(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006364121.tif 000123
［式中、
Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ−アルキル、ハロゲンによって置換されているＣ１−７−アルコキシ、又はハロゲンによって置換されているＣ１−７−アルキルであるか、あるいは
フェニル、又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル若しくはピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、ここで、フェニル及びヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンによって置換されているＣ１−７−アルキル、ハロゲンによって置換されているＣ１−７−アルコキシ、シクロアルキル又は−Ｏ−ＣＨ２−シクロアルキルからなる群より選択される１、２又は３個の置換基よって場合により置換されており；
Ｘは、ＣＨ又はＮである］
で示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ−アルキル、ハロゲンによって置換されているＣ１−７−アルコキシ、又はハロゲンによって置換されているＣ１−７−アルキルである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。
【請求項３】
以下：
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フェニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フェニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
Ｎ−ブチル−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］アニリン
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］アニリン
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセトアミド
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）アセトアミド
Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセトアミド
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ブタンアミド
Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）アセトアミド
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ブタンアミド
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（２−ピリジル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−ピリジル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、又は
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
である請求項２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。
【請求項４】
Ｒ１が、フェニルであり、これが、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンによって置換されているＣ１−７−アルキル、ハロゲンによって置換されているＣ１−７−アルコキシ、シクロアルキル又は−Ｏ−ＣＨ２−シクロアルキルからなる群より選択される１、２又は３個の置換基によって場合により置換されている、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。
【請求項５】
以下：
３−クロロ−Ｎ−［３−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−［３−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド
１−［３−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
１−（４−クロロフェニル）−３−［３−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ウレア
１−（３−クロロフェニル）−３−［３−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ウレア
４−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド
４−エトキシ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド
４−エトキシ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド
１−（４−クロロフェニル）−３−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ウレア
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］アニリン
４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アニリン
Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］アニリン
４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−Ｎ−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］アニリン
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズアミド
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ブタンアミド
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズアミド、又は
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
である請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。
【請求項６】
Ｒ１が、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピラゾリルであり、これらが、ハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンによって置換されているＣ１−７−アルキル、ハロゲンによって置換されているＣ１−７−アルコキシ、シクロアルキル又は−Ｏ−ＣＨ２−シクロアルキルからなる群より選択される１、２又は３個の置換基によって場合により置換されている、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。
【請求項７】
以下：
Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
６−エトキシ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
６−エトキシ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
２−シクロプロピル−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
５−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
５−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
２−シクロプロピル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン
Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
２−エチル−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
３−イソプロピル−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド
４−クロロ−３−エトキシ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−クロロ−３−メチル−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−メチル−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−クロロ−１−メチル−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−プロピル−ピラゾール−３−カルボキサミド
４−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
３−エチル−４−メチル−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジル）−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン
Ｎ−（６−エトキシ−３−ピリジル）−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
３−エチル−４−メチル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
３−シクロプロピル−４−メチル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド
２−エチル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド
３−イソプロピル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−クロロ−３−エチル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
３−シクロプロピル−４−フルオロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−フルオロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−アミン
Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−アミン
２−イソプロピル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−３−カルボキサミド
３−ブチル−４−フルオロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
３−ブチル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジル）−４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
Ｎ−（６−エトキシ−３−ピリジル）−４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
４−クロロ−３−エトキシ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−ブロモ−３−エチル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−フルオロ−３−イソブチル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
３−イソブチル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−クロロ−３−イソプロピル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、又は
４−フルオロ−３−イソプロピル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
である請求項６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体を製造するための方法であって、
式：
【化２】
0006364121.tif 000124
で示される化合物からＮ−保護基（ＰＧ）を開裂して、式Ｉ：
【化３】
0006364121.tif 000125
［式中、ＰＧは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−tert−ブチル（ＢＯＣ）であるＮ−保護基であり、そして、その他の定義は、請求項１に記載のとおりである］
で示される化合物を得ること、及び
所望により、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む、方法。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体と薬学的に許容し得る担体及び／又は補助剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１０】
鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神病性障害、統合失調症、神経系疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギーの消費若しくは同化の障害、体温恒常性の障害若しくは機能不全、睡眠の若しくは概日リズムの障害、又は心血管障害を処置するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体と薬学的に許容し得る担体及び／又は補助剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。
【請求項１２】
鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神病性障害、統合失調症、神経系疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギーの消費若しくは同化の障害、体温恒常性の障害若しくは機能不全、睡眠の若しくは概日リズムの障害、又は心血管障害の処置において治療活性物質として使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。
【請求項１３】
鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神病性障害、統合失調症、神経系疾患、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用、代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギーの消費若しくは同化の障害、体温恒常性の障害若しくは機能不全、睡眠の若しくは概日リズムの障害、又は心血管障害を治療的に及び／又は予防的に処置するための医薬を調製するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式：
【化１】
0006364121.tif 000002
［式中、
Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり;
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ−アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルキルであるか、あるいはフェニル又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル若しくはピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、そして、ここで、フェニル及びヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、シクロアルキル又はＯ−ＣＨ２−シクロアルキルからなる群より選択される１、２又は３個の置換基よって場合により置換されており；
Ｘは、ＣＨ又はＮである］
で示される化合物、又はその薬学的に適切な酸付加塩、全てのラセミ混合物、全てのそれらの対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体に関する。
【０００２】
今般、式Ｉで示される化合物が、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、とりわけＴＡＡＲ１に対して、良好な親和性を有することが見出された。
【０００３】
本化合物は、鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神病性障害、例えば統合失調症、神経系疾患、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、癲癇、片頭痛、高血圧、薬物乱用、並びに代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害の処置に使用され得る。
【０００４】
アドレナリン受容体に結合し得る化合物に関して報告されている（ＷＯ０２／０７６９５０、ＷＯ９７／１２８７４又はＥＰ  ０７１７  ０３７）いくつかの生理学的作用（すなわち、心血管系作用、低血圧、鎮静の誘導）は、上述したような中枢神経系の疾患を処置することを目的とする医薬の場合、望ましくない副作用であると見なされ得る。それゆえ、アドレナリン受容体と対比してＴＡＡＲ１受容体に選択性を有する医薬を得ることが望ましい。本発明の目的は、アドレナリン受容体を上回るＴＡＡＲ１受容体への選択性、特に、ヒト及びラットのα１及びα２アドレナリン受容体と対比して良好な選択性を示す。
【０００５】
古典的な生体アミン（セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ヒスタミン）は、中枢及び末梢神経系において神経伝達物質として重要な役割を果たしている［１］。それらの合成及び貯蔵、並びにそれらの放出後の分解及び再取り込みは、厳密に制御されている。生体アミンのレベルの不均衡は、多くの病的状態下で、脳機能の変化の原因となることが知られている［２〜５］。第二のクラスの内因性アミン化合物である、いわゆる微量アミン（ＴＡ）は、構造、代謝及び細胞内局在性に関して古典的な生体アミンと著しく重複する。ＴＡは、ｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン、トリプタミン及びオクトパミンを含み、そして、これらは、一般に古典的な生体アミンよりも低いレベルで、哺乳動物の神経系内に存在する［６］。
【０００６】
それらの調節障害は、統合失調症及び鬱病のような種々の精神疾患［７］、並びに注意欠陥多動性障害、片頭痛、パーキンソン病、薬物乱用及び摂食障害のような他の病態［８，９］に関連付けられている。
【０００７】
長い間、ＴＡ特異的受容体は、ヒト及び他の哺乳動物のＣＮＳ中の解剖学的に別個の高親和性ＴＡ結合部位に基づいて仮説を立てられていたにすぎない［１０，１１］。したがって、ＴＡの薬理学的作用は、古典的な生体アミンの周知の機構を介して、それらの放出を誘発すること、それらの再取り込みを阻害すること又はそれらの受容体系と「交差反応する」ことのいずれかによって媒介されると考えられていた［９，１２，１３］。この見解は、ＧＰＣＲの新規ファミリーの数種類のメンバーである微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）の最近の同定により大きく変化した［７，１４］。ヒトにおいて９種のＴＡＡＲ遺伝子（３種の偽遺伝子を含む）及びマウスにおいて１６種の遺伝子（１種の偽遺伝子を含む）がある。ＴＡＡＲ遺伝子は、イントロンを含有せず（１つの例外として、ＴＡＡＲ２は、１個のイントロンを含有する）、同じ染色体断片上に互いに隣接して位置する。受容体遺伝子の系統発生学的関係は、綿密なＧＰＣＲのファーマコフォア類似性比較及び薬理学的データに従って、これらの受容体が３種の異なるサブファミリーを形成することを示唆している［７，１４］。ＴＡＡＲ１は、ヒトとげっ歯動物との間で高度に保存された４種の遺伝子（ＴＡＡＲ１〜４）の第一サブクラスに属する。ＴＡは、Ｇαを介してＴＡＡＲ１を活性化する。ＴＡの調節障害は、鬱病、精神病、注意欠陥多動性障害、薬物乱用、パーキンソン病、片頭痛、摂食障害、代謝障害のような種々の疾患の病因となると示され、それゆえ、ＴＡＡＲ１リガンドは、これらの疾患の処置に対して高い潜在性を有する。
【０００８】
それゆえ、微量アミン関連受容体についての知識を増やすことに対して幅広い関心がある。
【０００９】
使用した参考文献
【表１】
0006364121.tif 000003
【００１０】
本発明の目的は、式Ｉで示される新規化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩、微量アミン関連受容体の生物学的機能に関連する疾患の処置のための医薬の製造のためのそれらの使用、それらの製造、並びに、鬱病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神病性障害、例えば統合失調症、神経系疾患、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、癲癇、片頭痛、薬物乱用、並びに代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズムの障害、並びに心血管障害などの病気の制御又は予防における本発明に係る化合物に基づく医薬である。
【００１１】
本発明の化合物を使用した好ましい適応症は、鬱病、精神病、パーキンソン病、不安症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び糖尿病である。
【００１２】
本明細書において使用される場合、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１３】
本明細書において使用される場合、用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上に定義したとおりでありかつそれが酸素原子を介して連結している基を示す。
【００１４】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を示す。好ましいハロゲン基は、フッ素である。
【００１５】
本明細書において使用される場合、用語「ハロゲンによって置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子に置き換わっている、用語「低級アルキル」について定義したとおりの１〜７個の炭素原子を含有する飽和直鎖又は分岐鎖基を示す。好ましいハロゲン原子は、フルオロである。そのような基の例は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３又はＣＨ２ＣＨＦ２である。
【００１６】
本明細書において使用される場合、用語「ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンに置き換わっている、上に定義したとおりの低級アルコキシ基を示す。そのような基の例は、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３又はＯＣＨ２ＣＨＦ２である。
【００１７】
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示す。
【００１８】
用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸との塩を包含する。
【００１９】
本発明の１つの実施態様は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ−アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ又はハロゲンによって置換されている低級アルキルであり、そして、Ｌは、上述したとおりである）で示される化合物、例えば、以下の化合物である：
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フェニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フェニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
Ｎ−ブチル−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］アニリン
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］アニリン
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセトアミド
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）アセトアミド
Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセトアミド
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ブタンアミド
Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）アセトアミド
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ブタンアミド
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（２−ピリジル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−ピリジル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、又は
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン。
【００２０】
本発明の１つの実施態様は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、フェニルであり、これは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、シクロアルキル又はＯ−ＣＨ２−シクロアルキルフェニルからなる群より選択される１、２又は３個の置換基によって場合により置換されており、そして、Ｌは、上述したとおりである）で示されるさらなる化合物、例えば、以下の化合物である：
３−クロロ−Ｎ−［３−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−［３−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド
１−［３−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
１−（４−クロロフェニル）−３−［３−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ウレア
１−（３−クロロフェニル）−３−［３−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ウレア
４−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド
４−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド
４−エトキシ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド
４−エトキシ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド
１−（４−クロロフェニル）−３−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ウレア
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］アニリン
４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アニリン
Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］アニリン
４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−Ｎ−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］アニリン
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズアミド
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ブタンアミド
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズアミド、又は
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド。
【００２１】
本発明の１つの実施態様は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピラゾリルであり、これらは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、シクロアルキル又はＯ−ＣＨ２−シクロアルキルフェニルからなる群より選択される１、２又は３個の置換基によって場合により置換されており、そして、Ｌは、上述したとおりである）で示されるさらなる化合物、例えば、以下の化合物である：
Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
６−エトキシ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
６−エトキシ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
２−シクロプロピル−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
５−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
５−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ピリジン−２−アミン
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
２−シクロプロピル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン
Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
２−エチル−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
３−イソプロピル−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド
４−クロロ−３−エトキシ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−クロロ−３−メチル−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−メチル−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−クロロ−１−メチル−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−プロピル−ピラゾール−３−カルボキサミド
４−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
３−エチル−４−メチル−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジル）−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン
Ｎ−（６−エトキシ−３−ピリジル）−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
３−エチル−４−メチル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
３−シクロプロピル−４−メチル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド
２−エチル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド
３−イソプロピル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−クロロ−３−エチル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
３−シクロプロピル−４−フルオロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−フルオロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−アミン
Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−アミン
２−イソプロピル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−３−カルボキサミド
３−ブチル−４−フルオロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
３−ブチル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジル）−４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
Ｎ−（６−エトキシ−３−ピリジル）−４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
４−クロロ−３−エトキシ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−ブロモ−３−エチル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−フルオロ−３−イソブチル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
３−イソブチル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−クロロ−３−イソプロピル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、又は
４−フルオロ−３−イソプロピル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド。
【００２２】
本発明の式Ｉで示される化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施され得る。本発明の化合物の合成を以下のスキーム１〜８及び１０６の具体的な実施例の記載に示す。本反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下の方法の記載において使用される置換基及び指数は、特に反対の記載のない限り、先に本明細書に示した意味を有する。
【００２３】
より詳細に述べると、式Ｉで示される化合物は、以下に示す方法によって、実施例に示す方法によって、又は同様の方法によって製造され得る。個別の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。反応シーケンスは、スキーム１〜８に表示したものに限定されず、出発物質及びそれらの各反応性に応じて、反応工程のシーケンスは自由に変更され得る。出発物質は、市販のものであるか、あるいは以下に示す方法と同様の方法によって、本記載若しくは実施例で引用した参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって調製され得るかのいずれかである。
【００２４】
式Ｉで示される本化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の方法によって、例えば、後述の方法によって調製され得、該方法は、以下を含む：
ａ）式： 
【化２】
0006364121.tif 000004
で示される化合物からＮ−保護基（ＰＧ）を開裂して、式：
【化３】
0006364121.tif 000005
［式中、ＰＧは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−tert−ブチル（ＢＯＣ）から選択されるＮ−保護基であり、そして、他の定義は上述したとおりである］
で示される化合物にすること、及び
所望により、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること。
【００２５】
一般手順
【化４】
0006364121.tif 000006
【００２６】
工程Ａ：ラクトン１のケトン２への変換は、無水非プロトン性有機溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、ＴＢＭＥなど）中、−７８℃〜０℃の温度、不活性雰囲気下での、ラクトン１及びＭｅ（ＭｅＯ）ＮＨ・ＨＣｌへのフェニルグリニャール試薬の添加よって達成され得る。
【００２７】
好ましい条件は、ＴＨＦ中、−７０℃で１０時間、臭化フェニルマグネシウムを使用することである。
【００２８】
工程Ｂ：ケトン２の対応するジオール３への還元は、溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン及びＴＢＭＥ、メタノール又はエタノールなど）中、還元試薬（ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＺｎＢＨ４、９−ＢＢＮ、ボラン−ＴＨＦ錯体、ＬｉＡｌＨ４又はＤＩＢＡＬ−Ｈなど）での処理によって達成され得る。
【００２９】
好ましい条件は、還元試薬としてＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ中、０℃で２時間である。
【００３０】
工程Ｃ：ジオール３の環化は、光延（Mitsunobu）型反応、酸介在カチオン環化、又はスルホン酸エステル中間体が関与する段階的方法によって達成され得る。
【００３１】
光延型反応では、変換は、エーテル溶媒（ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥなど）、又は他の非プロトン性有機溶媒（トルエン及びベンゼンなど）中、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボキシラート（ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）又はジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）など）での処理によって達成され得る。
【００３２】
酸介在カチオン環化では、変換は、高温での、無機酸（Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４など）での処理によって、又は、溶媒（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はトルエンなど）中、０℃〜室温での、場合により添加剤（Ｅｔ３ＳｉＨなど）共に、有機酸（トリフルオロ酢酸、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏなど）での処理によって達成され得る。
【００３３】
段階的方法では、変換は、ジオール３を、１当量のスルホニルクロリド（メタンスルホニルクロリド又はトルエンスルホニルクロリドなど）を用いて、有機塩基（ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンなど）の存在下、エーテル溶媒（ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥなど）中、又は溶媒として有機塩基を使用し、０℃〜５０℃で処理することによって達成され得る。得られたスルホン酸エステルは、エーテル溶媒（ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥなど）中、非求核塩基（水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド又はカリウム２−メチル−２−ブトキシドなど）での処理によって、保護架橋モルホリン４へと変換され得る。
【００３４】
好ましい条件は、光延型方法：ジオール３をＤＩＡＤ及びトリフェニルホスフィンを用いてトルエン中０℃で処理し、室温で１６時間反応を続けることである。
【００３５】
工程Ｄ：脱保護は、塩基誘導型反応か又はベンジル保護中間体が関与する段階的方法のいずれかによって達成され得る。
【００３６】
塩基誘導型反応では、脱保護は、溶媒（メタノール、エタノールなど）中、高温（９０℃〜１５０℃など）で、塩基（ヒドラジン、ＫＯＨ、ＮａＯＨ又はＣｓ２ＣＯ３など）での処理によって実行され得る。
【００３７】
段階的方法では、ベンゾイル保護基は、エーテル溶媒（ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥなど）中、０℃〜６０℃で、還元試薬（ＬｉＡｌＨ４、ＢＨ３・ＴＨＦ及びＢＨ３・Ｍｅ２Ｓなど）での処理によってベンジル保護基へと変換され得る。得られたベンジル基は、溶媒（トルエン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン又はＴＢＭＥなど）中、室温〜高温での、Ｐｄ触媒によって触媒される水素化反応、又は、場合により塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及び水酸化ナトリウムなど）と共に、クロロギ酸エステル（ＣｌＣＯＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣｌＣＯＯＣＨ（Ｃｌ）Ｍｅ、ＣｌＣＯＯＣＨ２Ｐｈ及びＣｌＣＯＯＣＨ２ＣＣｌ３など）での処理のいずれかによって除去され得る。
【００３８】
好ましい条件は、第一工程について、ＴＨＦ中０℃〜室温で２時間ＬｉＡｌＨ４を使用し、続いて、トルエン中１１０℃で１６時間ＣｌＣＯＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌで処理する段階的方法である。
【００３９】
工程Ｅ：架橋モルホリン５の保護は、場合により有機塩基又は無機塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムなど）の存在下、ハロゲン化溶媒（ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなど）、又はエーテル溶媒（ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥなど）中、炭酸ジ−tert−ブチルでの処理によって達成され得る。
【００４０】
好ましい条件は、ＴＨＦ、塩基として炭酸カリウムの存在下、室温で１０時間である。
【００４１】
工程Ｆ：架橋モルホリン６のヨウ素化は、ハロゲン化溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム又はテトラクロロメタンなど）中、室温〜８０℃での、ハロゲン化試薬（ヨウ素及びヨードスクシンイミドなど）、又はヨウ素と一緒の多価ヨウ素（［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン／ヨウ素及びビス（アセトキシ）フェニルヨウ素／ヨウ素など）での処理によって達成され得る。
【００４２】
好ましい条件は、テトラクロロメタン中、室温での、ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン／ヨウ素である。
【００４３】
工程Ｇ：ヨウ化物７とベンゾフェノンイミンとのカップリングは、パラジウム又は銅触媒、配位子及び塩基の存在下、溶媒（ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン及びＤＭＳＯなど）中、高温で、例えば、パラジウム触媒ブッフバルト・ハートウィッグ（Buchwald-Hartwig）反応を使用して達成され得る。
【００４４】
好ましい条件は、触媒のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、触媒の４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテ（dimethylxanth）（キサントホス）及びＣｓ２ＣＯ３、トルエン中、１００℃で５時間である。
【００４５】
工程Ｈ：８中のＮ−ジフェニルメチレン基の除去は、溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ又はそれらの混合物など）中、触媒（ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃ又はラネーニッケルなど）を用いた、常圧若しくは高圧下での水素による水素化によって又は水素源としてギ酸アンモニウム若しくはシクロヘキサジエンを使用した転移水素化によって達成され得る。
【００４６】
変換はまた、溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はそれらの混合物など）中、塩基（酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）と一緒の、ヒドロキシルアミン塩酸塩での処理によって実行され得る。
【００４７】
好ましい条件は、酢酸ナトリウムと一緒のヒドロキシルアミン塩酸塩、ＭｅＯＨ中、室温で２時間である。
【００４８】
代替的に、スキーム２に記述する反応シーケンスによってＮ−ジフェニルメチレン−保護アニリン８を調製することができる。
【００４９】
【化５】
0006364121.tif 000007
【００５０】
工程Ａ：グリニャール付加は、−７８℃〜０℃の温度、不活性雰囲気下での、無水非プロトン性有機溶媒（ＴＨＦ及びジエチルエーテルなど）中のラクトン１へのフェニルグリニャール試薬（１０、Ｘ１＝Ｃｌ又はＢｒ、臭化又はヨウ化ｐ−ブロモフェニルの処理によってその場で形成される）の添加によって達成され得る。
【００５１】
好ましい条件は、無水ＴＨＦ中、−７８℃で３０分間、臭化ｐ−ブロモフェニルマグネシウム（１０、Ｘ１＝Ｂｒ）を使用することである。
【００５２】
工程Ｂ：ケトン１１の対応するジオール１２への還元は、溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン及びＴＢＭＥ、メタノール又はエタノールなど）中、還元試薬（ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＺｎＢＨ４、９−ＢＢＮ、ボラン−ＴＨＦ錯体、ＬｉＡｌＨ４又はＤＩＢＡＬ−Ｈなど）での処理によって達成され得る。
【００５３】
好ましい条件は、還元試薬としてＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ中、０℃で２時間である。
【００５４】
工程Ｃ：ジオール１２の環化は、光延型反応、酸介在カチオン環化、又はスルホン酸エステル中間体が関与する段階的方法によって達成され得る。
【００５５】
光延型反応では、変換は、エーテル溶媒（ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥなど）、又は他の非プロトン性有機溶媒（トルエン及びベンゼンなど）中、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボキシラート（ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）又はジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）など）での処理によって達成され得る。
【００５６】
酸介在カチオン環化では、変換は、高温での、無機酸（Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４など）での処理によって、又は、溶媒（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はトルエンなど）中、０℃〜室温で、場合により添加剤（Ｅｔ３ＳｉＨなど）共に、有機酸（トリフルオロ酢酸、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏなど）での処理によって達成され得る。
【００５７】
段階的方法では、変換は、ジオール１２を、１当量のスルホニルクロリド（メタンスルホニルクロリド又はトルエンスルホニルクロリドなど）を用いて、有機塩基（ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンなど）の存在下、エーテル溶媒（ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥなど）中、又は溶媒として有機塩基を使用し、０℃〜５０℃で処理することによって達成され得る。得られたスルホン酸エステルは、エーテル溶媒（ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥなど）中、非求核塩基（水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド又はカリウム２−メチル−２−ブトキシドなど）での処理によって保護架橋モルホリン１３へと変換され得る。
【００５８】
好ましい条件は、光延型方法：ジオール１２をＤＩＡＤ及びトリフェニルホスフィンを用いてトルエン中０℃で処理し、室温で１２時間反応を続けることである。
【００５９】
工程Ｄ：脱保護は、塩基誘導型反応か又はベンジル保護中間体が関与する段階的方法のいずれかによって達成され得る。
【００６０】
塩基誘導型反応では、脱保護は、溶媒（メタノール、エタノールなど）中、高温（９０℃〜１５０℃など）で、塩基（ヒドラジン、ＫＯＨ、ＮａＯＨ又はＣｓ２ＣＯ３など）での処理によって実行され得る。
【００６１】
段階的方法では、ベンゾイル保護基は、エーテル溶媒（ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥなど）中、０℃〜６０℃で、還元試薬（ＬｉＡｌＨ４、ＢＨ３・ＴＨＦ及びＢＨ３・Ｍｅ２Ｓなど）での処理によってベンジル保護基へと変換され得る。得られたベンジル基は、溶媒（トルエン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン又はＴＢＭＥなど）中、室温〜高温での、Ｐｄ触媒によって触媒される水素化反応、又は、場合により塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及び水酸化ナトリウムなど）と共に、クロロギ酸エステル（ＣｌＣＯＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣｌＣＯＯＣＨ（Ｃｌ）Ｍｅ、ＣｌＣＯＯＣＨ２Ｐｈ及びＣｌＣＯＯＣＨ２ＣＣｌ３など）での処理のいずれかによって除去され得る。
【００６２】
好ましい条件は、密閉管中、１１０℃で３０分間、塩基としてＫＯＨ及び溶媒としてＭｅＯＨを使用する塩基誘導型反応である。
【００６３】
工程Ｅ：架橋モルホリン１４の保護は、場合により有機塩基又は無機塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムなど）の存在下、ハロゲン化溶媒（ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなど）、又はエーテル溶媒（ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥなど）中、炭酸ジ−tert−ブチルでの処理によって達成され得る。
【００６４】
好ましい条件は、ＴＨＦ、塩基として炭酸カリウムの存在下、室温で１０時間である。
【００６５】
工程Ｆ：ヨウ化物１５とベンゾフェノンイミンとのカップリングは、パラジウム又は銅触媒、配位子及び塩基の存在下、溶媒（ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、トルエン及びＤＭＳＯなど）中、高温で、例えば、パラジウム触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応を使用して達成され得る。
【００６６】
好ましい条件は、触媒のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、触媒の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）及びＫＯｔＢｕ、トルエン中、９０℃で３０分間のマイクロ波加熱によるものである。
【００６７】
【化６】
0006364121.tif 000008
【００６８】
工程Ａ：フェニルモルホリン５のニトロ化は、発煙硝酸又は硝酸を用いて、他の有機酸及び無機酸（トリフルオロ酢酸及び硫酸など）と共に、−４０℃〜室温で、場合により炭化水素又はハロゲン化炭化水素溶媒（ヘキサン、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなど）中で処理することによって達成され得る。代替的に、反応は、フェニルモルホリン５を、硝酸塩（硝酸カリウム、硝酸ナトリウム又は硝酸セシウムなど）を用いて、他の有機酸及び無機酸（トリフルオロ酢酸及び硫酸など）中、−４０℃〜室温で処理することによって実施され得る。１６−ａ及び１６−ｂは、クロマトグラフィーによって分離されるか又は混合物として次の工程へ運ばれるかのいずれかであり得る。
【００６９】
好ましい条件は、０〜５℃での発煙硝酸による処理である。
【００７０】
工程Ｂ：工程Ａからの架橋モルホリン１６−ａ、１６−ｂ又はそれらの混合物の保護は、場合により有機塩基又は無機塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムなど）の存在下、ハロゲン化溶媒（ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなど）、又はエーテル溶媒（ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ又はＴＢＭＥなど）中、炭酸ジ−tert−ブチルでの処理によって達成され得る。
【００７１】
好ましい条件は、ＴＨＦ、塩基として炭酸カリウムの存在下、室温で１０時間である。１７−ａ及び１７−ｂは、クロマトグラフィーによって分離されるか又は混合物として次の工程へ運ばれるかのいずれかであり得る。
【００７２】
工程Ｃ：工程Ｂからの１７−ａ、１７−ｂ又はそれらの混合物のニトロ基の還元は、場合により添加剤として酢酸又はトリフルオロ酢酸と共に、溶媒としてＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ中、高温で、還元試薬（ＳｎＣｌ２、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４又はＺｎ粉末など）での処理によって達成され得る。代替的に、変換は、溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ又はそれらの混合物など）中、触媒（ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃ又はラネーニッケルなど）を用いた、常圧若しくは高圧下での水素による水素化によって又は水素源としてギ酸アンモニウム若しくはシクロヘキサジエンを使用した転移水素化によって実行され得る。アニリン９及び１８は、この段階でシリカクロマトグラフィーによって分離され得る。
【００７３】
好ましい条件は、ＥｔＯＨ中、還流温度で、添加剤として酢酸と共に、還元試薬としてＳｎＣｌ２を使用することである。
【００７４】
【化７】
0006364121.tif 000009
［式中、Ｘ１は、ハロゲンであり、Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；そして、Ｒ１は、フェニル又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル若しくはピラゾリルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、そして、ここで、フェニル及びヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、シクロアルキル又はＯ−ＣＨ２−シクロアルキルからなる群より選択される１、２又は３個の置換基よって場合により置換されている］
【００７５】
工程Ａ：ハロゲン化アリール１９（Ｘ１＝Ｉである７及びＸ１＝Ｂｒである１５を含む）とアリールアミン（２０−ａ）、アリールアミド（２０−ｂ）、アリールウレア（２０−ｃ）又はアリールメタンアミン（２０−ｄ）とのカップリングは、溶媒（ジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯなど）中、高温での、パラジウム又は銅触媒、配位子及び塩基での処理によって、例えば、パラジウム触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応を使用して達成され得る。
【００７６】
好ましい条件は、触媒のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、触媒の４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテ（キサントホス）及びＣｓ２ＣＯ３、ジオキサン中、９０℃で１６時間である。
【００７７】
工程Ｂ：ＢＯＣ  Ｎ−保護基の除去は、溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏなど）中、０〜８０℃で、鉱酸（ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４又はＨ３ＰＯ４など）又は有機酸（ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ又はｐ−トルエンスルホン酸など）を用いて実行され得る。
【００７８】
好ましい条件は、酸としてＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２中、室温で２時間である。
【００７９】
【化８】
0006364121.tif 000010
【００８０】
工程Ａ：アニリン９又は１８とカルボン酸２２−ａとのアミド形成は、カップリング試薬（ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ又はＨＡＴＵなど）の存在下、有機塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンなど）の存在下、溶媒（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど）、又はエーテル溶媒（ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ又はＴＢＭＥを含む）中での反応によって達成され得る。
【００８１】
好ましい条件は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと共にＨＡＴＵ、ＤＭ中、室温で１２時間である。
【００８２】
アニリン９又は１８とイソシアナート２２−ｂのウレア形成は、有機塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンなど）の存在下、ハロゲン化溶媒（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンなど）中での反応によって達成され得る。
【００８３】
好ましい条件は、塩基としてトリエチルアミン、ジクロロメタン中、室温で１６時間である。
【００８４】
工程Ｂ：ＢＯＣ  Ｎ−保護基の除去は、溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏなど）中、０〜８０℃で、鉱酸（ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４又はＨ３ＰＯ４など）又は有機酸（ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ又はｐ−トルエンスルホン酸など）を用いて実行され得る。
【００８５】
好ましい条件は、酸としてＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２中、室温で２時間である。
【００８６】
【化９】
0006364121.tif 000011
【００８７】
工程Ａ：ハロゲン化アリール１９（Ｘ１＝Ｉである７及びＸ１＝Ｂｒである１５を含む）とアルキルアミン（２４）とのカップリングは、溶媒（ジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯなど）中、高温での、パラジウム又は銅触媒、配位子及び塩基での処理によって、例えば、パラジウム触媒ブッフバルト・ハートウィッグ反応を使用して達成され得る。
【００８８】
好ましい条件は、触媒のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、触媒の４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテ（キサントホス）及びＣｓ２ＣＯ３、ジオキサン中、９０℃で１６時間である。
【００８９】
工程Ｂ：ＢＯＣ  Ｎ−保護基の除去は、溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏなど）中、０〜８０℃で、鉱酸（ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４又はＨ３ＰＯ４など）又は有機酸（ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ又はｐ−トルエンスルホン酸など）を用いて実行され得る。
【００９０】
好ましい条件は、酸としてＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２中、室温で２時間である。
【００９１】
【化１０】
0006364121.tif 000012
【００９２】
工程Ａ：ハロゲン化アリール１９（Ｘ１＝Ｉである７及びＸ１＝Ｂｒである１５を含む）とアルキルカルボン酸（２６）とのカップリングは、カップリング試薬（ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ又はＨＡＴＵなど）の存在下、有機塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンなど）の存在下、溶媒（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど）、又はエーテル溶媒（ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ又はＴＢＭＥを含む）中での反応によって達成され得る。
【００９３】
好ましい条件は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと共にＨＡＴＵ、ＤＭ中、室温で１２時間である。
【００９４】
工程Ｂ：ＢＯＣ  Ｎ−保護基の除去は、溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏなど）中、０〜８０℃で、鉱酸（ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４又はＨ３ＰＯ４など）又は有機酸（ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ又はｐ−トルエンスルホン酸など）を用いて実行され得る。
【００９５】
好ましい条件は、酸としてＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２中、室温で２時間である。
【００９６】
【化１１】
0006364121.tif 000013
【００９７】
工程Ａ：ハロゲン化物１９のカルボニル化は、無水溶媒（ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ又はＴＢＭＥなど）中でのアルキルリチウム試薬を用いたリチウム化、続く、ＣＯ２の付加によって達成され得る。代替的に、そのような変換は、配位子及び添加剤と一緒の遷移金属触媒（Ｐｄ、Ｍｏ、Ｃｏ、Ｃｕ触媒など）の存在下、ＣＯとのカップリングによって達成され得る。溶媒の選択は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＳＯ、エタノール及び水であることができる。
【００９８】
好ましい条件は、無水ＴＨＦ中−７８℃でのｎＢｕＬｉを用いたリチウム化、続く、反応混合物中への乾燥ＣＯ２のバブリングである。
【００９９】
工程Ｂ：酸２７とアミン２８とのカップリングは、カップリング試薬（ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ又はＨＡＴＵなど）の存在下、有機塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンなど）の存在下、溶媒（ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど）、又はエーテル溶媒（ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ又はＴＢＭＥを含む）中での反応によって達成され得る。
【０１００】
好ましい条件は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと一緒のＨＡＴＵ、ＤＭＦ中、室温で２時間である。
【０１０１】
工程Ｃ：ＢＯＣ  Ｎ−保護基の除去は、溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＨ２Ｏなど）中、０〜８０℃で、鉱酸（ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４又はＨ３ＰＯ４など）又は有機酸（ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃ又はｐ−トルエンスルホン酸など）を用いて実行され得る。
【０１０２】
好ましい条件は、酸としてＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２中、室温で２時間である。
【０１０３】
化合物の単離及び精製
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、所望により、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧若しくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手順の組み合わせなどの任意の適切な分離又は精製手順によって実行され得る。適切な分離及び単離手順の具体的例示は、本明細書以下の調製及び実施例を参照することによって得られ得る。しかし、当然ながら、他の等価な分離又は単離手順を使用することもできる。式Ｉで示されるキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを使用して分離され得る。キラルな合成中間体のラセミ混合物もまた、キラルＨＰＬＣを使用して分離され得る。
【０１０４】
式Ｉで示される化合物の塩
式Ｉで示される化合物は、塩基性であり、対応する酸付加塩に変換され得る。この変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）での処理によって達成される。典型的には、遊離塩基を、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなどの不活性有機溶媒に溶解し、類似の溶媒中の酸を加える。温度は、０℃〜５０℃で維持される。得られた塩は、自然に沈殿するか、又はより極性の小さい溶媒によって溶液から析出し得る。
【０１０５】
実施例１
３−クロロ−Ｎ−［３−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド
【化１２】
0006364121.tif 000014
ａ）［（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル］−フェニル−メタノン
無水テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中の（１Ｒ，４Ｒ）−５−ベンゾイル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（２１．７ｇ、CAS:444313-68-2、Tetrahedron, 2007, 63(32), 7523-7531 に報告される手順に従って調製）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１．６ｇ、CAS:6638-79-5）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃で、臭化フェニルマグネシウム（１３３mL、ジエチルエーテル中３Ｍ、CAS:100-58-3）を加えた。反応物を−７０℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ml）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×５００ml）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１（体積））は、［（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル］−フェニル−メタノン（６．６７ｇ、収率２３％）を白色の固体として与えた。MS (ESI): 296.1 ([M+H]+)。
【０１０６】
ｂ）［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−１−イル］−フェニル−メタノン
ＭｅＯＨ（２００mL）中の［（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル］−フェニル−メタノン（６ｇ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（３ｇ）を少しずつ加えた。ＴＬＣ分析が反応の完了を示すまで、反応物を１．５時間撹拌した。アセトン（１０mL）を加えて、過剰のＮａＢＨ４をクエンチした。混合物を減圧下で濃縮した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００mL）を加えた。混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２（体積））によって精製して、［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−１−イル］−フェニル−メタノン（５．５ｇ、９２％）を白色の固体として与えた。MS (ESI): 298.1 ([M+H]+)。
【０１０７】
ｃ）フェニル−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フェニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］メタノン
トルエン（１００mL）中の［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−１−イル］−フェニル−メタノン（５．５ｇ）及びＰＰｈ３（５．８２ｇ）の混合物に、０℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ、４．４９ｇ、CAS:2446-83-5）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、tert−ブチルメチルエーテルで希釈した。懸濁液を撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１（体積））によって精製して、フェニル−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フェニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］メタノン（４．１ｇ、収率７９％）を白色の固体として与えた。
MS (ESI): 280.1 ([M+H]+)。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.625-7.285 (10H), 5.25 (1H), 4.96(1H), 4.56 (1H), 3.65 (2H), 1.93 (1H), 1.51 (1H)。
【０１０８】
ｄ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−５−ベンジル−３−フェニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
ＴＨＦ（２００mL）中のフェニル−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フェニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］メタノン（１０ｇ）の混合物に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（５．３ｇ）を加えた。ＬＣＭＳが出発物質の完全な消費を示すまで、反応物を室温で２時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１０ｇ）を加えて、過剰のＬｉＡｌＨ４をクエンチした。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、高真空下でさらに乾燥させて、粗（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−５−ベンジル−３−フェニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１０ｇ、定量的収率）を与え、これを精製することなくそのまま次の工程に使用した。MS (ESI): 266.1 ([M+H]+)。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.46-7.24 (10H), 5.29 (1H), 4.63 (1H), 4.01-3.92 (2H), 3.40 (1H), 3.02 (1H), 3.00 (1H), 1.72 (1H), 1.67 (1H)。
【０１０９】
ｅ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フェニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
窒素下、トルエン（２５０ml）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−５−ベンジル−３−フェニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１６ｇ）の溶液に、ＣｌＣＯＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１７ｇ）を滴下した。ＴＬＣが出発物質の完全な消費を示すまで、反応混合物を還流条件下で１６時間加熱した。次に、反応物を室温まで冷ました。ＭｅＯＨ（５mL）を加え、反応物を１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：０〜５：１（体積））によって精製して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フェニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（４．５ｇ、収率４５％）を黄色の油状物として与えた。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.37-7.24 (5H), 4.91 (1H), 4.70 (1H), 3.62 (1H), 3.16 (1H), 3.02 (1H), 1.83 (1H), 1.51 (1H)。
【０１１０】
ｆ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−ニトロフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン及び（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
−２０℃で、発煙硝酸（１５mL）に、ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フェニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１．４ｇ）の溶液を加えた。反応物を０．５時間撹拌した。混合物を氷水に注いだ。ＮａＯＨを加えてｐＨを約１０に調整した。混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（５０ml）で希釈した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：０〜５：１（体積））によって精製して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−ニトロフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンと（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの混合物（１．２５ｇ、全収率７１．０％）を黄色の油状物として与えた。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.23-8.11 (2H), 7.76-7.47(2H), 4.98 (1H), 4.78-4.77(1H), 3.78-3.70 (1H), 3.18-3.08 (2H), 1.76-1.56 (2H)。
【０１１１】
ｇ）tert−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−ニトロフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート及びtert−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート
ＴＨＦ（２０mL）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−ニトロフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンと（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１．１ｇ）の混合物に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（２．１ｇ）及びＢｏｃ２Ｏ（１．３ｇ）を加えた。ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消費を示すまで、反応物を１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をブライン（２０ml）で希釈した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ml）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：０〜５：１（体積））によって精製して、tert−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−ニトロフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラートとtert−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラートの混合物（１．４５ｇ、全収率９１％）を白色の固体として与えた。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.24-8.14 (2H), 7.68-7.45 (2H), 5.10 (1H), 4.83(1H), 4.51-4.37 (1H), 3.59-3.37 (2H), 1.75-1.69 (2H), 1.57 (9H)。
【０１１２】
ｈ）tert−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−アミノフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート
エタノール（５０mL）中のtert−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−ニトロフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラートとtert−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラートの混合物（１．２ｇ）に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（４．５１ｇ、CAS:10025-69-1）及び酢酸（２．４ｇ）を加えた。ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消費を示すまで、反応物をＮ２雰囲気下５０℃で４時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１（体積））によって精製して、tert−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−アミノフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（２４０mg、収率２０．６％）を黄色の固体として与えた。
MS (ESI): 291.0 ([M+H]+), 235.0 ([M-C4H8+H]+), 191.0([M- C4H8-CO2+H]+)。
【０１１３】
ｉ）tert−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［３−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル］−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の３−クロロ安息香酸（３８mg、CAS:535-80-8）、ＨＡＴＵ（１１４mg、CAS:148893-10-1）及びＤＩＰＥＡ（０．１７mL、CAS:7087-68-5）の溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に、tert−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−アミノフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（５８mg）を加えた。ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消費を示すまで、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）で希釈した。溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。高真空下でのさらなる乾燥は、粗tert−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［３−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル］−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラートを褐色の固体として与えた。
【０１１４】
ｊ）３−クロロ−Ｎ−［３−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド
工程（ｉ）からの褐色の固体としての粗tert−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［３−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル］−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラートを、ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）とトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、０．５mL、CAS:76-05-1）の混合物に溶解した。溶液を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）、Ｃ１８カラム）によって精製して、３−クロロ−Ｎ−［３−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド（１８mg、２工程で収率２７％）を白色の固体として与えた。MS: 331.1 ({37Cl}M+H)+, 329.1 ({35Cl}M+H)+。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4): δ 7.98 (1H), 7.89 (1H), 7.68 (1H), 7.60 (2H), 7.54 (1H), 7.36 (1H), 7.12 (1H), 4.95 (1H), 4.73 (1H), 3.65 (1H), 3.05 (1H), 2.96 (1H), 1.88 (1H), 1.54 (1H)。
【０１１５】
実施例２
４−クロロ−Ｎ−［３−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド
【化１３】
0006364121.tif 000015
標記化合物を、実施例１と同様にして、工程（ｉ）において３−クロロ安息香酸の代わりに４−クロロ安息香酸（CAS:74-11-3）を使用して得た。オフホワイトの固体。MS (ESI): 331.0 ([{37Cl}M+H]+), 329.1 ([{35Cl}M+H]+)。
【０１１６】
実施例３
１−［３−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【化１４】
0006364121.tif 000016
ａ）tert−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェニル］−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート
ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中のtert−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−アミノフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（４４mg）及びＥｔ３Ｎ（２３mg、CAS:121-44-8）の溶液に、室温で、４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（３４mg、CAS:1548-13-6）を加えた。反応物を一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（５ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。高真空下でのさらなる乾燥は、tert−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェニル］−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（５０mg、収率７０％）を褐色の固体として与えた。
【０１１７】
ｂ）１−［３−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の工程（ａ）からのtert−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェニル］−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（５０mg）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ml、CAS:76-05-1）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗混合物を分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）、Ｃ１８カラム）によって精製して、１−［３−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（１０mg、収率２６％）を白色の固体として与えた。
MS (ESI): 378.1 ([M+H]+)。
1H NMR: (メタノール-d4, 400MHz) δ 7.663-7.583 (4H), 7.44 (1H), 7.33-7.28(2H), 7.00 (1H), 4.92 (1H), 4.72 (1H), 3.63 (1H), 3.06-2.94 (2H), 1.86 (1H), 1.53 (1H)。
【０１１８】
実施例４
１−（４−クロロフェニル）−３−［３−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ウレア
【化１５】
0006364121.tif 000017
標記化合物を、実施例３と同様にして、工程（ａ）において４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートの代わりに４−クロロフェニルイソシアナート（CAS:104-12-1）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 346.1 ([{37Cl}M+H]+), 344.1 ([{35Cl}M+H]+)。
【０１１９】
実施例５
１−（３−クロロフェニル）−３−［３−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ウレア
【化１６】
0006364121.tif 000018
標記化合物を、実施例３と同様にして、工程（ａ）において４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートの代わりに３−クロロフェニルイソシアナート（CAS:2909-38-8）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 346.1 ([{37Cl}M+H]+), 344.1 ([{35Cl}M+H]+)。
【０１２０】
実施例６
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フェニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化１７】
0006364121.tif 000019
標記化合物を、実施例１、工程（ｅ）で調製した。
MS (ESI): 176.1 ([M+H]+)。
【０１２１】
実施例７
４−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド
【化１８】
0006364121.tif 000020
ａ）tert−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フェニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート
ＴＨＦ（１００mL）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フェニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（３．８５ｇ）の溶液に、０℃で、Ｋ２ＣＯ３（５．８８ｇ、CAS:584-08-7）及びＢｏｃ２Ｏ（５．８８ｇ、CAS:24424-99-5）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析は反応の完了を示した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：０〜５：１（体積））によって精製して、tert−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フェニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（５．９ｇ、収率９８％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.36-7.285 (m, 5H), 5.056 (1H), 4.78 (1H), 4.41 (1H), 3.51 (1H), 3.37 (1H), 1.86 (1H), 1.67-1.52 (10H)。
【０１２２】
ｂ）tert−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−ヨードフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート
Ｎ２雰囲気下、ＣＣｌ４（１０mL）中のtert−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フェニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（１．１ｇ）、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（２．１ｇ、CAS:2712-78-9）及びヨウ素（１．１ｇ、CAS:7553-56-2）の溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は、９０％を超える変換を示した。反応混合物をＮａＨＳＯ３水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ−１８、ＭｅＣＮ／水中０．１％ＮＨ３）によって精製して、tert−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−ヨードフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（５６０mg、収率３５％）を褐色の固体として与えた。
MS (ESI): 424.0 (M+Na)+, 346.0 (M-C4H8+H)+, 302.0 (M-C4H8-CO2+H)+。
【０１２３】
ｃ）４−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド
Ｎ２雰囲気下、ジオキサン（１mL）中のtert−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−ヨードフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（４０mg）、４−クロロベンズアミド（２３mg、CAS:619-56-7）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８mg、CAS:51364-51-3）、ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス、１０mg、CAS:161265-03-8）及びＣｓ２ＣＯ３（１６２mg、CAS:534-17-8）の溶液を９０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応の完了を示した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、Ｈ２Ｏ中０．１％ＮＨ３／ＭｅＣＮ）によって精製して、粗中間体を褐色の油状物として与えた。粗中間体をＣＨ２Ｃｌ２（２mL）に溶解した。ＴＦＡ（０．５mL、CAS:76-05-1）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）、Ｃ−１８カラム）によって精製して、４−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド（１０mg、２工程で収率３０％）を白色の固体として与えた。MS (ESI): 331.0 ([{37Cl}M+H]+) , 329.0 ([{35Cl}M+H]+)。
1H NMR (メタノール-d4, 400MHz): δ 7.95 (2H), 7.76 (2H), 7.56 (2H), 7.38 (2H), 5.18 (1H), 4.96 (1H), 4.42 (1H), 3.47 (1H), 3.37 (1H), 2.15 (1H), 1.83 (1H)。
【０１２４】
実施例８
３−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド
【化１９】
0006364121.tif 000021
ａ）［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル］−フェニル−メタノン
（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンゾイル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（CAS:31560-25-5）を報告された手順（Tetrahedron, 1971, 27(5), 961-967）に従って調製することができる。
窒素下、無水ＴＨＦ（２．０Ｌ）中の（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンゾイル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（３２ｇ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１７ｇ、CAS:6638-79-5）の溶液に、臭化フェニルマグネシウム（１３３mL、ジエチルエーテル中３Ｍ、CAS:100-58-3）を−７０℃で１０時間かけて加えた。ＴＬＣ分析は、反応の完了を示した。次に、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１（体積））によって精製して、［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル］−フェニル−メタノン（５０ｇ、収率３８％）を白色の固体として与えた。MS (ESI): 296.2 ([M+H]+)。
【０１２５】
ｂ）［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−１−イル］−フェニル−メタノン
ＭｅＯＨ（５００mL）中の［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル］−フェニル−メタノン（５０ｇ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（２５ｇ、CAS:16940-66-2)を少しずつ加えた。ＬＣＭＳ分析が反応の完了を示すまで、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。アセトンを加えて、過剰のＮａＢＨ４をクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：２（体積））によって精製して、［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−１−イル］−フェニル−メタノン（３３ｇ、収率：６５％）を白色の固体として与えた。MS (ESI): 298.2 ([M+H]+)。
【０１２６】
ｃ）フェニル−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フェニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］メタノン
脱水トルエン（２００mL）中の［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−１−イル］−フェニル−メタノン（１６ｇ）及びＰＰｈ３（１７ｇ、CAS:603-35-0）の溶液に、０℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ、１４ｇ、CAS:2446-83-5）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をtert−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ、２００mL、CAS:1634-04-4）に溶解した。懸濁液を濾過した。濾液を回収し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１（体積））によって精製して、フェニル−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フェニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］メタノン（１１．５ｇ、収率７７％）を白色の固体として与えた。MS (ESI): 280.2 ([M+H]+)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.61-7.13 (10H), 5.20 (1H), 4.96 (1H), 4.82 (1H), 3.70-3.51 (2H), 1.90 (1H), 1.67 (1H)。
【０１２７】
ｄ）（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−５−ベンジル−３−フェニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
無水ＴＨＦ（３０mL）中のフェニル−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フェニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］メタノン（３ｇ）の溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（１．７ｇ、CAS:16853-85-3）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。固体Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１０ｇ、CAS:7727-73-3）を加えて、過剰のＬｉＡｌＨ４をクエンチした。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、粗（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−５−ベンジル−３−フェニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを黄色の油状物として与え（３ｇ、定量的収率）、これを精製することなく次の工程に使用した。MS (ESI): 266.2 ([M+H]+)。
【０１２８】
ｅ）（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フェニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
トルエン（４０ml）中の工程（ｄ）からの粗（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−５−ベンジル−３−フェニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（３ｇ、１１mmol）の溶液に、クロロギ酸２−クロロエチル（３．２ｇ、CAS:627-11-2）を滴下した。反応物をＮ２雰囲気下１１０℃で一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（２０mL）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１（体積）、１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを移動相に加えた）によって精製して、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フェニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（３５０mg、収率：１７％）を黄色の固体として与えた。
MS (ESI): 176.1 ([M+H]+)。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.38-7.29 (5H), 5.55 (1H), 4.88 (1H), 4.36 (1H), 3.57 (1H), 3.42 (1H), 2.10 (1H), 1.98 (1H)。
【０１２９】
ｆ）tert−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フェニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート
無水ＴＨＦ（１５０mL）中の（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フェニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１０ｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２４ｇ）及びＢｏｃ２Ｏ（１４ｇ、CAS:24424-99-5）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。飽和ＮａＣｌ溶液（１００mL）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１（体積））によって精製して、tert−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フェニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（４．２ｇ、収率２５％）を黄色の固体として与えた。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.38-7.26 (5H), 5.04 (1H), 4.76 (1H), 4.39 (1H), 3.50 (1H), 3.35 (1H), 1.84 (1H), 1.63 (1H), 1.51(9H)。
【０１３０】
ｇ）tert−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−ヨードフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート
ＣＣｌ４（１２mL）中のtert−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フェニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（１．０ｇ）の溶液に、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（１．８８ｇ、CAS:2712-78-9）及びヨウ素（１．０ｇ、CAS:7553-56-2）を加えた。反応物をＮ２雰囲気下室温で一晩撹拌した。混合物をクロロホルム（２００mL）で希釈した。溶液を５％ＮａＨＳＯ３（２×５０mL）及び１０％ＮａＣｌ水溶液（５×５０mL）で洗浄した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１（体積））によって精製して、tert−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−ヨードフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（６００mg）を褐色の油状物として与えた。
MS (ESI): 345.8 (M-C4H8+H)+, 301.9 (M-C4H8-CO2+H)+。
【０１３１】
ｈ）３−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド
Ｎ２雰囲気下、ジオキサン（１mL）中のtert−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−ヨードフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（４０mg）、３−クロロベンズアミド（２２mg、CAS:618-48-4）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８mg、CAS:51364-51-3）、ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス、１９mg、CAS:161265-03-8）及びＣｓ２ＣＯ３（１６３mg、CAS:534-17-8）の溶液を９０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応の完了を示した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、Ｈ２Ｏ中０．１％ＮＨ３／ＭｅＣＮ）によって精製して、粗中間体を褐色の油状物として与えた。粗中間体をＣＨ２Ｃｌ２（２mL）に溶解した。ＴＦＡ（０．５mL、CAS:76-05-1）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）、Ｃ−１８カラム）によって、３−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド（１０mg、２工程で収率３０％）を白色の固体として与えた。MS (ESI): 331.0 ([{37Cl}M+H]+), 329.0 ([{35Cl}M+H]+)。
1H NMR (メタノール-d4, 400MHz): δ 7.95 (1H), 7.87 (1H), 7.75 (2H), 7.60 (1H), 7.53 (1H), 7.37 (2H), 5.15 (1H), 4.95 (1H), 4.39 (1H), 3.46 (1H), 3.36 (1H), 2.13 (1H), 1.82 (1H)。
【０１３２】
実施例９
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フェニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化２０】
0006364121.tif 000022
標記化合物を、実施例８、工程（ｅ）で調製した。
MS (ESI): 176.1 ([M+H]+)。
【０１３３】
実施例１０
３−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド
【化２１】
0006364121.tif 000023
標記化合物を、実施例７と同様にして、工程（ｃ）において４−クロロベンズアミドの代わりに３−クロロベンズアミド（CAS:618-48-4）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 331.0 ([{37Cl}M+H]+), 329.0 ([{35Cl}M+H]+)。
【０１３４】
実施例１１
Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【化２２】
0006364121.tif 000024
Ｎ２雰囲気下、ジオキサン（１mL）中のtert−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−ヨードフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（４０mg）、２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２４mg、CAS:74784-70-6）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８mg、CAS:51364-51-3）、ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス、１０mg、CAS:161265-03-8）及びＣｓ２ＣＯ３（１６２mg、CAS:534-17-8）の溶液を９０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応の完了を示した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、Ｈ２Ｏ中０．１％ＮＨ３／ＭｅＣＮ）によって精製して、粗中間体を褐色の油状物として与えた。粗中間体をＣＨ２Ｃｌ２（２mL）に溶解した。ＴＦＡ（０．５mL、CAS:76-05-1）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）、Ｃ−１８カラム）によって、標記化合物（１２mg、２工程で収率３６％）を黄色の固体として与えた。
MS (ESI): 336.2 ([M+H]+)。
1H NMR （メタノール-d4, 400MHz): δ 8.40 (1H), 7.78 (1H), 7.76 (2H), 7.33 (2H), 6.93 (1H), 5.17 (1H), 4.91 (1H), 4.38 (1H), 3.46 (1H), 3.37 (1H), 2.16 (1H), 1.84 (1H)。
【０１３５】
実施例１２
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド
【化２３】
0006364121.tif 000025
ａ）４−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド
ＤＭＦ（２．０mL）中の４−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸（３８４mg、CAS:355391-05-8）、ＨＡＴＵ（８３６mg、CAS:148893-10-1）及びＥｔ３Ｎ（６０６mg、CAS:121-44-8）の溶液に、室温で、水中のＮＨ３（２５％〜２８％、１．０mL）を加えた。反応物を一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、移動相：Ａ、Ｈ２Ｏ；Ｂ、ＣＨ３ＣＮ（０．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ含有））によって精製して、４−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミドを白色の固体として与えた（２７５mg、収率７２％）。MS (ESI): 192.1 (M+H)+。
【０１３６】
ｂ）４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド
標記化合物を、実施例７と同様にして、工程（ｃ）において４−クロロベンズアミドの代わりに４−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミドを使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 365.1 ([M+H]+)。
【０１３７】
実施例１３
６−エトキシ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２４】
0006364121.tif 000026
標記化合物を、実施例７と同様にして、工程（ｃ）において４−クロロベンズアミドの代わりに６−エトキシピリジン−３−カルボキサミド（CAS:473693-84-4）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 340.2 ([M+H]+)。
【０１３８】
実施例１４
４−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド
【化２５】
0006364121.tif 000027
標記化合物を、実施例８と同様にして、工程（ｈ）において３−クロロベンズアミドの代わりに４−クロロベンズアミド（CAS:619-56-7）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 331.1 ([{37Cl}M+H]+), 329.1 ([{35Cl}M+H]+)。
【０１３９】
実施例１５
６−エトキシ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２６】
0006364121.tif 000028
標記化合物を、実施例８と同様にして、工程（ｈ）において３−クロロベンズアミドの代わりに６−エトキシピリジン−３−カルボキサミド（CAS:473693-84-4）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 340.2 ([M+H]+)。
【０１４０】
実施例１６
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
【化２７】
0006364121.tif 000029
標記化合物を、実施例８と同様にして、工程（ｈ）において３−クロロベンズアミドの代わりに６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド（CAS:676533-51-0）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 394.1 ([M+H]+)。
【０１４１】
実施例１７
４−エトキシ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド
【化２８】
0006364121.tif 000030
標記化合物を、実施例８と同様にして、工程（ｈ）において３−クロロベンズアミドの代わりに４−エトキシベンズアミド（CAS:55836-71-0）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 339.2 ([M+H]+)。
【０１４２】
実施例１８
２−シクロプロピル−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド
【化２９】
0006364121.tif 000031
ａ）２−シクロプロピルピリミジン−５−カルボキサミド
ＤＭＦ（２．０mL）中の２−シクロプロピルピリミジン−５−カルボン酸（３２８mg、CAS:648423-79-4）、ＨＡＴＵ（８３６mg、CAS:148893-10-1）及びＥｔ３Ｎ（６０６mg、CAS:121-44-8）の溶液に、室温で、水中のＮＨ３（２５％〜２８％、１．０mL）を加えた。反応物を一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、移動相：Ａ、Ｈ２Ｏ；Ｂ、ＣＨ３ＣＮ（０．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含有））によって精製して、２−シクロプロピルピリミジン−５−カルボキサミドを白色の固体として与えた（２４１mg、収率７４％）。MS (ESI): 164.1 (M+H)+。
【０１４３】
ｂ）２−シクロプロピル−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド
標記化合物を、実施例８と同様にして、工程（ｈ）において３−クロロベンズアミドの代わりに２−シクロプロピルピリミジン−５−カルボキサミド（CAS:1447607-18-2）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 337.2 ([M+H]+)。
【０１４４】
実施例１９
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【化３０】
0006364121.tif 000032
Ｎ２雰囲気下、ジオキサン（３mL）中のtert−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−ヨードフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（５０mg）、２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（８０mg、CAS:74784-70-6）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０mg、CAS:51364-51-3）、ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス、２０mg、CAS:161265-03-8）及びＣｓ２ＣＯ３（１２０mg、CAS:534-17-8）の溶液を９０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応の完了を示した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、Ｈ２Ｏ中０．１％ＮＨ３／ＭｅＣＮ）によって精製して、粗中間体を褐色の油状物として与えた。粗中間体をＣＨ２Ｃｌ２（２mL）に溶解した。ＴＦＡ（０．５mL、CAS:76-05-1）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）、Ｃ−１８カラム）によって、標記化合物（１６mg、２工程で収率３２％）を黄色の固体として与えた。
MS (ESI): 336.1 ([M+H]+)。
【０１４５】
実施例２０
５−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ピリジン−２−アミン
【化３１】
0006364121.tif 000033
標記化合物を、実施例１９と同様にして、２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−アミノ−５−クロロピリジン（CAS:1072-98-6）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 304.0 ([{37Cl}M+H]+), 302.0 ([{35Cl}M+H]+)。
【０１４６】
実施例２１
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
【化３２】
0006364121.tif 000034
標記化合物を、実施例１９と同様にして、２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（CAS:672-42-4）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 337.1 ([M+H]+)。
【０１４７】
実施例２２
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン
【化３３】
0006364121.tif 000035
標記化合物を、実施例１９と同様にして、２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに５−トリフルオロメチル−２−アミノピラジン（CAS:69816-38-2）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 337.0 ([M+H]+)。
【０１４８】
実施例２３
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化３４】
0006364121.tif 000036
標記化合物を、実施例１９と同様にして、２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（CAS:69034-08-8）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 337.0 ([M+H]+)。
【０１４９】
実施例２４
５−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ピリジン−２−アミン
【化３５】
0006364121.tif 000037
標記化合物を、実施例１１と同様にして、２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−アミノ−５−クロロピリジン（CAS:1072-98-6）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 304.1 ([{37Cl}M+H]+), 302.1 ([{35Cl}M+H]+)。
【０１５０】
実施例２５
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
【化３６】
0006364121.tif 000038
標記化合物を、実施例８と同様にして、工程（ｈ）において３−クロロベンズアミドの代わりに４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（CAS:147149-98-2）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 364.1 ([M+H]+)
【０１５１】
実施例２６
Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボキサミド
【化３７】
0006364121.tif 000039
標記化合物を、実施例１１と同様にして、２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（CAS:147149-98-2）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 364.1 ([M+H]+)
【０１５２】
実施例２７
Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド
【化３８】
0006364121.tif 000040
標記化合物を、実施例１１と同様にして、２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−カルボキサミド（CAS:676533-51-0）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 394.2 ([M+H]+)。
【０１５３】
実施例２８
４−エトキシ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド
【化３９】
0006364121.tif 000041
標記化合物を、実施例１１と同様にして、２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに４−エトキシベンズアミド（CAS:55836-71-0）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 339.2 ([M+H]+)。
【０１５４】
実施例２９
２−シクロプロピル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド
【化４０】
0006364121.tif 000042
標記化合物を、実施例１１と同様にして、２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−シクロプロピルピリミジン−５−カルボキサミド（CAS:1447607-18-2）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 337.2 ([M+H]+)。
【０１５５】
実施例３０
Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン
【化４１】
0006364121.tif 000043
標記化合物を、実施例１１と同様にして、２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに５−トリフルオロメチル−２−アミノピラジン（CAS:69816-38-2）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 337.1 ([M+H]+)。
【０１５６】
実施例３１
Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【化４２】
0006364121.tif 000044
標記化合物を、実施例１１と同様にして、２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（CAS:69034-08-8）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 337.2 ([M+H]+)。
【０１５７】
実施例３２
４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ベンズアミド
【化４３】
0006364121.tif 000045
標記化合物を、実施例８と同様にして、工程（ｈ）において３−クロロベンズアミドの代わりに４−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミドを使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 365.1 ([M+H]+)。
【０１５８】
実施例３３
１−（４−クロロフェニル）−３−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ウレア
【化４４】
0006364121.tif 000046
Ｎ２雰囲気下、ジオキサン（１mL）中のtert−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−ヨードフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（４０mg）、４−クロロフェニルウレア（２２mg、CAS:140-38-5）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８mg、CAS:51364-51-3）、ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス、１９mg、CAS:161265-03-8）及びＣｓ２ＣＯ３（１６３mg、CAS:534-17-8）の溶液を９０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応の完了を示した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、Ｈ２Ｏ中０．１％ＮＨ３／ＭｅＣＮ）によって精製して、粗中間体を褐色の油状物として与えた。粗中間体をＣＨ２Ｃｌ２（２mL）に溶解した。ＴＦＡ（０．５mL、CAS:76-05-1）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）、Ｃ−１８カラム）によって、標記化合物（４mg、２工程で収率１２％）を白色の固体として与えた。
MS (ESI): 346.1 ([{37Cl}M+H]+), 344.1 ([{35Cl}M+H]+)。
【０１５９】
実施例３４
２−エチル−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド
【化４５】
0006364121.tif 000047
ａ）２−エチルピリミジン−５−カルボキサミド
ＤＭＦ（２．０mL）中の２−エチルピリミジン−５−カルボン酸（３０４mg、CAS:72790-16-0）、ＨＡＴＵ（８３６mg、CAS:148893-10-1）及びＥｔ３Ｎ（６０６mg、CAS:121-44-8）の溶液に、室温で、水中のＮＨ３（２５％〜２８％、１．０mL）を加えた。反応物を一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム、移動相：Ａ、Ｈ２Ｏ；Ｂ、ＣＨ３ＣＮ（０．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ含有））によって精製して、２−エチルピリミジン−５−カルボキサミドを白色の固体として与えた（１２０mg、収率４０％）。MS (ESI): 152.2 (M+H)+。
【０１６０】
ｂ）２−エチル−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド
標記化合物を、実施例８と同様にして、工程（ｈ）において３−クロロベンズアミドの代わりに２−エチルピリミジン−５−カルボキサミドを使用して得た。ロウ状の固体。MS (ESI): 325.0 ([M+H]+)
【０１６１】
実施例３５
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン
【化４６】
0006364121.tif 000048
ａ）［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル］−（４−ブロモフェニル）メタノン
無水ＴＨＦ（５００mL）中の１，４−ジブロモベンゼン（３０ｇ、CAS:106-37-6）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、５２mL、CAS:109-72-8）を滴下した。撹拌を３０分間続けた。次に、この溶液を、−７８℃で、無水ＴＨＦ（１．０Ｌ）中の（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンゾイル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（２５ｇ）の溶液にゆっくり加えた。反応物を３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００mL）を加えて反応をクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１．０Ｌ）に溶解した。有機層を回収した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５００mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１：３（体積））によって精製して、［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル］−（４−ブロモフェニル）メタノン（２０ｇ、５３mmol、収率：４１％）を白色の固体として与えた。
MS (ESI): 375.9 ([{81Br}M+H]+), 373.9 ([{79Br}M+H]+)。
【０１６２】
ｂ）［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）−ヒドロキシ−メチル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−フェニル−メタノン
ＭｅＯＨ（１００mL）中の工程ａ）からの［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル］−（４−ブロモフェニル）メタノン（２０ｇ、５３mmol）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（８．１ｇ、２１３mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。アセトンを加えて、過剰のＮａＢＨ４をクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１（体積））によって精製して、［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）−ヒドロキシ−メチル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−フェニル−メタノン（１５ｇ、収率：４１％）を白色の固体として与えた。
MS (ESI): 378.0 ([{81Br}M+H]+), 376.0 ([{79Br}M+H]+)。
【０１６３】
ｃ）［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−フェニル−メタノン
脱水トルエン（１００mL）中の［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）−ヒドロキシ−メチル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−フェニル−メタノン（９．５ｇ）及びＰＰｈ３（８．５ｇ、CAS:603-35-0）の溶液に、０℃で、ＤＩＡＤ（６．６ｇ、CAS:2446-83-5）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１（体積））によって精製して、［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−フェニル−メタノン（４ｇ、収率：４５％）を白色の固体として与えた。MS (ESI): 360.1 ([{81Br}M+H]+), 358.1 ([{79Br}M+H]+)。
【０１６４】
ｄ）（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
ＭｅＯＨ（２８mL）中の［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−フェニル−メタノン（１０ｇ）の溶液にＫＯＨ（３１ｇ）を加えた。ＴＬＣ分析が反応の完了を示すまで、反応物を還流温度で３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２００mL）に溶解し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：２０（体積））によって精製して、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（６．３ｇ、収率：８９％）を清澄な油状物として与えた。
MS (ESI): 256.0 ([{81Br}M+H]+), 254.0 ([{79Br}M+H]+)。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.44 (2H), 7.15 (2H), 4.81 (1H), 4.67 (1H), 3.56 (1H), 3.11 (1H), 2.99 (1H), 1.73 (1H), 1.49 (1H)。
【０１６５】
ｅ）tert−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート
ＴＨＦ（１００mL）中の（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（６．３ｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０．３ｇ）及びＢｏｃ２Ｏ（６．５ｇ）を加えた。ＴＬＣ分析が反応の完了を示すまで、混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２００mL）に溶解し、濾過した。濾液を回収し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１（体積））によって精製して、tert−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（４．０ｇ、収率：４５％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.48 (2H), 7.22 (1H), 7.14 (1H), 4.97 (1H), 4.75 (1H), 4.35 (1H), 3.48 (1H), 3.34 (1H), 1.77 (1H), 1.63 (1H), 1.554-1.499 (9H)。
【０１６６】
ｆ）Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン
ジオキサン（３mL）中の４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（３３mg、CAS:147149-98-2）及びtert−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（５０mg）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３６mg、CAS:534-17-8）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０mg、CAS:51364-51-3）及びビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス、２０mg、CAS:161265-03-8）を加えた。反応物をＮ２雰囲気下９０℃で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）に溶解し、薄いシリカパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させて、粗tert−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［４−［［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］フェニル］−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（４０mg）を褐色の油状物として与え、これを次の工程にそのまま使用した。
【０１６７】
脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中のtert−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［４−［［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］アミノ］フェニル］−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（４０mg）の溶液にＴＦＡ（０．５mL、CAS:76-05-１）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）、Ｃ−１８カラム）によって精製して、Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（２４mg、２工程で収率３４％）を白色の固体として与えた。MS (ESI): 336.1 ([M+H]+)。
1H NMR (メタノール-d4, 400MHz): δ 8.27 (1H), 7.47 (2H), 7.36 (2H), 7.31 (1H), 7.18 (1H), 5.20 (1H), 4.95 (1H), 4.43 (1H), 3.45 (1H), 3.36 (1H), 2.11 (1H), 1.84 (1H)。
【０１６８】
実施例３６
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化４７】
0006364121.tif 000049
ａ）tert−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［４−（ベンズヒドリリデンアミノ）フェニル］−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート
無水トルエン（１０mL）中のtert−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（１．０ｇ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ、２００mg、CAS:98327-87-8）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２００mg、CAS:51364-51-3）及びナトリウムtert−ブトキシド（８０６mg、CAS:865-48-5）の溶液に、ベンゾフェノンイミン（６１０mg、CAS:1013-88-3）を加えた。反応物を、Ｎ２雰囲気下、マイクロ波中９０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物を室温まで冷まし、水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１（体積））によって精製して、tert−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［４−（ベンズヒドリリデンアミノ）フェニル］−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（１．１５ｇ、収率８９％）を黄色の固体として与えた。MS (ESI): 455.2 ([M+H]+)。
【０１６９】
ｂ）tert−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート
無水ＭｅＯＨ（１０mL）中のtert−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［４−（ベンズヒドリリデンアミノ）フェニル］−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（１．１５ｇ）の溶液に、０℃で、酢酸ナトリウム（８０２mg、CAS:127-09-3）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３４８mg、CAS:5470-11-1）を加えた。ＴＬＣ分析が反応の完了を示すまで、反応物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０mL）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１（体積））によって精製して、tert−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（５００mg、収率６８％）を黄色の固体として与えた。
MS (ESI): 291.2 ([M+H]+)。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.11 (1H), 7.05 (1H), 6.68 (2H), 4.94 (1H), 4.72 (1H), 4.31 (1H), 3.66 (2H), 3.47 (1H), 3.32 (1H), 1.86 (1H), 1.61 (1H), 1.54-1.50 (9H)。
【０１７０】
ｃ）Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
無水ＤＭＦ（１mL）中のtert−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（４０mg）の溶液に、ＨＡＴＵ（６７mg、CAS:148893-10-1）及びＤＩＰＥＡ（１０４mg、CAS:7087-68-5）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸（５０mg、CAS:80194-69-0）を加えた。ＬＣＭＳ分析が反応の完了を示すまで、反応物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）に溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、粗tert−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［４−［［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］フェニル］−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（４０mg）を黄色の固体として与え、これを次の工程にそのまま使用した。
【０１７１】
脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の粗tert−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［４−［［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニル］アミノ］フェニル］−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（４０mg）の溶液に、ＴＦＡ（０．５mL、CAS:76-05-1）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）、Ｃ−１８カラム）によって精製して、Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド（６mg）を白色の固体として与えた。MS (ESI): 455.2 ([M+H]+)。
1H NMR (メタノール-d4, 400MHz): δ 9.04 (1H), 8.39 (2H), 7.87 (2H), 7.40 (2H), 5.16 (1H), 4.95 (1H), 4.40 (1H), 3.46 (1H), 3.36 (1H), 2.14 (1H), 1.82 (1H)。
【０１７２】
実施例３７
４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化４８】
0006364121.tif 000050
標記化合物を、実施例３６と同様にして、工程（ｃ）において５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸の代わりに４−クロロ−５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（CAS:1291275-83-6）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 361.2 ([{37Cl}M+H]+), 359.2 ([{35Cl}M+H]+)。
【０１７３】
実施例３８
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］アニリン
【化４９】
0006364121.tif 000051
標記化合物を、実施例３５と同様にして、工程（ｆ）において４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに４−クロロベンジルアミン（CAS:104-86-9）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 317.1 ([{37Cl}M+H]+), 315.2 ([{35Cl}M+H]+)。
【０１７４】
実施例３９
４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アニリン
【化５０】
0006364121.tif 000052
標記化合物を、実施例３５と同様にして、工程（ｆ）において４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（CAS: 3300-51-4）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 349.2 ([M+H]+)。
【０１７５】
実施例４０
Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］アニリン
【化５１】
0006364121.tif 000053
標記化合物を、実施例３５と同様にして、工程（ｆ）において４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに４−フルオロベンジルアミン（CAS:140-75-0）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 299.2 ([M+H]+)
【０１７６】
実施例４１
Ｎ−ブチル−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］アニリン
【化５２】
0006364121.tif 000054
標記化合物を、実施例３５と同様にして、工程（ｆ）において４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりにｎ−ブチルアミン（CAS:109-73-9）を使用して得た。白色の固体。
MS (ESI): 247.2 ([M+H]+)。
【０１７７】
実施例４２
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化５３】
0006364121.tif 000055
標記化合物を、実施例３６と同様にして、工程（ｃ）において５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸の代わりに２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸（CAS:878742-59-7）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 365.2 ([M+H]+)
【０１７８】
実施例４３
３−イソプロピル−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化５４】
0006364121.tif 000056
標記化合物を、実施例３６と同様にして、工程（ｃ）において５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸の代わりに３−イソプロピルピラゾール−５−カルボン酸（CAS:92933-47-6）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 327.3 ([M+H]+)。
【０１７９】
実施例４４
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド
【化５５】
0006364121.tif 000057
標記化合物を、実施例３６と同様にして、工程（ｃ）において５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸の代わりに６−トリフルオロメチルニコチン酸（CAS:231291-22-8）を使用して得た。ロウ状の固体。MS (ESI): 364.2 ([M+H]+)
【０１８０】
実施例４５
４−クロロ−３−エトキシ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化５６】
0006364121.tif 000058
ａ）メチル３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
トルエン（３０mL）中のヒドラジン一水和物（３．８５ｇ、CAS:7803-57-8）の溶液に、酢酸（１５mL）及びジメチルアセチレンジカルボキシラート（１０ｇ、CAS:762-42-5）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。混合物を氷水に注いだ。沈殿物を濾過によって回収して、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、メチル３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（７．５ｇ、収率７５％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.81 (1H), 10.03 (1H), 5.96 (1H), 3.77 (3H)。
【０１８１】
ｂ）メチル３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
ＤＭＦ（２５mL）中のメチル３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（４ｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．８３ｇ）及びヨードエタン（４．８ｇ、CAS:75-03-6）を加えた。反応物を室温で１５時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（１００mL）で抽出した。有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）からの再結晶によって精製して、メチル３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（２．２ｇ、収率４６％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.12 (1H), 6.22 (1H), 4.13~4.08 (2H), 3.81~3.75 (3H), 1.32~1.25 (3H)。
【０１８２】
ｃ）メチル４−クロロ−３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
ＤＭＦ（４０mL）中のメチル３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（２．２ｇ）の溶液に、０℃で、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．０６ｇ、CAS:128-09-6）を加えた。反応物を５０℃に温め、撹拌を１５時間続けた。揮発性物質を減圧下で除去した。混合物を水に注いだ。沈殿物を濾過によって回収して、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、メチル４−クロロ−３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（１．６５ｇ、収率６３％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.44 (1H), 4.26~4.20 (2H), 3.85 (3H), 1.33~1.30 (3H)。
【０１８３】
ｄ）４−クロロ−３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ＝１：１、３０mL）中のメチル４−クロロ−３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（１．６５ｇ）の溶液に、氷浴冷却下で、１M ＮａＯＨ水溶液（１６mL）を加えた。反応物を還流条件下で３時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、濃ＨＣｌ溶液でｐＨを１に調整した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、４−クロロ−３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１．４ｇ、収率９２％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.25 (1H), 4.25~4.20 (2H), 1.33~1.30 (3H)。
【０１８４】
ｅ）４−クロロ−３−エトキシ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
標記化合物を、実施例３６と同様にして、工程（ｃ）において５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸の代わりに４−クロロ−３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 365.1 ([{37Cl}M+H]+), 363.2 ([{35Cl}M+H]+)。
【０１８５】
実施例４６
４−クロロ−３−メチル−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化５７】
0006364121.tif 000059
標記化合物を、実施例３６と同様にして、工程（ｃ）において５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸の代わりに４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（CAS:29400-84-8）を使用して得た。白色の固体。
MS (ESI): 335.2 ([{37Cl}M+H]+), 333.2 ([{35Cl}M+H]+)。
【０１８６】
実施例４７
４−メチル−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化５８】
0006364121.tif 000060
標記化合物を、実施例３６と同様にして、工程（ｃ）において５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸の代わりに４−メチルピラゾール−３−カルボン酸（CAS:82231-51-4）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 299.0 ([M+H]+)。
【０１８７】
実施例４８
４−クロロ−１−メチル−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−プロピル−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化５９】
0006364121.tif 000061
標記化合物を、実施例３６と同様にして、工程（ｃ）において５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸の代わりに４−クロロ−１−メチル−５−プロピル−ピラゾール−３−カルボン酸（CAS:1248078-41-2）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 377.2 ([{37Cl}M+H]+), 375.2 ([{35Cl}M+H]+)。
【０１８８】
実施例４９
４−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化６０】
0006364121.tif 000062
標記化合物を、実施例３６と同様にして、工程（ｃ）において５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸の代わりに４−クロロ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（CAS:1340578-20-2）を使用して得た。白色の固体。
MS (ESI): 363.2 ([{37Cl}M+H]+), 361.2 ([{35Cl}M+H]+)。
【０１８９】
実施例５０
３−エチル−４−メチル−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化６１】
0006364121.tif 000063
標記化合物を、実施例３６と同様にして、工程（ｃ）において５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸の代わりに３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（CAS:957129-38-3）を使用して得た。白色の固体。
MS (ESI): 327.2 ([M+H]+)。
【０１９０】
実施例５１
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
【化６２】
0006364121.tif 000064
標記化合物を、実施例３６と同様にして、工程（ｃ）において５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸の代わりに５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−カルボン酸（CAS:881409-53-6）を使用して得た。白色の固体。
MS (ESI): 394.3 ([M+H]+)
【０１９１】
実施例５２
４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−Ｎ−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］アニリン
【化６３】
0006364121.tif 000065
標記化合物を、実施例３５と同様にして、工程（ｆ）において４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン（CAS:93919-56-3）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 365.1 ([M+H]+)。
【０１９２】
実施例５３
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化６４】
0006364121.tif 000066
標記化合物を、実施例３５の調製の間の工程（ｄ）で得た。
MS (ESI): 256.0 ([{81Br}M+H]+), 254.0 ([{79Br}M+H]+)。
【０１９３】
実施例５４
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化６５】
0006364121.tif 000067
ａ）［（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル］−（４−ブロモフェニル）メタノン
無水ＴＨＦ（１．０Ｌ）中の１，４−ジブロモベンゼン（５４．５ｇ、CAS:106-37-6）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、９１mL、CAS:109-72-8）を滴下した。撹拌を３０分間続けた。次に、この溶液を、−７８℃で、無水ＴＨＦ（１．０Ｌ）中の（１Ｒ，４Ｒ）−５−ベンゾイル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（５０ｇ）の溶液にゆっくり加えた。反応物を３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００mL）を加えて反応をクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１．０Ｌ）に溶解した。有機層を回収した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５００mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：３（体積））によって精製して、［（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル］−（４−ブロモフェニル）メタノン（３０ｇ、収率：３５％）を白色の固体として与えた。
MS (ESI): 376.0 ([{81Br}M+H]+), 374.0 ([{79Br}M+H]+)。
【０１９４】
ｂ）［（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）−ヒドロキシ−メチル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−フェニル−メタノン
ＭｅＯＨ（３００mL）中の［（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル］−（４−ブロモフェニル）メタノン（３３ｇ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（１３ｇ）を加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。アセトンを加えて、過剰のＮａＢＨ４をクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００mL）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００mL）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１：２（体積））によって精製して、［（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）−ヒドロキシ−メチル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−フェニル−メタノン（２５ｇ、収率：７６％）を白色の固体として与えた。
MS (ESI): 378.0 ([{81Br}M+H]+), 376.0 ([{79Br}M+H]+)。
【０１９５】
ｃ）［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−フェニル−メタノン
脱水トルエン（３００mL）中の［（２Ｒ，４Ｒ）−２−［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）−ヒドロキシ−メチル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−フェニル−メタノン（２２ｇ）及びＰＰｈ３（１８ｇ）の溶液に、０℃で、ＤＩＡＤ（１４ｇ、CAS:2446-83-5）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をtert−ブチルメチルエーテル（６００mL）に溶解し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１（体積））によって精製して、［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−フェニル−メタノン（１２ｇ、収率：５７％）を白色の固体として与えた。MS (ESI): 360.0 ([{81Br}M+H]+), 358.0 ([{79Br}M+H]+)。
【０１９６】
ｄ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
ＭｅＯＨ（３５mL）中の［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−フェニル−メタノン（１２．５ｇ）の溶液にＫＯＨ（３９ｇ）を加えた。ＬＣＭＳ分析が反応の完了を示すまで、反応物を還流温度で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２００mL）に溶解し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：２０〜１：５（体積））によって精製して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（７ｇ、収率７５％）を清澄な油状物として与えた。
MS (ESI): 256.0 ([{81Br}M+H]+), 254.0 ([{79Br}M+H]+)。
1H NMR (メタノール-d4、400MHz): δ 7.51 (d, 2H) , 7.24 (d, 2H) , 4.90 (s, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 3.66 (s, 1H) , 3.07 (d, 1H) , 2.98 (d, 1H) , 1.79 (d, 1H) , 1.54 (d, 1H)。
【０１９７】
実施例５５
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
【化６６】
0006364121.tif 000068
ａ）４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−５−tert−ブトキシカルボニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］安息香酸
ＴＨＦ（２０mL）中のtert−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（８００mg、２．２５mmol）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、１．２mL、２．９mmol、CAS:109-72-8）を加えた。撹拌を−７８℃で３０分間続けた。乾燥ＣＯ２を溶液中に１０分間バブリングさせた。溶液を室温まで温めた。反応溶液に１M ＨＣｌ水溶液を加えて、ｐＨを４〜５に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／１〜３０／１（体積））によって精製して、４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−５−tert−ブトキシカルボニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］安息香酸（４５０mg、収率６２％）を黄色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (m, 2H), 7.42 (dd, 2H), 5.09 (d, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.37 (t, 1H), 1.78 (d, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.57~1.55 (m, 9H)。
【０１９８】
ｂ）Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
ＤＭＦ（１mL）中の４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−５−tert−ブトキシカルボニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］安息香酸（４０mg、０．１２５mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（５２mg、０．１４mmol、CAS:148893-10-1）、ＤＩＰＥＡ（４９mg、０．３８mmol、CAS:7087-68-5）及び４−クロロアニリン（１６mg、０．１２５mmol、CAS:106-47-8）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）で希釈した。溶液をブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）とトリフルオロ酢酸（１mL）の混合物に溶解した。溶液を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）、Ｃ−１８カラム）によって精製して、Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド（２５mg、収率６１％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.98 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.36 (d, 1H), 2.09 (d, 1H), 1.84 (d, 1H)。
MS (ESI): 330.9 ([{37Cl}M+H]+), 329.0 ([{35Cl}M+H]+)。
【０１９９】
実施例５６
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
【化６７】
0006364121.tif 000069
標記化合物を、実施例５５と同様にして、工程（ｂ）において４−クロロアニリンの代わりに４−ブロモアニリン（CAS: 106-40-1）を使用して得た。白色の固体。
MS (ESI): 374.9 ([{81Br}M+H]+), 372.9 ([{79Br}M+H]+)。
【０２００】
実施例５７
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
【化６８】
0006364121.tif 000070
標記化合物を、実施例５５と同様にして、工程（ｂ）において４−クロロアニリンの代わりに４−フルオロアニリン（CAS:371-40-4）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 313.0 ([M+H]+)。
【０２０１】
実施例５８
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
【化６９】
0006364121.tif 000071
標記化合物を、実施例５５と同様にして、工程（ｂ）において４−クロロアニリンの代わりに４−エトキシアニリン（CAS:156-43-4）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 339.0 ([M+H]+)。
【０２０２】
実施例５９
４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
【化７０】
0006364121.tif 000072
標記化合物を、実施例５５と同様にして、工程（ｂ）において４−クロロアニリンの代わりに４−（トリフルオロメチル）アニリン（CAS:455-14-1）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 363.0 ([M+H]+)。
【０２０３】
実施例６０
Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジル）−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
【化７１】
0006364121.tif 000073
標記化合物を、実施例５５と同様にして、工程（ｂ）において４−クロロアニリンの代わりに３−アミノ−６−クロロピリジン（CAS:5350-93-6）を使用して得た。白色の固体。
MS (ESI): 332.1 ([{37Cl}M+H]+), 330.1 ([{35Cl}M+H]+)。
【０２０４】
実施例６１
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン
【化７２】
0006364121.tif 000074
標記化合物を、実施例３５と同様にして、工程（ｆ）において４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに５−アミノ−２−トリフルオロメチルピリジン（CAS:106877-33-2）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 336.2 ([M+H]+)。
【０２０５】
実施例６２
Ｎ−（６−エトキシ−３−ピリジル）−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
【化７３】
0006364121.tif 000075
標記化合物を、実施例５５と同様にして、工程（ｂ）において４−クロロアニリンの代わりに６−エトキシ−３−ピリジンアミン（CAS:52025-34-0）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 340.2 ([M+H]+)。
【０２０６】
実施例６３
４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズアミド
【化７４】
0006364121.tif 000076
標記化合物を、実施例５５と同様にして、工程（ｂ）において４−クロロアニリンの代わりに４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（CAS:3300-51-4）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 377.1 ([M+H]+)。
【０２０７】
実施例６４
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
【化７５】
0006364121.tif 000077
標記化合物を、実施例５５と同様にして、工程（ｂ）において４−クロロアニリンの代わりに４−クロロベンジルアミン（CAS:104-86-9）を使用して得た。白色の固体。
MS (ESI): 345.1 ([{37Cl}M+H]+), 343.1 ([{35Cl}M+H]+)。
【０２０８】
実施例６５
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］アニリン
【化７６】
0006364121.tif 000078
標記化合物を、実施例３５と同様にして、工程（ｆ）において４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに３−メトキシプロピルアミン（CAS:5332-73-0）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 263.1 ([M+H]+)。
【０２０９】
実施例６６
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセトアミド
【化７７】
0006364121.tif 000079
標記化合物を、実施例３６と同様にして、工程（ｃ）において５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸の代わりに２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）酢酸（CAS:675-67-2）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 331.1 ([M+H]+)。
【０２１０】
実施例６７
３−エチル−４−メチル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化７８】
0006364121.tif 000080
ａ）tert−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート
ＴＨＦ（１５０mL）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（６．８ｇ、２７mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１ｇ、８１mmol）及びＢｏｃ２Ｏ（７ｇ、３２mmol、CAS:24424-99-5）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過した。濾液を回収し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１（体積））によって精製して、tert−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（４．０ｇ、収率：４５％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.49 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.36 (d, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.36 (t, 1H), 1.78 (d, 1H), 1.65-1.51 (m, 10H)。
【０２１１】
ｂ）tert−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−（ベンズヒドリリデンアミノ）フェニル］−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート
無水トルエン（１０mL）中のtert−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（１．０ｇ、３mmol）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ、３７３mg、０．６mmol、CAS:98327-87-8）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７５mg、０．３mmol、CAS:51364-51-3）及びナトリウムtert−ブトキシド（８７３mg、９mmol、CAS:865-48-5）の溶液に、ベンゾフェノンイミン（６５２mg、３．６mmol、CAS:1013-88-3）を加えた。反応物を、Ｎ２雰囲気下、マイクロ波中９０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物を室温まで冷まし、水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１（体積））によって精製して、tert−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−（ベンズヒドリリデンアミノ）フェニル］−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（１．１ｇ、収率８１％）を黄色の固体として与えた。
MS (ESI): 455.2 ([M+H]+)。
【０２１２】
ｃ）tert−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−アミノフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート
無水ＭｅＯＨ（５mL）中のtert−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−（ベンズヒドリリデンアミノ）フェニル］−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（４５４mg、１mmol）の溶液に、０℃で、酢酸ナトリウム（３２８mg、４mmol、CAS:127-09-3）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１３８mg、２．０mmol、CAS:5470-11-1）を加えた。ＴＬＣ分析が反応の完了を示すまで、反応物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（５０mL）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜１：１（０．１％トリエチルアミン含有））によって精製して、tert−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−アミノフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（２００mg、収率７２％）を黄色の固体として与えた。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.13 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.69 (2H), 4.96 (d, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.33 (1H), 3.48 (dd, 1H), 3.34 (t, 1H), 1.87 (d, 1H), 1.65-1.51 (m, 10H)。
【０２１３】
ｄ）３−エチル−４−メチル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
無水ＤＭＦ（１mL）中の５−エチル−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２０mg、０．１２９mmol、CAS:957129-38-3）の溶液に、ＨＡＴＵ（５２mg、０．１２９mmol、CAS:148893-10-1）及びＤＩＰＥＡ（２６mg、０．２５８mmol、CAS:7087-68-5）を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌した。tert−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−アミノフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（２５mg、０．０８６mmol）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析は、反応の完了を示した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．３％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ含有）、Ｃ−１８カラム）によって精製して、tert−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−［（３−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）アミノ］フェニル］−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラートを白色の固体として与え、次に、これを脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）とＴＦＡ（１mL、CAS:76-05-1）の混合物に溶解した。混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ含有）、Ｃ−１８カラム）によって精製して、３−エチル−４−メチル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６mg、２工程で２１％）を白色の固体として与えた。MS (ESI): 327.2 ([M+H]+)。
1H NMR (メタノール-d4, 400MHz): δ 7.70 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.27 (d, 1H), 3.17 (d, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.01 (d, 1H), 1.69 (d, 1H), 1.24 (t, 3H)。
【０２１４】
実施例６８
４−クロロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化７９】
0006364121.tif 000081
標記化合物を、実施例６７と同様にして、工程（ｄ）において５−エチル−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに４−クロロ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（CAS:1340578-20-2）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 363.0 ([{37Cl}M+H]+), 361.0 ([{35Cl}M+H]+)。
【０２１５】
実施例６９
３−シクロプロピル−４−メチル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化８０】
0006364121.tif 000082
ａ）エチル３−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
無水エタノール（１５０mL）中のナトリウムエトキシド（７．６ｇ、０．１１２mol、CAS:141-52-6）の溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で、シュウ酸ジエチル（１６．４ｇ、０．１１２mol、CAS:95-92-1）を少しずつ加えた。その後、エチルシクロプロピルケトンを加えた。混合物を５０℃で２０時間撹拌した。溶液を室温まで冷ました。酢酸（９ｇ、０．１５mmol）及びヒドラジン一水和物（純度９８％、８．１ｇ、０．１５mol、CAS:7803-57-8）を加えた。ＬＣＭＳ分析が反応の完了を示すまで、反応物を５０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷ました。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（４００mL）に溶解し、ブライン（４０ml）で洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１（体積））による精製は、生成物エチル３−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（１ｇ、収率４．６％）を白色の固体として与えた。MS (ESI): 195.1 ([M+H]+)。
【０２１６】
ｂ）３−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
エタノール／Ｈ２Ｏ（Ｖ／Ｖ＝５：１、１２mL）中のエチル３−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（１ｇ、５mmol）の溶液に、ＮａＯＨ（０．６ｇ、１５mmol）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、２N ＨＣｌ（２０mL）でｐＨ＝約２に酸性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。高真空下でのさらなる乾燥は、３−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２５０mg、収率３０％）を白色の固体として与えた。
MS (ESI): 167.1 ([M+H]+)。
1HNMR (メタノール-d4, 400MHz) δ 2.28 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 0.93 (m, 2H), 0.76 (m, 2H)。
【０２１７】
ｃ）３−シクロプロピル−４−メチル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
標記化合物を、実施例６７と同様にして、工程（ｄ）において５−エチル−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに３−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 339.0 ([M+H]+)。
【０２１８】
実施例７０
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）アセトアミド
【化８１】
0006364121.tif 000083
標記化合物を、実施例３６と同様にして、工程（ｃ）において５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸の代わりに２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）酢酸（CAS:840489-14-7）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 345.2 ([M+H]+)。
【０２１９】
実施例７１
Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化８２】
0006364121.tif 000084
標記化合物を、実施例６７と同様にして、工程（ｄ）において５−エチル−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸（CAS:80194-69-0）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 364.1 ([M+H]+)。
【０２２０】
実施例７２
Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキサミド
【化８３】
0006364121.tif 000085
標記化合物を、実施例６７と同様にして、工程（ｄ）において５−エチル−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸（CAS:231291-22-8）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 364.1 ([M+H]+)。
【０２２１】
実施例７３
Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセトアミド
【化８４】
0006364121.tif 000086
標記化合物を、実施例６７と同様にして、工程（ｄ）において５−エチル−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）酢酸（CAS:675-67-2）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 331.1 ([M+H]+)。
【０２２２】
実施例７４
２−エチル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ピリミジン−５−カルボキサミド
【化８５】
0006364121.tif 000087
標記化合物を、実施例６７と同様にして、工程（ｄ）において５−エチル−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに２−エチルピリミジン−５−カルボン酸（CAS:72790-16-0）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 325.1 ([M+H]+)。
【０２２３】
実施例７５
３−イソプロピル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化８６】
0006364121.tif 000088
標記化合物を、実施例６７と同様にして、工程（ｄ）において５−エチル−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに３−イソプロピルピラゾール−５−カルボン酸（CAS:92933-47-6）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 327.2 ([M+H]+)。
【０２２４】
実施例７６
４−クロロ−３−エチル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化８７】
0006364121.tif 000089
標記化合物を、実施例６７と同様にして、工程（ｄ）において５−エチル−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに４−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（CAS:158668-22-5）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 349.1 ([{37Cl}M+H]+), 347.1 ([{35Cl}M+H]+)。
【０２２５】
実施例７７
３−シクロプロピル−４−フルオロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化８８】
0006364121.tif 000090
標記化合物を、実施例６７と同様にして、工程（ｄ）において５−エチル−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに５−シクロプロピル−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（CAS:681034-74-2）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 343.2 ([M+H]+)。
【０２２６】
実施例７８
４−フルオロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化８９】
0006364121.tif 000091
標記化合物を、実施例６７と同様にして、工程（ｄ）において５−エチル−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに４−フルオロ−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（CAS:681034-64-0）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 345.2 ([M+H]+)。
【０２２７】
実施例７９
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−アミン
【化９０】
0006364121.tif 000092
標記化合物を、実施例３５と同様にして、工程（ｆ）において４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−アミノ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン（CAS:852921-89-2）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 367.1 ([M+H]+）。
【０２２８】
実施例８０
Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−アミン
【化９１】
0006364121.tif 000093
標記化合物を、実施例３５と同様にして、工程（ｆ）において４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−アミン（CAS:1431654-73-7）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 367.1 ([M+H]+)。
【０２２９】
実施例８１
Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化９２】
0006364121.tif 000094
標記化合物を、実施例６７と同様にして、工程（ｄ）において５−エチル−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−カルボン酸（CAS:878742-59-7）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 365.1 ([M+H]+)。
【０２３０】
実施例８２
４−クロロ−３−シクロプロピル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化９３】
0006364121.tif 000095
標記化合物を、実施例６７と同様にして、工程（ｄ）において５−エチル−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（CAS:1291275-83-6）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 361.1 ([{37Cl}M+H]+), 359.1 ([{35Cl}M+H]+)。
【０２３１】
実施例８３
Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−アミン
【化９４】
0006364121.tif 000096
標記化合物を、実施例８０と同様にして、パラジウム触媒カップリング工程においてtert−ブチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラートの代わりにtert−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラートを使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 367.2 ([M+H]+)。
【０２３２】
実施例８４
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ブタンアミド
【化９５】
0006364121.tif 000097
標記化合物を、実施例３６と同様にして、工程（ｃ）において５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸の代わりに４，４，４−トリフルオロ酪酸（CAS:406-93-9）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 315.1 ([M+H]+)。
【０２３３】
実施例８５
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ブタンアミド
【化９６】
0006364121.tif 000098
ａ）４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−５−tert−ブトキシカルボニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］安息香酸
ＴＨＦ（２０mL）中のtert−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（８００mg、２．２５mmol、実施例６７、工程ａで調製）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．１７mL、２．９３mmol）を加えた。撹拌を３０分間続けた。乾燥ＣＯ２を溶液中に１０分間バブリングさせた。溶液を室温まで温めた。ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な消費を示した。反応溶液に１M ＨＣｌ水溶液を加えて、ｐＨを４〜５に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を石油エーテル（１００mL）で希釈し、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、高真空下で乾燥させて、４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−５−tert−ブトキシカルボニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］安息香酸（３００mg、収率４２％）を黄色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (t, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.37 (t, 1H), 1.78 (d, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.55 (d, 9H)。
【０２３４】
ｂ）４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ブタンアミド
脱水ＤＭＦ（１mL）中の４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−５−tert−ブトキシカルボニル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］安息香酸（４０mg、０．１２５mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（５２．４mg、０．１３８mmol、CAS:148893-10-1）、ジイソプロピルエチルアミン（４８．６mg、０．３７６mmol）及び４−クロロアニリン（１６mg、０．１２５mmol、CAS:106-47-8）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）で希釈した。混合物をブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）とトリフルオロ酢酸（１mL）の混合物に溶解した。溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）、Ｃ−１８カラム）によって精製して、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［４−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ブタンアミド（２０mg、０．０６１mmol、収率４８％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.97 (d, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.36 (dd, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.37 (d, 1H), 2.09 (d, 1H), 1.84 (dd, 1H)。
MS (ESI): 331.0 ([{37Cl}M+H]+), 329.0 ([{35Cl}M+H]+)。
【０２３５】
実施例８６
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
【化９７】
0006364121.tif 000099
標記化合物を、実施例８５と同様にして、工程（ｂ）において４−クロロアニリンの代わりに４−ブロモアニリン（CAS:106-40-1）を使用して得た。白色の固体。
MS (ESI): 374.9 ([{81Br}M+H]+), 372.9 ([{79Br}M+H]+)。
【０２３６】
実施例８７
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
【化９８】
0006364121.tif 000100
標記化合物を、実施例８５と同様にして、工程（ｂ）において４−クロロアニリンの代わりに４−フルオロアニリン（CAS:371-40-4）を使用して得た。白色の固体。
MS (ESI): 313.0 ([M+H]+)。
【０２３７】
実施例８８
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
【化９９】
0006364121.tif 000101
標記化合物を、実施例８５と同様にして、工程（ｂ）において４−クロロアニリンの代わりに４−エトキシアニリン（CAS:156-43-4）を使用して得た。白色の固体。
MS (ESI): 339.0 ([M+H]+)。
【０２３８】
実施例８９
２−イソプロピル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１００】
0006364121.tif 000102
ａ）メチル５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
トルエン（３００mL）と酢酸（１８０mL）の混合物中のヒドラジン一水和物（４４．８ｇ、０．８９４mol、CAS:7803-57-8）の溶液に、ジメチルアセチレンジカルボキシラート（１００mL、０．８１３mol、CAS:762-42-5）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を氷水に注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、メチル５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（６７．５ｇ、収率５９％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.81 (s, 1H), 10.03 (br, 1H), 5.91 (br, 1H), 3.78 (s, 3H)。
【０２３９】
ｂ）メチル５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
ＤＭＦ（１００ml）中のメチル５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１０ｇ、７０．４mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２５ｇ、７７．５mmol）及び２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（１６．３ｇ、７０．４mmol、CAS:6226-25-1）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を氷水５００mlに慎重に注いだ。沈殿物を濾過によって回収して、冷水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、メチル５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１２ｇ、収率７６％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.41 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.86 (m, 2H), 3.84 (s, 3H)。
【０２４０】
ｃ）メチル２−イソプロピル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−３−カルボキシラート
ＤＭＦ（１００．０ml）中のメチル５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１２．０ｇ、５３．４mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（５２．０ｇ、１６１mmol）の溶液に、２−ブロモプロパン（７．２ｇ、５６．０mmol、CAS:75-26-3）を少しずつ加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。次に、溶液を減圧下で濃縮して、水に注いだ。沈殿物を濾過によって回収して、冷水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、メチル２−イソプロピル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−３−カルボキシラート（１０．３ｇ、収率７４％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.45 (s, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.82 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.36 (d, 6H)。
【０２４１】
ｄ）２−イソプロピル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−３−カルボン酸
ＭｅＯＨ／水（Ｖ／Ｖ＝３：１、５０．０ml）の混合物中のメチル２−イソプロピル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−３−カルボキシラート（４．３ｇ、１６．２mmol）、ＮａＯＨ（１．９ｇ、４８．５mmol）の溶液を室温で一晩撹拌した。次に、０℃で、濃ＨＣｌ（５ml）を用いて溶液のｐＨを４〜５に調整した。溶液を氷水５００mlに慎重に注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、冷水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、２−イソプロピル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−３−カルボン酸（３．８６ｇ、収率９５％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.37 (s, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.79 (m, 2H), 1.34 (d, 6H)
【０２４２】
ｅ）２−イソプロピル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−３−カルボキサミド
標記化合物を、実施例６７と同様にして、工程（ｄ）において５−エチル−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに２−イソプロピル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−３−カルボン酸を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 425.2 ([M+H]+)。
【０２４３】
実施例９０
Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）アセトアミド
【化１０１】
0006364121.tif 000103
標記化合物を、実施例６７と同様にして、工程（ｄ）において５−エチル−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）酢酸（CAS:840489-14-7）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 345.1 ([M+H]+)
【０２４４】
実施例９１
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］ブタンアミド
【化１０２】
0006364121.tif 000104
標記化合物を、実施例６７と同様にして、工程（ｄ）において５−エチル−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに４，４，４−トリフルオロ酪酸（CAS:406-93-9）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 315.1 ([M+H]+)。
【０２４５】
実施例９２
３−ブチル−４−フルオロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１０３】
0006364121.tif 000105
ａ）エチル３−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
無水エタノール（４００mL）中のＥｔＯＮａ（１３．２ｇ、０．２mol、CAS:141-52-6）の溶液に、０〜５℃で、シュウ酸ジエチル（２９．２ｇ、０．２mol、CAS:95-92-1）及び２−ヘキサノン（２０ｇ、０．２mol、CAS:591-78-6）を加えた。溶液を５０℃に温め、撹拌を一晩続けた。混合物を０〜５℃に冷却した。酢酸（１２ｇ、０．２mol）、続いて、ヒドラジン一水和物（１０ｇ、０．２mol、CAS:7803-57-8）を加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２００／１〜８０／１（体積））によって精製して、エチル３−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（１３ｇ、収率３３％）を黄色の固体として与えた。
【０２４６】
ｂ）エチル３−ブチル−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
ＣＨ３ＣＮ（５００mL）中のエチル３−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（８．０ｇ、４０．８mmol）の溶液に、０℃で、Selectfluor（１７．３ｇ、４８．９mmol、CAS:140681-55-6）を加えた。次に、溶液を７０℃で１５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をＨＣｌ水溶液（３Ｎ、２００mL）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５００mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２００／１〜１００／１（体積））によって精製して、エチル３−ブチル−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（１．４ｇ、収率１６％）を黄色の油状物として与えた。
【０２４７】
ｃ）３−ブチル−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２０／２０mL）中のエチル３−ブチル−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（１．４ｇ、６．５３mmol）の溶液に、０℃で、１M ＮａＯＨ水溶液（１３．１mL、１３．１mmol）を加えた。次に、溶液を３時間還流した。反応混合物を水に注ぎ、濃ＨＣｌでｐＨ約１に酸性化した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１０mL）から再結晶化して、３−ブチル−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．４ｇ、収率３３％）を黄色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.30 (br, 1H), 2.55 (t, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.88 (t, 3H)。
MS(ESI): 187.0 ([M+H]+), 209.0 ([M+Na]+)。
【０２４８】
ｄ）３−ブチル−４−フルオロ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
標記化合物を、実施例６７と同様にして、工程（ｄ）において５−エチル−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに３−ブチル−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を使用して得た。白色の固体。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.73 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.12 (d, 1H), 1.82 (d, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.96 (t, 3H)。
MS (ESI): 359.2 ([M+H]+)。
【０２４９】
実施例９３
３−ブチル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１０４】
0006364121.tif 000106
ａ）３−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３０／３０mL）中のエチル３−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（５．０ｇ、２５．５mmol）の溶液に、０℃で、１M ＮａＯＨ水溶液（５１mL、５１mmol）を加えた。次に、溶液を３時間還流した。反応混合物を水に注ぎ、濃ＨＣｌで約ｐＨ＝１に酸性化した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０mL）から再結晶化して、３−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２．０ｇ、収率４７％）を黄色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.9 (br, 2H), 6.47 (s, 1H), 2.59 (t, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.89 (t, 3H)。
【０２５０】
ｂ）３−ブチル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
標記化合物を、実施例６７と同様にして、工程（ｄ）において５−エチル−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに３−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 341.2 ([M+H]+)。
【０２５１】
実施例９４
Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジル）−４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
【化１０５】
0006364121.tif 000107
標記化合物を、実施例８５と同様にして、工程（ｂ）において４−クロロアニリンの代わりに３−アミノ−６−クロロピリジン（CAS:5350-93-6）を使用して得た。白色の固体。
MS (ESI): 332.1 ([{37Cl}M+H]+), 330.1 ([{35Cl}M+H]+)。
【０２５２】
実施例９５
Ｎ−（６−エトキシ−３−ピリジル）−４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
【化１０６】
0006364121.tif 000108
標記化合物を、実施例８５と同様にして、工程（ｂ）において４−クロロアニリンの代わりに６−エトキシ−３−ピリジンアミン（CAS:52025-34-0）を使用して得た。白色の固体。
MS (ESI): 340.2 ([M+H]+)。
【０２５３】
実施例９６
４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズアミド
【化１０７】
0006364121.tif 000109
標記化合物を、実施例８５と同様にして、工程（ｂ）において４−クロロアニリンの代わりに４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（CAS:3300-51-4）を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 377.2 ([M+H]+)
【０２５４】
実施例９７
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］ベンズアミド
【化１０８】
0006364121.tif 000110
標記化合物を、実施例８５と同様にして、工程（ｂ）において４−クロロアニリンの代わりに４−クロロベンジルアミン（CAS:104-86-9）を使用して得た。
MS (ESI): 345.1 ([{37Cl}M+H]+), 343.1 ([{35Cl}M+H]+)。
【０２５５】
実施例９８
４−クロロ−３−エトキシ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１０９】
0006364121.tif 000111
ａ）メチル５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
トルエン（３０mL）中のヒドラジン一水和物（３．８５ｇ、０．０７７mol、CAS:7803-57-8）の溶液に、酢酸（１５mL）及びジメチルアセチレンジカルボキシラート（１０ｇ、０．０７mol、CAS:762-42-5）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を氷水に注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、メチル５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（７．５ｇ、収率７５％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.81 (s, 1H), 10.04 (br, 1H), 5.96 (br, 1H), 3.77 (s, 3H)。
【０２５６】
ｂ）メチル５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
ＤＭＦ（２５mL）中のメチル５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（４ｇ、２８．１７mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．８３ｇ、４２．２mmol）及びＣＨ３ＣＨ２Ｉ（４．８ｇ、３１mmol、CAS:75-03-6)を加えた。溶液を室温で１５時間撹拌した。次に、混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（１００mL）で抽出した。有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）からの再結晶によって精製して、メチル５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２．２ｇ、収率４６％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.13 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.28 (m, 3H)。
【０２５７】
ｃ）メチル４−クロロ−５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
ＤＭＦ（４０mL）中のメチル５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２．２ｇ、１２．９４mmol）の溶液に、０℃で、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．０６ｇ、１５．５mmol、CAS:128-09-6）を加えた。反応物を５０℃に温め、撹拌を１５時間続けた。揮発性物質の大部分を減圧下で除去した。残留物を水に注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、メチル４−クロロ−５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１．６５ｇ、収率６３％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.45 (br, 1H), 4.23 (m, 2H), 1.32 (t, 3H)。
【０２５８】
ｄ）４−クロロ−５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ＝１：１、３０mL）中のメチル４−クロロ−５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１．６５ｇ、８．０６mmol）の溶液に、０℃で、１M ＮａＯＨ水溶液（１６．１mL、１６．１mmol）を加えた。次に、溶液を３時間還流した。反応混合物を水に注ぎ、濃ＨＣｌでｐＨ＝約１に酸性化した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、４−クロロ−５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．４ｇ、収率９２％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.25 (s, 1H), 4.23 (m, 2H), 1.32 (t, 3H)。
【０２５９】
ｅ）４−クロロ−３−エトキシ−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
標記化合物を、実施例６７と同様にして、工程（ｄ）において５−エチル−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに４−クロロ−５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を使用して得た。白色の固体。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.65 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.00 (m, 2H), 1.80 (d, 1H), 1.50 (d, 1H), 1.40 (t, 3H)。
MS (ESI): 365.1 ([{37Cl}M+H]+), 363.1 ([{35Cl}M+H]+)。
【０２６０】
実施例９９
４−ブロモ−３−エチル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１１０】
0006364121.tif 000112
標記化合物を、実施例６７と同様にして、工程（ｄ）において５−エチル−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに４−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（CAS:1291177-22-4）を使用して得た。白色の固体。
MS (ESI): 393.1 ([{81Br}M+H]+), 391.1 ([{79Br}M+H]+)。
【０２６１】
実施例１００
４−フルオロ−３−イソブチル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１１１】
0006364121.tif 000113
ａ）エチル５−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
無水エタノール（１５０mL）中のＣＨ３ＣＨ２ＯＮａ（７ｇ、０．１mol）の溶液に、シュウ酸ジエチル（１５ｇ、０．１mol、CAS:95-92-1）及び４−メチル−２−ペンタノン（１０ｇ、０．１mol、CAS:108-10-1）を加えた。混合物を５０℃で２０時間撹拌した。エチル６−メチル−２，４−ジオキソ−ヘプタノアートを含有する反応溶液を次の工程にそのまま使用した。
【０２６２】
上記のエチル６−メチル−２，４−ジオキソ−ヘプタノアートの溶液に、酢酸（９ｇ、０．１５mol）及びヒドラジン一水和物（８．１ｇ、０．１５mol、CAS:7803-57-8）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜２：１（体積）によって精製して、エチル５−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを白色の固体として与えた（１３ｇ、収率６８％）。
MS (ESI): 197.2 ([M+H]+)。
【０２６３】
ｂ）エチル４−フルオロ−５−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
ＣＨ３ＣＮ（３００mL）中のエチル５−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（５．０ｇ、２５．５mmol）の溶液に、０℃で、Selectfluor（１８．０ｇ、５１．０mmol、CAS:140681-55-6）を加えた。溶液を７０℃で１５時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残留物をＨＣｌ水溶液（３Ｎ、２００mL）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）で抽出した。有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２００／１〜１００／１（体積））による精製は、エチル４−フルオロ−５−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１．４ｇ、収率２６％）を黄色の油状物として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.42 (m, 2H), 2.55 (d, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.40 (t, 3H), 0.95 (d, 6H)。
【０２６４】
ｃ）４−フルオロ−５−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ＝１：１、２０mL）中のエチル４−フルオロ−５−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１．４ｇ、６．５４mmol）の溶液に、０℃で、１M ＮａＯＨ水溶液（１３．１mL、１３．１mmol）を加えた。次に、溶液を３時間還流した。反応溶液を水に注ぎ、濃ＨＣｌでｐＨ約１に酸性化した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で抽出した。有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０mL）から再結晶化して、４−フルオロ−５−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．２ｇ、収率９９％）を黄色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.37 (br, 1H),  2.44 (d, 2H), 1.89 (m, 1H), 0.87 (d, 6H)。
MS (ESI): 187.1 ([M+H]+)。
【０２６５】
ｄ）４−フルオロ−３−イソブチル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
標記化合物を、実施例６７と同様にして、工程（ｄ）において５−エチル−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに４−フルオロ−５−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 359.2 ([M+H]+)。
【０２６６】
実施例１０１
３−イソブチル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１１２】
0006364121.tif 000114
ａ）５−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
エタノール／水（Ｖ／Ｖ＝５：１、６０mL）中のエチル５−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（３ｇ、１５．３mmol）の溶液に、ＮａＯＨ（１．８ｇ、４５．９mmol）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２×１００mL）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（４０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。高真空下でのさらなる乾燥は、５−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２ｇ、収率８０％）を白色の固体としてを与えた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 6.58 (s, 1H), 2.57 (d, 2H), 1.95 (m, 1H), 0.96 (d, 6H)。
MS (ESI):169.2 ([M+H]+)。
【０２６７】
ｂ）３−イソブチル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
標記化合物を、実施例６７と同様にして、工程（ｄ）において５−エチル−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに５−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を使用して得た。白色の固体。MS (ESI): 341.2 ([M+H]+)。
【０２６８】
実施例１０２
４−クロロ−３−イソプロピル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１１３】
0006364121.tif 000115
標記化合物を、実施例６７と同様にして、工程（ｄ）において５−エチル−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに４−クロロ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（CAS:1291271-55-0）を使用して得た。白色の固体。
MS (ESI): 363.1 ([{37Cl}M+H]+), 361.1 ([{35Cl}M+H]+)。
【０２６９】
実施例１０３
４−フルオロ−３−イソプロピル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１１４】
0006364121.tif 000116
ａ）エチル５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
無水ＥｔＯＨ（５００mL）中のＣＨ３ＣＨ２ＯＮａ（２３ｇ、０．３４mol）の溶液に、０℃で、シュウ酸ジエチル（５０ｇ、０．３４mol、CAS:95-92-1）及び３−メチル−２−ブタノン（２９ｇ、０．３４mol、CAS:563-80-4）を加えた。溶液を５０℃で一晩撹拌した。混合物を０〜５℃に冷却し、酢酸（２０．４ｇ、０．３４mol）、続いて、ヒドラジン一水和物（１７．２ｇ、０．３４mol、CAS:7803-57-8）を加えた。混合物を３０℃で一晩撹拌し、その後室温まで冷ました。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００mL）で希釈し、酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、所望の粗生成物を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２００／１〜８０／１（体積））による精製は、粗エチル５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（３０ｇ、収率４８％）を黄色の固体として与えた。
MS (ESI): 183.1 ([M+H]+)。
【０２７０】
ｂ）エチル４−フルオロ−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
ＣＨ３ＣＮ（３００mL）中のエチル５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（５．０ｇ、０．０２７mmol）の溶液に、０℃で、Selectfluor（１２．６５ｇ、３５．６７mmol、CAS:140681-55-6）を加えた。溶液を７０℃で１５時間撹拌し、その後室温まで冷ました。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をＨＣｌ水溶液（３Ｎ、２００mL）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００mL×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２００／１〜１００／１（体積））による精製は、エチル４−フルオロ−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（９００mg、収率１７％）を黄色の油状物として与えた。
MS (ESI): 201.1 ([M+H]+)。
【０２７１】
ｃ）４−フルオロ−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０／１０mL）中のエチル４−フルオロ−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（９００mg、４．４９mmol）の溶液に、０℃で、１M ＮａＯＨ水溶液（９mL、８．９８mmol）を加えた。次に、溶液を３時間還流した。反応溶液を水に注ぎ、濃ＨＣｌでｐＨ約１に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１０mL）から再結晶化して、４−フルオロ−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４５０mg、収率５８％）を白色の固体としてを与えた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 3.08 (m, 1H), 1.32 (d, 6H)。
MS (ESI): 173.1 ([M+H]+)。
【０２７２】
ｄ）４−フルオロ−３−イソプロピル−Ｎ−［４−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
標記化合物を、実施例６７と同様にして、工程（ｄ）において５−エチル−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに４−フルオロ−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を使用して得た。白色の固体。
MS (ESI): 345.2 ([M+H]+)
【０２７３】
実施例１０４
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（２−ピリジル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化１１５】
0006364121.tif 000117
ａ）［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−１−イル］−フェニル−メタノン
ＴＨＦ（６０mL）中の２−ブロモピリジン（３．６４ｇ、０．０２３mol、CAS:109-04-6）の溶液に、−７０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、９．２mL、０．０２３mol）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。次に、上記溶液を、−７０℃で、ＴＨＦ（１００mL）中の（１Ｒ，４Ｒ）−５−ベンゾイル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（５ｇ、０．０２３mol、CAS:444313-68-2）の溶液に滴下した。反応物を３０分間撹拌した。次に、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００mL）の添加によって反応溶液をクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００mL×２）で抽出し、ブライン（５０mL×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２００／１〜５０／１（体積））によって精製して、［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−１−イル］−フェニル−メタノン（１．０ｇ、収率１５％）を黄色の油状物として与えた。
MS (ESI): 297.0 ([M+H]+)
【０２７４】
ｂ）［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ（２−ピリジル）メチル］ピロリジン−１−イル］−フェニル−メタノン
ＭｅＯＨ（２０mL）中の［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−１−イル］−フェニル−メタノン（１．０ｇ、３．３５mmol）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（２５５mg、６．７mol）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。次に、反応溶液を水（５０mL）に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２００／１〜５０／１（体積））によって精製して、［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ（２−ピリジル）メチル］ピロリジン−１−イル］−フェニル−メタノン（７２０mg、収率７２％）を白色の固体として与えた。
MS (ESI): 299.0 ([M+H]+)
【０２７５】
ｃ）フェニル−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（２−ピリジル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］メタノン
トルエン（２０mL）中の［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ（２−ピリジル）メチル］ピロリジン−１−イル］−フェニル−メタノン（０．７２ｇ、２．４１mmol）の溶液に、０℃で、ＰＰｈ３（７５８mg、２．８９mol）及びジイソプロピルアゾジカルボキシラート（５８４mg、２．８９mmol、CAS:2446-83-5）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル＝１０／１〜１／１（体積））によって精製して、フェニル−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（２−ピリジル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］メタノン（３５０mg、収率５２％）を黄色の固体として与えた。
MS (ESI): 281.1 ([M+H]+)。
【０２７６】
ｄ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（２−ピリジル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
ＭｅＯＨ（３mL）中のフェニル−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（２−ピリジル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］メタノン（０．７５ｇ、２．６７mmol）の溶液にＫＯＨ（３ｇ、５３．５mmol）を加えた。混合物を還流温度で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、ＭｅＯＨ（５０mL）で希釈した。濃ＨＣｌを加えてｐＨを約７に調整した。沈殿物を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ含有）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、Ｃ１８カラム）によって精製して、（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（２−ピリジル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１０mg、収率２．１％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ8.51 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.14 (d, 1H), 3.01 (d, 1H), 1.79 (d, 1H), 1.59 (d, 1H)。
MS (ESI): 177.1 ([M+H]+)。
【０２７７】
実施例１０５
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−ピリジル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化１１６】
0006364121.tif 000118
標記化合物を、実施例１０４と同様にして、工程（ａ）において（１Ｒ，４Ｒ）−５−ベンゾイル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンの代わりに（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンゾイル−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（CAS:31560-25-5）を使用して得た。MS (ESI): 177.1 ([M+H]+)。
【０２７８】
実施例１０６
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−フルオロフェニル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化１１７】
0006364121.tif 000119
標記化合物を、実施例１０４と同様にして、工程（ａ）において２−ブロモピリジンの代わりに１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（CAS:348-52-7）を使用して得た。
MS (ESI): 194.0 ([M+H]+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.38 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.92 (d, 1H), 1.74 (d, 1H), 1.51 (d, 1H)。
【０２７９】
材料及び方法
ＴＡＡＲ発現プラスミド及び安定的にトランスフェクトされた細胞株の構築
発現プラスミドの構築のために、基本的にはLindemann等によって記載されたとおりに、ヒト、ラット及びマウスのＴＡＡＲ１のコード配列をゲノムＤＮＡから増幅させた［１４］。Expand High Fidelity PCR System（Roche Diagnostics）を１．５mM Ｍｇ２＋で使用し、精製したＰＣＲ産物を、製造業者の指示に従って、ｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯクローニングベクター（Invitrogen）にクローニングした。ＰＣＲ産物をｐＩＲＥＳｎｅｏ２ベクター（BD Clontech, Palo Alto, California）にサブクローニングし、細胞株への導入の前に発現ベクターを配列検証した。
【０２８０】
ＨＥＫ２９３細胞（ATCC # CRL-1573）を、基本的にはLindemann等によって記載されたとおり培養した（２００５）。安定的にトランスフェクトされた細胞株の生成のために、ＨＥＫ２９３細胞に、製造業者の指示に従ってリポフェクトアミン２０００（Invitrogen）を用いて、ＴＡＡＲコード配列（上述）を含有するpIRESneo2発現プラスミドをトランスフェクトし、トランスフェクションの２４時間後、培養培地に１mg/ml Ｇ４１８（Sigma, Buchs, Switzerland）を補充した。約１０日間の培養期間後、クローンを単離し、増殖させ、そして、cAMP Biotrak Enzyme immunoassay (EIA) System（Amersham）を用いて、製造業者によって提供される非アセチル化ＥＩＡ手順に従って、微量アミンに対する反応性を試験した（全ての化合物は、Sigmaから購入した）。１５継代の培養期間にわたって安定なＥＣ５０を示したモノクロナール細胞株を全ての後続の研究に使用した。
【０２８１】
ラットＴＡＡＲ１での放射性リガンド結合アッセイ
膜調製及び放射性リガンド結合
ラットＴＡＡＲ１を安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞を、３７℃及び５％ＣＯ２にて、ウシ胎仔血清（１０％、５６℃で３０分間加熱不活性化した）、ペニシリン／ストレプトマイシン（１％）及び３７５μg/mlジェネティシン（Gibco）を含有するＤＭＥＭ高グルコース培地中で維持した。細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡを使用して培養フラスコから剥がし、収集し、氷冷ＰＢＳ（Ｃａ２＋及びＭｇ２＋不含）で２回洗浄し、４℃で５分間、１’０００rpmでペレット化し、凍結し、そして−８０℃で保存した。凍結ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０mlに懸濁し、Polytron（PT 6000, Kinematica）を用いて１４’０００rpmで２０秒間ホモジナイズした。ホモジェネートを、４℃で３０分間、４８’０００×ｇで遠心分離した。その後、上清を除去及び廃棄し、Polytron（１４’０００ｒpmで２０秒間）を使用してペレットを０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０mlに再懸濁した。この手順を繰り返し、最終ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨに再懸濁して、Polytronを使用してホモジナイズした。典型的には、膜部分の２mlアリコートを−８０℃で保存した。新しい膜バッチごとに、解離定数（Ｋｄ）を飽和曲線によって決定した。ＴＡＡＲ１放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ＷＯ  ２００８／０９８８５７に記載されている）を、計算したＫｄ値に等しい濃度（通常、２．３nM前後であった）で使用し、結果として、放射性リガンドのおよそ０．２％の結合及び全結合のおよそ８５％に相当する特異的結合を生じた。非特異的結合を、１０μMの未標識リガンドの存在下で結合した３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンの量として定義した。全ての化合物を、広範な濃度範囲（１０pM〜１０μM）で、２連で試験した。試験化合物（２０μl／ウェル）を９６ディープウェルプレート（TreffLab）に移し、ＭｇＣｌ２（１０mM）及びＣａＣｌ２（２mM）を含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）（結合緩衝液）１８０μl、３．３×Ｋｄの濃度（nM単位）の放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン３００μl、並びに膜（１ml当たりタンパク質５０μgで再懸濁した）５００μlを加えた。９６ディープウェルプレートを４℃で１時間インキュベートした。インキュベーションを、Unifilter−９６プレート（Packard Instrument Company）及び予めポリエチレンイミン（０．３％）中に１時間浸漬したガラスフィルターＧＦ／Ｃ（Perkin Elmer）に通す急速濾過によって終了し、冷結合緩衝液１mlで３回洗浄した。Microscint 40（PerkinElmer）４５μlの添加後、Unifilter−９６プレートを密閉し、１時間後、TopCount Microplate Scintillation Counter（Packard Instrument Company）を使用して放射活性を計数した。
【０２８２】
マウスＴＡＡＲ１での放射性リガンド結合アッセイ
膜調製及び放射性リガンド結合
マウスＴＡＡＲ１を安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞を、３７℃及び５％ＣＯ２にて、ウシ胎仔血清（１０％、５６℃で３０分間加熱不活性化した）、ペニシリン／ストレプトマイシン（１％）及び３７５μg/mlジェネティシン（Gibco）を含有するＤＭＥＭ高グルコース培地中で維持した。細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡを使用して培養フラスコから剥がし、収集し、氷冷ＰＢＳ（Ｃａ２＋及びＭｇ２＋不含）で２回洗浄し、４℃で５分間、１’０００rpmでペレット化し、凍結し、そして−８０℃で保存した。凍結ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０mlに懸濁し、Polytron（PT 6000, Kinematica）を用いて１４’０００rpmで２０秒間ホモジナイズした。ホモジェネートを、４℃で３０分間、４８’０００×ｇで遠心分離した。その後、上清を除去及び廃棄し、Polytron（１４’０００rpmで２０秒間）を使用してペレットを０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）２０mlに再懸濁した。この手順を繰り返し、最終ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨに再懸濁して、Polytronを使用してホモジナイズした。典型的には、膜部分の２mlアリコートを−８０℃で保存した。新しい膜バッチごとに、解離定数（Ｋｄ）を飽和曲線によって決定した。ＴＡＡＲ１放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（ＷＯ  ２００８／０９８８５７に記載されている）を、計算したＫｄ値に等しい濃度（通常、０．７nM前後であった）で使用し、結果として、放射性リガンドのおよそ０．５％の結合及び全結合のおよそ７０％に相当する特異的結合を生じた。非特異的結合を、１０μMの未標識リガンドの存在下で結合した３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンの量として定義した。全ての化合物を、広範な濃度範囲（１０pM〜１０μM）で、２連で試験した。試験化合物（２０μl／ウェル）を９６ディープウェルプレート（TreffLab）に移し、ＭｇＣｌ２（１０mM）及びＣａＣｌ２（２mM）を含有するＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM、ｐＨ７．４）（結合緩衝液）１８０μl、３．３×Ｋｄの濃度（nM単位）の放射性リガンド３［Ｈ］−（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン３００μl、並びに膜（１ml当たりタンパク質６０μgで再懸濁した）５００μlを加えた。９６ディープウェルプレートを４℃で１時間インキュベートした。インキュベーションを、Unifilter−９６プレート（Packard Instrument Company）及び予めポリエチレンイミン（０．３％）中に１時間浸漬したガラスフィルターＧＦ／Ｃ（Perkin Elmer）に通す急速濾過によって終了し、冷結合緩衝液１mlで３回洗浄した。Microscint 40（PerkinElmer）４５μlの添加後、Unifilter−９６プレートを密閉し、１時間後、TopCount Microplate Scintillation Counter（Packard Instrument Company）を使用して放射活性を計数した。
【０２８３】
本化合物は、以下の表に示すように、マウス又はラットにおけるＴＡＡＲ１に対するＫｉ値（μM単位）を示す。
【０２８４】
【表２】
0006364121.tif 000120
0006364121.tif 000121
0006364121.tif 000122
【０２８５】
式Ｉで示される化合物及び式Ｉで示される化合物の薬学的に許容し得る塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用され得る。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与され得る。しかしながら、投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内にも、又は例えば注射液の剤形で非経口的にも実施され得る。
【０２８６】
式Ｉで示される化合物は、医薬製剤の製造ため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工され得る。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤のための適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【０２８７】
医薬製剤は、さらに、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療有用物質を含有することができる。
【０２８８】
式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と治療上不活性な担体とを含有する医薬もまた本発明の目的であり、１つ以上の式Ｉで示される化合物及び／又は薬学的に許容し得る酸付加塩と、所望により、１つ以上の他の治療有用物質とを、１つ以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、それらの製造方法も、本発明の目的である。
【０２８９】
本発明に係る最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むものであり、例えば、鬱病、精神病、パーキンソン病、不安症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び糖尿病の治療又は予防である。
【０２９０】
投与量は、広い範囲内で変更することができ、当然ながら、各々の特定の症例における個別の要件に適合されるべきであろう。経口投与の場合には、成人への投与量は、１日当たり約０．０１mg〜約１０００mgの一般式Ｉで示される化合物又は対応する量のその薬学的に許容し得る塩で変更することができる。一日投与量は、１回用量として又は分割用量で投与してもよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【０２９１】
錠剤の処方（湿式造粒法）
項目 成分 ｍｇ／１錠剤当たり
５ｍｇ    ２５ｍｇ  １００ｍｇ  ５００ｍｇ
１．式Ｉで示される化合物            ５        ２５      １００      ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ              １２５      １０５        ３０      １５０
３．Ｓｔａ−Ｒｘ１５００            ６          ６          ６        ３０
４．微結晶セルロース              ３０        ３０        ３０      １５０
５．ステアリン酸マグネシウム        １          １          １          １
合計                            １６７      １６７      １６７      ８３１
【０２９２】
製造手順
１．項目１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．項目５を加え、３分間混合し；適切な成形機で圧縮する。
【０２９３】
カプセル剤の処方
項目 成分 ｍｇ／１カプセル当たり
５ｍｇ    ２５ｍｇ  １００ｍｇ  ５００ｍｇ
１．式Ｉで示される化合物            ５        ２５      １００      ５００
２．含水乳糖                    １５９      １２３      １４８      −−−
３．トウモロコシデンプン          ２５        ３５        ４０        ７０
４．タルク                        １０        １５        １０        ２５
５．ステアリン酸マグネシウム        １          ２          ２          ５
合計                            ２００      ２００      ３００      ６００
【０２９４】
製造手順
１．項目１、２及び３を適切なミキサー中で３０分間混合する。
２．項目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。