(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造が式Ｉで表されるシクロペプチド系化合物の、嵩密度が０．７ｇ／ｍＬ未満の結晶粉末。
【化１】
0006437004.tif 000007
【請求項２】
嵩密度が０．６ｇ／ｍＬ未満であることを特徴とする、請求項１に記載の結晶粉末。
【請求項３】
嵩密度が０．３８〜０．６ｇ／ｍＬであることを特徴とする、請求項１に記載の結晶粉末。
【請求項４】
ｄ５０が１０〜１００μｍであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶粉末。
【請求項５】
ｄ１０が１〜９μｍであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶粉末。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶粉末の、真菌感染を治療する医薬の製造のための、使用。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶粉末と、薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項８】
請求項７に記載の医薬組成物の、製造方法であって、
請求項１〜５のいずれか一項に記載のシクロペプチド系化合物の結晶粉末と、薬学的に許容される担体とを混合し、請求項７に記載の医薬組成物を得る工程、
を含むことを特徴とする、前記製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物の結晶粉末に関し、より具体的には、シクロペプチド系化合物の結晶粉末およびその製造方法と使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミカファンギン（Ｍｉｃａｆｕｎｇｉｎ）は、新規なエキノカンジン系抗真菌薬であり、真菌の細胞壁の構成成分であるβ−１，３−Ｄ−グルカンの合成酵素を阻害することによって、真菌細胞の構造を破壊し、溶解させる。ミカファンギンは、様々な感染、特にアスペルギルス菌、カンジダ菌、クリプトコッカス菌、ムコール菌、放線菌、ヒストプラスマ菌、白癬菌やフザリウム菌などによる感染に治療に幅広く使用されている。
ミカファンギンナトリウム（Ｍｉｃａｆｕｎｇｉｎ  Ｓｏｄｉｕｍ、ＦＫ４６３とも呼ばれる）は、薬品Ｍｙｃａｍｉｎｅ（マイカミン）の活性薬効成分である。ミカファンギンナトリウムの化学構造は、式Ｉで表される。
【化１】
0006437004.tif 000002
５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｓ，１８Ｓ，２０Ｒ，２１Ｒ，２４Ｓ，２５Ｓ，２６Ｓ）−３−［（Ｒ）−２−カルバモイル−１−ヒドロキシエチル］−１１，２０，２１，２５−テトラヒドロキシ−１５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２６−メチル−２，５，８，１４，１７，２３−ヘキサオキシ−１８−［４−［５−（４−ペンチルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］ベンゾイルアミノ］−１，４，７，１３，１６，２２−ヘキサアザトリシクロ［２２．３．０．０９，１３］ヘプタコサン−６−イル］−１，２−ジヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム。
【０００３】
式Ｉ化合物は、ポリペプチド系化合物で、安定性が劣り、運搬または長期保存の時、分解物が生成してその品質と効果に影響することがある。そして、式Ｉ化合物は、結晶にさせることが困難で、通常、無定形の状態となっている。
米国特許6,107,458と7,199,248およびWO96/11210では、式Ｉ化合物の製造および精製の方法が公開された。中でも、米国特許7,199,248では、ミカファンギンＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）塩をろ過とクロマトグラフィーによって分離・精製した後、さらにアセトンと酢酸エチルで沈殿させ、無定形の式Ｉ化合物を得る。
【０００４】
Atsushi Ohigashiらは、Journal of Synthesit Organic Chemistry(有機合成化学協会誌)2006年第64巻第12期で発表した論文「Process Development of Micafungin , a Novel Lipopeptide Antifungal Agent」において、式Ｉ化合物のイオン交換溶離溶液にアセトンと酢酸エチルの混合液を入れて式Ｉ化合物を沈殿させ、無定形の式Ｉ化合物を得ることができることを紹介している。式Ｉ化合物の沈殿物は乾燥前の溶媒の含有量が高く（Ｄｒｙ／Ｗｅｔ＝０．２５）、式Ｉ化合物の沈殿物に約７５％の溶媒が含まれ、溶媒含有量が標準値よりも低くなるように乾燥時間を長くする必要があるが、乾燥時間を長くすると、式Ｉ化合物の分解物が増え、品質が低下する。
【０００５】
また、藤沢薬品工業株式会社の特許出願WO03/018615では、式Ｉ化合物の新規な結晶形およびその製造方法が公開された。WO03/018615では、無定形の式Ｉ化合物を用いて水を含有するアルコール系溶液または水を含有するアセトン溶液に溶解させ、酢酸エチル、塩化メチレン、アセトンやアセトニトリルなどの溶媒を入れ、式Ｉ化合物Ｂ８２型の針状結晶を得る。当該結晶は、有機溶媒において結晶させて得られ、顕微鏡において形態が針状結晶で、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルにおいて２θ角４．６°、５．５°、９．０°、９．８°、１６．９°にピークがある。
【０００６】
藤沢薬品工業株式会社のYAMASHITAらは、生物工学会誌の2005年第83巻で発表された論文「Study of Industrial Manufacturing Methods for Micafungin (FK463)」において、FK463は溶媒の最適化およびｐＨの制御によって針状結晶の獲得に成功したことが記載されているが、具体的な実施様態および結晶のデータがない。同会社の先の出願WO03/018615では、式Ｉ化合物のＢ８２型針状結晶が公開されているので、YAMASHITAらが獲得したのもＢ８２型針状結晶であることがわかる。
【０００７】
本発明者は、特許WO03/018615の実施例1の方法に従ってＢ８２型針状結晶の製造を行い、光学顕微鏡で得られた結晶を観察したところ、サイズは約１μｍで、Ｍａｌｖｅｎ粒子径分析計によって分析したところ、ｄ５０が０．２〜１．０μｍで、微細の針状結晶であった。本発明者は、結晶に対して後のろ過、乾燥などのプロセス工程の操作を行う時、Ｂ８２型の結晶は基本的に微細な針状形態のため、式Ｉ化合物の結晶のろ過が困難で、操作の時間が長いことを見出した。結晶の乾燥前に、式Ｉ化合物の溶媒含有量Ｄｒｙ／Ｗｅｔ（乾湿重量比）は約０．２５で、結晶は大量の有機溶媒を含んでいた。溶媒含有量を原料薬の要求を充足させるために、乾燥過程に乾燥温度を上げることまたは乾燥時間を延ばすことが必要である。しかし、上記の乾燥過程を使用すると、式Ｉ化合物の分解物が増え、原料薬の品質および安定性に大きく影響する。本発明者は、Ｂ８２型の針状結晶を乾燥して得られた結晶粉末を研究したところ、Ｂ８２型の針状結晶の嵩密度は約０．８ｇ／ｍＬで、比較的に緻密で、結晶粉末の乾燥過程における溶媒の揮発に不利で、直接その乾燥過程に影響し、かつＢ８２型の結晶が環境に露出すると、吸湿しやすく、安定性が悪いことを見出した。
そのため、商業的な生産をより良く実現させるために、本分野では、形態が規則的で、ろ過がより容易で、嵩密度が小さい、乾燥した式Ｉ化合物の安定した様態が切望されている。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の一つの目的は、式Ｉ化合物の結晶粉末を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、前記結晶粉末の製造方法を提供することである。
本発明のまたもう一つの目的は、前記結晶粉末の使用を提供することである。
【０００９】
式Ｉ化合物の結晶粉末
本発明は、式Ｉ化合物の結晶粉末を提供する。
構造が式Ｉで表される、嵩密度が０．７ｇ／ｍＬ未満のシクロペプチド系化合物の結晶粉末。
本発明のもう一つの好適な例において、前記結晶粉末の嵩密度は０．６ｇ／ｍＬ未満である。
【００１０】
本発明のもう一つの好適な例において、前記結晶粉末の嵩密度は０．５ｇ／ｍＬ未満である。
本発明のもう一つの好適な例において、前記結晶粉末のｄ５０は１０〜１００μｍである。
本発明のもう一つの好適な例において、前記結晶粉末のｄ５０は２０〜５０μｍである。
【００１１】
本発明のもう一つの好適な例において、前記結晶粉末のｄ１０は１〜９μｍである。
本発明のもう一つの好適な例において、前記結晶粉末のｄ１０は１〜５μｍである。
本発明のもう一つの好適な例において、前記結晶粉末の固液分離の前において、ｄ５０は１０〜１００μｍである。
【００１２】
本発明のもう一つの好適な例において、前記結晶粉末の固液分離の前において、ｄ５０は２０〜５０μｍである。
本発明のもう一つの好適な例において、前記結晶粉末の固液分離の前において、ｄ１０は１〜９μｍである。
本発明のもう一つの好適な例において、前記結晶粉末の固液分離の前において、ｄ１０は３〜６μｍである。
【００１３】
WO03/018615で公開されたＢ８２型針状結晶は微細な針状形態で、ろ過が困難で、乾燥しにくく、かつ安定性が悪い。本発明者は、安定性がより良く、形態がより優れた式Ｉ化合物を得るために、三相系で異なる溶媒の組み合わせを利用して結晶の溶媒系を選択した。長期間の研究を経て、本発明者は、特定の三相の溶媒系において、形態が規則的な柱状結晶が意外にも得られることを見出した。その後、大量の溶媒選択試験を行い、最終的に３種類で、安定性がより良く、形態がより優れた式Ｉ化合物の結晶粉末を得、かつ製造プロセスを確立した。WO03/018615で公開されたＢ８２型針状結晶と比べ、本発明の結晶Ａは柱状で、結晶の顆粒が大きく、その嵩密度が小さく、ろ過がしやすく、かつ結晶における溶媒が除去しやすい。
発明者は、研究したところ、意外にも、式Ｉ化合物は、メタノール／イソブタノール、メタノール／イソプロパノール、メタノール／ｎ−プロパノールの水溶液、すなわち、三相系の溶液または四相溶媒系において、降温または難溶性溶媒の添加といった式Ｉ化合物の溶液における溶解度を低下させる手段によって、式Ｉ化合物の形態の優れた柱状結晶、すなわち、式Ｉ化合物の結晶粉末が得られることを見出した。結晶後ろ過した式Ｉ化合物の乾燥前Ｄｒｙ／Ｗｅｔ（乾湿重量比）が高く、含まれる有機溶媒の含有量が少なく、かつ乾燥後の嵩密度が低く、有機溶媒の除去が容易である。
【００１４】
式Ｉ化合物の結晶粉末の同定と性質
本発明者は式Ｉ化合物の結晶粉末を得た後、その性質をさらに色々な手段と装置で研究した。
「粉末嵩密度」は、粉末のゆるみ嵩密度とかため嵩密度の比較によって、微粒子の相互作用の相対的重要性が見られる計量基準である。粉末嵩密度を測定する方法は、本分野で既知のもので、たとえばメスシリンダー測定法、体積計測定法、容器測定法などの方法によって測定する。本発明の式Ｉ化合物の結晶粉末は、メスシリンダー測定法による嵩密度が０．７ｇ／ｍＬ未満、より好ましくは０．６ｇ／ｍＬ未満、最も好ましくは０．５ｇ／ｍＬ未満である。
【００１５】
「顆粒サイズ分布」は、Ｍａｌｖｅｒｎ顆粒サイザー２６００Ｃによって結晶液の固液分離前の結晶のサイズ分布を分析する（ｄ１０およびｄ５０を含む）。ここで、ｄ１０およびｄ５０は顆粒サイズ分布を表す既知のもので、ｄ５０とは、ある顆粒サイズの値で、５０ｖｏｌ／％の顆粒のサイズが前記値よりも小さいような値である。ｄ１０とは、ある顆粒サイズの値で、１０ｖｏｌ／％の顆粒のサイズが前記値よりも小さいような値である。ｄ１０およびｄ５０を確認する好適な方法は、レーザー回折である。本発明の式Ｉ化合物の結晶粉末は、ｄ５０が１０〜１００μｍで、ｄ１０が１〜９μｍである。好ましくは、ｄ５０が２０〜５０μｍで、ｄ１０が１〜５μｍである。式Ｉ化合物の結晶粉末は、固液分離の前に、ｄ５０が１０〜１００μｍで、ｄ１０が１〜９μｍである。好ましくは、ｄ５０が２０〜５０μｍで、ｄ１０が３〜６μｍである。
【００１６】
「顕微分析技術」は、光学顕微鏡で結晶の外形を識別することによって結晶形分析の目的を果たす。本発明の式Ｉ化合物の結晶粉末は光学顕微鏡において柱状結晶である。好ましくは本発明の式Ｉ化合物の結晶粉末は、固液分離の前に、図１と基本的に一致する形状を有する。
「高速液体クロマトグラフィー」（ＨＰＬＣ）は、化合物の純度の検出に使用される通常の方法で、液体を移動相とし、高圧輸液システムを使用し、異なる極性を有する単一溶媒または異なる比率の混合溶媒、緩衝液などの移動相を固定相のカラムにポンプし、各成分はカラム内で分離された後、検出器に入って検出されることで、試料に対する分析を実現する。本発明において、以下のようなＨＰＬＣ検出条件で式Ｉ化合物の純度を測定し、そしてサンプルの安定性の研究に使用する。
【００１７】
分析カラム：ＹＭＣ−ＯＤＳ  ２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、
移動相：アセトニトリル：リン酸塩緩衝液（ｐＨ  ３．０）＝４５：７０、
流速：１  ｍｌ／ｍｉｎ、
カラム温度：３５℃、
希釈液：水のリン酸塩緩衝液、
検出波長：２１０ｎｍ、
仕込み量：１０μｌ。
【００１８】
気相クロマトグラフィー（ＧＣ）によって化合物における微量の不純物を分離して検出するのは、正確な定性・定量的分析方法である。本発明において、気相クロマトグラフィー（ＧＣ）によって本発明で製造される式Ｉ化合物の結晶粉末における有機溶媒含有量を測定する。
「粉末Ｘ線回折」は、「Ｘ線多晶回折（ＸＲＤまたはＸＲＰＤ）」とも呼ばれ、現在結晶構造（すなわち結晶形）を測定する場合よく使われる試験方法である。粉末Ｘ線回折装置を用いて、Ｘ線が結晶を透過するとき一連の回折スペクトルが生じ、そのスペクトルにおいて回折線およびその強度はそれぞれある構造の原子団で決められるため、結晶の構造が確定できる。結晶の粉末Ｘ線回折を測定する方法は、本分野では既知である。例えば、ＲＩＧＡＫＵ Ｄ／ｍａｘ ２５５０ＶＢ／ＰＣ型の粉末Ｘ線回折装置を使用し、２°／分の走査速度で、銅輻射ターゲットでスペクトルを得る。
【００１９】
本発明の式Ｉ化合物の結晶粉末は特定の結晶の形態を持ち、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて特定の特徴ピークを有する。具体的に、本発明の式Ｉ化合物の結晶粉末の粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて下記２θ角：４．４±０．２°、５．２±０．２°、８．５±０．２°、９．６±０．２°に特徴ピークがある。一つの好適な実施形態では、そのスペクトルにおいてさらに下記２θ角：７．５±０．２°、８．８±０．２°、１６．６±０．２°、１３．７±０．２°、２２．５±０．２°に特徴ピークがある。もう一つの好適な実施形態では、そのスペクトルにおいてさらに下記２θ角：１２．６±０．２°、１４．９±０．２°、１５．６±０．２°、２５．１±０．２°に特徴ピークがある。一つの好適な実施形態では、本発明の式Ｉ化合物の結晶粉末の粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて下記２θ角：４．４±０．１°、５．２±０．１°、８．５±０．１°、９．６±０．１°に特徴ピークがある。もう一つの好適な実施形態では、そのスペクトルにおいてさらに下記２θ角：７．５±０．１°、８．８±０．１°、１６．６±０．１°、１３．７±０．１°、２２．５±０．１°に特徴ピークがある。もう一つの好適な実施形態では、そのスペクトルにおいてさらに下記２θ角：１２．６±０．１°、１４．９±０．１°、１５．６±０．１°、２５．１±０．１°に特徴ピークがある。より好ましくは、前記式Ｉ化合物の結晶粉末は図２と基本的に一致する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを有する。
【００２０】
式Ｉ化合物の結晶粉末の製造
本発明は、式Ｉで表される化合物の、結晶粉末の製造方法であって、
（ａ）式Ｉで表される化合物を水含有アルコール系混合溶液に溶解させる工程と、
（ｂ）降温及び／又は有機溶媒（ｉ）の添加によって固体を得る工程と、
（ｃ）工程（ｂ）で得られた固体を水系とともに真空乾燥し、前記結晶粉末を得る工程と、
を含む、前記方法を提供する。
【００２１】
ここで、工程（ａ）において、前記アルコール系混合溶液は、メタノール／イソブタノール、メタノール／イソプロパノール、メタノール／ｎ−プロパノールから選ばれる。
ここで、工程（ａ）において、前記水含有アルコール系混合溶液における、２種類のアルコールの体積比は０．０１〜１００、好ましくは０．０５〜２０、より好ましくは０．１〜１０である。
ここで、工程（ａ）において、前記水含有アルコール系混合溶液における、アルコールの合計体積と水の体積比は０．１〜１００、好ましくは０．５〜１０、より好ましくは１〜７である。
【００２２】
ここで、工程（ａ）における前述溶解の温度は１０〜５０℃、好ましくは２０〜４０℃である。
ここで、工程（ａ）において、前記溶解液の合計体積に対し、その中の式Ｉ化合物の含有量は１〜５００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは５〜１００ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは１０〜５０ｍｇ／ｍｌである。
ここで、工程（ｂ）において、前記有機溶媒（ｉ）は、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、イソブタノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピルから選ばれる。
【００２３】
ここで、工程（ｂ）において、前記の降温の温度は−４０〜３５℃、好ましくは−２０〜３５℃、より好ましくは−１０〜３０℃、最も好ましくは−５〜１５℃である。
ここで、工程（ｂ）において、前記有機溶媒（ｉ）と工程（ａ）における水含有アルコール系混合溶液の体積比は０．１〜５０、好ましくは０．１〜１０、より好ましくは１〜５である。
【００２４】
式Ｉ化合物の結晶粉末の用途およびその組成物
本発明によって提供される式Ｉ化合物の結晶粉末は、そのまま真菌感染を治療する医薬の製造に使用することもできる。式Ｉ化合物の結晶粉末と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供することができる。
【００２５】
関連用語
本明細書で用いられる、用語「結晶」とは、分子または原子の複合体が特定の配列形式となっている固体である。
本明細書で用いられる、用語「固液分離」とは、式Ｉ化合物が溶媒において結晶して析出した後、ろ過などの手段によって固体と液体を分離させる過程である。
【００２６】
本明細書で用いられる、用語「Ｄｒｙ／Ｗｅｔ」と「乾湿重量比」は、いずれも化合物の溶媒を含まない重量と溶媒を含む重量の比を指し、入れ替えて使用することができる。本発明において、結晶の湿重量は、結晶させて得られた固体を液滴の流出が見られないようになるまでろ過し、測定したものである。
ここで用いられるように、「式Ｉ化合物」、「化合物Ｉ」及び「式Ｉで表される化合物」は、いずれも、以下の構造式を持つ化合物を指し、入れ替えて使用することができる。
【化２】
0006437004.tif 000003
式Ｉ化合物は、本分野の通常の方法、例えば特許WO96/11210で報告された当該化合物の製造方法によって得ることができるが、これに限定されない。また、日本藤沢社などから、市販品としても得られるが、これに限定されない。
【００２７】
本明細書で用いられる、用語「薬学的に許容される担体」とは、治療剤の投与のための担体であり、各種の賦形剤と希釈剤を含む。この用語は、自身が必要な活性成分ではなく、かつ使用後過度の毒性がない薬剤の担体のことを指す。適切な担体は、当業者に周知である。Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Pub. Co.，N.J. 1991)において、薬学的に許容される賦形剤に関する十分な検討が見つけられる。組成物において、薬学的に許容される担体は液体、例えば水、塩水、グリセリンやエタノールを含んでもよい。さらに、これらの担体には、補助的な物質、例えば崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝物質等が存在してもよい。
【００２８】
本発明の主な利点は以下の通りである。
１．ろ過および乾燥が容易で、形態が優れた式Ｉ化合物の結晶粉末を提供する。
２．固液分離しやすく、乾燥による残留溶媒の除去が容易で、工業化生産に非常に適する、式Ｉ化合物の結晶粉末の製造方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、式Ｉ化合物の結晶の固液分離の前の顕微鏡観察の写真を示す。
【図２】図２は、式Ｉ化合物の結晶粉末の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるだけのものであり、本発明の範囲を制限するものではないと理解される。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、或いは製造者推奨の条件で行われた。別の説明がない限り、すべての百分率、比率、割合、或いは部は、重量で計算される。
本発明における重量体積百分率の単位は当業者に周知であり、例えば１００ｍＬの溶液における溶質の重量を指す。
別の定義がない限り、本文に用いられるすべての専門用語と科学用語は、本分野の技術者に知られている意味と同様である。また、記載の内容と類似或いは同等の方法及び材料は、いずれも本発明の方法に用いることができる。ここで記載される好ましい実施方法及び材料は、例示のためだけのものである。
【００３１】
実施例１
化合物Iの製造
米国特許7,199,248における方法に従って製造して、式Ｉ化合物の固体の無定形粉末を得た。
【００３２】
比較例１
Ｂ８２型の結晶の製造
特許WO03/018615の実施例１の方法に従って製造して、針状結晶を得、Ｂ８２型の結晶であった。粒子径分布を測定したところ、ｄ１０＝０．３μｍ、ｄ５０＝０．９６μｍであった。ろ過後、湿結晶の重量を測定し、乾湿重量比を算出したところ、０．２５であった。乾燥後の嵩密度は０．８５ｇ／ｍＬで、粒子径はｄ１０＝０．２５μｍ、ｄ５０＝０．７μｍであった。
【００３３】
実施例２
式Ｉ化合物の結晶粉末の製造
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物１ｇを２５℃で５０ｍｌのメタノール／イソブタノール水溶液（イソブタノール：水：メタノール＝８：２：１）に溶解させ、ゆっくり８℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで３．５ｈ撹拌を続けて固体が大量に析出し、ゆっくり９０ｍｌの酢酸エチルを入れ、ろ過して固体を得た。ろ過前にサンプリングして倍率１５×４０の顕微鏡で固体を観察した写真を図１に示すが、ろ過前にサンプリングして粒子径分布を測定したところ、ｄ１０＝３．３μｍ、ｄ５０＝３２．６μｍであった。ろ過後、湿固体の重量を測定し、乾湿重量比を算出したところ、０．４５であった。ろ過した固体を真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に水道水を入れた皿を置き、真空乾燥して結晶粉末を得、得られた結晶粉末の嵩密度は０．４５ｇ／ｍＬで、粒子径はｄ１０＝３μｍ、ｄ５０＝３１．９μｍであった。そのＸＲＰＤを図２に示す。
【００３４】
実施例３
式Ｉ化合物の結晶粉末の製造
比較例１で製造されたＢ８２型の結晶２．５ｇを３０℃で５０ｍｌのメタノール／イソブタノール水溶液（イソブタノール：水：メタノール＝１：１：１）に溶解させ、ゆっくり５０ｍｌの酢酸エチルを入れ、ろ過して固体を得た。ろ過前にサンプリングして粒子径分布を測定したところ、ｄ１０＝４．２μｍ、ｄ５０＝４３．９μｍであった。ろ過後、湿固体の重量を測定し、乾湿重量比を算出したところ、０．５２であった。ろ過した固体を真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に純水を入れた皿を置き、真空乾燥して結晶粉末を得、得られた結晶粉末の嵩密度は０．４３ｇ／ｍＬで、粒子径はｄ１０＝３．７μｍ、ｄ５０＝４３．１μｍであった。
【００３５】
実施例４
式Ｉ化合物の結晶粉末の製造
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物３ｇを１０℃で６００ｍｌのメタノール／イソブタノール水溶液（イソブタノール：水：メタノール＝５：１：２）に溶解させ、ゆっくり−２０℃に降温し、溶液から固体が析出し、約１２ｈ撹拌を続けて固体が大量に析出し、ろ過して固体を得た。ろ過前にサンプリングして粒子径分布を測定したところ、ｄ１０＝５．７μｍ、ｄ５０＝５４．３μｍであった。ろ過後、湿固体の重量を測定し、乾湿重量比を算出したところ、０．６１であった。ろ過した固体を真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に氷水混合物を入れた皿を置き、真空乾燥して結晶粉末を得、得られた結晶粉末の嵩密度は０．５５ｇ／ｍＬで、粒子径はｄ１０＝５．１μｍ、ｄ５０＝５０μｍであった。
【００３６】
実施例５
式Ｉ化合物の結晶粉末の製造
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物３ｇを５０℃で１２０ｍｌのメタノール／イソプロパノール水溶液（イソプロパノール：水：メタノール＝１：４：１）に溶解させ、３０℃に降温し、溶液から固体が析出し、３０ｍｉｎ撹拌を続けて固体が大量に析出し、ゆっくり２００ｍｌのイソプロパノールを入れ、ろ過して固体を得た。ろ過前にサンプリングして粒子径分布を測定したところ、ｄ１０＝９μｍ、ｄ５０＝９８．３μｍであった。ろ過後、湿固体の重量を測定し、乾湿重量比を算出したところ、０．６６であった。ろ過した固体を真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に水道水を入れた皿を置き、真空乾燥して結晶粉末を得、得られた結晶粉末の嵩密度は０．６ｇ／ｍＬで、粒子径はｄ１０＝９μｍ、ｄ５０＝９７．７μｍであった。
【００３７】
実施例６
式Ｉ化合物の結晶粉末の製造
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物１ｇを２０℃で２０ｍｌのメタノール／イソプロパノール水溶液（イソプロパノール：水：メタノール＝１０：２：１）に溶解させ、ゆっくり２００ｍｌの酢酸ｎ−プロピルを入れ、ろ過して固体を得た。ろ過前にサンプリングして粒子径分布を測定したところ、ｄ１０＝５．８μｍ、ｄ５０＝５０μｍであった。ろ過後、湿固体の重量を測定し、乾湿重量比を算出したところ、０．６であった。ろ過した固体を真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に水道水を入れた皿を置き、真空乾燥して結晶粉末を得、得られた結晶粉末の嵩密度は０．４９ｇ／ｍＬで、粒子径はｄ１０＝５μｍ、ｄ５０＝４８．７μｍであった。
【００３８】
実施例７
式Ｉ化合物の結晶粉末の製造
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物１．０ｇを１８℃で１００ｍｌのメタノール／イソプロパノール水溶液（イソプロパノール：水：メタノール＝１：２：２０）に溶解させ、−５℃に降温し、溶液から固体が析出し、４ｈ撹拌を続けて固体が大量に析出し、ろ過して固体を得た。ろ過前にサンプリングして粒子径分布を測定したところ、ｄ１０＝１μｍ、ｄ５０＝１０μｍであった。ろ過後、湿固体の重量を測定し、乾湿重量比を算出したところ、０．６９であった。ろ過した固体を真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に氷水混合物を入れた皿を置き、真空乾燥して結晶粉末を得、得られた結晶粉末の嵩密度は０．６ｇ／ｍＬで、粒子径はｄ１０＝１μｍ、ｄ５０＝１０μｍであった。
【００３９】
実施例８
式Ｉ化合物の結晶粉末の製造
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物２ｇを３０℃で２０ｍｌのメタノール／ｎ−プロパノール水溶液（ｎ−プロパノール：水：メタノール＝１：１５：１０）に溶解させ、１５℃に降温し、溶液から固体が析出し、２ｈ撹拌を続けて固体が大量に析出し、ゆっくり１００ｍｌの酢酸イソプロピルを入れ、ろ過して固体を得た。ろ過前にサンプリングして粒子径分布を測定したところ、ｄ１０＝３μｍ、ｄ５０＝２０μｍであった。ろ過後、湿固体の重量を測定し、乾湿重量比を算出したところ、０．４５であった。ろ過した固体を真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に水道水を入れた皿を置き、真空乾燥して結晶粉末を得、得られた結晶粉末の嵩密度は０．３８ｇ／ｍＬで、粒子径はｄ１０＝２．６μｍ、ｄ５０＝１８．７μｍであった。
【００４０】
実施例９
式Ｉ化合物の結晶粉末の製造
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物４ｇを２４℃で３００ｍｌのメタノール／ｎ−プロパノール水溶液（ｎ−プロパノール：水：メタノール＝２０：２：１）に溶解させ、ゆっくり３０ｍｌのイソブタノールを入れ、ろ過して固体を得た。ろ過前にサンプリングして粒子径分布を測定したところ、ｄ１０＝１．８μｍ、ｄ５０＝２３．９μｍであった。ろ過後、湿固体の重量を測定し、乾湿重量比を算出したところ、０．６２であった。ろ過した固体を真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に純水を入れた皿を置き、真空乾燥して結晶粉末を得、得られた結晶粉末の嵩密度は０．５４ｇ／ｍＬで、粒子径はｄ１０＝１．３μｍ、ｄ５０＝２０μｍであった。
【００４１】
実施例１０
式Ｉ化合物の結晶粉末の製造
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物２．７ｇを４０℃で８０ｍｌのメタノール／ｎ−プロパノール水溶液（ｎ−プロパノール：水：メタノール＝１０：３：１）に溶解させ、−１０℃に降温し、溶液から固体が析出し、１ｈ撹拌を続けて固体が大量に析出し、ろ過して固体を得た。ろ過前にサンプリングして粒子径分布を測定したところ、ｄ１０＝８．７μｍ、ｄ５０＝１００μｍであった。ろ過後、湿固体の重量を測定し、乾湿重量比を算出したところ、０．６３であった。ろ過した固体を真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に水道水を入れた皿を置き、真空乾燥して結晶粉末を得、得られた結晶粉末の嵩密度は０．５６ｇ／ｍＬで、粒子径はｄ１０＝８．３μｍ、ｄ５０＝１００μｍであった。
【００４２】
比較例２
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物０．８ｇを２５℃で５ｍｌのメタノール水溶液（メタノール：水＝３：２）に溶解させ、ゆっくり０℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで３ｈ撹拌を続け、ろ過して固体の無定形粉末を得、乾湿重量比を算出したところ、０．１３であった。
【００４３】
比較例３
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物２．１ｇを３２℃で５０ｍｌのエタノール水溶液（エタノール：水＝５：１）に溶解させ、１０℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで５ｈ撹拌を続け、ろ過して固体の無定形粉末を得、乾湿重量比を算出したところ、０．１であった。
【００４４】
比較例４
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物３ｇを２０℃で５５ｍｌのｎ−プロパノール水溶液（ｎ−プロパノール：水＝１：１）に溶解させ、０℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで５ｈ撹拌を続け、ろ過して固体の無定形粉末を得、乾湿重量比を算出したところ、０．１９であった。
【００４５】
比較例５
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物２．５ｇを４５℃で３２ｍｌのイソプロパノール水溶液（イソプロパノール：水＝２：３）に溶解させ、１５℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで１ｈ撹拌を続け、ろ過して固体の無定形粉末を得、乾湿重量比を算出したところ、０．１８であった。
【００４６】
比較例６
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物１．７ｇを３２℃で９０ｍｌのイソブタノール水溶液（イソブタノール：水＝４：１）に溶解させ、１０℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで２ｈ撹拌を続け、ゆっくり２０ｍｌの酢酸エチルを入れ、ろ過して固体の無定形粉末を得、乾湿重量比を算出したところ、０．２１であった。
【００４７】
比較例７
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物１ｇを２８℃で５０ｍｌのｎ−ブタノール水溶液（ｎ−ブタノール：水＝９：１）に溶解させ、０℃に降温し、ゆっくり５０ｍｌの酢酸メチルを入れ、ろ過して固体の無定形粉末を得、乾湿重量比を算出したところ、０．２であった。
【００４８】
比較例８
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物１．２ｇを１７℃で４５ｍｌのアセトン水溶液（アセトン：水＝４：１）に溶解させ、−５℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで３．５ｈ撹拌を続け、ろ過して固体の無定形粉末を得、乾湿重量比を算出したところ、０．１５であった。
【００４９】
比較例９
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物５ｇを２５℃で１５０ｍｌのアセトニトリル水溶液（アセトニトリル：水＝３：１）に溶解させ、８℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで２ｈ撹拌を続け、ゆっくり２００ｍｌの酢酸イソプロピルを入れ、ろ過して固体の無定形粉末を得、乾湿重量比を算出したところ、０．０９であった。
【００５０】
比較例１０
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物１．７ｇを３０℃で１００ｍｌのメタノール／エタノール水溶液（メタノール：エタノール：水＝８：２：１）に溶解させ、１１℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで６ｈ撹拌を続け、ゆっくり１００ｍｌの酢酸エチルを入れ、ろ過して固体の無定形粉末を得、乾湿重量比を算出したところ、０．２３であった。
【００５１】
比較例１１
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物１．７ｇを２３℃で１００ｍｌのプロパノール／ブタノール水溶液（プロパノール：ブタノール：水＝６：５：３）に溶解させ、−５℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで７ｈ撹拌を続け、ろ過して固体の無定形粉末を得、乾湿重量比を算出したところ、０．１１であった。
【００５２】
比較例１２
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物４ｇを４５℃で２８ｍｌのメタノール／ｎ−ブタノール水溶液（メタノール：ｎ−ブタノール：水＝１：７：２）に溶解させ、１１℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで６ｈ撹拌を続け、ろ過して固体の無定形粉末を得、乾湿重量比を算出したところ、０．１８であった。
【００５３】
比較例１３
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物１ｇを２０℃で７０ｍｌのエタノール／ブタノール水溶液（エタノール：ブタノール：水＝２：２：５）に溶解させ、０℃に降温し、ゆっくり１００ｍｌの酢酸エチルを入れ、ろ過して固体の無定形粉末を得、乾湿重量比を算出したところ、０．２であった。
【００５４】
比較例１４
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物３ｇを５０℃で２０ｍｌのメタノール／アセトニトリル水溶液（メタノール：アセトニトリル：水＝４：１：２）に溶解させ、２５℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで２ｈ撹拌を続け、ゆっくり７０ｍｌの酢酸エチルを入れ、ろ過して固体の無定形粉末を得、乾湿重量比を算出したところ、０．１９であった。
【００５５】
比較例１５
実施例１で製造された無定形の式Ｉ化合物２ｇを３０℃で１０ｍｌのメタノール／アセトン水溶液（メタノール：アセトン：水＝９：２：２）に溶解させ、５℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで４ｈ撹拌を続け、ゆっくり５０ｍｌの酢酸エチルを入れ、ろ過して固体の無定形粉末を得、乾湿重量比を算出したところ、０．１５であった。
【００５６】
実施例１１
本実施例において、実施例２〜１０と比較例１〜３で析出した固体を、液滴の流出が見られないようになるまでブフナー漏斗でろ過し、かつろ過の過程を比較した。具体的な結果を下記表に示す。
【表１】
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実施例２〜１０では、１〜４ｇの式Ｉ化合物を使用して式Ｉ化合物の結晶粉末を製造し、ろ過時間は長くとも２７ｍｉｎで、比較例１では、０．５ｇの式Ｉ化合物を使用してＢ８２型の結晶を製造し、規模が小さい。しかし、ろ過に必要な時間は実施例２〜１０よりも遥かに多く、本発明で製造される式Ｉ化合物の結晶粉末はろ過の過程において顕著な利点を有することが分かる。
【００５７】
実施例１２
本実施例において、比較例と実施例で得られたサンプルの乾燥の過程を比較した。
それぞれ実施例２〜１０、比較例１〜３の方法で製造して析出した５ｇの固体を２５℃において、ＧＣによる検出で有機溶媒を含まない結果が出るまで水系とともに真空乾燥し、その乾燥時間を比較し、かつサンプルの純度を分析した。具体的な結果を下記表に示す。
【表２】
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【００５８】
実施例１３
医薬組成物の製造
【表３】
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２０ｇの乳糖を５０℃未満で加熱して純水（２００ｍｌ）に溶解させた。２０℃以下に冷却した後、乳糖溶液に実施例２の方法で得た式Ｉ化合物の結晶粉末を２．５ｇ溶解させ、泡が立たないようにゆっくり撹拌した。２％クエン酸水溶液（０．９５ｍｌ）を入れた後、ｐＨが５．５となるように溶液に０．４％水酸化ナトリウム水溶液（約２４ｍｌ）を入れ、さらに純水で希釈し、容積を２５０ｍｌとした。得られた溶液を１００個の体積１０ｍｌのバイアルに２．５ｍｌずつ分けて入れた。通常の方法で、冷凍乾燥装置で各バイアルにおける溶液を冷凍乾燥し、それぞれ２５ｍｇの化合物Ｉの結晶粉末を含有する冷凍乾燥組成物を得た。
【００５９】
実施例１４
医薬組成物の製造
実施例２の方法で得られた式Ｉ化合物の結晶粉末を０．２ｇ取り、US2007249546 A1の実施例２のように点眼液を調製した。
以上の説明は本発明の好ましい態様に過ぎず、本発明の実質の技術内容の範囲を限定するものではなく、本発明の実質の技術内容は広義的に出願の請求の範囲に定義され、他の人が完成した技術実体或いは方法は、出願の請求の範囲に定義されたものとまったく同じものであれば、或いは効果が同等の変更であれば、いずれもその請求の範囲に含まれるとみなされる。
【図１】
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【図２】
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