(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト被験体の変異ＦＬＴ３血液系腫瘍の治療に使用するための、治療上の有効量のクレノラニブまたは医薬的に許容されるその塩を含む組成物。
【請求項２】
血液系腫瘍が、白血病、骨髄腫、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群の少なくとも１つから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
治療上の有効量のクレノラニブまたは医薬的に許容される塩形態のクレノラニブの使用量は、１日あたり５０ｍｇから５００ｍｇ、１日あたり１００ｍｇから４５０ｍｇ、１日あたり２００ｍｇから４００ｍｇ、１日あたり３００ｍｇから５００ｍｇ、１日あたり３５０ｍｇから５００ｍｇ、または１日あたり３５０ｍｇから５００ｍｇである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
治療上の有効量のクレノラニブまたは医薬的に許容される塩形態のクレノラニブが継続的、断続的、全身的、局所的の少なくとも１つにより投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
変異ＦＬＴ３が恒常的に活性なＦＬＴ３変異体であるとさらに定義される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
治療上の有効量のクレノラニブまたは医薬的に許容されるその塩が経口、静脈内、または腹腔内投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
クレノラニブが、クレノラニブベシル酸塩、クレノラニブリン酸塩、クレノラニブ乳酸塩、クレノラニブ塩酸塩、クレノラニブクエン酸塩、クレノラニブ酢酸塩、クレノラニブトルエンスルホン酸塩およびクレノラニブコハク酸塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
ＦＬＴ３が、ＦＬＴ３−ＩＴＤまたはＦＬＴ３−ＴＫＤの少なくとも１つである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
該被験体が血液系腫瘍の治療を必要とする限り、治療上の有効量のクレノラニブまたは医薬的に許容されるその塩が、１日３回またはそれ以上の回数投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
治療上の有効量のクレノラニブまたは医薬的に許容されるその塩が、新たに血液系腫瘍であると診断された被験体の治療、既存の被験体の寛解の維持、または再発性／難治性血液系腫瘍に罹患している被験体の治療のために、その他の医薬品と併用で、継続的に、同時に、の少なくとも１つにより投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
治療上の有効量のクレノラニブまたは医薬的に許容されるその塩が、新たに血液系腫瘍であると診断された被験体の治療、被験体の寛解の維持、または再発性／難治性血液系腫瘍に罹患している被験体の治療のために、その他の医薬品と併用で、継続的に、同時に、の少なくとも１つにより投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
治療上の有効量のクレノラニブまたは医薬的に許容されるその塩が単剤またはその他の医薬品と併用で、新たに血液系腫瘍であると診断された被験体の治療、寛解の維持、または再発性／難治性血液系腫瘍に罹患している被験体の治療のために投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
治療上の有効量のクレノラニブまたは医薬的に許容されるその塩が単剤またはその他の医薬品と併用で、新たに血液系腫瘍であると診断された小児被験体の治療、寛解の維持、または再発性／難治性血液系腫瘍に罹患している小児被験体の治療のために投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
該被験体が少なくとも１つの別のＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤または化学療法剤に対し再発性／難治性である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
血液系腫瘍に罹患しているヒト被験体の治療に使用するための、治療上の有効量のクレノラニブまたは医薬的に許容されるその塩を含む組成物であって、
前記治療は、
血液系腫瘍の治療を必要とする被験体の特定；および
このような治療を必要とする被験体への投与
を含み、
前記血液系腫瘍は、脱制御化したＦＬＴ３受容体型チロシンキナ一ゼ活性を特徴とし、
該血液系腫瘍は、白血病、骨髄腫、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、ホジキン病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、３血球系骨髄異形成症候群を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳｓ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、および多発性骨髄腫（ＭＭ）の少なくとも１つ以上から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項１６】
クレノラニブまたはその塩が経口、静脈内、または腹腔内投与される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
クレノラニブまたはその塩が、クレノラニブベシル酸塩、クレノラニブリン酸塩、クレノラニブ乳酸塩、クレノラニブ塩酸塩、クレノラニブクエン酸塩、クレノラニブ酢酸塩、クレノラニブトルエンスルホン酸塩およびクレノラニブコハク酸塩の少なくとも１つである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
ＦＬＴ３が、ＦＬＴ３−ＩＴＤまたはＦＬＴ３−ＴＫＤの少なくとも１つである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
クレノラニブまたはその塩が、新たに診断された血液系腫瘍の治療、寛解の維持、または再発性／難治性血液系腫瘍の治療のために、その他の化学療法剤と併用で、継続的に、同時に、の少なくとも１つにより投与される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２０】
クレノラニブまたはその塩が単剤またはその他の化学療法剤と併用で、血液系腫瘍を罹患した小児被験体の治療のために投与される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２１】
新たに血液系腫瘍と診断された被験体において、クレノラニブまたはその塩が標準的な導入方法または高用量の導入方法の少なくとも１つの後に単剤として投与される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２２】
標準的または高用量の化学療法剤による治療後に難治性または再発性である血液系腫瘍を罹患した被験体を治療するためにクレノラニブまたはその塩が単剤として投与される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２３】
該被験体が少なくとも１つの別のチロシンキナーゼ阻害剤またはその他の化学療法剤に対し難治性である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２４】
ヒト被験体の白血病の治療に使用するための、治療上の有効量のクレノラニブまたはその塩を含む組成物であって、前記治療は、
該被験体から得たサンプルの分析；
該被験体サンプルから該被験体が脱制御化したＦＬＴ３受容体型チロシンキナーゼを有していることを決定；
該白血病が脱制御化したＦＬＴ３受容体型チロシンキナーゼ活性で特徴付けられる場合の、該被験体への治療上の有効量のクレノラニブまたは塩形態のクレノラニブの投与
を含むことを特徴とする組成物。
【請求項２５】
白血病が、ホジキン病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、３血球系骨髄異形成症候群を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、および混合系統白血病（ＭＬＬ）の少なくとも１つから選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
脱制御化したＦＬＴ３受容体型チロシンキナ一ゼによって引き起こされた細胞増殖性疾患の治療に使用するための、クレノラニブまたはその塩を含む組成物であって、
前記治療は、
ヒト該被験体から得たサンプルの分析；
どの受容体型チロシンキナーゼが脱制御化したかの決定；
脱制御受容体チロシンキナーゼがＦＬＴ３受容体型チロシンキナ一ゼである場合、ヒト被験体への該キナーゼを具体的に阻害する治療上の有効量の該組成物の投与
を含むことを特徴とする組成物。
【請求項２７】
治療上の有効量のクレノラニブまたはその塩が被験体の末梢血中芽球を減少させて前記ヒト被検体における部分寛解が少なくとも達成される量において投与される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
治療上の有効量のクレノラニブまたはその塩が被験体の骨髄芽球を減少させて前記ヒト被検体における部分寛解が少なくとも達成される量において投与される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２９】
前記サンプルが血液系腫瘍を有するヒト被検体からのものであり、血液系腫瘍が、白血病、骨髄腫、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群および特発性好酸球増加症候群（ＨＥＳ）の少なくとも１つから選択される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３０】
治療上および予防上の有効量のクレノラニブまたはその塩の使用量が、１日あたり５０から５００ｍｇ、１日あたり１００から４５０ｍｇ、１日あたり２００から４００ｍｇ、１日あたり３００から５００ｍｇ、１日あたり３５０から５００ｍｇ、または１日あたり３５０から５００ｍｇである、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３１】
治療上の有効量のクレノラニブまたはその塩が継続的、断続的、全身的、局所的の少なくとも１つにより投与される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３２】
脱制御化したＦＬＴ３が恒常的に活性な変異ＦＬＴ３であるとさらに定義される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３３】
治療上の有効量のクレノラニブまたはその塩が経口、静脈内、または腹腔内投与される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３４】
クレノラニブが、クレノラニブベシル酸塩、クレノラニブリン酸塩、クレノラニブ乳酸塩、クレノラニブ塩酸塩、クレノラニブクエン酸塩、クレノラニブ酢酸塩、クレノラニブトルエンスルホン酸塩およびクレノラニブコハク酸塩の少なくとも１つである、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３５】
ＦＬＴ３が、ＦＬＴ３−ＩＴＤまたはＦＬＴ３−ＴＫＤの少なくとも１つである、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３６】
該被験体が血液系腫瘍の治療を必要とする限り、治療上の有効量のクレノラニブまたはその塩が、１日３回またはそれ以上の回数投与される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３７】
該被験体が治療を提供されること、および、治療効果を決定するために１つまたはそれ以上の被験体サンプルを分析し、血液系腫瘍が軽減または消失するまで治療を継続する段階を含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３８】
治療上の有効量のクレノラニブまたはその塩が、新たに血液系腫瘍であると診断された被験体の治療、既存の被験体の寛解の維持、または再発性／難治性血液系腫瘍に罹患している被験体の治療のために、その他の医薬品と併用で、継続的に、同時に、の少なくとも１つにより投与される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３９】
治療上の有効量のクレノラニブまたはその塩が単剤またはその他の医薬品と併用で、新たに血液系腫瘍であると診断された被験体の治療、被験体の寛解の維持、または再発性／難治性血液系腫瘍に罹患している被験体の治療のために投与される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項４０】
治療上の有効量のクレノラニブまたはその塩が単剤またはその他の医薬品と併用で、新たに血液系腫瘍であると診断された小児被験体の治療、小児被験体の寛解の維持、または再発性／難治性血液系腫瘍に罹患している小児被験体の治療のために投与される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項４１】
該被験体が上述のＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤または化学療法剤に対し再発性／難治性である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項４２】
ヒト被験体の血液系腫瘍の治療に使用するための、クレノラニブまたはその塩を含む組成物であって、前記治療は、
該被験体から得たサンプルの分析；
該被験体が他のＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤または化学療法に抵抗性を示すかどうかの決定；
当該他のＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤または化学療法に対する抵抗性を克服するための該被験体への治療上の有効量のクレノラニブまたはその塩の投与
を含むことを特徴とする組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、恒常的に活性な変異型ＦＬＴ３により促進されるＦＬＴ３変異増殖性疾患の治療における医薬的に許容される塩形態のクレノラニブの使用と、この疾患や状態を患う温血動物、特にヒトに対する治療上の有効量のクレノラニブを用いた治療法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
本発明の範囲を限定することなく、その背景をＦＬＴ３チロシンキナーゼと関連づけて説明する。
【０００３】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３ (ＦＬＴ３）遺伝子は、造血に影響を与える膜結合型受容体チロシンキナーゼをコードし、血液疾患および悪性疾患を引き起こす。 Drexler, HG et al.Expression of FLT3 receptor and response to FLT3 ligand by leukemic cells.Leukemia.1996; 10:588-599; Gilliland, DG and JD Griffin.The roles of FLT3 in hematopoiesis and leukemia.Blood.2002; 100:1532-1542; Stirewalt, DL and JP Radich.The role of FLT3 in hematopoietic malignancies.Nat Rev Cancer.2003;3 :650-665 を参照されたい。ＦＬＴ３受容体型チロシンキナ一ゼの活性化は造血前駆細胞上や幹細胞上に発現する幹細胞チロシンキナーゼ１ (ＳＴＫ−１）や胎児肝臓キナーゼ２ (ＦＬＫ−２）としても知られるＦＬＴ３受容体へのＦＬＴ３リガンド (ＦＬＴ３−Ｌ）の結合を介して開始される。
【０００４】
ＦＬＴ３は、成人急性骨髄性白血病の約３０％ (ＡＭＬ）に存在する血液学的悪性腫瘍において最も頻繁に変異した遺伝子の１つである。Nakao M, S Yokota and T Iwai.Internal tandem duplication of the FLT3 gene found in acute myeloid leukemia.Leukemia.1996; 10:191 1-1918; H Kiyoi, M Towatari and S Yokota.Internal Tandem duplication of the FLT3 gene is a novel modality of elongation mutation, which causes constitutive activation of the product.Leukemia.1998; 12:1333-1337; PD Kottaridis, RE Gale, et al.The presence of a FLT3 internal tandem duplication in patients with acute myeloid leukemia (AML) adds important prognostic information to cytogenetic risk group and response to the first cycle of chemotherapy: analysis of 854 patients from the United Kingdom Medical Research Council AML 10 and 12 trials.Blood.2001 ;98:1742-1759; Yamamoto Y, Kiyoi H, Nakano Y. Activating mutation of D835 within the activation loop of FLT3 in human hematologic malignancies.Blood.2001 ;97:2434-2439; Thiede C, C Steudel, Mohr B. Analysis of FLT3-activating mutations in 979 patients with acute myelogenous leukemia: association with FAB subtypes and identification of subgroups with poor prognosis.Blood.2002;99:4326-4335 を参照されたい。
【０００５】
最も一般的なＦＬＴ３変異は、ＦＬＴ３受容体の膜近傍ドメイン内のインフレーム挿入につながる遺伝子内縦列重複 (ＩＴＤ）である。ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異は、成人ＡＭＬ患者の１５から３５％において報告されている。Nakao M, S Yokota and T Iwai.Internal tandem duplication of the FLT3 gene found in acute myeloid leukemia.Leukemia.1996; 10:191 1-1918; H Kiyoi, M Towatari and S Yokota.Internal Tandem duplication of the FLT3 gene is a novel modality of elongation mutation, which causes constitutive activation of the product.Leukemia.1998; 12:1333-1337; H Kiyoi, T Naoe and S Yokota.Internal tandem duplication of FLT3 associated with leukocytosis in acute promyelocytic leukemia.Leukemia Study Group of the Ministry of Health and Welfare (Kohseisho).Leukemia.1997; 11 :1447-1452; S Schnittger, C Schoch and M Duga.Analysis of FLT3 length mutations in 1003 patients with acute myeloid leukemia: correlation to cytogenetics, FAB subtype, and prognosis in the AMLCG study and usefulness as a marker for the detection of minimal residual disease.Blood.2002; 100:59-66 を参照されたい。ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異は、患者の予後不良の独立した予測因子であり、標準的な化学療法後の再発リスクとの間に正の相関を示し、無病生存率および全生存率との間に負の相関を示す。FM Abu-Duhier, Goodeve AC, Wilson GA, et al.FLT3 internal tandem duplication mutations in adult acute myeloid leukemia define a high risk group.British Journal of Haematology.2000; 11 1 :190-195; H Kiyoi, T Naoe, Y Nakano, et al.Prognostic implication of FLT3 and N-RAS gene mutations in acute myeloid leukemia.Blood.1999;93:3074-3080 を参照されたい。
【０００６】
ＦＬＴ３受容体の活性化ループで生じるＦＬＴ３点変異はあまり頻繁ではない。最も一般的に影響を受けるコドンはアスパラギン酸８３５ (Ｄ８３５）である。Ｄ８３５残基のヌクレオチド置換は、成人ＡＭＬ患者の約５から１０％に発生する。DL Stirewalt and JP Radich.The role of FLT3 in haematopoietic malignancies.Nature Reviews Cancer.2003;3 :650-665 ;Y Yamamoto, H Kiyoi and Y Nakano, et al.Activating mutation of D835 within the activation loop of FLT3 in human hematologic malignancies.Blood.2001;97:2434-2439; C Thiede, Steudal C, Mohr B, et al.Analysis of FLT3 -activating mutations in 979 patients with acute myelogenous leukemia: association with FAB subtypes and identification of subgroups with poor prognosis.Blood.2002;99:4326-4335;U Bacher, Haferlach C, W Kern, et al.Prognostic relevance of FLT3-TKD mutations in AML: the combination matters-an analysis of 3082 patients.Blood.2008; 1 11 :2527-2537 を参照されたい。
【０００７】
成人ＡＭＬにおける恒常的に活性な変異ＦＬＴ３の頻度の高まりによって、ＦＬＴ３遺伝子はこの腫瘍型における非常に魅力的な薬剤標的となった。現在、この標的に対する有効性および選択性の異なるいくつかのＦＬＴ３阻害剤がＡＭＬ患者を対象に研究されている。T Kindler, Lipka DB, and Fischer T. FLT3 as a therapeutic target in AML: still challenging after all these years.Blood.2010;l 16:5089-102 を参照されたい。技術分野で周知のＦＬＴ３キナーゼ阻害剤は、レスタウルチニプ（CEP 701としても知られ、以前はKT-555 （Kyowa HakkoがCephalonにライセンスを供与）としても知られる）；CHIR-258（Chiron Corp.）；EB10および IMC-EB10（ImClone Systems Inc.）；ミドスタウリン（PKC412 （Novartis AG）としても知られる）；タンヴチニブ（MLN - 518としても知られ、以前はMi1lennium Pharmaceuticals Inc.にライセンス供与されたCT53518 （ COR Therapeutlcs Inc.）としても知られる）；スニチニブ（SU11248 （Pfizer USA）としても知られる）；キザルチニブ（AC220 （Ambit Biosciences）としても知られる）；XL 999 （Exellxls USA、Symphony Evolution，Inc. にライセンス供与）；GTP 14564 （Merck Biosciences UK）；AG1295 および AG 1296；CEP-5214 および CEP-7055 （Cephalon）を含む。以下のＰＣＴ国際出願および米国特許出願は、ＦＬＴ３のモジュレーターを含むさらなるキナーゼのモジュレーターを開示する：WO 2002032861, WO 2002092599, WO 2003035009, WO 2003024931, WO 2003037347, WO 2003057690, WO 2003099771, WO 2004005281, WO 2004016597, WO 2004018419, WO 2004039782, WO 2004043389, WO 2004046120, WO 2004058749, WO 2004058749, WO 2003024969 and U.S Patent Application No, 20040049032 を参照されたい。Levis M, KF Tse, et al.2001 "A FLT3 tyrosine kinase inhibitor is selectively cytotoxic to acute myeloid leukemia blasts harboring FLT3 internal tandem duplication mutations."Blood 98(3):885-887; Tse K F, et al., Inhibition of FLT3-mediated transformation by use of a tyrosine kinase inhibitor.Leukemia.July 2001; 15 (7):1001-1010; Smith, B. Douglas et al, Single agent CEP-701, a novel FLT3 inhibitor, shows biologic and clinical activity in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia Blood, May 2004; 103:3669-3676; Griswold, Ian J. et al, Effects of MLN518, A Dual FLT3 and KIT Inhibitor, on Normal and Malignant Hematopoiesis.Blood, Nov 2004; 104 (9):2912-2918 [Epub ahead of print Jul 8]; Yee, Kevin W.H. et al, SU5416 and SU5614 inhibit kinase activity of wild-type and mutant FLT3 receptor tyrosine kinase.Blood, Oct 2002; 100(8):2941-2949.O'Farrell, Anne-Marie et al, SU11248 is a novel FLT3 tyrosine kinase inhibitor with potent activity in vitro and in vivo.Blood, May 2003; 101(9):3597-3605; Stone, R. M et al, PKC-412 FLT3 inhibitor therapy in AML: results of a phase II trials.Ann.Hematol.2004; 83 Suppl l:S89-90; and Murata, K. et al, Selective cytotoxic mechanism of GTP-14564, a novel tyrosine kinase inhibitor in leukemia cells expressing a constitutively active Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3).J Biol Chem.Aug. 29, 2003; 278 (35):32892-32898 [Epub 2003 Jun 18]; Levis, Mark et al, Small Molecule FLT3 Tyrosine Kinase Inhibitors.Current Pharmaceutical Design, 2004, 10, 1183-1193 を参照されたい。
【０００８】
上記の阻害剤は、現在あるいは今までに再発ＡＭＬにおける単剤療法として前臨床準備、またはフェーズＩおよびＩＩ試験において、あるいは再発ＡＭＬにおけるフェーズＩＩＩ併用試験において研究されている。前臨床試験において、これらの化合物によるＦＬＴ３阻害の成功が報告されたにもかかわらず、ＦＬＴ３変異ＡＭＬ患者における完全寛解は臨床の場ではめったに達成されていない。大多数の患者の臨床反応は一時的なものである。ＡＭＬ臨床試験の応答基準は、ＡＭＬの国際ワーキンググループの応答基準を流用したものである。Cheson et al.Revised Recommendations of the International Working Group for Diagnosis, Standardization of Response Criteria, Treatment Outcomes, and Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia.J ClinOncol.2003; 21 :4642-4649 を参照されたい。応答者は、完全寛解 (ＣＲ）、血液の回復不完全を伴う完全寛解 (ＣＲｉ）、または部分寛解 (ＰＲ）を得た患者である。簡単に説明すると、その基準は次のとおりである：
１．完全寛解 (ＣＲ）：
ａ．末梢血球数：
ｉ． 血中に芽球なし
ｉｉ．好中球数≧１．０×１０９／Ｌ
ｉｉｉ．血小板数≧１００×１０９／Ｌ
ｂ．骨髄穿刺液と生検：
ｉ．≦５％ 芽細胞
ｉｉ．アウエル小体なし
ｉｉｉ．髄外白血病なし
２．血液の回復不完全を伴う完全寛解 (ＣＲｉ）：
ａ．末梢血球数：
ｉ． 血中に芽球なし
ｉｉ．好中球数 <１．０ ｘ １０９／Ｌ、または
ｉｉｉ．血小板数 <１００ ｘ １０９／Ｌ
ｂ． 骨髄穿刺と生検：
ｉ． ≦５％ 芽球
ｉｉ．アウエル小体なし
ｉｉｉ．髄外白血病なし
３．部分寛解：
ａ． 治療前に異常があれば以下を除く全てのＣＲ基準：
ｂ． 骨髄中の芽球の減少≧５０％、且つ骨髄中の芽球＞５％
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
今日まで、ＦＬＴ３阻害剤に対する臨床応答は、主に数週間以内に再び増加することの多い末梢血 (ＰＢ）芽球の除去に限定されてきた。一方、骨髄 (ＢＭ）芽球はほとんど影響を受けないままであった。例えば、変異ＦＬＴ３に対する活性を有する前述のマルチキナーゼ阻害剤であるソラフェニブ (sorafenib）は、ＰＢ芽球の除去には有効であったが、ＢＭ芽球の除去についてはあまり効果的ではなかった。G Borthakur et al.Phase I study of sorafenib in patients with refractory or relapsed acute leukemias.Haematologica.Jan 201 1; 96:62-8 を参照されたい。ＢＭ芽球比率はＡＭＬの診断と分類において中心的な役割を果たしている。ＢＭにおける芽球比率の上昇は、有意に短い全生存期間と相関を示している。Small D. FLT3 mutations: biology and treatment.Hematology Am SocHematolEduc Program.2006:178-84; HM Amin et al.Having a higher blast percentage in circulation than bone marrow: clinical implications in myelodysplasia syndrome and acute lymphoid and myeloid leukemias.Leukemia.2005; 19:1567-72 を参照されたい。ＰＢ芽球およびＢＭ芽球を枯渇させる阻害剤は、効果的にＦＬＴ３変異ＡＭＬ患者を治療し、該患者集団における重要な未充足のニーズを満たすために、ハイリスク患者や重度前処置患者への幹細胞移植の橋渡しをし、再発率を低減し、早期疾患患者における全生存率を高めるのに役立つ。本発明は従来の技術の欠点を克服することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は一実施態様において治療的に許容される塩形態のクレノラニブの投与、または医薬的に許容される塩形態のクレノラニブの投与を包含する変異ＦＬＴ３増殖性障害の治療法を含む。ある局面において、この方法は以下の疾患の少なくとも１つ以上を含む増殖性障害患者を特定する方法を含む可能性がある：白血病、骨髄腫、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、特発性好酸球増加症候群 (ＨＥＳ）、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、ＣＮＳ癌、結腸癌、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌、上咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、および血液系腫瘍。別の局面において、治療上の有効量のクレノラニブまたは医薬的に許容される塩形態のクレノラニブの使用量は、１日あたり約５０から５００ｍｇ、１日あたり約１００から４５０ｍｇ、１日あたり約２００から４００ｍｇ、１日あたり約３００から５００ｍｇ、１日あたり約３５０から５００ｍｇ、または１日あたり約３５０から５００ｍｇである。また別の局面において、クレノラニブまたは医薬的に許容される塩形態のクレノラニブは継続的、断続的、全身的、局所的の少なくとも１つにより投与される。また別の局面において、変異ＦＬＴ３はさらに恒常的に活性なＦＬＴ３変異体として定義される。また別の局面において、クレノラニブまたは医薬的に許容される塩形態のクレノラニブは経口、静脈内、または腹腔内投与される。また別の局面において、クレノラニブまたは医薬的に許容される塩形態のクレノラニブは、クレノラニブベシル酸塩、クレノラニブリン酸塩、クレノラニブ乳酸塩、クレノラニブ塩酸塩、クレノラニブクエン酸塩、クレノラニブ酢酸塩、クレノラニブトルエンスルホン酸塩およびクレノラニブコハク酸塩である。また別の局面において、ＦＬＴ３はＦＬＴ３−ＩＴＤまたはＦＬＴ３−ＴＫＤの少なくとも一方である。また別の局面において、治療上の有効量のクレノラニブまたは医薬的に許容される塩形態のクレノラニブは、該患者が増殖性障害の治療を必要とする限り、１日３回までにおいて、またはそれ以上の回数において投与される。また別の局面において、クレノラニブまたは医薬的に許容される塩形態のクレノラニブはその他の医薬品と併用して継続的にまたは同時に、新たに増殖性障害であると診断された患者の治療、既存の患者の寛解の維持、または再発性／難治性増殖性疾患患者の治療のために投与される。また別の局面において、クレノラニブまたは医薬的に許容される塩形態のクレノラニブは単剤またはその他の医薬品と併用で、新たに増殖性障害であると診断された患者の治療、寛解の維持、または再発性／難治性増殖性疾患患者の治療のために投与される。また別の局面において、クレノラニブまたは医薬的に許容される塩形態のクレノラニブは単剤またはその他の医薬品と併用で、新たに増殖性疾患であると診断された小児患者の治療、寛解の維持、または再発性／難治性増殖性疾患小児患者の治療のために投与される。また別の局面において、該患者はその他のＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤に対し再発性／難治性である。
【００１１】
本発明の一実施態様において以下から成る増殖性疾患患者の治療法を含む：脱制御化したＦＬＴ３受容体型チロシンキナ一ゼ活性を特徴とする増殖性疾患の治療を必要とする患者の特定、これらの患者への治療上の有効量のクレノラニブまたは塩形態のクレノラニブの投与。その場合、増殖性疾患は以下の疾患の少なくとも１つ以上を含む：白血病、骨髄腫、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、特発性好酸球増加症候群 (ＨＥＳ）、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、ＣＮＳ癌、結腸癌、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌、上咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、および血液系腫瘍。また別の局面において、クレノラニブまたは医薬的に許容される塩形態のクレノラニブは経口、静脈内、または腹腔内投与される。また別の局面において、クレノラニブまたは医薬的に許容される塩形態のクレノラニブは少なくとも、クレノラニブベシル酸塩、クレノラニブリン酸塩、クレノラニブ乳酸塩、クレノラニブ塩酸塩、クレノラニブクエン酸塩、クレノラニブ酢酸塩、クレノラニブトルエンスルホン酸塩及びクレノラニブコハク酸塩の１つである。
【００１２】
また別の局面において、ＦＬＴ３はＦＬＴ３−ＩＴＤまたはＦＬＴ３−ＴＫＤの少なくとも一方である。また別の局面において、クレノラニブまたは医薬的に許容される塩形態のクレノラニブはその他の化学療法剤と併用して継続的にまたは同時に、新たに増殖性障害であると診断された患者の治療、寛解の維持、または再発性／難治性増殖性疾患の治療のために投与される。また別の局面において、クレノラニブまたは医薬的に許容される塩形態のクレノラニブは単剤またはその他の化学療法剤と併用して、増殖性疾患小児患者の治療のために投与される。また別の局面において、クレノラニブまたは医薬的に許容される塩形態のクレノラニブは、新たに診断された増殖性疾患における標準治療後の導入療法または高用量の導入療法において単剤投与される。また別の局面において、クレノラニブまたは医薬的に許容される塩形態のクレノラニブは化学療法剤治療に対し難治性である、または再発した増殖性疾患患者の治療のために単剤投与される。また別の局面において、該患者はその他のＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤１つ以上に対し難治性である。
【００１３】
本発明の一実施態様において以下から成る白血病患者の治療法を含む：白血病の疑いのある患者からサンプルを採取、該患者が脱制御ＦＬＴ３受容体型チロシンキナ一ゼを有するかどうかを患者のサンプルから判断、これらの患者への治療上の有効量のクレノラニブまたは塩形態のクレノラニブの投与。この場合、白血病は脱制御化したＦＬＴ３受容体型チロシンキナ一ゼ活性を特徴とする。ある局面において白血病は、ホジキン病、および骨髄腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、３血球系骨髄異形成症候群を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳｓ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、および多発性骨髄腫（ＭＭ）のいずれかである。
【００１４】
本発明の一実施態様において以下から成る脱制御化したＦＬＴ３受容体型チロシンキナ一ゼを具体的に阻害する方法を含む：患者からのサンプル採取、およびどのＦＬＴ３受容体型チロシンキナ一ゼが脱制御かの判断、これらの患者への治療上の有効量のクレノラニブまたは塩形態のクレノラニブの投与。その場合の脱制御受容体チロシンキナーゼはＦＬＴ３受容体型チロシンキナ一ゼである。ある局面において、治療上の有効量のクレノラニブまたは塩形態のクレノラニブが患者の末梢血中芽球を減少させる量で提供される。また別の局面において、治療上の有効量のクレノラニブまたは塩形態のクレノラニブが患者の骨髄中の芽球を減少させる量で提供される。ある局面において、この方法は以下の疾患の少なくとも１つ以上を含む増殖性障害患者を特定する方法を含む可能性がある：白血病、骨髄腫、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、特発性好酸球増加症候群 (ＨＥＳ）、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、ＣＮＳ癌、結腸癌、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌、上咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、および血液系腫瘍。別の局面において、治療上の有効量のクレノラニブまたは医薬的に許容される塩形態のクレノラニブの使用量は、１日あたり約５０から５００ｍｇ、１日あたり約１００から４５０ｍｇ、１日あたり約２００から４００ｍｇ、１日あたり約３００から５００ｍｇ、１日あたり約３５０から５００ｍｇ、または１日あたり約３５０から５００ｍｇである。また別の局面において、クレノラニブまたは塩形態のクレノラニブは継続的、断続的、全身的、局所的の少なくとも１つにより投与される。また別の局面において、脱制御化ＦＬＴ３はさらに恒常的に活性な変異ＦＬＴ３として定義される。また別の局面において、クレノラニブまたは塩形態のクレノラニブは経口、静脈内、または腹腔内投与される。また別の局面において、クレノラニブまたは塩形態のクレノラニブは少なくともクレノラニブまたは医薬的に許容される塩形態のクレノラニブは、クレノラニブベシル酸塩、クレノラニブリン酸塩、クレノラニブ乳酸塩、クレノラニブ塩酸塩、クレノラニブクエン酸塩、クレノラニブ酢酸塩、クレノラニブトルエンスルホン酸塩およびクレノラニブコハク酸塩の１つである。また別の局面において、ＦＬＴ３はＦＬＴ３−ＩＴＤまたはＦＬＴ３−ＴＫＤの少なくとも一方である。また別の局面において、治療上の有効量のクレノラニブまたは塩形態のクレノラニブは、該患者が増殖性疾患の治療を必要とする限り、１日３回までにおいて、またはそれ以上の回数において投与される。また別の局面において、該患者は治療を受け、その治療法はさらに以下の工程から成る：１人以上の患者からサンプルを採取し、治療効果を判断し、増殖性疾患が低減または解消されるまで治療を継続する。また別の局面において、クレノラニブまたは塩形態のクレノラニブはその他の医薬品と併用して継続的にまたは同時に、新たに増殖性障害であると診断された患者の治療、寛解の維持、または再発性／難治性増殖性疾患患者の治療のために投与される。また別の局面において、クレノラニブまたは医薬的に許容される塩形態の���レノラニブは単剤またはその他の医薬品と併用で、新たに増殖性疾患であると診断された小児患者の治療、寛解の維持、または再発性／難治性増殖性疾患小児患者の治療のために投与される。また別の局面において、クレノラニブまたは塩形態のクレノラニブは単剤またはその他の医薬品と併用で、新たに増殖性疾患であると診断された小児患者の治療、寛解の維持、または再発性／難治性増殖性疾患小児患者の治療のために投与される。また別の局面において、該患者は前述のＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤に対し再発性／難治性である。増殖性疾患または増殖性障害が耐性を示すその他のＦＬＴ３阻害剤の非限定的な例としては、レスタウルチニプ（CEP 701としても知られ、以前はKT-555（Kyowa HakkoがCephalonにライセンスを供与）としても知られる）；CHIR-258（Chiron Corp.）：EB10および IMC-EB10（ImClone Systems Inc.）：ミドスタウリン（PKC412（Novartis AG）としても知られる）；タンヴチニブ（MLN - 518としても知られ、以前はMillennium Pharmaceuticals Inc.にライセンス供与されたCT53518（COR Therapeutlcs Inc.）としても知られる）；スニチニブ（SU11248（Pfizer USA）としても知られる）；キザルチニブ（AC220（Ambit Biosciences）としても知られる）；XL 999（Exellxls USA、Symphony Evolution，Inc. にライセンス供与）；GTP 14564（Merck Biosciences UK）；AG1295 および AG 1296；CEP-5214 および CEP-7055（Cephalon）を含む。
【００１５】
さらに本発明の一実施態様において以下から成る増殖性疾患患者の治療法を含む：患者からサンプルを採取、前述のチロシンキナーゼ阻害剤に患者が耐性を示すようになったかの判断、前述のタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤に対する耐性を克服するための治療上の有効量のクレノラニブまたは塩形態のクレノラニブの投与。本発明のこの要約は、必ずしも本発明の必要な特徴の全てを記載していない。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の様々な具体例の作成と利用について以下に述べるが、当然のことながら本発明は多種多様な特定の状況において具現化可能な多くの応用可能な発明概念を提供する。ここで論じる特定の具体例は単に本発明の製造および実施に関する特定の方法の説明にすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
【００１７】
本発明の理解を容易にするために、多くの用語を以下に定義する。ここで定義された用語は本発明に関連する分野における通常の技術を持つ者が理解可能な意味を持っている。「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」などの用語は、単体の物を指すことを意図せず、特定の説明のための一般的な意味で用いる。ここでの専門用語は本発明の具体的な実施態様の説明に使用されるが、その用法は特許請求の範囲で概説される場合を除き、本発明を限定するものではない。
【００１８】
本発明は被験体における脱制御化ＦＬＴ３キナーゼ活性などのＦＬＴ３キナーゼ活性またはその発現に関する障害の治療のための本発明の化合物の使用を含む。
【００１９】
この化合物はクレノラニブ (４−ピペリジンアミン、１−  ［２−［５−［(３−メチル−３−オキセタニル）メトキシ］−１Ｈ−イミダゾールベンゾイミダゾール−１−イル］−８−キノリニル］）および薬学的に許容される塩、即ちＦＬＴ３ ＩＴＤとＦＬＴ３ ＴＫＤ変異を含む恒常的に活性なＦＬＴ３変異に対する選択性が高いチロシンキナーゼ阻害剤である。前述の常用のＦＬＴ３阻害剤とは異なり、ベシル酸塩形態のクレノラニブは、重度前処置ＦＬＴ３変異ＡＭＬ患者の末梢血芽球の絶対数と骨髄芽球比率を低減するのに非常に有効であることが示されている。
【００２０】
この局面における一実施態様に置いて、本発明は被験体のＦＬＴ３キナーゼ活性を低減または阻害する方法を提供しており、それは本発明の化合物を投与する工程から成る。
【００２１】
ここで使用されている用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である哺乳類またはヒトなどの動物を指す。
【００２２】
他の実施形態において本発明は変異ＦＬＴ３の異常なキナーゼ活性によって生じた細胞増殖性障害を有する被験体の治療方法を提供する。一例において本発明は本発明の化合物を含む治療的に許容可能な医薬組成物の投与から成る突然変異ＦＬＴ３に関連する細胞増殖性疾の治療法を提供する。疾患または障害の治療において、ＦＬＴ３駆動性の細胞増殖性疾患に特徴的な症状の発現をもってこの治療薬を投与する可能性がある。
【００２３】
ここで使用されている用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師またはその他の臨床医によって求められる生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬塩の量を指す。本発明の化合物を含む医薬組成物の治療上有効な用量の決定方法は当該分野で知られている。本発明を用いた有用な投薬形態を作製するための技術および組成物は、以下の参考文献１つ以上に記載されている：Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 20037ybg; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001 ; Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999); 関連部分は、参照することにより本明細書中に取り込む。
【００２４】
ここで使用されている用語「組成物」は、特定量の特定成分を含む製品、および特定量の特定成分の組み合わせから、直接的または間接的に生じる任意の生成物を指す。一例において、この組成物は疾患の治療に十分な量のクレノラニブまたは医薬的に許容される塩形態のクレノラニブを含む。
【００２５】
ここで使用されている用語「変異ＦＬＴ３増殖性障害」、「ＦＬＴ３に関連する障害」、「ＦＬＴ３受容体に関連する障害」、「ＦＬＴ３受容体型チロシンキナ一ゼに関連する障害」、「脱制御ＦＬＴ３受容体型チロシンキナ一ゼ疾患」、または「ＦＬＴ３駆動細胞増殖性疾患」は、ＦＬＴ３の恒常的活性化につながる突然変異等のＦＬＴ３活性に関連あるいは関与する疾患を含む。変異ＦＬＴ３増殖性障害の例は、ＦＬＴ３変異によるＦＬＴ３の過剰刺激に起因する障害、または異常に多いＦＬＴ３変異量によるＦＬＴ３活性の異常な上昇に起因する障害が含まれる。ＦＬＴ３の過剰活性は、以下にリストされた細胞増殖性障害を含む多くの疾患の病因に関与していることが知られている。本発明を用いた増殖性障害の治療の非限定的な例として、白血病、骨髄腫、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、特発性好酸球増加症候群 (ＨＥＳ）、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、ＣＮＳ癌、結腸癌、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌、上咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、および血液系腫瘍等がある。
【００２６】
ここで使用されている用語「増殖性障害」や「細胞増殖性障害」は、多細胞生物の一サブセット以上の細胞の過剰な増殖が、多細胞生物に害 (即ち、不快感や平均余命の低下）をもたらすことを指す。細胞増殖性障害は、様々なタイプの動物やヒトに起こり得る。ここで使用されている用語「細胞増殖性障害」は腫瘍性障害を含む。
【００２７】
ここで使用されている用語「腫瘍性障害」は、異常なまたは制御されない細胞増殖から生じる腫瘍を指す。例えば、腫瘍性障害は以下の障害を含む：血小板減少症、本態性血小板増加症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症、骨髄線維症（ＭＦ）骨髄様化生（ＭＭＭ）、骨髄線維症、慢性特発性骨髄線維症（ＵＩＭＦ）、真性多血症（ＰＶ）、血球減少、前悪性骨髄異形成症候群等の骨髄増殖性障害、神経膠腫癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、胃癌、食道癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌等の癌、および骨髄異形成、多発性骨髄腫、白血病、およびリンパ腫等の血液系腫瘍。例えば、血液学的悪性腫瘍の例としては、白血病、リンパ腫、ホジキン病、および骨髄腫等がある。また、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、３血球系骨髄異形成症候群を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳｓ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、および多発性骨髄腫（ＭＭ）等も含む。ある実施態様において本発明は腫瘍性障害の治療に十分な量のクレノラニブまたは医薬的に許容される塩形態のクレノラニブの使用に向けられている。
【００２８】
本発明の一実施態様においてクレノラニブまたは医薬的に許容される塩形態のクレノラニブはその他の化学療法剤と併用して継続的にまたは同時に、新たに増殖性疾患であると診断された患者の治療、寛解の維持、または再発性／難治性増殖性疾患の治療のために投与される。クレノラニブまたは医薬的に許容される塩形態のクレノラニブは単剤またはその他の化学療法剤と併用して、増殖性疾患小児患者の治療のために投与することができる。クレノラニブまたは医薬的に許容される塩形態のクレノラニブは、新たに診断された増殖性疾患における標準治療後の導入療法または高用量の導入療法において単剤で投与することができる。クレノラニブまたは医薬的に許容される塩形態のクレノラニブは、化学療法剤治療に反応しない、または再発した増殖性疾患患者の治療のために単剤で投与することができる。最後に、該患者は治療前にその他のＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤１つ以上に対して反応しない可能性がある。
【００２９】
さらなる実施態様において本発明は被験体のＦＬＴ３に関連する細胞増殖性疾患の発症を治療または阻害する併用療法として、他の治療法と組み合わせることができる。この併用療法は、本発明の化合物を含む治療的に許容可能な医薬組成物の投与と、化学療法や放射線療法などのその他の抗細胞増殖療法１つ以上から成る。  
本発明の一実施形態において本発明の化合物を化学療法と組み合わせて投与することができる。本明細書で用いられる化学療法は、化学療法剤を伴う治療を指す。様々な化学療法剤は、本発明と組み合わせて使用することができる。ほんの一例として、タキサン化合物、特にドセタキセルは体表面積１平方メートルあたり７５ｍｇの用量の本発明の化合物と組み合わせて安全に投与することができる。
【００３０】
化学療法は当業者に知られている。化学療法における適切な投与量および方式は、化学療法がその他の治療法と併用、または単独で使用されている臨床治療において用いられるものと同様である。
【００３１】
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物を放射線療法と組み合わせて投与することができる。ここで使用されている用語「放射線療法」は、治療を必要とする被験体の放射線への暴露を含む治療を指す。放射線療法は当業者に知られている。放射線療法における適切な投与量および方式は、放射線療法がその他の治療法と併用、または単独で使用されている臨床治療において既に用いられるものと同様である。
【００３２】
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物を標的療法と組み合わせて投与することができる。ここで使用されている用語「標的療法」は、腫瘍の発生や発癌シグナル伝達に関与する特定のクラスのタンパク質を標的とする療法を指す。例えば、血管内皮増殖因子に対するチロシンキナーゼ阻害剤は癌の治療に使用されている。
【００３３】
本発明は本発明の化合物に加えて第二の薬剤の使用を含めた方法も含む。両薬剤は (いずれかの順序で）、同時にまたは継続的に投与することができる。
【００３４】
本発明は一実施形態において処方Ｉを有する化合物についてである：
【化１】
0006288726.tif 000002
【００３５】
または、以下の少なくとも１つ以上の増殖性疾患に対し、治療的または予防的に有効な量で、医薬的に許容される塩形態のクレノラニブもしくはその溶媒和物である：白血病、骨髄腫、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、特発性好酸球増加症候群 (ＨＥＳ）、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、ＣＮＳ癌、結腸癌、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌、上咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、および血液系腫瘍。薬学的に許容される塩酸塩、リン酸塩、および乳酸塩などの塩は、ベンゼンスルホン酸塩と同様に調製され、当該分野の適度なスキルを持つ者によく知られている。
【００３６】
本発明の化合物は被験体に対して全身的に、経口、静脈内、または腹腔内投与することができる。本発明の化合物は被験体に対して局所的に投与することもできる。
【００３７】
本発明の化合物は所望の時間範囲内で、本発明の化合物と標的組織の接触を維持することを目的として徐放性または即時放出用に製剤化することができる。
【００３８】
経口投与に適した組成物は、丸剤、錠剤、カプレット、カプセル剤、顆粒剤、および散剤などの固形状のものと、溶液、エマルジョン、および懸濁液などの液状のものを含む。非経口投与に有用な形態は、滅菌溶液、エマルジョンおよび懸濁液を含む。本発明の化合物の成人１日あたりの投与量は、５０から５００ｍｇの広い範囲にわたって変化させることができる。経口投与の場合、この組成物は２０から１００ｍｇを含有する錠剤の形態で提供するのが好ましい。本発明の化合物は投与計画に基づき、１日３回までにおいて、またはそれ以上の回数において投与することができる。好ましくは、１日３回。投与される最適用量は当業者によって決定され、使用される本発明の化合物、投与様式、投与時間、製剤の強度、および病状の詳細によって変化する。年齢、体重、および食事などの患者の特徴に関連する因子に応じて投与量を調整する必要がある。
【００３９】
本発明の化合物の調製。処方Ｉの化合物を調製するために参照することができる一般的な合成法は以下の米国特許で提供している：米国特許番号第５,９９０,１４６号 (１９９９年１１月２３日刊行） (Warner-Lambert Co）およびＰＣＴ出願番号 ＷＯ ９９／１６７５５ (１９９９年４月８日刊行） (Merck & Co.） ＷＯ ０１／４０２１７ (２００１年７月７日刊行） (Pfizer, Inc.）、米国特許出願番号第ＵＳ ２００５／０１２４５９９号 (Pfizer, Inc.） および米国特許第７,１８３,４１４ (Pfizer, Inc.）で提供され関連する部分を引用により本明細書中に取り込む。
【００４０】
薬学的に許容される塩酸塩、リン酸塩、および乳酸塩などの塩は、ベンゼンスルホン酸塩と同様に調製され、当該分野の適度なスキルを持つ者によく知られている。以下の本発明の代表的な化合物は、単に例示の目的のためであり、本発明を以下のクレノラニブ等に限定するものではない：クレノラニブベシル酸塩、クレノラニブリン酸塩、クレノラニブ乳酸塩、クレノラニブ塩酸塩、クレノラニブクエン酸塩、クレノラニブ酢酸塩、クレノラニブトルエンスルホン酸塩およびクレノラニブコハク酸塩。
【００４１】
実施例のまとめ
実施例１．患者はｄｅ ｎｏｖｏ ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異および後天性ＦＬＴ３−Ｄ８３５ＴＫＤ変異を示した。別のＦＬＴ３阻害剤の投与治療に引き続き、該患者はクレノラニブベシル療法のＣＲに分類される血液学的効果を達成し、治療目的の同種幹細胞移植に橋渡しされた。
実施例２．患者はｄｅ ｎｏｖｏ ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異および後天性ＦＬＴ３−Ｄ８３５ＴＫＤ変異を示した。別のＦＬＴ３阻害剤の投与治療に引き続き、該患者はクレノラニブベシル療法のＣＲｉに分類される血液学的効果を達成し、治療目的の同種幹細胞移植に橋渡しされた。
実施例３．患者は後天性ＦＬＴ−ＩＴＤおよびＦＬＴ３−Ｄ８３５ＴＫＤ変異を示した。細胞毒性化学療法と自家幹細胞移植に引き続き、該患者はクレノラニブベシル療法のＣＲｉに分類される血液学的効果を達成し、治療目的の同種幹細胞移植に橋渡しされた。
実施例４．患者は後天性ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を示した。細胞毒性を有する化学療法に引き続き、該患者はクレノラニブベシル療法のＣＲｉに分類される血液学的効果を達成し、治療目的の同種幹細胞移植に橋渡しされた。
【００４２】
実施例１
ｄｅ ｎｏｖｏ ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異および後天性ＦＬＴ３−Ｄ８３５ ＴＫＤ変異を伴う再発性／難治性ＡＭＬ患者におけるクレノラニブベシル療法の効果：ＣＲおよび移植への橋渡し。２０１２年７月にＡＭＬと診断された体重８２．２８ｋｇの３４歳男性。初期診断と臨床検査で末梢血芽球および骨髄芽球の増加が明らかになった。患者はｄｅ ｎｏｖｏ ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異について陽性であり、再発の累積発生率の上昇および短い全生存期間と関連している高リスクＡＭＬ患者に分類された。当初、該患者は３日間のダウノルビシン静脈内投与および７日間の標準用量シタラビン継続注入を含む誘導化学療法を受けた。１クールの導入療法後、該患者の骨髄にはＡＭＬの兆候が一切見られず、寛解が確認された。臨床的寛解を維持するため、高用量シタラビンと地固め療法の２クールを完了した。約１ヶ月後の骨髄生検は患者が再発したことを示した。標準的な治療オプションが利用できないまま、該患者は再発性および難治性ＡＭＬ患者のためのフェーズＩ臨床試験に登録された。患者は経口治験薬としてのＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤であるＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤Ｙの投与を１日２回受けた。ＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤Ｙの投与の約３ヶ月後に患者の疾患は進行し、治験試験への参加を辞退した。
【００４３】
さらなる分析の結果は、該患者が最初の治療の際に患っていたＦＬＴ３−ＩＴＤ変異に加えて、ＦＬＴ３−ＴＫＤ変異を発症したことを示した。ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異とＦＬＴ３−ＴＫＤ変異はいずれも、該患者をさらにハイリスクのグループの中に入れることとなった。急速進行性の疾患により、該患者は救済高用量シタラビン化学療法およびヒドロキシ尿素による治療を受けた。救済細胞毒性レジメンの投与にもかかわらず、該患者の骨髄芽球の有意な減少は見られなかった。患者はいずれの治療も中止した。
【００４４】
前述の治療に対する抵抗性を克服するために、該患者は臨床試験で、ＦＬＴ３−Ｄ８３５のＴＫＤ変異 (ＮＣＴＯ１５２２４６９）を有する再発性または難治性ＡＭＬ患者のための臨床試験においてクレノラニブベシル酸を単剤にて経口投与された。ベースラインでは、該患者は７５％の骨髄芽球を示した。患者は１日３回、クレノラニブ１００ｍｇの経口投与を受け始めた。クレノラニブの投与量を１日３回、８０ｍｇまで減らしたにもかかわらず、治療開始２９日後の骨髄生検は、クレノラニブが前述のＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤耐性を克服し、該患者が完全寛解 (ＣＲ）を達成したことを明らかにした。骨髄芽球の持続的なクリアランスは、該患者への幹細胞移植を可能にした (表１参照）。患者はクレノラニブ治療を中止し、同種幹細胞移植を受けた。
【００４５】
表１は、治療のわずか２９日後における実施例１ (ｄｅ ｎｏｖｏ ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異および後天性ＦＬＴ３−Ｄ８３５ ＴＫＤ変異を伴う再発／難治性ＡＭＬ患者）の骨髄におけるクレノラニブの悪性白血病細胞除去効果を示している。
【表１】
0006288726.tif 000003
【００４６】
実施例２
ｄｅ ｎｏｖｏ ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異および後天性ＦＬＴ３−Ｄ８３５ ＴＫＤ変異を伴う再発性／難治性ＡＭＬ患者におけるクレノラニブベシル療法の効果：ＣＲｉおよび移植への橋渡し。２０１２年２月にＡＭＬと診断された体重４９．７ｋｇの４５歳女性。初期診断と臨床検査で骨髄芽球比率 (６５％）の増加が明らかになった。患者はｄｅ ｎｏｖｏ ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異について陽性であり、再発の累積発生率の上昇および短い全生存期間と関連している高リスクＡＭＬ患者に分類された。
【００４７】
当初、該患者は３日間のダウノルビシン静脈内投与および５日間の標準用量イダウルビシン継続注入を含む誘導化学療法を受けていた。１クールの導入療法後、該患者は臨床的完全寛解を達成した。臨床検査の結果、開始５週目に骨髄芽球比率が１％に減少したことが分かった。臨床的寛解を維持するために、１、３、５日目に１２時間毎に高用量シタラビン (３ ｇ／ｍ２）を投与する地固め療法が開始された。幹細胞移植の準備として、該患者は骨髄生検を受けた。投与開始１２週目の骨髄生検の結果、該患者の骨髄芽球比率が５７％に増加し、再発したことが明らかになった。第二寛解を達成するために、該患者はミトキサントロン、エトポシドおよびシタラビンの組み合わせから成る救済化学療法を受けた。投与開始１６週目の骨髄生検の結果、該患者の骨髄芽球は３％に減少し、第二寛解を達成したことが明らかになった。幹細胞移植の準備として、該患者は投与開始２０週目に骨髄生検を受けた。この骨髄生検の結果、該患者の骨髄芽球比率は３０％に増加し、２回目の再発が示唆された。標準的な治療オプションが利用できないまま、該患者は再発性および難治性ＡＭＬ患者のための臨床試験に登録された。患者は経口治験薬としてのＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤であるＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤Ｘの投与を用量レベル１で毎日受けた。ＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤Ｘの治療サイクルを１サイクル経た後、該患者の骨髄芽球比率は３８％に増加した。さらなる分析の結果は、該患者が最初の治療の際に患っていたＦＬＴ３−ＩＴＤ変異に加えて、ＦＬＴ３−ＴＫＤ変異を発症したことを示した。ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異とＦＬＴ３−ＴＫＤ変異はいずれも、該患者をさらにハイリスクのグループに入れることになった。急速進行性の疾患により、ＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤Ｘの１日あたりの投与量は１００％増されて、用量レベル２となった。ＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤Ｘの投与量の増加にもかかわらず、該患者の骨髄芽球は６０％に増加した。患者はＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤Ｘの使用を中止した。
【００４８】
ＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤Ｘを用いて前述の治療に対する抵抗性を克服するために、該患者は臨床試験で、ＦＬＴ３−Ｄ８３５のＴＫＤ変異 (ＣＴ０１５２２４６９）を有する再発性または難治性ＡＭＬ患者のための臨床試験においてクレノラニブベシル酸を単剤にて経口投与された。ベースラインでは、該患者の骨髄芽球は９１％、末梢血芽球の絶対数は４８００単位／ｕＬであった。患者は１日３回、クレノラニブ８０ｍｇの経口投与を受け始めた。クレノラニブの投与開始わずか１４日後に、該患者は末梢血中の悪性白血病性芽球の完全除去を達成した。６５日間の治療中の骨髄生検は、クレノラニブが前述のＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤耐性を克服し、該患者が不完全な血球数の回復 (ＣＲｉ）を伴う完全寛解 (ＣＲ）を達成したことを明らかにした。骨髄芽球が４から５％に減少したことにより、該患者への幹細胞移植が可能になった (表１、表２参照）。患者はクレノラニブ治療を中止し、同種幹細胞移植を受けた。
【００４９】
表２は、治療のわずか１４日後における実施例２(ｄｅ ｎｏｖｏ ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異および後天性ＦＬＴ３−Ｄ８３５ ＴＫＤ変異を伴う再発／難治性ＡＭＬ患者）の末梢血におけるクレノラニブの悪性白血病細胞除去効果を示している。
【表２】
0006288726.tif 000004
【００５０】
表２は、治験薬としての別のＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤投与直後の再発に引き続く６５日間という長期間における実施例２ (ｄｅ ｎｏｖｏ ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異および後天性ＦＬＴ３−Ｄ８３５ ＴＫＤ変異を伴う再発／難治性ＡＭＬ患者）の骨髄におけるクレノラニブの悪性白血病細胞除去効果を示している。
【表２】
0006288726.tif 000005
実施例３
後天性ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異およびＦＬＴ３−Ｄ８３５ ＴＫＤ変異を伴う再発性／難治性ＡＭＬ患者におけるクレノラニブベシル療法の効果：ＣＲｉおよび移植への橋渡し。
【００５１】
２０１１年１２月にＡＭＬと診断された体重５９．２ｋｇの４４歳女性。初期診断に引き続き、該患者は７＋３日間の誘導化学療法を受けた後、高用量シタラビンを投与する１サイクルの地固め療法を受けた。患者は５ヶ月後にエトポシドおよびブスルファンによる事前処置と自家幹細胞移植を受けた。移植後に臨床反応の兆候は一切見られなかった。臨床検査の結果、該患者の末梢血中芽球は２ヵ月後に増加し、３ヵ月後の骨髄芽球比率は４２％であることが明らかになった。また、該患者はＦＬＴ３−ＩＴＤ変異とＦＬＴ３−Ｄ８３５のＴＫＤ変異の両方を発症したことが分かった。恒常的に活性な両方の変異におけるインビトロのＦＬＴ３標的特異性を前提として、フェーズＩＩクレノラニブ単剤臨床試験が開始された。クレノラニブベシル酸投与前のベースライン (０日目）では、該患者の末梢血芽球の絶対数は１９６単位／ｕＬであり、骨髄芽球は６０から７０％であった。患者は１日３回、クレノラニブベシル酸 １００ｍｇを経口投与された。クレノラニブの投与開始わずか15日後に、該患者は末梢血中の悪性白血病性芽球の完全除去を達成した。３３日間の治療後の骨髄生検は、クレノラニブ治療中に患者が不完全な血球数の回復 (ＣＲｉ）を伴う完全寛解 (ＣＲ）を達成したことを明らかにした。骨髄芽球が５％に減少したことにより、該患者への幹細胞移植が可能になった。患者は同種幹細胞移植の事前処置を受けるためにクレノラニブ治療を中止した。患者はクレノラニブ治療を中止し、同種幹細胞移植を受けた。
【００５２】
表３は、治療のわずか１５日後における実施例３ (後天性ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異およびＦＬＴ３−Ｄ８３５ ＴＫＤ変異を伴う重度前処置再発／難治性ＡＭＬ患者）の末梢血におけるクレノラニブの悪性白血病細胞除去効果を示している。
【表３】
0006288726.tif 000006
【００５３】
表４は、治験薬としての別のＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤投与直後の再発に引き続く３３日間という長期間における実施例３ (後天性ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異およびＦＬＴ３−Ｄ８３５ ＴＫＤ変異を伴う重度前処置再発／難治性ＡＭＬ患者）の骨髄におけるクレノラニブの悪性白血病細胞除去効果を示している。
【表４】
0006288726.tif 000007
実施例４
後天性ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を伴う再発性／難治性ＡＭＬ患者におけるクレノラニブベシル療法の効果：ＣＲｉおよび移植への橋渡し。
【００５４】
２０１２年１月にＦＬＴ３陰性ＡＭＬと診断された体重６０．６ｋｇの５１歳女性初期診断後に患者は標準的な７＋３導入化学療法を受け、完全寛解を達成した。それに引き続き、該患者は４サイクルの高用量シタラビン地固め療法を受けた。臨床検査の結果、地固め療法を受けた患者の症状が進行したことが明らかになった。再発時に後天性ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異が認められ、該患者はフェーズＩＩクレノラニブベシル酸単独療法の臨床試験 (ＮＣＴＯ１５２２４６９）に登録された。クレノラニブベシル酸投与前のベースライン (０日目）では、該患者の末梢血芽球の絶対数は１９８単位／ｕＬであり、骨髄芽球は７６％であった。患者は１日３回、クレノラニブベシル酸１００ｍｇを経口投与された。クレノラニブの投与開始わずか15日後に、該患者は末梢血中の悪性白血病性芽球の完全除去を達成した。２９日間の治療後の骨髄生検は、クレノラニブ治療中に患者が不完全な血球数の回復 (ＣＲｉ）を伴う完全寛解 (ＣＲ）を達成したことを明らかにした。骨髄性白血病芽球１％という持続的なレベルにより、該患者は幹細胞移植を受ける資格を得た。患者はクレノラニブ治療を中止し、同種幹細胞移植を受けた。
【００５５】
表５は、治療のわずか１５日後における実施例４(後天性ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を伴う再発／難治性ＡＭＬ患者)の末梢血におけるクレノラニブの悪性白血病細胞除去効果を示している。
【表５】
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表６は、治療のわずか２９日後における実施例４(後天性ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を伴う再発／難治性ＡＭＬ患者)の骨髄におけるクレノラニブの悪性白血病細胞除去効果を示している。
【表６】
0006288726.tif 000009
本明細書で議論される任意の実施態様は任意の方法、キット、試薬または本発明の組成物について実行することができると考えられ、逆も同様である。さらに、本発明の組成物は本発明の方法の実現に用いることができる。
【００５６】
本明細書で記載される特定の実施態様が説明を目的とするものであって本発明を限定するものではないことは明らかであろう。本発明の主な特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な実施形態で用いることができる。本発明の本質的な特性は本発明の範囲から逸脱することなく様々な実施態様に用いることができる。当業者は、単なる通常の実験手順を使用するだけで、本明細書に記載される特定の手順に対して非常に多くの同等物を認識するか、または確認することができよう。かかる同等物は、本発明の範囲内にあると考えられ、特許請求の範囲によって保護される。本明細書中で引用された全ての刊行物および特許出願は、本発明が関与する当業者の技術レベルを示すものである。全ての刊行物および特許出願は、あたかもそれら個々に引用により取り込まれるものとして示されたと同程度に、引用により本明細書中に取り込む。
【００５７】
用語「含む (comprising）」と組み合わせて用いられる場合の請求項および／または明細書中における単語「ａ」または「ａｎ」の使用は、「１(one）」を意味していてもよいが、「１つまたはそれ以上」、「少なくとも１つ」、および「１つまたは１つより多い」の意味とも合致する。本開示は選択肢のみ、および「および／または」を意味する定義を支持するが、請求項もおける用語「または (or）」の使用は、選択肢のみであるか選択肢が互いに排他的であると明確に指示されない限りでない限り、「および／または」を意味するよう用いられる。本願を通し、用語「約 (about）」は、その値の決定に用いられる装置、方法に固有の誤差、または研究対象間に存在する変動を含む値を意味することに用いられる。
【００５８】
本明細書および請求項 (複数可）で用いられるように、単語「comprising」 (ならびに、「comprise」および「comprises」などの「comprising」の任意の形態）、「having」 (ならびに、「have」および「has」などの「having」の任意の形態）、「including  (ならびに、「includes」および「include」などの「including」の任意の形態）またはcontaining  (ならびに、「contains」および「contain」などの「containing」の任意の形態）は、包括的又は無制限であって、追加的な、列挙されていない要素又は方法ステップを排除するものではない。
【００５９】
用語「またはその組み合わせ (or combinations thereof）」は、本明細書中で用いられるように、該用語の前に列挙される項目の全ての順列および組み合わせを意味する。例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃ、またはその組み合わせ」は、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＡＢ、ＡＣ、ＢＣ、またはＡＢＣの少なくとも１つを包含すると意図され、特定の文服において順序が重要である場合、ＢＡ、ＣＡ、ＣＢ、ＣＢＡ、ＢＣＡ、ＡＣＢ、ＢＡＣ、またはＣＡＢも包含される。この例の続きとして、１つまたはそれ以上の項目または用語の繰り返しを含む組み合わせ、例えば、ＢＢ、ＡＡＡ、ＭＢ、ＢＢＣ、ＡＡＡＢＣＣＣＣ、ＣＢＢＡＡＡ、ＣＡＢＡＢＢなども明らかに包含される。特に文脆から明らかでない限り、一般的に任意の組み合わせにおいて項目または用語数に制限がないことは当業者に自明であろう。
【００６０】
本明細書中で用いられるように、概算を示す単語、例えば、限定されないが、「約 (about)」、「実質的 (substantialまたはsubstntially)」は、そのように修飾された場合、必ずしも絶対的または完全である必要はないと理解され、該条件が現状を示すと当業者が保証するに十分なほど近接していると認識される条件を意味する。その記載の変動する度合いは、どの程度の大きさの変化が策定されるか、および当業者が修飾された特性が依然として未修飾の特性の必要とされる特徴および能力を有していると依然として見做すことに依存する。一般的に、先の讓論の影響下ではあるが、本明細書中において「約 (about）」といった概算を示す単語により修飾される数値は、記載された数?から少なくとも±１、２、３、４、５、６、７、１０、１２または１５％変動する。
【００６１】
本明細書中で開示および請求される全ての組成物およびまたは方法は、本発明を踏まえると必要以上の実験を行うことなく製造および実行することができる。明細書中に記載される方法における工程または工程の順序が本発明の概念、精神および技術範囲から逸脱することなく改変され得ることは当業者に自明であろう。当業者に明らかであるかかる全ての類似の代替物および改変は、付属の特許請求項で定義される本発明の精神、技術範囲および概念の範囲内にあると見做される。
＜出願時の請求の範囲＞
＜請求項１＞治療上の有効量のクレノラニブの投与、または医薬的に許容される塩形態のクレノラニブの投与を包含する変異ＦＬＴ３増殖性障害の治療法。
＜請求項２＞増殖性障害が、白血病、骨髄腫、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、特発性好酸球増加症候群 (ＨＥＳ）、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、ＣＮＳ癌、結腸癌、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌、上咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、および血液系腫瘍の少なくとも１つから選択される、請求項１の方法。
＜請求項３＞治療上の有効量のクレノラニブまたは医薬的に許容される塩形態のクレノラニブの使用量は、１日あたり約５０から５００ｍｇ、１日あたり約１００から４５０ｍｇ、１日あたり約２００から４００ｍｇ、１日あたり約３００から５００ｍｇ、１日あたり約３５０から５００ｍｇ、または１日あたり約３５０から５００ｍｇである、請求項１の方法。
＜請求項４＞治療上の有効量のクレノラニブまたは医薬的に許容される塩形態のクレノラニブが継続的、断続的、全身的、局所的の少なくとも１つにより投与される、請求項１の方法。
＜請求項５＞変異ＦＬＴ３が恒常的に活性なＦＬＴ３変異体であるとさらに定義される、請求項１の方法。
＜請求項６＞治療上の有効量のクレノラニブまたは医薬的に許容されるその塩が経口、静脈内、または腹腔内投与される、請求項１の方法。
＜請求項７＞クレノラニブが、クレノラニブベシル酸塩、クレノラニブリン酸塩、クレノラニブ乳酸塩、クレノラニブ塩酸塩、クレノラニブクエン酸塩、クレノラニブ酢酸塩、クレノラニブトルエンスルホン酸塩およびクレノラニブコハク酸塩である、請求項１の方法。
＜請求項８＞ＦＬＴ３が、ＦＬＴ３−ＩＴＤまたはＦＬＴ３−ＴＫＤの少なくとも１つである、請求項１の方法。
＜請求項９＞該対象が増殖性障害の治療を必要とする限り、治療上の有効量のクレノラニブまたは医薬的に許容されるその塩が、１日３回までにおいて、またはそれ以上の回数において投与される、請求項１の方法。
＜請求項１０＞治療上の有効量のクレノラニブまたは医薬的に許容されるその塩が、新たに増殖性障害であると診断された患者の治療、既存の患者の寛解の維持、または再発性／難治性増殖性疾患患者の治療のために、その他の医薬品と併用で、継続的に、同時に、の少なくとも１つにより投与される、請求項１の方法。
＜請求項１１＞増殖性疾患小児患者を治療するために、治療上の有効量のクレノラニブまたは医薬的に許容されるその塩が単剤またはその他の医薬品と併用で、新たに増殖性障害であると診断された患者の治療、寛解の維持、または再発性／難治性増殖性疾患患者の治療のために投与される、請求項１の方法。
＜請求項１２＞増殖性疾患小児患者を治療するために、治療上の有効量のクレノラニブまたは医薬的に許容されるその塩が単剤またはその他の医薬品と併用で、新たに増殖性疾患であると診断された小児患者の治療、寛解の維持、または再発性／難治性増殖性疾患小児患者の治療のために投与される、請求項１の方法。
＜請求項１３＞該患者がＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤に対し再発性／難治性である、請求項１の方法。
＜請求項１４＞増殖性疾患の治療を必要とする患者の特定と、治療上の有効量のクレノラニブまたはその塩を患者に投与することを特徴とする増殖性疾患患者の治療方法であって、細胞増殖性障害が脱制御化したＦＬＴ３受容体型チロシンキナ一ゼ活性で特徴付けられ、増殖性疾患が
白血病、骨髄腫、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、特発性好酸球増多症候群 (ＨＥＳ）、膀腕癌、乳癌、子宮類癌、ＣＮＳ癌、結腸癌、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌、上咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、勝臓癌、前立腺癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞性肺癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、および血液系腫瘍の少なくとも１つから選択される、請求項１の方法。
＜請求項１５＞クレノラニブまたはその塩が経口、静脈内、または腹腔内投与される、請求項１４の方法。
＜請求項１６＞クレノラニブまたはその塩が、クレノラニプペシル酸塩、クレノラニプリン酸塩、クレノラニプ乳酸塩、クレノラニブ塩酸塩、クレノラニブクエン酸塩、クレノラニプ酢酸塩、クレノラニブトルエンスルホン酸塩およびクレノラニブコハク酸塩クレノラニブべシル酸塩の少なくとも１つである、請求項１４の方法。
＜請求項１７＞ＦＬＴ３がＦＬＴ３−ＩＴＤまたはＦＬＴ３−ＴＫＤの少なくとも１つである、請求項１４の方法。＜請求項１８＞新たに増殖性疾患であると診断された患者の治療のため、または既存の患者または再発性／難治性増殖性疾患患者の寛解状態を維持するために、クレノラニブまたはその塩がその他の化学療法剤と併用して、連続してまたは同時の少なくとも１つにおいて投与される、請求項１４の方法。
＜請求項１９＞増殖性疾患小児患者を治療するために、クレノラニブまたはその塩が単剤として、またはその他の化学療法剤と併用して投与される、請求項１４の方法。
＜請求項２０＞新たに増殖性疾患と診断された患者において、クレノラニブまたはその塩が標準的な導入方法または高用量の導入方法の少なくとも１つの後に単剤として投与される、請求項１４の方法。
＜請求項２１＞標準的または高用量の化学療法剤剤による治療後に難治性または再発性である増殖性疾患患者を治療するためにクレノラニブまたはその塩が単剤として投与される、請求項１４の方法。
＜請求項２２＞該患者が少なくとも１つの別のチロシンキナーゼ阻害剤または化学療法に対し難治性である、請求項１４の方法。
＜請求項２３＞白血病患者の治療方法であって、
白血病の疑いを有する患者からサンプルを得；
該患者サンプルから該患者が脱制御化したＦＬＴ３受容体型チロシンキナーゼを有していることを決定し；
該患者に治療上の有効量のクレノラニブまたはその塩を投与することを特徴とし、該白血病が脱制御化したＦＬＴ３受容体型チロシンキナーゼ活性で特徴付けられるものである方法。
＜請求項２４＞ＭＰＤ白血病が、ホジキン病、および骨髄腫、急性リンパ性白血病 (ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病 (ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病 (ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病 (ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病 (ＣＭＬ）慢性好中球性白血病 (ＣＮＬ）、急性未分化白血病 (ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫 (ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病 (ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病 (ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、ＡＭＬ、３血球系骨髄異形成症候群 (ＡＭＬＩＴＭＤＳ）、混合系統白血病 (ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群 (ＭＤＳｓ）、骨髄増殖性疾患 (ＭＰＤ）、および多発性骨髄腫 (ＭＭ）の少なくとも１つから選択される、請求項２３の方法。
＜請求項２５＞脱制御化した受容体型チロシンキナーゼを特異的に阻害する方法であって、
患者サンプルを得てどの受容体型チロシンキナーゼが脱制御化したかを決定し；
哺乳類に治療上の有効量のクレノラニプまたはその塩を投与することを特徴とし、脱制御化した受容体型チロシンキナーゼがＦＬＴ３受容体型チロシンキナーゼである方法。
＜請求項２６＞治療上の有効量のクレノラニブまたはその塩が患者の末梢血中芽球を減少させる量において投与される、請求項２５の方法。
＜請求項２７＞治療上の有効量のクレノラニブまたはその塩が患者の骨髄中の芽球を減少させる量において投与される、請求項２５の方法。
＜請求項２８＞増殖性疾患が、白血病、骨髄腫、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、特発性好酸球増加症候群 (ＨＥＳ）、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、ＣＮＳ癌、結腸癌、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌、上咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、および血液系腫瘍の少なくとも１つから選択される、請求項２５の方法。
＜請求項２９＞治療上および予防上の有効量のクレノラニブまたはその塩の使用量が、１日あたり約５０から５００ｍｇ、１日あたり約１００から４５０ｍｇ、１日あたり約２００から４００ｍｇ、１日あたり約３００から５００ｍｇ、１日あたり約３５０から５００ｍｇ、または１日あたり約３５０から５００ｍｇである、請求項２５の方法。
＜請求項３０＞治療上の有効量のクレノラニブまたはその塩が、継続的、断続的、全身的、または局所的の少なくとも１つにおいて投与される、請求項２５の方法。
＜請求項３１＞脱制御化したＦＬＴ３が恒常的に活性な変異型ＦＬＴ３であるとさらに定義される、請求項２５の方法。
＜請求項３２＞治療上の有効量のクレノラニブまたはその塩が、経口、静脈内、または腹腔内投与される、請求項２５の方法。
＜請求項３３＞クレノラニプが、クレノラニブベシル酸塩、クレノラニブリン酸塩、クレノラニブ乳酸塩、クレノラニブ塩酸塩、クレノラニブクエン酸塩、クレノラニブ酢酸塩、クレノラニブトルエンスルホン、およびクレノラニブコハク酸塩の少なくとも１つである、請求項２５の方法。
＜請求項３４＞ＦＬＴ３が、ＦＬＴ３−ＩＴＤ、またはＦＬＴ３−ＴＫＤの少なくとも１つである、請求項２５の方法。
＜請求項３５＞該対象が増殖性疾患の治療を必要とする限り、治療上または予防上の有効量のクレノラニブまたはその塩が、１日３回までにおいて、またはそれ以上の回数において投与される、請求項２５の方法。
＜請求項３６＞該患者が治療を提供されること、および、治療効果を決定するために１つまたはそれ以上の患者サンプルを得、増殖性疾患が軽減または消失するまで治療を継続する段階を特徴とする、請求項２５の方法。
＜請求項３７＞治療上の有効量のクレノラニブまたはその塩が、新たに増殖性障害であると診断された患者の治療、既存の患者の寛解の維持、または再発性／難治性増殖性疾患患者の治療のために、その他の医薬品と併用で、継続的に、同時に、の少なくとも１つにより投与される、請求項２５の方法。
＜請求項３８＞既存の患者または再発性／難治性増殖性疾患患者の寛解状態を維持するために、または新たに増殖性疾患であると診断された患者の治療において、治療上の有効量のクレノラニブまたはその塩が単剤として、またはその他の医薬品との組み合わせにおいて投与される、請求項２５の方法。
＜請求項３９＞既存の小児患者または再発性／難治性増殖性疾患小児患者の寛解状態を維持するために、または新たに増殖性疾患であると診断された小児患者の治療において、治療上の有効量のクレノラニブまたはその塩が単剤として、またはその他の医薬品との組み合わせにおいて投与される、請求項２５の方法。
＜請求項４０＞該患者が前述のチロシンキナーゼ阻害剤またはその他の化学療法に対しに対し再発性／難治性である、請求項２５の方法。
＜請求項４１＞増殖性疾患患者の治療方法であって、
該患者からサンプルを得；
該患者が前述のチロシンキナーゼ阻害剤または化学療法に抵抗性を有するようになるかどうかを決定し；
上述のプロテインチロシンキナーゼ阻害剤に対する抵抗性を克服するために治療上の有効量のクレノラニプまたはその塩を投与することを特徴とする方法。
【００６２】
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