(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
0006353529.tif 000247
[式中、
２本の点線は、２つの単結合または２つの二重結合を示し；
Ｑは、
【化２】
0006353529.tif 000248
であり；
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ２は、Ｃｌまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ３は、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒａは、Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＤ３であり；
各々Ｒｂは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３および／または−ＯＣＨ３であり；ならびに
ｎは、０、１または２である]
の化合物。
【請求項２】
式(ＩＡ)：
【化３】
0006353529.tif 000249
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが、
【化４】
0006353529.tif 000250
である、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
式(ＩＩＡ−１)：
【化５】
0006353529.tif 000251
[式中、Ｒ３は−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨである]
の構造を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
式(ＩＢ)：
【化６】
0006353529.tif 000252
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが、
【化７】
0006353529.tif 000253
である、請求項１および５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
式(ＩＩＢ−１)：
【化８】
0006353529.tif 000254
[式中、Ｒ３は−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨである]
の構造を有する、請求項１および５〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
式(ＩＩＩＢ−２)：
【化９】
0006353529.tif 000255
[式中、Ｒ３は−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨである]
の構造を有する、請求項１および５〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｒ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２)；３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(Ｒ)−(２−メチル−３−(１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(３)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(１,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４)；３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(Ｒ)−(３−(Ｒ)−(７−メトキシ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(５)；３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(７−メトキシ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(６)；３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(Ｒ)−(３−(８−メトキシ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(７)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(６−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(８)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(７−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(９)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(６,８−ジフルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１０)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１１)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｒ)−(８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１２)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２���ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１３)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｒ)−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１４)；３−シアノ−４−(Ｓ)−(３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１５および１６)；３−フルオロ−４−(Ｒ)−(３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１７)；３−フルオロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１８)；３−フルオロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１９)；３−フルオロ−４−(Ｒ)−(３−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２０)；３−フルオロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｒ)−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２１)；３−フルオロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２２)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(３−(４−フルオロフェニル)−２,６−ジオキソ−２,３−ジヒドロピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２３)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(３−(４−フルオロフェニル)−２,６−ジオキソ−２,３−ジヒドロピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２４)；６−クロロ−５−(Ｒ)−(３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｓ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(２５)；６−クロロ−５−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｓ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール���８−カルボキサミド(２６)；６−フルオロ−５−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｒ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(２７)；６−フルオロ−５−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｓ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(２８)；４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−３−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２９)；４−(Ｒ)−(３−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−３−フルオロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(３０および３１)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｒ)−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(３２)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(３３)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(３４)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(３５および３６)；３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(Ｒ)−(３−(５−メトキシ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(３７)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(５,７−ジオキソ−５Ｈ−チアゾール[３,２−ｃ]ピリミジン−６(７Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(３８および３９)；３−フルオロ−４−(Ｒ)−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４０および４１)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(２−クロロ−３−(１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４２)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(２��クロロ−３−(Ｒ)−(１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４３)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(２−クロロ−３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４４)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(２−クロロ−３−(Ｒ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４５)；４−(Ｒ)−(２−クロロ−３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−３−フルオロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４６)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(２−クロロ−３−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４７)；
【化１０】
0006353529.tif 000256
【化１１】
0006353529.tif 000257
【化１２】
0006353529.tif 000258
【化１３】
0006353529.tif 000259
【化１４】
0006353529.tif 000260
【化１５】
0006353529.tif 000261
【化１６】
0006353529.tif 000262
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドのモノメタノール溶媒和物結晶形態；３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドの一水和物結晶形態；３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドのモノメタノール溶媒和物結晶形態；６−フルオロ−５−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｓ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミドのジメタノール溶媒和物結晶形態；または３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドのジメタノール溶媒和物結晶形態、
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式：
【化１７】
0006353529.tif 000263
の構造を有する請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
式：
【化１８】
0006353529.tif 000264
の構造を有する請求項１および５〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、および医薬的に許容され得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
自己免疫疾患または慢性の炎症性疾患を治療するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
自己免疫疾患または慢性の炎症性疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の相互関係)
本出願は、米国特許出願第６１／８３９,１４１号(２０１３年６月２５日出願)の優先権の利益を主張し、その全てが参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の説明）
本発明は、一般的に、キナーゼ阻害剤として有用な[例えば、ブルトンチロシンキナーゼ(Ｂｔｋ)および他のＴｅｃファミリーキナーゼ(例えば、Ｉｔｋなど)の変調が挙げられる]、置換されたテトラヒドロカルバゾールおよびカルバゾールカルボキサミド化合物に関する。本明細書では、特定の置換されたテトラヒドロカルバゾールおよびカルバゾールカルボキサミド化合物、そのような化合物を含む組成物、並びにそれらの使用方法が提供されている。本発明はさらに、キナーゼ[例えばＢｔｋおよび他のＴｅｃファミリーキナーゼ(例えば、Ｉｔｋ)]の調節に関連する症状の治療に有用な本発明の化合物を少なくとも１つ含む医薬組成物、および哺乳類におけるキナーゼ[Ｂｔｋおよび他のＴｅｃファミリーキナーゼ(例えば、Ｉｔｋなど)が含まれる]の活性を阻害する方法に関連する。
【背景技術】
【０００３】
ヒト酵素群の最大ファミリーであるプロテインキナーゼは、５００をはるかに超えるタンパク質を包含する。Ｂｔｋは、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーの一員であり、初期Ｂ細胞発生、並びに成熟Ｂ細胞活性化、シグナル伝達および生存の制御因子である。
【０００４】
Ｂ細胞受容体(ＢＣＲ)を介したＢ細胞シグナル伝達は、Ｂ細胞の発達段階に依存する様々な生物学的アウトプットをもたらす。ＢＣＲシグナルの規模および持続時間は、正確に制御されなければならない。異常なＢＣＲ介在性シグナル伝達は、Ｂ細胞活性化の調節不全および／または病原性自己抗体の形成を引き起こし、複数の自己免疫疾患および／または炎症性疾患に至る可能性がある。ヒトにおけるＢｔｋの突然変異は、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症(ＸＬＡ)をもたらす。この疾患は、ＢＣＲ刺激により、Ｂ細胞の成熟障害、免疫グロブリン産生の減少、Ｔ細胞非依存性免疫応答不全および持続性カルシウムシグナルの著しい減衰を伴う。
【０００５】
アレルギー性障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患におけるＢｔｋの役割に関する証拠は、Ｂｔｋ欠乏マウスモデルで実証されている。例えば、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)の標準マウスの前臨床モデルでは、Ｂｔｋが欠損すると、疾患進行を著しく改善する結果がもたらされることが示されている。さらに、Ｂｔｋ欠乏マウスは、コラーゲン誘導性関節炎の発症もしにくく、またブドウ球菌誘導性関節炎にもかかりにくい。
【０００６】
多くの証拠が、自己免疫疾患および／または炎症性疾患の発症における、Ｂ細胞および体液性免疫系の役割を裏付けている。Ｂ細胞を枯渇させるように開発されたタンパク質ベースの治療法[例えば、ＲＩＴＵＸＡＮ(登録商標)]は、多くの自己免疫疾患および／または炎症性疾患の治療に対する重要なアプローチを示す。Ｂ細胞活性化におけるＢｔｋの役割のために、Ｂｔｋ阻害剤は、Ｂ細胞を介した病原性活性(例えば、自己抗体産生)の阻害剤として有用であり得る。
【０００７】
Ｂｔｋは、マスト細胞および単球においても発現し、これらの細胞の機能にとって重要な役割を果たすことが示されている。例えば、Ｂｔｋを欠くマウスは、ＩｇＥ介在性マスト細胞活性化の障害(ＴＮＦ−αおよび他の炎症性サイトカインの放出の著しい減少)を伴い、またＢｔｋを欠くヒトでは活性化された単球による、ＴＮＦ−α産生の大幅な減少を伴う。
【０００８】
従って、Ｂｔｋ活性の阻害は、アレルギー性疾患および／または自己免疫および／または炎症性疾患[ＳＬＥ、関節リウマチ、多発性血管炎、突発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症(ＭＳ)、移植拒絶反応、１型糖尿病、膜性腎症、炎症性腸疾患、自己免疫溶血性貧血、自己免疫甲状腺炎、寒冷および温暖凝集素症、エバンス症候群、溶血性尿毒症性症候群／血栓血小板減少性紫斑病(ＨＵＳ／ＴＴＰ)、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢神経障害(例えば、ギランバレー症候群)、尋常性天疱瘡および喘息が含まれるが、これらに限定されない]の治療に有用であり得る。
【０００９】
さらに、Ｂｔｋは、特定のＢ細胞癌においてＢ細胞の生存を調節する役割を果たすことが報告されている。例えば、Ｂｔｋは、ＢＣＲ−Ａｂｌ−陽性Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病細胞の生存に重要であることが示されている。したがって、Ｂｔｋ活性の阻害は、Ｂ細胞リンパ腫および白血病の治療のために有用であり得る。
【００１０】
プロテインキナーゼの調節が係わる治療によって恩恵を得ると考えられる数多くの症状を考慮すれば、Ｂｔｋなどのプロテインキナーゼを調節し得る新規化合物ならびにこれらの化合物の使用方法が、多種多様な患者に対し多大な治療上の効用を提供することは自明である。
【００１１】
米国特許第８,０８４,６２０号およびＷＯ２０１１／１５９８５７は、キナーゼ阻害剤(Ｂｔｋおよび他のＴｅｃファミリーキナーゼの調節を含む)として有用な三環式カルボキサミド化合物を開示している。
【００１２】
Ｂｔｋ阻害剤として有用で、かつＪａｋ２チロシンキナーゼを超える選択性を有する化合物についての必要性が依然として存在している。さらに、Ｊａｋ２チロシンキナーゼを超える選択性を有し、かつ全血のＢＣＲ刺激性ＣＤ６９発現アッセイにおいて改善された効力を有するＢｔｋ阻害剤として有用な化合物が依然として必要である。
【００１３】
出願人らは、強力なＢｔｋ阻害剤としての活性を有する化合物を見出した。また更に、出願人らは、これらの化合物が、Ｂｔｋ阻害剤として活性を有し、かつＪａｋ２チロシンキナーゼよりも選択的であることを見出した。またさらに、出願人らは、Ｂｔｋ阻害剤として活性を有する化合物が、Ｊａｋ２チロシンキナーゼよりも選択であり、かつ全血のＢＣＲ刺激性ＣＤ６９発現アッセイにおいて改善された効力を示したことを見出した。これらの化合物は、医薬可能性にとって重要である望ましい安定性、バイオアベイラビリティー、治療インデックスおよび毒性値を有する医薬としての有用性を提供する。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、Ｂｔｋの阻害剤として有用であり、かつ増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療に有用である置換されたテトラヒドロカルバゾールおよびカルバゾール化合物ならびにそのプロドラッグを提供する。
【００１５】
本発明は、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物および医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物も提供する。
【００１６】
本発明は、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする、Ｂｔｋ活性を阻害する方法も提供する。
【００１７】
本発明は、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を、治療の必要のある哺乳類に投与することを特徴とする、アレルギー性疾患および／または自己免疫および／または炎症性疾患の治療方法もまた提供する。
【００１８】
本発明は、治療の必要のある哺乳類に少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を投与することを特徴とする、増殖性疾患、例えば癌の治療方法もまた提供する。
【００１９】
本発明は、治療の必要のある哺乳類に少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を投与することを特徴とする、Ｂｔｋ活性に関連のある疾患または障害の治療方法を提供する。
【００２０】
本発明は、式(Ｉ)の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。
【００２１】
本発明は、治療における使用のための式(Ｉ)の化合物も提供する。
【００２２】
本発明は、Ｂｔｋ関連症状、例えば増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療または予防のための医薬製造のための式(Ｉ)の化合物の使用も提供する。
【００２３】
本発明は、癌を治療するための医薬の製造のための式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【００２４】
式(Ｉ)の化合物および式(Ｉ)の化合物を含む組成物は、様々なＢｔｋ関連症状を治療、予防または治癒する際に使用され得る。これらの化合物を含む医薬組成物は、種々の治療領域、例えば、増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患における疾患または障害の進行を治療、予防または遅延させる際に有用である。
【００２５】
本発明のこれらの特徴および他の特徴は、以下の本開示においてその広い形態で記載される。
【００２６】
本発明は、以下に記述される添付の図面を参照して説明される。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１は、中間体３０の二酢酸溶媒和物の絶対立体化学を示す。
【図２】図２は、中間体３５の絶対立体化学を示す。
【図３】図３は、実施例２のメタノレート,結晶形態Ｍ−１の絶対立体化学を示す。
【図４】図４は、実施例１１のメタノレート,結晶形態Ｍ−１の絶対立体化学を示す。
【図５】図５は、実施例２８のジメタノレート,結晶形態Ｍ２−１の絶対立体化学を示す。
【図６】図６は、実施例３３のジメタノレート,結晶形態Ｍ２−１の絶対立体化学を示す。
【図７】図７は、室温での実施例１１の一水和物,結晶形態Ｈ−１の実測ＰＸＲＤパターンおよびシュミレーションＰＸＲＤパターン(ＣｕＫα線 λ＝１.５４１８Å)を示す。
【図８】図８は、室温での実施例１１の結晶形態Ｎ−２のシュミレーションＰＸＲＤパターン(ＣｕＫα線 λ＝１.５４１８Å)を示す。
【図９】図９は、室温での実施例１１のメタノレート,結晶形態Ｍ−１の実測およびシュミレーションＰＸＲＤパターン(ＣｕＫα線 λ＝１.５４１８Å)を示す。
【図１０】図１０は、１７３Ｋ(ＣｕＫα線 λ＝１.５４１８Å)での実施例２８のジメタノレート,結晶形態Ｍ２−１のシュミレーションＰＸＲＤパターンを示す。
【図１１】図１１は、実施例３３のジメタノレート,結晶形態Ｍ２−１に関する室温での実測ＰＸＲＤパターンおよび１７３Ｋ(ＣｕＫα線 λ＝１.５４１８Å)でのシュミレーションＰＸＲＤパターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
(発明の詳細な説明)
本発明の第１態様は、少なくとも１つの式(Ｉ)：
【化１】
0006353529.tif 000002
[式中、
２本の点線は、２つの単結合または２つの二重結合を表し；
Ｑは、
【化２】
0006353529.tif 000003
であり；
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ２は、Ｃｌまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ３は、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒａは、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
各々Ｒｂは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３および／または−ＯＣＨ３であり；および
ｎは、０、１または２である]の化合物を提供する。
【００２９】
アトロプ異性体は、個々の回転異性体を単離することができる程度に回転障壁が十分に大きい単結合軸の周りの束縛回転により生じる立体異性体である(LaPlante et al.，J. Med. Chem.，54：7005-7022(2011).)。
【００３０】
式(Ａ)：
【化３】
0006353529.tif 000004
の化合物は、２つの立体配置の軸：三環式テトラヒドロカルバゾール／カルバゾール基およびフェニル基の間の結合(ａ)；ならびに、対称性の複素環式ジオン基Ｑおよびフェニル基の間の結合(ｂ)を有する。表示したａおよびｂの単結合により連結された環上の置換基の非対称的性質のため、および立体障害により生じるこれらの結合の周りの制約された回転のために、式(Ａ)の化合物は回転異性体を形成することができる。回転障壁エネルギーが十分に高いならば、結合(ａ)および／または結合(ｂ)についての束縛回転は、異なる化合物として分離されるアトロプ異性体を単離し得る程度に十分遅い速度で起こる。このため、式(Ａ)の化合物は、４つの回転異性体を形成することが可能であり、これを特定の条件下で、例えばキラル固定相でのクロマトグラフィーにより、個々のアトロプ異性体へと分離することができる。溶液中では、式(Ａ)の化合物は、４つのジアステレオマー混合物または２対のジアステレオマー混合物あるいは単一のアトロプ異性体として提供され得る。
【００３１】
式(Ａ)の化合物について、立体配置の軸(ａ)周りの束縛回転により形成された１対の回転異性体は、式(Ｉ)の化合物および下記構造を有する式(Ｂ)：
【化４】
0006353529.tif 000005
の化合物により示され得る。
【００３２】
式(Ｉ)の化合物および式(Ｂ)の化合物が、大気温度かつ生理学的温度にて、溶液中において分離可能であり、かつ安定であることが判った。更に、回転異性体は、立体配置の軸(ｂ)周りの束縛回転により形成される。式(Ｉ)の化合物のこれら２つのアトロプ異性体も、大気温度かつ生理学的温度にて、溶液中で分離可能であり、かつ安定であることが判った。
【００３３】
キラル化合物、例えば式(Ａ)の化合物は、超臨海液体クロマトグラフィー(ＳＦＣ)を含めた様々な技術により分離され得る。順相ＨＰＬＣの形態であるＳＦＣは、移動相として超臨海/臨界未満の流体ＣＯ２および極性の有機補助溶媒(modifier)、例えばアルコールを使用する分離技術である(Whirw et al.，J. Chromatography A，1074：175-185(2005).)。
【００３４】
Ｑが
【化５】
0006353529.tif 000006
である、式(Ｉ)の化合物は、式(ＩＩ)：
【化６】
0006353529.tif 000007
の構造により示され得る。
【００３５】
Ｑが、
【化７】
0006353529.tif 000008
である式(Ａ)の化合物の４つの回転異性体は、
式(ＩＩ−１)および(ＩＩ−２)：
【化８】
0006353529.tif 000009
の構造を有する式(ＩＩ)の化合物、ならびに式(Ｂ−１)および(Ｂ−２)：
【化９】
0006353529.tif 000010
の構造を有する式(Ｂ)の化合物により示され得る。
【００３６】
Ｑが
【化１０】
0006353529.tif 000011
である、式(Ｉ)の化合物は、式(ＩＩＩ)：
【化１１】
0006353529.tif 000012
の構造により示され得る。
【００３７】
Ｑが、
【化１２】
0006353529.tif 000013
である式(Ａ)の化合物の４つの回転異性体は、式(ＩＩＩ−１)および(ＩＩＩ−２)：
【化１３】
0006353529.tif 000014
の構造を有する式(ＩＩＩ)の化合物、ならびに式(Ｂ−３)および(Ｂ−４)：
【化１４】
0006353529.tif 000015
の構造を有する式(Ｂ)の化合物により示され得る。
【００３８】
Ｑが
【化１５】
0006353529.tif 000016
である、式(Ｉ)の化合物は、式(ＩＶ)：
【化１６】
0006353529.tif 000017
の構造により示され得る。
【００３９】
Ｑが
【化１７】
0006353529.tif 000018
である、式(Ａ)の化合物の４つの回転異性体は、式(ＩＶ−１)および(ＩＶ−２)：
【化１８】
0006353529.tif 000019
の構造を有する式(ＩＶ)の化合物、ならびに式(Ｂ−５)および(Ｂ−６)：
【化１９】
0006353529.tif 000020
の構造を有する式(Ｂ)の化合物により示され得る。
【００４０】
Ｑが
【化２０】
0006353529.tif 000021
である、式(Ｉ)の化合物は、式(Ｖ)の構造：
【化２１】
0006353529.tif 000022
により示され得る。
【００４１】
Ｑが
【化２２】
0006353529.tif 000023
である、式(Ａ)の化合物の４つの回転異性体は、式(Ｖ−１)および(Ｖ−２)：
【化２３】
0006353529.tif 000024
の構造を有する式(Ｖ)の化合物、ならびに式(Ｂ−７)および(Ｂ−８)：
【化２４】
0006353529.tif 000025
の構造を有する式(Ｂ)の化合物により示され得る。
【００４２】
アトロプ異性体の絶対空間配置は、単結晶ｘ線結晶解析により決定され得る。
【００４３】
式(Ｉ)の化合物は、個々のアトロプ異性体として、または式(Ｉ)の２つのアトロプ異性体を任意の比率にて含む混合物として提供される。式(Ｉ)の２つのアトロプ異性体の混合物を、適宜、式(Ｂ)の１つまたは両方のアトロプ異性体を任意の比率にて含有してもよい。
【００４４】
式(Ｉ)の化合物(式中、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＨ３である)は、結合(ａ)により形成された立体配置の軸に関して、(Ｒ)−アトロプ異性体に対応する。式(Ｂ)の化合物(式中、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＨ３である)は、結合(ａ)により形成された立体配置の軸に関して(Ｓ)−アトロプ異性体に対応する。
【００４５】
式(Ｉ)の化合物(式中、Ｒ１は−ＣＮである)は、結合(ａ)により形成された立体配置の軸に関して、(Ｓ)−アトロプ異性体に対応する。式(Ｂ)の化合物(式中、Ｒ１は−ＣＮである)は、結合(ａ)により形成された立体配置の軸に関して、(Ｒ)−アトロプ異性体に対応する。
【００４６】
本明細書において使用されるとおり、フレーズ「２本の点線は、２つの単結合または２つの二重結合を示す」とは、式中の２本の点線が同時に単結合であるか、または２本の点線が同時に二重結合である式(Ａ)、(Ｂ)、(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)および(Ｖ)の化合物をいう。例えば、式(Ｉ)の化合物は、２本の点線が同時に単結合である式(ＩＡ)の構造を有するテトラヒドロカルバゾール化合物であり、また式(Ｉ)の化合物は、２本の点線が同時に二重結合である式(ＩＢ)の構造を有するカルバゾール化合物である：
【化２５】
0006353529.tif 000026
。
【００４７】
式(ＩＡ)により示されるテトラヒドロカルバゾール化合物は、置換基Ｒ３が結合している炭素原子にてキラル中心を有しており、このため、このキラル中心にてＳおよびＲ−異性体として存在し得る。
【化２６】
0006353529.tif 000027
【００４８】
これらの異性体は、分離可能であり、かつ安定である。一実施態様は、Ｒ３の置換基に結合された炭素キラル中心を有する式(ＩＡ)の化合物を、Ｓ−異性体として提供する。一実施態様は、Ｒ３の置換基に結合された炭素キラル中心を有する式(ＩＡ)の化合物を、Ｒ−異性体として提供する。
【００４９】
一実施態様は、Ｒ３が−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨであり；Ｒ１、Ｒ２およびＱが第１態様に規定されている式(Ｉ)の化合物を提供する。この実施態様に含まれるものは、Ｑが、
【化２７】
0006353529.tif 000028
であり、Ｒａ、Ｒｂおよびｎが第１態様に規定されている化合物である。この実施態様に含まれるものは、式(ＩＡ)の化合物である。この実施態様に含まれる別の化合物は、式(ＩＢ)の化合物である。
【００５０】
一実施態様は、Ｒ３が、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂおよびｎが第１態様に規定されている式(ＩＩ)の化合物を提供する。この実施態様に含まれるものは、Ｒａが−ＣＨ３(−ＣＤ３を含む)である化合物である。
【００５１】
一実施態様は、Ｒ３が−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒｂおよびｎが第１態様に規定されている式(ＩＩＩ)の化合物を提供する。この実施態様に含まれるものは、各Ｒｂが独立してＦまたはＣｌである化合物である。
【００５２】
一実施態様は、Ｒ３が−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨであり；Ｒ１およびＲ２が第１態様に規定されている式(ＩＶ)の化合物を提供する。この実施態様に含まれるものは、Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＨ３である化合物である。
【００５３】
一実施態様は、Ｒ３が−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨであり；Ｒ１およびＲ２が第１態様に規定されている式(Ｖ)の化合物を提供する。この実施態様に含まれるものは、Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＨ３である化合物である。
【００５４】
一実施態様は、Ｒ１がＦである式(Ｉ)の化合物を提供する。この実施態様に含まれるものは、式(ＩＡ)の化合物である。この実施態様に含まれる他の化合物は、式(ＩＢ)の化合物である。
【００５５】
一実施態様は、Ｒ１がＣｌである式(Ｉ)の化合物を提供する。この実施態様に含まれるものは、式(ＩＡ)の化合物である。この実施態様に含まれる他の化合物は、式(ＩＢ)の化合物である。
【００５６】
一実施態様は、Ｒ１がＦまたはＣｌである式(Ｉ)の化合物を提供する。この実施態様に含まれるものは、式(ＩＡ)の化合物である。この実施態様に含まれる他の化合物は、式(ＩＢ)の化合物である。
【００５７】
一実施態様は、Ｒ１が、−ＣＨ３である式(Ｉ)の化合物を提供する。この実施態様に含まれるものは、式(ＩＡ)の化合物である。この実施態様に含まれる他の化合物は、式(ＩＢ)の化合物である。
【００５８】
一実施態様は、Ｒ１が、−ＣＮである式(Ｉ)の化合物を提供する。この実施態様に含まれるものは、式(ＩＡ)の化合物である。この実施態様に含まれる他の化合物は、式(ＩＢ)の化合物である。
【００５９】
一実施態様は、Ｒ１がＦ、Ｃｌまたは−ＣＮである式(Ｉ)の化合物を提供する。この実施態様に含まれるものは、式(ＩＡ)の化合物である。この実施態様に含まれる他の化合物は、式(ＩＢ)の化合物である。
【００６０】
一実施態様は、Ｒ１が−ＣＨ３または−ＣＮである式(Ｉ)の化合物を提供する。この実施態様に含まれるものは、式(ＩＡ)の化合物である。この実施態様に含まれる他の化合物は、式(ＩＢ)の化合物である。
【００６１】
一実施態様は、Ｒ１がＦ、Ｃｌまたは−ＣＨ３である式(Ｉ)の化合物を提供する。この実施態様に含まれるものは、式(ＩＡ)の化合物である。この実施態様に含まれる他の化合物は、式(ＩＢ)の化合物である。
【００６２】
一実施態様は、Ｒ２がＣｌである式(Ｉ)の化合物を提供する。この実施態様に含まれるものは、式(ＩＡ)の化合物である。この実施態様に含まれる他の化合物は、式(ＩＢ)の化合物である。また、この実施態様に含まれるものは、Ｒ３が−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨである化合物である。
【００６３】
一実施態様は、Ｒ２が−ＣＨ３である式(Ｉ)の化合物を提供する。この実施態様に含まれるものは、式(ＩＡ)の化合物である。この実施態様に含まれる他の化合物は、式(ＩＢ)の化合物である。また、この実施態様に含まれるものは、Ｒ３が、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨである化合物である。
【００６４】
一実施態様は、Ｒ３が−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨである式(Ｉ)の化合物を提供する。この実施態様に含まれるものは、式(ＩＡ)の化合物である。この実施態様に含まれる他の化合物は、式(ＩＢ)の化合物である。
【００６５】
一実施態様は、各Ｒｂが、独立してＦおよび／またはＣｌである式(Ｉ)の化合物を提供する。この実施態様に含まれるものは、ｎが１または２である化合物である。この実施態様にも含まれるものは、ｎが２であり、各ＲｂがＦである化合物である。
【００６６】
一実施態様は、ｎが１であり、Ｒｂが−ＣＨ３または−ＯＣＨ３である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００６７】
一実施態様は、ｎが０である式(Ｉ)の化合物を提供する。この実施態様に含まれるものは、式(ＩＡ)の化合物である。この実施態様に含まれる他の化合物は、式(ＩＢ)の化合物である。
【００６８】
一実施態様は、２本の点線が同時に単結合であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂおよびｎが第１態様に規定されている式(ＩＩ)の化合物を提供する。この実施態様の化合物は、式(ＩＩＡ)：
【化２８】
0006353529.tif 000029
の構造を有する。
【００６９】
式(ＩＩＡ)の化合物の２つの回転異性体は、式(ＩＩＡ−１)および(ＩＩＡ−２)の構造：
【化２９】
0006353529.tif 000030
により示される。
【００７０】
この実施態様に含まれるものは、Ｒ３が−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨである式(ＩＩＡ)、(ＩＩＡ−１)および(ＩＩＡ−２)の化合物である。
【００７１】
一実施態様は、２本の点線が同時に二重結合であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂおよびｎが第１態様に規定されている式(ＩＩ)の化合物を提供する。この実施態様の化合物は、式(ＩＩＢ)：
【化３０】
0006353529.tif 000031
の構造を有する。
【００７２】
式(ＩＩＢ)の化合物の２つの回転異性体は、式(ＩＩＢ−１)および(ＩＩＢ−２)：
【化３１】
0006353529.tif 000032
の構造により示される。
【００７３】
この実施態様に含まれるものは、Ｒ３が−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨである式(ＩＩＢ)、(ＩＩＢ−１)および(ＩＩＢ−２)の化合物である。
【００７４】
一実施態様は、ＲａがＨである式(ＩＩ)の化合物を提供する。この実施態様に含まれるものは、式(ＩＩＡ)の化合物である。この実施態様に含まれる他の化合物は、式(ＩＩＢ)の化合物である。
【００７５】
一実施態様は、Ｒａが−ＣＨ３である式(ＩＩ)の化合物を提供する。この実施態様に含まれるものは、Ｒａが−ＣＤ３である化合物である。またこの実施態様に含まれるものは、式(ＩＩＡ)の化合物である。この実施態様に含まれる他の化合物は、式(ＩＩＢ)の化合物である。
【００７６】
一実施態様は、２本の点線が同時に単結合であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｂおよびｎが第１態様に規定されている式(ＩＩＩ)の化合物を提供する。この実施態様の化合物は、式(ＩＩＩＡ)：
【化３２】
0006353529.tif 000033
(ＩＩＩＡ)
の構造を有する。
【００７７】
式(ＩＩＩＡ)の化合物の２つの回転異性体は、式(ＩＩＩＡ−１)および(ＩＩＩＡ−２)：
【化３３】
0006353529.tif 000034
の構造により示される。
【００７８】
この実施態様に含まれるものは、Ｒ３が−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨである、式(ＩＩＩＡ)、(ＩＩＩＡ−１)および(ＩＩＩＡ−２)の化合物である。
【００７９】
一実施態様は、２本の点線が同時に二重結合であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｂおよびｎが第１態様に規定されている式(ＩＩＩ)の化合物を提供する。この実施態様の化合物は、式(ＩＩＩＢ)：
【化３４】
0006353529.tif 000035
の構造を有する。
【００８０】
式(ＩＩＩＢ)の化合物の２つの回転異性体は、式(ＩＩＩＢ−１)および(ＩＩＩＢ−２)：
【化３５】
0006353529.tif 000036
の構造により示される。
【００８１】
この実施態様に含まれるものは、Ｒ３が−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨである、式(ＩＩＩＢ)、(ＩＩＩＢ−１)および(ＩＩＩＢ−２)の化合物である。
【００８２】
一実施態様は、２本の点線が同時に単結合であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が第１態様に規定されている式(ＩＶ)の化合物を提供する。この実施態様の化合物は、式(ＩＶＡ)：
【化３６】
0006353529.tif 000037
の構造を有する。
【００８３】
式(ＩＶＡ)の化合物の２つの回転異性体は、式(ＩＶＡ−１)および(ＩＶＡ−２)：
【化３７】
0006353529.tif 000038
の構造により示される。
【００８４】
この実施態様に含まれるものは、Ｒ３が−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨである式(ＩＶＡ)、(ＩＶＡ−１)および(ＩＶＡ−２)の化合物である。
【００８５】
一実施態様は、２本の点線が同時に二重結合であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が第１態様に規定されている式(ＩＶ)の化合物を提供する。この実施態様の化合物は、式(ＩＶＢ)：
【化３８】
0006353529.tif 000039
の構造により示される。
【００８６】
式(ＩＶＢ)の化合物の２つの回転異性体は、式(ＩＶＢ−１)および(ＩＶＢ−２)：
【化３９】
0006353529.tif 000040
の構造により示される。
【００８７】
この実施態様に含まれるものは、Ｒ３が−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨである式(ＩＶＢ)、(ＩＶＢ−１)および(ＩＶＢ−２)の化合物である。
【００８８】
一実施態様は、２本の点線が同時に単結合であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が第１態様に規定されている式(Ｖ)の化合物を提供する。この実施態様の化合物は、式(ＶＡ)：
【化４０】
0006353529.tif 000041
の構造を有する。
【００８９】
式(ＶＡ)の化合物の２つの回転異性体は、式(ＶＡ−１)および(ＶＡ−２)：
【化４１】
0006353529.tif 000042
の構造により示される。
【００９０】
この実施態様に含まれるものは、Ｒ３が、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨである式(ＶＡ)、(ＶＡ−１)および(ＶＡ−２)の化合物である。
【００９１】
一実施態様は、２本の点線が同時に二重結合であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が第１態様に規定されている式(Ｖ)の化合物を提供する。この実施態様の化合物は、式(ＶＢ)：
【化４２】
0006353529.tif 000043
の構造を有する。
【００９２】
式(ＶＢ)の化合物の２つの回転異性体は、式(ＶＢ−１)および(ＶＢ−２)：
【化４３】
0006353529.tif 000044
の構造により示される。
【００９３】
この実施態様に含まれるものは、Ｒ３が−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨである式(ＶＢ)、(ＶＢ−１)および(ＶＢ−２)の化合物である。
【００９４】
一実施態様は、構造：
【化４４】
0006353529.tif 000045
[式中、Ｒ１はＣｌまたはＦであり；Ｒａは−ＣＨ３(−ＣＤ３を含む)である]
を有する、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００９５】
一実施態様は、構造：
【化４５】
0006353529.tif 000046
[式中、Ｒ１はＣｌまたはＦであり；かつＲａは−ＣＨ３(−ＣＤ３を含む)である]
を有する、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００９６】
一実施態様は、構造：
【化４６】
0006353529.tif 000047
[式中、Ｒ１はＣｌまたはＦであり；かつＲａは−ＣＨ３(−ＣＤ３を含む)である]
を有する、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００９７】
一実施態様は、構造：
【化４７】
0006353529.tif 000048
を有する、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００９８】
一実施態様は、下記構造：
【化４８】
0006353529.tif 000049
を有する式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００９９】
一実施態様は、構造：
【化４９】
0006353529.tif 000050
を有する式(Ｉ)の化合物を提供する。
【０１００】
一実施態様は、第１態様の範囲内にある、例示された実施例から選択される化合物を提供する。
【０１０１】
一実施態様は、第１態様または上記実施態様のいずれかの範囲内にある化合物の任意のサブセットリストから選択される化合物を提供する。
【０１０２】
一実施態様は、化合物が、３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｒ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２)；３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(Ｒ)−(２−メチル−３−(１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(３)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(１,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４)；３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(Ｒ)−(３−(Ｒ)−(７−メトキシ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(５)；３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(７−メトキシ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(６)；３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(Ｒ)−(３−(８−メトキシ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(７)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(６−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(８)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(７−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(９)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(６,８−ジフルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１０)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１１)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｒ)−(８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１２)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１３)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｒ)−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１４)；３−シアノ−４−(Ｓ)−(３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１５および１６)；３−フルオロ−４−(Ｒ)−(３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１７)；３−フルオロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１８)；３−フルオロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１９)；３−フルオロ−４−(Ｒ)−(３−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２０)；３−フルオロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｒ)−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２１)；３−フルオロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２２)；６−クロロ−５−(Ｒ)−(３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｓ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(２５)；６−クロロ−５−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｓ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(２６)；６−フルオロ−５−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｒ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(２７)；６−フルオロ−５−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチル��ェニル)−２−(Ｓ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(２８)；４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−３−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２９)；３−クロロ−４−(２−クロロ−３−(１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４２)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(２−クロロ−３−(Ｒ)−(１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４３)；３−クロロ−４−(２−クロロ−３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４４)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(２−クロロ−３−(Ｒ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４５)；４−(２−クロロ−３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−３−フルオロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４６)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(２−クロロ−３−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４７)；
【化５０】
0006353529.tif 000051
【化５１】
0006353529.tif 000052
【化５２】
0006353529.tif 000053
である式(ＩＩ)の化合物を提供する。
【０１０３】
一実施態様は、化合物が、３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(３−(４−フルオロフェニル)−２,６−ジオキソ−２,３−ジヒドロピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２３)；４−(Ｒ)−(３−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−３−フルオロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(３０および３１)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｒ)−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(３２)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(３３)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(３４)；３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(３５および３６)；３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(Ｒ)−(３−(５−メトキシ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(３７)；３−フルオロ−４−(Ｒ)−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４０および４１)；
【化５３】
0006353529.tif 000054
である、式(ＩＩＩ)の化合物を提供する
【０１０４】
一実施態様は、化合物が、３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(５,７−ジオキソ−５Ｈ−チアゾール[３,２−ｃ]ピリミジン−６(７Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(３８および３９)である、式(ＩＶ)の化合物を提供する。
【０１０５】
一実施態様は、化合物が、３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(３−(４−フルオロフェニル)−２,６−ジオキソ−２,３−ジヒドロピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２４)である、式(Ｖ)の化合物を提供する。
【０１０６】
一実施態様において、式(Ｉ)の化合物を含む組成物が提供される。この実施態様に含まれるものは、(ｉ)式(Ｉ)の化合物と(ｉｉ)式(Ｂ)の化合物の混合物を任意の比率にて含む組成物である。
【０１０７】
一実施態様において、式(Ｉ)の化合物および式(Ｂ)の化合物のそのアトロプ異性体の総当量重量を基準にして、式(Ｉ)の化合物を少なくとも９８当量重量％にて含む組成物が提供される。この実施態様に含まれるものは、式(Ｉ)の化合物および式(Ｂ)の化合物のそのアトロプ異性体の総当量重量を基準にして、式(Ｉ)の化合物を９９当量重量％、９９.５当量重量％、９９.８当量重量％および９９.９当量重量％にて含む組成物である。この実施態様の組成物は、医薬組成物を包含する。
【０１０８】
一実施態様において、式(ＩＩ)の化合物を含む組成物が提供される。この実施態様に含まれるものは、(ｉ)式(ＩＩ)の化合物と(ｉｉ)１つまたは両方の式(Ｂ−１)および(Ｂ−２)の化合物のそのアトロプ異性体の混合物を任意の比率にて含む組成物である。
【０１０９】
一実施態様において、式(ＩＩ)の化合物と式(Ｂ−１)および(Ｂ−２)のそのアトロプ異性体化合物の総当量重量を基準にして、少なくとも９８当量重量％の式(ＩＩ)の化合物を含む組成物が提供される。この実施態様に含まれるものは、式(ＩＩ)の化合物と式(Ｂ−１)および(Ｂ−２)の化合物のそのアトロプ異性体の総当量重量を基準にして、９９当量重量％、９９.５当量重量％、９９.８当量重量％および９９.９当量重量％にて式(ＩＩ)の化合物を含む組成物である。この実施態様の組成物は、医薬組成物を包含する。
【０１１０】
一実施態様において、式(ＩＩＩ)の化合物を含む組成物が提供される。この実施態様に含まれるものは、(ｉ)式(ＩＩＩ)の化合物と(ｉｉ)１つまたは両方の式(Ｂ−３)および(Ｂ−４)の化合物のそのアトロプ異性体の混合物を任意の比率にて含む組成物である。
【０１１１】
一実施態様において、式(ＩＩＩ)の化合物と式(Ｂ−３)および(Ｂ−４)の化合物のそのアトロプ異性体の総当量重量を基準にして、少なくとも９８当量重量％の式(ＩＩＩ)の化合物を含む組成物が提供される。この実施態様に含まれるものは、式(ＩＩＩ)の化合物と式(Ｂ−３)および(Ｂ−４)の化合物のそのアトロプ異性体の総当量重量を基準にして、９９当量重量％、９９.５当量重量％、９９.８当量重量％および９９.９当量重量％にて式(ＩＩＩ)の化合物を含む組成物である。この実施態様の組成物は、医薬組成物を包含する。
【０１１２】
一実施態様において、式(ＩＶ)の化合物を含む組成物が提供される。この実施態様に含まれるものは、(ｉ)式(ＩＶ)の化合物と(ｉｉ)１つまたは両方の式(Ｂ−５)および(Ｂ−６)の化合物のそのアトロプ異性体の混合物を任意の比率にて含む組成物である。
【０１１３】
一実施態様において、式(ＩＶ)の化合物と式(Ｂ−５)および(Ｂ−６)のそのアトロプ異性体化合物の総当量重量を基準にして、少なくとも９８当量重量％の式(ＩＶ)の化合物を含む組成物が提供される。この実施態様に含まれるものは、式(ＩＶ)の化合物と式(Ｂ−５)および(Ｂ−６)のそのアトロプ異性体化合物の総当量重量を基準にして、９９当量重量％、９９.５当量重量％、９９.８当量重量％および９９.９当量重量％にて式(ＩＶ)の化合物を含む組成物である。この実施態様の組成物は、医薬組成物を包含する。
【０１１４】
一実施態様において、式(Ｖ)の化合物を含む組成物が提供される。この実施態様に含まれるものは、(ｉ)式(Ｖ)の化合物と(ｉｉ)式(Ｂ−７)および(Ｂ−８)の１つまたは両方のそのアトロプ異性体化合物の混合物を任意の比率にて含む組成物である。
【０１１５】
一実施態様において、式(Ｖ)の化合物と式(Ｂ−７)および(Ｂ−８)のそのアトロプ異性体化合物の総当量重量を基準にして、少なくとも９８当量重量％の式(Ｖ)の化合物を含む組成物が提供される。この実施態様に含まれるものは、式(Ｖ)の化合物と式(Ｂ−７)および(Ｂ−８)のそのアトロプ異性体化合物の総当量重量を基準にして、９９当量重量％、９９.５当量重量％、９９.８当量重量％および９９.９当量重量％にて式(Ｖ)の化合物を含む組成物である。この実施態様の組成物は、医薬組成物を包含する。
【０１１６】
一実施態様において、式(ＩＩ−１)の化合物を含む組成物が提供される。この実施態様に含まれるものは、(ｉ)式(ＩＩ−１)の化合物と(ｉｉ)式(ＩＩ−２)、式(Ｂ−１)および(Ｂ−２)の１以上のそのアトロプ異性体化合物の混合物を任意の比率にて含む組成物である。
【０１１７】
一実施態様において、式(ＩＩ−１)、(ＩＩ−２)、(Ｂ−１)および(Ｂ−２)の化合物の総当量重量を基準にして、少なくとも９８当量重量％の式(ＩＩ−１)の化合物を含む組成物が提供される。この実施態様に含まれるものは、式(ＩＩ−１)、(ＩＩ−２)、(Ｂ−１)および(Ｂ−２)の化合物の総当量重量を基準にして、９９当量重量％、９９.５当量重量％、９９.８当量重量％および９９.９当量重量％にて式(ＩＩ−１)の化合物を含む組成物である。この実施態様の組成物は、医薬組成物を包含する。
【０１１８】
一実施態様において、式(ＩＩ−２)の化合物を含む組成物が提供される。この実施態様に含まれるものは、(ｉ)式(ＩＩ−２)の化合物と(ｉｉ)式(ＩＩ−１)、式(Ｂ−１)および(Ｂ−２)の化合物の１以上のそのアトロプ異性体の混合物を任意の比率にて含む組成物である。
【０１１９】
一実施態様において、式(ＩＩ−１)、(ＩＩ−２)、(Ｂ−１)および(Ｂ−２)の化合物の総当量重量を基準にして、少なくとも９８当量重量％の式(ＩＩ−２)の化合物を含む組成物が提供される。この実施態様に含まれるものは、式(ＩＩ−１)、(ＩＩ−２)、(Ｂ−１)および(Ｂ−２)の化合物の総当量重量を基準にして、９９当量重量％、９９.５当量重量％、９９.８当量重量％および９９.９当量重量％にて式(ＩＩ−２)の化合物を含む組成物である。この実施態様の組成物は、医薬組成物を包含する。
【０１２０】
一実施態様において、式(ＩＩＩ−１)の化合物を含む組成物が提供される。この実施態様に含まれるものは、(ｉ)式(ＩＩＩ−１)の化合物と(ｉｉ)式(ＩＩＩ−２)、式(Ｂ−３)および(Ｂ−４)の化合物の１以上のそのアトロプ異性体の混合物を任意の比率にて含む組成物である。
【０１２１】
一実施態様において、式(ＩＩＩ−１)、(ＩＩＩ−２)、(Ｂ−３)および(Ｂ−４)の化合物の総当量重量を基準にして、少なくとも９８当量重量％の式(ＩＩＩ−１)の化合物を含む組成物が提供される。この実施態様に含まれるものは、式(ＩＩＩ−１)、(ＩＩＩ−２)、(Ｂ−３)および(Ｂ−４)の化合物の総当量重量を基準にして、９９当量重量％、９９.５当量重量％、９９.８当量重量％および９９.９当量重量％にて式(ＩＩＩ−１)の化合物を含む組成物である。この実施態様の組成物は、医薬組成物を包含する。
【０１２２】
一実施態様において、式(ＩＩＩ−２)の化合物を含む組成物が提供される。この実施態様に含まれるものは、(ｉ)式(ＩＩＩ−２)の化合物と(ｉｉ)式(ＩＩＩ−１)、式(Ｂ−３)および(Ｂ−４)の化合物の１以上のそのアトロプ異性体の混合物を任意の比率にて含む組成物である。
【０１２３】
一実施態様において、式(ＩＩＩ−１)、(ＩＩＩ−２)、(Ｂ−３)および(Ｂ−４)の化合物の総当量重量を基準にして、少なくとも９８当量重量％の式(ＩＩＩ−２)の化合物を含む組成物が提供される。この実施態様に含まれるものは、式(ＩＩＩ−１)、(ＩＩＩ−２)、(Ｂ−３)および(Ｂ−４)の化合物の総当量重量を基準にして、９９当量重量％、９９.５当量重量％、９９.８当量重量％および９９.９当量重量％にて式(ＩＩＩ−２)の化合物を含む組成物である。この実施態様の組成物は、医薬組成物を包含する。
【０１２４】
一実施態様において、式(ＩＶ−１)の化合物を含む組成物が提供される。この実施態様に含まれるものは、(ｉ)式(ＩＶ−１)の化合物と(ｉｉ)式(ＩＶ−２)、式(Ｂ−５)および(Ｂ−６)の化合物の１以上のそのアトロプ異性体の混合物を任意の比率にて含む組成物である。
【０１２５】
一実施態様において、式(ＩＶ−１)、(ＩＶ−２)、(Ｂ−５)および(Ｂ−６)の化合物の総当量重量を基準にして、少なくとも９８当量重量％の式(ＩＶ−１)の化合物を含む組成物が提供される。この実施態様に含まれるものは、式(ＩＶ−１)、(ＩＶ−２)、(Ｂ−５)および(Ｂ−６)の化合物の総当量重量を基準にして、９９当量重量％、９９.５当量重量％、９９.８当量重量％および９９.９当量重量％にて、式(ＩＶ−１)の化合物を含む組成物である。この実施態様の組成物は、医薬組成物を包含する。
【０１２６】
一実施態様において、式(ＩＶ−２)の化合物を含む組成物が提供される。この実施態様に含まれるものは、(ｉ)式(ＩＶ−２)の化合物と(ｉｉ)式(ＩＶ−１)、式(Ｂ−５)および(Ｂ−６)の化合物の１以上のそのアトロプ異性体の混合物を任意の比率にて含む組成物である。
【０１２７】
一実施態様において、式(ＩＶ−１)、(ＩＶ−２)、(Ｂ−５)および(Ｂ−６)の化合物の総当量重量を基準にして、少なくとも９８当量重量％の式(ＩＶ−２)の化合物を含む組成物が提供される。この実施態様に含まれるものは、式(ＩＶ−１)、(ＩＶ−２)、(Ｂ−５)および(Ｂ−６)の化合物の総当量重量を基準にして、９９当量重量％、９９.５当量重量％、９９.８当量重量％および９９.９当量重量％にて式(ＩＶ−２)の化合物を含む組成物である。この実施態様の組成物は、医薬組成物を包含する。
【０１２８】
一実施態様において、式(Ｖ−１)の化合物を含む組成物が提供される。この実施態様に含まれるものは、(ｉ)式(Ｖ−１)の化合物と(ｉｉ)式(Ｖ−２)、式(Ｂ−７)および(Ｂ−８)の化合物の１以上のそのアトロプ異性体の混合物を任意の比率にて含む組成物である。
【０１２９】
一実施態様において、式(Ｖ−１)、(Ｖ−２)、(Ｂ−７)および(Ｂ−８)の化合物の総当量重量を基準にして、少なくとも９８当量重量％の式(Ｖ−１)の化合物を含む組成物が提供される。この実施態様に含まれるものは、式(Ｖ−１)、(Ｖ−２)、(Ｂ−７)および(Ｂ−８)の化合物の総当量重量を基準にして、９９当量重量％、９９.５当量重量％、９９.８当量重量％および９９.９当量重量％にて式(Ｖ−１)の化合物を含む組成物である。この実施態様の組成物は、医薬組成物を包含する。
【０１３０】
一実施態様において、式(Ｖ−２)の化合物を含む組成物が提供される。この実施態様に含まれるものは、(ｉ)式(Ｖ−２)の化合物と(ｉｉ)式(Ｖ−１)、式(Ｂ−７)および(Ｂ−８)の１以上のそのアトロプ異性体化合物の混合物を任意の比率にて含む組成物である。
【０１３１】
一実施態様において、式(Ｖ−１)、(Ｖ−２)、(Ｂ−７)および(Ｂ−８)の化合物の総当量重量を基準にして、少なくとも９８当量重量％の式(Ｖ−２)の化合物を含む組成物が提供される。この実施態様に含まれるものは、式(Ｖ−１)、(Ｖ−２)、(Ｂ−７)および(Ｂ−８)の化合物の総当量重量を基準にして、９９当量重量％、９９.５当量重量％、９９.８当量重量％および９９.９当量重量％にて式(Ｖ−２)の化合物を含む組成物である。この実施態様の組成物は、医薬組成物を包含する。
【０１３２】
【表１】
0006353529.tif 000055
【０１３３】
一実施態様において、実施例２の化合物は、形態Ｍ−１を含む結晶性物質として提供される。この実施例２の化合物の結晶形態は、本明細書において実施例２の「形態Ｍ−１」または「Ｍ−１形態」と称されるメタノール溶媒和物結晶形態を含む。実施例２のＭ−１形態は、実施例２の各分子に対して１分子のメタノールを含む。
【０１３４】
一実施態様において、実施例２の化合物のＭ−１形態は、おおよそ以下と同等の単位格子パラメーターを特徴とする：
格子定数(Cell dimensions)：
ａ＝９.７５Å
ｂ＝１４.２１Å
ｃ＝２１.２６Å
α＝９０.０°
β＝９０.０°
γ＝９０.０°
空間群：Ｐ２１２１２１
実施例２の分子数／非対称ユニット：１
体積／単位格子中の分子数＝７３６Å３
密度(計算値)＝１.３９１ｇ／ｃｍ３、
ここで形態Ｍ−１の単位格子パラメーターは、約２０３Ｋの温度にて測定される。
【０１３５】
またさらなる実施態様において、実施例２のＭ−１形態は、実質的に表２に記載した通りの分率原子座標を特徴とする。
【０１３６】
【表２−１】
0006353529.tif 000056
【表２−２】
0006353529.tif 000057
【０１３７】
一実施態様において、実施例１１の化合物は、形態Ｈ−１を含む結晶性物質として提供される。実施例１１の化合物のこの結晶形態は、本明細書において実施例１１の「形態Ｈ−１」または「Ｈ−１形態」と称される一水和物の結晶形態を含む。この実施例１１のＨ−１形態は、実施例１１の各分子に対して１分子の水を含む。
【０１３８】
一実施態様において、実施例１１の化合物のＨ−１形態は、おおよそ以下と同等の単位格子パラメーターを特徴とする：
格子定数：
ａ＝９.４１Å
ｂ＝１４.５１Å
ｃ＝２１.１２Å
α＝９０.０°
β＝９０.０°
γ＝９０.０°
空間群：Ｐ２１２１２１
実施例１１の分子数／非対称ユニット：１
体積／単位格子中の分子数＝７２１Å３
密度(計算値)＝１.３９６ｇ／ｃｍ３,
ここで形態Ｈ−１の単位格子パラメーターは、およそ室温にて測定される。
【０１３９】
別の実施態様において、実施例１１のＨ−１形態は、図７に示されるパターンと実質的に一致するシミュレーション粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターン、および／または図７に示されるパターンと実質的に一致する実測ＰＸＲＤパターンを特徴とする。
【０１４０】
またさらなる実施態様において、実施例１１のＨ−１形態は、実質的に表３に記載した通りの分率原子座標を特徴とする。
【０１４１】
【表３−１】
0006353529.tif 000058
【表３−２】
0006353529.tif 000059
【０１４２】
一実施態様において、実施例１１の化合物は、形態Ｎ−２を含む結晶性物質として提供される。この実施例１１の化合物の結晶形態は、本明細書において実施例１１の「形態Ｎ−２」または「Ｎ−２形態」と称される溶媒不含(neat)結晶形態を含む。
【０１４３】
一実施態様において、実施例１１の化合物のＮ−２形態は、おおよそ以下と同等の単位格子パラメーターを特徴とする：
格子定数：
ａ＝１０.８９Å
ｂ＝９.４７Å
ｃ＝１４.２８Å
α＝９０.０°
β＝１０５.５°
γ＝９０.０°
空間群：Ｐ２１
実施例１１の分子数／非対称ユニット：１
体積／単位格子中の分子数＝７１０Å３
密度(計算値)＝１.３６９ｇ／ｃｍ３、
ここで形態Ｎ−２の単位格子パラメーターは、約室温にて測定される。
【０１４４】
別の実施態様において、実施例１１のＮ−２形態は、図８に示されるパターンと実質的に一致するシミュレーション粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンを特徴とする。
【０１４５】
またさらなる実施態様において、実施例１１のＮ−２形態は、実質的に表４に記載した通りの分率原子座標を特徴とする。
【０１４６】
【表４−１】
0006353529.tif 000060
【表４−２】
0006353529.tif 000061
【０１４７】
一実施態様において、実施例１１の化合物は、形態Ｍ−１を含む結晶性物質として提供される。この実施例１１の化合物の結晶形態は、本明細書において実施例１１の「形態Ｍ−１」または「Ｍ−１形態」と称されるメタノール溶媒和物結晶形態を含む。実施例１１のＭ−１形態は、実施例１１の各分子に対して１分子のメタノールを含む。
【０１４８】
一実施態様において、実施例１１の化合物のＭ−１形態は、おおよそ以下と同等の単位格子パラメーターを特徴とする：
格子定数：
ａ＝９.７８Å
ｂ＝１４.２６Å
ｃ＝２１.３８Å
α＝９０.０°
β＝９０.０°
γ＝９０.０°
空間群：Ｐ２１２１２１
実施例１１の分子数／非対称ユニット：１
体積／単位格子中の分子数＝７４６Å３
密度(計算値)＝１.３８１ｇ／ｃｍ３、
ここで形態Ｍ−１の単位格子パラメーターは、約室温にて測定される。
【０１４９】
別の実施態様において、実施例１１のＭ−１形態は、図９に示されるパターンと実質的に一致するシミュレーション粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターン、および／または図９に示されるパターンと実質的に一致する実測ＰＸＲＤパターンを特徴とする。
【０１５０】
またさらなる実施態様において、実施例１１のＭ−１形態は、実質的に表５に記載の通りの分率原子座標を特徴とする。
【０１５１】
【表５−１】
0006353529.tif 000062
【表５−２】
0006353529.tif 000063
【０１５２】
一実施態様において、実施例２８の化合物は、形態Ｍ２−１を含む結晶性物質として提供される。この実施例２８の結晶形態は、本明細書において実施例２８の「形態Ｍ２−１」または「Ｍ２−１形態」と称されるメタノール溶媒和物結晶形態を含む。実施例２８のＭ２−１形態は、実施例２８の各分子に対して２分子のメタノールを含む。
【０１５３】
一実施態様において、実施例２８の化合物のＭ２−１形態は、おおよそ以下と同等の単位格子パラメーターを特徴とする：
格子定数：
ａ＝９.２４Å
ｂ＝７.９７Å
ｃ＝２２.１２Å
α＝９０.０°
β＝９４.１°
γ＝９０.０°
空間群：Ｐ２１
実施例２８の分子数／非対称ユニット：１
体積／単位格子中の分子数＝８１３Å３
密度(計算値)＝１.３０１ｇ／ｃｍ３
ここで形態Ｍ２−１の単位格子パラメーターは、約１７３Ｋにて測定される。
【０１５４】
別の実施態様において、実施例２８のＭ２−１形態は、図１０に示されるパターンと実質的に一致するシミュレーション粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターンを特徴とする。
【０１５５】
さらに別の実施態様において、実施例２８のＭ２−１形態は、実質的に表６に記載の通りの分率原子座標を特徴とする。
【０１５６】
【表６−１】
0006353529.tif 000064
【表６−２】
0006353529.tif 000065
【０１５７】
一実施態様において、実施例３３の化合物は、形態Ｍ２−１を含む結晶性物質として提供される。この実施例３３の化合物の結晶形態は、本明細書において実施例３３の「形態Ｍ２−１」または「Ｍ２−１形態」と称されるメタノール溶媒和物結晶形態を含む。実施例３３のＭ２−１形態は、実施例３３の各分子に対して２分子のメタノールを含む。
【０１５８】
一実施態様において、実施例３３の化合物のＭ２−１形態は、おおよそ以下と同等の単位格子パラメーターを特徴とする：
格子定数：
ａ＝７.４１Å
ｂ＝９.７４Å
ｃ＝４４.５５Å
α＝９０.０°
β＝９０.０°
γ＝９０.０°
空間群：Ｐ２１２１２１
実施例３３の分子数／非対称ユニット：１
体積／単位格子中の分子数＝３２１４Å３
密度(計算値)＝１.３４６ｇ／ｃｍ３、
ここで形態Ｍ２−１の単位格子パラメーターは、約１７３Ｋの温度にて測定される。
【０１５９】
別の実施態様において、実施例３３のＭ２−１形態は、図１１に示されるパターンと実質的に一致するシミュレーション粉末Ｘ線回折(ＰＸＲＤ)パターン、および／または図１１に示されるパターンと実質的に一致する実測ＰＸＲＤパターンを特徴とする。
【０１６０】
またさらなる実施態様において、実施例３３のＭ２−１形態は、実質的に表７に記載した通りの分率原子座標を特徴とする。
【０１６１】
【表７−１】
0006353529.tif 000066
【表７−２】
0006353529.tif 000067
【０１６２】
本発明は、その精神または本質的特性から逸脱することなく、他の具体的な形態で具現化されうる。本発明は、本明細書に記載された本発明の態様および/または実施態様の全ての組み合わせを包含する。本発明のいずれかの実施態様またはあらゆる実施態様は、その他の実施態様(複数含む)を組み合わせて、別の実施態様を説明しうると理解される。また、実施態様のそれぞれ個々の要素は、いずれの実施態様からのあらゆる他の要素と組み合わされてさらなる実施態様を説明するものであることも理解される。
【０１６３】
(定義)
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むことで、当業者によってさらに容易に理解されうる。当然のことながら、上部および下部の別個の実施態様中に明確な根拠として記載された本発明のある特定の特徴を組み合わせて、単独の実施態様を形成してもよい。反対に、単独の実施態様中に簡潔な根拠として記載された本発明の様々な特徴を組み合わせて、それらのサブコンビネーションを形成してもよい。本明細書において、例として特定された実施態様または好ましい実施態様は、例示目的であって限定するものではないことが意図される。
【０１６４】
本明細書において他に特に記載のない限り、単数形の言及には複数の言及もまた含まれうる。例えば、「a」および「an」は、１か、または１以上のいずれかを示しうる。
【０１６５】
本明細書において、用語「化合物」は、少なくとも１つの化合物をいう。例えば、式(Ｉ)の化合物とは、１つの式(Ｉ)の化合物、および２つ以上の式(Ｉ)の化合物を含む。
【０１６６】
別段の記載がない限り、原子価が満たされていないあらゆるヘテロ原子は、その原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると考える。
【０１６７】
本明細書に記載の定義は、引用により本明細書に援用されるいずれの特許、特許出願、および/または特許出願公開に記載された定義よりも優先される。
【０１６８】
本発明を説明するために用いられる様々な用語の定義を以下に記載する。これらの定義は、本明細書の全体を通して(それらが他に特定の場合に限定されない限り)、個別に、またはより大きな基の一部としてのいずれかで用いられる用語に適用される。
【０１６９】
本明細書の全体を通して、基およびそれらの置換基は、安定な部分および化合物をもたらすように、当業者により選択されうる。
【０１７０】
当分野で用いられる慣習に従って、
【化５４】
0006353529.tif 000068
は、本明細書において、コアまたは骨格構造への反応基または置換基の結合点である結合を表すために、構造式中で用いられる。
【０１７１】
該用語「医薬的に許容され得る」は、本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適した、化合物、物質、組成物、および/または剤形を意味するように用いられる。
【０１７２】
式(Ｉ)の化合物は、非晶質の固形物または結晶性の固形物として提供され得る。凍結乾燥を用いて、非晶質固形物として式(Ｉ)の化合物を提供することができる。
【０１７３】
式(Ｉ)の化合物の溶媒和物(例えば、水和物)は、本発明の範囲内であることもまた理解されるべきである。用語「溶媒和物」とは、式(Ｉ)の化合物と、１つ以上の溶媒分子(有機または無機であってもよい)との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。特定の例において、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子内に組み込まれている場合には、溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」には、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方が含まれる。溶媒和物の例示には、水和物、エタノレート、メタノレート、イソプロパノレート、アセトニトリル溶媒和物、酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和物化に関する方法は、当分野では既知である。
様々な形態のプロドラッグが当分野において周知であり、以下:
a)Wermuth，C.G. et al.，The Practice of Medicinal Chemistry，Chapter 31，Academic Press (1996)；
b)Bundgaard，H. ed.，Design of Prodrugs，Elsevier (1985)； 
c)Bundgaard，H.，Chapter 5，“Design and Application of Prodrugs”，A Textbook of Drug Design and Development，pp. 113-191，Krogsgaard-Larsen，P. et al.，eds.，Harwood Academic Publishers (1991)；および、
d)Testa，B. et al.，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism，Wiley-VCH(2003)
に記載されている。
【０１７４】
加えて、式(Ｉ)の化合物は、製造後に単離および精製して、重量で９９％以上の式(Ｉ)の化合物(「実質的に純粋」)を含む組成物を得て、次いでそれを本明細書に記載のとおりに用いるか、または製剤化するのが好ましい。そのような「実質的に純粋な」式(Ｉ)の化合物も、本発明の一部として本明細書において意図される。
【０１７５】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度への単離、および有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分強い化合物を示すことを意図する。本発明は、安定な化合物を具体化するものと意図される。
【０１７６】
「治療上有効な量」は、Ｂｔｋに対して阻害剤として作用するのに有効であるか、または自己免疫疾患および／または炎症性疾患の症状、例えば多発性硬化症およびリウマチ関節炎を治療または予防するのに有効である、本発明の化合物単独の量か、特許請求された化合物を組み合わせた量か、または他の活性成分と組み合わされた本発明の化合物の量を包含することを意図する。
【０１７７】
本明細書で用いる「治療すること」または「治療」には、哺乳動物、とりわけヒトにおける疾患状態の治療が含まれ、ならびに：(ａ)とりわけ、哺乳動物が疾患状態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合において、哺乳動物で疾患状態が生じるのを予防すること；(ｂ)疾患状態の抑制、すなわち、その進行を抑止すること；および／または(ｃ)疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患状態の退行をもたらすこと、が含まれる。
【０１７８】
本発明の化合物は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、水素の同位体にはジュウテリウム(Ｄ)およびトリチウム(Ｔ)が含まれるが、これらに限定するものではない。炭素の同位体としては１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によるか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体−標識試薬を用いて、製造することができる。例えば、メチル(−ＣＨ３)には、ジュウテリウムを含むメチル基(例えば、−ＣＤ３)も挙げられる。
【０１７９】
式(Ｉ)で示される化合物は、治療する症状に適切ないずれの方法(部位特異的治療の必要性、または送達される式(Ｉ)の化合物の量に依存し得る)によっても投与され得る。
【０１８０】
また、本発明には、式(Ｉ)の化合物；ならびに１以上の無毒の医薬的に許容され得る担体および／または希釈剤および／またはアジュバント(本明細書においてまとめて「担体」物質と称される)、さらに必要に応じて、他の活性成分を含有する医薬組成物のクラスが包含される。式(Ｉ)の化合物は、いずれの適切な経路によっても、好ましくはそのような経路に適応した医薬組成物の形態で、目的の治療に対して有効な量で、投与されうる。本発明の化合物および組成物は、例えば、通常の医薬的に許容され得る担体、アジュバント、およびビヒクルを含む用量単位剤形で、経口、経粘膜または非経口(parentally)(血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、および胸骨内を含む)にて投与されてもよい。例えば、該医薬担体は、マンニトールもしくはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を含んでよい。該混合物は、別の成分、例えば、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)および崩壊剤(例えば、クロスポビドン)を含んでもよい。該担体混合物は、ゼラチンカプセルに詰められるか、または錠剤として圧縮されてもよい。医薬組成物は、例えば、経口剤形または注入液として投与されてもよい。
【０１８１】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、液体カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態であってもよい。該医薬組成物は、好ましくは、特定の量の活性成分を含む用量単位の形態で製造される。例えば、該医薬組成物は、約０.１〜１０００ｍｇ、好ましくは約０.２５〜２５０ｍｇ、およびさらに好ましくは約０.５〜１００ｍｇの範囲の量の活性成分を含有する錠剤またはカプセル剤として提供されてもよい。ヒトまたは他の哺乳動物に対する適切な１日用量は、患者の症状および他の因子に応じて幅広く変化させてもよいが、ルーチンな方法を用いて決定することができる。
【０１８２】
本明細書において意図されるいずれの医薬組成物も、例えば、任意の許容可能で適切な経口製剤によって経口で送達され得る。経口製剤の例としては、例えば、錠剤、トローチ剤、ドロップ剤(lozenge)、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末剤もしくは顆粒剤、エマルジョン剤、硬もしくは軟カプセル剤、液体カプセル剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。経口投与用の医薬組成物は、経口投与用の医薬組成物の製造において当業者には公知のいずれかの方法に従って製造され得る。医薬的に服用しやすい(palatable)製剤を提供するために、本発明による医薬組成物は、甘味剤、香味剤、着色剤、粘滑剤、抗酸化剤または保存剤から選択される少なくとも１つの剤を含み得る。
【０１８３】
錠剤は、例えば、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物と錠剤の製造に適した少なくとも１つの無毒の医薬的に許容され得る賦形剤を混合することによって製造され得る。賦形剤の例としては、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウムなど；造粒および崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、およびアルギン酸など；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン、およびアラビアガム(acacia)など；ならびに、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどが挙げられるが、これらに限定するものではない。加えて、錠剤は、コーティングされないか、あるいは不快な味の薬剤の嫌な味をマスクするかまたは消化管での活性成分の崩壊および吸収を遅延させることによって活性成分の効果を長時間持続させるために公知の技法によってコーティングされ得る。水溶性矯味物質の例としては、限定はされないが、ヒドロキシプロピル-メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。時間遅延物質(time delay material)の例としては、限定はされないが、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが挙げられる。
【０１８４】
硬ゼラチンカプセル剤は、例えば、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物と少なくとも１つの不活性固形物希釈剤(例えば、炭酸カルシウム；リン酸カルシウム；およびカオリンなど)を混合することによって製造され得る。
【０１８５】
軟ゼラチンカプセル剤は、例えば、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を、少なくとも１つの水溶性担体(例えば、ポリエチレングリコールなど)；および少なくとも１つの油媒体(例えば、ラッカセイ油、流動パラフィンおよびオリーブ油など)と混合することによって製造され得る。
【０１８６】
水性懸濁剤は、例えば、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を水性懸濁剤の製造に適した少なくとも１つの賦形剤と混合することによって製造され得る。水性懸濁剤の製造に適した賦形剤の例としては、限定はされないが、例えば、懸濁化剤(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム(gum tragacanth)、およびアカシアガムなど)；崩壊剤または湿潤剤(例えば、天然のリン脂質(例えばレシチン)など)；アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンステアレートなど)；エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレン-オキシセタノール(oxycetanol)など)；エチレンオキシドと部分エステル(脂肪酸およびヘキシトールに由来)との縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど)；および、エチレンオキシドと部分エステル(脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来)との縮合生成物(例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートなど)が挙げられる。水性懸濁剤はまた、少なくとも１つの保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルおよびp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピルなど)；少なくとも１つの着色剤；少なくとも１つの香味剤；および／または、少なくとも１つの甘味剤(限定はされないが、例えば、スクロース、サッカリン、およびアスパルテームを含む)を含むことができる。
【０１８７】
油性懸濁剤は、例えば、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を、植物油(例えば、ラッカセイ油；オリーブ油；ゴマ油；およびヤシ油など)；または鉱物油(例えば、流動パラフィンなど)のいずれかの中に懸濁させることによって製造することができる。油性懸濁剤はまた、少なくとも1つの増粘剤、例えば、蜜ロウ；固形パラフィン；およびセチルアルコールなどを含むことができる。風味のよい(palatable)油性懸濁剤を提供するために、すでに上述した甘味剤のうちの少なくとも１つ、および／または少なくとも１つの香味剤を、該油性懸濁剤に加えることができる。油性懸濁剤は、限定はされないが、例えば、抗酸化剤(例えば、ブチルヒドロキシアニソール、およびα-トコフェロールなど)を含めた少なくとも1つの保存剤をさらに含むことができる。
【０１８８】
分散性散剤および顆粒剤を、例えば、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物と、少なくとも１つの分散剤および／または湿潤剤；少なくとも１つの懸濁化剤；ならびに／あるいは少なくとも１つの保存剤とを混合することによって製造することができる。適切な分散剤、湿潤剤、および懸濁化剤は、すでに上述したものである。保存剤の例としては、例えば、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸)が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、分散性散剤および顆粒剤はまた、少なくとも１つの賦形剤(限定はされないが、例えば、甘味剤；香味剤；および着色剤を含む)を含むことができる。
【０１８９】
その少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物の乳剤は、例えば、水中油型乳剤として製造され得る。式(Ｉ)の化合物を含有する乳剤の油性相は、公知の方法で公知の成分から構成されうる。該油相は、限定はされないが、例えば、植物油(例えば、オリーブ油およびラッカセイ油など)；鉱物油(例えば、流動パラフィンなど)；およびそれらの混合物によって製造され得る。該相は、単に乳化剤のみを含有してもよいが、少なくとも１つの乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪と油の両者との混合物を含有してもよい。適切な乳化剤としては、限定はされないが、例えば、天然のリン脂質(例えば、大豆レシチン)；脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られたエステルまたは部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレエートなど)；および部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど)が挙げられる。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。また、油および脂肪の両方が含まれることが好ましい。安定剤の有無にかかわらず乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを形成し、該ワックスは油および脂肪と一緒に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を形成する。乳剤は、甘味剤、香味剤、保存剤および/または抗酸化剤を含むこともできる。本発明の製剤における使用に適切な乳化剤および乳化安定剤には、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリルジステアレートが、単独かまたはワックスもしくは当分野で周知の他の物質と共に含まれる。
【０１９０】
式(Ｉ)の化合物はまた、例えば、静脈内、皮下、および／または筋肉内に、いずれの医薬的に許容され得る適切な注射可能な形態によって投与され得る。注射可能な形態の例としては、限定はされないが、例えば、許容可能なビヒクルおよび溶媒(例えば、水、リンガー液、および生理食塩水など)を含有する無菌の水溶液；無菌の水中油型マイクロエマルション；および水性もしくは油性の懸濁液が挙げられる。
【０１９１】
非経口投与用の製剤は、水性または非水性の等張で無菌の注射液剤または懸濁剤の形態であってもよい。これらの液剤および懸濁剤は、無菌の粉末または顆粒から、経口投与用の製剤での使用において言及した担体または希釈剤のうちの１つ以上を用いるか、または他の適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いることによって、製造されうる。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガム(tragacanth gum)および/または様々な緩衝剤中に溶解されうる。他のアジュバントおよび投与様式は、製薬分野において周知である。また活性成分を、適切な担体(生理食塩水、ブドウ糖(dextrose)または水を含む)との組成物、あるいはシクロデキストリン(すなわち、CAPTISOL(登録商標))、共溶媒可溶化剤(すなわち、プロピレングリコール)またはミセル可溶化剤(すなわち、Tween 80)との組成物として、注射により投与してもよい。
【０１９２】
無菌の注射製剤はまた、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液(例えば、１,３-ブタンジオール中の溶液)であってよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中で用いてもよいものは、水、リンガー液および生理食塩水である。加えて、無菌の固定油が、溶媒または懸濁化媒質として通常用いられる。この目的のために、いずれの刺激の少ない固定油(合成モノ-またはジグリセリドが含まれる)を用いてもよい。さらに、脂肪酸(例えば、オレイン酸など)が注射剤の製造において用いられる。
【０１９３】
無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルションは、例えば、１)少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を油性相(例えば、大豆油およびレシチンの混合物など)に溶解させること；２)式(Ｉ)を含有する油性相を水とグリセロールの混合液と合わせること；ならびに、３)この合わせた混合液を処理してマイクロエマルションを形成させることによって、製造され得る。
【０１９４】
無菌の水性もしくは油性の懸濁剤は、当分野で既に公知の方法に従って製造され得る。例えば、無菌の水性の液剤または懸濁剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒(例えば、１,３-ブタンジオールなど)を用いて製造され得る；ならびに無菌の油性の懸濁剤は、無菌で無毒の許容される溶媒または懸濁化媒質[例えば、無菌の固定油(例えば、合成モノ-またはジグリセリド)；および脂肪酸(例えばオレイン酸など)など]を用いて製造され得る。
【０１９５】
本発明の医薬組成物で使用してもよい医薬的に許容され得る担体、アジュバントおよびビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）（例えば、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール 1000 コハク酸塩)、医薬剤形で用いる界面活性剤(例えば、Tween、CREMOPHOR(登録商標)界面活性剤(BASF)を含むポリエトキシヒマシ油(polyethoxylated castor oil)または他の同様のポリマーデリバリーマトリックス)、血清タンパク質(例えばヒト血清アルブミン)、緩衝物質(例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム)、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロック重合体、ポリエチレングリコール)および羊毛脂が挙げられるが、これらに限定するものではない。シクロデキストリン(例えば、α-、β-、およびγ-シクロデキストリン)または化学修飾誘導体(例えば、２−および３−ヒドロキシプロピル-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン)、あるいは他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載した式の化合物の送達を高めるために有利に用いられうる。
【０１９６】
本発明の医薬的に活性な化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を製造する薬学の通常の方法に従って加工され得る。医薬組成物は、通常の製薬工程(例えば、滅菌)で処理されてよく、ならびに/あるいは通常のアジュバント(例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤など)を含んでもよい。加えて、錠剤および丸薬は、腸溶コーティングを用いて製造され得る。そのような組成物はまた、アジュバント(例えば、湿潤剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤)を含有してもよい。
【０１９７】
投与する化合物の量、ならびに本発明の化合物および/または組成物を用いた疾患状態の治療のための投与レジメンは、対象の年齢、体重、性別および病状、疾患の種類、疾患の重篤性、投与経路および投与頻度、ならびに用いる特定の化合物を含む様々な因子に依存する。従って、投与レジメンは大きく変化させてもよいが、標準的な方法を用いてルーチン的に決定することができる。１日用量は、約０.００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.００２５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０.００５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重が適切でありうる。１日用量を、１日あたり１〜４回で投与することができる。その他の投与計画は、１週あたり１回および２日あたり１回の投与のサイクルを含む。
【０１９８】
治療目的で、本発明の活性化合物は、通常、指定された投与経路に適する１つ以上のアジュバントと組み合わされる。経口投与の場合、化合物を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合した後、投与しやすいように錠剤化するかまたはカプセルに包んでもよい。そのようなカプセルまたは錠剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物が分散した状態で提供することができるような徐放性製剤が含まれうる。
【０１９９】
本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物、ならびに適宜、いずれかの医薬的に許容され得る担体、アジュバントおよびビヒクルから選択される別の物質(agent)を含有する。本発明の別の組成物は、本明細書に記載の式(Ｉ)の化合物またはそのプロドラッグ、ならびに医薬的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクルを含有する。
【０２００】
(有用性)
本発明の化合物はキナーゼ活性を調節する(Ｂｔｋの調節も含まれる)。本発明の化合物によって調節され得るキナーゼ活性の他の種類には、Ｔｅｃファミリー化合物、例えばＢＭＸ、Ｂｔｋ、ＩＴＫ、ＴＸＫおよびＴｅｃ、並びにその変異体が含まれるが、これに限定するものではない。
【０２０１】
したがって、式(Ｉ)の化合物は、キナーゼ活性の調節、特に選択的なＢｔｋ活性の阻害に関連した症状を治療するのに有用である。そのような症状には、サイトカイン量が細胞内シグナル伝達の結果として調節されるＢ細胞介在性疾患が含まれる。
【０２０２】
本明細書で用いるように、用語「治療すること」または「治療」は、反応性の処置および予防的処置の一方または両方を包含し、例えば、疾患または障害の開始を阻害または遅らせること、症候または病状の全部または一部を軽減させることを意図している処置、並びに／あるいは、疾患もしくは障害および／またはその症候を軽減、寛解、減少、または治癒することを意図している処置である。
【０２０３】
選択的なＢｔｋ阻害剤としての活性という観点から、式(Ｉ)の化合物は、サイトカイン関連症状を治療するのに有用であり、サイトカイン関連症状には、炎症性疾患(例えば、結腸クローン病および潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主疾患、慢性閉塞性肺疾患)；自己免疫疾患、例えばグレーブス病、関節リウマチ関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬；破壊性骨障害、例えば骨吸収疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、多発性の骨髄腫関連骨障害；増殖性疾患、例えば急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病；血管形成障害、例えば血管形成障害、例えば固形腫瘍、眼性新血管新生(ocular neovasculization)および乳児血管種が含まれる；感染症、例えば敗血症、敗血症ショックおよび細菌性赤痢；神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性疾患により生じる脳虚血または神経変性疾患、腫瘍性およびウイルス性疾患(例えば、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、並びにＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ)が各々含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０２０４】
より具体的には、本発明の化合物で治療され得る特定の症状または疾患には、膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫胃炎、糖尿病、自己免疫溶血性貧血、自己免疫好中球減少、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、エンドトキシンによって引き起こされる炎症反応、結核症、アテローム性動脈硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；巨大好中球浸潤の特徴を有する疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風関節炎および他の関節炎の症状、川崎病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチシー(ＣＩＤＰ)、皮膚筋炎、ブドウ膜炎、抗第VIII因子抗体疾患、強直性脊椎炎、重症筋無力症、グッドパスチャー症候群、抗リン脂質症候群、ＡＮＣＡ関連血管炎、皮膚筋炎/多発性筋炎、脳マラリア、慢性炎症性肺疾患、ケイ肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に続く悪液質、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱(pyresis)、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症ショック、並びに細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性疾患により生じる脳虚血または神経変性疾患；血管形成障害(固形腫瘍、眼性新血管新生(ocular neovasculization)および乳児血管種が含まれる)；ウイルス性疾患、例えば急性肝炎感染（肝炎Ａ、肝炎Ｂおよび肝炎Ｃを含む)、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍ならびに疱疹；脳卒中、心筋虚血、卒中発作(stroke heart attacks)中の虚血、組織低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓の再灌流傷害、血栓症、心臓の肥大化、トロンビン誘導の血小板凝集、内毒血症および／または毒素ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素−２に関連する症状、並びに尋常性天疱瘡が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい治療方法は、症状が、クローン病および潰瘍性大腸炎、同種移植拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎ならびに尋常性天疱瘡から選択される症状である。好ましい別の治療方法は、症状が虚血再灌流傷害(脳卒中から生じる脳虚血再灌流傷害および心筋梗塞から生じる心臓の虚血再灌流傷害が含まれる)から選択される治療である。好ましい別の治療方法は、症状が多発性骨髄腫である治療である。
【０２０５】
また、本発明のＢｔｋ阻害剤は、誘導性の炎症促進性タンパク質(例えば、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素−２(ＰＧＨＳ−２)、これはシクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)ともいわれる)の発現を阻害する。したがって、さらなるＢｔｋ関連症状には浮腫、鎮痛、発熱および疼痛(例えば、神経痛、頭痛、癌により生じる疼痛、歯痛および関節炎痛)が含まれる。本発明の化合物は、獣医学的ウイルスの感染[例えば、レンチウイルス感染(これに限定されないが、ウマ伝染性貧血ウイルスが含まれる)；またはレトロウイルス感染(ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、およびイヌ免疫不全ウイルスが含まれる)]を治療するのにも用いることができる。
【０２０６】
用語「Ｂｔｋ関連症状」または「Ｂｔｋ関連疾患または障害」が、本明細書で用いられる場合、この用語各々は、詳細に前記したような全ての症状、並びにＢｔｋキナーゼ活性の影響を受けるその他のあらゆる症状を包含することが意図されている。
【０２０７】
「治療上の有効量」は、単独または併用投与した場合、Ｂｔｋ阻害に有効な量である本発明の化合物の一定量を含むことが意図される。
【０２０８】
一実施態様は、それが必要な対象に少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を投与することを特徴とする、前記Ｂｔｋキナーゼ関連症状の治療方法を提供する。かかる症状を治療するための治療上有効量が投与され得る。本実施態様の方法は、Ｂｔｋキナーゼ関連症状を治療するために、例えばアレルギー性疾患および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患(例えば、ＳＬＥ、リウマチ関節炎、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症(ＭＳ)、移植拒絶反応、Ｉ型糖尿病、膜性腎炎、炎症性腸疾患、自己免疫溶血性貧血、自己免疫甲状腺症、寒冷および温式凝集疾患、エヴァンス症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病(ＨＵＳ／ＴＴＰ)、サルコイドーシス、シューグレン病、末梢神経症(例えば、ギランバレー症候群)、尋常性天疱瘡および喘息を含むが、これらに限定するものではない)の治療に用いることができる。
【０２０９】
Ｂｔｋキナーゼ関連症状の治療方法には、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物を単独または各々を併用して、および／またはそのような症状を治療するのに有用である他の適した治療薬を併用して投与することが含まれ得る。治療上有効量の少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物および前記症状を治療するために適切な他の治療剤が投与されてもよい。したがって、「治療上の有効量」には、Ｂｔｋキナーゼ関連症状を治療するのに効果的である特許請求の範囲に記載の化合物を併用した量を含むことも意図される。化合物の併用は、相乗的な併用が好ましい。相乗効果とは、例えば、Chou and Talalay，Adv. Enzyme Regul. 22:27-55(1984)に記載されているように、併用投与したときの化合物の効果(ここでは、Ｂｔｋの阻害)が、単剤として単独投与したときの化合物の相加効果よりも大きい場合に起こる。一般に、相乗効果は、化合物が最適濃度に及ばない濃度で最も明確に示される。相乗作用は、細胞毒性の低下、抗Ｂｔｋ効果の増加、または個々の成分と比べて併用によってもたらされる他の多くの有益な効果という観点であり得る。
【０２１０】
そのような他の治療薬の例示として、副腎皮質ステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制抗炎症剤(ＣＳＡＩＤ)、４−置換イミダゾ[１,２−Ａ]キノキサリン(米国特許第４,２００,７５０号に記載されている)；インターロイキン１０、グルココルチコイド、サリチル酸塩、一酸化窒素、および他の免疫抑制剤；核移行阻害剤(例えば、デオキシスパガリン(ＤＳＧ))；非ステロイド性抗炎症薬(ＮＳＡＩＤ)(例えば、イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブ)；ステロイド薬(例えば、プレドニゾンまたはデキサメタゾン)；抗ウイルス薬(例えば、アバカビル)；抗増殖剤(例えば、メトトレキセート、レフルノミド、ＦＫ５０６(タクロリムス、PROGRAF(登録商標)))；細胞毒性薬(例えば、アザチプリン(azathiprine)およびシクロホスファミド)；ＴＮＦ−α阻害剤(例えば、テニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体)、およびラパマイシン(シロリムスまたはRAPAMUNE(登録商標))、あるいはそれらの誘導体が含まれる。
【０２１１】
上記した他の治療薬は、本発明の化合物と併用して用いる場合に使用してもよく、例えば、医師用卓上教科書(ＰＤＲ)に示されている量または特に断りがなければ当業者によって決定される量で用いる。本発明の方法において、そのような他の治療薬を、本発明の化合物の投与前に、同時または投与後に投与できる。本発明は、Ｂｔｋキナーゼ関連症状(例えば、上記のＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＦＮγおよびＴＮＦα−介在性症状が含まれる)を治療できる医薬組成物も提供する。
【０２１２】
本発明の組成物は、上記の他の治療薬を適宜含むことができ、医薬製剤の分野で公知の技術により、例えば、通常の固体もしくは液体ビヒクルまたは希釈剤、並びに望ましい投与形態に適切なタイプの医薬品添加物(例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤など)を用いることにより製剤できる。
【０２１３】
別の実施態様は、治療において使用するための式(Ｉ)の化合物を提供する。本実施態様において、治療における使用は、治療上有効量の式(Ｉ)の化合物の投与を含み得る。
【０２１４】
本発明は、アレルギー性疾患および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患の治療または予防のための医薬製造における式(Ｉ)の化合物の使用も提供する。本実施態様において、医薬の製造のための使用は、アレルギー性疾患および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患の治療または予防のために、治療上有効量の式(Ｉ)の化合物の投与を含み得る。
【０２１５】
本発明は、癌を治療するための医薬製造のための式(Ｉ)の化合物の使用も提供する。本実施態様は、医薬製造のための使用が含まれ、これにはアレルギー性疾患および／または自己免疫性疾患および／または炎症性疾患の治療または予防のための治療上有効量の式(Ｉ)の化合物の投与を含み得る。
【０２１６】
従って、本発明は、１以上の式(Ｉ)の化合物および医薬的に許容され得る担体を含む組成物をさらに含む。
【０２１７】
「医薬的に許容され得る担体」とは、一般的に、動物(特に哺乳類)に生理活性物質を送達するにあたり、当該技術分野で許容されている媒体を指す。医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの要因に従って製剤化される。これらには、製剤される活性薬剤の種類および性質、薬剤を含む組成物が投与される患者、意図されている組成物の投与経路、並びに標的とされている治療指標が含まれるが、これに限定するものではない。医薬的に許容され得る担体には、水性および非水性液体媒体の両方が含まれ、並びに様々な固形および半固形の剤形も含まれる。かかる担体は、活性薬剤に加えて数多くの異なる成分および添加物を含むことが可能であり、かかる別の成分は様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの当業者に周知の理由により製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体、およびそれらの選択に関わる要因に関する記述は、多くの容易に入手可能な出版物(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences，17th Edition(1985))に見出され、引用によりその全てを本明細書に組み込む。
【０２１８】
式(Ｉ)の化合物は、治療する症状に適切ないずれの方法(部位特異的治療の必要性、または送達される式(Ｉ)の化合物の量に依存し得る)によっても投与されることができる。他の送達の様式も考慮されるが、局所投与が一般的に皮膚関連疾患のためには好ましく、また組織的処置は癌性または前癌性の症状のためには好ましい。例えば、化合物は経口的に(例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、または液体製剤(例えば、シロップ剤が含まれる)の形で)；局所的に(例えば、液剤、懸濁剤、ゲル剤、または軟膏剤の形で)；舌下で；頬内に；非経口的に(例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内の注射または注入の技術による(例えば、滅菌注射可能な水性または非水性の液剤または懸濁剤))；経鼻的に(例えば、吸入スプレーによる)；局所的に(例えば、クリーム剤または軟膏剤の形で)；直腸的に(例えば、坐剤の形で)；または、リポソームにて送達することができる。非毒性の医薬的に許容され得るビヒクルまたは希釈剤が含まれる用量単位製剤を投与してもよい。化合物は、即時放出または持続放出に適当な形態で投与してもよい。即時放出または持続放出は、適当な医薬組成物、あるいは特に持続放出の場合に、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプのようなデバイスを用いて達成することができる。
【０２１９】
局所投与のための代表的な組成物には、局所用担体(例えば、プラスチベース(登録商標)(ポリエチレンでゲル化した鉱油))が含まれる。
【０２２０】
経口投与のための代表的な組成物には、懸濁剤(これには、例えばバルクを分けるための微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギニン酸またはアルギニン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロースおよび甘味剤または香料、例えば当技術分野で公知のものが含まれ得る)；および即時放出錠剤(これには、例えば微結晶セルロース、リン酸ジカルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトース、および／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤(例えば、当該技術分野で公知のもの)が含まれ得る)が含まれる。本発明の化合物は、舌下および／またはバッカル投与(例えば、成型、圧縮、または凍結乾燥した錠剤を用いる)によっても経口的に送達してもよい。代表的な組成物には、速く溶解するための希釈剤(例えば、マンニトール、乳糖、ショ糖、および／またはシクロデキストリン)が含まれ得る。また、そのような製剤には、高分子賦形剤(例えば、セルロース(アビセル(登録商標))またはポリエチレングリコール(ＰＥＧ))；粘膜接着を助けるための賦形剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(ＳＣＭＣ)、および／または無水マレイン酸共重合体(例えば、ガントレツ)；および、放出を制御するための薬剤(例えば、ポリアクリル酸共重合体(例えば、カルボポール９３４)も含まれ得る。滑沢剤、流動促進剤、香味料、着色剤、および安定化剤もまた、製造および使用を容易にするために加えることができる。
【０２２１】
経鼻エアロゾルまたは吸入投与のための代表的な組成物には、液剤が挙げられ、例えばベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、吸収および／またはバイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、および／または他の可溶化剤もしくは分散剤(例えば、当技術分野で公知のもの)が含まれ得る。
【０２２２】
非経口投与のための代表的な組成物には、注射可能な液剤または懸濁剤が挙げられ、例えば、適当な非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤もしくは溶媒(例えば、マンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、生理食塩液)、または他の適当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤(例えば、合成されたモノグリセリドまたはジグリセリド)、および脂肪酸(例えば、オレイン酸)が含まれ得る。
【０２２３】
直腸投与のための代表的な組成物には、坐剤が挙げられ、例えば適当な非刺激性の賦形剤(例えば、ココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールを含んでおり、それらは通常の温度では固体であるが、直腸腔中では液化および／または溶解して、薬物を放出する)が含まれ得る。
【０２２４】
本発明の化合物の治療上の有効量は、当業者によって決定されてもよく、哺乳類の代表的な投与量として、１日当たり[単回投与または個別の分割投与(例えば、１日当たり１〜４回)の形で投与され得る]の活性化合物が、約０.０５〜１０００ｍｇ／体重ｋｇ；１〜１０００ｍｇ／体重ｋｇ；１〜５０ｍｇ／体重ｋｇ；５〜２５０ｍｇ／体重ｋｇ；２５０〜１０００ｍｇ／体重ｋｇが含まれる。いずれの特定の対象においても、具体的な用量レベルおよび投与の頻度を変えてもよく、また様々な因子(例えば、用いられる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝的な安定性および作用の長さ、対象の種類、年齢、体重、通常の健康、性別および食事、投与の様式および時間、排泄の割合、薬物の組み合わせ、並びに特定症状の重症度)に依存することが理解される。治療にとって好ましい対象には動物が含まれ、哺乳動物(例えば、ヒト)および家畜(例えば、イヌ、ネコ、ウマなど)が最も好ましい。したがって、用語「患者」が本明細書で用いられる場合、この用語は、Ｂｔｋ酵素レベルの媒介によって影響を受けるあらゆる対象(最も好ましいのは哺乳類種)を含むことが意図される。
【０２２５】
以下の「実施例」の項において特定されたような式(Ｉ)の化合物の例は、以下に記載した１以上のアッセイにて試験されている。
【０２２６】
一実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、ヒト組換えＢｔｋ酵素アッセイにより決定されたとおり、６ｎＭ以下、例えば０.００１〜６ｎＭのＩＣ５０値にてＢｔｋ酵素を阻害する。好ましくは、式(Ｉ)の化合物は、２ｎＭ以下、例えば０.００１〜２ｎＭのＩＣ５０値にてＢｔｋ酵素を阻害する。他の好ましい化合物は、Ｂｔｋ酵素を、１.０ｎＭ以下、例えば０.００１〜１.０ｎＭのＩＣ５０値にて阻害する。
【０２２７】
一実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｊａｋ２キナーゼの阻害を低下させ、Ｊａｋ２チロシンキナーゼアッセイにより決定された場合に５０ｎＭを超える、例えば２５０ｎＭを超えるＩＣ５０値を有する。好ましくは、式(Ｉ)の化合物は、４００ｎＭを超えるＩＣ５０値、例えば７００ｎＭを超えるＩＣ５０値にてＪａｋ２酵素を阻害する。
【０２２８】
一実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、Ｊａｋ２阻害活性を上回るＢｔｋ阻害活性に関するキナーゼ選択度の比を有しており、Ｊａｋ２チロシンキナーゼアッセイにより決定した場合のＪａｋ２ＩＣ５０阻害値と、ヒト組換えＢｔｋ酵素アッセイにより決定した場合のＢｔｋＩＣ５０阻害値との比が１５０以上、例えば３００以上の比を有する。好ましくは、式(Ｉ)の化合物は、Ｊａｋ２ＩＣ５０阻害値とＢｔｋＩＣ５０阻害値の比が４００以上、例えば５００以上の比を有する。
【０２２９】
一実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、全血のＢＣＲ刺激性ＣＤ６９発現アッセイにおいて、効力が改善されており、２５０ｎＭ以下、例えば０.１〜２５０ｎＭのＩＣ５０値を有する。より好ましくは、式(Ｉ)の化合物は、全血のＢＣＲ刺激性ＣＤ６９発現アッセイにおいて、１６０ｎＭ以下、例えば０.１〜１６０ｎＭのＩＣ５０値；および１００ｎＭ以下、例えば０.１〜１００ｎＭのＩＣ５０値にて効力を有する。
【０２３０】
製造方法
式(Ｉ)の化合物は、スキーム１に示された方法を使用して製造され得る。
スキーム１
【化５５】
0006353529.tif 000069
置換されたボロン酸エステル１：式中、Ｚは置換された単環式または縮合二環式複素環式環を表す[式(Ｉ)の化合物においては置換基Ｑである]は、置換されたカルバゾールカルボキサミドまたはテトラヒドロカルバゾールカルボキサミド２(式中、Ｙは適切な基、例えば、Ｂｒ、Ｃｌまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである)と反応して、化合物３を提供することができる。この反応は、好適な塩基(例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはリン酸三カリウム)および適切な触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(ＩＩ)クロリドまたは１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウム(ＩＩ)クロリド)を、適切な溶媒(例えば、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン)中で、所望により適切な共溶媒(例えば、水)と共に用いて実施され得る。かかるカップリング反応は、一般的に、鈴木-宮浦カップリング反応として十分知られており、化学文献(例えば、Heravi，M.M. et al.，Tetrahedron，68：9145(2012)およびその引用文献を参照のこと)においてよく知られている。
【０２３１】
スキーム１に示される表記ａおよびｂの単結合により連結された環の非対称的性質を理由に、そして立体障害を原因とするこれらの結合について制限された回転を理由に、本発明の化合物は、アトロプ異性体の特性として知られるキラリティーを提示する。こうして、特定の条件下において、例えばキラル固定相でのクロマトグラフィーにおいて、４つのジアステレオマーのアトロプ異性体(２つの立体軸について制限された回転により生じる)は、クロマトグラムにおいて４つの異なるピークとして観察され得る。式(Ｉ)の化合物は、２〜４つのジアステレオマーのアトロプ異性体の安定な混合物としてか、または単一の安定なアトロプ異性体としてのいずれかにて単離され得る。
【０２３２】
１はラセミ体であるので、化合物３は、通常、４つのジアステレオマーのアトロプ異性体の混合物として単離される。別法として、ラセミ体化合物１は、当分野において既知の方法(例えば、キラル固定相での分取クロマトグラフィー)を用いて、記載された絶対配置を有する１つのアトロプ異性体１ａおよび１ｂに変換され得る。上記したような鈴木−宮浦カップリング反応により、次いで１ａを化合物３ａに変換されるか、または１ｂを３ｂに変換して、鈴木−宮浦カップリング反応の条件が、結合ｂについて異性化がおこらない条件である限り、結合ａについて２つの絶対配置の混合物を除いて結合ｂについて示される絶対配置を有し得る。化合物３ａおよび３ｂは、このように２つのジアステレオマーのアトロプ異性体の混合物として存在する。
【０２３３】
スキーム２に示されたとおり、４つのジアステレオマーのアトロプ異性体の混合物である化合物３は、４つの単一の安定なジアステレオマーのアトロプ異性体３ｃ、３ｄ、３ｅおよび３ｆへと、当分野において既知の方法、例えばキラル固定相でのクロマトグラフィーを用いて分離され得る。別法として、化合物３ａ(２つのジアステレオマーのアトロプ異性体の混合物)は、１つの安定なアトロプ異性体３ｃおよび３ｄへと分離され得て、化合物３ｂ(２つのジアステレオマーのアトロプ異性体混合物)は同様に、単一の安定なアトロプ異性体３ｅおよび３ｆに分離され得る。
【０２３４】
スキーム２
【化５６】
0006353529.tif 000070
２が置換されたテトラヒドロカルバゾールカルボキサミド(点線は単結合を示す)である場合、２は不斉中心も含有しており、このためラセミ化合物として存在し得る。この場合には、これらの化合物２から製造された化合物３は、８つのジアステレオマーの混合物として存在し、３ａおよび３ｂの各々は、４つのジアステレオマー混合物として存在しており、また３ｃ、３ｄ、３ｅおよび３ｆの各々は、２つのジアステレオマーの混合物として存在するであろう。これらの混合物いずれも、当分野において既知の方法、例えばキラル固定相でのクロマトグラフィーを用いて、単一の安定なジアステレオマーへと分離され得る。別法として、化合物２は、当分野において既知の方法、例えばキラル固定相クロマトグラフィーを用いて２つの別々のエナンチオマーへと変換され得る。
【０２３５】
スキーム１におけるカップリング中間体１または２のうちの１つがラセミ体でない場合には、キラル誘導が、スキーム１に示される鈴木−宮浦カップリング反応中におこり得る。この場合、等量の混合物ではないジアステレオマー混合物が得られうる；即ち、生成物３は、複数のジアステレオマーの混合物であり得る；ここで、１つの絶対配置にて結合ａを有する１以上のジアステレオマーは、反対の絶対配置にて結合ａを有する１以上のジアステレオマーよりもより広範囲で存在する。
【０２３６】
式(Ｉ)の特定の化合物の合成のための別法が、スキーム３に示される。適切に置換された４−アリールイミノ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２(４Ｈ)−オンである４は、上記した鈴木−宮浦カップリング反応条件下において、２と反応させて、構造５を有する式(Ｉ)の化合物を提供できる。反応過程中、４に存在する４−アリールイミノ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２(４Ｈ)−オンの化学基は、反応生成物５に存在する３−アリールキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオンの化学基に転位する。
【０２３７】
スキーム３
【化５７】
0006353529.tif 000071
式(Ｉ)の化合物の製造に使用されるスキーム１の化合物１は、様々な方法により製造され得る。これらの内の幾つかの方法が、スキーム４に示される。イサト酸無水物６は、置換されたアニリン７(ここで、Ｙ'は適切な基、例えばＢｒ、Ｃｌまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである)と反応し、アミド８を提供することができる。かかる反応は、様々な条件、例えば適切な溶媒中で加熱することによるか、または助剤、例えばトリメチルアルミニウムの存在下で加熱することにより実施され得る。化合物８は、例えば、適切な溶媒中において、ホスゲンまたはトリホスゲンとの処理により、置換されたキナゾリンジオン９へと変換され得る。適宜、化学文献でよく知られている方法(例えば、Ishiyama，T. et al.，Tetrahedron，57：9813(2001)およびその引用文献を参照されたい)を用いて、９は、対応するボロネートエステル１０(これは、スキーム１の化合物１の例である)へと変換されてもよい。かかる方法の例は、塩基(例えば、酢酸カリウム)および適切な触媒(例えば、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(ＩＩ)クロリド)の存在下において、適切な溶媒中で、９とホウ素化剤(例えば、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)または５,５,５',５'−テトラメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボリナン))を反応させることである。
【０２３８】
別法として、化合物９は、所望により、化学文献において周知の方法[例えば、好適な塩基(例えば、炭酸セシウム)の存在下にて、アルキル化剤、例えば、ヨードメタンまたは三重水素化ヨードメタンによる処理により]を用いて、化合物１１(式中、Ｒａはアルキル基である)へと変換され得る。その後、化合物１１は、対応するボロン酸エステル１２(スキーム１の化合物１の例である)へと、上記した方法と同じ方法を用いて変換され得る。化合物１０は、所望により、９から１１への変換について記述した方法と類似の方法により、対応する化合物１２へと変換され得る。
【０２３９】
化合物１０および１２は、置換されたフェニル環とキナゾリンジオン基を連結する単結合について束縛回転のためにキラリティを示す。必要であれば、これらの化合物は、別々のエナンチオマーのアトロプ異性体へと、例えば、キラル固定相のクロマトグラフィーにより分割され得る。その後、１０個の別々のエナンチオマーのアトロプ異性体は、所望により、上記した１２の安定なエナンチオマーのアトロプ異性体へと分割され、スキーム１の化合物１ａまたは１ｂのある特定の例を提供することができる。同様に、ラセミ体キナゾリンジオン１２も、別のエナンチオマーのアトロプ異性体へと分割され得る。
【０２４０】
スキーム４
【化５８】
0006353529.tif 000072
スキーム４の中間体化合物８の別の合成法は、スキーム５に示される。置換された２−ニトロ安息香酸１３は、周知のアミド結合形成反応を用いて化合物１４に変換され得る、例えば、対応するカルボン酸塩化物への８の変換およびアニリン７との反応によるか、または適切なカップリング試薬(例えば、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(ＨＡＴＵ)、または１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩(ＥＤＣ)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢＴ)の混合物)の存在下にて、文献にて周知の方法を用いる１３と７との直接反応により変換され得る。次いで、１４のニトロ基は、広範囲の様々な文献において周知方法の１つを用いて還元されて、スキーム４の化合物８が提供され得る。
【０２４１】
スキーム５
【化５９】
0006353529.tif 000073
スキーム３の化合物４は、スキーム６に示された方法を用いて製造され得る。Ｎ−置換されたイサト酸無水物１５(式中、Ｒａはアルキル基である)は、置換アニリン７と反応させて、アミド１６を提供する。かかる反応は、上記したとおりの種々の条件下にて、例えば、適切な溶媒中で加熱するか、または助剤(例えば、トリメチルアルミニウム)の存在下で加熱することにより実施され得る。化合物１６は、置換されたアリールイミノベンゾキサジノン１７へと、例えば、適切な溶媒中にホスゲンまたはトリホスゲンを用いて処理することにより変換され得る。次いで、化合物１７は、対応するボロネートエステル４へと、化合物１０または化合物１１の化合物１２への変換について上記した方法と同様の方法を用いて変換され得る(スキーム４を参照されたい)。
【０２４２】
スキーム６
【化６０】
0006353529.tif 000074
式(Ｉ)の化合物の製造において使用される特定の化合物１を製造するために使用され得る幾つかの追加の方法は、スキーム７に示される。置換されたピリジル−２−酢酸の１８または置換ピリジル−２−酢酸の塩、例えばナトリウム塩(購入し得るか、または化学文献において周知の方法により製造できる)を、化学文献によく知られている様々な方法の下で、アニリン７と反応させて、アミド１９を得ることができる。例えば、反応は、カップリング試薬の存在下で、例えば、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(ＨＡＴＵ)または１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩(ＥＤＣ)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢＴ)の混合物の存在下で行なわれ得る。アミド１９は、適切な溶媒、例えばトルエン中で、試薬、例えばカルボニルジイミダゾールと共に加熱することにより、対応する置換された１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン２０へと変換され得る。化合物２０は、対応するボロネートエステル２１(スキーム１の中間体１の例である)へと、先に記述された方法(参照スキーム４)を用いて変換され得る。別法として、化合物１９は、前記方法(スキーム４を参照されたい)を用いて、対応するボロネートエステル２２へと変換して、その後、試薬(例えば、カルボニルジイミダゾール)と共に加熱することにより２２から２１への変換を用いて変換され得る。
【０２４３】
スキーム７
【化６１】
0006353529.tif 000075
スキーム７において、示された構造中のピリジル環も、別の窒素複素環、例えばチアゾールで置換されてもよい。この場合、対応する化合物２０および２１は、１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン化学基の代わりに、５Ｈ−チアゾール[３,２−ｃ]ピリミジン−５,７(６Ｈ)−ジオン化学基を含有する。
【０２４４】
化合物２１は、置換されたフェニル環を、置換された１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン化学基とをつなぐ単結合について束縛回転のためにキラリティを示す。必要であれば、これらのラセミ体化合物は、別個のエナンチオマーのアトロプ異性体へと、例えばキラル固定相でのクロマトグラフィーにより分割して、スキーム１の中間体１ａおよび１ｂの特定の例を得ることができる。
【０２４５】
スキーム８
【化６２】
0006353529.tif 000076
スキーム１の化合物１(Ｚは置換されたピリミジン−１,３−ジオン化学基を示す)の製造は、スキーム８に示された方法に続いて、Cao，J. et al.(Synthetic Commun.，39：205(2009)により報告された一般方法を用いて達成され得る。化合物２３は、ｐ−メトキシベンジルアミン、メチルアクリレートおよびフェニルハイポブロモセレノイトを反応させて製造され得る。この物質は、適切なアリールイソシアネート２４(化学文献において周知の方法を用いてスキーム４に示したアニリン７から製造され得る)と反応され、置換されたジヒドロピリミジン−１,３−ジオン２５を得ることができる。この化合物を酸化剤、例えば過酸化水素で処理することにより、置換されたピリミジン−１,３−ジオン２６を得ることができる。２６のｐ−メトキシベンジル基の除去は、化学文献で報告された多くの方法を用いて、例えばトリフルオロメタンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸(Wu，F. et al.，J. Org. Chem.，69：9307(2004)報告されたとおり)の混合物で処理することにより達成され得る。得られるピリミジン−１,３−ジオン２７は、アリールボロン酸、例えば４−フルオロベンゼンボロン酸と反応され、例えばJacobsen，M.F. et al.(J. Org. Chem.，71：9183(2006))により記述された条件を用いて、２８(ここで、Ａｒは４−フルオロフェニルを示す)を得ることができる。次いで、これは、上記方法と類似した方法を用いて、ボロネートエステル２９(スキーム１の化合物１の例である)に変換され得る。
【０２４６】
式(Ｉ)の化合物の製造に使用されたスキーム１に示される化合物２は、スキーム９に示された方法を用いて製造され得る。置換された２−アミノ安息香酸３０(文献において知られているか、または文献にて既知の方法を用いて製造される)は、文献において既知の方法を用いて、例えば硝酸ナトリウム／塩酸水溶液による処理、その後の塩化錫(ＩＩ)を用いる還元により、対応するジアゾニウム塩への変換によって塩酸塩として対応する２−ヒドラジン安息香酸３１へと変換され得る。３１と、適切な触媒を用いて、適切な溶媒中において、例えばエタノールと共に塩酸、トルエンと共にp-トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸、あるいは酢酸(この場合、この溶媒は触媒としても機能し得る)において、エチル３−オキソシクロヘキサンカルボキシレート３２(これはエチル３−ヒドロキシベンゾエートから製造され得る；例えば、Hirsch，J. et al.，J. Org. Chem.，51：2218(1986)を参照されたい)との反応により、対応するテトラヒドロカルバゾール誘導体３３を得ることができる。この反応は、Fischerインドール合成として広く知られており、また化学文献(例えば、Kamata，J. et al.，Chem. Pharm. Bull.，52：1071(2004)を参照されたい)においても周知である。別法として、Fischerインドール合成は、２つの連続過程において行なわれ得る：３１は、適切な条件下で(例えば、適切な溶媒、例えばエタノールまたはトルエン中で、所望により適切な触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸を用いて)、３２と反応して、中間体ヒドラゾンを形成させて、単離されて、次いで適切な条件下にて(例えば、エタノールと共に塩酸、酢酸と共に塩化亜鉛、またはトルエンと共にトリフルオロ酢酸)、さらに反応させて、３３を得ることができる。
【０２４７】
スキーム９
【化６３】
0006353529.tif 000077
カルボン酸３３は、化学文献において周知の方法を用いて、対応するカルボキサミド３４に変換され得る、例えば、塩化オキサリルまたは塩化チオニルとの処理、その後のアンモニアを用いる処理により、３３を酸塩化物に変換するか；または、カップリング試薬(例えば、カルボジイミドまたはＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールの混合物)の存在下で、アンモニアと処理することにより、３３を酸塩化物に変換できる。テトラヒドロカルバゾール３４の対応するカルバゾール３５への変換は、化学文献において周知の方法により、例えば３４を、適切な溶媒中で、酸化剤(例えば、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノベンゾキノン)で処理することにより行ない得る。
【０２４８】
別法として、アミド形成と酸化過程の順序を逆にして、３３から３５に変換してもよい。即ち、化合物３３は、上記方法または類似方法を用いて酸化され、対応する化合物３６を提供できる。次いで、この化合物のカルボン酸は、上記方法または類似の方法を再度使用して、対応する第一級アミドへと変換して、対応する化合物３５を得ることができる。
【０２４９】
３５の対応する第４級カルビノールの置換されたカルバゾールカルボキサミド３７(スキーム１における化合物２の例である)への変換は、化学文献において既知の方法、例えば、３５と試薬(例えば、メチルリチウム、臭化メチルマグネシウムまたは塩化メチルマグネシウム)との処理により実施され得る。別法として、３４の対応する第４級カルビノールを置換されたテトラヒドロカルバゾールカルボキサミド３８(スキーム１における化合物２の別の例である)に変換することは、類似した方法を用いて実施され得る。
【０２５０】
化合物３３、３４および３８は、不斉中心を含有しており、そのため２つのエナンチオマーとして存在する。スキーム９に示されるような３３、３４および３８の製造物は、ラセミ体生成物を提供し、これを使用して、スキーム１に示されるような式(Ｉ)の化合物が製造することができる。別法として、３３、３４および３８は、個別のエナンチオマーへと、周知の方法、例えばキラル固定相でのクロマトグラフィーを用いて分割され得る。
【０２５１】
式(Ｉ)の化合物を製造するために使用されるスキーム１の特定の化合物２は、スキーム１０に示される方法を用いて製造され得る。スキーム９に示された適切な２−ヒドラジン安息香酸から製造された化合物３９(米国特許第８,０８４,６２０号，中間体４８−１を参照されたい)は、適切なハロゲン化剤を用いて処理されて、４０(式中、Ｒ１はハロゲン原子である)を提供できる。例えば、塩素化試薬、例えばＮ−クロロスクシンイミドによる３９の処理により、４０(式中、Ｒ１はＣｌである)を得ることができ、またフッ素化試薬、例えば１−(クロロメチル)−４−フルオロ−１,４−ジアゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン−ビス(テトラフルオロボーレート)[SELECTFLUOR(登録商標)]による３９の処理により、４０(Ｒ１はＦである)を得ることができる。スキーム９について記述したように、その後４０を、メチルリチウムまたはメチルマグネシウムハライドを用いて処理することにより、化合物３７(式中、Ｒ１はＦであるか、またはＣｌである)(スキーム１における化合物２の例である)を得ることができる。
【０２５２】
スキーム１０
【化６４】
0006353529.tif 000078
【０２５３】
化合物３７(式中、Ｒ１はＣＮである)は、スキーム１０にも示されるような別法により製造され得る。化合物３９(米国特許第８,０８４,６２０号，実施例７３〜２を参照されたい)から製造され得る化合物４１は、ヨウ素化試薬(例えば、Ｎ−ヨードスクシンイミド)により処理されて、３７(式中、Ｒ１がＩである)を提供することができる。この化合物は、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどの触媒の存在下で、シアン化亜鉛と処理することにより、３７(Ｒ１はＣＮである)(スキーム１の化合物２の例)に変換され得る。
【０２５４】
スキーム１の化合物２の別の製造例は、スキーム１１に示される。スキーム９および類似の方法に記載した方法を用いて、ケトン４２(文献において報告された多くの方法を用いて、ジエチルマロネートとシクロヘキサ−２−エノンとの反応により製造され得る)は、ヒドラジン安息香酸３１と反応させて、化合物４３を得ることができ、これを、スキーム９について上記した方法を用いて、化合物４４に変換した後に化合物４５へ変換され得る。文献において既知の方法を用いて、例えば、適切な溶媒中(例えば、ジメチルスルホキシド)で、塩化ナトリウムおよび水と共に加熱して、化合物４５を化合物４６に変換できる。次いで、化合物４６のエステル基は、文献には既知の方法を用いて、例えば水素化ホウ素リチウムを用いてカルビノールに還元され、化合物４７(スキーム１の化合物２の例である)を提供することができる。
【０２５５】
スキーム１１
【化６５】
0006353529.tif 000079
【実施例】
【０２５６】
(実施例)
本発明の化合物、および本発明の化合物の製造において使用される中間体の製造は、以下の実施例および関連方法に示された方法を用いて製造され得る。これらの実施例に使用される方法および条件、ならびにこれらの実施例において製造された実在の化合物は、本発明の化合物がいかにして製造され得るかを示すことを意図するものであり、これらに限定することを意味しない。これらの実施例において使用される開始物質および試薬は、本明細書に記述された方法により製造されない場合、一般的には、購入されるか、あるいは化学文献に報告されるか、または化学文献に記述された方法を用いて製造され得る。本発明は、以下の実施例においてさらに明確にされる。実施例は例示のみを目的として提供されるということが理解されるべきである。上記の考察および例から、当業者であれば、本発明の本質的特徴を確認することができ、そして、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、変更および改変を行って本発明を様々な使用および条件に適応させることができる。結果として、本発明は、本明細書に記載の実例によって制限されるのではなく、むしろ添付の特許請求の範囲によって定義される。
【０２５７】
記載の実施例において、フレーズ「乾燥させて、濃縮して」とは、一般的には、有機溶媒中の溶液を、硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムのいずれかの上で乾燥させ、その後の濾過および濾液から溶媒を(一般的には、減圧下にて、かつ製造される物質の安定性にとって適切な温度で)除去することをいう。
【０２５８】
カラムクロマトグラフィーは、一般的に、提示された溶媒または溶媒混合液を用いて、フラッシュクロマトグラフィー技術(Still，W.C. et al.，J. Org. Chem.，43：2923(1978))を用いて行なうか、またはプレパックシリカゲルカートリッジと共にIsco 中圧液体クロマトグラフィー装置(Teledyne Corporation)を用いて行った。分取高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)は、一般的には、カラムサイズおよび達成するべき分離に適切な溶出速度にて、メタノールまたはアセトニトリル／水(また０.０５％または０.１％トリフルオロ酢酸、あるいは１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有する)の濃度を漸増させるグラジエントにより溶出して、分離される物質の量に適するサイズの逆相カラム(Waters SunFire C18，Waters XBridge C18，PHENOMENEX(登録商標) Axia C18，YMC S5 ODSなど)を用いて行なった。エナンチオマーまたはアトロプ異性体のキラル超臨界液体クロマトグラフィー分離は、個別ケースについて記述された条件を用いて行なわれた。質量スペクトルのデータを、エレクトロスプレーイオン化法を用いる液体クロマトグラフィー−質量スペクトル分析法により得た。
【０２５９】
Bruker-AXS APEX2 CCDシステムにおいて、ＣｕＫα線(λ＝１.５４１８Å)を用いて、単結晶Ｘ線解析データを集めた。測定した強度データの指標化および処理を、ＡＰＥＸ２ソフトウェア パッケージ／プログラム一式を用いて行った(APEX2 User Manual，v1.27；Bruker AXS，Inc.，WI 53711 USAを参照されたい)。必要であれば、データ収集の間に、Oxford cryo systeam クーラー(Cosier，J.et al.，J.Appl.Cryst.，19:105(1986))の冷気流中で結晶を冷却した。構造を直接法によって解析し、SHELXTL(APEX2 User Mannual，vl.27;Bruker AXS，Inc.，WI53711 USA)を用いて、実測の反射に基づいて精密化した。得られた原子パラメーター(座標および温度因子)を、フルマトリックス最小二乗によって精密化した。精密化において最小化された関数は、Σｗ(｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜)２であった。ＲはΣ｜｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜｜／Σ｜Ｆｏ｜と定義され、一方でＲｗ＝[Σｗ(｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜)２／Σｗ｜Ｆｏ｜２]１／２(式中、ｗは実測強度における誤差に基づく適切な重み関数である)である。精密化のあらゆる段階にて、相違マップを試験した。水素を、等方性の温度ファクターを有する理想的な位置に導入したが、水素パラメーターは変化しなかった。単位格子パラメーターを、Stout et al.，X-Ray Strucure etermination：A Practical Guide，MacMillan(1968)に記述された方法に従って得た。
【０２６０】
化合物名を、CHEMDRAW(登録商標) Ultra，version 9.0.5(CambridgeSoft)を用いて決定した。以下の略語を使用した：
【表８】
0006353529.tif 000080
【０２６１】
中間体１
３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−フルオロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化６６】
0006353529.tif 000081
中間体１Ａ：２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−３−フルオロベンズアミド
【化６７】
0006353529.tif 000082
方法１：ジオキサン(２０ｍＬ)中の８−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン(２.００ｇ，１１.０４ｍｍｏｌ)および３−ブロモ−２−メチルアニリン(４.１１ｇ，２２.０８ｍｍｏｌ)の溶液を、密封反応容器内において１１０℃で４日間加熱した。冷却した混合液を、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で処理して、室温にて３０分間攪拌した。混合溶液を、ＤＣＭで３回抽出して、有機相を合わせて、水で洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、エーテルで磨砕して、灰色固体(２.５０ｇ)を得た。母液を濃縮して、残留物を、再度エーテルで磨砕して、灰色固体(２３０ｍｇ)を得た。２つの固体を合わせて、２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−３−フルオロベンズアミドを灰色固体(２.７３ｇ，７８％収率)として得た。質量スペクトルｍ／ｚ３２３，３２５(Ｍ＋Ｈ)＋．
【０２６２】
方法２．キシレン(５０ｍＬ)中の８−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン(３.００ｇ，１６.６ｍｍｏｌ)の懸濁液を、３−ブロモ−２−メチルアニリン(３.０８ｇ，１６.６ｍｍｏｌ)で処理して、還流加熱した。６時間後に、混合溶液を、室温まで終夜冷却した。得られる懸濁液を、ヘキサンで希釈して、沈殿物を、濾過により回収して、ヘキサンで濯いで、風乾させて、２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−３−フルオロベンズアミド(４.５０ｇ，８４％収率)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d) δ 7.69(d，J=7.9 Hz，1H)，7.65(br. s.，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.32(d，J=8.1 Hz，1H)，7.19-7.11(m，2H)，6.73-6.64(m，1H)，5.69(br. s.，2H)，2.44(s，3H).
【０２６３】
中間体１：
ＴＨＦ(１００ｍＬ)中の２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−３−フルオロベンズアミド(５.７０ｇ，１７.６ｍｍｏｌ)溶液を、室温にてビス(トリクロロメチル)カーボネート(トリホスゲン)(６.２８ｇ，２１.２ｍｍｏｌ)で処理して、１５分間攪拌した。混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で慎重に処理して、ガスの発生が止むまで室温にて攪拌した。分離した有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで順に洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、エーテルで磨砕して、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−フルオロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(６.００ｇ，９７％収率)をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル m/z 349，351(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 8.59(d，J=17.6 Hz，1H)，7.99(d，J=8.1 Hz，1H)，7.70(dd，J=7.8，1.2 Hz，1H)，7.54 - 7.43(m，1H)，7.28 - 7.21(m，2H)，7.21 - 7.17(m，1H)，2.28(s，3H).
【０２６４】
中間体２
８−フルオロ−１−メチル−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化６８】
0006353529.tif 000083
中間体２Ａ：３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化６９】
0006353529.tif 000084
ＤＭＦ(２５ｍＬ)中の３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−フルオロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体１](４.８０ｇ，１３.８ｍｍｏｌ)の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３(１３.４ｇ，４１.２ｍｍｏｌ)で処理した。懸濁液を、室温にて攪拌して、ヨードメタン(４.３０ｍＬ，６８.７ｍｍｏｌ)を滴加処理して(迅速に)、室温にて１時間迅速に攪拌した。混合溶液を、ＥｔＯＡｃおよび水(２００ｍＬ)で希釈した。有機相を、分離して、水およびブラインで順に洗い、次いで乾燥させて、濃縮して、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオンを褐色ガラス様泡沫物(４.８０ｇ，９６％収率)として得た。質量スペクトル m/z 363，365(M+H)+.
【０２６５】
中間体２：
ジオキサン(６５ｍＬ)中の３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(４.８０ｇ，１３.２ｍｍｏｌ)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(４.３６ｇ，１７.２ｍｍｏｌ)、酢酸カリウム(３.８９ｇ，３９.６ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(０.５４０ｇ，０.６６１ｍｍｏｌ)の混合溶液を、２時間還流加熱した。室温に冷却した後に、混合溶液を、CELITE(登録商標)を通して濾過して、固体をＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液をＥｔＯＡｃで希釈して、水で洗い、乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(８０ｇ)に供して、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(２０〜５０％のグラジエント)で溶出して、８−フルオロ−１−メチル−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(４.６１ｇ，８５％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 411(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 8.14-8.08(m，1H)，7.93(dd，J=7.5，1.3 Hz，1H)，7.48(ddd，J=14.0，8.0，1.5 Hz，1H)，7.34(t，J=7.6 Hz，1H)，7.27-7.20(m，2H)，3.88(d，J=7.9 Hz，3H)，2.36(s，3H)，1.36(s，12H).
【０２６６】
中間体３
４−ブロモ−３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
【化７０】
0006353529.tif 000085
中間体３Ａ：エチル ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート
【化７１】
0006353529.tif 000086
ＣＣｌ４(１０ｍＬ)およびＤＭＦ(２ｍＬ)中のエチル ５−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート[米国特許第８,０８４,６２０号，中間体４８−１に記述された方法に従って合成した](０.１００ｇ，０.２７７ｍｍｏｌ)およびＮＣＳ(トルエンから再結晶化した；０.０３７ｇ，０.２７７ｍｍｏｌ)の混合溶液を、室温にて１１２時間攪拌した。混合溶液を濾過して、沈殿物を集めて、ＣＣｌ４で洗い、終夜真空にて乾燥させた。残留物を、シリカゲル(４０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ヘキサンで溶出して、次いでＥｔＯＡｃ−ヘキサン(３０％、次いで５０％)により溶出して、エチル ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート(０.０７１ｇ，６５％収率)を、綿状の白色固体として得た。質量スペクトル m/z 395，397,(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 12.13(s，1H)，8.77(d，J=8.6 Hz，1H)，8.53(d，J=1.1 Hz，1H)，8.36(br. s.，1H)，8.29(s，1H)，7.89(dd，J=8.4，1.5 Hz，1H)，7.74(br. s.，1H)，4.38(q，J=7.0 Hz，2H)，1.38(t，J=7.0 Hz，3H).
【０２６７】
中間体３Ａの別の製造物：
エチル ５−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート(９０ｇ，２４９ｍｍｏｌ)、ＣＣｌ４(２９００ｍＬ)およびＮＭＰ(６００ｍＬ)の混合溶液に、ＮＣＳ(３６.１ｇ，２７１ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合溶液を、４５℃２時間攪拌した。室温に冷却した後に、固体を、真空濾過により集めた。固体を、６０℃で２時間メタノール(１Ｌ)中で攪拌して、次いで室温へ冷却した。固体を集めて、乾燥させて、エチル ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート(６９.５ｇ，１６７ｍｍｏｌ，６７％収率)(９５％純度)を得る。
【０２６８】
濾液を、減圧濃縮して、ＣＣｌ４を除去した。次いで、ＮＭＰ残留物に、水(２Ｌ)を加えた。得られる沈殿物を集めて、乾燥させて、追加の生成物(２５％収率，７５％純度)(１３.７ｇ)を得た。
【０２６９】
中間体３：
ＴＨＦ(２００ｍＬ)中のエチル ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート(４.１４ｇ，１０.５ｍｍｏｌ)の溶液を、ドライアイスアセトン浴にて冷却して、３０分かけて１.６Ｍ メチルリチウム／ヘキサン(４５.８ｍＬ，７３.２ｍｍｏｌ)を滴加した。混合溶液を、−７８℃で６０分間攪拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を少量ずつ用いて処理した。水を加えて、混合溶液を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせて、水で２回洗った。全ての水相を合わせて、ＤＣＭで抽出して、この有機相を水で洗った。全ての有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃから再結晶化して固体を得る。母液の濃縮物由来の残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜１００％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(３３０ｇ)でのクロマトグラフィーにより精製して、追加の固体を得た。２つの固体を合わせて、４−ブロモ−３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(３.１３ｇ，７８％収率)を淡黄色固体として得た。質量スペクトル m/z 363，365,(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 11.71(s，1H)，8.56(d，J=8.6 Hz，1H)，8.29(br. s.，1H)，8.17(s，1H)，7.97(d，J=1.3 Hz，1H)，7.66(br. s.，1H)，7.42(dd，J=8.6，1.8 Hz，1H)，1.52(s，6H).
【０２７０】
中間体３の別の製造物：
窒素下にて、ＴＨＦ(７００ｍＬ)中のエチル ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート(５８.５６ｇ，１４８ｍｍｏｌ)の懸濁液を、アセトン／ドライアイス浴中で−１５℃に冷却した。混合溶液を、内部温度が−１５℃〜−１０℃間に維持される変化量にて３Ｍ 塩化メチルマグネシウム／ＴＨＦ(３９５ｍＬ，１.１９ｍｏｌ)を滴加した。５時間後に、混合溶液を、クラッシュアイス(約１.５Ｌ)および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(５００ｍＬ)を各々含有する３つの容器に注ぎ入れた。得られる混合溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、２つの別のバッチ由来の物質と合わせて、１つのエチル ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート(１４６ｍｍｏｌ)から開始するものと、もう一方のエチル ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−クロロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート(１４２ｍｍｏｌ)から開始するものとを、アセトン(２５０ｍＬ)中で１時間攪拌した。沈殿物を、濾過により回収して、ヘキサンで洗い、乾燥させて、４−ブロモ−３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１３４.５６ｇ)を固体として得た。濾液を濃縮して、残留物を、再度１時間アセトン中で攪拌して、沈殿物を形成させて、これを濾取して、ヘキサンで洗い、乾燥させて、更なる４−ブロモ−３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(７.３６ｇ)を、全量１４１.９２ｇ(８８％収率)の固体として得た。第２の濾過による濾液を、その他のバッチ由来の不純物と共に合わせて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(２ｘ１.５ｋｇ)に供して、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(４０〜１００％のグラジエント)で溶出して、追加の生成物を得た。
【０２７１】
中間体４
１−メチル−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化７２】
0006353529.tif 000087
中間体４Ａ：２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)ベンズアミド
【化７３】
0006353529.tif 000088
方法１．トルエン(５０ｍＬ)中の２−アミノ安息香酸(５.００ｇ，３６.５ｍｍｏｌ)および塩化チオニル(８.６８ｇ，７２.９ｍｍｏｌ)の溶液を、６０分間還流加熱した。混合溶液を、真空で濃縮して、残留物をＴＨＦ(５０ｍＬ)に懸濁して、氷水浴中で冷却して、３−ブロモ−２−メチルアニリン(２０.３５ｇ，１０９ｍｍｏｌ)で処理した。得られる懸濁液を、２時間還流加熱した。冷却混合溶液を、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液(５０ｍＬ)で処理して、１５分間しっかりと攪拌して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)ベンズアミド(４.７０ｇ，４２％収率)を淡黄色固体として得た。質量スペクトル m/z 305，307(M+H)+．1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 7.72(d，J=7.9 Hz，1H)，7.67(br. s.，1H)，7.54(dd，J=8.3，1.2 Hz，1H)，7.48(dd，J=7.9，0.9 Hz，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.15(t，J=8.0 Hz，1H)，6.81-6.73(m，2H)，5.59(br. s.，2H)，2.45(s，3H)．
【０２７２】
方法２．キシレン(５０ｍＬ)中の１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン(５.００ｇ，３０.７ｍｍｏｌ)および３−ブロモ−２−メチルアニリン(５.７０ｇ，３０.７ｍｍｏｌ)の懸濁液を、８時間還流加熱した。溶媒を、留去して、残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜５０％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(１２０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)ベンズアミド(２.３０ｇ，２４％収率)をオフホワイトの固体として得た。
【０２７３】
方法３．ＤＭＦ(１５０ｍＬ)中の１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン(１０.００ｇ，６１.３ｍｍｏｌ)の懸濁液を、３−ブロモ−２−メチルアニリン(１３.６９ｇ，７３.６ｍｍｏｌ)で処理して、終夜、還流加熱した。混合物を冷却して、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。全ての混合溶液を濾過して、灰色固体を除去して、濾液の各層を分離した。有機相を、水で洗浄して、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜５０％のグラジエント)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(３３０ｇ)により精製して、２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)ベンズアミド(１.１ｇ，６％収率)を褐色固体として得た。カラムからの第２の溶出物より、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体４Ｂ]を、褐色の固体(３.４ｇ，１７％収率)として得た。
【０２７４】
中間体４Ｂ：３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化７４】
0006353529.tif 000089
ＴＨＦ(５０ｍＬ)中の２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)ベンズアミド(２.００ｇ，６.５５ｍｍｏｌ)の溶液を、ビス(トリクロロメチル)カーボネート[トリホスゲン](２．９２ｇ，９．８３ｍｍｏｌ)で処理して、６０分間還流加熱した。混合溶液を冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理して、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機相を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで水を用いて２回洗浄して、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＤＣＭで磨砕して、白色固体を得て、これを濾取した。濾液濃縮物由来の残留物を、ＤＣＭで磨砕して、追加の白色固体を得て、これを濾取した。２つの固体を合わせて、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(２．１０ｇ，９７％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 331，333(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，MeOH-d4)δ 8.07(dd，J=7.92，1.32 Hz，1H)，7.65-7.75(m，2H)，7.21-7.32(m，4H)，2.20(s，3H). 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 9.38(br. s.，1H)，8.19(dd，J=7.9，1.1 Hz，1H)，7.76-7.69(m，1H)，7.69-7.60(m，1H)，7.35-7.17(m，3H)，7.04-6.97(m，1H)，2.28(s，3H).
【０２７５】
中間体４Ｃ：３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化７５】
0006353529.tif 000090
ＤＭＦ(７０ｍＬ)中の３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(２３．０２ｇ，６９．５ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(３４．０ｇ，１０４ｍｍｏｌ)の懸濁液を、氷水浴中で冷却して、ヨードメタン(５．２２ｍＬ，８３ｍｍｏｌ)を用いて少量ずつ処理した。混合溶液を、室温に昇温させて、３０分間攪拌した。混合溶液を濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃおよび水との層間に分配した。形成した沈殿物を、濾取した。固体を集めて、水で洗い、終夜真空下にて乾燥させて、白色固体を得た。濾液の有機相を分離して、１０％ＬｉＣｌ水溶液で３回洗い、次いで水で２回洗い、乾燥させて、濃縮して、追加の固体を得た。２つの固体を合わせて、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(１５．５６ｇ，９２％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 345，347(M+H)+.
【０２７６】
中間体４：
ジオキサン(５００ｍＬ)およびＤＭＳＯ(５０ｍＬ)中の３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(３６.３９ｇ，１０５ｍｍｏｌ)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(４０.２ｇ，１５８ｍｍｏｌ)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(４.３０ｇ，５.２７ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(３１.０ｇ，３１６ｍｍｏｌ)の混合溶液を、２４時間還流加熱した。追加のＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(１.４７ｇ)を加えて、混合溶液を、６時間還流加熱した。混合溶液を冷却して、CELITE(登録商標)を通して濾過して、濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈して、水と共に振盪して、両方の相を、CELITE(登録商標)を通して濾過して、黒色沈殿物を除去した。濾液の有機相を分離して、水およびブラインで順に洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出する(２０〜１００％のグラジエント)シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(３３０ｇカラムを２つ)により精製した。得られる固体を、ＥｔＯＡｃで磨砕して、固体を濾取した。濾液を濃縮して、ＥｔＯＡｃから再結晶化して、追加の固体を得た。この結晶化溶液の母液を、濃縮して、残留物を、シリカゲル(３３０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(２０〜５０％のグラジエント)で溶出して、追加の固体を得る。３つの固体を合わせて、１−メチル−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(２１.２ｇ，５１％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 393(M+H)+. 1H NMR(400 MHz,)δ 8.35(d，J=7.9 Hz，1H)，7.64(ddd，J=8.5，7.3，1.5 Hz，1H)，7.59(dd，J=7.4，1.4 Hz，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.24-7.17(m，1H)，7.12(d，J=8.1 Hz，2H)，3.55(s，3H)，1.59(s，3H)，1.39(s，12H).
【０２７７】
中間体５
８−クロロ−１−メチル−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化７６】
0006353529.tif 000091
中間体５Ａ：２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−３−クロロベンズアミド
【化７７】
0006353529.tif 000092
キシレン(２０ｍＬ)中の８−クロロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン(４.００ｇ，２０.３ｍｍｏｌ)および３−ブロモ−２−メチルアニリン(５.６５ｇ，３０.４ｍｍｏｌ)の懸濁液を、２.５時間還流加熱した。混合溶液を冷却すると、黄色沈殿物が形成した。混合溶液を、ヘキサンで希釈して、沈殿物を濾取して、ヘキサンで洗い、乾燥させて、２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−３−クロロベンズアミド(６.２８ｇ，９１％収率)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 339，341(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 7.68(d，J=8.1 Hz，1H)，7.61(br. s.，1H)，7.52-7.43(m，3H)，7.15(t，J=8.0 Hz，1H)，6.70(t，J=7.8 Hz，1H)，6.12(br. s.，2H)，2.44(s，3H).
【０２７８】
中間体５Ｂ：３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−クロロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化７８】
0006353529.tif 000093
ＴＨＦ(２０ｍＬ)中の２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−３−クロロベンズアミド(７８０ｍｇ，２.３０ｍｍｏｌ)の溶液を、ビス(トリクロロメチル)カーボネート(１.０２ｇ，３.４５ｍｍｏｌ)で処理して、溶液を室温にて２１時間攪拌した。混合溶液を、ＤＣＭで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで順に洗った。有機相を乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(２５〜５０％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(８０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−クロロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(８００ｍｇ，９５％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 365，367(M+H)+.
【０２７９】
中間体５Ｃ：３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−クロロ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化７９】
0006353529.tif 000094
ＤＭＦ(１５ｍＬ)中の３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−クロロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(１.４５ｇ，３.９７ｍｍｏｌ)の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３(３.８８ｇ，１１.９ｍｍｏｌ)およびヨードメタン(２.４８ｍＬ，３９.７ｍｍｏｌ)で処理して、室温にて１.５時間攪拌した。混合溶液を、水と、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合溶液で希釈した。有機相を、水で洗浄して、乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲル(８０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出し(５〜４０％のグラジエント)、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−クロロ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(１.３ｇ，８１％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 379，391(M+H)+.
【０２８０】
中間体５：
ジオキサン(２０ｍＬ)中の３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−クロロ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(１.１４ｇ，３.００ｍｍｏｌ)の溶液を、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(０.９１５ｇ，３.６０ｍｍｏｌ)、酢酸カリウム(０.８８４ｇ，９.０１ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(０.１２３ｇ，０.１５０ｍｍｏｌ)で処理した。混合溶液を、加圧用反応バイアルで密封して、１１０℃で４時間加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、CELITE(登録商標)を通して濾過して、濾液を水で洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(２０〜５０％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(８０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、、８−クロロ−１−メチル−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(１.００ｇ，７８％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 427(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 8.23(dd，J=7.8，1.7 Hz，1H)，7.93(dd，J=7.5，1.3 Hz，1H)，7.76(dd，J=7.9，1.5 Hz，1H)，7.37-7.31(m，1H)，7.27-7.20(m，2H)，3.94(s，3H)，2.36(s，3H)，1.36(s，15H).
【０２８１】
中間体６および７
８−クロロ−１−メチル−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(Ｉ−６)、および
８−クロロ−１−メチル−３−(Ｒ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(Ｉ−７)
【化８０】
0006353529.tif 000095
ラセミ体８−クロロ−１−メチル−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体５]の試料を、下記に従いキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：Regis WHELK-O(登録商標) R,R(3 x 25 cm，5μm)；移動相：８５ｍＬ／分にてＣＯ２−ＭｅＯＨ(６０：４０)；試料調整：ＭｅＯＨ−ＭｅＣＮ(１：１)中で１７ｍｇ／ｍＬ。カラムから溶出する第１のピークにより、Ｓエナンチオマーである８−クロロ−１−メチル−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体６]を得た。カラムから溶出する第２のピークにより、Ｒエナンチオマーである８−クロロ−１−メチル−３−(Ｒ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体７]を得た。各エナンチオマーのアトロプ異性体についての質量スペクトルおよび１Ｈ ＮＭＲは、中間体５に対するものと同じであった。
【０２８２】
中間体８
８−クロロ−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化８１】
0006353529.tif 000096
ジオキサン(２０ｍＬ)中の３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−クロロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体５Ｂ](１．００ｇ，２．７４ｍｍｏｌ)，４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(０．８３３ｇ，３．２８ｍｍｏｌ)、酢酸カリウム(０．８０５ｇ，８．２１ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(０．１１２ｇ，０．１３７ｍｍｏｌ)の混合溶液を、９０℃で８時間加熱した。混合溶液を冷却して、濾過して、濃縮して、残留物を、ＤＣＭおよび水の層間に分配した。有機相を乾燥させて、濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ(０〜１０％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(１２０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、８−クロロ−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(７８２ｍｇ，５８％収率)を得た。質量スペクトル m/z 413(M+H)+.
【０２８３】
中間体９
１,８−ジメチル−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化８２】
0006353529.tif 000097
中間体９Ａ：２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−３−メチルベンズアミド
【化８３】
0006353529.tif 000098
ＴＨＦ(５０ｍＬ)中の塩化チオニル(３.１５ｇ，２６.５ｍｍｏｌ)および２−アミノ−３−メチル安息香酸(２.００ｇ，１３.２３ｍｍｏｌ)の混合溶液を、２時間還流加熱した。混合溶液を冷却して、濃縮して、残留物を、ＴＨＦ(５０ｍＬ)中の３−ブロモ−２−メチルアニリン(４.９２ｇ，２６.５ｍｍｏｌ)と共に合わせて、５時間還流加熱した。混合溶液を、室温に冷却して、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で処理して、室温にて３０分間攪拌した。得られる混合溶液を、３回ＤＣＭで抽出して、有機相を合わせて、水で洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜２０％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(３３０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−３−メチルベンズアミド(１.７１ｇ，４０％収率)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 319，321(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 7.70(d，J=7.9 Hz，1H)，7.64(br. s.，1H)，7.50-7.40(m，2H)，7.24(d，J=7.3 Hz，1H)，7.14(t，J=8.0 Hz，1H)，6.70(t，J=7.6 Hz，1H)，5.67(br. s.，2H)，2.44(s，3H)，2.23(s，3H).
【０２８４】
中間体９Ｂ：３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化８４】
0006353529.tif 000099
ＴＨＦ(２０ｍＬ)中の２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−３−メチルベンズアミド(１.７１ｇ，５.３６ｍｍｏｌ)およびトリホスゲン(２.０７ｇ，６.９６ｍｍｏｌ)を、１時間還流加熱した。この混合溶液を、氷水浴上で冷やして、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。ガスの発生が止むまで攪拌を継続した。得られる混合溶液を、３回ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせて、水で洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、エーテルで磨砕して、白色固体を得て、濾取した。濃縮した濾液の２回目の磨砕により、追加の固体が生じ、これを濾取した。この濾液を濃縮して、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜１００％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(４０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、追加の固体を得た。３つの固体を合わせて、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(１.６９ｇ，９１％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 345，347(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)：δ 8.07(d，J=7.9 Hz，1H)，7.70(dd，J=7.9，1.3 Hz，1H)，7.54(d，J=7.3 Hz，1H)，7.27-7.17(m，3H)，2.41(s，3H)，2.28(s，3H).
【０２８５】
中間体９Ｃ：３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−１,８−ジメチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化８５】
0006353529.tif 000100
ＤＭＦ(８ｍＬ)中の３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(４７０ｍｇ，１.３６ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(１.３３ｇ，４.０８ｍｍｏｌ)の混合溶液を、ヨードメタン(０.８５ｍＬ，１３.６ｍｍｏｌ)で処理して、室温にて１.５時間攪拌した。混合溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、水と１０％ＬｉＣｌ水溶液の２分割量にて順に洗った。水相を合わせて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて、１０％ＬｉＣｌ水溶液および水で順に洗い、乾燥させて、濃縮して、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−１,８−ジメチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(５１０ｍｇ)を白色固体として得て、これをさらなる精製なしに使用した。質量スペクトル m/z 359，361(M+H)+.
【０２８６】
中間体９：
中間体２の製造のために記述した方法と同じ方法を用いて、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−１,８−ジメチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(４８９ｍｇ，１.３６ｍｍｏｌ)を、白色固体の１,８−ジメチル−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(４１０ｍｇ，７４％収率)に変換した。質量スペクトル ｍ／ｚ ４０７(Ｍ＋Ｈ)＋．
【０２８７】
中間体１０および１１
８−フルオロ−１−メチル−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(Ｉ−１０)、および
８−フルオロ−１−メチル−３−(Ｒ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(Ｉ−１１)
【化８６】
0006353529.tif 000101
ラセミ体の８−フルオロ−１−メチル−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体２]の試料を、下記に従いキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：(R,R)-WHELK-O(登録商標) 1 (3 x 25 cm，5μm)；移動相：２００ｍＬ／分でＣＯ２−ＭｅＯＨ(７０：３０)，１００バール，３０℃；試料調整：９７.３ｍｇ／ｍＬ ＭｅＯＨ中：ＤＣＭ(１：１)；注射；４ｍＬ。カラムから溶出する第１のピークにより、(Ｓ)異性体の８−フルオロ−１−メチル−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体１０]を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 411(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 8.14-8.08(m，1H)，7.93(dd，J=7.5，1.3 Hz，1H)，7.48(ddd，J=14.0，8.0，1.5 Hz，1H)，7.34(t，J=7.6 Hz，1H)，7.27-7.20(m，2H)，3.88(d，J=7.9 Hz，3H)，2.36(s，3H)，1.36(s，12H).
【０２８８】
このカラムから溶出する第２のピークにより、(Ｒ)異性体の８−フルオロ−１−メチル−３−(Ｒ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体１１]を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 411(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 8.13-8.08(m，1H)，7.93(dd，J=7.5，1.3 Hz，1H)，7.48(ddd，J=13.9，8.1，1.5 Hz，1H)，7.37-7.31(m，1H)，7.27-7.20(m，2H)，3.88(d，J=7.9 Hz，3H)，2.36(s，3H)，1.36(s，12H).
【０２８９】
中間体１０の別の製造物：
テトラヒドロフラン(４００ｍＬ)中の８−フルオロ−３−(２−メチル−３−(Ｓ)−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体１９](４０ｇ，１０１ｍｍｏｌ)の溶液を、炭酸セシウム(９９ｇ，３０３ｍｍｏｌ)およびヨードメタン(１２．６ｍＬ，２０２ｍｍｏｌ)で処理した。得られる濁った溶液を、室温にて終夜攪拌した。水(３００ｍＬ)を加えて、反応混合溶液を、ＥｔＯＡｃ(３ｘ１５０ｍＬ)で抽出した。有機相を合わせて、ブラインおよび水で順に洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃからの再結晶化により精製して、８−フルオロ−１−メチル−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(３８ｇ，９２％収率)を白色固体として得た。
【０２９０】
中間体１２
３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−メトキシ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化８７】
0006353529.tif 000102
中間体１２Ａ：２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−３−メトキシベンズアミド
【化８８】
0006353529.tif 000103
トルエン(２０ｍＬ)中の３−ブロモ−２−メチルアニリン(４８２ｍｇ，２.５９ｍｍｏｌ)および８−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン(５００ｍｇ，２.５９ｍｍｏｌ)の混合溶液を、０℃で２Ｍ トリメチルアルミニウム／トルエン(３.２４ｍＬ，６.４７ｍｍｏｌ)で処理した。混合溶液を、室温で１０分間攪拌して、次いで７０℃で終夜加熱した。混合溶液を、室温に冷却して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で処理して、ＥｔＯＡｃｔで３回抽出した。有機相を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水を用いて順に洗い乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(４０ｇ)に供して、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜１００％のグラジエント)で溶出する２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−３−メトキシベンズアミド(３０２ｍｇ，３５％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 335，337(M+H)+.  1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 7.72(d，J=7.3 Hz，2H)，7.46(dd，J=8.0，0.8 Hz，1H)，7.17-7.10(m，2H)，6.90(dd，J=7.9，0.9 Hz，1H)，6.72-6.66(m，1H)，5.88(br. s.，2H)，3.92(s，3H)，2.43(s，3H).
【０２９１】
中間体１２Ｂ：３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−メトキシキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化８９】
0006353529.tif 000104
ＴＨＦ(２０ｍＬ)中の２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−３−メトキシベンズアミド(３０２ｍｇ，０.９０１ｍｍｏｌ)およびトリホスゲン(３２１ｍｇ，１.０８１ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で２時間攪拌した。混合溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて注意深く処理して、ガスの発生が止むまで攪拌した。混合溶液を、ＤＣＭで２回抽出して、有機相を合わせて、水で洗い、乾燥させて、濃縮して、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−メトキシキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(３３９ｍｇ)を得て、これをさらなる精製なしに使用した。質量スペクトル m/z 361，363(M+H)+.
【０２９２】
中間体１２Ｃ：３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−メトキシ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化９０】
0006353529.tif 000105
ＴＨＦ(２０ｍＬ)中の３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−メトキシキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(５３５ｍｇ，１.４８ｍｍｏｌ)、ヨードメタン(０.１８５ｍＬ，２.９６ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(９６５ｍｇ，２.９６ｍｍｏｌ)の混合溶液を、室温にて終夜攪拌した。混合溶液を、濾過して、濃縮した。残留物を、ＤＣＭに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で順に洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜１００％のグラジエント)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(４０ｇシリカ)により精製して、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−メトキシ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(４４２ｍｇ)を得た。質量スペクトル m/z 375，377(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 7.90(dd，J=7.2，2.3 Hz，1H)，7.66(dd，J=8.0，1.2 Hz，1H)，7.31-7.22(m，2H)，7.22-7.19(m，1H)，7.17-7.13(m，1H)，3.97(s，3H)，3.89(s，3H)，2.23(s，3H).
【０２９３】
中間体１２：
ジオキサン(２０ｍＬ)中の３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−メトキシ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(３８０ｍｇ，１.０１ｍｍｏｌ)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(３０９ｍｇ，１.２２ｍｍｏｌ)、酢酸カリウム(２９８ｍｇ，３.０４ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(４１.４ｍｇ，０.０５１ｍｍｏｌ)の混合溶液を、９０℃で終夜加熱した。混合溶液を冷却して、濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(２０〜５５％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(２４ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、７５％純度にて８−メトキシ−１−メチル−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(４８６ｍｇ，８５％収率)を、更なる精製をせずに使用した。質量スペクトル m/z 423(M+H)+.
【０２９４】
中間体１３
３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−６−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化９１】
0006353529.tif 000106
中間体１３Ａ：２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−５−フルオロベンズアミド
【化９２】
0006353529.tif 000107
トルエン(４０ｍＬ)中の３−ブロモ−２−メチルアニリン(１.５０ｇ，８.０６ｍｍｏｌ)および６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン(１.４６ｇ，８.０６ｍｍｏｌ)の混合溶液を、氷水浴にて冷却して、２Ｍ トリメチルアルミニウム(トルエン中)(１０.１ｍＬ，２０.２ｍｍｏｌ)で少量ずつ処理した。混合溶液を、室温で３０分間攪拌して、次いで７０℃で終夜加熱した。混合溶液を、０℃に冷却して、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で注意深く処理して、ＥｔＯＡｃｔで３回抽出した。有機相を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水を用いて順に洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲル(１２０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーに供して、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(５〜４０％のグラジエント)で溶出して、２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−５−フルオロベンズアミド(０.８９３ｇ，８７％純度，３０％収率)を得た。質量スペクトル m/z 323，325(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，MeOH-d4)δ 7.54(1 H，dd，J=8.03，0.99 Hz)，7.48(1 H，dd，J=9.68，3.08 Hz)，7.33(1 H，d，J=7.26 Hz)，7.16(1 H，t，J=7.92 Hz)，7.04-7.12(1 H，m)，6.83(1 H，dd，J=9.02，4.62 Hz)，2.39(3 H，s).
【０２９５】
中間体１３Ｂ：３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−６−フルオロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化９３】
0006353529.tif 000108
ＴＨＦ(３０ｍＬ)中の２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−５−フルオロベンズアミド(０.８９３ｇ，２.７６ｍｍｏｌ)およびトリホスゲン(０.９８４ｇ，３.３２ｍｍｏｌ)溶液を、室温で２時間攪拌した。混合溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理して、ガスの発生が止むまで注意深く攪拌した。混合溶液を、ＤＣＭで２回抽出した。有機相を合わせて、水で洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＤＣＭで磨砕して、白色固体を得て、これを濾過により単離した。濾液を濃縮して、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出する(０〜８０％のグラジエント)シリカゲルカラムクロマトグラフィー(４０ｇ)に供して、追加の固体を得た。２つの固体を合わせて、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−６−フルオロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(８４５ｍｇ，８７％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 349，351(M+H)+.
【０２９６】
中間体１３Ｃ：３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−６−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化９４】
0006353529.tif 000109
ＴＨＦ(２０ｍＬ)中の３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−６−フルオロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(７４２ｍｇ，２.１３ｍｍｏｌ)、ヨードメタン(０.１５９ｍＬ，２.５５ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(１.０３９ｇ，３.１９ｍｍｏｌ)の混合溶液を、室温にて終夜攪拌した。混合溶液を、濾過して、濃縮した。残留物を、ＤＣＭに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水を用いて順に洗い、乾燥させて、濃縮して、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−６−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(７４２ｍｇ，９６％収率)を得た。質量スペクトル m/z 363，365(M+H)+.
【０２９７】
中間体１３：
ジオキサン(２０ｍＬ)中の３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−６−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(７４２ｍｇ，２.０４ｍｍｏｌ)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(６２３ｍｇ，２.４５ｍｍｏｌ)、酢酸カリウム(６０２ｍｇ，６.１３ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(８３ｍｇ，０.１０２ｍｍｏｌ)の混合溶液を、９０℃で終夜加熱した。混合溶液を冷却して、濾過して、この濾液を濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出する(０〜４０％のグラジエント)シリカゲル(１２０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−フルオロ−１−メチル−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(８６６ｍｇ)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。質量スペクトル m/z 411(M+H)+.
【０２９８】
中間体１４
７−メトキシ−１−メチル−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化９５】
0006353529.tif 000110
中間体１４Ａ：２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−４−メトキシベンズアミド
【化９６】
0006353529.tif 000111
トルエン(２０ｍＬ)中の３−ブロモ−２−メチルアニリン(４８２ｍｇ，２.５９ｍｍｏｌ)、７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン(５００ｍｇ，２.５９ｍｍｏｌ)の混合溶液を、トルエン(３.２４ｍＬ，６.４８ｍｍｏｌ)中の２Ｍ トリメチルアルミニウムを用いて０℃で処理した。混合溶液を、室温にて１０分間攪拌して、次いで７０℃で終夜加熱した。冷却混合溶液を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で処理して、３回ＥｔＯＡｃで抽出して、有機相を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水を用いて連続的に洗い乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜１００％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(４０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４：１の２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−４−メトキシベンズアミドと３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−７−メトキシキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(５９２ｍｇ)の混合溶液を得た。質量スペクトル m/z 335，337(M+H)+.
【０２９９】
中間体１４Ｂ：３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−７−メトキシキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化９７】
0006353529.tif 000112
ＴＨＦ(３０ｍＬ)中の２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−４−メトキシベンズアミド(５９６ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ)およびトリホスゲン(６３３ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で２時間攪拌した。混合溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理して、ガスの発生が止むまで攪拌した。得られる混合溶液を、ＤＣＭで２回抽出して、有機相を合わせて、水で洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜１００％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(４０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−７−メトキシキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(４４０ｍｇ，６８％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 361，363(M+H)+.
【０３００】
中間体１４Ｃ：３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−７−メトキシ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化９８】
0006353529.tif 000113
ＴＨＦ(３０ｍＬ)中の３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−７−メトキシキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(４４０ｍｇ，１.２２ｍｍｏｌ)の溶液を、室温にてヨードメタン(３０３ｍｇ，２.１３ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(８６９ｍｇ，２.６７ｍｍｏｌ)で処理した。前記混合溶液を、室温にて終夜攪拌して、次いで濾過して、濃縮した。残留物を、ＤＣＭに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水を用いて順に洗い、乾燥させて、濃縮して、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−７−メトキシ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(５０２ｍｇ)を得て、これをさらなる精製なしに使用した。質量スペクトル m/z 375，377(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 8.21(d，J=8.8 Hz，1H)，7.67(dd，J=7.9，1.3 Hz，1H)，7.24-7.18(m，1H)，7.17-7.13(m，1H)，6.88(dd，J=8.8，2.2 Hz，1H)，6.72(d，J=2.2 Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.64(s，3H)，2.24(s，3H).
【０３０１】
中間体１４：
ジオキサン(２０ｍＬ)中の３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−７−メトキシ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(３９０ｍｇ，１.０４ｍｍｏｌ)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(３１７ｍｇ，１.２５ｍｍｏｌ)、酢酸カリウム(３０６ｍｇ，３.１２ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(４２.４ｍｇ，０.０５２ｍｍｏｌ)の混合溶液を、９０℃で終夜加熱した。混合溶液を冷却して、濾過して、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(１０〜５５％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(４０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−メトキシ−１−メチル−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(５０４ｍｇ，７６％純度，８７％収率)を得て、さらなる精製なしに使用した。質量スペクトル m/z 423(M+H)+.
【０３０２】
中間体１５
７−フルオロ−１−メチル−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化９９】
0006353529.tif 000114
中間体１５Ａ：２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−４−フルオロベンズアミド
【化１００】
0006353529.tif 000115
キシレン(５０ｍＬ)中の７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン(５.００ｇ，２７.６ｍｍｏｌ)および３−ブロモ−２−メチルアニリン(５.１４ｇ，２７.６ｍｍｏｌ)の混合溶液を、８時間還流加熱した。混合溶液を冷却して、濾過した。固体を集めて、３回ＤＣＭで洗い、濾液を合わせて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜４５％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(３３０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−４−フルオロベンズアミド(３.６５ｇ，４１％収率)を得た。質量スペクトル m/z 323，325(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 7.65(1 H，d，J=8.14 Hz)，7.45-7.57(3 H，m)，7.14(1 H，t，J=8.03 Hz)，6.39-6.50(2 H，m)，5.80(2 H，br. s.)，2.43(3 H，s).
【０３０３】
中間体１５Ｂ：３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−７−フルオロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化１０１】
0006353529.tif 000116
ＴＨＦ(５０ｍＬ)中の２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−４−フルオロベンズアミド(３.６５ｇ，１１.３ｍｍｏｌ)の溶液を、室温にてトリホスゲン(３.６９ｇ，１２.４ｍｍｏｌ)で処理した。溶液を、室温にて２時間攪拌して、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でゆっくりと処理して、ガスの発生がもはや観察されなくなるまで攪拌した。得られる混合溶液を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせて、水、次いでブラインで２回洗浄して、乾燥させて、濃縮して、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−７−フルオロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(４.２０ｇ)を得て、これをさらなる精製なしに使用した。質量スペクトル m/z 349，351(M+H)+.
【０３０４】
中間体１５Ｃ：３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化１０２】
0006353529.tif 000117
ＴＨＦ(２０ｍＬ)中の３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−７−フルオロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(２.７０ｇ，７.７３ｍｍｏｌ)、ヨードメタン(０.５８０ｍＬ，９.２８ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(３.７８ｇ，１１.６ｍｍｏｌ)の混合溶液を、室温にて３時間攪拌した。混合溶液を、濾過して、この濾液を、ＤＣＭで希釈して、水で洗った。水相を、ＤＣＭで抽出して、有機相を合わせて、乾燥して、濃縮して、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(２.８５ｇ)を得て、これをさらなる精製をせずに使用した。質量スペクトル m/z 363，365(M+H)+，385，387(M+Na)+.
【０３０５】
中間体１５：
ジオキサン(２０ｍＬ)中の３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−７−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(２.８１ｇ，７.７４ｍｍｏｌ)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(２.３６ｇ，９.２８ｍｍｏｌ)、酢酸カリウム(１.５２ｇ，１５.５ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(０.１９０ｇ，０.２３２ｍｍｏｌ)の混合溶液を、９０℃で８時間加熱した。追加のＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(０.１９０ｇ，０.２３２ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(０.８０ｇ)を加えて、混合溶液を、９０℃で更に７時間加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水を用いて順に洗った。水相を合わせて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて、CELITE(登録商標)をとおして濾過して、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜４０％のグラジエント)で溶出する、シリカゲル(２２０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−フルオロ−１−メチル−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(１.７６ｇ，５６％収率)を得た。質量スペクトル m/z 411(M+H)+.
【０３０６】
中間体１６
６,８−ジフルオロ−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化１０３】
0006353529.tif 000118
中間体１６Ａ：Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−３,５−ジフルオロ−２−ニトロベンズアミド
【化１０４】
0006353529.tif 000119
ＤＣＭ(１０ｍＬ)中の３,５−ジフルオロ−２−ニトロ安息香酸(５２２ｍｇ，２.５７ｍｍｏｌ)の溶液を、塩化オキサリル(０.３３７ｍＬ，３.８６ｍｍｏｌ)、次いでＤＭＦ(３滴)で処理した。得られる溶液を、室温にて６０分間攪拌した。混合溶液を、濃縮して、残留物を、再度乾燥ＤＣＭで２回濃縮した。残留物を、ＤＣＭ(１０ｍＬ)に溶解して、３−ブロモ−２−メチルアニリン(４７８ｍｇ，２.５７ｍｍｏｌ)の滴加に続いて、ＴＥＡ(０.５３７ｍＬ，３.８６ｍｍｏｌ)を滴加した。得られる混合溶液を、室温にて終夜攪拌した。混合溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理して、白色沈殿物を形成させた。有機相を、水相から分離して、白色固体を、ＤＣＭで２回抽出して、次いで濾過した。固体を集めて、水で洗い、乾燥させた。有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮して、残留物を、ＤＣＭで磨砕して、別の固体を得た。両方の固体を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨと共に合わせて、濃縮して、Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−３,５−ジフルオロ−２−ニトロベンズアミド(８２１ｍｇ，８６％収率)を得た。質量スペクトル m/z 371，373(M+H)+ 393，395(M+Na)+. 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 10.65(s，1H)，7.98-7.90(m，1H)，7.81(d，J=8.1 Hz，1H)，7.55(d，J=7.9 Hz，1H)，7.40(d，J=7.7 Hz，1H)，7.21(t，J=7.9 Hz，1H)，2.32(s，3H).
【０３０７】
中間体１６Ｂ：２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−３,５−ジフルオロベンズアミド
【化１０５】
0006353529.tif 000120
ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)中のＮ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−３,５−ジフルオロ−２−ニトロベンズアミド(８２１ｍｇ，２.２１ｍｍｏｌ)、ＮＨ４Ｃｌ(１.１８ｇ，２２.１ｍｍｏｌ)および亜鉛(１.４５ｇ，２２.１ｍｍｏｌ)の混合溶液を、室温にて６０分間攪拌した。混合溶液を、濾過して、この濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭに懸濁して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗った。不溶性沈殿物を含む有機相を、水相から分離して、濃縮して、２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−３,５−ジフルオロベンズアミド(７６０ｍｇ)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。質量スペクトル m/z 341，343(M+H)+，363，365(M+Na)+.
【０３０８】
中間体１６Ｃ：３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−６,８−ジフルオロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化１０６】
0006353529.tif 000121
ＴＨＦ(１０ｍＬ)中の２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−３,５−ジフルオロベンズアミド(７６０ｍｇ，２.２３ｍｍｏｌ)の溶液を、トリホスゲン(７２２ｍｇ，２.４３ｍｍｏｌ)を少量ずつ用いて処理した。この溶液を、室温にて６０分間攪拌して、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で滴加して、ガスの発生が観察されなくなるまで攪拌した。有機相を分離して、水で洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜１００％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(４０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−６,８−ジフルオロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(８２０ｍｇ)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。質量スペクトル m/z 367，369(M+H)+，389，391(M+Na)+.
【０３０９】
中間体１６：
ジオキサン(２０ｍＬ)中の３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−６,８−ジフルオロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(１.４３ｇ，３.８９ｍｍｏｌ)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(１.２９ｇ，５.０６ｍｍｏｌ)、酢酸カリウム(０.９５６ｇ，９.７４ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(０.１５９ｇ，０.１９５ｍｍｏｌ)の混合溶液を、１００℃で５時間加熱した。混合溶液を冷却して、濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜１００％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(４０ｇ＋１２ｇ充填済カラム)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、６,８−ジフルオロ−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(１.２０ｇ，７４％収率)を得た。質量スペクトル m/z 415(M+H)+.
【０３１０】
中間体１７
８−フルオロ−３−(ＲＳ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化１０７】
0006353529.tif 000122
ジオキサン(２０ｍＬ)およびＤＭＳＯ(４ｍＬ)中の３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−フルオロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体１](０.３４９ｇ，１.００ｍｍｏｌ)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(０.３０５ｇ，１.２０ｍｍｏｌ)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(０.０４１ｇ，０.０５０ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(０.２４５ｇ，２.５０ｍｍｏｌ)の攪拌した混合溶液を、５分間窒素によりバブリングして、次いで９０℃で終夜加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃおよび水との層間に分配した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで順に洗い、乾燥し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(２０：８０)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、８−フルオロ−３−(ＲＳ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.３２６ｇ，８２％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 397(M+H)+. 1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 11.78(s，1H)，7.80(d，J=7.2 Hz，1H)，7.72(dd，J=7.4，1.5 Hz，1H)，7.71-7.56(m，1H)，7.45-7.35(m，1H)，7.35-7.29(m，1H)，7.29-7.16(m，1H)，2.22(s，3H)，1.33(s，12H).
【０３１１】
中間体１８および１９
８−フルオロ−３−(Ｒ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(１８)、および
８−フルオロ−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(１９)
【化１０８】
0006353529.tif 000123
８−フルオロ−３−(ＲＳ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体１７]の試料を、下記のとおり超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：CHIRALCEL(登録商標) OD-H(5 x 25 cm，5μm)；移動相：３００ｍＬ／分でＣＯ２−ＭｅＯＨ(７０：３０)，１００バール，４０℃；試料調整：ＤＣＭ−ＭｅＯＨ(４４：５６)中で１０３ｍｇ／ｍＬ；注入量：５.０ｍＬ。カラムから溶出する第１のピークにより、Ｒエナンチオマーである８−フルオロ−３−(Ｒ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体１８]を白色固体として得た。このカラムから溶出する第２のピークにより、Ｓエナンチオマーである８−フルオロ−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体１９]を白色固体として得た。各エナンチオマーのアトロプ異性体に対する質量スペクトルおよび１Ｈ ＮＭＲは、中間体１７に対するものと同じであった。
【０３１２】
中間体２０
８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−３−(ＲＳ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化１０９】
0006353529.tif 000124
中間体２０Ａ：３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化１１０】
0006353529.tif 000125
ＤＭＦ(４５ｍＬ)中の３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−フルオロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体１](３.００ｇ，８.５９ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(５.６０ｇ，１７.２ｍｍｏｌ)の混合溶液を、ヨードメタン−ｄ３(０.８０ｍＬ，１２.９ｍｍｏｌ)で処理して、混合溶液を室温にて１.７５時間攪拌した。混合溶液を、速く攪拌した水(４００ｍＬ)に注ぎ入れて、室温にて攪拌し、懸濁固体を形成させた。沈殿物を、濾過により回収して、水で洗浄して、真空下にて乾燥させて、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(３.０５ｇ，９７％収率)をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル m/z 366，368(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.93(dt，J=7.9，0.7 Hz，1H)，7.82-7.63(m，2H)，7.45-7.18(m，3H)，2.12(s，3H).
【０３１３】
中間体２０：
ジオキサン(４０ｍＬ)中の３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(３.００ｇ，８.１９ｍｍｏｌ)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(２.７０ｇ，１０.７ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(２.４１ｇ，２４.６ｍｍｏｌ)の混合溶液を、約２分間超音波処理しながらアルゴンを用いてバブリングして、次いでＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(０.３３５ｇ，０.４１０ｍｍｏｌ)で処理した。混合溶液を、９０℃で１５.７５時間加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、CELITE(登録商標)を通して濾過して、固体をＥｔＯＡｃで洗った。濾液を合わせて、濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜４０％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(３３０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−３−(ＲＳ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(３.２３ｇ，９５％収率)をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル m/z 414(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 8.14-8.07(m，1H)，7.93(dd，J=7.4，1.4 Hz，1H)，7.48(ddd，J=13.9，8.1，1.5 Hz，1H)，7.37-7.31(m，1H)，7.27-7.19(m，2H)，2.36(s，3H)，1.36(s，12H).
【０３１４】
中間体２１および２２
８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(２１)、および
８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−３−(Ｒ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(２２)
【化１１１】
0006353529.tif 000126
８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−３−(ＲＳ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体２０]の試料を、次のとおりに超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：WHELK-O(登録商標) R,R(3 x 25 cm，5μm)；移動相：２００ｍＬ／分でＣＯ２−ＭｅＯＨ(７０：３０)，１００バール，３０℃；試料調整：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ(１：１)で９７.３ｍｇ／ｍＬ；注入量：４ｍＬ。カラムから溶出する第１のピークにより、Ｓエナンチオマーである８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体２１]を白色固体として得た。このカラムから溶出する第２のピークにより、Ｒエナンチオマーである８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−３−(Ｒ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体２２]を白色固体として得た。各エナンチオマーのアトロプ異性体に対する質量スペクトルおよび１Ｈ ＮＭＲを、中間体２０に対するものと同じであった。
【０３１５】
８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体２１]の別の合成法：
ＴＨＦ(１００ｍＬ)中の８−フルオロ−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体１９](５.４２ｇ，１３.７ｍｍｏｌ)の溶液を、氷水浴上で攪拌して、Ｃｓ２ＣＯ３(６.２４ｇ，１９.２ｍｍｏｌ)、次いでヨードメタン−ｄ３(１.０２ｍＬ，１６.４ｍｍｏｌ)で処理して、混合溶液を室温にて１６.２５時間攪拌した。混合溶液を濾過して、固体をＥｔＯＡｃで濯ぎ、濾液を合わせて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃに溶解して、水およびブラインで順に洗い、乾燥させて、濃縮して、８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(５.５３８ｇ，９８％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 414(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 8.11(dq，J=7.8，0.8 Hz，1H)，7.93(dd，J=7.5，1.3 Hz，1H)，7.48(ddd，J=13.9，8.1，1.5 Hz，1H)，7.38-7.30(m，1H)，7.27-7.20(m，2H)，2.36(s，3H)，1.36(s，12H).
【０３１６】
中間体２３
３−４−ブロモ−３−シアノ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
【化１１２】
0006353529.tif 000127
中間体２３Ａ：４−ブロモ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−３−ヨード−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
【化１１３】
0006353529.tif 000128
ＤＭＦ(２０ｍＬ)中の４−ブロモ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[米国特許第８,０８４,６２０号，実施例７３−２に記述された方法に従って合成した](２.００ｇ，５.７６ｍｍｏｌ)、Ｎ−ヨードスクシンイミド(１.６９ｇ，７.４９ｍｍｏｌ)およびピリジン(１.９ｍＬ，２３.０ｍｍｏｌ)の混合溶液を、６５℃で２日間加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、１０％ＬｉＣｌ水溶液、次いでブラインで２回洗った。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて、濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン (５０％〜６５％のグラジエント)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−３−ヨード−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(０.６０９ｇ，２３％収率)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 473，475(M+H-H2O)+. 1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 11.66(s，1H)，8.49(d，J=8.6 Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.26(br. s.，1H)，7.94(d，J=1.1 Hz，1H)，7.58(br. s.，1H)，7.40(dd，J=8.6，1.4 Hz，1H)，5.09(s，1H)および1.51(s，6H). 
【０３１７】
中間体２３：
ＤＭＦ(７ｍＬ)中の４−ブロモ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−３−ヨード−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(０.６０９ｇ，１.２９ｍｍｏｌ)およびシアン化亜鉛(０.０７６ｇ，０.６４４ｍｍｏｌ)の混合溶液に、窒素を用いる排気／充填を３サイクル行なった。混合溶液を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０.０７４ｇ，０.０６４ｍｍｏｌ)で処理して、終夜９５℃で加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、洗い、１０％ＬｉＣｌ水溶液、次いでブラインで２回洗った。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、磨砕して、ＤＣＭで超音波処理を行い、沈殿物を濾取して、４−ブロモ−３−シアノ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(０.４００ｇ，８３％収率)を淡黄色固体として得た。質量スペクトル m/z 372，374(M+H-H2O)+. 1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 12.12(s，1H)，8.55(d，J=8.6 Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.31(br. s.，1H)，8.03(s，1H)，7.74(br. s.，1H)，7.49(dd，J=8.6，1.1 Hz，1H)および1.52(s，6H).
【０３１８】
中間体２４
５−ブロモ−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(ラセミ体)
【化１１４】
0006353529.tif 000129
中間体２４Ａ：４−ブロモ−２,５−ジフルオロ安息香酸
【化１１５】
0006353529.tif 000130
乾燥ジエチルエーテル(１０ｍＬ)中の１,４−ジブロモ−２,５−ジフルオロベンゼン(６４０ｍｇ，２.３５ｍｍｏｌ)の溶液を、ドライアイス−アセトン浴にて冷却して、２.５Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン(１.０４ｍＬ，２.５９ｍｍｏｌ)を用いて滴加した。溶液を、−７８℃で３０分間攪拌して、次いで一片のドライアイスで処理した。５分後に冷却浴を外して、混合溶液を、室温に昇温させながら更に３０分間攪拌した。混合溶液を、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を分離して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗った。水相を合わせて、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化して、ＤＣＭで２回抽出して、有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮して、４−ブロモ−２,５−ジフルオロ安息香酸(２９７ｍｇ，５３％収率)を白色固体として得た。
【０３１９】
中間体２４Ｂ：４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドラジン安息香酸の塩酸塩
【化１１６】
0006353529.tif 000131
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン(２ｍＬ)中の４−ブロモ−２,５−ジフルオロ安息香酸(２.５０ｇ，１０.６ｍｍｏｌ)およびヒドラジン(３.８１ｍＬ，１２１ｍｍｏｌ)の混合溶液を、９５℃で４時間加熱した。混合溶液を冷却して、激しく攪拌される６Ｍ ＨＣｌ水溶液(４００ｍＬ)に注ぎ入れ、これをＮａＣｌ−氷浴にて冷却した。得られる沈殿物を、濾取して、６Ｍ ＨＣｌ水溶液(２００ｍＬ)で洗い、真空下にて乾燥させて、４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドラジン安息香酸 塩酸塩(１.８８ｇ，７１％純度，４４％収率)を黄色の固体として得て、これをさらなる精製をせずに使用した。
【０３２０】
４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドラジン安息香酸塩酸塩の別の合成法：
３７％ＨＣｌ水溶液(４２.７ｍＬ)および水(１４.３ｍＬ)の混合溶液中で２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ安息香酸(１０.０ｇ，４２.７ｍｍｏｌ)の懸濁液を、ＮａＣｌ−氷浴で冷やして、硝酸ナトリウム(３.２４ｇ，４７.０ｍｍｏｌ)／水(１５.７ｍＬ)の溶液を滴加した。滴加が完了した時に、この混合溶液を、３０分間以上攪拌した。塩化錫(ＩＩ)二水和物(２８.９ｇ，１２８ｍｍｏｌ)／３７％ＨＣｌ水溶液(２７.５ｍＬ)の溶液を滴加した。冷却浴を外して、混合溶液を室温にて４５分間攪拌した。粘性の懸濁液を濾過して、沈殿物を集めて、水で完全に洗い、終夜減圧下で乾燥させた。固体を、超音波処理しながらＭｅＯＨで磨砕して、沈殿物を濾取して、ＭｅＯＨで洗い、乾燥させた。濾液を濃縮して、残留物を、ＤＣＭで磨砕した。得られる固体を濾取して、乾燥させて、他の固体と合わせて、４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドラジン安息香酸塩酸塩(５.３７ｇ，４４％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 249，251(M+H)+.
【０３２１】
中間体２４Ｃ：５−ブロモ−２−(エトキシカルボニル)−６−フルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸
【化１１７】
0006353529.tif 000132
トルエン(９０ｍＬ)中の４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドラジン安息香酸塩酸塩(５.３７ｇ，１８.８ｍｍｏｌ)、エチル ３−オキソシクロヘキサンカルボキシレート(３.５２ｇ，２０.７ｍｍｏｌ)および酢酸(３.２３ｍＬ，５６.４ｍｍｏｌ)の混合溶液を、１１０℃で２０時間加熱した。溶媒を、減圧除去して、残留物を、トルエン(４３ｍＬ)およびトリフルオロ酢酸(１１ｍＬ)で希釈した。混合溶液を、９０〜９４℃で終夜攪拌した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、超音波処理して、沈殿物を濾取した。この濾液を濃縮して、超音波処理しながらＥｔＯＡｃに再懸濁させて、沈殿物を得て、これも濾取して、ＥｔＯＡｃで洗った。固体を合わせて、ＭｅＯＨで２回磨砕して、固体を得た。濾液を合わせて、濃縮して、残留物を、ＭｅＯＨで磨砕して、追加の固体を得た。固体を合わせて、５−ブロモ−２−エトキシカルボニル−６−フルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸(３.３８ｇ)を淡黄色固体として得た。質量スペクトル m/z 384，386(M+H)+.
【０３２２】
中間体２４Ｄ：エチル ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−フルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート
【化１１８】
0006353529.tif 000133
ＴＨＦ(１０ｍＬ)およびＤＣＭ(１.６５ｍＬ)中の５−ブロモ−２−(エトキシカルボニル)−６−フルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸(０.５１３ｇ，１.３４ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(０.３８４ｇ，２.００ｍｍｏｌ)およびＨＯＢＴ(０.３０７ｇ，２.００ｍｍｏｌ)の混合溶液を、室温にて２０分間攪拌した。水酸化アンモニウム(０.０７８ｍＬ，２.００ｍｍｏｌ)を加えて、混合溶液を室温にて６０分間攪拌した。混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで２回洗った。水層をＥｔＯＡｃで抽出して、有機層を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、超音波処理をしながらＭｅＯＨ中で磨砕して、エチル ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−フルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート(０.４３２ｇ，８４％収率)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 383，385(M+H)+.
【０３２３】
中間体２４：
ＴＨＦ(２００ｍＬ)中のエチル ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−フルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート(１０.０ｇ，２６.１ｍｍｏｌ)の溶液を、−７８℃で、３０分間かけて１.６Ｍ メチルリチウム／エーテル(４９ｍＬ，７８ｍｍｏｌ)を用いて滴加処理した。混合溶液を、−７８℃で４５分間攪拌して、次いで２５分間かけて追加のメチルリチウム溶液(３３ｍＬ)を用いて処理した。混合溶液を、−７８℃で更に９０分間攪拌して、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理して、室温へ昇温させた。混合溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで順に洗った。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ(約１００ｍＬ)に溶解して、シリカゲルパッドを上部に付けたCELITE(登録商標)パッドを通して濾過して、ＥｔＯＡｃ(約１０００ｍＬ)で更に洗った。濾液を濃縮して、ラセミ体５−ブロモ−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(９.２４ｇ，９６％収率)を淡黄色固体として得た。質量スペクトル m/z 369，371(M+H)+.
【０３２４】
中間体２４の別の合成法：
テトラヒドロフラン(２００ｍＬ)中のエチル ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−フルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート(１０.０ｇ，２６.１ｍｍｏｌ)の溶液に、−７８℃で、メチルリチウム(エーテル中で１.６Ｍ)(３等量；４９ｍＬ，７８ｍｍｏｌ)を３０分かけて滴加した。反応混合溶液を、−７８℃で４５分間攪拌した。更に２当量のメチルリチウム(３３ｍＬ)を、２５分かけて加えて、反応混合溶液を、−７８℃で更に１.５時間攪拌した。反応を、−７８℃にて、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いてクエンチして、室温へ昇温させた。混合溶液を、酢酸エチルで希釈して、水およびブラインで洗った。有機層を集めて、水層を、順に酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下にて濃縮した。残留物を〜１００ｍＬの酢酸エチルに溶解して、酢酸エチル(〜１Ｌ)を用いて６００ｍＬのフリット漏斗内でシリカゲルパッドを上部に付けたCELITE(登録商標)パッドを通して濾過した。減圧濃縮により、５−ブロモ−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルボキサミド(９.２４ｇ，２５.０３ｍｍｏｌ，９６％収率)を淡黄色固体として得た。
【０３２５】
中間体２５および２６
(Ｒ)−５−ブロモ−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(Ｉ−２５)、および
(Ｓ)−５−ブロモ−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(Ｉ−２６)
【化１１９】
0006353529.tif 000134
ラセミ体５−ブロモ−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド[中間体２４]の試料を、下記に従いキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：CHIRALPAK(登録商標) OD-H(3 x 25 cm，5μm)；移動相：１５０ｍＬ／分でＣＯ２−ＭｅＯＨ(７０：３０)，４０℃。カラムから溶出する第１のピークにより、(Ｒ)−５−ブロモ−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド[中間体２５]を得た。このカラムから溶出する第２のピークにより、(Ｓ)−５−ブロモ−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド[中間体２６]を得た。２つのエナンチオマーの質量スペクトルおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、同一であった。質量スペクトル m/z 369，371(M+H)+. 1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 10.96(s，1H)，8.07(br. s.，1H)，7.55(d，J=10.3 Hz，1H)，7.50(br. s.，1H)，4.24(s，1H)，3.26(dd，J=15.8，4.4 Hz，1H)，2.93(dd，J=17.1，4.6 Hz，1H)，2.72(t，J=11.7 Hz，1H)，2.48-2.40(m，1H)，2.12(d，J=9.2 Hz，1H)，1.70-1.62(m，1H)および1.32(qd，J=12.4，5.3 Hz，1H).
【０３２６】
中間体２６を得るための別のＳＦＣ分離：
CHIRALPAK(登録商標) AD-H(3 x 25 cm，5μm)；移動相：１５０ｍＬ／分にてＣＯ２−ＭｅＯＨ(５５：４５)、４０℃。カラムから溶出する第１のピークにより、(Ｓ)−５−ブロモ−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド[中間体２６]を得た。このカラムから溶出する第２のピークにより、(Ｒ)−５−ブロモ−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド[中間体２５]を得た。
【０３２７】
中間体２７
４−ブロモ−３−フルオロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
【化１２０】
0006353529.tif 000135
中間体２７Ａ：４−ブロモ−７−エトキシカルボニル−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸
【化１２１】
0006353529.tif 000136
ＴＨＦ(４５ｍＬ)中の５−ブロモ−２−(エトキシカルボニル)−６−フルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸(２.８７ｇ，７.４７ｍｍｏｌ)および２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノベンゾキノン(３.７３ｇ，１６.４ｍｍｏｌ)の溶液を、６０℃で９０分間加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃ(約５０ｍＬ)で希釈して、６０分間攪拌した。得られる沈殿物を、濾取して、ＥｔＯＡｃで洗い、乾燥させた。濾液を濃縮して、残留物を、超音波処理しながらＭｅＯＨで磨砕して、濾過して、沈殿物をＭｅＯＨで洗い、乾燥させた。２つの沈殿物を合わせて、４−ブロモ−７−エトキシカルボニル−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸(２.３９ｇ，８４％収率)を淡黄色固体として得た。質量スペクトル m/z 380，382(M+H)+.
【０３２８】
中間体２６Ｂ：エチル ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート
【化１２２】
0006353529.tif 000137
ＴＨＦ(３０ｍＬ)およびＤＣＭ(５ｍＬ)中の４−ブロモ−７−(エトキシカルボニル)−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸(２.３９ｇ，６.２９ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(１.８１ｇ，９.４３ｍｍｏｌ)およびＨＯＢＴ(１.４４ｇ，９.４３ｍｍｏｌ)の混合溶液を、室温にて２０分間攪拌した。水酸化アンモニウム(０.３６７ｍＬ，９.４３ｍｍｏｌ)を加えて、混合溶液を室温にて４時間攪拌した。混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで２回洗った。水層をＥｔＯＡｃで抽出して、有機層を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、超音波処理しながらＭｅＯＨで磨砕して、エチル ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレートを淡黄色固体(２.２６ｇ，９５％収率)として得た。質量スペクトル m/z 379，381(M+H)+. 1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 12.02(s，1H)，8.70(d，J=8.3 Hz，1H)，8.51(d，J=1.1 Hz，1H)，8.29(br. s.，1H)，8.10(d，J=10.3 Hz，1H)，7.87(dd，J=8.5，1.5 Hz，1H)，7.74(br. s.，1H)，4.37(q，J=6.9 Hz，2H)および1.37(t，J=7.1 Hz，3H). 1H NMR(500 MHz，MeOH-d4)δ 8.77(d，J=8.2 Hz，1H)，8.36(d，J=0.9 Hz，1H)，7.83(d，J=8.2 Hz，1H)，7.46(d，J=8.2 Hz，1H)，4.12(q，J=7.0 Hz，2H)，1.58-1.36(m，4H)および1.26(t，J=7.2 Hz，3H).
【０３２９】
エチル ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレートの別の合成法：
ＴＨＦ(２ｍＬ)およびＭｅＣＮ(２ｍＬ)中のエチル ５−ブロモ−８−カルバモイル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート[米国特許第８,０８４,６２０号,中間体４８−１に記述された方法に従って合成した](０.１００ｇ，０.２７７ｍｍｏｌ)および１−(クロロメチル)−４−フルオロ−１,４−ジアゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン ビス(テトラフルオロボーレート)[SELECTFLUOR(登録商標)](０.１００ｇ，０.５５４ｍｍｏｌ)の混合溶液を、６０℃で終夜加熱した。混合溶液を冷却して、濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、逆相分取ＨＰＬＣを用いて精製して、エチル ５−ブロモ−８−カルバモイル−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート(０.０３５ｇ)を褐色の固体として得た。
【０３３０】
中間体２７：
−７８℃でＴＨＦ(９.０ｍＬ)中のエチル ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート(０.５００ｇ，１.３２ｍｍｏｌ)の溶液を、１０分かけて１.６Ｍ メチルリチウム／エーテル(２.４７ｍＬ，３.９６ｍｍｏｌ)を滴加した。混合溶液を、−７８℃で３０分間攪拌して、追加のメチルリチウム溶液(１.６５ｍＬ，２.６４ｍｍｏｌ)で処理して、混合溶液を−７８℃で４５分間以上攪拌した。混合溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理して、室温に昇温させた。混合溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで順に洗った。水層をＥｔＯＡｃで抽出して、有機層を合わせて、乾燥させて、濃縮して、淡黄色固体を得て、これを逆相分取ＨＰＬＣにより生成した。適切な画分を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和して、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃおよび水の層間に分配して、有機層を、ブラインで洗った。水層をＥｔＯＡｃで抽出して、有機層を合わせて、乾燥させて、濃縮して、４−ブロモ−３−フルオロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(０.２４０ｇ，５０％収率)を淡黄色固体として得た。質量スペクトル m/z 347，349(M+H-H2O)+. 1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 11.58(s，1H)，8.50(d，J=8.6 Hz，1H)，8.22(br. s.，1H)，7.96(d，J=10.3 Hz，1H)，7.94(d，J=1.1 Hz，1H)，7.65(br. s.，1H)，7.39(dd，J=8.5，1.5 Hz，1H)，5.09(s，1H)および1.51(s，6H).
【０３３１】
４−ブロモ−３−フルオロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドの別の合成法：
ＴＨＦ(３００ｍＬ)中のエチル ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート(１０ｇ，２６.４ｍｍｏｌ)の溶液を、氷水浴中で冷却して、３.０Ｍ 塩化メチルマグネシウム／ＴＨＦ(７０.３ｍＬ，２１１ｍｍｏｌ)を用いて滴加して処理した。溶液を、０℃で１８時間攪拌した。混合溶液を、氷水浴中で冷却して十分に攪拌した飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(１０００ｍＬ)に注ぎ入れた。得られる混合溶液を、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせて、水、次いでブラインで２回洗浄して、乾燥し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ(２０〜１００％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(３３０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−３−フルオロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(６.３６ｇ，６５％収率)を得た。
【０３３２】
中間体２８
４−ブロモ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−３−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
【化１２３】
0006353529.tif 000138
中間体２８Ａ：５−ブロモ−２−ヨード−４−メチルアニリン
【化１２４】
0006353529.tif 000139
ＤＣＭ(１００ｍＬ)中の３−ブロモ−４−メチルアニリン(５.００ｇ，２６.９ｍｍｏｌ)、Ｎ−ヨードスクシンイミド(４.５３ｇ，２０.２ｍｍｏｌ)およびビス(ピリジン)ヨードニウムテトラフルオロボーレート(２.７０ｇ，７.２６ｍｍｏｌ)を、室温にて終夜攪拌した。混合溶液を、ＤＣＭで希釈して、飽和ＮａＨＳＯ３水溶液および水で順に洗い、乾燥し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(順に、１％、２％および３％)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−２−ヨード−４−メチルアニリン(５.２７ｇ，６３％収率)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 312，314(M+H)+. 1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ 7.49(d，J=0.6 Hz，1H)，6.94(s，1H)，4.17-3.91(br.s，2H)および2.25(s，3H).
【０３３３】
中間体２８Ｂ：２−アミノ−４−ブロモ−５−メチルベンゾニトリル
【化１２５】
0006353529.tif 000140
ＤＭＦ(８０ｍＬ)中の５−ブロモ−２−ヨード−４−メチルアニリン(５.２５ｇ，１６.８ｍｍｏｌ)およびシアン化亜鉛(０.９８８ｇ，８.４１ｍｍｏｌ)の混合溶液を、窒素による排気／充填を３サイクル行なった。混合溶液を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０.９７２ｇ，０.８４１ｍｍｏｌ)で処理して、９０℃で終夜加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、１０％ＬｉＣｌ水溶液(２回)およびブラインで順に洗った。水層をＥｔＯＡｃで抽出して、有機層を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(１％、２.５％、５％および５０％で順に)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体を得た。残留物を、ＭｅＯＨを用いて磨砕して更に精製して、３回固体を得た。この濾液を、再度、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(５％，次いで１０％)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られる固体を、別の固体生成物と合わせて、２−アミノ−４−ブロモ−５−メチルベンゾニトリル(２.９５ｇ，８３％収率)を、褐色の固体として得た。質量スペクトル m/z 211，213(M+H)+.
【０３３４】
中間体２８Ｃ：２−アミノ−４−ブロモ−５−メチル安息香酸
【化１２６】
0006353529.tif 000141
ＥｔＯＨ(２１ｍＬ)および２Ｍ ＮａＯＨ水溶液(３４.９ｍＬ，６９.９ｍｍｏｌ)の混合液中の２−アミノ−４−ブロモ−５−メチルベンゾニトリル(２.９５ｇ，１４.０ｍｍｏｌ)の混合溶液を、終夜還流加熱した。室温に冷却した後に、エタノールを減圧除去して、水性残留物を、水で希釈した。ｐＨを、濃ＨＣｌ水溶液で約５に調整した後に、混合溶液を３０分間攪拌して、沈殿物を濾取して、水で洗った。得られる湿性固体を、ＥｔＯＡｃに溶解して、ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮して、２−アミノ−４−ブロモ−５−メチル安息香酸(２.９２ｇ，９１％収率)を淡黄色固体として得た。質量スペクトル m/z 212，214(M+H)+.
【０３３５】
中間体２８Ｄ：４−ブロモ−２−ヒドラジン−５−メチル安息香酸塩酸塩
【化１２７】
0006353529.tif 000142
３７％ＨＣｌ水溶液(１２.７ｍＬ)および水(４.３ｍＬ)の混合溶液中で２−アミノ−４−ブロモ−５−メチル安息香酸(２.９２ｇ，１２.７ｍｍｏｌ)の懸濁液を、ＮａＣｌ−氷浴に冷却して、硝酸ナトリウム水溶液(０.９６３ｇ，１４.０ｍｍｏｌ)／水(４.５ｍＬ)をゆっくと滴加した。得られる混合溶液を、４５分間攪拌して、次いで塩化錫(ＩＩ)二水和物(８.５９ｇ，３８.１ｍｍｏｌ)／３７％ＨＣｌ水溶液(８.２ｍＬ)の溶液を用いてゆっくりと滴加した。冷却浴を外して、混合溶液を室温にて６０分間攪拌した。混合溶液を濾過して、沈殿物を集めて、水で洗い、乾燥させた。固体を、磨砕して、ＭｅＯＨ中で超音波処理して、混合溶液を濃縮した。残留物を磨砕して、ＤＣＭで超音波処理して、沈殿物を濾取して、ＤＣＭで洗い、４−ブロモ−２−ヒドラジニル−５−メチル安息香酸塩酸塩(２.１７ｇ，６１％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 245，247(M+H)+.
【０３３６】
中間体２８Ｅ：５−ブロモ−２−(エトキシカルボニル)−６−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸
【化１２８】
0006353529.tif 000143
トルエン(４０ｍＬ)中の４−ブロモ−２−ヒドラジニル−５−メチル安息香酸塩酸塩(２.１７ｇ，７.７１ｍｍｏｌ)、エチル ３−オキソシクロヘキサンカルボキシレート(１.４４ｇ，８.４８ｍｍｏｌ)および酢酸(１.３２ｍＬ，２３.１ｍｍｏｌ)の混合溶液を、油浴中にて１１７℃で５時間加熱した。混合溶液を、濃縮して、真空乾燥させて、残留物を、トルエン(１８ｍＬ)およびＴＦＡ(４.５ｍＬ)で希釈した。混合溶液を、９０℃で終夜加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、超音波処理して、沈殿物を濾取して、ＥｔＯＡｃで洗い、黄色固体を得る。濾液を濃縮して、残留物を、超音波処理にてＥｔＯＡｃ中に懸濁した。この沈殿物を、濾取して、最初の沈殿物と合わせた。固体を、ＭｅＯＨで磨砕して、５−ブロモ−２−(エトキシカルボニル)−６−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸を淡黄色固体(１.６０ｇ，５５％収率)として得た。質量スペクトル m/z 380，382(M+H)+.
【０３３７】
中間体２８Ｆ：４−ブロモ−７−(エトキシカルボニル)−３−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸
【化１２９】
0006353529.tif 000144
ＴＨＦ(４５ｍＬ)中の５−ブロモ−２−(エトキシカルボニル)−６−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸(１.６０ｇ，４.２１ｍｍｏｌ)および２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノベンゾキノン(２.１０ｇ，９.２６ｍｍｏｌ)の溶液を、６０℃で６０分間加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃ(約７０ｍＬ)で希釈して、１５分攪拌して、沈殿物を濾取して、ＥｔＯＡｃで洗い、乾燥させた。濾液を濃縮して、残留物を、ＭｅＯＨで磨砕して、濾過して、沈殿物を集めて、ＭｅＯＨで洗った。２つの固体を合わせて、４−ブロモ−７−(エトキシカルボニル)−３−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸を淡黄色固体(１.４０ｇ，８８％収率)として得た。質量スペクトル m/z 376，378(M+H)+.
【０３３８】
中間体２８Ｇ：エチル ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート
【化１３０】
0006353529.tif 000145
ＴＨＦ(３０ｍＬ)およびＤＣＭ(５ｍＬ)中の４−ブロモ−７−(エトキシカルボニル)−３−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸(１.４０ｇ，３.７２ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(１.０７０ｇ，５.５８ｍｍｏｌ)およびＨＯＢＴ(０.８５５ｇ，５.５８ｍｍｏｌ)の混合溶液を、室温にて６０分間攪拌した。水酸化アンモニウム(０.２１７ｍＬ，５.５８ｍｍｏｌ)を加えて、混合溶液を、室温にて終夜攪拌した。混合溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗った。相分離は生じなかったため、この混合溶液を濾過して、固体を集めて、水およびＥｔＯＡｃで順に洗い、ＭｅＯＨで磨砕して、乾燥させた。ＥｔＯＡｃ−水の濾液を、分離して、有機相をブラインで洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨで磨砕して、この得られる固体を、最初の固体と合わせて、エチル ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート(１.２７ｇ，９１％収率)をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル m/z 375，377(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 11.88(s，1H)，8.77(d，J=8.6 Hz，1H)，8.48(d，J=0.9 Hz，1H)，8.20(br. s.，1H)，7.84(dd，J=8.5，1.4 Hz，1H)，7.59(br. s.，1H)，4.37(q，J=7.0 Hz，2H)，2.55(s，3H)および1.37(t，J=7.0 Hz，3H).
【０３３９】
中間体２８：
ＴＨＦ(１２ｍＬ)中のエチル ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート(０.５００ｇ，１.３３ｍｍｏｌ)の溶液を、エーテル(２.５０ｍＬ，４.００ｍｍｏｌ)中で１.６Ｍ メチルリチウムを用いて、−７８℃で１０分間かけて滴加処理した。混合溶液を、−７８℃で３０分間攪拌して、次いで追加のメチルリチウム溶液(１.６７ｍＬ，２.６７ｍｍｏｌ)で処理した。３０分以上、追加のメチルリチウム溶液(１.６７ｍＬ，２.６７ｍｍｏｌ)を加えて、攪拌を４５分間継続させた。次いで、混合溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理して、室温に昇温させた。混合溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで順に洗った。水層をＥｔＯＡｃで抽出して、有機層を合わせて、乾燥させて、濃縮して、オフホワイトの固体を得た。固体を磨砕して、ＭｅＯＨで超音波処理して、濾取した。濾液を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な画分を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理して、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃと水との層間に分配した。有機相を、ブラインで洗い、この水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて、濃縮して、残留物を、最初の固体と合わせて、４−ブロモ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−３−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(０.４０９ｇ，８５％収率)を褐色の固体として得た。質量スペクトル m/z 343，345(M+H-H2O)+. 1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 11.42(s，1H)，8.56(d，J=8.6 Hz，1H)，8.12(br. s.，1H)，7.91-7.89(m，2H)，7.48(br. s.，1H)，7.36(dd，J=8.3，1.7 Hz，1H)，5.06(s，1H)，2.53(s，3H)および1.51(s，6H).
【０３４０】
中間体２９
５−ブロモ−６−クロロ−２−(ＲＳ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(ラセミ体混合物)
【化１３１】
0006353529.tif 000146
中間体２９Ａ：４−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドラジニル安息香酸 塩酸塩
【化１３２】
0006353529.tif 000147
硝酸ナトリウム(３.０３ｇ，４３.９ｍｍｏｌ)／水(１４.８ｍＬ)の溶液を、２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ安息香酸(１０.０ｇ，３９.９ｍｍｏｌ)／３７％ＨＣｌ水溶液(３９.９ｍＬ)および水(１３.３ｍＬ)の冷却した懸濁液(−１０℃，ＮａＣｌ−氷浴)に、温度が０℃を超えないような速度で滴加した。得られる懸濁液を、０℃で１５分間攪拌して、次いで塩化錫(ＩＩ)水和物(２２.７ｇ，１２０ｍｍｏｌ)／３７％ＨＣｌ水溶液(１７ｍＬ)の溶液で処理した。得られる混合溶液を、室温まで昇温させて、６０分間攪拌した。沈殿物を、濾過により回収して、水で洗い、終夜風乾させて、４−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドラジン安息香酸塩酸塩(１２.８６ｇ，９６％収率)をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル m/z 365，267(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.05(br. s.，1H)，7.95(s，1H)，7.55(s，1H).
【０３４１】
中間体２９Ｂ：５−ブロモ−６−クロロ−２−(エトキシカルボニル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸
【化１３３】
0006353529.tif 000148
トルエン(１８８ｍＬ)中の４−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドラジン安息香酸 塩酸塩(１２.８９ｇ，３７.６ｍｍｏｌ)、エチル ３−オキソシクロヘキサンカルボキシレート(７.０３ｇ，４１.３ｍｍｏｌ)および酢酸(６.４５ｍＬ，１１３ｍｍｏｌ)の懸濁液を、１０５℃で終夜加熱した。１６時間後に、さらに酢酸(６ｍＬ)およびエチル ３−オキソシクロヘキサンカルボキシレート(２.００ｇ)を加えて、混合溶液を、１１０℃で４.５時間加熱した。混合溶液を、濃縮して、残留物を、トルエン(１００ｍＬ)およびＴＦＡ(２０ｍＬ)と共に合わせた。懸濁液を、９０℃で終夜攪拌した。混合溶液を冷却して、濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃに懸濁した。得られる固体を、濾取して、ＥｔＯＡｃで洗い、風乾させて、５−ブロモ−６−クロロ−２−(エトキシカルボニル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸(１１.０ｇ，７３％収率)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 400，402(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 13.44(br. s.，1H)，11.24(s，1H)，7.69(s，1H)，4.12(qd，J=7.1，2.3 Hz，2H)，3.23-2.81(m，5H)，2.23-2.09(m，1H)，1.91-1.75(m，1H)，1.22(t，J=7.0 Hz，3H).
【０３４２】
中間体２９Ｃ：エチル ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−クロロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート
【化１３４】
0006353529.tif 000149
中間体２４Ｄを製造するために使用した方法の後に、５−ブロモ−６−クロロ−２−(エトキシカルボニル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸を、淡褐色固体のエチル ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−クロロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート(８.５４ｇ，７８％収率)に変換させた。質量スペクトル m/z 399，401(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 13.44(br. s.，1H)，11.24(s，1H)，7.69(s，1H)，4.12(qd，J=7.1，2.3 Hz，2H)，3.23-2.81(m，5H)，2.23-2.09(m，1H)，1.91-1.75(m，1H)，1.22(t，J=7.0 Hz，3H).
【０３４３】
中間体２９：
ＴＨＦ(２００ｍＬ)中のエチル ５−ブロモ−８−カルバモイル−６−クロロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−カルボキシレート(７.０３ｇ，１７.６ｍｍｏｌ)の溶液を、ドライアイス−アセトン浴において冷却して、１.６Ｍ メチルリチウム／ＴＨＦ(６６.０ｍＬ，１０６ｍｍｏｌ)を少量ずつ用いて４０分間かけて処理した。６０分間後に、混合溶液を、−７８℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて、１０分間室温へ温めながら攪拌した。混合溶液を、ＤＣＭで３回抽出して、有機相を合わせて、水およびブラインで順に洗い、乾燥し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜１００％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(１２０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−６−クロロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(４.６６ｇ)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 385，387(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 11.08(s，1H)，8.13(br. s.，1H)，7.76(s，1H)，7.50(br. s.，1H)，3.28(d，J=5.5 Hz，1H)，2.94(dd，J=17.1，4.7 Hz，1H)，2.79-2.66(m，1H)，2.49-2.39(m，1H)，2.14(d，J=9.5 Hz，1H)，1.66(td，J=11.4，4.1 Hz，1H)，1.33(qd，J=12.4，5.2 Hz，1H)，1.15(s，6H).
【０３４４】
中間体３０および３１
(Ｒ)−５−ブロモ−６−クロロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(Ｉ−３０)、および
(Ｓ)−５−ブロモ−６−クロロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(Ｉ−３１)
【化１３５】
0006353529.tif 000150
ラセミ体の５−ブロモ−６−クロロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド[中間体２９](２.３５ｇ)の試料を、下記のとおりにキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：CHIRALPAK(登録商標) IA(3 x 25 cm，5μm)；移動相：ＣＯ２−ＭｅＯＨ(５０：５０)，１２４ｍＬ／分，１００バール，４５℃にて；試料調整：ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ(４：１)中の３９ｍｇ／ｍＬ；注入量：２.３３ｍＬ。カラムから溶出する第１のピークにより、(Ｒ)異性体の(Ｒ)−５−ブロモ−６−クロロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド[中間体３０](１.１５ｇ)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 385，387(M+H)+. 1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 11.07(s，1H)，8.12(br. s.，1H)，7.75(s，1H)，7.57-7.45(m，1H)，4.23(s，1H)，3.27(d，J=4.7 Hz，1H)，2.93(dd，J=17.2，4.7 Hz，1H)，2.78-2.67(m，1H)，2.48-2.39(m，1H)，2.16-2.08(m，1H)，1.69-1.59(m，1H)，1.37-1.26(m，1H)，1.14(s，6H).
【０３４５】
このカラムから溶出する第２のピークにより、(Ｓ)異性体の(Ｓ)−５−ブロモ−６−クロロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド[中間体３１](０.９２ｇ)を、オフホワイトの固体として得た。質量スペクトル m/z 385，387(M+H)+. 1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 11.06(s，1H)，8.12(br. s.，1H)，7.74(s，1H)，7.49(br. s.，1H)，4.23(s，1H)，3.27(d，J=5.0 Hz，1H)，2.93(dd，J=17.1，4.6 Hz，1H)，2.72(t，J=11.8 Hz，1H)，2.48-2.37(m，1H)，2.12(d，J=9.2 Hz，1H)，1.69-1.59(m，1H)，1.38-1.24(m，1H)，1.14(s，6H).
【０３４６】
中間体３０の化合物を、過剰量の１,２−ジクロロエタン／ＥｔＯＡｃ／酢酸中に溶解させて、室温にて溶媒をゆっくりと蒸発させて、二酢酸溶媒和物を得ることにより製造した結晶の単結晶Ｘ線解析により、中間体３０の絶対配置を確認した。単位格子定数：ａ＝１１.６９０(２)Å，ｂ＝７.０９０１(９)Å，ｃ＝１４.４２７(３)Å，α＝９０°，β＝１１０.６０７(５)°，γ＝９０°；体積＝１１１９.２(３)Å３；体積／単位格子中の分子数＝５６０Å３；空間群：Ｐ２１；中間体３０の分子数／非対称ユニット(Ｚ')：１；密度，ｃａｌｃ ｇ−ｃｍ−３：１.５０１。室温での分率原子座標を表８に示し、構造図を図１に示す。
【表９】
0006353529.tif 000151
【０３４７】
中間体３２
５−メトキシ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン
【化１３６】
0006353529.tif 000152
中間体３２Ａ：エチル ２−(３−メトキシピリジン−２−イル)アセテート
【化１３７】
0006353529.tif 000153
０℃でＴＨＦ(２ｍＬ)中のジイソプロピルアミン(０.３８５ｍＬ，２.７０ｍｍｏｌ)の攪拌溶液を、１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン(１.６９ｍＬ，２.７０ｍｍｏｌ)を用いてゆっくりと処理した。混合溶液を、１５分間攪拌して、次いで５分間かけてＴＨＦ(５ｍＬ)中の３−メトキシ−２−ピコリン(０.１３３ｇ，１.０８ｍｍｏｌ)および炭酸ジエチル(０.２６２ｍＬ，２.１６ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に−７８℃で加えた。４５分以上の攪拌した後に、冷却浴を外して、攪拌を、終夜室温にて継続させた。混合溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理して、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を、分離して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで順に洗い、乾燥し、濃縮した。残留物を、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲル(１２ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル ２−(３−メトキシピリジン−２−イル)アセテート(０.１７ｇ，８１％収率)を油状物として得た。質量スペクトル m/z 196(M+H)+.
【０３４８】
中間体３２Ｂ：ナトリウム ２−(３−メトキシピリジン−２−イル)アセテート
【化１３８】
0006353529.tif 000154
室温にて、ＴＨＦ(２.５ｍＬ)中のエチル２−(３−メトキシピリジン−２−イル)アセテート(０.１７ｇ，０.８７１ｍｍｏｌ)の攪拌した溶液を、３Ｍ ＮａＯＨ水溶液(０.５８１ｍＬ，１.７４ｍｍｏｌ)で処理した。７時間後に、混合溶液を、濃縮して、ＴＨＦを除去して、水性残留物を、ドライアイスで凍結させて、凍結乾燥して、ナトリウム ２−(３−メトキシピリジン−２−イル)アセテートを白色固体として得た。定量的収率を算定し、物質を更なる精製をせずに使用した。質量スペクトル m/z 168(M+H)+.
【０３４９】
中間体３２Ｃ：Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−２−(３−メトキシピリジン−２−イル)アセトアミド
【化１３９】
0006353529.tif 000155
ＤＭＦ(４.０ｍＬ)中のナトリウム ２−(３−メトキシピリジン−２−イル)アセテート(０.１６６ｇ，０.８７１ｍｍｏｌ)、３−ブロモ−２−メチルアニリン(０.１１８ｍＬ，０.９５８ｍｍｏｌ)、ＤＩＥＡ(０.６０８ｍＬ，３.４８ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(０.３９７ｇ，１.０５ｍｍｏｌ)の混合溶液を、室温にて攪拌した。１時間後に、混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈して、１０％ＬｉＣｌ水溶液、次いでブラインで２回洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−２−(３−メトキシピリジン−２−イル)アセトアミド(０.２１３ｇ，７３％収率)を淡黄色固体として得た。質量スペクトル m/z 335，337(M+H)+.
【０３５０】
中間体３２Ｄ：２−(３−メトキシピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)アセトアミド
【化１４０】
0006353529.tif 000156
ＤＭＳＯ(７ｍＬ)およびジオキサン(３５ｍＬ)中のＮ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−２−(３−メトキシピリジン−２−イル)アセトアミド(４.００ｇ，１１.９ｍｍｏｌ)および４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(３.４８ｇ，１３.７ｍｍｏｌ)の混合溶液を、アルゴンにて５分間バブリングして、次いで酢酸カリウム(２.９３ｇ，２９.８ｍｍｏｌ)で処理した。バブリングを、２分間継続させて、次いで混合溶液を、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(０.４８７ｇ，０.５９７ｍｍｏｌ)で処理した。反応容器を密封して、９０℃で終夜加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで順に洗った。水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機層を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてシリカゲルプラグを通して濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−(３−メトキシピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)アセトアミド(５.１ｇ，８２％収率)を褐色の固体として得た。1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 9.65(br. s.，1H)，8.20(dd，J=4.3，1.7 Hz，1H)，8.14(d，J=8.1 Hz，1H)，7.54(d，J=7.3 Hz，1H)，7.24-7.17(m，3H)，4.01(s，2H)，3.88(s，3H)，2.45(s，3H)，1.35(s，12H).
【０３５１】
中間体３２：
トルエン(１９ｍＬ)中の２−(３−メトキシピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)アセトアミド(１.４５ｇ，３.７８ｍｍｏｌ)およびＣＤＩ(２.４５ｇ，１５.１ｍｍｏｌ)の混合溶液を、１１０℃で３時間加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃと水との層間に分配した。有機層を、水およびブラインで順に洗った。乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−メトキシ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン(０.５７１ｇ，３７％収率)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 409(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 7.96(d，J=7.0 Hz，1H)，7.91(dd，J=7.4，1.2 Hz，1H)，7.33(t，J=7.6 Hz，1H)，7.22(dd，J=7.8，1.2 Hz，1H)，6.39-6.30(m，2H)，6.24(s，1H)，3.93(s，3H)，2.34(s，3H)，1.34(s，12H).
【０３５２】
中間体３３
５−クロロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン(ラセミ体混合物)
【化１４１】
0006353529.tif 000157
中間体３３Ａ：ジエチル ２−(３−クロロピリジン−２−イル)マロネート
【化１４２】
0006353529.tif 000158
ＤＭＳＯ(４２ｍＬ)中の３−クロロ−２−フルオロピリジン(５.００ｇ，３８.０ｍｍｏｌ)、ジエチルマロネート(１４.６ｇ，９１ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(２９.７ｇ，９１ｍｍｏｌ)の混合溶液を、１００℃で７時間加熱した。室温にて終夜攪拌後に、混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈して、水、次いでブラインで２回洗った。水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮して、粗製ジエチル２−(３−クロロピリジン−２−イル)マロネートを無色油状物として得て、これを更なる精製をせずに使用した。質量スペクトル m/z 272(M+H)+.
【０３５３】
中間体３３Ｂ：エチル ２−(３−クロロピリジン−２−イル)アセテート
【化１４３】
0006353529.tif 000159
ＤＭＳＯ(４０ｍＬ)中のジエチル ２−(３−クロロピリジン−２−イル)マロネート(１０.３２ｇ，３８ｍｍｏｌ)、塩化ナトリウム(５.５５ｇ，９５ｍｍｏｌ)および水(３.４２ｍＬ，１９０ｍｍｏｌ)の混合溶液を、１４５℃で／８時間加熱した。混合溶液を、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、水、その後ブラインで２回洗った。有機相を乾燥させて、濃縮して、粗エチル ２−(３−クロロピリジン−２−イル)アセテートを得て、さらなる精製をせずに使用した。質量スペクトル m/z 200(M+H)+.
【０３５４】
中間体３３Ｃ：ナトリウム ２−(３−クロロピリジン−２−イル)アセテート
【化１４４】
0006353529.tif 000160
ＴＨＦ(７６ｍＬ)中のエチル ２−(３−クロロピリジン−２−イル)アセテート(７.５９ｇ，３８ｍｍｏｌ)の溶液を、室温にて、３Ｍ ＮａＯＨ水溶液(２５.３ｍＬ，７６ｍｍｏｌ)を用いて処理した。混合溶液を、室温にて終夜攪拌して、濃縮して、ＴＨＦを除去した。水性残留物を、ドライアイスで凍結させて、凍結乾燥して、ナトリウム ２−(３−クロロピリジン−２−イル)アセテートをオフホワイトの固体として得て、これをさらなる精製をせずに使用した。質量スペクトル m/z 172(M+H)+.
【０３５５】
中間体３３Ｄ：Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−２−(３−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド
【化１４５】
0006353529.tif 000161
ＤＭＦ(１２７ｍＬ)中のナトリウム ２−(３−クロロピリジン−２−イル)アセテート(７.３９ｇ，３８ｍｍｏｌ)、３−ブロモ−２−メチルアニリン(４.７ｍＬ，３８.４ｍｍｏｌ)、ＤＩＥＡ(１３.３ｍＬ，７６ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(１４.６ｇ，３８.４ｍｍｏｌ)の混合溶液を室温にて攪拌した。９０分後に、混合溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、１０％ＬｉＣｌで２回洗い、次いでブラインで洗った。水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機相を合わせて、乾燥させて、少量になるまで濃縮した。先のバッチからの結晶を種晶として用いて、溶液を終夜置いて、沈殿物を得て、これを濾取して、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて洗い、白色固体を得た。濾液を濃縮して、同様に３度再結晶化して、追加の固体を得た。固体を合わせて、Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−２−(３−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド(１１.４３ｇ，８９％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 339，341(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 9.76(br. s.，1H)，8.52(d，J=3.5 Hz，1H)，7.92(d，J=7.9 Hz，1H)，7.80(dd，J=8.1，1.1 Hz，1H)，7.36(d，J=7.9 Hz，1H)，7.32-7.23(m，1H)，7.06(t，J=8.0 Hz，1H)，4.16(s，2H)，2.39(s，3H).
【０３５６】
中間体３３Ｅ：２−(３−クロロピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)アセトアミド
【化１４６】
0006353529.tif 000162
ＤＭＳＯ(５ｍＬ)およびジオキサン(２５ｍＬ)中のＮ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−２−(３−クロロピリジン−２−イル)アセトアミド(４.０ｇ，１１.７８ｍｍｏｌ)および４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(３.２９ｇ，１２.９６ｍｍｏｌ)の混合溶液を、アルゴンを用いて７分間バブリングして、その後酢酸カリウム(２.８９ｇ，２９.４ｍｍｏｌ)を加えた。アルゴンのバブリングを、７分間続けて、この後にＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(０.４８１ｇ，０.５８９ｍｍｏｌ)を加えた。混合溶液を、９０℃で７時間加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、CELITE(登録商標)を通して濾過した。濾液を、水およびブラインで順に洗った。水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃから再結晶化して、白色固体を得た。母液を濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃから再結晶化した。２つの固体を合わせて、２−(３−クロロピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)アセトアミド(３.８８ｇ，８５％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 387(M+H)+.
【０３５７】
中間体３３：
トルエン(２ｍＬ)中の２−(３−クロロピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)アセトアミド(０.１９２ｇ，０.４９７ｍｍｏｌ)およびＣＤＩ(０.３２２ｇ，１.９８６ｍｍｏｌ)の混合溶液を、１１０℃で加熱した。５時間後に、混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで順に洗った。水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて溶出して、ラセミ体５−クロロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン(０.１３３ｇ，６５％収率)を黄褐色固体として得た。質量スペクトル m/z 413(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 8.26(dt，J=7.6，0.9 Hz，1H)，7.94(dd，J=7.5，1.3 Hz，1H)，7.36(t，J=7.6 Hz，1H)，7.27-7.18(m，2H)，6.36(t，J=7.3 Hz，1H)，6.31(s，1H)，1.57(s，3H)，1.36(s，12H).
【０３５８】
中間体３４および３５
５−クロロ−２−(Ｒ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン(Ｉ−３４)、および
５−クロロ−２−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン(Ｉ−３５)
【化１４７】
0006353529.tif 000163
ラセミ体５−クロロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン[中間体３３]の試料を、下記に従いキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：WHELK-O(登録商標) R,R(3 x 25 cm，5μm)；移動相：２００ｍＬ／分でＣＯ２−ＭｅＯＨ(５５：４５)，１００バール，３５℃；試料調整：ＭｅＣＮ−ＤＣＭ(１：４)中で９６ｍｇ／ｍＬ；注入量：５ｍＬ。カラムから溶出する第１のピークにより、５−クロロ−２−(Ｒ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン[中間体３４]を得た。このカラムから溶出する第２のピークにより、５−クロロ−２−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン[中間体３５]を得た。各エナンチオマーのアトロプ異性体に対する質量スペクトルおよび１Ｈ ＮＭＲは、中間体３３についての方法と同じであった。
【０３５９】
別法として、ラセミ体５−クロロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン[中間体３３]の試料を、下記に従いキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：WHELK-O(登録商標) R,R(3 x 25 cm，5μm)；移動相：２００ｍＬ／分でＣＯ２−ＣＨ３ＣＮ(５５：４５)，１００バール，３５℃；試料調整：ＭｅＣＮ−ＤＣＭ(１：４)中で９６ｍｇ／ｍＬ；注入量：５ｍＬ。カラムから溶出する第１のピークにより、５−クロロ−２−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン[中間体３５]を得た。この物質を、ＴＨＦに溶解して、ヘキサンで希釈して、沈殿物を濾取することにより更に精製できる。
【０３６０】
中間体３５の絶対配置を、化合物を過剰アセトンに溶解して、室温にて溶媒をゆっくりと蒸発させて製造した結晶の単結晶Ｘ線解析により確認した。単位格子定数：ａ＝１９.６１６１(８)Å，ｂ＝９．１４１１(４)Å，ｃ＝１２．７５４１(６)Å，α＝９０°，β＝１１３．１６５(２)°，γ＝９０°；空間群：Ｃ２；中間体３５の分子数／非対称ユニット(Ｚ')：１；密度，ｃａｌｃ ｇ−ｃｍ−３：１.３０４。室温での分率原子座標を表９に示し、構造図を図２に示す。
【０３６１】
【表１０】
0006353529.tif 000164
【０３６２】
中間体３６
６−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−５Ｈ−チアゾロ[３,２−ｃ]ピリミジン−５,７(６Ｈ)−ジオン
【化１４８】
0006353529.tif 000165
中間体３６Ａ：Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−２−(チアゾール−２−イル)アセトアミド
【化１４９】
0006353529.tif 000166
ＤＭＦ(１５ｍＬ)中の３−ブロモ−２−メチルアニリン(０.７６４ｍＬ，６.２０ｍｍｏｌ)、１,３−チアゾール−２−イル酢酸(０.７４ｇ，５.１７ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(１.６３ｍＬ，９.３０ｍｍｏｌ)の混合溶液を、ＨＡＴＵ(２.３６ｇ，６.２０ｍｍｏｌ)で処理した。終夜攪拌した後に、混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈して、洗い、１０％ＬｉＣｌ水溶液、その後ブラインを用いて２回洗い、水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて、濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−２−(チアゾール−２−イル)アセトアミド(０.６８１ｇ，４２％収率)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 9.84-9.65(m，1H)，7.91(d，J=7.9 Hz，1H)，7.84(d，J=3.3 Hz，1H)，7.42-7.35(m，2H)，7.07(t，J=8.0 Hz，1H)，4.18(s，2H)，2.38(s，3H).
【０３６３】
中間体３６Ｂ：Ｎ−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−２−(チアゾール−２−イル)アセトアミド
【化１５０】
0006353529.tif 000167
ＤＭＳＯ(１.６ｍＬ)およびジオキサン(８ｍＬ)中のＮ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−２−(チアゾール−２−イル)アセトアミド(０.５３ｇ，１.７０ｍｍｏｌ)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(０.４７６ｇ，１.８７ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(０.４１８ｇ，４.２６ｍｍｏｌ)の混合溶液を、５分間窒素にてバブリングして、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(０.０７０ｇ，０.０８５ｍｍｏｌ)を加えた。窒素で更に５分間バブリングした後に、混合溶液を、９０℃で７時間加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、CELITE(登録商標)を通して濾過した。濾液を、水およびブラインで順に洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンにより溶出するシリカゲル(４０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−２−(チアゾール−２−イル)アセトアミド(０.４５ｇ，７４％収率)を、オフホワイトの固体として得た。質量スペクトル m/z 359(M+H)+.
【０３６４】
中間体３６：
トルエン(６.５ｍＬ)中のＮ−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−２−(チアゾール−２−イル)アセトアミド(０.４５ｇ，１.２６ｍｍｏｌ)およびＣＤＩ(０.８１５ｇ，５.０２ｍｍｏｌ)の混合溶液を、１１０℃で２時間加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃおよび水との層間に分配した。有機層を、ブラインで洗い、水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲル(４０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、わずかに不純物を含む６−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−５Ｈ−チアゾロ[３,２−ｃ]ピリミジン−５,７(６Ｈ)−ジオンを、褐色固体(３４％収率)として得た。この物質を、更なる精製なしに使用した。質量スペクトル m/z 385(M+H)+.
【０３６５】
中間体３７
ラセミ体の５−フルオロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン
【化１５１】
0006353529.tif 000168
中間体３７Ａ：ジエチル ２−(３−フルオロピリジン−２−イル)マロネート
【化１５２】
0006353529.tif 000169
ＤＭＳＯ(１９ｍＬ)中の２,３−ジフルオロピリジン(２.００ｇ，１７.４ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(１３.５９ｇ，４１.７ｍｍｏｌ)およびジエチルマロネート(６.６８ｇ，４１.７ｍｍｏｌ)の混合溶液を、１００℃で４.５時間加熱した。混合溶液を、氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈して、有機相を分離して、水およびブラインで順に洗い、乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲル(８０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出して(順に１０％、２０％および３０％)、ジエチル ２−(３−フルオロピリジン−２−イル)マロネート(２.６８ｇ，６０％収率)を淡く色づいた油状物として得た。1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 8.42(dt，J=4.6，1.3 Hz，1H)，7.43(ddd，J=9.4，8.3，1.4 Hz，1H)，7.30(dt，J=8.5，4.3 Hz，1H)，5.09(d，J=1.1 Hz，1H)，4.30(q，J=7.0 Hz，4H)，1.33-1.26(m，6H).
【０３６６】
中間体３７Ｂ：エチル ２−(３−フルオロピリジン−２−イル)アセテート
【化１５３】
0006353529.tif 000170
ＤＭＳＯ(１５ｍＬ)中のジエチル ２−(３−フルオロピリジン−２−イル)マロネート(２.６８ｇ，１０.５ｍｍｏｌ)、塩化ナトリウム(０.６７５ｇ，１１.６ｍｍｏｌ)および水(０.３７８ｍＬ，２１.０ｍｍｏｌ)の混合溶液を、１４５℃で４.５時間加熱した。混合溶液を、冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで順に洗った。有機相を乾燥させて、濃縮して、エチル ２−(３−フルオロピリジン−２−イル)アセテートを淡く色づいた油状物(１.９０ｇ，９９％収率)として得て、これを更なる精製なしに使用した。質量スペクトル m/z 184(M+H)+.
【０３６７】
中間体３７Ｃ：ナトリウム ２−(３−フルオロピリジン−２−イル)アセテート
【化１５４】
0006353529.tif 000171
ＴＨＦ(２６ｍＬ)中のエチル ２−(３−フルオロピリジン−２−イル)アセテート(１.９０ｇ，１０.４ｍｍｏｌ)の攪拌した溶液を、３Ｍ ＮａＯＨ水溶液(６.９ｍＬ，２０.７ｍｍｏｌ)で処理して、室温にて終夜攪拌した。混合溶液を、濃縮して、ＴＨＦを除去して、残留する水溶液を凍結させて、凍結乾燥させて、ナトリウム ２−(３−フルオロピリジン−２−イル)アセテート(推定１００％収率)を白色固体として得て、これを更なる精製なしに使用した。質量スペクトル m/z 156(M+H)+.
【０３６８】
中間体３７Ｄ：Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−２−(３−フルオロピリジン−２−イル)アセトアミド
【化１５５】
0006353529.tif 000172
ＤＭＦ(３０ｍＬ)中のナトリウム ２−(３−フルオロピリジン−２−イル)アセテート(１.８４７ｇ，１０.３７ｍｍｏｌ)、３−ブロモ−２−メチルアニリン(１.４１ｍＬ，１１.４ｍｍｏｌ)、ＤＩＥＡ(５.４ｍＬ，３１.１ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(４.７３ｇ，１２.４ｍｍｏｌ)の混合溶液を、室温にて１.２５時間攪拌した。混合溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、１０％ＬｉＣｌ水溶液、次いでブラインで２回洗った。水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、熱ＥｔＯＡｃに溶解して、冷却させて、得られる白色固体を濾取して、６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで洗った。濾液を合わせて、濃縮して、残留物を、同じ方法を用いて２回再結晶化させた。最終の濾液の濃縮による残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得て、これを再結晶化したバッチと合わせて、Ｎ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−２−(３−フルオロピリジン−２−イル)アセトアミド(２.０３ｇ，６１％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 323，325(M+H)+.
【０３６９】
中間体３７Ｅ：２−(３−フルオロピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)アセトアミド
【化１５６】
0006353529.tif 000173
ジオキサン(４０ｍＬ)中のＮ−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−２−(３−フルオロピリジン−２−イル)アセトアミド(４.２０ｇ，１３.６ｍｍｏｌ)および４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(３.８０ｇ，１４.９ｍｍｏｌ)の混合溶液を、窒素で１０分間バブリングさせた。酢酸カリウム(３.３３ｇ，３４.０ｍｍｏｌ)を、混合溶液に加えて、バブリングを、更に５分間継続させて、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(０.５５５ｇ，０.６７９ｍｍｏｌ)を加えた。混合溶液を、１００℃で終夜加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで順に洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ−メチル ｔ−ブチルエーテルを用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−(３−フルオロピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)アセトアミド(３.８０ｇ，７６％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 371(M+H)+.
【０３７０】
中間体３７：
トルエン(９７ｍＬ)中の２−(３−フルオロピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)アセトアミド(９.０１ｇ，２４.３ｍｍｏｌ)およびＣＤＩ(１５.７８ｇ，９７ｍｍｏｌ)の混合溶液を、１２０℃で７時間加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで順に洗った。水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで抽出した有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲル(２２０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(２０〜１００％のグラジエント)で溶出する５−フルオロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン(６.２６ｇ，６５％収率)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 397(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 8.11(dd，J=7.6，0.8 Hz，1H)，7.94(dd，J=7.5，1.3 Hz，1H)，7.35(t，J=7.5 Hz，1H)，7.23(dd，J=7.8，1.4 Hz，1H)，6.85-6.76(m，1H)，6.35(td，J=7.4，5.0 Hz，1H)，6.09(s，1H)，2.36(s，3H)，1.36(s，12H).
【０３７１】
中間体３８および３９
５−フルオロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン(１つのアトロプ異性体)
【化１５７】
0006353529.tif 000174
ラセミ体５−フルオロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン[中間体３７](７.５ｇ)の試料を、下記のとおりにキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：CHIRALCEL(登録商標)OD-H(5x 25 cm，5μm)；移動相：２８０ｍＬ／分にてＣＯ２−ＭｅＯＨ(７６：２４)，１００バール，４０℃；試料調整：６２.５ｍｇ／ｍＬ ＤＣＭ−ＭｅＯＨ(１：１)中で；注入量：０.８３ｍＬ。カラムから溶出する第１のピークにより、５−フルオロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン[中間体３８](３.２ｇ，キラル純度９９.３％)の単一のアトロプ異性体を黄色の固体として得た。このカラムから溶出する第２のピークにより、５−フルオロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン[中間体３９](２.９８ｇ，キラル純度９８.６％)の別のアトロプ異性体を黄色の固体として得た。双方のエナンチオマーに対して質量スペクトルおよび１Ｈ ＮＭＲは、中間体３７についてのものと同じであった。
【０３７２】
中間体４０
(Ｚ)−４−((２−クロロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)イミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２(４Ｈ)−オン
【化１５８】
0006353529.tif 000175
中間体４０Ａ：Ｎ−(３−ブロモ−２−クロロフェニル)−２−(メチルアミノ)ベンズアミド
【化１５９】
0006353529.tif 000176
３−ブロモ−２−クロロアニリン[米国特許第８，２４２,２６０号に記述した方法に従って製造した](２４０ｍｇ，１.１６２ｍｍｏｌ)およびトルエン(１０ｍＬ)の混合溶液を、０℃で、トルエン(０.９９ｍＬ，１.９８ｍｍｏｌ)中の２Ｍ トリメチルアルミニウムでゆっくりと処理した。混合溶液を、室温まで昇温させて、１５分間攪拌した。１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン(３００ｍｇ，１.５２ｍｍｏｌ)／トルエン(４ｍＬ)中の部分的に懸濁した溶液を、ゆっくりと加えた。得られる混合溶液を、５０℃で４時間加熱して、０℃に冷却して、ガスの発生が観察されなくなるまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液を滴加処理した。混合溶液を、室温へ温めながら２時間攪拌して、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、ＮａＨＣＯ３およびブラインで順に洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜３０％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(８０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−(３−ブロモ−２−クロロフェニル)−２−(メチルアミノ)ベンズアミド(１１０ｍｇ，２８％収率)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 339，341(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 10.00(s，1H)，7.78(dd，J=7.9，1.5 Hz，1H)，7.67(dd，J=8.1，1.5 Hz，1H)，7.57(dd，J=8.0，1.4 Hz，1H)，7.53(d，J=1.3 Hz，1H)，7.38(ddd，J=8.4，7.1，1.4 Hz，1H)，7.32(t，J=8.0 Hz，1H)，6.70(d，J=8.4 Hz，1H)，6.68-6.61(m，1H)，2.79(d，J=5.1 Hz，3H).
【０３７３】
中間体４０Ｂ：(Ｚ)−４−((３−ブロモ−２−クロロフェニル)イミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２(４Ｈ)−オン
【化１６０】
0006353529.tif 000177
ＴＨＦ(１５ｍＬ)中のＮ−(３−ブロモ−２−クロロフェニル)−２−(メチルアミノ)ベンズアミド(１５０ｍｇ，０.４４２ｍｍｏｌ)の溶液を、０℃に冷却して、トリホスゲン(１９７ｍｇ，０.６６３ｍｍｏｌ)で処理した。混合溶液を室温にて１時間攪拌して、次いで０℃に冷却して、ガスの発生が止むまで水で処理した。混合溶液を、濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインを用いて順に洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜５０％のグラジエント)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(Ｚ)−４−((３−ブロモ−２−クロロフェニル)イミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２(４Ｈ)−オン(１３０ｍｇ，８１％収率)を、肌色の固体として得た。1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 8.33(dd，J=7.8，1.4 Hz，1H)，7.72-7.61(m，1H)，7.41(dd，J=7.9，1.5 Hz，1H)，7.36-7.28(m，1H)，7.16-7.08(m，2H)，7.07-7.01(m，1H)，3.55(s，3H).
【０３７４】
中間体４０：
ジオキサン(４ｍＬ)中の(Ｚ)−４−((３−ブロモ−２−クロロフェニル)イミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２(４Ｈ)−オン(１３０ｍｇ，０.３５６ｍｍｏｌ)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(１１７ｍｇ，０.４６２ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(８７ｍｇ，０.８８９ｍｍｏｌ)の混合溶液を、１０分間窒素バブリングした。混合溶液を、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(１４.５ｍｇ，０.０１８ｍｍｏｌ)で処理して、９０℃で終夜加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃおよび水との層間に分配した。有機相を乾燥させて、濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜５０％のグラジエント)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、(Ｚ)−４−((２−クロロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)イミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２(４Ｈ)−オン(１２０ｍｇ，８２％収率)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 413(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 8.40-8.30(m，1H)，7.67-7.58(m，1H)，7.48-7.44(m，1H)，7.27(s，4H)，7.16-7.07(m，2H)，3.55-3.47(m，3H)，1.40-1.37(m，12H).
【０３７５】
中間体４１
３−(２−クロロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−８−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化１６１】
0006353529.tif 000178
中間体４１Ａ：２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−クロロフェニル)−３−フルオロベンズアミド
【化１６２】
0006353529.tif 000179
３−ブロモ−２−クロロアニリン[米国特許第８，２４２,２６０号に記述した方法に従って製造した](６００ｍｇ，２.９１ｍｍｏｌ)およびトルエン(１０ｍＬ)の混合溶液を、０℃に冷却して、２Ｍ トリメチルアルミニウム／トルエン(２.４７ｍＬ，４.９４ｍｍｏｌ)を用いてゆっくりと処理した。混合溶液を、室温まで昇温させて、１５分間攪拌した。混合溶液を、８−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン(６８４ｍｇ，３.７８ｍｍｏｌ)で処理して、５０℃で１６時間加熱した。混合溶液を、０℃に冷却して、ガスの発生が止むまで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を滴加して処理し、室温まで２時間昇温させた。混合溶液を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで順に洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜３０％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(２４ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−アミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−クロロフェニル)−３−フルオロベンズアミド(３５０ｍｇ，３５％収率)を淡黄色固体として得た。質量スペクトル m/z 343，345(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 8.46(dd，J=8.4，1.3 Hz，1H)，8.42(br. s.，1H)，7.43(dd，J=8.0，1.4 Hz，1H)，7.34(d，J=8.1 Hz，1H)，7.22(t，J=8.3 Hz，1H)，7.15(ddd，J=11.0，8.0，1.2 Hz，1H)，6.69(td，J=8.0，5.1 Hz，1H)，5.72(br. s.，2H).
【０３７６】
中間体４１Ｂ：３−(３−ブロモ−２−クロロフェニル)−８−フルオロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化１６３】
0006353529.tif 000180
トリホスゲン(４５３ｍｇ，１.５３ｍｍｏｌ)を、０℃で、ＴＨＦ(１０ｍＬ)中のアミノ−Ｎ−(３−ブロモ−２−クロロフェニル)−３−フルオロベンズアミド(３５０ｍｇ，１.０１９ｍｍｏｌ)の溶液に一度に加えた。混合溶液を室温にて１時間攪拌して、次いで０℃に冷却して、ガスの発生がもはや観察されなくなるまで水で処理した。混合溶液を、濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで順に洗い、乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲル(２４ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜５０％のグラジエント)で溶出する３−(３−ブロモ−２−クロロフェニル)−８−フルオロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(３２０ｍｇ，８５％収率)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 369，371(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 8.54(br. s.，1H)，7.97(d，J=8.1 Hz，1H)，7.77(dd，J=6.8，2.6 Hz，1H)，7.46(ddd，J=9.8，8.3，1.2 Hz，1H)，7.36-7.29(m，2H)，7.24(td，J=8.0，4.8 Hz，1H).
【０３７７】
中間体４１Ｃ：３−(３−ブロモ−２−クロロフェニル)−８−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化１６４】
0006353529.tif 000181
ヨードメタン(０.１０２ｍＬ，１.６２ｍｍｏｌ)を、３−(３−ブロモ−２−クロロフェニル)−８−フルオロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(３００ｍｇ，０.８１２ｍｍｏｌ)、ＤＭＦ(５ｍＬ)およびＣｓ２ＣＯ３(５２９ｍｇ，１.６２ｍｍｏｌ)の混合溶液にゆっくりと加えた。混合溶液を、室温にて２時間攪拌して、次いでＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで順に洗い、乾燥し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜３０％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(２４ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−(３−ブロモ−２−クロロフェニル)−８−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(２８０ｍｇ，９０％収率)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 383，385(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 8.09(dq，J=7.8，0.8 Hz，1H)，7.79-7.71(m，1H)，7.49(ddd，J=13.9，8.1，1.5 Hz，1H)，7.32-7.29(m，2H)，7.29-7.22(m，2H)，3.88(s，1.5 H)，3.86(s，1.5H).
【０３７８】
中間体４１：
３−(３−ブロモ−２−クロロフェニル)−８−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(１５０ｍｇ，０.３９１ｍｍｏｌ)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(１２９ｍｇ，０.５０８ｍｍｏｌ)、酢酸カリウム(９６ｍｇ，０.９７８ｍｍｏｌ)およびジオキサン(８ｍＬ)の混合溶液を、窒素で１０分間バブリングして、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(１６ｍｇ，０.０２０ｍｍｏｌ)で処理した。混合溶液を、９０℃で１６時間加熱して、冷却して、ＥｔＯＡｃと水との層間に分配した。有機相を乾燥させて、濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜５０％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(１２ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−(２−クロロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−８−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(５２ｍｇ，３１％収率)を白灰色のガラス様固体として得る。質量スペクトル m/z 431(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 8.14-8.05(m，1H)，7.90-7.82(m，1H)，7.51-7.35(m，3H)，7.26-7.19(m，1H)，3.86(d，J=8.1 Hz，3H)，1.36(s，12H).
【０３７９】
中間体４２
３−(２−クロロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−８−フルオロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化１６５】
0006353529.tif 000182
ジオキサン(８ｍＬ)中の３−(３−ブロモ−２−クロロフェニル)−８−フルオロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体４１Ｂ](９９０ｍｇ，２.６８ｍｍｏｌ)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(８８４ｍｇ，３.４８ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(６５７ｍｇ，６.７０ｍｍｏｌ)の混合溶液を、窒素で１０分間バブリングした。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(１０９ｍｇ，０.１３４ｍｍｏｌ)を加えて、混合溶液を、９０℃で終夜加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ(０〜５％のグラジエント)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−(２−クロロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−８−フルオロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(７１０ｍｇ，６４％収率)を褐色固体として得た。質量スペクトル m/z 416(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 8.55-8.38(m，1H)，8.06-7.93(m，1H)，7.90-7.75(m，1H)，7.51-7.38(m，3H)，7.26-7.13(m，1H)，1.26(br. s.，12H)
【０３８０】
中間体４３
７−フルオロ−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化１６６】
0006353529.tif 000183
中間体８を製造するために用いた方法を使用して、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−７−フルオロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体１５Ｂ]を、７−フルオロ−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオンに変換した。質量スペクトル m/z 397(M+H)+.
【０３８１】
中間体４４
１−(４−フルオロフェニル)−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化１６７】
0006353529.tif 000184
中間体４４Ａ：メチル ３−(４−メトキシベンジルアミノ)−２−(フェニルセラニル)プロパノエート
【化１６８】
0006353529.tif 000185
ＤＣＭ(１１６ｍＬ)中のフェニルハイポブロモセレノイト(５.５４ｇ，２３.５ｍｍｏｌ)および塩化亜鉛(ＩＩ)(１.２７ｇ，９.２９ｍｍｏｌ)の懸濁液を、メチルアクリレート(２.０９ｍＬ，２３.２ｍｍｏｌ)で処理した。混合溶液を、室温で３０分間攪拌して、(４−メトキシフェニル)メタンアミン(６.４ｍＬ，４８.８ｍｍｏｌ)で処理して、粘性懸濁液を形成させた。１６時間攪拌した後に、混合溶液を濾過して、沈殿物を集めて、ＥｔＯＡｃで洗い、濾液を合わせて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜５０％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(１２０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル ３−(４−メトキシベンジルアミノ)−２−(フェニルセラニル)プロパノエート(３.６８ｇ，４２％収率)を淡褐色油として得た。質量スペクトル m/z 380(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.53-7.49(m，2H)，7.39-7.28(m，3H)，7.18(d，J=8.6 Hz，2H)，6.88-6.82(m，2H)，3.89(dd，J=8.8，5.9 Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.61(s，2H)，3.55(s，3H)，2.93-2.78(m，2H).
【０３８２】
中間体４４Ｂ：１−ブロモ−３−イソシアナト−２−メチルベンゼン
【化１６９】
0006353529.tif 000186
トリホスゲン(２.２５ｇ，７.５８ｍｍｏｌ)／トルエン(２７ｍＬ)中の溶液を、氷水浴中で冷却して、トルエン(５.４ｍＬ)中の３−ブロモ−２−メチルアニリン(３.００ｇ，１６.１ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(５.６ｍＬ，３２.２ｍｍｏｌ)の溶液を用いてゆっくりと処理した。得られる懸濁液を、室温で２時間攪拌した。沈殿物を濾去して、ＥｔＯＡｃで洗った。濾液を合わせて、ＥｔＯＡｃで希釈して、ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮して、１−ブロモ−３−イソシアナト−２−メチルベンゼン(３.６８ｇ，９８％収率)を褐色油状物として得て、これを精製せずに用いた。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.49(dd，J=8.1，0.9 Hz，1H)，7.31(dd，J=7.9，0.7 Hz，1H)，7.15(td，J=8.0，0.7 Hz，1H)，2.38(s，3H).
【０３８３】
中間体４４Ｃ：３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−１−(４−メトキシベンジル)−５−(フェニルセラニル)ジヒドロピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化１７０】
0006353529.tif 000187
ＤＭＦ(４９ｍＬ)中のメチル ３−((４−メトキシベンジル)アミノ)−２−(フェニルセラニル)プロパノエート(３.６８ｇ，９.７３ｍｍｏｌ)、１−ブロモ−３−イソシアナト−２−メチルベンゼン(２.２７ｇ，１０.７ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(０.６７２ｇ，４.８６ｍｍｏｌ)の混合溶液を、６５℃で５時間加熱した。混合溶液を冷却して、水とＥｔＯＡｃとの層間に分配した。この有機相をブラインで洗い、乾燥させて、濃縮して、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−１−(４−メトキシベンジル)−５−(フェニルセラニル)ジヒドロピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(５.４３ｇ)を、淡褐色固体として、これを更なる精製をせずに使用した。質量スペクトル m/z 557，559，561(M+H)+.
【０３８４】
中間体４４Ｄ：３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−１−(４−メトキシベンジル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化１７１】
0006353529.tif 000188
ＴＨＦ(９７ｍＬ)中の３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−１−(４−メトキシベンジル)−５−(フェニルセラニル)ジヒドロピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(５.４３ｇ，９.７３ｍｍｏｌ)の溶液を、３０％過酸化水素水溶液(５.０ｍＬ，４８.６ｍｍｏｌ)で処理して、混合溶液を室温にて３０分間攪拌した。水を加えて、混合溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、ブラインで洗浄して、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(２５〜７０％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(２２０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−１−(４−メトキシベンジル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(２.１０ｇ，５４％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 401，403(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.95(d，J=7.9 Hz，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.25-7.22(m，2H)，6.96-6.91(m，2H)，5.86(d，J=7.9 Hz，1H)，4.89(d，J=2.4 Hz，2H)，3.74(s，3H)，2.02(s，3H).
【０３８５】
中間体４４Ｅ：３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化１７２】
0006353529.tif 000189
ＴＦＡ(５.５ｍＬ)中の３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−１−(４−メトキシベンジル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.８７ｇ，２.１７ｍｍｏｌ)の溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸(０.５５ｍＬ)で処理して、混合溶液を、室温にて終夜攪拌した。混合溶液を、氷上にゆっくりと注ぎ入れて、室温へ温めながら攪拌した。沈殿物を、濾過により回収して、水で洗い、乾燥させて、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.６２ｇ，９６％収率)を、紫色の固体として得た。質量スペクトル m/z 281，283(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 11.36(d，J=4.4 Hz，1H)，7.67(dd，J=6.5，2.8 Hz，1H)，7.60(dd，J=7.7，5.9 Hz，1H)，7.27-7.21(m，2H)，5.72(dd，J=7.7，1.3 Hz，1H)，2.07(s，3H).
【０３８６】
中間体４４Ｆ：３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−１−(４−フルオロフェニル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
【化１７３】
0006353529.tif 000190
乾燥ＤＣＭ(２５ｍＬ)中の酢酸銅(ＩＩ)(０.５４３ｇ，２.９９ｍｍｏｌ)、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.４２ｇ，１.４９ｍｍｏｌ)、(４−フルオロフェニル)ボロン酸(０.４１８ｇ，２.９９ｍｍｏｌ)および活性化モレキュラーシーブ(７５０ｍｇ)の攪拌した懸濁液を、ピリジン(０.３６３ｍＬ，４.４８ｍｍｏｌ)で処理して、室温にて終夜攪拌した。混合溶液を、ＤＣＭで希釈して、CELITE(登録商標)を通して濾過して、この固体を、ＤＣＭおよびＴＨＦで洗った。濾液を合わせて、水で洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(２０〜４０％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(４０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−１−(４−フルオロフェニル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.３６ｇ，４３％収率)を黄色のガラス様固体として得た。質量スペクトル m/z 375，377(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.91(d，J=7.9 Hz，1H)，7.68(dd，J=7.9，1.3 Hz，1H)，7.60-7.51(m，2H)，7.40-7.22(m，4H)，5.95(d，J=7.9 Hz，1H)，2.21-2.12(m，3H).
【０３８７】
中間体４４：
ジオキサン(４.４ｍＬ)中の３−(３−ブロモ−２−メチルフェニル)−１−(４−フルオロフェニル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(２５０ｍｇ，０.６６６ｍｍｏｌ)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(１８６ｍｇ，０.７３３ｍｍｏｌ)、酢酸カリウム(１３１ｍｇ，１.３３ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(１６ｍｇ，０.０２０ｍｍｏｌ)の混合溶液を、１１０℃で加熱した。３時間後に、追加のＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物を加えて、混合溶液を、１１０℃で６時間以上加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、CELITE(登録商標)をとおして濾過して、固体をＥｔＯＡｃで洗った。濾液を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで順に洗い、乾燥し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(２５〜１００％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(２４ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋でない１−(４−フルオロフェニル)−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(２１７ｍｇ)を、黄色のガラス様固体として得て、これを更なる精製をせずに使用した。質量スペクトル m/z 423(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.90(d，J=7.9 Hz，1H)，7.69(dd，J=7.0，1.8 Hz，1H)，7.61-7.52(m，2H)，7.40-7.26(m，4H)，5.94(d，J=7.9 Hz，1H)，2.24(s，3H)，1.32(s，12H).
【０３８８】
中間体４５
４−ブロモ−３−フルオロ−７−(２−ヒドロキシエチル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
【化１７４】
0006353529.tif 000191
中間体４５Ａ：ジエチル ２−(３−オキソシクロヘキシル)マロネート
【化１７５】
0006353529.tif 000192
ＴＨＦ(３０ｍＬ)中のシクロへキサン−２−エノン(３.０５ｍＬ，３０ｍｍｏｌ)およびジエチルマロネート(４.５８ｍＬ，３０.０ｍｍｏｌ)の溶液を、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(４.５２ｍＬ，３０.０ｍｍｏｌ)で処理して、５０℃で１６時間加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃに注ぎいれて、１Ｍ ＨＣｌ水溶液およびブラインで順に洗った。水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮して、ジエチル ２−(３−オキソシクロヘキシル)マロネート(８.０ｇ)を油状物として得て、これを更なる精製をせずに使用した。質量スペクトル m/z 257(M+H)+.
【０３８９】
中間体４５Ｂ：５−ブロモ−２−(１,３−ジエトキシ−１,３−ジオキソプロパン−２−イル)−６−フルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸
【化１７６】
0006353529.tif 000193
酢酸(１２０ｍＬ)中のジエチル ２−(３−オキソシクロヘキシル)マロネート(１５.２６ｇ，５９.５ｍｍｏｌ)および４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドラジン安息香酸塩酸塩[中間体２４Ｂ](１７.０ｇ，５９.５ｍｍｏｌ)の溶液を、２時間還流加熱して、次いで室温にて終夜攪拌した。この形成した沈殿物を、濾取して、白色固体を得た。濾液を濃縮して、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜１００％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(８０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られる油状生成物を、ＥｔＯＡｃ、エーテルおよびヘキサンの混合溶液から結晶化して、追加の固体を得て、これを最初の固体と合わせて、５−ブロモ−２−(１,３−ジエトキシ−１,３−ジオキソプロパン−２−イル)−６−フルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸(１０.５ｇ，４９％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 470，472(M+H)+.
【０３９０】
中間体４５Ｃ：ジエチル ２−(５−ブロモ−８−カルバモイル−６−フルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−イル)マロネート
【化１７７】
0006353529.tif 000194
ＴＨＦ(５ｍＬ)中の５−ブロモ−２−(１,３−ジエトキシ−１,３−ジオキソプロパン−２−イル)−６−フルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボン酸(０.９８１ｇ，２.０９ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(０.６００ｇ，３.１３ｍｍｏｌ)およびＨＯＢＴ(０.３８３ｇ，２.５０ｍｍｏｌ)の混合溶液を、室温にて６０分間攪拌した。混合溶液を、ＮＨ４ＯＨ(１.７４ｍＬ，１２.５ｍｍｏｌ)で処理して、室温にて終夜攪拌した。混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈して、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびブラインで順に洗った。水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜１００％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(４０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル ２−(５−ブロモ−８−カルバモイル−６−フルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−イル)マロネート(４４０ｍｇ，４５％収率)を、淡黄色固体として得た。質量スペクトル m/z 469，471(M+H)+.
【０３９１】
中間体４５Ｄ：ジエチル ２−(５−ブロモ−８−カルバモイル−６−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−２−イル)マロネート
【化１７８】
0006353529.tif 000195
ＴＨＦ(３０ｍＬ)中のジエチル ２−(５−ブロモ−８−カルバモイル−６−フルオロ−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−２−イル)マロネート(２.２６ｇ，４.８２ｍｍｏｌ)および２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノベンゾキノン(２.３０ｇ，１０.１ｍｍｏｌ)の溶液を、３時間還流加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびブラインで順に洗った。水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機相を合わせて、乾燥させて、部分濃縮した。形成した白色固体を濾取した。濾液を、シリカゲルのパッドを通して濾過して、ＥｔＯＡｃで溶出し、濾液を濃縮して、追加の固体を得た。２つの固体を合わせて、ジエチル ２−(５−ブロモ−８−カルバモイル−６−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−２−イル)マロネート(１.８６ｇ，８３％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 465，467(M+H)+.
【０３９２】
中間体４５Ｅ：エチル ２−(５−ブロモ−８−カルバモイル−６−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−２−イル)アセテート
【化１７９】
0006353529.tif 000196
ＤＭＳＯ(６ｍＬ)中のジエチル ２−(５−ブロモ−８−カルバモイル−６−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−２−イル)マロネート(１.３０ｇ，２.８０ｍｍｏｌ)、塩化ナトリウム(０.２８ｇ，７.０１ｍｍｏｌ)および水(０.２５ｍＬ，１４.０１ｍｍｏｌ)の混合溶液を、１５０℃で２０時間加熱した。混合溶液を冷却して、水に注ぎ入れて、沈殿物を形成させる。沈殿物を、濾取して、乾燥させて、次いでＤＣＭで磨砕した。固体を濾取して、乾燥させて、エチル ２−(５−ブロモ−８−カルバモイル−６−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−２−イル)アセテート(９３０ｍｇ，８４％収率)を灰色固体として得た。質量スペクトル m/z 393，395(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 11.70(s，1H)，8.54(d，J=8.4 Hz，1H)，8.25(br. s.，1H)，8.00(d，J=10.1 Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.69(br. s.，1H)，7.19(dd，J=8.4，1.5 Hz，1H)，4.11(q，J=7.0 Hz，2H)，3.82(s，2H)，1.21(t，J=7.2 Hz，3H).
【０３９３】
中間体４５：
ＴＨＦ(１０ｍＬ)中のエチル ２−(５−ブロモ−８−カルバモイル−６−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−２−イル)アセテート(５００ｍｇ，１.２７ｍｍｏｌ)の溶液を、水素化ホウ素リチウム(１３９ｍｇ，６.３６ｍｍｏｌ)で処理して、室温にて終夜攪拌した。混合溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理して、１５分攪拌した。混合溶液を、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(３０〜１００％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(４０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−３−フルオロ−７−(２−ヒドロキシエチル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(３１０ｍｇ，６９％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 351，353(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 11.58(s，1H)，8.50(d，J=8.4 Hz，1H)，8.24(br. s.，1H)，7.98(d，J=10.3 Hz，1H)，7.72-7.63(m，2H)，7.15(dd，J=8.4，1.3 Hz，1H)，4.68(t，J=5.3 Hz，1H)，3.73-3.64(m，2H)，2.90(t，J=7.0 Hz，2H).
【０３９４】
実施例１および２
３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｒ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１)、および
３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２)
【化１８０】
0006353529.tif 000197
製造物１Ａ：３−クロロ−４−(３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)
ＴＨＦ(２ｍＬ)中の４−ブロモ−３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体３](１００ｍｇ，０.２６２ｍｍｏｌ)、８−フルオロ−１−メチル−３−(ＲＳ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体２](１６１ｍｇ，０.３９３ｍｍｏｌ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(１５ｍｇ，０.０１３ｍｍｏｌ)および２Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液(０.２６ｍＬ，０.５２４ｍｍｏｌ)の混合溶液を、加圧用反応バイアル内で９０℃で２.５時間加熱した。混合溶液を冷却して、濃縮して、残留物を、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ(９０：９：１〜９７：２.７：０.３のグラジエント)を用いて溶出するシリカゲル(４０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られる不純生成物を、再度、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(５０〜１００％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(４０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−クロロ−４−(３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)(１１０ｍｇ，６８％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 567(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 10.46(s，1H)，8.17-8.10(m，1H)，7.76(s，1H)，7.69(d，J=1.1 Hz，1H)，7.59-7.53(m，1H)，7.48(ddt，J=13.9，8.1，1.8 Hz，1H)，7.39(dd，J=12.4，7.8 Hz，2H)，7.28-7.19(m，2H)，6.97(t，J=8.5 Hz，1H)，3.87-3.93(m，3H)，1.87(d，J=1.8 Hz，3H)，1.65(s，3H)，1.65(s，3H).
【０３９５】
実施例１および２：
３−クロロ−４−(３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(９０ｍｇ)の４つのアトロプ異性体混合物の試料を、下記のとおりにキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：CHIRALPAK(登録商標) AD-H(3 x 25 cm，5μm)；移動相：１２０ｍＬ／分でＣＯ２−ＩＰＡ(５５：４５)；試料調整：１０ｍｇ／ｍＬ；注入量：１ｍＬ。このカラムから溶出する第２のピークにより、３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｒ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[実施例１]を白色固体として得た。異性体純度を、９７.７％であると決定した。質量スペクトル m/z 567(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 10.46(s，1H)，8.15(d，J=7.3 Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.69(d，J=1.1 Hz，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.49(ddd，J=13.9，8.0，1.7 Hz，1H)，7.43-7.36(m，2H)，7.28-7.19(m，2H)，6.97(d，J=8.4 Hz，1H)，3.89(d，J=7.9 Hz，3H)，1.88(s，3H)，1.65(s，6H).
【０３９６】
カラムから溶出する第４のピークにより、３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[実施例２]を白色固体として得た。異性体純度を、９９.５％であると決定した。質量スペクトル m/z 567(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 10.46(s，1H)，8.13(d，J=7.3 Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.69(d，J=1.3 Hz，1H)，7.59-7.53(m，1H)，7.48(ddd，J=13.9，8.0，1.7 Hz，1H)，7.39(dd，J=11.1，7.8 Hz，2H)，7.27-7.21(m，2H)，6.99(d，J=8.4 Hz，1H)，3.91(d，J=7.9 Hz，3H)，1.88(s，3H)，1.66(s，6H).
【０３９７】
実施例２の化合物を過剰量のメタノールに溶解して、室温にて溶媒をゆっくりと蒸発させて、メタノール溶媒和物(結晶形態Ｍ−１)を得ることにより製造された結晶の単結晶Ｘ線解析により、実施例２の絶対配置を確認した。単位格子定数：ａ＝９.７５Å，ｂ＝１４.２１Å，ｃ＝２１.２６Å，α＝９０.０°，β＝９０.０°，γ＝９０.０°；空間群：Ｐ２１２１２１；実施例２の分子数／非対称ユニット：１；体積／単位格子中の分子数＝７３６Å３；密度(計算値)＝１.３９１ｇ／ｃｍ３。２０３Ｋでの分率原子座標を表２に示し、構造図を図３に示す。
【０３９８】
実施例３
３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(Ｒ)−(２−メチル−３−(１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(単一のアトロプ異性体)
【化１８１】
0006353529.tif 000198
製造物３Ａ：３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(２−メチル−３−(１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)
ＴＨＦ(２ｍＬ)中の４−ブロモ−３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体３](１００ｍｇ，０.２６２ｍｍｏｌ)、１−メチル−３−(ＲＳ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体４](１５４ｍｇ，０.３９３ｍｍｏｌ)、２Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液(０.２６ｍＬ，０.５２４ｍｍｏｌ)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(１５ｍｇ，０.０１３ｍｍｏｌ)の混合溶液を、圧力用反応バイアル内において、９０℃で４時間加熱した。混合溶液を冷却して、濃縮して、残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ(９０：９：１〜９７：２.７：０.３のグラジエント)で溶出するシリカゲル(４０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られる不純生成物を、再度ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(５０〜１００％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(４０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(２−メチル−３−(１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)(１０５ｍｇ，６８％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 549(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 10.46(s，1H)，8.33(ddd，J=11.8，7.9，1.4 Hz，1H)，7.80-7.74(m，2H)，7.69(t，J=1.7 Hz，1H)，7.58-7.52(m，1H)，7.41(d，J=7.5 Hz，1H)，7.38-7.30(m，3H)，7.24(ddd，J=13.9，8.4，1.7 Hz，1H)，6.98(dd，J=12.8，8.4 Hz，1H)，3.67-3.76(m，3H)，1.88(d，J=1.8 Hz，3H)，1.65(s，3H)，1.65(s，3H).
【０３９９】
実施例３：
３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(２−メチル−３−(１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドのアトロプ異性体の混合物の試料を、下記に従いキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：CHIRALPAK(登録商標) IB(2 x 25 cm，5μm)；移動相：５５ｍＬ／分でＣＯ２−ＭｅＯＨ(６５：３５)。カラムから溶出する第３のピークにより、３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(Ｒ)−(２−メチル−３−(１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドの単一のアトロプ異性体を白色固体として得た。キラル純度を、９７.７％であると決定した。質量スペクトル m/z 549(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 10.45(s，1H)，8.32(dd，J=8.0，1.7 Hz，1H)，7.80-7.73(m，2H)，7.69(d，J=1.1 Hz，1H)，7.59-7.53(m，1H)，7.44-7.31(m，4H)，7.26(dd，J=8.4，1.5 Hz，1H)，7.01(d，J=8.4 Hz，1H)，3.72(s，3H)，1.89(s，3H)，1.66(s，6H).
【０４００】
実施例４
３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(１,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(単一のアトロプ異性体)
【化１８２】
0006353529.tif 000199
製造物４Ａ：３−クロロ−４−(３−(１,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)
ＴＨＦ(２ｍＬ)および水(５００μｌ)中の４−ブロモ−３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体３](１００ｍｇ，０.２６２ｍｍｏｌ)、１,８−ジメチル−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体９](１３８ｍｇ，０.３４１ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(１７１ｍｇ，０.５２４ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(１０.７ｍｇ，０.０１３ｍｍｏｌ)の混合溶液を、６０℃で１８時間加熱した。混合溶液を冷却して、濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(３０〜１００％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(４０ｇ)でのクロマトグラフィーによりにより精製して、３−クロロ−４−(ＲＳ)−(３−(ＲＳ)−(１,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体の混合溶液)(９７ｍｇ，５７％収率)を淡黄色固体として得た。質量スペクトル m/z 563(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 10.45(s，1H)，8.21-8.15(m，1H)，7.75(d，J=0.9 Hz，1H)，7.69(d，J=1.5 Hz，1H)，7.59-7.51(m，2H)，7.44-7.40(m，1H)，7.36(dd，J=7.7，1.1 Hz，1H)，7.26-7.19(m，2H)，6.98(t，J=7.9 Hz，1H)，3.80(d，J=9.9 Hz，3H)，2.70(d，J=5.7 Hz，3H)，1.88(s，3H)，1.64-1.66(m，6H).
【０４０１】
実施例４：
４つのアトロプ異性体の３−クロロ−４−(３−(１,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(９０ｍｇ)の混合溶液の試料を、下記のとおりにキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：CHIRALPAK(登録商標)AD-H(3 x 25 cm，5 μm)；移動相：８５ｍＬ／分でＣＯ２−ＩＰＡ(５５：４５)；試料調整：ＭｅＯＨ中で１８ｍｇ／ｍＬ；注入量：２.５ｍＬ。カラムから溶出する第４のピークにより、３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(１,８−ジメチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１７ｍｇ)の単一のアトロプ異性体を白色固体として得た。キラル純度を、９９％以上であると決定した。質量スペクトル m/z 563(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 10.45(s，1H)，8.17(dd，J=7.8，1.2 Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.69(d，J=1.1 Hz，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.42(dd，J=7.9，1.1 Hz，1H)，7.36(dd，J=7.7，1.1 Hz，1H)，7.27-7.19(m，2H)，6.99(d，J=8.4 Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.71(s，3H)，1.87(s，3H)，1.65(s，6H).
【０４０２】
実施例５および６
３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(Ｒ)−(３−(Ｒ)−(７−メトキシ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド、および
３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(７−メトキシ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
(単一のアトロプ異性体)
【化１８３】
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ＴＨＦ(３ｍＬ)および水(０.５０ｍＬ)中の４−ブロモ−３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体３](２００ｍｇ，０.５２４ｍｍｏｌ)、７−メトキシ−１−メチル−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体１４](２２１ｍｇ，０.５２４ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(５１２ｍｇ，１.５７ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(２１.４ｍｇ，０.０２６ｍｍｏｌ)の混合溶液を、６０℃で終夜加熱して、次いで９０℃で４時間加熱した。混合溶液を冷却して、濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(５０〜１００％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(４０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(３−(７−メトキシ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)(１６４ｍｇ，９２％収率)を得た。この物質を、下記に従いキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：CHIRALPAK(登録商標)AD-H(3 x 25 cm，5 μm)；移動相：８５ｍＬ／分でＣＯ２−ＩＰＡ(６０：４０)；試料調整：ＭｅＯＨ中で２０.３ｍｇ／ｍＬ；注入量：０.７５ｍＬ。
【０４０３】
カラムから溶出する第３のピークにより、３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(Ｒ)−(３−(７−メトキシ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[実施例５](１４ｍｇ)の単一のアトロプ異性体を得た。キラル純度を、９９％以上であると決定した。質量スペクトル m/z 579(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 10.43(s，1H)，8.24(d，J=8.8 Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.65(d，J=1.1 Hz，1H)，7.55-7.49(m，1H)，7.44-7.34(m，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.19(dd，J=8.5，1.7 Hz，1H)，6.94(d，J=8.4 Hz，1H)，6.85(dd，J=8.8，2.2 Hz，1H)，6.69(d，J=2.2 Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.63(s，3H)，1.85(s，3H)，1.62(s，6H).
【０４０４】
カラムから溶出する第４のピークにより、別の単一のアトロプ異性体の３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(Ｒ)−(３−(７−メトキシ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[実施例６](２８ｍｇ)を得た。キラル純度を、９９％以上であると決定した。質量スペクトル m/z 579(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 10.41(s，1H)，8.21(d，J=8.8 Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.66(d，J=1.1 Hz，1H)，7.55-7.49(m，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.22(dd，J=8.4，1.5 Hz，1H)，6.97(d，J=8.4 Hz，1H)，6.84(dd，J=9.0，2.2 Hz，1H)，6.70(d，J=2.2 Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.65(s，3H)，1.85(s，3H)，1.63(s，6H).
【０４０５】
実施例７
３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(Ｒ)−(３−(８−メトキシ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
(単一のアトロプ異性体)
【化１８４】
0006353529.tif 000201
ＴＨＦ(３ｍＬ)および水(０.５０ｍＬ)中の４−ブロモ−３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体３](２００ｍｇ，０.５２４ｍｍｏｌ)、８−メトキシ−１−メチル−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体１２](２２１ｍｇ，０.５２４ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(５１２ｍｇ，１.５７ｍｍｏｌ)ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(２１.４ｍｇ，０.０２６ｍｍｏｌ)の混合溶液を、圧力用反応バイアル内において、６０℃で終夜加熱して、次いで９０℃で４時間加熱した。混合溶液を冷却して、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで希釈して、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(２０〜５５％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(２４ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(３−(８−メトキシ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１３６ｍｇ，４１％収率)の４つのアトロプ異性体混合物を得た。この物質を、下記に従いキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：CHIRALPAK(登録商標) AD-H(3 x 25 cm，5μm)；移動相：８５ｍＬ／分でＣＯ２−ＩＰＡ(５５：４５)；試料調整：ＭｅＯＨ中で１７ｍｇ／ｍＬ；注入量：１.０ｍＬ。カラムから溶出する第４のピークにより、３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(Ｒ)−(３−(８−メトキシ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２６ｍｇ，２０％収率)の単一のアトロプ異性体を得た。キラル純度を、９９％以上であると決定した。質量スペクトル m/z 579(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 10.42(s，1H)，7.90(dd，J=7.2，2.3 Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.66(d，J=1.1 Hz，1H)，7.55-7.49(m，1H)，7.40-7.36(m，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.25-7.19(m，3H)，6.97(d，J=8.4 Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.91(s，3H)，1.85(s，3H)，1.63(s，6H).
【０４０６】
実施例８
３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(６−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(単一のアトロプ異性体)
【化１８５】
0006353529.tif 000202
ＴＨＦ(３ｍＬ)および水(１ｍＬ)中の４−ブロモ−３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体３](２００ｍｇ，０.５２４ｍｍｏｌ)、６−フルオロ−１−メチル−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体１３](２１５ｍｇ，０.５２４ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(５１２ｍｇ，１.５７ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(２１.４ｍｇ，０.０２６ｍｍｏｌ)の混合溶液を、６０℃で終夜加熱して、次いで９０℃で４時間加熱した。混合溶液を冷却して、濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(５０〜１００％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(４０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより、２回精製して、３−クロロ−４−(３−(６−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１２９ｍｇ，３９％収率)の４つのアトロプ異性体混合物を得た。この物質を、下記に従いキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：CHIRALPAK(登録商標)AD-H(3 x 25 cm，5 μm)；移動相：８５ｍＬ／分にてＣＯ２−ＭｅＯＨ−ＭｅＣＮ(６５：１７.５：１７.５)；試料調整：ＭｅＯＨ中で１５.４ｍｇ／ｍＬ；注入量：０.５ｍＬ。カラムから溶出する第３のピークにより、３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(６−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(３３ｍｇ)の単一のアトロプ異性体を得た。異性体純度を、９８％以上であると決定した。質量スペクトル m/z 567(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 10.44(br. s.，1H)，8.29(dd，J=8.1，6.4 Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.66(s，1H)，7.56-7.49(m，1H)，7.36(dd，J=15.2，7.3 Hz，2H)，7.22(d，J=6.8 Hz，1H)，7.04-6.92(m，3H)，3.65(s，3H)，1.84(s，3H)，1.63(s，6H).
【０４０７】
実施例９
３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(７−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
(単一のアトロプ異性体)
【化１８６】
0006353529.tif 000203
ＴＨＦ(３ｍＬ)および水(０.５０ｍＬ)中の４−ブロモ−３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体３](２００ｍｇ，０.５２４ｍｍｏｌ)、７−フルオロ−１−メチル−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体１５](２１５ｍｇ，０.５２４ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(５１２ｍｇ，１.５７ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(２１.４ｍｇ，０.０２６ｍｍｏｌ)の混合溶液を、９０℃で４時間加熱した。混合溶液を冷却して、濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜４０％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(２２０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−クロロ−４−(３−(７−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１６４ｍｇ，５３％収率)の４つのアトロプ異性体混合物を得た。この物質を、下記に従いキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：Lux Cel2(3 x 25 cm，5 μm)；移動相：８５ｍＬ／分にてＣＯ２−ＭｅＯＨ−ＭｅＣＮ(６２：１９：１９)；試料調整：ＭｅＯＨ中の３０ｍｇ／ｍＬ；注入量：０.５ｍＬ。カラムから溶出する第３のピークから単離した物質を、以下のとおりに再度キラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：CHIRALPAK(登録商標) AS(3 x 25 cm，5 μm)；移動相：８５ｍＬ／分にてＣＯ２−ＭｅＯＨ−ＭｅＣＮ(６８：１６：１６)；試料調整：ＭｅＯＨ中で１１.４ｍｇ／ｍＬ；注入量：３.５ｍＬ。カラムから溶出する第１のピークにより、単一のアトロプ異性体の３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(７−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２５ｍｇ，１５％収率)を白色固体として得た。異性体純度を、９８％以上であると決定した。質量スペクトル m/z 567(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 10.46(s，1H)，8.31(dd，J=8.6，6.2 Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.68(d，J=1.1 Hz，1H)，7.58-7.52(m，1H)，7.38(ddd，J=14.1，7.8，1.0 Hz，2H)，7.24(dd，J=8.4，1.5 Hz，1H)，7.06-6.95(m，3H)，3.67(s，4H)，1.86(s，3H)，1.65(s，6H).
【０４０８】
実施例１０
３−クロロ−４−(ＲＳ)−(３−(ＲＳ)−(６,８−ジフルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
(４つのアトロプ異性体混合物)
【化１８７】
0006353529.tif 000204
反応用バイアル内において、４−ブロモ−３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体３](１０ｍｇ，０.０２６ｍｍｏｌ)、６,８−ジフルオロ−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体１６](１４.１ｍｇ，０.０３４ｍｍｏｌ)、１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウム(ＩＩ)クロリド(１２.８ｍｇ，０.０２０ｍｍｏｌ)およびＴＨＦ(２ｍＬ)の混合溶液を、２Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液(０.０３９ｍＬ，０.０７９ｍｍｏｌ)で処理した。バイアルを密封して、窒素による排気／充填を３サイクル行なった。混合溶液を、室温にて終夜攪拌した。混合溶液の相を分離して、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出して、有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(８０〜１００％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(４０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。単離した物質を、ＭｅＯＨで磨砕して、濾過後に固体を得た。濾液を濃縮して、シリカ(４０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーに供して、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ(９０：９：１−９７：２.７：０.３のグラジエント)で溶出して、別の固体を得た。２つの固体を合わせて、３−クロロ−４−(３−(６,８−ジフルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)(１６４ｍｇ，７１％収率)を淡黄色固体として得た。質量スペクトル m/z 571(M+H-H2O)+. 1H NMR(500 MHz，MeOH-d4)δ 8.04(d，J=2.0 Hz，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.65(dd，J=7.2，3.2 Hz，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.43-7.34(m，3H)，7.18-7.07(m，1H)，6.90(dd，J=8.4，3.0 Hz，1H)，1.84(s，3H)，1.62-1.56(m，6H).
【０４０９】
実施例１１
３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
(単一のアトロプ異性体)
【化１８８】
0006353529.tif 000205
ＴＨＦ(３３ｍＬ)中の４−ブロモ−３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体３](３.０８ｇ，８.０７ｍｍｏｌ)および８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体２１](４.００ｇ，９.６８ｍｍｏｌ)の溶液を、２Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液(８.２５ｍＬ，１６.５ｍｍｏｌ)で処理した。混合溶液を、超音波浴で攪拌しながら約４分間アルゴンでバブリングして、１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウム(ＩＩ)クロリド(４４７ｍｇ，０.６８６ｍｍｏｌ)で処理した。反応容器を密封して、アルゴンによる排気-充填を６サイクル行なった。混合溶液を、５０℃で１６.５時間攪拌して、次いで室温に冷却した。混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈して、水で洗った。水相を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせて、ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(４０〜１００％のグラジエント)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(３３０ｇ)により精製して、３−クロロ−４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２つのジアステレオマーの混合物)(３.８７７ｇ，７８％収率)を淡黄褐色固体として得た。
【０４１０】
この方法により製造した物質(５.０１ｇ)を、下記のとおりにキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：CHIRALPAK(登録商標)AS-H(3 x 25 cm，5 μm)；移動相：１６０ｍＬ／分にてＣＯ２−ＭｅＯＨ(７０：３０)，４０℃；試料調整：２：１ ＭｅＯＨ−ジクロロメタン中で２２.７５ｍｇ／ｍＬ；注入量：１.４ｍＬ。カラムから溶出する第１のピークを含む画分を集めて、濃縮して、残留物を少量のメタノールで超音波処理した。沈殿物を、濾過により回収して、メタノールで濯いで、乾燥して、３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２.０２９ｇ)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 570(M+H-H2O)+，610(M+Na)+. 1H NMR(400 MHz，MeOH-d4)δ 8.12-8.03(m，2H)，7.74(d，J=1.1 Hz，1H)，7.67-7.53(m，2H)，7.46(dd，J=7.9，1.1 Hz，1H)，7.39-7.29(m，2H)，7.17(dd，J=8.5，1.7 Hz，1H)，6.96-6.87(m，1H)，1.81(s，3H)，1.61(d，J=1.3 Hz，6H). [α]D：+85.1°(c 2.38，CHCl3). ＤＳＣ融点は、開始温度＝２５５．６℃(加熱速度＝１０℃／分)。
【０４１１】
実施例１１の化合物を、１：１：１のメタノール／アセトニトリル／アセトンに溶解して、室温にて溶媒をゆっくりと蒸発させて、メタノール溶媒和物(結晶形態Ｍ−１)を得ることにより製造した結晶の単結晶Ｘ線解析により、実施例１１の絶対配置を確認した。単位格子定数：ａ＝９.７８Å，ｂ＝１４.２６Å，ｃ＝２１.３８Å，α＝９０.０°，β＝９０.０°，γ＝９０.０°；空間群：Ｐ２１２１２１；実施例１１の分子数／非対称ユニット：１；体積／単位格子中の分子数＝７４６Å３；密度(計算値)＝１.３８１ｇ／ｃｍ３。室温での分率原子座標を表５に示し、構造図を図４に示す。実施例１１を過剰量のアセトン水溶液に溶解させて、この溶媒を室温にてゆっくりと蒸発させて、一水和物(結晶形態Ｈ−１)を得ることにより製造した結晶の単結晶Ｘ線解析により、絶対配置をさらに確認した。単位格子定数：ａ＝９.４１Å，ｂ＝１４.５１Å，ｃ＝２１.１２Å，α＝９０.０°，β＝９０.０°，γ＝９０.０°；空間群：Ｐ２１２１２１；実施例１１の分子数／非対称ユニット：１；体積／単位格子中の分子数＝７２１Å３；密度(計算値)＝１.３９６ｇ／ｃｍ３。室温での分率原子座標を表３に示す。
【０４１２】
実施例１２
３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｒ)−(８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(単一のアトロプ異性体)
【化１８９】
0006353529.tif 000206
バイアル内においてＴＨＦ(１.６ｍＬ)および水(０.４０ｍＬ)中の４−ブロモ−３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体３](７６ｍｇ，０.２０ｍｍｏｌ)、８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−３−(Ｒ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体２２](７５ｍｇ，０.１８ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(１１８ｍｇ，０.３６３ｍｍｏｌ)の混合溶液を、超音波処理しながら１分間アルゴンでバブリングした。混合溶液を、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(７.４ｍｇ，０.００９ｍｍｏｌ)で処理して、バイアルを密封して、４５℃で１９時間加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲル(１２ｇ)でのカラムクロマトグラフィーに供して、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(６０％〜１００％のグラジエント)で溶出した。得られる不純生成物を、ＭｅＣＮ−水(０.１％ＴＦＡを含有する)(１０〜１００％のグラジエント，３０ｍＬ／分)で溶出する逆相ＨＰＬＣ (Luna Axia 5μ C18 30 x 100 mm)により精製した。適切な画分を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理して、懸濁水溶液に濃縮した。沈殿物を、濾取して、水で洗い、真空下にて乾燥させて、２つのアトロプ異性体混合物である３−クロロ−４−(３−(Ｒ)−(８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(６０.９ｍｇ，５７％収率)を白色固体として提供した。この物質を、下記に従いキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：CHIRALPAK(登録商標) AD-H(5 x 25 cm,5 μm)；移動相：２５０ｍＬ／分，３５℃にてＣＯ２−ＩＰＡ(６０：４０)；試料調整：ＭｅＯＨ中で７.５ｍｇ／ｍＬ；注入量：２.５ｍＬ。カラムから溶出する第２ピークの濃縮物から得られる残留物を、更にＥｔＯＡｃ−ヘキサン(４０％〜１００％のグラジエント)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(４ｇ)により精製して、３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｒ)−(８−フルオロ−１−メチル(ｄ３)−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１９.７ｍｇ，６８％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 570(M+H-H2O)+，610(M+Na)+．1H NMR(400 MHz，MeOH-d4)δ 8.11-8.04(m，2H)，7.74(d，J=1.1 Hz，1H)，7.66-7.53(m，2H)，7.46(dd，J=7.9，1.1 Hz，1H)，7.38-7.28(m，2H)，7.14(dd，J=8.5，1.7 Hz，1H)，6.90(d，J=8.6 Hz，1H)，1.80(s，3H)，1.60(d，J=0.9 Hz，6H)．
【０４１３】
実施例１３
３−クロロ−４−(３−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)
【化１９０】
0006353529.tif 000207
ジオキサン(１０ｍＬ)および水(２.５ｍＬ)中の４−ブロモ−３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体３](０.３６０ｇ，０.９４３ｍｍｏｌ)、８−フルオロ−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体１７](０.３９２ｇ，０.９９０ｍｍｏｌ)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(０.０３９ｇ，０.０４７ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(０.６１５ｇ，１.８９ｍｍｏｌ)の混合溶液を、１００℃で終夜加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、水で洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(０〜５０％、次いで７０％(１％ＭｅＯＨを含有)のグラジエント)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−クロロ−４−(３−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)(０.３６１ｇ，６７％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 354(M+H-H2O)+，394(M+Na)+. 1H NMR(500 MHz，MeOH-d4)δ 8.09(d，J=1.1 Hz，1H)，7.95(d，J=8.0 Hz，1H)，7.81-7.69(m，1H)，7.64-7.54(m，2H)，7.48(dd，J=7.8，1.1 Hz，1H)，7.43-7.29(m，1H)，7.31-7.24(m，1H)，7.18(dd，J=8.3，1.7 Hz，1H)，7.16-7.07(m，1H)，6.92(dd，J=8.6，5.3 Hz，1H)，1.94-1.71(m，3H)，1.65-1.50(m，6H).
【０４１４】
実施例１４
３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｒ)−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
(単一のアトロプ異性体)
【化１９１】
0006353529.tif 000208
３−クロロ−４−(３−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[実施例１３](２５０ｍｇ)の４つのアトロプ異性体混合物の試料を、下記のとおりにキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：CHIRALPAK(登録商標) AD-H(5 x 25 cm，5 μm)；移動相：ＣＯ２−ＩＰＡ(６０：４０)，２２０ｍＬ／分，３５℃，１００バール；試料調整：ＭｅＯＨ中の２１ｍｇ／ｍＬ；注入量：３.０ｍＬ。カラムから溶出する第３のピークは、３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｒ)−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(単一のアトロプ異性体)(２４ｍｇ)を白色固体として得た。キラル純度を、９５％以上であると決定した。質量スペクトル m/z 553(M+H-H2O)+，593(M+Na)+. 1H NMR(400 MHz，MeOH-d4)δ 8.09(s，1H)，7.95(d，J=7.9 Hz，1H)，7.74(d，J=1.1 Hz，1H)，7.60-7.54(m，2H)，7.54-7.43(m，1H)，7.37(d，J=7.5 Hz，1H)，7.28(d，J=4.6 Hz，1H)，7.11(dd，J=8.6，1.5 Hz，1H)，6.91(d，J=8.6 Hz，1H)，2.00-1.76(m，3H)，1.69-1.52(m，6H).
【０４１５】
実施例１５および１６
３−シアノ−４−(Ｓ)−(３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
(単一のアトロプ異性体)
【化１９２】
0006353529.tif 000209
製造物１５Ａ：３−シアノ−４−(３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)
４−ブロモ−３−シアノ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体２３](０.４００ｇ，１.０８ｍｍｏｌ)、８−フルオロ−１−メチル−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体２](０.５７３ｇ，１.４０ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(０.７００ｇ，２.１５ｍｍｏｌ)およびジオキサン(５ｍＬ)の混合溶液を、窒素を用いる排気-充填を３サイクル行なった。混合溶液を、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(０.０５３ｇ，０.０６４ｍｍｏｌ)で処理して、窒素を用いる排気-充填を２サイクル以上行なった。混合溶液を、８８℃で２日間加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで順に洗い、乾燥し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(順次５０％、７５％、８５％および１００％)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られる不純生成物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、３−シアノ−４−(３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)(０.２００ｇ，３２％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 576(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 11.96(s，1H)，8.45(s，1H)，8.35(br. s.，1H)，8.00-7.94(m，1H)，7.92(s，1H)，7.77-7.68(m，2H)，7.60-7.52(m，2H)，7.41(dd，J=6.6，2.2 Hz，1H)，7.38-7.29(m，1H)，7.13(t，J=10.1 Hz，1H)，6.85(t，J=8.1 Hz，1H)，5.05(d，J=2.0 Hz，1H)，3.74(dd，J=8.1，2.6 Hz，3H)，1.73(s，3H)および1.48-1.43(m，6H).
【０４１６】
実施例１５および１６：
３−シアノ−４−(３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)の試料を、下記のとおりにキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：CHIRALPAK(登録商標) AD-H(3 x 25 cm，5μm)；移動相：１５０ｍＬ／分，４５℃にてＣＯ２−ＩＰＡ(６５：３５)。このカラムから溶出する第２のピークにより、３−シアノ−４−(Ｓ)−(３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドの１つの単一アトロプ異性体[実施例１５]を得た。キラル純度を、９４％以上であると決定した。カラムから溶出する第４のピークにより、３−シアノ−４−(Ｓ)−(３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドの別の単一のアトロプ異性体[実施例１６]を得た。キラル純度を、９９％であると決定した。各々の単一アトロプ異性体の質量スペクトルは、４つのアトロプ異性体混合物のものと同じである。
【０４１７】
実施例１７
３−フルオロ−４−(３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
(４つのアトロプ異性体混合物)
【化１９３】
0006353529.tif 000210
ジオキサン(８.０ｍＬ)および水(２.０ｍＬ)中の４−ブロモ−３−フルオロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体２７](０.０８０ｇ，０.２１９ｍｍｏｌ)、８−フルオロ−１−メチル−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体２](０.０９４ｇ，０.２３０ｍｍｏｌ)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(９.０ｍｇ，１１.０μｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(０.１４３ｇ，０.４３８ｍｍｏｌ)の混合溶液を、１００℃で終夜加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、濾過した。濾液を水で洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、次いでＥｔＯＡｃ−ヘキサン(５０％〜１００％のグラジエント)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−フルオロ−４−(３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)(０.０１８ｇ，１５％収率)をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル m/z 551(M+H-H2O)+. 1H NMR(500 MHz，MeOH-d4)δ 7.66(d，J=10.4 Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.47-7.34(m，3H)，7.29(t，J=7.2 Hz，2H)，7.22-7.11(m，1H)，7.09-6.97(m，1H)，6.90(t，J=8.1 Hz，1H)，3.81-3.63(m，3H)，2.06(br. s.，3H)および1.77-1.58(m，6H).
【０４１８】
実施例１８
３−フルオロ−４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
(２つのアトロプ異性体の混合溶液)
【化１９４】
0006353529.tif 000211
４−ブロモ−３−フルオロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体２７](０.１００ｇ，０.２７４ｍｍｏｌ)、８−フルオロ−１−メチル−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体１０](０.１４６ｇ，０.３５６ｍｍｏｌ)、２Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液(０.４１ｍＬ，０.８２１ｍｍｏｌ)およびＴＨＦ(２.０ｍＬ)の混合溶液に、窒素を用いる排気-充填を３サイクル行なった。混合溶液を、１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウム(ＩＩ)クロリド(８.９ｍｇ，０.０１４ｍｍｏｌ)で処理して、窒素を用いる排気-充填を２サイクル以上行なった。混合溶液を、室温にて終夜攪拌した。混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで順に洗い、乾燥し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(順に５０％、６２％、７５％および８５％)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−フルオロ−４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２つのアトロプ異性体の混合物)(０.０８４ｇ，５３％収率)をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル m/z 551(M+H-H2O)+. 1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 11.39(s，1H)，8.21(br. s.，1H)，7.99-7.92(m，3H)，7.84(s，1H)，7.73(ddt，J=14.4，8.0，1.4 Hz，1H)，7.59(br. s.，1H)，7.54-7.47(m，3H)，7.40(dd，J=7.2，1.7 Hz，1H)，7.34(tt，J=7.9，4.0 Hz，1H)，7.04(ddd，J=11.5，8.6，1.5 Hz，1H)，6.88(t，J=8.0 Hz，1H)，4.99(d，J=2.2 Hz，1H)，3.74(dd，J=8.2，1.0 Hz，3H)，1.77(s，3H)および1.49-1.42(m，6H).
【０４１９】
３−フルオロ−４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２つのアトロプ異性体混合物)の別の合成法：
４−ブロモ−３−フルオロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体２７](０.０５０ｇ，０.１３７ｍｍｏｌ)、８−フルオロ−１−メチル−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体１０](０.０７３ｇ，０.１７８ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(０.０８９ｇ，０.２７４ｍｍｏｌ)およびジオキサン(０.８ｍＬ)の混合溶液を、窒素を用いる排気-充填を３サイクル行なった。混合溶液を、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(６.７ｍｇ，８.２１μｍｏｌ)で処理して、窒素を用いる排気-充填を２サイクル行い、５２℃で終夜加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで順に洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(順に５０％、６２％および７５％)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−フルオロ−４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２つのアトロプ異性体の混合物)(０.０３４ｇ，４２％収率)を白色固体として得た。
【０４２０】
実施例１９
３−フルオロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
(単一のアトロプ異性体)
【化１９５】
0006353529.tif 000212
３−フルオロ−４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２つのアトロプ異性体の混合物)[実施例１８]の試料を、下記に従いキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：CHIRALPAK(登録商標) AS-H(3 x 25 cm，5μm)；移動相：１２０ｍＬ／分，４０℃，１００バールにてＣＯ２−ＭｅＯＨ(７０：３０)；試料調整：ＭｅＯＨ中で３.６ｍｇ／ｍＬ；注入量：２.０ｍＬ。カラムから溶出する第１のピークにより、３−フルオロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドを得た。キラル純度を、９９.４％以上であると決定した。質量スペクトル m/z 551(M+H-H2O)+. 1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 11.39(s，1H)，8.21(br. s.，1H)，8.00-7.92(m，2H)，7.84(s，1H)，7.73(ddd，J=14.4，8.0，1.4 Hz，1H)，7.59(br. s.，1H)，7.55-7.47(m，2H)，7.40(dd，J=7.2，1.4 Hz，1H)，7.33(td，J=8.0，4.0 Hz，1H)，7.05(dd，J=8.3，1.4 Hz，1H)，6.89(d，J=8.3 Hz，1H)，4.99(s，1H)，3.74(d，J=8.0 Hz，3H)，3.17(d，J=5.3 Hz，3H)，1.77(s，3H)および1.46(d，J=4.2 Hz，6H).
【０４２１】
実施例２０
３−フルオロ−４−(３−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)
【化１９６】
0006353529.tif 000213
４−ブロモ−３−フルオロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体２７](０.１０４ｇ，０.２８５ｍｍｏｌ)、８−フルオロ−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体１７](０.１４７ｇ，０.３７０ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(０.１８６ｇ，０.５７０ｍｍｏｌ)およびジオキサン(１.６ｍＬ)の混合溶液に、窒素による排気−充填を３サイクル行なった。混合溶液を、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(１４ｍｇ，０.０１７ｍｍｏｌ)で処理して、窒素による排気−充填を２サイクル以上行なった。混合溶液を、８８℃で終夜加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで順に洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理して、濃縮して、水性残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗った。水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機層を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(順次５０％、６５％および７５％)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−フルオロ−４−(３−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)(０.０２９ｇ，１８％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 537(M+H-H2O)+. 1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 11.81(br. s.，1H)，11.39(d，J=1.4 Hz，1H)，8.21(br. s.，1H)，7.95(dd，J=10.7，2.1 Hz，1H)，7.86-7.80(m，2H)，7.64(t，J=9.2 Hz，1H)，7.59(br. s.，1H)，7.53-7.50(m，2H)，7.42-7.38(m，1H)，7.26-7.20(m，1H)，7.07-6.99(m，1H)，6.97-6.88(m，1H)，4.98(d，J=9.7 Hz，1H)，1.81-1.75(m，3H)および1.48-1.41(m，6H).
【０４２２】
実施例２１および２２
３−フルオロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｒ)−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド、および
３−フルオロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
(単一のアトロプ異性体)
【化１９７】
0006353529.tif 000214
３−フルオロ−４−(３−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)[実施例２０]の試料を、下記に従いキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：CHIRALPAK(登録商標) AD-H(3 x 25 cm，5μm)；移動相：４０℃，１００バール，１８０ｍＬ／分でＣＯ２−ＩＰＡ(７５：２５)。カラムから溶出する第３ピークにより、３−フルオロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｒ)−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[実施例２１]を得た。キラル純度を、９８％であると決定した。質量スペクトル m/z 537(M+H-H2O)+. 1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 11.83(br. s.，1H)，11.38(s，1H)，8.21(br. s.，1H)，7.95(d，J=10.8 Hz，1H)，7.83(d，J=1.1 Hz，1H)，7.81(d，J=8.0 Hz，1H)，7.65-7.57(m，2H)，7.54-7.47(m，2H)，7.39(dd，J=6.7，1.9 Hz，1H)，7.20(br. s.，1H)，7.03-6.99(m，1H)，6.99-6.94(m，1H)，4.97(s，1H)，1.77(s，3H)および1.44(d，J=5.3 Hz，6H).
【０４２３】
カラムから溶出する第４のピークにより、３−フルオロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[実施例２２]を提供した。キラル純度を、９５％であると決定した。質量スペクトル m/z 537(M+H-H2O)+. 1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 11.80(br. s.，1H)，11.39(s，1H)，8.21(br. s.，1H)，7.95(d，J=10.8 Hz，1H)，7.85-7.78(m，2H)，7.59(br. s.，2H)，7.54-7.46(m，2H)，7.38(d，J=6.1 Hz，1H)，7.19(br. s.，1H)，7.05(dd，J=8.5，1.5 Hz，1H)，6.90(d，J=8.3 Hz，1H)，4.99(s，1H)，1.77(s，3H)および1.46(d，J=4.7 Hz，6H).
【０４２４】
３−フルオロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｒ)−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[実施例２１]の製造のための別法：
４−ブロモ−３−フルオロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体２７](０.１１８ｇ，０.３２３ｍｍｏｌ)、８−フルオロ−３−(Ｒ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体１８](０.１６６ｇ，０.４２０ｍｍｏｌ)、２Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液(０.４８５ｍＬ，０.９６９ｍｍｏｌ)およびＴＨＦ(２.０ｍＬ)の混合溶液に、窒素による排気−充填を３サイクル行なった。混合溶液を、１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウム(ＩＩ)クロリド(１１ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ)で処理して、窒素による排気−充填を２サイクル以上行なった。混合溶液を、室温にて終夜攪拌して、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで順に洗い、乾燥し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(順に５０％、６２％、７５％および８５％)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−フルオロ−４−(３−(Ｒ)−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２つのアトロプ異性体の混合物)(０.１１７ｇ，６５％収率)を、オフホワイトの固体として得た。この物質の試料を、下記に従いキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：CHIRALPAK(登録商標) AD-H(3 x 25 cm，5μm)；移動相：４５℃，１８０ｍＬ／分でＣＯ２−ＭｅＯＨ(７０：３０)；試料調整：３０ｍｇ／ｍＬ；注入量：１.０ｍＬ。このカラムから溶出する第２のピークにより、３−フルオロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｒ)−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドを得た。キラル純度を、９９.９％以上であると決定した。質量スペクトル m/z 537(M+H-H2O)+. 1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 11.83(br. s.，1H)，11.38(s，1H)，8.21(br. s.，1H)，7.95(d，J=10.8 Hz，1H)，7.83(d，J=1.1 Hz，1H)，7.81(d，J=8.0 Hz，1H)，7.65-7.57(m，2H)，7.54-7.47(m，2H)，7.39(dd，J=6.7，1.9 Hz，1H)，7.20(br. s.，1H)，7.03-6.99(m，1H)，6.99-6.94(m，1H)，4.97(s，1H)，1.77(s，3H)および1.44(d，J=5.3 Hz，6H).
【０４２５】
３−フルオロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[実施例２２]の製造のための別法：
実施例２１の別の製造方法に使用された方法と同じ方法に従って、４−ブロモ−３−フルオロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体２７](０.１１８ｇ，０.３２３ｍｍｏｌ)および８−フルオロ−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体１９](０.１６６ｇ，０.４２０ｍｍｏｌ)を、オフホワイトの固体として３−フルオロ−４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２つのアトロプ異性体混合物)(０.１１９ｇ，６６％収率)に変換した。この物質の試料を、下記に従いキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：CHIRALPAK(登録商標) AS-H(3 x 25 cm，5 μm)；移動相：１８０ｍＬ／分，４５℃にてＣＯ２−ＭｅＯＨ(７５：２５)；試料調整：１０ｍｇ／ｍＬ；注入量：１.０ｍＬ。このカラムから溶出する第２のピークにより、３−フルオロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドを得た。キラル純度を、９９.９％以上であると決定した。
【０４２６】
実施例２３
３−クロロ−４−(３−(３−(４−フルオロフェニル)−２,６−ジオキソ−２,３−ジヒドロピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
(４つのアトロプ異性体混合物)
【化１９８】
0006353529.tif 000215
トルエン(５.３ｍＬ)およびエタノール(１.８ｍＬ)中の４−ブロモ−３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体３](１３５ｍｇ，０.３５４ｍｍｏｌ)、１−(４−フルオロフェニル)−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体４４](１６４ｍｇ，０.３８９ｍｍｏｌ)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(２０ｍｇ，０.０１８ｍｍｏｌ)の混合溶液を、アルゴンにて数分間バブリングした。この混合溶液を、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(３５４μｌ，０.７０７ｍｍｏｌ)で処理して、アルゴンで再度バブリングして、９０℃で１６時間加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃおよび水との層間に分配した。有機相を乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(２５〜１００％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(２４ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−クロロ−４−(３−(３−(４−フルオロフェニル)−２,６−ジオキソ−２,３−ジヒドロピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)(１０３ｍｇ，４９％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 579(M+H-H2O)+. 1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 11.52(d，J=4.5 Hz，1H)，8.29(br. s.，1H)，8.13(d，J=2.5 Hz，1H)，7.91(dd，J=7.9，6.4 Hz，1H)，7.85-7.80(m，1H)，7.64-7.54(m，3H)，7.53-7.45(m，2H)，7.36(dt，J=11.9，8.7 Hz，2H)，7.25(ddd，J=7.3，4.3，1.2 Hz，1H)，7.03-6.83(m，1H)，6.73-6.47(m，1H)，5.97(dd，J=7.9，3.5 Hz，1H)，5.04-4.92(m，1H)，1.75(d，J=1.5 Hz，3H)，1.47-1.33(m，6H).
【０４２７】
実施例２４
３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(３−(４−フルオロフェニル)−２,６−ジオキソ−２,３−ジヒドロピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
(単一のアトロプ異性体)
【化１９９】
0006353529.tif 000216
３−クロロ−４−(３−(３−(４−フルオロフェニル)−２,６−ジオキソ−２,３−ジヒドロピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)[実施例２３](１０３ｍｇ)の試料を、下記のとおりにキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：CHIRALPAK(登録商標) AD-H(3 x 25 cm，5 μm)；移動相：８５ｍＬ／分にてＣＯ２−ＩＰＡ(６０：４０)；試料調整：１：１のＭｅＣＮ−ＭｅＯＨ中で６.１ｍｇ／ｍＬ；注入量：１.０ｍＬ。カラムから溶出する第４のピークを、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(６０〜８０％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(４ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(３−(４−フルオロフェニル)−２,６−ジオキソ−２,３−ジヒドロピリミジン−１(６Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(１６ｍｇ，１３％収率)の単一のアトロプ異性体をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル m/z 579(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz，MeOH-d4)δ 8.06(s，1H)，7.78(d，J=7.9 Hz，1H)，7.73(d，J=1.1 Hz，1H)，7.57-7.50(m，3H)，7.47-7.43(m，1H)，7.32(dd，J=7.5，1.1 Hz，1H)，7.27(t，J=8.7 Hz，2H)，7.11(dd，J=8.5，1.7 Hz，1H)，6.88(d，J=8.4 Hz，1H)，6.01(d，J=7.9 Hz，1H)，1.84(s，3H)，1.58(d，J=3.1 Hz，6H).
【０４２８】
実施例２５
６−クロロ−５−(３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｓ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)
【化２００】
0006353529.tif 000217
ＴＨＦ(４.３ｍＬ)および水(１.１ｍＬ)中の(Ｓ)−５−ブロモ−６−クロロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド[中間体３１](１００ｍｇ，０.２５９ｍｍｏｌ)、８−フルオロ−１−メチル−３−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体２](１１２ｍｇ，０.２７２ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(１６９ｍｇ，０.５１９ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(１６.９ｍｇ，０.０２１ｍｍｏｌ)の混合溶液を、５０℃で１７.５時間加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで順に洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲル(２４ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(５０〜８０％のグラジエント)で溶出する。不純生成物を、分取ＨＰＬＣにより更に精製して、６−クロロ−５−(３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｓ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)(７６ｍｇ，５０％収率)を得た。質量スペクトル m/z 589(M+H)+. 1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 10.89(s，1H)，8.13(br. s.，1H)，7.94(d，J=7.9 Hz，1H)，7.76-7.68(m，2H)，7.46(br. s.，1H)，7.40-7.28(m，3H)，7.22-7.16(m，1H)，4.21-4.13(m，1H)，3.77-3.64(m，3H)，2.95-2.82(m，1H)，2.40(d，J=16.3 Hz，1H)，1.94-1.70(m，3H)，1.70-1.61(m，3H)，1.58-1.48(m，1H)，1.16-1.02(m，7H).
【０４２９】
実施例２６
６−クロロ−５−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｓ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(単一のアトロプ異性体)
【化２０１】
0006353529.tif 000218
６−クロロ−５−(３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｓ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)[実施例２５](７６ｍｇ)の試料を、下記のとおりにキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：CHIRALPAK(登録商標) OD-H(3 x 25 cm，5 μm)；移動相：１８０ｍＬ／分，３５℃，１００バールにてＣＯ２−ＭｅＯＨ(７０：３０)；試料調整：ＭｅＯＨ−ＤＣＭ(４：１)中の８.３５ｍｇ／ｍＬ；注入量：３.０ｍＬ。カラムから溶出する第１のピークを、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(５０〜８０％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(４ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−クロロ−５−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｓ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(３３.６ｍｇ，４７％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 589(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，MeOH-d4)δ 8.06-7.99(m，1H)，7.69(s，1H)，7.60(ddd，J=14.3，8.1，1.4 Hz，1H)，7.40(d，J=7.5 Hz，1H)，7.34-7.27(m，2H)，7.24(dd，J=7.5，1.1 Hz，1H)，3.85(d，J=7.9 Hz，3H)，2.90(dd，J=16.5，5.1 Hz，1H)，2.56(dd，J=16.4，12.0 Hz，1H)，2.10-2.02(m，1H)，2.00-1.84(m，2H)，1.77(s，3H)，1.75-1.68(m，1H)，1.28(d，J=3.1 Hz，1H)，1.22(d，J=2.2 Hz，6H).
【０４３０】
実施例２７
６−フルオロ−５−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｒ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(単一のアトロプ異性体)
【化２０２】
0006353529.tif 000219
製造物２７Ａ：６−フルオロ−５−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｒ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(２つのアトロプ異性体の混合物)
(Ｒ)−５−ブロモ−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)[中間体２５](５.００ｇ，１３.５ｍｍｏｌ)、８−フルオロ−１−メチル−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体１０](６.９４ｇ，１６.９ｍｍｏｌ)、２Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液(２０.３ｍＬ，４０.６ｍｍｏｌ)およびＴＨＦ(６０ｍＬ)の混合溶液に、窒素による排気／充填を３サイクル行なった。この混合溶液を、１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウム(ＩＩ)クロリド(４４１ｍｇ，６７７μｍｏｌ)で処理して、窒素による排気／充填を２サイクル行なった。混合溶液を、室温にて終夜攪拌した。混合溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、順に水およびブラインで洗い、乾燥し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(順に５０％、６２％、７５％および８５％)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−フルオロ−５−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｒ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(２つのアトロプ異性体の混合物)(６.７７ｇ，８７％収率)をオフホワイトの固体として得た。質量スペクトル m/z 573(M+H)+. 1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 10.79-10.74(m，1H)，8.05(br. s.，1H)，7.98-7.93(m，1H)，7.76-7.69(m，1H)，7.57-7.51(m，1H)，7.43(br. s.，1H)，7.40-7.26(m，4H)，4.19-4.13(m，1H)，3.74-3.68(m，3H)，2.94-2.84(m，1H)，2.49-2.35(m，2H)，1.92-1.80(m，3H)，1.76-1.68(m，3H)，1.62-1.52(m，1H)および1.12-1.06(m，6H).
【０４３１】
実施例２７：
６−フルオロ−５−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｒ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(２つのアトロプ異性体の混合物)の試料を、下記のとおりにキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：CHIRALPAK(登録商標) AS-H(3 x 25 cm，5 μm)；移動相：１２０ｍＬ／分，３５℃，１００バールで、ＣＯ２−ＭｅＯＨ(７０：３０)；試料調整：ＭｅＯＨ中で９ｍｇ／ｍＬ；注入量：１.７ｍＬ。カラムから溶出する第１のピークにより、６−フルオロ−５−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｒ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミドを得た。キラル純度を、９９.５％以上であると決定した。質量スペクトル m/z 573(M+H)+. 1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 10.76(s，1H)，8.05(br. s.，1H)，7.96(d，J=7.8 Hz，1H)，7.72(ddd，J=14.3，8.0，1.2 Hz，1H)，7.55(d，J=10.8 Hz，1H)，7.44(br. s.，1H)，7.40-7.36(m，1H)，7.35-7.28(m，3H)，4.18(s，1H)，3.72(d，J=8.0 Hz，3H)，2.89(dd，J=16.9，4.4 Hz，1H)，2.45-2.37(m，1H)，2.02-1.93(m，1H)，1.91-1.82(m，2H)，1.57(td，J=11.7，3.6 Hz，1H)および1.15-1.11(m，1H).
【０４３２】
実施例２８
６−フルオロ−５−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｓ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(単一のアトロプ異性体)
【化２０３】
0006353529.tif 000220
実施例２７を製造するために使用した方法に従い、(Ｓ)−５−ブロモ−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(単一のエナンチオマー)[中間体２６](０.０４５ｇ，０.１２２ｍｍｏｌ)および８−フルオロ−１−メチル−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体１０](０.０６５ｇ，０.１５８ｍｍｏｌ)を、黄色の固体として６−フルオロ−５−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｓ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(２つのアトロプ異性体の混合物)(０.０３５ｇ，４９％収率)に変換した。実施例２７を分離するために使用した条件を用いて、キラル超臨界液体クロマトグラフィーによるこの物質の試料の分離により、６−フルオロ−５−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｓ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(カラムから溶出するための第１のピークとして)を得た。キラル純度を、９９.５％以上であると決定した。相対配置および絶対配置を、Ｘ線結晶学的技法により決定した。質量スペクトル m/z 573(M+H)+. 1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 10.77(s，1H)，8.05(br. s.，1H)，7.94(dd，J=7.9，1.2 Hz，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.43(br. s.，1H)，7.40-7.36(m，1H)，7.35-7.30(m，2H)，7.28(dd，J=7.5，1.4 Hz，1H)，4.15(s，1H)，3.75-3.70(m，3H)，2.90(dd，J=16.8，4.6 Hz，1H)，2.47-2.39(m，1H)，1.93-1.82(m，3H)，1.74(s，3H)，1.57(td，J=11.7，4.2 Hz，1H)，1.16-1.11(m，1H)および1.10(d，J=1.9 Hz，6H). [α]D：+63.8°(c 2.1，CHCl3). ＤＳＣ融点開始温度＝２０２.９℃(加熱速度＝１０℃／分)。
【０４３３】
実施例２８の化合物を過剰量のメタノールに溶解させて、室温にて溶媒をゆっくりと蒸発させてジメタノール溶媒和物(結晶形態Ｍ２−１)を得ることにより製造した結晶の単結晶Ｘ線解析により、実施例２８の絶対配置を確認した。単位格子定数：ａ＝９.２４Å，ｂ＝７.９７Å，ｃ＝２２.１２Å，α＝９０.０°，β＝９４.１°，γ＝９０.０°；空間群：Ｐ２１；実施例２８の分子数／非対称ユニット：１；体積／単位格子中の分子数＝８１３Å３；密度(計算値)＝１.３０１ｇ／ｃｍ３。１７３Ｋでの分率原子座標を表６に示し、構造図を図５に示す。
【０４３４】
実施例２８の別の合成法：
(Ｓ)−５−ブロモ−６−フルオロ−２−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド[中間体１１](５.００ｇ，１３.５４ｍｍｏｌ)、８−フルオロ−１−メチル−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体１０](６.６７ｇ，１６.２５ｍｍｏｌ)、リン酸カリウム塩(ＩＩＩ)(水中で２Ｍ)(２０.３１ｍＬ，４０.６ｍｍｏｌ)およびテトラヒドロフラン(２５ｍＬ)の混合液を、窒素による排気−充填を３サイクル行なった。混合溶液を、１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウム二塩酸塩(０.４４１ｇ，０.６７７ｍｍｏｌ)で処理して、混合溶液に、窒素による排気−充填を２サイクル以上行なった。混合溶液を、室温にて終夜攪拌して、次いでＥｔＯＡｃで希釈して、順に水およびブラインで洗い、乾燥し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(順に５０％、６２％、７５％および８５％)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−フルオロ−５−(３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３−(Ｓ)−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｓ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミド(６.５８ｇ，８５％収率)を白色固体として得た。
【０４３５】
この方法により製造した物質(４０.０３ｇ，６９.９ｍｍｏｌ)を、キラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離して、(２Ｓ,５Ｒ)−６−フルオロ−５−(３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−２−(Ｓ)−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−２,３,４,９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−８−カルボキサミドを得た。更なる精製を、メタノールにこの物質を懸濁させて、５分間超音波処理を行い、固体を濾取し、集めた固体をメタノールで洗い、減圧下に室温で乾燥させて、白色固体(２２.０ｇ，９０％収率)を得た。
【０４３６】
実施例２９
４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−３−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
(単一のアトロプ異性体)
【化２０４】
0006353529.tif 000221
４−ブロモ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−３−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体２８](０.０９１ｇ，０.２５２ｍｍｏｌ)、８−フルオロ−１−メチル−３−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)キナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体１０](０.１３４ｇ，０.３２７ｍｍｏｌ)、２Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液(０.３７８ｍＬ，０.７５６ｍｍｏｌ)およびＴＨＦ(２.０ｍＬ)の混合溶液を、窒素による排気／充填を３サイクル行なった。混合溶液を、１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウム(ＩＩ)クロリド(８.２ｍｇ，０.０１３ｍｍｏｌ)で処理して、更に窒素による排気−充填を２サイクル行なった。混合溶液を、室温にて終夜攪拌して、次いでＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで順に洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出して(順に５０％、６２％、７５％および８５％)、４−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−３−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２つのアトロプ異性体の混合物)(０.０８７ｇ，５９％収率)を淡黄色固体として得た。質量スペクトル m/z 547(M+H-H2O)+. 1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 11.20(s，1H)，8.10(br. s.，1H)，7.97(ddd，J=7.9，7.2，1.0 Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76-7.68(m，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.44(dd，J=7.9，1.2 Hz，1H)，7.40(br. s.，1H)，7.36-7.30(m，1H)，7.23(dd，J=7.4，1.2 Hz，1H)，6.98(ddd，J=12.0，8.4，1.5 Hz，1H)，6.68(t，J=7.9 Hz，1H)，4.94(d，J=3.1 Hz，1H)，3.73(dd，J=8.2，3.5 Hz，3H)，2.17(s，3H)，1.66(s，3H)および1.48-1.41(m，6H).
【０４３７】
この物質の試料を、下記に従いキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：CHIRALPAK(登録商標) AD-H(3 x 25 cm，5 μm)；移動相：１５０ｍＬ／分，４０℃でＣＯ２−ＭｅＯＨ(６５：３５)；試料調整：ＭｅＯＨ中で１５ｍｇ／ｍＬ；注入量：１.５ｍＬ。このカラムから溶出する第２のピークにより、４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−３−メチル−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドを得た。キラル純度を、９９％以上であると決定した。質量スペクトル m/z 547(M+H-H2O)+. 1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 11.19(s，1H)，8.10(br. s.，1H)，7.97(dd，J=7.9，1.0 Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.78(d，J=1.1 Hz，1H)，7.72(ddd，J=14.3，8.0，1.5 Hz，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.44(dd，J=7.8，1.1 Hz，1H)，7.40(br. s.，1H)，7.33(td，J=8.0，4.2 Hz，1H)，7.23(dd，J=7.5，1.1 Hz，1H)，6.99(dd，J=8.5，1.5 Hz，1H)，6.69(d，J=8.6 Hz，1H)，4.94(s，1H)，2.20-2.14(m，3H)，1.66(s，3H)および1.45(d，J=3.6 Hz，6H).
【０４３８】
実施例３０および３１
４−(Ｒ)−(３−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−３−フルオロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(単一のアトロプ異性体)
【化２０５】
0006353529.tif 000222
製造物３０Ａ：４−(３−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−３−フルオロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)
４−ブロモ−３−フルオロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体２７](０.０９８ｇ，０.２６８ｍｍｏｌ)、５−クロロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン[中間体３３](０.１４４ｇ，０.３４９ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(０.１７５ｇ，０.５３７ｍｍｏｌ)およびジオキサン(１.６ｍＬ)の混合溶液を、窒素による排気／充填を３サイクル行なった。混合溶液を、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(０.０１３ｇ，０.０１６ｍｍｏｌ)で処理して、窒素による排気／充填を２サイクル行なった。混合溶液を、５２℃で終夜加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、順に水およびブラインで洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な画分を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理して、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃと水との層間に分配して、有機層をブラインで洗った。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機層を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(順に５０％、６５％および７５％)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより２回精製して、４−(３−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−３−フルオロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)(０.０１３ｇ，８％収率)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 571，573(M+H)+. 1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 11.39(d，J=5.3 Hz，1H)，8.30-8.24(m，1H)，8.21(br. s.，1H)，7.95(dd，J=10.5，1.7 Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.60(d，J=7.2 Hz，2H)，7.55-7.47(m，2H)，7.42-7.39(m，1H)，7.04-6.99(m，1H)，6.93(d，J=8.6 Hz，0.6H)，6.84(d，J=8.6 Hz，0.4H)，6.57(td，J=7.3，3.5 Hz，1H)，6.00(d，J=8.6 Hz，1H)，4.98(s，1H)，1.78(d，J=1.9 Hz，3H)および1.45(d，J=3.9 Hz，6H).
【０４３９】
実施例３０および３１：
４−(３−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−３−フルオロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)の試料を、下記のとおりにキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：CHIRALPAK(登録商標) AD-H(3 x 25 cm，5μm)；移動相：１２０ｍＬ／分，４５℃，１００バールでＣＯ２−ＩＰＡ(５５：４５)；試料調整：ＭｅＯＨ中で５.６ｍｇ／ｍＬ；注入量：１.７ｍＬ。このカラムから溶出する第２のピークにより、４−(Ｒ)−(３−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−３−フルオロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[実施例３０]の１つの単一アトロプ異性体を得た。キラル純度を、９７.５％以上であると決定した。質量スペクトル ｍ／ｚ ５７１(Ｍ＋Ｈ)＋。カラムから溶出する第４のピークにより、４−(Ｒ)−(３−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−３−フルオロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[実施例３１]の別の単一のアトロプ異性体を得た。キラル純度を、９９.５％以上であると決定した。質量スペクトル m/z 553(M+H-H2O)+.
【０４４０】
実施例３２および３３
３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｒ)−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(３２)、および
３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(３３)
(単一のアトロプ異性体)
【化２０６】
0006353529.tif 000223
ＴＨＦ(８ｍＬ)および水(２ｍＬ)中の４−ブロモ−３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体３](１.１１ｇ，２.９１ｍｍｏｌ)、５−クロロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン[中間体３３](１．００ｇ，２．４２ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(１．５８ｇ，４．８５ｍｍｏｌ)の混合溶液を、アルゴンにて３分間バブリングした。混合溶液を、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(０.０９９ｇ，０.１２１ｍｍｏｌ)で処理して、６０℃で終夜加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで順に洗った。水層を合わせて、少量のＭｅＯＨを含有するＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて、褐色の沈殿物が形態するまで濃縮して、この沈殿物を濾去した。濾液を濃縮して、ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ(順に７０％、８０％および１００％)で溶出するシリカゲル(１２０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−クロロ−４−(３−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)(９９３ｍｇ，６９％収率)を黄色の固体として得た。この物質を、下記に従いキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：CHIRALPAK(登録商標) AD-H(3 x 25 cm，5 μm)；移動相：１５０ｍＬ／分，４５℃，１００バールでＣＯ２−ＩＰＡ(５０：５０)；試料調整：ＭｅＯＨ中で５．６ｍｇ／ｍＬ−ＤＣＭ(１：１)；注入量：３ｍＬ。このカラムから溶出する第２のピークにより、３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｒ)−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[実施例３２]を得た。質量スペクトル m/z 587(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 11.50(s，1H)，8.27(s，2H)，8.14(s，1H)，7.84(d，J=1.1 Hz，1H)，7.59(d，J=6.8 Hz，1H)，7.56-7.46(m，2H)，7.29(dd，J=7.4，1.2 Hz，1H)，7.01(dd，J=8.4，1.5 Hz，1H)，6.64(d，J=8.6 Hz，1H)，6.55(t，J=7.3 Hz，1H)，5.98(s，1H)，5.75(s，1H)，4.98(s，1H)，1.71(s，3H)，1.46-1.42(m，6H).
【０４４１】
カラムから溶出する第４のピークにより、３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[実施例３３]を得た。質量スペクトル m/z 569(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 11.49(s，1H)，8.34-8.24(m，2H)，8.14(s，1H)，7.84(d，J=1.1 Hz，1H)，7.60(d，J=6.6 Hz，1H)，7.56-7.46(m，2H)，7.28(dd，J=7.4，1.4 Hz，1H)，6.99(dd，J=8.5，1.7 Hz，1H)，6.72(d，J=8.4 Hz，1H)，6.57(t，J=7.3 Hz，1H)，5.99(s，1H)，5.75(s，1H)，4.98(s，1H)，1.71(s，3H)，1.45-1.42(m，6H). [α]D：+332.34°(c 2.0，CHCl3).
【０４４２】
実施例３３の別の製造方法：
ＴＨＦ(３４２ｍＬ)および水(８５ｍＬ)中の４−ブロモ−３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体３](５０.５ｇ，１３２ｍｍｏｌ)、５−クロロ−２−(Ｓ)−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン[中間体３５](６０.１ｇ，１４６ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(８６ｇ，２６５ｍｍｏｌ)の混合溶液を、５分間窒素によりバブリングし、次いでＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(１１.９ｇ，１４.５７ｍｍｏｌ)で処理した。窒素によるバブリングを５分以上継続して、この混合溶液を、６２℃で窒素下にて２０時間加熱した。混合溶液を、室温に冷却して、ＭｅＯＨ(３００ｍＬ)を攪拌しながら加えて、その後１５分後に、水(２Ｌ)を加えて、錆び茶色のガム状物を得た。上清を除いて、ガム状残留物を、水で２回洗浄して、次いで１時間攪拌しながらＥｔＯＡｃ(２Ｌ)に懸濁した。混合溶液を濾過して、濾液を約１〜１.５Ｌまで濃縮して、ヘプタン(３Ｌ)で処理した。混合溶液を２日間攪拌して、沈殿物を濾取して、ヘプタンで洗い、真空下にて乾燥させて、黄色固体(１０４ｇ)を得た。固体を、ＴＨＦに溶解して、CELITE(登録商標)上で吸収して、真空乾燥させて、シリカゲルプラグ上に重層して、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ(１０：９０)で溶出して、橙黄色油状物(７４.８７ｇ)を得た。材料を、シリカゲルカラム(３ｋｇ)クロマトグラフィーに供して、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(４０〜９０％のグラジエント)で溶出して、３−クロロ−４−(３−(Ｓ)−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２つのアトロプ異性体の混合物)(４４ｇ，５１％収率)を黄色泡沫物として得た。残留パラジウムを除去するために、残留物を、ＥｔＯＡｃ(約３００ｍＬ)に溶解して、１０％ Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン水溶液(５００ｍＬ)と共に終夜攪拌した。有機層を、１０％ Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン溶液(５００ｍＬ)と共に６時間再度処理して、次いで５％ＮＨ４ＯＨ(２回)およびブラインで連続して洗い、乾燥させて、黄色の泡状物(４３ｇ)に濃縮した。この物質を、下記に従いキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：CHIRALPAK(登録商標) AS-H(2 x 50 cm，10 μm)；移動相：１４０ｍＬ／分，４０℃，１００バールでＣＯ２−ＭｅＯＨ(５５：４５)；試料調整：ＭｅＯＨ−ＤＣＭ(１：１)中で５６ｍｇ／ｍＬ；注入量：３.３３ｍＬ。カラムから溶出する第１のピークにより、３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(Ｓ)−(５−クロロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[実施例３３](１８.３ｇ，２４％収率)を黄色の固体として得た。
【０４４３】
実施例３３の化合物を過剰量のメタノールに溶解させて、室温にて溶媒をゆっくりと蒸発させて、ジメタノール溶媒和物(結晶形態Ｍ２−１)を得ることにより製造した結晶の単結晶Ｘ線解析により、実施例３３の絶対配置を確認した。単位格子定数：ａ＝７.４１Å，ｂ＝９.７４Å，ｃ＝４４.５５Å，α＝９０.０°，β＝９０.０°，γ＝９０.０°；空間群：Ｐ２１２１２１；実施例３３の分子数／非対称ユニット：１；体積／単位格子中の分子数＝３２１４Å３；密度(計算値)＝１.３４６ｇ／ｃｍ３。１７３Ｋでの分率原子座標を表７に示し、構造図を図６に示す。
【０４４４】
実施例３４
３−クロロ−４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
(４つのアトロプ異性体混合物)
【化２０７】
0006353529.tif 000224
ＴＨＦ(３ｍＬ)および水(０.７５ｍＬ)中の４−ブロモ−３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体３](０.０７６ｇ，０.２００ｍｍｏｌ)、５−フルオロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン[中間体３７](０.０７２ｇ，０.１８２ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(０.１１８ｇ，０.３６３ｍｍｏｌ)の混合溶液を、窒素にて２分間バブリングして、その後ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(７.４ｍｇ，９.０９μｍｏｌ)で処理した。窒素によるバブリングを３０秒間継続させて、反応容器を密封した。混合溶液を、室温にて終夜攪拌して、次いでＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで順に洗った。水層を合わせて、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−クロロ−４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)(０.０４９ｇ，４３％収率)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 571(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 11.52-11.48(m，1H)，8.27(br. s.，1H)，8.15-8.09(m，2H)，7.84(s，1H)，7.59(br. s.，1H)，7.56-7.46(m，2H)，7.30-7.26(m，1H)，7.03-6.97(m，1H)，6.72(d，J=8.4 Hz，1H)，6.60-6.51(m，2H)，5.85(s，1H)，4.98(s，1H)，1.71(s，3H)，1.46-1.42(m，6H).
【０４４５】
実施例３５および３６
３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(単一のアトロプ異性体)
【化２０８】
0006353529.tif 000225
３−クロロ−４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)[実施例３４](６９０ｍｇ)の試料を、下記のとおりにキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：CHIRALPAK(登録商標) IB(2 x 25 cm，5 μm)；移動相：５０ｍＬ／分，４５℃，１００バールでＣＯ２−ＭｅＯＨ(６３：３７)。カラムから溶出する第１のピークにより、３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[実施例３５]の１つの単一アトロプ異性体を得た。質量スペクトル m/z 571(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 11.50(s，1H)，8.27(br. s.，1H)，8.14(s，1H)，8.11(d，J=7.5 Hz，1H)，7.84(d，J=1.1 Hz，1H)，7.59(br. s.，1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.29(dd，J=7.5，1.3 Hz，1H)，7.23(dd，J=10.3，7.5 Hz，1H)，7.01(dd，J=8.4，1.5 Hz，1H)，6.65(d，J=8.6 Hz，1H)，6.54(td，J=7.4，5.2 Hz，1H)，5.85(s，1H)，4.98(s，1H)，1.71(s，3H)，1.48-1.41(m，6H).
【０４４６】
カラムから溶出する第３のピークにより、３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[実施例３６]の別の単一アトロプ異性体を得た。質量スペクトル m/z 553(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 11.49(s，1H)，8.27(br. s.，1H)，8.14(s，1H)，8.10(d，J=7.7 Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.59(br. s.，1H)，7.56-7.45(m，2H)，7.30-7.20(m，2H)，6.99(d，J=8.6 Hz，1H)，6.72(d，J=8.6 Hz，1H)，6.56(td，J=7.5，5.3 Hz，1H)，5.85(s，1H)，4.98(s，1H)，1.71(s，3H)，1.45-1.42(m，6H).
【０４４７】
実施例３７
３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(３−(５−メトキシ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)
【化２０９】
0006353529.tif 000226
ＴＨＦ(２ｍＬ)および水(０.５ｍＬ)中の４−ブロモ−３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体３](０.０５１ｇ，０.１３５ｍｍｏｌ)、５−メトキシ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン[中間体３２](０.０５０ｇ，０.１２２ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(０.０８０ｇ，０.２４５ｍｍｏｌ)の混合溶液を、窒素にて２分間バブリングして、次いでＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(５.０ｍｇ，６.１２μｍｏｌ)で処理した。窒素によるバブリングを３０秒間継続させて、反応容器を密封した。混合溶液を、６０℃で終夜加熱した。混合溶液を冷却して、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで希釈し、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(３−(５−メトキシ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)(３２.８ｍｇ，４４％収率)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 583(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 11.51-11.47(m，1H)，8.27(br. s.，1H)，8.14(d，J=1.5 Hz，1H)，7.93(d，J=7.5 Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.59(br. s.，1H)，7.55-7.45(m，3H)，7.30-7.25(m，1H)，7.03-6.97(m，1H)，6.71(d，J=8.1 Hz，1H)，6.56(q，J=7.6 Hz，1H)，5.90(s，1H)，4.98(s，1H)，3.91(s，3H)，1.69(s，3H)，1.45-1.42(m，6H).
【０４４８】
実施例３８および３９
３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(５,７−ジオキソ−５Ｈ−チアゾロ[３,２−ｃ]ピリミジン−６(７Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(単一のアトロプ異性体)
【化２１０】
0006353529.tif 000227
ＴＨＦ(３.０ｍＬ)および水(０.７５ｍＬ)中の４−ブロモ−３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体３](０.１３９ｇ，０.３６４ｍｍｏｌ)、６−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−５Ｈ−チアゾール[３,２−ｃ]ピリミジン−５,７(６Ｈ)−ジオン[中間体３６](０.１２７ｇ，０.３３１ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(０.２１５ｇ，０.６６１ｍｍｏｌ)の混合溶液を、アルゴンを用いて３分間バブリングして、次いでＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(０.０１３ｇ，０.０１７ｍｍｏｌ)で処理した。混合溶液を、アルゴンを用いて３０秒以上バブリングして、反応容器を密封した。混合溶液を、５０℃で５時間攪拌した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで順に洗った。水層を合わせて、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機層を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(９０％，次いで１００％)で溶出するシリカゲル(８０ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−クロロ−４−(３−(５,７−ジオキソ−５Ｈ−チアゾロ[３,２−ｃ]ピリミジン−６(７Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)を、褐色固体(６２.７ｍｇ，３２％収率)として得た。この物質を、下記に従いキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：CHIRALPAK(登録商標) AD-H(3 x 25 cm，5 μm)；移動相：８５ｍＬ／分でＣＯ２−ＭｅＯＨ(６０：４０)；試料調整：ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ中の９ｍｇ／ｍＬ；注入量：２ｍＬ。カラムから溶出した第３のピークにより、３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(５,７−ジオキソ−５Ｈ−チアゾロ[３,２−ｃ]ピリミジン−６(７Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドの１つの単一アトロプ異性体[実施例３８]を得た。質量スペクトル m/z 559(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 11.50(s，1H)，8.27(br. s.，1H)，8.14(s，1H)，7.83(d，J=0.9 Hz，1H)，7.69(dd，J=4.6，0.7 Hz，1H)，7.59(br. s.，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.47-7.43(m，1H)，7.26(dd，J=7.4，1.2 Hz，1H)，7.03(d，J=4.6 Hz，1H)，6.99(dd，J=8.6，1.5 Hz，1H)，6.62(d，J=8.4 Hz，1H)，6.28(s，1H)，4.98(s，1H)，1.70(s，3H)，1.45-1.42(m，6H).
【０４４９】
カラムから溶出した第４のピークにより、３−クロロ−４−(Ｒ)−(３−(５,７−ジオキソ−５Ｈ−チアゾロ[３,２−ｃ]ピリミジン−６(７Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドの別の単一アトロプ異性体[実施例３９]を得た。質量スペクトル m/z 541(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 11.49(s，1H)，8.27(br. s.，1H)，8.13(s，1H)，7.83(d，J=0.9 Hz，1H)，7.73-7.65(m，2H)，7.59(br. s.，1H)，7.54-7.43(m，2H)，7.26(dd，J=7.5，1.3 Hz，1H)，7.05(d，J=4.6 Hz，1H)，6.98(dd，J=8.5，1.7 Hz，1H)，6.71(d，J=8.6 Hz，1H)，6.28(s，1H)，1.70(s，3H)，1.43(d，J=2.9 Hz，6H).
【０４５０】
実施例４０および４１
３−フルオロ−４−(Ｒ)−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(単一のアトロプ異性体)
【化２１１】
0006353529.tif 000228
製造物４０Ａ：３−フルオロ−４−(Ｒ)−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２つのアトロプ異性体の混合物)
ジオキサン(４ｍＬ)および水(１ｍＬ)中の４−ブロモ−３−フルオロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体２７](０.２００ｇ，０.５４８ｍｍｏｌ)、５−フルオロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン[中間体３７](０.２６０ｇ，０.６５７ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(０.３５７ｇ，１.１０ｍｍｏｌ)の混合溶液を、窒素を用いて２分間バブリングして、次いでＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(０.０２２ｇ，０.０２７ｍｍｏｌ)で処理した。窒素によるバブリングを３０秒間継続させて、反応容器を密封した。混合溶液を、６０℃で終夜加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで順に洗った。水層を合わせて、ＤＣＭで抽出して、有機層を合わせて、乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−フルオロ−４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)(０.１９４ｇ，６３％収率)を、黄色の固体として得た。
【０４５１】
実施例４０および４１：
３−フルオロ−４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)の試料を、下記のとおりにキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：CHIRALPAK(登録商標) OD-H(5 x 25 cm，5 μm)；移動相：１２０ｍＬ／分，５０℃，１００バールでＣＯ２−ＩＰＡ(５５：４５)；試料調整：ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３(１：１)中で６.８ｍｇ／ｍＬ；注入量：１ｍＬ。カラムから溶出する第１のピークにより、３−フルオロ−４−(Ｒ)−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドの１つの単一のアトロプ異性体[実施例４０]を得た。質量スペクトル m/z 555(M+H)+. 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 11.40(s，1H)，8.21(br. s.，1H)，8.12(d，J=7.5 Hz，1H)，7.95(d，J=10.8 Hz，1H)，7.84(d，J=1.1 Hz，1H)，7.60(br. s.，1H)，7.56-7.46(m，2H)，7.41(dd，J=7.4，1.4 Hz，1H)，7.23(dd，J=10.2，7.4 Hz，1H)，7.02(dd，J=8.6，1.5 Hz，1H)，6.88-6.82(m，1H)，6.56(td，J=7.4，5.2 Hz，1H)，5.86(s，1H)，4.98(s，1H)，1.77(s，3H)，1.47-1.42(m，6H).
【０４５２】
カラムから溶出する第３のピークにより、３−フルオロ−４−(Ｒ)−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドの別の単一アトロプ異性体[実施例４１]を得た。質量スペクトル m/z 537(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 11.41(s，1H)，8.29-8.17(m，1H)，8.13(d，J=7.3 Hz，1H)，7.96(d，J=10.8 Hz，1H)，7.85(d，J=1.1 Hz，1H)，7.65-7.57(m，1H)，7.57-7.47(m，2H)，7.43(d，J=1.5 Hz，1H)，7.28-7.21(m，1H)，7.02(d，J=1.5 Hz，1H)，6.90-6.83(m，1H)，6.64-6.53(m，1H)，5.87(s，1H)，4.99(s，1H)，1.78(s，3H)，1.48-1.44(m，6H).
【０４５３】
３−フルオロ−４−(Ｒ)−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドの別の製造物(単一のアトロプ異性体)[実施例４１]：
４−ブロモ−３−フルオロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体２７](６.００ｇ，１６.４ｍｍｏｌ)、５−フルオロ−２−(２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−１,３(２Ｈ)−ジオン(単一のエナンチオマー)[中間体３８](７.８１ｇ，１９.７ｍｍｏｌ)、２Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液(２４.６ｍＬ，４９.３ｍｍｏｌ)およびＴＨＦ(７０ｍＬ)の混合溶液を、窒素による排気／充填を３サイクル行なった。混合溶液を、１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウム(ＩＩ)クロリド(０.５３５ｇ，０.８２１ｍｍｏｌ)で処理して、窒素による排気／充填を２サイクル行なった。混合溶液を、室温にて終夜攪拌した。混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで順に洗い、乾燥させた。水層を濾過して、固体を集めて、有機層に加えた。有機層を濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(順に５０％、６２％、７５％、８５％および１００％)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−フルオロ−４−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(２つのアトロプ異性体の混合物)(８.５５ｇ，９４％収率)を黄色の固体として得た。この物質の試料(同じ物質の別のバッチを合わせた)を、下記のとおりにキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：CHIRALPAK(登録商標) IC(3 x 25 cm，5 μm)；移動相：１６５ｍＬ／分，４５℃，１００バールでＣＯ２−ＭｅＯＨ(５０：５０)；試料調整：ＭｅＯＨ−ＴＨＦ−ＤＭＳＯ(２：１：１)中の５５ｍｇ／ｍＬ；注入量：３ｍＬ。カラムから溶出する第１のピークにより、３−フルオロ−４−(Ｒ)−(３−(５−フルオロ−１,３−ジオキソ−１Ｈ−ピリド[１,２−ｃ]ピリミジン−２(３Ｈ)−イル)−２−メチルフェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[実施例４１]の単一のアトロプ異性体を得た。
【０４５４】
実施例４２
３−クロロ−４−(２−クロロ−３−(１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)
【化２１２】
0006353529.tif 000229
４−ブロモ−３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体３](３６ｍｇ，０.０９４ｍｍｏｌ)、(Ｚ)−４−((２−クロロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)イミノ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２(４Ｈ)−オン[中間体４０](４２.８ｍｇ，０.１０４ｍｍｏｌ)、ＥｔＯＨ(１ｍＬ)、トルエン(１ｍＬ)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１６ｍＬ，０.３１１ｍｍｏｌ)の混合溶液を、５分間窒素によりバブリングした。混合溶液を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(８.７ｍｇ，７.５５μｍｏｌ)で処理して、反応容器を密封して、９０℃で１６時間加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃと水との層間に分配して、有機相を乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ(１％ＴＥＡを含有)(０〜５％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(４ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られる物質を、ＭｅＣＮ−水(０.１％ＴＦＡを含有する)(２０〜１００％のグラジエント，３０ｍＬ／分)で溶出する分取ＨＰＬＣ(PHENOMENEX(登録商標) Axia C18 30 x 100 mm)を用いて更に精製した。適切な画分を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理して、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃと水との層間に分配して、有機相をブラインで洗い、乾燥させて、濃縮して、３−クロロ−４−(２−クロロ−３−(１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)(２.５ｍｇ，４％収率)を白色固体としてを得た。質量スペクトル m/z 569(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 8.38-8.23(m，1H)，7.73(d，J=1.5 Hz，2H)，7.70-7.66(m，1H)，7.64(s，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.37-7.28(m，2H)，7.26-7.20(m，1H)，7.10-6.78(m，1H)，3.70(s，2H)，3.67(s，1H)，1.65(s，4H)，1.64(s，2H).
【０４５５】
実施例４３
３−クロロ−４−(Ｒ)−(２−クロロ−３−(１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(単一のアトロプ異性体)
【化２１３】
0006353529.tif 000230
３−クロロ−４−(２−クロロ−３−(１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)[実施例４２](１１０ｍｇ)の試料を、下記のとおりにキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：Lux Cel-4(3 x 25 cm，5μm)；移動相：８５ｍＬ／分でＣＯ２−ＭｅＯＨ(６０：４０)；試料調整：ＭｅＯＨ−アセトン(９：１)中の６.７ｍｇ／ｍＬ、注入量：３.０ｍＬ。カラムから溶出する第４のピークは、３−クロロ−４−(Ｒ)−(２−クロロ−３−(１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドの単一のアトロプ異性体(２０ｍｇ，１８％収率)を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 569(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 10.44(s，1H)，8.41-8.17(m，1H)，7.78-7.72(m，2H)，7.68(s，1H)，7.65-7.60(m，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.46(d，J=7.5 Hz，1H)，7.34-7.28(m，2H)，7.25(s，1H)，7.01(d，J=8.6 Hz，1H)，3.70(s，3H)，1.64(s，6H).
【０４５６】
実施例４４
３−クロロ−４−(２−クロロ−３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
(４つのアトロプ異性体混合物)
【化２１４】
0006353529.tif 000231
４−ブロモ−３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体３](３０ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ)、３−(２−クロロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−８−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体４１](４０．６ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ)、ＥｔＯＨ(１ｍＬ)、トルエン(１ｍＬ)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０．１３ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ)の混合溶液を、５分間窒素によりバブリングした。混合溶液を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(７．３ｍｇ，６．２９μｍｏｌ)で処理して、反応容器を密封し、９０℃で１６時間加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃと水との層間に分配して、有機相を乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ(１％ＴＥＡを含有する)(０〜５％のグラジエント)で溶出するシリカゲル(１２ｇ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られる物質を、ＭｅＣＮ−水(０.１％ＴＦＡを含有する)(２０〜１００％のグラジエント，１０分，３０ｍＬ／分)により溶出する分取ＨＰＬＣ(PHENOMENEX(登録商標) Axia C18 30 x 100 mm)を用いて更に精製した。適切な画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理して、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃと水との層間に分配して、有機相を、ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮して、３−クロロ−４−(２−クロロ−３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)(６ｍｇ，１１％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 587(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 10.46(s，1H)，7.74(s，1H)，7.68(s，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.27-7.17(m，2H)，7.06-6.88(m，1H)，3.88(dd，J=11.6，8.0 Hz，3H)，1.64(s，6H). 19F NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ -121.34.
【０４５７】
実施例４５
３−クロロ−４−(Ｒ)−(２−クロロ−３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(単一のアトロプ異性体)
【化２１５】
0006353529.tif 000232
３−クロロ−４−(２−クロロ−３−(１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)[実施例４４](１００ｍｇ)の試料を、下記のとおりにキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：Lux Cel-4(3 x 25 cm，5 μm)；移動相：８５ｍＬ／分，５０℃，１００バールでＣＯ２−ＭｅＯＨ(６０：４０)；試料調整：ＭｅＯＨ−アセトン(１：１)中で６.７ｍｇ／ｍＬ；注入量：３.０ｍＬ。カラムから溶出する第４のピークにより、３−クロロ−４−(Ｒ)−(２−クロロ−３−(１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(９.３ｍｇ)の単一のアトロプ異性体を黄色の固体として得た。質量スペクトル m/z 569(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 10.45(s，1H)，8.11(d，J=7.3 Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.72(d，J=9.0 Hz，1H)，7.68(d，J=1.1 Hz，1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.56(dd，J=7.9，1.8 Hz，1H)，7.54-7.52(m，1H)，7.51-7.42(m，2H)，7.26-7.19(m，2H)，7.00(d，J=8.6 Hz，1H)，3.90(d，J=8.1 Hz，3H)，1.64(s，6H). 19F NMR(376 MHz，クロロホルム-d)δ -121.33.
【０４５８】
実施例４６
４−(２−クロロ−３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−３−フルオロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)
【化２１６】
0006353529.tif 000233
４−ブロモ−３−フルオロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体２７](４０ｍｇ，０.１１０ｍｍｏｌ)、３−(２−クロロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−８−フルオロ−１−メチルキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体４１](４７ｍｇ，０.１１０ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(１０７ｍｇ，０.３２９ｍｍｏｌ)、ジオキサン(８ｍＬ)および水(２ｍＬ)の混合溶液を、窒素を用いて１０分間バブリングした。混合溶液を、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(７.２ｍｇ，８.７６μｍｏｌ)で処理して、６０℃で終夜加熱した。混合溶液を冷却して、ＥｔＯＡｃおよび水との層間に分配した。有機相を乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ(０〜５％のグラジエント)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−(２−クロロ−３−(８−フルオロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−３−フルオロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)(２０ｍｇ，３１％収率)を白色固体として得た。質量スペクトル m/z 569(M+H-H2O)+. 1H NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ 10.46(s，1H)，7.74(s，1H)，7.68(s，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.27-7.17(m，2H)，7.06-6.88(m，1H)，3.88(dd，J=11.6，8.0 Hz，3H)，1.64(s，6H). 19F NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ -121.34，-127.34.
【０４５９】
実施例４７
３−クロロ−４−(Ｒ)−(２−クロロ−３−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(単一のアトロプ異性体)
【化２１７】
0006353529.tif 000234
４−ブロモ−３−クロロ−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド[中間体３](１０３ｍｇ，０.２６９ｍｍｏｌ)、３−(２−クロロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−８−フルオロキナゾリン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン[中間体４２](１４０ｍｇ，０.３３６ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ(５ｍＬ)、２Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液(０.５０４ｍＬ，１.０１ｍｍｏｌ)の混合溶液を、窒素を用いて１５分間バブリングした。混合溶液を、１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウム(ＩＩ)クロリド(１７.５ｍｇ，０.０２７ｍｍｏｌ)で処理して、室温にて終夜攪拌した。混合溶液を、濃縮して、残留物をＥｔＯＡｃおよび水との層間に分配した。有機相を乾燥させて、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な画分を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理して、濃縮した。水性残留物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、水およびブラインで順に洗い、乾燥させて、濃縮して、３−クロロ−４−(２−クロロ−３−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド(４つのアトロプ異性体混合物)(３０ｍｇ，１５％収率)を得た。この物質を、下記に従いキラル超臨界液体クロマトグラフィーにより分離した：カラム：CHIRALCEL(登録商標) OJ-H(3 x 25 cm，5 μm)；移動相：８５ｍＬ／分にてＣＯ２−ＭｅＯＨ−ＭｅＣＮ(６５：１７.５：１７.５)；試料調整：ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３(１：１)中で６.８ｍｇ／ｍＬ；注入量：３.０ｍＬ。カラムから溶出する第１のピークにより、３−クロロ−４−(Ｒ)−(２−クロロ−３−(８−フルオロ−２,４−ジオキソ−１,２−ジヒドロキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミドの単一のアトロプ異性体を得た。質量スペクトル m/z 573(M+H-H2O)+. 1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ 11.63-11.48(m，1H)，8.39-8.25(m，1H)，8.17-8.12(m，1H)，7.99-7.92(m，1H)，7.88-7.85(m，1H)，7.85-7.81(m，1H)，7.81-7.76(m，1H)，7.76-7.70(m，1H)，7.70-7.62(m，2H)，7.57-7.46(m，1H)，7.32-7.20(m，1H)，7.13-6.99(m，1H)，6.77-6.63(m，1H)，5.10-4.98(m，1H)，1.47-1.45(m，6H). 19F NMR(400 MHz，クロロホルム-d)δ -129.63.
【０４６０】
表１０の化合物を、記載した中間体または記載した方法と同様の方法により製造した中間体を用いて、上記した方法と同様の方法により製造した。
【０４６１】
表１０
【表１１−１】
0006353529.tif 000235
【表１１−２】
0006353529.tif 000236
【表１１−３】
0006353529.tif 000237
【表１１−４】
0006353529.tif 000238
【表１１−５】
0006353529.tif 000239
【表１１−６】
0006353529.tif 000240
【表１１−７】
0006353529.tif 000241
【０４６２】
比較例７５
７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−４−(２−メチル−３−(４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−９Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド
【化２１８】
0006353529.tif 000242
【０４６３】
比較例７５は、米国特許第８,０８４,６２０号に実施例７６〜１５として開示されており、その中で記載された方法に従って製造された。
【０４６４】
比較例７６
７−(２−ヒドロキシプロパン−２−イル)−３−メチル−４−(２−メチル−３−(４−オキソキナゾリン−３(４Ｈ)−イル)フェニル)−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−１−カルボキサミド
【化２１９】
0006353529.tif 000243
【０４６５】
比較例７６は、実施例３８としてＷＯ２０１１／１５９８５７に開示されており、その中で記載された方法に従って製造された。
【０４６６】
生物学的アッセイ
本発明の化合物の薬理特性を、多くの生物学的アッセイにより確認できる。以下に記載した生物学的アッセイの実施例は、本発明の化合物を用いて実施された。
【０４６７】
ヒト組み換えＢｔｋ酵素アッセイ
Ｖ底３８４ウェルプレートに、試験化合物、ヒト組み換えＢｔｋ(１ｎＭ、インビトロジェン株式会社)、蛍光標識ペプチド(１.５μＭ)、ＡＴＰ(２０μＭ)、およびアッセイ緩衝液[２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.０１５％ Brij 35界面活性剤および４ｍＭ ＤＴＴ／１.６％ ＤＭＳＯ溶液]を加えて、最終体積を３０μＬとした。室温で６０分間インキュベートした後、各サンプルにＥＤＴＡ(４５μｌ、３５ｍＭ)を加えて反応を終了させた。反応混合物を、蛍光基質およびリン酸化産物の電気泳動分離によって、Caliper LABCHIP(登録商標)3000(Caliper，Hopkinton，MA)で分析した。阻害データを、１００％阻害として酵素を欠く対照反応および０％阻害として阻害剤を欠く対照反応と比較して算出した。用量反応曲線を作成して、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度(ＩＣ５０)を算出した。化合物を、ＤＭＳＯ溶液に１０ｍＭにて溶解し、１１種類の濃度で評価した。
【０４６８】
ラモスＦＬＩＰＲアッセイ
ＲＰＭＩ(フェノールレッドを欠く)(インビトロゲン１１８３５−０３０)および５０ｍＭのＨＥＰＥＳ(インビトロゲン１５６３０−１３０)[０.１％ ＢＳＡ(シグマＡ８５７７)を含有する]中で２×１０６細胞／ｍｌ密度のラモスＲＡ１Ｂ細胞(ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１５９６)を、１.５容量のカルシウムローディングバッファー(プロベネシド高感度アッセイのためのＢＤバルクキット、＃６４０１７７)に加えて、暗所にて室温で１時間インキュベートした。色素染色した(Dye−loaded)細胞を、ペレットとして沈降させ(ベックマンＧＳ−ＣＫＲ、１２００ｒｐｍ、室温、５分)、室温で、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび１０％ＦＢＳとともに、ＲＰＭＩ(フェノールレッドを欠く)中に再懸濁させて、密度を１×１０６細胞／ｍｌとした。１５０μｌ アリコート(１５０,０００／ウェル)を、ポリ−Ｄ−リジンでコートされた９６ウェルのアッセイプレート(ＢＤ３５ ４６４０)に播種し、遠心分離を短時間行なった(ベックマンＧＳ−ＣＫＲ８００ｒｐｍ、止めることなく５分間)。次いで、０.４％ ＤＭＳＯ／ＲＰＭＩ(フェノールレッドを欠く)、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０％ ＦＢＳ中に希釈した化合物希釈物(５０μl)をウェルに加えて、プレートを、暗所にて室温で１時間インキュベートした。上記と同様にアッセイプレートを、遠心分離を短時間行なった後に、カルシウムレベルを測定した。
【０４６９】
ＦＬＩＰＲ１(Molecular Devices)を用いて、ヤギ抗−ヒトＩｇＭ(Invitrogen AHI0601)を２.５μｇ／ｍＬまで加えることにより細胞を刺激した。細胞内カルシウム濃度の変化を１８０秒間測定し、阻害パーセント率を、刺激単独の存在下で観測される最大カルシウムレベルと比較して決定した。
【０４７０】
Ｊａｋ２チロシンキナーゼアッセイ
Ｊａｋ２チロシンキナーゼに対して活性を有する化合物は、臨床試験においてヒト患者の血小板減少症、貧血および好中球減少症の病因となることが観察されている(例えば、Pardanani，A.，Leukemia，26：1449-1451(2012)を参照されたい)。Ｊａｋ２シグナル伝達は、ＥＰＯおよびＴＰＯを介しておこり、各々赤血球および血小板増殖を制御している。従って、Ｊａｋ２チロシンキナーゼを阻害することにより、臨床における副作用へと至る可能性がある。Ｊａｋ２チロシンキナーゼの阻害に関連があるオフターゲットの副作用を最小とするために、Ｊａｋ２チロシンキナーゼよりも改善された選択性を有するＢｔｋ阻害剤が望まれている。
【０４７１】
アッセイを、Ｖ底３８４ウェルプレート中で行った。最終アッセイ体積は３０μｌであり、これは１５μｌの酵素および基質(蛍光標識ペプチドおよびＡＴＰ)ならびに試験化合物/アッセイ緩衝液[１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)，１０ｍＭ ＭｇＣｌ２，２５ｍＭ β−グリセロールリン酸塩，０.０１５％ Brij 35界面活性剤および４ｍＭ ＤＴＴ]の添加により調製された。この反応を、Ｊａｋ２チロシンキナーゼを基質および試験化合物と合わせることにより開始した。反応混合物を、室温で６０分間インキュベーションして、３５ｍＭのＥＤＴＡ(４５μｌ)を各試料に加えることにより停止させた。反応混合物を、蛍光基質およびリン酸化生成物を電気泳動的に分離することにより、Caliper LABCHIP(登録商標) 3000で分析した。１００％阻害としての酵素不含対照反応と、０％阻害としてのビヒクルのみの反応とを比較することにより阻害データを算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰが３０μＭ；Ｊａｋ２蛍光ペプチドが１.５μＭ；Ｊａｋ２が１ｎＭ；およびＤＭＳＯが１.６％であった。用量応答曲線を作成し、キナーゼ活性を５０％阻害するのに必要な濃度(ＩＣ50)を決定した。化合物を、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中に１０ｍＭにて溶かし、１１種類の濃度でそれぞれ２回評価した。ＩＣ50値を非線形回帰分析により導き出した。
【０４７２】
Ｂ細胞上でのＢＣＲ刺激性のＣＤ６９発現の全血アッセイ
全血アッセイにおける、ヒトＢ細胞上のＣＤ６９発現を抑制するＢｔｋ阻害化合物の効力は、臨床において有効用量を予測するため、かつ副作用の可能性を最小とするために有用である。全血ＣＤ６９発現アッセイにおいて活性が高いＢｔｋ阻害化合物は、活性が低い化合物よりも、必要な用量は少なく、望ましくない副作用を起こしにくいと考えられる(Uetrecht，Chem. Res. Toxicol.，12：387-395(1999)；Nakayama，Drug Metabolism and Disposition，37(9)：1970-1977(2009)；Sakatis，Chem. Res. Toxicol.(2012))。
【０４７３】
ＢＣＲにより刺激されたＢ細胞を測定するために、ＡＣＤ−Ａのヒト全血を、種々の濃度の試験化合物で処理して、３７℃で１８時間攪拌しながらAffiniPure Ｆ(ａｂ')２フラグメントのヤギ抗ヒトＩｇＭ(Jackson 109-006-1299−内毒素不含)(３０μｇ／ｍＬ)およびヒトＩＬ−４(PeproTech 200-04)(１０ｎｇ／ｍＬ)で刺激した。この細胞を、ヒトγグロブリン(Jackson 009-000-002)にてブロッキングして、ＦＩＴＣ−コンジュゲートマウス抗ヒトＣＤ２０(BD Pharmingen 555622)およびＰＥ−コンジュゲートマウス抗ヒトＣＤ６９ モノクローナル抗体(BD Pharmingen 555531)を用いて染色して、分解し、固定して洗った。ＦＡＣＳ分析により測定したように、ＣＤ２０−ポジティブＢ細胞集団のゲーティング後に、ＣＤ６９発現の量を平均蛍光強度(ＭＦＩ)にて定量した。
【０４７４】
Ｂ細胞上でのＢＣＲ刺激性のＣＤ６９発現の全血アッセイにおいて、Ｂｔｋ阻害化合物の高い効力は、低いＣＤ６９ ＩＣ５０値により表される。
【０４７５】
【表１２−１】
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【表１２−２】
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【表１２−３】
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【０４７６】
実施例１〜７４により例示されたような本発明の化合物は、米国特許第８,０８４,６２０号およびＷＯ２０１１／１５９８５７各々に開示された比較例７５および７６と比較して、有利であることが判った。本発明の化合物は、Ｊａｋ２阻害活性よりも高いＢｔｋ阻害活性ならびにＢｔｋ阻害活性の改善されたキナーゼ選択性を併せ持つ驚くべき利点を示す。表１１に示したように、報告した試験において、実施例１〜７４は、Ｊａｋ２／Ｂｔｋ ＩＣ５０値の比により特徴づけられるとおり、Ｊａｋ２阻害活性よりも高いＢｔｋ阻害活性およびＢｔｋ阻害活性の改善されたキナーゼ選択性を併せ持つ驚くべき利点を有する。Ｊａｋ２キナーゼよりもＢｔｋキナーゼに対する高い選択性は、Ｊａｋ２／Ｂｔｋ ＩＣ５０値の比としてより大きな値によって示される。実施例１〜７４は、５ｎＭ以下のＢｔｋ ＩＣ５０値を有し、かつ１５０以上のＪａｋ２／Ｂｔｋ ＩＣ５０値の比を有する。これに対し、比較例７５および７６は、２.６〜６.９ｎＭのＢｔｋ ＩＣ５０値を有し、かつ各々９２および２９というＪａｋ２／Ｂｔｋ ＩＣ５０値の比を有した。
【０４７７】
さらに、実施例１〜７４に例示されるような本発明の化合物は、比較例７５と比べて、全血ＢＣＲにより刺激されるＣＤ６９発現アッセイにおいて効力も改善した。表１１に示したとおり、報告した試験において、実施例１〜７４は、Ｂｔｋ阻害活性、Ｊａｋ２阻害活性よりも高いＢｔｋ阻害活性の改善されたキナーゼ選択性および全血ＢＣＲにより刺激されたＣＤ６９発現アッセイにおいて改善された効力を併せもつ驚くべき利点を示す。実施例１〜７４は、５ｎＭ未満のＢｔｋＩＣ５０値、１５０以上のＪａｋ２／Ｂｔｋ ＩＣ５０値の比ならびに２６０ｎＭ以下のＣＤ６９ ＩＣ５０値を有した。これに対して、比較例７５は、２.６ｎＭのＢｔｋ ＩＣ５０値、９２のＪａｋ２／Ｂｔｋ ＩＣ５０値の比ならびに６５０ｎＭのＣＤ６９ＩＣ５０値を有した。
表３に示したように、報告した試験において、実施例１〜３３は、Ｊａｋ２／Ｂｔｋ ＩＣ５０値の比により特徴づけられるとおり、Ｊａｋ２阻害活性を超えるＢｔｋ阻害活性およびＢｔｋ阻害活性の改善されたキナーゼ選択性を併せ持つ驚くべき利点を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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