(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0006279600.tif 000106
および
式：
【化２】
0006279600.tif 000107
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
式：
【化３】
0006279600.tif 000108
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化４】
0006279600.tif 000109
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式：
【化５】
0006279600.tif 000110
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式：
【化６】
0006279600.tif 000111
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項７】
肥満症を治療するための、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
非アルコール性脂肪性肝炎を治療するための、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
にきびを治療するための、請求項６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アシル補酵素Ａ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）の阻害剤である新規化合物、それらを含有する医薬組成物、それらの製造のための方法、ならびに限定されるものではないが、肥満症、肥満関連障害、遺伝性（１型、５型高脂血症）および限定されるものではないが、脂肪異栄養症、甲状腺機能低下症、投薬（β遮断薬、チアジド、エストロゲン、グルココルチコイド、移植片）および他の要因（妊娠、アルコール摂取）により引き起こされる後天型の高トリグリセリド血症または高リポタンパク質血症関連障害、高リポタンパク質血症、カイロミクロン血症、異脂肪血症、非アルコール性脂肪性肝炎、糖尿病、インスリン抵抗性、代謝症候群、心血管転帰、アンギナ、毛髪過多症（多毛症に関連する症候群を含む）、ネフローゼ症候群、心筋、腎臓および肝臓線維症などの線維症、Ｃ型肝炎ウイルス感染および座瘡またはその他の皮膚障害を含む、ＤＧＡＴ−１機能不全に関連するかまたはＤＧＡＴ−１活性の調節が治療利益を持ち得る疾患の予防または治療のための療法における、それらの単独使用または体重管理療法もしくは他のトリグリセリド低下療法との併用に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満症は、世界中の多くの国々において人々の間で流行的割合に達しつつある病態である。肥満症は、生命活動および生活様式を乱す他の疾患または病態とも関連する、またはそれらを誘発する病態である。肥満症は、糖尿病、高血圧症、および動脈硬化症などの他の疾患および病態の重大なリスク因子として認識されている。肥満症のために増加した体重は、膝関節などの関節に負荷をかけ、関節炎、疼痛、および硬直をもたらし得ることが知られている。
【０００３】
過食および肥満症が、一般集団においてこのような問題になったので、今や多くの人が減量すること、体重を減らすこと、そして健康的な体重および望ましい生活様式を維持することに関心を持っている。肥満症を治療する一つの取り組みは、食物摂取および／または高脂血症を低減することである。トリグリセリドの蓄積を防止するために開発された分子が、肥満症を軽減するだけでなく、糖尿病の進行の原因となる第１の要因であるインスリン抵抗性を軽減するという付加的な有益効果も有することが示唆されている。
【０００４】
アシル補酵素Ａ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）は、哺乳動物のトリグリセリド合成における最終段階を触媒する２種の既知のＤＧＡＴ酵素の１つである。ＤＧＡＴ−１は、糖尿病およびインスリン抵抗性の両方の進行に関わる酵素である。ＤＧＡＴ−１欠損マウスの研究により、ＤＧＡＴ−１欠損は、インスリン抵抗性および肥満症に対する防御になることが示されている。Chen, H.C. et al., J Clin Invest., 109(8), 1049-1055 (2002)参照。従って、ＤＧＡＴ−１の阻害剤は、代謝障害、例えば、肥満症、２型糖尿病、およびインスリン抵抗性症候群（または代謝症候群）ならびに他の付随するまたは関連する疾患および病態の治療のために有用であるはずである。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する：
【化１】
0006279600.tif 000002
［式中、
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ２、またはＮであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよく、前記フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールは、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルＯ−により置換されていてもよく、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；かつ
Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり；
ただし、該化合物は、４−アミノ−６−（１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、３−（５−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸、４−アミノ−６−（１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、６−アミノ−４−（７−（２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（１−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、または４−アミノ−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オンでない］。
【０００６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
【０００７】
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、肥満症を治療する方法に関する。
【発明の具体的説明】
【０００８】
本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００９】
別の実施態様では、本発明は、ＸがＣＨまたはＣＲ２である式（Ｉ）の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、ＸがＣＨである式（Ｉ）の化合物に関する。別の特定の実施態様では、本発明は、ＸがＮである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１０】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ２が（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、または−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３-Ｃ７）シクロアルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、Ｒ２がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、−ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピル、−ＮＨＣ（Ｏ）シクロブチル、−ＮＨＣ（Ｏ）シクロペンチル、または−ＮＨＣ（Ｏ）シクロヘキシルである式（Ｉ）の化合物に関する。さらに特定の実施態様では、本発明は、Ｒ２がシクロプロピル、モルホリニル、または−ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１１】
別の特定の実施態様では、本発明は、Ｒ２がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである式（Ｉ）の化合物に関する。さらに特定の実施態様では、本発明は、Ｒ２がシクロプロピルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１２】
別の特定の実施態様では、本発明は、Ｒ２がアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはテトラヒドロピラニルである式（Ｉ）の化合物に関する。さらに特定の実施態様では、本発明は、Ｒ２がモルホリニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１３】
別の特定の実施態様では、本発明は、Ｒ２が−ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピル、−ＮＨＣ（Ｏ）シクロブチル、−ＮＨＣ（Ｏ）シクロペンチル、または−ＮＨＣ（Ｏ）シクロヘキシルである式（Ｉ）の化合物に関する。さらに特定の実施態様では、本発明は、Ｒ２が−ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１４】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、ここで、前記フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルは、塩素、臭素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびシクロペンチルオキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、ここで、前記フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルは、塩素、メチル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびシクロペンチルオキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、Ｒ１がｎ−プロピル、イソプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロプ−１−イル、シクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、２−エチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、２−イソプロピルオキシフェニル、３−イソブチルオキシフェニル、３−ジフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−２−メトキシフェニル、２−ブロモ−３−メトキシフェニル、２−シクロペンチルオキシフェニル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−トリアゾール−２−イル、６−メチルピリジン−３−イル、２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、２−メチルピリミジン−５−イル、２−エチルピリミジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、または５−メチルピラジン−２−イルである式（Ｉ）の化合物に関する。別の特定の実施態様では、本発明は、Ｒ１がｎ−プロピル、イソプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロプ−１−イル、シクロブチル、オキセタニル、２，３−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、２−イソプロピルオキシフェニル、３−イソブチルオキシフェニル、３−ジフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−シクロペンチルオキシフェニル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、６−メチルピリジン−３−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、または２−メチルピリミジン−５−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１５】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、または−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、Ｒ１がｎ−プロピル、イソプロピル、または２−ヒドロキシ−２−メチル−プロプ−１−イルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１６】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ１が（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロシクロアルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、Ｒ１がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはテトラヒドロピラニルである式（Ｉ）の化合物に関する。別の特定の実施態様では、本発明は、Ｒ１がシクロブチル、オキセタニル、またはテトラヒドロピラニルである式（Ｉ）の化合物に関する。さらに特定の実施態様では、本発明は、Ｒ１がシクロブチルまたはオキセタニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１７】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ１がフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、それらのそれぞれが−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルＯ−により置換されていてもよく、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ１がフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、それらのそれぞれが塩素、臭素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびシクロペンチルオキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ１がフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、それらのそれぞれが塩素、メチル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびシクロペンチルオキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１８】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルＯ−により置換されていてもよくまたはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルＯ−により置換されていてもよくまたはフッ素、塩素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、塩素、臭素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびシクロペンチルオキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、塩素、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびシクロペンチルオキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、Ｒ１が２−エチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、２−イソプロピルオキシフェニル、３−イソブチルオキシフェニル、３−ジフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、２-メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−２−メトキシフェニル、２−ブロモ−３−メトキシフェニル、または２−シクロペンチルオキシフェニルである式（Ｉ）の化合物に関する。別の特定の実施態様では、本発明は、Ｒ１が２，３−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、２−イソプロピルオキシフェニル、３−イソブチルオキシフェニル、３−ジフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、または２−シクロペンチルオキシフェニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１９】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ１がフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはイソチアゾリルであり、それらのそれぞれがヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ１がフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはイソチアゾリルであり、それらのそれぞれがメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびシクロペンチルオキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、Ｒ１が５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルまたは５−メチル−１，３，４−トリアゾール−２−イルである式（Ｉ）の化合物に関する。別の特定の実施態様では、本発明は、Ｒ１が５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２０】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ１がピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、それらのそれぞれがオキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ１がピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、それらのそれぞれがメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、オキソ、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびシクロペンチルオキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、Ｒ１が６−メチルピリジン−３−イル、２−メトキシ−６-メチルピリジン−３−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、２−メチルピリミジン−５−イル、２−エチルピリミジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、または５−メチルピラジン−２−イルである式（Ｉ）の化合物に関する。別の特定の実施態様では、本発明は、Ｒ１が６−メチルピリジン−３−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、または２−メチルピリミジン−５−イルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２１】
特定の実施態様では、本発明は、
ＸがＣＨまたはＣＲ２であり；
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、ここで、前記フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルは、塩素、臭素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびシクロペンチルオキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；かつ
Ｒ２がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、−ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピル、−ＮＨＣ（Ｏ）シクロブチル、−ＮＨＣ（Ｏ）シクロペンチル、または−ＮＨＣ（Ｏ）シクロヘキシルである、
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２２】
特定の実施態様では、本発明は、
ＸがＣＨまたはＣＲ２であり；
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、ここで、前記フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルは、塩素、メチル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびシクロペンチルオキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；かつ
Ｒ２がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、−ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピル、−ＮＨＣ（Ｏ）シクロブチル、−ＮＨＣ（Ｏ）シクロペンチル、または−ＮＨＣ（Ｏ）シクロヘキシルである、
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２３】
特定の実施態様では、本発明は、
ＸがＣＨであり；かつ
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、ここで、前記フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルは、塩素、メチル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびシクロペンチルオキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２４】
特定の実施態様では、本発明は、
ＸがＮであり；
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、ここで、前記フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルは、塩素、メチル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびシクロペンチルオキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２５】
本発明はまた、実験の節に例示されている化合物にも関する。
【００２６】
本発明の特定の化合物としては、
４−アミノ−６−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（１−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（１−（３−イソブトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（１−（２−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（１−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（１−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（１−（２−（シクロペンチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（１−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（１−（２−（シクロペンチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（１−（２−エトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（７−シクロプロピル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
Ｎ−（５−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−７−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
４−アミノ−６−（１−イソプロピル−７−モルホリノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
Ｎ−（５−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−７−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
４−アミノ−６−（７−シクロプロピル−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（１−（２−エチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（１−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（１−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（１−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（１−（５−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（１−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（１−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（７−シクロプロピル−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；  
４−アミノ−６−（１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（７−シクロプロピル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；および
４−アミノ−６−（７−シクロプロピル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン；
またはそれらの薬学的に許容可能な塩
が含まれる。
【００２７】
当業者ならば、本発明の化合物は、異なる命名ソフトウエアを使用すると別の名称を持ち得ることが認識できる。
【００２８】
本発明はまた、療法に使用するための、特に、肥満症、肥満関連障害、遺伝性（１型、５型高脂血症）および後天型の高トリグリセリド血症または高リポタンパク質血症関連障害、高リポタンパク質血症、カイロミクロン血症、異脂肪血症、非アルコール性脂肪性肝炎、糖尿病、インスリン抵抗性、代謝症候群、心血管転帰、アンギナ、毛髪過多症（多毛症に関連する症候群を含む）、ネフローゼ症候群、心筋、腎臓および肝臓線維症などの線維症、Ｃ型肝炎ウイルス感染および座瘡またはその他の皮膚障害などの、アシル補酵素Ａ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）により媒介される疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物または例示される化合物のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。特に、本発明は、肥満症の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物または例示される化合物のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２９】
本発明はまた、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物または例示される化合物のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。本発明はまた、肥満症の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物または例示される化合物のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３０】
絶対というわけではないが一般に、本発明の塩は薬学的に許容可能な塩である。「薬学的に許容可能な塩」という用語内に包含される塩は、本発明の化合物の非毒性塩を意味する。塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含有する開示の化合物の塩は、遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸）、α−ヒドロキシ酸（例えば、クエン酸または酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸または桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸）などの有機酸で処理することを含む、当技術分野で公知の任意の好適な方法によって作製することができる。薬学的に許容可能な塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩(phenylbutrates)、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、ならびにスルホン酸塩、例えば、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。
【００３１】
カルボン酸または他の酸性官能基を含有する開示の化合物の塩は、好適な塩基と反応させることによって作製することができる。このような薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な陽イオンを提供する塩基を用いて作製でき、これらには、アルカリ金属塩（特に、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、コリン、キニーネ、キノリン、および塩基性アミノ酸（例えば、リシンおよびアルギニン）などの生理学的に許容される有機塩基から作製された塩が含まれる。
【００３２】
薬学上許容されない他の塩も本発明の化合物の製造において有用であり得、これらは本発明のさらなる側面を形成すると考えるべきである。シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩などのこれらの塩は、それら自体は薬学上許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩を得る際の中間体として有用な塩の製造において有用であり得る。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「式（Ｉ）の化合物(a compound of Formula (I)」または「式（Ｉ）の化合物(the compound of Formula (I))」という用語は、式（Ｉ）に従う１以上の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物は、固体形態または液体形態で存在し得る。固体状態では、前記化合物は結晶形態もしくは非晶質形態、またはその混合物として存在し得る。当業者ならば、結晶性または非晶質化合物に関して、薬学的に許容可能な溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。結晶性溶媒和物では、結晶化中に溶媒分子が結晶格子に組み込まれる。溶媒和物は、限定されるものではないが、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、もしくは酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでよく、または結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含んでよい。結晶格子中に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物としては、化学量論水和物ならびに可変量の水を含有する組成物を含む。本発明はこのような溶媒和物を総て含む。
【００３４】
当業者ならば、それらの種々の溶媒和物を含む結晶形で存在する本発明の特定の化合物が、多形性（すなわち、異なる結晶構造で存在する能力）を示し得ることをさらに認識するであろう。これらの異なる結晶形は、一般に「多形」として知られる。本発明は、このような多形を総て含む。多形は、同じ化学組成を有するが、結晶固体状態の充填、幾何学的配列、および他の記述的特性が異なる。従って、多形は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解性などの、異なる物理的性質を有し得る。多形は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折像を示し、それらは同定のために使用可能である。当業者ならば、例えば、化合物を作製する際に使用される反応条件または試薬を変更または調節することにより異なる多形が製造され得ることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒の変化が多形を生じ得る。さらに、１つの多形は、ある特定の条件下で別の多形に自発的に転化する場合がある。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、立体異性体形（例えば、それは１以上の不斉炭素原子を含有する）で存在し得る。個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。同様に、式（Ｉ）の化合物または塩は、式に示される以外の互変異性形で存在する場合があり、これらも本発明の範囲内に含まれると理解される。本発明は、以上に定義される特定の群の総ての組合せおよびサブセットを含むと理解される。本発明の範囲は、立体異性体の混合物ならびに精製された鏡像異性体または鏡像異性体／ジアステレオマーが富化された混合物を含む。本発明は、以上に定義される特定の群の総ての組合せおよびサブセットを含むと理解される。
【００３６】
主題の発明は、１以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換わっているということ以外は、式（Ｉ）および下記に挙げられたものと同一である同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩に組み込むことのできる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられる。
【００３７】
上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および前記化合物の薬学的に許容可能な塩は、本発明の範囲内である。同位体で標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬剤および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ同位体および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピューター断層撮影）において特に有用であり、総て脳撮像において有用である。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体による置換により、より大きい代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または用量要求の低減から生じる特定の治療利益を得ることができ、それ故、状況によっては好ましいことがある。本発明の式（Ｉ）および下記の同位体標識化合物は一般に、以下のスキームおよび／または実施例で開示された手順を実施することにより、非同位体標識試薬の代わりに、容易に入手し得る同位体標識試薬を用いることによって製造可能である。
【００３８】
定義
用語は、それらの認知されている意味の範囲内で使用される。以下の定義は、定義された用語を明確にすることを意図するが制限するものではない。
【００３９】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、明示された数の炭素原子を有する飽和型の、直鎖または分岐鎖炭化水素部分を表す。用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル部分を意味する。例示的アルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【００４０】
用語「アルキル」が、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」または「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」などと他の置換基と組み合わせて使用される場合、用語「アルキル」は、その結合点がアルキル部分を介する、二価の直鎖または分岐鎖炭化水素基を包含することが意図される。「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、直鎖または分岐鎖炭素基である、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル部分の１以上の炭素原子に、同じであっても異なっていてもよい１以上のハロゲン原子を有する基を意味することが意図される。本発明において有用な「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」基の例としては、限定されるものではないが、−ＣＨＦ２（ジフルオロメチル）、−ＣＦ３（トリフルオロメチル）、−ＣＣｌ３（トリクロロメチル）、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびヘキサフルオロイソプロピルが挙げられる。本発明において有用な「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」基の例としては、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびヒドロキシイソプロピルが挙げられる。
【００４１】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」」は、明示された数の炭素原子を含有する非芳香族、飽和、環式炭化水素環を意味する。用語「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」は、３〜７個の環炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素環を意味する。本発明において有用な「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。
【００４２】
「アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された、以上に定義されたアルキル基を含有する基を意味する。用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された少なくとも１個、最大４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。本発明において有用な「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」基の例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、イソブトキシ、およびｔ−ブトキシが挙げられる。
【００４３】
用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された、１以上の炭素原子と結合された、同じであっても異なっていてもよい１以上のハロゲン原子を有する少なくとも１個、最大４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。本発明において有用な「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」基の例としては、限定されるものではないが、−ＯＣＨＦ２（ジフルオロメトキシ）、−ＯＣＦ３（トリフルオロメトキシ）、および−ＯＣＨ（ＣＦ３）２（ヘキサフルオロイソプロポキシ）が挙げられる。
【００４４】
「シクロアルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された、以上に定義されたシクロアルキル基を含有する基を意味する。用語「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された３〜７個の環炭素原子を有する非芳香族、飽和、環式炭化水素環を意味する。本発明において有用な「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ」基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、およびシクロヘプチルオキシが挙げられる。
【００４５】
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。「オキソ」は、二重結合酸素部分を表し、例えば、炭素原子と直接結合している場合にはカルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）を形成する。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を意味することが意図される。本明細書で使用する場合、用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。
【００４６】
本明細書で使用する場合、「４〜６員ヘテロシクロアルキル」は、酸素、硫黄、および窒素から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む４、５、または６個の環原子を含有する、飽和または部分不飽和の非芳香族一価単環式基を含んでなる基または部分を表す。本発明において有用な４〜６員ヘテロシクロアルキル基の例示的な例としては、限定されるものではないが、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、および１，３−ジチアニルが挙げられる。
【００４７】
本明細書で使用する場合、「５員または６員ヘテロアリール」は、少なくとも１個の炭素原子と窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５または６個の環原子を含有する芳香族一価単環式基を含んでなる基または部分を表す。選択された５員ヘテロアリール基は、１個の窒素、酸素、または硫黄環ヘテロ原子を含み、場合により１、２、または３個の付加的窒素環原子を含み得る。選択された６員ヘテロアリール基は、１、２、または３個の窒素環ヘテロ原子を含む。本発明において有用な５員または６員ヘテロアリール基の例示的な例としては、限定されるものではないが、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルが挙げられる。
【００４８】
本明細書で使用する場合、用語「場合により」は、続いて記載される１または複数の事象が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、起こる１または複数の事象と起こらない１または複数の事象の両方を含む。
【００４９】
用語「独立に」は、２つ以上の置換基がいくつかの可能性のある置換基から選択される場合に、それらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。本明細書を通じて提供される式（Ｉ）の様々な基および置換基の選択的定義は、本明細書に開示される各化合物種を個々に、ならびに１以上の化合物種の群を具体的に記載することが意図される。本発明の範囲は、これらの基および置換基の定義のいずれの組合せも含む。
【００５０】
医薬組成物
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、１以上の賦形剤（薬学分野において担体および／または希釈剤とも呼ばれる）とを含んでなる医薬組成物（医薬処方物とも呼ばれる）を提供する。賦形剤は、その処方物の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエント（すなわち、患者）に有害でないという意味で薬学上許容される。
【００５１】
本発明の別の側面によれば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を少なくとも１つの賦形剤と混合（または混入）することを含んでなる、医薬組成物の製造方法が提供される。
【００５２】
医薬組成物は、単位用量当たり所定の量の有効成分を含有する単位用量形態であり得る。そのような単位は、治療上有効な用量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、または複数の単位投与形が所望の治療上有効な用量になるように所与の時間に投与され得る治療上有効な用量の画分を含有し得る。好ましい単位用量処方物は、本明細書の上記に挙げた一日用量または分割用量、またはそれらの適当な画分の有効成分を含有する処方物である。さらに、そのような医薬組成物は、調剤技術において周知のいずれの方法によって調製されてもよい。
【００５３】
医薬組成物は、任意の適当な経路により、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所（頬側、舌下、または経皮を含む）、膣内、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）経路による投与に適合させることができる。そのような組成物は、調剤技術において知られている任意の方法により、例えば、有効成分を１または複数の賦形剤と会合させることにより調製することができる。
【００５４】
経口投与に適合される場合、医薬組成物は、錠剤またはカプセル、散剤または顆粒剤、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液、可食フォームまたはホイップ、水中油液体エマルションまたは油中水液体エマルションなどの離散単位であり得る。本発明の化合物もしくはその塩または本発明の医薬組成物は、「即溶性」医薬として投与するためのキャンディ、ウエハース、および／またはタンテープ(tongue tape)処方物に組み込むこともできる。
【００５５】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与するために、有効薬剤成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口の、非毒性で薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせることができる。散剤または顆粒剤は、化合物を粉砕して適当な微細サイズとし、例えば、デンプンまたはマンニトールのような可食炭水化物などの、同様に粉砕された製薬担体と混合することにより調製される。着香剤、保存剤、分散剤、および着色剤が存在してもよい。
【００５６】
カプセル剤は、上記のようにして、粉末混合物を調製し、形成されたゼラチンまたは非ゼラチン剤皮に充填することにより作製される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填操作前に粉末混合物に添加することができる。また、カプセル剤が摂取された際の医薬の有効性を改善するために、寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または安定剤を添加することもできる。
【００５７】
さらに、所望される場合または必要な場合に、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物中に組み込むこともできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類（例えば、グルコースまたはβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味剤、天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、アラビアゴム、トラガカント）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形で使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【００５８】
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラッグ化し、滑沢剤および崩壊剤を加え、打錠することにより処方される。粉末混合物は、適宜粉砕された化合物を、上記のような希釈剤または基剤と、場合により、カルボキシメチルセルロース、およびアルギン酸塩、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの再吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤とともに混合することにより調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア糊、またはセルロース系もしくはポリマー材料の溶液などの結合剤を湿らせ、スクリーンに通すことにより造粒することができる。造粒の別法として、粉末混合物を打錠機にかけることができるが、その結果、形成の不完全なスラッグが崩壊して顆粒となる。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油の添加により、錠剤成形鋳型への粘着を防ぐように滑沢化することができる。次に、滑沢化された混合物が打錠される。本発明の化合物または塩は、自由流動性の不活性担体と組み合わせて、造粒またはスラッグ化工程を経ずに、直接打錠することもできる。セラックの封止コート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスのつや出しコーティングからなる半透明の保護コーティングを提供することができる。異なった用量を識別するために、これらコーティングに色素を添加することができる。
【００５９】
溶液、シロップ、およびエリキシルなどの経口液は、所与量が所定量の有効成分を含有するように、単位投与形で調製することができる。シロップ剤は、本発明の化合物またはその塩を、適宜着香した水溶液に溶かすことにより調製することができ、一方、エリキシルは、非毒性のアルコール性ビヒクルの使用により調製される。懸濁液は、本発明の化合物または塩を非毒性ビヒクルに分散させることにより処方することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの着香添加剤、天然甘味剤、サッカリン、または他の人工甘味剤なども添加することができる。
【００６０】
必要に応じて、経口投与のための単位投与処方物をマイクロカプセル化することができる。処方物はまた、放出を延長または持続させるために、例えば、粒子状材料をポリマーまたはワックスなどでコーティングまたは包埋することにより調製することもできる。
【００６１】
本発明においては、錠剤およびカプセル剤が医薬組成物の送達のために好ましい。
【００６２】
本明細書で使用する場合、用語「治療」は、特定の病態を緩和すること、病態の１以上の症状を排除または軽減すること、病態の進行を緩徐化また停止させること、および過去に罹患したまたは診断された患者または被験者における病態の再発を予防または遅延させることを意味する。
【００６３】
本発明は、肥満症、糖尿病、高血圧症、鬱病、不安症、薬物依存、物質依存、またはそれらの組合せに苦しむ哺乳動物、特に、ヒトにおける治療方法を提供する。このような治療は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を前記哺乳動物、特にヒトに投与する工程を含んでなる。治療はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する治療上有効な量の医薬組成物を前記哺乳動物、特にヒトに投与する工程を含んでなることもできる。
【００６４】
本明細書で使用する場合、用語「有効量」は、例えば、研究者または臨床医により求められる、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する薬物また医薬剤の量を意味する。
【００６５】
用語「治療的有効な量」は、そのような量を受容していない対応する対象者と比較して、疾患、障害、または副作用の治療の改善、治癒、予防、もしくは改善、または疾患もしくは障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、正常な生理学的機能を増進するのに効果的な量もその範囲内に含む。療法において使用するために、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩の治療上有効な量は、粗化学物質として投与することもできる。加えて、前記有効成分は医薬組成物として提供することもできる。療法において使用するために、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を粗化学物質として投与することも可能であるが、それは一般には医薬組成物または処方物の有効成分として提供される。
【００６６】
本発明の化合物またはその塩の正確な治療上有効量は、限定されるものではないが、治療される対象者（患者）の年齢および体重、治療を要する正確な障害およびその重症度、医薬処方物／組成物の性質、ならびに投与経路を含むいくつかの因子によって決まり、最終的には、担当の医師または獣医の裁量による。一般に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、治療用には、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇレシピエント（患者、哺乳動物）体重／日の範囲で、より通常には、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲で与えられる。許容される一日用量は約０．１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは、約１〜約１００ｍｇ／日であり得る。この量は、１日当たり単回用量で与えてもよいし、または合計一日用量が同じとなるように１日当たり数回（例えば、２回、３回、４回、５回またはそれを超える回数）の分割用量で与えてもよい。有効量のその塩は、有効量の式（Ｉ）の化合物自体の比率として決定することができる。治療に関して本明細書に言及される他の病態の治療にも同等の用量が適当であるはずである。一般に、適当な用量の決定は、医学または薬学分野の熟練者ならば容易に達成できる。
【００６７】
加えて、本発明は、本発明の化合物の、体重管理療法または他のトリグリセリド低下療法との併用を提供する。特に、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、またはその医薬組成物の、別の抗肥満症薬および／または抗糖尿病薬を含む、少なくとも１種の他の治療上有効な薬剤との組合せを提供する。このような他の治療上有効な薬剤としては、例えば、メトホルミン（グルコファージ（登録商標））、ＣＢ１受容体アンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、および神経伝達物質再取込み阻害剤を含み得る。本発明の化合物が別の抗肥満症薬または抗糖尿病薬と組み合わせて使用される場合、その組合せの各化合物または薬物の用量は、その薬物または化合物が単独で使用される場合と異なり得ることは当業者により認識されるべきである。適当な用量は、当業者により容易に認識および決定される。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および他の治療上有効な１または複数の薬剤の適当な用量および投与の相対的タイミングは、所望の組合せの治療効果を達成するために選択され、担当の医師または臨床医の専門知識および裁量の範囲内である。
【００６８】
化合物の製造
一般合成スキーム
本発明の化合物は、周知の標準的合成方法を含む種々の方法により作製することができる。例示的一般合成方法を以下に示し、次に、本発明の特定の化合物が実施例で製造される。当業者ならば、本明細書に記載される置換基が本明細書に記載される合成方法と適合しない場合、その置換基は、反応条件に対して安定である適当な保護基で保護されてよいことを認識するであろう。保護基は、一連の反応の適当なところで除去して所望の中間体または目的化合物を提供することができる。下記の総てのスキームにおいて、感受性基または反応性基に対する保護基は、合成化学の一般原理に従って、必要に応じて使用される。保護基は、有機合成の標準的方法（T.W. Green and P.G.M. Wuts, (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,保護基に関して、引用することにより本明細書の一部とされる）に従って操作される。これらの基は、当業者に容易に明らかとなる方法を用いて、化合物合成の都合のよい段階で除去される。方法ならびに反応条件の選択およびそれらの実行の順序は、本発明の化合物の製造と一致するべきである。
【００６９】
一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容可能な誘導体および塩の合成は、下記のスキーム１〜５に概略を示す通りに当業者により達成され得る。以下の記載において、特に断りのない限り、基は式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義された通りである。出発材料は市販されているかまたは市販の出発材料から当業者に知られた方法を用いて作製される。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示すように製造することができる。適宜置換された５−ブロモインドールまたはアザインドール誘導体Ａを、対応するアルキル化またはアリール化を果たす好適な条件下で、臭化物、ヨウ化物、またはトリフレートなどの適宜置換されたアルキル（またはシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル）またはフェニル（またはヘテロアリール）カップリング前駆体で処理すると、インドールまたはアザインドール誘導体Ｂが得られる。インドールまたはアザインドールＢは、トルエン中、１１０℃で、酢酸パラジウムなどの試薬、Ｘ−Ｐｈｏｓなどの配位子、および炭酸セシウムなどの塩基の存在下、適宜保護されたエタノールアミンを使用するバックワルド条件下で、アミノ化を受け得る。このようにして得られた中間体Ｃを４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリドとカップリングさせるとＤを得ることができる。標準的なＴＢＡＦ条件下で中間体Ｄを脱シリル化するとＥが得られ、次にこれにトリエチルアミンなどの塩基の存在下、アセトニトリル中で反応混合物を８０℃で加熱することにより閉環処理を施すとＦが得られる。室温にてアンモニアで処理することによって中間体Ｆのクロロ残基をアミノ基に置換すると式（Ｉ）の化合物（１ａ）が得られる。
【００７１】
【化２】
0006279600.tif 000003
スキーム１  試薬および条件：ａ）Ｒ１−ＢｒまたはＲ１−ＯＴｆ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、７０℃またはＲ１−Ｉ／Ｒ１−Ｂｒ、ＣｕＢｒ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＤＭＦ、１０５℃またはＲ１−Ｉ／Ｒ１−Ｂｒ、ＣｕＢｒ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＤＭＦ、１３０℃；ｂ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｘ−Ｐｈｏｓ、トルエン、１１０℃；ｃ）ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ、ＲＴ；ｄ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ、ＲＴ；ｅ）ＣＨ３ＣＮ、Ｅｔ３Ｎ、８０℃；ｆ）ＮＨ３、ジオキサン、ＲＴ。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム２に示すように製造してもよい。適宜置換された５−ブロモインドールまたはアザインドール誘導体Ａを、１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモベンゼンで処理して対応するアリール化を果たすと化合物Ｇを得ることができる。化合物Ｇは、トルエン中、１１０℃で、酢酸パラジウムなどの試薬、Ｘ−Ｐｈｏｓなどの配位子、および炭酸セシウムなどの塩基の存在下、適宜保護されたエタノールアミンを使用するバックワルド条件下でアミノ化を受け得る。このようして得られた中間体Ｈを４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリドとカップリングさせるとＩを得ることができる。標準的なＴＢＡＦ条件下で中間体Ｉを脱シリル化するとＪが得られ、次にこれに
トリエチルアミンなどの塩基の存在下、アセトニトリル中で反応混合物を８０℃で加熱することにより閉環処理を施すとＫが得られる。室温にてアンモニアで処理することによって中間体Ｋのクロロ残基をアミノ基に置換するとアミノピリミジンＬが得られる。次に、Ｌのマスクされたフェノールをパラジウム炭素により触媒される水素化分解条件下で露出させるとフェノールＭが得られ、これはこの時点で、標準的な条件下で好適な臭化アルキルＲ−Ｂｒでアルキル化を受け、式（Ｉ）の化合物（１ｂ）を得ることができる。
【００７３】
【化３】
0006279600.tif 000004
スキーム２  試薬および条件：ａ）ＣｕＢｒ、エタン−１，２−ジアミン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１００℃；ｂ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｘ−Ｐｈｏｓ、トルエン、１００℃；ｃ）ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ、ＲＴ；ｄ）３Ｎ  ＨＣｌ−ＭｅＯＨ、ＲＴ；ｅ）ＣＨ３ＣＮ、Ｅｔ３Ｎ、８０℃；ｆ）ＮＨ３、ジオキサン、ＲＴ；ｇ）ＭｅＯＨ、ＨＣＯ２ＮＨ３、Ｐｄ／Ｃ、還流；ｈ）Ｒ−Ｂｒ、ＤＭＦ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＲＴ。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム３に示すように合成され得る。適宜置換された５−ブロモインドールまたはアザインドール誘導体Ａをまず、０℃にてホスゲンで処理してそれを反応性アシル中間体に変換し、次にこれを室温にてトリエチルアミンの存在下、適宜置換されたアシルヒドラジンで処理するとジアシルヒドラジンＮが得られる。Ｎのオキサジアゾール誘導体Ｏへの変換は、還流トルエン中、ＰＯＣｌ３で処理することにより達成できる。臭化アリールＯは、トルエン中、１１０℃で、酢酸パラジウムなどの試薬、Ｘ−Ｐｈｏｓなどの配位子、および炭酸セシウムなどの塩基の存在下、適宜保護されたエタノールアミンを用いるバックワルド条件下でアミノ化を受け得る。このようにして得られた中間体Ｐを次に４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリドとカップリンさせてＱを得ることができる。標準的な酸性条件下で中間体Ｑを脱シリル化するとＲが得られ、次にこれにトリエチルアミンなどの塩基の存在下、アセトニトリル中、反応混合物を８０℃で加熱することによって閉環処理を施すとＳが得られる。室温にてアンモニアで処理することにより中間体Ｓのクロロ残基をアミノ基で置換すると、式（Ｉ）の化合物（１ｃ）が得られる。
【００７５】
【化４】
0006279600.tif 000005
スキーム３  試薬および条件：ａ）トルエン中２０％ＣＯＣｌ２、ＴＥＡ、ＴＨＦ、０℃；次いでＮＨ２ＮＨＣＯＲ’、ＴＥＡ、ＲＴ；ｂ）ＰＯＣｌ３、トルエン、１１０℃；ｃ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン、１１０℃；ｄ）Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、ＲＴ；ｅ）３％ＨＣｌ−ＭｅＯＨ、ＲＴ；ｆ）Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ３ＣＮ、８０℃；ｇ）ＮＨ３、ジオキサン、ＲＴ。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム４に示すように合成され得る。第一段階で、酢酸中の臭素を用いてニトロインドリン誘導体Ｔを臭素化してメタ臭素化生成物Ｕを得る。この時点でインドリンＵを酸化してより安定なインドールＶとし、次にこれを、炭酸セシウムおよびＤＭＦの存在下、適当な臭化物試薬Ｒ１−Ｂｒでアルキル化（または相応にアリール化）するとインドールＷが得られる。Ｗの臭素はこの時点で、標準的な鈴木の条件下、適当なボロン酸（またはボロン酸エステル）（またはバックワルド条件下、アミン）とのカップリング反応を受け、７置換インドール誘導体ＡＡを得ることができる。このニトロ基を、パラジウム炭素の存在下での水素化分解により対応するアミンに還元するとＡＢが得られる。次に、アニリンＡＢを加熱条件下、適宜置換された臭化物でアルキル化すると中間体Ｃが得られ、これをスキーム１に記載の通りに式（Ｉ）の化合物（１ｄ）に変換することができる。
【００７７】
【化５】
0006279600.tif 000006
スキーム４  試薬および条件：ａ）Ｂｒ２、ＡｃＯＨ、０℃；ｂ）ＤＤＱ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、８０℃；ｃ）Ｒ１−Ｂｒ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、７０℃；ｄ）Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、トルエン−Ｈ２Ｏ、１００℃；ｅ）Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、Ｈ２、ＲＴ；ｆ）Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、８０℃。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム５に示されるように合成され得る。インドールＡＣを適当な酸塩化物  Ｒ”ＣＯＣｌで処理することによりアシル化するとインドールＡＤを得ることができる。Ｎ−アルキル化またはアリール化により中間体ＡＥが得られる。標準的なバックワルド条件下でブロモインドールＡＥを適宜保護されたエタノールアミンとカップリングするとインドール誘導体ＡＦが得られる。中間体ＡＦは、スキーム１に記載の通りに式（Ｉ）の化合物（１ｅ）に変換することができる。
【００７９】
【化６】
0006279600.tif 000007
スキーム５  試薬および条件：ａ）Ｒ”ＣＯＣｌ、ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ、ＲＴ；ｂ）Ｒ１−Ｉ／Ｒ１−Ｂｒ、ＣｕＢｒ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＤＭＦ、１４０℃；ｃ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン、１００℃。
【００８０】
実験
以下の実施例により本発明を例示する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、当業者に本発明の化合物、組成物および方法を製造および使用するための指針を提供するものである。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変がなされ得ることを認識するであろう。特に断りのない限り、試薬は市販されているかまたは文献の手順に従って製造される。プロセス、スキーム、および実施例の記載の中で使用される記号および慣例は、最新の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Societyまたはthe Journal of Biological Chemistryにおいて使用されるものと同じである。
【００８１】
実施例において、
化学シフトは百万分の一（ｐｐｍ）単位で表す。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分裂パターンは、見かけの多重度を記述し、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）と表示する。
【００８２】
フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲルで行った。
【００８３】
使用した命名プログラムはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）である。
【００８４】
略号：
Ａｃ          アセチル
ＡＣＮ        アセトニトリル
ＡｃＯＨ      酢酸
Ｃｓ２ＣＯ３    炭酸セシウム
ＤＣＥ        ジクロロエタン
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＤＱ        ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
Ｅｔ３Ｎ      トリエチルアミン
ＥｔＯＨ      エタノール
ｇ            グラム
ｈ            時間
ｍ／ｚ        電荷質量比
ＭｅＯＨ      メタノール
ｍｍｏｌ      ミリモル
ＮＭＲ        核磁気共鳴
Ｏｘｚ        オキサゼピノン
Ｐｄ          パラジウム
Ｐｄ／Ｃ      パラジウム炭素
Ｐｄ（Ｃｌ２）ｄｐｐｆ    ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２            酢酸パラジウム
Ｐｙ          ピリジン
ｒｔ          室温
ＴＢＡＦ      フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ（ＴＢＳ）      ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
Ｔｆ２Ｏ      無水トリフルオロメタンスルホン酸
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ      無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
Ｘ−Ｐｈｏｓ  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
【００８５】
実施例１：
【化７】
0006279600.tif 000008
試薬および条件：ａ）オキセタン−３−イル−メタンスルホネート、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、７０℃、１ｈ；ｂ）ＮＨ２（ＣＨ２）２ＯＴＢＤＭＳ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｘ−Ｐｈｏｓ、トルエン、１１０℃、１２ｈ；ｃ）４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド、ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ、ＲＴ、４ｈ；ｄ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ、ＲＴ、２ｈ；ｅ）ＣＨ３ＣＮ、Ｅｔ３Ｎ、８０℃、６ｈ；ｆ）ＮＨ３、ジオキサン、ＲＴ、２ｈ。
【００８６】
手順
４−アミノ−６−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：
５−ブロモ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１Ａ）：
【化８】
0006279600.tif 000009
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、５−ブロモ−１Ｈ−インドール（１．５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン−３−イルメタンスルホネート（１．３９７ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）、次いで炭酸セシウム（３．７４ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を７０℃で１時間撹拌した。不溶性固体を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ヘキサン中５％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．６ｇ、３０．５％）を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H),  6.54 (d,  J = 2.8 Hz, 1H), 5.58 - 5.45 (m, 1H), 5.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。ESI-MS m/z = 252 (M+H)+。
【００８７】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（１Ｂ）：
【化９】
0006279600.tif 000010
トルエン（２０ｍＬ）中、実施例１Ａ（０．６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタンアミン（０．５０１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１６３ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０５３４ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（０．１１３ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、１１０℃で１２時間還流した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．４５ｇ、３３％）を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.02 - 6.87 (m, 1H), 6.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 347 (M+H)+。
【００８８】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（１Ｃ）：
【化１０】
0006279600.tif 000011
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、実施例１Ｂ（０．４５ｇ、１．２９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５４３ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド（０．２７６ｇ、１．５５８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、ヘキサン中１５％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．４５ｇ、６２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 521 (M+H)+。
【００８９】
４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（１Ｄ）：
【化１１】
0006279600.tif 000012
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、実施例１Ｃ（０．３ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＴＢＡＦ（０．３０１ｇ、１．１５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを真空除去し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を  硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、標題化合物（０．２１ｇ、４６％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 10.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.14 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.2 Hz, 2H)。ESI-MS m/z = 407 (M+H)+。
【００９０】
４−クロロ−６−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（１Ｅ）：
【化１２】
0006279600.tif 000013
アセトニトリル（８ｍＬ）中、実施例１Ｄ（０．２１ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１６ｍＬ、１．５４７ｍｍｏｌ）のスラリーを８０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、真空濃縮し、酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物（０．１６ｇ、７３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.07 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.80 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 5.2 Hz, 2H)。ESI-MS m/z = 371 (M+H)+。
【００９１】
４−アミノ−６−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（１）：
【化１３】
0006279600.tif 000014
１，４−ジオキサン中０．５Ｍのアンモニア（８ｍＬ）中、実施例１Ｅ（０．１５ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（０．０８ｇ、５２．３％）を灰白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (s, 1H), 7.81 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 3H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J1 = 1.8 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.64 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 4.5 Hz, 2H)。ESI-MS m/z = 352 (M+H)+; HPLC純度: 94%。
【００９２】
実施例２：
【化１４】
0006279600.tif 000015
試薬および条件：ａ）１−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン、ＣｕＢｒ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＤＭＦ、１０５℃、１６ｈ；ｂ）ＮＨ２（ＣＨ２）２ＯＴＢＤＭＳ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｘ−Ｐｈｏｓ、トルエン、１１０℃、４ｈ；ｃ）４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド、ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ、ＲＴ、２ｈ；ｄ）１Ｍ  ＨＣｌ−ＭｅＯＨ、ＲＴ、２ｈ；ｅ）ＣＨ３ＣＮ、Ｅｔ３Ｎ、９０℃、１２ｈ；ｆ）ＮＨ３、ジオキサン、ＲＴ、２ｈ。
【００９３】
手順
４−アミノ−６−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：
５−ブロモ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール（２Ａ）：
【化１５】
0006279600.tif 000016
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、５−ブロモ−１Ｈ−インドール（１．５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）および臭化銅（Ｉ）（０．１１０ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．２０４ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）、次いで炭酸カリウム（２．１１５ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃で１０分間撹拌した。次に、ＮａＯＨ（０．０１３１ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（０．１３８ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）を１１０℃で加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。不溶性固体を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して標題化合物（０．８ｇ、２９％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。ESI-MS m/z = 356 (M+H)+。
【００９４】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（２Ｂ）：
【化１６】
0006279600.tif 000017
アルゴン下、トルエン（２０ｍＬ）中、実施例２Ａ（０．８ｇ、２．２４６ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタンアミン（０．３９４ｇ、２．２４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０９８ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５０．４ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（０．１０７ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で４時間還流した。この反応混合物を室温まで温め、酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．４ｇ、３９．５％）をシロップとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.24 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2= 8.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.97 (bs, 1H), 3.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 0.94 (s, 9H),  0.07 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 451 (M+H)+。
【００９５】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（２Ｃ）：
【化１７】
0006279600.tif 000018
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中、実施例２Ｂ（０．４ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８８ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド（０．１８８ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この反応混合物を２時間撹拌した。次に、これを真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、ヘキサン中１２％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．３ｇ、５４％）をシロップとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.50 (s, 1H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 738 - 7.30 (m, 5H), 7.22 (s, 1H), 6.62 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 626 (M+H)+。
【００９６】
４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（２Ｄ）：
【化１８】
0006279600.tif 000019
メタノール（１５ｍＬ）中、実施例２Ｃ（０．３ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．１２ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。メタノールを真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブライン水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して標題化合物（０．２ｇ、８２％）を固体として得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。ESI-MS m/z = 511 (M+H)+。
【００９７】
４−クロロ−６−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（２Ｅ）：
【化１９】
0006279600.tif 000020
アセトニトリル（２０ｍＬ）中、実施例２Ｄ（０．２ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５６ｍＬ、１．５６５ｍｍｏｌ）のスラリーを９０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物（０．１５ｇ、８１％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 3H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.40 - 7.38 (m, 2H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 4.8 Hz, 2H)。ESI-MS m/z = 475 (M+H)+。
【００９８】
４−アミノ−６−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（２）：
【化２０】
0006279600.tif 000021
１，４−ジオキサン中０．５Ｍのアンモニア（１０ｍＬ）中、実施例２Ｅ（０．１５ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（０．０９５ｇ、５９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (s, 1H), 7.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 7H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 4.4 Hz, 2H)。ESI-MS m/z = 456 (M+H)+; LCMS純度: 91%。
【００９９】
実施例３〜１２は、適当な出発材料を用い、実施例１〜２に記載されているものと類似の手順を用いて製造した。
【０１００】
【表１】
0006279600.tif 000022
0006279600.tif 000023
【０１０１】
実施例１３：
【化２１】
0006279600.tif 000024
試薬および条件：ａ）５−ブロモ−２−メチルピリミジン、ＣｕＢｒ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＤＭＦ、１３０℃、１２ｈ；ｂ）ＮＨ２（ＣＨ２）２ＯＴＢＳ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｘ−Ｐｈｏｓ、トルエン、８０℃、１２ｈ；ｃ）４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド、ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ、ＲＴ、４ｈ；ｄ）１Ｍ  ＨＣｌ−ＭｅＯＨ、ＲＴ、２ｈ；ｅ）ＣＨ３ＣＮ、Ｅｔ３Ｎ、８５℃、６ｈ；ｆ）ＮＨ３、ジオキサン、ｒｔ、２ｈ。
【０１０２】
手順
４−アミノ−６−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：
５−ブロモ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール（１３Ａ）：
【化２２】
0006279600.tif 000025
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、５−ブロモ−１Ｈ−インドール（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）および臭化銅（Ｉ）（０．０７３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−２−メチルピリミジン（０．９７１ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、次いで炭酸カリウム（１．７６２ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１０分間撹拌した。ＮａＯＨ（０．１５３ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（０．００９ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を１１０℃で加え、この反応混合物を１６時間撹拌した。不溶性固体を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．２５ｇ、１６％）を灰白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.81 (s, 2H), 7.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J1 = 1.8 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 6.71 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H)。ESI-MS m/z = 288 (M+H)+。
【０１０３】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（１３Ｂ）：
【化２３】
0006279600.tif 000026
アルゴン下、トルエン（１０ｍＬ）中、実施例１３Ａ（０．２５ｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタンアミン（０．１８３ｇ、１．０４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４２４ｇ、１．３０１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０１９ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（０．０４１４ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１２時間還流した。この反応混合物を室温まで温め、酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、ヘキサン中１５％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．１５ｇ、３２％）を淡黄色シロップとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 2H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J1 = 2.1 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.0 (bs, 1H), 3.86 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H),  0.92 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 383 (M+H)+。
【０１０４】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（１３Ｃ）：
【化２４】
0006279600.tif 000027
ＤＣＭ（８ｍＬ）中、実施例１３Ｂ（０．１５ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６４ｍＬ、１．１７６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド（０．０９９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この混合物を４時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルに希釈し、水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、ヘキサン中１５％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．１ｇ、３６％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 2H), 6.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H) ,0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 557 (M+H)+。
【０１０５】
４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（１３Ｄ）：
【化２５】
0006279600.tif 000028
ＨＣｌのメタノール溶液（１Ｍ）５ｍＬ中、実施例１３Ｃ（０．１ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。メタノールを真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブライン水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物（０．０７ｇ、８７％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.76 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 3H), 6.71 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H)。ESI-MS m/z = 443 (M+H)+。
【０１０６】
４−クロロ−６−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（１３Ｅ）：
【化２６】
0006279600.tif 000029
アセトニトリル（６ｍＬ）中、実施例１３Ｄ（０．０７ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．４７４ｍｍｏｌ）のスラリーを８５℃で６時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物（０．０５５ｇ、８６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.85 (s, 2H), 8.77 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H)。ESI-MS m/z = 407 (M+H)+。
【０１０７】
４−アミノ−６−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（１３）：
【化２７】
0006279600.tif 000030
１，４−ジオキサン中０．５Ｍのアンモニア（６ｍＬ）中、実施例１３Ｅ（０．０５５ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を飽和ブライン水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、標題化合物（０．０３５ｇ、６０％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.03 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 4H), 7.21 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H)。ESI-MS m/z = 388 (M+H)+; HPLC純度: 98.8%。
【０１０８】
実施例１４〜１５は、適当な出発材料を用い、実施例１３に記載されているものと類似の手順を用いて製造した。
【０１０９】
【表２】
0006279600.tif 000031
【０１１０】
実施例１６および１７：
【化２８】
0006279600.tif 000032
試薬および条件：ａ）１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモベンゼン、ＣｕＢｒ、エタン−１，２−ジアミン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１００℃、１４ｈ；ｂ）ＮＨ２（ＣＨ２）２ＯＴＢＤＭＳ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｘ−Ｐｈｏｓ、トルエン、１００℃、１２ｈ；ｃ）４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド、ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ、ＲＴ、１ｈ；ｄ）３Ｎ  ＨＣｌ−ＭｅＯＨ、ＲＴ、１ｈ；ｅ）ＣＨ３ＣＮ、Ｅｔ３Ｎ、８０℃、１６ｈ；ｆ）ＮＨ３、ジオキサン、ＲＴ、２ｈ；ｇ）ＭｅＯＨ、ＨＣＯ２ＮＨ３、Ｐｄ／Ｃ、還流、３ｈ；ｈ）ＤＭＦ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＲＴ、１２ｈ。
【０１１１】
手順
４−アミノ−６−（１−（２−（シクロペンチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：
１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモベンゼン（１６Ａ）：
【化２９】
0006279600.tif 000033
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中、２−ブロモフェノール（２０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、炭酸カリウム（４７．９ｇ、３４７ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（２１．７５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して標題化合物（２６ｇ、８５％）をシロップとして得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.59 (dd, J1 = 7.5, J2 = 1.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.43 - 7.31 (m, 4H), 7.18 (dd,  J1 = 7.2 Hz,  J2 = 1.2 Hz, 1H), 6.91 (dt, J1 = 1.2 Hz, J2 = 7.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H)。ESI-MS m/z = 263 (M+H)+。
【０１１２】
１−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール（１６Ｂ）：
【化３０】
0006279600.tif 000034
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中、実施例１６Ａ（１７．４５ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−１Ｈ−インドール（１０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（２１．１５ｇ、１５３ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（１．４６３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびエタン−１，２−ジアミン（０．３０７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１４時間撹拌した。不溶性固体を濾過し、濾液を濃縮し、酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をヘキサン中２％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（４．５ｇ、２３％）を灰白色固体として得た1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 3H), 7.28 - 7.08 (m, 8H), 6.63 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H)。ESI-MS m/z = 378 (M+H)+。
【０１１３】
１−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（１６Ｃ）：
【化３１】
0006279600.tif 000035
トルエン（３０ｍＬ）中、実施例１６Ｂ（４．５ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタンアミン（４．１７ｇ、２３．７９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１．６３ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンを用いて１５分間脱気した後、酢酸パラジウム（０．４０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（０．８５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで温め、酢酸エチルに希釈し、水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２．６ｇ、４６％）をシロップとして得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.40 - 7.34 (m, 3H), 7.31 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 5H), 7.10 (dt, J1 = 1.5 Hz, J2 = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.56 (dd, J1 = 8.7 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.93 (s, 1H), 3.76 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.16 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 473 (M+H)+。
【０１１４】
Ｎ−（１−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド（１６Ｄ）：
【化３２】
0006279600.tif 000036
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、実施例１６Ｃ（２．６ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．８３ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド（１．３９ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この混合物を１時間撹拌した。次に、これを真空濃縮し、酢酸エチルに希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２．８ｇ、７９％）を黄色の液体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):  δ 8.70 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.36 (dd, J1 = 7.5 Hz, J2 = 1.2 Hz, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 3H), 7.19 - 7.07 (m, 4H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.98 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 647 (M+H)+。
【０１１５】
Ｎ−（１−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（１６Ｅ）：
【化３３】
0006279600.tif 000037
ＨＣｌのメタノール溶液（３Ｎ）１５ｍＬ中、実施例１６Ｄ（２．８ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。メタノールを真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブライン水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して標題化合物（２．１ｇ、９１％）を灰白色固体として得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J1 = 7.5 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H) 7.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 3H), 7.19 - 7.03 (m, 5H), 6.63 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.61 (q, J = 4.8 Hz, 2H)。ESI-MS m/z = 533 (M+H)+。
【０１１６】
６−（１−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−クロロ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（１６Ｆ）：
【化３４】
0006279600.tif 000038
アセトニトリル（２０ｍＬ）中、実施例１６Ｅ（２．１ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．３９ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で８時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物（１．７ｇ、８７％）を灰白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.31 - 7.13 (m, 8H), 6.70 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.76 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 4.8 Hz, 2H)。ESI-MS m/z = 497 (M+H)+。
【０１１７】
４−アミノ−６−（１−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（１６Ｇ）：
【化３５】
0006279600.tif 000039
１，４−ジオキサン中０．５Ｍのアンモニア（２０ｍＬ）中、実施例１６Ｆ（１．７ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物（１．３ｇ、８５％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.15 (s, 1H), 7.59 (bs, 2H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 5H), 7.15 - 7.05 (m, 3H), 6.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.61 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 4.4 Hz, 2H)。ESI-MS m/z = 478 (M+H)+。
【０１１８】
４−アミノ−６−（１−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（１６）：
【化３６】
0006279600.tif 000040
メタノール（２０ｍＬ）中、実施例１６Ｇ（１．３ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（０．８５８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．２ｇ、１．８７９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を室温まで温め、セライトパッドで濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を酢酸エチルに希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、標題化合物（０．９ｇ、収率８５％）を灰白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.98 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (bs, 2H), 7.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 3H), 6.97 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 4.5 Hz, 2H)。ESI-MS m/z = 388 (M+H)+。
【０１１９】
４−アミノ−６−（１−（２−（シクロペンチルオキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（１７）：
【化３７】
0006279600.tif 000041
ＤＭＦ（８ｍＬ）中、実施例１６（０．２ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）およびブロモシクロペンタン（０．０９２ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．５ｇ、１．５４９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルに希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、標題化合物（０．１８ｇ、７３％）を灰白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (s, 1H), 7.62 (bs, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 3H), 6.65 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.64 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.0 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 4H)。ESI-MS m/z = 456 (M+H)+; HPLC純度: 95.8%。
【０１２０】
実施例１８〜２０は、適当な出発材料を用い、実施例１６〜１７に記載されているものと類似の手順を用いて製造した。
【０１２１】
【表３】
0006279600.tif 000042
【０１２２】
実施例２１：
【化３８】
0006279600.tif 000043
試薬および条件：ａ）トルエン中２０％ＣＯＣｌ２、ＴＥＡ、ＴＨＦ、０℃、１ｈ；次いでＮＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、ＴＥＡ、ＲＴ、１ｈ；ｂ）ＰＯＣｌ３、トルエン、１１０℃、２ｈ；ｃ）ＮＨ２（ＣＨ２）２ＯＴＢＤＭＳ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン、１１０℃、８ｈ；ｄ）４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−カルボニルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、ＲＴ、２ｈ；ｅ）３％ＨＣｌ−ＭｅＯＨ、ＲＴ、１ｈ；ｆ）Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ３ＣＮ、８０℃、１６ｈ；ｇ）ＮＨ３、ジオキサン、ＲＴ、２ｈ。
【０１２３】
手順
４−アミノ−６−（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：
Ｎ’−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−カルボヒドラジド（２１Ａ）：
【化３９】
0006279600.tif 000044
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、５−ブロモ−１Ｈ−インドール（５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（８．８９ｍＬ、６３．８ｍｍｏｌ）およびホスゲン（トルエン中２０％）（１８．９２ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアセトヒドラジド（２．２６７ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間、撹拌を続けた。次に、この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物（３．８ｇ、４９％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.15 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H)。ESI-MS m/z = 296 (M-H)+。
【０１２４】
２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（２１Ｂ）：
【化４０】
0006279600.tif 000045
トルエン（３０ｍＬ）中、実施例２１Ａ（３．０ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（０．９４４ｍＬ、１０．１３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１１０℃で２時間撹拌した。次に、この反応混合物を室温まで温め、氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物（２．１ｇ、７３％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H)。ESI-MS m/z = 278 (M+H)+。
【０１２５】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（２１Ｃ）：
【化４１】
0006279600.tif 000046
トルエン（３０ｍＬ）中、実施例２１Ｂ（２．１ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタンアミン（１．９８ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．９１ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で１５分間脱気した。次に、酢酸パラジウム（０．３３９ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（０．７１９ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をヘキサン中３０％のジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１ｇ、２９％）を灰白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.78 - 6.75 (m, 2H), 6.66 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.18 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 373 (M+H)+。
【０１２６】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（２１Ｄ）：
【化４２】
0006279600.tif 000047
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、実施例２１Ｃ（１．０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３７４ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド（０．６７５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、１時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をヘキサン中１５％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．９５ｇ、５３％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.74 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 547 (M+H)+。
【０１２７】
４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（２１Ｅ）
【化４３】
0006279600.tif 000048
ＨＣｌのメタノール溶液（ＭｅＯＨ中３％のＨＣｌ）２０ｍＬ中、実施例２１Ｄ（０．９５ｇ、１．７３５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。メタノールを真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブライン水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して標題化合物（０．５ｇ、４３％）を淡黄色固体として得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):  δ 8.73 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J1 = 9.0 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.87 (bs, 1H), 3.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.63 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H)。ESI-MS m/z = 433 (M+H)+。
【０１２８】
４−クロロ−６−（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（２１Ｆ）
【化４４】
0006279600.tif 000049
アセトニトリル（２０ｍＬ）中、実施例２１Ｅ（０．５ｇ、１．１５４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．８ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を  硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して標題化合物（０．３ｇ、６５％）を淡黄色固体として得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。
【０１２９】
４−アミノ−６−（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（２１）
【化４５】
0006279600.tif 000050
１，４−ジオキサン中０．５Ｍのアンモニア（１５ｍＬ）中、実施例２１Ｆ（０．３ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して固体塊を得た。この固体材料をジエチルエーテルで摩砕し、標題化合物（０．１２ｇ、４０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (bs, 2H), 7.41 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H)。ESI-MS m/z = 378 (M+H)+; LCMS純度: 95%; HPLC純度: 94%。
【０１３０】
実施例２２：
【化４６】
0006279600.tif 000051
試薬および条件：ａ）Ｂｒ２、ＡｃＯＨ、０℃、１ｈ；ｂ）ＤＤＱ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、８０℃、２ｈ；ｃ）１−ブロモプロパン、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、７０℃、１ｈ；ｄ）シクロプロピルボロン酸、Ｃｓ２ＣＯ３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、トルエン−Ｈ２Ｏ、１００℃、２ｈ；ｅ）Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、Ｈ２、ＲＴ、１６ｈ；ｆ）ＴＢＤＭＳＯ（ＣＨ２）２Ｂｒ、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、８０℃、２４ｈ；ｇ）４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、ＲＴ、１ｈ；ｈ）３％ＨＣｌ−ＭｅＯＨ、ＲＴ、１ｈ；  ｉ）Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ３ＣＮ、８０℃、１６ｈ；ｊ）ＮＨ３、ジオキサン、ＲＴ、３ｈ。
【０１３１】
手順
４−アミノ−６−（７−シクロプロピル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：
７−ブロモ−５−ニトロインドリン（２２Ａ）：
【化４７】
0006279600.tif 000052
酢酸（５０ｍＬ）中、５−ニトロインドリン（５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、臭素（１．５６９ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を１時間撹拌した。酢酸を減圧下で濃縮し、得られた固体を水で摩砕して標題化合物（６ｇ、８０％）を黄色固体として得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.3 (bs, 1H), 3.7 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 8.4 Hz, 2H)。ESI-MS m/z = 243 (M+H)+。
【０１３２】
７−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（２２Ｂ）：
【化４８】
0006279600.tif 000053
エタノール（３０ｍＬ）中、実施例２２Ａ（３ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＤＱ（５．６ｇ、２４．６９ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（２ｍＬ）を加え、この混合物を８０℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をヘキサン中２０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２．５ｇ、８４％）を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.13 (bs, 1H), 8.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.89 (m, 1H)。ESI-MS m/z = 241 (M+H)+。
【０１３３】
７−ブロモ−５−ニトロ−１−プロピル−１Ｈ−インドール（２２Ｃ）：
【化４９】
0006279600.tif 000054
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、実施例２２Ｂ（２．５ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモプロパン（１．５３ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１０．１４ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を７０℃で１時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２ｇ、６４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.5 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.77 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。ESI-MS m/z = 283 (M+H)+。
【０１３４】
７−シクロプロピル−５−ニトロ−１−プロピル−１Ｈ−インドール（２２Ｄ）：
【化５０】
0006279600.tif 000055
アルゴン下で維持した１５ｍＬのトルエン中、２２Ｃ（２ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．５１７ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）を加え、次いで炭酸セシウム（６．９０ｇ、２１．１９ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（０．７２８ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を５分間脱気し、１００℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで温め、酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．８ｇ、６９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.6 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.16 - 1.02 (m, 2H), 0.93 - 0.85 (m, 5H)。ESI-MS m/z = 245.2 (M+H)+。
【０１３５】
７−シクロプロピル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−アミン（２２Ｅ）：
【化５１】
0006279600.tif 000056
エタノール（２０ｍＬ）中、実施例２２Ｄ（１．８ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（０．１５７ｇ、１．４７４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。次に、この反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中２５％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１ｇ、５７％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 4H), 2.22 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 0.94 - 0.88 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.70 (q, J = 5.6 Hz, 2H)。ESI-MS m/z = 215 (M+H)+。
【０１３６】
Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−７−シクロプロピル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−アミン（２２Ｆ）：
【化５２】
0006279600.tif 000057
アセトニトリル（１０ｍＬ）中、実施例２２Ｅ（１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．１１６ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．５８ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で２４時間撹拌した。アセトニトリルを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をヘキサン中５％の酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．６ｇ、３４％）を無色のシロップとして得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.10 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.09 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 0.98 - 0.82 (m,  14H), 0.75 - 0.68 (m, 2H), 0.04 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 373 (M+H)+。
【０１３７】
Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（７−シクロプロピル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（２２Ｇ）：
【化５３】
0006279600.tif 000058
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、実施例２２Ｆ（０．４７ｇ、２．４１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８７ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド（０．８４９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この混合物を１時間撹拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をヘキサン中２０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．５ｇ、５７％）を灰白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.7 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.8 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H),  1.71 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 0.98 - 0.72 (m, 2H), 0.88 - 0.78 (m, 12H), 0.62 - 0.56 (m, 2H), 0.023 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 547 (M+H)+。
【０１３８】
４，６−ジクロロ−Ｎ−（７−シクロプロピル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（２２Ｈ）：
【化５４】
0006279600.tif 000059
ＨＣｌのメタノール溶液（ＭｅＯＨ中３％ＨＣｌ）２０ｍＬ中、実施例２２Ｇ（０．５ｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。メタノールを真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブライン水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して標題化合物（０．３ｇ、６１％）を灰白色固体として得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.7 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.60 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.38 - 2.22 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.02 - 0.92 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.65 - 0.58 (m, 2H)。ESI-MS m/z = 433 (M+H)+。
【０１３９】
４−クロロ−６−（７−シクロプロピル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（２２Ｉ）：
【化５５】
0006279600.tif 000060
アセトニトリル（２０ｍＬ）中、実施例２２Ｈ（０．３ｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をヘキサン中２０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．２２ｇ、７２％）を灰白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.04 - 0.85 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82 (m, 2H)。ESI-MS m/z = 397.1 (M+H) +。
【０１４０】
４−アミノ−６−（７−シクロプロピル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（２２）：
【化５６】
0006279600.tif 000061
１，４−ジオキサン中０．５Ｍのアンモニア（１５ｍＬ）中、実施例２２Ｉ（０．２５ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して固体塊を得、これをジエチルエーテルで摩砕し、標題化合物（０．１９ｇ、７６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 1H), 7.60 (bs, 2H), 7.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d,  J = 1.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 1.80 - 1.76 (m, 2H), 0.99 (m, 2H),  0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.84 - 0.80 (m, 2H)。ESI-MS m/z = 378.1 (M+H)+; LCMS純度: 94%。
【０１４１】
実施例２３：
【化５７】
0006279600.tif 000062
試薬および条件：ａ）シクロプロパンカルボニルクロリド、ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ、ＲＴ、２ｈ；ｂ）２−ヨードアニソール、ＣｕＢｒ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＤＭＦ、１４０℃、６ｈ；ｃ）ＮＨ２（ＣＨ２）２ＯＴＢＳ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン、１００℃、７ｈ；ｄ）４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、ＲＴ、２ｈ；ｅ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ、ＲＴ、２ｈ；ｆ）Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ３ＣＮ、７０℃、３ｈ；ｇ）ＮＨ３、ジオキサン、ＲＴ、２ｈ。
【０１４２】
手順
Ｎ−（５−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−７−イル）シクロプロパンカルボキサミド：
Ｎ−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２３Ａ）：
【化５８】
0006279600.tif 000063
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−アミン（１．０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９９１ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．５４ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この混合物を２時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をヘキサン中２０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．１ｇ、７６％）を赤色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ11.0 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.90 - 1.86 (m, 1H), 0.88 - 0.82 (m, 4H)。ESI-MS m/z = 279 (M+H)+。
【０１４３】
Ｎ−（５−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−７−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２３Ｂ）：
【化５９】
0006279600.tif 000064
トルエン（２０ｍＬ）中、実施例２３Ａ（１．０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）および臭化銅（Ｉ）（０．０５１ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヨード−２−メトキシベンゼン（１．０６ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を加え、次いで炭酸カリウム（０．９９ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃で１０分間撹拌した。次に、ＮａＯＨ（１００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（６５．０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を１００℃で加え、この反応混合物を６時間撹拌した。不溶性固体を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．４ｇ、２９％）を赤色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.14 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dt, J1 = 1.6 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 6.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.08 (m, 1H), 0.47 - 0.32 (m, 4H)。ESI-MS m/z = 385 (M+H)+。
【０１４４】
Ｎ−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルアミノ）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−７−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２３Ｃ）：
【化６０】
0006279600.tif 000065
アルゴン下、トルエン（１５ｍＬ）中、実施例２３Ｂ（０．４ｇ、１．０３８ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタンアミン（０．２１ｇ、１．２４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６７７ｇ、２．０７７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０２３３ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（０．０４９５ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で７時間撹拌した。この反応を室温まで温め、酢酸エチルに希釈し、水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して暗色の油状物を得た。残渣をヘキサン中１５％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．１５ｇ、２２％）をシロップとして得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.85 (s, 1H), 7.33 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.13 - 6.92 (m, 4H), 6.60 (s, 1H), 6.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.16 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 1.09 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.39 - 0.35 (m, 4H), 0.06 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 480 (M+H)+。
【０１４５】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（７−（シクロプロパンカルボキサミド）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（２３Ｄ）：
【化６１】
0006279600.tif 000066
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、実施例２３Ｃ（０．１５ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド（０．０７９ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この混合物を２時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をヘキサン中２０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．１９ｇ、８５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (dt, J1 = 1.2 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.07 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.42 - 0.36 (m, 4H), 0.049 (s, 6H)。
【０１４６】
４，６−ジクロロ−Ｎ−（７−（シクロプロパンカルボキサミド）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（２３Ｅ）：
【化６２】
0006279600.tif 000067
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、実施例２３Ｄ（０．３ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ＴＢＡＦ（０．１５２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを真空除去し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して標題化合物（０．１３ｇ、７８％）を黄色のシロップとして得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.02 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (dt, J1 = 1.6 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.87 (bs, 1H), 3.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 1.08 (m, 1H), 0.43 - 0.36 (m, 4H)。ESI-MS m/z = 540 (M+H)+。
【０１４７】
Ｎ−（５−（４−クロロ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−７−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２３Ｆ）：
【化６３】
0006279600.tif 000068
アセトニトリル（２０ｍＬ）中、実施例２３Ｅ（０．１３ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６７ｍＬ、０．４８１ｍｍｏｌ）のスラリーを８０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物（０．０９ｇ、６８．３％）を粘稠なシロップとして得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.21 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.58 (d, J = 1.8 Hz,  1H), 7.41 (dt, J1 = 1.5 Hz, J2 = 9.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.14 (m, 1H), 0.46 - 0.32 (m, 4H)。ESI-MS m/z = 504 (M+H)+。
【０１４８】
Ｎ−（５−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）−１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−７−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２３）：
【化６４】
0006279600.tif 000069
１，４−ジオキサン中０．５Ｍのアンモニア（２ｍＬ）中、実施例２３Ｆ（０．０９０ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して固体塊を得、これをジエチルエーテルで摩砕し、標題化合物（０．０７ｇ、６５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (bs, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.10 (m, 1H), 0.45 - 0.31 (m, 4H)。ESI-MS m/z = 485 (M+H)+; HPLC純度: 95%。
【０１４９】
実施例２４〜２５は、適当な出発材料を用い、実施例２１〜２３に記載されているものと類似の手順を用いて製造した。
【０１５０】
【表４】
0006279600.tif 000070
【０１５１】
実施例２６：
【化６５】
0006279600.tif 000071
試薬および条件：ａ）シクロプロピルボロン酸、Ｃｓ２ＣＯ３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、トルエン−Ｈ２Ｏ、１００℃、２ｈ；ｂ）Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、Ｈ２、ＲＴ、１６ｈ；ｃ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＲＴ、２ｈ；ｄ）５−ブロモ−２−メチルピリジン、Ｋ３ＰＯ４、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン、ＣｕＩ、ジオキサン、１１０℃、２４ｈ；ｅ）ジオキサン中２ＭのＨＣｌ、ＲＴ、２ｈ；ｆ）ＴＢＤＭＳＯ（ＣＨ２）２Ｂｒ、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、８０℃、２４ｈ；ｇ）４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、ＲＴ、１ｈ；ｈ）５％ＨＣｌ−ＭｅＯＨ、ＲＴ、１ｈ；ｉ）Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ３ＣＮ、８０℃、１６ｈ；ｊ）ＮＨ３、ジオキサン、ＲＴ、３ｈ。
【０１５２】
手順
４−アミノ−６−（７−シクロプロピル−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：
７−シクロプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（２６Ａ）：
【化６６】
0006279600.tif 000072
アルゴン雰囲気下で維持した５００ｍＬのトルエンおよび水（１：１）中、２２Ｂ（２５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（７．５９ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、炭酸セシウム（４０．６ｇ、１２４ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（１７．８２ｇ、２０７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間脱気し、１００℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温とし、酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮した。粗生成物をヘキサン中２０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１７ｇ、７９％）を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ11.98 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.75 (dd, J1 = 1.8 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.13 - 1.05 (m, 2H), 0.87 - 0.80 (m, 2H)。ESI-MS m/z = 201 (M-H)-。
【０１５３】
７−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−アミン（２６Ｂ）：
【化６７】
0006279600.tif 000073
エタノール（２００ｍＬ）中、２６Ａ（１５ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（３ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン中３０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１２ｇ、９３％）を淡黄色の粘稠な液体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.62 (s, 1H), 7.11 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.12 (dd, J1 = 2.1 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 2.14 (m, 1H), 0.96 - 0.90 (m, 2H), 0.65 - 0.60 (m, 2H)。ESI-MS m/z = 173 (M+H)+。
【０１５４】
７−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６Ｃ）：
【化６８】
0006279600.tif 000074
メタノール（１５０ｍＬ）中、２６Ｂ（１２ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１４．５７ｇ、１０５ｍｍｏｌ）、次いで二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７．７９ｇ、７７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で２時間撹拌した。ＭｅＯＨを真空除去し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物（１８ｇ、９５％）を灰白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.99 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.26 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.32 (dd, J1 = 1.8 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.01 - 0.94 (m, 2H), 0.66 - 0.61 (m, 2H)。ESI-MS m/z = 273 (M+H)+。
【０１５５】
７−シクロプロピル−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６Ｄ）：
【化６９】
0006279600.tif 000075
アルゴン雰囲気下、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、２６Ｃ（２ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．２０８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、次いで５−ブロモ−２−メチルピリジン（１．９ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３．１２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を５分間脱気し、１１０℃で１６時間撹拌した。不溶性固体を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をヘキサン中１５％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．２６ｇ、９．７％）を灰白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ9.04 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J1 = 2.4 Hz,  J2 = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (bs,  1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.57 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.47 (s, 9H),  1.46 (m, 1H), 0.45 - 0.30 (m, 4H)。ESI-MS m/z = 363 (M+H)+。
【０１５６】
７−シクロプロピル−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（２６Ｅ）：
【化７０】
0006279600.tif 000076
１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）中、２６Ｄ（１．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）および４Ｎ  ＨＣｌの溶液を室温で２時間撹拌した。次に、１，４−ジオキサンを真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して標題化合物（１ｇ、８３％）を無色の液体として得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J1 = 2.7 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz,  1H), 7.15 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.54 (bs, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.40 (m, 1H), 0.46 - 0.28 (m, 4H)。ESI-MS m/z = 264 (M+H)+。
【０１５７】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−７−シクロプロピル−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（２６Ｆ）：
【化７１】
0006279600.tif 000077
アセトニトリル（２０ｍＬ）中、２６Ｅ（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（０．９０８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５７ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。アセトニトリルを真空除去し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．２ｇ、７３．３％）を灰白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J1 = 2.7 Hz, J2 = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz,  1H), 7.17 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.95 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.16 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.42 (m, 1H), 0.86 (s, 9H), 0.45 - 0.28 (m, 4H), 0.02 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 422 (M+H)+。
【０１５８】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（７−シクロプロピル−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（２６Ｇ）：
【化７２】
0006279600.tif 000078
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中、２６Ｆ（１．２ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１９ｍｌ、８．５４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド（０．８２４ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この混合物を１時間撹拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をヘキサン中２０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．３ｇ、７７％）を灰白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J1 = 2.7 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H),  6.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.36 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.38 - 0.26 (m, 4H), 0.03 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 597 (M+H)+。
【０１５９】
４，６−ジクロロ−Ｎ−（７−シクロプロピル−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（２６Ｈ）：
【化７３】
0006279600.tif 000079
ＨＣｌのメタノール溶液（ＭｅＯＨ中５％ＨＣｌ）２０ｍＬ中、２６Ｇ（１．３ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。メタノールを真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶かした。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブライン水溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して標題化合物（０．９ｇ、８６％）を灰白色固体として得、これをそれ以上精製せずに次の工程に送った。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J1 = 2.7 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.62 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.38 (m, 1H), 0.35 - 0.30 (m, 4H)。ESI-MS m/z = 484 (M+H)+。
【０１６０】
４−クロロ−６−（７−シクロプロピル−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（２６Ｉ）：
【化７４】
0006279600.tif 000080
アセトニトリル（２０ｍＬ）中、２６Ｈ（０．９ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、真空濃縮し、酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物（０．７ｇ、８４％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.83 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.51 (m, 1H), 0.54 - 0.50 (m, 2H), 0.38 - 0.30 (m, 2H)。ESI-MS m/z = 446 (M+H)+。
【０１６１】
４−アミノ−６−（７−シクロプロピル−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（２６）：
【化７５】
0006279600.tif 000081
１，４−ジオキサン中０．５Ｍのアンモニア（２０ｍＬ）中、２６Ｉ（０．７ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して固体塊を得、これをジエチルエーテルで摩砕し、標題化合物（０．５ｇ、６８％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (dd, J1 = 4.0 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (bs, 2H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.70 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.49 (m, 1H), 0.56 - 0.50 (m, 2H), 0.38 - 0.30 (m, 2H)。ESI-MS m/z = 427 (M+H)+。
【０１６２】
実施例２７〜３６は、適当な出発材料を用い、実施例１、２、１３、２１および２６に記載されているものと類似の手順を用いて製造した。
【０１６３】
【表５】
0006279600.tif 000082
0006279600.tif 000083
実施例３７：
【化７６】
0006279600.tif 000084
試薬および条件：ａ）Ｂｒ２、ＡｃＯＨ、０℃、１ｈ；ｂ）ＤＤＱ、ＴＨＦ、ＲＴ、２４ｈ；ｃ）シクロプロピルボロン酸、Ｃｓ２ＣＯ３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、トルエン−Ｈ２Ｏ、１００℃、１６ｈ；ｄ）２−クロロ−５−メチルピリミジン、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１００℃、２４ｈ；ｅ）Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、Ｈ２、ＲＴ、１６ｈ；ｆ）ＴＢＤＭＳＯ（ＣＨ２）２Ｂｒ、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、８０℃、１６ｈ；ｇ）４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸、ＳＯＣｌ２、還流、３ｈ；次いで化合物３７Ｆ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、ＲＴ、２ｈ；ｈ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、ＲＴ、２ｈ；ｉ）Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ３ＣＮ、８０℃、１６ｈ；ｊ）ＮＨ３、ジオキサン、ＲＴ、３．５ｈ。
【０１６４】
手順
４−アミノ−６−（７−シクロプロピル−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：
７−ブロモ−５−ニトロインドリン（３７Ａ）：
【化７７】
0006279600.tif 000085
酢酸（３００ｍＬ）中、５−ニトロインドリン（４０ｇ、２４４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、臭素（１２．５５ｍＬ、２４４ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、標題化合物（５４ｇ、９１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.3 (s, 1H), 3.7 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.6 Hz, 2H)。ESI-MS m/z = 243 (M+H)+。
【０１６５】
７−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（３７Ｂ）：
【化７８】
0006279600.tif 000086
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中、７−ブロモ−５−ニトロインドリン（５４ｇ、２２２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）（７６ｇ、３３３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離された有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をヘキサン中２０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（４８ｇ、９０％）を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.13 (bs, 1H), 8.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.9 (d, J = 2.7 Hz, 1H)。
【０１６６】
７−シクロプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（３７Ｃ）：
【化７９】
0006279600.tif 000087
アルゴン雰囲気下、２０００ｍＬのトルエンおよび水（１：１）中、７−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（４８ｇ、１９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４．５７ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、炭酸セシウム（１３０ｇ、３９８ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（２０．５３ｇ、２３９ｍｍｏｌ）を加えた。その後、この混合物を１５分間脱気し、１００℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温とし、セライトパッドで濾過し、酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をヘキサン中２０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（３２ｇ、７９％）を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ11.98 (bs, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.62 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.08 (m, 2H), 0.85 (m, 2H)。
【０１６７】
７−シクロプロピル−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（３７Ｄ）：
【化８０】
0006279600.tif 000088
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中、７−シクロプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（２５ｇ、１２４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−５−メチルピリミジン（１９．０７ｇ、１４８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８１ｇ、２４７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃で２４時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１２ｇ、３３％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.82 (s, 2H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.0 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 0.4 (m, 4H)。ESI-MS m/z = 295 (M+H)+。
【０１６８】
７−シクロプロピル−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（３７Ｅ）：
【化８１】
0006279600.tif 000089
エタノール（２００ｍＬ）中、７−シクロプロピル−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（１２ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（３ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１６時間、水素雰囲（３０ｐｓｉ）下で撹拌した。次に、この反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサン中３０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（９ｇ、８０％）を灰白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.66 (s, 2H), 7.53 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.41 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 0.37 (m, 2H), 0.25 (m, 2H)。ESI-MS m/z = 265 (M+H)+。
【０１６９】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−７−シクロプロピル−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（３７Ｆ）：
【化８２】
0006279600.tif 000090
アセトニトリル（１５０ｍＬ）中、７−シクロプロピル−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（６ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（５．４３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．４１ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。アセトニトリルを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（４ｇ、３９．７％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.67 (s, 2H), 7.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.46 (m, 2H), 5.1 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 0.86 (s, 9H), 0.37 (m, 2H), 0.25 (m, 2H), 0.03 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 423 (M+H)+。
【０１７０】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（７−シクロプロピル−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（３７Ｇ）：
【化８３】
0006279600.tif 000091
塩化チオニル（１２ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）中、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸（２．７４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液を３時間還流した後、濃縮して残渣を得た。このようにして得られた４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリドをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−７−シクロプロピル−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（５ｇ、１１．８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６４９ｍＬ、１１．８３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴下し、この混合物を１時間撹拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をヘキサン中３０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（５ｇ、３４．７％）を灰白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.7 (s, 3H), 7.7 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.6 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.0 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.95 (m, 1H),  0.86 (s, 9H), 0.42 - 0.3 (m, 2H), 0.14 (m, 2H), 0.04 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 597 (M+H)+。
【０１７１】
４，６−ジクロロ−Ｎ−（７−シクロプロピル−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（３７Ｈ）：
【化８４】
0006279600.tif 000092
ＨＣｌのメタノール溶液（３０ｍＬのＭｅＯＨ中、０．５ｍＬのＨＣｌ）中、Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（７−シクロプロピル−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（５ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。メタノールを真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物（３．８ｇ、８５％）を灰白色固体として得た。ESI-MS m/z = 483 (M+H)+。
【０１７２】
４−クロロ−６−（７−シクロプロピル−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（３７Ｉ）：
【化８５】
0006279600.tif 000093
アセトニトリル（２５ｍＬ）中、４，６−ジクロロ−Ｎ−（７−シクロプロピル−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（３．８ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．２９ｍＬ、２３．５９ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、真空濃縮し、残渣をジクロロメタンと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物（３．５ｇ、９５％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.82 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 7.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.1 (m, 1H), 0.42 - 0.35 (m, 4H)。ESI-MS m/z = 447 (M+H)+。
【０１７３】
４−アミノ−６−（７−シクロプロピル−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（３７）：
【化８６】
0006279600.tif 000094
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中、４−クロロ−６−（７−シクロプロピル−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（３．５ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、アンモニアガスを３０分間通した。この反応混合物を室温でさらに３時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して固体塊を得、これをジエチルエーテルで摩砕し、標題化合物（３ｇ、８８％）を灰白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.3 (bs, 2H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 0.41 - 0.37 (m, 4H)。ESI-MS m/z = 428 (M+H)+。
【０１７４】
実施例３８：
【化８７】
0006279600.tif 000095
試薬および条件：ａ）２，５−ジブロモピリジン、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ）、トルエン、アセトン、−７８℃、０．５ｈ；ｂ）５−ブロモ−１Ｈ−インドール、ＣｕＢｒ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＤＭＦ、１３０℃、１２ｈ；ｃ）ＮＨ２（ＣＨ２）２ＯＴＢＳ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｘ−Ｐｈｏｓ、トルエン、１１０℃、１２ｈ；ｄ）４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸、ＳＯＣｌ２、還流、４ｈ；次いで３８Ｃ、ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ、ＲＴ、４ｈ；ｄ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、ＲＴ、２ｈ；ｅ）ＣＨ３ＣＮ、Ｅｔ３Ｎ、８５℃、６ｈ；ｆ）ＮＨ３、ジオキサン、ＲＴ、４ｈ。
【０１７５】
手順
４−アミノ−６−（１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン：
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（３８Ａ）：
【化８８】
0006279600.tif 000096
−７８℃にて、トルエン（６０ｍＬ）中、２，５−ジブロモピリジン（４ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（１０．１３ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を３０分間撹拌した。次に、この反応混合物にアセトン（２ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を室温まで温め、混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２．４ｇ、６３．１％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.4 (s, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.53 (s, 3H)。ESI-MS m/z = 216 (M+H)+。
【０１７６】
２−（５−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（３８Ｂ）：
【化８９】
0006279600.tif 000097
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中、２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−ｏｌ（２．３０４ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ）および臭化銅（Ｉ）（０．１３９ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−１Ｈ−インドール（１．９ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）、次いで炭酸カリウム（３．３５ｇ、２４．２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１０分間撹拌した。ＮａＯＨ（０．２９１ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（０．０１８ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を１３０℃で加え、この反応混合物を１２時間撹拌した。不溶性固体を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、ヘキサン中１５％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．６ｇ、１５．８９％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J1 = 2.7 Hz, J2  = 8.4 Hz, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.78 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.5 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J 1 = 1.8 Hz, J2  = 8.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 1.5 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 331 (M+H)+。
【０１７７】
２−（５−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（３８Ｃ）：
【化９０】
0006279600.tif 000098
アルゴン雰囲気下、トルエン（１５ｍＬ）中、２−（５−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（０．６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタンアミン（０．３４９ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．８８ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（０．０４ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（０．０８６ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を１５分間脱気し、１１０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空濃縮し、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．２ｇ、１３．５％）を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.7 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J1 =2.8 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.9 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.7 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.0 (bs, 1H), 3.87 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.62 (s, 6H), 0.9 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 426 (M+H)+。
【０１７８】
Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（３８Ｄ）：
【化９１】
0006279600.tif 000099
塩化チオニル（５ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）中、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸（０．１ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）の溶液を４時間還流した後、濃縮して残渣とした。このようにして得られた４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリドをＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、２−（５−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１９５ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴下し、この混合物を４時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、ＤＣＭに希釈し、水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．１５ｇ、３１．９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 3H), 6.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.5 (s, 1H), 4.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.6 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.075 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 600 (M+H)+。
【０１７９】
４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（３８Ｅ）：
【化９２】
0006279600.tif 000100
ＨＣｌのメタノール溶液（１０ｍＬのＭｅＯＨ中、０．３ｍＬのＨＣｌ）中、Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。メタノールを真空除去し、残渣をＤＣＭに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物（０．１ｇ、６４．２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.73 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.0 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2  = 8.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.85 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.61 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.49 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 486 (M+H)+。
【０１８０】
４−クロロ−６−（１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（３８Ｆ）：
【化９３】
0006279600.tif 000101
アセトニトリル（８ｍＬ）中、４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（０．１ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８６ｍＬ、０．６１７ｍｍｏｌ）の溶液を８５℃で６時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭと水とで分液した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物（０．０８ｇ、５６．２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.0 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 6.8 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.77 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.52 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 450 (M+H)+。
【０１８１】
４−アミノ−６−（１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（３８）：
【化９４】
0006279600.tif 000102
室温にて、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中、４−クロロ−６−（１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（０．０８ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の溶液にアンモニアガスを通した。次に、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、クロロホルムと水とで分液した。分離した有機層を飽和ブライン水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮し、この固体を酢酸エチルおよびｎ−ペンタンで摩砕し、標題化合物（０．０３ｇ、３５．５％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06 (dd , J1 = 2.8 Hz, J2  = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.63 (s, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.65 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 1.50 (s, 6H)。ESI-MS m/z = 431.2 (M+H)+。
【０１８２】
実施例３９〜４１は、適当な出発材料を用い、上記のものと類似の手順を用いて製造した。
【０１８３】
【表６】
0006279600.tif 000103
【０１８４】
生物学的アッセイ
ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるヒトＤＧＡＴ１活性の阻害
ヒトＤＧＡＴ１を、バキュロウイルス発現系を用いてＳｆ９昆虫細胞で発現させた。ミクロソームを調製し、それぞれ補酵素Ａまたはトリデカノイルグリセロール産物の産生を測定する２つの形式のうちのいずれかにおいて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害試験の酵素として使用した。総ての工程を２１〜２３℃で行った。試験化合物によるＤＧＡＴ１阻害に関するデータは総て、生成物の形成が反応時間に対して直線となる条件下で収集した。
【０１８５】
ＣＰＭアッセイ：  ＣｏＡ生成物の形成の阻害については、試験化合物を、１００％ＤＭＳＯ中に調製し、アッセイバッファーで１００倍希釈し、１０μＬを９６ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ６７５０７６）の半分に加えた。等容量（１０μＬ）のバッファー中３×酵素を加え、これらの成分を３０分の予備反応インキュベーションのためにインキュベートし、酵素と試験化合物を結合平衡に到達させた。３×酵素混合物は、完全に阻害された対照ウェルについては、３０μＭの｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸を含んでいた。一部のアッセイは、試験化合物と酵素の予備反応インキュベーションにおいてジデカノイルグリセロールを含めて行った。ＤＧＡＴ反応（３０μＬ）は、１０μＬの３×基質溶液を添加して開始させた。最終反応条件は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、５０μＭジデカノイルグリセロール、３μＭデカノイル−ＣｏＡ、１μｇ／ｍＬミクロソームタンパク質、および１％ＤＭＳＯからなった。６０分の反応インキュベーションの後、反応を停止させ、ＣｏＡ生成物を、１０μＭの｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸および５０μＭの７−ジエチルアミノ−３−（４’−マレイミジルフェニル）−４−メチルクマリン（ＣＰＭ）を含有する３０μＬのバッファーで誘導体化した。最終溶液の添加から約３０分後に、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダーを用いてＥｘ４０５ｎｍ／Ｅｍ４８０ｎｍで蛍光を読み取った。阻害は、ＤＭＳＯまたは１０μＭの｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸を含有する対照に対して正規化した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用い、ＩＣ５０をＳ字用量応答に当てはめた。
【０１８６】
ＬＥアッセイ：  トリアシルグリセロール生成物形成の阻害については、１１μＬの反応を、白色ポリプレート−３８４（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ６００７３００）にて、５μＬの２．２×酵素と、試験化合物または対照化合物、｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸を含有する１μＬの１００％ＤＭＳＯの３０分の予備反応インキュベーションにより開始して行った。一部のアッセイは、試験化合物と酵素の予備反応インキュベーションにおいてジデカノイルグリセロールを含めて行った。３０分の予備反応インキュベーション後に、５μＬの２．２×基質の添加により反応を開始させた。最終反応条件は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、２５μＭジデカノイルグリセロール、０．５μＭデカノイル−ＣｏＡ、０．３ｎＣｉ／μＬ［１４Ｃ］−デカノイル−ＣｏＡまたは０．５ｎＣｉ／μＬ［３Ｈ］−デカノイル−ＣｏＡ、０．０５〜４μｇ／ｍＬミクロソームタンパク質、および１％ＤＭＳＯからなった。６０分の反応インキュベーションの後、４０μＬの４５％イソプロパノールおよび水中５０ｍＭの炭酸ナトリウムで反応を停止させ、混合した。トリデカノイルグリセロール生成物の抽出は、３０μＬ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−Ｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）の添加と２時間のインキュベーション（密閉）により行った。Ｍｉｃｒｏｂｅｔａマイクロプレートリーダーにてプレートを読み取った。阻害は、ＤＭＳＯまたは１０μＭの｛４−［４−（４−アミノ−７，７−ジメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸を含有する対照に対して正規化した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用い、ＩＣ５０をＳ字用量応答に当てはめた。
【０１８７】
ラット（ラットＩＶおよびＰＯ  ＰＫ）における薬物動態アッセイ
雄Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットは、制御された環境（温度２２〜２５℃、湿度３０〜７０％ＲＨ、および１２時間明／１２時間暗周期）にて、清潔な敷きわらのケージで個々に飼育した。保証齧歯類餌をラットに自由に与えた。ラットを一晩、すなわち、１４〜１６時間絶食させた後、各試験日に投与を行い、投与のおよそ４時間後（４時間血液サンプルを採取後）に餌を与えた。水は自由に摂取できた。担当獣医によって保証された通常の健康状態のラットを選択し、試験開始前に最低３日間、環境に馴化させた。ラットを体重に関して無作為化し、ボディマーキングで識別した。
【０１８８】
試験日に新しく１ｍｇ／ｍＬ濃度の静脈内処方物をＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）：ＴＥＧ（テトラエチレングリコール）：注射水（２０：４０：４０）中に調製した。動物に、目標用量１ｍｇ／ｋｇとなるように尾静脈から投与した。目標濃度２ｍｇ／ｍＬの経口懸濁液は、試験日にＴｗｅｅｎ  ８０（２％）および０．５％ＭＣ（メチルセルロース）（２：９８）中に新しく調製した。静脈内投与群の動物には、目標用量１ｍｇ／ｋｇとなるように尾静脈から投与を行い、経口投与群の動物には、目標用量２ｍｇ／ｋｇとなるように強制経口投与針による経口投与を行った。実際の投与容量は試験日に得られた体重に基づいた。試験日に、血液サンプル（およそ３００μＬ／時点）を静脈内ボーラス投与の０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８および２４時間後、および強制経口投与の０．２５、０．５、１、２、４、８および２４時間後に採取し、予めラベルを付けたＫ２ＥＤＴＡコーティングチューブに移した。血液容量は、頚静脈からの等容量の生理食塩水の投与で置き換えた。各時点での血液サンプルの採取後、血液サンプルをすぐに、冷却したＣｒｙｏｒａｃｋｓ内の氷上で保存し、４℃にて１５分間、２３２０ｇで遠心分離した。血漿を分離し、予めラベルを付けたマイクロ遠沈管に移し、−８０±１０℃で急速冷凍し、生物分析まで置いた。
【０１８９】
血漿濃度は、タンパク質沈降およびその後のＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に基づく分析法に適合するように決定した。データの取得および定量にはＡｎａｌｙｓｔバージョン１．５．１ソフトウエアを用いた。血漿濃度−時間データの薬物動態分析は、Ｐｈｅｏｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ（商標）（ＷＬＮ）バージョン６．３を用いたノンコンパートメント法により実施した。
【０１９０】
投与時から定量可能な最後の時点（ＡＵＣ０−ｔ）までの血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）は、ＷＬＮにより、線形対数台形公式を用いて求めた。終末相半減期（Ｔ１／２）は、ＷＬＮにより、静脈内投与後の血漿濃度に関する線形対数台形公式を用いて求めた。絶対的経口バイオアベイラビリティ（％Ｆ）は、経口および静脈内ＡＵＣ０−ｉｎｆの数学的比較により計算し、用量に対して正規化した。
【０１９１】
生物学的データ
例示した本発明の化合物を上記の１以上のＤＧＡＴアッセイで試験したところ、ＩＣ５０＜１０μＭであるＤＧＡＴ１の阻害剤であることが判明した。ヒトＤＧＡＴ１脂質抽出（ＬＥ）アッセイで試験した特定の例のデータを、下記の表１に一覧化する。
【０１９２】
【表７】
0006279600.tif 000104
【０１９３】
薬物動態特性は、創薬の成功を決める上で重要なパラメーターの１つである（Lin, J. H.; Lu, A. Y. H. “Role of Pharmacokinetics and Metabolism in Drug Discovery and Development”.  Pharmacological Reviews, 1997, 49, 403参照）。ほとんどの薬物は薬理学的利益を達成するために所与の用量および期間で投与される。一般に、高い全身暴露（ＡＵＣ）を伴う化合物には、投与頻度の低減（一般に、患者のコンプライアンスの向上）  および／または低用量化（潜在的に毒性の低下）が求められる。逆に、ＡＵＣが低い化合物には、投与頻度の増加（一般に、患者のコンプライアンスの悪化）および／または高用量化（潜在的に毒性の増大）が求められる。薬物の経口バイオアベイラビリティ（％Ｆ）は、経口投与に続く吸収および初回通過クリアランス後に体循環に到達する薬物の量を意味する。高い経口バイオアベイラビリティを有する化合物には低用量化が求められ、低い経口バイオアベイラビリティを有する化合物よりも低い暴露変動を示す場合が多い。
【０１９４】
ラットＩＶ  ＰＫ（ＡＵＣ）およびラットＰＯ  ＰＫ（ＡＵＣおよび％Ｆ）において、実施例３７および３８の化合物と国際特許出願公開第１２／１６２１２９号の３つの実施例（実施例８３、８８、および１０２）を比較したデータを表２に示す。
【０１９５】
【表８】
0006279600.tif 000105