(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその塩であって、
前記式Ｉの化合物が、
【化１】
0006373280.tif 000105
に相当し、
Ｒ１が、シアノ、ハロゲン、メチル、及びエチルからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、メチル、及びエチルからなる群から選択され、
Ｒ３が、ハロゲン、メチル、及びエチルからなる群から選択され、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、メチル、エチル、及びメトキシからなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６については、
Ｒ５及びＲ６が、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは
Ｒ５及びＲ６が、これら両方が結合する窒素と一緒に、５員または６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
前記ヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ７及びＲ８が、水素及びＣ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から選択され、
Ｘが、結合、ＣＨ２、及びＯから選択される、化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、メチルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｒ２が、水素である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ３が、フルオロである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒ４が、フルオロである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｘが、Ｏである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項７】
前記化合物が、構造において、
【化２】
0006373280.tif 000106
に相当し、
Ｒ４が、ハロゲン、メチル、及びエチルからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ５が、水素である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ６が、メチルである、請求項９に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ７が、水素である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ８が、水素である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ９が、メトキシである、請求項１３に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
前記化合物が、構造において、
【化３】
0006373280.tif 000107
に相当する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
前記化合物が、構造において、
【化４】
0006373280.tif 000108
【化５】
0006373280.tif 000109
【化６】
0006373280.tif 000110
【化７】
0006373280.tif 000111
【化８】
0006373280.tif 000112
に相当する、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
薬学的組成物であって、
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または塩と、
担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む薬学的組成物。
【請求項１８】
キットであって、
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または塩と、
前記化合物または塩を動物患者に投与するための器具と、前記化合物または塩を動物患者に投与するための使用説明書と、担体、希釈剤、または賦形剤と、前記化合物または塩以外の薬学的に活性な成分と、を含むキット。
【請求項１９】
医薬品としての使用のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
動物において疼痛を治療するための医薬品の製造における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または塩の使用。
【請求項２１】
動物において尿管障害を治療するための医薬品の製造における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または塩の使用。
【請求項２２】
前記尿管障害が、過活動性膀胱を含む、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
動物において肺障害を治療するための医薬品の製造における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または塩の使用。
【請求項２４】
前記肺障害が、咳を含む、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記動物が、哺乳動物である、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２６】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項２５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全般的には置換イミダゾピリジン化合物、特に置換４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ベンゾアミド化合物及びその塩に関する。本発明はまた、こうした化合物を含む薬学的組成物及びにキット、こうした化合物の使用（例えば、治療法及び医薬品調製を含む）、こうした化合物を作製するためのプロセス、ならびにこうしたプロセスにおいて使用される中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｐ２Ｘプリン受容体は、細胞外アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）によって活性化されるイオンチャネルのファミリーである。プリン受容体は、多種多様な生体機能、特に疼痛感受性に関連するものに関連付けられてきた。Ｐ２Ｘ３受容体サブユニットは、このファミリーの一員である。これは、当初、ラットの背側根神経節からクローン化された。非特許文献１。ラット及びヒトの両方のＰ２Ｘ３のヌクレオチド及びアミノ酸配列が現在既知である。非特許文献２；及び非特許文献３。
【０００３】
Ｐ２Ｘ３は、報告によれば、膀胱容積反射を制御する求心路に関与するという。その結果、Ｐ２Ｘ３を阻害することは、過活動性膀胱などの尿蓄積及び排出の異常を治療するための治療的可能性を有し得る。非特許文献４を参照。
【０００４】
Ｐ２Ｘ３はまた、侵害受容性の小径感覚ニューロン（すなわち、疼痛または損傷によって刺激されるニューロン）上で選択的に発現され、これは疼痛感受性における役割と一致する。さらに、Ｐ２Ｘ３受容体をブロックすることは、慢性的な炎症性及び神経因性疼痛の動物モデルにおいて鎮痛性であることが報告されている。非特許文献５。したがって、Ｐ２Ｘ３レベルまたは活性を低減するための方法は、疼痛を患っている対象において痛感を調節するために有用となると考えられている。
【０００５】
種々の他の障害も、Ｐ２Ｘ３活性を有する化合物を使用して治療可能であるとして検討されている。例えば、特許文献１を参照されたい。
【０００６】
Ｐ２Ｘ３はまた、プリン作動性リガンド開口型イオンチャネルファミリーの別のメンバーであるＰ２Ｘ２と、Ｐ２Ｘ２／３ヘテロダイマーを形成することができる。Ｐ２Ｘ２／３は、感覚ニューロンの終末（中枢及び末梢）で高度に発現される。非特許文献６。最近の研究からの結果も、Ｐ２Ｘ２／３が、膀胱感覚ニューロンにおいて優勢的に発現され（Ｐ２Ｘ３を超えて）、膀胱の充満及び痛感の感覚において役割を果たす可能性が高いことを示唆している。非特許文献７。
【０００７】
上記を鑑みれば、Ｐ２Ｘ３及び／またはＰ２Ｘ２／３に関連する種々の障害を治療するために有用かつ安全であり得る、新しいＰ２Ｘ３及び／またはＰ２Ｘ２／３受容体リガンド、特に拮抗薬に対する必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ２００８／１３６７５６
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ．３７７，ｐｐ．４２８−４３１（１９９５）
【非特許文献２】Ｌｅｗｉｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ．３７７，ｐｐ．４３２−４３５（１９９５）
【非特許文献３】Ｇａｒｃｉａ−Ｇｕｚｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｍ０ｏｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．４７，ｐｐ．５９−６６（１９９７）
【非特許文献４】Ｃｏｃｋａｙｎｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ．４０７，ｐｐ．１０１１−１０１５（２０００）
【非特許文献５】Ｊａｒｖｉｓ，ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，９９，１７１７９−１７１８４（２００２）
【非特許文献６】Ｃｈｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ．３７７，ｐｐ．４２８−４３１（１９９５）
【非特許文献７】Ｚｈｏｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ．１２０，ｐｐ．６６７−６７５（２００３）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、特に、イミダゾピリジン化合物、イミダゾピリジン化合物を使用する治療法（例えば、種々の障害を治療するため及び薬理学的手段としての使用）、医薬品を製造するためのイミダゾピリジン化合物の使用、イミダゾピリジン化合物を含む組成物（例えば、薬学的組成物）、イミダゾピリジン化合物を製造するための方法、及びこうした製造法において使用される中間体を含む。
【００１１】
簡単に言うと、本発明は、一部には、式Ｉの化合物またはその塩を目的とする。式Ｉは、以下に相当する：
【化１】
0006373280.tif 000002
式中、
Ｒ１は、シアノ、ハロゲン、メチル、及びエチルからなる群から選択される。
Ｒ２は、水素、ハロゲン、メチル、及びエチルからなる群から選択される。
Ｒ３は、ハロゲン、メチル、及びエチルからなる群から選択される。
Ｒ４は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、及びメトキシからなる群から選択される。
Ｒ５及びＲ６は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から選択される。あるいは、Ｒ５及びＲ６は、これらの両方に結合する窒素と一緒に、５員または６員のヘテロシクロアルキルを形成する。ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。
Ｒ７及びＲ８は独立して、水素及びＣ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択される。
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル
−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から選択される。
Ｘは、結合、ＣＨ２、及びＯから選択される。
【００１２】
本発明は、一部には、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を目的とする。一般に、組成物はまた、少なくとも１つの薬学的に許容される不活性成分を含む。こうした不活性成分は、ときに「担体、希釈剤、または賦形剤」として、本特許においてまとめて特定される。組成物は、１つ以上の追加の活性成分をさらに含んでもよい。例えば、こうした組成物は、式Ｉの１つ以上の追加の化合物及び／またはその塩を含んでもよい。組成物はまた、例えば、これに代えてまたはこれに加えて、式Ｉの化合物またはその塩以外の１つ以上の活性成分を含んでもよい。
【００１３】
本発明はまた、一部には、医薬品としての使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を目的とする。
【００１４】
本発明は、一部には、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含むキットを目的とする。
【００１５】
本発明はまた、一部には、薬学的組成物（または「医薬品」）を製造するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を目的とする。一般に、組成物はまた、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む。こうした組成物は、1つ以上の追加の活性成分をさらに含んでもよい。例えば、こうした組成物は、式Ｉの１つ以上の追加の化合物及び／またはその薬学的に許容される塩を含んでもよい。組成物はまた、例えば、これに代えてまたはこれに加えて、式Ｉの化合物またはその塩以外の１つ以上の活性成分を含んでもよい。
【００１６】
いくつかの実施形態では、医薬品は、動物（例えば、ヒト）における、Ｐ２Ｘ３活性（特に過剰な活性）に関連する病態を治療するために有用である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、医薬品は、動物（例えば、ヒト）における、Ｐ２Ｘ２／３活性（特に過剰な活性）に関連する病態を治療するために有用である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、医薬品は、動物（例えば、ヒト）における疼痛を治療するために有用である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、医薬品は、動物（例えば、ヒト）における尿管障害を治療するために有用である。
【００２０】
本発明は、一部には、こうした治療を必要としている動物（例えば、ヒト）において障害を治療するための方法を目的とする。これらの方法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を動物に投与することを含む。こうした方法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の単独の投与を包含する。これらはまた、さらに他の成分の投与も包含する。例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、典型的には、１つ以上の担体、希釈剤、または賦形剤も含む薬学的組成物の一部として投与されることになる。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、１つ以上の追加の活性成分と共に投与されてもよい。例えば、式Ｉの１つ以上の追加の化合物及び／またはその薬学的に許容される塩が投与されてもよい。これに代えてまたはこれに加えて、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩以外の１つ以上の活性成分が投与されてもよい。
【００２１】
いくつかの実施形態では、障害は、Ｐ２Ｘ３活性（特に過剰な活性）に関連する障害を含む。
【００２２】
いくつかの実施形態では、障害は、Ｐ２Ｘ２／３活性（特に過剰な活性）に関連する障害を含む。
【００２３】
いくつかの実施形態では、障害は疼痛を含む。
【００２４】
いくつかの実施形態では、障害は尿管障害を含む。
【００２５】
一般に、式Ｉの化合物またはその塩が、唯一の活性成分として標的とする障害を治療するために投与されるとき、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の投与量は、動物における標的とする障害を治療するために治療上有効なものである。これとは対照的に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が、１つ以上の他の活性成分と併用して投与されるとき、式Ｉの化合物またはその塩の量及び他の活性成分（複数可）の量（複数可）は、一緒にして、哺乳動物における標的とする障害を治療するために治療上有効なものである。
【００２６】
本出願人の発明のさらなる便益は、本明細書を読むことにより当業者に明白となるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】経口投与の３０分後の、炎症性疼痛のラットＦＣＡ  ９６時間モデルにおける実施例１５の有効性。熱的痛感過敏（ＨＨ）。Ｌｏｇ遊離Ｃｐ＝血漿中の遊離薬剤モル濃度の対数。
【図２】経口投与の３０分後の、炎症性疼痛のラットＦＣＡ  ９６時間モデルにおける実施例１５の有効性。機械的痛感過敏（ＭＨ）。Ｌｏｇ遊離Ｃｐ＝血漿中の遊離薬剤モル濃度の対数。
【００２８】
図中、点曲線は、最良適合曲線の９５％信頼区間を表す。垂直方向の点線は、ＦＬＩＰＲで評価されたラットＰ２Ｘ３における化合物のインビトロのＩＣ５０を示す。水平方向の点線は、５０％好転を示す。
例示の実施形態の説明
【００２９】
この例示の実施形態の説明は、本出願者の発明、その原則、及びその実際の用途を当業者に熟知させることを意図したものにすぎず、それによって、当業者が、特定の使用の必要性に合わせて、その多くの形態で本発明を適応及び適用することができる。この説明及びその特定の例は、本発明の実施形態を示しているが、例示の目的で意図されているに過ぎない。したがって、本発明は、本明細書に記載される例示の実施形態に限定されるものではなく、様々に修正されてもよい。
【００３０】
上述のように、本発明は、一部には、式Ｉの化合物またはその塩を目的とし、式Ｉは、以下に相当する：
【化２】
0006373280.tif 000003
式中、
Ｒ１は、シアノ、ハロゲン、メチル、及びエチルからなる群から選択される。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、クロロである。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヨードである。
【００３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フルオロである。
【００３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ブロモである。
【００３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
【００３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、エチルである。
【００３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シアノである。
【００３８】
Ｒ２は、水素、ハロゲン、メチル、及びエチルからなる群から選択される。
【００３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。このような実施形態では、化合物は、構造において式ＩＡに相当する：
【化３】
0006373280.tif 000004
【００４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２は水素である。
【００４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はヨードであり、Ｒ２は水素である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はフルオロであり、Ｒ２は水素である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は水素である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はシアノであり、Ｒ２は水素である。
【００４５】
Ｒ３は、ハロゲン、メチル、及びエチルからなる群から選択される。
【００４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はフルオロである。
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はクロロである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はヨードである。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はブロモである。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチルである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はエチルである。
【００５２】
Ｒ４は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、及びメトキシからなる群から選択される。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。このような実施形態では、化合物は、構造において式ＩＢに相当する：
【化４】
0006373280.tif 000005
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はフルオロである。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はクロロである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はヨードである。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はブロモである。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はメチルである。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はエチルである。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はメトキシである。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、メチル、及びエチルからなる群から選択される。いくつかのこのような実施形態では、化合物は、構造において式ＩＣに相当する：
【化５】
0006373280.tif 000006
【００６２】
他のこのような実施形態では、化合物は、構造において式ＩＤに相当する：
【化６】
0006373280.tif 000007
【００６３】
そして、さらに他の実施形態では、化合物は、構造において式ＩＥに相当する：
【化７】
0006373280.tif 000008
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はフルオロであり、Ｒ４は水素である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はクロロであり、Ｒ４は水素である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は水素である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はフルオロであり、Ｒ４はフルオロである。
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はフルオロである。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はクロロであり、Ｒ４はクロロである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はクロロである。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はフルオロであり、Ｒ４はメチルである。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はクロロであり、Ｒ４はメチルである。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はメチルである。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から選択される。
【００７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は水素であり、結果として、化合物は構造において式ＩＦに相当する：
【化８】
0006373280.tif 000009
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６−アルキルである。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ５はメチルである。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ５はエチルである。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ５はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は２−ヒドロキシエチルである。このような置換基は、構造において以下に相当する：
【化９】
0006373280.tif 000010
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。
【００８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６−アルキルである。
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ６はメチルである。
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ６はエチルである。
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ６はヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、水素である。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、メチルである。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、エチルである。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は水素であり、Ｒ６はメチルである。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は水素であり、Ｒ６はエチルである。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−ヒドロキシエチルである。このような実施形態では、化合物は、構造において式ＩＧに相当する：
【化１０】
0006373280.tif 000011
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ５はメチルであり、Ｒ６はエチルである。
【００９３】
他の実施形態では、Ｒ５及びＲ６は、これらの両方に結合する窒素と一緒に、５員または６員のヘテロシクロアルキルを形成する。ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。このヘテロシクロアルキルは、少なくとも３個の炭素原子、Ｒ５及びＲ６の両方に結合する窒素、ならびに任意に、窒素、硫黄、及び酸素からなる群から選択される１個の追加のヘテロ原子を含む５または６個の環原子を有する、飽和の単環構造を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びチオモルホリニルからなる群から選択される。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６は、それらの両方に結合する窒素と一緒に、非置換５員または６員のヘテロシクロアルキルを形成する。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６は、それらの両方に結合する窒素と一緒に、非置換ピロリジニルを形成する。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６は、それらの両方に結合する窒素と一緒に、非置換ピペリジニルを形成する。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６は、それらの両方に結合する窒素と一緒に、非置換モルホリニルを形成する。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６は、それらの両方に結合する窒素と一緒に、ヒドロキシで置換された５員または６員のヘテロシクロアルキルを形成する。
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６は、それらの両方に結合する窒素と一緒に、ヒドロキシピロリジニルを形成する。
【０１００】
Ｒ７及びＲ８は独立して、水素及びＣ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択される。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素である。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、メチルである。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、水素である。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、メチルである。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、水素である。このような実施形態では、化合物は、構造において式ＩＨに相当する：
【化１１】
0006373280.tif 000012
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ｒ７はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ８は水素である。このような実施形態では、化合物は、構造において式ＩＩに相当する：
【化１２】
0006373280.tif 000013
【０１０９】
他のこのような実施形態では、化合物は、構造において式ＩＪに相当する：
【化１３】
0006373280.tif 000014
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ７はメチルであり、Ｒ８は水素である。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ７及びＲ８は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ７及びＲ８は、同一の炭素に結合している。例えば、いくつかの実施形態では、化合物は、構造において式ＩＫに相当する：
【化１４】
0006373280.tif 000015
【０１１２】
他の実施形態では、化合物は、構造において式ＩＬに相当する：
【化１５】
0006373280.tif 000016
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、メチルである。
【０１１４】
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から選択される。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はＣ１〜Ｃ６−アルキルである。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はメチルである。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はエチルである。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はイソプロピルである。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はハロ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はモノフルオロイソプロピルである。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はＣ１〜Ｃ６−アルコキシである。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はメトキシである。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はｔ−ブトキシである。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルである。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はシクロプロピルである。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はシクロブチルである。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はシクロブチルである。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はＣ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はメトキシメチルである。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ９はＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルである。いくつかのこのような実施形態では、例えば、Ｒ９はメチルシクロプロピルである。
【０１３１】
Ｘは、結合、ＣＨ２及びＯから選択される。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｘは結合である。このような実施形態では、化合物は式（ＩＭ）に相当する：
【化１６】
0006373280.tif 000017
【０１３３】
いくつかのこのような実施形態では、例えば、化合物は式（ＩＮ）に相当する：
【化１７】
0006373280.tif 000018
【０１３４】
いくつかの実施形態では、ＸはＣＨ２である。このような実施形態では、化合物は式（ＩＯ）に相当する：
【化１８】
0006373280.tif 000019
【０１３５】
いくつかのこのような実施形態では、例えば、化合物は式（ＩＰ）に相当する：
【化１９】
0006373280.tif 000020
【０１３６】
他の実施形態では、化合物は式（ＩＱ）に相当する：
【化２０】
0006373280.tif 000021
【０１３７】
いくつかの実施形態では、ＸはＯである。このような実施形態では、化合物は式（ＩＲ）に相当する：
【化２１】
0006373280.tif 000022
【０１３８】
いくつかのこのような実施形態では、化合物は、構造において式（ＩＳ）に相当する：
【化２２】
0006373280.tif 000023
【０１３９】
式（ＩＳ）のいくつかの実施形態では、化合物は、構造において式（ＩＴ）に相当する：
【化２３】
0006373280.tif 000024
【０１４０】
式（ＩＳ）の他の実施形態では、化合物は、構造において式（ＩＵ）に相当する：
【化２４】
0006373280.tif 000025
【０１４１】
式（ＩＳ）の他の実施形態では、化合物は、構造において式（ＩＶ）に相当する：
【化２５】
0006373280.tif 000026
【０１４２】
他の実施形態では、化合物は、構造において式（ＩＷ）に相当する：
【化２６】
0006373280.tif 000027
【０１４３】
式（ＩＷ）についてのいくつかのこのような実施形態では、化合物は、構造において式（ＩＸ）に相当する：
【化２７】
0006373280.tif 000028
【０１４４】
式（ＩＷ）についての他の実施形態では、化合物は、構造において式（ＩＹ）に相当する：
【化２８】
0006373280.tif 000029
【０１４５】
本発明の化合物の多くは、少なくとも１つのキラル炭素、すなわち、メチレン基を通してイミダゾピリジンに結合するモルホリニルの炭素を含む。本特許における構造がキラリティーを示さない限り、この構造は、この構造に相当する任意の単一のキラル異性体、ならびにキラル異性体の任意の混合物（例えば、ラセミ体）を包含するよう意図される。したがって、例えば、キラリティーを示さない式Ｉは、この構造に相当する任意の単一の異性体、ならびにキラル異性体の任意の混合物を包含するよう意図される。いくつかの実施形態では、単一のキラル異性体は、例えば、キラルクロマトグラフィー分離を使用して、これを異性体の混合物（例えば、ラセミ体）から単離することによって得られる。他の実施形態では、単一のキラル異性体は、例えば、キラル出発物質からの直接合成を通して得られる。
【０１４６】
構造が炭素のキラリティーを示すとき、それはキラル炭素の置換基のうちの１つの方向を黒色のくさび形または縞状のくさび形で描写する。特に指示しない限り、反対方向を指す炭素置換基は水素である。この表記法は、通常の有機化学命名法に一致する。
【０１４７】
本発明の化合物の企図される塩は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。塩は、異なる温度ならびに湿度における安定性、または水、油、もしくは他の溶媒中の望ましい溶解性などのその化学的または物理的特性のうちの１つ以上のために有利であり得る。いくつかの例では、塩は、化合物の単離または精製において補助するよう使用され得る。いくつかの実施形態では（特に、塩が動物への投与用に意図される、または動物への投与用に企図される化合物もしくは塩の製造においての使用のための試薬である場合）、塩は薬学的に許容される。
【０１４８】
一般に、酸付加塩は、種々の無機または有機酸を使用して調製することができる。こうした塩は、典型的には、例えば、当該技術分野において既知の種々の方法を用いて、化合物を酸（例えば、酸の化学量論量）と混合することによって形成することができる。この混合は、水中、有機溶媒（例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリル）中、または水性／有機混合物中で生じることができる。酸付加塩を形成するために典型的に使用され得る無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸を含む。有機酸の例は、例えば、有機酸の脂肪族、脂環式族、芳香族、芳香族脂肪族、ヘテロ環式族、カルボン酸類、及びスルホン酸類を含む。有機酸塩の具体例は、コール酸塩、ソルビン酸塩、ラウリン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩（ならびにその誘導体、例えば、ジベンゾイル酒石酸塩）、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸、メシル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩（ならびにその誘導体）、エンボネート（パモ酸塩）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミンスルホン酸塩、アルジェニック酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、カンフル塩、カンフルスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、「互変異性体」は、水素原子の移動から生じる、平衡して存在する任意の他の構造異性体、例えば、アミド−イミド酸互変異性である。ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸塩を含む。いくつかの実施形態では、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩を含む。
【０１４９】
塩基付加塩に関しては、水性媒体中で、適切に酸性のプロトンを有する本発明の化合物を、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物もしくはアルコキシド（例えば、エトキシドまたはメトキシド）で、あるいは適切に塩基性の有機アミン（例えば、コリンまたはメグルミン）で処理することによって、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、もしくはリチウム）またはアルカリ土類金属（カルシウム）塩を生成することが可能であり得る。
【０１５０】
式Ｉの化合物またはその塩は、形成し得るいかなる互変異性体も包含するよう意図される。「互変異性体」は、水素原子の移動から生じる、平衡して存在する任意の他の構造異性体である。
【０１５１】
式Ｉの化合物またはその塩のアミンは、Ｎ−オキシドを形成し得ることが企図される。こうしたＮ−オキシドは、式Ｉの化合物及びその塩によって包含されるよう意図される。Ｎ−オキシドは、一般的には、アミンを、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤で処理することによって、形成され得る。例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅを参照されたい。Ｎ−オキシドはまた、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、アミンをｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させることによっても生成され得る。Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ，Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，７，ｐｐ．５０９−５１４（１９７７）を参照されたい。
【０１５２】
式Ｉの化合物またはその塩は、特定の温度において、特定の溶媒中で、単離可能なアトロプ異性体を形成し得ることが企図される。式Ｉの化合物及びその塩は、いかなるこのようなアトロプ異性体も包含するよう意図される。アトロプ異性体は、一般的には、例えば、キラルＬＣを使用して単離され得る。
【０１５３】
式Ｉの化合物及びその塩は、式Ｉの化合物またはその塩の同位元素により標識された（または「放射性元素で標識された」）誘導体を包含するよう意図される。こうした誘導体は、１個以上の原子が、典型的に天然に見出される原子質量もしくは原子質量数とは異なる原子質量もしくは原子質量数を有する原子によって置き換えられている、式Ｉの化合物またはその塩の誘導体である。組み込まれ得る放射性核種の例としては、２Ｈ（重水素を表す「Ｄ」とも記述される）、３Ｈ（トリチウムを表す「Ｔ」とも記述される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉを含む。使用される放射性核種は、この放射性元素で標識された誘導体の特定の用途に応じるであろう。例えば、インビトロ受容体の標識付け及び競合アッセイに対しては、３Ｈまたは１４Ｃが有用であることが多い。放射線画像診断用途に対しては、１１Ｃまたは１８Ｆが有用であることが多い。いくつかの実施形態では、放射性核種は３Ｈである。いくつかの実施形態では、放射性核種は１４Ｃである。いくつかの実施形態では、放射性核種は１１Ｃである。さらにいくつかの実施形態では、放射性核種は１８Ｆである。
【０１５４】
式Ｉの化合物及びその塩は、式Ｉの化合物及びその塩の全ての固体形状をカバーするよう意図される。式Ｉの化合物及びその塩は、式Ｉの化合物及びその塩の全ての溶媒和（例えば、水和された）及び非溶媒和形態を包含するよう意図される。
【０１５５】
式Ｉの化合物及びその塩は、式Ｉの化合物またはその塩が、例えば、この化合物または塩に化学的に結合されるか、またはそれと物理的に会合することによって、カップリングパートナーに結合する、カップリングパートナーを包含するよう意図される。カップリングパートナーの例は、標識またはレポーター分子、支持基質、担体もしくは輸送分子、エフェクター、薬剤、抗体、または阻害物質を含む。カップリングパートナーは、ヒドロキシル、カルボキシル、またはアミノ基などの化合物上の適切な官能基を介して、式Ｉの化合物またはその塩に共有結合され得る。他の誘導体としては、式Ｉの化合物またはその塩をリポソームと製剤化するものを含む。
【０１５６】
本発明は、一部には、動物、特に哺乳動物における種々の障害を治療する方法を提供する。哺乳動物としては、例えば、ヒトを含む。哺乳動物はまた、例えば、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコ、及びウマ）、家畜（例えば、ウシ及びブタ）、実験動物（例えば、マウス及びラット）、及び野生、動物園、ならびにサーカスの動物（例えば、クマ、ライオン、トラ、類人猿、及びサル）も含む。
【０１５７】
以下の実施例４８に示すように、本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ３を調節する、特にＰ２Ｘ３に対して拮抗薬として作用することが観察されている。したがって、本発明の化合物及び塩は、Ｐ２Ｘ３及び／またはＰ２Ｘ２／３によって仲介される（またはそうでなければ、これらに関連する）種々の病態を治療するために、Ｐ２Ｘ３及び／またはＰ２Ｘ２／３を調節するために使用することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物及び塩は、以下の特性のうちの１つ以上を示す。すなわち、望ましい効力、望ましい有効性、望ましい保管安定性、様々な患者に対する望ましい忍容性、及び望ましい安全性。
【０１５８】
本発明の化合物または塩は、例えば、疼痛を治療するために使用され得ることが企図される。こうした疼痛は、例えば、慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、背部痛、癌性疼痛、リウマチ性関節炎により生じる疼痛、偏頭痛、及び内臓痛であり得る。
【０１５９】
本発明の化合物または塩は、尿管障害を治療するために使用することができることも企図される。こうした障害としては、例えば、過活動性膀胱（尿失禁としても知られる）、骨盤過敏症、及び尿道炎を含む。
【０１６０】
本発明の化合物または塩は、胃腸障害を治療するために使用することができることも企図される。こうした障害としては、例えば、便秘及び機能性胃腸障害（例えば、過敏性腸管症候群または機能性消化不良）を含む。
【０１６１】
本発明の化合物または塩はまた、癌を治療するために使用され得ることが企図される。
【０１６２】
本発明の化合物または塩はまた、心血管障害を治療するためにまたは心筋梗塞後の心筋保護に使用され得ることが企図される。
【０１６３】
本発明の化合物または塩は、特に自己免疫疾患（例えば、関節炎）を治療するための、皮膚移植片、臓器移植、もしくは同様な外科的ニーズのための、またはコラーゲン病のための、アレルギーのための免疫調節剤として、あるいは抗腫瘍もしくは抗ウイルス剤として有用であり得ることも企図される。
【０１６４】
本発明の化合物または塩は、多発性硬化症、パーキンソン病、及びハンチントン舞踏病を治療するために使用され得ることも企図される。
【０１６５】
本発明の化合物または塩は、鬱病、不安症、ストレス関連障害（例えば、外傷後ストレス障害、パニック障害、社会恐怖、または強迫神経障害）、早漏、精神疾患、外傷性脳損傷、脳卒中、アルツハイマー病、脊髄損傷、薬物依存（例えば、アルコール、ニコチン、オピオイド、または他の薬剤の乱用の治療）、または交感神経系の障害（例えば、高血圧）を治療するために有用であり得ると企図される。
【０１６６】
本発明の化合物または塩は、下痢を治療するために使用され得ることが企図される。
【０１６７】
本発明の化合物または塩は、例えば、喘息、咳または肺浮腫などの肺障害を治療するために有用であり得るとも企図される。
【０１６８】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口的に、経口内的に、経膣内に、経直腸的に、吸入を介して、送気を介して、鼻腔内的に、舌下に、局所的に、または非経口的に（例えば、筋肉内、皮下、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、鞘内、脳室内、または間接への注射によって）投与され得る。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物または塩は、経口的に投与される。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物または塩は、静脈内投与される。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物または塩は、筋肉内投与される。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物または塩は、医薬品（すなわち、薬学的組成物）を製造するために使用される。一般には、薬学的組成物は、化合物または塩の治療上有効量を含む。本発明の化合物または塩を含む医薬組成物は幅広く変化し得る。本発明の化合物または塩は、それ自体で（すなわち、任意の他の活性成分または不活性成分なしに）投与され得ると企図されるが、薬学的組成物は、通常は、この代わりに１つ以上の追加の活性成分及び／または不活性成分を含むことになる。本発明の薬学的組成物中に存在する活性成分は、時として、「担体、希釈剤、及び賦形剤」としてまとめて呼ばれることがある。薬学的組成物を製造するための方法及び担体、希釈剤、ならびに賦形剤の使用は、当該技術分野において周知である。例として例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９７５を参照されたい。
【０１７３】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、幅広く変化し得る。例えば、この組成物は、経口、直腸、鼻孔、局所、経口内、舌下、膣、吸入、送気、または非経口投与を含む、投与の種々の好適な経路及び手段のために製剤化され得ることが企図される。こうした組成物は、例えば、固形剤、水性もしくは油性溶液材、懸濁液剤、乳化剤、クリーム剤、軟膏剤、ミスト剤、ゲル剤、経鼻噴霧剤、坐剤、微細化粉剤、及び吸入用のエアロゾルもしくは噴霧剤の形態であり得ると企図される。いくつかの実施形態では、組成物は、経口的に投与され得る固形または液体投与形態を含む。
【０１７４】
固形形態組成物としては、例えば、粉剤、錠剤、分散性粒剤、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤を含むことができる。固形担体は、１つ以上の物質を含むことができる。こうした物質は、一般的に不活性である。担体はまた、例えば、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、防腐剤、安定化剤、懸濁剤、結合剤、または崩壊剤として作用することもできる。これはまた、例えば、カプセル化剤として作用してもよい。多くの場合、好適な担体の例は、医薬品グレードのマンニトール、乳糖、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、糖（例えば、グルコース及びショ糖）、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム）、サッカリンナトリウム、低融点ワックス、及びココアバターを含む。
【０１７５】
粉剤では、担体は、典型的には、微細化固体であり、これは、微細化された活性成分との混合物中にある。錠剤では、活性成分は、典型的には、適切な比率で望ましい結合特性を有する担体と混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。
【０１７６】
坐剤組成物を調製するためには、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリド及びココアバターの混合物）が、典型的にはまず初めに溶融し、続いて、例えば撹拌によって、活性成分をその中に分散させる。次いで、溶融した均一混合物が、好都合なサイズの成形型に注がれ、冷却されかつ固化される。坐剤組成物中に存在し得る非刺激性賦形剤は、例えば、ココアバター、グリセロゼラチン、水素添加植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを含む。
【０１７７】
液体組成物は、例えば、本発明の化合物または塩を、例えば、水、水／プロピレングリコール溶液、生理食塩水水性デキストロース、グリセロール、またはエタノールなどの担体中で溶解または分散することによって、調製され得る。いくつかの実施形態では、経口投与用の水性溶液は、本発明の化合物または塩を、可溶化剤（例えば、ポリエチレングリコール）を有する水中で溶解することによって調製され得る。例えば、着色剤、風味剤、安定化剤、及び増粘剤が添加されてもよい。いくつかの実施形態では、経口使用のための水性懸濁液は、本発明の化合物または塩を、例えば、１つ以上の天然もしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の懸濁剤などの粘性材料と一緒に、水中で微細化された形態で分散させることによって製造され得る。所望される場合、液体組成物はまた、例えば、湿潤もしくは乳化剤、ｐＨ緩衝剤等（例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウリン酸、酢酸ナトリウムトリエタノールアミン、ソルビタンモノラウリン酸、オレイン酸トリエタノールアミン等）などの他の非毒性の補助的不活性成分を含有してもよい。こうした組成物はまた、例えば、１つ以上の医薬用アジュバントなどの他の成分を含有してもよい。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約０．０５％〜約９９％（重量で）の本発明の化合物または塩を含む。いくつかのこのような実施形態では、例えば、薬学的組成物は、約０．１０％〜約５０％（重量で）の本発明の化合物または塩を含む。
【０１７９】
本発明の化合物または塩が、障害を治療するために、単独薬として投与されるとき、「治療上有効量」は、障害の症状または他の悪影響を低減しもしくは完全に軽減するために、障害を治癒するために、障害の進行を好転させる、完全に停止させる、もしくは緩慢にさせるために、障害が悪化するリスクを低減するために、または障害の発症のリスクを遅延させるかもしくは低減するために十分な量である。
【０１８０】
最適投与量及び投与の頻度は、治療される特定の病態ならびにその重症度；患者の種類；特定の患者の年齢、サイズならびに体重、食事、及び全身的状態；脳／体重比；患者が服用しうる他の医薬品；投与の経路；製剤；及び医師（ヒト患者に関して）、獣医師（非ヒト患者に関して）、ならびに当業者に既知である種々の他の因子に依存するであろう。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物または塩の最適量は、少なくとも約１０ｐｇ／ｋｇ体重／日であると企図される。いくつかの実施形態では、最適量は、約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日以下である。いくつかの実施形態では、最適量は、約１０ｐｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。いくつかの実施形態では、最適量は、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。いくつかの実施形態では、最適量は、約２〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。いくつかの実施形態では、最適量は、約２．５〜約８ｍｇ／ｋｇ体重／日である。さらに他の実施形態では、最適量は、約０．８〜約２．５ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【０１８２】
薬学的組成物は、１つ以上の単位投与形態で存在し得ると企図される。したがって、組成物は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に分割され得る。単位投与形態は、例えば、カプセル剤、カシェ剤、もしくは錠剤それ自体であり得るか、またはこれは、パッケージされた形態で、適切な数のこれらのいずれかであり得る。あるいは、単位投与形態は、例えば、バイアルもしくはアンプル内に包装された錠剤、カプセル剤、または粉剤などの、パッケージが組成物の別個の量を含有するパッケージされた調製物であり得る。単位投与形態は、例えば医薬業界で周知の種々の方法によって調製することができる。
【０１８３】
投与量は、一日１回または、例えば１日当たり２〜４回などの分割された用量で提供され得ることが企図される。いくつかの実施形態では、許容医薬実務を用いて、投与量の単位当たり約５〜約２５０ｍｇを、例えば、１つ以上の不活性または活性成分と配合することによって、用量は経口投与形態で好都合に製剤化される。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物または塩は、１つ以上の他の薬学的に活性な化合物と併行して、同時に、順次に、または別々に投与される。このような実施形態では、他の薬学的に活性な化合物（複数可）は、以下から選択される。
（ｉ）例えば、アゴメラチン、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エラザソナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ミルタゼプリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、ラメルテオン、レボキセチン、ロバルゾタン、セレジリン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン及びこれらの等価物ならびに薬学的に活性な異性体（複数可）及び代謝物（複数可）のうちの１つ以上を含むことが理解される、抗鬱剤。
（ｉｉ）例えば、クエチアピン及びその薬学的に活性な異性体（複数可）ならびに代謝物（複数）；及びアミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンゾイソオキシジル、ビフェプルノックス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジンデベンザピン、ジベンザピン、ジバルプロエクス、ドロペリドール、デュロキセチン、エスゾピクロン、フルフェナジン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリジン、リチウム、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート、パルプロン酸塩、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン、及びこれらの等価物のうちの１つ以上を含むことが理解される、抗精神病剤。
（ｉｉｉ）例えば、アルネスピロン、アザピロン類、ベンゾジアゼピン類、アジナゾアオラムなどのバルビツール酸塩類、アルプラゾラム、バレゼパム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼプ酸塩、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェニルヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フォサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、スリクロン、トラカゾレート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、ゾラゼパム、及びこれらの等価物ならびに薬学的に活性な異性体（複数可）及び代謝物（複数可）のうちの１つ以上を含むよう企図される不安緩解剤。
（ｉｖ）カルバマゼピン、オキサカルバゼピン、バルプロ酸塩、ラマトロジン、ガバペンチン、トピラメート、フェニトイン、エトスクシミド、及びびこれらの等価物ならびに薬学的に活性な異性体（複数可）及び代謝物（複数可）のうちの１つ以上を含むことが理解される、抗痙攣薬。
（ｖ）例えば、デネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン、タクリン及びこれらの等価物ならびに薬学的に活性な異性体（複数可）及び代謝物（複数可）を含むことが理解されるアルツハイマー病治療薬。
（ｖｉ）例えば、レボドーパ、カルビドーパ、アマンタジン、プラミペキソール、ロピニロール、ペルゴリド、カベルゴリン、アポモルフィン、ブロモクリプチン、ＭＡＯＢ阻害薬（例えば、セレギン及びラサギリン）、ＣＯＭＴ阻害薬（例えば、エンタカポン及びトルカポン）、アルファ−２−阻害薬、抗コリン薬（例えば、ベンズトロピン、ビペリデン、オルフェナドリン、プロシクリジン、及びトリヘキシフェニジル）、ドーパミン再取り込み阻害薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、ニコチン作動薬、ドーパミン作動薬、及び神経型一酸化窒素合成酵素の阻害薬、及びこれらの等価物ならびに薬学的に活性な異性体（複数可）及び代謝物（複数可）のうちの１つ以上を含むことが理解される、パーキンソン病の治療薬及び錐体外路症状の治療用の薬剤。
（ｖｉｉ）例えば、アブシキシマブ、アクチバーゼ、ジスフェントンナトリウム、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジル、及びこれらの等価物ならびに薬学的に活性な異性体（複数可）及び代謝物（複数可）のうちの１つ以上を含むことが理解される、脳卒中治療薬。
（ｖｉｉｉ）例えば、ダラフェナシン、ジシクロミン、ファルボキサート、イミプラミン、デシプラミン、オキシブチニン、プロピベリン、プロパンテジン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、アルファゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、トルテロジン、及びこれらの等価物ならびに薬学的に活性な異性体（複数可）及び代謝物（複数可）のうちの１つ以上を含むことが理解される、尿失禁治療薬。
（ｉｘ）例えば、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレタート、デクスクラモール、エスタゾラム、エスゾピクリン、エトクロルビノール、エトミデート、フルラゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロクアロン、メラトニン、メフォバルビタール、メタクアロン、ミダフルル、ミダゾラム、ニソバメート、パゴクロン、ペントバルビタール、ペルラピン、フェノバルビトール、プロポフォール、クアゼパム、ラメルテオン、ロレタミド、スプロクロン、テパゼパム、トリアゾラム、トリクロホス、セコバルビトール、ザレプロン、ゾルピデム、ゾピクロン及びこれらの等価物ならびに薬学的に活性な異性体（複数可）及び代謝物（複数可）のうちの１つ以上を含むことが理解される不眠症治療薬。
（ｘ）例えば、カルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリジン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロン酸塩、バルプロン酸、ベラパミル、及びこれらの等価物ならびに薬学的に活性な異性体（複数可）及び代謝物（複数可）のうちの１つ以上を含むことが理解される、気分安定薬。
（ｘｉ）例えば、オルリスタット、シブトラミン、リモナバント、及びこれらの等価物ならびに薬学的に活性な異性体（複数可）及び代謝物（複数可）などの肥満症を治療するための医薬品。
（ｘｉｉ）例えば、アンフェタミン、メタンフェタミン、デキストロアンフェタミン、アトモキセチン、メチルフェニデート、デクスメチルフェニデート、モダフィニル及びこれらの等価物ならびに薬学的に活性な異性体（複数可）及び代謝物（複数可）のうちの１つ以上を含むことが理解されるＡＤＨＤを治療するための薬剤。
（ｘｉｉｉ）例えば、ニコチン代替療法（例えば、ガム、パッチ、及び経鼻噴霧剤）；ニコチン受容体作動薬、部分的作動薬、及び拮抗薬（例えば、バレニクリン）；アコムプロセート、ブプロピオン、クロニジン、ジスルフィラム、メタドン、ナロキソン、ナルトレキソン、及びこれらの等価物ならびに薬学的に活性な異性体（複数可）及び代謝物（複数可）のうちの１つ以上を含むことが理解される、物質乱用障害、依存症、及び禁断症状を治療するために使用される薬剤。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、他の薬学的に活性な成分（複数可）は、非典型的な抗精神病薬を含む。非典型的な抗精神病薬としては、例えば、オランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａとして市販）、アリピラゾール（Ａｂｉｌｉｆｙとして市販）、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌとして市販）、クエチアピン（Ｓｅｒｏｑｕｅｌとして市販）、クロザピン（Ｃｌｏｚａｒｉｌとして市販）、ジプラシドン（Ｇｅｏｄｏｎとして市販）、及びオラザピン／フルオキセチン（Ｓｙｍｂｙａｘとして市販）を含む。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、他の薬学的に活性な成分（複数可）は、選択的セロトン再取り込み阻害薬（または「セロトニン特異的再取り込み阻害薬」もしくは「ＳＳＲＩ」）を含む。こうした薬剤としては、例えば、フルオキセチン（例えば、Ｐｒｏｚａｃとして市販）、パロキセチン（例えば、Ｐａｘｉｌとして市販）、シタロプラム（例えば、Ｃｅｌｅｘａとして市販）、ドパキセチン、メセムブリン、エクシタロプラム（例えば、Ｌｅｘａｐｒｏとして市販）、フルボキサミン（例えば、Ｌｕｖｏｘとして市販）、ジメリジン（例えば、Ｚｅｌｍｉｄとして市販）、及びセルトラリン（例えば、Ｚｏｌｏｆｔとして市販）を含む。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物または塩は、放射線療法との併用療法の一部として投与される。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物または塩は、化学療法との併用療法として投与される。こうした化学療法は、以下の抗腫瘍剤の分類のうちの１つ以上を含むことができる。
（ｉ）例えば、シス−プラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロフォスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド、及びニトロソウレアなどのアルキル化剤；ゲムシタビン及びアンチフォレート（例えば、フルオロピリミジン（同様に５−フルオロウラシル及びテガフール）、ラルチトキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシウレア）などの代謝拮抗薬；アントラサイクリン（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシン）などの抗腫瘍抗体；ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビン）、タキソイド（例えば、タキソール及びタキソテレ）、及びポロキナーゼ阻害薬などの有糸分列阻害薬；及び、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテカンなどのトポイソメラーゼ阻害薬を含むことが理解される、抗増殖剤／抗悪性腫瘍剤。
（ｉｉ）例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びヨードキシフェンなどの抗エストロゲン薬；ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロンなどの抗アンドロゲン薬；ＬＨＲＨ拮抗薬；ゴセレリン、ロイプロレリン、及びブセレリンなどのＬＨＲＨ作動薬；酢酸メゲストロールなどの黄体ホルモン作用物質；アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタンなどのアロマターゼ阻害薬；及びフィナステリドなどの５アルファ−レダクターゼ阻害薬を含むよう企図される、細胞分裂阻害剤。
（ｉｉｉ）例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０国際特許出願公開第ＷＯ０１／９４３４１号）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．４７，ｐｐ．６６５８−６６６１（２００４））、及びボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）などのｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害薬；マリマスタットなどのメタロプロテイナーゼ阻害薬；ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベータ受容体機能の阻害薬；及びヘパラナーゼに対する抗体を含むことが理解される、抗侵入剤。
（ｉｖ）例えば、増殖因子抗体；抗−ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、抗−ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗−ｅｒｂＢ１抗体セツキマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｃ２２５）、及びＳｔｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．５４，ｐｐ．１１−２９（２００５）に開示された増殖因子もしくは増殖因子受容体抗体などの増殖因子受容体抗体；上皮増殖因子ファミリーの阻害薬（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルフォリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンイナーゼ阻害薬）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、ならびに６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルフォリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３））及びｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害薬（例えば、ラパチニブ）などのチロシンキナーゼ阻害薬；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害薬；インスリン増殖因子ファミリーの阻害薬；イマチニブ及びに路地に部（ＡＭＮ１０７）などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害薬；Ｒａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害薬（例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、チピファルニブ（Ｒ１１５７７７）、ならびにロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６）のようなファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬）などのセリン／スレオニンキナーゼの阻害薬；ＭＥＫ及び／またはＡＫＴキナーゼを通しての細胞シグナル伝達の阻害薬；ｃ−ｋｉｔ阻害薬；ａｂｌキナーゼ阻害薬、ＰＩ３キナーゼ阻害薬；Ｐｌｔ３キナーゼ阻害薬；ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害薬；ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害薬）；ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８及びＡＸ３９４５９などのオーロラキナーゼ阻害薬；及びＣＤＫ２ならびにＣＤＫ４阻害薬などのサイクリン依存性キナーゼ阻害薬を含むことが理解される、増殖因子機能の阻害薬。
（ｖ）例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））及びＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害薬（例えば、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）、ならびに４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１、国際特許出願公開第ＷＯ００／４７２１２号の実施例２４０）などの血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの；国際特許出願公開第ＷＯ９７／２２５９６号、同第ＷＯ９７／３００３５号、同第ＷＯ９７／３２８５６号、及び同第９８／１３３５４号に開示される化合物；及びリノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害薬、ならびにアンジオスタチンなどの他の機構によって作用する化合物を含むことが理解される、抗血管新生薬。
（ｖｉ）例えば、コンブレタスタチンＡ４及び国際特許出願公開第ＷＯ９９／０２１６６号、同第ＷＯ００／４０５２９号、同第ＷＯ００／４１６６９号、同第ＷＯ０１／９２２２４号、同第ＷＯ０２／０４４３４号ならびに同第ＷＯ０２／０８２１３号に開示される化合物を含むことが理解される、血管傷害剤。
（ｖｉｉ）例えば、ジボテンタン（ＺＤ４０５４）及びアトラセンタンを含むことが理解される、エンドセリン受容体拮抗薬。
（ｖｉｉｉ）例えば、ＩＳＩＳ２５０３（抗−ｒａｓアンチセンス）などの上記で列挙した標的に向けられるものを含むことが理解される、アンチセンス療法。
（ｉｘ）例えば、異常ｐ５３、ＢＲＣＡ１、またはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置き換えるためのアプローチ；シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ；及び多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増加させるためのアプローチを含むことが理解される、遺伝子療法アプローチ。
（ｘ）例えば、サイトカイン（例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）によるトランスフェクションなどの患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのエクスビボならびにインビボアプローチ；Ｔ細胞アネルギーを減少させるためのアプローチ；サイトカインでトランスフェクトした樹状細胞などのトランスフェクトした免疫細胞を使用するアプローチ；サイトカインでトランスフェクトした腫瘍細胞系を使用するアプローチ；及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含むことが理解される免疫療法アプローチ。
【０１８９】
本発明の化合物または塩は、全身麻酔中または麻酔処置監視下において鎮痛剤として有用であり得ることも理解される。異なる特性を有する薬剤の併用は、麻酔状態（例えば、記憶消失、無痛、筋弛緩、及び鎮静状態）を維持することに必要とされる作用のバランスを達成するために使用されることが多い。こうした併用は、例えば、１つ以上の吸気麻酔、睡眠薬、不安緩解剤、神経筋遮断薬、及び／またはオピオイドを含むことができる。
【０１９０】
併用療法が使用されるいくつかの実施形態では、本発明の化合物または塩の量及び他の薬学的に活性な薬剤（複数可）の量は、併用されるとき、動物患者における標的とした障害を治療するために治療上有効である。これに関連して、併用される量は、これらが併用されるとき、障害の症状または他の悪影響を低減しもしくは完全に軽減するために；障害を治癒するために；障害の進行を好転させ、完全に停止させ、もしくは緩慢にさせるために；障害が悪化するリスクを低減するために；または障害の発症のリスクを遅延させまたは低減するために十分である場合、「治療上有効量」である。典型的には、こうした量は、例えば、本発明の化合物または塩について、本特許において記載される投与量範囲及び他の薬学的に活性な化合物（複数可）の承認されたもしくは別に公開された投与量範囲（複数可）で開始することによって、当業者により決定することができる。
【０１９１】
併用療法で使用されるとき、本発明の化合物または塩と他の活性成分は、単一組成物中で、完全に別個の組成物中で、またはこれらの組み合わせで投与されてもよいことが理解される。活性成分は、併行して、同時に、順次に、または別々に投与され得ることも理解される。併用療法の特定の組成物（複数可）及び投与頻度（複数可）は、例えば、投与の経路、治療される病態、患者の種類、単一組成物中に組み合わされるときの活性成分間の任意の潜在的な相互作用、これらが動物患者に投与されるときの活性成分間の任意の相互作用、及び医師（ヒト患者に関して）、獣医師（非ヒト患者に関して）、ならびに当業者に既知の種々の他の因子に依存するであろう。
【０１９２】
本発明はまた、一部には、式Ｉの化合物またはその塩を含むキットを目的とする。いくつかの実施形態では、キットは、例えば、（ａ）式Ｉの化合物またはその塩を投与するための器具、（ｂ）式Ｉの化合物またはその塩を投与するための使用説明書、（ｃ）担体、希釈剤、または賦形剤（例えば、再懸濁剤）、及び（ｄ）式Ｉの化合物またはその塩と同一の及び／または異なる投与形態であってもよい、追加の活性成分などの、１つ以上の追加の構成成分をさらに含む。いくつかの実施形態では（特に、キットが、動物患者に式Ｉの化合物またはその塩を投与する使用を意図されるとき）、塩は薬学的に許容される塩である。
【０１９３】
実施例
以下の例は、本発明の実施形態の単に例示であり、本開示の後段部分に多少なりとも限定するものではない。
【０１９４】
以下の実施例における一部の例では、化合物構造は、化合物名称に関連する。一般にこのような名称は、ＩＳＩＳ／Ｄｒａｗ、ＣｈｅｍＤｒａｗ９．０．７、ＩＳＩＳ／Ｄｒａｗ２．５ＳＰ４またはＣｈｅｍＤｒａｗ１１．０．２内のＡｕｔｏＮｏｍ２０００を使用する構造から生成される。ＡｕｔｏＮｏｍ（自動命名法）及びＣｈｅｍＤｒａｗは、系統的ＩＵＰＡＣ（国際純正及び応用化学連合）化学名を、ボタンを押すことで作図された構造に割り当てるプログラムを含有する。一部の例では、化学名は、ＩＵＰＡＣ命名法を確実に遵守するよう手動で修正された。化合物に関する構造と名称との間でいずれかの相違が存在する場合、文脈上他を意味しない限り、化合物は構造によって同定されるべきである。
【０１９５】
化合物調製
以下の実施例１〜４７は、本発明の多種多様な化合物及びこうした化合物を製造するための中間体の調製を示す。有機合成分野の当業者であれば、これらの実施例を単独で、または当該技術分野における一般的知識と組み合わせて読み取った後に、本方法を本発明で包含されるいかなる化合物を製造するために適合かつ適用され得ることが予想される。当該技術分野における一般的知識としては、例えば、
Ａ）例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている、保護基及び好適な保護基の例を使用するための慣用的な手順。
Ｂ）種々の有機合成反応を説明する参考文献は、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍａｒｃｈ  ４ｔｈ  ｅｄ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ（１９９２）；及びＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｍｉｔｈ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，（１９９４）などの有機化学の教本を含む、種々の有機合成反応を説明する参考文献。これらはまた、例えば、Ｒ．Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）；Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ；Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ  ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）；Ｌ．Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ，Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２ｎｄ  ｅｄ．，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ：Ｍｉｌｌ  Ｖａｌｌｅｙ，ＣＡ（１９９４）；Ｌ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｅｄ．，Ｔｈｅ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９４）；Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｏ．Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ，ＣＷ．Ｒｅｅｓ，Ｅｄｓ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９９５）；Ｇ．Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ；Ｆ．Ｇ  Ａ．Ｓｔｏｎｅ；Ｅ．Ｗ．Ａｂｅｌ，Ｅｄｓ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９８２）；Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ；Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：  Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９９１）；Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ＣＷ．Ｒｅｅｓ  Ｅｄｓ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９８４）；Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ；ＣＷ．Ｒｅｅｓ，Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ，Ｅｄｓ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９９６）；Ｃ．Ｈａｎｓｅｎ；Ｐ．Ｇ．Ｓａｍｍｅｓ；Ｊ．Ｂ．Ｔａｙｌｏｒ，Ｅｄｓ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９９０）を含む。加えて、合成方法論の定期的な見直し及び関連項目としては、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｔｏｔａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｓｙｎ��ｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ；及びＭｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ），Ｔｈｉｅｍｅ：Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙを含む。
Ｃ）例えば、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ，Ｋ．Ｍｉｌｌｓ，Ｇ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ，３ｒｄ  ｅｄ．，Ｃｈｅａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，ｐ．１８９−２２５（１９９５）；及びＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，２ｎｄ  ｅｄ．Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，ｐ．２４８−２８２（１９９２）を含む、ヘテロ環式化学を説明する参考文献。
Ｄ）ＣＡＳオンラインまたはＳｃｉＦｉｎｄｅｒのいずれかを用いて検索され得るＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ、及びＳｐｏｔＦｉｒｅを用いて検索され得るＨａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）を含む合成変換のデータベース。
【０１９６】
以下の化合物調製例における全ての出発物質は、商業的に入手可能であるか、または文献に記載されている。空気または水分に敏感な液体及び溶液は、注射器またはカニューレを介して移動され、ゴム製隔膜を通して反応容器に導入される。市販のグレードの試薬及び溶媒は、さらに精製することなく使用された。用語「減圧下濃縮」及び「減圧下で蒸発させる」または「真空濃縮」は、およそ１５ｍｍのＨｇにてのＢｕｃｈｉロータリーエバポレータの使用を指す。
【０１９７】
マイクロ波加熱は、推奨されたマイクロ波管内で指示された温度において、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  Ｌａｂ  Ｍａｔｅ上またはＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｓｙｓｔｅｍ上のいずれかで行った。
【０１９８】
カラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）は、３２〜６３ミクロン、６０Åのシリカゲル充填カートリッジ（ＢｉｏｔａｇｅまたはＩＳＣＯシステム上の）、またはガラスカラム及び大気圧を用いて行った。分取ＨＰＬＣまたはＬＣＭＳ（高ｐＨまたは低ｐＨ）は、例えば、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ（カラムサイズ：３０×５０ｍｍ、粒径：５μｍ、移動相Ａ：水１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ１０）または０．１％のＴＦＡを含む水、及び移動相Ｂ：ＭｅＣＮ）を使用して行った。超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、順相ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−ＨもしくはＯＪ−ＨカラムまたはＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−ＨもしくはＡＤ−ＨあるいはＩＣカラム（カラムサイズ：１０×２５０ｍｍ、粒径：５ｍｍ、流速：１０ｍＬ／分）あるいはＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡまたはＬｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２もしくはＬｕｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ−２（カラムサイズ：４．６×２５０ｍｍ、粒径：５ｍｍ、流速３．５ｍＬ／分）で、ＭｅｔｔｌｅｒＴｏｌｅｄｏからのＭｉｎｉＧｒａｍ  ＳＦＣ機器を使用して行った（溶離剤：ＭｅＯＨまたはｉ−ＰｒＯＨもしくはＥｔＯＨ＋０．１％のジメチルエチルアミン（ＤＭＥＡ）または１：１イソプロパノール：アセトニトリル＋０．１％のＤＭＥＡ（調整剤として）を有するＣＯ２、温度：３５℃、背圧：１００バール、及び波長２１５〜２５４ｎｍにおけるＵＶ検出）。
【０１９９】
質量スペクトルを、陽イオンまたは陰イオンモードで動作するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を装備したＳｉｎｇｌｅ−Ｑｕａｄ質量分析器、または陽イオンまたは陰イオンモードで動作する大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）イオン源と共に構成されたＴｒｉｐｌｅ−Ｑｕａｄ質量分析器のいずれかを使用して記録した。質量分析器は、０．３秒のスキャン時間にてｍ／ｚ１００〜１０００でスキャンした。
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚにてＶａｒｉａｎ  ＮＭＲスペクトル計上で、あるいは５００ＭＨｚにてＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００  ＮＭＲスペクトル計上で記録した。
【０２０１】
他に規定しない限り、ＨＲＭＳ分析は、Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ１８カラム（カラムサイズ：３０×４．６ｍｍ、粒径：１．８μｍ、勾配：４．５分間中５〜９５％のＢ、流速：３．５ｍＬ／分、温度：７０℃、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０５％のＴＦＡ、及び溶出液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中０．０５％のＴＦＡ）を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ−ＴＯＦ質量分析器及びＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒを装備するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣで行った。
【０２０２】
実施例１．２，５−ジフルオロ−ホルミル−Ｎ−メチルベンズアミドの調製
【化２９】
0006373280.tif 000030
【０２０３】
パートＡ．ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゾエート
【化３０】
0006373280.tif 000031
塩化ｎ−ブチルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ）（１９．９ｍＬ、３９．７ミリモル）を、無水トルエン（４０ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（３１．８ｍＬ、７９．４ミリモル）の溶液に−１０℃で添加した。添加の速度を、内部温度を−５℃未満で保持するよう調整した。得られた混合物を、−１０℃で０．５時間撹拌した。次いで、乾燥トルエン（８０ｍＬ）中の１，４−ジブロモ−２，５−ジフルオロベンゼン（２５．４ｇ、９３．４ミリモル）の溶液を、内部温度を−５℃以下に維持するような速度で添加した。その後、混合物を−１０℃で２時間撹拌した。次に、トルエン（４０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２５．９ｇ、０．１２モル）の溶液を、内部温度を−５℃以下に維持するような速度で添加した。次いで混合物を−１０℃から１０℃まで２．５時間にわたって徐々に温めた。次いでクエン酸の１０％の水溶液（１７５ｍＬ）を添加し、相を分離した。有機層を、クエン酸の１０％水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゾエートを得て、これを次のステップで直接使用した。
【０２０４】
パートＢ．４−ブロモ−２，５−ジフルオロ安息香酸
【化３１】
0006373280.tif 000032
トリフルオロメタンスルホン酸（１２５ｍＬ）を、ジクロロメタン（１２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゾエート（２７．４ｇ、９３．４ミリモル）の溶液に０℃で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。次に、半飽和ブライン（１００ｍＬ）を残渣に添加し、混合物をジクロロメタン（２×９０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、生成物を水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液で抽出した（１×９０ｍＬ及び１×５０ｍＬ）。次いで、合わせた水性層を、塩酸の３Ｎ水溶液（８０ｍＬ）を使用して酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上に置き、濾過し、減圧下で濃縮して、４−ブロモ−２，５−ジフルオロ安息香酸（１３．１ｇ、５９％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．６３，６．２３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．７２，５．５８Ｈｚ，１Ｈ），１３．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２０５】
パートＣ．４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化３２】
0006373280.tif 000033
メチルアミン塩酸塩（３．７ｇ、５４．９ミリモル）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．９９ｇ、４４．３ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルマミド（７０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，５−ジフルオロ安息香酸（１０ｇ、４２．２ミリモル）の溶液に添加した。次いで、０℃にて、トリエチルアミン（８．８ｍＬ、６３．３ミリモル）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０．５ｇ、５４．９ミリモル）を添加した。得られた混合物を、０℃から室温まで１６時間にわたって撹拌した。次に水（１４０ｍＬを添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中１０〜６０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（９．９７ｇ、９５％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．０３（ｄ，Ｊ＝４．７３Ｈｚ，３Ｈ），６．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３７，５．２３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．６５，６．６９  ｚ，１Ｈ）。
【０２０６】
パートＤ．４−シアノ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化３３】
0006373280.tif 000034
シアン化亜鉛（２．８１ｇ、２３．９ミリモル）、亜鉛末（０．２６ｇ、３．９９ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．７３ｇ、０．８０ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン（０．８８ｇ、１．６０ミリモル）及び酢酸ナトリウム（０．１３ｇ、１．６０ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルマミド（１５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（９．９７ｇ、３９．９ミリモル）の溶液に添加した。Ｎ２を得られた混合物に５分間にわたって吹き込み、その後、これを１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を筆音まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物を珪藻土パッド上で濾過し、これを続いてＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で濯いだ。濾液を、水（３００ｍＬ）で洗浄し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中１０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−シアノ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（６．９５ｇ、微量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含有する）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．０５（ｄ，Ｊ＝４．８１Ｈｚ，３Ｈ），６．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．００，４．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，５．８５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２０７】
パートＥ．２，５−ジフルオロ−４−ホルミル−Ｎ−メチルベンズアミドの調製
【化３４】
0006373280.tif 000035
ラネーニッケル（水中５０％）（６．３８ｇ）を、ギ酸（９４ｍＬ）及び水（３２ｍＬ）中の４−シアノ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（６．９５ｇ、３５．４ミリモル）の溶液に添加した。混合物を１２０℃で６時間、次いで室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を、メタノール（１４０ｍＬ）で希釈した。シリカゲルを添加し、スラリーを０．２５時間激しく撹拌し、その後珪藻土パッド上で濾過した。パッドをメタノールで濯ぎ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中１０〜６０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２，５−ジフルオロ−４−ホルミル−Ｎ−メチルベンズアミド（５．２５ｇ、７４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．０６（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，３Ｈ），６．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８４，５．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２７，５．６２Ｈｚ，１Ｈ），１０．３４（ｄ，Ｊ＝２．９８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２００．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
実施例２．３，５−ジフルオロ−４−ホルミル−Ｎ−メチルベンズアミドの調製
【化３５】
0006373280.tif 000036
【０２０９】
パートＡ．３，５−ジフルオロ−４−ホルミル安息香酸の調製
【化３６】
0006373280.tif 000037
２−メチルテトラヒドロフラン（４．３５Ｌ）中の３，５−ジフルオロ安息香酸（２９１ｇ、１．８４ｍＬ）の溶液に、ＴＭＥＤＡ（６０４ｍＬ、４．０３モル）を室温で添加した。得られた溶液を−７８℃に冷却した。その後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（１．７７Ｌ、４．４３モル）を滴加し、その間混合物の温度を−６５℃未満で維持した。混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。無水ＭｅＯＣＨＯ（２３９ｍＬ、３．８８モル）を、温度を−６５℃未満に維持させる速度で滴加した。得られた溶液を室温で温め、次いで１８時間撹拌しながら室温を維持した。次に混合物を０〜５℃に冷却し、過剰の塩基を６ＭのＨＣｌ水溶液（２．２Ｌ、１３．２モル）で反応を停止させた。次いで相を分離し、水性層を２−メチルテトラヒドロフラン（３×５００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、還流させながら酢酸エチル（３５０ｍＬ）中で溶解させ、室温に冷却した。次いでヘキサン（４８０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を−１５℃にさらに冷却した。固体を濾過により回収し、ヘキサンで濯ぎ、機械的真空下で乾燥し、標題化合物（１２２ｇ、３５％）を固体として生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６３−７．７０（ｍ，２Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）１８７．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
パートＢ．メチル−３，５−ジフルオロ−４−ホルミルベンゾエートの調製
【化３７】
0006373280.tif 000038
Ｋ２ＣＯ３（１４ｇ、０．１０モル）及びＣＨ３Ｉ（４．６ｍＬ、７４．５ミリモル）を、ＤＭＦ（１３５ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−ホルミル安息香酸（１２．６ｇ、６７．７ミリモル）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次いで水（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、メチル−３，５−ジフルオロ−４−ホルミルベンゾエート（６ｇ、４４％）を油状物として精製し、これは放置時に固化した。この固体をヘキサン中でトリチュレートし、濾過し、真空乾燥して、純粋なメチル−３，５−ジフルオロ−４−ホルミルベンゾエート（４．５ｇ、３３％）を固体として生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．９７（ｓ，３Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，２Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
パートＣ．３，５−ジフルオロ−４−ホルミル−Ｎ−メチルベンズアミドの調製
【化３８】
0006373280.tif 000039
ジクロロメタン（１．５Ｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｇ、２７ミリモル）中の３，５−ジフルオロ−４−ホルミル安息香酸（１２０ｇ、６４５ミリモル）の氷冷した溶液に、塩化オキザリル（９０ｇ、７０９ミリモル）を、混合物に１０℃の内部温度を超えさせない速度で、滴加した。得られた混合物を同じ温度で０．５時間撹拌し、室温まで温め、さらに１．５時間撹拌した。次いで溶液を０℃に冷却し、メチルアミン水溶液（４０％、１６８ｍＬ、１．９４モル）を、混合物に７℃の内部温度を超えさせない速度で、滴加した。その後、混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｍ、３３５ｍＬ、６７０ミリモル）で反応停止させ、室温まで温めた。有機層を分離し、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣固体をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）中に取り上げ、得られた混合物を０．５時間加熱還流し、室温まで冷却し、１８時間撹拌した。その後、混合物を０℃に冷却し、濾過し、ペンタンで濯ぎ、真空下で乾燥して、標題化合物（１０３ｇ、８０％）を固体として生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．０３（ｄ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ，３Ｈ），６．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，２Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ２００．０６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）。
【０２１２】
実施例３．４−ホルミル−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの調製
【化３９】
0006373280.tif 000040
４−ブロモ−３−メチル安息香酸（１０ｇ、４６．５ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中に懸濁させ、Ｎ２でパージし、０℃に冷却した。ＮａＨ（油中６０％）（１．９５ｇ、４８．８ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。その後、混合物を−７８℃に冷却した。次いでｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、６４ｍＬ、９７．７ミリモル）を、内部温度を−７４℃未満に維持させる速度で添加した。添加が完了後、乾燥ＤＭＦ（７．２ｍＬ、９３ミリモル）を添加した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後室温まで温めた。１．５時間後に、混合物が酸性ｐＨを有するまで、過剰の塩基を、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用いて反応停止させた。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−ホルミル−３−メチル安息香酸を得た。この酸をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、ＭｅＮＨ２−ＨＣｌ（４．０８ｇ、６０．５ミリモル）及びＨＯＢｔ（６．９１ｇ、５１．２ミリモル）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、次いでＥｔ３Ｎ（２６ｍＬ、０．１９モル）、続いてＥＤＣ−ＨＣｌ（１１．６ｇ、６０．５ミリモル）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでシリカゲルパッド上で濾過し、引き続いて、これをＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ１：１〜１：２）により精製し、標題化合物（４．５ｇ、５５％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４３（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），６．１２（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１３】
実施例４．４−ホルミル−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの代替調製
【化４０】
0006373280.tif 000041
【０２１４】
パートＡ．４−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの調製
【化４１】
0006373280.tif 000042
４−ブロモ−Ｎ−エチル−３−メチルネンズアミド（３．７６ｇ、１６．５ミリモル、これは以下の参考文献に従って合成することができる（Ｏｘｆｏｒｄ，Ａ．Ｗ．；ｅｔ  ａｌ  ＥＰ５３３２６６（１９９３））、Ｋ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］−３Ｈ２Ｏ（２．０９ｇ、４．９４ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（１．０５ｇ、９．８９ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７５ｍｇ、０．３３ミリモル）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（７４ｍｇ、０．６６ミリモル）、及びＤＭＡ（２０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１２６〜１３０℃にて７．５時間維持した。その後、混合物を室温まで冷却し、ＷｔＯＡｃで希釈し、２０分間撹拌し、珪藻土を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣（５．５２ｇ）を、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）及びヘキサン（１０ｍＬ）の混合物中で撹拌した。その後、固体を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、標題化合物（２．５３ｇ）を生成した。母液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）及びヘキサン（４ｍＬ）の混合物中で撹拌して、化合物の追加量（０．２６５ｇ）を固体として生成した。両バッチを合わせた。（２．８０ｇ，９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．５９（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），６．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）。
【０２１５】
パートＢ．４−ホルミル−Ｎ，３−次メチルベンズアミドの調製
【化４２】
0006373280.tif 000043
７５％のギ酸中（４０ｍＬ）のラネーニッケル２８００（登録商標）（湿性、２．０２ｇ）の混合物に、４−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（１．９４ｇ、１１．１ミリモル）を添加した。得られた混合物を１００℃で３時間維持し、次いで冷却し、珪藻土を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ１００％）により精製し、標題化合物（１．９４ｇ、６９％）を固体として得た。
【０２１６】
実施例５．Ｎ−エチル−４−ホルミル−３−メチルベンズアミドの調製
【化４３】
0006373280.tif 000044
エタナミン（０．０４１ｇ、０．９１ミリモル）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、４−ホルミル−３−メチル安息香酸（０．１５ｇ、０．９１ミリモル）にＮ２下で添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルフォリン−４−イウム（０．２４３ｇ、１．０１ミリモル）を添加し、懸濁液をさらに１８時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中で溶解させ、水及びブラインで順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨの０〜１０％の勾配で溶出する、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−エチル−４−ホルミル−３−メチルベンズアミド（０．２０６ｇ）を生成し、これは約１０〜２０％の不純物を含有した。この物質は、さらに精製することなく使用された。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  Ｃ１１Ｈ１４ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値１９２．２３、実測値１９２．２７
【０２１７】
実施例６．２−フルオロ−４−ホルミル−Ｎ，５−次メチルベンズアミドの調製
【化４４】
0006373280.tif 000045
【０２１８】
パートＢ．パートＡ．４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルベンズアルデドの調製
【化４５】
0006373280.tif 000046
Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヨードトルエン（５ｇ、１５．９ミリモル）の溶液を、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）の溶液に、−１００℃で滴加し、この間、混合物の温度を−９５℃未満にとどめた。１５分後に、無水ＤＭＦ（１．３５ｍＬ、１７．５ミリモル）を滴加した。得られた混合物を、撹拌しながら、２．５時間にわたり、−１００℃から室温まで温めた。その後、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）水溶液を添加し、ｐＨを１に調整した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド（２．９ｇ、８４％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ２．６３（ｓ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１９】
パートＢ．メチル２−フルオロ−４−ホルミル−５−メチルベンゾエートの調製
【化４６】
0006373280.tif 000047
Ｅｔ３Ｎ（３．５ｍＬ、２５ミリモル）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−ベンズアルデヒド（１．０８ｇ、５．００ミリモル）の溶液に添加し、ＣＯを１０分間にわたって得られた溶液に吹き込み、次いでＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（０．３５ｇ、０．５０ミリモル）を添加した。その後、ＣＯをさらに１０分間にわたってこの溶液に吹き込み、次いで、混合物をＣＯ雰囲気下で７０℃にて１８時間にわたって加熱した。溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を固体として生成した（０．４０３ｇ、４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．６７（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２０】
パートＣ．２−フルオロ−４−ホルミル−Ｎ，５−ジメチルベンズアミド
【化４７】
0006373280.tif 000048
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル２−フルオロ−４−ホルミル−５−メチルベンゾエート（０．３５ｇ、１．６５ミリモル）及び水中メタンアミン４０重量％（４．９６ｍＬ、５７．６４ミリモル）の混合物を、５０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮し、酢酸エチル（４０〜１００％）及びヘプタンの混合物で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２−フルオロ−４−ホルミル−Ｎ，５−ジメチルベンズアミド（０．２９７ｇ、９２％）を固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）１９５．９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
実施例７．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニルモルフォリン−４−カルボキシレートの調製
【化４８】
0006373280.tif 000049
【０２２２】
パートＡ．トシルアジドの調製
【化４９】
0006373280.tif 000050
水（１００ｍＬ）中のアジドナトリウム（３７．５ｇ、０．５７７モル）の溶液に、エタノール（２００ｍＬ）を２０℃で添加した。この溶液に、エタノール（５００ｍＬ）中の塩化トシル（１００．０ｇ、０．５２５モル）の温溶液（４０〜４５℃）を１０分以上かけて添加した。得られた懸濁液を、２０〜２５℃で２．５時間にわたって撹拌した。エタノールを減圧下で蒸発させ、残渣を水（６００ｍＬ）中に取り上げた。油状生成物を分離し、水性層をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、トシルアジド（９８．０ｇ、９５％収率）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．４９（ｓ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，２Ｈ）。
参考文献：Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．Ｖ，ｐ１７９。
【０２２３】
パートＢ．ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）フォスフェートの調製
【化５０】
0006373280.tif 000051
アセトニトリル（９２０ｍＬ）中のジメチル（２−オキソプロピル）フォスフェート（９１．７ｇ、０．５５２モル）の溶液に、炭酸カリウム（９１．６ｇ、０．６６２モル）を添加した。懸濁液を４０℃で１時間撹拌した。次いで、アセトニトリル（４６０ｍＬ）中のトシルアジド（１１４．４ｇ、０．５８モル）の溶液を、４５分間にわたって滴加した。添加中に、温度を１８℃〜２４℃に維持した。得られた混合物を、２０〜２５℃でさらに２時間撹拌し、次いで、珪藻土上で濾過した。ケーキ状濾過物をアセトニトリル（２×１００ｍＬ）で濯ぎ、合わせた濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘプタンの混合物で溶出する）によって精製し、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）フォスフェート（９０．５ｇ、８５％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．２６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０２２４】
パートＣ．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−ホルミルモルフォリン−４−カルボキシレートの調製
【化５１】
0006373280.tif 000052
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルフォリン−４−カルボキシレート（９１．０ｇ、０．４１８モル）、ＴＥＭＰＯ（０．６５４ｇ、０．００４モル）、水中の臭化ナトリウム（０．５Ｍ、８４ｍＬ、０．０４モル）及びジクロロメタン（９１０ｍＬ）の溶液を０〜５℃に冷却した。炭酸水素ナトリウム（２１ｇ、０．２１モル）を添加して、次亜塩素酸ナトリウムの溶液（１．６６Ｍ、３０８ｍＬ、０．５２モル）のｐＨを９．３に調整し、得られた溶液を、得られた混合物に３０分間にわたって滴加した。添加中に、冷却用の氷浴を用いて、温度を０〜５℃に保持した。次いで、二相混合物を、０〜５℃でさらに３０分間撹拌した。温度を２０℃に調整し、水（４５０ｍＬ）を添加した。相を分離させ、水性相を、ジクロロメタン（２×１８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（２×１８０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−ホルミルモルフォリン−４−カルボキシレート（６３．０２ｇ、７０％）を橙色の粘性油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４７（ｓ，９Ｈ），２．４７−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７２−４．１９（ｍ，３Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０２２５】
パートＤ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニルモルフォリン−４−カルボキシレート
【化５２】
0006373280.tif 000053
アセトニトリル（５２６ｍＬ）及びメタノール（１０５ｍＬ）の混合物中のジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）フォスフェート（６４．７ｇ、０．３３７モル）の溶液に、炭酸カリウム（８０．９ｇ、０．５８５モル）を添加した。懸濁液を１８〜２０℃で１５分間撹拌した。次いで、アセトニトリル（５３ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−ホルミルモルフォリン−４−カルボキシレート（６３．０ｇ、０．２９３モル）の溶液を、温度を１８〜２３℃に維持しながら、１時間にわたって滴加した。添加が終了後、得られた混合物を、２０℃で２時間撹拌し、その後一晩保持した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた油状物を、水（９５０ｍＬ）にゆっくりと添加し、沈殿物を濾過によって回収し、ケーキ状濾過物を水（１２０ｍＬ）で洗浄した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％の酢酸エチルで溶出する）によって精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニルモルフォリン−４−カルボキシレート（４５．２５ｇ、６４％収率）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４７（ｓ，９Ｈ），２．４９（ｓ，１Ｈ），３．２０−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．２８（ｍ，１Ｈ）；ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＢ−Ｈ０．４６×２５０ｍｍ、ヘキサン９３％−エタノール３％、３０℃、０．６ｍＬ／分、無勾配３０分）９７．０％の望ましいエナンチオマー。
【０２２６】
実施例８．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニルモルフォリン−４−カルボキシレート
【化５３】
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この化合物は、実施例６で記載されたものと同様な手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４５（ｓ，９Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝１．８１Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１２．１７［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
実施例９．（２Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルモルフォリン−４−カルボキシレートの調製
【化５４】
0006373280.tif 000055
【０２２８】
パートＡ．（Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）プロパン−１２−オールの調製
【化５５】
0006373280.tif 000056
ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、９４．２ミリモル）及び（Ｄ）−アラニオール（７．０８ｇ、９４．２ミリモル）を、ジクロロエタン（１００ｍＬ）中で希釈した。得られた混合物を、０℃まで冷却した。酢酸（５．３９ｍＬ、９４．２ミリモル）を、続いて１０分後にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９．４７ｇ、４４．７ミリモル）を添加した。室温における１８時間の撹拌後に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、ｐＨを９に調整し、この化合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、１００％のＣＨ２Ｃｌ２から１０／８９／１のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨで溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題生成物（５．３０ｇ、３４％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．０８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０４−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，５Ｈ）。
【０２２９】
パートＢ．（２Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−メチルモルフォリン−２−イル）メタノールの調製
【化５６】
0006373280.tif 000057
（Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）プロパン−１−オール（５．３０ｇ、３２．１ミリモル）を、トルエン（１５０ｍＬ）中に溶解させた。次いで、（Ｓ）−エピクロロヒドリン（３．７６ｍＬ、４８．１ミリモル）を、続いてＬｉＣｌＯ４（５．１２ｇ、４８．１ミリモル）を添加した。得られた混合物を、室温で１８時間撹拌した。ナトリウムメトキシド（ＮａＯＨ（３．８５ｇ、９６．２ミリモル）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）の氷冷した溶液に添加し、３０分間撹拌することによって調製した）を、この混合物に滴加した。室温で１８時間撹拌後、水を添加した。トルエンを減圧下で除去し、この化合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｅｔ２Ｏ〜５％ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏの混合物で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（５．１３ｇ、７２％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９０−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３４（ｍ，５Ｈ）。
【０２３０】
パートＣ．（２Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルモルフォリン−４−カルボキシレートの調製
【化５７】
0006373280.tif 000058
（２Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−メチルモルフォリン−２−イル）メタノール（５．１０ｇ、２３．０ミリモル）を、ＭｅＯＨ中に溶解させ、Ｎ２を得られた溶液に吹き込んだ。次いで、Ｂｏｃ２Ｏ（５．０３ｇ、２３．０ミリモル）を、続いてＰｄ（ＯＨ）２（２．５５ｇ）を添加した。１．０１ｂａｒＨ２下で１８時間にわたって撹拌した後に、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、７０％〜８０％のＥｔＯＡｃ及びヘキサンの混合物で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（３．２０ｇ、６０％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），３．１９−３．５８（ｍ，５Ｈ），３．６０−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３２．３［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
【０２３１】
実施例１０．（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシメチル）−５−メチルモルフォリン−４−カルボキシレートの調製
【化５８】
0006373280.tif 000059
この化合物は、実施例８で記載されたものと同様な手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．８９−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．００（ｍ，１Ｈ），３．３８−４．０４（ｍ，７Ｈ）。
【０２３２】
実施例１１．ｔｅｒｔ−ブチル３−エチニルピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【化５９】
0006373280.tif 000060
この化合物は、実施例６、パートＤで記載されるものと同様な手順を使用して、かつ商業的に入手可能な出発物質から出発して合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．８７−３．００（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．６９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６．１５［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
実施例１２．ｔｅｒｔ−ブチ４−エチニル−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート
【化６０】
0006373280.tif 000061
【０２３４】
パートＡ．１−ベンジル−５−メチルピロリジン−２−オンの調製
【化６１】
0006373280.tif 000062
水素化ナトリウム（鉱油中、６０％懸濁液）（２．５４ｇ、６３．６ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７ｍＬ）中の５−メチルピロリジン−２−オン（４．２ｇ、４２．４ミリモル）の溶液に０℃で添加した。次いで臭化ベンジル（６．０５ｍＬ、５０．８ミリモル）を添加し、温度を０℃から室温まで上昇させながら、得られた混合物を１６時間にわたって撹拌した。次には、塩化アンモニウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）をゆっくりと添加し、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウムの５％水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中５〜７５％のＥｔＯＡｃの勾配を使用する、１００ｇのシリカゲルカートリッジ上でのクロマトグラフィーによって精製し、１−ベンジル−５−メチルピロリジン−２−オン（６．８８ｇ、８６％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，３Ｈ），１．５３−１．６４（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．５６（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１５．０２Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１５．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０２３５】
パートＢ．メチル１−ベンジル−５−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキシレートの調製
【化６２】
0006373280.tif 000063
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（２９ｍＬ、７２．７ミリモル）を、内部温度を１０℃以下に保持するように氷浴を使用して冷却した、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１０．７ｍＬ、７６．３ミリモル）の溶液にゆっくりと添加した。得られた混合物を−７８℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（４６ｍＬ）中の１−ベンジル−５−メチルピロリジン−２−オン（６．８８ｇ、３６．４ミリモル）の溶液を、内部温度を−６５℃以下に維持するような速度で添加した。添加の終了後、混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。次いで炭酸ジメチル（６．１３ｍＬ、７２．７ミリモル）を添加し、混合物を−７８℃で０．２５時間混合した。次いで氷浴を取り外し、混合物を室温まで徐々に温め、この温度で１６時間にわたって撹拌した。塩酸の１Ｎ水溶液（１００ｍＬ）を添加し、生成物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１５０ｍＬ）、次にはブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中１０〜６０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルフラッシュによって精製し、メチル−１−ベンジル−５−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（６．８５ｇ、７６％）を、油状物としてかつジアステレオマーとして完成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ１．１６及び１．２５（２ｄ，Ｊ＝６．３７及び６．２５Ｈｚ，３Ｈ），１．７９−１．８９（ｍ，０．５Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，０．５Ｈ），２．３４−２．５４（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７９及び３．８１（２ｓ，３Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９９，９．４３Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０１，１１．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３６（ｍ，５Ｈ）。
【０２３６】
パートＣ．（１−ベンジル−５−メトキシピロリジン−３−イル）メタノールの調製
【化６３】
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水素化アルミニウムリチウム（３．８９ｇ、０．１０モル）を、０℃で未遂テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に注意深く添加した。次いで、無水テトラヒドロフラン（３９ｍＬ）中のメチル１−ベンジル−５−メチル−２−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（６．８５ｇ、２７．７ミリモル）の溶液を添加した。得られた混合物を、室温で１６時間にわたって撹拌し、次いで０℃に冷却し、水（４ｍＬ）を非常にゆっくりと添加し、その後、水酸化ナトリウムの１５％水溶液（４ｍＬ）及び再び水（１２ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を０℃で１時間撹拌し、次いで硫酸マグネシウムを添加した。懸濁液を０℃で０．２５時間撹拌し、珪藻土のパッド上で濾過した。ケーキ状濾過物を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、（１−ベンジル−５−メトキシピロリジン−３−イル）メタノール（５．５３ｇ、９７％）を油状物として提供した。得られた生成物は、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０２３７】
パートＤ．（５−メチルピロリジン−３−イル）メタノールの調製
【化６４】
0006373280.tif 000065
エタノール（１９２ｍＬ）中の（１−ベンジル−５−メトキシピロリジン−３−イル）メタノール（５．５３ｇ、２６．９ミリモル）の溶液を真空下に置き、窒素で３回充填した。炭素上水酸化パラジウム（２０重量％、５０％ｗｅｔ）（１．８９ｇ）を添加した。水素を懸濁液中に０．２５時間吹き込んだ。得られた混合物を、室温にて、水素の１．０１バール下で１６時間撹拌した。次いで、混合物を珪藻土のパッド上で濾過した。ケーキ状濾過物をエタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、（５−メチルピロリジン−３−イル）メタノール（３．１６ｇ（定量的に得た）、ジアステレオマーの混合物）を油状物として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ０．９６−１．０６（ｍ，０．５Ｈ），１．１４及び１．１８（２ｄ，Ｊ＝６．３５及び６．１９Ｈｚ，３Ｈ），１．３７−１．４７（ｍ，０．５Ｈ），１．６５−１．７４（ｍ，０．５Ｈ），２．００−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９０，６．５０Ｈｚ，０．５Ｈ），２．８６−３．００（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．６６（ｍ，２Ｈ）。
【０２３８】
パートＥ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート
【化６５】
0006373280.tif 000066
炭酸カリウム（１９ｇ、０．１４モル）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．９９ｇ、２７．４ミリモル）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中の（５−５−メチルピロリジン−３−イル）メタノール（３．１６ｇ、２７．４ミリモル）の溶液に、０℃で添加した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）を添加した。生成物を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣、ヘキサン中１０〜７０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルカートリッジ上でのクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（４．３８ｇ、７４％、ジアステレオマーの混合物）を完成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ１．１４−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．７１−１．８８（ｍ，０．５Ｈ），２．１７−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５７（ｍ，０．５Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．９７，８．９４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，０．５Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９８，７．６４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５５−４．０５（ｍ，３．５Ｈ）。
【０２３９】
パートＦ．ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート
【化６６】
0006373280.tif 000067
デス・マーチンペリオジナン（４．２３ｇ、１０．２ミリモル）を、ジクロロメタン（２３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、９．２９ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム（１．１７ｇ、１３．９ミリモル）の懸濁液に、０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、その後、チオ硫酸ナトリウムの１０％の水溶液（５０ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウムの５％の水溶液（２５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。相を分離し、水性層を、ジクロロメタン（１×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（２．０９ｇ（定量的に得た）、ジアステレオマーの混合物）を油状物として提供した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ１．１３−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７１−１．８１（ｍ，０．５Ｈ），１．８６−１．９６（ｍ，０．５Ｈ），２．１５−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９８（ｍ，０．５Ｈ），３．００−３．１３（ｍ，０．５Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，０．５Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，１．５Ｈ），３．８５−４．０５（ｍ，１Ｈ）９．６５及び９．７３（２ｄ，Ｊ＝２．１４及び１．５１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４０】
パートＨ．ｔｅｒｔ−ブチル４−エチニル−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート
【化６７】
0006373280.tif 000068
炭酸カリウム（２．６ｇ、１８．８ミリモル）を、アセトニトリル（２５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、９．３８モル）の溶液に添加した。次いで、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスフェート（２．１６ｇ、１１．３ミリモル）を滴加した。懸濁液を室温で１６時間にわたって撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。炭酸水素ナトリウムの５％水溶液（２５ｍＬ）を、粗残渣に添加した。生成物を、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘプタン中０〜３０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−エチニル−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（１．３１ｇ、６７％、ジアステレオマーの混合物）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ，１．５Ｈ），１．３１（ｂｒ  ｓ，１．５Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，０．５Ｈ），１．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２５，６．４１，２．５３Ｈｚ，０．５Ｈ），２．０３−２．１８（ｍ，０．５Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．１３，２．３８Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．４５（ｍ，０．５Ｈ），２．７６−２．８８（ｍ，０．５Ｈ），２．９６−３．０８（ｍ，０．５Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８５，８．７０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．２８−３．４０（ｍ，０．５Ｈ），３．５９−３．６７（ｍ，０．５Ｈ），３．７４−４．０６（ｍ，１．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＣ７Ｈ１２Ｎに対する計算値１１０．１０［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋、実測値１１０．１１。
【０２４１】
、
実施例１３．（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニル−５−メチルモルフォリン−４−カルボキシレート
【化６８】
0006373280.tif 000069
この化合物は、実施例６、パートＤで記載されるものと同様な手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），２．５０（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝１１．８２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｑ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １２６．１
９［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
実施例１４．（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニル−５−メチルモルフォリン−４−カルボキシレート
【化６９】
0006373280.tif 000070
この化合物は、実施例６、パートＤで記載されるものと同様な手順を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２４（ｄ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），３．２９−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．２１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２６．２１［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
実施例１５．（Ｓ）−メチル−２（（２−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン−３−イル）メチル）モルフォリン−４−カルボキシレートの調製
【化７０】
0006373280.tif 000071
【０２４４】
パートＡ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）モルフォリン−４−カルボキシレートの調製。さらに一般環化条件１を例示する。
【化７１】
0006373280.tif 000072
４−メチルピリジン−２−アミン（５．４１ｇ、０．０５０モル）、３，５−ジフルオロ−４−ホルミル−Ｎ−メチルベンズアミド（９・９６ｇ、０．０５０モル）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニルモルフォリン−４−カルボキシレート（１０．５７ｇ、０．０５０ミリモル）、塩化銅（Ｉ）（１．４９ｇ、０．０１５モル）、ビス（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）銅（５．４２ｇ、０．０１５モル）及びトルエン（１２０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下でジャケット付き反応器に充填した。熱を加え、温度は５分以内に８５℃に達した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、８５℃で５時間にわたって撹拌した。次いで、得られた混合物を、２０℃に冷却し、この温度で一晩保持した。トルエン層を、デカンテーションによって固体残渣から分離し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を、デカンテーションから単離した固体残渣と混合し、合わせた固体をジクロロメタン（３００ｍＬ）中に溶解させた。水中のナトリウムスフィドの溶液（１８％ｗ／ｗ）を、有機溶液に添加し、この混合物を１５分間撹拌した。次いで、混合物を珪藻土のパッド上で濾過し、ケーキをジクロロメタン（２×１６０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水性相を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）で溶解し、シリカゲル（５０ｇ）と混合して、３０分間撹拌し、その後珪藻土のパッド上で濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（３００ｍＬ）で溶解した。シリカゲル（３２．５ｇ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮乾固した。予備吸収した粗物質を、乾燥シリカカラム（８０ｇ）上に充填し、酢酸エチル−ヘプタン５０−５０ｖ／ｖで溶出し、１３．７ｇの粗物質を得て、次いでこれを酢酸エチル−ヘプタン３０−７０ｖ／ｖの混合物中でトリチュレートした。固体を濾過により回収し、ケーキ状濾過物を酢酸エチル−ヘプタン３０−７０ｖ／ｖで洗浄し、得られた固体を機械的真空で乾燥し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）モルフォリン−４−カルボキシレートを白色固体として得た（１１．０ｇ、４４％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３５（ｓ，９Ｈ），２．３６-２．８１（ｍ，５Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．４６Ｈｚ，３Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝１０．９３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．７２（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，２Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０１．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。この方法に関するさらなる説明については、Ｃｈｅｒｎｙａｋ，Ｎ，  ｅｔ  ａｌ．，“Ｇｅｎｅｒａｌ  ａｎｄ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｃｏｐｐｅｒ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｔｈｒｅｅ−Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｔｏｗａｒｄｓ  Ｉｍｉｄａｚｏｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ．Ｏｎｅ−Ｐｏｔ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｐｉｄｅｍ  ａｎｄ  Ｚｏｌｐｉｄｅｍ，”Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，ｖｏｌ．４９（１５），ｐｐ．２７４３−２７４６（Ｉｎｔ’ｌ  Ｅｄ．２０１０）を参照されたい。
【０２４５】
パートＢ．（Ｓ）−メチル−２−（（２−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）モルフォリン−４−カルボキシレートの調製。
【化７２】
0006373280.tif 000073
メタノール（３３０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）モルフォリン−４−カルボキシレート（４１．０ｇ、０．０８２モル）の溶液に、メタノール中の３Ｎの塩化水素（２７３ｍＬ、０．８１９モル）の溶液を、２０〜２５℃で１５分間にわたって添加した。得られた混合物を、４０〜４５℃に加熱し、１時間撹拌した。次いで、得られた混合物を２０℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（４１０ｍＬ）で溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６．５ｇ、０．２０５モル）を添加した。次いで、メチルクロロホルメート（９．３ｇ、０．０９８モル）を２０℃で滴加し、続いて追加のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．３ｇ、０．０４０モル）を滴加した。１６時間にわたる撹拌の後に、有機層を、水（１００ｍＬ）で洗浄した。水性相を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、次には合わせた有機相を炭酸水素カリウム水溶液２０％ｖ／ｖで洗浄し、減圧下で濃縮した。熱濾過ステップを用いて、残渣を酢酸エチル（８６０ｍＬ）から再結晶し、不溶性物質を除去した。沈殿物を濾過により回収し、ケーキを酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で濯ぎ、次いで、５０℃にて機械的真空下で乾燥し、標題化合物を酢酸エチル溶媒和物として得た（白色固体、３１．８ｇ）。酢酸エチルを以下のように除去した。すなわち、塩酸３Ｎ（２２．５ｍＬ）の徐々の添加によって、物質を水（３２０ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を濾紙上で濾過し、不溶性物質を除去した。酢酸エチルを、約７５ｍＬの混合酢酸エチル−水が受け器で回収されるまで、減圧下で蒸発によって除去した。蒸留された体積を置き換えるために、水（７５ｍＬ）を添加した。溶液を、機械的撹拌機を装備した丸底フラスコに移し、炭酸水素カリウム水溶液２０％ｗ／ｗ（１３５ｍＬ）をゆっくりと添加することによって、ｐＨを徐々に８．５に調整した。得られた懸濁液を、２０〜２５℃で一晩撹拌した。生成物を濾過により回収し、ケーキを水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空オーブン内で乾燥して、（Ｓ）−メチル−２−（（２−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）モルフォリン−４−カルボキシレート（２２．２５ｇ、６７％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３９（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，４Ｈ），３．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．７９（ｍ，８Ｈ），６．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳｍ／ｚＣ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ４に対する計算値４５９．１８３８［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４５９．１８４４．
【０２４６】
実施例１５Ｂ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（７−メチル−２−（２−メチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）モルフォリン−４−カルボキシレートの調製。一般環化条件２を例示する。
【化７３】
0006373280.tif 000074
０．５〜２．０ｍＬのμはバイアル瓶に、４−メチルピリジン−２−アミン（１当量）、４−ホルミル−Ｎ，３−ジメチルンベンズアミド（１．０５当量）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニルモルフォリン−４−カルボキシレート（１当量）、塩化銅（Ｉ）（０．０５当量）、ビス（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）銅（０．０５当量）及びトルエン（４ｍＬ）を充填した。得られた混合物を、Ｎ２で５分間パージした。得られた混合物を、マイクロは照射下で１４０℃にて４５分間撹拌した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、波形濾紙を使用して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、メタノール中２％〜２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（７−メチル−２−（２−メチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）モルフォリン−４−カルボキシレート（３０．３％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．３２−１．４８（ｍ，１０Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．９８−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７９（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７９．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
実施例１５Ｃ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（７−メチル−２−（２−メチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）モルフォリン−４−カルボキシレートの調製。さらに一般環化条件３も例示する。
【化７４】
0006373280.tif 000075
４−メチルピリジン−２−アミン（１当量）、塩化銅（０．０５当量）、ビス（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）銅（０．０５当量）及び４−ホルミル−Ｎ，３−ジメチルンベンズアミド（１当量）の混合物を、Ｎ２下で、室温にて５分間撹拌した。脱気したトルエン（２ｍＬ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニルモルフォリン−４−カルボキシレート（１．５当量）を添加し、得られた混合物を１２０℃で１７時間にわたって撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル中１％〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（７−メチル−２−（２−メチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）モルフォリン−４−カルボキシレート（１７４ｍｇ、５６．２％）を油状物として提供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７９．５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
実施例１５Ｄ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）モルフォリン−４−カルボキシレートの調製。さらに一般環化条件４も例示する。
【化７５】
0006373280.tif 000076
トルエン（４ｍＬ）及びＤＭＡ（０．１ｍＬ）中の４−メチルピリジン−２−アミン（１当量）、３，５−ジフルオロ−４−ホルミル−Ｎ−メチルベンズアミド（１当量）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニルモルフォリン−４−カルボキシレート（１当量）、塩化銅（Ｉ）（０．０３当量）及びビス（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）銅（０．０３当量）の混合物を、窒素下で、室温にて５分間撹拌した。得られた混合物を、８５℃で１８時間にわたって撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル中２％〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）モルフォリン−４−カルボキシレート（６５．５％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０１．７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
実施例１５Ｅ．（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−２−（（７−メチル−２−（２−メチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）モルフォリン−４−カルボキシレートの調製。さらに一般環化条件５も例示する。
【化７６】
0006373280.tif 000077
４−メチルピリジン−２−アミン（０．１４ｇ、１．２６ミリモル）、４−ホルミル−Ｎ，３−ジメチルンベンズアミド（０．２２ｇ、１．２６ミリモル）、（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニル−５−メチルモルフォリン−４−カルボキシレート（０．２８ｇ、１．２６ミリモル）、及び塩化銅（Ｉ）（６２ｍｇ、０．６３ミリモル）を、丸底フラスコに添加した。次いで、トルエン（１０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（５滴）を添加した。フラスコを真空下に置き、次いでＮ２で３回充填した。得られた混合物を９０℃で１６時間にわたって撹拌し、次いで室温まで冷却した。その後、エタノール及びシリカゲルを混合物に添加し、次いで、これを減圧下で濃縮した。残渣を、溶出液としてヘキサン中５０％〜１００％の酢酸エチルで溶出する、５０ｇのシリカゲルカートリッジ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−２−（（７−メチル−２−（２−メチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）モルフォリン−４−カルボキシレート（０．３７ｇ、６０％）を油状物として提供し、これをさらなる精製なく使用した。
【０２５０】
以下の表１中の実施例１６〜４４は、以下に示すような対応する出発物質及び一般的環化条件のうちの１つを用いて、実施例１５、１５Ｂ、１５Ｃ、１５Ｄ、及び１５Ｅで記載されるものと同様な手順を使用して調製した。
【０２５１】
【表１】
0006373280.tif 000078
【０２５２】
【表２】
0006373280.tif 000079
【０２５３】
【表３】
0006373280.tif 000080
【０２５４】
【表４】
0006373280.tif 000081
【０２５５】
【表５】
0006373280.tif 000082
【０２５６】
【表６】
0006373280.tif 000083
【０２５７】
【表７】
0006373280.tif 000084
【０２５８】
【表８】
0006373280.tif 000085
【０２５９】
【表９】
0006373280.tif 000086
【０２６０】
【表１０】
0006373280.tif 000087
【０２６１】
【表１１】
0006373280.tif 000088
【０２６２】
【表１２】
0006373280.tif 000089
【０２６３】
【表１３】
0006373280.tif 000090
【０２６４】
【表１４】
0006373280.tif 000091
【０２６５】
【表１５】
0006373280.tif 000092
【０２６６】
実施例４５．メチル４−（（７−メチル−２−（２−メチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化７７】
0006373280.tif 000093
【０２６７】
パートＡ．メチル４−（１−エトキシビニル）−３−メチルベンゾエートの調製
【化７８】
0006373280.tif 000094
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、メチル４−ブロモ−３−メチルベンゾエート（５ｇ、２１．８３ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｂｐｆ）（０．３５６ｇ、０．５５ミリモル）及びトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（８．１１ｍＬ、２４．０１ミリモル）の混合物を、マイクロ波反応器内で１５０℃にて１５分間加熱した。混合物を珪藻土のパッド上で濾過し、その後、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。ブライン（６０ｍＬ）を得られた混合物に添加し、相を分離させた。水性相をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２１．０９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）。
【０２６８】
パートＢ．メチル４−（２−ブロモアセチル）−３−メチルベンゾエートの調製。
【化７９】
0006373280.tif 000095
メチル４−（１−エトキシビニル）−３−メチルベンゾエート（４．８１ｇ、２１．８３ミリモル）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（１５．００ｍＬ）中で、２２℃にて溶解させ、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（３．８９ｇ、２１．８３ミリモル）を添加した。得られた混合物を、２２℃で１５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を得られた混合物に添加し、相を分離させた。水性相を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ及びヘプタンの混合物で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、メチル４−（２−ブロモアセチル）−３−メチルベンゾエート（４．５１ｇ、７６％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．５５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．８９−８．００（ｍ，２Ｈ）。
【０２６９】
パートＣ．メチル３−メチル−４−（７−メチルイミダゾール［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ベンゾエートの調製
【化８０】
0006373280.tif 000096
エタノール（８ｍＬ）中、４−メチルピリジン−２−アミン（１．１４９ｇ、１０．６３ミリモル）、メチル４−（２−ブロモアセチル）−３−メチルベンゾエート（２．４ｇ、８．８５ミリモル）及び重炭酸ナトリウム（１．４８７ｇ、１７．７１ミリモル）の混合物を、マイクロ波反応器内で１２０℃まで１０分間加熱した。室温に冷却後、沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、メチル３−メチル−４−（７−メチルイミダゾール［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート（１．４９ｇ、６０％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ２．４３（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣＭＳｍ／ｚ２８１．０２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）。
【０２７０】
パートＤ．Ｎ，３−ジメチル−４−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ベンズアミドの調製
【化８１】
0006373280.tif 000097
メチル３−メチル−４−（７−メチルイミダゾール［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート（１．４７ｇ、５．２４ミリモル）、メタンアミンの４０％水溶液（１０ｍＬ、１１６．１７ミリモル）の混合物を、マイクロ波反応器内で１０５℃に１０分間加熱した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を得られた混合物に添加し、混合物を濾過し、二相に分離させた。水性相を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ及びメタノールの混合物で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ，３−ジメチル−４−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド（１．１ｇ、７５％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ２．４３（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．０３，１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣＭＳｍ／ｚ２８０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）。
【０２７１】
パートＥ．４−（３−ブロモ−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの調製
【化８２】
0006373280.tif 000098
エタノール（１ｍＬ）中のジブロミン（０．０５１ｍＬ、０．９９ミリモル）の溶液を、エタノール（１．０００ｍＬ）中のＮ，３−ジメチル−４−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド（１８４ｍｇ、０．６６ミリモル）の撹拌溶液に、室温で滴加した。得られた混合物を、９０分間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を水中に懸濁させた。水性混合物を、ＮａＨＣＯ３を用いて塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中７〜６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、４−（３−ブロモ−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（２１０ｍｇ、８９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７．９８，３５９．９７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）。
【０２７２】
パートＦ．ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（７−メチル−２−（２−メチルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８３】
0006373280.tif 000099
ＰｄＣｌ２（ｄｂｐｆ）（６０．０ｍｇ、０．０９ミリモル）及び塩化テトラブチルアンモニウム（２５．６ｍｇ、０．０９ミリモルの混合物に、Ｎ２下で、ＳＭＡ（１０ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（３３０ｍｇ、０．９２ミリモル）及びｔｅｒｔ−ブチル−４−メチレンピペリジン−１−カルボキシレート（５４５ｍｇ、２．７６ミリモル）を添加し、得られた混合物を、マイクロ波反応器内で１２０℃にて４５分間加熱した。得られた混合物を珪藻土上で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を添加した。相を分離させ、水性相を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をさらなる精製なく、次のステップで使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）。
【０２７３】
パートＧ．ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（７−メチル−２−（２−メチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化８４】
0006373280.tif 000100
１０％のＰｄ／Ｃを含有するカートリッジを備えるＨ−ｃｕｂｅの圧力を６０バールに、温度を６０℃に設定した。エタノール（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（（７−メチル−２−（２−メチルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレートの溶液を、ｍＬ／分のある速度で、Ｈ−Ｃｕｂｅを通して送り込んだ。完了後に、分画を濃縮し、残渣を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）。
【０２７４】
パートＨ．メチル４−（（７−メチル−２−（２−メチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【化８５】
0006373280.tif 000101
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の、Ｎ，３−ジメチル−４−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ベンズアミドを含有するｔｅｒｔ−ブチル−４−（（７−メチル−２−（２−メチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート化合物（１８０ｍｇ、１：１混合物）及びＨＣｌ（０．０２２ｍＬ、０．７１ミリモル）の混合物を、７０℃で１時間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（２．０００ｍＬ）中に溶解させた。メチルクロロホルメート（０．０２８ｍＬ、０．３６ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．２５０ｍＬ、１．４３ミリモル）を、この溶液に添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。減圧下での濃縮後に、残渣を、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、Ｗａｔｅｒｓ社の逆相カラム上での分取ＨＰＬＣ（移動相：３０〜５０％のＢ、Ａ：１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３及び０．３７５％のＮＨ４ＯＨｖ／ｖを含むＨ２Ｏ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、２５分間の運転）によって精製し、メチル４−（（７−メチル−２−（２−メチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１．００ｍｇ、１０．６３％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δｐｐｍ０．８１−１．０３（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝１２．５０Ｈｚ，２Ｈ），１．７１−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．２３，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．８１，１．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚＣ２５Ｈ３１Ｎ４Ｏ３に対する計算値４３５．２３９１［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４３５．２４０５。
【０２７５】
実施例４６．４−（３−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの調製
【化８６】
0006373280.tif 000102
ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中、Ｎ，３−ジメチル−４−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ベンズアミドを含有する、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−メチル−２−（２メチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−３−イル（２００ｍｇ、１：１混合物）及び塩化水素（３２．９ｍｇ、０．９０ミリモル）の混合物を、７０℃で１時間加熱した。濃縮後に、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３．００ｍＬ）中に溶解させ、その後ピリジン（１４３ｍｇ、１．８０ミリモル）及び無水酢酸（３０．７ｍｇ、０．３０ミリモル）を添加した。得られた混合物を、０℃で１時間撹拌した。濃縮後に、粗化合物を、酢酸エチル及びメタノールの混合物で溶出する、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次いで、低ｐＨ法（移動相：Ａ−０．０５％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ、Ｂ−ＣＨ３ＣＮ、ＬｕｎａＣ１８、５０×２５０ｍｍ、１５ｕｍ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ逆相カラム上）、Ａ中１０〜２０％の勾配を用いる運転を使用する分取ＨＰＬＣ（ＵＶ採集）で精製し、次いで、高ｐＨ法（移動相：Ａ−１０ｎＭのＮＨ５ＣＯ３及び０．３７５％のＮＨ４ＯＨｖ／ｖを含むＨ２Ｏ、Ｂ−ＭｅＯＨ、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸＣ１８  １１０Ａ、Ａｘｉａ、３０×１５０ｍｍ、５ｕｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ逆相カラム上）、Ａ中４０〜６０％のＢを用いる１９．５分間の運転を使用するＨＰＬＣによって精製し、次には以下の条件を使用するＭｅｔｔｌｅｒＴｏｌｅｄｏ  Ｍｉｎｉｇｒａｍ超臨界流体クロマトグラフィー（シアノカラム、１０．０×２５０ｍｍ、６ｍ粒径、１０．０ｍＬ／分、移動相：０．１％のＤＭＥＡ、超臨界ＣＯ２を含む２５％のＥｔＯＡｃ、レギュレータを１００Ｂａｒに設定、カラム温度を３５℃に設定、ＵＶ２１５ｎｍ）によって精製して、４−（３−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（７．００ｍｇ、１６．６８％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）。δｐｐｍ０．８２−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１０．５５Ｈｚ，１Ｈ），１．４６−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１４，７．５２，４．３０Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．８３−３．０２（ｍ，５Ｈ），３．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．０３，１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳｍ／ｚ  Ｃ２５Ｈ３１Ｎ４Ｏ２に対する計算値４１９．２４４２［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４１９．２４３７。
【０２７６】
実施例４７．（Ｒ）−４−（３−（（４−アセチルｇモルフォリン−２−イル）メチル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，３−次メチルベンズアミドの調製。
【化８７】
0006373280.tif 000103
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ２．０２（２ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０９，１０．７４Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９５（ｍ，３Ｈ），３．０３−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９１，３．３２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１３．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１１，７．０３Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＲＭＳｍ／ｚＣ２４Ｈ２９Ｎ４Ｏ２に対する計算値４２１．２２３４［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４２１．２２３７、Ｒｔ０．９９３分。本出願者は、この化合物を比較的複雑なプロセスを使用して合成した。本出願者がこの化合物を再合成することになる場合、これに代えて、実施例２０において化合物を調製するために使用したものと同様なプロセスを使用するであろう。
【０２７７】
実施例４８インビトロのヒトＰ２Ｘ３受容体における拮抗薬としての化合物の生物学的評価
本発明における化合物の拮抗薬特性を、ＲＬＥ細胞（ラット肝臓内皮細胞、ＡＴＣＣ）中で発現される、ｈＰ２Ｘ３（ヒトプリン作動性Ｐ２Ｘ受容体サブタイプ３、クローンＡについての受入番号ＡＢ０１６６０８及びクローンＢについての受入番号ＮＭ＿００２５５９）の活性によって誘起される細胞内カルシウム増加の阻害薬として評価した。ＲＬＥ／ｈＰ２Ｘ３細胞を、１０％のウシ胎児血清（Ｗｉｓｅｎｔ、０９０８５０）、２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｗｉｓｅｎｔ、６０９−０６５―ＥＬ）、及び６００μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ−Ｇ４１８（Ｗｉｓｅｎｔ、６１２３４）で補充したウィリアムの培地１Ｘ（Ｇｉｂｃｏ、１２５５１−０３２）中で、加湿したインキュベーター（５％ＣＯ２及び３７℃）中で増殖させた。
【０２７８】
ＦＤＳＳ上のＦｌｕｏ−４アッセイ（Ｈａｍａｍａｔｓｕ）を、望ましい最終集密を得るために適切な密度で、実験の２４時間前に、３８４ウェルプレート中で、ｈＰ２Ｘ３を安定して発現する凍結保存されたＲＬＥ細胞を使用して行った。Ｆｌｕｏ−４で細胞プレートを処理し、その後インキュベーションし、それに続く洗浄ステップを実施した後に、二重の添加を行った。第１の添加は、第２の添加前に前インキュベーションした、２ｍＭのＣａＣｌ２を含有するＨＢＳＳ緩衝液中で希釈されたテスト化合物を含む。第２の添加は、ＡＴＰの２ｕを含む。カルシウム動員を、ＦＤＳＳ  ７０００で３分の時間経過にわたって測定し、蛍光カウントを、分析用に送出した。これは、ＥｘｃｅｌＦｉｔでＡｃｔｉｖｉｔｙベースを用いて計算されたｐＩＣ５０をもたらした。Ｈｉｌｌ計数及び％阻害もまた決定することができた。
【０２７９】
上記方法を用いて得られたＩＣ５０の値を表２に示す。
【表１６】
0006373280.tif 000104
【０２８０】
実施例４９．炎症性疼痛のインビボモデルにおける実施例１５の生物学的評価
本発明の化合物のうちの１つを、炎症性疼痛のインビボモデルにおいて評価した。実施例１５の経口投与（０．３−１−３−１０−２０μｍｏｌ／ｋｇ）は、炎症性疼痛のラットＦＣＡ  ９６時間の足モデルにおいて、熱的痛感過敏及び機械的痛感過敏の両方のエンドポイントの遊離血漿濃度依存性の好転をもたらした。実施例１５の効力（ＥＣ５０遊離血漿濃度）は、熱的痛感過敏及び機械的痛感過敏の好転において、それぞれ１８ｎＭ及び８７ｎＭであった。結果を図１及び２に示す。
【０２８１】
炎症性疼痛のＦＣＡ  ９６時間ラットモデルにおける実施例１５の鎮痛作用の特性化のための方法
体重２００〜２２５ｇの雄のスプラーグドーレイラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｓｔ−Ｃｏｎｓｔａｎｔ，Ｑｃ．ＣＡＮ）を、動物実験試験に使用した。動物は、食餌（１４％Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｏｄｅｎｔ  Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  Ｄｉｅｔ、Ｈａｒｌａｎ，Ｔｅｋｌａｄ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）及び水が自由に与えられて、制御された環境室（１２時間の明／暗周期、２０．５〜２３．５℃、相対湿度４０〜７０％）において、ポリカーボネート製の通気されたケージ（フィルタートップ）中で群飼した。
【０２８２】
ラットの後ろ足への４０μｌのフロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）の足底内注射の単回注射によって、炎症を誘起した。全ての実験は、ＦＣＡ投与後９６時間で行った。行動試験の前２４時間に、新しい環境への順化のために、動物を研究室に搬入した。データ取得直後に、動物を犠牲にした。
【０２８３】
熱的痛感過敏（足底テスト）を、罹患した足の足底面に制御された熱を加えるために、Ｐａｗ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒを使用して評価した。ラットを、３０℃に維持した、装置のガラス表面上に穴を備える個々のプレキシガラスボックス内に配置した。ラットを、それらのボックスに１５〜３０分間慣れさせた。角度ミラーを具備する、熱源を収納する移動可能なアームを使用して、動物を混乱させることなく、熱源を損傷した足の下に直接配置した。熱源及びタイマーを同時にオンにして、動物は後ろ足をひっこめるとき、その秒数を記録した。各々の動物は、増感を避けるために、５分間の感覚で２回テストし、平均値を取った。いかなる組織損傷も避けるために、２０秒のカットオフ時間を使用した。
【０２８４】
機械的痛感過敏を、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ痛感計（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｃｏｍｅｒｉｏ，Ｉｔａｌｙ）を使用して評価した。動物を緩く拘束し、着実に増加する圧力を、ドーム状先端部を備えるプローブ（１ｍｍの直径）を介して、後ろ足の背面に加えた。足の引っ込みを誘発するために必要とされる圧力を決定した。あっせいのカットオフを２９５ｇに設定した２回の試験を、各試験の間の５分間の間隔で行った。足引っ込み閾値を、２つのあつぃの平均値として計算した。８０％の最小統計検出力を達成するために、動物を無作為割り付けし、処置群に配分した。全ての場合で、実施される治療に対して盲検的であった。
【０２８５】
サテライト動物を用いて、実施例１５の遊離血漿濃度を、侵害テストにおいて使用した用量及び時間点にて監視した。行動試験における遊離血漿ＥＣ５０値を、非線形回帰及びＳ字状可変勾配ロジスティックモデル（Ｐｒｉｓｍ  ４．０３、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）を使用して、４点の濃度反応曲線から決定した。
＊  ＊  ＊  ＊  ＊  ＊  ＊  ＊  ＊
【０２８６】
他の指示がない限り、本特許を読むとき、以下の定義が使用される。
【０２８７】
本特許で使用される化学命名法は、Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｓｅｃｔｉｏｎｓ  Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，ａｎｄ  Ｈ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９７９に記載される例及び規則に一般的に従う。
【０２８８】
修飾語「Ｃｍ〜Ｃｎ」は、修飾された基が、ｍ個からｎ個の炭素原子を含有することを意味する。例えば、用語「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。
【０２８９】
用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖アルカン（炭化水素）ラジカルを意味する。アルキル基の例は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルを含む。
【０２９０】
用語「シクロアルキル」は、完全に飽和された環式炭化水素基を指す。シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。
【０２９１】
用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素を意味する。
【０２９２】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルを意味する。アルコキシの例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシを含む。
【０２９３】
用語「任意に置換された」は、修飾された基、構造、または分子が、（１）１つ以上の置換可能な位置において置換基で置換されること、または（２）置換されないこと、のいずれかであり得る。
【０２９４】
用語「薬学的に許容される」は、部分（塩、投与形態、担体、希釈剤、または賦形剤）を、妥当な医学的判断に従って使用するために適切であるとして特徴付けるために使用される。一般に、薬学的に許容される部分は、この部分が有し得る有害作用よりも勝る１つ以上の利点を有する。有害作用は、例えば、過剰毒性、刺激性、アレルギー性反応、及び他の問題ならびに合併症を含む。
【０２９５】
「Ａｃ」は、アセチルを意味する。
【０２９６】
「ＡｃＯＨ」は、酢酸を意味する。
【０２９７】
「ＡＩＢＮ」は、アゾビスイソブチロニトリルを意味する。
【０２９８】
「ａｔｍ」は、気圧を意味する。
【０２９９】
「ｂｏｃ」は、ｔｅｒｔ−ブチルーカルボニルを意味する。
【０３００】
「Ｂｕ」は、ブチルを意味する。
【０３０１】
「ｄ」は、二重線を意味する。
【０３０２】
「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味する。
【０３０３】
「ｄｄ」は、二重の二重線を意味する。
【０３０４】
「ｄｄｄ」は、二重の二重線の二重線を意味する。
【０３０５】
「ＤＩＰＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
【０３０６】
「ＤＭＡ」は、ジメチルアセタミドを意味する。
【０３０７】
「ＤＭＥＡ」は、ジメチルエチルアミンを意味する。
【０３０８】
「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
【０３０９】
「ＤＭＳＯ−ｄ６」は、次メチルスルフォキシド−ｄ６を意味する。
【０３１０】
「ＤＭＴ−ＭＭ」は、塩化４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルフォリニウムを意味する。
【０３１１】
「ＥＳＩ」は、エレクトロスプレーイオン化を意味する。
【０３１２】
「Ｅｔ」は、エチルを意味する。
【０３１３】
「Ｅｔ２Ｏ」は、ジエチルエーテルを意味する。
【０３１４】
「Ｅｔ３Ｎ」は、トリエチルアミンを意味する。
【０３１５】
「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味する。
【０３１６】
「ＥｔＯＨ」は、エタノールを意味する。
【０３１７】
「Ｅｘ」は、例を意味する。
【０３１８】
「ｇ」は、グラムを意味する。
【０３１９】
「ｈｒ」は、時または時間を意味する。
【０３２０】
「１ＨＮＭＲ」は、プロトン核磁気共鳴を意味する。
【０３２１】
「ＨＡＴＵ」は、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。
【０３２２】
「ＨＯＢＴ」は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味する。
【０３２３】
「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味する。
【０３２４】
「ＨＲＭＳ」は、高分解能質量分析法を意味する。
【０３２５】
「Ｌ」は、リットルを意味する。
【０３２６】
「ＬＣＭＳ」は、液体クロマトグラフィー／質量分析法を意味する。
【０３２７】
「ｍ」は、多重線を意味する。
【０３２８】
「Ｍ」は、モル濃度を意味する。
【０３２９】
「ｍＬ」は、ミリリットルを意味する。
【０３３０】
「Ｍｅ」は、メチルを意味する。
【０３３１】
「ＭｅＣＮ」は、アセトニトリルを意味する。
【０３３２】
「ＭｅＯＨ」は、メタノールを意味する。
【０３３３】
「ｍｇ」は、ミリグラムを意味する。
【０３３４】
「ＭＨｚ」は、メガヘルツを意味する。
【０３３５】
「ｍｉｎ」は、分または分間を意味する。
【０３３６】
「ｍｍｏｌ」は、ミリモルを意味する。
【０３３７】
「ｍｏｌ」は、モルを意味する。
【０３３８】
「ＭＳ」は、質量分析法を意味する。
【０３３９】
「ＭＴＢＥ」は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを意味する。
【０３４０】
「Ｎ」は、正常を意味する。
【０３４１】
「ＮＢＳ」は、Ｎ−ブロモスクシンイミドを意味する。
【０３４２】
「Ｐｄ（ＯＨ）２」は、水酸化パラジウムを意味する。
【０３４３】
「Ｐｈ」は、フェニルを意味する。
【０３４４】
「ｐｐｍ」は、百万分率を意味する。
【０３４５】
「Ｐｒ」は、プロピルを意味する。
【０３４６】
「ｑ」は、四重線を意味する。
【０３４７】
「ｑｔ」は、五重線を意味する。
【０３４８】
「Ｒｔ」は、保持時間（ＨＰＬＣ）を意味する。
【０３４９】
「ｓ」は、一重線を意味する。
【０３５０】
「ＳＦＣ」は、超臨界流体クロマトグラフィーを意味する。
【０３５１】
「ｔ」は、三重線を意味する。
【０３５２】
「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を意味する。
【０３５３】
「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味する。
【０３５４】
「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを意味する。
【０３５５】
「ＴＭＥＤＡ」は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，２−エチレンジアミンを意味する。
【０３５６】
「ＵＶ」は、紫外線を意味する。
【０３５７】
「ｖ／ｖ」は、単位体積当たりの体積を意味する。
【０３５８】
「ｖｏｌ」は、体積を意味する。
【０３５９】
単数でなされる言及は、複数を含み得る。例えば、「ａ」及び「ａｎ」は、１つまたは複数のいずれかを指し得る。
【０３６０】
本特許（特許請求の範囲を含める）における語「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」、及び「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」は、排他的よりはむしろ包括的として解釈される。この解釈は、これらの語が、米国特許法のもとになされる解釈と同様であるよう意図される。
【０３６１】
例示の実施形態の上記説明は、多数の形態が特定の使用の必要条件に最適であり得るために、当業者が本発明をこの多数の形態で適応かつ適用し得るように、本発明、その原理、及びその実際的な用途を当業者に熟知させようとするものにすぎない。したがって、本発明は、上記の実施形態に限定されるものではなく、様々に変更され得る。
【図１】
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【図２】
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