(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
消化管に投与すると治療活性成分の治療上効果的な血中レベルを対象にもたらすのに効果的な固形経口投与剤形であって、
（ｉ）治療上効果的な量の治療活性成分と、
（ｉｉ）中鎖脂肪酸、または中鎖脂肪酸の塩、エステル、もしくはエーテルであり、炭素原子８〜１４個の炭素鎖長を有する、少なくとも１種の水溶性増強剤と、
（ｉｉｉ）ソルビトールである、糖と
を含み、
前記増強剤と糖との重量比が４：１から６：１であり、
対象の小腸に進入した後、前記治療活性成分および前記増強剤の迅速な放出をもたらし、
コーティングを有さない剤形の形態で、２０分で前記治療活性成分および前記増強剤の少なくとも８０％のインビトロ溶出をもたらし、
対象の小腸に進入した後、前記治療活性成分および前記増強剤の実質的に類似の放出速度をもたらし、かつ
前記実質的に類似の放出速度が、コーティングを有さない前記固形経口投与剤形の剤形から、ある百分率の前記治療活性成分がインビトロ溶出で放出される時間の、同じ百分率の前記増強剤が放出される時間に対する比で１．３から０．７である、固形経口投与剤形。
【請求項２】
コーティングを有さない剤形の形態で、１８分で前記治療活性成分および前記増強剤の少なくとも８０％のインビトロ溶出をもたらす、請求項１に記載の固形経口投与剤形。
【請求項３】
コーティングを有さない剤形の形態で、４０分で前記治療活性成分および／または前記増強剤の少なくとも９５％のインビトロ溶出をもたらす、請求項１に記載の固形経口投与剤形。
【請求項４】
前記固形経口投与剤形がコーティングを有さない剤形で存在する場合、水中での崩壊時間が３７℃で１５分未満である、請求項１から３のいずれか一項に記載の固形経口投与剤形。
【請求項５】
患者に許容されるサイズの単回投与単位で経口投与するための固形経口投与剤形を形成する方法であって、前記剤形が、
（ｉ）治療上効果的な量の治療活性成分と、
（ｉｉ）中鎖脂肪酸、または中鎖脂肪酸の塩、エステル、もしくはエーテルであり、炭素原子８〜１４個の炭素鎖長を有する、少なくとも１種の水溶性増強剤と、
（ｉｉｉ）ソルビトールである、糖と
を含み、
前記増強剤と糖との重量比が４：１から６：１であり、
前記固形経口投与剤形が、対象の小腸に進入した後、前記治療活性成分および前記増強剤の迅速な放出をもたらし、
前記固形経口投与剤形が、コーティングを有さない剤形の形態で、２０分で前記治療活性成分および前記増強剤の少なくとも８０％のインビトロ溶出をもたらし、
前記固形経口投与剤形が、対象の小腸に進入した後、前記治療活性成分および前記増強剤の実質的に類似の放出速度をもたらし、かつ
前記実質的に類似の放出速度が、コーティングを有さない前記固形経口投与剤形の剤形から、ある百分率の前記治療活性成分がインビトロ溶出で放出される時間の、同じ百分率の前記増強剤が放出される時間に対する比で１．３から０．７であり、
前記方法が、剤形を調製する前にいかなる湿潤剤も添加することなく、前記増強剤を直接圧縮または乾式造粒するステップを含む方法。
【請求項６】
圧縮または造粒した増強剤を前記治療活性成分および前記糖と共に混合するステップをさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記治療活性成分がビスホスホネート化合物である、請求項１から４のいずれか一項に記載の固形経口投与剤形。
【請求項８】
前記ビスホスホネート化合物が、アレンドロン酸、クロドロン酸、エチドロン酸、インカドロン酸、イバンドロン酸、ミノドロン酸、パミドロン酸、リセドロン酸、チルドロン酸、ゾレドロン酸およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項７に記載の固形経口投与剤形。
【請求項９】
前記治療活性成分が低分子量ヘパリンである、請求項１から４のいずれか一項に記載の固形経口投与剤形。
【請求項１０】
前記治療活性成分が親水性薬物または高分子薬物である、請求項１から４のいずれか一項に記載の固形経口投与剤形。
【請求項１１】
前記治療活性成分がペプチドまたはタンパク質である、請求項１０に記載の固形経口投与剤形。
【請求項１２】
前記治療活性成分がインスリンである、請求項１０に記載の固形経口投与剤形。
【請求項１３】
前記治療活性成分がグルカゴン様ペプチド１である、請求項１０に記載の固形経口投与剤形。
【請求項１４】
前記治療活性成分がゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストである、請求項１から４のいずれか一項に記載の固形経口投与剤形。
【請求項１５】
前記治療活性成分がアシリンである、請求項１４記載の固形経口投与剤形。
【請求項１６】
前記増強剤が、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウムおよびラウリン酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項１から４及び７から１５のいずれか一項に記載の固形経口投与剤形。
【請求項１７】
前記増強剤が、１投与単位中の前記固形経口投与剤形の全重量の少なくとも５０パーセントの重量百分率で存在する、請求項１から４及び７から１６のいずれか一項に記載の固形経口投与剤形。
【請求項１８】
前記増強剤の量が、１投与単位において少なくとも２．０ｍｍｏｌである、請求項１から４及び７から１７のいずれか一項に記載の固形経口投与剤形。
【請求項１９】
錠剤、粒子、多粒子、カプセル、ペレット、カプセル化ペレットおよびカプセル化微粒子からなる群から選択される剤形である、請求項１から４及び７から１８のいずれか一項に記載の固形経口投与剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願］
本出願は、それぞれの開示の全体を引用することにより本明細書の一部をなすものとす
る２０１１年１月２６日出願の米国特許出願第１３／０１４，１５６号明細書および２０
１０年１月２８日出願の米国特許仮出願第６１／２９９，２１１号明細書の利益を主張す
る。
【０００２】
［発明の分野］
本発明は全般的に、経口投与のための吸収増強剤を含む固形医薬組成物およびその調製
方法に関する。この組成物は、治療活性成分および治療活性成分の生物学的利用率を最大
限にする増強剤の放出特性を備える。
【背景技術】
【０００３】
固形の経口用剤形、特に錠剤は、容易に調製して投与することができ、安定性が優れて
いるので、薬物または治療活性成分を投与するために最も一般的で、好ましい剤形である
。錠剤およびある種のカプセルの調製には、圧縮可能な組成物が必要である。治療活性成
分単独では通常、必要とされる流動特性および固形の経口用剤形を調製するために必要な
圧縮性を有さない。したがって、通常は、組成物に適切な流動特性および圧縮特性を与え
るための賦形剤が追加して添加される。
【０００４】
治療活性成分によっては、固形剤形からの経口吸収が消化管に限定され、したがって活
性成分の十分な生物学的利用率を実現するために増強剤が必要とされることがある。活性
成分に加えて賦形剤および増強剤を含めると、経口剤形のサイズが著しく大きくなる可能
性があり、したがって経口的に投与することができず、かつ／または１剤形中の投与され
る活性成分の量を減少させて反復投与が必要となる可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、この業界では、活性成分の十分な吸収を実現する合理的な特性を有する経
口用剤形を形成できる技術および／または配合が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、消化管に投与すると治療活性成分の治療上効果的な血中レベルを対象にもた
らすのに効果的な医薬組成物を提供する。一態様では、この医薬組成物は、治療上効果的
な量の治療活性成分と、少なくとも１種の水溶性増強剤と、糖とを含む。水溶性増強剤は
、中鎖脂肪酸または中鎖脂肪酸の塩、エステル、エーテルもしくは誘導体であってもよく
、炭素原子約４個から約２０個の炭素鎖長を有する。一実施形態では、医薬組成物は、対
象の小腸に進入した後、治療活性成分および増強剤が実質的に類似の速度で同時に放出さ
れる。別の実施形態では、医薬組成物は、対象の小腸に進入した後、治療活性成分および
増強剤は迅速に放出される。他の実施形態では、治療活性成分はビスホスホネート化合物
である。一実施形態では、糖はソルビトールである。別の実施形態では、増強剤はカプリ
ン酸ナトリウムである。
【０００７】
本発明の別の態様は、患者に許容されるサイズの１投与単位で経口投与するために、本
明細書で記載した医薬組成物を形成する方法を提供する。一態様では、この方法には、剤
形を調製する前にいかなる湿潤剤も添加することなく、増強剤を直接圧縮または乾式造粒
することが含まれる。
【０００８】
本発明の他の態様は、対象の消化管に投与すると治療活性成分の治療上効果的な血中レ
ベルを対象にもたらすのに効果的な、医学的状態の治療および／または予防のための方法
に関する。この方法には、対象に本明細書で記載した医薬組成物を経口的に投与すること
が含まれる。
【０００９】
本発明の目的は、以下の図面および好ましい実施形態の詳細な説明を読むことによって
当業者には明らかであるが、このような記載は本発明を例示するものにすぎない。
【００１０】
以下の図面は、本明細書の一部を形成し、本発明のある態様をさらに示すために組み込
まれている。本発明は、本明細書で提示した具体的な実施形態の詳細な説明と組み合わせ
て、これらの図面の１つまたは複数を参照にしてより理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１−ａは、尿中に排泄されたアレンドロン酸ナトリウムの全用量の百分率と投与当たりのカプリン酸ナトリウム（Ｃ１０）の量との関係を示した図である。図１−ｂおよび１−ｃは、様々な量のＣ１０を含有する錠剤それぞれのＣ１０の溶出プロファイルを示した図である。図１−ｂは、リン酸緩衝液ｐＨ６．８におけるＣ１０の溶出プロファイルを示しており、錠剤当たりの放出されたＣ１０の％として表している。図１−ｃは、リン酸緩衝液ｐＨ６．８におけるＣ１０の溶出プロファイルを示しており、錠剤当たりの放出Ｃ１０の量として表している。図１−ｄは、インビボにおける性能［尿中に排泄されたアレンドロン酸ナトリウムの％］とインビトロにおける性能［リン酸緩衝液ｐＨ６．８においてＴ＝２０分に放出されたアレンドロン酸ナトリウムの量（ＵＳＰパドル装置、５０ｒｐｍ、３７℃、９００ｍＬ、０．１Ｎ  ＨＣｌ中で２時間］との相関を示した図である。図１−ｅは、インビボにおける性能（尿中に排泄されたアレンドロン酸ナトリウムの％）とインビトロにおける性能（リン酸緩衝液ｐＨ６．８においてＴ＝２０分に放出されたＣ１０の量（ＵＳＰパドル装置、５０ｒｐｍ、３７℃、９００ｍＬ、０．１Ｎ  ＨＣｌ中で２時間）との相関を示している。
【図２】様々な賦形剤を含む錠剤の崩壊時間を示した図である。
【図３】図３（ａ）は、ＥＸＰ１４１４における錠剤のゾレドロン酸の溶出プロファイルを示した図である。図３（ｂ）は、ＥＸＰ１４１５における錠剤のゾレドロン酸の溶出プロファイルを示した図である。
【図４】図４（ａ）は、ＥＸＰ１４１４における錠剤のＣ１０の溶出プロファイルを示した図である。図４（ｂ）は、ＥＸＰ１４１５における錠剤のＣ１０の溶出プロファイルを示した図である。
【図５】図５（ａ）は、ＥＸＰ１４２７および１４２８における錠剤のゾレドロン酸の溶出プロファイルを示した図である。図５（ｂ）は、ＥＸＰ１４２７および１４２８における錠剤のゾレドロン酸の１次微分プロットを示した図である。
【図６】図６（ａ）は、ＥＸＰ１４２７および１４２８における錠剤のＣ１０の溶出プロファイルを示した図である。図６（ｂ）は、ＥＸＰ１４２７および１４２８における錠剤のＣ１０の１次微分プロットを示した図である。
【図７】図７（ａ）は、ＥＸＰ１４２７および１４２８における錠剤のゾレドロン酸およびＣ１０の溶出プロファイルを示した図である。図７（ｂ）は、ＥＸＰ１４２７における錠剤のゾレドロン酸およびＣ１０の溶出プロファイルを示した図である。図７（ｃ）は、ＥＸＰ１４２８における錠剤のゾレドロン酸およびＣ１０の溶出プロファイルを示した図である。
【図８】図８（ａ）および図８（ｂ）は、ソルビトールを含む錠剤におけるアレンドロン酸およびＣ１０の溶出プロファイルを示した図である。図８（ｃ）は、ソルビトールを含む錠剤におけるアレンドロン酸およびＣ１０の１次微分解析を示した図である。
【図９】図９（ａ）は、ソルビトールを含む錠剤におけるアシリンおよびＣ１０の溶出プロファイルを示した図である。図９（ｂ）は、ソルビトールを含む錠剤におけるアシリンおよびＣ１０の１次微分解析を示した図である。
【図１０】酢酸オクトレオチドおよびＣ１０の同時即放性製剤の溶出プロファイルを示した図である。
【図１１】酢酸オクトレオチドおよびＣ１０の非同時放出製剤の溶出プロファイルを示した図である。
【図１２】酢酸オクトレオチドおよびＣ１０の同時持続放出性製剤の溶出プロファイルを示した図である。
【図１３】酢酸オクトレオチドおよびＣ１０の同時即放性製剤、非同時放出製剤および同時持続放出性放出製剤の溶出プロファイルを比較して示した図である。
【図１４】酢酸オクトレオチドおよびＣ１０の同時即放性製剤、非同時放出製剤および持続性同時放出製剤のオクトレオチド血漿濃度プロファイルを比較して示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の前記態様およびその他の態様について、本明細書で記載した説明および方法に
関してここでより詳細に記載する。本発明は、様々な形態で例示することができ、本明細
書で記載した実施形態に限定するものではないことを理解されたい。むしろこれらの実施
形態は、本開示が詳細かつ全面的なものとなり、当業者に本発明の範囲を充分に伝達する
ように提供されている。
【００１３】
本明細書において本発明の記載で使用した専門用語は、特定の実施形態のみを記載する
ためのものであり、本発明を制限するものではない。本発明の実施形態の記載および添付
した特許請求の範囲で使用したように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文
脈で特に示さない限り、複数形も同様に含むものとする。また、本明細書で使用した「お
よび／または」は、関連して列挙した事項の１つまたは複数の可能な組み合わせのいずれ
かおよび全てを意味し、かつ包含する。さらに、本明細書で使用した「約」という用語は
、化合物の量、用量、時間、温度などの測定可能な値に関するとき、具体的な量の２０％
、１０％、５％、１％、０．５％または０．１％の変動も包含することを意味する。
【００１４】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および／または「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ
）」という用語は、本明細書で使用する場合、記載した特徴、整数、工程、操作、要素、
および／または成分の存在を明示するが、その他の特徴、整数、工程、操作、要素、成分
の１つまたは複数および／またはそれらの群の存在または追加を排除しないことをさらに
理解されたい。
【００１５】
本発明の組成物に適用したとき、「から実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎ
ｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）（および文法的な変形）」という用語は、追加成分が組成物を物質
的に変化させない限り、その組成物がその追加成分を含有することができることを意味す
る。組成物に適用したとき、「物質的に変化した」という用語は、記載した成分を含む組
成物の治療効果と比較して、組成物の効果が少なくとも約２０％以上増加または減少する
ことを意味する。
【００１６】
文脈で特に示さない限り、説明で使用した技術用語および科学的用語を含む全用語は、
本発明が属する業界の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。
【００１７】
文脈で特に指示しない限り、本明細書で記載した本発明の様々な特性は任意の組み合わ
せで使用することができることを明確に企図する。例えば、一実施形態に関連して記載さ
れた特性は、本発明のその他の実施形態および態様に適用することもでき、組み合わせる
こともできる。
【００１８】
さらに、本発明はまた、本発明のいくつかの実施形態では、本明細書で記載した任意の
特性または特性の組み合わせを排除または除外することができることを意図する。
【００１９】
本明細書で記載した特許、特許出願および出版物は全て、引用することにより本明細書
の一部をなすものとする。専門用語に矛盾が存在する場合、本明細書が優先する。
【００２０】
Ｉ．医薬組成物
本発明の一態様は、消化管に投与すると治療活性成分の治療上効果的な血中レベルを対
象にもたらすのに効果的な医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、（ｉ）治療上効果
的な量の治療活性成分と、（ｉｉ）少なくとも１種の水溶性増強剤と、（ｉｉｉ）糖とを
含むか、それらから実質的になるか、またはそれらからなる。
【００２１】
本発明の発明者らは、本明細書で記載した医薬組成物を経口投与した後、活性成分の生
物学的利用率を最大限にする重要な２種類の要素を発見した。１つ目は、医薬組成物が対
象の小腸に進入した後、治療活性成分および増強剤が実質的に類似の速度で同時に放出さ
れることである。２つ目は、この放出が迅速に起こることである。これら２つの重要な要
素の結果として、消化管内で増強剤と治療活性成分との間の相互作用が最大になることが
可能であり、治療活性成分の最も好ましく改善された生物学的利用率がもたらされる。生
物学的利用率が改善されることによって、以前必要とされたものより少ない用量の使用が
可能となり、かつ／または同用量による、より効果的な治療の実現が可能となる。本出願
の発明者らはまた、治療活性成分および増強剤のインビボにおける放出速度は、インビト
ロにおける剤形からの治療活性成分および増強剤の溶出速度および／または崩壊速度を測
定することによって予測できることを見出した。
【００２２】
本明細書で使用される、「迅速な放出速度」とは、コーティングを有さない剤形からイ
ンビトロにおいて２０分で治療活性成分および増強剤の少なくとも８０％が溶出すること
と定義される。その他の実施形態では、「迅速な放出速度」とは、コーティング（例えば
、腸溶コーティングまたはその他の種類の遅延放出性もしくは徐放性コーティング）を有
する剤形からインビトロにおいて２０分で治療活性成分および増強剤の少なくとも８０％
が溶出することと定義される。一実施形態では、溶出は、ＵＳＰパドル装置を用いて５０
ｒｐｍでｐＨ６．８リン酸緩衝液９００ｍＬ中で３７℃で実施する。一実施形態では、溶
出アッセイには、酸処理の予備工程（例えば、０．１ＮのＨＣｌ中で２時間)が含まれる
。「コーティングを有さない剤形」とは、剤形の成分の放出速度を調節するいかなる種類
のコーティング（例えば、遅延放出性または徐放性コーティング）も剤形上に有さない、
本発明の医薬組成物を含む剤形か、それから実質的になる剤形か、またはそれからなる剤
形を意味する。一実施形態では、剤形は錠剤である。あるいは、「迅速な放出速度」とは
、コーティングを有さない剤形からインビトロにおいて４０分で治療活性成分および増強
剤の少なくとも９５％が溶出することと定義される。別の実施形態では、迅速な放出速度
とは、コーティングを有する剤形からインビトロにおいて４０分で治療活性成分および増
強剤の少なくとも７０％、例えば、４０分で少なくとも約７５％または８０％が溶出する
ことと定義される。
【００２３】
本明細書で使用される、「実質的に類似の放出」という用語は、コーティングを有さな
い剤形から、ある百分率の治療活性成分が放出される時間の、同じ百分率の増強剤が放出
される時間に対する比が約１．３から約０．７の範囲であると定義される。その他の実施
形態では、「実質的に類似の放出」という用語は、コーティング（例えば、腸溶コーティ
ングまたはその他の種類の遅延放出性もしくは徐放性コーティング）を有する剤形から、
ある百分率の治療活性成分が放出される時間の、同じ百分率の増強剤が放出される時間に
対する比が約１．３から約０．７の範囲であると定義される。一実施形態では、溶出は、
ＵＳＰパドル装置を用いて５０ｒｐｍでｐＨ６．８リン酸緩衝液９００ｍＬ中で３７℃で
実施する。一実施形態では、溶出アッセイには、酸処理の予備段階（例えば、０．１Ｎの
ＨＣｌ中で２時間)が含まれる。例えば、ゾレドロン酸（治療活性成分）が約２０分に８
０％溶出するならば、カプリン酸ナトリウム（増強剤）は実質的に類似である約１４分か
ら２６分の範囲で８０％溶出しなければならない。一実施形態では、この比は約１．１か
ら約０．９の範囲である。例えば、ゾレドロン酸（治療活性成分）が約２０分に８０％溶
出するならば、カプリン酸ナトリウム（増強剤）は約１８分から約２２分の範囲で８０％
溶出しなければならない。
【００２４】
一実施形態では、コーティングを有さない剤形中の治療活性成分および増強剤は、ｐＨ
６．８リン酸緩衝液中で３７℃で約４０分未満で少なくとも約９５％の実質的に類似の溶
出性を有する。別の実施形態では、コーティングを有さない剤形中の治療活性成分および
増強剤は、ｐＨ６．８リン酸緩衝液中で３７℃で約３０分未満で少なくとも約９５％の実
質的に類似の溶出性を有する。さらに、一実施形態では、コーティングを有さない剤形中
の治療活性成分および増強剤は、ｐＨ６．８リン酸緩衝液中で３７℃で約２０分未満で少
なくとも約８０％の実質的に類似の溶出性を有する。別の実施形態では、コーティングを
有さない剤形中の治療活性成分および増強剤は、ｐＨ６．８リン酸緩衝液中で３７℃で約
１８分未満で少なくとも約８０％の実質的に類似の溶出性を有する。他の実施形態では、
この溶出速度はコーティングを有する剤形と一致する。
【００２５】
あるいは、治療活性成分および増強剤の溶出プロファイルはまた、ｆ１およびｆ２値を
使用して比較することもできる。ＭｏｏｒｅおよびＦｌａｎｎｅｒ（Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃ
ｈ．２０（６）：６４〜７４、１９９６）は、以下の式に示したように、２つの要素、ｆ
１およびｆ２を使用して、２個の成分の溶出プロファイルを比較するために独立した数学
的アプローチのモデルを提案した。
ｆ１＝｛［Ｓｔ＝１ｎ（Ｒｔ−Ｔｔ）］／［Ｓｔ＝１ｎＲｔ］｝・１００
ｆ２＝５０・ｌｏｇ｛［１＋（１／ｎ）Ｓｔ＝１ｎ（Ｒｔ−Ｔｔ）２］−０．５・１００
｝
【００２６】
ここで、ＲｔおよびＴｔはそれぞれ、参照物および試験生成物の選択したｎ時点のそれ
ぞれにおいて溶出した累積百分率である。相対標準偏差（ＲＳＤまたは％ＲＳＤ）は、変
動係数の絶対値で、しばしば百分率で表される。％ＲＳＤを算出するための式は、％相対
標準偏差＝（（アレイＸの標準偏差）／（アレイＸの平均））×１００（Ｘは各時点で採
取された試料の数）として記載することができる。係数ｆ２が２つのプロファイルの平均
二乗差に逆比例する場合、係数ｆ１は２つのプロファイルの間の平均差に比例し、全測定
点の中で大きな差を強調する。係数ｆ２は、２つのプロファイルの間の類似性を示す。測
定値の性質上、ｆ１は相違係数と呼ばれ、ｆ２は類似係数と呼ばれる。
【００２７】
２つの溶出プロファイルが同一の場合、ｆ１＝０およびｆ２＝１００である。測定され
た時点全てにおいて平均差が１０％であると、ｆ２値は５０になる。ＦＤＡは２種類の錠
剤の溶出プロファイルの間の類似性を示すために、ｆ２値の公式標準値を５０〜１００と
設定した。１５未満のｆ１値は類似性を示すと一般的に受け入れられている。
【００２８】
本明細書に含まれるデータによって、剤形が治療活性成分を十分迅速に、かつ増強剤の
効果を適切に最大化させるために十分に増強剤を組み合わせて放出するかどうかを決定す
るために適切な、一連のデータを含む基準を定義することが可能である。以下の基準を適
用する。（１）少なくとも６種類の錠剤を各プロファイル測定に使用し、（２）平均溶出
値は類似係数を推定するために使用することができ（平均データを使用するため、最初の
時点の変動係数％は３０％を超えてはならず、その他の時点では２０％を超えてはならな
い）、（３）少なくとも４種類の溶出値を算出で使用しなければならず、そのいずれも０
であってはならず、そのうちの１つだけが８５％溶出を上回っていてもよい。
【００２９】
治療活性成分および増強剤の両方に同じ時点を使用しなければならない。したがって、
増強剤および治療活性成分の両方が同時に溶出するための基準全てを満たすことができな
くてもよい。１例では、非同時放出が起こる製剤では、プロファイルの１つ（より迅速な
成分）が８５％を上回る１以上の値を有することが必要であり得る。別の例では、非同時
放出を起こす製剤では、その時点で１つの成分がもう１つの成分よりも著しく低い溶出パ
ーセントであるため、両方のプロファイルが同じ時点での％ＲＳＤの必要性を満たすこと
ができなくてもよい。
【００３０】
独立した数学的アプローチのＭｏｏｒｅおよびＦｌａｎｎｅｒモデルは、増強剤および
治療活性成分の溶出プロファイルを比較し、同時放出を定義するために適応している。実
質的に類似の同時放出は、本明細書では、ｆ１値が１５未満と定義される。異なる製剤と
同じ活性成分を含有する錠剤を比較する品質管理の目的のために、１５未満のｆ１値は一
般的に類似性を示すと受け入れられている。
【００３１】
５０〜１００のｆ２値は、本明細書では、治療活性成分および増強剤の実質的に類似の
同時放出を示すと定義される。本発明者らは、適切な増強剤の性能を保証にするために、
活性薬物物質と一緒に経口吸収増強剤を適切に配合するこのような最適化および確実化の
アプローチを、だれも使用しないと認識している。
【００３２】
いくつかの実施形態では、ｆ１およびｆ２解析で、時点の数は、４、５、６、７、８ま
たは９またはそれ以上であってもよい。当業者は、前記で定義した基準であっても、ｆ１
値およびｆ２値は、試料採取点の数および／または時間の間隔の変化、溶出曲線上の位置
およびその他様々なものによって操作することができる。したがって、ｆ１およびｆ２計
算値は、様々な製剤の溶出プロファイルを比較し、本明細書で記載した医薬組成物のプロ
ファイルを示すための手段である。さらに、ｆ１およびｆ２算出値はまた、１製剤内の増
強剤および治療活性成分の放出を比較するための手段として使用することができる。本発
明の範囲は、ｆ１およびｆ２の厳密な値に限定するべきではない。
【００３３】
本発明の一実施形態では、増強剤および治療活性成分の溶出プロファイルのｆ１値は約
２５未満、例えば、約２０、１５、１０または５未満である。本発明のその他の実施形態
では、増強剤および治療活性成分の溶出プロファイルのｆ２値は少なくとも約５０、例え
ば、少なくとも約５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５である。
【００３４】
即時に溶出する医薬組成物では、医薬組成物の剤形の崩壊が溶出の律速段階となり得る
ので、崩壊速度によって溶出の様子を予測することができる。本明細書で記載した医薬組
成物の剤形を試験するために使用した崩壊試験は、コーティングを有さない錠剤について
、ＥＰ２．９．１項「Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔａｂｌｅｔｓ  ａｎｄ  
Ｃａｐｓｕｌｅｓ」に記載されているように実施する。概論では水を使用することを推奨
している。試験のための温度はセ氏３７度である。本発明のいくつかの態様では、本明細
書で記載した医薬組成物は比較的速い崩壊速度を実現する。一実施形態では、コーティン
グを有さない剤形の医薬組成物は、３７℃で約１５分未満の崩壊時間を有する。別の実施
形態では、コーティングを有さない剤形の医薬組成物は、３７℃で約１０分未満の崩壊時
間を有する。
【００３５】
本明細書で使用したように、「治療活性成分」という用語は、「活性成分」と同義に使
用され、生物学的に有益な効果、好ましくは疾患または異常な生理学的状態の治療におい
て治療効果を有する任意の化合物、複合体または組成物を意味する。この用語はまた、限
定はしないが、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物、異性体、断片、類似
体などを含む、本明細書で具体的に記載した活性剤の薬学的に許容され、薬理学的に活性
のある誘導体を包含する。「治療活性成分」または「活性成分」という用語を使用すると
き、および特定の活性成分が具体的に同定されているとき、出願人は活性薬剤自体ならび
に薬学的に許容され、薬理学的に活性のある塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性
代謝物、異性体、断片、類似体などを含むものとすることを理解されたい。
【００３６】
本発明の治療活性成分には、ヒトを含む動物に経口経路を介して投与するために適した
任意の活性成分が含まれる。「活性成分」という用語にはまた、経口経路を介してほとん
ど吸収されない実体が明白に含まれ、例えば、親水性薬物または高分子薬物、例えば、ペ
プチド、タンパク質、オリゴ糖、多糖またはホルモンが含まれ、限定はしないが、インス
リン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子調節タンパク質、心房性ナトリウム利尿タンパ
ク質、コロニー刺激因子、ベタセロン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、インターフェロン
、ソマトロピン、ソマトトロピン、ソマトスタチン、インスリン様成長因子（ソマトメジ
ン）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、組織プラスミノーゲン活性化因子（
ＴＰＡ）、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、成長ホルモン放出ホルモン（Ｇ
ＨＲＨ）、抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）またはバソプレシンおよびそれらの類似体、例えば
、デスモプレシン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、オキシトシン、エストラジオール、ヒ
ト成長ホルモンを含む成長ホルモン、酢酸ロイプロリド、ゴセレリン酢酸塩、ナファレリ
ン、ブセレリン、第ＶＩＩＩ因子、インターロイキン−２などのインターロイキンおよび
それらの類似体ならびに抗血液凝固剤、例えば、ヘパリン、ヘパリン類似物質、低分子ヘ
パリン（ＬＭＷＨ）ヒルジンおよびそれらの類似体、ビスホスホネート、例えば、アレン
ドロネート、クロドロネート、エチドロネート、インカドロネート、インバドロネート、
ミノドロネート、パミドロネート、リセドロネート、チルドロネートおよびゾレドロネー
ト、抗血液凝固五糖を含む五糖、抗原、アジュバントなどが含まれる。いくつかの実施形
態では、活性成分はグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、それらの類似体またはアゴ
ニスト、例えば、エキセナチド、リラグルチドなどである。いくつかの実施形態では、治
療活性成分は低分子ヘパリンである。一実施形態では、低分子ヘパリンは、パルナパリン
、フォンダパリヌクス、ナドロパリン、セルトパリン、チンザパリン、ダルテパリンまた
はエノキソパリンから選択される。
【００３７】
別の実施形態では、治療活性成分は親水性薬物である。本明細書で使用したように、「
親水性薬物」という用語は、水中での溶出性が１パーセント（ｗ／ｖ）を上回り、酢酸エ
チル、塩化メチレン、クロロホルム、トルエンまたは炭化水素などの非極性有機溶媒には
実質的に不溶性である薬物と定義される。
【００３８】
一実施形態では、活性成分は、ビスホスホン酸またはその薬学的に許容される塩である
。その他の実施形態では、活性成分はアレンドロン酸、クロドロン酸、エチドロン酸、イ
ンカドロン酸、インバドロン酸、ミノドロン酸、パミドロン酸、リセドロン酸、チルドロ
ン酸、ゾレドロン酸またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。いくつかの実
施形態では、活性成分は、アレンドロン酸またはその薬学的に許容される塩である。いく
つかの実施形態では、活性成分は、ゾレドロン酸またはその薬学的に許容される塩である
。
【００３９】
一実施形態では、治療活性成分は、ＧｎＲＨアンタゴニストおよびＧｎＲＨアゴニスト
の両方を含むＧｎＲＨ関連化合物を含むことができる。いくつかの実施形態では、本発明
はＧｎＲＨアンタゴニストに適用することができる。いくつかの実施形態では、本発明に
は、限定はしないが、以下のＧｎＲＨアンタゴニスト、アシリン（Ａｃ−Ｄ２Ｎａｌ−Ｄ
４Ｃｐａ−Ｄ３Ｐａｌ−Ｓｅｒ４Ａｐｈ（Ａｃ）−Ｄ４Ａｐｈ（Ａｃ）−Ｌｅｕ−ＩＬｙ
ｓ−Ｐｒｏ−ＤＡｌａ−ＮＨ２）、アセチル−β−［２−ナフチル］−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−
ｐ−クロロ−Ｐｈｅ−β−［３−ピリジル］−Ｄ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｎε−［ニコチノイ
ル］−Ｌｙｓ−Ｎε−［ニコチノイル］−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎε−［イソプロピル］
−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２（本明細書ではアンチドとも呼ぶ）、アセチル−
Ｄ２Ｎａｌ１、Ｄ４Ｃ１Ｐｈｅ２、Ｄ３Ｐａｌ３、ＡＲｇ５、Ｄｇｌｕ６（ＡＡ）（本明
細書ではＮａｌＧｌｕとも呼ぶ）、アセチル−Ｄ２Ｎａｌ−Ｄ４ＣＩＰｈｅ−Ｄ３Ｐａｌ
−Ｓｅｒ−Ａｐｈ（Ａｃ）−Ｄ−Ａｐｈ（Ａｃ）−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（ｌｐｒ）−Ｐｒｏ−
Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２、アバレリックス（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａ
ｒｍａ、Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｎａｌ−Ｌｙｓ、シナレル、（Ｓｅ
ａｒｌｅ、Ｐｅａｐａｃｋ、Ｎ．Ｊ．）、ガニレリックス（オルガルトラン／アンタゴン
）（Ｏｒｇａｎａｎ，Ｗｅｓｔ  Ｏｒａｎｇｅ，Ｎ．Ｊ．）、セトロレリックスＩ（Ａｅ
ｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ  Ｉｎｃ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、セト
ロタイド、アザリンＢ、５および６位にｐ−ウレイド−フェニルアラニンを包含する新世
代長時間作用型ＧｎＲＨ類似体（デガレリクスなど）、ＦＥ２００４８６、Ａｃ−Ｄ２Ｎ
ａｌ−Ｄ４Ｃｐａ−Ｄ３Ｐａｌ−Ｓｅｒ−４Ａｐｈ（Ｌ−ヒドロオロチル）−Ｄ４Ａｐｈ
（カルバモイル（ｃａｒｂａｒｎｏｙｌ））−Ｌｅｕ−ＩＬｙｓ−Ｐｒｏ−ＤＡｌａ−Ｎ
Ｈ２（その酢酸塩はＦＥ２００４８６である）、Ａｃ−Ｄ２Ｎａｌ−Ｄ４Ｃｐａ−Ｄ３Ｐ
ａｌ−Ｓｅｒ−４Ａｐｈ（Ａｔｚ）−Ｄ４Ａｐｈ（Ａｔｚ）−Ｌｅｕ−ＩＬｙｓ−Ｐｒｏ
−ＤＡｌａ−ＮＨ２（式中、Ａｔｚは３'−アミノ−１Ｈ−１’，２’，４’−トリアゾ
ール−５’−イルである）ならびに米国特許第５，５０６，２０７号、米国特許第５，８
２１，２３０号、米国特許第５，９９８，４３２号、米国特許第６，１５６，７７２号、
米国特許第６，１５６，７６７号、米国特許第６，１５０，５２２号、米国特許第６，１
５０，３５２号、米国特許第６，１４７，０８８号、米国特許第６，０７７，８５８号、
米国特許第６，０７７，８４７号、米国特許第６，０２５，３６６号、米国特許第６，０
１７，９４４号、米国特許第６，００４，９８４号、米国特許第６，２１４，７９８号お
よび米国特許第６，８７５，８４３号に記載されたアンタゴニストが含まれる。いくつか
の実施形態では、少なくとも１種のＧｎＲＨアンタゴニストは、アシリン、アバレリック
ス、アザリンＢ、セトロレリックス、ガニレリックス、テベレリックス、デガレリクス、
アンチド、オルンチドおよび米国特許第７，０９８，３０５号に記載されたＧｎＲＨアン
タゴニストからなる群から選択される。
【００４０】
いくつかの実施形態では、活性成分はＨＤＡＣ阻害剤である。本明細書で使用したよう
に、「ヒストン脱アセチル化酵素」および「ＨＤＡＣ」という用語は、ヒストンのＮ末端
のリシン残基のα、εアミノ基からアセチル基を除去する酵素のファミリーのいずれか１
つを意味するものとする。文脈で他に指示がなければ、「ヒストン」という用語は、任意
の種のＨ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４およびＨ５を含む任意のヒストンタンパク質の
ことを意味する。ヒストン脱アセチル化酵素は、クラスＩおよびクラスＩＩ酵素を含むこ
とができ、限定はしないが、ＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−２、ＨＤＡＣ−３、ＨＤＡＣ−４
、ＨＤＡＣ−５、ＨＤＡＣ−６、ＨＤＡＣ−７およびＨＤＡＣ−８を含むヒト由来であっ
てもよい。いくつかの実施形態では、ヒストン脱アセチル化酵素は、原生動物、細菌また
は真菌から得られる。
【００４１】
本明細書で使用したように、「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」および「ＨＤＡＣ阻
害剤」という用語は、ヒストン脱アセチル化酵素と相互作用し、その酵素活性を阻害する
ことができる化合物を意味するものとする。「ヒストン脱アセチル化酵素の酵素活性を阻
害する」という表現は、ヒストンからアセチル基を除去するヒストン脱アセチル化酵素の
能力を抑制することを意味する。いくつかの実施形態では、ヒストン脱アセチル化酵素の
活性のこのような抑制は、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、または少なくとも
約９０％である。その他の実施形態では、ヒストン脱アセチル化酵素の活性は、少なくと
も９５％または少なくとも９９％抑制される。適切なＨＤＡＣ阻害剤には、限定はしない
が、短鎖脂肪酸、例えば、ブチレート、フェニルブチレート、ピバロイルオキシメチルブ
チレート、Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−メチル−２−フェニル−ブチリルアミノ）−ベン
ズアミド，４−（２，２−ジメチル−４−フェニルブチリルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシベ
ンズアミド、バルプロエートおよびバルプロ酸、ヒドロキサム酸およびそれらの誘導体、
例えば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）およびその誘導体、オキサムフ
ラチン、Ｍ−カルボキシケイ皮酸ビスヒドロキサミド、スベリックビスヒドロキサム酸(
ＳＢＨＡ）、ニコチンアミド、スクリプタイド（ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）（ＳＢ−５５６６
２９）、スクリプタード（ｓｃｒｉｐｔｉｄｅ）、スプリトマイシン（ｓｐｌｉｔｏｍｉ
ｃｉｎ）、ルナシン（ｌｕｎａｃｉｎ）、ＩＴＦ２３５７、Ａ−１６１９０６、ＮＶＰ−
ＬＡＱ８２４、ＬＢＨ５８９、ピロキサミド（ｐｙｒｏｘａｍｉｄｅ）、ＣＢＨＡ、３−
Ｃｌ−ＵＣＨＡ、ＳＢ−６２３、ＳＢ−６２４、ＳＢ−６３９、ＳＫ−７０４１、ＭＣ１
２９３などのプロペンアミド、アロイルピロリルヒドロキシアミド、例えばＡＰＨＡ化合
物８、およびリコスタチン、例えばトリコスタチンＡおよびトリコスタチンＣ、環状テト
ラペプチド、例えばトラポキシン、ロミデプシン、ＨＣ−トキシン、クラミドシン、ジヘ
テロペプチン、ＷＦ−３１６１、Ｃｙｌ−１、Ｃｙｌ−２、アピシジン、デスピペプチド
（ＦＫ２２８）、ＦＲ２２５４９７、ＦＲ９０１３７５、スピルコスタチン、例えば、ス
ピルコスタチンＡ、スピルコスタチンＢおよびスピルコスタチンＣ、サリナミド、例えば
、サリナミドＡおよびサリナミドＢならびに環式ヒドロキサム酸含有ペプチド（ＣＨＡＰ
）、ベンズアミド、例えば、Ｍ３４４、ＭＳ−２７５、ＣＩ−９９４(Ｎ−アセチルジナ
リン)、タセジナリンおよびシルチノール、三環系ラクタムおよびスルタム誘導体、ジア
リルジスルフィドおよびスルホラファンなどの有機硫黄化合物、α−ケトアミドおよびト
リフルオロメチルケトンなどの求電子性ケトン、ピメロイルアニリド  ｏ−アミノアニリ
ド（ＰＡＯＡ）、デプデシン、プサマプリン（ｐｓａｍｍａｐｌｉｎ）、ツバシン、クル
クミン、ヒスタシン、６−クロロ-２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール
−１−カルボキサミド、ＣＲＡ−０２４７８１、ＣＲＡ−０２６４４０、ＣＧ１５２１、
ＰＸＤ１０１、Ｇ２Ｍ−７７７、ＣＡＹ１０３９８、ＣＴＰＢおよびＭＧＣＤＯ１０３が
含まれる。「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語はまたそれらの類似体および形態全てを含み、
光学的に純粋な鏡像異性体または混合物、鏡像異性体のラセミ体またはその他、ならびに
それらの薬学的に許容される誘導体型を含む。一実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、デプ
シペプチドである。
【００４２】
一実施形態では、活性成分はソマトスタチン、サンドスタチン  ＬＡＲ（酢酸オクトレ
オチド）、フォルテオ(テリパラチド)、ジェムザール(ゲムシタビン)、キュビシン（ダプ
トマイシン）、トレアンダ（ベンダムスチン）、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、
ビタミンＤ３、アボネックス（インターフェロンβ−１ａ）、ベルケイド（ボルテゾミブ
）およびヒト成長ホルモンから選択される。
【００４３】
一実施形態では、活性成分は鉄複合体である。本明細書で使用したように、「鉄」複合
体には、酸化状態のいずれかの鉄（Ｆｅ）およびいずれかの塩と合わせた鉄（Ｆｅ）が含
まれる。「２価鉄」とは、＋２の電荷をおびた鉄（Ｆｅ２＋、Ｆｅ＋＋、鉄（ＩＩ）とも
称する）を意味する。「３価鉄」とは、＋３の電荷をおびた鉄（Ｆｅ３＋、Ｆｅ＋＋＋、
鉄（ＩＩＩ）とも称する）を意味する。２価鉄塩および３価鉄塩の例には、限定はしない
が、硫酸第１鉄および硫酸第２鉄、フマル酸第１鉄、フマル酸第２鉄、コハク酸第１鉄、
コハク酸第２鉄、グルコン酸第１鉄、グルコン酸第２鉄などが含まれる。その他の複合体
の例にはまた、ＰＣＴ公開番号ＷＯ／２００５／０４１９２８に記載されたものが含まれ
る。一実施形態では、「鉄」複合体は、キレートまたは塩の形態であってもよい。例には
、限定はしないが、ピロリン酸第２鉄およびＥＤＴＡ鉄ナトリウムが含まれる。
【００４４】
本明細書で使用したように、「活性成分」という用語はそれらの形態全てを含み、光学
的に純粋な鏡像異性体または混合物、鏡像異性体のラセミ体またはその他、ならびに、例
えば、塩、酸、エステルなどの誘導体型を含む。活性成分は、固形物、液体、溶液、懸濁
液などを含む任意の適切な相状態で提供することができる。固形の粒子形態で提供される
とき、粒子は、任意の適切な大きさまたは形態であってもよく、１個または複数の結晶形
態、半結晶形態および／またはアモルファス形態をとることができる。
【００４５】
本明細書で使用したとき、「治療上効果的な量の治療活性成分」とは、動物において治
療上有用な応答を惹起する活性成分の量を意味する。いくつかの実施形態では、動物は哺
乳類である。いくつかの実施形態では、動物はヒトである。
【００４６】
本明細書で使用したように、「増強剤」という用語は、ヒトなどの動物の消化管を通過
して、治療活性成分、特に、親水性および／または高分子の治療活性成分の輸送（例えば
、吸収）を増強することができる水溶性化合物（または化合物の混合物）を意味する。本
明細書で使用した「水溶性」という用語は、室温で、約０．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、１ｍ
ｇ／ｍｌまたは１０ｍｇ／ｍｌの濃度で水に溶出または混和することができる化合物と定
義される。増強剤には、限定はしないが、界面活性剤、脂肪酸、中鎖グリセリド、ステロ
イド界面活性剤、アシルカルニチンおよびアルカノイルコリン、Ｎ−アセチル化α−アミ
ノ酸およびＮ−アセチル化非−α−アミノ酸、例えば、８−［Ｎ−（２−ヒドロキシベン
ゾイル)アミノ］カプリン酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）および１０−［Ｎ−（２ヒドロキシ
ベンゾイル）アミノ］デカン酸ナトリウム（ＳＮＡＤ）およびキトサンおよびその他の粘
膜付着性のポリマーならびにこれらの化合物の塩および誘導体が含まれる。いくつかの実
施形態では、増強剤は、治療活性成分を含む医薬組成物で経口的に投与したとき、増強剤
を含まない医薬組成物と比較して治療活性成分の生物学的利用率を少なくとも５％、例え
ば、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％または５０％増加させる水溶性化合物で
ある。
【００４７】
いくつかの実施形態では、増強剤は、中鎖脂肪酸または中鎖脂肪酸の塩、エステル、エ
ーテルもしくは誘導体であり、炭素原子約４個から約２０個の炭素鎖長を有する。いくつ
かの実施形態では、増強剤は、中鎖脂肪酸または中鎖脂肪酸の塩、エステル、エーテルも
しくは誘導体であり、炭素原子約６個から約２０個の炭素鎖長を有する。いくつかの実施
形態では、炭素鎖長は、炭素原子８個から１４個である。いくつかの実施形態では、増強
剤は、中鎖脂肪酸または中鎖脂肪酸の塩、エステル、エーテルもしくは誘導体であり、炭
素原子６個から２０個の炭素鎖長を有するが、但し、（ｉ）増強剤が中鎖脂肪酸のエステ
ルの場合、炭素原子６個から２０個の前記炭素鎖長は、カルボン酸部分の鎖長に関連して
おり、（ｉｉ）増強剤が中鎖脂肪酸のエーテルの場合、少なくとも１個のアルコキシ基が
炭素原子６個から２０個の炭素鎖長を有する。別の実施形態では、増強剤は、室温で固体
の中鎖脂肪酸または中鎖脂肪酸の塩、エステル、エーテルもしくは誘導体であり、炭素原
子８個から１４個の炭素鎖長を有するが、但し、（ｉ）増強剤が中鎖脂肪酸のエステルの
場合、炭素原子８個から１４個の前記炭素鎖長は、カルボン酸部分の鎖長に関連しており
、（ｉｉ）増強剤が中鎖脂肪酸のエーテルの場合、少なくとも１個のアルコキシ基が炭素
原子８個から１４個の炭素鎖長を有する。
【００４８】
いくつかの実施形態では、増強剤は、中鎖脂肪酸のナトリウム塩である。別の実施形態
では、中鎖脂肪酸は、炭素原子８個から１４個の炭素鎖長を有する。いくつかの実施形態
では、ナトリウム塩は室温で固体である。別の実施形態では、増強剤は、カプリル酸ナト
リウム、カプリン酸ナトリウム（「Ｃ１０」とも称する）およびラウリル酸ナトリウムか
らなる群から選択される。いくつかの実施形態では、増強剤はカプリン酸ナトリウムであ
る。増強剤はさらに、引用することにより本明細書の一部をなすものとする米国特許出願
第２００３／００９１６２３号明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、増強
剤は組成物中に存在する吸収増強剤のみである。
【００４９】
本明細書で使用したように、「中鎖脂肪酸の誘導体」には、長さが炭素原子４個から２
０個の少なくとも１本の炭素鎖を有する脂肪酸誘導体が含まれる。この炭素鎖の特徴は、
様々な飽和の程度であってもよい。言い換えると、炭素鎖は、例えば、完全に飽和してい
てもよく、部分的に不飽和であってもよい（すなわち、１個または複数の炭素−炭素多重
結合を含有している）。「脂肪酸誘導体」という用語は、アシル誘導体、例えば、エステ
ル、酸ハロゲン化物、無水物、アミドおよび亜硝酸塩ならびにエーテルおよびグリセリド
、例えば、モノ、ジもしくはトリグリセリドも包含することを意味する。「脂肪酸誘導体
」という用語は、酸基（または誘導体）の反対の炭素鎖の末端も前述の部分（すなわち、
エステル、酸ハロゲン化物、無水物、アミドおよびニトリル、エーテルおよびグリセリド
部分）の１つを官能基としている中鎖脂肪酸をさらに包含する。したがって、このような
二官能性脂肪酸誘導体には、例えば、二酸およびジエステル（官能基部分が同じ種類であ
る）ならびに異なる官能基部分を含む二官能性化合物、例えば、アミノ酸およびアミノ酸
誘導体（例えば、酸（またはそれらのエステルもしくは塩）に対して脂肪酸炭素鎖の反対
の末端にアミド部分を含む中鎖脂肪酸、またはそれらのエステルまたは塩）が含まれる。
いくつかの実施形態では、中鎖脂肪酸の誘導体は、元の中鎖脂肪酸の吸収増強活性の少な
くとも２０％、例えば、吸収増強活性の少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７
０％、８０％またはそれ以上を有する。
【００５０】
増強剤の任意の適切な量を本明細書で記載した組成物に組み込むことができる。しかし
、いくつかの実施形態では、増強剤の重量百分率は、１投与単位中において医薬組成物の
全重量の少なくとも約５０パーセントである。別の実施形態では、増強剤の重量百分率は
、１投与単位中において医薬組成物の全重量の少なくとも約６０パーセントである。一実
施形態では、増強剤の量は１投与単位中において少なくとも約２．０ｍｍｏｌである。い
くつかの実施形態では、増強剤の量は１投与単位中において少なくとも約２．５ｍｍｏｌ
である。さらに、一実施形態では、増強剤の量は１投与単位中において少なくとも約３．
５ｍｍｏｌである。いくつかの実施形態では、増強剤（例えば、カプリン酸ナトリウム）
の量は少なくとも約４００ｍｇ（カプリン酸ナトリウム約２．０６ｍｍｏｌ）である。一
実施形態では、増強剤（例えば、カプリン酸ナトリウム）の量は少なくとも約５５０ｍｇ
（カプリン酸ナトリウム約２．８ｍｍｏｌ）である。いくつかの実施形態では、増強剤（
例えば、カプリン酸ナトリウム）の量は少なくとも約７００ｍｇ（カプリン酸ナトリウム
約３．６ｍｍｏｌ）である。
【００５１】
本明細書で使用したように、「治療上効果的な量の増強剤」とは、経口投与を介して治
療上効果的な量の治療活性成分の摂取を可能にする増強剤の量を意味する。吸収の不十分
な薬物の消化管での吸収を改善するための増強剤の効果は投与部位に左右され、最適な送
達の部位は薬物および増強剤に左右されることが示された。
【００５２】
糖は、医薬製剤中で希釈剤として広く使用されるが、崩壊特性を有することは知られて
いない。しかし、糖（例えば、ソルビトールまたはマンニトール）を含む製剤は、糖を含
まない製剤よりも非常に迅速に崩壊することが発見された。効果的な量の水溶性生物学的
利用率増強剤と共に組み込むと、糖を含めて作製された錠剤は全般的により迅速に崩壊す
る。崩壊特性を有する結合剤と共に作製された増強剤製剤の中には、糖を含む増強剤製剤
よりも遅く崩壊するものがあることも驚くべきことに発見された。本発明の医薬組成物中
における糖の存在はまた、活性成分および水溶性増強剤成分の溶出速度に影響を及ぼす可
能性がある。糖がない場合、活性剤および水溶性増強剤の溶出速度が明らかに異なってい
ても、糖（例えば、ソルビトール）が存在するとこれらの成分に実質的に類似の溶出速度
がもたらされる可能性があることが発見された。特に、ビスホスホネート（例えば、アレ
ンドロネートまたはゾレドロン酸）および水溶性増強剤（例えば、本明細書で定義したよ
うな脂肪酸増強剤、例えば、Ｃ１０脂肪酸、例えば、カプリン酸ナトリウム）を含む製剤
において糖（例えば、ソルビトール）が存在すると、ビスホスホネート活性成分および水
溶性増強剤の実質的に類似の溶出速度を容易に実現することができる。
【００５３】
任意の適切な糖を、本発明の組成物に含めることができる。本明細書で使用したように
、本発明で使用した「糖」には、糖アルコール、単糖、二糖およびオリゴ糖が含まれる。
糖アルコールの例には、限定はしないが、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、
エリスリトール、ラクチトール、ペンチトールおよびヘキシトールが含まれる。単糖の例
には、限定はしないが、グルコース、フルクトース、アルドースおよびケトースが含まれ
る。二糖の例には、限定はしないが、スクロース、イソマルト、ラクトース、トレハロー
スおよびマルトースが含まれる。オリゴ糖の例には、限定はしないが、マルトトリオース
、ラフィノースおよびマルトテトラオースが含まれる。いくつかの実施形態では、糖はソ
ルビトール、マンニトールまたはキシリトールである。いくつかの実施形態では、糖はソ
ルビトールである。いくつかの実施形態では、糖はスクロースである。いくつかの好まし
い実施形態では、糖は、水溶性増強剤、例えば、脂肪酸増強剤、例えば、Ｃ４〜Ｃ２０、
例えば、Ｃ８〜Ｃ１４、例えば、Ｃ１０脂肪酸増強剤またはそれらの塩もしくは誘導体、
例えば、カプリン酸ナトリウムなどと共に組み込まれる。糖を含めることはまた、ビスホ
スホネート、例えば、アレンドロネートまたはゾレドロン酸を含む組成物に好ましい。い
くつかの実施形態では、脂肪酸増強剤（例えば、前述のような）およびビスホスホネート
活性成分（例えば、前述のような）と組み合わせて糖（例えば、前述の糖、例えば、ソル
ビトールまたはマンニトール）を含む組成物が特に好ましい。特に、ゾレドロン酸および
Ｃ１０脂肪酸の溶出速度はソルビトールが存在すると著しく改善されることが発見された
。
【００５４】
任意の適切な量の糖を本発明の組成物に添加することができる。本発明のいくつかの実
施形態では、増強剤および糖の比は、生じた医薬組成物の所望する溶出速度および／また
は圧縮性を実現するために調節することができる。いくつかの実施形態では、増強剤と糖
との重量百分率の比は、約２：１から２０：１、例えば、約２：１、３：１、４：１、５
：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１１：１、１２：１、１３：１、１
４：１、１５：１、１６：１、１７：１、１８：１、１９：１、２０：１またはそれらの
任意の範囲である。しかし、いくつかの実施形態によれば、増強剤と糖との重量百分率の
比は、約３：１から６：１である。さらに、別の実施形態では、増強剤と糖との重量百分
率の比は、約５：１である。一実施形態では、増強剤と糖との重量百分率の比は、約４：
１である。
【００５５】
任意の適切な等級の糖を本発明の組成物で使用することができる。しかし、いくつかの
実施形態では、糖の等級の選択は、特定の等級の糖の粒径分布（ＰＳＤ）に左右され得る
。さらに、別の実施形態において、糖の特定の等級は、溶出速度または圧縮性などの生じ
た医薬組成物の特性に影響を及ぼし得る。いくつかの実施形態では、糖の等級の選択は、
その他の賦形剤および治療活性成分のＰＳＤに左右される。いくつかの実施形態では、糖
は、パーテック１５０直接圧縮ソルビトールである。その他の実施形態では、糖はパーテ
ックＳＩ  ４００（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）であ
る。
【００５６】
本発明の医薬組成物は、１種または複数の補助的賦形剤、例えば、速度制御高分子材料
、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、可塑剤、粘着防止剤、不透明剤、流動促進剤、色素、矯臭剤
などを含むことができる。当業者には明らかなように、賦形剤およびその相対量の正確な
選択は、最終剤形にある程度左右される。
【００５７】
適切な希釈剤には、例えば、薬学的に許容される不活性充填剤、例えば、微結晶セルロ
ース、ラクトース、リン酸水素カルシウム、糖および／または前記のいずれかの混合物が
含まれる。希釈剤の例には、微結晶セルロース、例えば、商標名アビセル（ＦＭＣ  Ｃｏ
ｒｐ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．）で販売されている微結晶セルロース、例え
ば、Ａｖｉｃｅｌ（商標）ｐＨ１０１、アビセル（商標）ｐＨ１０２およびアビセル（商
標）ｐＨ１１２、ラクトース、例えば、ラクトース１水和物、無水ラクトースおよびファ
ルマトースＤＣＬ２１、リン酸水素カルシウム、例えば、エンコンプレス（Ｅｍｃｏｍｐ
ｒｅｓｓ）、マンニトール、デンプン、ソルビトール、スクロース、グルコースおよびそ
れらの組み合わせおよび混合物が含まれる。
【００５８】
圧縮する粉末の流動性に作用する薬剤を含む適切な滑沢剤は、例えば、コロイド状二酸
化ケイ素、例えば、エアロジル（商標）２００、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびそれらの組み合わせおよび混合物である。
【００５９】
適切な崩壊剤には、例えば、軽度に架橋結合したポリビニルピロリドン、トウモロコシ
デンプン、バレイショデンプン、コムギデンプンおよび修飾デンプン、クロスカルメロー
スナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびそれらの組み合
わせおよび混合物が含まれる。
【００６０】
本明細書で使用した「速度制御高分子材料」という用語には、本発明の固形経口用剤形
からの活性成分の放出を制御または遅延させることができる親水性ポリマー、疎水性ポリ
マーおよび親水性および／または疎水性ポリマーの混合物が含まれる。適切な速度制御高
分子材料には、ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース
およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（エチレン）オキシド、アルキルセル
ロース、例えば、エチルセルロースおよびメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、親水性セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、酢酸セ
ルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース
、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート、ポリビニルアセタルジエ
チルアミノアセテート、ポリ（アルキルメタクリレート）およびポリ（ビニルアセテート
）からなる群から選択されるものが含まれる。その他の適切な疎水性ポリマーには、アク
リル酸またはメタクリル酸およびそれぞれのエステルから得られたポリマーおよび／また
はコポリマー、ゼイン、ワックス、シェラックおよび水添植物油が含まれる。本発明の実
施において特に有用なのは、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、ポリメタクリル酸およ
びポリメタクリレートポリマー、例えば、オイドラギットの商標名（Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨ
、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で販売されているポリマー、特に、オイドラギ
ット（登録商標）Ｌ、オイドラギット（登録商標）Ｓ、オイドラギット（登録商標）ＲＬ
およびオイドラギット（登録商標）ＲＳコーティング材料およびそれらの混合物である。
これらのポリマーのいくつかは、薬物が放出される部位を制御するための遅延放出ポリマ
ーとして使用することができる。それらには、ポリメタクリレートポリマー、例えば、オ
イドラギットの商標名（Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で
販売されているもの、特に、オイドラギット（登録商標）Ｌ、オイドラギット（登録商標
）Ｓ、オイドラギット（登録商標）ＲＬおよびオイドラギット（登録商標）ＲＳコーティ
ング材料およびそれらの混合物が含まれる。
【００６１】
本発明による医薬組成物は、錠剤、粒子、多粒子、カプセル、ペレット、ミニ錠、カプ
セル化ペレット、カプセル化ミニ錠、カプセル化微粒子、または粘膜付着形態（例えば、
錠剤またはカプセル）の剤形であってもよい。一実施形態では、医薬組成物はコーティン
グしていない剤形（例えば、錠剤）であってもよい。いくつかの実施形態では、医薬組成
物は、胃における活性成分および増強剤の放出、したがって、胃での増強剤の局所的濃度
の希釈を最小限に抑え、小腸において薬物および増強剤を放出する遅延放出剤形である。
その他の実施形態では、医薬組成物は遅延放出即効型剤形である。このような剤形は、胃
内での活性成分および増強剤の放出、したがって、胃での増強剤の局所的濃度の希釈を最
小限に抑えるが、小腸内の適切な部位に一旦達したら活性成分および増強剤を迅速に放出
し、吸収部位における活性成分および増強剤の局所濃度を最大限にすることによって浸透
性の乏しい活性成分の送達を最大限にする。いくつかの剤形では、医薬組成物は錠剤の形
態である。
【００６２】
本明細書で使用した「錠剤」という用語には、限定はしないが、即放性（ＩＲ）錠剤、
徐放性（ＳＲ）錠剤、マトリックス錠剤、多層錠剤、多層マトリックス錠剤、持続放出性
錠剤、遅延放出性錠剤およびパルス放出性錠剤が含まれ、それらのいずれか、またはいず
れも１種または複数のコーティング物質、例えば、ポリマーコーティング物質、例えば、
腸溶コーティング、速度制御コーティング、半浸透性コーティングなどで任意選択的にコ
ーティングすることができる。「錠剤」という用語はまた、薬物化合物が浸透剤（ｏｓｍ
ａｇｅｎｔ）（および任意選択的にその他の賦形剤）と一緒になっており、半浸透性膜で
コーティングされており、この半浸透膜が薬物化合物を放出することができる開口部が限
定されている、浸透圧送達系を含む。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、
ＩＲ錠剤、ＳＲ錠剤、コーティングＩＲ錠剤、マトリックス錠剤、コーティングマトリッ
クス錠剤、多層錠剤、コーティング多層錠剤、多層マトリックス錠剤およびコーティング
多層マトリックス錠剤からなる群から選択される。さらに、いくつかの実施形態では、医
薬組成物は腸溶コーティング錠剤の剤形である。その他の実施形態では、医薬組成物は腸
溶コーティング即効型錠剤の剤形である。
【００６３】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、カプセル型の固形の経口用剤形の形
態であってもよい。いくつかの実施形態では、本発明のカプセル型の固形の経口用剤形は
、即放性カプセル、徐放性カプセル、コーティングされた即放性カプセルおよび遅延放出
性カプセルを含むコーティングされた徐放性カプセルからなる群から選択される。さらに
、別の実施形態では、カプセル剤形は腸溶コーティングされたカプセル剤形である。いく
つかの実施形態では、カプセル剤形は腸溶コーティングされた即効型カプセル剤形である
。
【００６４】
本明細書で使用した「多粒子」という用語は、複数の離散した粒子、ペレット、ミニ錠
剤およびそれらの混合物または組み合わせを意味する。医薬組成物が多粒子カプセルの場
合、多粒子を含有するためにこのような硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセルを
適切に使用することができる。あるいは、多粒子を含有するためにサシェを適切に使用す
ることができる。所望するならば、多粒子は、速度制御ポリマー物質を含有する層でコー
ティングしてもよい。本発明のいくつかの実施形態による多粒子経口剤形は、インビトロ
および／またはインビボ放出特性が異なる粒子、ペレットまたはミニ錠剤の２個以上の集
団のブレンドを含んでいてもよい。例えば、多粒子経口剤形は、適切なカプセルに含有さ
れた即時放出性成分および遅延放出性成分のブレンドを含んでいてもよい。
【００６５】
あるいは、多粒子と１種または複数の補助的賦形剤とは、多層錠剤などの錠剤形態に圧
縮することができる。いくつかの実施形態では、多層錠剤は、同じかまたは異なる放出特
性を有する同じ活性成分の同じかまたは異なるレベルを含有する２層を含むことができる
。別の実施形態では、多層錠剤は、各層に異なる活性成分を含有することができる。単層
または多層のこのような錠剤は、制御放出特性をさらにもたらすために、制御放出ポリマ
ーで任意選択的にコーティングすることができる。さらに、いくつかの実施形態では、本
発明の多粒子剤形は、遅延放出即効性ミニ錠剤を含有するカプセルを含む。別の実施形態
では、多粒子剤形は、即時放出性ミニ錠剤を含む放出遅延性カプセルを含む。いくつかの
実施形態では、多粒子剤形は、遅延放出性顆粒を含むカプセルを含む。別の実施形態では
、多粒子剤形は、即時放出性顆粒を含む遅延放出カプセルを含む。
【００６６】
前述の実施形態のいずれかの場合、制御放出コーティング（例えば、腸溶コーティング
）は、最終剤形（カプセル、錠剤、多層錠剤など）に適用することができる。制御放出コ
ーティングは通常、前記で定義したような速度制御ポリマー物質を含むことができる。こ
のようなコーティング物質の溶出の特性は、ｐＨ依存性であってもよく、またはｐＨに非
依存性であってもよい。
【００６７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物はコーティングされていてもよく、コーティング
されていなくてもよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物はコーティングされていな
い。
【００６８】
ＩＩ．１回投与形態の医薬組成物の形成方法
本発明の別の態様は、本明細書で記載した医薬組成物を患者が許容できるサイズの１回
投与単位で形成する方法を提供する。この方法は、剤形を調製する前にいかなる湿潤剤も
添加することなく、増強剤を直接圧縮または乾式造粒することを含む。一実施形態では、
本明細書で記載した方法は、圧縮または造粒した増強剤を治療活性成分および糖と共に混
合することをさらに含む。別の実施形態では、増強剤自体を圧縮または造粒する。一実施
形態では、患者が許容できるサイズは、約１．２ｇ／投薬以下である。いくつかの実施形
態では、患者が許容できる大きさは、約１．０ｇ／投薬以下である。
【００６９】
本明細書で使用したように、「直接圧縮」のプロセスとは、固形剤形に含まれる粉末成
分が、その物理的性質を変更することなく直接圧縮されるプロセスのことである。いくつ
かの実施形態では、直接圧縮プロセスは、いかなる湿潤剤も含まない。
【００７０】
本明細書で使用したように、「乾式造粒」のプロセスは、成分を混合し、成分をスラッ
ギング（ｓｌｕｇｇｉｎｇ）し、乾式スクリーニングし、潤沢にし、最終的に成分を圧縮
するプロセスである。いくつかの実施形態では、混合工程は、任意選択的に滑沢剤を含む
。本発明のいくつかの実施形態によれば、乾式造粒プロセスは、いかなる湿潤剤も含まな
い。活性成分または賦形剤のいずれかの成分が、錠剤化するのに十分な接着特性を有する
とき、乾式造粒プロセスが通常適用される。乾式造粒は、本発明による医薬組成物の調製
で使用することが好ましい。特に、乾式造粒の使用は、組成物が水溶性増強剤、例えば、
脂肪酸増強剤、例えば、Ｃ４〜Ｃ２０、例えば、Ｃ８〜Ｃ１４、例えば、Ｃ１０脂肪酸増
強剤またはそれらの塩または誘導体、例えば、カプリン酸ナトリウムを含むとき好ましい
。乾式造粒の使用はまた、ビスホスホネート、例えば、アレンドロネートまたはゾレドロ
ン酸を含む組成物に好ましい。乾式造粒プロセスを使用すると、特にこれらの好ましい状
況で、医薬組成物からの活性剤の生物学的利用率の改善および迅速な放出をもたらすこと
ができる。このように生物学的利用率が改善されるのは、乾式造粒を使用して調製された
１錠在中にはより多くのカプリン酸ナトリウムを組み込むことができること、および乾式
造粒によって調製された錠剤によってより迅速な溶出がもたらされることによる可能性が
ある。したがって、乾式造粒は、水溶性増強剤の投与を介して吸収を増強するための好ま
しい製造技術である。
【００７１】
ＩＩＩ．治療方法
本発明の他の態様は、本明細書で記載した医薬組成物を対象に経口的に投与することを
含む、対象の消化管に投与すると治療活性成分の治療上効果的な血中レベルを対象にもた
らすのに効果的な、医学的状態の治療および／または予防のための方法を提供する。治療
活性成分の治療上効果的な血中レベルをもたらすために対象の消化管への組成物の投与が
使用に含まれる場合に特に、医学的状態の治療および／または予防で使用するための医薬
組成物も考慮される。
【００７２】
いくつかの実施形態では、治療活性成分はビスホスホネート化合物である。医学的状態
は、ビスホスホネート化合物が治療的、予防的、または診断的利益をもたらし得る任意の
状態であってもよい。医学的状態の例には、限定はしないが、骨粗鬆症、関節リウマチ、
骨折、過剰な骨吸収、骨癌およびそれらの組み合わせが含まれる。
【００７３】
一実施形態では、治療活性成分はＧｎＲＨアンタゴニストである。医学的状態は、Ｇｎ
ＲＨアンタゴニストが治療的、予防的、または診断的利益をもたらし得る任意の状態であ
ってもよい。医学的状態の例には、限定はしないが、性ホルモン依存性疾患、例えば、良
性前立腺過形成、前立腺癌、エストロゲン依存性乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮内膜症
および思春期早発症およびヒトまたは動物対象における避妊が含まれる。
【００７４】
一態様では、治療活性成分はペプチドまたはタンパク質活性成分である。医学的状態は
、ペプチドまたはタンパク質が治療的、予防的、または診断的利益をもたらす任意の状態
であってもよい。本発明によって治療、予防または診断することができる医学的状態の例
には、限定はしないが、鬱血性心不全、敗血症、ワクチン（例えば、ライム病ワクチン）
、慢性Ｃ型肝炎、癌（例えば、ヘアリーセル白血病、慢性骨髄性白血病、悪性黒色腫、皮
膚Ｔ細胞リンパ腫、ＨＥＲ２陽性転移乳癌、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ
性白血病）、ＡＩＤＳ関連カポシ肉腫、性器疣贅または陰部疣贅、発作性夜間血色素尿症
、多発硬化症、皮膚病変、創面、目の感染症、ＨＩＶ  ＡＩＤＳ、尖圭コンジローマ、重
篤な失血、血液量増加症、低タンパク血症、成人および若年性関節リウマチ、膵外分泌不
全およびガストリノーマの診断、周術期の血液損失および輸血の必要性を減じるための予
防的使用、膿疱性線維症、慢性膵炎、膵管封鎖、重篤な低血糖、消化管画像、ヘパリン誘
導性血小板減少症、ＨＩＶ誘導性体重低下の予防、閉経後骨粗鬆症、再水和、副腎皮質機
能不全のスクリーニング、慢性尋常性乾癬、血友病、頚部ジストニア、急性進展性貫壁性
心筋梗塞、胚塞栓症、深部静脈血栓症、動脈血栓症または塞栓症、動静脈カニューレの閉
塞、原発性インスリン様増殖因子欠損症、慢性皮膚潰瘍、重篤な皮膚熱傷、ワクチンアジ
ュバント、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）、肥満、代謝異常症候群Ｘ、冠動脈血栓症、ＩＶ
カテーテルクリアランス、ファブリー病、頚部ジストニア、重篤な原発性腋窩多汗症、斜
視、眼瞼痙攣、化学療法によって減少した血小板レベルの増加、皮膚および皮膚構造の感
染症、骨髄移植、血友病ＡおよびＢにおける出血性合併症、ゴーシェ病、白血球産生の増
加、好中球減少症、ムコ多糖症ＶＩ、肝外悪性腫瘍の診断、直腸結腸腫瘍の画像、先端巨
大症、貧血、フォンビルブランド病、第ＸＩＩＩ因子欠乏症、粘膜症（口の痛み)、女性
不妊症、汎細葉性肺気腫および低身長症が含まれる。
【００７５】
別の実施形態では、医学的状態には、限定はしないが、先端巨大症、カルチノイド腫瘍
、血管作用性小腸ペプチド腫瘍、骨粗鬆症、卵巣癌、乳癌、非小細胞肺癌、膵癌、皮膚お
よび皮膚構造の感染症、スタフィロコッカスアウレウス血流感染症、慢性リンパ性白血病
、無痛性Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫、ビタミンＢ１２欠乏症（例えば、菜食主義者、吸
収障害、内因子低下、細菌または寄生虫の感染）、多発硬化症、多発性骨髄腫、マントル
細胞リンパ腫、成長ホルモン欠乏症、プラダ−ウィリー症候群（ＰＷＳ）、ターナー症候
群、突発性低身長およびそれらの組み合わせが含まれる。
【００７６】
ここで本発明を、以下の実施例を参照してより詳細に説明する。しかし、これらの実施
例は、例示のために提示されており、本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【００７７】
［実施例１］
湿式造粒対乾式造粒によって調製した錠剤の生物学的利用率の検討
ａ．湿式造粒による錠剤の調製
湿式造粒によって調製された錠剤の配合を表１−ａに示す。錠剤は以下のように調製し
た。カプリン酸ナトリウム、アレンドロン酸１ナトリウム三水和物およびＰＶＰ  Ｋ３０
の乾燥粉末混合物を、２５パーセント溶液を使用して造粒した。次に、顆粒をふるい分け
し、その後、流動床で乾燥し、粉砕した。次に、顆粒をエアロゾル、マンニトール、ポリ
プラスドンおよびステアリン酸とともにブレンドした。ブレンドした混合物を圧縮し、予
備コーティングした。最終的に、混合物を腸溶コーティングした。
【００７８】
本発明の研究者らは、２０ｍｇのアレンドロネートおよび５５０ｍｇのＣ１０を含む錠
剤を湿式造粒を使用して調製しようとした。しかし、この錠剤は、破砕性およびコーティ
ング特性が許容されなかったため、崩壊試験でうまくいかなかった。湿式造粒によって調
製された錠剤に含まれるＣ１０の最大量は、錠剤が許容可能なコーティング特性および破
砕特性を有するように、錠剤当たり約２５０ｍｇから３００ｍｇであることが観察された
。
【００７９】
実施例１および２に注意されたい。錠剤は全て、アレンドロン酸１ナトリウム塩３水和
物を使用して調製した。錠剤１（ａ）および錠剤１（ｂ）では、アレンドロン酸の量は、
アレンドロン酸１ナトリウム塩３水和物と同モルである（アレンドロン酸１ナトリウム塩
３水和物７．８６ｍｇは、遊離酸であるアレンドロン酸６．０ｍｇと同モルである）。ア
レンドロン酸ナトリウムまたはアレンドロン酸錠剤に関して本明細書に含めたすべての実
施例および図面では、組成物はアレンドロン酸ナトリウムを含有し、量はアレンドロン酸
の同モル量として表される。
【００８０】
ｂ．乾式造粒による錠剤の調製
乾式造粒によって調製された錠剤の配合を表１−ｂに示す。錠剤は以下の通りに調製し
た。カプリン酸ナトリウムおよびソルビトール（約２９３ｍｇのパーテックＳＩ  ４００
）をまず乾式混合した。次に、スラッギングプロセスをこの乾式混合物に実施した。次い
で、この混合物を最初に破砕し、粉砕した。この混合物を賦形剤と共にブレンドし、次に
圧縮して予備コーティングした。最後に、混合物を腸溶コーティングした。調製中に、本
研究者らは、カプリン酸ナトリウムを乾式造粒するとき、カプリン酸ナトリウム少なくと
も５５０ｍｇが一錠剤中に組み込まれ得ることを発見した。予期せぬことに、乾式造粒に
よって湿式造粒よりも小さな物質が生成される。
【００８１】
ｃ．生物学的利用率データの比較
乾式造粒によって調製されたアレンドロン酸の錠剤の生物学的利用率を、湿式造粒によ
って調製された錠剤と比較した。表１−ａおよび表１−ｂで例示したように、乾式造粒に
よって調製したカプリン酸ナトリウム５５０ｍｇを含む錠剤の生物学的利用率（尿中排泄
用量の％）は、湿式造粒によって調製されたカプリン酸ナトリウム合計５５０ｍｇを含む
２種類の錠剤と比較して著しく改善されていた。本発明の研究者らは、この生物学的利用
率の改善は、実施例２において以下に論じたように、乾式造粒を使用して調製された１錠
剤中にはより多くのカプリン酸ナトリウムを組み込むことができること、および乾式造粒
によって調製された錠剤によってより迅速な溶出がもたらされることによると考える。
【００８２】
【表１ａ−１】
0006336494.tif 000002
【００８３】
【表１ａ−２】
0006336494.tif 000003
【００８４】
【表１ｂ】
0006336494.tif 000004
【００８５】
【表２】
0006336494.tif 000005
【００８６】
図１−ａは、湿式造粒を使用することによって調製した様々な製剤対乾式造粒によって
調製した製剤の生物学的利用率を図示している。乾式造粒によって調製した錠剤は四角、
三角および丸形で示す。湿式造粒によって調製した錠剤は菱形で示す。図１は、湿式造粒
によって調製した錠剤の生物学的利用率が、投薬したカプリン酸ナトリウムの量に関係な
く類似していることを示している。乾式造粒によって調製した錠剤の生物学的利用率（菱
形）は、同様の配合であるが湿式造粒によって調製した錠剤（四角）と比較して約２倍で
ある。
【００８７】
図１−ａに示したように、乾式造粒によって製造された錠剤（菱形）は、尿中に排泄さ
れた全用量の百分率が最高である。したがって、中鎖脂肪酸塩を使用して収集したこれら
のデータによって証明されたように、乾式造粒は、水溶性増強剤を投与することによって
吸収を増強するための好ましい製造技術である。さらに、Ｃ１０を全部で５００ｍｇ含む
錠剤２個の生物学的利用率（四角）は、Ｃ１０を２５０ｍｇ含む錠剤１個（丸）と同様で
あり、Ｃ１０を５５０ｍｇ含む錠剤１個（菱形）よりもずっと低いことが認められた。し
たがって、錠剤中の増強剤の量は、錠剤の生物学的利用率に影響を及ぼす主要な変数では
ないようである。Ｃ１０の必要量は、反復投与単位よりも１回投与単位に含まれることが
好ましいことがさらに示唆される。
【００８８】
図１−ｂおよび図１−ｃは、様々な量のＣ１０を含有する錠剤のＣ１０の溶出プロファ
イルを示した図である。図１−ｂは、リン酸緩衝液ｐＨ６．８におけるＣ１０の溶出プロ
ファイルを示しており、錠剤当たりの放出されたＣ１０の％として表している。図１−ｃ
は、リン酸緩衝液ｐＨ６．８におけるＣ１０の溶出プロファイルを示しており、錠剤当た
りの放出されたＣ１０の量として表している。溶出試験は、コーティングしていない錠剤
で実施した。錠剤をｐＨ６．８リン酸緩衝液約９００ｍｌに入れ、ＵＳＰパドル装置を使
用して５０ｒｐｍで撹拌した。系は３７℃に維持した。アレンドロン酸およびＣ１０の溶
出プロファイルを作製するために、試料は規定の時点で採取した。図１−ｂおよび図１−
ｃの両方で示したように、約２０分後、Ｃ１０約５５０ｍｇを含有する錠剤は比較的良好
な溶出プロファイルを有する。
【００８９】
図１−ｄは、インビボにおける性能（尿中に排泄されたアレンドロン酸の％）とインビ
トロにおける性能（リン酸緩衝液ｐＨ６．８においてＴ＝２０分に放出されたアレンドロ
ン酸の量（ＵＳＰパドル装置、５０ｒｐｍ、３７℃、９００ｍＬ、０．１Ｎ  ＨＣｌ中で
２時間））との関係を示した図である。図１−ｅは、インビボにおける性能（尿中に排泄
されたアレンドロン酸の％）とインビトロにおける性能（リン酸緩衝液ｐＨ６．８におい
てＴ＝２０分に放出されたＣ１０の量（ＵＳＰパドル装置、５０ｒｐｍ、３７℃、９００
ｍＬ、０．１Ｎ  ＨＣｌ中で２時間）との関係を示した図で、乾式造粒錠剤がインビボ吸
収においてより良好であることを示している。図１−ｄで示したように、インビトロで溶
出したアレンドロン酸の量の増加と観察されたＣ１０約５５０ｍｇを含有する錠剤のイン
ビボ性能の上昇との間には明らかな相関はない。しかし、図１−ｅで示したように、イン
ビトロで溶出したＣ１０の量の増加（剤形当たり）とＣ１０約５５０ｍｇを含有する錠剤
のインビボ性能の上昇との間には相関がある。したがって、剤形当たりのＣ１０の量の増
加は、Ｃ１０のより迅速な溶出速度をもたらし、次いで、迅速な溶出速度は錠剤の生物学
的利用率の改善をもたらす。
【００９０】
［実施例３］
様々な賦形剤を含む錠剤の崩壊時間
水溶性生物学的利用能増強剤および様々な賦形剤を含有する錠剤の崩壊時間の研究を実
施した。結果は図２にまとめて示す。微結晶セルロースおよびアルファ化デンプンは、錠
剤の希釈および崩壊特性のために医薬で広く使用されている。糖は、医薬製剤中で希釈剤
として広く使用されるが、崩壊特性を有することは知られていない。ＥＸＰ１３６６、Ｅ
ＸＰ１３７１、ＥＸＰ１３７２およびＥＸＰ１３７３で使用した錠剤の配合を表３〜表６
に挙げる。図２に示したように、糖（例えば、ソルビトールまたはマンニトール）を含む
製剤は、糖を含まない製剤よりも非常に迅速に崩壊する。結論として、効果的な量の水溶
性生物学的利用能増強剤と共に組み込むと、糖と共に作製された錠剤はより迅速に崩壊す
る。崩壊特性を有する結合剤と共に作製された増強剤製剤は、糖を含む増強剤製剤よりも
遅く崩壊することは驚くべきことである。
【００９１】
【表３】
0006336494.tif 000006
【００９２】
【表４】
0006336494.tif 000007
【００９３】
【表５】
0006336494.tif 000008
【００９４】
【表６】
0006336494.tif 000009
【００９５】
［実施例４］
ゾレドロン酸およびＣ１０を含む錠剤のためにソルビトールを含む錠剤対微結晶セルロ
ースを含む錠剤の溶出速度
ソルビトールと共に形成された水溶性増強剤を含有するゾレドロン酸錠剤対微結晶セル
ロースと共に形成された錠剤の溶出速度を試験するための研究を実施した。微結晶セルロ
ースを含む錠剤（ＥＸＰ１４１４）の配合を表７に示し、ソルビトールを含む錠剤（ＥＸ
Ｐ１４１５）の配合を表８に示す。ＥＸＰ１４１４およびＥＸＰ１４１５の両方について
、錠剤はコーティングしなかった。ＥＸＰ１４１４およびＥＸＰ１４１５のゾレドロン酸
およびＣ１０の溶出を表９〜表１２に示す。ゾレドロン酸およびＣ１０の溶出プロファイ
ルを図３および図４に図示する。
【００９６】
図３および図４および表９〜表１２に示したように、ＥＸＰ１４１５(ソルビトールを
含む錠剤)におけるゾレドロン酸およびＣ１０の溶出は、ＥＸＰ１４１４(微結晶セルロー
スを含む錠剤)の溶出と比較して非常に速い。例えば、ＥＸＰ１４１５におけるＣ１０は
、約３０分で約１００％溶出する。ＥＸＰ１４１５におけるゾレドロン酸は、約３０分で
約１００％溶出する。対照的に、ＥＸＰ１４１４のＣ１０およびゾレドロン酸の溶出は、
約４５分後にようやく約８０％に達する。したがって、ゾレドロン酸およびＣ１０の溶出
速度はソルビトールが存在すると著しく改善されると結論づけることができる。
【００９７】
さらに、図３（ｂ）を図４（ｂ）と比較すると、ゾレドロン酸およびＣ１０の溶出は、
ＥＸＰ１４１５における錠剤と実質的に類似している。例えば、ＥＸＰ１４１５における
ゾレドロン酸は、約３０分で約１００％溶出する。ＥＸＰ１４１５におけるＣ１０は、同
様に約３０分で約１００％溶出する。対照的に、ＥＸＰ１４１４のゾレドロン酸およびＣ
１０の溶出は、あまり類似していない。この結果も驚くべきことで、おそらく、微結晶セ
ルロースを含む錠剤で認められた崩壊速度が予想外に遅いためであろう。
【００９８】
【表７】
0006336494.tif 000010
【００９９】
【表８】
0006336494.tif 000011
【０１００】
【表９】
0006336494.tif 000012
【０１０１】
【表１０】
0006336494.tif 000013
【０１０２】
【表１１】
0006336494.tif 000014
【０１０３】
【表１２】
0006336494.tif 000015
【０１０４】
［実施例５］
ソルビトール対微結晶セルロースを含む錠剤のｆ１およびｆ２の検討
本明細書で記載した製剤の溶出プロファイルを分析するために、ｆ１（差違係数）およ
びｆ２（類似係数）分析も実施した。ｆ１およびｆ２の試験および算出は、当業者には公
知である（例えば、Ｊ．Ｗ．Ｍｏｏｒｅ  ａｎｄ  Ｈ．Ｈ．Ｆｌａｎｎｅｒ、Ｍａｔｈｅ
ｍａｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｃｕｒｖｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ｅｍｐ
ｈａｓｉｓ  ｏｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ．Ｐ
ｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．２０（６）：６４〜７４、１９９６；Ｖ．Ｐ．Ｓｈａｈ，ｅｔｃ．
、Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ
−ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｉｍｉｌａｒｉ
ｔｙ  ｆａｃｔｏｒ、ｆ２．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１５：８８９〜８９６、１９９８を参
照のこと）。
【０１０５】
（１）ゾレドロン酸およびＣ１０を含む錠剤
ＥＸＰ１４２７で使用した錠剤の配合は、ＥＸＰ１４１４で使用した錠剤（微結晶セル
ロースを含む錠剤）と同じである。ＥＸＰ１４２８で使用した錠剤の配合は、ＥＸＰ１４
１５で使用した錠剤（ソルビトールを含む錠剤）と同じである。ＥＸＰ１４２７および１
４２８の溶出データおよびｆ１およびｆ２分析を表１３〜表２３に挙げる。溶出プロファ
イルおよび１次微分分析は図５から図７に図示する。表１３〜表２０および図５から図７
に示したように、ｆ１およびｆ２分析は、ＥＸＰ１４２８の錠剤（ソルビトールを含む）
のゾレドロン酸およびＣ１０の溶出プロファイルは実質的に類似であることを示している
。しかし、ＥＸＰ１４２７の錠剤のゾレドロン酸およびＣ１０の溶出プロファイルは明ら
かに異なっている。この所見は、製剤中にソルビトールが存在すると、活性成分(ゾレド
ロン酸)および増強剤（Ｃ１０）の実質的に類似の溶出速度がもたらされる可能性がある
ことを示している。
【０１０６】
【表１３】
0006336494.tif 000016
【０１０７】
【表１４】
0006336494.tif 000017
【０１０８】
【表１５】
0006336494.tif 000018
【０１０９】
【表１６】
0006336494.tif 000019
【０１１０】
【表１７】
0006336494.tif 000020
【０１１１】
【表１８】
0006336494.tif 000021
【０１１２】
【表１９】
0006336494.tif 000022
【０１１３】
【表２０】
0006336494.tif 000023
【０１１４】
（２）アレンドロネート、Ｃ１０およびソルビトールを含む錠剤
アレンドロネート、Ｃ１０およびソルビトールを含む錠剤は、乾式造粒を使用して調製
した錠剤と同じ配合をしており、実施例（１ｂ）で前述したのと同様の方法によって調製
した。溶出速度は、実施例２のように測定した。溶出データおよびｆ１およびｆ２分析を
表２１〜表２４に挙げる。溶出プロファイルおよび１次微分分析は図８（ａ）、図８（ｂ
）および図８（ｃ）に図示する。表２１〜表２４および図８（ａ）、図８（ｂ）および図
８（ｃ）に示したように、ｆ１およびｆ２分析は、アレンドロネートおよびＣ１０の溶出
プロファイルは実質的に類似であることを示している。
【０１１５】
【表２１】
0006336494.tif 000024
【０１１６】
【表２２】
0006336494.tif 000025
【０１１７】
【表２３】
0006336494.tif 000026
【０１１８】
【表２４】
0006336494.tif 000027
【０１１９】
（３）アシリン、Ｃ１０およびソルビトールを含む錠剤
アシリン、Ｃ１０およびソルビトールを含む錠剤は、前述のゾレドロン酸、Ｃ１０およ
びソルビトールを含む錠剤と同様に調製した。溶出データおよびｆ１およびｆ２分析値を
表２５〜表２７に挙げる。溶出プロファイルおよび１次微分分析はまた、図９（ａ）およ
び図９（ｂ）に図示する。表２５〜表２７および図９（ａ）および図９（ｂ）に示したよ
うに、ｆ１およびｆ２分析は、アシリンおよびＣ１０の溶出プロファイルが実質的に類似
であることを示している。
【０１２０】
【表２５】
0006336494.tif 000028
【０１２１】
【表２６】
0006336494.tif 000029
【０１２２】
【表２７】
0006336494.tif 000030
【０１２３】
［実施例６］
様々な投与条件での生物学的利用率の検討
鼻空腸挿管によって空腸へ投与した低分子ヘパリン（ＬＭＷＨ）の吸収に対する中鎖脂
肪酸、カプリン酸（Ｃ１０）のナトリウム塩の様々な用量の影響を評価するために、ヒト
での挿管試験を実施した。すべての空腸内への投与は、各投与について特注した空腸設置
の鼻空腸カテーテルによって投与された。以下の表２８に示したように、パルナパリンお
よび増強剤（Ｃ１０）の溶液を投与すると（同時投与）（実験２）、Ｃ１０を１５分早く
投与し、その後パルマパリンを投与した場合（実験６）と比べて、生物学的利用率が改善
される。薬物および増強剤が溶液中に一緒に存在するので、この実験では、消化管内での
腸溶コーティング錠剤からの薬物および増強剤双方の迅速かつ完全な同時放出が繰り返さ
れる。これらのデータは、剤形から実質的に同じ速度で活性成分および増強剤を放出させ
ることの重要性を強調している。
【０１２４】
【表２８】
0006336494.tif 000031
【０１２５】
［実施例７］
酢酸オクトレオチドの錠剤の溶出試験
酢酸オクトレオチド、Ｃ１０およびソルビトールを含む錠剤の溶出速度を試験するため
の実験を実施した。この研究には２つの目的があった。１つ目は、影響を及ぼすパラメー
タの変動を制御して、前記で得られた予期せぬ所見を確かめることである。２つ目は、本
発明の利点がペプチドを含む高分子ならびにより小さな従来の化合物に適用されることを
確かめることである。３種類の異なる製剤を試験に含めた。（１）酢酸オクトレオチドお
よびＣ１０の同時速放、（２）非同時放出製剤（酢酸オクトレオチドの徐放およびＣ１０
の同時速放）、ならびに（３）酢酸オクトレオチドおよびＣ１０の同時徐放。３種類の製
剤、製造方法および溶出速度を以下に挙げる。
【０１２６】
（１）酢酸オクトレオチドおよびＣ１０の同時速放
Ａ．製剤
酢酸オクトレオチドおよびＣ１０の同時速放のための配合を表２９に示す。
【０１２７】
【表２９】
0006336494.tif 000032
【０１２８】
材料を室温に平衡化するために、分配する１時間前に酢酸オクトレオチドを冷凍庫から
取り出した。
【０１２９】
Ｂ．製造
（ｉ）分配
全材料を秤量ボート（ｗｅｉｇｈｔ  ｂｏａｔ）に分配した。次に、カプリン酸ナトリ
ウムおよび酢酸オクトレオチドおよびパーテック  ＳＩ  １５０を３５５μｍメッシュで
篩い、ステンレススチール製のベースパン（ｂａｓｅ  ｐａｎ）に入れた。これらの材料
を次にプラスティック容器に移し、５分間一緒にブレンドした。次に、ステアリン酸を３
５５μｍメッシュで篩い、ブレンドした材料に添加し、さらに２分間ブレンドした。
【０１３０】
（ｉｉ）打錠
次にブレンドした材料を７００ｍｇずつ計量し、１６×８ｍｍ楕円型の部品を装着した
ＭＴＣＭ−Ｉ単発式錠剤圧縮器でＰＳＩ  ４５００で圧縮した。平均硬度は１０３Ｎで、
平均重量は６９９ｍｇであった。全部で６０個の錠剤を圧縮した。これらの錠剤をＤｕｍ
ａ瓶に入れ、冷凍庫で一晩保存した。錠剤を冷凍庫から取り出し、室温に平衡化した。
【０１３１】
（ｉｉｉ）フィルムコーティング（予備）
オパドライＩＩイエロー８５Ｆ３２４１０  ５１．３４ｇおよび精製水２０５．２６ｍ
ｌを分配し、ＩＫＡ攪拌機を使用して高速で４０分間一緒に混合した。４０分後、溶液を
９０μｍメッシュで篩った。大きくしたプラセボ核および酢酸オクトレオチド錠剤の両方
をＯ’Ｈａｒａ  Ｌａｂｃｏａｔ  Ｍに入れ、錠剤を以下のパラメータを使用してコーテ
ィングして、重量が約４．５％増加した。
予備フィルムコーティングパラメータ
回転速度（１０ｒｐｍ）
供給気流量（１００ｍ３／時間）
供給気流温度（５０℃）
排気流温度（２７．８℃）
噴霧圧力（０．６バール）
溶液噴霧速度（５１ｍＬ／分）
【０１３２】
錠剤は、噴霧工程終了時にパン内で１０分間乾燥させた。重量の４．０％増加が実現し
た。次に、予備コーティングした錠剤を二重袋に入れ、冷凍庫で一晩保存した。
【０１３３】
（ｉｖ）フィルムコーティング（腸溶）
錠剤を冷凍庫から取り出し、室温に平衡化した。Ａｃｒｙｌ−ＥＺＥ  Ｗｈｉｔｅ  ９
３０１８５０９  １３０．４ｇおよび精製水５２１．６ｍｌを分配し、ＩＫＡ攪拌機を使
用して速度で２０分間一緒に混合した。２０分後、溶液を９０μｍメッシュで篩った。
【０１３４】
一塊にした核および酢酸オクトレオチド予備コーティング錠剤の両方をＯ’Ｈａｒａ  
Ｌａｂｃｏａｔ  Ｍに入れ、錠剤をコーティングして、以下のパラメータを使用して重量
が約１０％増加した。
腸溶コートフィルムコーティングパラメータ
回転速度（１０ｒｐｍ）
供給気流量（１００ｍ３／時間）
供給気流温度（５３℃）
排気流温度（３０℃）
噴霧圧力（０．６バール）
溶液噴霧速度（６ｍＬ／分）
【０１３５】
溶液を適用する前に、錠剤を１０分間加熱した。また、予備コーティングした錠剤は、
噴霧工程終了時にパン内で１０分間乾燥させた。重量の１０％増加が実現した。次に、腸
溶コーティングした錠剤を二重袋に入れ、冷凍庫で一晩保存した。溶出およびアッセイを
調べるために錠剤１２個を研究所に提出した。残りの錠剤を二重袋に入れ冷凍庫で保存し
た。
【０１３６】
Ｃ．溶出速度
酢酸オクトレオチドの溶出速度を表３０に、Ｃ１０の溶出速度を表３１に示す。酢酸オ
クトレオチドおよびＣ１０の溶出プロファイルを図１０に図示する。
【０１３７】
図１０および表３０および表３１に示したように、酢酸オクトレオチドおよびＣ１０の
同時即放性製剤の溶出速度は速く、非常に類似している。
【０１３８】
【表３０】
0006336494.tif 000033
【０１３９】
【表３１】
0006336494.tif 000034
【０１４０】
（２）非同時放出製剤（酢酸オクトレオチドの徐放およびＣ１０の速放）
Ａ．製剤
酢酸オクトレオチドおよびＣ１０の非同時放出のための配合を表３２に示す。
【０１４１】
【表３２】
0006336494.tif 000035
【０１４２】
材料を室温に平衡化するために、分配する１時間前に酢酸オクトレオチドを冷凍庫から
取り出した。
【０１４３】
Ｂ．製造
（ｉ）分配／ブレンド（ａ）
前記の全材料を秤量ボート（ｗｅｇｈｔ  ｂｏａｔ）に分配した。次に、カプリン酸ナ
トリウムおよびステアリン酸を３５５μｍメッシュで篩い、ステンレススチール製のベー
スパン（ｂａｓｅ  ｐａｎ）に入れた。これらの材料を次にプラスティック容器に移し、
一緒に５分間混合した。
【０１４４】
（ｉｉ）ブレンド（ｂ）
酢酸オクトレオチドおよびメトセルＫ４Ｍも３５５μｍメッシュで篩い、ステンレスス
チール製のベースパンに入れた。これらの材料を次にプラスティック容器に移し、一緒に
５分間混合した。
【０１４５】
（ｉｉｉ）打錠
ブレンド（ａ）した材料を取り出し、５３３．５ｍｇからなる部分に計量し、１６×８
ｍｍ楕円型の部品を装着したＭＴＣＭ−Ｉ単発式錠剤圧縮器で８０ｐｓｉの力で軽く圧縮
した。次に、ブレンド（ｂ）を１４６．５ｍｇからなる部分に計量し、軽く圧縮した錠剤
の上部に添加し、これらの部分を４５００ｐｓｉの力で完全に圧縮し、平均硬度１００Ｎ
および平均重量７００ｍｇの２層錠剤を製造した。全部で５８個の錠剤を圧縮した。
【０１４６】
これらの錠剤をＤｕｍａ瓶に入れ、冷凍庫で一晩保存した。錠剤を冷凍庫から取り出し
、室温に平衡化した。
【０１４７】
（ｉｖ）フィルムコーティング（予備）
オパドライＩＩイエロー８５Ｆ３２４１０  ８１．０ｇおよび精製水３２４ｍｌを分配
し、ＩＫＡ攪拌機を使用して高速で４０分間一緒に混合した。４０分後、溶液を９０μｍ
メッシュで篩った。
【０１４８】
大きくしたプラセボコアおよび酢酸オクトレオチド錠剤の両方をＯ’Ｈａｒａ  Ｌａｂ
ｃｏａｔ  Ｍに入れ、錠剤を以下のパラメータを使用してコーティングして、重量が約４
．５％増加した。
予備フィルムコーティングパラメータ
回転速度（５〜１５ｒｐｍ）
供給気流量（４０ｍ３／時間）
供給気流温度（５０℃）
排気流温度（２７．６〜２９．３℃）
噴霧圧力（０．６バール）
溶液噴霧速度（５ｍＬ／分）
【０１４９】
錠剤は、噴霧工程終了時にパン内で１０分間乾燥させた。重量の４．５％増加が実現し
た。次に、予備コーティングした錠剤を二重袋に入れ、冷凍庫で一晩保存した。
【０１５０】
（ｖ）フィルムコーティング（腸溶）
錠剤を冷凍庫から取り出し、室温に平衡化した。
【０１５１】
Ａｃｒｙｌ−ＥＺＥ  Ｗｈｉｔｅ  ９３０１  ８５０９  １３０．４ｇおよび精製水５
２１．６ｍｌを分配し、ＩＫＡ攪拌機を使用して速度で２０分間一緒に混合した。２０分
後、溶液を９０μｍメッシュで篩った。大きくしたコアおよび酢酸オクトレオチド予備コ
ーティング錠剤の両方をＯ’Ｈａｒａ  Ｌａｂｃｏａｔ  Ｍに入れ、以下のパラメータを
使用して錠剤をコーティングして、重量が約１０％増加した。
腸溶コートフィルムコーティングパラメータ
回転速度（１２ｒｐｍ）
供給気流量（４０ｍ３／時間）
供給気流温度（５０℃）
排気流温度（２８．３〜３１．４℃）
噴霧圧力（０．６バール）
溶液噴霧速度（６ｍＬ／分）
【０１５２】
溶液を適用する前に、錠剤を１０分間加熱した。また、予備コーティングした錠剤は、
噴霧工程終了時にパン内で１０分間乾燥させた。重量の１０．３％増加が実現した。次に
、腸溶コーティングした錠剤を二重袋に入れ、冷凍庫で一晩保存した。溶出およびアッセ
イを調べるために錠剤１２個を研究所に提出した。残りの錠剤を二重袋に入れ冷凍庫で保
存した。
【０１５３】
Ｃ．溶出速度
酢酸オクトレオチドの溶出速度を表３３に、Ｃ１０の溶出速度を表３４に示す。酢酸オ
クトレオチドおよびＣ１０の溶出プロファイルを図１１に図示する。
【０１５４】
図１１および表３３および表３４に示したように、Ｃ１０の溶出速度は、即時であり速
く、酢酸オクトレオチドの溶出速度は遅い。
【０１５５】
【表３３】
0006336494.tif 000036
【０１５６】
【表３４】
0006336494.tif 000037
【０１５７】
（３）酢酸オクトレオチドおよびＣ１０の同時徐放性放出
Ａ．配合
酢酸オクトレオチドおよびＣ１０の同時徐放性放出のための配合を表３５に示す。
【０１５８】
【表３５】
0006336494.tif 000038
【０１５９】
Ｂ．製造
（ｉ）分配／ブレンド
全材料を秤量ボートに分配した。次に、カプリン酸ナトリウムおよび酢酸オクトレオチ
ドおよびメトセルＫ４Ｍを３５５μｍメッシュで篩い、ステンレススチール製のベースパ
ンに入れた。これらの材料を次にプラスティック容器に移し、一緒に５分間混合した。次
に、ステアリン酸を３５５μｍメッシュで篩い、ブレンドした材料に添加し、さらに２分
間ブレンドした。
【０１６０】
（ｉｉ）打錠
ブレンドした材料を７００ｍｇずつ計量し、１６×８ｍｍ楕円型の部品を装着したＭＴ
ＣＭ−Ｉ単発式錠剤圧縮器でＰＳＩ  ４５００で圧縮した。平均硬度は１０５Ｎで、平均
重量は７００ｍｇであった。全部で８０個の錠剤を圧縮した。これらの錠剤をＤｕｍａ瓶
に入れ、冷凍庫で一晩保存した。錠剤を冷凍庫から取り出し、室温に平衡化した。
【０１６１】
（ｉｉｉ）フィルムコーティング（予備）
オパドライＩＩイエロー８５Ｆ３２４１０  ８１．０ｇおよび精製水３２４ｍｌを分配
し、ＩＫＡ攪拌機を使用して高速で４０分間一緒に混合した。４０分後、溶液を９０μｍ
メッシュで篩った。
【０１６２】
大きくしたプラセボのコアおよび酢酸オクトレオチド錠剤の両方をＯ’Ｈａｒａ  Ｌａ
ｂｃｏａｔ  Ｍに入れ、以下のパラメータを使用して錠剤をコーティングして、重量が約
４．５％増加した。
予備フィルムコーティングパラメータ
回転速度（１０ｒｐｍ）
供給気流量（１００ｍ３／時間）
供給気流温度（５０℃）
排気流温度（２７．８℃）
噴霧圧力（０．６バール）
溶液噴霧速度（５ｍＬ／分）
【０１６３】
錠剤は、噴霧工程終了時に鍋内で１０分間乾燥させた。重量の４．４％増加が実現した
。次に、予備コーティングした錠剤を二重袋に入れ、冷凍庫で一晩保存した。
【０１６４】
（ｉｖ）フィルムコーティング（腸溶）
錠剤を冷凍庫から取り出し、室温に平衡化した。Ａｃｒｙｌ−ＥＺＥ  Ｗｈｉｔｅ  ９
３０１８５０９  １３０．４ｇおよび精製水５２１．６ｍｌを分配し、ＩＫＡ攪拌機を使
用して速度で２０分間一緒に混合した。２０分後、溶液を９０μｍメッシュで篩った。
【０１６５】
大きくしたコアおよび酢酸オクトレオチド予備コーティング錠剤の両方をＯ’Ｈａｒａ
Ｌａｂｃｏａｔ  Ｍに入れ、以下のパラメータを使用して錠剤をコーティングして、重
量が約１０％増加した。
腸溶コートフィルムコーティングパラメータ
回転速度（１０ｒｐｍ）
供給気流量（１００ｍ３／時間）
供給気流温度（５３℃）
排気流温度（３０℃）
噴霧圧力（０．６バール）
溶液噴霧速度（６ｍＬ／分）
【０１６６】
溶液を適用する前に、錠剤を１０分間加熱した。また、予備コーティングした錠剤は、
噴霧工程終了時にパン内で１０分間乾燥させた。重量の９．６％増加が実現した。次に、
腸溶コーティングした錠剤を二重袋に入れ、冷凍庫で一晩保存した。溶出およびアッセイ
を調べるために錠剤１２個を研究所に提出した。残りの錠剤を二重袋に入れ冷凍庫で保存
した。
【０１６７】
Ｃ．溶出速度
酢酸オクトレオチドの溶出速度を表３９に、Ｃ１０の溶出速度を表４０に示す。酢酸オ
クトレオチドおよびＣ１０の溶出プロファイルを図１２に図示する。
【０１６８】
図１２および表３６および表３７に示したように、酢酸オクトレオチドおよびＣ１０の
溶出速度は非常に類似しており、両方とも遅い。
【０１６９】
【表３６】
0006336494.tif 000039
【０１７０】
【表３７】
0006336494.tif 000040
【０１７１】
（４）３種類の異なる製剤の生物学的利用率
前述の３種類の異なる製剤による酢酸オクトレオチドの生物学的利用率をメスのビーグ
ル犬で調べた。
【０１７２】
メスのビーグル犬８頭に前記で論じた３種類の製剤の錠剤を４種類の相で投与した。第
１相は、ＩＶ投与に対応し、その他の治療のための参照剤形である。第２相は、同時速放
性製剤に対応する。第３相は、非同時放出製剤に対応する。第４相は、同時徐放性製剤に
対応する。各犬に１回経口用量錠剤１０ｍｇを投与し、各相の間に少なくとも１週間の休
薬期間を設けた。ＩＶ制御製剤を同犬（ｎ＝８）に５０μｇ／頭の用量で投与した。薬物
の血漿レベルを分析するために、以下の時点、０（投与前）、用量投与後１５、３０、４
５分、および１、１．５、２、３、４、８、１２および２４時間に血液を採取した。オク
トレオチド血漿濃度をＬＣＭＳ／ＭＳで測定した。
【０１７３】
各対象のオクトレオチド濃度時間データから薬物動態パラメータを算出した。静脈注射
に対する試験錠剤のＣｍａｘ、Ｔ１／２、ＡＵＣ（０−ｔ）および％生物学的利用率（％
Ｆｒｅｌ  ｖｓ  ＩＶ）。薬物動態パラメータは、ＵｓａｎｓｋｙらによるＭＳＥｘｃｅ
ｌ用に書かれたマクロ（Ｊｏｅｌ  Ｉ．Ｕｓａｎｓｋｙ，Ｐｈ．Ｄ．、Ａｔｕｌ  Ｄｅｓ
ａｉ，Ｍ．Ｓ．およびＤｉａｎｅ  Ｔｓａｎｇ−Ｌｉｕ，ＰＨ．Ｄ（１９９９）、ＰＫ  
Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ．）を使用して算出した
。全パラメータの群平均、標準偏差および変動係数（ＣＶ）％は、ＭＳＥｘｃｅｌによる
所定の算出で計算した。生物活性データ（ＰＫデータ）の概要を表４１から４５に挙げる
。溶出プロファイルの比較を図１３に示す。相１〜４の血漿濃度プロファイルの比較を図
１４に示す。
【０１７４】
表３８〜４２および図１４に示したように、同時速放性製剤の生物学的利用率は３種類
の製剤の中で最も高い。同時徐放性製剤の生物学的利用率は同時速放性製剤より低いが、
ＩＶおよび非同時放出製剤よりは高い。この研究は、オクトレオチドおよび増強剤の同時
速放性（同時速放性製剤）は生物学的利用率％Ｆｒｅｌ  ｖｓ  ｉｖの最もすぐれた増強
を提供することを示唆している。同時速放性製剤の％生物学的利用率は、非同時放出製剤
の０．４５％Ｆｒｅｌ  ｖｓ  ｉｖおよび同時徐放性製剤の２．４５％Ｆｒｅｌ  ｖｓ  
ｉｖと比較して４．８５％Ｆｒｅｌ  ｖｓ  ｉｖであった。
【０１７５】
ｆ１およびｆ２分析を表４２〜表４７に挙げる。表４２〜表４７に示したように、ｆ１
およびｆ２分析は、酢酸オクトレオチドおよびＣ１０の溶出プロファイルが実質的に類似
であることを示している。
【０１７６】
【表３８】
0006336494.tif 000041
【０１７７】
【表３９】
0006336494.tif 000042
【０１７８】
【表４０】
0006336494.tif 000043
【０１７９】
【表４１】
0006336494.tif 000044
【０１８０】
【表４２】
0006336494.tif 000045
【０１８１】
【表４３】
0006336494.tif 000046
【０１８２】
【表４４】
0006336494.tif 000047
【０１８３】
【表４５】
0006336494.tif 000048
【０１８４】
【表４６】
0006336494.tif 000049
【０１８５】
【表４７】
0006336494.tif 000050
【０１８６】
前記は、本発明の例示であって、本発明を制限するものではない。本発明のいくつかの
例示的実施形態を記載したが、本発明の新たな教示および利点を著しく逸脱することなく
、例示的実施形態において多くの変更が可能であることを当業者は容易に理解するであろ
う。したがって、このような変更は全て、特許請求の範囲に定義したように本発明の範囲
内であるものとする。したがって、前記は、本発明の例示であり、開示した特定の実施形
態に制限されるものではなく、開示した実施形態、ならびにその他の実施形態の変更は、
添付した特許請求の範囲内に含まれるものとすることを理解されたい。本発明は、以下の
特許請求の範囲によって限定され、特許請求の範囲の同等物も含まれるものである。
【図１−ａ．１−ｂ】
0006336494.tif 000051
【図１−ｃ．１−ｄ】
0006336494.tif 000052
【図１−ｅ】
0006336494.tif 000053
【図２】
0006336494.tif 000054
【図３】
0006336494.tif 000055
【図４】
0006336494.tif 000056
【図５】
0006336494.tif 000057
【図６】
0006336494.tif 000058
【図７（ａ）．７（ｂ）】
0006336494.tif 000059
【図７（ｃ）】
0006336494.tif 000060
【図８（ａ）】
0006336494.tif 000061
【図８（ｂ）．８（ｃ）】
0006336494.tif 000062
【図９】
0006336494.tif 000063
【図１０】
0006336494.tif 000064
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
0006336494.tif 000068