(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
0006440254.tif 000010
（式中、Ｒ１は不飽和結合を０乃至２個有し得る炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、ｎは１乃至１０を表し、ｍは１又は２を表す。）
で表される構造を有するアルキルアミド−Ｄ−グルカミンおよびアルケニルアミド−Ｄ−グルカミンからなる群から選択される少なくとも一種又はその薬学的に使用可能な塩からなることを特徴とするゲル化剤。
【請求項２】
Ｒ１−（Ｃ＝Ｏ）−基がパルミトイル基又はステアロイル基であり、Ｒ２及びＲ３が水素原子であり、ｎが１又は２であり、ｍが１である、請求項１に記載のゲル化剤。
【請求項３】
Ｒ１−（Ｃ＝Ｏ）−基がオレオイル基であり、Ｒ２及びＲ３が水素原子であり、ｎが１乃至３であり、ｍが１又は２である、請求項１に記載のゲル化剤。
【請求項４】
請求項１乃至請求項３のうちいずれか一項に記載のゲル化剤と、水、アルコール、水溶液、アルコール溶液、親水性有機溶液又は疎水性有機溶液よりなるゲル。
【請求項５】
チキソトロピー性を発現する、請求項４に記載のゲル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、工業的に製造容易である新規な脂肪酸−アミノ酸ポリオール型ゲル化剤、又は該ゲル化剤の自己集合化して形成される自己集合体、並びに該ゲル化剤又は自己集合体と各種水溶液より構成されるゲルに関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒドロゲルは水を媒質とするため生体適合性の高いゲルとして有用であり、紙おむつや化粧品、芳香剤の日用品向け用途をはじめとして、幅広い分野で使用されている。
従来型のヒドロゲルとしては、高分子鎖が架橋されて３次元網目構造を形成し、これが水などの媒体間と非共有結合を形成して水を保持し、膨潤することにより形成される高分子ゲルが挙げられる。この高分子ゲルの物性研究並びに用途開発は、アガロースなどの多糖類やタンパク質から形成される天然高分子ゲルや、アクリルアミドゲルなどの高分子鎖間を化学共有結合にて架橋した合成高分子ゲルにおいて数多くなされている。
近年、上述の高分子化合物からなるゲルだけでなく、比較的低分子量の有機化合物の自己集合化からなるヒドロゲルが見出され、種々検討されている。
【０００３】
低分子化合物の自己集合化によるゲル形成は、当初ランダムな状態にある物質（低分子化合物）群において、適切な外部条件（媒体中）下で、物質間の非共有結合性相互作用等により、物質群が方向性をもちつつ自発的に分子会合することによりマクロな分子集合体を形成し、それらがネットワークを形成し、周囲の溶媒を保持し、膨潤することによって起こると説明されている。この分子会合（自己集合化）の駆動力としては、比較的結合力の弱い水素結合の作用と、水素結合よりもさらに結合力の弱いファンデルワールス（ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｗａａｌｓ）相互作用（非水素結合）によるものが挙げられている。
【０００４】
これまでに提案されている低分子ゲル化剤の多くは疎水部である長鎖アルキル基と親水性部を組み合わせた両親媒性化合物であり、例えば、親水性部がアミノ酸のもの［非特許文献１］、ペプチドのもの［特許文献１、２］、単多糖類［非特許文献２〜４］又はポリオール［非特許文献５］であるものが挙げられる。また、バリンにより構成されたペプチドがβ−シート構造を容易に取ることを利用した低分子ゲル化剤［非特許文献６］も提案されている。
こうした低分子ヒドロゲル化剤は、該ヒドロゲル化剤と媒体である水とをおよそ１００℃の温度条件にて加熱撹拌して、ゲル化剤を水に溶解・分散させた後、この溶液を室温に静置することにより、ヒドロゲルを形成することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、化粧品や医薬製剤に用いられるような安全で汎用性の高い高級脂肪酸、アミノ酸並びにポリオールを用いてなり、低温〜室温にて２段階反応により安価で容易に製造できることから工業化可能であり、少量添加であってもゲルを形成させる高いゲル化能を有する脂肪酸−アミノ酸ポリオール誘導体からなるゲル化剤を提供することである。
特に本発明は酸性からアルカリ性までの大変広い液性範囲においてゲルを形成でき、さらに無機塩が溶解した水溶液であっても、少量の添加でゲルを形成できる高いゲル化能を有し、また得られたゲルにチキソトロピー性を付与できるゲル化剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、第１観点として、式（１）
【化１】
0006440254.tif 000002
（式中、Ｒ１は不飽和結合を０乃至２個有し得る炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、ｎは１乃至１０を表し、ｍは１又は２を表す。）
で表される構造を有するアルキルアミド−Ｄ−グルカミンおよびアルケニルアミド−Ｄ−グルカミンからなる群から選択される少なくとも一種又はその薬学的に使用可能な塩からなることを特徴とするゲル化剤に関する。
第２観点として、Ｒ１−（Ｃ＝Ｏ）−基がパルミトイル基又はステアロイル基であり、Ｒ２及びＲ３が水素原子であり、ｎが１又は２であり、ｍが１である、請求項１に記載のゲル化剤に関する。
第３観点として、Ｒ１−（Ｃ＝Ｏ）−基がオレオイル基であり、Ｒ２及びＲ３が水素原子であり、ｎが１乃至３であり、ｍが１又は２である、請求項１に記載のゲル化剤に関する。
第４観点として、第１観点乃至第３観点のうちいずれか一つに記載のゲル化剤と、水、アルコール、水溶液、アルコール溶液、親水性有機溶液又は疎水性有機溶液よりなるゲルに関する。
第５観点として、チキソトロピー性を発現する、第４観点に記載のゲルに関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明のゲル化剤は、化粧品や医薬品の添加剤として利用できる高級脂肪酸、アミノ酸誘導体及びポリオールより構成されるため生体安全性が高く、しかも二段階の低温乃至室温下における反応により容易にかつ大量に合成できるため、経済的にも優れた低分子型ゲル化剤である。
さらに本発明のゲル化剤は、例えば従来提案されている合成高分子型のゲルを形成時に必要とされた架橋剤等を用いずに、水をゲル化させてゲルを形成することができるため、得られるヒドロゲルにおいて未反応の架橋剤などの未反応物質の残存といった問題が起こらない。しかもゲル化剤は、３質量％程度の添加量にてヒドロゲルを形成でき、環境や生体内で取り込まれた際に負荷が少ない。
【０００８】
また本発明のゲル化剤は、酸性領域からアルカリ性領域までに至る広い液性範囲においてゲルを形成でき、無機塩等が溶け込んだ水溶液においてもゲルを形成することができる。特に、細胞培養の基材や医用材料、或いは化粧品用材料等において要求される高い安全性の観点から、中性領域においてゲル形成能を有する本発明のゲル化剤は、上記用途において非常に有用である。
さらに本発明のゲル化剤は、チキソトロピー性を発現するゲルを形成できる。
【０００９】
また本発明の自己集合体は、前記ゲル化剤が疎水性基を中心として自己集合する際、その最も外側（すなわち自己集合体表面）にポリオール部が位置することになるため、生体内に取り込まれた際、生体細胞と拒絶反応を起こしにくく、細胞接着性にも優れる。このため、医療用の徐放性担体や吸着剤、再生医療用足場材などへの応用が期待される。
上記用途のほか、食品工業、農林業、化粧品分野、繊維工業における安定剤、分散剤、湿潤剤として、金属や導電性物質をドープしたナノ部品として電子・情報分野において、さらにはフィルター用材料や導電性材料としても有用である。
【００１０】
そして本発明のゲルは、前述したように酸性領域からアルカリ性領域までの広い液性範囲に亘って、特に中性条件下でも安定にゲル構造を保つことができるため、細胞培養等の生化学向け材料や医用材料用途に好適である。
また本発明のゲルは、チキソトロピー性を発現できる。
また本発明のゲルは、上述のように比較的少量のゲル化剤の添加により得ることができるため、生体面・環境面の何れにおいても安全性の高いゲルといえる。
さらに上述のように、低分子化合物である脂肪酸−アミノ酸ポリオール誘導体から得られたゲルは、ゲル化剤の構成要素が天然物由来あるいは天然物と親和性の高い化合物であるため、外部環境中で、例えば土中で使用する場合、土壌細菌などによって容易に分解されること、また生体内で使用する場合には代謝酵素によって容易に分解されることが期待でき、環境・生体に対する負荷が少ないと考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は実施例１における、アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体のゲル化試験の放冷後の各サンプル管の写真である［（ａ）ＰＧ−Ｇ水溶液のゲル化テスト、（ｂ）ＰＧ２−Ｇ水溶液のゲル化テスト、（ｃ）ＳＧ−Ｇ水溶液のゲル化テスト、（ｄ）ＯＧ−Ｇ水溶液のゲル化テスト、（ｅ）ＯＧ２−Ｇ水溶液のゲル化テスト、（ｆ）ＯＧ３−Ｇ水溶液のゲル化テスト、（ｇ）ＯＡ−Ｇ水溶液のゲル化テスト］。
【図２】図２は実施例２における、アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体の各種水溶液［シュウ酸緩衝液（ｐＨ＝１．６８）、リン酸緩衝液（ｐＨ＝６．８６）、炭酸緩衝液（ｐＨ＝１０．１１）、および１Ｍ塩化ナトリウム水溶液）］の放冷後の各サンプル管の写真である［（ａ）ＰＧ−Ｇ水溶液のゲル化テスト、（ｂ）ＰＧ２−Ｇ水溶液のゲル化テスト、（ｃ）ＳＧ−Ｇ水溶液のゲル化テスト、（ｄ）ＯＧ−Ｇ水溶液のゲル化テスト、（ｅ）ＯＧ２−Ｇ水溶液のゲル化テスト、（ｆ）ＯＧ３−Ｇ水溶液のゲル化テスト、（ｇ）ＯＡ−Ｇ水溶液のゲル化テスト］。
【図３】図３は実施例３における、アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体ヒドロゲル（ＰＧ−Ｇ  ０．５ｗｔ％、ＰＧ２−Ｇ  ３．０ｗｔ％、ＳＧ−Ｇ  ３．０ｗｔ％）のゾル−ゲル転移温度ならびにゲル−ゾル転移温度を示差走査熱量計測定結果である。
【図４】図４は実施例３における、オレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体ヒドロゲル（ＯＧ−Ｇ  ３．０ｗｔ％、ＯＧ２−Ｇ  ２．０ｗｔ％、ＯＧ３−Ｇ  ２．０ｗｔ％、ＯＡ−Ｇ  ３．０ｗｔ％）のゾル−ゲル転移温度ならびにゲル−ゾル転移温度を示差走査熱量計測定結果である。
【図５】図５は実施例４における、アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体のチキソトロピー性試験結果の写真である［（ａ）ＰＧ−Ｇ  １ｗｔ％、（ｂ）ＰＧ２−Ｇ  ３ｗｔ％］。
【図６】図６は実施例４における、オレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体（ＯＧ３−Ｇ  ２ｗｔ％）のチキソトロピー性試験結果の写真である。
【図７】図７は実施例５における、アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体ヒドロゲル（ＰＧ−Ｇ  ０．５ｗｔ％、ＰＧ２−Ｇ  ３．０ｗｔ％、ＳＧ−Ｇ  ３．０ｗｔ％）の（ａ）歪依存性および（ｂ）周波数依存性の粘弾性特性評価結果を示す図である。
【図８】図８は実施例５における、オレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体ヒドロゲル（ＯＧ−Ｇ  ３．０ｗｔ％、ＯＧ２−Ｇ  ２．０ｗｔ％、ＯＧ３−Ｇ  ２．０ｗｔ％、ＯＡ−Ｇ  ３．０ｗｔ％）の（ａ）歪依存性および（ｂ）周波数依存性の粘弾性特性評価結果を示す図である。
【図９】図９は実施例６における、アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体ヒドロゲル（ＰＧ−Ｇ  ０．５ｗｔ％、ＰＧ２−Ｇ  ３．０ｗｔ％、ＳＧ−Ｇ  ３．０ｗｔ％）のレオメータによるチキソトロピー性評価結果を示す図である。
【図１０】図１０は実施例６における、オレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体ヒドロゲル（ＯＧ−Ｇ  ３．０ｗｔ％、ＯＧ２−Ｇ  ２．０ｗｔ％、ＯＧ３−Ｇ  ２．０ｗｔ％、ＯＡ−Ｇ  ３．０ｗｔ％）のレオメータによるチキソトロピー性評価結果を示す図である。
【図１１】図１１は実施例７における、アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体ヒドロゲルのキセロゲル（最低ゲル化濃度のゲルより調製）の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）像の写真を示す図である［（ａ）および（ｂ）ＰＧ−Ｇ  ０．５ｗｔ％キセロゲル、（ｃ）および（ｄ）ＰＧ２−Ｇ  ３．０ｗｔ％キセロゲル、（ｅ）および（ｆ）ＳＧ−Ｇ  ３．０ｗｔ％キセロゲル］。
【図１２】図１２は実施例７における、オレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体ヒドロゲルのキセロゲル（最低ゲル化濃度のゲルより調製）の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）像の写真を示す図である［（ａ）および（ｂ）ＯＧ−Ｇ  ３．０ｗｔ％キセロゲル、（ｃ）および（ｄ）ＯＧ２−Ｇ  ２．０ｗｔ％キセロゲル、（ｅ）および（ｆ）ＯＧ３−Ｇ  ２．０ｗｔ％キセロゲル、（ｇ）および（ｈ）ＯＡ−Ｇ  ３．０ｗｔ％キセロゲル］。
【図１３】図１３は実施例８における、アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体ヒドロゲルおよびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体ヒドロゲルおよび対応するゲルの結晶サンプル（キセロゲル）についてのＸ線回折測定結果を示す図である［（ａ）ヒドロゲルサンプル（ＰＧ−Ｇ  ０．５ｗｔ％、ＰＧ２−Ｇ  ３．０ｗｔ％、ＳＧ−Ｇ  ３．０ｗｔ％）、（ｂ）結晶サンプル（ＰＧ−Ｇ  ０．５ｗｔ％、ＰＧ２−Ｇ  ３．０ｗｔ％、ＳＧ−Ｇ  ３．０ｗｔ％）、（ｃ）ヒドロゲルサンプル（ＯＧ−Ｇ  ３．０ｗｔ％、ＯＧ２−Ｇ  ２．０ｗｔ％、ＯＧ３−Ｇ  ２．０ｗｔ％、ＯＡ−Ｇ  ３．０ｗｔ％）、（ｄ）結晶サンプル（ＯＧ−Ｇ  ３．０ｗｔ％、ＯＧ２−Ｇ  ２．０ｗｔ％、ＯＧ３−Ｇ  ２．０ｗｔ％、ＯＡ−Ｇ  ３．０ｗｔ％）］。
【図１４】図１４は、アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体（ＰＧ−Ｇ、ＰＧ２−Ｇ、ＳＧ−Ｇ）およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体（ＯＧ−Ｇ、ＯＧ２−Ｇ、ＯＧ３−Ｇ、ＯＡ−Ｇ）の分子モデル（分子長はＣｈｅｍＤｒａｗ３Ｄにより算出）を示す図である。
【図１５】図１５は、アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体の推定され得るパッキング構造を示す図である（上図：ＰＧ−Ｇ、中図：ＯＧ−Ｇ、下図：ＯＧ３−Ｇ）。
【図１６】図１６は、水、アルコール、多価アルコール、親水性有機溶剤中における本発明のゲル化剤の自己集合化及びゲル化の概念図である。
【図１７】図１７は疎水性有機溶剤中における本発明のゲル化剤の自己集合化及びゲル化の概念図である。
【図１８】図１８は、アルコール、多価アルコール、親水性有機溶剤中における本発明のゲル化剤の自己集合化（ラメラ状の二次集合体）の概念図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
［ゲル化剤］
本発明のゲル化剤であるアルキルアミド−Ｄ−グルカミンおよびアルケニルアミド−Ｄ−グルカミンは、下記式（１）で表される構造を有するアルキロイル又はアルケニロイル又はアルカジエニロイル−アミノ酸ポリオール誘導体又はその薬学的に使用可能な塩からなり、該アルキロイル又はアルケニロイル又はアルカジエニロイル−アミノ酸ポリオール誘導体は、脂溶性の高い長鎖を有する高級脂肪酸由来の部分、アミノ酸由来の部分、そしてポリオール（Ｄ−グルカミン）由来の部分より構成される。
【化２】
0006440254.tif 000003
【００１３】
上記式（１）において、脂肪酸由来の部分に含まれるＲ１は、不飽和結合を０乃至２個有し得る炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表す。
上記Ｒ１及び隣接するカルボニル基（−（Ｃ＝Ｏ）−）で構成される脂質部（アシル基）の具体例としては、ラウロイル基、ドデシルカルボニル基、ミリストイル基、テトラデシルカルボニル基、パルミトイル基、マルガロイル基、オレオイル基、エライドイル基、リノレオイル基、ステアロイル基、バクセノイル基、オクタデシルカルボニル基、アラキドイル基、エイコシルカルボニル基、ベヘノイル基、エルカノイル基、ドコシルカルボニル基、リグノセイル基、ネルボノイル基等を挙げることができ、特に好ましいものとして、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、マルガロイル基、ステアロイル基、オレオイル基、エライドイル基及びベヘノイル基が挙げられ、特にパルミトイル基、ステアロイル基、オレオイル基が挙げられる。
【００１４】
上記式（１）において、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表す。
上記炭素原子数１若しくは２の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基とは、主鎖の炭素原子数が１乃至４であり、かつ炭素原子数１若しくは２の分岐鎖を有し得るアルキル基を意味し、その具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。
上記Ｒ２及びＲ３は、好ましくは、それぞれ独立して水素原子、又は炭素原子数１の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至３のアルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
また上記ｎは１乃至１０を表し、ｍは１又は２を表す。
【００１５】
中でも、上記Ｒ１−（Ｃ＝Ｏ）−基がパルミトイル基又はステアロイル基であるとき、Ｒ２及びＲ３が水素原子であり、ｎが１又は２であり、ｍが１である誘導体が好ましい。
また上記Ｒ１−（Ｃ＝Ｏ）−基がオレオイル基であるとき、Ｒ２及びＲ３が水素原子であり、ｎが１乃至３であり、ｍが１又は２である誘導体が好ましい。
【００１６】
［ゲル化剤より形成される自己集合体］
なお本発明のゲル化剤が、水、アルコール、水溶液、アルコール溶液又は親水性有機溶液中に投入されると、式（１）におけるアミノ酸由来の部分並びにポリオール由来の部分が水素結合により分子間非共有結合を形成し、一方、式（１）における脂肪酸由来の部分が疎水的にパッキングするように自己集合化（或いは自己組織化ともいう）し、図１６に示すような筒状の二次集合体、すなわちファイバー、或いは図１８に示すようなラメラ状の二次集合体が形成される。
参考として図１６に本発明のゲル化剤を構成するアルキロイル又はアルケニロイル又はアルカジエニロイル−アミノ酸ポリオール誘導体の自己集合化及びゲル化の概念図の一例を示す（但し、本発明において、全てのアルキロイル又はアルケニロイル又はアルカジエニロイル−アミノ酸ポリオール誘導体が図１６に示す自己集合化及びゲル化の形態をとっているとは限らない）。
すなわち、該アルキロイル又はアルケニロイル又はアルカジエニロイル−アミノ酸ポリオール誘導体分子（ａ）が前述の親水性の溶液中に投入されると、疎水性部位である脂肪酸由来の部分を中心として集合し（ｂ）、自己集合化によりファイバー状の自己集合体（ｃ）を形成する。自己集合体の形状は限定されないが、筒状又は板状の形状が挙げられる。
上記ファイバーが上述の水等の親水性の液体中で形成されると、このファイバーが三次元網目構造を形成し（例えば図１６における（ｄ）参照）、網目構造内部に溶媒分子を保持して膨潤することにより、親水性の液体全体がゲル化される。
【００１７】
また、本発明の上記ゲル化剤が、植物油などの疎水性の有機溶液中に投入されると、今度は反対に前記式（１）におけるアミノ酸由来の部分並びにポリオール由来の部分が親水的にパッキングするように自己集合化して中心部となり、脂肪酸由来の部分を表層部にして会合して自己集合化し、筒状の二次集合体、すなわちファイバー状の自己集合体が形成される。
参考として、図１７に疎水性有機溶剤中の本発明のゲル化剤の自己集合化及びゲル化の概念図の一例を示す（但し、本発明において、全てのアルキロイル又はアルケニロイル又はアルカジエニロイル−アミノ酸ポリオール誘導体が図１７に示す自己集合化及びゲル化の形態をとるとは限らない）。該アルキロイル又はアルケニロイル又はアルカジエニロイル−アミノ酸ポリオール誘導体分子（ａ）は親水性部位であるアミノ酸由来の部分及びポリオール由来の部分を中心として集合し（ｅ）、自己集合化によりファイバー状の自己集合体（ｆ）を形成する。そして上記ファイバーが疎水性有機溶剤の中で形成されると、このファイバーが三次元網目構造を形成し（例えば図１７における（ｇ）参照）、網目構造内部に溶媒分子を保持して膨潤することにより、疎水性有機溶剤全体がゲル化される。
【００１８】
［ゲル］
前述したように、上記自己集合体が水、アルコール、水溶液、アルコール溶液又は親水性有機溶液等の水性媒体中で形成されると、この自己集合体が三次元網目構造を形成し（例えば図１６における（ｄ）参照）、網目構造内部に溶媒分子を保持して膨潤することにより、水性媒体全体がゲル化し、ヒドロゲルが形成される。
また、上記自己集合体が植物油（疎水性有機溶液）などの疎水性媒体中で形成されると、この自己集合体が同様に三次元網目構造を形成しさらに、網目構造内部に溶媒分子を保持して膨潤することにより、疎水性媒体全体がゲル化し、ゲルが形成される。
なお本発明は、前記ゲル化剤である式（１）で表されるアルキロイル又はアルケニロイル又はアルカジエニロイル−アミノ酸ポリオール誘導体又はその薬学的に使用可能な塩を含有するゲル、並びに、該ゲル化剤を含み、チキソトロピー性を発現するゲルも対象とする。
【００１９】
上記水性媒体は、ゲル化剤の自己集合化やゲル化を妨げるものでなければ特に限定されないが、好ましい具体例として、水又は水に無機塩又は有機塩を溶解させた水溶液（本明細書において水溶液と称する。）、アルコール又は水とアルコールの混合溶液（本明細書においてアルコール溶液と称する。）、水と親水性有機溶媒の混合溶液（本明細書において親水性有機溶液と称する。）を用いることができる。
【００２０】
前記アルコールは、好ましくは水に自由に溶解する水溶性アルコールであり、より好ましくは炭素原子数１乃至６のアルコール、多価アルコール、高級アルコール、グリセライ
ド類が挙げられる。
具体的には、炭素原子数１乃至６のアルコールとしてはメタノール、エタノール、２−プロパノール又はｉ−ブタノール等；多価アルコールとしてはエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール等；高級アルコールとしてはオクチルドデカノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール等；グリセライド類としてはトリオクタノイン、トリ（カプリルカプリル酸）グリセリル、ステアリン酸グリセリル等が挙げられる。
前記親水性有機溶媒とはアルコール以外の有機溶媒であって、かつ水に任意の割合で溶解する有機溶媒を意味する。用いる親水性有機溶媒の例としては、アセトン又はジオキサンなどが挙げられる。
【００２１】
前記無機塩又は有機塩は、複数種を加えてもよいが、好ましくは１又は２種である。塩を２種類加えることで、溶液が緩衝能をもつことも望ましい。
好ましい無機塩の例としては無機塩化物、無機シュウ酸塩、無機炭酸塩、無機硫酸塩、無機リン酸塩及び無機リン酸水素塩が挙げられる。より好ましくは、塩化ナトリウム、四シュウ酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム又はリン酸二水素ナトリウムであり、さらに好ましくは塩化ナトリウム、四シュウ酸カリウム、炭酸カルシウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム又はリン酸二水素ナトリウムである。
又、好ましい有機塩の例としては、有機アミンの塩酸塩若しくは有機アミン酢酸塩が挙げられる。より好ましくはエチレンジアミン塩酸塩、エチレンジアミン四酢酸塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン塩酸塩である。
【００２２】
上記疎水性媒体は、ゲル化剤の自己集合化やゲル化を妨げるものでなければ特に限定されないが、好ましい具体例として、植物油、エステル類及び炭化水素類からなる群から選択される少なくとも一種の疎水性有機溶媒の溶液を用いることができる。
上記疎水性媒体の好ましい具体例としては、例えばオリーブ油、ヤシ油、ヒマシ油、ホホバ油又はヒマワリ油等の植物油；オクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル又はパルミチン酸イソプロピル等のエステル類；ミネラルオイル又は水添ポリイソブテン等の炭化水素類が挙げられる。
なお本発明において、これら疎水性媒体を総称して疎水性有機溶液と称する。
【００２３】
以上のように、本発明のゲル化剤によって中性領域においても安定なゲルを形成することができる。また天然由来物質や安全性のある物質を原料とした低分子化合物である脂肪酸−アミノ酸ポリオールからなるゲル化剤であるため、ゲル化剤及びそれから得られるゲルとともに環境・生体内における分解が期待され、生体適合性の高いゲル化剤及びゲルを得ることができるものと考えられる。
【００２４】
このため、本発明のゲル化剤及びそれから得られるゲルは、細胞培養基材、細胞やタンパク質などの生体分子保存材、外用基材、医療用材料、生化学用材料、化粧品材料、食品用材料、コンタクトレンズ、紙おむつ、人工アクチュエーター、乾燥地農業用材、など様々な分野における材料に使用することができる。また、酵素などのバイオリアクター担体として、研究、医療、分析、各種産業に幅広く利用することができる。
【００２５】
また、本発明のゲル化剤は、幅広いｐＨ領域の種々の水性媒体に投入した際にヒドロゲルを形成することから、前述の研究、医療、分析、各種産業における応用において、幅広い条件での使用が可能になるものと考えられる。
【００２６】
しかも本発明のゲルは低分子化合物（脂肪酸−アミノ酸ポリオール誘導体）によって形
成されたゲルであり、該化合物の設定によって、例えば外部刺激応答性によりゾル−ゲル転換するゲルを形成できるなど、高分子鎖の修飾や共重合反応の実施と必要せずとも、様々な機能を容易に付加することが可能である。
【実施例】
【００２７】
以下、実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
以下の製造例（合成例）および実施例で使用した試薬は東京化成工業（株）、溶媒は和光純薬工業（株）より入手し、そのまま使用した。また水（純水）はＥｌｉｘ  ＵＶ３  Ｍｉｌｌｉ−Ｑ純水製造装置（日本ミリポア（株）製）により精製した。
以下に各種測定及び分析に用いた装置及び条件を示す。
（１）分子構造同定
・１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル：ＡＶＡＮＣＥ５００（５００ＭＨｚ、ブルカーバイオスピン（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｂｉｏｓｐｉｎ）（株）製）
・質量分析：ＬＣ−ＭＳシステム、マスディテクター３１００、セパレーションモデュールｅ２６９５、ＵＶ／ｖｉｓディテクターｓ２４８９（日本ウォーターズ（株））
・元素分析：マイクロコーダーＪＭ１０（（株）ジェイ・サイエンス・ラボ製）
（２）チキソトロピー性試験（ゲルの粉砕とその回復挙動の観察）
・装置：ボルテックスミキサー（ジェニー２）、アズワン（株）製
（３）示差走査熱量測定
・装置：ＥＸＳＴＡＲ６０００  熱分析装置、（株）日立ハイテクサイエンス製
・使用容器：Ａｇ製の密封型試料容器
・昇温速度及び降温速度：２℃／分
・ピークの立ち上がりもしくは立ち下がりの温度を転移温度とした。
（４）レオメータによるゲルの粘弾性評価およびチキソトロピー性評価
・レオメータ  粘弾性測定装置  ＭＣＲ−３０１、（株）アントンパール・ジャパン製、・測定条件：測定治具  ８ｍｍ直径の円形のパラレルプレート、０．５０ｍｍギャップ、測定温度２５℃、はみ出たゲルは拭き取って測定
・周波数依存性測定：０．０１％歪一定で測定
・歪依存性測定：角周波数（１  ｒａｄ／秒）一定で測定
・チキソトロピー性評価：低せん断（歪振幅  ０．０１％、周波数  １Ｈｚ）と高せん断（０．１秒間でせん断速度  ３０００秒−１印加）を繰り返し印加して、弾性率の変化を測定
（５）走査型電子顕微鏡写真
・装置：ＳＵ−８０００、日立ハイテクノロジーズ（株）製
・加速電圧：１．０ｋＶ
・サンプル処理：導電性の物質（Ｐｔ）によるイオンコーティング処理を行った（１０ｎｍ）。
（６）Ｘ線回折測定
・Ｄ８  ＤＩＳＣＯＶＥＲ  多機能薄膜材料評価Ｘ線回折装置、ブルカー・エイエックスエス（株）製
・ＣｕＫα線使用、２６℃で測定、１ｍｍ直径のキャピラリーガラスにサンプルを入れて測定
【００２８】
［製造例１：アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体の合成］
＜合成法１：アルキロイル−アミノ酸誘導体およびオレオイル−アミノ酸誘導体の合成＞
アルキロイル−アミノ酸誘導体（パルミトイル−アミノ酸誘導体またはステアロイルアミノ酸誘導体）およびオレオイル−アミノ酸誘導体を、非特許文献７に示されている方法に従って行った（下記［反応式１］参照）。
アルキロイルクロリド（１．００モル量）またはオレオイルクロリド（１．００モル量）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０ｍｌ混合液を準備した。これを、氷浴にて０℃にした下記反応式１に示す種々のアミノ酸誘導体（１．５０モル量）の２Ｍ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液４０ｍｌ混合液に滴下し、引き続いて１時間そのまま氷浴にて反応させ、その後１２時間室温にて反応させた。水１０ｍｌを加えた後、３Ｍ塩化水素（ＨＣｌ）水溶液２０ｍｌを加え、ｐＨを２以下にした。析出物をろ取、水洗し、真空乾燥した。精製はメタノールからの再結晶により行った。
以下に各種アミノ酸誘導体を用いたアルキロイル−アミノ酸誘導体およびオレオイル−アミノ酸誘導体の合成例の詳細を示す。
【００２９】
【化３】
0006440254.tif 000004
【００３０】
［合成例１−１：ＰＧの合成］
パルミトイルクロリド（４．００ｇ，１３．８２ｍｍｏｌ）とグリシン（１．５７ｇ，２０．７３ｍｍｏｌ）を前述の合成法１に従い反応および処理させることで、ＰＧを得た（白色結晶、２．８５ｇ，収率６５．８％）。
・１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ、δ、ｐｐｍ）：８．１１（ｓ（ｂｒ），１Ｈ）、３．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．１０-２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，２４Ｈ）、０．８６（ｔ，３Ｈ,Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
・質量分析：ｍ／ｚ  計算値Ｃ１８Ｈ３５ＮＯ３：３１３．２６
実測値：３１２．０［Ｍ−Ｈ］−．
【００３１】
［合成例１−２：ＰＧ２の合成］
パルミトイルクロリド（４．００ｇ，１３．８２ｍｍｏｌ）とグリシルグリシン（２．７７ｇ，２０．７３ｍｍｏｌ）を前述の合成法１に従い反応および処理させることで、ＰＧ２を得た（白色結晶、２．５０ｇ，収率４８．８％）。
・１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ、δ、ｐｐｍ）：８．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．２１（ｓ（ｂｒ），１Ｈ）、３．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，２４Ｈ）、０．８６（ｔ，３ＨＪ＝７．３Ｈｚ）．
・質量分析：ｍ／ｚ  計算値Ｃ２０Ｈ３８Ｎ２Ｏ４：３７０．２８
実測値：３６９．１［Ｍ−Ｈ］−．
【００３２】
［合成例１−３：ＳＧの合成］
ステアロイルクロリド（４．００ｇ，１２．８１ｍｍｏｌ）とグリシン（１．４６ｇ，１９．２１ｍｍｏｌ）を前述の合成法１に従い反応および処理させることで、ＳＧを得た（白色結晶、３．２４ｇ，収率７４．２％）。
・１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ、δ、ｐｐｍ）：８．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｓ（ｂｒ），２６Ｈ）、０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
・質量分析：ｍ／ｚ  計算値Ｃ２０Ｈ３９ＮＯ３：３１３．２６
実測値：３１２．０［Ｍ−Ｈ］−．
【００３３】
［合成例１−４：ＯＧの合成］
オレオイルクロリド（４．１２ｇ，１３．２９ｍｍｏｌ）とグリシン（１．５１ｇ，１９．９４ｍｍｏｌ）を前述の合成法１に従い反応および処理させることで、ＯＧを得た（白色結晶、３．４５ｇ，収率７６．５％）。
・１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ、δ、ｐｐｍ）：８．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、３．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．１０（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．９９（ｍ，４Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｍ，２０Ｈ）、０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
・質量分析：ｍ／ｚ  計算値Ｃ２２Ｈ３８ＮＯ３：３３９．２８
実測値：３３８．２［Ｍ−Ｈ］−．
【００３４】
［合成例１−５：ＯＧ２の合成］
オレオイルクロリド（４．１２ｇ，１３．２９ｍｍｏｌ）とグリシルグリシン（２．６６ｇ，１９．９４ｍｍｏｌ）を前述の合成法１に従い反応および処理させることで、ＯＧ２を得た（白色結晶、３．３２ｇ，収率６３．０％）。
・１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ、δ、ｐｐｍ）：８．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、８．０５（ｔ，Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．９９（ｍ，４Ｈ）、１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｍ，２０Ｈ）、０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
・質量分析：ｍ／ｚ  計算値Ｃ１８Ｈ３５ＮＯ３：３９６．３０
実測値：３９５．２［Ｍ−Ｈ］−．
【００３５】
［合成例１−６：ＯＧ３の合成］
オレオイルクロリド（５．００ｇ，１６．１２ｍｍｏｌ）とグリシルグリシン（４．６７ｇ，２４．１８ｍｍｏｌ）を前述の合成法１に従い反応および処理させることで、ＯＧ３を得た（白色結晶、２．２２ｇ，収率３７．８％）。
・１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ、δ、ｐｐｍ）：８．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、８．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、５．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｍ，２０Ｈ）、０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
・質量分析：ｍ／ｚ  計算値Ｃ２３Ｈ４１Ｎ３Ｏ５：４３９．３０
実測値：４３８．３［Ｍ−Ｈ］−．
【００３６】
［合成例１−７：ＯＡの合成］
オレオイルクロリド（６．００ｇ，１９．３４ｍｍｏｌ）とβ−アラニン（２．６１ｇ
，２９．００ｍｍｏｌ）を前述の合成法１に従い反応および処理させることで、ＯＡを得た（白色結晶、４．６２ｇ，収率６７．５％）。
・１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ、δ、ｐｐｍ）：７．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、３．２１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．３５（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．００（ｍ，４Ｈ）、１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，２０Ｈ）、０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
・質量分析：ｍ／ｚ  計算値Ｃ２１Ｈ３９ＮＯ３：３５３．２９
実測値：３５２．２［Ｍ−Ｈ］−．
【００３７】
＜合成法２：アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体の合成＞
前述の合成法１により得たアルキロイル−アミノ誘導体（ＰＧ、ＰＧ２またはＳＧ：いずれも１．００ｍｏｌ量）またはオレオイル−アミノ酸誘導体（ＯＧ、ＯＧ２、ＯＧ３又はＯＡ：いずれも１．００ｍｏｌ量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１．１０ｍｍｏｌ量）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０ｍｌの混合溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、Ｄ−グルカミンおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）（それぞれ１．１０ｍｍｏｌ量）を加えた（下記［反応式２］参照）。この溶液を氷浴で１時間撹拌した後、室温で１２時間撹拌した。ＤＭＦを減圧留去し、得られた白色残渣をメタノールで２回再結晶することにより、目的物を精製した。
以下に各種アルキロイル−アミノ酸誘導体およびオレオイル−アミノ酸誘導体を用いた各種アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体の合成例の詳細を示す。
【００３８】
【化４】
0006440254.tif 000005
【００３９】
［合成例２−１：ＰＧ−Ｇの合成］
合成例１−１で得られたＰＧ（１．２０ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）とＤ−グルカミン（８０４ｍｇ，４．２１ｍｍｏｌ）を前述の合成法２に従い反応および処理させることで、ＰＧ−Ｇを得た（白色結晶、１．８３ｇ，収率８５．８％）。
・１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ、δ、ｐｐｍ）：７．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．５８（ｍ，３Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｍ，２４
Ｈ）、０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
・１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ、δ、ｐｐｍ）：１７２．９９、１６９．６５、７４．４０、７２．０３、７０．２８、６３．８１、４２．５３、４２，４５、３５．６８、３１．７５、２９．５１、２９．４７、２９．４１、２９．２０、２９．１６、２５．６１、２２．５４、１４．３９．
・質量分析：ｍ／ｚ  計算値Ｃ２４Ｈ４８Ｎ２Ｏ７：４７６．３５、実測値：４７７．３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
・元素分析：計算値Ｃ２４Ｈ４８Ｎ２Ｏ７：Ｃ，６０．４８；Ｈ，１０．１５；Ｎ，５．８８、実測値：Ｃ，６０．３９；Ｈ，１０．１２；Ｎ，５．８５．
【００４０】
［合成例２−２：ＰＧ２−Ｇの合成］
合成例１−２で得られたＰＧ２（１．００ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）とＤ−グルカミン（５６６ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）を前述の合成法２に従い反応および処理させることで、ＰＧ２−Ｇを得た（白色結晶、６３６ｍｇ，収率４４．４％）。
・１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ、δ、ｐｐｍ）：８．１０（ｔ，１１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、４．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、３．５９（ｍ，３Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，２４Ｈ）、０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
・１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ、δ、ｐｐｍ）：１７３．７３、１７０．２１、１６９．７４、７２．８５、７２．４５、７０．６１、６４．２１、４３．０３、４２．９４、３６．０７、３２．１５、２９．９１、２９．８６、２９．８１、２９．６９、２９．５８、２９．５５、２５．９７、２２．９４、１４．８０．
・質量分析：ｍ／ｚ  計算値Ｃ２６Ｈ５１Ｎ３Ｏ８：５３３．３７、実測値：５３４．３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
・元素分析：計算値Ｃ２６Ｈ５１Ｎ３Ｏ８：Ｃ，５８．５１；Ｈ，９．６３；Ｎ，７．７８、実測値：Ｃ，５８．２９；Ｈ，９．５７；Ｎ，７．８２．
【００４１】
［合成例２−３：ＳＧ−Ｇの合成］
合成例１−３で得られたＳＧ（１．５０ｇ，４．３９ｍｍｏｌ）とＤ−グルカミン（９２１ｍｇ，４．８３ｍｍｏｌ）を前述の合成法２に従い反応および処理させることで、ＳＧ−Ｇを得た（白色結晶、１．８２ｇ，収率８２．０％）。
・１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ、δ、ｐｐｍ）：７．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．５８（ｍ，３Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｍ，２８Ｈ）、０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
・１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ、δ、ｐｐｍ）：１７３．４１、１７０．０８、７２．８０、７２．４５、７０．６９、６４．２２、４２．９３、４２．８４、３６．０８、３２．１５、２９．９０、２９．８６、２９．８２、２９．７０、２９．６０、２９．５５、２６．０１、２２．９４、１４．７９．
・質量分析：ｍ／ｚ  計算値Ｃ２６Ｈ５２Ｎ２Ｏ７：５０４．３８、実測値：５０５．３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
・元素分析：計算値Ｃ２６Ｈ５２Ｎ２Ｏ７：Ｃ，６１．８７；Ｈ，１０．３８；Ｎ，５．５５、実測値：Ｃ，６１．８０；Ｈ，１０．３１；Ｎ，５．５１．
【００４２】
［合成例２−４：ＯＧ−Ｇの合成］
合成例１−４で得られたＯＧ（１．５０ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）とＤ−グルカミン（１．００ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）を前述の合成法２に従い反応および処理させることで、ＯＧ−Ｇを得た（白色結晶、１．７２ｇ，収率７１．４％）。
・１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ、δ、ｐｐｍ）：８．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、４．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．７１（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．５９（ｍ，３Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．９７（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，２０Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
・１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ、δ、ｐｐｍ）：１７３．３８、１７０．１０、１３０．４３、１３０．３８、７２．８２、７２．４４、７０．６８、６４．２１、４２．９４、４２．８５、３６．０８、３２．１６、３０．０６、３０．００、２９．７３、２９．６３、２９．５６、２９．４９、２７．５２、２７．４６、２６．０１、２２．９６、１４．７２．
・質量分析：ｍ／ｚ  計算値Ｃ２６Ｈ５０Ｎ２Ｏ７：５０２．３６、実測値：５０３．３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
・元素分析：計算値Ｃ２６Ｈ５０Ｎ２Ｏ７：Ｃ，６２．１２；Ｈ，１０．０３；Ｎ，５．５７、実測値：Ｃ，６２．０７；Ｈ，１０．０１；Ｎ，５．５２．
【００４３】
［合成例２−５：ＯＧ２−Ｇの合成］
合成例１−５で得られたＯＧ２（１．５０ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）とＤ−グルカミン（８９４ｍｇ，４．４５ｍｍｏｌ）を前述の合成法２に従い反応および処理させることで、ＯＧ２−Ｇを得た（白色結晶、１．８６ｇ，収率８１．９％）。
・１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ、δ、ｐｐｍ）：８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｓ（ｂｒ），１Ｈ）、５．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．７８（ｓ（ｂｒ），１Ｈ）、４．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．７０（ｍ，４Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、３．５９（ｍ，３Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｍ，２０Ｈ）、０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
・１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ、δ、ｐｐｍ）：１７３．３、１６９．８２、１６９．３６、１３０．０７、１３０．０４、７２．４３、７２．０５、７０．２０、６３．７９、４２．６２、４２．５４、３５．６５、３１．７５、２９．６３、２９．５７、２９．５３、２９．３１、２９．２０、２９．１４、２９．０６、２７．１０、２７．０５、２５．５７、２２．５４、１４．３６．
・質量分析：ｍ／ｚ  計算値Ｃ２８Ｈ５３Ｎ３Ｏ８：５５９．３８、実測値：５６０．３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
・元素分析：計算値Ｃ２８Ｈ５３Ｎ３Ｏ８：Ｃ，６０．０８；Ｈ，９．５４；Ｎ，７．５１、実測値：Ｃ，５９．７８；Ｈ，９．４８；Ｎ，７．４１．
【００４４】
［合成例２−６：ＯＧ３−Ｇの合成］
合成例１−６で得られたＯＧ３（１．００ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）とＤ−グルカミン（
４６２ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を前述の合成法２に従い反応および処理させることで、ＯＧ−Ｇを得た（白色結晶、９４５ｍｇ，収率６９．５％）。
・１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ、δ、ｐｐｍ）：８．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、８．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、８．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．７２（ｔｄ，６Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．５９（ｍ，３Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．９５（ｍ，４Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，２０Ｈ）、０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
・１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ、δ、ｐｐｍ）：１７３．１９、１７０．１３、１６９．５５、１６９．３１、１３０．０８、１３０．０５、７２．４３、７２．０２、７０．２１、６３．７９、４２．５４、３５．６４、３１．７４、２９．６２、２９．５７、２９．５２、２９．３０、２９．２０、２９．１３、２９．０６、２７．１０、２７．０５、２５．５７、２２．５４、１４．３７．
・質量分析：ｍ／ｚ  計算値Ｃ３０Ｈ５６Ｎ４Ｏ９：６１６．４０、実測値：６１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
・元素分析：計算値Ｃ３０Ｈ５６Ｎ４Ｏ９：Ｃ，５８．４２；Ｈ，９．１５；Ｎ，９．０８、実測値：Ｃ，５８．５６；Ｈ，９．１８；Ｎ，８．９９．
【００４５】
［合成例２−７：ＯＡ−Ｇの合成］
合成例１−７で得られたＯＡ（１．５０ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）とＤ−グルカミン（８５６ｍｇ，４．４９ｍｍｏｌ）を前述の合成法２に従い反応および処理させることで、ＯＡ−Ｇを得た（白色結晶、１．５９ｇ，収率７２．５％）。
・１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ、δ、ｐｐｍ）：７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、５．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．７４（ｓ（ｂｒ）、１Ｈ）、４．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．３３（ｓ（ｂｒ），１Ｈ）、４．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．５７（ｍ，３Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，３Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．００（ｍ，６Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｍ，２０Ｈ）、０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
・１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ、δ、ｐｐｍ）：１７２．９５、１７１．５９、１３０．４８、１３０．４７、７３．０１、７２．６１、７２．４１、７０．４５、６４．２３、４２．８７、３６．４０、３６．２４、３６．１９、３２．１４、３０．０２、２９．９７、２９．９２、２９．７０、２９．５７、２９．５４、２９．４６、２９．４４、２７．４９、２７．４５、２６．１３、２２．９４、１４．７７．
・質量分析：ｍ／ｚ  計算値Ｃ２７Ｈ５２Ｎ２Ｏ７：５１６．３８、実測値：５１７．３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
・元素分析：計算値Ｃ２７Ｈ５２Ｎ２Ｏ７：Ｃ，６２．７６；Ｈ，１０．１４；Ｎ，５．４２、実測値：Ｃ，６２．７２；Ｈ，１０．１１；Ｎ，５．４７．
【００４６】
［実施例１：アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体のヒドロゲル化試験］
４ｍｌサンプル管にアルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体（ＰＧ−Ｇ、ＰＧ２−Ｇ、ＳＧ−Ｇ）あるいはオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体（ＯＧ−Ｇ、ＯＧ２−Ｇ、ＯＧ３−Ｇ、ＯＡ−Ｇ）と、アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導
体あるいはオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体の添加量が所定の質量パーセント（ｗｔ％）となるように水を入れ、１１０℃で加熱溶解し、アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体水溶液を作製した。その後、これら水溶液を室温（およそ２５℃）で放冷し、ゲル化を確認した。
なお、放冷後、溶液の流動性が失われて、サンプル管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「ゲル化」と判断した。このゲル化試験を種々の濃度の溶液について行い、ゲル化に要するアルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体の最低濃度（ｗｔ％）を、最低ゲル化濃度とした。
得られた結果を表１に示す。ゲル化試験の放冷後および時間経過後の各サンプル管の写真を図１［（ａ）〜（ｇ）］に示す。
【００４７】
【表１】
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【００４８】
表１および図１に示すように、アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体は水溶媒に対するゲル形成能を有するという結果が確認された。加えて、これらのヒドロゲルは少なくとも半年経過しても離液することなく、また結晶化も認められなかった。
【００４９】
［実施例２：アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体の各種水溶液に対するゲル化試験］
実施例１と同様の手順にて、各種水溶液（シュウ酸緩衝液（ｐＨ＝１．６８）、リン酸緩衝液（ｐＨ＝６．８６）、炭酸緩衝液（ｐＨ＝１０．１１）、および１Ｍ塩化ナトリウム水溶液）を用いて、アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体のゲル化試験を行った。
得られた結果を表２に示す。またゲル化試験の放冷後の各サンプル管の写真を図２［（ａ）〜（ｇ）］に示す。
表２および図２に示すように、アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体は幅広いｐＨ領域下ならびに高濃度の塩存在下においてもヒドロゲルを形成することが確認された。加えて、それぞれの混合ゲルは少なくとも半年経過しても離液することなく、また結晶化も認められなかった。
【００５０】
【表２】
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【００５１】
なお、非特許文献８および非特許文献９において、アルキルアミド−Ｄ−グルカミド誘導体（ドデシルアミド−Ｄ−グルカミドあるいはオクチルアミド−Ｄ−グルカミド）のヒドロゲル形成能が報告されているが、非特許文献８に記述があるように、これら低分子ゲル化剤からなるヒドロゲルでは、界面活性剤を添加しないとそれらヒドロゲルは結晶化する傾向にあり、安定なゲルを形成しない。
これに対し、本発明が対象とするアルキルアミド−Ｄ−グルカミド誘導体にアミノ酸構造を導入した分子構造の誘導体である本実施例の低分子ヒドロゲル化剤、アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体では、実施例１に示すとおり、水溶媒において安定なゲルを形成することが示された。さらに実施例２に示すとおり、アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体は様々な水溶媒において安定なゲルを形成することが示された。
このように、アルキルアミド−Ｄ−グルカミド誘導体にアミノ酸構造を導入することにより、ゲル状態を保持するために界面活性剤の添加が必要な従来提案されたアルキルアミド−Ｄ−グルカミド誘導体と比較して、ゲル形成能に優れる低分子ゲル化剤を得ることができた。
【００５２】
［実施例３：アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体を用いて得られるヒドロゲルの熱挙動］
前述の製造例１で得られたアルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体（ＰＧ−Ｇ、ＰＧ２−Ｇ、ＳＧ−Ｇ）およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体（ＯＧ−Ｇ、ＯＧ２−Ｇ、ＯＧ３−Ｇ、ＯＡ−Ｇ）から、実施例１と同様の手順にてアルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体の水溶液を調製し、その後室温で放冷してヒドロゲルを形成させた（各誘導体の濃度：表３参照）。
次に得られた各ヒドロゲルについて、ゾル−ゲル転移温度ならびにゲル−ゾル転移温度を示差走査熱量計により測定した。得られた結果を表３、図３（アルキロイル−アミノ酸
Ｄ−グルカミン誘導体を用いたヒドロゲルの熱挙動）、および図４（オレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体を用いたヒドロゲルの熱挙動）に示す。
【００５３】
【表３】
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【００５４】
表３、図３、および図４に示すように、アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体を低分子ヒドロゲル化剤として用いたヒドロゲルは、ほぼ同様な熱量の出入りを伴う熱転移を示すことが確認され、これらヒドロゲルが可逆的にゾル−ゲル転移するゲルであることが定量的に確認された。
【００５５】
［実施例４：アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体あるいはオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体からなるヒドロゲルのチキソトロピー性試験］
アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体（ＰＧ−Ｇ、ＰＧ２−Ｇ、ＳＧ−Ｇ）あるいはオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体（ＯＧ−Ｇ、ＯＧ２−Ｇ、ＯＧ３−Ｇ、ＯＡ−Ｇ）からなるヒドロゲルのゲル粉砕後の挙動を評価した。
まず、各種アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体のヒドロゲルを実施例１と同様の手順にて作製した（各誘導体の濃度：表４参照）。なお、ＰＧ−Ｇは、最低ゲル化濃度（０．５ｗｔ％）では弱いヒドロゲルしか形成しなかったので、後述の図５に示すチキソトロピー性試験（写真）は１．０ｗｔ％のヒドロゲルを作製し、評価したものである。
次に、サンプル管をボルテックスミキサーにあてて、内部のゲルを１０秒間粉砕し、所定時間（１分、５分、６０分、９０分、１２時間、２４時間）静置した後、サンプル管を倒置し、ゲルが流れるかどうかを確認した。ゲルが流れなかったものを○、ゲルが流れ落ちる或いは所定時間経過後にゲルと溶媒の二層に分離したままであったものを×として評価した。得られた結果を表４に示す。
また図５にアルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体の例として、（ａ）ＰＧ−Ｇおよび（ｂ）ＰＧ２−Ｇの結果、図６にオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体の例としてＯＧ３−Ｇのヒドロゲルのチキソトロピー試験結果を示す。
【００５６】
【表４】
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【００５７】
表４、図５、および図６に示すように、アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体のヒドロゲルは、チキソトロピー性を発現することが確認された。
【００５８】
これまで、前述の非特許文献８および非特許文献９に報告されたようなアミノ酸部分を有していないアルキルアミド−Ｄ−グルカミド誘導体では、チキソトロピー性の報告例はない。
このようにアミノ酸部位を適切に分子構造中に導入することで、チキソトロピー性を示すヒドロゲルを形成する低分子ヒドロゲル化剤を得ることができた。
これは、アミノ酸部位導入による水素結合性部位の適切な導入が、粉砕されたゲル内のファイバーが形成するネットワークの回復に関与しているものと推察される。
【００５９】
なお、低分子ゲル化剤を使用するチキソトロピー性のゲルの研究は、非特許文献１０および非特許文献１１などの総説にまとめられているが、その多くは煩雑なペプチド合成法やカラムクロマトグラフィー等の精製法を使用する報告例である。
これに対し、本発明での目的の低分子ゲル化剤は、簡便かつ温和な反応条件およびメタノール溶液からの再結晶による簡便な精製条件で得られることに特徴がある。さらに本発明の低分子ゲル化剤、すなわちアルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体に類する低分子ゲル化剤から得られる新たな効果（チキソトロピー性）についての報告例は無い。
このように本実施例は、本発明のゲル化剤が有する特異な効果を示す結果となった。
【００６０】
［実施例５：アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体ヒドロゲルの粘弾性特性評価］
アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体ヒドロゲルの粘弾性特性評価を行うことで、ゲル状態が得られていることを確認した。得られた結果を図７（アルキロイル−アミノ酸Ｄ−グルカミン誘導体を用いたヒドロゲルの粘弾性特性）および図８（オレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体を用いたヒドロゲルの粘弾性特性）に示す。
なお使用したヒドロゲルは、実施例１と同様の手順にて、アルキロイル−アミノ酸−Ｄ
−グルカミン誘導体（ＰＧ−Ｇ、ＰＧ２−Ｇ、ＳＧ−Ｇ）およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体（ＯＧ−Ｇ、ＯＧ２−Ｇ、ＯＧ３−Ｇ、ＯＡ−Ｇ）の水溶液を調製し、その後室温で放冷してヒドロゲルを形成させた（各誘導体の濃度：最低ゲル化濃度、段落［００１１］に記載の［図面の簡単な説明］における図７及び図８に関する記載も参照）。
【００６１】
図７（ｂ）および図８（ｂ）に示す周波数依存性測定の結果によれば、いずれのヒドロゲルも周波数に依存せず平坦な貯蔵弾性率（Ｇ′）および損失弾性率（Ｇ″）を示し、かつＧ′＞Ｇ″であることから、測定サンプルはゲル状態（固体状態）にあることが確認された。
一方、図７（ａ）および図８（ａ）に示す歪依存性測定の結果によれば、歪が増加していくと、平坦な貯蔵弾性率（Ｇ′）および損失弾性率（Ｇ″）を示しかつＧ′＞Ｇ″であったものが、歪み１０％前後にて急転しＧ′＜Ｇ″となることが確認された。すなわち、この時点にて、サンプルはゲル状態（Ｇ′＞Ｇ″）から液体状態（Ｇ′＜Ｇ″）へと変化することが確認された。このように、ゲル状態のサンプルに歪をかけることでゲル−ゾル転移が生じることが確認された。
【００６２】
［実施例６：アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体の単独系および混合系のレオメータによるチキソトロピー性評価］
アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体ヒドロゲルにおいて、周期的な大変形印加によるゲル粉砕前後の弾性率の経時変化をレオメータ測定によりみることで、チキソトロピー性を定量的に評価した。各種アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体（ＰＧ−Ｇ、ＰＧ２−Ｇ、ＳＧ−Ｇ）およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体（ＯＧ−Ｇ、ＯＧ２−Ｇ、ＯＧ３−Ｇ、ＯＡ−Ｇ）のヒドロゲルは実施例１と同様の手順にて作製した（各誘導体の濃度：最低ゲル化濃度、段落［００１１］に記載の［図面の簡単な説明］における図９及び図１０に関する記載も参照）。得られた結果を図９（アルキロイル−アミノ酸Ｄ−グルカミン誘導体を用いたヒドロゲルのチキソトロピー性評価結果）および図１０（オレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体を用いたヒドロゲルのチキソトロピー性評価結果）に示す。
【００６３】
図９および図１０に示すようにアルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体ヒドロゲルおよびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体ヒドロゲルでは、定期的な大変形を加えても、貯蔵弾性率（Ｇ′）と損失弾性率（Ｇ″）の回復が大きいことが確認された。特に図１０に示すようにオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体ヒドロゲルにおいて、安定した弾性率の回復を観測した。
以上の結果より、アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体ヒドロゲルおよびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体ヒドロゲルにおいて、特にオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体ヒドロゲルにおいて、良好なチキソトロピー性が確認された。
【００６４】
［実施例７：アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体を用いて形成される単独系ゲルの微細構造観察］
ヒドロゲルの微細構造に関する情報を得る目的で、対応するキセロゲルの走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）観察を行った。各種アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体（ＰＧ−Ｇ、ＰＧ２−Ｇ、ＳＧ−Ｇ）およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体（ＯＧ−Ｇ、ＯＧ２−Ｇ、ＯＧ３−Ｇ、ＯＡ−Ｇ）のヒドロゲルを実施例１と同様の手順にて作製した（各誘導体の濃度：最低ゲル化濃度、段落［００１１］に記載の［図面の簡単な説明］における図１１及び図１２に関する記載も参照）。こうして得られたヒドロゲルを凍結乾燥させることにより得たキセロゲルの状態をＳＥＭにて観察した。得られた結果
を図１１および図１２に示す。
図１１および図１２に示すように、アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体のキセロゲルは、サブマイクロメートル径の繊維状物質のネットワークから構成されていることが確認された。
【００６５】
．
上述の結果は、非特許文献８および非特許文献９で報告しているアルキルアミド−Ｄ−グルカミド誘導体からなるヒドロゲルにおいてもみられた繊維状構造形成に対応する結果である。アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体あるいはオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体から構成されるヒドロゲルは、アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体あるいはオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体からなる繊維状物質が、高分子ヒドロゲルのようにネットワーク構造を形成しているものであると推察される。
【００６６】
［実施例８：アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体ヒドロゲルのＸ線回折測定］
上記実施例７で確認された繊維状物質に関する知見を得るために、前述のアルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体のヒドロゲルおよび対応するキセロゲルについて、Ｘ線回折測定を行った。測定結果を図１３に示す。また、ＣｈｅｍＤｒａｗ３Ｄにより計算したアルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体の分子長を図１４に示す。さらにそれぞれの誘導体の推定されうるパッキング構造を図１５に示す。
図１３に示すように、アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体ヒドロゲル［図１３（ａ）］およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体ヒドロゲル［図１３（ｃ）］は、キセロゲルサンプル（繊維状物質の結晶サンプル）［図１３（ｂ）、（ｄ）］に比べ、同等あるいは短周期で回折を示すことが確認された。
前述の非特許文献８および非特許文献９には、本発明が対象とするアルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体に類似した分子構造を有するアルキルアミド−Ｄ−グルカミド誘導体は、それらが形成する繊維状物質の中で、ラメラ構造もしくは二分子同士が対となった二分子層を単位としたパッキング構造をとっていると推察されている。
本実施例のアルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体ヒドロゲルでの測定結果において、回折ピークはそれぞれの誘導体の２分子分の分子長より同等あるいは短いことから（図１４）、図１５（上図）に示すようなアルキル基が相互貫入したパッキング構造をとり、これにより短周期側にピークが生じたものと推察される。またアルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体キセロゲルの測定結果において、回折ピークは２分子分の分子長とほぼ同じであることから、ラメラ構造をとっているものと推察される。
また本実施例のオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体ヒドロゲルでの測定結果においても、回折ピークは２分子分の分子長とほぼ同じであることから（図１４）、図１５（下図）に示すようなラメラ構造をとっているものと推察される。ただし、ＯＧ３−ＧおよびＯＡ−Ｇにおいては、ラメラ構造の２分子分の長さ以上の長周期において回折が生じているものと推察される。
【００６７】
このように、ヒドロゲルおよびキセロゲルのＸ線回折測定から、繊維状物質内は結晶性であり、低分子ヒドロゲル化剤がラメラ構造のパッキングをとっていることが示唆された。
【００６８】
上記の実施例７および実施例８の結果より、アルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体のヒドロゲルでは、他の低分子ヒドロゲル化剤からなるヒドロゲルと同様に、結晶性の繊維状物質がネットワークを構成することが示された。
以上の実施例で示したように、従来の界面活性剤を添加しないと良好なヒドロゲルを形
成不可能であったアルキルアミド−Ｄ−グルカミド誘導体に対して、適切にアミノ酸を導入したアルキロイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体およびオレオイル−アミノ酸−Ｄ−グルカミン誘導体を低分子ヒドロゲル化剤とすることで、結晶化を抑制し、各種水溶液でのヒドロゲル形成が可能となり、しかも該ヒドロゲルにチキソトロピー性を付与でき得ることが示された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００６９】
【特許文献１】国際公開第２００９／００５１５１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００９／００５１５２号パンフレット
【非特許文献】
【００７０】
【非特許文献１】M. Suzuki, M. Yumoto. M. Kimura, H. Shirai, K. Hanabusa, Chemistry Letters, 2004年, 33巻, 1496-1497頁．
【非特許文献２】J. H. Jung, G. John, M. Masuda, K. Yoshida, S. Shinkai, T. Shimizu, Langumir, 2001年, 17巻, 7229-7232頁.
【非特許文献３】I. Hamachi, S. Kiyonaka, S. Shinkai, Tetrahedron Letters, 2001年, 42巻, 6141-6145頁．
【非特許文献４】I. Hamachi, S. Kiyonaka, S, Shinkai, Chemical Communications, 2000年, 1281-1282頁.
【非特許文献５】M. Suzuki, S. Owa, H. Shirai, K. Hanabusa, Tetrahedron, 2007年, 63巻, 7302-7308頁.
【非特許文献６】Y. Matsuzawa、K. Ueki, M. Yoshida, N. Tamaoki, T. Nakamura, H. Sakai, M. Abe，Advanced Functional Materials, 2007年，17巻, 1507-1514頁.
【非特許文献７】Y. M. Osornio, P. Uebelhart, S. Bosshard, F. Konrad, J. S. Siegel, E. M. Landau, Journal of Organic Chemistry, 2012年, 77巻, 10583-10595頁.
【非特許文献８】J. H. Fuhrhop, P. Schnieder, E. Boekema, W. Helfrich, Journal of the American Chemical Society, 1988年, 110巻, 2861-2867頁.
【非特許文献９】J. H. Fuhrhop, S. Svenson, C. Boettcher, E. Roessler, H. M. Vieth, Journal of the American Chemical Society, 1990年, 112巻, 4307-4312頁.
【非特許文献１０】A. Dawn, T. Shiraki, S. Haraguchi, S.-I. Tamaru, S. Shinkai, Chemistry An Asian Journal, 2011年, 6巻, 266-282頁.
【非特許文献１１】K.-Q. Liu, P.-L. He, Y. Fang, Science China Chemistry, 2011年, 54巻, 575-585頁.
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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