(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表される化合物；
【化１】
0004786846.tif 000007
（式中：
Ｒ１は水素；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシチオカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルアミノ、メチレンジオキシ、ニトロ及びシアノからなる群より選択される１つ若しくは複数の置換基によって任意に置換されたフェニルであり；
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル；フェニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシチオカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルアミノ、メチレンジオキシ、ニトロ及びシアノからなる群より選択される１つ若しくは複数の置換基によってフェニルが任意に置換されたフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；又はＮ、Ｓ及びＯから選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する５若しくは６員単環式複素環、又は、９若しくは１０員二環式芳香族複素環であり；
Ｒ３は水素；ハロゲン；ヒドロキシル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル；アミノ；モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオカルボニルアミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシチオカルボニルアミノ；ニトロ；又はシアノであり；
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；アミノ；モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオカルボニルアミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ；又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシチオカルボニルアミノ；）
又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
−Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はフェニルであり；
−Ｒ２は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル；ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、及びメチレンジオキシからなる群より選択される１つ若しくは複数の置換基によって任意に置換されたフェニル；ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシルからなる群より選択される１つ若しくは複数の置換基によってフェニルが任意に置換されたフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；又は１つ若しくは２つの窒素、硫黄及び／若しくは酸素原子を含む５−若しくは６員単環式芳香族複素環であり；
−Ｒ３は水素又はハロゲンであり；
−Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ又はアミノである請求項１記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、若しくは、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである請求項１若しくは２記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１は、トリフルオロメチルである請求項３記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル及びメチレンジオキシからなる群より選択される１つ若しくは複数の置換基によって任意に置換されたフェニルである請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３は、水素である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル若しくはアミノである請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩。
【請求項８】
１−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチルスルホニル−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−メチルスルホニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１−（４−ブロモ−フェニル）−５−（４−メチルスルホニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１−（４−メチルスルホニルアミノ−フェニル）−５−（４−メチルスルホニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−アミノスルホニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールからなる群より選択される請求項１記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩。
【請求項９】
１〜１０００ｍｇの請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩並びに医薬上許容される基材を含有する医薬品組成物。
【請求項１０】
非ステロイド抗炎症薬で治療可能な炎症性疾患治療用の請求項９記載の医薬品組成物。
【請求項１１】
ＣＯＸ−１に優先してＣＯＸ−２を選択的に阻害する薬剤によって好適に治療されるシクロオキシゲナーゼ介在疾患治療用の請求項９記載の医薬品組成物。
【請求項１２】
治療上有効な量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又は、その医薬上許容される塩、並びに、医薬上許容される基材を含有するシクロオキシナーゼ−２阻害医薬品組成物。
【請求項１３】
非ステロイド抗炎症薬で治療可能な炎症性疾患治療用の薬剤製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１４】
シクロオキシゲナーゼ介在疾患治療用の薬剤の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する抗炎症剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、５−アリール−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール化合物、それの調製方法、及びそれを含有する医薬品組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、アラキドン酸のプロスタグランジンへの変換を介在するプロスタグランジンＨシンターゼ（ＰＧＨＳ）の阻害を通してその効果の大部分を発揮する。このプロセスの最初の関与段階はアラキドン酸のＰＧＥ２への酸化的環化で、続いて第２の別個の結合部でＰＧＨ２への過酸化物の還元が起こる。ＰＧＨＳは一般にはシクロオキシゲナーゼ又はＣＯＸとして知られているが、２つの異性体型として存在し、それぞれに別個の生理学的な役割がある（Ｈｌａ，Ｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１９９２，８９，７３８４；Ｈｏｌｔｚｍａｎ，Ｈ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９２，２６７，２１４３８；Ｈｅｒｓｃｈｍａｎ，Ｈ．Ｒ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖ．１９９４，１３，２４１）。１つめの異性体型、ＣＯＸ−１は様々な組織内で作られ、腎臓の血流や胃の細胞保護などの通常の生理学的機能の維持に重要だと考えられている。２つめの異性体型、ＣＯＸ−２は様々な炎症性刺激に誘発されるもので、炎症に帰着するプロスタグランジンの大量生産の大きな原因となると思われる（Ｍａｓｆｅｒｒｅｒ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１９９４，９１，３２２８；Ｖａｎｅ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１９９４，９１，２０４６）。
【０００３】
ＷＯ９５／１５３１８、ＷＯ９５／１５３１６、ＵＳ５４３４１７８、ＵＳ５４６６８２３、ＵＳ５５０４２１５、ＵＳ５５０８４２６及びＵＳ５５１０４９６にはｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏでの活性を有する１，５−ジアリール−ピラゾールについて開示されている。
【０００４】
化合物（ａ）などの１，５−ジフェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール類に公知の抗炎症剤には及ばないが、中程度のＣｏｘ−２阻害活性と抗炎症効能を有しているものがあることがＭｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ  ｆｕｒ  Ｃｈｅｍｉｅ  １１９，３４９−３５３（１９９８）に記載されている。
【０００５】
【化２】
0004786846.tif 000002
【０００６】
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４５（６），９８７−９９５（１９９７）に報告された、化合物（ｂ）などの３−シアノ−１，５−ジフェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールはシクロオキシゲナーゼ−１及びシクロオキシゲナーゼ−２の弱く、選択性のない阻害剤である。
【０００７】
【化３】
0004786846.tif 000003
【０００８】
５−アリール−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール化合物は、シクロオキシゲナーゼ−２の驚くほど著しく選択的で強力な阻害剤であることがわかっている。
【０００９】
本発明の１つの目的は強力かつ、選択的なＣＯＸ−２阻害活性を持つ５−アリール−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール化合物を提供することである。
【００１０】
本発明の５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール化合物は下記の一般式（Ｉ）で表される。
【００１１】
【化４】
0004786846.tif 000004
【００１２】
式中：
Ｒ１は水素；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシチオカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルアミノ、メチレンジオキシ、ニトロ及びシアノからなる群より選択される１つ若しくは複数の置換基によって任意に置換されたフェニルであり；
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル；フェニル、又は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシチオカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルアミノ、メチレンジオキシ、ニトロ及びシアノからなる群より選択される１つ若しくは複数の置換基によってフェニルが任意に置換されたフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；又は複素環式芳香族基であり；
Ｒ３は水素；ハロゲン；ヒドロキシル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル；アミノ；モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオカルボニルアミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシチオカルボニルアミノ；ニトロ；又はシアノであり；
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；アミノ；モノ−若しくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオカルボニルアミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシチオカルボニルアミノ；
又はその医薬上許容される塩である。
【００１３】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」又は「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」という用語は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、又は、ヘキシル基などの１〜４個（後者は６個）の炭素原子を持っている直鎖状若しくは分岐した炭化水素鎖を意味するものとして理解される。
【００１４】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル」又は「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル」という用語は、ＯＲ基、Ｒが上記で定義したような（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、を意味するものとして理解される。
【００１５】
「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」という用語は、例えば、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、クロロメチル基、若しくはブロモメチル基などの、１〜７個の水素原子が１〜７個のハロゲン原子によって置換された（Ｃ１−Ｃ４）若しくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを意味するものとして理解される。
【００１６】
「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、ヨウ素、又は、フッ素原子を意味するものとして理解される。
【００１７】
「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」という用語は、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、又はシクロオクチル基などの３〜８個の炭素原子を持った飽和単環式炭化水素を意味するものとして理解される。
【００１８】
「複素環式芳香族基」という用語は、例えば、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基若しくはインダゾリル基などのＮ、Ｓ及びＯから選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含有する５若しくは６員単環式複素環、又は、９若しくは１０員二環式芳香族複素環のことを意味する。
【００１９】
式（Ｉ）で表される化合物は，以下のものが好ましい；
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はフェニルであり；
Ｒ２は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル；ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ4）アルキル、（Ｃ１−Ｃ4）アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、ジ（Ｃ１−Ｃ4）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ4）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ4）アルキルスルホニル、及びメチレンジオキシからなる群より選択される１つ若しくは複数の置換基によって任意に置換されたフェニル；ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ4）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ4）アルコキシルからなる群より選択される１つ若しくは複数の置換基によってフェニルが任意に置換されたフェニル（Ｃ１−Ｃ4）アルキル；又は１つ若しくは２つの窒素、硫黄及び／若しくは酸素原子を含む５−若しくは６員単環式芳香族複素環であり；
Ｒ３は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ4）アルキルカルボニルアミノ又はアミノである。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物のＲ１は、（Ｃ１−Ｃ4）アルキル、又は、トリフルオロメチルなどのハロ（Ｃ１−Ｃ4）アルキルであることが特に好ましい。
【００２１】
また、式（Ｉ）の化合物のＲ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ4）アルキル、（Ｃ１−Ｃ4）アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、ジ（Ｃ１−Ｃ4）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ4）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ4）アルキルスルホニル及びメチレンジオキシからなる群より選択される１つ又は複数の置換基によって任意に置換されるフェニルであることが特に好ましい。
【００２２】
さらに、式（Ｉ）の化合物のＲ３は水素であり、Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はアミノであることが特に好ましい。
【００２３】
下記の化合物は特に有用である；
１−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチルスルホニル−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−メチルスルホニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
１−（４−ブロモ−フェニル）−５−（４−メチルスルホニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
１−（４−メチルスルホニルアミノ−フェニル）−５−（４−メチルスルホニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−アミノスルホニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できる塩は、
（ｉ）例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩などのアルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩、及び、医薬的に許容できる４級アンモニウムイオン、トリエチルアミン、エタノールアミン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどの有機アミンの塩など、酸性基を含む式（Ｉ）の化合物の塩；
（ｉｉ）例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、
又は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、蓚酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸などの有機カルボン酸の塩などの、塩基性基を含む式（Ｉ）の化合物の塩；
で、無毒の塩である。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は、リウマチ熱、インフルエンザや他のウイルス感染症に関わる症候群、風邪、ｌｏｗ  ｂａｃｋ、肩凝り、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫、過労、筋肉炎、神経痛、滑膜炎、リウマチ関節炎などの関節炎、変形性関節疾患（骨関節症）、痛風、強直性脊椎炎、腱炎、滑液包炎、火傷、けが、特に外科的若しくは歯科的処置後のような様々な疾患の痛み、熱及び炎症の緩和に有効である。さらに、そのような化合物は細胞の腫瘍変換や腫瘍転移の増大を阻害することができ、それによって家族性のポリポシスや癌(大腸、肺、食道、胃癌等)の治療に用いることができる。また、式（Ｉ）の化合物は、若年性・老人性痴呆症などの痴呆、特にアルツハイマー病に伴う痴呆(つまりアルツハイマー性痴呆)の治療に役立つ。また、式（Ｉ）の化合物は、収縮性プロスタノイドの合成を阻害することによりプロスタノイドに誘発される平滑筋の収縮を阻害するので、月経困難症、早産および喘息の治療に利用できる。
【００２６】
その高いシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害活性及び／又はシクロオキシゲナーゼ−１よりもシクロオキシゲナーゼ−２を阻害する選択性によって、特にそのような非ステロイド抗炎症薬が、消化器官潰瘍、胃炎、局所の腸炎、潰瘍化した大腸炎、憩室炎や何度も繰り返す胃腸の病変；ＧＩ  ブリーディング、低プロトロンビン血症、血友病又は他の出血を伴う疾患などの貧血などの凝析障害（減少した若しくは損傷した血小板機能に関するものが挙げられる）；腎臓病(例えば腎臓機能障害)などを患っている患者；外科的若しくは抗凝血処置をとっていない患者；NSAIDに誘導された喘息を生じやすい患者に治療上望ましくない場合、式（Ｉ）の化合物は、通常の非ステロイド抗炎症薬(NSAID)の代替物としての有用性が証明される。
【００２７】
従って、本発明のもう一つの目的は、シクロオキシゲナーゼ介在疾患、特にNSAIDを用いる治療が可能な疾患、及び、ＣＯＸ−１に優先してＣＯＸ−２を選択的に阻害する薬剤によって好適に治療される疾患の治療を目的とする治療薬製造における、式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩の使用である。
【００２８】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩を治療上有効量投与することからなる、上記シクロオキシゲナーゼ介在疾患の治療法に関する。
【００２９】
このようなシクロオキシゲナーゼ介在疾患のいずれかの治療のために、式（Ｉ）の化合物は、例えば、経口的に、局所的に吸入噴霧によって、又は従来の無毒な医薬上許容される基材、補助剤若しくは媒体を含む投薬単位で直腸からなど非経口的に投与することができる。これらの投与形態は例示であって、式（Ｉ）の化合物を投与するための別の製剤技術が、当業者たちによって開発されるかもしれない。本明細書で使用した非経口的という用語は皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射又は注入技術などを含む。式（Ｉ）の化合物は、人間の治療の他、マウス、ラット、馬、牛、羊、犬、猫などの温血動物の治療にも役立つ。
【００３０】
本発明のさらなる目的は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩を、活性成分として含む医薬品組成物に関する。
【００３１】
活性成分を含む医薬品組成物は経口使用に適した形態を取っている、例えば、錠剤、トローチ、薬用錠剤、水性若しくは油性の懸濁剤、分散性の粉体若しくは顆粒、乳化物、硬質若しくは軟質のゼラチンカプセル、シロップ、又はエリクシルなどが挙げられる。経口使用のための組成物は、技術上知られた何らかの医薬品組成物の製造方法で調整することができる。また、このような組成物は、薬剤的に上質で好ましい製品を提供するために、甘味料、風味添加剤、着色剤及び保護剤からなる群より選択される１つ又は複数の添加剤を含有していてもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒の医薬上許容される賦形剤とともに混合した活性成分からなる。これらの賦形剤としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えば、コーンスターチ又はアルギン酸などの顆粒化剤及び崩壊剤；例えば、スターチ、ゼラチン、又は、アカシアなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又は、タルクなどの潤滑剤が挙げられる。錠剤は被覆されていなくてもいいし、胃腸管での崩壊、吸収を遅らせて長時間にわたって作用を持続させるために公知の技術で被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質を用いてもよい。また、錠剤は、放出をコントロールするために、浸透性治療用錠剤をつくるためのＵ．Ｓ．特許４，２５６，１０８、４，１６６，４５２及び４，２６５，８７４に記載されている方法によって被覆することができる。
【００３２】
また、経口使用のための製剤は、活性成分が炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンなどの不活性固形希釈剤とともに混合されている硬質ゼラチンカプセル、又は活性成分が水若しくはピーナッツオイル、流動パラフィン、オリーブオイルなどの油性溶媒とともに混合されている軟質ゼラチンカプセルであってもよい。
【００３３】
水性懸濁剤には、水性懸濁剤を製造するのに適した賦形剤と混合した活性成分が含まれている。このような賦形剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴムなどの懸濁剤；例えばレシチンを含む天然リン脂質などの分散剤若しくは湿潤剤、又は、ポリオキシエチレンステアリン酸などの脂肪酸とアルキレンオキサイドとの縮合生成物、又は、ヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は、脂肪酸及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどのヘキシトール由来の部分的なエステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、又は、脂肪酸及びモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなどのヘキシトール無水物由来の部分的なエステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物が挙げられる。上記水性懸濁剤は、エチル又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの保存料、着色剤、風味添加剤、及び、スクロース、サッカリン、アスパルテームなどの甘味料を含有していてもよい。
【００３４】
油性懸濁剤は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、ココナッツ油等の植物油中又は流動パラフィンなどの鉱物油中で、活性成分を懸濁させることによって製剤化される。上記油性懸濁剤はビーズワックス、硬質パラフィン又はセチルアルコールなどの増粘剤を含有していてもよい。好ましい経口製品を提供するために、上記に示したような甘味料、及び風味添加剤を添加してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤を加えることで保護できる。
【００３５】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散性の粉体と顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１つ又は複数の保存料とともに混合した活性成分を付与する。適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、すでに上述したもので例示される。追加の賦形剤は、例えば、甘味料、風味添加剤、着色剤を与えてもよい。
【００３６】
また、本発明の医薬品組成物は、オイル−イン−ウォーター型乳化物の形態であってもよい。油層としてはオリーブ油や落花生油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱物油、又はこれらの混合物が挙げられる。適した乳化剤としては、例えば、大豆、レシチン、及び、モノオレイン酸ソルビタンなどのヘキシトール無水物と脂肪酸由来のエステル又はその部分的なエステルなどの天然リン脂質、並びに上記部分的なエステル類とモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどのエチレンオキサイドとの縮合生成物が挙げられる。また、乳化物は甘味料及び風味添加剤を含有していてもよい。
【００３７】
シロップとエリクシルは、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース等の甘味料とともに製剤化できる。また、このような製剤は、粘滑剤や保護剤、風味添加剤、及び、着色剤を含有していてもよい。
【００３８】
上記医薬品組成物は、滅菌した注射可能な水溶性又は油性の懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、上述した、使用に適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術によって製剤化される。上記滅菌した注射可能な調剤は、例えば、１，３−ブタンジオール溶液などの無毒で非経口的に許容できる希釈剤若しくは溶剤の、滅菌した注射可能な溶液又は懸濁剤である。使用できる媒体及び溶剤としては、水、リンガー液、等浸透圧の塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、滅菌固定油は、一般的に溶剤又は懸濁溶媒として用いられる。この目的のために、合成のモノ−又はジグリセリドなどのマイルドな固定油のいずれかを用いることができる。さらに、注射可能物質の調製において、オレイン酸などの脂肪酸の使用が認められる。
【００３９】
また、式（Ｉ）の化合物は、活性成分を直腸に投与するために、座薬の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、常温では固体で、直腸の温度では液体なので直腸で溶けて、活性成分を放出するであろう適した刺激性のない賦形剤と活性成分とを混合することで調製できる。このような原料としては、例えば、ココアバターやポリエチレングリコールなどがある。
【００４０】
局所的な使用のためには、式（Ｉ）の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、又は、懸濁剤などが用いられる（この局所的な用途には、歯磨き、うがいをすることも含まれる）。
【００４１】
前述の症状の治療には、１日あたり約０．０１ｍｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量が有効である、又は、１日あたり患者１人に対し、約０．５ｍｇ〜約７ｇでもよい。例えば、１日あたり約０．０１ｍｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の化合物、又は、１日あたり患者１人に対し、約０．５ｍｇ〜約３．５ｇ、好ましくは１日あたり患者１人に対し、２．５ｍｇ〜１ｇの投与により炎症は効果的に治療できる。
【００４２】
１回の投薬形態を製造するための基材原料と混合させる活性成分の量は、治療される対象と投与の個々の形態によって変わってくる。例えば、ヒトでの経口投与を目的とした処方中には、全組成物中の約５〜約９５重量％に変えてもよい適切で都合のよい量の基材原料と、０．５ｍｇ〜５ｇの活性成分が調合されている。投薬単位の形態は、通常約１ｍｇ〜１０００ｍｇの間で、一般的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、又は１０００ｍｇの活性成分を含んでいる。
【００４３】
しかしながら、ある個々の患者に対する投薬量は、年齢、体重、通常の健康状態、性別、食習慣、投与期間、投与経路、排出速度、薬の組み合わせ、治療を受けている個々の疾患の重度を含む様々な要因に依存していると理解されたい。
【００４４】
本発明は、さらに式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。化合物は下記に示した反応スキームＩ、ＩＩ、及び、ＩＩＩ中の順序にしたがって調製できる。
【００４５】
【化５】
0004786846.tif 000005
【００４６】
スキームＩにおいて、式１のアミド誘導体が開始物質になりえる。上記アミド誘導体は文献に報告されている方法で対応するカルボン酸から調製できる（例えば、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．ｃｏｌ  Ｉ，１５３参照）。Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１１９（１９８０）に記載されているような、それらとＮ，Ｎ−ジメチル−アミドジメチルアセタ−ルとの縮合物は、Ｎ２−アシル−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルアミジン５に変換する。極性溶剤（例えばメタノール、エタノールなど）中の誘導体５とヒドラジンの縮合物から１Ｈ−１，２，４−トリアゾール化合物９が得られる。ヒドラジンの塩酸塩を用いる場合は、有機塩基を１等量加える。ヒドラジンはおもに市販されているものか、対応するアミンから従来当業者に知られている方法で調製されたものである（Ａｄｖａｎｃｅｄ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ｗｉｌｅｙ，１９８５）。不活性溶剤（例えばクロロホルム等）中でＭＣＰＢＡ２等量を用いて酸化することによって、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール化合物Ｉａが得られる。
【００４７】
スキームＩＩにおいて、アルキルイミデート２又はその塩が開始物質になりえる。トリエチルアミンなどの有機塩基存在下でのベンゾイルクロライド４とアルキルイミデートの反応によってＮ−アシルイミデート６が得られる。このような方法はＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，４８３（１９８３）に記載されている。反応はメチレンクロライド、クロロホルム、又は、トルエン等の無極性溶剤中で、室温で行なわれる。１Ｈ−１，２，４−トリアゾール化合物９が得られるヒドラジンとＮ−アシルイミデート６との環化反応は、メチレンクロライド等の無極性溶剤中で、触媒を用いず室温で行なわれる。ヒドラジンの塩酸塩を用いる場合は、有機塩基（トリエチルアミンなど）を１等量加える。スキームＩと同様の酸化反応によって、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール化合物Ｉａが得られる。
【００４８】
スキームＩＩＩにおいて、アミジン誘導体３又はその塩が開始物質になり得る。それらは市販されているものであってもよいし、文献に記載されている方法で調製されたものであってもよい（Ｇ．Ｖ．ＢＯＹＤ，ｔｈｅ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ａｍｉｄｉｎｅｓ  ａｎｄ  ｉｍｉｄａｔｅｓ，Ｗｉｌｅｙ，ｖｏｌ  ２，ｃｈａｐｔｅｒ  ７，３３９，１９９１）。アミジン誘導体３とヒドラジンとの反応を極性溶剤（例えば、メタノールやエタノール）中で室温で行い、アミドラゾン７を得た。ピリジン等の有機塩基存在下での塩化ベンゾイル４とアミドラゾン７の縮合反応によって、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール化合物９が得られる。反応は、ジオキサン等の無極性溶剤中の還流温度条件下で行なわれるのが好ましい。スキームＩと同様の酸化工程により、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール化合物Ｉａが得られる。
【００４９】
塩基とトリエチルボランを用いてアリールメチルスルホンＩａを処理することにより、対応する転位したスルホン酸が得られ、酸化をともなうアミノ化反応時にアリールスルホンアミドＩｂに変換される。このような方法はＨ．Ｃｈｕａｎｇ，Ｅ．Ｊ．ＲｅｉｎｈａｒｄとＤ．Ｂ．Ｒｅｉｔｚ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔｅｒｓ，３５（３９），７２０１−７２０４，（１９９４）に記載されている。上記アリールメチルスルホンＩａは若干過剰なエチルマグネシウムクロライド等の塩基を用いて、ＴＨＦ等の不活性溶剤中、低温条件下（例えば、０℃）で脱プロトン化され、そして数時間還流温度条件下でトリエチルボランを用いて処理する。室温でヒドロキシアミン−Ｏ−スルホン酸を用いて処理することにより、アリールスルホンアミドＩｂが得られる。
【００５０】
上記スルホンアミドＩｂを、酢酸中でアセチルクロライドを用いて処理することにより、アシルスルホンアミドＩｃが得られる。
【００５１】
次に本発明を以下の実施例及び試験を掲げて説明する。
【００５２】
実施例１
１−（（３−クロロ−４−メチル）−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ａ）エチルＮ−（４−メチルチオ−ベンゾイル）−アセトアミデート
氷冷下で攪拌されたエチルアセトアミド塩酸塩(８０ｇ，０．６５ｍｏｌ)とトリエチルアミン(１７５ｍｌ，１．２４ｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍｌ）懸濁液に、４−メチルチオ−ベンゾイルクロライド（１１０ｇ，０．５９１ｍｏｌ）（ｉｎ  ｓｉｔｕで４−メチルチオ−安息香酸から調製されたもの）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を滴下して加えた。それから反応混合液を室温にて一晩攪拌した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させた。結果として得られた残渣を、ヘプタン／酢酸エチルの８／２混合溶媒を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、非晶質固体（９２ｇ，６５％）を得た。得られた化合物はそれ以上精製せず次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【００５３】
ｂ）１−（（３−クロロ−４−メチル）−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチルチオ−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
エチルＮ−（４−メチルチオ−ベンゾイル）−アセトアミデート（５ｇ，２１．０９ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−４−メチル）−フェニルヒドラジン塩酸塩（４．５ｇ，２３．２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．５ｍｌ，２５．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）溶液を室温にて１．５時間攪拌した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させた。結果として得られた残渣を、トルエン／酢酸エチルの８／２混合溶媒を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、茶色の油状物（６．４ｇ）を得た。それをジイソプロピルエーテルにより結晶化を行うと黄橙色の粉末（３．６ｇ，５２％）が生じた。
ｍ．ｐ．１００℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），７．０−７．５（ｍ，７Ｈ）．
【００５４】
ｃ）１−（（３−クロロ−４−メチル）−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１−（（３−クロロ−４−メチル）−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチルチオ−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３．６ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（４０ｍｌ）溶液に、２等量のＭＣＰＢＡ（６．３ｇ，２１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液は室温にて０．５時間攪拌され、次いでヒドロ亜硫酸ナトリウムを加え、得られた混合液を水酸化ナトリウムで中和した。有機層を分離し、飽和重曹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧化で蒸発させ、淡黄色の油状物（３．５ｇ）を得た。エタノールで結晶化すると、白色固体（２．２ｇ，５６％）が生成した。
ｍ．ｐ．１５６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），７．０（ｄｄ，１Ｈ），７．３（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．７ａｎｄ７．９（ＡＢ，４Ｈ）．
後述する化合物は、（３−クロロ−４−メチル）−フェニルヒドラジン塩酸塩を以下の物質にそれぞれ置き換えること以外は実施例１と同様の方法を用いることにより得られた：
−４−フルオロ−フェニルヒドラジン
−４−クロロ−フェニルヒドラジン
−４−メチル−フェニルヒドラジン
−フェニルヒドラジン
−２−クロロ−フェニルヒドラジン
−３−クロロ−フェニルヒドラジン
−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルヒドラジン
−４−ブロモ−フェニルヒドラジン
−４−メトキシ−フェニルヒドラジン
−２，４−ジフルオロ−フェニルヒドラジン
−４−ニトロ−フェニルヒドラジン
−３，４−ジフルオロ−フェニルヒドラジン
−３，４−ジメトキシ−フェニルヒドラジン
−４−ジメチルアミノ−フェニルヒドラジン
【００５５】
実施例２
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ｍ．ｐ．１８０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．５０（ｓ，３Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），７．０５−７．４（ｍ，４Ｈ），７．７ａｎｄ７．９５（ＡＢ，４Ｈ）
ＭＨ＋＝３３２．
【００５６】
実施例３
１−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ｍ．ｐ．１８６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．５０（ｓ，３Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），７．３０ａｎｄ７．４５（ＡＢ，４Ｈ），７．７ａｎｄ７．９５（ＡＢ，４Ｈ）
ＭＨ＋＝３４８．
【００５７】
実施例４
３−メチル−１−（４−メチル−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ｍ．ｐ．１７６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４（ｓ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），７．２（ｍ，４Ｈ），７．７ａｎｄ７．９（ＡＢ，４Ｈ）．
【００５８】
実施例５
３−メチル−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ｍ．ｐ．１４６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），７．２５−７．５（ｍ，５Ｈ），７．７ａｎｄ７．９（ＡＢ，４Ｈ）．
【００５９】
実施例６
１−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ｍ．ｐ．１７０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），７．４−７．６（ｍ，４Ｈ），７．７ａｎｄ７．９（ＡＢ，４Ｈ）．
【００６０】
実施例７
１−（３−クロロ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ｍ．ｐ．１３０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．７ａｎｄ７．９５（ＡＢ，２Ｈ）．
【００６１】
実施例８
１−（４−ｔｅｒ−ブチル−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ｍ．ｐ．１４２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３５（ｓ，９Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），７．２５ａｎｄ７．４５（ＡＢ，４Ｈ），７．７５ａｎｄ７．９５（ＡＢ，４Ｈ）．
【００６２】
実施例９
１−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ｍ．ｐ．１８８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），７．２０ａｎｄ７．６０（ＡＢ，４Ｈ），７．７０ａｎｄ７．９５（ＡＢ，４Ｈ）．
【００６３】
実施例１０
１−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ｍ．ｐ．１２８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．９５ａｎｄ７．２５（ＡＢ，４Ｈ），７．７ａｎｄ７．９（ＡＢ，４Ｈ）．
【００６４】
実施例１１
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ｍ．ｐ．１６０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），６．９−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７ａｎｄ７．９（ＡＢ，４Ｈ）．
【００６５】
実施例１２
３−メチル−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ｍ．ｐ．１８０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．５５（ｓ，３Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），８．３０（ｄ，２Ｈ）．
【００６６】
実施例１３
１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ｍ．ｐ．１９４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．５（ｓ，３Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），７．０−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．７ａｎｄ７．９５（ＡＢ，４Ｈ）．
【００６７】
実施例１４
１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ｍ．ｐ．１８６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：２．４０（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），７（ｄ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．７ａｎｄ７．９５（ＡＢ，４Ｈ）．
【００６８】
実施例１５
１−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ｍ．ｐ．２００℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４５（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．０（ｓ，６Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ），７．１５（２ｄ，４Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ）．
【００６９】
実施例１６
１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ａ）メチル  Ｎ−（４−メチルチオ−ベンゾイル）−ベンズアミデート
氷冷下で攪拌されたメチルベンズアミド塩酸塩（５．８ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９ｍｌ，６２．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）懸濁液に、４−メチルチオ−ベンゾイルクロライド（５．８ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）（ｉｎ  ｓｉｔｕで４−メチルチオ−安息香酸から調製されたもの）の
ＣＨ２Ｃｌ２（５．８ｍｌ）溶液を滴下して加えた。次いで反応混合液を室温にて攪拌した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させた。結果として得られた残渣を、トルエンを溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、非晶質固体（５００ｍｇ，５％）を得た。得られた化合物はそれ以上精製せず次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：２．５（ｓ，３Ｈ），４（ｓ，３Ｈ），７．３−７．６（ｍ，７Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ）．
【００７０】
ｂ）１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−メチルチオ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
メチルＮ−（４−メチルチオ−ベンゾイル）−ベンズアミデート
（５００ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）、（４−クロロ）−フェニルヒドラジン塩酸塩（３４５ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３ｍｌ，２．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍｌ）溶液を１．５時間室温で攪拌した。有機層をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させた。得られた黄色固体をトルエンを用いて粉砕し、白色固体（１３０ｍｇ，２０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．５（ｓ，３Ｈ），７．１５−７．６５（ｍ，１１Ｈ），８．２５（ｄｄ，２Ｈ）．
【００７１】
ｃ）１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−メチルチオ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１３０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５ｍｌ）溶液に２等量のＭＣＰＢＡ（２００ｍｇ，６．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で２日間攪拌し、それからヒドロ亜硫酸ナトリウムを加え、得られた混合液を濃水酸化ナトリウムで中和した。クロロホルムで抽出した後、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧化で蒸発させ、エタノールで結晶化すると、白色固体（５０ｍｇ，３６％）が生成した。
ｍ．ｐ．１７０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．１（ｓ，３Ｈ），７．３−７．５５（ｍ，７Ｈ），７．８ａｎｄ８．０（ＡＢ，４Ｈ），８．１５−８．３０（ｍ，２Ｈ）．
【００７２】
実施例１７
１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ａ）Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−トリフルオロアセトアミドラゾン
４−メトキシ−フェニルヒドラジン塩酸塩（２７．８４ｇ，１５９．４ｍｍｏｌ）、トリフルオロアセトアミジン（２５ｇ，２２３．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２．１２ｍｌ，１５９．４ｍｍｏｌ）及びメタノール（１００ｍｌ）の混合液を窒素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。反応混合液を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、化合した有機層を水と飽和食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とした）で精製し、茶色の油状物（３５ｇ，９４％）を得た。得られた化合物はそれ以上精製せず次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．７５（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｂｓ，２Ｈ），６．１（ｂｓ，１Ｈ），６．７ａｎｄ７．０（ＡＢ，４Ｈ）．
【００７３】
ｂ）１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−メチルチオ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−トリフルオロアセトアミドラゾン
（３５ｇ，０．１５ｍｏｌ）とピリジン（１１．６ｍｌ）のジオキサン（３６０ｍｌ）溶液に４−メチルスルフォニル−ベンゾイルクロライド（２６．６ｇ，０．１４２ｍｏｌ）（ｉｎ  ｓｉｔｕで４−メチルチオ−安息香酸から調製されたもの）のジオキサン（１２０ｍｌ）溶液を加えた。次いで反応混合液を加熱して一晩還流させた。ジオキサンを蒸発させた後、残渣をジクロロメタンに溶解させ、有機層を水、０．１Ｎ  ＨＣｌ、飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とした）で精製し、無色の油状物（３０．９ｇ，６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：２．５（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），７．１ａｎｄ７．５（ＡＢ，４Ｈ），７．３ａｎｄ７．４（ＡＢ，４Ｈ）．
【００７４】
ｃ）１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−メチルチオ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３０ｇ，０．０８ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３２０ｍｌ）溶液にＭＣＰＢＡ（４７．２ｇ，０．１６ｍｏｌ）を分割して加えた。反応混合液を１．５時間室温で攪拌し、０〜５℃に冷却し、次いでヒドロ亜硫酸ナトリウム溶液（５００ｍｌ）を温度が１８〜２０℃に維持されるよう注意して加えた。３０％ＮａＯＨを加えることによりｐＨは８に調節した。混合液をジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を蒸発させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル：８／２を溶離液とした）による精製とエタノールから再結晶化することによって白色固体（２９．４２ｇ，９０％）が生成した。
ｍ．ｐ．１５６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．２９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），７．１ａｎｄ７．５（ＡＢ，４Ｈ），７．７５ａｎｄ８．０（ＡＢ，４Ｈ）
ＭＨ＋＝３９８．
【００７５】
実施例１８
１−（４−ブロモ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ａ）Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−トリフルオロアセトアミドラゾン
４−ブロモ−フェニルヒドラジン塩酸塩（７．１ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ−アセトアミジン（５ｇ，４４．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．５ｍｌ，３１．８ｍｍｏｌ）及びメタノール（２０ｍｌ）の混合液を、室温で一晩攪拌した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とした）で精製し、橙色の油状物（６．７ｇ，５３％）を得た。得られた化合物はそれ以上精製せず次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．４５（ｂｓ，２Ｈ），６．２５（ｂｓ，１Ｈ），６．９ａｎｄ７．３５−７．５５（ＡＢ，４Ｈ）．
【００７６】
ｂ）１−（４−ブロモ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−トリフルオロアセトアミドラゾン（６．７ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）とピリジン（２．１ｍｌ，２６．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍｌ）溶液に４−メチルスルフォニル−ベンゾイルクロライド（５．９６ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）（ｉｎ  ｓｉｔｕで４−メチルスルフォニル−安息香酸から調製されたもの）のジオキサン（４０ｍｌ）溶液を加えた。次いで反応混合液を５時間加熱して還流させた。ジオキサンを蒸発させた後、残渣をジクロロメタンに溶解させ、有機層を水、０．１Ｎ  ＨＣｌ、飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムにて乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させた。得られた残渣をトルエン／ジオキサンの９５／５混合液を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、エタノールから再結晶化して白色固体（２．８ｇ，２６％）を得た。
ｍ．ｐ．１９８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．２９（ｓ，３Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄｄ，２Ｈ），８．０２（ｄｄ，２Ｈ）
ＭＨ＋＝４４６．
後述する化合物は、４−ブロモ−フェニルヒドラジン塩酸塩を以下の物質にそれぞれ置き換えること以外は実施例１８と同様の方法を用いることにより得られた：
−４−ニトロ−フェニルヒドラジン
−４−フルオロ−フェニルヒドラジン
−４−クロロ−フェニルヒドラジン
−シクロヘキシルヒドラジン（Ｎ．Ｉ．Ｇｈａｌｉ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，４６，５４１３に従って調製される）
−４−メトキシ−フェニル−メチルヒドラジン
【００７７】
実施例１９
１−（４−ニトロ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．３０（ｓ，３Ｈ），７．８５（ｔ，４Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），８．４５（ｄ，２Ｈ）．
【００７８】
実施例２０
１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ｍ．ｐ．２３０−２３２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．２７（ｓ，３Ｈ），７．４（ｔ，２Ｈ），７．６−７．８（ｍ，２Ｈ），７．８ａｎｄ８．０（ＡＢ，４Ｈ）．
【００７９】
実施例２１
１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ｍ．ｐ．１９０−１９２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．３（ｓ，３Ｈ），７．２（ｍ，４Ｈ），７．８ａｎｄ８．０５（ＡＢ，４Ｈ）．
【００８０】
実施例２２
１−（シクロヘキシル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ｍ．ｐ．１３６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：１．１５−２．５（ｍ，１０Ｈ），３．３（ｓ，３Ｈ），４．３−４．４（ｍ，１Ｈ），８ａｎｄ８．１５（ＡＢ，４Ｈ）．
【００８１】
実施例２３
１−（４−メトキシ−フェニル−メチル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ｍ．ｐ．１４２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．３（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），５．５（ｓ，２Ｈ），６．９ａｎｄ７．１（ＡＢ，４Ｈ），８ａｎｄ８．１（ＡＢ，４Ｈ）．
後述する化合物は、４−メチルスルフォニル−ベンゾイルクロライドを２−クロロ−４−メチルスルフォニル−ベンゾイルクロライドに、４−ブロモ−フェニルヒドラジンを４−メトキシ−フェニルヒドラジンに置き換える以外は実施例１８と同様の方法を用いることにより得られた。
【００８２】
実施例２４
５−（２−クロロ−４−メチルスルフォニル−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ｍ．ｐ．１４８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．３５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），７ａｎｄ７．４（ＡＢ，４Ｈ），８−８．２（ｍ，３Ｈ）．
【００８３】
実施例２５
１−（４−メチルスルフォニルアミノ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールａ）１−（４−アミノ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１−（４−ニトロ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
（１．２ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）、鉄粉（０．８ｇ，１４．２７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．８０ｇ，１．４５ｍｍｏｌ），エタノール（２５ｍｌ）及び水（１３ｍｌ）の混合液を１時間加熱して還流し、冷却して濾過した。ろ液を水に注ぎ、酢酸エチルとジクロロメタン／メタノール溶液で抽出した。有機抽出物は飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて黄色粉末（１ｇ，９１％）を得た。得られた化合物はそれ以上精製せず次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．３０（ｓ，３Ｈ），５．７（ｂｓ，２Ｈ），６．６５ａｎｄ７．１８（ＡＢ，４Ｈ），７．７５ａｎｄ８（ＡＢ，４Ｈ）．
【００８４】
ｂ）１−（４−メチルスルフォニルアミノ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
氷冷下で攪拌された１−（４−アミノ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４ｍｌ，２．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）懸濁液に、メタンスルフォニルクロライド（０．２ｍｌ，２．８７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、反応混合液を室温にて２時間攪拌した。ＴＬＣが開始物質の存在を示した。次いで０．４ｍｌのメタンスルフォニルクロライドと１０ｍｇのＤＭＡＰを加え、反応混合液を２時間加熱して還流した。再度０．４ｍｌのメタンスルフォニルクロライドと１０ｍｇのＤＭＡＰを加え、混合液を室温で一晩攪拌した。反応混合液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、化合した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて淡黄色粉末（１．１ｇ）を得た。粗生成物はジクロロメタン／イソプロピルエーテルの混合液を用いて粉砕し、ベージュの固体（０．６５ｇ）が生成した。次いで、この固体のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２／１）（６０ｍｌ）と１Ｎ  ＮａＯＨ（３．６ｍｌ）溶液を室温で０．２５時間攪拌した。溶媒の蒸発、酢酸エチルの添加、１Ｎ  ＨＣｌを用いた中和後、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ペンタンからの結晶化とイソプロピルエーテル／エタノールからの再結晶化により薄い桃色固体（０．３ｇ，２５％）を得た。
ｍ．ｐ．１８８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．１５（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），７．３５ａｎｄ７．５５（ＡＢ，４Ｈ），７．７５ａｎｄ８．０５（ＡＢ，４Ｈ）
ＭＨ＋＝４６１．
【００８５】
実施例２６
１，５−ジ−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ａ）Ｎ−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−トリフルオロアセトアミドラゾン
４−（メチルスルフォニル）−フェニルヒドラジン塩酸塩（１０．１ｇ，４４．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．２ｍｌ，４４．６ｍｍｏｌ）、トリフルオロアセトアミジン（２．５ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４０ｍｌ）及びメタノール（４０ｍｌ）の混合液を室温で一晩攪拌した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８／２を溶離液とした）で精製し、イソプロピルエーテルを用いて粉砕して固体（２．９ｇ，４６％）を得た。
ｍ．ｐ．１６４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．１（ｓ，３Ｈ），６．７（ｂｓ，２Ｈ），７．０５ａｎｄ７．７（ＡＢ，４Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ）．
【００８６】
ｂ）１，５−ジ−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Ｎ−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−トリフルオロアセトアミドラゾン（４．３ｇ，１５．２８ｍｍｏｌ）とピリジン（１．４ｍｌ，１６．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍｌ）溶液に、４−メチルスルフォニル−ベンゾイルクロライド（４．３ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）（ｉｎ  ｓｉｔｕで４−メチルスルフォニル−安息香酸から調製されたもの）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液を加えた。次いで反応混合液を加熱して６時間還流させ、次いで室温にて一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、乾燥状態になるまで濃縮し、塩化メチレンと水の間に分配させ、残渣を塩化メチレンで抽出し、有機層を０．１Ｎ  ＨＣｌ、飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムにて乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、トルエン／ジオキサンの８／２混合液を溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、エタノールから再結晶化して白色固体（１．１ｇ，２６％）を得た。
ｍ．ｐ．２１４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，２Ｈ），８．１２（ｄｄ，２Ｈ）
ＭＨ＋＝４４６．
後述する化合物は、４−メチルスルフォニル−フェニルヒドラジンを以下の物質にそれぞれ置き換えること以外は実施例２６と同様の方法を用いることにより得られた。
−３，４−ジメトキシ−フェニルヒドラジン
−３，４−メチレンジオキシ−フェニルヒドラジン
【００８７】
実施例２７
１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ｍ．ｐ．１４０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．２５（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），７．１（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．８ａｎｄ８（ＡＢ，４Ｈ）．
【００８８】
実施例２８
１−（３，４−メチレンジオキシ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ｍ．ｐ．１８５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．３０（ｓ，３Ｈ），６．２（ｓ，２Ｈ），７．１（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．８ａｎｄ８．０５（ＡＢ，４Ｈ）．
【００８９】
実施例２９
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１０ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）、４８％ＨＢｒ水溶液（７０ｍｌ）及び酢酸（７０ｍｌ）の混合液を１２０℃で５．５時間加熱した。次いで、４８％ＨＢｒ（２０ｍｌ）及びＡｃＯＨ（２０ｍｌ）を加え、混合液を１２０℃で２時間再加熱した。冷却後、溶液を水（２ｌ）中に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で数回洗浄後乾燥した。エタノールから再結晶化して白色固体（７．５ｇ，７８％）を得た。
ｍ．ｐ．２４６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．２５（ｓ，３Ｈ），６．９ａｎｄ７．３５（ＡＢ，４Ｈ），７．７５ａｎｄ８（ＡＢ，４Ｈ），１０．２（ｂｓ，１Ｈ）．
【００９０】
実施例３０
１−（４−エトキシ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１．５ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４０ｍｌ）の混合液を室温で１時間攪拌した。次いで、硫酸ジエチル（１．６ｍｌ，１２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で１．５時間攪拌し、ＮＨ４ＯＨ（２０ｍｌ）を加え、混合液を水（１ｌ）に注ぎ込んだ。沈殿物を濾過し、水で数回洗浄後乾燥した。エタノールから再結晶化して白色固体（３．７ｇ，８８％）を得た。
ｍ．ｐ．１１２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：１．３５（ｔ，３Ｈ），３．３（ｔ，３Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），７．１ａｎｄ７．５（ＡＢ，４Ｈ），７．７５ａｎｄ８（ＡＢ，４Ｈ）．
【００９１】
実施例３１
１−（２−ピリジニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩
ａ）Ｎ−（２−ピリジニル）−トリフルオロアセトアミドラゾン
２−ヒドラジノピリジン（５ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）、トリフルオロアセトアミジン（３．４ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）及びメタノール（５０ｍｌ）の混合液を室温で一晩攪拌した。反応混合液を乾燥状態になるまで濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル：６５／３５を溶離液とした）で精製し、薄い橙色の非晶質固体（３．１ｇ，５０％）を得た。得られた化合物はそれ以上精製せず次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：６．６５（ｂｓ，３Ｈ），７（ｄ，１Ｈ），７．１（ｔ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ）．
【００９２】
ｂ）１−（２−ピリジニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩
Ｎ−（２−ピリジニル）−トリフルオロアセトアミドラゾン（３．１ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍｌ）溶液に４−メチルスルフォニル−ベンゾイルクロライド（３．６ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）（ｉｎ  ｓｉｔｕで４−メチルスルフォニル−安息香酸から調製されたもの）のジオキサン（１５ｍｌ）溶液を加えた。次いで反応混合液を２時間還流した。冷却後、反応混合液を濾過し、乾燥状態になるまで濃縮した。残渣をトルエン／ジオキサンの８５／１５の混合溶媒を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、エタノールから再結晶化して白色固体（０．９４ｇ，１５％）が生成した。
ｍ．ｐ．１４４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．２７（ｓ，３Ｈ），７．６（ｔ，１Ｈ），７．８ａｎｄ８（ＡＢ，４Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｔ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ）．
後述する化合物は、２−ヒドラジノピリジンを以下の物質にそれぞれ置き換える以外は実施例３１と同様の方法を用いることにより得られた。
−３−ヒドラジノピリジン（ＷＯ９７／１０２４３号公報に従って調製した）
−３−フルオロ−４−メトキシ−フェニルヒドラジン
【００９３】
実施例３２
１−（３−ピリジニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩
ｍ．ｐ．１８０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．２７（ｓ，３Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．９９−８．０９（ｍ，３Ｈ），８．７７（ｓ，２Ｈ）．
【００９４】
実施例３３
１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ｍ．ｐ．１８０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．３０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），７．３５−７．５（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．８ａｎｄ８．０５（ＡＢ，４Ｈ）．
【００９５】
実施例３４
１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−アミノスルフォニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
氷冷した１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１０ｇ，２５．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルマグネシウムクロライドの２Ｍ  ＴＨＦ（２１ｍｌ，４２ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えた。次いで、反応混合液を室温で３時間攪拌した。反応混合液を０℃まで冷却し、トリエチルボランの１Ｍ  ＴＨＦ（７０ｍｌ，７０ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加え、反応混合液を１８時間還流した。冷却後、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１２ｇ，１０６ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（１７．３８ｇ，２１０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１４０ｍｌ）溶液を、温度を１５℃以下に維持しながら滴下して加えた。次いで、反応混合液を２時間室温で攪拌し，残渣を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し真空下で溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、塩化メチレン／メタノールの９９／１、それから９８／２の混合溶媒を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、エタノールから再結晶化しベージュの固体（２．５ｇ，２５％）を得た。
ｍ．ｐ．２２８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．９（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．５−７．６（ｍ，４Ｈ），７．７５ａｎｄ７．９５（ＡＢ，４Ｈ）．
【００９６】
実施例３５
１−（４−メトキシ−フェニル）−５−［（４−アセチルアミノ）−スルフォニル］−フェニル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−（アミノスルフォニル）−フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２ｇ，５ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍｌ）懸濁液に塩化アセチル（１０ｍｌ）を滴下して加えた。次いで反応混合液を８０℃で５時間加熱し、乾燥状態になるまで濃縮し、残渣を塩化メチレン／メタノールの９８／２の混合溶媒を溶離液として用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、次いでペンタン／メタノールの混合溶媒から再結晶化し白色固体（１．６ｇ，７２％）を得た。
ｍ．ｐ．８５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０５（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），７ａｎｄ７．３（ＡＢ，４Ｈ），７．７５ａｎｄ８．０５（ＡＢ，４Ｈ）．
【００９７】
実施例３６
１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ａ）Ｎ−（ジメチルアミノ−メチレン）−４−（メチルスルフォニル）−ベンズアミド
４−メチル−スルフォニル−ベンズアミド（８ｇ，４０．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１６ｍｌ，１２０ｍｍｏｌ）懸濁液を１２０℃で１．７５時間攪拌し、その間、発生するメタノールは還流冷却器を通して回収した。冷却後、橙色の固体を濾過して、乾燥した（８．９２ｇ，８７％）。ｍ．ｐ．１３０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．１６（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），８ａｎｄ８．３５（ＡＢ，４Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）．
【００９８】
ｂ）１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−メチルスルフォニル−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Ｎ−（ジメチルアミノ−メチレン）−４−（メチル−スルフォニル）−ベンズアミド（４ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−フェニルヒドラジン塩酸塩（２．７５ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２ｍｌ，１５．７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）混合液を加熱して２．５時間還流した。冷却後、反応混合液を乾燥状態にまで濃縮し、次いで酢酸エチルで希釈した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をトルエン／ジオキサンの７０／３０の混合溶媒を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、エタノールから再結晶化し薄い橙色固体（０．４ｇ，１５％）が生成した。
ｍ．ｐ．１８２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：３．２６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），７．０５ａｎｄ７．３５（ＡＢ，４Ｈ），７．７ａｎｄ８（ＡＢ，４Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ）．
【００９９】
生体試験の結果
本発明の実施例の化合物を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、ＣＯＸ−１及び／又はＣＯＸ−２活性の阻害能に関してテストした。雄羊の精子の小胞から精製したＣＯＸ−１と雌羊の胎盤から精製したＣＯＸ−２（共にＣａｙｍａｎ  Ｃｅｍｉｃａｌ社製）を、基質すなわちアラキドン酸（５μＭ）の存在下、テスト化合物又は標準阻害剤がある場合、又は無い場合ともに２５℃で１０分間培養した。反応生成物である、プロスタグランジンＥ２は、酵素免疫検定法（Ｒ＆Ｄシステム）により測定した。個々の値はそれぞれ複製物の決定からの結果である。最後の阻害のデータは、それぞれ別の日に行った、少なくとも（３）回の独立した実験の±標準誤差を意味している。
【０１００】
このテストシステムでは、ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２の両方の標準非選択的阻害剤であるジクロフェナックは、期待通りの投薬量と相関するＩＣ５０がそれぞれ０．５４±０．１３μＭ（１７）と０．９７±０．１４μＭ（１８）であるＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２両方への阻害性を何度も発揮した。。標準のＣＯＸ−２の選択的阻害剤である、ニメスリドは、参考として０．１〜１０μＭの間でテストした。比較の為の中間濃度、１μＭにおいて実施例３，１０，１５，１７，１８，２５及び３４はＣＯＸ−１へのはっきりした阻害性を示さなかったが、ＣＯＸ−２を選択的に阻害することができた（表１）。
【０１０１】
【表１】
0004786846.tif 000006
【０１０２】
実施例１０と２５は同一の濃度ではニメスリドと同程度の効能を示し、実施例１７，１８及び３４は更に効能が高かった。シリーズの中で最も効能の高かった化合物の一つである実施例１８は、ニメスリドの約１０倍以上の効能を示した。それは１０分の１の濃度（１μＭと１０μＭ）でありながらニメスリド（−５０％）と同等の阻害特性（−５３％）であることから導かれる。