(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006437452.tif 000223
［式中、
Ｃｙは、置換ピペリジン−１−イルまたは置換シクロヘキシルであり、
ここで、Ｃｙを形成している置換ピペリジン−１−イルまたは置換シクロヘキシルは、１、２、３、４または５個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＲＣｙ１、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され、ここで、Ｃｙは、少なくとも３位がアミノ基で置換されており、
ここで、各ＲＣｙ１は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、それぞれ、独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ＲＣｙ２、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されており、
ここで、各ＲＣｙ２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、それぞれ、独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されており、
Ａ１はＮまたはＣＲ１であり、
Ｒ１はＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であり、
Ｒ２はＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であるか、
または、
Ａ１およびＲ２は、Ｒ２が結合している炭素原子と一緒になって、３〜７個の環炭素原子及びそれぞれ独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１または２個の環ヘテロ原子を含む、５、６または７員の不飽和または部分飽和の炭素環または複素環式環を形成し、ここで、このＡ１とＲ２を合わせて形成される環は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２及びオキソから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されており、
Ｒ３はＮＨ２であり、
Ｒ４はＨであり、
Ａ５はＣＲ５であり、
Ａ６はＮまたはＣＲ６であり、
Ａ７はＮまたはＣＲ７であり、
Ａ８はＮまたはＣＲ８であり、
ただし、Ａ６、Ａ７及びＡ８のうち０、１または２個はＮであり、
Ｒ５はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ６はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃｙ７、−Ｌ７−Ｃｙ７、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３であり、
ここで、Ｒ７を形成する前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルは、独立して、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されており、
Ｃｙ７は非置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール、非置換もしくは置換５〜１０員ヘテロアリール、非置換もしくは置換Ｃ３−６シクロアルキル、または非置換もしくは置換４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、Ｃｙ７を形成している前記置換Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ＲＣｙ７、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３からそれぞれ独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されており、
ここで、各ＲＣｙ７はＣ１−６アルキルであり、それぞれ、独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されており、
Ｌ７は非置換Ｃ１−６アルキレン、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及びＮ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１−６アルキレンであり、
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１及びＲｄ１はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルから独立して選択され、ここで、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１及びＲｄ１を形成する前記Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルはそれぞれＣ１−６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいか、
または同一のＮ原子に結合しているＲｃ１及びＲｄ１は、両方が結合している該Ｎ原子と一緒になって、４員、５員、６員もしくは７員ヘテロシクロアルキル基または５員ヘテロアリール基を形成し、該基は、それぞれ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２及びＲｄ２はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルから選択され、ここで、前記Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２及びＲｄ２を形成しているＣ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいか、
または同一のＮ原子に結合しているＲｃ２とＲｄ２は、両方が結合している該Ｎ原子と一緒になって、４員、５員、６員もしくは７員ヘテロシクロアルキル基または５員ヘテロアリール基を形成し、該基は、それぞれ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３及びＲｄ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルから選択され、ここで、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３及びＲｄ３を形成している前記Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよいか、
または同一のＮ原子に結合しているＲｃ３とＲｄ３は、両方が結合している該Ｎ原子と一緒になって、４員、５員、６員もしくは７員ヘテロシクロアルキル基または５員ヘテロアリール基を形成し、該基は、それぞれ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４及びＲｄ４はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルから選択され、ここで、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４及びＲｄ４を形成している前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、それぞれ、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいか、
または同一のＮ原子と結合しているＲｃ４及びＲｄ４は、両方が結合している該Ｎ原子と一緒になって、４員、５員、６員もしくは７員ヘテロシクロアルキル基、または５員ヘテロアリール基を形成し、該基は、それぞれ、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５及びＲｄ５はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルから選択され、ここで、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５及びＲｄ５を形成している前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、それぞれ、独立して、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ハロアルコキシから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいか、
または、同一のＮ原子と結合しているＲｃ５及びＲｄ５は、両方が結合している該Ｎ原子と一緒になって、４員、５員、６員もしくは７員ヘテロシクロアルキル基または５員ヘテロアリール基を形成し、該基は、それぞれ、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６及びＲｄ６はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルから選択され、ここで、Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６及びＲｄ６を形成している前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルはそれぞれ、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいか、
または、同一のＮ原子と結合しているＲｃ６及びＲｄ６は、両方が結合している該Ｎ原子と一緒になって、４員、５員、６員もしくは７員ヘテロシクロアルキル基または５員ヘテロアリール基を形成し、該基は、それぞれ、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４、Ｒｅ５及びＲｅ６はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮまたはＮＯ２である］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｃｙが、少なくとも３位がアミノ基で置換されているピペリジン−１−イル環である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｃｙを形成しているピペリジン−１−イル環の３位の炭素原子の立体配置が（Ｓ）である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｃｙを形成しているピペリジン−１−イル環の３位の炭素原子の立体配置が（Ｒ）である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｃｙが、３−アミノピペリジン−１−イル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニルまたは３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｃｙが、（３Ｓ）−アミノピペリジン−１−イル、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニルまたは（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｃｙが、（３Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニルまたは（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｃｙが、
【化２】
0006437452.tif 000224
【化３】
0006437452.tif 000225
から選択される基である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｃｙが、１、２または３個の置換基で置換されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｃｙが、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択される１、２または３個の置換基で置換されている、請求項９の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｃｙが、独立して、Ｃ１−６アルキル、ＯＲａ１及びＮＲｃ１Ｒｄ１から選択される１、２または３個の置換基で置換されている、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｃｙが、独立して、メチル、ＯＨ及びＮＨ２から選択される１、２または３個の置換基で置換されている、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｃｙが１個の置換基で置換されている、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｃｙが、下記式（Ｃｙ−１）： 
【化４】
0006437452.tif 000226
［式中、
ＲｘはＨであり、
ＲｙはＨであり、
ａは１であり、
ｂは１である］
で示される基である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｃｙが、下記式（Ｃｙ−２）： 
【化５】
0006437452.tif 000227
［式中、Ｒｘ、Ｒｙ、ａ及びｂは請求項１４に定義されているとおりである］
で示される基である、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ａ１がＮである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ａ１がＣＲ１である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２である、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルである、請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ１が、ＨまたはＣ１−６アルキルである、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ１が、Ｈである、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ１が、メチルまたはエチルである、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシである、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシである、請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ２が、Ｈである、請求項２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ａ１およびＲ２が、Ｒ２が結合している炭素原子と一緒になって、５員、６員もしくは７員の不飽和または部分飽和炭素環、または３〜７個の環炭素原子及びそれぞれ独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１または２個の環ヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、Ａ１とＲ２とを合わせて形成される環が、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２及びオキソから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されている、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ａ１が、ＣＲ１であり、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２及びオキソから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されているＣ３−５アルキレンを形成する、請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ａ１が、ＣＲ１であり、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、非置換であるか、またはＯＲａ２によって置換されているＣ３−５アルキレンを形成する、請求項２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ａ１が、ＣＲ１であり、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、非置換であるか、またはＯＨによって置換されているＣ３−５アルキレンを形成する、請求項２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ５が、Ｈである、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ５が、ハロゲンである、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ５が、Ｆである、請求項３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ａ６が、Ｎである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ａ６が、ＣＲ６である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
Ｒ６が、Ｈである、請求項３５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｒ６が、ハロゲンである請求項３５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｒ６が、Ｆである、請求項３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ａ７が、Ｎである、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
Ａ７が、ＣＲ７である、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
Ｒ７が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３であり、ここで、Ｒ７を形成している前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルが、それぞれ、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されている、請求項４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
Ｒ７が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、ここで、Ｒ７を形成している前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルが、それぞれ、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３及びＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されている、請求項４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
Ｒ７が、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｒ７を形成している前記Ｃ１−６アルキルが、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３及びＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されている、請求項４２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
Ｒ７が、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｒ７を形成している前記Ｃ１−６アルキルが、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３及びＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３から選択される置換基で置換されている、請求項４３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
前記Ｒ７が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＮ、（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＨ、（Ｃ１−６アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）または（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＲｃ３Ｒｄ３である、請求項４４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
前記Ｒ７が、Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、ＣＦＣＨ３またはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項４５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
Ｒ７が、Ｃｙ７である、請求項４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
前記Ｒ７が、−Ｌ７−Ｃｙ７である、請求項４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
Ｃｙ７が、非置換Ｃ６−１０アリールであるか、またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３からそれぞれ独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているＣ６−１０アリールである、請求項４７または４８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
Ｃｙ７が、非置換フェニルであるか、またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３からそれぞれ独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルである、請求項４９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
Ｃｙ７が、非置換フェニルである、請求項５０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
Ｃｙ７が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３からそれぞれ独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルである、請求項５０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５３】
Ｃｙ７が、非置換２，６−ジフルオロフェニル、２−カルバミルフェニル、２−カルバミル−６−フルオロフェニル、２−シアノフェニル、２−シアノ−６−フルオロフェニルである、請求項５０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５４】
Ｃｙ７が、非置換５〜１０員ヘテロアリールであるか、またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３からそれぞれ独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されている５〜１０員ヘテロアリールである、請求項４７または４８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５５】
Ｃｙ７が、非置換ピラゾリルであるか、または１、２または３個のＣ１−６アルキル置換基で置換されているピラゾリルである、請求項５４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５６】
Ｃｙ７が、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである、請求項５５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５７】
Ｃｙ７が、非置換Ｃ３−７シクロアルキルであるか、またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３からそれぞれ独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルである、請求項４７または４８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５８】
Ｃｙ７が、非置換Ｃ３−７シクロアルキルである、請求項５７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５９】
Ｃｙ７が、非置換４〜７員ヘテロシクロアルキルであるか、またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３からそれぞれ独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキルである、請求項４７または４８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６０】
Ｃｙ７が、非置換４〜７員ヘテロシクロアルキルである、請求項５９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６１】
Ｃｙ７が、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロピラニルである、請求項５９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６２】
Ｃｙ７が、モルホリン−４−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである、請求項６１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６３】
Ｌ７が、非置換Ｃ１−６アルキレンである、請求項４８〜６２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６４】
Ｌ７が、ＣＨ２である、請求項６３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６５】
Ｌ７が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及びＮ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１−６アルキレンである、請求項４８〜６２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６６】
Ｌ７が、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及びＮ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１個の置換基、またはＦ及びＣｌから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されている、Ｃ１−６アルキレンである、請求項６５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６７】
Ｌ７が、−ＣＨ（ＯＨ）−である、請求項６６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６８】
Ａ８が、Ｎである、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６９】
Ａ８が、ＣＲ８である、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７０】
Ｒ８が、Ｈである、請求項６９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７１】
Ｒ８が、ハロゲンである、請求項６９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７２】
Ｒ８が、Ｆである、請求項７１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７３】
Ｒ８が、ＣＮである、請求項６９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７４】
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、Ｒｄ５、Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６及びＲｄ６が、それぞれ独立してＨ及びＣ１−６アルキルから選択される、請求項１〜７３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７５】
Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４、Ｒｅ５及びＲｅ６が、それぞれＨである、請求項１〜７４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７６】
以下の化合物から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−ピペリジン−４−イルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（２，６−ジフルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（２−シアノフェニル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−７−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−７−［２−（アミノカルボニル）−６−フルオロフェニル］−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−イソプロピルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−ブロモキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（シアノメチル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エチル−６−フルオロキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−ヒドロキシエチル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−フルオロエチル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（ピロリジン−１−イルメチル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−［（ジメチルアミノ）メチル］キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（モルホリン−４−イルメチル）キノリン−２−カルボキサミド、及び
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［４−（３−アミノシクロヘキシル）ピリジン−３−イル］−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エトキシ−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エトキシ−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エチル−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、及び
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−５−シアノピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド。
【請求項７７】
以下の化合物から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−ピペリジン−４−イルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（２，６−ジフルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（２−シアノフェニル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−７−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−７−［２−（アミノカルボニル）−６−フルオロフェニル］−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−イソプロピルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−ブロモキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（シアノメチル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エチル−６−フルオロキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−ヒドロキシエチル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−フルオロエチル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（ピロリジン−１−イルメチル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−［（ジメチルアミノ）メチル］キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（モルホリン−４−イルメチル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［４−（３−アミノシクロヘキシル）ピリジン−３−イル］−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エトキシ−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エトキシ−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エチル−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、及び
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５−シアノピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド。
【請求項７８】
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エチル−６−フルオロキノリン−２−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７９】
請求項１〜７８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項８０】
請求項１〜７８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２またはＰｉｍ３酵素を阻害するための医薬。
【請求項８１】
請求項１〜７８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２及びＰｉｍ３のうち少なくとも１つの発現または活性のレベルの上昇に関連する疾患または病態の治療用医薬。
【請求項８２】
請求項１〜７８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、癌治療用医薬。
【請求項８３】
癌が、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２及びＰｉｍ３のうち少なくとも１つの発現または活性がアップレギュレートされる癌である、請求項８２に記載の医薬。
【請求項８４】
癌が、癌遺伝子が活性化される癌である、請求項８２または８３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項８５】
癌が、ＭｙｃまたはＢｃｌ２が活性化される癌である、請求項８２〜８４のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項８６】
癌が、固形腫瘍または血液癌である、請求項８２〜８５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項８７】
癌が、前立腺癌、結腸癌、食道癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、神経膠芽腫、肉腫、膀胱癌、リンパ腫、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫である、請求項８２〜８６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項８８】
請求項１〜７８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、骨髄増殖性疾患治療用医薬。
【請求項８９】
骨髄増殖性疾患が、真性多血症、本態性血小板血症、慢性骨髄性白血病、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、骨髄様化生を伴う骨髄線維症、真性多血症／本態性血小板血症後骨髄線維症、本態性血小板血症後骨髄線維症または真性多血症後骨髄線維症である、請求項８８に記載の医薬。
【請求項９０】
請求項１〜７８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、免疫障害治療用医薬。
【請求項９１】
免疫障害が、自己免疫疾患である、請求項９０に記載の医薬。
【請求項９２】
免疫障害が、多発性硬化症、関節リウマチ、アレルギー、食物アレルギー、喘息、狼瘡、炎症性腸疾患または潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、膵炎、憩室症、グレーブス病、若年性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、重症筋無力症、血管炎、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎、乾癬、強皮症、全身性硬化症、白斑、移植片対宿主病、シェーグレン症候群、糸球体腎炎またはＩ型性真性糖尿病である、請求項９０または９１に記載の医薬。
【請求項９３】
請求項１〜７８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、アテローム性動脈硬化症治療用医薬。
【請求項９４】
請求項１〜７８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、血管新生または腫瘍転移を低減させる医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年１月１４日に提出された米国特許仮出願第６１／７５２２４９号、及び２０１３年３月１５日に提出された米国特許仮出願第６１／７９１２７５号の利益を主張し、その全体の開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、薬学的に有用な化合物に関する。本開示は、新規化合物、ならびにそれらの組成物及び使用方法を提供する。化合物は、Ｐｉｍキナーゼの活性を阻害し、したがって、例えば、癌及び他の疾患を含むＰｉｍキナーゼの活性に関連する疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼは、とりわけ、細胞増殖、生存、分化、器官形成、形態形成、血管新生、組織修復、及び再生を含む、多様な生物学的プロセスを調節する。プロテインキナーゼは、癌を含むヒト疾患の宿主に特殊な役割を果たしている。Ｐｉｍキナーゼファミリーの３つのメンバー、タンパク質キナーゼファミリーの一例は、最初に癌のマウスモデルでモロニー白血病ウイルスの優先的な組込み部位として同定された。単独で穏やかだが測定可能な発癌活性を有するが、前増殖性及び前生存癌遺伝子を増強し、例えば、ＭｙｃトランスジェニックまたはＢｃｌ２トランスジェニックマウスのリンパ腫の劇的な加速を引き起こす。非特許文献１；非特許文献２。
【０００４】
３つの非受容体セリン／トレオニンキナーゼＰｉｍ１、Ｐｉｍ２及びＰｉｍ３は、遺伝子転写及びタンパク質翻訳に影響を与えることにより、細胞の増殖及び生存を調節する。非特許文献３；非特許文献４。リン酸化による活性化を必要とする多数の他のタンパク質キナーゼとは対照的に、Ｐｉｍキナーゼは構成的に活性化され、ファミリーのメンバーは、それらの多様な組織分布によって部分的に示されるファミリーメンバー間の差と、標的の基体と生物学的機能が重複する。Ｐｉｍキナーゼの発現は、サイトカイン及び成長因子によって誘導される。Ｐｉｍキナーゼ発現を活性化するサイトカインの中で、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路を介してシグナル伝達するサイトカインがある。ＰｉｍキナーゼはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路と並行して作用し、いくつかのリン酸化標的（例えば、ｐＢＡＤ、ｐ４ＥＢＰ１）を共有する。Ｐｉｍキナーゼの阻害剤はしたがってＪＡＫ経路またはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路のいずれかの阻害剤を含むレジメンを増強し得る。
【０００５】
Ｐｉｍキナーゼの過剰発現は様々な血液の癌及び固形癌に検出される。多様なファミリーメンバーの過剰発現は、多発性骨髄腫、ＡＭＬ、膵臓癌及び肝細胞癌に示されている。非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９。Ｐｉｍ１過剰発現は、マントル細胞リンパ腫、食道癌、頭頸部癌の予後不良に関連している。非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２。Ｐｉｍ２過剰発現はＤＬＢＣＬ患者のサブセットの侵攻性の臨床経過と関連している。非特許文献１３。Ｍｙｃが過剰発現し、Ｐｉｍキナーゼが伝統的な化学療法薬及び放射線に耐性を伝えることができる場所で、過剰発現は多く見られる。非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１２。
【０００６】
このように、Ｐｉｍキナーゼの阻害は、癌患者の治療利益を提供するのに有用である。
【０００７】
１つまたは複数のＰｉｍキナーゼファミリーメンバーが欠損しているマウスのデータは、ｐａｎ−Ｐｉｍ阻害剤が好ましい毒性特性を有することを示唆している。トリプルノックアウトマウスは生存できるが、野生型同腹子よりわずかに小さい。非特許文献１７。Ｐｉｍキナーゼは種々の免疫反応及び炎症反応に関与しており、これらの適応症はより少ない副作用の薬物を必要としているため、Ｐｉｍキナーゼ阻害剤は、大腸炎（非特許文献１８）、ピーナッツアレルギー（非特許文献１９）、多発性硬化症及びループス（非特許文献２０；非特許文献２１）及びリウマチ性関節炎（非特許文献２２）ならびに他の免疫性障害及び炎症性障害の患者を治療するのに有用であることが期待される。
【０００８】
Ｐｉｍキナーゼはしたがって医薬品開発にとって有用な標的として認められている。非特許文献２３；非特許文献２４；非特許文献２５。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｍｉｋｋｅｒｓら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．、２００２、３２、１５３−１５９
【非特許文献２】Ｓｈｉｎｔｏら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９５、１１、１７２９−１７３５
【非特許文献３】Ｚｉｐｐｏ，ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、２００７、９、９３２−４４
【非特許文献４】Ｓｃｈａｔｚ，ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ、２０１１、２０８、１７９９−１８０７
【非特許文献５】Ｃｌａｕｄｉｏら．，Ｂｌｏｏｄ，２００２，１００，２１７５−８６
【非特許文献６】Ａｍｓｏｎら．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，１９８９、８６、８８５７−６１
【非特許文献７】Ｍｉｚｕｋｉら、Ｂｌｏｏｄ、２００３、１０１、３１６４−７３
【非特許文献８】Ｌｉら、Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．、２００６、６６、６７４１−７
【非特許文献９】Ｆｕｊｉｉら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃ．、２００５、１１４、２０９−１８
【非特許文献１０】Ｈｓｉら、Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈ．、２００８、４９、２０８１−９０
【非特許文献１１】Ｌｉｕら、Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ．、２０１０，１０２、６８３−８８
【非特許文献１２】Ｐｅｌｔｏｌａら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ、２００９、１１、６２９−３６
【非特許文献１３】Ｇｏｍｅｚ−Ａｂａｄら、Ｂｌｏｏｄ、２０１１、１１８、５５１７−２７
【非特許文献１４】Ｃｈｅｎら、Ｂｌｏｏｄ、２００９、１１４、４１５０−５７
【非特許文献１５】Ｉｓａａｃら、Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓ．Ｕｐｄａｔｅｓ、２０１１、１４、２０３−１１
【非特許文献１６】Ｈｓｕら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．、２０１２、３１９、２１４
【非特許文献１７】Ｍｉｋｋｅｒｓら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、２００４、２４．６１０４−１５
【非特許文献１８】Ｓｈｅｎら、Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．、２０１２、５７、１８２２−３１
【非特許文献１９】Ｗａｎｇら、Ｊ．Ａｌｌ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０１２、１３０、９３２−４４
【非特許文献２０】Ｄａｖｉｓら．、“Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｄｕａｌ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  Ｐｉｍ  １  ａｎｄ  ３  Ｋｉｎａｓｅｓ  Ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ”、２６ｔｈ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍ．ｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、１３−１６  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２０１０、Ｇｏｔｈｅｎｂｕｒｇ、Ｓｗｅｄｅｎ、Ｐｏｓｔｅｒ  Ｐ４３６
【非特許文献２１】Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０１２、１８８、１１９．９
【非特許文献２２】Ｙａｎｇら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０、１３１、１７４−１８２
【非特許文献２３】Ｓｗｏｒｄｓら、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ、２０１１、１２（１４）、２０５９−６６
【非特許文献２４】Ｍｅｒｋｅｌら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ、２０１２、２１、４２５−３８
【非特許文献２５】Ｍｏｒｗｉｃｋら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、２０１０、２０（２）、１９３−２１２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、Ｐｉｍキナーゼを阻害する新規の化合物が必要とされる。本発明は、例えば、癌及び他の疾患の複数のＰｉｍキナーゼの発現または活性に関連する疾患を治療するのに有用なＰｉｍキナーゼの新規阻害剤を記載する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、特に、式（Ｉ）の化合物を提供し、
【化１】
0006437452.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩を提供し、その変数を以下に定義する。
【００１２】
本開示は式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む組成物も提供する。
【００１３】
本開示は、患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、癌及び他の疾患を治療する方法も提供する。
【００１４】
１つ以上の実施形態の詳細を以下に記載する。他の特徴、目的及び長所はその記述及び請求項から明白となるだろう。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
「例えば」及び「〜等」及びその文法的に等価なものについて、用語「及び限定されることなく」は、明示的に記さない限りそれに従うことが理解される。
【００１６】
単数形「１つの」、及び「その」は本明細書に使用するとき、内容を明白に記さない限り複数の参照物を含む。
【００１７】
用語「約」は本明細書に使用するとき、「おおよそ」を意味する（例えば、指示する値の±約１０％）。
【００１８】
Ｉ．化合物
本発明は特に式（Ｉ）の化合物を提供し、
【化２】
0006437452.tif 000003
または薬学的に許容される塩を提供し、
【００１９】
Ｃｙは、非置換または置換Ｃ３−７シクロアルキルまたは非置換または置換４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルの環原子は炭素原子及びＯ、ＮまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子から構成され、
【００２０】
Ｃｙを形成している置換Ｃ３−７シクロアルキルまたは置換４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１、２、３、４または５個の置換基で置換され、それぞれ独立してハロゲン、ＲＣｙ１、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され、
【００２１】
各ＲＣｙ１は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され、それぞれ、独立して非置換または、ハロゲン、ＲＣｙ２、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換される。
【００２２】
ここで、各ＲＣｙ２は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され、それぞれ、独立して非置換またはハロゲン、ＣＮ、ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
【００２３】
Ａ１はＮまたはＣＲ１であり、
【００２４】
Ｒ１はＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であり、及び
【００２５】
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であり、
【００２６】
またはＡ１とＲ２は組み合わせて、Ｒ２が結合されている炭素原子と一緒になって、５、６または７員の不飽和または３〜７個の環の炭素原子及びそれぞれ独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１または２個の環のへテロ原子を含む部分飽和炭素環式または複素環式環を形成し、Ａ１とＲ２の組み合わせによって形成される環は非置換またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２及びオキソから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換され、
【００２７】
Ｒ３はＨ、ハロゲンまたはＮＨ２であり、
【００２８】
Ｒ４はＨまたはハロゲンであり、
【００２９】
Ａ５はＮまたはＣＲ５であり、
【００３０】
Ａ６はＮまたはＣＲ６であり、
Ａ７はＮまたはＣＲ７であり、
【００３１】
Ａ８はＮまたはＣＲ８であり、
【００３２】
ただし、Ａ５、Ａ６、Ａ７及びＡ８の０、１または２個はＮであり、
【００３３】
Ｒ５はＨまたはハロゲンであり、
【００３４】
Ｒ６はＨまたはハロゲンであり、
【００３５】
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃｙ７、−Ｌ７−Ｃｙ７、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３であり、
【００３６】
Ｒ７を形成している前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルは、独立して非置換またはそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され、
【００３７】
Ｃｙ７は、非置換または置換Ｃ６−１０アリール、非置換または置換５〜１０員のヘテロアリール、非置換または置換Ｃ３−６シクロアルキルまたは非置換または置換４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、
【００３８】
Ｃｙ７を形成している置換Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ＲＣｙ７、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３からそれぞれ独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換され、
【００３９】
ここで、各ＲＣｙ７はＣ１−６アルキルであり、それぞれ独立して非置換またはハロゲン、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換され、
【００４０】
Ｌ７は非置換Ｃ１−６アルキレンまたはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及びＮ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されるＣ１−６アルキレンであり、
【００４１】
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮまたはＣ１−６アルキルであり、
【００４２】
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１及びＲｄ１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルから選択され、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１及びＲｄ１を形成している前記Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、ぞれぞれ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されてもよい。
【００４３】
または同一のＮ原子に結合されているＲｃ１及びＲｄ１は両方が結合されているＮ原子と一緒になって、４、５、６または７員のヘテロシクロアルキル基または５員のヘテロアリール基を形成し、それぞれ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されてもよく、
【００４４】
Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２及びＲｄ２はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルから選択され、前記Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２及びＲｄ２を形成しているＣ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキルＣ１−３アルキルはそれぞれＣ１−６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で独立して置換されてもよく、
【００４５】
または同一のＮ原子に結合されているＲｃ２とＲｄ２は、両方が結合されているＮ原子と一緒になって、４、５、６、７員のヘテロシクロアルキル基または５員のヘテロアリール基を形成し、それぞれ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されてもよく、
【００４６】
Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３及びＲｄ３それぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル及び４〜１０員のへテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルから選択され、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３及びＲｄ３を形成している前記Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル及び４〜１０員ヘテロシクロアルキルＣ１−３アルキルは、それぞれＣ１−６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されてもよく、
【００４７】
または同一のＮ原子に結合されているＲｃ３及びＲｄ３は、両方が結合されているＮ原子と一緒になって、４、５、６または７員のヘテロシクロアルキル基または５員のヘテロアリール基を形成し、それぞれ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されてもよく、
【００４８】
Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４及びＲｄ４はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルから選択され、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４及びＲｄ４を形成している前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、それぞれＯＨ、ＣＮ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されてもよく、
【００４９】
または同一のＮ原子に結合されているＲｃ４とＲｄ４は、両方が結合しているＮ原子と一緒になって、４−、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキル基、または５員のヘテロアリール基を形成し、それぞれ、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されてもよく、
【００５０】
Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５及びＲｄ５はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルから選択され、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５及びＲｄ５を形成している前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−３アルキル及び４〜１０員のへテロシクロアルキルＣ１−３アルキルは、それぞれ、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されてもよく、
【００５１】
または同一のＮ原子に結合されているＲｃ５及びＲｄ５は、両方が結合しているＮ原子と一緒になって、４−、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキル基、または５員のヘテロアリール基を形成し、それぞれ、独立してＯＨ、ＣＮ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されてもよく、
【００５２】
Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６及びＲｄ６はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、５〜１０員ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルから選択され、Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６及びＲｄ６を形成している前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、５〜１０員のヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル及び４〜１０員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、それぞれ独立してＯＨ、ＣＮ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されてもよく、
【００５３】
または同一のＮ原子に結合されているＲｃ６及びＲｄ６は、両方が結合されているＮ原子と一緒になって、４−、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキル基、または５員のヘテロアリール基を形成し、それぞれ、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されてもよく、
【００５４】
Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４、Ｒｅ５及びＲｅ６はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮまたはＮＯ２である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、非置換または置換されたＣ３−７シクロアルキルである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、非置換または置換４〜１０員のヘテロシクロアルキルである。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、非置換または置換４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、非置換または置換ヘテロシクロアルキルであり、その環原子は、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１または２個のヘテロ原子から構成される。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは非置換または置換ヘテロシクロアルキルであり、その環原子は炭素原子及び１または２個の窒素原子から構成される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは非置換または置換ヘテロシクロアルキルであり、その環原子は炭素原子及び１個の窒素原子から構成される。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、非置換または置換されたピロリジン、ピペリジンまたはアゼパン環である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｃｙの窒素原子は、Ｃｙと分子の残りとの間に結合を形成する。
【００６３】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、３位のアミノ基によって少なくとも置換されたピペリジン−１−イル環である。Ｃｙは例えば、３−アミノピペリジン−１−イル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニルまたは３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｃｙを形成しているピペリジン−１−イル環の３位の炭素原子の立体配置は、Ｃｙを形成しているピペリジン−１−イル環の２位の炭素原子が４位の炭素原子よりも高いカーン−インゴルド−プレローグ順位である場合には（Ｓ）であり、Ｃｙを形成しているピペリジン−１−イル環の４位の炭素原子が、４位の炭素原子よりも高いカーン−インゴルド−プレローグ順位である場合には（Ｒ）である。Ｃｙは例えば、（３Ｓ）−アミノピペリジン−１−イル、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニルまたは（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニルであってもよい。他の実施形態では、Ｃｙを形成しているピペリジン−１−イル環の３位の炭素原子の立体配置は、Ｃｙを形成しているピペリジン−１−イル環の２位の炭素原子が４位の炭素原子よりも高いカーン−インゴルド−プレローグ順位である場合には（Ｒ）であり、Ｃｙを形成しているピペリジン−１−イル環の４位の炭素原子が４位の炭素原子よりも高いカーン−インゴルド−プレローグ順位である場合には（Ｓ）である。Ｃｙは例えば、（３Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニルまたは（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニルであってもよい。
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは非置換である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは置換されている。いくつかの実施形態では、Ｃｙは、１、２または３個の置換基で置換されている。いくつかの実施形態で、Ｃｙは１個の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｃｙは２個の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｃｙは２個の置換基で置換されている。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、非置換であっても、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１または２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、非置換であっても、Ｃ１−６アルキル、例えば、メチルまたはエチル、ＯＲａ１、例えば、ＯＨ、ＯＭｅまたはＯＥｔ及びＮＲｃ１Ｒｄ１、例えば、ＮＨ２、ＮＨＭｅまたはＮＭｅ２から独立して選択される１または２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、非置換であっても、メチル、ＯＨ及びＮＨ２から独立して選択される１または２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００６９】
いくつかの実施形態で、Ｃｙは１個の置換基で置換することができる。
【００７０】
いくつかの実施形態において、Ｃｙは、以下の式の基（Ｃｙ−１）であり、
【化３】
0006437452.tif 000004
ここで、
Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルであり、
ＲｙはＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ａは１または２であり、
ｂは０、１または２であり、及び
ａとｂの合計は１，２または３である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、以下の式の基（Ｃｙ−２）であり、
【化４】
0006437452.tif 000005
ここで、Ｒｘ、Ｒｙ、ａ及びｂは、式（Ｃｙ−１）について定義された通りである。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは（Ｃｙ−１）または（Ｃｙ−２）の基であり、ＲｘはＨである。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは式（Ｃｙ−１）または（Ｃｙ−２）の基であり、ＲｙはＨである。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは式（Ｃｙ−１）または（Ｃｙ−２）の基であり、ａは１である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは（Ｃｙ−１）または（Ｃｙ−２）の基であり、ｂは１である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｃｙはアミノ基によって３位で置換されたピペリジン−１−イル環である。Ｃｙは、例えば３−アミノピペリジン−１−イル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニルまたは３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニルであってもよい。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｃｙを形成しているピペリジン−１−イル環の３位の炭素原子の立体配置は、Ｃｙを形成しているピペリジン−１−イル環の２位の炭素原子が４位の炭素原子よりも高いカーン−インゴルド−プレローグ順位である場合には（Ｓ）であり、Ｃｙを形成しているピペリジン−１−イル環の４位の炭素原子が４位の炭素原子よりも高いカーン−インゴルド−プレローグ順位である場合には（Ｒ）である。Ｃｙは例えば、（３Ｓ）−アミノピペリジン−１−イル、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニルまたは（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニルであってもよい。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｃｙを形成しているピペリジン−１−イル環の３位は、Ｃｙを形成しているピペリジン−１−イル環の２位の炭素原子が、４位の炭素原子よりも高いカーン−インゴルド−プレローグ順位である場合には（Ｒ）であり、Ｃｙを形成しているピペリジン−１−イル環の４位の炭素原子が４位の炭素原子よりも高いカーン−インゴルド−プレローグ順位である場合には（Ｓ）である。Ｃｙは例えば、（３Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニルまたは（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニルであってもよい。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｃｙは以下の基（Ｃｙ−３）、（Ｃｙ−４）、及び（Ｃｙ−５）のいずれかの基であってもよく、
【化５】
0006437452.tif 000006
【化６】
0006437452.tif 000007
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ａ１はＮである。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ａ１はＣＲ１である。
【００８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルである。
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキルである。
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルまたはエチルである。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２である。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシである。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、Ｆ、ＣＮ、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシである。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ａ１とＲ２は組み合わせてＲ２が結合されている炭素原子と一緒になって、３〜７個の環炭素原子及びそれぞれ独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１または２個の環のヘテロ原子を含む５、６または７員の不飽和または部分飽和炭素環または複素環を形成し、Ａ１とＲ２の組み合わせによって形成される環は、非置換またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２及びオキソから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換される。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ａ１はＣＲ１であり、Ｒ１及びＲ２は組み合わせて、非置換またはＣ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ２及びオキソから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されるＣ３−５アルキレンを形成する。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ａ１はＣＲ１であり、Ｒ１及びＲ２は組み合わせて、非置換またはＯＲａ２によって置換されるＣ３−５アルキレンを形成する。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ａ１はＣＲ１であり、Ｒ１及びＲ２は組み合わせて、非置換またはＯＨによって置換されるＣ３−５アルキレンを形成する。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＮＨ２である。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はハロゲンである。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＦである。
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はハロゲンである。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＦである。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ａ５はＮである。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ａ５はＣＲ５である。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨである。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ５はハロゲンである。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＦである。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、Ａ６はＮである。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ａ６はＣＲ６である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨである。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ６はハロゲンである。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ６はＦである。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ａ７はＮである。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ａ７はＣＲ７である。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ７はＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３であり、Ｒ７を形成している前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルは、それぞれ、非置換またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換される。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ７はＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、Ｒ７を形成している前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルは、それぞれ、非置換またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲＣ３Ｒｄ３及びＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換される。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ７を形成する前記Ｃ１−６アルキルは、非置換またはハロゲン、ＣＮ、ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３及びＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３から選択される１、２または３個の置換基で置換されている。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ７はＨ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ７を形成している前記Ｃ１−６アルキルは、非置換またはハロゲン、ＣＮ、ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３及びＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３から選択される置換基で置換されている。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ７はＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキレン）−ＣＮ、（Ｃ１−６アルキレン）−ＯＨ、（Ｃ１−６アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）または（Ｃ１−６アルキレン）−ＮＲｃ３Ｒｄ３である。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ７はＨ、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、ＣＦＣＨ３またはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ７はＣｙ７である。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は−Ｌ７−Ｃｙ７である。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ７は非置換または置換Ｃ６−１０アリール、非置換または置換５〜１０員のヘテロアリール、非置換または置換Ｃ３−６シクロアルキルまたは非置換または置換４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、Ｃｙ７を形成している置換Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ＲＣｙ７、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３からそれぞれ独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換され、各ＲＣｙ７はＣ１−６アルキルであり、そのそれぞれが独立して非置換またはハロゲン、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換される。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ７は非置換Ｃ６−１０アリール、またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３からそれぞれ独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されるＣ６−１０アリールである。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ７は非置換フェニル、またはハロゲン、ＲＣｙ７、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３からそれぞれ独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されるフェニルであり、各ＲＣｙ７はＣ１−６アルキルであり、そのそれぞれ独立して非置換またはハロゲン、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換される。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ７は非置換のフェニル、またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３からそれぞれ独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されるフェニルである。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ７は非置換フェニルである。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ７は、ハロゲン、ＲＣｙ７、Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３からそれぞれ独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されるフェニルであり、前記各ＲＣｙ７はＣ１−６アルキルであり、それぞれ独立して、非置換またはハロゲン、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換される。
【０１２８】
いくつかの実施形態ではＣｙ７はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３からそれぞれ独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されるフェニルである。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ７は非置換２，６−ジフルオロフェニル、２−カルバミルフェニル、２−カルバミル−６−フルオロフェニル、２−シアノフェニル、２−シアノ−６−フルオロフェニルである。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ７は非置換５〜１０員のヘテロアリール、またはハロゲン、ＲＣｙ７、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３からそれぞれ独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換される５〜１０員のヘテロアリールであり、前記各ＲＣｙ７はＣ１−６アルキルであり、それぞれ独立して非置換またはハロゲン、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換される。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ７は置換５〜１０員のヘテロアリール、またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３からそれぞれ独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換される５〜１０員のヘテロアリールである。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ７は非置換ピラゾリル、または１、２または３個のＣ１−６アルキル置換基で置換されるピラゾリルである。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ７は１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ７は非置換Ｃ３−７シクロアルキル、またはハロゲン、ＲＣｙ７、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３からそれぞれ独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されるＣ３−７シクロアルキルであり、各ＲＣｙ７はＣ１−６アルキルであり、それぞれ独立して非置換であるか、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換される。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ７は非置換Ｃ３−７シクロアルキル、またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３からそれぞれ独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されるＣ３−７シクロアルキルである。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ７は非置換Ｃ３−７シクロアルキルである。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ７は非置換４〜７員のヘテロシクロアルキル、またはハロゲン、ＲＣｙ７、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３からそれぞれ独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換される４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各ＲＣｙ７はそれぞれＣ１−６アルキルであり、それぞれ独立して非置換またはハロゲン、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換される。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ７は非置換４〜７員のヘテロシクロアルキル、またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３からそれぞれ独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換される４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ７は、非置換４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ７はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはテトラヒドロピラニルである。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ７は、モルホリン−４−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、Ｃｙ７はピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、オキソピペラジニル、３−オキソピペラジン−１−イル、４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、２−オキソピペリジン−１イル、オキソモルホリニルまたは３−オキソモルホリン−４−イルである。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、Ｌ７は非置換Ｃ１−６アルキレンである。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｌ７はＣＨ２である。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｌ７は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及びＮ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されるＣ１−６アルキレンである。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、Ｌ７は、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及びＮ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１個の置換基で置換されるか、またはＦ及びＣｌから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されるＣ１−６アルキレンである。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、Ｌ７は−ＣＨ（ＯＨ）−である。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、Ａ８はＮである。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、Ａ８は、ＣＲ８である。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ８はＨである。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ８はハロゲンである。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ８はＦである。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ８はＣＮである。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ａ５はＣＲ５であり、Ａ６はＣＲ６であり、Ａ７はＣＲ７であり、Ａ８はＣＲ８である。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、Ａ５はＣＨ、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７、Ａ８はＣＨである。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、Ａ１はＣＲ１、Ａ５はＣＲ５、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７、Ａ８は、ＣＲ８である。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、Ａ１はＣＨ、Ａ５はＣＨ、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７、Ａ８はＣＨである。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨ、Ｒ４はＨ、Ａ５はＣＲ５、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７、Ａ８はＣＲ８である。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、Ｒ３はＨ、Ｒ４はＨ、Ａ５はＣＲ５、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７、Ａ８はＣＲ８である。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨ、Ｒ４はＨ、Ａ５はＣＨ、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７、Ａ８はＣＨである。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、Ｒ３はＨ、Ｒ４はＨ、Ａ５はＣＨ、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７、Ａ８はＣＨである。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨ、Ｒ４はＨ、Ａ１はＣＲ１、Ａ５はＣＲ５、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７、Ａ８はＣＲ８である。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、Ｒ３はＨ、Ｒ４はＨ、Ａ１はＣＲ１、Ａ５はＣＲ５、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７、Ａ８はＣＲ８である。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨ、Ｒ４はＨ、Ａ１はＣＨ、Ａ５はＣＨ、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７、Ａ８はＣＨである。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、Ｒ３はＨ、Ｒ４はＨ、Ａ１はＣＨ、Ａ５はＣＨ、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７、Ａ８はＣＨである。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＮＨ２、Ｒ４はＨ、Ａ５はＣＲ５、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７、Ａ８はＣＲ８である。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、Ｒ３はＮＨ２、Ｒ４はＨ、Ａ５はＣＲ５、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７、Ａ８はＣＲ８である。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＮＨ２、Ｒ４はＨ、Ａ５はＣＨ、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７、Ａ８はＣＨである。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、Ｒ３はＮＨ２、Ｒ４はＨ、Ａ５はＣＨ、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７、Ａ８はＣＨである。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＮＨ２、Ｒ４はＨ、Ａ１はＣＲ１、Ａ５はＣＲ５、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７、Ａ８はＣＲ８である。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、Ｒ３はＮＨ２、Ｒ４はＨ、Ａ１はＣＲ１、Ａ５はＣＲ５、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７、Ａ８はＣＲ８である。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＮＨ２、Ｒ４はＨ、Ａ１はＣＨ、Ａ５はＣＨ、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７、Ａ８はＣＨである。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、Ｒ３はＮＨ２、Ｒ４はＨ、Ａ１はＣＨ、Ａ５はＣＨ、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７、Ａ８はＣＨである。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨ、Ｒ４はＨ、Ａ５はＣＲ５、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７、Ａ８はＣＲ８であり、Ｃｙは、少なくともアミノ基で３位が置換され得るピペリジニル環等のピペリジン−１−イル環であり、例えば３−アミノピペリジン−１−イル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、または上記のようにその立体異性体のいずれかである。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、Ｒ３はＨ、Ｒ４はＨ、Ａ５はＣＲ５、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７、Ａ８はＣＲ８、及びＣｙは、少なくともアミノ基で３位が置換され得るピペリジニル環等のピペリジン−１−イル環であり、例えば３−アミノピペリジン−１−イル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、または上記のようにその立体異性体のいずれかである。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨ、Ｒ４はＨ、Ａ５はＣＨ、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７であり及びＡ８はＣＨであり、Ｃｙは、少なくともアミノ基で３位が置換され得るピペリジニル環等のピペリジン−１−イル環であり、例えば、３−アミノピペリジン−１−イル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、または上記のようにその立体異性体のいずれかである。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、Ｒ３はＨ、Ｒ４はＨ、Ａ５はＣＨ、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７及びＡ８はＣＨであり、Ｃｙは、少なくともアミノ基で３位が置換され得るピペリジニル環等のピペリジン−１−イル環であり、例えば３−アミノピペリジン−１−イル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、または上記のようにその立体異性体のいずれかである。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨ、Ｒ４はＨ、Ａ１はＣＲ１、Ａ５はＣＲ５、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７及びＡ８はＣＲ８であり、Ｃｙは少なくともアミノ基で３位が置換され得るピペリジニル環等のピペリジン−１−イル環であり、例えば３−アミノピペリジン−１−イル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、または上記のようにその立体異性体のいずれかである。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、Ｒ３はＨ、Ｒ４はＨ、Ａ１はＣＲ１、Ａ５はＣＲ５、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７及びＡ８はＣＲ８であり、Ｃｙは、少なくともアミノ基で３位が置換され得るピペリジニル環等のピペリジン−１−イル環であり、例えば３−アミノピペリジン−１−イル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、または上記のようにその立体異性体のいずれかである。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨ、Ｒ４はＨ、Ａ１はＣＨ、Ａ５はＣＨ、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７及びＡ８はＣＨであり、Ｃｙは、少なくともアミノ基で３位が置換され得るピペリジニル環等のピペリジン−１−イル環であり、例えば３−アミノピペリジン−１−イル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、または上記のようにその立体異性体のいずれかである。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、Ｒ３はＨ、Ｒ４はＨ、Ａ１はＣＨ、Ａ５はＣＨ、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７及びＡ８はＣＨであり、Ｃｙは、少なくともアミノ基で３位が置換され得るピペリジニル環等のピペリジン−１−イル環であり、例えば３−アミノピペリジン−１−イル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、または上記のようにその立体異性体のいずれかである。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＮＨ２、Ｒ４はＨ、Ａ５はＣＲ５、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７及びＡ８はＣＲ８であり、Ｃｙは、少なくともアミノ基で３位が置換され得るピペリジニル環等のピペリジン−１−イル環であり、例えば３−アミノピペリジン−１−イル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、または上記のようにその立体異性体のいずれかである。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、Ｒ３はＮＨ２、Ｒ４はＨ、Ａ５はＣＲ５、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７及びＡ８はＣＲ８であり、Ｃｙは、少なくともアミノ基で３位が置換され得るピペリジニル環等のピペリジン−１−イル環であり、例えば３−アミノピペリジン−１−イル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、または上記のようにその立体異性体のいずれかである。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＮＨ２、Ｒ４はＨ、Ａ５はＣＨ、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７及びＡ８はＣＨであり、Ｃｙは、少なくともアミノ基で３位が置換され得るピペリジニル環等のピペリジン−１−イル環であり、例えば３−アミノピペリジン−１−イル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、または上記のようにその立体異性体のいずれかである。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、Ｒ３はＮＨ２、Ｒ４はＨ、Ａ５はＣＨ、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７及びＡ８はＣＨであり、Ｃｙは、少なくともアミノ基で３位が置換され得るピペリジニル環等のピペリジン−１−イル環であり、例えば３−アミノピペリジン−１−イル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、または上記のようにその立体異性体のいずれかである。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＮＨ２、Ｒ４はＨ、Ａ１はＣＲ１、Ａ５はＣＲ５、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７及びＡ８はＣＲ８であり、Ｃｙは、少なくともアミノ基で３位が置換され得るピペリジニル環等のピペリジン−１−イル環であり、例えば３−アミノピペリジン−１−イル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、または上記のようにその立体異性体のいずれかである。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、Ｒ３はＮＨ２、Ｒ４はＨ、Ａ１はＣＲ１、Ａ５はＣＲ５、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７及びＡ８はＣＲ８であり、Ｃｙは、少なくともアミノ基で３位が置換され得るピペリジニル環等のピペリジン−１−イル環であり、例えば３−アミノピペリジン−１−イル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、または上記のようにその立体異性体のいずれかである。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＮＨ２、Ｒ４はＨ、Ａ１はＣＨ、Ａ５はＣＨ、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７及びＡ８はＣＨであり、Ｃｙは、少なくともアミノ基で３位が置換され得るピペリジニル環等のピペリジン−１−イル環であり、例えば３−アミノピペリジン−１−イル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、または上記のようにその立体異性体のいずれかである。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、Ｒ３はＮＨ２、Ｒ４はＨ、Ａ１はＣＨ、Ａ５はＣＨ、Ａ６はＣＲ６、Ａ７はＣＲ７及びＡ８はＣＨであり、Ｃｙは、少なくともアミノ基で３位が置換され得るピペリジニル環等のピペリジン−１−イル環であり、例えば３−アミノピペリジン−１−イル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジニル、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジニル、または上記のようにその立体異性体のいずれかである。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、任意の１つ以上のＲａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、Ｒｄ５、Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６及びＲｄ６はそれぞれ独立してＨ及びＣ１−６アルキルから選択することができる。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、Ｒｄ５、Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６及びＲｄ６はそれぞれ独立して、Ｈ及びＣ１−６アルキルから選択される。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、任意の１つ以上のＲｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４、Ｒｅ５及びＲｅ６はＨとすることができる。
【０１９３】
いくつかの実施形態ではＲｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４、Ｒｅ５及びＲｅ６はＨである。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）に記載の化合物は、以下の式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）及び（ＩＩ−４）のいずれかに記載のものであってもよい。
【化７】
0006437452.tif 000008
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＣｙは、上述の式（Ｉ）またはその任意の組み合わせに定義され、
【０１９５】
各Ｒ９は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２及びオキソから選択され、
【０１９６】
各Ｒ１０は独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２及びＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２から選択され、
【０１９７】
ｎは０、１、２または３である。
【０１９８】
式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）及び（ＩＩ−４）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは０である。
【０１９９】
式ａ（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）及び（ＩＩ−４）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。
【０２００】
式（Ｉ）の化合物は以下の化合物、及び薬学的に許容される塩を含み、以下、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−ピペリジン−４−イルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（２，６−ジフルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（２−シアノフェニル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−７−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−７−［２−（アミノカルボニル）−６−フルオロフェニル］−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−イソプロピルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝キノリン−２−カルボキサミド、
【０２０１】
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−ブロモキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（シアノメチル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エチル−６−フルオロキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−ヒドロキシエチル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−フルオロエチル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（ピロリジン−１−イルメチル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−［（ジメチルアミノ）メチル］キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（モルホリン−４−イルメチル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［４−（３−アミノシクロヘキシル）ピリジン−３−イル］−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エトキシ−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エトキシ−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エチル−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
【０２０２】
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノピペリジン−１−イル］−５−シアノピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−モルホリン−４−イルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−モルホリン−４−イルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−モルホリン−４−イルキノリン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（２−オキソピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
【０２０３】
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（３−オキソピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（２−オキソピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド；、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−モルホリン−４−イルキノリン−２−カルボキサミド。
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［３−アミノ−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
メチル［３−アミノ−１−（３−｛［（３−アミノ−７−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−４−イル］カルバメート、
メチル［３−アミノ−１−（３−｛［（３−アミノ−７−モルホリン−４−イルキノリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−４−イル］カルバメート、
メチル｛３−アミノ−１−［３−（｛［３−アミノ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−５−メチルピペリジン−４−イル｝カルバメート、
メチル｛３−アミノ−１−［３−（｛［３−アミノ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−５−メチルピペリジン−４−イル｝カルバメート、及び
メチル｛３−アミノ−１−［３−（｛［３−アミノ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−５−メチルピペリジン−４−イル｝カルバメート。
【０２０４】
式（Ｉ）の化合物は以下の化合物、及び薬学的に許容される塩を含み、以下、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−ピペリジン−４−イルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（２，６−ジフルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（２−シアノフェニル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−７−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−７−［２−（アミノカルボニル）−６−フルオロフェニル］−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−イソプロピルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−ブロモキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（シアノメチル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エチル−６−フルオロキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−ヒドロキシエチル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）キノリン−２−カルボキサミド、
【０２０５】
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−フルオロエチル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（ピロリジン−１−イルメチル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−［（ジメチルアミノ）メチル］キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（モルホリン−４−イルメチル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［４−（３−アミノシクロヘキシル）ピリジン−３−イル］−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［４−（（３Ｓ）−３−アミノシクロヘキシル）ピリジン−３−イル］−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−［４−（（３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル）ピリジン−３−イル］−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エトキシ−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エトキシ−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エチル−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
【０２０６】
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５−シアノピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−モルホリン−４−イルキノリン−２−カルボキサミド。
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−モルホリン−４−イルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−モルホリン−４−イルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（２−オキソピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
【０２０７】
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（３−オキソピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（２−オキソピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド。
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−モルホリン−４−イルキノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド、
メチル［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−１−（３−｛［（３−アミノ−７−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−４−イル］カルバメート、
メチル［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−１−（３−｛［（３−アミノ−７−モルホリン−４−イルキノリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−４−イル］カルバメート、
メチル｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−１−［３−（｛［３−アミノ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−５−メチルピペリジン−４−イル｝カルバメート、
メチル｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−１−［３−（｛［３−アミノ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−５−メチルピペリジン−４−イル｝カルバメート、及び
メチル｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−１−［３−（｛［３−アミノ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−５−メチルピペリジン−４−イル｝カルバメート。
【０２０８】
本発明の特定の特徴は、明確にするために、別個の実施形態に記載され、単一の実施形態（実施形態は多重従属形態で記載されるように組み合わされるよう意図される）を組み合わせて提供することもさらに理解される。逆に、単一の実施形態の文脈で簡潔に記載されている本発明の種々の特徴もまた、別個にまたは適切なサブコンビネーションで提供することもできる。したがって、式（Ｉ）の化合物の実施形態として記載された特徴として、任意の適切な組合せで組み合わせることができることが理解される。
【０２０９】
本明細書の様々な箇所において、化合物の特定の特徴は、基または範囲で開示されている。これは特に、当該開示はかかる基及び範囲のメンバーのすべての個々の組み合わせを含むことが意図される。例えば、用語「Ｃ１−６アルキル」は、特にメチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル及びＣ６アルキル（これらに限定されない）を独立して開示することが意図される。
【０２１０】
用語「ｎ−員の」は、ｎが整数であるとき、典型的には環形成原子の数がｎである部分の環形成原子の数を記載している。例えば、ピペリジニルは、６員のヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは５員のヘテロアリール環の例であり、ピリジルは、６員のヘテロアリール環であり、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは１０員のシクロアルキル基の例である。
【０２１１】
本明細書の様々な箇所で、二価の結合基を定義する変数を記載している。特に、それぞれの結合置換基は、結合置換基の前後の形態の両方を含むことが意図される。例えば、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−は−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−と−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎＮＲ−の両方を含み、独立してそれぞれの形態を開示することを意図している。構造が結合基を必要とする場合、その基について列挙されているマーカッシュ変数は結合基であることが理解される。例えば、構造が結合基を必要とし、その変数についてのマーカッシュ群の定義が「アルキル」または「アリール」であるとき、「アルキル」または「アリール」は、それぞれ、結合アルキレン基またはアリーレン基を表すことが理解される。
【０２１２】
「置換された」という用語は、原子または原子の基が、別の基に結合した「置換基」として水素を形式的に置換することを意味する。「置換された」という用語は、特に記載がない限り、任意のレベルの置換、例えば、当該置換が許容される場合に、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−置換を意味する。置換基は、独立して選択され、置換は、任意の化学的にアクセス可能な位置にあってもよい。所与の原子の置換が原子価によって限定されることが理解されるはずである。「任意に置換された」という語句は、非置換または置換を意味する。「置換された」という用語は、水素原子が除去され、置換基によって置換されていることを意味する。１個の二価の置換基、例えば、オキソは２個の水素原子を置換することができる。
【０２１３】
用語「Ｃｎ−ｍは、端点を含む範囲を示し、ｎ及びｍは整数であり、炭素原子の数を示す。例えば、Ｃ１−４、Ｃ１−６等が挙げられる。
【０２１４】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖であり得る飽和炭化水素基を意味する。用語「Ｃｎ−ｍアルキル」は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は、形式的に、アルキル基が化合物の残りと結合する点によって置換される１つのＣ−Ｈ結合を伴うアルカンに対応する。いくつかの実施形態では、アルキル基は１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１から２個の炭素原子を含む。アルキル部分の例として、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、例えば、２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル等の高級同族体が挙げられる。
【０２１５】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「アルケニル」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基に対応する直鎖状または分枝状の炭化水素基を意味する。アルケニル基は、形式的に、アルケニル基が化合物の残りと結合する点によって置換される１つのＣ−Ｈ結合を有するアルケンに対応する。用語「Ｃｎ−ｍアルケニル」は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。いくつかの実施形態では、アルケニル部分は２〜６個、２〜４個、または２〜３個の炭素原子を含む。アルケニル基の例としては、限定されないが、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル等が挙げられる。
【０２１６】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「アルキニル」は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基に対応する直鎖状または分枝状の炭化水素基を意味する。アルキニル基は形式的にアルキル基が化合物の残りと結合する点によって置換される１つのＣ−Ｈ結合を有するアルキンに対応する。用語「Ｃｎ−ｍアルキニル」は、ｎ〜ｍ個の炭素原子有するアルキニル基を意味する。アルキニル基の例として、限定されないが、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキニル部分は２〜６個、２〜４個、または２〜３個の炭素原子を含む。
【０２１７】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用する用語「アルキレン」は、二価のアルキル結合基を意味する。アルキレン基は、形式的に、アルキレン基が化合物の残りと結合する点によって置換される２つのＣ−Ｈ結合を持つアルカンに対応する。用語「Ｃｎ−ｍアルキレン」は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するアルキレン基を意味する。アルキレン基の例として、限定されないが、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、２−メチルプロパン−１，３−ジイル等が挙げられる。
【０２１８】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの基を意味し、アルキル基は上記で定義した通りである。用語「Ｃｎ−ｍアルコキシ」は、アルコキシ基、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、Ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、ｔブトキシ等が挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキル基は１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０２１９】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【０２２０】
本明細書で使用される用語「ハロアルキル」は、１つ以上の水素原子が、ハロゲン原子によって置換されたアルキル基を意味する。用語「Ｃｎ−ｍハロアルキル」は、ｎ〜ｍ個の炭素原子、及び少なくとも１つから最大｛２（ｎ〜ｍ）＋１｝個のハロゲン原子を有するＣｎ−ｍアルキル基であり、同じであっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はフッ素原子である。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、１〜６または１〜４個の炭素原子を有する。例示的なハロアルキル基として、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５等が挙げられる。いくつかの実施形態にでは、ハロアルキル基はフルオロアルキル基である。
【０２２１】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「ハロアルコキシ」は、式−Ｏ−ハロアルキルの基を意味し、ハロアルキル基は上記で定義した通りである。用語「Ｃｎ−ｍハロアルコキシ」は、ハロアルコキシ基、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有するハロアルキル基を意味する。例示的なハロアルコキシ基として、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
【０２２２】
用語「アミノ」は、式−ＮＨ２の基を意味する。
【０２２３】
用語「カルバミル」は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の基を意味する。
【０２２４】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用する用語「カルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、Ｃ（Ｏ）として記述することもできる。
【０２２５】
用語「オキソ」は、二価の置換基としての酸素を意味し、カルボニル基を形成し、またはスルホキシドまたはスルホン基、またはＮ−オキシド基を形成するヘテロ原子に結合される。
【０２２６】
用語「芳香族」は１つ以上の芳香族性を有する多価不飽和環を有する炭素環または複素環を意味する（すなわち、（４ｎ＋２）非局在化π（パイ）電子（ｎは整数である））。
【０２２７】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「アリール」は、単環式または多環式（例えば２，３または４個の縮合環を有する）であってもよい芳香族炭化水素基を意味する。用語「Ｃｎ−ｍアリール」はｎ〜ｍ個の環炭素原子を有するアリール基を意味する。アリール基として、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル等が挙げられる。いくつかの実施形態は、アリール基は６〜約２０個の炭素原子、または６〜約１５個の炭素原子、または６から約１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基はフェニルである。
【０２２８】
用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用い、硫黄、酸素及び窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する単環式または多環式芳香族複素環を意味する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール環は、独立して、窒素、硫黄及び酸素から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール部分に任意の環形成ＮはＮ−オキシドであってもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、炭素原子並びに窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を含む５〜１０個の環原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５〜６個の環原子及び窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５員または６員のヘテロアリール環である。
【０２２９】
５員ヘテロアリール環は、５個の環原子を有するヘテロアリール基であり、１つ以上の（例えば、１、２または３）の環原子は、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される。例示的な５員環ヘテロアリールとして、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル及び１，３，４−オキサジアゾリルが挙げられる。
【０２３０】
６員ヘテロアリール環は、６個の環原子を有するヘテロアリール基であり、１つ以上の（例えば、１、２または３）の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される。例示的な６員環ヘテロアリールとして、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル及びピリダジニルが挙げられる。
【０２３１】
用語「シクロアルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられ、非芳香族、飽和、単環式、二環式または環化アルキル基とアルケニル基を含む多環式炭化水素環系を意味する。用語「Ｃｎ−ｍシクロアルキル」はｎ〜ｍ個の環の員の炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。シクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、２、３または４個の縮合環を有する）基及びスピロ環を含むことができる。シクロアルキル基は、３、４、５、６または７個の環形成炭素原子（Ｃ３−７）を有することができる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は３〜６個の環員、３〜５個の環員、または３〜４個の環員を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、単環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、単環式または二環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３−６単環式シクロアルキル基である。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソまたはスルフィドによって置換されてもよい。シクロアルキル基はまた、シクロアルキリデンも含む。例示的なシクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。また、、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン等のベンゾまたはチエニル誘導体等の、シクロアルキル環と縮合した（すなわち共通した結合を有する）一つ以上の芳香環を有する部分は、シクロアルキルの定義に含まれる。縮合芳香族環を含むシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含むあらゆる環形成原子を介して結合することができる。
【０２３２】
単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、非芳香族環または環系を意味し、環構造の一部として１つ以上のアルケニレン基を含んでいてもよく、窒素、硫黄、酸素及びリンから独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有し、４〜１０個の環員、４〜７個の環員または４〜６個の環員を有する。単環式４、５、６及び７員のヘテロシクロアルキル基がヘテロシクロアルキルに含まれる。ヘテロシクロアルキル基は単環式または二環式（例えば、２つの縮合または架橋環を有する）環系を含むことができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する単環式基である。ヘテロシクロアルキル基の例として、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、アゼパン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン等が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子及びヘテロ原子は、オキソまたはスルフィド（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）またはＳ（Ｏ）２等）によって置換することができ、または窒素原子は四級化することができる。ヘテロシクロアルキル基は環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を介して結合することができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は０〜３の二重結合を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は０〜２個の二重結合を含む。また、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピン等のベンゾまたはチエニル誘導体等の、ヘテロシクロアルキル環と縮合した（すなわち、共通した結合を有する）１以上の芳香族環を有する部分は、ヘテロシクロアルキルの定義に含まれる。縮合芳香族環を含むヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含むあらゆる環形成原子を介して結合することができる。
【０２３３】
特定の場所では、定義や実施形態は、特定の環（例えば、アゼチジン環、ピリジン環、等）を意味する。特に明記しない限り、これらの環は、原子の原子価を超えない限り、任意の環に結合することができる。例えば、アゼチジン環は、環の任意の位置に結合してもよく、アゼチジン−３−イル環は３位に結合される。
【０２３４】
本明細書に記載の化合物は、非対称であってもよい（例えば一つ以上の立体中心を有する）。特に明記しない限り、鏡像異性体及びジアステレオマー等のすべての立体異性体が意図される。非対称的に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離することができる。光学的に不活性な出発物質から光学活性形態を調製する方法は、ラセミ混合物の分割により、または立体選択的合成によって、当該技術分野に周知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載の化合物中に存在することができ、すべての安定した当該異性体が本発明に企図される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体として単離することができる。
【０２３５】
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野に周知の多数の方法のいずれかによって行うことができる。一つの方法は、光学活性な、塩形成有機酸であるキラル分割酸を用いる分別再結晶が含まれる。分別再結晶法のための好適な分割剤は、例えば、例えば、Ｄ及びＬ形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、またはβ−カンファースルホン酸等の様々な光学活性カンファースルホン酸等の光学活性酸である。分別結晶化法に好適なその他の分割剤として、立体異性体的に純粋な形態のα−メチルベンジルアミン（例えば、Ｓ及びＲ形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。
【０２３６】
ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムでの溶出により行うことができる。好適な溶出溶媒の組成は当業者によって決定することができる。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、（Ｒ）配置を有する。他の実施形態では、化合物は、（Ｓ）配置を有する。複数のキラル中心を有する化合物では、化合物中のキラル中心の各々は、他に示されない限り、独立して、（Ｒ）または（Ｓ）であってもよい。
【０２３８】
本発明の化合物はまた、互変異性体を含む。互変異性形態は、プロトンの同時移行と一緒に隣接する二重結合を有する単結合の交換から生じる。互変異性形態は、同じ実験式と総電荷を有する異性体プロトン化状態である互変異性体を含む。互変異性体の例として、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、エナミン−イミン対、及びプロトンがヘテロ環系の２以上の位置を占めることができる環状の形態、例えば、１Ｈ−及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−及び２Ｈ−イソインドール及び１Ｈ−及び２Ｈ−ピラゾールが挙げられる。互変異性形態は、平衡状態にあるか、または立体的に適切な置換によって１つの形態に固定することができる。
【０２３９】
本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物に発生する原子のすべての同位体を含むことができる。同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体にはトリチウム及び重水素が含まれる。
【０２４０】
本明細書で使用する用語「化合物」は、全ての立体異性体、記載の構造の幾何異性体、互変異性体及び同位体を含むことを意味する。
【０２４１】
全ての化合物、及び薬学的に許容される塩は、水及び溶媒等（例えば、水和物及び溶媒和物）の他の物質と一緒に見つけることができ、または単離することができる。固体状態では、本明細書に記載の化合物及びその塩は、様々な形で発生してもよく、例えば、水和物を含む溶媒和物の形態をとる。化合物は、多形体または溶媒和物等の任意の固体形態にあってよく、別途明確に示さない限り、化合物及びその塩の本明細書の参照は、化合物の任意の固体形態を包含すると理解されるべきである。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物、またはその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離された」とは、化合物が少なくとも部分的に、またはそれが形成または検出された環境から実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離は、例えば、本発明の化合物に濃縮された組成物を含むことができる。実質的分離は、本発明の化合物の重量またはその塩の重量の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、または少なくとも約９９％を含有する組成物を含むことができる。
【０２４３】
語句「薬学的に許容される」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症のないヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した、安全な医学的判断の範囲内にある化合物、材料、組成物及び／または剤形を意味するために本明細書で使用され、妥当な利益／リスク比に見合っている。
【０２４４】
本明細書で使用される表現、「周囲温度」及び「室温」は、当該技術分野で理解され、温度、例えば反応温度、すなわち、大体、反応が行われる部屋の温度例えば、約２０℃〜約３０℃の温度である。
【０２４５】
本発明はまた、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、親化合物が既存の酸または塩基部分が、その塩形態に変換されることによって修飾される開示の化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例として、限定されないが、ミネラルまたはアミン等の塩基性残基の有機酸の塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩等が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩として、例えば非毒性の無機または有機酸から形成される親化合物の非毒性塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、水または有機溶媒中、または両者の混合物中で、適切な塩基または酸の化学量論量で、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を反応させることによって調製することができ、エーテル、酢酸エチル、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はブタノール）、またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ中）のような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ  Ｅｄ．、（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、１９８５）、ｐ．１４１８、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６（１）、１−１９  ａｎｄ  ｉｎ  Ｓｔａｈｌら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ  Ｕｓｅ、（Ｗｉｌｅｙ、２００２）に認められる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、Ｎ−オキシド形態を含む。
【０２４６】
本明細書中で以下の略語を使用することができる。ＡｃＯＨ（酢酸）、ａｑ．（水性）、ａｔｍ．（大気）、ＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボニル）、ＢＯＰ（（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、Ｃｂｚ（カルボキシベンジル）、ｃａｌｃ．（計算値）、ｄ（ダブレット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＡＤ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル  アジドジカルボン酸）、ＤＩＣ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、Ｅｔ（エチル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルメトキシカルボニル）、ｇ（ｇ）、ｈ（時間）；ＨＡＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’、Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸）、ＨＣｌ（塩酸／塩化水素）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、Ｈｚ（ヘルツ）、Ｊ（カップリング定数）、Ｋ３ＰＯ４（リン酸カリウム）、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析法）、ＬｉＡｌＨ４（テトラヒドロアルミン酸リチウム）、ｍ（多重項）、Ｍ（モル）、ＭＳ（質量分析法）、Ｍｅ（メチル）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ｍｇ（ｍｇ）、分（分）、ｍＬ（ｍＬ）、ｍｍｏｌ（ｍｍｏｌ）、Ｎ（正常）、ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）、ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）、Ｎａ２ＳＯ４（ナトリウム硫酸塩）、ＮＨ４ＯＨ（水酸化アンモニウム）、ｎＭ（ナノモル）、ＮＭＲ（核磁気共鳴分光学）、Ｐｄ（パラジウム）、ｐＭ（ピコモル）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）、ｔ（三重項または第三級）、ｔ−Ｂｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、μｇ（マイクロｇ）、μＬ（マイクロリットル）、μＭ（マイクロモル）、ｗｔ％（重量％）。
【０２４７】
ＩＩ．合成
【０２４８】
本発明の化合物は、その塩を含み、周知の有機合成技術を用いて調製することができ、例えば、以下のスキーム等の多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
【０２４９】
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択することができる適切な溶媒中で行うことができる。適切な溶媒は、反応が行われるときの温度で、出発物質（反応物）、中間体または生成物の実質的に非反応性であることができ、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲とすることができる温度である。所与の反応は、１つの溶媒または複数の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に適した溶媒は、当業者によって選択することができる。
【０２５０】
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を含むことができる。保護及び脱保護の必要性、及び適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定することができる。保護基の化学的性質は、例えば、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ、（Ｔｈｉｅｍｅ、２００７）；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２０００）；Ｓｍｉｔｈら、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ、ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、６ｔｈ  Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ、２００７）；Ｐｅｔｕｒｓｓｉｏｎら、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．、１９９７、７４（１１）、１２９７；及びＷｕｔｓら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、４ｔｈ  Ｅｄ．、（Ｗｉｌｅｙ、２００６）に記載されている。
【０２５１】
反応物は、当技術分野に周知の任意の適切な方法に従ってモニターすることができる。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴分光法などの分光手段、（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法、質量分析法（例えば、ＵＶ可視）または、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）等のクロマトグラフィー法によってモニターすることができる。
【０２５２】
以下のスキームは、本発明の化合物を調製することに関連した案内を提供する。当業者は、スキームに示されている調製は、本発明の種々の化合物を調製するために有機化学の一般的な知識を使用して変更または最適化することができることを理解する。
【０２５３】
例えばスキーム１に示される工程を使用して式（Ｉ）の化合物を調製することができる。スキーム１に示す工程で、適切に置換された２−アミノ置換芳香族カルボキシアルデヒド１−１は、例えば、ピリジンの存在下で適切なアルキルブロモピルビンで加熱することによって、式１−２（Ｒ＝アルキル）に変換することができる。式１−２の化合物は、当業者に周知の方法を用いて、ＣｂｚまたはＢｏｃ基等の適切な保護基、ＰＧで保護される。Ｗｕｔｓら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、４ｔｈ  Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ、２００６）。式１−３の得られた保護エステルは、当業者に周知の標準的なけん化条件下で、対応する酸１−４に加水分解することができる。（Ｗｕｔｓら）。カルボン酸１−４は、式１−６のアミドを形成するアミド結合の形成に適した条件下で、適切に置換されたアミノピリジンまたはアミノピリダジンと反応させることができる。アミド結合を形成するための適切な組み合わせとして、例えば、例えば、ｉｎ  Ｊｏｎｅｓ、Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２ｎｄ  Ｅｄ．、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２００２；ａｎｄ  Ｊｏｎｅｓ、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ  ｏｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、１９９４）に説明したように、ペプチド中のアミド結合を形成するために使用される方法が挙げられる。適切なカップリング剤の例は、ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡである。式１−６の化合物の脱保護は、式１−７の化合物をもたらし、式（Ｉ）の化合物に対応し、ここで、Ｒ３はＮＨ２であり、Ｒ４は水素である。化合物１−７の置換は、さらに所望の官能基に変換することができる。
【０２５４】
【化８】
0006437452.tif 000009
【０２５５】
式（Ｉ）の他の化合物は、上述の合成経路を適切に改変することによって調製することができる。例えば、Ｒ３はアミノ酸以外である式（Ｉ）に記載の化合物は、当業者に周知の適切な官能基の相互反応によって調製することができる、例えば、Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ、１９９９）；及びＫａｔｒｉｔｚｋｙら（Ｅｄ．）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９６）記載されたように。同様に、水素以外のＲ３基を有する化合物を調製することができ、例えば、アミノ基によって向けられるキノロンの４位の求電子置換による。
【０２５６】
スキーム１によって示されている合成法は、スキーム２に示されるキノリン化合物の合成に適用することができる。ピリジンの存在下で、置換２−アミノベズアルデヒド２−１を、ブロモピルビン酸エチルで加熱し、アミノキノリン２−２を提供する。適切な保護基（ＰＧ、例えば、ＣｂｚまたはＢｏｃ）でアミノ基を保護した後、得られたエステル２−３を対応する酸２−４で加水分解し、カップリング条件下で適切に置換されたアミノピリジン２−５と反応させ、アミド２−６を得て、脱保護し、化合物２−７を得ることができる。２−７上の置換はさらに、当業者に周知の方法を使用して、最終製品、または合成の工程のいずれかで、所望の官能基に変換することができる。
【０２５７】
【化９】
0006437452.tif 000010
【０２５８】
式（Ｉ）の他の化合物は、スキーム３で説明するように調製することができる。市販の２，６−ジクロロ酢酸３−１は高温で、アンモニアで処理することができ、２−アミノ−６−クロロニコチン酸３−２を得ることができ、カップリング剤（例えば、ＨＡＴＵまたはＢＯＰ）及び有機塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下で、Ｎ−ヒドロキシルスクシンイミドと反応させ、活性化エキステル３−３を得ることができる。化合物３−３をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、２−オキソコハク酸ジエチルと反応させ、アザキノリン３−４を得ることができる。酸性条件下（例えば、６Ｎ  ＨＣｌ、加熱）で、エステル加水分解及びｉｎ  ｓｉｔｕ脱炭酸し、カルボン酸３−５を得る。化合物３−５をニトロ化条件に供し、ニトロ酸３−６を提供し、適切なカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ）の存在下で、適切に置換されたアミノピリジン（またはアミノピリジアジン）３−７と結合することができ、アミド３−８を得ることができる。アミド３−８を適切な官能基相互変換のカップリング反応（例えば、スズキカップリング）に供し、所望のＲ７基を得ることができる。Ｒ３はＮＨ２であり、Ｒ４はＨである式（Ｉ）の化合物を形成するために、得られる式３−９の化合物を、対応するトリフラート３−１０に変換することができ、次に水素化によって、化合物３−１１に変換することができる。３−１１の置換はさらに、所望の官能基に変換することができる。あるいは、置換基は、当業者に周知の方法、例えば、Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ、１９９９）；及びＫａｔｒｉｔｚｋｙら（Ｅｄ．）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９６）によって記載されているように、全体の合成の任意の段階で修飾することができる。
【０２５９】
【化１０】
0006437452.tif 000011
【０２６０】
式（Ｉ）のさらなる化合物をスキーム４に説明されているように合成することができる。市販のＮ−アミノフタルイミド４−１を高温で２，５−ジメトキシＴＨＦで処理し、イソインドリンジオン化合物４−２を得ることができる。ヒドラジン一水和物で処理したとき、４−２を加水分解し、１−アミノピロール４−３を得ることができる。アミノピロール４−３を、マロン酸ジエチル−２−（エトキシメチレン）で縮合反応し、生成エタノールを除去することによって、４−４に変換することができる。化合物４−４を、高温下で、ダウサームＡ等の高沸点溶媒で環化し、ピロロピリダジン化合物４−５を生成することができる。化合物４−５をＰＯＣｌ３と反応させ、対応するクロロピロロピリダジン４−６を得ることができる。適切なＣｙとの４−６のカップリングは、直接カップリングまたはブッフバルト・ハートウィッグ反応（ここでＣｙは窒素によってピロロピリダジンに結合される）、またはスズキカップリング（ここでＣｙは炭素によってピロロピリダジンに結合される）等の業者に周知の方法で達成することができる。化合物４−７のエステル基のけん化によってカルボン酸４−８を得て、次にクルチウス転位によってＢｏｃ保護アミノ化合物４−９を得て、Ｂｏｃ基の脱保護によってアミノピロロピリダジネス４−１０を得ることができる。最後に、１−４または２−４等の酸と４−１０のアミドカップリングによって、式４−１１の所望の化合物を得ることができる。４−１１上の置換はさらに、当業者に周知の方法を使用して、最終製品、または合成の工程のいずれかで、所望の官能基に変換することができる。
【０２６１】
【化１１】
0006437452.tif 000012
【０２６２】
出発材料、試薬及び合成が本明細書に記載されていない中間体は、市販されているか、文献に周知であり、または当業者に周知の方法によって調製することができる。
【０２６３】
記載の工程は、本発明の化合物を合成することができる排他的方法ではなく、本発明の化合物の合成において、合成有機反応の広範なレパートリーが、潜在的に適用可能であることが理解される。当業者は、適切な合成経路を選択し、実装する方法を知っている。出発材料、中間体及び製品の好適な合成方法は、以下のようにリファレンス源を含む文献を参照することによって識別することができる。Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌｓ．１−１０７（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９６３−２０１２）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌｓ．１−４９（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９６４−２０１２）；Ｃａｒｒｅｉｒａ，ら．（Ｅｄ．）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｖｏｌｓ．１−４８（２００１−２０１０）ａｎｄ  Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ  Ｕｐｄａｔｅｓ  ＫＵ２０１０／１−４；２０１１／１−４；２０１２／１−２（Ｔｈｉｅｍｅ、２００１−２０１２）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ら．（Ｅｄ．）Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９６）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら．（Ｅｄ．）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ＩＩ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、２００４）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら．（Ｅｄ．）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８４）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ、（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９６）；Ｓｍｉｔｈら、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ、ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、６ｔｈ  Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ、２００７）；Ｔｒｏｓｔら（Ｅｄ．）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９１）。
【０２６４】
ＩＩＩ．化合物の使用
【０２６５】
本発明の化合物は、Ｐｉｍキナーゼファミリーの１つ以上のメンバーの活性を阻害することができ、したがってＰｉｍキナーゼの活性に関連する疾患及び障害を治療するのに有用である。本明細書に記載の用途のために、その実施形態を含む本発明の化合物を使用することができる。
【０２６６】
本発明の化合物は、１つまたは複数のＰｉｍ１、Ｐｉｍ２及びＰｉｍ３を阻害することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、重なるＰｉｍキナーゼに対して選択的である。「選択的」は、別のＰｉｍキナーゼ等の参照キナーゼと比較して、化合物がそれぞれ、より高い親和性または効力を有するＰｉｍキナーゼと結合するか、または阻害することを意味する。例えば、化合物は、Ｐｉｍ２及びＰｉｍ３よりＰｉｍ１に選択的であることができ、Ｐｉｍ１及びＰｉｍ３よりＰｉｍ２に選択的であることができ、またはＰｉｍ１及びＰｉｍ２よりＰｉｍ３に選択的であることができる。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｐｉｍファミリーメンバーのすべてを阻害する（例えば、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２及びＰｉｍ３）。いくつかの実施形態では、化合物は、受容体等の他のキナーゼ、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＴＧＦ−βＲ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ−キナーゼ，ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ及びｍＴＯＲ等の非受容体Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ−Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＣＳＦＩＲ、ＫＩＴ、ＦＬＫ−ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１、ＦＬＫ−４、ｆｌｔ−１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ−Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２等の受容体Ｔｙｒキナーゼ、ならびにＳｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫまたはＡＢＬ等の非受容体Ｔｙｒキナーゼより、Ｐｉｍキナーゼに選択的であることができる。一般に、選択性は少なくとも、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２００倍、少なくとも約５００倍、または少なくとも約１０００倍であることができる。Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２またはＰｉｍ３キナーゼを阻害する方法は、本発明の化合物、またはその実施形態のいずれか、またはその薬学的に許容されるその塩と、適切な酵素を接触させることを含む。
【０２６７】
したがって、本開示は、当該治療を必要とする個体に、治療上有効な量または用量の本発明の化合物、またはその実施形態のいずれか、またはその医薬組成物を投与することによって個体（例えば、患者）のＰｉｍキナーゼ関連疾患または障害を治療する方法を提供する。本開示はまた、Ｐｉｍキナーゼ関連疾患または障害の治療に使用するための、本発明またはその実施形態のいずれか、またはその医薬組成物の化合物を提供する。また、Ｐｉｍキナーゼ関連疾患または障害を治療するための医薬の製造における本発明の化合物、またはその実施形態のいずれか、またはその医薬組成物の使用を提供する。
【０２６８】
Ｐｉｍキナーゼ関連疾患は、過剰発現及び／または異常な活性レベルを含む、直接的または間接的にＰｉｍキナーゼの発現または活性に関係する任意の疾患、障害または病態を含むことができる。異常な活性レベルは、疾患細胞の活性レベルと、正常、健康な組織または細胞の活性レベルを比較することによって決定することができる。Ｐｉｍキナーゼ関連疾患も、予防、改善、阻害またはＰｉｍキナーゼ活性を調節することにより治癒させることができる任意の疾患、障害または病態を含むことができる。いくつかの実施形態では、疾患は一つ以上のＰｉｍ１、Ｐｉｍ２とＰｉｍ３の異常な活性または発現（例えば、過剰発現）を特徴とする。いくつかの実施形態では、疾患は、突然変異体Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２またはＰｉｍ３を特徴とする。Ｐｉｍキナーゼ関連疾患は、また、１つ以上のＰｉｍキナーゼの発現または活性を調節することが有益である任意の疾患、障害または病態を意味することができる。
【０２６９】
本発明の化合物を用いて治療することができるＰｉｍキナーゼ関連疾患として、癌が挙げられ、特に、Ｐｉｍキナーゼがアップレギュレートされている癌または癌遺伝子、例えば、ＭｙｃまたはＢｃｌ２を活性化することを含む。Ｐｉｍキナーゼ関連疾患として、固形腫瘍、例えば、前立腺癌、結腸癌、食道癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭部または頸部の癌、甲状腺癌、グリア芽腫、肉腫、膀胱癌等が挙げられる。Ｐｉｍキナーゼ関連疾患としてまた、血液癌、例えば、リンパ腫、白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性非ホジキンリンパ腫、難治性非ホジキンリンパ腫及び再発性濾胞性非ホジキンリンパ腫を含む）、ホジキンリンパ腫及び多発性骨髄腫が挙げられる。
【０２７０】
本発明の化合物を用いて治療することができるのＰｉｍキナーゼ関連疾患はまた、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）等の骨髄増殖性疾患を含む。骨髄増殖性疾患は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、骨髄様化生を伴う骨髄線維症（ＭＭＭ）、ポスト真性多血／本態性血小板血症の骨髄線維症（ポスト−ＰＶ／ＥＴ  ＭＦ）、ポスト本態性血小板血症の骨髄線維症（ポスト−ＥＴ  ＭＦ）またはポスト真性多血症の骨髄線維症（ポスト−ＰＶ  ＭＦ）であり得る。
【０２７１】
本発明の化合物で治療することができるのＰｉｍキナーゼ関連疾患はまた、自己免疫疾患等の免疫障害も含まれる。免疫障害として、多発性硬化症、関節リウマチ、アレルギー、食物アレルギー、喘息、狼瘡、炎症性腸疾患及び潰瘍性大腸炎が挙げられる。
【０２７２】
本発明の化合物で治療することができるのＰｉｍキナーゼ関連疾患はアテローム性動脈硬化症も含む。
【０２７３】
本発明の化合物はまた、血管新生及び腫瘍転移を含むＰｉｍ−キナーゼが関与する疾患過程を阻害するために使用することができる。
【０２７４】
ＰｉｍキナーゼはＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路によって調節されるという事実によって、本発明の化合物は、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達を調節することが有益である疾患を治療するのに有用である。したがって、本発明の化合物を用いて治療することができる他の疾患として、クローン病、過敏性腸症候群、膵炎、憩室症、グレーブス病、若年性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、重症筋無力症、血管炎、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎、乾癬、強皮症、全身性硬化症、白斑、移植片対宿主病、シェーグレン症候群、糸球体腎炎及び真性糖尿病（Ｉ型）を含む。
【０２７５】
用語「個体」または「患者」は互換的に使用され、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類を含む動物を意味し、最も好ましくはヒトである。
【０２７６】
「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって求められている組織、系、動物、個体またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を意味する。
【０２７７】
本明細書で使用するとき、用語「治療すること」または「治療」は、（１）疾患を阻害する、例えば、疾患、病態または障害の病理または症状を経験または示している個体の疾患、病態または障害を阻害することすなわち、病理及び／または症候をさらに抑止すること）、及び（２）疾患の改善、例えば、疾患の重症度を減少させる等、疾患、病態または障害の病理または症状を経験または示している個体の疾患、病態または障害を改善すること（すなわち、病理及び／または症候をさらに逆転させること）の１つ以上を意味する。一実施形態では、治療することまたは治療は、疾患を発症するリスクを予防または減少させることを含み、例えば、疾患、病態または障害にかかりやすいが、まだ疾患の病理または症状を経験または示していない個体の疾患、病態または障害を発症するリスクを予防または減少させることを含む。
【０２７８】
併用療法
【０２７９】
癌細胞の増殖及び生存は、複数のシグナル伝達経路によって影響を受けることができる。したがって、それらが当該状態を治療するために、活性を調節するキナーゼに異なる好みを示す、別のキナーゼ阻害剤を組み合わせることが有用である。複数のシグナル伝達経路（または所定のシグナル伝達経路に関与する複数の生体分子）を標的とすることは、細胞集団で発生する薬剤耐性の可能性を低減し、及び／または治療の毒性を減少させることができる。
【０２８０】
したがって、本発明のＰｉｍ阻害剤は複数のシグナル伝達経路によって影響される癌等の疾患の治療のための１つ以上の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明の化合物は、癌の治療のために、以下のキナーゼの１つ以上の阻害剤と組み合わせることができ、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＴＧＦ−βＲ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ−キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ−Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＣＳＦＩＲ、ＫＩＴ、ＦＬＫ−ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１、ＦＬＫ−４、ｆｌｔ−１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ−Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫ及びＢ−Ｒａｆ。さらに、本発明のＰｉｍ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ（Ａｋｔ１、Ａｋｔ２及びＡｋｔ３を含む）及びｍＴＯＲキナーゼ等のＰＩＫ３／Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路に関連するキナーゼの阻害剤と組み合わせることができる。
【０２８１】
本発明のＰｉｍ阻害剤はさらに、例えば、化学療法、放射線照射または外科手術によって、癌を治療する他の方法と組み合わせて使用することができる。化合物は、化学療法剤等の１つまたは複数の抗癌薬と組み合わせて投与することができる。化学療法薬の例として、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化砒素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ｂｏｒｔｅｚｏｍｂｉ、ボルテゾミブ、ブスルファン点滴、経口ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロランブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロモスタノロンプロピオネート、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシドリン酸、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニール、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、ゴセレリンアセテート、ヒストレリン酢酸塩、イブリツモマブ  チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、ジトシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリドアセテート、レバミゾール、ロムスチン、ｍｅｃｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ、メゲストロールアセテート、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロンフェンプロピオネート、ネララビン、ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルクソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スニチニブマレエート、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、及びゾレドロネートが挙げられる。
【０２８２】
本発明のＰｉｍ阻害剤はさらに、１つまたはそれ以上の抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制または治療的抗体と組み合わせて使用することができる。
【０２８３】
複数の薬剤を患者に投与する場合、それらを同時に、連続的に、または組み合わせて（例えば、２つ以上の薬剤について）投与する。
【０２８４】
ＩＶ．製剤、剤形及び投与
【０２８５】
本発明の化合物は、医薬品として用いる場合、医薬組成物の形態で投与することができる。したがって、本開示は、化合物式（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの実施形態のいずれか、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。これらの組成物は、医薬分野に周知の方法で調製することができ、示される局所または全身治療及び治療される領域に応じて、様々な経路によって投与することができる。投与は、局所（経皮、表皮、目及び鼻腔内、膣及び直腸送達を含む粘膜を含む）、肺（例えば、噴霧器によるものを含む粉末またはエアロゾルの吸入またはガス注入、気管内または鼻腔内）、経口または非経口であってもよい。非経口投与として、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入、または頭蓋内、例えば、髄腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であり得るか、または例えば、連続灌流ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物及び製剤は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体及び粉末を含んでもよい。従来の医薬担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要または望まれ得る。
【０２８６】
本発明はまた、１つ以上の薬学的に許容される担体（賦形剤）と組み合わせて、活性成分、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、局所投与に適している。本発明の組成物の製造では、典型的には、賦形剤によって希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、または他の容器の形態で担体等の中に封入されることによって、活性成分は混合される。賦形剤が希釈剤として働く場合、固体、半固体、または液体材料であってもよく、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中）、軟膏の形態であることができ、例えば、最大１０重量％の活性化合物、軟及び硬ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液及び滅菌包装粉末を含む。
【０２８７】
製剤の調製では、活性化合物は、その他の成分と混合する前に、適切な粒径を提供するために粉砕することができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは２００メッシュ未満の粒径に粉砕することができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、製剤中で実質的に均一な分布を提供するように、粉砕することによって例えば、約４０メッシュに調製することができる。
【０２８８】
本発明の化合物は、錠剤形成及び他の製剤型に適した粒径を得るために、湿式粉砕等の周知の粉砕方法を用いて粉砕することができる。本発明の化合物の微粉化（ナノ粒子）調製は、例えば、国際特許第２００２／０００１９６号のように当技術分野に周知の方法によって調製することができる。
【０２８９】
適切な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油等の潤滑剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、例えば、安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピル等の保存剤、甘味剤及び香味剤を含むことができる。当該分野で周知の手順を用いることにより、患者への投与後に活性成分の放出を迅速に、持続して、または遅延して提供するように、本発明の組成物を製剤化することができる。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ケイ化微結晶セルロース（ＳＭＣＣ）及び本明細書に記載の少なくとも１つの本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、ケイ化微結晶セルロースは、ｗ／ｗで約９８％の微結晶セルロース及び約２％の二酸化ケイ素を含む。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む徐放性組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレンオキシドから選択される少なくとも１つの成分を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び微結晶性セルロース、ラクトース一水和物及びポリエチレンオキシドを含む。いくつかの実施形態では、組成物はさらに、ステアリン酸マグネシウムまたは二酸化ケイ素を含む。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースはＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２（商標）である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、Ｆａｓｔ−ｆｌｏ  ３１６（商標）である。いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８  Ｋ４Ｍ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４  Ｍ  Ｐｒｅｍｉｅｒ（商標））及び／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８  Ｋ１００ＬＶ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ００ＬＶ（商標））である。いくつかの実施形態では、ポリエチレンオキサイドはポリエチレンオキサイドＷＳＲ  １１０５（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  １１０５（商標））である。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、湿式造粒法は、組成物を製造するために使用される。いくつかの実施形態では、乾式造粒法は、組成物を製造するために使用される。
【０２９３】
組成物は単位剤形で製剤化することができ、それぞれ用量は、活性成分の約５〜約１，０００ｍｇ（１ｇ）を、より通常では約１００ｍｇ〜約５００ｍｇを含む。いくつかの実施形態では、各用量は、活性成分の約１０ｍｇを含有する。いくつかの実施形態は、各用量は、活性成分の約５０ｍｇを含有する。いくつかの実施形態は、各用量は、活性成分の約２５ｍｇを含有する。用語「単位剤形」は、ヒト対象及び他の哺乳動物について単位用量として適した物理的に別個の単位を意味し、各単位は適切な医薬賦形剤と共に、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含む。
【０２９４】
医薬組成物を処方するために使用される成分は、高純度のものであり、潜在的に有害な汚染物質を実質的に含まない（例えば、少なくとも国民食グレード、一般的には少なくとも分析グレード、より典型的には少なくとも医薬品グレードで）。特にヒトの消費については、組成物は、米国食品医薬品局の適用される規制に定義された医薬品製造管理及び品質管理基準規格の下、好ましくは製造され製剤化される。例えば、適切な製剤は、滅菌及び／または実質的に等張性及び／または米国食品医薬品局の全ての適正製造基準の規定に完全に準拠していてもよい。
【０２９５】
活性化合物は、広い用量範囲にわたって有効であり、一般に、治療的有効量で投与される。しかしながら、治療される状態、選択された投与経路、投与する実際の化合物、年齢、体重及び個々の患者の反応、患者の症状の重症度等を含む、関連する状況に応じて、実際に投与される化合物の量は、通常医師によって決定されることが理解される。
【０２９６】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康及び状態、ならびに処方する医師の判断に応じて変えることができる。医薬組成物の本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的特性（例えば、疎水性）、及び投与経路を含む多くの要因に依存して変化させることができる。例えば、本発明の化合物は、非経口投与のための化合物の約０．１〜約１０％ｗ／ｖを含む水性生理緩衝溶液で提供することができる。いくつかの典型的な用量範囲は、１日あたり約１μｇ／ｋｇ体重〜約１ｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、用量範囲は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投与量は、疾患または障害の進行のタイプと程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の製剤化、及びその投与経路等の変数に依存する可能性がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系に由来する用量反応曲線から外挿することができる。
【０２９７】
錠剤等の固体組成物を調製するために、主要な活性成分は、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物を形成するために、薬学的賦形剤と混合される。均質なこれらの予備処方組成物に言及する場合、組成物が容易に、錠剤、ピル及びカプセル等の等しく有効な単位剤形に細分することができるように、典型的には、活性成分を組成物全体に均一に分散させる。この固体予備処方を、例えば本発明の活性成分の約０．１〜約１０００ｍｇを含有する上記のタイプの単位剤形に細分する。
【０２９８】
本発明の錠剤または丸剤は被覆され、あるいは、持効性作用の利点を与える剤形を提供するように配合することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内部投与成分及び外部投与成分を含むことができ、後者は前者を覆うエンベロープの形態である。２つの成分は、胃での崩壊に抵抗し、内部成分が十二指腸に無傷で通過し、または放出を遅延するように機能する腸溶性層によって分離することができる。様々な材料をかかる腸溶性層またはコーティングに使用することができ、材料としてポリマー酸とセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどの材料とポリマー酸の混合物が挙げられる。
【０２９９】
本発明の化合物及び組成物が、経口または注射による投与のに導入することができる液体形態として、水溶液、適切な風味のシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油または落花生油等の食用油を伴う風味のあるエマルジョン、ならびにエリキシル剤及び類似の医薬ビヒクルが挙げられる。
【０３００】
吸入または吹送のための組成物として、薬学的に許容される水性または有機溶媒、またはそれらの混合物、ならびに粉末中の溶液及び懸濁液が挙げられる。上記で説明したように、液体または固体組成物は、適切な薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、局所または全身作用のために経口または鼻呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧することができる。噴霧された溶液は、噴霧器から直接呼吸してもよく、または噴霧器をフェイスマスク、テント、または間欠的陽圧呼吸機に取り付けることができる。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、適切な方法で製剤を送達するデバイスから、経口または経鼻投与することができる。
【０３０１】
局所製剤は、１つ以上の従来の担体を含むことができる。いくつかの実施形態では、軟膏は、水と例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリン等から選択される１つ以上の疎水性担体を含有することができる。クリームのキャリア組成物は、グリセロールと１つ以上の他の成分と組み合わせて、水に基づくことができ、例えば、グリセリンモノステアリン酸、ＰＥＧ−グリセリンモノステアリン酸及びセチルステアリルアルコールである。ゲルは、例えば、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース等の他の成分と適切に組み合わせて、イソプロピルアルコールと水を用いて製剤化することができる。いくつかの実施形態では、局所製剤は、本発明の化合物の少なくとも約０．１、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２または少なくとも約５重量％を含む。局所製剤は、適切にチューブの中に包装することができ、例えば、１００ｇであり、選択した徴侯、例えば、乾癬または他の皮膚病態の治療のための指示に関連していてもよい。
【０３０２】
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防または治療等の投与の目的、患者の状態、投与方法等に依存して変化する。治療適用では、組成物は、治癒または少なくとも部分的に疾患及びその合併症の症状を阻止するのに十分な量で、疾患にすでに罹患している患者に投与することができる。有効用量は、治療される疾患状態に依存し、及び疾患の重症度、年齢、体重及び患者の一般的な状態等の要因に依存してかかりつけ医師の判断による。
【０３０３】
患者に投与される組成物は、上述の医薬組成物の形態であってよい。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌されるか、または滅菌濾過してもよい。水溶液はそのまま使用するためにパッケージ化する、または凍結乾燥することができ、凍結乾燥調製は、投与前に滅菌水性担体と混合される。化合物調製物のｐＨは、典型的に、３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８である。前述の賦形剤、担体または安定剤の特定の使用は、医薬的塩の形成をもたらすことが理解される。
【０３０４】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康及び状態、ならびに処方する医師の判断に応じて変えることができる。医薬組成物の本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的特性（例えば、疎水性）、及び投与経路を含む多くの要因に依存して変化させることができる。例えば、本発明の化合物は、非経口投与のための化合物の約０．１〜約１０％ｗ／ｖを含む水性生理緩衝溶液で提供することができる。いくつかの典型的な用量範囲は、１日あたり約１μｇ／ｋｇ体重〜約１ｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、用量範囲は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投与量は、疾患または障害の進行のタイプと程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の製剤化、及びその投与経路等の変数に依存する可能性がある。有効用量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系に由来する用量反応曲線から外挿することができる。
【０３０５】
Ｖ．標識化合物及びアッセイ方法
【０３０６】
本発明の化合物は、さらに、正常及び異常組織におけるキナーゼシグナル伝達を含む生物学的プロセスの研究に有用であり得る。したがって、本発明の別の態様は、標識された本発明の化合物（放射標識、蛍光標識等）に関係し、ヒトを含む組織サンプルでのＰｉｍキナーゼの局在化及び定量するため、及び標識化合物の結合の阻害によるのＰｉｍキナーゼのリガンドを同定するために、イメージング技術だけでなく、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの両方のアッセイに有用である。したがって、本発明は、当該標識された化合物を含むＰｉｍキナーゼアッセイを含む。
【０３０７】
本発明はさらに、本発明の同位体標識化合物を含む。「同位体的に」、または「放射標識された」化合物は、本発明の化合物であり、１つ以上の原子は、自然に認められる（すなわち、自然発生する）原子質量や質量数の異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられ、または置換される。本発明の化合物に組み込むことができる適切な放射性核種として、これらに限定されないが３Ｈ（トリチウムについてはＴとも書かれている）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉが挙げられる。インスタント放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種は、放射性標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏのＰｉｍキナーゼ標識及び競合アッセイについて、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓを組み込む化合物は、一般的に最も有用である。放射性イメージング用途については、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒが一般的に最も有用である。
【０３０８】
「放射標識された」または「標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種を組み込んでいる化合物であると理解される。いくつかの実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ及び８２Ｂｒからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、化合物は、１，２もしくは３個の重水素原子を組み込んでいる。有機化合物に放射性同位体を組み込むための合成方法は、当該分野に周知である。
【０３０９】
特に、本発明の標識化合物は、化合物を同定及び／または評価するためのスクリーニングアッセイに使用することができる。例えば、標識される新規に合成または同定された化合物（すなわち標識された試験化合物）は、Ｐｉｍキナーゼと接触するとき、標識の追跡を介して、その濃度の変化を監視することにより、Ｐｉｍ−キナーゼを結合する能力について評価することができる。例えば、試験化合物（標識された）は、Ｐｉｍキナーゼに結合することが知られている別の化合物（すなわち、標準化合物）の結合を減少させるその能力について評価することができる。したがって、Ｐｉｍキナーゼへの結合について標準化合物と競合する試験化合物の能力は、直接その結合親和性と相関する。逆に、いくつかの他のスクリーニングアッセイでは、標準化合物は標識し、試験化合物は標識しない。したがって、標準化合物と試験化合物間の競合を評価するために、標識標準化合物の濃度を監視し、試験化合物の相対的結合親和性を確認する。
【０３１０】
ＶＩ．キット
【０３１１】
本開示はまた、有用な医薬キットを含み、例えば、癌等のＰｉｍキナーゼ関連疾患または障害の治療または予防において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれかを含む医薬組成物を含む１つ以上の容器を含む。当該キットはさらに、例えば１つ以上の薬学的に許容される担体、追加の容器等の１つ以上の様々な従来の医薬キット成分を含むことができ、当業者に容易に明らかになる。説明書は、挿入してまたはラベルとしてのどちらかであり、投与される成分の量、投与のガイドライン、及び／または成分を混合するためのガイドラインを示し、キットに含めることもできる。
【０３１２】
本発明は特定の実施例によりさらに詳細に説明する。以下の実施例は、例示の目的のために提供され、いかなる方法においても本発明を限定するものではない。当業者は、本質的に同じ結果を得るために変更または修正することができる種々の重要でないパラメータを容易に認識する。実施例の化合物は、本明細書に記載の少なくとも１つのアッセイに従って、Ｐｉｍ−キナーゼ阻害剤であることが認められている。
【実施例】
【０３１３】
本発明の化合物のための実験手順を以下に示す。調製された化合物のいくつかのオープンアクセス分取ＬＣ−ＭＳ精製は、Ｗａｔｅｒｓ  ｍａｓｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍｓ上で行った。これらのシステムの動作のための基本的な機器設定、プロトコル及び制御ソフトウェアは、文献に詳細に記載されている。例えば、Ｂｌｏｍ、“Ｔｗｏ−Ｐｕｍｐ  Ａｔ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ”、Ｋ．Ｂｌｏｍ、Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．、２００２、４、２９５−３０１；Ｂｌｏｍら、“Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ”、Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．、２００３、５、６７０−８３；ａｎｄ  Ｂｌｏｍら、“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ−ＭＳ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”、Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．、２００４、６、８７４−８８３を参照のこと。
【０３１４】
実施例１
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−ピペリジン−４−イルキノリン−２−カルボキサミド
【化１２】
0006437452.tif 000013
【０３１５】
ステップ１：［（３Ｓ）−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
【化１３】
0006437452.tif 000014
【０３１６】
４−クロロ−３−ニトロピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．３７３ｇ、８．６６０ｍｍｏｌ）及びベンジル（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルカルバメート（ＭｏｌＢｒｉｄｇｅ、２．０７７ｇ、８．８６５ｍｍｏｌ）含む２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、１−ブタノール（１０．０ｍＬ）を加え、次にＤＩＰＥＡ（１．８３６ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃で１時間マイクロ波照射した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残査をシリカゲル（ＤＣＭ中の０〜３０％のＭｅＯＨ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として副題化合物（２．９６ｇ、９６％）を得た。Ｃ１８Ｈ２１Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３５７．２；実測値３５７．１。
【０３１７】
ステップ２：［（３Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
【化１４】
0006437452.tif 000015
【０３１８】
ＡｃＯＨ（３６．００ｍＬ、６３３．２ｍｍｏｌ））中の［（３Ｓ）−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（２．９６ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（２．７０３ｇ、４８．４０ｍｍｏｌ）を加え、次に水（５．００ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を得られた残査に加えた。混合物を珪藻土（ＣＥＬＩＴＥ（登録商標））のパッドで濾過した。珪藻土パッドを１０重量％の水性Ｋ３ＰＯ４（１５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残査をシリカゲル（ＤＣＭ中０−２０％のＭｅＯＨ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、灰白色の固体（２．２４ｇ、８３％）として、副題化合物を得た。Ｃ１８Ｈ２３Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３２７．２；実測値３２７．２。
【０３１９】
ステップ３：３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ブロモキノリン−２−カルボン酸エチル
【化１５】
0006437452.tif 000016
【０３２０】
ピリジン（７２７．５ｍｇ、９．１９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のエチル３−アミノ−７−ブロモキノリン−２−カルボキシレート（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、１０６９ｍｇ、３．６２２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を−１０℃に冷却した。ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（８１６．５ｍｇ、４．５４７ｍｍｏｌ）の溶液を、溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を室温に温めた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の飽和水溶液、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残査をシリカゲル（ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、灰白色の固体（１．５４ｇ、９９％）として、副題化合物を得た。Ｃ２０Ｈ１８ＢｒＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４２９．０；実測値４２９．０。
【０３２１】
ステップ４：３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ブロモキノリン−２−カルボン酸
【化１６】
0006437452.tif 000017
【０３２２】
エチル３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ブロモキノリン−２−カルボキシレート（８８７．５ｍｍｇ、２．０６７ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１４９４ｍｇ、７．０３８ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）を加え、次に水（１０．０ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で３時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。ＡｃＯＨ（１３１３ｍｇ、２１．８６ｍｍｏｌ）のｐＨを５に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬを３回）で抽出した。１つにまとめた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残査をシリカゲル（ＤＣＭ中の０〜１５％のＭｅＯＨ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として副題化合物（６３２．０ｍｇ、７６％）を得た。Ｃ１８Ｈ１４ＢｒＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４０１．０；実測値４０１．０。
【０３２３】
ステップ５：［（３Ｓ）−１−（３−｛［（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ブロモキノリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
【化１７】
0006437452.tif 000018
【０３２４】
３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ブロモキノリン−２−カルボン酸（６３２．０ｍｇ、１．５７５ｍｍｏｌ）、［（３Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（５５９．９ｍｇ、１．７１５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１８２２ｍｇ、４．７９２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）を加え、ＤＩＰＥＡ（１８５４ｍｇ、１４．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、減圧下に濃縮した。残査をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、ブライン（１００ｍＬを２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（１００ｍＬ）で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、副題化合物（９１２．７ｍｇを、８２％）を得た。Ｃ３６Ｈ３４ＢｒＮ６Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝７０９．２；実測値７０９．１。
【０３２５】
ステップ６：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−ピペリジン−４−イルキノリン−２−カルボキサミド
磁気撹拌棒を備えたねじ蓋付きバイアルに、［（３Ｓ）−１−（３−｛［（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ブロモキノリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（５６．４ｍｇ、０．０７９５ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、４８．２ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．２ｍｇ、０．００４１ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（５３．４ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをテフロン（登録商標）系セプタムで密封し、その後、排気し、窒素を３回充填した。１，４−ジオキサン（１．００ｍＬ）をシリンジ経由で加え、脱酸素水（０．５０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物（ＭｅＣＮで溶出した）シリカゲルプラグを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残査をＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）に溶解し、１０重量％のパラジウム炭素（４３．４ｍｇ、０．０４０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間水素下、室温（１ａｔｍ．）で攪拌した。次いで、反応混合物を珪藻土（ＭｅＯＨで溶出）のパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を（３０ｍＬ／分の流量で、０．０５％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ中／水の勾配で溶出する、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製し、黄色固体として表題化合物テトラキストリフルオロ酢酸塩を得た（１３．１ｍｇ、１８％）。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ７Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４４６．３；実測値４４６．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７５（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．９７−８．９０（ｍ、１Ｈ）、８．８４−８．６９（ｍ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、２Ｈ）、７．７４−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．３８（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．０３（ｍ、２Ｈ）、３．０３−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．０３（ｍ、３Ｈ）、２．０３−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．６５（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０３２６】
実施例２
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド
【化１８】
0006437452.tif 000019
【０３２７】
表題化合物を４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジルの代わりに、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルを使用して、実施例１（ステップ６）と類似の手順によって調製した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（３０ｍＬ／分の流量で０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）を使用して精製し、黄色固体として標記生成物を得た。Ｃ２５Ｈ３１Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４４７．２；実測値４４７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４２（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、２Ｈ）、４．０７−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．１２（ｍ、３Ｈ）、３．１０−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．７６（ｍ、５Ｈ）、１．７７−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．３４−１．２０（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３２８】
実施例３
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（２，６−ジフルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド
【化１９】
0006437452.tif 000020
【０３２９】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジルの代わりに、２，６−ジフルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を使用して、実施例１（ステップ６）と類似の方法  によって表題化合物を調製した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（３０ｍＬ／分の流量で０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）を使用して精製し、黄色固体として標記生成物を得た。Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２Ｎ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４７５．２；実測値４７５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝７．４、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、２Ｈ）、３．２６−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．１３−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７−２．４１（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３３０】
実施例４
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キノリン−２−カルボキサミド
【化２０】
0006437452.tif 000021
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジルの代わりに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して、実施例１（ステップ６）と類似の方法によって表題化合物を調製した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（３０ｍＬ／分の流量で０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）を使用して精製し、黄色固体として標記生成物を得た。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４４３．２；実測値４４３．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、２Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．２４−３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．１５−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．３０−１．１２（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３３１】
実施例５
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（２−シアノフェニル）キノリン−２−カルボキサミド
【化２１】
0006437452.tif 000022
【０３３２】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジルの代わりに、２−シアノフェニルボロン酸ピナコールエステルを使用して（Ａｌｄｒｉｃｈ）、実施例１（ステップ６）と類似の方法によって表題化合物を調製した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（３０ｍＬ／分の流量で０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）を使用して精製し、黄色固体として標記生成物を得た。Ｃ２７Ｈ２６Ｎ７Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４６４．２；実測値４６４．２。
【０３３３】
実施例６
３−アミノ−７−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝キノリン−２−カルボキサミド
【化２２】
0006437452.tif 000023
【０３３４】
表題化合物を３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（２−シアノフェニル）キノリン−２−カルボキサミド（実施例５）の調製中に、副生成物として単離した。表題化合物の純粋な試料を、黄色の固体として得て、次にＲＰ−ＨＰＬＣ（３０ｍＬ／分の流量で０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８カラム）を使用して精製した。Ｃ２７Ｈ２８Ｎ７Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４８２．２；実測値４８２．２。
【０３３５】
実施例７
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド
【化２３】
0006437452.tif 000024
【０３３６】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジルの代わりに、２−フルオロ−６−シアノ−フェニルボロン酸ピナコールエステル（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を使用して、実施例１（ステップ６）と類似の方法によって表題化合物を調製した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（３０ｍＬ／分の流量で０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）を使用して精製し、黄色固体として標記生成物を得た。Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ７Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４８２．２；実測値４８２．２。
【０３３７】
実施例８
３−アミノ−７−［２−（アミノカルボニル）−６−フルオロフェニル］−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝キノリン−２−カルボキサミド
【化２４】
0006437452.tif 000025
【０３３８】
表題化合物を、３−アミノＮ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド（実施例７）の調製中に、副生成物として単離した。表題化合物の純粋な試料を、黄色の固体として得て、次にＲＰ−ＨＰＬＣ（３０ｍＬ／分の流量で０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８カラム）を使用して精製した。Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ７Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５００．２；実測値５００．２。
【０３３９】
実施例９
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−イソプロピルキノリン−２−カルボキサミド
【化２５】
0006437452.tif 000026
【０３４０】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジルの代わりに、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して、実施例１（ステップ６）と類似の方法によって表題化合物を調製した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（３０ｍＬ／分の流量で０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）を使用して精製し、黄色固体として標記生成物を得た。Ｃ２３Ｈ２９Ｎ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４０５．２；実測値４０５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、２Ｈ）、３．２３−３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．０９−２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．３１−１．２８（ｍ、６Ｈ）、１．２７−１．１９（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３４１】
実施例１０
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド
【化２６】
0006437452.tif 000027
【０３４２】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジルの代わりに、ビニルボロン酸ピナコールエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して、実施例１（ステップ６）と類似の方法によって表題化合物を調製した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（３０ｍＬ／分の流量で０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）を使用して精製し、黄色固体として標記生成物を得た。Ｃ２２Ｈ２７Ｎ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３９１．２；実測値３９１．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：δ  ９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．５及び１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、２Ｈ）、３．２５−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．０８−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６−１．２０（ｍ、１Ｈ）。
【０３４３】
実施例１１
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝キノリン−２−カルボキサミド
【化２７】
0006437452.tif 000028
【０３４４】
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中、［（３Ｓ）−１−（３−｛［（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ブロモキノリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジルの溶液（実施例１、ステップ５、５１．３ｍｇ、０．０７２３ｍｍｏｌ）に、１０重量％のパラジウム炭素（８．３ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間水素下、室温（１ａｔｍ．）で攪拌した。反応混合物を珪藻土（ＭｅＯＨで溶出）のパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０ｍＬ／分の流量で０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）を用いて精製し、黄色固体（４．３ｍｇ、１６％）として表題化合物を得た。Ｃ２０Ｈ２３Ｎ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３６３．２；実測値３６３．２。
【０３４５】
実施例１２
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−ブロモキノリン−２−カルボキサミド
【化２８】
0006437452.tif 000029
【０３４６】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化２９】
0006437452.tif 000030
【０３４７】
４−クロロ−３−ニトロピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．３５０ｇ、８．５１５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルカルバメート（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、１．９２２ｇ、９．５９７ｍｍｏｌ）を含有する２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、１−ブタノール（１３．０ｍＬ）を加え、ＤＩＰＥＡ（２．２１３ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３０℃、１時間でマイクロ波照射した。反応混合物を放冷し、減圧下で濃縮した。得られた残査をシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として副題化合物（２．６９ｇ、９８％）を得た。Ｃ１５Ｈ２３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３２３．２；実測値３２３．２。
【０３４８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化３０】
0006437452.tif 000031
【０３４９】
ＥｔＯＨ（３０．０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（２．６９ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（２．３３５ｇ、４１．８１ｍｍｏｌ）を加え、ＡｃＯＨ（７．０４ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を添加し、水（７．００ｍＬ、３８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後、減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を残渣に加え、得られた混合物を珪藻土のパッドを通して濾過した。珪藻土パッドを１０重量％の水性Ｋ３ＰＯ４（１５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、次いでブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残査をシリカゲル（ＤＣＭ中０−３０％のＭｅＯＨ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、灰白色の固体（２．１３ｇ、８７％）として、副題化合物を得た。Ｃ１５Ｈ２５Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２９３．２；実測値２９３．２。
【０３５０】
ステップ３：３−アミノ−７−ブロモキノリン−２−カルボン酸
【化３１】
0006437452.tif 000032
【０３５１】
エチル３−アミノ−７−ブロモキノリン−２−カルボキシレート（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、１１３．９ｍｇ、０．３８５９ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（８２．８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（２．５０ｍＬ）を加え、水（０．５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、と水（２５ｍＬ）を加え、次に、ＡｃＯＨ（２４５．９ｍｇ、４．０９５ｍｍｏｌ）によって、ｐＨを５に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬを３回）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、黄色の固体（８３．３ｍｇ）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。Ｃ１０Ｈ８ＢｒＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２６７．０；実測値２６７．０。
【０３５２】
ステップ４：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−ブロモキノリン−２−カルボキサミド３−アミノ−７−ブロモキノリン−２−カルボン酸
３−アミノ−７−ブロモキノリン−２−カルボン酸（２７．４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（［３Ｓ］−１−（３−アミノピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（３１．４ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７８．２ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（１．００ｍＬ）を加え、ＤＩＰＥＡ（８３．６ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で撹拌した。３時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解し、次に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０ｍＬ／分の流量で０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）を用いて精製し、黄色固体として表題化合物（１０．１ｍｇ、２２％）を得た。Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＮ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４４１．１；実測値４４１．１。
【０３５３】
実施例１３
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（シアノメチル）キノリン−２−カルボキサミド
【化３２】
0006437452.tif 000033
【０３５４】
ステップ１：３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−（シアノメチル）キノリン−２−カルボン酸
【化３３】
0006437452.tif 000034
【０３５５】
磁気撹拌棒を備えたねじ蓋付きバイアルに、３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ブロモキノリン−２−カルボン酸エチル（１０５．９ｍｇ、０．２４６７ｍｍｏｌ）、４−イソオキサゾールボロン酸ピナコールエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ、７５．８ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、２０．５ｍｇ、０．０２６０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２５７．９ｍｇ、０．７９１５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをテフロン（登録商標）系セプタムで密封し、その後、排気し、窒素を３回充填した。シリンジを経由して１，４−ジオキサン（２．００ｍＬ）を加え、脱酸素水（１．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却した。冷却後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。ＡｃＯＨ（１５９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を加え、ｐＨを５に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬを３回）で抽出した。１つにまとめた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残査をシリカゲル（ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、褐色固体として副題化合物（４６．２ｍｇ、５２％）を得た。２０Ｈ１６Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計測値：ｍ／ｚ＝３６２．１；実測値３６２．１。
【０３５６】
ステップ２：｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−（シアノメチル）キノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバミン酸ベンジル
【化３４】
0006437452.tif 000035
【０３５７】
３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−（シアノメチル）キノリン−２−カルボン酸（４６．２ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、［（３Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（４６．６ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５３．３ｍｇ、０．４０３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（２．００ｍＬ）を加え、ＤＩＰＥＡ（１８１．８ｍｇ、１．４０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、その後、減圧下に濃縮した。得られた残査をシリカゲル（ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、褐色固体として副題化合物（６５．８ｍｇ、７７％）を得た。Ｃ３８Ｈ３６Ｎ７Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝６７０．３；実測値６７０．３。
【０３５８】
ステップ３：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（シアノメチル）キノリン−２−カルボキサミド
【０３５９】
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中、｛（３Ｓ）−１−［３−（｛［３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−（シアノメチル）キノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル｝カルバミン酸ベンジル（６５．８ｍｇ、０．０９８２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０重量％のパラジウム炭素（１５．４ｍｇ、０．０１４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間水素下、室温（１ａｔｍ．）で攪拌した。反応混合物を珪藻土（ＭｅＯＨで溶出）のパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残査をＲＰ−ＨＰＬＣ（３０ｍＬ／分の流量で０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）を用いて精製し、黄色固体（３．４ｍｇ、９％）として表題化合物を得た。２２Ｈ２４Ｎ７Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４０２．２；実測値４０２．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．２５−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３６０】
実施例１４
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エチル−６−フルオロキノリン−２−カルボキサミド
【化３５】
0006437452.tif 000036
【０３６１】
ステップ１：メチル４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸
【化３６】
0006437452.tif 000037
【０３６２】
０℃でＤＭＦ（８０．０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、５．３８７ｇ、２０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（５．８７０ｇ、４２．４７ｍｍｏｌ）を加え、ヨウ化メチル（８．７８９ｇ、６１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分間撹拌した後、反応物を４０℃に２時間加熱した。混合物を濾過し、濃縮した。残査をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬを２回）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残査を、シリカゲル（ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色油（５．３４８ｇ、９４％）として、副題化合物を得た。Ｃ８Ｈ６ＢｒＦＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２７７．９；イオン化は認められなかった。
【０３６３】
ステップ２：４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロベンズアルデヒド
【化３７】
0006437452.tif 000038
【０３６４】
−７８℃で、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸メチルの撹拌溶液（５．３４８ｇ、１９．２４ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１．０Ｍ、２５．０ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）中のジイソブチルアルミニウム水素化物の溶液を１０分間かけて滴下した。混合物を２時間−７８℃で撹拌した。ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に温めた。酒石酸ナトリウム（１００ｍＬ）の１０重量％水溶液を混合物に添加した。異なる二重層が形成されるまで、混合物を激しく撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬを２回）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬを２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残査をシリカゲル（ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の固体として副題化合物（４．１９ｇ、８８％）を得た。Ｃ７Ｈ４ＢｒＦＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２４７．９；イオン化は認められなかった。
【０３６５】
ステップ３：２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド
【化３８】
0006437452.tif 000039
【０３６６】
４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロベンズアルデヒド（２．２１９ｇ、８．９４７ｍｍｏｌ）と鉄粉（２．５３５ｇ、４５．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＨ（３０．０ｍＬ）を加え、ＡｃＯＨ（１０．０ｍＬ）及び水（５．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を得られた残査に加えた。形成された混合物を珪藻土のパッドを通して濾過した。珪藻土パッドを１０重量％の水性Ｋ３ＰＯ４（１５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残査をシリカゲル（ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として副題化合物（１．５１８ｇ、７８％）を得た。Ｃ７Ｈ６ＢｒＦＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２１８．０；実測値２１７．９。
【０３６７】
ステップ４：３−アミノ−７−ブロモ−６−フルオロキノリン−２−カルボン酸エチル
【化３９】
0006437452.tif 000040
【０３６８】
ＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）中のピリジン溶液（３１０．６ｍｇ、３．９２７ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）中のブロモピルビン酸エチル溶液（７５２．１ｍｇ、３．８５７ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。混合物を６５℃に１時間加熱し、室温に冷却した。２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド（７９６．１ｍｇ、３．６５１ｍｍｏｌ）を加え、ピリジン（６９０．６ｍｇ、８．７３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で５時間加熱した。ピロリジン（６４０．１ｍｇ、９．０００ｍｍｏ）を加えた。さらに３時間加熱した後、反応混合物を放冷し、減圧下で濃縮した。得られた残査をシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体として副題化合物（８８２．５ｍｇ、７７％）を得た。Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３１３．０；実測値３１３．０。
【０３６９】
ステップ５：３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ブロモ−６−フルオロキノリン−２−カルボン酸エチル
【化４０】
0006437452.tif 000041
【０３７０】
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）を３−アミノ−７−ブロモ−６−フルオロキノリン−２−カルボン酸エチル（８８２．５ｍｇ、２．８１８ｍｍｏｌ）及びピリジン（５９２．１ｍｇ、７．４８５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を−１０℃に冷却した。ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（６５０．６ｍｇ、３．６２３ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけてゆっくり加えた。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水溶液で洗浄した。ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残査をシリカゲル（ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、灰白色の固体（８５４．９、６８％）として、副題化合物を得た。Ｃ２０Ｈ１７ＢｒＦＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４４７．０；実測値４４７．０。
【０３７１】
ステップ６：３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−フルオロ−７−ビニルキノリン−２−カルボン酸
【化４１】
0006437452.tif 000042
【０３７２】
磁気撹拌棒を備えたねじ蓋付きバイアルに、３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ブロモ−６−フルオロキノリン−２−カルボン酸エチル（２５２．８ｍｇ、０．５６５２ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、２２．８ｍｇ、０．０２８９ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３９２．６ｍｇ、１．８５０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをテフロン（登録商標）系セプタムで密封し、その後、排気し、窒素を３回充填した。シリンジを経由して、１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）中のビニルボロン酸ピナコールエステル（１４６．９ｍｇ、０．９５３８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、脱酸素水（２．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１時間加熱し、室温に放冷した。水（５０ｍＬ）を加え、ＡｃＯＨ（３７９ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を加え、ｐＨを５に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬを３回）で抽出した。１つにまとめた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残査をシリカゲル（ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として副題化合物（１５３．２ｍｇ、７４％）を得た。Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３６７．１；実測値３６７．１。
【０３７３】
ステップ７：［（３Ｓ）−１−（３−｛［（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−フルオロ−７−ビニルキノリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
【化４２】
0006437452.tif 000043
【０３７４】
３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−フルオロ−７−ビニルキノリン−２−カルボン酸（１５３．２ｍｇ、０．４１８２ｍｍｏｌ）、［（３Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１５１．１ｍｇ、０．４６２９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４８５．８ｍｇ、１．２７８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）を加え、ＤＩＰＥＡ（５７０．１ｍｇ、４．４１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、その後、減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲル（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、副題化合物（２４２．７ｍｇ、８６％）を得た。Ｃ３８Ｈ３６ＦＮ６Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝６７５．３；実測値６７５．３。
【０３７５】
ステップ８：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エチル−６−フルオロキノリン−２−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（７．００ｍＬ）中の［（３Ｓ）−１−（３−｛［（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−フルオロ−７−ビニルキノリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（２４２．７ｍｇ、０．３５９７ｍｍｏｌ）、１０重量％のパラジウム炭素（６６．７ｍｇ、０．０６２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素下、室温（１ａｔｍ．）で１５時間攪拌した。反応混合物を珪藻土（ＭｅＯＨで溶出）のパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０ｍＬ／分の流量で０．１％ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）を用いて精製し、黄色固体として表題化合物を得た（２０．２ｍｇ、１４％）。Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計測値：ｍ／ｚ＝４０９．２；実測値４０９．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、２Ｈ）、３．５６−３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３７６】
実施例１５
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−ヒドロキシエチル）キノリン−２−カルボキサミド
【化４３】
0006437452.tif 000044
【０３７７】
ステップ１：３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ブロモキノリン−２−カルボン酸エチル
【化４４】
0006437452.tif 000045
【０３７８】
３−アミノ−７−ブロモキノリン−２−カルボン酸エチル（商業的供給源から１．３８ｇ、４．６８ｍｍｏｌ及びピリジン（１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコにＤＣＭ（２０．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を−１０℃に冷却した。ベンジルクロロホルメート（０．８４３ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温に徐々に温め、さらに１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残査をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で粉砕し、真空濾過によって収集した沈殿物を形成し、冷したＭｅＯＨで洗浄し、白色粉末として副題化合物（１．７３ｇ、８６％）を得た。Ｃ２０Ｈ１８ＢｒＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４２９．２。実測値：４２９．１。
【０３７９】
ステップ２：３−アミノ−７−ビニルキノリン−２−カルボン酸
【化４５】
0006437452.tif 000046
【０３８０】
３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ブロモキノリン−２−カルボン酸エチル（１．５０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．４８ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）、水（７．５ｍＬ）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．８０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をフラスコに添加した。反応混合物を窒素で１０分間パージし、次いで、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン−（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム（１：１）（０．１８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを密封し、反応混合物を１時間８０℃で加熱し、室温に冷却した。反応混合物を放冷した後、ＮａＯＨ（２．５Ｍ、４５ｍＬ）水溶液を添加し、得られた濁った混合物を、９５℃で３時間加熱し、放冷した。粗生成物は沈殿物として形成され、真空濾過によって回収し、さらに精製することなく次の工程で使用した。Ｃ１２Ｈ１１Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２１５．２。実測値：２１５．０。
【０３８１】
ステップ３：３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ビニルキノリン−２−カルボン酸
【化４６】
0006437452.tif 000047
【０３８２】
粗３−アミノ−７−ビニルキノリン−２−カルボン酸（０．７５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、水（６０ｍＬ）及びＮａＯＨ（７．０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を含有するバイアルを−１０℃に冷却した。ベンジルクロロホルメート（５．０ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと加えた。混合物を室温に温め、１時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。残った水層を中和した水性ＨＣｌで中和した。形成された黄色沈殿物を真空濾過により回収し、冷えたＭｅＯＨで洗浄し、淡黄色粉末として副題化合物（１．１２ｇ、９２％）を得た。Ｃ２０Ｈ１７Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３４９．１。実測値：３４９．１。
【０３８３】
ステップ４：（２−｛［（４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−７−ビニルキノリン−３−イル）カルバミン酸ベンジル
【化４７】
0006437452.tif 000048
【０３８４】
３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ビニルキノリン−２−カルボン酸（０．５５  ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバマート（０．４６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）を反応混合物に添加した。沈殿物が形成され、真空濾過によって回収し、淡黄色粉末として副題化合物（０．５２ｇ、５３％）を得た。Ｃ３５Ｈ３９Ｎ６Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝６２３．２。実測値：６２３．３。
【０３８５】
ステップ５：（２−｛［（４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−７−ホルミルキノリン−３−イル）カルバミン酸ベンジル
【化４８】
0006437452.tif 000049
【０３８６】
（２−｛［（４−｛（３Ｓ）−−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−７−ビニルキノリン−３−イル）カルバミン酸ベンジル（５２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、水中の０．２５Ｍの四酸化オスミウム（１．０ｍＬを、０．３ｍｍｏｌ）及び水中（２ｍＬ）のメタ過ヨウ素酸ナトリウム（８４０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、放冷した。冷却後、珪藻土のプラグを通して濾過し、混合物を新鮮なＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残査をヘキサン中のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラム（０〜１００％）により精製し、黄色粉末として副題化合物を（３２０ｍｇ、６１％）を得た。Ｃ３４Ｈ３７Ｎ６Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝６２５．２。実測値：６２５．１。
【０３８７】
ステップ６：［２−｛［（４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−７−（１−ヒドロキシエチル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
【化４９】
0006437452.tif 000050
【０３８８】
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の２−｛［（４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−７−ホルミルキノリン−３−イル）カルバミン酸ベンジル（０．２００ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中のメチルマグネシウム臭化物（３．０Ｍ、０．４３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に希釈し、１Ｍ  ＨＣｌをゆっくりと加え、ｐＨを７に調整した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、副題化合物（２０１ｍｇ、９８％）を得た。Ｃ３５Ｈ４１Ｎ６Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ  計測値：ｍ／ｚ＝６４１．２。実測値：６４１．１。
【０３８９】
ステップ７：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−ヒドロキシエチル）キノリン−２−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の［２−｛［（４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−７−（１−ヒドロキシエチル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（０．０２０ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）と１０％のパラジウム炭素（０．１００ｇ、０．０９４０ｍｍｏｌ）の混合物を２０ｐｓｉのＨ２下で２時間水素化した。触媒を真空濾過によって取り除き、透明な濾過物を減圧下で濃縮した。残渣に、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）及びＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨで希釈し、少量のＮＨ４ＯＨで中和した。混合物を濾過し、分取ＬＣＭＳで精製し（（ｐＨ＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８５μｍのＯＢＤ（商標）カラム、３０×１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＮＨ４ＯＨでＭｅＣＮと水の勾配で溶出する）、白色粉末として表題化合物を得た。Ｃ２２Ｈ２７Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４０７．３。実測値：４０７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、２Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９−４．７９（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．４１（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｄ、３Ｈ）、１．２７−１．１６（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３９０】
実施例１６
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）キノリン−２−カルボキサミド
【化５０】
0006437452.tif 000051
【０３９１】
ステップ１；ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−｛［（７−アセチル−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝キノリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸
【化５１】
0006437452.tif 000052
【０３９２】
ＤＣＭ（０．５０ｍＬ）中の［２−｛［（４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−７−（１−ヒドロキシエチル）キノリン−３−イル］カルバミン酸エンジル（０．１００ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）（実施例１５、ステップ７から）の溶液を、ＤＣＭ（０．５０ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）中のデス・マーチン酸化（０．０９９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液で混合した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。粗混合物をＤＣＭで希釈し、水性ＮａＯＨで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、副題化合物（１００ｍｇ、１００％）を得た。Ｃ３５Ｈ３９Ｎ６Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝６３９．２。実測値：６３９．２。
【０３９３】
ステップ２：ベンジル［２−｛［（４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）キノリン−３−イル］カルバマート
【化５２】
0006437452.tif 000053
【０３９４】
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−｛［（７−アセチル−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝キノリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバマート（０．１００ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中の臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍ、０．４３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌをゆっくりと加え、ｐＨを７に調整した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、副題化合物（９４ｍｇ、９２％）を得た。Ｃ３６Ｈ４３Ｎ６Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝６５５．２。実測値：６５５．１。
【０３９５】
ステップ３：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）キノリン−２−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、［２−｛［（４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（０．０２０ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）と、１０％のパラジウム炭素（０．１００ｇ、０．０９４０ｍｍｏｌ）を、２０ｐｓｉのＨ２の下で、２時間水素化した。触媒を真空濾過によって除去し、透明な濾液を減圧濃縮した。残渣にＤＣＭ（１．０ｍＬ）及びＴＦＡ（１．０ｍＬを、１３ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。得られる反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、減圧下に濃縮した。濃縮後、残渣をＭｅＯＨで希釈し、少量のＮＨ４ＯＨで中和した。混合物を濾過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ値＝１０の方法により精製した、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍのＯＢＤ  （商標）カラム、３０ｘ１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＮＨ４ＯＨでＭｅＣＮと水の勾配で溶出）によって精製し、白色粉末として副題化合物を得た。Ｃ２３Ｈ２９Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４２１．３。実測値：４２１．３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．４２（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、３．４０−３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．７８（ｍ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、６Ｈ）、１．３４−１．２５（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３９６】
実施例１７
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド
【化５３】
0006437452.tif 000054
【０３９７】
ＴＨＦ（０．５０ｍＬ）中、（２−｛［（４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−７−ホルミルキノリン−３−イル）カルバミン酸ベンジル（０．０２０ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）（実施例１５、ステップ５から）の混合物に、ＴＨＦ中の臭化フェニルマグネシウム（３．０Ｍ、０．０３２ｍＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌをゆっくりと加え、ｐＨを７に調整した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残査をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＡｃＯＨ中ＨＢｒ（８．０Ｍ、１．０ｍＬの、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、減圧下に濃縮した。残渣に１Ｍ  ＮａＯＨを加え、そして水層をＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ値＝１０の方法で精製した。ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８５μｍのＯＢＤ（商標）カラム、３０ｘ１０ｍｍで、６０ｍＬ／分、ＮＨ４ＯＨのＭｅＣＮと水の勾配で溶出）によって精製し、標題化合物を得た。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４６９．３。実測値：４６９．２。
【０３９８】
実施例１８
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３−Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−フルオロエチル）キノリン−２−カルボキサミド
【化５４】
0006437452.tif 000055
【０３９９】
［２−｛［（４−｛（３−Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチル−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−７−（１−ヒドロキシエチル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（８．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）（実施例１５、ステップ６から）を、ＤＣＭ（０．３ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、次いで、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を室温に温め、２時間室温で撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３を含む氷水に注ぎ、ナトリウム上で乾燥させ、ＤＣＭで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＡｃＯＨ中のＨＢｒ（８．０Ｍ、０．２０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を残渣に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨで希釈し、少量のＮＨ４ＯＨで中和した。混合物を濾過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ（商標）カラム、３０ｘ１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮとＮＨ４ＯＨを伴う水の勾配で溶出）によって精製し、表ファイ化合物を得た。ＬＣＭＳ計算値Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４０９．１．実測値：４０９．０。
【０４００】
実施例１９
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（ピロリジン−１−イルメチル）キノリン−２−カルボキサミド
【化５５】
0006437452.tif 000056
【０４０１】
（２−｛［（４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−７−ホルミルキノリン−３−イル）カルバミン酸ベンジル（０．００８ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）（実施例１５、ステップ５から）を、ピロリジン、ＤＣＭ（０．２０ｍＬ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２０ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＡｃＯＨ中のＨＢｒ（８．０Ｍ、０．２０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。濃縮後、溶媒を除去し、粗生成物をＭｅＯＨで希釈し、少量のＮＨ４ＯＨで中和した。混合物を濾過し、分取ＬＣ−ＭＳ（ｐＨ＝１０の方法により精製した、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ＯＢＤ５μｍの（商標）カラム、３０ｘ１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＮＨ４ＯＨでＭｅＣＮと水の勾配で溶出）によって精製し、表題化合物を得た。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ７Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４４６．２。実測値：４４６．１。
【０４０２】
実施例２０
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−［（ジメチルアミノ）メチル］キノリン−２−カルボキサミド
【化５６】
0006437452.tif 000057
【０４０３】
表題化合物を、出発材料として、（２−｛［（４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−７−ホルミルキノリン−３−イル）カルバミン酸ベンジルとジメチルアミンを用いて、実施例１９の手順に従って調製し、５４％の収率で表題化合物を得た。Ｃ２３Ｈ３０Ｎ７Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４２０．４。実測値：４２０．３。
【０４０４】
実施例２１
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（モルホリン−４−イルメチル）キノリン−２−カルボキサミド
【化５７】
0006437452.tif 000058
【０４０５】
表題化合物を、出発材料として、（２−｛［（４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−７−ホルミルキノリン−３−イル）カルバミン酸ベンジルとモルホリンを用いて、実施例１９の手順に従って調製し、４０％の収率で表題化合物を得た。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ７Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４６２．３。実測値：４６２．２。
【０４０６】
実施例２２
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド
【化５８】
0006437452.tif 000059
【０４０７】
ステップ１：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシド
【化５９】
0006437452.tif 000060
【０４０８】
ｍ−クロロ過安息香酸（１０．０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を、６，７−ジヒドロ−５−Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（５．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）の混合物にゆっくりと加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を、水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）及び水性１Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（７０ｍＬを５回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、副題化合物（４．５ｇ、７９％）を得た。Ｃ８Ｈ１０ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝１３６．３。実測値：１３６．２。
【０４０９】
ステップ２：４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン
【化６０】
0006437452.tif 000061
【０４１０】
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシド（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。余剰なＰＯＣｌ３を減圧下で除去した。残渣を８０ｍＬのＥｔＯＡｃに希釈し、Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和した。濾過後、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。１つにまとめた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、副題化合物（２．６ｇ、９３％）を得た。Ｃ８Ｈ９ＣｌＮ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝１５４．２。実測値：１５４．３。
【０４１１】
ステップ３：４−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン
【化６１】
0006437452.tif 000062
【０４１２】
４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（２．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びナトリウムメトキシド（３．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）の混合物を加圧されたフラスコ内に密封し、１１０℃で１８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｐＨ＝１のＨＣｌで中和した。有機溶媒を減圧下で除去した。得られた混合物をエーテルで２回洗浄し、水性Ｎａ２ＣＯ３で中和した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。１つにまとめた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、副題化合物（１．２０ｇ、４４％）を得た。Ｃ９Ｈ１２ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝１５０．３。実測値：１５０．２。
【０４１３】
ステップ４：４−メトキシ−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン
【化６２】
0006437452.tif 000063
【０４１４】
４−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（２．９０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１７．０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）と０℃で混合し、別の分けた濃硫酸（２６．５ｇ、２７０ｍｍｏｌ）中の硝酸カリウム（５．３ｇ、５２ｍｍｏｌ）の混合物をゆっくりと加えた。反応混合物を８０℃で４時間加熱した。粗混合物をゆっくりと氷（５０ｇ）に注ぎ、５０％ＮａＯＨ溶液で注意深くｐＨ８〜９に中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで６回抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、乾燥させ、減圧下で濃縮し、褐色のガム（１．５６ｇ、４１％）として、副題化合物を得た。Ｃ９Ｈ１１Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝１９５．３。実測値：１９５．２。
【０４１５】
ステップ５：３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オール
【化６３】
0006437452.tif 000064
【０４１６】
ＡｃＯＨ（２．６ｍＬ）中の４−メトキシ−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１．５３５ｇ、７．９０５ｍｍｏｌ）を４８％の水性ＨＢｒ（２．６ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコを密封し、１３０℃で４０分間加熱し、その後、冷却した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を冷浴中で５０％のＮａＯＨを用いてｐＨ＝７〜８に中和した。混合物を減圧下で濃縮し、残査をＭｅＯＨ及びＴＨＦで希釈し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、淡褐色粉末として副題化合物を得た。Ｃ８Ｈ９Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝１８１．３。実測値：１８１．２。
【０４１７】
ステップ６：４−クロロ−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン
【化６４】
0006437452.tif 000065
【０４１８】
塩化ホスホリル（１１．０ｍＬを、１１８ｍｍｏｌ）中の３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オール（１．４２４ｇ、７．９０４ｍｍｏｌ）を、窒素下、密封したフラスコ内で、１１０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残査を注意深く氷でクエンチし、５０％の水性ＮａＯＨでｐＨ７に中和した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、褐色の固体として副題化合物（０．８２ｇ、５２％）を得た。Ｃ８Ｈ８Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝１９９．３。実測値：１９９．２。
【０４１９】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化６５】
0006437452.tif 000066
【０４２０】
イソプロピルアルコール（０．４６２ｍＬ）中、４−クロロ−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（４０．０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルカルバメート（８０．７ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８４．２μＬ、０．６０４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのカラム、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、淡黄色粉末（４３ｍｇ、５９％）として副題化合物を得た。Ｃ１８Ｈ２７Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３６３．３。実測値：３６３．２。
【０４２１】
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−ニトロ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化６６】
0006437452.tif 000067
【０４２２】
ｍ−クロロ過安息香酸（１９８ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（３０１．０ｍｇ、０．８３０５ｍｍｏｌ）を０℃での溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を室温で６７時間撹拌した。この混合物を水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３と１Ｍ  ＮａＯＨで処理し、その後室温で３０分間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで３回抽出した。１つにまとめた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、淡橙色粉末として副題化合物（２７７ｍｇ、８８％）を得た。Ｃ１８Ｈ２７Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３７９．３。実測値：３７９．２。
【０４２３】
ステップ９：４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート
【化６７】
0006437452.tif 000068
【０４２４】
無水酢酸（０．９０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−ニトロ−１−オキシド−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（２７０．０ｍｇ、０．７１３５ｍｍｏｌ）の混合物を密封し、９０℃で１時間加熱し、その後放冷した。冷却後、余剰の無水酢酸を減圧下で除去し、残査をＤＣＭに溶解し、氷冷Ｎａ２ＣＯ３に注いだ。混合物を、ＤＣＭで２回抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、分取ＬＣＭＳ（ｐＨ＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍのＯＢＤ（商標）カラム、３０ｘ１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮとＮＨ４ＯＨとの水の勾配で溶出した）によって精製し、黄色の粉末として副題化合物を得た（６５ｍｇ、２２％）。Ｃ２０Ｈ２９Ｎ４Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４２１．４。実測値：４２１．３。
【０４２５】
ステップ１０：３−アミノ−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート
【化６８】
0006437452.tif 000069
【０４２６】
４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（６４．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．９０ｍＬ）、水（０．１０ｍＬ）及び鉄粉末（１４９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、短いシリカゲルプラグに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。１つにまとめた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の固体として副題化合物を得た。Ｃ２０Ｈ３１Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３９１．２。実測値：３９１．１。
【０４２７】
ステップ１１：３−｛［（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート
【化６９】
0006437452.tif 000070
【０４２８】
３−アミノ−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（６．１５ｍｇ、０．０１５８ｍｍｏｌ）、３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−エチルキノリン−２−カルボン酸（４．６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２．５ｍｇ、０．０３２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．０３０５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（５．０９ｍｇ、０．０３９４ｍｍｏｌ）を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、分取ＬＣ  ＭＳ（ｐＨ値＝１０の方法に、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍのＯＢＤ（商標）カラム、３０ｘ１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮとＮＨ４ＯＨを伴う水の勾配で溶出）によって精製し、無色ガムとして純粋な副題化合物を得た（４ｍｇ、４０％）。Ｃ４０Ｈ４７Ｎ６Ｏ７（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝７２３．４。実測値：７２３．３。
【０４２９】
ステップ１２：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド
３−｛［（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（４．０ｍｇ、０．００２８ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の１０％のパラジウム炭素（８．８３ｍｇ、０．００８３０ｍｍｏｌ）を２０ｐｓｉで２時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、粗中間体を得た。ＭｅＯＨ（０．０４０ｍＬ）、ＴＨＦ（０．０２０２ｍＬ）及び水性ＮａＯＨ（１．０Ｍ、２２μＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）を中間体に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。１つにまとめた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、中間体を得て、ＤＣＭ（０．０３４ｍＬ）及びＴＦＡ（０．０３４ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理した。得られる反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、減圧下に濃縮した。濃縮後、残渣をＭｅＯＨで希釈し、少量のＮＨ４ＯＨで中和した。混合物を濾過し、分取ＬＣＭＳ（ｐＨ値＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍのＯＢＤ（商標）カラム、３０ｘ１０ｍｍで、６０ｍＬ／分、とのＭｅＣＮとＮＨ４ＯＨを伴う水の勾配で溶出）によって精製し、表題化合物の両方のジアステレオマーを分離した（０．７ｍｇの各異性体、５７％の総収率）。Ｃ２５Ｈ３１Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４４７．２。実測値：４４７．１。
【０４３０】
ジアステレオマーを、３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド及び３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミドとして割り当てる。
【０４３１】
実施例２３
３−アミノ−Ｎ−［４−（３−アミノシクロヘキシル）ピリジン−３−イル］−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド
【化７０】
0006437452.tif 000071
【０４３２】
ステップ１：３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン
【化７１】
0006437452.tif 000072
【０４３３】
１，３−シクロヘキサンジオン（５．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（７５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（４．７ｇ、４４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＭ（１．０Ｍ、４４ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を、窒素下、０℃で１時間かけて滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶液をろ過し、濾液をＮａＨＣＯ３溶液で注意深く洗浄し、次にブラインで洗浄した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、短いシリカゲルプラグを通して濾過し、濃縮し、トリフレート中間体を得た。中間体を１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（６．６ｇ、６７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（１１ｇ、４４ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とＤＣＭとの錯体（１：１）（１．８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で脱酸素化し、次いで８０℃で２時間加熱した。反応混合物を濾過し、粗副題化合物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。Ｃ１２Ｈ２０ＢＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２２３．１。実測値：２２３．１。
【０４３４】
ステップ２：３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン
【化７２】
0006437452.tif 000073
【０４３５】
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン（６．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）と４−クロロ−３−ニトロピリジン（２．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０Ｎの水性Ｎａ２ＣＯ３（１２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、褐色の固体（１．９７ｇ、８７％）として、副題化合物を得た。Ｃ１１Ｈ１１Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２１９．１。実測値：２１９．０。
【０４３６】
ステップ３：３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オール
【化７３】
0006437452.tif 000074
【０４３７】
０℃でＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オン（１．９ｇ、８．７ｍｍｏｌ）及び三塩化セリウム（４．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．４３ｇ、１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、水（４０ｍＬ）でクエンチした。減圧濾過した後、残査をＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜３０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、副題化合物を得た（１．０６ｇ、５５％）。Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２２１．１。実測値：２２１．１。
【０４３８】
ステップ４：２−［３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化７４】
0006437452.tif 000075
【０４３９】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−オール（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１．６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、粗生成物をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％のＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、固体を得て、さらにＤＣＭ及びヘキサンで処理し、副題化合物を得た（１．５５ｇ、９８％）。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３５０．１。実測値：３５０．３。
【０４４０】
ステップ５：２−［３−（３−アミノピリジン−４−イル）シクロヘキシル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化７５】
0006437452.tif 000076
【０４４１】
ＡｃＯＨ（３．０ｍＬ）中、２−［３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．１００ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の溶液を１０％のパラジウム炭素（０．０４６ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）と混合し、３０ｐｓｉで１６時間水素化した。反応混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。残査をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、副題化合物を得た。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３２２．２。実測値：３２２．１。
【０４４２】
ステップ６：３−アミノ−Ｎ−［４−（３−アミノシクロヘキシル）ピリジン−３−イル］−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド
３−アミノ−７−エチルキノリン−２−カルボン酸（０．０４０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−［３−（３−アミノピリジン−４−イル）シクロヘキシル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．０５５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．６５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．０７６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。水性ＮａＯＨ（１Ｍ）を反応混合物に加え、沈殿物が形成され、真空濾過によって収集した。集めた固体を１ＭのＮａＯＨで洗浄し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、中間体を得た。中間体をＤＭＦ（０．１５ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン（０．１５ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、ＭｅＯＨで希釈し、濾過し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍ  ３０ｘ１０ｍｍのＯＢＤ（商標）カラム、流量６０ｍＬ／分、０．１５％ＮＨ４ＯＨを伴うＭｅＣＮと水の勾配で溶出）によって精製し、標題化合物を得た。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３９０．２。実測値：３９０．１。
【０４４３】
表題化合物を溶解し、３−アミノ−Ｎ−［４−（（３Ｓ）−３−アミノシクロヘキシル）ピリジン−３−イル］−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド及び３−アミノ−Ｎ−［４−（（３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル）ピリジン−３−イル］−７−エチルキノリン−２−カルボキサミドを得た。
【０４４４】
実施例２４
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド
【化７６】
0006437452.tif 000077
【０４４５】
ステップ１：２−（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）エタノール
【化７７】
0006437452.tif 000078
【０４４６】
−７８℃で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−３−ヨードピリジン（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、２．９８９ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン（２．０Ｍ、８．１０ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）中のリチウムジイソプロピルアニドの溶液を加えた。混合物を−７８℃で９０分間撹拌した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１，３，２−ジオキサチオラン−２，２−ジオキシド（２．２０６ｇ、１７．７７ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて、−７８℃で混合物にゆっくりと加えた。−７８℃で２０分間撹拌した後、反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水中の１２．０ＭのＨＣｌ（５．０ｍＬで、６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温め、３時間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬを３回）で抽出した。１つにまとめた抽出物を、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査をシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固体（３．１３ｇ、８７％）として副題化合物を得た。Ｃ７Ｈ８ＦＩＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２６８．０；実測値２６８．０。
【０４４７】
ステップ２：４−ヨード−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化７８】
0006437452.tif 000079
【０４４８】
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の２−（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）エタノール（３．１３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１０．０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３６時間加熱還流した。次に反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、１つにまとめた濾液を減圧下で濃縮した。残査をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、ブライン（１００ｍＬを２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製副題化合物（２．５５ｇ）の得られた残査をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。Ｃ７Ｈ７ＩＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２４７．９；実測値２４８．０。
【０４４９】
ステップ３：４−ヨード−５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化７９】
0006437452.tif 000080
【０４５０】
−１０℃で、硫酸（１０．０ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）中の４−ヨード−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．２３７ｇ、９．０５５ｍｍｏｌ）を、硫酸（１５．０ｍＬ、２８１ｍｍｏｌ）中の発煙硝酸（１５．０ｍＬ、３５８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１５分間かけてゆっくりと加えた。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷の上に添加することによりクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬを６回）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬを２回）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残査をシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の固体として副題化合物（２．４３ｇ、９２％）を得た。Ｃ７Ｈ６ＩＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２９２．９；実測値２９３．０。
【０４５１】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化８０】
0006437452.tif 000081
【０４５２】
４−ヨード−５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．０５ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波バイアル、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルカルバメート（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、１．４８９ｇ、７．４３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．８３６ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１２．０ｍＬ）を、マイクロ波照射下、１００℃で２時間加熱した。次に、反応物を減圧下で濃縮した。得られた残査をシリカゲル（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として副題化合物（２．４６ｇ、９６％）を得た。Ｃ１７Ｈ２５Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３６５．２；実測値３６５．１。
【０４５３】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸
【化８１】
0006437452.tif 000082
【０４５４】
ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（４１１．２ｍｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、１０％のパラジウム炭素（１０８．７ｍｇ、０．１０２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１ａｔｍ．で１４時間水素化した。混合物を（ＭｅＯＨで溶出した）珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、灰白色の固体として副題化合物（３８７．９ｍｇ）を得て、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。Ｃ１７Ｈ２７Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３３５．２；実測値３３５．２。
【０４５５】
ステップ６：３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ビニルキノリン−２−カルボン酸
【化８２】
0006437452.tif 000083
【０４５６】
磁気撹拌棒を備えたねじ蓋付きバイアルに、エチル３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ブロモキノリン−２−カルボキシレート（実施例１、ステップ３、９７１．６ｍｇ、２．２６３ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、１６３．８ｍｇ、０．２０８２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１０１７．１ｍｇ、４．７９１６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをテフロン系セプタムで密封し、排気し、窒素を充填した（この工程を全部で３回繰り返した）。１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）中のビニルボロン酸ピナコールエステル（５６１．６ｍｇ、３．６４６ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを経由して添加し、次に脱酸素水（８．０ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で６時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を加えた。ＡｃＯＨ（１．５０ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を加え、ｐＨを５に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬを３回）で抽出した。１つにまとめた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残査をシリカゲル（ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として表題化合物（６７３．９ｍｇ、８５％）を得た。Ｃ２０Ｈ１７Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３４９．１；実測値３４９．１。
【０４５７】
ステップ７：３−アミノ−７−エチルキノリン−２−カルボン酸
【化８３】
0006437452.tif 000084
【０４５８】
ＭｅＯＨ（２５．０ｍＬ）中の３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ビニルキノリン−２−カルボン酸（６７３．９ｍｇ、１．９３４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０重量％のパラジウム炭素（１００．１ｍｇ、０．０９４０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素下、室温（１ａｔｍ．）で１５時間攪拌した。反応混合物を珪藻土（ＭｅＯＨで溶出）のパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗副題化合物を、さらなる精製をせずに次のステップの残査で直接使用した（３８０．６ｍｇ、９１％）。Ｃ１２Ｈ１３Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２１７．１；実測値２１７．０。
【０４５９】
ステップ８：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド
【化８４】
0006437452.tif 000085
【０４６０】
３−アミノ−７−エチルキノリン−２−カルボン酸（２４．５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（３８．３ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３６．１ｍｇ、０．３５７９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．００ｍＬ）を加え、次にＤＩＰＥＡ（１５２．９ｍｇ、１．１８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残査にＤＣＭ（２．０ｍＬ）を加え、次にＴ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０ｍＬ／分の流量で０．１％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）を用いて精製し、黄色固体（５．７ｍｇ、１２％）として表題化合物を得た。Ｃ２４Ｈ２９Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：のｍ／ｚ＝４３３．２；実測値４３３．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、２Ｈ）、４．５２（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．０７−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６−１．２０（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【０４６１】
実施例２５
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エトキシ−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミド
【化８５】
0006437452.tif 000086
【０４６２】
ステップ１：２−アミノ−６−ブロモニコチンアルデヒド
【化８６】
0006437452.tif 000087
【０４６３】
ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４の溶液を（２．０Ｍ、１．７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（８．２ｍＬ）中の２−アミノ−６−ブロモニコチン酸（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍより、３５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液（３５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下し、いくらか泡立った。溶液を４時間撹拌しながら徐々に周囲温度に温めた。Ｈ２Ｏ（１２９μＬ）、１５％の水性ＮａＯＨ（１２９μＬ）及びＨ２Ｏ（３８８μＬ）を逐次加えることによって、反応をクエンチした。溶液を１時間強く撹拌し、沈殿物を濾過によって取り除き、濾液を減圧下で濃縮し、次の反応に使用した。
【０４６４】
ＬｉＡｌＨ４の還元によって調製された粗アルコールを、熱いＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、マンガン（ＩＶ）酸化物（７４３ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を添加する前に、周囲温度に放冷した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。粗反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、無機物をＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。Ｃ６Ｈ６ＢｒＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：ｍ／ｚ＝２０１．０；実測値：２００．９。
【０４６５】
ステップ２：エチル３−アミノ−７−エトキシ−１，８−ナフチリジン−２−カルボン酸
【化８７】
0006437452.tif 000088
【０４６６】
ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中のピリジン（０．１３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）とブロモピルビン酸エチル（０．２２ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、密封したバイアル中、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に放冷し、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中、２−アミノ−６−ブロモニコチンアルデヒド（３１７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）とピリジン（０．７６ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を密封バイアル中、１００℃で１６時間、加熱した。ピロリジン（０．２６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、密封バイアル中、１００℃で１６時間撹拌し続けた。粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する４０ｇのシリカゲルカラム）によって精製し、副題化合物を得た。Ｃ１３Ｈ１６Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：ｍ／ｚ＝２６２．１；実測値：２６２．０。
【０４６７】
ステップ３：３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−エトキシ−１，８−ナフチリジン−２−カルボン酸エチル
【化８８】
0006437452.tif 000089
【０４６８】
ＤＣＭ（０．７ｍＬ）中、３−アミノ−７−エトキシ−１，８−ナフチリジン−２−カルボン酸エチルとＤＩＰＥＡ（１００μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸ベンジル（８４μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密封バイアル中で、１６時間攪拌しながら６５℃で加熱した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、残査をフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する２４ｇのシリカゲルカラム）によって精製し、副題化合物を得た。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：ｍ／ｚ＝３９６．２；実測値：３９６．１。
【０４６９】
ステップ４：３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−エトキシ−１，８−ナフチリジン−２−カルボン酸
【化８９】
0006437452.tif 000090
【０４７０】
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−エトキシ−１，８−ナフチリジン−２−カルボン酸エチル（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、密封バイアル中、６５℃で２時間加熱した。沈殿物を濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、副題化合物（１１ｍｇ）を得た。濾液を水（１ｍＬ）で希釈し、溶液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬを２回）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、追加の副題化合物（３０ｍｇ）を得た。粗生成物を次の反応に直接使用した。Ｃ１９Ｈ１８Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：ｍ／ｚ＝３６８．１；実測値：３６８．０。
【０４７１】
ステップ５：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エトキシ−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（９．６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１００μＬ）を、１，２−ジクロロエタン中（０．６ｍＬ）、３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−エトキシ−１，８−ナフチリジン−２−カルボン酸（１１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７ｍｇを、０．０４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６μＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加え、得られた溶液を５５℃で１６時間加熱した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲルカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、ベンジルオキシカルボニル／Ｂｏｃ保護中間体（１８ｍｇ、９５％）を得た。
【０４７２】
カルバミン酸ベンジル中間体を、大気圧（バルーン）の水素雰囲気下、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１０％のパラジウム活性炭（１３ｍｇ）（湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ  ｔｙｐｅ  Ｅ１０１  ＮＥ／Ｗ）で、１．５時間攪拌した。粗反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、無機物をＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を次のＢｏｃ脱保護反応に直接使用した。
【０４７３】
前の反応からの残渣を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴＦＡ（１ｍＬ）で撹拌した。１時間後、粗反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、流量６０ｍＬ／分で、０．０５％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水の勾配で溶出）によって精製し、トリス−トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。Ｃ２１Ｈ２６Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：ｍ／ｚ＝４０８．２；実測値：４０８．１。
【０４７４】
実施例２６
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エトキシ−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミド
【化９０】
0006437452.tif 000091
【０４７５】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−３−［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート
【化９１】
0006437452.tif 000092
【０４７６】
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（１−オキソプロピル）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の−４０℃の溶液に、ＤＣＭ    中、ＴｉＣｌ４の溶液（１．０Ｍ、１０．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−４０℃で１０分間撹拌し、ＤＩＰＥＡ（３．７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に温め、２０分間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（アルドリッチ、２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）（２０ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を１．５時間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加えることによって、反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、収率８７％（３．４４ｇ）の主要な生成物として副題化合物を得た。Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２のＮａＯ７（Ｍ＋Ｎａ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４８５．２；実測値４８５．１。
【０４７７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチル−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート
【化９２】
0006437452.tif 000093
【０４７８】
−４０℃で、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−３−［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシラートの溶液（２．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）に、２，６−ルチジン（０．９０ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を添加し、次にｔｅｒｔ−ブチイエルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−４０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、副題化合物（２．２ｇ、８８％）を得た。Ｃ３０Ｈ４９Ｎ２Ｏ７Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５７７．３；実測値５７７．３。
【０４７９】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート
【化９３】
0006437452.tif 000094
【０４８０】
−３０℃で、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチル−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシラート（２．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（０．６７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＢＨ４（０．２５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に温め、３時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨを添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、副題化合物（１．２ｇ、７８％）を得た。Ｃ１５Ｈ３４ＮＯ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３０４．２；実測値３０４．２。
【０４８１】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−アジド−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸
【化９４】
0006437452.tif 000095
【０４８２】
ジフェニルホスホン酸アジド（１．３ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．２ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（１．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、副題化合物（１．０９ｇ、８６％）を得た。Ｃ１５Ｈ３３Ｎ４Ｏ２Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋ＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３２９．２；実測値３２９．２。
【０４８３】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−４−アジド−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］カルバメート
【化９５】
0006437452.tif 000096
【０４８４】
ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホン酸塩（１．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−アジド−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシラート（１．０９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を２日間還流下で加熱した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残査をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．６７ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、次にＢｏｃ２Ｏ（０．６７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、副題化合物（０．５６ｇ、５６％）を得た。Ｃ１２Ｈ２９Ｎ４Ｏ２Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２８９．２；実測値２８９．２。
【０４８５】
ステップ６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−５−アジド−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチルペンチルメタンスルホン酸
【化９６】
0006437452.tif 000097
【０４８６】
０℃で、ピリジン（７．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（［１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ］−４−アジド−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル）カルバメート（０．５６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．１４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＭＡＰ（０．０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、副題化合物（０．５９ｇ、８８％）を得た。Ｃ１３Ｈ３１Ｎ４Ｏ４ＳＳｉ（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３６７．２；実測値３６７．２。
【０４８７】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート
【化９７】
0006437452.tif 000098
【０４８８】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−５−アジド−２−［（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ］−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチルペンチルメタンスルホネート（０．５９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を２０分間窒素で脱酸素化した。ＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、１０重量％のパラジウム炭素（０．１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１ａｔｍ．の水素ガス下で２時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、副題化合物（０．４３ｇ、９８％）を得た。Ｃ１７Ｈ３７Ｎ２Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３４５．３；実測値：３４５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ４．３５（ｂｓ、１Ｈ）、３．３２（ｄｔ、Ｊ＝１３．１、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．１、４．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６（ｂｓ、１Ｈ）、１．５５（ｔｄｄ、Ｊ＝８．９、６．７、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、０．０７（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。
【０４８９】
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチル−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化９８】
0006437452.tif 000099
【０４９０】
イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロピリジン（９６．６ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３１９ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残査をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶出する）により精製し、淡黄色粉末（１．９３ｇ）として副題化合物を得た。Ｃ２２Ｈ３９Ｎ４Ｏ５Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４６７．３；実測値：４６７．１。
【０４９１】
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート
【化９９】
0006437452.tif 000100
【０４９２】
ｔｅｒｔ−ブチル（［３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチル−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（１３０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１０．０ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）及び鉄粉末の混合物（５５８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を室温で２時間撹拌した。混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土のパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残査をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液及び０．２Ｍ  ＮａＯＨで洗浄した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、褐色の固体として０．６２２ｇの副題化合物を得た。Ｃ２２Ｈ４１Ｎ４Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４３７．３；実測値：４３７．１。
【０４９３】
ステップ１０：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エトキシ−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミド
１，２−ジクロロエタン（４００μＬ）及びＤＭＦ（５０μＬ）中の３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−エトキシ−１，８−ナフチリジン−２−カルボン酸（１８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，２−ジクロロエタン（３００μＬ）及びＤＭＦ（１００μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバマート（２２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を５５℃で２時間撹拌した。粗反応混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する２４ｇのシリカゲルカラム）により精製し、ベンジルオキシカルボニル／Ｂｏｃ／ＴＢＳで保護された中間生成物（２８ｍｇ、７３％）を得た。
【０４９４】
ベンジルオキシカルバメート中間体をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し、活性炭上の１０％Ｐｄ（湿潤、Ｄｅｇｇｕｓａ  ｔｙｐｅ  Ｅ１０１  ＮＥ／Ｗ）で処理し、水素雰囲気下（１ａｔｍ．）１時間（バルーン）で水素化した。粗反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、無機物を次にＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、Ｂｏｃ／ＴＢＳで保護された中間体を得た。
【０４９５】
残渣をＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）及び１．７Ｍの水中のフルオロケイ酸（５００μＬ、０．８ｍｍｏｌ）に溶解し、得られた溶液を５０℃で１時間加熱した。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣ（６０ｍＬ／分の流量で、０．０５％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ中／水の勾配で溶出したＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）によって精製して、トリス（トリフルオロ酢酸塩）塩として表題化合物を得た。Ｃ２２Ｈ２８Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：ｍ／ｚ＝４３８．２；実測値：４３８．１。
【０４９６】
実施例２７
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エチル−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド
【化１００】
0006437452.tif 000101
【０４９７】
ステップ１：４−アミノ−６−ブロモニコチンアルデヒド
【化１０１】
0006437452.tif 000102
【０４９８】
無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中の０℃の４−アミノ−６−ブロモニコチン酸塩酸塩（Ａｎｉｃｈｅｍから、０．３５０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２．０Ｍ、１．４ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４を、滴下し、いくらかの発泡を引き起こした。溶液を１６時間撹拌しながら、徐々に雰囲気温度に温めた。Ｈ２Ｏ（１１０μＬ）、１５％のＮａＯＨ水溶液（１１０μＬ）、及びＨ２Ｏ（３３０μＬ）を連続して加えることによって、反応をクエンチした。溶液を１時間激しく撹拌した。沈殿物を濾去し、無機物をＥｔＯＡｃで十分に洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。
【０４９９】
得られた残渣をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解し、酸化マンガン（ＩＶ）（７００ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を、得られた溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌た。粗反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、無機物をＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。Ｃ６Ｈ６ＢｒＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：ｍ／ｚ＝２０１．０；実測値：２０１．０。
【０５００】
ステップ２：エチル３−アミノ−７−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキシレート
【化１０２】
0006437452.tif 000103
【０５０１】
ＥｔＯＨ（２．２ｍＬ）中のピリジン（０．１１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）及びブロモピルビン酸エチル（０．１９ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、密封したバイアル中、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を前もって周囲温度に放冷し、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の４−アミノ−６−ブロモニコチンアルデヒド（０．２７８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．６７ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を密封バイアル中、１００℃で１６時間、加熱した。撹拌をさらに１００℃で２４時間続けた。ピロリジン（０．２３ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を密封バイアル中、１００℃で５時間続けた。粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する４０ｇのシリカゲルカラム）によって精製し、副題化合物を得た。Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：ｍ／ｚ＝２９６．０；実測値：２９５．９。
【０５０２】
ステップ３：エチル３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−カルボン酸
【化１０３】
0006437452.tif 000104
【０５０３】
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中、エチル３−アミノ−７−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキシレート（４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８３μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸ベンジルの溶液（６８μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を密封バイアル中、６０℃で１４時間、加熱した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する２４ｇのシリカゲルカラム）によって精製し、副題化合物（４１ｍｇ、６０％）を得た。Ｃ１９Ｈ１７ＢｒＮ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：ｍ／ｚ＝４３０．０；実測値：４２９．９。
【０５０４】
ステップ４：エチル３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ビニル−１，６−ナフチリジン−２−カルボキシレート
【化１０４】
0006437452.tif 000105
【０５０５】
バイアル中の３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ブロモ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（４３μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、並びに１，４−ジオキサン（５００μＬ）及び水（５０μＬ）中の炭酸カリウム（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を脱酸素し、窒素で数回パージした。バイアルを窒素下で密封した後、９５℃で３時間加熱した。粗反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、無機物をＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する２４ｇのシリカゲルカラム）によって精製し、副題化合物（１０ｍｇ、５０％）を得た。Ｃ２１Ｈ２０Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：ｍ／ｚ＝３７８．１；実測値：３７８．１。
【０５０６】
ステップ５：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エチル−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド
１，２−ジクロロエタン（６００μＬ）中の３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ビニル−１，６−ナフチリジン−２−カルボン酸（９．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３μＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチル［（３−Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（１５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する１２ｇのシリカゲルカラム）によって精製し、ベンジルオキシカルボニル／Ｂｏｃで保護された中間体（１６ｍｇ、収率１００％）を得た。
【０５０７】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の上記中間体化合物及び１０％の活性炭のＰｄ（湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ  ｔｙｐｅ  Ｅ１０１  ＮＥ／Ｗ）（１０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で１時間撹拌した。粗反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、無機物をＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。
【０５０８】
濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を周囲温度で１．５時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、残査を分取ＨＰＬＣにより精製し（６０ｍＬ／分の流量で、０．０５％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ中／水の勾配で溶出ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）、トリス（トリフルオロ酢酸）塩として標記化合物を得た。Ｃ２１Ｈ２６Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９２．２；実測値：３９２．２。
【０５０９】
実施例２８
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド
【化１０５】
0006437452.tif 000106
【０５１０】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチル−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化１０６】
0006437452.tif 000107
【０５１１】
イソプロピルアルコール（０．６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（２３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、実施例２６、ステップ７）、４−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（ＡＣＥＳ  Ｐｈａｒｍａから、１６ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、密封バイアル中、７５℃で１６時間加熱した。４−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（１９ｍｇ）の別の部分を添加し、撹拌を１００℃で２日間続けた。粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する２４ｇのシリカゲルカラム）によって精製し、副題化合物（１２ｍｇ、収率３７％）を得た。Ｃ２３Ｈ４１Ｎ４Ｏ５Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：ｍ／ｚ＝４８１．３；実測値４８１．３。
【０５１２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノ−５−メチルピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバマート
【化１０７】
0006437452.tif 000108
【０５１３】
ＥｔＯＨ（０．９ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチル−１−（３−メチル−５−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、鉄粉（３８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。第二のアリコートの鉄粉（３８０ｍｇ）、塩化アンモニウム（５５０ｍｇ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）を加え、撹拌を５５℃で３時間続けた。粗反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、無機物をＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、副題化合物（１１ｍｇ、１００％）を得て、さらに精製することなく次の反応に直接使用した。Ｃ２３Ｈ４３Ｎ４Ｏ３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：ｍ／ｚ＝４５１．３；実測値４５１．２。
【０５１４】
ステップ３：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド
１，２−ジクロロエタン（４００μＬ）中、３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ビニルキノリン−２−カルボン酸（１６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，２−ジクロロエタン（３００μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノ−５−メチルピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（１１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残査をフラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、２４ｇのシリカゲルカラム）によって精製し、アミド中間体（１０ｍｇ、５２％）を得た。
【０５１５】
粗アミド中間体をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、水素下（１ａｔｍ．）、活性炭（湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ  ｔｙｐｅ  Ｅ１０１  ＮＥ／Ｗ、７．８ｍｇ）上の１０％のＰｄ（乾燥ベース）で処理した（バルーン）。粗反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、無機物をＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、Ｂｏｃ／ＴＢＳで保護された中間体を得た。
【０５１６】
残渣をＭｅＣＮ（１ｍＬ）に溶解し、水中の水性フルオロケイ酸（１．７Ｍ、２３０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）で、５５℃で１時間加熱した。粗反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣに供し（６０ｍＬ／分の流量で０．０５％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ中／水の勾配で溶出ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）、そのトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。Ｃ２４Ｈ３１Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：ｍ／ｚ＝４３５．２；実測値：４３５．３。
【０５１７】
実施例２９
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド
【化１０８】
0006437452.tif 000109
【０５１８】
１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中の３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ビニルキノリン−２−カルボン酸（１９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１９μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１，２−ジクロロエタン（３００μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、実施例２６、ステップ９）の溶液を、得られた溶液を、５０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水（３ｍＬを３回）で洗浄し、１つにまとめた水相をさらにＤＣＭ（３ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、アミド中間体を得た。
【０５１９】
粗アミド中間体をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、水素ガスの雰囲気下（１ａｔｍ．）（バルーン）、活性炭（湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ  ｔｙｐｅ  Ｅ１０１  ＮＥ／Ｗ）上の１０％のＰｄ（乾燥ベース）で２時間処理した。粗反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、無機物をＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、Ｂｏｃ／ＴＢＳで保護された中間体を得た。
【０５２０】
残査をＡｃＣＮ（１．２ｍＬ）に溶解し、水性フルオロケイ酸（１．７Ｍ、４００μＬ、０．６８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（６０ｍＬ／分の流量で、０．０５％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ中／水の勾配で溶出ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）により精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。Ｃ２３Ｈ２９Ｎ６Ｏ２  ４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ計算値、実測値４２１．２。
【０５２１】
実施例３０
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド
【化１０９】
0006437452.tif 000110
【０５２２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−メチル−５−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化１１０】
0006437452.tif 000111
【０５２３】
イソプロピルアルコール（７ｍＬ、４Åモレキュラーシーブで乾燥）中の４−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（０．３００ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）（ＡＣＥＳ  Ｐｈａｒｍａからカタログ番号５０６３０）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルカルバメート（０．４２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．７３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間加熱した。周囲温度に冷却時に溶液を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する２４ｇのシリカゲルカラム）によって精製し、副題化合物を得た（０．３０ｇ）。Ｃ１６Ｈ２５Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：ｍ／ｚ＝３３７．２；実測値３３７．２。
【０５２４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−アミノ−５−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化１１１】
0006437452.tif 000112
【０５２５】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−メチル−５−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸（０．３００ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）、鉄粉（０．１２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．５ｇ、９ｍｍｏｌ）を８５℃で２時間撹拌した。周囲温度に冷却後、粗反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、無機物をＥｔＯＨで十分に洗浄した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に再溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）及び水（３ｍＬを３回）で洗浄した。１つにまとめた水相をさらにＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、副題化合物（０．２４ｇ）を得て、さらに精製することなく次の反応に用いた。Ｃ１６Ｈ２７Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：ｍ／ｚ＝３０７．２；実測値３０７．１。
【０５２６】
ステップ３：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５−メチルピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド
無水ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中、３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ビニルキノリン−２−カルボン酸（０．０３０ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０４９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０４５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間撹拌した。ＤＭＦ（０．３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（３−アミノ−５−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸（０．０３２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られたスラリーを４４℃で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水（３ｍＬを３回）で洗浄した。１つにまとめた水相をさらにＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、アミド中間体を得た。
【０５２７】
粗生成物をＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）に溶解し、水素雰囲気下（１ａｔｍ．）、１０％の活性炭上のＰｄ（乾燥ベース）（湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ  ｔｙｐｅ  Ｅ１０１  ＮＥ／Ｗ、５０ｍｇ）で４時間、処理した。粗反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、無機物をＥｔＯＨで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、さらなる中間体を含む残査。
【０５２８】
残渣をＤＣＭ（０．６ｍＬ）及びＴＦＡ（４０μＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（６０ｍＬ／分の流量で、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＭｅＣＮ／水の勾配で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）によって精製し、標題化合物を得た。Ｃ２３Ｈ２９Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：ｍ／ｚ＝４０５．２；実測値４０５．１。
【０５２９】
実施例３１
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド
【化１１２】
0006437452.tif 000113
【０５３０】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化１１３】
0006437452.tif 000114
【０５３１】
イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）中、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン（ＡｓｔａＴｅｃｈから、０．５００ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルカルバメート（０．５２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水（３ｍＬを３回）で洗浄した。１つにまとめた水相をさらにＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、副題化合物（０．９９  ｇ）を得て、さらに精製せずに次の反応に使用した。Ｃ１５Ｈ２２ＣｌＮ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：ｍ／ｚ＝３５７．１；実測値３５７．０。
【０５３２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（５−アミノ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化１１４】
0006437452.tif 000115
【０５３３】
ＭｅＯＨ中ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（０．１００ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（０．５Ｍ、２．８ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で４５分間撹拌した。反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水（３ｍＬを３回）で洗浄した。１つにまとめた水相をさらにＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濾過し、中間体ニトロ化合物の残査（０．１０ｇ）を得た。
【０５３４】
残渣をＥｔＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、水素雰囲気下（１ａｔｍ．）（バルーン）で、活性炭上の１０％Ｐｄ（湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ  ｔｙｐｅ  Ｅ１０１  ＮＥ／Ｗ）で１時間処理した。粗反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、無機物をＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、副題化合物（０．０９０ｇ）を得て、さらに精製せずに次の反応に用いた。Ｃ１６Ｈ２７Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：ｍ／ｚ＝３２３．２；実測値３２３．２。
【０５３５】
ステップ３：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−６−メトキシピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド
無水ＤＭＦ（０．３０ｍＬ）中、３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ビニルキノリン−２−カルボン酸（０．０２０ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０３３ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３０ｍＬを、０．１７ｍｍｏｌ）を４４℃で１０分間撹拌した。ＤＭＦ（０．３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−１−（５−アミノ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（０．０２２ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を４４℃で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水（３ｍＬを３回）で洗浄し、１つにまとめた水相をさらにＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、アミド中間体を得た。
【０５３６】
粗生成物をＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）に溶解させ、水素雰囲気（１ａｔｍ．）（バルーン）下で活性炭上の１０％Ｐｄ（乾燥ベース）（湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ  ｔｙｐｅ  Ｅ１０１  ＮＥ／Ｗ、４０ｍｇ）を用いて一晩攪拌した。粗反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、無機物をＥｔＯＨで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、さらに中間の残査を得た。
【０５３７】
残渣をＤＣＭ（０．６ｍＬ）及びＴＦＡ（４００μＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（６０ｍＬ／分の流量で、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＭｅＣＮ／水の勾配で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）によって精製し、標題化合物を得た。Ｃ２３Ｈ２９Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：ｍ／ｚ＝４２１．２；実測値４２１．１。
【０５３８】
実施例３２
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５−シアノピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド
【化１１５】
0006437452.tif 000116
【０５３９】
ステップ１：［（３Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
【化１１６】
0006437452.tif 000117
ソプロピルアルコール（０．８ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロピリジン（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍから、０．０５０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）ベンジル（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルカルバメート、（０．０５９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びイトリエチルアミン（０．０８８ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を密封バイアル中に９０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水（３ｍＬを３回）で洗浄し、１つにまとめた水相をさらにＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、副題化合物（０．０８４ｇ）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の反応で使用した。Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＮ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：ｍ／ｚ＝４３５．１；実測値４３５．０／４３７．０。
【０５４０】
ステップ２：［（３Ｓ）−１−（３−シアノ−５−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
【化１１７】
0006437452.tif 000118
【０５４１】
ＤＭＦ（１．４０ｍＬ）中の［（３Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（０．０８２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（０．００９７ｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（０．０１０９ｇ、０．０１８８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．０６６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．０１１４ｍＬ、０．０７５５ｍｍｏｌ）の混合物をバイアルに入れ、脱酸素した。バイアルを窒素で数回パージし、密封した。反応混合物をマイクロ波照射下、密閉バイアル中で、１４０℃で１０分間加熱した。周囲温度に冷却した後、粗反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、無機物をＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水（３ｍＬを３回）で洗浄した。１つにまとめた水相をさらにＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、副題化合物（０．０６５ｇ）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の反応で使用した。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：ｍ／ｚ＝３８２．１；実測値３８２．０。
【０５４２】
ステップ３：［（３Ｓ）−１−（３−アミノ−５−シアノピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
【化１１８】
0006437452.tif 000119
【０５４３】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の［（３Ｓ）−１−（３−シアノ−５−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（０．０６５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、鉄（０．０８４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（０．０９１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で１５分間撹拌した。粗反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、無機物をＥｔＯＨで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機画分を水、ブラインで洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、副題化合物（０．０５５ｇ）を得た。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ５Ｏ２  ｍ／ｚ＝３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値、実測値３５２．１。
【０５４４】
ステップ４：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−５−シアノピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド
【化１１９】
0006437452.tif 000120
【０５４５】
無水ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ビニルキノリン−２−カルボン酸（０．０２０ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０３３ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３０ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を１０分間撹拌し、その後、ＤＭＦ（０．１５ｍＬ）中［（３Ｓ）−１−（３−アミノ−５−シアノピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（０．０２４ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を４０℃で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水（３ｍＬを３回）で洗浄し、１つにまとめた水相をさらにＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、アミド中間体を得た。
【０５４６】
粗生成物をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、水素雰囲気下（１ａｔｍ．）（バルーン）で５％の硫酸バリウム（１０ｍｇ）のＰｄで４時間処理した。粗反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、無機物をＥｔＯＨで十分に洗浄した。濾液を分取ＨＰＬＣ（６０ｍＬ／分の流量で、０．１％の水酸化アンモニウムを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出する、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）により精製し、標題化合物を得た。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：ｍ／ｚ＝４１６．２、実測値４１６．２。
【０５４７】
実施例３３
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−モルホリン−４−イルキノリン−２−カルボキサミド
【化１２０】
0006437452.tif 000121
【０５４８】
ステップ１：３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−モルホリン−４−イルキノリン−２−カルボン酸エチル
【化１２１】
0006437452.tif 000122
【０５４９】
密封バイアル中、ｔｅｒｔブタノール（１０ｍＬ）中の、３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ブロモキノリン−２−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、モルホリン（１２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（５８０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージし、１００℃で１時間加熱した。溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土に通して混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出する４０ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、副題化合物（０．３ｇ、２０％）を得た。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：ｍ／ｚ＝４３６．２、実測値：４３６．１。
【０５５０】
ステップ２：３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−モルホリン−４−イルキノリン−２−カルボン酸
【化１２２】
0006437452.tif 000123
【０５５１】
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−モルホリン−４−イルキノリン−２−カルボン酸エチル（０．０６５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、２．５Ｍ  水性ＮａＯＨ（１．０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃で０．５時間加熱し、冷却し、２．５ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌで中和し、ｐＨ＝７にした。沈殿した固体を濾過により回収し、一晩、空気乾燥させ、副題化合物（０．０４２ｇ、６９％）を得た。Ｃ２２Ｈ２２Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値：ｍ／ｚ＝４０８．２、実測値：４０８．２。
【０５５２】
ステップ３：［２−（｛［４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝カルボニル）−７−モルホリン−４−イルキノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
【化１２３】
0006437452.tif 000124
【０５５３】
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．００６４ｍＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）中の３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−モルホリン−４−イルキノリン−２−カルボン酸（０．００５ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（０．００６４ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（０．０１２ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を５ｍＬのＥｔＯＡｃ及び３ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨでクエンチした。得られた層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機抽出物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（３０ｍＬ／分の流量で、０．０５％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ中／水の勾配で溶出ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）  Ｃ１８カラム）によって精製し、副題化合物（０．００３２ｇ、３０％）を得た。Ｃ４４Ｈ６０Ｎ７Ｏ７Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝８２６．４；実測値：８２６．４。
【０５５４】
ステップ４：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−モルホリン−４−イルキノリン−２−カルボキサミド
３ｍＬのＭｅＯＨ中の［２−（｛［４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝カルボニル｝−７−モルホリン−４−イルキノリン−３−イル｝カルボン酸ベンジル（０．００３５ｇ、０．００４２ｍｍｏｌ）の混合物を、３ｍｇの１０％のパラジウム炭素の存在下で、室温で１時間、水素のバルーン下で水素化した。反応混合物を５ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残査を、室温で１時間、２ｍＬのＭｅＯＨ及びジオキサン中の２ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌで処理した。揮発性溶媒を減圧下で除去した。残渣を４ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、０．５ｍＬのＮＨ４ＯＨ溶液で処理し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（３０ｍＬ／分の流量で、０．１％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出する、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）により精製し、標題化合物を得た。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４７８．３、実測値：４７８．３。
【０５５５】
実施例３４
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−モルホリン−４−イルキノリン−２−カルボキサミド
【化１２４】
0006437452.tif 000125
【０５５６】
ステップ１：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【化１２５】
0006437452.tif 000126
【０５５７】
ＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ）中の（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、５．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（５．６ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を０℃で１０分かけて滴下した。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミンをゆっくり添加（５．４ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）した後、混合物を濾過した。ＤＭＡＰ（０．４８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を濾液に加え、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．４ｇ、３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。有機層を分離し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、白色固体として副題化合物（８．０８ｇ、８６％）を得た。Ｃ１１Ｈ１７ＮＮａＯ５（Ｍ＋Ｎａ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２６６．１、実測値２６６．１。
【０５５８】
ステップ２：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
【化１２６】
0006437452.tif 000127
【０５５９】
当該化合物をＧｕら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２００３、４４、３２０３−３２０５によって記載されるように調製する。ＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍ、８．４７ｍＬ、８．４７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で３０分間かけて滴下した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（１．３０ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。−７８℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温に温め、１４時間撹拌した。反応物をＡｃＯＨ（１．００ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）でクエンチし、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル（ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、副題化合物（０．４７ｇ、２２％）を得た。Ｃ１２Ｈ１９ＮＮａＯ５（Ｍ＋Ｎａ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２８０．１、実測値２８０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ  ４．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６及び９．６Ｈｚ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、２．６８（１Ｈ、ｍ）、２．２７（１Ｈ、ｍ）、１．９３（１Ｈ、ｍ）、１．４９（９Ｈ、ｓ）、１．２１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０５６０】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］カルバメート
【化１２７】
0006437452.tif 000128
【０５６１】
−１０℃で、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（０．４７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．２０７ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を加え、次にＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）を加えた。−１０℃で１時間撹拌した後、混合物を室温に温め、１５時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物（０．３９ｇ、９２％）をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。Ｃ１１Ｈ２４ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２３４．２、イオン化は認められなかった。
【０５６２】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート
【化１２８】
0006437452.tif 000129
【０５６３】
トリエチルアミン（０．９３２ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］カルバマートの溶液を０℃で加えた。塩化メタンスルホニル（０．３８８ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）を得られた溶液に滴下した。０℃で１時間撹拌した後、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ベンジルアミン（３．６５ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）を得られた残渣に加え、混合物を７０℃で１８時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％の水性Ｋ３ＰＯ４（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固体（０．３４ｇ、６７％）として副題化合物を得た。Ｃ１８Ｈ２９Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３０５．２、実測値３０５．２。
【０５６４】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート
【化１２９】
0006437452.tif 000130
【０５６５】
１０重量％のパラジウム炭素（１２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート（０．３４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を水素雰囲気（１ａｔｍ．）下、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を珪藻土のパッド（ＭｅＯＨで溶出）で濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物（０．２１ｇ、８８％）をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。Ｃ１１Ｈ２３Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２１５．２、実測値：２１５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ  ４．３３（１Ｈ、ｍ）、３．４６（１Ｈ、ｍ）、３．２５（１Ｈ、ｍ）、２．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．６及び１２．８Ｈｚ）、２．１８−２．０２（３Ｈ、ｍ）、１．６０（１Ｈ、ｍ）、１．４３（９Ｈ、ｓ）、０．８５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０５６６】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化１３０】
0006437452.tif 000131
【０５６７】
イソプロピルアルコール（８．７ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロピリジン（０．７０４ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１つに合わせ、減圧下で蒸発させた。残査を、ヘキサン中０〜９０％のＥｔＯＡｃで溶出する、４０ｇのシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として副題化合物（１．１４ｇ、７６．２パーセント）を得た。Ｃ１６Ｈ２５Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３３７．２、実測値：３３７．３。
【０５６８】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート
【化１３１】
0006437452.tif 000132
【０５６９】
ＭｅＯＨ中のｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（１．１４ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、４５ｐｓｉの水素下で、１０％のパラジウム炭素（０．１４ｇ）の存在下で水素化した。混合物を珪藻土に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、副題化合物（１．０４ｇ、１００％）を得た。Ｃ１６Ｈ２７Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３０７．２、実測値：３０７．３。
【０５７０】
ステップ８：｛２−［（｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］−７−モルホリン−４−イルキノリン−３−イル｝カルバミン酸ベンジル
【化１３２】
0006437452.tif 000133
【０５７１】
ＤＭＦ（０．１４ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．０１８ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）中の３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−モルホリン−４−イルキノリン−２−カルボン酸（０．０１４ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（０．０１３ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びびＨＡＴＵ（０．０３３ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を５ｍＬのＥｔＯＡｃ及び３ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨで希釈した。得られた層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１つに合わせ、減圧下で濃縮した。残査を、ＥｔＯＡｃ中０〜３０％ＭｅＯＨで溶出する、２０ｇのシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、アミド中間体、（２−｛［（４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−７−モルホリン−４−イルキノリン−３−イル）カルボン酸ベンジルを得た。Ｃ３８Ｈ４６Ｎ７Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝６９６．３；実測値：６９６．５。
【０５７２】
アミド中間体に、ジオキサン中の１ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ及び１ｍＬのＭｅＯＨを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ＨＣｌ塩として副題化合物を得た。Ｃ３３Ｈ３８Ｎ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５９６．３；実測値：５９６．３。
【０５７３】
ステップ９：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−モルホリン−４−イルキノリン−２−カルボキサミド
ＡｃＯＨ溶液中、２ｍＬの４Ｍ  ＨＢｒ中の｛２−［（｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］−７−モルホリン−４−イルキノリン−３−イル｝カルバミン酸ベンジル（０．００２ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を４．５ｍＬのＭｅＯＨ及び０．５ｍＬのＮＨ４ＯＨ溶液で処理した。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、流速３０ｍＬ／分で０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＭｅＣＮ／水の勾配で溶出）し、標題化合物を得た。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４６２．３；実測値：４６２．３。
【０５７４】
実施例３５
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−モルホリン−４−イルキノリン−２−カルボキサミド
【化１３３】
0006437452.tif 000134
【０５７５】
ステップ１：（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【化１３４】
0006437452.tif 000135
【０５７６】
シス−３−（Ｂｏｃ−アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン（Ｍｏｌｂｒｉｄｇｅ、１０．００ｇ、３７．２７ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１８．８ｇ、２２４ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、ＴＨＦ（２００ｍＬ）を加え、次に水（２００ｍＬ）を加えた。シリンジポンプを経由して、クロロ蟻酸ベンジル（２０．１ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３４０ｇ、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色泡状固体を得て、キラルＨＰＬＣ分離に供した（フェノメネックスルクスセルロースＣ−１、５ミクロン、２１．２ｘ２５０ｍｍカラム、１８ｍＬ／分の流量で、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＨで溶出し、２２０ｎｍの波長で１０００μＬ中１００ｍｇの負荷で）、副題化合物を（保持時間：９．１分）、白色泡状固体（６．５１ｇ、４３％）として得た。Ｃ１９Ｈ２５Ｆ３Ｎ２ＮａＯ４（Ｍ＋Ｎａ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４２５．２；実測値：４２５．２。副題化合物を（３Ｓ，５Ｒ）異性体として割り当てる。代替の（３Ｒ，５Ｓ）異性体は、同じ分離から得ることができる。
【０５７７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化１３５】
0006437452.tif 000136
【０５７８】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３．８６ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）の混合物を２５ｐｓｉの水素下、１０％のパラジウム炭素（０．３０  ｇ）の存在下で、２時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を、減圧下で濃縮し、副題化合物（２．６ｇ、１００％）を得た。Ｃ１１Ｈ２０Ｆ３Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２６９．１、実測値：２６９．２。
【０５７９】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化１３６】
0006437452.tif 000137
【０５８０】
４−クロロ−３−ニトロピリジン（５８０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（８００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（５．０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残査を、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製した。精製によって、黄色の固体として、１．０ｇ（収率８０％）の副題化合物を得た。Ｃ１６Ｈ２２Ｆ３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝：３９１．２、実測値：３９１．１。
【０５８１】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化１３７】
0006437452.tif 000138
【０５８２】
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（１ｇ、２ｍｍｏｌ）、鉄粉（０．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を室温で１時間撹拌した。混合物を室温に放冷し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。得られた混合物を珪藻土に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬを３回）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、褐色の固体として０．９ｇ（収率１００％）の副題化合物を得た。Ｃ１６Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝：３６１．２、実測値：３６１．１。
【０５８３】
ステップ５：｛２−［（｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］−７−モルホリン−４−イルキノリン−３−イル｝カルバミン酸ベンジル
【化１３８】
0006437452.tif 000139
【０５８４】
ＤＭＦ（０．１４ｍＬ）中の３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−モルホリン−４−イルキノリン−２−カルボン酸（０．０１４ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（０．０１５ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．０３３ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０１８ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、５ｍＬのＥｔＯＡｃ及び３ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨでクエンチした。得られた層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を１つに合わせ、真空下で濃縮した。残査をＥｔＯＡｃ中０〜３０％ＭｅＯＨで溶出する２０ｇのシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、アミド中間体、｛２−［（｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］−７−モルホリン−４−イルキノリン−３−イル｝カルバミン酸ベンジルを得た。
【０５８５】
アミド中間体に、ジオキサン中の１ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ及び１ｍＬのＭｅＯＨを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、さらに精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０５８６】
ステップ６：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−モルホリン−４−イルキノリン−２−カルボキサミド
ＡｃＯＨ中２ｍＬの４ＭのＨＢｒ中の｛２−［（｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］−７−モルホリン−４−イルキノリン−３−イル｝カルバミン酸ベンジル（０．００５ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。次に、溶液を減圧下で濃縮し、残渣を４．５ｍＬのＭｅＯＨ及び０．５ｍＬのＮＨ４ＯＨ溶液で処理した。得られた混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８カラム、流量３０ｍＬ／分で、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＭｅＣＮ／水の勾配で溶出）によって精製し、標題化合物を得た。Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５１６．２、実測値：５１６．３。
【０５８７】
代替エナンチオマー、３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−モルホリン−４−イルキノリン−２−カルボキサミドを、ステップ１の（３Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルから出発する類似の経路によって得る。
【０５８８】
実施例３６
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド
【化１３９】
0006437452.tif 000140
【０５８９】
ステップ１：３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボン酸
【化１４０】
0006437452.tif 000141
【０５９０】
ｔｅｒｔ−ブチルブチルアルコール（１０ｍＬ）中の３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ブロモキノリン−２−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（５８０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージし、次に密封バイアル中、１００℃で２時間加熱した。混合物を放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土のプラグを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に、１０ｍＬのジオキサン及び４ｍＬの２．５Ｍ  ＮａＯＨを添加した。得られた混合物を８０℃で３０分間、加熱し、放冷した。次に、混合物を８０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水相をＨＣｌでｐＨ８に中和し、ほぼ乾燥するまで減圧下で濃縮した。沈殿した固体を濾過により回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させ、純粋な生成物（２８ｍｇ、１０％）を得た。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４２１．２、実測値：４２１．３。
【０５９１】
ステップ２：［２−｛［（４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
【化１４１】
0006437452.tif 000142
【０５９２】
ＤＭＦ（０．１４ｍＬ）中の３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボン酸（０．０１４ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート（０．０１３ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．０３３ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０１８ｍＬの、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、５ｍＬのＥｔＯＡｃ及び３ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨでクエンチした。得られた層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。１つにまとめた有機相を減圧下で濃縮した。残査を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、流量３０ｍＬ／分で、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＭｅＣＮ／水の勾配で溶出）によって精製し、副題化合物を得た。Ｃ３９Ｈ４９Ｎ８Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝７０９．４、実測値：７０９．５。
【０５９３】
ステップ３：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド
［２−｛［（４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（０．００６ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ中の２ｍＬの４．０Ｍ  ＨＢｒの混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を４．５ｍＬのＭｅＯＨ及び０．５ｍＬのＮＨ４ＯＨ溶液で処理した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、流量３０ｍＬ／分で、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＭｅＣＮ／水の勾配で溶出）によって精製し、標題化合物を得た。Ｃ２６Ｈ３５Ｎ８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４７５．３、実測値：４７５．３。
【０５９４】
実施例３７
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド
【化１４２】
0006437452.tif 000143
【０５９５】
ステップ１：［２−［（｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
【化１４３】
0006437452.tif 000144
【０５９６】
ＤＭＦ（０．１４ｍＬ）中の３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボン酸（０．０１４ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（０．０１５ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．０３３ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０１８ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、５ｍＬのＥｔＯＡｃ及び３ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨでクエンチした。得られた層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機相を減圧下で濃縮した。得られた残査を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、流量３０ｍＬ／分で、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＭｅＣＮ／水の勾配で溶出）によって精製し、標題化合物を得て、副題化合物を得た。Ｃ３９Ｈ４６Ｆ３Ｎ８Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝７６３．４、実測値：７６３．５。
【０５９７】
ステップ２：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド
［２−［（｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ｝カルボニル｝−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−イル｝カルバミン酸ベンジル（０．００６ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ中の２ｍＬの４．０Ｍ  ＨＢｒを室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を４．５ｍＬのＭｅＯＨ及び０．５ｍＬのＮＨ４ＯＨ溶液で処理した。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（３０ｍＬ／分の流量で、０．１％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出する、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）により精製し、標題化合物を得た。Ｃ２６Ｈ３２Ｆ３Ｎ８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５２９．３、実測値：５２９．３。
【０５９８】
代替の異性体３アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミドは、ステップ１のｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメートから始まって得られる。
【０５９９】
実施例３８
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド
【化１４４】
0006437452.tif 000145
【０６００】
ステップ１：［２−（｛［４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝カルボニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
【化１４５】
0006437452.tif 000146
【０６０１】
ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボン酸（０．０１４ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（０．０１８ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．０３３ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０１８ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、５ｍＬのＥｔＯＡｃ及び３ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨでクエンチした。得られた層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機相を減圧下で濃縮した。得られた残査をＭｅＯＨに溶解し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（６０ｍＬ／分の流量で、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＭｅＣＮ／水の勾配で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）で精製し、副題化合物（５．５ｍｇ、１９％）を得た。Ｃ４５Ｈ６３Ｎ８Ｏ６Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝８３９．５、実測値：８３９．４。
【０６０２】
ステップ２：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド
３ｍＬのＭｅＯＨ中［２−（｛［４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝カルボニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（０．００５５ｇ、０．００６６ｍｍｏｌ）の混合物を、３ｍｇの１０％のパラジウム炭素の存在下、水素バルーン下で、室温で１時間水素化した。混合物を５ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、濾過した。室温で１時間、濾液を濃縮し、得られた残査を、２ｍＬのＭｅＯＨ及びジオキサン中の２ｍＬの４ＭＨＣｌで、室温で１時間、処理した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を４ｍＬのＭｅＯＨ及び０．５ｍＬのＮＨ４ＯＨ溶液に溶解し、その後、珪藻土プラグを通して濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（３０ｍＬ／分の流量で、０．１％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出する、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）により精製し、標題化合物を得た。Ｃ２６Ｈ３５Ｎ８Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４９１．３、実測値：４９１．３。
【０６０３】
実施例３９
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド
【化１４６】
0006437452.tif 000147
【０６０４】
ステップ１：｛７−ブロモ−２−［（｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］キノリン−３−イル｝カルバミン酸ベンジル
【化１４７】
0006437452.tif 000148
【０６０５】
ＤＭＦ（４．９ｍＬ）中、３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ブロモキノリン−２−カルボン酸（０．５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（０．４５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃと３０ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨでクエンチした。得られた層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機物を減圧下で濃縮した。残渣を、、ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出する、４０ｇのシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、副題化合物（０．４９２ｇ、５３％）を得た。Ｃ３４Ｈ３５ＢｒＦ３Ｎ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝７４３．２、実測値：７４３．３。
【０６０６】
ステップ２：［２−［（｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］−７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル及びｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−［３−（｛［３−アミノ−７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化１４８】
0006437452.tif 000149
【０６０７】
圧力バイアルに、｛７−ブロモ−２−［（｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ｝カルボニル｝キノリン−３−イル｝カルバミン酸ベンジル（０．０３２ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．０１８１ｇ、０．０８５２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．５５ｍＬ）を、水（０．０９２ｍＬ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．０１３ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を窒素で１０分間脱酸素した。ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン−（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム（１：１）（０．００２２ｇ、０．００２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をスクリューキャップで密封し、８０℃で１時間加熱した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残査を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出、２０ｇのシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、［２−［（｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］−７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（０．１６ｇ、５０％、Ｃ３９Ｈ４２Ｆ３Ｎ６Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝７４７．３、実測値：７４７．４）及び、対応するカルバミン酸ベンジルで保護された生成物ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−［３−（｛［３−アミノ−７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（０．１３ｇ、５０％、Ｃ３１Ｈ３６Ｆ３Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳの計算値：ｍ／ｚ＝６１３．３、実測値：６１３．４）を得た。
【０６０８】
ステップ３：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド
【０６０９】
１．５ｍＬのＭｅＯＨ中のｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−［３−（｛［３−アミノ−７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（０．０１４ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の混合物を、水素バルーン下で１０％のパラジウム炭素（２０ｍｇ）の存在下で、室温で１時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し粗ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルバミン酸で保護された中間体  ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−［３−（｛［３−アミノ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（０．００７ｍｇ、５０％）を得て、Ｃ３１Ｈ３８Ｆ３Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋  についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝６１５．３；実測値：６１５．３。
【０６１０】
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルバミン酸で保護された中間体に、２ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ及び１ｍＬのＭｅＯＨを添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残査を４．５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、０．３ｍＬのＮＨ４ＯＨ溶液で処理した。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（３０ｍＬ／分の流量で、０．１％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出する、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）により精製し、標題化合物を得た。Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋  についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５１５．２；実測値：５１５．４。
【０６１１】
ステップ１のｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバメートを使用して同様の方法によって、代替エナンチオマー３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミドを得た。
【０６１２】
実施例４０
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド
【化１４９】
0006437452.tif 000150
【０６１３】
ステップ１：（７−ブロモ−２−｛［（４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝キノリン−３−イル）カルバミン酸ベンジル
【化１５０】
0006437452.tif 000151
【０６１４】
ＤＭＦ（４．９ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬの、３．７ｍｍｏｌ）中の３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ブロモキノリン−２−カルボン酸（０．５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート（０．３８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃ及び３０ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨでクエンチした。得られた層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機相を減圧下で濃縮した。残渣を、、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出する、４０ｇのシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、副題化合物（０．４３５ｇ、５１％）を得た。Ｃ３４Ｈ３８ＢｒＮ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝６８９．２、実測値：６８９．３。
【０６１５】
ステップ２：［２−｛［（４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル及びｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−［３−（｛［３−アミノ−７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバマート
【化１５１】
0006437452.tif 000152
【０６１６】
圧力バイアルに、（７−ブロモ−２−｛［（４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝キノリン−３−イル）カルバミン酸ベンジル（０．０２９ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．０１８１ｇ、０．０８５２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．５５ｍＬ）を、水（０．０９２ｍＬ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．０１３ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を窒素で１０分間脱酸素した。ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン−（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム（１：１）（０．００２２ｇ、０．００２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をスクリューキャップで密封し、８０℃で１時間加熱した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機抽出物を乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出する２０ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、［２−｛［（４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（０．０１７ｇ、５７％）を得て、Ｃ３９Ｈ４５Ｎ６Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝６３９．３、実測値：６９３．３、対応するカルバミン酸ベンジルで脱保護された生成物ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−［３−（｛［３−アミノ−７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバメート（０．０１０、４２％）を得た。Ｃ３１Ｈ３９Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５５９．３、実測値：５５９．３。
【０６１７】
ステップ３：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド
【０６１８】
１．５ｍＬのＭｅＯＨ中の［２−｛［（４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（０．０１７ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）混合物を、水素バルーン下で、１０％のパラジウム炭素（１０ｍｇ）の存在下で、室温で１時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−［３−（｛［３−アミノ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバメート（０．０１２ｇ、８７％）を得た。Ｃ３１Ｈ４１Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５６１．３、実測値：５６１．４。上記で作製された中間体に、ジオキサン中の１ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ及び１ｍＬのＭｅＯＨを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で蒸発させた。残渣を４．５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、０．３ｍＬのＮＨ４ＯＨ溶液で処理した。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（３０ｍＬ／分の流量で、０．１％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出する、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）により精製し、標題化合物を得た。Ｃ２６Ｈ３３Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４６１．３、実測値：４６１．３。
【０６１９】
実施例４１
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド
【化１５２】
0006437452.tif 000153
【０６２０】
ステップ１：［７−ブロモ−２−（｛［４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝カルボニル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
【化１５３】
0006437452.tif 000154
【０６２１】
ＤＭＦ（４．９ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）中の３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ブロモキノリン−２−カルボン酸（０．５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（０．５４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃ及び３０ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨでクエンチした。得られた層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機相を減圧下で濃縮した。残渣を、、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出する、４０ｇのシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、副題化合物（０．５６５ｇ、５５％）を得た。Ｃ４０Ｈ５２ＢｒＮ６Ｏ６Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝９１９．３、実測値：８１９．４。
【０６２２】
ステップ２：［２−（｛［４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝カルボニル）−７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
【化１５４】
0006437452.tif 000155
【０６２３】
圧力バイアルに、［７−ブロモ−２−（｛［４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝カルボニル｝キノリン−３−イル｝カルバミン酸ベンジル（０．０３５ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．０１８１ｇ、０．０８５２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．５５ｍＬ）、水（０．０９２ｍＬ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．０１３ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を窒素で１０分間脱酸素した。ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン−（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム（１：１）（０．００２２ｇ、０．００２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をスクリューキャップで密封し、９０℃で１．５時間加熱した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出する、２０ｇのシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、副題化合物（０．０２３ｇ、６５％）を得た。Ｃ４５Ｈ５９Ｎ６Ｏ７Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝８２３、実測値：８２３．５。
【０６２４】
ステップ３：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド
１．５ｍＬのＭｅＯＨ中の［２−（｛［４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝カルボニル）−７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（０．０２３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の混合物を、水素バルーン下で、１０％のパラジウム炭素（１０ｍｇ）の存在下で、室温で１時間水素化した。混合物をろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、水素化中間体  ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（｛［３−アミノ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（０．０１２ｇ、６２％）を得た。Ｃ３７Ｈ５５Ｎ６Ｏ５Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝６９１．４、実測値：６９１．５。
【０６２５】
水素化中間体に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ及び１ｍＬのＭｅＯＨを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、減圧下に濃縮した。得られた残査を４．５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、０．３ｍＬのＮＨ４ＯＨ溶液で処理した。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（３０ｍＬ／分の流量で、０．１％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出する、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）により精製し、標題化合物を得た。Ｃ２６Ｈ３３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４７７．３、実測値：４７７．２。
【０６２６】
実施例４２
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド
【化１５５】
0006437452.tif 000156
【０６２７】
ステップ１：［２−（｛［４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝カルボニル）−７−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
【化１５６】
0006437452.tif 000157
【０６２８】
圧力バイアルに［７−ブロモ−２−（｛［４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝カルボニル｝キノリン−３−イル｝カルバミン酸ベンジル（０．０３５ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．０１８１ｇ、０．０８５２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．５５ｍＬ）、水（０．０９２ｍＬ）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．０１４ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を窒素で１０分間脱酸素した。ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン−（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム（１：１）（０．００２２ｇ、０．００２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をスクリューキャップで密封し、９０℃で１．５時間加熱した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出する、２０ｇのシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、副題化合物（０．０１３ｇ、３６％）を得た。Ｃ４６Ｈ６２Ｎ７Ｏ６Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝８３６．５、実測値：８３６．６。
【０６２９】
ステップ２：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド
１．５ｍＬのＭｅＯＨ中、［２−（｛［４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝カルボニル）−７−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（０．０１３ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を、水素のバルーン下で、１０％のパラジウム炭素（１０ｍｇ）の存在下で、室温で１時間、水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固し、保護中間体ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［３−（｛［３−アミノ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（０．００７５ｇ、６８％）を得た。Ｃ３８Ｈ５８Ｎ７Ｏ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝７０４．４、実測値：７０４．６。
【０６３０】
保護された中間体に、ジオキサン中の１ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ及び１ｍＬのＭｅＯＨを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残渣を４．５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、０．３ｍＬのＮＨ４ＯＨ溶液で処理した。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（３０ｍＬ／分の流量で、０．１％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出する、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）により精製し、標題化合物を得た。Ｃ２７Ｈ３６Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４９０．３、実測値：４９０．３。
【０６３１】
実施例４３
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド
【化１５７】
0006437452.tif 000158
【０６３２】
ステップ１：［２−｛［（４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−７−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
【化１５８】
0006437452.tif 000159
【０６３３】
圧力バイアルに、ベンジル（７−ブロモ−２−｛［（４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝キノリン−３−イル）カルバミン酸ベンジル（０．０２９ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．０１８１ｇ、０．０８５２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．５５ｍＬ）、水（０．０９２ｍＬ）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．０１４ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を窒素で１０分間脱酸素した。ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン−（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム（１：１）（０．００２２ｇ、０．００２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をスクリューキャップで密封し、９０℃で１．５時間加熱した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ中０〜３０％ＭｅＯＨで溶出する２０ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、副題化合物（０．００９ｇ、３０％）を得た。Ｃ４０Ｈ４８Ｎ７Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝７０６．４、実測値：７０６．５。
【０６３４】
ステップ２：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド
１．５ｍＬのＭｅＯＨ中の［２−｛［（４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル｝アミノ｝カルボニル｝−７−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−３−イル｝カルバミン酸ベンジル（０．００９ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、水素バルーン下で、１０％のパラジウム炭素（３．５ｍｇ）の存在下で、室温で１時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−［３−（｛［３−アミノ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバマート（０．００６５ｇ、９０％）を得た。Ｃ３２Ｈ４４Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５７４．３、実測値：５７４．５。
【０６３５】
中間体のｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ，５Ｒ）−１−［３−（｛［３−アミノ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−５−メチルピペリジン−３−イル｝カルバマートに、ジオキサン中の１ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ及び１ｍＬのＭｅＯＨを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、減圧下に濃縮した。残渣を４．５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、０．３ｍＬのＮＨ４ＯＨ溶液で処理した。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（３０ｍＬ／分の流量で、０．１％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出する、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）により精製し、標題化合物を得た。Ｃ２７Ｈ３６Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４７４．３、実測値：４７４．４。
【０６３６】
実施例４４
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド
【化１５９】
0006437452.tif 000160
【０６３７】
ステップ１：［２−［（｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］−７−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
【化１６０】
0006437452.tif 000161
【０６３８】
圧力バイアルに、｛７−ブロモ−２−［（｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ｝カルボニル｝キノリン−３−イル｝カルバミン酸ベンジル（０．０３２ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．０１８１ｇ、０．０８５２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．５５ｍＬ）、水（０．０９２ｍＬ）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．０１４ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を窒素で１０分間脱酸素した。ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン−（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム（１：１）（０．００２２ｇ、０．００２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をスクリューキャップで密封し、９０℃で１．５時間加熱した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ中０〜３０％ＭｅＯＨで溶出する２０ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、副題化合物を得た。Ｃ４０Ｈ４５Ｆ３Ｎ７Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝７６０．３、実測値：７６０．４。
【０６３９】
ステップ２：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド
【化１６１】
0006437452.tif 000162
【０６４０】
１．５ｍＬのＭｅＯＨ中のベンジル［２−［（｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］−７−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（０．０１０ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の混合物を水素バルーン下で、１０％のパラジウム炭素（３．５ｍｇ）の存在下で、室温で１時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−［３−（｛［３−アミノ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバマート（０．００６５ｇ、７９％）を得た。Ｃ３２Ｈ４１Ｆ３Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝６２８．３、実測値：６２８．３。
【０６４１】
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−［３−（｛［３−アミノ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］カルバマートに、ジオキサン中の１ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ及び１ｍＬのＭｅＯＨを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空下で蒸発させた。残渣を４．５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、０．３ｍＬのＮＨ４ＯＨ溶液で処理した。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（３０ｍＬ／分の流量で、０．１％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出する、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）により精製し、標題化合物を得た。Ｃ２７Ｈ３３Ｆ３Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５２８．３、実測値：５２８．３。
【０６４２】
ステップ１の｛７−ブロモ−２−［（｛４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ｝カルボニル｝キノリン−３−イル｝カルバミン酸ベンジルを使用して類似の経路によって、代替エナンチオマー３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミドを調製する。
【０６４３】
実施例４５
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（２−オキソピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド
【化１６２】
0006437452.tif 000163
【０６４４】
ステップ１：３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−（２−オキソピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボン酸
【化１６３】
0006437452.tif 000164
【０６４５】
ジオキサン（１ｍＬ）中の３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ブロモキノリン−２−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、２−ピペリジノン（９０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０２０ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．２８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、密封バイアル中、１００℃で１時間加熱した。溶液を放冷し、ＮＨ４Ｃｌ溶液とＥｔＯＡｃを加えた。得られた層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。１つにまとめた有機相を減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣に、１ｍＬのジオキサンを、２ｍＬのＴＨＦ、及び２ｍＬの２Ｍ  ＮａＯＨを添加した。反応混合物を８０℃で０．５時間加熱した。混合物をＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機相を減圧下で蒸発させた。残渣を２０ｍＬのＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣ（６０ｍＬ／分の流量で０．１％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出する、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）によって精製し、表題化合物（８８ｍｇ、３０％）を得た。Ｃ２３Ｈ２２Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４２０．２、実測値：４２０．２。
【０６４６】
ステップ２：［２−｛［（４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−７−（２−オキソピペリジン−１−イル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
【化１６４】
0006437452.tif 000165
【０６４７】
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−（２−オキソピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボン酸（０．０１５ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート（０．０１３ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．０３４ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０１９ｍＬの、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、５ｍＬのＥｔＯＡｃ及び３ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨでクエンチした。得られた層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機抽出物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（６０ｍＬ／分の流量で、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＭｅＣＮ中／水の勾配で溶出（商標）ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム）によって精製し、副題化合物（０．００５ｇ、２０％）を得た。Ｃ３９Ｈ４６Ｎ７Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝７０８．３、実測値：７０８．４。
【０６４８】
ステップ３：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（２−オキソピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド
ＡｃＯＨ中２ｍＬの３３％のＨＢｒ中の［２−｛［（４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチル−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル｝アミノ｝カルボニル｝−７−（２−オキソピペリジン−１−イル）キノリン−３−イル｝カルバミン酸ベンジル（０．００５ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発乾固した。得られた残渣を４ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、０．５ｍＬのＮＨ４ＯＨ溶液で処理した。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（３０ｍＬ／分の流量で、０．１％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出する、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）により精製し、標題化合物を得た。Ｃ２６Ｈ３２Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４７４．３、実測値：４７４．６。
【０６４９】
実施例４６
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド
【化１６５】
0006437452.tif 000166
【０６５０】
ステップ１：３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボン酸
【化１６６】
0006437452.tif 000167
【０６５１】
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（８ｍＬ）中、３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ブロモキノリン−２−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン−２−オン（１３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（４１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（４９０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、密封バイアル中、１００℃で３時間加熱した。混合物を放冷し、ＥｔＯＡｃ及び水を加えた。得られた層を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。得られたの固体に、２ｍＬのジオキサン、２ｍＬの２Ｍ  ＮａＯＨを添加した。混合物を０．５時間攪拌しながら８０℃の油浴中で加熱し、放冷し、４ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌで中和した。形成された赤色の固体を濾過により回収し、一晩空気乾燥させ、副題化合物（２４ｍｇ、９．５％）を得た。Ｃ２６Ｈ３３Ｎ８Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４８９．３、実測値：４３５．２。
【０６５２】
ステップ２：［２−｛［（４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝−７−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
【化１６７】
0006437452.tif 000168
【０６５３】
ＤＭＦ（０．３０ｍＬ）中の３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボン酸（０．０１２ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート（０．０１３ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．０３４ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０１９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、５ｍＬのＥｔＯＡｃ及び３ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨでクエンチした。得られた層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機抽出物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（６０ｍＬ／分の流量で、０．１％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出する、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）により精製し、黄色固体として副題の化合物を得た（０．００５ｇ、２０％）。Ｃ３９Ｈ４６Ｎ８Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝７２３．４、実測値：７２３．４。
【０６５４】
ステップ３：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド
１ｍＬのＭｅＯＨ及びＡｃＯＨ中２ｍＬの３３％のＨＢｒ中の［２−｛［（４−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］−７−（２−オキソピペリジン−１−イル）キノリン−３−イル｝カルバミン酸ベンジル（０．００５ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発乾固した。得られた残渣を４ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、０．５ｍＬのＮＨ４ＯＨ溶液で処理した。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（３０ｍＬ／分の流量で、０．１％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出する、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）により精製し、標題化合物を得た。Ｃ２６Ｈ３３Ｎ８Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４８９．３、実測値：４８９．３。
【０６５５】
実施例４７
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（３−オキソピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド
【化１６８】
0006437452.tif 000169
【０６５６】
ステップ１：３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−（３−オキソピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボン酸
【化１６９】
0006437452.tif 000170
【０６５７】
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（８ｍＬ）中の３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ブロモキノリン−２−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ピペラジン−２−オン（１２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（４１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（４９０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物を脱酸素化し、窒素でパージし、密封バイアル中で、１００℃で３時間加熱した。得られた混合物に、２０ｍＬのＥｔＯＡｃ及び２０ｍＬの水を添加した。沈殿物を濾過により回収し、分取ＨＰＬＣ（６０ｍＬ／分の流量で、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＭｅＣＮ／水の勾配で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）によって精製し、副題化合物（０．０１７ｇ、６．９％）を得た。Ｃ２２Ｈ２１Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４２１．１、実測値：４２１．２。
【０６５８】
ステップ２：［２−［（｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］−７−（３−オキソピペラジン−１−イル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
【化１７０】
0006437452.tif 000171
【０６５９】
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−（３−オキソピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボン酸（０．０１４ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート（０．０１４ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．０３４ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０２０ｍＬの、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を５ｍＬのＥｔＯＡｃ及び３ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨで希釈した。得られた層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１つに合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残査を、ジオキサン中の２ｍＬの４ＭＨＣｌ及び１ｍＬのＭｅＯＨを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。得られた残査を分取ＨＰＬＣ（６０ｍＬ／分の流量で、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＭｅＣＮ／水の勾配で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）によって精製し、副題化合物（０．００８８ｇ、４３％）を得た。Ｃ３３Ｈ３７Ｎ８Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝６０９．３、実測値：６０９．３。
【０６６０】
ステップ３：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（３−オキソピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド
３．０ｍＬのＭｅＯＨ中の［２−［（｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ｝カルボニル｝−７−（３−オキソピペラジン−１−イル）キノリン−３−イル｝カルバミン酸ベンジル（０．００８６ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の混合物を、水素バルーン下で、８ｍｇの１０％パラジウム炭素の存在下で、室温で１時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（３０ｍＬ／分の流量で、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＭｅＣＮ／水の勾配で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）によって精製し、標題化合物を得た。Ｃ２５Ｈ３１Ｎ８Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４７５．３、実測値：４７５．４。
【０６６１】
実施例４８
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド
【化１７１】
0006437452.tif 000172
【０６６２】
ステップ１：［２−［（｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］−７−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
【化１７２】
0006437452.tif 000173
【０６６３】
ＤＭＦ（０．３０ｍＬ）中の３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボン酸（０．０１２ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（０．０１９ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．０３４ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０１９ｍＬの０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を５ｍＬのＥｔＯＡｃ及び３ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨで希釈した。得られた層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１つに合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残査にジオキサン中の１ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ及び１ｍＬのＭｅＯＨを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。得られた残査を分取ＨＰＬＣ（６０ｍＬ／分の流量で、０．１％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出する、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）により精製し、副題化合物（０．００７ｇ、４０％）を得た。Ｃ３４Ｈ３９Ｎ８Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝６３９．３、実測値：６３９．３。
【０６６４】
ステップ２：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド
３．０ｍＬのＭｅＯＨ中の［２−［（｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］−７−（３−オキソピペラジン−１−イル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（０．００７０ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の混合物を、水素バルーン下で、８ｍｇの１０％パラジウム炭素の存在下で、室温で１時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（３０ｍＬ／分の流速で、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＭｅＣＮ／水の勾配で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）によって精製し、標題化合物を得た。Ｃ２６Ｈ３３Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５０５．３、実測値：５０５．３。
【０６６５】
実施例４９
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（２−オキソピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド
【化１７３】
0006437452.tif 000174
ステップ１：［２−［（｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］−７−（２−オキソピペリジン−１−イル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
【化１７４】
0006437452.tif 000175
【０６６６】
ＤＭＦ（０．３０ｍＬ）中、３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−（２−オキソピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボン酸（０．０１５ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（０．０１９ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．０３４ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０１９ｍＬを、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を５ｍＬのＥｔＯＡｃ及び３ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨで希釈した。得られた層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１つに合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残査を、ジオキサン中の２ｍＬの４ＭＨＣｌ及び１ｍＬのＭｅＯＨを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。得られた残査を分取ＨＰＬＣ（６０ｍＬ／分の流量で、０．１％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出する、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）により精製し、副題化合物（０．００７２ｇ、３２％）を得た。Ｃ３４Ｈ３８Ｎ７Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝６２４．３、実測値：６２４．３。
【０６６７】
ステップ２：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（２−オキソピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド
３．０ｍＬのＭｅＯＨ中の［２−［（｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］−７−（２−オキソピペリジン−１−イル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（０．００４ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の混合物を、水素バルーン下で、５ｍｇの１０％パラジウム炭素の存在下で、室温で１時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（３０ｍＬ／分の流速で、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＭｅＣＮ／水の勾配で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）によって精製し、標題化合物を得た。Ｃ２６Ｈ３１Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４９０．３、実測値：４９０．２。
【０６６８】
実施例５０
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド
【化１７５】
0006437452.tif 000176
【０６６９】
ステップ１：３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）キノリン−２−カルボン酸
【化１７６】
0006437452.tif 000177
【０６７０】
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ブロモキノリン−２−カルボン酸エチル（３１６ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、モルホリン−３−オン（１００ｍｇを、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０４１ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．３１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、密封バイアル中で、１００℃で３時間、加熱した。冷却した混合物に、５ｍＬのＭｅＯＨ及び２ｍＬの２Ｍ  ＮａＯＨを添加した。得られた混合物を８０℃で３０分間加熱した。溶液を放冷し、ＮＨ４Ｃｌ溶液及び１０ｍＬのＭｅＯＨを加えた。得られた混合物を濾過し、ろ液を分取ＨＰＬＣ（６０ｍＬ／分の流速で、０．１％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出する、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）により精製し、副題化合物（０．０８０ｇ、２０％）を得た。Ｃ２２Ｈ２０Ｎ３Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋ＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４２２．１、実測値：４２２．２。
【０６７１】
ステップ２：［２−［（｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
【化１７７】
0006437452.tif 000178
【０６７２】
ＤＭＦ（０．３０ｍＬ）中の３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）キノリン−２−カルボン酸（０．０１４ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ，５Ｒ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル］カルバメート（０．０１３ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０３４ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０１９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を５ｍＬのＥｔＯＡｃ及び３ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１つに合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残査に、ジオキサン中の１ｍＬの４ＭＨＣｌ及び１ｍＬのＭｅＯＨを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。得られた残査を分取ＨＰＬＣ（６０ｍＬ／分の流量で、０．１％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出する、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）により精製し、副題化合物（０．００６３ｇ、３１％）を得た。Ｃ３３Ｈ３６Ｎ７Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝６１０．３、実測値：６１０．３。
【０６７３】
ステップ３：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド
３．０ｍＬのＭｅＯＨ中の［２−［（｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］−７−（３−オキソピペラジン−４−イル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（０．００６７ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）混合物を、水素バルーン下で、８ｍｇの１０％パラジウム炭素の存在下で、室温で１時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（３０ｍＬ／分の流速で、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＭｅＣＮ／水の勾配で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）によって精製し、標題化合物を得た。Ｃ２５Ｈ３０Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４７６．２、実測値：４７６．３。
【０６７４】
実施例５１
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド
【化１７８】
0006437452.tif 000179
【０６７５】
ステップ１：［２−［（｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
【化１７９】
0006437452.tif 000180
【０６７６】
ＤＭＦ（０．３０ｍＬ）中の３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）キノリン−２−カルボン酸（０．０１４ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（０．０１９ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．０３４ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０１９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を５ｍＬのＥｔＯＡｃ及び３ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨで希釈した。得られた層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１つに合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残査に、ジオキサン中の１ｍＬの４ＭＨＣｌ及び１ｍＬのＭｅＯＨを加えた。次いで、混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。得られた残査を分取ＨＰＬＣ（６０ｍＬ／分の流量で、０．１％のＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＣＮ／水の勾配で溶出する、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）により精製し、副題化合物を得た。Ｃ３３Ｈ３６Ｎ７Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝６２６．３、実測値：６２６．３。
【０６７７】
ステップ２：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（３−オキソモルホリン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド
【０６７８】
３．０ｍＬのＭｅＯＨ中の［２−［（｛４−［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］−７−（３−オキソピペラジン−４−イル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（０．００６８ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の混合物を、水素バルーン下で、８ｍｇの１０％パラジウム炭素の存在下で、室温で１時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（３０ｍＬ／分の流速で、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＭｅＣＮ／水の勾配で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）によって精製し、標題化合物を得た。Ｃ２５Ｈ３０Ｎ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４９２．２、実測値：４９２．４。
【０６７９】
実施例５２
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド
【化１８０】
0006437452.tif 000181
【０６８０】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチル−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化１８１】
0006437452.tif 000182
【０６８１】
イソプロピルアルコール（６３．０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロピリジン（５．１１ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバマート［０．５］−シュウ酸（１３．２ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出する）によって精製し、黄色粉末（１３．４ｇ、８９％）として、副題化合物を得た。Ｃ２２Ｈ３９Ｎ４Ｏ５Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４６７．３。実測値：４６７．３。
【０６８２】
ステップ  ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート
【化１８２】
0006437452.tif 000183
【０６８３】
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチル−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（１３．４ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の混合物を、６０ｐｓｉの水素下で、１０％のパラジウム炭素（４．６ｇ）の存在下で１６時間水素化した。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を、減圧下で濃縮し、副題化合物（１２．５ｇ、９９％）を得た。Ｃ２２Ｈ４１Ｎ４Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４３７．３。実測値：４３７．４。
【０６８４】
ステップ３：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］イミドジカルボナート
【化１８３】
0006437452.tif 000184
室温で、ＤＣＭ（５．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバマート（１．２０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．６０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加え、４−ジメチルアミノピリジン（０．６７１ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出）により精製し、褐色のガムとして、副題化合物（１．０５ｇ、６０％）を得た。Ｃ３２Ｈ５７Ｎ４Ｏ７Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝６３７．４．実測値：６３７．３。
【０６８５】
ステップ４：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）イミドジカーボネート
【化１８４】
0006437452.tif 000185
【０６８６】
室温で、ＴＨＦ（７．９ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］イミドジカーボネート（１．０１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１．０Ｍ  テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフッ化物（１．６６ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、副題化合物（７７１ｍｇ、９３％）を得た。Ｃ２６Ｈ４３Ｎ４Ｏ７（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５２３．３。実測値：５２３．２。
【０６８７】
ステップ５：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−４−イルメタンスルホネート
【化１８５】
0006437452.tif 000186
【０６８８】
ＤＣＭ（４．５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）イミドジカーボネート（５００ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２２７ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、塩化メタンスルホニル（０．０９６ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。キャップされた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、淡黄色粉末として、副題化合物（５７４ｍｇ、１００％）を得た。Ｃ２７Ｈ４５Ｎ４Ｏ９Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝６０１．３。実測値：６０１．２。
【０６８９】
ステップ６：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アジド−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）イミドジカーボネート
【化１８６】
0006437452.tif 000187
【０６９０】
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−｛３−［ビス（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−３−［（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−４−イルメタンスルホネート（０．５７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．３１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物９０℃で５時間加熱し、放冷した。次に、溶液をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。層を分離し、有機層を水性Ｎａ２ＣＯ３及びブラインで洗浄し、その後、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、副題化合物（０．５２ｇ、９９％）を得た。Ｃ２６Ｈ４２Ｎ７Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５４８．３．実測値：５４８．４。
【０６９１】
ステップ７：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝イミドジカーボネート
【化１８７】
0006437452.tif 000188
【０６９２】
密閉フラスコ中、酢酸エテニルエステル（５．５０ｍＬ、５９．７ｍｍｏｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アジド−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）イミドジカーボネート（０．３７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、１１５℃で４０時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残査をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いてシリカ上でのクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、副題化合物を（８１ｍｇ、２１％）を得た。Ｃ２８Ｈ４４Ｎ７Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５７４．３。実測値：５７４．４。
【０６９３】
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート
【化１８８】
0006437452.tif 000189
【０６９４】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝イミドジカーボネート（７７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、揮発性溶媒は、減圧下で除去され、残査（ＨＣｌ塩）を２０分間、高真空下で乾燥させた。残査を、０℃でＤＣＭ（０．９ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）及び１−［（ｔｅｒｔ−ブチルブトキシカルボニル）オキシ］ピロリジン−２，５−ジオン（２８．９ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０分間室温で撹拌し、水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色の残査を得た。残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いるシリカ上でのクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５パーセントのＭｅＯＨ）によって精製し、淡黄色粉末（３６ｍｇ、７２％）として、副題化合物を得た。Ｃ１８Ｈ２８Ｎ７Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３７４．２。実測値：３７４．２。
【０６９５】
ステップ９：［２−［（｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］−７−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
【化１８９】
0006437452.tif 000190
【０６９６】
ＤＭＦ（０．２９ｍＬ）中、３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボン酸（１２．２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（１０．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０１８ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ及びＨ２Ｏで希釈し、濾過し、そして濾液を分取ＬＣＭＳ（６０ｍＬ／分の流量で、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＭｅＣＮ／水の勾配で溶出する、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）によって精製し、淡黄色の粉末として、副題化合物（１２ｍｇ、５７％）を得た。Ｃ４１Ｈ４８Ｎ１１Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝７９０．４。実測値：７９０．３。
【０６９７】
ステップ１０：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の［２−［（｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ｝カルボニル｝−７−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）キノリン−３−イル｝カルバミン酸ベンジルの溶液（１２．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、水素バルーン下で、１０％パラジウム炭素（６．０ｍｇ）の存在下で、１時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、カルバミン酸ベンジルで脱保護された中間体を得た。中間体をジオキサン中の４．０ＭＨＣｌ（０．１５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）で、室温で１時間処理した。溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＭｅＯＨ及びＮＨ４ＯＨで希釈し、濾過した。濾液を分取ＬＣＭＳ（３０ｍＬ／分の流量で、０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＭｅＣＮ／水の勾配で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム）によって精製し、黄色の粉末として表題化合物（５．１ｍｇ、６０％）を得た。Ｃ２８Ｈ３４Ｎ１１Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５５６．３。実測値：５５６．３。
【０６９８】
実施例５３
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド
【化１９０】
0006437452.tif 000191
【０６９９】
ステップ１：｛７−ブロモ−２−［（｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］キノリン−３−イル｝カルバミン酸ベンジル
【化１９１】
0006437452.tif 000192
【０７００】
ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中、３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ブロモキノリン−２−カルボン酸（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０５６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、減圧下に濃縮した。濃縮後、残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により、淡黄色粉末とし、副題化合物（１０９ｍｇ）を得た。Ｃ３６Ｈ３９ＢｒＮ９Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝７５６．２、実測値：７５６．３。
【０７０１】
ステップ２：［２−［（｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］−７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
【化１９２】
0006437452.tif 000193
【０７０２】
圧力管に、｛７−ブロモ−２−［（｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］キノリン−３−イル｝カルバミン酸ベンジル（１５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ）、水（０．０４ｍＬ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を窒素で１０分間パージし、次いで、ジシクロヘキシル（２  ’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン−（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム（１：１）（１．６ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を加えた。圧力管を密閉し、反応混合物を冷却させ、９０℃で３０分間加熱し、放冷した。混合物を濾過し、分取ＬＣＭＳ（ｐＨ値＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８５μｍのＯＢＤ（商標）カラム、３０ｘ１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１％ＮＨ４ＯＨを伴う水との勾配で溶出する）によって精製し、淡黄色粉末として、副題化合物（４ｍｇ、２７％）を得た。Ｃ４１Ｈ４６Ｎ９Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝７６０．４。実測値：７６０．５。
【０７０３】
ステップ３：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）及びＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の［２−［（｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］−７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（４．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のパラジウム炭素（２ｍｇ）を加えた。反応混合物を減圧下で脱酸素化し、水素  バルーンを経由してを導入した。反応混合物を水素下室温で、１時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、中間体を得た。中間体をジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（０．０５３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ及びＮＨ４ＯＨで希釈し、濾過し、分取ＬＣＭＳ（ｐＨ値＝１０の方法で精製；。ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍのＯＢＤ（商標）カラム、３０ｘ１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１％ＮＨ４ＯＨを伴う水の勾配で溶出）によって精製し、黄色の粉末（１．８ｍｇ、６５％）として表題化合物を得た。Ｃ２８Ｈ３４Ｎ９Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５２８．３。実測値：５２８．３。
【０７０４】
実施例５４
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド
【化１９３】
0006437452.tif 000194
【０７０５】
ステップ１：［２−［（｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
【化１９４】
0006437452.tif 000195
【０７０６】
ＤＭＦ（０．２３ｍＬ）及びＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボン酸（９．９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（８．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２６ｍｇを、０．０６９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０１４ｍＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ及びＨ２Ｏで希釈し、濾過し、分取ＬＣＭＳ（ｐＨ値＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍのＯＢＤ（商標）カラム、３０ｘ１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１％ＮＨ４ＯＨを伴う水の勾配で溶出）によって精製し、明るい黄色の粉末として副題化合物（８．０ｍｇ、４８％）を得た。Ｃ４１Ｈ５０Ｎ１１Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝７７６．４。実測値：７７６．３。
【０７０７】
ステップ２：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）及びＴＨＦ（０．４ｍＬ）中、［２−［（｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ｝カルボニル｝−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−３−イル｝カルバミン酸ベンジルの溶液（８．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）に、１０％のパラジウム炭素（４ｍｇ）を添加した。反応混合物を減圧下で脱酸素化し、水素をバルーンを経由して導入した。反応混合物を水素下室温で、１時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、中間体を得た。室温で３０分間攪拌しながら中間体をジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（０．１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）で処理し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ及びＮＨ４ＯＨで希釈し、濾過し、分取ＬＣＭＳ（ｐＨ値＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍのＯＢＤ（商標）カラム、３０ｘ１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１％ＮＨ４ＯＨを伴う水の勾配で溶出）によって精製し、黄色の粉末（３．０ｍｇ、５４％）として表題化合物を得た。Ｃ２８Ｈ３６Ｎ１１Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５４２．３。実測値：５４２．３。
【０７０８】
実施例５５
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−モルホリン−４−イルキノリン−２−カルボキサミド
【化１９５】
0006437452.tif 000196
【０７０９】
ステップ１：｛２−［（｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］−７−モルホリン−４−イルキノリン−３−イル｝カルバミン酸ベンジル
【化１９６】
0006437452.tif 000197
【０７１０】
ＤＭＦ（０．２３ｍＬ）中の３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−モルホリン−４−イルキノリン−２−カルボン酸（９．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−３−イル］カルバメート（８．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０１４ｍＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ及びＨ２Ｏで希釈し、濾過し、分取ＬＣＭＳ（ｐＨ値＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍのＯＢＤ（商標）カラム、３０ｘ１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１％のＮＨ４ＯＨを伴う水の勾配で溶出）によって精製し、明るい黄色の粉末として副題化合物（５．４ｍｇ、３３％）を得た。Ｃ４０Ｈ４７Ｎ１０Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝７６３．４。実測値：７６３．３。
【０７１１】
ステップ２：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−モルホリン−４−イルキノリン−２−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（０．２７ｍＬ）及びＴＨＦ（０．１４ｍＬ）中の｛２−［（｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］−７−モルホリン−４−イルキノリン−３−イル｝カルバミン酸ベンジル（５．４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のパラジウム炭素（２．８ｍｇ）を加えた。反応混合物を減圧下で脱酸素化し、バルーンを経由して水素を導入した。反応混合物を水素下室温で、１時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、中間体を得た。中間体をジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（（０．０７０１ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ及びＮＨ４ＯＨで希釈し、濾過し、分取ＬＣＭＳ（ｐＨ値＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍのＯＢＤ（商標）カラム、３０ｘ１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１％のＮＨ４ＯＨを伴う水の勾配で溶出）によって精製し、黄色の粉末（２．４ｍｇ、６４％）として表題化合物を得た。Ｃ２７Ｈ３３Ｎ１０Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５２９．３。実測値：５２９．３。
【０７１２】
実施例５６
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド
【化１９７】
0006437452.tif 000198
【０７１３】
ステップ１：［２−［（｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］−７−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
【化１９８】
0006437452.tif 000199
【０７１４】
圧力管に、｛７−ブロモ−２−［（｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］キノリン−３−イル｝カルバミン酸ベンジル（１５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８．４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ）、水（０．０４ｍＬ）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（６．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を窒素で５分間パージし、ジシクロヘキシル（２  ’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン−（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム（１：１）（１．６ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封し、９０℃で３０分間加熱し、室温に放冷した。粗混合物を濾過し、分取ＬＣＭＳ（ｐＨ値＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍのＯＢＤ（商標）カラム、３０ｘ１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１％のＮＨ４ＯＨを伴う水の勾配で溶出）によって精製し、淡黄色の粉末として標題化合物を得た（４．７ｍｇ、３３％）。Ｃ４２Ｈ４９Ｎ１０Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝７７３．４。実測値：７７３．４。
【０７１５】
ステップ２：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（０．２４ｍＬ）及びＴＨＦ（０．２４ｍＬ）中、［２−［（｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］−７−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（４．７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のパラジウム炭素（２．４ｍｇ）を添加した。反応混合物を減圧下で脱酸素化し、バルーンを経由して水素を導入した。反応混合物を水素下室温で、２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、中間体を得た。中間体をジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（０．０６１ｍＬで、０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。得られた残査をＭｅＯＨとＮＨ４ＯＨで希釈し、濾過し、分取ＬＣＭＳ（ｐＨ値＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍのＯＢＤ（商標）カラム、３０ｘ１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１％のＮＨ４ＯＨを伴う水の勾配で溶出）によって精製し、黄色粉末として標題化合物を得た（２．０ｍｇ、６１％）。Ｃ２９Ｈ３７Ｎ１０Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５４１．３。実測値：５４１．３。
【０７１６】
実施例５７
３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド
【化１９９】
0006437452.tif 000200
【０７１７】
ステップ１：｛２−［（｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］−７−ビニルキノリン−３−イル｝カルバミン酸ベンジル
【化２００】
0006437452.tif 000201
【０７１８】
圧力管に、ベンジル｛７−ブロモ−２−［（｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］キノリン−３−イル｝カルバメート（１５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．２６ｍＬ）、水（０．０４２ｍＬ）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（５．５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を窒素で５分間パージし、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン−（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム（１：１）（１．６ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を加えた。圧力管を密閉し、反応混合物を９０℃で３０分間加熱し、放冷した。粗混合物を濾過し、分取ＬＣＭＳ（ｐＨ値＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍのＯＢＤ（商標）カラム、３０ｘ１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１％のＮＨ４ＯＨを伴う水の勾配で溶出）によって精製し、淡黄色の粉末として副題化合物を得た（５．２ｍｇ、３７％）。Ｃ３８Ｈ４２Ｎ９Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝７０４．３。実測値：７０４．３。
【０７１９】
ステップ２：３−アミノ−Ｎ−｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−７−エチルキノリン−２−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（０．２９ｍＬ）及びＴＨＦ（０．２９ｍＬ）中の｛２−［（｛４−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝アミノ）カルボニル］−７−ビニルキノリン−３−イル｝カルバミン酸ベンジル（５．２ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（２．９ｍｇ）（１０％のパラジウム炭素）の混合物を添加した。反応混合物を減圧下で脱酸素化し、バルーンを経由して水素を導入した。反応混合物を水素下室温で、１時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、中間体を得た。中間体をジオキサン（０．０７４ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ  ＨＣｌで処理し、室温で３０分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残査をＭｅＯＨとＮＨ４ＯＨで濃縮し、濾過し、分取ＬＣＭＳ（ｐＨ値＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍのＯＢＤ（商標）カラム、３０ｘ１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１％のＮＨ４ＯＨを伴う水の勾配で溶出）によって精製し、淡黄色の粉末として所望の生成物を得た（２．３ｍｇ、６６％）。Ｃ２５Ｈ３０Ｎ９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４７２．３。実測値：４７２．３。
【０７２０】
実施例５８
［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−１−（３−｛［（３−アミノ−７−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−４−イル］カルバミン酸メチル
【化２０１】
0006437452.tif 000202
【０７２１】
ステップ１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）イミドジカーボネート
【化２０２】
0006437452.tif 000203
【０７２２】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アジド−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）イミドジカーボネート（１．３３７ｇ、２．４４１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．００ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）を加え、トリメチルホスフィンを加えた（３８３ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）。混合物を５０℃で１５時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し白色の泡状固体（１．３３６ｇ、１０５％）として、副題化合物を得た。Ｃ２６Ｈ４４Ｎ５Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５２２．３。実測値：５２２．３。
【０７２３】
ステップ２：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（メトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）イミドジカーボネート
【化２０３】
0006437452.tif 000204
【０７２４】
０℃で、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−アミノ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）イミドジカーボネート（１．２７ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９８３ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（２４４ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。溶液を０℃で３０分間撹拌し、さらに３０分間室温で撹拌し、その後、水（７５．０ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３でクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の泡状固体（１．５４５ｇ、１０９％）として粗副題化合物を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。Ｃ２８Ｈ４６Ｎ５Ｏ８（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５８０．３。実測値：５８０．３。
【０７２５】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチルメチル［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３，４−ジイル］ビスカルバメート
【化２０４】
0006437452.tif 000205
【０７２６】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−［（メトキシカルボニル）アミノ］−５−メチルピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル）イミドジカルボナート（１．４１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）及びジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（４０．０ｍＬ、１．６０Ｅ２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、固体を高真空下で１０分間乾燥させた。ＤＣＭ（２５．０ｍＬ）を残査に加え、次にＤＩＰＥＡ（１．９４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）及び１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］ピロリジン−２，５−ジオン（５７９ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解し、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ中の１０％のＭｅＯＨ、１％のＥｔ３Ｎで溶出する）により精製し、黄色泡状固体（７０１ｍｇ、７６％）として、副題化合物を得た。Ｃ１８Ｈ３０Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３８０．２。実測値：３８０．３。
【０７２７】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチルメチル［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−｛［（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ブロモキノリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３，４−ジイル］ビスカルバメート
【化２０５】
0006437452.tif 000206
【０７２８】
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ブロモキノリン−２−カルボン酸（３６０ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチル［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−メチル−３，４−ジイル］ビスカルバメート（３０３ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９１４．８ｍｇ、２．４０６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（５３９ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去し、残査をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、赤色の粘性油（１．１２０ｇ、１８４％）として、副題化合物を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。Ｃ３６Ｈ４１ＢｒＮ７Ｏ７（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝７６２．２。実測値：７６２．３。
【０７２９】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチルメチル［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−｛［（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ビニルキノリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３，４−ジイル］ビスカルバメート
【化２０６】
0006437452.tif 000207
【０７３０】
バイアルに、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン−（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム（１：１）（４０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を充填し、Ｋ３ＰＯ４（１７９ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをセプタムで密閉した後、窒素で３回パージした。１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルメチル［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−｛［（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ブロモキノリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３，４−ジイル］ビスカルバマート（２００ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（８７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、次に脱酸素水（０．５０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で２時間加熱した。混合物を分取ＬＣＭＳ（ｐＨは＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍのＯＢＤ（商標）カラム、３０ｘ１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮと０．１％ＮＨ４ＯＨを伴う水で溶出）によって精製し、黄色の固体（９２ｍｇ、４９％）として、副題化合物を得た。Ｃ３８Ｈ４４Ｎ７Ｏ７（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝７１０．３。実測値：７１０．３。
【０７３１】
ステップ７：［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−１−（３−｛［（３−アミノ−７−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−４−イル］カルバミン酸メチル
ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルメチル［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−｛［（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ビニルキノリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３，４−ジイル］ビスカルバマート（９２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のパラジウム炭素（２１ｍｇ）を加えた。反応混合物を減圧下で脱酸素化し、バルーンを経由して水素を導入した。反応混合物を水素下室温で、１時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、減圧下に濃縮した。残査を分取ＬＣＭＳ（ｐＨ値＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍのＯＢＤ（商標）カラム、３０ｘ１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１％のＮＨ４ＯＨを伴う水の勾配で溶出）によって精製し、黄色粉末として標題化合物を得た（４５ｍｇ、７３％）。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４７８．３。実測値：４７８．３。
【０７３２】
実施例５９
［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−１−（３−｛［（３−アミノ−７−モルホリン−４−イルキノリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−４−イル］カルバミン酸メチル
【化２０７】
0006437452.tif 000208
【０７３３】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルメチル［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−｛［（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−モルホリン−４−イルキノリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３，４−ジイル］ビスカルバメート
【化２０８】
0006437452.tif 000209
【０７３４】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中、３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−モルホリン−４−イルキノリン−２−カルボン酸（３１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチル［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−メチル−３，４−ジイル］ビスカルバマート（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（９０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を分取ＬＣＭＳ（ｐＨ値＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍのＯＢＤ（商標）カラム、３０ｘ１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１％のＮＨ４ＯＨを伴う水の勾配で溶出）によって精製し、黄色固体として副題化合物を得た（３０ｍｇ、５１％）。Ｃ４０Ｈ４９Ｎ８Ｏ８（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝７６９．４。実測値：７６９．４。
【０７３５】
ステップ２：［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−１−（３−｛［（３−アミノ−７−モルホリン−４−イルキノリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−４−イル］カルバミン酸メチル
【化２０９】
0006437452.tif 000210
【０７３６】
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）及びＴＨＦ（１．０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチルメチル［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−｛［（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−モルホリン−４−イルキノリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３，４−ジイル］ビスカルバマート（３０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のパラジウム炭素（６．９ｍｇ）を加えた。反応混合物を減圧下で脱酸素化し、バルーンを経由して水素を導入した。反応混合物を水素下室温で、９０分間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残査を分取ＬＣＭＳ（ｐＨ値＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍのＯＢＤ（商標）カラム、３０ｘ１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１％ＮＨ４ＯＨを伴う水との勾配で溶出する）によって精製し、黄色粉末として、表題化合物（１１ｍｇ、５２％）を得た。Ｃ２７Ｈ３５Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５３５．３。実測値：５３５．４。
【０７３７】
実施例６０
｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−１−［３−（｛［３−アミノ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−５−メチルピペリジン−４−イル｝カルバミン酸メチル
【化２１０】
0006437452.tif 000211
【０７３８】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルメチル｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−［３−（｛［３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−５−メチルピペリジン−３，４−ジイル｝ビスカルバメート
【化２１１】
0006437452.tif 000212
【０７３９】
２ｍＬのＤＭＦ中、３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−カルボン酸（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチル［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３，４−ジイル］ビスカルバマート（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１９０ｍｇを、０．５００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１８０μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を分取ＬＣＭＳ（ｐＨ値＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍのＯＢＤ（商標）カラム、３０ｘ１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１％ＮＨ４ＯＨを伴う水との勾配で溶出する）によって精製し、黄色固体として副題化合物を得た（６２．４ｍｇ、４９％）。Ｃ４１Ｈ５２Ｎ９Ｏ７（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝７８２．４。実測値：７８２．４。
【０７４０】
ステップ２：｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−１−［３−（｛［３−アミノ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−５−メチルピペリジン−４−イル｝カルバミン酸メチル
【０７４１】
ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルメチル｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−［３−（｛［３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−５−メチルピペリジン−３，４−ジイル｝ビスカルバマート（６２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のパラジウム炭素（１５ｍｇ）を加えた。反応混合物を減圧下で脱酸素化し、バルーンを経由して水素を導入した。反応混合物を水素バルーン下、室温で、１時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。得られる混合物を室温で１時間撹拌し、その後、減圧下に濃縮した。残査を分取ＬＣＭＳ（ｐＨ値＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍのＯＢＤ（商標）カラム、３０ｘ１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１％ＮＨ４ＯＨを伴う水との勾配で溶出する）によって精製し、黄色粉末として、表題化合物（２９ｍｇ、６５％）を得た。Ｃ２８Ｈ３８Ｎ９Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５４８．３。実測値：５４８．４。
【０７４２】
実施例６１
｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−１−［３−（｛［３−アミノ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−５−メチルピペリジン−４−イル｝カルバミン酸メチル
【化２１２】
0006437452.tif 000213
【０７４３】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルメチル｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−［３−（｛［３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−５−メチルピペリジン−３，４−ジイル｝ビスカルバメート
【化２１３】
0006437452.tif 000214
【０７４４】
バイアルに、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０４ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン−（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム（１：１）（３５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１８０ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルをセプタムで密閉した後、窒素で３回パージした。１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルメチル［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−｛［（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ブロモキノリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３，４−ジイル］ビスカルバメート（２００ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加え、次に脱酸素水（０．５０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で２時間加熱した。混合物をＬＣＭＳ（ｐＨ値＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍのＯＢＤ（商標）カラム、３０ｘ１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１％ＮＨ４ＯＨを伴う水との勾配で溶出する）によって精製し、黄色固体として標題化合物を得た（６３．０ｍｇ、３１％）。Ｃ４１Ｈ４８Ｎ７Ｏ８（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝７６６．４。実測値：７６６．４。
【０７４５】
ステップ２：｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−１−［３−（｛［３−アミノ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−５−メチルピペリジン−４−イル｝カルバミン酸メチル
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）及びＴＨＦ（１．０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチルメチル｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−［３−（｛［３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−５−メチルピペリジン−３，４−ジイル｝ビスカルバメート（６３ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のパラジウム炭素（１６ｍｇ）を添加した。反応混合物を減圧下で脱酸素化し、バルーンを経由して水素を導入した。反応混合物を水素下室温で、２０時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残査を分取ＬＣＭＳ（ｐＨ値＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍのＯＢＤ（商標）カラム、３０ｘ１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１％ＮＨ４ＯＨを伴う水との勾配で溶出する）によって精製し、黄色粉末として、表題化合物（２９ｍｇ、５８％）を得た。Ｃ２８Ｈ３６Ｎ７Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５３４．３。実測値：５３４．４。
【０７４６】
実施例６２
｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−１−［３−（｛［３−アミノ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−５−メチルピペリジン−４−イル｝カルバミン酸メチル
【化２１４】
0006437452.tif 000215
【０７４７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルメチル｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−［３−（｛［３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−５−メチルピペリジン−３，４−ジイル｝ビスカルバメート
【化２１５】
0006437452.tif 000216
【０７４８】
バイアルに、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１０７ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン−（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム（１：１）（３６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１７５ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルをセプタムで密閉した後、窒素で３回パージした。１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルメチル［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−｛［（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−ブロモキノリン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３，４−ジイル］ビスカルバメートの溶液を（２００ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）加え、次に脱酸素水（０．５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。混合物を分取ＬＣＭＳ（ｐＨ値＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍのＯＢＤ（商標）カラム、３０ｘ１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１％ＮＨ４ＯＨを伴う水との勾配で溶出する）によって精製し、黄色固体として副題化合物（４０ｍｇ、１９％）を得た。Ｃ４２Ｈ５１Ｎ８Ｏ７（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝７７９．４。実測値：７７９．４。
【０７４９】
ステップ２：｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−１−［３−（｛［３−アミノ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）キノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−５−メチルピペリジン−４−イル｝カルバミン酸メチル
ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルメチル｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−［３−（｛［３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］−５−メチルピペリジン−３，４−ジイル｝ビスカルバメート（４０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のパラジウム炭素（９ｍｇ）を加えた。反応混合物を減圧下で脱酸素化し、バルーンを経由して水素を導入した。反応混合物を水素下室温で、１６時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残査を分取ＬＣＭＳ（ｐＨ値＝１０の方法、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８  ５μｍのＯＢＤ（商標）カラム、３０ｘ１０ｍｍ、６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ及び０．１％ＮＨ４ＯＨを伴う水との勾配で溶出する）によって精製し、黄色粉末として、表題化合物（１８ｍｇ、６６％）を得た。Ｃ２９Ｈ３９Ｎ８Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５４７．３。実測値：５４７．４。
【０７５０】
実施例Ａ：Ｐｉｍ酵素アッセイ
Ｐｉｍ−１及びＰｉｍ−３キナーゼアッセイの２０μＬの反応を、０．０５μＭ  ビオチン標識ＢＡＤペプチド性基質（ＡｎａＳｐｅｃ  ６２２６９）、１ｍＭ  ＡＴＰ、及び２．５ｐＭ（Ｐｉｍ−１、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＰＶ３５０３）または１．２５ｐＭ（Ｐｉｍ−３、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  １４−７３８）酵素を含むアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、５  ｍＭｍｇＣｌ２、０．０１％ＢＳＡ、５ｍＭ  ＤＴＴ）中の０．８μＬの化合物／ＤＭＳＯが点在する白色の３８４ウェルのプリスチレンプレートで、２５℃で１時間実施した。それぞれ、Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｂａｄ（Ｓｅｒ１１２）Ａｎｔｉｂｏｄｙ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ９２９１）６６６倍希釈、及び１５μｇ／ｍＬでタンパク質−Ａ受容体ビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ６７６０１３７）を伴うストレプトアビジンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ６７６０００２）を補充した１０μＬのＳＴＯＰ緩衝液（１５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ＝７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、７５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．３％ＢＳＡ）を加えることによって反応を停止した。ビーズを伴うＳＴＯＰ緩衝液の補充、及び反応を停止することは減光下で行なった。反応を止める前に、ビーズを伴うＳＴＯＰ緩衝液を、暗所で、室温で１時間、プレインキュベーションした。反応が停止した後、プレートを暗所で、室温で１時間インキュベートし、減光下のＰＨＥＲＡｓｔａｒ  ＦＳプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）上で読み取った。
【０７５１】
Ｐｉｍ−２キナーゼアッセイの２０μＬの反応を、０．０５μＭの蛍光標識ＣＲＥＢｔｉｄｅペプチド性基質（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＰＶ３５０８）、１ｍＭ  ＡＴＰ、及び１ｎＭの酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＰＶ３６４９）を含むアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、５ｍＭｍｇＣｌ２、０．０１％ＢＳＡ、５ｍＭ  ＤＴＴ）中の０．８μＬの化合物／ＤＭＳＯが点在する３８４ウェルのポリスチレンプレートで、２５  ℃で２時間行った。３０ｍＭ  ＥＤＴＡを伴う１０μＬのＴＲ−ＦＲＥＴ希釈緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＰＶ３５７４）及び１．５ｎＭのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ  Ｔｂ−ＣＲＥＢ  ｐＳｅｒ１３３抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＰＶ３５６６）を加えることによって反応を停止した。３０分後、室温でのインキュベーションし、ＦＳ  ＰＨＥＲＡｓｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ  ＬＡＢＴＥＣＨ）でプレートを読み取った。
【０７５２】
上に開示したアッセイ条件下でＰＩＭキナーゼ活性について試験したときに、２μＭ以下のＩＣ５０を有する本発明の化合物を活性であるとした。
【０７５３】
上述のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを１ｍＭのＡＴＰで行うにも関わらず、化合物は、Ｋｍ条件を使用してＰＩＭ標的に対する能力及びｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を評価することができ、ＡＴＰの濃度をＫｍ値に設定し、アッセイはＰＩＭ阻害活性に対し、より感受性がある。
【０７５４】
実施例Ｂ：Ｐｉｍ細胞アッセイ
本発明の一つ以上の化合物を、以下の細胞アッセイの少なくとも一つに記載のＰＩＭの阻害活性について試験した。以下に開示する細胞アッセイ条件下でＰＩＭキナーゼ活性について試験したときに、１０μＭ以下ＩＣ５０を有する本発明の化合物を活性であるとした。
【０７５５】
Ｐｉｍ細胞増殖アッセイ
ＫＧ−１Ａ細胞はＡＴＣＣ（マナサス、バージニア州）から購入し、ＫＭＳ．１２．ＢＭ細胞はＮＩＢＩＯ、ＪＣＲＢ細胞バンク（東京、日本）から購入し、それぞれＲＰＭＩ，１０％ＦＢＳとＩＭＤＭ２０％ＦＢＳ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、マナサス、バージニア州）の推奨される培養培地に保持した。試験化合物の抗増殖活性を測定するために、試験化合物の濃度範囲の存在下または非存在下で、両方の細胞株を、培養培地（２×１０３細胞／ウェル／２００μＬ中）で、９６ウェルのポリスチレン超低結合（Ｃｏｓｔａｒ）に播種する。４日後、培養培地中の［３Ｈ］−チミジン、１μＣｉ／１０μＬ／ウェル（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ボストン、マサチューセッツ州）を、さらに１６時間、細胞培養に加え、その後、０．３％のＰＥＩ  ｐｒｅ  ｗｅｔｔｅｄ  ＧＦ／Ｂ  ｆｉｌｔｅｒ  ｐｌａｔｅｓ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ／ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ボストン、マサチューセッツ州）によって水を伴うＰａｃｋａｒｄ  Ｍｉｃｒｏ  ｐｌａｔｅ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒで濾過することによって、取り込まれた放射能を分離した。プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で数えながら、液体シンチレーションによって測定する。ＩＣ５０の決定は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５．０ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度の対数に対する阻害％の曲線を適合することによって行う。
【０７５６】
Ｐｉｍ  ｐＢＡＤシグナル伝達アッセイ
ＫＧ−１Ａ細胞はＡＴＣＣ（マナサス、バージニア州）から購入し、ＫＭＳ．１２．ＢＭ細胞はＮＩＢＩＯ、ＪＣＲＢ細胞バンク（東京、日本）から購入し、それぞれＲＰＭＩ，１０％ＦＢＳとＩＭＤＭ２０％ＦＢＳ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、マナサス、バージニア州）の推奨される培養培地に保持した。化合物のｐＢＡＤ阻害活性を測定するために、両方の細胞株を、培養培地（ＫＧ１Ａについては、１ｘ１０６／ウェル／１００μＬ、ＫＭＳ１２ＢＭについては４ｘ１０５細胞／ウェル／１００μＬ中）で、９６ウェル底ポリプロピレンプレート（Ｍａｔｒｉｘ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ、米国）に播種し、３７℃で３０分間インキュベートし、処理からの細胞シグナルを標準化する。試験化合物を、適切な濃度範囲で添加し、さらにＫＭＳ．１２．ＢＭ細胞について２．５時間、ＫＧ１−Ａ細胞について４時間インキュベートする。プレートを１０分間２０００ＲＰＭで遠心分離にかけ、上清を吸引した。プロテアーゼ阻害剤（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、デンバー、マサチューセッツ州、Ｓｉｇｎｍａ、セントルイス、ミズーリ州、ＥＭＤ、米国）を伴う１００μＬの溶解緩衝液を、ペレットに添加し、十分に混合し、３０分間氷上に置く。溶解物を−８０℃で一晩凍結する。ｐＢＡＤ活性を測定するために、セルシグナリングＥＬＩＳＡキット（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｐａｔｈ  Ｓｃａｎ  ｐｈｏｓｐｈｏｒ  ｐＢＡＤ  ＥＬＩＳＡ）を利用する。５０μＬの溶解物をＥＬＩＳＡプロトコルにつき試験し、データ分析はＳｐｅｃｔｒＭａｘ５プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、サニーベール、カリフォルニア州）のソフトウェアによって実施した。ＩＣ５０の決定は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５．０ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度の対数に対する阻害％の曲線を適合することによって行う。
【０７５７】
実施例Ａに記載の方法を用いて得られた実施例の化合物について得られたデータを、表１に提供する。
【０７５８】
【表１−１】
0006437452.tif 000217
【０７５９】
【表１−２】
0006437452.tif 000218
【０７６０】
【表１−３】
0006437452.tif 000219
１０００ｎｍ＜ＩＣ５０≦１００００ｎＭ：＋＋＋；１００ｎＭ＜ＩＣ５０≦１０００ｎＭ：＋＋；ＩＣ５０≦１００ｎＭ：＋
†  化合物は、１ｍＭのＡＴＰ濃度より、Ｋｍ  ＡＴＰ条件下で実施した実施例Ａと類似のアッセイで、Ｐｉｍ２阻害剤として、活性であった（ＩＣ５０＜１００ｎＭ）。
‡  化合物は、１ｍＭのＡＴＰ濃度より、Ｋｍ  ＡＴＰ条件下で実施した実施例Ａと類似のアッセイで、Ｐｉｍ２阻害剤として活性であった（１００ｎＭ＜ＩＣ５０≦１０００ｎＭ）。
【０７６１】
本発明には、下記のものも含まれる：
［発明１］
式（Ｉ）：
【化２１６】
0006437452.tif 000220
［式中、
Ｃｙは、非置換もしくは置換Ｃ３−７シクロアルキルまたは非置換もしくは置換４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロシクロアルキルの環原子は、炭素原子とＯ、ＮまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子とから構成され、
ここで、Ｃｙを形成している置換Ｃ３−７シクロアルキルまたは置換４〜１０員ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、４または５個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ＲＣｙ１、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され、
ここで、各ＲＣｙ１は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、それぞれ、独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ＲＣｙ２、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されており、
ここで、各ＲＣｙ２は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル及び４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、それぞれ、独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されており、
Ａ１はＮまたはＣＲ１であり、
Ｒ１はＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であり、
Ｒ２はＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であるか、
または、
Ａ１およびＲ２は、Ｒ２が結合している炭素原子と一緒になって、３〜７個の環炭素原子及びそれぞれ独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１または２個の環ヘテロ原子を含む、５、６または７員の不飽和または部分飽和の炭素環または複素環式環を形成し、ここで、このＡ１とＲ２を合わせて形成される環は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２及びオキソから独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されており、
Ｒ３はＨ、ハロゲンまたはＮＨ２であり、
Ｒ４はＨまたはハロゲンであり、
Ａ５はＮまたはＣＲ５であり、
Ａ６はＮまたはＣＲ６であり、
Ａ７はＮまたはＣＲ７であり、
Ａ８はＮまたはＣＲ８であり、
ただし、Ａ５、Ａ６、Ａ７及びＡ８のうち０、１または２個はＮであり、
Ｒ５はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ６はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃｙ７、−Ｌ７−Ｃｙ７、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３であり、
ここで、Ｒ７を形成する前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルは、独立して、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されており、
Ｃｙ７は非置換もしくは置換Ｃ６−１０アリール、非置換もしくは置換５〜１０員ヘテロアリール、非置換もしくは置換Ｃ３−６シクロアルキル、または非置換もしくは置換４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、Ｃｙ７を形成している前記置換Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ＲＣｙ７、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３からそれぞれ独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されており、
ここで、各ＲＣｙ７はＣ１−６アルキルであり、それぞれ、独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２または３個の置換基によって置換されており、
Ｌ７は非置換Ｃ１−６アルキレン、またはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及びＮ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ