(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
メマンチン塩酸塩の製造法であって、
（ａ）１−ハロゲノ−３,５−ジメチルアダマンタンと、尿素またはチオ尿素を、非プロトン性極性溶媒中で反応させ、１−カルバミド−３,５−ジメチルアダマンタンまたは１−チオカルバミド−３,５−ジメチルアダマンタンの溶液を得る工程であって、ここで非プロトン性極性溶媒は、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ,Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、グリム、ジグリム、またはジメチルスルホキシドである、上記工程；および
（ｂ）上記工程（ａ）で得られた溶液に塩基または酸を加えて、１−カルバミド−３,５−ジメチルアダマンタンまたは１−チオカルバミド−３,５−ジメチルアダマンタンをメマンチンまたはその塩に分解する工程
を含んで成る方法。
【請求項２】
前記工程（ｂ）で酸を使用した場合は、得られた反応液に塩基水溶液を加えることで、前記工程（ｂ）で塩基を使用した場合は、得られた反応液に水または塩基水溶液を加えることで、塩基性水層を得る工程（ｃ）をさらに含んで成る、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ａ）の反応温度が１００〜１４０℃である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
非プロトン性極性溶媒が１−ハロゲノ−３,５−ジメチルアダマンタンに対して２〜５倍量（ｖ／ｗ）使用される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メマンチン塩酸塩の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＭＤＡ受容体拮抗薬であるメマンチン塩酸塩は、アルツハイマー型認知症治療のための医薬の有効成分として有用である（特許文献１、非特許文献１〜３）。メマンチン塩酸塩は、例えば、１−ブロモ−３,５−ジメチルアダマンタンとホルムアミドを反応させ、１−Ｎ−ホルミル−３,５−ジメチルアダマンタンを得た後、塩酸と反応させることにより得ることができる（特許文献１）。しかし、この方法は収率があまり高くなく、メマンチン塩酸塩を医薬として使用するためには、メマンチン塩酸塩を高純度で得ることに加え、工業的に効率よく、安価、安全に製造する技術が求められていた。
そこで、上記課題に対して、ホルムアミドに代えて、安価でかつ安全な尿素を原料に使用したメマンチン塩酸塩の製造法が報告されている。
【０００３】
例えば、特許文献２では、１−クロロ−３,５−ジメチルアダマンタンと尿素を、無溶媒中、封管内で２２０℃に加熱して反応させ、反応終了後に、水および濃塩酸を加えてｐＨを３〜５に調整し、エーテルで洗浄後、水酸化ナトリウムを添加することでｐＨを１２〜１３とし、エーテルで抽出、引き続く、塩化水素ガスの導入により、メマンチン塩酸塩を得ている。この方法は、１−クロロ−３,５−ジメチルアダマンタンと尿素を無溶媒下で反応させるため、かなりの高温条件（２２０℃）で溶融状態とする必要があり、これにより、原料の揮発、昇華を防ぐために封管条件が必要となる。工業的に上記の反応条件（高温、封管）を実施することは、一般的な装置では難しいため、この製造法は使用装置の観点、および、エネルギー消費（コスト）の面で課題があると言える。
【０００４】
また、特許文献３には、１−ブロモ−３,５−ジメチルアダマンタンと尿素を、多価アルコール溶媒中で２５〜２００℃に加熱して反応させ、反応終了後、水酸化ナトリウムを添加し、５０〜２００℃で加アルコール分解を行い、水の添加後にクロロホルムで抽出し、引き続く、有機層の濃縮、塩酸による塩酸塩化により、メマンチン塩酸塩を得たと記載されている。ところが、この方法による１−ブロモ−３,５−ジメチルアダマンタンと尿素との反応を本発明者らが追試したところ、反応により得られるはずの１−カルバミド−３,５−ジメチルアダマンタンは得られなかった（比較例１）。この結果は、反応溶媒に多価アルコールを使用しているため、多価アルコールと原料の１−ブロモ−３,５−ジメチルアダマンタンが反応してしまい、対応するジメチルアダマンチルエーテルを生成してしまったことによるものと考えられる。
【０００５】
次に、特許文献４では、１−ブロモ−３,５−ジメチルアダマンタンと尿素を、ギ酸溶媒中で５０〜１８０℃に加熱して反応させ、反応終了後、無機酸水溶液を添加してｐＨ１〜３の条件下、加水分解を実施した後、無機塩基水溶液を添加することで塩基性に調整し、引き続く、有機溶媒での抽出、塩酸添加による塩酸塩化により、メマンチン塩酸塩を得ている。ところが、この方法も本発明者らが追試したところ、得られるはずのメマンチンは得られなかった（比較例２）。この結果もまた、反応溶媒にギ酸を使用しているため、ギ酸と原料の１−ブロモ−３,５−ジメチルアダマンタンが反応してしまうことによるものと考えられる。
【０００６】
さらに、特許文献５では、酢酸溶媒中、１,３−ジメチルアダマンタンと発煙硝酸を１０〜３０℃で混合し、次いで尿素の水溶液を加えて９０〜１２５℃に加熱して反応させ、反応終了後、水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、トルエンを用いて５０〜８５℃で
抽出、引き続く、塩酸添加による塩酸塩化でメマンチン塩酸塩を得ている。特許文献５では、使用する発煙硝酸が、大気汚染物質、および人体に有毒な二酸化窒素ガスを多く発生させることから、環境および作業者に対して有害であり、工業的に大量に使用する上で安全性に課題がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許第２８２１２３３号公報
【特許文献２】特開昭４９１８８６０号公報
【特許文献３】中国公開第１４００２０５号明細書
【特許文献４】米国特許第７３５５０８０号明細書
【特許文献５】ラトビア特許第１３１８６号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Journal of the American Medical Association 291(3): 317-324, 2004.
【非特許文献２】Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 80(6): 600-607, 2009.
【非特許文献３】New England Journal of Medicine 348(14): 1333-1341, 2003.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、上述の従来技術の問題点を解決し、純度の高いメマンチン塩酸塩の、高効率かつ安価、安全な製造法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、純度の高いメマンチン塩酸塩の、高効率かつ安価、安全な製造法について鋭意研究を重ねた結果、非プロトン性極性溶媒中で、１−ハロゲノ−３,５−ジメチルアダマンタンと尿素またはチオ尿素を反応させ、引き続く加水分解（鹸化）、塩酸塩化を行うことにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は以下：
（ａ）１−ハロゲノ−３,５−ジメチルアダマンタンと、尿素またはチオ尿素を、非プロトン性極性溶媒中で反応させ、１−カルバミド−３,５−ジメチルアダマンタンまたは１−チオカルバミド−３,５−ジメチルアダマンタンの溶液を得る工程；および
（ｂ）上記工程（ａ）で得られた溶液に塩基または酸を加えて、１−カルバミド−３,５−ジメチルアダマンタンまたは１−チオカルバミド−３,５−ジメチルアダマンタンをメマンチンまたはその塩に分解する工程
を含んで成る。
【００１２】
上記方法においては、前記工程（ｂ）の後、以下：
（ｃ）上記工程（ｂ）で得られた反応液に水または塩基水溶液を加え、塩基性液を得る工程
を含み得、また前記工程（ｃ）の後、以下：
（ｄ）上記工程（ｃ）で得られた塩基性液から、有機溶媒を用いてメマンチンを有機層に抽出する工程
をさらに含み得る。
【００１３】
また、上記方法においては、前記工程（ｄ）の後、以下：
（ｅ）上記工程（ｄ）で得られた有機層に塩化水素または塩酸を加え、メマンチン塩酸塩
の沈殿を得る工程；および
（ｆ）メマンチン塩酸塩を回収する工程
を含み得る。
【００１４】
上記方法においては、工程（ａ）の反応温度が１００〜１４０℃であることが好ましい。
また、非プロトン性極性溶媒が１−ハロゲノ−３,５−ジメチルアダマンタンに対して２〜５倍量（ｖ／ｗ）使用されることが好ましい。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、安価でかつ取り扱いが容易な尿素またはチオ尿素を使用し、高効率かつ安価、安全な製造法によって、高純度のメマンチン塩酸塩を提供することが可能となる。
また、本発明は、比較的穏やかな反応条件下で反応が進行することから、特別な装置を必要とせず、安全性に加え、設備コスト、およびエネルギー消費コストも低く抑えられるという利点を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明を実施して高純度のメマンチン塩酸塩を製造する方法は下記のとおりである。
【００１７】
（工程（ａ））
使用される１−ハロゲノ−３,５−ジメチルアダマンタンとしては、特に制限はないが、例えば１−クロロ−３,５−ジメチルアダマンタン、１−ブロモ−３,５−ジメチルアダマンタンが挙げられる。これらのうち、好ましくは１−ブロモ−３,５−ジメチルアダマンタンである。
【００１８】
使用する尿素化合物は尿素またはチオ尿素であるが、好ましくは尿素である。
使用する尿素化合物の量に特に制限はないが、反応の進行を速めるため、使用する１−ハロゲノ−３,５−ジメチルアダマンタンに対して過剰量用いるのが好ましく、生産コストとのバランスを考慮すると、より好ましくは２〜７倍量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、最も好ましくは３〜６倍量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）である。
【００１９】
使用される溶媒は、非プロトン性極性溶媒であれば特に制限はないが、例えば、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、グリム（エチレングリコールジメチルエーテル）、ジグリム（ジエチレングリコールジメチルエーテル）、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。上記のうち、反応の進行は１００℃より低い温度では遅くなるため、沸点が１００℃以上のものが好ましく、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ,Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、ジグリム、ジメチルスルホキシドが挙げられる。上記のうち、より好ましくは工程（ｂ）の条件下（塩基、酸の存在下）での安定性が高い、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ,Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、ジグリム、ジメチルスルホキシドであり、最も好ましくは、Ｎ−メチルピロリドン、ジグリムである。
【００２０】
使用される溶媒の量は、特に制限されるものではないが、使用する１−ハロゲノ−３,５−ジメチルアダマンタンに対して通常２〜１０倍量（ｖ［ｍＬ］／ｗ［ｇ］）が使用される。反応容積効率を考慮すると、２〜５倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、より好ましくは２〜３倍量（ｖ／ｗ）である。
【００２１】
反応温度は特に制限はないが、反応の進行を速めるため、通常、８０℃〜溶媒の沸点温
度の範囲で行われ、一般的な設備での製造を考慮すると、好ましくは１００〜１４０℃、最も好ましくは反応液の着色が薄い１１０〜１３０℃である。また、反応時間も特に制限はなく、反応物質、溶媒量、反応温度等の反応条件によって変わるが、通常は１〜１５時間である。
【００２２】
（工程（ｂ））
使用される塩基は特に制限はないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、これらのうち、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムであり、最も好ましくは水酸化ナトリウムである。
【００２３】
使用される酸は特に制限はないが、例えば、ギ酸、酢酸等の有機酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸が挙げられ、これらのうち、好ましくは酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸であり、最も好ましくは臭化水素酸である。
【００２４】
上記のように、１−カルバミド−３,５−ジメチルアダマンタンまたは１−チオカルバミド−３,５−ジメチルアダマンタンの分解反応は塩基および酸によって実施可能である。しかしながら、塩基を使用した分解の場合、本発明における反応条件ではガラスの腐食が進行することに加えて、分解時の副生物である気体状アンモニアが多くの金属に対して腐食性を有するため、使用可能な装置材質が制限される。一方で、酸を使用した分解では、一般的に使用されるグラスライニング反応釜で反応が可能なため、分解に使用するのは酸の方が好ましい。
【００２５】
使用される塩基または酸の量は特に制限はないが、反応の進行を速めるため、使用する１−ハロゲノ−３,５−ジメチルアダマンタンに対して過剰量用いるのが好ましく、生産コストとのバランスを考慮すると、より好ましくは４〜１２倍量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）である。
【００２６】
反応温度は特に制限はないが、通常、８０℃〜溶媒の沸点温度の範囲であり、一般的な設備での製造を考慮すると、好ましくは１００〜１４０℃、最も好ましくは１００〜１２０℃である。また、反応時間も特に制限はなく、反応物質、溶媒量、反応温度等の反応条件によって変わるが、通常は１〜３０時間である。
【００２７】
（工程（ｃ））
使用する水または塩基性水溶液の量は、次工程の抽出操作が問題なく行える量であれば特に制限はないが、反応容積効率を考慮すると、使用する１−ハロゲノ−３,５−ジメチルアダマンタンに対して５〜２０倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、より好ましくは５〜１０倍量（ｖ／ｗ）である。
【００２８】
使用される塩基としては、水に可溶なものであれば特に制限はないが、水酸化ナトリウムが好ましい。
塩基液のｐＨはｐＨ９以上が好ましく、メマンチンの水への溶解度を下げ、抽出効率を上げるために、より好ましくはｐＨ１２以上である。
【００２９】
（工程（ｄ））
使用される有機溶媒は抽出操作が問題なく行えるものであれば特に制限はないが、非水溶性有機溶媒が好ましく、より好ましくはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン等の炭化水素系有機溶媒であり、工業的製造を考慮すると、帯電性が低く、上記の中で最も汎用されるトルエンが最も好ましい。
抽出時の温度は、２０〜３０℃が好ましいが、特に制限されるものではない。  
【００３０】
（工程（ｅ））
加える塩化水素の形態は気体状でも溶液でも良く、好ましくは濃塩酸である。
塩酸塩化時の温度は、２５℃以下が好ましいが、特に制限されるものではない。
【００３１】
（工程（ｆ））
メマンチン塩酸塩の沈殿物は、濾過等の当業界において知られているいずれかの手段によって回収されるが、その方法に特に制限はない。
【実施例】
【００３２】
以下、実施例等により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３３】
（実施例１）１−カルバミド−３,５−ジメチルアダマンタンの調製
１００ｍＬ試験管に１−ブロモ−３,５−ジメチルアダマンタン２.００ｇ（８.２ｍｍｏｌ）、尿素２.９６ｇ（４９.４ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド４ｍＬを加え、１４０℃下で２時間撹拌した（無色透明液）。反応液の1Ｈ  ＮＭＲ分析から、１−カルバミド−３,５−ジメチルアダマンタンの生成を確認した（転化率４８％）。
【００３４】
（実施例２）１−カルバミド−３,５−ジメチルアダマンタンの調製
１００ｍＬ試験管に１−ブロモ−３,５−ジメチルアダマンタン２.００ｇ（８.２ｍｍｏｌ）、尿素２.９６ｇ（４９.４ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン４ｍＬを加え、１４０℃下で２時間撹拌した（無色透明液）。反応液の1Ｈ  ＮＭＲ分析から、１−カルバミド−３,５−ジメチルアダマンタンの生成を確認した（転化率５１％）。
【００３５】
（実施例３）メマンチン塩酸塩の製造
１００ｍＬ試験管に１−ブロモ−３,５−ジメチルアダマンタン２.００ｇ（８.２ｍｍｏｌ）、尿素２.９６ｇ（４９.４ｍｍｏｌ）、ジグリム４ｍＬを加え、１４０℃下で２時間撹拌した（白色濁液）。室温まで反応液を冷却し、ジグリム６ｍＬ、水酸化ナトリウム３.２５ｇ（８１.３ｍｍｏｌ）を加えて１４０℃下で６時間撹拌した（白色濁溶液）。反応液を室温まで冷却後、水２０ｍＬ、トルエン１０ｍＬを加えて１６時間激しく撹拌し、１０分間静置した。水層を除去後（ｐＨ１２.０）、得られた有機層に濃塩酸０.７８ｍＬ（９.０ｍｍｏｌ）を添加し、５℃で１９時間撹拌した。得られたスラリーを吸引濾過し、得られたメマンチン塩酸塩湿結晶を減圧乾燥することで、メマンチン塩酸塩１.４８ｇを得た（収率８３％、ＧＣ純度９９.９％）。
【００３６】
（実施例４）メマンチン塩酸塩の製造
１００ｍＬ試験管に１−ブロモ−３,５−ジメチルアダマンタン１.００ｇ（４.１ｍｍｏｌ）、尿素０.９９ｇ（１６.５ｍｍｏｌ）、ジグリム２ｍＬを加え、１４０℃下で４時間撹拌した（褐色溶液）。室温まで反応液を冷却し、ジグリム５ｍＬ、水酸化ナトリウム１.６７ｇ（４１.８ｍｍｏｌ）を加えて１４０℃下で２時間撹拌した（濃褐色スラリー）。反応液を室温まで冷却後、水１５ｍＬ、トルエン１０ｍＬを加えて１５分間激しく撹拌し、１時間静置した。水層を除去後（ｐＨ１２.５）、得られた有機層に濃塩酸０.３９ｍＬ（４.５ｍｍｏｌ）を添加し、１０℃で２０時間撹拌した。得られたスラリーを吸引濾過し、ケーキをトルエン１ｍＬで２回洗浄後、得られたメマンチン塩酸塩湿結晶を減圧乾燥することで、メマンチン塩酸塩０.７９ｇを得た（収率８９％、ＧＣ純度９９.７％）。
【００３７】
（実施例５）メマンチン塩酸塩の製造
１００ｍＬ試験管に１−ブロモ−３,５−ジメチルアダマンタン１.００ｇ（４.１ｍｍｏｌ）、尿素０.９９ｇ（１６.５ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ  ２ｍＬを加え、１４０℃下で４時間撹拌した（褐色溶液）。室温まで反応液を冷却し、ＮＭＰ  ５ｍＬ、水酸化ナトリウム
１.７０ｇ（４４.３ｍｍｏｌ）を加えて１４０℃下で２時間撹拌した（濃褐色スラリー）。反応液を室温まで冷却後、水１５ｍＬ、トルエン１０ｍＬを加えて２０分間激しく撹拌し、２時間静置した。水層を除去後（ｐＨ１２.５）、得られた有機層に濃塩酸０.５５ｍＬ（６.４ｍｍｏｌ）を添加し、１０℃で２０時間撹拌した。得られたスラリーを吸引濾過し、ケーキをトルエン１ｍＬで２回洗浄後、得られたメマンチン塩酸塩湿結晶を減圧乾燥することで、メマンチン塩酸塩０.６３ｇを得た（収率７１％、ＧＣ純度９９.９％）。
【００３８】
（実施例６）メマンチン塩酸塩の製造
２００ｍＬフラスコに１−ブロモ−３,５−ジメチルアダマンタン１０.００ｇ（４１.１ｍｍｏｌ）、尿素９.８８ｇ（１６４.５ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ  ２０ｍＬを加え、１２０℃下で８時間撹拌した（黄色溶液）。室温まで反応液を冷却し、ＮＭＰ  ２０ｍＬ、水酸化ナトリウム１６.４８ｇ（４１２.１ｍｍｏｌ）を加えて１２０℃下で１２時間撹拌した（薄黄色スラリー）。反応液を室温まで冷却後、水１５０ｍＬを加えて５００ｍＬ分液ロートに移送し、トルエン１００ｍＬを加えて２分間激しく振盪した。１５分間静置し、水層を除去後（ｐＨ１３.０）、有機層に水５０ｍＬを加え、２分間激しく振盪、１５分静置し、水層を除去した。得られた有機層を２００ｍＬフラスコに移送し、１５℃以下に冷却後、濃塩酸４.５８ｇ（４５.２ｍｍｏｌ）を添加し、５℃で１５時間撹拌した。得られたスラリーを吸引濾過し、ケーキをトルエン１０ｍＬで２回洗浄後、得られたメマンチン塩酸塩湿結晶を減圧乾燥することで、メマンチン塩酸塩７.８６ｇを得た（収率８９％、ＧＣ純度９９.９％）。
【００３９】
（実施例７）メマンチン塩酸塩の製造
２００ｍＬフラスコに１−ブロモ−３,５−ジメチルアダマンタン１０.００ｇ（４１.１ｍｍｏｌ）、尿素９.８８ｇ（１６４.５ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ  ２０ｍＬを加え、１２０℃下で８時間撹拌した（黄色溶液）。室温まで反応液を冷却し、ＮＭＰ  ２０ｍＬ、水酸化カリウム２６.８４ｇ（８６％、４１１.４ｍｍｏｌ）を加えて１２０℃下で１２時間撹拌した（薄黄色スラリー）。反応液を室温まで冷却後、水１００ｍＬを加えて５００ｍＬ分液ロートに移送し、トルエン１００ｍＬを加えて２分間激しく振盪した。２０分間静置し、水層を除去後（ｐＨ１３.０）、有機層に水５０ｍＬを加え、２分間激しく振盪、２０分静置し、水層を除去した。得られた有機層を２００ｍＬフラスコに移送し、１５℃以下に冷却後、濃塩酸４.５８ｇ（４５.２ｍｍｏｌ）を添加し、５℃で１６時間撹拌した。得られたスラリーを吸引濾過し、ケーキをトルエン１０ｍＬで２回洗浄後、得られたメマンチン塩酸塩湿結晶を減圧乾燥することで、メマンチン塩酸塩７.８０ｇを得た（収率８８％、ＧＣ純度９９.９％）。
【００４０】
（実施例８）メマンチン塩酸塩の製造
５Ｌフラスコに１−ブロモ−３,５−ジメチルアダマンタン３００.００ｇ（１２３３.７ｍｍｏｌ）、尿素２９６.３７ｇ（４９３４.６ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ  ６００ｍＬを加え、１２０℃下で４時間撹拌した（黄色溶液）。室温まで反応液を冷却し、ＮＭＰ  １５００ｍＬ、水酸化ナトリウム４９３.４６ｇ（１２３３６.５ｍｍｏｌ）を加えて１２０℃下で６時間撹拌した（薄黄色スラリー）。反応液を室温まで冷却後、水２０００ｍＬを加えて１０Ｌフラスコに移送し、更に水３４００ｍＬと、トルエン１５００ｍＬを加えて２０分間激しく撹拌した。１時間静置し、水層と有機層に分液した。水層を１０Ｌフラスコに戻し、トルエン１５００ｍＬを加えて２０分間激しく撹拌した。２０分間静置し、水層を除去した（ｐＨ１２.５）。有機層を合わせ、水９００ｍＬを加え、２０分間激しく撹拌、２０分静置し、水層を除去した。得られた有機層を１５℃以下に冷却後、濃塩酸１３７.４４ｇ（１３５７.０ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。得られたスラリーを吸引濾過し、ケーキをトルエン３００ｍＬで２回洗浄後、得られたメマンチン塩酸塩湿結晶を減圧乾燥することで、メマンチン塩酸塩２５８.６２ｇを得た（収率９７％、ＧＣ純度９９.８％）。
【００４１】
（実施例９）メマンチン塩酸塩の製造
１００ｍＬ試験管に１−ブロモ−３,５−ジメチルアダマンタン３.００ｇ（１２.３ｍｍｏｌ）、チオ尿素３.７６ｇ（４９.４ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ  ６ｍＬを加え、１４０℃下で３時間撹拌した（褐色溶液）。室温まで反応液を冷却し、ＮＭＰ  ９ｍＬ、水酸化ナトリウム４.９８ｇ（１２４.５ｍｍｏｌ）を加えて１４０℃下で２３時間撹拌した（濃褐色スラリー）。反応液を室温まで冷却後、水３９ｍＬを加えて１００ｍＬ分液ロートに移送し、トルエン３０ｍＬを加えて２分間激しく振盪した。５分間静置し、水層を除去後（ｐＨ１２.０）、有機層に水１０ｍＬを加え、２分間激しく振盪、５分静置し、水層を除去した。得られた有機層を１００ｍＬ試験管に移送し、１５℃以下に冷却後、濃塩酸１.２ｍＬ（１３.６ｍｍｏｌ）を添加し、５℃で２０時間撹拌した。得られたスラリーを吸引濾過し、ケーキをトルエン３ｍＬで２回洗浄後、得られたメマンチン塩酸塩湿結晶を減圧乾燥することで、メマンチン塩酸塩１.２５ｇを得た（収率４７％）。
【００４２】
（実施例１０）メマンチン塩酸塩の製造
１００ｍＬ試験管に１−ブロモ−３,５−ジメチルアダマンタン５.００ｇ（２０.６ｍｍｏｌ）、尿素４.９４ｇ（８２.２ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ１０ｍＬを加え、１２０℃下で５時間撹拌した（黄色溶液）。室温まで反応液を冷却し、酢酸１０.１９ｇ（１６９.６ｍｍｏｌ）を加えて加熱還流下で５時間撹拌した（薄黄色溶液）。反応液を１０℃以下に冷却後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３５ｍＬ、トルエン２５ｍＬを加えて５分間激しく撹拌し、５分間静置した。水層を除去後（ｐＨ１２.０）、得られた有機層に濃塩酸１.９４ｍＬ（２２.６ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１４時間撹拌した。得られたスラリーを吸引濾過し、ケーキをトルエン５ｍＬで２回洗浄後、得られたメマンチン塩酸塩湿結晶を減圧乾燥することで、メマンチン塩酸塩２.８１ｇを得た（収率６３％）。
【００４３】
（実施例１１）メマンチン塩酸塩の製造
１００ｍＬ試験管に１−ブロモ−３,５−ジメチルアダマンタン３.００ｇ（１２.３ｍｍｏｌ）、尿素２.９６ｇ（４９.４ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ  ６ｍＬを加え、１２０℃下で４時間撹拌した（黄色溶液）。室温まで反応液を冷却し、水６ｍＬを加えた後、氷浴で冷却しながら濃硫酸５.２５ｇ（５２.５ｍｍｏｌ）を加えて加熱還流下で１８時間撹拌した（淡黄色溶液）。反応液を室温に冷却後、水３０ｍＬ、水酸化ナトリウム５.９８ｇ（１４８.１ｍｍｏｌ）を加え、２００ｍＬ分液ロートへ移送した。トルエン３０ｍＬを加えて１分間激しく振盪し、５分間静置した。水層を除去後（ｐＨ１２.０）、得られた有機層に濃塩酸１.４１ｇ（１３.６ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１７時間撹拌した。得られたスラリーを吸引濾過し、ケーキをトルエン３ｍＬで２回洗浄後、得られたメマンチン塩酸塩湿結晶を減圧乾燥することで、メマンチン塩酸塩２.１４ｇを得た（収率８０％、ＧＣ純度９９.９％）。
【００４４】
（実施例１２）メマンチン塩酸塩の製造
３００ｍＬフラスコに１−ブロモ−３,５−ジメチルアダマンタン２０.００ｇ（８２.２ｍｍｏｌ）、尿素１９.７６ｇ（３２９.０ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ  ４０ｍＬを加え、１２０℃下で５時間撹拌した（黄色溶液）。５０℃以下まで反応液を冷却し、濃塩酸７２.８２ｇ（６９９.０ｍｍｏｌ）を加えて加熱還流下で９時間撹拌した（淡黄色スラリー）。反応液を１Ｌフラスコに移送し、１０℃以下に冷却後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２１０ｍＬを加え、１Ｌ分液ロートへ移送した。トルエン２００ｍＬを加えて２分間激しく振盪し、５分間静置した。水層を除去後（ｐＨ１３.０）、有機層を３００ｍＬフラスコに移送し、濃塩酸９.４２ｇ（９０.５ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で２１時間撹拌した。得られたスラリーを吸引濾過し、ケーキをトルエン２０ｍＬで２回洗浄後、得られたメマンチン塩酸塩湿結晶を減圧乾燥することで、メマンチン塩酸塩１３.３３ｇを得た（収率７５％、ＧＣ純度９９.９％）。
【００４５】
（実施例１３）メマンチン塩酸塩の製造
３００ｍＬフラスコに１−ブロモ−３,５−ジメチルアダマンタン２０.００ｇ（８２.２ｍｍｏｌ）、尿素１９.７６ｇ（３２９.０ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ  ４０ｍＬを加え、１２０℃下で４時間撹拌した（黄色溶液）。室温まで反応液を冷却し、４８％臭化水素酸１１７.８４ｇ（６９９.１ｍｍｏｌ）を加えて加熱還流下で１４時間撹拌した（淡黄色溶液）。水１００ｍＬを加えて、氷浴で冷却しながら水酸化ナトリウム３９.４７ｇ（９８６.９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１Ｌ分液ロートへ移送し、水１００ｍＬ、トルエン２００ｍＬを加え、１分間激しく振盪し、２０分間静置した。水層を除去後（ｐＨ１２.５）、有機層を３００ｍＬフラスコに移送し、濃塩酸９.１６ｇ（９０.５ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１５時間撹拌した。得られたスラリーを吸引濾過し、ケーキをトルエン２０ｍＬで２回洗浄後、得られたメマンチン塩酸塩湿結晶を減圧乾燥することで、メマンチン塩酸塩１６.０５ｇを得た（収率９１％、ＧＣ純度９９.９％）。
【００４６】
（比較例１）メマンチン塩酸塩の製造（特許文献３トレース実験）
１００ｍＬ試験管に１−ブロモ−３,５−ジメチルアダマンタン１.００ｇ（４.１ｍｍｏｌ）、尿素１.４８ｇ（２４.７ｍｍｏｌ）、エチレングリコール８ｍＬを加え、８０℃下で３０時間撹拌したが、反応液のガスクロマトグラフィー分析で１−カルバミド−３,５−ジメチルアダマンタンに対応するピークは確認されなかった。
【００４７】
（比較例２）メマンチン塩酸塩の製造（特許文献４トレース実験）
１００ｍＬ試験管に１−ブロモ−３,５−ジメチルアダマンタン２.００ｇ（８.２ｍｍｏｌ）、尿素１.７３ｇ（２８.８ｍｍｏｌ）、８０％ギ酸１.６ｍＬを加え、８５℃下で９時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、濃塩酸１.９ｍＬを加え、８５℃で３時間撹拌した。反応液を氷冷しながら、３０％水酸化ナトリウム水溶液を６ｍＬ加えた（ｐＨ１３）。トルエン１５ｍＬ、水５ｍＬを加えて１０分撹拌し、５分静置後、水層を除去した。得られた有機層のガスクロマトグラフィー分析でメマンチンに対応するピークは確認されなかった。