(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
0006437559.tif 000241
[式中、
R1は、置換されていてもよいアリール基であり、
R2及びR3は、水素原子、重水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアリール基及び置換されていてもよいヘテロアリール基からなる群から独立して選択されるか、又はR2、R3及びそれら両方が結合している炭素原子は、一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換されていてもよいヘテロシクリル基を形成し、
R4は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基又はシクロプロピル基であり、
又はR4及びR2若しくはR3及びそれらが結合している環原子は、一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリル基を形成し、
R5は、置換されていてもよいアリール基であり、
ここでR4がシクロプロピル基である場合は、式(I)の化合物は、(R)-1-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンである]
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
【請求項２】
R2及びR3が、水素原子、重水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアリール基及び置換されていてもよいヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、
R4が、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
又はR4及びR2若しくはR3及びそれらが結合している環原子が、一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリル基を形成する、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
【請求項３】
R1が置換されたアリール基である、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
【請求項４】
R1が式(a):
【化２】
0006437559.tif 000242
[式中、R1a及びR1bは各々独立して、水素原子、ハロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基及びC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル基からなる群から選択される]
で表される基である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
【請求項５】
R1が式(b):
【化３】
0006437559.tif 000243
[式中、R1a及びR1bは各々独立して、水素原子、ハロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基及びC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル基からなる群から選択される]
で表される基である、請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
【請求項６】
R1aが水素原子、ハロ基、シアノ基、メチル基又はメトキシ基であり、
R1bがハロ基である、請求項4又は5に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
【請求項７】
R1が2-クロロフェニル基である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
【請求項８】
R1が2,6-ジクロロフェニル基である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
【請求項９】
R1が2-クロロ-6-フルオロフェニル基である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
【請求項１０】
R2及びR3が水素原子、重水素原子、置換されていてもよいメチル基、置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル基、置換されていてもよい5〜7員のアリール基及び置換されていてもよい5〜7員のヘテロアリール基からなる群から独立して選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
【請求項１１】
R2及びR3が各々独立して水素原子である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
【請求項１２】
R2及び/又はR3が重水素原子である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
【請求項１３】
R2が置換されていてもよいアルキル基及び置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル基からなる群から選択され、
R3が水素原子、置換されていてもよいアルキル基及び置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル基からなる群から選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
【請求項１４】
R2が置換されていてもよいメチル基であり、
R3が水素原子及びメチル基からなる群から選択される、請求項13に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
【請求項１５】
R2が置換されていてもよい5〜7員のアリール基及び置換されていてもよい5〜7員のヘテロアリール基からなる群から選択され、
R3が水素原子である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
【請求項１６】
R2が置換されていてもよいピロリル基、置換されていてもよいピラゾリル基及び置換されていてもよいイミダゾリル基からなる群から選択され、
R3が水素原子である、請求項15に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
【請求項１７】
R2が置換されていてもよいフェニル基及び置換されていてもよいピリジニル基からなる群から選択され、
R3が水素原子である、請求項15に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
【請求項１８】
R4が置換されていてもよいC1〜C6アルキル基である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
【請求項１９】
R4がメチル基である、請求項18に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
【請求項２０】
R4が置換されていてもよいヘテロアリール基である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
【請求項２１】
R4が置換されていてもよいピラゾリル基、置換されていてもよいイミダゾリル基、置換されていてもよいトリアゾリル基、置換されていてもよいオキサゾリル基、置換されていてもよいチアゾリル基及び置換されていてもよいピリジニル基からなる群から選択される、請求項20に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
【請求項２２】
R4及びR2又はR3及びそれらが結合している環原子が、一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
【請求項２３】
R4及びR2又はR3及びそれらが結合している環原子が、一緒になって、置換されていてもよい4〜7員のヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項22に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
【請求項２４】
置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基が置換されたピロリジニル基である、請求項22又は23に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
【請求項２５】
ヘテロシクロアルキル基が、ヒドロキシル基、C1〜C3アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、オキソ基及び置換されていてもよいC1〜C3アルキル基からなる群から選択される1以上の置換基で置換されている、請求項22〜24のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
【請求項２６】
R5が式(c):
【化４】
0006437559.tif 000244
[式中、Zは置換されていてもよいメチン基であり、
R5a及びR5bは、水素原子、ハロ基、置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、置換されていてもよいニトリル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ基、置換されていてもよいスルファニル基、置換されていてもよいスルホニル基、置換されていてもよいスルホキシミニル基及び置換されていてもよい4〜7員の窒素含有ヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、
ここで、置換されていてもよい4〜7員の窒素含有ヘテロシクリル基は、ハロ基、置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、オキソ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよいアミノ基及び=N-R5g基からなる群から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく、
又は、式(c)で、R5a及びR5bは隣接する環原子上に存在し、R5a及びR5b及びそれらが結合している環原子は一緒になって3〜7員のシクロアルキル基又は3〜7員のヘテロシクリル基を形成していてもよく、ここで3〜7員のヘテロシクリル基を構成する環原子の1又は2個は、独立して、酸素原子、窒素原子、-N(R5c)-基、スルフィニル基、スルホニル基及びスルホキシミニル基により置き換えられていてもよく、ここで3〜7員のシクロアルキル又は3〜7員のヘテロシクリル基はハロ基及びC1〜C6アルキル基からなる群から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく、
又は、R5a及びR5b及びそれらが結合している環原子は一緒になって、5〜7員の脂肪族環及び任意の他の3〜7員の脂肪族環から形成されるスピロ環式基又は二環式基を形成していてもよく、ここでスピロ環式基又は二環式基を構成する1又は2以上のメチレン基は各々独立して酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル、スルホキシミニル基、オキソ基又は-N(R5d)-基により置き換えられていてもよく、スピロ環式基又は二環式基は各々独立してハロ基、ヒドロキシル基又はC1〜C6アルキル基からなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、ここで
R5c、R5d及びR5gは各々独立して、水素原子、又はハロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、オキソ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、アミノ基、置換されたアミノ基及び窒素含有ヘテロシクリル基からなる群から選択される置換基により置換されていてもよいC1〜C6アルキル基である]
で表される基である、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
【請求項２７】
R5が式(d):
【化５】
0006437559.tif 000245
[R5a及びR5bは水素原子、ハロ基、置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、置換されていてもよいニトリル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ基、置換されていてもよいスルファニル基、置換されていてもよいスルホニル基、置換されていてもよいスルホキシミニル基及び置換されていてもよい4〜7員の窒素含有ヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、
ここで、置換されていてもよい4〜7員の窒素含有ヘテロシクリル基は、ハロ基、置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、オキソ基、ヒドロキシル基、=N-R5g基及び-Q-N(R5e)R5e'基からなる群から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく、
R5e、R5e'及びR5gは各々独立して水素原子又はC1〜C6アルキル基であるか、又はR5e及びR5e'及びそれらが結合している窒素原子は一緒になって、置換されていてもよい6員のヘテロシクリル基を形成していてもよく、
Qは単結合又はC1〜C3アルキル基である]
で表される基である、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
【請求項２８】
4〜7員の窒素含有ヘテロシクリル基が4〜7員の窒素含有ヘテロシクロアルキル基である、請求項26又は27に記載の化合物。
【請求項２９】
4〜7員の窒素含有ヘテロシクリル基が、各々置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、チオモルホリン-S,S-ジオキシド基、チオモルホリン-S-オキソ-S-イミニルスルホキシミニル基及びホモピペラジニル基からなる群から選択される、請求項26〜28のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
【請求項３０】
R5aがアミノ基で置換されたC1〜C3アルコキシ基であるか、又はR5aが置換されていてもよい5〜7員のヘテロシクリル基で置換されたC1〜C3アルキル基であるか、又はR5aがC1〜C3アルキル基、並びにヒドロキシル基、カルボキシル基、オキソ基及びアミノ基からなる群から選択される1以上の置換基で置換されたC1〜C3アルキル基からなる群から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5〜7員の窒素含有ヘテロシクリル基であり、
R5bが水素原子、ハロ基、ニトリル基、C1〜C3アルコキシ基、又はアミノ基及びヒドロキシル基からなる群から選択される置換基で置換されたC1〜C3アルキル基である、請求項26〜29のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
【請求項３１】
R5a及び/又はR5bが置換されていてもよいスルファニル基、置換されていてもよいスルホニル基、置換されていてもよいスルホキシミニル基及び置換されていてもよいチオモルホリンスルホキシミニル基からなる群から独立して選択される、請求項26又は27に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
【請求項３２】
R5aが置換されていてもよいスルホキシミニル基である、請求項26、27及び31のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
【請求項３３】
R5が式(e):
【化６】
0006437559.tif 000246
[式中、R5gは水素原子及び置換されていてもよいC1〜C3アルキル基からなる群から選択される]
で表される基である、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
【請求項３４】
化合物が
(1) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(2) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(2-(メチルアミノ)エトキシ)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(3) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-メトキシ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(4) 2-(4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)酢酸塩酸塩;
(5) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((メチルアミノ)メチル)-4-モルホリノフェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(6) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(7) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(8) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-(4-メトキシベンジル)-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(9) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(10) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(11) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-シアノ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(12) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(13) 7-((4-(4-(2-アミノアセチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(14) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(15) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2-ジジュウテロ-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(16) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(17) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(18) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(19) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(20) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(21) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(22) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(23) (rac)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2-フェニル-7-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(24) 3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(25) 3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(26) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1,2-ジメチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(27) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(モルホリノメチル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(28) 6-(2,6-ジクロロフェニル)-2-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-6a,7,8,9-テトラヒドロピリミド[5,4-e]ピロロ[1,2-a]ピリミジン-5(6H)-オン;
(29) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;及び
(30) (rac)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(S-メチルスルホンイミドイル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
【請求項３５】
化合物が
(31) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(メトキシメチル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(32) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(33) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;(34) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(35) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(36) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(37) 7-((4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(38) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(39) 7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(40) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(41) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-モルホリノフェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(42) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(43) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-フルオロ-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(44) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(45) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-((2R,5S)-2,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(46) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(47) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(48) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-フルオロ-4-(3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(49) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(50) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-フルオロ-4-(3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(51) 7-((4-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(52) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-((3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(53) (R)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(54) 7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(55) 3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(56) 3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(57) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-モルホリノフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(58) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(59) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(メトキシメチル)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(60) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(61) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(62) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(63) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3,3,4-トリメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(64) 7-((4-(3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(65) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(メトキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(66) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(メトキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(67) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-(メトキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(68) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(69) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(メトキシメチル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(70) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-5,8-エピミノベンゾ[7]アヌレン-3-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(71) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(9-メチル-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(72) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;(73) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-モルホリノフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(74) 7-((4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(75) 7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メチルフェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(76) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((2'-メチル-2',3'-ジヒドロ-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソキノリン]-7'-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(77) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(78) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-d3-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(79) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((2R,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(80) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(81) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(82) 7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メトキシフェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(83) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(84) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-メトキシ-4-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(85) (R)-1-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(86) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(87) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(88) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(89) 3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(90) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(91) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(92) 3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(93) 3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(94) (R)-3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(95) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(96) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(97) 3-(2-クロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(98) 3-(2-クロロフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(99) (R)-3-(2-クロロフェニル)-7-((3-フルオロ-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(100) (R)-3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(101) (R)-3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-7-((3-(メトキシメチル)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(102) 3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(103) 3-(2-クロロフェニル)-7-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(104) 7-((4-((1S,4R)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(105) 7-((4-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)フェニル)アミノ)-3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(106) 3-(2-クロロフェニル)-7-((4-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(107) 7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メトキシフェニル)アミノ)-3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(108) 3-(2-クロロフェニル)-7-((3-(メトキシメチル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(109) 7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メチルフェニル)アミノ)-3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(110) 3-(2-クロロフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;(111) 3-(2-クロロフェニル)-7-((4-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(112) 7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メチルフェニル)アミノ)-3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(113) 3-(2-クロロフェニル)-7-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(114) 3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(115) 7-((4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(116) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(117) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(118) 7-((4-((1R,4R)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メチルフェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(119) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(120) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(121) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-((1R,4R)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(122) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(123) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(124) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(4-(2-(メチルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;(125) 7-((4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(126) (R)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-7-((4-(3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;(127) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(128) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(2-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(129) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(130) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(131) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(132) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ジフルオロメトキシ)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(133) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(134) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-4-((R)-3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(135)(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(136) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((メチルアミノ)メチル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(137) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((メチルアミノ)メチル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(138) 7-((4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(139) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ジフルオロメチル)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(140) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(141) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)-3-(((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)メチル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(142) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((2-フルオロ-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(143) 7-((4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(144) 7-((4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(145) N-(5-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)アセトアミド;(146) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(147) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(148) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(149) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(150) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(151) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(152) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-フルオロ-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(153) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(ジメチルアミノ)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(154) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-モルホリノフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(155) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((メチルアミノ)メチル)-4-(ピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(156) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((メチルアミノ)メチル)-4-(ピリジン-3-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(157) 7-((4-ブロモ-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(158) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(159) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-メトキシ-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(160) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(161) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(162、163) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-((R)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-4-((R)-3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(164) 7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(165) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;(166) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-エピミノナフタレン-6-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(167) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(168) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-7-((4-モルホリノフェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(169) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-エチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(170) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-エチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(171) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-フェニル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(172) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(2-(ジメチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(173) 7-((4-(3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(174) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-((エチルアミノ)メチル)-4-モルホリノフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(175) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((9-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-エピミノナフタレン-6-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(176) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(177) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(178) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(179) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(180) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(181) 7-((4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(182) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-メトキシ-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(183) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;及び
(184、185) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((R)-3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)-3-((R)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
【請求項３６】
請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体、及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤。
【請求項３７】
請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体、及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３８】
1種以上のさらなる医薬活性剤を含む、請求項37に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
療法に使用される、請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体、又は請求項37又は38に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
医薬として使用される、請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４１】
がんの治療又は予防に使用される、請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４２】
がんを治療又は予防するための医薬の製造のための、請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項４３】
請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物又は請求項37又は38に記載の医薬組成物の有効量を含む、ヒト又は動物の患者におけるがんを治療又は予防するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Wee-1キナーゼの活性の阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、並びにこれらの化合物をがんの治療に使用する方法及びがんを治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞は日々絶えず脅威にさらされており、その結果DNA内に多数の損傷が生成する。これらの損傷は修復されないと突然変異又は細胞死に至る可能性があり、したがって損傷が検出され、修復されてDNAの完全性を維持するのを確実にする複雑なシグナル伝達網が存在する。
【０００３】
ゲノムを維持する上で鍵となる一連の事象は、DNAの傷害の検出から開始される。細胞周期のチェックポイントは、細胞を有糸分裂へと進ませる前に細胞周期を停止し、損傷の修復を可能にするように設計されている。
【０００４】
2つの重要なチェックポイントが確認されており、1つはG1期の終わりにあり、2つめはG2にあって、協力してあらゆる損傷が確実に同定され修復されるように働く。ヒトのがんの50%で、G1チェックポイントは腫瘍抑制遺伝子p53にある変異のために機能していない。しかし、G2チェックポイントは変異することがほとんどなく、しばしばがん細胞で活性化されることが見出されている。がん細胞はこれを利用してDNA傷害物質及び放射線を含む治療法に対する耐性を付与する。
【０００５】
3種のキナーゼ、すなわちChk1、Chk2及びWee-1がG2チェックポイントの重要なレギュレーターとして同定されている。これらのキナーゼに対する阻害剤が現在臨床試験で評価されている。
【０００６】
Wee-1は、cdc2/サイクリンBキナーゼ複合体のリン酸化を触媒することによりG2/Mチェックポイントで有糸分裂への参入を負に調節する核内チロシンキナーゼである。リン酸化はチロシン-15残基で起こり、cdc2/サイクリンB複合体の不活性化につながり、最終的に有糸分裂を抑制する。Wee-1の機能は、報告されているChk1及び2によるWee-1の活性化と同様に、セリン-216でのcdc25のリン酸化及び不活性化によるChk1及びChk2の機能と密接に関連している(Ashwell et al., 2012, DNA Repair in Cancer Therapy, DOI: 10.1016/B978-0-12-384999-1.10010-1)。
Wee-1はChkファミリーの下流であり、損傷が検出されると細胞が有糸分裂に参入するのを防止するので、チェックポイントシグナル伝達カスケードの重大な成分である(Do et al., Cell Cycle 2013 12 (19) 3159-3164)。
【０００７】
代謝拮抗物質、プラチナ製剤、トポイソメラーゼ阻害剤及びアルキル化剤を含む一般に投与される抗がん性化合物はDNA傷害を誘発する。しかし、その効果は過度の毒性、耐性及び腫瘍選択性の欠如のために限定されている。これらの作用物質と併用して腫瘍細胞内でDNA修復を選択的に抑制するように作用する化合物は極めて有益であると予想される。腫瘍抑制遺伝子p53は腫瘍細胞株で一般に変異するので、G2チェックポイントを無効にするWee-1キナーゼ阻害剤の投与はDNA傷害物質に対する増大した感受性をもたらし得る。この可能性は、Wee-1活性のサイレンシングがG2停止の無効化のためにHeLa細胞をドキソルビシンに対して感受性にするのに充分であったとして報告されていた。それに反して、正常な乳房上皮では、十分に有能なp53タンパク質のために、Wee-1機能の除去はドキソルビシン単独と比較してほとんど追加の効果がなかった(Wang et al.,2004, Cancer Biology and Therapy, 3(3), 305-313)。
【０００８】
腫瘍抑制遺伝子p53に変異を持つ細胞株は、Wee-1小分子阻害剤と同時投与されたときDNA傷害物質に対して増大した感受性を有していたことが報告されている。小分子阻害剤をゲムシタビン、5-フルオロウラシル、カルボプラチン、シスプラチン(Hirai et al 2010, Cancer Biology & Therapy 9:7, 514-522)、シタラビン(Tibes et al., 2012, Blood, 119(12), 2863-2872)、Chk-1阻害剤(Carrasa et al., 2012 Cell Cycle 1:11(13):2507-2517)、(Russell et al., 2013 Cancer Res. 15; 73 (2) 776-784)及びSrc阻害剤(Cozzi et al., 2012, Cell Cycle 11(5), 1-11)と組み合わせたときの相乗的なin vitro及びin vivo効果が報告されている。p53状態とは無関係の単剤アポトーシス効果が、肉腫細胞株及び患者由来の肉腫試料で報告されており(Kreahling et al., 2012, Mol. Cancer Ther., 11(1), 174-182)、in vivoのがん細胞株のパネルで効果が立証されている(Guertin et al., 2013 Mol Cancer Ther, 12 (2) 141-151)。
【０００９】
放射線照射はcdc2のTyr15及びThr14残基のリン酸化を増大し、放射線抵抗性の表現型をもたらすことが知られている。小分子阻害剤によるWee-1活性の阻害は(Wang et al., 2004, Cancer Biology and Therapy 3(3), 305-313)、(Caretti et al., 2013 Mol Cancer Ther. 12 (2) 141-150)、リン酸化及び放射線増感の低下に至り、その効果はp53突然変異細胞株でより明白である。
【００１０】
Wee-1の過剰発現は悪い臨床成績と相関があることが黒色腫で報告されており(Magnusson et al., 2012 PLoS One 7; (6)e38254)、バイオマーカーとして、及び標的療法として重要な役割を有する可能性があることを示している。
【００１１】
キナーゼ阻害効果、例えばWee-1キナーゼ阻害効果を有する化合物は、国際公開第2007/126122号、米国特許出願公開第2010/0063024号、欧州特許出願公開第2,213,673号、国際公開第2008/133866号、米国特許出願公開第2007/0254892号、国際公開第2012/161812号、国際公開第2013/126656号、米国特許出願公開第2013/0102590号、国際公開第2013/059485号及び国際公開第2013/013031号に記載されている。
【００１２】
国際公開第2010/067886号、国際公開第2010/067888号、米国特許出願公開第2011/0135601号、欧州特許出願公開第2,168,966号、国際公開第2005/090344号、米国特許出願公開第2009/0048277号及びBioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 1931-1935は、キナーゼ阻害効果を有するジヒドロピリミドピリミジン及びピリドピリミジノン誘導体のような様々な化合物を記載している。特に、国際公開第2005/090344号の化合物はタンパク質キナーゼ阻害剤、特にSrcファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤としての活性を示すとされている。Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, p1931-1935に記載されている化合物はWee-1より10〜100倍強力なc-Srcの阻害剤であるとされており、6-フェニル環上の置換基の変動はこの好ましさを著しく変えることはない。5-アルキル置換された類似体は一般にWee-1選択的であるが、結合能が損なわれるとされている。
【００１３】
国際公開第2013/013031号は、Wee-1のようなキナーゼを阻害するために有用で、がんのような疾患を治療する方法において有用であるとされるWee-1キナーゼのピリダジノ[4,5-d]ピリミジン-(6H)-オン阻害剤を記載している。国際公開第2013/013031号の化合物は環のカルボニル基に対して「3位」に窒素原子を有している。
【００１４】
米国特許出願公開第2013/0018045号はWee-1のようなキナーゼを阻害するのに有用な様々な三環式スルホンアミド化合物及びがんのような疾患を治療する方法を記載している。米国特許出願公開第2013/0018045号の化合物は環上の「1位」にスルホンアミド基を有しており、「3及び4位」の原子は縮合したアリール又はヘテロアリール環(「A」)の一部を形成する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の1つの目的は、従来技術の欠点の少なくとも幾つかを克服すること、又は商業的に有用な代替物を提供することである。
【００１６】
本発明のさらなる目的は、公知の化合物又は組成物と比較してWee-1キナーゼに対する改善された選択性を有する化合物を提供することである。
【００１７】
本発明のさらなる目的は、公知の化合物又は組成物と比較して、ヒトミクロソーム、例えばヒト肝臓ミクロソームにおいて改善された安定性を有する化合物を提供することである。
【００１８】
本発明のさらなる目的は、公知の化合物又は組成物と比較して高まった又は同様なキナーゼ-阻害効果を有する化合物を提供することである。
【００１９】
本発明のさらなる目的は、公知の化合物又は組成物と比較して改善された効能を有する化合物を提供することである。
【００２０】
本発明のさらなる目的は、公知の化合物又は組成物と比較して、他の療法と組み合わせて投与されたとき改善された効能及び耐容性を有する化合物を提供することである。
【００２１】
本発明のさらなる目的は、公知の化合物又は組成物と比較して改善された耐容性を有する化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
第1の態様において本発明は、式(I):
【化１】
0006437559.tif 000002
[式中、
R1は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
R2及びR3は、水素原子、重水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアリール基及び置換されていてもよいヘテロアリール基からなる群から独立して選択されるか、又はR2、R3及びそれら両方が結合している炭素原子は、一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換されていてもよいヘテロシクリル基を形成し、
R4は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
又はR4及びR2又はR3及びそれらが結合している環原子は、一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリル基を形成し、
R5は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体を提供する。
【００２３】
本明細書中に定義されている各々の態様又は実施形態は、そうではないことが明示されない限り、任意の他の態様又は実施形態と組み合わせることができる。特に、好ましい又は有利であるとして示されているあらゆる特徴が、好ましい又は有利であるとして示されている1つ以上の他の任意の特徴と組み合わせることができる。
【００２４】
第2の態様において本発明は、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体、及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２５】
第3の態様において本発明は、治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体、又は式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００２６】
第4の態様において本発明は、医薬として使用するための式(I)の化合物を提供する。
【００２７】
第5の態様において本発明は、がんの治療又は予防に使用するための式(I)の化合物を提供する。
【００２８】
第6の態様において本発明は、がんを治療又は予防する医薬の製造のための、式(I)の化合物の使用を提供する。
【００２９】
第7の態様において本発明は、式(I)の化合物又は式(I)の化合物を含む医薬組成物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、ヒト又は動物患者のがんを治療又は予防する方法を提供する。
【００３０】
本発明に係る化合物の他の好ましい実施形態は本明細書を通じて、特に実施例で明らかになる。特に好ましいのは、試験されたときにより高い活性を有する命名された化合物である。より高い活性を有する化合物はより低い活性を有するものより好ましい。
【００３１】
本発明者は、驚くべきことに、カルボニルを含有する縮合環にsp3混成炭素原子を含有する本発明の化合物が、公知の化合物又は組成物と比較して改善された又は同様なキナーゼ-阻害効果を示すことを見出した。特に、本発明の化合物は、好ましいことに、公知の化合物又は組成物と比較して改善された又は同様なWee-1キナーゼ-阻害効果を示す。これは驚くべきことである。すなわち、高いWee-1キナーゼ阻害を示すといわれた公知の化合物は通例1以上のsp2混成炭素原子と1以上の窒素原子を有する平面環系を含むのに対して、本発明の化合物はsp3炭素上の置換基の少なくとも1つが環の平面から突き出るsp3混成炭素原子を含むからである。
【００３２】
本発明者はまた、驚くべきことに、本発明の化合物が、従来技術の化合物と比較してWee-1キナーゼに対して改善された又は匹敵する選択性を示し得ることも見出した。特に、本発明の化合物は、Srcファミリーのキナーゼ、例えばLCK(リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ)及びc-Srcのメンバーより選択的であり好ましい。
【００３３】
本発明者は、驚くべきことに、本明細書に記載されている化合物が、従来技術で知られているのと比較して秀でた物理化学的性質を有し得ることを見出した。例えば、以下に示す実施例の動的溶解度は、国際公開第2013/126656号の特許請求の範囲に記載された対応する例より高い。
【００３４】
本発明の化合物はまた、従来技術で知られているものと比較して秀でた代謝安定性も有し得る。例えば、以下に示す実施例のヒトミクロソームからの固有クリアランスは国際公開第2013/126656号及び国際公開第2013/059485号の特許請求の範囲に記載の対応する化合物より低い。
【００３５】
本発明者はまた、驚くべきことに、本発明の化合物が、従来技術のキナーゼ阻害剤と比較して、低減した又は匹敵するhERG阻害(実施例参照)、改善した又は匹敵するヒト肝ミクロソーム安定性及び低減した又は匹敵するCVS毒性も示し得ることも見出した。
【００３６】
上述したように、理論により縛られることは望まないが、本発明の化合物は、少なくとも部分的に、式(I)に示されているsp3混成炭素原子、すなわちR2及びR3が結合している炭素の存在に起因して、上述の有利な効果を示す傾向があると考えられる。
【化２】
0006437559.tif 000003
【００３７】
上述の有利な効果をもたらすさらなる要因は、「3位」の上記sp3混成炭素原子、カルボニル(C=O)基、「2位」のN-R1基及び「4位」のN-R4基の間の構造的関連を含む。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本明細書中で他に定義されない限り、本発明に関連して使用される科学及び技術用語は当業者により一般に理解されている意味を有する。これらの用語の意味及び範囲は明らかなはずであるが、何らかの潜在的な曖昧さがある場合には、本明細書中に与えられる定義があらゆる辞書又は付帯的な定義に優先する。
【００３９】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、反対に規定されない限り、以下の用語は指示されている意味を有する。
【００４０】
用語「アルキル基」(単独又は別の用語との組合せ)は、通例1〜15個の炭素原子、例えば1〜10、1〜8、1〜6、又は1〜4個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の飽和ヒドロカルビル置換基を意味する。「Cnアルキル」基はn個の炭素原子を含有する脂肪族基を指す。例えば、C1〜C10アルキル基は1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の炭素原子を含有する。アルキル基への結合は炭素原子を介して起こる。そのような置換基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル(分岐又は非分岐)、ヘキシル(分岐又は非分岐)、ヘプチル(分岐又は非分岐)、オクチル(分岐又は非分岐)、ノニル(分岐又は非分岐)、及びデシル(分岐又は非分岐)がある。
【００４１】
用語「アルケニル基」(単独又は別の用語との組合せ)は、1以上の二重結合及び通例2〜15個の炭素原子、例えば2〜10、2〜8、2〜6又は2〜4個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素置換基を意味する。そのような置換基の例には、エテニル(ビニル)、1-プロペニル、3-プロペニル、1,4-ペンタジエニル、1,4-ブタジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルがある。
【００４２】
用語「アルキニル基」(単独又は別の用語との組合せ)は、1以上の三重結合及び通例2〜15個の炭素原子、例えば2〜10、2〜8、2〜6又は2〜4個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素置換基を意味する。そのような置換基の例には、エチニル、1-プロピニル、3-プロピニル、1-ブチニル、3-ブチニル及び4-ブチニルがある。
【００４３】
用語「カルボシクリル基」(単独又は別の用語との組合せ)は、3〜14個の炭素環原子(「環原子」は、互いに結合して環式置換基の1以上の環を形成する原子である)を含有する飽和した環式(すなわち「シクロアルキル」)、部分的に飽和した環式(すなわち「シクロアルケニル」)、又は完全に不飽和の(すなわち「アリール」)炭化水素置換基を意味する。カルボシクリルは単一環(単環式)又は多環式環構造であることができる。
カルボシクリルは、通例3〜8個の環原子、より一般的には3〜7個の環原子、さらにより一般的には5〜6個の環原子を含有する単一の環構造であり得る。そのような単一環カルボシクリルの例には、シクロプロピル(シクロプロパニル)、シクロブチル(シクロブタニル)、シクロペンチル(シクロペンタニル)、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル(シクロヘキサニル)、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、及びフェニルがある。或いは、カルボシクリルは多環式であってもよい(すなわち、1より多くの環を含有していてもよい)。多環式カルボシクリルの例は架橋した、縮合した、及びスピロ環式のカルボシクリルを包含する。スピロ環式カルボシクリルでは、1個の原子が2個の異なる環に共通である。スピロ環式カルボシクリルの1つの例はスピロペンタニルである。架橋カルボシクリルでは、複数の環が少なくとも2個の共通の非隣接原子を共有する。架橋カルボシクリルの例には、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エニル、及びアダマンタニルがある。縮合環カルボシクリル系では、2つの環が1つの共通の結合を共有するように2以上の環が互いに縮合していることができる。二環又は三環の縮合環カルボシクリルの例には、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル(テトラリニル)、インデニル、インダニル(ジヒドロインデニル)、アントラセニル、フェナントレニル、及びデカリニルがある。
【００４４】
用語「シクロアルキル基」(単独又は別の用語との組合せ)は、3〜14個の炭素環原子を含有する飽和した環式炭化水素置換基を意味する。シクロアルキルは、通例3〜8個の炭素環原子、より一般的には3〜6個の環原子を含有する単一の炭素環であり得る。シクロアルキル基への結合はシクロアルキル基の環原子を介するものと理解される。単一環シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルがある。或いは、シクロアルキルは多環式であってもよく、すなわち1より多くの環を含有してもよい。多環式シクロアルキルの例は、架橋した、縮合した、及びスピロ環式のカルボシクリルを包含する。
【００４５】
用語「アリール基」(単独又は別の用語との組合せ)は、6〜14個の炭素環原子、又は3〜8、3〜6若しくは5〜6個の炭素環原子を含有する芳香族カルボシクリルを意味する。アリールは単環式でもよいし、又は多環式でもよい(すなわち、1より多くの環を含有していてもよい)。多環式芳香族環の場合、多環式系の中のただ1つの環が不飽和である必要があるが、残りの環(複数可)は飽和、部分的飽和又は不飽和であり得る。アリール基への結合は環に含有される炭素原子を介して行われる。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、アクリジニル、インデニル、インダニル、及びテトラヒドロナフチルがある。
【００４６】
用語「ヘテロシクリル基」(単独又は別の用語との組合せ)は、合計で3〜14個の環原子を含有し、環原子の少なくとも1個がヘテロ原子(すなわち酸素、窒素、又は硫黄)であり、残りの環原子が炭素原子である飽和(すなわち「ヘテロシクロアルキル」)、部分的に飽和(すなわち「ヘテロシクロアルケニル」)、又は完全に不飽和(すなわち「ヘテロアリール」)の環構造を意味する。ヘテロシクリル基は、例えば1、2、3、4又は5個のヘテロ原子を含有することができる。ヘテロシクリル基への結合は、環内に含有される炭素原子及び/又は1個以上のヘテロ原子を介して起こり得る。ヘテロシクリルは単一環(単環式)又は多環式環構造であり得る。
【００４７】
ヘテロシクリル基は通例3〜7個の環原子、より一般的には3〜6個の環原子、さらにより一般的には5〜6個の環原子を含有する単一の環であり得る。単一環ヘテロシクリルの例には、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル(チオフラニル)、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル(例えば、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル(フラザニル)又は1,3,4-オキサジアゾリル)、オキサトリアゾリル(例えば、1,2,3,4-オキサトリアゾリル又は1,2,3,5-オキサトリアゾリル)、ジオキサゾリル(例えば、1,2,3-ジオキサゾリル、1,2,4-ジオキサゾリル、1,3,2-ジオキサゾリル又は1,3,4-ジオキサゾリル)、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジニル(アジニル)、ピペリジニル、ジアジニル(例えば、ピリダジニル(1,2-ジアジニル)、ピリミジニル(1,3-ジアジニル)又はピラジニル(1,4-ジアジニル))、ピペラジニル、トリアジニル(例えば、1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル及び1,2,3-トリアジニル))、オキサジニル(例えば、1,2-オキサジニル、1,3-オキサジニル又は1,4-オキサジニル))、オキサチアジニル(例えば、1,2,3-オキサチアジニル、1,2,4-オキサチアジニル、1,2,5-オキサチアジニル又は1,2,6-オキサチアジニル))、オキサジアジニル(例えば、1,2,3-オキサジアジニル、1,2,4-オキサジアジニル、1,4,2-オキサジアジニル又は1,3,5-オキサジアジニル)、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、及びジアゼピニルがある。
【００４８】
或いは、ヘテロシクリル基は多環式であってもよい(すなわち、1より多くの環を含有していてもよい)。多環式ヘテロシクリル基の例は、架橋した、縮合した、及びスピロ環式のヘテロシクリル基を包含する。スピロ環式ヘテロシクリル基では、1個の原子が2つの異なる環に共通である。架橋したヘテロシクリル基では、複数の環が少なくとも2個の共通の非隣接原子を共有する。縮合環ヘテロシクリル基では、2つの環が1つの共通の結合を共有するように、2以上の環が互いに縮合していることができる。2つ又は3つの環を含有する縮合環ヘテロシクリル基の例には、インドリジニル、ピラノピロリル、4H-キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル(例えば、ピリド[3,4-b]-ピリジニル、ピリド[3,2-b]-ピリジニル、又はピリド[4,3-b]-ピリジニル)、及びプテリジニルがある。縮合環ヘテロシクリル基の他の例には、インドリル、イソインドリル(イソベンザゾリル、プソイドイソインドリル)、インドレニニル(プソイドインドリル)、イソインダゾリル(ベンゾピラゾリル)、ベンザジニル(benzazinyl)(例えば、キノリニル(1-ベンザジニル)又はイソキノリニル(2-ベンザジニル))、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル(例えば、シンノリニル(1,2-ベンゾジアジニル)又はキナゾリニル(1,3-ベンゾジアジニル))、ベンゾピラニル(例えば、クロマニル又はイソクロマニル)、ベンゾオキサジニル(例えば、1,3,2-ベンゾオキサジニル、1,4,2-ベンゾオキサジニル、2,3,1-ベンゾオキサジニル、又は3,1,4-ベンゾオキサジニル)、及びベンゾイソオキサジニル(例えば、1,2-ベンゾイソオキサジニル又は1,4-ベンゾイソオキサジニル)のようなベンゾ縮合ヘテロシクリル基がある。
【００４９】
用語「ヘテロシクロアルキル基」(単独又は別の用語との組合せ)は飽和ヘテロシクリルを意味する。
【００５０】
用語「ヘテロアリール基」(単独又は別の用語との組合せ)は、5〜14個の環原子を含有する芳香族ヘテロシクリルを意味する。ヘテロアリールは単一の環でも、又は2若しくは3縮合環でもよい。ヘテロアリール置換基の例には、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニル、及び1,3,5-、1,2,4-又は1,2,3-トリアジニルのような6員環置換基、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-、若しくは1,3,4-オキサジアゾリル及びイソチアゾリルのような5員環置換基、ベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、及びアントラニリルのような6/5員の縮合環置換基、並びにベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、及びベンゾオキサジニルのような6/6員の縮合環がある。
【００５１】
用語「窒素含有ヘテロシクリル基」とは、少なくとも1個の窒素原子を含有する単環式又は二環式のヘテロシクリル基を指し、各々の環は3〜7個の環原子を含み、窒素原子に加えて0又は1若しくは2個以上の同一又は異なるヘテロ原子、しかし好ましくは酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される0又は1個のヘテロ原子を任意選択で含有し、ヘテロシクリル基は飽和(すなわち「ヘテロシクロアルキル」)、部分的に飽和(すなわち「ヘテロシクロアルケニル」)、又は完全に不飽和(すなわち「ヘテロアリール」)であり得る。二環式ヘテロシクリル基は、2つの環が1個の同じ環原子を共有するスピロ構造を有していてもよいし、又は複数の環が2個以上の環原子を共有するビシクロ構造を有していてもよい。窒素含有ヘテロシクリル基の例には、例えば、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、1,2,3-チアジアゾリル基、1,2,4-チアジアゾリル基、1,3,4-チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、1,2,4-トリアジニル基、1,3,5-トリアジニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、ピリド[3,2-b]ピリジル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ジヒドロ-1,2,4-トリアゾリル基、ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾリル基、ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾリル基、ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾリル基、ジヒドロ-1,2,3,5-オキサチアジアゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジヒドロピリジル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、2,6-ジアザスピロ[3.5]ノニル基、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノニル基、2,7-ジアザスピロ[4.5]デシル基、又は2,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクチル基、3,6-ジアザビシクロ[3.3.0]オクチル基がある。
【００５２】
窒素含有ヘテロシクリル基は、同一又は異なることができる1以上の置換基により任意選択で置換されていることができる(「置換された窒素含有ヘテロシクリル基」)。
【００５３】
用語「アミノ基」は-NH2基を指す。アミノ基は、同一又は異なることができる1以上の置換基により任意選択で置換されていることができる(「置換されたアミノ」)。アミノ基置換基は、限定されることはないが、アルキル、アルケニル、アルカノイル、アリール及び/又はヘテロシクリル基であり得る。
【００５４】
用語「アミド基」は-C(=O)-NR-基を指す。結合は炭素及び/又は窒素原子を介することができる。例えば、アミド基は炭素原子のみを介して置換基として結合することができ、この場合窒素原子は結合した2つのR基を有する(-C(=O)-NR2)。アミド基は窒素原子のみで結合してもよく、この場合炭素原子は1つの結合したR基を有する(-NR-C(=O)R)。
【００５５】
用語「イミニル」基は-C(=NR)-基を指す。結合は炭素原子を介して行われ得る。
【００５６】
基「=N-R」は、二重結合により別の原子に結合した置換基窒素-R基を指す。例えば、イミニル基(-C(=NR)-基)は、二重結合により炭素原子に結合された窒素原子がまた単結合によりR基にも結合している。
【００５７】
用語「アルコキシ基」は-O-アルキル基を指す。アルコキシ基は線状、分岐又は環式で飽和又は不飽和のオキソ-炭化水素鎖を指すことができ、例えば、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、イソプロポキシル、ブトキシル、t-ブトキシル及びペントキシルがある。アルコキシ基は1以上のアルコキシ置換基により任意選択で置換されていることができる(「置換されたアルコキシ」)。
【００５８】
用語「ヒドロキシル」は-OH基を指す。
【００５９】
用語「アルカノイル基」(すなわちアシル基)は、カルボキシル基の-OHが別の置換基で置換されている有機酸基を指す。したがって、アルカノイル基は式RC(=O)-で表すことができ、ここでRは限定されることはないがアルキル、アラルキル、又はアリール基であり、それ自体が1以上の置換基により任意選択で置換されていてもよい。アルカノイル基の例には、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基及びピバロイル基がある。
【００６０】
用語「スルホニル基」は、スルホニル基の-OHが別の置換基で置換されているスルホン酸基を指す。例えば、置換基はアルキル基であることができる(「アルキルスルホニル基」)。アルキルスルホニル基は式RS(O)2-で表すことができ、ここでRは1以上の置換基により置換されていてもよいアルキル基である。アルキルスルホニル基の例には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、sec-ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、tert-ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基及びイソヘキシルスルホニル基がある。
【００６１】
用語「スルフィニル基」は二価の-S(=O)基を指す。
【００６２】
用語「スルホキシミニル基」は「-S(=O)(=NR)(R)-」基を指す。
【００６３】
用語「チオモルホリンスルホキシミニル」基は式(h)の基を指す。
【化３】
0006437559.tif 000004
【００６４】
用語「オキソ基」は(=O)基、すなわち二重結合により別の原子に結合した置換基酸素原子を指す。例えば、カルボニル基(-C(=O)-は二重結合により酸素原子に結合した炭素原子、すなわち炭素原子に結合したオキソ基である。
【００６５】
用語「ハロ基」は塩素、フッ素、臭素及びヨウ素から選択される基を指す。ハロ基は塩素及びフッ素から選択されるのが好ましい。
【００６６】
アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミニル、アルコキシ、カルボシクリル(シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールを含む)、ヘテロシクリル(ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールを含む)、スルホニル、スルフィニル、スルホキシミニル及び窒素含有ヘテロシクリル基は、同一又は異なることができる1以上の置換基により任意選択で置換されていることができる。置換基はアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミニル、アルコキシ、カルボシクリル(シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールを含む)、ヘテロシクリル(ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールを含む)、スルホニル、スルフィニル、スルホキシミニル及び窒素含有ヘテロシクリル基中の炭素原子及び/又はヘテロ原子を介して結合することができる。用語「置換基」(又は「基」)には、限定されることはないが、アルキル、置換されたアルキル、アラルキル、置換されたアラルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ハロ、シアノ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、カルボシクリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、置換されたアリール、ニトロ、チオ、アルカノイル、ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ、アルキルスルホニル及びアリールスルホニルが包含される。
【００６７】
ある基、例えばアルキル基が「置換されていてもよい」場合、その基は1以上の置換基が結合している(置換されている)か、又はいかなる置換基も結合していない(置換されてない)と理解される。
【００６８】
完璧を期するために、本明細書中で使用されている幾つかの化学式は非局在化系を定義していることにも留意されたい。この定義は当業界で芳香族性の定義として知られており、例えば、(4n+2)個の電子(ここでnは整数である)を含有する単環式、二環式又は三環式の系の存在を指示することができる。言い換えると、これらの系はHuckelの芳香族性を示し得る。
【００６９】
いかなる態様においても、本発明の化合物は立体化学の幾つかの態様を有し得る。例えば、化合物はキラル中心並びに/又は対称の平面及び/若しくは軸を有し得る。したがって、化合物は単一の立体異性体、単一のジアステレオマー、立体異性体の混合物として、又はラセミ混合物として提供され得る。立体異性体は、当業界で、同一の分子式及び結合した原子の配列を有するが、それらの原子及び/又は基の空間的配置が異なる分子であることが知られている。
【００７０】
さらに、本発明の化合物は互変異性を有し得る。各々の互変異性型は本発明の範囲内に入ることが意図されている。
【００７１】
さらに、本発明の化合物はプロドラッグとして提供され得る。プロドラッグは、一般に、in vivoで、1つの形態から本明細書に記載されている薬物の活性形態に変換される。例えば、プロドラッグは、R3が結合している-N-H基を、加水分解の際に-NHを与える加水分解可能な基で保護することにより形成され得る。代わりに、又は加えて、化合物内のあらゆる-NH基が生理学的に加水分解可能なアミドとして保護され得る。
【００７２】
さらに、本明細書に記載されている元素は普遍的な同位体であっても普遍的な同位体以外の同位体であってもよいものと理解される。例えば、水素原子は1H、2H(重水素)又は3H(三重水素)であり得る。
【００７３】
さらに、本発明の化合物はその薬学的に許容される塩の形態で、又は共結晶として提供され得る。例えば、プロトン化されたアミン基を有する化合物が提供され得る。
【００７４】
用語「薬学的に許容される塩」は、酸の塩基への添加により形成されるイオン性化合物を指す。この用語は、当業界で患者と接触して、例えばin vivoで使用するのに適していると考えられるような塩を指し、薬学的に許容される塩は一般にその非毒性、非刺激特性のために選択される。
【００７５】
用語「共結晶」は、非イオン性の相互作用を含み得る多成分分子結晶を指す。
【００７６】
薬学的に許容される塩及び共結晶は、イオン交換クロマトグラフィーにより、又は遊離の塩基若しくは酸性形態の化合物を化学量論量若しくは過剰の所望の塩形成性無機若しくは有機の酸若しくは塩基と1種以上の適切な溶媒中で反応させることにより、又はその化合物を、共結晶を形成することができる別の薬学的に許容される化合物と混合することにより、調製することができる。
【００７７】
一般に患者と接触して使用するのに適していることが当業界で知られている塩には、無機及び/又は有機酸に由来する塩、例えば、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩及び酒石酸塩が包含される。これらは、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムのようなアルカリ及びアルカリ土類金属、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウムに基づく陽イオンを含み得る。さらに、適切な薬学的に許容される塩を概観している文献源(例えばIUPACにより発行された医薬品の塩のハンドブック)の数が参照される。
【００７８】
さらに、本発明の化合物は両性イオンとして存在するときがあり、これも本発明の一部と考えられる。
【００７９】
本発明者は、本発明の化合物が、制限されることはないが、がん、特に腫瘍抑制遺伝子p53の突然変異に関連するがんを始めとする、障害のある細胞増殖に関連する医学的状態の治療に有用であることを発見した。
【００８０】
例えば、がんには、噴門がん、肺がん、胃腸がん、泌尿生殖器がん、肝臓がん、骨がん、神経系がん、婦人科がん、血液がん、皮膚がん及び副腎がんが包含される。
【００８１】
例えば、がんには、副腎腫瘍、胆管、膀胱、血液、骨及び結合組織、脳及び中枢神経系、乳房、子宮頸部、結腸及び直腸(結腸直腸)、子宮内膜、食道、胆嚢、頭部及び頸部、ホジキンリンパ腫、下咽頭、腎臓、喉頭部、白血病、肝臓、肺、リンパ腫、縦隔腫瘍、黒色腫(悪性黒色腫)、中皮腫、多発性骨髄腫、鼻腔、上咽頭、神経内分泌腫瘍、非ホジキンリンパ腫、口腔、食道、口咽頭、卵巣、膵臓、副鼻腔、副甲状腺、陰茎、脳下垂体腫瘍、前立腺、唾液腺、肉腫、皮膚、脊椎、胃、精巣、甲状腺、尿道、子宮、膣及び外陰部が包含される。
【００８２】
本発明の化合物はまた、上に記載した疾患、特にがんを治療する際に有用な医薬を製造するのにも有用である。
【００８３】
本発明はさらに、医薬として本発明の化合物の有効量をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、Wee-1活性を阻害する方法に関する。
【００８４】
本発明の化合物は、標準的な医薬品慣行に従って、単独で、又は薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合わせて医薬組成物として、ヒトを含む哺乳動物に投与し得る。化合物は、経口で、又は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸及び局所の投与経路を含めて非経口で投与することができる。
【００８５】
本発明はまた、がんの治療における、第2の又はさらなる薬物と組み合わせた本発明の化合物の使用をその範囲内に含む。第2の又はさらなる薬物は、がんの治療において当業界で既に知られている薬物でよい。
【００８６】
本発明はまた、放射線療法のステップを含む治療計画における本発明の化合物の使用も含む。放射線療法はx-線、γ-線、中性子、α-粒子、プロトン又は電子ビーム照射による治療の通常の方法でよい。本発明に含まれる化合物の同時投与は放射線療法の増強に至ることができ、したがって放射線増感剤として分類される。
【００８７】
特に、がんはしばしば治療に耐性になる。耐性の発生は、例えばDNA傷害物質又は放射線療法に耐性であることが知られているがんにおいて、本発明の化合物を含む薬物の組合せの投与によって遅延又は克服され得る。
【００８８】
例えば、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる薬物は、本発明の化合物が標的とする同じ又は類似の生物学的経路を標的とすることができるか、或いは異なる又は関係のない経路に作用することができる。
【００８９】
治療しようとする疾患に応じて、様々な組合せ相手を本発明の化合物と共に同時投与することができる。第2の活性な成分としては、制限されることはないが、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、メルファラン、クロロエチルニトロソ尿素及びベンダムスチンを含むアルキル化剤、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン及びサトラプラチンを含む白金誘導体、ビンカアルカロイド(ビンクリスチン、ビノレルビン及びビンブラスチン)、タキサン(パクリタキセル、ドセタキセル)、エポチロン並びにオーロラ及びポロキナーゼを含む有糸分裂キナーゼの阻害剤を含む抗有糸分裂剤、アントラサイクリン、エピポドフィロトキシン、カンプトセシン及びカンプトセシンの類似体を含むトポイソメラーゼ阻害剤、5-フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、フルダラビン、メトトレキセート及びペメトレキセドを含む代謝拮抗物質、イマチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ダサチニブ、及びラパチニブを含むタンパク質キナーゼ阻害剤、ボルテゾミブを含むプロテアソーム阻害剤、バルプロエート及びSAHAを含むヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ベバシズマブを含む抗血管新生薬、トラスツズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、トシツモマブ、セツキシマブ、パニツムマブを含むモノクローナル抗体、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタンを含むモノクローナル抗体のコンジュゲート、抗エストロゲン(タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン)抗アンドロゲン(フルタミド、ビカルタミド)及び黄体形成ホルモン類似体又はアンタゴニストを含むホルモン療法を挙げることができる。
【００９０】
併用療法に関して、本発明の化合物は、上述したいずれかのような1種以上の標準的な治療薬と別々に、順次、同時に、一緒に投与してもよいし、又は年代順にずらしてもよい。
【００９１】
好ましくは、本発明は、式(I):
【化４】
0006437559.tif 000005
[式中、
R1は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
R2及びR3は、水素原子、重水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアリール基及び置換されていてもよいヘテロアリール基からなる群から独立して選択されるか、又はR2、R3及びそれら両方が結合している炭素原子が一緒になって置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換されていてもよいヘテロシクリル基を形成し、
R4は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
又はR4及びR2又はR3及びそれらが結合している環原子は、一緒になって置換されていてもよいヘテロシクリル基を形成し、
R5は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体を提供する。
【００９２】
好ましくは、R2及びR3は、水素原子、重水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアリール基及び置換されていてもよいヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、
R4は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
又はR4及びR2又はR3及びそれらが結合している環原子は、一緒になって置換されていてもよいヘテロシクリル基を形成する。
【００９３】
或いは、好ましくは、R2及びR3は、水素原子、重水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアリール基及び置換されていてもよいヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、
R4は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基である。
【００９４】
好ましくは、R1は置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基である。好ましくは、R1は置換されたアリール又は置換されたヘテロアリール基である。より好ましくは、R1は置換されたアリール基である。さらにより好ましくは、R1は置換された6員のアリール基である。
【００９５】
好ましくは、R1は式(a):
【化５】
0006437559.tif 000006
[式中、R1a及びR1bは各々独立して、水素原子、ハロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基及びC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル基からなる群から選択される]
で表される基である。好ましくは、R1a及びR1bは各々独立して、水素原子及びハロ基からなる群から選択される。より好ましくは、R1a及びR1bは各々独立してハロ基である。さらにより好ましくは、R1a及びR1bは各々独立して、塩素原子及びフッ素原子からなる群から選択される。
【００９６】
好ましくは、R1は式(b):
【化６】
0006437559.tif 000007
[式中、R1a及びR1bは各々独立して、水素原子、ハロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基及びC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル基からなる群から選択される]
で表される基である。好ましくは、R1a及びR1bは各々独立して、水素原子及びハロ基からなる群から選択される。より好ましくは、R1a及びR1bは各々独立してハロ基である。さらにより好ましくは、R1a及びR1bは各々独立して、塩素原子及びフッ素原子からなる群から選択される。
【００９７】
好ましくは、式(a)及び/又は(b)において、R1aは水素原子、ハロ基、シアノ基、メチル基又はメトキシ基であり、R1bはハロ基である。
【００９８】
好ましくは、式(a)及び/又は(b)において、R1aは水素原子又はハロ基であり、R1bはハロ基である。
【００９９】
好ましくは、式(a)及び/又は(b)において、R1aは塩素原子及びフッ素原子からなる群から選択され、R1bは塩素原子である。
【０１００】
好ましくは、R1は2-クロロフェニル基である。
【０１０１】
或いは、好ましくは、R1は2,6-ジクロロフェニル基である。
【０１０２】
或いは、好ましくは、R1は2-クロロ-6-フルオロフェニル基である。
【０１０３】
或いは、好ましくは、R1は置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアルケニル基である。より好ましくは、R1は置換されていてもよいC1〜C6アルキル基又は置換されていてもよいC1〜C6アルケニル基である。さらにより好ましくは、R1は置換されていてもよいC1〜C3アルキル基又は置換されていてもよいC1〜C3アルケニル基である。
【０１０４】
好ましくは、R2及びR3は水素原子、重水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアリール基及び置換されていてもよいヘテロアリール基からなる群から独立して選択される。より好ましくは、R2及びR3は水素原子、重水素原子、置換されていてもよいC1〜C6又はC1〜C3アルキル基、置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル基、置換されていてもよいC1〜C6又はC1〜C3アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい6員のアリール基及び置換されていてもよい5〜7員のヘテロアリール基からなる群から独立して選択される。さらにより好ましくは、R2及びR3は水素原子、重水素原子、置換されていてもよいメチル基、置換されていてもよい6員のアリール基及び置換されていてもよい5〜7員のヘテロアリール基からなる群から独立して選択される。さらにより好ましくは、R2及びR3は水素原子、重水素原子、メチル基、置換されていてもよい6員のアリール基及び置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリール基からなる群から独立して選択される。
【０１０５】
好ましくは、R2及びR3は各々独立して水素原子である。
【０１０６】
或いは、好ましくは、R2及び/又はR3は重水素原子である。
【０１０７】
或いは、好ましくは、R2は置換されていてもよいアルキル基及び置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル基からなる群から選択され、R3は水素原子、置換されていてもよいアルキル基及び置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル基からなる群から選択される。より好ましくは、R2は置換されていてもよいメチル基であり、R3は水素原子及びメチル基からなる群から選択される。さらにより好ましくは、R2はメチル基であり、R3は水素原子である。
【０１０８】
或いは、好ましくは、R2は置換されていてもよい6員のアリール基及び置換されていてもよい5〜7員又は5〜6員のヘテロアリール基からなる群から選択され、R3は水素原子である。より好ましくは、R2は置換されていてもよいピロリル基、置換されていてもよいピラゾリル基及び置換されていてもよいイミダゾリル基からなる群から選択され、R3は水素原子である。
【０１０９】
或いは、好ましくは、R2は置換されていてもよいフェニル基及び置換されていてもよいピリジニル基からなる群から選択され、R3は水素原子である。より好ましくは、R2はフェニル基及びピリジニル基からなる群から選択され、R3は水素原子である。
【０１１０】
或いは、R1はC2〜C3アルケニル基、及びシクロプロパニル基で置換されたメチル基からなる群から選択され、R2は置換されていてもよいフェニル基及び置換されていてもよいピリジニル基からなる群から選択され、R3は水素原子である。
【０１１１】
好ましくは、R4は水素原子、置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、置換されていてもよいC1〜C6アルケニル基、置換されていてもよい6員のアリール基又は置換されていてもよい5〜7員のヘテロアリール基である。
【０１１２】
好ましくは、R4は置換されていてもよいC1〜C6アルキル基である。より好ましくは、R4は置換されていてもよいC1〜C3アルキル基である。さらにより好ましくは、R4はメチル基である。
【０１１３】
或いは、好ましくは、R4は置換されていてもよいヘテロアリール基である。好ましくは、R4は置換されていてもよい5〜7員又は5〜6員のヘテロアリール基である。より好ましくは、R4は置換されていてもよいピラゾリル基、置換されていてもよいイミダゾリル基、置換されていてもよいトリアゾリル基、置換されていてもよいオキサゾリル基、置換されていてもよいチアゾリル基及び置換されていてもよいピリジニル基からなる群から選択される。
【０１１４】
或いは、R4及びR2又はR3及びそれらが結合している環原子が一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリル基を形成する。好ましくは、R4及びR2又はR3及びそれらが結合している環原子が一緒になって、置換されていてもよい4〜7員、又は5〜7員、又は5〜6員のヘテロシクリル基を形成する。さらにより好ましくは、R4及びR2又はR3及びそれらが結合している環原子が一緒になって、置換されていてもよい5員のヘテロシクリル基を形成する。
【０１１５】
好ましくは、R4及びR2又はR3及びそれらが結合している環原子が一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する。より好ましくは、R4及びR2又はR3及びそれらが結合している環原子が一緒になって、置換されていてもよい4〜7員、又は5〜7員、又は5〜6員のヘテロシクロアルキル基を形成する。さらにより好ましくは、R4及びR2又はR3及びそれらが結合している環原子が一緒になって、置換されていてもよい5員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【０１１６】
最も好ましくは、ヘテロシクリル基はピロリジニル基であり、すなわちR4及びR2又はR3及びそれらが結合している環原子が一緒になって、置換されていてもよいピロリジニル基を形成する。
【０１１７】
或いは、R4及びR2又はR3及びそれらが結合している環原子が一緒になって置換されていてもよいヘテロシクリル/ヘテロシクロアルキル基を形成する場合、R1は置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアルケニル基である。好ましくは、R1は置換されていてもよいアルケニル基であり、より好ましくはR1は置換されていてもよいC2〜C3アルケニル基であり、最も好ましくはR1は次式のものである。
【化７】
0006437559.tif 000008
【０１１８】
ヘテロシクリル/ヘテロシクロアルキル基はヒドロキシル基、C1〜C3アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、オキソ基及び置換されていてもよいC1〜C3アルキル基からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい。一実施形態において、ヘテロシクリル/ヘテロシクロアルキル基はオキソ基及び置換されていてもよいC1〜C3アルキル基からなる群から選択される1以上の置換基で置換されている。
【０１１９】
好ましくは、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基は置換されたピロリジニル基である。
【０１２０】
好ましくは、R4及びR2及びそれらが結合している環原子は一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリル/ヘテロシクロアルキル基を形成し、R3は水素原子及びC1〜C3アルキル基からなる群から選択される。より好ましくは、R4及びR2及びそれらが結合している環原子は一緒になって、置換されていてもよい4〜7員、又は5〜7員、又は5〜6員のヘテロシクリル/ヘテロシクロアルキル基を形成し、R3は水素原子及びメチル基からなる群から選択される。さらにより好ましくは、R4及びR2及びそれらが結合している環原子は一緒になって、置換されていてもよい5員のヘテロシクリル/ヘテロシクロアルキル基を形成し、R3は水素原子である。最も好ましくは、置換されていてもよいヘテロシクリル/ヘテロシクロアルキル基は置換されたピロリジニル基であり、すなわち、R4及びR2及びそれらが結合している環原子は一緒になって置換されたピロリジニル基を形成し、R3は水素原子である。
【０１２１】
好ましくは、R4及びR2及びそれらが結合している環原子が一緒になって置換されていてもよいヘテロシクリル/ヘテロシクロアルキル基を形成している場合、R1は置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアルケニル基であり、R3は水素原子である。
【０１２２】
好ましくは、R5は置換されていてもよいC1〜C6若しくはC1〜C3アルキル基、置換されていてもよい6員のアリール基又は置換されていてもよい5〜7員のヘテロアリール基である。
【０１２３】
好ましくは、R5は置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基である。より好ましくは、R5は置換されていてもよい6員のアリール基又は置換されていてもよい5〜7員のヘテロアリール基である。さらにより好ましくは、R5は置換されていてもよい6員のアリール基又は置換されていてもよい6員のヘテロアリール基である。さらにより好ましくは、R5は置換されたフェニル基又は置換されたピリジニル基である。
【０１２４】
好ましくは、R5は式(c):
【化８】
0006437559.tif 000009
[式中、Zは、窒素原子又は置換されていてもよいメチン基であり、
R5a及びR5bは、水素原子、ハロ基、置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、置換されていてもよいC1〜C6ニトリル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ基、置換されていてもよいスルファニル基、置換されていてもよいスルホニル基、置換されていてもよいスルホキシミニル基及び置換されていてもよい4〜7員の窒素含有ヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、
ここで、置換されていてもよい4〜7員の窒素含有ヘテロシクリル基は、ハロ基、置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、オキソ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよいアミノ基及び=N-R5g基からなる群から選択される1以上の置換基により任意選択で置換されており、
又は、式(c)で、R5a及びR5bは隣接する環原子上に存在し、R5a及びR5b及びそれらが結合している環原子は一緒になって3〜7員のシクロアルキル基又は3〜7員のヘテロシクリル基を形成していてもよく、ここで3〜7員のヘテロシクリル基を構成する環原子の1又は2個は、任意選択で独立して、酸素原子、窒素原子、-N(R5c)-基、スルフィニル基、スルホニル基及びスルホキシミニル基により置き換えられていてもよく、ここで3〜7員のシクロアルキル又は3〜7員のヘテロシクリル基はハロ基及びC1〜C6アルキル基からなる群から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく、
又は、R5a及びR5b及びそれらが結合している環原子は一緒になって、5〜7員の脂肪族環及び他の3〜7員の脂肪族環から形成されるスピロ環式基又は二環式基を形成していてもよく、ここでスピロ環式基又は二環式基を構成する1又は2以上のメチレン基は各々独立して酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル、スルホキシミニル基、オキソ基又は-N(R5d)-基により置き換えられていてもよく、スピロ環式基又は二環式基は各々独立してハロ基、ヒドロキシル基又はC1〜C6アルキル基からなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、ここで
R5c、R5d及びR5gは各々独立して、水素原子、又はハロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、オキソ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、アミノ基、置換されたアミノ基及び窒素含有ヘテロシクリル基からなる群から選択される置換基により置換されていてもよいC1〜C6アルキル基である]
で表される基である。
【０１２５】
より好ましくは、R5は式(d):
【化９】
0006437559.tif 000010
[R5a及びR5bは水素原子、ハロ基、置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、置換されていてもよいC1〜C6ニトリル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ基、置換されていてもよいスルファニル基、置換されていてもよいスルホニル基、置換されていてもよいスルホキシミニル基及び置換されていてもよい4〜7員の窒素含有ヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、
ここで、置換されていてもよい4〜7員の窒素含有ヘテロシクリル基は、ハロ基、置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、オキソ基、ヒドロキシル基、=N-R5g基及び-Q-N(R5e)R5e'基からなる群から選択される1以上の置換基により任意選択で置換されており、
R5e、R5e'及びR5gは各々独立して水素原子又はC1〜C6アルキル基であるか、又はR5e及びR5e'及びそれらが結合している窒素原子は一緒になって置換されていてもよい6員のヘテロシクリル基を形成していてもよく、
Qは、単結合又はC1〜C3アルキル基である]
で表される基である。
【０１２６】
好ましくは、4〜7員の窒素含有ヘテロシクリル基は4〜7員の窒素含有ヘテロシクロアルキル基である。
【０１２７】
より好ましくは、4〜7員の窒素含有ヘテロシクリル基は、各々任意選択で置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、チオモルホリン-S,S-ジオキシド基、チオモルホリン-S-オキソ-S-イミニルスルホキシミニル基及びホモピペラジニル基からなる群から選択される。
【０１２８】
好ましくは、R5aはアミノ基で置換されたC1〜C3アルコキシ基であるか、又はR5aは置換されていてもよい5〜7員のヘテロシクリル基で置換されたC1〜C3アルキル基であるか、又はR5aはC1〜C3アルキル基、並びにヒドロキシル基、カルボキシル基、オキソ基及びアミノ基からなる群から選択される1以上の置換基で置換されたC1〜C3アルキル基からなる群から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5〜7員の窒素含有ヘテロシクリル基であり、
R5bは水素原子、ハロ基、C1〜C3ニトリル基、C1〜C3アルコキシ基、又はアミノ基及びヒドロキシル基からなる群から選択される置換基で置換されたC1〜C3アルキル基である。
【０１２９】
好ましくは、R5aはメチル基により置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリル基であり、
R5bは水素原子、メチル基、メトキシ基、又はヒドロキシル基で置換されたメチル基である。
【０１３０】
或いは、好ましくは、R5a及び/又はR5bは置換されていてもよいスルファニル基、置換されていてもよいスルホニル基、置換されていてもよいスルホキシミニル基及び置換されていてもよいチオモルホリンスルホキシミニル基からなる群から独立して選択される。
【０１３１】
より好ましくは、R5aは置換されていてもよいスルホキシミニル基である。
【０１３２】
好ましくは、置換されていてもよいスルホキシミニル基は式(g):
【化１０】
0006437559.tif 000011
[式中、R5hは、水素原子、置換されていてもよいC1〜C6又はC1〜C3アルキル基、置換されていてもよいシアノ基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいC1〜C6又はC1〜C3アルコキシカルボニル基及び置換されていてもよいヘテロシクリル基からなる群から選択され、
R5iは、置換されていてもよいC1〜C6又はC1〜C3アルキル基及び置換されていてもよいヘテロシクリル基からなる群から選択され、
又は、R5h及びR5i及びそれらが結合している環原子は一緒になって5〜7員のヘテロシクリル基を形成していてもよく、ここで5〜7員のヘテロシクリル基はヒドロキシル基、C1〜C6又はC1〜C3アルキル基、置換されていてもよいアミノ基及びオキソ基からなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい]
の基である。
【０１３３】
好ましくは、R5h及び/又はR5iは独立してヒドロキシル基及び置換されていてもよいアミノ基からなる群から選択される基により置換されていてもよいC1〜C6又はC1〜C3アルキル基である。
【０１３４】
好ましくは、R5hは水素原子、置換されていてもよいC1〜C6又はC1〜C3アルキル基、置換されていてもよいシアノ基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいC1〜C6又はC1〜C3アルコキシカルボニル基及び置換されていてもよいヘテロシクリル基からなる群から選択され、
R5iはメチル基である。
【０１３５】
或いは、好ましくは、R5iは置換されていてもよいC1〜C6又はC1〜C3アルキル基及び置換されていてもよいヘテロシクリル基からなる群から選択され、R5hはメチル基である。
【０１３６】
或いは、好ましくは、R5は式(f):
【化１１】
0006437559.tif 000012
[式中、R5fは水素原子及び置換されていてもよいC1〜C6アルキル基からなる群から選択され、Q5fは単結合及びC1〜C3アルキル基からなる群から選択され、Y5fは窒素原子及びC-H基(すなわち、水素原子と結合した炭素原子)からなる群から選択され、Z5fは窒素原子及び酸素原子からなる群から選択される。より好ましくは、R5fは水素原子及び置換されていてもよいC1〜C4又はC1〜C3アルキル基からなる群から選択され、Q5fは単結合及びメチレン基(すなわち-C(H)2-基)からなる群から選択され、Y5fは窒素原子及びC-H基(すなわち、水素原子と結合した炭素原子)からなる群から選択され、Z5fは窒素原子及び酸素原子からなる群から選択される。さらにより好ましくは、R5fは水素原子、メチル基、並びにヒドロキシル基及びC1〜C3アルキル基からなる群から選択される基により置換されていてもよいC1〜C3アルキル基からなる群から選択され、Q5fは単結合及びメチレン基(すなわち-C(H)2-基)からなる群から選択され、Y5fは窒素原子及びC-H基(すなわち、水素原子と結合した炭素原子)からなる群から選択され、Z5fは窒素原子及び酸素原子からなる群から選択される。最も好ましくは、R5fは水素原子、メチル基、並びにヒドロキシル基及びC1〜C3アルキル基からなる群から選択される基により置換されていてもよいC1〜C3アルキル基からなる群から選択され、Q5fは単結合及びメチレン基(すなわち-C(H)2-基)からなる群から選択され、Y5fは窒素原子であり、Z5fは窒素原子及び酸素原子からなる群から選択される]
で表される基である。
【０１３７】
或いは、好ましくは、R5は式(e):
【化１２】
0006437559.tif 000013
[式中、R5gは水素原子及び置換されていてもよいC1〜C3アルキル基からなる群から選択される]
で表される基である。より好ましくは、R5gは水素原子及びメチル基からなる群から選択される。
【０１３８】
好ましくは、式(I)の化合物において、R1は上で定義された式(a)で表される基であり、及び/又はR2及びR3は水素原子、重水素原子、置換されていてもよいメチル基、置換されていてもよい6員のアリール基及び置換されていてもよい5〜7員のヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、及び/又はR4は水素原子、置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、置換されていてもよいC1〜C6アルケニル基、置換されていてもよい6員のアリール基又は置換されていてもよい5〜7員のヘテロアリール基であり、及び/又はR5は上で定義された式(c)で表される基である。
【０１３９】
より好ましくは、R1は上で定義された式(a)で表される基であり、及び/又はR2及びR3は水素原子、重水素原子、メチル基、置換されていてもよい6員のアリール基及び置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、及び/又はR4は水素原子、置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、置換されていてもよいC1〜C6アルケニル基、置換されていてもよい6員のアリール基又は置換されていてもよい5〜7員のヘテロアリール基であり、及び/又はR5は上で定義された式(d)又は式(f)で表される基である。
【０１４０】
好ましくは、R1は上で定義された式(b)で表される基であり、及び/又はR2及びR3は水素原子、重水素原子、メチル基、置換されていてもよい6員のアリール基及び置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、及び/又はR4は水素原子又はメチル基であり、及び/又はR5は上で定義された式(d)又は式(f)で表される基である。
【０１４１】
好ましくは、R1は2-クロロフェニル基、2,6-ジクロロフェニル基又は2-クロロ-6-フルオロフェニル基であり、及び/又はR2は水素原子、重水素原子、メチル基及びフェニル基からなる群から選択され、及び/又はR3は水素原子及び重水素原子からなる群から選択され、及び/又はR5は上で定義された式(d)又は式(f)で表される基である。
【０１４２】
或いは、R1は置換されていてもよいC1〜C3アルキル基又は置換されていてもよいC1〜C3アルケニル基であり、及び/又はR4及びR2及びそれらが結合している環原子は一緒になって置換されていてもよい4〜7員、又は5〜7員、又は5〜6員のヘテロシクリル基を形成し、及び/又はR3は水素原子であり、及び/又はR5は上で定義された式(f)で表される基である。
【０１４３】
好ましくは、式(I)の化合物は以下のものから選択される。
(1) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(2) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(2-(メチルアミノ)エトキシ)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(3) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-メトキシ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(4) 2-(4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)酢酸塩酸塩;
(5) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((メチルアミノ)メチル)-4-モルホリノフェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(6) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(7) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(8) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-(4-メトキシベンジル)-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(9) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(10) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(11) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-シアノ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(12) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(13) 7-((4-(4-(2-アミノアセチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(14) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(15) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2-ジジュウテロ-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(16) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(17) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(18) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(19) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(20) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(21) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(22) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(23) (rac)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2-フェニル-7-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(24) 3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(25) 3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(26) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1,2-ジメチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(27) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(モルホリノメチル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(28) 6-(2,6-ジクロロフェニル)-2-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-6a,7,8,9-テトラヒドロピリミド[5,4-e]ピロロ[1,2-a]ピリミジン-5(6H)-オン;
(29) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;及び
(30) (rac)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(S-メチルスルホンイミドイル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン。
【０１４４】
好ましくは、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体、及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤が提供される。
【０１４５】
適切な薬学的に許容される賦形剤は当業者には公知であると予想される。例えば、脂肪、水、生理食塩水、アルコール(例えば、エタノール)、グリセロール、ポリオール、水性グルコース溶液、増量剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、調味剤又は芳香剤、濃縮剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒又は可溶化剤、保存効果を得るための化学薬品、浸透圧を変化させるための塩、コーティング剤又は酸化防止剤、ラクトース若しくはグルコースのような糖類、トウモロコシ、コムギ若しくはコメのデンプン、ステアリン酸のような脂肪酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシウムのような無機塩、ポリビニルピロリドン若しくはポリアルキレングリコールのような合成ポリマー、ステアリルアルコール若しくはベンジルアルコールのようなアルコール、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロースのような合成セルロース誘導体、並びにゼラチン、タルク、植物油及びアラビアゴムのような他の常用される添加剤である。
【０１４６】
好ましくは、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体、及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１４７】
好ましくは、1種以上のさらなる医薬活性剤を含む、式(I)の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０１４８】
好ましくは、治療に使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体、又は式(I)の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０１４９】
好ましくは、医薬として使用するための式(I)の化合物が提供される。
【０１５０】
好ましくは、がんの治療又は予防に使用するための式(I)の化合物が提供される。
【０１５１】
好ましくは、医薬として使用するための、及び/又はがんを治療若しくは予防するのに使用するための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体、又は式(I)の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０１５２】
好ましくは、がんを治療又は予防するための医薬の製造のための、式(I)の化合物の使用が提供される。
【０１５３】
好ましくは、式(I)の化合物又は式(I)の化合物を含む医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、ヒト又は動物の患者におけるがんを治療又は予防する方法が提供される。
【０１５４】
好ましくは、本発明の化合物は、約1nM〜約1,000nM、より好ましくは約1nM〜約500nM、又は約1nM〜約300nM、又は約1nM〜約100nM、又は約1nM〜約50nM、又は約1nM〜約30nM、又は約1nM〜約15nM、又は約1nM〜約10nM、最も好ましくは10nM未満のWee-1キナーゼに対するIC50値を有する。Wee-1キナーゼに対する化合物のIC50値を決定する方法は以下に記載する(実施例参照)。
【０１５５】
本開示又はその好ましい実施形態の要素を導入する際、冠詞「1つの(a)」、「1つの(an)」、「その(the)」及び「前記」は前記要素が1以上存在することを意味するものである。用語「含む」、「包含する」及び「有する」は包括的であり、列挙した要素以外の追加の要素が存在し得ることを意味している。
【０１５６】
上記した詳細な記載は説明及び例示のために提供されており、添付の特許請求の範囲を限定する意図はない。本明細書に例示した現在好ましい実施形態における多くの変形が当業者には明らかであり、添付の特許請求の範囲及びその等価な範囲内に入る。
【０１５７】
以下の限定することのない実施例は本発明をさらに例証する。
【０１５８】
[実施例]
ここで、本発明を幾つかの実施例に関連して説明する。
【０１５９】
実施例1〜185を後述する方法に従って合成した。Wee-1のIC50値及び他の値を下記のように測定し、以下の表に示す。
【０１６０】
【表１】
0006437559.tif 000014
0006437559.tif 000015
0006437559.tif 000016
0006437559.tif 000017
0006437559.tif 000018
0006437559.tif 000019
0006437559.tif 000020
0006437559.tif 000021
0006437559.tif 000022
0006437559.tif 000023
0006437559.tif 000024
0006437559.tif 000025
0006437559.tif 000026
0006437559.tif 000027
0006437559.tif 000028
0006437559.tif 000029
0006437559.tif 000030
0006437559.tif 000031
0006437559.tif 000032
0006437559.tif 000033
0006437559.tif 000034
0006437559.tif 000035
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0006437559.tif 000037
0006437559.tif 000038
0006437559.tif 000039
0006437559.tif 000040
【０１６１】
【表２】
0006437559.tif 000041
【０１６２】
実験セクション
略語
aq:水性、Boc:tert-ブトキシカルボニル、c-hex:シクロヘキサン、cv:カラム容量、dba:ジベンジリデンアセトン、DCM:ジクロロメタン、DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン、DMF:N,N-ジメチルホルムアミド、DMSO:ジメチルスルホキシド、dppf:1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、EtOAc:酢酸エチル、ESI:エレクトロスプレーイオン化、h:時間、HATU:1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート、HPLC:高圧液体クロマトグラフィー、LC:液体クロマトグラフィー、LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析、M:モル濃度、m/z:質量電荷比、mCPBA:3-クロロ過安息香酸、MeOH:メタノール、min:分、MS:質量分析、NBS:N-ブロモスクシンイミド、NMR:核磁気共鳴、RT:保持時間、RT:室温、sat.:飽和、SM:出発物質、TFA:トリフルオロ酢酸、THF:テトラヒドロフラン。
【０１６３】
一般実験条件
溶媒及び試薬
反応において使用した一般的な有機溶媒(例えばTHF、DMF、DCM及びメタノール)は、Sure/Seal(商標)ボトルに入れたSigma-Aldrich(登録商標)からの無水として購入し、窒素下で適切に取り扱った。Elga PURELAB Option-Qを使用して、水を脱イオン化した。使用(すなわち後処理手順及び精製に使用)した他の全ての溶媒は、一般にHPLCグレードであり、様々な商業的供給源から供給されたままで使用した。別段の記載がない限り、使用した全ての出発物質は商業的供給業者から購入し、供給されたままで使用した。
【０１６４】
マイクロ波合成
別段示されない限り、マイクロ波実験は、Synergy 1.5ソフトウェアにより制御されるCEM Discover(商標)/Explorer24(商標)システムを使用して行った。そうでない場合には、Biotage Initiator(商標) Eightを使用した。両方の装置は、60〜250℃の温度範囲及び最大20barまでの圧力で良好な再現性及び制御が得られる。
【０１６５】
フラッシュクロマトグラフィー
フラッシュクロマトグラフィーによる化合物の精製は、Biotage Isolera Fourシステムを使用して行った。別段の記載がない限り、Biotage KP-Sil SNAP又はGrace Resolvカートリッジカラム(10〜340g)を、化合物の極性に応じて、記載した溶媒系及び適切な溶媒勾配と共に使用した。より高極性で塩基性の化合物の場合には、Biotage KP-NH SNAPカートリッジカラム(11〜28g)を使用した。
【０１６６】
NMR分光法
1H NMRスペクトルは、Bruker Avance(500MHz)又はBruker Avance(400MHz)又はBruker Avance(300MHz)分光計を使用して周囲温度で記録した。全ての化学シフト(δ)はppmで表す。残留溶媒シグナルを内部標準として使用し、特徴的な溶媒ピークをJ.Org.Chem.、1997、62、p7512〜7515に概説されている基準データに修正し、そうでない場合には、NMR溶媒がテトラメチルシランを含有し、これを内部標準として使用した。
【０１６７】
高圧液体クロマトグラフィー
保持時間(RT)及び関連する質量イオンを測定するための液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)実験を、以下の方法の1つを使用して実施した。
【０１６８】
方法A:システムは、UVダイオードアレイ検出器及びオートサンプラーを備えるAgilent Technologies 1290 Infinity LCシステムに連結したAgilent Technologies 6140単一四重極質量分析計からなる。分析計は、陽イオンモード及び陰イオンモードで動作するマルチモードイオン化源(エレクトロスプレーイオン化及び大気圧化学イオン化)からなる。LCMS実験は、以下の条件を使用して、提出された各試料に対して実施した:LCカラム:40℃に維持したZorbax Eclipse Plus C18 RRHD 1.8ミクロン  50×2.1mm。移動相:A)水中0.1%(v/v)ギ酸、B)アセトニトリル中0.1%(v/v)ギ酸。
【０１６９】
【表３】
0006437559.tif 000042
方法B:システムは、Phenomenex 50×4.6mm ID 3μM C18(2) Lunaカラムを使用するVarian Prostar 1200 LC-MSシステムからなる。UV検出は、質量スペクトル分析を陽イオン化モードにして、2つの波長(214及び254nM)で行う。移動相:A)水中0.05%(v/v)ギ酸、B)アセトニトリル中0.05%(v/v)ギ酸。
【０１７０】
【表４】
0006437559.tif 000043
方法C:システムは、UVダイオードアレイ検出器及びオートサンプラーを備えるAgilent Technologies 1290 Infinity LCシステムに連結したAgilent Technologies 6130四重極質量分析計からなる。分析計は、陽イオンモード及び陰イオンモードで動作するエレクトロスプレーイオン化源からなる。LCMS実験は、以下の条件を使用して、提出された各試料に対して実施した:LCカラム:40℃に維持したAgilent Eclipse Plus C18 RRHD 1.8ミクロン  50×2.1mm。移動相:A)水中0.1%(v/v)ギ酸、B)アセトニトリル中0.1%(v/v)ギ酸。
【０１７１】
【表５】
0006437559.tif 000044
分取高圧液体クロマトグラフィー
システムは、多波長検出器及びオートサンプラーを備えるAgilent Technologies 1200分取LCシステムに連結したAgilent Technologies 6120単一四重極質量分析計からなる。質量分析計では、陽イオンモード及び陰イオンモードで動作するマルチモードイオン化源(エレクトロスプレーイオン化及び大気圧化学イオン化)が使用される。画分収集は質量トリガーであった(マルチモード陽イオン及び陰イオン)。精製実験は、別段の記載がない限り、HPLC方法Aを使用して実測した保持時間により典型的に決定された適切な溶媒勾配での塩基性条件下で実施した。塩基性条件が不成功であった場合、酸性条件を用いた。
【０１７２】
塩基性条件:LCカラム:室温のWaters XBridge(商標) Prep C18 5μm OBD(商標) 19×50mmカラム又は室温のWater XBridge(商標) Prep C18 5μM OBD(商標) 30×100mmカラム。移動相:A)水中0.1%(v/v)水酸化アンモニウム、B)95:5、アセトニトリル/水中0.1%(v/v)水酸化アンモニウム。全実験時間は約10又は20分であり、方法の一例を示す:
【０１７３】
【表６】
0006437559.tif 000045
【０１７４】
酸性条件:LCカラム:室温のWaters XBridge(商標) Prep C18 5μm OBD(商標) 19×50mmカラム又は室温のWater XBridge(商標) Prep C18 5μM OBD(商標) 30×100mmカラム。移動相:A)水中水0.1%(v/v)ギ酸、B)95:5、アセトニトリル/水中0.1%(v/v)ギ酸。全実験時間は約10又は20分であり、方法の一例を示す:
【０１７５】
【表７】
0006437559.tif 000046
【０１７６】
別段の記載がない限り、Genevac EZ-2 Eliteを使用して、純粋な画分を合わせ、濃縮した。
【０１７７】
命名法
別段指示されない限り、構造の命名は、ChemBioDraw Ultra 12.0.2(CambridgeSoft/PerkinElmer)の「構造を名称に変換する(Convert Structure to Name)」機能を使用して決定した。
【０１７８】
質量イオン
塩素原子を含有する化合物に関して、報告されているイオンは、同位体35Clのみを含有するイオンである。
【０１７９】
[実施例1]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０１８０】
【化１３】
0006437559.tif 000047
ステップ1:N-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(メチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド:
4-(メチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸[Bioorg.Med.Chem.2005、13(16)、4936](0.5g、2.51mmol)をクロロベンゼン(10mL)中に懸濁させ、2,6-ジクロロアニリン(0.407g、2.51mmol)を添加した。三塩化リン(0.220mL、2.51mmol)を添加し、混合物を120℃で16時間撹拌した。反応物を2M Na2CO3水溶液でクエンチし、次いで酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した(トルエンと共沸させた)。残留物をジエチルエーテルとすり混ぜ、表題化合物を濾過により収集して、表題化合物をわずかに黄色の固体(180mg、21%)として得た。母液を濃縮して、表題化合物のわずかにより純度の低い試料をさらに得た(300mg、全収率56%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.27 (s, 1H), 8.72 (br s, 1H), 8.61 (br s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), SMeピークはおそらく溶媒によりマスクされている. LCMS (方法A): RT = 1.24分, m/z = 343 [M+H]+.
【０１８１】
ステップ2:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
N-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(メチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(500mg、1.46mmol)をアセトニトリル(10mL)中に懸濁させ、炭酸セシウム(1.90g、5.83mmol)を添加した。ジブロモメタン(0.304mL、4.37mmol)を添加し、反応物を80℃で16時間撹拌した。混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(Isolera 10g、20cvにわたって0〜70% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、表題化合物を結晶性白色の固体(190mg、37%)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.30 (t, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.58 (s, 3H). LCMS (方法A): RT = 1.29分, m/z = 355 [M+H]+.
【０１８２】
ステップ3:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(30mg、0.084mmol)をトルエン(2mL)中に懸濁させ、mCPBA(34.4mg、0.110mmol)をトルエン(2mL)中の懸濁液として室温で添加した。15分後、DIPEA(0.044mL、0.253mmol)、続いてtert-ブチル4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート[Activate Scientific](23.4mg、0.084mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で1時間加熱し、次いで真空中で濃縮し、酢酸エチルと共沸させた。残留物をクロマトグラフィー(Isolera 10g、20cvにわたって0〜90% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、半固体物質を得た。これをジエチルエーテル中に懸濁させ、黄色の固体を濾過により収集した。固体をDCM(1mL)に溶解し、TFA(1mL)を添加した。混合物を30分間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、2gのSCX-2カートリッジに添加した。カラムをメタノールで洗浄し、次いで2M NH3/MeOHで溶出した。塩基性画分を濃縮して、ロウ状固体を得た。これをジエチルエーテル中に懸濁させ、固体を濾過により収集して、表題化合物を白色の固体(7mg、17%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.63 (m, 4H), 7.48 (m, 1H), 6.90 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.97 (m, 4H), 2.81 (m, 4H). LCMS (方法A): RT= 0.71分, m/z = 484 [M+H]+.
【０１８３】
[実施例2]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(2-(メチルアミノ)エトキシ)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０１８４】
【化１４】
0006437559.tif 000048
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(82mg、0.231mmol)を、実施例1のための手順に従って、tert-ブチル(2-(4-アミノフェノキシ)エチル)(メチル)カルバメート(61.5mg、0.231mmol)と反応させて、表題化合物を白色の固体(27mg、24%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.71 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.69 (m, 4H), 7.47 (m, 1H), 6.89 (d, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 2.32 (s, 3H). LCMS (方法A): RT = 0.77分, m/z = 473 [M+H]+.
【０１８５】
[実施例3]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-メトキシ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０１８６】
【化１５】
0006437559.tif 000049
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(50mg、0.141mmol)を、実施例1のための手順に従って、tert-ブチル4-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(43mg、0.14mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(34mg、47%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.75 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.47 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.92 (m, 8H). LCMS (方法A): RT = 0.75分, m/z = 514 [M+H]+.
【０１８７】
[実施例4]
2-(4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)酢酸塩酸塩
【０１８８】
【化１６】
0006437559.tif 000050
ステップ1:tert-ブチル2-(4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル)アセテート:
1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(3g、14.5mmol)をアセトニトリル(25mL)に溶解し、炭酸セシウム(6.43g、19.7mmol)、続いてtert-ブチル2-ブロモアセテート(1.95mL、13.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶かし、NaHCO3水溶液、水及びブラインで順次洗浄した。有機成分を、相分離カートリッジを使用して乾燥させ、次いで濃縮して、表題化合物(3.5g、85%)を得、これをさらに精製することなく得たままで使用した。LCMS (方法A): RT = 0.90分, m/z = 322 [M+H]+.
【０１８９】
ステップ2:tert-ブチル2-(4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-イル)アセテート:
tert-ブチル2-(4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル)アセテート(1.5g、4.67mmol)をエタノール(50mL)に溶解し、炭素上10%パラジウム(0.497g、0.467mmol)を窒素雰囲気下で添加した。ギ酸アンモニウム(2.94g、46.7mmol)を添加し、混合物を40℃に加熱した。追加分量のギ酸アンモニウム(2.94g、46.7mmol)を添加し、得られた混合物を40℃で16時間撹拌した。混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を重炭酸ナトリウム水溶液に溶かし、ジクロロメタン(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(Isolera 50g Si、1:1 CH2Cl2:EtOAcで溶出)にかけて、表題化合物(1.2g、88%)を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１９０】
ステップ3:2-(4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)酢酸塩酸塩:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(50mg、0.141mmol)をトルエン(1mL)中に懸濁させ、mCPBA(57.4mg、0.183mmol)をトルエン(1mL)中の懸濁液として室温で添加した。混合物を室温で15分間撹拌した。DIPEA(0.074mL、0.422mmol)、続いてtert-ブチル2-(4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-イル)アセテート(41mg、0.141mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で16時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(Isolera 10g Si、20cvにわたって0〜90% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、黄色の油状物を得た。これをジエチルエーテルとすり混ぜて、オフホワイト色の固体を得、これを1mLのジオキサン中4M HCl中に懸濁させ、70℃で16時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、その時点でNMRは脱保護が完了していないことを示した。残留物を2mLの水中2M HClに溶解し、60℃で3時間加熱し、次いで真空中で濃縮し、トルエン(×3)と共沸させた。残留ガラス状物をアセトニトリル/水に溶解し、凍結乾燥して、表題化合物を黄色の固体(24mg、32%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.40 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.50 (t, 1H), 7.00 (d, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.85 (m, 8H), 3.12 (s, 3H). LCMS (方法A): RT = 0.74分, m/z = 542 [M+H]+.
【０１９１】
[実施例5]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((メチルアミノ)メチル)-4-モルホリノフェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０１９２】
【化１７】
0006437559.tif 000051
ステップ1:2-モルホリノ-5-ニトロベンズアルデヒド:
DMF(20mL)中の2-クロロ-5-ニトロベンズアルデヒド(3.00g、16.2mmol)の溶液に、DIPEA(4.24mL、24.3mmol)及びモルホリン(1.55g、17.8mmol)を添加した。反応混合物を90℃で4時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水を添加した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、表題化合物(粗製3.2g、85%)を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS (方法A): RT = 0.99分, m/z = 237 [M+H]+.
【０１９３】
ステップ2:N-メチル-1-(2-モルホリノ-5-ニトロフェニル)メタンアミン:
MeOH(6mL)中の重炭酸ナトリウム(0.356g、4.23mmol)の懸濁液に、2-モルホリノ-5-ニトロベンズアルデヒド(0.5g、2.12mmol)及びメチルアミン(MeOH中2M)(1.27mL、2.54mmol)を添加した。反応混合物を70℃で撹拌した。4時間後、反応物を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.096g、2.54mmol)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。数滴の水を添加し、溶媒を真空中で除去した。残った残留物をDCMとブラインとの間で分配し、分離し、さらなるDCMを使用して抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、表題化合物(粗製、450mg、85%)を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS (方法A): RT = 0.47分, m/z = 221 [M+H-30(CH3NH)]+.
【０１９４】
ステップ3:tert-ブチルメチル(2-モルホリノ-5-ニトロベンジル)カルバメート:
THF(5mL)中のN-メチル-1-(2-モルホリノ-5-ニトロフェニル)メタンアミン(450mg、1.79mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.50mL、3.58mmol)及びBoc2O(0.46mL、1.97mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。水を添加し、反応混合物を、EtOAcを使用して抽出した。合わせた有機相を、水及びブラインを使用して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、表題化合物(粗製、622mg、99%)を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS (方法A): RT = 1.39分, m/z = 296 [M+H-56(tBu)]+.
【０１９５】
ステップ4:tert-ブチル5-アミノ-2-モルホリノベンジル(メチル)カルバメート:
エタノール(4mL)中のtert-ブチルメチル(2-モルホリノ-5-ニトロベンジル)カルバメート(640mg、1.82mmol)の溶液に、炭素上10%パラジウム(194mg、0.182mmol)及びギ酸アンモニウム(230mg、3.64mmol)を添加した。反応混合物を60℃で3時間撹拌した。混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残った残留物をEtOAcと飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液との間で分配し、有機相を、ブラインを使用して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、表題化合物(粗製、580mg、99%)を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS (方法A): RT = 0.83分, m/z = 322 [M+H]+.
【０１９６】
ステップ5:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((メチルアミノ)メチル)-4-モルホリノフェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(50mg、0.141mmol)を、実施例1のための手順に従って、tert-ブチル5-アミノ-2-モルホリノベンジル(メチル)カルバメート(45.2mg、0.141mmol)と反応させて、表題化合物を白色の固体(6mg、8%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.49 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.97 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.82 (m, 4H), 2.31 (s, 3H).  LCMS (方法A): RT = 0.85分, m/z = 528 [M+H]+.
【０１９７】
[実施例6]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０１９８】
【化１８】
0006437559.tif 000052
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(50mg、0.141mmol)を、実施例1のための手順に従って、tert-ブチル4-(4-アミノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(41mg、0.141mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(14mg、20%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 6.97 (d, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.81 (m, 4H), 2.72 (m, 4H), 2.23 (s, 3H).  LCMS (方法A): RT = 0.78分, m/z = 499 [M+H]+.
【０１９９】
[実施例7]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０２００】
【化１９】
0006437559.tif 000053
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(50mg、0.141mmol)を、実施例1のための手順に従って、tert-ブチル4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(42mg、0.141mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(22mg、31%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.87 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 6.96 (t, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.85 (m, 8H).  LCMS (方法A): RT= 0.76分, m/z = 503 [M+H]+.
【０２０１】
[実施例8]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-(4-メトキシベンジル)-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０２０２】
【化２０】
0006437559.tif 000054
ステップ1:4-((4-メトキシベンジル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸:
エチル4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレート(3g、12.9mmol)をDMF(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。DMF(10mL)中のトリエチルアミン(2mL、14.4mmol)及び(4-メトキシフェニル)メタンアミン(1.85mL、14.2mmol)の溶液をゆっくりと添加した。混合物を1時間撹拌し、次いで氷/10%クエン酸溶液に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機層をクエン酸溶液、次いでブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシクロヘキサン/DCMと共沸させて、シロップ状物を得、これは静置すると結晶化して、5.20gの白色の固体を得た。これをエタノール(25mL)及び2M NaOH(25mL)に溶解し、溶液を終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで酸性化した(2M HCl)。沈殿した固体を濾過により収集し、次いで真空中で乾燥させて、表題化合物を白色の固体(4.1g、定量的)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.30 (br s, 1H), 8.85 (t, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.29 (t, 2H), 6.90 (t, 2H), 4.63 (d, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).  LCMS (方法A): RT= 1.05分, m/z = 306 [M+H]+.
【０２０３】
ステップ2:N-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((4-メトキシベンジル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド:
4-((4-メトキシベンジル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸(4.1g、13.4mmol)をクロロベンゼン(30mL)中に懸濁させた。2,6-ジクロロアニリン(2.18g、13.4mmol)、続いて三塩化リン(1.18mL、13.4mmol)を添加した。混合物を120℃で60時間撹拌した。反応物をNa2CO3でクエンチし、酢酸エチルを添加した。不溶性固体を濾過により収集した。二相母液をDCM(×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、シロップ状物を得、これは終夜静置すると固化した。これを、濾過により収集した固体と合わせた。合わせた物質をジエチルエーテル中に懸濁させ、超音波処理し、次いで固体を濾過により収集して、表題化合物(3.19g、53%)をオフホワイト色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.05 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.27 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.60 (d, 2H), 3.72 (s, 3H).  LCMS (方法A): RT= 1.49分, m/z = 449 [M+H]+.
【０２０４】
ステップ3:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-(4-メトキシベンジル)-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
N-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((4-メトキシベンジル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(760mg、1.69mmol)をアセトニトリル(20mL)中に懸濁させ、炭酸セシウム(2.76g、8.46mmol)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。ジヨードメタン(0.341mL、4.23mmol)を添加し、混合物を70℃で1時間撹拌した。さらなる分量のジヨードメタン(0.341mL、4.23mmol)を添加し、混合物を80℃でさらに1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(Isolera 25g、0〜80% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、表題化合物を粘着性ガラス状物(125mg、16%)として得、これをさらに精製することなく直接使用した。LCMS (方法A): RT = 1.48分, m/z = 461 [M+H]+.
【０２０５】
ステップ4:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-(4-メトキシベンジル)-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-(4-メトキシベンジル)-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(123mg、0.267mmol)をトルエン(1mL)中に懸濁させ、mCPBA(109mg、0.347mmol)をトルエン(1mL)中の懸濁液として添加した。混合物を室温で15分間撹拌し、次いでDIPEA(0.140mL、0.800mmol)、続いてtert-ブチル4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(73.9mg、0.267mmol)を添加した。混合物を80℃で4時間加熱し、次いで冷却し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(Isolera 10g、20cvにわたって0〜80% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、黄色のガラス状物を得た。これをDCM(1mL)及びTFA(1mL)に溶解し、室温で1時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、2gのSCX-2カートリッジに添加した。カラムをメタノールで洗浄し、次いで2M NH3/MeOHで溶出し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色のガラス状物を得た。これを酢酸エチルとすり混ぜて、表題化合物を橙色の固体(43mg、27%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.87 (m, 4H), 4.90 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.96 (m, 4H), 2.80 (m, 4H). LCMS (方法A): RT = 0.97分, m/z = 590 [M+H]+.
【０２０６】
[実施例9]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０２０７】
【化２１】
0006437559.tif 000055
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-(4-メトキシベンジル)-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(35mg、0.059mmol)を、マイクロ波管内のTFA(2mL、26.0mmol)に溶解した。管を密封し、マイクロ波中150℃で20分間加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、5gのSCX-2カートリッジに添加した。カラムをメタノールで洗浄し、次いで2M NH3/MeOHで溶出し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(Isolera KP-NH 11g、25cvにわたって0〜100% EtOAc/c-hex、次いで0〜25% MeOH/EtOAcで溶出)にかけて、ガラス状固体を得た。これをジエチルエーテルとすり混ぜて、表題化合物をオフホワイト色の固体(6mg、21%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.52 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.57 (m, 4H), 7.46 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.89 (s, 2H), 2.98 (m, 4H), 2.83 (m, 4H).  LCMS (方法A): RT = 0.62分, m/z = 470 [M+H]+.
【０２０８】
[実施例10]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０２０９】
【化２２】
0006437559.tif 000056
ステップ1:tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
ギ酸アンモニウム(1.47g、23.2mmol)を、窒素下室温で、100mLの丸底フラスコ内のエタノール(15mL)中のtert-ブチル4-(2-(ヒドロキシメチル)-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.57g、4.65mmol)[J.Med.Chem.、2011、54(13)、4638〜4658]及び炭素上10%パラジウム(0.247g、0.232mmol)の撹拌溶液に慎重に添加した[注:発熱性]。16時間後、反応混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。残った残留物を飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液(30mL)とDCM(30mL)との間で分配し、分離し、さらなるDCM(2×15mL)を使用して抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(相分離器)、溶媒を真空中で除去して、表題化合物(1.40g、98%)を淡褐色の泡状物として得た。LCMS (方法A): RT = 0.72分, m/z = 308 [M+H]+.
【０２１０】
ステップ2:3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(58mg、0.163mmol)を、実施例1のための手順に従って、tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(55.2mg、0.180mmol)と反応させて、表題生成物(10mg、12%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.48 (t, 1H),7.01 (d, 1H), 5.07 (t, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.66 (d, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.78 (m, 4H), 2.70 (m, 4H).  LCMS (方法B): RT = 2.20分, m/z = 514 [M+H]+.
【０２１１】
[実施例11]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-シアノ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０２１２】
【化２３】
0006437559.tif 000057
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(75mg、0.211mmol)を、実施例1のための手順に従って、tert-ブチル4-(4-アミノ-2-シアノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(70.2mg、0.232mmol)と反応させて、表題化合物を白色の固体(15mg、14%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.05 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.99 (m, 4H), 2.85 (m, 4H).  LCMS (方法B): RT = 3.35分, m/z = 509 [M+H]+.
【０２１３】
[実施例12]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０２１４】
【化２４】
0006437559.tif 000058
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(75mg、0.211mmol)を、実施例1のための手順に従って、tert-ブチル4-(4-アミノベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(67.7mg、0.232mmol)と反応させて、表題化合物を白色の固体(15mg、14%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.31 (m, 4H), 4.90 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.90 (m, 4H), 2.44 (m, 4H).  LCMS (方法B): RT = 3.38分, m/z = 498 [M+H]+.
【０２１５】
[実施例13]
7-((4-(4-(2-アミノアセチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０２１６】
【化２５】
0006437559.tif 000059
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(85mg、0.175mmol)をTHF(1mL)及びピリジン(0.1mL、1.24mmol)中に懸濁させた。N-Boc-グリシン(32.3mg、0.184mmol)、続いてHATU(73.4mg、0.193mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(Isolera 10g、0〜100% EtOAc/c-hex、次いで0〜15% MeOH/EtOAcで溶出)にかけて、黄色のガラス状物を得た。これをDCM(1mL)及びTFA(1mL)に溶解し、室温で30分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をMeOHに溶解し、5gのSCX-2カートリッジに添加した。カラムをメタノールで洗浄し、次いで2M NH3/MeOHで溶出し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色のガラス状物を得た。これを酢酸エチルとすり混ぜ、固体を濾過により収集し、真空中で乾燥させて、表題化合物をベージュ色の固体(54mg、57%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.72 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.65 (m, 4H), 7.49 (t, 1H), 6.93 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.62 (m 3H), 3.10 (m, 8H), 幾つかのピークが幅広い水のシグナルに隠されている. LCMS (方法A): RT = 0.70分, m/z = 541 [M+H]+.
【０２１７】
[実施例14]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０２１８】
【化２６】
0006437559.tif 000060
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.225mmol)を、実施例1のための手順に従って、tert-ブチル7-アミノ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(61.5mg、0.248mmol)と反応させて、表題化合物を白色の固体(8mg、8%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.76 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.48 (m, 4H), 6.97 (m, 1H), 4.98 (d, 2H), 3.83 (m 2H), 3.11 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.65 (m, 2H). LCMS (方法A): RT = 0.76分, m/z = 455 [M+H]+.
【０２１９】
[実施例15]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2-ジジュウテロ-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０２２０】
【化２７】
0006437559.tif 000061
ステップ1:3-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2-ジジュウテロ-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
N-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(メチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(500mg、1.46mmol)をアセトニトリル(10mL)中に懸濁させ、炭酸セシウム(1.90g、5.83mmol)を添加した。ジブロモメタン-d2(0.307mL、4.37mmol)を添加し、混合物を80℃で16時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水で希釈し、次いで酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(Isolera 10g、20cvにわたって0〜90% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、3-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2-ジジュウテロ-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンを結晶性白色の固体(85mg、16%)として得た。これをさらに精製することなく直接使用した。
【０２２１】
ステップ2:3-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2-ジジュウテロ-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2-ジジュウテロ-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.224mmol)を、実施例1のための手順に従って、tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(68.3mg、0.246mmol)と反応させて、表題化合物を淡褐色の固体(51mg、47%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.65 (m, 4H), 7.49 (t, 1H), 6.88 (d, 2H),  3.11 (s, 3H), 2.98 (m, 4H), 2.85 (m, 4H). LCMS (方法A): RT = 0.72分, m/z = 486 [M+H]+.
【０２２２】
[実施例16]
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０２２３】
【化２８】
0006437559.tif 000062
ステップ1:(R)-tert-ブチル2-メチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
DMF(10mL)中の(R)-tert-ブチル2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.42g、7.09mmol)、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(1g、7.09mmol)及び炭酸カリウム(1.47g、10.6mmol)の混合物を、60℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(120mL)で希釈し、1時間撹拌した。得られた固体を濾過により収集し、水(3×40mL)で洗浄し、次いで真空中で乾燥させて、表題化合物(1.9g、81%)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.45分, m/z = 322 [M+H]+.
【０２２４】
ステップ2:(R)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート:
EtOH(50mL)中の(R)-tert-ブチル2-メチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.9g、5.91mmol)及び炭素上パラジウム(0.4g、0.376mmol)の混合物を、50℃に加熱した。ギ酸アンモニウム(2.2g、34.9mmol)を一度に添加した。得られた反応混合物を50℃で2時間撹拌し、次いで冷却し、Celite(登録商標)に通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル(80mL)と重炭酸ナトリウム溶液(70mL)との間で分配した。有機相を分離し、濃縮して、表題化合物(1.7g、98%)を得た。LCMS(方法A):RT=0.77分、m/z=236[M-56]+。
【０２２５】
ステップ3:(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(107mg、0.301mmol)を、実施例1の手順に従って、(R)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(88mg、0.301mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(50mg、33%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.71 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.65 (m, 4H), 7.49 (t, 1H), 6.91 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.15 (t, 1H), 1.02 (d, 3H), 1つのピークが溶媒によりマスクされているらしい. LCMS (方法A): RT = 0.76分, m/z = 498 [M+H]+.
【０２２６】
[実施例17]
(S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０２２７】
【化２９】
0006437559.tif 000063
ステップ1:(S)-tert-ブチル2-メチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
DMF(6mL)中の(S)-tert-ブチル2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.42g、7.09mmol)、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(1g、7.09mmol)及び炭酸カリウム(1.47g、10.6mmol)の混合物を、50℃で20時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄して、表題化合物(1.83g、80%)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.45分, m/z = 266 [M+H-tBu]+.
【０２２８】
ステップ2:(S)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート:
エタノール(30mL)中の(S)-tert-ブチル2-メチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.82g、5.66mmol)及び炭素上パラジウム(0.301g、0.283mmol)の混合物を、50℃に加温した。ギ酸アンモニウム(1.43g、22.7mmol)を少量ずつ添加し、混合物を50℃で1時間加熱し、次いで冷却した。混合物をCelite(登録商標)に通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物(1.46g、88%)を得た。LCMS (方法A): RT = 0.77分, m/z = 236 [M+H-tBu]+.
【０２２９】
ステップ3:(S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(107mg、0.301mmol)を、実施例1のための手順に従って、(S)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(88mg、0.301mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(32mg、21%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.71 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.65 (m, 4H), 7.49 (t, 1H), 6.90 (d, 2H), 4.95 (s, 2H),  3.46 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.15 (t, 1H), 1.02 (d, 3H), 1つのピークが溶媒によりマスクされているらしい. LCMS (方法A): RT = 0.75分, m/z = 498 [M+H]+.
【０２３０】
[実施例18]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０２３１】
【化３０】
0006437559.tif 000064
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.225mmol)を、実施例1のための手順に従って、tert-ブチル4-(4-アミノ-2-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(78mg、0.270mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(14mg、13%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.77 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.13 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.57 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.51 (m, 2H). LCMS (方法A): RT = 0.82分, m/z = 497 [M+H]+.
【０２３２】
[実施例19]
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０２３３】
【化３１】
0006437559.tif 000065
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(70mg、0.197mmol)を、実施例1のための手順に従って、(R)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート[実施例17、ステップ1及び2と同様の方法で(R)-tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート及び1-フルオロ-4-ニトロベンゼンから調製した](60mg、0.195mmol)と反応させて、表題化合物を橙色の固体(23mg、20%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.30 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.72 (dd, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.48 (d, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 2.78 (t, 1H), 2.60 (t, 1H), 1.27 (m, 1H). LCMS (方法A): RT = 0.71分, m/z = 514 [M+H]+.
【０２３４】
[実施例20]
(S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０２３５】
【化３２】
0006437559.tif 000066
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.225mmol)を、実施例1のための手順に従って、(S)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート[実施例17、ステップ1及び2と同様の方法で(S)-tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート及び1-フルオロ-4-ニトロベンゼンから調製した](83mg、0.270mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(19mg、16%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.30 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.72 (dd, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.48 (d, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 2.78 (t, 1H), 2.60 (t, 1H), 1.27 (m, 1H). LCMS (方法A): RT = 0.71分, m/z = 514 [M+H]+.
【０２３６】
[実施例21]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０２３７】
【化３３】
0006437559.tif 000067
ステップ1:2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-ニトロベンズアルデヒド:
DMF(10mL)中の2-クロロ-5-ニトロベンズアルデヒド(2g、10.8mmol)、1-イソプロピルピペラジン(2.07g、16.2mmol)及び炭酸カリウム(2.68g、19.4mmol)の混合物を、90℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。得られた沈殿物を濾過により収集し、次いでフィルター上にて水で洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、表題化合物(2.8g、96%)を得た。LCMS (方法A): RT = 0.49分, m/z = 278 [M+H]+.
【０２３８】
ステップ2:(2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-ニトロフェニル)メタノール:
THF(25mL)中の2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-ニトロベンズアルデヒド(2.8g、10.1mmol)の溶液を、0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.382g、10.1mmol)を添加し、得られた懸濁液を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(Isolera KP-Sil 50g、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出)にかけて、表題化合物(1.5g、53%)を得た。LCMS (方法A): RT = 0.50分, m/z = 280 [M+H]+.
【０２３９】
ステップ3:(5-アミノ-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)メタノール:
炭素上パラジウム(0.419g、0.39mmol)を、エタノール(35mL)中の(2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-ニトロフェニル)メタノール(1.1g、3.94mmol)の溶液に添加した。得られた溶液を50℃に加熱した。ギ酸アンモニウム(0.745g、11.8mmol)を添加し、混合物を50℃で30分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Celite(登録商標)に通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をDCMと重炭酸ナトリウム(水性)溶液との間で分配した。有機相を分離し、真空中で濃縮して、表題化合物(0.65g、66%)を得た。LCMS (方法A): RT = 0.13分, m/z = 250 [M+H]+.
【０２４０】
ステップ4:3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.225mmol)を、実施例1のための手順に従って、(5-アミノ-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)メタノール(67.4mg、0.270mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(11mg、8%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.82 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.79 (m, 4H), 2.70 (m, 1H), 2.58 (m, 4H), 1.03 (d, 6H) . LCMS (方法A): RT = 0.76分, m/z = 556 [M+H]+.
【０２４１】
[実施例22]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０２４２】
【化３４】
0006437559.tif 000068
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(51mg、0.112mmol)[実施例14]を1,2-ジクロロエタン(1mL)に溶解し、ホルマリン(0.017mL、0.224mmol)を添加した。得られた混合物を室温で15分間撹拌し、次いで0℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(28.5mg、0.134mmol)を添加し、混合物を1時間かけて撹拌しながら室温に戻した。さらなる分量のホルマリン(0.1mL)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(28.5mg、0.134mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。1,4-ジオキサンを、さらなる分量のホルマリン(0.1mL)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(28.5mg、0.134mmol)と共に添加した。さらに1時間後、さらなる分量のホルマリン(0.1mL)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(28.5mg、0.134mmol)を添加した。さらに1時間撹拌した後、反応物を1N HCl(1mL)の添加によりクエンチし、20分間撹拌した。混合物を5gのSCX-2カートリッジに添加した。カラムをメタノールで洗浄し、次いで2M NH3/MeOHで溶出し、塩基性画分を真空中で濃縮して、黄色のガラス状物を得た。これをジエチルエーテルとすり混ぜて、表題化合物をオフホワイト色の固体(20mg、38%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.30 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.48 (s, 3H). LCMS (方法A): RT = 0.75分, m/z = 469 [M+H]+.
【０２４３】
[実施例23]
(rac)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2-フェニル-7-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０２４４】
【化３５】
0006437559.tif 000069
ステップ1:(rac)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2-フェニル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
N-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(メチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(200mg、0.58mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、ベンズアルデヒド(0.25mL、2.47mmol)、続いてp-トルエンスルホン酸水和物(25mg、0.15mmol)を添加した。管を密封し、混合物を220℃で16時間マイクロ波加熱に供した。混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー(Isolera Si 10gカートリッジ、0〜60% EtOAc/c-hexで溶出)にかけ、次いで再度クロマトグラフィー(11g KP-NHカートリッジ、0〜70% DCM/c-hexで溶出)にかけて、表題化合物を黄色の泡状物(59mg、23%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.29 (m, 4H), 7.10 (d, 2H), 5.85 (s, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.61 (s, 3H). LCMS (方法A): RT = 1.50分, m/z = 431 [M+H]+.
【０２４５】
ステップ2:(rac)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2-フェニル-7-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
(rac)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2-フェニル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(57mg、0.132mmol)をトルエン(2mL)に溶解し、mCPBA(49.8mg、0.159mmol)を添加した。混合物を室温で20分間撹拌し、次いでDIPEA(0.069mL、0.396mmol)、続いてtert-ブチル7-アミノ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(32.8mg、0.132mmol)を添加した。混合物を80℃で64時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(Isolera 10g GraceResolv、20cvにわたって0〜70% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、褐色のガラス状物を得た。これをDCM(1mL)及びTFA(1mL)に溶解し、30分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、2gのSCX-2カートリッジに添加した。カラムをメタノールで洗浄し、次いで2M NH3/MeOHで溶出し、溶媒を真空中で除去して、ガラス状物を得た。残留物をクロマトグラフィー(Isolera KP-NH 11g、0〜100% EtOAc/c-hex、次いで0〜10% MeOH/EtOAcで溶出)にかけ、次いでジエチルエーテルとすり混ぜて、表題化合物を白色の固体(11mg、16%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 7.37 (m, 6H), 7.15 (m, 6H), 5.83 (s, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.79 (m, 2H).  LCMS (方法A): RT= 0.90分, m/z = 531 [M+H]+.
【０２４６】
[実施例24]
3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０２４７】
【化３６】
0006437559.tif 000070
ステップ1:N-(2-クロロフェニル)-4-(メチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド:
4-(メチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸(400mg、2.01mmol)をクロロベンゼン(10mL)中に懸濁させ、三塩化リン(0.184mL、2.11mmol)、続いて2-クロロアニリン(282mg、2.21mmol)を添加した。混合物を120℃で64時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をNa2CO3水溶液に溶かし、酢酸エチル(×2)で抽出した。有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、オフホワイト色の固体を得た。これをジエチルエーテルとすり混ぜて、表題化合物を白色の固体(460mg、74%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 3.10 (d, 3H), 2.57 (s, 3H). LCMS (方法A): RT = 0.58 / 0.65分 (分割ピーク), m/z = 450 [M+H]+.
【０２４８】
ステップ2:3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
N-(2-クロロフェニル)-4-(メチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(250mg、0.810mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、炭酸セシウム(1055mg、3.24mmol)、続いてジブロモメタン(0.170mL、2.429mmol)を添加した。混合物を80℃で1時間加熱した。さらに0.06mLのジブロモメタンを添加し、混合物を90℃で16時間加熱した。さらに0.12mLのジブロモメタンを添加し、混合物をマイクロ波中125℃で1時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(Isolera 25g、20cvにわたって0〜100% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、半固体物質を得、これをさらに精製することなく使用した(92mg、35%)。
【０２４９】
ステップ3:3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(90mg、0.281mmol)をトルエン(4mL)に溶解し、mCPBA(106mg、0.337mmol)を添加した。混合物を15分間撹拌し、次いでtert-ブチル4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(78mg、0.281mmol)、続いてDIPEA(0.064mL、0.365mmol)を添加し、混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いでクロマトグラフィー(Isolera 10g GraceResolv、20cvにわたって0〜100% EtOAc/c-hexで溶出)にかけ、化合物を含有する画分を真空中で濃縮して、黄色のガラス状物を得た。これをDCM(1mL)及びTFA(1mL)に溶解し、1時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、2gのSCX-2カートリッジに添加した。カラムをメタノールで洗浄し、次いで2M NH3/MeOHで溶出し、溶媒を真空中で濃縮して、黄色のガラス状物を得た。これをクロマトグラフィー(Isolera 11g KP-NH、20cvにわたって0〜100% EtOAc/c-hex、次いで0〜15% MeOH/EtOAcで溶出)にかけて、表題化合物を淡黄色の固体(11mg、8%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.35 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 6.94 (d, 2H), 4.90 (br m, 2H), 3.15 (m, 7H), 3.06 (m, 4H). LCMS (方法A): RT= 0.65分, m/z = 450 [M+H]+.
【０２５０】
[実施例25]
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０２５１】
【化３７】
0006437559.tif 000071
ステップ1:N-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-(メチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド:
実施例1、ステップ1に記載した手順に従って、4-(メチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸及び2-クロロ-6-フルオロアニリンから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.16 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.61 (br d, 1H), 7.41 (m, 3H), 2.95 (d, 3H), SMeシグナルがおそらく溶媒により不明瞭になっている. LCMS (方法A): RT = 1.17分, m/z = 327 [M+H]+.
【０２５２】
ステップ2:3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
実施例1、ステップ2に記載した手順に従って、N-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-(メチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミドから調製した。粗製で得て、そのまま使用した。LCMS (方法A): RT = 1.19分, m/z = 339 [M+H]+.
【０２５３】
ステップ3:3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
実施例1、ステップ3に記載した手順に従って、3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.78 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 6.97 (d, 2H), 5.07 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.91 (m, 4H). LCMS (方法A): RT = 0.68分, m/z = 468 [M+H]+.
【０２５４】
[実施例26]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1,2-ジメチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０２５５】
【化３８】
0006437559.tif 000072
ステップ1:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1,2-ジメチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
N-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(メチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(200mg)をアセトアルデヒド(1.5mL)中に懸濁させた。混合物をマイクロ波中150℃で7時間加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(Isolera 10g Si、0〜60% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、表題化合物を黄色のシロップ状物(65mg、29%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (s, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.29 (d, 1H), 4.97 (q, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.56 (d, 3H). LCMS (方法A): RT= 1.30分, m/z = 369 [M+H]+.
【０２５６】
ステップ2:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1,2-ジメチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
実施例1、ステップ3に記載した手順に従って、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1,2-ジメチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.63 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.67 (m, 4H), 7.48 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.15 (q, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.98 (m, 4H), 2.83 (m, 4H), 1.43 (d, 3H). LCMS (方法A): RT = 0.75分, m/z = 498 [M+H]+.
【０２５７】
[実施例27]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(モルホリノメチル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０２５８】
【化３９】
0006437559.tif 000073
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(60mg、0.17mmol)を、実施例1のための手順に従って、4-(モルホリノメチル)アニリン(36mg、0.19mmol)と反応させて、表題化合物を白色の固体(37mg、44%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.89 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.24 (d, 2H),  4.98 (s, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.41 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.35 (m, 4H). LCMS (方法A): RT= 0.78分, m/z = 499 [M+H]+.
【０２５９】
[実施例28]
6-(2,6-ジクロロフェニル)-2-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-6a,7,8,9-テトラヒドロピリミド[5,4-e]ピロロ[1,2-a]ピリミジン-5(6H)-オン
【０２６０】
【化４０】
0006437559.tif 000074
ステップ1:2-クロロ-1-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((4-ヒドロキシブチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド:
0℃のTHF(5mL)中の2,4-ジクロロ-N-(2,6-ジクロロフェニル)ピリミジン-5-カルボキサミド(350mg、1.04mmol)(US2005/0209221に記載されている通りに調製した)及びDIPEA(0.200mL、1.14mmol)の溶液に、THF(1mL)中の4-アミノブタン-1-オール(0.096mL、1.04mmol)を添加した。次いで、反応物を室温で30分間撹拌し、真空中で濃縮し、残留物を水とDCMとの間で分配した。次いで、層を、相分離器を使用して分離し、有機層を真空中で濃縮して、表題化合物(0.4g、1.03mmol、99%)を白色の固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.08分, m/z = 389 [M+H]+.
【０２６１】
ステップ2:tert-ブチル4-(4-((5-((2,6-ジクロロフェニル)カルバモイル)-4-((4-ヒドロキシブチル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
無水DMF(7mL)中の2-クロロ-N-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((4-ヒドロキシブチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(401mg、1.03mmol)、tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(400mg、1.44mmol)及びDIPEA(0.36mL、2.06mmol)の溶液を、90℃で60時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、層を分離し、次いで水層をもう一度EtOAcで抽出し、有機層を合わせ、水で4回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中30〜70%酢酸エチル)により精製して、表題化合物(480mg、74%)を褐色の固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.17分, m/z = 630 [M+H]+.
【０２６２】
ステップ3:tert-ブチル4-(4-((5-((2,6-ジクロロフェニル)カルバモイル)-4-((4-オキソブチル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
THF(10mL)中のtert-ブチル4-(4-((5-((2,6-ジクロロフェニル)カルバモイル)-4-((4-ヒドロキシブチル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(480mg、0.761mmol)の溶液に、1,1,1-トリス(アセチルオキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3-(1H)-オン[デス-マーチンペルヨージナン](517mg、1.218mmol)を入れた。次いで、不均一混合物を50℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中30〜65%酢酸エチル)により精製して、表題化合物(110mg、23%)を褐色ガム状物として得た。LCMS (方法A): RT = 1.27分, m/z = 628 [M+H]+.
【０２６３】
ステップ4:tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-5-オキソ-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロピリミド[5,4-e]ピロロ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
トルエン(1mL)中のtert-ブチル4-(4-((5-((2,6-ジクロロフェニル)カルバモイル)-4-((4-オキソブチル)アミノ)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(55mg、0.088mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(1.7mg、8.75μmol)を、マイクロ波中150℃で30分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中20〜60%酢酸エチル)により精製して、表題化合物(35mg、66%)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.46分, m/z = 610 [M+H]+.
【０２６４】
ステップ5:6-(2,6-ジクロロフェニル)-2-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-6a,7,8,9-テトラヒドロピリミド[5,4-e]ピロロ[1,2-a]ピリミジン-5(6H)-オン:
DCM中のtert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-5-オキソ-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロピリミド[5,4-e]ピロロ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(70mg、0.115mmol)の溶液に、TFA(8.8μl、0.115mmol)を室温で添加し、次いで反応物を室温で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルとすり混ぜると、褐色の固体が形成された。固体を収集し、MeOHに溶解し、Biotage SCX-2カートリッジ上に装填し、カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中2M NH3で溶出した。生成物を含有する画分を真空中で濃縮し、生成物を乾燥させて(Genevac EZ-2)、表題化合物(26mg、44%)を褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.72 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 4H), 7.49 (t, 1H), 6.90 (d, 2H), 5.63-5.60 (m, 1H), 4.77-3.64 (m, 2H), 3.08-3.05 (m, 4H), 2.95-2.93 (m, 4H), 2.10-1.91 (m, 2H), 1.86-1.71 (m, 2H). LCMS (方法A): RT = 0.79分, m/z = 510 [M+H]+.
【０２６５】
[実施例29]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０２６６】
【化４１】
0006437559.tif 000075
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(120mg、0.241mmol)を、ギ酸(2mL)及びホルムアルデヒド(水中37重量%、2.5mL)の混合物中で30分間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、SCX-2カートリッジ上に装填した。カラムをメタノールで洗浄し、次いで2M NH3/MeOHで溶出し、溶媒を真空中で濃縮した。残った残留物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(25mg、20%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.22 (d, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.33 (br s, 8H), 2.14 (m, 3H).  LCMS (方法A): RT= 0.74分, m/z = 512 (弱い) [M+H]+.
【０２６７】
[実施例30]
(rac)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(S-メチルスルホンイミドイル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０２６８】
【化４２】
0006437559.tif 000076
ステップ1:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
実施例1、ステップ3に記載した手順に従って、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オンから調製した。粗製で得て、そのまま使用した。LCMS (方法A): RT = 1.34分, m/z = 446 [M+H]+.
【０２６９】
ステップ2:(rac)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(メチルスルフィニル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(メチルチオ)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(148mg、0.332mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解し、塩化鉄(III)(1.6mg、0.001mmol)、続いて過ヨウ素酸(79mg、0.348mmol)を添加した。得られた混合物を16時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をチオ硫酸ナトリウム水溶液に溶かし、DCM(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物を褐色の泡状物(150mg)として得、これを得たままの粗製で使用した。LCMS (方法A): RT = 0.91分, m/z = 462 [M+H]+.
【０２７０】
ステップ3:(rac)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(S-メチルスルホンイミドイル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
(rac)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(メチルスルフィニル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.216mmol)をDCM(3mL)に溶解し、酢酸ロジウム(II)二量体(5.0mg、1.13μmol)、続いて酸化マグネシウム(52mg、1.30mmol)及び2,2,2-トリフルオロアセトアミド(74mg、0.65mmol)を添加した。次いで、ヨードベンゼンジアセテート(157mg、0.49mmol)を添加し、得られた混合物を40℃で16時間撹拌した。さらなる分量の酢酸ロジウム(II)二量体(5.0mg、1.13μmol)、続いて2,2,2-トリフルオロアセトアミド(37mg、0.32mmol)及びヨードベンゼンジアセテート(78mg、0.24mmol)を添加した。混合物を40℃でさらに16時間撹拌し、次いでCelite(登録商標)に通して濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(Isolera 10g、0〜100% EtOAc/c-hex、次いで0〜20% MeOH/EtOAcで溶出)にかけて、白色の固体を得た。これをメタノール(2mL)に溶解し、炭酸カリウム(30mg、0.217mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(Isolera 12g GraceResolv、0〜100% EtOAc/c-hex、次いで0〜25% MeOH/EtOAcで溶出)にかけて、表題化合物を灰色の固体(5.3mg、5%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.31 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.04 (s, 3H). LCMS (方法A): RT = 0.91分, m/z = 477 [M+H]+.
【０２７１】
[実施例31]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(メトキシメチル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０２７２】
【化４３】
0006437559.tif 000077
ステップ1:tert-ブチル4-(2-ホルミル-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
無水DMF(15mL)中の2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(3g、17.74mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(3.30g、17.74mmol)及び炭酸カリウム(3.68g、26.6mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(70mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、水で洗浄し、吸引乾燥し、終夜凍結乾燥して、表題化合物を黄色の固体(5.89g、99%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.11 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.68 (t, 4H), 3.26 (t, 4H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C) RT= 1.60分, m/z = 336 [M+H]+.
【０２７３】
ステップ2:tert-ブチル4-(2-(ヒドロキシメチル)-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
無水THF(32.5mL)中のtert-ブチル4-(2-ホルミル-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(5.89g、17.56mmol)の溶液を0℃に冷却し、続いて水素化ホウ素ナトリウム(0.664g、17.56mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を0℃で90分間撹拌し、次いで水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を黄色の固体(5.42g、91%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.80 (d, 2H), 3.61 (t, 4H), 3.05 (t, 1H), 2.99 (t, 4H), 1.48 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.48分, m/z = 338 [M+H]+.
【０２７４】
ステップ3:tert-ブチル4-(2-(メトキシメチル)-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
無水THF(19.7mL)中のtert-ブチル4-(2-(ヒドロキシメチル)-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.00g、5.93mmol)の溶液を0℃に冷却し、続いて水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.26g、6.52mmol)を添加した。窒素雰囲気下0℃で10分間撹拌した後、ヨウ化メチル(0.45mL、7.11mmol)を添加した。得られた混合物を室温に加温し、60分間撹拌した。さらなるヨウ化メチル(0.13mL、2.08mmol)を添加し、混合物をさらに60分間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、クロマトグラフィー(シリカ50gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、95:5から50:50の勾配溶出)にかけて、表題化合物を黄色の固体(1.48g、71%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.35 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.60 (t, 4H), 3.46 (s, 3H), 3.00 (t, 4H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C) RT = 1.79分, m/z = 352 [M+H]+.
【０２７５】
ステップ4:tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(メトキシメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
メタノール(100mL)中のtert-ブチル4-(2-(メトキシメチル)-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.48g、4.21mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、フルH2、25℃、1mL/分)により2回の通過で水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物をオフホワイト色の固体(1.33g、98%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.91 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.47-3.61 (m, 6H), 3.42 (s, 3H), 2.77 (t, 4H), 1.48 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 0.94分, m/z = 322 [M+H]+.
【０２７６】
ステップ5:tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(メトキシメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
ジクロロメタン(1.50mL)中のmCPBA、純度50%(291mg、0.844mmol)の溶液を相分離器に通過させ、さらなるジクロロメタン(0.750mL)でよく洗浄した。この溶液を、無水トルエン(7.5mL)中の3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(250mg、0.704mmol)の撹拌懸濁液に添加し、混合物を30分間撹拌した。ヒューニッヒ塩基(0.369mL、2.111mmol)、続いてtert-ブチル4-(4-アミノ-2-(メトキシメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(215mg、0.669mmol)を添加し、混合物を75℃に40時間加熱した。冷却した後、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中5〜65%酢酸エチル)により直接精製して、表題化合物(360mg、81%)を得た。LCMS (方法C): RT = 1.81分, m/z = 628 [M+H]+.
【０２７７】
ステップ6:3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(メトキシメチル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
無水ジクロロメタン(6mL)中のtert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(メトキシメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(1.5mL、19.5mmol)を添加し、溶液を2時間撹拌した。SCX-2シリカカートリッジ(10g)を、ジクロロメタン中20% v/vメタノール(100mL)で前処理した。ジクロロメタン(3×2mL)を使用してフラスコをすすいで、反応混合物をSCX-2カラムに添加した。5分後、カラムをジクロロメタン中20% v/vメタノール(100mL)、続いてジクロロメタン中20% v/vの(メタノール中7Mアンモニア)(50mL)でフラッシュした。アンモニアを含有する画分を真空中で濃縮した。残留物をメタノール(3mL)及び水(12mL)に溶解し、凍結乾燥して、表題化合物(260mg、86%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.55 (s, 1H), 7.84-8.01 (m, 1H), 7.53-7.64 (m, 3H), 7.44 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.00 (t, 4H), 2.90 (t, 4H). LCMS (方法C): RT = 0.77分, m/z = 528 [M+H]+.
【０２７８】
[実施例32]
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０２７９】
【化４４】
0006437559.tif 000078
ステップ1:(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(150mg、0.42mmol)を、実施例31のための手順に従って、(R)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(123mg、0.422mmol)と反応させて、表題化合物(120mg、41%)を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２８０】
ステップ2:(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(60mg、0.12mmol)を、実施例35のための手順に従って、ホルムアルデヒド(0.018mL、0.24mmol)と反応させて、表題化合物(56mg、91%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.72 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.66 (m, 3H), 7.46 (m, 1H), 6.91 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.05 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.72分, m/z = 512 [M+H]+.
【０２８１】
[実施例33]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０２８２】
【化４５】
0006437559.tif 000079
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(60mg、0.117mmol)を、実施例35のための手順に従って、ホルムアルデヒド(0.018mL)と反応させて、表題化合物(59mg、96%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.82 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (s, 1H),  7.65 (d, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 5.09 (t, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.54 (d, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.80 (m, 4H), 2.4 (m, 4H), 2.25 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.69分, m/z = 528 [M+H]+.
【０２８３】
[実施例34]
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０２８４】
【化４６】
0006437559.tif 000080
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(60mg、0.117mmol)を、実施例35のための手順に従って、ホルムアルデヒド(0.017mL)と反応させて、表題化合物(60mg、97%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.72 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.7-7.6 (m, 4H), 7.48 (m, 1H), 6.91 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.17 (d, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.65 (m, 1H),2.45 (m, 1H),  2.31 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.13 (m, 1H). LCMS (方法C): RT = 0.69分, m/z = 528 [M+H]+.
【０２８５】
[実施例35]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０２８６】
【化４７】
0006437559.tif 000081
ステップ1:tert-ブチル5-(4-ニトロフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート:
無水DMF(5mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(1.662g、11.78mmol)、tert-ブチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(2.5g、11.78mmol)及び炭酸カリウム(2.441g、17.66mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に終夜加熱した。さらなるDMF(5mL)を添加し、混合物を50℃でさらに24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、水で洗浄し、吸引乾燥して、表題化合物を黄色の固体(3.21g、82%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.13 (dt, 2H), 6.47 (dt, 2H), 3.59-3.74 (m, 4H), 3.21-3.43 (m, 4H), 2.98-3.14 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). LCMS (方法C): RT= 1.66分, m/z = 334 [M+H]+.
【０２８７】
ステップ2:tert-ブチル5-(4-アミノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート:
メタノール(500mL)中のtert-ブチル5-(4-ニトロフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(2.3g、6.90mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、フルH2、25℃、1.5mL/分)により水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を灰色の固体(1.35g、65%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.67 (d, 2H), 6.45 (d, 2H), 3.63 (dd, 2H), 2.87-3.55 (m, 10H), 1.45 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 0.76分, m/z = 304 [M+H]+.
【０２８８】
ステップ3:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
tert-ブチル5-(4-アミノフェニルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(50mg、0.098mmol)、ホルムアルデヒド(水中37%、0.015mL、0.196mmol、2当量)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.062g、0.294mmol、3当量)の溶液を、室温で1時間撹拌した。次いで、溶液をSCX-2カラム上に装填した。カラムをDCM/MeOH(20/80、20mL)で、次いでメタノール中のアンモニアの7N溶液で溶出した。アンモニア画分を真空中で濃縮した。残留物をメタノール及び水で希釈し、凍結乾燥して、表題化合物(25mg、49%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.66 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.56-7.45 (m, 3H), 6.62 (d, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.34 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.37 (m, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.72分, m/z = 524 [M+H]+.
【０２８９】
[実施例36]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０２９０】
【化４８】
0006437559.tif 000082
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(150mg、0.422mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル5-(4-アミノフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(128mg、0.422mmol)と反応させて、表題化合物(120mg、56%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.66 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.56-7.45 (m, 3H), 6.62 (d, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.40-3.32 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.10-2.95 (m, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.66 (m, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.72分, m/z = 510 [M+H]+.
【０２９１】
[実施例37]
7-((4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０２９２】
【化４９】
0006437559.tif 000083
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(150mg、0.422mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル(1-(4-アミノフェニル)シクロブチル)カルバメート(111mg、0.422mmol)と反応させて、表題化合物(45mg、83%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.89 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.40 (d, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.60 (m, 1H). LCMS (方法A): RT = 0.81分, m/z = 469 [M+H]+
【０２９３】
[実施例38]
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０２９４】
【化５０】
0006437559.tif 000084
ステップ1:(R)-tert-ブチル4-(2-ホルミル-4-ニトロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート:
無水DMF(10mL)中の2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(2.53g、14.98mmol)、(R)-tert-ブチル2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(3g、14.98mmol)及び炭酸カリウム(3.11g、22.47mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(70mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル(100mL)中に抽出し、50:50の水:ブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を黄色の固体(4.72g、90%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.15 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.41 (br s, 1H), 3.97 (dt, 1H), 3.20-3.53 (m, 4H), 3.08 (td, 1H), 1.48 (d, 9H), 1.31 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.68分, m/z = 350 [M+H]+.
【０２９５】
ステップ2:(R)-tert-ブチル4-(2-(ヒドロキシメチル)-4-ニトロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート:
無水THF(25.02mL)中の(R)-tert-ブチル4-(2-ホルミル-4-ニトロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(4.72g、13.51mmol)の溶液を0℃に冷却し、続いて水素化ホウ素ナトリウム(0.511g、13.51mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を0℃で90分間撹拌し、次いで水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を黄色の固体(4.39g、92%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.34 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.81 (br s, 2H), 4.37 (br s, 1H), 3.99 (dt, 1H), 3.27 (td, 1H), 3.12 (ddd, 1H), 3.05 (dt, 1H), 2.88-3.01 (m, 2H), 2.80 (td, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.36 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.56分, m/z = 352 [M+H]+.
【０２９６】
ステップ3:(R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート:
メタノール(100mL)中の(R)-tert-ブチル4-(2-(ヒドロキシメチル)-4-ニトロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(2.4g、6.83mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、フルH2、25℃、1mL/分)により水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を黄色の固体(2.05g、93%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.99 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.96 (br s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.26-4.39 (m, 1H), 3.94 (br d, 1H), 3.62 (br s, 2H), 3.21 (td, 1H), 2.87-2.97 (m, 2H), 2.65-2.82 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.33 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.81分, m/z = 322 [M+H]+.
【０２９７】
ステップ4:(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(120mg、0.338mmol)を、実施例31のための手順に従って、(R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(109mg、0.338mmol)と反応させて、表題化合物(57.5mg、76%)を得た。1H NMR  (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.55 (s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.54-7.61 (m, 3H), 7.44 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.94-3.06 (m, 5H), 2.77 (td, 1H), 2.46 (t, 1H), 1.13 (d, 3H). LCMS (方法C): RT= 0.71分, m/z = 528 [M+H]+.
【０２９８】
[実施例39]
7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０２９９】
【化５１】
0006437559.tif 000085
ステップ1:tert-ブチル5-(4-ニトロフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート:
無水DMF(10mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(1.294g、9.17mmol)及び炭酸カリウム(5.07g、36.7mmol)の撹拌懸濁液に、tert-ブチル2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(2g、10.09mmol)を添加し、混合物を80℃で40時間加熱した。冷却した後、混合物をブライン/水(100mL)と酢酸エチル(50mL)との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル画分をブライン/水(1:1、4×25mL)で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空中で減量した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜50%酢酸エチルの勾配)にかけて、表題化合物(2.11g、72.0%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, 2H), 6.49 (d, 2H), 4.53-4.71 (m, 2H), 3.59 (d, 1H), 3.23-3.51 (m, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.44 (d, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.57分, m/z = 320 [M+H]+.
【０３００】
ステップ2:tert-ブチル5-(4-アミノフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート:
テトラヒドロフラン(50mL)中のtert-ブチル5-(4-ニトロフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(1.20g、3.76mmol)の溶液を、以下の設定の下で、10% Pd-Cカートリッジを取り付けたH-Cube装置に2回通過させた[1.0ml/分の流速、20℃、フルH2モード]。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した(1.03g、95%)。LCMS (方法C): RT = 0.68分, m/z = 290 [M+H]+.
【０３０１】
ステップ3:7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(120mg、0.338mmol)を、実施例31のための手順に従って、(1S,4S)-tert-ブチル5-(4-アミノフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(98mg、0.338mmol)と反応させて、表題化合物(84.0mg、100%)を得た。1H NMR  (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.50 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.49 (br s 2H), 7.43 (dd, 1H), 6.64 (d, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.39 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.63 (dd, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.06 (t, 2H), 2.97 (dd, 1H), 1.99 (d, 1H), 1.82 (d, 1H). LCMS (方法C): RT = 0.72分, m/z = 496 [M+H]+.
【０３０２】
[実施例40]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０３０３】
【化５２】
0006437559.tif 000086
ステップ1:(2S,5R)-tert-ブチル2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
無水DMF(5mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(0.60g、4.24mmol)及び炭酸カリウム(2.34g、16.97mmol)の撹拌懸濁液に、(2S,5R)-tert-ブチル2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(1g、4.67mmol)を添加し、混合物を90℃で120時間加熱した。冷却した後、混合物をブライン/水(1:1、50mL)と酢酸エチル(25mL)との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル画分をブライン/水(1:1、4×12.5mL)で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空中で減量した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜50%酢酸エチルの勾配)により精製して、表題化合物(1.03g、72.4%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, 2H),  6.77 (d, 2H), 4.24-4.58 (m, 1H), 4.03-4.16 (m, 1H), 3.73-3.93 (m, 1H), 3.31-3.49 (m, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.24 (d, 3H), 1.18 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.80分, m/z = 336 [M+H]+.
【０３０４】
ステップ2:(2S,5R)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート:
メタノール(100mL)中の(2S,5R)-tert-ブチル2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.03g、3.07mmol)の溶液を、以下の設定の下で、10% Pd-Cカートリッジを取り付けたH-Cube装置に通過させた[1.0ml/分の流速、40℃、フルH2モード]。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した(900mg、96%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.62 (d, 2H), 6.49 (d, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.21-4.29 (m, 1H), 3.67-3.75 (m, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.33 (dd, 1H), 3.04 (dd, 1H), 2.79 (d, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.17 (d, 3H), 0.78 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.82分, m/z = 306 [M+H]+.
【０３０５】
ステップ3:3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(200mg、0.563mmol)を、実施例31のための手順に従って、(2S,5R)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(163mg、0.535mmol)と反応させて、表題化合物(151mg、92%)を得た。1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 8.56 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.18 (d, 2H), 5.00(s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.92-3.11 (m, 4H), 2.64 (dd, 1H), 2.50 (t, 1H), 1.09 (d, 3H), 0.90 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.79分, m/z = 512 [M+H]+.
【０３０６】
[実施例41]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-モルホリノフェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０３０７】
【化５３】
0006437559.tif 000087
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(120mg、0.338mmol)を、実施例31のための手順に従って、4-モルホリノアニリン(60mg、0.338mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(67mg、41%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.74 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.64 (d, 4H), 7.50 (t, 1H), 6.91 (d, 2H),4.97 (s, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 3.04 (m, 4H). LCMS (方法C): RT = 1.17分, m/z = 485 [M+H]+.
【０３０８】
[実施例42]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０３０９】
【化５４】
0006437559.tif 000088
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(120mg、0.338mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-5ブチル4-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(76mg、0.338mmol)と反応させて、表題化合物(91mg、53%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.78 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.7-7.6 (m, 4H), 7.48 (m, 1H), 7.01 (d, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.13 (m, 4H), 3.03 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.09分, m/z = 533 [M+H]+.
【０３１０】
[実施例43]
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-フルオロ-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０３１１】
【化５５】
0006437559.tif 000089
ステップ1:(R)-tert-ブチル4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート:
無水DMF(10mL)中の1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(1.444g、9.08mmol)及び炭酸カリウム(5.02g、36.3mmol)の撹拌懸濁液に、(R)-tert-ブチル2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(2g、9.99mmol)を添加し、混合物を90℃で21時間加熱した。冷却した後、混合物をブライン/水(100mL)と酢酸エチル(50mL)との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル画分をブライン/水(1:1、4×25mL)で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空中で減量した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜30%酢酸エチルの勾配)にかけて、表題化合物(2.56g、83%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 6.89 (t, 1H), 4.30-4.40 (m, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.44-3.56 (m, 2H), 3.28 (td, 1H), 3.07 (dd, 1H), 2.93 (td, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.31 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.87分, m/z = 284 [M-ブテン]+.
【０３１２】
ステップ2:(R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート:
テトラヒドロフラン(40mL)中の(R)-tert-ブチル4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.3g、3.83mmol)の溶液を、以下の設定の下で、10% Pd-Cカートリッジを取り付けたH-Cube装置に通過させた[1.0ml/分の流速、40℃、フルH2モード]。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した(1.17g、99%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.74 (dd, 1H), 6.32 (dd, 1H), 6.29 (dd, 1H), 5.01 (br s, 2H), 4.07-4.20 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.08 (td, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.91 (d, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.23 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.32分, m/z = 310 [M+H]+.
【０３１３】
ステップ3:(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-フルオロ-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(250mg、0.704mmol)を、実施例31のための手順に従って、(R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(207mg、0.669mmol)と反応させて、表題化合物(227mg、88%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.56 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H),  7.03 (t, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.28 (d, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.98-3.11 (m, 3H), 2.75 (td, 1H), 2.42 (t, 1H), 1.14 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.83分, m/z = 516 [M+H]+.
【０３１４】
[実施例44]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０３１５】
【化５６】
0006437559.tif 000090
ステップ1:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
7-((4-(2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(25mg、0.050mmol)を、実施例35における手順に従ってメチル化して、表題化合物(25.0mg、97%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.50 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 6.64 (d, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.46 (dd, 1H), 3.31 (d, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.77-2.88 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.97 (qAB, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.72分, m/z = 510 [M+H]+.
【０３１６】
[実施例45]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-((2R,5S)-2,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０３１７】
【化５７】
0006437559.tif 000091
ステップ1:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-((2R,5S)-2,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(26mg、0.051mmol)を、実施例35における手順に従ってメチル化して、表題化合物(26.5mg、99%)を得た。1H NMR  (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.56 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.18 (d, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.13-3.19 (m, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2.37-2.43 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (dd, 1H), 1.11 (d, 3H), 0.92 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.84分, m/z = 526 [M+H]+.
【０３１８】
[実施例46]
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０３１９】
【化５８】
0006437559.tif 000092
ステップ1:(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(26mg、0.051mmol)を、実施例35における手順に従ってメチル化して、表題化合物(25.3mg、99%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.55 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.88-3.02 (m, 4H), 2.61 (dd, 1H), 2.52 (td, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.15 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.73分, m/z = 542 [M+H]+.
【０３２０】
[実施例47]
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０３２１】
【化５９】
0006437559.tif 000093
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-フルオロ-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(23mg、0.045mmol)を、実施例35のための手順に従ってメチル化して、表題化合物を白色の固体(20mg、85%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.91 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.43-7.52 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.07-3.20 (m, 5H), 2.73-2.82 (m, 2H), 2.42 (t, 1H), 2.29 (td, 1H), 2.14-2.24 (m, 4H), 1.01 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.87分, m/z = 530 [M+H]+.
【０３２２】
[実施例48]
(S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-フルオロ-4-(3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０３２３】
【化６０】
0006437559.tif 000094
ステップ1:(S)-tert-ブチル4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
無水DMF(5mL)中の1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(0.464mL、4.20mmol)及び炭酸カリウム(2.324g、16.81mmol)の撹拌懸濁液に、(S)-tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1g、4.62mmol)を添加し、混合物を90℃で21時間加熱した。冷却した後、混合物をブライン/水(100mL)と酢酸エチル(50mL)との間で分配した。水性物を分離し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル画分をブライン/水(1:1、4×25mL)で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空中で減量した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン中20〜100%酢酸エチルの勾配)により精製して、表題化合物(1.14g、76%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (ddd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 6.94 (t, 1H), 4.22-4.35 (m, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.74 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.30 (t, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.97 (td, 1H), 1.97 (br s, 1H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C): RT= 1.48分, m/z = 356 [M+H]+.
【０３２４】
ステップ2:(S)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
メタノール(100mL)中の(S)-tert-ブチル4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.14g、3.21mmol)の溶液を、以下の設定の下で2回に分けて、10% Pd-Cカートリッジを取り付けたH-Cube装置に通過させた[1.0ml/分の流速、40℃、フルH2モード]。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した(1.04g、100%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.77 (t, 1H), 6.27-6.36 (m, 2H), 5.01 (br s, 2H), 4.72 (t, 1H), 3.90-4.02 (m, 1H), 3.67-3.93 (m, 2H), 3.42-3.54 (m, 1H), 3.17 (d, 1H), 2.92-3.09 (m, 2H), 2.57 (dd, 1H), 2.44-2.54 (m, 1H), 1.41 (s, 9H). LCMS (方法C): RT= 0.89分, m/z = 326 [M+H]+.
【０３２５】
ステップ3:(S)-tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(120mg、0.338mmol)を、実施例31のための手順に従って、(S)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(110mg、0.338mmol)と反応させて、表題化合物(108mg、51%)を得た。
【０３２６】
ステップ4:(S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-フルオロ-4-(3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
(S)-tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(108mg、0.171mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を淡黄色の固体(41mg、45%)として得た。1H NMR   (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.91 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.42-7.52 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.60 (t, 1H), 3.30-3.38 (m, 1H), 3.22 (d, 1H), 3.07-3.16 (m, 4H), 2.94 (d, 1H), 2.76-2.88 (m, 2H), 2.61 (td, 1H), 2.26-2.33 (m, 1H), 2.18 (br s, 1H). LCMS (方法C): RT= 0.79分, m/z = 532 [M+H]+.
【０３２７】
[実施例49]
(S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０３２８】
【化６１】
0006437559.tif 000095
(S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(27mg、0.052mmol)を、実施例35のための手順に従ってメチル化して、表題化合物を淡黄色の固体(27mg、97%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.69 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.57-7.67 (br m, 4H), 7.48 (dd, 1H), 6.89 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.56 (t, 1H), 3.66 (ddd, 1H), 3.59 (br d, 1H), 3.44 (br d, 1H), 3.33-3.39 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.79 (dt, 1H), 2.65-2.73 (m, 1H), 2.41-2.48 (m, 1H), 2.21-2.33 (m, 4H), 2.07-2.16 (m, 1H). LCMS (方法C): RT = 0.70分, m/z = 528 [M+H]+.
【０３２９】
[実施例50]
(S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-フルオロ-4-(3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０３３０】
【化６２】
0006437559.tif 000096
(S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-フルオロ-4-(3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(19mg、0.036mmol)を、実施例35のための手順に従ってメチル化して、表題化合物を白色の固体(15mg、77%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.91 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.48 (dd, 2H), 6.98 (t, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.53 (t, 1H), 3.61-3.69 (m, 1H), 3.26-3.38 (m, 2H), 3.07-3.17 (m, 4H), 2.71-2.81 (m, 2H), 2.44-2.51 (m, 1H), 2.28-2.36 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.13-2.21 (m, 1H). LCMS (方法C): RT= 0.81分, m/z = 546 [M+H]+.
【０３３１】
[実施例51]
7-((4-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０３３２】
【化６３】
0006437559.tif 000097
ステップ1:tert-ブチル6-(4-ニトロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート:
無水DMF(3mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(356mg、2.52mmol)、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(500mg、2.52mmol)及び炭酸カリウム(523mg、3.78mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、水で洗浄し、吸引乾燥し、Biotageクロマトグラフィー(シリカ25gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10から20:80の勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色の固体(400mg、50%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.10 (dt, 2H), 6.31 (dt, 2H), 4.15 (s, 4H), 4.13 (s, 4H), 1.45 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.64分, m/z = 320 [M+H]+.
【０３３３】
ステップ2:tert-ブチル6-(4-アミノフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート:
メタノール(100mL)中のtert-ブチル6-(4-ニトロフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(400mg、1.253mmol)の溶液[注記:難溶性のため高希釈が必要であった]を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、フルH2、25℃、1mL/分)により水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を淡褐色の固体(315mg、87%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.63 (dt, 2H), 6.35 (dt, 2H), 4.06 (s, 4H), 3.87 (s, 4H), 3.34 (br s, 2H), 1.44 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 0.76分, m/z = 290 [M+H]+.
【０３３４】
ステップ3:7-((4-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(120mg、0.338mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル6-(4-アミノフェニル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(98mg、0.338mmol)と反応させて、表題化合物(71.6mg、81%)を得た。1H NMR: (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.51 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 6.53 (d, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.94 (s, 4H), 3.82 (s, 4H), 3.15 (s, 3H). LCMS (方法C): RT= 0.68分, m/z = 496 [M+H]+.
【０３３５】
[実施例52]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-((3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０３３６】
【化６４】
0006437559.tif 000098
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(57mg、0.111mmol)を、実施例35における手順に従ってメチル化して、表題化合物(33.6mg、57.4%)を得た。1H NMR  (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.53 (s, 1H), 7.53-7.65 (m, 4H), 7.44 (dd, 1H), 6.99 (d, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.52 (d, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.42-2.57 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 1.22 (d, 6H). LCMS (方法C): RT = 0.79分, m/z = 526 [M+H]+.
【０３３７】
[実施例53]
(R)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０３３８】
【化６５】
0006437559.tif 000099
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.295mmol)を、実施例31のための手順に従って、(R)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(86mg、0.295mmol)と反応させて、表題化合物(45mg、33%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.73 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.01 (d, 3H). LCMS (方法C): RT= 0.62分, m/z = 470 [M+H]+.
【０３３９】
[実施例54]
7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０３４０】
【化６６】
0006437559.tif 000100
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(85mg、0.295mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-5ブチル4-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.295mmol)と反応させて、表題化合物(36mg、27%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.55 (d, 2H), 4.91 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.00 (d, 1H), 1.84 (d, 1H). LCMS (方法C): RT = 0.67分, m/z = 480 [M+H]+.
【０３４１】
[実施例55]
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０３４２】
【化６７】
0006437559.tif 000101
ステップ1:tert-ブチル4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
無水DMF(10mL)中の1-フルオロ-2-メチル-4-ニトロベンゼン(2.00g、12.9mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(2.40g、12.9mmol)及び炭酸カリウム(2.67g、19.3mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(200mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、水で洗浄し、吸引乾燥して、表題化合物を黄色の固体(1.51g、36%)として得た。LCMS (方法A): RT = 1.52分, m/z = 222 [M-Boc+H]+.
【０３４３】
ステップ2:tert-ブチル4-(4-アミノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
エタノール(10mL)中のtert-ブチル4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.85g、2.64mmol)の溶液に、炭素上10%パラジウム(0.141g、0.132mmol)を添加した。反応混合物を50℃に加熱した。撹拌下、ギ酸アンモニウム(0.667g、10.58mmol)を少量ずつ添加し、次いで50℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に終夜冷却し、Celite(登録商標)に通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をDCMと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機相を分離し、乾燥させ(相分離器)、濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固体(632mg、82%)として得た。LCMS (方法A): RT = 0.88分, m/z = 236 [M-tBu+H]+.
【０３４４】
ステップ3:3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン)(100mg、0.295mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル4-(4-アミノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(86mg、0.295mmol)と反応させて、表題化合物(56mg、39%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H),  7.48 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.92 (1, 2H), 4.93 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.06 (m, 4H), 2.90 (m, 4H), 2.33 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.75分, m/z = 482 [M+H]+.
【０３４５】
[実施例56]
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０３４６】
【化６８】
0006437559.tif 000102
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.295mmol)を、実施例31のための手順に従って、(3-アミノフェニル)メタノール(36mg、0.295mmol)と反応させて、表題化合物(35mg、29%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.65 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.67 (s,1H), 7.49 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.10 (m, 1H),  6.98 (m, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.53 (s, 3H). LCMS (方法C): RT= 0.93分, m/z = 414 [M+H]+.
【０３４７】
[実施例57]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-モルホリノフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０３４８】
【化６９】
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3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.295mmol)を、実施例31のための手順に従って、(5-アミノ-2-モルホリノフェニル)メタノール(61mg、0.295mmol)と反応させて、表題化合物(57mg、39%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.43 (m,1H), 7.33 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.92 (1, 2H), 4.95 (d, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.72 (m, 4H), 3.04 (m, 4H). LCMS (方法C): RT = 0.93分, m/z = 499 [M+H]+.
【０３４９】
[実施例58]
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０３５０】
【化７０】
0006437559.tif 000104
ステップ1:4-クロロ-N-(2,6-ジクロロフェニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド:
酢酸エチル(250mL)中の4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニルクロリド(35g、157mmol)及びAmberlyst A21(6g、149mmol)の混合物を40℃に加熱し、続いて酢酸エチル(250mL)中の2,6-ジクロロアニリン(24.21g、149mmol)の溶液を滴下添加した。反応混合物を窒素雰囲気下40℃で終夜加熱した。得られた懸濁液を室温に冷却し、濾過した。単離された固体を熱テトラヒドロフラン(100mL)に溶かし、濾過し、このプロセスを未溶解固体でさらに2回、大部分の固体が溶解するまで繰り返した。合わせた濾液を減圧下で濃縮乾固して、淡黄色の固体を得た。これをジクロロメタン(100mL)中でスラリー化して、表題化合物を白色の固体(22.1g、42%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.71 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.43 (t, 1H), 2.60 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.46分, m/z = 348 [M+H]+.
【０３５１】
ステップ2:N-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド:
無水テトラヒドロフラン(4mL)中の4-クロロ-N-(2,6-ジクロロフェニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(218mg、0.625mmol)及びヒューニッヒ塩基(0.328mL、1.876mmol)の撹拌溶液に、1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(0.052mL、0.657mmol)を添加し、混合物を50℃に16時間加熱した。溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜5%メタノールの勾配)により精製して、表題化合物(117mg、45.6%)を得た。LCMS (方法C): RT = 1.45分, m/z = 409 [M+H]+.
【０３５２】
ステップ3:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
10mlのマイクロ波バイアル内に、無水アセトニトリル(3mL)中のN-(2,6-ジクロロフェニル)-4-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(112mg、0.274mmol)を、続いて炭酸セシウム(535mg、1.642mmol)及びジブロモメタン(0.058mL、0.821mmol)を添加した。管を密封し、混合物を撹拌しながら90℃に40時間加熱した。溶媒を真空中で除去した。残留物を水(10mL)とジクロロメタン(20mL)との間で分配した。水性物を分離し、ジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン画分を乾燥させ(相分離器)、真空中で減量した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜50%酢酸エチルの勾配)により精製して、表題化合物(54.1mg、46.9%)を得た。LCMS (方法C): RT = 1.53分, m/z = 421 [M+H]+.
【０３５３】
ステップ4:(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(50mg、0.119mmol)を、実施例31のための手順に従って、(R)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(38mg、0.131mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(25mg、37%)として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.69 (s, 1H), 7.60-7.35 (m, 5H), 6.93 (d, 2H), 6.61 (brs, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.15-2.9 (m, 3H), 2.67 (dt, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.17 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.88分, m/z = 564 [M+H]+.
【０３５４】
[実施例59]
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(メトキシメチル)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０３５５】
【化７１】
0006437559.tif 000105
ステップ1:(R)-tert-ブチル4-(2-(メトキシメチル)-4-ニトロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート:
無水THF(9.49mL)中の(R)-tert-ブチル4-(2-(ヒドロキシメチル)-4-ニトロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.00g、2.85mmol)の溶液を0℃に冷却し、続いて水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.125g、3.13mmol)を添加した。窒素雰囲気下0℃で10分間撹拌した後、ヨウ化メチル(0.214mL、3.41mmol)を添加した。得られた混合物を室温に加温し、60分間撹拌した。さらなるヨウ化メチル(0.071mL、1.138mmol)を添加し、混合物をさらに60分間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、Biotageクロマトグラフィー(シリカ50gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、95:5から50:50の勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色の油状物として得、これは静置すると固化した(870mg、84%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.34 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.36 (br s, 1H), 3.98 (dt, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.29 (td, 1H), 3.18 (ddd, 1H), 3.10 (dt, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.80 (td, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.37 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.87分, m/z = 366 [M+H]+.
【０３５６】
ステップ2:(R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(メトキシメチル)フェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート:
メタノール(40mL)中の(R)-tert-ブチル4-(2-(メトキシメチル)-4-ニトロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(870mg、2.381mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、フルH2、25℃、1mL/分)により3回の通過で水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を黄色の油状物(730mg、91%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.90 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.28 (br s, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.22 (td, 1H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.76 (dt, 1H), 2.66 (td, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.36 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.05分, m/z = 336 [M+H]+.
【０３５７】
ステップ3:(R)-tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(メトキシメチル)フェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、(R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(メトキシメチル)フェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(95mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を淡黄色の固体(98mg、54%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 7.73-7.93 (br m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.61 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.24-4.38 (m, 1H), 3.92 (br d, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.25 (td, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.96 (br d, 1H), 2.82-2.89 (m, 2H), 2.71 (td, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.37 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.88分, m/z = 642 [M+H]+.
【０３５８】
ステップ4:(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(メトキシメチル)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
(R)-tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(メトキシメチル)フェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(98mg、0.153mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物をオフホワイト色の固体(70mg、85%)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.53 (s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.53-7.60 (m, 3H), 7.42 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.92-3.05 (m, 5H), 2.69-2.78 (m, 1H), 2.42 (t, 1H), 1.11 (d, 3H). LCMS (方法C): RT= 0.82分, m/z = 542 [M+H]+.
【０３５９】
[実施例60]
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０３６０】
【化７２】
0006437559.tif 000106
ステップ1:(R)-tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
無水DMF(10mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(2.86g、20.30mmol)、(R)-tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(4.39g、20.30mmol)及び炭酸カリウム(4.21g、30.4mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。油状生成物を酢酸エチル(50mL)中に抽出し、50:50の水:ブライン(3×50mL)で洗浄した。次いで、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシクロヘキサン(20mL)及びジエチルエーテル(2mL)の混合物中でスラリー化して、表題化合物を黄色の固体(4.78g、70%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.11 (dt, 2H), 6.78 (dt, 2H), 4.25 (br s, 1H), 3.87-4.03 (m, 2H), 3.62-3.80 (m, 3H), 3.26-3.42 (m, 2H), 3.18 (ddd, 1H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.39分, m/z = 338 [M+H]+.
【０３６１】
ステップ2:(R)-tert-ブチル2-(メトキシメチル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
無水THF(4.94mL)中の(R)-tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(500mg、1.482mmol)の溶液を0℃に冷却し、続いて水素化ナトリウム(鉱油中60%、65.2mg、1.630mmol)を添加した。窒素雰囲気下0℃で10分間撹拌した後、ヨウ化メチル(111μl、1.778mmol)を添加した。得られた混合物を室温に加温し、60分間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、Biotageクロマトグラフィー(シリカ25gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、95:5から20:80の勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色の油状物(200mg、収率38%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 4.29 (br s, 1H), 4.04 (br d, 1H), 3.95 (br d, 1H), 3.73 (br d, 1H), 3.36-3.43 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.08-3.30 (m, 3H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.69分, m/z = 352 [M+H]+.
【０３６２】
ステップ3:(R)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
メタノール(30mL)中の(R)-tert-ブチル2-(メトキシメチル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.569mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、フルH2、25℃、1mL/分)により2回の通過で水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を褐色の油状物(160mg、収率87%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.79 (dt, 2H), 6.65 (dt, 2H), 4.28 (br s, 1H), 3.97 (br d, 1H), 3.78 (t, 1H), 3.37-3.55 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.27 (dr d, 1H), 3.11 (td, 1H), 2.56-2.73 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). LCMS (方法C): RT= 0.74分, m/z = 322 [M+H]+.
【０３６３】
ステップ4:(R)-tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、(R)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(91mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(113mg、64%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 6.92 (d, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.31 (br s, 1H), 4.00 (br d, 1H), 3.65-3.80 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.40 (d, 3H), 3.07-3.20 (m, 4H), 2.80 (dd, 1H), 2.74 (td, 1H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.67分, m/z = 628 [M+H]+.
【０３６４】
ステップ5:(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
(R)-tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(113mg、0.180mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を淡黄色の固体(83mg、87%)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.51 (s, 1H), 7.52-7.61 (m, 4H), 7.42 (dd, 1H), 6.98 (d, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.39-3.57 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.04-3.14 (m, 2H), 2.96 (td, 1H), 2.72 (td, 1H), 2.48 (t, 1H). LCMS (方法C): RT= 0.75分, m/z = 528 [M+H]+.
【０３６５】
[実施例61]
(S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０３６６】
【化７３】
0006437559.tif 000107
ステップ1:(S)-tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
無水DMF(10mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(1.305g、9.25mmol)、(S)-tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.00g、9.25mmol)及び炭酸カリウム(1.917g、13.87mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(70mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、水(50mL)で洗浄し、吸引乾燥し、終夜凍結乾燥して、表題化合物を橙色の固体(2.13g、68%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.11 (dt, 2H), 6.78 (dt, 2H), 4.25 (br s, 1H), 3.85-4.04 (m, 2H), 3.61-3.80 (m, 3H), 3.25-3.43 (m, 2H), 3.18 (ddd, 1H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.39分, m/z = 338 [M+H]+.
【０３６７】
ステップ2:(S)-tert-ブチル2-(メトキシメチル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
無水THF(9.88mL)中の(S)-tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.00g、2.96mmol)の溶液を0℃に冷却し、続いて水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.130g、3.26mmol)を添加した。窒素雰囲気下0℃で10分間撹拌した後、ヨウ化メチル(0.222mL、3.56mmol)を添加した。得られた混合物を室温に加温し、60分間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、Biotageクロマトグラフィー(シリカ50gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、95:5から20:80の勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色の油状物(282mg、収率27%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.13 (dt, 2H), 6.79 (dt, 2H), 4.29 (br s, 1H), 4.05 (dt, 1H), 3.95 (br d, 1H), 3.74 (br d, 1H), 3.37-3.43 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.08-3.28 (m, 3H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.69分, m/z = 352 [M+H]+.
【０３６８】
ステップ3:(S)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
メタノール(30mL)中の(S)-tert-ブチル2-(メトキシメチル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(282mg、0.803mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、フルH2、25℃、1mL/分)により2回の通過で水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物をオフホワイト色の固体(236mg、収率91%)として得た。1H NMR   (300 MHz, CDCl3) δ 6.78 (dt, 2H), 6.65 (dt, 2H), 4.28 (br s, 1H), 3.98 (br d, 1H), 3.78 (t, 1H), 3.43-3.54 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.27 (dr d, 1H), 3.11 (td, 1H), 2.56-2.74 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). LCMS (方法C): RT= 0.78分, m/z = 322 [M+H]+.
【０３６９】
ステップ4:(S)-tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(200mg、0.563mmol)を、実施例31のための手順に従って、(S)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(181mg、0.563mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(190mg、54%)として得た。1H NMR   (300 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.41 (br s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.91 (d, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.32 (br s, 1H), 4.00 (br d, 1H), 3.64-3.80 (m, 2H), 3.39-3.52 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.06-3.21 (m, 4H), 2.67-2.85 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.66分, m/z = 628 [M+H]+.
【０３７０】
ステップ5:(S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
(S)-tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(190mg、0.302mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物をオフホワイト色の固体(135mg、85%)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.51 (s, 1H), 7.51-7.62 (m, 4H), 7.42 (dd, 1H), 6.98 (d, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.39-3.57 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.04-3.14 (m, 2H), 2.96 (td, 1H), 2.72 (td, 1H), 2.48 (t, 1H). LCMS (方法C): RT= 0.76分, m/z = 528 [M+H]+.
【０３７１】
[実施例62]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０３７２】
【化７４】
0006437559.tif 000108
ステップ1:1-(4-ニトロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン:
無水DMF(5mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(0.915g、6.49mmol)、2-(トリフルオロメチル)ピペラジン(1.00g、6.49mmol)及び炭酸カリウム(1.345g、9.73mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、水で洗浄し、吸引乾燥して、表題化合物を黄色の固体(1.47g、82%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.15 (dt, 2H), 6.87 (dt, 2H), 3.91 (br d, 1H), 3.74 (ddd, 1H), 3.39-3.54 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H), 2.93-3.16 (m, 3H), 2.00 (br s, 1H). LCMS (方法C): RT = 1.12分, m/z = 276 [M+H]+.
【０３７３】
ステップ2:tert-ブチル4-(4-ニトロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
無水ジクロロメタン(14.53mL)中の1-(4-ニトロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン(1.20g、4.36mmol)の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(2.025mL、8.72mmol)、DIPEA(1.904mL、10.90mmol)及びDMAP(0.053g、0.436mmol)を添加し、得られた混合物を室温で3日間撹拌した。さらなる二炭酸ジ-tert-ブチル(2.025mL、8.72mmol)、DIPEA(1.904mL、10.90mmol)及びDMAP(0.053g、0.436mmol)を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。さらなる二炭酸ジ-tert-ブチル(2.025mL、8.72mmol)、DIPEA(1.904mL、10.90mmol)及びDMAP(0.053g、0.436mmol)を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。さらなる二炭酸ジ-tert-ブチル(2.025mL、8.72mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をBiotageクロマトグラフィー(シリカ100gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、95:5から60:40の勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色の固体(1.49g、91%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.14 (dt, 2H), 6.82 (dt, 2H), 4.54-4.99 (br m, 1H), 3.97-4.27 (br m, 2H), 3.79 (d, 1H), 3.23-3.48 (br m, 2H), 3.10 (td, 1H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.78分, m/z = 376 [M+H]+.
【０３７４】
ステップ3:tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
メタノール(50mL)中のtert-ブチル4-(4-ニトロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.49g、3.97mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、フルH2、25℃、1mL/分)により2回の通過で水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を黄色の固体(1.34g、98%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.80 (dt, 2H), 6.65 (dt, 2H), 4.49-4.88 (br m, 1H), 4.10 (br s, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.23-3.59 (br m, 4H), 2.85 (ddd, 1H), 2.66 (td, 1H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 0.99分, m/z = 346 [M+H]+.
【０３７５】
ステップ4:tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(98mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を淡黄色の固体(126mg、68%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.24 (br s, 1H), 6.93 (d, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.65 (br s, 1H), 4.13 (br s, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.46 (d, 1H), 3.35 (br s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.97 (ddd, 1H), 2.76 (td, 1H), 1.50 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.80分, m/z = 652 [M+H]+.
【０３７６】
ステップ5:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(126mg、0.193mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を黄色の固体(92mg、86%)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.51 (s, 1H), 7.60 (br d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.00 (d, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.66 (br d, 1H), 3.43-3.61 (m, 2H), 3.10-3.19 (m, 4H), 2.98 (td, 1H), 2.70-2.81 (m, 2H). LCMS (方法C): RT = 1.06分, m/z = 552 [M+H]+.
【０３７７】
[実施例63]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3,3,4-トリメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０３７８】
【化７５】
0006437559.tif 000109
ステップ1:1,2,2-トリメチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン:
無水DMF(5mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(0.668g、4.74mmol)及び炭酸カリウム(3.27g、23.68mmol)の撹拌懸濁液に、1,2,2-トリメチルピペラジン.2HCl(1g、4.97mmol)を添加し、混合物を90℃で21時間加熱した。冷却した後、混合物をブライン/水(100mL)と酢酸エチル(50mL)との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル画分をブライン/水(1:1、4×25mL)で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン中50〜100%酢酸エチル、次いで酢酸エチル中0〜20%メタノールの勾配)により精製して、表題化合物(1.15g、97%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.08 (s, 6H). LCMS (方法C) RT = 0.48分, m/z = 250 [M+H]+.
【０３７９】
ステップ2:4-(3,3,4-トリメチルピペラジン-1-イル)アニリン:
メタノール(30mL)及びテトラヒドロフラン(5.00mL)中の1,2,2-トリメチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(1.15g、4.61mmol)の溶液を、以下の設定の下で、10% Pd-Cカートリッジを取り付けたH-Cube装置に2回通過させた[1.0ml/分の流速、40℃、フルH2モード]。溶媒を真空中で除去して、表題化合物(1.02g、101%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.64 (d, 2H), 6.48 (d, 2H), 4.54 (br s, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.52 (t, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.01 (s, 6H). LCMS (方法C) RT= 0.21分, m/z = 220 [M+H]+.
【０３８０】
ステップ3:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3,3,4-トリメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、4-(3,3,4-トリメチルピペラジン-1-イル)アニリン(62mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(19mg、13%)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.50 (s, 1H), 7.50-7.60 (m, 4H), 7.42 (dd, 1H), 6.93 (d, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.12-3.19 (m, 5H), 2.91 (s, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.16 (s, 6H). LCMS (方法C): RT = 0.80分, m/z = 526 [M+H]+.
【０３８１】
[実施例64]
7-((4-(3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０３８２】
【化７６】
0006437559.tif 000110
ステップ1:tert-ブチル7-(4-ニトロフェニル)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート:
無水DMF(2mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(124mg、0.876mmol)及び炭酸カリウム(484mg、3.50mmol)の撹拌懸濁液に、tert-ブチル3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(200mg、0.876mmol)を添加し、混合物を90℃で21時間加熱した。冷却した後、混合物をブライン/水(20mL)と酢酸エチル(10mL)との間で分配した。水性物を分離し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル画分をブライン/水(1:1、4×5mL)で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜50%酢酸エチルの勾配)にかけて、表題化合物(237mg、77%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.15 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 4.24-4.31 (m, 1H), 4.11-4.18 (m, 1H), 3.95 (t, 2H), 3.84 (t, 4H), 3.37 (t, 2H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C): RT= 1.54分, m/z = 350 [M-ブテン]+.
【０３８３】
ステップ2:tert-ブチル7-(4-アミノフェニル)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート:
メタノール(30mL)及びテトラヒドロフラン(5mL)中のtert-ブチル7-(4-ニトロフェニル)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(230mg、0.658mmol)の溶液を、以下の設定の下で、10% Pd-Cカートリッジを取り付けたH-Cube装置に通過させた[1.0ml/分の流速、40℃、フルH2モード]。溶媒を真空中で除去して、表題化合物(208mg、99%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.62 (d, 2H), 6.50 (d, 2H), 4.67 (br s, 2H), 3.96 (d, 2H), 3.85 (d, 2H), 3.64 (d, 2H), 3.50 (t, 2H), 2.76 (d, 2H), 1.42 (s, 9H). LCMS (方法C) RT= 0.67分, m/z = 320 [M+H]+.
【０３８４】
ステップ3:tert-ブチル7-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル7-(4-アミノフェニル)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(90mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(108mg、61%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.16 (br s, 1H), 6.87 (d, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.22 (br s, 1H), 4.09 (br s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.87 (ddd, 2H), 3.71 (d, 2H), 3.09-3.21 (m, 5H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.46分, m/z = 626 [M+H]+.
【０３８５】
ステップ4:7-((4-(3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
tert-ブチル7-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(108mg、0.172mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を黄色の固体(60mg、66%)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.50 (s, 1H), 7.49-7.62 (m, 4H), 7.41 (dd, 1H), 6.93 (d, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.91-4.00 (m, 4H), 3.79 (d, 2H), 3.09-3.18 (m, 5H), 3.03 (s, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.66分, m/z = 526 [M+H]+.
【０３８６】
[実施例65]
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(メトキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０３８７】
【化７７】
0006437559.tif 000111
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(46mg、0.087mmol)を、実施例35のための手順に従ってメチル化して、表題化合物を淡黄色の固体(28mg、59%)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.51 (s, 1H), 7.52-7.62 (m, 4H), 7.42 (dd, 1H), 6.97 (d, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.54-3.62 (m, 2H), 3.44-3.54 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.93 (dt, 1H), 2.84 (td, 1H), 2.67 (dd, 1H), 2.41-2.55 (m, 2H), 2.39 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.78分, m/z = 542 [M+H]+.
【０３８８】
[実施例66]
(S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(メトキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０３８９】
【化７８】
0006437559.tif 000112
(S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(41mg、0.078mmol)を、実施例35のための手順に従ってメチル化して、表題化合物を淡黄色の固体(28mg、67%)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.51 (s, 1H), 7.50-7.62 (m, 4H), 7.42 (dd, 1H), 6.97 (d, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.54-3.62 (m, 2H), 3.44-3.54 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.92 (dt, 1H), 2.84 (td, 1H), 2.67 (dd, 1H), 2.40-2.55 (m, 2H), 2.38 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.78分, m/z = 542 [M+H]+.
【０３９０】
[実施例67]
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-(メトキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０３９１】
【化７９】
0006437559.tif 000113
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(メトキシメチル)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(40mg、0.074mmol)を、実施例35のための手順に従ってメチル化して、表題化合物を白色の固体(33mg、80%)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.53 (s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.52-7.60 (m, 3H), 7.42 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.86-3.04 (m, 4H), 2.48-2.62 (m, 2H), 2.33-2.47 (m, 4H), 1.13 (d, 3H). LCMS (方法C): RT= 0.83分, m/z = 556 [M+H]+.
【０３９２】
[実施例68]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０３９３】
【化８０】
0006437559.tif 000114
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(57mg、0.103mmol)を、実施例35のための手順に従ってメチル化して、表題化合物を淡黄色の固体(17mg、29%)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.47 (s, 1H), 7.49-7.62 (m, 4H), 7.43 (dd, 1H), 6.99 (d, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.58 (d, 1H), 3.33-3.42 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.08-3.17 (m, 1H), 2.97-3.09 (m, 3H), 2.61-2.71 (m, 1H), 2.53 (d, 3H). LCMS (方法C): RT= 1.46分, m/z = 566 [M+H]+.
【０３９４】
[実施例69]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(メトキシメチル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０３９５】
【化８１】
0006437559.tif 000115
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(メトキシメチル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(55mg、0.104mmol)を、実施例35のための手順に従ってメチル化して、表題化合物を白色の固体(29mg、51%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.84 (t, 4H), 2.54 (br s, 4H), 2.29 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.81分, m/z = 542 [M+H]+.
【０３９６】
[実施例70]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-5,8-エピミノベンゾ[7]アヌレン-3-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０３９７】
【化８２】
0006437559.tif 000116
ステップ1:tert-ブチル3-アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-5,8-エピミノベンゾ[7]アヌレン-10-カルボキシレート:
6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-5,8-エピミノベンゾ[7]アヌレン-3-アミン(WO2008051547、0.11g、0.631mmol)、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.138g、0.631mmol)及びトリエチルアミン(0.128g、1.26mmol)の溶液を、室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をBiotageクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.137g、79%)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.01分, m/z = 275 [M+H]+
【０３９８】
ステップ2:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-5,8-エピミノベンゾ[7]アヌレン-3-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(177mg、0.498mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル3-アミノ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-5,8-エピミノベンゾ[7]アヌレン-10-カルボキシレート(130mg、0.474mmol)と反応させて、表題化合物(58mg、25%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 7.77 (brs, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.62 (m, 1H). LCMS (方法C): RT= 0.79分, m/z = 481 [M+H]+.
【０３９９】
[実施例71]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(9-メチル-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０４００】
【化８３】
0006437559.tif 000117
7-((4-(3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(30mg、0.057mmol)を、実施例35のための手順に従ってメチル化して、表題化合物を黄色の固体(13mg、42%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.64 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.59 (br s, 2H), 7.47 (t, 1H), 6.80 (d, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.84 (d, 2H), 3.74 (d, 2H), 3.41 (d, 2H), 3.20 (dd, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.76 (br s, 2H), 2.46 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.69分, m/z = 540 [M+H]+.
【０４０１】
[実施例72]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０４０２】
【化８４】
0006437559.tif 000118
ステップ1:2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロベンズアルデヒド:
無水DMF(15mL)中の2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(3g、17.74mmol)、1-エチルピペラジン(2.026g、17.74mmol)及び炭酸カリウム(3.68g、26.6mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(70mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、水で洗浄し、吸引乾燥し、終夜凍結乾燥して、表題化合物を黄色の固体(4.38g、94%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.10 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.35 (t, 4H), 2.68 (t, 4H), 2.52 (q, 2H), 1.14 (t, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.38分, m/z = 264 [M+H]+.
【０４０３】
ステップ2:(2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロフェニル)メタノール:
無水THF(30.8mL)中の2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロベンズアルデヒド(4.38g、16.64mmol)の溶液を0℃に冷却し、続いて水素化ホウ素ナトリウム(0.629g、16.64mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を0℃で90分間撹拌した。反応混合物を水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、Biotageクロマトグラフィー(シリカ100gカートリッジ、ジクロロメタン:メタノール、100:0から85:15の勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色の固体(1.70g、39%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.26 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.61 (br s, 1H), 3.08 (t, 4H), 2.64 (br s, 4H), 2.50 (q, 2H), 1.12 (t, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.37分, m/z = 266 [M+H]+.
【０４０４】
ステップ3:(5-アミノ-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)メタノール:
メタノール(100mL)中の(2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロフェニル)メタノール(1.70g、6.41mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cスケールアップカートリッジ、フルH2、40℃、1mL/分)により2回の通過で水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物をオフホワイト色の固体(1.48g、98%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.80 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 4.96 (t, 1H), 4.76 (br s, 2H), 4.45 (d, 2H), 2.70 (t, 4H), 2.44 (br s, 4H), 2.35 (q, 2H), 1.01 (t, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.21分, m/z = 236 [M+H]+.
【０４０５】
ステップ4:3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、(5-アミノ-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)メタノール(67mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を白色の固体(24mg、16%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 5.06 (t, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.54 (d, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.81 (t, 4H), 2.50 (t, 4H), 2.38 (q, 2H), 1.02 (t, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.71分, m/z = 542 [M+H]+.
【０４０６】
[実施例73]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-モルホリノフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０４０７】
【化８５】
0006437559.tif 000119
ジクロロメタン(0.400mL)中のmCPBA、純度50%(117mg、0.338mmol)の溶液を相分離器に通過させ、さらなるジクロロメタン(0.400mL)でよく洗浄した。この溶液を、無水トルエン(2mL)中の3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.281mmol)の撹拌懸濁液に添加し、混合物を30分間撹拌した。ヒューニッヒ塩基(0.147mL、0.844mmol)、続いて(5-アミノ-2-モルホリノフェニル)メタノール(58.6mg、0.281mmol)を添加し、混合物を75℃に30分間加熱した。DMF(0.5mL)を添加し、加熱を16時間続けた。冷却した後、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%、シクロヘキサン中酢酸エチル、KP-NHカラム)により直接精製した。残留物をメタノール(1mL)及び水(8mL)に溶解し、次いで凍結乾燥した。残留物をジエチルエーテル(2mL)中で20分間撹拌した。ジエチルエーテルをデカントすることにより除去し、次いで固体を真空中50℃で乾燥させた。固体をメタノール(0.5mL)及び水(1.5mL)に溶解し、次いで凍結乾燥して、表題化合物(40.8mg、28.1%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.06 (t, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.56 (d, 2H), 3.71 (t, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.80 (t, 4H). LCMS (方法C): RT = 1.08分, m/z = 515 [M+H]+.
【０４０８】
[実施例74]
7-((4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０４０９】
【化８６】
0006437559.tif 000120
ステップ1:tert-ブチル3-(4-ニトロフェニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート:
無水DMF(5mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(0.266g、1.884mmol)、tert-ブチル3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(0.4g、1.884mmol)及び炭酸カリウム(0.39g、2.83mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)と酢酸エチル(50ml)との間で分配した。酢酸エチルを分離し、水(3×20ml)で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空中で減量した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜100%酢酸エチル)により精製して、表題化合物(0.62g、100%)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.61分, m/z = 334 [M+H]+.
【０４１０】
ステップ2:tert-ブチル3-(4-アミノフェニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート:
メタノール(10ml)中のtert-ブチル2,2-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(250mg、0.75mmol)の溶液を、以下の設定の下で、10% Pd-Cカートリッジを取り付けたH-Cube装置に通過させた[1.0ml/分の流速、40℃、フルH2モード)]。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した(230mg、100%)。LCMS (方法C): RT= 0.84分, m/z = 304 [M+H]+.
【０４１１】
ステップ3:7-((4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(250mg、0.704mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル3-(4-アミノフェニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(203mg、0.67mmol)と反応させて、表題化合物(168mg、41%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.65 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.47 (m, 1H),   6.76 (d, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 1.69 (m, 4H). LCMS (方法C): RT = 0.77分, m/z = 510 [M+H]+.
【０４１２】
[実施例75]
7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メチルフェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０４１３】
【化８７】
0006437559.tif 000121
ステップ1:(1S,4S)-tert-ブチル5-(2-メチル-4-ニトロフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート:
無水DMF(8mL)中の2-フルオロ-5-ニトロトルエン(1.565g、10.09mmol)、(1S,4S)-tert-ブチル2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(2.00g、10.09mmol)及び炭酸カリウム(2.091g、15.13mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に2日間、次いで100℃で3日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シリカ100gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10から0:100の勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色の固体(1.87g、56%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.92-8.02 (m, 2H), 6.60 (dd, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.47 (t, 1H), 3.32 (dd, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.86-2.06 (m, 2H), 1.38-1.49 (m, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.69分, m/z = 334 [M+H]+.
【０４１４】
ステップ2:(1S,4S)-tert-ブチル5-(4-アミノ-2-メチルフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート:
THF(140mL)中の(1S,4S)-tert-ブチル5-(2-メチル-4-ニトロフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(1.87g、5.61mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cスケールアップカートリッジ、フルH2、40℃、1mL/分)により3回の通過で水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、ジエチルエーテル(25mL)中でスラリー化し、濾過し、吸引乾燥して、表題化合物を黄褐色の固体(1.21g、71%)として得た。1H NMR   (400 MHz, CDCl3): δ 6.71 (dd, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.19-3.47 (m, 5H), 2.21 (s, 3H), 1.96 (t, 1H), 1.82 (t, 1H), 1.42-1.52 (m, 9H). LCMS (方法C): RT = 0.81分, m/z = 304 [M+H]+.
【０４１５】
ステップ3:(1S,4S)-tert-ブチル5-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-メチルフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、(1S,4S)-tert-ブチル5-(4-アミノ-2-メチルフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(86mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(109mg、63%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.27 (dd, 1H), 6.79 (dd, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.50 (d, 1H), 4.10 (br s, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.19-3.50 (m, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.75-2.01 (m, 2H), 1.41-1.50 (m, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.65分, m/z = 610 [M+H]+.
【０４１６】
ステップ4:7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メチルフェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
(1S,4S)-tert-ブチル5-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-メチルフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(109mg、0.179mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を黄色の固体(76mg、83%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.63 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.39-7.53 (br m, 3H), 6.75 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.04 (d, 1H), 2.95 (d, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.75 (d, 1H), 1.58 (d, 1H). LCMS (方法C): RT = 0.78分, m/z = 510 [M+H]+.
【０４１７】
[実施例76]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((2'-メチル-2',3'-ジヒドロ-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソキノリン]-7'-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０４１８】
【化８８】
0006437559.tif 000122
ステップ1:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((2'-メチル-2',3'-ジヒドロ-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソキノリン]-7'-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、2'-メチル-2',3'-ジヒドロ-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソキノリン]-7'-アミン二塩酸塩[WO2009/151997](74mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(8mg、6%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.79 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 2.43-7.56 (br m, 3H), 6.65 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.43 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 0.85 (dt, 4H). LCMS (方法C): RT = 0.84分, m/z = 495 [M+H]+.
【０４１９】
[実施例77]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０４２０】
【化８９】
0006437559.tif 000123
7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メチルフェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(41mg、0.080mmol)を、実施例35のための手順に従ってメチル化して、表題化合物を淡黄色の固体(30mg、71%)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.50 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.35-7.48 (m, 3H), 6.86 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.28 (dd, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.01 (d, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.98 (d, 1H), 1.91 (d, 1H). LCMS (方法C): RT = 0.80分, m/z = 524 [M+H]+.
【０４２１】
[実施例78]
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-d3-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０４２２】
【化９０】
0006437559.tif 000124
ステップ1:N-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(d3-メチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド:
4-クロロ-N-(2,6-ジクロロフェニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(3.1g、8.89mmol)を無水メタノール(30mL)中に懸濁させた。メチル-d3-アミン塩酸塩(0.627g、8.89mmol)及びヒューニッヒ塩基(4.66mL、26.7mmol)を添加した。混合物を2つのマイクロ波バイアル間で分け、これらを密封し、それぞれ50℃に1時間加熱した。合わせた混合物を水(25mL)とジクロロメタン(50mL)との間で分配した。水層を分離し、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン画分を乾燥させ(相分離器)、真空中で減量して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した(3.31g、108%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.22 (dd, 1H), 2.56 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.43分, m/z = 346 [M+H]+.
【０４２３】
ステップ2:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-d3-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
N-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(d3-メチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(3.31g、8.89mmol)を、シュレンク管内の無水アセトニトリル(70mL)中に懸濁させた。炭酸セシウム(11.59g、35.6mmol)、続いてジヨードメタン(1.434mL、17.78mmol)を添加した。管を密封し、混合物を撹拌しながら80℃に40時間加熱した。さらなるジヨードメタン(1.434mL、17.78mmol)を添加し、加熱を48時間続けた。溶媒を真空中で除去した。残留物を水(50mL)とジクロロメタン(100mL)との間で分配した。水層を分離し、ジクロロメタン(2×25mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン画分を乾燥させ(相分離器)、真空中で減量した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜50%酢酸エチルの勾配)により精製した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(定組成、シクロヘキサン中25%酢酸エチル)によりさらに精製して、表題化合物(779mg、24.5%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.30 (dd, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.57 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.44分, m/z [M+H]+.
【０４２４】
ステップ3:(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-d3-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.279mmol)を、実施例31のための手順に従って、(R)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(81mg、0.279mmol)と反応させて、表題化合物(84.4mg、96%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.60 (br d, 2H), 7.48 (t, 1H), 6.88 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.44 (t, 2H), 2.93 (d, 1H), 2.71-2.84 (m, 2H), 2.23 (br s, 1H), 2.14 (t, 1H), 1.01 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.78分, m/z = 501 [M+H]+.
【０４２５】
[実施例79]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((2R,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０４２６】
【化９１】
0006437559.tif 000125
ステップ1:(2R,5R)-tert-ブチル2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
無水DMF(2mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(329mg、2.333mmol)、(2R,5R)-tert-ブチル2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(500mg、2.333mmol)及び炭酸カリウム(484mg、3.50mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に7日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(70mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。混合物を酢酸エチル(3×20mL)中に抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を、連続する2回のBiotageクロマトグラフィーカラム(シリカ100gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10から50:50の勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色の固体(200mg、26%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (d, 2H), 6.66 (d, 2H), 3.93-4.21 (m, 3H), 3.79 (dd, 1H), 3.08 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.20 (dd, 6H). LCMS (方法C): RT= 1.74分, m/z = 336 [M+H]+.
【０４２７】
ステップ2:(2R,5R)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート:
メタノール(20mL)中の(2R,5R)-tert-ブチル2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.20g、0.596mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、フルH2、50℃、1mL/分)により水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を灰色の固体(150mg、82%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.79 (d, 2H), 6.54 (d, 2H), 5.49 (br s, 2H), 4.08 (br s, 1H), 3.74 (dd, 1H), 2.92 (dd, 1H), 2.75-2.87 (m, 1H), 2.63-2.75 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.22 (d, 3H), 0.79 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.84分, m/z = 306 [M+H]+.
【０４２８】
ステップ3:(2R,5R)-tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、(2R,5R)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(86mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(105mg、61%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 6.98 (d, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.20 (br s, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.08-3.23 (m, 5H), 2.89 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.30 (d, 3H), 0.97 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.76分, m/z = 612 [M+H]+.
【０４２９】
ステップ4:3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((2R,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
(2R,5R)-tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(105mg、0.171mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を黄色の固体(50mg、57%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.65 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.58 (br s, 2H), 7.47 (dd, 1H), 6.82 (d, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.84-3.94 (m, 1H), 3.14 (dd, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.97 (dd, 1H), 2.79 (d, 1H), 2.67-2.77 (m, 1H), 2.40 (t, 1H), 1.06 (d, 3H), 0.96 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.77分, m/z = 512 [M+H]+.
【０４３０】
[実施例80]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０４３１】
【化９２】
0006437559.tif 000126
ステップ1:(2R,5S)-tert-ブチル2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
無水アセトニトリル(3mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(329mg、2.333mmol)、(2R,5S)-tert-ブチル2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(500mg、2.333mmol)及び炭酸カリウム(484mg、3.50mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で100℃に11日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シリカ50gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、95:5から60:40の勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色の固体(530mg、68%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 4.42 (br d, 1H), 4.00-4.19 (m, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.29-3.50 (m, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.19 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.80分, m/z = 336 [M+H]+.
【０４３２】
ステップ2:(2R,5S)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート:
メタノール(50mL)中の(2R,5S)-tert-ブチル2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.53g、1.580mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、フルH2、50℃、1mL/分)により水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を灰色の固体(480mg、99%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.72 (dt, 2H), 6.65 (dt, 2H), 4.39 (br s, 1H), 3.70-3.82 (m, 2H), 3.42 (dd, 1H), 3.39 (br s, 2H), 3.22 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.26 (d, 3H), 0.93 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.90分, m/z = 306 [M+H]+.
【０４３３】
ステップ3:(2R,5S)-tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、(2R,5S)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(86mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(133mg、77%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.26 (dd, 1H), 6.84 (d, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.41 (br s, 1H), 3.92 (br s, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.42 (dd, 1H), 3.27 (dd, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.05 (d, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.27 (d, 3H), 1.02 (d, 3H). LCMS (方法C): RT= 1.78分, m/z = 612 [M+H]+.
【０４３４】
ステップ4:3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
(2R,5S)-tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(133mg、0.217mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を淡黄色の固体(79mg、71%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.03 (d, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.80-3.00 (m, 4H), 2.45 (dd, 1H), 2.33 (dd, 1H), 0.95 (d, 3H), 0.80 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.80分, m/z = 512 [M+H]+.
【０４３５】
[実施例81]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０４３６】
【化９３】
0006437559.tif 000127
ステップ1:(2S,5R)-tert-ブチル4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート:
無水アセトニトリル(3mL)中の1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(371mg、2.333mmol)、(2S,5R)-tert-ブチル2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(500mg、2.333mmol)及び炭酸カリウム(484mg、3.50mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で100℃に8日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シリカ100gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、95:5から60:40の勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色の油状物(800mg、97%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 6.84 (t, 1H), 4.42 (br s, 1H), 4.00 (br s, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.46 (d, 1H), 3.16 (d, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.28 (d, 3H), 1.15 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.92分, m/z = 376 [M+Na]+.
【０４３７】
ステップ2:(2S,5R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート:
メタノール(80mL)中の(2S,5R)-tert-ブチル4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(800mg、2.264mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、フルH2、50℃、1mL/分)により水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を灰色の固体(623mg、85%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.61-6.71 (m, 1H), 6.34-6.45 (m, 2H), 4.37 (五重線, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.34-3.61 (m, 5H), 2.58 (dd, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.29 (d, 3H), 0.91 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.37分, m/z = 324 [M+H]+.
【０４３８】
ステップ3:(2S,5R)-tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロフェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、(2S,5R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(91mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(86mg、48%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.80 (t, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.40 (br s, 1H), 3.65-3.79 (m, 2H), 3.47 (ddd, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.73 (d, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.30 (d, 3H), 0.98 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.98分, m/z = 630 [M+H]+.
【０４３９】
ステップ4:3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
(2S,5R)-tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロフェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(105mg、0.167mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物をオフホワイト色の固体(31mg、35%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.01 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.43-7.53 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.80-2.99 (m, 4H), 2.46 (dd, 1H), 2.36 (t, 1H), 0.94 (d, 3H), 0.78 (d, 3H). LCMS (方法C): RT= 0.90分, m/z = 530 [M+H]+.
【０４４０】
[実施例82]
7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メトキシフェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０４４１】
【化９４】
0006437559.tif 000128
ステップ1:(1S,4S)-tert-ブチル5-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート:
無水DMF(40mL)中の1-フルオロ-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン(2.59g、15.13mmol)、(1S,4S)-tert-ブチル2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(3.00g、15.13mmol)及び炭酸カリウム(3.14g、22.7mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(120mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色の固体(4.49g、85%)として得た。LCMS (方法C): RT = 1.44分, m/z = 294 [M-tBu+H]+.
【０４４２】
ステップ2:(1S,4S)-tert-ブチル5-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート:
メタノール(38.6mL)及び水(8.12mL)の混合物中のtert-ブチル4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(3.15g、9.34mmol)、鉄粉(3.13g、56.0mmol)及び塩化アンモニウム(4.50g、84mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で1時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、Celite(登録商標)に通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(×3)で洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチルで希釈し、固体を濾過により収集して、表題化合物を桃色の固体(2.78g、68%)として得た。LCMS (方法C): RT = 0.71分, m/z = 320 [M+H]+.
【０４４３】
ステップ3:(1S,4S)-tert-ブチル5-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、(1S,4S)-tert-ブチル5-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(90mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(88mg、50%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.23-7.35 (m, 2H), 7.00 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.48 (d, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.30 (t, 1H), 3.26 (dd, 1H), 3.17 (s, 3H), 1.96 (d, 1H), 1.84 (dd, 1H), 1.43 (d, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.53分, m/z = 626 [M+H]+.
【０４４４】
ステップ4:7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メトキシフェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
(1S,4S)-tert-ブチル5-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(88mg、0.140mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を黄色の固体(36mg、49%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.67 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.57 (br s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (dd, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.99 (d, 1H), 2.88 (d, 1H), 2.81 (dd, 1H), 1.70 (d, 1H), 1.55 (d, 1H). LCMS (方法C): RT = 0.77分, m/z = 526 [M+H]+.
【０４４５】
[実施例83]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０４４６】
【化９５】
0006437559.tif 000129
ステップ1:(3S,5R)-3,5-ジメチル-1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン:
無水DMSO(2mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(562mg、3.98mmol)及び炭酸カリウム(688mg、4.98mmol)の撹拌懸濁液に、(2S,6R)-2,6-ジメチルピペラジン(500mg、4.38mmol)を添加し、混合物を100℃で16時間加熱した。冷却した後、混合物を水(40mL)中に懸濁させ、真空下で濾過して、表題化合物(889mg、95%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.03 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 2.75-2.79 (m, 2H), 2.37-2.42 (m, 2H), 2.28 (br s, 1H), 1.03 (d, 6H). LCMS (方法C): RT= 0.51分, m/z = 236 [M+H]+.
【０４４７】
ステップ2:4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)アニリン:
エタノール(15mL)中の(3S,5R)-3,5-ジメチル-1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(888.8mg、3.78mmol)の撹拌溶液を、50℃に加熱した。Pd/C(201mg、0.189mmol)を添加し、続いてギ酸アンモニウム(1191mg、18.89mmol)を少量ずつ添加し、懸濁液を10分間撹拌した。懸濁液を新しいエタノール(6mL)で洗浄しながら濾過した。エタノールを真空中で除去した。残留物をジクロロメタン(15mL)と水(10mL)との間で分配した。水性物を分離し、ジクロロメタン(2×5mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン画分を乾燥させ(相分離器)、真空中で減量して、表題化合物(111mg、14%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 6.66 (d, 2H), 6.47 (d, 2H), 4.49 (br s, 2H), 3.18 (dd, 2H), 2.81-2.84 (m, 2H), 1.82-2.10 (m, 1H), 1.96 (t, 2H), 0.98 (d, 6H). LCMS (方法C): RT = 0.12分, m/z = 206 [M+H]+.
【０４４８】
ステップ3:3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、4-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)アニリン(58mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を白色の固体(44mg、30%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.60 (br d, 2H), 7.47 (dd, 1H), 6.88 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.45 (dd, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.77-2.90 (m, 2H), 2.00-2.13 (m, 3H), 1.01 (d, 6H). LCMS (方法C): RT= 0.76分, m/z = 512 [M+H]+.
【０４４９】
[実施例84]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-メトキシ-4-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０４５０】
【化９６】
0006437559.tif 000130
7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メトキシフェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(21mg、0.040mmol)を、実施例35のための手順に従ってメチル化して、表題化合物を黄色の固体(9mg、42%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.58 (br s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.41 (dd, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.05-3.17 (m, 4H), 2.71 (dd, 1H), 2.63 (d, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.76 (d, 1H), 1.66 (d, 1H). LCMS (方法C): RT= 0.78分, m/z = 540 [M+H]+.
【０４５１】
[実施例85]
(R)-1-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０４５２】
【化９７】
0006437559.tif 000131
ステップ1:4-(シクロプロピルアミノ)-N-(2,6-ジクロロフェニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド:
0℃のテトラヒドロフラン(20mL)中の4-クロロ-N-(2,6-ジクロロフェニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(2g、5.74mmol)の懸濁液に、ヒューニッヒ塩基(2.004mL、11.47mmol)、続いてシクロプロパンアミン(0.437mL、6.31mmol)を入れた。反応物をこの温度で15分間、室温で30分間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、層を分離し、次いで水性物を酢酸エチルでさらに2回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(無水硫酸マグネシウム)、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(2.2g)を白色の固体として得た。LCMS (方法C) RT = 1.65分, m/z = 369 [M+H]+.
【０４５３】
ステップ2:1-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
4-(シクロプロピルアミノ)-N-(2,6-ジクロロフェニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(2.2g、5.96mmol)を、シュレンク管内の無水アセトニトリル(25mL)中に懸濁させた。炭酸セシウム(11.65g、35.7mmol)、続いてジブロモメタン(1.254mL、17.87mmol)を添加した。管を密封し、混合物を撹拌しながら80℃に40時間加熱した。溶媒を真空中で除去した。残留物を水(50mL)とジクロロメタン(100mL)との間で分配した。水性物を分離し、ジクロロメタン(2×25mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン画分を乾燥させ(相分離器)、真空中で減量した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜40%酢酸エチルの勾配)により精製して、表題化合物(1.22g、53.7%)を得た。LCMS (方法C): RT = 1.63分, m/z = 381 [M+H]+.
【０４５４】
ステップ3:(R)-1-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
1-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.262mmol)を、実施例31のための手順に従って、(R)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(76mg、0.262mmol)と反応させて、表題化合物(47.2mg、47.5%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.56 (s, 1H), 7.64-7.90 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.00 (d, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.09 (dt, 1H), 2.91-.3.04 (m, 2H), 2.63-2.77 (m, 2H), 2.34 (t, 1H), 1.17 (d, 3H), 1.02 (q, 2H), 0.83-0.89 (m, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.88分, m/z = 524 [M+H]+.
【０４５５】
[実施例86]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０４５６】
【化９８】
0006437559.tif 000132
ステップ1:tert-ブチル3-(2-ホルミル-4-ニトロフェニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート:
無水DMF(2mL)中の2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(0.358g、2.120mmol)、tert-ブチル3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(0.45g、2.120mmol)及び炭酸カリウム(0.439g、3.18mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)と酢酸エチル(50mL)との間で分配した。酢酸エチルを分離し、水(3×20mL)で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空中で減量した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜100%酢酸エチル)により精製して、表題化合物(360mg、0.996mmol)を得た。LCMS (方法C): RT = 1.69分, m/z = 384 [M+Na]+.
【０４５７】
ステップ2:tert-ブチル3-(2-(ヒドロキシメチル)-4-ニトロフェニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート:
0℃の無水テトラヒドロフラン(4mL)中のtert-ブチル3-(2-ホルミル-4-ニトロフェニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(360mg、0.996mmol)の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(41.5mg、1.096mmol)を添加した。撹拌を3時間続けた。混合物を真空中で減量した。残留物を水(20mL)とジクロロメタン(10mL)との間で分配した。水性物を分離し、ジクロロメタン(3×5mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン画分を乾燥させ(相分離器)、濾過し、真空中で減量した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜50%酢酸エチルの勾配)により精製して、表題化合物(343mg、95%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.82 (d, 2H), 4.20-4.47 (m, 2H), 2.90-3.22 (m, 4H), 2.60 (t, 1H), 1.98-2.04 (m, 4H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.56分, m/z = 364 [M+H]+.
【０４５８】
ステップ3:tert-ブチル3-(4-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート:
メタノール(10mL)及びテトラヒドロフラン(2.000mL)中のtert-ブチル3-(2-(ヒドロキシメチル)-4-ニトロフェニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(335mg、0.922mmol)の溶液を、以下の設定の下で、10% Pd-Cカートリッジを取り付けたH-Cube装置に通過させた[1.0ml/分の流速、40℃、フルH2モード)]。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した(295.6mg、96%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.79 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.81 (br s, 2H), 4.04-4.13 (m, 2H), 4.53 (d, 2H), 2.75 (d, 2H), 2.59 (d, 2H), 1.93 (d, 2H), 1.72-1.84 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 0.84分, m/z = 334 [M+H]+.
【０４５９】
ステップ4:7-((4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.281mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル3-(4-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(94mg、0.281mmol)と反応させて、表題化合物(81.3mg、88%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.55-3.60 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.02 (d, 2H), 2.86 (dd, 2H), 1.99-2.08 (m, 2H), 1.83-1.89 (m, 2H). LCMS (方法C) RT = 0.73分, m/z = 540 [M+H]+.
【０４６０】
ステップ5:3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
7-((4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(77mg、0.142mmol)を、実施例35における手順に従ってメチル化して、表題化合物(47.1mg、59.6%)を得た。1H NMR  (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 5.05 (br s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.04-3.10 (m, 2H), 2.88 (d, 2H), 2.62 (d, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.88-1.98 (m, 2H), 1.80-1.98 (m, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.72分, m/z = 554 [M+H]+.
【０４６１】
[実施例87]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０４６２】
【化９９】
0006437559.tif 000133
ステップ1:tert-ブチル4-(4-ニトロフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
水酸化カリウム水溶液(25重量%溶液)(21.84mL、97mmol)中のtert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(3.00g、14.91mmol)及び1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(3.89g、27.6mmol)の懸濁液に、テトラブチルアンモニウムブロミド(0.625g、1.938mmol)を添加し、得られた混合物を35℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿した固体を濾過により単離し、水(2×20mL)で洗浄し、吸引乾燥した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シリカ50gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、100:0から80:20の勾配溶出)により精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体(611mg、13%)として得た。1H NMR   (300 MHz, CDCl3): δ 8.20 (dt, 2H), 6.95 (dt, 2H), (七重線, 1H), 3.70 (ddd, 2H), 3.38 (ddd, 2H), 1.90-2.04 (m, 2H), 1.72-1.86 (m, 2H), 1.47 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.78分, m/z = 345 [M+Na]+.
【０４６３】
ステップ2:tert-ブチル4-(4-アミノフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
メタノール(60mL)中のtert-ブチル4-(4-ニトロフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(611mg、1.895mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、フルH2、50℃、1mL/分)により水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を淡桃色の固体(517mg、93%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.76 (dt, 2H), 6.63 (dt, 2H), 4.26 (七重線, 1H), 3.71 (ddd, 2H), 3.45 (br s, 2H), 3.26 (ddd, 2H), 1.80-1.95 (m, 2H), 1.61-1.78 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). LCMS (方法C): RT= 0.85分, m/z = 237 [M-tBu+H]+.
【０４６４】
ステップ3:tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(200mg、0.563mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル4-(4-アミノフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(165mg、0.563mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(190mg、56%)として得た。1H NMR   (300 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.38 (br s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.91 (d, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.43 (七重線, 1H), 3.71 (ddd, 2H), 3.32 (ddd, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.83-1.99 (m, 2H), 1.65-1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.75分, m/z = 599 [M+H]+.
【０４６５】
ステップ4:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(150mg、0.250mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物をオフホワイト色の固体(123mg、98%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.74 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.64 (d, 4H), 7.48 (dd, 1H), 6.90 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.31 (tt, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.94 (dt, 2H), 2.55 (ddd, 2H), 1.84-1.95 (m, 2H), 1.36-1.49 (m, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.76分, m/z = 499 [M+H]+.
【０４６６】
[実施例88]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０４６７】
【化１００】
0006437559.tif 000134
7-((4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(67mg、0.131mmol)を、実施例35のための手順に従って、ホルムアルデヒド(0.018mL)と反応させて、表題化合物(65mg、94%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 3H), 7.30 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.78 (m, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.72分, m/z = 524 [M+H]+.
【０４６８】
[実施例89]
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０４６９】
【化１０１】
0006437559.tif 000135
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(150mg、0.443mmol)を、実施例31のための手順に従って、(5-アミノ-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)メタノール(105mg、0.422mmol)と反応させて、表題化合物(109mg、48%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.40-7.3 (m, 3H), 7.23 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.03 (m, 4H), 2.73 (m, 4H), 2.78 (m, 1H), 1.11 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.709分, m/z = 540 [M+H]+.
【０４７０】
[実施例90]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０４７１】
【化１０２】
0006437559.tif 000136
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(58mg、0.116mmol)を、実施例35のための手順に従ってメチル化して、表題化合物を白色の固体(54mg、91%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.64 (d, 4H), 7.48 (dd, 1H), 6.91 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.28 (七重線, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.09-2.20 (m, 5H), 1.85-1.96 (m, 2H), 1.54-1.68 (m, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.78分, m/z = 513 [M+H]+.
【０４７２】
[実施例91]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０４７３】
【化１０３】
0006437559.tif 000137
ステップ1:tert-ブチル4-((3-ニトロフェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート:
無水ジクロロメタン(40mL)中の3-ニトロアニリン(2g、14.48mmol)の撹拌溶液に、tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(5.77g、29.0mmol)、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(9.21g、43.4mmol)を添加した。混合物を室温で40時間撹拌した。混合物を水(40mL)と激しく混合し、次いで分離し、乾燥させた(相分離器)。水性物をさらなるジクロロメタン(2×15mL)で洗浄し、これを分離し、乾燥させた(相分離器)。合わせたジクロロメタン画分を真空中で減量した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン中10〜15%酢酸エチルの勾配)により精製して、表題化合物(3.64g、78%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.51 (dd, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.84 (dd, 1H), 3.97-4.17 (m, 2H), 3.90 (d, 1H), 3.44-3.53 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 2.05(d, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.31-1.41 (m, 2H). LCMS (方法C): RT = 1.74分, m/z = 266 [M-ブテン]+.
【０４７４】
ステップ2:tert-ブチル4-((3-アミノフェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート:
メタノール(50mL)中のtert-ブチル4-((3-ニトロフェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(810mg、2.52mmol)の溶液を、以下の設定の下で、10% Pd-Cカートリッジを取り付けたH-Cube装置に通過させた[1.0ml/分の流速、40℃、フルH2モード)]。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した(735mg、100%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.70 (t, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.81 (t, 2H), 5.05 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.86 (d, 2H), 3.54-3.60 (m, 1H), 3.37-3.47 (m, 1H), 3.22-3.31 (m, 1H), 1.85 (d, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.21 (d, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.82分, m/z = 292 [M+H]+.
【０４７５】
ステップ3:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-(ピペリジン-4-イルアミノ)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.281mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル4-((3-アミノフェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(82mg、0.281mmol)と反応させ、続いて分取HPLCにより精製して、表題化合物(41.9mg、54.4%)を得た。LCMS (方法C): RT = 0.79分, m/z = 498 [M+H]+.
【０４７６】
ステップ4:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-(ピペリジン-4-イルアミノ)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(41.9mg、0.084mmol)を、実施例35における手順に従ってメチル化して、表題化合物(33.2mg、77%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.55 (s, 1H) 7.58 (d, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.05-7.13 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.43 (dd, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.92 (d, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (t, 2H), 2.07 (d, 2H), 1.54 (q, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.80分, m/z = 512 [M+H]+.
【０４７７】
[実施例92]
3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０４７８】
【化１０４】
0006437559.tif 000138
ステップ1:N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-4-(メチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド:
酢酸エチル(250mL)中の4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボニルクロリド(24.81g、111mmol)の溶液に、Amberlyst A21(7g、106mmol)を添加し、反応混合物を40℃に加熱した。次いで、酢酸エチル(250mL)中の2-クロロ-6-メチルアニリン(15g、106mmol)の溶液を添加し、反応物を40℃で終夜撹拌した。白色沈殿物が形成された。これを濾過し、次いで乾燥THF(1L)に溶かし、60℃で15分間加熱し、次いで再度濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をDCM(200mL)中でスラリー化し、次いで濾過し、乾燥させた。これをTHF(1L)中に懸濁させ、メチルアミン(THF中2M、50mL)を0℃で添加した。室温で1時間撹拌した後、溶液を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。得られた油状物を、白色沈殿物が形成されるまでアセトニトリル中ですり混ぜ、この白色沈殿物を収集し、周囲温度で乾燥させて、表題化合物(3.5g、11%)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.43分, m/z = 323 [M+H]+
【０４７９】
ステップ2:3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
アセトニトリル(120mL)中のN-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-4-(メチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(3.5g、10.8mmol)、ジブロモメタン(2.3mL、32.5mmol)及び炭酸セシウム(21g、65.1mmol)の懸濁液を、密封管内80℃で72時間加熱した。冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をBiotageクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.87g、24%)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.48分, m/z = 335 [M+H]+
【０４８０】
ステップ3:3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(120mg、0.358mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-5ブチル4-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(95mg、0.341mmol)と反応させて、表題化合物(57mg、36%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.65 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.90 (d, 2H), 4.92 (d, 1H), 4.87 (d, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.03 (m, 4H), 2.90 (m, 4H), 2.25 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.65分, m/z = 464 [M+H]+.
【０４８１】
[実施例93]
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０４８２】
【化１０５】
0006437559.tif 000139
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.295mmol)を、実施例31のための手順に従って、(2S,5R)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(86mg、0.281mmol)と反応させて、表題化合物(42mg、36%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.13 (m, 3H), 4.93 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.09 (m, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.71 (m,1H), 2.47 (m, 1H), 1.07 (d, 3H), 0.91 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.74分, m/z = 496 [M+H]+.
【０４８３】
[実施例94]
(R)-3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０４８４】
【化１０６】
0006437559.tif 000140
ステップ1:(R)-3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(200mg、0.623mmol)を、実施例31のための手順に従って、(R)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(154mg、0.530mmol)と反応させて、表題化合物(160mg、93%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.52 (s, 1H), 7.54-7.66 (m, 3H), 7.39-7.53 (m, 3H), 7.00 (d, 2H), 4.95-5.06 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.06-3.14 (m, 1H), 2.93-3.05 (m, 2H), 2.69 (td, 1H), 2.36 (dd, 1H), 1.17 (d, 3H). LCMS (方法C): RT= 0.63分, m/z = 464 [M+H]+.
【０４８５】
[実施例95]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０４８６】
【化１０７】
0006437559.tif 000141
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(54mg、0.112mmol)を、実施例35のための手順に従ってメチル化して、表題化合物をオフホワイト色の固体(10mg、18%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.18 (d, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.02 (d, 2H), 2.43-2.54 (m, 1H), 2.11-2.41 (m, 5H), 1.63-1.83 (m, 4H). LCMS (方法C): RT = 0.80分, m/z = 497 [M+H]+.
【０４８７】
[実施例96]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０４８８】
【化１０８】
0006437559.tif 000142
ステップ1:tert-ブチル2,2-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
無水DMF(5mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(0.468g、3.32mmol)、tert-ブチル2,2-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート塩酸塩(1.0g、3.48mmol)及び炭酸カリウム(1.83g、13.26mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)と酢酸エチル(50ml)との間で分配した。酢酸エチルを分離し、水(3×20ml)で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空中で減量した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜100%酢酸エチル)により精製して、表題化合物(1.15g、100%)を得た。LCMS (方法C): RT = 1.80分, m/z = 336 [M+H]+.
【０４８９】
ステップ2:tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート:
メタノール(10ml)中のtert-ブチル2,2-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(150mg、0.447mmol)の溶液を、以下の設定の下で、10% Pd-Cカートリッジを取り付けたH-Cube装置に通過させた[1.0ml/分の流速、40℃、フルH2モード]。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した(137mg、100%)。LCMS (方法C): RT= 0.94分, m/z = 306 [M+H]+.
【０４９０】
ステップ3:3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(180mg、0.507mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(147mg、0.483mmol)と反応させて、表題化合物(87mg、34%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.71 (brs, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.44 (d,2H), 7.29 (m, 1H), 6.90 (d,2H), 4.87 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 1.27 (s, 6H). LCMS (方法C): RT = 0.759分, m/z = 510 [M+H]+.
【０４９１】
[実施例97]
3-(2-クロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０４９２】
【化１０９】
0006437559.tif 000143
ステップ1:7-((4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.312mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル3-(4-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(88mg、0.265mmol)と反応させて、表題化合物(76.4mg、83%)を得た。LCMS (方法C): RT = 0.63分, m/z = 506 [M+H]+.
【０４９３】
ステップ2:3-(2-クロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
7-((4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(76.4mg、0.151mmol)を、実施例35における手順に従ってメチル化して、表題化合物(71.1mg、91%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.76 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.89-8.09 (m, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.38-7.48 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 5.04 (t, 1H), 4.83-5.13 (m, 2H), 4.60 (d, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.04-3.10 (m, 2H), 2.89 (d, 2H), 2.62 (dd, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.88-2.00 (m, 2H), 1.77-1.88 (m, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.66分, m/z = 520 [M+H]+.
【０４９４】
[実施例98]
3-(2-クロロフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０４９５】
【化１１０】
0006437559.tif 000144
ステップ1:(2S,5R)-tert-ブチル4-(4-((6-(2-クロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート:
3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.249mmol)を、実施例31のための手順に従って、(2S,5R)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(76mg、0.249mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(74mg、51%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.29-7.54 (m, 7H), 6.84 (d, 2H), 4.88 (br d, 2H), 4.42 (br s, 1H), 3.93 (br s, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.43 (dd, 1H), 3.28 (dd, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.05 (dd, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.27 (d, 3H), 1.02 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.63分, m/z = 578 [M+H]+.
【０４９６】
ステップ2:3-(2-クロロフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
(2S,5R)-tert-ブチル4-(4-((6-(2-クロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(74mg、0.128mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を淡黄色の固体(61mg、100%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.77 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.39-7.48 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 5.07 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.79-2.98 (m, 4H), 2.45 (dd, 1H), 2.32 (dd, 1H), 2.19 (br s, 1H), 0.94 (d, 3H), 0.80 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.72分, m/z = 478 [M+H]+.
【０４９７】
[実施例99]
(R)-3-(2-クロロフェニル)-7-((3-フルオロ-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０４９８】
【化１１１】
0006437559.tif 000145
ステップ1:(R)-tert-ブチル4-(4-((6-(2-クロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート:
3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.249mmol)を、実施例31のための手順に従って、(R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(77mg、0.249mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(64mg、44%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.30-7.43 (m, 3H), 7.10 (dd, 1H), 6.88 (t, 1H), 4.91 (br d, 2H), 4.31 (br s, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.15-3.33 (m, 6H), 2.83 (dd, 1H), 2.73 (td, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.36 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.83分, m/z = 582 [M+H]+.
【０４９９】
ステップ2:(R)-3-(2-クロロフェニル)-7-((3-フルオロ-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
(R)-tert-ブチル4-(4-((6-(2-クロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(64mg、0.110mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物をオフホワイト色の固体(41mg、77%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.39-7.49 (m, 3H), 6.97 (t, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 3.06-3.16 (m, 5H), 2.78-2.95 (m, 3H), 2.57 (td, 1H), 2.24 (t, 1H), 0.99 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.77分, m/z = 482 [M+H]+.
【０５００】
[実施例100]
(R)-3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０５０１】
【化１１２】
0006437559.tif 000146
3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(120mg、0.358mmol)を、実施例31のための手順に従って、(R)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)アニリン(99mg、0.341mmol)と反応させて、表題化合物(39mg、24%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.94 (d, 2H), 5.01 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.12-2.95 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.13 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.67分, m/z = 478 [M+H]+.
【０５０２】
[実施例101]
(R)-3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-7-((3-(メトキシメチル)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０５０３】
【化１１３】
0006437559.tif 000147
3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(120mg、0.358mmol)を、実施例31のための手順に従って、(R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(メトキシメチル)フェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(114mg、0.341mmol)と反応させて、表題化合物(30mg、17%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.08 (d, 1H),  5.03 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.56 (s, 2H),  3.44 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.02 (m, 3H), 2.92 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.23 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.77分, m/z = 522 [M+H]+.
【０５０４】
[実施例102]
3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０５０５】
【化１１４】
0006437559.tif 000148
ステップ1:(2S,5R)-tert-ブチル4-(4-((6-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート:
3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(60mg、0.180mmol)を、実施例31のための手順に従って、(2S,5R)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(55mg、0.180mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(85mg、80%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H), 6.84 (d, 2H), 5.01 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.42 (br s, 1H), 3.93 (br s, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.43 (dd, 1H), 3.27 (dd, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.05 (dd, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.27 (d, 3H), 1.02 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.73分, m/z = 592 [M+H]+.
【０５０６】
ステップ2:3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
(2S,5R)-tert-ブチル4-(4-((6-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(85mg、0.144mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を淡黄色の固体(60mg、85%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.76 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 4.92 (dd, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.80-2.98 (m, 4H), 2.45 (dd, 1H), 2.33 (dd, 1H), 2.26 (s, 3H), 0.95 (d, 3H), 0.80 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.78分, m/z = 492 [M+H]+.
【０５０７】
[実施例103]
3-(2-クロロフェニル)-7-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０５０８】
【化１１５】
0006437559.tif 000149
ステップ1:3-(2-クロロフェニル)-7-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
ジクロロメタン(0.400mL)中のmCPBA、純度50%(103mg、0.299mmol)の溶液を相分離器に通過させ、さらなるジクロロメタン(0.200mL)でよく洗浄した。この溶液を、無水トルエン(2mL)中の3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.249mmol)の撹拌懸濁液に添加し、混合物を30分間撹拌した。ヒューニッヒ塩基(0.131mL、0.748mmol)、続いて4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)アニリン(43.5mg、0.212mmol)を添加し、混合物を80℃に16時間加熱した。冷却した後、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%、シクロヘキサン中酢酸エチル、KP-NH)により直接精製した。残留物をメタノール(1mL)及び水(10mL)に溶解し、凍結乾燥して、表題化合物(29.6mg、24.83%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.64 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.55-7.67 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.44 (dtd, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.80-5.15 (m, 2H), 3.45 (d, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.78-2.90 (m, 2H), 2.12 (br s, 1H), 2.06 (t, 2H), 1.01 (d, 6H). LCMS (方法C): RT = 0.67分, m/z = 478 [M+H]+.
【０５０９】
[実施例104]
7-((4-((1S,4R)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０５１０】
【化１１６】
0006437559.tif 000150
3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(60mg、0.187mmol)を、実施例31のための手順に従って、(1R,4S)-tert-ブチル5-(4-アミノフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(46.0mg、0.159mmol)と反応させて、表題化合物(42.0mg、88%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.49 (s, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.46-7.57 (m, 3H), 7.40-7.46 (m, 2H), 6.63 (d, 2H), 4.92-5.03 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.63 (dd, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 2.98 (dd, 1H), 1.99 (d, 1H), 1.81 (d, 1H). LCMS (方法C): RT = 0.60分, m/z = 462 [M+H]+.
【０５１１】
[実施例105]
7-((4-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)フェニル)アミノ)-3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０５１２】
【化１１７】
0006437559.tif 000151
ステップ1:tert-ブチル7-(4-ニトロフェニル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート:
無水DMF(5mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(0.166g、1.177mmol)、tert-ブチル4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-カルボキシレート(0.25g、1.178mmol)及び炭酸カリウム(0.642g、4.64mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水(50mL)と酢酸エチル(50mL)との間で分配した。酢酸エチルを分離し、水(3×20mL)で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空中で減量した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜100%酢酸エチル)により精製して、表題化合物(0.334g、85%)を得た。LCMS (方法C): RT = 1.78分, m/z = 334 [M+H]+.
【０５１３】
ステップ2:tert-ブチル7-(4-アミノフェニル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート:
メタノール(10mL)中のtert-ブチル7-(4-ニトロフェニル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート(149mg、0.447mmol)の溶液を、以下の設定の下で、10% Pd-Cカートリッジを取り付けたH-Cube装置に通過させた[1.0ml/分の流速、40℃、フルH2モード]。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した(136mg、100%)。LCMS (方法C): RT= 0.82分, m/z = 304 [M+H]+.
【０５１４】
ステップ3:7-((4-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)フェニル)アミノ)-3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.249mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル7-(4-アミノフェニル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート(64.3mg、0.212mmol)と反応させて、表題化合物(25.7mg、93%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.52 (s, 1H), 7.53-7.66 (m, 3H), 7.38-7.52 (m, 3H), 6.98 (d, 2H), 4.93-5.06 (m, 2H), 3.11-3.21 (m, 5H), 3.05-3.11 (m, 2H), 2.97-3.02 (m, 2H), 0.63-0.75 (m, 4H). LCMS (方法C): RT = 0.67分, m/z = 476 [M+H]+.
【０５１５】
[実施例106]
3-(2-クロロフェニル)-7-((4-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０５１６】
【化１１８】
0006437559.tif 000152
ステップ1:3-(2-クロロフェニル)-7-((4-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.249mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2,2-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(64.7mg、0.212mmol)と反応させて、表題化合物(71.2mg、90%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.52 (s, 1H), 7.52-7.65 (m, 3H), 7.39-7.52 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 4.93-5.04 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.00-3.09 (m, 4H), 2.89 (s, 2H), 1.26 (s, 6H). LCMS (方法C): RT = 0.70分, m/z = 478 [M+H]+.
【０５１７】
[実施例107]
7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メトキシフェニル)アミノ)-3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０５１８】
【化１１９】
0006437559.tif 000153
ステップ1:7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メトキシフェニル)アミノ)-3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.249mmol)を、実施例31のための手順に従って、(1S,4S)-tert-ブチル5-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(67.7mg、0.212mmol)と反応させて、表題化合物(68.5mg、86%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.49 (s, 1H), 7.54-7.61 (m, 1H), 7.35-7.50 (m, 4H), 7.11 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.90-5.03 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.63-3.70 (m, 2H), 3.12-3.22 (m, 4H), 3.05 (s, 1H), 2.91 (dd, 1H), 1.91 (d, 1H), 1.71 (d, 1H). LCMS (方法C): RT = 0.69分, m/z = 492 [M+H]+.
【０５１９】
[実施例108]
3-(2-クロロフェニル)-7-((3-(メトキシメチル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０５２０】
【化１２０】
0006437559.tif 000154
ステップ1:3-(2-クロロフェニル)-7-((3-(メトキシメチル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.249mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(メトキシメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(68.1mg、0.212mmol)と反応させて、表題化合物(46.6mg、96%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.54 (s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.40-7.52 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 4.93-5.07 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.97-3.03 (m, 4H), 2.87-2.93 (m, 4H). LCMS (方法C): RT = 0.70分, m/z = 494 [M+H]+.
【０５２１】
[実施例109]
7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メチルフェニル)アミノ)-3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０５２２】
【化１２１】
0006437559.tif 000155
ステップ1:7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メチルフェニル)アミノ)-3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.249mmol)を、実施例31のための手順に従って、(1S,4S)-tert-ブチル5-(4-アミノ-2-メチルフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(64.3mg、0.212mmol)と反応させて、表題化合物(58.8mg、83%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.51 (s, 1H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.36-7.54 (m, 5H), 6.90 (d, 1H), 4.92-5.05 (m, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.23 (d, 1H), 3.13-3.20 (m, 4H), 2.98 (dd, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.98 (d, 1H), 1.76 (d, 1H). LCMS (方法C): RT = 0.68分, m/z = 476 [M+H]+.
【０５２３】
[実施例110]
3-(2-クロロフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０５２４】
【化１２２】
0006437559.tif 000156
ステップ1:3-(2-クロロフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.249mmol)を、実施例31のための手順に従って、(2S,5R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(68.6mg、0.212mmol)と反応させて、表題化合物(49.7mg、92%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.57 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.57-7.64 (m, 1H), 7.41-7.53 (m, 3H), 7.38 (dd, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.95-5.10 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.06-3.14 (m, 1H), 2.96-3.06 (m, 3H), 2.63 (dd, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.08 (d, 3H), 0.89 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.81分, m/z = 496 [M+H]+.
【０５２５】
[実施例111]
3-(2-クロロフェニル)-7-((4-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０５２６】
【化１２３】
0006437559.tif 000157
ステップ1:3-(2-クロロフェニル)-7-((4-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.249mmol)を、実施例31のための手順に従って、(2R,5S)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(64.7mg、0.212mmol)と反応させて、表題化合物(66.1mg、100%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.55 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.57-7.64 (m, 1H), 7.40-7.53 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 4.95-5.07 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.93-3.09 (m, 4H), 2.64 (dd, 1H), 2.51 (dd, 1H), 1.10 (d, 3H), 0.90 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.71分, m/z = 478 [M+H]+.
【０５２７】
[実施例112]
7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メチルフェニル)アミノ)-3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０５２８】
【化１２４】
0006437559.tif 000158
ステップ1:(1S,4S)-tert-ブチル5-(4-((6-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-メチルフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート:
3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(60mg、0.180mmol)を、実施例31のための手順に従って、(1S,4S)-tert-ブチル5-(4-アミノ-2-メチルフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(55mg、0.180mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(65mg、61%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.30-7.55 (m, 4H), 7.18-7.24 (m, 2H), 6.80 (t, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.11 (br s, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.45 (t, 1H), 3.20-3.40 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.98 (d, 1H), 1.86 (t, 1H), 1.42-1.50 (m, 9H). LCMS (方法C): RT= 1.62分, m/z = 590 [M+H]+.
【０５２９】
ステップ2:7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メチルフェニル)アミノ)-3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
(1S,4S)-tert-ブチル5-(4-((6-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-メチルフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(65mg、0.110mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を黄色の固体(36mg、67%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.57 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.39-7.58 (m, 3H), 7.29-7.37 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 4.90 (dd, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.05 (d, 1H), 2.96 (d, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.25 (d, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.75 (d, 1H), 1.59 (d, 1H). LCMS (方法C): RT = 0.75分, m/z = 490 [M+H]+.
【０５３０】
[実施例113]
3-(2-クロロフェニル)-7-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０５３１】
【化１２５】
0006437559.tif 000159
ステップ1:3-(2-クロロフェニル)-7-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
ジクロロメタン(0.400mL)中のmCPBA、純度50%(103mg、0.299mmol)の溶液を相分離器に通過させ、さらなるジクロロメタン(0.200mL)でよく洗浄した。この溶液を、無水トルエン(2mL)中の3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.249mmol)の撹拌懸濁液に添加し、混合物を30分間撹拌した。ヒューニッヒ塩基(0.131mL、0.748mmol)、続いて(5-アミノ-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)メタノール(49.9mg、0.212mmol)を添加し、混合物を80℃に16時間加熱した。冷却した後、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%、シクロヘキサン中酢酸エチル、KP-NH)により直接精製した。残留物をジクロロメタン(4mL)中に懸濁させた。固体を濾過により収集し、新しいジクロロメタン(3mL)で洗浄した。残留物をメタノール(1mL)及び水(10mL)中に懸濁させ、凍結乾燥して、表題化合物(58.3mg、46.0%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.77 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.38-7.48 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 4.85-5.12 (m, 3H), 4.54 (d, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.76-2.88 (m, 4H), 2.40 (q, 2H), 1.03 (t, 3H). 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ 8.54 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.54-7.68 (m, 2H), 7.39-7.53 (m, 3H), 7.18 (d, 1H), 4.97-5.07 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.95-3.06 (m, 4H), 4.64-2.82 (m, 4H), 2.59 (q, 2H), 1.19 (t, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.61分, m/z = 508 [M+H]+.
【０５３２】
[実施例114]
3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０５３３】
【化１２６】
0006437559.tif 000160
ステップ1:tert-ブチル3-(4-((6-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート:
3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(60mg、0.180mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル3-(4-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(60mg、0.180mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(42mg、38%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.16-7.24 (m, 3H), 5.03 (d, 1H), 4.81 (d, 2H), 4.67 (d, 1H), 4.19-4.42 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.94-3.14 (m, 2H), 2.82 (d, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.00 (br s, 4H), 1.50 (s, 9H). LCMS (方法C): RT= 1.54分, m/z = 620 [M+H]+.
【０５３４】
ステップ2:7-((4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
tert-ブチル3-(4-((6-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(42mg、0.068mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物をオフホワイト色の固体(32mg、91%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.76 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 5.05 (t, 1H), 4.91 (dd, 2H), 4.61 (d, 2H), 3.41 (br s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.82 (d, 2H), 2.67 (dd, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.91 (dd, 2H), 1.67 (dd, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.71分, m/z = 520 [M+H]+.
【０５３５】
ステップ3:3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
7-((4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(32mg、0.062mmol)を、実施例35のための手順に従ってメチル化して、表題化合物を白色の固体(15mg、46%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.69 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 4.98 (t, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.01 (br s, 2H), 2.82 (d, 2H), 2.55 (dd, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.71-1.92 (m, 4H). LCMS (方法C): RT= 0.71分, m/z = 534 [M+H]+.
【０５３６】
[実施例115]
7-((4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０５３７】
【化１２７】
0006437559.tif 000161
ステップ1:1-シクロプロピル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン:
無水DMF(10mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(1.096g、7.77mmol)、1-シクロプロピルピペラジン(1.00g、7.92mmol)及び炭酸カリウム(1.61g、11.65mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水(50mL)に注ぎ入れた。沈殿した固体を濾過により単離し、水で洗浄し、吸引乾燥して、表題化合物を黄色の固体(1.11g、58%)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 3.47 (t, 4H), 2.80 (t, 4H), 1.70-1.80 (m, 1H), 0.45-0.60 (m, 4H). LCMS (方法C): RT = 0.51分, m/z = 248 [M+H]+.
【０５３８】
ステップ2:4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)アニリン:
メタノール(18.54mL)及び水(3.90mL)の混合物中の1-シクロプロピル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(1.11g、4.49mmol)、鉄粉(1.504g、26.9mmol)及び塩化アンモニウム(2.161g、40.4mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で1時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、Celite(登録商標)に通して濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(100mL)に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液(3×70mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を褐色の油状物として得、これは静置すると固化した(910mg、93%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.81 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 3.41 (br s, 2H), 3.02 (t, 4H), 2.77 (t, 4H), 1.64-1.69 (m, 1H), 0.40-0.51 (m, 4H). LCMS (方法C): RT = 0.13分, m/z = 218 [M+H]+.
【０５３９】
ステップ3:7-((4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)アニリン(62mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を淡黄色の固体(60mg、41%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.60 (br d, 2H), 7.48 (t, 1H), 6.89 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.04 (t, 4H), 2.67 (t, 4H), 1.65 (七重線, 1H), 0.39-0.48 (m, 2H), 0.29-0.39 (m, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.79分, m/z = 524 [M+H]+.
【０５４０】
[実施例116]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０５４１】
【化１２８】
0006437559.tif 000162
ステップ1:2-(4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル)エタノール:
無水ジメチルスルホキシド(10mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(2g、14.17mmol)及び炭酸カリウム(3.92g、28.3mmol)の撹拌懸濁液に、2-(ピペラジン-1-イル)エタノール(2.089mL、17.01mmol)を添加し、混合物を80℃で16時間加熱した。冷却した後、混合物を水(100mL)と酢酸エチル(30mL)との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機画分を真空中で減量した。残留物を水(100mL)中ですり混ぜた。固体を真空下で濾過により収集し、真空及び窒素流下で16時間乾燥させて、表題化合物(3.45g、97%)を得た。1H NMR  (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.44 (t, 4H), 2.67 (t, 4H), 2.62 (t, 2H), 2.55 (br s, 1H). LCMS (方法C): RT= 0.45分, m/z = 252 [M+H]+.
【０５４２】
ステップ2:2-(4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-イル)エタノール:
エタノール(20mL)中の2-(4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル)エタノール(1.2g、4.78mmol)の撹拌溶液を、50℃に加熱した。炭素上10%パラジウム(0.254g、0.239mmol)を添加し、続いてギ酸アンモニウム(1.506g、23.88mmol)を少量ずつ添加し、懸濁液を1時間撹拌した。懸濁液を、新しいエタノール(20mL)で洗浄しながらCelite(登録商標)に通して濾過した。エタノールを真空中で除去して、表題化合物(1.10g、104%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.81 (d, 2H), 6.66 (d, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.09 (t, 4H), 3.02 (br s, 3H), 2.74 (t, 4H), 2.66 (t, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.13分, m/z = 222 [M+H]+.
【０５４３】
ステップ3:3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、2-(4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-イル)エタノール(63mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(67mg、45%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.61 (br d, 2H), 7.48 (dd, 1H), 6.90 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.42 (t, 1H), 3.53 (q, 2H), 3.02-3.14 (m, 7H), 2.55 (t, 4H), 2.43 (t, 2H). LCMS (方法C): RT= 0.71分, m/z = 528 [M+H]+.
【０５４４】
[実施例117]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０５４５】
【化１２９】
0006437559.tif 000163
ステップ1:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(150mg、0.422mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.359mmol)と反応させて、表題化合物(143.5mg、86%)を得た。LCMS (方法C): RT = 0.71分, m/z = 484 [M+H]+.
【０５４６】
ステップ2:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(44mg、0.091mmol)を、実施例35における手順に従ってメチル化して、表題化合物(41.2mg、91%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 9.70 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.53-7.72 (m, 3H), 7.47 (1H), 6.90 (d, 2H), 4.95 (s, 1H), 3.01-3.14 (m, 7H), 2.41-2.48 (m, 4H), 2.23 (m, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.72分, m/z = 498 [M+H]+.
【０５４７】
[実施例118]
7-((4-((1R,4R)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メチルフェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０５４８】
【化１３０】
0006437559.tif 000164
ステップ1:(1R,4R)-tert-ブチル5-(2-メチル-4-ニトロフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート:
無水DMF(2mL)中の2-フルオロ-5-ニトロトルエン(391mg、2.52mmol)、(1R,4R)-tert-ブチル2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(500mg、2.52mmol)及び炭酸カリウム(523mg、3.78mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で100℃に5日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シリカ50gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10から30:70の勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色の固体(503mg、60%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 (br s, 2H), 6.60 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.47 (t, 1H), 3.32 (dd, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.86-2.06 (m, 2H), 1.34-1.57 (m, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.68分, m/z = 334 [M+H]+.
【０５４９】
ステップ2:(1R,4R)-tert-ブチル5-(4-アミノ-2-メチルフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート:
メタノール(75mL)中の(1R,4R)-tert-ブチル5-(2-メチル-4-ニトロフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(503mg、1.509mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、フルH2、室温、1mL/分)により2回の通過で水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、Biotageクロマトグラフィー(シリカ50gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10から0:100の勾配溶出)により精製して、表題化合物を褐色の固体(319mg、70%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.71 (dd, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.13-3.67 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.96 (d, 1H), 1.82 (dd, 1H), 1.46 (d, 9H). LCMS (方法C): RT = 0.78分, m/z = 304 [M+H]+.
【０５５０】
ステップ3:(1R,4R)-tert-ブチル5-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-メチルフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、(1R,4R)-tert-ブチル5-(4-アミノ-2-メチルフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(86mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(95mg、55%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.11 (br s, 1H), 6.80 (t, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.50 (d, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.46 (t, 1H), 3.20-3.41 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.98 (d, 1H), 1.87 (t, 1H), 1.40-1.51 (m, 9H). LCMS (方法C): RT= 1.68分, m/z = 610 [M+H]+.
【０５５１】
ステップ4:7-((4-((1R,4R)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メチルフェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
(1R,4R)-tert-ブチル5-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-メチルフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(95mg、0.156mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を淡黄色の固体(16mg、20%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.62 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.37-7.55 (m, 3H), 6.75 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.04 (d, 1H), 2.94 (d, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.74 (d, 1H), 1.57 (d, 1H). LCMS (方法C): RT = 0.80分, m/z = 510 [M+H]+.
【０５５２】
[実施例119]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０５５３】
【化１３１】
0006437559.tif 000165
ステップ1:tert-ブチル4-(4-ニトロフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート:
1,4-ジオキサン(3.5mL)及び水(0.700mL)の混合物中の1-ブロモ-4-ニトロベンゼン(0.205g、1.012mmol)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.36g、1.164mmol)及び炭酸ナトリウム(0.322g、3.04mmol)の懸濁液を、N2で5分間脱気した。次いで、混合物に、PdCl2(dppf)-ジクロロメタン付加物(0.083g、0.101mmol)を添加し、反応混合物をN2で5分間脱気した後、マイクロ波反応器内100℃で10分間加熱した。加熱をさらに5回繰り返した。冷却した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(25mL)とジクロロメタン(25mL)との間で分配した。層を分離し、水相をジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜15%酢酸エチルの勾配)により精製して、表題化合物(303mg、98%)を得た。LCMS (方法C): RT = 1.53分, m/z = 304 [M]-.
【０５５４】
ステップ2:tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート:
エタノール(3.5mL)中のtert-ブチル4-(4-ニトロフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(303.1mg、0.996mmol)の撹拌溶液に、塩化スズ(II)(944mg、4.98mmol)を添加し、混合物を55℃で3時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮乾固し、残留物を4M水酸化ナトリウム溶液(50mL)と酢酸エチル(15mL)との間で分配した。水相を分離し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル画分を乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、表題化合物(310mg、100%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 7.11 (d, 2H), 6.52 (d, 2H), 5.88 (br s, 1H), 5.08 (br s, 2H), 3.91-3.96 (m, 2H), 3.49 (t, 2H), 2.34-2.39 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.07分, m/z = 275 [M+H]+.
【０５５５】
ステップ3:tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート:
エタノール(2mL)中のtert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(79mg、0.253mmol)及び10% Pd/C(33.7mg、0.032mmol)の撹拌懸濁液を密封し、次いで真空下に置き、窒素で再充填した。これをさらに2回繰り返した後、真空下に置き、水素で(バルーンから)再充填した。懸濁液を5時間撹拌した。残っている水素を真空下で除去した。混合物を、エタノール(5mL)で洗浄しながらCelite(登録商標)に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製して、表題化合物(51.3mg、73.3%)を得た。LCMS (方法C): RT = 0.92分, m/z = 221 [M-ブテン]+.
【０５５６】
ステップ4:tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(200mg、0.563mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(156mg、0.563mmol)と反応させて、表題化合物を淡黄色の固体(182mg、55%)として得た。1H NMR   (300 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 7.58 (br d, 3H), 7.44 (d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.18 (d, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.24 (br s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.80 (br t, 2H), 2.63 (tt, 1H), 1.83 (br d, 2H), 1.54-1.71 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.82分, m/z = 583 [M+H]+.
【０５５７】
ステップ5:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(182mg、0.312mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を白色の固体(24mg、16%)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.54 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.22 (d, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.12-3.22 (m, 5H), 2.75 (td, 2H), 2.67 (tt, 1H), 1.84 (d, 2H), 1.68 (qt, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.80分, m/z = 483 [M+H]+.
【０５５８】
[実施例120]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０５５９】
【化１３２】
0006437559.tif 000166
ステップ1:1-(2-メトキシエチル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン:
無水DMF(10mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(1.00g、7.09mmol)、1-(2-メトキシエチル)ピペラジン(1.02g、7.09mmol)及び炭酸カリウム(1.47g、10.63mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)中に抽出した。合わせた有機相を水(5×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を黄色の固体(1.10g、59%)として得た。LCMS (方法C): RT = 0.51分, m/z = 266 [M+H]+.
【０５６０】
ステップ2:4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)アニリン:
エタノール(20mL)中の1-(2-メトキシエチル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(1g、3.77mmol)の溶液を50℃に加熱した。撹拌下、ギ酸アンモニウム(1.188g、18.85mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を50℃でさらに30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Celite(登録商標)に通して濾過し、減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を褐色の油状物(650mg、73%)として得た。LCMS (方法C): RT = 0.13分, m/z = 236 [M+H]+.
【０５６１】
ステップ3:3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)アニリン(67mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を淡黄色の固体(53mg、35%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.62 (br d, 2H), 7.48 (dd, 1H), 6.91 (d, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.02-3.15 (m, 7H), 2.51-2.62 (m, 6H). LCMS (方法C): RT = 0.78分, m/z = 542 [M+H]+.
【０５６２】
[実施例121]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-((1R,4R)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０５６３】
【化１３３】
0006437559.tif 000167
7-((4-((1R,4R)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メチルフェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(32mg、0.063mmol)を、実施例35のための手順に従ってメチル化して、表題化合物を黄色の固体(17mg、52%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.63 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.35-7.57 (br m, 3H), 6.73 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.20 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.75 (dd, 1H), 2.68 (d, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.78 (d, 1H), 1.69 (d, 1H). LCMS (方法C): RT = 0.80分, m/z = 524 [M+H]+.
【０５６４】
[実施例122]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０５６５】
【化１３４】
0006437559.tif 000168
無水DMF(2mL)中の3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(60mg、0.124mmol)及び炭酸カリウム(51.4mg、0.372mmol)の懸濁液に、ヨードエタン(0.012mL、0.149mmol)を添加し、混合物を90℃で21時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ブライン/水(20mL)と酢酸エチル(5mL)との間で分配した。水相を分離し、酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。合わせた有機相を1:1のブライン:水(4×5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン中50〜100%酢酸エチルの勾配、KP-NH)により精製し、終夜凍結乾燥して、表題化合物を淡黄色の固体(28mg、44%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.61 (br d, 2H), 7.47 (dd, 1H), 6.90 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.01-3.15 (m, 7H), 2.45-2.50 (m, 4H), 2.36 (q, 2H), 1.03 (t, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.75分, m/z = 512 [M+H]+.
【０５６６】
[実施例123]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０５６７】
【化１３５】
0006437559.tif 000169
無水DMF(1mL)中の3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(40mg、0.083mmol)、2-(ジメチルアミノ)酢酸(8.52mg、0.083mmol)及びN-メチルモルホリン(0.036mL、0.330mmol)の溶液に、HBTU(37.6mg、0.099mmol)を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。反応混合物を水(8mL)で希釈し、酢酸エチル(3×4mL)中に抽出した。合わせた有機相を50:50の水:ブライン(3×8mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(KP-NH 11gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル:メタノール、90:10:0〜0:100:0〜0:80:20の勾配溶出)により精製し、ジエチルエーテル中でスラリー化し、終夜凍結乾燥して、表題化合物を黄色の固体(30mg、64%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.73 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.54-7.74 (m, 4H), 7.48 (t, 1H), 6.94 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 2.97-3.17 (m, 9H), 2.19 (s, 6H). LCMS (方法C): RT = 0.75分, m/z = 569 [M+H]+.
【０５６８】
[実施例124]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(4-(2-(メチルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０５６９】
【化１３６】
0006437559.tif 000170
ステップ1:tert-ブチル(2-(4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(40mg、0.083mmol)を、実施例123のための手順に従って、2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)酢酸(15.62mg、0.083mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(35mg、65%)として得た。1H NMR  (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.54 (br d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 6.93 (br d, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.06 (br d, 2H), 3.74-3.83 (m, 2H), 3.54-3.65 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.13 (t, 4H), 2.94 (s, 3H), 1.41-1.50 (m, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.31分, m/z = 655 [M+H]+.
【０５７０】
ステップ2:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(4-(2-(メチルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
tert-ブチル(2-(4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート(35mg、0.053mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を淡黄色の固体(25mg、84%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.73 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.54-7.77 (m, 4H), 7.48 (t, 1H), 6.94 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.60 (br s, 2H), 3.55 (br s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.97-3.17 (m, 7H), 2.28 (s, 3H), 1.95 (br s, 1H). LCMS (方法C): RT= 0.73分, m/z = 555 [M+H]+.
【０５７１】
[実施例125]
7-((4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０５７２】
【化１３７】
0006437559.tif 000171
無水ジクロロメタン(1mL)中の3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(43mg、0.089mmol)及びトリエチルアミン(0.062mL、0.444mmol)の懸濁液を、0℃に冷却した。無水酢酸(0.017mL、0.178mmol)を添加し、得られた溶液を室温に加温し、3時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(3×1mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をクロマトグラフィー(KP-NH 11gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル:メタノール、90:10:0〜0:100:0〜0:80:20の勾配溶出)にかけ、ジエチルエーテル中でスラリー化し、終夜凍結乾燥して、表題化合物を白色の固体(29mg、62%)として得た。1H NMR   (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.73 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.53-7.77 (m, 4H), 7.48 (t, 1H), 6.94 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.57 (br s, 4H), 2.95-3.16 (m, 7H), 2.04 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.02分, m/z = 526 [M+H]+.
【０５７３】
[実施例126]
(R)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-7-((4-(3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０５７４】
【化１３８】
0006437559.tif 000172
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(67mg、0.197mmol)を、実施例31のための手順に従って、(R)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(60mg、0.186mmol)と反応させて、表題化合物(37mg、39%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.73 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.42 (m, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.73分, m/z = 482 [M+H]+.
【０５７５】
[実施例127]
(S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０５７６】
【化１３９】
0006437559.tif 000173
ステップ1:(S)-tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(1.460g、10.4mmol)及び炭酸カリウム(4.29g、31.0mmol)を無水DMF(10mL)中に懸濁させた。(S)-tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.35g、10.9mmol)を添加し、混合物を90℃で21時間加熱した。冷却した後、混合物をブライン/水(100mL)と酢酸エチル(25mL)との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(3×25mL)でさらに抽出した。合わせた酢酸エチル画分をブライン/水(1:1、4×25mL)で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空中で減量した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン中25〜100%酢酸エチルの勾配)により精製して、表題化合物(0.99g、28.4%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.20-4.46 (m, 1H), 4.02-4.14 (m, 2H), 3.48-3.76 (m, 3H), 3.08-3.30 (m, 3H), 2.86 (br s, 1H), 1.50 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.38分, m/z = 338 [M+H]+.
【０５７７】
ステップ2:(S)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
(S)-tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(450mg、1.33mmol)を、連続流水素化(ThalesNano H-cube装置、10% Pd/Cカートリッジ、室温、フルH2モード、MeOH溶媒)に供した。粗生成物をクロマトグラフィー(10g Siカートリッジ、0〜20% MeOH/DCMで溶出)にかけて、表題化合物をガラス状物(95mg、23%)として得た。LCMS (方法C): RT = 0.62分, m/z = 308 [M+H]+.
【０５７８】
ステップ3:(S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
(S)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(88mg、0.42mmol)を、実施例1に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(150mg、0.42mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(6mg、3%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.48 (t, 1H), 6.85 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.71 (t, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.13 (m, 5H), 2.94 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.71 (m, 1H). LCMS (方法C): RT = 0.72分, m/z = 514 [M+H]+.
【０５７９】
[実施例128]
(S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(2-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０５８０】
【化１４０】
0006437559.tif 000174
(S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(52mg、0.101mmol)をメタノール(1mL)に溶解し、ホルムアルデヒド水溶液(0.015mL、0.20mmol)、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(107mg、0.51mmol)を添加した。混合物を3時間撹拌し、次いで2gのSCXカートリッジに添加した。カートリッジをメタノールで洗浄し、次いで2M NH3/MeOHで溶出して、ガラス状物を得た。これをエーテル中に懸濁させ、得られた固体を濾過により収集して、表題化合物を黄色の固体(29mg、54%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.67 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.48 (t, 1H), 6.86 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.59 (br s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.10 (m, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.74分, m/z = 528 [M+H]+.
【０５８１】
[実施例129]
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０５８２】
【化１４１】
0006437559.tif 000175
ステップ1:(R)-tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(1.056g、7.49mmol)及び炭酸カリウム(3.10g、22.5mmol)を無水DMF(10mL)中に懸濁させた。(R)-tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.70g、7.86mmol)を添加し、混合物を90℃で21時間加熱した。冷却した後、混合物をブライン/水(100mL)と酢酸エチル(25mL)との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(3×25mL)でさらに抽出した。合わせた酢酸エチル画分をブライン/水(1:1、4×25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で減量した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン中20〜100%酢酸エチルの勾配)により精製して、表題化合物(0.69g、27.3%)を得た。LCMS (方法C): RT = 1.38分, m/z = 338 [M+H]+.
【０５８３】
ステップ2:(R)-tert-ブチル3-(メトキシメチル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
(R)-tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(430mg、1.28mmol)をTHF(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(61.3mg、1.53mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。ヨードメタン(0.105mL、1.67mmol)を添加し、混合物を終夜撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー(Isolera 25g Siカートリッジ、0〜50% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、表題化合物を黄色の油状物(281mg、63%)として得た。LCMS (方法C): RT = 1.67分, m/z = 352 [M+H]+.
【０５８４】
ステップ3:(R)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
(R)-tert-ブチル3-(メトキシメチル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(270mg、0.77mmolmmol)を、連続流水素化(H-cube、10% Pd/Cカートリッジ、室温、フルH2、MeOH溶媒)に供した。混合物を濃縮して、粗表題化合物を黄色のガラス状物(280mg、113%)として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法C): RT = 0.83分, m/z = 322 [M+H]+.
【０５８５】
ステップ4:(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
(R)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(90mg、0.28mmol)を、実施例1に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.28mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(45mg、30%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.69 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.48 (m, 1H), 6.86 (d, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.13 (m, 5H), 2.98 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.70 (m, 1H). LCMS (方法C): RT 0.81分, m/z = 528 [M+H]+.
【０５８６】
[実施例130]
(S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０５８７】
【化１４２】
0006437559.tif 000176
ステップ1:(S)-tert-ブチル3-(メトキシメチル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
(S)-tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(470mg、1.39mmol)をTHF(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(61.3mg、1.53mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。ヨードメタン(0.105mL、1.67mmol)を添加し、混合物を終夜撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー(25g Siカートリッジ、0〜50% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、表題化合物を黄色の油状物(380mg、78%)として得た。LCMS (方法C): RT = 1.67分, m/z = 352 [M+H]+.
【０５８８】
ステップ2:(S)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
(S)-tert-ブチル3-(メトキシメチル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(450mg、1.28mmol)を、連続流水素化(H-cube、10% Pd/Cカートリッジ、室温、フルH2モード、MeOH溶媒)に供した。粗生成物をクロマトグラフィー(Isolera 10g Siカートリッジ、0〜20% MeOH/DCMで溶出)にかけて、表題化合物をガラス状物(90mg、22%)として得た。LCMS (方法C): RT = 0.82分, m/z = 322 [M+H]+.
【０５８９】
ステップ3:(S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
(S)-tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)-3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(62mg、0.28mmol)を、実施例1に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.28mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(12mg、6%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.48 (m, 1H), 6.86 (d, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.13 (m, 5H), 2.98 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.70 (m, 1H). LCMS (方法C): RT = 0.81分, m/z = 528 [M+H]+.
【０５９０】
[実施例131]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０５９１】
【化１４３】
0006437559.tif 000177
ステップ1:(5-アミノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)メタノール:
2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(1g、5.91mmol)をDMF(10mL)に溶解し、ピペリジン(0.644mL、6.50mmol)、続いてDIPEA(2.272mL、13.0mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、得られた黄色沈殿物を濾過により収集した。これをエタノール(10.0mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(0.336g、8.87mmol)を添加した。得られた溶液を30分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をDCMと飽和NH4Cl水溶液との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次いで真空中で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、脱脂綿に通して濾過し、次いで連続流水素化(H-cube、10% Pd/Cカートリッジ、室温、50bar、メタノール溶媒)に供して、表題化合物を橙色の油状物(410mg、34%)として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法C): RT = 0.25分, m/z = 207 [M+H]+.
【０５９２】
ステップ2:3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(300mg、0.084mmol)をトルエン(5mL)中に懸濁させ、mCPBA(291mg、0.93mmol)をDCM(3mL)中の溶液として室温で添加した。15分後、DIPEA(0.44mL、2.53mmol)、続いて(5-アミノ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)メタノール(174mg、0.84mmol)を添加した。得られた混合物を70℃で16時間加熱し、次いで真空中で濃縮し、酢酸エチルと共沸させた。残留物をクロマトグラフィー(10g Siカートリッジ、0〜100% EtOAc/c-hex、次いで0〜5% MeOH/EtOAcで溶出)にかけて、ガラス状物を得た。これをジエチルエーテル中に懸濁させ、固体を濾過により収集して、表題化合物をオフホワイト色の固体(271mg、63%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.69 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.76 (m, 4H), 1.64 (m, 4H), 1.51 (m, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.97分, m/z = 513 [M+H]+.
【０５９３】
[実施例132]
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ジフルオロメトキシ)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０５９４】
【化１４４】
0006437559.tif 000178
ステップ1:1-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)-4-ニトロベンゼン:
無水DMF(10.35mL)中の2-ブロモ-5-ニトロフェノール(1.00g、4.59mmol)、クロロジフルオロ酢酸エチル(0.581mL、4.59mmol)及び炭酸カリウム(0.634g、4.59mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で70℃に5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×25mL)中に抽出した。合わせた有機相を50:50の水:ブライン(3×30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シリカ50gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、100:0から80:20の勾配溶出)により精製して、表題化合物を無色の油状物(920mg、75%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 6.66 (t, 1H).
【０５９５】
ステップ2:(R)-tert-ブチル4-(2-(ジフルオロメトキシ)-4-ニトロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート:
無水DMSO(2mL)中の1-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)-4-ニトロベンゼン(400mg、1.492mmol)、(R)-tert-ブチル2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(299mg、1.492mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(48.1mg、0.149mmol)及び炭酸カリウム(309mg、2.239mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で80℃に24時間、次いで120℃にさらに24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)中に抽出した。合わせた有機相を50:50の水:ブライン(3×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シリカ50gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、95:5から60:40の勾配溶出)により精製して、表題化合物を橙色の油状物として得、これは静置すると固化した(320mg、55%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.08 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 4.37 (br s, 1H), 3.98 (br d, 1H), 3.51 (ddd, 1H), 3.44 (dt, 1H), 3.28 (td, 1H), 2.99 (dd, 1H), 2.85 (td, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.31 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.87分, m/z = 410 [M+Na]+.
【０５９６】
ステップ3:(R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート:
メタノール(50mL)中の(R)-tert-ブチル4-(2-(ジフルオロメトキシ)-4-ニトロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(320mg、0.826mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、40bar、室温、1mL/分)により水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を淡黄色の固体(262mg、89%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.75-6.83 (m, 1H), 6.37-3.60 (m, 3H), 4.30 (br s, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.23 (td, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.98 (dt, 1H), 2.79 (dd, 1H), 2.58 (td, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.30 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.54分, m/z = 358 [M+H]+.
【０５９７】
ステップ4:(R)-tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、(R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(101mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を淡黄色の固体(88mg、47%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.44 (dd, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.16 (br d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.33 (br s, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.08-3.33 (m, 6H), 2.83 (dd, 1H), 2.65 (td, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.32 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.96分, m/z = 664 [M+H]+.
【０５９８】
ステップ5:(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ジフルオロメトキシ)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
(R)-tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(88mg、0.132mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を淡黄色の固体(27mg、36%)として得た。1H NMR   (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.95 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.43-7.53 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.07 (d, 2H), 2.75-2.94 (m, 3H), 2.43-2.58 (m, 1H), 2.23 (t, 1H), 0.98 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.93分, m/z = 564 [M+H]+.
【０５９９】
[実施例133]
(S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０６００】
【化１４５】
0006437559.tif 000179
ステップ1:(S)-2-(ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル)-5-ニトロベンズアルデヒド:
無水DMF(2.5mL)中の2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(400mg、2.365mmol)、(S)-オクタヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン(336mg、2.365mmol)[J.Med.Chem.、2012、55(12)、5887〜5900においてR-エナンチオマーについて記載されている通りに調製したが、出発物質の逆エナンチオマーを使用して調製した]及び炭酸カリウム(490mg、3.55mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ50gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル:メタノール、90:10:0〜0:100:0〜0:80:20の勾配溶出)にかけて、表題化合物を橙色の固体(506mg、73%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.09 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.65-3.79 (m, 2H), 3.25-3.47 (m, 3H), 3.20 (dt, 1H), 2.79-2.93 (m, 2H), 2.74 (dt, 1H), 2.43-2.68 (m, 3H). LCMS (方法C): RT= 0.48分, m/z = 292 [M+H]+.
【０６０１】
ステップ2:(S)-(2-(ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル)-5-ニトロフェニル)メタノール:
無水THF(3217μl)中の(S)-2-(ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル)-5-ニトロベンズアルデヒド(506mg、1.737mmol)の溶液を0℃に冷却し、続いて水素化ホウ素ナトリウム(65.7mg、1.737mmol)を少量ずつ添加した。混合物を0℃で90分間撹拌し、次いで水(20mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×15mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を黄色の固体(390mg、77%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.72-4.86 (m, 2H), 3.90 (dd, 1H), 3.65-3.78 (m, 2H), 3.31 (t, 1H), 3.01-3.23 (m, 3H), 2.98 (dt, 1H), 2.89 (dt, 1H), 2.72 (dt, 1H), 2.42-2.67 (m, 4H). LCMS (方法C): RT = 0.26分, m/z = 294 [M+H]+.
【０６０２】
ステップ3:(S)-(5-アミノ-2-(ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル)フェニル)メタノール:
メタノール(40mL)中の(S)-(2-(ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル)-5-ニトロフェニル)メタノール(390mg、1.330mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、30barのH2、室温、1mL/分)により2回の通過で水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を黄褐色の固体(296mg、85%)として得た。1H NMR   (300 MHz, CDCl3): δ 7.03 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.71 (td, 2H), 3.61 (br s, 2H), 3.29 (dd, 1H), 2.92-3.08 (m, 2H), 2.86 (dt, 1H), 2.78 (dt, 1H), 2.70 (dt, 1H), 2.37-2.61 (m, 4H). LCMS (方法C): RT = 0.21分, m/z = 264 [M+H]+.
【０６０３】
ステップ4:(S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、(S)-(5-アミノ-2-(ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル)フェニル)メタノール(75mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(35mg、22%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.06 (t, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.48-4.61 (m, 2H), 3.76 (d, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.52 (t, 1H), 3.07-3.18 (m, 4H), 2.90 (d, 1H), 2.70-2.85 (m, 3H), 2.65 (d, 1H), 2.19-2.42 (m, 4H). LCMS (方法C): RT = 0.72分, m/z = 570 [M+H]+.
【０６０４】
[実施例134]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-4-((R)-3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０６０５】
【化１４６】
0006437559.tif 000180
ステップ1:(2R)-tert-ブチル4-(2-(2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-4-ニトロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
N2雰囲気下、CsF(10mg、0.07mmol)を、10mLのDMF中の(R)-tert-ブチル4-(2-ホルミル-4-ニトロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(1g、2.86mmol)及び(ジフルオロメチル)トリメチルシラン(0.81mL、5.72mmol)の溶液に添加し、次いで混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、TBAFの溶液(5.7ml、THF中1M)を添加し、混合物全体をさらに1時間撹拌した。Et2O及びH2Oで抽出した後、有機相をブラインで洗浄し、次いで無水MgSO4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた後、残留物をクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(0.9g、78%)を得た。
【０６０６】
ステップ2:(2R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
(2R)-tert-ブチル4-(2-(2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-4-ニトロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.3g、0.747mol)を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、フルH2、25℃、1mL/分)で水素化した。溶液を真空中で濃縮して、表題化合物(0.27g、97%)を得た。
【０６０７】
ステップ3:3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-4-((R)-3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(191mg、0.538mmol)を、実施例31のための手順に従って、(2R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(183mg、0.512mmol)と反応させて、表題化合物(154mg、52%)を得た。LCMS (方法C): RT = 0.78分, m/z = 578 [M+H]+.
【０６０８】
[実施例135]
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０６０９】
【化１４７】
0006437559.tif 000181
ステップ1:(R)-tert-ブチル4-(2-ホルミル-4-ニトロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(1g、5.91mmol)を、実施例21のための手順に従って、(R)-tert-ブチル2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1g、4.34mmol)と反応させて、表題化合物(1.30g、79%)を得た。
【０６１０】
ステップ2:(R)-tert-ブチル4-(2-(ヒドロキシメチル)-4-ニトロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
(R)-tert-ブチル4-(2-ホルミル-4-ニトロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.27g、0.712mol)を、実施例21のための手順に従って、水素化ホウ素ナトリウム(0.032g、0.854mmol)と反応させて、表題化合物(0.24g、88%)を得た。
【０６１１】
ステップ3:(R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
(R)-tert-ブチル4-(2-(ヒドロキシメチル)-4-ニトロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.24g、0.63mmol)を、H-cube装置(10% Pd/Cカートリッジ、フルH2、25℃、1mL/分)を使用して水素化した。溶液を真空中で濃縮して、表題化合物(0.21g、95%)を得た。
【０６１２】
ステップ4:(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(244mg、0.687mmol)を、実施例31のための手順に従って、(R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(230mg、mmol)と反応させて、表題化合物(190mg、52%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.52 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 7.12 (d, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.00 (d, 1H), 1.84 (d, 1H). LCMS (方法C): RT = 0.70分, m/z = 558 [M+H]+.
【０６１３】
[実施例136]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((メチルアミノ)メチル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０６１４】
【化１４８】
0006437559.tif 000182
ステップ1:5-ニトロ-2-(ピペリジン-1-イル)ベンズアルデヒド:
2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(1g、5.91mmol)をDMF(10mL)に溶解し、ピペリジン(0.64mL、6.50mmol)、続いてDIPEA(2.27mL、13.0mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、得られた沈殿物を濾過により収集し、真空中で乾燥させて、表題化合物(1.3g、94%)を黄色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法C): RT = 1.59分, m/z = 235 [M+H]+.
【０６１５】
ステップ2:N-メチル-1-(5-ニトロ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)メタンアミン:
5-ニトロ-2-(ピペリジン-1-イル)ベンズアルデヒド(250mg、1.067mmol)をメタノール(1mL)に溶解し、重炭酸ナトリウム(108mg、1.281mmol)、続いてメチルアミン(THF中2M、0.640mL、1.281mmol)を添加した。混合物を70℃で2時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(48.5mg、1.281mmol)を添加し、混合物を終夜撹拌した(室温に戻した)。1滴の水を添加し、混合物を真空中で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、HClで酸性化した。得られた溶液を5gのSCXカートリッジに添加し、MeOHで洗浄し、次いで2M NH3/MeOHで溶出して、表題化合物をガラス状物(245mg、92%)として得た。LCMS (方法C): RT = 0.70分, m/z = 250 [M+H]+.
【０６１６】
ステップ3:tert-ブチルメチル(5-ニトロ-2-(ピペリジン-1-イル)ベンジル)カルバメート:
DCM(5mL)中の二炭酸ジ-tert-ブチル(236mg、1.081mmol)の溶液を、N-メチル-1-(5-ニトロ-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)メタンアミン(245mg、0.983mmol)に添加した。トリエチルアミン(0.274mL、1.965mmol)を添加し、混合物を室温で90分間撹拌した。混合物を水で希釈し、有機層を、相分離カートリッジを使用して収集し、濃縮して、表題化合物(344mg、99%)をガラス状物として得た。LCMS (方法C): RT = 2.05分, m/z = 350 [M+H]+.
【０６１７】
ステップ4:tert-ブチル5-アミノ-2-(ピペリジン-1-イル)ベンジル(メチル)カルバメート:
tert-ブチルメチル(5-ニトロ-2-(ピペリジン-1-イル)ベンジル)カルバメート(344mg、0.98mmol)を、連続流水素化(H-cube、10% Pd/Cカートリッジ、室温、50bar、メタノール溶媒)に供して、表題化合物(306mg、96%)を黄色のシロップ状物として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法C): RT = 1.03分, m/z = 320 [M+H]+.
【０６１８】
ステップ5:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((メチルアミノ)メチル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
tert-ブチル5-アミノ-2-(ピペリジン-1-イル)ベンジル(メチル)カルバメート(71.9mg、0.22mmol)を、実施例1に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.22mmol)と反応させて、表題化合物(70mg、58%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.76 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.78 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.64 (m, 4H), 1.52 (m, 2H). LCMS (方法C): RT= 1.13分, m/z = 526 [M+H]+.
【０６１９】
[実施例137]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((メチルアミノ)メチル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０６２０】
【化１４９】
0006437559.tif 000183
ステップ1:(5-ニトロ-2-(ピロリジン-1-イル)フェニル)メタノール:
2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(1g、5.91mmol)をDMF(10mL)に溶解し、ピロリジン(0.54mL、6.50mmol)、続いてDIPEA(2.27mL、13.0mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、得られた沈殿物を濾過により収集し、真空中で乾燥させて、表題化合物(1.30g、99%)を黄色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法C): RT = 1.34分, m/z = 221 [M+H]+.
【０６２１】
ステップ2:N-メチル-1-(5-ニトロ-2-(ピロリジン-1-イル)フェニル)メタンアミン:
(5-ニトロ-2-(ピロリジン-1-イル)フェニル)メタノール(235mg、1.07mmol)をメタノール(1mL)に溶解し、重炭酸ナトリウム(108mg、1.281mmol)、続いてメチルアミン(THF中2M、0.640mL、1.281mmol)を添加した。混合物を70℃で2時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(48.5mg、1.28mmol)を添加し、混合物を終夜撹拌した(室温に戻した)。1滴の水を添加し、混合物を真空中で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、HClで酸性化した。得られた溶液を5gのSCXカートリッジに添加し、MeOHで洗浄し、次いで2M NH3/MeOHで溶出して、表題化合物をガラス状物(240mg、96%)として得た。LCMS (方法C): RT = 0.61分, m/z = 236 [M+H]+.
【０６２２】
ステップ3:tert-ブチルメチル(5-ニトロ-2-(ピロリジン-1-イル)ベンジル)カルバメート:
DCM(5mL)中の二炭酸ジ-tert-ブチル(236mg、1.08mmol)の溶液を、N-メチル-1-(5-ニトロ-2-(ピロリジン-1-イル)フェニル)メタンアミン(235mg、1.00mmol)に添加した。トリエチルアミン(0.274mL、1.965mmol)を添加し、混合物を室温で90分間撹拌した。混合物を水で希釈し、有機層を、相分離カートリッジを使用して収集し、濃縮して、表題化合物(333mg、99%)をガラス状物として得た。LCMS (方法C): RT = 1.84分, m/z = 336 [M+H]+.
【０６２３】
ステップ4:tert-ブチル5-アミノ-2-(ピロリジン-1-イル)ベンジル(メチル)カルバメート:
tert-ブチルメチル(5-ニトロ-2-(ピロリジン-1-イル)ベンジル)カルバメート(333mg、0.99mmol)を、連続流水素化(H-cube、10% Pd/Cカートリッジ、室温、50bar、メタノール溶媒)に供して、表題化合物(312mg、102%)を黄色のシロップ状物として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法C): RT = 0.91分, m/z = 306 [M+H]+.
【０６２４】
ステップ5:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((メチルアミノ)メチル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
tert-ブチル5-アミノ-2-(ピロリジン-1-イル)ベンジル(メチル)カルバメート(69mg、0.22mmol)を、実施例1に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.22mmol)と反応させて、表題化合物(51mg、50%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.48 (t, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.06 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.86 (m, 4H). LCMS (方法C): RT = 0.96分, m/z = 512 [M+H]+.
【０６２５】
[実施例138]
7-((4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０６２６】
【化１５０】
0006437559.tif 000184
ステップ1:1-(4-(4-ニトロ-2-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン:
2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロベンズアルデヒド(296mg、1.07mmol)をメタノール(1mL)に溶解し、重炭酸ナトリウム(108mg、1.28mmol)、続いてピロリジン(0.11mL、1.28mmol)を添加した。混合物を70℃で2時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(48.5mg、1.28mmol)を添加し、混合物を終夜撹拌した(室温に戻した)。1滴の水を添加し、混合物を真空中で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、HClで酸性化した。得られた溶液を5gのSCXカートリッジに添加し、MeOHで洗浄し、次いで2M NH3/MeOHで溶出して、表題化合物をガラス状物(212mg、60%)として得た。LCMS (方法C): RT = 0.25分, m/z = 333 [M+H]+.
【０６２７】
ステップ2:1-(4-(4-アミノ-2-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン:
1-(4-(4-ニトロ-2-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン(205mg、0.61mmol)を、連続流水素化(H-cube、10% Pd/Cカートリッジ、室温、50bar、メタノール溶媒)に供して、表題化合物(196mg、106%)を黄色のシロップ状物として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法C): RT = 0.24分, m/z = 303 [M+H]+.
【０６２８】
ステップ3:7-((4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
1-(4-(4-アミノ-2-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン(68mg、0.22mmol)を、実施例131に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.22mmol)と反応させて、表題化合物(4mg、1%)を黄色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.77 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 2.80 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.70 (m, 4H); 1つのシグナルが主に2.50の溶媒によって不明瞭になっているが、4Hであると推定される. LCMS (方法C): RT = 0.90分, m/z = 609 [M+H]+.
【０６２９】
[実施例139]
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ジフルオロメチル)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０６３０】
【化１５１】
0006437559.tif 000185
ステップ1:(R)-tert-ブチル4-(2-(ジフルオロメチル)-4-ニトロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート:
DCM(20mL)中の(R)-tert-ブチル4-(2-ホルミル-4-ニトロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.5g、1.43mmol)及びDAST(0.6g、3.72mmol)の溶液を、室温で終夜撹拌した。次いで、これを重炭酸ナトリウムの飽和溶液(5mL)で希釈した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をBiotageクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.43g、81%)を得た。LCMS (方法A) RT= 0. 1.65分, m/z = 372 [M+H]+.
【０６３１】
ステップ2:(R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(ジフルオロメチル)フェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート:
メタノール(30mL)中の(R)-tert-ブチル4-(2-(ジフルオロメチル)-4-ニトロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.3g、0.8mmol)の溶液を、以下の設定の下で、10% Pd-Cカートリッジを取り付けたH-Cube装置に通過させた[1.0ml/分の流速、40℃、フルH2モード)]。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した(270mg、97%)。LCMS (方法A): RT= 1.65分, m/z = 342 [M+H]+.
【０６３２】
ステップ3:(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ジフルオロメチル)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(183mg、0.516mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-5ブチル4-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(160mg、0.47mmol)と反応させて、表題化合物(121mg、47%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.09 (m, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.11 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.93分, m/z = 548 [M+H]+.
【０６３３】
[実施例140]
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０６３４】
【化１５２】
0006437559.tif 000186
ステップ1:(R)-tert-ブチル4-(2-(エトキシカルボニル)-4-ニトロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート:
無水DMF(20mL)中のエチル2-フルオロ-5-ニトロベンゾエート(2.13g、10mmol)、(R)-tert-ブチル2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(2g、10mmol)及び炭酸カリウム(2.1g、15mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(100mL)と酢酸エチル(100ml)との間で分配した。酢酸エチルを分離し、水(3×20ml)で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空中で減量した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜100%酢酸エチル)により精製して、表題化合物(2.8g、71%)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.83分, m/z = 394 [M+H]+.
【０６３５】
ステップ2:(R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(エトキシカルボニル)フェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート:
メタノール(30ml)中の(R)-tert-ブチル4-(2-(エトキシカルボニル)-4-ニトロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(500mg、1.27mmol)の溶液を、以下の設定の下で、10% Pd-Cカートリッジを取り付けたH-Cube装置に通過させた[1.0ml/分の流速、40℃、フルH2モード)]。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した(425mg、92%)。LCMS (方法A) RT= 1.2分, m/z = 364 [M+H]+.
【０６３６】
ステップ3:(R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート:
窒素下0℃の乾燥THF(30mL)中の(R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(エトキシカルボニル)フェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(0.8g、2.2mmol)の溶液に、THF中のメチルマグネシウムブロミドの溶液(1.4M、7.26mmol)を滴下添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(100mL)で希釈した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をbiotageクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.16g、20.8%)を得た。LCMS (方法A): RT = 0.86分, m/z = 350 [M+H]+.
【０６３７】
ステップ4:(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(178mg、0.501mmol)を、実施例31のための手順に従って、(R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(160mg、4.77mmol)と反応させて、表題化合物(30mg、9.8%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.18 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.2-3.05 (m, 3H), 2.99 (m, 3H), 2.67 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.15 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.75分, m/z = 556 [M+H]+.
【０６３８】
[実施例141]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)-3-(((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)メチル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０６３９】
【化１５３】
0006437559.tif 000187
ステップ1:tert-ブチル4-(2-(クロロメチル)-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
tert-ブチル4-(2-(ヒドロキシメチル)-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(900mg、2.67mmol)をDMF(10mL)に溶解した。トリエチルアミン(1.859mL、13.3mmol)、続いてメタンスルホニルクロリド(0.624mL、8.00mmol)を添加し、混合物を60℃で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を水で希釈し、酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(25g Si、0〜100% EtOAc/シクロヘキサンで溶出)にかけて、表題化合物(410mg、43%)を黄色のシロップ状物として得、これは静置すると結晶化(黄色ロゼット)した。LCMS (方法C): RT= 1.86分, m/z = 356 [M+H]+.
【０６４０】
ステップ2:tert-ブチル4-(4-ニトロ-2-(((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
tert-ブチル4-(2-(クロロメチル)-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.562mmol)を、2,2,2-トリフルオロエチルアミン(0.5mL、6.37mmol)、DIPEA(0.196mL、1.124mmol)及びDMF(0.5mL)の混合物中に懸濁させた。混合物を50℃で終夜加熱し、次いで真空中で濃縮した(トルエン×3と共沸させた)。残留物をジクロロメタンに溶解し、溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで濃縮して、表題化合物(180mg、77%)を黄色の油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法C): RT = 1.82分, m/z = 418 [M+H]+.
【０６４１】
ステップ3:tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
tert-ブチル4-(4-ニトロ-2-(((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(180mg、0.43mmol)を、連続流水素化(H-cube、10% Pd/Cカートリッジ、室温、50bar、メタノール溶媒)に供して、表題化合物(125mg、75%)を褐色のガラス状物として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法C): RT = 0.92分, m/z = 389 [M+H]+.
【０６４２】
ステップ4:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)-3-(((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)メチル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(109mg、0.28mmol)を、実施例1に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.28mmol)と反応させて、表題化合物(14mg、8%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.81 (d, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.76 (m, 8H).  LCMS (方法C): RT = 0.84分, m/z = 595 [M+H]+.
【０６４３】
[実施例142]
(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((2-フルオロ-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０６４４】
【化１５４】
0006437559.tif 000188
ステップ1:(R)-tert-ブチル4-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート:
無水DMSO(6mL)中の2,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン(0.827mL、7.54mmol)、(R)-tert-ブチル2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.511g、7.54mmol)及び炭酸カリウム(1.564g、11.31mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×25mL)中に抽出した。合わせた有機相を50:50の水:ブライン(3×40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シリカ100gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10から40:60の勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色の油状物(911mg、36%)として得た。1H NMR   (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (t, 1H), 6.40-6.56 (m, 2H), 4.26-4.40 (m, 1H), 3.93 (dt, 1H), 3.70 (dtd, 1H), 3.57 (ddd, 1H), 3.28-3.41 (m, 2H), 3.16 (ddd, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.21 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.71分, m/z = 340 [M+H]+.
【０６４５】
ステップ2:(R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート:
メタノール(60mL)中の(R)-tert-ブチル4-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(911mg、2.68mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、30barのH2、室温、1mL/分)により3回の通過で水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を青色の油状物(690mg、83%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.72 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.54 (ddd, 1H), 4.24-4.38 (m, 1H), 3.87-3.97 (m, 1H), 3.46 (br s, 2H), 3.09-3.34 (m, 3H), 2.79 (dd, 1H), 2.61 (td, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.30 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.34分, m/z = 310 [M+H]+.
【０６４６】
ステップ3:(R)-tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-3-フルオロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(200mg、0.566mmol)を、実施例31のための手順に従って、(R)-tert-ブチル4-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(175mg、0.566mmol)と反応させて、表題化合物を淡褐色の固体(104mg、30%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 8.12 (t, 1H), 7.44 (dd, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.24 (br s, 1H), 6.61-6.72 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.34 (br s, 1H), 3.95 (td, 1H), 3.46 (br d, 1H), 3.18-3.36 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.93 (dd, 1H), 2.74 (td, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.29 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.80分, m/z = 616 [M+H]+.
【０６４７】
ステップ4:(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((2-フルオロ-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
((R)-tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-3-フルオロフェニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(104mg、0.169mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を淡黄色の固体(55mg、63%)として得た。1H NMR   (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.47 (t, 1H), 7.35 (br s, 1H), 6.66-6.86 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.52 (t, 2H), 2.86-3.06 (m, 4H), 2.76 (t, 2H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.18 (t, 1H), 1.02 (d, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.81分, m/z = 516 [M+H]+.
【０６４８】
[実施例143]
7-((4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０６４９】
【化１５５】
0006437559.tif 000189
ステップ1:2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロベンズアルデヒド:
2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(1.00g、5.91mmol)をDMF(10mL)に溶解し、1-(ピペラジン-1-イル)エタノン(0.83g、6.50mmol)、続いてDIPEA(2.27mL、13.0mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をトルエン共沸により乾燥させて、表題化合物(1.20g、73%)を黄色のシロップ状物として得、これは静置すると部分的に結晶化した。LCMS (方法C): RT = 0.95分, m/z = 278 [M+H]+.
【０６５０】
ステップ2:1-(4-(2-((メチルアミノ)メチル)-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン:
2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロベンズアルデヒド(296mg、1.07mmol)をメタノール(1mL)に溶解し、重炭酸ナトリウム(108mg、1.281mmol)、続いてメチルアミン(THF中2M、0.640mL、1.281mmol)を添加した。混合物を70℃で2時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(48.5mg、1.28mmol)を添加し、混合物を終夜撹拌した(室温に戻した)。1滴の水を添加し、混合物を真空中で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、HClで酸性化した。得られた溶液を5gのSCXカートリッジに添加し、MeOHで洗浄し、次いで2M NH3/MeOHで溶出して、表題化合物をガラス状物(256mg、82%)として得た。LCMS (方法C): RT = 0.26分, m/z = 293 [M+H]+.
【０６５１】
ステップ3:tert-ブチル2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロベンジル(メチル)カルバメート:
DCM(5mL)中の二炭酸ジ-tert-ブチル(236mg、1.08mmol)の溶液を、1-(4-(2-((メチルアミノ)メチル)-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン(250mg、0.85mmol)に添加した。トリエチルアミン(0.274mL、1.965mmol)を添加し、混合物を室温で90分間撹拌した。混合物を水で希釈し、有機層を、相分離カートリッジを使用して収集し、濃縮して、表題化合物(334mg、92%)をガラス状物として得た。LCMS (方法C): RT = 1.41分, m/z = 393 [M+H]+.
【０６５２】
ステップ4:tert-ブチル2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-5-アミノベンジル(メチル)カルバメート
tert-ブチル2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロベンジル(メチル)カルバメート(332mg、0.85mmol)を、連続流水素化(H-cube、10% Pd/Cカートリッジ、室温、50bar、メタノール溶媒)に供して、表題化合物(300mg、98%)を黄色のシロップ状物として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法C): RT = 0.77分, m/z = 363 [M+H]+.
【０６５３】
ステップ5:7-((4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
tert-ブチル2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-5-アミノベンジル(メチル)カルバメート(82mg、0.22mmol)を、実施例1に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.22mmol)と反応させて、表題化合物(32mg、28%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.87 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.67 (m, 4H), 7.08 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.78 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.04 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.83分, m/z = 569 [M+H]+.
【０６５４】
[実施例144]
7-((4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０６５５】
【化１５６】
0006437559.tif 000190
ステップ1:1-(4-(2-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン:
2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロベンズアルデヒド(296mg、1.07mmol)をメタノール(1mL)に溶解し、重炭酸ナトリウム(108mg、1.281mmol)、続いてジメチルアミン(THF中2M、0.640mL、1.281mmol)を添加した。混合物を70℃で2時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(48.5mg、1.28mmol)を添加し、混合物を終夜撹拌した(室温に戻した)。1滴の水を添加し、混合物を真空中で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、HClで酸性化した。得られた溶液を5gのSCXカートリッジに添加し、MeOHで洗浄し、次いで2M NH3/MeOHで溶出して、表題化合物をガラス状物(198mg、61%)として得た。LCMS (方法C): RT = 0.26分, m/z = 307 [M+H]+.
【０６５６】
ステップ2:1-(4-(4-アミノ-2-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン:
1-(4-(2-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン(190mg、0.62mmol)を、連続流水素化(H-cube、10% Pd/Cカートリッジ、室温、50bar、メタノール溶媒)に供して、表題化合物(185mg、94%)を黄色のシロップ状物として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法C): RT = 0.23分, m/z = 277 [M+H]+.
【０６５７】
ステップ3:7-((4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
1-(4-(4-アミノ-2-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン(62mg、0.22mmol)を、実施例131に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(80mg、0.22mmol)と反応させて、表題化合物(33mg、25%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (br s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.04 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.83分, m/z = 583 [M+H]+.
【０６５８】
[実施例145]
N-(5-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)アセトアミド
【０６５９】
【化１５７】
0006437559.tif 000191
ステップ1:tert-ブチル4-(2-(アミノメチル)-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
tert-ブチル4-(2-(クロロメチル)-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.56mmol)を、メタノール(2mL)及び水酸化アンモニウム(2mL)の混合物中に懸濁させた。混合物を終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(10g Siカートリッジ、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサン、次いで0〜10%メタノール/酢酸エチルで溶出)にかけて、表題化合物(95mg、50%)をガラス状物として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法C): RT = 0.90分, m/z = 337 [M+H]+.
【０６６０】
ステップ2:tert-ブチル4-(2-(アセトアミドメチル)-4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
tert-ブチル4-(2-(アミノメチル)-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(90mg、0.27mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.09mL、0.67mmol)、続いて無水酢酸(0.038mL、0.40mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を連続流水素化(H-cube、10% Pd/Cカートリッジ、室温、50bar、メタノール溶媒)に供して、表題化合物(74mg、79%)を黄色の油状物として得、これをさらに精製することなく直接使用した。LCMS (方法C): RT = 0.79分, m/z = 349 [M+H]+.
【０６６１】
ステップ3:N-(5-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)アセトアミド:
tert-ブチル4-(2-(アセトアミドメチル)-4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(98mg、0.28mmol)を、実施例1に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.28mmol)と反応させて、表題化合物(36mg、23%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.84 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.65 (m, 4H), 7.46 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.84 (m, 4H), 2.73 (m, 4H), 1.89 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.72分, m/z = 556 [M+H]+.
【０６６２】
[実施例146]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０６６３】
【化１５８】
0006437559.tif 000192
ステップ1:2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-5-ニトロベンズアルデヒド:
無水DMF(10mL)中の2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(2g、11.83mmol)、チオモルホリン1,1-ジオキシド(1.599g、11.83mmol)及び炭酸カリウム(2.452g、17.74mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(70mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、水で洗浄し、1M HCl溶液(50mL)中でスラリー化し、濾過により単離し、吸引乾燥し、終夜凍結乾燥して、表題化合物を黄色の固体(2.68g、80%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.11 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 3.69-3.80 (m, 4H), 3.36-3.45 (m, 4H). LCMS (方法C): RT = 0.95分, m/z = 285 [M+H]+.
【０６６４】
ステップ2:4-(2-((メチルアミノ)メチル)-4-ニトロフェニル)チオモルホリン1,1-ジオキシド:
メタノール(6mL)中の2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-5-ニトロベンズアルデヒド(800mg、2.81mmol)及び重炭酸ナトリウム(473mg、5.63mmol)の懸濁液に、メチルアミン(メタノール中2M、1.688mL、3.38mmol)を添加し、反応混合物を70℃に2時間加熱した。次いで、混合物を0℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム(128mg、3.38mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。追加のメチルアミン(メタノール中2M、0.492mL、0.985mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(38.8mg、1.688mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を数滴の水でクエンチし、次いで減圧下で濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン(20mL)に溶かし、ブライン(20mL)で洗浄し、相分離器に通過させた。有機相を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を黄色の固体(500mg、59%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.60-3.69 (m, 4H), 3.20-3.29 (m, 4H), 2.50 (s, 3H). LCMS (方法C): RT= 0.36分, m/z = 300 [M+H]+.
【０６６５】
ステップ3:tert-ブチル2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-5-ニトロベンジル(メチル)カルバメート:
無水THF(5mL)中の4-(2-((メチルアミノ)メチル)-4-ニトロフェニル)チオモルホリン1,1-ジオキシド(500mg、1.670mmol)及びトリエチルアミン(0.512mL、3.67mmol)の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.427mL、1.837mmol)を添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物をブライン(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×15mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、クロマトグラフィー(シリカ50gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10から0:100の勾配溶出)にかけて、表題化合物を黄色の油状物(350mg、53%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.16 (dd, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.53 (br s, 2H), 3.49 (dd, 4H), 3.26 (dd, 4H), 2.88 (s, 3H), 1.52 (br s, 9H). LCMS (方法C): RT= 1.43分, m/z = 400 [M+H]+.
【０６６６】
ステップ4:tert-ブチル5-アミノ-2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)ベンジル(メチル)カルバメート:
メタノール(40mL)中のtert-ブチル2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-5-ニトロベンジル(メチル)カルバメート(350mg、0.876mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、20barのH2、室温、1mL/分)により水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物をオフホワイト色の固体(260mg、80%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ  6.99 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.47 (br s, 1H), 4.47 (br s, 2H), 3.62 (br s, 2H), 3.24-3.36 (m, 4H), 3.11-3.24 (m, 4H), 2.70-2.90 (br m, 3H), 1.39-1.56 (br m, 9H). LCMS (方法C): RT = 0.80分, m/z = 370 [M+H]+.
【０６６７】
ステップ5:tert-ブチル5-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)ベンジル(メチル)カルバメート:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(150mg、0.423mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル5-アミノ-2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)ベンジル(メチル)カルバメート(156mg、0.423mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(170mg、59%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.68 (s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.37-7.47 (m, 3H), 7.27 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.54 (br s, 2H), 3.30-3.43 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 2.70-2.90 (br m, 3H), 1.47 (br s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.46分, m/z = 676 [M+H]+.
【０６６８】
ステップ6:3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
tert-ブチル5-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)ベンジル(メチル)カルバメート(170mg、0.251mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物をオフホワイト色の固体(121mg、84%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.29-3.33 (m, 4H), 3.21-3.29 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.83分, m/z = 576 [M+H]+.
【０６６９】
[実施例147]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０６７０】
【化１５９】
0006437559.tif 000193
ステップ1:2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-ニトロベンズアルデヒド:
無水DMF(5mL)中の2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(1g、5.91mmol)、4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩(0.932g、5.91mmol)及び炭酸カリウム(1.635g、11.83mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(40mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、水で洗浄し、吸引乾燥し、終夜凍結乾燥して、表題化合物を黄色の固体(1.52g、95%)として得た。1H NMR   (300 MHz, CDCl3): δ 10.09 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 3.41 (dd, 4H), 2.17-2.34 (m, 4H). LCMS (方法C): RT = 1.47分, m/z = 271 [M+H]+.
【０６７１】
ステップ2:1-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-ニトロフェニル)-N-メチルメタンアミン:
メタノール(5mL)中の2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-ニトロベンズアルデヒド(700mg、2.59mmol)及び重炭酸ナトリウム(435mg、5.18mmol)の懸濁液に、メチルアミン(メタノール中2M、1.554mL、3.11mmol)を添加し、反応混合物を70℃に2時間加熱した。次いで、混合物を0℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム(118mg、3.11mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を数滴の水でクエンチし、次いで減圧下で濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン(20mL)に溶かし、ブライン(20mL)で洗浄し、相分離器に通過させた。有機相を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を黄色の油状物として得、これは静置すると固化した(611mg、83%)。1H NMR   (300 MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.18 (dd, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.17 (tt, 4H). LCMS (方法C): RT = 0.74分, m/z = 286 [M+H]+.
【０６７２】
ステップ3:tert-ブチル2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-ニトロベンジル(メチル)カルバメート:
無水THF(6mL)中の1-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-ニトロフェニル)-N-メチルメタンアミン(611mg、2.142mmol)及びトリエチルアミン(0.657mL、4.71mmol)の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.547mL、2.356mmol)を添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物をブライン(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×15mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、Biotageクロマトグラフィー(シリカ50gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、95:5から70:30の勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色の油状物(850mg、定量的収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (dd, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.39-4.60 (br m, 2H), 3.08 (t, 4H), 2.75-2.94 (br m, 3H), 2.08-2.26 (m, 4H), 1.38-1.59 (m, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.85分, m/z = 386 [M+H]+.
【０６７３】
ステップ4:tert-ブチル5-アミノ-2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ベンジル(メチル)カルバメート:
メタノール(60mL)中のtert-ブチル2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5-ニトロベンジル(メチル)カルバメート(850mg、2.205mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、20barのH2、室温、1mL/分)により水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物をオフホワイト色の固体(670mg、85%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.96 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.49 (br d, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.88 (t, 4H), 2.80 (d, 3H), 1.98-2.18 (m, 4H), 1.36-1.56 (m, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.26分, m/z = 356 [M+H]+.
【０６７４】
ステップ5:tert-ブチル5-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ベンジル(メチル)カルバメート:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル5-アミノ-2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ベンジル(メチル)カルバメート(101mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(120mg、64%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.55 (br d, 1H), 7.43 (dd, 2H), 7.33-7.43 (br m, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.54 (br d, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.90-3.00 (m, 4H), 2.71-2.90 (br m, 3H), 2.00-2.21 (m, 4H), 1.35-1.57 (br m, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.91分, m/z = 662 [M+H]+.
【０６７５】
ステップ6:7-((4-((1R,4R)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メチルフェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
tert-ブチル5-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ベンジル(メチル)カルバメート(120mg、0.181mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物をオフホワイト色の固体(94mg、92%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.92-3.02 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.02-2.18 (m, 4H). LCMS (方法C): RT= 1.05分, m/z = 562 [M+H]+.
【０６７６】
[実施例148]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０６７７】
【化１６０】
0006437559.tif 000194
ステップ1:2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-5-ニトロベンズアルデヒド:
無水DMF(20mL)中の2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(2g、11.83mmol)、cis-2,6-ジメチルモルホリン(1.362g、11.83mmol)及び炭酸カリウム(2.452g、17.74mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(70mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、水で洗浄し、吸引乾燥し、終夜凍結乾燥して、表題化合物を黄色の固体(2.94g、94%)として得た。1H NMR   (300 MHz, CDCl3): δ 10.07 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.85-3.99 (m, 2H), 3.30 (d, 2H), 2.82 (dd, 2H), 1.25 (d, 6H). LCMS (方法C): RT = 1.43分, m/z = 265 [M+H]+.
【０６７８】
ステップ2:1-(2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-5-ニトロフェニル)-N-メチルメタンアミン:
メタノール(6mL)中の2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-5-ニトロベンズアルデヒド(800mg、3.03mmol)及び重炭酸ナトリウム(509mg、6.05mmol)の懸濁液に、メチルアミン(メタノール中2M、1.816mL、3.63mmol)を添加し、反応混合物を70℃に2時間加熱した。次いで、混合物を0℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム(137mg、3.63mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を数滴の水でクエンチし、次いで減圧下で濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン(20mL)に溶かし、ブライン(20mL)で洗浄し、相分離器に通過させた。有機相を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を黄色の油状物(880mg、定量的収率)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 3.79-3.93 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.17 (d, 2H), 2.53 (dd, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.23 (d, 6H). LCMS (方法C): RT = 0.62分, m/z = 280 [M+H]+.
【０６７９】
ステップ3:tert-ブチル2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-5-ニトロベンジル(メチル)カルバメート:
無水THF(9mL)中の1-(2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-5-ニトロフェニル)-N-メチルメタンアミン(880mg、3.15mmol)及びトリエチルアミン(0.966mL、6.93mmol)の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.805mL、3.47mmol)を添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物をブライン(40mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、Biotageクロマトグラフィー(シリカ50gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、95:5から70:30の勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色の油状物(1.06g、89%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (dd, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.39-4.58 (m, 2H), 3.85 (br s, 2H), 2.72-3.03 (m, 5H), 2.54 (t, 2H), 1.41-1.59 (m, 9H), 1.23 (d, 6H). LCMS (方法C): RT = 1.87分, m/z = 380 [M+H]+.
【０６８０】
ステップ4:tert-ブチル5-アミノ-2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)ベンジル(メチル)カルバメート:
メタノール(60mL)中のtert-ブチル2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-5-ニトロベンジル(メチル)カルバメート(1.06g、2.79mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、20barのH2、室温、1mL/分)により水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物をオフホワイト色の固体(840mg、86%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.93 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.50 (br d, 1H), 4.40-4.58 (m, 2H), 3.71-3.87 (m, 2H), 3.54 (br s, 2H), 2.61-2.88 (m, 5H), 2.41 (t, 2H), 1.37-1.55 (m, 9H), 1.18 (d, 6H). LCMS (方法C): RT = 1.08分, m/z = 350 [M+H]+.
【０６８１】
ステップ5:tert-ブチル5-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)ベンジル(メチル)カルバメート:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル5-アミノ-2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)ベンジル(メチル)カルバメート(99mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(109mg、59%)として得た。1H NMR   (300 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.54 (br d, 1H), 7.43 (dd, 2H), 7.32-7.42 (br m, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.08 (br d, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.55 (br d, 2H), 3.75-3.90 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.67-2.91 (m, 5H), 2.46 (t, 2H), 1.35-1.56 (m, 9H), 1.20 (d, 6H). LCMS (方法C): RT= 1.88分, m/z = 656 [M+H]+.
【０６８２】
ステップ6:3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
tert-ブチル5-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)ベンジル(メチル)カルバメート(109mg、0.166mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物をオフホワイト色の固体(64mg、69%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.78 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.72 (七重線, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.94 (d, 2H), 2.24-2.38 (m, 5H), 1.10 (d, 6H). LCMS (方法C): RT = 0.97分, m/z = 556 [M+H]+.
【０６８３】
[実施例149]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０６８４】
【化１６１】
0006437559.tif 000195
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(66mg、0.114mmol)を、実施例35のための手順に従ってメチル化して、表題化合物を白色の固体(58mg、86%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.32-3.39 (m, 4H), 3.21-3.30 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.20 (s, 6H). LCMS (方法C): RT = 0.85分, m/z = 590 [M+H]+.
【０６８５】
[実施例150]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０６８６】
【化１６２】
0006437559.tif 000196
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(45mg、0.80mmol)を、実施例35のための手順に従ってメチル化して、表題化合物を白色の固体(32mg、69%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.82 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.92-3.04 (m, 4H), 2.20 (s, 6H), 2.01-2.17 (m, 4H). LCMS (方法C): RT= 1.07分, m/z = 576 [M+H]+.
【０６８７】
[実施例151]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０６８８】
【化１６３】
0006437559.tif 000197
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(35mg、0.63mmol)を、実施例35のための手順に従ってメチル化して、表題化合物を白色の固体(12mg、33%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.74 (七重線, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.02 (d, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.10 (d, 6H). LCMS (方法C): RT = 0.99分, m/z = 570 [M+H]+.
【０６８９】
[実施例152]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-フルオロ-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０６９０】
【化１６４】
0006437559.tif 000198
ステップ1:tert-ブチル2-フルオロ-5-ニトロベンジル(メチル)カルバメート:
2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(1g、5.91mmol)をメチルアミン(メタノール中2M、3.25mL、6.50mmol)及びエタノール(7mL)に溶解し、混合物を1時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(0.447g、11.83mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、水及びブラインで洗浄し、次いで濃縮して黄色の油状物を得た。これをジクロロメタン(15mL)に溶解し、DIPEA(1.343mL、7.69mmol)、続いて二炭酸ジtert-ブチル(1.42g、6.50mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(25g Siカートリッジ、0〜50% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、表題化合物(0.90g、54%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.17 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 2.93 (m, 3H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.66分, m/z = 185 [M+H-Boc]+.
【０６９１】
ステップ2:tert-ブチル5-アミノ-2-フルオロベンジル(メチル)カルバメート:
tert-ブチル2-フルオロ-5-ニトロベンジル(メチル)カルバメート(180mg、0.63mmol)を、連続流水素化(H-cube、10% Pd/Cカートリッジ、室温、50bar、メタノール溶媒)に供した。粗生成物をクロマトグラフィー(10g Siカートリッジ、0〜100% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、表題化合物(105mg、65%)を無色の油状物として得た。LCMS (方法C): RT = 1.05分, m/z = 199 [M+H-tBu]+.
【０６９２】
ステップ3:3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-フルオロ-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
tert-ブチル5-アミノ-2-フルオロベンジル(メチル)カルバメート(72mg、0.28mmol)を、実施例1に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.28mmol)と反応させて、表題化合物(45mg、34%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.03 (br s, 1H). LCMS (方法C): RT = 0.84分, m/z = 461 [M+H]+.
【０６９３】
[実施例153]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(ジメチルアミノ)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０６９４】
【化１６５】
0006437559.tif 000199
ステップ1:tert-ブチル5-アミノ-2-(ジメチルアミノ)ベンジル(メチル)カルバメート:
tert-ブチル2-フルオロ-5-ニトロベンジル(メチル)カルバメート(190mg、0.668mmol)を、THF中のジメチルアミンの2M溶液(3mL、6.00mmol)に溶解した。混合物をマイクロ波照射下140℃で1時間加熱した。溶液を真空中で濃縮し、残留物を水とDCMとの間で分配し、有機層を、相分離カートリッジを使用して分離し、次いで真空中で濃縮した。残留物を連続流水素化(H-cube、10% Pd/Cカートリッジ、室温、50bar、メタノール溶媒)に供して、表題化合物を無色の油状物(110mg、59%)として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法C): RT 0.76分, m/z 280 [M+H]+.
【０６９５】
ステップ2:3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(ジメチルアミノ)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
tert-ブチル5-アミノ-2-(ジメチルアミノ)ベンジル(メチル)カルバメート(79mg、0.28mmol)を、実施例1に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.28mmol)と反応させて、表題化合物(20mg、7%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.79 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.60 (s, 6H), 2.34 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.92分, m/z = 486 [M+H]+.
【０６９６】
[実施例154]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-モルホリノフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０６９７】
【化１６６】
0006437559.tif 000200
ステップ1:3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-モルホリノアニリン:
2-モルホリノ-5-ニトロベンズアルデヒド(0.5g、2.117mmol)をメタノール(6mL)中に懸濁させた。重炭酸ナトリウム(0.356g、4.23mmol)、続いてメタノール中のジメチルアミンの2M溶液(1.270mL、2.54mmol)を添加した。混合物を80℃で3時間加熱し、次いで室温に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.096g、2.54mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を数滴の水の添加によりクエンチし、溶液を真空中で濃縮した。残留物を水とDCMとの間で分配し、有機層を、相分離カートリッジを使用して分離し、真空中で濃縮した。残留物を連続流水素化(H-cube、10% Pd/Cカートリッジ、室温、50bar、メタノール溶媒)に供して、表題化合物を白色の固体(160mg、32%)として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法C): RT = 0.24分, m/z = 236 [M+H]+.
【０６９８】
ステップ2:3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-モルホリノフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-モルホリノアニリン(66mg、0.28mmol)を、実施例131に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.28mmol)と反応させて、表題化合物(75mg、49%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.84 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.43 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.86 (m, 4H), 2.19 (s, 6H). LCMS (方法C): RT = 0.88分, m/z = 542 [M+H]+.
【０６９９】
[実施例155]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((メチルアミノ)メチル)-4-(ピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０７００】
【化１６７】
0006437559.tif 000201
ステップ1:2-ブロモ-5-ニトロベンズアルデヒド:
濃硫酸(17.01mL)及び発煙硝酸(2.250mL)の混合物を5℃に冷却し、続いて2-ブロモベンズアルデヒド(3.15mL、27.0mmol)を30分間かけて滴下添加した。次いで、混合物を室温に加温し、60分間撹拌した。反応混合物を氷/水(200mL)に注ぎ入れ、沈殿した固体を濾過により単離し、水で洗浄し、吸引乾燥して、淡黄色の固体を得た。これを50:50のシクロヘキサン:酢酸エチル(30mL)から再結晶して、表題化合物をオフホワイト色の固体(3.39g、55%)として得た。1H NMR   (300 MHz, CDCl3): δ 10.39 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H).
【０７０１】
ステップ2:1-(2-ブロモ-5-ニトロフェニル)-N-メチルメタンアミン:
メタノール(22.53mL)中の2-ブロモ-5-ニトロベンズアルデヒド(2.00g、8.70mmol)の懸濁液に、メチルアミン(メタノール中2M、13.04mL、26.1mmol)を添加した。得られた混合物を室温で60分間撹拌した。0℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム(0.658g、17.39mmol)を添加し、混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応混合物を数滴の水の添加によりクエンチし、減圧下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(30mL)に溶かし、水(2×30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を橙色の固体(1.84g、86%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.50 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.33分, m/z = 245 [M+H]+.
【０７０２】
ステップ3:tert-ブチル2-ブロモ-5-ニトロベンジル(メチル)カルバメート:
無水THF(18mL)中の1-(2-ブロモ-5-ニトロフェニル)-N-メチルメタンアミン(1.84g、7.51mmol)の溶液に、トリエチルアミン(2.302mL、16.52mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(1.917mL、8.26mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、シクロヘキサン中でスラリー化して、表題化合物を黄色の固体として得た。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ50gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、100:0から80:20の勾配溶出)にかけて、表題化合物のさらなるバッチを得た。全収量(2.34g、90%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.92-8.11 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 4.47-4.63 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.33-1.61 (m, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.81分, m/z = 289 [M-tBu+H]+.
【０７０３】
ステップ4:tert-ブチルメチル(5-ニトロ-2-(ピリジン-4-イル)ベンジル)カルバメート:
1,4-ジオキサン(1745μl)中のtert-ブチル2-ブロモ-5-ニトロベンジル(メチル)カルバメート(200mg、0.579mmol)、ピリジン-4-イルボロン酸(107mg、0.869mmol)及び2M炭酸ナトリウム溶液(869μl、1.738mmol)の懸濁液を、10分間窒素をバブリングすることにより脱気し、続いてPdCl2(dppf)-ジクロロメタン付加物(47.3mg、0.058mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下で120℃に15分間加熱し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×6mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ24gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10から0:100の勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色の油状物(161mg、81%)として得た。1H NMR   (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 2H), 8.09-8.28 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.23 (s, 2H), 4.32-4.51 (br m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.35-1.55 (br m, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.25分, m/z = 344 [M+H]+.
【０７０４】
ステップ5:tert-ブチル5-アミノ-2-(ピリジン-4-イル)ベンジル(メチル)カルバメート:
メタノール(25mL)中のtert-ブチルメチル(5-ニトロ-2-(ピリジン-4-イル)ベンジル)カルバメート(241mg、0.702mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、10barのH2、室温、1mL/分)により水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を黄色の油状物(206mg、94%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.60 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.60 (br s, 1H), 4.38 (br d, 2H), 3.81 (br s, 2H), 2.67 (br d, 3H), 1.44 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 0.70分, m/z = 314 [M+H]+.
【０７０５】
ステップ6:tert-ブチル5-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(ピリジン-4-イル)ベンジル(メチル)カルバメート:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル5-アミノ-2-(ピリジン-4-イル)ベンジル(メチル)カルバメート(89mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(14mg、8%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.64 (br s, 2H), 7.73 (br s, 1H), 7.52 (br s, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.15-7.27 (m, 3H), 4.90 (s, 2H), 4.31-4.56 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.51-2.84 (m, 3H), 1.27-1.52 (m, 9H). LCMS (方法C): RT= 1.22分, m/z = 620 [M+H]+.
【０７０６】
ステップ7:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((メチルアミノ)メチル)-4-(ピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
tert-ブチル5-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(ピリジン-4-イル)ベンジル(メチル)カルバメート(14mg、0.023mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物をオフホワイト色の固体(5mg、43%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.05 (s, 1H), 8.60 (dd, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.24 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.71分, m/z = 520 [M+H]+.
【０７０７】
[実施例156]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((メチルアミノ)メチル)-4-(ピリジン-3-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０７０８】
【化１６８】
0006437559.tif 000202
ステップ1:tert-ブチルメチル(5-ニトロ-2-(ピリジン-3-イル)ベンジル)カルバメート:
tert-ブチル2-ブロモ-5-ニトロベンジル(メチル)カルバメート(300mg、0.869mmol)を、実施例155のための手順に従って、ピリジン-3-イルボロン酸(160mg、1.30mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(255mg、85%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.10-8.28 (m, 2H), 7.57-7.71 (m, 1H), 7.34-7.49 (m, 2H), 4.33-4.51 (br m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.31-1.57 (br m, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.30分, m/z = 344 [M+H]+.
【０７０９】
ステップ2:tert-ブチル5-アミノ-2-(ピリジン-3-イル)ベンジル(メチル)カルバメート:
tert-ブチルメチル(5-ニトロ-2-(ピリジン-3-イル)ベンジル)カルバメート(255mg、0.743mmol)を、実施例155のための手順に従って水素化して、表題化合物を黄色の油状物(243mg、定量的収率)として得た。LCMS (方法C): RT= 0.72分, m/z = 314 [M+H]+.
【０７１０】
ステップ3:tert-ブチル5-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(ピリジン-3-イル)ベンジル(メチル)カルバメート:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.283mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル5-アミノ-2-(ピリジン-3-イル)ベンジル(メチル)カルバメート(89mg、0.283mmol)と反応させて、表題化合物を褐色の固体(14mg、8%)として得た。LCMS (方法C): RT = 1.36分, m/z = 620 [M+H]+.
【０７１１】
ステップ4:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((メチルアミノ)メチル)-4-(ピリジン-3-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
tert-ブチル5-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(ピリジン-3-イル)ベンジル(メチル)カルバメート(14mg、0.23mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を桃色の固体(7mg、60%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.03 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.87 (dt, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.78分, m/z = 520 [M+H]+.
【０７１２】
[実施例157]
7-((4-ブロモ-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０７１３】
【化１６９】
0006437559.tif 000203
ステップ1:tert-ブチル5-アミノ-2-ブロモベンジル(メチル)カルバメート:
メタノール(11.99mL)及びテトラヒドロフラン(2.397mL)中のtert-ブチル2-ブロモ-5-ニトロベンジル(メチル)カルバメート(0.72g、2.086mmol)の溶液に、亜鉛末(1.364g、20.86mmol)を添加し、続いて塩化アンモニウム(2.231g、41.7mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で60分間撹拌し、次いで40℃に4時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、飽和炭酸ナトリウム溶液(30mL)と酢酸エチル(30mL)との間で分配した。混合物を10分間激しく撹拌し、Celite(登録商標)に通して濾過し、酢酸エチル(2×30mL)でよく洗浄した。合わせた有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液(2×20mL)、水(2×20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を無色の油状物(544mg、83%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.27 (d, 1H), 6.40-6.57 (m, 2H), 4.34-4.52 (m, 2H), 3.37 (br s, 2H), 2.76-2.94 (m, 3H), 1.36-1.54 (m, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.55分, m/z = 259 [M-tBu+H]+.
【０７１４】
ステップ2:tert-ブチル2-ブロモ-5-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)ベンジル(メチル)カルバメート:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(300mg、0.846mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル5-アミノ-2-ブロモベンジル(メチル)カルバメート(267mg、0.846mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(223mg、42%)として得た。1H NMR   (300 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 7.32-7.61 (m, 6H), 7.29 (dd, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.45-4.60 (br m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.80-2.96 (br m, 3H), 1.31-1.57 (br m, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.98分, m/z = 621 [M+H]+.
【０７１５】
ステップ3:7-((4-ブロモ-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
tert-ブチル2-ブロモ-5-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)ベンジル(メチル)カルバメート(25mg、0.040mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物をオフホワイト色の固体(15mg、72%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.01 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.43-7.58 (m, 3H), 4.99 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.91分, m/z = 521 [M+H]+.
【０７１６】
[実施例158]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０７１７】
【化１７０】
0006437559.tif 000204
ステップ1:2-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロベンズアルデヒド:
無水DMF(10mL)中の2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(2.69g、15.9mmol)及び炭酸カリウム(8.80g、63.7mmol)の撹拌懸濁液に、(2S,6R)-2,6-ジメチルピペラジン(2g、17.51mmol)を添加し、混合物を90℃で16時間加熱した。冷却した後、混合物をブライン/水(100mL)と酢酸エチル(25mL)との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル画分をブライン/水(1:1、4×25mL)で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濾過し、真空中で減量した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シクロヘキサン中20〜100%酢酸エチルの勾配)にかけて、表題化合物(2.77g、66.1%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.07 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.35 (d, 2H), 3.14-3.17 (m, 2H), 2.72 (dd, 2H), 1.13 (d, 6H). LCMS (方法C): RT = 0.43分, m/z = 264 [M+H]+.
【０７１８】
ステップ2:(2-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロフェニル)メタノール:
0℃の無水テトラヒドロフラン(35mL)中の2-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロベンズアルデヒド(2.77g、10.52mmol)の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.438g、11.57mmol)を少量ずつ添加した。撹拌を1時間続けた。混合物を真空中で減量した。残留物をジクロロメタン(40mL)中に懸濁させ、1時間撹拌した。懸濁液を濾過し、湿潤ケーキを新しいジクロロメタン(2×5mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した(2.79g、100%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.25 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.46 (br s, 1H), 3.09 (d, 4H), 2.44 (t, 2H), 1.41 (br s, 1H), 1.12 (d, 6H). LCMS (方法C) RT = 0.38分, m/z = 266 [M+H]+.
【０７１９】
ステップ3:(5-アミノ-2-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)メタノール:
(2-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロフェニル)メタノール(1.40g、5.28mmol)を、連続流水素化(H-cube、10% Pd/Cカートリッジ、室温、フルH2、100mlのメタノール溶媒)に供した。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した(1.16g、93%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.75 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.76-2.88 (m, 2H), 2.66 (d, 2H), 2.09 (t, 2H), 1.91 (t, 1H), 0.93 (d, 6H). LCMS (方法C): RT = 0.22分, m/z = 236 [M+H]+.
【０７２０】
ステップ4:3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
(5-アミノ-2-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)メタノール(66mg、0.28mmol)を、実施例131に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.28mmol)と反応させて、表題化合物を白色の固体(9mg、6%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.07 (t, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.54 (d, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.83 (m, 4H), 2.16 (t, 2H), 0.97 (d, 6H). LCMS (方法C): RT= 0.78分, m/z = 542 [M+H]+.
【０７２１】
[実施例159]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-メトキシ-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０７２２】
【化１７１】
0006437559.tif 000205
ステップ1:tert-ブチル5-アミノ-2-メトキシベンジル(メチル)カルバメート:
tert-ブチル2-フルオロ-5-ニトロベンジル(メチル)カルバメート(185mg、0.65mmol)をDMF(4mL)に溶解し、メタノール中28%ナトリウムメトキシドの溶液(0.16mL、0.78mmol)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、得られた沈殿物を濾過により収集して、固体を得た。これを連続流水素化(H-cube、10% Pd/Cカートリッジ、室温、50bar、メタノール溶媒)に供して、表題化合物(95mg、55%)を無色の油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法C): RT = 0.82分, m/z = 267 [M+H]+.
【０７２３】
ステップ2:3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-メトキシ-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
tert-ブチル5-アミノ-2-メトキシベンジル(メチル)カルバメート(75mg、0.28mmol)を、実施例1に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.28mmol)と反応させて、表題化合物(59mg、22%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.76 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.49 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.78分, m/z = 473 [M+H]+.
【０７２４】
[実施例160]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０７２５】
【化１７２】
0006437559.tif 000206
ステップ1:tert-ブチル5-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル(メチル)カルバメート:
1,4-ジオキサン(400μl)中のtert-ブチル2-ブロモ-5-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)ベンジル(メチル)カルバメート(40mg、0.064mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(20.06mg、0.096mmol)及び2M炭酸ナトリウム溶液(193μl、0.386mmol)の懸濁液を、10分間窒素をバブリングすることにより脱気した。PdCl2(dppf)-ジクロロメタン付加物(5.25mg、6.43μmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下で120℃に10分間、次いで150℃に15分間、次いで180℃に10分間加熱した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×6mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をクロマトグラフィー(KP-NH 11gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10から0:100の勾配溶出)にかけて、表題化合物をオフホワイト色の固体(17mg、42%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36-7.48 (m, 4H), 7.25-7.35 (m, 3H), 4.89 (s, 2H), 4.55 (br s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.64-3.87 (br m, 3H), 1.33-1.56 (br m, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.50分, m/z = 623 [M+H]+.
【０７２６】
ステップ2:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
tert-ブチル5-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル(メチル)カルバメート(17mg、0.27mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物をオフホワイト色の固体(7mg、49%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.90 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55-7.73 (m, 4H), 7.48 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.85分, m/z = 523 [M+H]+.
【０７２７】
[実施例161]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０７２８】
【化１７３】
0006437559.tif 000207
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(47mg、0.091mmol)をTHF(1mL)に溶解し、DIPEA(0.040mL、0.23mmol)を添加した。2-クロロアセチルクロリド(7.99μl、0.101mmol)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。THF中のジメチルアミンの2M溶液(4.63μl、0.091mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射下150℃で30分間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(11g KPNHカートリッジ、10〜100% EtOAc/c-hex、次いで0〜10% MeOH/EtOAcで溶出)にかけて、無色のガラス状物を得た。これをエーテルとすり混ぜて、表題化合物(12mg、22%)を無色のガラス状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.87 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.97 (s, 2), 3.59 (m, 4H), 3.39 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.77 (m, 4H), 2.35 (s, 6H). LCMS (方法C): RT = 0.76分, m/z = 599 [M+H]+.
【０７２９】
[実施例162〜163]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-((R)-2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-4-((R)-3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０７３０】
【化１７４】
0006437559.tif 000208
N2雰囲気下、CsF(16mg、0.103mmol)を、5mLのDMF中の(R)-tert-ブチル4-(2-ホルミル-4-ニトロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(300mg、0.50mmol)及び(ジフルオロメチル)トリメチルシラン(196mg、1.581mmol)の溶液に添加し、次いで混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、TBAFの溶液(2.5mL、THF中1M)を添加し、混合物全体をさらに1時間撹拌した。酢酸エチル及び水で抽出した後、有機相をブラインで洗浄し、次いで無水MgSO4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗残留物のLCMS分析は2つのジアステレオ異性体の存在を示し、これらをbiotageクロマトグラフィーにより分離した。次いで、各ジアステレオ異性体を別個に、H-Cube装置(10% Pd/Cカートリッジ、フルH2、25℃、1mL/分)を使用して水素化した。次いで、得られたジアステレオ異性体のアニリンをそれぞれ(1当量)、実施例31のための手順に従って、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(1.1当量)とカップリングさせて、表題生成物の各ジアステレオ異性体を得た。ジアステレオ異性体1(27mg):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.92 (s, 1H), 8.47 (s,1H), 8.11 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.59(m,1H),7.48 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.03 (dt,1H), 5.23 (m, 1H), 4.98 (s,2H),3.31(m,2H), 3.26(s, 3H), 2.95 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.80 (m, 3H), 2.61 (m, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.87分, m/z = 608 [M+H]+
ジアステレオ異性体2 (60 mg): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.92 (s, 1H), 8.47 (s, 1H),8.12 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.58 (m, 1H),7.48 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.02 (dt,1H), 5.25 (m, 1H), 4.89 (s, 2H),3.28(m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.00-2.60 (m, 7H), 2.37 (m, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.77分, m/z = 608 [M+H]+.
【０７３１】
[実施例164]
7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０７３２】
【化１７５】
0006437559.tif 000209
ステップ1:(1S,4S)-tert-ブチル5-(2-ホルミル-4-ニトロフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート:
無水DMF(5mL)中の2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(1.00g、5.91mmol)、(1S,4S)-tert-ブチル2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(1.172g、5.91mmol)及び炭酸カリウム(2.452g、17.74mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で50℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、水で洗浄し、吸引乾燥し、終夜凍結乾燥して、表題化合物を黄色の固体(1.82g、89%)として得た。1H NMR   (300 MHz, CDCl3): δ 9.91 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 4.50-4.76 (m, 2H), 3.96 (dd, 1H), 3.46-3.66 (m, 2H), 2.91 (dd, 1H), 1.95-2.19 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.47分, m/z = 348 [M+H]+.
【０７３３】
ステップ2:(1S,4S)-tert-ブチル5-(2-(ヒドロキシメチル)-4-ニトロフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート:
無水THF(9.70mL)中の(1S,4S)-tert-ブチル5-(2-ホルミル-4-ニトロフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(1.82g、5.24mmol)の懸濁液を0℃に冷却し、続いて水素化ホウ素ナトリウム(0.198g、5.24mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を0℃で90分間撹拌した。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×20mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を黄色の固体(1.80g、98%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.18 (dd, 1H), 7.98-8.08 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.49-4.73 (m, 3H), 3.81 (d, 1H), 3.36-3.64 (m, 3H), 2.21 (q, 1H), 2.00 (br s, 2H), 1.37-1.53 (m, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.34分, m/z = 350 [M+H]+.
【０７３４】
ステップ3:(1S,4S)-tert-ブチル5-(4-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート:
メタノール(100mL)中の(1S,4S)-tert-ブチル5-(2-(ヒドロキシメチル)-4-ニトロフェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(1.80g、5.15mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、40barのH2、室温、1mL/分)により水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を褐色の固体(1.49g、91%)として得た。1H NMR   (300 MHz, CDCl3): δ 6.86 (d, 1H), 6.51-6.60 (m, 2H), 4.83 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.30-3.79 (m, 4H), 3.12-3.29 (m, 2H), 2.02 (d, 1H), 1.91 (t, 1H), 1.65 (br s, 1H), 1.40-1.55 (m, 9H). LCMS (方法C): RT = 0.68分, m/z = 320 [M+H]+.
【０７３５】
ステップ4:(1S,4S)-tert-ブチル5-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(150mg、0.423mmol)を、実施例31のための手順に従って、(1S,4S)-tert-ブチル5-(4-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(135mg、0.423mmol)と反応させて、表題化合物を黄色の固体(190mg、72%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.48 (dt, 1H), 7.44 (dd, 2H), 7.35 (br s, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.84 (d, 1H), 4.45-4.67 (m, 2H), 4.06-4.13 (m, 1H), 3.85 (br d, 1H), 3.26-3.63 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 1.86-2.05 (m, 2H), 1.40-1.53 (m, 9H). LCMS (方法C): RT= 1.37分, m/z = 626 [M+H]+.
【０７３６】
ステップ5:7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
(1S,4S)-tert-ブチル5-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(190mg、0.303mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を黄色の固体(49mg、31%)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.51 (s, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.70 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.42 (dd, 1H), 3.22-3.30 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.03 (dd, 1H), 2.05 (d, 1H), 1.80 (d, 1H). LCMS (方法C): RT = 0.66分, m/z = 526 [M+H]+.
【０７３７】
[実施例165]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０７３８】
【化１７６】
0006437559.tif 000210
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(31mg、0.060mmol)を、実施例35のための手順に従ってメチル化して、表題化合物を白色の固体(18mg、57%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.07 (t, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.53 (d, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.85 (d, 2H), 2.57-2.70 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.95 (td, 2H), 1.51-1.73 (m, 4H). LCMS (方法C): RT = 0.70分, m/z = 527 [M+H]+.
【０７３９】
[実施例166]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-エピミノナフタレン-6-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０７４０】
【化１７７】
0006437559.tif 000211
ステップ1:tert-ブチル6-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-エピミノナフタレン-9-カルボキシレート:
メタノール(50mL)中のtert-ブチル6-ニトロ-1,4-ジヒドロ-1,4-エピミノナフタレン-9-カルボキシレート[Bioorg.Med.Chem.、2011、19(8)、2726〜2741](500mg、1.734mmol)の溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、40barのH2、室温、1mL/分)により水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を白色の固体(440mg、97%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.01 (br d, 2H), 5.58 (br s, 2H), 1.37 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.62分, m/z = 233 [M-tBu+H]+.
【０７４１】
ステップ2:tert-ブチル6-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-エピミノナフタレン-9-カルボキシレート:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(150mg、0.423mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル6-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-エピミノナフタレン-9-カルボキシレート(110mg、0.423mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(143mg、60%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.44 (dd, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.10 (br s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.12 (d, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.32 (d, 2H). LCMS (方法C): RT= 1.76分, m/z = 567 [M+H]+.
【０７４２】
ステップ3:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-エピミノナフタレン-6-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
tert-ブチル6-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-エピミノナフタレン-9-カルボキシレート(143mg、0.252mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を淡黄色の固体(75mg、64%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.79 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.61-7.67 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.41 (dd, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.85 (dd, 2H), 1.10 (dd, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.75分, m/z = 467 [M+H]+.
【０７４３】
[実施例167]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０７４４】
【化１７８】
0006437559.tif 000212
ステップ1:tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート:
メタノール(15mL)中のtert-ブチル4-(2-(ヒドロキシメチル)-4-ニトロフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートの溶液を、H-Cube(10% Pd/Cカートリッジ、40barのH2、室温、1mL/分;次いでPd(OH)2/Cカートリッジ、40barのH2、室温、1mL/分;次いでPd(OH)2/Cカートリッジ、60barのH2、室温、1mL/分)により水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、表題化合物をオフホワイト色の固体(120mg、94%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.01 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.19 (br s, 2H), 3.17 (br s, 2H), 2.64-2.90 (m, 3H), 1.50-1.73 (m, 4H), 1.47 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 0.78分, m/z = 314 [M-tBu-H2O+H]+.
【０７４５】
ステップ2:tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(150mg、0.423mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(130mg、0.423mmol)と反応させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(83mg、32%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 7.58-7.69 (m, 2H), 7.43 (dd, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.23 (br s, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.63-2.97 (m, 4H), 1.52-1.84 (m, 4H), 1.48 (s, 9H). LCMS (方法C): RT= 1.54分, m/z = 613 [M+H]+.
【０７４６】
ステップ3:3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(83mg、0.135mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物をオフホワイト色の固体(56mg、81%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.84 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.08 (br s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.05 (d, 2H), 2.80 (tt, 1H), 2.63 (td, 2H), 1.62 (d, 2H), 1.53 (qd, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.85分, m/z = 513 [M+H]+.
【０７４７】
[実施例168]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-(3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-7-((4-モルホリノフェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０７４８】
【化１７９】
0006437559.tif 000213
tert-ブチル3-(3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-(メチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ベンジル(メチル)カルバメート(60mg、0.107mmol)を、実施例1に記載した通りに、4-モルホリノアニリン(19mg、0.107mmol)と反応させて、表題化合物(27mg、47%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.78 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.40 (7 H, m), 6.70 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 3.70 (m, 6H), 2.98 (m, 4H). LCMS (方法C): RT = 0.81分, m/z = 590 [M+H]+.
【０７４９】
[実施例169]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-エチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０７５０】
【化１８０】
0006437559.tif 000214
ステップ1:N-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(エチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド:
4-クロロ-N-(2,6-ジクロロフェニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(2g、5.74mmol)をTHF(15mL)中に懸濁させ、DIPEA(2.00mL、11.5mmol)、続いてTHF中のエチルアミンの2M溶液(3.16mL、6.31mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して、表題化合物(2.20g、107%)を白色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法C): RT = 1.59分, m/z = 357 [M+H]+.
【０７５１】
ステップ2:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-エチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
N-(2,6-ジクロロフェニル)-4-(エチルアミノ)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(1.50g、4.20mmol)をアセトニトリル(15mL)中に懸濁させた。炭酸セシウム(6.84g、21.0mmol)、続いてジブロモメタン(1.17mL、16.8mmol)を添加した。混合物を終夜加熱還流した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタン(×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(24g Siカートリッジ、0〜100% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、表題化合物(460mg、30%)を無色のガラス状物として得、これは静置すると結晶化した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.31 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.75 (q, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.26 (t, 3H). LCMS (方法C): RT= 1.57分, m/z = 369 [M+H]+.
【０７５２】
ステップ3:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-エチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(75mg、0.27mmol)を、実施例1に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-エチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.27mmol)と反応させて、表題化合物(60mg、45%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.63 (m, 4H), 7.48 (m, 1H), 6.88 (d, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.65 (q, 2H), 2.99 (m, 4H), 2.84 (m, 4H), 1.20 (t, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.80分, m/z = 498 [M+H]+.
【０７５３】
[実施例170]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-エチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０７５４】
【化１８１】
0006437559.tif 000215
(5-アミノ-2-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)メタノール(64mg、0.27mmol)を、実施例131に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-エチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.27mmol)と反応させて、表題化合物(60mg、45%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 5.05 (t, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.54 (d, 2H), 3.68 (q, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.16 (t, 2H), 1.20 (t, 3H), 0.97 (d, 6H). LCMS (方法C): RT = 0.84分, m/z = 556 [M+H]+.
【０７５５】
[実施例171]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-フェニル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０７５６】
【化１８２】
0006437559.tif 000216
ステップ1:N-(2,6-ジクロロフェニル)-2-(メチルチオ)-4-(フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド:
4-クロロ-N-(2,6-ジクロロフェニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキサミド(2g、5.74mmol)をTHF(15mL)中に懸濁させた。DIPEA(2.00mL、11.47mmol)、続いてアニリン(0.58mL、6.31mmol)を添加した。反応物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで水及びDCMで希釈した。有機層を濃縮して固体を得、これを酢酸エチルで洗浄して、表題化合物(2.20g、95%)をオフホワイト色の固体として得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法C): RT = 1.84分, m/z = 405 [M+H]+.
【０７５７】
ステップ2:3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-(メチルチオ)-1-フェニル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
N-(2,6-ジクロロフェニル)-2-(メチルチオ)-4-(フェニルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(1g、2.467mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、ジブロモメタン(0.69mL、9.87mmol)、続いて炭酸セシウム(4.02g、12.34mmol)を添加した。反応物を64時間加熱還流した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(24g Siカートリッジ、0〜50% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、表題化合物(293mg、29%)をオフホワイト色の泡状物として得た。LCMS (方法C): RT = 1.72分, m/z = 417 [M+H]+.
【０７５８】
ステップ3:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-フェニル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
tert-ブチル4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(67mg、0.24mmol)を、実施例1に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-(メチルチオ)-1-フェニル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(100mg、0.24mmol)と反応させて、表題化合物(60mg、45%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (br s, 1), 8.62 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.40 (m, 8H), 6.63 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 2.91 (m, 4H), 2.81 (m, 4H). LCMS (方法C): RT = 0.95分, m/z = 546 [M+H]+.
【０７５９】
[実施例172]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(2-(ジメチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０７６０】
【化１８３】
0006437559.tif 000217
ステップ1:2-(3-ニトロフェニル)オキシラン2-(3-ニトロ-フェニル)-オキシラン:
5gの2-ブロモ-1-(3-ニトロ-フェニル)-エタノンを100mLのエタノールに溶解し、0.755gの水素化ホウ素ナトリウムで処理し、室温で1時間撹拌した。1.15gの水酸化カリウムを添加し、混合物を室温でさらに15時間撹拌した。混合物を500mLの酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を300mLの半飽和塩化アンモニウム溶液で2回、100mLの水で1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(1.50g、44%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.79 (dd, 1H); 3.19 (dd, 1H); 3.93 (dd, 1H); 7.50 (t, 1H); 7.60 (d, 1H); 8.08-8.16 (m, 2H) ppm.
【０７６１】
ステップ2:tert-ブチル(2-ヒドロキシ-2-(3-ニトロフェニル)エチル)(メチル)カルバメート:
2-(3-ニトロフェニル)オキシラン(1.5g、9.08mmol)及びメチルアミン(THF中2N、20mL、40mmol)を室温で終夜撹拌した。次いで、溶液を真空中で濃縮した。残留物をTHFに溶解した。次いで、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.87g、8.56mmol)を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をBiotageクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.57g、23.6%)を得た。
【０７６２】
ステップ3:tert-ブチル(2-(3-アミノフェニル)-2-ヒドロキシエチル)(メチル)カルバメート:
tert-ブチル(2-ヒドロキシ-2-(3-ニトロフェニル)エチル)(メチル)カルバメート(0.3g、1.012mmol)を、実施例1のための手順に従ってH-Cubeを使用して水素化して、表題化合物(0.17g、63%)を得、これを以下のステップにおいて直接使用した。
【０７６３】
ステップ4:3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(2-(ジメチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(249mg、0.702mmol)を、実施例1のための手順に従って、tert-ブチル(2-(3-アミノフェニル)-2-ヒドロキシエチル)(メチル)カルバメート(170mg、0.638mmol)と反応させて、表題化合物(130mg、43%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.92 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.41 (dd, 1H), 2.31 (dd, 1H). LCMS (方法C): RT = 0.72分, m/z = 487 [M+H]+.
【０７６４】
[実施例173]
7-((4-(3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０７６５】
【化１８４】
0006437559.tif 000218
ステップ1:tert-ブチル7-(2-ホルミル-4-ニトロフェニル)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート:
2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(37mg、0.219mol)を、実施例21のための手順に従って、tert-ブチル3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレートと反応させて、表題化合物(85mg、93%)を得、これを以下のステップにおいて直接使用した。
【０７６６】
ステップ2:tert-ブチル7-(2-(ヒドロキシメチル)-4-ニトロフェニル)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート:
tert-ブチル7-(2-ホルミル-4-ニトロフェニル)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(85mg、0.225mmol)を、実施例21のための手順に従って、水素化ホウ素ナトリウム(10.23mg、0.27mmol)と反応させて、表題化合物(78mg、91%)を得、これを以下のステップにおいて直接使用した。
【０７６７】
ステップ3:tert-ブチル7-(4-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート:
tert-ブチル7-(2-(ヒドロキシメチル)-4-ニトロフェニル)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(78mg、0.206mmol)を、H-Cube装置(10% Pd/Cカートリッジ、フルH2、25℃、1mL/分)を使用して水素化した。溶液を真空中で濃縮して、表題化合物(66.8mg、93%)を得、これを以下のステップにおいて直接使用した。
【０７６８】
ステップ4:7-((4-(3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(84mg、0.236mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル7-(4-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(75mg、0.215mmol)と反応させて、表題化合物(26mg、22%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.22 (t, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.63 (d, 2H), 3.87 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.10 (m, 4H), 2.85 (m, 2H). LCMS (方法C): RT= 0.71分, m/z = 556 [M+H]+.
【０７６９】
[実施例174]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-((エチルアミノ)メチル)-4-モルホリノフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０７７０】
【化１８５】
0006437559.tif 000219
ステップ1:tert-ブチルエチル(2-モルホリノ-5-ニトロベンジル)カルバメート:
2-モルホリノ-5-ニトロベンズアルデヒド(0.5g、2.12mmol)をメタノール(6mL)中に懸濁させた。重炭酸ナトリウム(0.36g、4.23mmol)、続いてTHF中のエチルアミンの2M溶液(1.27mL、2.54mmol)を添加した。反応物を80℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.096g、2.54mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水の添加によりクエンチし、真空中で濃縮した。残留物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。相分離カートリッジを使用して層を分離し、有機層を濃縮した。残留物をジクロロメタン(5mL)に溶解し、DIPEA(0.481m、2.75mmol)、続いてBOC無水物(0.54mL、2.33mmol)を添加した。反応物を終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(10g Siカートリッジ、0〜70% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、表題化合物(680mg、88%)を黄色の油状物として得た。1H NMR  (300 MHz, CDCl3): δ 8.11 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 4.53 (m, 2H), 3.88 (m, 4H), 3.19 (m, 2H), 2.99 (m, 4H), 1.54 (m, 9H), 1.10 (m, 3H). LCMS (方法C): RT = 1.73分, m/z = 366 [M+H]+.
【０７７１】
ステップ2:tert-ブチル5-アミノ-2-モルホリノベンジル(エチル)カルバメート:
tert-ブチルエチル(2-モルホリノ-5-ニトロベンジル)カルバメート(200mg、0.55mmol)を、連続流水素化(H-cube、10% Pd/Cカートリッジ、室温、60bar、メタノール溶媒)に供した。粗生成物をクロマトグラフィー(12g Siカートリッジ、0〜80% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、表題化合物を白色の固体(85mg、46%)として得た。LCMS (方法C): RT = 1.00分, m/z = 336 [M+H]+.
【０７７２】
ステップ3:3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-((エチルアミノ)メチル)-4-モルホリノフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
tert-ブチル5-アミノ-2-モルホリノベンジル(エチル)カルバメート(85mg、0.25mmol)を、実施例1に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(90mg、0.25mmol)と反応させて、表題化合物(35mg、26%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.74 (m, 6H), 3.17 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.84 (m, 4H), 2.62 (q, 2H), 1.07 (t, 3H). LCMS (方法C): RT = 0.91分, m/z = 542 [M+H]+.
【０７７３】
[実施例175]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((9-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-エピミノナフタレン-6-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０７７４】
【化１８６】
0006437559.tif 000220
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-エピミノナフタレン-6-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(40mg、0.086mmol)を、実施例35のための手順に従ってメチル化して、表題化合物を白色の固体(18mg、44%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.44-7.56 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.01 (d, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.86-2.03 (m, 5H), 1.01-1.11 (m, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.81分, m/z = 481 [M+H]+.
【０７７５】
[実施例176]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０７７６】
【化１８７】
0006437559.tif 000221
7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(34mg、0.065mmol)を、実施例35のための手順に従ってメチル化して、表題化合物を黄色の固体(12mg、34%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.44-7.52 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 5.03 (t, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.50 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.23 (d, 1H), 3.28-3.35 (m, 1H), 3.07-3.15 (m, 4H), 2.74 (dd, 1H), 2.64 (d, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.77 (d, 1H), 1.69 (d, 1H), 3.28-3.35ppmのピークは溶媒によって一部不明瞭になっている. LCMS (方法C): RT = 0.70分, m/z = 540 [M+H]+.
【０７７７】
[実施例177]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０７７８】
【化１８８】
0006437559.tif 000222
ステップ1:tert-ブチル4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート:
1-ヨード-2-メチル-4-ニトロベンゼン(0.61g、2.32mmol)及びtert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.932g、3.01mmol)を1,4-ジオキサン(7mL)に溶解し、2M炭酸ナトリウム溶液(3.48mL、6.96mmol)を添加した。混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置いた。PdCl2(dppf)ジクロロメタン付加物(0.189g、0.232mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射下で100℃に20分間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(24g Siカートリッジ、0〜50% EtOAc/c-hexで溶出)にかけて、表題化合物を褐色の油状物(798mg、2.51mmol、収率90%)として得た。LCMS (方法C): RT = 1.89分, m/z = 263 [M+H-tBu]+.
【０７７９】
ステップ2:tert-ブチル4-(4-アミノ-2-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート:
tert-ブチル4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(390mg、1.23mmol)をエタノール(7mL)に溶解した。塩化スズ(II)(1.16g、6.12mmol)を添加し、混合物を65℃で3時間加熱した。溶液を真空中で濃縮した。残留物を4M水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、表題化合物(246mg、70)を褐色のシロップ状物として得、これをさらに精製することなく直接使用した。LCMS (方法C): RT = 1.24分, m/z = 289 [M+H]+.
【０７８０】
ステップ3:3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
tert-ブチル4-(4-アミノ-2-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(179mg、0.62mmol)を、実施例1に記載した通りに、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(200mg、0.56mmol)と反応させて、表題化合物(41mg、15%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.34 (m, 水のピークによって一部不明瞭, おそらくは2H), 3.12 (s, 3H), 2.87 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.14 (m, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.87分, m/z = 495 [M+H]+.
【０７８１】
[実施例178]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０７８２】
【化１８９】
0006437559.tif 000223
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(18mg、0.036mmol)をメタノール(1mL)に溶解した。濃縮ホルムアルデヒド水溶液(5.41μl、0.073mmol)、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(38.5mg、0.18mmol)を添加した。混合物を16時間撹拌した。さらなる分量のホルムアルデヒド水溶液(5.41μl、0.073mmol)、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(38.5mg、0.18mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌した。反応物を数滴の濃HClの添加によりクエンチした。混合物を2gのSCXカートリッジに添加し、これをメタノールで洗浄し、次いでメタノール中2M NH3で溶出して、白色の固体を得た。これをジエチルエーテル中に懸濁させ、固体を濾過により収集して、表題化合物(8mg、43%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.86 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.28 (m, 5H). LCMS (方法C): RT = 0.90分, m/z = 509 [M+H]+.
【０７８３】
[実施例179]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０７８４】
【化１９０】
0006437559.tif 000224
ステップ1:(2-ブロモ-5-ニトロフェニル)メタノール:
無水THF(50mL)中の2-ブロモ-5-ニトロ安息香酸(2.460g、10.00mmol)の溶液を0℃に冷却し、続いてボランテトラヒドロフラン錯体(THF中1M、25mL、25.00mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、ブライン(50mL)の添加によりクエンチした。層を分離し、水相を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮乾固し、Biotageクロマトグラフィー(シリカ100gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、95:5から60:40の勾配溶出)により精製して、表題化合物を白色の固体(1.80g、78%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.43 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.83 (d, 2H), 2.16 (t, 1H).
【０７８５】
ステップ2:tert-ブチル4-(2-(ヒドロキシメチル)-4-ニトロフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート:
1,4-ジオキサン(6491μl)中の(2-ブロモ-5-ニトロフェニル)メタノール(500mg、2.155mmol)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(999mg、3.23mmol)及び2M炭酸ナトリウム溶液(3232μl、6.46mmol)の懸濁液を、10分間窒素をバブリングすることにより脱気し、続いてPdCl2(dppf)-ジクロロメタン付加物(88mg、0.108mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下で120℃に20分間加熱した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×12mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シリカ50gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、95:5から50:50の勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色の油状物(743mg、定量的収率)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.68 (br s, 1H), 4.75 (d, 2H), 4.06 (q, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.37 (br s, 2H), 1.50 (s, 9H). LCMS (方法C): RT= 1.52分, m/z = 235 [M-Boc+H]+.
【０７８６】
ステップ3:tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート:
エタノール(7377μl)中のtert-ブチル4-(2-(ヒドロキシメチル)-4-ニトロフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(370mg、1.107mmol)の溶液に、塩化スズ(II)(1049mg、5.53mmol)を添加し、得られた混合物を65℃に2.5時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、4M NaOH溶液(15mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、Biotageクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ12gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル:メタノール、90:10:0〜0:100:0〜0:90:10の勾配溶出)により精製して、表題化合物を白色の固体(45mg、13%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.92 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 5.54 (br s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.99 (q, 2H), 3.69 (br s, 2H), 3.58 (t, 2H), 2.32 (br s, 2H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 0.92分, m/z = 305 [M+H]+.
【０７８７】
ステップ4:tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(53mg、0.148mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル4-(4-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(45mg、0.148mmol)と反応させて、表題化合物を白色の固体(58mg、64%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 5.61 (br s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.68 (d, 2H), 4.03 (d, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.37 (br s, 2H), 1.50 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.58分, m/z = 611 [M+H]+.
【０７８８】
ステップ5:3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(58mg、0.095mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を白色の固体(39mg、80%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 5.56 (br s, 1H), 5.04 (t, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.48 (d, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.89 (t, 2H), 2.50-2.53 (m, 2H), 2.15 (br s, 2H), 2.50-2.53のプロトンは溶媒によって一部不明瞭になっている. LCMS (方法C): RT = 0.74分, m/z = 511 [M+H]+.
【０７８９】
[実施例180]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０７９０】
【化１９１】
0006437559.tif 000225
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(27mg、0.91mmol)を、実施例35のための手順に従ってメチル化して、表題化合物を白色の固体(27mg、91%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.89 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 5.52 (br s, 1H), 5.05 (t, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.46 (d, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 2.50-2.57 (m, 2H), 2.22-2.35 (m, 5H), 2.50-2.57のプロトンは溶媒によって一部不明瞭になっている. LCMS (方法C): RT = 0.75分, m/z = 525 [M+H]+.
【０７９１】
[実施例181]
7-((4-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０７９２】
【化１９２】
0006437559.tif 000226
1,2-ジクロロエタン(1mL)中の3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(25mg、0.049mmol)、シクロブタノン(10.92μl、0.146mmol)及び酢酸(8.36μl、0.146mmol)の懸濁液を室温で15分間撹拌し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(31.0mg、0.146mmol)を添加した。次いで、反応混合物を室温で終夜撹拌した。さらなるシクロブタノン(10.92μl、0.146mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(31.0mg、0.146mmol)を添加し、混合物を60℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、追加のシクロブタノン(10.92μl、0.146mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(31.0mg、0.146mmol)及び酢酸(8.36μl、0.146mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、予め洗浄した5gのSCX-2カートリッジ上に装填し、10分間結合させ、80:20のジクロロメタン:メタノールで洗浄した後、生成物を80:20のジクロロメタン:メタノール中7Mアンモニアで溶出した。得られた溶液を濃縮乾固し、クロマトグラフィー(GraceResolvシリカ12gカートリッジ、ジクロロメタン:メタノール中2Mアンモニア、100:0から80:20の勾配溶出)により精製し、終夜凍結乾燥して、表題化合物を白色の固体(10mg、36%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.87 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.56 (br d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.10 (t, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.53 (d, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.57-3.05 (br m, 3H), 1.48-2.13 (br m, 13H). LCMS (方法C): RT = 0.80分, m/z = 567 [M+H]+.
【０７９３】
[実施例182]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-メトキシ-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０７９４】
【化１９３】
0006437559.tif 000227
ステップ1:tert-ブチル4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート:
1,4-ジオキサン(6477μl)中の1-ヨード-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン(600mg、2.150mmol)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(997mg、3.23mmol)及び2M炭酸ナトリウム溶液(3225μl、6.45mmol)の懸濁液を、10分間窒素をバブリングすることにより脱気し、続いてPdCl2(dppf)-ジクロロメタン付加物(88mg、0.108mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下で120℃に20分間加熱した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×12mL)中に抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ50gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、95:5から70:30の勾配溶出)により精製して、表題化合物を黄色の油状物として得、これは静置すると固化した(661mg、92%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.82 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.87 (br s, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 2.48 (br s, 2H), 1.49 (s, 9H). LCMS (方法C): RT= 1.85分, m/z = 279 [M-tBu+H]+.
【０７９５】
ステップ2:tert-ブチル4-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート:
エタノール(5mL)中のtert-ブチル4-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(400mg、1.196mmol)及び炭素上10%パラジウム(127mg、0.120mmol)の懸濁液に、ギ酸アンモニウム(377mg、5.98mmol)を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で60℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Celite(登録商標)に通して濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン(10mL)に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で洗浄した。水相をジクロロメタン(2×10mL)で洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を桃色の固体(270mg、74%)として得た。1H NMR   (300 MHz, CDCl3): δ 6.90 (d, 1H), 6.20-6.30 (m, 2H), 4.20 (br s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.60 (br s, 2H), 2.94 (tt, 1H), 2.79 (br t, 2H), 1.74 (br d, 2H), 1.51 (td, 2H), 1.47 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.22分, m/z = 251 [M-tBu+H]+.
【０７９６】
ステップ3:tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート:
3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(210mg、0.590mmol)を、実施例31のための手順に従って、tert-ブチル4-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(181mg、0.590mmol)と反応させて、表題化合物を白色の固体(210mg、58%)として得た。1H NMR   (300 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.39-7.47 (m, 3H), 7.29 (dd, 1H), 7.02-7.12 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.22 (br s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.04 (tt, 1H), 2.82 (br t, 2H), 1.79 (br d, 2H), 1.59 (td, 2H), 1.48 (s, 9H). LCMS (方法C): RT = 1.89分, m/z = 613 [M+H]+.
【０７９７】
ステップ4:3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-メトキシ-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン:
tert-ブチル4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(210mg、0.342mmol)を、実施例31のための手順に従って脱保護して、表題化合物を白色の固体(168mg、96%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.87 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.20 (br d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.99 (d, 2H), 2.88 (tt, 1H), 2.49-2.62 (m, 2H), 1.60 (d, 2H), 1.45 (qd, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.85分, m/z = 513 [M+H]+.
【０７９８】
[実施例183]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-メトキシ-4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０７９９】
【化１９４】
0006437559.tif 000228
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-メトキシ-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(50mg、0.97mmol)を、実施例35のための手順に従ってメチル化して、表題化合物を白色の固体(42mg、82%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.21 (br d, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.84 (d, 2H), 2.67-2.79 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.84-2.00 (m, 2H), 1.52-1.72 (m, 4H). LCMS (方法C): RT = 0.86分, m/z = 527 [M+H]+.
【０８００】
[実施例184〜185]
3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((R)-3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)-3-((R)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
【０８０１】
【化１９５】
0006437559.tif 000229
(R)-tert-ブチル2-(メトキシメチル)-4-(4-ニトロ-2-((R)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート及び(R)-tert-ブチル2-(メトキシメチル)-4-(4-ニトロ-2-((S)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
テトラブチルアンモニウムフルオリド(2滴)を、5mLのTHF中の4-(R)-tert-ブチル4-(2-ホルミル-4-ニトロフェニル)-2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(220mg、0.58mmol)及びトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(165mg、1.160mmol)の溶液に添加し、次いで混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、TBAFの溶液(1.7ml、THF中1M)を添加し、混合物全体をさらに1時間撹拌した。酢酸エチル及び水で抽出した後、有機相をブラインで洗浄し、次いで無水MgSO4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗残留物のLCMS分析(方法C)は2つのジアステレオ異性体(1.69及び1.74分、m/z=420)の存在を示し、これらをクロマトグラフィー分離した。次いで、各ジアステレオ異性体を別個に、H-Cube装置(10% Pd/Cカートリッジ、フルH2、25℃、1mL/分)を使用して水素化した。次いで、得られたジアステレオ異性体のアニリンをそれぞれ(1当量)、実施例31のための手順に従って、3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-(メチルチオ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン(1.1当量)とカップリングさせて、表題生成物の2つのジアステレオ異性体を得た。
ジアステレオ異性体1(28mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.98 (s, 1H), 8.48 (s,1H),8.26 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.61 (br s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.69 (m, 1H), 4.98 (s, 2H),3.29 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.80 (m, 3H), 2.61 (m, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.87分, m/z = 626 [M+H]+.
ジアステレオ異性体2 (18 mg).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.98 (s, 1H), 8.48 (s, 1H),8.26 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.61 (br s,1H),7.48 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.67 (m, 1H), 4.98 (s, 2H),3.32 (m, 2H), 3.25(s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.9-2.55 (m, 6H), 2.61 (m, 2H). LCMS (方法C): RT = 0.91分, m/z = 626 [M+H]+.
【０８０２】
飽和化合物と従来技術との比較:
本発明の化合物は従来技術で公知のものと比較して秀でた物理化学的性質を有し得る。例えば、以下に示す実施例の動的溶解度は国際公開第2013126656号の特許請求の範囲に記載の対応する例より高い。
【０８０３】
【表８】
0006437559.tif 000230
【０８０４】
本発明の化合物はまた従来技術で公知のものと比較して秀でた代謝安定性も有し得る。例えば、以下に示す実施例のヒトミクロソームからの固有クリアランスは国際公開第2013126656号及び国際公開第2013059485号の特許請求の範囲に記載の対応する化合物より低い。
【０８０５】
【化１９６】
0006437559.tif 000231
【０８０６】
さらに、本発明の化合物はより低いオフターゲット活性、したがってin vivoでより大きい治療指数を有し得る。例えば、in vitroのhERG阻害はin vivoの心血管毒性と関連している。本発明の化合物は一般にhERGに対して低い活性を有しており、例えば実施例1、6、10、12、16、20は全てhERG IC50>10μMを有する。さらに、本発明の化合物はhERGに対して従来技術より低い活性を有し得、例えば本発明の実施例5は国際公開第2013126656号、国際公開第2013013031号及び国際公開第2013059485号の対応する類似体より低いhERG阻害を有する。
【０８０７】
【化１９７】
0006437559.tif 000232
【０８０８】
方法1:Wee-1キナーゼ活性の測定
Wee-1活性の測定に際して、市販のペプチドポリ(LysTyr(4:1))臭化水素酸塩をSigma Aldrichから購入し、基質として使用した。活性化されたWee-1キナーゼはInvitrogen(PV3817)から購入し、ADP-Glo発光キットはPromegaから購入した。
【０８０９】
全ての反応は、0.1mg/mLのウシ血清アルブミン及び2mMのDTTを補充した、40mMのTris-HCl及び20mMの塩化マグネシウムを含有する反応バッファー中60μLの容積で行った。化合物をバッファーで連続的に希釈し、各々の濃度5μLをピペットで白色の384ウェルプレート(Sigma Aldrich M6186)中に入れた。Wee-1酵素の5μLのアリコートを各々のウェルに加え、プレートを1分間遠心分離して酵素と阻害剤を確実に混合した。
【０８１０】
プレートを室温で30分インキュベートした後2.0μg/mLの基質及び30μMのATPを5μLのアリコートに加えた。プレートを1分遠心分離し、1時間RTでインキュベートした。
【０８１１】
15 LのADP-Glo停止試薬を各々のウェルに加えて反応をクエンチし、未変換ATPを枯渇させた。プレートをさらに40分暗所においてRTでインキュベートした。
【０８１２】
30μLのADP-Gloキナーゼ検出試薬を各々のウェルに加えて、ADPをATPに変換し、ルシフェラーゼによりルシフェリンの生成を触媒した。プレートを1分間振盪し、暗所でさらに1時間インキュベートした。
【０８１３】
Biotek Synergy4 HDプレートリーダーを使用して各々のウェルからの発光を検出し、試験した各阻害剤に対してキナーゼ活性の阻害%を計算した。陽性(キナーゼのみ)及び陰性(キナーゼなし)の対照を各々のプレートに加えてキナーゼと阻害剤の特異的な相互作用を確保した。各々の阻害剤に対するIC50濃度を計算するには、阻害剤の濃度に対してキナーゼ阻害%をプロットし、非線形回帰フィッティングによって曲線を生成した。
【０８１４】
方法2:cdc2のTyr15におけるリン酸化に対する化合物の効果の決定
結腸直腸がん細胞株HT-29及びHCT-116はATCCから購入し、10%ウシ胎児血清を補充した通常通りにMcCoy培地(Invitrogen)中で維持した。
【０８１５】
細胞をその増殖容器からトリプシン処理して外し、計数し、6000個の細胞を含有する100μLの細胞懸濁液をピペットで黒色の96ウェルCo-starプレート中に入れ、終夜インキュベートして37℃の温度及び5%CO2の雰囲気で表面に接着させた。試験化合物をDMSO中で処方し、ウシ胎児血清を補充した培地中に希釈した。インキュベーション培地を吸引により除去し、希釈した薬物を補充した培地を各々のウェルに加えた。
【０８１６】
プレートをさらに追加の8時間37℃、5%CO2の雰囲気のインキュベーターに戻した。インキュベーション後、薬物を補充した培地を各々のウェルから吸引し、細胞を氷冷したリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で一回洗浄した。20mMのTris、150mMのNaCl、1mMのEDTA、1mMのEGTA、1%Triton-X100、2.5mMのピロリン酸ナトリウム、1mMのグリセロリン酸、1mMのNa3VO4及び1μg/mLのロイペプチンを含有する100μLの細胞溶解バッファー(Cell Signalling Technologies #9803)を96ウェルプレートの各々のウェルに加え、4℃で30分インキュベートした。プレート上の試料は必要になるまで-80℃でスナップ冷凍した。アッセイ継続の直前、試料プレートを解凍し、4℃で10分遠心分離し、上清を二次チューブ又は96ウェルプレートに移した。
【０８１７】
細胞上清を試料希釈バッファーと1:1の比で混合し、1分間ボルテックスした。100μLの希釈した試料を、ホスホ-cdc2(Tyr15)に対するウサギポリクローナル抗体を含有するプレコートプレート(Cell Signalling Technologies PathScanキット#7176)にピペットで入れた。プレートをシールし、終夜4℃でインキュベートした。
【０８１８】
プレートシールを除去し、ウェルの中身を吸引し、続いて200μLの希釈した洗浄バッファーで3×5分洗浄した。各洗浄の間プレートを吸い取り紙でしっかり吸い取って全てのキット溶液の除去を保証した。100μLのキット検出抗体を各々のウェルに加え、プレートを再度シールし、37℃で1時間インキュベートした。インキュベーション後プレートを洗浄し、既に記載したのと同様にして処理した。
【０８１９】
100μLの西洋わさびペルオキシダーゼ結合二次抗体を各々の試験ウェルに加え、プレートをシールし、30分37℃でインキュベートした。インキュベーション後、プレートを既に述べたようにして洗浄し、続いて100μLの3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン(TMB試薬)を加えた。プレートをシールし、RTで30分インキュベートした。
【０８２０】
100μLの停止溶液を各々のウェルに加え、プレートの下面を糸くずの出ないティッシュで拭った後分光光度定量を行った。各々のウェルの吸光度を停止溶液の添加後30分以内に450nmで読み取った。
【０８２１】
ホスホ-cdc2の割合をDMSO対照と比較して計算し、GraphPad Prismを使用して阻害剤の濃度に対してプロットした。非線形回帰解析を使用してデータを適合させてIC50値を出した。
【０８２２】
方法3:Cell-Based ELISA Base Kit(R&D Systems,KCB001)を使用したTyr15におけるcdc2リン酸化に対する化合物の効果の決定
結腸直腸がん細胞株HT-29はATCCから購入し、10%ウシ胎児血清(FCS)を補充したMcCoy's 5A培地(Gibco(登録商標)、Life technologies)で維持した。
【０８２３】
細胞をトリプシン処理し、計数し、100μLの8000個の細胞を底が透明な黒色の96-ウェルマイクロプレートの各々のウェルに播種し、終夜37℃、5%CO2の細胞培養インキュベーター内でインキュベートして表面に接着させた。
【０８２４】
試験化合物をDMSO中に処方し、FCSを補充した細胞培養培地に希釈した。増殖培地を細胞から除去し、希釈化合物を含有する培地を各々のウェルに加えた。プレートをインキュベーターに戻して追加の8時間37℃、5%CO2でインキュベーションした。
【０８２５】
インキュベーション後、化合物を補充した培地を100μLの1×リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中4%ホルムアルデヒドで置き換えることによって、細胞を、室温で20分間固定した。ホルムアルデヒド溶液を除去し、細胞をPBSで三回洗浄した。細胞固定の直後Cell-Based ELISAアッセイ(R&D Systems)を実施し、プレートをシールし、固定された細胞を必要になるまで(2週間以下)PBS中4℃で保管した。
【０８２６】
アッセイを継続するために、PBSを除き、細胞を200μLの1×洗浄バッファーで5分間三回洗浄した。各々の洗浄工程は穏やかに振盪しながら実施した。洗浄後、100μLの1×洗浄バッファー中0.6%H2O2(クエンチングバッファー)を加え、プレートをシールし、20分室温でインキュベートした。インキュベーション後細胞を、穏やかに振盪しながら200μLの1×洗浄バッファーで5分三回洗浄した。100μLのブロッキングバッファーを各々のウェルに加え、プレートを再度シールし、室温で1時間インキュベートした。
【０８２７】
ブロック後、細胞を上記のように洗浄した。2種の一次抗体、すなわち、それぞれ1:25及び1:50でブロッキングバッファー中に希釈された、ホスホ-cdc2(Tyr15)用のウサギモノクローナル抗体(Cell Signaling,#4539)及び全cdc2 p34用のマウスモノクローナル抗体(Santa Cruz Biotechnology,sc-54)を混合することによって一次抗体混合物を調製した。60μLの一次抗体混合物を各々のウェルに加え、プレートをシールし、終夜4℃でインキュベートした。
【０８２８】
一次抗体を除き、細胞を既に記載したようにして洗浄した。1:100でブロッキングバッファー中に希釈された西洋わさびペルオキシダーゼ(HRP)-コンジュゲートヤギ抗-ウサギIgG及びアルカリ性ホスファターゼ(AP)-コンジュゲートヤギ抗-マウスIgGを含有する100μLの二次抗体混合物を各々の試験ウェルに加えた。プレートを再度シールし、2時間室温でインキュベートした。
【０８２９】
二次抗体を除き、細胞を洗浄バッファーで二回洗浄し、続いてPBSで二回洗浄した。各洗浄工程は穏やかに振盪しながら5分間行った。PBSを除き、75μLのHRPのための蛍光発生基質(基質F1)を各々のウェルに加えた。プレートをシールし、1時間室温、暗所でインキュベートした。75μLのAP用蛍光発生基質(基質F2)を各々のウェルに直接加え、プレートを再度シールし、さらに40分室温でインキュベートし、直接光から保護した。
【０８３０】
インキュベーション後各々のウェルからの蛍光を600nm(基質1からのシグナル、リン酸化したタンパク質)で、次に450nm(基質2からのシグナル、全タンパク質)で読み取った。
【０８３１】
GraphPad Prismを使用して、ホスホ-cdc2の割合をDMSO対照と比較して計算し、全cdc2に対して正規化し、阻害剤の濃度に対してプロットした。非線形回帰解析を使用してデータを適合させ、EC50値を得た。
【０８３２】
方法4:ヒト肝ミクロソームを使用したCLint概算の決定
試験化合物(最終濃度=1μM;最終DMSO濃度=0.1%)を、37℃において、pH7.4の0.1Mリン酸バッファー中でヒト肝ミクロソーム(タンパク質0.5mg/mL)と共にインキュベートした。反応は、pH7.4の0.1Mリン酸バッファーにNADPHを添加する(最終濃度1mM)ことで開始した。2、5、10、15、20、30、40及び50分に40μLのアリコートを取り出した。反応を80μLの氷冷メタノールでクエンチした。その後試料を終夜凍結し、その後4℃において3500rpmで20分間遠心分離した。上清を取り出し、分析プレートに移し、LC/MS/MSで分析した。
【０８３３】
LC/MS/MS方法:
全ての試料は、Waters Xevo TQD質量分析計とカップリングさせたWaters Acquity I-Classで分析した。Waters BEH C18 2.1×50mm 1.7μmカラムを使用し、移動相は変性剤として0.1%ギ酸を含有する水及びメタノールであった。解析は多重反応モニタリングにより、条件は各々の試験化合物に最適化させた。
【０８３４】
データ解析:
lnピーク面積の時間に対するプロットから、直線の傾きを決定する。その後、次の式を使用して半減期及び固有クリアランスを計算する。
排出速度定数(k)=(-傾き)
半減期(t1/2)(分)=
【０８３５】
【数１】
0006437559.tif 000233
固有クリアランス(CLint)(μL/分/106細胞)=
【０８３６】
【数２】
0006437559.tif 000234
ここで、V=インキュベーション容積(μL)/細胞数
【０８３７】
方法5:動的溶解度(PBSバッファー中)の決定
試験化合物(5μL;10mMのDMSOストック)をMillipore MultiScreen(登録商標) Solubility Filterプレートの245μL 10のPBSバッファー(pH7.4)(Dulbecco A)に加え、300rpm、室温でプレートシェーカーにより90分混合した。一方、各々の化合物の5点較正曲線をアセトニトリル/PBSバッファー15の混合物(トップ濃度200μM)で確立した。濾過及びマトリックスマッチの後、較正及びアッセイプレートをBioteck Synergy 4プレートリーダー(240〜400nm)で分析した。濾液中の試験化合物の最終濃度を、較正曲線の傾斜を使用して計算した。全部で20の測定を三回ずつ行った。
【０８３８】
方法6:hERG活性の決定
化合物の、ヒトether a go-go関連遺伝子(hERG)K+チャネルの阻害を、Essen BioScienceにおいてIonWorksパッチクランプ電気生理学を使用して試験した。前化合物シグナルの割合(%)としてのhERG電流に対する化合物の効果の8ポイントの濃度-応答曲線を、11μMからの3-倍連続希釈を使用して作り、結果をIC50(μM)として報告する。
この発明は、以下の態様を含む。
[1] 式(I):
【化１９８】
0006437559.tif 000235
[式中、
R1は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
R2及びR3は、水素原子、重水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアリール基及び置換されていてもよいヘテロアリール基からなる群から独立して選択されるか、又はR2、R3及びそれら両方が結合している炭素原子は、一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキル基又は置換されていてもよいヘテロシクリル基を形成し、
R4は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
又はR4及びR2若しくはR3及びそれらが結合している環原子は、一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリル基を形成し、
R5は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基である]
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[2] R2及びR3が、水素原子、重水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアリール基及び置換されていてもよいヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、
R4が、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
又はR4及びR2若しくはR3及びそれらが結合している環原子が、一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリル基を形成する、[1]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[3] R1が置換されたアリール又は置換されたヘテロアリール基である、[1]又は[2]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[4] R1が式(a):
【化１９９】
0006437559.tif 000236
[式中、R1a及びR1bは各々独立して、水素原子、ハロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基及びC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル基からなる群から選択される]
で表される基である、[1]〜[3]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[5] R1が式(b):
【化２００】
0006437559.tif 000237
[式中、R1a及びR1bは各々独立して、水素原子、ハロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基及びC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル基からなる群から選択される]
で表される基である、[4]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[6] R1aが水素原子、ハロ基、シアノ基、メチル基又はメトキシ基であり、
R1bがハロ基である、[4]又は[5]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[7] R1が2-クロロフェニル基である、[1]〜[6]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[8] R1が2,6-ジクロロフェニル基である、[1]〜[6]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[9] R1が2-クロロ-6-フルオロフェニル基である、[1]〜[6]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[10] R1が置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアルケニル基である、[1]〜[4]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[11] R2及びR3が水素原子、重水素原子、置換されていてもよいメチル基、置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル基、置換されていてもよい5〜7員のアリール基及び置換されていてもよい5〜7員のヘテロアリール基からなる群から独立して選択される、[1]〜[10]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[12] R2及びR3が各々独立して水素原子である、[1]〜[11]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[13] R2及び/又はR3が重水素原子である、[1]〜[11]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[14] R2が置換されていてもよいアルキル基及び置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル基からなる群から選択され、
R3が水素原子、置換されていてもよいアルキル基及び置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル基からなる群から選択される、[1]〜[11]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[15] R2が置換されていてもよいメチル基であり、
R3が水素原子及びメチル基からなる群から選択される、[14]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[16] R2が置換されていてもよい5〜7員のアリール基及び置換されていてもよい5〜7員のヘテロアリール基からなる群から選択され、
R3が水素原子である、[1]〜[11]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[17] R2が置換されていてもよいピロリル基、置換されていてもよいピラゾリル基及び置換されていてもよいイミダゾリル基からなる群から選択され、
R3が水素原子である、[16]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[18] R2が置換されていてもよいフェニル基及び置換されていてもよいピリジニル基からなる群から選択され、
R3が水素原子である、[16]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[19] R1がC2〜C3アルケニル基、及びシクロプロパニル基で置換されたメチル基からなる群から選択され、
R2が置換されていてもよいフェニル基及び置換されていてもよいピリジニル基からなる群から選択され、
R3が水素原子である、[10]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[20] R4が置換されていてもよいC1〜C6アルキル基である、[1]〜[19]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[21] R4がメチル基である、[20]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[22] R4が置換されていてもよいヘテロアリール基である、[1]〜[19]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[23] R4が置換されていてもよいピラゾリル基、置換されていてもよいイミダゾリル基、置換されていてもよいトリアゾリル基、置換されていてもよいオキサゾリル基、置換されていてもよいチアゾリル基及び置換されていてもよいピリジニル基からなる群から選択される、[22]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[24] R4及びR2又はR3及びそれらが結合している環原子が、一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する、[1]〜[23]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[25] R4及びR2又はR3及びそれらが結合している環原子が、一緒になって、置換されていてもよい4〜7員のヘテロシクロアルキル基を形成する、[24]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[26] 置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基が置換されたピロリジニル基である、[24]又は[25]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[27] R1が置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアルケニル基である、[24]〜[26]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[28] ヘテロシクロアルキル基が、ヒドロキシル基、C1〜C3アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、オキソ基及び置換されていてもよいC1〜C3アルキル基からなる群から選択される1以上の置換基で置換されている、[24]〜[27]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[29] R5が置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基である、[1]〜[28]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[30] R5が式(c):
【化２０１】
0006437559.tif 000238
[式中、Zは、窒素原子又は置換されていてもよいメチン基であり、
R5a及びR5bは、水素原子、ハロ基、置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、置換されていてもよいC1〜C6ニトリル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ基、置換されていてもよいスルファニル基、置換されていてもよいスルホニル基、置換されていてもよいスルホキシミニル基及び置換されていてもよい4〜7員の窒素含有ヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、
ここで、置換されていてもよい4〜7員の窒素含有ヘテロシクリル基は、ハロ基、置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、オキソ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよいアミノ基及び=N-R5g基からなる群から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく、
又は、式(c)で、R5a及びR5bは隣接する環原子上に存在し、R5a及びR5b及びそれらが結合している環原子は一緒になって3〜7員のシクロアルキル基又は3〜7員のヘテロシクリル基を形成していてもよく、ここで3〜7員のヘテロシクリル基を構成する環原子の1又は2個は、独立して、酸素原子、窒素原子、-N(R5c)-基、スルフィニル基、スルホニル基及びスルホキシミニル基により置き換えられていてもよく、ここで3〜7員のシクロアルキル又は3〜7員のヘテロシクリル基はハロ基及びC1〜C6アルキル基からなる群から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく、
又は、R5a及びR5b及びそれらが結合している環原子は一緒になって、5〜7員の脂肪族環及び任意の他の3〜7員の脂肪族環から形成されるスピロ環式基又は二環式基を形成していてもよく、ここでスピロ環式基又は二環式基を構成する1又は2以上のメチレン基は各々独立して酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル、スルホキシミニル基、オキソ基又は-N(R5d)-基により置き換えられていてもよく、スピロ環式基又は二環式基は各々独立してハロ基、ヒドロキシル基又はC1〜C6アルキル基からなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、ここで
R5c、R5d及びR5gは各々独立して、水素原子、又はハロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、オキソ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、アミノ基、置換されたアミノ基及び窒素含有ヘテロシクリル基からなる群から選択される置換基により置換されていてもよいC1〜C6アルキル基である]
で表される基である、[1]〜[29]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[31] R5が式(d):
【化２０２】
0006437559.tif 000239
[R5a及びR5bは水素原子、ハロ基、置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、置換されていてもよいC1〜C6ニトリル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ基、置換されていてもよいスルファニル基、置換されていてもよいスルホニル基、置換されていてもよいスルホキシミニル基及び置換されていてもよい4〜7員の窒素含有ヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、
ここで、置換されていてもよい4〜7員の窒素含有ヘテロシクリル基は、ハロ基、置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、オキソ基、ヒドロキシル基、=N-R5g基及び-Q-N(R5e)R5e'基からなる群から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく、
R5e、R5e'及びR5gは各々独立して水素原子又はC1〜C6アルキル基であるか、又はR5e及びR5e'及びそれらが結合している窒素原子は一緒になって、置換されていてもよい6員のヘテロシクリル基を形成していてもよく、
Qは単結合又はC1〜C3アルキル基である]
で表される基である、[1]〜[30]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[32] 4〜7員の窒素含有ヘテロシクリル基が4〜7員の窒素含有ヘテロシクロアルキル基である、[30]又は[31]に記載の化合物。
[33] 4〜7員の窒素含有ヘテロシクリル基が、各々置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、チオモルホリン-S,S-ジオキシド基、チオモルホリン-S-オキソ-S-イミニルスルホキシミニル基及びホモピペラジニル基からなる群から選択される、[30]〜[32]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[34] R5aがアミノ基で置換されたC1〜C3アルコキシ基であるか、又はR5aが置換されていてもよい5〜7員のヘテロシクリル基で置換されたC1〜C3アルキル基であるか、又はR5aがC1〜C3アルキル基、並びにヒドロキシル基、カルボキシル基、オキソ基及びアミノ基からなる群から選択される1以上の置換基で置換されたC1〜C3アルキル基からなる群から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい5〜7員の窒素含有ヘテロシクリル基であり、
R5bが水素原子、ハロ基、C1〜C3ニトリル基、C1〜C3アルコキシ基、又はアミノ基及びヒドロキシル基からなる群から選択される置換基で置換されたC1〜C3アルキル基である、[30]〜[33]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[35] R5a及び/又はR5bが置換されていてもよいスルファニル基、置換されていてもよいスルホニル基、置換されていてもよいスルホキシミニル基及び置換されていてもよいチオモルホリンスルホキシミニル基からなる群から独立して選択される、[30]又は[31]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[36] R5aが置換されていてもよいスルホキシミニル基である、[30]、[31]及び[35]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[37] R5が式(e):
【化２０３】
0006437559.tif 000240
[式中、R5gは水素原子及び置換されていてもよいC1〜C3アルキル基からなる群から選択される]
で表される基である、[1]〜[30]のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[38] 化合物が
(1) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(2) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(2-(メチルアミノ)エトキシ)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(3) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-メトキシ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(4) 2-(4-(4-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)酢酸塩酸塩;
(5) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((メチルアミノ)メチル)-4-モルホリノフェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(6) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(7) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(8) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-(4-メトキシベンジル)-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(9) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(10) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(11) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-シアノ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(12) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(13) 7-((4-(4-(2-アミノアセチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(14) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(15) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2-ジジュウテロ-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(16) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(17) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(18) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(19) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(20) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(21) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(22) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(23) (rac)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2-フェニル-7-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(24) 3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(25) 3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(26) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1,2-ジメチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(27) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(モルホリノメチル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(28) 6-(2,6-ジクロロフェニル)-2-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-6a,7,8,9-テトラヒドロピリミド[5,4-e]ピロロ[1,2-a]ピリミジン-5(6H)-オン;
(29) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;及び
(30) (rac)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(S-メチルスルホンイミドイル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン
から選択される、[1]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはN-オキシド誘導体。
[39] 化合物が
(31) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(メトキシメチル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(32) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(33) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;(34) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(35) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(36) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(37) 7-((4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(38) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(39) 7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(40) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(41) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-モルホリノフェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(42) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(43) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-フルオロ-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(44) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(45) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-((2R,5S)-2,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(46) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(47) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(48) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-フルオロ-4-(3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(49) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(50) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-フルオロ-4-(3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(51) 7-((4-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(52) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-((3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(53) (R)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(54) 7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(55) 3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(56) 3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(57) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-モルホリノフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(58) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(59) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(メトキシメチル)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(60) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(61) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(62) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(63) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3,3,4-トリメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(64) 7-((4-(3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(65) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(メトキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(66) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-(メトキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(67) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-(メトキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(68) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(69) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(メトキシメチル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(70) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-5,8-エピミノベンゾ[7]アヌレン-3-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(71) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(9-メチル-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(72) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;(73) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-モルホリノフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(74) 7-((4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(75) 7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メチルフェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(76) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((2'-メチル-2',3'-ジヒドロ-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソキノリン]-7'-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(77) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(78) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-d3-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(79) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((2R,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(80) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(81) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(82) 7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メトキシフェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(83) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(84) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-メトキシ-4-((1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(85) (R)-1-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(86) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(87) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(88) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(89) 3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(90) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(91) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(92) 3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(93) 3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(94) (R)-3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(95) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(96) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(97) 3-(2-クロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(98) 3-(2-クロロフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(99) (R)-3-(2-クロロフェニル)-7-((3-フルオロ-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(100) (R)-3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-1-メチル-7-((4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(101) (R)-3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-7-((3-(メトキシメチル)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(102) 3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(103) 3-(2-クロロフェニル)-7-((4-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(104) 7-((4-((1S,4R)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(105) 7-((4-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)フェニル)アミノ)-3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(106) 3-(2-クロロフェニル)-7-((4-(3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(107) 7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メトキシフェニル)アミノ)-3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(108) 3-(2-クロロフェニル)-7-((3-(メトキシメチル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(109) 7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メチルフェニル)アミノ)-3-(2-クロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(110) 3-(2-クロロフェニル)-7-((4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;(111) 3-(2-クロロフェニル)-7-((4-((2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(112) 7-((4-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メチルフェニル)アミノ)-3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(113) 3-(2-クロロフェニル)-7-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(114) 3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(115) 7-((4-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(116) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(117) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(118) 7-((4-((1R,4R)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3-メチルフェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(119) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(120) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(121) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-メチル-4-((1R,4R)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(122) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(123) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(124) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(4-(2-(メチルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;(125) 7-((4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(126) (R)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-7-((4-(3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;(127) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(128) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(2-(ヒドロキシメチル)-4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(129) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(130) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(2-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(131) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(132) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ジフルオロメトキシ)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(133) (S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-イル)-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(134) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(2,2-ジフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-4-((R)-3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(135)(R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ヒドロキシメチル)-4-(3-(メトキシメチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(136) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((メチルアミノ)メチル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(137) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((3-((メチルアミノ)メチル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(138) 7-((4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(139) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(ジフルオロメチル)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(140) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(141) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-7-((4-(ピペラジン-1-イル)-3-(((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)メチル)フェニル)アミノ)-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(142) (R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((2-フルオロ-4-(3-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(143) 7-((4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(144) 7-((4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(145) N-(5-((6-(2,6-ジクロロフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)アセトアミド;(146) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(147) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(148) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(149) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(150) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(151) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(152) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-フルオロ-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(153) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((4-(ジメチルアミノ)-3-((メチルアミノ)メチル)フェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;
(154) 3-(2,6-ジクロロフェニル)-7-((3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-モルホリノフェニル)アミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-4(1H)-オン;