(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルデヒドまたはケトンを変換するための方法であって、
アルデヒドまたはケトンを提供するステップと、
前記アルデヒドまたはケトンをアミンに変換するステップと、
前記アミンをアミドに変換するアミド化ステップと、
を含み、
アミンへの前記変換およびアミドへの前記変換の少なくとも一方は、不均一系金属触媒により触媒される方法であって、
前記不均一系金属触媒は、Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦ（パラジウム（０）−アミノプロピル−メソセルラ発泡物質）およびＰｄ０−ＡｍＰ−ＣＰＧ（パラジウム（０）−アミノプロピル−制御細孔ガラス）から選択される、方法。
【請求項２】
前記アルデヒドは、式
0006440132.tif 000038
のアルデヒドであり、式中、Ｒは、置換されたまたは置換されていないアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、シンナミル基、および複素環基から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ケトンは、式
0006440132.tif 000039
のケトンであり、式中、ＲおよびＲ１は、置換されたまたは置換されていないアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、および複素環基から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アルデヒドまたはケトンをアミンに変換する前記ステップは、アミン供与体および還元剤の存在下で不均一系金属触媒により触媒される、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記アミン供与体は、
ギ酸アンモニウム（ＨＣＯ２ＮＨ４）またはその誘導体、および
アミン
から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記還元剤は、
ギ酸アンモニウム（ＨＣＯ２ＮＨ４）またはその誘導体、
ギ酸、および
Ｈ２
から選択される、請求項４または請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ギ酸アンモニウム（ＨＣＯ２ＮＨ４）が前記アミン供与体および還元剤である、請求項４から請求項６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記アルデヒドまたはケトンをアミンに変換する前記ステップは、少なくとも２２℃の温度で実行され、溶媒として有機溶液が使用される、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記アミンをアミドに変換する前記アミド化ステップは、アシル供与体の存在下で実行され、前記アシル供与体は、酸、エステル、アルキルケテン二量体、酸塩化物および無水物から選択されるアシル化剤である、請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記アミンをアミドに変換する前記アミド化ステップは、不均一系金属触媒および酵素の少なくとも一方により触媒される、請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記アルデヒドまたはケトンをアミンに変換する前記ステップは、Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦまたはＰｄ０−ＡｍＰ−ＣＰＧによって触媒され、
前記アミンをアミドに変換する前記アミド化ステップは、アシル供与体の存在下でＰｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦおよび酵素により触媒される、
請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記酵素は、リパーゼおよびアミントランスアミナーゼ（ＡＴＡ）から選択され、
前記リパーゼはリパーゼＢであり、
前記アミントランスアミナーゼは、ＡＴＡ−１１７、ＡＴＡ−１１３およびＣＶ−ＡＴＡ（クロモバクテリウム・ビオラセウムＡＴＡ）から選択される、
請求項１０または請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記アルデヒドまたはケトンをアミンに変換する前記ステップは、Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦまたはＰｄ０−ＡｍＰ−ＣＰＧによって触媒され、溶媒としてメタノールまたはトルエンが使用され、
前記アミンをアミドに変換する前記アミド化ステップは、アシル供与体の存在下でＰｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦおよび酵素によって触媒され、前記酵素はリパーゼおよびＡＴＡから選択され、
溶媒としてトルエンが使用される、
請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記アルデヒドまたはケトンをアミンに変換する前記ステップは、Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦまたはＰｄ０−ＡｍＰ−ＣＰＧによって触媒され、溶媒としてトルエンが使用され、
前記アミンをアミドに変換する前記アミド化ステップは、アシル供与体の存在下でＰｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦおよびリパーゼＢによって触媒され、
溶媒としてトルエンが使用される、
請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記アルデヒドまたはケトンをアミンに変換する前記ステップは、ケトンまたはアルデヒドをトルエン中でギ酸アンモニウムおよびＰｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦまたはＰｄ０−ＡｍＰ−ＣＰＧと混合するステップ、および、続いて、少なくとも２２℃の温度において少なくとも１時間にわたって撹拌するステップを含み、反応は、少なくとも１時間にわたって実行され、
前記アミンをアミドに変換する前記アミド化ステップは、
リパーゼＢを添加するステップと、
アシル供与体を添加するステップであって、前記アシル供与体は酸である、添加するステップと、
少なくとも２２℃の温度において少なくとも１時間にわたって混合するステップと、
を含む、請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記アルデヒドまたはケトンは、構造式
0006440132.tif 000040
のアルデヒドであり、式中、Ｒは、以下の置換基
0006440132.tif 000041
のうちの１つから選択される、請求項１３から請求項１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記アシル供与体は、構造式
0006440132.tif 000042
の酸であり、式中、Ｒ１は、以下の置換基
0006440132.tif 000043
のうちの１つから選択される、請求項１３から請求項１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
生じる生成物は、構造式
0006440132.tif 000044
のアミドである、請求項１３から請求項１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
生じる生成物は、それぞれ以下の構造式
0006440132.tif 000045
を有するノニバミド、カプサイシン、またはフェニルカプサイシンである、請求項１３から請求項１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記アルデヒドまたはケトンをアミンに変換する前記ステップは、Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦによって触媒され、溶媒としてメタノールが使用され、
前記アミンをアミドに変換する前記アミド化ステップは、アシル供与体の存在下でＰｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦおよび酵素によって触媒され、前記酵素はリパーゼＢであり、
前記アミド化ステップにおいて溶媒としてトルエンが使用される、
請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記アルデヒドまたはケトンをアミンに変換する前記ステップは、Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦによって触媒され、アミン供与体としてギ酸アンモニウムが使用され、溶媒としてメタノールが使用され、反応は、少なくとも２２℃にて実行され、前記反応は、少なくとも１時間にわたって実行され、
前記アミンをアミドに変換する前記アミド化ステップは、アシル供与体の存在下でＰｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦおよび酵素によって触媒され、前記酵素はリパーゼＢであり、
前記アミド化ステップにおいて溶媒としてトルエンが使用される、
請求項１から請求項１３および請求項２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記アルデヒドまたはケトンをアミンに変換する前記ステップは、Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦによって触媒され、アミン供与体としてギ酸アンモニウムが使用され、溶媒としてメタノールが使用され、反応は、少なくとも２２℃にて実行され、前記反応は、少なくとも１時間にわたって実行され、
前記アミンをアミドに変換する前記アミド化ステップは、Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦおよびリパーゼＢによって触媒され、リパーゼＢはＣＡＬＢであり、
前記アミド化ステップにおいて溶媒としてトルエンが使用される、
請求項１から請求項１３、請求項２０、および請求項２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記アルデヒドまたはケトンをアミンに変換する前記ステップは、ケトンまたはアルデヒドをメタノール中でギ酸アンモニウムおよびＰｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦと混合するステップ、および、続いて、少なくとも２２℃の温度において少なくとも１時間にわたって撹拌するステップを含み、反応は、少なくとも１時間にわたって実行され、前記アルデヒドまたはケトンをアミンに変換する前記ステップはＮ２雰囲気下で実行され、
前記アミンをアミドに変換する前記アミド化ステップは、
溶媒を蒸発させるステップと、
Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦを添加するステップと、
ＣＡＬＢを添加するステップと、
Ｈ２雰囲気下でトルエンを添加するステップと、
Ｈ２雰囲気下でアシル供与体を添加するステップと、
Ｈ２雰囲気下で少なくとも１時間にわたって混合するステップと、
を含む、請求項１から請求項１３および請求項２０から請求項２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記アルデヒドまたはケトンをアミンに変換する前記ステップは、ケトンまたはアルデヒドをメタノール中でギ酸アンモニウムおよびＰｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦと混合するステップ、および、続いて、少なくとも２２℃の温度において少なくとも１時間にわたって撹拌するステップを含み、反応は、少なくとも１時間にわたって実行され、前記アルデヒドまたはケトンをアミンに変換する前記ステップはＮ２雰囲気下で実行され、
前記アミンをアミドに変換する前記アミド化ステップは、
溶媒を蒸発させるステップと、
Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦを添加するステップと、
ＣＡＬＢおよび添加剤を添加するステップであって、前記添加剤はモレキュラーシーブまたはＮａ２ＣＯ３であり、前記モレキュラーシーブは直径４Åを有し、Ｎａ２ＣＯ３は乾燥Ｎａ２ＣＯ３である、添加するステップと、
Ｈ２雰囲気下でトルエンを添加するステップと、
Ｈ２雰囲気下でアシル供与体を添加するステップと、
Ｈ２雰囲気下で少なくとも１時間にわたって混合するステップと、
を含む、請求項１から請求項１３および請求項２０から請求項２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記アルデヒドまたはケトンをアミンに変換する前記ステップは、ケトンまたはアルデヒドをメタノール中でギ酸アンモニウムおよび１ｍｏｌ％のＰｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦと混合するステップ、および、続いて、少なくとも２２℃の温度において少なくとも１時間にわたって撹拌するステップを含み、反応は、少なくとも１時間にわたって実行され、前記アルデヒドまたはケトンをアミンに変換する前記ステップはＮ２雰囲気下で実行され、
前記アミンをアミドに変換する前記アミド化ステップは、
溶媒を蒸発させるステップと、
４ｍｏｌ％のＰｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦを添加するステップと、
ＣＡＬＢおよびモレキュラーシーブを添加するステップであって、前記モレキュラーシーブは直径４Åを有する、添加するステップと、
Ｈ２雰囲気下でトルエンを添加するステップと、
Ｈ２雰囲気下でアシル供与体を添加するステップと、
Ｈ２雰囲気下で少なくとも１時間にわたって混合するステップと、
を含む、請求項１から請求項１３および請求項２０から請求項２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
アシル供与体としてメトキシ酢酸エチルが使用される、請求項１から請求項１３および請求項２０から請求項２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記アルデヒドまたはケトンは、構造式
0006440132.tif 000046
のケトンであり、式中、置換基Ｒは、Ｈ、アルコキシ、またはアルキルから選択され、生じる前記アミドが構造式
0006440132.tif 000047
のアミドである、請求項１から請求項１３および請求項２０から請求項２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記置換基Ｒは同一であり、前記置換基ＲがＨまたはメトキシのいずれかである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
それぞれの置換基ＲはＨ、メトキシ、またはメチルから選択され、生じる前記アミドは、以下のアミド
0006440132.tif 000048
から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記ケトンをアミンに変換する前記ステップは、ケトンをメタノール中でギ酸アンモニウムおよびＰｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦと混合するステップ、および、続いて、少なくとも２２℃の温度において少なくとも１時間にわたって撹拌するステップを含み、反応は、少なくとも１時間にわたって実行され、前記ケトンをアミンに変換する前記ステップはＮ２雰囲気下で実行され、
前記アミンをアミドに変換する前記アミド化ステップは、
溶媒を蒸発させるステップと、
ＤＩＰＥＡを添加するステップと、
有機溶媒を添加するステップであって、前記有機溶媒はジクロロメタンである、添加するステップと、
アシル供与体を添加するステップであって、前記アシル供与体はメトキシアセチルクロリドである、添加するステップと、
少なくとも１時間混合するステップと、
を含む、請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記ケトンは、
0006440132.tif 000049
から選択される構造式
0006440132.tif 000050
のケトンであり、
前記ケトンをアミンに変換する前記ステップにおいて対応して生じる前記アミンは、
0006440132.tif 000051
から選択される構造式
0006440132.tif 000052
のアミンであり、
上記アミンのアミノ基は、前記アミド化ステップにおいてメトキシアセチル基によってアシル化され、それにより前記アミド化ステップにおいて生じる前記アミドは、式
0006440132.tif 000053
のアミドである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記アルデヒドまたはケトンをアミンに変換する前記ステップは、ケトンまたはアルデヒドをメタノール中でギ酸アンモニウムおよびＰｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦと混合するステップ、および、続いて、少なくとも２２℃の温度において少なくとも１時間にわたって撹拌するステップを含み、反応は、少なくとも１時間にわたってＮ２雰囲気下で実行され、
前記アミンをアミドに変換する前記アミド化ステップは、
混合物にメタノールを添加するステップと、
ＡＴＡおよびアシル供与体を添加するステップと、
少なくとも１時間にわたって混合するステップであって、暗所で行われる、混合するステップと、
を含む、請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記アルデヒドまたはケトンをアミンに変換する前記ステップは、ケトンまたはアルデヒドをメタノール中でギ酸アンモニウムおよびＰｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦと混合するステップ、および、続いて、少なくとも２２℃の温度において少なくとも１時間にわたって撹拌するステップを含み、反応は、少なくとも１時間にわたってＮ２雰囲気下で実行され、
前記アミンをアミドに変換する前記アミド化ステップは、
混合物を氷上に置くステップと、
前記混合物にメタノールを添加するステップと、
（Ｒ）−選択的ＡＴＡまたは（Ｓ）−選択的ＡＴＡを添加するステップと、
アシル供与体を添加するステップと、
少なくとも１時間にわたって混合するステップであって、暗所で行われる、混合するステップと、
を含む、請求項１から請求項１３および請求項３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記アシル供与体はピルビン酸ナトリウムである、請求項３２または請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記変換はワンポット合成であり、前記変換は、中間体を精製することなく、ワンポットで実行される、請求項１から請求項３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記アルデヒドまたはケトンは、Ｏ２の存在下でアルコールをＰｄ０−ＡｍＰ−ＣＰＧと反応させることによって提供され、前記アルコールは、第一級アルコール、第二級アルコールおよびアルドールから選択され、前記アルコールはバニリルアルコールである、請求項１から請求項３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
アルデヒドまたはケトンを変換するための方法であって、
アルデヒドまたはケトンを提供するステップと、
前記アルデヒドまたはケトンをアミンに変換するステップと、
を含み、
アミンへの前記変換は、不均一系金属触媒によって触媒される方法であって、
前記不均一系金属触媒は、Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦ（パラジウム（０）−アミノプロピル−メソセルラ発泡物質）およびＰｄ０−ＡｍＰ−ＣＰＧ（パラジウム（０）−アミノプロピル−制御細孔ガラス）から選択される、方法。
【請求項３８】
前記アルデヒドは、式
0006440132.tif 000054
のアルデヒドであり、式中、Ｒは、置換されたまたは置換されていないアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、シンナミル基、および複素環基から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記ケトンは、式
0006440132.tif 000055
のケトンであり、式中、ＲおよびＲ１は、置換されたまたは置換されていないアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、および複素環基から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記アルデヒドまたはケトンをアミンに変換する前記ステップは、アミン供与体および還元剤の存在下で不均一系金属触媒により触媒される、請求項３７から請求項３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記アミン供与体は、
ギ酸アンモニウム（ＨＣＯ２ＮＨ４）またはその誘導体、および
アミン
から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記還元剤は、
ギ酸アンモニウム（ＨＣＯ２ＮＨ４）またはその誘導体、
ギ酸、および
Ｈ２
から選択される、請求項４０または請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
ギ酸アンモニウム（ＨＣＯ２ＮＨ４）が前記アミン供与体および還元剤である、請求項４０から請求項４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記アルデヒドまたはケトンをアミンに変換する前記ステップは、少なくとも２２℃の温度で実行され、溶媒として有機溶液が使用される、請求項３７から請求項４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記アルデヒドまたはケトンをアミンに変換する前記ステップは、Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦまたはＰｄ０−ＡｍＰ−ＣＰＧによって触媒される、請求項３７から請求項４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記アルデヒドまたはケトンをアミンに変換する前記ステップは、Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦまたはＰｄ０−ＡｍＰ−ＣＰＧによって触媒され、溶媒としてメタノールまたはトルエンが使用される、請求項３７から請求項４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記アルデヒドまたはケトンをアミンに変換する前記ステップは、ケトンまたはアルデヒドをトルエン中でギ酸アンモニウムおよびＰｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦまたはＰｄ０−ＡｍＰ−ＣＰＧと混合するステップ、および、続いて、少なくとも２２℃の温度において少なくとも１時間にわたって撹拌するステップを含み、反応は、少なくとも１時間にわたって実行される、請求項３７から請求項４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記アルデヒドまたはケトンは、構造式
0006440132.tif 000056
のアルデヒドであり、式中、Ｒは、以下の置換基
0006440132.tif 000057
のうちの１つから選択される、請求項３７から請求項４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記アルデヒドまたはケトンをアミンに変換する前記ステップは、Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦによって触媒され、溶媒としてメタノールが使用される、請求項３７から請求項４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記アルデヒドまたはケトンをアミンに変換する前記ステップは、Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦによって触媒され、アミン供与体としてギ酸アンモニウムが使用され、溶媒としてメタノールが使用され、反応は、少なくとも２２℃にて実行され、前記反応は、少なくとも１時間にわたって実行される、請求項３７から請求項４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記アルデヒドまたはケトンをアミンに変換する前記ステップは、ケトンまたはアルデヒドをメタノール中でギ酸アンモニウムおよびＰｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦと混合するステップ、および、続いて、少なくとも２２℃の温度において少なくとも１時間にわたって撹拌するステップを含み、反応は、少なくとも１時間にわたって実行され、前記アルデヒドまたはケトンをアミンに変換する前記ステップはＮ２雰囲気下で実行される、請求項３７から請求項５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記ケトンは、
0006440132.tif 000058
から選択される構造式
0006440132.tif 000059
のケトンである、請求項３７から請求項５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記アルデヒドまたはケトンは、Ｏ２の存在下でアルコールをＰｄ０−ＡｍＰ−ＣＰＧと反応させることによって提供され、前記アルコールは、第一級アルコール、第二級アルコールおよびアルドールから選択され、前記アルコールはバニリルアルコールである、請求項３７から請求項５２のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不均一系金属触媒系を使用することによる、アルデヒドまたはケトンをアミンおよびアミドに変換するための環境に優しい方法に関する。本発明は、アミノ化のためのアミン供与体、およびアミド化のための適切なアシル供与体を使用することによる、アルデヒドまたはケトンのアミドへのワンポットの変換にさらに関する。触媒の３成分変換は、不斉合成にもまた使用され得る。
【背景技術】
【０００２】
アミンおよびアミドは、ファインケミカルおよび医薬品の製造にとって、有用で非常に価値の高い化合物である。このような状況において、自然界および合成化学の両方において、還元的アミノ化は、カルボニル化合物からアミンを調製するための、最も有用で用途の広い変換の１つである。有機合成において、これは魅力的である。何故ならば、アルデヒドまたはケトンが、中間体のイミンまたはヒドロキシルアミンを単離する必要無く、対応する第一級または第二級アルキルアミンへと一段階で直接変換され得るからである［１］。さらに、アルキルアミン生成物は、医薬品および農薬のための価値の高いシントンとしてのそれらの用途の広い有用性［２］、並びに、化学工業、材質科学、およびバイオテクノロジーにおける応用［３、４］のために重要である。
【０００３】
ロイカート反応は、ホルムアミド、ギ酸アンモニウム、またはギ酸とホルムアミドによる、アルデヒドまたはケトンの還元的アミノ化のための伝統的な処理である［５］。しかしながら、これは、いくつかの欠点（例えば、１５０−２４０℃の高温が必要）に苦しんでおり、多量のエネルギー消費および製造コストの増大、Ｎ−ホルミル誘導体の形成、第一級アミンの合成に対する低化学選択性、および長い反応時間につながる。ここで、高温に対して反応混合物の露出が長引くと、必然的に、成分の著しい熱分解につながり、その結果、生成物のより低い収率、並びにそれらの生成物の単離および精製の困難さにつながる。さらに、製造コストが増大する。従って、第一級アミンを合成するための現在の還元的アミノ化手順のほとんどは、個別のアミノ化反応と還元反応の二段階の組み合わせとして現在実行されている。これらの二段階の手順は、しばしば、伝統的なロイカート反応と同じだけの時間がかかりかねない。従って、好ましくは環境に優しい条件下で、この伝統的な反応のための速くて安価な方法に対する切実な要求があることは明らかである。
【０００４】
Ｒｈ、Ｒｕ、およびＩｒのような遷移金属触媒が、ロイカート型還元的アミノ化において第一級アミンを合成するために使用されてきた［６］。触媒としてのＰｄ／Ｃの使用が、カルボニル基質の、対応するメチレン誘導体への還元につながることは注目に値する［７］。しかしながら、パラジウムは、ほぼ間違いなく、最も強力で用途の広い遷移金属触媒の一つであり、様々な有機変換に対して使用されることができ、様々な不均一系担持体上で固定され得る［８］。これはまた、結果として経済的利点および環境上の利点を伴う、高効率の再利用につながり得た。このような状況において、近年、我々は、不均一系パラジウム触媒を単純なキラルアミン共触媒と組み合わせる合成方法を開発した［９］。
【０００５】
しかしながら、上記から理解され得るように、ロイカート型の条件と不均一系パラジウム触媒を使用して、アルデヒドまたはケトンから第一級アミンを高効率で合成するための新たな選択的な方法を開発することは非常に難しいだろう（スキーム１）。考慮すべき、重要な化学選択性の問題が存在する。例えば、アルデヒド１は、所望のアミン２、ジアルキルアミン２'、アルカン３、またはアルコール４のいずれかに還元され得る。さらに、このアルデヒド基質は、オリゴマー形成し得る。または重合し得る。これは、ケトンの場合にもまた当てはまる。
0006440132.tif 000002
スキーム１
【０００６】
ワンポットの多成分反応が、生物系および化学系においては非常に重要である［１０］。これはまた、環境に優しい化学の一部分である［１０ｂ］。不均一系触媒を含む、多触媒系を使用したこれらのタイプの反応の触媒反応が、近年開示されてきている［１１］。これに基づいて、アルデヒド、ギ酸アンモニウム、および適切なアシル供与体から出発する、アミドの直接的形成のための、新規なワンポットの３成分変換の開発が可能となり得た。ここで、インサイチュで生成されたアミンの酵素触媒による直接的アミド化を、修飾されていない酸とともに組み込むことは、魅力的であろう［１１ｂ］。特に、天然物の全合成に向けた応用が望ましい目的である。
【０００７】
例えば、ノニバミド６ａおよびカプサイシン６ｂは、最低でも紀元前７５００年から、アメリカの食餌の一部分であった、天然に生じる刺激性のアミドである（チリペッパー）。これらは、ＴＲＰＶ１受容体を活性化し［１２ａ、ｂ］、これらによって誘起された多種多様な生理的および生物的活性が、近年報告されている［１２］。従って、カプサイシンおよびその類似体の合成は、不均一系金属触媒を使用した、アルデヒド１からの高効率の第一級アミン２の最初の合成、これに続く、最終生成物６を形成するための、塩化アシルとの反応によって実現され得た。あるいは、アミン２と様々な酸誘導体との間の酵素触媒による反応によってアミド化が成され得る。
【０００８】
この技術の別の応用は、不斉合成に対するその使用である。ここでは、同一の方策および適切な条件を使用して、ケトンが、対応するキラルアミドに変換される。酵素／不均一系金属触媒によるステップは、反応条件の選択に応じて、このケトンを、不斉合成によって対応する光学活性なアミドに変換するか、または、このアミドおよび反対の絶対立体化学を有する光学活性なアミンの両方に変換するか、のいずれかであり得た。
［発明の目的］
【０００９】
本発明の第１の目的は、アルデヒドおよびケトンからアミドを合成することである。
【００１０】
本発明の第２の目的は、バニリンまたはバニリルアルコールおよびそれらの誘導体から出発した、カプサイシノイドの全合成である。
【００１１】
本発明の第３の目的は、出発アルコールの触媒酸化によって生成されたアルデヒドまたはケトンからアミドへの、直接的なインサイチュでの変換である。
【００１２】
本発明の第４の目的は、アルデヒドおよびケトンからアミンを合成することである。
【００１３】
本発明のさらなる目的は、環境および健康の観点から有利な、上述の種類の方法を提供することである。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、適切なアミン供与体および還元剤を使用して、アルデヒドまたはケトンをアミンに変換することのできる不均一系金属触媒系の使用に基づく（スキーム２に従う）。
0006440132.tif 000003
スキーム２
【００１５】
本発明の別の態様は、アシル供与体とともに組み込まれた場合に、アミン供与体と還元剤の存在下で、それぞれ、順々に、またはワンポットで、アルデヒドまたはケトンをアミドに変換することのできる不均一系金属触媒系の使用である（スキーム３に従う）。
0006440132.tif 000004
スキーム３
【００１６】
本発明の別の態様は、別の触媒系（例えば、酵素触媒）とともに組み込まれた場合に、それぞれ、順々に、またはワンポットで、アルデヒドおよびケトンをアミドに変換することのできる不均一系金属触媒系の使用である（スキーム２に従う）。
【００１７】
本発明の別の態様は、他の触媒系（例えば、不均一系金属触媒、均一系触媒、および有機触媒）とともに組み込まれた場合に、それぞれ、順々に、またはワンポットで、アルコールを、それぞれ生成されたアルデヒドまたはケトンを経てアミンおよびアミドへと変換することのできる不均一系触媒系の使用である（スキーム２に従う）。
【００１８】
本発明の別の態様は、不均一系金属触媒、適切なアミン供与体、還元剤、およびアシル供与体を使用した、バニリンまたはバニリルアルコールおよびそれらの誘導体から出発した、カプサイシノイドおよび類似の誘導体の合成である（スキーム３に従う）。
【００１９】
本発明の別の態様は、別の触媒系（例えば、酵素触媒）とともに組み込まれた場合に、ケトンを、光学的に活性なキラルアミドに変換することのできる不均一系金属触媒系の使用である（スキーム４に従う）。
0006440132.tif 000005
スキーム４
【００２０】
本発明の別の態様は、別の触媒系（例えば、酵素触媒）とともに組み込まれた場合に、ケトンを、光学的に活性なキラルアミンおよびアミドに変換することのできる不均一系金属触媒系の使用である（スキーム５に従う）。
0006440132.tif 000006
スキーム５
【００２１】
本発明の第１の目的は、アルデヒドまたはケトンを変換するための方法であって、
−アルデヒドまたはケトンを提供するステップと、
−アルデヒドまたはケトンをアミンに変換するステップと、
−アミンをアミドに変換するステップと、
を含み、
アミンおよび／またはアミドへの変換が不均一系金属触媒により触媒される方法によって実現される。
【００２２】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、この変換はワンポット合成である。好ましくは、この変換は、中間体の精製を何ら必要とせずに、ワンポットで実行される。
【００２３】
本発明の好ましい実施形態において、アルデヒドは、式
0006440132.tif 000007
のアルデヒドであり、式中、Ｒは、置換されたまたは置換されていないアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、シンナミル基、および複素環基から選択される。
【００２４】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、ケトンは、式
0006440132.tif 000008
のケトンであり、式中、ＲおよびＲ１は、置換されたまたは置換されていないアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、および複素環基から選択される。
【００２５】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、不均一系金属触媒は、不均一系パラジウム（Ｐｄ）触媒であり、好ましくはＰｄ（０）触媒であり、より好ましくはＰｄ（０）−ナノ粒子触媒である。
【００２６】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、不均一系パラジウム触媒は、Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦ（パラジウム（０）−アミノプロピル−メソセルラ発泡物質）およびＰｄ０−ＡｍＰ−ＣＰＧ（パラジウム（０）−アミノプロピル−制御細孔ガラス）から選択される。
【００２７】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、アルデヒドまたはケトンをアミンに変換するステップは、アミン供与体および還元剤の存在下で不均一系金属触媒により触媒される。
【００２８】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、アミン供与体は、
−ギ酸アンモニウム（ＨＣＯ２ＮＨ４）またはその誘導体、および
−アミン
から選択される。
【００２９】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、還元剤は、
−ギ酸アンモニウム（ＨＣＯ２ＮＨ４）またはその誘導体、
−ギ酸、および
−Ｈ２
から選択される。
【００３０】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、ギ酸アンモニウム（ＨＣＯ２ＮＨ４）がアミン供与体および還元剤である。
【００３１】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、アルデヒドまたはケトンをアミンに変換するステップは、少なくとも２２℃、好ましくは６０−１００℃の温度で実行され、溶媒として有機溶液が使用される。
【００３２】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、アミンをアミドに変換するステップは、アシル供与体の存在下で実行され、このアシル供与体は、酸、エステル、アルキルケテン二量体、酸塩化物および無水物から選択されるアシル化剤である。
【００３３】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、アミンをアミドに変換するステップは、不均一系金属触媒および／または酵素により触媒される。
【００３４】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、アミンをアミドに変換するステップは、不均一系金属触媒および酵素により触媒される。
【００３５】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、アルデヒドまたはケトンをアミンに変換するステップは、Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦまたはＰｄ０−ＡｍＰ−ＣＰＧによって触媒される。これに対し、アミンをアミドに変換するステップは、アシル供与体の存在下でＰｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦおよび酵素により触媒される。
【００３６】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、酵素は、リパーゼおよびアミントランスアミナーゼ（ＡＴＡ）から選択される。リパーゼは、好ましくはリパーゼＢであり、より好ましくはリパーゼはＣＡＬＢ（カンジダ・アンタークティカ由来リパーゼＢ）である。アミントランスアミナーゼは、好ましくは、ＡＴＡ−１１７、ＡＴＡ−１１３およびＣＶ−ＡＴＡ（クロモバクテリウム・ビオラセウムＡＴＡ）から選択される。
【００３７】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、酵素はリパーゼであり、好ましくはリパーゼＢであり、より好ましくは、リパーゼＢはＣＡＬＢ（カンジダ・アンタークティカ由来リパーゼＢ）である。
【００３８】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、リパーゼＢは、マクロ多孔性アニオン性樹脂に固定されている。
【００３９】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、酵素はＡＴＡであり、好ましくは、ＡＴＡ−１１７、ＡＴＡ−１１３およびＣＶ−ＡＴＡ（クロモバクテリウム・ビオラセウムＡＴＡ）から、より好ましくは、（Ｒ）−選択的ＡＴＡまたは（Ｓ）−選択的ＡＴＡから選択される。
【００４０】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、
−アルデヒドまたはケトンをアミンに変換するステップは、Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦまたはＰｄ０−ＡｍＰ−ＣＰＧによって触媒され、溶媒としてメタノールまたはトルエンが使用され、
−アミンをアミドに変換するステップは、アシル供与体の存在下でＰｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦおよび酵素によって触媒され、酵素は、好ましくはリパーゼおよびＡＴＡから選択され、
−溶媒としてトルエンが使用される。
【００４１】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、
−アルデヒドまたはケトンをアミンに変換するステップは、Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦまたはＰｄ０−ＡｍＰ−ＣＰＧによって触媒され、溶媒としてトルエンが使用され、
−アミンをアミドに変換するステップは、アシル供与体の存在下でＰｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦおよびリパーゼＢによって触媒され、
−溶媒としてトルエンが使用される。
【００４２】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、
−アルデヒドまたはケトンをアミンに変換するステップは、ケトンまたはアルデヒドをトルエン中でギ酸アンモニウムおよびＰｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦまたはＰｄ０−ＡｍＰ−ＣＰＧと混合するステップ、および、続いて、少なくとも２２℃の温度において少なくとも１時間にわたって、好ましくは６０−１００℃にて撹拌するステップを含み、この反応は少なくとも１時間、好ましくは１．５−７時間、より好ましくは２．５−３．５時間にわたって実行され、
−アミンをアミドに変換するステップは、
−リパーゼＢおよび任意で添加剤を添加するステップであって、添加剤は好ましくはモレキュラーシーブであり、モレキュラーシーブは好ましくは直径４Åを有する、添加するステップと、
−アシル供与体を添加するステップであって、アシル供与体は好ましくは酸である、添加するステップと、
−少なくとも２２℃、好ましくは６０−１００℃の温度において少なくとも１時間、好ましくは３６時間にわたって混合するステップと、
を含む。
【００４３】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、
−アルデヒドまたはケトンをアミンに変換するステップは、Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦによって触媒され、溶媒としてメタノールが使用され、
−アミンをアミドに変換するステップは、アシル供与体の存在下でＰｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦおよび酵素によって触媒され、酵素は、好ましくはリパーゼＢであり、より好ましくは酵素はＣＡＬＢであり、
−アミド化ステップにおいて溶媒としてトルエンが使用される。
【００４４】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、
−アルデヒドまたはケトンをアミンに変換するステップは、Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦによって触媒され、ギ酸アンモニウムがアミン供与体であり、メタノールが溶媒であり、この反応は、少なくとも２２℃、好ましくは６０−１００℃にて実行され、この反応は、少なくとも１時間、好ましくは１．５−７時間、より好ましくは１．５−４．５時間にわたって実行され、
−アミンをアミドに変換するステップは、アシル供与体の存在下でＰｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦおよび酵素によって触媒され、酵素は、好ましくはリパーゼＢであり、より好ましくは酵素はＣＡＬＢであり、
−アミド化ステップにおいて溶媒としてトルエンが使用される。
【００４５】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、
−アルデヒドまたはケトンをアミンに変換するステップは、Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦによって触媒され、ギ酸アンモニウムがアミン供与体であり、メタノールが溶媒であり、この反応は、少なくとも２２℃、好ましくは６０−１００℃にて実行され、この反応は、少なくとも１時間、好ましくは１．５−７時間、より好ましくは１．５−４．５時間にわたって実行され、
−アミンをアミドに変換するステップは、Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦおよびリパーゼＢによって触媒され、リパーゼＢは好ましくはＣＡＬＢであり、
−アミド化ステップにおいて溶媒としてトルエンが使用される。
【００４６】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、
−アルデヒドまたはケトンをアミンに変換するステップは、ケトンまたはアルデヒドをメタノール中でギ酸アンモニウムおよびＰｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦと混合するステップ、および、続いて、少なくとも２２℃の温度において少なくとも１時間にわたって、好ましくは６０−１００℃にて撹拌するステップを含み、この反応は、少なくとも１時間、好ましくは１．５−７時間、より好ましくは１．５−４．５時間にわたって実行され、アルデヒドまたはケトンをアミンに変換するステップは、好ましくはＮ２雰囲気下で実行され、
−アミンをアミドに変換するステップは、
−溶媒を蒸発させるステップと、
−Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦを添加するステップと、
−ＣＡＬＢおよび任意で添加剤を添加するステップであって、添加剤は、好ましくはモレキュラーシーブまたはＮａ２ＣＯ３であり、モレキュラーシーブは、好ましくは直径４Åを有し、Ｎａ２ＣＯ３は好ましくは乾燥Ｎａ２ＣＯ３である、添加するステップと、
−Ｈ２雰囲気下でトルエンを添加するステップと、
−Ｈ２雰囲気下でアシル供与体を添加するステップと、
−Ｈ２雰囲気下で、好ましくは少なくとも１時間、より好ましくは６時間、１２時間または１６時間にわたって混合するステップと、
を含む。
【００４７】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、
−アルデヒドまたはケトンをアミンに変換するステップは、ケトンまたはアルデヒドをメタノール中でギ酸アンモニウムおよびＰｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦと混合するステップ、および、続いて、少なくとも２２℃の温度において少なくとも１時間にわたって、好ましくは６０−１００℃にて撹拌するステップを含み、この反応は、少なくとも１時間、好ましくは１．５−７時間、より好ましくは１．５−４．５時間にわたって実行され、アルデヒドまたはケトンをアミンに変換するステップは、好ましくはＮ２雰囲気下で実行され、
−アミンをアミドに変換するステップは、
−溶媒を蒸発させるステップと、
−Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦを添加するステップと、
−ＣＡＬＢおよび添加剤を添加するステップであって、添加剤は、好ましくはモレキュラーシーブまたはＮａ２ＣＯ３であり、モレキュラーシーブは、好ましくは直径４Åを有し、Ｎａ２ＣＯ３は好ましくは乾燥Ｎａ２ＣＯ３である、添加するステップと、
−Ｈ２雰囲気下でトルエンを添加するステップと、
−Ｈ２雰囲気下でアシル供与体を添加するステップと、
−Ｈ２雰囲気下で、好ましくは少なくとも１時間、より好ましくは６時間、１２時間または１６時間にわたって混合するステップと、
を含む。
【００４８】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、
−アルデヒドまたはケトンをアミンに変換するステップは、ケトンまたはアルデヒドをメタノール中でギ酸アンモニウムおよび１ｍｏｌ％のＰｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦと混合するステップ、および、続いて、少なくとも２２℃の温度において少なくとも１時間にわたって、好ましくは６０−１００℃にて撹拌するステップを含み、この反応は、少なくとも１時間、好ましくは１．５−７時間、より好ましくは１．５−４．５時間にわたって実行され、アルデヒドまたはケトンをアミンに変換するステップは、好ましくはＮ２雰囲気下で実行され、
−アミンをアミドに変換するステップは、
−溶媒を蒸発させるステップと、
−４ｍｏｌ％のＰｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦを添加するステップと、
−ＣＡＬＢおよびモレキュラーシーブを添加するステップであって、モレキュラーシーブは、好ましくは直径４Åを有する、添加するステップと、
−Ｈ２雰囲気下でトルエンを添加するステップと、
−Ｈ２雰囲気下でアシル供与体を添加するステップと、
−Ｈ２雰囲気下で、好ましくは少なくとも１時間、より好ましくは６時間、１２時間または１６時間にわたって混合するステップと、
を含む。
【００４９】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、アシル供与体はメトキシ酢酸エチルである。
【００５０】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、構造式
0006440132.tif 000009
のものであり、式中、Ｒは、Ｈ、アルコキシ、またはアルキルから選択され、生じるアミドが構造式
0006440132.tif 000010
のアミドである、
または、置換基Ｒは同一であり、ＲがＨまたはメトキシのいずれかである。
【００５１】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、それぞれのＲはＨ、メトキシ、またはメチルから選択され、生じるアミドは、以下のアミド
0006440132.tif 000011
から選択される。
【００５２】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、
−ケトンをアミンに変換するステップは、ケトンをメタノール中でギ酸アンモニウムおよびＰｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦと混合するステップ、および、続いて、少なくとも２２℃の温度において少なくとも１時間にわたって、好ましくは６０−１００℃にて撹拌するステップを含み、この反応は、少なくとも１時間、好ましくは１．５−７時間、より好ましくは１．５−４．５時間にわたって実行され、ケトンをアミンに変換するステップは、好ましくはＮ２雰囲気下で実行され、
−アミンをアミドに変換するステップは、
−溶媒を蒸発させるステップと、
−ＤＩＰＥＡを添加するステップと、
−有機溶媒を添加するステップであって、好ましくは有機溶媒はジクロロメタンである、添加するステップと、
−アシル供与体を添加するステップであって、好ましくはアシル供与体はメトキシアセチルクロリドである、添加するステップと、
−好ましくは少なくとも１時間、より好ましくは一晩混合するステップと、
を含む。
【００５３】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、ケトンは、
0006440132.tif 000012
から選択される構造式
0006440132.tif 000013
のケトンであり、
アミノ化ステップにおける、対応する生じるアミンは、
0006440132.tif 000014
から選択される構造式
0006440132.tif 000015
のアミンであり、
上記アミンのアミノ基は、アミド化ステップにおいてメトキシアセチル基によってアシル化され、それによりアミド化ステップにおいて生じるアミドは、式
0006440132.tif 000016
のアミドである。
【００５４】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、
−アルデヒドまたはケトンをアミンに変換するステップは、ケトンまたはアルデヒドをメタノール中でギ酸アンモニウムおよびＰｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦと混合するステップ、および、続いて、少なくとも２２℃の温度において少なくとも１時間にわたって、好ましくは６０−１００℃にて撹拌するステップを含み、この反応は、少なくとも１時間、好ましくは１．５−７時間、より好ましくは１．５−４．５時間にわたって、好ましくはＮ２雰囲気下で実行され、
−アミンをアミドに変換するステップは、
−任意で混合物を氷上に置くステップと、
−混合物にメタノールを添加するステップと、
−ＡＴＡおよびアシル供与体を添加するステップと、
−少なくとも１時間、より好ましくは２４時間にわたって混合するステップであって、好ましくは暗所で行われる、混合するステップと、
を含む。
【００５５】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、
−アルデヒドまたはケトンをアミンに変換するステップは、ケトンまたはアルデヒドをメタノール中でギ酸アンモニウムおよびＰｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦと混合するステップ、および、続いて、少なくとも２２℃の温度において少なくとも１時間にわたって、好ましくは６０−１００℃にて撹拌するステップを含み、この反応は、少なくとも１時間、好ましくは１．５−７時間、より好ましくは１．５−４．５時間にわたって、好ましくはＮ２雰囲気下で実行され、
−アミンをアミドに変換するステップは、
−混合物を氷上に置くステップと、
−混合物にメタノールを添加するステップと、
−（Ｒ）−選択的ＡＴＡまたは（Ｓ）−選択的ＡＴＡを添加するステップと、
−アシル供与体を添加するステップであって、アシル供与体は好ましくはピルビン酸ナトリウムである、添加するステップと、
−少なくとも１時間、より好ましくは２４時間にわたって混合するステップであって、好ましくは暗所で行われる、混合するステップと、
を含む。
【００５６】
本発明の第２の目的は、上記にて開示された好ましい変換が、構造式
0006440132.tif 000017
のアルデヒドによって行われる場合に実現され、式中Ｒは、以下の置換基
0006440132.tif 000018
のうちの１つから選択される。
【００５７】
好ましい実施形態において、アシル供与体は、構造式
0006440132.tif 000019
の酸である。
【００５８】
さらなる好ましい実施形態において、Ｒ１は、以下の置換基
0006440132.tif 000020
のうちの１つから選択される。
【００５９】
さらなる好ましい実施形態において、生じる生成物は、構造式
0006440132.tif 000021
のアミドである。
【００６０】
さらなる好ましい実施形態において、生じる生成物は、それぞれ以下の構造式
0006440132.tif 000022
を有するノニバミド、カプサイシン、またはフェニルカプサイシンである。
【００６１】
本発明の第３の目的は、アルデヒドまたはケトンが、Ｏ２の存在下でアルコールをＰｄ０−ＡｍＰ−ＣＰＧと反応させることによって提供され、このアルコールが第一級アルコール、第二級アルコールおよびアルドールから選択される場合に実現される。好ましくは、このアルコールはバニリルアルコールであり、より好ましくは、このアルコールはリグニン由来のバニリルアルコールである。
【００６２】
本発明の第４の目的は、本発明の第１の目的の上記した好ましい実施形態に開示された、アルデヒドまたはケトンをアミンに変換するステップによって実現される。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
本発明は、アルデヒドまたはケトンをアミンまたはアミドに変換する方法に関する。この方法は、（ｉ）アルデヒドまたはケトンを提供するステップ、（ｉｉ）このアルデヒドまたはケトンをアミンに変換するステップ、および（ｉｉｉ）このアミンをアミドに変換するステップを含む。アミン化合物への変換は、アミド化合物への変換と同様に、不均一系金属触媒によって触媒される。この方法の利点の１つは、これがワンポット合成であるということである。
【００６４】
この変換方法において使用されるアルデヒドは、式
0006440132.tif 000023
のアルデヒドであってよく、式中、Ｒは、置換されたまたは置換されていないアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、シンナミル基、および複素環基から選択される。
【００６５】
使用され得るケトンは、式
0006440132.tif 000024
のケトンであり、式中、ＲおよびＲ１は、置換されたまたは置換されていないアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、および複素環基から選択される。
【００６６】
不均一系金属触媒は、Ｐｄ（０）触媒またはＰｄ（０）−ナノ粒子触媒のような、不均一系パラジウム（Ｐｄ）触媒であってよい。好ましい不均一系パラジウム触媒は、Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦ（パラジウム（０）−アミノプロピル−メソセルラ発泡物質）およびＰｄ０−ＡｍＰ−ＣＰＧ（パラジウム（０）−アミノプロピル−制御細孔ガラス）である。
【００６７】
アルデヒドまたはケトンのアミンへの変換は、アミン供与体および還元剤の存在下で、不均一系金属触媒によって触媒される。アミン供与体は、（ｉ）ギ酸アンモニウム（ＨＣＯ２ＮＨ４）またはその誘導体、もしくは（ｉｉ）アミンであることができる。還元剤は、（ｉ）ギ酸アンモニウム（ＨＣＯ２ＮＨ４）またはその誘導体、（ｉｉ）ギ酸、もしくは（ｉｉｉ）Ｈ２から選択され得る。好ましい実施形態においては、ギ酸アンモニウムがアミン供与体であり、同じく還元剤でもある。
【００６８】
アルデヒドまたはケトンをアミンに変換する反応ステップは、少なくとも２２℃の温度で実行される。最良の収率は、温度が６０−１００℃の場合に実現される。メタノールまたはトルエンのような有機溶媒が、アミノ化ステップにおいて使用されてよい。
【００６９】
このアミンをアミドに変換する反応ステップは、アシル供与体の存在下で実行される。アシル供与体は、酸、エステル、アルキルケテン二量体、酸塩化物および無水物から選択されるアシル化剤であってよい。このアミド化ステップは、不均一系金属触媒および／または酵素によって触媒されてよい。
【００７０】
好ましくは、アルデヒドまたはケトンをアミンに変換するステップは、Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦまたはＰｄ０−ＡｍＰ−ＣＰＧによって触媒され、これに対し、アミンをアミドに変換するステップは、アシル供与体の存在下でＰｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦおよび酵素により触媒される。酵素は、リパーゼまたはアミントランスアミナーゼ（ＡＴＡ）であってよい。ＣＡＬＢ（カンジダ・アンタークティカ由来リパーゼＢ）のようなリパーゼＢが、特に好ましい。さらに、マクロ多孔性アニオン性樹脂に固定されたリパーゼＢもまた使用されてよい。アミントランスアミナーゼは、好ましくは、ＡＴＡ−１１７、ＡＴＡ−１１３およびＣＶ−ＡＴＡ（クロモバクテリウム・ビオラセウムＡＴＡ）から選択される。さらに、（Ｒ）−選択的ＡＴＡまたは（Ｓ）−選択的ＡＴＡが、光学的に活性なキラルアミンを調製するために使用され得る。
【００７１】
以下の例は、アルデヒドおよびケトンから、並びにアルコールからアミンおよびアミドを調製するための様々な方法を提供する。
【００７２】
一般的な実験条件
化学薬品および溶媒は、商用の供給業者から購入したｐｕｒｉｓｓ  ｐ．  Ａ．であったか、または、標準的な技術によって精製されたかのいずれかであった。市販の試薬が、さらなる精製をせずに、購入したままの状態で使用された。
【００７３】
アルミニウムシートシリカゲルプレート（Ｆｌｕｋａ  ６０  Ｆ２５４）が薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）に使用された。化合物は、ＵＶ光（２５４ｎｍ）の照射によって、または、リンモリブデン酸（２５ｇ）、Ｃｅ（ＳＯ４）２・Ｈ２Ｏ（１０ｇ）、濃Ｈ２ＳＯ４（６０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（９４０ｍＬ）の溶液による処理と続く加熱によって視覚化された。生成物の精製は、シリカゲル（Ｆｌｕｋａ  ６０、粒子サイズ０．０４０−０．０６３ｍｍ）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによって実行された。
【００７４】
Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦ（８．２５ｗｔ％  Ｐｄ）およびＰｄ０−ＡｍＰ−ＣＰＧ（２．０５ｗｔ％  Ｐｄ）触媒が、以前に報告された手順に従って調製された。
【００７５】
赤外（ＩＲ）スペクトルが、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｎｉｃｏｌｅｔ  ６７００  ＦＴ−ＩＲ分光計に記録された。ｎｍａｘはｃｍ−１で示される。バンドは、ブロード（ｂｒ）、強い（ｓ）、中程度（ｍ）、または、弱い（ｗ）と特徴付けられている。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルがＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ（５００ＭＨｚ）分光計に記録された。化学シフトは、不完全な重水素取り込みから生じる溶媒共鳴を内部標準として（ＣＤＣｌ３：δ  ７．２６ｐｐｍ）テトラメチルシランからのｐｐｍ単位で報告されている。データは、次のように報告されている。化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｑ＝四重線、ｂｒ＝ブロード、ｍ＝多重線）、および、カップリング定数（Ｈｚ）、積分値。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルが、完全なプロトンデカップリングを伴うＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ（１２５．８ＭＨｚまたは１００ＭＨｚ）分光計に記録され、化学シフトは、内部標準（ＣＤＣｌ３：δ  ７７．１６ｐｐｍ）として溶媒共鳴を伴うテトラメチルシランからのｐｐｍ単位で報告されている。高分解能質量分析法が、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６５２０  Ａｃｃｕｒａｔｅ−Ｍａｓｓ  Ｑ−ＴＯＦ  ＬＣ／ＭＳ（ポジティブモード）で実行された。
【００７６】
例１  −  不均一系金属触媒のスクリーニング
モデル基質としてバニリン１ａを使用することによって、初期スクリーニング調査が行われた。バニリンは、再生可能資源リグニンから生成され得る。表１に示されるように、様々なパラジウム触媒の存在下で、ギ酸アンモニウム（ＨＣＯ２ＮＨ４）がアミン供与体および還元剤として使用された。
表１  −  還元的アミノ化反応の最適化
0006440132.tif 000025
【００７７】
例えば、アルデヒド１ａが、トルエン中のパラジウム（０）−アミノプロピル−メソセルラ発泡物質（Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦ、５ｍｏｌ％）の存在下で、室温において、かなりの量の６ａと一緒に、乏しい化学選択性で所望のアミン２ａに変換された（項目１）。温度を上昇させることで、反応を著しく加速するとともに、化学選択性をアミン２ａの形成に向けたものに切り替えた（項目３−５）。これは、触媒としてパラジウム（０）−アミノプロピル−制御細孔ガラス（Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＣＰＧ）を使用した場合にもまた当てはまった（項目７）。その他の商業的に入手できる不均一系および均一系Ｐｄ触媒の使用は、低い化学選択性につながった（項目９−１１）。さらに、触媒として均一系Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を使用した同一のリレーシーケンス、または、パラジウム源無しで反応を実行することは、アミン２ａを産出しなかった（出発原料のみが検出された、項目２および６）。
【００７８】
スクリーニングの基本手順
Ｐｄ０−触媒（５ｍｏｌ％）およびギ酸アンモニウム（３７．８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を含むマイクロ波バイアルに対し、固体のバニリン１ａ（０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）がＮ２雰囲気下で添加された。次に、トルエン（１ｍＬ）が室温にて添加された。温度は、次いで、表１に示される温度に設定され、反応混合物はＮ２雰囲気下で撹拌された。表１に示される時間の後、粗製反応混合物は、溶出液としてＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）を使用してセライトを通してろ過され、蒸発された。この粗製物質は、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製された。ＮＭＲ収率用のＮＭＲサンプルが、反応混合物から０．０５ｍＬのアリコートを除去し、溶出液としてＣＤＣｌ３（１．５ｍＬ）を使用してセライトを通してろ過され、メシチレンを内部標準とすることによって調製された。
【００７９】
例２  −  アミンの合成
例１におけるこれらの結果を手にした状態で、不均一系触媒としてＰｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦまたはＰｄ０−ＡｍＰ−ＣＰＧ（６．６ｍｏｌ％）を使用した、様々なアルデヒドの触媒アミノ化の範囲が調査された。ギ酸アンモニウム（３当量）が、アミン供与体および還元剤として使用された。反応は、トルエン中で８０℃にて実行された。結果は表２に示されている。
表２  −  調製されたアミンの例
0006440132.tif 000026
【００８０】
反応は非常に化学選択的であり、様々なアルデヒドが、対応するアミンおよびグリシン誘導体２ａ−２ｌに変換された。（収率５５−９３％。表２）特に、この変換は、基質として脂肪族アルデヒドが使用された場合、アミン２−形成に向けて化学特異的であった。天然物の全合成は、非常に望ましい目的である。ここで、ノニバミド３ａおよびカプサイシン３ｂは、最低でも紀元前７５００年から、アメリカの食餌の一部分であった、刺激性のアミドである（チリペッパー）。これらは、ＴＲＰＶ１受容体を活性化し、これらによって誘起された多種多様な生理的および生物的活性が近年報告されている。スキーム６に従うと、これらは、不均一系金属／酵素還元的アミノ化／アミド化、または好気的酸化／還元的アミノ化／アミド化シーケンスによって、構築することが可能なはずである。
0006440132.tif 000027
スキーム６
【００８１】
アミンの合成のための基本手順
Ｐｄ０−触媒（Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦ、１３．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、８．２５ｗｔ％、５ｍｏｌ％）または（Ｐｄ０−ＣＰＧ、５６９Å、７４．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、２．０５ｗｔ％、６．６ｍｏｌ％）およびギ酸アンモニウム（３７．８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を含むマイクロ波バイアルに対し、固体の１（０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）がＮ２雰囲気下で添加された。次に、トルエン（１ｍＬ）が室温にて添加された。アルデヒド基質が液体の場合、トルエンの添加の後にこれが添加された。次いで、温度が上げられ、反応混合物は、Ｎ２雰囲気下において、表２中に示される時間にわたって８０℃にて撹拌された。生成物を精製する前に、粗製反応混合物は、溶出液としてＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）を使用してセライトを通してろ過され、蒸発された。この粗製物質は、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製され、対応するアミン２を生じた。ＮＭＲ収率用のＮＭＲサンプルが、反応混合物から０．０５ｍＬのアリコートを除去し、溶出液としてＣＤＣｌ３（１．５ｍＬ）を使用してセライトを通してろ過され、メシチレンを内部標準とすることによって調製された。ヘキサン−１−アミン  ２ｄ、フラン−２−イルメタンアミン  ２ｈ、およびプロパン−１−アミン  ２ｊが、ノボザイム（Ｎｏｖｏｚｙｍｅ）４３５によって、対応するアミドへと直接アシル化され、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって単離された（表２を参照のこと）。
【００８２】
例３  −  還元的アミノ化／アミド化触媒リレー
例１におけるこれらの結果を手にした状態で、マクロ多孔性樹脂に固定された商業的に入手できるカンジダ・アンタークティカ由来リパーゼＢ（ノボザイム−４３５、ＣＡＬＢ）を共触媒として使用した、アルデヒド１ａ、ＨＣＯ２ＮＨ４、およびノナン酸４ａの間のワンポットの共触媒反応が開発された。ＣＡＬＢは、２ａをアミド化するその能力のため、触媒として選択された。ワンポットの共触媒リレーシーケンスは、Ｐｄ（０）−ナノ粒子および酵素触媒系を使用して、高い収率（７４％）でノニバミド３ａを生じた。しかしながら、酵素またはＰｄ触媒のいずれかが存在しない場合、アミド３ａは形成されなかった。従って、酵素およびＰｄ−触媒は、インサイチュのアミド化ステップの間、相乗的に作用した。この共触媒ワンポットカスケード変換シーケンスの範囲、並びにカプサイシン３ｂおよび"フェニルカプサイシン"３ｃの全合成が、表３に示されるように、次に調査された。
表３  還元的アミノ化／アミド化触媒リレー
0006440132.tif 000028
【００８３】
共触媒ワンポット全合成は、非常に化学選択的であり、一段階の精製の後、対応する価値の高い３ｂおよび３ｃを、それぞれ７３％および７８％の全収率で生じた。さらに、相乗的不均一系Ｐｄおよびリパーゼ−触媒によるインサイチュのアミド化ステップは、アルデヒド成分並びに機能性酸に対する芳香族置換基、複素環置換基、および脂肪族置換基を許容し、大抵は、良好な全収率から高い全収率で３ａ−３ｄを生じた（２つのインサイチュステップ）。ここで、インサイチュで生成されたアミン基質およびアミド供与体の両方に対する、明らかなＣＡＬＢの基質特異性が観察された。例えば、酸４ａは、ｎ−ヘキシルアミン２ｄと比較して、中間体のバニリルアミン２ａに対して、より良好な供与体であった（項目１および７）。長鎖アルキンが、脂肪酸４ｂを機能化させ、酵素に対する非常に良好な供与体であることが分かった。０．５ｇスケールでの１ａの共触媒ワンポット還元的アミノ化／アミド化カスケード反応を実行することは、良好な収率（５１％、０．５ｇ）で３ａを提供した。
【００８４】
還元的アミノ化／アミド化触媒リレーの基本手順
１（０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ギ酸アンモニウム（３７．８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＰｄ０−触媒（Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦ、１３．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、８ｗｔ％、５ｍｏｌ％）または（Ｐｄ０−ＣＰＧ、５６９Å、７４．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、６．６ｍｏｌ％）をトルエン（１ｍＬ）中に有する溶液を含むマイクロ波バイアルが、Ｎ２条件下、８０℃にて、表３に示される時間にわたって撹拌された。その後、モレキュラーシーブ４Å、酸４（０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびリパーゼ（１２０ｍｇ／ｍｍｏｌ）が反応混合物に添加され、８０℃にて３６時間撹拌された。粗製反応混合物は、溶出液としてＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）を使用してセライトを通してろ過され、蒸発された。この粗製物質は、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製され、表３に示されるように、対応するアミド３を与えた。リパーゼは、好ましくは、マクロ多孔性アニオン性樹脂に固定されたノボザイム−４３５である。
【００８５】
大スケールの基本手順：１ａ（５００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ギ酸アンモニウム（６２０ｍｇ、９．８４ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＰｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦ触媒（２１９．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、８ｗｔ％、５ｍｏｌ％）をトルエン（１６．４ｍＬ）中に有する溶液を含むフラスコが、Ｎ２条件下、８０℃にて３時間撹拌された。その後、モレキュラーシーブ４Å、酸４（３．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびリパーゼ（１２０ｍｇ／ｍｍｏｌ）が反応混合物に添加され、８０℃にて４０時間撹拌された。粗製反応混合物は、溶出液としてＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）を使用してセライトを通してろ過され、蒸発された。この粗製物質は、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製された。最終生成物３ａが、収率５１％（４９１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）で単離された。
【００８６】
例４  −  好気的酸化／還元的アミノ化／アミド化触媒リレー
スキーム７に示されるように、アルコール基質５ａから出発する、共触媒好気的酸化／還元的アミノ化／アミド化シーケンスもまた開発された。特に、アルコール５ａが、多触媒系を使用して、ワンポットでノニバミド３ａに変換された（収率４９％）。
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スキーム７
【００８７】
好気的酸化／還元的アミノ化／アミド化触媒リレーの基本手順
アルコール５ａ（０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｄ０−ＡｍＰ−ＣＰＧ（１０．１ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）を乾燥トルエン（０．２５ｍＬ）中に有する溶液を含むマイクロ波バイアルに対して、Ｏ２バルーンが接続された。反応混合物を１６時間にわたって８０℃にて撹拌した後、ＨＣＯ２ＮＨ４（３７．８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦ（１０．８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、８ｗｔ％、４ｍｏｌ％）、およびトルエン（０．７５ｍＬ）がＮ２条件下で添加された。この反応混合物は、８０℃にて２．５時間撹拌された。次に、モレキュラーシーブ４Å、酸４ａ（０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびリパーゼ（１２０ｍｇ／ｍｍｏｌ）が反応混合物に添加された。これは、８０℃にて４０時間撹拌された。粗製反応混合物は、溶出液としてＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）を使用してセライトを通してろ過され、次に、減圧下で濃縮された。この粗製物質は、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製された。
【００８８】
例５  −  ケトンからのアミンの合成
ＣＨ３ＯＨ（０．３ｍＬ）中のケトン（０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液が、ギ酸アンモニウム（１２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１０．０当量）およびＰｄ０−ナノ触媒（Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦ、２．６９ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、８ｗｔ％、１ｍｏｌ％）を含むマイクロ波バイアルに対してＮ２条件下で添加され、７０℃にて１−３時間にわたって撹拌された。次に、反応混合物は室温まで冷却され、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．３ｍＬ）が添加された。水性層が、ＣＨ２Ｃｌ２によって５回抽出された（０．３×５ｍＬ）。混ぜ合わさった有機物層が無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、減圧下で濃縮された。この粗製物質は、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製され、対応するアミンを得た。
【００８９】
例６  −  ケトンの触媒還元的アミノ化
キラルな第一級アミンを生じるための、ＨＣＯ２ＮＨ４を用いた不均一系Ｐｄ（０）−ナノ粒子触媒されたケトン１の還元的アミノ化が開発された。広範囲に及ぶ条件のスクリーニングは、Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦ触媒されたアセトフェノン１ｍの還元的アミノ化が、トルエン中において、対応するアルコール５ｍを主生成物として生じたことを明らかにした。この変換が、量を低減するとともに最適化された触媒充填とともにＭｅＯＨ中で実行された場合、化学選択性が２ｍへと切り替わった（表４）。従って、ケトン１の触媒還元的アミノ化の範囲が、この条件を使用して調査された（表４）。
表４  ケトン１基質範囲
0006440132.tif 000030
【００９０】
この触媒変換は、高い化学選択性を示し、アミン２のインサイチュでのアミド化の後、対応するラセミ体アミド３が高い収率で単離された。
【００９１】
ケトンの触媒還元的アミノ化の基本手順
１（０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＣＯ２ＮＨ４（３７．８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１０．０当量）、およびＰｄ０−ナノ触媒（Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦ、２．６８ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、８ｗｔ％、１ｍｏｌ％）をＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中に有する溶液を含むバイアルが、Ｎ２雰囲気下、７０℃にて、表４に示される時間にわたって撹拌された。次に、溶媒が蒸発され、乾燥ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中にＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、０．０５２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を有する溶液が、Ａｒによって洗浄されたバイアルに添加され、メトキシアセチルクロリド（０．４ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ／ｍＬ、１当量）の添加がこれに続いた。室温で一晩撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）を用いてセライトを通して反応混合物がろ過され、溶媒は減圧下で除去された。ラセミ体のα−メトキシ−アセトアミド３が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィによって、次に単離された。
【００９２】
例７  −  還元的アミノ化／ＫＲ触媒リレー
例６におけるこれらの結果を手にした状態で、不均一系金属／酵素非対称リレー触媒反応の方策が試験された。不均一系金属／酵素共触媒による還元的アミノ化／ｋｒリレーシーケンスが最初に調査された（スキーム８）。
0006440132.tif 000031
スキーム８
【００９３】
ここでは、アシル供与体としてエステル７が使用された。何故ならば、これは、ＣＡＬＢの活性サイトにおける水素結合活性化によって、アミンのアシル化速度を向上させることが以前に示されているからである。第二級アミンのｄｋｒに対して共触媒としてＣＡＬＢと組み合わせてＰｄ−ナノ粒子を使用することが、近年報告されている。従って、Ｐｄ−触媒の存在下での、ｋｒに代わるこのタイプの処理もまた予期することができた。この触媒リレーシーケンスはワンポットで実行され、ケトン１ｍおよび１ｎを対応するアミド（Ｒ）−３ｍおよび（Ｒ）−３ｎに変換し、それぞれ、９７％および９２％の鏡像体過剰率で全体の単離された収率は３６％および２５％であった。ケトン１ｍの＞７６％が２ｍに変換されたのに対し、これは、次に、共触媒アミド化によって、およそ５０％でアミド（Ｒ）−３ｍに変換された。従って、触媒リレーシーケンスの最終変換は速度論的分割ステップに従って機能した。Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦ触媒の存在は、アミド化が起きるのに必須であった。何故ならば、上記にて記載されたように、今回もまた、Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦが共触媒として作用し、過剰なギ酸をＨ２、ＣＯ２、およびＨ２Ｏに変換したからである。
【００９４】
還元的アミノ化／ＫＲ触媒リレーの基本手順
１（０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＣＯ２ＮＨ４（３７．８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１０．０当量）、およびＰｄ０−ナノ触媒（Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦ、２．６８ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、８ｗｔ％、１ｍｏｌ％）をＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中に有する溶液を含むバイアルが、Ｎ２雰囲気下、７０℃にて、表４に示される時間にわたって撹拌された。次に、溶媒が蒸発され、Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦ（５．４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、８ｗｔ％、２ｍｏｌ％）、ノボザイム−４３５（５０ｍｇ／ｍｍｏｌ）、およびモレキュラーシーブ（４Å、１００ｍｇ）が、アミン生成物を有するバイアルに添加された。このバイアルは、３回排気され、Ｈ２で再充填された。乾燥トルエン（０．６ｍＬ）がこのバイアルに添加され、この混合物が７０℃に加熱され、メトキシ酢酸エチル（４７μＬ、０．４ｍｍｏｌ）の添加がこれに続き、６時間撹拌された。次に、粗製反応混合物は、溶出液としてＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）を使用してセライトを通してろ過され、蒸発された。この粗製物質は、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製された。
【００９５】
例８  −  還元的アミノ化／ＤＫＲ触媒リレー
例７におけるこれらの結果を手にした状態で、不均一系金属／酵素共触媒による還元的アミノ化／ｄｋｒリレーシーケンスが開発された（スキーム９）。Ｈ２ガスの添加は、動的速度論的分割ステップの間にアミン２のラセミ化を促進し得ることが文献から知られている。従って、我々は、２への触媒還元的アミノ化が完了した後で、Ｐｄ触媒充填並びに添加されるＨ２を増大させた（スキーム９）。この共触媒反応シーケンスは、ケトン１から、高い鏡像体過剰率を有し、良好な全収率で対応するアミド（Ｒ）−３を形成した。
0006440132.tif 000032
スキーム９  （ａ）１から単離された全収率。（ｂ）１２時間。（ｃ）モレキュラーシーブ（４Å）の代わりにＮａ２ＣＯ３。２０時間。（ｄ）１６時間。
【００９６】
還元的アミノ化／ＤＫＲ触媒リレー
１（０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＣＯ２ＮＨ４（３７．８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１０．０当量）、およびＰｄ０−ナノ触媒（Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦ、２．６８ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、８ｗｔ％、１ｍｏｌ％）をＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中に有する溶液を含むバイアルが、Ｎ２雰囲気下、７０℃にて、表４に示される時間にわたって撹拌された。次に、溶媒が蒸発され、Ｐｄ０−ナノ触媒（Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦ、１０．７２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、８ｗｔ％、４ｍｏｌ％）、ノボザイム−４３５（５０ｍｇ／ｍｍｏｌ）、および添加剤（モレキュラーシーブ、４Å（１００ｍｇ）または乾燥Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍｇ））が、アミン生成物を有するバイアルに添加された。このバイアルは、３回排気され、Ｈ２で再充填された。乾燥トルエン（０．６ｍＬ）がこのバイアルに添加され、Ｈ２を含むバルーンがバイアルに接続された。混合物は７０℃に加熱され、続いて、メトキシ酢酸エチル（４７μＬ、０．４ｍｍｏｌ）が添加され、このスキームに示される時間にわたって撹拌された。次に、粗製反応混合物は、溶出液としてＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）を使用してセライトを通してろ過され、蒸発された。この粗製物質は、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製された。
【００９７】
例９  −  還元的アミノ化／ＫＲ触媒リレー
触媒としてＰｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦおよびトランスアミナーゼ（ＡＴＡ、ＥＣ２．６．１．１８）の組み合わせを使用した、不均一系金属／酵素共触媒による還元的アミノ化／速度論的分割リレーシーケンスもまた開発された（スキーム１０）。ワンポットの触媒リレーシーケンスが達成され、ケトン１およびギ酸アンモニウムから、対応するアミン（Ｓ）−２または（Ｒ）−２が、それぞれ高い鏡像体過剰率で形成された。
0006440132.tif 000033
スキーム１０  （ａ）ＡＴＡ−１１７が使用された。（ｂ）ＡＴＡ−１１３が使用された。（ｃ）クロモバクテリウム・ビオラセウム（ＣＶ−ＡＴＡ）が使用された。（ｄ）キラル相ＨＰＬＣ分析に基づいた、反応したケトンに基づく収率。ＨＥＰＥＳ（５０ｍＭ）溶液が使用された。
【００９８】
還元的アミノ化／ＫＲ触媒リレー
１（０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＣＯ２ＮＨ４（３７．８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１０．０当量）、およびＰｄ０−ナノ触媒（Ｐｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦ、２．６８ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、８ｗｔ％、１ｍｏｌ％）をＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中に有する溶液を含むバイアルが、Ｎ２雰囲気下、７０℃にて、表４に示される時間にわたって撹拌された。次に、このバイアルは氷上に置かれ、メタノール（０．３６７ｍＬ）が添加された。続いて、アミントランスアミナーゼ（ＡＴＡ）および２−５当量のピルビン酸ナトリウム（１当量＝０．２ｍｍｏｌ、２２ｍｇ）を含む６ｍＬの緩衝水溶液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．２）が添加された。これらの管は、オービタルシェーカー上で穏やかに混合しながら、室温にて２４時間、暗所に置かれた。ＨＰＬＣ分析によって鏡像体過剰率（ｅｅ）が決定された（三重サンプル）。
【００９９】
例１０  −  Ｐｄナノ粒子の再利用のための手順（表５−７）
１ｄまたは１ａ（０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ギ酸アンモニウム（３７．８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＰｄ０−触媒（Ｐｄ０−ＣＰＧ、５６９Å、７４．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、６．６ｍｏｌ％）をトルエン中に有する溶液を含むマイクロ波バイアルが、８０℃にて撹拌された。次に、反応混合物は遠心分離バイアルに移され、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）が添加され、遠心分離の後、上澄み液が除去され、触媒がＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）で３回洗浄された。その後、触媒は真空下で乾燥された。
表５  ２ｄ合成のためのＰｄ０−ＡｍＰ−ＣＰＧの再利用調査
0006440132.tif 000034
表６  ２ｄ合成のためのＰｄ０−ＡｍＰ−ＭＣＦの再利用調査。
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表７  ２ａの合成のためのＰｄ０−ＡｍＰ−ＣＰＧの再利用調査
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【０１００】
例１１  −  反応混合物（中間体）のＨＲＭＳ分析
基本手順：反応は、１ａと２ａとの間のいずれかで実行された。８０℃にて２０分間撹拌した後、アリコート（２０μＬ）が、シリンジを使用して反応混合物から除去され、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（７０／３０、ｖ／ｖ）の混合物１．０ｍＬに溶解され、ＨＲＭＳによって直接分析された。ＬＣ−ＨＲＭＳ条件：ＺＯＲＢＸ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８、２．１×１００ｍｍ、１．８−マイクロカラム、移動相：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（７０／３０、ｖ／ｖ）、０．３ｍＬ／分、２３０ｎｍ。ＭＳ：Ｄｕａｌ  ＥＳＩイオン源、ポジティブモード、６５ｅＶ。ＨＲＭＳ分析によって中間体Ｉが確認された。
0006440132.tif 000037
スキーム１１
【０１０１】
参考文献
［１］a) P. N. Rylander, Hydrogenation Methods, Academic Press, NewYork, 1985, 82. b) S. Gomez, J. A. Peters, T. Maschmeyer, Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 1037.  c) V. A. Tarasevich, N. G. Kozlov, Russ. Chem. Rev. 1999, 68, 55. d) W. S. Emerson, Org. React. 1948, 4, 174.
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