(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物を含む動物における、関節軟骨の損傷を伴う変形性関節症を治療するための医薬の製造のための、３−［２−（４−｛２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル｝フェニル）エチル］−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ウレア、および４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸からなる群より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２】
前記医薬が、さらに、軟骨保護効果、軟骨破壊抑制効果、および軟骨に対する抗異化効果からなる群より選択されるいずれか１つ以上の効果を有することによって、軟骨病変の状態を正常化することを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
化合物が、３−［２−（４−｛２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル｝フェニル）エチル］−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ウレアまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
化合物が、４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸または薬学的に許容されるその塩である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、軟骨疾患、またはそれらの症状の治療または予防に有効であることが知られている１種類以上のさらなる化合物と組み合わせることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
軟骨疾患、またはそれらの症状の治療または予防に有効であることが知られている１種類以上のさらなる化合物がNSAIDｓ、COX-2阻害剤、ステロイド、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびヒアルロン酸から選ばれる請求項５に記載の使用。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を含む、関節軟骨の損傷を伴う変形性関節症の治療に用いる医薬組成物。
【請求項８】
軟骨疾患、もしくはそれらの症状の治療または予防に有効であることが知られている１種類以上のさらなる化合物の治療有効量をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト疾患の治療に使用するための化合物に関する。具体的には、軟骨疾患を治療するために、または、軟骨疾患の発症もしくは進行を、予防もしくは抑制するために有用な選択的ＥＰ４受容体拮抗作用を有する化合物に関する。
【０００２】
また、本発明は、式（I）、（II）、（III）、（IV）、（Va）もしくは（Vb）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を含む軟骨疾患の治療のための医薬組成物に関する。本発明は、式（I）、（II）、（III）、（IV）、（Va）もしくは（Vb）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を対象哺乳動物を含む対象動物に投与することを含む、対象哺乳動物を含む対象動物における軟骨疾患の治療方法にも関する。さらに、本発明は、式（I）、（II）、（III）、（IV）、（Va）もしくは（Vb）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を必要とする対象哺乳動物を含む対象動物に投与することを含む、対象哺乳動物を含む対象動物における軟骨疾患の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
関節疾患は、関節軟骨の変性を主病変とする疾患である。軟骨はコラーゲンとプロテオグリカンによって構成される組織である。様々な原因により、軟骨組織におけるプロテオグリカンの合成能が低下し、この組織からプロテオグリカンが遊離し始める。同時にＩ型コラゲナーゼ（メタロプロテアーゼI）の遊離が亢進し、軟骨組織のコラーゲンが分解される。これらの一連の反応によって軟骨組織の破壊が進む。次いで、病変の進行により滑膜の過形成、軟骨下骨の破壊、関節辺縁部の軟骨肥大あるいは異常増殖が起こり、関節の変形を経て、重篤な場合には機能不全に至る。関節疾患は膝関節に最も高頻度にみられるが、肘、股、足、および指関節にもみられる。関節疾患のなかでも最も患者数の多い疾患は変形性関節症であるが、本疾患の原因の一つとして加齢が考えられているため、これからの高齢化社会においては患者の増加が予想される。治療法としては、軟骨変性・軟骨下骨破壊に伴う痛みを取る目的から鎮痛消炎剤やヒアルロン酸製剤が用いられている。しかしながら、いずれも対症療法的に用いられているに過ぎず、十分な効果はあげていない。軟骨破壊抑制、軟骨形成促進、および軟骨細胞分化誘導をはかることは、軟骨疾患の予防と治療に有効と考えられる。
【０００４】
対症療法的な薬剤しかない軟骨疾患治療および予防薬の分野に、新しいより根治療法に近く、かつ有用な医薬品としての性質（安定性、吸収性、体内利用性など）に優れた軟骨疾患を予防および／または治療する薬剤が望まれている。
【０００５】
プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、炎症、疼痛、関節炎、およびがんなどの種々の疾患の病因に関与する強力なモジュレーターである。ＰＧＥ２は、少なくとも４つのサブタイプ、すなわちＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、およびＥＰ４と呼ばれるＰＧＥ受容体に結合する。分子薬理学の研究により、各サブタイプはいずれもＧタンパク質結合受容体スーパーファミリーに属する７回膜貫通受容体であることが明らかとなっている。ＥＰ１の活性化は細胞内カルシウムの放出を刺激する。ＥＰ２とＥＰ４の刺激は、いずれもアデニル酸シクラーゼを活性化するが、特定のリガンドに対するこれらの応答は異なる。またＥＰ３の刺激は、阻害性Ｇ−タンパク質を介してアデニル酸シクラーゼを阻害する（非特許文献１）。
【０００６】
ＥＰ４受容体拮抗作用を示す多くの化合物が報告されている。しかし、軟骨疾患の治療に有用である選択的なＥＰ４受容体拮抗作用を有する化合物は報告されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Biochim Biophys Acta 1259: 109-19, 1995
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上述のように、軟骨疾患の治療に対して、すべての治療法は対症療法であり、十分な効果を示さない。したがって、軟骨疾患を改善するために真に有効である化合物が強く望まれている。
【０００９】
具体的には、本発明の目的は、軟骨疾患を治療するために、または、軟骨疾患の発症もしくは進行を予防もしくは抑制するために有用な選択的ＥＰ４受容体拮抗作用を有する化合物を提供することである。
【００１０】
本発明の目的は、式（I）、（II）、（III）、（IV）、（Va）もしくは（Vb）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を含む軟骨疾患の治療のための医薬組成物を提供することである。本発明の目的は、式（I）、（II）、（III）、（IV）、（Va）もしくは（Vb）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を対象哺乳動物を含む対象動物に投与することを含む、対象哺乳動物を含む対象動物における軟骨疾患の治療方法を提供することである。さらに、本発明の目的は、式（I）、（II）、（III）、（IV）、（Va）もしくは（Vb）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を必要とする対象哺乳動物を含む対象動物に投与することを含む、対象哺乳動物を含む対象動物における軟骨疾患の治療方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、軟骨破壊を抑制するために、軟骨細胞に直接的な効果を発揮し、また軟骨再生を促進することができる、医薬品の開発に鋭意努力した結果、最終的に、軟骨疾患の予防および／または治療に明らかに有用である、全層が採取されている軟骨組織片培養モデル、ラットのモノヨード酢酸および／または半月板切除モデル、ラットの半月板切除および／または卵巣摘出モデルにおいて、式（I）、（II）、（III）、（IV）、（Va）もしくは（Vb）の化合物、または薬学的に許容されるその塩が、サイトカイン誘導性軟骨石灰化に有益な効果を保証することを発見した。
【００１２】
具体的には、本発明の要旨は次のとおりである：
［１］対象哺乳動物を含む対象動物の軟骨疾患を治療するための医薬の製造における、ＥＰ４拮抗活性を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用；
［２］対象哺乳動物を含む対象動物の軟骨疾患を治療する医薬の製造における式（I）、（II）、（III）、（IV）、（Va）もしくは（Vb）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用：
【化１】
0006340702.tif 000002
［式（Ｉ）中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、窒素原子、ＣＨ基、およびＣ（Ｌ）基から独立して選択され；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基、Ｃ１−８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ１−基、ピロリジニル基、ピペリジル基、オキソピロリジニル基、オキソピペリジル基、アミノ基、モノ−またはジ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−基、またはＣ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−基であり、ここで、前記Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、およびＣ２−８アルキニル基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−４アルコキシ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｃ３−７シクロアルキル−基、シアノ基、インダニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基、１，２−ジヒドロナフチル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、オキソピロリジニル基、オキソピペリジル基、Ｑ１−基、Ｑ１−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｑ１−Ｏ−基、Ｑ１−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ１−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−基、Ｑ１−Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ１−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−基、Ｑ１−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ３）−基、またはＣ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−基で置換されていることがあり；
Ｑ１は、場合により酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子４つ以下を含むことがあり、かつ場合によりハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−基、またはＮＨ２（ＨＮ＝）Ｃ−基で置換されていることがある５〜１２員の単環式または二環式芳香族環基であり；
Ａは、場合により酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子３つ以下を含むことがある５または６員の単環式芳香族環基であり、ここで、前記５または６員の単環式芳香族環基は、場合によりハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、アセチル基、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−基、およびＮＨ２（ＨＮ＝）Ｃ−基から選択される置換基３つ以下で置換されていることがあり；
Ｂは、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキレン基、Ｃ３−７シクロアルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基、Ｃ２−６アルキニレン基、−Ｏ−Ｃ１−５アルキレン基、Ｃ１−２アルキレン−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン基、またはＣ１−６アルキレン基であって、場合によりオキソ基またはＣ１−３アルキル基で置換されていることがあり；
Ｗは、ＮＨ基、Ｎ−Ｃ１−４アルキル基、酸素原子、硫黄原子、Ｎ−ＯＲ５基、または共有結合であり；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、ＯＨ基、またはＣ１−４アルコキシ基であり；
Ｚは、場合により酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子３つ以下を含むことがある５〜１２員の単環式または二環式芳香族環基であり、ここで、前記５〜１２員の単環式または二環式芳香族環基は、場合によりハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルケニル基、Ｃ１−４アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）−基、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、ＮＨ２（ＨＮ＝）Ｃ−基、Ｑ２−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ２−Ｏ−基、Ｑ２−Ｎ（Ｒ３）−基、またはＱ２−基で置換されていることがあり；
Ｌは、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−基、ＮＨ２（ＨＮ＝）Ｃ−基、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ２−基、Ｑ２−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｑ２−Ｏ−基、Ｑ２−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−基であるか、あるいは隣接するＬ基２つが、場合により一緒になって、環メンバーを３つまたは４つ有し、前記環メンバーの内の炭素原子１つまたは（隣接していない）炭素原子２つが酸素原子で場合により置換されていることがあるアルキレン鎖を形成することがあり；
ｍは、０、１、または２であり；
Ｒ３およびＲ４は、水素原子およびＣ１−４アルキル基から独立して選択され；
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキル−（Ｏ＝）Ｃ−基、またはＣ１−４アルキル−Ｏ−（Ｏ＝）−Ｃ−基であり；および
Ｑ２は、５〜１２員の単環式または二環式芳香族環基であって、場合により、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子３つ以下を含むことがあり、ここで、前記５〜１２員の単環式または二環式芳香族環基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルケニル基、Ｃ１−４アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−４アルキル−（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｒ３（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−基、またはＮＨ２（ＨＮ＝）Ｃ−基で置換されていることがある]；
【化２】
0006340702.tif 000003
［式（II）中、環Ａはフェニル基またはピリジル基を表し；
環Ｂはアリール基またはヘテロアリール基を表し；
環Ｅは１，４−フェニレン基を表し；
Ｒ１およびＲ２は水素原子、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基またはアミノカルボニル基を独立して表し；
Ｒ３およびＲ４は水素原子、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を独立して表すか、またはＲ３とＲ４基とが結合して２〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成し；
Ｒ５は−ＣＯ２Ｈ基、ＣＯ２Ｗ基、
【化３】
0006340702.tif 000004
を表し；
Ｒ６は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し；
Ｘはメチレン基、酸素原子または硫黄原子を表し；
前記アリール基は６〜１０個の炭素原子を有し；
前記へテロアリール基は硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族複素環基であり；
環Ｂの定義で言及される前記アリール基および前記へテロアリール基は無置換であるか、または置換基αからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され；
環Ｅの定義で言及される前記１，４−フェニレン基は無置換であるか、または置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され；
Ｒ６およびαの定義で言及される前記アリール基および前記へテロアリール基は無置換であるか、または置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され；
前記置換基αはハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基、１〜５個の炭素原子を有するアルカノイル基、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、７〜１０個の炭素原子を有するアラルコキシ基、アリールカルボニル基、アミノカルボニル基、２〜５個の炭素原子を有するアルケニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、２〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基、１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノ基、アルカノイル部分とアルキル部分のいずれにも１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノアルキル基、アルカノイル部分と各アルキル部分のいずれにも１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、１〜６個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノカルボニル基、１〜６個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノスルフィニル基、１〜６個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノスルホニル基、１〜４個の炭素原子を有するアミノアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノ基、各アルキル部分に１〜６個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノアルキル基、７〜１０個の炭素原子を有するアラルキル基、アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキル基、アルコキシ部分に１〜４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルコキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基からなる群から選択され、または、２個の隣接するα基は結合して３個または４個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルケニレン鎖を形成してもよく；
前記置換基βはハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基およびシアノ基からなる群から選択され；
Ｗは薬学的に許容できるエステルプロドラッグ基であり；Ｒ１およびＲ２が同時に水素原子を表すことはない］；
【化４】
0006340702.tif 000005
［式(III)中、Ｘは−ＣＨ−基または窒素原子を表し；
Ｙは−ＮＲ４基、酸素原子または硫黄原子を表し；
Ｒ４は水素原子または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し；
Ｚは水素原子またはハロゲン原子を表し；
Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基もしくは３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基で場合により置換された、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基；１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で場合により置換された、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基；１つもしくはそれ以上の置換基αで場合により置換されたフェニル基；または１つもしくはそれ以上の置換基αで場合により置換された基Ｈｅｔ１を表し；
Ｈｅｔ１は、１〜４個の窒素環ヘテロ原子、または０〜２個の窒素環ヘテロ原子と１個の酸素環ヘテロ原子もしくは１個の硫黄環ヘテロ原子のいずれかを含有する４〜７個の環原子を有する複素環基を表し；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素原子もしくは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表すか；またはＲ２基およびＲ３基は、一緒になって３〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成し；
そして前記置換基αは、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、アルコキシ基およびアルキル基中に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、２〜５個の炭素原子を有するアルカノイル基、２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基、２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノ基、アミノスルホニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基および１〜６個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノカルボニル基からなる群より選択される］；
または、このような化合物の薬学的に許容されるエステル；
【化５】
0006340702.tif 000006
【化６】
0006340702.tif 000007
または
【化７】
0006340702.tif 000008
［式中、ＸおよびＹは、独立して、窒素原子およびＣ（Ｒ１１）基からなる群より選択され、ここで、各Ｒ１１は、独立して、水素原子、ハロゲン原子およびＣ１−４アルキル基からなる群より選択され；
Ｂは、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−基、−Ｏ−基、−Ｓ−基、−Ｓ（Ｏ）−基、−ＳＯ２−基、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−基、−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−基、−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−基、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−基および−ＳＯ２−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−基からなる群より選択され；
Ｃは、アリール基およびヘテロアリール基からなる群より選択されるか、またはアリール基もしくはヘテロアリール基の縮合類似化合物であり、各々は場合により、Ｒ１０から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｅは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル基、テトラゾリル基、および
【化８】
0006340702.tif 000009
からなる群より選択され、
ここで、Ｒは、Ｃ１−４アルキル基、アリール基およびヘテロアリール基からなる群より選択されるか、またはアリール基もしくはヘテロアリール基の縮合類似化合物であり、ここで、アリール基およびヘテロアリール基、またはその縮合類似化合物は、場合によりＲ１０から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１からＲ８は、水素原子、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｒ１２基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ３−６シクロアルキル基からなる群より独立して選択され、かつ、Ｒ１とＲ２、Ｒ５とＲ６、およびＲ７とＲ８の１つ以上のペアは、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜５員の単環式シクロアルキル環を形成してもよく、Ｒ５とＲ６、またはＲ７とＲ８が一緒になって、カルボニルを形成してもよく；
Ｒ９は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−４アルキル基からなる群より独立して選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４フルオロアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４チオアルコキシ基およびＣ１−４フルオロアルコキシ基からなる群より選択され；および
各Ｒ１２は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基およびヘテロシクリル基からなる群より選択される］；
［３］式(I)、(II)、(III)、（IV）、（Va）または（Vb）で表される化合物が、
３−［２−（４−｛２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）エチル］−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ウレア；
３−［２−（４−｛２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル｝フェニル）エチル］−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ウレア；
１−｛２−［４−（５−アセチル−２−エチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）フェニル］エチル｝−３−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ウレア；
３−｛２−［４−（２−エチル−５−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）フェニル］エチル｝−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ウレア；
２−｛４−［６−クロロ−２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］フェニル｝エチルＮ−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］カルバマート；
３−｛２−［４−（６−クロロ−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）フェニル］エチル｝−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ウレア；
２−（４−｛２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル｝フェニル）エチルＮ−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］カルバマート；
２−（４−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル｝フェニル）エチルＮ−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］カルバマート；
２−［４−（５−カルバモイル−６−クロロ−２−エチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）フェニル］エチルＮ−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］カルバマート；
１−（２−｛４−［２−エチル−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］フェニル｝エチル）−３−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ウレア；
１−（２−｛４−［６−クロロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］フェニル｝エチル）−３−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ウレア；
２−｛４−［６−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］フェニル｝エチルＮ−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］カルバマート；
３−（２−｛５−［６−クロロ−２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリジン−２−イル｝エチル）−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ウレア；
２−｛４−［６−クロロ−２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］フェニル｝エチルＮ−［（２−クロロベンゼン）スルホニル］カルバマート；
３−（２−｛４−［５，７−ジメチル−２−（メチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ウレア；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１（｛［５−クロロ−２−（３−シアノフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，５−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−５−フルオロピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（シクロヘキシルメトキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル｝安息香酸；
４−（（４−（５−メトキシピリジン−２−イル）フェノキシ）メチル）−５−メチル−Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）フラン−２−カルボキサミド；
５−クロロ−３−［（３−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル］−２−チオフェンカルボキサミド；
２，５−ジメチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］フェニル］エチル］−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−チオフェンカルボキサミド；
２，５−ジメチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−［［（フェニルスルホニル）アミノ］カルボニル］フェニル］エチル］−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−チオフェンカルボキサミド；
２，５−ジメチル−Ｎ−［１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］シクロプロピル］−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−チオフェンカルボキサミド；
２，５−ジメチル−Ｎ−［１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］シクロプロピル］−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−チオフェンカルボキサミド；
２−クロロ−４−［［［［４−［（３−クロロフェニル）メチル］−２，５−ジメチル−３−チエニル］カルボニル］アミノ］メチル］安息香酸；
４−［（１Ｒ）−１−［［［２，５−ジクロロ−４−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［２，５−ジブロモ−４−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［２，５−ジクロロ−４−（３−クロロベンゾイル）−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［２，５−ジクロロ−４−［（３−クロロフェニル）［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［２，５−ジクロロ−４−［（３−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［２，５−ジクロロ−４−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［２，５−ジクロロ−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［２，５−ジメチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［２，５−ジメチル−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［２，５−ジメチル−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［４−［（３−クロロフェニル）メチル］−２，５−ジメチル−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［４−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，５−ジメチル−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［５−ブロモ−４−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［［［［２，５−ジクロロ−４−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］メチル］安息香酸；
４−［１−［［［２，５−ジメチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］シクロプロピル］安息香酸；
４−［１−［［［５−クロロ−３−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸、および
４−｛１−［（｛２，５−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝安息香酸；
または、薬学的に許容されるその塩から選ばれる［２］に記載の使用；
［４］式（I）、（II）、（III）、（IV）、（Va）もしくは（Vb）で表される化合物が、
３−［２−（４−｛２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル｝フェニル）エチル］−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ウレア；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−（（４−（５−メトキシピリジン−２−イル）フェノキシ）メチル）−５−メチル−Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）フラン−２−カルボキサミド；
４−｛１−［（｛２，５−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝安息香酸、
または、薬学的に許容されるその塩から選ばれる［２］もしくは［３］に記載の使用；
［５］ (I)、(II)、(III)、または（IV）の化合物が
３−［２−（４−｛２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル｝フェニル）エチル］−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ウレア；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；および
４−（（４−（５−メトキシピリジン−２−イル）フェノキシ）メチル）−５−メチル−Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）フラン−２−カルボキサミド、
または、薬学的に許容されるその塩から選ばれる［４］に記載の使用；
［６］式（I）、（II）、（III）、（IV）、（Va）もしくは（Vb）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、軟骨疾患、またはそれらの症状の治療または予防に有効であることが知られている１種類以上のさらなる化合物と組み合わせることを特徴とする、［２］〜［５］のいずれかに記載の使用；
［７］軟骨疾患、またはそれらの症状の治療または予防に有効であることが知られている１種類以上のさらなる化合物がＮＳＡＩＤｓ、ＣＯＸ−２阻害剤、ステロイド、メタロプロテイナーゼ阻害剤、およびヒアルロン酸である、［６］に記載の使用；
［８］［２］に記載の式（I）、（II）、（III）、（IV）、（Va）もしくは（Vb）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を含む、軟骨疾患の治療に用いる医薬組成物；
［９］軟骨疾患、もしくはそれらの症状の治療または予防に有効であることが知られている１種類以上のさらなる化合物の治療有効量を含む、［８］に記載の医薬組成物；
［１０］［２］に記載の式（I）、（II）、（III）、（IV）、（Va）もしくは（Vb）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、対象哺乳動物を含む対象動物に投与することを含む、対象哺乳動物を含む対象動物における軟骨疾患を治療する方法；
［１１］軟骨疾患の治療または予防に有効であることが知られている１種類以上のさらなる化合物の治療有効量を投与することをさらに含む、［１０］に記載の方法；
［１２］［２］に記載の式（I）、（II）、（III）、（IV）、（Va）もしくは（Vb）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、治療が必要な対象哺乳動物を含む対象動物に投与することを含む、軟骨疾患を治療する方法；
［１３］軟骨疾患の治療または予防に有効であることが知られている１種類以上のさらなる化合物の治療有効量を投与することをさらに含む、［１２］に記載の方法；および
［１４］対象哺乳動物を含む対象動物において軟骨疾患を治療するために使用される、［２］に記載の式（I）、（II）、（III）、（IV）、（Va）もしくは（Vb）の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【発明の効果】
【００１３】
すなわち、本発明者らは、式（I）、（II）、（III）、（IV）、（Va）もしくは（Vb）の化合物、または薬学的に許容されるその塩が、１）エキソビボ（ex vivo）でウシ軟骨組織片培養モデルにおける軟骨破壊の用量依存的な抑制、２）ラットモノヨード酢酸および／または半月板切除モデルにおいて、軟骨破壊および軟骨破壊に関連した血清生化学的マーカーの用量依存的な抑制、および３）ラット半月板切除および／または卵巣摘出モデルにおいて、軟骨破壊および軟骨破壊に関連した血清生化学的マーカーの用量依存的な抑制を示すことを見出した。
これらの結果は、式（I）、（II）、（III）、（IV）、（Va）または（Vb）の化合物、または薬学的に許容されるその塩が、軟骨疾患の治療および／または予防に有用であることを明確に示している。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
「図面の簡単な説明」の箇所では、記号「+/-」は「プラスマイナス」を表す。
【図１】図1は、条件培地へのC2Mの累積放出量を示すグラフである。ANOVA検定のP値は、右隅に表示される。**** p<0.0001。平均+/-SEM。 O：オンコスタチンM、T：TNF-α
【図２】図２は、条件培地へのAGNx2の累積放出量を示すグラフである。ANOVA検定のP値は、右隅に表示される。**** p<0.0001。平均+/- SEM。O：オンコスタチンM、T：TNF-α
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、軟骨疾患を治療するための医薬の製造におけるＥＰ４受容体拮抗薬の使用を提供する。
【００１６】
さらなる態様において、本発明は、対象哺乳動物を含む対象動物（例えば、ヒトを含む哺乳動物）にＥＰ４受容体拮抗薬の有効量を投与することを含む、軟骨疾患の治療方法を提供する。
【００１７】
本明細書では、用語「対象動物」とは、対象哺乳動物または対象非哺乳動物を含む。好ましい対象哺乳動物の例としては、ヒト、げっ歯類、伴侶動物、家畜、霊長類を含むが、これらに限定されない。好ましいげっ歯類は、マウス、ラット、ハムスター、スナネズミ、およびモルモットを含むが、これらに限定されない。好ましい伴侶動物は、ネコ、イヌ、ウサギ、およびフェレットを含むが、これらに限定されない。好ましい家畜は、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ラマ、およびアルパカを含むが、これらに限定されない。好ましい霊長類は、チンパンジー、キツネザル、アカゲザル、マーモセット、クモザル、リスザル、およびベルベットモンキーを含むが、これらに限定されない。好ましい非哺乳類の例としては、鳥類、爬虫類、両生類、および魚類が挙げられるが、これらに限定されない。鳥類の非限定的な例としては、ニワトリ、七面鳥、アヒル、およびガチョウが挙げられる。
【００１８】
さらなる態様において、本発明は、軟骨疾患の治療に用いるＥＰ４受容体拮抗薬を含む医薬組成物を提供する。
【００１９】
好ましくは、本発明で使用されるＥＰ４受容体拮抗薬は選択的なＥＰ４受容体拮抗薬である。
【００２０】
別の好ましい態様では、ＷＯ０２／３２９００に開示されているＥＰ４受容体リガンド（拮抗薬）は、下記の式（Ｉ）のアリールもしくはヘテロアリール縮合イミダゾール化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【化９】
0006340702.tif 000010
式（Ｉ）中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、好ましくは、窒素原子、ＣＨ基、またはＣ（Ｌ）基から独立して選択され；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基、Ｃ１−８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ１−基、ピロリジニル基、ピペリジル基、オキソピロリジニル基、オキソピペリジル基、アミノ基、モノ−またはジ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−基、またはＣ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−基であり、ここで、前記Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、およびＣ２−８アルキニル基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−４アルコキシ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｃ３−７シクロアルキル−基、シアノ基、インダニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基、１，２−ジヒドロナフチル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、オキソピロリジニル基、オキソピペリジル基、Ｑ１−基、Ｑ１−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｑ１−Ｏ−基、Ｑ１−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ１−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−基、Ｑ１−Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ１−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−基、Ｑ１−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ３）−基、またはＣ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−基で置換されていることがあり；
Ｑ１は、場合により、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子４つ以下を含むことがあり、かつ場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−基、またはＮＨ２（ＨＮ＝）Ｃ−基で置換されていることがある５〜１２員の単環式または二環式芳香族環基であり；
Ａは、場合により、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子３つ以下を含むことがある５または６員の単環式芳香族環基であり、ここで、前記５または６員の単環式芳香族環基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、アセチル基、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−基、およびＮＨ２（ＨＮ＝）Ｃ−基から選択される置換基３つ以下で置換されていることがあり；
Ｂは、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキレン基、Ｃ３−７シクロアルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基、Ｃ２−６アルキニレン基、−Ｏ−Ｃ１−５アルキレン基、Ｃ１−２アルキレン−Ｏ−Ｃ１−２アルキレン基、またはＣ１−６アルキレン基であって、場合により、オキソ基またはＣ１−３アルキル基で置換されていることがあり；
Ｗは、ＮＨ基、Ｎ−Ｃ１−４アルキル基、酸素原子、硫黄原子、Ｎ−ＯＲ５基、または共有結合であり；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、ＯＨ基、またはＣ１−４アルコキシ基であり；
Ｚは、場合により、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子３つ以下を含むことがある５〜１２員の単環式または二環式芳香族環基であり、ここで、前記５〜１２員の単環式または二環式芳香族環基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルケニル基、Ｃ１−４アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）−基、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、ＮＨ２（ＨＮ＝）Ｃ−基、Ｑ２−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ２−Ｏ−基、Ｑ２−Ｎ（Ｒ３）−基、またはＱ２−基で置換されていることがあり；
Ｌは、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−基、ＮＨ２（ＨＮ＝）Ｃ−基、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ２−基、Ｑ２−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｑ２−Ｏ−基、Ｑ２−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−基であるか、あるいは隣接するＬ基２つが、場合により一緒になって、環メンバーを３つまたは４つ有し、前記環メンバーの内の炭素原子１つまたは（隣接していない）炭素原子２つが酸素原子で場合により置換されていることがあるアルキレン鎖を形成することがあり；
ｍは、０、１、または２であり；
Ｒ３およびＲ４は、水素原子およびＣ１−４アルキル基から独立して選択され；
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキル−（Ｏ＝）Ｃ−基、またはＣ１−４アルキル−Ｏ−（Ｏ＝）−Ｃ−基であり；
Ｑ２は、５〜１２員の単環式または二環式芳香族環基であって、場合により、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子３つ以下を含むことがあり、ここで、前記５〜１２員の単環式または二環式芳香族環基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルケニル基、Ｃ１−４アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−４アルキル−（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｒ３（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−基、またはＮＨ２（ＨＮ＝）Ｃ−基で置換されていることがある。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物において、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、好ましくは、窒素原子、ＣＨ基、またはＣ（Ｌ）基から独立して選択され；
Ｌは、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−基、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ２−基、Ｑ２−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｑ２−Ｏ−基、Ｑ２−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−基であるか、あるいは隣接するＬ基２つが、場合により一緒になって、環メンバーを３つまたは４つ有し、前記環メンバーの内の炭素原子１つまたは隣接していない炭素原子２つが酸素原子で場合により置換されていることがあるアルキレン鎖を形成することがあり；
ｍは、０、１、または２であり；
Ｒ３およびＲ４は、水素原子およびＣ１−４アルキル基から独立して選択され；および
Ｑ２は、５〜１２員の単環式または二環式芳香族環基であって、場合により、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子３つ以下を含むことがあり、ここで、前記５〜１２員の単環式または二環式芳香族環基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルケニル基、Ｃ１−４アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−４アルキル−（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｒ３（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、またはＣ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−基で置換されていることがある。
【００２２】
より好ましくは、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、窒素原子、ＣＨ基、およびＣ（Ｌ）基から独立して選択され；
Ｌは、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−基、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ２−基、Ｑ２−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｑ２−Ｏ−基、Ｑ２−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−基であるか、あるいは隣接するＬ基２つが、場合により一緒になって、環メンバーを３つまたは４つ有し、前記環メンバーの内の炭素原子１つまたは（隣接していない）炭素原子２つが酸素原子で場合により置換されていることがあるアルキレン鎖を形成することがあり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ３およびＲ４は、水素原子およびＣ１−４アルキル基から独立して選択され；および
Ｑ２は、５または６員の単環式芳香族環基であって、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子３つ以下を含むことがあり、ここで、前記５または６員の単環式芳香族環基は、場合により、ハロゲン原子で置換されていることがあり、
【００２３】
より好ましくは、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、窒素原子、ＣＨ基、およびＣ（Ｌ）基から独立して選択され；
Ｌは、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−基、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ２−基、Ｑ２−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｑ２−Ｏ−基、Ｑ２−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−基であるか、あるいは隣接するＬ基２つが、場合により一緒になって、環メンバーを３つまたは４つ有し、前記環メンバーの内の炭素原子１つまたは（隣接していない）炭素原子２つが酸素原子で場合により置換されていることがあるアルキレン鎖を形成することがあり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ３およびＲ４は、水素原子およびＣ１−４アルキル基から独立して選択され；
Ｑ２は、５または６員の単環式芳香族環基であって、場合により、１つの硫黄原子を含むことがあり、ここで、前記５または６員の単環式芳香族環基は、場合により、ハロゲン原子で置換されていることがあり、
【００２４】
より好ましくは、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、窒素原子、ＣＨ基、およびＣ（Ｌ）基から独立して選択され；
Ｌは、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル基、アセチル基、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ２−基、Ｑ２−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｑ２−Ｏ−基、Ｑ２−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−基であるか、あるいは隣接するＬ基２つが、一緒になってメチレンジオキシ基を形成し；
ｍは、０、１または２であり
Ｒ３およびＲ４は、水素原子およびＣ１−４アルキル基から独立して選択され；および
Ｑ２は、５または６員の単環式芳香族環基であり、
【００２５】
より好ましくは、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、窒素原子、ＣＨ基、およびＣ（Ｌ）基から独立して選択され；
Ｌは、クロロ基、メチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、シアノ基、アセチル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、トリフルオロメチルオキシ基、メタンスルホニル基、または１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル基であるか、あるいは隣接するＬ基２つが一緒になってメチレンジオキシ基を形成し、
【００２６】
より好ましいＹ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、以下の群：
ａ）Ｙ１およびＹ３が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ２が、ＣＨ基であり、Ｙ４が、窒素原子である；
ｂ）Ｙ１が、ＣＨ基であり、Ｙ２およびＹ３が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ４が、窒素原子である；
ｃ）Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ４が、窒素原子である；
ｄ）Ｙ１およびＹ３が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ２が、窒素原子であり、Ｙ４が、ＣＨ基である；
ｅ）Ｙ１が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、ＣＨ基である；
ｆ）Ｙ１、Ｙ３、およびＹ４が、ＣＨ基であり、Ｙ２が、Ｃ（Ｌ）基である；
ｇ）Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３が、ＣＨ基であり、Ｙ４が、Ｃ（Ｌ）基である；
ｈ）Ｙ１およびＹ２が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ３およびＹ４が、ＣＨ基である；
ｉ）Ｙ１およびＹ３が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ２およびＹ４が、ＣＨ基である；
ｊ）Ｙ１およびＹ４が、ＣＨ基であり、Ｙ２およびＹ３が、Ｃ（Ｌ）基である；
ｋ）Ｙ１およびＹ２が、ＣＨ基であり、Ｙ３が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ４が、窒素原子である；
ｌ）Ｙ１およびＹ３が、ＣＨ基であり、Ｙ２が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ４が、窒素原子である；
ｍ）Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、ＣＨ基である；
ｎ）Ｙ１およびＹ２が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ３が、ＣＨ基であり、Ｙ４が、窒素原子である；
ｏ）Ｙ１、Ｙ２、およびＹ４が、ＣＨ基であり、Ｙ３が、Ｃ（Ｌ）基である；
ｐ）Ｙ１およびＹ２が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ３が、窒素原子であり、Ｙ４が、ＣＨ基である；
ｑ）Ｙ１およびＹ３が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ２およびＹ４が、窒素原子である；
ｒ）Ｙ１が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ２およびＹ３が、ＣＨ基であり、Ｙ４が、窒素原子である；
ｓ）Ｙ２が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ１およびＹ３が、ＣＨ基であり、Ｙ４が、窒素原子である；および
ｔ）Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ４が、ＣＨ基である；から選択され、
Ｌは、クロロ基、メチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、シアノ基、アセチル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、トリフルオロメチルオキシ基、メタンスルホニル基、または１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル基であるか、あるいは隣接するＬ基２つが一緒になってメチレンジオキシ基を形成し；
【００２７】
最も好ましいＹ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、以下の群：
ａ）Ｙ１およびＹ３が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ２が、ＣＨ基であり、Ｙ４が、窒素原子である；
ｂ）Ｙ１が、ＣＨ基であり、Ｙ２およびＹ３が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ４が、窒素原子である；
ｃ）Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ４が、窒素原子である；
ｄ）Ｙ１およびＹ３が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ２が、窒素原子であり、Ｙ４が、ＣＨ基である；
ｅ）Ｙ１が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、ＣＨ基である；
ｆ）Ｙ１、Ｙ３、およびＹ４が、ＣＨ基であり、Ｙ２が、Ｃ（Ｌ）基である；
ｇ）Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３が、ＣＨ基であり、Ｙ４が、Ｃ（Ｌ）基である；
ｈ）Ｙ１およびＹ２が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ３およびＹ４が、ＣＨ基である；
ｉ）Ｙ１およびＹ３が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ２およびＹ４が、ＣＨ基である；
ｊ）Ｙ１およびＹ４が、ＣＨ基であり、Ｙ２およびＹ３が、Ｃ（Ｌ）基である；および
ｋ）Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ４が、ＣＨ基である；から選択され、
Ｌは、クロロ基、メチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、シアノ基、アセチル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、トリフルオロメチルオキシ基、メタンスルホニル基、または１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル基であるか、あるいは隣接するＬ基２つが一緒になってメチレンジオキシ基を形成する。
【００２８】
式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒ１は、好ましくは、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基、Ｃ１−８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ１−基、ピロリジニル基、ピペリジル基、オキソピロリジニル基、オキソピペリジル基、アミノ基、モノ−またはジ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−基、またはＣ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−基であり、ここで、前記Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、およびＣ２−８アルキニル基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−４アルコキシ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｃ３−７シクロアルキル−基、シアノ基、インダニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基、１，２−ジヒドロナフチル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、オキソピロリジニル基、オキソピペリジル基、Ｑ１−基、Ｑ１−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｑ１−Ｏ−基、Ｑ１−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ１−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−基、Ｑ１−Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ１−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−基、Ｑ１−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒ３）−基、またはＣ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−基で置換されていることがあり；
Ｑ１は、場合により、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子４つ以下を含むことがあり、かつ場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−基、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−基、またはＮＨ２（ＨＮ＝）Ｃ−基で置換されていることがある５〜１２員の単環式または二環式芳香族環基であり；
ｍは、０、１、または２であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立に水素原子またはＣ１−４アルキル基から選ばれ、
【００２９】
式（Ｉ）の化合物において、
より好ましくは、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｑ１−基、ピロリジニル基、ピペリジル基、オキソピロリジニル基、オキソピペリジル基、アミノ基、モノ−またはジ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ基であり、ここで、前記Ｃ１−８アルキル基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−４アルコキシ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｃ３−７シクロアルキル−基、シアノ基、インダニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、オキソピロリジニル基、オキソピペリジル基、Ｑ１−基、Ｑ１−Ｃ（Ｏ）−基、Ｑ１−Ｏ−基、Ｑ１−Ｓ−基、またはＱ１−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−基、またはＣ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−基で置換されていることがあり；
Ｑ１は、場合により窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子４つ以下を含むことがあり、かつ場合によりハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、およびＣ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）−基で置換されていることがある５〜１２員の単環式芳香族環基であり；
ｍは、０、１、または２であり；
Ｒ3は、水素原子またはＣ1-4アルキル基であり、
【００３０】
式（Ｉ）の化合物において、
より好ましくは、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｑ１−基、または、モノ−またはジ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ基であり、ここで、前記Ｃ１−８アルキル基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−４アルコキシ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｃ３−７シクロアルキル−基、シアノ基、インダニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、オキソピロリジニル基、オキソピペリジル基、Ｑ１−基、Ｑ１−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｑ１−Ｏ−基、Ｑ１−Ｓ−基、Ｑ１−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−基、またはＣ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−基で置換されていることがあり；
Ｑ１は、場合により窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子４つ以下を含むことがある５または６員の単環式芳香族環基であり；および
ｍは、０、１、または２であり；
【００３１】
式（Ｉ）の化合物において、
より好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−５アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｑ１−基、またはモノ−またはジ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ基であり、ここで、前記Ｃ１−５アルキル基は、場合により、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、オキソピロリジニル基、オキソピペリジル基、Ｑ１−基、またはＣ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−基で置換されていることがあり；
Ｑ１は、場合により窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子２つ以下を含むことがある５〜１２員の単環式芳香族環基であり、
【００３２】
式（Ｉ）の化合物において、
より好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−５アルキル基、モノ−またはジ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、ピロリジニル基、またはピリジル基であり、これらの置換基は、場合により、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基、５または６員の単環式芳香族環基（前記５または６員の単環式芳香族環基は、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子１または２つを含む）、またはＣ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−基で置換されていてもよく；
【００３３】
式（Ｉ）の化合物において、
最も好ましくは、Ｒ１は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ネオペンチル基、チアゾリルエチル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ピロリジニル基、ピリジル基、または１−アセチルアミノ−１−メチルエチル基である。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は好ましくは水素原子またはＣ１−４アルキル基、最も好ましくは水素原子である。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、好ましくは、場合により酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子２つ以下を含むことがある５または６員の単環式芳香族環基であり、ここで、前記５または６員の単環式芳香族環基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、およびハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基から選択される２つ以下の置換基で置換されていることがあり；より好ましくは、場合によりハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基で置換されていることがある５または６員の単環式芳香族環基であり；より好ましくは、ハロゲン原子、またはＣ１−４アルキル基で置換されていることがある５または６員の単環式芳香族環基であり；さらに好ましくは、５または６員の単環式芳香族環基であり、最も好ましくは、フェニル基またはピリジル基である。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物において、Ｂは、好ましくは、場合によりオキソ基またはＣ１−３アルキル基で置換されていることがあるＣ３−７シクロアルキレン基またはＣ１−６アルキレン基であり、より好ましくは、場合によりＣ１−３アルキル基で置換されていることがあるＣ１−３アルキレン基であり、より好ましくは、場合によりメチル基で置換されていることがあるＣ１−２アルキレン基であり、最も好ましくは、エチレン基またはプロピレン基である。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物において、Ｗは、好ましくは、ＮＨ基、Ｎ−Ｃ１−４アルキル基、酸素原子、またはＮ−ＯＨ基であり、より好ましくは、ＮＨ基、Ｎ−Ｃ１−２アルキル基、または酸素原子であり、最も好ましくは、ＮＨ基、Ｎ−ＣＨ３基、または酸素原子である。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物において、Ｚは、好ましくは、場合により窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子３つ以下を含むことがある５〜１２員の単環式または二環式芳香族環基であり、ここで、前記５〜１２員の単環式または二環式芳香族環基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルケニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）−基、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−基、Ｑ２−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ２−Ｏ−基、Ｑ２−Ｎ（Ｒ３）−基、またはＱ２−基で置換されていることがあり；
ｍは、０、１、または２であり；
Ｒ３およびＲ４は、水素原子およびＣ１−４アルキル基から独立して選択され；
Ｑ２は、５〜１２員の単環式または二環式芳香族環基であって、場合により、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子３つ以下を含むことがあり、ここで、前記５〜１２員の単環式または二環式芳香族環基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルケニル基、Ｃ１−４アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−４アルキル−（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｒ３（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、またはＣ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−基で置換されていることがあり；
【００３９】
式（Ｉ）の化合物において、
より好ましくは、Ｚは、場合により、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子３つ以下を含むことがある５〜１２員の単環式または二環式芳香族環基であり、ここで、前記５〜１２員の単環式または二環式芳香族環基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルケニル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｑ２−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ２−Ｏ−基、Ｑ２−Ｎ（Ｒ３）−基、またはＱ２−基で置換されていることがあり；
ｍは、０、１、または２であり；
Ｒ３およびＲ４は、水素原子およびＣ１−４アルキル基から独立して選択され；および
Ｑ２は、５または６員の単環式芳香族環基であって、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子３つ以下を含むことがあり、ここで、前記５または６員の単環式芳香族環基は、場合により、ハロゲン原子で置換されていることがあり、
【００４０】
式（I）の化合物において、
より好ましくは、Ｚは、場合により、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子３つ以下を含むことがある５〜１２員の単環式または二環式芳香族環基であり、ここで、前記５〜１２員の単環式または二環式芳香族環基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルケニル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｑ２−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ２−Ｏ−基、Ｑ２−Ｎ（Ｒ３）−基、またはＱ２−基で置換されていることがあり；
ｍは、０、１、または２であり；
Ｒ３およびＲ４は、水素原子およびＣ１−４アルキル基から独立して選択され；および
Ｑ２は、５または６員の単環式芳香族環基であって、場合により、１つの硫黄原子を含むことがあり、ここで、前記５または６員の単環式芳香族環基は、場合により、ハロゲン原子で置換されていることがあり、
【００４１】
式（I）の化合物において、
より好ましくは、Ｚは、場合により、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子３つ以下を含むことがある５〜１２員の単環式または二環式芳香族環基であり、ここで、前記５〜１２員の単環式芳香族環基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ニトロ基、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−基、またはＱ２−基で置換されていることがあり；
Ｒ３およびＲ４は、水素原子およびＣ１−４アルキル基から独立して選択され；
Ｑ２は、５または６員の単環式芳香族環基であり、より好ましくは、Ｚは窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子３つ以下を含むことがある５〜１０員の単環式または二環式芳香族環基であり、ここで、前記５〜１０員の単環式芳香族環基は、場合により、塩素基、臭素基、メチル基、ニトロ基、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−基、ｔＢｕＣ(＝Ｏ)ＮＨ−基、またはフェニル基で置換されていることがあり；
【００４２】
式（I）の化合物において、
最も好ましくは、Ｚは、フェニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、ナフチル基、またはベンゾチエニル基であり、前記フェニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、およびチエニル基は、場合により、独立して塩素基、臭素基、メチル基、アセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ニトロ基およびフェニル基から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００４３】
好ましい式（Ｉ）の化合物群は、以下の化合物を含む、ここで
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、窒素原子、ＣＨ基、またはＣ（Ｌ）基から独立して選択され；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−８アルコキシ基、Ｃ１−８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ１−基、ピロリジニル基、ピペリジル基、オキソピロリジニル基、オキソピペリジル基、アミノ基、モノ−またはジ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−基、またはＣ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ３）−基であり、ここで、前記Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、およびＣ２−８アルキニル基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−４アルコキシ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｃ３−７シクロアルキル−基、シアノ基、インダニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基、１，２−ジヒドロナフチル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、オキソピロリジニル基、オキソピペリジル基、Ｑ１−基、Ｑ１−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｑ１−Ｏ−基、Ｑ１−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ１−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−基、Ｑ１−Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ１−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−基、またはＣ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−基で置換されていることがあり；
Ｑ１は、場合により、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子４つ以下を含むことがあり、かつ場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−基、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−基、またはＮＨ２（ＨＮ＝）Ｃ−基で置換されていることがある５〜１２員の単環式または二環式芳香族環基であり；
Ａは、場合により、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子２つ以下を含むことがある５または６員の単環式芳香族環基であり、ここで、前記５または６員の単環式芳香族環基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、およびハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基から選択される２つ以下の置換基で置換されていることがあり；
Ｂは、Ｃ３−７シクロアルキレン基、またはＣ１−６アルキレン基であって、場合により、オキソ基またはＣ１−３アルキル基で置換されていることがあり；
Ｗは、ＮＨ基、Ｎ−Ｃ１−４アルキル基、酸素原子、またはＮ−ＯＨ基であり；
Ｒ２は、水素原子、またはＣ１−４アルキル基であり；
Ｚは、場合により、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子３つ以下を含むことがある５〜１２員の単環式または二環式芳香族環基であり、ここで、前記５〜１２員の単環式または二環式芳香族環基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルケニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）−基、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−基、Ｑ２−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ２−Ｏ−基、Ｑ２−Ｎ（Ｒ３）−基、またはＱ２−基で置換されていることがあり；
Ｌは、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−基、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ２−基、Ｑ２−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｑ２−Ｏ−基、Ｑ２−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−基であるか、あるいは隣接するＬ基２つが、場合により一緒になって、環メンバーを３つまたは４つ有し、前記環メンバーの内の炭素原子１つまたは（隣接していない）炭素原子２つが酸素原子で場合により置換されていることがあるアルキレン鎖を形成することがあり；
ｍは、０、１、または２であり；
Ｒ３およびＲ４は、水素原子およびＣ１−４アルキル基から独立して選択され；および
Ｑ２は、５〜１２員の単環式または二環式芳香族環基であって、場合により、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子３つ以下を含むことがあり、ここで、前記５〜１２員の単環式または二環式芳香族環基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルケニル基、Ｃ１−４アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−４アルキル−（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｒ３（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、またはＣ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−基で置換されていることがある。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい群に含まれる化合物において、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、窒素原子、ＣＨ基、またはＣ（Ｌ）基から独立して選択され；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｑ１−基、ピロリジニル基、ピペリジル基、オキソピロリジニル基、オキソピペリジル基、アミノ基、モノ−またはジ−（Ｃ１−８アルキル）アミノ基であり、ここで、前記Ｃ１−８アルキル基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−４アルコキシ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｃ３−７シクロアルキル−基、シアノ基、インダニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、オキソピロリジニル基、オキソピペリジル基、Ｑ１−基、Ｑ１−Ｃ（Ｏ）−基、Ｑ１−Ｏ−基、Ｑ１−Ｓ−基、Ｑ１−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−基、またはＣ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−基で置換されていることがあり；
Ｑ１は、場合により窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子４つ以下を含むことがあり、かつ場合によりハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、およびＣ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）−基で置換されていることがある５〜１２員の単環式芳香族環基であり；
Ａは、５または６員の単環式芳香族環基であって、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基で置換されていることがあり；
Ｂは、Ｃ３−７シクロアルキレン基、またはＣ１−６アルキレン基であって、場合により、オキソ基またはＣ１−３アルキル基で置換されていることがあり；
Ｗは、ＮＨ基、Ｎ−Ｃ１−４アルキル基、酸素原子、またはＮ−ＯＨ基であり；
Ｒ２は、水素原子、またはＣ１−４アルキル基であり；
Ｚは、場合により、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子３つ以下を含むことがある５〜１２員の単環式または二環式芳香族環基であり、ここで、前記５〜１２員の単環式または二環式芳香族環基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルケニル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｑ２−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ２−Ｏ−基、Ｑ２−Ｎ（Ｒ３）−基、またはＱ２−基で置換されていることがあり；
Ｌは、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−基、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ２−基、Ｑ２−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｑ２−Ｏ−基、Ｑ２−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−基であるか、あるいは隣接するＬ基２つが、場合により一緒になって、環メンバーを３つまたは４つ有し、前記環メンバーの内の炭素原子１つまたは（隣接していない）炭素原子２つが酸素原子で場合により置換されていることがあるアルキレン鎖を形成することがあり；
ｍは、０、１、または２であり；
Ｒ３およびＲ４は、水素原子およびＣ１−４アルキル基から独立して選択され；および
Ｑ２は、５または６員の単環式芳香族環基であって、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子３つ以下を含んでおり、ここで、前記５または６員の単環式芳香族環基は、場合により、ハロゲン原子で置換されていることがある。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい群に含まれる化合物において、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、窒素原子、ＣＨ基、またはＣ（Ｌ）基から独立して選択され；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、またはＣ３−７シクロアルキル基であり、ここで、前記Ｃ１−８アルキル基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−４アルコキシ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｃ３−７シクロアルキル−基、シアノ基、インダニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、オキソピロリジニル基、オキソピペリジル基、Ｑ１−基、Ｑ１−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｑ１−Ｏ−基、Ｑ１−Ｓ−基、Ｑ１−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−基、またはＣ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−基で置換されていることがあり；
Ｑ１は、場合により窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子４つ以下を含むことがある５または６員の単環式芳香族環基であり；
Ａは、５または６員の単環式芳香族環基であって、場合により、ハロゲン原子、またはＣ１−４アルキル基で置換されていることがあり；
Ｂは、Ｃ３−７シクロアルキレン基、またはＣ１−６アルキレン基であって、場合により、オキソ基またはＣ１−３アルキル基で置換されていることがあり；
Ｗは、ＮＨ基、Ｎ−Ｃ１−４アルキル基、酸素原子、またはＮ−ＯＨ基であり；
Ｒ２は、水素原子、またはＣ１−４アルキル基であり；
Ｚは、場合により、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子３つ以下を含むことがある５〜１２員の単環式または二環式芳香族環基であり、ここで、前記５〜１２員の単環式または二環式芳香族環基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルケニル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｑ２−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ２−Ｏ−基、Ｑ２−Ｎ（Ｒ３）−基、またはＱ２−基で置換されていることがあり；
Ｌは、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−基、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ２−基、Ｑ２−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｑ２−Ｏ−基、Ｑ２−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−基であるか、あるいは隣接するＬ基２つが、場合により一緒になって、環メンバーを３つまたは４つ有し、前記環メンバーの内の炭素原子１つまたは（隣接していない）炭素原子２つが酸素原子で場合により置換されていることがあるアルキレン鎖を形成することがあり；
ｍは、０、１、または２であり；
Ｒ３およびＲ４は、水素原子およびＣ１−４アルキル基から独立して選択され； および
Ｑ２は、５または６員の単環式芳香族環基であって、場合により１つの硫黄原子を含むことがあり、ここで、前記５または６員の単環式芳香族環基は、場合により、ハロゲン原子で置換されていることがある。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい群に含まれる化合物において、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、窒素原子、ＣＨ基、またはＣ（Ｌ）基から独立して選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−５アルキル基、またはＣ３−７シクロアルキル基であって、ここで、前記Ｃ１−５アルキル基は、場合により、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、オキソピロリジニル基、オキソピペリジル基、Ｑ１−基、またはＣ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−基で置換されていることがあり；
Ｑ１は、場合により窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子２つ以下を含むことがある５〜１２員の単環式芳香族環基であり；
Ａは、５または６員の単環式芳香族環基であり；
Ｂは、Ｃ１−３アルキレン基であって、場合により、Ｃ１−３アルキル基で置換されていることがあり；
Ｗは、ＮＨ基、Ｎ−Ｃ１−２アルキル基、または酸素原子であり；
Ｒ２は、水素原子であり；
Ｚは、場合により窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子３つ以下を含むことがある５〜１２員の単環式または二環式芳香族環基であり、ここで、前記５〜１２員の単環式芳香族環基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ニトロ基、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−基、またはＱ２−基で置換されていることがあり；
Ｌは、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルコキシ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル基、アセチル基、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ２−基、Ｑ２−Ｃ（＝Ｏ）−基であるか、あるいは隣接するＬ基２つが一緒になって、メチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、水素原子およびＣ１−４アルキル基から独立して選択され；および
Ｑ２は、５または６員の単環式芳香族環基である。
【００４７】
式（I）の化合物のさらに好ましい群に含まれる化合物において、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、窒素原子、ＣＨ基、またはＣ（Ｌ）基から独立して選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−５アルキル基であって、場合により、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基、５または６員の単環式芳香族環基で置換されていることがあり、ここで、前記５または６員の単環式芳香族環基は、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子の１つもしくは２つ、またはＣ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−基を含み；
Ａは、フェニル基であり；
Ｂは、Ｃ１−２アルキレン基であって、場合によりメチル基で置換されていることがあり；
Ｗは、ＮＨ基、Ｎ−ＣＨ３基、または酸素原子であり；
Ｒ２は、水素原子であり；
Ｒ３は、水素原子またはＣ１−４アルキルであり；
Ｚは、場合により窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子３つ以下を含むことがある５〜１０員の単環式または二環式芳香族環基であり、ここで、前記５〜１０員の単環式芳香族環基は、場合により、塩素基、臭素基、メチル基、ニトロ基、ＣＨ３（＝Ｏ）ＮＨ−基、ｔＢｕＣ（＝Ｏ）ＮＨ−基またはフェニル基で置換されていることがあり；および
Ｌは、塩素基、メチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ気、シアノ基、アセチル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、トリフルオロメチルオキシ基、メタンスルホニル基または１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル基であるか、あるいは隣接するＬ基２つが一緒になって、メチレンジオキシ基を形成する。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい群に含まれる化合物において、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、窒素原子、ＣＨ基、またはＣ（Ｌ）基から独立して選択され；
Ｒ１は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ネオペンチル基、チアゾリルエチル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ピロリジニル基、ピリジル基、または１−アセチルアミノ−１−メチルエチル基であり；
Ａは、フェニル基であり；
Ｂは、エチレン基またはプロピレン基であり；
Ｗは、ＮＨ基、Ｎ−ＣＨ３基、または酸素原子であり；
Ｒ２は、水素原子であり；
Ｚは、フェニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、ナフチル基、またはベンゾチエニル基で、ここでフェニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、およびチエニル基は、場合により、独立して塩素基、臭素基、メチル基、アセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ニトロ基、およびフェニル基から選択される１〜３個の置換基で置換されていることがあり； および
Ｌは、塩素基、メチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ気、シアノ基、アセチル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、トリフルオロメチルオキシ基、メタンスルホニル基、または、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル基であるか、あるいは隣接するＬ基２つが一緒になって、メチレンジオキシ基を形成する。
【００４９】
式（I）の化合物のさらに好ましい群に含まれる化合物において、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、以下の群：
ａ）Ｙ１およびＹ３が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ２が、ＣＨ基であり、Ｙ４が、窒素原子である；
ｂ）Ｙ１が、ＣＨ基であり、Ｙ２およびＹ３が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ４が、窒素原子である；
ｃ）Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ４が、窒素原子である；
ｄ）Ｙ１およびＹ３が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ２が、窒素原子であり、Ｙ４が、ＣＨ基である；
ｅ）Ｙ１が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、ＣＨ基である；
ｆ）Ｙ１、Ｙ３、およびＹ４が、ＣＨ基であり、Ｙ２が、Ｃ（Ｌ）基である；
ｇ）Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３が、ＣＨ基であり、Ｙ４が、Ｃ（Ｌ）基である；
ｈ）Ｙ１およびＹ２が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ３およびＹ４が、ＣＨ基である；
ｉ）Ｙ１およびＹ３が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ２およびＹ４が、ＣＨ基である；
ｊ）Ｙ１およびＹ４が、ＣＨ基であり、Ｙ２およびＹ３が、Ｃ（Ｌ）基である；
ｋ）Ｙ１およびＹ２が、ＣＨ基であり、Ｙ３が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ４が、窒素原子である；
ｌ）Ｙ１およびＹ３が、ＣＨ基であり、Ｙ２が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ４が、窒素原子である；
ｍ）Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、ＣＨ基である；
ｎ）Ｙ１およびＹ２が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ３が、ＣＨ基であり、Ｙ４が、窒素原子である；
ｏ）Ｙ１、Ｙ２、およびＹ４が、ＣＨ基であり、Ｙ３が、Ｃ（Ｌ）基である；
ｐ）Ｙ１およびＹ２が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ３が、窒素原子であり、Ｙ４が、ＣＨ基である；
ｑ）Ｙ１およびＹ３が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ２およびＹ４が、窒素原子である；
ｒ）Ｙ１が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ２およびＹ３が、ＣＨ基であり、Ｙ４が、窒素原子である；および
ｓ）Ｙ２が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ１およびＹ３が、ＣＨ基であり、Ｙ４が、窒素原子である；から選択され；
Ｒ１は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ネオペンチル基、チアゾリルエチル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ピロリジニル基、ピリジル基、または１−アセチルアミノ−１−メチルエチル基であり；
Ａは、フェニル基であり；
Ｂは、エチレン基またはプロピレン基であり；
Ｗは、ＮＨ基、Ｎ−ＣＨ３基、または酸素原子であり；
Ｒ２は、水素原子であり；
Ｚは、フェニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、ナフチル基、またはベンゾチエニル基であり、ここでフェニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、およびチエニル基は、場合により、独立して塩素基、臭素基、メチル基、アセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ニトロ基、およびフェニル基から選択される１〜３個の置換基で置換されていることがあり； および
Ｌは、塩素基、メチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ気、シアノ基、アセチル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、トリフルオロメチルオキシ基、メタンスルホニル基、または１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル基であるか、あるいは隣接するＬ基２つが一緒になって、メチレンジオキシ基を形成する。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい群に含まれる化合物において、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、以下の群：
ａ）Ｙ１およびＹ３が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ２が、ＣＨ基であり、Ｙ４が、窒素原子である；
ｂ）Ｙ１が、ＣＨ基であり、Ｙ２およびＹ３が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ４が、窒素原子である；
ｃ）Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ４が、窒素原子である；
ｄ）Ｙ１およびＹ３が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ２が、窒素原子であり、Ｙ４が、ＣＨ基である；
ｅ）Ｙ１が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、ＣＨ基である；
ｆ）Ｙ１、Ｙ３、およびＹ４が、ＣＨ基であり、Ｙ２が、Ｃ（Ｌ）基である；
ｇ）Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３が、ＣＨ基であり、Ｙ４が、Ｃ（Ｌ）基である；
ｈ）Ｙ１およびＹ２が、Ｃ（Ｌ）基であり、Ｙ３およびＹ４が、ＣＨ基である；
ｉ）Ｙ１およびＹ３が、Ｃ（Ｌ）基であり、そしてＹ２およびＹ４が、ＣＨ基である；および
ｊ）Ｙ１およびＹ４が、ＣＨ基でありＹ２およびＹ３が、Ｃ（Ｌ）基である；から選択され；
Ｒ１は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ネオペンチル基、チアゾリルエチル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ピロリジニル基、ピリジル基、または１−アセチルアミノ−１−メチルエチル基であり；
Ａは、フェニル基であり；
Ｂは、エチレン基またはプロピレン基であり；
Ｗは、ＮＨ基、Ｎ−ＣＨ３基、または酸素原子であり；
Ｒ２は、水素原子であり；
Ｚは、フェニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、ナフチル基、またはベンゾチエニル基であり、ここでフェニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、およびチエニル基は、場合により、独立して塩素基、臭素基、メチル基、アセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ニトロ基、およびフェニル基から選択される１〜３個の置換基で置換されていることがあり；
Ｌは、塩素基、メチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ気、シアノ基、アセチル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、トリフルオロメチルオキシ基、メタンスルホニル基、または１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル基であるか、あるいは隣接するＬ基２つが一緒になって、メチレンジオキシ基を形成する。
【００５１】
式（Ｉ）の好ましい個々の化合物は、以下のとおりである：
３−（４−｛２−［（｛［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−（４−｛２−［（｛［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｎ−［５−（｛［（｛２−［４−（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝スルホニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド；
６−エチル−５−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール；
６−クロロ−５−シアノ−２−エチル−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニルスルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−エチル−５，７−ジメチル−３−（４−｛２−［メチル（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−エチル−５，７−ジメチル−３−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］プロピル｝フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−［４−（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチルエチル（４−メチルフェニル）スルホニルカルバマート；
５，７−ジメチル−３−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−イソプロピル−５，７−ジメチル−３−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−ブチル−５，７−ジメチル−３−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−イソブチル−５，７−ジメチル−３−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
５，７−ジメチル−３−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−ネオペンチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
５，７−ジメチル−３−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−［２−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−｛４−［２−（｛［（４−ビフェニルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル］フェニル｝−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−エチル−５，７−ジメチル−３−｛４−［２−（｛［（１−ナフチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−エチル−５，７−ジメチル−３−｛４−［２−（｛［（２−ナフチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−エチル−５，７−ジメチル−３−（４−｛２−［（｛［（２−チエニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−（４−｛２−［（｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−（４−｛２−［（｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−｛４−［２−（｛［（１−ベンゾチエン−２−イルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル］フェニル｝−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−（４−｛２−［（｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−エチル−５，６−ジメチル−３−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
５，６−ジクロロ−２−エチル−３−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
５−クロロ−２−エチル−７−メチル−３−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−シアノ−２−エチル−５，７−ジメチル−３−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−エチル−４，６−ジメチル−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン；
４−メチル−２−エチル−３−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）ベンズイミダゾール；
７−クロロ−２−エチル−３−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）ベンズイミダゾール；
５−メトキシ−２−エチル−３−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）ベンズイミダゾール；
５−アセチル−２−エチル−３−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）ベンズイミダゾール；
５−シアノ−２−エチル−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−エチル−５−ヒドロキシ−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−エチル−４，５−ジメチル−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４，６−ジメチル−２−エチル−３−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）ベンズイミダゾール；
５，６−ジメチル−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５，６−ジクロロ−２−エチル−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［４−（５，６−ジクロロ−２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）フェニル］エチル−（４−メチルフェニル）スルホニルカルバマート；
６−クロロ−５−トリフルオロメチル−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−（６−クロロ−２−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）フェネチル−（４−メチルフェニル）スルホニルカルバマート；
５−クロロ−６−メチル−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
６−クロロ−２−エチル−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
２−エチル−３−｛４−［２−（｛［（｛３−［ヒドロキシ（オキシド）アミノ］フェニル｝スルホニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル］フェニル｝−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−（４−｛２−［（｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
ｎ−［４−（｛［（｛２−［４−（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝スルホニル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド；
３−（４−｛２−［（｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−（４−｛２−［（｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−（４−｛２−［（｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−（４−｛２−［（｛［（５−ブロモ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−（４−｛２−［（｛［（２−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−｛４−［２−（｛［（｛４−クロロ−３−ニトロフェニル｝スルホニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル］フェニル｝−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル（４−メチルフェニル）スルホニルカルバマート；
２−｛４−［５，７−ジメチル−２−（メチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル（４−メチルフェニル）スルホニルカルバマート；
Ｎ−｛［（２−｛４−［５，７−ジメチル−２−（メチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛［（２−｛４−［２−エチル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
２−エチル−４，６−ジメチル−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
２−｛４−［６−クロロ−２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル（２−クロロフェニル）スルホニルカルバマート；
２−｛５−［６−クロロ−２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−ピリジニル｝エチル（４−メチルフェニル）スルホニルカルバマート；
２−｛４−［６−クロロ−２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル（５−メチル−２−ピリジニル）スルホニルカルバマート；
２−｛４−［６−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル（４−メチルフェニル）スルホニルカルバマート；
２−｛４−［６−クロロ−２−（４−ピリジニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル（４−メチルフェニル）スルホニルカルバマート；
２−｛４−［５−（アミノカルボニル）−６−クロロ−２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル（４−メチルフェニル）スルホニルカルバマート；
Ｎ−｛［（２−｛４−［６−クロロ−２−エチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
２−｛４−［６−クロロ−２−エチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル（４−メチルフェニル）スルホニルカルバマート；
Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−２−チオフェンスルホンアミド；
２−［４−（４，６−ジメチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル（４−メチルフェニル）スルホニルカルバマート；
２−［４−（２−ブチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル（４−メチルフェニル）スルホニルカルバマート；
２−｛４−［６−クロロ−２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニルカルバマート；
２−｛４−［４，６−ジメチル−２−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル｝エチル（４−メチルフェニル）スルホニルカルバマート；
２−｛４−［６−クロロ−２−（２−ピリジニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル（４−メチルフェニル）スルホニルカルバマート；
（１Ｓ）−２−｛４−［６−クロロ−２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝−１−メチルエチル（４−メチルフェニル）スルホニルカルバマート；
２−｛６−［６−クロロ−２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−ピリジニル｝エチル（４−メチルフェニル）スルホニルカルバマート；
Ｎ−｛［（２−｛４−［６−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛［（２−｛４−［５，７−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
２−｛４−［２−（１，１−ジメチルエチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル｝エチル（４−メチルフェニル）スルホニルカルバマート；
２−｛４−［２−［１−（アセチルアミノ）−１−メチルエチル］−６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル（４−メチルフェニル）スルホニルカルバマート；
６−クロロ−２−エチル−１−（４−｛２−［メチル（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
およびその塩。
【００５２】
式（I）の最も好ましい個々の化合物は、以下のとおりである：
６−エチル−５−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンズイミダゾール；
６−クロロ−５−シアノ−２−エチル−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニルスルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−［４−（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］−１−メチルエチル（４−メチルフェニル）スルホニルカルバマート；
５，７−ジメチル−３−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−［２−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−エチル−５，７−ジメチル−３−（４−｛２−［（｛［（２−チエニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−（４−｛２−［（｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−エチル−５，６−ジメチル−３−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
５，６−ジクロロ−２−エチル−３−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−エチル−４，６−ジメチル−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン；
５−メトキシ−２−エチル−３−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）ベンズイミダゾール；
５−アセチル−２−エチル−３−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）ベンズイミダゾール；
５−シアノ−２−エチル−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−エチル−５−ヒドロキシ−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
２−エチル−４，５−ジメチル−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−（６−クロロ−２−エチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）フェネチル−（４−メチルフェニル）スルホニルカルバマート；および
６−クロロ−２−エチル−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル（４−メチルフェニル）スルホニルカルバマート；
２−｛４−［５，７−ジメチル−２−（メチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル（４−メチルフェニル）スルホニルカルバマート；
Ｎ−｛［（２−｛４−［５，７−ジメチル−２−（メチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛［（２−｛４−［２−エチル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
２−エチル−４，６−ジメチル−１−（４−｛２−［（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
２−｛４−［６−クロロ−２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル（２−クロロフェニル）スルホニルカルバマート；
２−｛５−［６−クロロ−２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−ピリジニル｝エチル（４−メチルフェニル）スルホニルカルバマート；
２−｛４−［６−クロロ−２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル（５−メチル−２−ピリジニル）スルホニルカルバマート；
２−｛４−［６−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル（４−メチルフェニル）スルホニルカルバマート；
２−｛４−［６−クロロ−２−（４−ピリジニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル（４−メチルフェニル）スルホニルカルバマート；
２−｛４−［５−（アミノカルボニル）−６−クロロ−２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル（４−メチルフェニル）スルホニルカルバマート；
Ｎ−｛［（２−｛４−［６−クロロ−２−エチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
２−｛４−［６−クロロ−２−エチル−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル（４−メチルフェニル）スルホニルカルバマート；
Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−２−チオフェンスルホンアミド；
２−［４−（４，６−ジメチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル（４−メチルフェニル）スルホニルカルバマート；
２−［４−（２−ブチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル（４−メチルフェニル）スルホニルカルバマート；
２−｛４−［６−クロロ−２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニルカルバマート；
２−｛４−［４，６−ジメチル−２−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル｝エチル（４−メチルフェニル）スルホニルカルバマート；
２−｛４−［６−クロロ−２−（２−ピリジニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル（４−メチルフェニル）スルホニルカルバマート；
（１Ｓ）−２−｛４−［６−クロロ−２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝−１−メチルエチル（４−メチルフェニル）スルホニルカルバマート；
２−｛６−［６−クロロ−２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−３−ピリジニル｝エチル（４−メチルフェニル）スルホニルカルバマート；
Ｎ−｛［（２−｛４−［６−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛［（２−｛４−［５，７−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
２−｛４−［２−（１，１−ジメチルエチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］フェニル｝エチル（４−メチルフェニル）スルホニルカルバマート；
２−｛４−［２−［１−（アセチルアミノ）−１−メチルエチル］−６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］フェニル｝エチル（４−メチルフェニル）スルホニルカルバマート；
６−クロロ−２−エチル−１−（４−｛２−［メチル（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
およびその塩。
【００５３】
別の好ましい態様では、ＷＯ２００５／０２１５０８に開示されているＥＰ４受容体リガンド（拮抗薬）は、下記の式（II）のフェニルアミド化合物もしくはピリジルアミド化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、
【化１０】
0006340702.tif 000011
［式（II）中、環Ａがフェニル基またはピリジル基を表し；
環Ｂがアリール基またはヘテロアリール基を表し；
環Ｅが１，４−フェニレン基を表し；
Ｒ１およびＲ２が水素原子、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基またはアミノカルボニル基を独立して表し；
Ｒ３およびＲ４が水素原子、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を独立して表すか、またはＲ３とＲ４基とが結合して２〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成し；
Ｒ５が−ＣＯ２Ｈ基、ＣＯ２Ｗ基、
【化１１】
0006340702.tif 000012
Ｒ６が１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基を表し；
Ｘがメチレン基、酸素原子または硫黄原子を表し；
前記アリール基が６〜１０個の炭素原子を有し；
前記へテロアリール基が硫黄原子、酸素原子、および窒素原子からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員環芳香族複素環基であり；
環Ｂの定義で言及される前記アリール基および前記へテロアリール基が無置換であるか、または置換基αからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され；
環Ｅの定義で言及される前記１，４−フェニレン基が無置換であるか、または置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され；
Ｒ６およびαの定義で言及される前記アリール基および前記へテロアリール基が無置換であるか、または置換基βからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され；
前記置換基αはハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基、１〜５個の炭素原子を有するアルカノイル基、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、７〜１０個の炭素原子を有するアラルコキシ基、アリールカルボニル基、アミノカルボニル基、２〜５個の炭素原子を有するアルケニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、２〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基、１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノ基、アルカノイル部分とアルキル部分のいずれにも１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルアミノアルキル基、アルカノイル部分と各アルキル部分のいずれにも１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル（アルキル）アミノアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、１〜６個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノカルボニル基、１〜６個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノスルフィニル基、１〜６個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノスルホニル基、１〜４個の炭素原子を有するアミノアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノ基、各アルキル部分に１〜６個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノアルキル基、７〜１０個の炭素原子を有するアラルキル基、アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルキル基、アルコキシ部分に１〜４個の炭素原子を有するヘテロアリールアルコキシ基、および１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基からなる群から選択され、または、場合により２個の隣接するα基が結合して３個または４個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルケニレン鎖を形成してもよく；
前記置換基βはハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、およびシアノ基からなる群から選択され；
Ｗは薬学的に許容できるエステルプロドラッグ基であり；Ｒ１およびＲ２が同時に水素原子を表すことはない］。
【００５４】
式（II）の化合物において、
Ｂは、好ましくは、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基またはイソキノリル基等のアリール基またはヘテロアリール基を表す。Ｂは、好ましくは無置換、または置換基αからなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基で置換されており；  前記置換基αは、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素）、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基（例えば、メチル基、エチル基）、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基（例えば、メトキシ基）、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基（例えばトリフルオロメトキシ基）、シアノ基、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基（例えば、エチニル基）、１〜５個の炭素原子を有するアルカノイル基（例えば、アセチル基）、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル基（例えばシクロペンチル基）、ヘテロアリール基（例えば２−、３−または４−ピリジル基、１−メチルイミダゾール−２−イル基、チアゾール−２−イル基、２−メチルチアゾール−４−イル基）、アリール基（例えばフェニル基）、７〜１０個の炭素原子を有するアラルコキシ基（例えば、ベンジルオキシ基）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル基）、１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基（例えば、メチルチオ基）、およびアルキル部分に１〜６個の炭素原子を有するジ−アルキルアミノアルキル基からなる群から選ばれ、または、２個の隣接するα基は、任意に結合して３個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成してもよく；αの定義で言及される前記ヘテロアリール基は、無置換、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基（例えば、メチル基）で置換されていてもよい。Ｂの定義では、アリール基は好ましくはフェニル基またはナフチル基であり、ヘテロアリール基は１〜３個の窒素ヘテロ原子を含むか、または１個もしくは２個の窒素ヘテロ原子および／もしくは１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子を含む５〜１０員の芳香族複素環基である。
【００５５】
より好ましいＢは、場合により、置換基αからなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基であり；前記置換基αは、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素）、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基（例えば、メチル基、エチル基）、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基（例えば、メトキシ基）、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基（例えばトリフルオロメトキシ基）、シアノ基、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基（例えば、エチニル基）、１〜４個の炭素原子を有するアルカノイル基（例えば、アセチル基）、３〜７個の環原子を有するシクロアルキル基（例えばシクロペンチル基）、１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基（例えば、メチルチオ基）、アルキル部分に１〜６個の炭素原子を有するジアルキルアミノアルキル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ベンジルオキシ基、フェニル基、またはベンゾイル基からなる群から選ばれ；αの定義で言及される前記チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、およびピリジル基は、無置換、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基で置換されていてもよい。より好ましいＢは、場合により、置換基αからなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基であり；前記置換基αは、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、エチニル基、アセチル基、シクロペンチル基、メチルチオ基、ジメチルアミノエチル基、フェニル基、メチル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、メチル基で置換されていてもよいチアゾリル基、ピリジル基、またはベンジルオキシ基からなる群から選ばれる。より好ましくは、Ｂは１個または２個のフッ素置換基、または塩素置換基で置換されたフェニル基を表す。より好ましくは、Ｂは１個のフッ素置換基、または塩素置換基で置換されたフェニル基を表す。
最も好ましくは、Ｂは３−フルオロフェニル基を表す。
【００５６】
式（II）の化合物において、
好ましくは、Ｘはメチレン基または酸素原子を表す。より好ましくは、Ｘは酸素原子を表す。
【００５７】
式（II）の化合物において、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は独立して水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、またはアミノカルボニル基を表す。より好ましくは、Ｒ１はハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素）を表し、Ｒ２は水素原子を表す。
【００５８】
式（II）の化合物において、好ましくは、Ｒ３およびＲ４は独立して水素原子、または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基（例えば、メチル基、エチル基）を表す。より好ましくは、Ｒ３は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基（例えば、メチル基、エチル基）を表し、Ｒ４は水素原子を表す。最も好ましくは、Ｒ３はメチル基を表し、Ｒ４は水素原子を表す。
【００５９】
式（II）の化合物において、好ましくは、Ｒ５は−ＣＯ２Ｈ基、
【化１２】
0006340702.tif 000013
を表し、
好ましくは、Ｒ６はハロゲン原子で置換されてもよいアリール基、またはヘテロアリール基を表す。より好ましくは、Ｒ５は−ＣＯ２Ｈ基、
【化１３】
0006340702.tif 000014
を表し、
Ｒ６はハロゲン原子で置換されてもよいアリール基を表す。より好ましくは、Ｒ６はメチル基、シクロヘキシル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基（たとえば、２−、３−もしくは４−クロロフェニル基、３−フルオロフェニル基）、３−メチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、または５−メチル−２−ピリジル基を表す。さらに好ましくは、Ｒ５は−ＣＯ２Ｈ基または
【化１４】
0006340702.tif 000015
を表し、
最も好ましくは、Ｒ５は−ＣＯ２Ｈ基を表す。
【００６０】
本発明の特に好ましい化合物は、式（II）の各変数が、各変数の好ましい置換基から選択される化合物を含む。
【００６１】
本発明のさらに好ましい化合物は、式（II）の各変数が、各変数のより好ましい置換基から選択される化合物を含む。
【００６２】
式（II）の好ましい個々の化合物は、
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−シアノフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メトキシフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）フェノキシ］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−ピリジン−２−イルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−ピリジン−２−イルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−ピリジン−４−イルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−メチルフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−フェノキシピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル）アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；および
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
または薬学的に許容されるその塩から選択される。
【００６３】
式（II）のさらに好ましい個々の化合物は、
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−シアノフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−メチルフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［（５−クロロ−２−フェノキシピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，３−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；および
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
または薬学的に許容されるその塩から選択される。
【００６４】
別の好ましい態様では、ＷＯ０５／１０５７３２に開示されているＥＰ４受容体リガンド（拮抗薬）は、下記の式（III）の置換メチルアリール化合物またはヘテロアリールアミド化合物、
【化１５】
0006340702.tif 000016
［式（III）中、Ｘは−ＣＨ−基または窒素原子を表し；
Ｙは−ＮＲ４基、酸素原子または硫黄原子を表し；
Ｒ４は水素原子または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表し；
Ｚは水素原子またはハロゲン原子を表し；
Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基もしくは３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基で場合により置換された、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基；１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で場合により置換された、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基；１つもしくはそれ以上の置換基αで場合により置換されたフェニル基；または１つもしくはそれ以上の置換基αで場合により置換された基Ｈｅｔ１を表し；
Ｈｅｔ１は、１〜４個の窒素環ヘテロ原子、または０〜２個の窒素環ヘテロ原子と１個の酸素環ヘテロ原子もしくは１個の硫黄環ヘテロ原子のいずれかを含有する４〜７個の環原子を有する複素環基を表し；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素原子、もしくは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表すか；またはＲ２基およびＲ３基は、一緒になって３〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を形成し；
前記置換基αは、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、アルコキシ基およびアルキル基中に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、２〜５個の炭素原子を有するアルカノイル基、２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基、２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノ基、アミノスルホニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、および１〜６個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノカルボニル基からなる群より選択される。］
または、そのような化合物の薬学的に許容されるエステル、
または、薬学的に許容されるその塩である。
【００６５】
式（III）の化合物において、好ましくは、ＹはＮＲ４基または酸素原子を表し、Ｒ４は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表す。より好ましくは、ＹはＮＣＨ３基または酸素原子を表す。最も好ましくは、Ｙは酸素原子を表す。
【００６６】
式（III）の化合物において、好ましくは、Ｚはハロゲン原子を表す。より好ましくは、Ｚは塩素原子またはフッ素原子を表す。
【００６７】
式（III）の化合物において、
Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基；３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基；１つもしくはそれ以上の置換基αで場合により置換されたフェニル基；または１つもしくはそれ以上の置換基αで場合により置換された基Ｈｅｔ１を表し；
Ｈｅｔ１は、１〜２個の窒素環ヘテロ原子、または０〜２個の窒素環ヘテロ原子と１個の酸素環ヘテロ原子もしくは１個の硫黄環ヘテロ原子のいずれかを含有する５〜６個の環原子を有する複素環基を表し；
前記置換基αは、ハロゲン原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、アルコキシ基およびアルキル基中に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、および２〜５個の炭素原子を有するアルカノイル基からなる群から選ばれる。
より好ましくは、Ｒ１は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、４〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、テトラヒドロフラニル基、またはテトラヒドロピラニル基を表し；
Ｒ１の定義で言及される、前記フェニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、テトラヒドロフラニル基、およびテトラヒドロピラニル基は、無置換であるか、または置換基αからなる群から選択される少なくとも一つの置換基により置換され；
前記置換基αは、ハロゲン原子、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基、およびシアノ基からなる群から選択される。
より好ましくは、Ｒ１はブチル基、ピリジル基、フェニル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、またはチアゾリル基を表し；
Ｒ１の定義で言及される、前記フェニル基、ピリジル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基は、無置換であるか、または置換基αからなる群から選択される１〜２個の置換基により置換され；
前記置換基αは、ハロゲン原子、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から選択される。
最も好ましくは、Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、およびメチル基から独立して選択される１〜２個の置換基により置換されていてもよいフェニル基を表す。
【００６８】
式（III）の化合物において、好ましくは、Ｒ２とＲ３は独立に水素原子、または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を表す。より好ましくは、Ｒ２は水素原子を表し、Ｒ３はメチル基を表す。
【００６９】
本発明の特に好ましい化合物は、式（III）の各変数が、各変数の好ましい置換基から選択される化合物を含む。本発明のさらに好ましい化合物は、式（III）中の各変数が、各変数のより好ましい基から選択される化合物を含む。
【００７０】
式（III）の好ましい個々の化合物は、
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，３−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，５−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，６−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，５−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；および
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−５−フルオロピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
または、そのような化合物の薬学的に許容されるエステル；
または、薬学的に許容されるその塩
から選択される。
【００７１】
別の好ましい態様では、ＷＯ２００４／０６７５２４に開示されているＥＰ４受容体リガンド（拮抗薬）は、下記の式（IV）の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【化１６】
0006340702.tif 000017
【００７２】
式（IV）のより好ましい化合物は、ナトリウム（４−（（４−（５−メトキシピリジン−２−イル）フェノキシ）メチル）−５−メチルフラン−２−カルボニル）（ｏ−トリルスルホニル）アミドである。
【００７３】
別の好ましい態様では、Ｍａｒｃ  Ｂｌｏｕｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（ＤＯＩ  １０．１０２１／ｊｍ９０１７７１ｈ）およびＷＯ２００８／０１７１６４に開示されているＥＰ４受容体リガンド（拮抗薬）は、下記の式（Va）または（Vb）の化合物：
【化１７】
0006340702.tif 000018
または
【化１８】
0006340702.tif 000019
［式中、ＸおよびＹは、独立して、窒素原子およびＣ（Ｒ１１）基からなる群より選択され、ここで、
各Ｒ１１は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、およびＣ１−４アルキル基からなる群より選択され；
Ｂは、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−基、−Ｏ−基、−Ｓ−基、−Ｓ（Ｏ）−基、−ＳＯ２−基、−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）−基、−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−基、−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−基、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−基および−ＳＯ２−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−基からなる群より選択され；
Ｃは、アリール基およびヘテロアリール基からなる群より選択されるか、またはアリール基もしくはヘテロアリール基の縮合類似化合物であり、各々は、Ｒ１０から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｅは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル基、テトラゾリル基、および
【化１９】
0006340702.tif 000020
からなる群より選択され、
ここで、Ｒは、Ｃ１−４アルキル基、アリール基およびヘテロアリール基からなる群より選択されるか、またはアリール基もしくはヘテロアリール基の縮合類似化合物であり、ここで、アリール基およびヘテロアリール基、またはその縮合類似化合物は、Ｒ１０から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１〜Ｒ８は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｒ１２基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ３−６シクロアルキル基からなる群より選択され、かつ、Ｒ１とＲ２、Ｒ５とＲ６、およびＲ７とＲ８の１つ以上のペアが、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜５員の単環式シクロアルキル環を形成してもよく、Ｒ５とＲ６、またはＲ７とＲ８が一緒になってカルボニル基を形成してもよく；
Ｒ９は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−４アルキル基からなる群より選択され、
Ｒ１０は、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４フルオロアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４チオアルコキシ基およびＣ１−４フルオロアルコキシ基からなる群より選択され、
各Ｒ１２は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基およびヘテロシクリル基からなる群より選択される］；
または薬学的に許容されるその塩である。
【００７４】
式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の好ましい個々の化合物は、
５−クロロ−３−［（３−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル］−２−チオフェンカルボキサミド；
２，５−ジメチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］フェニル］エチル］−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−チオフェンカルボキサミド；
２，５−ジメチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−［［（フェニルスルホニル）アミノ］カルボニル］フェニル］エチル］−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−チオフェンカルボキサミド；
２，５−ジメチル−Ｎ−［１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］シクロプロピル］−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−チオフェンカルボキサミド；
２，５−ジメチル−Ｎ−［１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］シクロプロピル］−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−チオフェンカルボキサミド；
２−クロロ−４−［［［［４−［（３−クロロフェニル）メチル］−２，５−ジメチル−３−チエニル］カルボニル］アミノ］メチル］安息香酸；
４−［（１Ｒ）−１−［［［２，５−ジクロロ−４−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［２，５−ジブロモ−４−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［２，５−ジクロロ−４−（３−クロロベンゾイル）−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［２，５−ジクロロ−４−［（３−クロロフェニル）［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［２，５−ジクロロ−４−［（３−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［２，５−ジクロロ−４−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［２，５−ジクロロ−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［２，５−ジメチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［２，５−ジメチル−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［２，５−ジメチル−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［２，５−ジメチル−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［４−［（３−クロロフェニル）メチル］−２，５−ジメチル−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［４−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，５−ジメチル−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［５−ブロモ−４−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［［［［２，５−ジクロロ−４−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］メチル］安息香酸；
４−［１−［［［２，５−ジメチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］シクロプロピル］安息香酸；
４−［１−［［［５−クロロ−３−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；および
４−｛１−［（｛２，５−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝安息香酸
から選択される。
【００７５】
本発明の好ましい化合物は、
３−［２−（４−｛２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）エチル］−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ウレア；
３−［２−（４−｛２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル｝フェニル）エチル］−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ウレア；
１−｛２−［４−（５−アセチル−２−エチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）フェニル］エチル｝−３−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ウレア；
３−｛２−［４−（２−エチル−５−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）フェニル］エチル｝−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ウレア；
２−｛４−［６−クロロ−２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］フェニル｝エチルＮ−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］カルバマート；
３−｛２−［４−（６−クロロ−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）フェニル］エチル｝−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ウレア；
２−（４−｛２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル｝フェニル）エチルＮ−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］カルバマート；
２−（４−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル｝フェニル）エチルＮ−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］カルバマート；
２−［４−（５−カルバモイル−６−クロロ−２−エチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）フェニル］エチルＮ−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］カルバマート；
１−（２−｛４−［２−エチル−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］フェニル｝エチル）−３−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ウレア；
１−（２−｛４−［６−クロロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］フェニル｝エチル）−３−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ウレア；
２−｛４−［６−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］フェニル｝エチルＮ−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］カルバマート；
３−（２−｛５−［６−クロロ−２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリジン−２−イル｝エチル）−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ウレア；
２−｛４−［６−クロロ−２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］フェニル｝エチルＮ−［（２−クロロベンゼン）スルホニル］カルバマート；
３−（２−｛４−［５，７−ジメチル−２−（メチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ウレア；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１（｛［５−クロロ−２−（３−シアノフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸（化合物Ｂ）；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，５−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−５−フルオロピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（シクロヘキシルメトキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル｝安息香酸；
４−（（４−（５−メトキシピリジン−２−イル）フェノキシ）メチル）−５−メチル−Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）フラン−２−カルボキサミド；および
４−｛１−［（｛２，５−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝安息香酸、
または、薬学的に許容されるその塩から選択される。
【００７６】
当業者は、本発明を記載する本明細書および添付の請求の範囲中に使用される用語を十分に理解するであろう。しかしながら、別段の定めなき限り、以下の用語は、以下に説明するような意味をもつ。
【００７７】
本明細書で使用する用語「軟骨疾患」は、破壊、損傷または関節軟骨の損傷に関連する疾患を意味する。このような軟骨疾患の例としては、変形性関節症、関節リウマチおよび軟骨分解に関連する関節炎／炎症などを挙げることができる。
【００７８】
「ＥＰ４受容体拮抗薬」とは、ＥＰ４受容体の生物学的活性を低下または減弱させる化学物質を意味する。このような拮抗薬は、抗−ＥＰ４抗体などのタンパク質、核酸、アミノ酸、ペプチド、炭水化物、低分子（有機または無機）、または細胞内に存在するＥＰ４受容体の量を低下させるかもしくはＥＰ４受容体の結合もしくはシグナリング活性を低下させることによってＥＰ４受容体の活性を低下させる他の任意の化合物もしくは組成物を含みうる。
【００７９】
本明細書で使用する用語「アルキル基」は、直鎖状または分枝鎖状の一価の飽和炭化水素基を意味し、例えば、以下に限定されるものではないが、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基などを挙げることができる。
【００８０】
本明細書で使用する用語「アルケニル基」は、少なくとも１つの二重結合を有する炭化水素基を意味し、例えば、以下に限定されるものではないが、エテニル基、プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基などを挙げることができる。
【００８１】
本明細書で使用する用語「アルキニル基」は、少なくとも１つの三重結合を有する炭化水素基を意味し、例えば、以下に限定されるものではないが、エチニル基、プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基などを挙げることができる。
【００８２】
本明細書で使用する用語「ハロゲン」は、フッ素基（原子）、塩素基（原子）、臭素基（原子）、またはヨウ素基（原子）を意味し、フッ素（原子）または塩素（原子）が好ましい。
【００８３】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル基」は、飽和炭素環基を意味し、例えば、以下に限定されるものでないが、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基などを挙げることができる。
【００８４】
本明細書で使用する用語「アルコキシ基」は、Ｏ−アルキル基（ここで、「アルキル基」は、上記で規定されたとおりの意味である）を意味する。
【００８５】
本明細書で使用する用語「単環式芳香族環基」は、炭素環式または複素環式（酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される０〜４個のヘテロ原子を含む）の単環式芳香族環基を意味し、例えば、以下に限定されるものでないが、フェニル基、ピラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、チオフェニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、フラザニル基などを挙げることができる。
【００８６】
本明細書で使用する用語「二環式芳香族環基」は、炭素環式または複素環式（酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される０〜４個のヘテロ原子を含む）の単環式または二環式芳香族環基を意味し、例えば、以下に限定されるものでないが、ナフチル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基などを挙げることができる。
【００８７】
本明細書で使用する用語「アルキレン基」は、各末端炭素原子から水素原子１個を除去した（直鎖状または分枝鎖状の）飽和炭化水素を意味し、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基などを挙げることができる。
【００８８】
本明細書で使用する用語「シクロアルキレン基」は、二価のシクロアルキル基を意味し、例えば、以下に限定されるものでないが、シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、およびシクロヘプチレン基などを挙げることができる。
【００８９】
本明細書で使用する用語「アルケニレン基」は、少なくとも１つの二重結合を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖スペーサー基（ｓｐａｃｅｒ  ｒａｄｉｃａｌ）を意味し、例えば、以下に限定されるものでないが、−ＣＨ＝ＣＨ−基、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−基、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）−基などを挙げることができる。
【００９０】
本明細書で使用する用語「アルキニレン基」は、少なくとも１つの三重結合を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖スペーサー基を意味し、例えば、以下に限定されるものでないが、
【化２０】
0006340702.tif 000021
などを挙げることができる。
【００９１】
本明細書で使用する用語「隣接するＬ基２つが、一緒になって、３員または４員のアルキレン鎖を形成することがあり、前記環メンバーの内の炭素原子１つまたは（隣接していない）炭素原子２つが酸素原子で場合により置換されていてもよい」は、以下に限定されるものでないが、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−基、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−基、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−基、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−基、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−基、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−基、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−基などを意味する。
【００９２】
本明細書で使用する用語「アリール基」は、芳香族基を意味し、例えば、以下に限定されるものでないが、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル基、ビフェニル基などを挙げることができる。
【００９３】
本明細書で使用する用語「保護基」は、「Protective Groups in Organic Synthesis，T.W. Greeneら編，John Wiley ＆ Sons,1991」に記載の典型的なヒドロキシ保護基またはアミノ保護基から選択されるヒドロキシ保護基またはアミノ保護基を意味する。
【００９４】
本明細書で使用する用語「エステルプロドラッグ基」は、加水分解のような生物学的方法によりインビボ(in vivo)で切断することができ、遊離酸またはそれらの塩を形成する保護基を意味する。化合物がこのような誘導体であるか否かは、それを静脈注射によりラットまたはマウスのような実験動物に投与し、次いでその化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を検出することができるか否かを決定するためにその動物の体液を調べることにより決定することができる。
【００９５】
カルボキシ基またはヒドロキシ基のエステルのために好ましい基の例としては：
（１）脂肪族アルカノイル基、例えば：ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノイル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基、オクタノイル基、ノナノイル基、デカノイル基、３−メチルノナノイル基、８−メチルノナノイル基、３−エチルオクタノイル基、３，７−ジメチルオクタノイル基、ウンデカノイル基、ドデカノイル基、トリデカノイル基、テトラデカノイル基、ペンタデカノイル基、ヘキサデカノイル基、１−メチルペンタデカノイル基、１４−メチルペンタデカノイル基、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル基、ヘプタデカノイル基、１５−メチルヘキサデカノイル基、オクタデカノイル基、１−メチルヘプタデカノイル基、ノナデカノイル基、イコサノイル基およびヘニコサノイル基のようなアルカノイル基；クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、およびトリフルオロアセチル基のようなハロゲン化アルキルカルボニル基；メトキシアセチル基のようなアルコキシアルカノイル基；ならびにアクリロイル基、プロピオロイル基、メタクリロリル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基および（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイル基のような不飽和アルカノイル基；
（２）芳香族アルカノイル基、例えば：ベンゾイル基、α−ナフトイル基およびβ−ナフトイル基のようなアリールカルボニル基；２−ブロモベンゾイル基および４−クロロベンゾイル基のようなハロゲン化アリールカルボニル基；２，４，６−トリメチルベンゾイル基および４−トルオイル基のようなアルキル化アリールカルボニル基；４−アニソイル基のようなアルコキシル化アリールカルボニル基；４−ニトロベンゾイル基および２−ニトロベンゾイル基のようなニトロ化アリールカルボニル基；２−（メトキシカルボニル）ベンゾイル基のようなアルコキシカルボニル化アリールカルボニル基；ならびに４−フェニルベンゾイル基のようなアリール化アリールカルボニル基；
（３）アルコキシカルボニル基、例えば：メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基およびイソブトキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基；ならびに２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基および２−トリメチルシリルエトキシカルボニル基のようなハロゲン置換アルコキシカルボニル基またはトリ（アルキル）シリル置換アルコキシカルボニル基；
（４）テトラヒドロピラン−２−イル基、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル基、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル基、テトラヒドロチオピラン−２−イル基、および４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イル基のようなテトラヒドロピラニル基またはテトラヒドロチオピラニル基；テトラヒドロフラン−２−イル基およびテトラヒドロチオフラン−２−イル基のようなテトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロチオフラニル基；
（５）シリル基、例えば：トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、メチルジイソプロピルシリル基、メチルジ−ｔ−ブチルシリル基およびトリイソプロピルシリル基のようなトリ（アルキル）シリル基；ならびにジフェニルメチルシリル基、ジフェニルブチルシリル基、ジフェニルイソプロピルシリル基およびフェニルジイソプロピルシリル基のような、１つもしくはそれ以上のアリール基およびアルキル基で置換されたシリル基；
（６）アルコキシメチル基、例えば：メトキシメチル基、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ブトキシメチル基およびｔ−ブトキシメチル基のようなアルコキシメチル基；２−メトキシエトキシメチル基のようなアルコキシル化アルコキシメチル基；２，２，２−トリクロロエトキシメチル基およびビス（２−クロロエトキシ）メチル基のようなハロ（アルコキシ）メチル基；
（７）置換エチル基、例えば：１−エトキシエチル基および１−（イソプロポキシ）エチル基のようなアルコキシル化エチル基；ならびに２，２，２−トリクロロエチル基のようなハロゲン化エチル基；
（８）アラルキル基、例えば：ベンジル基、α−ナフチルメチル基、β−ナフチルメチル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、α−ナフチルジフェニルメチル基および９−アンスリルメチル基のような１〜３個のアリール基で置換されたアルキル基；４−メチルベンジル基、２，４，６−トリメチルベンジル基、３，４，５−トリメチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−メトキシフェニルジフェニルメチル基、２−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、４−クロロベンジル基、４−ブロモベンジル基および４−シアノベンジル基のような、１〜３個の置換アリール基［アリール基の１つまたはそれ以上が１つまたはそれ以上のアルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロゲンまたはシアノ置換基で置換される］で置換されたアルキル基；ビニルオキシカルボニルのようなアルケニルオキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基のようなアリールオキシカルボニル基；ならびにベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、２−ニトロベンジルオキシカルボニル基および４−ニトロベンジルオキシカルボニル基のような、アリール環が１個または２個のアルコキシ基またはニトロ基で置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基が挙げられる。
【００９６】
本明細書で使用する用語「治療する」とは、このような用語が適用される障害もしくは状態の発症もしくは進行、またはそのような障害もしくは状態の１種以上の症状を逆行させる、回復する、緩和する、阻止する、もしくは予防することを指す。用語「治療」とは、本明細書では、「治療する」が直前で定義したとおりであるとき、治療する行為を指す。
【００９７】
式（I）、（II）、（III）、（IV）、（Va）または（Vb）の化合物は、優れたＥＰ４拮抗活性を示し、その活性に基づいて様々な効果を示すことが知られている。しかし、式（I）、（II）、（III）、（IV）、（Va）または（Vb）の化合物は、優れた軟骨保護効果、軟骨破壊抑制効果、および軟骨に対する抗異化効果により、軟骨病変の状態を正常化することは知られていない。
【００９８】
この点において、本発明は、上記の従来技術とは全く異なる。したがって、式（I）、（II）、（III）、（IV）、（Va）または（Vb）で表される本発明の化合物を含む医薬組成物は、軟骨疾患の予防または治療に有用であり、病気が骨自体に到達する前に、そのような疾患を予防または治療するために特に有効である。したがって、当該組成物は、軟骨損傷、慢性関節リウマチおよび変形性関節症の初期段階の治療だけでなく、これらの疾患を予防するためにも使用することができる。
【００９９】
式（I）、（II）、（III）、（IV）、（Va）または（Vb）の化合物は、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）が媒介するII型コラーゲン分解およびMMP-媒介アグリカン分解の阻害に関し、強い軟骨破壊抑制効果、軟骨保護効果、軟骨に対する抗異化作用を有し、かつ安定性、吸収性、体内利用性等の臨床上有用な性質が優れているので、動物（例えば、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウサギ、牛、豚、馬など）における種々の軟骨の疾患、例えば、軟骨欠損症、軟骨が関与する慢性関節リウマチ、軟骨が関与する変形性膝関節炎あるいはそれらの類縁疾患における関節等における軟骨の破壊等の予防ならびに治療のために使用され得る。
【０１００】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および請求の範囲から明らかであろう。本発明は、特定の態様について説明するが、実施されうる他の変更および修正も本発明の一部であり、そしてまた添付の請求の範囲内にあると理解されよう。本願は、概して本発明の本質に従う本発明の均等物、変化形、使用、または改作物をも包含し、本分野において知られたまたは慣用実務内にある本開示から逸脱したものをも含むことが意図される。ここに挙げた文献の全てを、全体として、本明細書中に援用する。
【０１０１】
本発明は、軟骨疾患を治療する薬の製造におけるＥＰ４受容体拮抗薬の使用を目的としている。
【０１０２】
治療方法
ＥＰ４受容体拮抗薬として同定された薬剤は、軟骨疾患を治療するために有効な投与量で投与される。このような治療的有効量は、処置されるべき具体的症状、患者の状態、投与経路、剤形、医師の判断、その他当業者に明らかな要因に応じて、本開示に照らし、所定の最適化技術を用いて決定される。
【０１０３】
ＥＰ４活性を阻害する薬剤は、治療用組成物中に包含させることができる。このようなＥＰ４受容体拮抗薬は、低分子、核酸、例えばＥＰ４アンチセンス核酸、アミノ酸、ペプチド、炭水化物、および抗ＥＰ４抗体を含みうる。好ましくは、このような薬剤は、医薬として許容される送達媒体または担体と混合される。ＥＰ４抗体の例としては、例えば、ポリクローナル、モノクローナル、ヒト化、抗イディオタイプ、キメラまたは単鎖抗体、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ′）２、およびＦａｂ発現ライブラリー断片、ｓｃＦＶ分子、ならびにそれらのエピトープ結合性断片が挙げられる。ＥＰ４遺伝子またはｍＲＮＡを標的とし、その発現を阻害するアンチセンス・オリゴヌクレオチドは、標準的な技術に従って作られる（例えば、Agrawalら，Methods  in  Molecular  Biology：Protocols  for Oligonucleotides and Analogs,Vol.20(1993)を参照のこと）。
【０１０４】
本明細書中、医薬として許容される送達媒体は、医薬投与に適合した溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌・抗真菌剤、等張化剤および吸収遅延剤を含む。上記媒体はまた、他の活性成分または不活性成分を含んでもよく、および／またはその組成に基づいて関節組織を標的としてもよい。
【０１０５】
治療用組成物は、その意図する投与経路に適するよう製剤化される。投与経路の例としては、非経口（例えば、静脈内、皮膚内、皮下）、経口（例えば、摂取または吸入）、経皮（局所）、経粘膜、および直腸投与が挙げられるが、これらに限定はされない。溶液または懸濁液は、Remington’s Pharmaceutical Sciences,(18th ed.,Gennaro,ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990))に記載されるように調製できる。
【０１０６】
このようなＥＰ４拮抗薬の治療効果は、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な投与量）を決定するための、細胞培養または実験動物を用いた標準的な治療手順により、本開示に照らして測定できる。
【０１０７】
細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータは、ヒトにおける使用のための用量範囲を決定するために使用できる。この投与量は、剤形および投与経路に従って変動しうる。本発明に係る方法において使用されるＥＰ４拮抗薬に関しては、この治療的有効投与量は、まず、細胞培養アッセイから推定できる。細胞培養において決定されたＩＣ５０を含む循環血漿濃度範囲を達成するための投与量を、動物モデルにおいて決定してもよい。このような情報を使用して、ヒトにおいて有用な投与量をより正確に決定できる。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーにより計測できる。
【０１０８】
ＥＰ４拮抗活性を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩を、軟骨疾患、またはそれらの症状の治療または予防に有効であることが知られている１種類以上の化合物と組み合わせて用いることもできる。そのような化合物の例として、NSAIDｓ、COX-2阻害剤、ステロイド、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびヒアルロン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
当業者は、特定の因子が、哺乳動物を有効に治療するために必要な投与量とタイミングに影響を及ぼすことがあることを理解するであろう。該特定の因子には、疾患もしくは障害の重症度、治療歴、哺乳動物の全般的健康状態および／または年齢、ならびにその他の疾患の存在が挙げられるが、これらに限定はされない。加えて、治療的有効量のＥＰ４阻害剤による哺乳動物の治療は、単回の治療を含むが、一連の治療を含むこともでき、一連の治療が好ましい。
【実施例】
【０１１０】
化合物リスト：
３−［２−（４−｛２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）エチル］−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ウレア；
３−［２−（４−｛２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル｝フェニル）エチル］１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ウレア（化合物Ａ）；
１−｛２−［４−（５−アセチル−２−エチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）フェニル］エチル｝−３−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ウレア；
３−｛２−［４−（２−エチル−５−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）フェニル］エチル｝−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ウレア；
２−｛４−［６−クロロ−２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］フェニル｝エチルＮ−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］カルバマート；
３−｛２−［４−（６−クロロ−５−シアノ−２−エチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）フェニル］エチル｝−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ウレア；
２−（４−｛２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル｝フェニル）エチルＮ−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］カルバマート；
２−（４−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル｝フェニル）エチルＮ−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］カルバマート；
２−［４−（５−カルバモイル−６−クロロ−２−エチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル）フェニル］エチルＮ−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］カルバマート；
１−（２−｛４−［２−エチル−５−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］フェニル｝エチル）−３−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ウレア；
１−（２−｛４−［６−クロロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］フェニル｝エチル）−３−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ウレア；
２−｛４−［６−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］フェニル｝エチルＮ−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］カルバマート；
３−（２−｛５−［６−クロロ−２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］ピリジン−２−イル｝エチル）−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ウレア；
２−｛４−［６−クロロ−２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−イル］フェニル｝エチルＮ−［（２−クロロベンゼン）スルホニル］カルバマート；
３−（２−｛４−［５，７−ジメチル−２−（メチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）−１−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］ウレア；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１（｛［５−クロロ−２−（３−シアノフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸（化合物Ｂ）；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３−クロロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（２，３−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝エチル）安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸（化合物Ｃ）；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３，５−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−［（｛２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−５−フルオロピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−（｛５−クロロ−２−［（シクロヘキシルメトキシ）メチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル｝安息香酸；
４−（（４−（５−メトキシピリジン−２−イル）フェノキシ）メチル）−５−メチル−Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）フラン−２−カルボキサミド（化合物Ｄ）；
４−｛１−［（｛２，５−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝安息香酸（化合物Ｅ）；
５−クロロ−３−［（３−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル］−２−チオフェンカルボキサミド；
２，５−ジメチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］フェニル］エチル］−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−チオフェンカルボキサミド；
２，５−ジメチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−［［（フェニルスルホニル）アミノ］カルボニル］フェニル］エチル］−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−チオフェンカルボキサミド；
２，５−ジメチル−Ｎ−［１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］シクロプロピル］−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−チオフェンカルボキサミド；
２，５−ジメチル−Ｎ−［１−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］シクロプロピル］−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−チオフェンカルボキサミド；
２−クロロ−４−［［［［４−［（３−クロロフェニル）メチル］−２，５−ジメチル−３−チエニル］カルボニル］アミノ］メチル］安息香酸；
４−［（１Ｒ）−１−［［［２，５−ジクロロ−４−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［２，５−ジブロモ−４−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［２，５−ジクロロ−４−（３−クロロベンゾイル）−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［２，５−ジクロロ−４−［（３−クロロフェニル）［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［２，５−ジクロロ−４−［（３−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［２，５−ジクロロ−４−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［２，５−ジクロロ−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［２，５−ジメチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［２，５−ジメチル−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［２，５−ジメチル−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［４−［（３−クロロフェニル）メチル］−２，５−ジメチル−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［４−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２，５−ジメチル−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［（１Ｓ）−１−［［［５−ブロモ−４−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸；
４−［［［［２，５−ジクロロ−４−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］メチル］安息香酸；
４−［１−［［［２，５−ジメチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−チエニル］カルボニル］アミノ］シクロプロピル］安息香酸；
４−［１−［［［５−クロロ−３−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−チエニル］カルボニル］アミノ］エチル］安息香酸、および
上記化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄまたは化合物Ｅは、それぞれ式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）および式（Va、Vb）の代表的な化合物である。
【０１１１】
ＥＰ４受容体拮抗活性を有する化合物は、公知の方法で確認することができる（例えば、Eur J Pharmacol. 1997: 340: 227-241）。ＥＰ４受容体拮抗活性を評価するためのインビトロ（in vitro）アッセイは、典型的には膜結合アッセイおよび細胞ベースの機能アッセイである。ＥＰ４受容体に対する化合物の結合活性は、ＥＰ４受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞から調製した膜と、放射性標識したＰＧＥ２リガンドを用いて決定した。ＥＰ４受容体に対する化合物の拮抗活性は、ＥＰ４受容体を発現しているＨＥＫ２９３細胞とＰＧＥ２を用いて決定した。ＰＧＥ２により誘発されるｃＡＭＰ量に対する化合物の阻害を分析した。
【０１１２】
実施例1：エキソビボ（ex vivo）ウシ軟骨組織片培養モデル
このアッセイ方法は、以下の文献に記載されている（Rheumatol Int. 2013 Feb;33(2):401-11）。24月齢未満のウシの後足のどちらかの膝から、全層が採取されている軟骨組織片（FDC）を採取した。すべてのFDCの組織片を組織片重量およびアラマーブルーにより測定した代謝活性（生存能力）に応じて異なる処理群に分割した。化合物は、それぞれの培地交換の際に組織片に新たに添加した。組織片を無血清条件で培養した。7日目、14日目と21日目に培養物から取り出した上清中のバイオマーカー（P2NP、C2M、AGNx1、AGNx2）を分析した。
【０１１３】
これらの結果を図１および図２に示す。
【０１１４】
図１の結果から、化合物Ａおよび化合物Ｂは、エキソビボ（ex vivo）ウシ軟骨組織片培養モデルにおいて軟骨破壊の用量依存的阻害を示す。
【０１１５】
エキソビボ（ex vivo）ウシ軟骨組織片培養モデルにおける軟骨破壊の同様の阻害が、化合物Ｃ（４−｛（１Ｓ）−１ − ［（｛５−クロロ−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝安息香酸）、化合物Ｄ（４−（（４−（５−メトキシピリジン−２−イル）フェノキシ）メチル）−５−メチル−Ｎ−（ｏ−トリルスルホニル）フラン−２−カルボキサミド）および化合物Ｅ（４−｛１−［（｛２,５−ジメチル−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−チエニル｝カルボニル）アミノ］シクロプロピル｝安息香酸）において見られている。
【０１１６】
化合物のリストに記載された化合物について、本軟骨破壊アッセイで同様に実施した。エキソビボ（ex vivo）ウシ軟骨組織片培養モデルにおける軟骨破壊の用量依存的阻害は、全ての場合に観察される。
####p<0.0001（対照疾患に対して）ANOVA試験。
【０１１７】
実施例２：ラットモノヨード酢酸および／または半月板切除モデル
化合物リストに記載された化合物について、ラットモノヨード酢酸および／または半月板切除による変形性関節症モデルで試験を行なう。これらの化合物は、軟骨破壊および、ラットモノヨード酢酸および／または半月板切除モデルにおいて、軟骨破壊と組織の炎症に関連した血清生化学マーカーに対して優れた阻害活性を示す。
【０１１８】
試験は、MNX手術時の6月齢の雌性Sprague-Dawleyラットで実施する。
MNX手術から7日後、モノヨード酢酸2 mg/0.2mlを右膝関節に関節内注射する。MNX後に試験化合物またはベヒクルを動物に注射する。MNX群または擬似手術（シャム）群は、試験化合物またはベヒクルを終了するまで投与する。バイオマーカーの解析（P2NP、C2M、AGNx1、AGNx2）をするため、週ごとに空腹時に血液試料を採取する。膝関節を終了時に単離する。軟骨損傷は、コロンボのスコア（Colombo score）にしたがって、経験豊富な組織病理学者が採点する。
【０１１９】
化合物リストに記載された化合物は、同様に、ラットのモノヨード酢酸および／または半月板切除モデルで試験を行なう。強い活性が、すべての場合に観察される。
【０１２０】
実施例３：ラット半月板切除および／または卵巣摘出モデル
化合物リストに記載されている化合物について、ラット半月板（MNX）切除および／または卵巣摘出（OVA）による変形性関節症モデルで試験を行なう。これらの化合物は、軟骨破壊および、ラット半月板切除および／または卵巣摘出モデルにおいて、軟骨破壊と組織の炎症に関連した血清生化学マーカーに対して優れた阻害活性を示す。
【０１２１】
試験は、MNXおよびOVX手術を施した雌性Sprague-Dawleyラットで実施される。
手術後、試験化合物またはベヒクルを、動物に注射する。MNX／OVX群または擬似手術群に、試験化合物またはベヒクルを終了するまで投与する。バイオマーカーの解析（P2NP、C2M、AGNx1、AGNx2）をするため、週ごとに空腹時に血液試料を採取する。膝関節を終了時に単離する。軟骨損傷は、コロンボのスコア（Colombo score）にしたがって、経験豊富な組織病理学者が採点する。
【０１２２】
化合物リストに記載された化合物は、同様に、ラットのモノヨード酢酸および／または半月板切除モデルで行なう。強い活性が、すべての場合に観察される。
【産業上の利用可能性】
【０１２３】
本発明よれば、式（I）、（II）、（III）、（IV）、（Va）または（Vb）の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、軟骨疾患の治療および／または予防に有用である。
【０１２４】
本出願において引用されたすべての刊行物（登録特許、特許出願、および学術論文を包含するが、これらに限定されない）は、それぞれ参照により本明細書中に組み込まれる。上記のように開示した実施形態を参照して本発明を説明したが、当業者は、詳述された具体的な実験が本発明を単に説明しているに過ぎないことを容易に理解できる。本発明の趣旨から逸脱することなく、種々の変更がなされうると認識されるべきである。したがって、本発明は以下の請求項によってのみ限定される。
【図１】
0006340702.tif 000022
【図２】
0006340702.tif 000023