(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
増殖性障害の予防的または治療法的な治療のための、式（Ｉ）の化合物
【化１５７】
0006336598.tif 000193
またはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ＝ＮＯＲａ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、そこでＲ１及びＲ２の各々のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｘにより独立して随意に置換され；そこでＲ１及びＲ２はそれぞれＨではないか；またはＲ１及びＲ２は、それらが結合されている原子と一緒になって、４員、５員、６員、７員、もしくは８員のカルボシクリルを形成し、そのカルボシクリルは１つまたは複数の基Ｒｘにより随意に置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、３〜６員カルボシクリル、３〜６員ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、そこで該アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ及びＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒｇ））Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｃ＝ＮＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒｇ））Ｎ（Ｒｇ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２であり、そこでＲ４の各々のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｘにより随意に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルであり、そこで各々のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、オキソ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲｍＲｍ、−ＯＲｍ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｍ及び−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｍから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換されるか；またはＲ５及びＲ２は、それらが結合されている原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し；
各々のＲａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから独立して選択され、そこで各々のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｘにより随意に置換され；
各々のＲｆは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、３〜６員カルボシクリル及び３〜６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；または２つのＲｆ基はそれらが結合されている窒素と一緒に３〜６員のヘテロ環を形成し；
各々のＲｇは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８カルボシクリル及びヘテロシクリルから独立して選択され、そこで各々のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８カルボシクリル及びヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｘにより随意に置換されるか；または２つのＲｇ基は、それらが結合されている窒素と一緒に３〜６員のヘテロ環を形成し；
各々のＲｍは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボシクリル、Ｃ１−６アルカノイル、フェニル及びベンジルから独立して選択され、そこで任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボシクリル、Ｃ１−６アルカノイル、フェニルまたはベンジルは、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲｙＲｚ及び−ＯＲｗから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換されるか；または２つのＲｍ基は、それらが結合されている窒素と一緒に３〜６員のヘテロ環を形成し；
Ａは、ピラゾール環、イミダゾール環、オキサジアゾール環またはイソオキサゾール環であり、そのピラゾール環、イミダゾール環、オキサジアゾール環またはイソオキサゾール環が、Ｒ４により置換され、そのピラゾール環、イミダゾール環、オキサジアゾール環またはイソオキサゾール環が、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボシクリル及び−Ｎ（Ｒｔ）２から独立して選択される１つまたは複数の基によっても随意に置換され；
各々のＲｔは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８カルボシクリル及びヘテロシクリルから独立して選択され、そこで各々のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８カルボシクリル及びヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｘにより随意に置換されるか；または２つのＲｔ基は、それらが結合されている窒素と一緒に３〜６員のヘテロ環を形成し；
各々のＲｖは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルであり、そこで各々のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ６アルキル（それはオキソ及びハロから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換される）から独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換されるか；または２つのＲｖは、それらが結合されている窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ及びＣ１−３アルキル（それはオキソ及びハロから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換される）から独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換され；
各々のＲｗは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、フェニル、ベンジル及びフェネチルから独立して選択され；
各々のＲｘは、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＶ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、及び−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２から独立して選択され、そこで任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル及びカルボシクリルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＶ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ及びＣ１−６アルキル（それはオキソ及びハロから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換される）から独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換され；
各々のＲｙ及びＲｚは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル及びフェネチルから独立して選択されるか、またはＲｙ及びＲｚはそれらが結合されている窒素と一緒にヘテロシクリルを形成する、組成物。
【請求項２】
細胞毒性剤または放射線と共投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合されている原子と一緒になって、４員、５員、６員、７員、または８員のカルボシクリルを形成する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ハロ、−ＣＮであり、そこで任意のＣ１−６アルキルまたはカルボシクリルが、カルボシクリル、ハロ、−ＣＮ及び−Ｏ−Ｒｖから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、フルオロ、クロロもしくはシアノであるか；またはＲ１及びＲ２が、それらが結合されている原子と一緒になって５員カルボシクリルを形成する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ２がＨ、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり、そこで各々のＣ１−６アルキルは、−Ｏ−Ｒｖから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチルもしくはフェニルであるか；またはＲ１及びＲ２が、それらが結合されている原子と一緒になって５員カルボシクリルを形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ３がＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
Ａがピラゾール環であり、前記ピラゾール環がＲ４により置換され、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−８カルボシクリル及び−Ｎ（Ｒｔ）２から独立して選択される１つまたは複数の基によっても随意に置換される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
Ａがイミダゾール環であり、前記イミダゾール環がＲ４により置換され、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−８カルボシクリル及び−Ｎ（Ｒｔ）２から独立して選択される１つまたは複数の基によっても随意に置換される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
Ａがオキサジアゾール環であり、前記オキサジアゾール環がＲ４により置換され、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−８カルボシクリル及び−Ｎ（Ｒｔ）２から独立して選択される１つまたは複数の基によっても随意に置換される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
Ａがイソオキサゾール環であり、前記イソオキサゾール環がＲ４により置換され、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−８カルボシクリル及び−Ｎ（Ｒｔ）２から独立して選択される１つまたは複数の基によっても随意に置換される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｇまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２であり、そこでＲ４の各々のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルが、１つまたは複数の基Ｒｘにより随意に置換される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、及び−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換されるヘテロアリールである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
Ｒ４が、ピリミジン環、チアゾール環、ピリジン環、イソキノリン環またはピリダジン環であり、その環が、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ（ＲＶ）２、−Ｏ−Ｒｖ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
一緒になった−Ａ−Ｒ４が、
【化１５８】
0006336598.tif 000194
【化１５９】
0006336598.tif 000195
【化１６０】
0006336598.tif 000196
から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記化合物が、
【化１６１】
0006336598.tif 000197
【化１６２】
0006336598.tif 000198
【化１６３】
0006336598.tif 000199
【化１６４】
0006336598.tif 000200
【化１６５】
0006336598.tif 000201
ならびにその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物
【化１５７】
0006336598.tif 000202
またはその塩であって、式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ＝ＮＯＲａ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、そこでＲ１及びＲ２の各々のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｘにより独立して随意に置換され；そこでＲ１及びＲ２はそれぞれＨではないか；またはＲ１及びＲ２は、それらが結合されている原子と一緒になって、４員、５員、６員、７員、もしくは８員のカルボシクリルを形成し、そのカルボシクリルは１つまたは複数の基Ｒｘにより随意に置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、３〜６員カルボシクリル、３〜６員ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＲｆ、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、そこで該アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ及びＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒｇ））Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｃ＝ＮＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒｇ））Ｎ（Ｒｇ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２であり、そこでＲ４の各々のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｘにより随意に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルであり、そこで各々のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、オキソ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲｍＲｍ、−ＯＲｍ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｍ及び−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｍから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換されるか；またはＲ５及びＲ２は、それらが結合されている原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し；
各々のＲａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから独立して選択され、そこで各々のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｘにより随意に置換され；
各々のＲｆは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、３〜６員カルボシクリル及び３〜６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；または２つのＲｆ基はそれらが結合されている窒素と一緒に３〜６員のヘテロ環を形成し；
各々のＲｇは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８カルボシクリル及びヘテロシクリルから独立して選択され、そこで各々のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８カルボシクリル及びヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｘにより随意に置換されるか；または２つのＲｇ基は、それらが結合されている窒素と一緒に３〜６員のヘテロ環を形成し；
各々のＲｍは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボシクリル、Ｃ１−６アルカノイル、フェニル及びベンジルから独立して選択され、そこで任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボシクリル、Ｃ１−６アルカノイル、フェニルまたはベンジルは、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲｙＲｚ及び−ＯＲｗから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換されるか；または２つのＲｍ基は、それらが結合されている窒素と一緒に３〜６員のヘテロ環を形成し；
Ａは、ピラゾール環、イミダゾール環、オキサジアゾール環またはイソオキサゾール環であり、そのピラゾール環、イミダゾール環、オキサジアゾール環またはイソオキサゾール環が、Ｒ４により置換され、そのピラゾール環、イミダゾール環、オキサジアゾール環またはイソオキサゾール環が、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボシクリル及び−Ｎ（Ｒｔ）２から独立して選択される１つまたは複数の基によっても随意に置換され；
各々のＲｔは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８カルボシクリル及びヘテロシクリルから独立して選択され、そこで各々のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８カルボシクリル及びヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｘにより随意に置換されるか；または２つのＲｔ基は、それらが結合されている窒素と一緒に３〜６員のヘテロ環を形成し；
各々のＲｖは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルであり、そこで各々のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ６アルキル（それはオキソ及びハロから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換される）から独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換されるか；または２つのＲｖは、それらが結合されている窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ及びＣ１−３アルキル（それはオキソ及びハロから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換される）から独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換され；
各々のＲｗは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、フェニル、ベンジル及びフェネチルから独立して選択され；
各々のＲｘは、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＶ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、及び−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２から独立して選択され、そこで任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル及びカルボシクリルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＶ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ及びＣ１−６アルキル（それはオキソ及びハロから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換される）から独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換され；
各々のＲｙ及びＲｚは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル及びフェネチルから独立して選択されるか、またはＲｙ及びＲｚはそれらが結合されている窒素と一緒にヘテロシクリルを形成する、化合物または塩。
【請求項１９】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合されている原子と一緒になって、４員、５員、６員、７員、または８員のカルボシクリルを形成する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ハロ、−ＣＮであり、そこで任意のＣ１−６アルキルまたはカルボシクリルが、カルボシクリル、ハロ、−ＣＮ及び−Ｏ−Ｒｖから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、フルオロ、クロロもしくはシアノであるか；またはＲ１及びＲ２が、それらが結合されている原子と一緒になって５員カルボシクリルを形成する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２がＨ、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり、そこで各々のＣ１−６アルキルは、−Ｏ−Ｒｖから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換される、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチルもしくはフェニルであるか；またはＲ１及びＲ２が、それらが結合されている原子と一緒になって５員カルボシクリルを形成する、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３がＨである、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｇまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２であり、そこでＲ４の各々のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルが、１つまたは複数の基Ｒｘにより随意に置換される、請求項１８〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、及び−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換されるヘテロアリールである、請求項１８〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
一緒になった−Ａ−Ｒ４が、
【化１５８】
0006336598.tif 000203
【化１５９】
0006336598.tif 000204
【化１６０】
0006336598.tif 000205
から選択される、請求項１８〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
【化１６１】
0006336598.tif 000206
【化１６２】
0006336598.tif 000207
【化１６３】
0006336598.tif 000208
【化１６４】
0006336598.tif 000209
【化１６５】
0006336598.tif 000210
からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物、またはその塩。
【請求項２９】
請求項１８〜２８のいずれか一項中で記述される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助剤、担体またはベヒクルを含む、組成物。
【請求項３０】
癌の予防的または治療法的な治療のための、請求項１８〜２８のいずれか一項中で記述される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、細胞毒性剤と共投与されることを特徴とする、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本特許出願は、２０１３年９月５日に出願された米国特許出願第６１／８７４，３１０号の優先権の利益を主張し、この出願は参照することによって本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、ヒストンデメチラーゼ（ＫＤＭ５等）の阻害剤として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
３０億ヌクレオチドのヒトゲノムを細胞の核の中へパッケージングするには、並はずれた圧縮が要求される。この芸当を成し遂げるために、染色体中のＤＮＡはヒストンと呼ばれる糸巻き状のタンパク質のまわりに巻かれて、クロマチンとして公知の緻密な反復されるタンパク質／ＤＮＡポリマーを形成する。単なるパッケージングモジュールとしての役割から離れて、クロマチン鋳型は、新しく認識され本質的に重要なものである、エピジェネティック調節と称される遺伝子制御メカニズムのセットの基礎を形成する。ヒストン及びＤＮＡへの広範囲の特異的な化学修飾の付与によって、エピジェネティック調節因子は、ゲノムの構造、機能及びアクセシビリティーを修飾し、それによって遺伝子発現への並はずれた影響を発揮する。何百ものエピジェネティックエフェクターが最近同定され、その多くはクロマチン結合酵素またはクロマチン修飾酵素である。重要なことには、これらの酵素の数は増加し、癌等の多様な障害に関連している。したがって、この新たに出てきたクラスの遺伝子調節酵素に向けられた治療剤は、ヒト疾患の治療への新しいアプローチの見込みをもたらす。
加えて、制癌薬に対する比較的急速な抵抗性の獲得は、依然として癌療法の成功への重要な障壁である。かかる薬物耐性のための分子的基盤を解明する実質的な取り組みにより、薬物排出、標的の薬物結合欠損突然変異の獲得、代替の生存経路の採用、及びエピジェネティック変化が含まれる多様なメカニズムが示されてきた。稀で確率論的な耐性を付与する遺伝子変化は薬物治療の間に選択された腫瘍細胞集団内で見出された。Ｓｈａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １４１（ｌ）：６９−８０（２０１０）を参照されたい。ヒストンデメチラーゼのＫＤＭ５／ＪＡＲＩＤ１ファミリーは癌耐性における役割を持つことが見出された。ヒトにおけるデメチラーゼのＫＤＭ５／ＪＡＲＩＤ１ファミリーは４メンバー（ＫＤＭ５Ａ、ＫＤＭ５Ｂ、ＫＤＭ５Ｃ及びＫＤＭ５Ｄ）を含有する。ＫＤＭ５ファミリーメンバーは５つの保存されたドメイン（ＪｍｊＮ、ＡＲＩＤ、ＪｍｊＣ、ＰＨＤ及びＣ５ＨＣ２ジンクフィンガー）を含有する。ＫＤＭ５Ａ、ＫＤＭ５Ｂ、ＫＤＭ５Ｃ及びＫＤＭ５Ｄのアミノ酸配列は公知であり、公に利用可能であり、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔを参照されたい（例えばＫＤＭ５Ａ（例えばＰ２９３７５−１及びＰ２９３７５−２）、ＫＤＭ５Ｂ（例えばＱ９ＵＧＬ１−１及びＱ９ＵＧＬ１−２）、ＫＤＭ５Ｃ（例えばＰ４１２２９−１、Ｐ４１２２９−２、Ｐ４１２２９−３及びＰ４１２２９−４）及びＫＤＭ５Ｄ（例えばＱ９ＢＹ６６−１、Ｑ９ＢＹ６６−２及びＱ９ＢＹ６６−３）を参照）。過剰増殖性疾患の治療、薬物耐性の防止、及び／または他の癌治療（例えば標的化療法、化学療法及び放射線療法）の有効性の改善のためにＫＤＭ５のデメチラーゼを阻害する化合物についての必要性が現在ある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｓｈａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １４１（ｌ）：６９−８０（２０１０）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一態様には、式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006336598.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩の使用であって、式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ＝ＮＯＲａ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、そこでＲ１及びＲ２の各々のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｘにより独立して随意に置換され；そこでＲ１及びＲ２はそれぞれＨではないか；またはＲ１及びＲ２は、それらが結合されている原子と一緒になって、４員、５員、６員、７員、もしくは８員のカルボシクリルを形成し、そのカルボシクリルは１つまたは複数の基Ｒｘにより随意に置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、３〜６員のカルボシクリル、３〜６員のヘテロシクリル、ハロ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、そこで該アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ及びＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒｇ））Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｃ＝ＮＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒｇ））Ｎ（Ｒｇ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２であり、そこでＲ４の各々のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｘにより随意に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルであり、そこで各々のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、オキソ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲｍＲｍ、−ＯＲｍ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｍ及び−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｍから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換されるか；またはＲ５及びＲ２は、それらが結合されている原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し；
各々のＲａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから独立して選択され、そこで各々のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｘにより随意に置換され；
各々のＲｆは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、３〜６員カルボシクリル及び３〜６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；または２つのＲｆ基はそれらが結合されている窒素と一緒に３〜６員のヘテロ環を形成し；
各々のＲｇは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８カルボシクリル及びヘテロシクリルから独立して選択され、そこで各々のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８カルボシクリル及びヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｘにより随意に置換されるか；または２つのＲｇ基は、それらが結合されている窒素と一緒に３〜６員のヘテロ環を形成し；
各々のＲｍは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボシクリル、Ｃ１−６アルカノイル、フェニル及びベンジルから独立して選択され、そこで任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボシクリル、Ｃ１−６アルカノイル、フェニルまたはベンジルは、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲｙＲｚ及び−ＯＲｗから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換されるか；または２つのＲｍ基は、それらが結合されている窒素と一緒に３〜６員のヘテロ環を形成し；
Ａは単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環であり、単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環はＲ４により置換され、単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、−ＣＯ２Ｒｔ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｔ、−Ｎ（Ｒｔ）２及びカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基によっても随意に置換され；
各々のＲｔは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８カルボシクリル及びヘテロシクリルから独立して選択され、そこで各々のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８カルボシクリル及びヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｘにより随意に置換されるか；または２つのＲｔ基は、それらが結合されている窒素と一緒に３〜６員のヘテロ環を形成し；
各々のＲｖは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルであり、そこで各々のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ６アルキル（それはオキソ及びハロから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換される）から独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換されるか；または２つのＲｖは、それらが結合されている窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ及びＣ１−３アルキル（それはオキソ及びハロから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換される）から独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換され；
各々のＲｗは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、フェニル、ベンジル及びフェネチルから独立して選択され；
各々のＲｘは、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＶ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、及び−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２から独立して選択され、そこで任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル及びカルボシクリルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＶ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＶ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ及びＣ１−６アルキル（それはオキソ及びハロから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換される）から独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換され；
各々のＲｙ及びＲｚは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル及びフェネチルから独立して選択されるか、またはＲｙ及びＲｚはそれらが結合されている窒素と一緒にヘテロシクリルを形成する；
増殖性障害（例えば癌）の予防的または治療法的な治療のための、該使用
が含まれる。
【０００６】
別の態様には、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助剤、担体またはベヒクルを含む組成物が含まれる。
【０００７】
別の態様には、ＫＤＭ５活性と関連した疾患、障害または病態の治療のための化合物及び組成物が含まれる。かかる疾患、障害または病態には、本明細書において記述されるものが含まれる。
【０００８】
別の態様には、式（Ｉ）の化合物及びその塩が含まれる。
【０００９】
別の態様には、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が含まれる。
【００１０】
別の態様には、治療法上効果的な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩をそれを必要とする患者へ投与することを含む、ＫＤＭ５活性と関連した疾患を治療する方法が含まれる。
【００１１】
別の態様には、治療法における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が含まれる。別の態様には、治療法における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用が含まれる。
【００１２】
別の態様には、ＫＤＭ５活性と関連した疾患の治療における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が含まれる。別の態様には、ＫＤＭ５活性と関連した疾患の治療における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用が含まれる。
【００１３】
別の態様には、ＫＤＭ５活性と関連した疾患の治療のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が含まれる。別の態様には、ＫＤＭ５活性と関連した疾患の治療のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用が含まれる。
【００１４】
別の態様には、（ａ）効果的な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と（ｂ）効果的な量の癌療法剤とを患者へ投与することを含む、癌療法剤を含む癌治療の有効性を増加させる方法が含まれる。
【００１５】
別の態様には、（ａ）効果的な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と（ｂ）効果的な量の癌療法剤とを個体へ投与することを含む、癌療法剤に対する耐性を発達させる可能性が増加した癌に罹患した個体を治療する方法が含まれる。
【００１６】
別の態様には、ヒストンデメチラーゼ（ＫＤＭ５等）の研究、かかるヒストンデメチラーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、及びこれらのデメチラーゼの修飾物質の比較評価のための化合物が含まれる。
【００１７】
別の態様には、式Ｉの化合物またはその塩を調製するプロセスが含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
化合物及び定義
【００１９】
定義及び用語は以下でより詳細に記述される。化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って同定される。
【００２０】
特別の指示の無い限り、式Ｉの化合物には、与えられた構造の鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び幾何異性体（または配座異性体）が含まれる。例えば、各不斉中心についてのＲ及びＳの立体配置、Ｚ及びＥの二重結合異性体、Ｚ及びＥの配座異性体、単一の立体化学的異性体に加えて、鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び幾何異性体（または配座異性体）の混合物が含まれる。特別の指示の無い限り、本明細書において図示される構造のすべての互変異性型が含まれる。加えて、特別の指示の無い限り、本明細書において図示される構造には、同位体的に濃縮された１つまたは複数の原子の存在のみが異なる化合物も含まれることを意味する。例えば、水素の重水素もしくはトリチウムによる、炭素の１３Ｃ炭素もしくは１４Ｃ炭素による、窒素の１５Ｎ窒素による、硫黄の３３Ｓ硫黄、３４Ｓ硫黄もしくは３６Ｓ硫黄による、または酸素の１７Ｏ酸素もしくは１８Ｏ酸素による独立した置き換えもしくは濃縮のうちの１つまたは複数がある、式Ｉの化合物が含まれる。かかる化合物は、例えば分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブ、または治療剤として有用である。
【００２１】
特定の鏡像異性体が記述される場合、ある特定の実施形態において、対応する鏡像異性体が実質的になしで提供することができ、これは「光学的に濃縮された」とも称することができる。「光学的に濃縮された」は、本明細書において使用される時、鏡像異性体の混合物が有意に大きな割合の１つの鏡像異性体から構成されることを意味し、鏡像体過剰率（ｅｅ％）によって記述できる。ある特定の実施形態において、鏡像異性体の混合物は、重量で少なくとも約９０％の与えられた鏡像異性体から構成される（約９０％ｅｅ）。他の実施形態において、鏡像異性体の混合物は、重量で少なくとも約９５％、９８％または９９％の与えられた鏡像異性体から構成される（約９５％、９８％または９９％ｅｅ）。鏡像異性体及びジアステレオ異性体は、当業者に公知の任意の方法によってラセミ混合物から単離することができ、その方法には、１つの立体異性体が他の立体異性体よりも可溶性である溶媒からの再結晶、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）、キラル塩の形成と結晶、次いで上述の方法のいずれかによる分離、または不斉合成による調製と随意の更なる濃縮が含まれる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照されたい。
【００２２】
「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の原子、例えば、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化型；及び任意の窒素の四級化型が含まれる）のうちの１つまたは複数から独立して選択される任意の原子を意味する。
【００２３】
「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、本明細書において使用される時、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）及びヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子を指す。
【００２４】
「不飽和」という用語は、本明細書において使用される時、部分が１つまたは複数の不飽和の単位を有することを意味する。
【００２５】
単独でまたはより大きな部分の一部として使用される「カルボシクリル」という用語は、３〜２０の炭素原子を有する、飽和環系、部分的に不飽和の環系、または芳香族環系を指す。一実施形態において、カルボシクリルは、３〜１２の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１２）を含む。別の実施形態において、カルボシクリルにはＣ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ１０またはＣ５−Ｃ１０が含まれる。他の実施形態において、カルボシクリルには、単環として、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６またはＣ５−Ｃ６が含まれる。別の実施形態において、カルボシクリルには、二環として、Ｃ７−Ｃ１２が含まれる。別の実施形態において、カルボシクリルには、スピロ系として、Ｃ５−Ｃ１２が含まれる。単環式カルボシクリルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、過重水素化シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、フェニル及びシクロドデシルが含まれ；７〜１２の環原子を有する二環式カルボシクリルには、［４，３］、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］環系（例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ナフタレン、ビシクロ［３．２．２］ノナン）が含まれ；スピロカルボシクリルには、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン及びスピロ［４．５］デカンが含まれ、その各々は、本明細書において記述される１つまたは複数の基により独立して随意に置換される。カルボシクリルという用語には、本明細書において定義されるようにアリール環系が含まれる。
【００２６】
「アルキル」という用語は、本明細書において使用される時、飽和直鎖または飽和分岐鎖の一価炭化水素ラジカルを指す。一実施形態において、アルキルラジカルは１〜１８の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１８）である。他の実施形態において、アルキルラジカルは、Ｃ０−Ｃ６、Ｃ０−Ｃ５、Ｃ０−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ３である。Ｃ０アルキルは結合を指す。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが含まれる。
【００２７】
「アルケニル」という用語は、本明細書において使用される時、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を備えた直鎖または分岐鎖の一価炭化水素ラジカルを示す。アルケニルには、「シス」及び「トランス」配向、または代わりに「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有するラジカルが含まれる。一例として、アルケニルラジカルは２〜１８の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。他の例として、アルケニルラジカルは、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６またはＣ２−Ｃ３である。例には、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロパ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロパ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル及びヘキサ−１，３−ジエニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２８】
「アルキニル」という用語は、本明細書において使用される時、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を備えた直鎖または分岐鎖の一価炭化水素ラジカルを指す。一例として、アルキニルラジカルは２〜１８の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。他の例として、アルキニルラジカルは、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６またはＣ２−Ｃ３である。例には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパ−１−イニル（−Ｏ≡ＣＣＨ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブト−１−イニル、ブト−２−イニル及びブト−３−イニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
「アルコキシ」という用語は、式−ＯＲ（式中、Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニルまたはカルボシクリルである）によって表わされる直鎖または分岐鎖の一価ラジカルを指す。アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、モノ−フルオロメトキシ、ジ−フルオロメトキシ及びトリ−フルオロメトキシならびにシクロプロポキシが含まれる。
【００３０】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書において使用される時、本明細書においてと定義されるように、１つまたは複数（例えば１、２、３または４）のハロ基により置換されるアルキルを指す。
【００３１】
単独でまたは「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」または「アリールオキシアルキル」でのように、より大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、系中の少なくとも１つの環が芳香族である縮合環を含む、単環式、二環式または三環式の炭素環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用することができる。一実施形態において、アリールには６〜１８の炭素原子を有する基が含まれる。別の実施形態において、アリールには６〜１０の炭素原子を有する基が含まれる。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、アントラシル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、及び同種のものが含まれ、それらは本明細書において記述された１つまたは複数の置換基によって置換または独立して置換することができる。特定のアリールはフェニルである。別の実施形態において、アリールには、１つまたは複数の炭素環へ縮合され、ラジカルまたは結合点が芳香環上にある、アリール環（インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリイジニル（ｐｈｅｎａｎｔｒｉｉｄｉｎｙｌ）またはテトラヒドロナフチル及び同種のもの等）が含まれる。
【００３２】
単独でまたは（例えば「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」等）より大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４の環原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、単環式、二環式または三環式の環系を指す。一実施形態において、ヘテロアリールには、４〜６員の単環式芳香族基（式中、１つまたは複数の環原子は窒素、硫黄または酸素であり、それは独立して随意に置換される）が含まれる。別の実施形態において、ヘテロアリールには、５〜６員の単環式芳香族基（式中、１つまたは複数の環原子は窒素、硫黄または酸素であり、それは独立して随意に置換される）が含まれる。例示のヘテロアリール基には、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリミジニル、プリニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３，４−トリアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、及びピリド−２−イルＮ−オキシドが含まれる。「ヘテロアリール」という用語には、ヘテロアリールが１つまたは複数のアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリルの環へ縮合され、ラジカルまたは結合点がヘテロアリール環上にある基も含まれる。非限定例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが含まれる。ヘテロアリール基は、単環式、二環式または三環式であり得る。
【００３３】
本明細書において使用される時、「ヘテロシクリル」という用語は、式中、１つまたは複数（例えば１、２、３、または４）の炭素原子がヘテロ原子（例えばＯ、ＮまたはＳ）により置き換えられた、本明細書において定義されるような「カルボシクリル」を指す。ヘテロシクリルは、本明細書において定義されたものから独立して選択される１つまたは複数の置換基により随意に置換することができる。
【００３４】
一例として、ヘテロシクリルは３〜１２の環原子を含み、単環、二環、三環及びスピロ環系を含み、式中、環原子は炭素であり、１〜５の環原子は窒素、硫黄または酸素から選択されるヘテロ原子であり、それは１つまたは複数の基によって独立して随意に置換される。一例として、ヘテロシクリルは１〜４のヘテロ原子を含む。別の例として、ヘテロシクリルには、窒素、硫黄または酸素から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する３〜７員の単環が含まれる。別の例として、ヘテロシクリルには、窒素、硫黄または酸素から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する４〜６員の単環が含まれる。別の例として、ヘテロシクリルには３員単環が含まれる。別の例として、ヘテロシクリルには４員単環が含まれる。別の例として、ヘテロシクリルには５〜６の員単環が含まれる。一例として、ヘテロシクリル基は０〜３の二重結合を含む。任意の窒素ヘテロ原子または硫黄ヘテロ原子は、随意に酸化することができ（例えばＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）、任意の窒素ヘテロ原子は随意に四級化することができる（例えば［ＮＲ４］＋Ｃｌ−、［ＮＲ４］＋ＯＨ−）。例示のヘテロシクリルには、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６−ジヒドロイミダゾール［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オンリー（ｏｎｌｙ）、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルが含まれる。硫黄原子または酸素原子及び１〜３の窒素原子を含有する５員ヘテロシクリルの例は、チアゾリル（チアゾール−２−イル及びチアゾール−２−イルＮ−酸化物が含まれる）、チアジアゾリル（１，３，４−チアジアゾール−５−イル及び１，２，４−チアジアゾール−５−イルが含まれる）、オキサゾリル（例えばオキサゾール−２−イル）、及びオキサジアゾリル（１，３，４−オキサジアゾール−５−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−５−イル等）である。例示の２〜４の窒素原子を含有する５員環ヘテロシクリルには、イミダゾリル（イミダゾール−２−イル等）；トリアゾリル（１，３，４−トリアゾール−５−イル等）；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル及びテトラゾリル（１Ｈ−テトラゾール−５−イル等）が含まれる。例示のベンゾ縮合５員ヘテロシクリルは、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンズチアゾール−２−イル及びベンズイミダゾール−２−イルである。例示の６員ヘテロシクリルは１〜３の窒素原子及び随意に硫黄または酸素原子を含有し、例えばピリジル（ピリド−２−イル、ピリド−３−イル及びピリド−４−イル等）；ピリミジル（ピリミド−２−イル及びピリミド−４−イル等）；トリアジニル（１，３，４−トリアジン−２−イル及び１，３，５−トリアジン−４−イル等）；ピリダジニル（特にピリダジン−３−イル及びピラジニル）である。ピリジンＮ−オキシド基及びピリダジンＮ−オキシド基、ならびにピリジル基、ピリミド−２−イル基、ピリミド−４−イル基、ピリダジニル基及び１，３，４−トリアジン−２−イル基は、他の例示のヘテロシクリル基である。
【００３５】
本明細書において使用される時、「部分的に不飽和」という用語は、環原子の間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指すが、環部分は芳香族ではない。
【００３６】
本明細書において使用される時、「阻害剤」という用語は、測定可能な親和性ならびに活性で、ＫＤＭ５酵素へ結合して阻害する化合物を指す。ある特定の実施形態において、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満のＩＣ５０及び／または結合定数を有する。
【００３７】
「測定可能な親和性」及び「測定可能に阻害する」という用語は、本明細書において使用される時、（ｉ）式Ｉの化合物またはその組成物、及びかかるＫＤＭ５酵素を含む試料と（ｉｉ）該化合物またはその組成物の非存在下において、かかるＫＤＭ５酵素を含む同等な試料との間でのＫＤＭ５酵素の活性における測定可能な低減を指す。
【００３８】
「薬学的に許容される塩」には、酸付加塩及び塩基付加塩の両方が含まれる。「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的にまたは他の点で所望されないものでない塩を指し、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸及び同種のもの等）、ならびに脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、ヘテロ環式、カルボン酸、及びスルホン酸のクラスの有機酸から選択され得る有機酸（ギ酸等、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、及び同種のもの）により形成される。
【００３９】
「薬学的に許容される塩基付加塩」には、無機塩基に由来するもの（ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩、及び同種のもの等）が含まれる。特に、塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩である。薬学的に許容される非毒性有機塩基に由来する塩には、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンが含まれる）、環状アミン及び塩基イオン交換樹脂（イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等）ならびに同種のものの塩が含まれる。特に、非毒性有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【００４０】
「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低エネルギー障壁を介して互換性である異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても公知である）には、プロトンの移動を介する相互転換（ケト−エノール異性化及びイミン−エナミン異性化等）が含まれる。原子価互変異性体には結合電子のうちのいくつかの再編成による相互転換が含まれる。
【００４１】
「溶媒和物」は、１つまたは複数の溶媒分子及び本発明の化合物の会合または複合体を指す。溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンが含まれる。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００４２】
「治療法上効果的な量」は、（ｉ）特定の疾患、病態もしくは障害を治療するか、（ｉｉ）特定の疾患、病態もしくは障害の１つもしくは複数の症状を弱化、改善もしくは消失させるか、または（ｉｉｉ）本明細書において記述される特定の疾患、病態もしくは障害の１つもしくは複数の症状の開始を防止もしくは遅延させる、本発明の化合物の量を指す。癌の事例において、治療法上効果的な量の薬物は、癌細胞の数を低減する；腫瘍サイズを低減する；末梢器官の中への癌細胞浸潤を阻害する（すなわち、ある程度まで遅くし、好ましくは停止する）；腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度まで遅くし、好ましくは停止する）；ある程度まで腫瘍増殖を阻害する；及び／または癌と関連した症状のうちの１つまたは複数をある程度まで軽減することができる。癌療法については、有効性は、例えば無増悪期間（ＴＴＰ）の査定及び／または奏効率（ＲＲ）の決定によって測定することができる。免疫障害の事例において、治療法上の効果的な量は、アレルギー性障害、自己免疫性疾患及び／もしくは炎症性疾患の症状、または急性炎症反応（例えば喘息）の症状を、減少または緩和するのに十分な量である。いくつかの実施形態において、治療法上効果的な量は、薬物耐性癌細胞または薬物耐性持続性癌細胞の活性または数を有意に減少させるのに十分な本明細書において記述される化学物質の量である。
【００４３】
「治療」（及び「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」等の変化形）は、治療されている個体または細胞の自然経過を変更しようとし、予防のため、または臨床病理的経過の間に、遂行することができる、臨床的介入を指す。治療の所望される効果には、疾患の出現または再発の防止、症状の緩和、疾患の任意の直接的または間接的な病理的結果の低減、安定化した（すなわち、悪化していない）疾患の状態、転移の防止、疾患進行速度の減少、疾患状態の改善または緩和、治療を受けない場合の予想された生存と比較した生存の延長、及び寛解または改善された予後のうちの１つまたは複数が含まれる。ある特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、疾患もしくは障害の発症を遅延させるかまたは疾患もしくは障害の進行を減速するために使用される。治療を必要とする個体には、病態もしくは障害に既に罹患した個体に加えて、病態もしくは障害を有する傾向のある個体（例えば遺伝学的突然変異または遺伝子もしくはタンパク質の異常な発現を介して）、または病態もしくは障害が防止されるべき個体が含まれる。
【００４４】
例示的な値
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供され、但し、
−Ａ−Ｒ４が、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピペリジノ−３−ピリジル、４−ヒドロキシ−３−ピリジル、４−メトキシ−３−ピリジル、４−モルホリノ−３−ピリジル、４−ピロリジノ−３−ピリジル、６−フルオロ−２−ピリジルであり、Ｒ３が水素、メチル、エチルまたはメトキシである場合、Ｒ１はＨではなく；
−Ａ−Ｒ４が２−チエニルであり、Ｒ３がトリフルオロメチルである場合、Ｒ１はＨではなく；
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合されている原子と一緒になって、５員カルボシクリルを形成し、−Ａ−Ｒ４が１−ナフチルである場合、Ｒ３はメチルではなく；
Ｒ１が２−ヒドロキシエチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルである場合、−Ａ−Ｒ４は６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−メチル−３−ピリジルではなく；
Ｒ１が３−チエニルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素である場合、−Ａ−Ｒ４は２−ピリジルまたは３−ピリジルではなく；
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が３−ニトロフェニルまたは２，３，４，５−テトラフルオロフェニルであり、Ｒ３がトリフルオロメチルである場合、−Ａ−Ｒ４は２−チエニルではなく；
Ｒ３がメチルチオである場合、−Ａ−Ｒ４は、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、フェニル、３，４−メチレンジオキシフェニルまたは２−チエニルにより置換された１，２，４−オキサジアゾール−５−イルではなく；
Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、−Ａ−Ｒ４は３−チエニルである場合、Ｒ１は、フェニル、３−チエニル、２−チエニル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルではない。
【００４５】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ＝ＮＯＲａ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、そこでＲ１及びＲ２の各々のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、１つまたは複数のにより独立して随意に置換される
【００４６】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ＝ＮＯＲａ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、そこでＲ１及びＲ２の各々のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｘにより独立して随意に置換される。
【００４７】
ある特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合されている原子と一緒になって、随意に置換された４員、５員、６員、７員、または８員のカルボシクリルを形成する。
【００４８】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ハロまたは−ＣＮであり、そこで任意のＣ１−６アルキルまたはカルボシクリルは、カルボシクリル、ハロ、−ＣＮ及び−Ｏ−Ｒｖから独立して選択される１つまたは複数の基により独立して随意に置換される。
【００４９】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、フルオロ、クロロまたはシアノであるか；またはＲ１及びＲ２は、それらが結合されている原子と一緒になって、随意に置換された５員カルボシクリルを形成する。
【００５０】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ＝ＮＯＲａ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、そこでＲ１及びＲ２の各々のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｘにより独立して随意に置換される。
【００５１】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ＝ＮＯＲａ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、そこでＲ１及びＲ２の各々のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｘにより独立して随意に置換される。
【００５２】
ある特定の実施形態において、Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり、そこで各々のＣ１−６アルキルは、−Ｏ−Ｒｖから選択される１つまたは複数の基により独立して随意に置換される。
【００５３】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチルまたはフェニルであるか；またはＲ１及びＲ２は、それらが結合されている原子と一緒になって、随意に置換された５員カルボシクリルを形成する。
【００５４】
ある特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２のうちの１つはＨ以外のものである。
【００５５】
ある特定の実施形態において、Ｒ３はＨである。
【００５６】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、３〜６（例えば３、４、５または６）員のカルボシクリル、３〜６（例えば３、４、５または６）員のヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシル、−ＯＲｆ、−ＳＨ、−ＳＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＣＮ、または−ＮＯ２である。
【００５７】
ある特定の実施形態において、Ａは５員または６員の単環式ヘテロアリール環であり、該５員または６員の単環式ヘテロアリール環はＲ４により置換され、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、−ＣＯ２Ｒｔ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｔ、−Ｎ（Ｒｔ）２及びカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基によっても随意に置換される。
【００５８】
ある特定の実施形態において、Ａは９員または１０員の二環式ヘテロアリール環であり、該９員または１０員の二環式ヘテロアリール環はＲ４により置換され、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、−ＣＯ２Ｒｔ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｔ、−Ｎ（Ｒｔ）２及びカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基によっても随意に置換される。
【００５９】
ある特定の実施形態において、Ａは１、２、３または４つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環であり、該５員ヘテロアリール環はＲ４により置換され、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、−ＣＯ２Ｒｔ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｔ、−Ｎ（Ｒｔ）２及びカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基によっても随意に置換される。
【００６０】
ある特定の実施形態において、Ａは１、２、３または４つの窒素原子を含む５員ヘテロアリール環であり、その環はＲ４により置換され、その環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、−ＣＯ２Ｒｔ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｔ、−Ｎ（Ｒｔ）２及びカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基によっても随意に置換される。
【００６１】
ある特定の実施形態において、Ａは１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環であり、その環はＲ４により置換され、その環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、−ＣＯ２Ｒｔ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｔ、−Ｎ（Ｒｔ）２及びカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基によっても随意に置換される。
【００６２】
ある特定の実施形態において、Ａは２つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環であり、その環はＲ４により置換され、その環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、−ＣＯ２Ｒｔ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｔ、−Ｎ（Ｒｔ）２及びカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基によっても随意に置換される。
【００６３】
ある特定の実施形態において、Ａは３つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環であり、その環はＲ４により置換され、その環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、−ＣＯ２Ｒｔ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｔ、−Ｎ（Ｒｔ）２及びカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基によっても随意に置換される。
【００６４】
ある特定の実施形態において、Ａは、ピラゾール環、イミダゾール環、オキサジアゾール環またはイソオキサゾール環であり、そのピラゾール環、イミダゾール環、オキサジアゾール環またはイソオキサゾール環は、Ｒ４により置換され、そのピラゾール環、イミダゾール環、オキサジアゾール環またはイソオキサゾール環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボシクリル及び−Ｎ（Ｒｔ）２から独立して選択される１つまたは複数の基によっても随意に置換される。
【００６５】
ある特定の実施形態において、Ａはピラゾール環であり、該ピラゾール環はＲ４により置換され、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−８カルボシクリル及び−Ｎ（Ｒｔ）２から独立して選択される１つまたは複数の基によっても随意に置換される。
【００６６】
ある特定の実施形態において、Ａはイミダゾール環であり、該イミダゾール環はＲ４により置換され、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−８カルボシクリル及び−Ｎ（Ｒｔ）２から独立して選択される１つまたは複数の基によっても随意に置換される。
【００６７】
ある特定の実施形態において、Ａはオキサジアゾール環であり、該オキサジアゾール環はＲ４により置換され、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−８カルボシクリル及び−Ｎ（Ｒｔ）２から独立して選択される１つまたは複数の基によっても随意に置換される。
【００６８】
ある特定の実施形態において、Ａはイソオキサゾール環であり、該イソオキサゾール環はＲ４により置換され、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−８カルボシクリル及び−Ｎ（Ｒｔ）２から独立して選択される１つまたは複数の基によっても随意に置換される。
【００６９】
ある特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｇまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２であり、そこでＲ４の各々のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｘにより独立して随意に置換される。
【００７０】
ある特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｒｘから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換されるヘテロアリールである。
【００７１】
ある特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、及び−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換されるヘテロアリールである。
【００７２】
ある特定の実施形態において、Ｒ４は、ピリミジン環、チアゾール環、ピリジン環、イソキノリン環またはピリダジン環であり、その環は、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ（ＲＶ）２、−Ｏ−Ｒｖ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ−から独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換される。
【００７３】
ある特定の実施形態において、一緒になった−Ａ−Ｒ４は、
【化２】
0006336598.tif 000003
【化３】
0006336598.tif 000004
【化４】
0006336598.tif 000005
から選択される。
【００７４】
別の態様には、
【化５】
0006336598.tif 000006
【化６】
0006336598.tif 000007
【化７】
0006336598.tif 000008
【化８】
0006336598.tif 000009
【化９】
0006336598.tif 000010
から選択される化合物ならびにその塩が含まれる。
【００７５】
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物
【化１０】
0006336598.tif 000011
またはその薬学的に許容される塩の使用であって、式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ＝ＮＯＲａ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、そこでＲ１及びＲ２の各々のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｘにより独立して随意に置換され；そこでＲ１及びＲ２はそれぞれＨではないか；またはＲ１及びＲ２は、それらが結合されている原子と一緒になって、４員、５員、６員、７員、もしくは８員のカルボシクリルを形成し、そのカルボシクリルは１つまたは複数の基Ｒｘにより随意に置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、３〜６員カルボシクリル、３〜６員ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、そこで該アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ及びＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基と随意に置換され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒｇ））Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ＝ＮＯＲｓ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ８））Ｎ（Ｒｇ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２，であり、そこでＲ４の各々のＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１２アルケニル、Ｃ３−１２アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｘにより随意に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルであり、そこで各々のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、オキソ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲｍＲｍ、−ＯＲｍ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｍ及び−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｍから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換されるか；またはＲ５及びＲ２は、それらが結合されている原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し；
各々のＲａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから独立して選択され、そこで各々のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｘと随意に置換され；
各々のＲｆは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、３〜６員カルボシクリル及び３〜６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；または２つのＲｆ基はそれらが結合されている窒素と一緒に３〜６員のヘテロ環を形成し；
各々のＲｇは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８カルボシクリル及びヘテロシクリルから独立して選択され、そこで各々のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−８カルボシクリル及びヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｘにより随意に置換されるか；または２つのＲｇ基は、それらが結合されている窒素と一緒に３〜６員のヘテロ環を形成し；
各々のＲｍは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボシクリル、Ｃ１−６アルカノイル、フェニル及びベンジルから独立して選択され、そこで任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボシクリル、Ｃ１−６アルカノイル、フェニルまたはベンジルは、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲｙＲｚ及び−ＯＲｗから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換されるか；または２つのＲｍ基は、それらが結合されている窒素と一緒に３〜６員のヘテロ環を形成し；
Ａは単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環であり、該単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環はＲ４により置換され、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、−ＣＯ２Ｒｔ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｔ、−Ｎ（Ｒｔ）２及びカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基によっても随意に置換され；
各々のＲｔは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８カルボシクリル及びヘテロシクリルから独立して選択され、そこで各々のＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−８カルボシクリル及びヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｘと随意に置換され；
または２つのＲｔ基は、それらが結合されている窒素と一緒に３〜６員のヘテロ環を形成し；
各々のＲｖは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルであり、そこで各々のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ６アルキル（それはオキソ及びハロから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換される）から独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換されるか；または２つのＲｖは、それらが結合されている窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ及びＣ１−３アルキル（それはオキソ及びハロから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換される）から独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換され；
各々のＲｗは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、フェニル、ベンジル及びフェネチルから独立して選択され；
各々のＲｘは、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＶ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、及び−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２から独立して選択され、そこで任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル及びカルボシクリルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＶ）２、−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ及びＣ１−６アルキル（それはオキソ及びハロから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換される）から独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換され；
各々のＲｙ及びＲｚは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル及びフェネチルから独立して選択されるか、またはＲｙ及びＲｚはそれらが結合されている窒素と一緒にヘテロシクリルを形成する；
増殖性障害の予防的または治療法的な治療のための、該使用
を提供する。
【００７６】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ＝ＮＯＲａ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、そこでＲ１及びＲ２の各々のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｘにより独立して随意に置換される。
【００７７】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ＝ＮＯＲａ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、そこでＲ１及びＲ２の各々のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｘにより独立して随意に置換される。
【００７８】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ＝ＮＯＲａ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、そこでＲ１及びＲ２の各々のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｘにより独立して随意に置換される。
【００７９】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ＝ＮＯＲａ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、そこでＲ１及びＲ２の各々のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｘにより独立して随意に置換される。
【００８０】
ある特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｇまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２であり、そこでＲ４の各々のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｘにより随意に置換される。
【００８１】
使用、製剤化及び投与
薬学的に許容される組成物
別の態様には、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が含まれる。一実施形態において、組成物は、薬学的に許容される担体、補助剤またはベヒクルを更に含む。別の実施形態において、組成物は、ＫＤＭ５を測定可能に阻害するのに効果的な量の化合物を更に含む。ある特定の実施形態において、組成物はそれを必要とする患者への投与のために製剤化される。
【００８２】
「患者」または「個体」という用語は、本明細書において使用される時、ヒト等の哺乳類等の動物を指す。一実施形態において、患者または個体はヒトを指す。
【００８３】
「薬学的に許容される担体、補助剤、またはベヒクル」という用語は、それが共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性担体または補助剤またはベヒクルを指す。本発明の組成物中で使用することができる薬学的に許容される担体、補助剤またはベヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミン等）、緩衝物質（リン酸塩等）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン等）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
【００８４】
式Ｉの化合物またはその塩を含む組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、経皮的に、経直腸的に、経鼻的に、頬側に、舌下に、経膣的に、腹腔内に、肺内に、皮内に、硬膜外に、または埋め込まれたリザーバー経由で、投与することができる。「非経口的である」という用語には、本明細書において使用される時、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内及び頭蓋内の注射または注入の技法が含まれる。
【００８５】
一実施形態において、式Ｉの化合物またはその塩を含む組成物は、経口投与のための固体剤形として製剤化される。経口投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、ピル、粉末及び顆粒剤が含まれる。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む固体経口剤形は、（ｉ）不活性で薬学的に許容される賦形剤または担体（クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等）、及び（ｉｉ）充填剤または増量剤（デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールまたはケイ酸等）、（ｉｉｉ）結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖またはアカシアゴム等）、（ｉｖ）湿潤剤（グリセロール等）、（ｖ）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカのデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩または炭酸ナトリウム等）（ｖｉ）溶解遅延剤（パラフィン等）、（ｖｉｉ）吸収促進剤（第四級アンモニウム塩等）、（ｖｉｉｉ）湿潤剤（セチルアルコールまたはグリセロールモノステアレート等）、（ｉｘ）吸収剤（カオリンまたはベントナイト粘土等）、ならびに（ｘ）滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコールまたはラウリル硫酸ナトリウム等）のうちの１つまたは複数を更に含む。ある特定の実施形態において、固体経口剤形は、カプセル、錠剤または丸薬として製剤化される。ある特定の実施形態において、固体経口剤形は緩衝剤を更に含む。ある特定の実施形態において、固体経口剤形のためのかかる組成物は、１つまたは複数の賦形剤（ラクトースまたは乳糖、ポリエチレングリコール及び同種のもの等）を含む軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填剤として製剤化することができる。
【００８６】
ある特定の実施形態において、式Ｉの化合物またはその塩を含む組成物の錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒剤は、コーティングまたはシェル（腸溶コーティング等）を随意に含む。それらは不透明剤を随意に含み、腸管のある特定の部分においてのみ、または優先的に、随意に遅延様式で、活性成分（複数可）を放出する組成物でもあり得る。包埋組成物の例にはポリマー性物質及びワックスが含まれ、それは、ラクトースまたは乳糖に加えて、高分子量ポリエチレングリコール及び同種のもの等の賦形剤を使用して、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても用いることができる。
【００８７】
別の実施形態において、組成物はマイクロカプセル化された式（Ｉ）の化合物またはその塩を含み、１つまたは複数の賦形剤を随意に更に含む。
【００８８】
別の実施形態において、組成物は、経口投与のための式Ｉの化合物またはその塩を含む液体投薬製剤を含み、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁物、シロップ及びエリキシルのうちの１つまたは複数を随意に更に含む。ある特定の実施形態において、液体剤形は、不活性希釈剤（水または他の溶媒等）、可溶化剤及び乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油及び胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、またはソルビタンの脂肪酸エステル等）、ならびにその混合物のうちの１つまたは複数を随意に更に含む。ある特定の実施形態において、液体経口組成物は、１つまたは複数の補助剤（湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤等）を随意に更に含む。
【００８９】
注射可能調製物、例えば、滅菌注射可能な水性懸濁物または油性懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射可能調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液、懸濁物またはエマルション（例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として）でもあり得る。用いることができる許容されるベヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー溶液（米国薬局方）及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌済み固定油は、溶媒または懸濁培地として慣習的に用いられる。この目的のために、任意の無味無臭の固定油を用いることができ、それには合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。加えて、脂肪酸（オレイン酸等）は注射可能物の調製物中で使用される。
【００９０】
注射可能製剤は、例えば細菌保持フィルターを介する濾過によって、または使用の前に滅菌水もしくは他の滅菌注射可能媒質中で溶解もしくは分散することができる滅菌済み固体組成物の形状で滅菌剤を組み込み、滅菌することができる。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を減速することが多くの場合所望される。これは、不十分な水可溶性を備えた結晶質または非晶質の液体懸濁物の使用によって遂行することができる。次いで化合物の吸収の率はその溶解率に依存し、そしてそれは結晶サイズ及び結晶形状に依存し得る。あるいは、非経口的に投与された化合物形状の遅延吸収は、油性ベヒクル中での化合物の溶解または懸濁によって遂行される。注射可能デポー形状は、生体分解性ポリマー（ポリラクチド−ポリグリコリド等）中での化合物のマイクロカプセル化マトリックスの形成によって作製される。化合物対ポリマーの比及び用いられた特定のポリマーの性質に依存して、化合物放出率を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。デポー注射可能製剤は、身体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中での化合物の封入によっても調製される。
【００９２】
ある特定の実施形態において、直腸投与または膣内投与のための組成物は坐薬として調剤され、それは式（Ｉ）の化合物またはその塩を、適切な非刺激性賦形剤または担体（カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックス等）と混合することによって調製することができ、例えば、それらのものは、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔中で融解し、式（Ｉ）の化合物を放出する。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物の局所投与または経皮投与のための例示の剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。式（Ｉ）の化合物またはその塩は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体及び随意に防腐剤または緩衝液と混合される。追加の製剤の例には、眼用製剤、点耳薬、点眼薬、経皮パッチが含まれる。経皮剤形は、媒質（例えばエタノールまたはジメチルスルホキシド）中で、式（Ｉ）の化合物またはその塩の溶解または調合によって作製することができる。吸収促進剤も皮膚を横切って化合物の流動を増加させるために使用することができる。速度は、速度制御膜の提供によって、またはポリマーマトリクスもしくはゲル中で化合物を分散させることによって、制御することができる。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物またはその塩の鼻エアロゾルまたは吸入製剤は、ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を促進する吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／または他の従来の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【００９５】
ある特定の実施形態において、医薬組成物は食品と共にまたは食品なしで投与することができる。ある特定の実施形態において、薬学的に許容される組成物は食品なしで投与される。ある特定の実施形態において、本発明の薬学的に許容される組成物は食品と共に投与される。
【００９６】
任意の特定の患者のための具体的な投薬及び治療計画は多様な因子に依存し、それらには、年齢、体重、全体的な健康、性別、食餌、投与の時間、排泄の速度、薬物の組み合わせ、治療する医師の判定、及び治療されている特定の疾患の重症度が含まれるだろう。組成物中で提供される式Ｉの化合物またはその塩の量は、組成物中の特定の化合物にも依存するだろう。
【００９７】
一実施形態において、１用量あたりの非経口的に投与される本発明の化合物の治療法上効果的な量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは１日あたり約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの患者体重の範囲中であり、化合物の典型的な初期の範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日で使用されるだろう。別の実施形態において、経口単位剤形（錠剤及びカプセル等）は、約５〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【００９８】
例示の錠剤経口剤形は、約２ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその塩を含み、約９５〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのナトリウムクロスカルメロース、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを更に含む。錠剤を製剤化するプロセスは、粉末成分をともに混合すること及びＰＶＰの溶液と更に混合することを含む。もたらされた組成物を乾燥し、粒状化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して錠剤形状へ圧縮することができる。エアロゾル製剤の例は、適切な緩衝液（例えばリン酸緩衝液）中で約２〜５００ｍｇの式Ｉの化合物またはその塩の溶解によって調製することができ、等張化剤（例えば塩化ナトリウム等の塩）を所望されるならば添加することができる。例えば溶液は０．２ミクロンのフィルターを使用して、不純物及び混入物を除去するために濾過することができる。
【００９９】
化合物及び薬学的に許容される組成物の使用
別の態様には、ＫＤＭ５の阻害のための式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用が含まれる。式（Ｉ）の化合物を使用して、ヒストンのリジン残基上のメチルマークの除去を阻害することができ、それには、ヒストンＨ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３及びＨ４のモノメチル化、ジメチル化またはトリメチル化（Ｈ３Ｋ４等）（例えばＫＤＭ５基質のＨ３Ｋ４ｍｅ３が含まれる）からのメチルマークの除去を阻害することが含まれ、それによってＤＮＡ及び／または他のタンパク質とこれらのヒストンタンパク質の相互作用を変更し、ある特定の後続する遺伝子またはタンパク質の発現を変更する。式（Ｉ）の化合物を使用して、ＫＤＭ５を阻害し薬物耐性細胞を低減させ、それによって薬剤耐性疾患（薬剤耐性癌等）を治療または防止することもできる。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物を使用して疾患を治療して、例えば化学療法の標的が、かかる化学療法への耐性を付与するように変異する前に、耐性の形成を防止することができる。
【０１００】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結合活性または阻害活性は、式（Ｉ）の化合物が既知の放射性リガンドに結合されたＫＤＭ５酵素と共にインキュベートされる競合実験を実行することによって決定することができる。ＫＤＭ５またはその変異体の阻害剤としての式（Ｉ）の化合物のアッセイのための詳細な条件は、実施例中で以下に説明される。
【０１０１】
ある特定の実施形態において、ＫＤＭ５活性の検出はインビトロアッセイにより達成され、それは直接結合（非触媒）アッセイまたは酵素による（触媒）アッセイのいずれかであり得る。かかるアッセイ中で使用される基質のタイプには、標的のリジン残基を含むヒストン配列のＮ末端からの残基の数に対応する短い合成ペプチド、単一の組換えヒストンポリペプチド、組換えヒストンタンパク質による再構成ヒストン八量体、及び再構成ヌクレオソーム（再構成八量体及び特異的な組み換えＤＮＡ断片を使用して）が含まれ得る。再構成ヌクレオソームはモノヌクレオソームまたはオリゴヌクレオソームであり得る。
【０１０２】
別の態様には、患者におけるＫＤＭ５活性の阻害へ応答性の疾患を治療または防止する方法が含まれる。方法は、治療法上効果的な量の式（Ｉ）の化合物またはその塩をそれを必要とする患者へ投与することを含む。
【０１０３】
別の態様には、治療法における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が含まれる。別の態様には、治療法における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用が含まれる。
【０１０４】
別の態様には、ＫＤＭ５活性と関連した疾患の治療における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が含まれる。別の態様には、ＫＤＭ５活性と関連した疾患の治療における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用が含まれる。
【０１０５】
別の態様には、ＫＤＭ５活性と関連した疾患の治療のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が含まれる。別の態様には、ＫＤＭ５活性と関連した疾患の治療のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用が含まれる。
【０１０６】
ある特定の実施形態において、疾患または病態は、過剰増殖性疾患、癌、卒中、糖尿病、肝腫、心血管性疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性障害、炎症、神経学的障害、ホルモン関連疾患、臓器移植と関連した病態、免疫不全疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死と関連した病態、トロンビン誘導性血小板凝集、肝臓病、Ｔ細胞活性化に関する病理学的免疫病態、ＣＮＳ障害または骨髄増殖性疾患である。
【０１０７】
ある特定の実施形態において、１つまたは複数の症状が発症した後に、治療を施すことができる。他の実施形態において、症状の非存在下において治療を施すことができる。例えば、症状の開始の前に感受性のある個体へ治療を施すことができる（例えば症状の履歴を考慮して、及び／または遺伝的因子もしくは他の感受性因子を考慮して）。症状が治癒した後も治療を継続して、例えばそれらの再発を防止または遅延させることができる。
【０１０８】
別の態様には、効果的な量の式（Ｉ）の化合物またはその塩のかかる治療を必要とする哺乳類（例えばヒト）へ施すことによって、癌または薬物耐性のある癌または別の増殖性障害を治療、改善または防止する方法が含まれる。ある特定の実施形態において、治療される疾患は癌または薬物耐性のある癌である。
【０１０９】
本明細書において記述される化合物及び方法を使用して治療できる癌の例には、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端性黒子性黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織新生物、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、侵攻性ＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、アンドロゲン依存性癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、ブレナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、腎臓の明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎生期癌、内分泌腺新生物、内胚葉洞腫瘍、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、節神経腫、消化管癌、生殖細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨の巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形神経膠芽腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、血管芽細胞腫、頭頸部癌、血管周囲細胞腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、白血病、ライディッヒ細胞腫瘍、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳房髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織新生物、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節型黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、膨大細胞腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽細胞腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、神経鞘腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫瘍、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、睾丸癌、卵胞膜腫、甲状腺癌、移行上皮癌、喉頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ぶどう膜メラノーマ、子宮癌、いぼ状がん、視経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍及びウィルムス腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１０】
別の実施形態には、良性の増殖性障害の治療のための方法が含まれる。良性の増殖性障害の例には、良性軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳脊髄腫瘍、眼瞼眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腺腫、鼻ポリープ、下垂体部腫瘍、プロラクチン産生腫瘍、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ及び嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、毛嚢胞、化膿性肉芽腫ならびに若年性ポリポーシス症候群が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１１】
別の実施形態には、薬理学的に活性があり治療法上効果的な量の式（Ｉ）の化合物のうちの１つまたは複数をかかる治療法を必要とする患者へ投与することを含む、上記の疾患（特に癌）におけるインビボのタンパク質メチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化及び／またはアポトーシスを修飾するのに有用な治療的方法が含まれる。
【０１１２】
別の実施形態には、細胞を式（Ｉ）の化合物と接触させることによって、内在性プロモーターまたは異種プロモーター活性を調節する方法が含まれる。
【０１１３】
別の実施形態には、本明細書において言及されるような疾患、障害、病気及び／または病態の治療及び／または予防及び／または改善のために用いられる医薬組成物の作成のための式Ｉの化合物またはその塩の使用が含まれる。
【０１１４】
別の実施形態には、ヒストンデメチラーゼの阻害へ応答性または感受性がある疾患及び／または障害、特に上記のそれらの疾患（例えば癌等）の治療及び／または予防のために用いられる医薬組成物の作成のための式Ｉの化合物またはその塩の使用が含まれる。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、障害の重症度の治療または軽減のために効果的な任意の量及び任意の投与経路を使用して投与することができる。要求される正確な量は、種、年齢及び患者の一般状態（例えば障害の重症度）、特定の化合物、投与のモード、ならびに同種のものに依存して、患者間で変動するだろう。所定の患者による式（Ｉ）の化合物の合計の１日の使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されるだろう。任意の特定の患者のための具体的な効果的な用量レベルは、治療されている障害及び障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別及び食餌；用いられる具体的な化合物の投与時間、投与経路及び排泄率；治療の継続時間；用いられる具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医学分野において周知の同種の因子が含まれる多様な因子に依存するだろう。
【０１１６】
別の実施形態には、式Ｉの化合物またはその塩と生物学的試料を接触することを含む、該生物学的試料のＫＤＭ５活性を阻害する方法が含まれる。
【０１１７】
「生物学的試料」という用語には、本明細書において使用される時、細胞、細胞培養物またはその抽出物；哺乳類から得られた生検材料またはその抽出物；及び血液、唾液、尿、糞便、精液、涙もしくは他の体液またはその抽出物が限定されずに含まれる。
【０１１８】
化合物及び他の薬剤の共投与
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、単独でまたは治療のための他の薬剤と組み合わせて、用いることができる。例えば、医薬用組み合わせ製剤の第２の薬剤、または用量レジメンは、それらが互いに悪影響を与えないように、式（Ｉ）の化合物への相補的な活性を有し得る。化合物は、一体型の医薬組成物でともに、または個別に投与することができる。一実施形態において、化合物または薬学的に許容される塩は細胞毒性剤と共投与して、増殖性疾患及び癌を治療することができる。
【０１１９】
「共投与」という用語は、式（Ｉ）の化合物またはその塩、及び更なる医薬品活性成分（複数可）（細胞毒性剤及び放射線治療が含まれる）の、同時投与または分離した連続投与のいずれかの任意の様式を指す。投与が同時でないならば、化合物は互いに時間的に近接して投与される。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは重要ではなく、例えば、１つの化合物を局所的に投与することができ、別の化合物を経口的に投与することができる。
【０１２０】
典型的には、治療されている疾患または病態に対する活性を有する任意の薬剤を共投与することができる。かかる薬剤の例は、Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ及びＳ．Ｈｅｉｌｍａｎ（編者）によるＣａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、第６版（２００１年２月１５日）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ中で見出すことができる。当業者は、薬剤のどの組み合わせが、薬物の特定の特徴及び関与する疾患に基づいて有用であるのか見分けることができるだろう。
【０１２１】
一実施形態において、治療方法は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩及び少なくとも１つの細胞毒性剤の共投与を含む。「細胞毒性剤」という用語は、本明細書において使用される時、細胞機能を阻害もしくは防止する及び／または細胞の死もしくは破壊を引き起こす、物質を指す。細胞毒性剤には、放射性同位体（例えばＡｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２及びＬｕの放射性同位体）；化学療法剤；増殖阻害剤；酵素及びその断片（核酸分解酵素等）；ならびに毒素（細菌、真菌、植物または動物起源の小分子毒素または酵素的に活性のある毒素等、その断片及び／またはバリアントが含まれる）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２２】
例示的な細胞毒性剤は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａの阻害剤；脂肪酸生合成の阻害剤；細胞周期シグナリング阻害剤；ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤；ならびに癌代謝の阻害剤から選択することができる。
【０１２３】
「化学療法剤」には癌の治療において有用な化学化合物が含まれる。化学療法剤の例には、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、エピガロカテキンガレート、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラディシコール、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ−Ａ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（ｆｉｎａｓｕｎａｔｅ）（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス及びＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（Ｌｏｎａｆａｍｉｂ）（ＳＣＨ  ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤（チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロフォスファミド等）；アルキルスルホネート類（ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等）；アジリジン類（ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ及びウレドーパ等）；エチレンイミン類及びメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）類（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミンが含まれる）；アセトゲニン類（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトセシン（トポテカン及びイリノテカンが含まれる）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシンの合成類似体が含まれる）；クリプトフィシン類（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド類（プレドニゾン及びプレドニゾロンが含まれる）；酢酸シプロテロン；５α−リダクターゼ類（フィナステライド及びデュタステライドを含む）；ヴォリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット、ドラスチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１が含まれる）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード類（クロラムブシル、クロマファジン（ｃｈｌｏｍａｐｈａｚｉｎｅ）、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード���；ニトロソウレア類（カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニンヌスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）等）；抗生物質（エンジイン抗生物質（例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１Ｉ、カリケアマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｉ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４  ３３：１８３−１８６）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロネート等のビスフォスフォネート；エスペラマイシンに加えて；ネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシニス（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ（ｐｙｒｒｏｌｉｎｏ）−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（マイトマイシンＣ等）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等）；抗代謝物質（メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等）；葉酸類似体（デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等）；プリン類似体（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等）；ピリミジン類似体（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等）；アンドロゲン類（カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等）；抗副腎皮質ホルモン剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌｓ）（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等）；葉酸補給剤（フォリン酸等）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン；エフロミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシノイド類（メイタンシン及びアンサマイトシン等）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダムノール（ｍｏｐｉｄａｍｎｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標��多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類（特にＴ−２毒素、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「アラ−Ｃ」）；シクロフォスファミド；チオテパ；タキソイド類（例えばＴＡＸＯＬ）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモフォール不含有）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌｌ．）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；クロランブシル（ｃｈｌｏｒａｎｍｂｕｃｉｌ）；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体（シスプラチン及びカルボプラチン等）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド（レチノイン酸等）；ならびに上記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体が含まれる。
【０１２４】
化学療法剤には、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤（抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）等であり、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンが含まれる）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ）、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフィン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ  ｃｉｔｒａｔｅ））が含まれる）；（ｉｉ）酵素アロマターゼ（副腎におけるエストロゲン産生を調節する）を阻害するアロマターゼ阻害剤（例えば４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニ（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）等）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン等）；ブセレリン、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｅｒｅｌｉｎ）、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、すべてのトランスレチオニン酸（ｔｒａｎｓｒｅｔｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フェンレチニド、に加えて、トロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関与するシグナリング経路における遺伝子（例えばＰＫＣ−α、Ｒａｌｆ及びＨ−Ｒａｓ等）の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチド；（ｖｉｉ）リボザイム（ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えばＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤等）；（ｖｉｉｉ）ワクチン（遺伝子療法ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＶＡＸＩＤ（登録商標）等）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤（ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）等）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；及び（ｉｘ）上記のものの任意の薬学的に許容される塩、酸及び誘導体も含まれる。
【０１２５】
化学療法剤には、抗体（アレムツズマブ（キャンパス）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｅ）、パーツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（ベキサール、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体医薬コンジュゲートである、ゲムツズマブ・オゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）等）も含まれる。本発明の化合物と組み合わせる薬剤として治療法上の可能性を備えた追加のヒト化モノクローナル抗体には、アポリズマブ、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アトリズマブ、バピネオズマブ、ビバツズマブ（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）・メルタンシン、カンツズマブ・メルタンシン、セデリズマブ（ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セルトリズマブ・ペゴル、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、シドツズマブ（ｃｉｄｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イノツズマブ・オゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ（ｍｏｔｏｖｉｚｕｍａｂ）、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ（ｎｏｌｏｖｉｚｕｍａｂ）、ヌマビズマブ（ｎｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペクツズマブ（ｐｅｃｔｕｚｕｍａｂ）、ペキセリズマブ、ラリビズマブ（ｒａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ、レスリビズマブ（ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ、レシビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シプリズマブ、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブ（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ）・テトラキセタン、タドシズマブ（ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ）、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ（ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、ツコツズマブ（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ）・セルモロイキン、ツクシツズマブ（ｔｕｃｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ウマビズマブ（ｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、及びインターロイキン１２  ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子修飾された、組換えのヒト配列のみの全長ＩｇＧ１λの抗体である、抗インターロイキン１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が含まれる。
【０１２６】
化学療法剤には、ＥＧＦＲと結合するかまたはそうでなければ直接相互作用し、そのシグナリング活性を防止または低減する化合物を指し、あるいは「ＥＧＦＲアンタゴニスト」と称される、「ＥＧＦＲ阻害剤」も含まれる。かかる薬剤の例には、ＥＧＦＲへ結合する抗体及び小分子が含まれる。ＥＧＦＲへ結合する抗体の例には、ＭＡｂ  ５７９（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ  ８５０６）、ＭＡｂ  ４５５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ  ２２５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０８）、ＭＡｂ  ５２８（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０９）（米国特許第４，９４３，５３３号、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ．を参照）、ならびにキメラ化２２５（Ｃ２２５またはセツキシマブ；ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））及び作り変えたヒト２２５（Ｈ２２５）等のそのバリアント（ＷＯ９６／４０２１０を参照、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）；ＩＭＣ−１１Ｆ８（完全にヒト化、ＥＧＦＲ標的化抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ））；タイプＩＩ変異体ＥＧＦＲ（米国特許第５，２１２，２９０号）に結合する抗体；米国特許第５，８９１，９９６号中で記述されるような、ＥＧＦＲに結合するヒト化及びキメラ抗体；及びＡＢＸ−ＥＧＦまたはパニツムマブ等のＥＧＦＲに結合するヒト抗体（ＷＯ９８／５０４３３を参照、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ）；ＥＭＤ  ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ３２Ａ：６３６−６４０（１９９６））；ＥＭＤ７２００（マツズマブ）、ＥＧＦＲ結合についてＥＧＦ及びＴＧＦ−αの両方と競合するＥＧＦＲに対して向けられるヒト化ＥＧＦＲ抗体（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３及びＥ７．６．３として公知であり、ＵＳ６，２３５，８８３中で記述される完全ヒト化抗体；ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ  Ｉｎｃ）；及びｍＡｂ  ８０６またはヒト化ｍＡｂ  ８０６（Ｊｏｈｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５−３０３８４（２００４））が含まれる。抗ＥＧＦＲの抗体を細胞毒性剤とコンジュゲートし、それにより免疫コンジュゲートを生成することができる（例えばＥＰ６５９，４３９Ａ２を参照、Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨ）。ＥＧＦＲアンタゴニストには、小分子が含まれ、米国特許第５，６１６，５８２号、第５，４５７，１０５号、第５，４７５，００１号、第５，６５４，３０７号、第５，６７９，６８３号、第６，０８４，０９５号、第６，２６５，４１０号、第６，４５５，５３４号、第６，５２１，６２０号、第６，５９６，７２６号、第６，７１３，４８４号、第５，７７０，５９９号、第６，１４０，３３２号、第５，８６６，５７２号、第６，３９９，６０２号、第６，３４４，４５９号、第６，６０２，８６３号、第６，３９１，８７４号、第６，３４４，４５５号、第５，７６０，０４１号、第６，００２，００８号、及び第５，７４７，４９８号に加えて、以下のＰＣＴ公報、ＷＯ９８／１４４５１、ＷＯ９８／５００３８、ＷＯ９９／０９０１６及びＷＯ９９／２４０３７中で記述される化合物等である。特定の小分子ＥＧＦ��アンタゴニストには、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４、エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＤ  １８３８０５（ＣＩ  １０３３、２−プロペンアミド、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−、ジヒドロクロライド、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９（ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、４−（３，−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ  １０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）；（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）；ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド））；ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｐｆｉｚｅｒ）；ラパチニブ等の二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６またはＮ−［３−クロロ−４−［（３フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）が含まれる。
【０１２７】
化学療法剤には、「チロシンキナーゼ阻害剤」も含まれ、それらには、前述の段落中で言及されるＥＧＦＲ標的化薬物；小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤（Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５等）；ＣＰ−７２４，７１４（ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口の選択的阻害剤（Ｐｆｉｚｅｒ及びＯＳＩ））；二重ＨＥＲ阻害剤（ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈから利用可能）等、ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２過剰発現細胞及びＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害する）；経口のＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤である、ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６；Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから利用可能）；ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから利用可能）；汎ＨＥＲ阻害剤（カネルチニブ（ＣＩ−１０３３；Ｐｈａｒｍａｃｉａ）等）；Ｒａｆ−１阻害剤（Ｒａｆ−１シグナリングを阻害する、ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから利用可能なアンチセンス剤ＩＳＩＳ−５１３２等）；非ＨＥＲ標的化ＴＫ阻害剤（メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから利用可能）等）；多重標的化チロシンキナーゼ阻害剤（スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから利用可能）等）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤（バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧから利用可能）等）；ＭＡＰＫ細胞外調節性キナーゼＩ阻害剤ＣＩ−１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから利用可能）；キナゾリン類（ＰＤ１５３０３５、４−（３−クロロアニリノ）キナゾリン等）；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン（ＣＧＰ５９３２６、ＣＧＰ６０２６１及びＣＧＰ６２７０６等）；ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎｅ）；ＰＤ−０１８３８０５（Ｗａｍｅｒ−Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えばＨＥＲコード核酸へ結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；チルホスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；汎ＨＥＲ阻害剤（ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）等）；アフィニタック（Ａｆｆｉｎｉｔａｃ）（ＩＳＩＳ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））；または以下の特許公報、のうちのいずれか中で記述されるもの米国特許第５，８０４，３９６号；ＷＯ１９９９／０９０１６（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎ��ｍｉｄ）；ＷＯ１９９８／４３９６０（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９７／３８９８３（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３７８（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３９６（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９６／３０３４７（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ）；ＷＯ１９９６／３３９７８（Ｚｅｎｅｃａ）；ＷＯ１９９６／３３９７（Ｚｅｎｅｃａ）及びＷＯ１９９６／３３９８０（Ｚｅｎｅｃａ）が含まれる。
【０１２８】
化学療法剤には、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化砒素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンα、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンα、エロチニブ（ｅｌｏｔｉｎｉｂ）、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、レナリドミド、レバミソール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセドジナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ−２６、６−ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロナート、ゾレドロン酸、及び薬学的に許容されるその塩も含まれる。
【０１２９】
化学療法剤には、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルオコルトロン、１７−酪酸ヒドロコルチゾン、１７−吉草酸ヒドロコルチゾン、ジプロピオン酸アクロメタゾン（ａｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、１７−酪酸クロベタゾン、１７−プロピオン酸クロベタゾール、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン及び酢酸フルプレドニデン；免疫選択的抗炎症性ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）（フェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）及びそのＤ−異性体（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ  ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ＬＬＣ）等）；抗リウマチ薬物（アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノサイクリン、スルファサラジン等）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）ブロッカー（エタネルセプト（エンブレル）、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒュミラ）、セルトリズマブ・ペゴル（シムジア）、ゴリムマブ（シンポニー）等）、インターロイキン１（ＩＬ−１）ブロッカー（アナキンラ（キネレット）等）、Ｔ細胞共刺激ブロッカー（アバタセプト（オレンシア）等）、インターロイキン６（ＩＬ−６）ブロッカー（トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＥＲＡ（登録商標））等）；インターロイキン１３（ＩＬ−１３）ブロッカー（レブリキズマブ等）；インターフェロンα（ＩＦＮ）ブロッカー（ロンタリズマブ等）；β７インテグリンブロッカー（ｒｈｕＭＡｂ  Ｂｅｔａ７等）；ＩｇＥ経路ブロッカー（抗Ｍ１プライム等）；分泌性ホモ三量体ＬＴａ３及び膜結合型ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２ブロッカー（抗リンフォトキシンのα（ＬＴａ）等）；放射性同位体（例えばＡｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２及びＬｕの放射性同位体）；様々な治験薬剤（チオプラチン、ＰＳ−３４１、フェニルブチレート、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３またはファメシル転移酵素阻害剤（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）等）；ポリフェノール（ケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びその誘導体等）；オートファジー阻害剤（クロロキン等）；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン（ｓｃｏｐｏｌｅｃｔｉｎ）及び９−アミノカンプトテシン；ポドフィロトキシン；テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））；ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））；ビスフォスフォネート（クロドロネート（例えばＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロナート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））等）；及び表皮増殖因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）；ワクチン（ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン等）；ペリホシン、ＣＯＸ−２阻害剤（例えばセレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えばＰＳ３４１）；ＣＣＩ−７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ（ｏｒａｆｅｎｉｂ）（ＡＢＴ５１０）；Ｂｃｌ−２阻害剤（オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））等）；ピキサントロン；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ロナファルニブ（ＳＣＨ  ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標））等）；及び上記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体に加えて；上記のものの２つ以上の組み合わせ（ＣＨＯＰ（シクロフォスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾロンの組み合わせ療法についての略語）等）；ならびにＦＯＬＦＯＸ（オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を５−ＦＵ及びロイコボリンと組み合わせた治療レジメンについての略語）も含まれる。
【０１３０】
化学療法剤には、鎮痛効果、解熱効果及び抗炎症効果を備えた非ステロイド抗炎症薬も含まれる。ＮＳＡＩＤには、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤が含まれる。ＮＳＡＩＤの具体的な例には、アスピリン、プロピオン酸誘導体（イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン及びナプロキセン等）、酢酸誘導体（インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク等）、エノール酸誘導体（ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム及びイソキシカム等）、フェナム酸誘導体（メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸等）、ならびにＣＯＸ−２阻害剤（セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ及びバルデコキシブ等）が含まれる。ＮＳＡＩＤは、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨疼痛、頭痛及び片頭痛、術後疼痛、炎症及び組織損傷に起因する軽度から中等度の疼痛、発熱、腸閉塞、ならびに腎疝痛等の病態の症状軽減のために示され得る。
【０１３１】
化学療法剤には、アルツハイマー病のための治療（塩酸ドネペジル及びリバスティグミン等）；パーキンソン病のための治療（Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）及びアマンタジン等）；多発性硬化症（ＭＳ）の治療のための薬剤（βインターフェロン（例えばＡｖｏｎｅｘ（登録商標）及びＲｅｂｉｆ（登録商標））、酢酸グラチラマー及びミトキサントロン等）；喘息のための治療（アルブテロール及びモンテルカストナトリウム等）；統合失調症の治療のための薬剤（ジプレキサ、リスパダール、セロクエル及びハロペリドール等）；抗炎症剤（コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロフォスファミド及びスルファサラジン等）；免疫修飾剤及び免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロフォスファミド、アザチオプリン及びスルファサラジン等）；神経栄養因子（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャンネルブロッカー、リルゾール及び抗パーキンソン薬剤等）；心血管性疾患の治療のための薬剤（ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断剤及びスタチン等）；肝臓病の治療のための薬剤（コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン及び抗ウイルス薬剤等）；血液疾患の治療のための薬剤（コルチコステロイド、抗白血病剤及び増殖因子等）；ならびに免疫不全疾患の治療のための薬剤（γグロブリン等）も含まれる。
【０１３２】
加えて、化学療法剤には、本明細書において記述される化学療法剤のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体に加えて、それらの２つ以上の組み合わせが含まれる。
【０１３３】
単一の剤形の製造ために担体材料と組み合わせ得る、式（Ｉ）の化合物またはその塩及び追加の薬剤の両方の量（上述のような追加の治療剤を含む組成物中で）は、治療される宿主及び投与の特定のモードに依存して変動するだろう。ある特定の実施形態において、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投薬量の発明物を投与することができるように、本発明の組成物は製剤化される。
【０１３４】
追加の治療剤及び式（Ｉ）の化合物は相乗的に作用し得る。したがって、かかる組成物中での追加の治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単独療法において要求されるものよりも少ないかもしれないか、または、より低い用量が使用されるとすれば、患者に対する副作用がより少ないかもしれない。ある特定の実施形態において、かかる組成物中で、０．０１〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の間の投薬量の追加の治療剤を投与することができる。
【０１３５】
別の態様には、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用して、患者における薬物耐性を治療または防止することが含まれる。例えば、患者における薬物耐性のある癌を治療または防止する方法には、治療法上効果的な量の式（Ｉ）の化合物を、単独でまたは細胞毒性剤と組み合わせて患者へ投与することが含まれる。ある特定の実施形態において、個体は、細胞毒性剤（例えば標的化療法、化学療法及び／または放射線療法）による治療のために選択される。ある特定の実施形態において、個体は、細胞毒性剤による治療の前に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を含む治療を開始する。ある特定の実施形態において、個体は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩及び細胞毒性剤を含む治療を同時に受ける。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、癌感受性の期間を増加させる、及び／または癌耐性の発達を遅延させる。
【０１３６】
特に、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と（ｂ）細胞毒性剤（例えば標的化療法、化学療法及び／または放射線療法）とを個体へ投与することを含む、個体における癌を治療する方法が、本明細書において提供される。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩及び細胞毒性剤のそれぞれの量は、癌療法剤への癌感受性の期間の増加及び／または癌細胞耐性の発達の遅延に効果的である。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩及び細胞毒性剤のそれぞれの量は、癌療法剤を含む癌治療の有効性を増加させるのに効果的である。例えば、ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩及び細胞毒性剤のそれぞれの量は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（の非存在下において）なしで効果的な量の癌療法剤を投与することを含む治療（例えばケア治療の基準）（例えばケア治療の基準）と比較して、有効性を増加させるのに効果的である。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩及び細胞毒性剤のそれぞれの量は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（の非存在下において）なしで効果的な量の細胞毒性剤を投与することを含む治療（例えばケア治療の基準）と比較して、応答を増加させる（例えば完全奏効）のに効果的である。
【０１３７】
（ａ）効果的な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と（ｂ）効果的な量の細胞毒性剤とを個体へ投与することを含む、個体における細胞毒性剤を含む癌治療の有効性を増加させる方法も、本明細書において提供される。
【０１３８】
個体における癌を治療する方法であって、癌治療が、（ａ）効果的な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と（ｂ）効果的な量の細胞毒性剤とを個体へ投与することを含み、癌治療が、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（の非存在下において）なしで効果的な量の細胞毒性剤を投与することを含む治療（例えばケア治療の基準）と比較して、増加した有効性を有する、該方法が本明細書において提供される。
【０１３９】
加えて、（ａ）効果的な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と（ｂ）効果的な量の細胞毒性剤とを個体へ投与することを含む、個体における癌療法剤へ耐性のある癌の発達を防止及び／または遅延させる方法が、本明細書において提供される。
【０１４０】
（ａ）効果的な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と（ｂ）効果的な量の細胞毒性剤とを個体へ投与することを含む、癌療法剤への耐性を発達させる可能性が増加した癌に罹患した個体を治療する方法が、本明細書において提供される。
【０１４１】
（ａ）効果的な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と（ｂ）効果的な量の細胞毒性剤とを個体へ投与することを含む、癌に罹患した個体における癌療法剤への感受性を増加させる方法が、本明細書において更に提供される。
【０１４２】
（ａ）効果的な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と（ｂ）効果的な量の細胞毒性剤とを個体へ投与することを含む、癌に罹患した個体における癌療法剤の感受性の期間を延長する方法も本明細書において提供される。
【０１４３】
（ａ）効果的な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と（ｂ）効果的な量の細胞毒性剤とを個体へ投与することを含む、癌に罹患した個体における細胞毒性剤への応答の継続期間を延長する方法が本明細書において提供される。
【０１４４】
方法のいずれかのある特定の実施形態において、細胞毒性剤は標的化療法である。ある特定の実施形態において、標的化療法は、ＥＧＦＲアンタゴニスト、ＲＡＦ阻害剤、及び／またはＰＩ３Ｋ阻害剤のうちの１つまたは複数である。
【０１４５】
方法のいずれかのある特定の実施形態において、標的化療法はＥＧＦＲアンタゴニストである。方法のいずれかのある特定の実施形態において、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン及び／またはその薬学的に許容される塩である。ある特定の実施形態において、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンである。ある特定の実施形態において、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン，ジ４−メチルベンゼンスルフォナートまたはその薬学的に許容される塩（例えばラパチニブ）である。
【０１４６】
方法のいずれかのある特定の実施形態において、標的化療法はＲＡＦ阻害剤である。ある特定の実施形態において、ＲＡＦ阻害剤はＢＲＡＦ阻害剤である。ある特定の実施形態において、ＲＡＦ阻害剤はＣＲＡＦ阻害剤である。ある特定の実施形態において、ＢＲＡＦ阻害剤はベムラフェニブである。ある特定の実施形態において、ＲＡＦ阻害剤は、３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）フェニル）ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩（例えばＡＺ６２８（ＣＡＳ番号８７８７３９−０６−１））である。
【０１４７】
方法のいずれかのある特定の実施形態において、標的化療法はＰＩ３Ｋ阻害剤である。
【０１４８】
方法のいずれかのある特定の実施形態において、細胞毒性剤は化学療法である。方法のいずれかのある特定の実施形態において、化学療法はタキサンである。ある特定の実施形態において、タキサンはパクリタキセルである。ある特定の実施形態において、タキサンはドセタキセルである。
【０１４９】
方法のいずれかのある特定の実施形態において、細胞毒性剤は白金剤である。ある特定の実施形態において、白金剤はカルボプラチンである。ある特定の実施形態において、白金剤はシスプラチンである。方法のいずれかのある特定の実施形態において、細胞毒性剤はタキサン及び白金剤である。ある特定の実施形態において、タキサンはパクリタキセルである。ある特定の実施形態において、タキサンはドセタキセルである。ある特定の実施形態において、白金剤はカルボプラチンである。ある特定の実施形態において、白金剤はシスプラチンである。
【０１５０】
方法のいずれかのある特定の実施形態において、細胞毒性剤はビンカアルキロイド（ａｌｋｙｌｏｉｄ）である。ある特定の実施形態において、ビンカアルキロイドはビノレルビンである。方法のいずれかのある特定の実施形態において、化学療法はヌクレオシド類似体である。ある特定の実施形態において、ヌクレオシド類似体はゲムシタビンである。
【０１５１】
方法のいずれかのある特定の実施形態において、細胞毒性剤は放射線療法である。
【０１５２】
方法のいずれかのある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、細胞毒性剤（例えば標的化療法、化学療法及び／または放射線療法）と併用して投与される。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、細胞毒性剤（例えば標的化療法、化学療法及び／または放射線療法）と同時に及び／またはその前に投与される。
【０１５３】
方法のいずれかのある特定の実施形態において、癌は、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌及び／または黒色腫である。ある特定の実施形態において、癌は肺にある。ある特定の実施形態において、肺癌はＮＳＣＬＣである。ある特定の実施形態において、癌は乳癌である。ある特定の実施形態において、癌は黒色腫である。
【０１５４】
例示
実施例中で以下に図示されるように、ある特定の例示的な実施形態において、化合物は以下の一般的な手順に従って調製され、そこで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、式Ｉ及びその代替の実施形態について定義された通りであり；Ｘはハロゲンであり；Ａ、Ｂ及びＤは、炭素及びヘテロ原子、一例において、炭素または窒素から独立して選択され；ＲはＣ１−６アルキルであり；Ｍは、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）である。一般的方法は本発明のある特定の化合物の合成を描写するが、以下の一般的方法及び当業者に公知の他の方法は、本明細書において記載されるように、すべての化合物、及びこれらの化合物の各々のサブクラス及び種に適用できることが認識されるだろう。
【０１５５】
スキーム１（方法Ａ）
【化１１】
0006336598.tif 000012
標的９及び１０の一般的合成はスキーム１中で図示される。４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１）を酢酸の還流下においてβ−ケトエステル２と縮合して、中間体３を得る。これに続いてオキシ塩化リンとの反応を行い、それは中間体４をもたらし、中間体４は、メタノール中のナトリウムメトキシドにより処理した場合、臭化物５を形成する。ＳＥＭ保護ピラゾールボロン酸エステル（６）との臭化物５の鈴木カップリングは、中間体７を提供する。ＳＥＭ基の脱保護後に、もたらされたピラゾール８をヘテロアリールハロゲン化物と更にカップリングして、標的９を得る。中間体８は酸塩化物または酸無水物とも反応させて、標的１０を得ることができる。
【０１５６】
スキーム２（４の代替合成）
【化１２】
0006336598.tif 000013
中間体４の代替合成をスキーム２中で略述する。１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１１）の縮合はピラゾロ[１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（１２）を与える。これに続いてオキシ塩化リンとの反応を行い、それは中間体１３をもたらし、中間体１３もＮＢＳによる臭素化に際して臭化物４を提供する。
【０１５７】
スキーム３（９の代替合成、方法Ｂ）
【化１３】
0006336598.tif 000014
標的９の代替合成（方法Ｂ）をスキーム３中で略述する。１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを、塩基性条件下またはＣｕ触媒条件下のいずれかで、ヘテロアリールハロゲン化物へ結合させる。次いでエチルエステル１５をＤＩＢＡＬ−Ｈにより還元して第一級アルコール１６を得て、それは塩化チオニルにより塩化物１６へ変換される。シアン化カリウムによる塩化物の置換は１８を与える。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルマイド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｉｄｅ）ジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）により処理した場合、中間体１９が形成される。ヒドラジンとの反応はアミノ−ピラゾール２０を与え、それはβ−ケトエステル２との縮合に際して標的９へ変換させることができる。
【０１５８】
スキーム４（方法Ｃ）
【化１４】
0006336598.tif 000015
標的２９の合成をスキーム４（方法Ｃ）中で示す。アルデヒド（２１）を３，３−ジブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オンと縮合してイミダゾール２２を得て、それは水酸化アンモニウムによる処理に際して化合物ニトリル２３をもたらす。ＳＥＭ基により保護して、続いてＤＩＢＡＬ−Ｈによるニトリルの還元はアルデヒド２５を提供する。アルデヒドがカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下においてＴｏｓＭＩＣにより処理される場合、ニトリル２６が形成される。２６をＤＭＦ−ＤＭＡと反応させ、続いてヒドラジンと縮合させて、アミノ−ピラゾール２８を得る。次いで化合物２８のβ−ケトエステル２との後続反応により標的２９を提供する。
【０１５９】
スキーム５（方法Ｄ）
【化１５】
0006336598.tif 000016
標的３４の合成をスキーム５（方法Ｄ）中で示す。イミダゾール（３０）を２−ブロモアセトニトリルによりアルキル化して、化合物３１を得る。３１をＤＭＦ−ＤＭＡと反応させ、続いてヒドラジンと縮合させて、アミノ−ピラゾール３３を提供する。次いで化合物３３をβ−ケトエステル２と後続して反応させて標的３４を提供する。
【０１６０】
スキーム６（方法Ｅ）
【化１６】
0006336598.tif 000017
同様に、Ｒ基がアルデヒドまたはニトリルまたはエチルであるアミノ−ピラゾール３５も、β−ケトエステル２と縮合させて、化合物３６を得ることができる。次いでＲ基は多様な他の５員ヘテロシクリルへと更に変換することができる。
【０１６１】
スキーム７（方法Ｆ）
【化１７】
0006336598.tif 000018
６員ヘテロシクリルを備えた標的４１のための一般的合成スキームを、スキーム７中で記述する。ニトリル３８をＤＭＦ−ＤＭＡと反応させ、続いてヒドラジンと縮合させて、アミノピラゾール４０を提供する。次いでアミノピラゾール４０のβ−ケトエステル２との後続反応により標的４１を提供する。
【０１６２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
ａ）式１００の化合物
【化１８】
0006336598.tif 000019
またはその塩を、式Ｒ４−Ｘの化合物（式中、Ｘはハロゲンである）とカップリングする工程；
ｂ）式Ｒ４−Ｘの化合物（式中、Ｘは適切な離脱基である）により式１００の化合物またはその塩をアシル化する工程；
ｃ）式１０１の化合物またはその塩を適切な酸の存在下において式１０２の化合物により処理して、式（Ｉ）の化合物を提供する工程:
【化１９】
0006336598.tif 000020
；
ｄ）式１０３の化合物またはその塩を適切な酸の存在下において式１０２の化合物により処理して、式（Ｉ）の化合物を提供する工程:
【化２０】
0006336598.tif 000021
；
ｅ）式１０４の化合物またはその塩を適切な酸の存在下において式１０２の化合物により処理して、式（Ｉ）の化合物を提供する工程:
【化２１】
0006336598.tif 000022
；または
ｆ）式１０５の化合物またはその塩（式中、Ｍは、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）である）を適切な酸の存在下において式１０２の化合物により処理して、式（Ｉ）の化合物を提供する工程:
【化２２】
0006336598.tif 000023
を含む、該方法を提供する。
【０１６３】
別の態様には、式（Ｉ）の化合物の調製に有用な式１０１〜１０５の化合物及びその塩が含まれる。
【０１６４】
実施形態は以下の実施例によって例証される。
【実施例】
【０１６５】
実施例１：
工程１
【化２３】
0006336598.tif 000024
３−ブロモ−６−エチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
ＡｃＯＨ（３００ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１６．１ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）及びエチル２−エチル−３−オキソブタノアート（１９．０ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間加熱還流した。溶媒の蒸発後に、残留物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ×３）により洗浄した。もたらされた固体を濾過によって収集し乾燥して、粗製表題化合物（１７．０ｇ、６７％の収率）を得た。更なる精製なしで次の工程のためにそれを直接使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２５５．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０１６６】
工程２
【化２４】
0006336598.tif 000025
３−ブロモ−７−クロロ−６−エチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ＰＯＣｌ３（６０．８ｇ、４００．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（５００ｍＬ）中の３−ブロモ−６−エチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（２５．６ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５１．６ｇ、４００．０ｍｍｏｌ）の、撹拌され冷却された（０℃）混合物へ滴加した。添加後に、混合物を９０℃へ加温し、４時間継続して撹拌し、その時点でＬＣ−ＭＳにより転換の完了が示された。溶媒は減圧下で除去し、ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって残留物をｐＨ＝９へ調整した。もたらされた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ×３）により抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、黄色固体として表題化合物（１５．０ｇ、５５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２７３．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０１６７】
工程３
【化２５】
0006336598.tif 000026
３−ブロモ−６−エチル−７−メトキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ＮａＯＭｅ（２．７０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−７−クロロ−６−エチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２．７４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へ小分けで添加した。添加後に、反応混合物を室温で４時間撹拌し、その時点でＬＣ−ＭＳにより反応の完了が示された。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水（５０ｍＬ）により希釈した。もたらされた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を乾燥し濃縮して、粗製表題化合物（２．４０ｇ、８９％の収率）を得た。この粗製物を更なる精製なしで次の工程において使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２６９．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０１６８】
工程４
【化２６】
0006336598.tif 000027
６−エチル−７−メトキシ−５−メチル−３−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／１０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−エチル−７−メトキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２．７０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（４．８６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．５０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６．５０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素保護下で１０時間加熱還流した。有機溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を乾燥し蒸発させた。残留物をフラッシュカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、黄色油として表題化合物（１．３０ｇ、３４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３８８．０  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０１６９】
工程５
【化２７】
0006336598.tif 000028
６−エチル−５−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＨＣ１（２Ｎ、１０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）中の６−エチル−７−メトキシ−５−メチル−３−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３．８７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって希釈した。もたらされた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を乾燥し蒸発させた。残留物をフラッシュカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、黄色固体として表題化合物（１．９０ｇ、７８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２４３．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０１７０】
工程６
【化２８】
0006336598.tif 000029
６−エチル−５−メチル−３−（１−（４−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
ＮａＨ（６０％、４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の６−エチル−５−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（１２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌され冷却された（０℃）溶液へ添加した。撹拌を室温で１時間継続し、その後２−クロロ−４−メチルピリミジン（１２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を室温で１２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．１ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体として表題化合物（２２ｍｇ、１３％の収率）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．５０  （ｄ，  Ｊ＝  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ  ），  ９．０６  （ｄ，  Ｊ＝  ０．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．７０  （ｄ，  Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２２  （ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，  １  Ｈ），８．１９（ｓ，  １  Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，  １  Ｈ  ），  ２．５４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．４６−２．４８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．０２  （ｔ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  Ｒｔ  ＝  ０．７１１分、  ｍ／ｚ：  ３３５．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０１７１】
実施例２：
【化２９】
0006336598.tif 000030
６−エチル−５−メチル−３−（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
実施例１中で示されたものと類似する手順において、２−クロロ−５−メチルピリミジンから１５％の収率で表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．４３  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．０６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．７０（ｓ，  ２  Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．４５−２．４７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．０２−０．９８  （ｍ，  ３  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．７２１分、  ｍ／ｚ：  ３３５．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０１７２】
実施例３：
【化３０】
0006336598.tif 000031
６−エチル−５−メチル−３−（１−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
実施例１中で示されたものと類似する手順において、４−クロロピリミジンから１９％の収率で表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．１８  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．１１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．４８−２．４５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．０３  （ｔ，  Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．７１３分、  ｍ／ｚ：  ３２１．８，  ６６５．１  ［Ｍ＋Ｈ＋，  ２Ｍ＋１］.
【０１７３】
実施例４：
【化３１】
0006336598.tif 000032
３−２−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−エチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
実施例１中で示されたものと類似する手順において、２−クロロ−４−ジメチルアミノピリジミン（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｍｉｎｅ）から２２％の収率で表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．４４−１１．４８  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．９６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０８−８．１９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．０６  （ｓ，  ６  Ｈ），  ２．４７−２．４５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３９（ｓ，  ３  Ｈ），  １．０２  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．６７１分、  ｍ／ｚ：  ３６４．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０１７４】
実施例５：
【化３２】
0006336598.tif 000033
３−（１−（５−（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−エチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
実施例１中で示されたものと類似する手順において、２−クロロ−５−ジメチルアミノピリジミンから１５％の収率で表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．４３  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ＝  ０．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  ６  Ｈ），  ２．４７−２．４５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．０１  （ｔ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．７２９分、  ｍ／ｚ：  ３６４．９［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０１７５】
実施例６：
【化３３】
0006336598.tif 000034
６−エチル−５−メチル−３−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
実施例１中で示されたものと類似する手順において、２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジンから１０％の収率で表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．５０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．９４  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１３−８．１２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ６．４３  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．６３−３．５９  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．４７−２．４５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．９９−１．９３  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．０１−１．００  （ｍ，  ３  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．７０９分、  ｍ／ｚ：  ３９０．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０１７６】
実施例７：
【化３４】
0006336598.tif 000035
６−エチル−３−（１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
実施例１中で示されたものと類似する手順において、２−クロロ−４−メトキシピリミジンから３８％の収率で表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０５  （ｄ，  Ｊ＝  ０．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ＝  ５．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．４５  （ｑ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．０２  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．７２４分、  ｍ／ｚ：  ３５１．８  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０１７７】
実施例８：
【化３５】
0006336598.tif 000036
６−エチル−５−メチル−３−（１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
実施例１中で示されたものと類似する手順において、２−ブロモチアゾールから１０％の収率で表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１１．４４  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．０２  （ｄ，  Ｊ＝  ０．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ＝  ０．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  ７＝  ３．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ＝  ３．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．４９−２．４８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．０３  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．７５６分、  ｍ／ｚ：  ３２６．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０１７８】
実施例９：
工程１
【化３６】
0006336598.tif 000037
４−シクロプロピル−２−フルオロピリジン
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１６ｍＬ／４ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロピリジン（５００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２９５ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．８６ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波条件下で（窒素保護と共に）１２０℃で３０分間加熱した。冷却した後に、混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、油として表題化合物（１００ｍｇ、２６％の収率）を得、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０１７９】
工程２
【化３７】
0006336598.tif 000038
３−（１−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−エチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
実施例１中で示されたものと類似する手順において、４−シクロプロピル−２−フルオロピリジンから６．５％の収率で表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ＝  ５．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１９−８．１８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝  １．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  Ｊ＝  １．６，  ５．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），２．５２−２．５１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．１４−２．０７  （ｍ，  １  Ｈ），  １．１５−１．１３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．０５  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ０．９０−０．８９  （ｍ，  ２  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．８１６分、  ｍ／ｚ：  ３６０．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０１８０】
実施例１０：
【化３８】
0006336598.tif 000039
２−（４−（６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸
実施例１中で示されたものと類似する手順において、２−フルオロイソニコチン酸から６．６％の収率で表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．５０  （ｂｒ．  ｓ，  １  Ｈ），  ９．１５  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．６８  （ｄ，Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．３６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２８−８．２２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．５１−２．５０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．０５  （ｍ，  ３  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．７３６分、  ｍ／ｚ：  ３６４．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０１８１】
実施例１１：
【化３９】
0006336598.tif 000040
６−エチル−３−（１−（４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
ボラン（ＴＨＦ中で１Ｍ、０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（４−（６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソニコチン酸（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却された（０℃）溶液へ滴加した。添加後に、反応混合物を室温へ暖め、撹拌を４８時間継続し、その時点でＬＣ−ＭＳにより反応の完了が示された。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）の添加によって反応をクエンチし、次いで蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物（７ｍｇ、１８．２％の収率）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．５２  （ｂｒ．  ｓ，  １  Ｈ），  ９．１０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．６１  （ｔ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．６５  （ｄ，  Ｊ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．５２−２．５０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．０５  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．７１６分、  ｍ／ｚ：  ３５０．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０１８２】
実施例１２：
工程１
【化４０】
0006336598.tif 000041
６−（４−（６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸
実施例１中で示されたものと類似する手順において、６−フルオロニコチン酸から３４％の収率で粗製表題化合物を調製した。粗製材料を更なる精製なしで次の工程において使用した。
【０１８３】
工程２
【化４１】
0006336598.tif 000042
６−エチル−３−（１−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
実施例１１中で示されたものと類似する手順において、６−（４−（６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸から８％の収率で表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９２  （ｄ，Ｊ＝  １．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ５．３７  （ｄ，  Ｊ＝  ５．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．５５  （ｄ，  Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．４８−２．４５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．０２  （ｔ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．７０９分、  ｍ／ｚ：  ３５０．８  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０１８４】
実施例１３：
【化４２】
0006336598.tif 000043
３−（１−（４−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−エチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
ジオキサン（４ｍＬ）中の６−エチル−５−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−クロロピリジン（１１７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、キサントホス（４７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２６８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波バイアル中で密封し、窒素によりパージし、マイクロ波条件下で１４０℃で１時間照射した。冷却後に、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物（４０ｍｇ、２８％の収率）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．４９  （ｂｒ．  ｓ，  １  Ｈ），  ９．０９  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４９  （ｄ，Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ＝  ４．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．５０−２．４８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．０５  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．８０５分、  ｍ／ｚ：  ３５４．８，  ７０９．１  ［Ｍ＋Ｈ＋，  ２Ｍ＋１］.
【０１８５】
実施例１４：
【化４３】
0006336598.tif 000044
６−エチル−５−メチル−３−（１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
ジオキサン（６ｍＬ）中の６−エチル−５−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（８４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２４１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で１１０℃で１２時間撹拌した。冷却後に、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、アンモニア（５％、５ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ×２）により洗浄し、乾燥しＮａ２ＳＯ４）、蒸発された。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物（３１ｍｇ、２０％の収率）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４７−１１．４４  （ｍ，  １  Ｈ），  ９．１２  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．８９  （ｄ，  Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １  Ｈ），８．２０  （ｓ，  １  Ｈ），７．４８  （ｔ，  Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．４８−２．４７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．０３  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．６９０分、  ｍ/z：  ３２１．８，  ６６５．１  ［Ｍ＋Ｈ＋，  ２Ｍ＋１］.
【０１８６】
実施例１５：
工程１
【化４４】
0006336598.tif 000045
３−（１−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−エチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−エチル−５−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（４００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、９９ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）懸濁物へ滴加した。撹拌を３０分間継続し、次いで４−ブロモ−２−フルオロピリジン（４３２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を小分けで添加した。添加後に、生じた混合物を室温で８時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）中に注いだ。濾過後に、固体ケーキを乾燥して、白色固体として表題化合物（４８０ｍｇ、７３％の収率）を得た。これは、更に精製して次の工程へと直接使用した。
【０１８７】
工程２
【化４５】
0006336598.tif 000046
６−エチル−３−（１−（４−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
ＮａＯＭｅ（３３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（１−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−エチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へ添加した。混合物を１３５℃で１２時間加熱し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物（１０ｍｇ、１４％の収率）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．８９  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．９２  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．７０−２．６０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．１７  （ｔ，  Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．７５７分、  ｍ／ｚ：  ３５０．９，  ７０１．１  ［Ｍ＋Ｈ＋，  ２Ｍ＋１］.
【０１８８】
実施例１６：
【化４６】
0006336598.tif 000047
３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−エチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の３−（１−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−エチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（９１６ｍｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＰＥＡ（１．４６ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）により処理し、次いでマイクロ波条件下で１５０℃で３０分間加熱した。もたらされた混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物（２２．８ｍｇ、８．４％の収率）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．９７  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．５９  （ｄｄ，  Ｊ＝  ２．４，  ６．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  ６  Ｈ），  ２．４８  （ｔ，  Ｊ＝  １．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．０２  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．６６８分、  ｍ／ｚ：  ３６４．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０１８９】
実施例１７：
【化４７】
0006336598.tif 000048
６−エチル−３−（１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
ＮａＨ（鉱物油中で６０％の分散物、２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のエタン−１，２−ジオール（２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へ添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで３−（１−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−エチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を１００℃で１時間加熱した。冷却後に、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．２ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物（１３ｍｇ、１７．０％の収率）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．５９  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．１６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ＝  ２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），７．００−６．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｔ，  Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．７７  （ｔ，  Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．５１−２．５０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０４  （ｔ，  Ｊ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．７１９分、  ｍ／ｚ：  ３８０．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０１９０】
実施例１８：
【化４８】
0006336598.tif 000049
３−（１−（４−（２−アミノエトキシ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−エチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
ＮａＨ（６０％、２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へ添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで３−（１−（４−ブロモピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−エチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を１００℃で１時間加熱した。溶媒の蒸発後に、残留物をＨＣ１（ＥｔＯＡｃ中で２Ｍ、２ｍＬ）により希釈し、２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、油として表題化合物（１８ｍｇ、１８．７％の収率）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．５２  （ｂｒ．  ｓ，  １  Ｈ），９．１０（ｓ，  １  Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ＝  ５．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２３−８．２１  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．５１  （ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２−７．００  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．４０  （ｄ，  Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．２７  （ｑ，  Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．５０−２．４８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．０５  （ｔ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．６６８分、  ｍ／ｚ：  ３７９．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０１９１】
実施例１９：
工程１
【化４９】
0006336598.tif 000050
６−イソプロピル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５．０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）及び２−アセチル−３−メチルブタノアート（９．１ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で５時間加熱した。溶媒の蒸発後に、残留物をＰＥ及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ、５：１）の混合物により洗浄して、白色固体として粗製表題化合物（４．１ｇ、３６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  １９２．０  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０１９２】
工程２
【化５０】
0006336598.tif 000051
７−クロロ−６−イソプロピル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ＰＯＣｌ３（３．２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）中の６−イソプロピル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．７、２１．３ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却された（０℃）混合物へ滴加した。添加後に、混合物を１２０℃へ加温し、１２時間継続して撹拌し、その時点でＬＣ−ＭＳにより転換の完了が示された。溶媒は減圧下で除去し、ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって残留物をｐＨ＝９へ調整した。もたらされた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×３）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５：１）によって精製して、黄色油として表題化合物（０．９ｇ、８２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２１０．０  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０１９３】
工程３
【化５１】
0006336598.tif 000052
３−ブロモ−７−クロロ−６−イソプロピル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のＮＢＳ（７１０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−６−イソプロピル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（８００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へ、室温で３０分間にわたって小分けで添加した。添加後に、混合物を室温でもう１時間撹拌し、その時点でＴＬＣにより完全な反応が示された。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２０：１）により溶出する）によって精製して、黄色油として表題化合物（９００ｍｇ、８２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２８７．９，  ２８９．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０１９４】
工程４
【化５２】
0006336598.tif 000053
３−ブロモ−６−イソプロピル−７−メトキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ＮａＯＭｅ（８１０ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−７−クロロ−６−イソプロピル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（９００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へ小分けで添加した。添加後に、反応混合物を室温で４時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳにより反応の完了が示された。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水（５０ｍＬ）により希釈した。もたらされた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×３）により抽出した。合わせた有機層を乾燥し濃縮して、黄色油として表題化合物（８００ｍｇ、９０年の％収率）を得た。この粗製物を更なる精製なしで次の工程において使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２８４．０，  ２８６．０  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０１９５】
工程５
【化５３】
0006336598.tif 000054
６−イソプロピル−７−メトキシ−５−メチル−３−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／４０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−イソプロピル−７−メトキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（８００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．４０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．００ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素保護下で１２時間加熱還流した。有機溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡＣ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を乾燥し蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、黄色油として表題化合物（３００ｍｇ、２７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４０２．０  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０１９６】
工程６
【化５４】
0006336598.tif 000055
６−イソプロピル−５−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＨＣｌ（２Ｎ、２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）中の６−イソプロピル−７−メトキシ−５−メチル−３−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により希釈した。もたらされた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３）により抽出した。合わせた有機層を乾燥し蒸発させた。残留物をフラッシュカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、黄色固体として表題化合物（１２０ｍｇ、６５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２５８．０  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０１９７】
工程７
【化５５】
0006336598.tif 000056
６−イソプロピル−５−メチル−３−（１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
実施例１中で示されたものと類似する手順において、２−クロロピリミジンから１３％の収率で表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．４０  （ｂｒ．  ｓ，  １  Ｈ），  ９．１３  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝  ４．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．０６−３．０３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．７４６分、  ｍ／ｚ：  ３３５．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０１９８】
実施例２０：
【化５６】
0006336598.tif 000057
６−イソプロピル−５−メチル−３−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
実施例１中で示されたものと類似する手順において、２−フルオロピリジンから８０％の収率で表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．３３  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．０７  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ＝  ４．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ＝  １０．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ８．０１−７．９３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３７−７．３４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０８−３．０１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．８０６分、  ｍ／ｚ：  ３３４．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０１９９】
実施例２１：
【化５７】
0006336598.tif 000058
６−イソプロピル−５−メチル−３−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
実施例１中で示されたものと類似する手順において、２−フルオロ−５−メチルピリジンから３％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．３５  （ｂｒ．  ｓ，  １  Ｈ），  ９．０５  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１７−８．１６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８９−７．８２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．０８−３．０１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．８２４分、  ｍ／ｚ：  ３４８．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２００】
実施例２２：
【化５８】
0006336598.tif 000059
６−イソプロピル−５−メチル−３−（１−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
実施例１中で示されたものと類似する手順において、２−フルオロ−４−メチルピリジンから６％の収率で表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．４１  （ｂｒ．  ｓ，  １  Ｈ），  ９．０８  （ｓ，  １  Ｈ），８．３６  （ｄ，  Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６４−７．５３  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．０８−３．０１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．３１  （ｄ，Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．８２５分、  ｍ／ｚ：  ３４８．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］，
【０２０１】
実施例２３：
【化５９】
0006336598.tif 000060
６−イソプロピル−５−メチル−３−（１−（４−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
実施例１中で示されたものと類似する手順において、２−クロロ−４−メチルピリミジンから８％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．４１  （ｂｒ．  ｓ，  １  Ｈ），  ９．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝０．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．７２  （ｄ，  Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ＝  ０．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ，１  Ｈ），  ３．０８−３．００  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．７５３分、  ｍ／ｚ：  ３４９．８  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２０２】
実施例２４：
【化６０】
0006336598.tif 000061
６−イソプロピル−５−メチル−３−（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
実施例１中で示されたものと類似する手順において、２−クロロ−５−メチルピリミジンから４％の収率で表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．３８  （ｂｒ．  ｓ，  １  Ｈ），  ９．０９  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．７４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ８．２３−８．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．０６−３．０３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．７６０分、  ｍ／ｚ：  ３４９．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０２０３】
実施例２５：
【化６１】
0006336598.tif 000062
３−（１−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−イソプロピル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
実施例１２中で示されたものと類似する手順において、６−フルオロニコチン酸から２９％の収率で表題化合物を調製した（２工程）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．３７  （ｂｒ．  ｓ，  １  Ｈ），  ９．０８  （ｓ，  １  Ｈ），８．４４  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１８  （ｄ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．９４−７．９３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．４０  （ｂｒ．  ｓ，  １  Ｈ），  ４．５８  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．０９−３．００  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．７６０分、  ｍ／ｚ：  ３６４．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２０４】
実施例２６：
【化６２】
0006336598.tif 000063
６−イソプロピル−５−メチル−３−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の６−イソプロピル−５−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（２５７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（３１６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で１２０℃で１２時間加熱した。冷却後に、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物（１３０ｍｇ、３７％の収率）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．４０  （ｂｒ．  ｓ，  １  Ｈ），  ９．１５  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．９０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  Ｊ＝  ４．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２６−８．２４  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６１−７．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．０８−３．０１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．７２３分、  ｍ／ｚ：  ３３４．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０２０５】
実施例２７：
工程１
【化６３】
0006336598.tif 000064
ベンジル２−シクロプロピルアセテート
Ｋ２ＣＯ３（１１０．４ｇ、０．８０ｍｏｌ）、続いてＢｎＢｒ（７５．２ｇ、０．４４ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２−シクロプロピル酢酸（４０．０ｇ、０．４０ｍｏｌ）の撹拌された溶液へ小分けで添加した。添加後に、もたらされた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）により希釈した。次いでこの溶液をＨＣｌ（水溶液１Ｎ、１００ｍＬ×３）により洗浄し、乾燥し、蒸発させて、無色油として粗製表題化合物（６５．０ｇ、８６％の収率）を得た。この粗製物を更なる精製なしで次の工程において使用した。
【０２０６】
工程２
【化６４】
0006336598.tif 000065
ベンジル２−シクロプロピル−３−オキソブタノアート
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、４１０．５ｍＬ、４１０．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６００ｍＬ）中のベンジル２−シクロプロピルアセテート（６５．０ｇ、３４２．１ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却された（−７８℃）溶液へ滴加した。撹拌を−７８℃で２０分間継続し、その後塩化アセチル（４１０．５ｍｍｏｌ）を滴加した。もたらされた混合物を−７８℃で追加の２時間撹拌し、その時点でＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により完全な反応が示された。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を乾燥し蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：１）によって精製して、無色の油として表題化合物（３０．０ｇ、３８％の収率）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３２−７．１７  （ｍ，  ５  Ｈ），  ５．１２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．６０  （ｄ，Ｊ＝  １０．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．３０−１．２２  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．６６−０．５７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．２８−０．１８  （ｍ，  ２  Ｈ）．
【０２０７】
工程３
【化６５】
0006336598.tif 000066
６−シクロプロピル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
ＡｃＯＨ（８０ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１１．３ｇ、１３６．０ｍｍｏｌ）及びベンジル２−シクロプロピル−３−オキソブタノアート（３０．０ｇ、１２９．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で２時間加熱した。溶媒の蒸発後に、残留物をＰＥ及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ、１０：１）の混合物により洗浄して、灰色固体として粗製表題化合物（２４．０ｇ、９８％の収率）を得た。この粗製物を更なる精製なしで次の工程において使用した。
【０２０８】
工程４
【化６６】
0006336598.tif 000067
７−クロロ−６−シクロプロピル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ＰＯＣｌ３（１１０．０ｇ、７２０ｍｍｏｌ）中の６−シクロプロピル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（２０．５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の懸濁物を、１３０℃で２時間加熱した。反応の完了後に、過剰のＰＯＣｌ３を減圧下で除去し、残留物を氷水の中へ注いだ。Ｎａ２ＣＯ３水溶液の添加によって溶液をｐＨ＝９へ調整し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜２０：１）によって精製して、黄色油として表題化合物（１０．０ｇ、４４％の収率）を得た。
【０２０９】
工程５
【化６７】
0006336598.tif 000068
３−ブロモ−７−クロロ−６−シクロプロピル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中のＮＢＳ（８．９ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の７−クロロ−６−シクロプロピル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１０．０ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へ、室温で３０分間にわたって小分けで添加した。添加後に、混合物を室温でもう１時間撹拌し、その時点でＴＬＣにより完全な反応が示された。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５０：１〜２０：１）により溶出する）によって精製して、黄色油として表題化合物（１２．５ｇ、９１％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０８  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．８３  （ｍ，  １  Ｈ），  １．２６−１．１９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．８０−０．７９  （ｍ，  ２  Ｈ）．
【０２１０】
工程６
【化６８】
0006336598.tif 000069
３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−メトキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ＮａＯＭｅ（７．６ｇ、１４１．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（８０ｍＬ）中の３−ブロモ−７−クロロ−６−シクロプロピル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１０．０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へ小分けで添加した。添加後に、反応混合物を室温で４時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳにより反応の完了が示された。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水（１００ｍＬ）により希釈した。もたらされた混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ×３）により抽出した。合わせた有機層を乾燥し濃縮して、黄色油として表題化合物（１０．０ｇ、１００％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣ１３）：  δ  ７．９８  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．３３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．７２  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．７２−１．６６  （ｍ，  １  Ｈ），  １．１６−１．０６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．７８−０．６９  （ｍ，  ２  Ｈ）．
【０２１１】
工程７
【化６９】
0006336598.tif 000070
６−シクロプロピル−７−メトキシ−５−メチル−３−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１２５ｍＬ／２５ｍＬ）中の３−ブロモ−６−シクロプロピル−７−メトキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６．６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（１１．４ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（５．０ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素保護下で１２０℃で１６時間加熱した。冷却後に、セライトの短いパッドを介して混合物を濾過し、次いでＥｔＯＡＣ（１００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を乾燥し蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）によって精製して、黄色油として表題化合物（３．８ｇ、４１％の収率）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣ１３）：  δ  ８．１９  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １  Ｈ），  ５．４９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．３６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６６−３．５８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．７４  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．７５−１．６８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．１５−１．０９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．９８−  ０．９１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．７９−０．７３  （ｍ，  ２  Ｈ），  −０．０１−０．０２  （ｓ，  ９  Ｈ）．
【０２１２】
工程８
【化７０】
0006336598.tif 000071
６−シクロプロピル−５−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及びＨＣｌ（６Ｎ、６ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）中の６−シクロプロピル−７−メトキシ−５−メチル−３−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２．８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液の添加によって希釈した。もたらされた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を乾燥し蒸発させた。残留物をフラッシュカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製して、黄色固体として表題化合物（１．３ｇ、７３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２５６．０  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２１３】
工程９
【化７１】
0006336598.tif 000072
６−シクロプロピル−５−メチル−３−（１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
実施例２６中で示されたものと類似する手順において、２−ブロモ−５−メチルイリジン（ｍｅｔｈｙｌｙｒｉｄｉｎｅ）から２３％の収率で表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０５  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１８−８．１６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８６−７．８２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．５５−１．４５  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９０−０．８６  （ｍ，  ２  Ｈ），０．６８−０．５８  （ｍ，  ２  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．８０３分、  ｍ／ｚ：  ３４５．８  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０２１４】
実施例２８：
【化７２】
0006336598.tif 000073
６−シクロプロピル−５−メチル−３−（１−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
実施例２６中で示されたものと類似する手順において、２−ブロモ−４−メチルイリジンから１３％の収率で表題化合物を調製した。ｌＨ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．５６  （ｂｒ．  ｓ，  １  Ｈ），  ９．０７  （ｂｒ．  ｓ，，  １  Ｈ），  ８．３６  （ｄ，Ｊ＝  ４．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ＝  ０．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．５２  （ｓ，３  Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．５０−１．４８  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．８８−０．８６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．６５−０．６３  （ｍ，  ２  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．７９７分、  ｍ／ｚ：  ３４６．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０２１５】
実施例２９：
【化７３】
0006336598.tif 000074
６−シクロプロピル−５−メチル−３−（１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
実施例１中で示されたものと類似する手順において、２−クロロピリミジンから３４％の収率で表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．５３  （ｂｒ．  ｓ，  １  Ｈ），  ９．１３  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５０  （ｔ，  Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．５２−１．４７  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９０−０．８５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．６６−０．６４  （ｍ，  ２  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．７２４分、  ｍ／ｚ：  ３３９．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０２１６】
実施例３０：
【化７４】
0006336598.tif 000075
６−シクロプロピル−５−メチル−３−（１−（４−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
実施例１中で示されたものと類似する手順において、２−クロロ−４−メチルピリミジンから２９％の収率で表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０５  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．７１  （ｄ，Ｊ＝  ５．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ＝  ０．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．５３−１．４６  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．８８−０．８３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．６６−０．６５  （ｍ，  ２  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．７３８分、  ｍ／ｚ：  ３４７．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０２１７】
実施例３１：
【化７５】
0006336598.tif 000076
６−シクロプロピル−５−メチル−３−（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
実施例１中で示されたものと類似する手順において、２−クロロ−５−メチルピリミジンから２６％の収率で表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．５２  （ｂｒ．  ｓ，  １  Ｈ），  ９．１０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．７４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．５２−１．４７  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．９０−０．８５          （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．６６−０．６４  （ｍ，  ２  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．７４３分、  ｍ／ｚ：  ３４７．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２１８】
実施例３２：
【化７６】
0006336598.tif 000077
６−シクロプロピル−３−（１−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
実施例１１中で示されたものと類似する手順において、６−フルオロニコチン酸から１１％の収率で表題化合物を調製した（２工程）。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．５１  （ｂｒ．  ｓ，  １  Ｈ），  ９．０８−９．０５  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１６−８．１３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．９１−７．９０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．３８−５．３５  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．５５  （ｄ，  Ｊ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．４８−１．４６  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．８８−０．８２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．６２−０．５９  （ｍ，  ２  Ｈ）．  ＬＣＭＳ    （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．７２４分、  ｍ／ｚ：  ３６２．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０２１９】
実施例３３：
【化７７】
0006336598.tif 000078
３−（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−エチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
Ａｃ２Ｏ（１０２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（５ｍｌ）中の６−エチル−５−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却された（０℃）溶液へ添加した。添加後に、混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体として表題化合物（３０ｍｇ、２１％の収率）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９５  （ｄ，  Ｊ＝  ０．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．６９（ｓ，  ３  Ｈ），  ２．５１  （ｑ，  Ｊ＝  １．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．０５  （ｔ，  Ｊ＝  １２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．７０３分、  ｍ／ｚ：  ２８５．８  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０２２０】
実施例３４：
【化７８】
0006336598.tif 000079
４−（６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド
実施例３３中で示されたものと類似する手順において、ジメチルカルバミンクロライドから８４％の収率で表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．４４  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １  Ｈ），  ８１４  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．１３  （ｓ，  ６  Ｈ），  ２．４７−２．５０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．０１  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．７００分、  ｍ／ｚ：  ３１４．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０２２１】
実施例３５：
【化７９】
0006336598.tif 000080
６−エチル−５−メチル−３−（１−ピバロイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
実施例３３中で示されたものと類似する手順において、塩化ピバロイルから２３．９％の収率で表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．４５  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．８５  （ｄ，  Ｊ＝  ０．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．５０  （ｑ，  Ｊ＝  １．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９  Ｈ），  １．０５  （ｔ，Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．８４８分、  ｍ／ｚ：  ３２７．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０２２２】
実施例３６：
【化８０】
0006336598.tif 000081
メチル４−（６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
実施例３３中で示されたものと類似する手順において、クロロギ酸メチルから４．１％の収率で表題化合物を調製した。］Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．４０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．８６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．５０  （ｑ，  Ｊ＝  １．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．０５  （ｔ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．６８７分、  ｍ／ｚ：  ３０１．８  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０２２３】
方法Ｂ
実施例３７：
工程１
【化８１】
0006336598.tif 000082
エチル１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、４１０ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却された（０℃）懸濁物へ滴加した。撹拌を０℃で３０分間継続し、その後２−フルオロピリジン（９１５ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）を添加した。添加後に、氷バッチを除去し、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。冷却した後に、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を乾燥し蒸発させた。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、黄色油として表題化合物（１．２ｇ、６５％の収率）を得た。
【０２２４】
工程２
【化８２】
0006336598.tif 000083
（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＴＨＦ中で１Ｍ、１１．０ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却された（０℃）溶液へ滴加した。添加後に、撹拌を０℃で３時間継続し、その後反応混合物を１ＭのＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を乾燥し蒸発させて、無色油として粗製表題化合物（０．９ｇ、９３％の収率）を得た。この粗製物を更なる精製なしで次の工程において使用した。
【０２２５】
工程３
【化８３】
0006336598.tif 000084
２−（４−（クロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（０．９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、二塩化硫黄（１．８４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。添加後に、反応混合物を２時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈し、１ＭのＫ２ＣＯ３水溶液の添加によってｐＨ＝９へ調整した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を乾燥し蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、黄色油として表題化合物（０．９ｇ、９０％の収率）を得た。
【０２２６】
工程４
【化８４】
0006336598.tif 000085
２−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトニトリル
ＫＣＮ（１．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／３ｍＬ）中の２−（４−（クロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（０．９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へ小分けで添加した。もたらされた混合物を５０℃で５時間加熱し、その時点でＴＬＣにより完全な反応が示された。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を乾燥し濃縮して、黄色油として粗製表題化合物（０．８ｇ、９３％の収率）を得た。これを更に精製せずに次の工程で使用した。
【０２２７】
工程５
【化８５】
0006336598.tif 000086
３−（ジメチルアミノ）−２−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリロニトリル
ＤＭＦ−ＤＭＡ（２．０ｍＬ）中の２−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトニトリル（０．８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で１４０℃で３０分間加熱した。混合物を濃縮して、粗製表題化合物を得、これを更に精製せずに次の工程で使用した。
【０２２８】
工程６
【化８６】
0006336598.tif 000087
１’−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，４’−ビピラゾール］−５−アミン
濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）、続いて３−（ジメチルアミノ）−２−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）及びアクリロニトリル（１１．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のヒドラジン一水和物（２．０ｍＬ）の撹拌された溶液へ緩慢に添加した。生じた黄色溶液を２時間加熱還流した。冷却後に、混合物を１ＭのＫ２ＣＯ３水溶液の添加によってｐＨ＝９へ調整した。次いでもたらされた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を乾燥し蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、黄色油として表題化合物（１．０ｇ、９６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．４２７分、  ｍ／ｚ：  ２２６．８  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２２９】
工程７
【化８７】
0006336598.tif 000088
５−エチル−６−メチル−３−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の１’−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，４’−ビピラゾール］−５−アミン（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びエチル２−メチル−３−オキソペンタノアート（２０９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で１時間加熱した。溶媒の蒸発後に、粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物（１０．６ｍｇ、５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．４９  （ｂｒ．  ｓ，  １  Ｈ），  ９．１０  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２２−８．１９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ８．０１−７．９６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．７５  （ｑ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  １  Ｈ），  １．２２  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．７５４分、  ｍ／ｚ：  ３２０．８  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０２３０】
実施例３８：
【化８８】
0006336598.tif 000089
５−イソプロピル−６−メチル−３−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
実施例３７中で示されたものと類似する手順において、エチル２，４−ジメチル−３−オキソペンタノアートから７％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１０．９０  （ｂｒ．  ｓ，  １  Ｈ），  ８．９７  （ｓ，１  Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  Ｊ＝  ４．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１６−７．９０  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．４６−２．４４（ｍ，  １  Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．４０−１．２０  （ｍ，  ６  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．７８２分、  ｍ／ｚ：  ３３４．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２３１】
実施例３９：
【化８９】
0006336598.tif 000090
５−シクロプロピル−６−メチル−３−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
実施例３７中で示されたものと類似する手順において、エチル３−シクロプロピル−２−メチル−３−オキソプロパノアートから４％の収率で表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．１６  （ｂｒ．  ｓ，  １  Ｈ），  ９．０１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．５  ｌ（ｄ，  Ｊ＝  ４．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１８−８．１５（ｍ，  ２  Ｈ），  ８．０２−７．９５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．１９−２．１４  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．０４−０．９９  （ｍ，  ４  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．７６１分、  ｍ／ｚ：  ３３２．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０２３２】
実施例４０：
【化９０】
0006336598.tif 000091
６−メトキシ−５−メチル−３−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
実施例３７中で示されたものと類似する手順において、エチル２−メトキシ−３−オキソブタノアートから１２％の収率で表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．５８  （ｂｒ．  ｓ，  １  Ｈ），  ９．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝０．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．４８−８．４５  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．２３−８．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ８．００−７．９４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３７−７．３４  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．７１７分、  ｍ／ｚ：  ３２２．８  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０２３３】
実施例４１：
工程１
【化９１】
0006336598.tif 000092
６−エチル−７−オキソ−３−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸
ブタン−１−オール（１０ｍＬ）中の１’−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，４’−ビピラゾール］−５−アミン（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ（２２８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びジメチル２−エチル−３−オキソサクシネート（２９９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流した。固体を濾過によって収集して、粗製表題化合物（２００ｍｇ、４３％の収率）を得、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０２３４】
工程２
【化９２】
0006336598.tif 000093
６−エチル−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
ブロアン（ｂｒｏａｎｅ）（ＴＨＦ中で１Ｍ、５．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−エチル−７−オキソ−３−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（１０５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁物へ滴加した。もたらされた混合物を１６時間加熱還流し、次いでＭｅＯＨ（１ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物（８．２ｍｇ、９％の収率）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．３５  （ｂｒ．  ｓ，  １  Ｈ），  ９．１１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ＝  ４．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２５−８．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ８．０４−７．９７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３８  （ｔ，  Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．６８  （ｂｒ．  ｓ，  １  Ｈ），  ４．５９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ２．５４  （ｑ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  １．０８  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ａ）：  ＲＴ  ＝１．１２１分、  ｍ／ｚ：  ３３７．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０２３５】
実施例４２：
【化９３】
0006336598.tif 000094
３−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−８（５Ｈ）−オン
酢酸（２ｍＬ）中の４−［１−（２−ピリジル）ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）及びエチル２−オキソシクロペンタンカルボキシラート（４１ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２時間加熱した。次いで反応混合物を室温へ冷却した。沈殿物を濾過によって収集し、ＥｔＯＨ次いでＥｔＯＡｃにより洗浄し、乾燥して、オフホワイト色固体として表題化合物（３８ｍｇ、５４％の収率）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄｄｄ，  Ｊ＝  ４．９，  １．８，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１−８．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０９  −  ７．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４  −  ７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０  −  ２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２  （ｔ，  Ｊ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１２  （ｐ，  Ｊ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  （方法Ｄ）：  ＲＴ  ＝  ４．４７分、  ｍ／ｚ  ３１９．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０２３６】
実施例４３：
【化９４】
0006336598.tif 000095
６−クロロ−５−メチル−３−［１−（２−ピリジル）ピラゾール−４−イル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン
実施例４２中で示されたものと類似する手順において、この化合物は６６％の収率で調製された。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｄ，Ｊ＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄｄｄ，  Ｊ＝  ４．８，  １．８，  ０．９    Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ＝  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８  −  ７．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３  −  ７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ａ）：  ＲＴ  ＝  ４．３８分、  ｍ／ｚ：  ３２７  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０２３７】
実施例４４：
工程１
【化９５】
0006336598.tif 000096
２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン
３，３−ジブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（５９．０ｇ、０．２２ｍｏｌ）を、水（１００ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（３６．８ｇ、０．４４ｍｏｌ）の撹拌された溶液へ小分けで添加した。もたらされた混合物を１００℃で３０分間加熱し、室温へ冷却し、次いで水酸化アンモニウム（３５％、２００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中のピコリンアルデヒド（２０．０ｇ、０．２０ｍｏｌ）の溶液を滴加した。撹拌を室温で１２時間継続し、混合物を濃縮した。固体を濾過によって収集し、水により洗浄して、茶色固体として粗製表題化合物（２３．０ｇ、５５％）を得た。更なる精製なしで次の工程においてそれを直接使用した。ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．６０５分、  ｍ／ｚ：  ２１３．７  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２３８】
工程２
【化９６】
0006336598.tif 000097
２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）及びＮＨ４ＯＨ（５％、１０００ｍＬ）中の２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン（２１．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃へ１０時間加熱した。溶媒を蒸発させた。固体を収集し、水により洗浄し、乾燥させて、茶色固体として粗製表題化合物（８．７ｇ、５１％の収率）を得た。更なる精製なしで次の工程のためにそれを直接使用した。ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．３９０分、  ｍ／ｚ：  １７０．７  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２３９】
工程３
【化９７】
0006336598.tif 000098
２−（ピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（６．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、３．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却された（０℃）懸濁物へ滴加した。撹拌を３０分間継続し、次いでＳＥＭＣｌ（１０．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。生じた溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、黄色油として表題化合物（７．７ｇ、６４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．９５８分、  ｍ／ｚ：  ３００．８  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２４０】
工程４
【化９８】
0006336598.tif 000099
２−（ピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、１５．０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−（ピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却された（−７８℃）溶液へ滴加した。添加後に、混合物を−４５℃で３０分間及び０℃で１時間撹拌した。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、黄色固体として表題化合物（１．７ｇ、５７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．８９６分、  ｍ／ｚ：  ３０３．８  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２４１】
工程５
【化９９】
0006336598.tif 000100
２−（２−（ピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトニトリル
ｔＢｕＯＫ（ＴＨＦ中の１Ｍ、２２．０ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）、続いてＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（ピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＴｏｓＭＩＣ（２．２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却された（−７８℃）溶液へ小分けで添加した。添加後に、反応混合物を−５５℃で４５分間撹拌し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで２．５時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）により希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を乾燥し蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、黄色油として表題化合物（１．３ｇ、４２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （方法Ａ）：  ＲＴ  ＝  ０．７２５分、  ｍ／ｚ：  ３１４．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２４２】
工程６
【化１００】
0006336598.tif 000101
３−（ジメチルアミノ）−２−（２−（ピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アクリロニトリル
ＤＭＦ−ＤＭＡ（５ｍＬ）中の２−（２−（ピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトニトリル（６２５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を１２時間加熱還流し、次いで濃縮して、粗製表題化合物（７３８ｍｇ、１００％の収率）を得た。粗製物を次の工程において直接使用した。ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．７０６分、  ｍ／ｚ：  ３６９．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２４３】
工程７
【化１０１】
0006336598.tif 000102
４−（２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
濃縮ＨＣｌ（０．２ｍＬ）、続いて３−（ジメチルアミノ）−２−（２−（ピリジン−２−イル）−１−（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アクリロニトリル（３６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のヒドラジン一水和物（０．２ｍＬ）の撹拌された溶液へ緩慢に添加した。生じた溶液を２時間加熱還流した。冷却後に、混合物を１ＭのＫ２ＣＯ３水溶液の添加によってｐＨ＝９へ調整した。次いでもたらされた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を乾燥し蒸発させて、黄色油として粗製表題化合物（１１０ｍｇ、４９％の収率）を得た。この粗製物を更なる精製なしで次の工程において使用した。ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．２００分、  ｍ／ｚ：  ２２６．７  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２４４】
工程８
【化１０２】
0006336598.tif 000103
６−エチル−５−メチル−３−（２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びエチル２−エチル−３−オキソブタノアート（２０９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物（１０．６ｍｇ、５％の収率）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１２．９９  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ），  ８．６１−８．５９  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．２１−８．１７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  ０．３  Ｈ），  ７．９３−７．８９  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．３９−７．３５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４８−２．４７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３  Ｈ  ），  １．０３  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ  ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ａ）：  ＲＴ  ＝  ０．９３２分、  ｍ／ｚ：  ３２１．０  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０２４５】
実施例４５：
工程１
【化１０３】
0006336598.tif 000104
２−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトニトリル
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン（８．０ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱物油中で６０％の分散物、３．０ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却された（０℃）懸濁物へ添加した。撹拌を３０分間継続し、２−ブロモアセトニトリル（６．５ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加後に、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（７．５ｇ、８０％の収率）を得た。
【０２４６】
工程２
【化１０４】
0006336598.tif 000105
３−（ジメチルアミノ）−２−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アクリロニトリル
ＤＭＦ−ＤＭＡ（１５ｍＬ）中の２−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトニトリル（６．０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で１４０℃で３０分間加熱し、濃縮して、粗製表題化合物（６．０ｇ、７１％の収率）を得、それを次の工程において直接使用した。
【０２４７】
工程３
【化１０５】
0006336598.tif 000106
４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）、続いて３−（ジメチルアミノ）−２−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アクリロニトリル（６．０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のヒドラジン一水和物（２．０ｍＬ）の撹拌された溶液へ緩慢に添加した。生じた溶液を２時間加熱還流した。冷却後に、混合物を１ＭのＫ２ＣＯ３水溶液の添加によってｐＨ＝９へ調整した。次いでもたらされた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発によって濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１）によって精製して、黄色油として表題化合物（４．８ｇ、８５％の収率）を得た。
【０２４８】
工程４
【化１０６】
0006336598.tif 000107
６−エチル−５−メチル−３−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中の４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４．８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）及びエチル２−エチル−３−オキソブタノアート（５．９ｇ、３４ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物（６２３ｍｇ、９．２％の収率）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０４−９．０３  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．４３−８．４１  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．１７−８．１３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４２−７．３９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．５０−２．４８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．０２  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ａ）：  ＲＴ  ＝  ０．９３３分、  ｍ／ｚ：  ３２０．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０２４９】
実施例４６：
工程１
【化１０７】
0006336598.tif 000108
４−（フェニルスルホニル）−５−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール
ＫＣＮ（２．７ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）中のピコリンアルデヒド（１０．０ｇ、９３．５ｍｍｏｌ）及び１−（（イソシアノメチル）スルホニル）−４−メチルベンゼン（１８．０ｇ、９２．３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へ小分けで添加した。もたらされた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濾過した。固体を収集して、粗製表題化合物（２０．０ｇ、７２％の収率）を得た。
【０２５０】
工程２
【化１０８】
0006336598.tif 000109
２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン
４−（フェニルスルホニル）−５−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール（２０．０ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）及びアンモニア（７０ｍＬ、メタノール中で７Ｎ）の溶液を、１００℃で２０時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、白色固体として表題化合物（７．５ｇ、７９％の収率）を得た。
【０２５１】
工程３
【化１０９】
0006336598.tif 000110
２−（４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトニトリル
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン（７．５ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、２．５ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却された（０℃）懸濁物へ添加した。撹拌を３０分間継続し、２−ブロモアセトニトリル（６．２ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）を添加した。添加後に、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、黄色油として表題化合物（１０．０ｇ、１０５％の収率）を得た。
【０２５２】
工程４
【化１１０】
0006336598.tif 000111
３−（ジメチルアミノ）−２−（４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アクリロニトリル
ＤＭＦ−ＤＭＡ（１５ｍＬ）中の２−（４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトニトリル（１０．０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）の混合物は、マイクロ波条件下で１４０℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させて、粗製表題化合物（１１．０ｇ、１００％）を得た。これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  １．８５分、  ｍ／ｚ：  ２４０．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２５３】
工程５
【化１１１】
0006336598.tif 000112
４−（４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）、続いて３−（ジメチルアミノ）−２−（４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アクリロニトリル（１１．０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のヒドラジン一水和物（６．０ｍＬ）の撹拌された溶液へ緩慢に添加した。生じた溶液を２時間加熱還流した。冷却後に、混合物を１ＭのＫ２ＣＯ３水溶液の添加によってｐＨ＝９へ調整した。次いでもたらされた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を乾燥し蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、黄色油として表題化合物（７．０ｇ、６７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．４７９分、  ｍ／ｚ：  ２２６．８  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２５４】
工程６
【化１１２】
0006336598.tif 000113
６−イソプロピル−５−メチル−３−（４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
ＡｃＯＨ（６ｍＬ）中の４−（４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びエチル２−アセチル−３−メチルブタノアート（６００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物（１００ｍｇ、１１％の収率）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．０４  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９４−７．８１  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．２２  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．０４−２．９７  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．６５７分、  ｍ／ｚ：  ３３５．０  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０２５５】
実施例４７：
【化１１３】
0006336598.tif 000114
６−エチル−５−フェニル−３−（４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
実施例４６中で示されたものと類似する手順において、エチル２−ベンゾイルブタノアートから７．５％の収率で表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．６６  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ＝  ４．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９４−７．８２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．８２−７．７８  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．５５−７．５０  （ｍ，  ５  Ｈ），  ７．２２−７．１９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３１  （ｑ，  Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  １．００  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：  ＲＴ  ＝  ０．７１０分、  １０  ｍ／ｚ：  ３８２．９  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０２５６】
実施例４８：
【化１１４】
0006336598.tif 000115
６−エチル−５−メチル−３−（４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
実施例４６中で示されたものと類似する手順において、エチル２−エチル−３−オキソブタノアートから１６％の収率で表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．５４−８．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．００−７．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９２−７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｄ，  Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２７９  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０２５７】
実施例４９：
【化１１５】
0006336598.tif 000116
５−メチル−３−（４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
実施例４６中で示されたものと類似する手順において、エチル３−オキソブタノアートから４６％の収率で表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．５９−８．５７  （ｄ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４−８．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９６−７．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２９３  ［Ｍ＋Ｈ＋］，
【０２５８】
実施例５０
工程１
【化１１６】
0006336598.tif 000117
（Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（４−ピリジル）プロパ−２−エンニトリル
ＤＭＦ−ＤＭＡ（１１．３ｍＬ）及びＤＭＦ中の２−（４−ピリジル）アセトニトリル（１．０ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、１２５℃で１８時間加熱した。反応混合物を氷水により希釈し、ＥｔＯＡｃ（６×）により抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、黄色固体として表題化合物（１．２３６ｇ、８４．３％の収率）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３８  −  ８．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  −  ７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２６  （ｓ，  ６Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  １７４  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０２５９】
工程２
【化１１７】
0006336598.tif 000118
４−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の（Ｚ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（４−ピリジル）プロパ−２−エンニトリル（１．２３５ｇ、７．１３０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒドラジン水和物（水中で８０質量％）（２．８５６ｇ、７１．３０ｍｍｏｌ）、続いて濃ＨＣｌ溶液を、ｐＨ３．０に達するまで（約３．５ｍＬ）添加した。混合物を９０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温へ冷却し、１ＭのＮａ２ＣＯ３により中和し、ＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色固体として表題化合物（１．０ｇ、８７．６％の収率）を得、これを精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  １６１  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２６０】
工程３
【化１１８】
0006336598.tif 000119
６−メチル−５−フェニル−３−（４−ピリジル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の４−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、エチル２−メチル−３−オキソ−３−フェニル−プロパノアート（１９３ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）及びＨ２ＳＯ４（１９１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２４時間加熱した。混合物を室温へ冷却した。沈殿物が形成され、濾過によって収集した。濾過ケーキをエーテルにより洗浄し、真空下で乾燥して、黄色固体として表題化合物（１１２ｍｇ、５９．４％の収率）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６２  −  ７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５３  −  ７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５４  （ｓ，  １Ｈ），１．９９  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３０３  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２６１】
実施例５１：
工程１
【化１１９】
0006336598.tif 000120
エチル２−エチル−３−オキソペンタノアート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル３−オキソペンタノアート（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃へ冷却し、その後水素化ナトリウム（鉱物油中で６０％の分散物、０．６４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加した。もたらされた混合物を室温で０．５時間撹拌し、その後ブロモエタン（１．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を緩慢に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後水（１００ｍＬ）により希釈した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油として粗製エチル２−エチル−３−オキソペンタノアート（１．２ｇ）を得た。
【０２６２】
工程２
【化１２０】
0006336598.tif 000121
５，６−ジエチル−３−（４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
実施例４６中で示されたものと類似する手順において、エチル２−エチル−３−オキソペンタノアートから４％の収率で表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．５０  （ｄ，  Ｊ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５−７．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３２−２．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１８  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），１．２８  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３３５  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０２６３】
実施例５２：
【化１２１】
0006336598.tif 000122
６−メチル−５−フェニル−３−（４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
実施例４６中で示されたものと類似する手順において、エチル２−メチル−３−オキソ−３−フェニルプロパノアートから６％の収率で表題化合物を調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２−７．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５５  （ｓ，  ５Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  １．９４  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３６９  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０２６４】
実施例５３：
工程１
【化１２２】
0006336598.tif 000123
５−（チアゾール−４−イル）−４−トシル−４，５−ジヒドロオキサゾール
エタノール（７５ｍＬ）中のチアゾール−４−カルバルデヒド（３．２ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）及び１−（イソシアノメチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（５．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、微細に粉末化したシアン化カリウム（０．１７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。もたらされた混合物を室温で２時間撹拌し、その後固体を濾過によって収集した。固体をエーテル（１００ｍＬ）により洗浄し、乾燥して、黄色固体として５−（チアゾール−４−イル）−４−トシル−４，５−ジヒドロオキサゾール（５．５ｇ、６５％の収率）を得た。
【０２６５】
工程２
【化１２３】
0006336598.tif 000124
４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チアゾール
圧力チューブへ、５−（チアゾール−４−イル）−４−トシル−４，５−ジヒドロオキサゾール（５．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）、アンモニア水溶液（１５０ｍＬ）及びメタノール（１５０ｍｍｏｌ）を添加した。もたらされた混合物を１２０℃で２０時間撹拌した。室温へ冷却した後に、混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）上で精製して、固体として４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チアゾール（２．０ｇ、８６％の収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  １５２  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２６６】
工程３
【化１２４】
0006336598.tif 000125
２−（４−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトニトリル
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中で溶解した４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チアゾール（１．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（２５０ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌し、その後２−ブロモアセトニトリル（１．２４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を滴加した。もたらされた混合物を室温で３時間撹拌し、その後水により希釈し、ジクロロメタンにより抽出し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製残留物をシリカゲル（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）上で精製して、黄色固体として２−（４−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトニトリル（１．０ｇ、５３％の収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  １９１  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２６７】
工程４
【化１２５】
0006336598.tif 000126
（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（４−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アクリロニトリル
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２−（４−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトニトリル（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間加熱還流した。溶媒を真空下で蒸発し、酢酸エチルを混合物へ添加した。固体を濾過を介して収集して、黄色固体として（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（４−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アクリロニトリル（１１０ｍｇ、６５％の収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２４６  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２６８】
工程５
【化１２６】
0006336598.tif 000127
４−（４−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
エタノール（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（４−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アクリロニトリル（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩酸水溶液を、ｐＨ＝１〜２まで０℃で添加した。次いで反応混合物を２時間加熱還流し、その後室温へ冷却し、水により希釈した。混合物を酢酸エチルにより抽出し、合わせた有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで残留物をシリカゲル（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）上で精製して、オフホワイト色固体として４−（４−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６０ｍｇ、５８％の収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２３３  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２６９】
工程６
【化１２７】
0006336598.tif 000128
６−エチル−５−メチル−３−（４−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
酢酸（１０ｍＬ）中の４−（４−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びエチル２−エチル−３−オキソブタノアート（６１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波加熱下で１５０℃で２時間撹拌した。次いで溶液を室温へ冷却し濃縮した。粗製残留物を水中で溶解し、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製残留物をシリカゲル（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）上で精製して、オフホワイト色固体として所望される生成物（３０ｍｇ、３０％の収率）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ９．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｑ，Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３２７  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２７０】
実施例５４：
【化１２８】
0006336598.tif 000129
６−エチル−５−メチル−３−（４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
この化合物は実施例５３中で示されたものと類似する手順に従って調製した。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．８２−８．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．１９−８．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５２−２．５０  （ｑ，Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０４−０．９９  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３２２  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０２７１】
実施例５５：
工程１
【化１２９】
0006336598.tif 000130
メチル１−（シアノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のメチル１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（３．７８ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（０．７２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで溶液を室温で１時間撹拌し、その後２−ブロモアセトニトリル（４．２ｇ、３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、その後真空下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲル（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）上で精製して、所望される生成物（２．４８ｇ、５０％の収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  １６６  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２７２】
工程２
【化１３０】
0006336598.tif 000131
（Ｅ）−メチル１−（１−シアノ−２−（ジメチルアミノ）ビニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のメチル１−（シアノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（２．４８ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（７．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで溶液を１００℃へ加熱し、３時間撹拌した。次いで反応混合物を室温へ冷却し、濃縮して、所望される粗製生成物（３．３ｇ、１００％の収率）を得た。
【０２７３】
工程３
【化１３１】
0006336598.tif 000132
メチル１−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
エタノール（５０ｍＬ）中の（Ｅ）−メチル１−（１−シアノ−２−（ジメチルアミノ）ビニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（３．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒドラジン一水和物（１０ｍＬ）を添加した。次いで反応物を２時間還流しながら撹拌し、その後濃縮乾固した。粗製残留物をシリカゲル（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）上で精製して、所望される生成物（１．８６ｇ、６０％の収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２０８  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２７４】
工程４
【化１３２】
0006336598.tif 000133
メチル１−（６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
酢酸（２０ｍＬ）中のメチル１−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１．８６ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液へ、エチル２−エチル−３−オキソブタノアート（２．３７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応を加熱還流し、４時間撹拌した。反応混合物を室温へ冷却し、真空下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲル（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）上で精製して、所望される生成物（１．３５ｇ、５０％の収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３０２  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２７５】
工程５
【化１３３】
0006336598.tif 000134
１−（６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
メタノール性アンモニア（７Ｍ、２０ｍＬ）中で溶解したメチル１−（６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（３０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、１５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温へ冷却し、真空下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲル（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）上で精製して、所望される生成物（１４３ｍｇ、５０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１２．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｑ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０２  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８７  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０２７６】
実施例５６
工程１
【化１３４】
0006336598.tif 000135
エチル５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エタノール（１００ｍＬ）中の２−シアノ−３−エトキシ−アクリル酸エチルエステル（１０ｇ、５９ｍｍｏｌ）の混合物へ、ヒドラジン水和物（３．６ｇ、７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間還流しながら撹拌し、その後真空下で濃縮して、粗製生成物を得た。この材料を更なる精製なしで後続の反応において使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：  １５６  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２７７】
工程２
【化１３５】
0006336598.tif 000136
エチル６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート
酢酸（５ｍＬ）中のエチル５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物へ、２−エチル−３−オキソ−酪酸エチルエステル（１０２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で１２時間還流しながら撹拌し、その後室温へ冷却した。溶媒を真空下で除去して、粗製残留物を得た。粗製生成物をシリカゲル（石油エーテル：酢酸エチル＝８：５）上で精製して、所望される生成物（１１０ｍｇ、７０％の収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２５０  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２７８】
工程３
【化１３６】
0006336598.tif 000137
６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド
エタノール（１０ｍＬ）中の６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物へ、ヒドラジン水和物（４０１ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間還流しながら撹拌し、その後混合物を室温へ冷却し、濃縮した。粗製残留物をＨＰＬＣによって精製して、６−エチル−５−の所望される生成物（３０ｍｇ、３２％の収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２３６  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２７９】
工程４
【化１３７】
0006336598.tif 000138
エチル２−（２−（６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）ヒドラジニル）−２−オキソアセテート
ジクロロメタン：ＤＭＦ（１０ｍＬ：１０ｍＬ）中の６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の混合物へ、トリエチルアミン（４３０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加した。次いでクロロ−オキソ−酢酸エチルエステル（５７９ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製残留物をシリカゲル（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）上で精製して、白色固体として所望される生成物（７００ｍｇ、８２％の収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３３６  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２８０】
工程５
【化１３８】
0006336598.tif 000139
エチル５−（６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート
ジクロロメタン：ＤＭＦ（５ｍＬ：５ｍＬ）中の２−（２−（６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）ヒドラジニル）−２−オキソアセテート（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（１７１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、その後溶液を濃縮した。粗製残留物をシリカゲル（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）上で精製して、白色固体として所望される生成物（５０ｍｇ、５２％の収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１８  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２８１】
工程６
【化１３９】
0006336598.tif 000140
５−（６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
エチル５−（６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、水酸化アンモニウム（７ｍＬ）中で溶解した。混合物を室温で１２時間撹拌し、その後濃縮した。粗製残留物をＨＰＬＣを介して精製して、白色固体として所望される生成物（１５ｍｇ、３３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｔ，Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０５  （ｔ，  Ｊ＝  １２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８９  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０２８２】
実施例５７
工程１
【化１４０】
0006336598.tif 000141
６−エチル−５−メチル−７−オキソ−Ｎ’−ピコリノイル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のピリジン−２−カルボン酸（１７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物へ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（４８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１２時間撹拌し、その後濃縮した。粗製残留物を分取ＴＬＣを介して精製して、所望される生成物（８５ｍｇ、１８％の収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３４１  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２８３】
工程２
【化１４１】
0006336598.tif 000142
６−エチル−５−メチル−３−（５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
ジクロロメタン：ＤＭＦ（５ｍＬ：５ｍＬ）中の６−エチル−５−メチル−７−オキソ−Ｎ’−ピコリノイル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（７８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液へ、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（１３０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、その後濃縮した。粗製残留物をＨＰＬＣによって精製して、所望される生成物（５ｍｇ、６％の収率）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．８１  （ｄ，Ｊ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｔ，Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ＝  ７．４，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０６  （ｔ，Ｊ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３２３  ［Ｍ＋Ｈ＋］.
【０２８４】
実施例５８
工程１
【化１４２】
0006336598.tif 000143
６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
酢酸（４０ｍＬ）中の５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（４．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）及びエチル２−エチル−３−オキソブタノアート（５．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、水中で溶解し、次いで沈殿物が形成されるまで１Ｎ水酸化ナトリウムを溶液へ添加した。沈殿物を濾過を介して収集し、乾燥して、所望される生成物（５．０ｇ、６７％の収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２０３  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２８５】
工程２
【化１４３】
0006336598.tif 000144
エチル５−（６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレート
アセトン（５０ｍＬ）中の６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（０．５ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及び（Ｚ）−エチル２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（０．３７ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の混合物へ、トリエチルアミン（０．５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。粗製生成物をシリカゲル（ジクロロメタン：メタノール＝３：１）上で精製して、白色固体として所望される生成物（２３０ｍｇ、３０％の収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３１８  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２８６】
工程３
【化１４４】
0006336598.tif 000145
５−（６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
水酸化アンモニウム（５ｍＬ）中の５−（６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で４８時間撹拌し、その後混合物を濃縮した。粗製残留物をシリカゲル（ジクロロメタン：メタノール＝３：１）上で精製して、白色固体として所望される生成物（８ｍｇ、１４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２１  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．７３−２．６６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２８９  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２８７】
実施例５９
工程１
【化１４５】
0006336598.tif 000146
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシピコリンイミドアミド
メタノール（５０ｍＬ）中の水酸化アンモニウム（８４０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液へ、重炭酸ナトリウム（１．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びピリジン−２−カルボニトリル（１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃へ２時間加熱した。次いで溶媒を蒸発させ、粗製残留物を水により洗浄して、所望される生成物（１ｇ、７７％の収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  １３８  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２８８】
工程２
【化１４６】
0006336598.tif 000147
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシピコリンイミドイルクロライド
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシピコリンアミジン（１７０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、０℃で濃ＨＣｌ（１ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物中で溶解した。この溶液へ、水（２ｍＬ）中で溶解した亜硝酸ナトリウム（８５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。ｐＨ＝３を達成するまで、反応物のｐＨを飽和炭酸水素ナトリウム溶液により調整した。沈殿物を濾過し、氷水により洗浄して、所望される生成物（１２０ｍｇ、６２％の収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  １５７  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２８９】
工程３
【化１４７】
0006336598.tif 000148
６−エチル−５−メチル−３−（３−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
アセトン（５ｍＬ）中の６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシピコリンイミドイルクロライド（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物へ、トリエチルアミン（２ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃へ加熱し、２時間撹拌した。反応物を室温へ冷却し、その後濃縮乾固した。粗製残留物をＨＰＬＣを介して精製して、所望される生成物（５ｍｇ、１２％の収率）を得た。１H  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４８  （ｄ，  Ｊ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  ｌＨ），８．１７（ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｔ，  Ｊ＝  ８．６  Ｈｚ，  ｌＨ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝  ７．１，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｑ，  Ｊ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｔ，  Ｊ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３２３  ［Ｍ＋Ｈ＋］，
【０２９０】
実施例６０
工程１
【化１４８】
0006336598.tif 000149
６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド
丸底フラスコへ、６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（３．７ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、水（８ｍＬ）及びギ酸（８ｍＬ）を添加した。この混合物を不活性雰囲気下に置き、その後Ｒａｎｅｙニッケル（１．０７４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃へ一晩加熱し、その後追加のＲａｎｅｙニッケル（１．０７４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を７０℃へさらに４時間加熱し、その後室温へ冷却し、固体を濾過により除いた。固体を水により洗浄し、濾液をＤＣＭにより抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製残留物をシリカゲル（酢酸エチル：メタノール）上で精製して、黄色固体として所望される生成物（１．１２５ｇ、３０％の収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２０６  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２９１】
工程２
【化１４９】
0006336598.tif 000150
（Ｅ）−６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドオキシム
バイアルへ、６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（４００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２７１ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）及びエタノールを添加した。この溶液へ１滴の濃ＨＣｌを添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過を介して収集して、所望される生成物（４００ｍｇ、９３％の収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２２１  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２９２】
工程３
【化１５０】
0006336598.tif 000151
（Ｚ）−６−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボイミドイル（ｃａｒｂｉｍｉｄｏｙｌ）クロライド
バイアルへ、（Ｅ）−６−エチル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドオキシム（１４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ジクロロエタン及びＮ−クロロスクシンイミド（１０２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌し、その後６０℃へ２時間加熱した。次いで溶液を室温へ冷却し、ＤＭＦを添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、その後水により反応物を希釈し、ＤＣＭにより抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、粗製生成物へ濃縮した。この材料を更なる精製なしで後続の反応において使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ２５５  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２９３】
工程４
【化１５１】
0006336598.tif 000152
６−エチル−５−メチル−３−（５−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
丸底フラスコへ、（Ｚ）−６−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボイミドイルクロライド（１６２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（１７６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びエチニルピリジン（１９３μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応に還流凝縮器を取り付け、一晩加熱還流した。反応物を室温へ冷却し、濾過した。固体を収集し、ＨＰＬＣを介して精製して、所望される生成物（８ｍｇ、４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．８０  −  ８．７３  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．３６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０７  −  ７．９６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １．４，  ４．８，  ７．３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．５６  −  ２．５１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３  Ｈ），  １．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：  ３２２  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２９４】
ＬＣＭＳ方法Ａ
実験は、Ｘｔｉｍａｔｅ  ＴＭ−Ｃ１８の３０×２．１ｍｍカラム及び０．８ｍｌ／分の流速を使用し、イオン源としてＥＳＩを使用するＡｇｉｌｅｎｔ  ６１００  ＭＳＤ質量分析計により、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣ（ＰＤＡ検出器及びＥＬＳＤ検出器を備えた）上で行なった。捕捉時間：２分間、波長：ＵＶ２２０、オーブン温度：５０℃。溶媒システムは、０．０３８％ＴＦＡを含有する水（溶媒Ａ）が１００％及び０．０２％ＴＦＡを含有するアセトニトリル（溶媒Ｂ）で開始する勾配であり、続いて次の０．９分間にわたって４０％溶媒Ａ及び６０％溶媒Ｂまで勾配をかける。これを０．６分間維持し、その後次の０．５分間にわたって１００％溶媒Ａ及び溶媒Ｂへ戻した。全ランタイムは２分間であった。
【０２９５】
ＬＣＭＳ方法Ｂ
実験は、Ｘｔｉｍａｔｅ  ＴＭ−Ｃ１８の３０×２．１ｍｍカラム及び１．２ｍｌ／分の流速を使用し、イオン源としてＥＳＩを使用するＳＨＩＭＡＤＺＵ  ２０１０ＥＶ  ＭＳＤ質量分析計により、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ２０Ａ  ＨＰＬＣ（ＰＤＡ検出器を備えた）上で行なった。溶媒システムは、０．０３８％ＴＦＡを含有する水（溶媒Ａ）が９０％及び０．０２％ＴＦＡを含有するアセトニトリル（溶媒Ｂ）が１０％で開始する勾配であり、続いて次の０．９分間にわたって２０％溶媒Ａ及び８０％溶媒Ｂまで勾配をかける。これを０．６分間維持し、その後次の０．５分間にわたって９０％溶媒Ａ及び１０％溶媒Ｂへ戻した。全ランタイムは２分間であった。
【０２９６】
ＬＣＭＳ方法Ｃ
実験は、Ｍｅｒｋ  ＲＰ−１８ｅの２×２５ｍｍカラム及び１．５ｍｌ／分の流速を使用し、イオン源としてＥＳＩを使用するＳＨＩＭＡＤＺＵ  ２０１０ＥＶ  ＭＳＤ質量分析計により、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ２０Ａ  ＨＰＬＣ（ＰＤＡ検出器を備えた）上で行なった。溶媒システムは、０．０３８％ＴＦＡを含有する水（溶媒Ａ）が９５％及び０．０２％ＴＦＡを含有するアセトニトリル（溶媒Ｂ）が５％で開始する勾配であり、続いて次の０．７分間にわたって５％溶媒Ａ及び９５％溶媒Ｂまで勾配をかける。これを０．４分間維持し、その後次の０．４分間にわたって９５％溶媒Ａ及び５％溶媒Ｂへ戻した。全ランタイムは１．５分間であった。
【０２９７】
ＬＣＭＳ方法Ｄ
実験は、２５４ｎｍでモニタリングするＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００システムへ連結されたＡｇｉｌｅｎｔ  ６１４０四重極型ＬＣ／ＭＳシステム上で行ない、質量分析はＥＳＩ＋イオン化モードにおいて９０〜１３００ａｍｕでスキャンした。このシステムはＡｇｉｌｅｎｔ  ＳＢ  Ｃ１８（１．８μｍ、３０×２．１ｍｍ）カラムを使用し、２５℃及び０．４ｍｌ／分間の流速で維持した。最初の０．３分間の初期溶媒システムは、０．０５％ＴＦＡを含有する水（溶媒Ａ）が９５％及び０．０５％ＴＦＡを含有するアセトニトリル（溶媒Ｂ）が５％であり、続いて次の６．５分間にわたって５％溶媒Ａ及び９５％溶媒Ｂまで勾配をかける。これを１．５分間維持し、その後次の０．１分間にわたって９５％溶媒Ａ及び５％溶媒Ｂへ戻した。全ランタイムは１０分間であった。
表１
【表１−１】
0006336598.tif 000153
【表１−２】
0006336598.tif 000154
【表１−３】
0006336598.tif 000155
【表１−４】
0006336598.tif 000156
【表１−５】
0006336598.tif 000157
【０２９８】
実施例７６
【化１５２】
0006336598.tif 000158
６−エチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
工程１：
【化１５３】
0006336598.tif 000159
２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトニトリル
ＴＨＦ中の１Ｈ−イミダゾール（５ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（１．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で０．５時間撹拌し、その後次いでブロモ−アセトニトリル（８．８ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）の添加を介して反応物をクエンチし、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製残留物をシリカゲル（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）上で精製して、黄色油として２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトニトリル（４．６ｇ、５９％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ：  １０８  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０２９９】
工程２：
【化１５４】
0006336598.tif 000160
（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アクリロニトリル
２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトニトリル（２００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチ（ｄｉｅｔｈｙ）アセタール（５５０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中で９０℃へ１５分間加熱した。反応物を室温へ冷却し、粗製混合物は酢酸エチル（３０ｍＬ）により溶出してシリカゲルを介して濾過した。溶媒を蒸発させ、生成物を蒸留して、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アクリロニトリル（１５０ｍｇ、４９．５％）を得た。
【０３００】
工程３：
【化１５５】
0006336598.tif 000161
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
エタノール（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アクリロニトリル（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒドラジン水和物（０．６６ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。反応物溶液を０℃へ冷却し、ＨＣｌの添加によってＰＨを４〜５へ調整した。混合物を２時間還流し、その後室温へ冷却し濃縮した。粗製残留物をシリカゲル（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）上で精製して、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５０ｍｇ、５４．４％）を得た。
【０３０１】
工程４：
【化１５６】
0006336598.tif 000162
６−エチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
酢酸（１０ｍＬ）中の４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液へ、エチル２−エチル−３−オキソブタノアート（５４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その後溶液を２時間還流しながら加熱した。反応物を室温へ冷却し濃縮した。粗製残留物をメタノール（５ｍＬ）により洗浄して、６−エチル−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（１０ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．２５  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．６７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３  Ｈ）．  ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ：  ２４４  ［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０３０２】
実施例７６中で記述されたものと類似する手順を使用して、以下の化合物を調製した。
【表２−１】
0006336598.tif 000163
【表２−２】
0006336598.tif 000164
【表２−３】
0006336598.tif 000165
【０３０３】
実施例８３
ＫＤＭ５Ａデメチラーゼ活性に対する試験化合物の阻害効果の評価
ＫＤＭ５Ａデメチラーゼアッセイ（質量分析アッセイ−Ａ）
Ｆｌａｇタグを付加した全長組換えＫＤＭ５Ａタンパク質をＳｆ９昆虫細胞から精製した。脱メチル化反応緩衝液は、５０ｍＭトリスＣｌ（ｐＨ７．４）、０．０１％トリトンＸ−１００、０．０２５ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、１ｍＭアスコビル酸塩（カタログ番号Ａ４０３４、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、２ｍＭ  ＴＣＥＰ（カタログ番号Ｄ９７７９、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、２．０μＭ  α−ケトグルタル酸塩（番号Ｋ２０１０、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）及び５０μＭ  Ｆｅ２（ＮＨ４）２（ＳＯ４）２（カタログ番号Ｆ１５４３、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有していた。２５μＬの脱メチル化反応系において、２０ｎＭの組換えＫＤＭ５Ａを上記の緩衝液中で化合物と共に１０分間インキュベートし、次いで２．０のα−ケトグルタル酸塩（番号Ｋ２０１０、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、４．０μＭビオチン化Ｈ３Ｋ９ｍｅ１ペプチド（１〜２１アミノ酸）及びＦｅ２（ＮＨ４）２（ＳＯ４）２を添加して、反応を開始した（すべての試薬濃度は最終的な試薬濃度である）。反応物を室温で３０分間インキュベートし、次いで等体積の１％ギ酸の添加によってクエンチした。終了後に、プレートを密封し分析のために−８０℃で凍結した。
【０３０４】
ＫＤＭ５Ａデメチラーゼアッセイ（ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ−Ｂ）
Ｆｌａｇタグを付加した全長組換えＫＤＭ５Ａタンパク質をＳｆ９昆虫細胞から精製した。脱メチル化反応緩衝液は、５０ｍＭトリスＣｌ（ｐＨ７．４）、０．０１％トリトンＸ−１００、０．０２５ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、１ｍＭアスコビル酸塩、２ｍＭ  ＴＣＥＰ、３．０μＭ  α−ケトグルタル酸塩及び５０μＭ  Ｆｅ２（ＮＨ４）２（ＳＯ４）２を含有していた。１０μＬの脱メチル化反応系において、２ｎＭの組換えＫＤＭ５Ａを３８４ウェルのＰｒｏｘｉ  Ｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｃｏｒｐ．）中で上記の緩衝液（Ｖｔ５μＬ）中で化合物と共に１５分間インキュベートし、次いで０．１μＭビオチン化Ｈ３Ｋ９ｍｅ１ペプチド（１〜２１アミノ酸、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ、Ｖｔ５μＬ）を添加して、反応（Ｖｔ１０μＬ）を開始した（すべてのタンパク質／試薬濃度は最終的な濃度である）。反応物を室温で２５分間インキュベートし、次いで５μＬの検出試薬の添加によってクエンチした（０．３ｍＭ  ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１５０ｎＭ  ＳＡ−ＳｕｒｅｌｉｇｈｔＡＰＣ、及び１．５ｎＭ  Ｅｕ（Ｗ１０２４）−Ｋ３Ｋ４Ｍｅ１／２抗体（ＴＲ−ＦＲＥＴ試薬、両方ともＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を添加した上述の緩衝液）。１時間インキュベート後に、アッセイは、レーザー源及び適切なフィルターを装備したＰｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒのＥｎｖｉｓｉｏｎで読み取った。ＩＣ５０を、標準的な用量−応答等式、ならびに最大（阻害はない）及び最小（酵素がないか、または酵素がクエンチされた）の対照との比較を使用して、計算した。
【０３０５】
ＫＤＭ５Ａデメチラーゼアッセイ（ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ−Ｃ）
Ｆｌａｇタグを付加した全長組換えＫＤＭ５Ａタンパク質をＳｆ９昆虫細胞から精製した。脱メチル化反応緩衝液は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、０．０１％トリトンＸ−１００、０．５ｍＭアスコビル酸塩、２ｍＭ  ＤＴＴ、１μＭ  α−ケトグルタル酸塩及び１００μＭ  Ｆｅ２（ＮＨ４）２（ＳＯ４）２を含有していた。１０μＬの脱メチル化反応系において、２ｎＭの組換えＫＤＭ５Ａを３８４ウェルのＰｒｏｘｉ  Ｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｃｏｒｐ．）中で上記の緩衝液（Ｖｔ５μＬ）中の化合物へ添加し、次いで０．１μＭビオチン化Ｈ３Ｋ９ｍｅ１ペプチド（１〜２１アミノ酸、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ、Ｖｔ５μＬ）を添加して、反応（Ｖｔ１０μＬ）を開始した（すべてのタンパク質／試薬濃度は最終的な濃度である）。反応物を室温で３０分間インキュベートし、次いで５μＬの停止緩衝液（３ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０ｍＭトリスＣｌ（ｐＨ７．５）、０．０１％トリトンＸ−１００、０．０１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ）の添加によってクエンチし、続いて５μＬの検出試薬（ＥＤＴＡなしだが２００ｎＭ  ＳＡ−ＸＬ６６５（ＣｉｓＢｉｏ）及び２ｎＭ  Ｅｕ（Ｗ１０２４）−抗Ｈ３Ｋ４Ｍｅ１−２抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を添加した上述の緩衝液）を添加した。３０分間のインキュベート後に、アッセイは適切なフィルターを装備したＰｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒのＥｎｖｉｓｉｏｎで読み取った。ＩＣ５０を、標準的な用量−応答等式、ならびに最大（阻害はない）及び最小（酵素がないか、または酵素がクエンチされた）の対照との比較を使用して、計算した。
【０３０６】
実施例８３からの代表的な化合物についてのデータを以下の表中で提供する（μＭで）。
【表３−１】
0006336598.tif 000166
【表３−２】
0006336598.tif 000167
【表３−３】
0006336598.tif 000168
【表３−４】
0006336598.tif 000169
【表３−５】
0006336598.tif 000170
【表３−６】
0006336598.tif 000171
【表３−７】
0006336598.tif 000172
【表３−８】
0006336598.tif 000173
【表３−９】
0006336598.tif 000174
【表３−１０】
0006336598.tif 000175
【表３−１１】
0006336598.tif 000176
【表３−１２】
0006336598.tif 000177
【表３−１３】
0006336598.tif 000178
【表３−１４】
0006336598.tif 000179
【表３−１５】
0006336598.tif 000180
【表３−１６】
0006336598.tif 000181
【表３−１７】
0006336598.tif 000182
【表３−１８】
0006336598.tif 000183
【０３０７】
多数の実施形態が記述されているが、これらの実施例を改変して、本明細書において記述される化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供することができる。したがって、本発明の範囲は、一例として代表される特定の実施形態によってではなく、添付の項目によって定義されるべきである。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物
【化１５７】
0006336598.tif 000184
またはその薬学的に許容される塩の使用であって、式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ＝ＮＯＲａ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、そこでＲ１及びＲ２の各々のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｘにより独立して随意に置換され；そこでＲ１及びＲ２はそれぞれＨではないか；またはＲ１及びＲ２は、それらが結合されている原子と一緒になって、４員、５員、６員、７員、もしくは８員のカルボシクリルを形成し、そのカルボシクリルは１つまたは複数の基Ｒｘにより随意に置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、トリフルオロメチル、３〜６員カルボシクリル、３〜６員ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＲｆ、−ＳＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＣＮまたは−ＮＯ２であり、そこで該アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、Ｃ１−３アルコキシ及びＣ１−３アルキルから独立して選択される１つまたは複数の基と随意に置換され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−Ｎ（Ｒｇ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒｇ））Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｃ＝ＮＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒｇ））Ｎ（Ｒｇ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２であり、そこでＲ４の各々のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｘにより随意に置換され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルであり、そこで各々のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、オキソ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲｍＲｍ、−ＯＲｍ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｍ及び−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｍから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換されるか；またはＲ５及びＲ２は、それらが結合されている原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し；
各々のＲａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから独立して選択され、そこで各々のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｘにより随意に置換され；
各々のＲｆは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、３〜６員カルボシクリル及び３〜６員のヘテロシクリルから独立して選択されるか；または２つのＲｆ基はそれらが結合されている窒素と一緒に３〜６員のヘテロ環を形成し；
各々のＲｇは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８カルボシクリル及びヘテロシクリルから独立して選択され、そこで各々のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８カルボシクリル及びヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｘにより随意に置換されるか；または２つのＲｇ基は、それらが結合されている窒素と一緒に３〜６員のヘテロ環を形成し；
各々のＲｍは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボシクリル、Ｃ１−６アルカノイル、フェニル及びベンジルから独立して選択され、そこで任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボシクリル、Ｃ１−６アルカノイル、フェニルまたはベンジルは、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲｙＲｚ及び−ＯＲｗから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換されるか；または２つのＲｍ基は、それらが結合されている窒素と一緒に３〜６員のヘテロ環を形成し；
Ａは単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環であり、前記単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環はＲ４により置換され、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、−ＣＯ２Ｒｔ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｔ、−Ｎ（Ｒｔ）２及びカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基によっても随意に置換され；
各々のＲｔは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８カルボシクリル及びヘテロシクリルから独立して選択され、そこで各々のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８カルボシクリル及びヘテロシクリルは、１つまたは複数の基Ｒｘにより随意に置換されるか；または２つのＲｔ基は、それらが結合されている窒素と一緒に３〜６員のヘテロ環を形成し；
各々のＲｖは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルであり、そこで各々のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ６アルキル（それはオキソ及びハロから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換される）から独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換されるか；または２つのＲｖは、それらが結合されている窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ及びＣ１−３アルキル（それはオキソ及びハロから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換される）から独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換され；
各々のＲｗは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、フェニル、ベンジル及びフェネチルから独立して選択され；
各々のＲｘは、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＶ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、及び−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２から独立して選択され、そこで任意のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル及びカルボシクリルは、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＶ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｖ−Ｎ（Ｒｖ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ及びＣ１−６アルキル（それはオキソ及びハロから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換される）から独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換され；
各々のＲｙ及びＲｚは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル及びフェネチルから独立して選択されるか、またはＲｙ及びＲｚはそれらが結合されている窒素と一緒にヘテロシクリルを形成する；
増殖性障害の予防的または治療法的な治療のための、前記使用。
（項目２）
前記治療が細胞毒性剤または放射線の投与を更に含む、項目１に記載の使用。
（項目３）
前記細胞毒性剤が放射性同位体または化学療法剤である、項目２に記載の使用。
（項目４）
前記細胞毒性剤が化学療法剤である、項目２に記載の使用。
（項目５）
前記化学療法剤がタキサンである、項目４に記載の使用。
（項目６）
前記タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、項目５に記載の使用。
（項目７）
前記化学療法剤が白金剤である、項目３に記載の使用。
（項目８）
前記細胞毒性剤が、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａの阻害剤、脂肪酸生合成の阻害剤、細胞周期シグナリング阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤ならびに癌代謝の阻害剤から選択される、項目２に記載の使用。
（項目９）
前記化学療法剤がＥＧＦＲのアンタゴニストである、項目４に記載の使用。
（項目１０）
前記ＥＧＦＲのアンタゴニストがＮ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンまたはその薬学的に許容される塩（例えばエルロチニブ）である、項目９に記載の使用。
（項目１１）
前記化学療法剤がＲＡＦ阻害剤である、項目４に記載の使用。
（項目１２）
前記ＲＡＦ阻害剤がＢＲＡＦ阻害剤及び／またはＣＲＡＦ阻害剤である、項目１１に記載の使用。
（項目１３）
前記ＲＡＦ阻害剤がベムラフェニブである、項目１１に記載の使用。
（項目１４）
前記化学療法剤がＰＩ３Ｋ阻害剤である、項目４に記載の使用。
（項目１５）
前記増殖性障害が、肺癌、黒色腫、結腸直腸癌、膵臓癌または乳癌である、項目１〜１４のいずれか一項に記載の使用。
（項目１６）
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ＝ＮＯＲａ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、そこでＲ１及びＲ２の各々のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルが、１つまたは複数の基Ｒｘにより独立して随意に置換される、項目１〜１５のいずれか一項に記載の使用。
（項目１７）
Ｒ１が、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ＝ＮＯＲａ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、そこでＲ１及びＲ２の各々のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルが、１つまたは複数の基Ｒｘにより独立して随意に置換される、項目１〜１５のいずれか一項に記載の使用。
（項目１８）
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合されている原子と一緒になって、４員、５員、６員、７員、または８員のカルボシクリルを形成する、項目１〜１５のいずれか一項に記載の使用。
（項目１９）
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ハロ、−ＣＮであり、そこで任意のＣ１−６アルキルまたはカルボシクリルが、カルボシクリル、ハロ、−ＣＮ及び−Ｏ−Ｒｖから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換される、項目１〜１５のいずれか一項に記載の使用。
（項目２０）
Ｒ１が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、フルオロ、クロロもしくはシアノであるか；またはＲ１及びＲ２が、それらが結合されている原子と一緒になって５員カルボシクリルを形成する、項目１〜１５のいずれか一項に記載の使用。
（項目２１）
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ＝ＮＯＲａ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、そこでＲ１及びＲ２の各々のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルが、１つまたは複数の基Ｒｘにより独立して随意に置換される、項目１〜２０のいずれか一項に記載の使用。
（項目２２）
Ｒ２が、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ＝ＮＯＲａ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒａ））Ｎ（Ｒａ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、そこでＲ１及びＲ２の各々のＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルが、１つまたは複数の基Ｒｘにより独立して随意に置換される、項目１〜２０のいずれか一項に記載の使用。
（項目２３）
Ｒ２がＨ、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり、そこで各々のＣ１−６アルキルは、−Ｏ−Ｒｖから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換される、項目１〜２０のいずれか一項に記載の使用。
（項目２４）
Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチルもしくはフェニルであるか；またはＲ１及びＲ２が、それらが結合されている原子と一緒になって５員カルボシクリルを形成する、項目１〜２０のいずれか一項に記載の使用。
（項目２５）
Ｒ３がＨである、項目１〜２４のいずれか一項に記載の使用。
（項目２６）
Ｒ３が、Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、３〜６員のカルボシクリル、３〜６員のヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシル、−ＯＲｆ、−ＳＨ、−ＳＲｆ、−Ｎ（Ｒｆ）２、−ＣＮまたは−ＮＯ２である、項目１〜２４のいずれか一項に記載の使用。
（項目２７）
Ａが５員または６員の単環式ヘテロアリール環であり、前記５員または６員の単環式ヘテロアリール環がＲ４により置換され、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、−ＣＯ２Ｒｔ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｔ、−Ｎ（Ｒｔ）２及びカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基によっても随意に置換される、項目１〜２６のいずれか一項に記載の使用。
（項目２８）
Ａが９員または１０員の二環式ヘテロアリール環であり、前記９員または１０員の二環式ヘテロアリール環がＲ４により置換され、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、−ＣＯ２Ｒｔ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｔ、−Ｎ（Ｒｔ）２及びカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基によっても随意に置換される、項目１〜２６のいずれか一項に記載の使用。
（項目２９）
Ａが１、２、３または４つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環であり、前記５員ヘテロアリール環がＲ４により置換され、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、−ＣＯ２Ｒｔ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｔ、−Ｎ（Ｒｔ）２及びカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基によっても随意に置換される、項目１〜２６のいずれか一項に記載の使用。
（項目３０）
Ａが１、２、３または４つの窒素原子を含む５員ヘテロアリール環であり、その環がＲ４により置換され、その環が、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、−ＣＯ２Ｒｔ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｔ、−Ｎ（Ｒｔ）２及びカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基によっても随意に置換される、項目１〜２６のいずれか一項に記載の使用。
（項目３１）
Ａが１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環であり、その環がＲ４により置換され、その環が、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、−ＣＯ２Ｒｔ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｔ、−Ｎ（Ｒｔ）２及びカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基によっても随意に置換される、項目１〜２６のいずれか一項に記載の使用。
（項目３２）
Ａが２つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環であり、その環がＲ４により置換され、その環が、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、−ＣＯ２Ｒｔ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｔ、−Ｎ（Ｒｔ）２及びカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基によっても随意に置換される、項目１〜２６のいずれか一項に記載の使用。
（項目３３）
Ａが３つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環であり、その環がＲ４により置換され、その環が、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲｔ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、−ＣＯ２Ｒｔ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｔ、−Ｎ（Ｒｔ）２及びカルボシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基によっても随意に置換される、項目１〜２６のいずれか一項に記載の使用。
（項目３４）
Ａが、ピラゾール環、イミダゾール環、オキサジアゾール環またはイソオキサゾール環であり、そのピラゾール環、イミダゾール環、オキサジアゾール環またはイソオキサゾール環が、Ｒ４により置換され、そのピラゾール環、イミダゾール環、オキサジアゾール環またはイソオキサゾール環が、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボシクリル及び−Ｎ（Ｒｔ）２から独立して選択される１つまたは複数の基によっても随意に置換される、項目１〜２６のいずれか一項に記載の使用。
（項目３５）
Ａがピラゾール環であり、前記ピラゾール環がＲ４により置換され、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−８カルボシクリル及び−Ｎ（Ｒｔ）２から独立して選択される１つまたは複数の基によっても随意に置換される、項目１〜２６のいずれか一項に記載の使用。
（項目３６）
Ａがイミダゾール環であり、前記イミダゾール環がＲ４により置換され、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−８カルボシクリル及び−Ｎ（Ｒｔ）２から独立して選択される１つまたは複数の基によっても随意に置換される、項目１〜２６のいずれか一項に記載の使用。
（項目３７）
Ａがオキサジアゾール環であり、前記オキサジアゾール環がＲ４により置換され、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−８カルボシクリル及び−Ｎ（Ｒｔ）２から独立して選択される１つまたは複数の基によっても随意に置換される、項目１〜２６のいずれか一項に記載の使用。
（項目３８）
Ａがイソオキサゾール環であり、前記イソオキサゾール環がＲ４により置換され、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ３−８カルボシクリル及び−Ｎ（Ｒｔ）２から独立して選択される１つまたは複数の基によっても随意に置換される、項目１〜２６のいずれか一項に記載の使用。
（項目３９）
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−ＣＯ２Ｒｇまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２であり、そこでＲ４の各々のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルが、１つまたは複数の基Ｒｘにより随意に置換される、項目１〜３８のいずれか一項に記載の使用。
（項目４０）
Ｒ４が１つまたは複数の基Ｒｘと随意に置換されるヘテロアリールである、項目１〜３９のいずれか一項に記載の使用。
（項目４１）
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｖ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、−Ｏ−Ｒｖ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｖ）２、及び−Ｎ（Ｒｖ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｖから独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換されるヘテロアリールである、項目１〜３９のいずれか一項に記載の使用。
（項目４２）
Ｒ４が、ピリミジン環、チアゾール環、ピリジン環、イソキノリン環またはピリダジン環であり、その環が、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ（ＲＶ）２、−Ｏ−Ｒｖ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｖ−から独立して選択される１つまたは複数の基により随意に置換される、項目１〜３９のいずれか一項に記載の使用。
（項目４３）
一緒になった−Ａ−Ｒ４が、
【化１５８】
0006336598.tif 000185
【化１５９】
0006336598.tif 000186
【化１６０】
0006336598.tif 000187
から選択される、項目１〜２６のいずれか一項に記載の使用。
（項目４４）
前記化合物が、
【化１６１】
0006336598.tif 000188
【化１６２】
0006336598.tif 000189
【化１６３】
0006336598.tif 000190
【化１６４】
0006336598.tif 000191
【化１６５】
0006336598.tif 000192
ならびにその薬学的に許容される塩から選択される、項目１に記載の使用。
（項目４５）
項目１〜４４のいずれか一項中で記述される式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、但し、
−Ａ−Ｒ４が、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピペリジノ−３−ピリジル、４−ヒドロキシ−３−ピリジル、４−メトキシ−３−ピリジル、４−モルホリノ−３−ピリジル、４−ピロリジノ−３−ピリジル、６−フルオロ−２−ピリジルであり、Ｒ３が水素、メチル、エチルまたはメトキシである場合、Ｒ１がＨではなく；
−Ａ−Ｒ４が２−チエニルであり、Ｒ３がトリフルオロメチルである場合、Ｒ１がＨではなく；
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合されている原子と一緒になって、５員カルボシクリルを形成し、−Ａ−Ｒ４が１−ナフチルである場合、Ｒ３がメチルではなく；
Ｒ１が２−ヒドロキシエチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルである場合、−Ａ−Ｒ４が６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−メチル−３−ピリジルではなく；
Ｒ１が３−チエニルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素である場合、−Ａ−Ｒ４が２−ピリジルまたは３−ピリジルではなく；
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が３−ニトロフェニルまたは２，３，４，５−テトラフルオロフェニルであり、Ｒ３がトリフルオロメチルである場合、−Ａ−Ｒ４が２−チエニルではなく；
Ｒ３がメチルチオである場合、−Ａ−Ｒ４が、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、フェニル、３，４−メチレンジオキシフェニルまたは２−チエニルにより置換された１，２，４−オキサジアゾール−５−イルではなく；
Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、−Ａ−Ｒ４は３−チエニルである場合、Ｒ１が、フェニル、３−チエニル、２−チエニル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルではない、前記化合物またはその塩。
（項目４６）
項目１〜４５のいずれか一項中で記述される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助剤、担体またはベヒクルを含む、組成物。
（項目４７）
追加の治療剤と組み合わせた、項目４６に記載の組成物。
（項目４８）
前記追加の治療剤が化学療法剤である、項目４７に記載の組成物。
（項目４９）
個体における細胞毒性剤を含む癌治療の有効性を増加させる方法であって、（ａ）効果的な量の項目１〜４５のいずれか一項中で記述される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と（ｂ）効果的な量の前記細胞毒性剤とを前記個体へ投与することを含む、前記方法。
（項目５０）
細胞毒性剤への耐性を発達させる可能性が増加した癌に罹患した個体を治療する方法であって、（ａ）効果的な量の項目１〜４５のいずれか一項中で記述される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と（ｂ）効果的な量の前記細胞毒性剤とを前記個体へ投与することを含む、前記方法。
（項目５１）
個体における癌を治療する方法であって、（ａ）項目１〜４５のいずれか一項中で記述される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と（ｂ）細胞毒性剤とを前記個体へ投与することを含む、前記方法。
（項目５２）
項目１〜４５のいずれか一項中で記述される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩及び前記細胞毒性剤のそれぞれの量が、前記細胞毒性剤への癌感受性の期間の増加及び／または細胞耐性の発達の遅延に効果的である、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
個体における細胞毒性剤を含む癌治療の有効性を増加させる方法であって、効果的な量の項目１〜４５のいずれか一項中で記述される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記個体へ投与することを含む、前記方法。
（項目５４）
個体における癌を治療する方法であって、癌治療が、（ａ）効果的な量の項目１〜４５のいずれか一項中で記述される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と（ｂ）細胞毒性剤とを前記個体へ投与することを含み、前記癌治療が、項目１〜４５のいずれか一項中で記述される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（の非存在下において）なしで効果的な量の前記細胞毒性剤を投与することを含む標準的な治療と比較して、増加した有効性を有する、前記方法。
（項目５５）
個体における細胞毒性剤へ耐性のある癌の発達を防止及び／またはを遅延させる方法であって、効果的な量の項目１〜４５のいずれか一項中で記述される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記個体へ投与することを含む、前記方法。
（項目５６）
癌に罹患した個体における細胞毒性剤への感受性を増加させる方法であって、効果的な量の項目１〜４５のいずれか一項中で記述される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記個体へ投与することを含む、前記方法。
（項目５７）
癌に罹患した個体における癌療法剤の感受性の期間を延長する方法であって、効果的な量の項目１〜４５のいずれか一項中で記述される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記個体へ投与することを含む、前記方法。
（項目５８）
癌に罹患した個体における癌療法への応答の継続期間を延長する方法であって、効果的な量の項目１〜４５のいずれか一項中で記述される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記個体へ投与することを含む、前記方法。
（項目５９）
前記方法が、（ｂ）効果的な量の前記細胞毒性剤を前記個体へ投与することを更に含む、項目５２、５３、５５及び５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目６０）
前記細胞毒性剤が化学療法剤である、項目４９〜５６または５９のいずれか一項に記載の方法。
（項目６１）
前記化学療法剤がタキサンである、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
前記タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記化学療法剤が白金剤である、項目６０に記載の方法。
（項目６４）
前記細胞毒性剤が、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法薬剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａの阻害剤；脂肪酸生合成の阻害剤、細胞周期シグナリング阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤ならびに癌代謝の阻害剤から選択される、項目４９〜５６または５９のいずれか一項に記載の方法。
（項目６５）
前記化学療法剤がＥＧＦＲのアンタゴニストである、項目６０の方法。
（項目６６）
前記ＥＧＦＲのアンタゴニストが、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンまたはその薬学的に許容される塩（例えばエルロチニブ）である、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記化学療法剤がＲＡＦ阻害剤である、項目６０に記載の方法。
（項目６８）
前記ＲＡＦ阻害剤がＢＲＡＦ阻害剤及び／またはＣＲＡＦ阻害剤である、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記ＲＡＦ阻害剤がベムラフェニブである、項目６７に記載の方法。
（項目７０）
前記化学療法剤がＰＩ３Ｋ阻害剤である、項目６０に記載の方法。
（項目７１）
個体における増殖性障害を治療する方法であって、効果的な量の項目１〜４５のいずれか一項中で記述される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記個体へ投与することを含む、前記方法。
（項目７２）
前記癌が、肺癌、黒色腫、結腸直腸癌、膵臓癌及び／または乳癌である、項目４９〜７０のいずれか一項に記載の方法。
（項目７３）
前記増殖性障害が、肺癌、黒色腫、結腸直腸癌、膵臓癌及び／または乳癌である、項目７１に記載の方法。