(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006370368.tif 000093
(I)
［式中、
Ａ1は、−Ｃ＝Ｏであり、かつ、Ａ2は、−Ｏ−および−ＮＲ6から選択され、
あるいは、Ａ1は、−ＮＲ5であり、かつ、Ａ2は、−Ｃ＝Ｏであり、
Ｒ1は、−Ｈ、−ＯＨまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ2は、１つまたは複数のＲ7で独立に置換されていてもよい、フェニル、−Ｃ5-8シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、６〜９員の複素環から選択され、
Ｒ3は、−Ｈ、−Ｃ1-3アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ4は、−Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ5は、−Ｈ、−Ｃ1-3アルキルまたは６員のヘテロアリールであり、
Ｒ6は、−Ｎ（−Ｃ1-3アルキル）2で置換されていてもよい−Ｃ1-3アルキルであり、もしくはＲ6は、６員の複素環であり、
またはＲ1およびＲ6は、一緒になって、５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ7は、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキルから選択され、−Ｃ1-3アルキルは、モルホリンで置換されていてもよく、
式（Ｉ）の化合物は、塩の形態で存在してもよい］。
【請求項２】
Ａ1が、−Ｃ＝Ｏであり、Ａ2が、ＮＲ6であり、Ｒ6が、−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）3−Ｎ（ＣＨ3）2−Ｎ−メチル−ピペリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ1が、ＮＲ5であり、Ａ2が、−Ｃ＝Ｏであり、Ｒ5が、−Ｈ、−ＣＨ3またはピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ3である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ａ1が、−Ｃ＝Ｏであり、Ａ2が、ＮＲ6であり、Ｒ6およびＲ1が、一緒になって、オキサゾリジンまたは［１，３］オキサジンを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、１つまたは複数の独立に選択されるハロゲン、−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3および−ＣＨ2−モルホリンで置換されていてもよいフェニルである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはスピロ［３．５］ノナンである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が、−ＣＨ3またはテトラヒドロフランで置換されていてもよいチオフェニルまたはピリジルである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3が、−ＣＨ3または−ＯＣＨ3である、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4が、−Ｈまたは−ＣＨ3である、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ5が、−Ｈ、−ＣＨ3またはピリジルである、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
【化２】
0006370368.tif 000094
0006370368.tif 000095
0006370368.tif 000096
0006370368.tif 000097
から選択される化合物であって、塩の形態で存在してもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
活性物質としての請求項１から１２までのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の１つもしくは複数の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する医薬調製物。
【請求項１４】
がんの治療および／または予防に使用するための、請求項１３に記載の医薬調製物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006370368.tif 000002
(I)
［式中、基Ｒ1〜Ｒ4、Ａ1およびＡ2は、特許請求の範囲および明細書に記載の意味を有する］に関する。本発明の化合物は、過度のまたは異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適しており、このような化合物を含有する医薬調製物および医薬品としてのそれらの使用が提供される。本発明の化合物は、ＢＲＤ４阻害剤である。
【背景技術】
【０００２】
修飾により、ＤＮＡとヒストン八量体（octomer）の相互作用が静電気の変化によって和らげられるので、ヒストンアセチル化は、通常、遺伝子転写の活性化との関連が最も大きい。この物理的変化に加えて、特異的タンパク質がヒストン内でアセチル化リシン残基に結合して、エピジェネティックコードを読み取る。ブロモドメインは、ヒストンとの関連に限らず、一般にアセチル化リシン残基に結合するタンパク質内の小さい（約１１０アミノ酸）特徴的なドメインである。ブロモドメインを含有していることが公知の約５０種のタンパク質のファミリーが存在し、それらは細胞内で様々な機能を有する。
【０００３】
ブロモドメインを含有するタンパク質のＢＥＴファミリーは、４つのタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤ−Ｔ）を含み、これらのタンパク質は、近接する２つのアセチル化リシン残基に結合して、相互作用の特異性を増大することができるタンデムブロモドメインを含有する。近年の研究では、がんにおいてＢＲＤ４を標的とする、説得力のある論拠が確立されている。ＢＲＤ４は、細胞周期のＧ１期に入っている間も、発現した遺伝子の転写開始部位に結合したままであり、陽性転写伸長因子複合体（Ｐ−ＴＥＦｂ）を動員するように機能して、増殖促進遺伝子の発現を増大する（Yang and Zhou、Mol. Cell. Biol. 28, 967, 2008）。重要なことに、ＢＲＤ４は、ヒト扁平上皮癌の侵襲性形態において、反復性ｔ（１５；１９）染色体転座の構成成分と同定されている（French et al., Cancer Res. 63, 304, 2003）。このような転座は、いわゆるＮＵＴ正中癌（ＮＭＣ）を遺伝的に定義付けるＮＵＴ（精巣の核タンパク質）タンパク質とのインフレームキメラとして、ＢＲＤ４のタンデムＮ末端ブロモドメインを発現する。患者由来のＮＭＣ細胞株における機能研究では、これらの悪性細胞の増殖および分化の阻止を維持するのに極めて重要な、ＢＲＤ４−ＮＵＴ腫瘍性タンパク質の役割が検証されている。さらに、ＢＲＤ４は、遺伝的に定義付けられたＡＭＬマウスモデルにおいて、非常に重要な感受性決定因子と同定されている（Zuber et al., Nature 2011 478(7370):524-8）。ＢＲＤ４を抑制すると、最終骨髄分化を伴って、インビトロおよびインビボで強い抗白血病効果が得られた。興味深いことに、ＢＲＤ４の阻害によって、調査した広範囲のマウスおよびヒト白血球細胞株においてＭＹＣの下方制御が誘発された。このことは、小分子ＢＲＤ４阻害剤が、様々なＡＭＬサブタイプにおいてＭＹＣ経路を抑制する手段を提供し得ることを示している。
【０００４】
最後に、ＢＥＴファミリーの他のファミリーメンバーも、細胞周期の制御または実行状態においていくつかの機能を有することが報告されており、細胞分裂中も染色体と複合体を形成したままであることが示されており、このことは、エピジェネティックメモリーを維持する上である役割を有することを示唆している（Leroy et al, Mol. Cell. 2008 30(1):51-60）。
ブロモドメイン阻害剤の例は、ＷＯ２０１１／０５４５５３に開示されているベンゾジアゼピン誘導体、およびＷＯ２０１１／０５４８４６に開示されているイミダゾ［４，５］キノリン誘導体である。
したがって、がんなどの過度のまたは異常な細胞増殖を特徴とする疾患の予防および／または治療に有用なＢＲＤ４阻害剤を提供する必要がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化２】
0006370368.tif 000003
(I)
［式中、
Ａ1は、−Ｃ＝Ｏおよび−ＮＲ5から選択され、
Ａ2は、−Ｏ−、−Ｃ＝Ｏおよび−ＮＲ6から選択され、
Ｒ1は、−Ｈ、−ＯＨまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ2は、１つまたは複数のＲ7で独立に置換されていてもよい、フェニル、−Ｃ5-8シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、６〜９員の複素環から選択され、
Ｒ3は、−Ｈ、−Ｃ1-3アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ4は、−Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ5は、−Ｈ、−Ｃ1-3アルキルまたは６員のヘテロアリールであり、
Ｒ6は、−Ｎ（−Ｃ1-3アルキル）2で置換されていてもよい−Ｃ1-3アルキルであり、もしくはＲ6は、６員の複素環であり、
またはＲ1およびＲ6は、一緒になって、５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ7は、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキルから選択され、−Ｃ1-3アルキルは、モルホリンで置換されていてもよく、
式（Ｉ）の化合物は、塩の形態で存在してもよい］
に関する。
【０００６】
好ましい一実施形態では、本発明は、Ａ1が、−Ｃ＝Ｏであり、Ａ2が、ＮＲ6であり、Ｒ6が、−ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）3−Ｎ（ＣＨ3）2  −Ｎ−メチル−ピペリジニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、Ａ1が、ＮＲ5であり、Ａ2が、−Ｃ＝Ｏであり、Ｒ5が、−Ｈ、−ＣＨ3またはピリジルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、Ａ1が、ＮＲ5であり、Ａ2が、−Ｏ−である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００７】
好ましい一実施形態では、本発明は、Ｒ1が、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ3である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００８】
好ましい一実施形態では、本発明は、Ｒ2が、１つまたは複数の独立に選択されるハロゲン、−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3および−ＣＨ2−モルホリンで置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、Ｒ2が、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはスピロ［３．５］ノナンである、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、Ｒ2が、−ＣＨ3またはテトラヒドロフランで置換されていてもよいチオフェニルまたはピリジルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、Ｒ3が、−ＣＨ3または−ＯＣＨ3である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００９】
好ましい一実施形態では、本発明は、Ｒ4が、−Ｈまたは−ＣＨ3である、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、Ｒ5が、−Ｈ、−ＣＨ3またはピリジルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、Ａ1が、−Ｃ＝Ｏであり、Ａ2が、ＮＲ6であり、Ｒ6およびＲ1が、一緒になって、オキサゾリジンまたは［１，３］オキサジンを形成する、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１０】
さらなる一実施形態では、本発明は、がんの治療に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
さらなる一実施形態では、本発明は、がんの治療および／または予防に使用するための、説明および特許請求の範囲において本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる一般式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる一実施形態では、本発明は、説明および特許請求の範囲において本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる、活性物質としての一般式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物を、従来の賦形剤および／または担体と組み合わせて含んでいてもよい医薬調製物に関する。
さらなる一実施形態では、本発明は、説明および特許請求の範囲において本明細書に記載の実施形態のいずれか１つによる一般式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の１つ、ならびに式（Ｉ）とは異なる少なくとも１つの他の細胞増殖抑制性または細胞傷害性の活性物質を含む医薬調製物に関する。
本発明はさらに、一般式（Ｉ）の化合物の水和物、溶媒和物、多形、代謝産物、誘導体およびプロドラッグに関する。
本発明はさらに、一般式（Ｉ）の化合物と、無機または有機酸または塩基との薬学的に許容される塩に関する。
【００１１】
別の態様では、本発明は、医薬品としての、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、ヒトまたは動物の身体を治療する方法で使用するための、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、がん、感染症、炎症および自己免疫疾患の治療および／または予防において使用するための、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、ヒトおよび動物の身体のがん、感染症、炎症および自己免疫疾患を治療および／または予防する方法で使用するための、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、がんの治療および／または予防において使用するための、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、がんの治療および／または予防において、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を使用することに関する。
別の態様では、本発明は、ヒトまたは動物の身体のがんを治療および／または予防する方法で使用するための、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、造血器悪性腫瘍、好ましくはＡＭＬ、ＭＭの治療および／または予防に使用するための、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、固形腫瘍、好ましく肺、肝臓、結腸、脳、甲状腺、膵臓、乳房、卵巣および前立腺がんの治療および／または予防に使用するための、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つをヒトに投与するステップを含む、がんを治療および／または予防する方法に関する。
別の態様では、本発明は、活性物質としての一般式（Ｉ）の１つもしくは複数の化合物または薬学的に許容されるその塩を、従来の賦形剤および／または担体と組み合わせて含有してもよい医薬調製物に関する。
別の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つ、および式（Ｉ）とは異なる少なくとも１つの他の細胞増殖抑制性または細胞傷害性の活性物質を含む医薬調製物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
定義
ここで具体的に定義されていない用語は、全開示および状況を全体的に考慮して当業者に明らかとなる意味を有する。
本明細書で使用される場合、別段記載されない限り、以下の定義を適用する。
以下に定義の基、ラジカル、または部分では、炭素原子の数は、しばしば基に先行して特定され、例えば−Ｃ1-5アルキルは、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般に、２つ以上のサブグループを含む基については、命名されている最初のサブグループはラジカル結合点であり、例えば置換基−Ｃ1-5アルキル−Ｃ3-10シクロアルキルは、Ｃ1-5アルキルに結合しているＣ3-10シクロアルキル基を意味し、−Ｃ1-5アルキルは、コア構造または置換基が結合している基に結合している。
【００１４】
１つまたは複数のヘテロ原子（ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル（heterocycylalkyl））を含有する基におけるメンバーの数の表示は、すべての環員もしくは鎖員の総原子数、またはすべての環員および鎖員の合計に関する。
当業者は、窒素原子を含有する置換基が、アミンまたはアミノと示され得ることも理解されよう。また同様に、酸素原子を含有する基は、−オキシ、例えばアルコキシと示され得る。また−Ｃ（Ｏ）−を含有する基は、カルボキシと示され、−ＮＣ（Ｏ）−を含有する基は、アミドと示され、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−を含有する基は、尿素と示され、−ＮＳ（Ｏ）2−を含有する基は、スルホンアミドと示され得る。
【００１５】
アルキルは、直鎖および分岐形態の両方で存在することができる一価の飽和炭化水素鎖を示す。アルキルが置換される場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素原子上で、各場合、一置換または多置換によって互いに独立に起こり得る。
用語「Ｃ1-5アルキル」には、例えば、メチル（Ｍｅ；−ＣＨ3）、エチル（Ｅｔ；−ＣＨ2ＣＨ3）、１−プロピル（ｎ−プロピル；ｎ−Ｐｒ；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ；イソ−プロピル；−ＣＨ（ＣＨ3）2）、１−ブチル（ｎ−ブチル；ｎ−Ｂｕ；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−１−プロピル（イソ−ブチル；ｉ−Ｂｕ；−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル；ｓｅｃ−Ｂｕ；−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−２−プロピル（ｔｅｒｔ−ブチル；ｔ−Ｂｕ；−Ｃ（ＣＨ3）3）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2）、３−メチル−１−ブチル（イソ−ペンチル；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、２，２−ジメチル−１−プロピル（ネオ−ペンチル；−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）である。
【００１６】
用語プロピル、ブチル、ペンチル等は、任意のさらなる定義がない場合、対応する炭素原子数を有する飽和炭化水素基を意味し、すべての異性体形態が含まれる。
アルキルに関する先の定義は、アルキルが、例えばＣx-y−アルキルアミノまたはＣx-y−アルキルオキシまたはＣx-y−アルコキシ（Ｃx-y−アルキルオキシおよびＣx-y−アルコキシは、同じ基を示す）などの別の基の一部である場合にも適用される。
用語アルキレンは、アルキルからも導出され得る。アルキレンは、アルキルとは異なり二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、アルキルの水素原子を除去することによって生じる。対応する基は、例えば−ＣＨ3および−ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ3および−ＣＨ2ＣＨ2または＞ＣＨＣＨ3等である。
【００１７】
用語「Ｃ1-4−アルキレン」には、例えば、−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2）−および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−が含まれる。
アルキレンの他の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１，３−ジメチルプロピレン等である。
【００１８】
一般用語プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン等は、任意のさらなる定義がない場合、対応する炭素原子数を有する、想定されるすべての異性体形態を意味し、すなわちプロピレンには１−メチルエチレンが含まれ、ブチレンには１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレンおよび１，２−ジメチルエチレンが含まれる。
【００１９】
アルキレンに関する先の定義は、アルキレンが、例えばＨＯ−Ｃx-y−アルキレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-y−アルキレンオキシなどの別の基の一部である場合にも適用される。
アルキルとは異なり、アルケニルは、少なくとも２つの炭素原子からなり、その少なくとも２つの隣接する炭素原子は、Ｃ−Ｃ二重結合によって一緒になって結合している。本明細書で先に定義した、少なくとも２つの炭素原子を有するアルキルにおいて、隣接する炭素原子上の２つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が飽和して、第２の結合を形成する場合には、対応するアルケニルが形成される。
アルケニルの例は、ビニル（エテニル）、プロパ−１−エニル、アリル（プロパ−２−エニル）、イソプロペニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、２−メチル−プロパ−２−エニル、２−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチル−プロパ−２−エニル、１−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチリデンプロピル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−２−エニル、ペンタ−３−エニル、ペンタ−４−エニル、３−メチル−ブタ−３−エニル、３−メチル−ブタ−２−エニル、３−メチル−ブタ−１−エニル、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、ヘキサ−５−エニル、２，３−ジメチル−ブタ−３−エニル、２，３−ジメチル−ブタ−２−エニル、２−メチリデン−３−メチルブチル、２，３−ジメチル−ブタ−１−エニル、ヘキサ−１，３−ジエニル、ヘキサ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，３−ジエニル、ブタ−１，３−ジエニル、２，３−ジメチルブタ−１，３−ジエン等である。
【００２０】
一般用語プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル等は、任意のさらなる定義がない場合、対応する炭素原子数を有する、想定されるすべての異性体形態を意味し、すなわちプロペニルにはプロパ−１−エニルおよびプロパ−２−エニルが含まれ、ブテニルにはブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、１−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチル−プロパ−２−エニル等が含まれる。
アルケニルは、任意選択により、二重結合（複数可）に関してシスもしくはトランス、またはＥもしくはＺ配置で存在することができる。
【００２１】
アルケニルに関する先の定義は、アルケニルが、例えばＣx-y−アルケニルアミノまたはＣx-y−アルケニルオキシなどの別の基の一部である場合にも適用される。
アルキレンとは異なり、アルケニレンは、少なくとも２つの炭素原子からなり、その少なくとも２つの隣接する炭素原子は、Ｃ−Ｃ二重結合によって一緒になって結合している。本明細書で先に定義した、少なくとも２つの炭素原子を有するアルキレンにおいて、隣接する炭素原子における２つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が飽和して、第２の結合を形成する場合には、対応するアルケニレンが形成される。
アルケニレンの例は、エテニレン、プロペニレン、１−メチルエテニレン、ブテニレン、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１，１−ジメチルプロペニレン、２，２−ジメチルプロペニレン、１，２−ジメチルプロペニレン、１，３−ジメチルプロペニレン、ヘキセニレン等である。
【００２２】
一般用語プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン等は、任意のさらなる定義がない場合、対応する炭素原子数を有する、想定されるすべての異性体形態を意味し、すなわちプロペニレンには１−メチルエテニレンが含まれ、ブテニレンには１−メチルプロペニレン、２−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレンおよび１，２−ジメチルエテニレンが含まれる。
アルケニレンは、任意選択により、二重結合（複数可）に関してシスもしくはトランス、またはＥもしくはＺ配置で存在することができる。
【００２３】
アルケニレンに関する先の定義は、アルケニレンが、例えばＨＯ−Ｃx-y−アルケニレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-y−アルケニレンオキシなどの別の基の一部である場合にも適用される。
アルキルとは異なり、アルキニルは、少なくとも２つの炭素原子からなり、その少なくとも２つの隣接する炭素原子は、Ｃ−Ｃ三重結合によって一緒になって結合している。本明細書で先に定義した、少なくとも２つの炭素原子を有するアルキルにおいて、各場合、隣接する炭素原子における２つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が飽和して、２つのさらなる結合を形成する場合には、対応するアルキニルが形成される。
アルキニルの例は、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、１−メチル−プロパ−２−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−２−イニル、ペンタ−３−イニル、ペンタ−４−イニル、３−メチル−ブタ−１−イニルである。
【００２４】
一般用語プロピニル、ブチニル、ペンチニル等は、任意のさらなる定義がない場合、対応する炭素原子数を有する、想定されるすべての異性体形態を意味し、すなわちプロピニルには、プロパ−１−イニルおよびプロパ−２−イニルが含まれ、ブチニルにはブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、１−メチル−プロパ−１−イニル、１−メチル−プロパ−２−イニルが含まれる。
炭化水素鎖は、少なくとも１つの二重結合および少なくとも１つの三重結合の両方を担持する場合、定義によりアルキニルサブグループに属する。
アルキニルに関する先の定義は、アルキニルが、例えばＣx-y−アルキニルアミノまたはＣx-y−アルキニルオキシなどの別の基の一部である場合にも適用される。
【００２５】
アルキレンとは異なり、アルキニレンは、少なくとも２つの炭素原子からなり、その少なくとも２つの隣接する炭素原子は、Ｃ−Ｃ三重結合によって一緒になって結合している。本明細書で先に定義した、少なくとも２つの炭素原子を有するアルキレンにおいて、各場合、隣接する炭素原子における２つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が飽和して、２つのさらなる結合を形成する場合には、対応するアルキニレンが形成される。
アルキニレンの例は、エチニレン、プロピニレン、１−メチルエチニレン、ブチニレン、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレン、ペンチニレン、１，１−ジメチルプロピニレン、２，２−ジメチルプロピニレン、１，２−ジメチルプロピニレン、１，３−ジメチルプロピニレン、ヘキシニレン等である。
【００２６】
一般用語プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン等は、任意のさらなる定義がない場合、対応する炭素原子数を有する、想定されるすべての異性体形態を意味し、すなわちプロピニレンには１−メチルエチニレンが含まれ、ブチニレンには１−メチルプロピニレン、２−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレンおよび１，２−ジメチルエチニレンが含まれる。
【００２７】
アルキニレンに関する先の定義は、アルキニレンが、例えばＨＯ−Ｃx-y−アルキニレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-y−アルキニレンオキシなどの別の基の一部である場合にも適用される。
ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄原子を意味する。
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）は、炭化水素鎖の１つまたは複数の水素原子を、同じでも異なっていてもよいハロゲン原子によって互いに独立に置き換えることによって、既に定義のアルキル（アルケニル、アルキニル）から導出される。ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）がさらに置換される場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）の例は、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ3、−ＣＨＦＣＨ3、−ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ＝ＣＦ2、−ＣＣｌ＝ＣＨ2、−ＣＢｒ＝ＣＨ2、−Ｃｌ＝ＣＨ2、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ3、−ＣＨＦＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨＦＣＨ2ＣＦ3等である。
既に定義のハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）から、用語ハロアルキレン（ハロアルケニレン、ハロアルキニレン）も導出される。ハロアルキレン（ハロアルケニル、ハロアルキニル）は、ハロアルキルとは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、ハロアルキルから水素原子を除去することによって形成される。
対応する基は、例えば−ＣＨ2Ｆおよび−ＣＨＦ−、−ＣＨＦＣＨ2Ｆおよび−ＣＨＦＣＨＦ−または＞ＣＦＣＨ2Ｆ等である。
先の定義は、対応するハロゲン基が、別の基の一部である場合にも適用される。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素原子に関する。
シクロアルキルは、サブグループの単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ炭化水素環から生成される。この系は飽和している。二環式炭化水素環では、２つの環が一緒になって結合して、少なくとも２つの炭素原子を一緒になって有する。スピロ炭化水素環では、炭素原子（スピロ原子）が、２つの環に同時に属している。シクロアルキルが置換される場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。シクロアルキル自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に連結することができる。
【００２８】
シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［４．３．０］ノニル（オクタヒドロインデニル）、ビシクロ［４．４．０］デシル（デカヒドロナフタレン）、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル（ノルカラニル）、ビシクロ−［３．１．１］ヘプチル（ピナニル）、スピロ［２．５］オクチル、スピロ［３．３］ヘプチル等である。
【００２９】
シクロアルキルに関する先の定義は、シクロアルキルが、例えばＣx-y−シクロアルキルアミノまたはＣx-y−シクロアルキルオキシなどのように別の基の一部である場合にも適用される。
シクロアルキルの遊離原子価が飽和している場合、脂環式基が得られる。
したがって、用語シクロアルキレンは、既に定義のシクロアルキルから導出され得る。シクロアルキレンは、シクロアルキルとは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、シクロアルキルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
【００３０】
【化３】
0006370368.tif 000004
である。
【００３１】
シクロアルキレンに関する先の定義は、シクロアルキレンが、例えばＨＯ−Ｃx-y−シクロアルキレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-y−シクロアルキレンオキシなどの別の基の一部である場合にも適用される。
シクロアルケニルも、サブグループの単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ炭化水素環から生成される。しかし、この系は不飽和であり、すなわち少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合が存在するが、芳香族環系ではない。本明細書で先に定義したシクロアルキルにおいて、隣接する環式炭素原子における２つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が飽和して、第２の結合を形成する場合には、対応するシクロアルケニルが得られる。シクロアルケニルが置換される場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。シクロアルケニル自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に連結することができる。
シクロアルケニルの例は、シクロプロパ−１−エニル、シクロプロパ−２−エニル、シクロブタ−１−エニル、シクロブタ−２−エニル、シクロペンタ−１−エニル、シクロペンタ−２−エニル、シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキサ−１−エニル、シクロヘキサ−２−エニル、シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘプタ−１−エニル、シクロヘプタ−２−エニル、シクロヘプタ−３−エニル、シクロヘプタ−４−エニル、シクロブタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−１，４−ジエニル、シクロペンタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニル、シクロヘキサ−１，５−ジエニル、シクロヘキサ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，４−ジエニル、シクロヘキサ−２，５−ジエニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエニル（ノルボルナ−２，５−ジエニル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル（ノルボルネニル）、スピロ［４，５］デカ−２−エン等である。
シクロアルケニルに関する先の定義は、シクロアルケニルが、例えばＣx-y−シクロアルケニルアミノまたはＣx-y−シクロアルケニルオキシなどの別の基の一部である場合にも適用される。
シクロアルケニルの遊離原子価が飽和している場合、不飽和脂環式基が得られる。
したがって、用語シクロアルケニレンは、既に定義のシクロアルケニルから導出され得る。シクロアルケニレンは、シクロアルケニルとは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、シクロアルケニルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
【００３２】
【化４】
0006370368.tif 000005
である。
シクロアルケニレンに関する先の定義は、シクロアルケニレンが、例えばＨＯ−Ｃx-y−シクロアルケニレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-y−シクロアルケニレンオキシなどの別の基の一部である場合にも適用される。
【００３３】
アリールは、少なくとも１つの芳香族炭素環を有する単環式、二環式または三環式基を示す。好ましくは、アリールは、６個の炭素原子を有する単環式基（フェニル）、または９個もしくは１０個の炭素原子を有する二環式基（２つの６員環または５員環を有する１つの６員環）を示し、この場合、第２の環は芳香族であってもよいが、または飽和もしくは部分的に飽和していてもよい。アリールが置換される場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。アリール自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に連結することができる。
アリールの例は、フェニル、ナフチル、インダニル（２，３−ジヒドロインデニル）、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、テトラリニル）、ジヒドロナフチル（１，２−ジヒドロナフチル）、フルオレニル等である。
【００３４】
アリールの先の定義は、アリールが、例えばアリールアミノまたはアリールオキシなどの別の基の一部である場合にも適用される。
アリールの遊離原子価が飽和している場合、芳香族基が得られる。
用語アリーレンは、既に定義のアリールからも導出され得る。アリーレンは、アリールとは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、アリールから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
【００３５】
【化５】
0006370368.tif 000006
である。
アリーレンに関する先の定義は、アリーレンが、例えばＨＯ−アリーレンアミノまたはＨ2Ｎ−アリーレンオキシなどの別の基の一部である場合にも適用される。
【００３６】
ヘテロシクリルまたはヘテロ環は、既に定義のシクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから、炭化水素環の基−ＣＨ2−の１つもしくは複数を、基−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＨ−によって互いに独立に置き換えることによって、または基＝ＣＨ−の１つもしくは複数を、基＝Ｎ−によって置き換えることによって導出される環系を示し、この場合、合計５個以下のヘテロ原子が存在していてよく、少なくとも１つの炭素原子が、２つの酸素原子間、および２つの硫黄原子間、または１つの酸素と１つの硫黄原子の間に存在していてよく、環は、全体的に化学的安定性を有していなければならない。ヘテロ原子は、任意選択により、すべてのあり得る酸化段階に存在することができる（硫黄→スルホキシド−ＳＯ−、スルホン−ＳＯ2−；窒素→Ｎ−オキシド）。
シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからの導出による直接的な結果として、ヘテロシクリルは、飽和または不飽和形態で存在することができるサブグループの単環式複素環、二環式複素環、三環式複素環およびスピロ複素環から生成される。また、飽和および不飽和の非芳香族ヘテロシクリルは、ヘテロシクロアルキルと定義される。不飽和は、当該の環系に少なくとも１つの二重結合が存在するが、複素芳香族系は形成されないことを意味する。二環式複素環では、２つの環が一緒になって連結して、少なくとも２つの（ヘテロ）原子を共通に有している。スピロ複素環では、炭素原子（スピロ原子）が、２つの環に同時に属している。ヘテロシクリルが置換されている場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素および／または窒素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。ヘテロシクリル自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に連結することができる。ヘテロシクリルが窒素原子を有している場合、ヘテロシクリル置換基が分子に結合する好ましい位置は、窒素原子である。
【００３７】
ヘテロシクリルの例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル−Ｓ−オキシド、チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、［１，４］−オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロ−ピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル−Ｓ−オキシド、テトラヒドロチエニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ホモチオモルホリニル−Ｓ−オキシド、２，３−ジヒドロアゼト、２Ｈ−ピロリル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、
【００３８】
８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［５．１．０］オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノニル、２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニル、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシル、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノニル、２，６−ジアザ−スピロ［３．４］オクチル、３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデシル、２．８−ジアザ−スピロ［４，５］デシル等である。
【００３９】
さらなる例は、それぞれの水素担持原子を介して結合することができる（水素と交換される）、以下に例示の構造である。
【００４０】
【化６】
0006370368.tif 000007
【００４１】
0006370368.tif 000008
【００４２】
0006370368.tif 000009
【００４３】
0006370368.tif 000010
【００４４】
ヘテロシクリルの先の定義は、ヘテロシクリルが、例えばヘテロシクリルアミノまたはヘテロシクリルオキシなどの別の基の一部である場合にも適用される。
ヘテロシクリルの遊離原子価が飽和している場合、複素環式基が得られる。
用語ヘテロシクリレンは、既に定義のヘテロシクリルからも導出される。ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルとは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、ヘテロシクリルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
【００４５】
【化７】
0006370368.tif 000011
である。
【００４６】
ヘテロシクリレンの先の定義は、ヘテロシクリレンが、例えばＨＯ−ヘテロシクリレンアミノまたはＨ2Ｎ−ヘテロシクリレンオキシなどの別の基の一部である場合にも適用される。
ヘテロアリールは、対応するアリールまたはシクロアルキル（シクロアルケニル）と比較して、１つまたは複数の炭素原子の代わりに窒素、硫黄および酸素の中から互いに独立に選択される１つまたは複数の同一のまたは異なるヘテロ原子を含有する、単環式芳香族複素環または少なくとも１つの芳香族複素環を有する多環式環を示し、この場合、得られた基は化学的に安定でなければならない。ヘテロアリールが存在するための必須条件は、ヘテロ原子を有し、複素芳香族系であることである。ヘテロアリールが置換される場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素および／または窒素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。ヘテロアリール自体は、炭素および窒素両方の環系のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に連結することができる。
【００４７】
ヘテロアリールの例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピロリル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル−Ｎ−オキシド、イミダゾリル−Ｎ−オキシド、イソオキサゾリル−Ｎ−オキシド、オキサゾリル−Ｎ−オキシド、チアゾリル−Ｎ−オキシド、オキサジアゾリル−Ｎ−オキシド、チアジアゾリル−Ｎ−オキシド、トリアゾリル−Ｎ−オキシド、テトラゾリル−Ｎ−オキシド、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、プリニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、キノリニル−Ｎ−オキシド、インドリル−Ｎ−オキシド、イソキノリル−Ｎ−オキシド、キナゾリニル−Ｎ−オキシド、キノキサリニル−Ｎ−オキシド、フタラジニル−Ｎ−オキシド、インドリジニル−Ｎ−オキシド、インダゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾチアゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾイミダゾリル−Ｎ−オキシド等である。
【００４８】
さらなる例は、それぞれの水素担持原子を介して結合することができる（水素と交換される）、以下に例示の構造である。
【００４９】
【化８】
0006370368.tif 000012
0006370368.tif 000013
【００５０】
ヘテロアリールの先の定義は、ヘテロアリールが、例えばヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールオキシなどの別の基の一部である場合にも適用される。
ヘテロアリールの遊離原子価が飽和している場合、複素芳香族基が得られる。
したがって、用語ヘテロアリーレンは、既に定義のヘテロアリールからも導出され得る。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールとは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、ヘテロアリールから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
【００５１】
【化９】
0006370368.tif 000014
である。
ヘテロアリーレンの先の定義は、ヘテロアリーレンが、例えばＨＯ−ヘテロアリーレンアミノまたはＨ2Ｎ−ヘテロアリーレンオキシなどの別の基の一部である場合にも適用される。
【００５２】
また、前述の二価の基（アルキレン、アルケニレン、アルキニレン等）は、複合基（例えば、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4アルキレン−またはＨＯ−Ｃ1-4アルキレン−）の一部であってもよい。この場合、原子価の１つは、結合している基（ここでは−ＮＨ2、−ＯＨ）によって飽和しており、したがってこのように記載されたこの種の複合基は、全体にわたってわずか一価の置換基である。
【００５３】
置換されているとは、考慮される原子に直接結合している水素原子が、別の原子または原子の別の基（置換基）によって置き換えられていることを意味する。出発条件（水素原子の数）に応じて、１つの原子上で一置換または多置換が起こり得る。特定の置換基による置換は、置換基と置換される原子の容認される原子価が互いに一致し、その置換によって安定な化合物（すなわち、例えば転位、環化または脱離によって自然発生的には変換されない化合物）が得られる場合にのみ可能である。
＝Ｓ、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝ＮＮＲＲ、＝ＮＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、＝Ｎ2などの二価の置換基は、炭素原子のみにおいて置換されてよく、さらに二価の置換基＝Ｏは、硫黄における置換基であってもよい。一般に、置換は、二価の置換基によって環系においてのみ起こり得、２つのジェミナルな水素原子、すなわち置換前に飽和している同じ炭素原子に結合している水素原子による置き換えを必要とする。したがって、二価の置換基による置換は、環系の基−ＣＨ2-または硫黄原子においてのみ可能である。
【００５４】
立体化学／溶媒和物／水和物：別段記載されない限り、説明もしくは特許請求の範囲に記載の構造式、または化学名は、対応する化合物自体を指すが、互変異性体、立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えば鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）、ラセミ体、別個の鏡像異性体の任意の所望の組合せの混合物、ジアステレオマーの混合物、本明細書で前述した形態の混合物（このような形態が存在する場合）、ならびに塩、特に薬学的に許容されるその塩も包含する。本発明による化合物および塩は、溶媒和形態（例えば水、エタノール等の、例えば薬学的に許容される溶媒による）で、または非溶媒和形態で存在することができる。一般に、本発明の目的では、溶媒和形態、例えば水和物は、非溶媒和形態と等価であるとみなされるべきである。
【００５５】
塩：用語「薬学的に許容される」は、本明細書では、ヒトおよび／または動物の組織に関連して使用するのに、一般に認められている医学的判断に従って適切とされ、任意の過度の毒性、刺激もしくは免疫応答を有していないもしくは生じない、または他の問題もしくは合併症をもたらさない、すなわち全体的に許容される危険／利益比に対応する化合物、材料、組成物および／または製剤を示すために使用される。
【００５６】
用語「薬学的に許容される塩」は、酸または塩基を付加することによって親化合物が修飾されている開示の化合物の誘導体に関する。薬学的に許容される塩の例として（それに限定されるものではないが）、例えばアミンなどの塩基性官能基に関する無機または有機酸の塩、例えばカルボン酸などの酸官能基のアルカリ金属または有機塩等が挙げられる。これらの塩として、特に酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物／臭化水素酸塩、エデト酸Ｃａ／エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストレート（estolate）、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsnilate）、ヘキシルレゾルシネート（hexylresorcinate）、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、メチル硫酸塩、粘液酸塩（mucate）、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、酢酸フェニル、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド（triethiodide）、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンおよびプロカインが挙げられる。他の薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属のカチオンを用いて形成され得る（Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照）。
【００５７】
本発明の薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法によって、塩基性または酸性官能基を担持する親化合物から出発して調製することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水または例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル（またはその混合物）などの有機溶媒中で十分な量の対応する塩基または酸と反応させることによって合成することができる。
例えば、反応混合物から化合物を精製または単離するのに有用な、前述のもの以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部とみなされるべきである。
例えば、
【００５８】
【化１０】
0006370368.tif 000015
などの表示において、文字Ａは、例えば当該の環が他の環と結合することをより容易に示すために、環を指定する機能を有する。
どの隣接基に結合し、どの原子価を有するかを決定することが重要な二価の基については、対応する結合パートナーを、明確にする目的で必要な場合に、以下の表示に見られる通り括弧に入れて示す。
【００５９】
【化１１】
0006370368.tif 000016
または（Ｒ2）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または（Ｒ2）−ＮＨＣ（Ｏ）−
基または置換基は、対応する基が指定されている（例えばＲa、Ｒb等）いくつかの代替の基／置換基の中からしばしば選択される。かかる基が、異なる分子部分において本発明の化合物を定義するために繰り返して使用される場合、様々な使用は全体的に互いに独立であるとみなされるべきことに、常に留意しなければならない。
治療有効量とは、本発明の目的では、疾病の症状を取り除くことができ、またはこれらの症状を予防もしくは軽減することができ、または治療を受ける患者の生存期間を延長する物質の量を意味する。
略語一覧
【００６０】
【表１】
0006370368.tif 000017
【００６１】
本発明の他の特徴および利点は、本発明の範囲を制限することなく本発明の原則を例示する、以下のより詳細な例から明らかになろう。
【００６２】
総説
別段記載されない限り、すべての反応は、市販で得られる装置で、化学実験室で一般に使用される方法を使用して行われる。空気および／または湿気に感受性が高い出発材料は、保護ガスの下で保存され、それに伴う対応する反応および操作は、保護ガス（窒素またはアルゴン）の下で行われる。
【００６３】
化合物は、Ａｕｔｏｎｏｍソフトウェア（バイルシュタイン）を使用して、バイルシュタイン則に従って命名される。化合物が、構造式およびその命名法の両方によって表される場合に矛盾が生じたら、構造式が優先する。
【００６４】
クロマトグラフィー
薄層クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ製のガラス担持シリカゲル６０の既製ＴＬＣプレート（蛍光指示薬Ｆ−２５４を含む）で実施する。
本発明による例の化合物の分取高圧クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ製のカラム（名称：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ  Ｐａｒｔ．Ｎｏ．１８６００２５７２、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ  Ｐａｒｔ．Ｎｏ．１８６００２９８２）で実施する。化合物は、異なる勾配のＨ2Ｏ／ＡＣＮまたはＨ2Ｏ／ＭｅＯＨのどちらかの一方を使用して、０．１％ＨＣＯＯＨを水に添加して（酸性条件）溶出する。塩基条件下でのクロマトグラフィーのために、Ｈ2Ｏ／ＡＣＮ勾配も使用し、以下の方法に従って水を塩基性にする。炭酸水素アンモニウム溶液（Ｈ2Ｏ１Ｌに対して１５８ｇ）５ｍＬおよびアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ）２ｍＬに、Ｈ2Ｏを加えて１Ｌにする。
【００６５】
本発明による例の化合物の順相分取高圧クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｍａｃｈｅｒｅｙ＆Ｎａｇｅｌ製のカラム（名称：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ、５０−７、４０×２５０ｍｍ）およびＶＤＳｏｐｔｉｌａｂ製のカラム（名称：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００ＮＨ2、１０μＭ、５０×２５０ｍｍ）で実施する。化合物は、異なる勾配のＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用して、０．１％ＮＨ3をＭｅＯＨに添加して溶出する。
中間体化合物の分析用ＨＰＬＣ（反応モニタリング）は、Ａｇｉｌｅｎｔ、ＷａｔｅｒｓおよびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘによって製造されたカラムを用いて実施する。分析装置は、各場合、質量検出器も備えている。
【００６６】
ＨＰＬＣ−質量分析法／ＵＶ分光法
本発明による例の化合物の特性を決定するために、Ａｇｉｌｅｎｔ製のＨＰＬＣ−ＭＳ装置（質量検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー）を使用して保持時間／ＭＳ−ＥＳＩ+を得る。注入ピークで溶出する化合物を、保持時間ｔRet.＝０とする。
【００６７】
ＨＰＬＣ方法
分取
分取ＨＰＬＣ１
ＨＰＬＣ：    ３３３および３３４ポンプ
カラム：      Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ、Ｐａｒｔ．Ｎｏ．１８６００２９８２
溶出剤：Ａ：    Ｈ2Ｏ中１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3、Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出：        ＵＶ／Ｖｉｓ−１５５
流量：        ５０ｍｌ／分
勾配：        ０．００分：                ５％Ｂ
３．００〜１５．００分：    可変
１５．００〜１７．００分：  １００％Ｂ
分取ＨＰＬＣ２
ＨＰＬＣ：    ３３３および３３４ポンプ
カラム：      Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ、Ｐａｒｔ．Ｎｏ．１８６００２５７２
溶出剤：      Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．２％ＨＣＯＯＨ、
Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）＋０．２％ＨＣＯＯＨ
検出：        ＵＶ／Ｖｉｓ−１５５
流量：        ５０ｍｌ／分
勾配：        ０．００分：                ５％Ｂ
３．００〜１５．００分：    可変
１５．００〜１７．００分：  １００％Ｂ
【００６８】
分析方法
ＡＭ１
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×２０ｍｍ
Ｐａｒｔ．番号１８６００３２０１
溶出剤Ａ：０．１％ＮＨ3（＝ｐＨ９〜１０）；Ｂ：ＡＣＮ  ＨＰＬＣグレード
検出：ＭＳ：正および負
質量範囲：１２０〜８００ｍ／ｚ
流量：１．００ｍＬ／分
カラム温度：６０℃
注入：５μＬ
勾配：０．００分            ５％Ｂ
０．００〜２．５０分  ５％→９５％Ｂ
２．５０〜２．８０分  ９５％Ｂ
２．８１〜３．１０分  ９５％→５％Ｂ
【００６９】
ＡＭ２
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００
カラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＸＢＰ−Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、５ｕｍ＋
溶出剤（Ｅｌｕａｎ）：Ａ：Ｈ2Ｏ４Ｌ（ＴＦＡ１．５ｍｌを含む）
Ｂ：アセトニトリル４Ｌ（ＴＦＡ０．７５ｍｌを含む）
流量：１．０ｍｌ／分
波長：２２０ｎｍ
カラム温度：５０℃
勾配：
時間（分）  Ｂ％
０．００    １０
４．００    ８０
６．００    ８０
６．０１    １０
【００７０】
ＡＭ３
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００
カラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＸＢＰ−Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、５ｕｍ
移動相：Ａ：Ｈ2Ｏ４Ｌ（ＴＦＡ１．５ｍｌを含む）
Ｂ：アセトニトリル４Ｌ（ＴＦＡ０．７５ｍｌを含む）
流量：１．０ｍｌ／分
波長：２２０ｎｍ
カラム温度：５０℃
勾配：
時間（分）  Ｂ％
０．００    ３０
２．００    ９０
２．４８    ９０
２．５０    ３０
３．００    ３０
【００７１】
ＡＭ４
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ１２００ＨＰＬＣ、６１１０ＭＳＤ
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、５ｕｍ
移動相：Ａ：Ｈ2Ｏ（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ4ＨＣＯ3）；Ｂ：アセトニトリル
流量：１．０ｍｌ／分
波長：２２０ｎｍ
カラム温度：５０℃
勾配：
時間（分）  Ｂ％
０．００    １０
２．００    ８０
２．４８    ８０
２．５０    １０
３．００    １０
【００７２】
ＡＭ５
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００、６１１０ＭＳ
カラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＸＢＰ−Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、５ｕｍ
移動相：Ａ：Ｈ2Ｏ４Ｌ（ＴＦＡ１．５ｍｌを含む）
Ｂ：アセトニトリル４Ｌ（ＴＦＡ０．７５ｍｌを含む）
勾配：
時間（分）  Ｂ％
０．００    １０
０．４０    １０
３．４０    １００
３．８５    １００
３．８６    １０
流量：０．８ｍｌ／分
波長：２２０ｎｍ
カラム温度：５０℃
【００７３】
ＡＭ６
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００、６１２０ＭＳＤ
カラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＸＢＰ−Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、５ｕｍ
移動相：Ａ：Ｈ2Ｏ４Ｌ（ＴＦＡ１．５ｍｌを含む）
Ｂ：アセトニトリル４Ｌ（ＴＦＡ０．７５ｍｌを含む）
流量：０．８ｍｌ／分
波長：２２０ｎｍ
カラム温度：５０℃
勾配：
時間（分）  Ｂ％
０．００    １
０．４０    １
３．４０    ９０
３．８５    １００
３．８６    １
【００７４】
ＡＭ７
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００
カラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＸＢＰ−Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、５ｕｍ
移動相：Ａ：Ｈ2Ｏ４Ｌ（ＴＦＡ１．５ｍｌを含む）
Ｂ：アセトニトリル４Ｌ（ＴＦＡ０．７５ｍｌを含む）
流量：０．８ｍｌ／分
波長：２２０ｎｍ
カラム温度：５０℃
勾配：
時間（分）  Ｂ％
０．００    ２５
０．４０    ２５
３．４０    １００
３．８５    １００
３．８６    ２５
４．５０    ２５
【００７５】
ＡＭ８
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００／１２００シリーズ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ、５．０μｍ、２．１×５０ｍｍ
溶出剤：Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．２％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
検出：ＥＳＩ
質量範囲：１００〜１２００ｍ／ｚ
流量：１．２０ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
勾配：０．０１分：５％Ｂ
０．０１〜１．５０分：５％→９５％Ｂ
１．５０〜２．００分：１００％Ｂ
【００７６】
ＡＭ９
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００／１２００シリーズ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、５．０μ
勾配：１．２４分で５：９５から９５：５の水（５ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3、１９ｍＭのＮＨ3）：ＣＨ3ＣＮ、０．７５分は５：９５の均一濃度
流量：１．２ｍＬ／分
【００７７】
ＡＭ１０
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  Ｇ６１４０Ａ
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  ＳＢ  Ｃ１８、２．７μｍ、２．１×３０ｍｍ
溶出剤：Ａ：Ｈ2Ｏ中０．１１％ギ酸；Ｂ：ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸
検出：ＭＳ：正モード
質量範囲：１５０〜７００ｍ／ｚ
流量：１．４０ｍＬ／分
カラム温度：４５℃
勾配：０．００分：１５％Ｂ
０．００〜１．００分：１５％→９５％Ｂ
１．００〜１．１３分：９５％Ｂ
停止時間：１．２３分
【００７８】
ＡＭ１１
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００／１２００シリーズ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、２．１×５０ｍｍ
溶出剤：Ａ：Ｈ2Ｏ中５ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3／１９ｍＭのＮＨ3；Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
検出：ＭＳ：Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ  ＥＳＩ正および負モード
質量範囲：１０５〜１２００ｍ／ｚ
流量：１．２０ｍｌ／分
カラム温度：３５℃
勾配：０．００〜１．２５分：５％→１００％Ｂ
１．２５〜２．００分：１００％Ｂ
２．００〜２．０１分：１００％→５％Ｂ
【００７９】
ＡＭ１２
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＸＢＰ−Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、５μｍ
溶出剤：Ａ：Ｈ2Ｏ４Ｌ（ＴＦＡ１．５ｍｌを含む）；Ｂ：ＣＨ3ＣＮ４Ｌ（ＴＦＡ０．７５ｍｌを含む）
流量：１．０ｍｌ／分
カラム温度：５０℃
勾配：０．００分        １０％Ｂ
２．００分        ８０％Ｂ
２．４８分        ８０％Ｂ
２．５０分        １０％Ｂ
３．００分        １０％Ｂ
【実施例】
【００８０】
（例１）
５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−３−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンの調製
【化１２】
0006370368.tif 000018
反応スキーム：
【００８１】
【化１３】
0006370368.tif 000019
【００８２】
４−ブロモ−２−ヨード−安息香酸エチルエステル
【化１４】
0006370368.tif 000020
４−ブロモ−２−ヨード−安息香酸（４．０ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（８．０ｍｌ）中で還流させながら１時間撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発させ、すぐに二塩化メチレン２０ｍｌに取り込み、０℃に冷却する。エタノール（２０．０ｍｌ、３４２．９６ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で１時間撹拌する。エタノールを蒸発させ、残渣を二塩化メチレンに取り込み、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させる。
収率：９９％（４．２８ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３５５／３５７；ｔRet＝２．１２分；ＡＭ１１
【００８３】
４−ブロモ−２−（３−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイル）−安息香酸エチルエステル
【化１５】
0006370368.tif 000021
乾燥させ、アルゴンでフラッシュした反応容器に、４−ブロモ−２−ヨード−安息香酸エチルエステル（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を秤量して入れる。それを乾燥テトラヒドロフラン２．０ｍｌに溶かし、−４０℃に冷却する。次に、フェニルマグネシウムクロリド２．０ｍｏｌ／ｌ（４６５μｌ、０．９３ｍｍｏｌ）を溶液に滴下する。金属ハロゲン交換が完了した後、銅（Ｉ）シアニドジ（リチウムクロリド）錯体１．０ｍｏｌ／ｌ（８４５μｌ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、−４０℃で１５分間撹拌する。３−フルオロ（ｆｌｏｕｒｏ）−５−メトキシ−ベンゾイルクロリド（１９１．２６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、−４０℃で３０分間撹拌し、周囲温度で３０分間撹拌する。反応混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液１ｍｌでクエンチし、水に注ぐ。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相をブラインおよび水で１回洗浄し、次に乾燥させ、蒸発乾固させる。残渣を二塩化メチレンに取り込み、逆相クロマトグラフィーによって塩基条件下で精製する。
収率：５１％（１６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３８１／３８３；ｔRet＝１．９９分；ＡＭ９
【００８４】
４−ブロモ−２−（３−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイル）−安息香酸
【化１６】
0006370368.tif 000022
４−ブロモ−２−（３−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイル）−安息香酸エチルエステル（１６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン９００μｌ溶液に、ＬｉＯＨの１Ｍ水溶液（８６６μｌ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加する。それを周囲温度で２時間撹拌する。反応混合物を１ＮのＨＣｌで酸性にし、二塩化メチレンで数回洗浄する。有機層をプールし、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させる。
収率：９４％（１４４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３５３／３５５；ｔRet＝１．４７分；ＡＭ９
【００８５】
５−ブロモ−３−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１７】
0006370368.tif 000023
４−ブロモ−２−（３−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイル）−安息香酸（１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．４ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５４μｌ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理する。それを周囲温度で５分間撹拌した後、２．０ｍｏｌ／ｌのメチルアミン（３４１μｌ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加する。１６時間後、反応混合物を、逆相クロマトグラフィーによって塩基条件下で精製する。
収率：７３％（１０６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３６６／３６８；ｔRet＝１．７６分；ＡＭ９
【００８６】
５−ブロモ−３−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１８】
0006370368.tif 000024
十分に撹拌した５−ブロモ−３−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１０６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の二塩化エチレン（１ｍｌ）懸濁液に、０℃でトリエチルシラン（８４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および三フッ化（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄ）ホウ素エーテラート（５４μｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加する。それを周囲温度にし、１時間撹拌する。次に、反応混合物を、逆相クロマトグラフィーを使用して、塩基条件下で精製する。
収率：７８％（７９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３５０／３５２；ｔRet＝１．８１分；ＡＭ９
【００８７】
５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−３−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１９】
0006370368.tif 000025
５−ブロモ−３−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（７９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリルボロン酸（７９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、７０％炭酸セシウム（１１０μｌ、０．５４ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８００μｌ）中でスラリー化し、５０℃で３時間撹拌する。次に、反応混合物を、逆相クロマトグラフィーを使用して、塩基条件下で精製する。
収率：７０％（５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３６７；ｔRet＝１．１８分；ＡＭ１
【００８８】
以下の化合物を、５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−３−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンについて記載した手順と同様の手順を使用して調製する。
【化２０】
0006370368.tif 000026
0006370368.tif 000027
【００８９】
（例８）
５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンの調製
【化２１】
0006370368.tif 000028
反応スキーム：
【００９０】
【化２２】
0006370368.tif 000029
【００９１】
５−ブロモ−２−メチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２３】
0006370368.tif 000030
Ｎ−ベンジリデンメチルアミン（３．８ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の二塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液に、４−ブロモベンゾイルクロリド（７．０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の二塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液を滴下添加する。混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。ＡｌＣｌ3（４．３ｇ、３２．５８ｍｍｏｌ）を、先の混合物に０℃で添加する。混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。別の部分のＡｌＣｌ3（４．３ｇ、３２．５８ｍｍｏｌ）を、先の混合物に０℃で添加し、混合物を周囲温度で終夜撹拌する。混合物を氷に注ぎ、二塩化メチレンで抽出する。合わせた有機相を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を、シリカクロマトグラフィーによって精製する。
収率：８７％（８．３ｇ、２７．４７ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３０２／３０４；ｔRet＝１．７９分；ＡＭ９
【００９２】
５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２４】
0006370368.tif 000031
５−ブロモ−２−メチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリルボロン酸（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、７０％炭酸セシウム（３２μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２００μｌ）中でスラリー化し、５０℃で２時間撹拌する。次に、反応混合物を、逆相クロマトグラフィーを使用して、塩基条件下で精製する。
収率：５７％（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３１９；ｔRet＝１．１１分；ＡＭ１
【００９３】
（例９）
（Ｓ）−５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンの調製
【化２５】
0006370368.tif 000032
５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンのキラル分離によって、（Ｓ）および（Ｒ）鏡像異性体を得る。
ＨＰＬＣ：Ｔｈａｒ分取ＳＦＣ８０
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、２５０×３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．
移動相：ＡはＣＯ2、ＢはＭｅＯＨ（０．０５％ＩＰＡｍ）
勾配：Ａ：Ｂ＝６０：４０
流量：６５ｍｌ／分
背圧：１００バール
カラム温度：４０℃
波長：２２０ｎｍ
【００９４】
（例１０）
５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２，３−ジメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンの調製
【化２６】
0006370368.tif 000033
反応スキーム：
【００９５】
【化２７】
0006370368.tif 000034
【００９６】
５−ブロモ−２，３−ジメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２８】
0006370368.tif 000035
５−ブロモ−２−メチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（２５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン２．５ｍｌ溶液に、−３０℃で０．５ｍｏｌ／ｌカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．５ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）溶液を添加する。３０分後、ヨードメタン（７７μｌ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、−３０℃で１６時間撹拌する。反応混合物をメタノールで希釈し、逆相クロマトグラフィーによって、塩基条件下で精製する。
収率：８２％（２１５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３１６／３１８；ｔRet＝１．２４分；ＡＭ１
【００９７】
５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２，３−ジメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２９】
0006370368.tif 000036
５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンについて記載した手順と同様。
収率：６６％（１４９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３３３；ｔRet＝１．１４分；ＡＭ１
【００９８】
（例１１）
５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２，７−ジメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンの調製
【化３０】
0006370368.tif 000037
５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンについて記載した手順と同様。
収率：７４％（５８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３３３；ｔRet＝１．２２分；ＡＭ１
【００９９】
（例１２）
５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−イソプロピル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンの調製
【化３１】
0006370368.tif 000038
反応スキーム：
【０１００】
【化３２】
0006370368.tif 000039
【０１０１】
５−ブロモ−２−イソプロピル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化３３】
0006370368.tif 000040
２−ベンゾイル−４−ブロモ−安息香酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を二塩化エチレン（１ｍｌ）に溶解し、１ｍｏｌ／ｌの塩化チタン（ＩＶ）溶液（１５０μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃まで冷却する。イソプロピルアミン（１３μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で２時間撹拌し、８０℃で１６時間撹拌する。６．５ｍｏｌ／ｌのシアノ水素化ホウ素ナトリウムのメタノール溶液（１４０μｌ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、３日間撹拌した後、別の部分のシアノ水素化ホウ素ナトリウムのメタノール溶液を添加し、５０℃で１６時間撹拌する。生成物を、逆相クロマトグラフィーを使用して、酸性条件下で収集する。
収率：２２％（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３３０／３３２；ｔRet＝１．８９分；ＡＭ９
【０１０２】
５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−イソプロピル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化３４】
0006370368.tif 000041
５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンについて記載した手順と同様。
収率：５２％（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３４７；ｔRet＝１．２７分；ＡＭ１
【０１０３】
（例１３）
５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−３−フェニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンの調製
【化３５】
0006370368.tif 000042
反応スキーム：
【０１０４】
【化３６】
0006370368.tif 000043
【０１０５】
４−クロロ−２−ヨード−安息香酸エチルエステル
【化３７】
0006370368.tif 000044
４−ブロモ−２−ヨード−安息香酸エチルエステルについて記載した手順と同様。
収率：９９％（２．２ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３１１／３１３；ｔRet＝２．２２分；ＡＭ８
【０１０６】
５−クロロ−３−フェニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
【化３８】
0006370368.tif 000045
−７８℃の４−クロロ−２−ヨード−安息香酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）溶液に、２．０ｍｏｌ／ｌのフェニルマグネシウムクロリド（４４３μｌ、０．８９ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、２０分間撹拌する。ベンズアルデヒド（１６４μｌ、１．６１ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、次に周囲温度で３０分間撹拌する。反応混合物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、二塩化メチレンで抽出する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、逆相クロマトグラフィーを使用して、塩基条件下で精製する。
収率：２８％（５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝２４５；ｔRet＝１．２３分；ＡＭ１
【０１０７】
５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−３−フェニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
【化３９】
0006370368.tif 000046
５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンについて記載した手順と同様。
収率：３９％（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３０６；ｔRet＝１．２１分；ＡＭ１
【０１０８】
（例１４）
８−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−９ｂ−フェニル−２，３−ジヒドロ−９ｂＨ−オキサゾロ［２，３−ａ］イソインドール−５−オンの調製
【化４０】
0006370368.tif 000047
反応スキーム：
【０１０９】
【化４１】
0006370368.tif 000048
【０１１０】
２−ベンゾイル−４−ブロモ−安息香酸
【化４２】
0006370368.tif 000049
４−ブロモ−２−（３−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾイル）−安息香酸について記載した手順と同様。
収率：９７％（２８９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）-＝３０３／３０５；ｔRet＝１．９８分；ＡＭ８
【０１１１】
８−ブロモ−９ｂ−フェニル−２，３−ジヒドロ−９ｂＨ−オキサゾロ［２，３−ａ］イソインドール−５−オン
【化４３】
0006370368.tif 000050
２−ベンゾイル−４−ブロモ−安息香酸（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２７μｌ、０．９８ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加する。それを周囲温度で５分間撹拌した後、エタノールアミン（２１μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加する。４時間後、反応混合物を、逆相クロマトグラフィーによって、塩基条件下で精製する。入手した５−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンをトルエン１ｍｌに取り込み、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）で１２０℃において２日間処理する。それを、逆相クロマトグラフィーによって、塩基条件下で精製する。
収率：１５％（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３３０／３３２；ｔRet＝１．８５分；ＡＭ９
【０１１２】
８−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−９ｂ−フェニル−２，３−ジヒドロ−９ｂＨ−オキサゾロ［２，３−ａ］イソインドール−５−オン
【化４４】
0006370368.tif 000051
５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンについて記載した手順と同様。
収率：４２％（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３４７；ｔRet＝１．２１分；ＡＭ１
【０１１３】
（例１５）
９−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１０ｂ−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１０ｂＨ−［１，３］オキサジノ［２，３−ａ］イソインドール−６−オンの調製
【化４５】
0006370368.tif 000052
８−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−９ｂ−フェニル−２，３−ジヒドロ−９ｂＨ−オキサゾロ［２，３−ａ］イソインドール−５−オンについて記載した手順と同様の手順を使用して調製する。
収率：７２％（５７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝３６１；ｔRet＝１．２２分；ＡＭ１
【０１１４】
（例１６）
５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンの調製
【化４６】
0006370368.tif 000053
反応スキーム：
【０１１５】
【化４７】
0006370368.tif 000054
【０１１６】
１−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロ−ベンゼン
【化４８】
0006370368.tif 000055
２−ブロモ−６−ニトロ−フェノール（４３．６ｇ、０．２ｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（８２．９ｇ、０．６ｍｏｌ）、アセトン（６００ｍＬ）の混合物を、７０℃で１時間撹拌する。次に、ＭｅＩ（８５．１４ｇ、０．６ｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり添加し、８時間還流させる。反応の後、濾過し、濾液を酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出する。合わせたＳｎＣｌ２有機相を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物を得る。
収率：４４ｇ（９５％）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３２／２３４；ｔRet＝２．０４分；ＡＭ１２
【０１１７】
３−ブロモ−２−メトキシ−フェニルアミン
【化４９】
0006370368.tif 000056
１−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロ−ベンゼン（１７．８ｇ、０．０７６８ｍｏｌ）、ＳｎＣｌ2（６９．２７ｇ、０．３０６９ｍｏｌ）および４ＮのＨＣｌ（８０ｍＬ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中混合物を、８０℃で１６時間撹拌する。反応の後、ＴＨＦを蒸発させ、ＮａＨＣＯ3溶液を添加し、濾過し、濾液を酢酸エチル（３×８００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物を得る。収率：１４．８ｇ（９６％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２０２／２０４；ｔRet＝１．４９分；ＡＭ１２
【０１１８】
Ｎ−（３−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミド
【化５０】
0006370368.tif 000057
３−ブロモ−２−メトキシ−フェニルアミン（１０ｇ、０．０５ｍｏｌ）、ＮＨ2ＯＨ・Ｈ2ＳＯ4（４８．７３ｇ、０．３ｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）のＨ2Ｏ（５０ｍＬ）中混合物を、クロラール水和物（９ｇ、０．０５ｍｏｌ）、Ｎａ2ＳＯ4（４２．１８ｇ、０．３ｍｏｌ）のＨ2Ｏ（２００ｍＬ）溶液にゆっくり添加し、次に３５℃で１時間、５２℃で１．５時間、７５℃で１時間撹拌する。反応の後、混合物を濾過し、固体を真空下で乾燥させて、所望の化合物を得る。
収率：１２．７ｇ（９４％）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７３／２７５；ｔRet＝１．６５分；ＡＭ１２
【０１１９】
６−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【化５１】
0006370368.tif 000058
Ｎ−（３−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミド（３６ｇ、０．１３２ｍｏｌ）、濃Ｈ2ＳＯ4（１９３ｍＬ）の混合物を、８０℃で１時間撹拌する。反応の後、反応混合物を氷水（２Ｌ）に注ぐ。混合物を濾過し、固体を真空下で乾燥させて、所望の生成物を得る。
収率：２５ｇ（７４％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５６／２５８；ｔRet＝１．６７分；ＡＭ１２
【０１２０】
２−アミノ−４−ブロモ−３−メトキシ−安息香酸
【化５２】
0006370368.tif 000059
Ｈ2Ｏ（７０ｍＬ）中Ｈ2Ｏ2（３７％、７．７ｍＬ、０．０７５ｍｏｌ）を、６−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（８．０ｇ、０．０３１２ｍｏｌ）、ＮａＯＨ（８．８ｇ、０．２１９ｍｏｌ）のＨ2Ｏ（２００ｍＬ）溶液にゆっくり添加し、次に室温で１時間撹拌する。反応の後、混合物を濾過し、固体を真空下で乾燥させて、所望の生成物を得る。
収率：５．４ｇ（７０％）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４４／２４６；ｔRet＝０．５５分；ＡＭ４
【０１２１】
４−ブロモ−２−ヨード−３−メトキシ−安息香酸
【化５３】
0006370368.tif 000060
２−アミノ−４−ブロモ−３−メトキシ−安息香酸（１３．０ｇ、０．０５２８ｍｏｌ）、濃Ｈ2ＳＯ4（１７．２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１２０ｍＬ）の混合物を５℃に冷却し、次にＨ2Ｏ（２０ｍＬ）中ＮａＮＯ2（４．３７ｇ、０．０６３４ｍｏｌ）を、混合物に５℃でゆっくり添加し、この温度で１時間撹拌する。次にＫＩ（２６．２４ｇ、０．１５８５ｍｏｌ）を、反応混合物に５℃でゆっくり添加し、次に８時間還流させる。混合物を濾過し、赤色固体をヘキサンで洗浄して、所望の生成物を得る。
収率：１４．２３ｇ（７６％）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５７／３５９；ｔRet＝１．８５分；ＡＭ１２
【０１２２】
４−ブロモ−２−ヨード−３−メトキシ−安息香酸エチルエステル
【化５４】
0006370368.tif 000061
４−ブロモ−２−ヨード−３−メトキシ−安息香酸（１２．０ｇ、０．０３３６ｍｏｌ）および濃Ｈ2ＳＯ4（２０ｍＬ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中混合物を、終夜還流させる。反応の後、ＥｔＯＨを蒸発させ、混合物を酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１で溶出して精製して、所望の生成物を無色油状物として得る。
収率：１０．９ｇ（８４％）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８７／３８９；ｔRet＝３．１２分；ＡＭ７
【０１２３】
５−ブロモ−４−メトキシ−３−フェニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
【化５５】
0006370368.tif 000062
４−ブロモ−２−ヨード−３−メトキシ−安息香酸エチルエステル（０．３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．０３３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、窒素下で−１０℃に冷却し、次にＰｈＭｇＢｒ（３Ｎ、０．３ｍＬ）を、反応混合物にゆっくり添加し、−１０℃で２時間、窒素下で撹拌する。ベンズアルデヒド（０．１６５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、−１０℃において窒素下で反応混合物にゆっくり添加し、次に室温において窒素下で１６時間撹拌する。反応の後、ＴＨＦを蒸発させ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテルおよび酢酸エチルで溶出して精製して、所望の生成物を得る。
収率：０．１７ｇ（７７％）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１９／３２１；ｔRet＝２．２２分；ＡＭ１２
【０１２４】
５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−４−メトキシ−３−フェニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
【化５６】
0006370368.tif 000063
５−ブロモ−４−メトキシ−３−フェニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（０．１７ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸（１５０ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（１Ｎ、１．１ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（６２ｍｇ、０．０５３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を、１６時間還流させる。反応の後、ジオキサンを蒸発させ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテルおよび酢酸エチルで溶出して精製して、所望の化合物を得る。
収率：０．１４ｇ（７８％）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３６；ｔRet＝３．０２分；ＡＭ５
【０１２５】
（例１７）
５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンの調製
【化５７】
0006370368.tif 000064
反応スキーム
【０１２６】
【化５８】
0006370368.tif 000065
【０１２７】
３−ブロモ−２−メチル−フェニルアミン
【化５９】
0006370368.tif 000066
化合物１−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン（２．０ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）中混合物に、鉄粉（２．６ｇ、４６．２ｍｍｏｌ、５当量）を５０℃で少しずつ添加する。次に、反応物を７０℃で４時間撹拌する。濾過後、濾液を濃縮する。残渣混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗浄する。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の化合物を得る。
収率：１．６ｇ（９４％）
ＴＬＣ（５：１、石油エーテル／酢酸エチル）Ｒｆ＝０．２
【０１２８】
Ｎ−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミド
【化６０】
0006370368.tif 000067
３−ブロモ−２−メチル−フェニルアミン（１５．６ｇ、０．０８４ｍｏｌ）、ＮＨ2ＯＨ・Ｈ2ＳＯ4（７１．２５ｇ、０．５ｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（８．８ｍＬ）のＨ2Ｏ（９０ｍＬ）中混合物を、クロラール水和物（１５．２ｇ、０．０９ｍｏｌ）、Ｎａ2ＳＯ4（７１．２５ｇ、０．４４ｍｏｌ）のＨ2Ｏ（２５５ｍＬ）溶液にゆっくり添加し、次に３５℃で１時間、５２℃で１．５時間、７５℃で１時間撹拌する。反応の後、混合物を濾過し、固体を真空下で乾燥させて、生成物を得る。
収率：１８ｇ（８３％）
【０１２９】
６−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【化６１】
0006370368.tif 000068
Ｎ−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミド（１８．０ｇ、０．０７ｍｏｌ）、濃Ｈ2ＳＯ4（１５０ｍＬ）の混合物を、８０℃で１時間撹拌する。反応の後、反応混合物を氷水（２Ｌ）に注ぎ、混合物を濾過し、固体を真空下で乾燥させて、生成物を得る。
収率：８．４ｇ（５０％）
【０１３０】
２−アミノ−４−ブロモ−３−メチル−安息香酸
【化６２】
0006370368.tif 000069
Ｈ2Ｏ（８３ｍＬ）中Ｈ2Ｏ2（３７％、９．５ｍＬ、０．０７５ｍｏｌ）を、６−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（８．４ｇ、０．０３５ｍｏｌ）およびＮａＯＨ（９．６ｇ、０．２４ｍｏｌ）のＨ2Ｏ（１８５ｍＬ）溶液にゆっくり添加し、次に室温で１時間撹拌する。反応の後、混合物を濾過し、固体を真空下で乾燥させて、生成物を得る。
収率：５．２４ｇ（６５％）
【０１３１】
４−ブロモ−２−ヨード−３−メチル−安息香酸
【化６３】
0006370368.tif 000070
２−アミノ−４−ブロモ−３−メチル−安息香酸（５．２４ｇ、０．０２８ｍｏｌ）、濃Ｈ2ＳＯ4（７．５１ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５０ｍＬ）の混合物を、５℃に冷却する。Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）中ＮａＮＯ2（１．８９ｇ、０．０２７４ｍｏｌ）を、混合物にゆっくり添加し、５℃で２時間撹拌する。ＫＩ（１１．３５ｇ、０．０６８４ｍｏｌ）を、反応混合物に５℃でゆっくり添加し、次に８時間還流させる。混合物を濾過し、赤色固体をヘキサンで洗浄して、生成物を得る。
収率：５．４３ｇ（７０％）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３９／３４１；ｔRet＝０．８７分；ＡＭ４
【０１３２】
４−ブロモ−２−ヨード−３−メチル−安息香酸エチルエステル
【化６４】
0006370368.tif 000071
４−ブロモ−２−ヨード−３−メチル−安息香酸（５．４３ｇ、０．０１６ｍｏｌ）および濃Ｈ2ＳＯ4（５ｍＬ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を、終夜還流させる。反応の後、ＥｔＯＨを蒸発させ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、石油エーテルおよび酢酸エチルで溶出して精製して、所望の化合物を得る。収率：５．２ｇ（８８％）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６９／３７１；ｔRet＝３．４３分；ＡＭ７
【０１３３】
５−ブロモ−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
【化６５】
0006370368.tif 000072
ジエチルエーテル（１．７ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ、１．１当量）中３ＭのＰｈＭｇＢｒを、４−ブロモ−２−ヨード−３−メチル−安息香酸エチルエステル（１．７ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１９５ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に−１０℃で滴下添加する。混合物を−１０℃で２時間撹拌する。ベンズアルデヒド（０．９７７ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を、混合物に−１０℃でゆっくり添加する。この溶液を室温で１６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈する。この溶液を酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮する。残渣を、シリカクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を白色固体として得る。
収率：７２０ｍｇ（５１％）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３０３／３０５；ｔRet＝３．２６分；ＡＭ５
【０１３４】
５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
【化６６】
0006370368.tif 000073
５−ブロモ−４−メチル−３−フェニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸（９３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、２当量）、１ＮのＮａ2ＣＯ3（０．６６ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（６２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、０．１当量）のジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を真空中で蒸発させる。残渣を、分取ＴＬＣによって、石油エーテルと酢酸エチルの混合物を使用して精製して、所望の化合物を白色固体として得る。
収率：６０ｍｇ（５７％）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２０；ｔRet＝３．０２分；ＡＭ５
【０１３５】
（例１８）
５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−３−メチル−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化６７】
0006370368.tif 000074
反応スキーム：
【０１３６】
【化６８】
0006370368.tif 000075
【０１３７】
（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−フェニル−酢酸メチルエステル
【化６９】
0006370368.tif 000076
ＮａＨ（１．６ｇ、６３ｍｍｏｌ）を、フェニル−酢酸メチルエステル（９．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に−１５℃で少しずつ添加し、この温度で３時間撹拌する。４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（６．５７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を先の混合物に−１５℃で添加する。混合物をゆっくり室温に温め、２４時間撹拌する。混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を、クロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２０）によって精製して、所望の生成物を得る。
収率：６．８ｇ（６５％）
【０１３８】
２−（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−２−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
【化７０】
0006370368.tif 000077
ＮａＨ（５６２ｍｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を、（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−フェニル−酢酸メチルエステル（６．８ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に室温で少しずつ添加し、室温で３時間撹拌する。ＭｅＩ（８．３ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）を先の混合物に０℃で添加する。混合物をゆっくり室温に温め、終夜撹拌する。混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得る。
収率：６．０ｇ（８６％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６５／３６７；ｔRet＝２．１８分；ＡＭ１２
【０１３９】
５−ブロモ−３−メチル−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化７１】
0006370368.tif 000078
２−（５−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−２−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（５．９ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）および鉄粉（３．６４ｇ、６５ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）中混合物を、７０℃に加熱し、３時間撹拌する。酢酸を真空中で除去する。残渣を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を、酢酸エチルによって再結晶させて、所望の生成物を得る。収率：３．５ｇ（７１％）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３０２／３０４；ｔRet＝３．０６分；ＡＭ５
【０１４０】
５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−３−メチル−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化７２】
0006370368.tif 000079
５−ブロモ−３−メチル−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、化合物３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸（５６４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（４４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（１．６２４ｇ、５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５ｍＬ）中混合物を、８０℃において窒素下で２０時間撹拌する。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）、所望の化合物を得る。
収率：１４０ｍｇ（２２％）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１９；ｔRet＝１．１３分；ＡＭ１
【０１４１】
（例１９）
５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１，３−ジメチル−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化７３】
0006370368.tif 000080
５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−３−メチル−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５４ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（５．５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１．５時間撹拌する。ＭｅＩ（４８ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、終夜撹拌する。溶媒を真空中で除去する。残渣を、クロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）、所望の化合物を得る。
収率：３０ｍｇ（５３％）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３３；ｔRet＝２．６４分；ＡＭ７
【０１４２】
（例２０）
５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−３−メチル−３−フェニル−１−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化７４】
0006370368.tif 000081
５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−３−メチル−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、３−ヨードピリジン（７１ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（４１．５ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１７ｍｇ、１．５７１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波容器に添加する。ジオキサン（５ｍＬ）を添加し、混合物を、マイクロ波反応器内で１４０℃にして３０分間加熱する。さらなる３−ヨードピリジン（３５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、再びマイクロ波反応器内で１４０℃にして３０分間加熱する。反応混合物を濾過する。濾液をジクロロメタンで洗浄する。揮発物を蒸発させ、残渣を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製する。これによって所望の生成物を得た。
収率：８２ｍｇ（６６％）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３９６；ｔRet＝１．２３分；ＡＭ１
【０１４３】
（例２１）
５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化７５】
0006370368.tif 000082
【０１４４】
３−ヒドロキシ−５−ヨード−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化７６】
0006370368.tif 000083
３Ｍの２−メトキシフェニルマグネシウムブロミド（０．９２ｍＬ、２．７４７ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ溶液を、氷中で冷却しながら５−ヨードイサチン（３００ｍｇ、１．０９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液に滴下添加する。次に、混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を、塩化アンモニウム溶液を添加することによってクエンチし、酢酸エチルで数回抽出する。合わせた有機相を、水で数回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。沈殿物を吸引で濾別し、非常に少量の酢酸エチルで洗浄し、乾燥させる。これによって、所望の生成物を淡黄色固体として得た。
収率：２３４ｍｇ（６６％）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３４；ｔRet＝１．０８分；ＡＭ１
【０１４５】
５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化７７】
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３−ヒドロキシ−５−ヨード−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１３０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリルボロン酸（１０４ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１０８ｍｇ、１．０２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（５７ｍｇ、７８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（１１４．５ｍｇ、２．７００ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに添加する。ジオキサン／水（２：１、３ｍＬ）を添加する。混合物をアルゴンでフラッシュし、容器を１３０℃で１時間加熱する。反応混合物を水およびＤＣＭで希釈し、次にＤＣＭで抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をＤＭＳＯに溶解し、濾過し、酸性（ギ酸）ＲＰ  ＨＰＬＣシステムによって精製する。生成物を含有する画分を、減圧下で濃縮する。ＤＭＳＯに溶解し、アリコートし、凍結乾燥させる。アセトニトリル：水でさらに１回凍結乾燥させる。これによって、所望の生成物を得た。
収率：１８．５ｍｇ（１５．６％）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２１；ｔRet＝０．９８分；ＡＭ１
【０１４６】
（例２２）
５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化７８】
0006370368.tif 000085
カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ、４．６×２５０ｍｍ
溶出剤：ＭｅＯＨ＋０．１％ＤＥＡ
流量：１ｍｌ／分
温度：４０℃
【０１４７】
（例２３）
５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−３−（２−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化７９】
0006370368.tif 000086
【０１４８】
５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【化８０】
0006370368.tif 000087
５−ヨード−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（２４．０ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）および２，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸（１６．０ｇ、１１１．３ｍｍｏｌ）を、水（４００ｍＬ）および２−プロパノール（８００ｍＬ）の混合物に溶解する。トリエチルアミン（３６．０ｍＬ、２５３．３ｍｍｏｌ）を添加した後、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１．０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をアルゴンでパージし、次に５時間、加熱還流させる。溶媒を真空中で除去し、残渣を水とジクロロメタンとの間で分配する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。揮発物を真空中で除去する。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配を使用して精製する。これによって、所望の生成物を得た。
収率：３．６５ｇ（１７．７％）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４３；ｔRet＝０．７８分；ＡＭ１
【０１４９】
５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−３−（２−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化８１】
0006370368.tif 000088
５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。（２−（４−モルホリニルメチル）フェニル）マグネシウムブロミド（４．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次に混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液上に注ぐ。水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を濃縮乾固させ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを使用し、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配を使用して精製する。生成物の画分を合わせ、真空中で濃縮乾固させる。
収率：４０ｍｇ（２３％）
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２０；ｔRet＝１．０５分；ＡＭ１
【０１５０】
（例２４）
５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−３−（２−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
【化８２】
0006370368.tif 000089
カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ、４．６×２５０ｍｍ
溶出剤：ＭｅＯＨ＋０．１％ＤＥＡ
流量：１ｍｌ／分
温度：４０℃
【０１５１】
同様の方法を使用して、以下の化合物を合成する。
【化８３】
0006370368.tif 000090
0006370368.tif 000091
【０１５２】
生物学的方法
ＢＲＤ４−Ｈ４テトラアセチル化ペプチド阻害のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ
このアッセイを使用して、化合物が、ＢＲＤ４の第１のブロモドメイン（ＢＲＤ４−ＢＤ１）または第２のブロモドメイン（ＢＲＤ４−ＢＤ２）と、テトラアセチル化ヒストンＨ４ペプチドの間の相互作用を阻害するかどうかを決定する。
【０１５３】
化合物を、白色ＯｐｔｉＰｌａｔｅ−３８４（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）において、ＤＭＳＯ中１０ｍＭの原液（１００μＭの出発濃度）からアッセイバッファーにより連続希釈１：５で希釈する。１５ｎＭのＧＳＴ−ＢＲＤ４−ＢＤ１タンパク質（ａａ４４−１６８）または１５０ｎＭのＧＳＴ−ＢＲＤ４−ＢＤ２（ａａ３３３−４６０）および１５ｎＭのビオチン化アセチル−ヒストンＨ４（Ｌｙｓ５、８、１２、１６）ペプチドからなるミックスを、アッセイバッファー（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ＝７．４、２５ｍＭのＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、１０ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ））中で調製する。ミックス６μｌを、化合物希釈物に添加する。その後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製のプレミックスしたＡｌｐｈａＬＩＳＡグルタチオンアクセプタービースおよびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンドナービース（アッセイバッファー中、それぞれ１０μｇ／ｍｌの濃度）６μｌを添加し、試料を暗室内で室温において３０分間インキュベートする（３００ｒｐｍで振とうする）。その後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ＨＴＳ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒで、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎプロトコルを使用してシグナルを測定する。
【０１５４】
各プレートは、陰性対照を含有しており、この場合、ビオチン化アセチル−ヒストンＨ４ペプチドおよびＧＳＴ−ＢＲＤ４−ＢＤ１またはＧＳＴ−ＢＲＤ４−ＢＤ２を除外し、アッセイバッファーによって置き換える。陰性対照の値は、算出のためにソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用する場合、低基準値として入力される。さらに、陽性対照（プローブ分子ＪＱ１＋タンパク質／ペプチドミックス）を、ピペットで注入する。ＩＣ50値の決定は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ３．０３ソフトウェア（またはそのアップデート版）を使用して実施する。
【０１５５】
【表２】
0006370368.tif 000092
【０１５６】
本発明による一般式（１）の化合物、それらの互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物、および前述のすべての形態の塩は、それらの生物学的な特性に基づいて、ウィルス感染、炎症性疾患およびがんなどの異常細胞増殖を特徴とする疾患を治療するのに適している。
【０１５７】
例えば、それに限定されるものではないが、以下のがんは本発明の化合物によって治療することができる。脳腫瘍、例えば聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば毛様細胞星状細胞腫、線維性星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、大円形細胞性（gemistocytary）星状細胞腫、退形成星状細胞腫および膠芽腫、脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えばプロラクチン産生腫瘍、ＨＧＨ（ヒト成長ホルモン）産生腫瘍およびＡＣＴＨ産生腫瘍（副腎皮質刺激ホルモン）、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫（meningeomas）および乏突起神経膠腫；神経腫瘍（新生物）、例えば自律神経系の腫瘍、例えば神経芽腫  交感神経腫（sympathicum）、神経節神経腫、傍神経節腫（褐色細胞腫、クロム親和細胞腫）および頸動脈小体腫瘍、末梢神経系の腫瘍、例えば断端神経腫、神経線維腫、神経鞘腫（神経線維鞘腫、シュワン細胞腫）および悪性シュワン細胞腫、ならびに中枢神経系の腫瘍、例えば脳および骨髄の腫瘍；腸管がん、例えば直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、大腸癌、小腸および十二指腸の腫瘍；眼瞼腫瘍、例えば基底細胞腫または基底細胞癌；膵臓がんまたは膵臓の癌腫；膀胱がんまたは膀胱の癌腫；肺がん（気管支の癌腫）、例えば小細胞気管支癌（燕麦細胞癌）および非小細胞気管支癌（ＮＳＣＬＣ）、
【０１５８】
例えば扁平上皮癌、腺癌および大細胞型の気管支癌；乳がん、例えば乳癌、例えば浸潤性腺管癌、膠様癌、小葉の浸潤癌、管状癌、腺様嚢胞（adenocystic）癌および乳頭状癌；非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えばバーキットリンパ腫、低悪性度の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）および菌状息肉腫（mucosis fungoides）；子宮がんまたは子宮内膜癌または子宮体癌；ＣＵＰ症候群（原発不明がん）；卵巣がんまたは卵巣癌腫、例えば粘液性の、子宮内膜の、または漿液性のがん；胆嚢がん；胆管がん、例えばクラッキン腫瘍；精巣がん、例えば精巣上皮腫および非精巣上皮腫；リンパ腫（リンパ肉腫）、例えば悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば慢性リンパ性白血病、白血病性細網内皮症、免疫細胞腫、形質細胞腫（多発性骨髄腫（ＭＭ））、免疫芽細胞腫（immunoblastoma）、バーキットリンパ腫、Ｔゾーン菌状息肉症、大細胞型の退形成リンパ芽球腫およびリンパ芽球腫；喉頭がん、例えば声帯の腫瘍、声門上部、声門および声門下部の喉頭腫瘍；骨がん、例えば骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫瘍、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、線維性骨異形成症、若年性骨嚢胞および動脈瘤性骨嚢胞；頭部および頸部の腫瘍、例えば唇、舌、口腔底、口腔、歯肉、口蓋、唾液腺、喉、鼻腔、副鼻腔、喉頭および中耳の腫瘍；肝臓がん、例えば肝細胞の癌腫または肝細胞癌（ＨＣＣ）；白血病、例えば急性白血病、例えば急性リンパ性／リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性白血病、例えば慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；胃がんまたは胃の癌腫、例えば乳頭、管状および粘液性腺癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌および未分化癌；黒色腫、例えば表在拡大型の結節性悪性黒子および末端黒子型黒色腫；腎臓がん、例えば腎細胞癌または副腎腫またはグラヴィッツ腫瘍；食道がんまたは食道の癌腫；陰茎がん；前立腺がん；咽喉がんまたは咽頭の癌腫、例えば鼻咽頭癌、中咽頭癌および下咽頭癌；網膜芽細胞腫、例えば腟がんまたは膣の癌腫；扁平上皮癌、腺癌、上皮内癌、悪性黒色腫および肉腫；甲状腺癌、例えば乳頭、濾胞および甲状腺髄様癌、ならびに退形成癌；棘細胞腫、類表皮（epidormoid）癌および皮膚の扁平上皮癌；胸腺腫、尿道がんおよび外陰がん。
【０１５９】
本発明による化合物で治療できる好ましいがんは、造血器悪性腫瘍（ＡＭＬ、ＭＭが含まれるが、それらに限定されない）、ならびに肺、肝臓、結腸、脳、甲状腺、膵臓、乳房、卵巣および前立腺がんを含めた固形腫瘍であるが、それらに限定されない。
新しい化合物は、前述の疾患の予防、短期または長期治療のために、任意選択により放射線療法、または例えば細胞増殖抑制性もしくは細胞傷害性物質、細胞増殖阻害剤、抗血管新生物質、ステロイドもしくは抗体などの他の「最先端」化合物と組み合わせて使用することもできる。
【０１６０】
一般式（Ｉ）の化合物は、それら自体で使用することができ、または本発明の他の活性物質と組み合わせて、任意選択により他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて使用することもできる。
【０１６１】
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる化学療法剤には、それに限定されるものではないが、ホルモン、ホルモン類似体および抗ホルモン薬（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン）、ＬＨＲＨ作動薬および拮抗薬（例えば酢酸ゴセレリン、ロイプロリド（luprolide））、増殖因子（例えば「血小板由来増殖因子」および「肝細胞増殖因子」などの増殖因子）の阻害剤が含まれ、阻害剤は、例えば「増殖因子」抗体、「増殖因子受容体」抗体およびチロシンキナーゼ阻害剤、例えばセツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブおよびトラスツズマブ；代謝拮抗剤（例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばメトトレキサート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば５−フルオロウラシル、カペシタビンおよびゲムシタビン、プリンおよびアデノシン類似体、例えばメルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビンおよびペントスタチン、シタラビン、フルダラビン）；抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン）；白金誘導体（例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えばエストラムスチン、メクロレタミン（meclorethamine）、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソ尿素、例えばカルムスチンおよびロムスチン、チオテパ）；有糸分裂阻害薬（例えばビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびビンクリスチン；ならびにタキサン、例えばパクリタキセル、ドセタキセル）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびエトポフォス（etopophos）、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン）ならびに様々な化学療法剤、例えばアミホスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチム（filgrastin）、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポルフィマーである。
【０１６２】
他の可能な組合せパートナーは、２−クロロデオキシアデノシン（chlorodesoxyadenosine）、２−フルオロデオキシシチジン（fluorodesoxycytidine）、２−メトキシエストラジオール（methoxyoestradiol）、２Ｃ４、３−アレチン、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザ−エポチロンＢ、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジコン、アポミン、アラノース（aranose）、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＳ−７０３０２６、アザシチジン、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシツマブ、二クエン酸ビリコダル、ＢＣＸ−１７７７、ブレオシン、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ２９９２（アファチニブ）、ＢＩＢＦ１１２０（Ｖａｒｇａｔｅｆ（商標））、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリオスタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン（carboxyphthalatoplatin）、
【０１６３】
ＣＣＩ−７７９、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン（ceflatonin）、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンジタイド、シクロスポリン、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＨＳ−８２８、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＴＰ−３７、ＣＰ−４６１、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ２４８５１、デシタビン、デオキソルビシン（deoxorubicin）、デオキシルビシン（deoxyrubicin）、デオキシコホルマイシン、
【０１６４】
デプシペプチド、デスオキシエポチロン（desoxyepothilone）Ｂ、デキサメタゾン、デクスラゾキサン（dexrazoxanet）、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキセート、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エピラツズマブ、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール（ethynyloestradiol）、エキサテカン、メシル酸エキサテカン、エキセメスタン、エキシスリンド、フェンレチニド、フロクスウリジン、葉酸、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、フォルメスタン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィチニブ、ゲムツズマブ、ジャイマテカン、グルフォスファミド、ＧＣＳ−ＩＯＯ、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＰＸ−１００、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−１１２０２１２、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリントニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブリツモマブ、イダトレキセート（idatrexate）、イデネストロール（idenestrol）、ＩＤＮ−５１０９、ＩＭＣ−１Ｃ１１、イムノール（immunol）、インジスラム、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターロイキン−２、イオナファルニブ（ionafarnib）、イプロプラチン、イロフルベン、
【０１６５】
イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、Ｊ−１０７０８８、結合型エストロゲン、カハリド（kahalid）Ｆ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、ロイプロリド、ロイポレリン（leuporelin）、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメテレキソール、ロソキサントロン、ＬＵ２２３６５１、ラルトテカン、マホスファミド、マリマスタット、メクロレタミン（mechloroethamine）、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＬＮ５１８、モテクサフィンガドリニウム、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロネート、ネオバスタット、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキシド、ノレリン（norelin）、Ｎ−アセチルシステイン、０６−ベンジルグアニン、オメプラゾール、オンコファージ、オルミプラチン（ormiplatin）、オルタタキセル、オキサントラゾール（oxantrazole）、エストロゲン、パツピロン（patupilone）、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＥＧ−パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリックス（pentrix）、ペリフォシン、ペリリルアルコール、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、
【０１６６】
ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６、ＰＴ−１００、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート、ピクサントロン、フェノクソディオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド（plevitrexed）、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド（quinamed）、キヌプリスチン、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ８６９７６６、レベッカマイシン類似体、レブリミド（revimid）、ＲＧ−７１６７、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リセドロネート、リツキシマブ、ロフェコキシブ、Ｒｏ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＰＲ１０９８８１Ａ、ルビダゾン（rubidazone）、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、Ｓ−９７８８、サバルビシン（sabarubicin）、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ４０８０７５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、スーテント、Ｔ９００６０７、Ｔ１３８０６７、ＴＡＳ−１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タリキダル（tariquitar）、タキソテール、タクサオプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾロミド（temozolamide）、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、
【０１６７】
テザシタビン（tezacitabine）、サリドマイド、テラルクス（theralux）、テラルビシン、チメクタシン（thymectacin）、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、トクラデシン、トミュデックス、トレモフィン（toremofin）、トラベクテジン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７、トランスレチノイン（transretinic）酸、トラスツズマブ（traszutumab）、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリメトレキセート、ＴＬＫ−２８６ＴＸＤ２５８、ウロシジン（urocidin）、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン（virulizin）、ＷＸ−ＵＫ１、ベクティビックス、Ｖｏｌａｓｅｒｔｉｂ（または他のポロ様のキナーゼ（kinae）阻害剤）、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤＩ８３９、ゾレドロネートおよびゾスキダルである。
【０１６８】
適切な調製物には、例えば、錠剤、カプセル、坐剤、溶液、特に注射用溶液（ｓ．ｃ．、ｉ．ｖ．、ｉ．ｍ．）および注入用溶液、エリキシル剤、乳剤または分散性散剤が含まれる。薬学的に活性な化合物（複数可）の含量は、組成物全体の０．１〜９０質量％、好ましくは０．５〜５０質量％の範囲、すなわち以下に特定する用量範囲を達成するのに十分な量であるべきである。特定される用量は、必要に応じて１日数回投与することができる。
適切な錠剤は、例えば、活性物質（複数可）を、公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはラクトース、崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンもしくはアルギン酸、結合剤、例えばデンプンもしくはゼラチン、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはタルク、および／または放出遅延剤、例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースもしくはポリ酢酸ビニルと混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層を含むこともできる。
被覆錠剤は、それに応じて、錠剤と同様にして生成されたコアを、錠剤を被覆するのに通常使用される物質、例えばコリドン（collidone）またはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖類で被覆することによって調製することができる。遅延放出を達成し、または不適合性を予防するために、コアは、いくつかの層からなることもできる。同様に、錠剤の被覆は、遅延放出を達成するために、可能な場合には錠剤に関して先に列挙した賦形剤を使用して、いくつかの層からなることができる。
【０１６９】
本発明の活性物質またはその組合せを含有するシロップまたはエリキシル剤は、甘味料、例えばサッカリン（saccharine）、シクラミン酸、グリセロールまたは糖類および調味料、例えば香味料、例えばバニリンまたはオレンジ抽出物をさらに含有することができる。また、懸濁補助剤または増粘剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、または保存剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエートを含有することができる。
注射および注入用の溶液は、通常の方式で、例えば等張剤、保存剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエート、または安定剤、例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を添加して、任意選択により乳化剤および／または分散剤を使用して調製され、希釈剤として水が使用される場合には、任意選択により例えば有機溶媒を溶媒和剤または溶解助剤として使用することができ、注射用バイアルもしくはアンプル、または注入用ボトルに移される。
１つもしくは複数の活性物質または活性物質の組合せを含有するカプセルは、例えば、活性物質を、不活性な担体、例えばラクトースまたはソルビトールと混合し、それをゼラチンカプセルに充填することによって調製され得る。
【０１７０】
適切な坐剤は、例えばこの目的で提供される担体、例えば中性脂肪またはポリエチレングリコールまたはその誘導体と混合することによって作製され得る。
使用できる賦形剤には、例えば、水、薬学的に許容される有機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油（例えば落花生油またはゴマ油）、単官能性または多官能性アルコール（例えばエタノールまたはグリセロール）、担体、例えば天然鉱物粉末（例えばカオリン、粘土、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば高分散性ケイ酸およびケイ酸塩）、糖類（例えば甘蔗糖、ラクトースおよびグルコース）、乳化剤（例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン）、ならびに滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）が含まれる。
【０１７１】
調製物は、通常の方法によって、好ましくは経口または経皮経路によって、最も好ましくは経口経路によって投与される。経口投与では、錠剤は、当然のことながら前述の担体とは別に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウムなどの添加剤と一緒に、デンプン、好ましくはバレイショデンプン、ゼラチンなどの様々な添加剤を含有することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤も、打錠過程で同時に使用することができる。水性懸濁液の場合、活性物質は、前述の賦形剤に加えて様々な調味料または着色剤と組み合わせることができる。
非経口使用では、活性物質と適切な液体担体の溶液を使用することができる。
しかし時として、体重、投与経路、薬物に対する個々の応答、その製剤の性質、および薬物が投与される時間または間隔に応じて、特定の量から逸脱することが必要になる場合がある。したがって、ある場合には、前述の最小用量未満の使用で十分な場合があり、他の場合には、上限を超えなければならないこともある。多量を投与する場合には、その日の内でいくつかの少用量に分割することが妥当なことがある。
【０１７２】
以下の製剤の例は、本発明の範囲を制限することなく本発明を例示するものである。
医薬製剤の例
Ａ）錠剤                              錠剤１個当たり
式（Ｉ）の活性物質                    １００ｍｇ
ラクトース                            １４０ｍｇ
トウモロコシデンプン                  ２４０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                  １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ５ｍｇ
５００ｍｇ
微粉化活性物質、ラクトースおよびいくらかのトウモロコシデンプンを、一緒に混合する。混合物をふるいにかけ、次にポリビニルピロリドン水溶液で湿潤させ、混練し、湿式造粒し、乾燥させる。その顆粒、残りのトウモロコシデンプンおよびステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、一緒に混合する。混合物を圧縮して、適切な形状およびサイズの錠剤を生成する。
【０１７３】
Ｂ）錠剤                              錠剤１個当たり
式（Ｉ）の活性物質                    ８０ｍｇ
ラクトース                            ５５ｍｇ
トウモロコシデンプン                  １９０ｍｇ
微結晶性セルロース                    ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン                  １５ｍｇ
ナトリウム−カルボキシメチルデンプン  ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ２ｍｇ
４００ｍｇ
微粉化活性物質、いくらかのトウモロコシデンプン、ラクトース、微結晶性セルロースおよびポリビニルピロリドンを、一緒に混合し、混合物をふるいにかけ、残りのトウモロコシデンプンおよび水で処理して顆粒を形成し、それを乾燥させ、ふるいにかける。ナトリウムカルボキシメチルデンプンおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、この混合物を圧縮して、適切なサイズの錠剤を形成する。
【０１７４】
Ｃ）アンプル溶液
式（Ｉ）の活性物質                    ５０ｍｇ
塩化ナトリウム                        ５０ｍｇ
注射用の水                            ５ｍＬ
【０１７５】
活性物質を、それ自体のｐＨまたは任意選択によりｐＨ５．５〜６．５で水に溶解し、塩化ナトリウムを添加して等張にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除去し、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次にこれを滅菌し、溶融によって封止する。アンプルは、５ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇの活性物質を含有する。