(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における多発性骨髄腫の治療において使用するための組成物であって、組成物は以下の：
ａ）配列番号１３、１４および１５のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号１６、１７および１８のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖、を含む抗体；
ｂ）配列番号１３、８１および１５のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号１６、１７および１８のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖、を含む抗体；
ｃ）配列番号２５、２６および２７のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号２８、２９および３０のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖、を含む抗体；
ｄ）配列番号１、２および３のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号４、５および６のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖、を含む抗体；
ｅ）配列番号７、８および９のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号１０、１１および１２のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖、を含む抗体；
ｆ）配列番号１９、２０および２１のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号２２、２３および２４のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖、を含む抗体；
ｇ）配列番号３１、３２および３３のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号３４、３５および３６のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖、を含む抗体；
ｈ）配列番号６６に記載のアミノ酸配列を含む可変領域を有する重鎖、および配列番号６２または配列番号６４のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む可変領域を有する軽鎖、
を含む抗体；ならびに
ｉ）配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含む可変領域を有する重鎖、および配列番号６８または配列番号７０のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む可変領域を有する軽鎖、を含む抗体；
からなる群から選択される抗ＣＤ３８抗体を含み、
ここで、組成物は、カーフィルゾミブと共に投与するためのものである、
上記組成物。
【請求項２】
多発性骨髄腫は、再発性多発性骨髄腫または治療抵抗性多発性骨髄腫である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
対象は、少なくとも１回の多発性骨髄腫のための以前の治療を受けている、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
対象は、少なくとも２回の多発性骨髄腫のための以前の治療を受けている、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
少なくとも２回の以前の治療の１つは免疫調節薬である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
免疫調節薬はレナリドミドまたはサリドマイドである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
少なくとも２回の以前の治療の１つはプロテアソーム阻害剤である、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
プロテアソーム阻害剤はボルテゾミブである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
組成物は、有効量または相乗作用のある量での投与用である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
組成物およびカーフィルゾミブは、治療有効量での投与用である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
抗ＣＤ３８抗体は、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によりＣＤ３８+細胞を死滅させることができる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記抗体は：
（ａ）配列番号６６に記載のアミノ酸配列を含む可変領域を有する重鎖、および配列番号６２または配列番号６４のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む可変領域を有する軽鎖を含む；または
（ｂ）配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含む可変領域を有する重鎖、および配列番号６８または配列番号７０のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む可変領域を有する軽鎖を含む；
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
組成物は静脈内投与用である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
カーフィルゾミブは経口投与用である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
組成物およびカーフィルゾミブは逐次的投与用である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
組成物およびカーフィルゾミブは、デキサメタゾン化合物との共投与用である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
デキサメタゾン化合物は、デキサメタゾンである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
デキサメタゾン化合物は経口投与用である、請求項１６または１７に記載の組成物。
【請求項１９】
組成物、カーフィルゾミブおよびデキサメタゾン化合物は、逐次的投与用である、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
対象における多発性骨髄腫の治療において使用するための、カーフィルゾミブを含む組成物であって、組成物は以下の：
ａ）配列番号１３、１４および１５のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号１６、１７および１８のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖、を含む抗体；
ｂ）配列番号１３、８１および１５のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号１６、１７および１８のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖、を含む抗体；
ｃ）配列番号２５、２６および２７のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号２８、２９および３０のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖、を含む抗体；
ｄ）配列番号１、２および３のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号４、５および６のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖、を含む抗体；
ｅ）配列番号７、８および９のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号１０、１１および１２のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖、を含む抗体；
ｆ）配列番号１９、２０および２１のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号２２、２３および２４のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖、を含む抗体；
ｇ）配列番号３１、３２および３３のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号３４、３５および３６のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖、を含む抗体；
ｈ）配列番号６６に記載のアミノ酸配列を含む可変領域を有する重鎖、および配列番号６２または配列番号６４のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む可変領域を有する軽鎖、を含む抗体；ならびに
ｉ）配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含む可変領域を有する重鎖、および配列番号６８または配列番号７０のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む可変領域を有する軽鎖、を含む抗体；
からなる群から選択される抗ＣＤ３８抗体と共に投与するためのものである、
上記組成物。
【請求項２１】
多発性骨髄腫は、再発性多発性骨髄腫または治療抵抗性多発性骨髄腫である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
対象は、少なくとも１回の多発性骨髄腫のための以前の治療を受けている、請求項２０または２１に記載の組成物。
【請求項２３】
対象は、少なくとも２回の多発性骨髄腫のための以前の治療を受けている、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
少なくとも２回の以前の治療の１つは免疫調節薬である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
免疫調節薬はレナリドミドまたはサリドマイドである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
少なくとも２回の以前の治療の１つはプロテアソーム阻害剤である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
プロテアソーム阻害剤はボルテゾミブである、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
抗ＣＤ３８抗体は、有効量または相乗作用のある量での投与用である、請求項１９〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
組成物および抗ＣＤ３８抗体は、治療有効量での投与用である、請求項１９〜２８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
抗ＣＤ３８抗体は、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によりＣＤ３８+細胞を死滅させることができる、請求項１９〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３１】
抗ＣＤ３８抗体は：
（ａ）配列番号６６に記載のアミノ酸配列を含む可変領域を有する重鎖、および配列番号６２または配列番号６４のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む可変領域を有する軽鎖を含む；または
（ｂ）配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含む可変領域を有する重鎖、および配列番号６８または配列番号７０のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む可変領域を有する軽鎖を含む；
請求項１９〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
組成物は静脈内投与用である、請求項１９〜３１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３３】
抗ＣＤ３８抗体は静脈内投与用である、請求項１９〜３２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３４】
組成物および抗ＣＤ３８抗体は逐次的投与用である、請求項１９〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３５】
組成物および抗ＣＤ３８抗体は、デキサメタゾン化合物との共投与用である、請求項１９〜３４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３６】
デキサメタゾン化合物は、デキサメタゾンである、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
デキサメタゾン化合物は経口投与用である、請求項３５または３６に記載の組成物。
【請求項３８】
組成物、抗ＣＤ３８抗体およびデキサメタゾン化合物は、逐次的投与用である、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３９】
対象における多発性骨髄腫の治療のためのキットであって、キットは、
以下の：
ｉ）配列番号１３、１４および１５のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号１６、１７および１８のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖、を含む抗体；
ｉｉ）配列番号１３、８１および１５のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号１６、１７および１８のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖、を含む抗体；
ｉｉｉ）配列番号２５、２６および２７のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号２８、２９および３０のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖、を含む抗体；
ｉｖ）配列番号１、２および３のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号４、５および６のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖、を含む抗体；
ｖ）配列番号７、８および９のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号１０、１１および１２のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖、を含む抗体；
ｖｉ）配列番号１９、２０および２１のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号２２、２３および２４のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖、を含む抗体；
ｖｉｉ）配列番号３１、３２および３３のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号３４、３５および３６のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖、を含む抗体；
ｖｉｉｉ）配列番号６６に記載のアミノ酸配列を含む可変領域を有する重鎖、および配列番号６２または配列番号６４のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む可変領域を有する軽鎖、を含む抗体；および
ｉｘ）配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含む可変領域を有する重鎖、および配列番号６８または配列番号７０のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む可変領域を有する軽鎖、を含む抗体；
からなる群から選択される抗ＣＤ３８抗体であって、カーフィルゾミブと組み合わせて使用するための抗ＣＤ３８抗体を含む、上記キット。
【請求項４０】
抗ＣＤ３８抗体は、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によりＣＤ３８+細胞を死滅させることができる、請求項３９に記載のキット。
【請求項４１】
カーフィルゾミブをさらに含む、請求項３９または４０に記載のキット。
【請求項４２】
抗ＣＤ３８抗体およびカーフィルゾミブは、対象への逐次的投与用に包装される、請求項４１に記載のキット。
【請求項４３】
デキサメタゾン化合物をさらに含む、請求項３９〜４２のいずれか１項に記載のキット。
【請求項４４】
デキサメタゾン化合物は、デキサメタゾンである、請求項４３に記載のキット。
【請求項４５】
抗ＣＤ３８抗体、カーフィルゾミブおよびデキサメタゾン化合物は、対象への逐次的投与用に包装される、請求項４３または４４に記載のキット。
【請求項４６】
多発性骨髄腫は、再発性多発性骨髄腫または治療抵抗性多発性骨髄腫である、請求項３
９〜４５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項４７】
対象における多発性骨髄腫の治療のための組み合わせ医薬であって、
（ａ）以下の：
ｉ）配列番号１３、１４および１５のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号１６、１７および１８のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖、を含む抗体；
ｉｉ）配列番号１３、８１および１５のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号１６、１７および１８のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖、を含む抗体；
ｉｉｉ）配列番号２５、２６および２７のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号２８、２９および３０のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖、を含む抗体；
ｉｖ）配列番号１、２および３のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号４、５および６のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖、を含む抗体；
ｖ）配列番号７、８および９のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号１０、１１および１２のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖、を含む抗体；
ｖｉ）配列番号１９、２０および２１のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号２２、２３および２４のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖、を含む抗体；
ｖｉｉ）配列番号３１、３２および３３のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号３４、３５および３６のアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖、を含む抗体；
ｖｉｉｉ）配列番号６６に記載のアミノ酸配列を含む可変領域を有する重鎖、および配列番号６２または配列番号６４のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む可変領域を有する軽鎖、を含む抗体；および
ｉｘ）配列番号７２に記載のアミノ酸配列を含む可変領域を有する重鎖、および配列番号６８または配列番号７０のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む可変領域を有する軽鎖、を含む抗体；
からなる群から選択される抗ＣＤ３８抗体；ならびに
（ｂ）カーフィルゾミブ；
を含む、上記組み合わせ医薬。
【請求項４８】
さらにデキサメタゾンを含む、請求項４７に記載の組み合わせ医薬。
【請求項４９】
抗ＣＤ３８抗体は、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によりＣＤ３８+細胞を死滅させることができる、請求項４７または４８に記載の組み合わせ医薬。
【請求項５０】
組み合わせ医薬は逐次的使用のためのものである、請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項５１】
多発性骨髄腫は、再発性多発性骨髄腫または治療抵抗性多発性骨髄腫である、請求項４７〜５０のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項５２】
対象は、少なくとも１回の多発性骨髄腫のための以前の治療を受けている、請求項４７〜５１のいずれか１項に記載の組み合わせ医薬。
【請求項５３】
対象は、少なくとも２回の多発性骨髄腫のための以前の治療を受けている、請求項５２に記載の組み合わせ医薬。
【請求項５４】
少なくとも２回の以前の治療の１つは免疫調節薬である、請求項５３に記載の組み合わせ医薬。
【請求項５５】
免疫調節薬はレナリドミドまたはサリドマイドである、請求項５４に記載の組み合わせ医薬。
【請求項５６】
少なくとも２回の以前の治療の１つはプロテアソーム阻害剤である、請求項５３または５４に記載の組み合わせ医薬。
【請求項５７】
プロテアソーム阻害剤はボルテゾミブである、請求項５６に記載の組み合わせ医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、これら全て参照によって本明細書にその全体が組み入れられる、２０１３年３月１３日に出願された米国特許出願第６１／７７８，５４０号および２０１３年４月４日に出願された米国特許出願第６１／８０８，３８１号の利益を主張するものである。
【０００２】
ＥＦＳ−ＷＥＢ経由で提出された配列表の参照
サイズが５６．７ｋｂの「２０１４０３１３＿０３４５４３＿００２ＷＯ１＿ｓｅｑ」と命名された配列表のＡＳＣＩＩテキストファイルの内容は、２０１４年３月１３日に作成され、本願と共にＥＦＳ−Ｗｅｂ経由で電子提出され、その全体は参照によって本明細書に組み入れられる。
【０００３】
本発明の分野は、抗ＣＤ３８抗体、カーフィルゾミブおよびがん治療に関する。
【背景技術】
【０００４】
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。ＭＭにおいて、異常形質細胞は骨髄に蓄積し、そこで正常細胞の産生を妨害する。ＭＭの現在の治療法は、ボルテゾミブおよびカーフィルゾミブ等のプロテアソーム阻害剤、レナリドミドおよびサリドマイド等の免疫調節薬ならびにメルファランおよびプレドニゾン等の化学療法の投与を含む。これらの薬剤は、多発性骨髄腫における生存を改善したが、常に抵抗性が問題となり、患者はこの疾病に屈することになる。したがって、多発性骨髄腫は、依然として最終的に致死的であり、その生存期間中央値は僅かおよそ３〜５年間である。
【０００５】
ＣＤ３８は、悪性形質細胞において発現される。ＣＤ３８は、長いＣ末端細胞外ドメインおよび短いＮ末端細胞質ドメインを有する、４５ｋＤのＩＩ型膜貫通糖タンパク質（glycolprotein）である。ＣＤ３８タンパク質は、ＮＡＤ＋からサイクリックＡＤＰ−リボース（ｃＡＤＰＲ）への変換を触媒し、また、ｃＡＤＰＲをＡＤＰ−リボースに加水分解することができる二機能性エクトエンザイムである。ＣＤ３８は、多くの造血器悪性腫瘍において上方調節され、これらに関係づけられてきた。
【０００６】
したがって、いくつかの提唱されるＭＭ治療は、抗ＣＤ３８抗体の投与を含む。例えば、特許文献１；非特許文献１；および非特許文献２を参照されたい。残念ながら、様々な薬物および化学療法と同様に、あらゆる抗体が、同じであるとは限らず、同じ抗原に対するあらゆる抗体が、同じ活性を示すとは限らない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２０１２／０４１８００
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ｄｅ  Ｗｅｅｒｓら（２０１１）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８６：１８４０〜１８４８
【非特許文献２】Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｖｅｅｒら（２０１１）Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ  ９６（２）：２８４〜２９０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、多発性骨髄腫、より一般には、血液がんにおける生存を延ばし、治療成績を改善するための新しく効果的な治療が求められている。
【００１０】
前述の概要および後述する詳細な説明はいずれも、単なる例示的かつ説明的なものであり、請求されている本発明のさらなる説明を提供するように企図されている。添付の図面は、本発明のさらなる理解を提供するために含まれており、本明細書の一部に組み入れられ、これを構成し、本発明のいくつかの実施形態を図解し、本明細書と共に、本発明の原理の説明に役立つ。
【００１１】
本発明は、次の図面を参照することによりさらに理解される：
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１Ａ】ＮＣＩ−Ｈ９２９細胞が埋め込まれた異種移植モデル（Ｈ９２９モデル）における腫瘍の成長速度を示す図である。
【図１Ｂ】ＲＰＭＩ８２２６細胞が埋め込まれた異種移植モデル（ＲＰＭＩモデル）における腫瘍の成長速度を示す図である。
【図２Ａ】表示時間における表示用量のｈｕ３８ＳＢ１９による処置（矢印）後のＲＰＭＩモデルにおける腫瘍の腫瘍体積を示す図である。
【図２Ｂ】表示時間における表示用量のｈｕ３８ＳＢ１９による処置（矢印）後のＲＰＭＩモデルの体重を示す図である。
【図３Ａ】表示時間における表示用量のｈｕ３８ＳＢ１９による処置（矢印）後のＨ９２９モデルにおける腫瘍の腫瘍体積を示す図である。
【図３Ｂ】表示時間における表示用量のｈｕ３８ＳＢ１９による処置（矢印）後のＨ９２９モデルの体重を示す図である。
【図４Ａ】表示時間における表示用量のｈｕ３８ＳＢ１９による処置（矢印）後のＨ９２９モデルにおける腫瘍の腫瘍体積を示す図である。
【図４Ｂ】表示時間における表示用量のｈｕ３８ＳＢ１９による処置（矢印）後のＨ９２９モデルの体重を示す図である。
【図５Ａ】表示時間における表示用量のｈｕ３８ＳＢ１９による処置（矢印）後のＨ９２９モデルにおける腫瘍の腫瘍体積を示す図である。
【図５Ｂ】表示時間における表示用量のｈｕ３８ＳＢ１９による処置（矢印）後のＨ９２９モデルの体重を示す図である。
【図６Ａ】表示時間における表示用量のカーフィルゾミブによる処置（矢印）後のＨ９２９モデルにおける腫瘍の腫瘍体積を示す図である。
【図６Ｂ】表示時間における表示用量のカーフィルゾミブによる処置（矢印）後のＨ９２９モデルの体重を示す図である。
【図７Ａ】表示時間における表示用量のカーフィルゾミブによる処置（矢印）後のＲＰＭＩモデルにおける腫瘍の腫瘍体積を示す図である。
【図７Ｂ】表示時間における表示用量のカーフィルゾミブによる処置（矢印）後のＲＰＭＩモデルの体重を示す図である。
【図８Ａ】表示時間における表示用量のｈｕ３８ＳＢ１９（上の矢印）および表示時間における表示用量のカーフィルゾミブ（下の矢印）による処置後のＨ９２９モデルにおける腫瘍の腫瘍体積を示す図である。
【図８Ｂ】表示時間における表示用量のｈｕ３８ＳＢ１９（上の矢印）および表示時間における表示用量のカーフィルゾミブ（下の矢印）による処置後のＨ９２９モデルの体重を示す図である。
【図９】Ａは、カーフィルゾミブおよび／またはｈｕ３８ＳＢ１９（ｍＡｂ）による表示処置後のＨ９２９モデルの平均腫瘍湿重量を示すグラフである。Ｂは、カーフィルゾミブおよび／またはｈｕ３８ＳＢ１９（ｍＡｂ）による表示処置後のＨ９２９モデルの中位腫瘍湿重量を示すグラフである。
【図１０Ａ】表示時間における表示用量のｈｕ３８ＳＢ１９（上の矢印）および表示時間における表示用量のカーフィルゾミブ（下の矢印）による処置後のＲＰＭＩ−８２２６モデルにおける腫瘍の腫瘍体積を示す図である。
【図１０Ｂ】表示時間における表示用量のｈｕ３８ＳＢ１９（上の矢印）および表示時間における表示用量のカーフィルゾミブ（下の矢印）による処置後のＲＰＭＩ−８２２６モデルの体重を示す図である。
【図１１】多発性骨髄腫細胞株におけるＣＤ３８の細胞表面密度を示すグラフである。
【図１２】ｈｕ３８ＳＢ１９が、唯一の活性成分として、用量依存性抗腫瘍効果およびＮＣＩ−Ｈ９２９後側腹部異種移植腫瘍成長の根絶をもたらすことを示すグラフである。５ｍｇ／ｋｇを週に２回与えた４累積的用量が、コホート内の全マウスにおいて触知できる腫瘍の排除に十分であった。
【図１３】カーフィルゾミブおよびｈｕ３８ＳＢ１９の低用量組み合わせが、ＮＣＩ−Ｈ９２９異種移植片のほぼ完全な腫瘍成長阻害をもたらすことを示すグラフである。
【００１３】
一部の実施形態において、本発明は、１種またはそれ以上の抗ＣＤ３８抗体および１種またはそれ以上のカーフィルゾミブ化合物を対象に投与する工程を含む、対象におけるがんを治療する方法に関する。一部の実施形態において、がんは、血液学的悪性腫瘍である。一部の実施形態において、がんは、多発性骨髄腫である。一部の実施形態において、がんは、再発性多発性骨髄腫または治療抵抗性多発性骨髄腫である。一部の実施形態において、１種またはそれ以上のカーフィルゾミブ化合物は、カーフィルゾミブである。一部の実施形態において、１種またはそれ以上の抗ＣＤ３８抗体は、有効量で、好ましくは相乗作用のある量で投与される。一部の実施形態において、１種もしくはそれ以上の抗ＣＤ３８抗体および／または１種もしくはそれ以上のカーフィルゾミブ化合物は、治療有効量で投与される。一部の実施形態において、１種またはそれ以上の抗ＣＤ３８抗体のうち少なくとも１種は、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によりＣＤ３８＋細胞を死滅させることができる。一部の実施形態において、抗体は、ｈｕ３８ＳＢ１９である。一部の実施形態において、１種またはそれ以上の抗ＣＤ３８抗体のうち少なくとも１種は、配列番号１３、１４、８１、１５、１６、１７、１８、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５および３６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する１つまたはそれ以上の相補性決定領域を含む。一部の実施形態において、１種またはそれ以上の抗ＣＤ３８抗体のうち少なくとも１種は：ａ）配列番号１３、１５および配列番号１４または配列番号８１のどちらかからなるアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号１６、１７および１８からなるアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖を含む抗体；ｂ）配列番号２５、２６および２７からなるアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号２８、２９および３０からなるアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖を含む抗体；ｃ）配列番号１、２および３からなるアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号４、５および６からなるアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖を含む抗体；ｄ）配列番号７、８および９からなるアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号１０、１１および１２からなるアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖を含む抗体；ｅ）配列番号１９、２０および２１からなるアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号２２、２３および２４からなるアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖を含む抗体；ならびにｆ）配列番号３１、３２および３３からなるアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号３４、３５および３６からなるアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖を含む抗体からなる群から選択される。一部の実施形態において、抗体は、配列番号６６によって表されるＶＨ可変領域を有する重鎖および配列番号６２または配列番号６４のいずれかによって表されるＶＬ可変領域を有する軽鎖を含む。一部の実施形態において、抗体は、配列番号７２によって表されるＶＨ可変領域を有する重鎖および配列番号６８または配列番号７０のいずれかによって表されるＶＬ可変領域を有する軽鎖を含む。一部の実施形態において、１種またはそれ以上の抗ＣＤ３８抗体は、静脈内投与される。一部の実施形態において、１種またはそれ以上のカーフィルゾミブ化合物は、経口投与される。一部の実施形態において、１種またはそれ以上の抗ＣＤ３８抗体および１種またはそれ以上のカーフィルゾミブ化合物は、逐次的に投与される。一部の実施形態において、本方法は、デキサメタゾン化合物、好ましくはデキサメタゾンを対象に投与する工程をさらに含む。一部の実施形態において、デキサメタゾン化合物は、経口投与される。一部の実施形態において、デキサメタゾン化合物は、低用量で投与される。一部の実施形態において、１種またはそれ以上の抗ＣＤ３８抗体、１種またはそれ以上のカーフィルゾミブ化合物およびデキサメタゾン化合物は、逐次的に投与される。一部の実施形態において、１種またはそれ以上の抗ＣＤ３８抗体および１種またはそれ以上のカーフィルゾミブ化合物は、逐次的に投与される。
【００１４】
一部の実施形態において、本発明は、ａ）少なくとも１種の抗ＣＤ３８抗体、好ましくはアポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によりＣＤ３８＋細胞を死滅させることができる該抗体；ならびにｂ）少なくとも１種のカーフィルゾミブ化合物、好ましくはカーフィルゾミブ；ならびに場合によりｃ）デキサメタゾン化合物、好ましくはデキサメタゾンを含む組成物に関する。一部の実施形態において、本発明は、ａ）少なくとも１種の抗ＣＤ３８抗体；およびｂ）少なくとも１種のカーフィルゾミブ化合物；および場合によりｉ）デキサメタゾン化合物を含む組成物に関する。一部の実施形態において、抗体は、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によりＣＤ３８＋細胞を死滅させることができる。一部の実施形態において、抗体は、ｈｕ３８ＳＢ１９である。一部の実施形態において、カーフィルゾミブ化合物は、カーフィルゾミブである。一部の実施形態において、デキサメタゾン化合物は、デキサメタゾンである。
【００１５】
一部の実施形態において、本発明は、ａ）少なくとも１種の抗ＣＤ３８抗体、好ましくはアポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によりＣＤ３８＋細胞を死滅させることができる該抗体を含む第１の組成物；ならびにｂ）少なくとも１種のカーフィルゾミブ化合物、好ましくはカーフィルゾミブを含む第２の組成物を含むキットを対象とする。一部の実施形態において、本キットにおける組成物は、対象への逐次投与のために包装される。一部の実施形態において、抗体は、ｈｕ３８ＳＢ１９である。一部の実施形態において、本キットは、デキサメタゾン化合物、好ましくはデキサメタゾンをさらに含む。一部の実施形態において、カーフィルゾミブ化合物およびデキサメタゾン化合物は、対象への逐次投与のために包装される。
【００１６】
一部の実施形態において、本発明は、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によりＣＤ３８＋細胞を死滅させることができる少なくとも１種の抗ＣＤ３８抗体を含むキットであって、該抗体が、少なくとも１種の抗ＣＤ３８抗体をカーフィルゾミブおよび場合によりデキサメタゾンと組み合わせて投与することという１つまたはそれ以上のメッセージを有するラベルと共に包装されている、キットを対象とする。一部の実施形態において、抗体は、ｈｕ３８ＳＢ１９である。一部の実施形態において、キットは、デキサメタゾン化合物、好ましくはデキサメタゾンをさらに含む。一部の実施形態において、カーフィルゾミブ化合物およびデキサメタゾン化合物は、対象への逐次投与のために包装される。
【００１７】
一部の実施形態において、本発明は、（ｉ）少なくとも１種の抗ＣＤ３８抗体、好ましくはアポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によりＣＤ３８＋細胞を死滅させることができる該抗体；ならびに（ｉｉ）少なくとも１種のカーフィルゾミブ化合物、好ましくはカーフィルゾミブ；ならびに場合により（ｉｉｉ）デキサメタゾン化合物、好ましくはデキサメタゾンの組み合わせを対象とする。一部の実施形態において、本発明は、ａ）少なくとも１種の抗ＣＤ３８抗体；およびｂ）少なくとも１種のカーフィルゾミブ化合物；および場合によりｉ）デキサメタゾン化合物を含む組み合わせに関する。一部の実施形態において、抗体は、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によりＣＤ３８＋細胞を死滅させることができる。一部の実施形態において、抗体は、ｈｕ３８ＳＢ１９である。一部の実施形態において、カーフィルゾミブ化合物は、カーフィルゾミブである。一部の実施形態において、デキサメタゾン化合物は、デキサメタゾンである。一部の実施形態において、組み合わせは、血液学的悪性腫瘍、好ましくは多発性骨髄腫の治療における逐次的使用のためのものである。
【００１８】
一部の実施形態において、本発明は、血液学的悪性腫瘍、好ましくは多発性骨髄腫の治療のための、（ｉ）少なくとも１種の抗ＣＤ３８抗体、好ましくはアポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によりＣＤ３８＋細胞を死滅させることができる該抗体；ならびに（ｉｉ）少なくとも１種のカーフィルゾミブ化合物、好ましくはカーフィルゾミブ；ならびに場合により（ｉｉｉ）デキサメタゾン化合物、好ましくはデキサメタゾンの使用を対象とする。一部の実施形態において、本発明は、血液学的悪性腫瘍、好ましくは多発性骨髄腫の治療のための、ａ）少なくとも１種の抗ＣＤ３８抗体；およびｂ）少なくとも１種のカーフィルゾミブ化合物；および場合によりｉ）デキサメタゾン化合物の使用に関する。一部の実施形態において、抗体は、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によりＣＤ３８＋細胞を死滅させることができる。一部の実施形態において、抗体は、ｈｕ３８ＳＢ１９である。一部の実施形態において、カーフィルゾミブ化合物は、カーフィルゾミブである。一部の実施形態において、デキサメタゾン化合物は、デキサメタゾンである。
【００１９】
本発明の様々な実施形態の一部において、治療するべき対象は、哺乳類である。本発明の様々な実施形態の一部において、治療するべき対象は、マウス等、実験動物である。本発明の様々な実施形態の一部において、治療するべき対象は、ヒトである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、１種またはそれ以上の抗ＣＤ３８抗体および１種またはそれ以上のカーフィルゾミブ化合物を対象に投与する工程を含む、対象におけるがんを治療する方法に関する。本明細書において、「治療」または「治療する」は、指定の障害または状態の症状を軽減する、一時的もしくは恒久的基盤のいずれかで症状の原因を排除する、または症状の出現を予防もしくは遅くすることを意味する。本明細書に開示されている通り、カーフィルゾミブ化合物の効能は、本発明に係る１種またはそれ以上の抗ＣＤ３８抗体と併せて投与される場合に相当に改善される。実際に、（ａ）アポトーシス、（ｂ）抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および（ｃ）補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によりＣＤ３８＋細胞を死滅させる能力を示す１種またはそれ以上の抗ＣＤ３８抗体の投与は、全３種の（ａ）〜（ｃ）活性を示さない他の抗ＣＤ３８抗体を予想外に上回る程度まで、ＭＭを含む血液学的悪性腫瘍の治療におけるカーフィルゾミブ化合物の効能を相当に改善すると考えられる。したがって、一部の実施形態において、１種またはそれ以上の抗ＣＤ３８抗体は、（ａ）アポトーシス、（ｂ）抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および（ｃ）補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によりＣＤ３８＋細胞を死滅させることができる。一部の実施形態において、１種もしくはそれ以上の抗ＣＤ３８抗体および／または１種もしくはそれ以上のカーフィルゾミブ化合物は、治療有効量で投与される。本明細書において、ある物質の「治療有効量」は、指定の疾患または障害に苦しみ、同様に治療されている大部分の対象における、指定の障害または状態の１つもしくはそれ以上の症状の軽減、一時的もしくは恒久的基盤のいずれかでの症状の原因の排除、および／または症状の出現の予防もしくは低減をもたらす該物質の量を指す。
【００２１】
一部の実施形態において、がんは、悪性細胞によってＣＤ３８が発現されるがんである。一部の実施形態において、がんは、血液、骨髄および／またはリンパ節の血液学的悪性腫瘍である。一部の実施形態において、がんは、血液がんである。血液がんは、骨髄腫、リンパ腫および白血病を含む。血液がんは、例えば、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病および急性リンパ球性白血病からなる群から選択され得る。一部の実施形態において、がんは、多発性骨髄腫（ＭＭ）である。一部の実施形態において、がんは、再発性（relapse）ＭＭまたは治療抵抗性ＭＭである。本明細書において、再発性ＭＭは、寛解の期間の後に臨床的に活性を有するＭＭを指し、治療抵抗性ＭＭは、治療されている間の進行性もしくは安定した疾患または以前の治療の最終用量（does）の３ヶ月以内の進行性疾患を指す。Ｄｉｍｏｐｏｕｌｏｓら（２０１０）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ８８：１〜１５を参照されたい。
【００２２】
一部の実施形態において、対象は、哺乳類、好ましくは、ヒトである。一部の実施形態において、対象は、成人、例えば、少なくとも１８歳である。一部の実施形態において、対象は、がんの治療を必要とする。一部の実施形態において、対象は、がんであると診断された。一部の実施形態において、がんは、部分または完全寛解しているが、再発の見込みを低減させるために、１種またはそれ以上のカーフィルゾミブ化合物および１種またはそれ以上の抗ＣＤ３８抗体が対象に投与される。一部の実施形態において、対象は、６０％以上のカルノフスキー・パフォーマンス・ステータスを有する。カルノフスキー・ステータスは、１００〜０に及び、１００は「完全な」健康であり、０は死亡である（Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ  ａｎｄ  Ｂｕｒｃｈｅｎａｌ、１９４９、「Ｔｈｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ．」：ＭａｃＬｅｏｄ  ＣＭ（編）、Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ．Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｕｎｉｖ  Ｐｒｅｓｓ中に記載）。一部の実施形態において、対象は、多発性骨髄腫のための少なくとも１または２回の以前の治療法を受けており、導入療法は、１回の以前の治療法と考慮される。一部の実施形態において、対象は、対象が以前の治療法を受けている間にがんが進行した、あるいは対象が以前の治療法に対し治療抵抗性であったという証拠を示す。
【００２３】
一部の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ＣＤ３８に特異的に結合する。一部の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、ＣＤ３８またはそのエピトープに対し産生される。一部の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態において、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体のうち１種またはそれ以上は、本明細書に参照によってその全体が組み入れられるＷＯ２００８／０４７２４２に記載されているモノクローナル抗体である。一部の実施形態において、抗ＣＤ３８抗体のうち１種またはそれ以上は、本明細書に参照によってその全体が組み入れられるＷＯ２００８／０４７２４２に記載されている、モノクローナル抗体３８ＳＢ１３、３８ＳＢ１８、３８ＳＢ１９、３８ＳＢ３０、３８ＳＢ３１および３８ＳＢ３９である。一部の実施形態において、１種またはそれ以上の抗ＣＤ３８抗体は、３種の異なる細胞傷害性機構、アポトーシスの誘導、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によりＣＤ３８＋細胞を死滅させることができる。
【００２４】
用語「抗体」は、本明細書において最も広い意味で用いられており、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤおよびＩｇＥ等、いずれかのアイソタイプのモノクローナル抗体（全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多特異的抗体、キメラ抗体ならびに抗体断片を含む。本明細書において、接頭辞「抗」は、抗原と併用される場合、所定の抗体が所定の抗原と反応性を有することを示す。特異的な抗原と反応性の抗体は、ファージまたは同様のベクターにおける組換え抗体のライブラリの選択等、合成および／または組換え方法による、あるいは抗原または抗原コード核酸による動物の免疫化により作製することができる。
【００２５】
典型的なＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合によって連結された２本の同一重鎖および２本の同一軽鎖で構成される。各重および軽鎖は、定常領域および可変領域を含有する。各可変領域は、主に抗原のエピトープへの結合の原因である、「相補性決定領域」（「ＣＤＲ」）または「高頻度可変領域」と呼ばれる３個のセグメントを含有する。これらは、通常、Ｎ末端から連続的に番号を振った、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３と称される。ＣＤＲの外側の可変領域のより高度に保存された部分は、「フレームワーク領域」と呼ばれる。本明細書において、「ＶＨ」または「ＶＨ」は、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’またはＦ（ａｂ’）２断片の重鎖を含む、抗体の免疫グロブリン重鎖の可変領域を指す。「ＶＬ」または「ＶＬ」の参照は、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’またはＦ（ａｂ’）２断片の軽鎖を含む、抗体の免疫グロブリン軽鎖の可変領域を指す。
【００２６】
本発明に係る抗体は、例えば、マウス、キメラおよび／またはヒト化抗体となり得る。本明細書において、「キメラ抗体」は、可変領域が、異なる種のまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する定常領域に連結されるように、定常領域またはその部分が、変更、置き換えまたは交換された抗体である。「キメラ抗体」は、定常領域が、異なる種のまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する可変領域に連結されるように、可変領域またはその部分が、変更、置き換えまたは交換された抗体も指す。キメラ抗体を産生するための方法は、本技術分野において公知のものである。例えば、参照によって本明細書にその全体が組み入れられる、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、１９８５、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２９：１２０２；Ｏｉら、１９８６、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、４：２１４；Ｇｉｌｌｉｅｓら、１９８９、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、１２５：１９１〜２０２；米国特許第５，８０７，７１５号；同第４，８１６，５６７号；および同第４，８１６，３９７号を参照されたい。用語「ヒト化抗体」は、本明細書において、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有するキメラ抗体を指す。ヒト化の目標は、抗体の十分な抗原結合親和性および特異性を維持しつつ、ヒトへの導入のために、マウス抗体等、異種間抗体の免疫原性を低減させることである。ヒト化抗体または他の哺乳類による非拒絶に適応された抗体は、リサーフェシング（resurfacing）およびＣＤＲグラフティング等、いくつかの技術を用いて産生することができる。本明細書において、リサーフェシング技術は、分子モデリング、統計解析および突然変異誘発の組み合わせを用いて、標的宿主の公知抗体の表面に似るように、抗体可変領域の非ＣＤＲ表面を変更させる。ＣＤＲグラフティング技術は、例えば、ヒトフレームワークドメインへのマウス抗体の相補性決定領域の置換に関与する。例えば、Ｗ０９２／２２６５３を参照されたい。ヒト化キメラ抗体は、好ましくは、相当するヒト抗体領域に実質的にまたは排他的に由来する相補性決定領域（ＣＤＲ）およびヒト以外の哺乳類に実質的にまたは排他的に由来するＣＤＲ以外の定常領域および可変領域を有する。
【００２７】
抗体のリサーフェシングのための戦略および方法ならびに異なる宿主内における抗体の免疫原性を低減させるための他の方法は、これにより参照によってその全体が組み入れられる米国特許第５，６３９，６４１号に開示されている。抗体は、ＣＤＲグラフティング（ＥＰ０２３９４００；ＷＯ９１／０９９６７；米国特許第５，５３０，１０１号；および同第５，５８５，０８９号）、ベニヤリング（veneering）またはリサーフェシング（ＥＰ０５９２１０６；ＥＰ０５１９５９６；Ｐａｄｌａｎ  Ｅ．Ａ．、１９９１、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２８（４／５）：４８９〜４９８；Ｓｔｕｄｎｉｃｋａ  Ｇ．Ｍ．ら、１９９４、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、７（６）：８０５〜８１４；Ｒｏｇｕｓｋａ  Ｍ．Ａ．ら、１９９４、ＰＮＡＳ、９１：９６９〜９７３）、チェーンシャッフリング（chain shuffling）（米国特許第５，５６５，３３２号）および可撓性残基の同定（ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７４３８１）を含む種々の他の技法を用いてヒト化させることができる。ヒト抗体は、ファージディスプレイ方法を含む本技術分野において公知の種々の方法によって作製することができる。米国特許第４，４４４，８８７号、同第４，７１６，１１１号、同第５，５４５，８０６号および同第５，８１４，３１８号；ならびに国際特許出願公開番号ＷＯ９８／４６６４５、ＷＯ９８／５０４３３、ＷＯ９８／２４８９３、ＷＯ９８／１６６５４、ＷＯ９６／３４０９６、ＷＯ９６／３３７３５およびＷＯ９１／１０７４１（前記参考文献は、参照によってその全体が組み入れられる）も参照されたい。
【００２８】
一部の実施形態において、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体のうち１種またはそれ以上は、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によりＣＤ３８＋細胞を死滅させることができる。一部の実施形態において、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体のうち１種またはそれ以上は、ストローマ細胞またはストローマ由来サイトカインの非存在下であっても、アポトーシスにより前記ＣＤ３８＋細胞を死滅させることができる。これらの活性は、これにより参照によってその全体が組み入れられるＷＯ２００８／０４７２４２に記載されている通りに評価することができる。
【００２９】
本発明に係る一部の実施形態において、１種またはそれ以上の抗ＣＤ３８抗体は、３８ＳＢ１３、３８ＳＢ１８、３８ＳＢ１９、３８ＳＢ３０、３８ＳＢ３１、３８ＳＢ３９、および３８ＳＢ１３、３８ＳＢ１８、３８ＳＢ１９、３８ＳＢ３０、３８ＳＢ３１または３８ＳＢ３９と交差競合する抗体からなる群から選択される。３８ＳＢ１３、３８ＳＢ１８、３８ＳＢ１９、３８ＳＢ３０、３８ＳＢ３１および３８ＳＢ３９マウス抗ＣＤ３８抗体を産生するハイブリドーマ細胞株は、２００６年６月２１日に、それぞれ寄託番号ＰＴＡ−７６６７、ＰＴＡ−７６６９、ＰＴＡ−７６７０、ＰＴＡ−７６６６、ＰＴＡ−７６６８およびＰＴＡ−７６７１としてアメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（American Type Culture Collection）（１０８０１  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｂｌｄ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ、２０１１０−２２０９、ＵＳＡ）に寄託した（本明細書に参照によってその全体が組み入れられるＷＯ２００８／０４７２４２に記載）。
【００３０】
本明細書に開示されている通り、配列番号の参照番号は、本明細書に添付して提出された配列表に表記されており、また本明細書に参照によってその全体が組み入れられるＷＯ２００８／０４７２４２に列挙されている配列を指す。一部の実施形態において、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体は、例えば、配列番号１、２および３によって表されるアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号４、５および６によって表されるアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖を含むことができる。斯かる抗体の例は、配列番号５０によって表されるＶＨ可変領域を有する重鎖および配列番号３８によって表されるＶＬ可変領域を有する軽鎖を含む３８ＳＢ１３抗体である。
【００３１】
一部の実施形態において、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体は、例えば、配列番号７、８および９によって表されるアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号１０、１１および１２によって表されるアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖を含むことができる。斯かる抗体の例は、配列番号５２によって表されるＶＨ可変領域を有する重鎖および配列番号４０によって表されるＶＬ可変領域を有する軽鎖を含む３８ＳＢ１８抗体である。
【００３２】
一部の実施形態において、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体は、例えば、配列番号１３、配列番号１５および配列番号１４または配列番号８１のどちらかによって表されるアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号１６、１７および１８によって表されるアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖を含むことができる。斯かる抗体の例は、配列番号５４によって表されるＶＨ可変領域を有する重鎖および配列番号４２によって表されるＶＬ可変領域を有する軽鎖を含む３８ＳＢ１９抗体である。３８ＳＢ１９のヒト化バージョンの具体例（ｈｕ３８ＳＢ１９）は、配列番号６６によって表されるＶＨ可変領域を有する重鎖および配列番号６２または配列番号６４のいずれかによって表されるＶＬ可変領域を有する軽鎖を含む抗体を含む。ｈｕ３８ＳＢ１９は、多発性骨髄腫を含むＣＤ３８陽性血液学的悪性腫瘍における臨床評価を現在受けているヒト化抗ＣＤ３８抗体である。以前のおよび現在の試験は、この薬剤に関連する抗骨髄腫活性が、ＡＤＣＣおよびＣＤＣの機構ならびに新規直接的アポトーシスおよび抗ＡＤＰ−リボシルシクラーゼ活性に関与することを実証する。Ｍａｒｉｅ−Ｃｅｃｉｌｅ  Ｗｅｔｚｅｌ、Ｃｅｌｉｎｅ  Ｎｉｃｏｌａｚｚｉ、Ｆｒａｎｃｏｉｓ  Ｖａｌｌｅｅら、ｈｕ３８ＳＢ１９：ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｈｕｍａｎｉｚｅｄ  ａｎｔｉ−ＣＤ３８  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．ＡＡＣＲ、２０１３年大会、要旨番号４７３５を参照されたい。
【００３３】
一部の実施形態において、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体は、例えば、配列番号１９、２０および２１によって表されるアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号２２、２３および２４によって表されるアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖を含むことができる。斯かる抗体の例は、配列番号５６によって表されるＶＨ可変領域を有する重鎖および配列番号４４によって表されるＶＬ可変領域を有する軽鎖を含む３８ＳＢ３０抗体である。
【００３４】
一部の実施形態において、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体は、例えば、配列番号２５、２６および２７によって表されるアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号２８、２９および３０によって表されるアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖を含むことができる。斯かる抗体の例は、配列番号５８によって表されるＶＨ可変領域を有する重鎖および配列番号４６によって表されるＶＬ可変領域を有する軽鎖を含む３８ＳＢ３１抗体である。３８ＳＢ３１のヒト化バージョンの具体例（ｈｕ３８ＳＢ３１）は、配列番号７２によって表されるＶＨ可変領域を有する重鎖および配列番号６８または配列番号７０のいずれかによって表されるＶＬ可変領域を有する軽鎖を含む抗体を含む。
【００３５】
一部の実施形態において、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体は、例えば、配列番号３１、３２および３３によって表されるアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む重鎖、ならびに配列番号３４、３５および３６によって表されるアミノ酸配列を有する３個の連続するＣＤＲを含む軽鎖を含むことができる。斯かる抗体の例は、配列番号６０によって表されるＶＨ可変領域を有する重鎖および配列番号４８によって表されるＶＬ可変領域を有する軽鎖を含む３８ＳＢ３９抗体である。
【００３６】
一部の実施形態において、本発明に係る抗ＣＤ３８抗体は、２本の同一重鎖および２本の同一軽鎖からなるヒト化抗体であり、各鎖は、１個の定常領域および１個の可変領域からなる。
【００３７】
本明細書において、「カーフィルゾミブ化合物」は、カーフィルゾミブ（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルフォリノアセトアミド）−４−フェニルブタンアミド）ペンタンアミドおよびカーフィルゾミブ誘導体を指す。本明細書において、「カーフィルゾミブ誘導体」は、２−アセトアミド−Ｎ−（１−（（１−（１−メチルシクロプロピル）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミドを有する化合物を指す、即ち、その構造式の部分として置換されていてもされていなくてもよい、次の通りである。
【００３８】
【化１】
0006279065.tif 000002
【００３９】
一部の実施形態において、カーフィルゾミブ誘導体は、その構造骨格の部分として置換されていてもされていなくてもよい、次の構造を有する化合物を含む：
【００４０】
【化２】
0006279065.tif 000003
【００４１】
（式中、Ｘは、Ｏ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜６アルキルから選択され、好ましくは、Ｏである）。本発明に係る「カーフィルゾミブ誘導体」の例として、米国特許第７，２３２，８１８号；同第７，４１７，０４２号；同第７，４９１，７０４号；同第７，７３７，１１２号；同第８，１２９，３４６号；同第８，２０７，１２５号；同第８，２０７，１２６号；同第８，２０７，１２７号；および同第８，２０７，２９７号に表記されているカーフィルゾミブ誘導体が挙げられる。
【００４２】
一部の実施形態において、１種またはそれ以上の抗ＣＤ３８抗体は、有効量で投与される。本明細書において、１種またはそれ以上の抗ＣＤ３８抗体の有効量は、１種またはそれ以上のカーフィルゾミブ化合物と相加または相乗効果をもたらす量である。本明細書において、「相乗作用のある量」は、相乗効果をもたらす量である。本明細書において、「相乗効果」は、その予想される相加効果を超える、１種またはそれ以上の抗ＣＤ３８抗体および１種またはそれ以上のカーフィルゾミブ化合物の組み合わせの効果を指す。一部の実施形態において、１種またはそれ以上の抗ＣＤ３８抗体は、１種またはそれ以上のカーフィルゾミブ化合物の投与の前、最中および／または後に投与される。一部の実施形態において、１種またはそれ以上の抗ＣＤ３８抗体および１種またはそれ以上のカーフィルゾミブ化合物は、単一の組成物の形態で、例えば、混合物として同時投与される。
【００４３】
したがって、一部の実施形態において、本発明は、少なくとも１種の抗ＣＤ３８抗体および少なくとも１種のカーフィルゾミブ化合物の混合物を含む組成物を対象とする。一部の実施形態において、混合物は、両者が投与された場合に対象において少なくとも１種のカーフィルゾミブ化合物と相加または相乗効果をもたらす量の少なくとも１種の抗ＣＤ３８抗体を含む。一部の実施形態において、混合物における少なくとも１種の抗ＣＤ３８抗体は、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によりＣＤ３８＋細胞を死滅させることができる抗ＣＤ３８抗体であり；さらに少なくとも１種のカーフィルゾミブ化合物が存在する。
【００４４】
本発明の目的のため、本発明の方法および組成物は、抗ＣＤ３８抗体およびカーフィルゾミブ化合物の物理的会合によって得られる方法および組成物に排他的に限定されるものではないが、同時またはある期間にわたり間隔をあけることができる別々の投与を可能にする方法および組成物にも限定されない。したがって、一部の実施形態において、本発明は、１種またはそれ以上の抗ＣＤ３８抗体を含む第１の組成物と、１種またはそれ以上のカーフィルゾミブ化合物を含む第２の組成物を対象とする。一部の実施形態において、少なくとも１種の抗ＣＤ３８抗体は、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によりＣＤ３８＋細胞を死滅させることができる抗ＣＤ３８抗体であり；さらに少なくとも１種のカーフィルゾミブ化合物が存在する。一部の実施形態において、第１の組成物に用意される１種またはそれ以上の抗ＣＤ３８抗体の量は、両者が投与された場合に対象において第２の組成物における少なくとも１種のカーフィルゾミブ化合物と相加または相乗効果をもたらす量である。
【００４５】
一部の実施形態において、第１および第２の組成物は、キットにおいて包装することができる。したがって、一部の実施形態において、本発明は、１種またはそれ以上の抗ＣＤ３８抗体を含む第１の組成物と、１種またはそれ以上のカーフィルゾミブ化合物を含む第２の組成物とを含むキットを対象とする。一部の実施形態において、第１および第２の組成物は、対象に投与する前に一体に混合することができる。一部の実施形態において、第１および第２の組成物は、この組み合わせの最大効能、相加作用、相乗作用またはこれらの組み合わせを得ることができるように、同時または逐次的に（即ち、ある期間にわたり間隔をあけて）投与することができる。一部の実施形態において、本発明は、抗ＣＤ３８抗体をカーフィルゾミブおよび場合によりデキサメタゾンと組み合わせて投与しなければならないまたはそうすることができるという１つまたはそれ以上のメッセージを有するラベルと共に包装された、少なくとも１種の抗ＣＤ３８抗体を含むキットを対象とする。本発明に係るキットは、抗体を多発性骨髄腫（例えば、再発性または治療抵抗性多発性骨髄腫）等、血液がんを患う対象に投与しなければならないまたはそうすることができるという１つまたはそれ以上のメッセージをさらに含むことができる。一部の実施形態において、本発明のキットにおける１種またはそれ以上の抗ＣＤ３８抗体は、アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）によりＣＤ３８＋細胞を死滅させることができる抗ＣＤ３８抗体である。
【００４６】
一部の実施形態において、本発明の組成物は、医薬組成物である。本明細書において、用語「医薬組成物」は、少なくとも１種の活性成分（例えば、抗ＣＤ３８抗体またはカーフィルゾミブ化合物）と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む組成物を指す。薬学的に許容される担体は、当業者に周知のものであり、通常、選ばれた投与経路に依存する。本発明に係る医薬組成物は、例えば、静脈内投与経路の場合は溶液、例えば、経口投与経路の場合はカプセル、ピルまたは錠剤等、選ばれた投与経路に適したいずれかの形態または製剤で提供することができる。
【００４７】
本明細書に記載されている活性成分および医薬組成物の投薬量レジメンは、規制当局によって公表されている情報を含む、本技術分野に関するその知識に基づき、処方医師によって選ばれてよい。例えば、カーフィルゾミブは、典型的に、静脈内投与される。米国食品医薬品局（Food and Drug Administration）（ＦＤＡ）によると、カーフィルゾミブは、例えば、２〜１０分間にわたる静脈内投与を、２日間連続で毎週、３週間行い（１、２、８、９、１５および１６日目）、続いて、１２日間の休息期間（１７〜２８日目）を入れることができる。一部の実施形態において、推奨されるサイクル１用量は、２０ｍｇ／ｍ２／日であり、耐容性を示した場合、サイクル２およびその後のサイクルの用量を２７ｍｇ／ｍ２／日に増加させる。一部の実施形態において、患者は、投与前および／または後に水分補給される。しかし、１種またはそれ以上の抗ＣＤ３８抗体および１種またはそれ以上のカーフィルゾミブ化合物の同時投与は、相加または相乗効果をもたらすため、カーフィルゾミブ化合物の投薬は、それに合うように調整することができる、例えば、用量を変化および／または投薬スケジュールを修正することができる。当然ながら、処方医師は、患者の状態および疾患状態に応じて、また、臨床および検査所見に基づき、いずれの用量およびスケジュールを用いるべきか再考することができる。
【００４８】
ＦＤＡは、用量増大の第１のサイクルにおいて、また、輸注反応症状が発症または再出現する場合、全サイクル１用量に先立つデキサメタゾンによる前投薬を推奨するため、本発明の方法および組成物は、ステロイド薬のグルココルチコイドクラスのメンバーであり、抗炎症薬および免疫抑制剤として作用するデキサメタゾンをさらに含むことができる。したがって、一部の実施形態において、本発明の治療方法は、１種またはそれ以上の抗ＣＤ３８抗体および１種またはそれ以上のカーフィルゾミブ化合物で治療されている対象にデキサメタゾン化合物を投与する工程をさらに含む。同様に、１種もしくはそれ以上の抗ＣＤ３８抗体および／または１種もしくはそれ以上のカーフィルゾミブ化合物を含む本発明の組成物およびキットは、デキサメタゾン化合物をさらに含むことができる。本明細書において、「デキサメタゾン化合物」は、デキサメタゾン（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３，１６−トリメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン）およびデキサメタゾン誘導体を指す。本明細書において、「デキサメタゾン誘導体」は、次の構造式を有する化合物を指す：
【００４９】
【化３】
0006279065.tif 000004
【００５０】
（式中、Ｒ１〜Ｒ１７はそれぞれ独立的に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノまたはアルキルアミンである）。一部の好ましい実施形態において、Ｒ１〜Ｒ３はＨ
である。一部の好ましい実施形態において、Ｒ４〜Ｒ６はメチルである。一部の好ましい実施形態において、Ｒ７はハロゲン、好ましくは、フッ素である。一部の好ましい実施形態において、Ｒ８はＨである。一部の好ましい実施形態において、Ｒ１〜Ｒ３はＨであり、Ｒ４〜Ｒ６はメチルであり、Ｒ７はハロゲン、好ましくは、フッ素であり、Ｒ８はＨである。
【００５１】
一部の実施形態において、デキサメタゾン化合物は、経口投与することができる。一部の実施形態において、デキサメタゾン化合物は、ＥＭＡによってデキサメタゾンに推奨される用量と同じまたはより低い用量で投与することができる。
【００５２】
本発明の組成物は、医薬として用いてもよいし、および／または医薬の製造における使用に用いてもよい。一部の実施形態において、本発明の組成物は、血液、骨髄および／またはリンパ節の血液学的悪性腫瘍、好ましくは、血液がん等、がんの治療における使用のための医薬として用いてもよいし、および／または医薬の製造における使用に用いてもよい。
【００５３】
本明細書の文章を通していくつかの文書が引用されている。本明細書における文書（あらゆる学術論文または要旨、公開または未公開の特許出願、交付済み特許、メーカーの明細書、説明書等も含む）のそれぞれは、これにより参照によって組み入れられる。しかし、本明細書に引用されているいずれかの文書が、実際に本発明に関する先行技術であることを承認するものではない。
【００５４】
次の実施例は、本発明を限定ではなく図解するよう企図されている。
【実施例】
【００５５】
ｈｕ３８ＳＢ１９を溶液中に５ｍｇ／ｍｌで用意し、４℃で貯蔵した。これを投薬の準備のために無菌生理食塩水に希釈し、４℃で貯蔵し、希釈から１０日以内に用いた。
【００５６】
カーフィルゾミブ（ＰＲ−１７１）は、Ｃｈｅｍｉｅ  Ｔｅｋ（ＣＴ−ＣＡＲＦ  ９８）から入手した。１０％（ｗ／ｖ）スルホブチルエーテル−ｈ−シクロデキストリン（Ｃｙｄｅｘ）および１０ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸ナトリウム（ｐＨ３．５）の水溶液中にカーフィルゾミブを製剤化し、２ｍｇ／ｍｌストックを製造し、−８０℃で凍結し、注射前に媒体で毎日希釈した。カーフィルゾミブを毎週ｑｄ×２×３ｗｋ（ｉｖ）で投与した。
【実施例１】
【００５７】
ＭＭのマウスモデルにおける抗ＣＤ３８抗体およびカーフィルゾミブの両方の投与の効果
本実施例における試験は、ＵＣＳＦ  ＩＡＣＵＣの承認の下で行った。
【００５８】
ＮＣＩ−Ｈ９２９またはＲＰＭＩ−８２２６細胞株を用いて、皮下多発性骨髄腫（ＭＭ）異種移植マウスモデルを確立した。具体的には、５〜６週齢雌Ｂａｌｂ／ｃ  ＳｃｉｄマウスをＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂから入手した。埋め込みの前にマウスを７〜１０日間収容した。マウスは、ＵＣＳＦ  Ｍｔ  Ｚｉｏｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｂａｒｒｉｅｒ  Ｆａｃｉｌｉｔｙにおける専用の部屋に収容した。ＮＣＩ−Ｈ９２９およびＲＰＭＩ−８２２６細胞を、ドイツ微生物細胞培養コレクション（German Collection of Microorganisms and Cell Cultures）、ＤＳＭＺ（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ）から入手し、次の通りＴ２２５フラスコにおいて無菌懸濁培養で増殖させた：ＮＣＩ−Ｈ９２９：ＲＰＭＩ１６４０＋２０％ＦＢＳ＋４ｍＭ  Ｌ−グルタミン＋１ｍＭピルビン酸ナトリウム＋５０μＭメルカプトエタノール。ＲＰＭＩ−８２２６：ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＢＳ＋４ｍＭ  Ｌ−グルタミン。
【００５９】
埋め込みの際に、マウスの右側腹部および肩領域を剪毛し、ｉｐアベルチン（avertin）で麻酔した。マトリゲル（ＢＤ）で１：１希釈した無血清ＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁した１ｍｌ当たり１×１０８細胞濃度のＭＭ細胞の１００μＬ容量（１×１０７細胞）を、１ｍｌシリンジおよび２５ｇ針を用いて右側腹部にｓｃ注射した。マウスを週に２回腫瘍の出現に関してモニターし、腫瘍が目に見えるようになったら、体重および腫瘍体積に関する測定値を週に２回収集した。電子天秤およびノギスを用い、データを試験管理プログラム（Ｓｔｕｄｙ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒ）に直接収集した。平均腫瘍体積が、約１５０〜２００ｍｍ３に達したら、マウスを１群当たり８〜１０匹マウスの処置群に分配し、投薬を始めた。
【００６０】
投薬スケジュールは、ｈｕ３８ＳＢ１９が２×／ｗｋ×２ｗｋ（ｉｖ、外側尾静脈）、カーフィルゾミブが毎週ｑｄ×２×３ｗｋ（ｉｖ、外側尾静脈）（１日１回、週２日を３週間）であった。組み合わせ試験における使用のための用量レベルを次に示す：
【００６１】
【表１】
0006279065.tif 000005
【００６２】
ＳｔｕｄｙＬｏｇ（Ｓｔｕｄｙ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒ）と呼ばれる試験管理アプリケーションを用いた電子天秤およびノギスを用いて、データを収集した。このアプリケーションから直接的にグラフを得た。実験結果を図１Ａ〜図１０Ｂに示す。
【００６３】
ＲＰＭＩ−８２２６およびＮＣＩ−Ｈ９２９多発性骨髄腫異種移植モデルにおけるｈｕ３８ＳＢ１９およびカーフィルゾミブの単剤結果に基づくと、Ｈ９２９モデルは、両方の薬剤に対しより高感度なモデルであると思われるが、ＲＰＭＩモデルは、検査した最高用量であっても治療に対しより抵抗性であると考えられる（図１Ａ〜図７Ｂ）。したがって、組み合わせ試験において、各薬剤に対し最適以下の用量を選んで、Ｈ９２９モデルにおいて組み合わせ治療（カーフィルゾミブ＋ｈｕ３８ＳＢ１９）の活性を評価し、一方、ＲＰＭＩモデルにおいてはより高用量のカーフィルゾミブおよびｈｕ３８ＳＢ１９を検査した。
【００６４】
ＮＣＩ標準に従い、有処置の中位腫瘍体積変化／対照の中位腫瘍体積変化×１００（％ΔＴ／ΔＣ）の比に基づき抗腫瘍活性を決定した。ΔＴ／ΔＣの低い数値は、より強い抗腫瘍活性を表す。抗腫瘍活性は、最小でＴ／Ｃ≦４０％として定義される。ΔＴ／ΔＣ＜１０％は、高い抗腫瘍活性と考慮される。
【００６５】
Ｈ９２９モデルにおいて、０．５ｍｇ／ｋｇ／注射（１週間に２回を２週間）のｈｕ３８ＳＢ１９単独は、７４％の％ΔＴ／ΔＣにより不活性であった。２ｍｇ／ｋｇ（１週間に２回を３週間）のカーフィルゾミブ単独による処置は、不活性であった（６８％ΔＴ／ΔＣ）。ｈｕ３８ＳＢ１９（０．５ｍｇ／ｋｇ／注射）およびカーフィルゾミブ（２ｍｇ／ｋｇ／注射）の組み合わせは、−１１％の％ΔＴ／ΔＣにより、さらにより高い活性（腫瘍退縮）を有した（図８）。結果を表１に要約する。
【００６６】
【表２】
0006279065.tif 000006
【００６７】
図１０Ａ〜図１０Ｂに示す通り、ＲＰＭＩ−８２２６異種移植モデルにおいて同様の結果が得られた。特に、４１日目に、カーフィルゾミブ（３ｍｇ／ｋｇ  ｑｄ×２、毎ｗｋ×３ｗｋ）は、０／１０完全退縮をもたらした；ｈｕ３８ＳＢ１９（３ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＷ×２ｗｋ）は、２／１０完全退縮をもたらした。したがって、カーフィルゾミブおよびｈｕ３８ＳＢ１９の組み合わせの外挿に基づく相加的予想は、２／１０完全退縮であると予想されるであろう。しかし、カーフィルゾミブおよびｈｕ３８ＳＢ１９の組み合わせは、驚くべきことに、予想される結果の３倍を超える５／８完全退縮をもたらした。
【００６８】
ＮＣＩ−Ｈ９２９およびＲＰＭＩ−８２２６異種移植モデルの両方において、組み合わせ処置は、単剤単独よりもはるかに優れた程度まで腫瘍成長を阻害し、ｈｕ３８ＳＢ１９およびカーフィルゾミブの組み合わせが、潜在的な相乗的機構により腫瘍細胞成長を遮断したことを示す。カーフィルゾミブは、再発性および治療抵抗性多発性骨髄腫患者の治療に最近承認された第二世代プロテアソーム阻害剤である。カーフィルゾミブによるプロテアソーム活性の阻害は、ポリユビキチン化された（polyubiquinated）タンパク質の増大をもたらし、これは、細胞周期停止、アポトーシスおよび腫瘍成長阻害を引き起こし得る。Ｈｕ３８ＳＢ１９は、ＡＤＣＣ、ＣＤＣおよび直接的アポトーシス誘導を含む複数の作用機構を実証した。
【００６９】
ダラツムマブ等、一部のＣＤ３８抗体は、二次抗体と架橋した後だけにアポトーシスを誘導することができ、それ単独ではより直接的な効果がないことが報告された。しかし、前臨床試験において、ｈｕ３８ＳＢ１９は、架橋なしで腫瘍細胞における強力な直接的アポトーシス促進活性を実証した。したがって、カーフィルゾミブと組み合わせた他のＣＤ３８抗体と比較して、ｈｕ３８ＳＢ１９のこの特有の特性は、カーフィルゾミブと組み合わせた場合により優れた腫瘍細胞死滅をもたらすこともできる。
【実施例２】
【００７０】
ヒトにおける抗ＣＤ３８抗体およびカーフィルゾミブの両方の投与の効果
再発性または治療抵抗性多発性骨髄腫の患者における、カーフィルゾミブと組み合わせたｈｕ３８ＳＢ１９による治療の効果を評価するための臨床試験は、後述の通りに行うことができる。
【００７１】
試験の目標は、次の項目を含むことができる：
・  効能および最大耐用量を決定すること；
・  再発性または治療抵抗性多発性骨髄腫における、カーフィルゾミブと組み合わせたｈｕ３８ＳＢ１９の免疫原性を含む安全性を評価すること。あらゆる毒性の重症度、頻度および発生率を評価する；
・  カーフィルゾミブと組み合わせて投与した場合のｈｕ３８ＳＢ１９の薬物動態（ＰＫ）ならびにｈｕ３８ＳＢ１９および場合によりデキサメタゾンと組み合わせたカーフィルゾミブのＰＫを評価すること；
・  臨床（有害事象および／または腫瘍応答）効果および薬理的パラメータ（ＰＫ／薬力学）、および／または生物学的（相関性検査室）結果の間の関係性を評価すること；
・  ｈｕ３８ＳＢ１９、プラス、カーフィルゾミブおよび場合によりデキサメタゾンの国際骨髄腫作業部会（International Myeloma Working Group）定義の応答基準を用いて活性（奏効率）を推定すること；ならびに
・  この組み合わせで治療した患者における全生存、無進行生存（ＰＦＳ）および疾患進行までの時間を記載すること。
【００７２】
少なくとも２回の以前の治療（ボルテゾミブおよびサリドマイドおよび／またはレナリドミドを含む）を受けたことがあり、その疾患が、直近の治療法に対し２５％以下の応答を有する、または直近の治療法の６０日の間もしくは以内の疾患進行を有する再発性多発性骨髄腫患者が登録される。本治験から除外される患者は、総ビリルビンレベル≧２×正常上限（ＵＬＮ）；クレアチニンクリアランス速度＜３０ｍＬ／分；ニューヨーク心臓病学会（New York Heart Association）クラスＩＩＩ〜ＩＶうっ血性心不全；症候性心虚血；最近６ヶ月以内の心筋梗塞；末梢性ニューロパチーグレード３もしくは４または末梢性ニューロパチーグレード２と疼痛；治療を要する活動性感染症；および胸水を有する患者である。
【００７３】
カーフィルゾミブは、疾患進行、容認できない毒性が生じるまで、または最大１２サイクルまで、２〜１０分間にわたる静脈内投与を２日間連続で毎週、３週間行い、続いて１２日間の休息期間（２８日間治療サイクル）を入れる。患者に、サイクル１において各用量２０ｍｇ／ｍ２およびその後のサイクルにおいて２７ｍｇ／ｍ２を与える。第１のサイクルにおける全カーフィルゾミブ用量の前に、また、第１の用量増大（２７ｍｇ／ｍ２）サイクルにおける全カーフィルゾミブ用量の前に、発熱、硬直（rigor）、悪寒、呼吸困難、筋肉痛および関節痛の発生率および重症度を低減させるために、口腔または静脈内注入によるデキサメタゾン４ｍｇを投与することができる。その後のサイクルにおいてこれらの症状が再出現した場合、デキサメタゾン前投薬（４ｍｇ経口または静脈内）を元に戻すことができる。ｈｕ３８ＳＢ１９の用量は、カーフィルゾミブ用量が投与される同じ日におよび／または異なる日に投与することができる。同じ日に投与される場合、ｈｕ３８ＳＢ１９およびカーフィルゾミブは、１つの組成物としてまたは２つの別々の組成物として同時に投与することができる。
【００７４】
個々の患者の試験期間は、最大２１日間の算入のためのスクリーニング期間と、重篤な有害反応、用量規制毒性または疾患進行の非存在下における少なくとも４週間の治療、プラス、最大６０日間の治療後経過観察を含む。試験の総期間は、最大１年間となり得る。
【００７５】
次のパラメータは、試験の間および／またはその終わりに測定することができる：
・  カーフィルゾミブと組み合わせたｈｕ３８ＳＢ１９で治療した場合に有害事象を有する患者の数；
・  部分応答、完全奏功、無進行生存および生存の評価；
・  次のＰＫパラメータの評価：曲線下面積（ＡＵＣ）、最大濃度（Ｃｍａｘ）および血漿半減期（Ｔ１／２）；
・  ｈｕ３８ＳＢ１９に占有されたＣＤ３８受容体の数；ならびに
・  ｈｕ３８ＳＢ１９に応答した抗ＳＡＲ抗体の数。
【実施例３】
【００７６】
単剤としてのまたはカーフィルゾミブと組み合わせた、多発性骨髄腫のｉｎ  ｖｉｖｏ腫瘍モデルにおける抗ＣＤ３８抗体の効能
Ａ．材料と方法
ＣＤ３８密度：抗ＣＤ３８−ＰＥ  Ｑｕａｎｔｉｂｒｉｔｅ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｃａｔ．３４２３７１）を用いてメーカーの推奨するプロトコールに従って、ＣＤ３８密度を決定した。
【００７７】
試薬と化合物：ｈｕ３８ＳＢ１９は、Ｓａｎｏｆｉ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙにより溶液中に５ｍｇ／ｍｌで提供され、４℃で貯蔵した。投薬の準備のためにｈｕ３８ＳＢ１９を無菌生理食塩水に希釈し、希釈から１０日以内に用いた。ｈｕ３８ＳＢ１９を週に２回×２ｗｋ  ＩＶで投与した。カーフィルゾミブ（ＰＲ−１７１）は、Ｃｈｅｍｉｅ  Ｔｅｋ（ＣＴ−ＣＡＲＦ  ９８）から入手した。１０％（ｗ／ｖ）スルホブチルエーテル−ｈ−シクロデキストリン（Ｃｙｄｅｘ）および１０ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸ナトリウム（ｐＨ３．５）の水溶液においてカーフィルゾミブを製剤化し、２ｍｇ／ｍｌストックを製造し、−８０℃で凍結し、注射前に媒体で毎日希釈した。カーフィルゾミブを毎週ｑｄ×２×３ｗｋ（ｉｖ）で投与した。
【００７８】
実験動物：５〜６週齢雌Ｂａｌｂ／ｃ  ＳｃｉｄマウスをＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂから入手した。多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞株を埋め込む前に、マウスを７〜１０日間収容した。マウスは、ＵＣＳＦ  Ｍｔ．  Ｚｉｏｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｂａｒｒｉｅｒ  Ｆａｃｉｌｉｔｙにおける専用の部屋に収容した。
【００７９】
異種移植モデル：埋め込みの際に、マウスの右側腹部および肩を剪毛した。マトリゲル（ＢＤ）で１：１希釈した無血清ＲＰＭＩ１６４０培地に、１ｍｌ当たり１×１０８細胞の濃度となるようＭＭ細胞を懸濁し、１ｍｌシリンジおよび２５ｇ針を用いて、右側腹部へと１００ｕｌ容量（１×１０７細胞）でｓｃ注射した。腫瘍の出現に関してマウスを週に２回モニターし、腫瘍が目に見えるようになったら、体重および腫瘍体積に関する測定値を週に２回収集した。電子天秤およびノギスを用い、試験管理プログラム（Ｓｔｕｄｙ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒ）へとデータを直接的に収集した。平均腫瘍体積が、およそ１５０〜２００ｍｍ３に達したら、１群当たり８〜１０匹マウスの処置群にマウスを分配し、投薬を開始した。
【００８０】
Ｂ．概要および結論
ｈｕ３８ＳＢ１９は、その抗骨髄腫効果がＡＤＣＣ、ＣＤＣおよび直接的アポトーシスの機構を取り込む、ヒト化抗ＣＤ３８抗体である。図１１は、多発性骨髄腫細胞株におけるＣＤ３８の細胞表面密度を示す。Ｋｉｍ  Ｄ、Ｐａｒｋ  ＣＹ、Ｍｅｄｅｉｒｏｓ  ＢＣ、Ｗｅｉｓｓｍａｎ  ＩＬ．ＣＤ１９−ＣＤ４５  ｌｏｗ／−  ＣＤ３８  ｈｉｇｈ／ＣＤ１３８＋  ｐｌａｓｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｅｎｒｉｃｈ  ｆｏｒ  ｈｕｍａｎ  ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｃｅｌｌｓ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０１２年１２月、２６（１２）：２５３０〜７を参照されたい。ＣＤ３８陽性多発性骨髄腫形質細胞は、可変的なＣＤ３８細胞表面密度を実証する。ＸＧ−６を除くあらゆる細胞株が、ＣＤ３８陽性として報告される。Ｂａｔａｉｌｌｅ  Ｒ、Ｊｅｇｏ  Ｇ、Ｒｏｂｉｌｌａｒｄ  Ｎら、Ｔｈｅ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｏｆ  ｎｏｒｍａｌ，ｒｅａｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｐｌａｓｍａ  ｃｅｌｌｓ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ“ｍａｎｙ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａｓ”ａｎｄ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．２００６年９月、９１（９）：１２３４〜４０を参照されたい。ＣＤ３８へのｈｕ３８ＳＢ１９の結合も、ＣＤ３８のＡＤＰＲＣ酵素活性に影響を与える。ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、ｈｕ３８ＳＢ１９は、主としてＣＤ３８を発現する腫瘍性形質細胞を特徴とする疾患である、多発性骨髄腫異種移植片において強力な抗腫瘍効果を実証する。図１２は、ｈｕ３８ＳＢ１９の単剤投与が、ＮＣＩ−Ｈ９２９後側腹部モデルにおける腫瘍成長の用量依存性阻害をもたらすことを示す。試験終了時における腫瘍成長阻害の規模および有意性は、ｈｕ３８ＳＢ１９の用量増加と共に増加した。図１３は、ｈｕ３８ＳＢ１９およびカーフィルゾミブの組み合わせレジメンが、カーフィルゾミブによる単剤治療法に対し頑強に高感度という訳ではないＮＣＩ−Ｈ９２９異種移植モデルにおいて有意な腫瘍成長阻害をもたらすことを示す。これらのデータは、単剤ｈｕ３８ＳＢ１９が、ＮＣＩ−Ｈ９２９腫瘍の成長を阻害し、有効以下（sub-efficacious）の用量のカーフィルゾミブと組み合わせて、腫瘍成長の有意な阻害を生じることを実証する。総合すると、これらのデータは、単剤としておよび標準治療の治療レジメンとの組み合わせの両方において、多発性骨髄腫の治療のための有望な治療法として、ｈｕ３８ＳＢ１９のさらなる評価を支持する。
【００８１】
本発明の開示の理解または完成に必要な範囲で、本明細書に言及されているあらゆる刊行物、特許および特許出願は、あたかもそれぞれがこのように個々に組み入れられるのと同じ程度まで、これに参照によって明確に組み入れられる。
【００８２】
このように、本発明の例示的な実施形態を記載してきたが、当業者であれば、本開示内は単なる例示であり、本発明の範囲内で様々な他の代替物、適応および修正を為すことができることに留意されたい。したがって、本発明は、本明細書に図解されている特定の実施形態に限定されず、次の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
0006279065.tif 000008
【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【配列表】
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