(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ダサチニブサッカリネートであるダサチニブの塩であり、前記塩が非晶質形態であって、５質量％未満の結晶形態を含む、前記ダサチニブの塩。
【請求項２】
ダサチニブとしても知られる、式１
【化１】
0006370377.tif 000009
の化合物のカチオン及び
サッカリンのアニオンを含む、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
有機酸に対するダサチニブのモル比が０．５〜２．０の範囲である、請求項１又は２に記載の塩。
【請求項４】
テクトン又は錯化剤を含まない請求項１から３までのいずれか１項に記載の塩。
【請求項５】
水溶性であり、２時間の平衡化後の２５℃での水への塩の溶解度が、水１ｍｌ当たり塩０．０１ｍｇを上回る、請求項１から４までのいずれか１項に記載の塩。
【請求項６】
密閉ガラスバイアル中で８ヶ月以上の期間にわたる周囲条件での保存後に、結晶形態のダサチニブを５質量％未満含む、請求項１から５までのいずれか１項に記載の塩。
【請求項７】
結晶性物質の有無をそれぞれＸ線粉末回折（ＸＲＤ）を使用することによって測定する、請求項１から６までのいずれか１項に記載の塩。
【請求項８】
５０℃以上のガラス転移温度を有する、請求項１から７までのいずれか１項に記載の塩。
【請求項９】
ガラス転移温度を示差走査熱量測定によって決定する、請求項８に記載の塩。
【請求項１０】
活性成分として、請求項１から９までのいずれか１項に記載の塩を含み、更に１つ以上の医薬的に許容される担体及び／又は希釈剤、及び／又は更なる成分を含む医薬組成物。
【請求項１１】
組成物中の非晶質ダサチニブ塩の全量が、０．１〜３００ｍｇの範囲であり、非晶質ダサチニブ塩が結晶形態のダサチニブを５質量％未満含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
癌、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）及び／又はフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）の治療における使用のための、請求項１から９までのいずれか１項に記載の塩、又は請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１から９までのいずれか１項に記載の塩を得る方法であって、以下の工程：
ａ）式１
【化２】
0006370377.tif 000010
の化合物（ＩＮＮ：ダサチニブ）を、適切な溶媒又は溶媒の混合物に提供する工程；
ｂ）サッカリンを工程ａ）の混合物に添加する工程；
ｃ）工程ｂ）の組成物と貧溶媒とを混合し、及び／又は工程ｂ）の組成物を濃縮する工程；
ｄ）蒸発乾固する工程
を含む、前記方法。
【請求項１４】
溶媒又は溶媒の混合物を、水、アルコール、及びそれらの混合物から選択し、工程ｂ）で得られた混合物を、３０〜９０℃の範囲の温度に加熱するか、又はこの温度範囲内に維持する、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の詳細な説明
ＢＭＳ−３５４８２５としても知られるダサチニブは、国際公開第００／６２７７８号パンフレット及び米国特許第６，５９６，７４６号明細書に開示された。ダサチニブ、化学的にＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［［６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボキサミドは、以下の構造：
【化１】
0006370377.tif 000002
によって表される。
【０００２】
ダサチニブは、ブリストル・マイヤーズスクイブ社によって製造され、商標名Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）（有効成分としてダサチニブ一水和物を含有する）の下で販売された薬物である。ダサチニブは、イマチニブ処理及びフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）後の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の患者に使用するために承認された経口デュアルＢＣＲ／ＡＢＬ及びＳｒｃファミリーチロシンキナーゼ阻害剤である。
【０００３】
本発明は、主に塩が非晶質形態である、ダサチニブの塩に関する。本発明のダサチニブの非晶質塩は、標準条件（３００Ｋ、大気圧）の下で固体である；これは典型的には医薬的に許容される酸性の有機化合物、例えば、カルボン酸又はスルホン酸のアミドで形成されており、一般的には非晶質形態を安定化する及び／又は結晶化を防止するためにテクトン又は錯化剤などの更なる物質の存在を必要としない。好ましくは、塩は、ダサチニブニコチネート、ダサチニブグルタレート及びダサチニブサッカリネートからなる群から選択される塩である。
【０００４】
本発明は更に前記塩を含む医薬組成物に関する。更には、本発明は前記塩の製造方法にも関する。本発明はまた、疾患を治療するための前記塩又は医薬組成物を使用する複数の態様にも関する。本発明の更なる詳細並びに更なる態様は本明細書にて以下に記載されている。
【０００５】
ダサチニブは、６０に近い固体形態：一水和物、米国特許第７４９１７２５Ｂ２号明細書、米国特許出願公開第２００６／０００４０６７Ａ１号明細書、米国特許第７９７３０４５Ｂ２号明細書、及び国際公開第２０１０／０６７３７４号パンフレットに記載される、４つの無水形態及び非溶媒和形態で存在することが知られており、本明細書ではＮ−６、Ｔ１Ｈ１−７、Ｂ、及びＩ形態と呼ばれる。更なる形態（例えば、５２溶媒和物）は、国際公開第２００７／０３５８７４号パンフレット、米国特許出願公開第２００６／０００４０６７Ａ号明細書、国際公開第２００９／０５３８５４Ａ２号パンフレット、米国特許第８０６７４２３Ｂ号明細書、国際公開第２０１０／０６２７１５号パンフレット、及び中国特許第１０２０３０７４５号明細書から知られている。特に、特許出願の国際公開第２０１０／０６２７１５号パンフレットは、溶媒のイソソルビドジメチルエーテル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレン尿素及びＮ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−プロピレン尿素を含む。イソソルビドジメチルエーテルは、化粧品及び医薬製剤で使用されている。
【０００６】
ダサチニブ塩酸塩などの結晶形態のダサチニブの塩の一部は、国際公開第２００７／０３５８７４号パンフレットに記載されている。
【０００７】
国際公開第２０１０／０８１４４３号パンフレットは、塩の形のチロシンキナーゼ阻害剤を含有し得る、アルギン酸、ペクチン又はベータグルカンなどのテクトンとチロシンキナーゼ阻害剤との特定の複合体を提案している。２００９年２月１日のリサーチディスクロージャー５３８は、１２７頁に非晶質形態の活性成分を得るための一般的な方法について記載している。
【０００８】
新しい形態の医薬的に有用な化合物の発見は、医薬製品の性能特性を改善するための機会を提供している。これは、製剤科学者が、改善された特性を有する新しい剤形の薬物を設計するために利用できる材料の幅を広げる。ダサチニブなどの活性医薬成分の最も重要な特性の一つは、多くの場合、水溶解度によって決定される生物学的利用能である。
【０００９】
ダサチニブ一水和物の水への溶解度が非常に不良であるため、ダサチニブの既存の固体形態は依然として、物理的特性並びに生物学的特性の改善のための余地を残している。他の有利な固体形態のＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［［６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボキサミドを提供することが継続的に求められている。別の課題は、製造、製剤、安定性、及び生物学的効率を最適化するために固体形態のダサチニブを提供することである。好ましくは、新たな固体形態は、それらの多形ランドスケープの溶解性、低い複雑さ、特に、低下した溶媒和物の形成傾向、及び／又は濾過、乾燥及び結晶化における改善した挙動に関する利点を示すべきである。
【００１０】
発明の概要：
本発明は、これまでに説明されていない、非晶質形態のダサチニブの塩、即ち、ダサチニブの固体塩がダサチニブの結晶形態を実質的に含まないか、又はそれぞれ、結晶性ダサチニブを全く含有しない。従って、本発明の非晶質塩は、典型的には、主に、式１の化合物（典型的にはプロトン化形態のダサチニブ）のカチオンと、一般的に医薬的に許容される酸性有機化合物、例えば、（典型的にはその脱プロトン化アニオンの形の）カルボン酸又はスルホン酸のアミドから選択される、第２の成分からなる非晶質相を形成する。更なる成分が本発明の非晶質塩に、従ってそれを含有する非晶質相中に含有される場合、その質量は、一般に、当該非晶質塩の質量よりも少なく；好ましくは、このような更なる成分（例えば、水）又は成分の全質量は、本発明の非晶質塩を含む非晶質相の全質量の２０質量％を超えない。
【００１１】
好ましくは、かかる塩は、式１
【化２】
0006370377.tif 000003
の化合物［ＩＮＮ（国際一般名）：ダサチニブ］のカチオン並びにグルタル酸、ニコチン酸及びサッカリンからなる群から選択される第２の化合物のアニオンを含む。
【００１２】
これらの塩を含有する新規な医薬組成物及びかかる塩の製造方法並びに疾患を治療するために前記塩又は組成物を使用する態様も本明細書に記載されている。
【００１３】
塩は、好ましくは、ダサチニブニコチネート、ダサチニブグルタレート及びダサチニブサッカリネートからなる群から選択され、その際、特に好ましくは、それぞれの対イオンに対する式１の化合物のカチオンのモル比は０．５〜２．０の範囲、好ましくは約１：１である。
【００１４】
本発明の新規な固体形態は、改善された溶解性、高いガラス転移温度、良好な貯蔵安定性に関して特に有利である。
【００１５】
本発明の詳細な説明：
本発明は、好ましくは結晶状態の存在しない、非晶質形態のダサチニブの塩に関し、これは典型的には医薬的に許容される酸性有機化合物、例えば、医薬的に許容されるカルボン酸又は医薬的に許容されるスルホン酸のアミドで形成されている。従って、本発明の塩は、主にダサチニブのカチオン並びに好ましくは医薬的に許容されるカルボン酸及びスルホン酸のアミドから選択される第２の成分のアニオンから構成されている。即ち、本明細書に記載される塩は、結晶形態のダサチニブを実質的に含まないか、又はそれぞれ、結晶性ダサチニブを全く含有しない。
【００１６】
これは好ましくは５質量％未満、好ましくは３質量％未満、好ましくは２質量％未満、好ましくは１質量％未満、好ましくは０．５質量％未満、好ましくは０．１質量％未満の結晶形態を含む。
【００１７】
当該非晶質塩中に含有される酸性有機化合物は、通常、好ましくは、通常条件（３００Ｋ、大気圧）下で固体であるこの群の種から、カルボン酸及びスルホン酸のアミドからなる群から選択される。好ましくは、塩はダサチニブニコチネート、ダサチニブグルタレート及びダサチニブサッカリネートからなる群から選択される塩である。
【００１８】
好ましくは、本発明による塩は、式１
【化３】
0006370377.tif 000004
の化合物［ＩＮＮ（国際一般名）：ダサチニブ］のカチオン並びにグルタル酸、ニコチン酸及びサッカリンからなる群から選択される第２の化合物のアニオンを含む又はそれらからなる。
【００１９】
本発明の非晶質塩は、一般に、オリゴ糖又は多糖類、アルギン酸、ペクチン、ベータグルカンなどのテクトン又は錯化剤を本質的に含まない。「テクトン又は錯化剤を本質的に含まない」との用語は、これが一般に３質量％未満、好ましくは２質量％、更に好ましくは１質量％、最も好ましくは０．５質量％未満、最も特に０．１質量％未満のテクトン又は錯化剤を含むことを意味する。
【００２０】
好ましくは、本発明の塩は、それぞれの有機酸（即ち、グルタル酸、ニコチン酸又はサッカリン）に対するダサチニブのモル比が０．５〜２．０の範囲、好ましくは約１：１であることを特徴とする。
【００２１】
上述のように、本発明の非晶質塩、従ってそれによって形成される非晶質固体は、主に式１の化合物のカチオン（典型的にはダサチニブのプロトン化された形態）並びに一般に医薬的に許容される酸性有機化合物、例えば、（典型的にはその脱プロトン化アニオンの形の）カルボン酸又はスルホン酸のアミドから選択される、第２成分（以下、塩形成剤とも示される）から構成されている。「主にからなる」との用語は、本明細書では少なくとも８０質量％、好ましくは少なくとも９０質量％、更に好ましくは少なくとも９５質量％、最も好ましくは少なくとも９９質量％の式１の化合物及びその塩形成剤の含有率を意味する。
【００２２】
好ましい実施態様では、本発明による塩は水溶性であり、その際、２５℃の水における塩の溶解度は水１ｍｌ当たり塩０．０１ｍｇを上回り、好ましくは水１ｍｌ当たり塩０．１ｍｇを上回り、特に水１ｍｌ当たり塩１．０ｍｇを上回り、その際、測定は好ましくは撹拌及び、それぞれ、平衡化の２時間後に行われる。
【００２３】
更に好ましい実施態様では、周囲条件で、好ましくは２５℃で且つ１００ｋＰａで、密閉ガラスバイアル中で８ヶ月以上、好ましくは１０ヶ月以上、特に１１ヶ月の期間にわたる保存後に本発明による塩は、結晶形態のダサチニブを実質的に含まない。これは好ましくは５質量％未満、好ましくは３質量％未満、好ましくは２質量％未満、好ましくは１質量％未満、好ましくは０．５質量％未満、好ましくは０．１質量％未満の結晶形態を含む。更に好ましくは、これは結晶性ダサチニブを全く含有していない。
【００２４】
好ましくは、結晶性物質の有無は、それぞれ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＤ：Ｘ−ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ）を用いることによって決定される。
【００２５】
驚くべきことに、本発明による塩は、高いガラス転移温度を有し、典型的には５０℃を上回る。高いガラス転移温度は、非晶質固体の取り扱いを容易にし、物理的及び化学的安定性を高め、従って、多量の追加成分（例えば、ポリマー、安定剤、錯化剤等）の必要性を排除又は減少させる。更に、保存時の粒子のくっつき合い易さが低減する。好ましい実施態様では、本発明による塩、特にダサチニブニコチネート、ダサチニブグルタレート及びダサチニブサッカリネートからなる群から選択される塩は、７０℃以上のガラス転移温度を有する。
【００２６】
更に好ましい実施態様では、本発明による塩、特に、ダサチニブサッカリネートは、８０℃を上回るガラス転移温度を有する。ガラス転移温度は、示差走査熱量測定を用いて決定される。
【００２７】
本発明の別の課題は、（本明細書に記載されるように）本発明による塩を得る方法であって、以下の工程：
ａ）式１
【化４】
0006370377.tif 000005
の化合物（ＩＮＮ：ダサチニブ）を、適切な溶媒又は溶媒混合物中に提供する工程；
ｂ）グルタル酸、又はニコチン酸、又はサッカリンを工程ａ）の混合物に添加する工程；
ｃ）任意に工程ｂ）の組成物を貧溶媒（antisolvent）（水）及び／又は任意に工程ｂ）の組成物を濃縮する工程；
ｄ）任意に例えば、凍結乾燥、噴霧乾燥等によって、蒸発乾固する工程
を含む、前記方法である。
【００２８】
好ましくは、式１の化合物（工程ａにおける）及び第２の化合物（グルタル酸、又はニコチン酸、又はサッカリン）（工程ｂにおける）のモル比は０．５〜２．０の範囲、好ましくは約１：１である。
【００２９】
工程ｂ）は通常、グルタル酸、又はニコチン酸、又はサッカリンを、固体形態で、又は溶液として、一般に水、アルコール、ケトン、酢酸塩、又は溶媒の混合物の溶液として、好ましくはメタノール、エタノール又は水の溶液として、又はかかる適切な溶媒の混合物として提供することを含む。
【００３０】
好ましくは、工程ａ）で使用される溶媒は、水又は水混和性有機溶媒、例えば、アルコール（例えば、メタノール又は特にエタノール）又は非プロトン性極性有機溶媒、例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、又はＮＭＰ、又はこれらの混合物である。特に好ましいのは、メタノール、エタノール、水又は適切な溶媒の混合物の使用である。
【００３１】
工程ａ）及び／又はｂ）による溶液又は懸濁液は、好ましくは、濃縮した溶液である。
【００３２】
工程ａ）におけるダサチニブの濃度は、溶媒１ｍｌ当たり０．１〜約１０００ｍｇ、好ましくは５〜３００ｍｇの範囲であってよい。工程ｂ）におけるグルタル酸、又はニチコン酸、又はサッカリンの濃度は、溶媒１ｍｌ当たり０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは５〜２００ｍｇの範囲であってよい。
【００３３】
本方法は好ましくは１５〜１２０℃の範囲の温度で実施される。好ましい方法では、工程ａ）、ｂ）及び／又はｃ）は４０〜９０℃、特に５０〜９０℃の範囲の温度で実施される。また、技術的に重要なのは、典型的には−８０℃から室温より低い範囲の温度で実施される、凍結乾燥工程ｄ）であり；凍結乾燥は、通常、更なる成分（例えば、固体ＣＯ２）を添加せずに行われる。
【００３４】
更なる詳細は、以下の実施例（例えば、実施例１を参照のこと）に由来し得る。
【００３５】
（本明細書に記載される）本発明による塩、例えば、ダサチニブグルタレート又はダサチニブニコチネートは、例えば、結晶性ダサチニブグルタレート又は、それぞれ、ダサチニブニコチネートを提供する工程及び結晶性ダサチニブグルタレート又は、それぞれ、ダサチニブニコチネートを非晶質ダサチニブグルタレート又は、それぞれ、ダサチニブニコチネートに変換する工程を含む方法によって得られてもよい（詳細について実施例２及び３を参照のこと）。
【００３６】
本発明の塩は、一般に、０．１〜１００μｍの間、好ましくは１〜５０μｍの間、好ましくは１〜１０μｍの間のメジアン径を有する典型的な粒度分布を有する微粉末として得られる。この粒径範囲は、製剤工程における好ましい取り扱い特性を保持しながら、速い溶解プロファイルを保証する。
【００３７】
本発明の塩の重要な利点は、大幅に向上した水溶性である（例示的なデータについて、実施例１〜３を参照のこと）。一般に、本発明の塩は、好ましくは、少なくとも２、好ましくは１０、好ましくは５０、特に１００の係数、特に好ましくは少なくとも５００、特に約１０００（又はそれ以上）の係数で、ダサチニブ遊離塩基の溶解性を上回る、水溶性を示す。従って、本明細書に記載された塩は、好ましくは、公知の結晶形態のダサチニブよりも高い水溶性を示す。
【００３８】
更には、本発明による塩は、好ましくは、乾燥状態での高いガラス転移温度によって特性解析する。従って、乾燥条件下で維持された場合に優れた速度論的安定性が期待され得る。
【００３９】
本発明の塩は、既知の他の形態のダサチニブと同様に、医薬組成物で使用されてよい。更に、当該塩は純粋な活性成分を製造するための中間体又は出発材料として使用されてよい。
【００４０】
本発明の更なる態様は、活性成分として、本発明による塩、好ましくは、好ましいものとして本明細書に上記された塩を含み、且つ好ましくは更に１つ、２つ、３つ又はそれ以上の医薬的に許容される担体、及び／又は希釈剤、及び／又は更なる成分、特に１つ、２つ、３つ又はそれ以上の医薬賦形剤を含む医薬組成物である。
【００４１】
組成物中の塩の量は、投与期間中の製剤の種類や所望の投与方法に依存する。それぞれの経口製剤中の量は、０．１〜３００ｍｇ、好ましくは１．０〜２５０ｍｇ、特に５．０〜２００ｍｇであってよい。好ましくは、組成物は、（実質的に）結晶形態のダサチニブを含まない。これは好ましくは、５質量％未満、好ましくは３質量％未満、好ましくは２質量％未満、好ましくは１質量％未満、好ましくは０．５質量％未満、好ましくは０．１質量％未満の結晶形態を含む。
【００４２】
経口製剤（本発明による好ましい医薬組成物として）は、固体製剤、例えば、カプセル、錠剤、丸剤及びトローチ剤、又は液体懸濁液製剤であってよい。
【００４３】
本発明による塩は、粉末、顆粒、懸濁液の形で直接使用されてよいか、又はそれらは混合時に他の医薬的に許容される成分と一緒に組み合わされてよく、任意にこれらを微細に粉砕し、次いで例えば、ハード又はソフトゼラチンから構成されるカプセルを充填し、錠剤、丸剤又はトローチを圧縮し、又は懸濁液中に懸濁されてよい。コーティングは丸剤を形成するために圧縮後に適用されてよい。
【００４４】
医薬的に許容される成分は、様々な種類の配合でよく知られており、例えば、バインダー、例えば、天然又は合成ポリマー、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、界面活性剤、甘味料及び他の矯味剤、コーティング材、防腐剤、染料、増粘剤、アジュバント、抗菌剤及び様々な製剤の種類のための担体であってよい。
【００４５】
バインダーの例は、トラガカントゴム、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、及び生体分解性ポリマー、例えば、ジカルボン酸、アルキレングリコール、ポリアルキレングリコール及び／又は脂肪族ヒドロキシルカルボン酸のホモエステル又はコポエステル；ジカルボン酸、アルキレンジアミン、及び／又は脂肪族アミノカルボン酸のホモアミド又はコポリアミド；対応するポリエステル−ポリアミド−コポリマー、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン及びポリカーボネートである。生物分解性ポリマーは、直鎖状、分枝鎖状又は架橋であってよい。具体的な例は、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、及びポリ−ｄ，ｌ−ラクチド／グリコリドである。他のポリマーの例は、水溶性ポリマー、例えば、ポリオキサアルキレン（ポリオキサエチレン、ポリオキサプロピレン及びそれらの混合されたポリマー、ポリアクリルアミド及びヒドロキシアルキル化ポリアクリルアミド、ポリマレイン酸及びそのエステル又はアミド、ポリアクリル酸及びそのエステル又はアミド、ポリビニルアルコール及びそのエステル又はエーテル、ポリビニルイミダゾール、ポリビニルピロリドン、及び天然ポリマー、例えば、キトサン、カラギーナン又はヒアルロン酸である。
【００４６】
賦形剤の例は、リン酸二カルシウムなどのリン酸塩である。
【００４７】
崩壊剤の例は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム又はアルギン酸である。
【００４８】
界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性又は中性であってもよい。界面活性剤の例は、レシチン、リン脂質、オクチルスルフェート、デシルスルフェート、ドデシルスルフェート、テトラデシルスルフェート、ヘキサデシルスルフェート及びオクタデシルスルフェート、Ｎａオレエート又はＮａカプレート、１−アシルアミノエタン−２−スルホン酸、例えば、１−オクタノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−デカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−ドデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−テトラデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−ヘキサデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、及び１−オクタデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、及びタウロコール酸及びタウロデオキシコール酸、胆汁酸及びその塩、例えば、コール酸、デオキシコール酸及びグリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム又はラウリン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、硫酸化ヒマシ油及びナトリウムジオクチル−スルホスクシネート、コカミドプロピルベタイン及びラウリルベタイン、脂肪アルコール、コレステロール、グリセロールモノステアレート又はジステアレート、グリセロールモノ又はジオレアート及びグリセロールモノ又はジパルミテート、及びポリオキシエチレンステアレートである。
【００４９】
甘味剤の例は、スクロース、フルクトース、ラクトース又はアスパルテームである。
【００５０】
香味剤の例は、ペパーミント、ウィンターグリーン又は果実風味の油、例えば、チェリー又はオレンジフレーバーである。
【００５１】
コーティング材料の例は、ゼラチン、ワックス、セラック、糖又は生物分解性ポリマーである。
【００５２】
防腐剤の例は、メチル又はプロピルパラベン、ソルビン酸、クロロブタノール、フェノール、及びチメロサールである。
【００５３】
アジュバントの例は芳香剤である。
【００５４】
増粘剤の例は、合成ポリマー、脂肪酸及び脂肪酸塩並びにエステル及び脂肪アルコールである。
【００５５】
固体担体の例は、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナ等である。
【００５６】
本発明による製剤はまた、等張剤、例えば、糖、緩衝液又は塩化ナトリウムも含んでよい。
【００５７】
本発明の組成物は、飲料溶液を提供するために、水性環境中で崩壊し得る泡錠又は粉末として製剤化されてもよい。
【００５８】
最も好ましい経路は経口投与である。用量は、好都合には単位剤形で提示されてよく、医薬の分野で周知の方法のいずれかによって調製されてよい。
【００５９】
カプセル投与量は、当然ながら、ゼラチン又は他の従来のカプセル化材料から作られ得るカプセル内に固体組成物を含有する。錠剤及び粉末はコーティングされてよい。錠剤及び粉末は腸溶性コーティングでコーティングされてよい。腸溶性コーティングされた粉末形態は、フタル酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレンとマレイン酸のコポリマー、メタクリル酸とメチルメタクリレートのコポリマー、及び類似の材料を含むコーティングを有してよく、必要であれば、それらは適切な可塑剤及び／又は増量剤と共に使用されてよい。コーティングされた錠剤は、錠剤の表面にコーティングを有してよく又は腸溶性コーティングを有する粉末又は顆粒を含む錠剤であってもよい。
【００６０】
本発明の塩及びそれらを含有するその製剤又は組成物は、それぞれ、所与の状態を治療する及び／又は併用療法を提供するのに有効である他の治療薬と組み合わせて投与することもできる。
【００６１】
本発明の塩、及び本発明による医薬組成物は、ＢＣＲ／ＡＢＬ及びＳｒｃファミリーチロシンキナーゼを阻害する必要性に関連した疾患の有効な治療に有用である。本発明の塩及びそれぞれの医薬組成物は、慢性骨髄性白血病だけでなく、進行性前立腺癌の治療にも有用である。
【００６２】
本発明の塩、及び本発明による医薬組成物は、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、ＡＢＩチロシンキナーゼ阻害効果を哺乳動物にもたらす治療法において使用することもできる。
【００６３】
本発明の塩は、単一成分として又は他の固体形態との混合物として使用されてよい。
【００６４】
上記に鑑み、本発明はまた、医薬品としての使用のための、好ましくは癌、特に慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）及び／又はフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）の治療における使用のための、本発明の塩及び本発明による医薬組成物にも関する。
【００６５】
以下において、本発明は、本発明を例示する選択された例としてより厳密に記載される。
【００６６】
以下において、どこに記載されていても、室温は２２〜２５℃の範囲の温度を示し、パーセンテージは、特記されない限り、質量によって与えられる。
【００６７】
略語：
ＤＳＣ  示差走査熱量測定
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ  Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＴＧ−ＦＴＩＲ  フーリエ変換赤外分光分析と結合された熱重量測定
ｒ．ｈ．  相対湿度（特記されない限り、空気）
ＴＧＡ  熱重量測定
ｖ／ｖ  体積／体積
ｗｔ．％  質量パーセント
ＰＸＲＤ  粉末Ｘ線回折
【００６８】
機器：
粉末Ｘ線回折：
測定は、ブラッグブレンターノ反射ジオメトリにおけるＣｕＫα放射線を用いるブルカー社８アドバンス粉末Ｘ線回折装置で行う。一般的に、２θ値は、±０．１〜０．２°の誤差の範囲内で正確である。相対ピーク強度は、結晶の異なる好ましい向きのために同じ結晶形態の異なる試料によって大幅に変化し得る。試料は、平坦な表面を得るためにわずかな圧力を加える以外に特別な処理を行わずに調製する。一般に、０．１ｍｍ、０．５ｍｍ又は１．０ｍｍの深さのシリコン単結晶試料ホルダーを使用する。管電圧と電流は、それぞれ４０ｋＶ及び４０ｍＡである。Ｘ線回折計はＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備えている。変数発散スリットを３°ウィンドウで使用する。工程サイズは３７秒の工程時間で０．０２°２θである。試料を測定の間、０．５ｒｐｓで回転させる。
【００６９】
赤外分光法（ＴＧ−ＦＴＩＲ）に結合された熱重量測定：
ＦＴ赤外分光法と一緒になった熱重量測定は、赤外分光法によって揮発性物質を同定しながら、加熱時に所定の試料の質量損失を監視することが可能な周知の方法である。そのため、ＴＧ−ＦＴＩＲは、溶媒和物又は水和物を同定するための適切な方法である。
【００７０】
ＴＧ−ＦＴＩＲは、ブルカー社ＦＴ−ＩＲ分光計Ｖｅｃｔｏｒ２２又はＩＦＳ２８に結合されている、ネッチ社サーモマイクロバランスＴＧ２０９で行った。測定は窒素雰囲気下で且つ１０℃／分の加熱測定で２５〜２５０℃の範囲にわたりマイクロピンホールを有するアルミニウムるつぼを用いて行った。
１Ｈ−ＮＭＲ：
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルをブルカー社ＤＰＸ３００分光計で記録した。
溶媒：重水素化−ＤＭＳＯ
【００７１】
示差走査熱量測定：ＤＳＣを密封した金の試料パンを使用してＴＡ機器ＤＳＣ  Ｑ２０００で実施する。加熱速度は毎分１０℃である。試料を窒素下で乾燥させ、その後、試料パンを窒素下で閉じる。
【００７２】
溶解度の測定：
溶解度の測定を２５±２℃で純粋な水中で行う。０．５ｍｌの水に約１０ｍｇの塩を有する懸濁液を調製し、２時間平衡化し、その後、溶液相を濾過してＨＰＬＣによって試験する。
【００７３】
ＨＰＬＣ：
ＨＰＬＣを、ＵＶ−ｖｉｓ検出装置を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣクロマトグラフ上で行う。この方法は、Ｍｈａｓｋｅ，Ｄ．Ｖ．及びＤｈａｎｅｓｈｗａｒ  Ｓ．Ｒ．によってＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉａ  ２００７年、６６（１／２）、９５〜１０２頁に記載されている。使用されるカラム型は、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、２５０×４．６ミリメートル、５μｍ（ＦＫ−ＣＣ１４）である。上記の方法は、水性の酢酸アンモニウム／酢酸及びメタノールを５５／４５の比で使用するイソクラティック法である。適用流量は毎分１．０ｍｌであり、注入量は２０マイクロリットルであり、検出波長は３２１ｎｍである。
【００７４】
溶媒：全ての実験について、標準グレードの溶媒が使用される。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】図１は非晶質及び結晶性ダサチニブサッカリネートのＰＸＲＤパターンを示す。
【図２】図２は非晶質及び結晶性グルタレートのＰＸＲＤパターンを示す。
【図３】図３は非晶質及び結晶性ニコチネートのＰＸＲＤパターンを示す。
【００７６】
実施例：
比較例１：結晶性ダサチニブサッカリネート（水和物）の調製
１２６ｍｇのダサチニブ（一水和物形態）と４６ｍｇのサッカリンを５ミリリットルの水に懸濁する。懸濁液を７０℃に加熱し、７０℃で４５分間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、室温で６日間撹拌する。実験期間中毎日、混合物を、一般的な超音波浴内で約１分間の超音波処理に供す。撹拌して６日後、得られた懸濁液を濾過し、室温で空気乾燥させる。室温での乾燥後、得られた固体生成物を粉末のＸ線回折によって特性解析し、表１に示されるような位置にピークを示す図１（上部掃引線を参照のこと）に示されるものと類似のＰＸＲＤパターンが得られる。生成物を約６０℃／３０ミリバールで更に１時間乾燥させ、Ｈ−ＮＭＲ分光法、ＴＧ−ＦＴＩＲ及び粉末Ｘ線回折を行う。Ｈ−ＮＭＲは、１：１のダサチニブ対サッカリンのモル比を示し、表１に示されるような位置にピークを示す図１に示されるようなＰＸＲＤパターンが得られる。ＴＧ−ＦＴＩＲは、固体材料が結晶性水和物であると仮定できるように、水の損失に起因する約２．３％の質量損失を示す。
【表１】
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【００７７】
実施例１：非晶質ダサチニブサッカリネートの調製
１２６．９ｍｇのダサチニブ（一水和物形態）と４５．９ｍｇのサッカリンを６０℃で１０ミリリットルのメタノールに溶解し、６０℃で０．５時間撹拌する。溶媒を約１．５時間以内に６０℃で乾燥窒素流を用いて蒸発させ、乾燥した試料を６０℃で１時間保持する。試料を冷却し、室温で一晩保存し、５０℃／約３０ミリバールで１７時間再び乾燥させる。約１５０ｍｇの固体材料が得られ、これをＨ−ＮＭＲ分光法、ＤＳＣ及び粉末Ｘ線回折によって特性解析する。Ｈ−ＮＭＲ分光法は、１：１のダサチニブ対サッカリンのモル比を示す。図１の下部掃引線に示される粉末Ｘ線回折パターンは、鋭い反射を示さない。示差走査熱量測定は、非晶質材料の特徴的な性質であるガラス転移に起因するものである１３０℃近くに小さな段階を示す。ガラス転移でのΔＣｐは約０．４Ｊ／ｇ／Ｋであり、融解エンタルピーと共に融点は見出されていない。
【００７８】
２５℃で２時間平衡化した後の水溶解度を１．３３ｍｇ／ｍｌで測定し、結果として生じるｐＨ値は４．６であると判明した。
【００７９】
実施例１による非晶質ダサチニブサッカリネートを、密閉ガラスバイアル中で、室温で１１ヶ月間保存した。１１ヶ月の保存後の粉末Ｘ線回折は、結晶性物質が非晶質試料中に存在しなかったことを示す。室温での保存の２４ヶ月後のＰＸＲＤによる同じシリーズの更なる試料の調査は同じ結果を示す。
【００８０】
比較例２：結晶性ダサチニブグルタレートの調製
１２７ｍｇのダサチニブ（一水和物形態）及び３４ｍｇのグルタル酸を６０℃で１０ｍｌのメタノールに溶解し、６０℃で０．５時間撹拌する。溶媒を約２．５時間以内に６０℃で乾燥窒素流を用いて蒸発させ、乾燥した試料を６０℃で１時間保持する。試料を冷却し、室温で一晩保存する。Ｈ−ＮＭＲ分光法は、約１：１のダサチニブ対グルタル酸のモル比を示す。固体材料は、更に粉末Ｘ線回折によって特性解析する。図２に示す得られたＰＸＲＤパターン（上部掃引線を参照のこと）は鋭いピークを示す。ＰＸＲＤパターンのピーク位置を表２に記載する。
【表２】
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【００８１】
実施例２：非晶質ダサチニブグルタレートの調製
比較例２による９２ｍｇの試料の結晶性ダサチニブグルタレートを０．８ｍｌの水に懸濁し、１分間超音波処理し、室温で２．５時間撹拌する。水を１日以内に室温で乾燥窒素流を用いて蒸発させる。得られたガラス状物質に０．１ｍｌの水を追加する。試料を１分間超音波処理し、室温で１８時間撹拌する。粘着性の塊を、乾燥窒素流を用いて室温で１日間乾燥させると、非晶質材料が得られる（図２の下部掃引線を参照のこと）。
【００８２】
実施例２による非晶質ダサチニブグルタレートの試料を、室温で１１ヶ月間保存する。１１ヶ月の保存後、粉末Ｘ線回折は、結晶性物質が非晶質試料中に存在しないことを示す。室温での保存の２４ヶ月後のＰＸＲＤによる同じシリーズの更なる試料の調査は同じ結果を示す。
【００８３】
比較例３：結晶性ダサチニブニコチネートの調製
１２７ｍｇのダサチニブ（一水和物形態）及び３１ｍｇのニチコン酸を６０℃で１０ｍｌのメタノールに溶解し、６０℃で０．５時間撹拌する。溶媒を約２．５時間以内に６０℃で乾燥窒素流を用いて蒸発させ、乾燥した試料を６０℃で１時間保持する。試料を冷却し、室温で一晩保存する。Ｈ−ＮＭＲ分光法は、約１：１のダサチニブ対ニコチン酸のモル比を示す。固体材料は、更に粉末Ｘ線回折によって特性解析する。図３の上部掃引線に示す得られたＰＸＲＤパターンは鋭いピークを示す。ＰＸＲＤパターンのピーク位置を表３に記載する。
【表３】
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【００８４】
実施例３：非晶質ダサチニブニコチネートの調製
比較例３による１０５ｍｇの試料の結晶性ダサチニブニコチネートを０．８ｍｌの水に懸濁し、１分間超音波処理し、室温で２．５時間撹拌する。水を１日以内に室温で乾燥窒素流を用いて蒸発させる。得られたガラス状物質に０．１ｍｌの水を追加する。試料を１分間超音波処理し、室温で１８時間撹拌する。生成物を室温で乾燥窒素流を用いて１日間乾燥させると、非晶質材料が得られる（図３の下部掃引線を参照のこと）。
【００８５】
実施例３による非晶質ダサチニブニコチネートの試料を室温で１１ヶ月保存する。１１ヶ月の保存後、粉末Ｘ線回折は、結晶性物質が非晶質試料中に存在しないことを示す。
【００８６】
実施例４：非晶質ダサチニブサッカリネートの調製
２．５３５ｇのダサチニブ（一水和物形態）及び０．９２１ｇのサッカリンを、２２ｍｌでスペルコバイアル内に入れ、１０ｍｌのエタノール／水（１：１ｖ／ｖ）中で懸濁し、１分間超音波処理し、室温で１５分間撹拌する。次に、わずかに濁った溶液を、磁気撹拌機で激しく撹拌しながら、室温で約５分以内に８０ｍｌの水に添加する。白色の懸濁液が形成される。スペルコバイアルを１０ｍｌのエタノール／水（１：１Ｖ／Ｖ）で洗浄し、洗浄液を白色懸濁液に添加する。懸濁液を室温で２分間撹拌し、１リットルのガラスフラスコに移す。ドライアイス／２−プロパノールの混合物中の懸濁液を凍結しながらフラスコを回転させて、凍結材料の薄膜を生成する。材料を一晩凍結乾燥させる（真空約０．４ミリバール）。試料を室温／約３０ミリバールで１５分乾燥させ、約１時間以内に６０℃まで段階的に加熱し、６０℃／約３０ミリバールで３０分乾燥させる。収量：１．６８９ｇ。材料は、Ｈ−ＮＭＲ分光法、ＤＳＣ及び粉末Ｘ回折によって特性解析する。Ｈ−ＮＭＲ分光法は、１：１のダサチニブ対サッカリンのモル比を示す。粉末Ｘ線回折は、材料が非晶質であることを示す。示差走査熱量測定は、非晶質材料の特徴的な性質であるガラス転移に起因する約１１３℃近くに小さな段階を示す。ガラス転移でのΔＣｐは約０．６Ｊ／（グラム  Ｋ）であり、融解エンタルピーと共に融点は見出されなかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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