(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物またはその塩：
【化１】
0006370504.tif 000097
式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｑ１及びＱ２は独立して、ＣＲ５またはＮであり（ただし、Ｑ１及びＱ２のうちの少なくとも１つはＮである）、
Ｙは、直接結合またはＣＨ２であり、
Ｒ１は、Ｈ；ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、及び−Ｓｉ（ＣＨ３）３から選択される１つの置換基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキニル；Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ２アルキル−（ここで、前記Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルは、１個もしくは２個のハロ原子で任意に置換されている）；オキセタン−３−イル−ＣＨ２−；またはハロもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルで任意に置換されているベンジルであり、
Ｒ２は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、またはピリダジンであり（ここで、前記フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、またはピリダジンは、１〜３つの置換基で任意に置換されており、ただし前記置換基は、
【化２】
0006370504.tif 000098
基に結合している炭素に隣接しているいずれの炭素上にも存在せず、各々が独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ハロ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、及びＣ（Ｓ）ＮＨ２から選択される）、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、
Ｒ４は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、またはピリダジンであり（ここで、前記ピリジン、ピリミジン、ピラジン、またはピリダジンは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、ハロ、またはヒドロキシから選択される１つの置換基で任意に置換されている）、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ（Ｏ）−、または（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）２ＣＨ−である。
【請求項２】
Ｙが直接結合である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
ＸがＯである、請求項１または請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ３がメチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｑ１がＮであり、Ｑ２がＣＲ５であり、Ｒ５が、Ｈ、メチル、または（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシによって任意に置換されている２−ピリジンまたは２−ピリミジンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ４が２−ピリミジンである、請求項６に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ１が、シクロプロピル−ＣＨ２−、ｎ−プロピル、ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ２−、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＦＣＨ２ＣＨ２−、ＦＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、２，２−ジフルオロシクロプロピル−ＣＨ２−、２，２−ジクロロシクロプロピル−ＣＨ２−、Ｈ、ＣＨ３、（ＣＨ３）３ＳｉＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２−、またはＣＮＣＨ２−である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ１が、シクロプロピル−ＣＨ２−、ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ、またはＣＨ３である、請求項８に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−シアノフェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメトキシフェニル、５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、３−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−シアノ−５−トリフルオロメチルフェニル、または２，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ２が３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである、請求項１０に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ−プロプ−２−イニル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド、またはＮ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物または塩、及び少なくとも１つの許容される担体を含む、製剤。
【請求項１４】
治療における使用のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
動物上の外部寄生生物の制御において使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物または塩を含む、外部寄生生物を制御するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のヘテロアリール−１，２，４−トリアゾール及びヘテロアリール−テトラゾール化合物、該化合物を含む製剤、及び動物上の外部寄生生物の制御におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
本発明は、ペスト制御、特に動物上の外部寄生生物の制御の分野におけるものである。寄生生物感染症は、感染症自体の結果及び寄生生物により伝達される疾患の両方として、動物に著しい苦痛をもたらす。加えて、家畜動物における寄生生物感染症は、著しい経済損失をもたらし得る。これは、例えば、特にダニ寄生が大きな損失を引き起こす畜産業において観察される。多数のダニが寄生する場合、それらは多量の血液を消費し、それが貧血及び栄養素の損失をもたらし得る。加えて、ダニによって引き起こされる刺激は、ウシによる食物摂取の低減につながる。これらの要因全てが、体重増加及び乳生産に負の影響を及ぼす（Ｒａｊｐｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｚｈｅｊｉａｎｇ  Ｕｎｉｖ．ＳＣＩＥＮＣＥ  Ｂ，２００６，７（１１）：９１２−９２１）。更に、ダニは、獣皮に損傷を引き起こし（Ｒａｊｐｕｔら）、ウシを細菌及び真菌感染症にかかり易くする。多くの疾患、なかでもピロプラズマ病または赤水熱としても知られる牛病ウシバベシア病、及び牛胆病としても知られるウシアナプラズマ病が、ダニ媒介性病原体を介して伝達されることが知られている（Ｒａｊｐｕｔら）。これらの疾患は、より低い体重増加、減少した乳生産、及び増加した致死率につながる。
【０００３】
多くの市販の化合物が、外部寄生生物の制御のために一般に使用されている。家畜動物の場合、これらには、アミトラズ；フルアズロン；合成ピレスロイド、例えばペルメトリン；大環状ラクトン、例えばイベルメクチン；及び有機リン酸塩が含まれる。伴侶動物の場合、これらには、フィプロニル；合成ピレスロイド；及びＧＡＢＡ作動性塩化物チャネル阻害剤、例えばフルララネルが含まれる。広範囲の製品が市場に出ているにも関わらず、外部寄生生物の制御に有効な代替化合物の必要性が残されている。
【０００４】
ＷＯ２００６／００４９２４は、ＣＸＣＲ３受容体の調節因子である、一連のヘテロアリール−イミダゾール化合物を開示する。ＣＸＣＲ３受容体の調節因子は、ある特定の炎症、ならびに免疫調節障害及び疾患の治療及び予防に有用である。
【０００５】
本発明は、ペストの制御、特に動物上の外部寄生生物の制御に有用である、新規のヘテロアリール−１，２，４−トリアゾール及びヘテロアリール−テトラゾール化合物を提供する。
【０００６】
本発明は、式Ｉの化合物またはその塩を提供する：
【化１】
0006370504.tif 000002
式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｑ１及びＱ２は独立して、ＣＲ５またはＮであり（ただし、Ｑ１及びＱ２のうちの少なくとも１つはＮである）、
Ｙは、直接結合またはＣＨ２であり、
Ｒ１は、Ｈ；ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、及び−Ｓｉ（ＣＨ３）３から選択される１つの置換基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキニル；Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ２アルキル−（ここで、該Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルは、１個もしくは２個のハロ原子で任意に置換されている）；オキセタン−３−イル−ＣＨ２−；またはハロもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルで任意に置換されているベンジルであり、
Ｒ２は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、またはピリダジンであり（ここで、該フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、またはピリダジンは、１〜３つの置換基で任意に置換されており、ただし該置換基は、
【化２】
0006370504.tif 000003
基に結合している炭素に隣接しているいずれの炭素上にも存在せず、各々が独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３チオハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ハロ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、及びＣ（Ｓ）ＮＨ２から選択される）、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、
Ｒ４は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、またはピリダジンであり（ここで、該ピリジン、ピリミジン、ピラジン、またはピリダジンは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、ハロ、またはヒドロキシから選択される１つの置換基で任意に置換されている）、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ（Ｏ）−、または（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）２ＣＨ−である。
【０００７】
代替実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物またはその塩を提供する：
【化３】
0006370504.tif 000004
式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｑ１及びＱ２は独立して、ＣＲ５またはＮであり（ただし、Ｑ１及びＱ２のうちの少なくとも１つはＮである）、
Ｙは、直接結合またはＣＨ２であり、
Ｒ１は、Ｈ；ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、及びＮＯ２から選択される１つの置換基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキニル；Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ２アルキル−（ここで、該Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルは、１個もしくは２個のハロ原子で任意に置換されている）；オキセタン−３−イル−ＣＨ２−；またはハロもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルで任意に置換されているベンジルであり、
Ｒ２は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、またはピリダジンであり（ここで、該フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、またはピリダジンは、１〜３つの置換基で任意に置換されており、ただし該置換基は、
【化４】
0006370504.tif 000005
基に結合している炭素に隣接しているいずれの炭素上にも存在せず、各々が独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３チオハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ハロ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、及びＣＯＯＨから選択される）、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、
Ｒ４は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、またはピリダジンであり（ここで、該ピリジン、ピリミジン、ピラジン、またはピリダジンは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、ハロ、またはヒドロキシから選択される１つの置換基で任意に置換されている）、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシである。
【０００８】
本発明はまた、本発明の化合物、またはその塩、及び少なくとも１つの許容される担体を含む製剤を提供する。
【０００９】
本発明は、治療における使用のための、本発明の化合物、またはその塩を提供する。本発明は、動物の体内または動物上の寄生生物の制御に使用するための、本発明の化合物、またはその塩を提供する。本発明は、動物上の外部寄生生物の制御に使用するための、本発明の化合物、またはその塩を更に提供する。本発明は、外部寄生生物によって伝達される疾患の予防及び／または治療に使用するための、本発明の化合物、またはその塩を更に提供する。
【００１０】
本発明は、動物の体内または動物上の寄生生物の制御に使用するための薬の製造のための、本発明の化合物、またはその塩の使用を提供する。本発明は、動物上の外部寄生生物の制御用の薬の製造のための、本発明の化合物、またはその塩の使用を更に提供する。本発明は、外部寄生生物によって伝達される疾患の予防及び／または治療用の薬の製造のための、本発明の化合物、またはその塩の使用を更に提供する。
【００１１】
本発明は、動物の体内または動物上の寄生生物の制御における、本発明の化合物、またはその塩の使用を提供する。本発明は、動物上の外部寄生生物の制御における、本発明の化合物、またはその塩の使用を更に提供する。
【００１２】
本発明は、有効量の、本発明の化合物またはその塩を投与することを含む、それを必要とする動物において寄生生物を制御する方法を提供する。本発明は、有効量の、本発明の化合物またはその塩を投与することを含む、それを必要とする動物において外部寄生生物を制御する方法を更に提供する。本発明は、有効量の、本発明の化合物またはその塩を投与することを含む、それを必要とする動物において外部寄生生物により伝達される疾患を予防及び／または治療する方法を更に提供する。
【００１３】
本発明は、追加として、ペストまたはそれらの環境を、有効量の本発明の化合物またはその塩と接触させることを含む、ペストの制御方法を提供する。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子の直鎖または分岐一価飽和脂肪族鎖、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル等を指す。
【００１５】
同様に、「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」という用語には、メチル、エチル、イソプロピル等が含まれる。
【００１６】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」という用語は、同じでも異なっていてもよい１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル部分を指す。例には、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４−クロロブチル等が含まれる。
【００１７】
同様に、「Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル」という用語には、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル等が含まれる。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１〜Ｃ３チオハロアルキル」という用語は、硫黄原子を通じて連結されたＣ１〜Ｃ３ハロアルキル部分を指す。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル」という用語は、シクロプロピルまたはシクロブチルを指す。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ２アルキル−」という用語は、Ｃ１〜Ｃ２アルキル鎖を通じて連結されたＣ３〜Ｃ４シクロアルキルを指す。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子及び１つの二重結合を有する、直鎖または分岐アルケニル鎖、例えば、エテニル、プロプ−１−エニル、ブト−２−エニル等を指す。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル」という用語は、同じでも異なっていてもよい１個以上のハロ原子で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル部分を指す。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子及び１つの三重結合を有する、直鎖または分岐アルキニル鎖、例えば、エチニル、プロプ−２−イニル、ブト−３−イニル等を指す。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキニル」という用語は、同じでも異なっていてもよい１個以上のハロ原子で置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル部分を指す。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「ハロ」という用語は、塩素、臭素、ヨウ素、またはフッ素原子を指す。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合している１〜３個の炭素原子を有する、直鎖または分岐アルキル鎖、例えば、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を指す。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ」という用語は、同じでも異なっていてもよい１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ３アルコキシ部分を指す。例には、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、４−クロロブトキシ等が含まれる。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「制御する」という用語は、ペストもしくは寄生生物の数を低減すること、ペストもしくは寄生生物を排除すること、及び／またはペストもしくは寄生生物の寄生を予防することを指す。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「治療する」という用語は、既存の症状または疾患の進行または重症度を制限すること、遅延させること、停止させること、または逆転させることを指す。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「予防する」という用語は、動物において発症する症状または疾患の回避を指す。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「動物」という用語は、哺乳動物及び非哺乳動物、例えば鳥または魚を指し得る。哺乳動物の場合、それはヒトまたは非ヒト哺乳動物であってよい。非ヒト哺乳動物には、家畜動物及び伴侶動物が含まれるが、これらに限定されない。家畜動物には、ウシ、ラクダ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、及びウマが含まれるが、これらに限定されない。伴侶動物には、イヌ、ネコ、及びウサギが含まれるが、これらに限定されない。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「ペスト」という用語には、動物ペスト及び植物ペストが含まれるが、これらに限定されない。この用語は、ペストの寿命における全てのステージを包含する。
【００３３】
「寄生生物」は、宿主動物の体内または宿主動物において生息し、宿主動物を犠牲にして栄養素を誘導することにより利益を享受するペストである。「内寄生生物」は、宿主動物の体内で生息する寄生生物である。「外部寄生生物」は、宿主動物において生息する寄生生物である。外部寄生生物には、ダニ類、昆虫類、及び甲殻類（例えば、フナムシ）が含まれるが、これらに限定されない。ダニ類（またはダニ目）サブクラスは、ダニ及びマダニを含む。ダニには、以下の属のメンバーが含まれるが、これらに限定されない。Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ、例えば、Ｒｈｉｐｉｃａｐｈａｌｕｓ（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ）マイクロプラス及びＲｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ；Ａｍｂｌｙｏｍｍａ；Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ；Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓ；Ｈｙａｌｏｍｍａ；Ｉｘｏｄｅｓ；Ｒｈｉｐｉｃｅｎｔｏｒ；Ｍａｒｇａｒｏｐｕｓ；Ａｒｇａｓ；Ｏｔｏｂｉｕｓ；ならびにＯｒｎｉｔｈｏｄｏｒｏｓ。マダニには、以下の属のメンバーが含まれるが、これらに限定されない。Ｃｈｏｒｉｏｐｔｅｓ、例えばＣｈｏｒｉｏｐｔｅｓ  ｂｏｖｉｓ；Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ、例えばＰｓｏｒｏｐｔｅｓ  ｏｖｉｓ；Ｃｈｅｙｌｅｔｉｅｌｌａ；Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ、例えばＤｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ  ｇａｌｌｉｎａｅ；Ｏｒｔｎｉｔｈｏｎｙｓｓｕｓ；Ｄｅｍｏｄｅｘ、例えばＤｅｍｏｄｅｘ  ｃａｎｉｓ；Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ、例えばＳａｒｃｏｐｔｅｓ  ｓｃａｂｉｅｉ；及びＰｓｏｒｅｒｇａｔｅｓ。昆虫類には、以下の目のメンバーが含まれるが、これらに限定されない。Ｓｉｐｈｏｎａｐｔｅｒａ、Ｄｉｐｔｅｒａ、Ｐｈｔｈｉｒａｐｔｅｒａ、Ｌｅｐｉｄｏｐｔｅｒａ、Ｃｏｌｅｏｐｔｅｒａ、及びＨｏｍｏｐｔｅｒａ。Ｓｉｐｈｏｎａｐｔｅｒａ目のメンバーには、Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ及びＣｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｃａｎｉｓが含まれるが、これらに限定されない。Ｄｉｐｔｅｒａ目のメンバーには、Ｍｕｓｃａ  ｓｐｐ；ウマバエ、例えばＧａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ及びＯｅｓｔｒｕｓ  ｏｖｉｓ；サシバエ；ウマバエ、例えばＨａｅｍａｔｏｐｏｔａ  ｓｐｐ．及びＴａｂｕｎｕｓ  ｓｐｐ．；ｈａｅｍａｔｏｂｉａ、例えばｈａｅｍａｔｏｂｉａ  ｉｒｒｉｔａｎｓ；Ｓｔｏｍｏｘｙｓ；Ｌｕｃｉｌｉａ；ユスリカ；ならびに蚊が含まれるが、これらに限定されない。Ｐｈｔｈｉｒａｐｔｅｒａ群のメンバーには、吸血シラミ及び噛みシラミ、例えばＢｏｖｉｃｏｌａ  Ｏｖｉｓ及びＢｏｖｉｃｏｌａ  Ｂｏｖｉｓが含まれる。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、動物への単一または複数用量の投与時に、動物の体内または動物において所望の効果を提供する、本発明の化合物、またはその塩の量または用量を指す。
【００３５】
有効量は、既知の技法の使用によって、また類似の状況下で得られた結果を観察することによって、当業者として、担当診断医によって容易に決定することができる。有効量を決定する際に、担当診断医によって多くの要因が考慮され、哺乳動物の種；そのサイズ、年齢、及び一般健康；制御される寄生生物及び規制の程度；関与する特定の疾患または障害；関与の程度または疾患もしくは障害の重症度；個体の応答；投与される特定の化合物；投与形態；投与される調製物の生物学的利用能特徴；選択される投与計画；併用薬の使用；ならびに他の関連状況が含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
本発明の化合物は、所望の効果を有する任意の経路によって動物に投与されてもよく、局所的、経口的、非経口的、及び皮下的を含むが、これらに限定されない。局所投与が好ましい。局所投与に好適な製剤には、例えば、溶液、エマルジョン、及び懸濁液が含まれ、ポア−オン、スポット−オン、スプレイ−オン、スプレイレース、またはディップの形態を取ってもよい。代替例において、本発明の化合物は、イヤータグまたはカラーによって投与されてもよい。
【００３７】
本発明の化合物の塩形態には、薬学的に許容される塩及び獣医学的に許容される塩の両方が含まれる。薬学的及び獣医学的に許容される塩、ならびにそれらを調製するための一般方法は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｇｏｕｌｄ，Ｐ．Ｌ．，″Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ，″Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３：２０１−２１７（１９８６）、Ｂａｓｔｉｎ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．″Ｓａｌｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｎｅｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｔｉｔｉｅｓ，″Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，４：４２７−４３５（２０００）、及びＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，″Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９，（１９７７）を参照されたい。合成の技術分野において熟練した者であれば、本発明の化合物が、当業者に周知の技法及び条件を使用して、塩酸塩等の塩に容易に変換され、単離され得ることを理解するであろう。加えて、合成の技術分野において熟練した者であれば、本発明の化合物が、対応する塩から対応する遊離塩基に容易に変換され、単離され得ることを理解するであろう。
【００３８】
当業者が理解するであろう通り、式Ｉの化合物は、以下の構造においてアルタリスクで示される、立体中心を含有する。
【化５】
0006370504.tif 000006
【００３９】
本発明は、ラセミ化合物及び個々の鏡像体の両方を企図する。好ましい立体化学を有する化合物が以下に記載される。
【００４０】
式Ｉの好ましい化合物、またはその塩には、以下の特徴のうちの１つ以上を有する化合物が含まれる。
ａ）Ｙが、直接結合である。
ｂ）Ｘが、Ｏである。
ｃ）Ｘが、Ｓである。
ｄ）Ｒ３が、メチルである。
ｅ）Ｑ１が、Ｎである。
ｆ）Ｑ２が、ＣＲ５であり、Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ（Ｏ）−、または（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）２ＣＨ−である。
ｇ）Ｑ２が、ＣＲ５であり、Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）２ＣＨ−である。
ｈ）Ｑ２が、ＣＲ５であり、Ｒ５が、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。
ｉ）Ｑ２が、ＣＲ５であり、Ｒ５が、Ｈ、メチル、または（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ−である。
ｊ）Ｑ２が、ＣＲ５であり、Ｒ５が、Ｈまたはメチルである。
ｋ）Ｑ２が、ＣＲ５であり、Ｒ５が、Ｈである。
ｌ）Ｑ１が、Ｎであり、Ｑ２が、ＣＲ５であり、Ｒ５が、Ｈ、メチル、または（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ−である。
ｍ）Ｑ１が、Ｎであり、Ｑ２が、ＣＲ５であり、Ｒ５が、Ｈまたはメチルである。
ｎ）Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシもしくはハロで任意に置換されている２−ピリジンまたは２−ピリミジンである。
ｏ）Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシで任意に置換されている２−ピリジンまたは２−ピリミジンである。
ｐ）Ｒ４が、２−ピリジンまたは２−ピリミジンである。
ｑ）Ｒ４が、２−ピリミジンである。
ｒ）Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮまたはＳｉ（ＣＨ３）３で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ２アルキル（該Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルが、１個または２個のハロ原子で任意に置換されている）、オキセタン−３−イル−ＣＨ２−、またはハロで任意に置換されたベンジルである。
ｓ）Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮもしくは
Ｓｉ（ＣＨ３）３で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、またはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ２アルキル−（該Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルが、１個または２個のハロ原子で任意に置換されている）である。
ｔ）Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ２アルキル−（該Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルが、１個または２個のハロ原子で任意に置換されている）である。
ｕ）Ｒ１が、シクロプロピル−ＣＨ２−、ｎ−プロピル、ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ２−、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＦＣＨ２ＣＨ２−、ＦＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、２，２−ジフルオロシクロプロピル−ＣＨ２、２，２−ジクロロシクロプロピル−ＣＨ２−、Ｈ、ＣＨ３−、（ＣＨ３）３ＳｉＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２−、またはＣＮ−ＣＨ２−である。
ｖ）Ｒ１が、シクロプロピル−ＣＨ２−、ｎ−プロピル、ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ２−、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＦＣＨ２ＣＨ２−、ＦＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、２，２−ジフルオロシクロプロピル−ＣＨ２−、または２，２−ジクロロシクロプロピル−ＣＨ２−である。
ｗ）Ｒ１が、シクロプロピル−ＣＨ２−、ｎ−プロピル、ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ２−、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＦＣＨ２ＣＨ２−、ＦＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、２，２−ジフルオロシクロプロピル−ＣＨ２−、Ｈ、ＣＨ３、（ＣＨ３）３ＳｉＣＨ２−、またはＣＨ３ＣＨ２−である。
ｘ）Ｒ１が、シクロプロピル−ＣＨ２−、ｎ−プロピル、ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ２−、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＦＣＨ２ＣＨ２−、ＦＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または２，２−ジフルオロシクロプロピル−ＣＨ２−である。
ｘ）Ｒ１が、シクロプロピル−ＣＨ２−、ｎ−プロピル、ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ２−、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＦＣＨ２ＣＨ２−、またはＦＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
ｙ）Ｒ１が、ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ２−、シクロプロピル−ＣＨ２−、Ｈ、またはＣＨ３である。
ｚ）Ｒ１が、ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ２−、またはシクロプロピル−ＣＨ２−である。
ａａ）Ｒ１が、シクロプロピル−ＣＨ２−である。
ｂｂ）Ｒ２が、フェニル、３−ピリジン、またはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、もしくはＣ（Ｓ）ＮＨ２から選択される１つもしくは２つの置換基で置換された４−ピリジンであるが、該置換基（複数可）が、
【化６】
0006370504.tif 000007
基に結合している炭素に隣接しているいずれの炭素上にも存在しないことを条件とする。
ｃｃ）Ｒ２が、フェニル、３−ピリジン、またはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ハロ、もしくはＣＮから選択される１つもしくは２つの置換基で置換された４−ピリジンであるが、該置換基（複数可）が、
【化７】
0006370504.tif 000008
基に結合している炭素に隣接しているいずれの炭素上にも存在しないことを条件とする。
ｄｄ）Ｒ２が、フェニル、またはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ハロ、もしくはＣＮから選択される１つもしくは２つの置換基で置換された３−ピリジンであるが、該置換基（複数可）が、
【化８】
0006370504.tif 000009
基に結合している炭素に隣接しているいずれの炭素上にも存在しないことを条件とする。
ｅｅ）Ｒ２が、が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−シアノフェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメトキシフェニル、５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、３−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−シアノ−５−トリフルオロメチル−フェニル、または２，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルである。
ｆｆ）Ｒ２が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−シアノフェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメトキシフェニル、５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、３−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル、または３−シアノ−５−トリフルオロメチル−フェニルである。
ｇｇ）Ｒ２が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−シアノフェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメトキシフェニル、または５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルである。
ｈｈ）Ｒ２が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−シアノフェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメトキシフェニル、５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、または３−シアノ−５−トリフルオロメチルフェニルである。
ｉｉ）Ｒ２が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメトキシフェニル、または５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルである。
ｊｊ）Ｒ２が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである。
【００４１】
本発明の好ましい化合物は、式ＩＩ′の化合物であり、
【化９】
0006370504.tif 000010
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣＮもしくはＳｉ（ＣＨ３）３で任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ２アルキル（Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルが、１個または２個のハロ原子で任意に置換されている）、オキセタン−３−イル−ＣＨ２−、またはハロで任意に置換されたベンジルであり、
Ｒ２が、フェニル、３−ピリジン、またはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、またはＣ（Ｓ）ＮＨ２から選択される１つもしくは２つの置換基で置換された４−ピリジンであるが、該置換基（複数可）が、
【化１０】
0006370504.tif 000011
基に結合している炭素に隣接しているいずれの炭素上にも存在しないことを条件とし、
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシもしくはハロで任意に置換されている２−ピリジンまたは２−ピリミジンであり、
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ（Ｏ）−、もしくは（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）２ＣＨ−、またはその塩である。
【００４２】
本発明の好ましい化合物は、式ＩＩの化合物であり、
【化１１】
0006370504.tif 000012
式中、
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、またはＣ３〜Ｃ４シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ２アルキル（該Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルが、１個または２個のハロ原子で任意に置換されている）であり、
Ｒ２が、フェニル、またはＣ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ハロ、もしくはＣＮから選択される１つもしくは２つの置換基で置換された３−ピリジンであるが、該置換基（複数可）が、
【化１２】
0006370504.tif 000013
基に結合している炭素に隣接しているいずれの炭素上にも存在しないことを条件とし、
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシで任意に置換されている２−ピリジンまたは２−ピリミジンであり、
Ｒ５が、ＨもしくはＣ１〜Ｃ３アルキル、またはその塩である。
【００４３】
特に、本発明の好ましい化合物は、式ＩＩ′ａもしくはＩＩａの化合物
【化１３】
0006370504.tif 000014
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５が、それぞれ式ＩＩ′もしくは式ＩＩについて定義される通りである）、またはその塩である。
【００４４】
式Ｉ、ＩＩ′、及びＩＩ′ａの好ましい化合物、またはその塩には、Ｒ１が、シクロプロピル−ＣＨ２−、ｎ−プロピル、ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ２−、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＦＣＨ２ＣＨ２−、ＦＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、２，２−ジフルオロシクロプロピル−ＣＨ２−、２，２−ジクロロシクロプロピル−ＣＨ２−、Ｈ、ＣＨ３、（ＣＨ３）３ＳｉＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２−、またはＣＮ−ＣＨ２−であり、Ｒ２が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−シアノフェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメトキシフェニル、５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、３−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−シアノ−５−トリフルオロメチルフェニル、または２，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルであり、Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシで任意に置換されている２−ピリジンまたは２−ピリミジンであり、Ｒ５が、Ｈ、メチル、または（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ−であるものが含まれる。
【００４５】
式Ｉ、ＩＩ′、ＩＩ、ＩＩ′ａ、及びＩＩａの好ましい化合物、またはその塩には、Ｒ１が、シクロプロピル−ＣＨ２−、ｎ−プロピル、ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ２−、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＦＣＨ２ＣＨ２−、ＦＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、２，２−ジフルオロシクロプロピル−ＣＨ２−、または２，２−ジクロロシクロプロピル−ＣＨ２−であり、Ｒ２が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−シアノフェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメトキシフェニル、または５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルであり、Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシで任意に置換されている２−ピリジンまたは２−ピリミジンであり、Ｒ５が、Ｈまたはメチルであるものが含まれる。
【００４６】
式Ｉ、ＩＩ′、ＩＩ、ＩＩ′ａ、及びＩＩａの更に好ましい化合物、またはその塩には、Ｒ１が、シクロプロピル−ＣＨ２−、ｎ−プロピル、ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ２−、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＦＣＨ２ＣＨ２−、ＦＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または２，２−ジフルオロシクロプロピル−ＣＨ２−であり、Ｒ２が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−シアノメチル、３−クロロ−５−トリフルオロメトキシフェニル、または５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルであり、Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシで任意に置換されている２−ピリジンまたは２−ピリミジンであり、Ｒ５が、Ｈまたはメチルであるものが含まれる。
【００４７】
式Ｉ、ＩＩ′、ＩＩ、ＩＩ′ａ、及びＩＩａの更に好ましい化合物、またはその塩には、Ｒ１が、シクロプロピル−ＣＨ２−、ｎ−プロピル、ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ２−、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＦＣＨ２ＣＨ２−、またはＦＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ２が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメトキシフェニル、または５−トリフルオロメチルピリジン−３−イルであり、Ｒ４が、２−ピリジンまたは２−ピリミジンであり、Ｒ５が、Ｈまたはメチルであるものが含まれる。
【００４８】
式Ｉ、ＩＩ′、及びＩＩ′ａの更に好ましい化合物、またはその塩には、Ｒ１が、ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ２−、シクロプロピル−ＣＨ２−、Ｈ、またはＣＨ３であり、Ｒ２が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−シアノフェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメトキシフェニル、５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、または３−シアノ−５−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ４が、２−ピリジン、または２−ピリミジンであり、Ｒ５が、Ｈ、メチル、または（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ−であるものが含まれる。
【００４９】
本発明の好ましい化合物は、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［１−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド、またはその塩である。特に好ましい化合物は、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド、またはその塩である。本発明の別の好ましい化合物は、Ｎ−プロプ−２−イニル−Ｎ−［１−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド、またはその塩である。特に好ましい化合物は、Ｎ−プロプ−２−イニル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド、またはその塩である。本発明の別の好ましい化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド、またはその塩である。特に好ましい化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド、またはその塩である。
【００５０】
本発明の化合物は、寄生生物を制御するために使用されてもよい。具体的に、それらは、動物において外部寄生生物を制御するために有用である。一実施形態において、本発明の化合物は、ウシにおいてダニを制御するために使用され得る。代替実施形態において、本発明の化合物は、ヒツジにおいてダニを制御するために使用され得る。別の代替実施形態において、本発明の化合物は、ヒツジにおいてシラミを制御するために使用され得る。別の代替実施形態において、本発明の化合物は、イヌまたはネコにおいてダニを制御するために使用され得る。別の代替実施形態において、本発明の化合物は、イヌまたはネコにおいてノミを制御するために使用され得る。別の代替実施形態において、本発明の化合物は、イヌまたはネコにおいてシラミを制御するために使用され得る。
【００５１】
本発明の化合物は、外部寄生生物により伝達される疾患、例えば原虫性疾患、細菌性疾患、及びウイルス性疾患を予防及び／または治療するために使用されてもよい。具体的に、それらは、バベシア症、アナプラズマ症、及びライム病の予防及び／または治療に使用され得る。
【００５２】
本発明の化合物は、単独で、または寄生生物もしくはペストに対して活性である１つ以上の他の化合物と組み合わせて使用することができ、アフォキソラネル（ａｆｏｘｏｌａｎｅｒ）、フルララネル（ｆｌｕｒａｌａｎｅｒ）、ロチラネル（ｌｏｔｉｌａｎｅｒ）、スロラネル（ｓｕｒｏｌａｎｅｒ）、アルベンダゾール、カムベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オキシフェンダゾール、パラベンダゾール、チアベンダゾール、トリクラベンダゾール、アミトラズ、デミジトラズ（ｄｅｍｉｄｉｔｒａｚ）、クロルスロン、クロサンテル、オキシクロナジド、ラフォキサニド、シフェノトリン（ｃｙｐｈｅｎｏｔｈｒｉｎ）、フルメトリン（ｆｌｕｍｅｔｈｒｉｎ）、ペルメトリン（ｐｅｒｍｅｔｈｒｉｎ）、シロマジン（ｃｙｒｏｍａｚｉｎｅ）、デルクアンテル（ｄｅｒｑｕａｎｔｅｌ）、ジアンフェネチド（ｄｉａｍｐｈｅｎｅｔｉｄｅ）、ジシクラニル（ｄｉｃｙｃｌａｎｉｌ）、ジノテフラン（ｄｉｎｏｔｅｆｕｒａｎ）、イミダクロプリド（ｉｍｉｄａｃｌｏｐｒｉｄ）、ニテンピラム（ｎｉｔｅｎｐｙｒａｍ）、チアメトキサム（ｔｈｉａｍｅｔｈｏｘａｍ）、アバメクチン（ａｂａｍｅｃｔｉｎ）、ドラメクチン（ｄｏｒａｍｅｃｔｉｎ）、エマメクチン（ｅｍａｍｅｃｔｉｎ）、エプリノメクチン（ｅｐｒｉｎｏｍｅｃｔｉｎ）、イベルメクチン、モキシデクチン、セラメクチン、ミルベマイシンオキシム（ｍｉｌｂｅｍｙｃｉｎ  ｏｘｉｍｅ）、エモデプシド、エプシプランテル、フィプロニル、フルアズロン、フルヘキサホン（ｆｌｕｈｅｘａｆｏｎ）、インドキサカルブ、レバミゾール、ルフェヌロン、メタフルミゾン、メトプレン、モネパンテル、モランテル、ニクロサミド、ニトロスカナート（ｎｉｔｒｏｓｃａｎａｔｅ）、ニトロキシニル、ノバルロン、オキサンテル、プラジカンテル、ピランテル、ピリプロール、ピリプロキシフェン、シサプロニル、スピノサド、スピネトラム、及びトリフルメゾピリムが含まれる。
【００５３】
式Ｉ、ＩＩ′、ＩＩ、ＩＩ′ａ、及びＩＩａの化合物は、当該技術分野において認識されている技法及び手順に従って当業者により調製され得る。より具体的には、式Ｉ、ＩＩ′、ＩＩ、ＩＩ′ａ、及びＩＩａの化合物は、以下に記載されるスキーム、方法、及び実施例に記載の通り調製され得る。以下のスキームにおける個々のステップは、式Ｉ、ＩＩ′、ＩＩ、ＩＩ′ａ、及びＩＩａの化合物を提供するために変更され得ることが、当業者によって認識されるであろう。試薬及び出発材料は、当業者に容易に入手可能である。別途特定されない限り、全ての置換基は、以前に定義された通りである。
【００５４】
ある特定の立体中心は、未特定のままであり、ある特定の置換基は、明確性のために以下のスキームにおいて排除されており、スキームの教示をいかようにも限定することを意図されない。更に、個々の鏡像異性体は、選択的結晶化技法またはキラルクロマトグラフィー等の方法によって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の合成における任意の便宜的な時点で、当業者により分離または分割され得る（例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，″Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ″，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１，ａｎｄ  Ｅ．Ｌ．．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，″Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ″，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４を参照されたい）。
【表Ａ】
0006370504.tif 000015
【００５５】
式Ｉ′の化合物は、以下のスキームにおいて例証される通り調製することができ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ１、Ｑ２、及びＹは、以前に定義された通りである。
スキーム１
【化１４】
0006370504.tif 000016
【００５６】
式（ａ）のアゾール化合物を、式（ｂ）のカルボン酸と反応させて式Ｉの化合物を形成する。例えば、酢酸エチルまたはＤＭＦ等の好適な溶媒中の、式（ａ）のアゾール、式（ｂ）のカルボン酸、好適なカップリング試薬（Ｔ３Ｐ（登録商標）、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、またはＨＯＢｔ等）、好適な塩基（トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡ等）の混合物を、約０〜１００℃の範囲の温度で混合して式Ｉの化合物を提供し、次いで、これを単離し、必要に応じて、また所望される場合、クロマトグラフィー等の当該技術分野において周知の技法を使用して精製することができる。
【００５７】
式（ｂ）のカルボン酸は、商業的に入手可能であるか、または熟練者に既知の方法によって合成され得る。
【００５８】
必須の式（ａ）のアゾール化合物は、以下のスキームにおいて例証される通り調製することができ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ１、Ｑ２、及びＹは、以前に定義された通りであり、ＬＧは、好適な離脱基である。
スキーム２
【化１５】
0006370504.tif 000017
【００５９】
式（ｃ）のアミンを、式（ｄ）の置換アゾールと反応させて式（ａ）の化合物を形成する。例えば、アセトニトリルまたはＤＭＦ等の好適な溶媒中の、式（ｄ）のアゾール、式（ｃ）のアミン、好適な塩基（Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨ、またはＤＩＰＥＡ等）の混合物を、約２０〜１２０℃の範囲の温度で混合して式（ａ）の化合物を提供し、次いで、これを単離し、必要に応じて、また所望される場合、クロマトグラフィー等の当該技術分野において周知の技法を使用して精製することができる。
【００６０】
代替として、式（ｄ）の置換アゾールを、アンモニアと反応させて式（ｅ）の化合物を形成する。例えば、メタノール等の好適な溶媒中のアンモニアの溶液、及び式（ｄ）の置換アゾールを、約０〜２５℃の範囲の温度で密封した管内で混合して式（ｅ）の化合物を提供し、次いで、これを単離し、必要に応じて、また所望される場合、粉砕等の当該技術分野において周知の技法を使用して精製することができる。
【００６１】
アセトニトリルまたはＤＭＦ等の好適な溶媒中の、式（ｅ）の置換アゾール、式（ｆ）の化合物、好適な塩基（Ｋ２ＣＯ３、またはＤＩＰＥＡ等）を、約２０〜１２０℃の範囲の温度で混合して式（ａ）の化合物を提供し、次いで、これを単離し、必要に応じて、また所望される場合、クロマトグラフィー等の当該技術分野において周知の技法を使用して精製することができる。
【００６２】
式（ｃ）のアミン及び式（ｆ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、または熟練者に既知の方法によって合成され得る。
【００６３】
必須の式（ｄ）のアゾール化合物は、以下のスキームにおいて例証される通り調製することができ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ１、Ｑ２、及びＹは、以前に定義された通りであり、ＬＧは、好適な離脱基である。
スキーム３
【化１６】
0006370504.tif 000018
【００６４】
式（ｈ）のアミドを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドジメチルアセタール（ｇ）と反応させて式（ｉ）の化合物を形成し、後続して酸性条件下でヒドラジン（ｊ）と反応させて式（ｄ）の化合物を形成する。例えば、式（ｈ）の化合物及び式（ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミドジメチルアセタールを、ＣＨ２Ｃｌ２等の好適な溶媒中、還流下で反応させて式（ｉ）の化合物を提供する。溶媒の除去時に、式（ｉ）の化合物を、置換ヒドラジン（ｊ）と、１，４−ジオキサン、酢酸等の好適な溶媒、またはかかる溶媒の混合物中、約２０〜１００℃の範囲の温度で反応させて式（ｄ）の化合物を提供し、次いで、これを単離し、必要に応じて、また所望される場合、クロマトグラフィー等の当該技術分野において周知の技法を使用して精製することができる。
【００６５】
代替として、式（ｋ）のカルボン酸誘導体を、式（ｌ）のアミン、及びトリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡ等の好適な塩基と、トルエン等の好適な溶媒中、約０〜１２０℃の範囲の温度で反応させる。次いで、結果として得られる化合物（ｍ）を単離し、必要に応じて、また所望される場合、クロマトグラフィー等の当該技術分野において周知の技法を使用して精製することができる。結果として得られる式（ｍ）のアミド及び五塩化リンを、ＣＨ２Ｃｌ２等の好適な溶媒中、室温で反応させた後、トリメチルシリルアジドを、混合物に０℃で添加し、その混合物を室温で撹拌して式（ｄ）の化合物を提供し、次いで、これを単離し、必要に応じて、また所望される場合、クロマトグラフィー等の当該技術分野において周知の技法を使用して精製することができる。
【００６６】
式（ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミドアセタール、式（ｈ）のアミド、式（ｋ）のカルボン酸誘導体、及び式（ｊ）のヒドラジンは、商業的に入手可能であるか、または熟練者に既知の方法によって合成され得る。
【００６７】
式Ｉ″の化合物は、以下のスキームにおいて例証される通り調製することができ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＹは、以前に定義された通りである。
スキーム４
【化１７】
0006370504.tif 000019
【００６８】
式（ｎ）のアミドを、式（ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミドジメチルアセタールと反応させて式（ｏ）の化合物を形成し、後続して、酸性条件下で式（ｊ）の置換ヒドラジンと反応させて式Ｉ″の化合物を形成する。例えば、式（ｎ）の化合物及び式（ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミドジメチルアセタールを、ＣＨ２Ｃｌ２等の好適な溶媒中、還流下で反応させて式（ｏ）の化合物を提供する。溶媒の除去時に、式（ｏ）の化合物を、式（ｊ）の置換ヒドラジンと、１，４−ジオキサン、酢酸等の好適な溶媒、またはかかる溶媒の混合物中、約２０〜１００℃の範囲の温度で反応させる。次いで、結果として得られる式Ｉ″の化合物を単離し、必要に応じて、また所望される場合、クロマトグラフィー等の当該技術分野において周知の技法を使用して精製することができる。
【００６９】
必須の式（ｎ）のアミドは、以下のスキームにおいて例証される通り調製することができ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＹは、以前に定義された通りである。
スキーム５
【化１８】
0006370504.tif 000020
【００７０】
式（ｐ）のアミノアミドを、式（ｂ）のカルボン酸と反応させて式（ｎ）の化合物を形成する。例えば、酢酸エチルまたはＤＭＦ等の好適な溶媒中の、式（ｐ）のアミノアミド、式（ｂ）のカルボン酸、好適なカップリング試薬（Ｔ３Ｐ（登録商標）、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、またはＨＯＢｔ等）、好適な塩基（トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡ等）の混合物を、約０〜１００℃の範囲の温度で混合して式（ｎ）の化合物を提供し、次いで、これを単離し、必要に応じて、また所望される場合、クロマトグラフィー等の当該技術分野において周知の技法を使用して精製することができる。
【００７１】
代替として、式（ｑ）のアミノ酸を、塩化チオニルと、ＭｅＯＨ等の好適な溶媒中、室温で反応させて式（ｒ）のアミノエステルを提供する。結果として得られるアミノエステル（ｒ）を、アルデヒドまたはケトン、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等の好適な還元剤、Ｎａ２ＳＯ４等の脱水剤と、酢酸等の好適な溶媒中、室温で反応させて式（ｓ）の化合物を提供する。次いで、結果として得られる式（ｓ）のアミノエステルを、式（ｂ）のカルボン酸、好適なカップリング試薬（Ｔ３Ｐ（登録商標））、ＤＩＰＥＡ等の好適な塩基と、酢酸エチル等の好適な溶媒中、約９０℃で反応させて式（ｔ）のアミドエステルを提供し、次いで、これを単離し、必要に応じて、また所望される場合、クロマトグラフィー等の当該技術分野において周知の技法を使用して精製することができる。結果として得られる式（ｔ）のアミドエステルを、窒化マグネシウムと、ＭｅＯＨ等の好適な溶媒中、約８０℃で密封した管内で反応させて式（ｎ）の化合物を提供し、次いで、これを単離し、必要に応じて、また所望される場合、クロマトグラフィーまたは抽出等の当該技術分野において周知の技法を使用して精製することができる。
【００７２】
式（ｂ）及び（ｑ）の化合物は、商業的に入手可能である。必須の式（ｐ）のアミノアミドは、商業的に入手可能であるか、または以下のスキームにおいて例証される通り調製することができ、Ｒ１、Ｒ３、及びＹは、以前に定義された通りであり、ＬＧは、好適な離脱基である。
【００７３】
式（ｃ）及び（ｈ）の化合物は、商業的に入手可能である。
スキーム６
【化１９】
0006370504.tif 000021
【００７４】
式（ｃ）のアミンを、式（ｈ）のアミドと反応させて式（ｐ）の化合物を形成する。例えば、アセトニトリルまたはＤＭＦ等の好適な溶媒中の、式（ｃ）のアミン、式（ｈ）のアミド、Ｋ２ＣＯ３またはＤＩＰＥＡ等の好適な塩基の混合物を、約２５〜８０℃で混合して式（ｐ）の化合物を提供し、次いで、これを単離し、必要に応じて、また所望される場合、クロマトグラフィー等の当該技術分野において周知の技法を使用して精製することができる。
スキーム７
【化２０】
0006370504.tif 000022
【００７５】
式（ｑ）の塩酸アミジンを、式（ｒ）の酸と反応させて式（ｔ）の化合物を形成し、後続して、酸性条件下で式（ｊ）の置換ヒドラジンと反応させて式Ｉ″の化合物を形成する。
調製１
【化２１】
0006370504.tif 000023
２−［５−（１−ブロモエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリジン
【００７６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドジメチルアセタール（３．００ｍＬ）を、２−ブロモプロパンアミド（２．２８ｇ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の溶液に添加し、還流下で１時間撹拌する。室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を１，４−ジオキサン／ＡｃＯＨ（１５ｍＬ／１５ｍＬ）に溶解し、２−ヒドラジノピリジン（１．８０ｇ）を添加して、９０℃で２時間撹拌する。室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３（水性飽和）とＣＨ２Ｃｌ２とに分割する。層を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して、２−［５−（１−ブロモエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリジン（２．８２ｇ、７４％）を提供する。ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ  １．３１分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝２５３［Ｍ（７９Ｂｒ）＋Ｈ］＋及び２５５［Ｍ（８１Ｂｒ）＋Ｈ］＋。
調製２
【化２２】
0006370504.tif 000024
２−［５−（１−ブロモエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン
【００７７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドジメチルアセタール（３．３ｍＬ）を、２−ブロモプロパンアミド（２．５ｇ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）の溶液に添加し、還流下で１．５時間撹拌する。室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を１，４−ジオキサン／ＡｃＯＨ（１５ｍＬ／１５ｍＬ）に溶解し、２−ヒドラジノピリジン（２．２ｇ）を添加して、５０℃で一晩撹拌する。室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃとに分割する。層を分離し、有機相をＮａＨＣＯ３（水性飽和）で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して、２−［５−（１−ブロモエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン（２．０ｇ、４８％）を提供する。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ  ０．５５分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝２５４［Ｍ（７９Ｂｒ）＋Ｈ］＋及び２５６［Ｍ（８１Ｂｒ）＋Ｈ］＋。
調製３
【化２３】
0006370504.tif 000025
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−［２−（２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エタンアミン
【００７８】
シクロプロパンメチルアミン（８．２９ｍＬ）を、２−［５−（１−ブロモエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリジン（１２．２ｇ）及びＫ２ＣＯ３（２０．１ｇ）を含むＤＭＦ（１００ｍＬ）の懸濁液に添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃとに分割する。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−［２−（２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エタンアミン（１１．４ｇ、９７％）を提供する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  −０．０９−０．１１（２Ｈ，ｍ）、０．３６−０．４７（２Ｈ，ｍ）、０．８３−１．０３（１Ｈ，ｍ）、１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．６Ｈｚ）、２．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１１．９，７．５Ｈｚ）、２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１１．７，６．６Ｈｚ）、４．９６（１Ｈ，ｑ，Ｊ６．８Ｈｚ）、７．３１−７．３８（１Ｈ，ｍ）、７．９０−７．９３（２Ｈ，ｍ）、７．９７（１Ｈ，ｓ）、８．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ４．７，１．３Ｈｚ）。
【００７９】
表１に記載の調製４〜１９の化合物は、本質的に調製３に記載の通り調製することができる。
【表１−１】
0006370504.tif 000026
【表１−２】
0006370504.tif 000027
【表１−３】
0006370504.tif 000028
調製２０
【化２４】
0006370504.tif 000029
１−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンアミン
【００８０】
アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１５ｍＬ）を、２−［５−（１−ブロモエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリミジン（１．１４ｇ）に添加し、室温で２４時間撹拌する。減圧下で濃縮して１−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンアミン（１．２７ｇ、６１％純度、９０％）を提供する。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ  ０．３５分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝１９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製２１
【化２５】
0006370504.tif 000030
（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチルメタンスルホネート
【００８１】
メタンスルホニルクロリド（６００μＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．４ｍＬ）及び（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタノール（６７７ｍｇ）の混合物に０℃で添加し、２時間撹拌する。室温に温め、一晩撹拌する。水とＣＨ２Ｃｌ２とに分割し、層を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチルメタンスルホネート（１．１７ｇ、８６％）を提供する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．２７−１．３５（１Ｈ，ｍ）、１．６３（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ１１．４，８．２，４．９Ｈｚ）、１．９７−２．１４（１Ｈ，ｍ）、３．０４（３Ｈ，ｓ）、４．１８−４．３８（２Ｈ，ｍ）。
調製２２
【化２６】
0006370504.tif 000031
Ｎ−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−１−［２−（２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エタンアミン
【００８２】
アンモニア（ＭｅＯＨ中の飽和、１．８ｍＬ）を、密封した管内で２−［５−（１−ブロモエチル）−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ピリジン（１．８０ｇ）に０℃で添加し、１時間撹拌する。放置して室温に温め、一晩撹拌する。減圧下で濃縮し、残渣をペンタン中で粉砕して１−［２−（２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エタンアミン（１．１０ｇ、８２％）を提供する。ＬＣＭＳ（方法８）：Ｒｔ  ２．５１分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝１９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８３】
（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチルメタンスルホネート（５００ｍｇ）を、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の１−［２−（２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エタンアミン（６６０ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（１．１１ｇ）の混合物に添加し、室温で一晩撹拌する。水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機抽出物をＮａＣｌ（水性飽和）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製してＮ−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−１−［２−（２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エタンアミン（２５０ｍｇ、３２％）を提供する。ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ  １．６６分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製２３
【化２７】
0006370504.tif 000032
２−ブロモ−Ｎ−ピリミジン−２−イル−プロパンアミド
【００８４】
２−アミノピリミジン（１．７２ｇ）及びトリエチルアミン（１．８５ｍＬ）を、トルエン（３０ｍＬ）中の２−ブロモプロパノイルクロリド（９００μＬ）に添加し、還流下で２時間撹拌する。室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３（水性飽和）とＥｔＯＡｃとに分割し、層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して２−ブロモ−Ｎ−ピリミジン−２−イル−プロパンアミド（７５０ｍｇ、４０％）を提供する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．７Ｈｚ）、５．０３（１Ｈ，ｑ，Ｊ６．７Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ４．８Ｈｚ）、８．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ４．９Ｈｚ）、１０．４２（１Ｈ，ｓ）。
調製２４
【化２８】
0006370504.tif 000033
２−［５−（１−ブロモエチル）テトラゾール−１−イル］ピリミジン
【００８５】
五塩化リン（３６０ｍｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６．５ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−ピリミジン−２−イル−プロパンアミド（３０４ｍｇ）の溶液に添加し、室温で５時間撹拌する。０℃に冷却し、トリメチルシリルアジド（２８０μＬ）を添加し、室温に温め、一晩撹拌する。ＮａＨＣＯ３（水性飽和）とＣＨ２Ｃｌ２とに分割し、層を分離し、有機相を水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して２−［５−（１−ブロモエチル）テトラゾール−１−イル］ピリミジン（３３３ｍｇ、３８％）を提供する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ２．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．９Ｈｚ）、６．１６−６．２２（１Ｈ，ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ４．９Ｈｚ）、９．００（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．９，１．１Ｈｚ）。
調製２５
【化２９】
0006370504.tif 000034
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−（１−ピリミジン−２−イルテトラゾール−５−イル）エタンアミン
【００８６】
Ｋ２ＣＯ３（２１３ｍｇ）及びシクロプロピルメタンアミン（９０μＬ）を、アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の２−［５−（１−ブロモエチル）テトラゾール−１−イル］ピリミジン（１２０ｍｇ）の溶液に添加し、還流下で３．５時間、室温で５日間撹拌する。減圧下で濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃとに分割し、層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−（１−ピリミジン−２−イルテトラゾール−５−イル］エタンアミン（３４ｍｇ、２９％）を提供する。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ  ０．５６分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１
【化３０】
0006370504.tif 000035
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［１−［２−（２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【００８７】
３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（１２．１ｇ）を、ＥｔＯＡｃ（４１５ｍＬ）中のＮ−（シクロプロピルメチル）−１−［２−（２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エタンアミン（１０．４ｇ）及びＤＩＰＥＡ（２４．６ｍＬ）の溶液に添加し、混合物を室温で１０分間撹拌する。Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中≧５０重量％、４５．７ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌する。混合物を水とＥｔＯＡｃとに分割し、層を分離し、有機相を水、ＮａＨＣＯ３（水性飽和）、及びＮＨ４Ｃｌ（水性飽和）で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製してＮ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［１−［２−（２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１７．２ｇ、８３％）を提供する。ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ  １．８６分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８８】
表２に記載の実施例２〜３２及び５０〜６０の化合物は、本質的に実施例１に記載の通り調製することができる。
【表２−１】
0006370504.tif 000036
【表２−２】
0006370504.tif 000037
【表２−３】
0006370504.tif 000038
【表２−４】
0006370504.tif 000039
【表２−５】
0006370504.tif 000040
【表２−６】
0006370504.tif 000041
【表２−７】
0006370504.tif 000042
実施例３３
【化３１】
0006370504.tif 000043
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［１−（１−ピリミジン−２−イルテトラゾール−５−イル）エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【００８９】
３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（４３ｍｇ）及びＴ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中≧５０重量％、１３０μＬ）を、ＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）中のＮ−（シクロプロピルメチル）−１−（１−ピリミジン−２−イルテトラゾール−５−イル）エタンアミン（３０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（７３μＬ）の溶液に添加し、室温で２．５時間撹拌する。水とＥｔＯＡｃとに分割し、層を分離し、有機相を水、ＮａＨＣＯ３（水性飽和）、及びＮＨ４Ｃｌ（水性飽和）で連続して洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製してＮ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［１−（１−ピリミジン−２−イルテトラゾール−５−イル）エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３２ｍｇ、５４％）を提供する。ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ  １．７６分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製２６
【化３２】
0006370504.tif 000044
２−（プロプ−２−イニルアミノ）プロパンアミド
【００９０】
Ｋ２ＣＯ３（５５ｇ）及びプロパルギルアミン（１７ｍＬ）を、アセトニトリル（３２０ｍＬ）中の２−ブロモプロパンアミド（２０．２ｇ）に添加し、８０℃で３．５時間、室温で一晩撹拌する。減圧下で濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃとに分割し、層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して２−（プロプ−２−イニルアミノ）プロパンアミド（１５．７ｇ、９３％）を提供する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ７．０Ｈｚ）、１．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ２．４Ｈｚ）、３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１７．１、２．４Ｈｚ）、３．４１（１Ｈ，ｑ，Ｊ７．０Ｈｚ）、３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１７．１，２．５Ｈｚ）、５．３９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、６．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
調製２７
【化３３】
0006370504.tif 000045
２−（シクロプロピルメチルアミノ）プロパンアミド
【００９１】
Ｋ２ＣＯ３（１．４５ｇ）及びシクロプロピルメタンアミン（５６０μＬ）を、アセトニトリル（８ｍＬ）中の２−ブロモプロパンアミド（４９０ｍｇ）に添加し、８０℃で１時間撹拌する。室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、アセトニトリルで洗浄する。残渣を水とＥｔＯＡｃとに分割し、層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して２−（シクロプロピルメチルアミノ）プロパンアミド（３５１ｍｇ、７７％）を提供する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．０６−０．２３（２Ｈ，ｍ）、０．４４−０．５８（２Ｈ，ｍ）、０．８３−１．０２（１Ｈ，ｍ）、１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．９Ｈｚ）、１．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１２．４，６．９Ｈｚ）、２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１２．１，６．６Ｈｚ）、３．２４（１Ｈ，ｑ，Ｊ６．９Ｈｚ）、５．３９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
調製２８
【化３４】
0006370504.tif 000046
２−（トリメチルシリルメチルアミノ）プロパンアミド
【００９２】
Ｋ２ＣＯ３（６２８ｍｇ）及び（アミノメチル）トリメチルシラン（３４１ｍｇ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の２−ブロモプロパンアミド（４５６ｍｇ）に添加し、還流下で一晩撹拌する。室温に冷却し、濾過し、アセトニトリルで洗浄し、結果として得られる固体を減圧下で乾燥させて２−（トリメチルシリルメチルアミノ）プロパンアミド（５１２ｍｇ、９８％）を提供する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．０５（９Ｈ，ｓ）、１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．９Ｈｚ）、３．０９（１Ｈ，ｑ，Ｊ６．９Ｈｚ）、５．６３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
調製２９
【化３５】
0006370504.tif 000047
２−（メチルアミノ）プロパンアミド
【００９３】
Ｋ２ＣＯ３（４．１５ｇ）及びメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、１０ｍＬ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）中の２−ブロモプロパンアミド（１．５３ｇ）に添加し、８０℃で一晩撹拌する。室温に冷却し、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、結果として得られる固体を減圧下で乾燥させて２−（メチルアミノ）プロパンアミド（７９２ｍｇ、７７％）を提供する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．９Ｈｚ）１．８３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）２．１８（３Ｈ，ｓ）２．７７−２．９０（１Ｈ，ｍ）６．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）７．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
調製３０
【化３６】
0006370504.tif 000048
Ｎ−（２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル）−Ｎ−プロプ−２−イニル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【００９４】
ＤＩＰＥＡ（７３．７ｇ）を、ＥｔＯＡｃ（５２８ｍＬ）中の２−（プロプ−２−イニルアミノ）プロパンアミド（２４．０ｇ）及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（５８．９ｇ）の溶液に添加する。０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中≧５０重量％、１７０ｍＬ）を滴下添加する。室温に温め、一晩撹拌する。水とＥｔＯＡｃとに分割し、層を分離し、有機相をＮａＨＣＯ３（水性飽和）及びＮａＯＨ（水性１Ｍ）で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をペンタンでの粉砕により精製してＮ−（２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル）−Ｎ−プロプ−２−イニル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５０ｇ、７２％）を提供する。ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ  ２．１７分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
表３に記載の調製３１〜４０の化合物は、本質的に調製３０に記載の通り調製することができる。
【表３−１】
0006370504.tif 000049
【表３−２】
0006370504.tif 000050
調製４１
【化３７】
0006370504.tif 000051
Ｎ−（２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【００９６】
ＤＩＰＥＡ（５８７ｍｇ）を、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の２−アミノプロパンアミド（６６１ｍｇ）及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（３８７ｍｇ）の溶液に添加する。Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中≧５０重量％、１．７９ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌する。減圧下で濃縮し、水とＥｔＯＡｃとに分割し、層を分離し、有機相をＮａＨＣＯ３（水性飽和）及びＮａＣｌ（水性飽和）で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮してＮ−（２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３８７ｍｇ、７９％）を提供する。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ  １．２７分、ｍ／ｚ（ＥＳ−）＝３２７［Ｍ−Ｈ］−。
調製４２
【化３８】
0006370504.tif 000052
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【００９７】
ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＬ−アラニンアミド（２６３ｍｇ）及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（２５０ｍｇ）の溶液に添加する。Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中≧５０重量％、１．０ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌する。減圧下で濃縮し、水とＥｔＯＡｃとに分割し、層を分離し、有機相をＮａＨＣＯ３（水性飽和）及びＮａＣｌ（水性飽和）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮してＮ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２９９ｍｇ、９４％）を提供する。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ  １．２６分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製４３
【化３９】
0006370504.tif 000053
メチル３−アミノ−２−メチル−プロパノエート
【００９８】
塩化チオニル（１．４１ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３−アミノ−２−メチル−プロパン酸（８７％純度、１．１５ｇ）の溶液に添加し、室温で一晩撹拌する。溶媒を蒸発させてメチル３−アミノ−２−メチル−プロパノエート（１．１３ｇ、１００％）を提供する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ７．３Ｈｚ）、２．９５−３．３６（３Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、８．４６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
調製４４
【化４０】
0006370504.tif 000054
メチル３−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−２−メチル−プロパノエート
【００９９】
メチル３−アミノ−２−メチル−プロパノエート（１．１３ｇ）を、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中のシクロプロパンカルボキシアルデヒド（８６７μＬ）及びＮａ２ＳＯ４（１３．８ｇ）の混合物に添加し、室温で２０分間撹拌する。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．１６ｇ）を添加し、４時間撹拌する。ＮａＨＣＯ３（水性飽和）とＥｔＯＡｃとに分割し、水性相のｐＨを、ＮａＯＨ（水性２Ｍ）で１０超に調整し、層を分離し、有機相をＮａＣｌ（水性飽和）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してメチル３−（シクロプロピルメチルアミノ）−２−メチル−プロパノエートを提供する。残渣及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（３．７３ｇ）を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中≧５０重量％、１１．７ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（７．５６ｍＬ）を添加し、９０℃で３時間撹拌する。ＮａＨＣＯ３（水性飽和）とＥｔＯＡｃとに分割し、層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−２−メチル−プロパノエート（１００ｍｇ、２％）を提供する。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ  ２．７５分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製４５
【化４１】
0006370504.tif 000055
Ｎ−（３−アミノ−２−メチル−３−オキソ−プロピル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１００】
Ｍｇ３Ｎ２（１２３ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（２．３ｍＬ）中のメチル３−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−（シクロプロピルメチル）アミノ］−２−メチル−プロパノエート（１００ｍｇ）の溶液に０℃で添加し、密封した管内で１時間撹拌する。８０℃に加熱し、４日間撹拌する。水とＣＨＣｌ３とに分割し、層を分離し、有機相をＨＣｌ（水性２Ｍ）で洗浄し、水性相をＣＨＣｌ３で３回抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮してＮ−（３−アミノ−２−メチル−３−オキソ−プロピル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５５ｍｇ、５７％）を提供する。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ  ２．４２分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製４６
【化４２】
0006370504.tif 000056
［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル］４−メチルベンゼンスルホネート
【０１０１】
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１５４ｇ）及びＤＩＰＥＡ（１１３ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．３Ｌ）中の（Ｒ）−（＋）−ラクタミド（４８．１ｇ）に０℃で添加し、室温に温め、３日間撹拌する。減圧下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３（水性飽和）とＥｔＯＡｃとに分割し、層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。ペンタンを添加し、沈殿物を濾過して再度ＮａＨＣＯ３（水性飽和）とＥｔＯＡｃとに分割し、層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル］４−メチルベンゼンスルホネート（６９．７ｇ、４８％）を提供する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．９Ｈｚ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）、４．７０（１Ｈ，ｑ，Ｊ６．９Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．４３−７．５４（２Ｈ，ｍ）、７．８０−７．８５（２Ｈ，ｍ）。
調製４７
【化４３】
0006370504.tif 000057
（２Ｓ）−２−（プロプ−２−イニルアミノ）プロパンアミド
【０１０２】
プロパルギルアミン（２４０μＬ）、［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル］４−メチルベンゼンスルホネート（４９３ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（７９０ｍｇ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中で混合し、３０℃で３日間撹拌する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、アセトニトリルで洗浄する。減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して（２Ｓ）−２−（プロプ−２−イニルアミノ）プロパンアミド（４９ｍｇ、２１％）を提供する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ７．３Ｈｚ）、１．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ２．６Ｈｚ）、３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１７．２，２．６Ｈｚ）、３．４２（１Ｈ，ｑ，Ｊ６．９Ｈｚ）３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１７．２，２．６Ｈｚ）、５．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、６．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
調製４８
【化４４】
0006370504.tif 000058
（２Ｓ）−２−（シクロプロピルメチルアミノ）プロパンアミド
【０１０３】
シクロプロピルメタンアミン（４４ｍＬ）、［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル］４−メチルベンゼンスルホネート（６９．３ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（１０７ｇ）を、アセトニトリル（７００ｍＬ）中で混合し、３０℃で６時間撹拌する。室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、アセトニトリルで洗浄する。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して（２Ｓ）−２−（シクロプロピルメチルアミノ）プロパンアミド（２９．７ｇ、８１％）を提供する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．０９−０．１８（２Ｈ，ｍ）、０．４４−０．５７（２Ｈ，ｍ）、０．８７−０．９８（１Ｈ，ｍ）、１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．９Ｈｚ）、１．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１２．１，７．３Ｈｚ）、２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１２．１，６．６Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ６．９Ｈｚ）、５．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
調製４９
【化４５】
0006370504.tif 000059
（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド
【０１０４】
メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１．０ｍＬ）、［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル］４−メチルベンゼンスルホネート（２４３ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（４１９ｍｇ）を、アセトニトリル（１ｍＬ）中で混合し、室温で３日間撹拌する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、アセトニトリルで洗浄する。濾過液を減圧下で濃縮して、（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（５０％ｗ、４６ｍｇ、２２％）を提供する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．９４Ｈｚ）、１．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．１９（３Ｈ，ｓ）、２．８６（１Ｈ，ｑ，Ｊ６．８１Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
調製５０
【化４６】
0006370504.tif 000060
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−プロプ−２−イニル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１０５】
Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中≧５０重量％、３５０μＬ）及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（１２０ｍｇ）を、ＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（２００μＬ）及び（２Ｓ）−２−（プロプ−２−イニルアミノ）プロパンアミド（４９ｍｇ）の溶液に添加し、室温で一晩撹拌する。水とＥｔＯＡｃとに分割し、層を分離し、有機相を水、ＮＨ４Ｃｌ（水性飽和）、及びＮａＯＨ（水性１Ｍ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製してＮ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−プロプ−２−イニル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５８ｍｇ、３８％）を提供する。ＬＣＭＳ：（方法４）Ｒｔ  １．４８分、ｍ／ｚ（ＥＳ−）３６５［Ｍ−Ｈ］−。
調製５１
【化４７】
0006370504.tif 000061
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１０６】
Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中≧５０重量％、１８５ｍＬ）及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（６４．３ｇ）を、ＥｔＯＡｃ（５９０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１０９ｍＬ）及び（２Ｓ）−２−（シクロプロピルメチルアミノ）プロパンアミド（２９．５ｇ）の溶液に添加し、室温で一晩撹拌する。水とＥｔＯＡｃとに分割し、層を分離し、有機相を水、ＮＨ４Ｃｌ（水性飽和）、及びＮａＯＨ（水性１Ｍ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２からの沈殿により精製してＮ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４９．１ｇ、６２％）を提供する。ＬＣＭＳ：（方法４）Ｒｔ  １．６１分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
表４に記載の調製５２の化合物は、本質的に調製５１に記載の通り調製することができる。
【表４】
0006370504.tif 000062
調製５３
【化４８】
0006370504.tif 000063
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１０８】
３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（９００ｍｇ）及びＴ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中≧５０重量％、４．２ｍＬ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＬ−アラニンアミド（１．２５ｇ）及びＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ）の混合物に添加する。室温で一晩撹拌する。水とＥｔＯＡｃとに分割し、層を分離し、有機相をＮａＨＣＯ３（水性飽和）及びＮａＣｌ（水性飽和）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮してＮ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０５ｇ、９２％）を提供する。ＬＣＭＳ：（方法４）Ｒｔ  １．２７分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
表５に記載の調製５４の化合物は、本質的に調製５３に記載の通り調製することができる。
【表５】
0006370504.tif 000064
実施例３４
【化４９】
0006370504.tif 000065
３−シアノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［１−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル］ベンズアミド
【０１１０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（８８μＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中のＮ−（２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル）−３−シアノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミド（１０８ｍｇ）の溶液に添加し、還流下で１時間撹拌する。室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を１，４−ジオキサン／ＡｃＯＨ（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶解し、２−ヒドラジノピリジン（８７ｍｇ）を添加して、９０℃で２時間撹拌する。室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃとに分割する。層を分離し、有機相をＮａＨＣＯ３（水性飽和）で洗浄する。合わせた水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機抽出物をＮａＣｌ（水性飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製してＮ−［１−［５−メチル−２−（２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル］ベンズアミド（１０４ｍｇ、６８％）を提供する。ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ  ２．６６分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
表６に記載の調製６１の化合物は、本質的に実施例３４に記載の通り調製することができる。
【表６】
0006370504.tif 000066
実施例３５
【化５０】
0006370504.tif 000067
Ｎ−プロプ−２−イニル−Ｎ−［１−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１１２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドジメチルアセタール（２．８ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中のＮ−（２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル）−Ｎ−プロプ−２−イニル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５．００ｇ）に添加し、還流下で２時間撹拌する。室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を１，４−ジオキサン／ＡｃＯＨ（８０ｍＬ／８ｍＬ）に溶解し、２−ヒドラジノピリジン（２．４８ｇ）を添加して、５０℃で一晩撹拌する。室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３（水性飽和）とＥｔＯＡｃとに分割する。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−プロプ−２−イニル−Ｎ−［１−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２．９７ｇ、４６％）を提供する。ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ  １．５２分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。キラルＨＰＬＣ：カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）、ヘプタン／ｉＰｒＯＨ／ジエチルアミン９５：５：０．１、流速１ｍＬ／分、室温、λ２４０ｎｍ、Ｒｔ  １３．８分及び１６．６分。
【０１１３】
表７に記載の調製３６の化合物は、本質的に実施例３５に記載の通り調製することができる。
【表７】
0006370504.tif 000068
実施例３７
【化５１】
0006370504.tif 000069
３−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［１−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【０１１４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドジメチルアセタール（６０μＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＮ−（２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル）−３−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（１０６ｍｇ）の溶液に添加し、還流下で１時間撹拌する。室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を１，４−ジオキサン／ＡｃＯＨ（１．５ｍＬ／１．５ｍＬ）に溶解し、２−ヒドラジノピリジン（４８ｍｇ）を添加して、９０℃で１時間撹拌する。室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３（水性飽和）とＣＨ２Ｃｌ２とに分割する。層を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して、３−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［１−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−５−ビス（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（１０１ｍｇ、５９％）を提供する。ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ  １．６４分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
表８に記載の実施例３８〜４５及び６２〜６９の化合物は、本質的に実施例３７に記載の通り調製することができる。
【表８−１】
0006370504.tif 000070
【表８−２】
0006370504.tif 000071
【表８−３】
0006370504.tif 000072
実施例４６
【化５２】
0006370504.tif 000073
Ｎ−プロプ−２−イニル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１１６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドジメチルアセタール（３２μＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル）−Ｎ−プロプ−２−イニル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５８ｍｇ）に添加し、還流下で１時間撹拌する。室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を１，４−ジオキサン／ＡｃＯＨ（０．７ｍＬ／０．７ｍＬ）に溶解し、２−ヒドラジノピリジン（２３ｍｇ）を添加して、５０℃で一晩撹拌する。室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３（水性飽和）とＥｔＯＡｃとに分割する。層を分離し、有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−プロプ−２−イニル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３８ｍｇ、５８％）を提供する。ＬＣＭＳ：（方法４）Ｒｔ  １．５９分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６９［Ｍ＋Ｈ］＋キラルＨＰＬＣ：カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）、ヘプタン／ｉＰｒＯＨ／ジエチルアミン  ９５：５：０．１、流速１ｍＬ／分、室温、λ２４０ｎｍ、Ｒｔ  １４．１分、ｅｅ＞９９％。
実施例４７
【化５３】
0006370504.tif 000074
３−シアノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［１−［２−（２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル］ベンゼンカルボチオアミド
（ｉ）３−シアノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［１−［２−（２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル］ベンズアミド
【０１１７】
３−シアノ安息香酸（８１ｍｇ）を、ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中のＮ−（シクロプロピルメチル）−１−［２−（２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エタンアミン（６０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２８７μＬ）の溶液に添加し、混合物を室温で１０分間撹拌する。Ｔ３Ｐ（登録商標）ＥｔＯＡｃ中≧５０重量％、５３４μＬ）を添加し、室温で一晩撹拌する。混合物を水とＥｔＯＡｃとに分割し、層を分離し、有機相を水、ＮａＨＣＯ３（水性飽和）、及びＮＨ４Ｃｌ（水性飽和）で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して３−シアノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［１−［２−（２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル］ベンズアミド（１６０ｍｇ、８５％）を提供する。ＬＣＭＳ：（方法１）Ｒｔ  ２．３２分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７３［Ｍ＋Ｈ］＋
（ｉｉ）３−シアノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［１−［２−（２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル］ベンゼンカルボチオアミド
【０１１８】
ローソン試薬（１９１ｍｇ）を、トルエン（１０ｍＬ）中の３−シアノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［１−［２−（２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル］ベンズアミド（１６０ｍｇ）の溶液に添加し、還流下で一晩撹拌する。室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー及びペンタンでの粉砕により精製して３−シアノ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［１−［２−（２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル］ベンゼンカルボチオアミド（１４５ｍｇ、８７％）を提供する。ＬＣＭＳ：（方法１）Ｒｔ  ２．５８分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７０
【化５４】
0006370504.tif 000075
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボチオアミド
【０１１９】
ローソン試薬（９２ｍｇ）を、トルエン（５ｍＬ）中のＮ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１００ｍｇ）の溶液に添加し、還流下で一晩撹拌する。室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー及びペンタンでの粉砕により精製してＮ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボチオアミド（６１ｍｇ、５９％）を提供する。ＬＣＭＳ：（方法４）Ｒｔ  ２．１９分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７１
【化５５】
0006370504.tif 000076
３−カルバモチオイル−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］ベンズアミド
【０１２０】
トリエチルアミン（０．１ｍＬ）及び硫化アンモニウム（水性４０〜４８重量％、１２６ｍｇ）を、ピリジン（２ｍＬ）中の３−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］ベンズアミド（２２４ｍｇ）の溶液に添加し、５０℃で１時間撹拌する。室温に冷却し、混合物を水とＣＨ２Ｃｌ２とに分割し、層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して３−カルバモチオイル−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］ベンズアミド（６２ｍｇ、２４％）を提供する。ＬＣＭＳ：（方法４）Ｒｔ  ０．４１分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２１】
表９に記載の調製７２の化合物は、本質的に実施例７１に記載の通り調製することができる。
【表９】
0006370504.tif 000077
調製５５
【化５６】
0006370504.tif 000078
２−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
【０１２２】
ＤＬ−アラニン（９１８ｍｇ）を、水（６．０ｍＬ）及びアセトニトリル（２．０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．７４ｇ）の溶液に添加する。混合物を０℃に冷却し、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（２．０ｍＬ）を添加し、０℃で３０分間撹拌する。室温に温め、２時間撹拌する。減圧下で濃縮し、ＨＣｌ（水性１２Ｍ、１．０ｍＬ）を添加し、結果として得られる固体を濾過する。固体を真空下で乾燥させて２−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］プロパン酸（３．００ｇ、５４％）を提供する。ＬＣＭＳ：（方法４）Ｒｔ  １．５２分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７３
【化５７】
0006370504.tif 000079
Ｎ−［１−［５−（ジエトキシメチル）−２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１２３】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（３．８４ｍＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，２−ジエトキシアセトアミジン塩酸塩（１．３３ｇ）、２−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］プロパン酸（３．００ｇ）、及びＨＡＴＵ（３．０５ｇ）の混合物に添加する。室温で３時間撹拌する。２−ヒドラジノピリミジン（１．２０ｇ）に続いてＡｃＯＨ（４．１８ｍＬ）を添加し、８０℃で１時間撹拌する。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈する。有機相を、ＮａＨＣＯ３（水性飽和）及び水で連続して洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮してＮ−［１−［５−（ジエトキシメチル）−２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（９００ｍｇ、２３％）を提供する。ＬＣＭＳ：（方法４）Ｒｔ  １．９６分、ｍ／ｚ（ＥＳ−）＝５３１［Ｍ−Ｈ］−
【０１２４】
表１０に記載の調製７４の化合物は、本質的に実施例７３に記載の通り調製することができる。
【表１０】
0006370504.tif 000080
実施例４８
【化５８】
0006370504.tif 000081
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［１−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（ｉ）２−（シクロプロピルメチルアミノ）プロパンアミド
【０１２５】
Ｋ２ＣＯ３（１．４５ｇ）及びシクロプロピルメタンアミン（５６０μＬ）を、アセトニトリル（８ｍＬ）中の２−ブロモプロパンアミド（４９０ｍｇ）に添加し、８０℃で１時間撹拌する。室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、アセトニトリルで洗浄する。残渣を水とＥｔＯＡｃとに分割し、層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して２−（シクロプロピルメチルアミノ）プロパンアミド（３５１ｍｇ、７７％）を提供する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．０６−０．２３（２Ｈ，ｍ）、０．４４−０．５８（２Ｈ，ｍ）、０．８３−１．０２（１Ｈ，ｍ）、１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．９Ｈｚ）、１．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１２．４，６．９Ｈｚ）、２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１２．１，６．６Ｈｚ）、３．２４（１Ｈ，ｑ，Ｊ６．９Ｈｚ）、５．３９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
（ｉｉ）Ｎ−（２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１２６】
Ｔ３Ｐ（登録商標）ＥｔＯＡｃ中≧５０重量％、６．２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（４ｍＬ）を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の２−（シクロプロピルメチルアミノ）プロパンアミド（９９０ｍｇ）及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（２．０２ｇ）に添加し、室温で一晩撹拌する。水とＥｔＯＡｃとに分割し、層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合せた有機抽出物をＮａＣｌ（水性飽和）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をＮａＯＨ（水性１Ｍ）とＣＨ２Ｃｌ２とに分割し、層を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してＮ−（２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２．３７ｇ、７８％）を提供する。ＬＣＭＳ：（方法２）Ｒｔ  １．５２分、ｍ／ｚ（ＥＳ−）＝３８１［Ｍ−Ｈ］−
（ｉｉｉ）Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［１−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１２７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドジメチルアセタール（２２０μＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＮ−（２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３，５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（４０８ｍｇ）の溶液に添加し、還流下で１．５時間撹拌する。室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を１，４−ジオキサン／ＡｃＯＨ（６ｍＬ／０．６ｍＬ）に溶解し、２−ヒドラジノピリジン（１８３ｍｇ）を添加して、５０℃で一晩撹拌する。室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３（水性飽和）とＥｔＯＡｃとに分割する。層を分離し、有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［１−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１７３ｍｇ、３３％）を提供する。ＬＣＭＳ：（方法５）Ｒｔ  ２．１６分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝４８５［Ｍ＋Ｈ］＋キラルＨＰＬＣ：カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）、ヘプタン／ｉＰｒＯＨ／ジエチルアミン９５：５：０．１、流速１．３ｍＬ／分、Ｔ＝３０℃、λ２４０ｎｍ、Ｒｔ  １３．５分及び１６．９分。
実施例４９
【化５９】
0006370504.tif 000082
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（ｉ）［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル］４−メチルベンゼンスルホネート
【０１２８】
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１５４ｇ）及びＤＩＰＥＡ（１１３ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．３Ｌ）中の（Ｒ）−（＋）−ラクタミド（４８．１ｇ）に０℃で添加し、室温に温め、３日間撹拌する。減圧下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３（水性飽和）とＥｔＯＡｃとに分割し、層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。ペンタンを添加し、沈殿物を濾過して再度ＮａＨＣＯ３（水性飽和）とＥｔＯＡｃとに分割し、層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル］４−メチルベンゼンスルホネート（６９．７ｇ、４８％）を提供する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．９Ｈｚ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）、４．７０（１Ｈ，ｑ，Ｊ６．９Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．４３−７．５４（２Ｈ，ｍ）、７．８０−７．８５（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）（２Ｓ）−２−（シクロプロピルメチルアミノ）プロパンアミド
【０１２９】
シクロプロピルメタンアミン（４４ｍＬ）、［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル］４−メチルベンゼンスルホネート（６９．３ｇ）及びＫ２ＣＯ３（１０７ｇ）を、アセトニトリル（７００ｍＬ）中で混合し、３０℃で６時間撹拌する。室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、アセトニトリルで洗浄する。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して（２Ｓ）−２−（シクロプロピルメチルアミノ）プロパンアミド（２９．７ｇ、８１％）を提供する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．０９−０．１８（２Ｈ，ｍ）、０．４４−０．５７（２Ｈ，ｍ）、０．８７−０．９８（１Ｈ，ｍ）、１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．９Ｈｚ）、１．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１２．１，７．３Ｈｚ）、２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１２．１，６．６Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ６．９Ｈｚ）、５．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
（ｉｉｉ）Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１３０】
Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中≧５０重量％、１８５ｍＬ）及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（６４．３ｍｇ）を、ＥｔＯＡｃ（５９０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１０９ｍＬ）及び（２Ｓ）−２−（シクロプロピルメチルアミノ）プロパンアミド（２９．５ｇ）の溶液に添加し、室温で一晩撹拌する。水とＥｔＯＡｃとに分割し、層を分離し、有機相を水、ＮＨ４Ｃｌ（水性飽和）、及びＮａＯＨ（水性１Ｍ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２からの沈殿により精製してＮ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４９．１ｇ、６２％）を提供する。ＬＣＭＳ：（方法４）Ｒｔ  １．６１分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｉｖ）Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１３１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドジメチルアセタール（２５．５ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４９０ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４８．７ｇ）の溶液に添加し、還流下で１時間１５分撹拌する。室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を１，４−ジオキサン／ＡｃＯＨ（２７５ｍＬ／２７５ｍＬ）に溶解し、２−ヒドラジノピリミジン（１６．９ｇ）を添加して、５０℃で一晩撹拌する。室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃとに分割する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、層を分離し、有機相をＮａＨＣＯ３（水性飽和）で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー、ならびにジエチルエーテル及び石油エーテルからの沈殿により精製してＮ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２９．７ｇ、４８％）を提供する。ＬＣＭＳ：（方法４）Ｒｔ  １．７９分、ｍ／ｚ（ＥＳ）＝４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。キラルＨＰＬＣ：カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ）、ヘプタン／ｉＰｒＯＨ／ジエチルアミン９５：５：０．１、流速１．３ｍＬ／分、Ｔ＝３０℃、λ２４０ｎｍ、Ｒｔ  １３．５分（Ｒ−鏡像体のＲｔ  １６．９分）ｅｅ＞９９％。
実施例７５
【化６０】
0006370504.tif 000083
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（ｉ）［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル］４−メチルベンゼンスルホネート
【０１３２】
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（８９１ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−（＋）−ラクタミド（８９１ｍｇ）に添加し、室温で２日間撹拌する減圧下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３（水性飽和）とＥｔＯＡｃとに分割し、層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル］４−メチルベンゼンスルホネート（１．３２ｇ、５４％）を提供する。ＬＣＭＳ：（方法４）Ｒｔ  ０．７１分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｉｉ）（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド
【０１３３】
メタンアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１ｍＬ）、［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル］４−メチルベンゼンスルホネート（２４３ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（４１９ｍｇ）を、アセトニトリル（１ｍＬ）中で混合し、室温で一晩撹拌する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、アセトニトリルで洗浄する。濾過液を減圧下で濃縮して（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（５０％ｗ．、４６ｍｇ、２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．９４Ｈｚ）、１．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、２．１９（３Ｈ，ｓ）、２．８６（１Ｈ，ｑ，Ｊ６．８１Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
（ｉｉｉ）Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１３４】
Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中≧５０重量％、３２０μＬ）及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（７０ｍｇ）を、ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１４０μＬ）及び（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（５０％ｗ．、４６ｍｇ）の溶液に添加し、室温で一晩撹拌する。水とＥｔＯＡｃとに分割し、層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで１回抽出し、合わせた有機抽出物をＮａＣｌ（水性飽和）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製してＮ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（９０％ｗ．純度、８２ｍｇ、８０％）を提供する。ＬＣＭＳ：（方法４）Ｒｔ  １．２８分、ｍ／ｚ（ＥＳ−）＝３４１［Ｍ−Ｈ］−。
（ｉｖ）Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１３５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドジメチルアセタール（３８μＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソ−エチル）−Ｎ−（メチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（９０％ｗ．純度、７２ｍｇ）に添加し、還流下で１．５時間撹拌する。室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を１，４−ジオキサン／ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）に溶解し、２−ヒドラジノピリミジン（２５ｍｇ）を添加して、５０℃で一晩撹拌する。室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃとに分割する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、層を分離し、有機相をＮａＣｌ（水性飽和）で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製してＮ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４１ｍｇ、４９％）を提供する。ＬＣＭＳ：（方法４）Ｒｔ  １．５０分、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。キラルＨＰＬＣ：カラム  Ｄｉａｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−３（１５０×４．６ｍｍ）、Ｈ２Ｏ中の０．１％  ＴＦＡ／ＭｅＣＮ中の０．１％  ＴＦＡ  ４８：５２、流速０．３ｍＬ／分、Ｔ＝２５℃、λ２３５ｎｍ、Ｒｔ  １６．４分（Ｒ−鏡像体のＲｔ  １５．４分）ｅｅ＞９９．３％。
分析方法
【０１３６】
試料の分析は、各例において、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ（ＨＰＬＣ／ＭＳ）システムまたはＡｇｉｌｅｎｔ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ（ＨＰＬＣ／ＭＳ）システムを使用し、逆相カラムを用いて、下記の方法のうちの１つを使用して行う。試料は、ｍ／ｚ及び保持時間によるか、またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００分光計を使用するＮＭＲ分光法によって特徴付けられる。
方法１：
カラム：Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ×４．６ｍｍ×５０ｍｍ
溶離液：水（Ａ）及びアセトニトリル（Ｂ）
流速：０．６ｍＬ／分
勾配：
【表１１】
0006370504.tif 000084
方法２：
カラム：Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ×４．６ｍｍ×５０ｍｍ
溶離液：水（Ａ）中の０．１％ギ酸及びアセトニトリル（Ｂ）中の０．１％ギ酸
流速：２ｍＬ／分
勾配：
【表１２】
0006370504.tif 000085
方法３：
カラム：Ｂｉｓｃｈｏｆｆ  ＳＣ−０３−１５０  Ｄａｉｓｏｇｅｌ  ＳＰ−１２０−ＯＤＳ−ＡＰ  ５．０μｍ×３．０ｍｍ×１５０ｍｍ
溶離液：水（Ａ）中の０．１％ギ酸及びアセトニトリル（Ｂ）中の０．１％ギ酸
流速：２ｍＬ／分
勾配：
【表１３】
0006370504.tif 000086
方法４：
カラム：Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、５μｍ×４．６ｍｍ×５０ｍｍ
溶離液：水（Ａ）中の０．１％ギ酸及びアセトニトリル（Ｂ）中の０．１％ギ酸
流速：２ｍＬ／分
勾配：
【表１４】
0006370504.tif 000087
方法５：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ×２．１ｍｍ×５０ｍｍ
溶離液：水（Ａ）中の０．１％ギ酸及びアセトニトリル（Ｂ）中の０．１％ギ酸
流速：０．６ｍＬ／分
勾配：
【表１５】
0006370504.tif 000088
方法６：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．５μｍ×２．１ｍｍ×５０ｍｍ
溶離液：水（Ａ）中の０．５％アンモニア及びアセトニトリル（Ｂ）中の０．５％アンモニア
流速：０．６ｍＬ／分
勾配：
【表１６】
0006370504.tif 000089
方法７：
カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ×２．１ｍｍ×５０ｍｍ
溶離液：５ｍＭの酢酸アンモニウム＋水（Ａ）中の０．１％ギ酸及びアセトニトリル（Ｂ）中の０．１％ギ酸
流速：０．５５ｍＬ／分
勾配：
【表１７】
0006370504.tif 000090
方法８：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ×４．６ｍｍ×５０ｍｍ
溶離液：水（Ａ）中の０．１％アンモニア及びアセトニトリル（Ｂ）中の０．１％アンモニア
流速：１．００ｍＬ／分
勾配：
【表１８】
0006370504.tif 000091
【０１３７】
例示される実施例１〜４９の化合物の全ては、以下のうちの１つ以上を示した。インビトロネコノミアッセイ（アッセイＡ）において３２ｐｐｍで８０％超の有効性（ＥＣ８０）、インビトロオーストラリアヒツジクロバエアッセイ（アッセイＡ）において３．２ｐｐｍで８０％超の有効性（ＥＣ８０）、またはインビトロイヌダニアッセイ（アッセイＡ）において１０ｐｐｍで８０％超の有効性（ＥＣ８０）。例示される実施例５０〜７５の化合物の全ては、以下のうちの１つ以上を示した。インビトロネコノミアッセイ（アッセイＢ）において１０ｐｐｍで５０％超の有効性（ＥＣ５０）、インビトロオーストラリアヒツジクロバエアッセイ（アッセイＢ）において１０ｐｐｍで５０％超の有効性（ＥＣ５０）、またはインビトロイヌダニアッセイ（アッセイＢ）において２０ｐｐｍで５０％超の有効性（ＥＣ５０）。
Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ（ネコノミ）に対するインビトロ活性−アッセイＡ
【０１３８】
混合したノミ成体集団を、好適にフォーマット化した９６ウェルプレートに配置して、ノミが人工飼養システムを介して処理した血液にアクセスし、飼養されるのを可能にする。ノミを、処理した血液で２４時間飼養し、その後に化合物の効果を記録する。殺虫活性は、飼養システムから回収された死亡したノミの数に基づいて決定される。この試験において、以下の実施例：    
１〜１１、１３〜２２、２４〜３２、及び３４〜４９が、１００ｐｐｍで８０％超の有効性（ＥＣ８０）を示した。
この試験において、実施例１８の化合物は、１０ｐｐｍのＥＣ８０を示した。
Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ（ネコノミ）に対するインビトロ活性−アッセイＢ
【０１３９】
試験化合物を、人工飼養容器に含有された有機ウシ血液に添加する。既知の殺虫活性を有する化合物は、陽性対照となるように含まれる。飼育株から新たに出現した未飼養の成体ノミを、各バイアルに吸引する。試験ケージを、人工飼養装置を使用して維持し、化合物の摂取を可能にする。ノミを、寄生後４８時間での致死率％について評価する。正常な運動及び／または跳躍能力を示すノミは、生存可能であると見なされ、運動を示さないものは、死亡と評定される。この試験において、以下の実施例：５０〜６１、６３〜７３、及び７５が、１０ｐｐｍで５０％超の有効性（ＥＣ５０）を示した。
この試験において、実施例５９の化合物が、１．６ｐｐｍのＥＣ５０を示した。
Ｌｕｃｉｌｉａ  Ｃｕｐｒｉｎａ（オーストラリアヒツジクロバエ）に対するインビトロ活性−アッセイＡ
【０１４０】
新たに置かれたクロバエの卵を使用して、抗寄生活性について評価されるべき試験物質を含有する好適にフォーマット化したマイクロプレートに播種する。各化合物を、その最小有効用量を決定するために、連続希釈によって試験する。試験化合物を、アガー系栄養培地に埋め込み、第３齢幼虫への卵の完全発達を可能にする。インキュベーションは、２８℃及び６０％相対湿度で４日間継続する。卵孵化及び続く幼虫発達も記録して、起こり得る成長調節活性を特定する。この試験において、以下の実施例：１〜４、６〜３３、３５〜４６、４８及び４９が、３２ｐｐｍで８０％超の有効性（ＥＣ８０）を示した。
この試験において、実施例４１の化合物は、１ｐｐｍのＥＣ８０を示した。
Ｌｕｃｉｌｉａ  Ｃｕｐｒｉｎａ（オーストラリアヒツジクロバエ）に対するインビトロ活性−アッセイＢ
【０１４１】
ウシ血清中で調製された化合物を、シンチレーションに分注する。歯科用綿ロールを、各バイアルに付加して化合物溶液を吸収する。Ｌ．ｃｕｐｒｉｎａ幼虫を、各処理バイアルに付加する。バイアルに蓋をし、環境チャンバにおいて適切な温度、湿度、及び明／暗サイクルで２４時間保持する。２４時間後の死亡幼虫が、残りの生存幼虫によって解体される場合があるため、評価は、２４時間においてのみ行う。致死率についてバイアルを審査する。この試験において、以下の実施例：５０、５１、５３、５６〜７０、７２、及び７５が、１０ｐｐｍにおいて５０％を超える有効性（ＥＣ５０）を示した。
この試験において、実施例５９の化合物は、０．７７ｐｐｍのＥＣ５０を示した。
Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ（イヌダニ）に対するインビトロ活性−アッセイＡ
【０１４２】
化合物の連続希釈で予めコーティングされたマイクロプレートによって接触試験を行い、ダニへの接触による抗寄生活性の評価を可能にする。次いで、混合した成体ダニ集団を、プレートの各ウェルに分配し、２８℃及び８０％相対湿度で７日間インキュベートし、この間に試験化合物の効果を監視する。殺ダニ活性は、成体ダニが死亡する場合に確認される。この試験において、以下の実施例：１〜４、６、９〜１５、１９、２０、２４、２６〜３２、３４〜４３、及び４７〜４９が、１００ｐｐｍで８０％超の有効性（ＥＣ８０）を示す。
この試験において、実施例４１の化合物は、３２ｐｐｍのＥＣ８０を示した。
Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ（イヌダニ）に対するインビトロ活性−アッセイＢ
【０１４３】
試験化合物の溶液を使用して、各バイアルの底部に濾紙を含有するガラスバイアルの内壁をコーティングする。第２の濾紙もコーティングし、バイアルの蓋内に配置する。バイアル及び蓋を一晩乾燥させる。処理した各バイアルに、ダニを寄生させる。ダニの残渣との接触を、制御環境においてバイアルを保持することにより誘導し、アセスメントを、未処理のガラスバイアル及び溶媒処理したガラスバイアルと比較して、適用の４８時間後に行う。この試験において、以下の実施例：５０、５４、５５、５８〜６３、６５、６７〜７０、及び７３〜７５が、２０ｐｐｍで５０％超（ＥＣ５０）の有効性を示した。
この試験において、実施例５９の化合物は、１４ｐｐｍのＥＣ５０を示した。
充血した雌Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｍｉｃｒｏｐｌｕｓ（ウシダニ）に対するインビトロ活性  
【０１４４】
接触試験は、抗寄生活性について評価されるべき化合物の連続希釈で６ウェルマイクロプレートを予めコーティングすることにより行う。有機リン耐性Ｕｌｔｉｍｏ株の１０匹の充血した雌ダニを、各ウェルに三重で分配する。次いで、プレートを２８℃及び８０％相対湿度でインキュベートする。評価は、致死率、産卵、及び孵化した幼虫に基づいて２８日後に行う。試験化合物の活性の表示は、以下の雌の数によって示される。
・産卵前に速死する。
・産卵せずに暫く生存する。
・胚が形成されない卵を産む。
・胚が形成される卵を産むが、そこから幼虫が孵化しない。
・胚が形成される卵を産み、そこから幼虫が２６〜２７日以内に正常に孵化する。
この試験において、以下の実施例：１〜４、６〜１２、１４〜２５、３５〜４１、４４〜４６、及び４８が、２００ｐｐｍで８０％超（ＥＣ８０）の有効性を示した。
スナネズミ（Ｍｅｒｉｏｎｅｓ  ｕｎｇｕｉｃｕｌａｔｕｓ）におけるＲｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ若虫に対するインビボ活性（噴霧適用）
【０１４５】
０日目に、スナネズミを、所与の用量の試験化合物でポアオン適用により処理する。１日目（２日目）に、動物にＲ．ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓの若虫を寄生させる。完全飽食まで、ダニを動物に残留させる。寄生の７日後、完全に充血した落下したダニを回収し、計数する。試験化合物の成長調節活性についても評価するために、それらを脱皮するまで保持する。殺滅（及び成長調節）における有効性は、以下のアボット式を使用し、プラセボ処理群と比較して、ダニの数（及び脱皮したダニの数）の低減として表される。
【数１】
0006370504.tif 000092
ｎ＝生きたダニの数、Ｔ＝処理群、Ｃｏ＝対照／プラセボ群。
この試験において、以下の実施例：１、８〜１２、１４、１６、１８〜２０、２３、２６、２８、２９、３１、３５、３７、３９〜４１、４４、４５、４８、及び４９が、３２ｍｇ／ｋｇで９０％超（ＥＣ９０）の有効性を示した。
ウサギにおけるＲｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓダニ（イヌダニ）に対するインビボ活性
【０１４６】
０日目に、ウサギを、所与の用量の試験化合物を、耳のみに噴霧適用することにより処理する。１日目に、動物の耳に、成体Ｒ．ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓダニを寄生させる（性比１：１）。有効性の評価は、動物から回収した死亡したダニ及び生きたダニの数を計数することによって寄生の２４時間、４８時間、及び７２時間後に行う。有効性は、以下のアボット式を使用し、プラセボ処理群との比較として表される。
【数２】
0006370504.tif 000093
ｎ＝ダニの数、Ｔ＝処理群、Ｃｏ＝対照／プラセボ群。
この試験において、以下の実施例：２８、３２、３５、４０、４１、及び４８が、６０ｍｇ／ｍ２において９０％超（ＥＣ９０）の有効性を示した。
マウスにおけるシラミ（Ｐｏｌｙｐｌａｘ  ｓｅｒｒａｔａ）に対するインビボ活性（局所）
【０１４７】
Ｐ．ｓｅｒｒａｔａに自然に感染したマウスを、調製した試験化合物で０日目にポアオン適用により処理する。４日目及び１４日目に、生きたシラミの数を双眼鏡下で計数することによって、有効性を評価する。２つの時点における有効性は、Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ＆Ｔｉｌｔｏｎ式を使用し、空の製剤で処理したマウス（プラセボ群）において見出されたシラミの数も考慮して、処理前に同じマウスにおいて計数されたシラミの数の比較として表される。
【数３】
0006370504.tif 000094
ｎ＝シラミの数、Ｔ＝処理群、Ｃｏ＝対照／プラセボ群。
この試験において、以下の実施例：１、７、１０〜１２、１５〜２１、２４、２５、２７、２８、３０、３５〜４１、４８、及び４９が、３２ｍｇ／ｋｇにおいて９０％超（ＥＣ９０）の有効性を示した。
ウシにおけるＲｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ）マイクロプラスによる実験的ダニ寄生に対する化合物の活性
【０１４８】
実験的に感染させたウシにおいてポアオンとして投与された場合に、ウシダニＲ．（Ｂ．）マイクロプラスに対する化合物の治癒的及び予防的活性を評価するために、研究を行う。若年成体ウシ（およそ８０〜２５０ｋｇ、ｎ＝５／群）を、屋根付きであるが、周囲条件に曝露される囲いに個々に収容する。
【０１４９】
３０日馴化相の間に、全ての動背部領域に、１回の寄生当たりおよそ５０００匹のＲ．（Ｂ．）マイクロプラスの幼虫を、１週間に３回感染させる。馴化期間の最後に、動物を、実験製剤（各ウシの背筋に注がれる）で処理する（０日目）。実験製剤の場合、実施例として、化合物をベンジルアルコール、プロピレンカーボネート、及びイソプロパノールに溶解する。体重１ｋｇ当たり≦１０ｍｇのポイント用量を達成するように、用量を設定する。処理後、Ｒ．（Ｂ．）マイクロプラスの幼虫を、研究の終わりまで１週間に２回の感染頻度で継続する。処理後１日目に開始して、充血した成体雌ダニを、Ｈｏｌｄｓｗｏｒｔｈらに従って各動物から毎日回収する（Ｗ．Ａ．Ａ．Ｖ．Ｐ．ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ａｃａｒｉｃｉｄｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｔｉｃｋｓ（Ｉｘｏｄｉｄａｅ）ｏｎ  ｒｕｍｉｎａｎｔｓ，Ｖｅｔ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．，１３６（１）：２９−４３（２００５））。この設定は、治癒的有効性（有効性の発症）ならびに残余保護の評価を可能にする。動物の感染及び毎日のダニ回収を、研究７７日目まで継続する。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  以下の式の化合物またはその塩：
【化６１】
0006370504.tif 000095
式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｑ１及びＱ２は独立して、ＣＲ５またはＮであり（ただし、Ｑ１及びＱ２のうちの少なくとも１つはＮである）、
Ｙは、直接結合またはＣＨ２であり、
Ｒ１は、Ｈ；ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、及び−Ｓｉ（ＣＨ３）３から選択される１つの置換基で任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキニル；Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ２アルキル−（ここで、前記Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルは、１個もしくは２個のハロ原子で任意に置換されている）；オキセタン−３−イル−ＣＨ２−；またはハロもしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルで任意に置換されているベンジルであり、
Ｒ２は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、またはピリダジンであり（ここで、前記フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、またはピリダジンは、１〜３つの置換基で任意に置換されており、ただし前記置換基は、
【化６２】
0006370504.tif 000096
基に結合している炭素に隣接しているいずれの炭素上にも存在せず、各々が独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３チオハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ、ハロ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、及びＣ（Ｓ）ＮＨ２から選択される）、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、
Ｒ４は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、またはピリダジンであり（ここで、前記ピリジン、ピリミジン、ピラジン、またはピリダジンは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、ハロ、またはヒドロキシから選択される１つの置換基で任意に置換されている）、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ（Ｏ）−、または（Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）２ＣＨ−である。
［２］  Ｙが直接結合である、［１］に記載の化合物または塩。
［３］  ＸがＯである、［１］または［２］に記載の化合物または塩。
［４］  Ｒ３がメチルである、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物または塩。
［５］  Ｑ１がＮであり、Ｑ２がＣＲ５であり、Ｒ５が、Ｈ、メチル、または（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ−である、［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物または塩。
［６］  Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシによって任意に置換されている２−ピリジンまたは２−ピリミジンである、［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物または塩。
［７］  Ｒ４が２−ピリミジンである、［６］に記載の化合物または塩。
［８］  Ｒ１が、シクロプロピル−ＣＨ２−、ｎ−プロピル、ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ２−、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＦＣＨ２ＣＨ２−、ＦＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、２，２−ジフルオロシクロプロピル−ＣＨ２−、２，２−ジクロロシクロプロピル−ＣＨ２−、Ｈ、ＣＨ３、（ＣＨ３）３ＳｉＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２−、またはＣＮＣＨ２−である、［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物または塩。
［９］  Ｒ１が、シクロプロピル−ＣＨ２−、ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ、またはＣＨ３である、［８］に記載の化合物または塩。
［１０］  Ｒ２が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−シアノフェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメトキシフェニル、５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、３−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−シアノ−５−トリフルオロメチルフェニル、または２，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルである、［１］〜［９］のいずれかに記載の化合物または塩。
［１１］  Ｒ２が３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである、［１０］に記載の化合物または塩。
［１２］  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド、Ｎ−プロプ−２−イニル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド、またはＮ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（２−ピリミジン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドである、［１］に記載の化合物または塩。
［１３］  ［１］〜［１２］のいずれかに記載の化合物または塩、及び少なくとも１つの許容される担体を含む、製剤。
［１４］  治療における使用のための、［１］〜［１２］のいずれかに記載の化合物または塩。
［１５］  動物上の外部寄生生物の制御において使用するための、［１］〜［１２］のいずれかに記載の化合物または塩。
［１６］  有効量の、［１］〜［１２］のいずれかに記載の化合物または塩を投与することを含む、それを必要とする動物において外部寄生生物を制御する方法。