(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の、
ａ）ペンタミジンである少なくとも１つのジアミジン類似体またはその薬学的に許容される塩；
ｂ）ペンタミジンビス（２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、ペンタミジンイセチオン酸塩、ペンタミジンＨＣｌ、またはペンタミジントシレートである少なくとも１つのジアミジン類似体またはその薬学的に許容される塩；または
ｃ）ペンタミジンイセチオン酸塩である少なくとも１つのジアミジン類似体またはその薬学的に許容される塩；
および薬学的に許容される担体を含む、それを必要とするヒト患者における１つ以上の肝障害の標的治療のため薬学的組成物であって、
前記肝障害は、高コレステロール、アルコール性肝疾患、肝硬変、嚢胞、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、黄疸、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、またはα１アンチトリプシン欠損症であり；
前記薬学的組成物は経口的に投与され、
前記薬学的組成物は任意に、前記１つ以上の肝障害の治療のために適用される更なる薬剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２】
前記ジアミジンのレベルは、他の組織または器官におけるレベルと比較して前記肝臓で増加する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記ジアミジンは、
ａ）約１ｍｇ〜約３０００ｍｇ；
ｂ）約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ；または
ｃ）約５０ｍｇ〜約７００ｍｇ；
の用量で少なくとも１日１回投与される、請求項１または請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記ジアミジンは、
・連続１５日より長く；
・連続６０日より長く；
・連続１２０日より長く；または
・連続３６５日より長く；
投与される請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記薬学的組成物は、固体投与形態、好ましくは即時放出性の固体投与形態である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記治療は、非経口投与される同等のジアミジン用量と比較して毒性の低下をもたらす、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記治療は、非経口投与される同等のジアミジン用量と比較して、腎臓、心臓、または膵臓の毒性の低下をもたらす、請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記同等のジアミジン用量は、静脈内投与される、請求項６または７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１つのジアミジンは、ペンタミジンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのジアミジンは、ペンタミジンビス（２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、ペンタミジンイセチオン酸塩、ペンタミジンＨＣｌ、またはペンタミジントシレートである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記肝障害は、アルコール性肝炎である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記肝障害は、アルコール性肝疾患である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記肝障害は、急性アルコール性肝炎である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記肝障害は、ＮＡＦＬＤである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記肝障害は、ＮＡＳＨである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
治療有効量のペンタミジンまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、肝毒素に対する暴露の後の肝障害を低減するための薬学的組成物であって、それを必要とする患者に経口投与される薬学的組成物。
【請求項１７】
前記ペンタミジンまたはその薬学的に許容される塩は、ビス（２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、ペンタミジンイセチオン酸塩、ペンタミジンＨＣｌ、またはペンタミジントシレートである、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記ペンタミジンまたはその薬学的に許容される塩は、ペンタミジンイセチオン酸塩である、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記ペンタミジンまたはその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇ〜約７００ｍｇの用量で少なくとも１日１回投与される、請求項１６、請求項１７、または請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
治療有効量のペンタミジンまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、肝毒素に対する暴露の後の肝損傷を低減するための薬学的組成物であって、それを必要とする患者に経口投与される薬学的組成物
【請求項２１】
前記ペンタミジンまたはその薬学的に許容される塩は、ビス（２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、ペンタミジンイセチオン酸塩、ペンタミジンＨＣｌ、またはペンタミジントシレートである、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記ペンタミジンまたはその薬学的に許容される塩は、ペンタミジンイセチオン酸塩である、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記ペンタミジンまたはその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇ〜約７００ｍｇの用量で少なくとも１日１回投与される、請求項２０、請求項２１、または請求項２２に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、肝疾患または肝障害の治療のための使用、方法、および薬学的組成物に関する。
【０００２】
ペンタミジンは、抗原虫剤としての非経口投与（静脈内および吸入）について認可されている。また、非経口（静脈内）ペンタミジンは、肺癌、膵癌、および大腸癌のために現在開発中である。
【０００３】
科学文献によると、ペンタミジンは、その吸収率が低いことから経口投与には適さないということが広く認識されている（Ｓｉｅｖｅ  ｅｔ  ａｌ．：ＪＯＰＯＮ，Ｖｏｌ．１１，Ｖｏｌ．２（Ａｐｒｉｌ）１９９４：ｐｐ８５−８７；Ｍａｓｕｒ  Ｈ：Ｎ．Ｅｎｇ  Ｊ．Ｍｅｄ．３２７：１８５３−１８６０（１９９２）；Ａｂｄｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｔｒｏｐｉｃａｌ  ｐａｒａｓｉｔｉｃ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ  ＩＳＢＮ０−７４８４−０１６８−７；ｐｐ１１７−１２２）。
【０００４】
しかしながら、患者に経口形態を付与することは望ましい。経口形態に関連する利点として、より高い患者コンプライアンスおよび投与しやすさが挙げられる。
【０００５】
一態様では、治療有効量の少なくとも１つのジアミジン類似体またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒト患者に経口投与するステップを含む、１つ以上の肝障害の標的治療のための方法が提供され、その場合、肝障害は、肝癌、肝転移、高コレステロール、アルコール性肝疾患、肝硬変、嚢胞、脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、線維症、黄疸、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、またはα１アンチトリプシン欠損症である。
【０００６】
一態様では、それを必要とするヒト患者における１つ以上の肝障害の標的治療のための、治療有効量の少なくとも１つのジアミジン類似体またはその薬学的に許容される塩の経口使用が提供され、その場合、肝障害は、肝癌、肝転移、高コレステロール、アルコール性肝疾患、肝硬変、嚢胞、脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、線維症、黄疸、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、またはα１アンチトリプシン欠損症である。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】マウスにおけるペンタミジンの薬物動態を表す（ＩＶ対ＰＯ）。
【図２】肝臓、腎臓、および筋組織におけるＰＯ投与後のペンタミジンレベルを表す。
【図３】異なる投与計画（ＩＶのみ対ＩＶの後にＰＯ）後のペンタミジンのマウス肝臓内濃度を表す
【図４】異なる投与計画（ＩＶのみ対ＩＶの後にＰＯ）後のペンタミジンのマウス筋肉内濃度を表す。
【図５】異なる投与計画（ＩＶのみ対ＩＶの後にＰＯ）後のペンタミジンのマウス腎臓内濃度を表す。
【図６】異なる投与計画（ＩＶのみ対ＩＶの後にＰＯ）後のペンタミジンのマウス肺内濃度を表す。
【図７】投与計画に応じたイヌにおけるペンタミジンの薬物動態を表す。
【図８】異なる投与計画（ＩＶを２日間対ＰＯを３日間）後のペンタミジンの組織内分布を表す。
【図９】最後の投与から２４時間後の体内分布プロファイル（同等の肝臓内濃度５０ｕＭに正規化）：ペンタミジン（ペンタミジン）のＰＯ投与対ＩＶ投与。
【図１０】非注射対照（Ｃｏｎ）およびＰＢＳ単独注射（ＰＢＳ）マウス、ならびにＧａｌＮ／ＬＰＳで処理し、２５および４０ｍｇ／ｋｇのＰＢＳまたはペンタミジンで同時処理したマウスにおける血清ＡＬＴ（ＰＢＳ＋ＧａｌＮ／ＬＰＳと比較して＊Ｐ＜０．００６、＊＊Ｐ＜０．０００５；ｎ＝３〜７）。
【図１１】マウスの組織像の改善。何も含まないビヒクル（ＰＢＳ）の投与後（Ａ）、または肝臓に対するＧａｌＮ／ＬＰＳ侵襲に続いて、ビヒクル（ＰＢＳ）（Ｃ）、２５もしくは４０ｍｇ／ｋｇ（Ｂ）（Ｄ）のペンタミジンを用いた処理後のマウスのＡＬＴレベル。
【図１２】ＴＵＮＥＬ陽性細胞の数は、ペンタミジンによって有意に減少した。対照マウスおよび処理マウスの肝臓の高倍率視野（ＨＰＦ；２００Ｘ）当たりのＴＵＮＥＬ陽性細胞の数（ＰＢＳ＋ＧａｌＮ／ＬＰＳと比較して＊Ｐ＜０．０００２；ｎ＝６〜７）。
【図１３】図示されるように、ＰＢＳ、ペンタミジンイセチオン酸塩４０ｍｇ／ｋｇ、またはペンタ−ＨＣＬおよびペンタ−Ｔｏｓ（２０および４０ｍｇ／ｋｇ）で処理し、次いでＧａｌＮ／ＬＰＳを投与したマウスの血清ＡＬＴ（ＰＢＳ＋ＧａｌＮ／ＬＰＳと比較して＊Ｐ＜０．００８；ｎ＝３〜５）。
【図１４】マウスに２００ｍｇ／ｋｇをＰＯ投与した後の、イセチオネート塩（◇）、ＨＣｌ塩（□）、およびトシレート塩（Δ）についての血中ペンタミジンＰＫプロファイル。
【図１５】ビヒクルまたはペンタミジンで処理したマウスの体重（Ａ）および肝臓重量（Ｂ）。図１５Ａおよび１５Ｂ中の破線は、歴史的対照によって得られた平均値を表す。
【図１６】ビヒクルまたはペンタミジンで処理した肝臓のシリウスレッド染色。
【０００８】
出願者は、ジアミジン（例えば、ペンタミジン）の経口投与が、（通常の非経口投与と比べて）肝臓において優先的に分布することを発見した。
【０００９】
出願者は、ジアミジン（例えば、ペンタミジン）の経口投与が、（通常の非経口投与と比べて）肝臓において治療濃度で優先的に分布することを発見した。
【００１０】
経口投与は、ジアミジン類似体の口からの投与を意味する。一態様では、ジアミジン類似体は、患者によって嚥下される。経口投与は、ジアミジン類似体の錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、または溶液もしくは他の液体形態の口からの投与を含む。一態様では、経口投与は、頬側（頬の内側で溶解）、下唇（唇の下で溶解）、および舌下投与（舌の下で溶解）も含む。
【００１１】
一実施形態において、ジアミジン（例えば、ペンタミジン）のレベルは、他の組織および器官におけるジアミジン（例えば、ペンタミジン）レベルと比較して患者の肝臓において増加する。
【００１２】
一実施形態において、少なくとも１つのジアミジン類似体（例えば、ペンタミジン）を１つ以上の肝障害または肝疾患に罹患する患者の肝臓に選択的に送達するための、経口形態の治療有効量の少なくとも１つのジアミジン類似体（例えば、ペンタミジン）またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００１３】
一実施形態において、治療有効量の少なくとも１つのジアミジン類似体（例えば、ペンタミジン）またはその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む、少なくとも１つのジアミジン類似体（例えば、ペンタミジン）を１つ以上の肝障害または肝疾患に罹患する患者の肝臓に選択的に送達するための方法が提供される。
【００１４】
一実施形態において、治療有効量の少なくとも１つのジアミジン類似体（例えば、ペンタミジン）またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に経口投与することを含む、肝損傷を軽減または予防するための方法が提供される。
【００１５】
肝癌および肝転移の治療
ジアミジン（例えば、ペンタミジン）は、経口投与後に肝臓において治療濃度で優先的に蓄積するため、これらは肝癌または肝転移の治療に経口的に使用することができる。
【００１６】
一態様では、肝癌は、肝内胆管癌または肝細胞癌である。
【００１７】
一態様では、肝転移は、肝優位型癌転移または肝局限型癌転移である。
【００１８】
腫瘍学において、ほとんどの転移は、重要な器官である肝臓において起こる。肝臓で転移した原発癌は、急速に生命を脅かすものとなる。この理由から、肝臓への直接的な抗癌剤の送達を標的とすることが望ましい。多くの抗癌剤は、体内の他の場所にある正常な細胞に対して、抗癌剤の作用に関連する毒性という副次効果を有し得るため、肝臓への抗癌剤の標的送達を有することが望ましい。一実施形態において、それを必要とするか、または肝転移、肝優位型癌転移、もしくは肝局限型癌転移の診断を受けた患者における、肝転移、肝優位型癌転移、または肝局限型癌転移の標的治療のための、治療有効量の少なくとも１つのジアミジン類似体（例えば、ペンタミジン）またはその薬学的に許容される塩の経口使用が提供される。
【００１９】
一実施形態において、肝優位型結腸直腸癌転移を治療するために、本明細書に記載される使用または方法が提供される。
【００２０】
肝優位型癌転移は、主として肝臓に位置する転移を指す（例えば、サイズ、数、および病変の種類の決定）。
【００２１】
肝局限型癌転移は、肝臓内にのみ位置する転移を指す（例えば、サイズ、数、および病変の種類の決定）。
【００２２】
一態様では、患者の癌の条件または状態は、固形癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）に従って決定される。例えば、ＥＵＲＯＰＥＡＮ  ＪＯＵＲＮＡＬ  ＯＦ  ＣＡＮＣＥＲ  ４５（２００９）２２８−２４７を参照されたい。
【００２３】
一実施形態において、転移した癌を治療するために、本明細書において定義される使用または方法が提供される。
【００２４】
一態様では、患者は、以下の状態のうちの１つ以上を有する：
手術不能肝腫瘍、軽度の肺もしくは骨転移、または肝酵素レベルの異常。
【００２５】
一実施形態において、本明細書において定義される使用または方法が提供され、その場合、原発癌は、扁平上皮癌細胞、リンパ節細胞のより大きな細胞癌、乳癌細胞、大腸癌細胞、肺癌細胞、黒色腫細胞、膵癌細胞、白血病細胞、非小細胞肺癌細胞、大腸癌細胞、中枢神経系（ＣＮＳ）癌細胞、卵巣癌細胞、腎癌細胞、または前立腺癌細胞から生じる。
【００２６】
一態様では、癌患者は、疾患が安定している限り、または腫瘍進行（例えば、疾患の進行、新しい病変の出現等）が見られるまで治療を受ける。
【００２７】
一実施形態において、本明細書において定義される使用または方法が提供され、その場合、原発癌は、膵癌細胞、大腸癌細胞、乳癌細胞、または卵巣癌細胞から生じる。
【００２８】
一実施形態において、ジアミジン類似体（例えば、ペンタミジン）は、標準的な化学療法と組み合わせて使用される。
【００２９】
一実施形態において、少なくとも１つのジアミジン類似体（例えば、ペンタミジン）またはその薬学的に許容される塩と、癌の治療に適応される１つ以上のさらなる治療剤とを含む経口薬学的組成物が提供される。
【００３０】
一実施形態において、少なくとも１つのジアミジン類似体（例えば、ペンタミジン）またはその薬学的に許容される塩と、癌細胞の増殖を阻害するため、または癌の治療のための１つ以上のさらなる治療剤とを含む経口薬学的組成物が提供される。
【００３１】
他の肝障害または肝疾患
ジアミジン（例えば、ペンタミジン）は、経口投与後に肝臓において優先的に蓄積するため、これらは肝臓に関連する他の状態の治療にも使用できる。一実施形態において、肝障害は、高コレステロール、アルコール性肝疾患（急性アルコール性肝炎を含む）、肝硬変、嚢胞、原発性胆汁性肝硬変、脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、線維症、黄疸、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、またはα１アンチトリプシン欠損症である。肝障害については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｉｇｈｔｄｉａｇｎｏｓｉｓ．ｃｏｍ／ｌ／ｌｉｖｅｒ／ｂａｓｉｃｓ．ｈｔｍを参照されたい。
【００３２】
一態様では、肝損傷は、標準的な肝機能試験によって、および／または画像診断（ＣＴ、Ｘ線、ＭＲＩ等）によって決定される。肝機能試験は、ビリルビン、アンモニア、γ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴまたはＳＧＰＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴまたはＳＧＯＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）を含む。
【００３３】
一態様では、本明細書において定義される使用または方法において、患者は、ウイルス肝炎（例えば、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、またはＧ型）の治療を求めていない。
【００３４】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）
ＮＡＦＬＤおよびそのさらに深刻な形態であるＮＡＳＨは、いくつかの疾患（肥満症、２型糖尿病、脂質異常症、および高血圧症）と関連しており、共通要因としてインスリン抵抗性を有する。これらの条件が重なると、心血管系の合併症の高いリスクを伴うインスリン抵抗性または代謝症候群を形成する。ＮＡＳＨ自体および純粋な脂肪肝は、さらなる代謝疾患を有する対象においてのみでなく、脂肪の少ない対象においても、インスリン抵抗性状態である。
【００３５】
ＮＡＳＨの病理組織学は、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）の病理組織学と似ているため、これらの２つの状態は共通の発症態様を共有する。免疫学的機序が、ＡＳＨの発病機序において極めて重要な役割を果たす。このことは、患者および実験動物の試験によって十分に証拠付けられている。重度のＡＳＨおよびＮＡＳＨに罹患する入院患者において、ＴＮＦ−αを含むいくつかの炎症促進性サイトカインの血清レベルが著しく高い。サイトカインレベルは、肝疾患の重症度と深く相関している。
【００３６】
肥満症においてＴＮＦ−αの発現が増加することは広く認められているが、肥満のヒトにおいてＴＮＦ−αの慢性過剰産生を駆動する機序は不明瞭なままである。しかしながら、結果として起こる慢性炎症状態は、しばしば肥満症を伴う代謝症候群の発病機序と関連付けられている。肥満症に関連するＮＡＳＨの免疫病原性は、ｏｂ／ｏｂマウスモデルにおいて広く研究されている。この研究は、ｏｂ／ｏｂ肝臓中のサイトカイン産生細胞にはＴｈ１が局在することを明らかに示している。この微小環境は、炎症シグナルの永久化に好都合である。ＴＮＦαを阻害すると、両方のキナーゼの肝臓活性が著しく低下し、それによって、過剰なＴＮＦα活性がレプチン欠損マウスにおける肝臓のインスリン抵抗性に寄与するという概念を支持する。多くの実験動物おおよびヒトにおいて、肝臓のインスリン抵抗性とＮＡＳＨとの間に強い正の相関関係が指摘されている。
【００３７】
血液検査が高い肝酵素値を示した場合、ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨが最初に疑われる。ＮＡＦＬＤの診断を裏付けるために超音波検査が典型的に用いられる。
【００３８】
一態様では、本明細書に記載される使用および方法において、ＮＡＳＨまたはＮＡＦＬＤ患者は、肝損傷を予防、制御、または軽減するために、ジアミジン類似体を用いて経口的に治療される。
【００３９】
一態様では、本明細書に記載される使用および方法において、患者は、肝硬変を発症したＮＡＳＨまたはＮＡＦＬＤ患者である。
【００４０】
一態様では、本明細書に記載される使用および方法において、ＮＡＳＨまたはＮＡＦＬＤ患者は、体重過多または肥満症であり、糖尿病、高コレステロール、または高トリグリセリドを有する。
【００４１】
高コレステロール
高い血中コレステロール値は、心臓発作および脳卒中に罹患するリスクの増加と関連している。
【００４２】
一態様では、患者は、上昇した血中コレステロール値を有する患者である。
【００４３】
一態様では、上昇したコレステロール値は、２００ｍｇ／ｄＬを超えるか、２２０ｍｇ／ｄＬを超えるか、または２４０ｍｇ／ｄＬを超える総血中コレステロール値である。
【００４４】
一態様では、本明細書に記載される使用および方法において、患者は、総血中コレステロール値を２００ｍｇ／ｄＬ未満、２２０ｍｇ／ｄＬ未満、または２４０ｍｇ／ｄＬ未満に低下させるかまたは維持するために、ジアミジン類似体を用いて経口的に治療される。
【００４５】
アルコール性肝疾患（ＡＬＤ）
アルコール性肝疾患は、長年にわたる大量の飲酒後に起こる。アルコールは、肝臓に炎症を引き起こす可能性がある。ＡＬＤには、１）アルコール性脂肪性肝疾患、２）アルコール性肝炎、および３）肝硬変の３つの段階がある。
【００４６】
アルコール性肝炎（感染性肝炎とは無関係である）は、ＡＬＤの、より深刻な第２の段階である。これは、より長い期間にわたるアルコール乱用が肝臓の組織に炎症を引き起こした場合に起こる。
【００４７】
アルコール性脂肪性肝疾患またはアルコール性肝炎によって引き起こされた損傷は、通常、アルコールの使用を中止すれば可逆的である。
【００４８】
肝硬変は、アルコールに関連する肝疾患の最終段階であり、肝臓が著しく瘢痕化された場合に起こる。肝硬変は、一般的には可逆的ではないが、アルコール摂取を中止することにより、さらなる損傷を予防することができ、寿命を大幅に延長することができる。
【００４９】
一態様では、ＡＬＤは、血液検査、肝生検、または画像（超音波走査、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）操作）によって診断される。
【００５０】
一態様では、本明細書に記載される使用および方法において、ＡＬＤ患者は、肝損傷を予防、制御、または軽減するために、ジアミジン類似体を用いて経口的に治療される。
【００５１】
肝硬変
肝硬変は、肝炎および慢性的なアルコール乱用等の多くの形態の肝疾患および条件によって引き起こされる肝臓の瘢痕化である。
【００５２】
一態様では、ＡＬＤは、血液検査、肝生検、または画像（超音波走査、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）操作）によって診断される。
【００５３】
一態様では、本明細書に記載される使用および方法において、肝硬変患者は、肝損傷を予防、制御、または軽減するために、ジアミジン類似体を用いて経口的に治療される。
【００５４】
嚢胞
嚢胞は、液体を含む薄壁構造である。ほとんどの嚢胞は単一であるが、中にはいくつかの嚢胞を有する患者もある。肝嚢胞に関連する症状は、上腹部膨満、不快感、または疼痛を含む。
【００５５】
嚢胞は、通常、超音波（ＵＳ）またはコンピュータ断層撮影（ＣＴスキャン）によって発見される。
【００５６】
一態様では、本明細書に記載される使用および方法において、嚢胞患者は、嚢胞および／または肝嚢胞に関連する症状を予防、制御、または軽減するために、ジアミジン類似体を用いて経口的に治療される。
【００５７】
線維症
肝線維症は、損傷に対する肝臓の応答を意味する瘢痕化プロセスである。
【００５８】
肝線維症は、通常、生検によって発見される。
【００５９】
一態様では、本明細書に記載される使用および方法において、肝線維症患者は、肝線維症または肝線維症に関連する／肝線維症によって引き起こされる炎症を予防、制御、または軽減するために、ジアミジン類似体を用いて経口的に治療される。
【００６０】
肝内性または肝後性黄疸
何が体内からの正常なビリルビン除去に対する障害を引き起こしているかによって、３種類の黄疸が存在する。
【００６１】
一態様では、本明細書に記載される使用および方法において、黄疸患者は、以下に罹患する患者である：
ａ．肝内性黄疸（肝細胞性黄疸としても知られる）：障害は肝臓内で起こる。これは、ジルベール症候群、肝硬変、または他の肝損傷等の状態によって引き起こされ得る。
【００６２】
ｂ．肝後性黄疸（閉塞性黄疸としても知られる）：障害は、胆汁（およびその中のビリルビン）が胆嚢から流れ出て消化器系に入るのを妨げる。これは、胆石または腫瘍等の状態によって引き起こされ得る。
【００６３】
一態様では、本明細書に記載される使用および方法において、肝内性または肝後性患者は、肝損傷を制御、軽減、または予防するために、ジアミジン類似体を用いて経口的に治療される。
【００６４】
一態様では、本明細書に記載される使用および方法において、黄疸患者は、肝内性黄疸に罹患する。
【００６５】
原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）
ＰＳＣは、胆管の疾患である。原発性硬化性胆管炎における「胆管炎」という用語は、胆管の炎症を指し、「硬化性」という用語は、慢性炎症に起因する胆管の硬化および瘢痕化を説明する。
【００６６】
原発性硬化性胆管炎は、肝損傷を引き起こし、最終的には肝不全を引き起こす進行性疾患である。
【００６７】
一態様では、本明細書に記載される使用および方法において、ＰＳＣ患者は、肝損傷を軽減、制御、または予防するために、ジアミジン類似体を用いて経口的に治療される。
【００６８】
ヘモクロマトーシス
ヘモクロマトーシスは、過剰な鉄吸収を特徴とする遺伝性状態である。過剰な鉄が、器官、特に、肝臓、心臓、および膵臓に貯蔵される。過剰な鉄は、これらの器官に害を及ぼし、癌、心臓不整脈、および肝硬変等の生命を脅かす状態を引き起こす可能性がある。
【００６９】
一態様では、本明細書に記載される使用および方法において、ＰＳＣ患者は、肝損傷を制御、予防、または軽減するために、ジアミジン類似体を用いて経口的に治療される。
【００７０】
α１アンチトリプシン欠損症
α１アンチトリプシン（ＡＡＴ）欠損症における遺伝的欠陥は、α１アンチトリプシン分子の配置を変化させ、肝細胞からそれが放出するのを妨げる。その結果、α１アンチトリプシンの血清レベルが減少し、肺胞濃度の低下をもたらし、α１アンチトリプシン分子が、通常、アンチプロテアーゼから保護する役割を果たす。結果的に生じた肺胞中の過剰なプロテアーゼが肺胞壁を破壊し、肺気腫を引き起こす。肝細胞における過剰なα１アンチトリプシンの蓄積もまた、これらの細胞の破壊をもたらし、最終的には臨床的肝疾患を引き起こす可能性がある。
【００７１】
一態様では、本明細書に記載される使用および方法において、ＡＡＴ患者は、肝損傷を予防、制御、または軽減するために、ジアミジン類似体を用いて経口的に治療される。
【００７２】
原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）
ＰＢＣは、緩徐な慢性肝疾患であり、肝臓の胆管の進行性破壊を引き起こす可能性がある。体は、肝臓内の胆管の内側を覆う細胞を、あたかもそれらが体自体にとって異物であるかのように攻撃する。この損傷が、胆汁酸の排出不良を引き起こし、外側に漏出し、正常な幹細胞を破損する。これは、炎症および瘢痕化を引き起こし、数年後には広範囲に及ぶ可能性がある。この広域にわたる損傷および瘢痕化は、一般的に肝硬変と呼ばれている。
【００７３】
ＰＢＣは、通常、血液検査によって診断される。ＡＭＡ（抗ミトコンドリア抗体）の存在は、ＰＢＣを意味する。
【００７４】
一態様では、本明細書に記載される使用および方法において、ＰＢＣ患者は、肝損傷を予防、制御、または軽減するために、ジアミジン類似体を用いて経口的に治療される。
【００７５】
一態様では、本明細書に記載される使用および方法において、ＰＢＣ患者は、ＡＭＡの試験で陽性を示している。
【００７６】
ジアミジン類似体
一態様では、ジアミジン類似体は、プロパミジン、ブタミジン、ペンタミジン、ヘキサミジン、へプタミジン、デカミジン等、またはスチルバミジン、フラミジン、パフラミジン、または４，４’（ジアゾアミノ）ジベンズアミジンジアセチュレートである。
【００７７】
一態様では、ジアミジン類似体はペンタミジンである。
【００７８】
ペンタミジンは、遊離化合物または塩形態の化合物、例えば、ビス（２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）またはイセチオネート塩、ＨＣｌ、トシレート、メシレート、グルコネート、または任意の他の薬学的に許容される塩を指す。
【００７９】
一態様では、ペンタミジンは、遊離化合物または塩形態の化合物、例えば、ビス（２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）またはイセチオネート塩、メシレート、グルコネート、または任意の他の薬学的に許容される塩を指す。
【００８０】
ペンタミジンは、式
【化１】
0006370801.tif 000002
【００８１】
によって表される。
【００８２】
一実施形態において、ペンタミジンは、ペンタミジンビス（２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）またはペンタミジンイセチオン酸塩である。
【００８３】
ペンタミジンは、付加的な抗炎症活性を有する抗原虫剤である。ペンタミジンは、ヒト全血による走化性サイトカイン（ケモカイン）であるインターロイキン（ＩＬ）−８、成長関連遺伝子α（ＧＲＯα）、および単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）の生成を阻害したと報告されている。標題化合物は、リポ多糖（ＬＰＳ）および植物性血球凝集素（ＰＨＡ）によって刺激される、これらのサイトカインの全血による産生を用量依存的に抑制する。阻害は特異的である：１０μＭで検査した場合、ペンタミジンは、ＩＬ−６に対する部分的阻害を除いて、非走化性サイトカインである腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、およびインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）のＰＨＡ誘導性の産生に対して著しい阻害効果を示さない。これらの知見は、ペンタミジンが、ヒトケモカイン生成の転写後に作用する阻害剤であることを示唆している。この活性は、ペンタミジンに起因する抗炎症作用に寄与し得る。
【００８４】
定義
一態様では、ペンタミジンの送達に言及する場合の「選択的」、および経口ペンタミジンを使用した治療に言及する場合の「標的」は、静脈内投与後の分布と比較した場合、経口投与後に、他の組織および器官（例えば、筋肉、肺、腎臓、および心臓）におけるペンタミジンの量と比較して患者の肝臓においてペンタミジンの量が増加することを意味する。さらなる態様において、肝臓に認められる量は、治療有効量である。
【００８５】
本明細書において使用される場合、「患者」という用語はヒトを意味する。
【００８６】
「治療上許容される量」は、研究者または臨床医によって求められる組織、系、または動物の生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬品の量を指す。
【００８７】
「治療」という用語（および対応する「治療する」および「治療すること」という用語）は、患者の対症的、修復的、および予防的な治療を含む。
【００８８】
「肝損傷を制御する」という用語は、状態を治癒させることなく、対象における状態の影響または強度を緩和または軽減する治療を指す。
【００８９】
「肝損傷を予防する」という用語（および対応する「予防」および「予防的な治療」という用語）は、患者における状態の発生を予防する治療を指す。
【００９０】
「肝損傷を軽減する」という用語は、患者における状態の進行を停止させるか、またはその病原性発現を軽減する治療を指す。
【００９１】
イオン化または溶媒和形態の医薬品を投与することは当該技術分野において周知であるため、本発明は、イオン化形態および溶媒和化合物が指定されているかどうかにかかわらず、化合物の全ての薬学的に許容されるイオン化形態（例えば、塩）および溶媒和化合物（例えば、水和物）を包含することが意図されることに留意されたい。また、特定の立体化学が指定されていない限り、化合物が個々の異性体としてまたは異性体の混合物として存在するかどうかに関係なく、化合物の列挙は、全ての可能性のある立体異性体（例えば、キラル中心の数に応じてエナンチオマーまたはジアステレオマー）を包含することが意図されることにも留意されたい。
【００９２】
本明細書に列挙される薬学的に許容される塩化合物も提供される。薬学的に許容される塩という用語は、薬学的に許容される無機および有機の酸および塩基に由来するものを意味する。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。アミノ酸に由来する塩も含まれる（例えば、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン）。適切な塩基に由来する塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム）、およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）が挙げられる。
【００９３】
薬学的に許容される塩に関しては、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒ．Ｓｃｉ．，ｖｏｌ．６６，ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ  １９７７，ｐｐ．１−１９の表Ｉに列挙されるＦＤＡ承認の市販の塩のリストも参照されたい。
【００９４】
当業者は、化合物が異なる多形形態で存在できることを理解するであろう。当該技術分野で既知のように、多形性は、１つより多くの別個の結晶または「多形」種として結晶化する化合物の能力である。多形は、化合物の固体結晶相であり、その化合物分子の少なくとも２つの異なる配置または多形形態が固体の状態にある。任意の所与の化合物の多形形態は、同じ化学式または組成によって定義され、２つの異なる化学化合物の結晶構造と同じくらい化学構造において異なる。
【００９５】
治療に使用するために必要な化合物の量は、選択される特定の化合物によってのみならず、投与経路、治療が必要とされる状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によっても変化し、また最終的には担当医師の判断によるものであることを理解されたい。
【００９６】
所望の用量は、単回用量で、または例えば、１日２回、３回、４回、またはそれ以上の用量として適切な間隔で投与される分割用量として、都合よく存在することができる。治療に使用する場合、化合物が化学原料として投与され得ることは可能であるが、活性成分を薬学的組成物として提供することが好ましい。したがって、本発明は、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体、また任意選択的に、他の治療成分および／または予防成分と一緒の薬学的組み合わせまたは組成物をさらに提供する。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに有害ではないという意味で、「許容される」必要がある。
【００９７】
本明細書において使用される場合、「許容される担体」という表現は、有害な影響を与えずに対象に投与することができる、本明細書に記載される組み合わせおよび化合物のためのビヒクルを意味する。当該技術分野で既知の好適な担体として、限定されないが、金粒子、滅菌水、食塩水、グルコース、デキストロース、または緩衝溶液が挙げられる。担体は、限定されないが、希釈剤、安定剤（すなわち、糖およびアミノ酸）、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤、増粘剤、着色剤等を含む助剤を含んでもよい。
【００９８】
ジアミジン類似体の薬学的組成物
一実施形態において、少なくとも１つのジアミジン類似体（例えば、ペンタミジン）またはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む経口薬学的組成物が提供される。
【００９９】
ペンタミジンの薬学的組成物は、経口投与に適したものを含む。組成物は、必要に応じて、個別の投与単位で都合よく存在することができ、薬学の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。全ての方法は、活性成分を、液体担体と、または微粉化した固体担体と、またはその両方と会合させ、次いで、必要があれば、生成物を所望の組成物に成形するステップを含む。
【０１００】
経口投与に適した薬学的組成物は、各々が所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、または錠剤等の個別の単位として；散剤または顆粒剤として；液剤、懸濁剤、または乳剤として、都合よく存在することができる。また活性成分は、ボーラス、舐剤、またはペースト剤としても存在することができる。経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、結合剤、増量剤、滑沢剤、崩壊剤、または湿潤剤等の従来の賦形剤を含有してもよい。錠剤は、当該技術分野で周知の方法に従ってコーティングされてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、もしくはエリキシル剤の形態であってもよいか、または水もしくは他の好適なビヒクルで使用前に構成するための乾燥生成物として提示されてもよい。そのような液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、または防腐剤等の従来の添加剤を含有してもよい。薬学的組成物は、経口投与に適したものを含む。組成物は、必要に応じて、個別の投与単位で都合よく存在することができ、薬学の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。全ての方法は、活性成分を、液体担体と、または微粉化した固体担体と、またはその両方と会合させ、次いで、必要があれば、生成物を所望の組成物に成形するステップを含む。
【０１０１】
ジアミジンは、例えば、単位投与形態当たり１〜３０００ｍｇ、１〜２０００ｍｇ、１０〜１５００ｍｇ、都合よくは２０〜１０００ｍｇ、最も都合よくは５０〜７００ｍｇの活性成分を含有する単位投与形態として都合よく投与することができる。
【０１０２】
ジアミジンは、少なくとも隔日、１日に１回、２回、または３回、都合よく投与することができる。選択される治療に応じて、ジアミジンは、１５日超、３０日超、または４５日超、連続的に投与される。
【０１０３】
典型的なペンタミジンの１日ＩＶ用量は、ヒトにおいて２〜８ｍｇ／体重１ｋｇである。一実施形態において、ペンタミジンの用量は、典型的なＩＶ用量より低くてもよい。ペンタミジンは、例えば、単位投与形態当たり１〜３０００ｍｇ、１〜２０００ｍｇ、１０〜１５００ｍｇ、都合よくは２０〜１０００ｍｇ、最も都合よくは５０〜７００ｍｇの活性成分を含有する単位投与形態として都合よく投与することができる。
【０１０４】
一態様では、本明細書に記載される使用および方法において、患者は、真菌感染もしくは原虫感染（例えば、リーシュマニア、ニューモシスチス・ジロベシ（カリニ）、もしくはトリパノソーマ感染）、ウイルス肝炎（例えば、Ａ、Ｂ、ＢＣ、Ｄ、Ｅ、またはＧ型肝炎）、免疫不全（ＨＩＶ）、肺炎、または多発性硬化症に罹患していない。
【０１０５】
ジアミジンと組み合わせて使用される場合のさらなる治療剤の薬学的組成物（連続投与または同時投与）
本発明の一実施形態は、ジアミジン類似体（例えば、ペンタミジン）と、肝障害の治療に適応される少なくとも１つの付加的なさらなる薬剤とを含む方法およびその使用を含む。
【０１０６】
本発明の一実施形態は、肝障害の治療に適応される標準的治療と組み合わせてジアミジン類似体（例えば、ペンタミジン）を含む方法およびその使用を含む。
【０１０７】
肝障害が肝癌である場合、標準的治療は、癌の種類に適応される標準的な化学療法（例えば、標準治療）を含む。
【０１０８】
本発明の一実施形態は、ペンタミジンと、癌細胞の増殖を阻害するためまたはそれを必要とする患者における癌の治療のための少なくとも１つの付加的なさらなる抗癌剤とを含む方法およびその使用を含む。
【０１０９】
一実施形態において、さらなる薬剤は、標準的な化学療法を含む。標準的な化学療法とは、治療されるべき癌の治療に使用される化学療法計画を意味する。
【０１１０】
一実施形態において、さらなる薬剤は、限定されないが、オキサリプラチン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、メルファラン、カルムスチン、アドリアマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、５−フルオロウラシル、ベバシズマブ、セツキシマブ、カペシタビン、フォリン酸（ロイコボリンとしても知られる）、電離放射線、ブレオマイシン、カルボプラチン、イリノテカン、および／またはゲムシタビンを含む。
【０１１１】
さらなる実施形態において、さらなる薬剤は、カルボプラチンおよび／またはゲムシタビンである。
【０１１２】
一実施形態において、ジアミジン類似体（例えば、ペンタミジン）は、肝障害の治療に適応される標準的治療と組み合わせて使用される。
【０１１３】
一実施形態において、ジアミジン類似体（例えば、ペンタミジン）は、サイトカインまたは顆粒球／マクロファージ刺激因子（インターフェロンα、β、もしくはγ、またはＩＬ−２）と組み合わせて使用されない。
【０１１４】
本明細書に記載される組み合わせに用いられる組み合わせパートナーが、単一薬物として市販される形態で適用される場合、それらの投薬および投与様式が、別様に本明細書に記載されていない場合、本明細書に記載される有益な効果をもたらすために、それぞれの市販の薬物の添付文書に提供される情報に従って行うことができる。
【０１１５】
本発明の一実施形態は、本明細書に記載される組み合わせおよび組成物を含み、その場合、化合物は連続的にまたは同時に使用される。
【０１１６】
薬学的組成物は、経口、直腸内、鼻内、局所（頬側および舌下を含む）、経皮、膣内、もしくは非経口（筋肉内、皮内、および静脈内を含む）投与に適したもの、または吸入もしくは吹送による投与に適した形態を含む。組成物は、必要に応じて、個別の投与単位で都合よく存在することができ、薬学の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。全ての方法は、活性成分を、液体担体と、または微粉化した固体担体と、またはその両方と会合させ、次いで、必要があれば、生成物を所望の組成物に成形するステップを含む。
【０１１７】
化合物はまた、非経口投与（例えば、注射によって、例えば、ボーラス注射または持続注入）のために製剤化されてもよく、アンプル、薬剤充填済み注射器、少量輸液中の単位投与形態として、または防腐剤を添加した複数回投与用容器中に提示されてもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルション等の形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤等の製剤補助剤を含有してもよい。代替として、活性成分は、好適なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質不含水を用いて使用前に構成するための、無菌固体の無菌単離によってまたは溶液からの凍結乾燥によって得られる散剤の形態であってもよい。
【０１１８】
表皮への局所投与の場合、化合物は、軟膏、クリーム剤、もしくはローション剤として、または経皮パッチとして製剤化されてもよい。そのような経皮パッチは、リナロール、カルバクロール、チモール、シトラル、メントール、およびｔ‐アネトール等の浸透促進剤を含有してもよい。軟膏およびクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤とともに水性または油性基剤を用いて製剤化することができる。ローション剤は、水性または油性基剤を用いて製剤化することができ、一般に、１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色料も含有する。
【０１１９】
口腔内の局所投与に適した製剤は、香味付けした基剤、例えば、スクロースおよびアカシアまたはトラガカンス中に活性成分を含むロゼンジ剤；不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含む香錠；および適切な液体担体中に活性成分を含む口腔洗浄薬を含む。
【０１２０】
担体が固体である直腸内投与に適した薬学的組成物は、例えば、単位投与坐剤として提示される。好適な担体は、当該技術分野で一般的に使用されるココアバターおよび他の材料を含み、坐剤は、活性化合物を軟化または融解した担体（複数可）と混合した後、冷却し、型内で成形することによって都合よく形成されてもよい。
【０１２１】
膣内投与に適した組成物は、活性成分に加えて、当該技術分野において適切であることが知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡沫剤、または噴霧剤として提示されてもよい。
【０１２２】
鼻内投与の場合、化合物または組み合わせは、液体スプレーもしくは分散性粉末として、またはドロップ剤の形態で使用されてもよい。ドロップ剤は、もう１つの分散剤、可溶化剤、または懸濁化剤を含む水性または非水性の基剤を用いて製剤化されてもよい。液体スプレーは、加圧パックから都合よく送達される。
【０１２３】
吸入による投与の場合、化合物または組み合わせは、注入器、ネブライザー、もしくは加圧パック、またはエアロゾルスプレーを送達する他の都合のよい手段から都合よく送達される。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガス等の適切な噴射剤を含んでもよい。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定されてもよい。
【０１２４】
代替として、吸入または吹送による投与の場合、化合物または組み合わせは、乾燥粉末組成物、例えば、化合物と、ラクトースまたはデンプン等の好適な粉末基剤との粉末混合物の形態を取ることができる。粉末組成物は、例えば、カプセル剤またはカートリッジ、または例えば、吸入器または注入器の補助によって粉末が投与され得るゼラチンまたはブリスターパックの単位投与形態で提示されてもよい。
【０１２５】
治療に使用するために必要なさらなる薬剤の量は、選択される特定の化合物によってのみならず、投与経路、治療が必要とされる状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によっても変化し、また最終的には担当医師の判断によるものであることを理解されたい。しかしながら、一般的に、好適な用量は、約０．１〜約７５０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の範囲、例えば、０．５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、または例えば、１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。他の薬剤は、例えば、単位投与形態当たり５〜２０００ｍｇ、１０〜１５００ｍｇ、都合よくは２０〜１０００ｍｇ、最も都合よくは５０〜７００ｍｇの活性成分を含有する単位投与形態として都合よく投与することができる。
【０１２６】
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より容易に理解されるであろう。実施例は、本発明の幅広い適用性の例であって、その範囲を限定することを意図するものではない。本発明の主旨および範囲から逸脱することなく、その中で修正および変更が行われてもよい。本明細書に記載されるものに類似するかまたは同等のいずれの方法および材料が本発明の試験の実施に使用されてもよいが、以下の方法および材料を記載する。本明細書に引用される交付済み特許、公開される特許出願、および参考文献は、あたかもそれぞれが参照によって組み込まれることが具体的にかつ個々に記された場合と同程度に、参照によって本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合は、本開示が優先する。
【０１２７】
実施例および結果：
別途指示のない限り、全ての実験はペンタミジンビス（２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）を用いて行われる。
【０１２８】
ＰＯ：口からまたは経口を意味する。
【０１２９】
ＩＶ：静脈内を意味する。
【０１３０】
実施例１：ＩＶおよびＰＯ投与後のペンタミジンの薬物動態
メスＦｏｘ  Ｃｈａｓｅ  ＳＣＩＤ  ＣＢ１７マウス（平均動物体重０．０２５ｋｇ）。
【０１３１】
薬物動態およびバイオアベイラビリティ（Ｆ）：５ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与対５０ｍｇ／ｋｇのＰＯ投与（ペンタミジン）。マウスにおける結果は、約１％の低いバイオアベイラビリティ（Ｆ）を示した（図１）。
【０１３２】
ＤＭＳＯ（５％）およびカプリン酸ナトリウム（２％）の懸濁液を用いたペンタミジン５０ｍｇ／ｋｇの経口投与（ＰＯ）は、組織内にペンタミジンの有意な濃度を提供した。肝内濃度および腎内濃度は、ＰＯ投与後に有意であり、血中濃度の数倍である。筋肉等の組織も、血液中に見られる濃度の数倍を含有する。この結果は、ペンタミジンを経口投与した場合に、マウスにおいて有意に吸収されることを示している（図２）。
【０１３３】
実施例２：メスＦｏｘ  Ｃｈａｓｅ  ＳＣＩＤ  ＣＢ１７マウスにおける反復経口投与（平均動物体重０．０２５ｋｇ）
この実験では、１日目に、ＩＶ経路を介して全ての群のマウスに最初にペンタミジンを注射した（５ｍｇ／ｋｇ）。その後はペンタミジン投与を行わずに、２４時間後（２日目）、それ以降は１週間ごと（７日目および１４日目）に組織内濃度を評価した。２日目に開始して、第２群および第３群に、それぞれ、１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）ペンタミジンを投与し、２４時間後（３日目）、それ以後は１週間ごとに２週間、組織内濃度を測定した。
【０１３４】
結果は、経口投与経路を用いて肝臓を標的とすることが可能であることを明確に示している。ペンタミジンは、確実に吸収され、肝臓内濃度は、経口投与計画（例えば、ＱＤおよびＢＩＤ）に応じて所望の濃度に維持することができる（図３）。
【０１３５】
腎臓は、ＩＶ投与によって標的とされ、経口投与によってごくわずかに標的とされる。腎内濃度は経口投与による影響を受けなかったことから、より低い全身曝露量が示唆される。同じことが肺および筋肉についても該当し、全てが、経口吸収後の肝臓による良好な経口バイオアベイラビリティおよび高い初回循環抽出率を示唆している。
【０１３６】
他の組織（腎臓、肺、および筋肉）内のペンタミジン濃度は、肝臓ほど経口投与による影響を受けない。このことは、全ての他の組織において、ＩＶ投与後に同様の経時的なペンタミジン濃度低下が見られたことから一目瞭然である。ＰＯ投与を用いたまたは用いなかった場合、およびＱＤまたはＢＩＤのＰＯ投与を用いた場合、群間での有意差は認められなかった（図４、５、および６）。
【０１３７】
実施例３：反復投与経口カプセル剤の投与または静脈内注入
オスのビーグル犬における薬物動態試験。３つの経口製剤調べた。
【０１３８】
この実施例では、オスのビーグル犬において薬物動態および体内分布を調べた。異なる器官、主に肝臓からの消失速度が、ヒトにおいて観察されるものにより近いため、イヌは適切なモデルである。３つの経口製剤を調べ、注射製剤と比較した：
ＰＯ２カプセル剤：この製剤は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、Ｓｏｌｕｔｏｌ、およびビタミンＥ  ＴＰＧＳを吸収促進剤または浸透促進剤として用いる。ペンタミジン／ＰＥＧ４００／Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４／Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５／ビタミンＥ  ＴＰＧＳ／ＳＬＳ（１９．５％／１６．１％／３２．２％／２４．２％／４．０％／４．０％）分散系。
【０１３９】
ＰＯ３カプセル剤：カプリン酸ナトリウムを含む噴霧乾燥粉末（７０％ペンタミジン／３０％ＰＶＰ  Ｋ３０）およびＬ−アルギニンを吸収または浸透促進剤として用いる。
【０１４０】
ＰＯ４カプセル剤：この製剤は、いずれの吸収または浸透促進剤も含有しない。ペンタミジン／グリセロール／ＳＬＳ（１９．５％／７６．４％／４．１％）の非晶質分散系（噴霧乾燥）。
【表１】
0006370801.tif 000003
【表２】
0006370801.tif 000004
【表３】
0006370801.tif 000005
【０１４１】
実験デザイン
下に示すように、経口カプセル剤の投与により３日間１日２回、または２時間の末梢静脈内注入により２日間１日１回、試験項目を投与した：
【表４】
0006370801.tif 000006
【０１４２】
投与製剤の投与
第１群（ＩＶ注入）：
試験項目の投与製剤を、注入ポンプを使用して、注射器に取り付けられた短期末梢静脈カテーテルを使用して、伏在静脈および／または橈側皮静脈を介した２時間の静脈内注入として、連続２日間、１日１回投与した。全動物について、投与体積は４ｍＬ／ｋｇであり、注入速度は２ｍＬ／ｋｇ／時間であった。各動物に投与される実際の体積を計算し、各動物の最新の実際の体重に基づいて調整した。意図する全ての用量を確実に動物に投与するために、ＵＳＰ０．９％塩化ナトリウム注射液（生理食塩水）をカテーテルに流し、その後、短期カテーテルを除去して廃棄した。
【０１４３】
投与のアカウンタビリティのために、各投与の開始前および終了後に投与期間中の注入用注射器の重量を記録した。各２時間の投与機会の間、スリング上に動物を保定した。
【０１４４】
ＰＯ２、３、および４群（経口カプセル剤投与）：
経口カプセル剤投与により、連続３日間、１日２回（標的時間：１２時間空ける）、絶食させた動物（少なくとも投与の４時間前）に試験項目を投与した。投与後２時間に食餌を与えた。
【０１４５】
各動物に投与するカプセル剤の数は、２カプセル剤／動物／機会と決定した。必要があれば、投与後、嚥下を促進するために適切な体積の逆浸透水で口腔をすすいだ。投与後に口腔を検査してカプセル剤が嚥下されているかを確認した。
【０１４６】
結果
薬物動態およびバイオアベイラビリティ（Ｆ）に関して、３つの製剤間に有意差は認められなかった。ＰＯ群対ＩＶ群のＡＵＣを用いて計算した場合、平均バイオアベイラビリティは０．４％であった。この低い見かけのバイオアベイラビリティは、肝臓内で標的とされる薬物の著しい吸収を隠す（図７および８）。
【０１４７】
図７および８に見られるように、主として肝臓内に分布するが、他の器官でははるかにより高い濃度を示すＩＶ吸収と比較すると、ペンタミジンの経口吸収は、肝臓内で優勢であり、他の器官および組織でははるかに低かった。
【０１４８】
以下の表は、ＩＶおよびＰＯ群の異なる薬物動態パラメータ、異なる組織内のペンタミジンの濃度、ならびに組織対血液および組織対肝臓の濃度比を表す。これらのデータは、肝臓への標的送達も証明している。血液側および他の組織へのペンタミジンの全身曝露量は、標的とされる器官に有益となるように著しく減少した。
【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１−ａ】
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【表１１−ｂ】
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【表１１−ｃ】
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【表１２−ａ】
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【表１２−ｂ】
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【表１２−ｃ】
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【０１４９】
実施例４：反復投与経口錠剤の投与または静脈内注入
経口錠剤により３日間１日２回、または注入により２日間１日１回（２時間の末梢静脈内（ＩＶ）注入）をオスのビーグル犬に反復投与した後の薬物動態プロファイルの決定、およびペンタミジン（ペンタミジンイセチオン酸塩）の消失。この実施例において試験を行った組織消失期間は５６日間に及ぶ。この実施例において試験を行った錠剤製剤は、いずれの吸収または浸透促進剤も含有しない。
【０１５０】
実験デザイン
下に示すように、経口カプセル剤の投与により３日間１日２回、または２時間の末梢静脈内注入により２日間１日１回、ペンタミジンを投与した：
【表１３】
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【０１５１】
結果
即時放出錠剤を用いたＰＯ投与後の器官におけるペンタミジン体内分布は肝臓に有利に作用したが、これは初回循環抽出による可能性が高い。肝臓内濃度を正規化することにより、ＰＯ投与対ＩＶ投与に耐えた重要な器官曝露量を決定することができる。以下および図９に見られるように、ペンタミジンＩＶの既知の標的器官である膵臓および腎臓への有意に低い曝露が観察された。
【０１５２】
実施例３および４のＩＶ投与の結果を用いて、イヌ等の高等動物においてより長期の肝臓消失半減期を確認することができた。肝臓からの消失半減期を約２８日まで計算し、最低全身曝露量で肝臓内に治療的に活性な濃度を蓄積および維持することを可能にする。
【０１５３】
実施例５：ＧａｌＮ／ＬＰＳ劇症肝傷害：抗炎症性、抗ＴＮＦα、肝保護モデル
ペンタミジンの抗炎症、抗ＴＮＦα、および肝保護特性を評価するために、ガラクトサミン／リポ多糖（ＧａｌＮ／ＬＰＳ）劇症肝傷害モデルを使用した。ＧａｌＮ／ＬＰＳマウス等の劇症肝傷害モデルにおいてペンタミジンの生物学的特性を調べるために、肝臓への最良の薬物曝露を提供し、経口投与後にイヌまたはヒトが有するであろう曝露量を可能な限り模倣することが分かっている腹腔内投与（ＩＰ）。
【０１５４】
未処理マウス、またはビヒクル、用量２５および４０ｍｇ／ｋｇの化合物ペンタミジン（イセチオネート塩）で事前処理したマウスに対する３つの独立した実験。毒性水準下用量の肝毒素ＧａｌＮおよび免疫刺激剤ＬＰＳで同時処理する３０分前に、ペンタミジンをＩＰ投与する。ＧａｌＮ／ＬＰＳの６．５時間後、分析のためにマウスを屠殺した。アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）の血清レベルの分析および組織学的観察により、肝保護、抗ＴＮＦ−α、抗炎症、および／または抗線維化作用の評価が可能となる。
【０１５５】
結果
２５ｍｇ／ｋｇまたは４０ｍｇ／ｋｇのペンタミジンＩＰ投与後に得られた血清ＡＬＴレベルは、ＰＢＳビヒクルを用いた処理と比較して、それぞれ９３％および９７％減少した。この結果は、ペンタミジンが肝傷害を阻止することを明らかに示唆するものである（結果：ＰＢＳ５，６３２＋／−１，２２３；ペンタミジン２５ｍｇ／ｋｇ＝４０２＋／−１０５；ペンタミジン４０ｍｇ／ｋｇ＝１７７＋／−４４）（図１０〜１２を参照）。
【０１５６】
実施例６：ＧａｌＮ／ＬＰＳ劇症肝傷害モデルにおけるペンタミジン塩：抗炎症性、抗ＴＮＦα、肝保護モデル
ペンタミジンビス−ＨＣｌ（ペンタ−ＨＣＬ）およびペンタミジントシレート（ペンタ−Ｔｏｓ）等の異なるペンタミジン塩の抗炎症、抗ＴＮＦα、および肝保護特性を評価するために、ガラクトサミン／リポ多糖（ＧａｌＮ／ＬＰＳ）劇症肝傷害モデルを使用した。
【０１５７】
毒性水準下用量の肝毒素ＧａｌＮおよび免疫刺激剤ＬＰＳで同時処理する３０分前に、ペンタミジンＨＣｌおよびトシレートをＩＰ投与した。ＧａｌＮ／ＬＰＳの６．５時間後、分析のためにマウスを屠殺した。アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）の血清レベルの分析および組織学的観察により、肝保護、抗ＴＮＦ−α、抗炎症、および／または抗線維化作用の評価が可能となる。
【０１５８】
結果
結果は、ペンタミジン塩もまた、固有の活性を有することを示す（図１３を参照）。
【０１５９】
実施例７：ペンタミジン塩の経口バイオアベイラビリティ
この実験では、ペンタミジンのＨＣｌ塩、イセチオネート塩、およびトシレート塩をマウスに経口投与し、それらのＰＫおよび組織内蓄積を比較した。
【０１６０】
マウスに２００ｍｇ／ｋｇを経口投与した後のペンタミジン塩のＰＫパラメータ
【表１４】
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【０１６１】
２００ｍｇ／ｋｇのＰＯ投与から２４時間後のマウスにおけるペンタミジン塩の体内分布
【表１５】
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【０１６２】
ペンタミジンの異なる塩は、異なるバイオアベイラビリティを有し、それは製剤および／またはそれら固有の溶解性によって影響を受ける可能性がある（図１４を参照）。
【０１６３】
実施例８：糖尿病および高脂肪食モデル
この実験では、生後２日目に、２００ｕｇストレプトゾトシンを単回皮下注射し、４週齢以降は高脂肪食（ＨＦＤ、５７ｋｃａｌ％脂肪、カタログ番号ＨＦＤ３２、ＣＬＥＡ  Ｊａｐａｎ、日本）を与えることより、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいてＮＡＳＨ様病態を誘導する（ＳＴＡＭマウス）。ビヒクルまたはペンタミジン処理を６週齢から９週齢まで週３回投与した。ビヒクル（０．９％ＮａＣｌ）およびペンタミジンは、１０ｍＬ／ｋｇの体積で腹腔内経路により投与した。
【表１６】
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【０１６４】
結果：
この実験から得られた結果は、ＮＡＳＨの治療にペンタミジンを使用することが有益である傾向を示すものである。高用量群の肝臓重量は、正常なマウス対照の値に近いものであったが（図１５）、線維症の形成は、ペンタミジン高用量群における減少の傾向を示した（図１６）。
【０１６５】
実施例９：ＧａｌＮ／ＬＰＳ劇症肝傷害生存試験における芳香族ジアミジン
この実験では、２つの異なる芳香族ジアミジン（ペンタミジンイセチオン酸塩（Ｃ５）およびデカミジンイセチオネート（Ｃ１０））を用いて処理した場合または処理しなかった場合のＣ５７ＢＬ／６マウスの８時間生存率を評価した。ＧａｌＮ／ＬＰＳで肝傷害を誘導する３０分前に、両方の化合物をそれらのＭＴＤに近い用量で腹腔内投与した。結果は、芳香族ジアミジンは、肝保護における潜在性を有することを示唆している。
【表１７】
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以下に、出願当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
治療有効量の少なくとも１つのジアミジン類似体またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒト患者に経口投与するステップを含む１つ以上の肝障害の標的治療のための方法であって、前記肝障害は、肝癌、肝転移、高コレステロール、アルコール性肝疾患、肝硬変、嚢胞、脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、線維症、黄疸、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、またはα１アンチトリプシン欠損症である、方法。
［２］
前記ジアミジンのレベルは、他の組織または器官におけるレベルと比較して前記肝臓で増加する、［１］に記載の方法。
［３］
前記ジアミジンは、ペンタミジンである、［１］または［２］に記載の方法。
［４］
前記ジアミジンは、デカミジンである、［１］または［２］に記載の方法。
［５］
前記ジアミジンは、ペンタミジンビス（２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、ペンタミジンイセチオン酸塩、ペンタミジンＨＣｌ、またはペンタミジントシレートである、［１］または［２］に記載の方法。
［６］
前記ジアミジンは、ペンタミジンイセチオン酸塩である、［１］または［２］に記載の方法。
［７］
前記ジアミジンは、約１ｍｇ〜約３０００ｍｇの用量で少なくとも１日１回投与される、［１］〜［６］のいずれか１に記載の方法。
［８］
前記ジアミジンは、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇの用量で少なくとも１日１回投与される、［１］〜［６］のいずれか１に記載の方法。
［９］
前記ジアミジンは、約５０ｍｇ〜約７００ｍｇの用量で少なくとも１日１回投与される、［１］〜［６］のいずれか１に記載の方法。
［１０］
前記ジアミジンは、連続１５日より長く投与される、［１］〜［９］のいずれか１に記載の方法。
［１１］
前記ジアミジンは、連続６０日より長く投与される、［１］〜［９］のいずれか１に記載の方法。
［１２］
前記ジアミジンは、連続１２０日より長く投与される、［１］〜［９］のいずれか１に記載の方法。
［１３］
前記ジアミジンは、連続３６５日より長く投与される、［１］〜［９］のいずれか１に記載の方法。
［１４］
前記ジアミジンは、固体投与形態として経口投与される［１］〜［１３］のいずれか１に記載の方法。
［１５］
ジアミジンは、即時放出性の固体投与形態として経口投与される、［１］〜［１３］のいずれか１に記載の方法。
［１６］
前記治療は、非経口投与される同等のジアミジン用量と比較して毒性の低下をもたらす、［１］〜［１５］のいずれか１に記載の方法。
［１７］
前記治療は、非経口投与される同等のジアミジン用量と比較して、腎臓、心臓、または膵臓の毒性の低下をもたらす、［１］〜［１５］のいずれか１に記載の方法。
［１８］
前記同等のジアミジン用量は、静脈内投与される、［１６］または［１７］に記載の方法。
［１９］
前記肝癌は、肝内胆管癌または肝細胞癌である、［１］〜［１８］のいずれか１に記載の方法。
［２０］
前記肝転移は、肝優位性癌転移または肝局限型癌転移である、［１］〜［１８］のいずれか１に記載の方法。
［２１］
前記肝転移は、肝優位型結腸直腸癌転移である、［１］〜［１８］のいずれか１に記載の方法。
［２２］
前記ジアミジンは、標準的な化学療法と組み合わせて投与される、［１］〜［２１］のいずれか１に記載の方法。
［２３］
前記ジアミジンは、シスプラチン、オキサリプラチン、マイトマイシンＣ、メルファラン、カルムスチン、アドリアマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、５−フルオロウラシル、ベバシズマブ、セツキシマブ、カペシタビン、フォリン酸（ロイコボリンとしても知られる）、電離放射線、ブレオマイシン、カルボプラチン、イリノテカン、またはゲムシタビンと組み合わせて投与される、［１］〜［２１］のいずれか１に記載の方法。
［２４］
さらなる薬剤は、カルボプラチンまたはゲムシタビンである、［１］〜［２１］のいずれか１に記載の方法。
［２５］
前記肝障害は、アルコール性肝疾患である、［１］〜［１８］のいずれか１に記載の方法。
［２６］
前記肝障害は、急性アルコール性肝炎である、［１］〜［１８］のいずれか１に記載の方法。
［２７］
前記肝障害は、原発性胆汁性肝硬変である、［１］〜［１８］のいずれか１に記載の方法。
［２８］
前記肝障害は、脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である、［１］〜［１８］のいずれか１に記載の方法。
［２９］
前記肝障害は、α１アンチトリプシン欠損症である、［１］〜［１８］のいずれか１に記載の方法。
［３０］
前記肝障害は、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）である、［１］〜［１８］のいずれか１に記載の方法。
［３１］
前記ジアミジンは、前記１つ以上の肝障害の治療に適応されるさらなる薬剤と組み合わせて投与される、［１］〜［１８］および［２５］〜［３０］のいずれか１に記載の方法。
［３２］
１つ以上の肝障害の標的治療を必要とするヒト患者において、治療有効量の少なくとも１つのジアミジン類似体またはその薬学的に許容される塩の経口使用であって、前記肝障害は、肝癌、肝転移、高コレステロール、アルコール性肝疾患、肝硬変、嚢胞、脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、線維症、黄疸、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、またはα１アンチトリプシン欠損症である、経口使用。
［３３］
前記ジアミジンのレベルは、他の組織または器官におけるレベルと比較して前記肝臓で増加する、［３２］に記載の使用。
［３４］
前記ジアミジンは、ペンタミジンである、［３２］または［３３］に記載の使用。
［３５］
前記ジアミジンは、デカミジンである、［３２］または［３３］に記載の使用。
［３６］
前記ジアミジンは、ペンタミジンビス（２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、ペンタミジンイセチオン酸塩、ペンタミジンＨＣｌ、またはペンタミジントシレートである、［３２］または［３３］に記載の使用。
［３７］
前記ジアミジンは、ペンタミジンイセチオン酸塩である、［３２］または［３３］に記載の使用。
［３８］
前記ジアミジンは、約１ｍｇ〜約３０００ｍｇの用量で少なくとも１日１回使用される、［３２］〜［３７］のいずれか１に記載の使用。
［３９］
前記ジアミジンは、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇの用量で少なくとも１日１回使用される、［３２］〜［３７］のいずれか１に記載の使用。
［４０］
前記ジアミジンは、約５０ｍｇ〜約７００ｍｇの用量で少なくとも１日１回使用される、［３２］〜［３７］のいずれか１に記載の使用。
［４１］
前記ジアミジンは、連続１５日より長く使用される、［３２］〜［４０］のいずれか１に記載の使用。
［４２］
前記ジアミジンは、連続６０日より長く使用される、［３２］〜［４０］のいずれか１に記載の使用。
［４３］
前記ジアミジンは、連続１２０日より長く使用される、［３２］〜［４０］のいずれか１に記載の使用。
［４４］
前記ジアミジンは、連続３６５日より長く使用される、［３２］〜［４０］のいずれか１に記載の使用。
［４５］
前記ジアミジンは、固体投与形態として使用される、［３２］〜［４４］のいずれか１に記載の使用。
［４６］
前記ジアミジンは、即時放出性の固体投与形態として使用される、［１］〜［１３］のいずれか１に記載の使用。
［４７］
前記治療は、非経口投与される同等のジアミジン用量と比較して毒性の低下をもたらす、［３２］〜［４６］のいずれか１に記載の使用。
［４８］
前記治療は、非経口投与される同等のジアミジン用量と比較して、腎臓、心臓、または膵臓の毒性の低下をもたらす、［３２］〜［４６］のいずれか１に記載の方法。
［４９］
前記同等のジアミジン用量は、静脈内投与される、［４７］または［４８］に記載の使用。
［５０］
前記肝癌は、肝内胆管癌または肝細胞癌である、［３２］〜［４９］のいずれか１に記載の使用。
［５１］
前記肝転移は、肝優位型癌転移または肝局限型癌転移である、［３２］〜［４９］のいずれか１に記載の使用。
［５２］
前記肝転移は、肝優位型結腸直腸癌転移である、［３２］〜［４９］のいずれか１に記載の使用。
［５３］
前記ジアミジンは、標準的な化学療法と組み合わせて使用される、［３２］〜［５２］のいずれか１に記載の使用。
［５４］
前記ジアミジンは、シスプラチン、オキサリプラチン、マイトマイシンＣ、メルファラン、カルムスチン、アドリアマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、５−フルオロウラシル、ベバシズマブ、セツキシマブ、カペシタビン、フォリン酸（ロイコボリンとしても知られる）、電離放射線、ブレオマイシン、カルボプラチン、イリノテカン、またはゲムシタビンと組み合わせて使用される、［３２］〜［５２］のいずれか１に記載の使用。
［５５］
さらなる薬剤は、カルボプラチンまたはゲムシタビンである、［３２］〜［５２］のいずれか１に記載の使用。
［５６］
前記肝障害は、アルコール性肝疾患である、［３２］〜［４９］４９のいずれか１に記載の使用。
［５７］
前記肝障害は、急性アルコール性肝炎である、［３２］〜［４９］のいずれか１に記載の使用。
［５８］
前記肝障害は、原発性胆汁性肝硬変である、［３２］〜［４９］のいずれか１に記載の使用。
［５９］
前記肝障害は、脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である、［３２］〜［４９］のいずれか１に記載の使用。
［６０］
前記肝障害は、α１アンチトリプシン欠損症である、［３２］〜［４９］のいずれか１に記載の使用。
［６１］
前記肝障害は、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）である、［３２］〜［４９］のいずれか１に記載の使用。
［６２］
前記ジアミジンは、前記１つ以上の肝障害の治療に適応されるさらなる薬剤と組み合わせて使用される、［３２］〜［４９］および［５６］〜［６１］のいずれか１に記載の使用。
【０１６６】
ＲＥＦＥＲＥＮＣＥＳ：
１．  Ｃｏｐａｃｉ  Ｉ，  Ｍｉｃｕ  Ｌ，  Ｖｏｉｃｕｌｅｓｃｉｕ  Ｍ  Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  Ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ  ：  Ａ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗ．    Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓ  ２００６  ；１５    （４）：３６３−３７３
２．  Ｑｕａｙ  Ｊ，  Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ  Ｇ，  Ｂｅｃｋｅｒ  Ｓ．  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｐｅｎｔａｍｉｄｉｎｅ  ｏｎ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  （ＩＬ−１  ｂｅｔａ，  ＴＮＦ  ａｌｐｈａ，  ＩＬ−６）  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｈｕｍａｎ  ａｌｖｅｏｌａｒ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ．  Ｅｘｐ  Ｌｕｎｇ  Ｒｅｓ．  １９９３  Ｊｕｌ−Ａｕｇ；１９（４）：４２９−４３．
３．  Ｖａｎ  Ｗａｕｗｅ  Ｊ，  Ａｅｒｔｓ  Ｆ，  Ｖａｎ  Ｇｅｎｅｃｈｔｅｎ  Ｈ，  Ｂｌｏｃｋｘ  Ｈ，  Ｄｅｌｅｅｒｓｎｉｊｄｅｒ  Ｗ，  Ｗａｌｔｅｒ  Ｈ．  Ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ペンタミジン  ｏｎ  ｔｈｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ｂｙ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌｓ．  Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｒｅｓ．  １９９６  Ｊｕｌ；４５（７）：３５７−６３．
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
0006370801.tif 000034
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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