(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の第一鉄アミノ酸キレートからなる組成物と、医薬的に許容される担体からなることを特徴とする、糖尿病の改善に供する医薬品の製造のための前記組成物の使用方法。
【請求項２】
前記第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物の第一鉄アミノ酸キレートにおける、第一鉄とアミノ酸とのキレート比は、１：１ないし１：４である、請求項１に記載の使用方法。
【請求項３】
前記第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物の第一鉄アミノ酸キレートにおける、第一鉄とアミノ酸とのキレート比は、１：１．５ないし１：２．５である、請求項１に記載の使用方法。
【請求項４】
第一鉄アミノ酸キレートを含有する組成物の有効量は、０．１ｍｇ／ｋｇ／日ないし１５ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１に記載の使用方法。
【請求項５】
第一鉄アミノ酸キレートを含有する組成物の有効量は、０．１６ｍｇ／ｋｇ／日ないし１２ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１に記載の使用方法。
【請求項６】
前記第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物は、無機鉄とアミノ酸とを混合した後、６０℃ないし９０℃で８時間ないし４８時間加熱することにより製造されるものであり、前記無機鉄とアミノ酸との比は、１：１．２ないし１：１．５である、請求項１ないし請求項５のいずれか１項に記載の使用方法。
【請求項７】
前記無機鉄は、硫酸第一鉄、塩化第一鉄又はピロリン酸第一鉄であり；前記アミノ酸は、グリシンである、請求項６に記載の使用方法。
【請求項８】
前記医薬品の剤形は、経腸投与剤形または非経腸投与剤形である、請求項１に記載の使用方法。
【請求項９】
前記経腸投与剤形は、経口投与剤形であり、前記経口投与剤形は、溶液、懸濁液、錠剤、またはカプセルを含む、請求項８に記載の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物の使用に関し、特に、糖尿病の改善に供する医薬品の製造のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
代謝症候群（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）は現代人の生活習慣（Ｌｕｐａｔｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．、２００８）と食生活（Ｅｓｏｉｓｕｔｉ  ｅｔ  ａｌ．、２００７）によって引き起こされる文明の病気である。１９９８年の世界保健機関（ＷＨＯ）の定義によれば、耐糖能障害またはインスリン抵抗性の症候群、さらに高血圧症、肥満症、脂異脂肪血症または微小アルブミン尿症候群を有する人は、代謝症候群を患っているということができる。台湾では、以下の条件のうち３つの条件を満たす人は代謝症候群とされる：（１）男性の胴囲が９０ｃｍ以上であり、女性の胴囲が８０ｃｍ以上であり；（２）トリアシルグリセロールが１５０ｍｇ／ｄｌより大きい；（３）男性の高密度リポタンパク質（ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ、ＨＤＬ）が４０ｍｇ／ｄｌ未満であり、女性の高密度リポタンパク質が５０ｍｇ／ｄｌ未満である；（４）収縮期血圧が１３０ｍｍＨｇより高く、拡張期血圧が８５ｍｍＨｇより高く、（５）空腹時血糖値が１１０ｍｇ／ｄｌより大きい。台湾の代謝症候群の罹患率は、年齢とともに増加しており、死亡原因の上位十位の原因の多くは代謝症候群に関連している。代謝症候群患者の平均余命もまた正常人よりも短い。その理由は、高血圧や高脂血症に起因する心血管疾患、またはインスリン抵抗性による高血糖に起因する糖尿病は急性合併症を引き起こしてしまう。
【０００３】
糖尿病は２つのタイプに分けることができる：（１）１型糖尿病は約５％を占め、常に若年成人または幼児に発生し、膵臓そのものがインスリンを産生することができないことに起因する疾患であり、患者は、インスリン治療が生涯必要とする；（２）２型糖尿病は約９５％を占め、患者体内におけるインスリンのシグナル伝達が悪化し、細胞がブドウ糖を得ることができなくなることによる飢餓が、患者を耐えなく摂食させる結果、高血糖がおこし、血中高濃度ブドウ糖で膵島が刺激され、持続的にを分泌することが、高インスリン症の原因となるので、インスリン抵抗性が生じ、膵臓不全になってしまう。これらの患者は、主に４０歳以上の患者であり、一部の患者は、薬やインスリンに依存しなければならない。糖尿病が適切に制御されていない場合、例えば心血管疾患（Ｖｌａｓｓａｒａ、１９９６）、慢性腎不全（モニエら、１９９２）、網膜症（山岸ら、２００２）、神経障害、および微小血管疾患などの急性合併症を引き起こす可能性がある。このうち、微小血管疾患は切断につながる下肢壊疽の原因になる可能性もあった。
【０００４】
２型糖尿病の治療は、主に薬物に合わせて食事療法で制御することである。一般的な薬物として、チアゾリジンジオン（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ、ＴＺＤ）およびメトホルミン（Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）がある。メトホルミンは、ビグアナイド系（ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）経口血糖降下薬、メカニズムは不明であるが、肝臓の糖新生の低減および筋肉のブドウ糖摂取の増加に効果があるので、血糖降下に有意に有効のものであり、２型糖尿病の治療において広く使用されることが知られている（Ｇｒａｎｂｅｒｒｙ  ａｎｄ  Ｆｏｎｓｅｃａ、２００５）が、欠点として、下痢、吐き気や他の副作用がある。
【発明の概要】
【０００５】
従来の化学薬品による治療によって引き起こされる副作用の欠点に関して、本発明の目的は、糖尿病の改善に供する医薬品の製造のための第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物の使用を提供することである。 前記第一鉄アミノ酸キレートを含有する組成物は、糖尿病の改善に効果を有する。
【０００６】
上記の目的を達成するために、本発明は、糖尿病の改善に供する医薬品の製造のための第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物の使用を提供するものであって、前記医薬品は、糖尿病の改善に効果を有する有効量の第一鉄アミノ酸キレートを含有する組成物と、医薬的に許容される担体とを含む。
【０００７】
本発明において、「第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物」とは、無機鉄とアミノ酸とを混合して製造される第一鉄アミノ酸キレート（ｆｅｒｒｏｕｓ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｃｈｅｌａｔｅ）を含む組成物をいう。
【０００８】
好ましくは、前記無機鉄は、硫酸第一鉄、塩化第一鉄、またはピロリン酸第一鉄を含むが、これらに限られたものではない。好ましくは、前記アミノ酸はグリシンである。
【０００９】
より好ましくは、前記第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物は、９５重量％ないし１００重量％の第一鉄グリシンキレートを含み、さらに好ましくは、９８重量％ないし９９．９重量％の第一鉄グリシンキレートを含むものである。
【００１０】
好ましくは、前記第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物は、硫酸第一鉄（ｆｅｒｒｏｕｓ  ｓｕｌｆａｔｅ）とグリシン（ｇｌｙｃｉｎｅ）とを混合した後、６０℃ないし９０℃で８時間ないし４８時間加熱することにより製造されるものであり、前記硫酸第一鉄とグリシンとの比は、１：１．２ないし１：１．５である。
【００１１】
本発明による第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物は、少なくとも１つの第一鉄アミノ酸キレートを含み、第一鉄アミノ酸キレートにおける、第一鉄とアミノ酸とのキレート比は、１：１ないし１：４である。より好ましくは、第一鉄アミノ酸キレートにおける、第一鉄とアミノ酸とのキレート比は、１：１．５ないし１：２．５である。
【００１２】
好ましくは、第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物は、還元剤を含む。還元剤は、組成物中に含まれる第一鉄アミノ酸キレートの第一鉄の酸化状態を維持することができる。さらに、還元剤はまた、被験者における第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物の腸内吸収速度を高めることができる。還元剤は、アスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）、酢酸（ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、酪酸（ｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ）、リンゴ酸（ｍａｌｉｃ  ａｃｉｄ）、スルホン酸（ｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）またはコハク酸（ｓｕｃｃｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）を含むが、これらに限定されない。
【００１３】
本発明によれば、本発明による「糖尿病の改善」という用語は、糖尿病を効果的に治療または緩和することを意味する。糖尿病の改善は、血糖の降下、耐糖能を改善、およびインスリン感受性の増大を含むが、これに限定されない。
【００１４】
本発明によれば、用語「有効量」は、必要な期間に糖尿病を効果的に改善するために使用される医薬の投与量を意味する。本発明の実施形態に示されるように、糖尿病の有効な改善に使用される医薬の投与量は、第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物を所定量投与し、特定の期間において血糖、空腹時血糖値およびインスリンの量の変化に対して測定することができる。
【００１５】
好ましくは、第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物の有効量は、０．１ｍｇ／ｋｇ／日ないし１５ｍｇ／ｋｇ／日である。より好ましくは、該有効量は、０．１６ｍｇ／ｋｇ／日ないし１２ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００１６】
本発明によれば、「薬学的に許容される担体」という用語は、任意的に選択し得るあらゆる生理学的に適合する溶媒、分散媒体、コーティング材料、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、および吸収遅延剤、ならびにそれらの類似体を含む。 薬学的に許容される担体の例は、水、リン酸塩緩衝生理食塩水（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、ＰＢＳ）、デキストロース、グリセロール、エタノール、およびそれらの類似体における任意の一種または多種の組み合わせを含む。 多くの状況において、好ましくは、薬学的に許容される担体は、等張剤、例えば、糖、マンニトールおよびソルビトールなどのポリアルコール、または塩化ナトリウムを含む。 薬学的に許容される担体は、湿潤剤、乳化剤、防腐剤または緩衝剤のようなマイクロ補助物質をさらに含むことができる。
【００１７】
本発明による医薬品は、様々な剤形として存在しても良い。前記剤形は、液体、半固体および固体を含むが、これらに限定されない。前記液体は、これに限定されないが、分散液または懸濁液を含む。 半固体および固体剤形は、錠剤、丸薬、粉末、リポソームまたは座薬を含むが、これらに限定されない。好ましい剤形は、予想される投与様式および治療的適用による。
【００１８】
好ましくは、本発明による医薬品の剤形は、経口投与剤形または注射用溶液剤形である。 好ましい投与様式は、経口投与のような経腸投与の様式である。 本発明の実施形態に示されるように、糖尿病および肥満を効果的に改善する投与量の第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物を含む医薬品が経口投与される。
【００１９】
好ましくは、前記医薬品はさらに、前記医薬品を経腸投与または非経腸投与に適用可能な剤形にする賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）を含む。
【００２０】
好ましくは、前記経腸投与剤形は、経口投与剤形である。前記経口投与剤形は、溶液、懸濁液、錠剤またはカプセルを含むが、これに限定されない。
【００２１】
本発明の第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物は、糖尿病の改善に効果を有する。 また、本発明に係る第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物において、アミノ酸の分子量が十分小さいことから、被験者の胃を通過する際に安定してキレート状態で第一鉄とキレートすることができる。また、第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物は、血糖の降下を効果的に制御することができると共に、インスリン感受性を改善することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
図１は、本発明に係る高脂肪食餌で誘発された肥満マウスの空腹血糖の棒グラフである。
【００２３】
図２は、本発明に係る組成物Ａ１における糖尿病マウスの経口ブドウ糖負荷試験の曲線図であり、そのうち、メトホルミン群は、「Ｍｅｔ」で表示する。
【００２４】
図３は、本発明に係る図２の経口ブドウ糖負荷試験の曲線図の曲線下面積の棒グラフであり、そのうち、メトホルミン群は、「Ｍｅｔ」で表示する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下、添付図面を参照して本発明の好適な実施の形態を詳細に説明する。
【００２６】
調製例1：第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物の調製
第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物の調製方法を以下に示す。まず、硫酸第一鉄とグリシン（純度９８％以上）とを１：１．３の重量比で混合した後、６０℃ないし９０℃で８時間ないし４８時間加熱し、第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物を獲得した。前記第一鉄アミノ酸キレートにおける、第一鉄とアミノ酸とのキレート比は、１：１ないし１：４であった。獲得した前記第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物は、１ミリリットルごと０．１６マイクログラム含有（すなわち０．１６μｇ／ｍｌ）、０．４μｇ／ｍｌ、１．２μｇ／ｍｌ、４μｇ／ｍｌおよび１２μｇ／ｍｌの濃度で調製し、該第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物を組成物Ａ１と称する。
【００２７】
調製例２：高脂肪食餌で誘発された肥満マウスに係る動物実験
【００２８】
【表１】
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【００２９】
１２週齢のＣ５７ＢＬ／６ＪＮＲ雄マウス（５０グラム）（台湾財団法人国家実験研究院国家動物中心から購入）数匹を１２時間明暗サイクルを繰り返し、水を任意に供給した環境に飼育した。表１に示すように、マウスを群に分けた。そのうち、コントロール群のマウスに一般食餌が与えられ、比較群、実験群１、実験群２のマウスに高脂肪食餌が与えられた。また、実験群１、実験群２のマウスに、組成物Ａ１をそれぞれ０．１６ｍｇ／ｋｇ／日または０．４ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で三ヶ月間毎日経口投与した。マウスの体重を３日毎に測定し、組成物Ａ１を経口投与した後４週間毎にマウスの血糖値を測定した。
【００３０】
調製例３：試薬で誘発された糖尿病マウスに係る動物実験
６週齢のＣ５７ＢＬ／６ＪＮＲ雄マウス（台湾財団法人国家実験研究院国家動物中心から購入）数匹に、まず一週間一般食餌を与えた。その後、腹腔内注射で、キログラムあたり２４０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）のニコチンアミド（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）を投与し、１５分後さらに、１００ｍｇ／ｋｇのストレプトゾトシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ、ＳＴＺ）を注射した。二日後、同様の投薬量および方法で一回注射を行ってから、高脂肪食餌（６０％脂肪）を与えた。さらに二ヶ月後、空腹時血糖値が１４０ｍｇ／ｄｌより大きく、ブドウ糖耐糖能障害（即ちブドウ糖を注射した二時間後、血糖値が正常範囲に戻ることはできない）マウスを選び出し、２型糖尿病マウスとした。
【００３１】
マウスをコントロール群（リン酸塩溶液が与えられるもの）、メトホルミン群（Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ、Ｍｅｔ）、組成物Ａ１低投薬量群（４ｍｇ／ｋｇ／日）、組成物Ａ１高投薬量群（１２ｍｇ／ｋｇ／日）に分けた。マウスの体重を３日毎に測定し、４週間毎にマウスの血糖値、経口ブドウ糖負荷試験（ｏｒａｌ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｔｅｓｔ、ＯＧＴＴ）、糖化ヘモグロビン（ｇｌｙｃａｔｅｄｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ、ＨｂＡ１ｃ）、インスリンの量の変化を測定した。
【００３２】
そのうち、血中ブドウ糖（グルコース、Ｇｌｕ）は、化学分析装置（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎａｌｙｚｅｒ、日本日立株式会社から購入した）によりの測定した；全血ＨｂＡ１ｃ値は、糖化ヘモグロビンアナライザー（Ｇｌｙｃｏｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒ、東ソー株式会社から購入した）によりの測定した；インスリンの量の変化は、酵素結合免疫吸着アッセイ（ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ  ａｓｓａｙ、ＥＬＩＳＡ）で測定した（メルコディア（Ｍｅｒｃｏｄｉａ）社から購入した）。
【００３３】
実施例１：組成物Ａ１の投与における糖尿病マウスの血糖、ブドウ糖耐糖能およびインスリン感受性に対する影響の測定
調製例２に述べた方法でマウスの血糖を測定した結果は、図１に示す。薬物を三ヶ月間経口投与後、実験群１および実験群２は共に高脂肪食餌が与えられたが、実験群１（０．１６ｍｇ／ｋｇ／日組成物Ａ１が投薬された）も実験群２（０．４ｍｇ／ｋｇ／日組成物Ａ１が投薬された）も比較群（何ら薬物投与されていなかった）より空腹時血糖値が低かった。また、実験群２（０．４ｍｇ／ｋｇ／日組成物Ａ１が投薬された）の空腹時血糖値は、コントロール群（一般食餌が与えられ、即ち肥満を誘発させる高脂肪食餌が与えられていなかった）よりも低かった。この結果により、組成物Ａ１を投与することによって高脂肪食餌で誘発された肥満マウスにとって、血糖降下の効果を有することが分かる。
【００３４】
調製例３に述べた方法でマウスの血糖を測定した結果は、図２に示す。メトホルミン群および組成物Ａ１が共にブドウ糖耐糖能の改善に寄与する。また、曲線下面積（図３）を計算すると、低投薬量の組成物Ａ１は、高投薬量のメトホルミンよりも効果を有することが分かる。
【００３５】
【表２】
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【００３６】
【表３】
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【００３７】
治療投与の一ヶ月後、表１および表２に示すように、糖尿病マウスの糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）、インスリン分泌量および空腹時血糖値を分析すると、各群において糖化ヘモグロビン降下効果が明らかであり、また、インスリン分泌量および空腹時血糖値において、組成物Ａ１低投薬量群が最良の治療効果を示した。
【００３８】
インスリン抵抗性（ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  ｍｏｄｅｌ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）は、以下の式で計算することができる：
ＨＯＭＡ−ＩＲ  ｉｎｄｅｘ＝ｉｎｓｕｌｉｎ（μＵ／ｍｌ）×ｇｌｕｃｏｓｅ（ｍｍｏｌ／Ｌ）／２２．５
【００３９】
結果は、メトホルミン群および組成物Ａ１低投薬量群において、インスリン抵抗性における最良の結果ことを示し、また、２．１７との組成物Ａ１低投薬量群のＨＯＭＡ−ＩＲ値は、対照群における８．５９とのＨＯＭＡ−ＩＲ値とは対照的であり、メトホルミン群の４．５３との値よりも効果的であった；以上の数値は、組成物Ａ１低投薬量群は、空腹時血糖、インスリンおよびＨＯＭＡ−ＩＲなどの側面において、メトホルミン群より効果的なパフォーマンスを有する上、組成物Ａ１はメトホルミンよりも投薬量が著しく低かった。上記の実験の結果により、低投薬量の組成物Ａ１が糖尿病の改善に最も有効であると考えられる。
【００４０】
本発明の多くの特徴および利点が、本発明の構造および特徴の詳細とともに前述の説明に記載されているが、本開示は例示的なものに過ぎない。 添付の特許請求の範囲が表現されている用語の広範な一般的意味によって示されるように、本発明の原理内の部分の形状、大きさ、および配置の詳細については、細部において変更を加えることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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