(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡの化合物：
【化１Ａ】
0006275814.tif 000427
又はその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは同位体変種、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
［式中、
環Ａは、ヘテロアリール環であり；
Ｚは、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3又はＯであり；
Ｒ1は、Ｈ、アルコキシ、フェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル又はピリミジニルであり、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル又はピリミジニルは、ハロ及びアルキルからなる群から選択される２つまでの置換基で場合により置換されており；
Ｒ2は、Ｈ、アルキル又はハロであり；
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、オキサゾリル又はピリミジニルであり、トリアゾリル、オキサゾリル又はピリミジニルは、ハロ及びアルキルからなる群から選択される２つまでの置換基で場合により置換されており；
Ｒ4は、アルキルであり；
Ｒ5は、ピリジル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、ピラジニル、チアジアゾリル又はキナゾリニルであり；ここで前記ピリジル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、ピラジニル又はキナゾリニルは、アルキル、ハロ及びフェニルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で場合により置換されており；
Ｒ6は、Ｈ又はアルキルであり、
アルキルは、１個又は２個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい］。
【請求項２】
式Ｉの化合物：
【化１】
0006275814.tif 000428
又はその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは同位体変種、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
［式中、
Ｘは、ＣＲ1又はＮであり；
Ｙは、ＣＲ2又はＮであり；
Ｚは、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3又はＯであり；
Ｒ1は、Ｈ、アルコキシ、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル又はピリミジニルであり、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル又はピリミジニルは、ハロ及びアルキルからなる群から選択される２つまでの置換基で場合により置換されており；
Ｒ2は、Ｈ、アルキル又はハロであり；
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、オキサゾリル又はピリミジニルであり、トリアゾリル、オキサゾリル又はピリミジニルは、ハロ及びアルキルからなる群から選択される２つまでの置換基で場合により置換されており；
Ｒ4は、アルキルであり；
Ｒ5は、ピリジル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、ピラジニル、チアジアゾリル又はキナゾリニルであり；
ここで前記ピリジル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、ピラジニル、チアジアゾリル又はキナゾリニルは、アルキル、ハロ及びフェニルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で場合により置換されており；
Ｒ6は、Ｈ又はアルキルであり、
アルキルは、１個又は２個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい］。
【請求項３】
ＺがＮＨ又はＯである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ4がＣ1〜3アルキル、例えばメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
（ｉ）ＸがＣＲ1であり、ＹがＣＲ2である；
（ｉｉ）ＸがＮであり、ＹがＣＲ2である；又は
（ｉｉｉ）ＸがＣＲ1であり、ＹがＮである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ及びＹがそれぞれＮである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が、アルコキシ、トリアゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はオキサジアゾリルである、請求項１〜４、５（ｉ）又は５（ｉｉｉ）のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
オキサジアゾリルがメチル−オキサジアゾリルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又は−ＣＨ3である、請求項１〜４又は５（ｉ）のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3が、アルキル、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、オキサゾリル又はピリミジニルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ5が、
（ｉ）トリハロアルキル、ハロ及びフェニルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で場合により置換されているピリジルである；
（ｉｉ）トリハロアルキル、ハロ及びフェニルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で場合により置換されているベンゾオキサゾリルである；
（ｉｉｉ）トリハロアルキル、ハロ及びフェニルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で場合により置換されているピリミジニルである；
（ｉｖ）トリハロアルキル、ハロ及びフェニルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で場合により置換されているピリダジニルである；
（ｖ）トリハロアルキル、ハロ及びフェニルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で場合により置換されているキノキサリニルである；
（ｖｉ）トリハロアルキル、ハロ及びフェニルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で場合により置換されているピラジニルである；又は
（ｖｉｉ）トリハロアルキル、ハロ及びフェニルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で場合により置換されているキナゾリニルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ6がＨである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ6がアルキルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
下記からなる群から選択される化合物。
【表１−１】
0006275814.tif 000429
【表１−２】
0006275814.tif 000430
【表１−３】
0006275814.tif 000431
【表１−４】
0006275814.tif 000432
【表１−５】
0006275814.tif 000433
【表１−６】
0006275814.tif 000434
【表１−７】
0006275814.tif 000435
【表１−８】
0006275814.tif 000436
【表１−９】
0006275814.tif 000437
【表１−１０】
0006275814.tif 000438
【表１−１１】
0006275814.tif 000439
【表１−１２】
0006275814.tif 000440
【表１−１３】
0006275814.tif 000441
【表１−１４】
0006275814.tif 000442
【表１−１５】
0006275814.tif 000443
【表１−１６】
0006275814.tif 000444
【表１−１７】
0006275814.tif 000445
【表１−１８】
0006275814.tif 000446
【表１−１９】
0006275814.tif 000447
【表１−２０】
0006275814.tif 000448
【表１−２１】
0006275814.tif 000449
【表１−２２】
0006275814.tif 000450
【表１−２３】
0006275814.tif 000451
【表１−２４】
0006275814.tif 000452
【表１−２５】
0006275814.tif 000453
【表１−２６】
0006275814.tif 000454
【表１−２７】
0006275814.tif 000455
【表１−２８】
0006275814.tif 000456
【表１−２９】
0006275814.tif 000457
【表１−３０】
0006275814.tif 000458
【表１−３１】
0006275814.tif 000459
【表１−３２】
0006275814.tif 000460
【表１−３３】
0006275814.tif 000461
【表１−３４】
0006275814.tif 000462
【表１−３５】
0006275814.tif 000463
【表１−３６】
0006275814.tif 000464
【表１−３７】
0006275814.tif 000465
【表１−３８】
0006275814.tif 000466
【表１−３９】
0006275814.tif 000467
【表１−４０】
0006275814.tif 000468
【表１−４１】
0006275814.tif 000469
【表１−４２】
0006275814.tif 000470
【表１−４３】
0006275814.tif 000471
【表１−４４】
0006275814.tif 000472
【表１−４５】
0006275814.tif 000473
【表１−４６】
0006275814.tif 000474
【表１−４７】
0006275814.tif 000475
【表１−４８】
0006275814.tif 000476
【表１−４９】
0006275814.tif 000477
【表１−５０】
0006275814.tif 000478
【表１−５１】
0006275814.tif 000479
【表１−５２】
0006275814.tif 000480
【表１−５３】
0006275814.tif 000481
【表１−５４】
0006275814.tif 000482
【表１−５５】
0006275814.tif 000483
【表１−５６】
0006275814.tif 000484
【表１−５７】
0006275814.tif 000485
【表１−５８】
0006275814.tif 000486
【表１−５９】
0006275814.tif 000487
【表１−６０】
0006275814.tif 000488
【表１−６１】
0006275814.tif 000489
【表１−６２】
0006275814.tif 000490
【表１−６３】
0006275814.tif 000491
【表１−６４】
0006275814.tif 000492
【表１−６５】
0006275814.tif 000493
【表１−６６】
0006275814.tif 000494
【表１−６７】
0006275814.tif 000495
【表１−６８】
0006275814.tif 000496
【請求項１５】
下記：
【化１５】
0006275814.tif 000497
である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
下記：
【化１６】
0006275814.tif 000498
である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
下記：
【化１７】
0006275814.tif 000499
である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
下記：
【化１８】
0006275814.tif 000500
である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
下記：
【化１９】
0006275814.tif 000501
である請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは同位体変種、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項２１】
治療有効量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項２２】
疾患、障害、又は医学的状態を治療するための薬学的組成物であって、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物を含み、
疾患、障害、又は医学的状態が、睡眠障害、代謝障害、神経障害、不整脈、急性心不全、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢、胃食道逆流、気分障害、外傷後ストレス障害、パニック障害、注意欠陥障害、認知障害、又は薬物乱用である、薬学的組成物。
【請求項２３】
前記疾患、障害、又は医学的状態が、気分障害、外傷後ストレス障害、パニック障害、注意欠陥障害、認知欠乏症、又は薬物乱用である、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記睡眠障害は、睡眠−覚醒移行障害、不眠症、下肢静止不能症候群、時差ぼけ、睡眠妨害又は神経障害に続発する睡眠障害である、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記代謝障害は、過体重、肥満、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、高脂血症、胆石、アンギナ、高血圧症、息切れ、頻脈、不妊症、睡眠時無呼吸症、腰痛及び関節痛、静脈瘤、又は変形性関節症である、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記神経障害は、パーキンソン病、アルツハイマー病、トゥレット症候群、カタトニー、不安、せん妄又は認知症である、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１３年３月１３日に出願された米国特許仮出願第６１／７８０，３０２号の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、置換ピペリジン化合物、それらを含む薬学的組成物、それらの作製方法、並びにオレキシン受容体活性によって介在される疾患状態、障害及び状態の治療における、オレキシン受容体の調節のためのそれらの使用方法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
オレキシン／ヒポクレチンシグナル伝達は、２つの受容体及び２つのペプチドアゴニストにより介在される。ペプチド（オレキシン−Ａ及びオレキシン−Ｂ）は、同じ遺伝子のプレプロオレキシンの開裂産物である。中枢神経系において、プレプロオレキシンを産生するニューロンは、脳弓周囲核、背側視床下部及び外側視床下部おいてのみ見出される（Ｐｅｙｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１８：９９９６〜１００１５）。これらの領域内の食欲促進（orexigenic）細胞は脳の多くの領域に投射し、頭側方向には嗅球へ、尾側方向には脊髄へと延びている（Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｐｏｌ，１９９９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９：３１７１〜３１８２）。
【０００４】
オレキシンは、オレキシン−１及びオレキシン−２受容体と呼ばれる２つの高度に親和性の受容体に結合する。オレキシン−１及びオレキシン−２受容体は、６４％を超えるアミノ酸配列相同性を互いに共有するＧタンパク質共役７回膜貫通型受容体である。両方の受容体は、一般に興奮性であり、オレキシン誘発性受容体活性化への共通の細胞応答は、細胞内カルシウムの増加である。種間の相同分子種の相同性は高く、知られている薬理学的な差はない。オレキシン−Ａ及びＢは、通常、オレキシン−２受容体にとって同等のリガンドであると考慮されるが、オレキシン−Ｂは、オレキシン−１受容体にとってはオレキシン−Ａより５〜１００倍弱いリガンドであることが報告されている（Ｓａｋｕｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｃｅｌｌ  ９２：５７３〜５８５；Ａｍｍｏｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０５：５０７〜５１４）。
【０００５】
脳の多くの領域は、オレキシン−１又はオレキシン−２受容体のかなり選択的な発現を有する（Ｍａｒｃｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｃｏｍｐ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４３５，６〜２５；Ｔｒｉｖｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４３８，７１〜７５）。オレキシン−１受容体は、辺縁系（分界条床核及び扁桃体）、帯状皮質及び青斑核内のノルアドレナリン作動性ニューロンに対して比較的選択性がある。逆に、オレキシン−２受容体は、覚醒の促進、室傍ニューロン及び傍小脳脚核において重要な役割を果たす、結節乳頭核（tuberomammilary nucleus）内のヒスタミン作動性ニューロンにとってほぼ唯一のオレキシン受容体である。背側縫線、腹側被蓋野又は前頭前皮質（prefontal cortex）のような他の脳領域において、両方の受容体は、同時発現する。
【０００６】
オレキシンを産生する細胞のみならずオレキシン受容体を発現する細胞の広範囲のＣＮＳ分布は、摂食及び代謝、覚醒及び睡眠の制御、交感神経活性化、並びにストレス応答を含む多数の生理学的機能におけるオレキシンの関与を示唆している（ｄｅ  Ｌｅｃｅａ，２０１２，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８，１５〜２４；Ｋｕｋｋｏｎｅｎ，２０１３，Ａｍ  Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，３０４，Ｃ２〜Ｃ３２）。オレキシンは、食物摂取及び薬物乱用に関連する動機付け及び報酬の制御に主要な役割も果たす（Ｍａｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８，７９〜１２１）。
【０００７】
数件の証拠は、オレキシン系が覚醒の重要な調節因子であることを示している。脳室内にオレキシンを投与されたげっ歯類は、より長時間覚醒して過ごす（Ｐｉｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２：７２６〜７３０）。覚醒に対するオレキシン介在効果は、隆起乳頭体核内のヒスタミン作動性ニューロンへのオレキシンニューロン投射に関連付けられている（Ｙａｍａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２９０：１２３７〜１２４５）。プレプロオレキシン遺伝子がノックアウトされているか又は食欲促進ニューロンが死滅しているげっ歯類は、ナルコレプシーと同様の睡眠／覚醒サイクルの変化を示す（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｃｅｌｌ  ９８：４３７〜４５１；Ｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｎｅｗｒｏｎ  ３０：３４５〜３５４）。ナルコレプシーのイヌモデルは、突然変異体又は非機能性のオレキシン−２受容体を有することが示されている（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｃｅｌｌ  ９８：３６５〜３７６）。睡眠促進療法における標的としてのオレキシンシグナル伝達は、ヒトナルコレプシー患者におけるオレキシンレベルの減衰及びオレキシン作動性（orexinergic）ニューロンの欠失の所見により臨床的に更に確証された（Ｍｉｇｎｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６８：６８６〜６９９；Ｍｉｎｏｔ  ＆  Ｔｈｏｒｓｂｙ，２００１，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：６９２）（Ｐｅｙｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．６：９９１〜９９７）。したがって、睡眠−覚醒サイクルの障害は、オレキシン−２受容体調節因子活性の標的になる可能性がある。オレキシン−２受容体介在プロセスを上方制御するアゴニスト又は他の調節因子により治療することができる睡眠−覚醒障害の例には、ナルコプシー、時差ぼけ（眠気）及びうつ病のような神経障害に続発する睡眠障害が挙げられる。オレキシン−２受容体介在プロセスを下方制御するアンタゴニスト又は他の調節因子により治療することができる障害の例には、不眠症、下肢静止不能症候群、時差ぼけ（覚醒状態）及び躁病、統合失調症、疼痛症候群などのような神経障害に続発する睡眠障害が挙げられる。
【０００８】
薬物依存性に関連する報酬経路におけるオレキシンシグナル伝達の明確な関与を実証する証拠が、蓄積されてきた（Ｍａｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８，７９〜１２１）。オレキシン作動性ニューロンは、報酬プロセシングに関与する腹側被蓋野及び他の脳領域に投射を送る。オレキシンリガンドは、報酬行動に介在し、嗜癖の様々な前臨床モデルにおける選択的オレキシン−１受容体アンタゴニストを用いたこれらの効果の拮抗は、これらの作用がオレキシン−１受容体により介在されることを示唆している。具体的には、選択的オレキシン−１アンタゴニストは、モルヒネ退薬（Ｓｈａｒｆ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，６４，１７５〜１８３）及びニコチン自己投与（Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．，１０５，１９４８０〜１９４８５）の誘起の減衰に加えて、モルヒネ条件付け場所嗜好性及び復元（Ｈａｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｎａｔｕｒｅ，４３７，５５６〜５５９９；Ｎａｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２６，３９８〜４０５；Ｈａｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ，１８３，４３〜５１）、ストレス誘発性コカイン復元、コカイン誘発性行動及びシナプス可塑性（Ｂｏｒｇｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｎｅｕｒｏｎ，４９，５８９〜６０１）、並びにエタノールの摂取、きっかけ及びストレス誘発性復元（Ｌａｗｒｅｎｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１４８，７５２〜７５９）を減衰する。別の最近の研究は、オレキシン−２受容体の役割も示唆している（Ｓｈｏｂｌｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２１５，１９１〜２０３）。
【０００９】
より複雑な情動行動におけるオレキシンの役割もあきらかになっている（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８，１３３〜１６１）。パニック及び外傷後ストレス障害を有する患者におけるオレキシンレベルの変化が、注目されている（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１６，１１１〜１１５；Ｆｏｒｔｕｙｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，３２，４９〜５６；Ｓｔｒａｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，３５，１００１〜１００７）。ヒトにパニックを引き起こし、かつパニックの動物モデルとして使用される乳酸注入又は急性高炭酸ガス血症は、脳弓周囲視床下部においてオレキシンニューロンを活性化する。この活性化は、社会的相互作用試験又はオープンフィールド試験において不安と相関する。ｓｉＲＮＡ又は選択的オレキシン−１受容体アンタゴニストのいずれかによるオレキシンシグナル伝達の遮断は、乳酸へのパニック様応答を減衰する（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１６，１１１〜１１５；Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３７，１９１１，１９２２）。
【００１０】
オレキシンの脳脊髄液（ＣＳＦ）レベルは、抑うつ又は自殺の恐れのある患者において低く、オレキシンのレベルは、病気の重篤度と逆相関する（Ｂｒｕｎｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１７，５７３〜５７９；Ｓａｌｏｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５４，９６〜１０４）。マウスにおける扁桃体内のオレキシン−１受容体ｍＲＮＡと、強制水泳試験の抑うつ行動との正の相関が報告されている（Ａｒｅｎｄｔ，２０１３，Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１２７，８６〜９４）。
【００１１】
オレキシン系は、また、脳ドーパミン系と相互作用する。マウスにおけるオレキシンの脳室内注入は、自発運動活性、身づくろい及び常同症を増加させ、これらの行動的影響は、Ｄ２ドーパミン受容体アンタゴニストの投与により逆転される（Ｎａｋａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．８７３：１８１〜１８７）。したがって、オレキシン受容体調節因子は、様々な神経障害を治療するために、例えば、アゴニスト又は上方制御因子はカタトニーを治療するために、アンタゴニスト又は下方制御因子はパーキンソン病、トゥレット症候群、不安、せん妄（delerium）及び認知症を治療するために有用であり得る。
【００１２】
オレキシン及びこれらの受容体は、腸神経系の腸筋層間及び粘膜下神経叢の両方において見出されており、オレキシンは、インビトロで運動性を増加すること（Ｋｉｒｃｈｇｅｓｓｎｅｒ  ＆  Ｌｉｕ，１９９９，Ｎｅｕｒｏｎ  ２４：９４１〜９５１）及びインビトロで胃酸分泌を刺激すること（Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２５４：６２３〜６２７）が示されている。腸に対するオレキシンの効果は、迷走神経切断又はアトロピンが、オレキシンの脳室内注入による胃酸分泌への効果を妨げる（Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，ｓｕｐｒａ）ことから、迷走神経を介する投射（ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｐｏｌ、１９９９，ｓｕｐｒａ）により推進され得る。オレキシン受容体アンタゴニスト又は他のオレキシン受容体介在系の下方制御因子は、したがって、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢及び胃食道逆流に対して可能性のある治療である。
【００１３】
体重も食欲及び代謝のオレキシン介在制御により影響を受け得る。代謝及び食欲に対するオレキシンの効果の一部は、記述されているように、オレキシンが胃運動性及び胃酸分泌を変化させる腸において介在され得る。オレキシンアンタゴニストは、したがって、過体重又は肥満、並びにインスリン抵抗性／ＩＩ型糖尿病、高脂血症、胆石、アンギナ、高血圧症、息切れ、頻脈症、不妊症、睡眠時無呼吸症、腰痛及び関節痛、静脈瘤及び変形性関節症のような過体重又は肥満に関連する状態の治療に有用である可能性がある。逆に、オレキシンアゴニストは、過少体重、並びに低血圧症、徐脈、無月経（ammenorrhea）及び関連する不妊症のような関連する状態、並びに拒食症及び過食症などの摂食障害の治療に有用である可能性がある。
【００１４】
脳室内に投与されたオレキシンは、自由に移動する（覚醒した）動物において（Ｓａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．８３１：２４８〜２５３；Ｓｈｉｒａｓａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７７：Ｒ１７８０−Ｒ１７８５）及びウレタン麻酔下の動物において（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７８：Ｒ６９２−Ｒ６９７）、同様の結果を伴って、平均動脈圧及び心拍数を増加させることが示されている。オレキシン受容体アゴニストは、したがって、低血圧症、徐脈及びこれらに関連する心不全の治療の候補であり得、一方、オレキシン受容体アンタゴニストは、高血圧症、頻脈及び他の不整脈、狭心症及び急性心不全の治療に有用であり得る。
【００１５】
前述の考察から、オレキシン受容体調節因子の同定が、これらの受容体系により介在される非常に様々な障害の治療のための治療剤の開発に大きな利点を有することが分かる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、式Ｉ：
【００１７】
【化１】
0006275814.tif 000002
［式中、Ｘは、ＣＲ1又はＮであり；Ｙは、ＣＲ2又はＮであり；Ｚは、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3又はＯであり；Ｒ1は、Ｈ、アルコキシ、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル又はピリミジニルであり、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル又はピリミジニルは、ハロ及びアルキルから選択される２つまでの置換基により場合により置換されており；Ｒ2は、Ｈ、アルキル又はハロであり；Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、オキサゾリル又はピリミジニルであり、トリアゾリル、オキサゾリル又はピリミジニルは、ハロ及びアルキルから選択される２つまでの置換基により場合により置換されており；Ｒ4は、アルキルであり；Ｒ5は、ピリジル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、ピラジニル、チアジアゾリル又はキナゾリニルであり、ピリジル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジアゾリル、キノキサリニル、ピラジニル又はキナゾリニルは、アルキル、ハロ及びフェニルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基により場合により置換されており；Ｒ6は、Ｈ又はアルキルである］の化合物を対象とする。式Ｉの化合物の鏡像異性及びジアステレオマー、並びに薬学的に許容される塩も記載される。
【００１８】
式Ｉの化合物を作製する方法も記載される。本発本発明は、また、治療有効量の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物に関する。本発明の化合物を使用する方法も、本発明の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明の一実施形態の実施例１０８の粉末Ｘ線回析（ＰＸＲＤ）パターンを描写する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、以下の用語集及び結論付ける実施例を含む、以下の詳細を参照することによって、より完全に理解され得る。
【００２１】
用語「アルキル」は、鎖内に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。幾つかの実施形態において、アルキル基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である。幾つかの実施形態において、アルキル基は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基である。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル及び当該技術における通常の技術及び本明細書に提供されている教示に照らして前述の例のいずれか１つと同等であると考慮される基が挙げられる。本発明のアルキル基は、例えばハロゲン原子により置換され得る。１つの例示的な置換基はフルオロである。本発明の好ましい置換アルキル基には、トリフルオロメチル基のようなトリハロゲン化アルキル基が挙げられる。
【００２２】
本発明のアルキル基は、「シクロアルキル」部分を指すこともできる。シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有する単環式非芳香族炭化水素基を指す。シクロアルキル基の例には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチルなどが挙げられる。
【００２３】
用語「アルコキシ」には、アルキル基を分子の残部に連結する末端酸素を有する、直鎖又は分岐鎖アルキル基が挙げられる。幾つかの実施形態において、アルコキシ基は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基である。幾つかの実施形態において、アルコキシ基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基である。アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどが挙げられる。
【００２４】
用語「ベンゾオキサゾリル」は、以下の部分を表す。
【００２５】
【化２】
0006275814.tif 000003
【００２６】
ベンゾオキサゾリル部分は、２、４、５、６又は７位の炭素原子のいずれか１つを介して結合することができる。
【００２７】
用語「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００２８】
用語「イソオキサゾリル」は、以下の部分を表す。
【００２９】
【化３】
0006275814.tif 000004
【００３０】
イソオキサゾリル部分は、３、４又は５位の炭素原子のいずれか１つを介して結合することができる。本発明のイソオキサゾリル基は、例えば、１つ又は２つのアルキル基、例えば１つ又は２つのメチル基により場合により置換され得る。
【００３１】
用語「オキサゾリル」は、以下の部分を表す。
【００３２】
【化４】
0006275814.tif 000005
【００３３】
オキサゾリル部分は、炭素原子のいずれか１つを介して結合することができる。
【００３４】
用語「オキサジアゾリル」は、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール又は１，３，４−オキサジアゾール部分を表す。
【００３５】
【化５】
0006275814.tif 000006
【００３６】
オキサジアゾリル部分は、炭素又は窒素原子のいずれか１つを介して結合することができる。本発明の範囲内において、「オキサジアゾリル」基は、アルキル基、好ましくはメチル基により置換され得る。
【００３７】
用語「フェニル」は、以下の部分：
【００３８】
【化６】
0006275814.tif 000007
を表し、例えばアルキル又はハロ基により置換され得る。
【００３９】
用語「ピリジル」は、以下の部分を表す。
【００４０】
【化７】
0006275814.tif 000008
【００４１】
ピリジル部分は、２、３、４、５又は６位の炭素原子のいずれか１つを介して結合することができ、例えばアルキル又はハロ基、例えばメチル若しくはトリフルオロメチル又はフッ素により置換され得る。
【００４２】
用語「ピリミジニル」は、以下の部分を表す。
【００４３】
【化８】
0006275814.tif 000009
【００４４】
ピリミジニル部分は、２、４、５又は６位の炭素原子のいずれか１つを介して結合することができる。本発明の範囲内において、本発明の「ピリミジニル」基は、ハロゲン、例えばフルオロにより置換され得る。
【００４５】
用語「ピラジニル」は、以下の部分を表す。
【００４６】
【化９】
0006275814.tif 000010
【００４７】
ピラジニル部分は、２、３、５又は６位の炭素原子のいずれか１つを介して結合することができ、例えばアルキル又はハロ基、例えばメチル若しくはトリフルオロメチル又はフッ素により置換され得る。
【００４８】
用語「ピリダジニル」は、以下の部分を表す。
【００４９】
【化１０】
0006275814.tif 000011
【００５０】
ピリダジニル部分は、３、４、５又は６位の炭素原子のいずれか１つを介して結合することができ、例えばアルキル又はハロ基、例えばメチル若しくはトリフルオロメチル又はフッ素により置換され得る。
【００５１】
用語「ピラゾリル」は、以下の部分を表す。
【００５２】
【化１１】
0006275814.tif 000012
【００５３】
ピラゾリル部分は、１、２、３、４又は５位の炭素原子のいずれか１つを介して結合することができる。本発明のピラゾリル基は、例えば１つ又は２つのアルキル基、例えば１つ又は２つのメチル基により場合により置換され得る。
【００５４】
用語「キノキサリニル」は、以下の部分を表す。
【００５５】
【化１２】
0006275814.tif 000013
【００５６】
キノキサリニル部分は、２、３、５、６、７又は８位の炭素原子のいずれか１つを介して結合することができ、例えばアルキル又はハロ基、例えばメチル若しくはトリフルオロメチル又はフッ素により置換され得る。
【００５７】
用語「キナゾリニル」は、以下の部分を表す。
【００５８】
【化１３】
0006275814.tif 000014
【００５９】
キノキサリニル部分は、２、４、５、６、７又は８位の炭素原子のいずれか１つを介して結合することができ、例えばアルキル又はハロ基、例えばメチル若しくはトリフルオロメチル又はフッ素により置換され得る。
【００６０】
用語「トリアゾリル」は、１，２，３−トリアゾール又は１，２，４−トリアゾール部分を表す。
【００６１】
【化１４】
0006275814.tif 000015
【００６２】
トリアゾリル部分は、該トリアゾリル部分の原子のいずれか１つを介して結合することができる。
【００６３】
用語「チアジアゾリル」は、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール又は１，３，４−チアジアゾール部分を表す。
【００６４】
【化１５】
0006275814.tif 000016
【００６５】
チアジアゾリル部分は、炭素又は窒素原子のいずれか１つを介して結合することができる。本発明の範囲内において、「チアジアゾリル」基は、アルキル基、好ましくはメチル基により置換され得る。
【００６６】
「薬学的に許容される」は、連邦政府若しくは州政府の規制当局又は米国以外の国の該当する当局により承認された又は承認可能であること、あるいは動物における、より特定的にはヒトにおける使用について米国薬局方又は他の一般的に認知されている薬局方に列挙されていることを意味する。
【００６７】
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する、本発明の化合物の塩を指す。特に、そのような塩は、非毒性であり、無機又は有機酸付加塩及び塩基付加塩であり得る。とりわけ、そのような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸により形成される酸付加塩；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸により形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンに代えられるか又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位結合するかのいずれかの場合に形成される塩が挙げられる。塩には、単なる例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど、化合物が塩基性官能基を含有する場合は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩のような非毒性の有機又は無機酸の塩が更に挙げられる。
【００６８】
「薬学的に許容されるビヒクル」は、本発明の化合物と共に投与される希釈剤、佐剤、賦形剤又は担体を指す。「製薬的に許容される賦形剤」は、薬理学的組成物に添加されるか、そうでなければ作用物質の投与を容易にするビヒクル、担体又は希釈剤として用いられ、かつそれらと適合性がある、非毒性であり、生物学的に許容される、そうでなければ患者に投与するのに生物学的に適した物質、例えば不活性物質を指す。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及び様々な種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、並びにポリエチレンポリエチレングリコールが挙げられる。
【００６９】
「対象」にはヒトが含まれる。用語「ヒト」、「患者」及び「対象」は、本明細書において交換可能に使用される。
【００７０】
任意の疾患又は障害を「治療する」又はそれらの「治療」は、一実施形態において、疾患又は障害を寛解させること（すなわち、疾患又は少なくとも１つのその臨床症状の進展を阻止又は低減すること）を指す。別の実施形態において、「治療する」又は「治療」は、対象により認識され得ない少なくとも１つの身体的パラメーターを寛解させることを指す。なお別の実施形態において、「治療する」又は「治療」は、身体的（例えば、認識される症状の安定化）、生理的（例えば、身体的パラメーターの安定化）のいずれか又はその両方において、疾患又は障害を調節することを指す。なお別の実施形態において、「治療する」又は「治療」は、疾患又は障害の発症を遅延することを指す。
【００７１】
本発明による治療方法では、治療有効量の本発明による医薬品が、そのような疾患、障害又は状態に罹患している又はそれらを有していると診断された対象に投与される。「治療有効量」は、指定の病気、疾患又は状態のそのような治療を必要とする患者において、所望の治療的又は予防的利益を一般にもたらすのに十分な量又は用量を意味する。本発明の化合物の有効量又は用量は、モデル化、用量漸増試験又は臨床試験などの通常の方法によって、並びに日常的な要素、例えば、投与様式若しくは経路又は薬剤送達、化合物の薬物動態、疾患、障害又は状態の重症度及び過程、対象が以前又は現在受けている治療、対象の健康状態及び薬剤への応答、治療する医者の判断を考慮に入れることによって、確定することができる。用量の例は、１回又は分割投与単位（例えばＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）において、１日あたり対象の体重１ｋｇ毎に、化合物が約０．００１〜約２００ｍｇ、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日又は約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合では、適切な投薬量の例示的な範囲は、約０．０５〜約７ｇ／日又は約０．２〜約２．５ｇ／日である。
【００７２】
「本発明の化合物」及び同等の表現は、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物を包含することが意図され、この表現は、薬学的に許容される塩及び文脈が容認する場合は溶媒和物、例えば水和物を含む。同様に、中間体への言及は、それら自体が特許請求されていても、いなくても、それらの塩及び文脈が容認する場合は溶媒和物を包含することが意図される。
【００７３】
本明細書で使用されるとき、用語「同位体変種」は、そのような化合物を構成する１個又は２個以上の原子に、不自然な割合の同位体を含有する化合物を指す。例えば、化合物の「同位体変種」を、放射標識することができ、すなわち、例えば重水素（2Ｈ又はＤ）、炭素−１３（13Ｃ）、窒素−１５（15Ｎ）などのような非放射性同位体を１つ又は２つ以上含有することができる。そのような同位体置換が行われる化合物において、存在する場合は以下の原子は、例えば、任意の水素が2Ｈ／Ｄであり得る、任意の炭素が13Ｃであり得る又は任意の窒素が15Ｎであり得るように変わり得ること及びそのような原子の存在又は配置は、当業者によって決定され得ることが理解される。同様に、本発明は、例えば、得られる化合物が薬剤及び／又は基質組織分布研究に使用され得る場合に、放射線同位体による同位体変種の調製を含むことができる。本発明の放射標識化合物を、単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの診断法にて使用することができる。放射性同位体の三重水素、すなわち3Ｈ及び炭素−１４、すなわち14Ｃは、組み込みの容易さ及び迅速な検出手段のために特に有用である。更に、11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ及び13Ｎのような陽電子放出同位体により置換されている化合物を調製することもでき、基質受容体占有率を検査する陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究に有用である。
【００７４】
本発明の化合物の全ての同位体変種は、放射性であっても、なくても、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００７５】
また、同じ分子式を有するが、性質又は空間における原子の結合順序若しくは原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれることを理解されたい。空間における原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
【００７６】
互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わすことのできない鏡像の立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有するとき、例えば、４つの異なる基に結合している場合、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置により特徴付けて、Ｃａｈｎ及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−順序付け規則により記載することもできるし、又は、その分子が偏光面を回転させる様式により特徴付けて、右旋回性又は左旋回性（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）異性体）と表すこともできる。キラル化合物は、個別の鏡像異性体又はその混合物のいずれでも存在することができる。等しい割合の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００７７】
「互変異性体」は、特定の化合物構造の交換可能な形態であり、かつ水素原子及び電子の置き換えが変動する化合物を指す。したがって、２つの構造は、π電子及び原子（通常、Ｈ）の移動によって平衡になり得る。例えば、エノールとケトンは、これらが酸又は塩基のいずれかによる処理によって迅速に相互交換であるので、互変異性体である。互変異性体の別の例は、フェニルニトロメタンのアシホルム及びニトロホルムであり、これらは、同様に酸又は塩基による処理によって形成される。
【００７８】
互変異性体の形態は、目的の化合物の最適な化学反応性及び生物学的活性を得るために関連があり得る。
【００７９】
本発明の化合物は、１つ又は２つ以上の不斉中心を有してもよく、したがってそのような化合物を、個別の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−立体異性体として又はそれらの混合物として生成することができる。
【００８０】
特に指示のない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は名称は、個別の鏡像異性体及びその混合物（ラセミであるか又はそうでない混合物）の両方を含むことが意図される。立体化学を決定する方法及び立体異性体を分離する方法は、当該技術において良く知られている。
【００８１】
本発明は、式Ｉ：
【００８２】
【化１６】
0006275814.tif 000017
［式中、
Ｘは、ＣＲ1又はＮであり；
Ｙは、ＣＲ2又はＮであり；
Ｚは、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3又はＯであり；
Ｒ1は、Ｈ、アルコキシ、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル又はピリミジニルであり、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル又はピリミジニルは、ハロ及びアルキルから選択される２つまでの置換基で場合により置換されており；
Ｒ2は、Ｈ、アルキル又はハロであり；
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、オキサゾリル又はピリミジニルであり、トリアゾリル、オキサゾリル又はピリミジニルは、ハロ及びアルキルから選択される２つまでの置換基で場合により置換されており；
Ｒ4は、アルキルであり；
Ｒ5は、ピリジル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、ピラジニル、チアジアゾリル又はキナゾリニルであり；
ここでピリジル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、ピラジニル又はキナゾリニルは、アルキル、ハロ又はフェニルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で場合により置換されており；
Ｒ6は、Ｈ又はアルキルである］の化合物を対象とする。
【００８３】
一態様において、本発明は、式Ｉ：
【００８４】
【化１７】
0006275814.tif 000018
［式中、
Ｘは、ＣＲ1又はＮであり；
Ｙは、ＣＲ2又はＮであり；
Ｚは、ＮＨ又はＯであり；
Ｒ1は、アルコキシ、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル又はピリミジニルであり；
Ｒ2は、Ｈ、アルキル又はハロであり；
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、オキサゾリル又はピリミジニルであり；
Ｒ4は、アルキルであり；
Ｒ5は、ピリジル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、ピラジニル又はキナゾリニルであり；
ここでピリジル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、ピラジニル又はキナゾリニルは、アルキル、ハロ又はフェニルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で場合により置換されており；
Ｒ6は、Ｈ又はアルキルである］の化合物を対象とする。
【００８５】
式Ｉの化合物の鏡像異性体及びジアステレオマーも、本発明の範囲内である。また、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、並びに式Ｉの化合物の鏡像異性体及びジアステレオマーの薬学的に許容される塩も、本発明の範囲内にある。また、例えば式Ｉの重水素化化合物のような、式Ｉの化合物の同位体変種も、本発明の範囲内にある。
【００８６】
本発明の好ましい実施形態において、ＺはＮＨである。本発明の他の好ましい実施形態において、ＺはＯである。幾つかの実施形態において、ＺはＮ−ＣＨ3である。
【００８７】
好ましくは、本発明の化合物において、Ｒ4は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基（Ｃ1〜6アルキル）である。Ｒ4についての好ましいアルキル基の例には、メチル、エチル及びプロピルが挙げられる。本発明の例示的な実施形態において、Ｒ4はメチルである。
【００８８】
本発明の幾つかの実施形態において、ＸはＣＲ1であり、ＹはＣＲ2である。
【００８９】
本発明の他の実施形態において、ＸはＮであり、ＹはＣＲ2である。
【００９０】
更なる他の実施形態において、ＸはＣＲ1であり、ＹはＮである。
【００９１】
なお他の実施形態において、Ｘ及びＹは、それぞれＮである。
【００９２】
ＸがＣＲ1である本発明のこれらの実施形態、例えば、ＸがＣＲ1であり、ＹがＣＲ2であるか、又はＸがＣＲ1であり、ＹがＮであるこれらの実施形態において、Ｒ1は、アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ又はプロポキシである。
【００９３】
ＸがＣＲ1である本発明のこれらの実施形態、例えば、ＸがＣＲ1であり、ＹがＣＲ2であるか、又はＸがＣＲ1であり、ＹがＮであるこれらの実施形態において、Ｒ1はトリアゾリルであり、１，２，３−トリアゾリルが好ましい。好ましい実施形態において、１，２，３−トリアゾリルは、２位の窒素原子を介して結合している。他の実施形態において、１，２，３−トリアゾリルは、１位の窒素原子を介して結合している。幾つかの実施形態において、Ｒ1は、ハロ及びアルキルから選択される２つまでの置換基で場合により置換されているトリアゾリルである。
【００９４】
ＸがＣＲ1である本発明のこれらの実施形態、例えば、ＸがＣＲ1であり、ＹがＣＲ2であるか、又はＸがＣＲ1であり、ＹがＮであるこれらの実施形態において、Ｒ1は、任意の利用可能な原子を介して結合し得る、好ましくは２位の炭素を介して結合し得るオキサゾリルである。幾つかの実施形態において、Ｒ1は、ハロ及びアルキルから選択される２つまでの置換基で場合により置換されているオキサゾリルである。
【００９５】
ＸがＣＲ1である本発明のこれらの実施形態、例えば、ＸがＣＲ1であり、ＹがＣＲ2であるか、又はＸがＣＲ1であり、ＹがＮであるこれらの実施形態において、Ｒ1は、任意の利用可能な原子を介して結合し得るイソオキサゾリルである。幾つかの実施形態において、Ｒ1は、ハロ及びアルキルから選択される２つまでの置換基で場合により置換されているイソオキサゾリルである。
【００９６】
ＸがＣＲ1である本発明のこれらの実施形態、例えば、ＸがＣＲ1であり、ＹがＣＲ2であるか、又はＸがＣＲ1であり、ＹがＮであるこれらの実施形態において、Ｒ1は、オキサジアゾリル、好ましくは、５位の炭素を介して結合している１，２，４−オキサジアゾリルであるが、任意の利用可能な炭素を介して結合している任意のオキサジアゾリルが、本発明の範囲内である。幾つかの実施形態において、Ｒ1は、ハロ及びアルキルから選択される２つまでの置換基で場合により置換されているオキサジアゾリルである。オキサジアゾリル基は、Ｃ1〜6アルキル、例えばメチルで場合により置換され得る。例示的な実施形態において、置換オキサジアゾリル部分は、メチルにより置換されている１，２，４−オキサジアゾリルである。
【００９７】
ＸがＣＲ1である本発明のこれらの実施形態、例えば、ＸがＣＲ1であり、ＹがＣＲ2であるか、又はＸがＣＲ1であり、ＹがＮであるこれらの実施形態において、Ｒ1は、任意の利用可能な原子を介して結合し得るピリミジニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ1は、ハロ及びアルキルから選択される２つまでの置換基で場合により置換されているピリミジニルである。ピリミジニルは、例えばフルオロのようなハロゲンで場合により置換され得る。好ましくは、ピリミジニル部分は、２位の炭素を介して結合している。
【００９８】
ＹがＣＲ2である本発明の好ましい実施形態、例えば、ＸがＣＲ1であり、ＹがＣＲ2であるか、又はＸがＮであり、ＹがＣＲ2であるこれらの実施形態において、Ｒ2はＨである。
【００９９】
ＹがＣＲ2である本発明の幾つかの実施形態、例えば、ＸがＣＲ1であり、ＹがＣＲ2であるか、又はＸがＮであり、ＹがＣＲ2であるこれらの実施形態において、Ｒ2はハロ、好ましくはＦ、Ｃｌ又はＢｒであり、Ｆがより好ましい。
【０１００】
ＹがＣＲ2である本発明のこれらの実施形態、例えば、ＸがＣＲ1であり、ＹがＣＲ2であるか、又はＸがＮであり、ＹがＣＲ2であるこれらの実施形態において、Ｒ2はアルキルである。好ましくは、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（Ｃ1〜6アルキル）。例示的な実施形態において、Ｒ2はメチルである。
【０１０１】
本発明の幾つかの実施形態において、Ｒ3はＨである。他の実施形態において、Ｒ3はアルキル、好ましくはメチルである。幾つかの実施形態において、アルキル基は、例えば１個又は２個以上のハロゲン原子により置換され得る。１つの例示的な置換アルキル基は、トリフルオロメチルである。
【０１０２】
なお他の実施形態において、Ｒ3はアルコキシ、好ましくはメトキシ又はエトキシである。更なる他の実施形態において、Ｒ3はハロ、好ましくはＦ、Ｂｒ又はＣｌであり、Ｆ及びＢｒがより好ましい。
【０１０３】
本発明の他の例示的な実施形態において、Ｒ3はトリアゾリルであり、１，２，３−トリアゾリルが好ましい。幾つかの実施形態において、１，２，３−トリアゾリルは、２位の窒素原子を介して結合している。他の実施形態において、１，２，３−トリアゾリルは、１位の窒素原子を介して結合している。
【０１０４】
本発明の更に他の実施形態において、Ｒ3は、任意の利用可能な原子を介して結合し得る、好ましくは２位の炭素を介して結合し得るオキサゾリルである。
【０１０５】
なお他の実施形態において、Ｒ3は、任意の利用可能な原子を介して結合し得るピリミジニルである。ピリミジニルは、例えばフルオロのようなハロゲンで場合により置換され得る。好ましくは、ピリミジニル部分は、２位の炭素を介して結合している。
【０１０６】
本発明の幾つかの実施形態において、Ｒ5は、アルキル、ハロ又はフェニルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で場合により置換されているピリジルである。ピリジルは、２、３又は４位の炭素原子のいずれか１つを介して結合することができる。ピリジルが置換されているこれらの実施形態において、置換基は、アルキル、例えばメチル、置換アルキル、例えばトリフルオロメチルのようなトリハロアルキル、並びにＦ、Ｂｒ及びＣｌのようなハロから独立して選択される。
【０１０７】
本発明の幾つかの実施形態において、Ｒ5は、任意の利用可能な原子を介して結合することができ、かつアルキル、ハロ又はフェニルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で場合により置換され得る、ベンゾオキサゾリルである。ベンゾオキサゾリルが置換されているこれらの実施形態において、置換基は、アルキル、例えばメチル、置換アルキル、例えばトリフルオロメチルのようなトリハロアルキル、並びにＦ、Ｂｒ及びＣｌのようなハロから独立して選択される。
【０１０８】
本発明の幾つかの実施形態において、Ｒ5は、アルキル、ハロ又はフェニルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で場合により置換されているピリミジニルである。ピリミジニルは、２、４又は５位の炭素原子のいずれか１つを介して結合することができる。ピリミジニルが置換されているこれらの実施形態において、置換基は、アルキル、例えばメチル、置換アルキル、例えばトリフルオロメチルのようなトリハロアルキル、並びにＦ、Ｂｒ及びＣｌのようなハロから独立して選択される。
【０１０９】
本発明の幾つかの実施形態において、Ｒ5は、アルキル、ハロ又はフェニルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で場合により置換されているピリダジニルである。ピリダジニルは、３又は４位の炭素原子のいずれか１つを介して結合することができる。ピリダジニルが置換されているこれらの実施形態において、置換基は、アルキル、例えばメチル、置換アルキル、例えばトリフルオロメチルのようなトリハロアルキル、並びにＦ、Ｂｒ及びＣｌのようなハロから独立して選択される。
【０１１０】
本発明の幾つかの実施形態において、Ｒ5は、アルキル、ハロ又はフェニルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で場合により置換されているキノキサリニルである。キノキサリニルは、２、３、５又は６位の炭素原子のいずれか１つを介して結合することができる。キノキサリニルが置換されているこれらの実施形態において、置換基は、アルキル、例えばメチル、置換アルキル、例えばトリフルオロメチルのようなトリハロアルキル、並びにＦ、Ｂｒ及びＣｌのようなハロから独立して選択される。
【０１１１】
本発明の幾つかの実施形態において、Ｒ5は、アルキル、ハロ又はフェニルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で場合により置換されているピラジニルである。ピラジニルは、２又は３位の炭素原子のいずれか１つを介して結合することができる。ピラジニルが置換されているこれらの実施形態において、置換基は、アルキル、例えばメチル、置換アルキル、例えばトリフルオロメチルのようなトリハロアルキル、並びにＦ、Ｂｒ及びＣｌのようなハロから独立して選択される。
【０１１２】
本発明の幾つかの実施形態において、Ｒ5は、アルキル、ハロ又はフェニルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で場合により置換されているキナゾリニルである。キナゾリニルは、２、４、５、６、７又は８位の炭素原子のいずれか１つを介して結合することができる。キナゾリニルが置換されているこれらの実施形態において、置換基は、アルキル、例えばメチル、置換アルキル、例えばトリフルオロメチルのようなトリハロアルキル、並びにＦ、Ｂｒ及びＣｌのようなハロから独立して選択される。
【０１１３】
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ6はＨである。他の本発明の実施形態において、Ｒ6はアルキル、好ましくはメチルである。
【０１１４】
式Ｉの幾つかの実施形態において、Ｒ1はＨであり、Ｒ3は式Ｉについて上記に定義されたとおりであり、好ましくは、Ｒ3は、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジル又はピリミジニルである。式Ｉの他の実施形態において、Ｒ3はＨであり、Ｒ1は式Ｉについて上記に定義されたとおりであり、好ましくは、Ｒ1は、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル又はピリミジニルである。
【０１１５】
式Ｉの幾つかの実施形態において、基
【０１１６】
【化１８】
0006275814.tif 000019
は、ピリジル基であり、好ましくは、ＸはＮであり、Ｒ3は、トリアゾリル、オキサゾリル又はピリミジニルから選択される環、好ましくはオルト位置の、好ましくはトリアゾリルであり、Ｒ6は、Ｈ又はアルキル、好ましくはメチルであり、Ｚは、ＮＨ又はＯ、好ましくはＯであり、Ｒ5は、ヘテロアリール、好ましくはピリジル又はピラジニルである。幾つかのそのような実施形態において、Ｒ3は、式Ｉのカルボニル基に対してオルト位置の環であり、Ｒ6は、式Ｉのカルボニル基に対してオルト、メタ又はパラ位置にあり、好ましくは、Ｒ6は、Ｒ3に隣接するメタ位置にある。幾つかの他のそのような実施形態において、Ｒ3は、式Ｉのカルボニル基に対してオルト位置の環であり、Ｒ6は、式Ｉのカルボニル基に対してオルト、メタ又はパラ位置にあり、好ましくは、Ｒ6は、Ｒ3に隣接しないメタ位置にある。Ｒ3及びＲ5は、上記に記載されたとおりに場合により置換されていてもよい。
【０１１７】
式Ｉの幾つかの実施形態において、基
【０１１８】
【化１９】
0006275814.tif 000020
は、ピリジル基であり、好ましくは、ＹはＮであり、Ｒ3はＨであり、Ｒ1は、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル又はピリミジニルから選択される環、好ましくはトリアゾリルであり、Ｒ6は、Ｈ又はアルキル、好ましくはメチルであり、Ｚは、ＮＨ又はＯ、好ましくはＯであり、Ｒ5は、ヘテロアリール、好ましくはピリジル又はピラジニルである。幾つかのそのような実施形態において、Ｒ3は、式Ｉのカルボニル基に対してオルト位置の環であり、Ｒ6は、式Ｉのカルボニル基に対してオルト、メタ又はパラ位置にあり、好ましくは、Ｒ6は、Ｒ1に隣接するメタ位置にある。幾つかの他のそのような実施形態において、Ｒ1は、式Ｉのカルボニル基に対してオルト位置の環であり、Ｒ6は、式Ｉのカルボニル基に対してオルト、メタ又はパラ位置にあり、好ましくは、Ｒ6は、Ｒ1に隣接しないメタ位置にある。Ｒ1、Ｒ3及びＲ5は、上記に記載されたとおりに場合により置換されていてもよい。
【０１１９】
式Ｉの幾つかの実施形態において、基
【０１２０】
【化２０】
0006275814.tif 000021
は、フェニル基であり、Ｒ1はＨであり、Ｒ3は、トリアゾリル、オキサゾリル又はピリミジニルから選択される環、好ましくはトリアゾリルであり、Ｒ6は、Ｈ又はアルキル、好ましくはメチルであり、Ｚは、ＮＨ又はＯ、好ましくはＯであり、Ｒ5は、ヘテロアリール、好ましくはピリジル又はピラジニルである。幾つかのそのような実施形態において、Ｒ3は、式Ｉのカルボニル基に対してオルト位置の環であり、Ｒ6は、式Ｉのカルボニル基に対してオルト、メタ又はパラ位置にあり、好ましくは、Ｒ6は、Ｒ3に隣接するメタ位置にある。幾つかの他のそのような実施形態において、Ｒ3は、式Ｉのカルボニル基に対してオルト位置の環であり、Ｒ6は、式Ｉのカルボニル基に対してオルト、メタ又はパラ位置にあり、好ましくは、Ｒ6は、Ｒ3に隣接しないメタ位置にある。Ｒ3及びＲ5は、上記に記載されたとおりに場合により置換されていてもよい。
【０１２１】
別の態様において、本明細書に提供されるものは、式ＩＡ：
【０１２２】
【化２１】
0006275814.tif 000022
［式中、
環Ａは、ヘテロアリール環であり；
Ｚは、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3又はＯであり；
Ｒ1は、Ｈ、アルコキシ、フェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル又はピリミジニルであり、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル又はピリミジニルは、ハロ及びアルキルから選択される２つまでの置換基で場合により置換されており；
Ｒ2は、Ｈ、アルキル又はハロであり；
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、オキサゾリル又はピリミジニルであり、トリアゾリル、オキサゾリル又はピリミジニルは、ハロ及びアルキルから選択される２つまでの置換基で場合により置換されており；
Ｒ4は、アルキルであり；
Ｒ5は、ピリジル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、ピラジニル、チアジアゾリル又はキナゾリニルであり；
ここでピリジル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、ピラジニル又はキナゾリニルは、アルキル、ハロ又はフェニルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で場合により置換されており；
Ｒ6は、Ｈ又はアルキルである］の化合物である。
【０１２３】
式ＩＡの幾つかの実施形態において、環Ａは５員ヘテロアリール環である。式ＩＡの他の実施形態において、環Ａはピラジニル環である。可変であるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＺに関して式Ｉにおいて上記に記載された全ての実施形態は、式ＩＡの化合物に対しても適用可能であり、本明細書において明確に考慮される。
【０１２４】
本発明は、オレキシン受容体活性により介在される疾患、障害又は状態を有すると診断されるか又はそれに罹患している対象を治療するための、本明細書に記載さている化合物の使用方法に関する。これらの方法は、対象に、本発明の化合物を投与することによって達成される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、オレキシン−１受容体活性に対して選択的である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、オレキシン−２受容体活性よりもオレキシン−１受容体活性に対して選択的である。
【０１２５】
オレキシン受容体活性により介在される疾患、障害及び状態には、睡眠−覚醒サイクルの障害、不眠症、下肢静止不能症候群、時差ぼけ、睡眠障害、神経障害に続発する睡眠障害、躁病、うつ病、躁うつ病、統合失調症、疼痛症候群、線維筋痛、神経因性疼痛、カタトニー、パーキンソン病、トゥレット症候群、不安、せん妄、認知症、過体重、肥満、過体重又は肥満に関連する状態、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、高脂血症、胆石、アンギナ、高血圧症、息切れ、頻脈、不妊症、睡眠時無呼吸症、腰痛及び関節痛、静脈瘤、変形性関節症、高血圧症、頻脈、不整脈、狭心症、急性心不全、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢胃食道逆流、気分障害、外傷後ストレス障害、パニック障害、注意欠陥障害、認知欠乏症又は薬物乱用が挙げられる。
【０１２６】
一態様において、本発明の化合物は、気分障害の治療に特に適している。気分障害の非限定例には、不安関連気分障害、うつ病、パニック関連気分障害、ストレス関連気分障害などが挙げられる。別の態様において、本発明の化合物は、外傷後ストレス障害、パニック障害、注意欠陥障害、認知欠乏症又は薬物乱用（例えば、モルヒネ乱用、コカイン乱用、アルコールの乱用など）の治療に適している。例えば、うつ病及び／又は統合失調症及び／又は薬物乱用及び／又は認知機能障害のようなある特定の障害は、それらに付随する不安及び／又はパニック及び／又はストレスの要素をも有し、そのような状態及び／又は状態の組み合わせも、本明細書に提示される実施形態の範囲内と考慮されることが理解される。幾つかの実施形態において、有利には、本発明の化合物は、随伴性鎮静作用の低減及び／又は睡眠に対する影響（例えば、目覚め効果の減衰）の低減を伴って、気分障害（例えば、不安）を治療する。一実施形態において、本発明の化合物は、不安うつ病の治療に特に適している。別の実施形態において、本発明の化合物は、パニック、統合失調症及び薬物乱用の治療に特に適している。
【０１２７】
睡眠障害には、睡眠−覚醒移行障害、不眠症、下肢静止不能症候群、時差ぼけ、睡眠障害、並びに神経障害に続発する睡眠障害（例えば、躁病、うつ病、躁うつ病、統合失調症及び疼痛症候群（例えば、線維筋痛、神経因性疼痛）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
代謝障害には、過体重又は肥満、並びにインスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、高脂血症、胆石、アンギナ、高血圧症、息切れ、頻脈、不妊症、睡眠時無呼吸症、腰痛及び関節痛、静脈瘤及び変形性関節症のような過体重又は肥満に関連する状態が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
神経障害には、パーキンソン病、アルツハイマー病、トゥレット症候群、カタトニー、不安、せん妄及び認知症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３０】
本発明による治療方法では、治療有効量の本発明の医薬品が、そのような疾患、障害又は状態に罹患しているか又はそれらを有すると診断された対象に投与される。「治療有効量」は、指定の疾患、障害又は状態のそのような治療を必要とする患者において、所望の治療的又は予防的利益を一般にもたらすのに十分な量又は用量を意味する。本発明の化合物の有効量又は用量は、モデル化、用量漸増試験又は臨床試験などの通常の方法によって、並びに日常的な要素、例えば、投与様式若しくは経路又は薬剤送達、化合物の薬物動態、疾患、障害又は状態の重症度及び過程、対象が以前又は現在受けている治療、対象の健康状態及び薬剤への応答、治療する医者の判断を考慮に入れることによって、確定することができる。用量の例は、１回又は分割投与単位（例えばＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）において、１日あたり対象の体重１ｋｇ毎に、化合物が約０．００１〜約２００ｍｇ、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日又は約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合では、適切な投薬量の例示的な範囲は、約０．０５〜約７ｇ／日又は約０．２〜約２．５ｇ／日である。
【０１３１】
患者の疾患、障害又は状態の改善が生じると、用量を予防的又は維持的治療のために調整することができる。例えば、投与量若しくは投与頻度又はその両方を、症状の関数として所望の治療又は予防効果が維持されるレベルまで低減することができる。当然のことながら、症状が適切なレベルまで緩和される場合は、治療を停止してもよい。しかし、患者には、症状のあらゆる再発に対して長期的な断続的治療が必要になることもある。
【０１３２】
加えて、本発明の化合物を追加の活性成分と組み合わせて、上記状態の治療に使用することができる。追加の活性成分を、本発明の化合物と別々に同時投与することもできるし、又はそのような作用物質を本発明の薬学的組成物に含めることもできる。例示的な実施形態において、追加の活性成分は、オレキシン活性が介在する状態、障害又は疾患の治療に有効であることが知られている又は発見されているもの、例えば、別のオレキシン調節因子又は特定の状態、障害若しくは疾患に関連する別の標的に対して活性な化合物である。こうした組み合わせは、（例えば、本発明の活性剤の効力若しくは有効性を高める化合物を組み合わせに含めることにより）有効性を増加させること、１つ又は２つ以上の副作用を減少させること又は本発明の活性剤の必要用量を減少させることに役立ち得る。
【０１３３】
本発明の化合物を、単独で又は１つ又は２つ以上の追加の活性成分と組み合わせて使用して、本発明の薬学的組成物を処方する。本発明の薬学的組成物は、（ａ）有効量の少なくとも１つの本発明の化合物と、（ｂ）薬学的に許容される賦形剤と、を含む。
【０１３４】
１つ又は２つ以上の投与単位の活性剤を含有する薬学的組成物の送達形態は、適切な薬学的賦形剤及び当業者に既知であるか、又は利用可能になる配合技術を用いて調製することができる。組成物は、本発明の方法において、適切な送達経路、例えば経口、非経口、直腸内、局所若しくは眼経路により又は吸入により投与することができる。
【０１３５】
調合剤は、錠剤、カプセル剤、サッシェ剤、糖衣錠、粉末剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成用粉末剤、液体調合剤又は坐剤の形態であり得る。好ましくは、組成物は、静脈内注入、局所投与又は経口投与用に処方される。
【０１３６】
経口投与では、本発明の化合物を、錠剤若しくはカプセル剤の形態で又は液剤、乳剤若しくは懸濁剤として提供することができる。経口組成物を調製するため、本化合物は、例えば１日に約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ又は１日に約０．０５〜約３５ｍｇ／ｋｇ又は１日に約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの投与量を生じるように処方され得る。例えば、１日に約５ｍｇ〜５ｇの１日総投与量は、１日あたり１回、２回、３回又は４回投与することによって達成されてもよい。
【０１３７】
経口錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤のような薬学的に許容される賦形剤と混合された本発明の化合物を含むことができる。適切な不活性充填剤には、炭酸ナトリウム及びカルシウム、リン酸ナトリウム及びカルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。例示的な液体経口賦形剤には、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微晶質セルロース及びアルギン酸が、適切な崩壊剤である。結合剤には、デンプン及びゼラチンを挙げることができる。潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。望ましい場合、錠剤をモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような材料で被覆して、胃腸管内での吸収を遅延させてもよいし、又は腸溶性被覆により被覆してもよい。
【０１３８】
経口投与用カプセル剤には、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤が挙げられる。硬質ゼラチンカプセル剤を調製するため、本発明の化合物を、固体、半固体又は液体希釈剤と混合してもよい。軟質ゼラチンカプセル剤は、本発明の化合物を水、ピーナッツ油若しくはオリーブ油のような油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリドとジグリセリドとの混合物、ポリエチレングリコール４００又はプロピレングリコールと混合することにより調製することができる。
【０１３９】
経口投与用の液体剤は、懸濁剤、液剤、乳剤若しくはシロップ剤の形態であってもよいし、あるいは使用前における水若しくは他の適切なビヒクルによる再構成のために、凍結乾燥されていてもよいし、又は乾燥させた製品として提示されてもよい。そのような液体組成物は、場合により、懸濁剤（例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル、例えば、油（例えばアーモンド油若しくは分画ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水；防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル又はソルビン酸）；レシチンのような湿潤剤；及び望ましい場合、香味又は着色剤のような薬学的に許容される賦形剤を含有することができる。
【０１４０】
本発明の活性剤を非経口経路により投与することもできる。例えば、組成物を、直腸内投与のために坐剤として処方することができる。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を含む非経口用途では、本発明の化合物を、適切なｐＨ及び等張性に緩衝された無菌の水溶液若しくは懸濁液又は非経口的に許容される油として提供することができる。適切な水性ビヒクルには、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウムが挙げられる。そのような形態は、アンプル又は使い捨て注射装置のような単位用量形態、適切な用量を引き抜くことができるバイアルのような多用量形態又は注射可能製剤を調製するために使用できる固体形態若しくは予濃縮液により提示され得る。例示的な注入用量は、数分間から数日間の範囲の期間にわたって約１〜１０００μｇ（．ｍｕ．ｇ）／ｋｇ／分の範囲の、薬学的担体と混合された化合物であり得る。
【０１４１】
局所投与では、化合物を、ビヒクルに対して、約０．１％〜約１０％の薬剤の濃度で薬学的担体と混合することができる。本発明の化合物の別の投与様式は、経皮送達を行うパッチ製剤を利用することができる。
【０１４２】
本発明の化合物は、本発明の方法において、経鼻又は経口経路を介する、例えば適切な担体も含有する噴霧製剤による吸入によって代替的に投与することができる。
【０１４３】
ここに本発明の方法に有用な例示的な化合物を、下記の一般的調製についての例示的な合成スキーム及び以下の特定の例を参照することにより記載する。当業者であれば、本明細書における様々な化合物を得るために、最終的に望ましい置換基が、必要に応じて保護を用いて、又は用いることなく反応スキーム全体にわたって担持されて、所望の生成物が生じるように、出発材料を適切に選択し得ることを認識するであろう。あるいは、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキーム全体にわたって担持され、かつ必要に応じて所望の置換基と置き換わり得る適切な基を用いることが、必要又は望ましいことがある。特に特定されない限り、可変部分（variable）は式（Ｉ）を参照して上記に定義されたとおりである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施することができる。反応は、従来の加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱され得る。反応は、密閉圧力容器において溶媒の通常の還流温度を上回って実施することもできる。
【０１４４】
下記のスキーム１〜６及び下記の実施例セクション（中間体Ａ１〜Ａ３９）は、構造
【０１４５】
【化２２】
0006275814.tif 000023
を有する特定の例示的な中間体の合成方法を提供し、ここでＬＧは、Ｃｌ、ＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ａｌｋである。
【０１４６】
【化２３】
0006275814.tif 000024
【０１４７】
式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の中間体化合物は、スキーム１に概説されるように、市販の又は合成的に入手可能な式（Ａ）の化合物から調製される。ＸびＹは、上記の式Ｉにおいて定義されたとおりである。式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）の化合物は、Ｒ3Aが、−Ｈ、−アルキル又は−アルコキシである式（Ａ）の化合物を、ＤＭＦ又はジオキサン中の例えばＫ2ＣＯ3の存在下、約６０℃〜約１００℃の範囲の温度で市販の１，２，３−トリアゾールと反応させることによって得られる。式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を、ＥｔＯＨのような溶媒中のＮａＯＨのような塩基の存在下、約８０℃〜約１００℃の範囲の温度で反応させることによって得られる。当業者であれば、１，２，３−トリアゾールが２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール及び１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールと定義される２つの互変異性体の形態で存在することができ、したがって、（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の形成を説明していることを認識するであろう。
【０１４８】
【化２４】
0006275814.tif 000025
【０１４９】
式（ＩＩＩ）の中間体化合物は、スキーム２に概説されるように、市販の又は合成的に入手可能な式（ＩＶa〜c）の化合物から調製され得る。式（Ｖａ）、（Ｖｂ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、Ｈａｌが、−Ｂｒ又は−Ｉであり、Ｗが、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル又はＣＮであり、Ｒ3A及びＲ4Aが、−Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルコキシであるか又はＲ3A及びＲ4Aが、それらが結合している原子と一緒になって、６員アリール若しくは６員ヘテロアリール環を形成する、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）及び（ＩＶｃ）の化合物を、例えばＤＭＦ又は１，４−ジオキサン中の例えばヨウ化銅（Ｉ）、Ｃｓ2ＣＯ3及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンの存在下で、約６０℃〜約１２０℃の範囲の温度にて、市販の１，２，３−トリアゾールと反応させることによって得られる。式（ＩＶｃ）の化合物は、ＤＭＦのような溶媒中のＫ2ＣＯ3のような塩基の存在下で例えばヨウ化アルキルを用いて処理することによって、対応するエステル（Ｖｂ）に変換され得る。また、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）の化合物を、ＥｔＯＨのような溶媒中のＮａＯＨのような塩基の存在下、約８０℃〜約１００℃の範囲の温度で反応させることによっても得られる。（Ｖａ）及び（Ｖｂ）の複素環は、トリアゾールに限定されず、任意の他の適切な複素環であり得ることが理解される。
【０１５０】
【化２５】
0006275814.tif 000026
【０１５１】
式（ＩＸ）の中間体化合物は、スキーム３に概説されているように、市販の又は合成的に入手可能な、Ｘが、ＣＲ1又はＮであり、Ｙが、ＣＲ2又はＮであり、Ｒ1及びＲ2が、Ｈ、アルキル、ハロ又はアルコキシであり、Ｒ3Aが、−Ｈ、ハロ、−アルキル、−アルコキシであり、Ｒ6が、Ｈ又はアルキルであり、Ｇが、ＳｎＢｕ3又は４，４，５，５テトラメチル−１，ジオキサボララン（dioxaboralane）であり、Ｈａｌが、Ｃｌ又はＢｒ、この場合、好ましくはＢｒである式（ＶＩ）の化合物から、調製される。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を、２−ＭｅＴＨＦ又はＴＨＦのような溶媒中の１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドのような触媒及びＮａ2ＣＯ3のような塩基の存在下、約６０℃〜約９０℃の範囲の温度で市販の（ＶＩＩ）と反応させることによって得られる。式（ＩＸ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、ＭｅＯＨのような溶媒中のＮａＯＨのような塩基の存在下、約８０〜約１００℃の範囲の温度で反応させるか、又はＨ2Ｏのような溶媒中のＨ2ＳＯ4のような酸の存在下、８０〜１００℃の範囲の温度で反応させることによって得られる。（ＶＩＩ）の複素環は、ピリミジンに限定されず、任意の他の適切な複素環であり得ることが理解される。
【０１５２】
【化２６】
0006275814.tif 000027
【０１５３】
中間体化合物（ＸＩＶ）は、スキーム４に概説されているように、市販の化合物（Ｘ）から調製される。化合物（ＸＩ）は、化合物（Ｘ）を、１，４−ジオキサンのような溶媒中の市販のアクロレインと例えばマイクロ波反応器において約２００℃の温度で反応させることによって得られる。化合物（ＸＩＩ）は、化合物（ＸＩ）から、トルエンのような溶媒中のＨＢｒのような酸により約９０℃の温度で処理することによって、調製することができる。化合物（ＸＩＩＩ）は、化合物（ＸＩＩ）を、ＤＭＦのような溶媒中の例えば市販のヨードメタン及びＫ2ＣＯ3のような塩基により約４５℃〜約６５℃の範囲の温度で処理することによって得ることができる。化合物（ＸＩＶ）は、化合物（ＸＩＩＩ）を、ＭｅＯＨのような溶媒中のＮａＯＨのような塩基により約８０℃〜約１００℃の範囲の温度で処理することによって得られる。
【０１５４】
【化２７】
0006275814.tif 000028
【０１５５】
式（ＸＶＩ）の中間体化合物は、スキーム５に概説されているように、市販の又は合成的に入手可能な、Ｒ3が、−Ｈ、−アルキル又は−アルコキシであり、Ｈａｌが、Ｃｌ又はＢｒである式（ＸＩＶ）の化合物から、調製される。式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物を、２−ＭｅＴＨＦのような溶媒中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2のような触媒及びＮａ2ＣＯ3のような塩基の存在下、約７５℃〜約１５０℃の範囲の温度で市販の（ＶＩＩ）と反応させることによって得られる。式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物を、ＭｅＯＨのような溶媒中のＮａＯＨのような塩基の存在下、約８０℃〜約１００℃の範囲の温度で反応させることによって得られる。
【０１５６】
【化２８】
0006275814.tif 000029
【０１５７】
式（ＸＸＩ）の中間体化合物は、スキーム６に概説されているように、市販の又は合成的に入手可能な、Ｈａｌが、Ｂｒ又はＩであり、Ｒ3Aが、−Ｈ、ハロ、−アルキル、−アルコキシであり、Ｒ6が、Ｈ又はアルキルである式（ＸＶＩＩ）の化合物から、調製することができる。式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物は、例えば、ＭｅＯＨのような溶媒中の塩化チオニルにより処理することによって、対応するエステル（ＸＶＩＩＩｂ）に変換され得る。式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩｂ）の化合物を、ＤＭＥ及びＨ2Ｏのような溶媒の混合物中のＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4のような触媒及びＮａ2ＣＯ3のような塩基の存在下、約１００℃〜約１５０℃の範囲の温度で、市販の、Ｌが、ピラゾール、ピリジル又はオキサゾールのような複素環であり、Ｇが、ＳｎＢｕ3又は４，４，５，５テトラメチル−１，ジオキサボラランであり、Ｒ1A及びＲ2Aが、−Ｈ、−アルキル若しくは−アルコキシであるか、又はＲ1A及びＲ2Aが、−Ｈ、ハロ、−アルキル若しくは−アルコキシである式ＸＩＸの化合物と反応させることによって得られる。式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸ）の化合物を、ＭｅＯＨのような溶媒中のＮａＯＨのような塩基の存在下、約８０℃〜約１００℃の範囲の温度で反応させることによって得られる。
【０１５８】
【化２９】
0006275814.tif 000030
【０１５９】
スキーム７を参照して、式（＋）−（ＸＸＸＶＩａ）及び（−）−（ＸＸＸＶＩｂ）の化合物を、ＰＧ1が例えばＢｏｃ保護基であり、Ｒ4がアルキルであり、Ｂｎがベンジル基の−ＣＨ2Ｐｈを表す式（ＸＸＩＩ）の化合物から合成した。ＡｃＯＨのような溶媒中の例えばＰｔＯ2、Ｐｄ／Ｃ又はＰｄ（ＯＨ）2のような金属触媒の存在下での水素による式（ＸＸＩＩ）の化合物の処理は、式（±）−（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、式（±）−（ＸＸＩＩＩ）のシスジアステレオマーが優勢なジアステレオマーの混合物としてもたらす。式（±）−（ＸＸＸＩＶ）の化合物を、式（±）−（ＸＸＩＩＩ）の化合物から、メタノールのような溶媒中のナトリウムメトキシドのような塩基による還流温度での処理によって合成した。これらの化合物のアミンは、Ｂｏｃ2Ｏのような試薬を、ＴＨＦ及び水のような溶媒中のＮａ2ＣＯ3のような塩基の存在下で使用して、ＰＧ１として保護した。式（±）−（ＸＸＸＶ）の化合物を、式（±）−（ＸＸＸＩＶ）の化合物から、水、ＴＨＦ又はメタノールのような溶媒中の水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化カリウムのような塩基により処理することによって合成した。式（±）−（ＸＸＸＶＩ）の化合物を、式（±）−（ＸＸＸＶ）の化合物から、例えば、トルエンのような溶媒中のＴＥＡのような塩基の存在下、約７０〜１１０℃の範囲の温度でＤＰＰＡにより処理し、続いて例えばベンジルアルコールにより処理し、続いて約７０〜１１０℃の範囲の温度に連続して加熱することによって合成した。式（±）−（ＸＸＸＶＩ）の化合物を、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５ｍＭ  ２５０×３０ｍｍ）カラムのＳＦＣクロマトグラフィーにより個別の鏡像異性体に分割して、式（＋）−（ＸＸＸＶＩａ）及び式（−）−（ＸＸＸＶＩｂ）の化合物をもたらした。
【０１６０】
【化３０】
0006275814.tif 000031
【０１６１】
スキーム８を参照して、式（±）−（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、ＰＧ1が例えばＢｏｃ保護基であり、Ｒ4がアルキルであり、Ｂｎがベンジル基の−ＣＨ2Ｐｈを表す式（±）−（ＸＸＩＩＩ）の化合物から合成した。式（±）−（ＸＸＩＩＩ）の化合物のアミンは、Ｂｏｃ2Ｏのような試薬を、ＴＨＦ及び水のような溶媒中のＮａ2ＣＯ3のような塩基の存在下で使用して、ＰＧ1として保護した。式（±）−（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を、式（±）−（ＸＸＩＩＩ）の化合物から、水、ＴＨＦ又はメタノールのような溶媒中の水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化カリウムのような塩基で処理し、記載されたＰＧ1の保護の後に、合成した。式（±）−（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、式（±）−（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物から、例えば、トルエンのような溶媒中のＴＥＡのような塩基の存在下、約７０〜１１０℃の範囲の温度でＤＰＰＡにより処理し、続いてベンジルアルコールにより処理し、続いて約７０〜１１０℃の範囲の温度に連続して加熱することによって合成した。
【０１６２】
【化３１】
0006275814.tif 000032
【０１６３】
スキーム９を参照して、式ＸＬＩＩの化合物を、ＰＧ1が、例えばＢｏｃ保護基であり、Ｒ4が、アルキルであり、ＬＧが、Ｃｌ、ＯＨ又はＯＣ（Ｏ）Ａｌｋであり、Ｗが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩであり、Ｂｎが、ベンジル基の−ＣＨ2Ｐｈを表す式（±）−（ＸＸＸＶＩａ）の化合物から合成した。式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、式（±）−（ＸＸＸＶＩａ）の化合物から、例えば、ＥｔＯＨのような溶媒中のＨ2の雰囲気下、１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ湿潤ＤｅｇｕｓｓａのようなＰｄ触媒で処理して式（ＸＸＸＩＸ）の化合物をもたらすことによって得た。式（ＸＬ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物から、化合物Ｒ5−ＷをＤＭＳＯ又はＤＭＦのような適切な溶媒中のＫ2ＣＯ3のような塩基の存在下、約７０℃の温度で使用することによって得た。また、式（ＸＬ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＸ）及びＲ5−Ｗの化合物を、例えば、トルエンのような溶媒中のＰｄ（ＯＡｃ）2又はＰｄ（ｄｂａ）2のようなＰｄ触媒、ラセミＢＩＮＡＰ又はＱ−ＰＨＯＳのようなリガンド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基により約７０℃の温度で処理したときにも得られた。式（ＸＬＩ）の化合物は、式（ＸＬ）の化合物から、ＥｔＯＡｃ又はＤＣＭのような適切な溶媒中のＨＣｌ又はＴＦＡのような酸により室温で処理したときに得た。式（ＸＬＩＩ）の化合物は、式（ＸＬＩ）の化合物から、ＤＭＦ又はＤＣＭのような適切な溶媒中の式（ＸＬＩＩＩ）の化合物を、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ又はＴ３Ｐのようなペプチドカップリング試薬、ＤＩＰＥＡのような塩基、ＤＭＦ、ＡＣＮ、ＴＨＦ又はＤＣＭのような溶媒の存在下、室温から約４５℃の範囲の温度で使用して得た。当業者であれば、同様の化学作用が式（±）−ＸＸＸＶＩの化合物により行われて、式（±）−ＸＬＩＩの化合物をもたらし得ることを認識するであろう。
【０１６４】
【化３２】
0006275814.tif 000033
【０１６５】
スキーム１０を参照して、式（±）−ＸＬＩＶの化合物を、式（±）−ＸＸＸＶＩＩＩの化合物から、スキーム９の化合物について記載されたものと同様の化学作用の使用により合成した。
【０１６６】
【化３３】
0006275814.tif 000034
【０１６７】
スキーム１１を参照して、式（±）−ＸＬＶの化合物を、式（±）−ＸＬＶＩの化合物（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，７３，２８９８）から、スキーム９の化合物について記載されたものと同様の化学作用の使用により合成した。
【０１６８】
一群の実施形態において、下記の実施例セクションに記載されている構造及び名称を有する実施例１〜１７２、１７４〜１７７、１７９〜２７３の式Ｉの化合物が、本明細書により提供される。別の群の実施形態において、下記の実施例セクションに記載されている構造及び名称を有する実施例１〜１４６の式Ｉの化合物が、本明細書により提供される。なお別の群の実施形態において、下記の実施例セクションに記載されている構造及び名称を有する実施例１４７〜１７２、１７４〜１７７、１７９〜２７３の式Ｉの化合物が、本明細書により提供される。一群の実施形態において、下記の表２に記載されている構造及び名称を有する式Ｉ又は式ＩＡの化合物が、本明細書により提供される。更なる群の実施形態において、下記の実施例セクションに記載されている構造及び名称を有する実施例１７３及び１７８の式ＩＡの化合物が、本明細書により提供される。
【実施例】
【０１６９】
【表１】
0006275814.tif 000035
【０１７０】
化学：
下記の実施例に記載されている化合物及び対応する分析データを得るとき、特に指示のない限り、以下の実験及び分析プロトコールに従った。
【０１７１】
特に記述のない限り、反応混合物は、窒素雰囲気下において室温（ｒｔ）で磁気的に撹拌された。溶液が「乾燥される」場合、それらは一般にＮａ2ＳＯ4又はＭｇＳＯ4のような乾燥剤により乾燥され、濾過され、濃縮された。混合物、溶液及び抽出物が「濃縮」される場合、それらは典型的にはロータリーエバポレーターにより減圧下で濃縮された。マイクロ波照射条件下での反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ又はＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒの器具により実行した。
【０１７２】
融点の決定は、ＦＰ６２又はＭＰ５０機器（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）の開放毛管によって実施した。融点は、１０℃／分の温度勾配により測定した。最大温度は３００℃であった。融点はデジタル表示から読み取った。
【０１７３】
順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は、予めパッケージ化されていたカートリッジを使用し、指示された溶媒で溶出して、シリカゲル（ＳｉＯ2）で実施した。
【０１７４】
化合物を「分取ＨＰＬＣ」により精製したとき、用いた方法は、下記のいずれかであった。
分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ18（５μｍ、３０×１００ｍｍ又は５０×１５０ｍｍ）カラムにて、１２〜１８分間かけて１０〜９９％のアセトニトリル／水（２０ｍＭのＮＨ4ＯＨ）の勾配及び流量３０ｍＬ／分でＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより実施するか、
あるいは、
分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、３０×１００ｍｍ）、２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ中の５％  ＡＣＮ（２分間の保持）、次に１５分間かけて５〜９９％のＡＣＮへの傾斜、９９％のＡＣＮで５分間の保持の移動相及び流量４０ｍＬ／分でＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＨＰＬＣにより実施するか、
あるいは、
分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、５０×１００ｍｍ）、２０ｍＭのＮＨ４ＯＨ中の５％  ＡＣＮ（２分間の保持）、次に１５分間かけて５〜９９％のＡＣＮへの傾斜、９９％のＡＣＮで５分間の保持の移動相及び流量８０ｍＬ／分でＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＨＰＬＣにより実施するか、
あるいは、
分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ18（５μｍ、３０×１００ｍｍ又は５０×１５０ｍｍ）カラムにて、１２〜１８分間かけて１０〜９９％のアセトニトリル／水（２０ｍＭのＮＨ4ＯＨ）の勾配及び流量３０ｍＬ／分でＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより実施した。
【０１７５】
分析クロマトグラフィーデータは、ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅから購入したＩｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３、３ｍｍ、４．６×５０ｍｍカラム（部品番号１０１０Ｌ０５０Ｗ０４６）にて、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣを使用して取得した。試料は、それぞれ０．０５％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を１．６分間かけて含有し、９９％のアセトニトリルで０．３分間保持する、水中の１０〜９９％アセトニトリル（ＡＣＮ）の勾配プロファイルを使用して実施した。流量は、５ｍＬ／分であり、カラム温度は５０℃に設定した（方法Ａ）。
【０１７６】
質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を特に指示のない限り正モードで使用するＡｇｉｌｅｎｔ  ｓｅｒｉｓ  １１００  ＭＳＤによって得た。質量の計算値（ｃａｌｃｄ．）は、正確な質量に対応している。
【０１７７】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ型ＤＲＸ分光計によって得た。下記の１Ｈ  ＮＭＲデータのフォーマットは、テトラメチルシラン標準のダウンフィールドの化学シフト（ｐｐｍ）（多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分値）である。多重度の定義は、以下のとおりである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広帯域。回転異性体の混合物として存在する化合物では、比は、合計が１であるように、例えば０．８０：０．２０と表される。あるいは、１Ｈ  ＮＭＲデータは、示されている主な回転異性体のみについて報告されることもあるし、又はデータは、合計が１未満であるように１つ又は２つ以上の回転異性体について報告されることもある。交換可能なプロトンを含む化合物では、前記プロトンは、ＮＭＲスペクトルの実施に使用される溶媒の選択及び溶液中の化合物の濃度に応じて、ＮＭＲスペクトルによって可視化されてもよいし、されなくてもよいことが理解される。
【０１７８】
化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）又はＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １０．０１（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を使用して生成した。
【０１７９】
化合物を「ＳＦＣクロマトグラフィー」により精製したとき、用いた方法は、下記のいずれかであった。
一方がＣＯ2をポンプで汲み上げるように大幅に改変された、２つのｖａｒｉａｎ  ＳＤ−１ポンプ（ｗａｌｎｕｔ  ｃｒｅｅｋ，ＣＡ，ＵＳＡ）、特殊ポンプヘッド熱交換器、ｊｕｌａｂｏ  ＦＴ  ４０１深冷器（ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＧｍｂＨ，Ｓｅｌｌｂａｃｋ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、選択バルブを有するＳＣＭ  ２５００型相分離器（ｂｅｒｇｅｒ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）及びＢｏｄａｎロボットの一連の収集容器から構成される、Ｂｅｒｇｅｒ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔからの自動分取動作（autoprep motion）を有する、分取ＡＳＰ  １０１０系を用いる。高圧フローセルを有するＫｎａｕｅｒ  ２５００型ＵＶ検出器（ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。試料を、５ｍＬの試料ループ及びＹＰ−３００型シリンジポンプ（ｃａｒｖｒｏ，ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を有する６ポート注入バルブ（Ｖａｌｃｏ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ，ＵＳＡ））を使用して適用した。
あるいは、
ＳＦＣ−ＰＩＣＬＡＢ−ＰＲＥＰ  ２００（ＰＩＣ  ＳＯＬＵＴＩＯＮ，Ａｖｉｇｎｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ）を用いる。改質機は、１００ｍＬのポンプヘッドを有するＫ１８００型Ｋｎａｕｅｒ（Ｂｅｒｌｉｎ，ｇｅｒｍａｎｙ）のポンプであった。ＣＯ2は、２つのｌｅｗａポンプ（Ｌｅｏｎｂｅｒｇ  Ｇｅｒｍａｎｙ）によりポンプで汲み上げられた。ポンプヘッド及びＣＯ2ラインの冷却は、Ｈｕｂｅｒ深冷器（Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ／Ｇｅｒｍａｎｙ）により扶助された（alimented）コイルにより達成した。試料注入は、６つの切り替えバルブ（Ｖａｌｃｏ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ，ＵＳＡ）及び５ｍＬの試料ループを使用して行った。この系は、ＰＬＣ自動化システムにより管理される。
【０１８０】
実施例１１４〜１１５、１１７〜１２３、１２６〜１２７、１４０、１４１、１４４〜１４６、２２５〜２６４、２６６〜２７３は、合成スキーム及び実施例セクションに記載されている方法に類似した方法を使用した調製に適している。
【０１８１】
上記、並びに表１及び表２、並びに実施例セクションに描写されている全ての立体化学は相対的である。（±）又はＲ／Ｓの表記は、生成物がジアステレオマーのラセミ混合物であることを示す。例えば、（２Ｓ，３Ｒ）の表記は、出発材料が光学的に純粋であり、描写された生成物の立体化学が、出発材料の既知の立体化学に基づいていることを示す。例えば、（２Ｓ*，３Ｒ*）の表記は、生成物が純粋な単一のジアステレオマーであるが、絶対立体化学が確立されておらず、相対的な立体化学が示されていることを示す。
【０１８２】
【表２−１】
0006275814.tif 000036
【０１８３】
【表２−２】
0006275814.tif 000037
【０１８４】
中間体Ａ−１８：６−メチル−３−（オキサゾール−２−イル）ピコリン酸
【０１８５】
【化３４】
0006275814.tif 000038
【０１８６】
工程Ａ：３−ブロモ−６−メチルピコリン酸。密閉管内のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−メチルピコリノニトリル（４ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）に、４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）を加えた。反応を９０℃で２４時間加熱した。追加の４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を加え、加熱を９０℃で２４時間続けた。反応をｒｔに冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）によりｐＨ＝３に酸性化し、濃縮して、更に精製することなく、続く工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ7Ｈ6ＢｒＮＯ2の質量計算値２１６．０；ｍ／ｚ実測値２１８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８７】
工程Ｂ：メチル３−ブロモ−６−メチルピコリネート。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の工程Ａの表記化合物（１０．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（４．４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を一晩加熱環流し、ｒｔに冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１５％のＥｔＯＡｃ）による精製は、表記化合物（１．９ｇ、４０％）をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ8Ｈ8ＢｒＮＯ2の質量計算値２３０．１；ｍ／ｚ実測値２３２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８８】
工程Ｃ：メチル６−メチル−３−（オキサゾール−２−イル）ピコリネート。マイクロ波バイアルにおいて、工程Ｂの表記化合物（１８５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び２−（トリブチルスタンニル）オキサゾール（０．２２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）をＰｈＣＨ3（２．４ｍＬ）に溶解した。溶液をＮ2で脱ガスし、Ｐｄ（ＰＰＨ3）4（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応をＮ2でパージし、マイクロ波照射を使用して１２０℃で２０分間加熱した。反応をｒｔに冷却し、セライトパッドで濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、工程Ａの表記化合物（３３３ｍｇ、６７％）を得た。混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表記化合物（５６ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ10Ｎ2Ｏ3の質量計算値２１８．２；ｍ／ｚ実測値２１９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８９】
工程Ｄ：６−メチル−３−（オキサゾール−２−イル）ピコリン酸。工程Ｃの表記化合物（５６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）及び２Ｍ  ＮａＯＨ(aq)（０．６ｍＬ）を加えた。Ｒｔで１時間後、１Ｍ  ＨＣｌ(aq)を加えた。反応混合物を濃縮して、表記化合物（５２ｍｇ）を得て、それを更に精製することなく続く工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ10Ｈ8Ｎ2Ｏ3の質量計算値２０４．２；ｍ／ｚ実測値２０５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９０】
中間体Ａ−２１：５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸
【０１９１】
【化３５】
0006275814.tif 000039
【０１９２】
工程Ａ：５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリノニトリル。ＤＭＦ（１９ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）に、Ｋ2ＣＯ3（１．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及び２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４４０μＬ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間加熱し、ｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜６０％のＥｔＯＡｃ）による精製は、表記化合物（４９０ｍｇ、３５％）及び５−メチル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピコリノニトリル（３８７ｍｇ、２７％）をもたらした。
【０１９３】
工程Ｂ：（ナトリウム５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリネート）。ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中の工程Ａの表記化合物（４８９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ  ＮａＯＨ（６６０μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮して、白色の固体にし、それを更に精製することなく続く工程に使用した。
【０１９４】
中間体Ａ−２２：６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸
【０１９５】
【化３６】
0006275814.tif 000040
【０１９６】
工程Ａ：６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリノニトリル。ＤＭＦ（２８ｍＬ）中の３−ブロモ−６−メチルピコリノニトリル（２．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）に、Ｋ2ＣＯ3（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）及び２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（６５０μＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で３６時間加熱し、ｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜１００％のＥｔＯＡｃ）による精製は、表記化合物（１ｇ、４８％）をもたらした。
【０１９７】
工程Ｂ：６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の工程Ａの表記化合物（７３０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を真空下で、白色の固体にまで濃縮して、それを更に精製することなく続く工程に使用した。
【０１９８】
【表３】
0006275814.tif 000041
【０１９９】
中間体Ａ−２５：２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）安息香酸
【０２００】
【化３７】
0006275814.tif 000042
【０２０１】
工程Ａ：５−フルオロ−２−ヨードピリミジン。プロピオニトリル（３３ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロピリミジン（４ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロトリメチルシラン（１２ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１５ｇ、９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５０℃で１時間加熱した。反応が完了すると、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3溶液に取った。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％のＥｔＯＡｃ）による精製は、表記化合物（２．８２ｇ、３９％）をもたらした。
【０２０２】
工程Ｂ：２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル。マイクロ波バイアルにおいて、シアノフェニルボロン酸（５００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、反応混合物をＮ2で脱ガスした。次に、工程Ａの表記化合物（９１５ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（１．０８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）及びＰｄＣｌ2（ｄｔｂｐｆ）（ＣＡＳ  ９５４０８−４５−０）（８９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にマイクロ波加熱により７５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃを加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表記化合物（２８０ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ6ＦＮ3の質量計算値１９９．１；ｍ／ｚ実測値２００．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０３】
工程Ｃ：２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）安息香酸。Ｈ2ＳＯ4（６ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の工程Ｂの表記化合物（１．２４ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、水相をＤＣＭ（２×）で抽出した。２０Ｍ  ＮａＯＨ（１１ｍＬ）の溶液を、ｐＨ約３〜４になるまで水層に加えた。水層をＥｔＯＡｃ及びＤＣＭにより再び抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、表記化合物（６７２ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ7ＦＮ2Ｏ2の質量計算値２１８．１；ｍ／ｚ実測値２１９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０４】
中間体Ａ−２６：３−フルオロ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）安息香酸。
【０２０５】
【化３８】
0006275814.tif 000043
【０２０６】
シアノフェニルボロン酸を（２−シアノ−６−フルオロフェニル）ボロン酸（ＣＡＳ６５６２３５−４４−８）に代えて、中間体Ａ−２５に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ6Ｆ2Ｎ2Ｏ2の質量計算値２３６．０；ｍ／ｚ実測値２３７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０７】
中間体Ａ−２７：３−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸
【０２０８】
【化３９】
0006275814.tif 000044
【０２０９】
工程Ａ：メチル３−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾエート。マイクロ波バイアルにおいて、メチル３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（６１９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及び２−クロロピリミジン（３１４ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を２−ＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。次にＮａ2ＣＯ3（７１３ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）、続いて水（３．４ｍＬ）を加え、反応混合物をＮ2で４５分間脱ガスした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（６６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び反応混合物を７５℃で２８時間加熱した。更なるＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５０℃で３．５時間加熱した。混合物をセライトパッドで濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ及び水ですすいだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表記化合物（１１６ｍｇ、２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ13Ｈ12Ｎ2Ｏ2の質量計算値２２８．１；ｍ／ｚ実測値２２９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．９５−８．７６（ｍ，２Ｈ），７．９９−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０２１０】
工程Ｂ：３−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸。ＭｅＯＨ（２１ｍＬ）中の工程Ａの表記化合物（９８０ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で４８時間撹拌した。溶媒を除去し、粗物質を水で希釈し、６Ｍ  ＨＣｌ(aq)によりｐＨ＝３になるまで酸性化した。水層を固体ＮａＣｌで飽和し、ＣＨＣｌ3中の２０％  ｉＰｒＯＨ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、表記化合物（８９２ｍｇ、９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ10Ｎ2Ｏ2の質量計算値２１４．１；ｍ／ｚ実測値２１５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１１】
【表４】
0006275814.tif 000045
【０２１２】
３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル（中間体Ａ−２８の合成における中間体）の合成
【０２１３】
【化４０】
0006275814.tif 000046
【０２１４】
ＴＨＦ（９６ｍＬ）中の３−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４．９８ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモピリミジン（３．８５ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ2ＣＯ3（６ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）、続いて水（４３ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ2で１０分間脱ガスした。ＰｄＣｌ2（ｄｔｂｐｆ）（３７４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水の混合物を加えた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を最小量のＥｔＯＡｃに溶解し、次にヘキサンを加えることによって、表記化合物が沈殿した。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表記化合物（２．４６ｇ、６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ6ＦＮ3の質量計算値１９９．１；ｍ／ｚ実測値２００．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ９．０２−８．９１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１５】
中間体Ａ−３４：４−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）安息香酸
【０２１６】
【化４１】
0006275814.tif 000047
【０２１７】
工程Ａ：２−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−６−フルオロベンズアミド。ＤＭＦ（２７ｍＬ）中の２−ブロモ−２−フルオロ安息鉱酸（２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（５．２０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。次に、２，２−ジメトキシエチルアミン（１．３ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％のＥｔＯＡｃ）による精製は、表記化合物（２．３ｇ、８２％）をもたらした。
【０２１８】
工程Ｂ：２−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）オキサゾール。Ｐ2Ｏ5（６．４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）にメタンスルホン酸（５２ｍＬ、８０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に工程Ａの表記化合物（２．３ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、この混合物を１４０℃で２時間加熱した。ＤＣＭを加え、混合物を、氷上のＮａＨＣＯ3飽和水溶液にゆっくりと注いだ。混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％のＥｔＯＡｃ）による精製は、表記化合物（１．５ｇ、８２％）をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ9Ｈ5ＢｒＦＮＯの質量計算値２４０．９５；ｍ／ｚ実測値２４２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１９】
工程Ｃ：メチル３−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）ベンゾエート。１：１のＭｅＯＨ／１，４−ジオキサン（３６ｍＬ）中の工程Ｂの表記化合物（２．１８ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１９９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（３．７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ2で１５分間脱ガスした。次にこの混合物を、一酸化炭素の雰囲気下において９５℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１２％のＥｔＯＡｃ）による精製は、表記化合物（１．７ｇ、８３％）をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ8ＦＮＯ3の質量計算値２２１．１；ｍ／ｚ実測値２２２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２０】
工程Ｄ：３−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）安息香酸。ＭｅＯＨ（２２ｍＬ）中の工程Ｃの表記化合物（１．６５ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ（７．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ(aq)で酸性化し、溶媒を真空下で蒸発させた。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、表記化合物９０５ｍｇ、５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ10Ｈ6ＦＮＯ3の質量計算値２０７．０；ｍ／ｚ実測値２０８．０［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１８２℃。
【０２２１】
中間体Ａ−３５：５−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）安息香酸
【０２２２】
【化４２】
0006275814.tif 000048
【０２２３】
工程Ａ：メチル５−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）ベンゾエート。トルエン（１４ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−５−フルオロベンゾエート（１．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及び２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）オキサゾール（１．３ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５５０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波加熱により１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃ、続く第２カラムのヘキサン中０〜１０％のＥｔＯＡｃ）による精製は、表記化合物（５５３ｍｇ、５２％）をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ6ＦＮＯ3の質量計算値２２１．１；ｍ／ｚ実測値２２２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２４】
工程Ｂ：５−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）安息香酸。中間体３４の工程Ｄに類似して調製し、表記化合物（８５８ｍｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ10Ｈ6ＦＮＯ3の質量計算値２０７．０；ｍ／ｚ実測値２０８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２５】
中間体Ａ−３６：４−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸
【０２２６】
【化４３】
0006275814.tif 000049
【０２２７】
工程Ａ：５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール。ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロベンゾイルクロリド（２．１７ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。次にアセトアミドオキシム（６７６ｍｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％のＥｔＯＡｃ）による精製は、表記化合物（２．３５ｇ、５７％）をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ9Ｈ6ＢｒＦＮ2Ｏの質量計算値２５５．９６；ｍ／ｚ実測値２５７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２８】
工程Ｂ：４−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸。中間体３４の工程Ｃ及びＤに類似して調製し、表記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ10Ｈ7ＦＮ2Ｏ3の質量計算値２２２．０；ｍ／ｚ実測値２２３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２９】
【表５】
0006275814.tif 000050
【０２３０】
中間体Ａ−３９：５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ニコチン酸。
【０２３１】
【化４４】
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【０２３２】
工程Ａ：メチル５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ニコチネート。トルエン（１５ｍＬ）中のメチル２−クロロ−５−メチルニコチネート（ＣＡＳ  ６５１６９−４３−９）（７４５ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１６９ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（２３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含有する密閉管に、２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（１．５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）による精製は、表記化合物（４９４ｍｇ、５２％）をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ11Ｎ3Ｏ2の質量計算値２２９．１；ｍ／ｚ実測値２２９．９９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３３】
工程Ｂ：５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ニコチン酸。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の工程Ａの表記化合物（４６６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、粗物質を水で希釈し、６Ｍ  ＨＣｌ(aq)によりｐＨ＝３になるまで酸性化した。水層を固体ＮａＣｌで飽和し、ＣＨＣｌ3中の２０％  ｉＰｒＯＨ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、表記化合物（４３２ｍｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ9Ｎ3Ｏ2の質量計算値２１５．１；ｍ／ｚ実測値２１６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ  ８．９０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），８．６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。
【０２３４】
【表６】
0006275814.tif 000052
【０２３５】
中間体Ｂ−１：トランス−（±）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート。
【０２３６】
【化４５】
0006275814.tif 000053
【０２３７】
工程Ａ：トランス−（±）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−３−カルボン酸。ＡｃＯＨ（５００ｍＬ）中のメチル２−メチルニコチネート（２８．６ｇ、１９０ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ2（４３０ｍｇ）をＨ2の雰囲気下で４８時間撹拌した。追加のＰｔＯ2を加え、反応を更に２４時間続けた。次に反応混合物を、セライトパッドで濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を２Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ）とＤＣＭに分配した。有機層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、２７．２ｇの残渣を得た。
【０２３８】
ＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）中のこの残渣に、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中４．５Ｍ、５６ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１５時間加熱還流し、次にｒｔに冷却し、濃縮し、Ｈ2Ｏを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、２３．９ｇの生成物を得て、それをＴＨＦ（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６０ｍＬ）に溶解した。次に、Ｎａ2ＣＯ3（３８．３ｇ、４５６ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ2Ｏ（３３．２ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、３９．２ｇの材料（９：１のトランス：シス異性体）を得た。
【０２３９】
ＴＨＦ（３００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１００ｍＬ）中のこの材料に、ＬｉＯＨ（７．３ｇ、３０５ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を廃棄した。水層をＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）による精製により、表記化合物（３０．２ｇ）がトランス：シスジアステレオマーの約８６：１３混合物として、もたらされた。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ21ＮＯ4の質量計算値２４３．２；ｍ／ｚ実測値１８８．１［Ｍ−５５］+。
【０２４０】
工程Ｂ：トランス−（±）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート。ＰｈＣＨ3（６０ｍＬ）中の工程Ａの表記化合物（１０ｇ、４１ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（７．４ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で１時間加熱した。次にＰｈＣＨ3中のＤＰＰＡ（８．９ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を７５℃で２時間加熱し、ＢｎＯＨ（８４．５ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）及び混合物を８０℃で２０時間撹拌した。反応をｒｔに冷まし、飽和ＮａＨＣＯ3（ａｑ）で希釈し、ＰｈＣＨ3で抽出した。合わせた有機物を乾燥した（ＭｇＳＯ4）。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％のＥｔＯＡｃ）による精製は、表記化合物（２．６ｇ、１８％）をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ28Ｎ2Ｏ4の質量計算値３４８．２；ｍ／ｚ実測値２４９．２［Ｍ−１００］+、２９３．２［Ｍ−５５］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７．３９−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．２４−５．００（ｍ，３Ｈ），４．３５−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７１（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．３０（ｍ，１３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４１】
実施例Ｂ−２：（２Ｒ*，３Ｓ*）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【０２４２】
【化４６】
0006275814.tif 000054
及び（２Ｓ*，３Ｒ*）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【０２４３】
【化４７】
0006275814.tif 000055
【０２４４】
表記化合物は、９３％のＣＯ2／７％のＭｅＯＨを移動相として使用して鏡像異性体Ａ（１８．８ｇ、第１の溶出鏡像異性体）及び異性体Ｂ（１９．３ｇ、第２の溶出鏡像異性体）をもたらす、中間体Ｂ−１（３８．２ｇ）のキラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μＭ  ２５０×３０ｍｍ）分割により得た。
【０２４５】
鏡像異性体Ａ：［α］D20−３１．９°（ｃ０．７，ＤＭＦ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ28Ｎ2Ｏ4の質量計算値３４８．２；ｍ／ｚ実測値３４９．２［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ  ＮＭＲは中間体Ｂ−１と一致している。
【０２４６】
鏡像異性体Ｂ：［α］D20＋２８．０°（ｃ０．９６，ＤＭＦ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ28Ｎ2Ｏ4の質量計算値３４８．２；ｍ／ｚ実測値３４９．２［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ  ＮＭＲは中間体Ｂ−１と一致している。
【０２４７】
中間体Ｂ−３：トランス−（±）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【０２４８】
【化４８】
0006275814.tif 000056
【０２４９】
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の中間体Ｂ−１（８．９ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）及び湿潤１０ｗｔ％  Ｐｄ／Ｃ（８８０ｍｇ）を、Ｈ2の雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して、表記化合物（５．７ｇ）を得て、それを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ22Ｎ2Ｏ2の質量計算値２１４．３；ｍ／ｚ実測値１５９．１［Ｍ−５５］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）４．１９−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．００−３．８８（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７２（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．３３（ｍ，１２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５０】
中間体Ｂ−４：（２Ｓ*，３Ｒ*）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【０２５１】
【化４９】
0006275814.tif 000057
【０２５２】
中間体Ｂ−１を中間体（＋）−Ｂ−２（鏡像異性体Ｂ）に代えて、中間体Ｂ−３に類似して調製した。
【０２５３】
中間体Ｂ−５：（２Ｒ*，３Ｓ*）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【０２５４】
【化５０】
0006275814.tif 000058
【０２５５】
中間体Ｂ−１を中間体（−）−Ｂ−２（鏡像異性体Ａ）に代えて、中間体Ｂ−３に類似して調製した。
【０２５６】
中間体Ｂ−６：シス−（±）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【０２５７】
【化５１】
0006275814.tif 000059
【０２５８】
工程Ａ：シス−（±）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−３−カルボン酸。ＡｃＯＨ（３００ｍＬ）中のメチル２−メチルニコチネート（１００ｇ、６６２ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ2（１．５ｇ）をＨ2の雰囲気下で７日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を、飽和ＮａＨＣＯ3（ａｑ）とＤＣＭに分配した。有機層をＤＣＭ（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、８０ｇの残渣を得た。
【０２５９】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のこの残渣に、ＤＩＰＥＡ（３７ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ2Ｏ（３２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、混合物を濃縮し、Ｈ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥し（ＮａＳＯ4）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％のＥｔＯＡｃ）による精製は、シス−（±）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル２−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレートをもたらした。
【０２６０】
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の上記のシス−（±）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレートの粗混合物に、２Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ）を加えた。反応を７０℃で２時間加熱し、ｒｔに冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）で処理し、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で抽出した。次に水層を、１Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ＝６に酸性化し、濃縮した。これにＭｅＯＨ（４００ｍＬ）を加え、濃縮して、表記化合物（５ｇ）を白色の固体として得た。
【０２６１】
工程Ｂ：シス−（±）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート。ＰｈＣＨ3中の工程Ａの表記化合物（５．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（４．３ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（７．２ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩加熱環流し、ｒｔに冷却し、濃縮し、２０％  ＫＯＨ（ａｑ）で処理した。混合物を１００℃で２時間加熱し、ｒｔに冷却し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）により精製して、表記化合物（１．５ｇ）を得た。
【０２６２】
実施例１：（±）−トランス−（３−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【０２６３】
【化５２】
0006275814.tif 000060
【０２６４】
工程Ａ：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート。マイクロ波バイアルに、中間体Ｂ−３（２６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン（２０８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）2（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＣＴＣ−Ｑ−Ｐｈｏｓ（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を計量して入れた。バイアルに蓋をし、排気し、Ｎ2（２×）を補充し、ＰｈＣＨ3を加えた。次に反応をマイクロ波により１５０℃で１２０分間加熱した。次にこの混合物をｒｔに冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中１〜７％の２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ）に直接適用し、それで精製して、表記化合物（２０５ｍｇ、５３％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ17Ｈ28Ｎ4Ｏ2の質量計算値３２０．２；ｍ／ｚ実測値３２１．２［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：６．３０（ｓ，１Ｈ），５．３９−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．８５（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２０（ｍ，６Ｈ），１．８７−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．３３（ｍ，１０Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２．５Ｈ），１．０９−１．０１（ｍ，０．５Ｈ）。
【０２６５】
工程Ｂ：（±）−トランス−４，６−ジメチル−Ｎ−（２−メチルピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン。ＤＣＭ（４ｍＬ）中の工程Ａの表記化合物（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。完了すると（約３時間）、反応を濃縮し、５％  Ｎａ2ＣＯ3（ａｑ）で中和し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）、表記化合物（５２ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ20Ｎ4の質量計算値２２０．２；ｍ／ｚ実測値２２１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６６】
工程Ｃ：（±）−トランス−（３−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中の工程Ｂの表記化合物（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（０．０２２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、中間体Ａ−１（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了すると、精製を、Ａｇｉｌｅｎｔ分取方法Ａの使用により実施して、表記化合物（２９ｍｇ、収率５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ24ＦＮ7Ｏの質量計算値４０９．２；ｍ／ｚ実測値４１０．０［Ｍ＋Ｈ］+。ＨＰＬＣ  Ｒt＝０．８５（分析方法Ａ）。
【０２６７】
実施例２：（±）−トランス−（３−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【０２６８】
【化５３】
0006275814.tif 000061
【０２６９】
表記化合物は、中間体Ａ−１を中間体Ａ−２に代えて、実施例１に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ23Ｈ25ＦＮ6Ｏの質量計算値４２０．２；ｍ／ｚ実測値４２１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７０】
実施例３：（±）−トランス−（３−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン。
【０２７１】
【化５４】
0006275814.tif 000062
【０２７２】
表記化合物は、中間体Ａ−１を中間体Ａ−２３に代えて、実施例１に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ22ＦＮ7Ｏの質量計算値４０７．５；ｍ／ｚ実測値４０８．２［Ｍ＋Ｈ］+。ＨＰＬＣ  Ｒt＝０．８５（分析方法Ａ）。
【０２７３】
実施例４：（±）−トランス−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（３−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メタノン
【０２７４】
【化５５】
0006275814.tif 000063
【０２７５】
表記化合物は、中間体Ａ−１を中間体Ａ−４に代えて、実施例１に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ25Ｎ7Ｏの質量計算値３９１．２；ｍ／ｚ実測値３９２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７６】
実施例５：（±）−トランス−（３−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【０２７７】
【化５６】
0006275814.tif 000064
【０２７８】
表記化合物は、中間体Ａ−１を中間体Ａ−２４に代えて、実施例１に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ24ＦＮ7Ｏの質量計算値４０９．２；ｍ／ｚ実測値４１０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７９】
実施例６：（±）−トランス−（３−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【０２８０】
【化５７】
0006275814.tif 000065
【０２８１】
表記化合物は、中間体Ａ−１を中間体Ａ−５に代えて、実施例１に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ24Ｈ28Ｎ6Ｏの質量計算値４１６．２；ｍ／ｚ実測値４１７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８２】
実施例７：（±）−トランス−（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（２−メチル−３−（（６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０２８３】
【化５８】
0006275814.tif 000066
【０２８４】
工程Ａ：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−（（６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の中間体Ｂ−３（１３５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ2ＣＯ3（３０８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１４９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。次にフラスコを油浴より７０℃で１８時間加熱した。反応をｒｔに冷まし、Ｈ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）は、表記化合物（１１１ｍｇ、４７％）をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ17Ｈ25Ｆ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値３７４．２；ｍ／ｚ実測値２７５．２［Ｍ＋Ｈ−１００］+。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．２４（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），４．４８−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，２Ｈ），１．７４−１．３２（ｍ，１０Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８５】
工程Ｂ：（±）−トランス−６−メチル−Ｎ−（２−メチルピペリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン。表記化合物は、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを工程Ａの表記化合物に代えて、実施例１の工程Ｂに類似して調製した。
【０２８６】
工程Ｃ：（±）−トランス−（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（２−メチル−３−（（６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン表記化合物は、中間体Ａ−１を中間体Ａ−５に代え、（±）−４，６−ジメチル−Ｎ−（２−メチルピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンを工程Ｂの表記化合物に代えて、実施例１のステップＣに類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ24Ｈ25Ｆ3Ｎ6Ｏの質量計算値４７０．２；ｍ／ｚ実測値４７１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８７】
実施例８：（±）−トランス−（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−メチル−３−（（６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０２８８】
【化５９】
0006275814.tif 000067
【０２８９】
表記化合物は、中間体Ａ−５を中間体Ａ−６に代えて、実施例７に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ24Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値４５９．２；ｍ／ｚ実測値４６０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９０】
実施例９：（±）−トランス−（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（２−メチル−３−（（６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０２９１】
【化６０】
0006275814.tif 000068
【０２９２】
表記化合物は、中間体Ａ−５を中間体Ａ−７に代えて、実施例７に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ23Ｈ22Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値４７４．２；ｍ／ｚ実測値４７５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９３】
実施例１０：（±）−トランス−（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−メチル−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０２９４】
【化６１】
0006275814.tif 000069
【０２９５】
表記化合物は、４−クロロ−６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンを２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンに代え、中間体Ａ−５を中間体Ａ−２３に代えて、実施例７に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ19Ｆ4Ｎ7Ｏの質量計算値４４９．２；ｍ／ｚ実測値４５０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９６】
実施例１１：（±）−トランス−（６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）（２−メチル−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０２９７】
【化６２】
0006275814.tif 000070
【０２９８】
表記化合物は、中間体Ａ−２３を中間体Ａ−９に代えて、実施例１０に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ21Ｆ2Ｎ8Ｏの質量計算値４４６．２；ｍ／ｚ実測値４４７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９９】
実施例１２：（±）−トランス−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０３００】
【化６３】
0006275814.tif 000071
【０３０１】
工程Ａ：トランス−（±）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート。ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の中間体Ｂ−３（３ｇ、１４ｍｍｏｌ）に、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応を１００℃で４時間加熱した。反応をｒｔに冷まし、飽和ＮａＨＣＯ3（ａｑ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中のＥｔＯＡｃ）は、表記化合物（２．７ｇ、５４％）をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ17Ｈ24Ｆ3Ｎ3Ｏ2の質量計算値３５９．２；ｍ／ｚ実測値３６０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０２】
工程Ｂ．トランス−（±）−２−メチルピペリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン。（±）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを工程Ａの表記化合物に代えて、実施例１に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ16Ｆ3Ｎ3の質量計算値２５９．１；ｍ／ｚ実測値２６０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０３】
工程Ｃ．（±）−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート。（±）−トランス−（３−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノンを工程Ｂの表記化合物に変え、中間体Ａ−１を中間体Ａ−４に代え、ＨＡＴＵをＨＢＴＵに代えて、実施例１に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏの質量計算値４３０．２；ｍ／ｚ実測値４３１．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１５４．７℃。（４つの異性体の混合物、比は不明）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．３６（ｄ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ，０．４４Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，０．３６Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１．６２Ｈ），７．９７（ｓ，０．４７Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．４１Ｈ），７．８３−７．３２（ｍ，４．２０Ｈ），７．３２−７．２１（ｍ，０．４８Ｈ），７．０６−６．９６（ｍ，０．４７Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．７６Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．０Ｈｚ，０．５９Ｈ），６．６０（ｓ，０．１０Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．１０Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．１２Ｈ），４．６８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．３９Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，０．６５Ｈ），４．１７−３．８３（ｍ，０．７８Ｈ），３．８１−３．６１（ｍ，０．７３Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，０．３５Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，０．５２Ｈ），２．８５−２．６６（ｍ，０．４６Ｈ），２．１９−１．４９（ｍ，３．５３Ｈ），１．４９−１．２２（ｍ，２．０７Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．４０Ｈ）。
【０３０４】
実施例１３：（±）−トランス−（４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０３０５】
【化６４】
0006275814.tif 000072
【０３０６】
中間体Ａ−４を中間体Ａ−１１に代えて、実施例１２に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ23Ｆ3Ｎ6Ｏの質量計算値４４４．２；ｍ／ｚ実測値４４５．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１３６．４℃。（４つの異性体の混合物、比は不明）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝２０．３Ｈｚ，０．３４Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，０．３４Ｈ），８．２１−７．９４（ｍ，２．１６Ｈ），７．８８−７．６７（ｍ，１．２７Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．４Ｈｚ，０．９２Ｈ），７．５３−７．２１（ｍ，１．８１Ｈ），６．９６−６．７２（ｍ，１．４１Ｈ），６．６０（ｓ，０．１１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．５３Ｈ），６．１７（ｓ，０．１１Ｈ），４．９６（ｓ，０．１１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．３４Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，０．６８Ｈ），４．１１（ｓ，０．４５Ｈ），３．９８（ｓ，０．２０Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５６Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．０Ｈｚ，０．６８Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，０．３４Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，０．５０Ｈ），２．８６−２．７１（ｍ，０．５０Ｈ），２．４９（ｓ，１．０７Ｈ），２．４３（ｓ，０．３３Ｈ），２．２６（ｓ，１．２４Ｈ），２．１８−１．５２（ｍ，３．５７Ｈ），１．５３−１．３３（ｍ，０．９０Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．９４Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．５７Ｈ）。
【０３０７】
実施例１４：（４−メチル−２−（−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０３０８】
【化６５】
0006275814.tif 000073
【０３０９】
中間体Ｂ−３を中間体Ｂ−４に代えて、実施例１３に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ23Ｆ3Ｎ6Ｏの質量計算値４４４．２；ｍ／ｚ実測値４４５．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１１９．４℃。
【０３１０】
実施例１５：（４−メチル−２−（−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０３１１】
【化６６】
0006275814.tif 000074
【０３１２】
中間体Ｂ−３を中間体Ｂ−５に代えて、実施例１３に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ23Ｆ3Ｎ6Ｏの質量計算値４４４．２；ｍ／ｚ実測値４４５．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１３０．４℃。（４つの異性体の混合物、比は不明）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３８（ｓ，０．２Ｈ），８．３３（ｓ，０．１０Ｈ），８．２１（ｓ，０．３５Ｈ），８．０９（ｓ，０．４５Ｈ），７．９６（ｓ，０．７０Ｈ），７．９２（ｓ，０．３０Ｈ），７．８６−７．６８（ｍ，０．７０Ｈ），７．７０−７．４３（ｍ，０．５０Ｈ），７．４４−７．０９（ｍ，３．４０Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，０．１０Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，０．１０Ｈ），６．４７−６．３３（ｍ，０．３０Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．１０Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．７０Ｈ），５．３１−５．０８（ｍ，０．３５Ｈ），５．０８−４．８２（ｍ，０．２０Ｈ），４．７０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，０．５０Ｈ），４．２６−４．０５（ｍ，０．９０Ｈ），３．９９（ｂｒ  ｓ，０．４０Ｈ），３．９３−３．８０（ｍ，０．２０Ｈ），３．６０（ｂｒ  ｓ，０．１０Ｈ），３．４９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，０．３０Ｈ），３．３４−３．１２（ｍ，０．３５Ｈ），３．０２−２．７０（ｍ，０．７０Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２．００Ｈ），２．１４−１．７３（ｍ，２．００Ｈ），１．７３−１．０１（ｍ，３．８０Ｈ），１．０１−０．７６（ｍ，２．００Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．２０Ｈ）。ＮＨ基に対応するシグナルは観察されなかった。
【０３１３】
実施例１６：（±）−トランス−（３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）（２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０３１４】
【化６７】
0006275814.tif 000075
【０３１５】
中間体Ａ−４を中間体Ａ−１２に代えて、実施例１２に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ25Ｆ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値４２２．２；ｍ／ｚ実測値４２３．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１５３．６℃。生成物は、配座異性体の混合物（比率約７０：３０）として存在する。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．３４（ｓ，０．３Ｈ），７．９７（ｓ，０．７Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．３Ｈ），７．２７−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．７Ｈ），４．８５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．３Ｈ），４．４８−４．３３（ｍ，０．７Ｈ），４．１１−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），３．２２−３．０８（ｍ，０．３Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，０．３Ｈ），２．９６−２．８２（ｍ，０．７Ｈ），２．３８（ｓ，０．９Ｈ），２．１０−１．５４（ｍ，６．１Ｈ），１．３２−１．２２（ｍ，６Ｈ）。
【０３１６】
実施例１７：（±）−トランス−（５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０３１７】
【化６８】
0006275814.tif 000076
【０３１８】
中間体Ａ−４を中間体Ａ−１３に代えて、実施例１２に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ20ＣｌＦ3Ｎ6Ｏの質量計算値４６４．２；ｍ／ｚ実測値４６５．１［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝２２４．４℃。（４つの異性体の混合物、比は不明）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．４２−８．２４（ｍ，０．６４Ｈ），８．２０（ｓ，０．１２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１．６４Ｈ），８．０４（ｓ，０．４８Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．０Ｈｚ，０．４１Ｈ），７．８５−７．５３（ｍ，２．４９Ｈ），７．５３−７．２７（ｍ，１．５７Ｈ），７．２４（ｓ，０．０８Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５０Ｈ），６．８９−６．６９（ｍ，０．９１Ｈ），６．６３（ｓ，０．０８Ｈ），６．１２（ｓ，０．０８Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，０．０８Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．４１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，０．６３Ｈ），４．１１（ｓ，０．３８Ｈ），４．０１（ｓ，０．０８Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，０．２４Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝２３．６，６．５Ｈｚ，０．７６Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，０．４１Ｈ），３．０５−２．９１（ｍ，０．４１Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，０．６Ｈ），２．１５−１．４６（ｍ，３．５６Ｈ），１．４５−１．１５（ｍ，１．９２Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．５２Ｈ）。
【０３１９】
実施例１８：（±）−トランス−（２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０３２０】
【化６９】
0006275814.tif 000077
【０３２１】
中間体Ａ−４を中間体Ａ−２２に代えて、実施例１２に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ22Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値４４５．２；ｍ／ｚ実測値４４６．０［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１０５．７℃。（４つの異性体の混合物、比は不明）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３９−８．２２（ｍ，１．１５Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．７４Ｈ），８．０５（ｓ，０．３３Ｈ），７．９２（ｓ，１．２３Ｈ），７．６４−７．５１（ｍ，０．２３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．７４Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，１．１５Ｈ），６．９６（ｂｒ  ｓ，０．７４Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．２３Ｈ），６．３３（ｂｒ  ｓ，０．２３Ｈ），６．１７（ｂｒ  ｓ，０．２３Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．２３Ｈ），４．６５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，０．７４Ｈ），４．１３−３．８５（ｍ，１．３５Ｈ），３．４９（ｂｒ  ｓ，０．４７Ｈ），３．４２−３．１７（ｍ，０．４７Ｈ），３．１１−２．９２（ｍ，０．７４Ｈ），２．８２（ｓ，０．４７Ｈ），２．７２−２．５３（ｍ，２．５３Ｈ），２．１４−１．７４（ｍ，２．３０Ｈ），１．５４−１．０３（ｍ，２．５３Ｈ），１．００−０．７５（ｍ，２．１７Ｈ）。ＮＨ基に対応するシグナルは観察されなかった。
【０３２２】
実施例１９：（±）−トランス−（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０３２３】
【化７０】
0006275814.tif 000078
【０３２４】
中間体Ａ−４を中間体Ａ−１４に代えて、実施例１２に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ23Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値４６０．２；ｍ／ｚ実測値４６１．０［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１７０．８℃。（４つの異性体の混合物、比は不明）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４１−８．２９（ｍ，０．３３Ｈ），８．２８−８．１１（ｍ，０．５５Ｈ），８．０５（ｓ，０．４５Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．２７Ｈ），７．９３（ｓ，０．９０Ｈ），７．９０−７．６５（ｍ，１．００Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，０．３３Ｈ），７．５４−７．３８（ｍ，０．５９Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１１−６．９４（ｍ，１．００Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．４５Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．３３Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．１０Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，０．３３Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．１０Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．５０Ｈ），５．９９（ｂｒ  ｓ，０．２７Ｈ），５．２６−５．０９（ｍ，０．３７Ｈ），５．０７−４．９０（ｍ，０．２０Ｈ），４．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，０．６０Ｈ），４．２５−４．０４（ｍ，１．０６Ｈ），３．９８（ｓ，０．４１Ｈ），３．９３−３．７８（ｍ，２．４８Ｈ），３．５７（ｓ，０．２５Ｈ），３．５４−３．３９（ｍ，０．７２Ｈ），３．２２（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，３．２Ｈｚ，０．３９Ｈ），２．９３（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，３．０Ｈｚ，０．５２Ｈ），２．１３−１．５９（ｍ，３．３０Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．５１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．７８Ｈ），１．３７−１．１９（ｍ，０．７８Ｈ），１．００−０．６２（ｍ，０．６３Ｈ）。ＮＨ基に対応するシグナルは観察されなかった。
【０３２５】
実施例２０：（±）−トランス−（３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０３２６】
【化７１】
0006275814.tif 000079
【０３２７】
中間体Ａ−４を中間体Ａ−１５に代えて、実施例１２に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ23Ｆ3Ｎ6Ｏの質量計算値４４４．２；ｍ／ｚ実測値４４５．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１５３．０（４つの異性体の混合物、比は不明）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４１−８．３１（ｍ，０．１９Ｈ），８．２６（ｓ，０．５６Ｈ），８．０７（ｓ，０．１９Ｈ），７．９８（ｓ，１．０９Ｈ），７．９０−７．７０（ｍ，０．７６Ｈ），７．６４−７．５２（ｍ，０．１９Ｈ），７．５２−７．３３（ｍ，２．１５Ｈ），７．２５−７．０９（ｍ，０．７５Ｈ），６．７６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２６．３Ｈｚ，０．１９Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．５６Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．１９Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．１９Ｈ），５．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．１９Ｈ），５．００−４．７６（ｍ，０．１９Ｈ），４．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，０．５６Ｈ），４．２０−４．００（ｍ，１．０９Ｈ），３．９４（ｂｒ  ｓ，０．１９Ｈ），３．６４−３．５５（ｍ，０．１９Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，０．３５Ｈ），３．４０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，０．１９Ｈ），３．２２（ｓ，０．１９Ｈ），２．９６（ｓ，０．１９Ｈ），２．８６（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，３．４Ｈｚ，０．６６Ｈ），２．３２（ｓ，１．７５Ｈ），２．２８（ｓ，０．３５Ｈ），２．２２（ｓ，０．１９Ｈ），２．１３（ｂｒ  ｓ，０．１９Ｈ），２．０９−１．７７（ｍ，２．１５Ｈ），１．７７−１．６３（ｍ，１．７４Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２．１５Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．５６Ｈ），１．３３−１．２１（ｍ，０．１９Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．１９Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．１９Ｈ），１．０２−０．８２（ｍ，０．３５Ｈ）。ＮＨ基に対応するシグナルは観察されなかった。
【０３２８】
実施例２１：（±）−トランス−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０３２９】
【化７２】
0006275814.tif 000080
【０３３０】
中間体Ａ−４を中間体Ａ−１６に代えて、実施例１２に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値４３１．２；ｍ／ｚ実測値４３２．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝７９．６℃（４つの異性体の混合物、比は不明）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．３Ｈｚ，０．３Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．７Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．３Ｈ），８．３８（ｓ，０．３Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．７Ｈ），８．２４（ｓ，０．３Ｈ），８．１２（ｓ，０．７Ｈ），７．９５（ｓ，１．０Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．３Ｈ），７．５５−７．３４（ｍ，１．４Ｈ），６．９９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．７Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．３Ｈ），６．３２（ｂｒ  ｓ，０．７Ｈ），６．１０（ｂｒ  ｓ，０．３Ｈ），５．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．３Ｈ），４．６６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，０．７Ｈ），４．２０−３．８３（ｍ，０．９Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．７Ｈ），３．４４−３．２６（ｍ，０．７Ｈ），３．１４−２．９４（ｍ，０．７Ｈ），２．１３−１．７６（ｍ，２．７Ｈ），１．７５−１．６１（ｍ，１．２０Ｈ），１．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．２Ｈｚ，２．５Ｈ），０．９９−０．９３（ｍ，０．３Ｈ），０．８２−０．７６（ｍ，０．３Ｈ）。ＮＨ基に対応するシグナルは観察されなかった。
【０３３１】
実施例２２：（±）−トランス−（２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノンヒドロクロリド
【０３３２】
【化７３】
0006275814.tif 000081
【０３３３】
中間体Ａ−４を中間体Ａ−１８に代えて、実施例１２に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値４４５．２；ｍ／ｚ実測値４４６．２［Ｍ＋Ｈ］+。（４つの異性体の混合物、比は不明）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．４６（ｓ，０．３１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．５８Ｈ），８．３１（ｓ，０．５８Ｈ），８．２４−８．０２（ｍ，０．４７Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．７６Ｈ），７．７３−７．４４（ｍ，３．３５Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．７６Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．４７Ｈ），６．５９（ｂｒ  ｓ，０．７２Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，０．５８Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，０．７６Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．６６Ｈ），３．７６（ｂｒ  ｓ，０．５８Ｈ），３．３０−３．０８（ｍ，０．６６Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，０．７６Ｈ），２．６３（ｓ，１．２７Ｈ），２．３６（ｓ，１．７３Ｈ），２．１９−１．８９（ｍ，１．７３Ｈ），１．８８−１．５６（ｍ，２．２７Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．２７Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．７３Ｈ）。
【０３３４】
実施例２３：（±）−トランス−（２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノンヒドロクロリド
【０３３５】
【化７４】
0006275814.tif 000082
【０３３６】
中間体Ａ−４を中間体Ａ−１９に代えて、実施例１２に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ23Ｈ23Ｆ3Ｎ6Ｏの質量計算値４５６．２；ｍ／ｚ実測値４５７．２［Ｍ＋Ｈ］+。（４つの異性体の混合物、比は不明）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．００（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１．９０Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．４５Ｈ），８．４５−８．３６（ｍ，１．００Ｈ），８．５３−８．０８（ｍ，０．６７Ｈ），８．２１（ｓ，０．５５Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２７．３，８．５Ｈｚ，１．３３Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５５Ｈ），７．６０（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，４．９Ｈｚ，１．００Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．５５Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．４５Ｈ），６．６２（ｂｒ  ｓ，０．５５Ｈ），４．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．６７Ｈ），４．４６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，０．６７Ｈ），４．００−３．８０（ｍ，１．１５Ｈ），３．２９（ｂｒ  ｓ，０．７８Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，０．７８Ｈ），２．８１（ｓ，１．４０Ｈ），２．４４（ｓ，１．６０Ｈ），２．１７−１．７３（ｍ，３．１８Ｈ），１．６６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，０．６７Ｈ），１．５９−１．２５（ｍ，３．１５Ｈ）。
【０３３７】
実施例２４：（±）−トランス−（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０３３８】
【化７５】
0006275814.tif 000083
【０３３９】
中間体Ａ−１１を中間体Ａ−２４に代えて、実施例１４に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ20Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値４４８．２；ｍ／ｚ実測値４４９．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１６８．１℃。生成物は、配座異性体の混合物（比率約６０：４０）として存在する。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．３２（ｓ，０．４Ｈ），８．０８（ｓ，１．２Ｈ），８．０７（ｓ，０．８Ｈ），８．００（ｓ，０．６Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．９Ｈｚ，０．４Ｈ），７．７７−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．２８（ｍ，１．６Ｈ），７．１０（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，０．６Ｈ），６．８７−６．７６（ｍ，１．４Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．４Ｈ），４．４３−４．２３（ｍ，０．６Ｈ），３．７９−３．５６（ｍ，１．６Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，０．４Ｈ），３．０８−２．９３（ｍ，０．４Ｈ），２．８５−２．６８（ｍ  ０．６Ｈ），２．１３−１．２９（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．２Ｈ），０．６７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．８Ｈ）。
【０３４０】
実施例２５：（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノンヒドロクロリド
【０３４１】
【化７６】
0006275814.tif 000084
【０３４２】
中間体Ａ−１１を中間体Ａ−１８に代えて、実施例１４に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値４４５．２；ｍ／ｚ実測値４４６．２［Ｍ＋Ｈ］+。生成物は、配座異性体の混合物（比率約７０：３０）として存在する。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３６（ｓ，０．３Ｈ），８．２９−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．７Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．４９（ｍ，０．６Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３６（ｓ，０．７Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ  ｓ，０．７Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｓ，０．３Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），５．２０（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．３Ｈ），４．８２−４．６４（ｍ，０．７Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，０．３Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．７Ｈ），３．７６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，０．７Ｈ），３．３６−３．１４（ｍ，０．６Ｈ），３．１１−２．９４（ｍ，０．７Ｈ），２．６３（ｓ，０．９Ｈ），２．６０（ｓ，２．１Ｈ），２．０９−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．９Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２．１Ｈ）。
【０３４３】
実施例２６：（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０３４４】
【化７７】
0006275814.tif 000085
【０３４５】
中間体Ａ−１１を中間体Ａ−２１に代えて、実施例１４に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ22Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値４４５．２；ｍ／ｚ実測値４４６．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１１６．２℃。生成物は、配座異性体の混合物（比率約７０：３０）として存在する。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４５（ｓ，０．３Ｈ），８．３８（ｓ，１．１Ｈ），８．２４（ｓ，１．１Ｈ），８．１５−８．０４（ｍ，１．１Ｈ），７．９３（ｓ，１．１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１．４Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．７Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，０．３Ｈ），５．１３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，０．３Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，０．７Ｈ），４．０９−３．８５（ｍ，１．７Ｈ），３．４５−３．２１（ｍ，０．６Ｈ），３．１１−２．９２（ｍ，０．７Ｈ），２．４８（ｓ，０．９Ｈ），２．４４（ｓ，２．１Ｈ），２．１０−１．７２（ｍ，３．３Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，０．７Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，３Ｈ）。
【０３４６】
実施例２７：（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０３４７】
【化７８】
0006275814.tif 000086
【０３４８】
中間体Ａ−１１を中間体Ａ−２０に代えて、実施例１４に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ22Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値４４５．２；ｍ／ｚ実測値４４６．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１１１．４℃。生成物は、配座異性体の混合物（比率約８０：２０）として存在する。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．９３−８．７４（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．２Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．８Ｈ），８．２８（ｓ，０．２Ｈ），８．２０（ｓ，０．８Ｈ），７．５２−７．１３（ｍ，２．８Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，０．８Ｈ），５．０６−４．８８（ｍ，０．２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，０．８Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．２Ｈ），４．０４−３．７９（ｍ，１．８Ｈ），３．３２−３．１１（ｍ，０．２Ｈ），３．０８−２．８６（ｍ，０．８Ｈ），２．６０（ｓ，０．６Ｈ），２．５７（ｓ，２．４Ｈ），２．１０−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．４１（ｍ，３Ｈ）。
【０３４９】
実施例２８：（±）−トランス−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）（２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０３５０】
【化７９】
0006275814.tif 000087
【０３５１】
中間体Ａ−４を３−フルオロ−２−メトキシ安息香酸に代え、５−ブロモ−２−フルオロピリジンを２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンに代えて、実施例４２に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ21Ｆ4Ｎ3Ｏ2の質量計算値４１１．２；ｍ／ｚ実測値４１２．２［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３５−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１７−５．９５（ｍ，４Ｈ），５．２６−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．２９−２．７５（ｍ，６Ｈ），２．１７−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．２３（ｍ，３Ｈ）。
【０３５２】
実施例２９：（±）−トランス−（２−エトキシフェニル）（２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０３５３】
【化８０】
0006275814.tif 000088
【０３５４】
中間体Ａ−４を２−エトキシ安息香酸に代え、５−ブロモ−２−フルオロピリジンを２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンに代えて、実施例４２に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ24Ｆ3Ｎ3Ｏ2の質量計算値４０７．２；ｍ／ｚ実測値４０８．２［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３２−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２１−６．２３（ｍ，４Ｈ），５．２５−２．８３（ｍ，５Ｈ），２．０７−１．２４（ｍ，１１Ｈ）。
【０３５５】
実施例３０：（±）−トランス−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メタノン
【０３５６】
【化８１】
0006275814.tif 000089
【０３５７】
工程Ａ：（±）−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート。ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の中間体Ｂ−３（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）に、２，５−ジクロロピリミジン（２１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４８０μＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応を１２０℃で一晩加熱した。反応をｒｔに冷まし、Ｈ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥した（ＭｇＳＯ4）。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中のＥｔＯＡｃ）は、表記化合物（２３７ｍｇ、４３％）をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ15Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ2の質量計算値３２６．２；ｍ／ｚ実測値３２７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５８】
工程Ｂ．トランス−（±）−５−クロロ−Ｎ−（２−メチルピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン。（±）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを工程Ａの表記化合物に代えて、実施例１に類似して調製した。
【０３５９】
工程Ｃ．（±）−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート。トランス−（±）−２−メチルピペリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを工程Ｂの表記化合物に代えて、実施例１２に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ20ＣｌＮ7Ｏの質量計算値３９７．２；ｍ／ｚ実測値３９８．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝２００．５℃。生成物は、配座異性体の混合物（比率約６０：４０）として存在する。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３１−７．７７（ｍ，５Ｈ），７．６２−７．２４（ｍ  ３．４Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．６Ｈ），５．２５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．６Ｈ），４．８０−４．６８（ｍ，０．４Ｈ），４．２６−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝７．Ｈｚ，０．４Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．９Ｈｚ，０．６Ｈ），３．２５（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，３．３Ｈｚ，０．６Ｈ），３．０８−２．８４（ｍ，０．４Ｈ），１．９６−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．８Ｈ）。
【０３６０】
実施例３１：（±）−トランス−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−メチル−３−（（５−（メチルピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０３６１】
【化８２】
0006275814.tif 000090
【０３６２】
２，５−ジクロロピリミジンを２−クロロ−５−メチルピリミジンに代え、ｎ−ＢｕＯＨをＤＭＳＯに代えて、実施例３０に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ23Ｎ7Ｏの質量計算値３７７．２；ｍ／ｚ実測値３７８．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１５３．０℃。
【０３６３】
実施例３２：（±）−トランス−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メタノン
【０３６４】
【化８３】
0006275814.tif 000091
【０３６５】
工程Ａ：トランス−（±）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート。ＴＨＦ  １０ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヨードピリジン（２４６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（３８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。次にＮ2を溶液中に１０分間泡立て、中間体Ｂ−３（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応を９０℃で一晩加熱し、ｒｔに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3（ａｑ）を加え、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、表記化合物（９８ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ16Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ2の質量計算値３２５．２；ｍ／ｚ実測値３２６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６６】
工程Ｂ：トランス−（±）−５−クロロ−Ｎ−（２−メチルピペリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン。（±）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを工程Ａの表記化合物に代えて、実施例１に類似して調製した。
【０３６７】
工程Ｃ：（±）−トランス−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メタノン。トランス−（±）−２−メチルピペリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを工程Ｂの表記化合物に代えて、実施例３０に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ21ＣｌＮ6Ｏの質量計算値３９６．２；ｍ／ｚ実測値３９７．０［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１２８．０℃。生成物は、配座異性体の混合物（１２：１３：３５：４０）として存在する。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．２５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，０．３７Ｈ），８．０７（ｓ，１．４８Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，０．２５Ｈ），７．９７−７．８６（ｍ，０．４８Ｈ），７．８６−７．７７（ｍ，０．２５Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．４８Ｈ），７．７０−７．４０（ｍ，２．７６Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．７５Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，０．１３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．４０Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，０．４０Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．４８Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．８８Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，０．１２Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．１２Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．１２Ｈ），４．９５−４．８２（ｍ，０．１３Ｈ），４．６６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．３７Ｈ），４．３８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，０．４１Ｈ），４．０１−３．８９（ｍ，０．２５Ｈ），３．８９−３．７７（ｍ，０．４０Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．４８Ｈ），３．１９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，０．４８Ｈ），２．９２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，０．４８Ｈ），２．８４−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．３６Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．３９Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．０５Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．２０Ｈ）。
【０３６８】
実施例３３：（±）−トランス−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−メチル−３−（（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノンヒドロクロリド
【０３６９】
【化８４】
0006275814.tif 000092
【０３７０】
２−クロロ−５−メチルピリミジンを３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジンに代えて、実施例３１に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値４３１．２；ｍ／ｚ実測値４３２．０［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１６７．０℃。（４つの異性体の混合物、比は不明）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．３３−７．９８（ｍ，Ｊ＝２５．２，１．８８Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．４３Ｈ），７．８５−７．３１（ｍ，４．０６Ｈ），７．３１−７．０３（ｍ，１．４９Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．５０Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．５０Ｈ），６．５０（ｓ，０．１４Ｈ），５．１４−４．９３（ｍ，０．１４Ｈ），４．７７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．４３Ｈ），４．５２−４．３０（ｍ，０．７０Ｈ），４．２６−４．０５（ｍ，０．５８Ｈ），３．３８−３．１０（ｍ，０．８３Ｈ），３．０６−２．８７（ｍ，０．６３Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，０．６９Ｈ），２．２０−１．５０（ｍ，３．６４Ｈ），１．５０−１．１７（ｍ，２．０７Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．２９Ｈ）。
【０３７１】
実施例３４：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メタノン
【０３７２】
【化８５】
0006275814.tif 000093
【０３７３】
５−クロロ−２−ヨードピリジンを５−フルオロ−２−ヨードピリジンに代えて、実施例３２に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ21ＦＮ6Ｏの質量計算値３８０．２；ｍ／ｚ実測値３８１．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１８９．４℃。（４つの異性体の混合物、比は不明）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．２５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，０．４４Ｈ），８．１５−７．９９（ｍ，１．７７Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５２Ｈ），７．８４−７．４２（ｍ，４．２４Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．６５Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，０．７１Ｈ），７．０６−６．９１（ｍ，０．５１Ｈ），６．９１−６．７７（ｍ，０．７８Ｈ），６．７６−６．６７（ｍ，０．１６Ｈ），６．２１−６．０７（ｍ，０．２２Ｈ），４．９３−４．７６（ｍ，０．３５Ｈ），４．６６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．６１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，０．８３Ｈ），３．３０−３．１１（ｍ，０．８５Ｈ），３．０３−２．８５（ｍ，０．８６Ｈ），２．８４−２．７１（ｍ，０．５Ｈ），２．１２−１．４７（ｍ，３．５２Ｈ），１．４８−１．１４（ｍ，２．５０Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．９８Ｈ）。
【０３７４】
実施例３５：（±）−トランス−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０３７５】
【化８６】
0006275814.tif 000094
【０３７６】
２，５−ジクロロピリミジンを２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンに代えて、実施例３０に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値４３１．２；ｍ／ｚ実測値４３２．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝２０４．４℃。（４つの異性体の混合物、比は不明）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６０−８．４５（ｍ，１．３７Ｈ），８．４５−８．２３（ｍ，１．９５Ｈ），８．２３−８．１１（ｍ，０．６３Ｈ），８．１２−８．００（ｍ，０．５８Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．２７Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．０９Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．２７Ｈ），７．５６（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，０．８９Ｈ），７．５１−７．３３（ｍ，１．４５Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，０．７８Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，０．０８Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，０．５６Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．０８Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．０８Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．０８Ｈ），５．２８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．４８Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．０８Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，０．３８Ｈ），４．４０−４．２４（ｍ，０．４８Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．３８Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．２２Ｈ），３．９７−３．８３（ｍ，０．０８Ｈ），３．６８（ｓ，０．０８Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，４．７Ｈｚ，０．７Ｈ），３．２７（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，３．３Ｈｚ，０．５８Ｈ），３．１４−２．７６（ｍ，０．３８Ｈ），２．１６−１．２１（ｍ，６．５６Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．０８Ｈ），１．０５−０．９３（ｍ，０．０８Ｈ），０．９３−０．８２（ｍ，０．１２Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．１６Ｈ）。
【０３７７】
実施例３６：（±）−トランス−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−メチル−３−（ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０３７８】
【化８７】
0006275814.tif 000095
【０３７９】
５−クロロ−２−ヨードピリジンを２−ヨードピリジンに代えて、実施例３２に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ22Ｎ6Ｏの質量計算値３６２．２；ｍ／ｚ実測値３６３．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝２７７．１℃。（４つの異性体の混合物、比は不明）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．９９−８．４９（ｍ，０．８３Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，０．１５Ｈ），８．２２（ｂｒ  ｓ，０．３２Ｈ），８．１８−７．７３（ｍ，４．７９Ｈ），７．７０−７．４３（ｍ，１．７８Ｈ），７．４２−７．０３（ｍ，１．６８Ｈ），７．０３−６．７７（ｍ，１．２５Ｈ），６．７７−６．６７（ｍ，０．１０Ｈ），６．６７−６．５１（ｍ，０．１０Ｈ），４．９２−４．７７（ｍ，０．１５Ｈ），４．６８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．６０Ｈ），４．４３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，０．４２Ｈ），４．０６（ｂｒ  ｓ，０．６０Ｈ），３．９２（ｂｒ  ｓ，０．３２Ｈ），３．８６−３．６７（ｍ，０．６０Ｈ），３．２４（ｂｒ  ｓ，０．２９Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，０．６０Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，０．４２Ｈ），２．２４−１．５４（ｍ，３．０４Ｈ），１．５４−１．１２（ｍ，３．１３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．８３Ｈ）。
【０３８０】
実施例３７：（±）−トランス−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−メチル−３−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０３８１】
【化８８】
0006275814.tif 000096
【０３８２】
５−クロロ−２−ヨードピリジンを２−クロロ−５−メチルピリジンに代えて、実施例３２に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ24Ｎ6Ｏの質量計算値３７６．２；ｍ／ｚ実測値３７７．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１４８．０℃。（４つの異性体の混合物、比は不明）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．６４Ｈ），８．５７（ｂｒ  ｓ，０．３４Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．４１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１．６６Ｈ），８．０５−７．７６（ｍ，３．３９Ｈ），７．７６−７．５２（ｍ，１．６６Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．３４Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，０．６４Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．３４Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，０．１６Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．３４Ｈ），６．６０（ｂｒ  ｓ，０．０８Ｈ），４．８６（ｂｒ  ｓ，０．１６Ｈ），４．７２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．６４Ｈ），４．４７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，０．４１Ｈ），４．０７（ｂｒ  ｓ，０．６４Ｈ），３．９５（ｂｒ  ｓ，０．３４Ｈ），３．７６（ｂｒ  ｓ，０．６４Ｈ），３．２７（ｂｒ  ｓ，０．１１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝２１．０，８．４Ｈｚ，０．６４Ｈ），２．９２−２．８１（ｍ，０．３４Ｈ），２．７４（ｓ，０．４１Ｈ），２．７２−２．６７（ｍ，０．０８Ｈ），２．２５（ｓ，２．５９Ｈ），２．１９−１．５７（ｍ，３．３０Ｈ），１．５６−１．４０（ｍ，１．１４Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５７Ｈ），１．２９（ｓ，０．１６Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．８３Ｈ）。
【０３８３】
実施例３８：（±）−トランス−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０３８４】
【化８９】
0006275814.tif 000097
【０３８５】
２−クロロ−５−メチルピリミジンを２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジンに代え、ＤＩＰＥＡをＫ2ＣＯ3に代えて、実施例３１に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値４３１．２；ｍ／ｚ実測値４３２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．４２（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），８．２７−８．１７（ｍ，１．０９Ｈ），８．１５（ｓ，０．２６Ｈ），８．１０（ｓ，１．３１Ｈ），８．０８（ｓ，０．６２Ｈ），８．０６−７．９９（ｍ，０．６２Ｈ），７．９９−７．９１（ｍ，０．６２Ｈ），７．９０（ｓ，０．２６Ｈ），７．８０−７．３９（ｍ，２．１４Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．５０Ｈ），７．１１（ｓ，０．０９Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，０．４５Ｈ），６．９４（ｓ，０．０９Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．４５Ｈ），４．７２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．５０Ｈ），４．４１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，０．７０Ｈ），４．０４（ｂｒ  ｓ，０．５０Ｈ），３．９８−３．９０（ｍ，０．４５Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，０．２８Ｈ），３．１８（ｂｒ  ｓ，０．６２Ｈ），３．０３−２．９１（ｍ，０．５０Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，０．４５Ｈ），２．３１−２．２５（ｍ，０．２６Ｈ），２．１５−１．８４（ｍ，１．８１Ｈ），１．８４−１．６７（ｍ，１．０９Ｈ），１．６７−１．４９（ｍ，１．０９Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．６２Ｈ），１．３２（ｓ，０．０９Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．９５Ｈ），０．６６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．０９Ｈ）。
【０３８６】
実施例３９：（±）−トランス−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−メチル−３−（キナゾリン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０３８７】
【化９０】
0006275814.tif 000098
【０３８８】
２，５−ジクロロピリミジンを２−クロロキナゾリンに代えて、実施例３０に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ23Ｈ23Ｎ7Ｏの質量計算値４１３．２；ｍ／ｚ実測値４１４．２［Ｍ＋Ｈ］+。（４つの異性体の混合物、比は不明）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．０２（ｓ，０．４４Ｈ），８．８３（ｓ，０．１５Ｈ），８．３５（ｓ，０．６１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．４４Ｈ），８．０８（ｓ，０．２８Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．３３Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．３３Ｈ），７．８６−７．１０（ｍ，７．４５Ｈ），７．１０−６．９４（ｍ，０．２３Ｈ），６．８２（ｂｒ  ｓ，０．１５Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．４４Ｈ），６．３０（ｂｒ  ｓ，０．１５Ｈ），５．７７（ｂｒ  ｓ，０．１５Ｈ），５．５４（ｂｒ  ｓ，０．１５Ｈ），５．２９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．６１Ｈ），５．１８−５．０３（ｍ，０．１５Ｈ），４．８４−４．６１（ｍ，０．３３Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．４４Ｈ），４．３０（ｂｒ  ｓ，０．１５Ｈ），４．２５−３．９７（ｍ，０．６１Ｈ），３．９１−３．６８（ｍ，０．１５Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，０．４４Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，０．４９Ｈ），３．０９−２．６９（ｍ，０．３９Ｈ），２．３９−１．８１（ｍ，１．１３Ｈ），１．８１−１．５６（ｍ，１．３０Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．８０Ｈ），１．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．７Ｈｚ，１．９４Ｈ），１．０２−０．６２（ｍ，１．８３Ｈ）。ＮＨ基に対応するシグナルは観察されなかった。
【０３８９】
実施例４０：（±）−トランス−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メタノン
【０３９０】
【化９１】
0006275814.tif 000099
【０３９１】
２−クロロ−５−メチルピリミジンを２−クロロ−５−フルオロピリミジンに代えて、実施例３１に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ20ＦＮ7Ｏの質量計算値３８１．２；ｍ／ｚ実測値３８２．１［Ｍ＋Ｈ］+。（４つの異性体の混合物、比は不明）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．４８（ｓ，０．４７Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．０１Ｈ），８．２４（ｓ，０．６１Ｈ），８．１７（ｓ，０．４７Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１．０１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．３７Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．４７Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．５８Ｈ），７．６９−７．２８（ｍ，２．９０Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０．３７Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．３７Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．３７Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．１Ｈｚ，０．３７Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．２Ｈｚ，０．３７Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，０．２０Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，０．３７Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．３７Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，０．３７Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．０Ｈｚ，０．３７Ｈ），３．４７−３．３８（ｍ，０．４７Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，０．３７Ｈ），３．０１−２．８２（ｍ，０．３７Ｈ），２．８２−２．６７（ｍ，０．３７Ｈ），２．１２−１．７９（ｍ，１．７４Ｈ），１．７６−１．４７（ｍ，１．５５Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．５２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．８６Ｈ），１．３３−１．２６（ｍ，０．６１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．８６Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．８６Ｈ）。
【０３９２】
実施例４１：（±）−トランス−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メタノン
【０３９３】
【化９２】
0006275814.tif 000100
【０３９４】
工程Ａ：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート。１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の中間体Ｂ−３（１．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（２．３ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）及び２−（メチルスルフィニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（２．４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で４時間加熱した後、混合物をｒｔに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）を加えた。水層をＥｔＯＡ（３×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥した（ＭｇＳＯ4）。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）による精製は、表記化合物（１．７ｇ、７７％）をもたらした。
【０３９５】
工程Ｂ：（±）−Ｎ−（−２−メチルピペリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン。（±）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを工程Ａの表記化合物に代えて、実施例１に類似して調製した。
【０３９６】
工程Ｃ：（±）−トランス−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メタノン。トランス−（±）−５−クロロ−Ｎ−（２−メチルピペリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンを工程Ｂの表記化合物に代えて、実施例３０に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ22Ｎ6Ｏ2の質量計算値４０２．２；ｍ／ｚ実測値４０３．２［Ｍ＋Ｈ］+。（４つの異性体の混合物、比は不明）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１０．４Ｈｚ，０．８２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，０．３６Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１．２７Ｈ），７．８１−７．７０（ｍ，０．３６Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．４６Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，０．８２Ｈ），７．４７−７．２３（ｍ，１．７９Ｈ），７．２４−７．０８（ｍ，１．２７Ｈ），７．０８−６．９５（ｍ，０．６１Ｈ），６．９５−６．６５（ｍ，２．８８Ｈ），６．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．３６Ｈ），４．９０−４．７６（ｍ，０．３６Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．４６Ｈ），４．２５−４．０６（ｍ，０．４６Ｈ），３．９１−３．７８（ｍ，０．３６Ｈ），３．７５−３．５６（ｍ，０．８２Ｈ），３．５６−３．４４（ｍ，０．３６Ｈ），３．３２−３．１９（ｍ，０．３６Ｈ），２．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，０．３６Ｈ），２．８２−２．６３（ｍ，０．４６Ｈ），２．０６−２．００（ｍ，０．１８Ｈ），１．９１−１．１８（ｍ，４．５６Ｈ），１．１８−１．０８（ｍ，０．８２Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．３６Ｈ），０．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．０８Ｈ）。
【０３９７】
実施例４２：（±）−トランス−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（３−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メタノン
【０３９８】
【化９３】
0006275814.tif 000101
【０３９９】
工程Ａ：（±）−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート。中間体Ｂ−３（１．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（２．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（４．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（５０ｍＬ）中において１００℃で８時間加熱した。反応をｒｔに冷まし、次に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。
【０４００】
工程Ｂ：（±）−トランス−５−ブロモ−Ｎ−（２−メチルピペリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン。
【０４０１】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の工程Ａの表記化合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。１時間後、反応を濃縮して、表題化合物を得て、これを更に精製することなく使用した。
【０４０２】
工程Ｃ：（±）−トランス−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（３−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メタノン。工程Ｂの表記化合物（５０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）、中間体Ａ−４（１００ｍｇ）及びＨＡＴＵ（２００ｍｇ）を、ＴＨＦ中においてｒｔで３時間撹拌した。反応が完了すると、精製を、分取ＨＰＬＣの使用により実施して、表記化合物（２０ｍｇ、収率５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ21ＢｒＮ6Ｏの質量計算値４４０．２；ｍ／ｚ実測値４４１．１［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１１−７．２６（ｍ，８Ｈ），７．１１−５．９１（ｍ，１Ｈ），５．１９−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２６−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．１１−０．７１（ｍ，７Ｈ）。
【０４０３】
実施例４３：（±）−トランス−（３−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタノン
【０４０４】
【化９４】
0006275814.tif 000102
【０４０５】
中間体Ａ−４を３−フルオロ−２−メトキシ安息香酸に代えて、実施例４２に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ21ＢｒＦＮ3Ｏ2の質量計算値４２１．２；ｍ／ｚ実測値４２２．１［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．０３−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３３−６．０９（ｍ，４Ｈ），５．２４−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．３３（ｍ，５Ｈ），３．３０−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．２４−１．１６（ｍ，７Ｈ）。
【０４０６】
実施例４４：（±）−トランス−（３−（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（２−エトキシフェニル）メタノン
【０４０７】
【化９５】
0006275814.tif 000103
【０４０８】
中間体Ａ−４を２−エトキシ安息香酸に代えて、実施例４２に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ24ＢｒＮ3Ｏ2の質量計算値４１７．２；ｍ／ｚ実測値４１８．１［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９３−６．１９（ｍ，７Ｈ），５．２０−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３２−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８１−２．８３（ｍ，３Ｈ），２．２２−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．２１（ｍ，７Ｈ）。
【０４０９】
実施例４５：（±）−トランス−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メタノン
【０４１０】
【化９６】
0006275814.tif 000104
【０４１１】
５−ブロモ−２−フルオロピリジンを２，５−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾールに代えて、実施例４２に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ21ＣｌＮ6Ｏ2の質量計算値４３６．２；ｍ／ｚ実測値４３７．２［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１１．５５（ｓ，１Ｈ），８．１４−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．６０−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２３−６．９８（ｍ，１Ｈ），５．４２−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．２７−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７−１．３９（ｍ，４Ｈ）。
【０４１２】
実施例４６：（±）−トランス−（３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（２−エトキシフェニル）メタノン
【０４１３】
【化９７】
0006275814.tif 000105
【０４１４】
中間体Ａ−４を２−エトキシ安息香酸に代えて、実施例４５に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ3の質量計算値４１３．２；ｍ／ｚ実測値４１４．２［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４７−６．１９（ｍ，７Ｈ），５．８５−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５７−２．６８（ｍ，５Ｈ），２．２５−０．９９（ｍ，１０Ｈ）。
【０４１５】
実施例４７：（±）−トランス−（３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタノン
【０４１６】
【化９８】
0006275814.tif 000106
【０４１７】
中間体Ａ−４を３−フルオロ−２−メトキシ安息香酸に代えて、実施例４５に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ21ＣｌＦＮ3Ｏ3の質量計算値４１７．２；ｍ／ｚ実測値４１８．１［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３７−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２３−６．５２（ｍ，５Ｈ），５．２６−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．２４−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．３２−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．０５（ｍ，３Ｈ）。
【０４１８】
実施例４８：（±）−トランス−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−メチル−３−（キノキサリン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０４１９】
【化９９】
0006275814.tif 000107
【０４２０】
５−ブロモ−２−フルオロピリジンを２−クロロキノキサリンに代えて、実施例４２に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ23Ｈ23Ｎ7Ｏの質量計算値４１３．２；ｍ／ｚ実測値４１４．２［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．４０−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．７０−７．２６（ｍ，６Ｈ），５．３６−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４２−２．７７（ｍ，３Ｈ），２．１６−０．６８（ｍ，７Ｈ）。
【０４２１】
実施例４９：（±）−トランス−（２−エトキシフェニル）（２−メチル−３−（キノキサリン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０４２２】
【化１００】
0006275814.tif 000108
【０４２３】
中間体Ａ−４を２−エトキシ安息香酸に代えて、実施例４８に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ2の質量計算値３９０．２；ｍ／ｚ実測値３９１．２［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．７２−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２４−６．５７（ｍ，３Ｈ），５．２７−２．９０（ｍ，６Ｈ），２．１３−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．３０（ｍ，７Ｈ）。
【０４２４】
実施例５０：（±）−トランス−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）（２−メチル−３−（キノキサリン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０４２５】
【化１０１】
0006275814.tif 000109
【０４２６】
中間体Ａ−４を３−フルオロ−２−メトキシ安息香酸に代えて、実施例４８に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ23ＦＮ4Ｏ2の質量計算値３９４．２；ｍ／ｚ実測値３９５．２［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．７５−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−６．０８（ｍ，３Ｈ），５．３２−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３１−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．７７−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．２９−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．２９（ｍ，３Ｈ）。
【０４２７】
実施例５１：（±）−トランス−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−メチル−３−（（４−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０４２８】
【化１０２】
0006275814.tif 000110
【０４２９】
５−ブロモ−２−フルオロピリジンを２−クロロ−４−フェニルピリミジンに代えて、実施例４２に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ25Ｈ25Ｎ7Ｏの質量計算値４３９．２；ｍ／ｚ実測値４４０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３０】
実施例５２：（±）−トランス−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）（２−メチル−３−（（４−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０４３１】
【化１０３】
0006275814.tif 000111
【０４３２】
中間体Ａ−４を３−フルオロ−２−メトキシ安息香酸に代えて、実施例５１に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ24Ｈ25ＦＮ4Ｏ2の質量計算値４２０．２；ｍ／ｚ実測値４２１．２［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．３１−９．４９（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．８１−６．４３（ｍ，８Ｈ），５．５７−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１３−２．７７（ｍ，５Ｈ），２．３８−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．０９（ｍ，４Ｈ）。
【０４３３】
実施例５３：（±）−トランス−（２−エトキシフェニル）（２−メチル−３−（（４−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０４３４】
【化１０４】
0006275814.tif 000112
【０４３５】
中間体Ａ−４を２−エトキシ安息香酸に代えて、実施例５１に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ25Ｈ28Ｎ4Ｏ2の質量計算値４１６．２；ｍ／ｚ実測値４１７．２［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．３７−９．４９（ｍ，１Ｈ），８．２９−６．２９（ｍ，１１Ｈ），５．５８−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２５−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．２２−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．０７（ｍ，７Ｈ）。
【０４３６】
実施例５４：（±）−シス−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）（２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０４３７】
【化１０５】
0006275814.tif 000113
【０４３８】
中間体Ｂ−３を中間体Ｂ−６に代えて、実施例２８に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ21Ｆ4Ｎ3Ｏ2の質量計算値４１１．２；ｍ／ｚ実測値４１２．１［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３８−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２３−５．７１（ｍ，４Ｈ），５．６８−３．７４（ｍ，６Ｈ），３．３５−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．０２（ｍ，３Ｈ）。
【０４３９】
実施例５５：（±）−シス−（２−エトキシフェニル）（２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０４４０】
【化１０６】
0006275814.tif 000114
【０４４１】
３−フルオロ−２−メトキシ安息香酸を２−エトキシ安息香酸に代えて、実施例５４に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ24Ｆ3Ｎ3Ｏ2の質量計算値４０７．２；ｍ／ｚ実測値４０８．１［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３７−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２５−６．１８（ｍ，４Ｈ），６．０１−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．９７−２．６８（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．２９−０．９８（ｍ，３Ｈ）。
【０４４２】
実施例５６：（±）−シス−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０４４３】
【化１０７】
0006275814.tif 000115
【０４４４】
３−フルオロ−２−メトキシ安息香酸を中間体Ａ−４に代えて、実施例５４に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏの質量計算値４３０．２；ｍ／ｚ実測値４３１．２［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１４−７．７２（ｍ，４Ｈ），７．６４−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２４−６．４１（ｍ，２Ｈ），５．３２−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．１６（ｍ，３Ｈ）。
【０４４５】
実施例５７：（±）−シス−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（３−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メタノン
【０４４６】
【化１０８】
0006275814.tif 000116
【０４４７】
中間体Ｂ−３を中間体Ｂ−６に代えて、実施例４２に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ21ＢｒＮ6Ｏの質量計算値４４０．２；ｍ／ｚ実測値４４１．１［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１０−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．６５−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３６−６．０１（ｍ，２Ｈ），５．３５−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．０３−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．０３−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７６−０．７６（ｍ，５Ｈ）。
【０４４８】
実施例５８：（±）−シス−（３−（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタノン
【０４４９】
【化１０９】
0006275814.tif 000117
【０４５０】
中間体Ａ−４を３−フルオロ−２−メトキシ安息香酸に代えて、実施例５７に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ21ＢｒＦＮ3Ｏ2の質量計算値４２１．２；ｍ／ｚ実測値４２１．９［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３−６．７２（ｍ，３Ｈ），６．７１−５．９４（ｍ，１Ｈ），５．４１−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１９−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．３５−２．７７（ｍ，３Ｈ），２．０８−０．９９（ｍ，７Ｈ）。
【０４５１】
実施例５９：（±）−シス−（３−（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（２−エトキシフェニル）メタノン
【０４５２】
【化１１０】
0006275814.tif 000118
【０４５３】
中間体Ａ−４を２−エトキシ安息香酸に代えて、実施例５７に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ24ＢｒＮ3Ｏ2の質量計算値４１７．２；ｍ／ｚ実測値４１８．０［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０１−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２４−６．８１（ｍ，３Ｈ），６．５１−５．７６（ｍ，１Ｈ），５．３６−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３５−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．７７−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．１１−０．８３（ｍ，１０Ｈ）。
【０４５４】
実施例６０：（±）−シス−（（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メタノン
【０４５５】
【化１１１】
0006275814.tif 000119
【０４５６】
中間体Ｂ−３を中間体Ｂ−６に代えて、実施例４５に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ21ＣｌＮ6Ｏ2の質量計算値４３６．２；ｍ／ｚ実測値４３７．１［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１１．３７−１０．９２（ｍ，１Ｈ），８．２１−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．２４−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．４７−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４１−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．０６−０．９６（ｍ，７Ｈ）。
【０４５７】
実施例６１：（±）−シス−（３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（２−エトキシフェニル）メタノン
【０４５８】
【化１１２】
0006275814.tif 000120
【０４５９】
中間体Ａ−４を２−エトキシ安息香酸に代えて、実施例６０に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ3の質量計算値４１３．２；ｍ／ｚ実測値４１４．０［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４２−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２１−６．８４（ｍ，４Ｈ），５．３９−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２７−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．４１−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．０４（ｍ，７Ｈ）。
【０４６０】
実施例６２：（±）−シス−（３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタノン
【０４６１】
【化１１３】
0006275814.tif 000121
【０４６２】
中間体Ａ−４を３−フルオロ−２−メトキシ安息香酸に代えて、実施例６０に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ21ＣｌＦＮ3Ｏ3の質量計算値４１７．２；ｍ／ｚ実測値４１７．９［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３５−６．８８（ｍ，６Ｈ），５．５４−３．５７（ｍ，５Ｈ），３．３９−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．１２−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．００（ｍ，３Ｈ）。
【０４６３】
実施例６３：（±）−シス−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−メチル−３−（キノキサリン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０４６４】
【化１１４】
0006275814.tif 000122
【０４６５】
中間体Ｂ−３を中間体Ｂ−６に代えて、実施例４８に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ23Ｈ23Ｎ7Ｏの質量計算値４１３．２；ｍ／ｚ実測値４１４．２［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．９７−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．１４−７．２８（ｍ，１０Ｈ），５．４１−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７４−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８０−０．８５（ｍ，５Ｈ）。
【０４６６】
実施例６４：（±）−シス−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）（２−メチル−３−（キノキサリン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０４６７】
【化１１５】
0006275814.tif 000123
【０４６８】
中間体Ａ−４を３−フルオロ−２−メトキシ安息香酸に代えて、実施例６３に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ23ＦＮ4Ｏ2の質量計算値３９４．２；ｍ／ｚ実測値３９５．２［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．９６−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０８−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２２−６．８５（ｍ，３Ｈ），５．４５−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４１−２．７９（ｍ，６Ｈ），２．３０−１．０６（ｍ，７Ｈ）。
【０４６９】
実施例６５：（±）−シス−（２−エトキシフェニル）（２−メチル−３−（キノキサリン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０４７０】
【化１１６】
0006275814.tif 000124
【０４７１】
中間体Ａ−４を２−エトキシ安息香酸に代えて、実施例６３に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ2の質量計算値３９０．２；ｍ／ｚ実測値３９１．２［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．９６−８．３５（ｍ，１Ｈ），８．０１−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２５−６．５９（ｍ，３Ｈ），５．４３−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．８１−２．６４（ｍ，５Ｈ），２．２６−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．１２（ｍ，７Ｈ）。
【０４７２】
実施例６６：（±）−シス−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（２−メチル−３−（（４−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０４７３】
【化１１７】
0006275814.tif 000125
【０４７４】
中間体Ｂ−３を中間体Ｂ−６に代えて、実施例５１に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ25Ｈ25Ｎ7Ｏの質量計算値４３９．２；ｍ／ｚ実測値４４０．２［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．８８−９．５１（ｍ，１Ｈ），８．３５−７．９３（ｍ，３Ｈ），７．９２−７．２７（ｍ，８Ｈ），７．２４−５．４６（ｍ，２Ｈ），４．９８−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．４９−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．０９−０．８４（ｍ，７Ｈ）。
【０４７５】
実施例６７：（±）−シス−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）（２−メチル−３−（（４−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０４７６】
【化１１８】
0006275814.tif 000126
【０４７７】
中間体Ａ−４を３−フルオロ−２−メトキシ安息香酸に代えて、実施例６６に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ24Ｈ25ＦＮ4Ｏ2の質量計算値４２０．２；ｍ／ｚ実測値４２１．２［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．１８−９．９１（ｍ，１Ｈ），８．４２−７．４８（ｍ，６Ｈ），７．２４−５．５３（ｍ，４Ｈ），４．７６−３．８１（ｍ，５Ｈ），３．７９−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．３８−０．９７（ｍ，３Ｈ）。
【０４７８】
実施例６８：（±）−シス−（２−エトキシフェニル）（２−メチル−３−（（４−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０４７９】
【化１１９】
0006275814.tif 000127
【０４８０】
中間体Ａ−４を２−エトキシ安息香酸に代えて、実施例６６に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ25Ｈ28Ｎ4Ｏ2の質量計算値４１６．２；ｍ／ｚ実測値４１７．２［Ｍ＋Ｈ］+。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．３４（ｓ，１Ｈ），８．３２−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．７４−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２３−６．７３（ｍ，３Ｈ），６．２９−５．４９（ｍ，１Ｈ），４．８２−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．４１−２．７６（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．１０（ｍ，７Ｈ）。
【０４８１】
実施例６９：（６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０４８２】
【化１２０】
0006275814.tif 000128
【０４８３】
工程Ａ：（２Ｓ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート。ｎ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体Ｂ−４（１ｇ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（８５０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ）の溶液を、１００℃で１時間加熱した。混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥した（ＭｇＳＯ4）。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）による精製は、表記化合物（１．５ｇ、８９％）をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ16Ｈ23Ｆ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値３６０．２４；ｍ／ｚ実測値３０５．１［Ｍ−５５］+。
【０４８４】
工程Ｂ：Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチルピペリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン。ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の工程Ａの表記化合物（１．５ｇ）に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。１時間後、反応を飽和Ｎａ2ＣＯ3（ａｑ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表記化合物（１．０３ｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。
【０４８５】
工程Ｃ：（６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の工程Ｂの表記化合物（１００ｍｇ）、中間体Ａ−８（１１８ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）の溶液に、ＨＢＴＵ（２１８ｍｇ）を加えた。１時間後、Ｈ2Ｏ及びＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）による精製は、表記化合物（８６ｍｇ、４７％）をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ21Ｆ3Ｎ8Ｏの質量計算値４４６．２；ｍ／ｚ実測値４４７．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝２４５．２℃。（４つの異性体の混合物、比は不明）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１．５１Ｈ），８．３５（ｓ，１．２７Ｈ），８．１８（ｂｒ  ｓ，０．１０Ｈ），８．０９（ｓ，０．４６Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，０．４６Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，０．１０Ｈ），７．７４−７．４９（ｍ，０．８７Ｈ），７．４３−７．１４（ｍ，１．７３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．４６Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，０．１０Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．１０Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．１０Ｈ），５．３４−５．１６（ｍ，０．４６Ｈ），５．０１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．１０Ｈ），４．７３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，０．３０Ｈ），４．２９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．４６Ｈ），４．１９−３．９５（ｍ，０．４６Ｈ），３．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．１５Ｈ），３．６５（ｂｒ  ｓ，０．１５Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．２Ｈｚ，０．４６Ｈ），３．２６（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，３．１Ｈｚ，０．６０Ｈ），３．０５−２．８３（ｍ，０．４６Ｈ），２．８０（ｓ，０．２６Ｈ），２．７８−２．６４（ｍ，２．１６Ｈ），２．６１（ｓ，０．５２Ｈ），２．５２（ｓ，０．２６Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，１．７３Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，０．２６Ｈ），１．７１−１．５４（ｍ，１．１３Ｈ），１．５３−１．１９（ｍ，３．３７Ｈ），１．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．７Ｈｚ，０．１０Ｈ），１．００−０．８４（ｍ，０．１５Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．２６Ｈ）。
【０４８６】
実施例７０：（６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０４８７】
【化１２１】
0006275814.tif 000129
【０４８８】
中間体Ａ−８を中間体Ａ−９に代えて、実施例６９に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ21Ｆ3Ｎ8Ｏの質量計算値４４６．２；ｍ／ｚ実測値４４７．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１８１．６℃。（４つの異性体の混合物、比は不明）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６６−８．１５（ｍ，２．１４Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，０．４５Ｈ），７．８３−７．６７（ｍ，０．６８Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．６Ｈｚ，０．４５Ｈ），７．４１−７．１４（ｍ，１．５３Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．２６Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．１６Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝２６．８，６．６Ｈｚ，０．３３Ｈ），５．１７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．３３Ｈ），５．０５−４．８６（ｍ，０．２６Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，０．３３Ｈ），４．３５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，０．４５Ｈ），４．２５−４．００（ｍ，０．７８Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．２６Ｈ），３．７３（ｂｒ  ｓ，０．２６Ｈ），３．５４−３．３７（ｍ，０．３３Ｈ），３．３６−３．０５（ｍ，０．６２Ｈ），３．０３−２．７５（ｍ，０．４５Ｈ），２．６２（ｓ，１．１４Ｈ），２．５９（ｓ，０．７６Ｈ），２．４６（ｓ，０．５０Ｈ），２．１８−１．８３（ｍ，１．６２Ｈ），１．８１−１．５５（ｍ，１．４１Ｈ），１．５３−０．７９（ｍ，４．５７Ｈ）。ＮＨ基に対応するシグナルは観察されなかった。
【０４８９】
実施例７１：（４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０４９０】
【化１２２】
0006275814.tif 000130
【０４９１】
中間体Ａ−８を中間体Ａ−１１に代えて、実施例６９に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ22Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値４４５．２；ｍ／ｚ実測値４４６．２［Ｍ＋Ｈ］+。生成物は、配座異性体の混合物（比率約６０：４０）として存在する。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５１（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１．４Ｈ），８．４０−８．２８（ｍ，０．９Ｈ），８．２５（ｓ，１．２Ｈ），８．００（ｓ，０．６Ｈ），７．９６（ｓ，０．６Ｈ），７．８６−７．７１（ｍ，０．９Ｈ），７．２４−７．１１（ｍ，１．８Ｈ），７．０２−６．８８（ｍ，０．６Ｈ），５．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．６Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，０．４Ｈ），４．３３−４．２３（ｍ，０．６Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．４Ｈ），３．５９−３．４８（ｍ，０．６Ｈ），３．３１−３．１３（ｍ，０．６Ｈ），３．０１−２．８８（ｍ，０．４Ｈ），２．４６（ｓ，１．８Ｈ），２．４３（ｓ，１．２Ｈ），２．０７−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．８Ｈ）。
【０４９２】
実施例７２：（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０４９３】
【化１２３】
0006275814.tif 000131
【０４９４】
工程Ａ：（２Ｓ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート。ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（３２６μＬ）に中間体Ｂ−４（６００ｍｇ）及びＫ2ＣＯ3（６５８ｍｇ）を加えた。反応をマイクロ波反応器において１２０℃で５分間加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3（ａｑ）で希釈し、ＤＭＣで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１６％のＥｔＯＡｃ）による精製は、表記化合物（４５９ｍｇ、４６％）をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ16Ｈ23Ｆ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値３６０．２４；ｍ／ｚ実測値３０５．１［Ｍ−５５］+。
【０４９５】
工程Ｂ：Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチルピペリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン。実施例６９の工程Ａの表記化合物を工程Ａの表記化合物に代えて、実施例６９の工程Ｂに類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ15Ｆ3Ｎ4の質量計算値２６０．２；ｍ／ｚ実測値２６１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９６】
工程Ｃ：（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。中間体Ａ−８を中間体Ａ−２１に代えて、実施例６９に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ21Ｆ3Ｎ8Ｏの質量計算値４４６．２；ｍ／ｚ実測値４４７［Ｍ＋Ｈ］+。生成物は、配座異性体の混合物（比率約７０：３０）として存在する。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）８．４６（ｓ，０．３Ｈ），８．３９（ｓ，０．７Ｈ），８．３４（ｓ，０．３Ｈ），８．２５（ｓ，０．３Ｈ），８．２２（ｓ，０．７Ｈ），８．１３（ｓ，０．７Ｈ），８．０３−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．７Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．３Ｈ），５．２０−５．０５（ｍ，０．３Ｈ），４．７２−４．５８（ｍ，０．７Ｈ），４．１６（ｂｒ  ｓ，０．３Ｈ），４．０８−３．８７（ｍ，１．７Ｈ），３．４３−３．２５（ｍ，０．３Ｈ），３．１２−２．９５（ｍ，０．７Ｈ），２．４９（ｓ，０．９Ｈ），２．４６（ｓ，２．１Ｈ），２．０８−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．４７（ｍ，３Ｈ）。
【０４９７】
実施例７３：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０４９８】
【化１２４】
0006275814.tif 000132
【０４９９】
中間体Ｂ−３を中間体Ｂ−４に代え、中間体Ａ−４を中間体Ａ−２１に代えて、実施例４１に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ23Ｎ7Ｏ2の質量計算値４１７．２；ｍ／ｚ実測値４１８．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１１２．９℃。生成物は、配座異性体の混合物（比率約６０：４０）として存在する。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４６（ｓ，０．４Ｈ），８．４２（ｓ，０．６Ｈ），８．２９（ｓ，０．４Ｈ），８．１８（ｓ，０．６Ｈ），８．０９（ｓ，０．８Ｈ），７．９９（ｓ，１．２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２３−６．９５（ｍ，２．６Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．４Ｈ），５．３４−５．１６（ｍ，０．４Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．６Ｈ），４．２６−４．２（ｍ，０．４Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．６Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，０．６Ｈ），３．５０−３．３４（ｍ，０．８Ｈ），３．１２−２．９４（ｍ，０．６Ｈ），２．４９（ｓ，１．２Ｈ），２．４３（ｓ，１．８Ｈ），２．３０−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．４５（ｍ，３Ｈ）。
【０５００】
実施例７４：（６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０５０１】
【化１２５】
0006275814.tif 000133
【０５０２】
中間体Ａ−２１を中間体Ａ−８に代えて、実施例７２に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ21Ｆ3Ｎ8Ｏの質量計算値４４６．２；ｍ／ｚ実測値４４７［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１７２．８℃。（４つの異性体の混合物、比は不明）。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３７（ｂｒ  ｓ，０．２１Ｈ），８．３２（ｓ，０．１１Ｈ），８．２１（ｓ，０．４０Ｈ），８．１５−７．９７（ｍ，１．２６Ｈ），７．９７−７．８４（ｍ，０．６６Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，０．１４Ｈ），７．７４−７．５３（ｍ，１．４６Ｈ），７．４０−７．１４（ｍ，１．３５Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．１１Ｈ），６．１８（ｂｒ  ｓ，０．３０Ｈ），５．４７（ｓ，０．１４Ｈ），５．２８−５．０９（ｍ，０．３９Ｈ），５．０８−４．９０（ｍ，０．１８Ｈ），４．７０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，０．６６Ｈ），４．２２−３．９４（ｍ，１．５９Ｈ），３．８０（ｂｒ  ｓ，０．２１Ｈ），３．６４（ｂｒ  ｓ，０．２１Ｈ），３．５５−３．３９（ｍ，０．３０Ｈ），３．３８−３．１７（ｍ，０．４０Ｈ），３．０５−２．９０（ｍ，０．６６Ｈ），２．８９−２．７９（ｍ，０．１８Ｈ），２．７１（ｓ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，０．９２Ｈ），２．７０（ｓ，１．０４Ｈ），２．２６−１．１２（ｍ，６．３９Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．４０Ｈ），０．６９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．２１Ｈ）。ＮＨ基に対応するシグナルは観察されなかった。
【０５０３】
実施例７５：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
【０５０４】
【化１２６】
0006275814.tif 000134
【０５０５】
中間体Ａ−２１を中間体Ａ−８に代えて、実施例７３に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ23Ｎ7Ｏ2の質量計算値４１７．２；ｍ／ｚ実測値４１８．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１３６．３℃。生成物は、配座異性体の混合物（比率約５０：５０）として存在する。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４２−６．９１（ｍ，５．５Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３９−５．２２（ｍ，０．５Ｈ），４．８１−４．６３（ｍ，０．５Ｈ），４．２７−３．９１（ｍ，１．５Ｈ），３．５４−３．４０（ｍ，０．５Ｈ），３．３９−３．２２（ｍ，０．５Ｈ），３．０６−２．８３（ｍ，０．５Ｈ），２．７２（ｓ，１．５Ｈ），２．６７（ｓ，１．５Ｈ），２．２４−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０５０６】
実施例７６：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
【０５０７】
【化１２７】
0006275814.tif 000135
【０５０８】
中間体Ａ−２１を中間体Ａ−９に代えて、実施例７３に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ23Ｎ7Ｏ2の質量計算値４１７．２；ｍ／ｚ実測値４１８．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝２０６．３℃。生成物は、配座異性体の混合物（比率約５０：５０）として存在する。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６０（ｓ，０．５Ｈ），８．４１（ｓ，０．５Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４０−６．８７（ｍ，５．５Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２８−５．１７（ｍ，０．５Ｈ），４．７９−４．６８（ｍ，０．５Ｈ），４．３４−４．２２（ｍ，０．５Ｈ），４．２２−４．１１（ｍ，０．５Ｈ），４．１０−３．９４（ｍ，０．５Ｈ），３．７３−３．３９（ｍ，０．５Ｈ），３．３７−３．２３（ｍ，０．５Ｈ），３．０４−２．８９（ｍ，０．５Ｈ），２．６３（ｓ，１．５Ｈ），２．５６（ｓ，１．５Ｈ），２．１５−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０５０９】
実施例７７：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（５−メチル−３−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０５１０】
【化１２８】
0006275814.tif 000136
【０５１１】
中間体Ｂ−３を中間体Ｂ−４に代え、中間体Ａ−４を中間体Ａ−１７に代えて、実施例３２に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ2の質量計算値４１１．１；ｍ／ｚ実測値４１２．１［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝２０６．３℃。生成物は、配座異性体の混合物（比率約７０：３０）として存在する。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４６（ｓ，０．３Ｈ），８．３８（ｓ，０．７Ｈ），８．２４（ｓ，０．３Ｈ），８．１３−８．０２（ｍ，１．７Ｈ），７．９６−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，０．３Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．７Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．３Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．７Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．３Ｈ），５．１７−５．０３（ｍ，０．３Ｈ），４．６９−４．５６（ｍ，０．７Ｈ），３．９９−３．８１（ｍ，１．６Ｈ），３．３２（ｑ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，０．７Ｈ），３．１１−２．８７（ｍ，０．７Ｈ），２．４８（ｓ，０．９Ｈ），２．４５（ｓ，２．１Ｈ），２．０８−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．３９（ｍ，３Ｈ）。
【０５１２】
実施例７８：（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０５１３】
【化１２９】
0006275814.tif 000137
【０５１４】
中間体Ａ−８を中間体Ａ−１９に代えて、実施例６９に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ22Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値４５７．２；ｍ／ｚ実測値４５８．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１１６．９℃。
【０５１５】
実施例７９：（４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０５１６】
【化１３０】
0006275814.tif 000138
【０５１７】
中間体Ａ−２１を中間体Ａ−１１に代えて、実施例７２に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ22Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値４４５．２；ｍ／ｚ実測値４４６．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１１６．２℃。
【０５１８】
実施例８０：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（５−メチル−３−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０５１９】
【化１３１】
0006275814.tif 000139
【０５２０】
中間体Ｂ−３を中間体Ｂ−４に代え、中間体Ａ−４を中間体Ａ−１７に代えて、実施例４２に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ22ＢｒＮ5Ｏ2の質量計算値４５５．１；ｍ／ｚ実測値４５７［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１３５．６℃。
【０５２１】
実施例８１：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０５２２】
【化１３２】
0006275814.tif 000140
【０５２３】
中間体Ａ−２１を中間体Ａ−１９に代えて、実施例７３に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ24Ｈ24Ｎ6Ｏ2の質量計算値４２８．２；ｍ／ｚ実測値４２９．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１４３．９℃。
【０５２４】
実施例８２：（４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０５２５】
【化１３３】
0006275814.tif 000141
【０５２６】
中間体Ａ−２１を中間体Ａ−１０に代えて、実施例７２に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ22Ｆ3Ｎ7Ｏ2の質量計算値４６１．２；ｍ／ｚ実測値４６２．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１１２．７℃。
【０５２７】
実施例８３：（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−３−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０５２８】
【化１３４】
0006275814.tif 000142
【０５２９】
中間体Ａ−２１を中間体Ａ−１７に代えて、実施例７２に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値４４６．２；ｍ／ｚ実測値４４７．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１２２．９℃。
【０５３０】
実施例８４：（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０５３１】
【化１３５】
0006275814.tif 000143
【０５３２】
中間体Ａ−２１を中間体Ａ−１９に代えて、実施例７２に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ22Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値４５７．２；ｍ／ｚ実測値４５８．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１２０．６℃。
【０５３３】
実施例８５：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０５３４】
【化１３６】
0006275814.tif 000144
【０５３５】
中間体Ａ−２１を中間体Ａ−４に代えて、実施例７２に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値４３１．２；ｍ／ｚ実測値４３２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝２０２．４℃。
【０５３６】
実施例８６：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロピラジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（５−メチル−３−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０５３７】
【化１３７】
0006275814.tif 000145
【０５３８】
５−クロロ−２−ヨードピリジンを２−クロロ−５−ヨードピラジンに代えて、実施例７７に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ21ＣｌＮ6Ｏ2の質量計算値４１２．１；ｍ／ｚ実測値４１３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５３９】
実施例８７：（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０５４０】
【化１３８】
0006275814.tif 000146
【０５４１】
中間体Ｂ−３を中間体Ｂ−４に代え、中間体Ａ−４を中間体Ａ−２２に代えて、実施例１２に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ22Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値４４５．２；ｍ／ｚ実測値４４６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４２】
実施例８８：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（５−メチル−３−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０５４３】
【化１３９】
0006275814.tif 000147
【０５４４】
中間体Ａ−２１を中間体Ａ−１７に代えて、実施例７３に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ23Ｈ23Ｎ5Ｏ3の質量計算値４１７．２；ｍ／ｚ実測値４１８．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１９６．８℃。
【０５４５】
実施例８９：（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０５４６】
【化１４０】
0006275814.tif 000148
【０５４７】
中間体Ａ−８を中間体Ａ−１４に代えて、実施例６９に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ22Ｆ3Ｎ7Ｏ2の質量計算値４６１．２；ｍ／ｚ実測値４６２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５４８】
実施例９０（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０５４９】
【化１４１】
0006275814.tif 000149
【０５５０】
中間体Ａ−２１を中間体Ａ−２４に代えて、実施例７２に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ19Ｆ4Ｎ7Ｏの質量計算値４４９．２；ｍ／ｚ実測値４５０［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１０６．２℃
【０５５１】
実施例９１（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【０５５２】
【化１４２】
0006275814.tif 000150
【０５５３】
中間体Ｂ−３を中間体Ｂ−４に代え、中間体Ａ−４を中間体Ａ−１１に代えて、実施例３０に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ22ＣｌＮ7Ｏの質量計算値４１１．２；ｍ／ｚ実測値４１２．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１６６．３℃。
【０５５４】
実施例９２（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０５５５】
【化１４３】
0006275814.tif 000151
【０５５６】
中間体Ｂ−３を中間体Ｂ−４に代え、中間体Ａ−４を中間体Ａ−２１に代えて、実施例４２に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ22ＢｒＮ7Ｏの質量計算値４５５．２；ｍ／ｚ実測値４５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５５７】
実施例９３（６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０５５８】
【化１４４】
0006275814.tif 000152
【０５５９】
中間体Ａ−２２を中間体Ａ−９に代えて、実施例８７に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ22Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値４４５．２；ｍ／ｚ実測値４４６．２２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１５９．８℃。
【０５６０】
実施例９４（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０５６１】
【化１４５】
0006275814.tif 000153
【０５６２】
中間体Ａ−８を中間体Ａ−２１に代えて、実施例６９に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ21Ｆ3Ｎ8Ｏの質量計算値４４６．２；ｍ／ｚ実測値４４７［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１０１．２℃。
【０５６３】
実施例９５（４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０５６４】
【化１４６】
0006275814.tif 000154
【０５６５】
中間体Ａ−８を中間体Ａ−１０に代えて、実施例６９に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ22Ｆ3Ｎ7Ｏ2の質量計算値４６１．２；ｍ／ｚ実測値４６２．２［Ｍ＋Ｈ］+。生成物は、配座異性体の混合物（比率約６０：４０）として存在する。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１．４Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，０．６Ｈ），８．２５（ｓ，１．４Ｈ），８．００（ｓ，０．４Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．４Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，０．６Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，０．４Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，０．６Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．６Ｈ），７．０３−６．８５（ｍ，１．６Ｈ），５．２４（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，０．６Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，０．４Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，０．６Ｈ），４．２２−４．０８（ｍ，０．４Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０．４Ｈ），３．９１（ｓ，１．８Ｈ），３．８７（ｓ，１．２Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．７Ｈｚ，０．６Ｈ），３．２３（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，３．０Ｈｚ，０．６Ｈ），２．９９−２．９０（ｍ，０．４Ｈ），２．０９−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．８Ｈ）。
【０５６６】
実施例９６（６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０５６７】
【化１４７】
0006275814.tif 000155
【０５６８】
中間体Ａ−２１を中間体Ａ−９に代えて、実施例７２に類似して調製した。融点＝１４９．６℃。
【０５６９】
実施例９７（４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０５７０】
【化１４８】
0006275814.tif 000156
【０５７１】
中間体Ａ−２２を中間体Ａ−１０に代えて、実施例８７に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ23Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値４６０．２；ｍ／ｚ実測値［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７２】
実施例９８（６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０５７３】
【化１４９】
0006275814.tif 000157
【０５７４】
中間体Ａ−２２を中間体Ａ−８に代えて、実施例８７に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ22Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値４４５．２；ｍ／ｚ実測値４４６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７５】
実施例９９（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【０５７６】
【化１５０】
0006275814.tif 000158
【０５７７】
中間体Ｂ−３を中間体Ｂ−４に代え、中間体Ａ−４を中間体Ａ−１１に代えて、実施例３２に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ23ＣｌＮ6Ｏの質量計算値４１０．２；ｍ／ｚ実測値４１１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５７８】
実施例１００（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メタノン
【０５７９】
【化１５１】
0006275814.tif 000159
【０５８０】
中間体Ｂ−３を中間体Ｂ−４に代えて、実施例３２に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ21ＣｌＮ6Ｏの質量計算値３９６．１；ｍ／ｚ実測値３９７［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１４０．１℃。
【０５８１】
実施例１０１（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０５８２】
【化１５２】
0006275814.tif 000160
【０５８３】
工程Ａ：（２Ｓ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（６７０ｍｇ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，７３，２８９８に従って調製）に、０℃でＮａＨ（６０ｗｔ％、１８８ｍｇ）を加えた。１５分後、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５７０ｍｇ）を加え、反応をｒｔで一晩進行させた。反応をＨ2Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機物を乾燥した（ＭｇＳＯ4）。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜４０％のＥｔＯＡｃ）による精製は、表記化合物（８１３ｍｇ、７２％）をもたらした。
【０５８４】
工程Ｂ：２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン。ＤＣＭ（６ｍＬ）中の工程Ａの表記化合物（８１３ｍｇ）に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。１時間後、反応を飽和Ｎａ2ＣＯ3（ａｑ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、表記化合物（４５２ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。
【０５８５】
工程Ｃ：（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の工程Ｂの表記化合物（１００ｍｇ）、中間体Ａ−２１（１１８ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）の溶液に、ＨＢＴＵ（２１８ｍｇ）を加えた。１時間後、Ｈ2Ｏ及びＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。分取ＨＰＬＣによる精製は、表記化合物（６２ｍｇ、３６％）をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏ2の質量計算値４４７．２；ｍ／ｚ実測値４４８．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝２１４．９℃。
【０５８６】
実施例１０２（４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０５８７】
【化１５３】
0006275814.tif 000161
【０５８８】
中間体Ａ−２１を中間体Ａ−１１に代えて、実施例１０１に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値４４６．２；ｍ／ｚ実測値４４７．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１６３．７℃。
【０５８９】
実施例１０３（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０５９０】
【化１５４】
0006275814.tif 000162
【０５９１】
中間体Ａ−２１を中間体Ａ−４に代えて、実施例１０１に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ19Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値４３２．２；ｍ／ｚ実測値４３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５９２】
実施例１０４（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０５９３】
【化１５５】
0006275814.tif 000163
【０５９４】
中間体Ａ−２１を中間体Ａ−２２に代えて、実施例１０１に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏ2の質量計算値４４７．２；ｍ／ｚ実測値４４８［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１６１．５℃。
【０５９５】
実施例１０５（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０５９６】
【化１５６】
0006275814.tif 000164
【０５９７】
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンを２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジンに代えて、実施例１０１に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏ2の質量計算値４４７．２；ｍ／ｚ実測値４４８［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１４９．７℃。
【０５９８】
実施例１０６（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０５９９】
【化１５７】
0006275814.tif 000165
【０６００】
中間体Ａ−２１を中間体Ａ−４に代えて、実施例１０５に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ19Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値４３２．２；ｍ／ｚ実測値４３３．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１１１．２℃。
【０６０１】
実施例１０７（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０６０２】
【化１５８】
0006275814.tif 000166
【０６０３】
中間体Ａ−２１を中間体Ａ−２２に代えて、実施例１０５に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏ2の質量計算値４４７．２；ｍ／ｚ実測値４４８［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１６１．５℃。
【０６０４】
実施例１０８（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０６０５】
【化１５９】
0006275814.tif 000167
【０６０６】
工程Ａ：（２Ｓ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，７３，２８９８に従って調製）に、０℃でＮａＨ（６０ｗｔ％、４１８ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．３３ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応をｒｔで一晩進行させた。反応をＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜２５％のＥｔＯＡｃ）による精製は、表記化合物（２．３７ｇ、９４％、純度９７％）をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ17Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ3の質量計算値３６０．２；ｍ／ｚ実測値３６１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０７】
工程Ｂ：２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン。ＤＣＭ（３７ｍＬ）中の工程Ａの表記化合物（３．４５ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１２ｍＬ）を加え、反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。次に粗反応を飽和Ｎａ2ＣＯ3（ａｑ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、表記化合物（２．３４ｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ15Ｆ3Ｎ2Ｏの質量計算値２６０．１；ｍ／ｚ実測値２６１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０６０８】
工程Ｃ：（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。ＤＭＦ（２７ｍＬ）中の工程Ｂの表記化合物（２．３４ｇ）、中間体Ａ−２２（４．５８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．６ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（５．１０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ3（ａｑ）及びＥｔＯＡｃの溶液を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。分取シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）による精製は、表記化合物を結晶質材料（３．４３ｇ、７０％、純度９８％）としてもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値４４６．２；ｍ／ｚ実測値４４７［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．４５−８．３６（ｍ，０．４５Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．４５Ｈ），８．１５−８．１３（ｍ，０．５５Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５５Ｈ），７．８１（ｓ，１．１Ｈ），７．８０（ｓ，０．９Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，０．４５Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，０．５５Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．４５Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５５Ｈ），６．９６−６．８８（ｍ，０．４５Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．５５Ｈ），５．３１−５．２５（ｍ，０．４５Ｈ），５．１５−５．０８（ｍ，０．４５Ｈ），４．８９−４．８２（ｍ，０．５５Ｈ），４．７９−４．７２（ｍ，０．５５Ｈ），４．０８−３．９９（ｍ，０．５５Ｈ），３．３８−３．２９（ｍ，０．４５Ｈ），３．１３−３．０３（ｍ，０．４５Ｈ），２．９４（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，３．２Ｈｚ，０．５５Ｈ），２．６５（ｓ，１．３Ｈ），２．２５（ｓ，１．７Ｈ），２．１９−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．６１（ｍ，０．５５Ｈ），１．４７−１．３２（ｍ，１．８Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．６５Ｈ）。
【０６０９】
実施例１０９（±）−トランス−（２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０６１０】
【化１６０】
0006275814.tif 000168
【０６１１】
（±）−トランス−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例１０８に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値４４６．２；ｍ／ｚ実測値４４７．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１６１．３℃。
【０６１２】
実施例１１０（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０６１３】
【化１６１】
0006275814.tif 000169
【０６１４】
中間体Ａ−２２を中間体Ａ−４に代えて、実施例１０８に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値４３１．２；ｍ／ｚ実測値４３２．２２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１５９．７℃。
【０６１５】
実施例１１１（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０６１６】
【化１６２】
0006275814.tif 000170
【０６１７】
中間体Ａ−２２を中間体Ａ−２１に代えて、実施例１０８に類似して調製した。融点＝２８１．７℃。
【０６１８】
実施例１１２（４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０６１９】
【化１６３】
0006275814.tif 000171
【０６２０】
中間体Ａ−２２を中間体Ａ−１１に代えて、実施例１０８に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値４４６．２；ｍ／ｚ実測値４４７［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１６７．１℃。
【０６２１】
実施例１１３（４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０６２２】
【化１６４】
0006275814.tif 000172
【０６２３】
中間体Ａ−２１を中間体Ａ−１１に代えて、実施例１０５に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値４４６．２；ｍ／ｚ実測値４４７［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１６７．１℃。
【０６２４】
以下の化合物も本発明の範囲内である。これらは、当該技術に既知の方法を、本明細書に提供されている実験の詳細及びスキームと組み合わせて使用することによって調製することができる。
【０６２５】
実施例１１４．（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メタノン
【０６２６】
【化１６５】
0006275814.tif 000173
【０６２７】
実施例１１５．（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メタノン
【０６２８】
【化１６６】
0006275814.tif 000174
【０６２９】
実施例１１６（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０６３０】
【化１６７】
0006275814.tif 000175
【０６３１】
表記化合物は、中間体Ａ−１を中間体Ａ−２８に代えて、実施例１４７に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値４６０．２；ｍ／ｚ実測値４６０．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．８２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３９（ｓ，０．６Ｈ），８．２１（ｓ，０．４Ｈ），７．９０−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４０（ｍ，０．６Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０７−６．９８（ｍ，０．４Ｈ），６．９５−６．７４（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｓ，０．６Ｈ），５．０５−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．４７（ｍ，０．４Ｈ），４．２５−４．０８（ｍ，０．４Ｈ），３．６２−３．４４（ｍ，０．６Ｈ），３．１０（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，３．３Ｈｚ，０．６Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，０．４Ｈ），２．１４−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．５４（ｍ，０．６Ｈ），１．４９−１．３６（ｍ，０．４Ｈ），１．２５−１．１２（ｍ，１．６Ｈ），１．０６−０．９４（ｍ，１．４Ｈ）。
【０６３２】
実施例１１７．（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０６３３】
【化１６８】
0006275814.tif 000176
【０６３４】
実施例１１８．（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０６３５】
【化１６９】
0006275814.tif 000177
【０６３６】
実施例１１９．（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルオキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【０６３７】
【化１７０】
0006275814.tif 000178
【０６３８】
実施例１２０．（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルオキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【０６３９】
【化１７１】
0006275814.tif 000179
【０６４０】
実施例１２１．（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メタノン
【０６４１】
【化１７２】
0006275814.tif 000180
【０６４２】
実施例１２２．（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メタノン
【０６４３】
【化１７３】
0006275814.tif 000181
【０６４４】
実施例１２３．（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０６４５】
【化１７４】
0006275814.tif 000182
【０６４６】
実施例１２４：（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０６４７】
【化１７５】
0006275814.tif 000183
【０６４８】
表記化合物は、中間体Ａ−１を中間体Ａ−３に代えて、実施例１４７に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値４４９．１；ｍ／ｚ実測値４４９．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４２−８．３６（ｍ，０．５５Ｈ），８．２３−８．１８（ｍ，０．４５Ｈ），７．９６−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．４６（ｍ，０．５５Ｈ），７．４０−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，０．４５Ｈ），６．９６−６．７６（ｍ，２Ｈ），５．２６−５．１９（ｍ，０．５５Ｈ），５．０５−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．５２（ｍ，０．４５Ｈ），４．１５−４．０１（ｍ，０．５５Ｈ），３．４９−３．３６（ｍ，０．４５Ｈ），３．０３−２．９０（ｍ，０．５５Ｈ），２．８２−２．６８（ｍ，０．４５Ｈ），２．０８−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．４５Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５５Ｈ）。
【０６４９】
実施例１２５：（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０６５０】
【化１７６】
0006275814.tif 000184
【０６５１】
表記化合物は、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジンに代え、中間体Ａ−１を中間体Ａ−３に代えて、実施例１４７に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏ2の質量計算値４５０．１；ｍ／ｚ実測値４５０．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４４−８．３８（ｍ，０．６Ｈ），８．３０（ｓ，０．４Ｈ），８．２６（ｓ，０．６Ｈ），８．２１（ｓ，０．４Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．４７（ｍ，０．６Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，１．４Ｈ），７．１７−７．０７（ｍ，０．４Ｈ），６．９７−６．８５（ｍ，０．６Ｈ），５．２４−５．１４（ｍ，０．６Ｈ），５．０７−４．９７（ｍ，０．６Ｈ），４．９５−４．８２（ｍ，０．４Ｈ），４．６５−４．５１（ｍ，０．４Ｈ），４．０４−３．８７（ｍ，０．６Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，０．６Ｈ），３．０５−２．８９（ｍ，０．４Ｈ），２．８２−２．６４（ｍ，０．４Ｈ），２．１５−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．５６（ｍ，０．４Ｈ），１．５１−１．４０（ｍ，０．６Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６５２】
実施例１２６．（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルオキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【０６５３】
【化１７７】
0006275814.tif 000185
【０６５４】
実施例１２７．（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルオキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【０６５５】
【化１７８】
0006275814.tif 000186
【０６５６】
実施例１２８．（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メタノン
【０６５７】
【化１７９】
0006275814.tif 000187
【０６５８】
実施例１２９．（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メタノン
【０６５９】
【化１８０】
0006275814.tif 000188
【０６６０】
実施例１３０．（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０６６１】
【化１８１】
0006275814.tif 000189
【０６６２】
実施例１３１．（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０６６３】
【化１８２】
0006275814.tif 000190
【０６６４】
実施例１３２．（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０６６５】
【化１８３】
0006275814.tif 000191
【０６６６】
実施例１３３．（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０６６７】
【化１８４】
0006275814.tif 000192
【０６６８】
実施例１３４．（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０６６９】
【化１８５】
0006275814.tif 000193
【０６７０】
実施例１３５．（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０６７１】
【化１８６】
0006275814.tif 000194
【０６７２】
実施例１３６．（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メタノン
【０６７３】
【化１８７】
0006275814.tif 000195
【０６７４】
実施例１３７．（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メタノン
【０６７５】
【化１８８】
0006275814.tif 000196
【０６７６】
実施例１３８：（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０６７７】
【化１８９】
0006275814.tif 000197
【０６７８】
表記化合物は、中間体Ａ−２９を中間体Ａ−７に代えて、実施例１４３に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値４６０．２；ｍ／ｚ実測値４６１．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５０−８．３５（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，０．５Ｈ），８．１７（ｓ，０．５Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，１．５Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９６（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９０−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３４−５．３０（ｍ，０．５Ｈ），５．１５−５．０５（ｍ，０．５Ｈ），４．９３−４．８５（ｍ，０．５Ｈ），４．７９−４．７１（ｍ，０．５Ｈ），４．１１−４．００（ｍ，０．５Ｈ），３．４４−３．３３（ｍ，０．５Ｈ），３．１８−３．０４（ｍ，０．６Ｈ），２．９５−２．８９（ｍ，０．４Ｈ），２．１６−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，０．５Ｈ），１．４８−１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０６７９】
実施例１３９：（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０６８０】
【化１９０】
0006275814.tif 000198
【０６８１】
表記化合物は、中間体Ａ−２９を中間体Ａ−３７に代えて、実施例１４３に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値４６０．２；ｍ／ｚ実測値４６１．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，０．９Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．１Ｈ），８．４２（ｓ，０．６Ｈ），８．１９（ｓ，０．４Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．７Ｈｚ，０．４Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，０．６Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．４Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，０．６Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，１．６Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，０．４Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．５５（ｍ，０．４Ｈ），５．３５−５．２８（ｍ，０．６Ｈ），５．１７−５．０７（ｍ，０．６Ｈ），４．８９（ｓ，０．４Ｈ），４．８２−４．６７（ｍ，０．４Ｈ），４．１０−４．０１（ｍ，０．４Ｈ），３．４４−３．３１（ｍ，０．６Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，０．６Ｈ），２．９４−２．８９（ｍ，０．４Ｈ），２．１３−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，０．４Ｈ），１．４７−１．３２（ｍ，２．２Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．４Ｈ）。
【０６８２】
実施例１４０．（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０６８３】
【化１９１】
0006275814.tif 000199
【０６８４】
実施例１４１：（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０６８５】
【化１９２】
0006275814.tif 000200
【０６８６】
表記化合物は、中間体Ａ−２９を中間体Ａ−２５に代えて、実施例１４３に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値４６０．２；ｍ／ｚ実測値４６１．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７２−８．５６（ｍ，２Ｈ），８．４５−８．４０（ｍ，０．４Ｈ），８．３４−８．２８（ｍ，０．４Ｈ），８．２２−８．１０（ｍ，１．２Ｈ），７．８８−７．８１（ｍ，０．４Ｈ），７．８０−７．７４（ｍ，０．４Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，１．２Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，０．４Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，０．６Ｈ），７．１１−７．００（ｍ，０．４Ｈ），６．９２−６．８２（ｍ，１．６Ｈ），５．３８−５．２８（ｍ，０．６Ｈ），５．１７−５．０７（ｍ，０．４Ｈ），４．８９（ｓ，０．４Ｈ），４．８１−４．７１（ｍ，０．４Ｈ），４．１５−４．０３（ｍ，０．６Ｈ），３．５０−３．３７（ｍ，０．６Ｈ），３．１６−３．０３（ｍ，０．６Ｈ），２．９８−２．８４（ｍ，０．４Ｈ），２．１８−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．６０（ｍ，０．６Ｈ），１．４７−１．３１（ｍ，２．２Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．２Ｈ）。
【０６８７】
実施例１４２．（３−フルオロ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０６８８】
【化１９３】
0006275814.tif 000201
【０６８９】
実施例１４３：（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【０６９０】
【化１９４】
0006275814.tif 000202
【０６９１】
表記化合物は、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンを２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンに代えて、実施例１０１の工程Ａ及びＢに類似して調製した。工程Ｃ：（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン。２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４８ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ−２９（４３ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加えた。次にＴ3Ｐ（０．３２５ｍＬ、０．５４２ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中５０％溶液）を滴加し、混合物を４５℃に加熱した。完了すると、反応を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で停止させ、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）による精製は、表記化合物（６７．２ｍｇ、８４％）をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値４４２．２；ｍ／ｚ実測値４４３．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，０．９Ｈ），８．４２（ｓ，０．５Ｈ），８．３９−８．３３（ｍ，０．５Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），８．１３（ｓ，０．５Ｈ），７．８６−７．８１（ｍ，０．５Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，０．５Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，０．５Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９１−６．８３（ｍ，１．５Ｈ），５．３５−５．２８（ｍ，０．５Ｈ），５．１８−５．０８（ｍ，０．５Ｈ），４．９４−４．８３（ｍ，０．５Ｈ），４．８２−４．７２（ｍ，０．５Ｈ），４．１３−４．０１（ｍ，０．５Ｈ），３．４９−３．３４（ｍ，０．５Ｈ），３．１７−３．０２（ｍ，０．５Ｈ），２．９４−２．８（ｍ，０．５Ｈ），２．１７−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．６１（ｍ，０．５Ｈ），１．４５−１．３２（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０６９２】
実施例１４４．（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０６９３】
【化１９５】
0006275814.tif 000203
【０６９４】
実施例１４５．（４−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０６９５】
【化１９６】
0006275814.tif 000204
【０６９６】
実施例１４６．（３−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０６９７】
【化１９７】
0006275814.tif 000205
【０６９８】
実施例１４７：（４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０６９９】
【化１９８】
0006275814.tif 000206
【０７００】
表記化合物は、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンを２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンに代えて、実施例１０１の工程Ａ及びＢに類似して調製した。工程Ｃ：（４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）に、中間体Ａ−１（３８ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３８ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５３ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７２μＬ、０．４１８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3（ａｑ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）による精製は、表記化合物（６６．６ｍｇ、８８％）をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値４４９．１；ｍ／ｚ実測値４４９．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４２−８．４１（ｍ，０．５Ｈ），８．２３−８．１６（ｍ，０．５Ｈ），７．８９−７．７５（ｍ，３．６Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．１５（ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５６−６．４８（ｍ，０．５Ｈ），５．３２−５．２４（ｍ，０．５Ｈ），５．１６−５．０９（ｍ，０．５Ｈ），４．９１−４．８４（ｍ，０．５Ｈ），４．７７−４．６８（ｍ，０．５Ｈ），４．０５−３．９４（ｍ，０．５Ｈ），３．３７−３．２８（ｍ，０．５Ｈ），２．９９−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．６１（ｍ，０．６Ｈ），１．４２−１．３４（ｍ，１．９Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０７０１】
実施例１４８：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０７０２】
【化１９９】
0006275814.tif 000207
【０７０３】
表記化合物は、中間体Ａ−３を中間体Ａ−３１に代えて、実施例１２５に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ18Ｆ3Ｎ7Ｏ2の質量計算値４３３．１；ｍ／ｚ実測値４３３．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，０．５Ｈ），８．４８−８．４４（ｍ，０．５Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，０．５Ｈ），８．３１−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．１４（ｍ，０．５Ｈ），７．９５−７．８３（ｍ，２．５Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．７Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３１−５．２４（ｍ，０．５Ｈ），５．２０−５．０９（ｍ，０．５Ｈ），４．８６−４．８０（ｍ，０．５Ｈ），４．８０−４．６９（ｍ，０．５Ｈ），３．９０−３．７９（ｍ，０．５Ｈ），３．３３−３．２４（ｍ，０．５Ｈ），３．０３−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．６５（ｍ，３．５Ｈ），１．４８−１．３４（ｍ，２．５Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７０４】
実施例１４９：（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０７０５】
【化２００】
0006275814.tif 000208
【０７０６】
表記化合物は、中間体Ａ−１を中間体Ａ−３０に代えて、実施例１４７に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値４４６．２；ｍ／ｚ実測値４４６．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４９−８．４４（ｍ，０．４Ｈ），８．４３−８．４１（ｍ，０．４Ｈ），８．２７−８．２２（ｍ，０．６Ｈ），８．２１−８．１９（ｍ，０．６Ｈ），７．８７（ｓ，１．２Ｈ），７．８６−７．８１（ｍ，１．４Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，０．４Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，０．４Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．８７−６．８０（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．２６（ｍ，０．４Ｈ），５．１７−５．０７（ｍ，０．４Ｈ），４．８８−４．８２（ｍ，０．６Ｈ），４．７８−４．６９（ｍ，０．６Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，０．６Ｈ），３．３０−３．２１（ｍ，０．４Ｈ），２．９７−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，１．２Ｈ），２．１１−１．８３（ｍ，４．８Ｈ），１．７３−１．６２（ｍ，０．６Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．６Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．８Ｈ）。
【０７０７】
実施例１５０：（６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０７０８】
【化２０１】
0006275814.tif 000209
【０７０９】
表記化合物は、中間体Ａ−１を中間体Ａ−８に代えて、実施例１４７に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値４４６．２；ｍ／ｚ実測値４４６．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４３−８．３９（ｍ，０．４Ｈ），８．１５−８．１０（ｍ，０．６Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８１（ｍ，１．４Ｈ），７．８０−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．６Ｈ），５．３０−５．２５（ｍ，０．４Ｈ），５．１６−５．０６（ｍ，０．４Ｈ），４．８５−４．７７（ｍ，０．６Ｈ），４．７７−４．６７（ｍ，０．６Ｈ），４．０３−３．８９（ｍ，０．６Ｈ），３．３３−３．２５（ｍ，０．４Ｈ），２．９７−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，１．２Ｈ），２．５２（ｓ，１．８Ｈ），２．１３−１．７０（ｍ，３．６Ｈ），１．４２−１．３４（ｍ，１．６Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．８Ｈ）。
【０７１０】
実施例１５１：（３−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０７１１】
【化２０２】
0006275814.tif 000210
【０７１２】
表記化合物は、中間体Ａ−２９を中間体Ａ−２７に代えて、実施例１４３に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23Ｆ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値４５６．２；ｍ／ｚ実測値４５７．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．９１−８．７１（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｓ，０．６Ｈ），８．２４（ｓ，０．４Ｈ），７．８９−７．８０（ｍ，０．４Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．４１−７．０９（ｍ，３．４Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝３８．０，８．２Ｈｚ，０．６Ｈ），６．８８−６．７２（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，０．６Ｈ），５．００（ｓ，０．４Ｈ），４．９８−４．８７（ｍ，０．６Ｈ），４．５５−４．４３（ｍ，０．４Ｈ），４．３５−４．２３（ｍ，０．４Ｈ），３．６７−３．５３（ｍ，０．６Ｈ），３．１３−３．０１（ｍ，０．６Ｈ），２．９５（ｓ，１．８Ｈ），２．８８（ｓ，１．２Ｈ），２．７９−２．６６（ｍ，０．４Ｈ），２．２７（ｓ，１Ｈ），２．０４−１．７９（ｍ，２．４Ｈ），１．５１−１．３５（ｍ，０．６Ｈ），１．２２−１．００（ｍ，３Ｈ）。
【０７１３】
実施例１５２：（３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０７１４】
【化２０３】
0006275814.tif 000211
【０７１５】
表記化合物は、中間体Ａ−１を中間体Ａ−２５に代えて、実施例１４７に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値４４５．２；ｍ／ｚ実測値４４６．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３８（ｓ，０．６Ｈ），８．２４（ｓ，０．４Ｈ），７．９５−７．７８（ｍ，３．４Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，０．６Ｈ），７．５８−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，０．５Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．４Ｈ），６．８４−６．７８（ｍ，０．６Ｈ），５．２１−５．１６（ｍ，０．６Ｈ），５．０１−４．９８（ｍ，０．４Ｈ），４．９７−４．８９（ｍ，０．６Ｈ），４．５６−４．４６（ｍ，０．４Ｈ），４．１７−４．１０（ｍ，０．４Ｈ），３．４９−３．４１（ｍ，０．６Ｈ），３．０３−２．９５（ｍ，０．６Ｈ），２．７９−２．６５（ｍ，０．４Ｈ），２．２０（ｓ，１．６Ｈ），２．１２（ｓ，１．４Ｈ），２．０３−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．８Ｈ）。
【０７１６】
実施例１５３：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０７１７】
【化２０４】
0006275814.tif 000212
【０７１８】
表記化合物は、中間体Ａ−１を中間体Ａ−３１に代えて、実施例１４７に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ19Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値４３２．２；ｍ／ｚ実測値４３３．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８Ｈｚ，０．４Ｈ），８．４７−８．３８（ｍ，１．１Ｈ），８．１９−８．１１（ｍ，０．５Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，１．６Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，０．４Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，０．４Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，１．２Ｈ），６．８５−６．８２（ｍ，０．９Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３６−５．２８（ｍ，０．４Ｈ），５．１６−５．０６（ｍ，０．４Ｈ），４．８７−４．８１（ｍ，０．６Ｈ），４．７７−４．７０（ｍ，０．６Ｈ），４．０１−３．９０（ｍ，０．６Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，０．４Ｈ），３．０５−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，０．６Ｈ），１．４１−１．３３（ｍ，１．９Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０７１９】
実施例１５４：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【０７２０】
【化２０５】
0006275814.tif 000213
【０７２１】
表記化合物は、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−クロロ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンに代えて、実施例１４３に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値４６０．２；ｍ／ｚ実測値４６０．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，０．８Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１．２Ｈ），８．３９−８．３２（ｍ，０．６Ｈ），８．２７−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，０．４Ｈ），７．６２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，０．５Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，０．５Ｈ），５．４１−５．３６（ｍ，０．６Ｈ），５．２２−５．１１（ｍ，０．６Ｈ），４．９７−４．９３（ｍ，０．４Ｈ），４．８５−４．７５（ｍ，０．４Ｈ），４．０９−３．９９（ｍ，０．４Ｈ），３．４８−３．３６（ｍ，０．６Ｈ），３．１７−３．０４（ｍ，０．６Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，０．４Ｈ），２．１４−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，０．５Ｈ），１．４６−１．３５（ｍ，２．３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．２Ｈ）。
【０７２２】
実施例１５５：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メタノン
【０７２３】
【化２０６】
0006275814.tif 000214
【０７２４】
表記化合物は、中間体Ａ−２９を中間体Ａ−２８に代えて、実施例１５４に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ23Ｈ19Ｆ5Ｎ4Ｏ2の質量計算値４７８．１；ｍ／ｚ実測値４７８．９［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）、０．０５％  ＴＦＡ中の５〜９９％  ＡＣＮで７分間、次に９９％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流量２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで６．３２分間。
【０７２５】
実施例１５６：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【０７２６】
【化２０７】
0006275814.tif 000215
【０７２７】
表記化合物は、中間体Ａ−２９を中間体Ａ−２５に代えて、実施例１５４に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ23Ｈ19Ｆ5Ｎ4Ｏ2の質量計算値４７８．１；ｍ／ｚ実測値４７８．９［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）、０．０５％  ＴＦＡ中の５〜９９％  ＡＣＮで７分間、次に９９％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流量２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで６．８５分間。
【０７２８】
実施例１５７：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
【０７２９】
【化２０８】
0006275814.tif 000216
【０７３０】
表記化合物は、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−クロロ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンに代え、中間体Ａ−１を中間体Ａ−３０に代えて、実施例１４７に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ4Ｎ6Ｏ2の質量計算値４６４．２；ｍ／ｚ実測値４６５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５１−８．４０（ｍ，０．５Ｈ），８．３４−８．２６（ｍ，０．５Ｈ），８．２５−８．１８（ｍ，０．５Ｈ），８．１１−８．０３（ｍ，０．５Ｈ），７．８７（ｓ，１．２Ｈ），７．８４（ｓ，０．８Ｈ），７．６９−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５３（ｍ，１Ｈ），５．４３−５．３６（ｍ，０．４Ｈ），５．２１−５．１１（ｍ，０．４Ｈ），５．０６−４．９６（ｍ，０．６Ｈ），４．８４−４．６８（ｍ，０．６Ｈ），４．０１−３．８９（ｍ，０．６Ｈ），３．３４−３．２４（ｍ，０．４Ｈ），３．０５−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，１．２Ｈ），２．１９（ｓ，１．８Ｈ），２．１４−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．６１（ｍ，０．５Ｈ），１．５０−１．３３（ｍ，１．７Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．８Ｈ）。
【０７３１】
実施例１５８：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【０７３２】
【化２０９】
0006275814.tif 000217
【０７３３】
表記化合物は、中間体Ａ−３０を中間体Ａ−１５に代えて、実施例１５７に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値４６３．２；ｍ／ｚ実測値４６３．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１８−８．１５（ｍ，０．６Ｈ），８．０９−８．０５（ｍ，０．４Ｈ），７．８２（ｓ，０．８Ｈ），７．７９（ｓ，１．２Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，０．４Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．１Ｈｚ，０．６Ｈ），７．４５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，０．６Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，０．４Ｈ），５．２８−５．２３（ｍ，０．６Ｈ），５．０９−５．０５（ｍ，０．４Ｈ），５．０４−４．９１（ｍ，０．６Ｈ），４．５７−４．４９（ｍ，０．４Ｈ），４．２６−４．０７（ｍ，０．４Ｈ），３．５２−３．４０（ｍ，０．６Ｈ），３．１１−２．９４（ｍ，０．６Ｈ），２．７９−２．６８（ｍ，０．４Ｈ），２．２０（ｓ，１．８Ｈ），２．１３（ｓ，１．２Ｈ），２．０４−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．８Ｈ）。
【０７３４】
実施例１５９：（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メタノン
【０７３５】
【化２１０】
0006275814.tif 000218
【０７３６】
表記化合物は、中間体Ａ−３０を中間体Ａ−３に代えて、実施例１５７に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｆ5Ｎ5Ｏ2の質量計算値４６７．１；ｍ／ｚ実測値４６７．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１８（ｓ，０．６Ｈ），８．０５（ｓ，０．４Ｈ），７．８７（ｓ，０．８Ｈ），７．８４（ｓ，１．２Ｈ），７．６４−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．０４（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．２７（ｍ，０．６Ｈ），５．０９−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．５６（ｍ，０．４Ｈ），４．１２−３．９８（ｍ，０．４Ｈ），３．４７−３．３８（ｍ，０．６Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，０．６Ｈ），２．８６−２．７１（ｍ，０．４Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．８Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．２Ｈ）。*１Ｈは、水のピークの下に埋もれた。
【０７３７】
実施例１６０：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０７３８】
【化２１１】
0006275814.tif 000219
【０７３９】
表記化合物は、中間体Ａ−３０を中間体Ａ−２２に代えて、実施例１５７に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ4Ｎ6Ｏ2の質量計算値４６４．２；ｍ／ｚ実測値４６５．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．２４−８．１９（ｍ，０．５Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．９１−７．８７（ｍ，０．５Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．１Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３６−５．３１（ｍ，０．５Ｈ），５．２４−５．１５（ｍ，０．５Ｈ），４．９２−４．８４（ｍ，０．５Ｈ），４．８０−４．７１（ｍ，０．５Ｈ），４．２３−４．１３（ｍ，０．５Ｈ），３．３９−３．３０（ｍ，０．５Ｈ），３．２０−３．０９（ｍ，０．５Ｈ），２．９８（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），２．６３（ｓ，１．６Ｈ），２．３０（ｓ，１．４Ｈ），２．１２−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ，０．５Ｈ），１．４６−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０７４０】
実施例１６１：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【０７４１】
【化２１２】
0006275814.tif 000220
【０７４２】
表記化合物は、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを２，５−ジクロロピリミジンに代え、中間体Ａ−１を中間体Ａ−３に代えて、実施例１４７に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ18ＣｌＦＮ6Ｏ2の質量計算値４１６．１；ｍ／ｚ実測値４１７．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲは、２つを超える回転異性体の混合物を含有する。分析ＨＰＬＣは、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）、０．０５％  ＴＦＡ中の５〜９９％  ＡＣＮで７分間、次に９９％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流量２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで６．４４分間。
【０７４３】
実施例１６２：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
【０７４４】
【化２１３】
0006275814.tif 000221
【０７４５】
表記化合物は、中間体Ａ−３を中間体Ａ−３０に代えて、実施例１６１に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ20ＣｌＮ7Ｏ2の質量計算値４１３．１；ｍ／ｚ実測値４１４．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，複数の回転異性体が存在し、２つの主要な回転異性体が報告された）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．５Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．５Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９Ｈｚ，０．５Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２０−５．１４（ｍ，０．５Ｈ），５．１２−５．０８（ｍ，０．５Ｈ），４．７９−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．８８（ｍ，０．５Ｈ），３．３６−３．２１（ｍ，０．５Ｈ），２．９１（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，１．５Ｈ），２．１６（ｓ，１．５Ｈ），２．０３−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．３５（ｍ，２．５Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０７４６】
実施例１６３：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【０７４７】
【化２１４】
0006275814.tif 000222
【０７４８】
表記化合物は、中間体Ａ−３を中間体Ａ−１５に代えて、実施例１６１に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21ＣｌＮ6Ｏ2の質量計算値４１２．１；ｍ／ｚ実測値４１２．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，複数の回転異性体が存在し、２つの主要な回転異性体が報告された）δ  ８．４２−８．３６（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，０．７Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．３Ｈ），５．０９−４．９２（ｍ，１．４Ｈ），４．８５−４．７７（ｍ，０．３Ｈ），４．５５−４．４４（ｍ，０．３Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，０．３Ｈ），３．５３−３．３７（ｍ，０．７Ｈ），３．０９−２．９３（ｍ，０．７Ｈ），２．７８−２．６５（ｍ，０．３Ｈ），２．１９（ｓ，２．１Ｈ），２．１１（ｓ，０．９Ｈ），２．１０−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．９Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２．１Ｈ）。
【０７４９】
実施例１６４：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０７５０】
【化２１５】
0006275814.tif 000223
【０７５１】
表記化合物は、中間体Ａ−３を中間体Ａ−２２に代えて、実施例１６１に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ20ＣｌＮ7Ｏ2の質量計算値４１３．１；ｍ／ｚ実測値４１４．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４５（ｓ，１．４Ｈ），８．２３（ｓ，０．６Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．３Ｈ），７．９３（ｓ，１．４Ｈ），７．７９（ｓ，０．６Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．７Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．３Ｈ），５．２６−５．１６（ｍ，０．７Ｈ），５．１４−５．０４（ｍ，０．７Ｈ），４．８１−４．６８（ｍ，０．３Ｈ），４．６９−４．６０（ｍ，０．３Ｈ），４．１９−４．０９（ｍ，０．３Ｈ），３．４０−３．２７（ｍ，０．７Ｈ），３．１９−３．０５（ｍ，０．７Ｈ），２．９７（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，３．３Ｈｚ，０．３Ｈ），２．６３（ｓ，２．１Ｈ），２．３４（ｓ，０．９Ｈ），２．１１−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．１Ｈ），１．３７−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．９Ｈ。
【０７５２】
実施例１６５：（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０７５３】
【化２１６】
0006275814.tif 000224
【０７５４】
表記化合物は、中間体Ａ−２９を中間体Ａ−２５に代えて、実施例１０１の工程Ａ及びＢ、並びに実施例１４３の工程Ｃに類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値４６１．１；ｍ／ｚ実測値４６２．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．８０−８．７５（ｍ，２Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４１（ｍ，２Ｈ），５．４０−５．３０（ｍ，０．５Ｈ），５．２９−５．２４（ｍ，０．７Ｈ），５．２４−５．１６（ｍ，０．５Ｈ），４．８７−４．８１（ｍ，０．３Ｈ），４．８２−４．７２（ｍ，０．３Ｈ），３．５１−３．３８（ｍ，０．７Ｈ），３．２３−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．５Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．５Ｈ），１．３６−１．２７（ｍ，１Ｈ）。
【０７５５】
実施例１６６：（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０７５６】
【化２１７】
0006275814.tif 000225
【０７５７】
表記化合物は、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジンに代え、中間体Ａ−２９を中間体Ａ−２５に代えて、実施例１４３に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ19Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値４６１．１；ｍ／ｚ実測値４６１．９［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）、０．０５％  ＴＦＡ中の５〜９９％  ＡＣＮで７分間、次に９９％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流量２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで６．３４分間。
【０７５８】
実施例１６７：（３−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０７５９】
【化２１８】
0006275814.tif 000226
【０７６０】
表記化合物は、中間体Ａ−２５を中間体Ａ−２７に代えて、実施例１６５に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ23Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値４５７．２；ｍ／ｚ実測値４５７．９［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）、０．０５％  ＴＦＡ中の５〜９９％  ＡＣＮで７分間、次に９９％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流量２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで５．６９分間。
【０７６１】
実施例１６８：（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【０７６２】
【化２１９】
0006275814.tif 000227
【０７６３】
表記化合物は、中間体Ａ−２５を中間体Ａ−２９に代えて、実施例１６６に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値４４３．２；ｍ／ｚ実測値４４３．９５［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．６４（ｓ，０．８Ｈ），８．５９（ｓ，１．２Ｈ），８．４５（ｓ，０．８Ｈ），８．３５−８．２７（ｍ，１．２Ｈ），８．１６−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，１．２Ｈ）*，７．１０−６．９９（ｍ，０．４Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．４Ｈ），５．３０（ｓ，０．６），５．２４−５．０８（ｍ，０．５Ｈ），４．９０−４．８２（ｍ，０．４Ｈ），４．８２−４．７４（ｍ，０．４Ｈ），４．０６−３．９２（ｍ，０．５Ｈ），３．５５−３．３３（ｍ，０．６Ｈ），３．２２−３．０５（ｍ，０．６Ｈ），２．９８−２．８２（ｍ，０．４Ｈ），２．２１−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．６３（ｍ，０．４Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．４Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．２Ｈ）。*ピークは、ＣＤＣｌ3ピークの下に部分的に埋もれている。
【０７６４】
実施例１６９：（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【０７６５】
【化２２０】
0006275814.tif 000228
【０７６６】
表記化合物は、中間体Ａ−２５を中間体Ａ−２９に代えて、実施例１６５に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値４４３．２；ｍ／ｚ実測値４４４．０［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）、０．０５％  ＴＦＡ中の５〜９９％  ＡＣＮで７分間、次に９９％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流量２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで５．６３分間。
【０７６７】
実施例１７０：（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３−メチルフェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０７６８】
【化２２１】
0006275814.tif 000229
【０７６９】
表記化合物は、中間体Ａ−２５を中間体Ａ−３８に代えて、実施例１６５に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ23Ｈ21Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値４７５．２；ｍ／ｚ実測値４７５．９［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）、０．０５％  ＴＦＡ中の５〜９９％  ＡＣＮで７分間、次に９９％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流量２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで６．３０分間。
【０７７０】
実施例１７１：（３−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０７７１】
【化２２２】
0006275814.tif 000230
【０７７２】
表記化合物は、中間体Ａ−２５を中間体Ａ−２７に代えて、実施例１６６に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ23Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値４５７．２；ｍ／ｚ実測値４５８．０［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）、０．０５％  ＴＦＡ中の５〜９９％  ＡＣＮで７分間、次に９９％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流量２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで６．０４分間。
【０７７３】
実施例１７２：（４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０７７４】
【化２２３】
0006275814.tif 000231
【０７７５】
表記化合物は、中間体Ａ−３を中間体Ａ−１０に代えて、実施例１２５に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ3の質量計算値４６２．２；ｍ／ｚ実測値４６３．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４４（ｓ，０．４Ｈ），８．２９（ｓ，１．２Ｈ），８．１８（ｓ，０．４Ｈ），７．８０（ｓ，１．２Ｈ），７．７８（ｓ，０．８Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．４Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１．１Ｈ），７．０３−６．９４（ｍ，１．１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，０．４Ｈ），５．２７−５．２３（ｍ，０．４Ｈ），５．２２−５．１１（ｍ，０．６Ｈ），４．８６−４．８２（ｍ，０．６Ｈ），４．７９−４．６９（ｍ，０．６Ｈ），４．０１−３．９２（ｍ，０．４Ｈ），３．９１（ｓ，１．８Ｈ），３．７７（ｓ，１．２Ｈ），３．４５−３．３０（ｍ，０．４Ｈ），２．９３−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，０．４Ｈ），１．４４−１．２７（ｍ，２．４Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．２Ｈ）。
【０７７６】
実施例１７３：（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）（３−フェニルピラジン−２−イル）メタノン
【０７７７】
【化２２４】
0006275814.tif 000232
【０７７８】
表記化合物は、中間体Ａ−３を中間体Ａ−３３に代えて、実施例１２５に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値４４３．２；ｍ／ｚ実測値４４３．９［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）、０．０５％  ＴＦＡ中の５〜９９％  ＡＣＮで７分間、次に９９％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流量２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで６．０７及び６．１８分間。
【０７７９】
実施例１７４：（４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０７８０】
【化２２５】
0006275814.tif 000233
【０７８１】
表記化合物は、２，５−ジクロロピリミジンを２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンに代え、中間体Ａ−３を中間体Ａ−１０に代えて、実施例１６１に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ3の質量計算値４６２．２；ｍ／ｚ実測値４６４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７８（ｓ，０．３Ｈ），８．７５（ｓ，０．７Ｈ），８．６５（ｓ，０．７Ｈ），８．０９（ｓ，０．３Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２５−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．８０（ｍ，０．５Ｈ），４．７９−４．７１（ｍ，０．５Ｈ），４．１０−４．０１（ｍ，０．５Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．４３−３．３１（ｍ，０．５Ｈ），２．９２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．６１（ｍ，０．５Ｈ），１．４４−１．３１（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０７８２】
実施例１７５：（５−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０７８３】
【化２２６】
0006275814.tif 000234
【０７８４】
表記化合物は、中間体Ａ−１０を中間体Ａ−３５に代えて、実施例１７４に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｆ4Ｎ4Ｏ3の質量計算値４５０．１；ｍ／ｚ実測値４５２．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲは、２つを超える回転異性体の混合物を含有する。分析ＨＰＬＣは、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）、０．０５％  ＴＦＡ中の５〜９９％  ＡＣＮで７分間、次に９９％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流量２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで５．７３分間。
【０７８５】
実施例１７６：（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０７８６】
【化２２７】
0006275814.tif 000235
【０７８７】
表記化合物は、中間体Ａ−１０を中間体Ａ−３０に代えて、実施例１７４に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏ2の質量計算値４４７．２；ｍ／ｚ実測値４４８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，０．７Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２８−５．２４（ｍ，０．５Ｈ），５．２４−５．１５（ｍ，０．５Ｈ），４．８９−４．８４（ｍ，０．５Ｈ），４．８２−４．７０（ｍ，０．５Ｈ），３．９９−３．９０（ｍ，０．５Ｈ），３．３１−３．２２（ｍ，０．５Ｈ），２．９３（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，１．８Ｈ），２．１４（ｓ，１．２Ｈ），２．１２−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，０．５Ｈ），１．４９−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０７８８】
実施例１７７：（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０７８９】
【化２２８】
0006275814.tif 000236
【０７９０】
表記化合物は、中間体Ａ−３を中間体Ａ−３０に代えて、実施例１２５に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏ2の質量計算値４４７．２；ｍ／ｚ実測値４４８．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４９−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，０．５Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，０．５Ｈ），８．２５−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，０．５Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，０．５Ｈ），５．２９−５．２５（ｍ，０．５Ｈ），５．１９−５．１０（ｍ，０．５Ｈ），４．８９−４．８０（ｍ，０．５Ｈ），４．８１−４．７０（ｍ，０．５Ｈ），３．９４−３．８２（ｍ，０．５Ｈ），３．３３−３．２３（ｍ，０．５Ｈ），２．９１（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，１．５Ｈ），２．０５（ｓ，１．５Ｈ），２．０４−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．３４（ｍ，２．５Ｈ），０．８１（ｄ，１．５Ｈ）。
【０７９１】
実施例１７８：（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）（３−フェニルピラジン−２−イル）メタノン
【０７９２】
【化２２９】
0006275814.tif 000237
【０７９３】
表記化合物は、中間体Ａ−１０を中間体Ａ−３３に代えて、実施例１７４に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値４４３．２；ｍ／ｚ実測値０−５２１−４［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１．３Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．６５Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，０．７Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．６５Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３５Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３５Ｈ），７．９４−７．７６（一連のｍ，２Ｈ），７．６２−７．４３（一連のｍ，３Ｈ），５．３０−５．２２（ｍ，０．６５Ｈ），５．１９−５．１１（ｍ，０．６５Ｈ），４．８９−４．７９（ｍ，０．３５Ｈ），４．８１−４．６９（ｍ，０．３５Ｈ），４．０１−３．９０（ｍ，０．３５Ｈ），３．３２−３．１５（ｍ，０．６５Ｈ），３．０９−２．９４（ｍ，０．６５Ｈ），２．８８（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，３．３Ｈｚ，０．３５Ｈ），２．１９−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．２１（ｍ，３Ｈ）。
【０７９４】
実施例１７９：（５−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０７９５】
【化２３０】
0006275814.tif 000238
【０７９６】
表記化合物は、中間体Ａ−３を中間体Ａ−３５に代えて、実施例１２５に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｆ4Ｎ4Ｏ3の質量計算値４５０．１；ｍ／ｚ実測値４５１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲは、２つを超える回転異性体の混合物を含有する。分析ＨＰＬＣは、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）、０．０５％  ＴＦＡ中の５〜９９％  ＡＣＮで７分間、次に９９％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流量２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで６．０４分間。
【０７９７】
実施例１８０：（（２Ｓ*，３Ｒ*）−３−（（５−クロロピラジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【０７９８】
【化２３１】
0006275814.tif 000239
【０７９９】
表記化合物は、中間体Ａ−１７を中間体Ａ−１１に代えて、実施例８６に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ22ＣｌＮ7Ｏの質量計算値４１１．２；ｍ／ｚ実測値４１２．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１１１．１℃。
【０８００】
実施例１８１：（（２Ｓ*，３Ｒ*）−３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【０８０１】
【化２３２】
0006275814.tif 000240
【０８０２】
表記化合物は、中間体Ａ−１７を中間体Ａ−１０に代えて、実施例７７に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23ＣｌＮ6Ｏ2の質量計算値４２６．２；ｍ／ｚ実測値４２７．２［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１１５．４℃。
【０８０３】
実施例１８２：（（２Ｓ*，３Ｒ*）−３−（（５−クロロピラジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０８０４】
【化２３３】
0006275814.tif 000241
【０８０５】
表記化合物は、中間体Ａ−１７を中間体Ａ−２１に代えて、実施例８６に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ21ＣｌＮ8Ｏの質量計算値４１２．２；ｍ／ｚ実測値４１３．１［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝８４．４℃。
【０８０６】
実施例１８３：（（２Ｓ*，３Ｒ*）−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０８０７】
【化２３４】
0006275814.tif 000242
【０８０８】
表記化合物は、中間体Ａ−４を中間体Ａ−２１に代えて、実施例３０に類似して調製した。融点＝１１２．９℃。
【０８０９】
実施例１８４：（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ*，３Ｒ*）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０８１０】
【化２３５】
0006275814.tif 000243
【０８１１】
表記化合物は、中間体Ａ−４を中間体Ａ−１４に代えて、実施例３８に類似して調製した。融点＝１４８．５℃。
【０８１２】
実施例１８５：（（２Ｓ*，３Ｒ*）−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【０８１３】
【化２３６】
0006275814.tif 000244
【０８１４】
表記化合物は、中間体Ａ−４を中間体Ａ−１０に代えて、実施例３０に類似して調製した。融点＝９９．５℃。
【０８１５】
実施例１８６：（（２Ｓ*，３Ｒ*）−３−（（５−クロロピラジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【０８１６】
【化２３７】
0006275814.tif 000245
【０８１７】
表記化合物は、中間体Ａ−１７を中間体Ａ−１０に代えて、実施例８６に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ22ＣｌＮ7Ｏ2の質量計算値４２７．２；ｍ／ｚ実測値４２８．１［Ｍ＋Ｈ］+。融点＝１１２．８℃。
【０８１８】
実施例１８７：（（２Ｓ*，３Ｒ*）−３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（メチル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０８１９】
【化２３８】
0006275814.tif 000246
【０８２０】
工程Ｄ：（（２Ｓ*，３Ｒ*）−３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（メチル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。ＤＭＦ（０．４７ｍＬ）中の実施例７３の化合物（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（３μＬ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６間撹拌した。溶媒を蒸発させ、分取ＨＰＬＣによる精製は、表記化合物（１４ｍｇ、６９％）をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ25Ｎ7Ｏ2の質量計算値４３１．２；ｍ／ｚ実測値４３２．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９８（ｍ，１Ｈ），５．０５−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８２１】
実施例１８８：（６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（２Ｓ*，３Ｒ*）−２−メチル−３−（メチル（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０８２２】
【化２３９】
0006275814.tif 000247
【０８２３】
表記化合物は、中間体Ａ−１１を中間体Ａ−８に代え、続いて実施例１８７の工程Ｄに従って、実施例１４に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ24Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値４５９．２；ｍ／ｚ実測値４６０．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−４．７４（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．２９（ｍ，３Ｈ）。
【０８２４】
実施例１８９：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ*，３Ｒ*）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０８２５】
【化２４０】
0006275814.tif 000248
【０８２６】
表記化合物は、中間体Ａ−１１を中間体Ａ−２８に代えて、実施例１４に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｆ4Ｎ5Ｏの質量計算値４５９．２；ｍ／ｚ実測値４６０．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．９４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．３２−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），２．９７−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。１Ｈは、ＣＤＣｌ3ピークの下に埋もれた。
【０８２７】
実施例１９０：（４−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）（（２Ｓ*，３Ｒ*）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０８２８】
【化２４１】
0006275814.tif 000249
【０８２９】
表記化合物は、中間体Ａ−１１を中間体Ａ−３６に代えて、実施例１４に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値４６３．２；ｍ／ｚ実測値４６４．０［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μｍ、５０×３ｍｍ）、０．０５％  ＴＦＡ中の５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次に９９％  ＡＣＮで０．４分間の保持の移動相を流量２．２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで１．３７分間（主要な回転異性体）。
【０８３０】
実施例１９１：（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ*，３Ｒ*）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０８３１】
【化２４２】
0006275814.tif 000250
【０８３２】
表記化合物は、中間体Ａ−１１を中間体Ａ−３７に代えて、実施例１４に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｆ4Ｎ5Ｏの質量計算値４５９．２；ｍ／ｚ実測値４６０．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．９４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．０１−５．８４（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８３３】
実施例１９２：（４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ*，３Ｒ*）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０８３４】
【化２４３】
0006275814.tif 000251
【０８３５】
表記化合物は、中間体Ａ−１１を中間体Ａ−１に代えて、実施例１４に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値４４８．２；ｍ／ｚ実測値４４８．９［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μｍｍ、５０×３ｍｍ）、０．０５％  ＴＦＡ中の５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次に９９％  ＡＣＮで０．４分間の保持の移動相を流量２．２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで１．３４分間（主要な回転異性体）。
【０８３６】
実施例１９３：（２−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）（（２Ｓ*，３Ｒ*）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０８３７】
【化２４４】
0006275814.tif 000252
【０８３８】
表記化合物は、中間体Ａ−１１を中間体Ａ−３２に代えて、実施例１４に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ20ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値４２８．１；ｍ／ｚ実測値４２８．９［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μｍ、５０×３ｍｍ）、０．０５％  ＴＦＡ中の５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次に９９％  ＡＣＮで０．４分間の保持の移動相を流量２．２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで１．３４分間（主要な回転異性体）。
【０８３９】
実施例１９４：（３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）（（２Ｓ*，３Ｒ*）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０８４０】
【化２４５】
0006275814.tif 000253
【０８４１】
表記化合物は、中間体Ａ−１１を中間体Ａ−１２に代えて、実施例１４に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ25Ｆ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値４２２．２；ｍ／ｚ実測値４２３．００［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３５−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．５９−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．７８−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．１４−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．７８−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８４２】
実施例１９５：（（２Ｓ*，３Ｒ*）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０８４３】
【化２４６】
0006275814.tif 000254
【０８４４】
工程Ａ：（２Ｓ*，３Ｒ*）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート。マイクロ波バイアルにおいて、中間体Ｂ−４（５８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（０．７ｍＬ）に溶解した。２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール（０．５９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波バイアルに蓋をし、反応混合物をマイクロ波の使用により１２０℃で３０分間加熱し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ3飽和溶液、ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃ）による精製は、表記化合物（８７ｍｇ、８８％）をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ2Ｓの質量計算値３６６．１；ｍ／ｚ実測値３６７．０［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μｍ、５０×３ｍｍ）、０．０５％  ＴＦＡ中の５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次に９９％  ＡＣＮで０．４分間の保持の移動相を流量２．２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで１．４０９分間。
【０８４５】
工程Ｂ及びＣ：（（２Ｓ*，３Ｒ*）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。表記化合物は、中間体Ａ−１を中間体Ａ−２１に代えて、実施例１の工程Ｂ及びＣに類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ19Ｆ3Ｎ8ＯＳの質量計算値４５２．１；ｍ／ｚ実測値４５２．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），４．６８−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４７（ｍ，３Ｈ）。
【０８４６】
実施例１９６：（６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（２Ｓ*，３Ｒ*）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０８４７】
【化２４７】
0006275814.tif 000255
【０８４８】
表記化合物は、中間体Ａ−２１を中間体Ａ−８に代えて、実施例１９５に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ19Ｆ3Ｎ8ＯＳの質量計算値４５２．１；ｍ／ｚ実測値４５２．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．６Ｈ），８．３０（ｓ，０．８Ｈ），８．０４（ｓ，１．２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，０．４Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．４Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．４Ｈ），５．３８−５．２９（ｍ，０．４Ｈ），４．７４−４．６２（ｍ，０．６Ｈ），４．２０−４．１１（ｍ，０．６Ｈ），４．１１−４．０５（ｍ，０．６Ｈ），３．８３−３．６９（ｍ，０．４Ｈ），３．６０−３．４２（ｍ，０．４Ｈ），３．３１（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，３．３Ｈｚ，０．４Ｈ），２．９６（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，３．３Ｈｚ，０．６Ｈ），２．７１（ｓ，１．２Ｈ），２．７０（ｓ，１．８Ｈ），２．２３−１．６７（一連のｍ，４Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．８Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．２Ｈ）。
【０８４９】
実施例１９７：（４−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）（（２Ｓ*，３Ｒ*）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０８５０】
【化２４８】
0006275814.tif 000256
【０８５１】
表記化合物は、中間体Ａ−２１を中間体Ａ−３６に代えて、実施例６９に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ4Ｎ6Ｏ2の質量計算値４６４．２；ｍ／ｚ実測値４６４．９［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μｍ、５０×３ｍｍ）、０．０５％  ＴＦＡ中の５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次に９９％  ＡＣＮで０．４分間の保持の移動相を流量２．２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで１．４２分間（主要な回転異性体）。
【０８５２】
実施例１９８：（４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ*，３Ｒ*）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０８５３】
【化２４９】
0006275814.tif 000257
【０８５４】
表記化合物は、中間体Ａ−２１を中間体Ａ−１に代えて、実施例６９に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ19Ｆ4Ｎ7Ｏの質量計算値４４９．２；ｍ／ｚ実測値４４９．９［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム（３μｍ、５０×３ｍｍ）、０．０５％  ＴＦＡ中の５〜９９％  ＡＣＮで１．６分間、次に９９％  ＡＣＮで０．４分間の保持の移動相を流量２．２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで１．４３分間（主要な回転異性体）。
【０８５５】
実施例１９９：（３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）（（２Ｓ*，３Ｒ*）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０８５６】
【化２５０】
0006275814.tif 000258
【０８５７】
表記化合物は、中間体Ａ−２１を中間体Ａ−１２に代えて、実施例６９に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ24Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値４２３．２；ｍ／ｚ実測値４２４．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５０−８．４２（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．０３（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８５８】
実施例２００：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ*，３Ｒ*）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０８５９】
【化２５１】
0006275814.tif 000259
【０８６０】
表記化合物は、中間体Ａ−２１を中間体Ａ−２８に代えて、実施例６９に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値４６０．２；ｍ／ｚ実測値４６０．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９４（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。１Ｈは、ＣＤＣｌ3ピークの下に埋もれた。
【０８６１】
実施例２０１：（２−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）（（２Ｓ*，３Ｒ*）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０８６２】
【化２５２】
0006275814.tif 000260
【０８６３】
表記化合物は、中間体Ａ−２１を中間体Ａ−３２に代えて、実施例６９に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ19ＣｌＦ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値４２９．１；ｍ／ｚ実測値４２９．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，複数の回転異性体が存在し、主要な回転異性体のみが報告されている）δ  ８．４９（広帯域，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１８−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．２６（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．３９（ｍ，３Ｈ）。
【０８６４】
実施例２０２：（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ*，３Ｒ*）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０８６５】
【化２５３】
0006275814.tif 000261
【０８６６】
表記化合物は、中間体Ａ−２１を中間体Ａ−３７に代えて、実施例６９に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値４６０．２；ｍ／ｚ実測値４６０．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．１８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，０．６Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１．４Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．７Ｈ），８．５２（ｓ，０．６Ｈ），８．４４−８．３５（ｍ，０．７Ｈ），８．３０−８．２４（ｍ，０．７Ｈ），８．２１−８．１６（ｍ，０．３Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．６Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，１．３Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．２１（ｍ，０．３Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，０．７Ｈ），４．３４−４．２３（ｍ，０．３Ｈ），４．２３−４．１２（ｍ，０．７Ｈ），４．０８−３．９８（ｍ，０．７Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，０．３Ｈ），３．２３（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，３．２Ｈｚ，０．３Ｈ），２．９５（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，３．１Ｈｚ，０．７Ｈ），２．１４−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２．１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．９Ｈ）。
【０８６７】
実施例２０３：（４−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ*，３Ｒ*）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０８６８】
【化２５４】
0006275814.tif 000262
【０８６９】
表記化合物は、中間体Ａ−１１を中間体Ａ−３４に代えて、実施例１４に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値４４８．２；ｍ／ｚ実測値４４８．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３６（ｓ，０．５Ｈ），８．１９（ｓ，０．５Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，０．５Ｈ），７．８５−７．８０（ｍ，０．５Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４１−７．２７（ｍ，１．５Ｈ），７．２５−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，０．５Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３４−５．１９（ｍ，０．５Ｈ），４．８３−４．７０（ｍ，０．５Ｈ），４．１８−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８２（ｍ，０．５Ｈ），３．３６−３．２７（ｍ，０．５Ｈ），３．２０（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），２．９７（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，１２．７，３．３Ｈｚ，０．５Ｈ），１．９９−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．３９（ｍ，３Ｈ）。
【０８７０】
実施例２０４：（（２Ｓ*，３Ｒ*）−３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【０８７１】
【化２５５】
0006275814.tif 000263
【０８７２】
表記化合物は、中間体Ａ−２１を中間体Ａ−２８に代えて、実施例７３に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22ＦＮ5Ｏ2の質量計算値４３１．２；ｍ／ｚ実測値４３２．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ９．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９３（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８７３】
実施例２０５：（４−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ*，３Ｒ*）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０８７４】
【化２５６】
0006275814.tif 000264
【０８７５】
表記化合物は、中間体Ａ−２１を中間体Ａ−３４に代えて、実施例６９に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値４４９．１；ｍ／ｚ実測値４４９．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．５５−８．４７（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１３（ｍ，２Ｈ），５．３７−５．２３（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８７６】
実施例２０６：（（２Ｓ*，３Ｒ*）−３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【０８７７】
【化２５７】
0006275814.tif 000265
【０８７８】
表記化合物は、中間体Ａ−２１を中間体Ａ−３７に代えて、実施例７３に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22ＦＮ5Ｏ2の質量計算値４３１．２；ｍ／ｚ実測値４３２．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．９９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９１（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９０（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８７９】
実施例２０７：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ*，３Ｒ*）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０８８０】
【化２５８】
0006275814.tif 000266
【０８８１】
表記化合物は、中間体Ａ−４を中間体Ａ−２８に代えて、実施例３８に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値４６０．２；ｍ／ｚ実測値４６０．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．９２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．００（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８８２】
実施例２０８：（４−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ*，３Ｒ*）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０８８３】
【化２５９】
0006275814.tif 000267
【０８８４】
表記化合物は、中間体Ａ−４を中間体Ａ−３４に代えて、実施例３８に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値４４９．１；ｍ／ｚ実測値４４９．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．３４（ｓ，０．４Ｈ），８．１８（ｓ，０．６Ｈ），８．０４−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，０．６Ｈ），７．８３−７．７６（ｍ，０．８Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，０．６Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，０．４Ｈ），７．４１（ｓ，０．６Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，０．６Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，１．４Ｈ），５．３３−５．１８（ｍ，０．４Ｈ），４．８４−４．６８（ｍ，０．６Ｈ），４．３７−４．２１（ｍ，０．４Ｈ），４．１６−４．０４（ｍ，０．６Ｈ），３．９６−３．８３（ｍ，０．６Ｈ），３．４３−３．３０（ｍ，０．４Ｈ），３．２４（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，３．２Ｈｚ，０．４Ｈ），２．９８（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，３．１Ｈｚ，０．６Ｈ），２．０５−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．４１ｍ，３Ｈ）。
【０８８５】
実施例２０９：（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ*，３Ｒ*）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０８８６】
【化２６０】
0006275814.tif 000268
【０８８７】
表記化合物は、中間体Ａ−４を中間体Ａ−３７に代えて、実施例３８に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値４６０．２；ｍ／ｚ実測値４６０．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．９１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔｄ，Ｊ＝８．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０１（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８８８】
実施例２１０：（（２Ｓ*，３Ｒ*）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）（３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０８８９】
【化２６１】
0006275814.tif 000269
【０８９０】
表記化合物は、中間体Ａ−２９を中間体Ａ−３８に代えて、実施例１４３に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値４４３．２；ｍ／ｚ実測値４４４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．８２−８．７５（ｍ，２Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，０．５Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，０．５Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，０．４Ｈ），８．４４−８．４０（ｍ，０．６Ｈ），８．０９−８．０３（ｍ，０．４Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，０．６Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，０．６Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，０．４Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２９−７．１４（ｍ，１．５Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．４Ｈ），５．３５−５．３０（ｍ，０．６Ｈ），５．１７−５．０８（ｍ，０．６Ｈ），４．８８−４．８０（ｍ，０．４Ｈ），４．８０−４．７０（ｍ，０．４Ｈ），４．１０−３．９７（ｍ，０．４Ｈ），３．４７−３．３４（ｍ，０．６Ｈ），３．２１（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，３．０Ｈｚ，０．６Ｈ），２．９８（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，３．２Ｈｚ，０．４Ｈ），２．２５−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．８Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．２Ｈ）。
【０８９１】
実施例２１１：（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０８９２】
【化２６２】
0006275814.tif 000270
【０８９３】
表記化合物は、中間体Ａ−２９を中間体Ａ−３９に代えて、実施例１４３に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値４５７．２；ｍ／ｚ実測値４５８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７１−８．６７（ｍ，０．５Ｈ），８．５０−８．４６（ｍ，０．５Ｈ），８．４５−８．４１（ｍ，０．５Ｈ），８．２４−８．１５（ｍ，０．５Ｈ），７．８７−７．８１（ｍ，０．５Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，０．５Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，１．５Ｈ），６．８９−６．８２（ｍ，１Ｈ），５．３６−５．３１（ｍ，０．５Ｈ），５．１７−５．０８（ｍ，０．５Ｈ），４．９２−４．８５（ｍ，０．５Ｈ），４．８１−４．７４（ｍ，０．５Ｈ），４．０８−４．０１（ｍ，０．５Ｈ），３．４５−３．２６（ｍ，０．５Ｈ），３．１６−３．０１（ｍ，０．５Ｈ），２．９７−２．８５（ｍ，０．５Ｈ），２．４７（ｓ，１．５Ｈ），２．１５−１．８０（ｍ，４．５Ｈ），１．７６−１．６０（ｍ，０．５Ｈ），１．５２−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０８９４】
実施例２１２：（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０８９５】
【化２６３】
0006275814.tif 000271
【０８９６】
表記化合物は、中間体Ａ−２９を中間体Ａ−４０に代えて、実施例１４３に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値４６０．２；ｍ／ｚ実測値４６１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲは、２つを超える回転異性体の混合物を含有する。分析ＨＰＬＣは、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）、０．０５％  ＴＦＡ中の５〜９９％  ＡＣＮで７分間、次に９９％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流量２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで６．７９分間。
【０８９７】
実施例２１３：（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０８９８】
【化２６４】
0006275814.tif 000272
【０８９９】
表記化合物は、中間体Ａ−２９を中間体Ａ−１９に代えて、実施例１４３に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値４５７．２；ｍ／ｚ実測値４５７．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ），８．４５−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．０９（ｍ，０．５Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，０．５Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３３−５．２８（ｍ，０．５Ｈ），５．１９−５．０８（ｍ，０．５Ｈ），４．８７−４．８３（ｍ，０．５Ｈ），４．８２−４．７６（ｍ，０．５Ｈ），４．０９−４．００（ｍ，０．５Ｈ），３．４１−３．３１（ｍ，０．５Ｈ），３．１４（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，３．０Ｈｚ，０．５Ｈ），２．９６（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），２．６５（ｓ，１．５Ｈ），２．２７（ｓ，１．５Ｈ），２．２１−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．６２（ｍ，０．５Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．５Ｈ），１．４１−１．３２（ｍ，０．５Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０９００】
実施例２１４：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
【０９０１】
【化２６５】
0006275814.tif 000273
【０９０２】
表記化合物は、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−ブロモ−５−クロロピリジンに代え、Ａ−１をＡ−４１に代えて、実施例１４７に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21ＣｌＮ6Ｏ2の質量計算値４１２．１；ｍ／ｚ実測値４１２．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，０．４Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，０．６Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．８６（ｓ，１．２Ｈ），７．８５−７．８２（ｍ，１．４Ｈ），７．６６−７．６３（ｍ，０．４Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，０．６Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，０．４Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，０．６Ｈ），６．７６−６．６８（ｍ，１Ｈ），５．１９−５．１４（ｍ，０．４Ｈ），５．１３−５．０４（ｍ，０．４Ｈ），４．７７−４．６７（ｍ，１．２Ｈ），４．０５−３．９３（ｍ，０．６Ｈ），３．３０−３．１９（ｍ，０．４Ｈ），２．９６−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，１．２Ｈ），２．１３−１．７７（ｍ，４．８Ｈ），１．６７−１．６０（ｍ，０．６Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．２Ｈ），１．３３−１．１８（ｍ，０．４Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．８Ｈ）。
【０９０３】
実施例２１５：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０９０４】
【化２６６】
0006275814.tif 000274
【０９０５】
表記化合物は、中間体Ａ−４１を中間体Ａ−２２に代えて、実施例２１４に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21ＣｌＮ6Ｏ2の質量計算値４１２．１；ｍ／ｚ実測値４１２．９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．５Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．５Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．１７−５．１３（ｍ，０．５Ｈ），５．１１−５．０３（ｍ，０．５Ｈ），４．８０−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９３（ｍ，０．５Ｈ），３．３４−３．２７（ｍ，０．５Ｈ），３．０６（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，３．１Ｈｚ，０．５Ｈ），２．９２（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，３．３Ｈｚ，０．５Ｈ），２．６４（ｓ，１．５Ｈ），２．３１（ｓ，１．５Ｈ），２．２４−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．５４（ｍ，０．５Ｈ），１．４２−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０９０６】
実施例２１６：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０９０７】
【化２６７】
0006275814.tif 000275
【０９０８】
表記化合物は、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−ブロモ−５−クロロピリジンに代え、Ａ−２９をＡ−２０に代えて、実施例１４３に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ2の質量計算値４２３．１；ｍ／ｚ実測値４２４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．８１−８．７４（ｍ，２Ｈ），８．５７−８．５１（ｍ，０．６Ｈ），８．４６−８．３９（ｍ，０．６Ｈ），８．３３−８．２８（ｍ，０．４Ｈ），８．１０−８．０４（ｍ，０．６Ｈ），７．９４−７．８８（ｍ，０．４Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，０．４Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，０．６Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，０．４Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．４Ｈ），５．２３−５．１４（ｍ，０．６Ｈ），５．１２−５．０３（ｍ，０．６Ｈ），４．７９−４．７１（ｍ，０．４Ｈ），４．６９−４．６６（ｍ，０．４Ｈ），４．０１−３．９０（ｍ，０．４Ｈ），３．４３−３．３４（ｍ，０．６Ｈ），３．１７（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，３．０Ｈｚ，０．６Ｈ），２．９３（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，３．２Ｈｚ，０．４Ｈ），２．４４（ｓ，１．８Ｈ），２．３２（ｓ，１．２Ｈ），２．１８−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，０．６Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．８Ｈ），１．３９−１．３２（ｍ，０．４Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．２Ｈ）。
【０９０９】
実施例２１７：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
【０９１０】
【化２６８】
0006275814.tif 000276
【０９１１】
表記化合物は、Ａ−２０をＡ−１９に代えて、実施例２１６に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ2の質量計算値４２３．１；ｍ／ｚ実測値４２４．２［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）、０．０５％  ＴＦＡ中の５〜９９％  ＡＣＮで７分間、次に９９％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流量２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで４．９０分間。
【０９１２】
実施例２１８：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０９１３】
【化２６９】
0006275814.tif 000277
【０９１４】
表記化合物は、Ａ−２０をＡ−３８に代えて、実施例２１６に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ2の質量計算値４０９．１；ｍ／ｚ実測値４１０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．８１−８．７６（ｍ，２．４Ｈ），８．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，０．６Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，０．６Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，０．４Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，０．４Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．６Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，０．６Ｈ），７．４９−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．６Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．４Ｈ），５．２４−５．１７（ｍ，０．６Ｈ），５．１５−５．０３（ｍ，０．６Ｈ），４．８０−４．７０（ｍ，０．８Ｈ），４．０２−３．９２（ｍ，０．４Ｈ），３．４４−３．３１（ｍ，０．６Ｈ），３．２０（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，３．１Ｈｚ，０．６Ｈ），２．９７（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，３．２Ｈｚ，０．４Ｈ），２．２５−１．５７（ｍ，３．４Ｈ），１．４７−１．３４（ｍ，２．４Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．２Ｈ）。
【０９１５】
実施例２１９：（３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０９１６】
【化２７０】
0006275814.tif 000278
【０９１７】
表記化合物は、中間体Ａ−２９を中間体Ａ−１２に代えて、実施例１４３に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ24Ｆ3Ｎ3Ｏ3の質量計算値４２３．２；ｍ／ｚ実測値４２４．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．４５−８．４０（ｍ，０．４Ｈ），８．１６−８．０４（ｍ，０．６Ｈ），７．８５−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．８３（ｍ，２Ｈ），５．３２−５．２５（ｍ，０．４Ｈ），５．２３−５．１２（ｍ，０．４Ｈ），４．９０−４．８３（ｍ，０．６Ｈ），４．８１−４．６９（ｍ，０．６Ｈ），４．０２−３．８０（ｍ，２．６Ｈ），３．３４−３．１７（ｍ，０．８Ｈ），２．９７（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，１２．９，３．０Ｈｚ，０．６Ｈ），２．５１（ｓ，１．２Ｈ），２．１６（ｓ，１．８Ｈ），２．１４−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．６１（ｍ，０．４Ｈ），１．４３−１．３２（ｍ，６Ｈ）。*０．６Ｈは、溶媒のピークの下に埋もれた。
【０９１８】
実施例２２０：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（３−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【０９１９】
【化２７１】
0006275814.tif 000279
【０９２０】
表記化合物は、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを２−クロロ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンに代え、中間体Ａ−２９を中間体Ａ−２７に代えて、実施例１４３に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値４７４．２；ｍ／ｚ実測値４７５．１［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）、０．０５％  ＴＦＡ中の５〜９９％  ＡＣＮで７分間、次に９９％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流量２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで６．６０分間。
【０９２１】
実施例２２１：（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メタノン
【０９２２】
【化２７２】
0006275814.tif 000280
【０９２３】
中間体Ａ−２７を中間体Ａ−７に代えて、実施例２２０に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ19Ｆ5Ｎ4Ｏ2の質量計算値４７８．１；ｍ／ｚ実測値４７９．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，０．５Ｈ），８．２６−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．９５（ｍ，０．５Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，０．５Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．１Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，１．５Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０４−６．９４（ｍ，１Ｈ），５．４２−５．３７（ｍ，０．５Ｈ），５．１９−５．０９（ｍ，０．５Ｈ），５．０４−４．９４（ｍ，０．５Ｈ），４．８２−４．７２（ｍ，０．５Ｈ），４．０７−３．９６（ｍ，０．５Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，０．５Ｈ），３．１８−３．０６（ｍ，０．５Ｈ），２．９９−２．８４（ｍ，０．５Ｈ），２．１５−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．６３（ｍ，０．５Ｈ），１．４７−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５Ｈ）。
【０９２４】
実施例２２２：（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メタノン
【０９２５】
【化２７３】
0006275814.tif 000281
【０９２６】
中間体Ａ−２７を中間体Ａ−３７に代えて、実施例２２０に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ19Ｆ5Ｎ4Ｏ2の質量計算値４７８．１；ｍ／ｚ実測値４７９．１［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）、０．０５％  ＴＦＡ中の５〜９９％  ＡＣＮで７分間、次に９９％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流量２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで６．７２分間。
【０９２７】
実施例２２３：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０９２８】
【化２７４】
0006275814.tif 000282
【０９２９】
中間体Ａ−２７を中間体Ａ−１９に代えて、実施例２２０に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値４７５．２；ｍ／ｚ実測値４７６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ），８．２５−８．１６（ｍ，０．５Ｈ），７．９０−７．８１（ｍ，０．５Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．１Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，０．５Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．３９−５．３２（ｍ，０．５Ｈ），５．２５−５．１６（ｍ，０．５Ｈ），４．８７−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１５（ｍ，０．５Ｈ），３．４３−３．３１（ｍ，０．５Ｈ），３．２５−３．１０（ｍ，０．５Ｈ），２．９９（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，３．２Ｈｚ，０．５Ｈ），２．６２（ｓ，１．７Ｈ），２．３５（ｓ，１．３Ｈ），２．１３−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ，０．５Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．７Ｈ），１．４３−１．３７（ｍ，０．５Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．３Ｈ）。
【０９３０】
実施例２２４：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メタノン
【０９３１】
【化２７５】
0006275814.tif 000283
【０９３２】
中間体Ａ−２７を中間体Ａ−４に代えて、実施例２２０に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値４４９．２；ｍ／ｚ実測値４５０．１［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）、０．０５％  ＴＦＡ中の５〜９９％  ＡＣＮで７分間、次に９９％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流量２ｍＬ／分（温度＝５０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２５４ｎｍで６．６１分間。
【０９３３】
実施例２２５：（３−フルオロ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０９３４】
【化２７６】
0006275814.tif 000284
【０９３５】
実施例２２６：（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０９３６】
【化２７７】
0006275814.tif 000285
【０９３７】
実施例２２７：（３−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０９３８】
【化２７８】
0006275814.tif 000286
【０９３９】
実施例２２８：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
【０９４０】
【化２７９】
0006275814.tif 000287
【０９４１】
実施例２２９：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
【０９４２】
【化２８０】
0006275814.tif 000288
【０９４３】
実施例２３０：（３−フルオロ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メタノン
【０９４４】
【化２８１】
0006275814.tif 000289
【０９４５】
実施例２３１：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０９４６】
【化２８２】
0006275814.tif 000290
【０９４７】
実施例２３２：（３−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）メタノン
【０９４８】
【化２８３】
0006275814.tif 000291
【０９４９】
実施例２３３：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０９５０】
【化２８４】
0006275814.tif 000292
【０９５１】
実施例２３４：（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）（４−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０９５２】
【化２８５】
0006275814.tif 000293
【０９５３】
実施例２３５：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
【０９５４】
【化２８６】
0006275814.tif 000294
【０９５５】
実施例２３６：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
【０９５６】
【化２８７】
0006275814.tif 000295
【０９５７】
実施例２３７：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０９５８】
【化２８８】
0006275814.tif 000296
【０９５９】
実施例２３８：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【０９６０】
【化２８９】
0006275814.tif 000297
【０９６１】
実施例２３９：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（３−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【０９６２】
【化２９０】
0006275814.tif 000298
【０９６３】
実施例２４０：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【０９６４】
【化２９１】
0006275814.tif 000299
【０９６５】
実施例２４１：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０９６６】
【化２９２】
0006275814.tif 000300
【０９６７】
実施例２４２：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０９６８】
【化２９３】
0006275814.tif 000301
【０９６９】
実施例２４３：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
【０９７０】
【化２９４】
0006275814.tif 000302
【０９７１】
実施例２４４：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（３−フルオロ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【０９７２】
【化２９５】
0006275814.tif 000303
【０９７３】
実施例２４５：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０９７４】
【化２９６】
0006275814.tif 000304
【０９７５】
実施例２４６：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（３−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【０９７６】
【化２９７】
0006275814.tif 000305
【０９７７】
実施例２４７：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（３−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【０９７８】
【化２９８】
0006275814.tif 000306
【０９７９】
実施例２４８：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（３−フルオロ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【０９８０】
【化２９９】
0006275814.tif 000307
【０９８１】
実施例２４９：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
【０９８２】
【化３００】
0006275814.tif 000308
【０９８３】
実施例２５０：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【０９８４】
【化３０１】
0006275814.tif 000309
【０９８５】
実施例２５１：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（３−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【０９８６】
【化３０２】
0006275814.tif 000310
【０９８７】
実施例２５２：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【０９８８】
【化３０３】
0006275814.tif 000311
【０９８９】
実施例２５３：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
【０９９０】
【化３０４】
0006275814.tif 000312
【０９９１】
実施例２５４：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
【０９９２】
【化３０５】
0006275814.tif 000313
【０９９３】
実施例２５５：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【０９９４】
【化３０６】
0006275814.tif 000314
【０９９５】
実施例２５６：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【０９９６】
【化３０７】
0006275814.tif 000315
【０９９７】
実施例２５７：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（３−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【０９９８】
【化３０８】
0006275814.tif 000316
【０９９９】
実施例２５８：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１０００】
【化３０９】
0006275814.tif 000317
【１００１】
実施例２５９：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【１００２】
【化３１０】
0006275814.tif 000318
【１００３】
実施例２６０：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【１００４】
【化３１１】
0006275814.tif 000319
【１００５】
実施例２６１：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
【１００６】
【化３１２】
0006275814.tif 000320
【１００７】
実施例２６２：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（３−フルオロ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１００８】
【化３１３】
0006275814.tif 000321
【１００９】
実施例２６３：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【１０１０】
【化３１４】
0006275814.tif 000322
【１０１１】
実施例２６４：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（３−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【１０１２】
【化３１５】
0006275814.tif 000323
【１０１３】
実施例２６５：（（２Ｓ*，３Ｒ*）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）（３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【１０１４】
【化３１６】
0006275814.tif 000324
【１０１５】
表記化合物は、中間体Ａ−１１を中間体Ａ−３８に代えて、実施例１４に類似して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏの質量計算値４４２．２；ｍ／ｚ実測値４４３．２［Ｍ＋Ｈ］+。分析ＨＰＬＣは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）、２０ｍＭ  ＮＨ4ＯＨ中の１０〜１００％  ＡＣＮで８分間、次に１００％  ＡＣＮで３分間の保持の移動相を流量１ｍＬ／分（温度＝３０℃）で使用するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓによって得た。Ｒt＝２８０ｎｍで６．７１分間。
【１０１６】
実施例２６６：（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【１０１７】
【化３１７】
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【１０１８】
実施例２６７：（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）（４−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【１０１９】
【化３１８】
0006275814.tif 000326
【１０２０】
実施例２６８：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【１０２１】
【化３１９】
0006275814.tif 000327
【１０２２】
実施例２６９：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【１０２３】
【化３２０】
0006275814.tif 000328
【１０２４】
実施例２７０：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（４−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
【１０２５】
【化３２１】
0006275814.tif 000329
【１０２６】
実施例２７１：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１０２７】
【化３２２】
0006275814.tif 000330
【１０２８】
実施例２７２：（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メタノン
【１０２９】
【化３２３】
0006275814.tif 000331
【１０３０】
実施例２７３：（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【１０３１】
【化３２４】
0006275814.tif 000332
【１０３２】
アッセイ：
ラット／ヒトオレキシン１受容体及びヒトオレキシン２受容体に対する本発明の化合物のインビトロ親和性は、［3Ｈ］（１−（５−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル）−１−（（Ｓ）−２−（５−フェニル−（１，３，４）オキサジアゾール−２−イルメチル）−ピロリジン−１−イル）−メタノン）（Ｌａｎｇｍｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）及び［3Ｈ］ＥＭＰＡ（ｎ−エチル−２［９６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（トルエン−２−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−３−イルメチルアセトアミド）（Ｌａｎｇｍｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １４１：３４０〜３４６；Ｍａｌｈｅｒｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １５６：１３２６〜４１）をそれぞれ使用して、競合的放射性リガンド結合によって決定した。
【１０３３】
ヒトオレキシン１受容体及びヒトオレキシン２受容体に対する化合物のインビトロ機能性拮抗性は、蛍光定量画像化プレート読み取り機（ＦＬＩＰＲ）に基づくカルシウムアッセイを使用して決定した。
【１０３４】
データは、ｐｃ−Ｓａｎｄｙマクロを使用して分析し、Ｇｒａｑｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５によりグラフ化する。分析では、それぞれの濃度ポイントを、三重の値から平均化し、平均値をＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍによりプロットする。ＩＣ５０は、次の方程式（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０，ＳａｎＤｉｅｇｏ）を１っの位置競合について適用することによって決定し、式中、Ｘ＝対数（濃度）であり、Ｙ＝特異的結合である。上側は、［3Ｈ］−（１−（５−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル）−１−（（Ｓ）−２−（５−フェニル−（１，３，４）オキサジアゾール−２−イルメチル）−ピロリジン−１−イル）−メタノン）の全結合を示し、下側は、［3Ｈ］−（１−（５−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル）−１−（（Ｓ）−２−（５−フェニル−（１，３，４）オキサジアゾール−２−イルメチル）−ピロリジン−１−イル）−メタノン）の非特異的結合を示す。Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍは、ＩＣ５０からＫｉ値を計算し、［3Ｈ］−（１−（５−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル）−１−（（Ｓ）−２−（５−フェニル−（１，３，４）オキサジアゾール−２−イルメチル）−ピロリジン−１−イル）−メタノン）及び［３Ｈ］−ＥＭＰＡの前決定Ｋｄ値を計算する。次にそれぞれの化合物のＫｉを３ＤＸにアップロードする。各回の実行は、個別の化合物を三重に含む。表１及び表２のデータは、２〜２０回の実行の平均を表す。
【１０３５】
ラット及びヒトオレキシン１受容体放射性リガンド結合研究
ラットオレキシン１受容体を安定して発現しているヒト胎児腎２９３細胞（ＨＥＫ２９３）（Ｇｅｎｅｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１５２５）又はヒトオレキシン１受容体を安定して発現しているチャイニーズ卵巣細胞（ＣＨＯ）（Ｇｅｎｅｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１５２６）を、ＤＭＥＭ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＨ３００２２）、１０  ％  ＦＢＳ、１×Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、１×ピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、６００μｇ／ｍＬのＧ４１８及びＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１１０３９）、１０％  ＦＢＳ、１×Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、６００μｇ／ｍＬのＧ４１８の培地のぞれぞれにおいて、１５０ｃｍ2の組織培養プレートで密集して増殖させ、ＰＢＳ（カルシウム及びマグネシウムを有するＨｙＣｌｏｎｅのダルベッコーリン酸緩衝生理食塩水１Ｘ、カタログ番号ＳＨ３０２６４．０１、以降は、単にＰＢＳと呼ぶ）中の５ｍＭ  ＥＤＴＡで洗浄し、５０ｍＬの管に掻き取った。遠心分離（２Ｋ×Ｇ、４℃で５分間）した後、上澄みを吸引し、ペレットを凍結し、−８０℃で保存した。細胞を、５０ｍＬあたり１錠のプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ、カタログ番号１１８３６１４５００１）の存在下でＰＢＳに再懸濁した。１５ｃｍプレートからの各細胞ペレットを、１０ｍＬで再懸濁し、氷上に保存し、反応への添加の前に４５秒間均質化した。９６ウェルポリプロピレンプレートにおける競合結合実験を、ＰＢＳで１０ｎＭの濃度（最終４ｎＭ）に希釈した［3Ｈ］（１−（５−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル）−１−（（Ｓ）−２−（５−フェニル−（１，３，４）オキサジアゾール−２−イルメチル）−ピロリジン−１−イル）−メタノン）（Ｍｏｒａｖｅｃｋ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、特異的活性＝３５．３Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を使用して実施した。化合物は、１００％  ＤＭＳＯ（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、カタログ番号６１０４２−１０００）により可溶化し、７つの濃度（０．１ｎＭから１０μＭ）の範囲にわたって試験した。反応におけるＤＭＳＯの最終濃度は、０．１％以下である。全及び非特異的結合は、１０μＭのアルモレキサントの不在及び存在によって決定した。各反応の合計体積は２００μＬ（希釈化合物が２０μＬ、ＰＢＳに希釈された［3Ｈ］（１−（５−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル）−１−（（Ｓ）−２−（５−フェニル−（１，３，４）オキサジアゾール−２−イルメチル）−ピロリジン−１−イル）−メタノン）が８０μＬ、細胞懸濁液が１００μＬ）である。反応を、室温で６０分間実行し、細胞採取機（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ）を使用して、０．３％のポリエチレンイミンにプレソークしたＧＦ／Ｃフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号６００５１７４）を介して濾過することによって終了させた。プレートを、３０ｍＬのＰＢＳをプレートを通して吸引することにより、３回洗浄した。プレートを５５℃のオーブンで６０分間乾燥し、シンチレーション流体を加え、放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数した。
【１０３６】
ＩＣ50値（すなわち、放射性リガンドへの特異的結合の５０％を競合するのに必要な未標識化合物の濃度）を、Ｓ字型用量応答曲線への適合性を有するＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して計算した。見掛けＫｉ値は、Ｋi＝ＩＣ50（１＋Ｃ／Ｋd）により計算し、Ｃは放射性リガンドの濃度であり、ラットオレキシン１受容体ではＫd＝４ｎＭであり、ヒトオレキシ１受容体ではＫd＝６ｎＭである。
【１０３７】
ヒトオレキシン２受容体放射性リガンド結合研究
ヒトオレキシン２受容体を安定して発現するＨＥＫ２９３（Ｇｅｎｅｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１５２６）を、ＤＭＥＭ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＨ３００２２）、１０％  ＦＢＳ、１ＸＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、１Ｘピルビン酸Ｎａ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、６００μｇ／ｍＬのＧ４１８培地において、１５０ｃｍ2の組織培養プレートで密集して増殖させ、ＰＢＳ（カルシウム及びマグネシウムを有するＨｙＣｌｏｎｅのダルベッコーリン酸緩衝生理食塩水１Ｘ、カタログ番号ＳＨ３０２６４．０１、以降は、単にＰＢＳと呼ぶ）中の５ｍＭ  ＥＤＴＡで洗浄し、５０ｍＬの試験管に掻き取った。遠心分離（２Ｋ×Ｇ、４℃で５分間）した後、上澄みを吸引し、ペレットを凍結し、−８０℃で保存した。細胞を、５０ｍＬあたり１錠のプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ、カタログ番号１８３６１４５００１）の存在下でＰＢＳに再懸濁した。１５ｃｍプレートからの各細胞ペレットを、１０ｍＬで再懸濁し、氷上に保存し、反応への添加の前に４５秒間均質化した。９６ウェルポリプロピレンプレートにおける競合結合実験を、ＰＢＳで５ｎＭの濃度（最終濃度２ｎＭ）に希釈した［3Ｈ］−ＥＭＰＡ（Ｍｏｒａｖｅｋ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、特異活性＝２９．６Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を使用して実施した。化合物は、１００％  ＤＭＳＯ（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、カタログ番号６１０４２−１０００）により可溶化し、７つの濃度（０．１ｎＭから１０μＭ）の範囲にわたって試験した。反応中のＤＭＳＯの最終濃度は、０．１％以下である。全及び非特異的結合は、１０μＭのアルモレキサントの不在及び存在によって決定した。各反応の合計体積は２００μＬ（希釈化合物が２０μＬ、ＰＢＳに希釈された［3Ｈ］−ＥＭＰＡが８０μＬ、細胞懸濁液が１００μＬ）である。反応を、室温で６０分間実行し、細胞採取機（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ）を使用して、０．３％のポリエチレンイミンにプレソークしたＧＦ／Ｃフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号６００５１７４）を介して濾過することによって終了させた。プレートを、３０ｍＬのＰＢＳをプレートを通して吸引することにより、３回洗浄した。プレートを５５℃のオーブンで６０分間乾燥し、シンチレーション流体を加え、放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数した。
【１０３８】
ＩＣ50値（すなわち、放射性リガンドへの特異的結合の５０％を競合するのに必要な未標識化合物の濃度）を、Ｓ字型用量反応曲線への適合性を有するＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して計算した。見掛けＫｉ値は、Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｃ／Ｋd）により計算し、Ｃは放射性リガンドの濃度であり、Ｋd＝２ｎＭである。
【１０３９】
ヒトオレキシン１受容体Ｃａ2+動員アッセイ
ヒトオレキシン１受容体を安定して形質移入したＣＨＯ細胞（Ｇｅｎｅｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１５２６）を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２、１０％のＦＢＳ、１×ｐｅｎ−ｓｔｒｅｐ、４００μｇ／ｍＬのＧ４１８において密集して増殖させた。細胞を、３８４ウェルＰａｃｋａｒｄ  ｖｉｅｗｐｌａｔｅｓに１０，０００細胞／ウェルの密度で接種し、３７℃、５％  ＣＯ２で一晩インキュベートした。細胞に、２．５ｍＭのプロベネシドを有するＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１４０２５−０９２）中のＢＤ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ａｓｓａｙキット（ＢＤ、カタログ番号６４０１７８）で色素装填し、３７℃、５％  ＣＯ2で４５分間インキュベートした。細胞を、アゴニスト（オレキシンＡ、１０ｎＭ）による刺激の前に、化合物（ＤＭＥＭ／Ｆ１２で希釈した）と共に１５〜３０分間プレインキュベートした。リガンド誘発性Ｃａ2+放出を、Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）の使用により測定した。機能応答を、ピーク蛍光強度から基底蛍光強度を減じたものとして測定した。半最大応答を生じたアゴニストの濃度は、ＥＣ50値により表される。拮抗効力値は、改変Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ補正を使用して見掛けｐＫB値に変換した。見掛けｐＫB＝−ｌｏｇ  ＩＣ50／１＋［アゴニスト／ＥＣ50の濃度］。
【１０４０】
ヒトオレキシン２受容体Ｃａ2+動員アッセイ
ヒトオレキシン２受容体を内因的に発現するＰＦＳＫ−１細胞を、ＲＰＭＩ１６４０（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号３００２７．０２）、１０％  ＦＢＳ、１×ｐｅｎ−ｓｔｒｅｐにおいて密集して増殖させた。細胞を、３８４ウェルＰａｃｋａｒｄ  ｖｉｅｗｐｌａｔｅに５，０００細胞／ウェルの密度で接種し、３７℃、５％  ＣＯ２で一晩インキュベートした。細胞に、２．５ｍＭのプロベネシドを有するＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１４０２５−０９２）中のＢＤ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ａｓｓａｙキット（ＢＤ、カタログ番号６４０１７８）で色素装填し、３７℃、５％  ＣＯ2で４５分間インキュベートした。細胞を、アゴニスト（オレキシンＢ、１００ｎＭ）による刺激の前に、化合物（ＤＭＥＭ／Ｆ１２で希釈した）と共に１５〜３０分間プレインキュベートした。リガンド誘発性Ｃａ2+放出を、Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）の使用により測定した。機能応答を、ピーク蛍光強度から基底蛍光強度を減じたものとして測定した。半最大応答を生じたアゴニストの濃度は、ＥＣ50値により表される。拮抗効力値は、改変Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ補正を使用して見掛けｐＫB値に変換した。見掛けｐＫB＝−ｌｏｇ  ＩＣ50／１＋［アゴニスト／ＥＣ50の濃度］。
【１０４１】
本発明の好ましい化合物が、下記の表１に記載されている。本発明の特定の化合物のオレキシン受容体活性も、下記の表に記載されている。
【１０４２】
【表７−１】
0006275814.tif 000333
【１０４３】
【表７−２】
0006275814.tif 000334
【１０４４】
【表７−３】
0006275814.tif 000335
【１０４５】
【表７−４】
0006275814.tif 000336
【１０４６】
【表７−５】
0006275814.tif 000337
【１０４７】
【表７−６】
0006275814.tif 000338
【１０４８】
【表７−７】
0006275814.tif 000339
【１０４９】
【表７−８】
0006275814.tif 000340
【１０５０】
【表７−９】
0006275814.tif 000341
【１０５１】
【表７−１０】
0006275814.tif 000342
【１０５２】
【表７−１１】
0006275814.tif 000343
【１０５３】
【表７−１２】
0006275814.tif 000344
【１０５４】
【表７−１３】
0006275814.tif 000345
【１０５５】
【表７−１４】
0006275814.tif 000346
【１０５６】
【表７−１５】
0006275814.tif 000347
【１０５７】
【表７−１６】
0006275814.tif 000348
【１０５８】
【表７−１７】
0006275814.tif 000349
【１０５９】
【表７−１８】
0006275814.tif 000350
【１０６０】
【表７−１９】
0006275814.tif 000351
【１０６１】
【表７−２０】
0006275814.tif 000352
【１０６２】
【表７−２１】
0006275814.tif 000353
【１０６３】
【表７−２２】
0006275814.tif 000354
【１０６４】
【表７−２３】
0006275814.tif 000355
【１０６５】
【表７−２４】
0006275814.tif 000356
【１０６６】
【表７−２５】
0006275814.tif 000357
【１０６７】
【表７−２６】
0006275814.tif 000358
【１０６８】
【表７−２７】
0006275814.tif 000359
【１０６９】
【表７−２８】
0006275814.tif 000360
【１０７０】
【表７−２９】
0006275814.tif 000361
【１０７１】
【表７−３０】
0006275814.tif 000362
【１０７２】
【表７−３１】
0006275814.tif 000363
【１０７３】
【表７−３２】
0006275814.tif 000364
【１０７４】
【表７−３３】
0006275814.tif 000365
【１０７５】
【表７−３４】
0006275814.tif 000366
【１０７６】
【表７−３５】
0006275814.tif 000367
【１０７７】
【表７−３６】
0006275814.tif 000368
【１０７８】
【表７−３７】
0006275814.tif 000369
【１０７９】
本発明の好ましい化合物は、下記の表２に記載されている。本発明の特定の化合物のオレキシン受容体活性についての追加の試験に対するデータも、表２に記載されている。
【１０８０】
【表８−１】
0006275814.tif 000370
【１０８１】
【表８−２】
0006275814.tif 000371
【１０８２】
【表８−３】
0006275814.tif 000372
【１０８３】
【表８−４】
0006275814.tif 000373
【１０８４】
【表８−５】
0006275814.tif 000374
【１０８５】
【表８−６】
0006275814.tif 000375
【１０８６】
【表８−７】
0006275814.tif 000376
【１０８７】
【表８−８】
0006275814.tif 000377
【１０８８】
【表８−９】
0006275814.tif 000378
【１０８９】
【表８−１０】
0006275814.tif 000379
【１０９０】
【表８−１１】
0006275814.tif 000380
【１０９１】
【表８−１２】
0006275814.tif 000381
【１０９２】
【表８−１３】
0006275814.tif 000382
【１０９３】
【表８−１４】
0006275814.tif 000383
【１０９４】
【表８−１５】
0006275814.tif 000384
【１０９５】
【表８−１６】
0006275814.tif 000385
【１０９６】
【表８−１７】
0006275814.tif 000386
【１０９７】
【表８−１８】
0006275814.tif 000387
【１０９８】
【表８−１９】
0006275814.tif 000388
【１０９９】
【表８−２０】
0006275814.tif 000389
【１１００】
【表８−２１】
0006275814.tif 000390
【１１０１】
【表８−２２】
0006275814.tif 000391
【１１０２】
【表８−２３】
0006275814.tif 000392
【１１０３】
【表８−２４】
0006275814.tif 000393
【１１０４】
【表８−２５】
0006275814.tif 000394
【１１０５】
【表８−２６】
0006275814.tif 000395
【１１０６】
【表８−２７】
0006275814.tif 000396
【１１０７】
【表８−２８】
0006275814.tif 000397
【１１０８】
【表８−２９】
0006275814.tif 000398
【１１０９】
【表８−３０】
0006275814.tif 000399
【１１１０】
【表８−３１】
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【１１１１】
【表８−３２】
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【１１１２】
【表８−３３】
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【１１１３】
【表８−３４】
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【１１１４】
【表８−３５】
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【１１１５】
【表８−３６】
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【１１１６】
【表８−３７】
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【１１１７】
【表８−３８】
0006275814.tif 000407
【１１１８】
【表８−３９】
0006275814.tif 000408
【１１１９】
【表８−４０】
0006275814.tif 000409
【１１２０】
【表８−４１】
0006275814.tif 000410
【１１２１】
【表８−４２】
0006275814.tif 000411
【１１２２】
【表８−４３】
0006275814.tif 000412
【１１２３】
【表８−４４】
0006275814.tif 000413
【１１２４】
【表８−４５】
0006275814.tif 000414
【１１２５】
【表８−４６】
0006275814.tif 000415
【１１２６】
【表８−４７】
0006275814.tif 000416
【１１２７】
【表８−４８】
0006275814.tif 000417
【１１２８】
【表８−４９】
0006275814.tif 000418
【１１２９】
【表８−５０】
0006275814.tif 000419
【１１３０】
【表８−５１】
0006275814.tif 000420
【１１３１】
【表８−５２】
0006275814.tif 000421
【１１３２】
【表８−５３】
0006275814.tif 000422
【１１３３】
【表８−５４】
0006275814.tif 000423
【１１３４】
【表８−５５】
0006275814.tif 000424
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１]
式Ｉの化合物：
【化１】
0006275814.tif 000425
又はその鏡像異性体若しくはジアステレオマー、
又はその薬学的に許容される塩。
［式中、
Ｘは、ＣＲ1又はＮであり；
Ｙは、ＣＲ2又はＮであり；
Ｚは、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3又はＯであり；
Ｒ1は、Ｈ、アルコキシ、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル又はピリミジニルであり、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル又はピリミジニルは、ハロ及びアルキルから選択される２つまでの置換基で場合により置換されており；
Ｒ2は、Ｈ、アルキル又はハロであり；
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、オキサゾリル又はピリミジニルであり、トリアゾリル、オキサゾリル又はピリミジニルは、ハロ及びアルキルから選択される２つまでの置換基で場合により置換されており；
Ｒ4は、アルキルであり；
Ｒ5は、ピリジル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、ピラジニル、チアジアゾリル又はキナゾリニルであり；
ここで前記ピリジル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、ピラジニル、チアジアゾリル又はキナゾリニルは、アルキル、ハロ及びフェニルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で場合により置換されており；
Ｒ6は、Ｈ又はアルキルである］。
［２]
ＺがＮＨである、［１］に記載の化合物。
［３]
ＺがＯである、［１］に記載の化合物。
［４]
Ｒ4がＣ1〜3アルキルである、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物。
［５]
Ｒ4がメチルである、［４］に記載の化合物。
［６]
ＸがＣＲ1であり、ＹがＣＲ2である、［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物。［７]
ＸがＮであり、ＹがＣＲ2である、［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物。
［８]
ＸがＣＲ1であり、ＹがＮである、［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物。
［９]
Ｘ及びＹがそれぞれＮである、［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物。
［１０]
Ｒ1が、アルコキシ、トリアゾリル又はピリミジニルである、［１］〜［６］又は［８］のいずれかに記載の化合物。
［１１]
Ｒ1がアルコキシである、［１０］に記載の化合物。
［１２]
Ｒ1がトリアゾリルである、［１０］に記載の化合物。
［１３]
Ｒ1がピリミジニルである、［１０］に記載の化合物。
［１４]
前記ピリミジニルがハロ−ピリミジニルである、［１３］に記載の化合物。
［１５]
Ｒ1が、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はオキサジアゾリルである、［１］〜［６］又は［８］のいずれかに記載の化合物。
［１６]
オキサジアゾリルがメチル−オキサジアゾリルである、［１５］に記載の化合物。
［１７]
Ｒ2がＨである、［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物。
［１８]
Ｒ2がハロである、［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物。
［１９]
ハロが、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである、［１８］に記載の化合物。
［２０]
Ｒ2がアルキルである、［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物。
［２１]
アルキルが−ＣＨ3である、［２０］に記載の化合物。
［２２]
Ｒ3が、アルキル、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、オキサゾリル又はピリミジニルである、［１］〜［２１］のいずれかに記載の化合物。
［２３]
Ｒ3がアルキルである、［２２］に記載の化合物。
［２４]
アルキルがトリハロアルキルである、［２３］に記載の化合物。
［２５]
アルキルが−ＣＨ3である、［２３］に記載の化合物。
［２６]
Ｒ3がアルコキシである、［２２］に記載の化合物。
［２７]
Ｒ3がハロである、［２２］に記載の化合物。
［２８]
Ｒ3がトリアゾリルである、［２２］に記載の化合物。
［２９]
Ｒ3がオキサゾリルである、［２２］に記載の化合物。
［３０]
Ｒ3がピリミジニルである、［２２］に記載の化合物。
［３１]
Ｒ5が、アルキル、ハロ又はフェニルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で場合により置換されているピリジルである、［１］〜［３０］のいずれかに記載の化合物。
［３２]
アルキルがトリハロアルキルである、［３１］に記載の化合物。
［３３]
アルキルが−ＣＨ3である、［３１］に記載の化合物。
［３４]
Ｒ5が、アルキル、ハロ又はフェニルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で場合により置換されているベンゾオキサゾリルである、［１］〜［３０］のいずれかに記載の化合物。
［３５]
アルキルがトリハロアルキルである、［３４］に記載の化合物。
［３６]
アルキルが−ＣＨ3である、［３４］に記載の化合物。
［３７]
Ｒ5が、アルキル、ハロ又はフェニルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で場合により置換されているピリミジニルである、［１］〜［３０］のいずれかに記載の化合物。
［３８]
アルキルがトリハロアルキルである、［３７］に記載の化合物。
［３９]
アルキルが−ＣＨ3である、［３７］に記載の化合物。
［４０]
Ｒ5が、アルキル、ハロ又はフェニルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で場合により置換されているピリダジニルである、［１］〜［３０］のいずれかに記載の化合物。
［４１]
アルキルがトリハロアルキルである、［４０］に記載の化合物。
［４２]
アルキルが−ＣＨ3である、［４０］に記載の化合物。
［４３]
Ｒ5が、アルキル、ハロ又はフェニルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で場合により置換されているキノキサリニルである、［１］〜［３０］のいずれかに記載の化合物。
［４４]
アルキルがトリハロアルキルである、［４３］に記載の化合物。
［４５]
アルキルが−ＣＨ3である、［４３］に記載の化合物。
［４６]
Ｒ5が、アルキル、ハロ又はフェニルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で場合により置換されているピラジニルである、［１］〜［３０］のいずれかに記載の化合物。
［４７]
アルキルがトリハロアルキルである、［４６］に記載の化合物。
［４８]
アルキルが−ＣＨ3である、［４６］に記載の化合物。
［４９]
Ｒ5が、アルキル、ハロ又はフェニルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で場合により置換されているキナゾリニルである、［１］〜［３０］のいずれかに記載の化合物。
［５０]
アルキルがトリハロアルキルである、［４９］に記載の化合物。
［５１]
アルキルが−ＣＨ3である、［４９］に記載の化合物。
［５２]
Ｒ6がＨである、［１］〜［５１］のいずれかに記載の化合物。
［５３]
Ｒ6がアルキルである、［１］〜［５１］のいずれかに記載の化合物。
［５４]
実施例に記載の化合物からなる群から選択される化合物。
［５５]
治療有効量の［１］〜［５４］のいずれかに記載の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
［５６]
オレキシン受容体活性によって介在される疾患、障害又は医学的状態を罹患している又は有すると診断されている対象を治療する方法であって、有効量の［１］〜［５４］のいずれかに記載の化合物を該対象に投与することを含む、方法。
［５７]
オレキシン受容体活性により介在される疾患、障害又は医学的状態が、睡眠−覚醒サイクルの障害、不眠症、下肢静止不能症候群、時差ぼけ、睡眠障害、神経障害に続発する睡眠障害、躁病、うつ病、躁うつ病、統合失調症、疼痛症候群、線維筋痛、神経因性疼痛、カタトニー、パーキンソン病、トゥレット症候群、不安、せん妄、認知症、過体重、肥満又は過体重若しくは肥満に関連する状態、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、高脂血症、胆石、アンギナ、高血圧症、息切れ、頻脈、不妊症、睡眠時無呼吸症、腰痛及び関節痛、静脈瘤、変形性関節症、高血圧症、頻脈、不整脈、狭心症、急性心不全、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢胃食道逆流、気分障害、外傷後ストレス障害、パニック障害、注意欠陥障害、認知欠乏症又は薬物乱用である、［５６］に記載の方法。
［５８]
前記疾患、障害又は医学的状態が、気分障害、外傷後ストレス障害、パニック障害、注意欠陥障害、認知欠乏症又は薬物乱用である、［５７］に記載の方法。
［５９]
式ＩＡの化合物：
【化２】
0006275814.tif 000426
又はその鏡像異性体若しくはジアステレオマー、
又はその薬学的に許容される塩。
［式中、
環Ａは、ヘテロアリール環であり；
Ｚは、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3又はＯであり；
Ｒ1は、Ｈ、アルコキシ、フェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル又はピリミジニルであり、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル又はピリミジニルは、ハロ及びアルキルから選択される２つまでの置換基で場合により置換されており；
Ｒ2は、Ｈ、アルキル又はハロであり；
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、オキサゾリル又はピリミジニルであり、トリアゾリル、オキサゾリル又はピリミジニルは、ハロ及びアルキルから選択される２つまでの置換基で場合により置換されており；
Ｒ4は、アルキルであり；
Ｒ5は、ピリジル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、ピラジニル、チアジアゾリル又はキナゾリニルであり；ここで前記ピリジル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、ピラジニル又はキナゾリニルは、アルキル、ハロ及びフェニルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で場合により置換されており；
Ｒ6は、Ｈ又はアルキルである］。
［６０]
環Ａが、５員ヘテロアリール環又はピラジニル環である、［５９］に記載の化合物。
［６１]
実施例番号１７３及び１７８の化合物から選択される［５９］に記載の化合物。
【図１】
0006275814.tif 000502