(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における細菌感染の有無を決定することを補助するための方法であって：
細菌の代謝の際に１３ＣＯ２を生産する１３Ｃ−同位体で標識された化合物の有効量を投与された対象からの呼気から収集した試料の少なくとも１つを検出装置の試料チャンバに導くこと；
検出装置のレーザ光源を、２０５４．３７および２０５２．４２；２０５４．９６および２０５１．６７；または２７６０．５３および２７６０．０８ナノメートルの波長対の１または２以上を放出するように作動すること；
そのように作動されたレーザ光を、試料チャンバ内の試料を通過するように方向づけ、かかる波長について検出器に当てること；および
試料内に存在する１３ＣＯ２の１２ＣＯ２に対する同位体比率が確認すること
を含む、前記方法。
【請求項２】
前記決定を補助するために、試料の同位体比率を、対照試料の同位体比率と比較することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
対照試料が、１３Ｃ−同位体で標識された化合物の投与前の対象からの呼気の少なくとも１つの試料を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
対照試料が、１３Ｃ−同位体で標識された化合物が投与されていない母集団の呼気に存在する１３ＣＯ２の１２ＣＯ２に対する同位体比率を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
１３Ｃ−同位体で標識された化合物が、同位体で標識された尿素、同位体で標識されたグリシン、または同位体で標識されたシトルリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
１３Ｃ−同位体で標識された化合物が、同位体で標識されたチロシン、または同位体で標識されたｐ−ヒドロキシフェニル酢酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
感染が肺感染である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
感染が消化管感染である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
感染が全身感染である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
細菌感染が、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、結核菌、アシネトバクター・バウマニ、クレブシエラ肺炎桿菌、野兎病菌、プロテウス・ミラビリス、アスペルギルス種、またはクロストリジウム・ディフィシルによる感染である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
感染がシトルリンウレイダーゼを有する細菌からの感染の結果である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
装置が検出器によって受信されるシグナルを解釈または示すためのプロセスをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
装置が電源、ガスポンプ、圧力計、シグナルプロセッサおよび基準ガスチャンバの１または２以上をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
装置のレーザ光源が、波長変調分光法を用いて波長の対を走査する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
波長対が２０５４．３７および２０５２．４２ナノメートルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
波長対が２０５１．６７および２０５４．９６ナノメートルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
波長対が２７６０．５３および２７６０．０８ナノメートルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
装置のレーザ光源が１対のレーザ発光体を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
装置のレーザ光源が垂直共振器面発光レーザである、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
同位体で標識された化合物が１３Ｃ−標識された尿素である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
細菌肺感染が緑膿菌による感染である、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
１３Ｃ−同位体で標識された化合物の投与後に得られた呼気試料における１３ＣＯ２の１２ＣＯ２に対する同位体比率を、１３Ｃ−同位体で標識された化合物の投与前の対象から得られた呼気試料における１３ＣＯ２の１２ＣＯ２に対する同位体比率と比較することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
細菌感染が、細菌肺感染であり、１３Ｃ−同位体で標識された化合物の投与前の対象から得られた呼気試料における１３ＣＯ２の１２ＣＯ２に対する同位体比率に対する、１３Ｃ−同位体で標識された化合物の投与後に得られた呼気試料における１３ＣＯ２の１２ＣＯ２に対する比率の上昇により、細菌感染が有るとする、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
細菌感染が、細菌消化管感染であり、１３Ｃ−同位体で標識された化合物の投与前の対象から得られた呼気試料における１３ＣＯ２の１２ＣＯ２に対する同位体比率に対する、１３Ｃ−同位体で標識された化合物の投与後に得られた呼気試料における１３ＣＯ２の１２ＣＯ２に対する比率の上昇により、細菌感染が有るとする、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
細菌感染が、細菌全身感染であり、１３Ｃ−同位体で標識された化合物の投与前の対象から得られた呼気試料における１３ＣＯ２の１２ＣＯ２に対する同位体比率に対する、１３Ｃ−同位体で標識された化合物の投与後に得られた呼気試料における１３ＣＯ２の１２ＣＯ２に対する比率の上昇により、細菌感染が有るとする、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１２年１０月１９日に出願された米国仮出願第６１／７１５，９９２号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、肺、消化管、および全身感染の検出方法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
患者が細菌感染を有するかどうかを検出することは、患者に好適な治療を提供する上で重要である。多くの場合、この検出は、例えば、肺または消化管における、感染の場所のために困難であり得る。揮発性ガスの同位体で標識された比率を測定することによって、細菌の存在を検出する方法が報告されている。例えば、U.S. 7,717,857参照。これらの比率をより早く検出する方法が依然必要とされる。正確にこれらの比率を検出することができる携帯用機も依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００４】
対象における細菌感染の有無を決定するための方法を提供する。これらは、細菌の代謝の際に１３ＣＯ２を生産する１３Ｃ−同位体で標識された化合物の有効量を対象に投与することを含む。当該方法はさらに、対象からの呼気の少なくとも１つの試料を収集し、検出装置の試料チャンバに試料を導くことを含む。次いで、検出装置のレーザ光源は、２０５４．３７および２０５２．４２；２０５４．９６および２０５１．６７；または２７６０．５３および２７６０．０８ナノメートルの波長対の１または２以上を放出するように作動され、そのように作動されたレーザ光は、試料チャンバ内の試料を通過するように方向づけられ、かかる波長について検出器に当たる。試料内に存在する１３ＣＯ２の１２ＣＯ２に対する同位体比率が確認され、対象の細菌感染に関する情報を決定することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】図１は、本発明のいくつかの態様に従って使用するための典型的なレーザ吸光デバイスの平面図である。
【０００６】
【図２】図２は、好ましいジャンプ走査レジームを示す。
【０００７】
例示的な態様の詳細な説明
本発明は、対象における細菌感染の有無を決定するための方法に関する。細菌感染は、例えば、肺または消化管を含む、対象のあらゆる臓器または器官に局在し得る。全身細菌感染もまた、本明細書に記載される方法を使用して検出することができる。
【０００８】
本発明の１３Ｃ−同位体で標識された化合物を１３ＣＯ２に変換することのできるあらゆる細菌を、本発明の方法を用いて検出することができる。かかる細菌の例は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、アシネトバクター・バウマニ（Acenitobacter baumannii）、クレブシエラ肺炎桿菌（Klebsiella pneumonia）、野兎病菌（Francisella tularenis）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、アスペルギルス（Aspergillus）種、およびクロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）を含む。
【０００９】
本発明の方法は、細菌代謝の際に１３ＣＯ２を生成する１３Ｃ−同位体で標識された化合物の有効量を対象に投与することを含む。かかる化合物の典型的な例は、同位体で標識された尿素、同位体で標識されたグリシン、同位体で標識されたシトルリン、またはこれらの混合物を含む。他の好ましい化合物は、同位体で標識されたチロシン、同位体で標識されたｐ−ヒドロキシフェニル酢酸、またはこれらの混合物を含む。１３Ｃ−同位体で標識された化合物の投与は、あらゆる既知の手法によって達成することができる。好ましい投与方法は、吸入および摂取を含む。注射、すなわち、筋肉内、皮下、腹腔および皮内注射による投与もまた、本発明の範囲内である。
【００１０】
本発明の範囲内において、１３Ｃ−同位体で標識された化合物の投与の前に、対象からの１または２以上の呼気試料を収集することもできる。かかる試料は本発明の方法における対照として使用することができる。
【００１１】
１３Ｃ−同位体で標識された化合物の投与後の好適な期間の後に、１または２以上の呼気試料を対象から収集する。「好適な期間」は、細菌によって化合物が二酸化炭素に変換されるために必要とされる時間の長さを指す。好ましくは、試料を、投与後４０〜７０分以下後に収集する。
【００１２】
呼気の試料を含有するために好適なあらゆる器（vessel）、例えば、袋またはバイアルにおいて試料を収集することができる。試料を、好適なマウスピースを使用して、デバイスへ直接吐き出してもよい。試料を、他の呼吸装置、例えば人工呼吸器における好適なポートからの鼻カニューレを使用して収集することにより、デバイスへ直接吐き出すこともできる。
【００１３】
試料を分析し、試料における１３ＣＯ２の１２ＣＯ２に対する同位体比率を決定する。好ましくは、呼気の少なくとも大部分、および最も好ましくは全ての呼気を、所与の期間または活性のレベルの決定があらかじめ設定された確度に到達するまで、採取する。
【００１４】
試料を検出装置の試料チャンバへ導く。検出装置のレーザ光源を、２０５４．３７および２０５２．４２；２０５４．９６および２０５１．６７；または２７６０．５３および２７６０．０８ナノメートルの波長対の１または２以上を放出するように作動させる。そのように作動されたレーザ光は、試料チャンバ内の試料を通過するように方向づけられ、かかる波長について検出器に当たる。そして、試料内に存在する１３ＣＯ２の１２ＣＯ２に対する同位体比率を確認することができる。
【００１５】
テストされた対象の息における１３ＣＯ２の１２ＣＯ２に対する比率を、時間の関数として示すグラフまたは曲線を作成してもよい。経時的に１３ＣＯ２の１２ＣＯ２に対する比率における増加を示す曲線は、細菌感染の存在の証拠である。
【００１６】
１３ＣＯ２の１２ＣＯ２に対する濃度または量（比率）を、健常者における１３ＣＯ２の１２ＣＯ２に対する標準的な濃度（比率）と比較し、曲線を簡便に作成する。当該曲線から、細菌感染の有無を決定または直接診断してもよい。出力比率を健常者から期待される比率と比較するための他の方法も用いてもよい。
【００１７】
典型的な態様において、曲線は、これらの測定濃度にフィッティングされ、次いで、好ましくは曲線の上昇率を決定することによって、分析される。かかる分析（上昇率）は、対象における細菌感染の活性のレベルを示し、対象における感染の存在および程度を診断するために使用することができる。この同一のアプローチを、改変を加えて、感染の治療の有効性ならびに感染の阻害および／または治癒のための予後を決定するために、使用してもよい。
【００１８】
１３Ｃ−同位体で標識された化合物の投与後に得られた呼気試料における１３ＣＯ２の１２ＣＯ２に対する同位体比率を、１３Ｃ−同位体で標識された化合物の投与前の対象から得られた呼気試料における１３ＣＯ２の１２ＣＯ２に対する同位体比率と比較することにより、対象における細菌感染の有無を検出する方法は、本発明の範囲内である。
【００１９】
本発明の範囲内において、１３Ｃ−同位体で標識された化合物の吸入の前の対象から得られた呼気試料における１３ＣＯ２の１２ＣＯ２に対する同位体比率に対する、１３Ｃ−同位体で標識された化合物の吸入後に得られた呼気試料における１３ＣＯ２の１２ＣＯ２に対する同位体比率における上昇は、細菌肺感染の存在を示す。
【００２０】
さらに、１３Ｃ−同位体で標識された化合物の摂取の前の対象から得られた呼気試料における１３ＣＯ２の１２ＣＯ２に対する同位体比率に対する、１３Ｃ−同位体で標識された化合物の摂取後に得られた呼気試料における１３ＣＯ２の１２ＣＯ２に対する同位体比率における上昇は、細菌消化管感染の存在を示す。
【００２１】
また、１３Ｃ−同位体で標識された化合物の注射の前に対象から得られた呼気試料における１３ＣＯ２の１２ＣＯ２に対する同位体比率に対する、１３Ｃ−同位体で標識された化合物の注射後に得られた呼気試料における１３ＣＯ２の１２ＣＯ２に対する比率における上昇は、細菌全身感染の存在を示す。
【００２２】
本発明において有用な検出装置は、息試料が導かれ得る、試料チャンバを含むだろう。これらのデバイスは、２０５４．３７および２０５２．４２；２０５４．９６および２０５１．６７；または２７６０．５３および２７６０．０８ナノメートルの波長対の１または２以上を放出するように作動するレーザ光源も含むであろう。これらのデバイスは、１または２以上の波長対の検出のための検出器も含むであろう。
【００２３】
本発明において有用な検出装置は、フィールド携帯用（field portable）であり、バッテリーで作動する、高度な確度および感度を有するδ１３ＣＯ２測定機器を達成するための、小さな、非常に低消費電力の近赤外ダイオードレーザを含むことができる。これらのデバイスおよびこれらを用いる手法は、細菌感染を有するか、または有することが疑われる対象の呼気試料におけるδ１３ＣＯ２を決定するために使用してもよい。
【００２４】
好ましい検出装置は、温度変化に悪影響を受けることなく、呼気の二酸化炭素試料における炭素同位体比率を分析するであろう。二酸化炭素同位体比率を測定する確度および精度は、二酸化炭素の基底状態の集団の変化によって影響され得る。試料中の同位体の差異の起源は多様であり得、本発明の主題ではない。むしろ、同位体比率の値を確認することは本質的に重要であり、商業的に有用であることが認識される。
【００２５】
光吸収分光法は、周知のランベルト・ベールの法則に基づく。ガス濃度は、ガスの試料によるビームの光吸収による、レーザビーム強度Ｉ０の変化を測定することによって決定される。ビームの経路長および測定デバイスの固有の特性が一定であるように試料セルを分析のために使用する場合、吸光度の測定は、ガス数密度、ｎ、またはガス濃度の計算を可能にする。
【００２６】
ガス相ダイオードレーザ吸収測定は、ガス分子の個々の吸収線から情報を得る。これらの吸収線は、ガス分子、例えば二酸化炭素の、光の光子の吸収による基底エネルギー状態からより高い励起エネルギー状態への遷移に対応する。該線は典型的に、減少された試料ガス圧において非常に狭く、これにより、水蒸気などの他のバックグラウンドガスの存在下でのガスの選択的検出を可能にする。ＣＯ２の同位体は、１２Ｃと１３Ｃとの間の質量差による、互いにずれた波長において発生する別個の吸収線を有する。
【００２７】
吸光度の測定は、ガス温度によって影響され、この温度感度の大きさは、吸収線の選択および光遷移の総基底状態エネルギーに依存して変化する。室温における分子の集合体は、分子がいかに早く回転し振動するかによる総エネルギーにおいて変化する、多くの離散的な分子のエネルギー状態に分散される。すなわち、基底状態の分子集団はボルツマン分布による離散的な回転および振動エネルギー状態について分配される。
【００２８】
Δδ１３ＣＯ２の温度依存は、二酸化炭素のダイオードレーザベースの同位体測定の長期間の安定性および感度に影響を与え得る。［参考文献２〜６］基底状態エネルギーにほぼ等しい、１３ＣＯ２および１２ＣＯ２吸収線は、同位体比率測定のための相対的な温度非感受性を達成するのに有用であり得る。
【００２９】
垂直共振器面発光レーザ（ＶＣＳＥＬ）は、１０〜１５ｃｍ−１の走査範囲を達成することが示されている。これらは、Southwest Sciences, Incによって製造されるレーザ湿度計およびSouthern Cross Companyによって製造されている手持ちのメタン漏れ検出器によって例示されるように、頑丈な、高精度のフィールド機器を生み出すために使用されてきている。したがって、本発明において使用するための所定の装置のために、本発明の所望の利益のいくつかまたはすべてを生じさせるように、全体的な試験装置の関連で、有用な走査速度で、所望のスペクトルの波長にわたって走査してもよいＶＣＳＥＬを使用することができる。いくつかの態様において、ＶＣＳＥＬデバイスは、キロヘルツまたはおよそ１０ｃｍ−１範囲よりも大きい走査速度で走査させる。
【００３０】
好適なレーザ源は、複数の、通常は１対のレーザ発光体から形成されてもよい。かかる発光体は、波長対の好適な波長の１つで発光するように組み立てられてもよい。本発明において有用なVCSELデバイスを、ドイツのVertilas GmbHから注文してもよく、レーザ発光体の他の源によって作製することもできる。
【００３１】
１３ＣＯ２および１２ＣＯ２スペクトル線の対が同定され、それぞれの対は、ゼロ基底状態エネルギーの差がゼロに近く、線分離は１２ｃｍ−１未満であり、実質的に水の干渉を受けない。これらの線の対が、ガス試料における１３ＣＯ２／１２ＣＯ２同位体比率の確認に非常に有用であることが現在発見されている。これらの対を使用した測定の温度依存は望ましく低い。
【００３２】
以下のスペクトル線の対は、呼気試料の分析において、ガスセルにおけるVCSELを用いた二酸化炭素同位体の吸収測定を行うのに非常に有用である：
【表１】
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【００３３】
前述の線対において同定された波長は、名目上のものであり、列挙された値のいくらかのバリエーションが有用であり得ることが理解されるであろう。これに関して、有用な波長は、本発明の１または２以上の利益を提供するために、列挙された値に十分近いものであることが理解されるであろう。したがって、かかる波長は、ＣＯ２同位体比率の測定に対して、向上した確度、向上した温度安定性または本明細書において示した別の所望の特徴を与える。一般的に、好ましい波長は、列挙された値のナノメートルの０．５以内であろう。
【００３４】
所望の波長において作動するレーザ光源に加えて、本発明に有用な装置は、ガス試料を保持するための試料容器を含み、この容器は、ミラーを介して試料を通る比較的長い光路を提供するように構成されている。１または２以上の信号検出器は、レーザを制御し、検出器（単数）または検出器（複数）からの出力信号を収集し操作するための制御回路として含まれる。試料収集、試料調製、データ解釈および表示を促進するための他の機器ならびに他のものも、本発明によって提供されるシステムおよびキットに含めてもよい。全てのかかる構成要素は、好ましくは、研究室の外、および手持ちのコンテクスト（hand held context）であってもデバイスの展開を可能にするように十分に頑丈である。
【００３５】
本装置は、システムまたはキットにおいても有用である。システムまたはキットの構成要素は、好ましくは注入ポートを特徴とする、気密袋などの試料収集容器、シリンジ、および試料収集および装置の試料チャンバへの転送を促進する他の品目を含んでもよい。かかる試料収集要素は、採取されるガス源に依存して、異なる構成を取ってもよい。したがって、同じことが、例えば、対象の胃からヘッドスペースガスを採取する場合などに、対象の息を収集するために有用であり得る。
【００３６】
携帯用デバイスおよびシステムは、本発明の態様のいくつかにおける使用に好適な要素の一般的な配置を有することが知られている。例えば、Southern Cross Corp.によって販売される、’96 Hawk手持ちメタン漏れ検出器システムは、試料容器、ミラーアセンブリ、電源、試料ハンドリングおよび本発明における使用に適合し得る他の構成要素を提供する。しかしながら、かかるシステムは、そうでなければ、かかる使用に適用できない。したがって、効果的な周波数、安定性および確度で、必要なスペクトル線対を走査することが可能なダイオードレーザ源の提供が達成されなければならない。同様に、必要な確度で選択された線対における光吸収を感知するための検出器、ならびにデータ収集、保存、操作、および表示またはレポートデバイスおよび／またはソフトウェアが必要とされる。
【００３７】
図１は、本発明で使用することができる１つのデバイスの所定の側面を示す。ＣＯ２光吸収測定デバイスが描かれ１００、これは、ダイオードレーザ源、ミラー１１４、およびガス試料チャンバ１０４を含む。まとめると、これらは図示していない試料チャンバ内の好ましい反射面と共に光路を形成する。チャンバの物理的な長さよりも効果的に何倍も長い光路は、チャンバ内のガス試料によるレーザ光の増強された吸収を可能とする。１または２以上のガスポンプ１１２は、同様に１または２以上の圧力計を備えてもよい試料チャンバからガス試料を出し入れして輸送するために、簡便に含まれる。好ましくは、基準ガスチャンバ１０６を介してレーザ光を導くために、基準ガスチャンバ１０６もまたミラー１１４と共に用いられる。試料および基準チャンバを介する光路は、レーザ光の強度を評価するために、１または２以上の検出器１０８に向けられる。制御モジュール１１０内のプロセッサ（単数）またはプロセッサ（複数）は、基準チャンバ内の基準試料を参照して、試料チャンバ内の試料による入射レーザ光の吸収量を決定する。この決定は、デバイスに内蔵されるかまたはそれに対して外部にある、ファームウェアのルーチンソフトウェアによって実行されてもよい。好ましくは、電気的接続１１６が提供され、デバイスからのシグナルまたは処理されたデータを、外部ディスプレイまたはデータ収集および操作デバイスに移すことを可能とする。所定の好ましい態様にしたがって、本発明の装置およびシステムを構成する要素のいくつかまたは全て、ならびにこれらが実行する機能は、コントローラの制御下において作動される。機器に内臓されるかまたはそれに対して外部にある、かかるコントローラは、汎用デジタル計算デバイスまたは専用デジタルまたはデジタル−アナログデバイス（単数）またはデバイス（複数）であってよい。コントローラによる制御は、例えばレーザのための電源、検出器、ガス試料ポンプ、プロセッサおよび他の構成要素の制御であってよい。
【００３８】
作動中は、二酸化炭素を含有していると疑われるガス試料を、本発明のデバイスの試料チャンバに配置する。レーザ光源（単数）またはレーザ光源（複数）は、全体の経路長を増加させ、測定感度を向上させるために好ましくは繰り返しの（recurring）経路を介して、試料チャンバを通過するようにする。光源は、１または２以上のセンサに向けられ、センサ測定値は試料による波長吸収値を生じるものと解釈する。この決定を行うための方法は当該技術分野において周知であり、例えば、直接吸収分光法、波長変調分光法、キャビティリングダウン分光法、および他の代替を含む。波長の選択された対のそれぞれを有する光の吸収を比較することにより、二酸化炭素試料における炭素１２および炭素１３同位体の値が知られるようになる。必然的に、これらの比率を計算することができる。本発明の好ましい態様のいくつかのために、基準ガス試料を提供し、これに照射し、検出し、シグナルを解釈する。このようにして得られたデータを試料チャンバの照射に起因するデータを標準化するために用いる。
【００３９】
レーザ光源（単数）またはレーザ光源（複数）、検出器、ならびにあらゆるデータ保存、表示および操作要素に対する電力の供給を含む装置の機構は、好ましくは、デジタルまたはアナログであるコントローラの制御下にある。デジタルコンピュータもまた、またはそれに加えて、使用してもよい。かかるコンピュータは、内臓されるか、または制御インターフェースを介して接続されてもよい。
【００４０】
本発明による光吸収の決定を波長変調分光法（ＷＭＳ）によって達成することが好ましい。ＷＭＳはδ１３ＣＯ２測定のために、従来使用されてきたが［１７］、二酸化炭素における同位体比率決定のために用いられることが決定された線対のために実行されたことはない。
【００４１】
ＷＭＳは、所望により直接測定を用いてもよいが、本発明における使用のために直接吸収分光法に好適である。直接吸光度測定のために、波長出力がガス吸収線に亘って繰り返して走査され、生成されたスペクトルが共に平均化されるように、レーザ電流は上昇（ramp）される。直接吸収スペクトルの解析は、大きな検出器のシグナルにおける小さな変化を検出することに関する。非常に低濃度の変化については、これは問題である。ＷＭＳを実行するために、小さな高周波の正弦波変調が、ダイオードレーザ電流ランプに重ね合される。この電流変調は、同じ高周波数において、レーザ波長の変調を生成する。目標ガスによる吸収は、波長変調を検出器上のレーザ強度入射の振幅変調に変換し、検出器の光電流にＡＣ成分を追加する。検出器の光電流は、変調周波数の２倍、２ｆ検出で復調される。これは選択的にＡＣ成分のみを増幅し（ゼロバックグラウンド測定）、ＤＣ付近からの測定をレーザノイズが低減されるより高い周波数にシフトする。レーザ出力パワー、レーザ過剰（１／ｆ）ノイズにおける揺らぎを避けるために十分に高い周波数（＞１０ｋＨｚ）においてシグナル検出を実施することによって、シグナルノイズは大きく減少される。慎重に最適化された実験のセットアップにおいて、ＷＭＳは検出器ノイズ限界に近い、１×１０−７まで低い吸光度を測定した。しかしながら、コンパクトなフィールド機器において、バックグラウンドアーチファクトは典型的に、検出可能な最少吸光度αｍｉｎを１×１０−５ｓ−１／２に制限する。αｍｉｎの値は、１００〜３００秒間のｔ１／２としての改善スケーリングを伴う、２ｆシグナルの長時間の平均化によって改善することができる。
【００４２】
本明細書において記載された１３ＣＯ２および１２ＣＯ２吸収線対は、ガス試料における比較的温度に非感受性であるδ１３ＣＯ２同位体比率決定をもたらし、測定される必要のない、いくつかの吸収線によって分離される。関心の２つのピーク間のレーザ波長を連続的に走査する代わりに、電子機器はジャンプ走査方式でレーザを作動させる。これを図２に示す。レーザ電流走査は、迅速に波長を変化させる不連続性を有するようにプログラムされている。電流ジャンプ直後はレーザ波長が安定ではないかもしれないので、ジャンプの後の最初の数個のデータポイントは好ましくは使用しない。本発明において使用されるVCSELは、感度において過度な減少を伴わずに、５つの異なる吸収線を同時に測定するために、４つの電流ジャンプでも、このように作動させてもよい。
【００４３】
経口投与または吸入、すなわち肺投与のための組成物は、特に指定の無い限り、本明細書において記載される。経口組成物は、粉末または顆粒、水または非水性媒体における懸濁液または溶液、小袋、カプセルまたはタブレットを含む。増粘剤、希釈剤、香料、分散助剤、乳化剤、または結合剤が望ましい場合もある。肺投与のための組成物は、対象への肺送達を促進するための、薬学的に許容される担体、添加剤または賦形剤、ならびに噴射剤および、任意に、溶媒および/または分散剤を含む。
【００４４】
注射のための滅菌組成物は、当技術分野において既知の方法にしたがって調製することができる。
【００４５】
本発明は多くの態様および代替を参照して記載したが、本明細書は限定的であると解釈されるべきではない。本発明は、専ら、その特許請求の範囲によって評価される。
【００４６】
参考文献
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9.   U.S. 特許第5,929,442号
【図１】
0006364665.tif 000003
【図２】
0006364665.tif 000004