(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
0006279605.tif 000194
（式中、
Ｒ１は下記からなる群から選択され：
-Ｃ１−Ｃ６アルキル、
-ｉ）Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、ｉｉ）フェノキシ、またはｉｉｉ）フェニルと、メチル、ハロおよびメトキシからなる群から選択される第２の置換基とで置換されたメチル、
-ｉ）ハロもしくはメトキシで置換されていてもよいフェニル、またはｉｉ）ヘテロアリールで置換されたエチル、
-ベンジルのフェニル基がハロ、メトキシまたはＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３で置換されていてもよいベンジル、
-１個のＦと１個のフェニルで置換されていてもよいＣ２アルケニル、
-フェニル、メチルおよびＦからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいか、またはフェニル環と縮合されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
-１または２個のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、
-Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびＣＦ３からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、ならびに
-下記からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル：
ｉ）ハロ、
ｉｉ）ＣＮ、
ｉｉｉ）１〜３個のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、
ｉｖ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、
ｖ）（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、
ｖｉ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、および
ｖｉｉ）ＣＨ２ＯＣＨ３、
Ｒ２は、ハロまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３は、ハロまたはメチルであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ７は、下記からなる群から選択され：
-ハロ、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルおよびＣＦ３からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ７アルキル、
-Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、メチルおよびメトキシからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
各ｋは０または１であり、各ｐは０または１であり、各ｎは０、１または２であり、
各ＲａはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、かつ各ＲｂはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
上記ヘテロシクロアルキルが、環構成原子として１〜４個の窒素、硫黄、または酸素原子を含有する非芳香族環を意味し、かつ
上記ヘテロアリールは、環構成原子として１〜４個の窒素、硫黄、または酸素原子を含有する芳香族環を意味する）。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルキルで置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｒ１がメチルで置換されたピリジニルである、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ２がメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項５】
ｋが１であり、かつＲ３がＣｌまたはＦである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ５がメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項７】
ｐが０である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ７が、１または２個のＦまたはメチルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ７が、メチルまたは２個のＦで置換されたシクロブチルである、請求項８に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ７がシクロペンチルである、請求項８に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ７が、シクロプロピルで置換されたメチルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
化合物が
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（３−（（４−（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（シス）−３−メチルシクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（トランス）−３−メチルシクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（トランス）−３−メチルシクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（シス）−３−メチルシクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（シス）−３−メチルシクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（トランス）−３−メチルシクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド、および
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
（Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ベンズアミド、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（シス）−３−メチルシクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１７】
多発性硬化症の処置に用いるための、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
乾癬の処置に用いるための、請求項１６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、新規なレチノイド関連オーファン受容体ガンマ（ＲＯＲγ）モジュレーターおよびＲＯＲγにより媒介される疾患の処置（治療）におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
背景技術
レチノイド関連オーファン受容体（ＲＯＲ）は、ステロイドホルモン核受容体スーパーファミリーに属す転写因子である(Jetten & Joo (2006) Adv. Dev. Biol. 16:313-355)。このＲＯＲファミリーは、ＲＯＲアルファ（ＲＯＲα）、ＲＯＲベータ（ＲＯＲβ）およびＲＯＲガンマ（ＲＯＲγ）の３つのメンバーからなり、それぞれ別の遺伝子（それぞれＲＯＲＡ、ＲＯＲＢおよびＲＯＲＣ）によりコードされている。ＲＯＲは、大部分の核受容体に共有されている４つの主要ドメイン、すなわち、Ｎ末端Ａ／Ｂドメイン、ＤＮＡ結合ドメイン、ヒンジドメインおよびリガンド結合ドメインを含む。各ＲＯＲ遺伝子は、それらのＮ末端Ａ／Ｂドメインだけが異なるいくつかのアイソフォームを生成する。ＲＯＲγの２つのアイソフォームとしてはＲＯＲγ１およびＲＯＲγｔ（ＲＯＲγ２としても知られる）が同定されている。ＲＯＲγは、ＲＯＲγ１および／またはＲＯＲγｔの両方を表して用いられる用語である。
【０００３】
ＲＯＲγ１は、胸腺、筋肉、腎臓および肝臓を含む様々な組織で発現されるが、ＲＯＲγｔはもっぱら免疫系の細胞で発現される。ＲＯＲγｔは、Ｔｈ１７細胞分化の重要なレギュレーターとして同定された。Ｔｈ１７細胞は、ＩＬ−１７および他の炎症性サイトカインを産生するＴヘルパー細胞のサブセットである。Ｔｈ１７細胞は、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）およびコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）を含むいくつかのマウス自己免疫疾患モデルにおいて重要な機能を有することが示されている。さらに、Ｔｈ１７細胞またはそれらの産物は、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、クローン病および喘息を含む、様々なヒト炎症性障害および自己免疫性障害の病理に関連していることが示されている(Jetten (2009) Nucl. Recept. Signal. 7: e003; Manel et al. (2008) Nat. Immunol. 9:641-649)。多発性硬化症および関節リウマチを含む慢性自己免疫疾患の病因は、自己抗原に対する免疫寛容の破綻および標的組織に浸潤する自己攻撃性エフェクターＴ細胞の発生から生じる。組織特異性自己免疫における炎症プロセスの重要な駆動因子の１つであることを示した研究がある(Steinman (2008) J. Exp. Med. 205:1517-1522; Leung et al. (2010) Cell. Mol. Immunol. 7:182-189)。Ｔｈ１７細胞が疾病の過程で活性化され、他の炎症性細胞種、特に好中球のリクルートを担って標的組織での病理を媒介するという証拠がある(Korn et al. (2009) Annu. Rev. Immunol. 27:485-517)。
【０００４】
ＲＯＲγｔは、Ｔｈ１７細胞の病的応答に重要な役割を果たす(Ivanov et al. (2006) Cell 126:1121-1133)。ＲＯＲγｔ欠損マウスは、極めて少ないＴｈ１７細胞を示す。さらに、ＲＯＲγｔ欠損はＥＡＥの改善をもたらした。自己免疫疾患または炎症性疾患の病因におけるＲＯＲγｔの役割に関するさらなる裏付けは、以下の参照文献に見出すことができる：Jetten & Joo (2006) Adv.Dev.Biol. 16:313-355; Meier et al. (2007) Immunity 26:643-654; Aloisi & Pujol-Borrell (2006) Nat. Rev. Immunol. 6:205-217; Jager et al. (2009) J. Immunol. 183:7169-7177; Serafini et al. (2004) Brain Pathol.14:164-174; Magliozzi et al. (2007) Brain 130:1089-1104; Barnes (2008) Nat.Rev.Immunol. 8:183-192。
【０００５】
ＲＯＲγが疾病の病因に果たす役割を考えれば、ＲＯＲγにより媒介される疾患の処置に使用可能な、ＲＯＲγ活性を調節する化合物を作製することが望ましい。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、新規なＲＯＲγモジュレーターおよびＲＯＲγにより媒介される疾患の処置におけるそれらの使用を指す。具体的には、本発明は式Ｉにより表される化合物：
【化１】
0006279605.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｋおよびｐは以下に定義される）、およびそれらの薬学的に許容可能な塩を指す。
【０００７】
別の側面において、本発明は、ＲＯＲγにより媒介される疾患の処置のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。このような疾患の例としては、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、クローン病および喘息などの自己免疫疾患または炎症性疾患が含まれる。さらに別の側面では、本発明は、このような疾患を処置する方法を指す。
【発明の具体的説明】
【０００８】
用語および定義
「アルキル」は、特定された数の員原子を有する一価飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜６個の員原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は、本明細書定義されるような１以上の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は、直鎖であっても分岐型であってもよい。代表的な分岐アルキル基は、１つ、２つまたは３つの分岐を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチル、およびネオペンチル）、およびヘキシルが含まれる。
【０００９】
「アルコキシ」は−Ｏ−Ｒ基を意味し、ここで、Ｒは、特定された数の炭素原子を有するアルキルである。アルコキシには、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。
【００１０】
「シクロアルキル」は、特定された数の員原子を有する飽和炭化水素環を意味する。シクロアルキル基は単環式環系を有するか、または縮合もしくは架橋二環式環系である。例えば、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、３〜７員原子を有するシクロアルキル基を意味する。シクロアルキル基は、本明細書で定義されるような１以上の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。
【００１１】
「鏡像体過剰率（enantiomeric excess）」または「ｅｅ」は、一方の鏡像異性体の他方に対する過剰性をパーセンテージとして表したものである。結果として、両鏡像異性体はラセミ混合物中に等量で存在すれば、鏡像体過剰率は０（０％ｅｅ）である。しかしながら、一方の鏡像異性体がその生成物の９５％を占めるように富化されていれば、鏡像体過剰率は９０％ｅｅ（富化された鏡像異性体の量９５％マイナス他方の鏡像異性体の量５％）となる。
【００１２】
「鏡像異性体的に純粋」とは、鏡像体過剰率が９９％ｅｅ以上の生成物を意味する。
【００１３】
「半減期」は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、ある物質の半量が化学的に異なる別の種に変換されるのに必要な時間を意味する。
【００１４】
「ハロ」は、ハロゲン基、すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【００１５】
「ヘテロアリール」は、環内の員原子として１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香環を意味する。２個以上のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含有してよい。ヘテロアリール基は、本明細書定義されるような１以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、単環式環系または縮合もしくは架橋二環式環系である。単環式ヘテロアリール環は、５〜７個の員原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、７〜１１個の員原子を有する。二環式ヘテロアリール環には、フェニルおよび単環式ヘテロシクロアルキル環が結合された縮合、スピロ、または架橋二環式環系を形成している環、ならびに単環式ヘテロアリール環および単環式シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリール環が結合されて縮合、スピロ、または架橋二環式環系を形成している環が含まれる。ヘテロアリールには、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラアジニル、テトラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチエニル、フロピリジニル、およびナフチリジニルが含まれる。
【００１６】
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄、または酸素原子を意味する。
【００１７】
「ヘテロシクロアルキル」は、環内の員原子として１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和環を意味する。しかしながら、ヘテロシクロアルキル環は芳香族でない。２個以上のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含有してよい。ヘテロシクロアルキル基は、本明細書定義されるような１以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は単環式環系であるか、または縮合、スピロ，もしくは架橋二環式環系である。単環式ヘテロシクロアルキル環は、５〜７個の員原子を有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は、７〜１１個の員原子を有する。特定の態様態様では、ヘテロシクロアルキルは飽和型である。他の態様では、ヘテロシクロアルキルは不飽和であるが、芳香族でない。ヘテロシクロアルキルには、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、アゼピニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、アゼチジニル、アザビシクロ(azabicylo)［３．２．１］オクチル、アザビシクロ(azabicylo)［３．３．１］ノニル、アザビシクロ(azabicylo)［４．３．０］ノニル、およびオキサアザビシクロ(oxazabicylo)［２．２．１］ヘプチルが含まれる。
【００１８】
「員原子」は、鎖または環を形成する１または複数の原子を意味する。鎖および環に２個以上の員原子が存在する場合、各員原子は鎖または環に隣接する員原子に共有結合される。鎖または環上の置換基を構成する原子は、その鎖または環の員原子ではない。
【００１９】
「置換されていてもよい」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールなどの基が非置換型であってもよいし、またはその基が定義されるような１以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。
【００２０】
「ＲＯＲγ」は、ＲＯＲγ１およびＲＯＲγｔを含むＲＯＲＣ遺伝子によりコードされているすべてのアイソフォームを意味する。
【００２１】
「ＲＯＲγモジュレーター」は、ＲＯＲγの活性を直接的または間接的に阻害する化学化合物を意味する。ＲＯＲγモジュレーターには、ＲＯＲγのアンタゴニストおよび逆アゴニストが含まれる。
【００２２】
「薬学的に許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激作用、またはその他の問題または合併症を伴わずに、合理的利益／リスク比に見合って、ヒトおよび動物の組織との接触に使用するのに好適な化合物、材料、組成物、および投与形を意味する。
【００２３】
ある基に関して「置換」とは、その基内の員原子に結合されている１以上の水素原子が定義された置換基の群から選択される置換基で置換されていることを示す。用語「置換」は、このような置換が許容される置換原子の価数および置換基に従うこと、およびその置換が安定な化合物（すなわち、転位、環化、または脱離によるなどの変換を自発的に受けず、反応混合物からの単離に耐えるに十分堅牢なもの）をもたらすことという暗黙の条件を含むと理解されるべきである。基が１以上の置換基を含み得ると述べられている場合には、その基内の１以上の（必要に応じて）員原子が置換されてよい。さらに、基内の単一の員原子は、そのような置換が許容される原子価に従う限り、２つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２４】
化合物
本発明は、第１の側面において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化２】
0006279605.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、
-ｉ）ハロ、メトキシまたはＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３で置換されていてもよいフェニル、ｉｉ）Ｃ３シクロアルキル、ｉｉｉ）メトキシ、ｉｖ）ハロ、ｖ）フェノキシ、およびｖｉ）ヘテロアリールからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
-１個のＦと１個のフェニルで置換されていてもよいＣ２アルケニル
-シクロアルキルは、フェニル、メチルおよびＦからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいか、または前記シクロアルキルはフェニル環と縮合されていてもよい、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
-１または２個のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、
-Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびＣＦ３からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、ならびに
-下記：
ｉ）ハロ、
ｉｉ）ＣＮ、
ｉｉｉ）１〜３個のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、
ｉｖ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、
ｖ）（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、
ｖｉ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、および
ｖｉｉ）ＣＨ２ＯＣＨ３
からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル
であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、ハロまたはメチルであり、
Ｒ４は、Ｈまたはメチルであり、ここで、Ｒ２およびＲ４がそれぞれメチルである場合、Ｒ２およびＲ４は一緒になって、Ｒ２が結合されているフェニル基とともに二環式環を形成してもよく、またはＲ３およびＲ４がそれぞれメチルである場合、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、Ｒ３が結合されているフェニル基とともに二環式環を形成してもよく、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ７は、
-メトキシ、ハロ、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルおよびＣＦ３からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ７アルキル、
-Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、メチルおよびメトキシからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
-ハロで置換されていてもよいフェニル、および
-メチルで置換されていてもよいヘテロアリール
からなる群から選択され、
各ｋは０または１であり、各ｐは０または１であり、各ｎは０、１または２であり、
各ＲａはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、各ＲｂはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ただし、（ｉ）Ｒ１がピペラジニルである場合には、Ｒ７はフェニルでなく、かつｉｉ）Ｒ１がフェニルである場合には、Ｒ７はクロロフェニルでない）。
【００２５】
一態様では、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。一態様では、本発明はまた、Ｒ１が、メチルで置換されたヘテロアリールである、上記態様のいずれかの化合物に関する。一態様では、本発明はまた、Ｒ１が、メチルで置換されたピリジニルである、上記態様のいずれかの化合物に関する。
【００２６】
一態様では、本発明は、Ｒ１が、ハロ、ＣＮおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されたフェニルである、式Ｉの化合物に関する。一態様では、本発明はまた、Ｒ１が、ＣＮ、ＦまたはＣｌで置換されたフェニルである、上記態様のいずれかの化合物に関する。一態様では、本発明はまた、Ｒ１が、ＣＮで置換されたフェニルである、上記態様のいずれかの化合物に関する。一態様では、本発明はまた、Ｒ１が、Ｆ、メチルおよびＣＮからなる群から選択される２個の置換基で置換されたフェニルである、上記態様のいずれかの化合物に関する。
【００２７】
一態様では、本発明はまた、Ｒ２がメチルである、上記態様のいずれかの化合物に関する。
【００２８】
一態様では、本発明はまた、Ｒ３がハロである、上記態様のいずれかの化合物に関する。一態様では、本発明はまた、Ｒ３がＦまたはＣｌである、上記態様のいずれかの化合物に関する。
【００２９】
一態様では、本発明はまた、ｋが１である、上記態様のいずれかの化合物に関する。
【００３０】
一態様では、本発明はまた、Ｒ４がＨである、上記態様のいずれかの化合物に関する。
【００３１】
一態様では、本発明はまた、Ｒ５がメチルである、上記態様のいずれかの化合物に関する。
【００３２】
一態様では、本発明はまた、ｐが０である、上記態様のいずれかの化合物に関する。
【００３３】
一態様では、本発明はまた、Ｒ７が、１または２個のＦで置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、上記態様のいずれかの化合物に関する。一態様では、本発明はまた、Ｒ７が、１または２個のメチルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、上記態様のいずれかの化合物に関する。一態様では、本発明はまた、Ｒ７がシクロペンチルである、上記態様のいずれかの化合物に関する。
【００３４】
一態様では、本発明はまた、Ｒ７が、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ２アルキルである、上記態様のいずれかの化合物に関する。一態様では、本発明はまた、Ｒ７が、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルで置換されたメチルである、上記態様のいずれかの化合物に関する。
【００３５】
本発明は、第２の側面において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【００３６】
【化３】
0006279605.tif 000004
（式中、
Ｒ１は下記であり：
-Ｃ１−Ｃ６アルキル、
-ｉ）Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、ｉｉ）フェノキシ、またはｉｉｉ）フェニルと、メチル、ハロおよびメトキシからなる群から選択される第２の置換基で置換されたメチル、
-ｉ）フェニル、前記フェニルはハロもしくはメトキシで置換されていてもよい、またはｉｉ）ヘテロアリール、で置換されたエチル
-ベンジル、前記ベンジルのフェニル基が、ハロ、メトキシまたはＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３で置換されていてもよい、
-１個のＦと１個のフェニルで置換されていてもよいＣ２アルケニル、
-Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、前記シクロアルキルは、フェニル、メチルおよびＦからなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよいか、または前記シクロアルキルは、フェニル環と縮合されていてもよい、
-１または２個のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、
-Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびＣＦ３からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、ならびに
-下記から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル
ｉ）ハロ、
ｉｉ）ＣＮ、
ｉｉｉ）１〜３個のＦで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、
ｉｖ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、
ｖ）（ＣＨ２）ｎＮＲａＲｂ、
ｖｉ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、および
ｖｉｉ）ＣＨ２ＯＣＨ３、
Ｒ２は、Ｈ、ハロおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、ハロまたはメチルであり、
Ｒ４は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ７は、下記からなる群から選択され：
-ハロ、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルおよびＣＦ３からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ７アルキル、
-Ｆ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、メチルおよびメトキシからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
各ｋは０または１であり、各ｐは０または１であり、各ｎは０、１または２であり、
各ＲａはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、各ＲｂはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである）。
【００３７】
第２の側面の一態様では、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されたヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。一態様では、本発明はまた、Ｒ１が、メチルで置換されたピリジニルである、上記態様のいずれかの化合物に関する。一態様では、本発明はまた、Ｒ１が、メチルで置換されたピリミジニルである、上記態様のいずれかの化合物に関する。
【００３８】
一態様では、本発明は、Ｒ１が、ハロ、ＣＮおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されたフェニルである、式Ｉの化合物に関する。一態様では、本発明はまた、Ｒ１が、ＣＮ、ＦまたはＣｌで置換されたフェニルである、上記態様のいずれかの化合物に関する。一態様では、本発明はまた、Ｒ１が、ＣＮで置換されたフェニルである、上記態様のいずれかの化合物に関する。
【００３９】
一態様では、本発明はまた、Ｒ２がハロまたはＣ１−Ｃ３アルキルである、上記態様のいずれかの化合物に関する。一態様では、本発明はまた、Ｒ２がメチルである、上記態様のいずれかの化合物に関する。
【００４０】
一態様では、本発明はまた、Ｒ３がハロである、上記態様のいずれかの化合物に関する。一態様では、本発明はまた、Ｒ３がＦである、上記態様のいずれかの化合物に関する。一態様では、本発明はまた、Ｒ３がＣｌである、上記態様のいずれかの化合物に関する。
【００４１】
一態様では、本発明はまた、ｋが１である、上記態様のいずれかの化合物に関する。
【００４２】
一態様では、本発明はまた、Ｒ４がＨである、上記態様のいずれかの化合物に関する。
【００４３】
一態様では、本発明はまた、Ｒ５がメチルである、上記態様のいずれかの化合物に関する。
【００４４】
一態様では、本発明はまた、ｐが０である、上記態様のいずれかの化合物に関する。
【００４５】
一態様では、本発明はまた、Ｒ７が、１または２個のＦで置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、上記態様のいずれかの化合物に関する。一態様では、本発明はまた、Ｒ７が、２個のＦで置換されたシクロブチルである、上記態様のいずれかの化合物に関する。一態様では、本発明はまた、Ｒ７が、１または２個のメチルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、上記態様のいずれかの化合物に関する。一態様では、本発明はまた、Ｒ７が、メチルで置換されたシクロブチルである、上記態様のいずれかの化合物に関する。一態様では、本発明はまた、Ｒ７がシクロペンチルである、上記態様のいずれかの化合物に関する。
【００４６】
一態様では、本発明はまた、Ｒ７が、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルで置換されたＣ１−Ｃ２アルキルである、上記態様のいずれかの化合物に関する。一態様では、本発明はまた、Ｒ７が、シクロプロピルで置換されたメチルである、上記態様のいずれかの化合物に関する。
【００４７】
一態様では、本発明は、Ｒ１が、メチルで置換されたピリジニルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＣｌであり、ｋが１であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がメチルであり、ｐが０であり、Ｒ７がｉ）シクロプロピルで置換されたメチル、ｉｉ）シクロペンチル、またはｉｉｉ）メチルで置換されたシクロブチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４８】
別の態様では、本発明は、Ｒ１が、ＣＮで置換されたフェニルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＦであり、ｋが１であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がメチルであり、ｐが０であり、Ｒ７がシクロペンチルまたはジフルオロシクロブチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４９】
さらに別の態様では、本発明は、Ｒ１が、メチルで置換されたピリミジニルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がＣｌまたはＦであり、ｋが１であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がメチルであり、ｐが０であり、Ｒ７がｉ）シクロペンチルまたはｉｉ）メチルで置換されたシクロブチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５０】
一態様では、式Ｉの化合物は、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド（Ｅ２０）、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ６２）、
（Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（３−（（４−（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１７５）、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ１８４）、
Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（シス）−３−メチルシクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ１８５）、
Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（トランス）−３−メチルシクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ１８６）、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（トランス）−３−メチルシクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ１８８）、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（シス）−３−メチルシクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ１８９）、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（シス）−３−メチルシクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１９０）、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（トランス）−３−メチルシクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１９１）、
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド（Ｅ１９２）、および
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−シアノベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１９３）
から選択される。
【００５１】
一態様では、式Ｉの化合物は、（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ１８４）である。
【００５２】
一態様では、式Ｉの化合物は、（Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ベンズアミド（Ｅ６６）である。
【００５３】
式Ｉにより表される化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含んでよく、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは他の立体異性形として、またはそれらの混合物として存在する。キラル炭素原子などのキラル中心はまた、アルキル基などの置換基にも存在し得る。式Ｉに、または本明細書に示される任意の化学構造に存在するキラル中心の立体化学が明示されていなければ、その構造は、すべての個々の立体異性体およびそれらのすべての混合物を包含することが意図される。よって、１以上のキラル中心を含有する式Ｉにより表される化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用され得る。
【００５４】
１以上の不斉中心を含有する式Ｉにより表される化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法によって分解され得る。例えば、このような分解は、（１）ジアステレオ異性体塩、複合体または他の誘導体の形成によるか、（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元によるか、または（３）キラル環境における、例えば、キラルリガンドが結合されたシリカなどのキラル支持体での、もしくはキラルの溶媒存在下でのガス液体または液体クロマトグラフィーによって行うことができる。当業者ならば、目的の立体異性体が上記の分離手順の１つにより別の化学実体に変換される場合、目的の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要とされることを認識するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶媒を用いた不斉合成によるか、または不斉転換によるある鏡像異性体の他への変換によっても合成され得る。
【００５５】
式Ｉにより表される化合物はまた、二重結合またはその他の幾何学的不斉中心を含有してもよい。式Ｉまたは本明細書に示される任意の化学構造に存在する幾何学的不斉中心の立体化学が特定されない場合、その構造はトランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、およびそれらのすべての混合物を包含することが意図される。同様に互変異性形も、そのような互変異性体が平衡状態で存在する場合であれ、または主として一形態で存在する場合であれ、すべてが式Ｉに含まれる。
【００５６】
特定の態様では、式Ｉにより表される化合物は酸性官能基を含有し得る。特定の他の態様では、式Ｉにより表される化合物は、塩基性官能基を含んでよい。従って、当業者ならば、式Ｉにより表される化合物の薬学的に許容可能な塩が製造可能であることを認識するであろう。実際に、本発明の特定の態様では、式Ｉにより表される化合物の薬学的に許容可能な塩は個々の遊離塩基または遊離酸よりも好ましい場合があり、これはこのような塩が分子により高い安定性または溶解度を付与し、投与形への処方を助けるからである。よって、本発明はさらに、式Ｉにより表される化合物の薬学的に許容可能な塩の使用に向けられる。
【００５７】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、主題の化合物の所望の生物活性を保持し、最小の望ましくない毒性作用を呈する塩を意味する。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終の単離および精製の際にｉｎ  ｓｉｔｕで、またはその遊離酸もしくは遊離塩基形態の精製化合物をそれぞれ好適な塩基もしくは酸と別個に反応させることによって調製することができる。
【００５８】
本明細書で使用する場合、用語「本発明の化合物」は、式Ｉにより表される化合物とその薬学的に許容可能な塩の両方を意味する。用語「本発明の化合物」はまた、本明細書において明白であり、式Ｉにより表される化合物とその薬学的に許容可能な塩の両方を意味する。
【００５９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の種々の重水素化形態を含む。炭素原子に結合されている利用可能な各水素原子は、独立に重水素原子で置換可能である。当業者ならば、式（Ｉ）の化合物の重水素化形態をどのように合成するかを知っている。式（Ｉ）の化合物の重水素化形態の作製には市販の重水素化出発材料が使用可能であり、またはそれらは重水素化試薬（例えば、重水素化リチウムアルミニウム）を使用する従来の技術を用いて合成され得る。
【００６０】
本発明の化合物は、固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、本発明の化合物は結晶形もしくは非晶質形で、またはそれらの混合物として存在し得る。結晶形である本発明の化合物については、当業者ならば、結晶化の際に溶媒分子がその結晶格子に組み込まれた薬学的に許容可能な溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでよく、または溶媒和物は結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含んでよい。結晶格子中に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物としては、化学量論水和物ならびに可変量の水を含有する組成物を含む。本発明はこのような溶媒和物をすべて含む。
【００６１】
当業者ならば、それらの種々の溶媒和物を含む結晶形で存在する本発明の特定の化合物が、多形性（すなわち、異なる結晶構造で存在する能力）を示し得ることをさらに認識するであろう。これらの異なる結晶形は、一般に「多形」として知られる。本発明は、このような多形をすべて含む。多形は、同じ化学組成を有するが、結晶固体状態の充填、幾何学的配列、および他の記述的特性が異なる。従って、多形は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解性などの、異なる物理的性質を有し得る。多形は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折像を示し、それらは同定のために使用可能である。当業者ならば、例えば、化合物を作製する際に使用される反応条件または試薬を変更または調節することにより異なる多形が製造され得ることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒の変化が多形を生じ得る。さらに、１つの多形は、ある特定の条件下で別の多形に自発的に転化する場合がある。
【００６２】
化合物の製造
式Ｉにより表される化合物は、従来の有機合成を用いて製造され得る。好適な合成経路は、以下に、下記の一般反応スキームで示される。
【００６３】
当業者ならば、本明細書に記載される置換基が本明細書に記載される合成方法と適合しない場合、その置換基は、反応条件に対して安定である適当な保護基で保護されてよいことを認識するであろう。保護基は、一連の反応の適当なところで除去して所望の中間体または目的化合物を提供することができる。好適な保護基およびそのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。いくつかの例では、置換基は、用いる反応条件下で反応性があるように具体的に選択することができる。これらの状況下で、これらの反応条件は、選択された置換基を、中間化合物として有用であるかまたは標的化合物中の所望の置換基である別の置換基に変換する。
【００６４】
【化４】
0006279605.tif 000005
［例示的条件：ａ）ＢＨ３・ＴＨＦ、ＴＨＦ、０℃〜室温；ｂ）ＰＣＣ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｃ）ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＣＨ２Ｃｌ２、３；ｄ）Ｆｅ、ＨＯＡｃ、６０℃；ｅ）Ｒ１ＣＯ２Ｈ、ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ、ＣＨ２Ｃｌ２］
【００６５】
スキーム１は、Ｒ４がＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が上記で定義される通りである式Ｉの化合物を製造するための一般反応スキームを表す。記載の出発材料または試薬は市販されているか、または市販の出発材料から当業者に公知の方法を用いて製造される。
【００６６】
安息香酸１をＢＨ３・ＴＨＦにより還元するとベンジルアルコール２が得られる。ベンジルアルコール２はまた、ＮａＢＨ４による対応する安息香酸エステルの還元によって得ることもできる。アルコール２をＰＣＣにより酸化して対応するアルデヒドとした後、３で還元的アミノ化を行ってニトロ化合物４を得ることができる。ニトロ化合物４を還元してアミン５とし、次にこれを種々の酸と反応させて式Ｉの最終化合物を得ることができる。
スキーム２
【化５】
0006279605.tif 000006
［例示的条件：ａ）ＢＨ３・ＴＨＦ、ＴＨＦ、０℃〜室温；ｂ）ＰＣＣ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｃ）ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＣＨ２Ｃｌ２、３；ｄ）Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、Ｈ２；ｅ）Ｒ１ＣＯ２Ｈ、ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｆ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；ｇ）Ｒ７ＣＯ２Ｈ、ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ、ＣＨ２Ｃｌ２］
【００６７】
スキーム２は、Ｒ４がＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が上記で定義される通りである式Ｉの化合物を製造するための別の反応スキームを表す。記載の出発材料または試薬は市販されているか、または市販の出発材料から当業者に公知の方法を用いて製造される。
【００６８】
安息香酸１をＢＨ３・ＴＨＦにより還元するとベンジルアルコール２が得られる。ベンジルアルコール２はまた、ＮａＢＨ４による対応する安息香酸エステルの還元によって得ることもできる。アルコール２をＰＣＣにより酸化して対応するアルデヒドとした後、３で還元的アミノ化を行ってニトロ化合物４を得ることができる。ニトロ化合物４をＨ２の存在下でＰｄ／Ｃを用いて還元するとアミンが得られ、これを種々の酸と反応させてアミド５を得ることができる。５のＢｏｃ保護はＴＦＡで処理することによって除去し、得られたアミンを種々の酸と反応させて式Ｉの最終化合物を得ることができる。
【実施例】
【００６９】
略号
ｃｏｎｃ．    濃
ＤＣＥ        １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＩＢ        二酢酸ヨードベンゼン
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ        １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ        Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＨＡＴＵ      Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ      ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィー質量分析
ＭＤＡＰ      質量分析(mass directed)自動分取液体クロマトグラフィー．
ＭＳ          質量分析
ＮＢＳ        ｎ−ブロモスクシンアミド
ＮＩＳ        Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＰ        Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＰＥ          石油エーテル
ＰＣＣ        クロロギ酸ピリジニウム
ＰＧ          保護基
ＲＴ          室温
ｓａｔ．      飽和
ＳＭ          出発材料
ＴＥＡ        トリエチルアミン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
【００７０】
クロマトグラフィー
特に断りがない限り、すべてのクロマトグラフィーを、シリカカラムを用いて行った。
【００７１】
ＬＣＭＳ条件：
１）酸性条件：
移動相：  ０．０５％ＴＦＡ／アセトニトリルを含有する水
カラム：  Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＢ−Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ  １．８ｍ
検出：  ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
２）塩基性条件：
移動相：  １０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液／アセトニトリル
カラム：  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ  ３．５ｍ；
検出：  ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
ＭＤＡＰ条件：
１）酸性条件：
装置：  Ｗａｔｅｒｓ  Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ａｕｔｏ−ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ
カラム：  Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０５％ＴＦＡ／アセトニトリルを含有する水
【００７２】
２）塩基性条件：
装置：  Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ａｕｔｏ−ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ
カラム：  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：  ０．０５％アンモニア／アセトニトリルを含有する水
【００７３】
以下に続く手順では、各出発材料の後に、中間体に対する参照が一般に示される。これは単に熟練の化学者に対する参考として示されるものである。出発材料は、必ずしも必要ではないが、記載されているバッチから製造されたものであり得る。
【００７４】
記載１
（２−クロロ−３−ニトロフェニル）メタノール（Ｄ１）
【化６】
0006279605.tif 000007
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、２−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチル（１．５０９ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．５８９ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を３０分間還流した。この混合物にメタノール（６ｍＬ）をゆっくり滴下し、一晩撹拌を続けた。この混合物に水を加え、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物を得た（１ｇ）。MS (ES): C7H6ClNO3理論値187、実測値188 (M+H+)。
【００７５】
記載２
２−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド（Ｄ２）
【化７】
0006279605.tif 000008
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中、（２−クロロ−３−ニトロフェニル）メタノール（Ｄ１）（８．７ｇ）の混合物に、ＰＣＣ（１２．３５ｇ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（６．９ｇ）を白色固体として得た。MS (ES): C7H4ClNO3理論値185、実測値186 (M+H+)。
【００７６】
記載３
６−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（Ｄ３）
【化８】
0006279605.tif 000009
濃硫酸（１０ｍｌ）中、硝酸（４．３５ｍＬ）の溶液に、−１５℃で、濃硫酸（４０ｍｌ）中、２−フルオロ−６−メチル安息香酸（１０ｇ、６５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、標題化合物（１３．４４ｇ）を淡黄色固体として得た。MS (ES): C8H6FNO4理論値199; 実測値  質量得られず。
【００７７】
記載４
（６−フルオロ−２−メチル−３−ニトロフェニル）メタノール（Ｄ４）
【化９】
0006279605.tif 000010
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、６−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（Ｄ３）（１２．９３６ｇ、６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（１Ｍ、９７ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を０℃にて１０分で滴下した。この反応混合物を４時間６０℃に加熱した。この反応混合物を０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｌ）で急冷した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗標題化合物（１０．９５１ｇ）を黄色固体として得た。MS (ES): C8H8FNO3理論値185;実測値186 (M+H+)。
【００７８】
記載５
６−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンズアルデヒド（Ｄ５）
【化１０】
0006279605.tif 000011
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、（６−フルオロ−２−メチル−３−ニトロフェニル）メタノール（Ｄ４）（１３．２９３ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸ピリジニウム（１８．５７ｇ、８６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。次に、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物に水（１００ｍｌ）を加え、有機相を分離し、この水性液をＤＣＭ（１００ｍｌ）で再び抽出した。合わせた有機液を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶出）により精製し、標題化合物（１０ｇ）を淡黄色固体として得た。δH (CDCl3, 400MHz):10.54(1H, s), 8.01(1H, q), 7.20(1H, t), 2.73(3H, s)。
【００７９】
記載６
５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（Ｄ６）
【化１１】
0006279605.tif 000012
５−フルオロ−２−メチル安息香酸（２０ｇ）を氷冷濃硫酸（９８％、８０ｍＬ）に少量ずつ加え、この混合物をすべての固体が溶解するまで０℃で撹拌した後、硝酸（６５％、６ｍＬ）とＨ２ＳＯ４（９８％、１２ｍＬ）の混合物を少量ずつ加え、この混合物を徐々に室温まで温め、室温で６時間撹拌した。この混合物を氷（５００ｍＬ）に注ぎ、得られた固体を回収し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（２００ｍＬ）に再溶解させ、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物（１１ｇ）を褐色固体として得た。MS (ES): C8H6FNO4理論値199;実測値197.9 (M-H+)。
【００８０】
記載７
５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（Ｄ７）
【化１２】
0006279605.tif 000013
５−クロロ−２−メチル安息香酸（８．５ｇ）を氷冷濃硫酸（９８％、１５０ｍＬ）に少量ずつ加え、この混合物をすべての固体が溶解するまで０℃で撹拌した。硝酸（６５％、１７．１ｍＬ）を少量ずつ加え、この混合物を室温まで徐々に温め、室温で５時間撹拌した。この混合物を氷（５００ｍＬ）に注ぎ、得られた固体を回収し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、標題化合物（１０．７ｇ）を得た。δH (CDCl3, 400MHz): 2.47(3H, s), 8.01 (1H, s), 8.17(1H, s)。
【００８１】
記載８
（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロフェニル）メタノール（Ｄ８）
【化１３】
0006279605.tif 000014
５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（Ｄ６）（１１ｇ）とＢＨ３．ＴＨＦ（１Ｎ、７２ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間加熱した。この混合物にＭｅＯＨ（２０ｍｌ）をゆっくり加えて反応を急冷した後、真空濃縮して溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ×２）およびブライン（５０ｍｌ×２）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（９ｇ）を黄色固体として得た。MS (ES): C8H8FNO3理論値185;実測値  質量得られず。
【００８２】
記載９
（５−クロロル(chlorol)−２−メチル−３−ニトロフェニル）メタノール（Ｄ９）
【化１４】
0006279605.tif 000015
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中、５−クロロル(chlorol)−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（Ｄ７）（１０．７ｇ）の混合物に、ＢＨ３．ＴＨＦ（１Ｎ、９９ｍＬ）を０℃で滴下した。この混合物を徐々に室温まで温め、室温で５時間撹拌した。この混合物にＭｅＯＨ（５０ｍｌ）をゆっくり加えて反応物を急冷した後、真空濃縮して溶媒を除去し、標題化合物（８．５ｇ）を得た。δH (CDCl3, 400MHz): 2.33(3H, s), 4.73 (2H, d), 7.65 (1H, s), 7.67(1H, s)。
【００８３】
記載１０
５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンズアルデヒド（Ｄ１０）
【化１５】
0006279605.tif 000016
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中、（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロフェニル）メタノール（Ｄ８）（９ｇ）の混合物に、ＰＣＣ（１４ｇ）を少量ずつ加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル＝１：２０）により精製し、標題化合物（５ｇ）を淡黄色固体として得た。MS (ES): C8H6FNO3理論値185;実測値  質量得られず。
【００８４】
記載１１
５−クロロｌ−２−メチル−３−ニトロベンズアルデヒド（Ｄ１１）
【化１６】
0006279605.tif 000017
ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中、（５−クロロｌ−２−メチル−３−ニトロフェニル）メタノール（Ｄ９）（８．５ｇ）の混合物に、０℃でＰＣＣ（１０．９ｇ）を少量ずつ加え、この混合物を室温まで徐々に温め、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル＝１：２０）、標題化合物（４．８ｇ）を得た。δH (CDCl3, 400MHz): 2.74(3H, s), 7.96 (1H, d), 8.01(1H, d), 10.34(1H, s)。
【００８５】
記載１２および１３は、Ｄ１０に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。
【００８６】
【表１】
0006279605.tif 000018
記載１４
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（２−クロロ−３−ニトロベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン（Ｄ１４）
【化１７】
0006279605.tif 000019
０℃にて、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン（４ｇ、３５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド（Ｄ２）（６．５０ｇ、３５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．８５ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた後、室温で一晩撹拌した。この混合物を水（５０ｍｌ×２）、次いで飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると粗生成物が淡黄色固体として残り、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝１：１：１で溶出）により精製し、標題化合物（８．６ｇ）を得た。MS (ES): C13H18ClN3O2理論値283、実測値284 (M+H+)。
【００８７】
記載１５
（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（２−クロロ−３−ニトロベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ１５）
【化１８】
0006279605.tif 000020
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中、（３Ｒ，５Ｓ）−１−（２−クロロ−３−ニトロベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン（Ｄ１４）（８．６ｇ）およびＥｔ３Ｎ（１２．６７ｍＬ）の混合物に、塩化シクロペンタンカルボニル（４．８２ｇ）を加えた後、５℃で一晩撹拌した。混合物を水（５０ｍｌ×３）、次いで飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、標題化合物（１１．５ｇ）を淡黄色油状物として得た。MS (ES): C19H26ClN3O3理論値379;実測値380 (M+H+)。
【００８８】
記載１６
（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（３−アミノ−２−クロロベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ１６）
【化１９】
0006279605.tif 000021
メタノール（７５ｍＬ）および水（７５ｍＬ）中、（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（２−クロロ−３−ニトロベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ１５）（９ｇ）、ギ酸アンモニウム（８．６０ｇ）および亜鉛（４．４６ｇ）の混合物を２時間、８０℃に加熱した。固体を濾去し、濾液をＤＣＭ（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機液を飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（５．３ｇ）を白色固体として得た。δH (CDCl3, 400MHz): 1.33 (d, 6H), 1.40 (s, 2H), 1.75 (m, 6H), 2.22 (s, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.64 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.92 (d, 1 H), 7.06 (m, 1H)。MS (ES): C19H28ClN3O理論値349;実測値350 (M+H+)。
【００８９】
記載１７
３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１７）
【化２０】
0006279605.tif 000022
ＤＣＭ（５ｍｌ）中、（Ｓ）−２−メチルピペラジン（５００ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（３ｍｌ）中、Ｅｔ３Ｎ（１０１０ｍｇ、９．９８ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１１９８ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。この反応混合物にＤＣＭ（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）および３０％ＮａＨＳＯ４（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し、水層に飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液をｐＨが８となるまで加えたとこで、この混合物をイソプロピルアルコール：クロロホルム＝１：３（２０ｍｌ×５）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（５６２ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。MS (ES): C10H20N2O2理論値200、実測値201 (M+H+)。
【００９０】
記載１８
４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１８）
【化２１】
0006279605.tif 000023
窒素下室温で撹拌したＤＣＭ（３００ｍＬ）中、３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１７）（１５ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１．３ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化シクロペンタンカルボニル（１２．９１ｇ、９７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、標題化合物（２４ｇ）黄色油状物として得た。MS (ES): C16H28N2O3理論値296、実測値297 (M+H+)。
【００９１】
記載１９
（Ｓ）−シクロペンチル（２−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ１９）
【化２２】
0006279605.tif 000024
室温で撹拌したＤＣＭ（３００ｍＬ）中、４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル塩（Ｄ１８）（２４ｇ、８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３１．２ｍＬ、４０５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させた。飽和ＫＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を蒸発させ、標題化合物（１５ｇ）を黄色油状物として得た。MS (ES): C11H20N2O理論値196、実測値197 (M+H+)。
【００９２】
記載２０
（Ｓ）−（４−（２−クロロ−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ２０）
【化２３】
0006279605.tif 000025
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、２−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド（Ｄ２）（１０ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−シクロペンチル（２−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ１９）（１２．６９ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下室温で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．８５ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３で溶出）、標題化合物（５ｇ）を黄色油状物として得た。MS (ES): C18H24ClN3O3理論値365、実測値366 (M+H+)。
【００９３】
記載２１
（Ｓ）−（４−（３−アミノ−２−クロロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ２１）
【化２４】
0006279605.tif 000026
窒素雰囲気下、室温で、メタノール（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（２−クロロ−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ２０）（５．０ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（６．８９ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛（３．５７ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この溶液を８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾別した。有機層を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶かし、飽和ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄してギ酸アンモニウムを除去した。有機層を蒸発させ、標題化合物（４．０ｇ）を褐色油状物として得た。MS (ES): C18H26ClN3O理論値335、実測値336 (M+H+)。
【００９４】
記載２２
（Ｓ）−シクロペンチル（４−（６−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ２２）
【化２５】
0006279605.tif 000027
数滴の酢酸を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）中、６−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンズアルデヒド（Ｄ５）（２ｇ）および（Ｓ）−シクロペンチル（２−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ１９）（２．３５８ｇ）の混合物を室温で１時間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．９４ｇ）を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷した後、ＤＣＭで抽出した。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後に濃縮し、標題化合物（３．６ｇ）を得た。MS (ES): C19H26FN3O3理論値363;実測値364(M+H+)。
【００９５】
記載２３〜２５（Ｄ２３〜Ｄ２５）は、Ｄ２２に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。
【００９６】
【表２】
0006279605.tif 000028
記載２６
（Ｓ）−（４−（３−アミノ−６−フルオロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ２６）
【化２６】
0006279605.tif 000029
エタノール（３０ｍＬ）中、（Ｓ）−シクロペンチル（４−（６−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ２２）（２．１ｇ）およびＰｄ／Ｃ（０．０６１ｇ）の混合物を水素バルーン下で一晩撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾去し、濾液を濃縮して標題化合物（１．５ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。MS (ES): C19H28FN3O理論値333;実測値334(M+H+)。
【００９７】
記載２７
（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ２７）
【化２７】
0006279605.tif 000030
酢酸（４０ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ２５）（２．４ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（３．５３ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）を強い撹拌下で少量ずつ加えた。添加後、得られた混合物をさらに４時間撹拌した。固体を濾別し、ケークをＥＡで３回洗浄した。濾液を回収し、溶媒を真空除去した。残渣をＥＡに溶かし、Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去し、標題化合物（１．８ｇ）を得た。MS (ES): C19H28ClN3O理論値349;実測値350(M+H+)。
【００９８】
記載２８および２９は、Ｄ２７に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。
【００９９】
【表３】
0006279605.tif 000031
記載３０
（Ｓ）−シクロペンチル（４−（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ３０）
【化２８】
0006279605.tif 000032
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンズアルデヒド（Ｄ１０）（４．４ｇ）と（Ｓ）−シクロペンチル（２−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ１９）（４．６ｇ）の混合物を１０分間室温で撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．９ｇ）を少量ずつ加え、この反応混合物を２０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、ＭｅＯＨを滴下して反応物を急冷した。気体の発生が収まったところで、溶媒を真空除去して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル＝１：１００）、標題化合物（７ｇ）を黄色油状物として得た。MS (ES): C19H26FN3O3理論値363;実測値364 (M+H+)。
【０１００】
記載３１
（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−フルオロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ３１）
【化２９】
0006279605.tif 000033
メタノール（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中、（Ｓ）−シクロペンチル（４−（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ３０）（７ｇ）、ＨＣＯＯＮＨ４（１．８ｇ）および亜鉛（１．４３９ｇ、２２．０１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応が完了したところで、溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、標題化合物（５．１ｇ）を淡黄色油状物として得た。MS (ES): C19H28FN3O理論値333;実測値334(M+H+)。
【０１０１】
記載３２
４−（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２９）
【化３０】
0006279605.tif 000034
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中、５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンズアルデヒド（Ｄ１０）（１０ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）および２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．０３ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（３．２８ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を室温で１時間撹拌した。氷浴中のこの混合物にトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（２３．１５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で急冷した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空蒸発させ、標題化合物（２２．１７ｇ）をシロップとして得た。MS (ES): C18H26FN3O4理論値367;実測値368(M+H+)。
【０１０２】
記載３３
４−（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３３）
【化３１】
0006279605.tif 000035
エタノール（６５ｍＬ）中、４−（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３２）（５ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２下、パラジウム（０．１４５ｇ、１．３６１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２４時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させ、標題化合物（４．５ｇ）を得た。MS (ES): C18H28FN3O2理論値337;実測値338(M+H+)。
【０１０３】
記載３４
（Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−３−メチルピペラジン（Ｄ３４）
【化３２】
0006279605.tif 000036
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、４−（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３２）（４ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素／ＭｅＯＨ（２７．２ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を脱気し、窒素下、室温で１２時間反応させた。この混合物を濃縮し、標題化合物（３．１ｇ）を得た。MS (ES): C13H18FN3O2理論値267;実測値268 (M+H+)。
【０１０４】
記載３５
（Ｓ）−（４−（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（３−フルオロフェニル）メタノン（Ｄ３５）
【化３３】
0006279605.tif 000037
室温にて窒素下で撹拌したＤＣＭ（５０ｍＬ）中に、（Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−３−メチルピペラジン（Ｄ３４）（１．７ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８８６ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化３−フルオロベンゾイル（１．１０９ｇ、７ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと飽和ブラインとで分液し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２．４ｇ）を得た。MS (ES): C20H21F2N3O3理論値389、実測値390 (M+H+)。
【０１０５】
記載３６
（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−フルオロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（３−フルオロフェニル）メタノン（Ｄ３６）
【化３４】
0006279605.tif 000038
水素下で撹拌したメタノール（４０ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（３−フルオロフェニル）メタノン（Ｄ３５）（２．４ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）とＰｄ−Ｃ（０．０６６ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を真空蒸発させ、標題化合物（２ｇ）を得た。MS (ES): C20H23F2N3O理論値359、実測値360 (M+H+)。
【０１０６】
記載３７
４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（Ｄ３７）
【化３５】
0006279605.tif 000039
大気中、０℃で撹拌した濃硫酸（２５ｍＬ、４６９ｍｍｏｌ）中、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（３．９６ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムニトロペルオキソ酸(nitroperoxous acid)（３．０６ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を数回に分け、１５分かけて加え、この反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。反応が完了した後、この混合物を氷水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を水および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、溶出剤：ＡｃＯＥｔ／Ｐｅｔ  ０〜２５％、ｖ／ｖ）、標題化合物を得た。MS (ES): C9H7NO3理論値177、実測値178(M+H+)。
【０１０７】
記載３８
６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（Ｄ３８）
【化３６】
0006279605.tif 000040
標題化合物は、Ｄ３７に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。MS (ES): C9H7NO3理論値177、実測値178(M+H+)。
【０１０８】
記載３９
４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（Ｄ３９）
【化３７】
0006279605.tif 000041
エタノール（１０ｍＬ）中、４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（Ｄ３７）（０．４ｇ、２．２５８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１７１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を濃縮し、標題化合物（０．４ｇ）を得た。MS (ES): C9H9NO3 179.2実測値162 (M-OH)。
【０１０９】
記載４０
６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（Ｄ４０）
【化３８】
0006279605.tif 000042
標題化合物は、Ｄ３６に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。MS (ES): C9H9NO3理論値179実測値162 (M-OH)。
【０１１０】
記載４１
１−クロロ−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（Ｄ４１）
【化３９】
0006279605.tif 000043
トルエン（１０ｍＬ）中、４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（Ｄ３９）（０．４ｇ、２．２３２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＳＯＣｌ２（０．２４４ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで、５５℃で１時間加熱した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、洗浄し、乾燥させた。有機層を濃縮し、標題化合物（０．４５ｇ）を得た。MS (ES): C9H8ClNO2理論値197、実測値198 (M+H+)。
【０１１１】
記載４２
１−クロロ−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（Ｄ４２）
【化４０】
0006279605.tif 000044
標題化合物は、Ｄ４１に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。MS (ES): C9H8ClNO2理論値197実測値198 (M+H+)。
【０１１２】
記載４３
シクロペンチル（（２Ｓ）−２−メチル−４−（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ４３）
【化４１】
0006279605.tif 000045
アセトニトリル（１０ｍＬ）中、１−クロロ−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（Ｄ４１）（０．４５ｇ、１．８２２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−シクロペンチル（２−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ１９）（０．７１５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７９５ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酸性条件）で精製し、標題化合物（０．４ｇ）を得た。MS (ES): C20H27N3O3理論値357、実測値358 (M+H+)。
【０１１３】
記載４４
シクロペンチル（（２Ｓ）−２−メチル−４−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ４４）
【化４２】
0006279605.tif 000046
標題化合物は、Ｄ４３に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。MS (ES): C20H27N3O3理論値357、実測値358 (M+H+)。
【０１１４】
記載４５
（（２Ｓ）−４−（４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ４５）
【化４３】
0006279605.tif 000047
エタノール（２０ｍＬ）中、シクロペンチル（（２Ｓ）−２−メチル−４−（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（Ｄ４３）（０．４ｇ、１．１１９ｍｍｏｌ）とニッケル（０．０６６ｇ、１．１１９ｍｍｏｌ）の混合物を、水素バルーン下、室温で４時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物（０．３５ｇ）を得た。MS (ESI) C20H29N3O requires: 327、実測値328 (M+H+)。
【０１１５】
記載４６
（（２Ｓ）−４−（６−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ４６）
【化４４】
0006279605.tif 000048
標題化合物は、Ｄ４５に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。MS (ESI) C20H29N3O requires: 327、実測値328 (M+H+)。
【０１１６】
記載４７
４−（２−クロロ−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４７）
【化４５】
0006279605.tif 000049
室温で、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中、２−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド（Ｄ２）（３ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ）、２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３．４０ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（０．４６３ｍＬ、８．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．８５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことが確認され、この反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を撹拌しながらｐＨがおよそ８となるまで注意深く加えた（注：気体が発生）。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１０％ＥＡ）により精製し、標題化合物（５ｇ）を褐色油状物として加えた。MS (ESI) C17H24ClN3O4 requires: 369、実測値370 (M+H+)。
【０１１７】
記載４８
４−（３−アミノ−２−クロロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４８）
【化４６】
0006279605.tif 000050
室温で、エタノール（５０ｍＬ）中、４−（２−クロロ−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４７）（５ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ／Ｃ（０．１４４ｇ、１．３５２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を水素下で一晩撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物（４．５ｇ）を褐色油状物として得た。MS (ESI) C17H26ClN3O2 requires: 339、実測値340 (M+H+)。
【０１１８】
記載４９
４−（５−フルオロ−２−メチル−３−（６−メチルニコチンアミド）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４９）
【化４７】
0006279605.tif 000051
０℃で、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、６−メチルニコチン酸（１．３０１ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）および触媒ＤＭＦ（０．０４３ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）の溶液に、二塩化オキサリル（１．５０５ｍＬ、１７．７８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物を濃縮して酸塩化物を得、これを、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４−（３−アミノ−５−フルオロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３３）（２ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２ｍＬ）の溶液に加えた。この反応物を室温で一晩撹拌し、この混合物をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（３．１８ｇ）を白色固体として得た。MS (ES): C25H33FN4O3理論値456;実測値457(M+H+)。
【０１１９】
記載５０
（Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｄ５０）
【化４８】
0006279605.tif 000052
メタノール（４ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）中、４−（５−フルオロ−２−メチル−３−（６−メチルニコチンアミド）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４９）（３．１８ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ、２６９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を４０℃で一晩撹拌した。この反応物を固体ＮａＨＣＯ３で中和した。濾過後、残渣をＥＡで洗浄し、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０））により精製し、標題化合物（１．４ｇ）を得た。MS (ES): C20H25FN4O理論値356;実測値357(M+H+)。
【０１２０】
記載５１
（Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（Ｄ５１）
【化４９】
0006279605.tif 000053
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、４−（３−アミノ−５−フルオロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルＤ３３（３．２ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、塩化３−シアノベンゾイル（１．７２７ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら室温で滴下した後、ＤＩＰＥＡ（４．９７ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物をさらに２時間撹拌した。この反応混合物を水およびブラインで洗浄し、有機相を分離した後、溶媒を真空蒸発させ、  ４−（３−（３−シアノベンズアミド）−５−フルオロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．２ｇ）を得た。MS(ESI) C26H31FN4O3理論値: 466、実測値467(M+H+)。ＤＣＭ（６０ｍＬ）中、４−（３−（３−シアノベンズアミド）−５−フルオロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．２ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で撹拌しながらＴＦＡ（２０．８１ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を還流下、５０℃で一晩加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ｐＨを１０前後に調整しながら飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で注意深く急冷した。水相を分離し、ＴＨＦ／酢酸エチルで５回抽出した。すべての有機相を合わせ、回転蒸発によりおよそ１００ｍＬの容量まで真空濃縮し、この混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物（２．８ｇ）を得た。MS (ESI) C21H23FN4O requires: 366、実測値367 (M+H+)。
【０１２１】
記載５２
４−（２−クロロ−３−（３−シアノベンズアミド）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ５２）
【化５０】
0006279605.tif 000054
０℃で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、４−（３−アミノ−２−クロロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４８）（２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）とピリジン（０．９５２ｍＬ、１１．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化３−シアノベンゾイル（１．２６７ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して残渣を得、これを、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１７％ＥＡ）を用いて精製し、標題化合物（０．８ｇ）を褐色油状物として得た。MS (ESI) C25H29ClN4O3理論値468、実測値469 (M+H+)。
【０１２２】
記載５３
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド（Ｄ５３）
【化５１】
0006279605.tif 000055
室温で、ＤＣＭ（８ｍＬ）中、４−（２−クロロ−３−（３−シアノベンズアミド）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ５２）（２．４ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（３．９４ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４０％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（１．８ｇ）を褐色固体として得た。MS (ESI) C20H21ClN4O理論値368、実測値369 (M+H+)。 
【０１２３】
記載５４
シクロペント−３−エンカルボン酸ベンジル（Ｄ５４）
【化５２】
0006279605.tif 000056
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、シクロペント−３−エンカルボン酸（２ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（０．６４２ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌し、ブロモメチルベンゼン（４．５８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を室温まで温め、撹拌を１４時間続けた。この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．８ｇ）を無色の油状物として得た。MS (ES): C13H14O2理論値202;実測値203(M+H+)。
【０１２４】
記載５５
３−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸ベンジル（Ｄ５５）
【化５３】
0006279605.tif 000057
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、シクロペント−３−エンカルボン酸ベンジル（Ｄ５４）（１２００ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＢＨ３．ＴＨＦ（６．５３ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を３０分間撹拌した。水中、ナトリウム１，２，３−ジオキサボルラン−３−オレート四水和物（３６５２ｍｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１０００ｍｇ）を無色の油状物として得た。MS (ES): C13H16O3理論値220;実測値221(M+H+)。
【０１２５】
記載５６
３−フルオロシクロペンタンカルボン酸ベンジル（Ｄ５６）
【化５４】
0006279605.tif 000058
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、３−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸ベンジル（Ｄ５５）（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＤＡＳＴ（１．４６４ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を加え、６時間後、この混合物を氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させ、濃縮し、標題化合物Ｄ５６（８００ｍｇ）を無色の油状物として得た。MS (ES): C13H15FO3理論値222;実測値223(M+H+)。
【０１２６】
記載５７
３−フルオロシクロペンタンカルボン酸（Ｄ５７）
【化５５】
0006279605.tif 000059
メタノール（１５ｍＬ）中、３−フルオロシクロペンタンカルボン酸ベンジル（Ｄ５６）（５００ｍｇ、２．２５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を水素（３０ｐｓｉ）下、室温で５時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物（１８７ｍｇ）を黄色油状物として得た。δH (CDCl3, 400MHz): 1.62-1.75 (m, 1H), 1.98-2.31 (m, 5H), 2.869 (s, 1H), 5.06-5.21 (m, 1H), 6.30-6.31 (s, 1H)。δF (MeOD-d4, 376MHz): -170.039. MS (ES): C6H9FO2理論値132.1;実測値113.1 (M-F)。
【０１２７】
記載５８
３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブタンカルボン酸メチル（Ｄ５８）
【化５６】
0006279605.tif 000060
窒素下、−７８℃で撹拌したＴＨＦ（２０ｍＬ）中、３−オキソシクロブタンカルボン酸メチル（１．２８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（１．４３０ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加が完了した後、冷浴を外し、反応混合物を１時間かけて室温まで温めた。飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、標題化合物（１．２ｇ）を得た。
【０１２８】
記載５９
３−フルオロ−３−メチルシクロブタンカルボン酸メチル（Ｄ５９）
【化５７】
0006279605.tif 000061
窒素下−７０℃で撹拌したＤＣＭ（２０ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブタンカルボン酸メチル（Ｄ５８）（１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１．８３３ｍＬ、１３．８７ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。水を加え、水相を抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し(flitered)、濃縮し、標題化合物（７００ｍｇ）を得た。
【０１２９】
記載６０
３−フルオロ−３−メチルシクロブタンカルボン酸メチル（Ｄ６０）
【化５８】
0006279605.tif 000062
窒素下、室温で撹拌したＴＨＦ（４ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（４ｍＬ）中、３−フルオロ−３−メチルシクロブタンカルボン酸メチル（Ｄ５９）（７００ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１７２ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を濃ＨＣｌで処理してｐＨ１とし、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和ブライン１０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、標題化合物（３００ｍｇ）を得た。
【０１３０】
記載６１
２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ酢酸メチル（Ｄ６１）
【化５９】
0006279605.tif 000063
窒素下、−７０℃で撹拌したＴＨＦ（２０ｍＬ）中、２−オキソ酢酸メチル（２ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化シクロプロピルマグネシウム（２４．９８ｍＬ、１２．４９ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて滴下した。この反応混合物を−２０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１ｇ）を得た。
【０１３１】
記載６２
２−シクロプロピル−２−フルオロ酢酸メチル（Ｄ６２）
【化６０】
0006279605.tif 000064
窒素下、−７０℃で撹拌したＤＣＭ（２０ｍＬ）中、２−シクロプロピル−２−ヒドロキシ酢酸メチル（Ｄ６２）（１ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（２．０３０ｍＬ、１５．３７ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し、この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次に、水を加え、この混合物を抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し(flitered)、濾液を濃縮し、標題化合物（１ｇ）を得た。
【０１３２】
記載６３
２−シクロプロピル−２−フルオロ酢酸（Ｄ６３）
【化６１】
0006279605.tif 000065
窒素下、室温で撹拌したＴＨＦ（９ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）および水（９ｍＬ）中、２−シクロプロピル−２−フルオロ酢酸メチル（Ｄ６２）（１ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）の
溶液に、ＬｉＯＨ（０．７２５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を濃ＨＣｌで処理してｐＨ１とし、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン１０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、標題化合物（５００ｍｇ）を得た。
【０１３３】
記載６４
塩化２−シクロプロピルアセチル（Ｄ６４）
【化６２】
0006279605.tif 000066
２０℃で撹拌したＤＣＭ（２０ｍＬ）中、２−シクロプロピル酢酸（２．１４ｇ、２１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２．３４０ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）および触媒としてのＤＭＦ１滴を加え、この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒および過剰量のＳＯＣｌ２を真空除去し、標題化合物（２．１ｇ）を得た。
【０１３４】
記載６５
２−シクロプロピル酢酸メチル（Ｄ６５）
【化６３】
0006279605.tif 000067
メタノール（１５ｍＬ）中、塩化２−シクロプロピルアセチル（Ｄ６４）（２ｇ、１６．８７ｍｍｏｌ）を２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（１ｇ）を得た。
【０１３５】
記載６６
２−シクロプロピルプロパン酸メチル（Ｄ６６）
【化６４】
0006279605.tif 000068
窒素下、−７０℃で撹拌したＴＨＦ（５ｍＬ）中、２−シクロプロピル酢酸メチル（Ｄ６２）（４００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（１．７５２ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。ＭｅＩ（０．４３７ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応混合物を水で急冷し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（３６０ｍｇ）を得た。
【０１３６】
記載６７
２−シクロプロピルプロパン酸（Ｄ６７）
【化６５】
0006279605.tif 000069
室温で撹拌したＴＨＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、２−シクロプロピルプロパン酸（Ｄ６６）メチル（５４０ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（４０４ｍｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を濃ＨＣｌで処理してｐＨ１とし、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン１０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、標題化合物（３００ｍｇ）を得た。
【０１３７】
記載６８
塩化２−シクロブチルアセチル（Ｄ６８）
【化６６】
0006279605.tif 000070
２０℃で撹拌したＤＣＭ（２０ｍＬ）中、２−シクロブチル酢酸（１ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．９５９ｍＬ、１３．１４ｍｍｏｌ）および触媒としてのＤＭＦ１滴を加えた。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒および過剰量のＳＯＣｌ２を真空除去し、標題化合物（３００ｍｇ）を得た。
【０１３８】
記載６９
２−シクロブチル酢酸メチル（Ｄ６９）
【化６７】
0006279605.tif 000071
メタノール（３ｍＬ）中、塩化２−シクロブチルアセチル（Ｄ６８）（３００ｍｇ、２．２６３ｍｍｏｌ）を２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（２００ｍｇ）を得た。
【０１３９】
記載７０
２−シクロブチルプロパン酸メチル（Ｄ７０）
【化６８】
0006279605.tif 000072
窒素下、−７０℃で撹拌したＴＨＦ（５ｍＬ）中、２−シクロブチル酢酸メチル（Ｄ３５）（２００ｍｇ、１．５６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（０．７８０ｍＬ、１．５６０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＭｅＩ（０．１９５ｍＬ、３．１２０ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた後、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応混合物を水で急冷し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１２０ｍｇ）を得た。
【０１４０】
記載７１
２−シクロブチルプロパン酸（Ｄ７１）
【化６９】
0006279605.tif 000073
大気中、室温で撹拌したＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、２−シクロブチルプロパン酸メチル（Ｄ６７）（８０ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）の溶液に、固体水酸化リチウム（５３．９ｍｇ、２．２５０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２６℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（２６ｍｇ）を得た。
【０１４１】
記載７２
２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸エチル（Ｄ７２）
【化７０】
0006279605.tif 000074
大気中、０℃で撹拌したメタノール（３０ｍＬ）中、２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル（３ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．１８０ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物に水（１０ｍＬ）を加え、この混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、標題化合物（２．９ｇ）を無色の油状物として得た。δH (CDCl3-d1, 400MHz): 1.26 (m, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.95 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.42 (m, 1H)。
【０１４２】
記載７３
２−フルオロシクロペンタンカルボン酸エチル（Ｄ７３）
【化７１】
0006279605.tif 000075
窒素下、０℃で撹拌したＤＣＭ（３０ｍＬ）中、２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸エチル（Ｄ７０）（２．９ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（５．９１ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、ＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１）により精製し、標題化合物（４５０ｍｇ）を得た。δH (CDCl3-d1, 400MHz): 1.21 (m, 3H), 1.89 (m, 4H), 2.06 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 5.29 (m, 1H)。
【０１４３】
記載７４
２−フルオロシクロペンタンカルボン酸（Ｄ７４）
【化７２】
0006279605.tif 000076
大気中、室温で撹拌したメタノール（５ｍＬ）中、２−フルオロシクロペンタンカルボン酸エチル（Ｄ７３）（４００ｍｇ、２．４９７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（５２４ｍｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で４８時間撹拌した。この混合物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝５に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、標題化合物（２８０ｍｇ）を白色固体として得た。δH (CDCl3-d1, 400MHz): 1.76 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 5.25 (m, 1H)。 
【０１４４】
記載７５
３−メチレンシクロブタンカルボン酸（Ｄ７５）
【化７３】
0006279605.tif 000077
エタノール（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中、３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（５ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１５．０６ｇ、２６８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発せ、残渣を濃ＨＣｌで処理してｐＨ１とし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和ブライン２５ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空除去し、標題化合物（５．６ｇ）を無色の油状物として得た。δH (CDCl3-d1, 400MHz): 3.03 (m, 4H), 3.16 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 11.00 (brs, 1H)。
【０１４５】
記載７６
３−メチルシクロブタンカルボン酸（Ｄ７６）
【化７４】
0006279605.tif 000078
エタノール（３０ｍＬ）中、３−メチレンシクロブタンカルボン酸（Ｄ７５）（２ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を水素下、室温で４時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物（１．８ｇ）を得た。δH (CDCl3-d1, 400MHz): 1.10 (m, 3H), 1.85 (m, 2H), 2.30 (m, 3H), 3.00 (m, 1H), 9.50 (brs, 1H)。
【０１４６】
記載７７
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（Ｄ７７）
【化７５】
0006279605.tif 000079
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸（３００ｍｇ、２．１７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２３．１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を水素（２０ｐｓｉ）下、室温で１６時間反応させた。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物（１８０ｍｇ）を白色油状物として得た。LCMS C8H12O2理論値140.18、実測値141.0 (M+H+)。
【０１４７】
記載７８
３−ホルミルシクロブタンカルボン酸ベンジル（Ｄ７８）
【化７６】
0006279605.tif 000080
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、３−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボン酸ベンジル（２ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣＣ（２．９４ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）を加え、２６℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して残渣を得た。この残渣をＰＥ：ＥＡ＝１５：１の混合物で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物（１．２２ｇ）を得た。LCMS (ES): C13H14O3理論値218;実測値219(M+H+)。
【０１４８】
記載７９
３−（ジフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸ベンジル（Ｄ７９）
【化７７】
0006279605.tif 000081
窒素下、−７０℃で撹拌したＤＣＭ（２０ｍＬ）中、３−ホルミルシクロブタンカルボン酸ベンジルＤ７８（１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１．２１１ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し、この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次に、水を加え、反応混合物を抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し(flitered)、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製し、標題化合物を得た。MS (ES): C13H14F2O2理論値240;実測値257(M+17+)。
【０１４９】
記載８０
３−（ジフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸（Ｄ８０）
【化７８】
0006279605.tif 000082
室温で撹拌したメタノール（１０ｍＬ）中、３−（ジフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸ベンジル（Ｄ７９）（２１０ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）６Ｈ２Ｏ（６２３ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（２９８ｍｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次に、水を加え、ｐＨをＨＣｌでｐＨ＝２に調整した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１００ｍｇ）を得た。
【０１５０】
記載８１
３−メチレンシクロブタンカルボン酸ベンジル（Ｄ８１）
【化７９】
0006279605.tif 000083
室温で撹拌した酢酸エチル（１０ｍＬ）中、３−メチレンシクロブタンカルボン酸（Ｄ７５）（２ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸エチル（１０ｍＬ）中、ＣＤＩ（３．１８ｇ、１９．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液を５分かけて少量ずつ加え、この反応混合物を室温で約１．５時間撹拌した。フェニルメタノール（２．３１５ｇ、２１．４０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。この溶液をＰＥ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製し、標題化合物（３．４ｇ）を得た。MS (ES): C13H14O2理論値202;実測値203 (M+H+)。
【０１５１】
記載８２
３−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボン酸ベンジル（Ｄ８２）
【化８０】
0006279605.tif 000084
窒素下、室温で撹拌したＴＨＦ（２０ｍＬ）中、３−メチレンシクロブタンカルボン酸ベンジル（Ｄ８１）（３．２ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３．ＤＭＳ（０．７５１ｍＬ、７．９１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水中、過ホウ酸ナトリウム四水和物（２．９２ｇ、１８．９９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、この混合物をさらに１時間６０℃に加温した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ  ５ｍＬで洗浄し、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した後、飽和ブライン１０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、標題化合物（３ｇ）を得た。(ES): C13H16O3理論値220;実測値221 (M+H+)。
【０１５２】
記載８３
３−（フルオロメチル）シクロブタンカルボン酸ベンジル（Ｄ８３）
【化８１】
0006279605.tif 000085
窒素下、−７０℃で撹拌したＤＣＭ（２０ｍＬ）中、３−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボン酸ベンジル（Ｄ８２）（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１．２ｍＬ、９．０８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し、この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。水を加え、この混合物を抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し(flitered)、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製し、標題化合物（２１０ｍｇ）を得た。MS (ES): C13H15FO2理論値222;実測値203 (M-19+)。
【０１５３】
記載８４
３−（フルオロメチル）シクロブタンカルボン酸（Ｄ８４）
【化８２】
0006279605.tif 000086
室温で撹拌したメタノール（１０ｍＬ）中、３−（フルオロメチル）シクロブタンカルボン酸ベンジル（Ｄ８０）（２００ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）６Ｈ２Ｏ（６４２ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（３０６ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２０分間撹拌した。水を加え、ｐＨをＨＣｌでｐＨ＝２に調整した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１００ｍｇ）を得た。
【０１５４】
記載８５
３−オキソシクロブタンカルボン酸メチル（Ｄ８５）
【化８３】
0006279605.tif 000087
窒素下、０℃で撹拌したＤＣＭ（２００ｍＬ）中、３−オキソシクロブタンカルボン酸（１６ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、メタノール（４．９４ｇ、１５４ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンヒドロクロリド（４０．３ｇ、２１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．７１３ｇ、１４．０２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。有機相を水５０ｍＬで洗浄し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を０．５Ｍ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、標題化合物を無色の油状物として得た。δH (CDCL3-d1, 400MHz): 3.28 (m, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.74 (s, 3H)。
【０１５５】
記載８６
３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル（Ｄ８６）
【化８４】
0006279605.tif 000088
窒素下、０℃で撹拌したメタノール（１００ｍＬ）中、３−オキソシクロブタンカルボン酸メチルＤ８５（７ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（２．４８０ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この反応混合物を０℃で４時間撹拌した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、標題化合物を無色の油状物として得た。δH (CDCL3-d1, 400MHz): 2.13 (m, 2H), 2.54 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 4.13 (m, 1H)。
【０１５６】
記載８７
３−メトキシシクロブタンカルボン酸メチル（Ｄ８７）
【化８５】
0006279605.tif 000089
窒素下、０℃で撹拌したＤＣＭ（２０ｍＬ）中、３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル（１．２ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１，Ｎ８，Ｎ８−テトラメチルナフタレン−１，８−ジアミン（７．９０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（２．７３ｇ、１８．４４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を水で急冷し、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ×３）、飽和重炭酸ナトリウム溶液１０ｍＬおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、標題化合物を無色の油状物として得た。δH (CDCL3-d1, 400MHz): 2.18 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.80 (m, 1H)。
【０１５７】
記載８８
３−メトキシシクロブタンカルボン酸（Ｄ８８）
【化８６】
0006279605.tif 000090
窒素下、室温で撹拌したＴＨＦ（６ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）および水（６ｍＬ）中、３−メトキシシクロブタンカルボン酸メチル（８６０ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２１４ｍｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を濃ＨＣｌで処理してｐＨ１とし、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和ブライン１０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、標題化合物（４００ｍｇ）を得た。δH (CDCL3-d1, 400MHz): 2.23 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 3.23 (s , 3H), 3.81 (m, 1H)。
【０１５８】
記載８９
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルエステル（Ｄ８９）
【化８７】
0006279605.tif 000091
窒素下、室温で撹拌したシクロペンテン（３．４ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）および酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（０．０４４ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−ジアゾ酢酸エチル（５．７０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴下し、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を濃縮して標題化合物を得た。
【０１５９】
記載９０
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（Ｄ９０）
【化８８】
0006279605.tif 000092
大気中、室温で撹拌したメタノール（３０ｍＬ）中、粗ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ｄ８９）（５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水中ＮａＯＨ（３．８９ｇ、９７ｍｍｏｌ）を一度に加え、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、水（３０ｍＬ）で処理した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した後、ＨＣｌ溶液でｐＨ＝３とした。次に、この生成物をＤＣＭ（５０ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、標題化合物（１．５ｇ）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 1.85 (m, 6H), 1.62 (m, 1H), 1.39 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 1.10 (m, 1H)。
【０１６０】
記載９１
シクロブタン−１，１−ジイルジメタノール（Ｄ９１）
【化８９】
0006279605.tif 000093
およそ−５℃で乾燥ＴＨＦ（３００ｍｌ）中、水素化アルミニウム（ＩＩＩ）リチウム（５．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中、シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチル（１０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ４で急冷し、セライトで濾過し、蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）、標題化合物（４ｇ）を油状物として得た。
【０１６１】
記載９２
シクロブタン−１，１−ジイルビス（メチレン）ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（Ｄ９２）
【化９０】
0006279605.tif 000094
ピリジン（１０ｍｌ）中、塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（１０ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）の冷却（−５℃）溶液に、ピリジン（１０ｍｌ）中、シクロブタン−１，１−ジイルジメタノール（Ｄ９１）（２ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間（＜０℃）で撹拌した後、氷水に注ぎ、濾過した。濾過ケークを水（５０ｍＬ）、５％  Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）、５％Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）、再び水（５０ｍＬ）、最後にアセトン水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄した。得られた青白い固体をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて残渣を得、これを真空下、５０〜６℃で５時間乾燥させ、標題化合物（１２ｇ）を白色固体として得た。
【０１６２】
記載９３
スピロ［３．３］ヘプタン−２，２−ジカルボン酸ジエチル（Ｄ９３）
【化９１】
0006279605.tif 000095
乾燥ｐ−キシレン（３５ｍＬ）中、シクロブタン−１，１−ジイルビス（メチレン）ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（Ｄ９０）（６ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（９ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウム（０．７５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１４０℃に加熱し、一晩撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で急冷した。エーテル（５０ｍＬ）を加え、濾過してｐ−メチルベンゼン−スルホン酸ナトリウム塩を除去し、濾過ケークをエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をエーテル（５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると粗生成物が残り、これを減圧下で蒸留し（１ｍｍＨｇ、８５℃〜９５℃）、標題化合物を無色のオイルとして得た。
【０１６３】
記載９４
スピロ［３．３］ヘプタン−２，２−ジカルボン酸（Ｄ９４）
【化９２】
0006279605.tif 000096
無水エタノール（２０ｍＬ）中、スピロ［３．３］ヘプタン−２，２−ジカルボン酸ジエチル（Ｄ９３）（１．１３４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（１．１８ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間、加熱還流した。室温まで冷却したところで、この混合物を濾過し、ケークをＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。このケークを水（２ｍｌ）に溶かし、およそ−５℃に冷却し、５０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（３ｍｌ）を滴下した。得られた白色沈殿を濾過し、標題化合物（６００ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１６４】
記載９５
スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸（Ｄ９５）
【化９３】
0006279605.tif 000097
スピロ［３．３］ヘプタン−２，２−ジカルボン酸（Ｄ９４）（５９０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）をピリジン（２５ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を５時間還流した。室温まで冷却したところで、この反応混合物を濃縮乾固し、氷冷および撹拌しながらこの残渣に６Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。この混合物を室温で濃縮してＨＣｌガスを除去した。残渣をエーテル（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、標題化合物（４８０ｍｇ）を黄色油状物として得た。1H NMRスペクトル(DMSO-d6) δ(ppm): 1.74(2H, m), 1.86 (2H, m), 1.98(2H, m), 2.08(2H, m), 2.13(2H, m), 2.87(1H, m), 11.94(1H, br)。
【０１６５】
記載９６
シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（Ｄ９６）
【化９４】
0006279605.tif 000098
シクロペンタンカルボン酸（５０ｇ、４３８ｍｍｏｌ）、エタノール（１６１４ｇ、３５０８７ｍｍｏｌ）および硫酸（８５９ｇ、８７６１ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で１０時間撹拌した。この混合物を水（２Ｌ）に注いだ。上層を回収した後、１２５℃で蒸留し、標題化合物を無色の油状物（３４．０ｇ）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22-1.25(t, 3H), 1.25-1.87 (m, 8H), 2.67-1.71(m,1H), 4.08-4.14 (q, 2H)。
【０１６６】
記載９７
１−フルオロ−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（Ｄ９７）
【化９５】
0006279605.tif 000099
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中、ジイソプロピルアミン（１７．０８ｇ、１６９ｍｍｏｌ）の溶液に、−６０℃でｎ−ＢｕＬｉ（６２ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１時間撹拌し、シクロペンタンカルボン酸エチル（Ｄ９３）（２０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２時間撹拌した後、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中、Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（５３．２ｇ、１６９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を−６０℃で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、ＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を濃縮し、減圧下で蒸留し、標題化合物（１４．０ｇ）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29-1.33 (t, 3H), 1.72-2.22 (m, 8H), 4.24-4.26 (q,2H )。
【０１６７】
記載９８
１−フルオロ−シクロペンタンカルボン酸（Ｄ９８）
【化９６】
0006279605.tif 000100
ＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中、１−フルオロシクロペンタンカルボン酸エチル（Ｄ９７）（４ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０．５９８ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で６時間撹拌した。溶媒を濃縮し、ｐＨ＝６に酸性化した後、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（２．０ｇ）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.82-1.93 (m, 4H), 2.11-2.23 (m,4H )。
【０１６８】
記載９９
３−（メトキシメチル）安息香酸メチル（Ｄ９９）
【化９７】
0006279605.tif 000101
無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、ナトリウムメトキシド（０．７３１ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（ブロモメチル）安息香酸メチル（２ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）をＮ２下で滴下した。添加後、この反応混合物を６０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳが反応が完了したことを示したところで、この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に懸濁させ、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）に注ぎ、激しく撹拌した。有機層を分離し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（２４ｇカラム、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５％〜４０％ＥｔＯＡｃ、３０分）により精製し、標題化合物を淡黄色油状物として得た。1H NMRはいくらかの溶媒を示した。C10H12O3 180.2 実測値181.1。
【０１６９】
記載１００
３−（メトキシメチル）安息香酸（Ｄ１００）
【化９８】
0006279605.tif 000102
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、３−（メトキシメチル）安息香酸メチル（Ｄ９９）（１．２ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．６６６ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）水溶液（１０ｍＬ）を加え、この反応混合物を３時間５０℃で加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。この混合物を室温まで冷却し、大部分の溶媒を蒸発させ、水（１５ｍＬ）を加えた。この混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄し、水層を３Ｍ  ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝１とした。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を真空下で１時間乾燥させ、標題化合物（９６５ｍｇ）を白色固体として得た。C9H10O3 166.2実測値167.1。
【０１７０】
記載１０１
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド（Ｄ１０１）
【化９９】
0006279605.tif 000103
ＤＣＭ（３ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−フルオロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ３１）（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（１４２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３３ｍｇ、１．７９９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で８０時間撹拌した。ＴＦＡ（０．９２４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を４０℃で３時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＥＡに溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、標題化合物（２５０ｍｇ）を得た。C24H35FN4O2・C2HF3O2 430実測値431。
【０１７１】
記載１０２
（Ｒ）−Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｄ１０２）
【化１００】
0006279605.tif 000104
ＤＣＭ（３ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−フルオロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ３１）（２００ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１１０ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９４ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１３４ｍＬ、０．７６５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。この混合物を蒸発させ、残渣をメタノール（６ｍＬ）に溶かし、ＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（１１ｍｇ）を白色固体として得た。C24H35FN4O2・C2HF3O2 430実測値431。
【０１７２】
記載１０３
４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１０３）
【化１０１】
0006279605.tif 000105
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中、５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンズアルデヒド（Ｄ１１）（２．７ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）、２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．８４ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．３８７ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．７３ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了した後、この反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を撹拌しながらｐＨがｐＨ８前後になるまで注意深く加えた（気体の放出はない）。有機相を分離し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ中１０％ＥＡ）により精製し、標題化合物を褐色油状物として得た。MS (ES): C18H26ClN3O4理論値383、実測値384 (M+H+)。
【０１７３】
記載１０４
４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１０４）
【化１０２】
0006279605.tif 000106
０℃で、酢酸（２０ｍＬ）中、４−（５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３．７ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（７．５４ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を加え、この温度で５分間、次いで室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濃縮して大部分の溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）にとり、混合物をセライトで濾過した。濾液(filterate)を濃縮し、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３により約８に調整した。この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物を褐色油状物として得た。MS (ES): C18H28ClN3O2理論値353、実測値354 (M+H+)。
【０１７４】
記載１０５
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−クロロ−２−メチル−３−（６−メチルニコチンアミド）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（Ｄ１０５）
【化１０３】
0006279605.tif 000107
室温で、ピリジン（６ｍＬ）中、４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１０４）（１．３５ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化６−メチルニコチノイル（０．９３３ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了した後、混合物を濃縮して大部分の溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（１．８６ｇ）を褐色油状物として得た。MS (ES): C25H33ClN4O3理論値473、実測値473 (M+H+)。
【０１７５】
記載１０６
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｄ１０６）
【化１０４】
0006279605.tif 000108
室温で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４−（５−クロロ−２−メチル−３−（６−メチルｎｉｃｏｔｉｎアミド）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１０５）（１．８６ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．０３ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４０℃に加熱し、反応が完了するまで撹拌した。この混合物を濃縮して大部分の溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（１．７ｇ）を褐色油状物として得た。MS (ES): C20H25ClN4O理論値372、実測値373(M+H+)。
【０１７６】
記載１０７
４−（５−クロロ−２−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１０７）
【化１０５】
0006279605.tif 000109
０℃で、ピリジン（３０ｍＬ）中、４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１０４）（１．４１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）および２−メチルピリミジン−５−カルボン酸（０．５５０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（０．７４３ｍＬ、７．９７ｍｍｏｌ）を加え、この温度で５分間撹拌した。次に、この反応を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、水（２ｍｌ）を撹拌しながら２分間で数回に分けて加えた。この混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５０％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（１．３ｇ）を褐色油状物として得た。MS (ES): C24H32ClN5O3理論値473、実測値474(M+H+)。
【０１７７】
記載１０８
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド（Ｄ１０８）
【化１０６】
0006279605.tif 000110
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、４−（５−クロロ−２−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１０７）（１．３ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．１１３ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を４時間４５℃に加熱した。反応が完了したところで、この混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に調整し、層に分けた。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５０％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（８６０ｍｇ）を褐色油状物として得た。MS (ES): C19H24ClN5O理論値373、実測値374(M+H+)。
【０１７８】
実施例１
３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−４−（シクロペンチルカルボニル）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）ベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１）
【化１０７】
0006279605.tif 000111
２−クロロ−３−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−４−（シクロペンチルカルボニル）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝アニリン（６０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０２８ｍＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かし、この溶液に、塩化３−クロロベンゾイル（３６．０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭを除去した。得られた混合物をＤＭＦに再溶解させ、固体を濾去した。濾液をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（６９ｍｇ）を白色固体として得た。1H-NMR (MeOD-d4, 400MHz): 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 4.51 (brs, 1H), 4.21 (brs, 1H), 3.81 (brs, 2H), 2.93 (m, 3H), 2.41 (brs, 2H), 1.74--1.52 (m, 8H), 1.28 (m, 6H)。δF (MeOD-d4, 376MHz): -77.1. MS (ES): C26H31Cl2N3O2理論値487;実測値488(M+H+)。
【０１７９】
実施例２〜９
実施例２〜９は、実施例１に記載したものと同様の手順を用いて製造した。
【０１８０】
Ｅ２  Ｎ−（２−クロロ−３−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−４−（シクロペンチルカルボニル）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−２−（４−クロロフェニル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ３  Ｎ−（２−クロロ−３−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−４−（シクロペンチルカルボニル）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−２−エチルブタンアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ４  Ｎ−（２−クロロ−３−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−４−（シクロペンチルカルボニル）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−８−キノリンスルホンアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ５  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ６  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フェニルアセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ７  Ｎ−（２−クロロ−３−（（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）イソブチルアミド
Ｅ８  Ｎ−（２−クロロ−３−（（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−メチルブタンアミド
Ｅ９（Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ベンズアミド
【０１８１】
【表４】
0006279605.tif 000112
0006279605.tif 000113
実施例１０
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンタンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
【化１０８】
0006279605.tif 000114
室温で、ＤＣＭ中、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−フルオロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（８０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）およびピリジン（３８．０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化シクロペンタンカルボニル（３８．２ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより確認したところ、反応は完了していた。この混合物を濃縮し、ＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（４３ｍｇ、収率３１．３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1.16-1.42 (m, 4H), 1.55-2.09 (m, 18H), 2.12-2.20 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.72 (t, 1H), 2.78-3.08 (m, 3H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.41-3.53 (m, 2H), 3.83 (d, 0.5H), 4.19-4.39 (m, 1H), 4.66 (brs, 0.5H), 6.97 (d, 1H), 7.05 (d, 1H)。19F NMR (376 MHz, MeOD-d4) δ -78.6, -119.0. MS (ESI): C25H36FN3O2理論値429、実測値430 (M+H+)。
【０１８２】
実施例１１〜１４
実施例１１〜１４は、実施例１０に記載したものと同様の手順を用いて製造した。
【０１８３】
Ｅ１１：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１２：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１３：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１４：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，６−ジメチルベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩
【表５】
0006279605.tif 000115
実施例１５
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド（Ｅ１５）
【化１０９】
0006279605.tif 000116
アセトニトリル（５ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−２−クロロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（１００ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、塩化３−シアノベンゾイル（５４．２ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。添加後、Ｎａ２ＣＯ３（６３．１ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を一晩撹拌した。次に、固体を濾去し、濾液をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（２７ｍｇ）を得た。1H-NMR (DCM-d2, 400MHz): 1.69 (d, 2 H), 1.82 (d, 1 H), 2.04 (br. s., 2 H), 2.13 (br. s., 3 H), 2.24 (m, 2 H), 2.34 (br. s., 1 H), 2.56 (br. s., 1 H), 2.66 (d, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 3.33 (d, 1 H), 3.44 (d, 1 H), 3.74 (br. s., 3 H), 3.84 (br. s., 1 H), 4.10 (m, 2 H), 4.29 (d, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 5.10 (br. s., 1 H), 7.81 (t, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 8.17 (t, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.70 (d, 1 H), 8.76 (s, 1 H)。MS (ES): C26H29ClN4O2理論値464;実測値465(M+H+)。
【０１８４】
実施例１６
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド、トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１６）
【化１１０】
0006279605.tif 000117
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、６−メチルニコチン酸（９９ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１滴の溶液に、塩化オキサリル（０．１０５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、得られた混合物をさらに１時間撹拌した後、溶媒を真空除去した。次に、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−フルオロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および塩化アシルをＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした。上記溶液にＤＩＰＥＡ（０．１０５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、溶媒を除去し、残渣をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（１０ｍｇ）を得た。1H-NMR (MeOD-d4, 400MHz): 1.29 (br. s., 2 H), 1.43 (br. s., 1 H), 1.64 (m, 5 H), 1.84 (br. s., 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.74 (s, 3 H), 3.05 (m, 3 H), 3.42 (m, 3 H), 4.18 (br. s., 0.5 H), 4.41 (br. s., 2 H), 4.65 (br. s., 0.5 H), 7.35 (d, 2 H), 7.73 (d, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 9.11 (s, 1 H)。δF (MeOD-d4, 376MHz): -77.3, -116.9. MS (ES): C26H33FN4O2理論値452;実測値453(M+H+)。
【０１８５】
実施例１７
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピコリンアミド、トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１７）
【化１１１】
0006279605.tif 000118
窒素下、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、ピコリン酸（３５．４ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、乾燥ＤＭＦ１滴、次いで塩化オキサリル（０．０８４ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、溶媒を注意深く蒸発させ、酸塩化物を得た。この酸塩化物を、室温で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−フルオロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０６７ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この温度で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより確認したところ、反応は完了していた。この混合物を濃縮し、ＭＤＡＰで精製し、標題化合物（１６ｍｇ、収率１１．４７％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.07-1.40 (m, 3H), 1.42-1.92 (m, 8H), 2.33 (s, 3H), 2.89-3.03 (m, 2H), 3.07 -3.45 (m, 3H), 3.89-4.16 (m, 1H), 4.23-4.93 (m, 3H), 7.25 (brs, 1H), 7.68-7.77 (m, 1H), 7.84 (brs, 1H), 8.11 (t, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 10.47 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -73.4, -117.1. MS (ESI) C25H31FN4O2理論値438、実測値439 (M+H+)。
【０１８６】
実施例１８および１９
実施例１８および１９は、実施例１７に記載したものと同様の手順を用いて製造した。
【０１８７】
Ｅ１８：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ニコチンアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１９：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソニコチンアミド、トリフルオロ酢酸塩
【表６】
0006279605.tif 000119
実施例２０
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド（Ｅ２０）
【化１１２】
0006279605.tif 000120
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２−メチルピリミジン−５−カルボン酸（４３．１ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１．８５８μＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化オキサリル（０．０８４ｍＬ、０．９６０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１時間撹拌した（水浴）。次に、この混合物を濃縮して酸塩化物を得た。この酸塩化物をピリジン（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−フルオロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（Ｄ３１）（８０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その後、この反応物をマイクロ波下で１時間、８０℃に加熱した。この混合物を濃縮して大部分の溶媒を除去し、残渣をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（２６．７ｍｇ）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ1.15-1.41 (m, 3H), 1.54-2.18 (m, 11H), 2.22 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.75-3.10 (m, 4H), 3.35-3.55 (m, 3H), 3.84 (d, 0.5H), 4.32 (d, 1H), 4.66 (brs, 0.5H), 6.75 (d, 2H), 9.19 (s, 2H)。19F NMR (376 MHz, MeOD-d4) δ -121.3. MS (ESI) C25H32FN5O2 理論値453、実測値454 (M+H+)。
【０１８８】
実施例２１〜５８
実施例２１〜５８は、実施例１７に記載したものと同様の手順を用いて製造した。
【０１８９】
Ｅ２１：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルニコチンアミド
Ｅ２２：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メチルピコリンアミド
Ｅ２３：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド
Ｅ２４：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，６−ジメチルニコチンアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ２５：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルイソニコチンアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ２６：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メトキシベンズアミド
Ｅ２７：  （Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ２８：  （Ｓ）−２−シアノ−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ベンズアミド
Ｅ２９：  （Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ３０：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３，４−ジフルオロベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ３１：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，６−ジメチルイソニコチンアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ３２：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メトキシニコチンアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ３３：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド
Ｅ３４：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｅ３５：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メチルピリダジン−３−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ３６：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド
Ｅ３７：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メチルベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ３８：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，５−ジメチルベンズアミド
Ｅ３９：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ４０：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，４−ジフルオロベンズアミド
Ｅ４１：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，５−ジフルオロベンズアミド
Ｅ４２：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３，５−ジフルオロベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ４３：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−フルオロ−２−メチルベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ４４：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−フルオロ−５−メチルベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ４５：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ４６：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ４７：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド
Ｅ４８：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−５−メチルベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ４９：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，４−ジメチルベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ５０：  （Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ５１：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（ジメチルアミノ）ベンズアミド
Ｅ５２：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジメチルベンズアミド
Ｅ５３：  （Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−フルオロベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ５４：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｅ５５：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ５６：  （Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ５７：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−エチルニコチンアミド
Ｅ５８：  （Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−フルオロベンズアミド
【表７】
0006279605.tif 000121
0006279605.tif 000122
0006279605.tif 000123
0006279605.tif 000124
0006279605.tif 000125
0006279605.tif 000126
0006279605.tif 000127
0006279605.tif 000128
実施例５９
（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ５９）
【化１１３】
0006279605.tif 000129
０℃で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、６−メチルニコチン酸（３７．０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）および触媒ＤＭＦ（０．１ｍＬ）の懸濁液に、二塩化オキサリル（３４．３ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、塩化アシルを得た。次に、この塩化アシルを、ピリジン（３ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−２，６−ジクロロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（１００ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（８ｍｇ）を得た。1H-NMR (MeOD-d4, 400MHz): 1.34 (br. s., 3 H), 1.67 (m, 6 H), 1.84 (m, 3 H), 2.77 (br. s., 3 H), 3.04 (dt, 2 H), 3.19 (br. s., 1 H), 3.40 (br. s., 2 H), 4.48 (d, 3 H), 7.62 (d, 1 H), 7.80 (m, 2 H), 8.62 (m, 1 H), 9.14 (br. s., 1 H)。δF (MeOD-d4, 376MHz): -77.0, -114.0. MS (ES): C25H30Cl2N4O2理論値488;実測値489(M+H+)。
【０１９０】
実施例６０
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド、トリフルオロ酢酸塩（Ｅ６０）
【化１１４】
0006279605.tif 000130
数滴のＤＭＦを含むＤＣＭ（４０ｍＬ）中、６−メチルニコチン酸（１．５ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１．５９６ｍＬ、１８．２３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。溶媒を除去し、塩化６−メチルニコチノイルＨＣｌ（１．８ｇ）を得、これをそのまま次の反応に用いた。ＤＣＭ（３ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−２−クロロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（１５０ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、塩化６−メチルニコチノイル塩酸塩（９４ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１５６ｍＬ、０．８９３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（４５ｍｇ）を得た。1H-NMR (MeOD-d4, 400MHz): 1.31 (br. s., 3 H), 1.66 (m, 6 H), 1.85 (m, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 3.04 (m, 1 H), 3.49 (d, 1 H), 3.57 (d, 2 H), 4.22 (br. s., 0.5 H), 4.61 (m, 2.5 H), 7.55 (t, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 8.63 (dd, 1 H), 9.14 (s, 1 H), δF (MeOD-d4, 376MHz): -77.2. MS (ES): C25H31ClN4O2理論値454;実測値455(M+H+)。
【０１９１】
実施例６１
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロフェニル）−６−メチルニコチンアミド、トリフルオロ酢酸塩（Ｅ６１）
【化１１５】
0006279605.tif 000131
数滴のＤＭＦを含むＤＣＭ（５０ｍＬ）中、６−メチルニコチン酸（２ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌下、氷水浴を用いて０℃で、塩化オキサリル（２．５５ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、得られた反応混合物をさらに３時間撹拌した。次に、溶媒を回転蒸発機により除去して塩化６−メチルニコチノイル塩酸塩（３．１ｇ）を得、これをそれ以上精製せずにそのまま用いた。アセトニトリル（３ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−２−クロロ−５−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（２００ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１５６ｍｇ、１．１３０ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で塩化６−メチルニコチノイル塩酸塩（１１９ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を一晩撹拌した。固体を濾去し、濾液をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（９９ｍｇ）を得た。1H-NMR (MeOD-d4, 400MHz): 1.36 (br. s., 3 H), 1.69 (m, 5 H), 1.84 (m, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 3.04 (dt, 2 H), 3.18 (dd, 1 H), 3.39 (d, 1 H), 3.48 (d, 1 H), 4.48 (m, 2 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.80 (m, 2 H), 8.65 (dd, 1 H), 9.14 (m, 1 H)。δF (MeOD-d4, 376MHz): -77.3, -113.9. MS (ES): C25H30ClFN4O2理論値472;実測値473(M+H+)。
【０１９２】
実施例６２
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ６２）
【化１１６】
0006279605.tif 000132
数滴のＤＭＦを含むＤＣＭ（５０ｍＬ）中、６−メチルニコチン酸（２ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌下、氷水浴を用いて０℃で、塩化オキサリル（２．５５ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、得られた反応混合物をさらに３時間撹拌した。次に、溶媒を回転蒸発機により除去して塩化６−メチルニコチノイル塩酸塩（３．１ｇ）を得、これをそれ以上精製せずにそのまま用いた。アセトニトリル（３ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（２００ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５８ｍｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、塩化６−メチルニコチノイル塩酸塩（１２１ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を一晩撹拌した。固体を濾去し、濾液をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（６２ｍｇ）を得た。1H-NMR (MeOD-d4, 400MHz): 1.23 (d, 2 H), 1.35 (d, 1 H), 1.62 (d, 2 H), 1.70 (br. s., 3 H), 1.80 (br. s., 3 H), 2.07 (m, 1 H), 2.20 (m, 1 H), 2.31 (m, 3 H), 2.62 (m, 3 H), 2.72 (m, 1 H), 2.84 (d, 1 H), 3.02 (d, 1 H), 3.50 (d, 3 H), 3.84 (m, 0.5 H), 4.30 (br. s., 1 H), 4.74 (m, 0.5 H), 7.30 (m, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 8.26 (dd, 1 H), 9.00 (m, 1 H)。MS (ES): C26H33ClN4O2理論値468;実測値469(M+H+)。
【０１９３】
実施例６３
（Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−３−（（４−（３−フルオロベンゾイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ６３）
【化１１７】
0006279605.tif 000133
ＴＨＦ（８ｍＬ）中、６−メチルニコチン酸（７６ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０２ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１２８ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−フルオロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（３−フルオロフェニル）メタノン（２００ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。残渣をＭＤＡＰにより精製した。溶媒を凍結乾燥させ、標題化合物（７５ｍｇ）を得た。1H-NMR (MeOD-d4, 400MHz): 1.30 (m, 4 H), 2.24 (br. s., 4 H), 2.58 (s, 5 H), 3.26 (br. s., 3 H), 4.51 (br. s., 2 H), 4.93 (br. s., 3 H), 7.24 (br. s., 4 H), 7.31 (br. s., 3 H), 7.51 (m, 3 H), 8.26 (d, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 10.13 (br. s., 1 H)。δF (MeOD-d4, 376MHz): -110.9, -178.3. MS (ES): C27H28F2N4O2理論値478;実測値479(M+H+)。
【０１９４】
実施例６４
Ｎ−（１−（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ６４）
【化１１８】
0006279605.tif 000134
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、（（２Ｓ）−４−（４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（１００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）および６−メチルニコチン酸（４１．９ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１０７ｍＬ、０．６１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５６．１ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣ（７０．２ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物をメタノール（１０ｍＬ）で急冷し、濃縮した。残渣をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（２９ｍｇ）を得た。1H-NMR (MeOD-d4, 400MHz): 1.35 (m, 4 H), 1.62 (br. s., 3 H), 1.70 (br. s., 3 H), 1.82 (m, 4 H), 2.60 (m, 2 H), 2.76 (m, 3 H), 2.98 (m, 4 H), 3.17 (m, 3 H), 3.40 (m, 1 H), 3.57 (br. s., 1 H), 3.67 (m, 1 H), 4.21 (br. s., 0.5 H), 4.67 (br. s., 0.5 H), 5.10 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.59 (d, 2 H), 7.86 (d, 1 H), 8.72 (d, 1 H), 9.17 (s, 1 H)。δF (MeOD-d4, 376MHz): -77.2. MS (ES): C27H34N4O2理論値446;実測値447(M+H+)。
【０１９５】
実施例６５
Ｎ−（３−（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−メチルニコチンアミド、トリフルオロ酢酸塩（Ｅ６５）
【化１１９】
0006279605.tif 000135
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、（（２Ｓ）−４−（６−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（１５０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）および６−メチルニコチン酸（１２６ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１６０ｍＬ、０．９１６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（１４０ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）、次いでＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１７６ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）で急冷し、濃縮した。残渣をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（８５ｍｇ）を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.20 (dd, 2 H), 1.35 (m, 1 H), 1.51 (br. s., 6 H), 1.71 (m, 3 H), 2.57 (m, 4 H), 2.94 (m, 6 H), 3.43 (br. s., 2 H), 4.10 (br. s., 0.5 H), 4.51 (br. s., 1 H), 4.79 (br. s., 0.5H), 5.06 (m, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 8.20 (br. s., 1 H), 8.28 (d, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 10.54 (br. s., 1 H)。δF (MeOD-d4, 376MHz): -74.3. MS (ES): C27H34N4O2理論値446;実測値447(M+H+)。
【０１９６】
実施例６６
（Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ベンズアミド（Ｅ６６）
【化１２０】
0006279605.tif 000136
ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−フルオロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３−シアノ安息香酸（４８．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。大部分の溶媒を除去した後、残渣をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（８ｍｇ）を得た。1H-NMR (MeOD-d4, 400MHz): 1.25 (m, 2 H), 1.35 (m, 1 H), 1.65 (m, 6 H), 1.81 (m, 3 H), 1.91 (br. s., 1 H), 2.07 (m, 1 H), 2.20 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.75 (m, 1 H), 2.86 (d, 1 H), 3.00 (m, 2 H), 3.39 (m, 1 H), 3.51 (m, 2 H), 3.85 (d, 0.5 H), 4.33 (m, 1 H), 4.67 (br. s., 0.5 H), 7.10 (m, 2 H), 7.73 (t, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.33 (s, 1 H)。δF (MeOD-d4, 376MHz): -119.4. MS (ES): C27H31FN4O2理論値462;実測値463(M+H+)。
【０１９７】
実施例６７
Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩（Ｅ６７）
【化１２１】
0006279605.tif 000137
ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−６−フルオロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（７６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３３ｍｇ、１．７９９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を  ＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（１３７ｍｇ）を得た。1H-NMR (MeOD-d4, 400MHz):1.24 (m, 3 H), 1.41 (m., 1 H), 1.67 (m, 7 H), 1.87 (m, 9 H), 2.33 (s, 3 H), 3.04 (m, 3 H), 3.45 (t, 3 H), 4.14 (br. s., 0.5 H), 4.42 (m., 2 H), 4.62 (br. s., 0.5 H), 7.12 (t, 1 H), 7.40 (dd, 1 H).δF (MeOD-d4, 376MHz): -77.6, -116.5. MS (ES): C26H36FN3O2理論値441;実測値442(M+H+)。
【０１９８】
実施例６８〜１０８
実施例６８〜１０８は、実施例６７に記載したものと同様の手順を用いて製造した。
【０１９９】
Ｅ６８：  Ｎ−（２−クロロ−３−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−４−（シクロペンチルカルボニル）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ６９：  Ｎ−（２−クロロ−３−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−４−（シクロペンチルカルボニル）−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル］メチル｝フェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
Ｅ７０：  Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ７１：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−フルオロシクロペンタンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ７２：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ７３：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ７４：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ７５：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ７６：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ７７：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フェニルプロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ７８：  Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−２−フェニルアセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ７９：  トランス−Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ８０：  （Ｒ）−Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ８１：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）プロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ８２：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ８３：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Ｅ８４：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ８５：  （Ｒ）−Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フェニルプロパンアミド
Ｅ８６：  Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ８７：  （Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロ−３−フェニルアクリルアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ８８：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ８９：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ９０：  （１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ９１：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−シクロプロピルアセトアミド
Ｅ９２：  （１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ９３：  （Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−フェニルプロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ９４：  Ｎ−（２−クロロ−３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド
Ｅ９５：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）プロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ９６：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ９７：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）プロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ９８：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ９９：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１００：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンタンカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１０１：  Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド
Ｅ１０２：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フェノキシアセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１０３：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルベンズアミド
Ｅ１０４：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１０５：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）プロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１０６：  （Ｓ）−３−アセチル−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ベンズアミド
Ｅ１０７：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（メトキシメチル）ベンズアミド
Ｅ１０８：  Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−フルオロシクロペンタンカルボキサミド、ギ酸塩
【表８】
0006279605.tif 000138
0006279605.tif 000139
0006279605.tif 000140
0006279605.tif 000141
0006279605.tif 000142
0006279605.tif 000143
0006279605.tif 000144
0006279605.tif 000145
実施例１０９
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１０９）
【化１２２】
0006279605.tif 000146
室温で、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２−フルオロ安息香酸（３３．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０９ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９３ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−フルオロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより確認したところ、反応は完了していた。この混合物をＭＤＡＰに付し、標題化合物（３４ｍｇ、２３．収率６４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1.18 - 1.54 (m, 4H), 1.54 - 2.01 (m, 8H), 2.38 (s, 3H), 2.92 - 3.28 (m, 3H), 3.36 - 3.67 (m, 3H), 4.10 - 4.30 (m, 0.5H), 4.43 (s, 2H), 4.65 (brs, 1H), 7.27 - 7.40 (m, 3H), 7.51 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.87 (t, 1H)。19F NMR (376 MHz, MeOD-d4) δ -77.2, -115.5, -116.8. MS (ESI) C26H31F2N3O2 理論値455、実測値456 (M+H+)。
【０２００】
実施例１１０〜１２４
実施例１１０〜１２４は、実施例１０９に記載したものと同様の手順を用いて製造した。
【０２０１】
Ｅ１１０：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−フルオロベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１１１：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−フルオロベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１１２：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−メトキシベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１１３：  Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１１４：  （Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−フルオロベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１１５：  Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１１６：  （Ｒ）−Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド
Ｅ１１７：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
Ｅ１１８：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルベンズアミド
Ｅ１１９：  （Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ベンズアミド
Ｅ１２０：  （Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ベンズアミド
Ｅ１２１：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メトキシベンズアミド
Ｅ１２２：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−フルオロ−３−メチルベンズアミド
Ｅ１２３：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１２４：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（ジフルオロメチル）ベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩
【表９】
0006279605.tif 000147
0006279605.tif 000148
0006279605.tif 000149
0006279605.tif 000150
実施例１２５
（Ｒ）−Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（Ｅ１２５）
【化１２３】
0006279605.tif 000151
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、（Ｒ）−Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１２９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（４８．６ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（８．５８μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で半時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で急冷し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、残渣をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（２８ｍｇ）を白色固体として得た。1H-NMR (MeOD-d4, 400MHz): 1.22 (d, 2 H), 1.35 (d, 1 H), 1.88 (m, 13 H), 2.16 (dd, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.33 (m, 1 H), 2.49 (m, 4 H), 2.73 (m, 1 H), 2.82 (d, 1 H), 3.03 (m, 3 H), 3.24 (m, 1 H), 3.46 (m, 2 H), 3.81 (br. s., 0.5 H), 4.29 (br. s., 1 H), 4.66 (br. s., 0.5 H), 6.93 (dd, 1 H), 7.50 (dd, 1 H)。δF (MeOD-d4, 376MHz): -118.9. MS (ES): C25H37FN4O2理論値444;実測値445(M+H+)。
【０２０２】
実施例１２６
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−メチルピロリジン−３−カルボキサミド（Ｅ１２６）
【化１２４】
0006279605.tif 000152
実施例１２６は、Ｅ１２５に関して記載したものと同様の手順を用いて製造した。1H-NMR (MeOD-d4, 400MHz): 1.22 (d, 2 H), 1.31 (m, 1 H), 1.61 (m, 2 H), 1.70 (br. s., 3 H), 2.04 (m, 1 H), 2.16 (m, 2 H), 2.25 (m, 4 H), 2.42 (s, 3 H), 2.73 (m, 5 H), 2.94 (t, 1 H), 3.00 (br. s., 1 H), 3.19 (quin, 1 H), 3.47 (d, 2 H), 3.83 (d, 0.5 H), 4.29 (br. s., 1 H), 4.66 (br. s., 0.5 H), 6.96 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H)。δF (MeOD-d4, 376MHz): -119.5. MS (ES): C25H37FN4O2理論値444;実測値445(M+H+)。
【０２０３】
実施例１２７
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１２７）
【化１２５】
0006279605.tif 000153
ＤＭＦ（４ｍＬ）中、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３０．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−６−フルオロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５５．２ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４４．１ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（５０ｍｇ）を得た。1H-NMR (MeOD-d4, 400MHz): 1.20 (d, 1 H), 1.33 (d, 2 H), 1.63 (m, 9 H), 1.75 (m, 2H), 2.30 (d, 3 H), 2.97(m,2H), 3.15 (s. 1 H), 3.37 (m, 3 H), 3.91 (s, 1 H), 4.08 (s., 1 H), 4.33 (br. s., 2 H), 4.52 (br.s. 1 H), 4.90 (br. s., 0.5 H),6.71 (d, 2 H), 7.09 (d, 3 H), 7.49 (d, 4 H),7.60 (d, 2 H)。δF (MeOD-d4, 376MHz): -77.1, -114.6. MS (ES): C24H32FN5O2理論値441;実測値442(M+H+)。
【０２０４】
実施例１２８〜１３７
実施例１２８〜１３７は、実施例１２７に記載したものと同様の手順を用いて製造した。
【０２０５】
Ｅ１２８：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１２９：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１３０：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１３１：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）チアゾール−５−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１３２：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１３３：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド
Ｅ１３４：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１３５：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１３６：  （Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１３７：  （Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−（３−クロロフェニル）アセトアミド
【表１０】
0006279605.tif 000154
0006279605.tif 000155
実施例１３８
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（２，２−ジメチルブタノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ１３８）
【化１２６】
0006279605.tif 000156
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）および塩化２，２−ジメチルブタノイル（０．０３８ｍＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４９ｍＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、有機層を乾燥させ、蒸発させ、ＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（２０ｍｇ）を得た。1H-NMR (MeOD-d4, 400MHz): 0.89 (t, 3 H), 1.26 (d, 6 H), 1.34 (d, 3 H), 1.68 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 2.97 (br. s., 1 H), 3.10 (br. s., 1 H), 3.42 (d, 2 H), 4.33 (br. s., 2 H), 4.44 (d, 1 H), 4.90 (br. s., 1 H), 7.32 (m, 2 H), 7.67 (d, 1 H), 8.50 (dd, 1 H), 9.09 (d, 1 H)。δF (MeOD-d4, 376MHz): -77.4, -117.2. MS (ES): C26H35FN4O2理論値454;実測値455(M+H+)。
【０２０６】
実施例１３９
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ１３９）
【化１２７】
0006279605.tif 000157
ＤＣＭ（３ｍＬ）中、（Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、２−シクロプロピル酢酸（３０．９ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９８ｍＬ、０．５６１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（３３ｍｇ）を得た。1H-NMR (MeOD-d4, 400MHz): 0.19 (br. s., 2 H), 0.53 (d, 2 H), 1.00 (d, 1 H), 1.27 (m, 2 H), 1.34 (m, 2 H), 2.07 (m, 1 H), 2.25 (m, 6 H), 2.44 (dd, 1 H), 2.63 (s, 3 H), 2.75 (d, 1 H), 2.84 (br. s., 1 H), 2.99 (m, 1 H), 3.40 (t, 1 H), 3.51 (m, 2 H), 3.72 (d, 0.5 H), 4.15 (br. s., 0.5 H), 4.33 (br. s., 0.5 H), 4.69 (br. s., 0.5 H), 7.12 (d, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 9.00 (s, 1 H)。δF (MeOD-d4, 376MHz): -119.4. MS (ES): C25H31FN4O2理論値438;実測値439(M+H+)。
【０２０７】
実施例１４０
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド、トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１４０）
【化１２８】
0006279605.tif 000158
ＤＣＭ（３ｍＬ）中、（Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（４２．０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９８ｍＬ、０．５６１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。この混合物をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（７３ｍｇ）を得た。1H-NMR (MeOD-d4, 400MHz): 1.32 (br. s., 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.87 (m, 7 H), 3.19 (br. s., 2 H), 3.27 (d, 1 H), 3.39 (d, 1 H), 3.47 (d, 1 H), 3.57 (br. s., 1 H), 3.91 (br. s., 0.5 H), 4.40 (br. s., 2 H), 4.59 (br. s., 0.5 H), 7.35 (m, 2 H), 7.81 (d, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 9.15 (s, 1 H)。δF (MeOD-d4, 376MHz): -77.2, -84.2, -84.7, -97.5, -98.1, -116.9。MS (ES): C25H29F3N4O2理論値474;実測値475(M+H+)。
【０２０８】
実施例１４１〜１６２
実施例１４１〜１６２は、実施例１４０に記載したものと同様の手順を用いて製造した。
【０２０９】
Ｅ１４１：  （Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド
Ｅ１４２：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロヘキサンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１４３：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（３，３−ジメチルブタノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１４４：  （Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１４５：  （Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド
Ｅ１４６：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−ブチリル−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド
Ｅ１４７：  Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−（２−メチルブタノイル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド
Ｅ１４８：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（２−エチルブタノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド
Ｅ１４９：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（シクロブタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド
Ｅ１５０：  （Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−ピバロイルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド
Ｅ１５１：  Ｎ−（３−（（（３Ｓ）−４−（（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド
Ｅ１５２：  （Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−３−（（４−（３−フルオロシクロブタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミドホルメート
Ｅ１５３：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−ベンゾイル−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド
Ｅ１５４：  （Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−３−（（４−（３−メトキシシクロブタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド
Ｅ１５５：  （Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−３−（（４−（３−（フルオロメチル）シクロブタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド
Ｅ１５６：  Ｎ−（５−フルオロ−３−（（（３Ｓ）−４−（２−メトキシプロパノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド
Ｅ１５７：  （Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド
Ｅ１５８：  （Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（チアゾール−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド
Ｅ１５９：  （Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（チアゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド
Ｅ１６０：  （Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−３−（（４−（フラン−２−カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド
Ｅ１６１：  （Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（オキサゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド
Ｅ１６２：  （Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド
【表１１】
0006279605.tif 000159
0006279605.tif 000160
0006279605.tif 000161
0006279605.tif 000162
0006279605.tif 000163
0006279605.tif 000164
実施例１６３
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（２−シクロブチルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ１６３）
【化１２９】
0006279605.tif 000165
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中、２−シクロブチル酢酸（２５．６ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（８５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（８７ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）を加え、３０分後に、（Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（８０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。その後、水を加え、この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた混合物をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（２４．５ｍｇ）を白色固体として得た。δH (MeOD-d4, 400MHz): 1.20-1.33 (m, 3H), 1.69-1.76 (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.98-2.01 (m, 0.5H), 2.05-2.16 (m, 3H), 2.19-2.21 (m, 0.5H), 2.272 (s, 3H), 2.41-2.48 (m, 2H), 2.56-2.61 (m, 3H), 2.62-2.65 (m, 1H), 2.68-2.74 (m, 1H), 2.82-2.84 (m, 1H), 2.89-2.92 (m, 0.5H), 3.38-3.41 (m, 0.5H), 3.48-3.49 (m, 2H), 3.65-3.79 (m, 0.5H), 4.12-4.35 (m, 1H), 4.58-4.69 (m, 0.5H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 8.24-8.26 (m, 1H), 8.98 (d, 1H)。δF (MeOD-d4, 376MHz): -119.885, MS (ES): C26H33FN4O2理論値452;実測値453 (M+H+)。
【０２１０】
実施例１６４
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（３，３−ジメチルシクロブタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ１６４）
【化１３０】
0006279605.tif 000166
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中、３，３−ジメチルシクロブタンカルボン酸（２１．５８ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６４．０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６５．３ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を加え、３０分後に、（Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（６０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。その後、水を加え、この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた混合物をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（２０．２ｍｇ）を白色固体として得た。δH (MeOD-d4, 400MHz): 1.05-1.07 (m, 3H), 1.14-1.22 (m, 5H), 1.27-1.36 (m, 1H), 1.18-1.97 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.144 (s, 3H), 2.15-2.18 (m, 1H), 2.272 (s, 3H), 2.621 (s, 3H), 2.69-2.72 (m, 1H), 2.79-2.84 (m, 1H), 2.95-2.98 (m, 0.5H), 3.48-3.55 (m, 2H), 3.993 (s, 0.5H), 4.25-4.28 (m, 0.5H), 4.615 (s, 0.5H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 8.25-8.27 (m, 1H), 8.987 (s, 1H)。δF (MeOD-d4, 376MHz): -119.415, MS (ES): C27H35FN4O2理論値466;実測値467 (M+H+)。
【０２１１】
実施例１６５
（Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−（３−（ジフルオロメチル）シクロブタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ１６５）
【化１３１】
0006279605.tif 000167
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中、３−（ジフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸（２１．０６ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５３．３ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５４．４ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を加え、３０分後に、（Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（５０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。その後、水を加え、この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた混合物をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（８．４ｍｇ）を白色固体として得た。δH (MeOD-d4, 400MHz): 1.22-1.25 (m, 2H), 1.27-1.31 (m, 1H), 1.99-2.02 (m, 1H), 2.15-2.21 (m, 2H), 2.26-2.31 (m, 3H), 2.33-2.37 (m, 2H), 2.39-2.48 (m, 1H), 2.617 (s, 3H), 2.70-2.73 (m, 1H), 2.81-2.89 (m, 1H), 2.95-2.98 (m, 0.5H), 3.45-3.48 (m, 0.5H), 3.48-3.49 (m, 1H), 3.49-3.52 (m, 2H), 3.87-3.95 (m, 0.5H), 4.26-4.30 (m, 0.5H), 4.62-4.75 (m, 2H), 5.78-6.16 (m, 1H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.45 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.24-8.26 (m, 1H), 8.979 (s, 1H)。δF (MeOD-d4, 376MHz): -119.396, 125.983, 126.066。MS (ES): C26H31F3N4O2理論値488;実測値489 (M+H+)。
【０２１２】
実施例１６６
Ｎ−（５−フルオロ−３−（（（３Ｓ）−４−（３−フルオロシクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ１６６）
【化１３２】
0006279605.tif 000168
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中、３−フルオロシクロペンタンカルボン酸（２９．７ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（８５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（８７ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）を加え、３０分後に、（Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（８０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。その後、水を加え、この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた混合物をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（２８．２ｍｇ）を白色固体として得た。δH (MeOD-d4, 400MHz): 1.22-1.36 (m, 3H), 1.68-1.70 (m, 1H), 1.82-1.85 (m, 1H), 1.86-2.08 (m, 4H), 2.16-2.23 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.621 (s, 3H), 2.71-2.76 (m, 1H), 2.83-2.86 (m, 1H), 2.96-3.04 (m, 0.5H), 3.06-3.08 (m, 1H), 3.36-3.39 (m, 0.5H), 3.49-3.51 (m, 2H), 3.77-3.80 (m, 0.5H), 4.21-4.38 (m, 1H), 4.66-4.67 (m, 0.5H), 5.02-5.16 (m, 1H), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.46 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.24-8.27 (m, 1H), 8.98 (d, J= 2 Hz, 1H)。δF (MeOD-d4, 376MHz): -119.398, -169.974. MS (ES): C26H32F2N4O2理論値470;実測値471 (M+H+)。
【０２１３】
実施例１６７
（Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−３−（（４−（３−フルオロ−３−メチルシクロブタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ１６７）
【化１３３】
0006279605.tif 000169
３−フルオロ−３−メチルシクロブタンカルボン酸（２０．３９ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（５５ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０５４ｍＬ、０．３０９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５８．７ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（１０ｍｇ）を得た。δH (MeOD-d4, 400MHz): 9.02 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=2.4, 8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 4.70 - 4.55 (m, 1H), 4.37 - 3.94 (m, 1H), 3.58 - 3.40 (m, 3H), 3.06 - 2.70 (m, 3H), 2.68 - 2.35 (m, 7H), 2.31 (s, 3H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 3H), 1.36 - 1.24 (m, 3H)。
【０２１４】
実施例１６８
Ｎ−（３−（（（３Ｓ）−４−（２−シクロプロピル−２−フルオロアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ１６８）
【化１３４】
0006279605.tif 000170
（Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（７０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、２−シクロプロピル−２−フルオロ酢酸（２３．１９ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７４．７ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０６９ｍＬ、０．３９３ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（１０ｍｇ）を得た。δH (MeOD-d4, 400MHz): 9.02 (s, 1H), 8.29 (dd, J=2.3, 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J=2.8, 9.5, 12.1 Hz, 2H), 4.71-4.36 (m, 2H), 4.34-4.01 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.12-2.70 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.39-1.96 (m, 6H), 1.72 (br. s., 1H), 1.48 - 1.14 (m, 4H), 0.90 (br. s., 1H)。
【０２１５】
実施例１６９
Ｎ−（３−（（（３Ｓ）−４−（２−シクロプロピルプロパノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ１６９）
【化１３５】
0006279605.tif 000171
２−シクロプロピルプロパン酸（Ｄ３３）（１７．６１ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（５５ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０５４ｍＬ、０．３０９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５８．７ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、ＤＣＭで抽出した、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（１２ｍｇ）を得た。δH (MeOD-d4, 400MHz): 9.02 (s, 1H), 8.29 (dd, J=2.1, 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 4.64 - 3.69 (m, 1H), 3.53 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.06 - 2.71 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.36 - 1.91 (m, 7H), 1.46 - 1.12 (m, 6H), 1.00 (d, J=14.6 Hz, 1H), 0.61 - 0.36 (m, 2H), 0.17 (d, J=12.0 Hz, 2H)。
【０２１６】
実施例１７０
Ｎ−（３−（（（３Ｓ）−４−（２−シクロブチルプロパノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ１７０）
【化１３６】
0006279605.tif 000172
２−シクロブチルプロパン酸（１９．７８ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（５５ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０５４ｍＬ、０．３０９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５８．７ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（２０ｍｇ）を得た。δH (MeOD-d4, 400MHz): 7.41-7.32 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 5.31-5.24 (m, 5H), 4.24 (td, J=4.1, 13.9 Hz, 2H), 3.71-3.57 (m, 4H), 3.03 (s, 6H), 2.19-1.91 (m, 5H), 1.31 (d, J=6.5 Hz, 7H)。
【０２１７】
実施例１７１
Ｎ−（３−（（（Ｓ）−４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−フルオロシクロペンタンカルボキサミドヒドロクロリド（Ｅ１７１）
【化１３７】
0006279605.tif 000173
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、２−フルオロシクロペンタンカルボン酸（３９．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３当量）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物に室温で（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−フルオロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（１当量）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この粗物質をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（１９ｍｇ）を白色固体として得た。δH (CDCl3-d1, 400MHz): 1.26 (m, 2H), 1.42 (m, 1H), 1.75 (m, 8H), 2.02 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.56 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 4.25 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.27 (m, 2H)。δF (MeOD-d4, 376MHz): -70.5, -111.3。MS (ES): C25H35F2N3O2理論値447;実測値428(M-F+)。
【０２１８】
実施例１７２
（Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチル−４−（３−メチルシクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ１７２）
【化１３８】
0006279605.tif 000174
窒素下、０℃で撹拌したＤＣＭ（１ｍＬ）中、（Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、３−メチルシクロブタンカルボン酸（３２．０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０７ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０９８ｍＬ、０．５６１ｍｍｏｌ）を加えた後、この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（４０ｍｇ）を白色油状物として得た。δH (CDCl3-d1, 400MHz): 1.18 (m, 7H), 1.89 (m, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.22 (m, 4H), 2.61 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.50 (m, 3H), 4.50 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.10 (dd, 2 Hz, 1H), 8.98 (d, 1H)。δF (MeOD-d4, 376MHz): -118 MS (ES): C25H35F2N3O2理論値452;実測値453 (M+1+)。
【０２１９】
実施例１７３
（Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（（４−（３−フルオロベンゾイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド（Ｅ１７３）
【化１３９】
0006279605.tif 000175
室温で、ＤＭＦ（８ｍＬ）中、３−フルオロ安息香酸（７６ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１１ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２８６ｍＬ、１．６３７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより確認したところ、反応は完了していた。この混合物を濃縮し、残渣をＭＤＡＰに付し、標題化合物（４７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率１６．７５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1.37 (d, 3H), 2.07 - 2.21 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.32 (s, 0.5H), 2.66 - 2.93 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 4.49 (s, 0.5H), 7.05 - 7.17 (m, 3H), 7.17 - 7.25 (m, 2H), 7.44 - 7.53 (m, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.32 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, MeOD-d4) δ -113.7, -119.3. MS (ESI) C28H26F2N4O2 理論値488、実測値489 (M+H+)。
【０２２０】
実施例１７４
（Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１７４）
【化１４０】
0006279605.tif 000176
実施例１７４は、実施例１７３に記載したものと同様の手順を用いて製造した。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 0.13-0.25 (m, 2H), 0.50-0.63 (m, 2H), 1.01 (tq, 1H), 1.35 (brs, 3H), 2.26-2.50 (m, 5H), 2.89-3.27 (m, 3H), 3.35-3.69 (m, 3H), 4.04 (brs, 0.5H), 4.38 (s, 2H), 4.44-4.70 (m, 1H), 4.89-5.07 (m, 0.5H), 7.33 (d, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.33 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, MeOD-d4) δ -73.5, -75.4, -77.3, -117.0。MS (ESI) C26H29FN4O2 理論値448、実測値449 (M+H+)。
【０２２１】
実施例１７５
（Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（３−（（４−（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１７５）
【化１４１】
0006279605.tif 000177
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中、３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（７４．３ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１２ｍｇ、１．６３７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（３１１ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＭＤＡＰに付し、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1.24-1.45 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.67-3.18 (m, 7H), 3.37 (s, 1H), 3.20-3.41 (m, 1H), 3.86 (brs, 1H), 4.13-4.42 (m, 3H), 4.55 (brs, 1H), 7.24-7.35 (m, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.33 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, MeOD-d4) δ -73.8, -75.7, -77.0, -84.24 (dd), -98.34 (dd), -121.1。MS (ESI) C26H27F3N4O2 理論値484、実測値485 (M+H+)。
【０２２２】
実施例１７６〜１７８
実施例１７６〜１７８は、実施例１７５に記載したものと同様の手順を用いて製造した。
【０２２３】
Ｅ１７６：  ３−シアノ−Ｎ−（５−フルオロ−３−（（（３Ｓ）−４−（３−フルオロシクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）ベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩
Ｅ１７７：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−ベンゾイル−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−シアノベンズアミド
Ｅ１７８：  （Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（３−（（４−（２−シクロブチルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩
【表１２】
0006279605.tif 000178
実施例１７９
（Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（３−（（４−（シクロヘキサンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ベンズアミド（Ｅ１７９）
【化１４２】
0006279605.tif 000179
室温で、ピリジン（４ｍＬ）中、（Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化シクロヘキサンカルボニル（８４ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより確認したところ、反応は完了していた。この混合物をＭＤＡＰに付し、標題化合物（１４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率６．８２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1.13-1.60 (m, 8H), 1.60-1.86 (m, 5H), 1.92-2.26 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.53-3.02 (m, 3.5H), 3.34-3.45 (m, 0.5H), 3.45-3.58 (m, 2H), 3.79 (d, 0.5H), 4.16-4.37 (m, 1H), 4.67 (brs, 0.5H), 7.10 (ddd, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.32 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, MeOD-d4) δ -119.2. MS (ESI) C28H33FN4O2 理論値476、実測値477 (M+H+)。
【０２２４】
実施例１８０
（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−３−（（４−（シクロヘキサンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド（Ｅ１８０）
【化１４３】
0006279605.tif 000180
室温で、ＤＭＦ（６ｍＬ）中、（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド（９０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３９ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２８ｍＬ、０．７３２ｍｍｏｌ）の混合物に、シクロヘキサンカルボン酸（３１．３ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより確認したところ、反応は完了していた。この混合物を濃縮し、残渣をＭＤＡＰに付し、標題化合物（２９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率２３．５７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1.16-1.61 (m, 9H), 1.61-1.86 (m, 5H), 1.99-2.39 (m, 2H), 2.53-3.05 (m, 3.5H), 3.36-3.48 (m, 0.5H), 3.60-3.72 (m, 2H), 3.81 (d, 0.5H), 4.23 (brs, 0.5H), 4.32 (d, 0.5H), 4.67 (brs, 0.5H), 7.37 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.33 (s, 1H)。MS (ESI) C27H31ClN4O2 理論値478、実測値479 (M+H+)。
【０２２５】
実施例１８１〜１８３
実施例１８１〜１８３は、実施例１８０に記載したものと同様の手順を用いて製造した。
【０２２６】
Ｅ１８１：  （Ｓ）−Ｎ−（３−（（４−ベンゾイル−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−クロロフェニル）−３−シアノベンズアミド
Ｅ１８２：  （Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−３−（（４−（３−フルオロベンゾイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド
Ｅ１８３：  （Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−３−（（４−（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−シアノベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩
【表１３】
0006279605.tif 000181
実施例１８４
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド、トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１８４）
【化１４４】
0006279605.tif 000182
室温で、ＤＭＦ（６ｍＬ）中、２−シクロプロピル酢酸（４０．３ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（１５０ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１４ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．２１１ｍＬ、１．２０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後に、混合物をＭＤＡＰに付し、標題化合物（１１５ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 0.0 (m, 2 H), 0.4 (m, 2 H), 0.8 (m, 1 H), 1.2 (m, 3 H), 2.2 (m, 5 H), 2.6 (s, 3 H), 2.7 (m, 1 H), 2.8 (m, 1 H), 2.9 (m, 1.5 H), 3.3 (m, 2.5 H), 3.9 (m, 0.5 H), 4.3 (s, 2 H), 4.5 (m, 0.5 H), 7.4 (dd, 2 H), 7.7 (d, 1 H), 8.6 (dd, 1 H), 9.0 (d, 1 H)。19F NMR (376 MHz, MeOD-d4) δ -77.2. MS (ESI) C25H31ClN4O2 理論値454、実測値455 (M+H+)。
【０２２７】
実施例１８５
Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（シス）−３−メチルシクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ１８５）
【化１４５】
0006279605.tif 000183
窒素下、０℃で撹拌したＤＣＭ（２ｍＬ）中、（Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｄ５０）（１２０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、３−メチルシクロブタンカルボン酸（３８．４ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２８ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１１８ｍＬ、０．６７３ｍｍｏｌ）を加えた後、この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＳＦＣにより精製し、標題化合物（１００ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.03 (d, 3 H), 1.19 - 1.40 (m, 4 H), 1.69 - 1.92 (m, 2 H), 1.94 - 2.07 (m, 1 H), 2.18 (d, 1 H), 2.22 - 2.41 (m, 6 H), 2.63 (s, 3 H), 2.72 (d, 1 H), 2.77 - 2.89 (m, 1 H), 2.96 (t, 0.5 H), 3.07 - 3.24 (m, 1 H), 3.43 - 3.55 (m, 2 H), 3.59 (d, 0.5 H), 4.05 (brs, 0.5 H), 4.27 (d, 0.5 H), 4.62 (brs, 0.5 H), 7.09 (dd, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 9.00 (s, 1 H)。19F NMR (376 MHz, MeOD-d4) δ ppm -119.5. MS (ESI): C26H33FN4O2 理論値452、実測値453 (M+H+)。
【０２２８】
実施例１８６
Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（トランス）−３−メチルシクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ１８６）
【化１４６】
0006279605.tif 000184
窒素下、０℃で撹拌したＤＣＭ（２ｍＬ）中、（Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｄ５０）（１２０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、３−メチルシクロブタンカルボン酸（３８．４ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２８ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１１８ｍＬ、０．６７３ｍｍｏｌ）を加えた後、この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＳＦＣにより精製し、標題化合物（８９ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.11-1.20 (m, 3 H), 1.24 (d, 2 H), 1.32 (d, 2 H), 1.73-1.94 (m, 2 H), 1.96-2.09 (m, 1 H), 2.19 (dd, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.31-2.52 (m, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 2.72 (d, 1 H), 2.77-2.89 (m, 1 H), 2.97 (t, 0.5 H), 3.33 - 3.43 (m, 0.5 H), 3.44-3.57 (m, 2.5 H), 3.94 (brs, 0.5 H), 4.30 (d, 0.5 H), 4.65 (brs, 0.5 H), 7.09 (dd, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 9.00 (s, 1 H)。19F NMR (376 MHz, MeOD-d4) δ ppm -119.5. MS (ESI): C26H33FN4O2 理論値452、実測値453 (M+H+)。
【０２２９】
実施例１８７
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−メチルイソニコチンアミド（Ｅ１８７）
【化１４７】
0006279605.tif 000185
０℃で、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、２−メチルイソニコチン酸（８６ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）および触媒ＤＭＦの溶液に、塩化オキサリル（０．０８０ｍＬ、０．９１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をこの温度で１時間撹拌した後、混合物を濃縮し（水浴、室温）、塩化アシルを得た。次に、この塩化アシルを、ピリジン（６ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（２００ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）（Ｄ２７）の溶液に加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後に、混合物を濃縮し、残渣をＭＤＡＰに付し、標題化合物（８８ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1.2 (m, 3 H), 1.4-1.8 (m, 8 H), 1.8-2.0 (m, 1 H), 2.0-2.2 (m, 1 H), 2.2 (s, 3 H), 2.5 (s, 3 H), 2.6 (m, 1 H), 2.9 (m, 1.5 H), 3.0 (m, 2H), 3.3 (m, 0.5 H), 3.4 (m, 2 H), 3.7 (m, 0.5 H), 4.2 (m, 1 H), 4.6 (m, 0.5 H), 7.2 (dd, 2 H), 7.6 (d, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 8.5 (d, 1 H)。MS (ESI) C26H33ClN4O2 理論値468、実測値469 (M+H+)。
【０２３０】
実施例１８８
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（トランス）−３−メチルシクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ１８８）
【化１４８】
0006279605.tif 000186
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、（１Ｒ，３Ｒ）−３−メチルシクロブタンカルボン酸（４０．３ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、二塩化オキサリル（５２．１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）溶液を加え、反応混合物をＮ２下で１．５時間撹拌した。溶媒を除去した後、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｄ１０６）（８５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１２７ｍＬ、０．９１２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＭＤＡＰで精製し、標題化合物（３５．３ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.16 (t, 3 H), 1.23 (d, 2 H), 1.27-1.39 (m, 3 H), 1.73-1.93 (m, 2 H), 1.95-2.09 (m, 1 H), 2.18 (dd, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.33- 2.53 (m, 3 H), 2.64 (s, 3 H), 2.68-2.75 (m, 1 H), 2.76-2.88 (m, 1 H), 2.97 (t, 0.5 H), 3.44-3.56 (m, 2 H), 3.94 (brs, 0.5 H), 4.31 (d, 0.5 H), 4.65 (brs, 0.5 H), 7.30 (s, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 8.27 (dd, 1 H), 9.00 (s, 1 H)。MS (ESI): C26H33ClN4O2 理論値468、実測値469 (M+H+)。
【０２３１】
実施例１８９
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（シス）−３−メチルシクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ１８９）
【化１４９】
0006279605.tif 000187
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、（１ｓ，３ｓ）−３−メチルシクロブタンカルボン酸（４０．３ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中、塩化オキサリル（０．０３６ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）溶液を加え、この反応混合物をＮ２下で１．５時間撹拌した。溶媒を除去した後、ＤＣＭ（５ｍＬ）で再溶解させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｄ１０６）（８５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１２７ｍＬ、０．９１２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＭＤＡＰで精製し、標題化合物（３７．１ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 1.03 (d, 3 H), 1.22 (d, 2 H), 1.31 (d, 2 H), 1.66-1.91 (m, 2 H), 1.93-2.08 (m, 1 H), 2.17 (d, 1 H), 2.21-2.42 (m, 6 H), 2.63 (s, 3 H), 2.71 (d, 1 H), 2.82 (t, 1 H), 2.89-3.03 (m, 0.5 H), 3.08-3.25 (m, 1 H), 3.42-3.56 (m, 2 H), 3.59 (d, 0.5 H), 4.05 (brs, 0.5 H), 4.27 (d, 0.5 H), 4.62 (brs, 0.5 H), 7.30 (s, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 8.27 (dd, 1 H), 9.00 (s, 1 H)。MS (ESI): C26H33ClN4O2 理論値468、実測値469 (M+H+)。
【０２３２】
実施例１９０
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（シス）−３−メチルシクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１９０）
【化１５０】
0006279605.tif 000188
室温で、ＤＭＦ（６ｍＬ）中、（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド（Ｄ１０８）（２００ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、（１ｓ，３ｓ）−３−メチルシクロブタンカルボン酸（０．０４３ｍＬ、０．５６２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２８５ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１８７ｍＬ、１．０７０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後に、混合物をＭＤＡＰに付し、標題化合物（１１２ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1.8 (m, 3 H), 2.0 (m, 3 H), 2.6 (m, 2 H), 2.9-3.2 (m, 6 H), 3.5 (s, 3 H), 3.6-4.2 (m, 5.5 H) , 4.5 (m, 0.5 H), 4.8-5.5 (m, 4 H), 8.4 (s, 2 H), 10.0 (s, 2 H), 11.1 (s, 1 H)。19F NMR (376 MHz, MeOD-d4) δ -73. MS (ESI) C25H32ClN5O2 理論値469、実測値470 (M+H+)。
【０２３３】
実施例１９１
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（（Ｓ）−３−メチル−４−（（トランス）−３−メチルシクロブタンカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１９１）
【化１５１】
0006279605.tif 000189
室温で、ＤＭＦ（６ｍＬ）中、（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド（Ｄ１０８）（３００ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）、（１ｒ，３ｒ）−３−メチルシクロブタンカルボン酸（９６ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４２７ｍｇ、１．１２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２８０ｍＬ、１．６０５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後に、混合物をＭＤＡＰに付し、標題化合物（１０７ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1.9 (m, 3 H), 2.1 (m, 3 H), 2.6 (m, 2 H), 2.9-3.2 (m, 6 H), 3.5 (s, 3 H), 3.6-4.3 (m, 5.5 H) , 4.5 (m, 0.5 H), 4.8-5.4 (m, 3 H), 5.6 (m, 1 H), 8.4 (s, 2 H), 10.0 (s, 2 H), 11.1 (s, 1 H)。19F NMR (376 MHz, MeOD-d4) δ -74. MS (ESI) C25H32ClN5O2 理論値469、実測値470 (M+H+)。
【０２３４】
実施例１９２
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド（Ｅ１９２）
【化１５２】
0006279605.tif 000190
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−３−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−メチルピリミジン−５−カルボキサミド（Ｄ１０８）（５ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７．４６ｍＬ、５３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化シクロペンタンカルボニル（２．１２８ｇ、１６．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、この反応混合物を０℃で１０分間、ＬＣＭＳが反応が完了したことを示すまで撹拌した。１５０ｍＬの水を加え、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させると粗生成物が残り、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００〜３００メッシュ、ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製し、標題化合物（３．５ｇ）を白色固体として得た。LCMS: [M+H+] = 470.0 HNMR (DMSO-d6, 400MHz): 10.26 (1H, s); 9.17 (2H, s); 7.41 (1H, d); 7.27 (1H, d); 4.55 (0.5H, br); 4.19-4.22 (1H, m); 3.74-3.77 (0.5H, m); 3.41-3.49 (2H, m); 3.14-3.18 (0.5H, m), 2.89-2.93 (1H, m); 2.52-2.80 (5H, m), 2.23 (3H, s); 1.45-2.14 (10H, m); 1.10-1.35 (3H, m)。
【０２３５】
実施例１９３
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−３−シアノベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１９３）
【化１５３】
0006279605.tif 000191
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、３−シアノ安息香酸（１０１ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．０６８ｍＬ、０．７７２ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮して塩化アシルを得、これを、ピリジン（２ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（１５０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）（Ｄ２７）の溶液に加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＭＤＡＰにより精製し、標題化合物（８８ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1.27-1.53 (m, 3 H) 1.56-2.00 (m, 9 H) 2.37 (s, 3 H) 2.97-3.30 (m, 3 H) 3.42-3.72 (m, 3 H) 4.24 (d, J=12.35 Hz, 0.5 H) 4.45-4.57 (m, 2 H) 4.69 (br. s., 0.5 H) 7.57-7.61 (m, 1 H) 7.64 (d, J=2.08 Hz, 1 H) 7.77 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H)。MS (ESI) C27H31ClN4O2 理論値478、実測値479 (M+H+)。
【０２３６】
生物学的データ
上述のように、式Ｉにより表される化合物はＲＯＲγモジュレーターであり、ＲＯＲγにより媒介される疾患の処置に有用である。式Ｉにより表される化合物の生物活性は、ＲＯＲγモジュレーターとしての候補化合物の活性を組織およびｉｎ  ｖｉｖｏモデルと同様に測定するための任意の好適なアッセイを用いて測定することができる。
【０２３７】
二重蛍光エネルギー移動（ＦＲＥＴ）アッセイ
このアッセイは、核受容体が補因子（転写因子）とリガンド依存的様式で相互作用するという知見に基づく。ＲＯＲγは、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）内にコアクチベーターと相互作用するＡＦ２ドメインを有するという点で典型的な核受容体である。相互作用の部位は、コアクチベーターＳＲＣ１（２）配列内のＬＸＸＬＬモチーフにマッピングされている。ＬＸＸＬＬモチーフを含む短いペプチド配列は、全長コアクチベーターの挙動を模倣する。
【０２３８】
このアッセイでは、精製した細菌発現性のＲＯＲγリガンド結合ドメイン（ＲＯＲγ−ＬＢＤ）との、コアクチベーターペプチドのリガンドを介した相互作用を評価して、リガンド結合を間接的に評価する。ＲＯＲγは、リガンドの不在下でコアクチベーターＳＲＣ１（２）と基底レベルの相互作用を有するので、ＲＯＲγ／ＳＲＣ１（２）相互作用を阻害または促進するリガンドを探すことが可能である。
【０２３９】
材料
ＲＯＲγ−ＬＢＤ細菌発現プラスミドの作出
ヒトＲＯＲγリガンド結合ドメイン（ＲＯＲγ−ＬＢＤ）は、大腸菌(E.coli)ＢＬ２１（ＤＥ３）株でアミノ末端ポリヒスチジンタグを有する融合タンパク質として発現させた。この組換えタンパク質をコードするＤＮＡを改変型ｐＥＴ２１ａ発現ベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ）にサブクローニングした。修飾ポリヒスチジンタグ（ＭＫＫＨＨＨＨＨＨＬＶＰＲＧＳ）をヒトＲＯＲγ配列の残基２６３〜５１８とインフレームで融合させた。
【０２４０】
タンパク質精製
およそ５０ｇの大腸菌細胞ペレットを３００ｍＬの溶解バッファー（３０ｍＭイミダゾールｐＨ７．０および１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）に再懸濁させた。細胞を音波処理により溶解し、細胞残渣を、４℃、２０，０００ｇで３０分の遠心分離により除去した。明澄化された上清を０．４５μＭセルロースアセテートメンブレンフィルターで濾過した。明澄化された溶解液を、ＰｒｏＢｏｎｄニッケルキレート樹脂（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を充填し、３０ｍＭイミダゾールｐＨ７．０および１５０ｍＭ  ＮａＣｌで予め平衡化したカラム（ＸＫ−２６）に添加した。平衡化バッファーでベースライン吸光度まで洗浄した後、カラムを３０から５００ｍＭへのイミダゾールｐＨ７．０勾配で展開した。ＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質を含有するカラム画分をプールし、５ｍＬの容量まで濃縮した。濃縮したタンパク質を２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ  ｐＨ７．２および２００ｍＭ  ＮａＣｌで予め平衡化したＳｕｐｅｒｄｅｘ  ２００カラムに添加した。目的のＲＯＲγ−ＬＢＤタンパク質を含有する画分をプールした。
【０２４１】
タンパク質のビオチン化
ＰＢＳ［１００ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ８および１５０ｍＭ  ＮａＣｌ］に対する徹底的透析［少なくとも２０倍容量を３回交換（＞８０００倍）］により、精製ＲＯＲγ−ＬＢＤのバッファー交換を行った。ＲＯＲγ−ＬＢＤの濃度は、ＰＢＳ中、およそ３０μＭであった。５倍モル過剰のＮＨＳ−ＬＣ−ビオチン（Ｐｉｅｒｃｅ）を最少量のＰＢＳに加えた。この溶液を時々穏やかに混合しながら周囲室温で６０分間インキュベートした。修飾ＲＯＲγ−ＬＢＤを、各少なくとも２０倍容量の２回のバッファー交換（５ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ＥＤＴＡおよび２％スクロースを含有するＴＢＳ  ｐＨ８．０）に対して透析した。修飾タンパク質をアリコートに分け、ドライアイス上で凍結させ、−８０℃で保存した。このビオチン化ＲＯＲγ−ＬＢＤを質量分析にかけ、ビオチン化試薬による修飾度を明らかにした。一般に、タンパク質のおよそ９５％が少なくとも１つのビオチン化部位を持ち、この総ビオチン化度は、１〜５の範囲の多重部位の正規分布に従った。コアクチベーターステロイド受容体コアクチベーターＳＲＣ１（２）のアミノ酸６７６〜７００（ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ）に相当するビオチン化ペプチドも、同様の方法を用いて作出した。
【０２４２】
アッセイ
ユウロピウム標識ＳＲＣ１（２）ペプチドの製造：  ビオチン化ＳＲＣ１（２）溶液は、１００μＭ保存溶液から適当量のビオチン化ＳＲＣ１（２）を、固体から新たに加えた１０ｍＭのＤＴＴを含有するバッファーに加えて終濃度４０ｎＭとすることにより作製した。次に、試験管内のビオチン化ＳＲＣ１（２）溶液に、適当量のユウロピウム標識ストレプトアビジンを加えて終濃度１０ｎＭとした。試験管を穏やかに転倒させ、室温で１５分間インキュベートした。１０ｍＭ保存溶液から２０倍過剰のビオチンを加え、試験管を穏やかに転倒させ、室温で１０分間インキュベートした。
【０２４３】
ＡＰＣ標識ＲＯＲγ−ＬＢＤの製造：  ビオチン化ＲＯＲγ−ＬＢＤ溶液は、保存溶液から適当量のビオチン化ＲＯＲγ−ＬＢＤを、固体から新たに加えた１０ｍＭのＤＴＴを含有するバッファーに加えて終濃度４０ｎＭとすることにより作製した。次に、試験管内のビオチン化ＲＯＲγ−ＬＢＤ溶液に、適当量のＡＰＣ標識ストレプトアビジンを加えて終濃度２０ｎＭとした。この試験管を穏やかに転倒させ、室温で１５分間インキュベートした。１０ｍＭ保存溶液から２０倍過剰のビオチンを加え、試験管を穏やかに転倒させ、室温で１０分間インキュベートした。
【０２４４】
等量の上記のユウロピウム標識ＳＲＣ１（２）ペプチドとＡＰＣ標識ＲＯＲγ−ＬＢＤを穏やかに混合して、２０ｎＭ  ＲＯＲγ−ＬＢＤ、１０ｎＭ  ＡＰＣ−ストレプトアビジン(Strepavidin)、２０ｎＭ  ＳＲＣ１（２）および５ｎＭユウロピウム−ストレプトアビジンとした。反応混合物を５分間インキュベートした。Ｔｈｅｒｍｏ  Ｃｏｍｂｉ  Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  ３８４スタッカーユニットを用い、１００％ＤＭＳＯ中、ウェル当たり１μＬの試験化合物を含有する３８４ウェルアッセイプレートに、１ウェル当たり２５μＬの反応混合物を加えた。これらのプレートを１時間インキュベートした後、ＶｉｅｗＬｕｘにてＬａｎｃｅモードで読み取り、ＥＵ／ＡＰＣを求めた。
【０２４５】
Ｊｕｒｋａｔ細胞ルシフェラーゼアッセイ
ＲＯＲγは、ＩＬ１７プロモーター内のＣＮＳ（保存された非コード配列(conserved non-coding sequences)）エンハンサーエレメントと結合することが知られている。このアッセイでは、ＲＯＲγ活性を、ＲＯＲγ特異的ＣＮＳエンハンサーエレメントを有するヒトＩＬ１７  プロモーターを含むルシフェラーゼリポーター構築物を用いて間接的にアッセイする。化合物によるＲＯＲγ活性の阻害は、リポーター構築物でトランスフェクトされたＪｕｒｋａｔ細胞のルシフェラーゼ活性に低下をもたらす。
【０２４６】
材料
Ｊｕｒｋａｔ細胞株
ルシフェラーゼリポータープラスミドについては、ＲＯＲγ特異的ＣＮＳエンハンサーエレメントを含む３ＫｂのヒトＩＬ１７プロモーターをヒトゲノムＤＮＡからＰＣＲ増幅し、ｐＧＬ４−Ｌｕｃ２／ｈｙｇｒｏリポータープラスミドに、ＸｈｏＩ−ＨｉｎｄＩＩＩ（１．１Ｋｂ）断片およびＫｐｎＩ−ＸｈｏＩ（１．９Ｋｂ）断片として順次クローニングした。１．１Ｋｂ断片の場合、下記のようなプライマー：フォワードプライマー５’−ＣＴＣＧＡＧＴＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＧＧＡＧＧＡＡ−３’（ＸｈｏＩ部位を下線で示す）およびリバースプライマー５’−ＡＡＧＣＴＴＧＧＡＴＧＧＡＴＧＡＧＴＴＴＧＴＧＣＣＴ−３’（ＨｉｎｄＩＩＩ部位を下線で示す）を用い、ＰＣＲにより、２９３Ｔ細胞のゲノムＤＮＡからヒトＩＬ１７近位プロモーター領域を増幅した。１．１ｋｂ  ＤＮＡバンドを切り出し、精製し、ｐＭＤ１９−Ｔ  Ｓｉｍｐｌｅベクター（Ｔａｋａｒａ）に挿入した。ＤＮＡシーケンシングで確認したところ、１．１ｋｂ  ＤＮＡはＸｈｏＩおよびＨｉｎｄＩＩＩで消化され、ｐＧＬ４．３１［ｌｕｃ２Ｐ／ＧＡＬ４ＵＡＳ／Ｈｙｇｒｏ］（Ｐｒｏｍｅｇａ）のＸｈｏＩ／ＨｉｎｄＩＩＩ部位に挿入され、ｐＩＬ１７−１ｋｂ−ｌｕｃリポーター構築物を形成していた。１．９Ｋｂ断片の場合には、下記のようなプライマー：フォワードプライマー５’−ＧＧＴＡＣＣＴＧＣＣＣＴＧＣＴＣＴＡＴＣＣＴＧＡＧＴ−３’（ＫｐｎＩ部位を下線で示す）およびリバースプライマー５’−ＣＴＣＧＡＧＴＧＧＴＧＡＧＴＧＣＴＧＡＧＡＧＡＴＧＧ−３’（ＸｈｏＩ部位を下線で示す）を用い、ＰＣＲにより、ゲノムＤＮＡからヒトＩＬ１７プロモーター領域を増幅した。得られた１．９ｋｂ  ＤＮＡバンドを切り出し、ゲル精製し、ｐＭＤ１９−Ｔ  Ｓｉｍｐｌｅベクター（Ｔａｋａｒａ）にクローニングした。ＤＮＡ塩基配列解析によれば、３つの点突然変異が存在することが明らかになったが、それらにＲＯＲγ結合に影響を及ぼすものは無かった。この１．９ｋｂ  ＤＮＡ断片をＫｐｎＩおよびＸｈｏＩを用いた二重消化により遊離させ、ｐＩＬ１７−１ｋｂ−ｌｕｃに挿入し、ルシフェラーゼリポータープラスミド「ｐＩＬ１７−３ｋｂ−ＣＮＳ−ｌｕｃ」を作出した。ＲＯＲγｔを過剰発現させるために、公開配列ＮＭ＿００１００１５２３と同一のヒトＲＯＲγｔの全長ｃＤＮＡをｐｃＤＮＡ３．１のＫｐｎＩ−ＮｏｔＩクローニング部位にクローニングし、ＲＯＲγｔ過剰発現プラスミド「ＣＤＮＡ３．１ＤｈＲＯＲγ４９−８」を作出した。
【０２４７】
ルシフェラーゼリポータープラスミドおよびＲＯＲγｔ過剰発現プラスミドをＪｕｒｋａｔ細胞株にトランスフェクトし、安定化クローンを同定した。この安定なクローンを、８００μｇ／ｍｌジェネティシンおよび４００μｇ／ｍｌハイグロマイシン(hygromecin)を含むＲＰＭＩ（１６４０）中の１０％の透析済みＦＢＳ中で増殖させた。
【０２４８】
アッセイ
化合物をＤＭＳＯに１０ｍＭ、４００μＭおよび１６μＭの３種類の濃度で溶かし、３８４ウェルアッセイプレートにそれぞれ４０ｎｌ、１２．５ｎｌ、５ｎｌで分注した。純粋なＤＭＳＯで容量を４０ｎｌの最終的に均質な容量となるように調整した。上記のＪｕｒｋａｔ細胞を計数し、遠心分離した。増殖培地を捨て、細胞をアッセイ媒体（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ）に１Ｅ−６／ｍｌで再懸濁させた。アッセイプレート中の各化合物に細胞を加えた。細胞を非処理とするか、またはＣＤ３マイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）で１μｌビーズ／５００，０００細胞にて処理した。細胞を一晩培養し、ルシフェラーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を行った。データはＶｉｅｗＬｕｘ（ルシフェラーゼグライナー３８４セッティングを使用）により収集した。
【０２４９】
Ｔｈ１７細胞分化アッセイ
ＥＬＩＳＡ
マウスＣＤ４＋細胞を、ＣＤ４＋Ｔ細胞単離ＩＩキットを製造者の説明書（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）に従って用いて精製した。９６ウェルプレートを抗ｍＣＤ３抗体でプレコーティングした。非コーティングウェルを対照として使用した。ＣＤ４＋細胞をＲＰＭＩ  １６４０完全培地に再懸濁させ、９６ウェルプレートに加えた。次に、サイトカインカクテルおよび化合物をこれらのウェルに加えた。アッセイに用いた抗体およびサイトカイン（すべてＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから）は以下から選択した：抗ｍＣＤ３；抗ｍＣＤ２８；抗ｍＩＦＮγ；抗ｍＩＬ４；ｍＩＬ−６；ｍＩＬ−２３；ｍＩＬ−１β；ｈＴＧＦ−β１。培養物を３７℃で３日間インキュベートし、ＥＬＩＳＡ向けに上清を回収した。ＩＬ−１７  ＥＬＩＳＡを製造者の説明書（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）に従って行った。結果はＰｒｉｓｍソフトウエアを用いて非線形回帰で分析し、ｐＩＣ５０を求めた。
【０２５０】
細胞内染色
上記のＴｈ１７分化培養物を５日間維持し、細胞を製造者の説明書（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に従い、ＩＬ−１７およびＩＦＮ−γ細胞内染色により分析した。
【０２５１】
アッセイデータ
下記のデータは、試験が２回以上実施された場合には多重検定結果の平均ｐＩＣ５０値を表す。以下に示されるデータは、試験実施者により用いられる具体的な条件および手順による合理的変動を含み得ると理解される。
【０２５２】
実施例９、１６、２６、３０、３７、５９、８３〜８５、９３、９４、１０２、１１８、１２９、１３０、１４２、１５４、１５６、１５８、１６０、１６１、１６５、および１６７〜１６９を除いたすべての例示的化合物を、上記の２回のＦＲＥＴアッセイで試験した。すべての供試化合物が５〜８の間のｐＩＣ５０を有することが判明した。例えば、実施例２０、６６、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２および１９３の化合物はそれぞれおよそ７、７．４、６．７、７．１、７．１、６．９、７．２、７．３、６．８、６．６、６．７および７．２のｐＩＣ５０を有していた。
【０２５３】
実施例９、１２、１４、２０〜２６、２８、３８〜６２、６４、６８、６９、８２、８３、１０６、１０７、１１１、１１５〜１２０、１２２〜１２４、１２６、１３８、１４１〜１４５、１５２、１５７〜１６２、１６４、１６６〜１７０および１７２〜１９２を除いたすべての例示的化合物を上記のＪｕｒｋａｔ細胞ルシフェラーゼアッセイで試験した。実施例３６を除いたすべての供試化合物が５〜９の間のｐＩＣ５０を有することが判明した。例えば、実施例６６および実施例１９３は、およそ８．３および８．６の平均ｐＩＣ５０を有していた。実施例３６は１回の試験であるが、このアッセイの検出限界である５未満のｐＩＣ５０を有することが判明した。
【０２５４】
実施例２〜４、７、８、１１、１２、１４、１５、２６、２８、４８〜５０、５２〜５４、６４、６５、６８、６９、７５、８１、８６、８７、９４、９５、１０５、１１４〜１１７、１２２、１２６、１３２、１３４〜１３６、１４３、１４４、１４６、１５４、１５６、１５８〜１６２、１７７および１７９をすべての除いた例示的化合物を上記のＴｈ１７細胞分化アッセイで試験した。実施例１２９を除いたすべての供試化合物が５より大きいｐＩＣ５０を有することが判明した。例えば、実施例２０、６６、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２および１９３の化合物は、それぞれおよそ７．５、９．１、７．０８、７．６８、７．４３、８．５、８．０６、８．２９、７．８９、７．５８、８．１および８．３の平均ｐＩＣ５０を有していた。実施例１２９は１回の試験であるが、このアッセイの検出限界である５未満のｐＩＣ５０を有することが判明した。
【０２５５】
ＥＡＥ試験
実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、多発性硬化症の動物モデルである。試験化合物のＥＡＥ改善能を、ＥＡＥ試験で測定した。Ｃ５７ＢＬ／６（Ｂ６）系統の野生型マウスをＳｈａｎｇｈａｉ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｍｉｎａｌ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ｃｅｎｔｅｒから入手し、病原体不在条件下で維持した。ＥＡＥは、従前に記されているように(Wang et al.(2006) J. Clin. Invest. 116: 2434-2441)、０日目の１００ｎｇの百日咳毒素（Ｌｉｓｔ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の静注ならびにＰＢＳ中ＭＯＧ３５−５５ペプチド（３００μｇ／マウス）と、５ｍｇ／ｍの加熱死菌結核菌(Mycobacterium tuberculosis)Ｈ３７Ｒａ（Ｄｉｆｃｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を含有する同容量の完全フロイントアジュバントとから構成されるエマルションによる皮下免疫誘導、その後、２日目の１００ｎｇの百日咳毒素のさらなる静注によって誘導した。ＥＡＥの処置としては、各化合物またはビヒクルＰＢＳを０日目から１日２回、３、１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇから選択される種々の用量で経口投与した。ＥＡＥスコアリングシステム(Wang et al.(2006) J. Clin. Invest. 116: 2434-2441)：０、疾患の明白な徴候無し；１、リンプテール(limp tail)または後肢脱力、ただし両方ではない；２、リンプテールおよび不全対麻痺（脱力、１または２本の後肢の不完全麻痺）；３、対麻痺（２本の後肢の完全麻痺）；４、前肢脱力または麻痺を伴う対麻痺；および５、瀕死状態または死亡を用いて毎日、マウスの疾病重篤度に関してスコアをとった。臨床スコアデータは平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表すことができる。
【０２５６】
結果
実施例２０、６２、１７５、１８４および１９０〜１９２を、ＥＡＥ試験にて、下記の用量：３、１０、３０または１００ｍｇ／ｋｇの１以上で試験した。実施例２０、１７５、１８４および１９２は、ＥＡＥ発症を遅延させ、３、１０または３０ｍｇ／ｋｇで開始した場合の臨床スコアを引き下げることが示された。実施例６２、１９０および１９１は、３０ｍｇ／ｋｇでＥＡＥの発症を遅延させることが示された。
【０２５７】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ経皮試験
このｉｎ  ｖｉｔｒｏ経皮試験は、乾癬に対する局所処方物中の化合物に関して得られる経皮浸透のレベルを予測することを目的とする。化合物の標的への会合の成功見込みを予測するために、このアッセイを化合物の固有効力と組み合わせて用いた。固有効力に対する経皮浸透の比が大きいほど、固有効力に対する局部的皮膚濃度の比が高くなり、従って、局所処方物における化合物の標的への会合機会が高くなる。
【０２５８】
これらの化合物をｐＨ＝６の改質水性クリームとして製造した。
【０２５９】
【表１４】
0006279605.tif 000192
【０２６０】
本試験は、３名の皮膚ドナーに由来するデルマトームで採取した腹部ヒト皮膚で、２ｃｍ２のＦｒａｎｚ拡散細胞を用いて行った。受容液は、リン酸緩衝生理食塩水(Phospate Buffer Saline)中０．１％ｗ／ｖアジ化ナトリウム中、ウシ血清アルブミン（４％ｗ／ｖ）からなり、皮膚表面において３２℃となるように３７℃に加熱した。このクリーム処方物を１０ｍｇの用量、すなわち、５ｍｇ／ｃｍ２でドナー側に塗布した。下記の時点：ｔ＝０、３、６、９および２４時間で、サンプルを採取した。次に、受容サンプルを、アセトニトリルでのタンパク質沈殿に基づく方法とその後のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を用いてアッセイした。経皮フラックス（ｎｇ／ｃｍ２／時間）は、２４時間でｃｍ２当たりに受容コンパートメントに浸透した個々のＡＰＩ（複数の組成）を用いて決定した。
【０２６１】
結果
以下の表に示されるように、実施例６６、１６３および１６４はｉｎ  ｖｉｔｒｏ経皮試験で試験され、１ｎｇ／ｃｍ２／時間よりも優れた２４時間の平均経皮浸透を示した。試験した３つの化合物のうち、実施例６６は最高の経皮浸透（フラックス）／固有効力比（Ｔｈ１７細胞分化アッセイＩＣ５０）、従って、局所処方物での標的との最良の会合機会を有していた。
【０２６２】
【表１５】
0006279605.tif 000193
【０２６３】
ＣＩＡ試験
コラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）は、関節リウマチの動物モデルである。ＣＩＡは、８週齢の雄ＤＢＡ／１マウスで、まず、ＣＦＡ中ウシＩＩ型コラーゲンからなるエマルションを皮内（ｉ．ｄ．）注射することによって誘発することができる。２１日後に免疫系を追加刺激するために、マウスの腹膜内（ｉ．ｐ．）にウシＩＩ型コラーゲンを注射すると、後足と前足の両方に慢性炎症が起こった。各化合物は、初回の免疫誘導の２０日後から開始して１日２回、１００ｍｇ／ｋｇをマウスに与えた。マウスを盲検にて、疾患の発症と重篤度に関して調べた。関節炎症状は下記のスコア化：グレード０、正常な外観；グレード１、若干の紅斑／浮腫（１〜３ディジット）；グレード２、３ディジットを超える紅斑／浮腫または足首／手首関節における軽度の腫脹；グレード３、足全体の紅斑／浮腫；グレード４、近位関節に延伸する足全体の広範な紅斑／浮腫、強直、機能低下によって採点した。各肢を採点し、マウス１個体につき、可能性のある最大スコアは１６となる。臨床スコアデータは、平均±ｓ．ｅ．ｍ．として表すことができる。マウスの足の体積は、ＹＬＳ−７Ｂ足体積測定装置（Ｓｈａｎｄｏｎｇ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて決定することができる。
【０２６４】
使用方法
式（Ｉ）の化合物は、ＲＯＲγのモジュレーターであり、ＲＯＲγにより媒介される疾患、特に、自己免疫疾患または炎症性疾患の処置に有用であり得る。本発明の炎症性疾患または自己免疫疾患の例としては、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、視神経炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、Ｉ型糖尿病、視神経脊髄炎、重症性筋無力症(Myasthenia Gavis)、ブドウ膜炎、ギラン−バレー症候群、乾癬性関節炎、グレーブス病(Gaves’ disease)およびアレルギーが含まれる。よって、別の側面において、本発明は、ＲＯＲγにより媒介される自己免疫性および炎症性疾患を処置する方法を指す。
【０２６５】
さらなる側面において、本発明はまた、療法（治療法）に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０２６６】
さらなる側面において、本発明はまた、ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患および自己免疫疾患の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０２６７】
さらなる側面において、本発明は、多発性硬化症の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０２６８】
さらなる側面において、本発明は、多発性硬化症の処置に使用するための、（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ１８４）またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０２６９】
さらなる側面において、本発明は、乾癬の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０２７０】
さらなる側面において、本発明は、乾癬の処置に使用するための、（Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ベンズアミド（Ｅ６６）またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０２７１】
さらなる側面において、本発明は、ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患または自己免疫疾患の処置の方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を指す。
【０２７２】
なおさらなる側面において、本発明は、多発性硬化症を処置する方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を指す。
【０２７３】
なおさらなる側面において、本発明は、多発性硬化症を処置する方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−３−（（４−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェニル）−６−メチルニコチンアミド（Ｅ１８４）またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を指す。
【０２７４】
なおさらなる側面において、本発明は、乾癬を処置する方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を指す。
【０２７５】
なおさらなる側面において、本発明は、乾癬を処置する方法であって、それを必要とするヒトに治療上有効な量の（Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（３−（（４−（シクロペンタンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ベンズアミド（Ｅ６６）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を指す。
【０２７６】
さらなる側面において、本発明は、ＲＯＲγにより媒介される炎症性疾患または自己免疫疾患の処置に使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を指す。
【０２７７】
なおさらなる側面において、本発明は、多発性硬化症の処置に使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を指す。
【０２７８】
なおさらなる側面において、本発明は、乾癬の処置に使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を指す。
【０２７９】
本明細書で使用する場合、ある病態に対して「処置する」とは、（１）病態または病態の１以上の生物学的兆候を改善もしくは予防すること、（２）（ａ）病態をもたらす、もしくは原因となる生物学的カスケードにおける１以上の点、または（ｂ）病態の１以上の生物学的兆候に干渉すること、（３）１以上の症状もしくは病態に関連する影響を緩和すること、または（４）病態もしくは病態の１以上の生物学的兆候の進行を緩徐化することを意味する。
【０２８０】
上記で示したように、病態の「処置」は、その病態の予防を含む。当業者ならば、「予防」が絶対的な用語ではないことを認識するであろう。医療では、「予防」は、病態またはその生物学的兆候の尤度または重篤度を実質的に軽減するため、またはそのような病態またはその生物学的兆候の発症を遅延させるための薬物の予防的投与を意味するものと理解される。
【０２８１】
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含む任意の好適な投与により投与され得る。全身投与には、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。非経口投与は、腸内、経皮、または吸入以外の投与経路を意味し、一般に、注射または注入による。非経口投与には、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。吸入とは、口腔を介して吸入される場合であれ鼻道を介して吸入される場合であれ、ヒト肺への投与を意味する。局所投与には、皮膚への適用ならびに眼内、耳内、腟内、および鼻腔内投与が含まれる。
【０２８２】
本発明の化合物は、１回で、または、複数の用量が所与の期間、様々な間隔で投与される投与計画に従って投与され得る。例えば、用量は１日１回、２回、３回または４回投与することができる。用量は所望の治療効果が達成されるまでまたは所望の治療効果を維持するために無期限に投与することができる。本発明の化合物に好適な投与計画は、吸収、分布、および半減期など、当業者によって測定可能なその化合物の薬物動態特性によって異なる。加えて、本発明の化合物に好適な投与計画は、そのような投与計画が投与される期間を含め、処置される病態、処置される病態の重篤度、処置される患者の年齢および健康状態、処置される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、および当業者の知識および専門技術の範囲内の同様の因子によって異なる。さらに、好適な投与計画は、投与計画に対する患者の応答が得られた場合、または患者が変化を必要とする際には経時的に、調整を必要とすることがあることが当業者には理解されるであろう。
【０２８３】
典型的な一日用量は、選択される特定の投与経路によって異なり得る。経口投与の典型的な一日用量は、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。局所的投与の典型的な一日用量は、約０．００１％〜約１０％ｗ／ｗ（重量パーセント）、好ましくは約０．０１％〜約１％ｗ／ｗの範囲である。
【０２８４】
さらに、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与されてよい。本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与した際にｉｎ  ｖｉｖｏにおいて最終的に本発明の化合物を遊離する化合物の機能的誘導体である。プロドラッグとしての本発明の化合物の投与は、当業者が下記のうち１以上を行うことを可能とする：（ａ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるその化合物の発現を改変すること；（ｂ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるその化合物の作用期間を改変すること；（ｃ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるその化合物の輸送または分布を改変すること；（ｄ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるその化合物の溶解度を改変する；および（Ｅ）副作用またはその化合物で遭遇する他の問題点を克服するまたは克服すること。プロドラッグを調製するために使用される典型的な機能的誘導体は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて化学的または酵素的に切断される化合物の改変を含む。ホスフェート、アミド、エステル、チオエステル、カーボネート、およびカルバメートの調製を含むこのような改変は、当業者に周知である。
【０２８５】
組成物
本発明の化合物は、必ずというわけではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物に配合される。よって、別の側面において、本発明は、本発明の化合物と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を指す。
【０２８６】
本発明の医薬組成物はバルク形態で調製および包装してもよく、この場合、安全かつ有効な量の本発明の化合物が抽出された後、散剤またはシロップ剤などで患者に与えられる。あるいは、本発明の医薬組成物は単位投与形で調製および包装してもよく、この場合、物理的に別個の各単位は安全かつ有効な両な本発明の化合物を含有する。単位投与形で調製される場合、本発明の医薬組成物は一般に、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを含有する。
【０２８７】
本発明の医薬組成物は一般に、１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、特定の態様では、本発明の医薬組成物は、２種類の以上の本発明の化合物を含有する。例えば、特定の態様では、本発明の医薬組成物は、２種類の本発明の化合物を含有する。さらに、本発明の医薬組成物は、場合により１種類以上の付加的な薬学上有効な化合物を含んでなってもよい。
【０２８８】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」は、医薬組成物に形態または粘稠度を与える上で含まれる薬学的に許容可能な物質、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者に投与された際に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させるような相互作用および薬学上許容されない医薬組成物を生じるような相互作用が回避されるように、混合された際に医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。さらに、各賦形剤は、当然のことながら、それを薬学的に許容可能なものとするに十分に高い純度でなければならない。
【０２８９】
本発明の化合物および薬学的に許容可能な１または複数の賦形剤は一般に、所望の投与経路によって患者に投与するために適合した投与形に処方される。例えば、投与形には、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤(elixers)、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与用；（２）無菌溶液、懸濁液、および再構成用粉末などの非経口投与用；（３）経皮パッチなどの経皮投与用；（４）坐剤などの直腸投与用；（５）乾燥粉末、エアゾール、懸濁液、および溶液などの吸入用；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルなどの局所投与用に適合したものが含まれる。
【０２９０】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。さらに、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、その組成物中で役立ち得る特定の機能に関して選択されてもよい。例えば、ある特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力に関して選択されてよい。ある特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力に関して選択されてよい。ある特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、ひと度患者に投与された本発明の１または複数の化合物の、ある器官または身体部分から別の器官または身体部分への運搬または輸送を助けるそれらの能力に関して選択されてよい。ある特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、コンプライアンスを向上させるそれらの能力に関して選択されてよい。
【０２９１】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤には、下記の種類の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は２つ以上の機能を果たす場合があり、どれくらいの量の賦形剤がその処方物中に存在するか、他のどんな成分がその処方物中に存在するかによって選択的機能を果たし得ることを認識するであろう。
【０２９２】
当業者ならば、本発明において使用するための適当な量の好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択できるだけの当技術分野の知識および技能を持っている。さらに、薬学的に許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択する上で有用となり得る、当業者に利用可能な多くの情報源が存在する。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【０２９３】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【０２９４】
一側面において、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤を含んでなる錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形を指す。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウム、および第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形はさらに結合剤を含んでなり得る。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形はさらに崩壊剤を含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形はさらに滑沢剤を含んでなり得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム(magnesuim)、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。