(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物である、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物の結晶。
【請求項３】
前記結晶の形態が、１２．６°におけるピーク、ならびに２４．８°、２５．５°、８．１°、６．６°、１２．３°、および１６．３°（２θ＋／−０．２°）における１つまたは複数のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫａ線、λ＝１．５４０６０Å）によって特徴付けられる、請求項２に記載の結晶。
【請求項４】
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物および１種または複数の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５】
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物の結晶および１種または複数の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項６】
前記結晶の形態が、１２．６°における第１のピーク、ならびに２４．８°、２５．５°、８．１°、６．６°、１２．３°、および１６．３°（２θ＋／−０．２°）における１つまたは複数のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫａ線、λ＝１．５４０６０Å）によって特徴付けられる、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
がんの治療における使用のための５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物である化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物の結晶。
【請求項９】
前記結晶の形態が、１２．６°におけるピーク、ならびに２４．８°、２５．５°、８．１°、６．６°、１２．３°、および１６．３°（２θ＋／−０．２°）における１つまたは複数のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫａ線、λ＝１．５４０６０Å）によって特徴付けられる、請求項８に記載の結晶。
【請求項１０】
請求項７に記載の化合物または請求項８もしくは９に記載の結晶を含む医薬組成物であって、前記化合物または結晶が、１種または複数の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と共に用いられる、医薬組成物。
【請求項１１】
前記化合物または結晶が、電離放射線との同時、別々、または逐次併用において用いられる、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記化合物または結晶が、１種または複数の化学療法剤との同時、別々、または逐次併用において用いられる、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記化合物または結晶が、５−フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ドキソルビシン、エトポシド、セツキシマブ、シスプラチン、タキソール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される化学療法剤との同時、別々、または逐次併用において用いられる、請求項１０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チェックポイントキナーゼ１（これ以降、Ｃｈｋ１）およびチェックポイントキナーゼ２（これ以降、Ｃｈｋ２）を阻害し、がん、具体的にはデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）複製、染色体分離、または細胞分裂における欠損によって特徴付けられるものを治療するために有用である、５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳類の細胞において、Ｃｈｋ１は、これに限らないが、電離放射線（ＩＲ）、紫外（ＵＶ）光、およびヒドロキシ尿素を含めた、ＤＮＡ損傷を引き起こす薬剤への反応においてリン酸化および活性化される。Ｃｈｋ１リン酸化は、Ｓ期および／またはＧ２／Ｍにおける細胞停止に繋がり得る。ＤＮＡ損傷は、細胞周期停止も促進し得るＣｈｋ２の活性化ももたらし得る。
【０００３】
ＤＮＡ損傷修復におけるＣｈｋ１およびＣｈｋ２の役割が理由で、Ｃｈｋ１／２の阻害剤は、がんの治療における使用について関心を得ている。特許文献１は、例えば、Ｃｈｋ１／２阻害剤５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル、５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルギ酸塩、５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル二水素塩化物塩、５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルメタンスルホン酸塩、および５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルメタンスルホン酸一水和物塩を開示している。
【０００４】
しかしながら、Ｃｈｋ１／２を阻害するだけではなく、商用化を促進し、患者のために投薬経験を改善する特性を有するアミノピラゾール化合物の必要性がまだある。例えば、一部のアミノピラゾール化合物は、製剤における場合に経時的な物理変化を受ける。こうした変化は、有効性の潜在的な減少に繋がる、製剤中の有効成分の量を減少し得る。他は、溶解性が乏しく、可溶化剤を必要とし、および／または適切な投薬のためのバイアルの数を増加し得る。これらのアミノピラゾール化合物の一部の製剤は、高レベルの不純物、固体状態における二量化、および／またはかなり大きい粒径ももたらし得る。他は、完成した生成物の品質に対するリスクを増加する、より長い凍結乾燥時間を必要とし得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第８３１４１０８号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、Ｃｈｋ１／２を阻害し、以前開示されたアミノピラゾール化合物に勝るいくつかの利点を提供するアミノピラゾール化合物の新規の、薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０００７】
本発明は、５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物である化合物を提供する。本発明は、単離の５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物も提供する。
【０００８】
本発明は、結晶形態の５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物を提供する。本発明は、１２．６におけるピーク、ならびに２４．８、２５．５、８．１、６．６、１２．３、および１６．３（２θ＋／−０．２°）における１つまたは複数のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫａ線、λ＝１．５４０６０Å）によって特徴付けられる結晶形態の５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物も提供する。
【０００９】
本発明は、５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物および薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤のうちの１種または複数を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明は、それを必要とする患者に有効量の５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物を投与することを含む、がんを治療する方法を提供する。さらに、本発明は、それを必要とする患者に有効量の５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物および電離放射線を投与することを含む、がんを治療する方法も提供する。本発明は、それを必要とする患者に有効量の５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物および１種または複数の化学療法剤を投与することを含む、がんを治療する方法を提供する。本発明は、それを必要とする患者に有効量の５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物、１種または複数の化学療法剤、および電離放射線を投与することを含む、がんを治療する方法を提供する。
【００１１】
本発明は、がんの治療のための薬物の製造のための５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物の使用を提供する。さらに、本発明は、がんの治療のための薬物の製造のための５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物の使用であって、前記治療が、電離放射線との併用療法を含む、使用も提供する。本発明は、併用療法によるがんの治療のための薬物の製造のための５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物の使用であって、前記併用療法治療が、同一の患者への前記薬物の投与および１種または複数の他の化学療法剤の投与を含む、使用を提供する。本発明は、併用療法によるがんの治療のための薬物の製造のための５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物の使用であって、前記併用療法治療が、同一の患者への前記薬物の投与ならびに１種または複数の他の化学療法剤および電離放射線の投与を含む、使用を提供する。
【００１２】
本発明は、療法における使用のための５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物を提供する。本発明は、がんの治療における使用のための５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物も提供する。さらに、本発明は、がんの治療における電離放射線との同時、別々、または逐次併用における使用のための５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物も提供する。さらに、本発明は、がんの治療における１種または複数の化学療法剤との同時、別々、または逐次併用における使用のための５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物を提供する。さらに、本発明は、療法における電離放射線との同時、別々、または逐次併用における使用のための５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物も提供する。さらに、本発明は、療法のための１種または複数の化学療法剤との同時、別々、または逐次併用における使用のための５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物を提供する。さらに、本発明は、療法のための１種または複数の化学療法剤および電離放射線との同時、別々、または逐次併用における使用のための５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物を提供する。
【００１３】
本発明は、がんの治療のための薬物の製造のための５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物の使用であって、薬物が、電離放射線と同時に、別々にまたは逐次的に投与される、使用を提供する。
【００１４】
本発明は、がんの治療のための薬物の製造のための５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物の使用であって、薬物が、１種または複数の化学療法剤も含むあるいは１種または複数の化学療法剤と同時に、別々にまたは逐次的に投与される、使用を提供する。
【００１５】
本発明は、がんの治療のための薬物の製造のための５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物の使用であって、薬物が、電離放射線および１種または複数の化学療法剤と同時に、別々にまたは逐次的に投与される、使用を提供する。
【００１６】
本発明は、がんの治療における電離放射線との同時、別々または逐次併用における使用のための５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物を提供する。
【００１７】
本発明は、がんの治療における１種または複数の化学療法剤との同時、別々または逐次併用における使用のための５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物を提供する。
【００１８】
本発明は、がんの治療における１種または複数の化学療法剤および電離放射線との同時、別々または逐次併用における使用のための５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物を提供する。
【００１９】
本発明は、薬学的に許容可能な担体および場合によっては他の治療成分と共に５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物を含む医薬組成物を提供する。
【００２０】
さらに、本発明は、化学療法剤が、５−フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、メトトレキサート、ペメトレキセド、セツキシマブ、ドキソルビシン、エトポシド、シスプラチン、タキソール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、本明細書に述べるような方法および使用の好ましい実施形態を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本明細書に述べられた方法および使用の好ましい実施形態は、膀胱がん、結腸がん、胃がん、肝臓がん、肺がん、乳がん、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、中皮腫、腎臓がん、肛門がん、頭頸部がん、小細胞肺がん、および子宮がんからなる群から選択されるがんである。
【００２２】
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物は、互変異性型として存在し得る。互変異性型が存在する場合、それぞれの形態およびそれらの混合物が、本発明において企図される。
【化１】
0006340485.tif 000002
【００２３】
本明細書で使用する場合、「患者」と言う語は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物を指す。より詳細には、「患者」と言う語は、ヒトを指す。
【００２４】
「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」（または治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」）と言う語は、症状、障害、状態、または疾患の進行または重症度を、遅らせる、妨げる、抑える、制御する、軽減する、または反転させることを含むプロセスを指す。
【００２５】
本明細書で使用する場合、「有効量」と言う語は、患者への単回または多回投与で、診断または治療の下で患者における所望の効果を提供する、単独あるいは電離放射線または化学療法剤と併用の、本明細書に述べる、本発明の化合物の量または投薬量を指す。有効量は、哺乳動物の種；そのサイズ、年齢、および全体的な健康；必要な場合、他の薬剤の同時投与；関与する特有の疾患；疾患の程度または重症度；個々の患者の反応；投与された特定の化合物；投与方法；投与された調製物の生物学的利用能特性；選択された用法；任意の併用薬の使用；および他の関連する状況などのいくつかの要因を考慮することにより、当業者としての、主治診断医によって容易に決定され得る。いかなる方法においても本発明を限定するものとしては解釈されないが、２０〜１５０ｍｇ／ｍ２は、本明細書に述べる化合物の有効量を表す。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「併用療法」と言う語は、本発明の化合物および化学療法剤（１種または複数）の別々、同時、または逐次的な投与、本発明の化合物および電離放射線の別々、同時、または逐次的な投与、ならびに本発明の化合物、１種または複数の化学療法剤、および電離放射線の別々、同時、または逐次的な投与を指す。
【００２７】
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物は、医薬組成物の一部として投与のために製剤してよい。したがって、医薬組成物は、５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物ならびに以下のうちの１種または複数を含んでいてよい：薬学的に許容可能な担体、賦形剤、および希釈剤。医薬組成物およびそれらの調製のための方法の例は、当技術分野においてよく知られている。（例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら編、第２２編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２０１２年）を参照されたい。）
【００２８】
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物は、経口および非経口経路を含めた、それを生物が利用可能なものにする、任意の経路によって投与してよい。例えば、５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物は、経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮的、局所的、鼻腔内、直腸、口腔、などで投与してよい。あるいは、５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物は、注入によって投与してよい。ＩＶ注入は、好ましい投与経路である。
【００２９】
本明細書に述べる反応は、通常のガラス製品を用いることによる当業者に既知の標準的技術によって実行してよいが、オートクレーブ圧力チャンバーを用いてもよい。これらの反応は、試験生産および／またはこうした変換のために設計された設備を用いる生産規模で実行してもよい。さらに、記載されたこれらの反応のそれぞれは、バッチプロセス、フロー反応方法論（ｆｌｏｗ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ）、または本明細書に述べるように実行してよい。「バッチプロセス」は、原料が、反応器または容器内で組み合わされかつ生成物が、反応の終わりに取り出されるプロセスを意味する。「連続的加工」または「フロー反応」は、原料の連続的な流入および生成物の流出があるプロセスを指す。こうした連続的加工は、最終生成物が、最初の出発原料から開始する操作の完全に連続的な手順によって合成され得るプラットホームを可能にする。いくつかの例では、最終生成物の生産は、バッチおよびフロー加工の組み合わせを用いて合成され得る。
【００３０】
以下の調製に記載されている特定の中間体は、１つまたは複数の窒素保護基を含有し得る。保護基は、実行される特定の反応条件および特定の変換に応じて当業者に認められるように変更してよいことが理解される。保護および脱保護条件は、当業者に良く知られておりかつ文献に記載されている（例えば、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第５編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．２０１４年を参照されたい）。
【００３１】
当業者は、５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルメタンスルホン酸一水和物が、代わりに２−ピラジンカルボニトリル、５−［［５−［２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ］モノメシル酸塩一水和物と呼ばれ得ることを理解するであろう。
【００３２】
個々の異性体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体は、選択的結晶化技術またはキラルクロマトグラフィーなどの方法によって、本発明の化合物の合成における任意の都合のよい点で当業者によって分離または分解され得る（例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓら「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９８１年、およびＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９４年を参照されたい）。
【００３３】
特定の略語は、以下のように定義される：「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドを指し、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを指し、「ｅｑｖ」は、当量を指し、「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを指し、「Ｋ３ＥＤＴＡ」は、カリウムエチレンジアミン四酢酸を指し、「メタンスルホン酸」は、メシル酸塩またはモノメシル酸塩を指し、「ＭＴＢＥ」は、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを指し、「ｎ−ＰｒＯＨ」は、ｎ−プロパノールまたはｎ−プロピルアルコールを指し、「ＰＴＦＥ」は、ポリテトラフルオロエチレンを指し、「ＰＶＤＥ」は、フッ化ポリビニリデンを指し、「Ｑ」は、流速を指し、「ｑ．ｓ．」は、適量を指し、「ＲＰ」は、逆相を指し、「（Ｓ）−乳酸塩」は、（Ｌ）−乳酸塩または（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を指し、「τ」は、滞留時間または分離量の試薬が槽内で費やす時間の平均量であり、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を指し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを指し、「Ｖ」は、反応器の容積を指し、「ＸＰＲＤ」は、粉末Ｘ線回折を指す。
【００３４】
本発明の化合物は、その一部が、下記のスキーム、調製、および実施例において例示される、当業者に既知の種々の手順によって調製してよい。当業者は、記述された経路のそれぞれのための特有の合成ステップは、本発明の化合物を調製するために、異なる方法において、または異なるスキームからのステップと共に組み合わせてよいことを認識する。生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、ろ過、研和、および結晶化を含めた、当技術分野においてよく知られている従来の方法によって回収してよい。試薬および出発原料は、当業者にとって容易に入手可能である。以下のスキーム、調製および実施例は、本発明をさらに例示する。
【実施例】
【００３５】
バッチ加工
【化２】
0006340485.tif 000003
【００３６】
連続フロー加工
【化３】
0006340485.tif 000004
【００３７】
以下の調製および実施例は、本発明をさらに例示し、本発明の化合物の典型的な合成を表す。
【００３８】
調製１
（Ｅ）−（３−（２−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−３−メトキシフェノキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４】
0006340485.tif 000005
１−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）エタン−１−オン（７９．６ｋｇ、４７９ｍｏｌ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミノ（７１．７ｋｇ、６０３．５４ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２６ｋｇ）と組み合わせる。８５〜９０℃に１２時間加熱する。中間体（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（融点８４．７４℃）を含有する反応混合物を、周囲温度に冷却して無水リン酸カリウム（１３６ｋｇ、６３７．０７ｍｏｌ）および（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４５ｋｇ、６０８．３３ｍｏｌ）を追加する。反応を周囲温度で１５時間撹拌する。混合物をろ過してろ過ケークをＭＴＢＥ（３×、４３３ｋｇ、３００ｋｇ、および３５０ｋｇ）で洗う。水（１３６ｋｇ）および塩化ナトリウム水溶液（２５％溶液、５５２ｋｇ）を、組み合わせたＭＴＢＥ有機溶液に追加する。有機相および水相を分離する。得られる水相を、ＭＴＢＥ（３０９ｋｇ）で逆抽出してＭＴＢＥ層を有機溶液に加える。塩化ナトリウム水溶液（２５％溶液、６６０ｋｇ）を、組み合わせた有機抽出物に加えて層を分離する。有機抽出物を、１，０４０ｋｇ〜１，２００ｋｇに濃縮して３０〜３５℃の水（４００ｋｇ）を残留物に追加する。周囲温度に冷却し物質をろ過によって湿性ケークとして収集して標記生成物を与える（２２８．３５ｋｇ、９０％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９．２２２７５（Ｍ＋１）。
【００３９】
調製２
（３−（２−（２−シアノアセチル）−３−メトキシフェノキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５】
0006340485.tif 000006
エタノール（１０４４ｋｇ）、ヒドロキシルアミノ塩酸塩（３０ｋｇ、４３１．７ｍｏｌ）、および（Ｅ）−（３−（２−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）−３−メトキシフェノキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２８．３５ｋｇ、水湿性固体（ｗｅｔ  ｗａｔｅｒ  ｓｏｌｉｄ）として７２％、４３４．９ｍｏｌ）を組み合わせて溶液を形成する。溶液を、３５〜４０℃に４〜６時間加熱する。反応を周囲温度に冷却して残留物に濃縮する。ＭＴＢＥ（３００ｋｇ）を残留物に加えて溶液を１６０ｋｇ〜２４０ｋｇに濃縮する。ＭＴＢＥ（２７０ｋｇ）を追加して溶液を濃縮する。ＭＴＢＥ（６３０ｋｇ）、水（３５８ｋｇ）、および塩化ナトリウム溶液（８０ｋｇ、２５％水性）を追加して周囲温度で２０分間撹拌する。混合物を３０分間置く。水性層を分離する。水（３６０ｋｇ）および塩化ナトリウム溶液（８２ｋｇ、２５％塩化ナトリウム）を、有機相に追加する。周囲温度で２０分間撹拌する。混合物を３０分間置く。水性部分を分離する。塩化ナトリウム溶液（４００ｋｇ、２５％水性）を、有機部分に追加する。周囲温度で２０分間撹拌する。混合物を周囲温度で３０分間置く。水性部分を分離する。有機部分を４０℃で１６０ｋｇ〜２４０ｋｇに濃縮する。エタノール（２９６ｋｇ）を、有機部分に加える。溶液を４０℃で１６０ｋｇから２４０ｋｇに濃縮して（３−（２−（イソオキサゾール−５−イル）−３−メトキシフェノキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの中間体を提供する。エタノール（１４３ｋｇ）および水（１６０ｋｇ）を、濃縮した溶液に追加する。４０℃で水酸化カリウム（３１．８ｋｇ）を追加する。エタノール（８０ｋｇ）を追加して温度を４５〜５０℃に調節する。４５〜５０℃で４〜６時間撹拌して４０℃で１６０ｋｇ〜２４０ｋｇに濃縮する。溶液の温度を２５から３５℃に維持しながら濃縮物（１６０ｋｇ）および酢酸（９．０ｋｇ）に水を滴下して加えｐＨを１０〜１２に調節する。溶液の温度を２５〜３５℃に維持しながら酢酸エチル（７７１ｋｇ）および酢酸を滴下して加えｐＨを５〜７に調節する。塩化ナトリウム溶液（１１８ｋｇ、２５％水溶液）を追加する。混合物を周囲温度で２０分間撹拌する。溶液を周囲温度で３０分間置く。水性部分を分離する。有機部分を３０〜３５℃に加熱する。水（３５８ｋｇ）を滴下して加える。温度を３０から３５℃に維持しながら溶液を２０分間撹拌する。混合物を３０分間置いて水性部分を分離する。有機部分を、塩化ナトリウム溶液（５８８ｋｇ、２５％水性）で洗い有機部分を、４０〜５０℃で４００ｋｇ〜４８０ｋｇに濃縮する。濃縮した溶液を５０℃に加熱して溶液を形成する。溶液を５０℃に維持しｎ−ヘプタン（４６９ｋｇ）を滴下して加える。溶液を５０℃で３時間撹拌した後に周囲温度にゆっくり冷却して生成物を結晶化させる。周囲温度で１５時間撹拌して結晶をろ過する。結晶を、エタノール／ｎ−ヘプタン（１：２、２５０ｋｇ）で洗って４５℃で２４時間乾燥し標記化合物（１３３．４ｋｇ、７９．９％）、融点１０４．２２℃を提供する。
【００４０】
実施例１
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物
【化６】
0006340485.tif 000007
（３−（２−（２−シアノアセチル）−３−メトキシフェノキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのＴＨＦ溶液（２２％）（１．０当量、これを１体積として定義する）を、ヒドラジン（３５％、１．５当量）、酢酸（氷状、１．０当量）、水（ＴＨＦ溶液に基づいて１体積）およびメタノール（ＴＨＦ溶液に基づいて２体積）と組み合わせる。これは、連続的な操作である。得られる混合物を、Ｖ／Ｑ＝７０分、タウ＝６０で１３０℃および１３７９ｋＰａに加熱する。溶液を、トルエン（４体積）、水（１体積）、および炭酸ナトリウム（１０％水溶液、１当量）で抽出する。トルエン層を単離してＤＭＳＯ（０．５体積）に加える。中間体化合物（３−（２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシフェノキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６．５９ｋｇ、９１％）の溶液、ｍｐ＝２４７．１７℃を１０日でＤＭＳＯ溶液（３体積の生成物）として収集する。２体積のＤＭＳＯ中のＮ−エチルモルホリン（１．２当量）および５−クロロピラジン−２−カルボニトリル（１．１５当量）を、８０℃、Ｖ／Ｑ＝３およびタウ＝１７０分間で周囲圧力で管型反応器において組み合わせる。生成物流をメタノール（２０体積）に加える。連続的プロセスとして、混合物をろ過しメタノールその後ＭＴＢＥで洗う。連続的な様式でフィルタ上の物質を空気乾燥して（３−（２−（３−（（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシフェノキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを与える（２２．２ｋｇ、８８．７％、８日間）。（３−（２−（３−（（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシフェノキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液をギ酸（９９％、１４２ｋｇ）に周囲温度で溶解し４時間撹拌して５−（（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリルギ酸塩の中間体を提供する。溶液を水（５５ｋｇ）、（Ｓ）−乳酸（３０％、１７６ｋｇ）で希釈し得られる混合物を＜２２ｋｇのギ酸が残るまで蒸留する。得られる残留物をＴＨＦから結晶化してＴＨＦ−水（ＴＨＦ中０．５％）溶液で洗う。湿性ケークを３０℃で＞１０％相対湿度で乾燥して標記生成物を白色から黄色固体として与える（２４．０４ｋｇ、８５〜９０％）、融点１５７℃。
【００４１】
代替の調製例１
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物
５−（｛３−［２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（４．９８４ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ、９７．７ｗｔ％）を、ｎ−ＰｒＯＨ（１５．４１ｇ、１９．２１ｍＬ）に加えてスラリーを形成する。スラリーを６０℃に加熱する。（Ｓ）−乳酸（１．３２９ｇ、１４．７５ｍｍｏｌ）を、水（１９．７４４ｍＬ）に加えてこの溶液を５８℃でスラリーに追加する。溶液を６０℃に加熱してｎ−ＰｒＯＨ（２１．０７ｇ、２６．２７ｍＬ）を追加する。溶液に５−（（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物（４８．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を入れて溶液を３５分間かけて４０℃に冷却する。注射器ポンプによってｎ−ＰｒＯＨ（６０．５ｍＬ）を４０℃で２時間かけてスラリーに加え温度を４０℃に維持する。完了したら、スラリーを２時間周囲温度に空気冷却し、混合物を氷水中で２時間冷却する。生成物をろ過し、湿性ケークを６：１（ｖ／ｖ）ｎ−ＰｒＯＨ：Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）、その後ｎ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）で洗って湿性ケークを２０分間乾燥する。固体を一晩真空で４０℃で乾燥して標記化合物を白色から黄色固体として与える（５．６２１ｇ、８９．１％）、融点１５７℃。
【００４２】
結晶質実施例１
結晶質５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物
１０：１ＴＨＦ−水（５ｍＬ）溶液中の５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（３６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を有するスラリーを調製して５５℃で撹拌する。ＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解した（Ｓ）−乳酸（１１０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を追加する。透明溶液が形成する。１時間撹拌する。温度を４４℃に下げて灰白色沈殿物が形成するまで撹拌する。物質を真空下でろ過し、ＴＨＦですすぎ、空気乾燥して標記化合物を与える（２９６ｍｇ、８０％）。
【００４３】
粉末Ｘ線回折、結晶質実施例１
結晶性固体のＸＲＰＤパターンを、ＣｕＫａ源（λ＝１．５４０６０Å）およびＶａｎｔｅｃ検出器を備えた、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ４  Ｅｎｄｅａｖｏｒ粉末Ｘ線回折計で、３５ｋＶおよび５０ｍＡで運転して取得する。２θにおいて０．００８７°のステップサイズおよび０．５秒／ステップの走査速度、ならびに０．６ｍｍ発散、５．２８ｍｍ固定散乱防止、および９．５ｍｍ検出器スリットを用いて２θにおいて４から４０°の間で試料を走査する。石英試料ホルダー上に乾燥粉末を詰めガラススライドを用いて滑面を得る。任意の所与の結晶形態に関して、回折ピークの相対強度は、結晶モフォロジーおよび晶癖などの因子から生じる好ましい配向性に起因して多様であり得ることが、結晶学技術において良く知られている。好ましい配向性の影響がある場合、ピーク強度は変わるが、同質異像の特性ピーク位置は不変である。例えば米国薬局方３５−国民医薬品集３０章＜９４１＞Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｓｏｌｉｄｓ  ｂｙ  ＸＲＰＤ  Ｏｆｆｉｃｉａｌ、２０１２年１２月１日〜２０１３年５月１日を参照されたい。さらには、任意の所与の結晶形態に関してとがったピーク位置はわずかに変化し得ることも結晶学技術において良く知られている。例えば、ピーク位置は、試料が解析される温度または湿度の変動、試料の変位、または内部標準の有無に起因して移動し得る。この場合、２θにおいて±０．２のピーク位置変動は、示された結晶形態の明確な識別を妨げることなくこれらの可能性がある変動を考慮に入れるであろう。結晶形態の確認は、（°２θを単位として）ピークを区別する任意の固有の組み合わせ、典型的にはより突出したピークに基づいて行ってよい。周囲温度および相対湿度において収集された、結晶形態回折パターンは、ＮＩＳＴ  ６７５標準ピークに基づいて８．８５および２６．７７度２シータにおいて調整した。
【００４４】
結晶質の５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物の調製した試料を、下表１に記載のように回折ピーク（２シータ値）を有するものとしてＣｕＫａ線を用いてＸＰＲＤパターンによって特徴付ける。具体的にはパターンは、０．２度の回折角度に対する許容差を有して２４．８、２５．５、８．１、６．６、１２．３、および１６．３からなる群から選択されるピークの１つまたは複数と組み合わせて１２．６におけるピークを含む。
【００４５】
結晶質実施例１の粉末Ｘ線回折ピーク
【表１】
0006340485.tif 000008
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物の製剤
温水（２５００ｍＬ、３５〜４０℃）および５−（（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）乳酸塩一水和物（２２．２０８ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら製造容器（ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  ｖｅｓｓｅｌ）に加える。物質が溶解するまで１０分間撹拌して透明溶液を与える。トレハロース二水和物（２６．２８ｇ、６９．４６ｍｍｏｌ）、マンニトール（１４６．９２ｇ、８０６．４９ｍｍｏｌ）、およびポリソルベート８０（６．５２８ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を、製造容器に追加する。溶解するまで撹拌する。水（７８８．２９ｍＬ）を追加して最終バッチ重量（３２８８．２９ｍＬ）までの溶液をもたらす。無菌０．２２ミクロンＰＶＤＦ薄膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｄｕｒａｐｏｒｅ（登録商標））を通して清浄な、乾燥した受け取り容器内に溶液をろ過する。薬剤生成物溶液を、無菌バイアル内に充填する（５０ｍＬバイアル内に２０．６ｍＬ充填、合計バイアル：５個の熱電対バイアルを含めて１４４個）。充填が完了したら、バイアルに部分的に栓をして凍結乾燥器内に置く。凍結乾燥サイクル（４日間）が完了したら、わずかな減圧下（６６２ｍｂａｒ）でバイアルに完全に栓をして密封する。全てのバイアルを、室温（１５〜２５℃）で保管する。
【００４６】
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物の代替製剤
室温で注射用水、（ＷＦＩ）（４０００ｍＬ）を、製造容器に加える。ポリソルベート８０（６．２５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加える。物質が溶解するまで撹拌して透明溶液を与える。マンニトール（１５０．０ｇ、８２３．４ｍｍｏｌ）を加えて視覚的に透明になるまで撹拌する。トレハロース二水和物（１２９．８６ｇ、３４３．２ｍｍｏｌ）を加え次いで視覚的に透明になるまで撹拌する。１Ｎ乳酸（バッチ溶液の１Ｌ当り３．２５ｍＬ）を製造容器に加えて視覚的に透明になるまで撹拌する。５−（（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）乳酸塩一水和物（２１．７１ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を製造容器に加えて溶解するまで撹拌する。ＷＦＩを追加して最終バッチ体積（５０００ｍＬ）までの溶液をもたらす。無菌０．２２ミクロンＰＶＤＦ薄膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｄｕｒａｐｏｒｅ（登録商標））を通して清浄な、乾燥した受け取り容器内に溶液をろ過する。薬剤生成物溶液を、無菌バイアル内に充填する（５０ｍＬバイアル内に２０．６ｍＬ充填）。充填が完了したら、バイアルに部分的に栓をして凍結乾燥器内に置く。凍結乾燥サイクル（３〜４日間）が完了したら、わずかな減圧下（約８６６ｍｂａｒ）でバイアルに完全に栓をして密封する。全てのバイアルを、冷凍状態（２〜８℃）で保管する。
【００４７】
塩選択
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルＨＣｌ、メタンスルホン酸一水和物および（Ｓ）−乳酸塩一水和物塩の溶解度スクリーニングのための一般的な方法
選択した酸の水溶液（約０．１Ｍ）を調製する。固体５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（２０〜２６ｍｇ）を加える。スラリーを、室温で１週間撹拌する。ＨＰＬＣによって５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル濃度を測定する。アリコート（約２００μＬ）を、０．４５ミクロンＭｉｌｌｅｘ（登録商標）ＰＴＦＥフィルタを通して懸濁液から取り出す。試料を移動相で希釈してＨＰＬＣによって分析する。試料を、Ｚｏｒｂａｘ  Ｂｏｎｕｓ  ＲＰ（７５ｍｍ×４．６ｍｍ、３．５ミクロン粒径）カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ８００）、または同等物で分析する。移動相は、アセトニトリル中０．１％ＴＦＡの２０％の混合物および水中０．１％ＴＦＡの８０％の混合物からなる。計器条件は、次の通りである：流速１．０ｍＬ／分、検出の波長２９０ｎｍ、注入量３μＬ、実行時間１０分、および３０℃のカラム温度。５０／５０水／アセトニトリル中の５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルの原液を調製し５０／５０水／アセトニトリルで希釈して溶解性試料の定量化に適した濃度を与える。試料を、５０／５０アセトニトリル／水で希釈する。試料に２００の希釈係数を用いる。それぞれの溶液のｐＨを測定して顕微鏡検査およびＸＲＰＤ（湿式および乾式）によって結晶化度および結晶形態について固体残留物を分析する。
【００４８】
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルのジ−ＨＣｌ、メタンスルホン酸一水和物、および（Ｓ）−乳酸塩一水和物塩の比較
【表２】
0006340485.tif 000009
表２は、５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルのジ−ＨＣｌ、メタンスルホン酸一水和物、および（Ｓ）−乳酸塩一水和物塩を表すパラメーターを例示する。パラメーターは、溶解性、安定性、凍結乾燥サイクル時間、溶解性を助けるシクロデキストリンの形態であるＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）、相対的な製造コスト、および製剤した薬剤の例示的な投薬量の投与のために必要なＩＶバイアルの数である。５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物の溶解度は、２．４６のｐＨにおいて測定した場合に＞２０ｍｇ／ｍＬの水への溶解度を有する。５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルメタンスルホン酸一水和物塩溶解度の溶解度は、６．６３ｍｇ／ｍＬでありかつ５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルジ−ＨＣｌ塩溶解度の溶解度は、０．１０７ｍｇ／ｍＬである。したがって、（Ｓ）−乳酸塩一水和物塩の溶解度は、水への溶解度比較においてジ−ＨＣｌおよびメタンスルホン酸一水和物塩より優れている。さらに、非常に低い溶解度が理由で、ジ−ＨＣｌ塩形態は、最終生成物の製剤に関して有利ではない。
【００４９】
（Ｓ）−乳酸塩一水和物形態は、必要とする凍結乾燥サイクル時間もメタンスルホン酸一水和物塩より短い。（Ｓ）−乳酸塩一水和物製剤が３〜４日の凍結乾燥時間を有する一方でメタンスルホン酸一水和物塩は、９．５日の凍結乾燥サイクルを有する。このサイクル時間は、バッチを廃棄することを必要とし得る長い処理時間の間のシステム故障の可能性（例えば、装置故障、無菌状態の侵害（ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ  ｂｒｅａｃｈ）、など）を増加して、生成物を含有するメタンスルホン酸一水和物製剤が、（Ｓ）−乳酸塩一水和物製剤と比較して２倍以上凍結乾燥機内にあることを意味する。
【００５０】
さらに、（Ｓ）−乳酸塩一水和物塩は、比較的高価な可溶化助剤、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）を必要としない。結果として、（Ｓ）−乳酸塩一水和物塩は、ジ−ＨＣｌおよびメタンスルホン酸一水和物塩形態と比較して製剤するためにより安価である。
【００５１】
溶解度スクリーニング
結晶質５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物
（Ｓ）−乳酸水溶液（０．１０４Ｍ、１ｍＬ）を調製する。固体５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（２１．７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を追加する。スラリーを、室温で１週間撹拌する。ＨＰＬＣによって５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル濃度を測定する。アリコート（約２００μＬ）を、０．４５ミクロンＭｉｌｌｅｘ（登録商標）ＰＴＦＥフィルタを通して懸濁液から取り出す。試料を移動相で希釈してＨＰＬＣによって分析する。試料を、Ｚｏｒｂａｘ  Ｂｏｎｕｓ  ＲＰ（７５ｍｍ×４．６ｍｍ、３．５ミクロン粒径）カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ８００）、または同等物で分析する。移動相は、アセトニトリル中０．１％ＴＦＡの２０％の混合物および水中０．１％ＴＦＡの８０％の混合物からなる。計器条件は、次の通りである：流速１．０ｍＬ／分、検出の波長２９０ｎｍ、注入量３μＬ、実行時間１０分、および３０℃のカラム温度。５０／５０水／アセトニトリル中の５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルの原液を調製し５０／５０水／アセトニトリルで希釈して溶解性試料の定量化に適した濃度を与える。試料を、５０／５０アセトニトリル／水で希釈する。試料に２００の希釈係数を用いる。５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物の溶解度は、２．４６のｐＨにおいて＞２０ｍｇ／ｍＬである。
【００５２】
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルのメタンスルホン酸一水和物と（Ｓ）−乳酸塩一水和物塩との薬物動態比較
１時間与えた雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの大腿静脈カニューレ内に１０ｍｇ／ｋｇのメタンスルホン酸一水和物塩（１０ｍｇ／ｋｇ、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）中に製剤）または（Ｓ）−乳酸塩一水和物塩（トレハロース中に製剤）の静脈内（ＩＶ）注入後の５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルのメタンスルホン酸一水和物および（Ｓ）−乳酸塩一水和物塩のノンコンパートメントの薬物動態パラメーターを評価する。６動物／群から２４時間掛けて血液試料を収集する。注入の開始後０．２５、０．５、１、１．２５、１．５、２、４、８、および２４時間においてＫ３ＥＤＴＡを含有する管内に血液試料を収集する。試料を遠心分離して血漿を取得し、分析まで凍結する。有効なＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイを用いて血漿濃度を決定する。２標本ｔ検定（プールされた誤差）を用いるこのデータの統計的分析は、ＩＶ注入後のどちらの塩形態の血液血漿レベルに関しても有意差が観察されないことを示した。
【００５３】
ＩＶ注入用の５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物塩（５−（５−（２−（３−ａｍｉｎｏｐｒｏｐｏｘｙ）−６−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−３−ｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒａｚｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ（Ｓ）−ｌａｃｔａｃｔｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ  ｓａｌｔ）の調製
最終バッチ体積の約８０％に相当するＷＦＩを分注する。ＷＦＩを、４０℃±３℃に温めて製造容器に移す。必要な量の医薬品有効成分を秤量してＷＦＩ温度がまだ特定の範囲内にあることを確認後、撹拌しながら医薬品有効成分を定量的に製造容器に移す。医薬品有効成分が溶解して透明な黄色溶液を与えるまで撹拌し、３０分間より長くは撹拌しない。トレハロースおよびポリソルベート８０を、製造容器に追加する。溶解するまで撹拌する。溶液のｐＨを測定して乳酸でｐＨ４．４±０．３に調節する（注意：乳酸８８％〜９２％溶液を用いる場合は、少量でｐＨの大きい変化を生じ得るのでゆっくりかつ慎重に滴定し、またはｐＨ調節のために乳酸の１０％溶液を調製する）。必要な場合、かつ調節中にｐＨが下限を下回って低下する場合に限り、１０％ＮａＯＨ溶液を追加してｐＨを範囲内に戻す。ＷＦＩを製造容器に加えて所望のバッチ体積および溶液の密度に基づいて計算される最終バッチ重量までの溶液をもたらす。溶液のｐＨを測定して、必要な場合は、乳酸または１０％ＮａＯＨでｐＨ４．４±０．３に調節する。溶液を、無菌０．２２ミクロンＰＶＤＦ薄膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｄｕｒａｐｏｒｅ（登録商標））を通して無菌受け取り容器内にろ過する。薬剤生成物を、無菌バイアル内に充填する。充填の完了後、バイアルに栓をして密封する。約４時間以内に投薬しない場合、全てのバイアルを−２０℃で保管する。単位処方（ｕｎｉｔ  ｆｏｒｍｕｌａ）を、表３に示す。
【表３】
0006340485.tif 000010
【００５４】
ＩＶ注入用の５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸一水和物塩の代替調製
最終バッチ体積の約８０％に相当するＷＦＩを分注する。必要な量のポリソルベート８０を秤量して視覚的に透明になるまで撹拌しながら容器に追加する。必要な量のマンニトールを秤量して視覚的に透明になるまで撹拌しながら容器に追加する。必要な量のトレハロース二水和物を秤量して視覚的に透明になるまで撹拌しながら容器に追加する。適量の乳酸を、視覚的に透明になるまで撹拌しながら容器に追加する。必要な量の医薬品有効成分を秤量して撹拌しながら医薬品有効成分を製造容器に移す。医薬品有効成分が溶解して透明な黄色溶液を与えるまで撹拌する。溶液のｐＨを測定して乳酸でｐＨ４．２±０．３に調節する（注意：乳酸８８％〜９２％溶液を用いる場合は、少量でｐＨの大きい変化を生じ得るのでゆっくりかつ慎重に滴定し、またはｐＨ調節のために乳酸の１０％溶液を調製する）。ＷＦＩを製造容器に加えて所望のバッチ体積および溶液の密度に基づいて計算される最終バッチ重量までの溶液をもたらす。溶液のｐＨを測定して、必要な場合は、乳酸でｐＨ４．２±０．３に調節する。溶液を、無菌０．２２ミクロンＰＶＤＦ薄膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｄｕｒａｐｏｒｅ（登録商標））を通して無菌受け取り容器内にろ過する。薬剤生成物を、無菌バイアル内に充填する。充填が完了したら、バイアルに部分的に栓をしてバイアルを凍結乾燥器内に置く。凍結乾燥サイクル（約３〜４日間）が完了したら、わずかな減圧下（目標８６６ｍｂａｒ）でバイアルに完全に栓をして密封する。全てのバイアルを、冷凍状態（２〜８℃）で保管する。単位処方を、表４に示す。
【表４】
0006340485.tif 000011
【００５５】
ＩＶ注入用の５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルメタンスルホン酸一水和物塩の代替調製
最終バッチ体積の約８０％に相当するＷＦＩを、製造容器内に分注する。必要な量のＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）を秤量して製造容器に移す。溶解するまで撹拌する。必要な量の医薬品有効成分を秤量して湿潤するまでかき混ぜながらＷＦＩを医薬品有効成分に加えることによってスラリーを形成する。スラリーを、撹拌しているＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）溶液に移す。医薬品有効成分を、ＷＦＩ（３×）ですすいで撹拌しているバルク溶液にすすぎ液を加える。医薬品有効成分が分散するまで撹拌する。６０分間より長くは撹拌しない。一部の粒子は、６０分間撹拌した後に製造容器において可視であり得る。溶液のｐＨを４．０〜６．０に維持する。ｐＨが下限を下回って低下する場合、ｐＨを範囲内にするために１０％ＮａＯＨ溶液を加えてよい。ＷＦＩを製造容器に加えて所望のバッチ体積および溶液の密度に基づいて計算される最終バッチ重量までの溶液をもたらす。溶液のｐＨを測定して、必要な場合は、１０％ＮａＯＨでｐＨ４．０〜６．０に調節する。無菌０．２２ミクロンＰＶＤＦ薄膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｄｕｒａｐｏｒｅ（登録商標））を通して無菌の受け取り容器内に溶液をろ過する。薬剤生成物を、無菌バイアル内に充填する。充填の完了後、バイアルに栓をして密封する。約４時間以内に投薬しない場合、全てのバイアルを−２０℃で保管する。単位処方を、表５に示す。
【表５】
0006340485.tif 000012
【００５６】
下表６は、単回の１０ｍｇ／ｋｇの５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルメタンスルホン酸一水和物塩の１時間静脈内注入後の平均血漿濃度を実証する。
【表６】
0006340485.tif 000013
【００５７】
略語：ＢＬＱ＝２ｎｇ／ｍＬの定量限界未満、ＣＶ＝変動係数、ｎ＝動物の数、Ｓ．Ｄ．＝標準偏差
【００５８】
下表７は、単回の１０ｍｇ／ｋｇの５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸一水和物塩の１時間静脈内注入後の平均血漿濃度を実証する。
【表７】
0006340485.tif 000014
本発明は、以下の態様を含む。
［１］
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物である、化合物。
［２］
結晶形態である、［１］に記載の化合物。
［３］
前記結晶形態が、１２．６におけるピーク、ならびに２４．８、２５．５、８．１、６．６、１２．３、および１６．３（２θ＋／−０．２°）における１つまたは複数のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫａ線、λ＝１．５４０６０Å）によって特徴付けられる、［２］に記載の化合物。
［４］
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物および１種または複数の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物。
［５］
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物が、結晶形態である、［４］に記載の医薬組成物。
［６］
前記結晶形態が、１２．６における第１のピーク、ならびに２４．８、２５．５、８．１、６．６、１２．３、および１６．３（２θ＋／−０．２°）における１つまたは複数のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫａ線、λ＝１．５４０６０Å）によって特徴付けられる、［５］に記載の医薬組成物。
［７］
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物である有効量の化合物をそれを必要とする患者に投与するステップを含む、がんを治療する方法。
［８］
前記化合物が、結晶形態である、［７］に記載の方法。
［９］
前記結晶形態が、１２．６におけるピーク、ならびに２４．８、２５．５、８．１、６．６、１２．３、および１６．３（２θ＋／−０．２°）における１つまたは複数のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫａ線、λ＝１．５４０６０Å）によって特徴付けられる、［８］に記載の方法。
［１０］
前記化合物が、１種または複数の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と共に投与される、［７］〜［９］のいずれかに記載の方法。
［１１］
前記方法が、電離放射線を投与するステップをさらに含む、［７］〜［１０］のいずれかに記載の方法。
［１２］
前記方法が、１種または複数の化学療法剤を投与するステップをさらに含む、［７］〜［１０］のいずれかに記載の方法。
［１３］
前記方法が、５−フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ドキソルビシン、エトポシド、セツキシマブ、シスプラチン、タキソール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される化学療法剤を投与するステップをさらに含む、［７］〜［１０］のいずれかに記載の方法。
［１４］
がんの治療のための５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物の使用。
［１５］
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物が、結晶形態である、［１４］に記載の使用。
［１６］
前記結晶形態が、１２．６におけるピーク、ならびに２４．８、２５．５、８．１、６．６、１２．３、および１６．３（２θ＋／−０．２°）における１つまたは複数のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫａ線、λ＝１．５４０６０Å）によって特徴付けられる、［１５］に記載の使用。
［１７］
１種または複数の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を伴う、［１４〜［１６のいずれかに記載の使用。
［１８］
電離放射線と併用の、［１４］〜［１７］のいずれかに記載の使用。
［１９］
１種または複数の化学療法剤と併用の、［１４］〜［１８］のいずれかに記載の使用。
［２０］
５−フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ドキソルビシン、エトポシド、セツキシマブ、シスプラチン、タキソール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される化学療法剤と併用の、［１４］〜［１８］のいずれかに記載の使用。
［２１］
がんの治療における使用のための５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｓ）−乳酸塩一水和物である化合物。
［２２］
前記化合物が、結晶形態である、［２１］に記載の化合物。
［２３］
前記結晶形態が、１２．６におけるピーク、ならびに２４．８、２５．５、８．１、６．６、１２．３、および１６．３（２θ＋／−０．２°）における１つまたは複数のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫａ線、λ＝１．５４０６０Å）によって特徴付けられる、［２２］に記載の化合物。
［２４］
前記化合物が、１種または複数の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と共に用いられる、［２１］〜［２３］のいずれかに記載の化合物。
［２５］
前記化合物が、電離放射線との同時、別々、または逐次併用において用いられる、［２１］〜［２５］のいずれかに記載の化合物。
［２６］
前記化合物が、１種または複数の化学療法剤との同時、別々、または逐次併用において用いられる、［２１］〜［２５］のいずれかに記載の化合物。
［２７］
前記化合物が、５−フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ドキソルビシン、エトポシド、セツキシマブ、シスプラチン、タキソール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される化学療法剤との同時、別々、または逐次併用において用いられる、［２１］〜［２５］のいずれかに記載の化合物。