(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体であって、
【化１】
0006370803.tif 000106
一般式（Ｉ）中、
Ｇ１は、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される、置換又は非置換のアリール基；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５基；−（ＳＯ）２−Ｒ６基；−（Ｃ＝Ｚ）−ＮＨ−Ｒ８基からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なり、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカルからなる群から選択されるか；
又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、少なくとも単環式の、置換又は非置換の、少なくとも１個のヘテロ原子含有ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は置換又は非置換の単環式又は多環式の環系と任意に縮合され；
Ｒ４は、他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のシクロアルキル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基からなる群から選択され；
Ｒ５は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のシクロアルキル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のヘテロシクリル基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基；ヘテロシクリル基は置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクリル基からなる群から選択され；
Ｒ６は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される、置換又は非置換のアリール基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基からなる群から選択され；
Ｚは、Ｓ又はＯから選択され；
Ｒ８は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカルであり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
任意に、立体異性体、鏡像異性体又はジアステレオマーの１つか、ラセミ化合物か、任意の混合比での、立体異性体、鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの少なくとも２つの混合物か、それらの対応する塩か又はそれらの対応する溶媒和化合物であることを特徴とする１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体。
【請求項２】
Ｇ１は、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のＣ１−４アルキルラジカル；置換又は非置換の、少なくとも６員環のアリール基；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５基；−（ＳＯ）２−Ｒ６基；−（Ｃ＝Ｚ）−ＮＨ−Ｒ８基からなる群から選択され；
ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ及びＲ８は、請求項１で定義されるとおりであることを特徴とする請求項１に記載の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体。
【請求項３】
Ｒ５は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のＣ１−４アルキルラジカル；置換又は非置換の、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基；置換又は非置換の、少なくとも６員環のアリール基からなる群から選択され；
Ｒ６は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のＣ１−４アルキルラジカル；置換又は非置換の、少なくとも６員環のアリール基からなる群から選択され；
Ｚは、Ｓ又はＯから選択され；
ここで、Ｒ８は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のＣ１−４アルキルラジカルであることを特徴とする請求項１又は２に記載の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なり、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のＣ１−４アルキルラジカルからなる群から選択されるか；
又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、単環式、置換又は非置換の、少なくとも１個のヘテロ原子含有Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリル基を形成し、該Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリル基は、置換又は非置換の単環式又は多環式の環系と任意に縮合され；ここで、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、Ｏからなる群から選択され；前記ヘテロシクリル基及び／又は単環式又は多環式の環系は、非置換型又は置換型であり、ここで、前記置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体。
【請求項５】
Ｒ４は、他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のＣ６−Ｃ１０シクロアルキル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換の少なくとも６員環のアリール基；シクロアルキル基が、少なくとも６員環であり、置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が、少なくとも６員環であり、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合される分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基；非置換型又は置換型であるヘテロシクリル基及び／又は単環式又は多環式の環系からなる群から選択され；前記置換基は、ハロゲンから選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体。
【請求項６】
Ｒ４は、置換又は非置換のシクロヘキシル基；置換又は非置換のアダマンチル基；置換又は非置換のフェニル基；置換又は非置換のベンジル基；置換又は非置換のナフタレン基からなる群から選択され；前記置換基は、フルオロ及びクロロから選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体。
【請求項７】
ｎが、１又２であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体。
【請求項８】
Ｇ１は、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のＣ１−４アルキルラジカル；置換又は非置換の、少なくとも６員環のアリール基；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５基；−（ＳＯ）２−Ｒ６基；−（Ｃ＝Ｚ）−ＮＨ−Ｒ８基からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なり、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のＣ１−４アルキルラジカルからなる群から選択されるか；
又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、単環式、置換又は非置換の、少なくとも１個のヘテロ原子含有Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリル基を形成し、該Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリル基は、置換又は非置換の単環式又は多環式の環系と任意に縮合され；ここで、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、Ｏからなる群から選択され；前記ヘテロシクリル基及び／又は単環式又は多環式の環系は、非置換型又は置換型であり；ここで、前記置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、他の置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のＣ６−Ｃ１０シクロアルキル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換の少なくとも６員環のアリール基；シクロアルキル基が、少なくとも６員環であり、置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が、少なくとも６員環であり、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合される分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基；非置換型又は置換型であるヘテロシクリル基及び／又は単環式又は多環式の環系からなる群から選択され；前記置換基は、ハロゲンから選択され；
Ｒ５は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のＣ１−４アルキルラジカル；置換又は非置換の、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基；置換又は非置換の、少なくとも６員環のアリール基からなる群から選択され；
Ｒ６は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のＣ１−４アルキルラジカル；置換又は非置換の、少なくとも６員環のアリール基からなる群から選択され；
Ｚは、Ｓ又はＯから選択され；
ここで、Ｒ８は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のＣ１−４アルキルラジカルであることを特徴とする請求項１〜５及び７のいずれかに記載の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体。
【請求項９】
Ｇ１は、水素原子；エチル基；プロピル基；置換又は非置換のベンジル基；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５基；−（ＳＯ）２−Ｒ６基；−（Ｃ＝Ｚ）−ＮＨ−Ｒ８基からなる群から選択され、前記置換基は、クロロから選択され；
Ｒ１及びＲ２は、エチル基であるか、
又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は、ピロリジン基、ピペラジン基、ピペリジン基、モルホリン基、アゼパン基、オキサゼパン基からなる群から選択され；前記ヘテロシクリル基は、非置換型又は置換型であり；ここで、前記置換基は、メチル基、エタノン基、フルオロ、クロロ又はシクロヘキシル基からなる群から選択され；
Ｒ４は、シクロヘキシル基；アダマンチル基；置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のベンジル基、ナフタレン基からなる群から選択され；前記置換基は、フルオロ及びクロロから選択され；
Ｒ５は、メチル基；ｔｅｒｔ−ブチル基；シクロプロパン基；シクロヘキシル基；フェニル基からなる群から選択され；
Ｒ６は、メチル基；置換フェニル基からなる群から選択され；前記置換基はクロロであり；
ＺはＳであり；
Ｒ８はプロピルであり；
ｎは１又は２であることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体。
【請求項１０】
前記化合物が、
［１］１−（４−（２−（１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン塩酸塩
［２］１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［３］１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［４］１−ベンジル−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［５］１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［６］１−（１−アダマンチル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［７］１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［８］１−ベンジル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［９］１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［１０］１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［１１］１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［１２］Ｎ−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［１３］Ｎ−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［１４］Ｎ−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１−（１−アダマンチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［１５］Ｎ−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［１６］１−ベンジル−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［１７］１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［１８］１−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［１９］１−ベンジル−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［２０］１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［２１］Ｎ１−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン塩酸塩
［２２］Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［２３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［２４］１−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［２５］１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［２６］１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン
［２７］１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン
［２８］１−シクロヘキシル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン
［２９］１−シクロヘキシル−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［３０］１−シクロヘキシル−Ｎ−（２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［３１］Ｎ−（２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）エチル）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［３２］Ｎ−（２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エチル）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［３３］Ｎ−（２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エチル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［３４］Ｎ−（２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）エチル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン
［３５］１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［３６］１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［３７］１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［３８］１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［３９］１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［４０］１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［４１］Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［４２］１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［４３］１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［４４］１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［４５］１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［４６］１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［４７］１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［４８］１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［４９］Ｎ−（２−（（２ＲＳ＊，６ＳＲ＊）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）エチル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン
［５０］１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン
［５１］１−（４−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン塩酸塩
［５２］Ｎ−（１−（１−アダマンチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）シクロプロパン−カルボキサミド塩酸塩
［５３］Ｎ−（１−（１−アダマンチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩
［５４］Ｎ−（１−（１−アダマンチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド塩酸塩
［５５］Ｎ−（１−（１−アダマンチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ピバルアミド塩酸塩
［５６］Ｎ−（１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセトアミド塩酸塩
［５７］Ｎ−（１−（１−アダマンチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセトアミド塩酸塩［５８］Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセトアミド塩酸塩
［５９］Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）メタンスルホンアミド塩酸塩
［６０］４−クロロ−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
［６１］１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［６２］１−ベンジル−Ｎ−（２−クロロベンジル)−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン
［６３］１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（３−(ピペリジン−１−イル）プロピル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン
［６４］１−（１−アダマンチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［６５］１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［６６］１−（１−アダマンチル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［６７］Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（１−アダマンチル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［６８］１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（２−モルホリノエチル）−３−プロピルチオ尿素塩酸塩
又はそれらの薬学的に許容可能な塩、又は溶媒和化合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体の製造方法であって：
【化２】
0006370803.tif 000107
一般式（Ｉ）中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＧ１は、請求項１で定義されるとおりであり；
一般式（Ｉａ）の化合物の製造を含み：
【化３】
0006370803.tif 000108
一般式（ＩＸ）の化合物のＮ−脱保護を含み、
【化４】
0006370803.tif 000109
ここで、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から、
【化５】
0006370803.tif 000110
ＰＧ２−脱保護及び式（ＶＩＩＩ）の有機アジドとのその後の反応により、調製され：
【化６】
0006370803.tif 000111
ここで、式（ＶＩＩ）の化合物の前記ＰＧ２−脱保護は、ＴＨＦなどの非プロトン溶媒内で、ＴＢＡＦなどの適当な試薬を用いて、任意に、実施される場合があり、
ここで、その後の環化付加反応は、触媒量のＣｕ（Ｉ）塩、及び過剰量の塩基好ましくは第三級アミン例えばＤＩＰＥＡの添加により、ｉｎ  ｓｉｔｕで、任意に、実施され、
ここで、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から、
【化７】
0006370803.tif 000112
式（ＶＩ）の化合物との反応により、調製される場合があり：
【化８】
0006370803.tif 000113
ここで、前記反応は、銅触媒アルキニル化を含むことを特徴とする１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体の製造方法。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の１又は２種以上の化合物、又はそれらの異性体、溶媒和化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１３】
一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体であって：
【化９】
0006370803.tif 000114
一般式（Ｉ）中、
Ｇ１は、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のシクロアルキル基；置換又は非置換のカルボニル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のヘテロシクリル基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基；ヘテロシクリル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクリル基；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５基；−（ＳＯ）２−Ｒ６基；−（Ｃ＝Ｚ）−ＮＨ−Ｒ８基からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なり、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のシクロアルキル基；置換又は非置換のカルボニル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のヘテロシクリル基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基；ヘテロシクリル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクリル基からなる群から選択され；
Ｒ４は、他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のシクロアルキル基；置換又は非置換のカルボニル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のヘテロシクリル基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基；ヘテロシクリル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクリル基からなる群から選択され；
Ｒ５は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のシクロアルキル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のヘテロシクリル基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基；ヘテロシクリル基は置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクリル基からなる群から選択され；
Ｒ６は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される、置換又は非置換のアリール基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基からなる群から選択され；
Ｚは、Ｓ又はＯから選択され；
Ｒ８は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカルであり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
任意に、立体異性体、鏡像異性体又はジアステレオマーの１つか、ラセミ化合物か、任意の混合比での、立体異性体、鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの少なくとも２つの混合物か、それらの対応する塩か又はそれらの対応する溶媒和化合物であり；
薬剤としての使用のためであることを特徴とする１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体。
【請求項１４】
一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体であって；
【化１０】
0006370803.tif 000115
一般式（Ｉ）中：
Ｇ１は、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のシクロアルキル基；置換又は非置換のカルボニル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のヘテロシクリル基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基；ヘテロシクリル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクリル基；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５基；−（ＳＯ）２−Ｒ６基；−（Ｃ＝Ｚ）−ＮＨ−Ｒ８基からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なり、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のシクロアルキル基；置換又は非置換のカルボニル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のヘテロシクリル基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基；ヘテロシクリル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクリル基からなる群から選択され；
Ｒ４は、他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のシクロアルキル基；置換又は非置換のカルボニル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のヘテロシクリル基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基；ヘテロシクリル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクリル基からなる群から選択され；
Ｒ５は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のシクロアルキル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のヘテロシクリル基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基；ヘテロシクリル基は置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクリル基からなる群から選択され；
Ｒ６は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される、置換又は非置換のアリール基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基からなる群から選択され；
Ｚは、Ｓ又はＯから選択され；
Ｒ８は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカルであり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
任意に、立体異性体、鏡像異性体又はジアステレオマーの１つか、ラセミ化合物か、任意の混合比での、立体異性体、鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの少なくとも２つの混合物か、それらの対応する塩か、それらの対応する溶媒和化合物であり、
シグマ受容体介在性の疾病又は病態の治療又は予防における使用のためであることを特徴とする１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体。
【請求項１５】
請求項１４に記載の前記使用のための一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体であって、前記疾病又は病態は、シグマ−１介在性の疾病又は病態であることを特徴とする一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体。
【請求項１６】
請求項１４に記載の前記使用のための一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体であって、前記疾病又は病態は、下痢、リポ蛋白異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、片頭痛、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、緑内障、学習障害、記憶欠損及び注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄性疾患、コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチンを含む薬物及び化学物質中毒；遅発性ジスキネジア、虚血発作、てんかん、脳卒中、ストレス、癌、精神病状態、うつ、不安症又は統合失調症；炎症又は自己免疫疾患の治療又は予防での使用のため、疼痛、神経障害性疼痛か、炎症痛か、又はアロディニア及び／又は痛覚過敏を含む他の疼痛状態かの治療及び予防のためから選択されることを特徴とする一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
背景及び先行技術：
近年、新規治療薬を探索するに当たって、標的となる疾病に関連するタンパク質や他の生体分子の構造に対するより深い理解が、非常に有用である。これらのタンパク質のうち重要な種類の１つは、シグマ（σ）受容体であり、該シグマ（σ）受容体は、オピオイドの不快性、幻覚誘発性および心臓刺激効果に関係すると考えられている、中枢神経系（ＣＮＳ）の細胞表面受容体である。シグマ受容体の生物学的研究および機能研究から、シグマ受容体リガンドが、ジストニアおよび遅発性ジスキネジア、ならびにハンチントン舞踏病又はトゥレット症候群に関連する運動障害などの精神疾患及び運動性疾患の治療や、パーキンソン病の治療に有効である可能性があるという証拠が示されている（非特許文献１）。公知のシグマ受容体リガンドであるリムカゾールが、精神病の治療において臨床的に効果を示すことが報告された（非特許文献２）。シグマ結合部位は、ある種のオピエートであるベンゾモルファン類の右旋性異性体（ＳＫＦ１００４７、（＋）−シクラゾシン及び（＋）−ペンタゾシンなど）、及びハロペリドールなどのある種の催眠剤に対して、優先的な親和性を有している。
【０００２】
本出願で用いられるところの「（１つ又は複数の）シグマ受容体」という用語は、（１つ又は複数の）結合部位を含むタンパク質性の分子を指し、オピオイド、ＮＭＤＡ、ドーパミン作動性及び他の公知の神経伝達物質又はホルモン受容体ファミリーとは機能的に異なる分子である（非特許文献３）。前記シグマ受容体には、少なくとも２種のサブタイプがあり、これらは、薬理学的活性を有する薬物の立体選択的異性体によって区別される場合がある。ＳＫＦ１００４７は、シグマ−１（σ−１）部位に対してナノモルの親和性を有し、シグマ２（σ−２）部位に対してマイクロモルの親和性を有する。ハロペリドールは、両方のサブタイプに対して同等の親和性を有している。
【０００３】
シグマ１受容体は、多くの成体哺乳類動物の組織（例えば、中枢神経系、卵巣、精巣、胎盤、副腎、脾臓、肝臓、腎臓、消化管）、及びその最も初期の段階の胚発生において発現する非オピオイド（ｏｐｉａｃｅｏｕｓ）型の受容体であり、多くの生理的機能に関与しているようである。ＳＫＦ−１００４７、（＋）−ペンタゾシン、ハロペリドール及びリムカゾール、特に鎮痛作用、精神安定作用、抗鬱作用、抗健忘作用、抗精神病活性及び神経保護的活性を有する既知のリガンドのような、様々な医薬品に対するその高い親和性が開示されている。シグマ１受容体は、鎮痛、不安、依存性、健忘症、うつ、統合失調症、ストレス、神経保護、精神障害及び気分障害に関する進行において、それが果たし得る生理的役割の観点で、薬理学的に非常に興味深い（非特許文献４；非特許文献５；及び非特許文献６）。
【０００４】
また、シグマ−２受容体は、多くの成体哺乳動物の組織（例えば、神経系、免疫系、内分泌系、肝臓、腎臓）で発現している。シグマ−２受容体は、細胞増殖の調節又は細胞発生において重要な役割を果たし得る新規なアポトーシスシグナル経路の構成要素である可能性がある。この経路は、これらの細胞小器官からカルシウムを放出する能力をも有する、小胞体及びミトコンドリアのようなカルシウムを貯蔵する細胞小器官内に存在する細胞内膜に結合するシグマ−２受容体からなるようである。カルシウムシグナルは、正常細胞の伝達経路及び／又はアポトーシスの誘導において用いることができる。
【０００５】
シグマ−２受容体のアゴニストは、いくつかのタイプの細胞株において細胞形態の変化、アポトーシスを誘導し、ｐ−糖タンパク質のｍＲＮＡの発現を調節することから、癌治療のための抗悪性腫瘍薬として潜在的に有効である。実際に、シグマ−２受容体アゴニストは、ＤＮＡ損傷を誘導する一般的な抗悪性腫瘍薬に対して耐性を示す乳房腫瘍細胞株においてアポトーシスを誘導することが観察されている。更に、シグマ−２受容体のアゴニストは、そのアゴニストが細胞毒性を示さない濃度で、これらの抗悪性腫瘍薬の細胞毒性効果を促進する。したがって、シグマ−２受容体のアゴニストは、薬剤に対する耐性を回復するために、他の抗悪性腫瘍薬と組み合わせて、アポトーシスを誘導する用量又は毒性水準下の用量で抗悪性腫瘍薬として使用することができ、その結果、抗悪性腫瘍薬の低減した用量の使用を可能にし、その副作用を大幅に低下させる。
【０００６】
シグマ−２受容体のアンタゴニストは、典型的な神経遮断薬によって起こる不可逆的な運動性の副作用を抑制することができる。実際に、シグマ−２受容体のアンタゴニストは、ハロペリドール等の典型的な抗精神病薬を用いた精神障害の長期間の治療により患者に現れる遅滞性のジスキネジアの弱体化効果を改善するための薬剤として有用であることが見出された。また、シグマ−２受容体がある種の変性疾患において役割を果たしていると考えられ、ここで、これらの受容体をブロックすることが有効である可能性がある。
【０００７】
内因性のシグマリガンドは未知であるが、プロゲステロンがそれらの１種であることが示唆されている。考えられるシグマ部位が介在する薬物効果としては、グルタミン酸受容体の機能、神経伝達物質応答、神経保護、行動及び認知の調節が挙げられる（非特許文献７）。多くの研究は、シグマ結合部位（受容体）がシグナル伝達カスケードの細胞膜因子であることを示唆している。選択性シグマリガンドとして報告された薬剤は、抗精神病薬として評価されている（非特許文献８）。ＣＮＳ、免疫系及び内分泌系におけるシグマ受容体の存在は、３つの系の間を関連付けるものとして機能する可能性が示された。
【０００８】
シグマ受容体のアゴニスト又はアンタゴニストを、治療に適用できるかもしれないという観点から、選択的なリガンドの発見が精力的に行われてきた。異なるシグマ受容体リガンドが報告されている。
【０００９】
例えば、特許文献１は、シグマ受容体に対して薬理学的な活性を有する４，５，６，７テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を記載する。
【００１０】
また、スピロ［ベンゾピラン］又はスピロ［ベンゾフラン］誘導体が特許文献２に開示され、シグマ受容体に対する薬理学的な活性を有するピラゾール誘導体（特許文献３）が開示された。
【００１１】
特許文献４は、シグマ受容体に対する良好な活性を有する１，２，４−トリアゾール化合物に言及する。
【００１２】
特許文献５は、シグマ受容体に対する良好な活性を有する１，２，３−トリアゾール化合物に言及する。
【００１３】
また、特許文献６は、シグマ受容体に対する良好な活性を有する三環系のトリアゾール（ｔｒｉａｚｏｌｉｃ）化合物を報告する。
【００１４】
治療活性を有するいくつかのトリアゾール誘導体が先行技術に開示されたが、これらの参考文献は、いずれも、本発明の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体を開示していない。また、こらの参考文献は、いずれも、１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体は、シグマ受容体に対して活性であり得ることについて示唆していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２００７／０９８９６１号
【特許文献２】欧州特許第１８４７５４２号
【特許文献３】欧州特許第１６３４８７３号
【特許文献４】国際公開第２００８０５５９３２号
【特許文献５】国際公開第２００８／０５５９３３号
【特許文献６】国際公開第２００９０７１６５７号
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．ら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９０，４２，３５５
【非特許文献２】Ｓｎｙｄｅｒ，Ｓ．Ｈ．，Ｌａｒｇｅｎｔ，Ｂ．Ｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９８９，１，７
【非特許文献３】Ｇ．ＲｏｎｓｉｓｖａｌｌｅらＰｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．７３，１４９９−１５０９（２００１）
【非特許文献４】Ｋａｉｓｅｒら（１９９１）Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｓ  ７（１）：１−５
【非特許文献５】Ｂｏｗｅｎ  Ｗ．Ｄ．（２０００）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ａｃｔａ  Ｈｅｌｖｅｔｉａｅ  ７４：２１１−２１８
【非特許文献６】Ｈａｙａｓｈｉ，Ｔ．ら，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２００９，３４（２），１３７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
シグマ受容体に対する薬理学的な活性を有し、有効で選択的であり、さらには、良好な「薬物能」の性質、すなわち投与、分布、代謝及び排出に関する良好な薬学的性質を有する、化合物を発見する必要性が依然として存在している。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
驚くべきことに、本発明の筆者らは、一般式（Ｉ）を有する１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体化合物が、シグマ受容体に対して非常に良好な親和性を示すことを観察した。よって、これらの化合物は、シグマ受容体に関連する障害又は疾病の予防及び／又は治療のための薬剤で薬理学的に活性な薬剤として特に適している。
【００１９】
本発明は、シグマ受容体、特に、シグマ１受容体に対する親和性を有する新規な１，２，３−トリアゾール−アミン誘導体、それらの製造方法、それらを含む組成物及びシグマ受容体関連疾病及び障害の治療のための薬剤としてのそれらの使用に関する。
【００２０】
本発明の１局面は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し：
【化１】
0006370803.tif 000002
一般式（Ｉ）中：
Ｇ１は、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５基；−（ＳＯ）２−Ｒ６基；−Ｃ＝Ｚ−ＮＨ−Ｒ８基からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なり、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカルからなる群から選択されるか；
又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、少なくとも単環式、置換又は非置換の、少なくとも１個のヘテロ原子含有ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は置換又は非置換の単環式又は多環式の環系と任意に縮合され；
Ｒ４は、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のシクロアルキル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基からなる群から選択され；
Ｒ５は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のシクロアルキル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のヘテロシクリル基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基；ヘテロシクリル基は置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクリル基からなる群から選択され；
Ｒ６は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基からなる群から選択され；
Ｚは、Ｓ又はＯから選択され；
Ｒ８は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカルであり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
任意に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体又はジアステレオマーの１つか、ラセミ化合物か、任意の混合比での、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの少なくとも２つの混合物か、それらの対応する塩か又はそれらの対応する溶媒和化合物である。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグであるいかなる化合物も、本発明の範囲内である。「プロドラッグ」という用語は、最も広い意味で使用され、インビボにおいて本発明の化合物に変換されるそれらの誘導体を包含する。かかる誘導体は、当業者にとって容易に思い浮かぶと考えられ、該誘導体は、分子内に存在する官能基によって決まるが、限定されるものではなく、本化合物の以下の誘導体を含む：エステル類、アミノ酸エステル類、リン酸エステル類、金属塩類、スルホン酸エステル類、カルバマート類及びアミド類。所定の作用性化合物のプロドラッグの公知の製造方法の例は、当業者に知られており、例えば、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら「Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」Ｔａｙｌｏｒ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｃｉｓ（Ａｐｒｉｌ  ２００２）に見いだすことができる。
【００２２】
本発明文脈では、アルキルラジカル又は基は、非置換型又は一置換型又は多置換型である場合がある、飽和及び不飽和の、直鎖状又は分枝状の炭化水素を意味すると理解される。よって、不飽和アルキルは、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３又は−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３などのようなアルケニル及びアルキニル基を包含すると理解されるのに対し、飽和アルキルは−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＣＨ３を包含すると理解される。これらの基では、Ｃ１−２−アルキルはＣ１−又はＣ２−アルキルを表し、Ｃ１−３−アルキルはＣ１−、Ｃ２−又はＣ３−アルキルを表し、Ｃ１−４−アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−又はＣ４−アルキルを表し、Ｃ１−５−アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−又はＣ５−アルキルを表し、Ｃ１−６−アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−又はＣ６−アルキルを表し、Ｃ１−７−アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−アルキルを表し、Ｃ１−８−アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−又はＣ８−アルキルを表し、Ｃ１−１０−アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−又はＣ１０−アルキルを表し、Ｃ１−１８−アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−、Ｃ１０−、Ｃ１１−、Ｃ１２−、Ｃ１３−、Ｃ１４−、Ｃ１５−、Ｃ１６−、Ｃ１７−又はＣ１８−アルキルを表す。アルキルラジカルは、好ましくは、メチル、エチル、ビニル（エテニル）、プロピル、アリル（２−プロペニル）、１−プロピニル（１−ｐｒｏｐｉｎｙｌ）、メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチルであり、また、置換される場合は、ＣＨＦ２、ＣＦ３又はＣＨ２ＯＨなどである。
【００２３】
本発明の文脈では、脂肪族基又はラジカルは、アルキル（飽和）、アルケニル（不飽和アルキル）及びアルキニル（不飽和アルキル）を含み、よって飽和又は不飽和のアルキルと同義である（上記参照）。
【００２４】
本発明の文脈では、アルコキシ基は、特異的に酸素と結合したアルキル（炭素及び水素鎖）基（Ｒ−Ｏ）である。好ましいアルコキシ基は、メトキシ（ＣＨ３Ｏ−）、エトキシ（Ｃ２Ｈ５Ｏ−）、プロポキシ（Ｃ３Ｈ７Ｏ−）又はブトキシ（Ｃ４Ｈ９Ｏ−）である。
【００２５】
本発明の文脈では、シクロアルキルラジカル又は基は、非置換型又は一置換型又は多置換型である場合がある、（環にヘテロ原子を有さない）飽和及び不飽和の（芳香族ではない）環状炭化水素を意味すると理解される。また、Ｃ３−４−シクロアルキルはＣ３−又はＣ４−シクロアルキルを表し、Ｃ３−５−シクロアルキルはＣ３−、Ｃ４−又はＣ５−シクロアルキルを表し、Ｃ３−６−シクロアルキルはＣ３−、Ｃ４−、Ｃ５−又はＣ６−シクロアルキルを表し、Ｃ３−７−シクロアルキルはＣ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキルを表し、Ｃ３−８−シクロアルキルはＣ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−又はＣ８−シクロアルキルを表し、Ｃ４−５−シクロアルキルはＣ４−又はＣ５−シクロアルキルを表し、Ｃ４−６−シクロアルキルはＣ４−、Ｃ５−又はＣ６−シクロアルキルを表し、Ｃ４−７−シクロアルキルはＣ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキルを表し、Ｃ５−６−シクロアルキルはＣ５−又はＣ６−シクロアルキルを表し、Ｃ５−７−シクロアルキルはＣ５−、Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキルを表す。しかし、シクロアルキルが芳香族系でない限り、モノ又は多不飽和、好ましくは、モノ不飽和のシクロアルキルも、シクロアルキルという用語に、特に該当する。アルキル及びシクロアルキルラジカルは、好ましくは、メチル、エチル、ビニル（エテニル）、プロピル、アリル（２−プロペニル）、１−プロピニル、メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びアダマンチルである。
特に、好ましいアルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２６】
特に好ましいシクロアルキルは、シクロプロパン、シクロヘキシル及びアダマンチルである。
【００２７】
本発明の文脈では、アルキル−シクロアルキルは、アルキル基（上記参照）を介して、別の原子に結合しているシクロアルキル基（上記参照）を意味すると理解されるのに対し、アルキルは、常に、飽和の、直鎖状又は分枝状であり、常に、前記アルキルを指す。
【００２８】
他に定義しない限り、アルキル又は脂肪族基に関して、本発明の文脈では、置換という用語は、少なくとも１つの水素基の以下による置換を意味すると理解され；ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ；Ｒｘ及びＲｙが、独立に、Ｈ、又は飽和又は不飽和の、直鎖状又は分枝状の、置換又は非置換のＣ１−６−アルキルのいずれかである、ＮＲｘＲｙ；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分枝状の、置換又は非置換のＣ１−６−アルキル；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分枝状の、置換又は非置換の−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル（アルコキシ）；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分枝状の、置換又は非置換の−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分枝状の、置換又は非置換の−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル基；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分枝状の、置換又は非置換の−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル基；置換又は非置換のアリール又はアルキル−アリール；置換又は非置換のシクロアルキル又はアルキル−シクロアルキル；置換又は非置換のヘテロシクリル又はアルキル−ヘテロシクリル；「多置換型」基は、異なる及び同一の原子上で、数回、同一又は異なる置換基で置換される、例えば、ＣＦ３の場合のように、３回、同一のＣ原子上で置換されるか、又は例えば、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように、異なる位置で置換されることを意味すると理解される。
【００２９】
好ましい置換基は、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−６−アルキル、飽和又は不飽和の、直鎖状又は分枝状の、置換又は非置換の−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル（アルコキシ）である。
【００３０】
非常に好ましい置換基は、フルオロ、クロロ、メチル、エタノンである。
【００３１】
（ＣＨ２）３−６という用語は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味すると理解されるべきであり、（ＣＨ２）１−４は−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を意味すると理解されるべきであり、（ＣＨ２）４−５は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−などを意味すると理解されるべきである。
【００３２】
アリールラジカル又は基は、芳香環を少なくとも１つ有するが、環のうちのたった１つにおいてさえも、ヘテロ原子を有さない環系を意味すると理解される。例は、非置換型又は一置換型又は多置換型である場合がある、フェニル、ナフチル、フルオランテニル、フルオレニル、テトラリニル又はインダニル基である。
【００３３】
特に、好ましいアリールは、フェニル及びナフチルである。
【００３４】
本発明の文脈では、アルキル−アリールは、アルキル基（上記参照）を介して別の原子と結合するアリール基（上記参照）を意味すると理解されるのに対して、アルキルは、常に、飽和であり、かつ直鎖状又は分枝状であり、常に、前記アルキルを指す。好ましいアルキル−アリール基は、ベンジルである。
【００３５】
ヘテロシクリルラジカル又は基は、環に、窒素、酸素及び／又は硫黄からなる群から１又は２個以上のヘテロ原子を含む、一置換型又は多置換型である場合もある、飽和又は不飽和の環である、複素環系を意味すると理解される。ヘテロアリールの群から言及される場合がある例は、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール、キナゾリンであり、さらに、本発明による複素環は、ピラン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、イミダゾール、チアゾール、モルホリン、アゼパン；及びオキサゼパンである。
【００３６】
特に、好ましいヘテロシクリル基は、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、アゼパン；及びオキサゼパンである。
【００３７】
本発明の文脈では、アルキル−ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）は、アルキル基（上記参照）を介して、別の原子と結合するヘテロシクリル基（上記参照）を意味すると理解されるのに対して、アルキルは、常に、飽和であり、かつ直鎖状又は分枝状であり、常に、前記アルキルを指す。
【００３８】
アリール又はアルキル−アリール、シクロアルキル又はアルキル−シクロアルキル、ヘテロシクリル又はアルキル−ヘテロシクリルに関して、他に定義しない限り、置換されたは、前記アリール又はアルキル−アリール、シクロアルキル又はアルキル−シクロアルキル；ヘテロシクリル又はアルキル−ヘテロシクリルの環系の以下による置換を意味すると理解される；ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ；Ｒｘ及びＲｙが、独立に、Ｈ、又は飽和又は不飽和の、直鎖状又は分枝状の、置換又は非置換のＣ１−６−アルキルのいずれかである、ＮＲｘＲｙ；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分枝状の、置換又は非置換のＣ１−６−アルキル；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分枝状の、置換又は非置換の−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル（アルコキシ）；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分枝状の、置換又は非置換の−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分枝状の、置換又は非置換の−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル基；飽和又は不飽和の、直鎖状又は分枝状の、置換又は非置換の−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル基；置換又は非置換のアリール又はアルキル−アリール；置換又は非置換のシクロアルキル又はアルキル−シクロアルキル；置換又は非置換のヘテロシクリル又はアルキル−ヘテロシクリル。
【００３９】
好ましい置換基は、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１−６−アルキル、飽和又は不飽和の、直鎖状又は分枝状の、置換又は非置換の−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル（アルコキシ）である。
【００４０】
非常に好ましい置換基は、フルオロ、クロロ、メチル、エタノンである。
【００４１】
本発明によれば、「環系」という用語は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を環員として任意に含み、置換又は非置換である、飽和又は不飽和の、又は芳香族の炭素環式の環系を含む環系を指す。前記環系は、アリール基、ヘテロシクリル基、シクロアルキル基などの他の炭素環式の環系と縮合される場合がある。
【００４２】
本発明によれば、「縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）」という用語は、環又は環系が別の環又は環系に結合することを意味し、それにより、「縮合（ａｎｎｕｌａｔｅｄ）」又は「縮環（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）」という用語もまた、この種の結合を示すために当業者によって使用される。
【００４３】
「塩」という用語は、本発明により使用される任意の形態の活性化合物を意味すると理解されなければならず、該任意の形態は、イオンの形態、又は荷電し、対イオン（カチオン又はアニオン）と結合するか、あるいは溶解状態を想定する。また、この用語は、活性化合物と他の分子及びイオンとの複合体、特に、イオン相互作用により形成された複合体も理解されなければならない。
【００４４】
本発明の文脈では、「生理学的に許容可能な塩」という用語は、治療のために適切に使用される場合、特にヒト及び／又は哺乳類に使用又は適用される場合、生理学的に許容される任意の塩（大抵の場合、特に、対イオンによって引き起こされない、毒性を示さないことを意味する）を意味する。
【００４５】
これらの生理学的に許容可能な塩は、カチオン又は塩基と一緒に形成される場合があり、本発明の文脈では、そのような塩は、アニオンとしての通常は、（プロトンが除去された）酸である、本発明で使用される化合物の少なくとも１つと、特に、ヒト及び／又は哺乳類に使用される場合に、生理学的に容認される、少なくとも１つの、好ましくは、無機のカチオンとの塩を意味すると理解される。また、特に好ましい塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩やＮＨ４との塩であり、具体的には、（一）ナトリウム又は（二）ナトリウム、（一）カリウム又は（二）カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩が挙げられる。
【００４６】
また、このような生理学的に許容可能な塩は、アニオン又は酸と一緒に形成される場合もあり、本発明の文脈では、このような塩は、大抵は窒素などにおいてプロトン化されている、カチオンとしての本発明で使用される化合物の少なくとも１つと、少なくとも１つのアニオンとの塩であって、特にヒト及び／又は哺乳類に使用される場合に生理学的に容認される塩を意味していると理解される。このことを鑑みれば、特に、本発明の文脈では、生理学的に容認される酸と一緒に形成された塩、つまり、特にヒト及び／又は哺乳類に使用される場合に、生理学的に容認される、無機酸もしくは有機酸と特定の活性化合物との塩が理解される。特定の酸の生理学的に容認される塩の例としては、
・塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、又はクエン酸塩が挙げられる。
【００４７】
本発明の化合物は、結晶形態であってもよく、又は、遊離化合物として、又は溶媒和化合物としてのいずれかである場合があり、それらの形態は本発明の範囲内であることが意図される。溶媒和の方法は、技術的に一般に知られている。適当な溶媒和化合物は、薬学的に許容可能な溶媒和化合物である。本発明による「溶媒和化合物」という用語は、本発明による活性化合物の任意の形態を意味すると理解されるべきであり、ここで、この化合物は、本発明による活性化合物が非共有結合を介して別の分子（多くは極性溶媒）に結合し、なお、溶媒和物には、特に水和物及びアルコラート例えばメタノラートを含む。
【００４８】
また、一般式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである任意の化合物は、本発明の範囲内である。「プロドラッグ」という用語は、最も広い意味で使用されており、インビボにおいて本発明の化合物に変換されるそれらの誘導体を包含する。かかる誘導体は、当業者にとって容易に思い浮かぶと考えられ、該誘導体は、分子内に存在する官能基によって決まるが、限定されるものではなく、本化合物の以下の誘導体を含む：エステル類、アミノ酸エステル類、リン酸エステル類、金属塩類、スルホン酸エステル類、カルバメート類、及びアミド類。所定の作用性化合物のプロドラッグを製造する公知方法の例は、当業者に知られており、例えば「Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら“Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”Ｔａｙｌｏｒ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｃｉｓ（Ａｐｒｉｌ  ２００２）」に見出すことができる。
【００４９】
本発明の化合物は、特に断りの無い限り、同位体濃縮された原子が１又は２個以上存在している点のみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素が重水素又は三重水素で置換されているか、又は炭素が１３Ｃ又は１４Ｃで濃縮された炭素もしくは１５Ｎで濃縮された窒素で置換されていること以外は、本構造を有する化合物が、本発明の範囲内である。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物又はそれらの塩、あるいはそれらの溶媒和化合物は、好ましくは、薬学的に許容可能、又は実質的に純粋な形態である。薬学的に許容可能な形態は、特に、希釈剤及び担体などの一般的な医薬品添加物を除き、一般的な用量では有毒であると考慮される物質を含まないという程度の、薬学的に許容可能な純度を有することをいう。薬物の純度は、５０％を上回ることが好ましく、７０％を上回ることがより好ましく、９０％を上回ることが最も好ましい。好ましい実施形態では、それは、式（Ｉ）の化合物、あるいはその塩、溶媒和化合物もしくはプロドラッグが９５％を上回ることである。
【００５１】
「薬理学的ツール」という用語は、本発明の化合物がシグマ受容体に対する選択的なリガンドであるといえる、本発明の化合物の性質に言及し、このことは、本発明に記載の式（Ｉ）の化合物が、他の化合物をシグマリガンド例えば、置換された放射性リガンドであるかを試験するためのモデルとして使用できることや、シグマ受容体に関する生理学的作用をモデリングするために使用できることを意味している。
【００５２】
本発明の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、一般式（Ｉ）中、Ｇ１は、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のＣ１−４アルキルラジカル；置換又は非置換の、少なくとも６員環のアリール基；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５基；−（ＳＯ）２−Ｒ６基；−Ｃ＝Ｚ−ＮＨ−Ｒ８基からなる群から選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ及びＲ８は、本明細書に定義される通りである。
【００５３】
本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、一般式（Ｉ）中、
Ｒ５は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のＣ１−４アルキルラジカル；置換又は非置換の、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基；置換又は非置換の、少なくとも６員環のアリール基からなる群から選択され；
Ｒ６は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のＣ１−４アルキルラジカル；置換又は非置換の、少なくとも６員環のアリール基からなる群から選択され；
Ｚは、Ｓ又はＯから選択され；
ここで、Ｒ８は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のＣ１−４アルキルラジカルである。
【００５４】
本発明のさらに好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、一般式（Ｉ）中、Ｇ１は、水素原子；置換又は非置換のエチル基；置換又は非置換のプロピル基；置換又は非置換のベンジル基；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５基；−（ＳＯ）２−Ｒ６基；−Ｃ＝Ｚ−ＮＨ−Ｒ８基からなる群から選択され；及び
Ｒ５は、置換又は非置換のメチル基；置換又は非置換のｔｅｒｔ−ブチル基；置換又は非置換のシクロプロパン基；置換又は非置換のシクロヘキシル基；置換又は非置換のフェニル基からなる群から選択され；前記前記置換基は、ハロゲンから選択され；
Ｒ６は、置換又は非置換のメチル基；置換又は非置換のフェニル基からなる群から選択され；前記置換基は、ハロゲンから選択され；
Ｚは、Ｓ又はＯから選択され；
Ｒ８は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のＣ１−４アルキルラジカルである。
【００５５】
本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なり、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のＣ１−４アルキルラジカルからなる群から選択されるか；
又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、単環式、置換又は非置換の、少なくとも１個のヘテロ原子含有Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリル基を形成し、該Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリル基は、置換又は非置換の単環式又は多環式の環系と任意に縮合され；ここで、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、Ｏからなる群から選択され；前記ヘテロシクリル基及び／又は単環式又は多環式の環系は、非置換型又は置換型であり、ここで、前記置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；
好ましくは
Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なり、水素原子；直鎖状又は分枝状の、置換又は非置換のエチル基からなる群から選択されるか；
又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、置換又は非置換のヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は、ピロリジン基、ピペラジン基、ピペリジン基、モルホリン基、アゼパン基又はオキサゼパン基からなる群から選択され；前記ヘテロシクリル基は、非置換型又は置換型であり、ここで、前記置換基は、メチル基、エタノン基、フルオロ基、クロロ基又はシクロヘキシル基からなる群から選択される。
【００５６】
本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、一般式（Ｉ）において、Ｒ４は、他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のＣ６−Ｃ１０シクロアルキル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換の少なくとも６員環のアリール基；シクロアルキル基が、少なくとも６員環であり、置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が、少なくとも６員環であり、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合される分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基；非置換型又は置換型であるヘテロシクリル基及び／又は単環式又は多環式の環系からなる群から選択され、前記置換基は、ハロゲンから選択される。
【００５７】
本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、一般式（Ｉ）中、Ｒ４は、置換又は非置換のシクロヘキシル基；置換又は非置換のアダマンチル基；置換又は非置換のフェニル基；置換又は非置換のベンジル基；置換又は非置換のナフタレン基からなる群から選択され；前記置換基は、フルオロ及びクロロから選択される。
【００５８】
本発明の他の非常に好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、一般式（Ｉ）中、ｎは１又は２である。
【００５９】
本発明のさらに好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、一般式（Ｉ）中、Ｇ１は、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のＣ１−４アルキルラジカル；置換又は非置換の、少なくとも６員環のアリール基；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５基；−（ＳＯ）２−Ｒ６基；−Ｃ＝Ｚ−ＮＨ−Ｒ８基からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なり、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のＣ１−４アルキルラジカルからなる群から選択されるか；
又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、単環式、置換又は非置換の、少なくとも１個のヘテロ原子含有Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリル基を形成し、該Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリル基は置換又は非置換の単環式又は多環式の環系と任意に縮合され；ここで、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、Ｏからなる群から選択され；前記ヘテロシクリル基及び／又は単環式又は多環式の環系は非置換型又は置換型であり；ここで、前記置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のＣ６−Ｃ１０シクロアルキル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換の少なくとも６員環のアリール基；シクロアルキル基が、少なくとも６員環であり、置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が、少なくとも６員環であり、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合される分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基；非置換型又は置換型であるヘテロシクリル基及び／又は単環式又は多環式の環系からなる群から選択され、前記置換基は、ハロゲンから選択され；
Ｒ５は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のＣ１−４アルキルラジカル；置換又は非置換の、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基；置換又は非置換の、少なくとも６員環のアリール基からなる群から選択され；
Ｒ６は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のＣ１−４アルキルラジカル；置換又は非置換の、少なくとも６員環のアリール基からなる群から選択され；
Ｚは、Ｓ又はＯから選択され；
ここで、Ｒ８は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のＣ１−４アルキルラジカルである。
【００６０】
本発明のさらに好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、
一般式（Ｉ）中、Ｇ１は、水素原子；置換又は非置換のエチル基；置換又は非置換のプロピル基；置換又は非置換のベンジル基；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５基；−（ＳＯ）２−Ｒ６基；−Ｃ＝Ｚ−ＮＨ−Ｒ８基からなる群から選択され；ここで、前記置換基はクロロから選択され；
Ｒ１及びＲ２は、置換又は非置換のエチル基であるか；
又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は、ピロリジン基、ピペラジン基、ピペリジン基、モルホリン基、アゼパン基、オキサゼパン基からなる群から選択され；前記ヘテロシクリル基は、非置換型又は置換型であり；ここで、前記置換基は、メチル基、エタノン基、フルオロ、クロロ又はシクロヘキシル基からなる群から選択され；
Ｒ４は、置換又は非置換のシクロヘキシル基、置換又は非置換のアダマンチル基、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のベンジル基、置換又は非置換のナフタレン基からなる群から選択され；前記置換基は、フルオロ及びクロロから選択され；
Ｒ５は、メチル基；ｔｅｒｔ−ブチル基；シクロプロパン基；シクロヘキシル基；フェニル基からなる群から選択され；
Ｒ６は、メチル基；置換フェニル基からなる群から選択され；前記置換基はクロロであり；
ＺはＳであり；
Ｒ８はプロピルであり；
ｎは１又は２である。
【００６１】
本発明の非常に好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、一般式（Ｉ）中、Ｇ１は、水素原子；エチル基；プロピル基；置換又は非置換のベンジル基；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５基；−（ＳＯ）２−Ｒ６基；−Ｃ＝Ｚ−ＮＨ−Ｒ８基からなる群から選択され；ここで、前記置換基はクロロから選択され；
Ｒ１及びＲ２はエチル基であるか；
又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は、ピロリジン基、ピペラジン基、ピペリジン基、モルホリン基、アゼパン基、オキサゼパン基からなる群から選択され；前記ヘテロシクリル基は、非置換型又は置換型であり；ここで、前記置換基は、メチル基、エタノン基、フルオロ基、クロロ基又はシクロヘキシル基からなる群から選択され；
Ｒ４は、シクロヘキシル基、アダマンチル基；置換又は非置換のフェニル基；置換又は非置換のベンジル基；ナフタレン基からなる群から選択され；前記置換基は、フルオロ及びクロロから選択され；
Ｒ５は、メチル基；ｔｅｒｔ−ブチル基；シクロプロパン基；シクロヘキシル基；フェニル基からなる群から選択され；
Ｒ６は、メチル基；置換フェニル基からなる群から選択され；前記置換基はクロロであり；
ＺはＳであり；
Ｒ８はプロピルであり；
ｎは１又は２である。
【００６２】
また、以下の項目が、本発明の一部を形成する：
【００６３】
項目１）本発明の他の局面は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、一般式（Ｉａ）の構造を有し：
【化２】
0006370803.tif 000003
一般式（Ｉａ）中、
Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なり、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカルからなる群から選択されるか；
又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、少なくとも単環式、置換又は非置換の、少なくとも１個のヘテロ原子含有ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は置換又は非置換の単環式又は多環式の環系と任意に縮合され；
Ｒ４は、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のシクロアルキル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基からなる群から選択され；
ｎは、１、２、３又は４であり；
任意に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体又はジアステレオマーの１つか、ラセミ化合物か、任意の混合比での、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの少なくとも２つの混合物か、それらの対応する塩か又はそれらの対応する溶媒和化合物である。
【００６４】
項目２）本発明の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目１）に記載の一般式（Ｉａ）の構造を有し：
【化３】
0006370803.tif 000004
ここで、
Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なり、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のＣ１−４アルキルラジカルからなる群から選択されるか；
又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、単環式、置換又は非置換の、少なくとも１個のヘテロ原子含有Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリル基を形成し、該Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリル基は、置換又は非置換の単環式又は多環式の環系と任意に縮合され；ここで、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、Ｏからなる群から選択され；前記ヘテロシクリル基及び／又は単環式又は多環式の環系は、非置換型又は置換型であり、ここで、前記置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；
好ましくは、
Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なり、水素原子；直鎖状又は分枝状の、置換又は非置換のエチル基からなる群から選択されるか；
又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、置換又は非置換のヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は、ピロリジン基、ピペラジン基、ピペリジン基、モルホリン基、アゼパン基又はオキサゼパン基からなる群から選択され；前記ヘテロシクリル基は、非置換型又は置換型であり、ここで、前記置換基は、メチル基、エタノン基、フルオロ基、クロロ基又はシクロヘキシル基からなる群から選択される。
【００６５】
項目３）本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目１）又は２）のいずれかに記載の一般式（Ｉａ）の構造を有し：
【化４】
0006370803.tif 000005
一般式（Ｉａ）中、
Ｒ４は、他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のＣ６−Ｃ１０シクロアルキル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換の少なくとも６員環のアリール基；シクロアルキル基が、少なくとも６員環であり、置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が、少なくとも６員環であり、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合される分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基；非置換型又は置換型であるヘテロシクリル基及び／又は単環式又は多環式の環系からなる群から選択され；前記置換基は、ハロゲンから選択される。
【００６６】
項目４）本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目１ないし３）のいずれかに記載の一般式（Ｉａ）の構造を有し：
【化５】
0006370803.tif 000006
一般式（Ｉａ）中、
Ｒ４は、置換又は非置換のシクロヘキシル基；置換又は非置換のアダマンチル基；置換又は非置換のフェニル基；置換又は非置換のベンジル基；置換又は非置換のナフタレン基からなる群から選択され；前記置換基は、フルオロ及びクロロから選択される。
【００６７】
項目５）本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目１）ないし４）のいずれかに記載の一般式（Ｉａ）の構造を有し：
【化６】
0006370803.tif 000007
一般式（Ｉａ）中、
ｎは、１又は２である。
【００６８】
項目６）本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目１）ないし３）及び５）のいずれかに記載の一般式（Ｉａ）の構造を有し：
【化７】
0006370803.tif 000008
一般式（Ｉａ）中、
Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なり、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のＣ１−４アルキルラジカルからなる群から選択されるか；
又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、単環式、置換又は非置換の、少なくとも１個のヘテロ原子含有Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリル基を形成し、該Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリル基は置換又は非置換の単環式又は多環式の環系と任意に縮合され；ここで、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、Ｏからなる群から選択され；前記ヘテロシクリル基及び／又は単環式又は多環式の環系が非置換型又は置換型であり；前記置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のＣ６−Ｃ１０シクロアルキル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換の少なくとも６員環のアリール基；シクロアルキル基が、少なくとも６員環であり、置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が、少なくとも６員環であり、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合される分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基；非置換型又は置換型であるヘテロシクリル基及び／又は単環式又は多環式の環系からなる群から選択され；前記置換基は、ハロゲンから選択される。
【００６９】
項目７）本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目１）ないし６）のいずれかに記載の一般式（Ｉａ）の構造を有し：
【化８】
0006370803.tif 000009
一般式（Ｉａ）中、
Ｒ１及びＲ２はエチル基であるか；
又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は、ピロリジン基、ピペラジン基、ピペリジン基、モルホリン基、アゼパン基、オキサゼパン基からなる群から選択され；前記ヘテロシクリル基は、非置換型又は置換型であり；ここで、前記置換基は、メチル基、エタノン基、フルオロ、クロロ又はシクロヘキシル基からなる群から選択され；
Ｒ４は、シクロヘキシル基；アダマンチル基；置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のベンジル基、ナフタレン基からなる群から選択され；前記置換基は、フルオロ及びクロロから選択され；
ｎは１又は２である。
【００７０】
項目８）本発明の他の局面は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、一般式（Ｉｂ）の構造を有し：
【化９】
0006370803.tif 000010
一般式（Ｉｂ）中、
Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なり、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカルからなる群から選択されるか；
又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、少なくとも単環式、置換又は非置換の、少なくとも１個のヘテロ原子含有ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は置換又は非置換の単環式又は多環式の環系と任意に縮合され；
Ｒ４は、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のシクロアルキル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基からなる群から選択され；
Ｒ５は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のシクロアルキル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のヘテロシクリル基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基；ヘテロシクリル基は置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクリル基からなる群から選択され；
ｎは、１、２、３又は４であり；
任意に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体又はジアステレオマーの１つか、ラセミ化合物か、任意の混合比での、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの少なくとも２つの混合物か、それらの対応する塩か又はそれらの対応する溶媒和化合物である。
【００７１】
項目９）本発明の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目８）に記載の一般式（Ｉｂ）の構造を有し：
【化１０】
0006370803.tif 000011
一般式（Ｉｂ）中、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、少なくとも単環式、置換又は非置換の、少なくとも１個のヘテロ原子含有ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は置換又は非置換の単環式又は多環式の環系と任意に縮合され；
Ｒ４は、他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のシクロアルキル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；アリール基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基からなる群から選択され；
Ｒ５は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のシクロアルキル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基からなる群から選択され：
ｎは、１、２、３又は４であり；
任意に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体又はジアステレオマーの１つか、ラセミ化合物か、任意の混合比での、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの少なくとも２つの混合物か、それらの対応する塩か又はそれらの対応する溶媒和化合物である。
【００７２】
項目１０）本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目８）又は９）に記載の一般式（Ｉｂ）の構造を有し：
【化１１】
0006370803.tif 000012
一般式（Ｉｂ）中、
Ｒ５は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のＣ１−４アルキルラジカル；置換又は非置換の、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基；置換又は非置換の、少なくとも６員環のアリール基からなる群から選択される。
【００７３】
項目１１）本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目８）ないし１０）のいずれかに記載の一般式（Ｉｂ）の構造を有し：
【化１２】
0006370803.tif 000013
一般式（Ｉｂ）中、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、単環式、置換又は非置換の、少なくとも１個のヘテロ原子含有Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリル基を形成し、該Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリル基は、置換又は非置換の単環式又は多環式の環系と任意に縮合され；ここで、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、Ｏからなる群から選択され；前記ヘテロシクリル基及び／又は単環式又は多環式の環系は、非置換型又は置換型であり、ここで、前記置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；
好ましくは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、置換又は非置換のヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基はピロリジン基、ピペラジン基、ピペリジン基、モルホリン基、アゼパン基又はオキサゼパン基からなる群から選択され；前記ヘテロシクリル基は非置換型又は置換型であり、ここで、前記置換基はフルオロ基、クロロ基からなる群から選択される。
【００７４】
項目１２）本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目８）ないし１１）のいずれかに記載の一般式（Ｉｂ）の構造を有し：
【化１３】
0006370803.tif 000014
一般式（Ｉｂ）中、
Ｒ４は、他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のＣ６−Ｃ１０シクロアルキル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換の少なくとも６員環のアリール基；
アリール基が、少なくとも６員環であり、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合される分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基；
非置換型又は置換型であるヘテロシクリル基及び／又は単環式又は多環式の環系からなる群から選択され；前記置換基は、ハロゲンから選択される。
【００７５】
項目１３）本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目８）ないし１２）のいずれかに記載の一般式（Ｉｂ）の構造を有し：
【化１４】
0006370803.tif 000015
一般式（Ｉｂ）中、
Ｒ４は、置換又は非置換のアダマンチル基；置換又は非置換のフェニル基；置換又は非置換のベンジル基からなる群から選択され；ここで、前記置換基は、フルオロ及びクロロから選択される。
【００７６】
項目１４）本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目８）ないし１３）のいずれかに記載の一般式（Ｉｂ）の構造を有し：
【化１５】
0006370803.tif 000016
一般式（Ｉｂ）中、
ｎは、１又は２である。
【００７７】
項目１５）本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目８）ないし１２）及び１４）のいずれかに記載の一般式(Ｉｂ)の構造を有し：
【化１６】
0006370803.tif 000017
一般式(Ｉｂ)中、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、単環式、置換又は非置換の、少なくとも１個のヘテロ原子含有Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリル基を形成し、該Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリル基は置換又は非置換の単環式又は多環式の環系と任意に縮合され；前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、Ｏからなる群から選択され；前記ヘテロシクリル基及び／又は単環式又は多環式の環系が非置換型又は置換型であり；ここで、前記置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のＣ６−Ｃ１０シクロアルキル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換の少なくとも６員環のアリール基；アリール基が、少なくとも６員環であり、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合される分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基；非置換型又は置換型であるヘテロシクリル基及び／又は単環式又は多環式の環系からなる群から選択され；前記置換基は、ハロゲンから選択され；
Ｒ５は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のＣ１−４アルキルラジカル；置換又は非置換の、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基；置換又は非置換の、少なくとも６員環のアリール基からなる群から選択される。
【００７８】
項目１６）本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目８）ないし１５）のいずれかに記載の一般式(Ｉｂ)の構造を有し：
【化１７】
0006370803.tif 000018
一般式(Ｉｂ)中、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、モルホリン基を形成し；
Ｒ４は、アダマンチル基；置換フェニル基、置換ベンジル基、ナフタレン基からなる群から選択され；ここで、前記置換基は、クロロから選択され；
Ｒ５は、メチル基；ｔｅｒｔ−ブチル基；シクロプロパン基；シクロヘキシル基；フェニル基からなる群から選択され；
ｎは、１である。
【００７９】
項目１７）本発明の他の局面は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、一般式（Ｉｃ）の構造を有し：
【化１８】
0006370803.tif 000019
一般式（Ｉｃ）中、
Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なり、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカルからなる群から選択されるか；
又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、少なくとも単環式、置換又は非置換の、少なくとも１個のヘテロ原子含有ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は置換又は非置換の単環式又は多環式の環系と任意に縮合され；
Ｒ４は、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のシクロアルキル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基からなる群から選択され；
Ｒ６は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基からなる群から選択され；
ｎは、１、２、３又は４であり；
任意に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体又はジアステレオマーの１つか、ラセミ化合物か、任意の混合比での、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの少なくとも２つの混合物か、それらの対応する塩か又はそれらの対応する溶媒和化合物である。
【００８０】
項目１８）本発明の他の局面は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目１７）に記載の一般式（Ｉｃ）の構造を有し：
【化１９】
0006370803.tif 000020
一般式（Ｉｃ）中、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、少なくとも単環式、置換又は非置換の、少なくとも１個のヘテロ原子含有ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は置換又は非置換の単環式又は多環式の環系と任意に縮合され；
Ｒ４は、他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基からなる群から選択され；
Ｒ６は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基からなる群から選択され；
ｎは、１、２、３又は４であり；
任意に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体又はジアステレオマーの１つか、ラセミ化合物か、任意の混合比での、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの少なくとも２つの混合物か、それらの対応する塩か又はそれらの対応する溶媒和化合物である。
【００８１】
項目１９）本発明の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目１７）又は１８）に記載の一般式（Ｉｃ）の構造を有し：
【化２０】
0006370803.tif 000021
一般式（Ｉｃ）中、
Ｒ６は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のＣ１−４アルキルラジカル；置換又は非置換の、少なくとも６員環のアリール基からなる群から選択され；
好ましくは、
Ｒ６は、置換又は非置換のメチル基；置換又は非置換のフェニル基からなる群から選択され；前記置換基は、ハロゲンから選択される。
【００８２】
項目２０）本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目１７）ないし１９）のいずれかに記載の一般式（Ｉｃ）の構造を有し：
【化２１】
0006370803.tif 000022
一般式（Ｉｃ）中、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、単環式、置換又は非置換の、少なくとも１個のヘテロ原子含有Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリル基を形成し、該Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリル基は、置換又は非置換の単環式又は多環式の環系と任意に縮合され；ここで、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、Ｏからなる群から選択され；前記ヘテロシクリル基及び／又は単環式又は多環式の環系は、非置換型又は置換型であり、ここで、前記置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；
好ましくは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、置換又は非置換のヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基はピロリジン基、ピペラジン基、ピペリジン基、モルホリン基、アゼパン基又はオキサゼパン基からなる群から選択され；前記ヘテロシクリル基は非置換型又は置換型であり、ここで、前記置換基はフルオロ基又はクロロ基からなる群から選択される。
【００８３】
項目２１）本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目１７）ないし２０）のいずれかに記載の一般式（Ｉｃ）の構造を有し：
【化２２】
0006370803.tif 000023
一般式（Ｉｃ）中、
Ｒ４は、他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基からなる群から選択され；ここで、前記置換基は、ハロゲンから選択される。
【００８４】
項目２２）本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目１７）ないし２１）のいずれかに記載の一般式（Ｉｃ）の構造を有し：
【化２３】
0006370803.tif 000024
一般式（Ｉｃ）中、
Ｒ４は置換又は非置換のフェニル基であり；ここで、前記置換基はクロロである。
【００８５】
項目２３）本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目１７）ないし２２）のいずれかに記載の一般式（Ｉｃ）の構造を有し：
【化２４】
0006370803.tif 000025
一般式（Ｉｃ）中、
ｎは、１又は２である。
【００８６】
項目２４）本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目１７）ないし２１）及び２３）のいずれかに記載の一般式（Ｉｃ）の構造を有し：
【化２５】
0006370803.tif 000026
一般式（Ｉｃ）中、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、単環式、置換又は非置換の、少なくとも１個のヘテロ原子含有Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリル基を形成し、該Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリル基は置換又は非置換の単環式又は多環式の環系と任意に縮合され；ここで、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、Ｏからなる群から選択され；前記ヘテロシクリル基及び／又は単環式又は多環式の環系は、非置換型又は置換型であり；ここで、前記置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、置換又は非置換の、少なくとも６員環のアリール基であり、該アリール基は他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合され；ここで、前記置換基は、ハロゲンから選択され；
Ｒ６は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のＣ１−４アルキルラジカル；置換又は非置換の、少なくとも６員環のアリール基からなる群から選択される。
【００８７】
項目２５）本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目１７）ないし２４）のいずれかに記載の一般式（Ｉｃ）の構造を有し：
【化２６】
0006370803.tif 000027
一般式（Ｉｃ）中、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、モルホリン基を形成し；
Ｒ４は置換フェニル基であり、ここで、前記置換基はクロロであり；
Ｒ６は、メチル基；置換フェニル基からなる群から選択され；前記置換基はクロロであり；
ｎは、１である。
【００８８】
項目２６）本発明の他の局面は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、一般式（Ｉｄ）の構造を有し：
【化２７】
0006370803.tif 000028
一般式（Ｉｄ）中、
Ｒ７は、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なり、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカルからなる群から選択されるか；
又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、少なくとも単環式、置換又は非置換の、少なくとも１個のヘテロ原子含有ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は置換又は非置換の単環式又は多環式の環系と任意に縮合され；
Ｒ４は、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のシクロアルキル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基からなる群から選択され；
ｎは、１、２、３又は４であり；
任意に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体又はジアステレオマーの１つか、ラセミ化合物か、任意の混合比での、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの少なくとも２つの混合物か、それらの対応する塩か又はそれらの対応する溶媒和化合物である。
【００８９】
項目２７）本発明の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目２６）に記載の一般式（Ｉｄ）の構造を有し：
【化２８】
0006370803.tif 000029
一般式（Ｉｄ）中：
Ｒ７は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のＣ１−４アルキルラジカル；置換又は非置換の、少なくとも６員環のアリール基からなる群から選択され；
好ましくは、
Ｒ７は、置換又は非置換のエチル基；置換又は非置換のプロピル基；置換又は非置換のベンジル基からなる群から選択される。
【００９０】
項目２８）本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目２６）又は２７）に記載の一般式（Ｉｄ）の構造を有し：
【化２９】
0006370803.tif 000030
一般式（Ｉｄ）中、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、単環式、置換又は非置換の、少なくとも１個のヘテロ原子含有Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリル基を形成し、該Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリル基は、置換又は非置換の単環式又は多環式の環系と任意に縮合され；ここで、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、Ｏからなる群から選択され；前記ヘテロシクリル基及び／又は単環式又は多環式の環系は、非置換型又は置換型であり、ここで、前記置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；
好ましくは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、置換又は非置換のヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は、ピロリジン基、ピペラジン基、ピペリジン基、モルホリン基、アゼパン基又はオキサゼパン基からなる群から選択され；前記ヘテロシクリル基は、非置換型又は置換型であり、ここで、前記置換基は、フルオロ基又はクロロ基からなる群から選択される。
【００９１】
項目２９）本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目２６）ないし２８）のいずれかに記載の一般式（Ｉｄ）の構造を有し：
【化３０】
0006370803.tif 000031
一般式（Ｉｄ）中、
Ｒ４は、他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のＣ６−Ｃ１０シクロアルキル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換の少なくとも６員環のアリール基；アリール基が、少なくとも６員環であり、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合される分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基；非置換型又は置換型であるヘテロシクリル基及び／又は単環式又は多環式の環系からなる群から選択され；前記置換基は、ハロゲンから選択される。
【００９２】
項目３０）本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目２６）ないし２９）のいずれかに記載の一般式（Ｉｄ）の構造を有し：
【化３１】
0006370803.tif 000032
一般式（Ｉｄ）中、
Ｒ４は、置換又は非置換のシクロヘキシル基；置換又は非置換のアダマンチル基；置換又は非置換のフェニル基；置換又は非置換のベンジル基；置換又は非置換のナフタレン基からなる群から選択され；前記置換基は、フルオロ及びクロロから選択される。
【００９３】
項目３１）本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目２６）ないし３０）のいずれかに記載の一般式（Ｉｄ）の構造を有し：
【化３２】
0006370803.tif 000033
一般式（Ｉｄ）中、
ｎは、１又は２である。
【００９４】
項目３２）本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目２６）ないし２９）及び３１）のいずれかに記載の一般式（Ｉｄ）の構造を有し：
【化３３】
0006370803.tif 000034
一般式（Ｉｄ）中、
Ｒ７は、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のＣ１−４アルキルラジカル；置換又は非置換の、少なくとも６員環のアリール基からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、単環式、置換又は非置換の、少なくとも１個のヘテロ原子含有Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリル基を形成し、該Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリル基は置換又は非置換の単環式又は多環式の環系と任意に縮合され；ここで、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、Ｏからなる群から選択され；前記ヘテロシクリル基及び／又は単環式又は多環式の環系は非置換型又は置換型であり；ここで、前記置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のＣ６−Ｃ１０シクロアルキル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換の少なくとも６員環のアリール基；アリール基が、少なくとも６員環であり、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合される分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基；非置換型又は置換型であるヘテロシクリル基及び／又は単環式又は多環式の環系からなる群から選択され；前記置換基は、ハロゲンから選択される。
【００９５】
項目３３）本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目２６）ないし３２）のいずれかに記載の一般式（Ｉｄ）の構造を有し：
【化３４】
0006370803.tif 000035
一般式（Ｉｄ）中、
Ｒ７は、エチル基；プロピル基；置換ベンジル基からなる群から選択され；前記置換基は、クロロから選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は、ピペリジン基、モルホリン基からなる群から選択され；
Ｒ４は、アダマンチル基；置換フェニル基、置換又は非置換のベンジル基からなる群から選択され、ここで、前記置換基はクロロから選択され；
ｎは１又は２である。
【００９６】
項目３４）本発明の他の局面は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、一般式（Ｉｅ）の構造を有し：
【化３５】
0006370803.tif 000036
一般式（Ｉｅ）中、
Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なり、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカルからなる群から選択されるか；
又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、少なくとも単環式、置換又は非置換の、少なくとも１個のヘテロ原子含有ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は置換又は非置換の単環式又は多環式の環系と任意に縮合され；
Ｒ４は、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のシクロアルキル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基からなる群から選択され；
Ｚは、Ｓ又はＯから選択され；
Ｒ８は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカルであり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
任意に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体又はジアステレオマーの１つか、ラセミ化合物か、任意の混合比での、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの少なくとも２つの混合物か、それらの対応する塩か又はそれらの対応する溶媒和化合物である。
【００９７】
項目３５）本発明の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目３４）に記載の一般式（Ｉｅ）の構造を有し：
【化３６】
0006370803.tif 000037
一般式（Ｉｅ）中、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、少なくとも単環式、置換又は非置換の、少なくとも１個のヘテロ原子含有ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は置換又は非置換の単環式又は多環式の環系と任意に縮合され；
Ｒ４は、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基からなる群から選択され；
Ｚは、Ｓ又はＯから選択され；
Ｒ８は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカルであり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
任意に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体又はジアステレオマーの１つか、ラセミ化合物か、任意の混合比での、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの少なくとも２つの混合物か、それらの対応する塩か又はそれらの対応する溶媒和化合物である。
【００９８】
項目３６）本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目３４）又は３５）に記載の一般式（Ｉｅ）の構造を有し：
【化３７】
0006370803.tif 000038
一般式（Ｉｅ）中、
Ｚは、Ｓ又はＯから選択され；
Ｒ８は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のＣ１−４アルキルラジカルであり；
より好ましくは、
Ｚは、Ｓ又はＯから選択され；
Ｒ８は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のＣ１−４アルキルラジカルである。
【００９９】
項目３７）本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目３４）ないし３６）のいずれかに記載の一般式（Ｉｅ）の構造を有し：
【化３８】
0006370803.tif 000039
一般式（Ｉｅ）中、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、単環式、置換又は非置換の、少なくとも１個のヘテロ原子含有Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリル基を形成し、該Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリル基は、置換又は非置換の単環式又は多環式の環系と任意に縮合され；ここで、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、Ｏからなる群から選択され；前記ヘテロシクリル基及び／又は単環式又は多環式の環系は、非置換型又は置換型であり、ここで、前記置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；
好ましくは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、置換又は非置換のヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は、ピロリジン基、ピペラジン基、ピペリジン基、モルホリン基、アゼパン基又はオキサゼパン基からなる群から選択され；前記ヘテロシクリル基は、非置換型又は置換型であり、ここで、前記置換基は、メチル基、エタノン基、フルオロ基、クロロ基又はシクロヘキシル基からなる群から選択される。
【０１００】
項目３８）本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目３４）ないし３７）のいずれかに記載の一般式（Ｉｅ）の構造を有し：
【化３９】
0006370803.tif 000040
一般式（Ｉｅ）中、
Ｒ４は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基からなる群から選択される。
【０１０１】
項目３９）本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目３４）ないし３８）のいずれかに記載の一般式（Ｉｅ）の構造を有し：
【化４０】
0006370803.tif 000041
一般式（Ｉｅ）中、
Ｒ４は、置換又は非置換のアリール基からなる群から選択され；ここで、前記置換基は、ハロゲンから選択される。
【０１０２】
項目４０）本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目３４）ないし３９）のいずれかに記載の一般式（Ｉｅ）の構造を有し：
【化４１】
0006370803.tif 000042
一般式（Ｉｅ）中、
ｎは、１又は２である。
【０１０３】
項目４１）本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目３４）ないし４０）のいずれかに記載の一般式（Ｉｅ）の構造を有し：
【化４２】
0006370803.tif 000043
一般式（Ｉｅ）中、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、単環式、置換又は非置換の、少なくとも１個のヘテロ原子含有Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリル基を形成し、該Ｃ５−Ｃ７ヘテロシクリル基は置換又は非置換の単環式又は多環式の環系と任意に縮合され；ここで、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、Ｏからなる群から選択され；前記ヘテロシクリル基及び／又は単環式又は多環式の環系は、非置換型又は置換型であり；ここで、前記置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換の、少なくとも６員環のアリール基からなる群から選択され；ここで、前記置換基は、ハロゲンから選択され；
Ｚは、Ｓ又はＯから選択され；
Ｒ８は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のＣ１−４アルキルラジカルである。
【０１０４】
項目４２）本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記化合物は、項目３４）ないし４１）のいずれかに記載の一般式（Ｉｅ）の構造を有し：
【化４３】
0006370803.tif 000044
一般式（Ｉｅ）中、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する架橋窒素原子とともに、モルホリン基を形成し；
Ｒ４は置換フェニル基であり；ここで、前記置換基はクロロであり；
Ｚは、Ｓであり；
Ｒ８は、プロピルであり；
ｎは、１である。
【０１０５】
以上のように、一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）及び（Ｉｅ）に記載の化合物は、本明細書に定義される一般式（Ｉ）に記載の化合物の群に分類される化合物である。よって、一般式（Ｉ）の化合物に関する本発明のいずれかの教示及び／又は言及及び／又は局面及び／又は実施態様は、一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）及び（Ｉｅ）に記載の化合物にも同様に適用される。
【０１０６】
本発明のもっとも好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、ここで、前記誘導体は、
［１］１−（４−（２−（１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン塩酸塩
［２］１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［３］１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［４］１−ベンジル−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［５］１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［６］１−（１−アダマンチル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［７］１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［８］１−ベンジル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［９］１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［１０］１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［１１］１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［１２］Ｎ−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［１３］Ｎ−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［１４］Ｎ−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１−（１−アダマンチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［１５］Ｎ−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［１６］１−ベンジル−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［１７］１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［１８］１−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［１９］１−ベンジル−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［２０］１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［２１］Ｎ１−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン塩酸塩
［２２］Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［２３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［２４］１−シクロヘキシル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［２５］１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［２６］１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン
［２７］１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン
［２８］１−シクロヘキシル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン
［２９］１−シクロヘキシル−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［３０］１−シクロヘキシル−Ｎ−（２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［３１］Ｎ−（２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）エチル）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［３２］Ｎ−（２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エチル）−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［３３］Ｎ−（２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エチル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［３４］Ｎ−（２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）エチル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン
［３５］１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［３６］１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［３７］１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［３８］１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［３９］１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［４０］１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［４１］Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［４２］１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［４３］１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［４４］１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［４５］１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［４６］１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［４７］１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［４８］１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［４９］Ｎ−（２−（（２ＲＳ＊，６ＳＲ＊）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）エチル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン
［５０］１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン
［５１］１−（４−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン塩酸塩
［５２］Ｎ−（１−（１−アダマンチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）シクロプロパン−カルボキサミド塩酸塩
［５３］Ｎ−（１−（１−アダマンチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩
［５４］Ｎ−（１−（１−アダマンチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド塩酸塩
［５５］Ｎ−（１−（１−アダマンチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ピバルアミド塩酸塩
［５６］Ｎ−（１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセトアミド塩酸塩
［５７］Ｎ−（１−（１−アダマンチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセトアミド塩酸塩
［５８］Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセトアミド塩酸塩
［５９］Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）メタンスルホンアミド塩酸塩
［６０］４−クロロ−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
［６１］１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［６２］１−ベンジル−Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン
［６３］１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン
［６４］１−（１−アダマンチル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［６５］１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［６６］１−（１−アダマンチル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［６７］Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（１−アダマンチル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩
［６８］１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（２−モルホリノエチル）−３−プロピルチオ尿素塩酸塩
又は、それらの薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ又は溶媒和化合物からなる群から選択される。
【０１０７】
本発明の他の局面は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体の製造方法に関する。
【０１０８】
好ましい実施態様では、前記一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体は、以下の方法により得ることができる：
【０１０９】
方法Ａ
式（Ｉ）の化合物の調製方法が、記載され：
【化４４】
0006370803.tif 000045
式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＧ１は、本明細書に定義される通りであり、
式（Ｉａ）の化合物の製造を含み：
【化４５】
0006370803.tif 000046
一般式（ＩＸ）の化合物のＮ−脱保護を含む。
【化４６】
0006370803.tif 000047
式（ＩＸ）の化合物のＰＧ１−脱保護は、一般に、当業者に公知の従来の方法により、実施される（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｚ  Ｐ．Ｍ．“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｗｉｌｅｙ,１９９９）。
【０１１０】
式（ＩＸ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から、
【化４７】
0006370803.tif 000048
ＰＧ２−脱保護及び式（ＶＩＩＩ）の有機アジドとのその後の反応（ｕｌｔｅｒｉｏｒ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）により、調製される。
【化４８】
0006370803.tif 000049
【０１１１】
式（ＶＩＩ）の化合物の前記ＰＧ２−脱保護は、典型的には、ＴＢＡＦなどの適当な試薬を用いて、ＴＨＦなどの非プロトン溶媒中で、実施される。前記その後の環化付加反応は、好ましくは、有機アジド（ＶＩＩＩ）と、触媒量のＣｕＩなどのＣｕ（Ｉ）塩と、過剰の塩基好ましくは第三級アミン例えばＤＩＰＥＡとの添加により、周囲温度で、ｉｎ  ｓｉｔｕで、実施され、式（ＩＸ）の１，４−二置換１，２，３−トリアゾールが得られる（出典Ｂ．Ｋ．Ｓｈａｒｐｌｅｓｓら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９６−２５９９）。式（ＶＩＩＩ）の前記有機アジドは、市販されているか、又は従来の方法により調製することができる。
【０１１２】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から：
【化４９】
0006370803.tif 000050
式（ＶＩ）の化合物との反応により調製される。
【化５０】
0006370803.tif 000051
式（ＩＩＩ）の化合物及び式（ＶＩ）の化合物の反応は、銅触媒アルキニル化により、文献（Ｈｓｕｎｇ．ら，Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ．２００４，６，１１５１−１１５４）に記載された方法により実施される。式（ＶＩ）のＰＧ２は、ＴＭＳ又はＴＩＰＳなどの保護基を指す。式（ＶＩ）の化合物は、文献に記載された方法により調製することができる（Ｍ．Ｘ．ＪｉａｎｇらＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４，１２６，５９７０−５９７１）。
【０１１３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物から：
【化５１】
0006370803.tif 000052
例えば、Ｂｏｃ基を用いて、Ｎ−保護により、調製することができる。式（ＩＩ）の化合物は、市販されているか、又は従来の方法により調製することができる。
【０１１４】
別な方法では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から：
【化５２】
0006370803.tif 000053
式（ＩＶ）のアルキル化剤との反応により調製することができ：
【化５３】
0006370803.tif 000054
式（ＩＶ）中、ＸはＢｒ、Ｃｌ・・・である場合がある。
【０１１５】
式（Ｖ）の化合物の前記Ｎ−アルキル化は、好ましくは、アルキル化剤（ＩＶ）を用いて、ＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタンなどの非プロトン溶媒中で、実施される。
【０１１６】
方法Ａを説明する一般的な合成経路が、スキーム１に示される：
【化５４】
0006370803.tif 000055
【０１１７】
方法Ｂ
式（Ｉ）の化合物の他の調製方法が記載され、
【化５５】
0006370803.tif 000056
式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＧ１は、本明細書で定義される通りであり、
式（Ｉｂ）の化合物の製造を含み：
【化５６】
0006370803.tif 000057
式（Ｉａ）の化合物及び式（Ｘ）のアシル化剤との反応を含み：
【化５７】
0006370803.tif 000058
式（Ｘ）中、Ｒ５は、先に定義した通りであり、式（Ｘ）の化合物は、市販されている。式（Ｉａ）の化合物のアシル化は、好ましくは、式（Ｘ）の塩化アシルを用いて、又は代替的に、水なしの無水酢酸中で、ＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタンなどの非プロトン溶媒中で、実施される。
【０１１８】
方法Ｃ
式（Ｉ）の化合物の他の調製方法が、記載され、
【化５８】
0006370803.tif 000059
式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＧ１は、本明細書に定義される通りであり、
式（Ｉｃ）の化合物の製造を含み：
【化５９】
0006370803.tif 000060
式（Ｉｃ）の化合物は、一般に、式（Ｉａ）の化合物の式（ＸＩ）の化合物との反応により調製され：
【化６０】
0006370803.tif 000061
式（ＸＩ）中、Ｒ６は、先に定義した通りである。式（ＸＩ）の化合物は、市販されている。式（Ｉａ）及び（ＸＩ）の化合物の反応は、好ましくは、ＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタンなどの非プロトン溶媒中で、室温（ｒ．ｔ．）又は溶媒還流で、実施される。
【０１１９】
方法Ｄ
式（Ｉ）の化合物の別の調製方法が、記載され、
【化６１】
0006370803.tif 000062
式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＧ１は、本明細書に定義される通りであり、
式（Ｉｄ）の化合物の製造を含み：
【化６２】
0006370803.tif 000063
式（Ｉｄ）中、Ｒ７は、本明細書に定義される通りであり；
式（Ｉａ）の化合物のアルデヒド（ＸＩＩ）との反応を含む。式（ＸＩＩ）の化合物は、市販されている。
【０１２０】
還元的アミノ化は、典型的には、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３又はＮａＢＨ３ＣＮなどの還元剤の存在下で、メタノール又はジクロロエタンなどの溶媒中で、還流温度で、又は加熱されたマイクロ波条件下で、実施される。
【０１２１】
方法Ｅ
式（Ｉ）の化合物の別の調製方法が、記載され、
【化６３】
0006370803.tif 000064
式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＧ１は、本明細書に定義される通りであり、
式（Ｉｅ）の化合物の製造を含み：
【化６４】
0006370803.tif 000065
式（Ｉｅ）の化合物は、一般的に、式（Ｉａ）の化合物の式（ＸＩＩＩ）の化合物との反応により調製され：
【化６５】
0006370803.tif 000066
式（ＸＩＩＩ）中、Ｒ８は、先に定義された通りである。式（ＸＩＩＩ）の化合物は、市販されている。
【０１２２】
式（Ｉａ）の化合物及び式（ＸＩＩＩ）の化合物の反応は、好ましくは、ジクロロメタンなどの非プロトン溶媒中で、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で、好ましくは、還流温度で、実施される。
【０１２３】
方法ＢないしＥを説明する一般的な合成経路が、スキーム２に示される：
【化６６】
0006370803.tif 000067
【０１２４】
本発明の他の局面は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体の製造方法に関し、
【化６７】
0006370803.tif 000068
一般式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＧ１は、本明細書に定義される通りであり、
式（Ｉａ）の化合物の製造を含み：
【化６８】
0006370803.tif 000069
一般式（ＩＸ）の化合物のＮ−脱保護を含み：
【化６９】
0006370803.tif 000070
ここで、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から、
【化７０】
0006370803.tif 000071
ＰＧ２−脱保護、及び、式（ＶＩＩＩ）の有機アジドとのその後の反応により調製され：
【化７１】
0006370803.tif 000072
ここで、前記式（ＶＩＩ）の化合物の前記ＰＧ２−脱保護は、ＴＢＡＦなどの適当な試薬を用いて、ＴＨＦなどの非プロトン溶媒中で、任意に実施される場合があり、
ここで、前記その後の環化付加反応は、触媒量のＣｕ（Ｉ）塩、及び過剰の塩基好ましくは第三級アミン例えばＤＩＰＥＡの添加により、ｉｎ  ｓｉｔｕで、任意に実施され、
ここで、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から、
【化７２】
0006370803.tif 000073
式（ＶＩ）の化合物との反応により調製される場合があり：
【化７３】
0006370803.tif 000074
ここで、前記反応は、銅触媒アルキニル化を含む。
【０１２５】
上述の方法の間では、感受性の高い基又は試薬の保護が、必要及び／又は望ましい場合がある。従来の保護基の導入及びそれらの除去は、当業者に公知の方法により、実施してもよい。
【０１２６】
一般式（Ｉ）の化合物それ自体が、立体異性体、特に、鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物として得られる場合、該混合物は、当業者に公知の標準的な方法、例えば、クロマトグラフ法又はキラル試薬を用いた分別結晶法により分離されてもよい。キラル中心が存在する場合、前記化合物はラセミ体形態で調製してもよく、又は、それぞれの鏡像異性体をエナンチオ特異的合成又は分割のいずれかによって調製してもよい。
【０１２７】
また、一般式（Ｉ）の化合物、それらの対応する立体異性体又は対応する塩の溶媒和化合物、好ましくは、水和物は、当業者に公知の標準的な方法により得られる場合がある。
【０１２８】
必要であれば、一般式（Ｉ）の本発明の化合物、それらの対応する立体異性体又は塩、又は溶媒和化合物もしくは任意の中間体の精製及び単離は、当業者に公知の従来法、例えば、クロマトグラフ法又は再結晶によって実施される場合がある。
【０１２９】
一般式（Ｉ）の化合物それ自体が、立体異性体、特に、鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物として得られる場合、該混合物は、当業者に公知の標準的な方法、例えば、クロマトグラフ法又はキラル試薬を用いた分別結晶法により分離されてもよい。キラル中心が存在する場合、前記化合物はラセミ体形態で調製してもよく、又は、それぞれの鏡像異性体をエナンチオ特異的合成又は分割のいずれかによって調製してもよい。また、一般式（Ｉ）の化合物、それらの対応する立体異性体又は対応する塩の溶媒和化合物、好ましくは、水和物は、当業者に公知の標準的な方法により得られる場合がある。
【０１３０】
一般式（Ｉ）の化合物及び以下に示されるそれらの立体異性体、対応する塩及び対応する溶媒和化合物は、シグマ受容体に対して高い親和性を有すること、すなわち、それらは、シグマ受容体に対する選択的なリガンドであり、かかる受容体に対するモジュレーター、例えば、アンタゴニスト、インバースアゴニスト又はアゴニストとして作用することが発見された。
【０１３１】
このように、本発明の他の局面は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し：
【化７４】
0006370803.tif 000075
一般式（Ｉ）中、
Ｇ１は、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のシクロアルキル基；置換又は非置換のカルボニル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のヘテロシクリル基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基；ヘテロシクリル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクリル基；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５基；−（ＳＯ）２−Ｒ６基；−Ｃ＝Ｚ−ＮＨ−Ｒ８基からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なり、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のシクロアルキル基；置換又は非置換のカルボニル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のヘテロシクリル基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基；ヘテロシクリル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクリル基からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のシクロアルキル基；置換又は非置換のカルボニル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のヘテロシクリル基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基；ヘテロシクリル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクリル基からなる群から選択され；
Ｒ５は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のシクロアルキル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のヘテロシクリル基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基；ヘテロシクリル基は置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクリル基からなる群から選択され；
Ｒ６は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基からなる群から選択され；
Ｚは、Ｓ又はＯから選択され；
Ｒ８は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカルであり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
任意に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体又はジアステレオマーの１つか、ラセミ化合物か、任意の混合比での、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの少なくとも２つの混合物か、それらの対応する塩か又はそれらの対応する溶媒和化合物か又はそれらのプロドラッグであり；
薬剤としての使用のためである。
【０１３２】
本発明の他の局面は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し：
【化７５】
0006370803.tif 000076
一般式（Ｉ）中、
Ｇ１は、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のシクロアルキル基；置換又は非置換のカルボニル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のヘテロシクリル基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基；ヘテロシクリル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクリル基；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５基；−（ＳＯ）２−Ｒ６基；−Ｃ＝Ｚ−ＮＨ−Ｒ８基からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なり、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のシクロアルキル基；置換又は非置換のカルボニル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のヘテロシクリル基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基；ヘテロシクリル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクリル基からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のシクロアルキル基；置換又は非置換のカルボニル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のヘテロシクリル基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基；ヘテロシクリル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクリル基からなる群から選択され；
Ｒ５は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のシクロアルキル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のヘテロシクリル基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基；ヘテロシクリル基は置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクリル基からなる群から選択され；
Ｒ６は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基からなる群から選択され；
Ｚは、Ｓ又はＯから選択され；
Ｒ８は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカルであり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
任意に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体又はジアステレオマーの１つか、ラセミ化合物か、任意の混合比での、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの少なくとも２つの混合物か、それらの対応する塩か又はそれらの対応する溶媒和化合物か又はそれらのプロドラッグであり；
シグマ受容体介在性の疾病又は病態の治療又は予防における使用のためである。
【０１３３】
本明細書に記載される一般式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、それらの対応する塩及び対応する溶媒和化合物又はプロドラッグは、毒物学的に許容可能であり、よって、薬剤の調製のための医薬活性物質として適当である。
【０１３４】
本発明の他の好ましい実施態様は、一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し：
【化７６】
0006370803.tif 000077
一般式（Ｉ）中：
Ｇ１は、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のシクロアルキル基；置換又は非置換のカルボニル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のヘテロシクリル基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基；ヘテロシクリル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクリル基；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５基；−（ＳＯ）２−Ｒ６基；−Ｃ＝Ｚ−ＮＨ−Ｒ８基からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、同じか又は異なり、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のシクロアルキル基；置換又は非置換のカルボニル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のヘテロシクリル基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基；ヘテロシクリル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクリル基からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素原子；直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のシクロアルキル基；置換又は非置換のカルボニル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のヘテロシクリル基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基；ヘテロシクリル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクリル基からなる群から選択され；
Ｒ５は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のシクロアルキル基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のヘテロシクリル基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基；アリール基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−アリール基；ヘテロシクリル基は置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和の、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクリル基からなる群から選択され；
Ｒ６は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカル；他の、置換又は非置換の、単環式又は多環式の環系と任意に縮合される置換又は非置換のアリール基；シクロアルキル基が置換又は非置換であってもよく、及び／又は単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい、分枝状の又は分岐していない、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル基からなる群から選択され；
Ｚは、Ｓ又はＯから選択され；
Ｒ８は、直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換の脂肪族ラジカルであり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
任意に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体又はジアステレオマーの１つか、ラセミ化合物か、任意の混合比での、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの少なくとも２つの混合物か、それらの対応する塩か又はそれらの対応する溶媒和化合物か又はそれらのプロドラッグであり；
シグマ受容体の調節のため、好ましくは、シグマ受容体介在性の疾病又は病態の治療又は予防のための薬剤の調製における使用のためである。
【０１３５】
以上のように、一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）及び（Ｉｅ）に記載の化合物は、本明細書に定義される一般式（Ｉ）に記載の化合物の群に分類される化合物である。よって、一般式（Ｉ）の化合物に関する本発明の上述の医薬用途、予防及び／又は治療方法、薬剤の調製における使用は、一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）及び（Ｉｅ）に記載の化合物にも同様に適用される。
【０１３６】
本発明の好ましい実施態様では、前記疾病又は病態は、下痢、リポ蛋白異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、片頭痛、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、緑内障、学習障害、記憶欠損及び注意欠陥（ｌｅａｒｎｉｎｇ，ｍｅｍｏｒｙ  ａｎｄ  ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  ｄｅｆｉｃｉｔ）、認知障害、神経変性疾患、脱髄性疾患、コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチンを含む薬物及び化学物質中毒；遅発性ジスキネジア、虚血発作、てんかん、脳卒中、ストレス、癌、精神病状態、特に、うつ、不安症又は統合失調症；炎症又は自己免疫疾患、疼痛、特に、神経障害性疼痛か、炎症痛か、又はアロディニア及び／又は痛覚過敏を含む他の疼痛状態かの治療及び予防のためから選択される。
【０１３７】
本発明の好ましい実施態様では、前記疾病及び／又は病態は、疼痛、好ましくは、神経障害性疼痛か、炎症痛か、アロディニア及び／又は痛覚過敏を含む他の疼痛状態かからなる群から選択される。
【０１３８】
本発明のさらに好ましい実施態様では、前記疾病及び／又は病態は、アロディニア及び／又は痛覚過敏である。
【０１３９】
本発明のもっとも好ましい実施態様では、前記疾病及び／又は病態は、機械的又は熱アロディニアであり、好ましくは、機械的アロディニアである。
【０１４０】
本発明の他の局面は、１又は２種以上の一般式（Ｉ）の化合物、又は異性体、それらの溶媒和化合物又はプロドラッグと、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【０１４１】
本発明の化合物のある好ましい薬学的に許容可能な形態は、結晶形態であり、医薬組成物でのかかる形態を含む。塩及び溶媒和化合物の場合、付加的なイオン性部分及び溶媒部分も非毒性でなければならない。本発明の化合物は異なる多形形態を示してもよく、本発明がそのような全ての形態を包含することが意図される。
【０１４２】
本発明の別の局面は、少なくとも１種の前記一般式（Ｉ）の化合物、又はそれらの対応する塩、又はそれらの対応する溶媒和化合物；又はそれらのプロドラッグを含む薬剤に関し、該化合物は、場合によっては、立体異性体、好ましくは鏡像異性体又はジアステレオマーの１つの形態か、ラセミ化合物か、任意の混合比での、前記立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの少なくとも２つの混合物の形態かである。
【０１４３】
本発明の他の局面は、本発明による化合物の少なくとも１つの組み合わせと、任意に、１又は２種以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む薬剤である。
【０１４４】
また、前記薬剤は、前記一般式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、それらの生理学的に許容可能な塩、又はそれらの生理学的に許容可能な溶媒和化合物又はプロドラッグの１又は２つ以上の任意の組み合わせを含む場合がある。
【０１４５】
本発明の化合物、すなわち、前記一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体は、本明細書に記載される医薬用途のために、本明細書に記載される医薬組成物の形態、本明細書に記載される薬剤の形態、又は患者への投与に適したその他の薬学的に許容可能な投与形態であることを意図する。
【０１４６】
本発明の文脈において、「患者」という用語は、哺乳類、好ましくは、ヒトを意味する。
【０１４７】
本発明の他の局面は、本明細書に記載される１つ又は複数の前記用途及び／又は医薬用途のための一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、該一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体は、任意に、前記医薬組成物の形態、前記薬剤の形態又は前記医薬品投与形態であり、ここで、前記疾病又は病態は、シグマ−１介在性の疾病又は病態である。
【０１４８】
本発明の他の局面は、本明細書の記載される１つ又は複数の前記医薬用途のための一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、該一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体は、任意に、前記医薬組成物の形態、前記薬剤の形態又は前記医薬品投与形態であり、ここで、前記疾病及び／又は病態は、下痢、リポ蛋白異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、片頭痛、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、緑内障、学習障害、記憶欠損及び注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄性疾患、コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチンを含む薬物及び化学物質中毒；遅発性ジスキネジア、虚血発作、てんかん、脳卒中、ストレス、癌、精神病状態、特に、うつ、不安症又は統合失調症；炎症又は自己免疫疾患、疼痛の治療及び予防のため、特に、神経障害性疼痛か、炎症痛か、又はアロディニア及び／又は痛覚過敏を含む他の疼痛状態から選択される。
【０１４９】
本発明の好ましい実施態様は、本明細書に記載される１つ又は複数の前記医薬用途のための一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、前記一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体は、任意に、前記医薬組成物の形態、前記薬剤の形態又は前記医薬品投与形態であり、ここで、前記疾病及び／又は病態は、疼痛、好ましくは、神経障害性疼痛か、炎症痛か、又はアロディニア及び／又は痛覚過敏を含む他の疼痛状態かからなる群から選択される。
【０１５０】
本発明のさらに好ましい実施態様は、本明細書に記載される１つ又は複数の前記医薬用途のための一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、前記一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体は、任意に、前記医薬組成物の形態、前記薬剤の形態又は前記医薬品投与形態であり、ここで、前記疾病及び／又は病態は、アロディニア及び／又は痛覚過敏である。
【０１５１】
本発明のもっとも好ましい実施態様は、本明細書に記載の１つ又は複数の前記医薬用途のための一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体に関し、前記一般式（Ｉ）の１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体は、任意に、前記医薬組成物の形態、前記薬剤の形態又は前記医薬品投与形態であり、ここで、前記疾病及び／又は病態は、機械的又は熱アロディニア、好ましくは、機械的アロディニアである。
【０１５２】
本発明の他の局面は、下痢、リポ蛋白異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、片頭痛、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、緑内障、学習障害、記憶欠損及び注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄性疾患、コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチンを含む薬物及び化学物質中毒；遅発性ジスキネジア、虚血発作、てんかん、脳卒中、ストレス、癌、精神病状態、特にうつ、不安症又は統合失調症；炎症又は自己免疫疾患の予防及び／又は治療方法、疼痛、特に、神経障害性疼痛か、炎症痛か、又はアロディニア及び／又は痛覚過敏を含む他の疼痛状態の治療及び予防方法に言及し、該方法は、少なくとも１種の上述の一般式（Ｉ）の化合物、及び任意に少なくとも１種のさらなる活性物質及び／又は任意に少なくとも１種の補助物質を患者に投与することを含む。
【０１５３】
本発明の好ましい実施態様は、疼痛、特に、神経障害性疼痛か、炎症痛か、又はアロディニア及び／又は痛覚過敏を含む他の疼痛状態の予防及び／又は治療方法に関し、前記方法は、少なくとも１種の上述の一般式（Ｉ）の化合物、及び任意に少なくとも１種のさらなる活性物質及び／又は任意に少なくとも１種の補助物質を患者に投与することを含む。
【０１５４】
本発明のもっとも好ましい実施態様は、機械的又は熱アロディニア、好ましくは、機械的アロディニアの予防及び／又は治療方法に関し、前記方法は、少なくとも１種の上述の一般式（Ｉ）の化合物、及び任意に少なくとも１種のさらなる活性物質及び／又は任意に少なくとも１種の補助物質を患者に投与することを含む。
【０１５５】
また、本発明による薬剤は、１又は２種以上の生理学的に適合可能な担体又は賦形剤を含み、固体又は液体の形状である経口投与可能な組成物に製剤化される場合がある。これらの組成物は、結合剤、賦形剤、潤滑剤及び許容可能な湿潤剤などの従来の成分を含む場合がある。前記組成物は、錠剤、ペレット、カプセル、トローチ剤、水溶液又は油性溶液、懸濁液、乳濁液、又は即時放出又は遅延放出のために、使用前に水又は他の適当な液状の溶媒で再構成するのに適した乾燥粉末状などの任意の従来の形状をとる場合がある。
【０１５６】
（液体のものと同様に好ましい）固形の経口組成物は、混合、充填又は錠剤化といった従来の方法により調製される場合がある。賦形剤が多量に使用されるそれらの組成物全体に前記活性薬剤を行き亘らせるために、混合操作が繰り返されてもよい。かかる操作は、従来技術として知られている。錠剤は、例えば、湿式造粒又は乾式造粒によって、調製される場合があり、さらに任意に、標準の薬学実務において公知の方法に従って、具体的には腸溶コーティングで、コートされる場合がある。上述の製剤は、スペイン薬局方および米国薬局方、ならびに類似の関連文献に記載又は言及されているような標準的な方法を用いて調製される。
【０１５７】
また、投与のための液状の経口剤型は、甘味料、香料、防腐剤及び乳化剤などの特定の添加剤を含む場合がある。また、食用油を含有する経口投与用の非水溶性液体組成物が、製剤化されてもよい。かかる液体組成物は、好適には、単位投与量で、例えば、ゼラチンカプセルに封入される場合がある。
【０１５８】
また、本発明の上記組成物は、外用的に、又は坐剤により投与される場合がある。
【０１５９】
本発明による薬剤は、ヒトならびに／又は動物に対して、好ましくは、乳児、小児及び成人を含むヒトに対して、適用するのに適切な任意の形態であってもよく、本発明の薬剤は、当業者に公知の標準の手法によって製造されることができる。上記薬剤の組成は、投与経路によって異なってもよい。
【０１６０】
本発明の薬剤は、例えば、従来の注入可能な液状の担体例えば水又は適当なアルコールなどと組み合わされて非経口的に（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）投与される場合がある。かかる注入可能な組成物には、安定化剤、可溶化剤および緩衝剤などの従来の注入用の医薬品賦形剤が含まれる場合がある。これらの薬剤は、例えば、筋肉内、腹腔内、又は静脈内に注入される場合がある。（液体のものと同様に好ましい）固形の経口組成物は、混合、充填又は錠剤化といった従来の方法により調製される場合がある。賦形剤が多量に使用されるそれらの組成物全体に前記活性薬剤を行き亘らせるために、混合操作が繰り返されてもよい。かかる操作は、従来技術として知られている。錠剤は、例えば、湿式造粒又は乾式造粒によって、調製される場合があり、さらに任意に、標準の薬学実務において公知の方法に従って、具体的には腸溶コーティングで、コートされる場合がある。上述の製剤は、スペイン薬局方および米国薬局方、ならびに類似の関連文献に記載又は言及されているような標準的な方法を用いて調製される。
【０１６１】
また、本発明による薬剤は、１又は２種以上の生理学的に適合可能な担体又は賦形剤を含み、固体又は液体の形状である経口投与可能な組成物に製剤化される場合がある。これらの組成物は、結合剤、賦形剤、潤滑剤及び許容可能な湿潤剤などの従来の成分を含む場合がある。前記組成物は、錠剤、ペレット、カプセル、トローチ剤、水溶液又は油性溶液、懸濁液、乳濁液、又は即時放出又は遅延放出のために、使用前に水又は他の適当な液状の溶媒で再構成するのに適した乾燥粉末状などの任意の従来の形状をとる場合がある。また、投与のための液状の経口剤型は、甘味料、香料、防腐剤及び乳化剤などの特定の添加剤を含む場合がある。また、食用油を含有する経口投与用の非水溶性液体組成物が、製剤化されてもよい。かかる液体組成物は、好適には、単位投与量で、例えば、ゼラチンカプセルに封入される場合がある。また、本発明の上記組成物は、外用的に、又は坐剤により投与される場合がある。
【０１６２】
ヒトおよび動物に対する１日の用量は、それぞれの種の基礎となる要因、又は他の要因例えば、年齢、性別、体重又は病気の程度などに依存して変更されてもよい。ヒトに対する１日の用量は、好ましくは、１日あたり１回又は数回摂取する間に、投与される活性物質が１から２０００ミリグラムまで、好ましくは１から１５００ミリグラムまで、より好ましくは１から１０００ミリグラムまでの範囲である場合がある。
【発明を実施するための形態】
【０１６３】
実施例を用いて、本発明を以下に説明する。これらの説明は、単に、例として挙げられるものであり、本発明の一般的な主旨を限定するものではない。
【実施例】
【０１６４】
一般式（Ｉ）による好ましい実施態様に対応する化合物は、以下のとおり調製される場合がある：
【０１６５】
式（Ｉａ）の化合物の調製
【実施例１】
【０１６６】
１−（４−（２−（１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルアミノ)エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン塩酸塩の合成
１．ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチルカルバマートの合成
【化７７】
0006370803.tif 000078
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバマート（４．３７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１−（ピペラジン−１−イル）エタノン（５ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＴＥＡ（４．０７ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を還流下で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、前記反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、赤色油としてｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチルカルバマート５．３９ｇ（定量的）を得た。生成物を次の工程でさらに精製することなく使用した。1H NMR (CD3OD) δ ppm: 3.68 - 3.48 (m, 4H), 3.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.56 - 2.37 (m, 6H), 2.09 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
【０１６７】
２．ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル（（トリイソプロピルシリル）エチニル）カルバマートの合成
【化７８】
0006370803.tif 000079
シュレンク管にｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチルカルバマート（５．３９ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、１当量）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（５３２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ３ＰＯ４（８．４３ｇ、４０ｍｍｏｌ、２当量）及び１，１０−フェナントロリン（７１５ｍｇ、４ｍｍｏｌ、０．２当量）を充填し、排気し、アルゴンを充填した。その後、乾燥トルエン（８０ｍＬ）に溶解した（ブロモエチニル）トリイソプロピルシラン（５．７１ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を添加し、前記反応溶液を１１０℃で２日間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＡｃＯＥｔに取り、Ｈ２Ｏ及びＡｃＯＥｔ間で分配させた。水層をさらにＡｃＯＥｔで２回抽出した。合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をコンビフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  最高で１０％）で精製し、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル（（トリイソプロピルシリル）エチニル）カルバマート(３．８３ｇ、４３％)を得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm: 3.69 - 3.50 (m, 4H), 3.44 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.60 - 2.38 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.23 - 0.92 (m, 21H).
【０１６８】
３．ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル(１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルバマートの合成
【化７９】
0006370803.tif 000080
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル（エチニル）カルバマート（２６１ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をアルゴン雰囲気下で０℃まで冷却し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．８８４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で３０分間、さらに、室温で１０分間攪拌し、その後、ＴＬＣにより判定されるとおり、ＴＩＰＳ脱保護が完了した。この時点で、ＣｕＩ（８４．１ｍｇ  ０．４４２ｍｍｏｌ）及び４−（アジドメチル）−１，２−ジクロロベンゼン（２１４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（１５１μＬ、０．８８４ｍｍｏｌ）を添加し、前記反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＡｃＯＥｔに取った。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、層を分離した。さらに、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機フラクションをＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下で除去した。残差をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ最高で４０％）で精製し、黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル（１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルバマート（３２３ｍｇ、７３％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ ppm: 7.85 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.28 - 4.10 (m, 2H), 3.74 - 3.33 (m, 4H), 2.88 - 2.41 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
【０１６９】
４．１−（４−（２−（１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルアミノ)エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン塩酸塩の合成
【化８０】
0006370803.tif 000081
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル（１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルバマート（２５０ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．４６ｍｍｏｌ）を滴加した。脱保護処理が完了したとＴＬＣにより判定されるまで、反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、前記生成物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、黄色油として１−（４−（２−（１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１８４ｍｇ、９２％）を得た。この化合物（１８４ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）をアセトン（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ溶液（エーテル中２Ｍ、２５４μＬ、０．５０９ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で、３０分攪拌後、形成した白色固体を濾過し、真空中で乾燥し、白色固体として１−（４−（２−（１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルアミノ)エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン塩酸塩（１１９ｍｇ、５９％）を得た。1H NMR (CD3OD) δ ppm: 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.11 - 3.22 (m, 8H), 3.59 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H).
【実施例２】
【０１７０】
【実施例３】
【０１７１】
【実施例４】
【０１７２】
【実施例５】
【０１７３】
【実施例６】
【０１７４】
【実施例７】
【０１７５】
【実施例８】
【０１７６】
【実施例９】
【０１７７】
【実施例１０】
【０１７８】
【実施例１１】
【０１７９】
【実施例１２】
【０１８０】
【実施例１３】
【０１８１】
【実施例１４】
【０１８２】
【実施例１５】
【０１８３】
【実施例１６】
【０１８４】
【実施例１７】
【０１８５】
【実施例１８】
【０１８６】
【実施例１９】
【０１８７】
【実施例２０】
【０１８８】
【実施例２１】
【０１８９】
【実施例２２】
【０１９０】
【実施例２３】
【０１９１】
【実施例２４】
【０１９２】
【実施例２５】
【０１９３】
【実施例２６】
【０１９４】
【実施例２７】
【０１９５】
【実施例２８】
【０１９６】
【実施例２９】
【０１９７】
【実施例３０】
【０１９８】
【実施例３１】
【０１９９】
【実施例３２】
【０２００】
【実施例３３】
【０２０１】
【実施例３４】
【０２０２】
【実施例３５】
【０２０３】
【実施例３６】
【０２０４】
【実施例３７】
【０２０５】
【実施例３８】
【０２０６】
【実施例３９】
【０２０７】
【実施例４０】
【０２０８】
【実施例４１】
【０２０９】
【実施例４２】
【０２１０】
【実施例４３】
【０２１１】
【実施例４４】
【０２１２】
【実施例４５】
【０２１３】
【実施例４６】
【０２１４】
【実施例４７】
【０２１５】
【実施例４８】
【０２１６】
【実施例４９】
【０２１７】
【実施例５０】
【０２１８】
【実施例５１】
【０２１９】
実施例２−５１は、実施例１に記載されたのと同一の方法に従って調製された：
【０２２０】
【表１−１】
0006370803.tif 000082
【表１−２】
0006370803.tif 000083
【表１−３】
0006370803.tif 000084
【表１−４】
0006370803.tif 000085
【表１−５】
0006370803.tif 000086
【表１−６】
0006370803.tif 000087
【表１−７】
0006370803.tif 000088
【表１−８】
0006370803.tif 000089
【表１−９】
0006370803.tif 000090
【表１−１０】
0006370803.tif 000091
【表１−１１】
0006370803.tif 000092
【表１−１２】
0006370803.tif 000093
【表１−１３】
0006370803.tif 000094
【０２２１】
式（Ｉｂ)の化合物の調製
【実施例５２】
【０２２２】
Ｎ−（１−（１−アダマンチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の合成
【化８１】
0006370803.tif 000095
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中、１−（１−アダマンチル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン（実施例６の塩基）（１００ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（７７．５μＬ、０．４５３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。室温で１０分攪拌後、前記反応混合物を０℃まで冷却し、シクロプロパンカルボニルクロリド（３０．１μＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、該反応溶液を室温に到達させ、一晩攪拌した。その後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、３％ＨＣｌ水溶液（３回）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３回）及び最後にＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機フラクションをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過後、溶媒を減圧下で除去し、無色油としてＮ−（１−（１−アダマンチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）シクロプロパンカルボキサミド（１０１ｍｇ、８３％）を得た。前記化合物は、実施例１に記載の方法に従って、塩酸塩として調製した。1H NMR (CD3OD) δ ppm: 8.33 (s, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 4H), 3.81 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 9H), 1.92 - 1.78 (m, 6H), 1.54 - 1.44 (m, 1H), 1.04 - 0.96 (m, 2H), 0.87 - 0.74 (m, 2H).
【実施例５３】
【０２２３】
【実施例５４】
【０２２４】
【実施例５５】
【０２２５】
実施例（５３−５５）は、上述の方法に従って調製した：
【０２２６】
【表２】
0006370803.tif 000096
【実施例５６】
【０２２７】
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセトアミド塩酸塩の合成
【化８２】
0006370803.tif 000097
１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン（実施例７の塩基）（７０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．５ｍＬ、過剰量）の混合物をマイクロ波加熱を用いて、１２０℃で１０分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、無色油としてＮ−（１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセトアミド(６０ｍｇ、７６％)を得た。前記化合物は、実施例１に記載の方法に従って塩酸塩として調製した。1H NMR (CD3OD) δ ppm: 8.26 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.14 - 4.08 (m, 2H), 4.07 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H).
【実施例５７】
【０２２８】
【実施例５８】
【０２２９】
実施例５７−５８は、実施例５６の方法に従って、調製した：
【０２３０】
【表３】
0006370803.tif 000098
【０２３１】
式（Ｉｃ）の化合物の調製
【実施例５９】
【０２３２】
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）メタンスルホンアミド塩酸塩の合成
【化８３】
0006370803.tif 000099
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン（実施例５の塩基）（１００ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、ＤＩＰＥＡ（１１０μＬ、０．６４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（２４．９μＬ、０．３２１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、もう１つの等価な反応物を添加した。完全な変換が達成されるまで、反応物を室温で攪拌し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、３％ＨＣｌ水溶液（３回）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３回）、その後、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機フラクションをＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、黄色固体として、Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）メタンスルホンアミド（１０２ｍｇ、８３％）を得た。1H NMR (CD3OD) δ ppm: 8.51 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.65 - 3.50 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.67 - 2.54 (m, 2H), 2.54 - 2.39 (m, 4H).
【実施例６０】
【０２３３】
実施例６０は、上述の方法に従って、調製された
【０２３４】
【表４】
0006370803.tif 000100
【０２３５】
式（Ｉｄ）の化合物の調製
【実施例６１】
【０２３６】
１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン塩酸塩の合成
【化８４】
0006370803.tif 000101
アルゴン雰囲気下で、マイクロ波バイアル内の、ＤＣＥ（２．５ｍＬ）中、１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン（実施例５の塩基）（８５ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピオンアルデヒド（４９μＬ、０．６７１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０５．２ｍｇ、０．４８７）を添加した。反応混合物を１２０℃で１０分間、マイクロ波照射下で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機フラクションをＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をコンビフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｃ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  最高で１００％）で精製し、赤色油として１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン（６０．８ｍｇ、６３％）を得た。前記化合物は、実施例１に記載の方法に従って、塩酸塩として調製した。1H NMR (CD3OD) δ ppm: 8.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 3.81 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.30 - 3.19 (m, 4H), 1.68 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【実施例６２】
【０２３７】
【実施例６３】
【０２３８】
【実施例６４】
【０２３９】
【実施例６５】
【０２４０】
【実施例６６】
【０２４１】
【実施例６７】
【０２４２】
実施例（６２−６７）は、上記の方法に従って調製した：
【０２４３】
【表５−１】
0006370803.tif 000102
【表５−２】
0006370803.tif 000103
【０２４４】
式（Ｉｅ）の化合物の調製
【実施例６８】
【０２４５】
１−(１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（２−モルホリノエチル）−３−プロピルチオ尿素塩酸塩の合成
【化８５】
0006370803.tif 000104
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中、１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン（実施例５の塩基）（１００ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１３０μＬ、０．９３６ｍｍｏｌ、３．２当量）を添加し、得られた反応混合物を室温で１０分間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、１−イソチオシアナトプロパン（７９．８μＬ、０．７６０ｍｍｏｌ、２．６当量）を添加し、その後、室温に到達させ、５０℃まで１６時間ゆっくりと加熱した。室温まで冷却した後、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、３％ＨＣｌ水溶液（３回）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３回）、その後ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機フラクションをＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、橙赤色油として１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（２−モルホリノエチル）−３−プロピルチオ尿素（８３ｍｇ、６４％）を得た。前記化合物は、実施例１に記載の方法に従って塩酸塩として調製した。1H NMR (CD3OD) δ ppm: 8.81 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.14 - 4.05 (m, 2H), 3.88 - 3.76 (m, 2H), 3.73 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 4H), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 1.62 (h, J = 7.5 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０２４６】
生物学的活性
本発明のいくつかの代表的な化合物は、シグマ（シグマ−１及びシグマ−２）阻害剤としてのそれらの活性について試験される。次のプロトコルを行った：
【０２４７】
シグマ−１
脳の膜の調製およびσ−１受容体に対する結合アッセイは、（ＤｅＨａｖｅｎ−Ｈｕｄｋｉｎｓら、１９９２）に記載されるように、若干の変更を加えて、実施する。つまり、モルモットの脳を、１０ボリューム（ｗ／ｖ）の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．３２Ｍ  スクロース、ｐＨ７．４中において、キネマティカポリトロンＰＴ３０００を用いて、１５０００ｒ．ｐ．ｍで３０秒間ホモジナイズする。ホモジネートを１０００ｇで、１０分間４℃で遠心分離し、上清を回収し、再び４８０００ｇで、１５分間４℃で遠心分離する。ペレットを１０ボリュームのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝剤（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）に再懸濁し、３７℃で３０分間インキュベートしてから、４８０００ｇで、２０分間４℃で遠心分離する。この後に、ペレットを新鮮なＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝剤（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）に再懸濁し、使用するまで氷上で保管する。
【０２４８】
各アッセイチューブは、１０μＬの［３Ｈ］（＋）−ペンタゾシン（０．５ｎＭの最終濃度）と、９００μＬの組織懸濁液とを含み、最終アッセイボリュームを１ｍＬ、最終組織濃度を約３０ｍｇ正味の組織重量／ｍＬとする。最終濃度が１μＭのハロペリドールを添加することによって、非特異的な結合を規定する。全てのチューブを、３７℃で１５０分間インキュベートし、それから、シュライヒャー  アンド  シュエルのＧＦ３３６２ガラス繊維フィルター上で急速濾過することにより、反応を停止させる［該フィルターを、事前に、０．５％ポリエチレンイミン溶液に少なくとも１時間浸漬した］。それから、フィルターを、４ｍＬの冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝剤（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）で４回洗浄する。シンチレーションカクテルを添加した後、サンプルを一晩平衡化させる。結合した放射能の量を、ウォラック・ウィンスペクトラル１４１４液体シンチレーションカウンターを用いて、液体シンチレーション分光法によって測定する。タンパク質濃度を、ローリーらの方法（１９５１）によって測定する。
【０２４９】
シグマ−２
シグマ−２受容体に対する結合研究は、（Ｒａｄｅｓｃａら、１９９１）に記載されるように、若干の変更を加えて、実施する。すなわち、シグマ受容体タイプＩ（シグマ１）ノックアウトマウスに由来する脳を、３２０ｍＭスクロース（Ｔｒｉｓ−スクロース緩衝剤）を含む、１０ｍＵｇ正味の組織重量のボリュームの氷冷した１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４中で、ポッター−エルベージェムホモジェナイザー（５００ｒ．ｐ．ｍで１０回ストローク）を用いて、ホモジェナイズする。それから、ホモジネートを１０００ｇで、１０分間４℃で遠心分離し、上清を確保する。ペレットを２ｍＵｇの氷冷したＴｒｉｓ−スクロース緩衝剤中でボルテックスすることにより再懸濁し、再び１０００ｇで１０分間遠心分離する。組み合わせた１０００ｇの上清を３１０００ｇで１５分間、４℃で遠心分離する。ペレットを、３ｍＵｇ  １０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４中でボルテックスすることにより再懸濁し、上清を２５℃で１５分間保つ。３１０００ｇで１５分間遠心分離した後、ペレットを穏やかにポーター−エルベージェムホモジェナイズすることによって、１．５３ｍＵｇのボリュームの１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４に再懸濁する。
【０２５０】
アッセイチューブは、１０μＬの［３Ｈ］−ＤＴＧ（３ｎＭの最終濃度）と、４００μＬの組織懸濁液（５．３ｍＵｇの５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０）とを含み、最終アッセイボリュームを０．５ｍＬとする。最終濃度が１μＭのハロペリドールを添加することによって、非特異的な結合を規定する。全てのチューブを、２５℃で１２０分間インキュベートし、それから、シュライヒャー  アンド  シュエルのＧＦ３３６２ガラス繊維フィルター上で急速濾過することにより、反応を停止させる［該フィルターを、事前に、０．５％ポリエチレンイミン溶液に少なくとも１時間浸漬した］。フィルターを、５ｍＬのボリュームの冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝剤（１０ｍＭ、ｐＨ８．０）で３回洗浄する。シンチレーションカクテルを添加した後、サンプルを一晩平衡化させる。結合した放射能の量を、ウォラック・ウィンスペクトラル１４１４液体シンチレーションカウンターを用いて、液体シンチレーション分光法によって測定する。タンパク質濃度を、ローリーらの方法（１９５１）によって測定する。
【０２５１】
薬理学的研究
脳の膜の調製及びσ−１受容体に対する結合アッセイは、（ＤｅＨａｖｅｎ−Ｈｕｄｋｉｎｓ，Ｄ．Ｌ．，Ｌ．Ｃ．Ｆｌｅｉｓｓｎｅｒ，ａｎｄ  Ｆ．Ｙ．Ｆｏｒｄ−Ｒｉｃｅ，１９９２，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ［３Ｈ］（＋）ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ  ｔｏ  σ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｓｉｔｅｓ  ｉｎ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇ  ｂｒａｉｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２７，３７１−３７８）に記載されるように、若干の変更を加えて、実施した。モルモットの脳を１０ボリューム（ｗ／ｖ）の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．３２Ｍ  スクロース、ｐＨ７．４中において、キネマティカポリトロンＰＴ３０００を用いて、１５０００ｒ．ｐ．ｍで３０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを１０００ｇで、１０分間４℃で遠心分離し、上清を回収し、再び４８０００ｇで、１５分間４℃で遠心分離した。ペレットを１０ボリュームのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝剤（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）に再懸濁し、３７℃で３０分間インキュベートしてから、４８０００ｇで、２０分間４℃で遠心分離した。この後に、ペレットを新鮮なＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝剤（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）に再懸濁し、使用するまで氷上で保管した。
【０２５２】
使用した放射性リガンドは、５．０ｎＭの［３Ｈ］−（＋）−ペンタゾシンであり、最終容積は２００μｌであった。インキュベーションは、約５ｍｇ正味の組織重量／ｍＬの最終組織濃度で１００μｌの膜を添加することで、開始し、インキュベーション時間は、３７℃で、１５０分であった。インキュベーション後、膜は、０．１％ポリエチレンイミンを用いて、前処理したガラス繊維フィルタープレート（マルチスクリーン−ＦＣ、ミリポア）上に回収した。フィルターは２００μｌの洗浄緩衝剤（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  Ｃｌ、ｐＨ＝７．４）で２回洗浄し、その後、２５μｌのエコシンチＨ液体シンチレーションカクテルを添加した。マイクロプレートは数時間セットし、その後、液体シンチレーション分光光度法（１４５０マイクロベータ、ウォラック）により、定量化した。非特異的結合は、１μＭのハロペリドールで、決定した。
【０２５３】
得られた結果のいくつかを表（Ｉ）に示す。
【０２５４】
【表６】
0006370803.tif 000105