に影響を与えず、肉眼的な硬直性バリアの形成をもたらさないということが期待される。故に、全層皮膚切開のナノ架橋による修復が目的とされ、ウィスターラットにおいて結果的な治癒が縫合切開の治癒と比較された。治癒は皮膚厚次第であり、局所的な皮膚張力状態次第であるので（参考文献１ａ、１３）、薄い腹部皮膚と厚い背部皮膚との２つの異なる部位における切開創モデルが検証され、結果が比較された。
【０１９７】
長さ１．５ｃｍ及び深さ３ｍｍの背部創傷を、ストーバーシリカ（ＳｉＯ２ＮＰ）、市販のシリカ懸濁剤ルドックス（Ｌｕｄｏｘ）（登録商標）ＴＭ５０、又は酸化鉄（Ｆｅ２Ｏ３ＮＰ）ナノ粒子溶液によってナノ架橋し、非再吸収性臨床用糸（４／０エチコン）による標準的な縫合と市販のシアノアクリレート接着剤（ダーマボンド（登録商標）、Ｈｉｓｔａｃｒｙｌ）と比較した。ナノ粒子溶液を創傷の一端部にブラシ（ｎ＝６）又はマイクロピペット（ｎ＝５）で塗布し、２つの端部を手動で共に接合し、接触するように押し付けた。マイクロピペットを用いることによって、ナノ粒子溶液塗布量を変化（２μｌ〜１５μｌ）させることができる。創傷表面に増大する過剰溶液は圧迫で取り除かれた。創傷端では、創傷が閉鎖される時間である１分間未満、手動で接触が維持された。創傷は、経過観察時にすべての動物について再開口しなかった。肉眼での結果では、病理学的炎症又は壊死は示されなかった（図１６及び図１７）。テストされたすべてのナノ粒子について、瘢痕は審美的であり、多くの皮膚手術領域に有利である外観であった。さらに、ナノ架橋は、最適なアライメントを得るために創傷端部を容易に再配置及び調整することを可能にする。再配置は縫合において原理的に可能であるが、熟練した人材による縫合糸の除去を必要とし、手術時間を延長させ、治癒を遅延する局所的外傷を増加させる。
【０１９８】
ブラシ又はマイクロピペットにより適用されるナノ粒子の存在は、治癒過程の第１段階、つまり出血を抑止し且つ細胞及び死亡組織を取り除く血管凝血形成と炎症とを変化させない（参考文献１４）。縫合糸では、肉芽組織が、細胞のための移動構造として働く新規の結合マトリックスを形成する。Ｆｅ２Ｏ３粒子では、ヘマトキシリンフロキシンポンソー染色が少量の集合体の存在を示した（図１７）。粒子集合をコントロールすることは重要である。事実、粒子凝集体は、溶液よりもシリカナノ粒子粉末が拡げられるときに、適切な創傷閉鎖及び治癒を抑制する。
【０１９９】
焼灼、縫合糸、又は止血シーラントは、肝臓、脾臓、又は腎臓など血液が深く浸透する柔らかく湿潤な組織の表面裂傷を処置することが可能である（参考文献２、１１ａ−ｄ、１１ｇ）。しかしながら、深い創傷の閉鎖へのこれらの技術の使用は大きな課題である。ラットの右肝葉における１．５ｃｍの長さ及び６ｍｍの深さの水平切開をメスでおこなった。修復のため、ＳｉＯ２又はＦｅ２Ｏ３ナノ粒子溶液を、出血する損傷領域にピペットで堆積した。創傷の２つの端部を手動で共に接合し、接触を維持した。約１分後に止血が完了し、損傷は閉鎖を維持した。対照実験では、ナノ粒子溶液の非存在下において、機械的な圧力によりいずれの永続的な止血ももたらされなかった。ラットを手術直後の間にモニターし、出血症候群は検出されなかった（ｎ＝３）。手術後３日目に、両肉眼による肝臓観察から、薄い瘢痕組織が示された（図１８）。組織学的研究により、損傷の２端部間の薄い肉芽組織の存在が明らかにされた。ナノ架橋は止血、胆汁うっ滞、及び創傷閉鎖だけでなく、ナノ粒子溶液の適用により影響を受けない肝機能をも確実にする。Ａｌａｔ及びＡｓａｔ酵素はそれぞれ、手術前に２６Ｕ／Ｌと８１Ｕ／Ｌ、並びにＳｉＯ２ＮＰによる修復の３日後に２４Ｕ／Ｌと７４Ｕ／Ｌとになるように測定された。総ビリルビンは通常の範囲であった（手術前と手術後３日にそれぞれ１．４μｍｏｌ／Ｌと１．５μｍｏｌ／Ｌ）。
【０２００】
肝切除術後の止血について、出血する肝臓部位に膜をしっかりと取り付けるためにナノ粒子の使用が提案される。そのような手法の可能性を例示するために、表面がシリカナノ粒子で被覆されたポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）膜が用いられる（参考文献１５）。ＰＶＡフィルムをホスフェート緩衝生理食塩溶液において膨潤させた。被覆はＳｉＯ２ＮＰ粉末を膨潤フィルム表面に拡げることでおこなった。付着されなかったシリカ粒子は、フィルムをやさしく振って取り除かれた。腹側正中線開腹術（５ｃｍ）をウィスターラットにおこなった。右肝葉を露出し、葉の２／３の切除により完全な横方向に切断し、出血部位に対して被覆膜を数秒間軽く押圧した（図１８）。直ちに止血がおこなわれた。１５分のモニターの後、腹壁をバイクリル４／０で閉鎖し、ラットは手術直後の間に出血症候群のいずれの兆候もなくモニターされた。図１８に示されるように、手術３日後に、病理的炎症も出血も損傷部位において観察されなかった。
対照実験において、ＳｉＯ２被覆のないＰＶＡ膜では、止血シールは得られなかった。
【０２０１】
出血を止めるために肝組織に固定された膜について、臓器の動作は制限された。多くの臨床的条件において、膜、医療装置、又は組織工学的構築物を、鼓動する心臓など重大な収縮をうける臓器に固定することは重要である（参考文献８ａ、１６）。接着剤の適用はさらにより要求が多く、可能であれば、その毒性や湿潤条件における適用の困難性にも関わらず、縫合又はアノアクリレート接着剤が用いられる。ナノ粒子によりもたらされる接着がインビボの厳しい条件に耐えられ、装置の滑りを防ぐことができるかどうかを確認するために、足場を鼓動するラットの心臓に固定するナノ架橋の能力が評価された。ラットを麻酔し、気管挿管と人工呼吸とをおこなった。開胸し、シリカラドックス（Ｌｕｄｏｘ）(登録商標)ＴＭ５０の滴を心臓表面にブラシで塗布した。細胞治療に最適化された孔性多糖類生分解性ハイドロゲルから製造された直径６ｍｍの３Ｄ足場（参考文献１６）は、ナノ粒子で被覆された表面に接触され、しっかりとした固定を維持し、心臓収縮と湿潤環境に耐えた。３日後に再胸開され、３Ｄ足場は心臓上に未だ目に見えた（図１９）。肉眼での評価ではいずれの炎症兆候も示されず、予期されるように多糖類足場の分解が起こり始めた。
【０２０２】
要約すると、ナノ粒子水溶液による迅速且つ強力な接着が非常に異なる臨床的条件において有利に用いられ得るということが示された。皮膚創傷では、優れた審美的治癒がおこなわれ、修復処置ではいずれの特定の調製又は訓練も必要とされない。肝臓の場合において本明細書に示されるナノ架橋による出血のコントロールと組織修復とは、脾臓、腎臓、心臓、及び肺手術において用いられ得る。密着シーリングが必要とされる場合、ナノ架橋は吻合術及び従来的な縫合処置を補完し得る。医療装置の固定の可能性は、修復及び再生医療における新規の適用に通じ得る。化学的観点から、本明細書に記載される原理は、シリカ及び酸化鉄ナノ粒子に限定されず、サイズ、形状、及び表面化学について多くの可能な選択がある。特に、皮膚感染又は薬剤送達システムのための銀ナノ粒子など内在的生物学的効果を有するナノ粒子は、有用な可能性を提供し得る。臨床的実施への移行は、安全性及び毒性の入念な検査を必要とする。ナノ架橋による接着の生物学的機構をより理解することで次世代の組織接着剤の設計が導かれるであろう。
【０２０３】
参考文献
本願を通して、本発明が関連する技術分野は種々の参考文献に記載される。これら参考文献の公開は、参照によって本開示に組み込まれる。
【０２０４】
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【図１】
0006437552.tif 000002
【図２】
0006437552.tif 000003
【図３】
0006437552.tif 000004
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
0006437552.tif 000008
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
0006437552.tif 000017
【図１７】
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【図１８】
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