(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 I
【化１】
0006279812.tif 000070
I
の化合物又はその塩もしくは立体異性体。
［式中、
R1は-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)及び-CN から選ばれ、
R2は-(X)-R4 であり、式中、
-(X)- は結合、-CH2- 、又は-O- であり、かつ
R4は
-H;  
C1-3アルキル（必要により-F、-OH及びSO2C1-3アルキル から選ばれた１〜４個の基で置換されていてもよい）; 
ハロゲン; 
-CN;
-SO2C1-3アルキル;
-C(O)N(C1-3アルキル)2（但し、-(X)-が-O- ではないことを条件とする）；
-NHC(O)R5 又は-N(CH3)C(O)R5 （但し、-(X)- が-CH2- であることを条件とし、かつ式中、R5はC3-6シクロアルキル及びC1-3アルキルから選ばれ、必要により１〜３個の-F基で置換されていてもよい）;
-NHSO2C1-3アルキル;
-CH(シクロプロピル)NHSO2C1-3アルキル;
-OCH2C(O)N(C1-3アルキル)2 （但し、-(X)- が-CH2- であることを条件とする）;
-S(=O)(=NH)CH3（但し、-(X)- が-CH2- であることを条件とする）;
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、1,1-ジオキソ[1,2]-チアジン、モルホリニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、アゼチジニルから選ばれた複素環（前記複素環は必要により-C(O)C1-3アルキル、ハロゲン、-OH 、オキソ及びC1-3アルキルから選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい）; 
-C(O)-複素環（但し、-(X)- が-CH2- であることを条件とし、前記複素環はモルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル及びピペリジン-1-イルから選ばれ、必要により-F及び-OH から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい）;
C3-6シクロアルキル（必要により-CN 又は-OH で置換されていてもよい）; 及び
フェニル（必要により-SO2NH2 で置換されていてもよい）
から選ばれ、かつ
R3はＨ、又はC1-3アルキル（必要により-OH で置換されていてもよい）であり、又は
R2及びR3は一緒になって縮環された５員シクロアルキル環（必要により-OH で置換されていてもよい）を形成する］
【請求項２】
R1が-C(O)NH2又は-CN であり、
R2が-(X)-R4 であり、式中、
-(X)- が結合であり、かつ
R4が
-CH3;
-CF3;
-CHF2;
-CH2OH;
-CH(OH)CH3;
-CH(OH)CF3;
-F;
-CN;
テトラヒドロピラニル及びピロリジニルから選ばれた複素環（前記複素環は必要によりC1-3アルキル、ハロゲン、-OH 及びオキソから選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい）;
C3-6シクロアルキル（必要により-CN 又は-OH で置換されていてもよい）; 及び
フェニル（必要により-SO2NH2 で置換されていてもよい）
から選ばれ、又は
-(X)- がＯであり、かつ
R4が
C1-3アルキル; 
-CH2SO2C1-3アルキル; 及び
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びアゼチジニルから選ばれた複素環（前記複素環は必要により-C(O)C1-3アルキル、ハロゲン、-OH、オキソ及びC1-3アルキルから選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい）
から選ばれ、又は
Ｘが (-CH2-)であり、かつ
R4が
-SO2C1-3アルキル;
-C(O)N(C1-3アルキル)2;
-NHC(O)R5又は-N(CH3)C(O)R5（式中、R5がシクロプロピル及びC1-3アルキルから選ばれ、必要により１〜３個の-F基で置換されていてもよい）;
-OCH2C(O)N(C1-3アルキル)2;
-NHSO2C1-3アルキル;
-S(=O)(=NH)CH3; 
ピロリジニル、1,1-ジオキソ[1,2]-チアジン、モルホリニル及びオキサゾリジニルから選ばれた複素環（前記複素環は必要により-C(O)C1-3アルキル、ハロゲン、-OH 、オキソ及びC1-3アルキルから選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい）; 及び
-C(O)-複素環（その複素環はモルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル及びピペリジン-1-イルから選ばれ、必要により-F及び-OH から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい）
から選ばれ、かつ
R3がＨ又はC1-3アルキル（必要により-OH で置換されていてもよい）である、請求項１記載の化合物又はその塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
R2が-(X)-R4 であり、式中、
-(X)- が結合であり、かつ
R4が
-CF3;
-CHF2;
-CH2OH;
-CH(OH)CH3;
-CH(OH)CF3;
-F; 
-CN;
テトラヒドロピラニル及びピロリジニルから選ばれた複素環（前記複素環はC1-3アルキル、-F、-OH 及びオキソから選ばれた１〜３個の基で置換されている）;
-CN 又は-OH で置換された、C3-6シクロアルキル; 及び
フェニル（必要により-SO2NH2 で置換されていてもよい）
から選ばれ、かつ
R3がＨ、又はC1-3アルキル（必要により-OH で置換されていてもよい）である、請求項１又は２記載の化合物又はその塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
R2が-(X)-R4 であり、式中、
-(X)- がＯであり、かつ
R4が
C1-3アルキル;
-CH2SO2C1-3アルキル; 及び
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びアゼチジニルから選ばれた複素環（前記複素環は必要により-C(O)C1-3アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれ、かつ
R3がＨ、又はC1-3アルキル（必要により-OH で置換されていてもよい）である、請求項１、２又は３のいずれかに記載の化合物又はその塩もしくは立体異性体。
【請求項５】
R2が-(X)-R4 であり、式中、
Ｘが(-CH2-) であり、かつ
R4が
-SO2C1-3アルキル ;
-C(O)N(C1-3アルキル)2;
-NHC(O)R5又は-N(CH3)C(O)R5 （式中、R5がシクロプロピル及びC1-3アルキル（必要により１〜３個の-F基で置換されていてもよい）から選ばれる）;
-OCH2C(O)N(C1-3アルキル)2;
-NHSO2C1-3アルキル;
-S(=O)(=NH)CH3;
ピロリジニル、1,1-ジオキソ[1,2]-チアジン、モルホリニル及びオキサゾリジニルから選ばれた複素環（前記複素環は必要によりオキソ及びC1-3アルキルから選ばれた１〜２個の置換基で置換されていてもよい）; 及び
-C(O)-複素環（その複素環はモルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル及びピペリジン-1-イルから選ばれ、必要により-F及び-OH から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい）
から選ばれ、かつ
R3がＨ、又はC1-3アルキル（必要により-OH で置換されていてもよい）である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物又はその塩もしくは立体異性体。
【請求項６】
R1が-C(O)NH2である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物又はその塩もしくは立体異性体。
【請求項７】
R1が-CN である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物又はその塩もしくは立体異性体。
【請求項８】
下記の化合物からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物又はその塩もしくは立体異性体。
【化２】
0006279812.tif 000071
0006279812.tif 000072
0006279812.tif 000073
0006279812.tif 000074
0006279812.tif 000075
0006279812.tif 000076
0006279812.tif 000077
【請求項９】
化合物番号１、５、12、29、37、43、56、61、及び62からなる群から選ばれた請求項８記載の化合物又はその医薬上許される塩もしくは立体異性体。
【請求項１０】
下記化合物又はその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【化３】
0006279812.tif 000078
【請求項１１】
下記化合物又はその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【化４】
0006279812.tif 000079
【請求項１２】
下記化合物又はその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【化５】
0006279812.tif 000080
【請求項１３】
下記化合物又はその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【化６】
0006279812.tif 000081
【請求項１４】
下記化合物又はその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【化７】
0006279812.tif 000082
【請求項１５】
下記化合物又はその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【化８】
0006279812.tif 000083
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれかに記載の化合物及び医薬上許される賦形剤又は担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１から１５のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１から１５のいずれかに記載の化合物を含み、及び医薬上許される賦形剤又は担体を任意に含んでいてもよい、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、IGA ネフロパシー、ネフロパシー症候群、巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)、高血圧、肺動脈高血圧、コーン症候群、収縮期心不全、拡張期心不全、左心室機能不全、左心室強直及び線維症、左心室充満異常、動脈強直、アテローム硬化症及び一次又は二次高アルドステロン症と関連する心血管罹患状態、副腎形成異常並びに一次及び二次の高アルドステロン症から選ばれるアルドステロンシンターゼの阻害により軽減し得る疾患又は障害を治療するための医薬組成物。
【請求項１９】
疾患又は障害が糖尿病腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、IGA ネフロパシー、ネフロパシー症候群及び巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)から選ばれる、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
疾患が糖尿病腎症である、請求項１８記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアルドステロンシンターゼ (CYP11B2)の阻害薬として有益であり、こうして腎臓疾患、糖尿病性腎症、心血管疾患及び線維症を含む、アルドステロン活性により媒介又は持続される種々の疾患を治療するのに有益であるヘテロアリール化合物に関する。また、本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を種々の疾患及び障害の治療に使用する方法、これらの化合物の調製方法及びこれらの方法に有益な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルドステロンはミネラルコルチコイド活性を有するステロイドホルモンである。それは主としてアンギオテンシンII、副腎皮質刺激ホルモン及び増大された血清カリウムレベルに応答して副腎糸球体により生成される。腎臓中のアルドステロンの主たる生理学的役割は遠位のネフロン中のカチオン交換（Na+ 再吸収及びK+分泌）を調節することによりナトリウムとカリウムのバランスを維持することである。しかしながら、アルドステロンはまた血管、心臓及び腎臓中で炎症促進性かつ線維化促進性のホルモンであることが示されていた。遺伝子発現におけるアルドステロンの作用はミネラルコルチコイド受容体(MR)への結合及び標準的核ホルモン受容体経路により媒介される。しかしながら、そのホルモンはまた管状イオン輸送体、例えば、Na+/H+交換体 (NHE)、H+-ATPase 、ENaC、及びNa+/K+ ATPase の活性の急な調節を含む、迅速な、非ゲノム応答を誘発する(D.W.Good, 2007, Hypertension, 49, 728-739) 。おそらく、これらの作用の幾つかはMR非依存性経路により媒介される。逆に、MRはデオキシコルチコステロン、コルチコステロン、コルチゾル及びプロゲステロンを含む、オルタナティブリガンドを結合し得る。こうして、アルドステロン合成の阻害はMRアンタゴニストで観察されるものとは異なる薬力学的プロフィールを有すると予想される。
アルドステロンは副腎の糸球帯中で合成され、そこで単一酵素、CYP11B2 （アルドステロンシンターゼ）が、コルチコステロン及び18−ヒドロキシコルチコステロンを経由して、アルドステロンへの11−デオキシコルチコステロン (11-DOC) の３工程変換を触媒作用する。副腎のアルドステロンシンターゼ活性はアンギオテンシンII及びK+レベル並びに同定されない脂肪細胞由来の媒介物質により調節される。低レベルのアルドステロンシンターゼがまた心臓及びCNS 中で検出されていたが、生理学的妥当性は確かではなく、おそらくパラクリン作用に関係する。全身性アルドステロンは実質的に完全に副腎に由来すると考えられる。
【０００３】
ナトリウムとカリウムのバランスを調節するその役割の他に、アルドステロンは腎臓、血管及び心臓を含む多くの組織中で炎症促進性かつ線維化促進性の作用を有すると示されていた。血圧並びに心臓、腎臓、脳及び血管の機能及び構造についての不適当なアルドステロンレベルの有害な作用が文献に広く報告されており、i)容積膨張及び高血圧をもたらす遠位の細管中のNa+/K+ ATPase ポンプ誘導によるナトリウム保持の増大、ii) 内皮機能不全、iii)酸化ストレス、iv) 腎臓及び心臓の肥大、v)繊維芽細胞増殖、及びvi) 腎臓、心臓及び血管の線維症をもたらす細胞外基質の過度の合成を含む。
アルドステロン遮断／阻害の利益として、腎臓線維症の軽減並びに慢性腎臓疾患 (CKD)及び糖尿病性腎症のモデルにおける糸球体濾過率及びアルブミン尿の改善が挙げられる。これが予備臨床データにより支持される（例えば、Fiebler ら著, 2005, Circulation, 111, 3087-3094; Leaら著, 2009, Kidney International, 75, 936-945 ）。文献に報告されたその他の利益として、レニン依存性高血圧及び塩感受性高血圧の両方における低下された血圧及び末端臓器損傷（心臓、腎臓、血管）が挙げられる。
アルドステロンの既知の作用の多くがミネラルコルチコイド受容体 (MR) 活性化により媒介され、この経路を標的とすることに有利な証拠の多くがMRアンタゴニストによる実験から生じるが、非MR媒介作用が報告され、MR及びアルドステロンシンターゼのためのノックアウトマウスが異なる表現型を示す (Makhanova ら著.2006, Berger ら著.1998, Funder 2007) 。これらの観察はアルドステロンシンターゼ阻害薬がMRアンタゴニストと較べて異なるプロフィールを有し、利点を与え得ることを更に示唆する。
【０００４】
例えば、脈管系（増大された末梢血管耐性）、心臓（心筋の再分極についての作用）及び内分泌系（低下されたインスリン分泌）についての潜在的に有害な作用を含む、幾つかのアルドステロン作用がMRアンタゴニストにより阻害されない。更に、MR拮抗作用は循環アルドステロンの増加をもたらし、非MR経路によるアルドステロンシグナリングを増加し、潜在的に、MR遮断それ自体を解消すると予想される。
現在の治療戦略は糖尿病腎症の基礎となる症状の進行を遅くし、治療すること：血糖の調節及び高血圧の調節に集中している。アンギオテンシン転化酵素 (ACE)阻害薬及びアンギオテンシン受容体遮断薬 (ARB)が糖尿病患者で腎臓の利益を示していた。現在まで、ACE 阻害薬クラスの代表及びARB クラスからの代表が糖尿病性腎症の治療について認可されていた。これらの治療は糖尿病性腎症患者にとって制限された利益に相当する。
ACE 阻害薬及びARB の使用は糖尿病腎症の患者のためのケアーの現在の標準に相当するが、患者らはIDNT (E.J.Lewis ら著, 2001, N.Engl.J.Med., 345, 851-860)及びRENAAL (B.M.Brenner ら著, 2001, N.Engl.J.Med., 345, 861-869)研究（これらはこれらの通常の方法により治療された患者の慢性腎臓疾患進行の正確な目安である推定糸球体濾過率の経時の減少を報告していた）に見られるように、これらの治療の間に次第に腎臓機能を失う。ステージ５の慢性腎臓疾患では、腎臓の交換治療が透析又は移植の形態で、必要とされる。
アルドステロンシンターゼ阻害はまたACE 阻害薬及びARB との併用療法として利点を与えると予想し得る。注目するに、これらの薬剤を受ける患者の25 - 50 % が“アルドステロンブレークスルー”を経験し、この場合、これらの治療により初期に低下されたアルドステロンレベルが最終的に治療前のレベルに戻る。この現象は直接のアルドステロンシンターゼ阻害では生じず、組み合わせ治療における効力を高め得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
疾患の初期の原因にもかかわらず、また現在の治療薬と同時投与される場合に、糖尿病性腎症を治療し、慢性の炎症及び線維症と関連する基礎となる病態生理学的メカニズムを特異的に標的とすることにより疾患進行を停止又は逆行しようとする高度な満たされない医療上の要望が存する。先に、また文献に記載された研究はアルドステロン合成の阻害薬が糖尿病性腎症を含む糖尿病性腎臓疾患；糸球体硬化症、糸球体腎炎、IGA 腎症、ネフローゼ症候群及び病巣分節性糸球体硬化症(FSGS)を含む非糖尿病性腎増疾患；高血圧、肺動脈高血圧、コン症候群、収縮期心不全、拡張期心不全、左心室機能不全、左心室強直及び線維症、左心室充満異常、動脈強直、アテローム硬化症及び一時的又は二次的高アルデステロン症と関連する心血管病的状態を含む心血管疾患；副腎形成異常並びに一次及び二次の高アルドステロン症の治療に有益であろうという証拠を与える。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明はアルドステロンシンターゼを阻害し、こうして腎臓疾患、糖尿病性腎症、心血管疾患及び線維症を含むアルドステロンのレベルを低下することにより軽減し得る種々の疾患及び障害を治療するのに有益である新規化合物を提供する。また、本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を種々の疾患及び障害の治療に使用する方法、これらの化合物の調製方法及びこれらの方法に有益な中間体に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明の実施態様において、式Ｉの化合物又はこれらの塩もしくは立体異性体が提供される。
【化１】
0006279812.tif 000002
I
【０００８】
式中、
R1は-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)及び-CN から選ばれ、
R2は-(X)-R4 であり、式中、
-(X)- は結合、-CH2- 、又は-O- であり、かつ
R4は
-H;  
C1-3アルキル（必要により-F、-OH 、及び-SO2C1-3アルキルから選ばれた１〜４個の基で置換されていてもよい）; 
ハロゲン; 
-CN;
-SO2C1-3アルキル;
-C(O)N(C1-3アルキル)2;
-NHC(O)R5 又は-N(CH3)C(O)R5 （但し、-(X)- が-CH2- であることを条件とし、かつ式中、R5はC3-6シクロアルキル及びC1-3アルキルから選ばれ、必要により１〜３個の-F基で置換されていてもよい）;
-NHSO2C1-3アルキル;
-CH(シクロプロピル)NHSO2C1-3アルキル;
-OCH2C(O)N(C1-3アルキル)2 （但し、-(X)- が-CH2- であることを条件とする）;
-S(=O)(=NH)CH3（但し、-(X)- が-CH2- であることを条件とする）;
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、1,1-ジオキソ[1,2]-チアジン、モルホリニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、アゼチジニルから選ばれた複素環（前記複素環は必要により-C(O)C1-3アルキル、ハロゲン、-OH 、オキソ及びC1-3アルキルから選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい）; 
-C(O)-複素環（但し、-(X)- が-CH2- であることを条件とし、前記複素環はモルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル及びピペリジン-1-イルから選ばれ、必要により-F及び-OH から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい）;
C3-6シクロアルキル（必要により-CN 又は-OH で置換されていてもよい）; 及び
フェニル（必要により-SO2NH2 で置換されていてもよい）
から選ばれ、かつ
R3はＨ、又はC1-3アルキル（必要により-OH で置換されていてもよい）であり、又は
R2及びR3は一緒になって縮環された５員シクロアルキル環（必要により-OH で置換されていてもよい）を形成する。
【０００９】
別の実施態様において、
R1が-C(O)NH2又は-CN であり、
R2が-(X)-R4 であり、式中、
-(X)- が結合であり、かつ
R4が
-CH3;
-CF3;
-CHF2;
-CH2OH;
-CH(OH)CH3;
-CH(OH)CF3;
-F; 
-CN;
テトラヒドロピラニル及びピロリジニルから選ばれた複素環（前記複素環は必要によりC1-3アルキル、ハロゲン、-OH 及びオキソから選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい）;
C3-6シクロアルキル（必要により-CN 又は-OH で置換されていてもよい）; 及び
フェニル（必要により-SO2NH2 で置換されていてもよい）
から選ばれ、又は
【００１０】
-(X)- がＯであり、かつ
R4が
C1-3アルキル;
-CH2SO2C1-3アルキル; 及び
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びアゼチジニルから選ばれた複素環（前記複素環は必要により-C(O)C1-3アルキル、ハロゲン、-OH、オキソ及びC1-3アルキルから選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい）
から選ばれ、又は
Ｘが (-CH2-)であり、かつ
R4が
-SO2C1-3アルキル;
-C(O)N(C1-3アルキル)2;
-NHC(O)R5又は-N(CH3)C(O)R5（式中、R5がシクロプロピル及びC1-3アルキルから選ばれ、必要により１〜３個の-F基で置換されていてもよい）;
-OCH2C(O)N(C1-3アルキル)2; 
-NHSO2C1-3アルキル;
-S(=O)(=NH)CH3; 
ピロリジニル、1,1-ジオキソ[1,2]-チアジン、モルホリニル及びオキサゾリジニルから選ばれた複素環（前記複素環は必要により-C(O)C1-3アルキル、ハロゲン、-OH 、オキソ及びC1-3アルキルから選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい）; 及び
-C(O)-複素環（その複素環はモルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル及びピペリジン-1-イルから選ばれ、必要により-F及び-OH から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい）
から選ばれ、かつ
R3がＨ又はC1-3アルキル（必要により-OH で置換されていてもよい）である、先の実施態様に記載の式Ｉの化合物又はこれらの塩もしくは立体異性体が提供される。
【００１１】
別の実施態様において、
R2が-(X)-R4 であり、式中、
-(X)- が結合であり、かつ
R4が
-CF3;
-CHF2;
-CH2OH;
-CH(OH)CH3;
-CH(OH)CF3;
-F; 
-CN;
テトラヒドロピラニル及びピロリジニルから選ばれた複素環（前記複素環はC1-3アルキル、-F、-OH 及びオキソから選ばれた１〜３個の基で置換されている）;
-CN 又は-OH で置換された、C3-6シクロアルキル; 及び
フェニル（必要により-SO2NH2 で置換されていてもよい）
から選ばれ、かつ
R3がＨ、又はC1-3アルキル（必要により-OH で置換されていてもよい）である、先の実施態様のいずれかに記載の式Ｉの化合物又はこれらの塩もしくは立体異性体が提供される。
【００１２】
別の実施態様において、
R2が-(X)-R4 であり、式中、
-(X)- がＯであり、かつ
R4が
C1-3アルキル; 
-CH2SO2C1-3アルキル; 及び
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びアゼチジニルから選ばれた複素環（前記複素環は必要により-C(O)C1-3アルキルで置換されていてもよい）
から選ばれ、
R3がＨ、又はC1-3アルキル（必要により-OH で置換されていてもよい）である、先の実施態様のいずれかに記載の式Ｉの化合物又はこれらの塩もしくは立体異性体が提供される。
【００１３】
別の実施態様において、
R2が-(X)-R4 であり、式中、
Ｘが(-CH2-) であり、かつ
R4が
-SO2C1-3アルキル ;
-C(O)N(C1-3アルキル)2;
-NHC(O)R5又は-N(CH3)C(O)R5 （式中、R5がシクロプロピル及びC1-3アルキル（必要により１〜３個の-F基で置換されていてもよい）から選ばれる）;
-OCH2C(O)N(C1-3アルキル)2;
-NHSO2C1-3アルキル;
-S(=O)(=NH)CH3;
ピロリジニル、1,1-ジオキソ[1,2]-チアジン、モルホリニル及びオキサゾリジニルから選ばれた複素環（前記複素環はオキソ及びC1-3アルキルから選ばれた１〜２個の置換基で置換されていてもよい）; 及び
-C(O)-複素環（その複素環はモルホリン-4-イル、ピロリジン-1-イル及びピペリジン-1-イルから選ばれ、必要により-F及び-OH から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい）
から選ばれ、かつ
R3がＨ、又はC1-3アルキル（必要により-OH で置換されていてもよい）である、先の実施態様のいずれかに記載の式Ｉの化合物又はこれらの塩もしくは立体異性体が提供される。
別の実施態様において、
R1が-C(O)NH2である、先の実施態様のいずれかに記載の式Ｉの化合物又はこれらの塩もしくは立体異性体が提供される。
別の実施態様において、
R1が-CN である、先の実施態様のいずれかに記載の式Ｉの化合物又はこれらの塩もしくは立体異性体が提供される。
本発明の別の局面において、先に、また以下に記載される治療方法における使用のための一般式Ｉの化合物又はその立体異性体もしくは医薬上許される塩が提供される。
表１は一般合成スキーム、実施例に記載された方法、及び当業界で知られている方法によりつくられる本発明の代表的な化合物を示す。
表１
【００１４】
【表１】
0006279812.tif 000003
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【００１５】
一実施態様において、本発明は先の表１に示された化合物1-62からなる群から選ばれた化合物並びにこれらの医薬上許される塩及び立体異性体に関する。
別の実施態様において、本発明は先の表１に示された化合物１、５、12、29、37、43、56、61、及び62並びにこれらの医薬上許される塩及び立体異性体に関する。
特に詳しく示されない限り、明細書及び特許請求の範囲中で、所定の化学式又は名称は互変異性体及び全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体（例えば、鏡像体、ジアステレオマー、E/Z 異性体等）並びにこれらのラセミ体だけでなく、別々の鏡像体の異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は以上の形態のいずれかの混合物（このような異性体及び鏡像体が存在する場合）だけでなく、これらの医薬上許される塩を含む、塩並びにこれらの溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物又はその化合物の塩の溶媒和物を含む水和物を含むべきである。
式 (I)の化合物の幾つかは一種より多い互変異性体形態で存在し得る。本発明は全てのこのような互変異性体の使用方法を含む。
【００１６】
本発明の化合物はまたそれらの同位元素標識形態を含む。本発明の組み合わせの活性薬剤の同位元素標識形態は前記活性薬剤の１個以上の原子が天然に通常見られる前記原子の原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する１個以上の原子により置換されているという事実以外は前記活性薬剤と同じである。直ぐに商業上入手でき、良く確立された操作に従って本発明の組み合わせの活性薬剤にとり込まれる同位元素の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位元素、例えば、2H、3H、13C 、14C 、15N 、18O 、17O 、31P 、32P 、35S 、18F 、及び36Clがそれぞれ挙げられる。１個以上の上記同位元素及び／又はその他の原子のその他の同位元素を含む本発明の組み合わせの活性薬剤、そのプロドラッグ、又は医薬上許される塩が本発明の範囲内にあることが意図されている。
本発明は式 (I)の化合物の医薬上許される誘導体を含む。“医薬上許される誘導体”は患者への投与後に、本発明に有益な化合物、又はその薬理学上活性な代謝産物もしくは薬理学上活性な残渣を（直接又は間接に）与えることができるあらゆる医薬上許される塩もしくはエステル、又はあらゆるその他の化合物を表す。薬理学上活性な代謝産物は酵素により又は化学的に代謝し得る本発明のあらゆる化合物を意味すると理解されるべきである。これは、例えば、式 (I)のヒドロキシル化又は酸化された誘導体化合物を含む。
本明細書に使用される“医薬上許される塩”は親化合物がその酸塩又は塩基塩をつくることにより変性されている開示された化合物の誘導体を表す。医薬上許される塩の例として、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸塩又は有機酸塩；酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、このような塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシレート、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、エデト酸塩、カムシレート、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシレート、エタンジスルホン酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルコセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアースニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド、アンモニウム塩、ベンザシン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインが挙げられる。更なる医薬上許される塩はアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からの陽イオンで生成し得る（またPharmaceutical salts, Birge, S.M. ら著, J.Pharm.Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと）。
【００１７】
本発明の医薬上許される塩は塩基性又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学方法により合成し得る。一般に、このような塩はこれらの化合物の遊離酸又は塩基形態を水もしくはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリルのような有機希釈剤、又はこれらの混合物中で充分な量の適当な塩基又は酸と反応させることにより調製し得る。
例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有益である上記酸以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）がまた本発明の一部を構成する。
加えて、本発明の範囲内に式 (I)の化合物のプロドラッグの使用がある。プロドラッグとして、簡単な化学変換後に、変性されて本発明の化合物を生成するこれらの化合物が挙げられる。簡単な化学変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳しくは、プロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグが先に開示された化合物に変換され、それにより所望の薬理学的効果を与え得る。
【００１８】
本発明の化合物は当業者により認められるように“化学的に安定である”ことを意図されているもののみである。例えば、過酸化物又は“ダングリング原子価”、もしくは“カルバニオン”を有する化合物は本明細書に開示された本発明の方法により意図される化合物ではない。
この出願において先に開示された全ての化合物につき、命名法が構造と不一致である場合には、化合物が構造により特定されることが理解されるべきである。
この明細書に使用される全ての用語は、特にことわらない限り、当業界で知られているようなそれらの通常の意味で理解されるべきである。例えば、“C1-4アルキル”は1-4 個の炭素を含む飽和脂肪族炭化水素の１価の基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル (イソプロピル) 、n-ブチル又はt-ブチルであり、“C1-4 アルコキシ”は末端酸素を有するC1-4 アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は構造上可能な場合、また特に明記されない限り、分枝又は非分枝、環化又は非環化であると理解されるべきである。その他の更に特別な定義は以下のとおりである。
単独又は別の基と組み合わせての“C1-n- アルキル”という用語（式中、ｎは２からｎまでの整数である）は１〜ｎ個のＣ原子を有する非環状、飽和、分枝又は線状の炭化水素基を表す。例えば、C1-5- アルキルという用語は基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2- 、H3C-CH2-CH(CH3)- 、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、 H3C-CH2-CH(CH3)-CH2- 、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)- を含む。
【００１９】
単独又は別の基と組み合わせての“C1-n- アルキレン”という用語（式中、ｎは１からｎまでの整数である）は１〜ｎ個の炭素原子を含む非環状、直鎖又は分枝鎖の２価のアルキル基を表す。例えば、C1-4- アルキレンという用語は-(CH)2- 、-(CH2-CH2)- 、-(CH(CH3))- 、-(CH2-CH2-CH2)- 、-(C(CH3)2)- 、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)- 、-(CH2-CH(CH3))- 、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))- 、-(CH(CH3)-CH2-CH2)- 、-(CH2-CH(CH3)-CH2)- 、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)- 、-(CH(CH3)-CH(CH3))- 、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)- 及び-C(CH3)(CH2CH3)-を含む。
単独又は別の基と組み合わせての“C3-n- シクロアルキル”という用語（式中、ｎは４からｎまでの整数である）は３〜ｎ個のＣ原子を有する環状、飽和、非分枝炭化水素基を表す。例えば、C3-7- シクロアルキルという用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
本明細書に使用される“ヘテロ原子”という用語は炭素以外の原子、例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＰを意味すると理解されるべきである。
全てのアルキル基又は炭素鎖中で、１個以上の炭素原子が必要によりヘテロ原子：Ｏ、Ｓ又はＮにより置換されていてもよく、Ｎが置換されていない場合にはそれがNHであることが理解されるべきであり、またヘテロ原子が末端炭素原子又は分枝もしくは非分枝炭素鎖内の内部炭素原子を置換し得ることが理解されるべきである。このような基はオキソの如き基により先に本明細書に記載されたように置換されてアルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソの如き定義（これらに限定されない）をもたらし得る。
【００２０】
単独又は別の基と組み合わせての“アリール”という用語は、６個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環基を表し、これは更に第二の５員又は６員炭素環基（これは芳香族、飽和又は不飽和であってもよい）に融合されてもよい。アリールとして、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
“ヘテロアリール”という用語は芳香族の５〜６員単環式ヘテロアリール又は芳香族の７〜11員ヘテロアリール二環式環を意味し、この場合、その環の少なくとも一つが芳香族であり、そのヘテロアリール環が1-4 個のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳを含む。５〜６員単環式ヘテロアリール環の非限定例として、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、及びプリニルが挙げられる。７〜11員ヘテロアリール二環式ヘテロアリール環の非限定例として、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ [2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリルが挙げられる。
“複素環”という用語は安定な非芳香族の4-8 員単環式複素環基又は安定な非芳香族の６〜11員融合二環式、橋かけ二環式もしくはスピロ環式複素環基を意味する。その５〜11員複素環は炭素原子と１個以上、好ましくは１個から４個までの窒素、酸素及び硫黄から選ばれたヘテロ原子からなる。複素環は飽和又は部分不飽和であってもよい。非芳香族の4-8 員単環式複素環基の非限定例として、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びアゼピニルが挙げられる。非芳香族６〜11員融合二環式基の非限定例として、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、及びオクタヒドロベンゾチオフェニルが挙げられる。非芳香族６〜11員橋かけ二環式基の非限定例として、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、及び3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルが挙げられる。非芳香族６〜11員スピロ環式複素環基の非限定例として、7-アザ-スピロ[3,3]ヘプタニル、7-スピロ[3,4]オクタニル、及び7-アザ-スピロ[3,4]オクタニルが挙げられる。“複素環”という用語は全ての可能な異性体形態を含むことが意図されている。
【００２１】
本明細書に使用される“ハロゲン”という用語は臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を意味すると理解されるべきである。定義“ハロゲン化され”、“部分又は完全ハロゲン化され”; 部分又は完全フッ素化され; “１個以上のハロゲン原子により置換され”は、例えば、１個以上の炭素原子についてのモノ、ジ又はトリハロ誘導体を含む。アルキルにつき、非限定例は-CH2CHF2 、-CF3等であろう。
本明細書に記載された、それぞれのアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール又はヘテロアリール、或いはこれらの類似体は必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよいと理解されるべきである。
本明細書に使用される“窒素”即ちＮ及び“硫黄”即ちＳは窒素及び酸化形態並びにあらゆる塩基性窒素の四級化形態を含む。例えば、-S-C1-6 アルキル基につき、特に明記されない限り、これは-S(O)-C1-6 アルキル 及び-S(O)2-C1-6 アルキルを含むと理解されるべきであり、同様に、-S-Ra はRaがフェニルである場合にフェニル-S(O)m- と表されてもよく、式中、ｍは０、１又は２である。
【００２２】
一般合成方法
本発明の化合物は以下に提示される方法及び実施例並びに当業者に知られている方法により調製されてもよい。ここに記載される方法はその主題の範囲、特許請求された化合物、及び実施例を限定しないで本発明の例示として、また実施可能性のために意図される。最適の反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化してもよい。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力、及びその他の反応条件は当業者により直ぐに選ばれるかもしれない。特別な操作が以下に提示される。以下の合成に使用される中間体は市販されており、又は当業者に知られている方法により容易に調製される。反応進行が通常の方法、例えば、薄層クロマトグラフィー (TLC)又は高圧液体クロマトグラフィー−質量分析 (HPLC-MS)により監視されてもよい。中間体及び生成物はカラムクロマトグラフィー、HPLC、分取TLC 、超臨界流体クロマトグラフィー (SFC)、及び再結晶を含む、当業界で知られている方法により精製されてもよい。
式 (I)の化合物はスキーム１に示されるように調製されてもよい。
スキーム 1
【化２】
0006279812.tif 000016
【００２３】
スキーム１に示されたように、好適なヘテロ芳香族ブロミドがビス (ピナコラート)ジボロンの如きジボロニルエステルによるパラジウム触媒カップリング反応によりボロネートエステルIIに変換し得る。ビニルブロミドIII (中間体 1)を用いるスズキ反応がIVを与える。エステルIVのアミノリシスがアミドＶを与える。パラジウム／カーボンによる水素化が式 I (R1=CONH2) の所望の化合物を与える。
式 (I)の化合物はまたスキーム２に示されるように調製されてもよい。
スキーム 2
【化３】
0006279812.tif 000017
【００２４】
スキーム２に示されたように、式Ｉの化合物がまた化合物IVの水素化続いてアミノリシスにより調製されてＩを生じ得る。
式 (I) の化合物はまたスキーム３により示されるように調製されてもよい。
スキーム 3
【化４】
0006279812.tif 000018
【００２５】
スキーム３に示されたように、好適なヘテロ芳香族ブロミドがビス (ピナコラート)ジボロンの如きジボロニルエステルによるパラジウム触媒カップリング反応によりボロネートエステルIIに変換し得る。ビニルブロミドVII (中間体 2)を用いるスズキ反応がVIIIを与える。パラジウム／カーボンによる水素化が式 I (R1=CONH2) の所望の化合物を与える。
式 I （R1= -CN）の化合物はスキーム４に示されるように塩基の存在下で式 1 （R1= -CONH2）の化合物から無水トリフルオロ酢酸の如き好適な脱水試薬との反応により調製されてもよい。
スキーム4
【化５】
0006279812.tif 000019
【実施例】
【００２６】
合成実施例
中間体の合成
中間体 1:  2-ブロモ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル
【化６】
0006279812.tif 000020
【００２７】
工程 A: MeOH 1000 mL中の2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 (49.7 g,275.6 ミリモル) の懸濁液に塩化アセチル (40.0 ml, 560.5 ミリモル) を滴下様式で添加する。完全添加後に、その反応液を室温で18時間撹拌する。次いでその反応混合物を真空で濃縮し、残渣をEtOAc に溶解し、飽和NaHCO3で洗浄する。水層を分離し、EtOAc で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル50.7 gを得る。
【００２８】
工程 B: 四塩化炭素(300 ml)中の2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル (50.7 g, 261.1 ミリモル) の混合物に2,2’-アゾビス (イソブチロニトリル) (125 mg, 0.7 ミリモル) 及びN-ブロモスクシンイミド (90.0 g, 505.7 ミリモル) を添加する。60W ランプ (アルミニウム箔で覆われた) を使用してその反応混合物を24時間還流する。この時間後に、N-ブロモスクシンイミド更に100.0 g (561.8 ミリモル) 、2,2’-アゾビス (イソブチロニトリル) 175 mg (1.1 ミリモル) 及び四塩化炭素100 mL を添加する。その反応混合物を同じ条件下で更に24時間撹拌する。この時間後に、N-ブロモスクシンイミド更に40.0 g (224.7 ミリモル) 及び2,2’-アゾビス (イソブチロニトリル) 100 mg (0.6 ミリモル) を添加する。その反応混合物を同じ条件下で更に72時間撹拌し、この時間後にその反応が完結したことが明らかであった。その反応混合物にエーテル1Lを添加する。得られる固体を濾過し、エーテルで洗浄する。合わせた有機物を濃縮し、粗固体を20% EtOAc/ヘプタンに溶解し、シリカゲル (500 g)のプラグにより精製し、20% EtOAc/ヘプタンで溶離する。生成物画分を集め、濃縮して2,3-ジブロモ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル86.5 gを得る。
工程 C: MeOH 200 mL 中の2,3-ジブロモ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル (22.7 g, 64.5 ミリモル) の懸濁液を50℃に温め、ナトリウムメトキシド (メタノール中0.5M, 250 ミリモル) 500 mL で処理する。その反応混合物を65℃に温め、２時間撹拌する。その反応混合物をシリカゲルで処理し、濃縮する。乾燥残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、0-15 % EtOAc/ヘプタンで溶離して標題化合物2.6 g を得る。
【００２９】
中間体 2:  2-ブロモ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸アミド
【化７】
0006279812.tif 000021
【００３０】
20 mL の反応器に2-ブロモ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル (1.2 g, 4.4 ミリモル) 及びメタノール中の7Nのアンモニア溶液 (13.0 mL, 88.5 ミリモル) を仕込む。その容器をキャップし、18時間にわたって75℃で加熱する。室温に冷却した後、その混合物を濃縮し、乾燥させる。残っている固体をMeOH (10 mL)で希釈し、音波処理する。濾過して2-ブロモ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸アミド1.00 g を得る。
【００３１】
中間体 3: 2-ブロモ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルアミド
【化８】
0006279812.tif 000022
【００３２】
アンモニアをメチルアミンに換えて、標題化合物を中間体２と同様の様式で調製する。
中間体 4: 3-ブロモ-5-フルオロ-4-メチル-ピリジン
【化９】
0006279812.tif 000023
【００３３】
THF 20 mL 中のジイソプロピルアミン (1.9 mL, 13.7 ミリモル) の溶液を０℃に冷却し、n-ブチルリチウム (6.7 mL, 13.6 ミリモル) で処理する。その混合物を０℃で15分間撹拌し、次いで-78 ℃に冷却する。3-ブロモ-5-フルオロピリジン (2.0 g, 11.4 ミリモル) をTHF 20 mL 中の溶液として滴下して添加する。この混合物を-78 ℃で45分間撹拌する。THF 20 mL 中のヨードメタン (2.1 mL, 34.1 ミリモル) の別の溶液を-78 ℃に冷却する。次いでそのアニオン溶液をそのヨードメタン溶液にカニューレで入れる。転移が一旦完結すると、その混合物を-78 ℃で30分間撹拌する。冷却浴を除去し、その混合物を30分間撹拌し、次いで飽和NH4Cl 溶液で反応停止する。その混合物をEtOAc 及び水で希釈する。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、0-10 % EtOAc/ヘプタンで溶離して標題化合物1.4 g を得る。
【００３４】
中間体 5: 3-ブロモ-5-ジフルオロメチル-ピリジン
【化１０】
0006279812.tif 000024
【００３５】
DCM 15.00 mL中の5-ブロモ-3-ホルミルピリジン (1.5 g, 8.1 ミリモル) の溶液を-78 ℃に冷却し、次いでジエチルアミノ三フッ化硫黄(5.3 mL, 40.3 ミリモル) で滴下して処理する。その溶液を一夜にわたって室温に温める。その反応混合物を希NH4OH の撹拌冷溶液に滴下して添加し、一層多くのDCM で希釈する。有機層を分離し、水層をDCM で逆抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、0-30 % EtOAc／ヘプタンで溶離して標題化合物1.1 g を得る。
【００３６】
中間体 6 :  3-[(5-ブロモ-3-ピリジル)メチル]オキサゾリジン-2-オン
【化１１】
0006279812.tif 000025
【００３７】
工程 A: DCM 10 mL 中の(5-ブロモ-3-ピリジル)メタノール (7.0g, 37.2 ミリモル) の溶液を０℃に冷却する。トリフェニルホスフィン (9.8g, 37.2 ミリモル) を添加し、続いて四臭化炭素 (18.5g, 55.8 ミリモル) を徐々に添加する。何とならば、その反応が発熱性であるからである。その混合物を０℃で３時間撹拌する。反応が完結した後、その反応混合物をシリカゲルで吸収し、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して3-ブロモ-5-(ブロモメチル)ピリジン7.5g を得る。
工程 B: 2-オキサゾリドン (0.6g, 7.2 ミリモル) をDMF 20 mL に溶解し、０℃に冷却する。60% の水素化ナトリウム (0.29g, 7.2 ミリモル) を添加する。発泡が観察される。その混合物を５分間撹拌する。DMF 15 mL 中の溶液としての3-ブロモ-5-(ブロモメチル)ピリジン (1.2g, 4.8 ミリモル) を徐々に添加する。その反応混合物を16時間にわたって室温に温める。その反応を水10 mL で停止する。その混合物をケイソウ土により濾過し、EtOAc (50 mL) ですすぐ。EtOAc 層を濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM 中の0-10% MeOHで溶離して標題化合物0.9gを得る。
【００３８】
適当な市販の試薬に換えて、下記の中間体を中間体６についての操作に従って合成する。
【化１２】
0006279812.tif 000026
【００３９】
中間体 10:  4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-ベンゼンスルホンアミド
【化１３】
0006279812.tif 000027
【００４０】
3,5-ジブロモピリジン (1.0g, 4.2 ミリモル) 、(4-アミノスルホニル)ベンゼンボロン酸 (0.8 g, 4.2  ミリモル) 、1,1’-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム (II) DCM 錯体 (172 mg, 0.211 ミリモル) 、1,4-ジオキサン20 mL 、及び2.0Mの炭酸ナトリウム溶液 (4.2 mL, 8.4 ミリモル) を加圧容器中で合わせる。その溶液をアルゴンでフラッシし、シールし、120 ℃で２時間撹拌する。その反応混合物をEtOAc/水で希釈する。その混合物をケイソウ土により濾過し、層を分離する。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、50-100% EtOAc/ヘプタンで溶離して標題化合物0.6 g を得る。
【００４１】
中間体 11:  1-[(S)-3-(5-ブロモ-ピリジン-3-イルオキシ)-ピロリジン-1-イル]-エタノン
【化１４】
0006279812.tif 000028
【００４２】
０℃に冷却されたTHF 100 mL中のトリフェニルホスフィン (28.9 g, 110 ミリモル) の撹拌溶液にTHF 50 mL 中の溶液としてのジイソプロピルアゾジカルボキシレート (20.9 g, 103 ミリモル) 及び5-ブロモ-ピリジン-3-オール (12.0 g, 69 ミリモル) を添加する。THF 50 mL 中の溶液としての1-((R)-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-エタノン (8.8 g, 69 ミリモル) を徐々に添加する。その反応液を室温で３時間撹拌する。その反応を水で停止し、EtOAc (2 X 200 mL)で抽出する。合わせた有機層を減圧で濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテルで洗浄して標題化合物6.5 g を得る。
適当な市販試薬に換えて、下記の中間体を中間体10についての操作に従って合成する。
【００４３】
【化１５】
0006279812.tif 000029
【００４４】
中間体 15:  3-ブロモ-5-メタンスルホニルメチル-ピリジン
【化１６】
0006279812.tif 000030
【００４５】
工程 A: DCM 130 mL中の(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-メタノール (5.0 g, 26.6 ミリモル)及びトリフェニルホスフィン (8.4 g, 31.9 ミリモル) の冷却（０℃）溶液に四臭化炭素(13.2 g, 39.9 ミリモル) を添加する。得られる混合物を０℃で10分間撹拌する。その混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中0-40% のEtOAc で溶離して3-ブロモ-5-ブロモメチル-ピリジン6.1 g を得る。
工程 B: 3-ブロモ-5-ブロモメチル-ピリジン (100 mg, 0.4 ミリモル) 、ナトリウムメタンスルフィネート (122 mg, 1.2 ミリモル) 、及びDMF 1 mLを反応バイアル中で合わせる。バイアルをシールし、反応液を加熱ブロック中で65℃で１時間撹拌する。その混合物を室温に冷却し、EtOAc (30 mL) で希釈し、水 (3 x 15 mL)、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中0-100%のEtOAc で溶離して標題化合物70 mg を得る。
【００４６】
中間体 16:  1-[(R)-3-(5-ブロモ-ピリジン-3-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-エタノン
【化１７】
0006279812.tif 000031
【００４７】
工程 A: THF 50 mL 中のPPh3 (1.2 g, 4.5 ミリモル) の冷却（０℃）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート (0.81 mL, 4.1 ミリモル) を滴下して添加する。０℃で15分間撹拌した後、5-ブロモ-ピリジン-3-オール (441 mg, 2.5 ミリモル) 及び(S)-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (500 mg, 2.5 ミリモル) を添加し、その混合物を温め、室温で16時間撹拌する。その混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(R)-3-(5-ブロモ-ピリジン-3-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル596 mgを得る。
工程 B: MeOH 5 mL 及び1,4-ジオキサン中の4 N HClの溶液 (1.5 mL)中の(R)-3-(5-ブロモ-ピリジン-3-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (596 mg, 1.7 ミリモル) の溶液を室温で16時間撹拌する。その混合物を濃縮して3-ブロモ-5-((R)-ピペリジン-3-イルオキシ)-ピリジン525 mg を塩酸塩として得る。
工程 C: DMF 10 mL 中の3-ブロモ-5-((R)-ピペリジン-3-イルオキシ)-ピリジン塩酸塩 (525 mg, 1.8 ミリモル) の溶液に塩化アセチル (0.19 mL, 2.7 ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.4 mL, 8.0 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で16時間撹拌する。その反応液をH2O とEtOAc の間に分配し、層を分離する。水層をEtOAc で抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物271 mgを得る。
【００４８】
中間体 17:  メタンスルホン酸 5-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピリジン-3-イルエステル
【化１８】
0006279812.tif 000032
【００４９】
工程 A: 5-ブロモ-ピリジン-3-オール  (15g, 86.2 ミリモル) 、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン (27 g, 129.3 ミリモル) 、酢酸カリウム (12.7 g, 129.3 ミリモル) 、及びビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (1.3 g, 1.7 ミリモル) をジオキサン150 mL及び30 mL中で合わせる。その反応液を16時間還流する。その反応液を濃縮、乾燥する。残渣をH2O とEtOAc の間に分配し、層を分離する。水層をEtOAc で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-ピリジン-3-オール10.5グラムを得る。
【００５０】
工程 B: MeOH １リットル中の5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-ピリジン-3-オール (9.0 g, 50.8 ミリモル) の溶液に10% Pd-Cを添加する。その懸濁液を真空下で脱気し、水素でパージする。その混合物を3.5kg/cm2（50 psi） の水素のもとで50℃で５時間撹拌する。その反応の終了時に、その混合物を濾過し、MeOHで洗浄する。濾液を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して5-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピリジン-3-オール９グラムを得る。
工程 C: DCM 20 mL 中の5-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピリジン-3-オール (500 mg, 2.8 ミリモル) 、DMAP (13 mg, 0.1 ミリモル) 、及びトリエチルアミン (0.78 mL, 5.6 ミリモル) の溶液に無水トリフル酸 (0.47 mL, 2.8 ミリモル) を滴下して添加する。その反応液を室温で一夜撹拌する。その反応液を1N NaOH で希釈する。層を分離し、DCM 層を濃縮、乾燥する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中5-50% のEtOAc で溶離して標題化合物415 mgを得る。
【００５１】
中間体 18:  1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-シクロヘキサノール
【化１９】
0006279812.tif 000033
【００５２】
-20 ℃のTHF 6 mL中の3,5-ジブロモピリジン (1.5 g, 6.3 ミリモル) に1.3Mのi-PrMgCl_LiCl溶液 (4.7 mL, 6.1ミリモル) を一度に添加する。その混合物を30分間撹拌し、-10℃に温める。その混合物を-20 ℃に冷却し、シクロヘキサノン (0.79 mL, 7.6 ミリモル)を添加する。その反応を飽和NH4Cl 水溶液50 mL で停止し、EtOAc 200 mLで希釈する。有機相をH2O 2 x 100 mL及び食塩水1 x 100 mL で洗浄する。有機相をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、0-10% MeOH/CH2Cl2 で溶離して標題化合物560 mgを得る。
市販の試薬又は上記された適当な中間体に換えて、下記の中間体を中間体18についての操作に従って合成する。
【００５３】
【化２０】
0006279812.tif 000034
【００５４】
中間体 21:  5-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-1-メチル-ピロリジン-2-オン
【化２１】
0006279812.tif 000035
【００５５】
工程 A: 3-ブロモ-5-(ピロリジン-2-イル)ピリジン (400 mg, 1.8 ミリモル) 、氷酢酸4 mL及び水1 mLを反応バイアルに添加する。臭素 (0.8 mL) を滴下して添加する。そのバイアルをシールし、その反応液を油浴中で90℃に加熱し、その温度で３時間撹拌し続ける。その混合物を室温に冷却する。水 (15 mL)を冷却された反応混合物に添加し、その混合物を固体炭酸カリウムで飽和する。その混合物をEtOAc (3x30 mL) で抽出する。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM 中0-6%のMeOHで溶離して3,3-ジブロモ-5-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-ピロリジン-2-オン0.65 g を得る。
工程 B: ホウ水素化ナトリウム (0.74 g, 19.6 ミリモル) をエタノール17 mL中で懸濁させ、テルル金属粉末 (1.25 g, 9.8 ミリモル) を少しずつ添加する。その混合物を15分間にわたって加熱、還流し、その混合物が明紫色になる。その混合物を室温に冷却し、エタノール5 mLに溶解された3,3-ジブロモ-5-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-ピロリジン-2-オン (0.65 g, 1.6 ミリモル) を徐々に添加する。その混合物を室温で72時間撹拌する。その混合物をケイソウ土により濾過し、MeOHで洗浄する。濾液を濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM 中0-6%のMeOHで溶離して5-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-ピロリジン-2-オン290 mgを得る。
工程 C: THF 5 mL中の5-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-ピロリジン-2-オン (202 mg, 0.84ミリモル) の溶液に60% NaH (50 mg, 1.3 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で５分間撹拌し、次いでヨウ化メチル (0.078 mL, 1.3 ミリモル) を滴下して添加する。その混合物を室温で16時間撹拌する。次いでその混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物157 mgを得る。キラル SFC（キラルパクAD-H, 30% (1:1イソプロパノール +0.5%TFA:ヘキサン):CO2, 70 mL/分, 140 バール, 25℃）を使用して鏡像体を分離する。
【００５６】
中間体 22:  1-(5-ブロモ-4-メチル-ピリジン-3-イル)-エタノール
【化２２】
0006279812.tif 000036
【００５７】
-100 ℃より下の液体N2／エタノール浴中で冷却されたTHF 100 mL中の3,5-ジブロモ-4-メチル-ピリジン (2.0 g, 8.0 ミリモル) の溶液にヘキサン溶液中2.5 M のn-ブチルリチウム (3.2 mL, 8.0 ミリモル) を添加する。これを５分間撹拌し、次いでニートのアセトアルデヒド (4.5 mL, 8.0 ミリモル) を一度に添加する。その反応を30分間にわたって-78 ℃に温める。その温度を浴へのドライアイスの添加により-78 ℃に保つ。その反応を１時間にわたって-78 ℃に保つ。その反応を-78 ℃で飽和NH4Cl で停止する。その反応を室温に温める。その反応液をEtOAc 及び水で希釈する。有機層を濃縮、乾燥する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中20-100% のEtOAc で溶離して標題化合物0.88 gを得る。1-(5-ブロモ-4-メチル-ピリジン-3-イル)-エタノール2.5gのキラル SFC (LUX セルロース-4, 12%(1:1:1 MeOH:EtOH:IPA):CO2, 70 mL/分, 120 バール, 40℃) が鏡像体Ａ0.98 g及び鏡像体Ｂ0.98 gを生じる。
【００５８】
中間体 23:  3-ブロモ-5-メタンスルホニルメトキシ-ピリジン
【化２３】
0006279812.tif 000037
【００５９】
工程 A: DMF 5 mL中の5-ブロモ-ピリジン-3-オール (500 mg, 2.9 ミリモル) の溶液に鉱油中60％の分散液の水素化ナトリウム (230 mg, 5.8 ミリモル) を添加する。その反応液を15分間撹拌し、その時にクロロメチルメチルスルフィド (0.24 mL, 2.9 ミリモル) を添加する。その反応液を１時間撹拌し、次いでそれをEtOAc 及び水で希釈する。有機層を濃縮、乾燥して3-ブロモ-5-メチルスルファニルメトキシ-ピリジン330 mgを得る。
工程 B: DCM 10 mL 中の3-ブロモ-5-メチルスルファニルメトキシ-ピリジン (330 mg, 1.4 ミリモル) の溶液に3-クロロ過安息香酸77% (608 mg, 3.5 ミリモル) を添加する。その反応液を一夜撹拌する。その混合物を1N NaOH で反応停止する。層を分離し、有機層を濃縮、乾燥する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけてヘプタン中のEtOAc で溶離して標題化合物175 mgを得る。
【００６０】
中間体 24:  2-[(5-ブロモ-3-ピリジル)メトキシ]-N,N-ジメチル-アセトアミド
【化２４】
0006279812.tif 000038
【００６１】
(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-メタノール (2.0g, 11 ミリモル) をTHF 150 mL中の60%NaH (0.51g, 12.8 ミリモル) の０℃溶液に添加する。その混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却する。2-クロロ-N,N-ジメチル-アセトアミド (1.42g, 12 ミリモル) をその混合物に添加する。冷却浴を除去し、混合物を室温で16時間撹拌する。その反応を食塩水 (0.5 mL) で停止し、ケイソウ土のパッドにより濾過する。濾液を濃縮し、DCM で希釈し、MgSO4 で処理し、再度ケイソウ土により濾過する。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、0-6% MeOH/DCM で溶離して標題化合物1.95 gを得る。
【００６２】
中間体 25:  2-(5-ブロモ-3-ピリジル)-1-モルホリノ-エタノン
【化２５】
0006279812.tif 000039
【００６３】
DMF 3 mL中の5-ブロモ-3-ピリジン酢酸 (500mg, 2.3 ミリモル) の溶液にTBTU (1.1g, 3.4 ミリモル) を添加する。モルホリン (0.61 mL, 6.9 ミリモル) を滴下して添加する。得られる反応混合物を室温で16時間撹拌する。その混合物をEtOAc 50 mL で希釈し、水 (3x5 mL) 、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、0-4.5% MeOH/DCM で溶離して標題化合物381 mgを得る。
市販の試薬又は上記された適当な試薬に換えて、下記の中間体を中間体25についての操作に従って合成する。
【００６４】
【化２６】
0006279812.tif 000040
【００６５】
中間体 29:  1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-シクロプロパンカルボニトリル
【化２７】
0006279812.tif 000041
【００６６】
50% NaOH (20 mL) 中の(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-アセトニトリル (1.0 g, 5.1 ミリモル) の懸濁液に1-ブロモ-2-クロロ-エタン (764 mg, 5.3 ミリモル) 及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウム (15 mg, 0.1 ミリモル) を添加する。得られる混合物を２時間にわたって60℃に加熱する。室温に冷却した後、EtOAc を添加する。層を分離し、水層を新しいEtOAc で抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物626 mgを得る。
【００６７】
中間体 30:  シクロプロパンカルボン酸 (5-ブロモ-ピリジン-3-イルメチル)-アミド
【化２８】
0006279812.tif 000042
【００６８】
DMF 50 mL 中のシクロプロパンカルボン酸 (0.58 g, 6.7 ミリモル) の撹拌溶液にHATU(3.1 g, 8.0 ミリモル) 続いて(5-ブロモ-ピリジン-3イル)-メチルアミン (1.3 g, 6.7 ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (7.5 mL, 42.8 ミリモル) を添加する。得られる混合物を室温で16時間撹拌し、その時間後にそれを低容積に濃縮し、水150 mLに注ぎ、EtOAc (3x)で抽出する。合わせた有機物をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残っている残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、0-8% MeOH/DCM で溶離して標題化合物1.10 gを得る。
適当な市販の試薬に換えて、下記の中間体を中間体30についての操作に従って合成する。
【００６９】
【化２９】
0006279812.tif 000043
【００７０】
中間体 32:  3-ブロモ-5-(4-フルオロ-テトラヒドロピラン-4-イル)-ピリジン
【化３０】
0006279812.tif 000044
【００７１】
DCM 6.0 mL中の三フッ化 (ジエチルアミノ)硫黄(0.63 g, 3.9 ミリモル) の溶液を-78 ℃に冷却し、DCM 15 mL 中の4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-テトラヒドロピラン-4-オール(1.0 g, 3.9 ミリモル) の溶液で処理する。その反応液を-78 ℃で２時間撹拌し、次いで室温に温め、氷に注ぐ。その混合物を氷の全てが融解するまで撹拌し、その時点で層を分離する。水相をDCM でもう一度抽出し、合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、次いで乾燥させる (MgSO4)。有機物を濾過し、濃縮して標題化合物0.90 gを得る。
【００７２】
中間体 33: 1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノール
【化３１】
0006279812.tif 000045
【００７３】
THF 25 mL 中の5-ブロモ-ピリジン-3-カルボキシアルデヒド (2.0 g, 10.8 ミリモル) の冷却（０℃）溶液にトリメチル(トリフルオロメチル)シラン (2.8 mL, 18.8 ミリモル)及びTHF 中1.0MのTBAF溶液 (10.8 mL, 10.8 ミリモル) を添加する。その混合物を３時間にわたって室温に温める。溶媒を蒸発させて粗生成物を得る。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物1.9 g を得る。
【００７４】
中間体 34: 4-ブロモ-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-7-オール
【化３２】
0006279812.tif 000046
【００７５】
工程 A: THF 100 mL中のジイソプロピルアミン (3.37 mL, 23.9 ミリモル) の溶液を０℃に冷却し、次いでn-ブチルリチウム (11.95 mL, 23.9 ミリモル) で処理する。その混合物を０℃で15分間撹拌し、次いで-78 ℃に冷却する。メチル 5-ブロモニコチネート (4.70 g, 21.7 ミリモル) をTHF 20 mL 中の溶液として滴下して添加する。その混合物を-78 ℃で30分間撹拌し、次いでTHF 20 mL 中のメチルアクリレート (4.89 mL, 54.3 ミリモル) で滴下して処理する。その混合物を-78 ℃で1.5 時間撹拌し、次いで10％の酢酸50 mL で反応停止する。その反応混合物を蒸発、乾燥する。粗固体を6N HCl 54 mLで処理し、100 ℃で１時間撹拌する。その反応混合物を氷中で冷却し、5N NaOH でpH 7-8に塩基性にし、EtOAc で２回抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、20-50% EtOAc／ヘプタンで溶離して4-ブロモ-5,6-ジヒドロ-[2]ピリンジン-7-オン817 mgを得る。
工程 B: エタノール100 mL中の4-ブロモ-5,6-ジヒドロ-[2]ピリンジン-7-オン (1.96 g, 9.2 ミリモル) の混合物を０℃に冷却し、次いでホウ水素化ナトリウム (454.58 mg, 12.0 ミリモル) で処理する。その反応液を室温で１時間撹拌し、溶媒を蒸発させる。粗固体をEtOAc/水に取り、層を分離する。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、50-100% EtOAc/ヘプタンで溶離して標題化合物1.5 g を得る。
【００７６】
最終化合物の合成
鏡像体分割のためのキラル SFC条件を表２に示す。絶対立体化学が証明されない場合、定義により、最初に溶離する鏡像体を鏡像体Ａと称し、２番目に溶離する鏡像体を鏡像体Ｂと称する。化合物が二つの立体中心を含む場合、ジアステレオマーをＡＡ、ＡＢ、ＢＡ、及びＢＢと表示し、最初の文字は最初に分割された立体中心を表し、２番目の文字は２番目に分割された立体中心を所定の合成シーケンスで表し、上記のような溶離の順序でＡ表示及びＢ表示で表す。LCMSデータを表３に示された方法を使用して測定する。表１中の化合物についてのLCMSデータを表４に示す。それらの鏡像体に分離された化合物を鏡像体Ａ及び鏡像体Ｂについて表４及び５中の別々のエントリーにより示す。同様に、それらのジアステレオマーに分離された化合物をジアステレオマーＡＡ、ＡＢ、ＢＡ、及びＢＢについて別々のエントリーにより示す。
【００７７】
実施例 1:  2-[5-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロピラン-4-イル)-ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸アミド.(化合物 1, 表 1) 
【化３３】
0006279812.tif 000047
【００７８】
工程 A: 4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-テトラヒドロピラン-4-オール (516 mg, 2.0 ミリモル) 、ビス (ピナコラート)ジボロン (760 mg, 3.0 ミリモル) 、酢酸カリウム (785 mg, 8.0 ミリモル) 、及びビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (146 mg, 0.2 ミリモル) をバイアル中で合わせる。ジオキサン (5 mL)を添加し、Arを５分間にわたってその混合物に吹き込む。バイアルをキャップし、80℃で４時間加熱して4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン-3-イル]-テトラヒドロピラン-4-オールを得る。これをその後のスズキカップリングのためにその場で使用する。
【００７９】
工程 B: 4-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン-3-イル]-テトラヒドロピラン-4-オールの上記混合物に2-ブロモ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル (540 mg, 2.0 ミリモル) 、[1,1′-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (146 mg, 0.2 ミリモル) 、及び2Mの炭酸ナトリウム水溶液 (2.0 mL, 4.0 ミリモル) を添加する。Arを５分間にわたってその混合物に吹き込む。バイアルをキャップし、80℃で16時間加熱する。その反応液を室温に冷却し、水に注ぐ。これをEtOAc で３回抽出する。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮、乾燥する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、DCM 中1-5%のMeOHで溶離して2-[5-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロピラン-4-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル290 mgを得る。
工程 C: 2-[5-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロピラン-4-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル (100 mg, 0.3 ミリモル) 及び酢酸1 mL中の10% パラジウム／カーボン、デグッサ型 (50 mg)の混合物を脱気し、水素のバルーンの下に置く。その反応液を室温で４時間撹拌する。触媒を濾別し、メタノールで洗浄する。濾液を濃縮、乾燥する。残渣をEtOAc で希釈し、1N NaOH 及び食塩水で洗浄する。EtOAc 層を乾燥させ (Na2SO4) 、濾過し、濃縮、乾燥する。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM 中1-5%のMeOHで溶離して2-[5-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロピラン-4-イル)-ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル60 mg を得る。
工程 D: 2-[5-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロピラン-4-イル)-ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル (400 mg, 1.1 ミリモル) 及びメタノール中7 N のアンモニア溶液 (3 mL, 20 ミリモル) の混合物をシールした管中で70℃で７日間加熱する。その反応液を濃縮、乾燥する。残渣をBiotage KP-NH カラム によるフラッシュクロマトグラフィー(DCM中1-5%のMeOH) により精製して標題化合物300 mgを得る。キラルSFC を使用して立体異性体を分離する。
市販の試薬又は上記された適当な中間体に換えて、表１中の化合物２を実施例１に概説された操作に従って合成する。
【００８０】
実施例 2:  2-[5-(1,1-ジオキソ-1λ6,-[1,2]チアジナン-2-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸アミド (化合物 3, 表 1)
【化３４】
0006279812.tif 000048
【００８１】
工程 A: 2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イルメチル)-[1,2]チアジナン 1,1-ジオキシド (1.5 g, 5.0 ミリモル) 、ビス(ピナコラート)ジボロン (1.90 g, 7.5 ミリモル) 、酢酸カリウム (1.96 g, 20.0 ミリモル) 、[1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (365.86 mg, 0.5 ミリモル) 及び1,4-ジオキサン16 mL を反応器中で合わせる。その容器をアルゴンでフラッシし、シールする。その混合物を120 ℃で２時間撹拌し、室温に冷却する。
工程 B: 2-ブロモ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル (1.00 g, 3.7 ミリモル) を工程Ａからの反応混合物に添加し、続いて1,4-ジオキサン5.0 mL及び2Mの炭酸ナトリウム水溶液 (3.7 mL, 7.4 ミリモル) を添加する。その容器をアルゴンでフラッシし、シールする。その混合物を100 ℃で16時間撹拌する。その反応混合物をEtOAc 及び水で希釈し、ケイソウ土により濾過する。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、EtOAc で溶離してジオキソ-1λ6,-[1,2]チアジナン-2-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル1.1 g を得る。
【００８２】
工程 C:  2-[5-(1,1-ジオキソ-1λ6,-[1,2]チアジナン-2-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル(1.1 g, 2.6 ミリモル) 及びMeOH中7Nのアンモニア溶液 (18.6 ml, 130.3 ミリモル)を加圧容器中で合わせる。その容器をシールし、85℃で16時間撹拌する。得られる灰色の固体を濾過して2-[5-(1,1-ジオキソ-1λ6,-[1,2]チアジナン-2-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸アミド656 mgを得る。
工程 D: 2-[5-(1,1-ジオキソ-1λ6,-[1,2]チアジナン-2-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸アミド (630 mg, 1.6 ミリモル) 、酢酸50 mL 及び10% パラジウム／カーボン (167 mg, 0.16 ミリモル) を合わせる。その混合物を室温で３時間にわたって水素の雰囲気下で撹拌し、その反応混合物をケイソウ土により濾過する。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、50-100% EtOAc/10% MeOH/EtOAcで溶離して標題化合物375 mgを得る。立体異性体をキラルSFC により分離する。
市販の試薬又は上記された適当な中間体に換えて、表１中の化合物４〜27並びに化合物51及び59を実施例２についての操作に従って合成する。
適当な試薬に換え、また工程Ｃでメタノール中のアンモニアをエタノール中33％のメチルアミンに換えて、表１中の化合物28を実施例２についての操作に従って合成する。
【００８３】
実施例 3:  2-[5-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソ-エチル]-3-ピリジル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-カルボキサミド (化合物 29, 表 1)
【化３５】
0006279812.tif 000049
【００８４】
工程 A: 2-(5-ブロモ-3-ピリジル)-N,N-ジメチル-アセトアミド (0.8 g, 3.3 ミリモル) 、ビス (ピナコラート)ジボロン (1.0 g, 4.1 ミリモル) 、酢酸カリウム (1.3g, 13.2 ミリモル) 、[1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (0.24g, 0.3 ミリモル) 及び1,4-ジオキサン37 mL を加圧容器中で合わせる。その容器をアルゴンでフラッシし、シールする。その混合物を120 ℃で45分間撹拌し、室温に冷却する。
工程 B: 2-ブロモ-1,4-ベンゾジオキシン-5-カルボキサミド (0.9 g, 3.6 ミリモル) 、 [1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (0.12g, 0.17 ミリモル) 、及び2Mの炭酸ナトリウム水溶液 (3.3 mL, 6.6 ミリモル) を工程Ａからの反応混合物に添加する。容器をアルゴンでフラッシし、シールする。その混合物を100 ℃で２時間撹拌する。その混合物をケイソウ土により濾過し、DCM 中10% のMeOH (150 mL) ですすぐ。濾液を濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、勾配としてのDCM 中0-6%のMeOHで溶離して2-[5-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソ-エチル]-3-ピリジル]-1,4-ベンゾジオキシン-5-カルボキサミド0.39 gを得る。
【００８５】
工程 C: 酢酸49 mL 中の2-[5-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソ-エチル]-3-ピリジル]-1,4-ベンゾジオキシン-5-カルボキサミド (0.62g, 1.8 ミリモル) の前もって脱気された溶液に10質量％のパラジウム／カーボン124 mgを添加する。得られる混合物を排気し、H2で逆充填する（２回繰り返す）。次いでその混合物を２時間にわたって水素化する。その混合物をケイソウ土により濾過し、EtOAc ですすぐ。濾液を濃縮する。得られる残渣をEtOAc に再度溶解する。飽和NaHCO3溶液(20 mL) 及び水 (10 mL)を添加する。二つの層を分離する。水層をEtOAc (4x50 mL) で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM 中0-10% のMeOHで溶離して2-[5-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソ-エチル]-3-ピリジル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-カルボキサミド0.43 gを得る。立体異性体をキラル SFCにより分離する。
市販の試薬又は上記された適当な中間体に換えて、表１中の化合物30〜32を実施例３についての操作に従って合成する。
工程Ｂで2-ブロモ-1,4-ベンゾジオキシン-5-カルボキサミドを2-ブロモ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルアミドに換えて、表１中の化合物33を実施例３についての操作に従って合成する。
【００８６】
実施例 4:  2-[5-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボニトリル (化合物 34, 表 1)
【化３６】
0006279812.tif 000050
【００８７】
1,4-ジオキサン2.0 mL中の2-[5-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸アミド、化合物31、鏡像体Ａ (35 mg, 0.10ミリモル) の溶液にピリジン (0.16 mL, 1.97 ミリモル) 続いて無水トリフルオロ酢酸 (0.14 mL, 0.98 ミリモル) を添加する。５分後に、その反応液を水7.5 mL及び飽和NaHCO3溶液7.5 mLに注ぐ。生成物をEtOAc (2x)に抽出し、合わせた有機物を水で１回洗浄し、次いで乾燥させる (MgSO4)。有機物を濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをBiotage KP-NH カラムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM 中のメタノールで溶離して標題化合物25 mg を得る。
上記された適当な化合物に換えて、表１中の化合物35〜43を実施例４についての操作に従って合成する。キラル SFCをラセミ出発物質から合成された例について鏡像体分割に利用し、条件が表２に見られる。全てのその他の実施例を鏡像体上純粋な出発物質から調製する。
上記された適当な中間体に換えて、表１中の化合物44を実施例２及び実施例４における操作に従って合成する。
【００８８】
実施例 5:  2-(5-エトキシ-ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸アミド (化合物 45, 表 1)
【化３７】
0006279812.tif 000051
【００８９】
工程 A : 2-(5-ベンジルオキシ-ピリジン-3-イル)-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステルを実施例２、工程Ａ及びＢの方法に従って3-ベンジルオキシ-5-ブロモ-ピリジン及び2-ブロモ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステルから合成する。
工程 B: 2-(5-ベンジルオキシ-ピリジン-3-イル)-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル (500 mg, 1.3 ミリモル) をDCM 10 mL 及びメタノール10 mL に溶解する。次いで5% Pd ／カーボン (280 mg, 0.13 ミリモル) を添加する。水素バルーンを反応フラスコに取り付け、混合物を水素雰囲気下で1.5 時間撹拌する。次いでその混合物を濾過し、濾液を濃縮して2-(5-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル375 mgを得る。
工程 C:  エタノール (0.041 mL, 0.70 ミリモル) 、2-(5-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル (100 mg, 0.35 ミリモル) 及びトリフェニルホスフィン (180 mg, 0.70 ミリモル) をTHF 3.0 mL に溶解し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート (0.14 mL, 0.70 ミリモル) を添加する。その混合物を５時間撹拌し、溶媒を除去する。残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して2-(5-エトキシ-ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル79 mg を得る。
【００９０】
工程 D: 水酸化リチウム一水和物 (21 mg, 0.50 ミリモル) を水1.0 mLに溶解し、この溶液を1,4-ジオキサン2.0 mL中の2-(5-エトキシ-ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル (79 mg, 0.25 ミリモル) に添加する。その混合物を64時間撹拌し、酢酸0.3 mLを添加する。次いで全ての溶媒を除去し、水25 mL を添加する。固体が生成され、それを濾過し、多くの水ですすぎ、乾燥させて2-(5-エトキシ-ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸71 mg を得る。
工程 E: 2-(5-エトキシ-ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 (71 mg, 0.24 ミリモル) をDMF 2.0 mLに溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール (77 mg, 0.48 ミリモル) を添加する。その混合物を60℃で１時間加熱し、次いでそれを室温に冷却する。次いで28%の水酸化アンモニウム水溶液 (0.33 mL, 2.4 ミリモル) を添加し、その混合物を更に１時間撹拌する。次いで水25 mL を添加し、固体が生成される。固体を濾過し、多くの水ですすぎ、乾燥させて標題生成物53 mg を得る。キラル SFCを使用して標題化合物の鏡像体を分離する。
工程Ｃにおけるエタノールを適当な市販アルコールに換えて、表１中の化合物46及び47を実施例５についての操作に従って合成する。
【００９１】
実施例 6:  2-[5-(1-イソブチリル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸アミド (化合物 48, 表 1)
【化３８】
0006279812.tif 000052
【００９２】
工程 A: 工程Ｃにおけるエタノールを市販の4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルに換えて、4-[5-(5-メトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを実施例５、工程Ａ〜工程Ｃに従って合成する。
工程 B: 4-[5-(5-メトキシカルボニル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ピリジン-3-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (380 mg, 0.80 ミリモル) をDCM 5.0 mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1.0 mLを添加する。その混合物を２時間撹拌し、全ての溶媒を除去する。EtOAc (30 mL) をNaHCO3の飽和水溶液10 mL とともに添加する。その混合物を10分間撹拌し、水層を分離し、EtOAc で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して2-[5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル300 mgを得る。
工程 C: 2-[5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル (300 mg, 0.80 ミリモル) をDCM 5.0 mLに溶解する。次いで塩化イソブチリル (0.16 mL, 1.52 ミリモル) 及びトリエチルアミン (0.28 mL, 2.04 ミリモル) を添加する。その混合物を16時間撹拌した後、NaHCO3の飽和水溶液5 mLを水15 mL 及びDCM 15 mL とともに添加する。その混合物を10分間撹拌し、水層を分離し、DCM で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して2-[5-(1-イソブチリル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル160 mgを得る。
【００９３】
工程 D: 水酸化リチウム一水和物 (30 mg, 0.73 ミリモル) を水1.0 mLに溶解し、この溶液を1,4-ジオキサン2.0 mL中の2-[5-(1-イソブチリル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル (160 mg, 0.36 ミリモル) 溶液に添加する。その混合物を64時間撹拌し、酢酸3 mLをEtOAc 20 mL及び水20 mL とともに添加する。水層を分離し、EtOAc で抽出する。全ての有機層を合わせ、濃縮して2-[5-(1-イソブチリル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸110 mgを得る。
工程 E: 2-[5-(1-イソブチリル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸 (110 mg, 0.26 ミリモル) をDMF 2.0 mLに溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール (84 mg, 0.52 ミリモル) を添加する。その混合物を60℃で１時間加熱し、次いでそれを室温に冷却する。次いで28%の水酸化アンモニウム水溶液 (0.36 mL, 2.6 ミリモル) を添加し、その混合物を更に１時間撹拌する。次いで水25 mL を添加し、固体が生成される。その固体を濾過し、多くの水ですすぎ、乾燥させて標題生成物75 mg を得る。キラル SFCを使用して標題化合物の鏡像体を分離する。
【００９４】
実施例 7:  2-[5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル)-ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸アミド (化合物 49, 表 1)
【化３９】
0006279812.tif 000053
【００９５】
工程 A: 2-[5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル)-ピリジン-3-イル]-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸アミドを実施例２、工程Ａ〜工程Ｃに従って1-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロ-エタノール及び2-ブロモ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステルから調製する。キラル SFC (LUX セルロース-2, 30%(1:1:1 MeOH:EtOH:i-PrOH+0.1%DEA):CO2, 70 mL/分, 120 バール, 35℃)を使用して鏡像体を分離する。
工程 B: 2-[5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル)-ピリジン-3-イル]-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸アミド, 鏡像体 A (125 mg, 0.36 ミリモル) を実施例２、工程Ｄに従って水素化して生成物90 mg を得る。この物質のキラル SFCが49AA 14 mg及び49AB14 mg を与える。
工程 C: 2-[5-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-エチル)-ピリジン-3-イル]-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸アミド, 鏡像体 B (120 mg, 0.34 ミリモル) を実施例２、工程Ｄに従って水素化して生成物90 mg を得る。この物質のキラル SFCが49BA 13 mg 及び49BB 15 mg を与える。
【００９６】
実施例 8:  2-[5-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロピラン-4-イル)-ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボニトリル, (化合物 50, 表 1)
【化４０】
0006279812.tif 000054
【００９７】
1:1 のACN:水1 mL中の2-[5-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロピラン-4-イル)-ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸アミド, 鏡像体 B (40 mg, 0.1 ミリモル) 及び塩化パラジウム(II)(20 mg, 0.1 ミリモル) の混合物をシールされた管中で50℃で16時間加熱する。その混合物を冷却し、水を添加する。得られる沈澱を濾過し、乾燥させる。固体をDMSO中の10% の水に溶解し、分取HPLCにより精製する。画分を濃縮、乾燥して標題化合物8 mgを得る。
【００９８】
実施例 9: 2-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸アミド (化合物 52, 表 1)
【化４１】
0006279812.tif 000055
【００９９】
工程 A: 2-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-4-イル)-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステルを実施例２、工程Ａ及びＢに従って4-ブロモ-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-7-オール及び2-ブロモ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステルから合成する。SFC (LUX セルロース-1, 45%(MeOH)CO2, 125 mL/分, 120 バール, 40℃)を使用して鏡像体を分離する。
工程 B: 2-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-4-イル)-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル、鏡像体 Aを実施例２、工程Ｃ及びＤに従って標題化合物に変換する。キラル SFCが52AA及び52ABを与える。
工程 C: 2-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-[2]ピリンジン-4-イル)-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル、鏡像体 Bを実施例２、及びＤに従って標題化合物に変換する。SFC を使用するキラル分離が52BA及び52BBを与える。
【０１００】
実施例 10:  N-[5-(5-シアノ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド (化合物 53, 表 1) 及びエタンスルホン酸 [5-(5-シアノ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-アミド (54, 表 1)
【化４２】
0006279812.tif 000056
【０１０１】
工程 A:  2-ブロモ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル及び(5-ブロモ-ピリジン-3-イルメチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを実施例２、工程Ａ〜工程Ｄに従って [5-(5-カルバモイル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステルに変換する。
工程 B: [5-(5-カルバモイル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ピリジン-3-イルメチル]- カルバミン酸tert-ブチルエステルを実施例４に従って[5-(5-シアノ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ピリジン-3-イルメチル]- カルバミン酸tert-ブチルエステルに変換する。
工程 C: [5-(5-シアノ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ピリジン-3-イルメチル]- カルバミン酸tert-ブチルエステル (140 mg, 0.4 ミリモル) をDCM 5 mLに溶解する。トリフルオロ酢酸 (0.5 mL) を添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を除去して2-(5-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボニトリル100 mgを得る。残留トリフルオロ酢酸を含む粗2-(5-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボニトリル (100 mg,0.4 ミリモル) をTHF 5 mLに溶解する。N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.12 mL, 0.8ミリモル) 及びエタンスルホニルクロリド (75 μL, 0.8 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で２時間撹拌する。次いでそれを濃縮、乾燥し、Biotage KP-NH カラムによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中のEtAOc で溶離して53 26 mg及びエタンスルホン酸 [5-(5-シアノ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ピリジン-3-イルメチル]-アミド (54) 40 mg を得る。キラル SFCを使用して54の鏡像体を分離する。
【０１０２】
実施例 11:  2-{5-[2-((R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-ピリジン-3-イル}-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボニトリル (化合物 55, 表 1)
【化４３】
0006279812.tif 000057
【０１０３】
工程 A:トリフルオロ-メタンスルホン酸 (R)-3-{2-[5-(5-シアノ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ピリジン-3-イル]-アセチル}-シクロペンチルエステルを実施例２、工程Ａ〜工程Ｄ及び実施例４に従って2-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-1-((R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-エタノン及び2-ブロモ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステルから調製する。
工程 B: 1:1 のTHF:水5 mL中のトリフルオロ-メタンスルホン酸 (R)-3-{2-[5-(5-シアノ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル)-ピリジン-3-イル]-アセチル}-シクロペンチルエステル (140 mg, 0.30 ミリモル) に水酸化リチウム (72 mg, 3.0 ミリモル) を添加する。その反応液を室温で16時間撹拌する。その反応液を濃縮、乾燥し、残渣をEtOAc と水の間に分配する。EtOAc 層を濃縮、乾燥し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してラセミ標題化合物90 mg を得る。キラル SFCを使用して55の鏡像体を分離する。
【０１０４】
実施例 12:  2-[5-フルオロ-4-((S)-1-ヒドロキシ-エチル)-ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸アミド (化合物 56, 表 1)
【化４４】
0006279812.tif 000058
【０１０５】
工程 A: 3-ブロモ-5-フルオロ-ピリジン (13 g, 74 ミリモル) を乾燥THF 140 mLに溶解し、-78 ℃に冷却する。LDA 溶液 (44 mL, THF 中2.0 M, 88 ミリモル) を添加し、その混合物を-78 ℃で２時間撹拌する。次いでアセトアルデヒド溶液 (30 mL, THF 中5.0 M, 150 ミリモル) を-78 ℃で添加し、その反応を更に30分間続ける。次いで飽和NH4Cl 水溶液 (200 mL) を添加し、その混合物を室温に温める。EtOAc (100 mL)を水75 mL とともに添加する。水層を分離し、EtOAc (2x75 mL) で抽出する。有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してラセミ生成物14 gを得る。キラル SFCを使用してラセミ生成物をキラル分離して(R)-1-(3-ブロモ-5-フルオロ-ピリジン-4-イル)-エタノール6.5 g 及び(S)-1-(3-ブロモ-5-フルオロ-ピリジン-4-イル)-エタノール6.4 g を得る。
工程 B: THF 25 mL 中の(S)-1-(3-ブロモ-5-フルオロ-ピリジン-4-イル)-エタノール (1.62 g, 7.4 ミリモル) の溶液を０℃に冷却し、次いで60%の水素化ナトリウム (736.23 mg, 18.4 ミリモル) を添加する。その混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで-78 ℃に冷却する。ヘキサン中1.08 Mのn-ブチルリチウム (10.23 mL,11.0 ミリモル) 、続いてトリイソプロピルボレート (2.55 mL, 11.0 ミリモル) を添加する。冷却浴を除去し、その混合物を室温で16時間撹拌する。その反応混合物を０℃に冷却し、次いで濃H2SO4:水の1:1 溶液5.0 mLで反応停止する。その混合物を室温で１時間撹拌する。有機溶媒を蒸発させ、次いで水層をpH 6-7 に中和する。水層をEtOAc (3X) で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗(S)-4-フルオロ-3-メチル-2-オキサ-6-アザ-1-ボラ-インダン-1-オールを得る。
【０１０６】
工程 C: 2-ブロモ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル (1.0 g, 3.7 ミリモル) 、粗(S)-4-フルオロ-3-メチル-2-オキサ -6-アザ-1-ボラ-インダン-1-オール (924 mg, 5.5 ミリモル) 、[1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) DCM 錯体 (150.63 mg, 0.18 ミリモル) 、1,4-ジオキサン (15.00 ml)及び2.0MのNa2CO3水溶液 (3.69 mL, 7.4 ミリモル) を加圧容器に添加する。その容器をアルゴンでフラッシし、シールし、100 ℃で２時間撹拌する。その反応混合物を室温に冷却し、EtOAc 及び水25 mL で希釈し、その混合物をケイソウ土で濾過する。濾液の層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、50-100% EtOAc/ヘプタンで溶離して2-[5-フルオロ-4-((S)-1-ヒドロキシ-エチル)-ピリジン-3-イル]-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル659 mgを得る。
工程 D: 2-[5-フルオロ-4-((S)-1-ヒドロキシ-エチル)-ピリジン-3-イル]-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステルを実施例２、工程Ｃ及びＤに従って標題化合物に変換する。ベンゾジオザン鏡像体をキラル SFCにより分離する。
工程Ｂで(R)-1-(3-ブロモ-5-フルオロ-ピリジン-4-イル)-エタノールに換えて、表１中の化合物57を実施例12についての操作に従って合成する。
【０１０７】
実施例 13:  2-[5-フルオロ-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸アミド (化合物 58, 表 1)
【化４５】
0006279812.tif 000059
【０１０８】
工程 A: アセトニトリル35 mL 中の2-[5-フルオロ-4-(1-ヒドロキシ-エチル)-ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸アミド (化合物 57) (632.00 mg, 2.0 ミリモル) 、及びデス−マーチンペルヨージナン (1.01 g, 2.4 ミリモル) の溶液にトリフルオロ酢酸 (0.15 mL, 2.0 ミリモル) を添加する。その不均一混合物を室温で２日間撹拌する。その反応混合物を15% MeOH/DCM 150 mLで希釈する。1N NaOH 及び2M Na2S2O3 を添加し、その混合物を濾過する。層を分離し、有機層を濃縮する。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、50-100% EtOAc/ヘプタンで溶離して2-(4-アセチル-5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸アミド550 mgを得る。
工程 B: THF 44 mL 中の2-(4-アセチル-5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸アミド (440.00 mg, 1.4 ミリモル) の溶液を０℃に冷却し、次いでTHF 中の2.0 M のメチルマグネシウムブロミド溶液 (2.3 mL, 6.6 ミリモル) で処理する。その混合物を０℃で30分間撹拌する。その反応混合物を飽和NH4Cl 水溶液で反応停止し、EtOAc/水で希釈する。水層を分離し、EtOAc で逆抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮する。Biotage KP-NH カラムによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、50-100% EtOAc で溶離して標題化合物125 mgを得る。キラル SFCを使用して鏡像体を分離する。
【０１０９】
実施例 14:  2-[5-(シクロプロピル-エタンスルホニルアミノ-メチル)-ピリジン-3-イル]-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸アミド (化合物 60, 表 1)
【化４６】
0006279812.tif 000060
【０１１０】
工程 A: トルエン9.0 mL中の5-ブロモニコチンアルデヒド (0.50 g, 2.69 ミリモル) 及びエタンスルホンアミド (0.37 g, 3.36 ミリモル) の混合物にチタン (IV) イソプロポキシド (1.59 mL, 5.4ミリモル) を添加する。その反応混合物を120 ℃で３時間撹拌し、その時間後にそれを濃縮、乾燥する。残っている残渣をTHF 10 mL に溶解し、-40 ℃に冷却する。シクロプロピルマグネシウムブロミド (16.13 mL, 8.1 ミリモル) を滴下して添加し、その反応混合物を室温に徐々に温める。16時間後に、その反応混合物をEtOAc で希釈し、飽和NH4Cl 水溶液次いで食塩水で洗浄する。有機層を乾燥させ (MgSO4)、濾過し、濃縮する。残っている残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、0-5% MeOH/DCM で溶離してエタンスルホン酸 [(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-シクロプロピル-メチル]-アミド0.59 g を得る。
工程 B: エタンスルホン酸 [(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-シクロプロピル-メチル]-アミド及び2-ブロモ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステルを実施例２、工程 A-C に従って2-[5-(シクロプロピル-エタンスルホニルアミノ-メチル)-ピリジン-3-イル]-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸アミドに変換する。SFC (Regis (S,S) Whelk-O 1, 40%(EtOH+1%イソプロピルアミン):CO2, 80 mL/分, 100 バール, 25℃) を使用して鏡像体を分離する。
工程 C: 2-[5-(シクロプロピル-エタンスルホニルアミノ-メチル)-ピリジン-3-イル]-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸アミド、鏡像体Ａを実施例２、工程Ｄに従って水素化する。キラル SFCが60AA及び60ABを生じる。
工程 D: 2-[5-(シクロプロピル-エタンスルホニルアミノ-メチル)-ピリジン-3-イル]-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸アミド、鏡像体Ｂを実施例２、工程Ｄに従って水素化する。キラル SFCが60BA及び60BBを生じる。
【０１１１】
実施例 15:  2-(5-シアノ-4-メチル-ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸アミド (化合物 61, 表 1)
【化４７】
0006279812.tif 000061
【０１１２】
工程 A: DMF 20 mL 中の5-ブロモ-4-メチル-ニコチン酸(1.75 g, 8.10 ミリモル) の撹拌懸濁液にCDI (1.97 g, 12.2 ミリモル) を添加する。その混合物を65℃で0.75時間撹拌し、その時間後にそれを室温に冷却し、水酸化アンモニウム (10.1 ml, 81.0 ミリモル) で処理する。２時間撹拌した後、その反応液を水 (150 ml) に注ぎ、生成物をEtOAc (3x)で抽出する。合わせた有機物を乾燥させ (MgSO4)、濾過し、濃縮する。粗残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、0-6% MeOH/DCM で溶離して5-ブロモ-4-メチル-ニコチンアミド1.4 g を得る。
工程 B: 5-ブロモ-4-メチル-ニコチンアミド及び2-ブロモ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステルを実施例１、工程A-C に従って2-(5-カルバモイル-4-メチル-ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステルに変換する。
【０１１３】
工程 C: 1,4-ジオキサン10.0 mL 及びピリジン (0.89 ml, 10.9 ミリモル) 中の2-(5-カルバモイル-4-メチル-ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル (180 mg, 0.55 ミリモル) の撹拌溶液に無水トリフルオロ酢酸 (0.77 ml, 5.5 ミリモル) を10分間にわたって滴下様式で添加する。完全添加後に、その反応液を５分間撹拌し、その時間後にそれを水及びNaHCO3 (飽和, 1:1, 150 mL)に注ぐ。その混合物をEtOAc で希釈し、層を分離する。有機層を水で１回洗浄し、次いで乾燥させる (MgSO4)。濾過し、濃縮して2-(5-シアノ-4-メチル-ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル160 mgを得る。
工程 D: メタノール中の7N アンモニア (5.0 ml, 35.0 ミリモル) 中の2-(5-シアノ-4-メチル-ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル (160 mg, 0.52 ミリモル) の懸濁液を85℃に温める。24時間後に、その反応液を室温に冷却し、濃縮する。残っている粗物質をBiotage KP-NHカラム によるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM で溶離して標題化合物70 mg を得る。SFC を使用して鏡像体を分離した。
【０１１４】
実施例 16: 2-(5-{[イミノ(メチル)オキソ-λ6-スルファニル]メチル}ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-カルボニトリル (化合物 62, 表 1)
【化４８】
0006279812.tif 000062
【０１１５】
工程 A: (2-(5-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステルを実施例１、工程Ａ〜Ｃに従って(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-メタノール及び2-ブロモ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステルから合成する。鏡像体をキラル SFC (キラセル-OJ-H, メタノール中0.5% DEA, 100 mL/分, 100 バール, 25℃) により分離する。
工程 B: DCM 50 mL 中の(2-(5-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル, 鏡像体 B (1.80 g, 6.0 ミリモル) 及びトリフェニルホスフィン (1.88 g, 7.2 ミリモル) の冷却（０℃）溶液に四臭化炭素 (2.38 g, 7.2 ミリモル) を添加する。その反応液を30分間撹拌し、その時間後にその混合物を真空で濃縮する。粗残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、10-100% EtOAc/ヘプタンで溶離して2-(5-ブロモメチル-ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル, 鏡像体 B. 1.3 gを得る。
工程 C: DMF 35 mL 中の2-(5-ブロモメチル-ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル, 鏡像体 B (1.3 g, 3.6 ミリモル) の溶液をナトリウムチオメトキシド (325 mg, 4.6 ミリモル) 及び炭酸カリウム (987 mg, 7.1 ミリモル) で処理し、室温で一夜撹拌する。この時間後に、その反応液を濾過し、固体をDCM で洗浄する。合わせた濾液を濃縮し、残っている残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM中0-8% のMeOHで溶離して2-(5-メチルスルファニルメチル-ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル, 鏡像体 B 1 gを得る。
【０１１６】
工程 D:クロロホルム45 mL 中の2-(5-メチルスルファニルメチル-ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル, 鏡像体 B (1.00 g, 3.0ミリモル) の０℃の撹拌溶液に3-クロロペルオキシ安息香酸 (593 mg, 2.4 ミリモル) を20分間にわたって４回の添加で添加する。その反応液を０℃で15分間撹拌し、トリエチルアミン (1.5 ml) で処理し、濃縮する。残っている残渣をBiotage KP-NH カラムによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、10-100% EtOAc/ヘプタンで溶離して2-(5-メタンスルフィニルメチル-ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル, ジアステレオマーBA及びBBの混合物600 mgを得る。
工程 E: DCM 30 mL 中の2-(5-メタンスルフィニルメチル-ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル, ジアステレオマーBA及びBB (600 mg, 1.7 ミリモル) の溶液に2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド (390 mg, 3.5 ミリモル) 、酸化マグネシウム (278 mg, 6.9 ミリモル) 、酢酸ロジウム(II)二量体(53 mg, 0.1 ミリモル) 、及びヨードベンゼンジアセテート (835 mg, 2.6 ミリモル) を連続して添加する。その反応液を室温で17時間撹拌する。この時間後に、当初の均等物を使用してその反応液に反応体を再度仕込む。室温で一夜撹拌した後、その反応液を濾過し、固体をDCM で洗浄する。合わせた濾液を濃縮し、残っている粗残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、5-100% EtOAc/ヘプタンで溶離してメチル 2-(5-{[メチル(オキソ)[(トリフルオロアセチル)イミノ]-λ6-スルファニル]メチル}ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-カルボキシレート, ジアステレオマーBA及びBBの混合物160 mgを得る。
工程 F: 20 mL のマイクロウェーブ反応器にメチル 2-(5-{[メチル(オキソ)[(トリフルオロアセチル)イミノ]-λ6-スルファニル]メチル}ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-カルボキシレート, ジアステレオマーBA及びBB (160 mg, 0.4 ミリモル)及びメタノール中7Nのアンモニア (8 mL)を仕込む。その容器をキャップし、85℃で２日間温める。この時間後に、その反応液を冷却し、濃縮する。粗物質をHPLC (5-60% ACN/H2O, 20 分, TFA 変性溶媒) により精製し、生成物を含む画分を濃縮して2-(5-{[イミノ(メチル)オキソ-λ6-スルファニル]メチル}ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-カルボキサミド, ジアステレオマーBA及びBBの混合物を得る。
【０１１７】
工程 G: ジオキサン25 mL 中の2-(5-{[イミノ(メチル)オキソ-λ6-スルファニル]メチル}ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-カルボキサミド、ジアステレオマーBA及びBB (220 mg, 0.5 ミリモル) の混合物にピリジン(0.77 mL, 9.5 ミリモル) 及び無水トリフルオロ酢酸 (0.67 mL, 4.8 ミリモル) を滴下して添加する。その反応液を室温で15分間撹拌し、その時間後にその反応液を濃縮、乾燥する。残っている残渣をMeOH中の7Nのアンモニア (50 mL)で処理し、その混合物を濃縮する。残っている残渣をHPLC (20分間にわたって10-100% CH3CN/H2O, 0.1%TFA) により精製して2-(5-{[イミノ(メチル)オキソ-λ6-スルファニル]メチル}ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-カルボニトリル70 mg を得る。ジアステレオマーBA及びBBをキラル SFCにより分離して62BA及び62BBを得る。
工程 H: (2-(5-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-カルボン酸メチルエステル、鏡像体 Aを上記操作、実施例16、工程Ｂ〜Ｇに従って2-(5-{[イミノ(メチル)オキソ-λ6-スルファニル]メチル}ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-カルボニトリル、ジアステレオマーAA及びABの混合物に変換する。ジアステレオマーAA及びABをキラル SFCにより分割して62AA及び62BBを得る。
【０１１８】
表 2: キラル SFC 分離条件
【表２】
0006279812.tif 000063
0006279812.tif 000064
【０１１９】
表 3: LC/MS 方法
【表３】
0006279812.tif 000065
【０１２０】
表 4: LC/MS データ
【表４】
0006279812.tif 000066
0006279812.tif 000067
【０１２１】
生物学的活性の評価
カニクイザル副腎ミトコンドリアの調製
アルドステロンシンターゼ及びコルチゾルシンターゼ阻害アッセイはカニクイザル副腎ミトコンドリアをアルドステロンシンターゼ (CYP11B2)及びコルチゾルシンターゼ (CYP11B1)の源として使用する。ミトコンドリアをJ.D.McGarry らにより記載された方法Ａ (Biochem.J., 1983, 214, 21-28) に従って凍結カニクイザル副腎から調製し、R.Yamaguchi らにより記載されたAT緩衝液(Cell Death and Differentiation, 2007, 14, 616-624) 中で最終的に再懸濁し、液体窒素中のアリコートとして凍結し、使用まで-80 ℃で貯蔵する。これらの予備調製におけるCYP11B2 及びCYP11B1 の活性を記載された条件下で１時間で１ピコモルの生成物を生成する酵素の量と定義する。
アルドステロンシンターゼの阻害
本発明の化合物を下記のアッセイによりアルドステロンシンターゼ阻害について評価し得る:
アッセイを100 mMのリン酸カリウム、pH 7.4、1 % (v/v) のDMSO、そして更に2 μM のコルチコステロン及び50単位のCYP11B2 活性を含む、60μL/ウェルの最終容積で96-ウェルフォーマットで行なう。反応を１mMへのNADPH の添加により開始し、37℃で90分間進行させる。反応を質量分析法のための内部標準を含むMeCN60μL の添加により停止する。次いで100 マイクロリットルをガラスフィルタープレートに移し、570 x g で５分間遠心分離し、濾液を集める。反応生成物アルドステロンを質量分析法により定量する。アッセイブランク値 (0%活性) を測定するために、NADPH を幾つかの反応液から省く。
用量依存性阻害を種々の濃度における化合物の混入により定量する。最大活性 (100%) をNADPH を含むが、化合物を含まない反応液により特定する。それぞれの濃度における活性を最大活性の％（ｙ軸）として表し、化合物の濃度（ｘ軸）に対してプロットし、50％活性に相当する濃度(IC50)を４パラメーターロジスチックモデルを使用するXLフィット曲線フィッティングプログラムを使用して測定する。
【０１２２】
コルチゾル合成の阻害
アッセイを150 単位のCYP11B1 、基質としての11-デオキシコルチゾルの使用及び生成物として測定されるコルチゾル以外はアルドステロンシンターゼについてのように行う。
本発明の代表的な化合物を上記アッセイで活性につき試験した。好ましい化合物はIC50 < 1,000 nM を有し、更に好ましい化合物はこのアッセイでIC50 < 100 nM を有する。例として、表１からの代表的な化合物についてのデータを表５に示す。個々の鏡像体についてのデータを鏡像体Ａ及びＢについての別のエントリーにより示す。
【０１２３】
表 5: 生物学的データ
【表５】
0006279812.tif 000068
0006279812.tif 000069
【０１２４】
治療上の使用方法
本発明に従って、式 (I)の化合物を使用する新規方法が提供される。本明細書に開示された化合物はアルドステロンシンターゼを有効に阻害する。アルドステロンシンターゼの阻害はアルドステロンのレベルを低下することにより軽減し得る種々の疾患又は症状を予防し、治療するのに魅力的な手段である。こうして、化合物は下記の症状及び疾患を含む、背景部分に記載された疾患及び症状の治療に有益である：
糖尿病性腎症を含む糖尿病性腎造疾患；
糸球体硬化症、糸球体腎炎、IGA ネフロパシー、ネフロパシー症候群及び巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)を含む非糖尿病性腎増疾患;
高血圧、肺動脈高血圧、コン症候群、収縮期心不全、拡張期心不全、左心室機能不全、左心室強直及び線維症、左心室充満異常、動脈強直、アテローム硬化症及び一次又は二次高アルドステロン症と関連する心血管罹患状態を含む心血管疾患;
副腎形成異常並びに一次及び二次の高アルデステロン症。
これらの疾患は男性で良く特徴づけられていたが、またその他の哺乳類で同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物により治療し得る。
【０１２５】
従って、本明細書に記載された実施態様のいずれかの式Ｉの化合物又はその医薬上許される塩は糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、IGA ネフロパシー、ネフロパシー症候群、巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)、高血圧、肺動脈高血圧、コン症候群、収縮期心不全、拡張期心不全、左心室機能不全、左心室強直及び線維症、左心室充満異常、動脈強直、アテローム硬化症及び一次又は二次高アルドステロン症と関連する心血管罹患状態、副腎形成異常並びに一次及び二次の高アルデステロン症を含む、アルデステロンシンターゼにより媒介される疾患又は障害を治療するための薬物の調製に使用し得る。
治療上の使用のために、本発明の化合物はあらゆる通常の様式であらゆる通常の医薬剤形の医薬組成物により投与し得る。通常の剤形は典型的には選ばれた特別な剤形に好適な医薬上許される担体を含む。投与の経路として、静脈内、筋肉内、皮下、滑液包内、注入、舌下、経皮、経口、局所又は吸入が挙げられるが、これらに限定されない。投与の好ましい様式は経口及び静脈内である。
【０１２６】
本発明の化合物は単独で投与されてもよく、又はその他の活性成分を含む、阻害薬の安定性を高め、或る実施態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解又は分散を与え、阻害活性を増大し、補助的治療を与える等のアジュバントと組み合わせて投与されてもよい。一実施態様において、例えば、本発明の多種の化合物が投与し得る。有利には、このような組み合わせ療法は一層低い用量の通常の治療薬を利用し、こうしてこれらの薬剤が単一治療薬として使用される場合に誘発される可能な毒性及び不利な副作用を回避する。本発明の化合物は単一医薬組成物へと通常の治療薬又はその他のアジュバントと物理的に合わされてもよい。有利には、これらの化合物はその後に単一剤形で一緒に投与されてもよい。或る実施態様において、化合物のこのような組み合わせを含む医薬組成物は少なくとも約５質量％、更に好ましくは少なくとも約20質量％の式 (I)の化合物又はその組み合わせを含む。本発明の化合物の最適の質量％は変化してもよく、当業者の範囲内にある。また、本発明の化合物及び通常の治療薬又はその他のアジュバントは別々に（逐次又は平行に）投与されてもよい。別々の投薬は投薬養生法の一層大きい融通性を可能にする。
【０１２７】
上記されたように、本発明の化合物の剤形は当業者に知られており、剤形に適している医薬上許される担体及びアジュバントを含んでもよい。これらの担体及びアジュバントとして、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝剤物質、水、塩又は電解質及びセルロースをベースとする物質が挙げられる。好ましい剤形として、錠剤、カプセル、カプレット、液体、溶液、懸濁液、エマルション、ロゼンジ、シロップ、再生可能な粉末、顆粒、座薬及び経皮パッチが挙げられる。このような剤形の調製方法は知られている（例えば、H.C.Ansel 及びN.G.Popovish著, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,  第５編, Lea and Febiger (1990)を参照のこと）。本発明の化合物についての投薬レベル及び要件は特別な患者に適した利用できる方法及び技術から当業者により選ばれてもよい。或る実施態様において、投薬レベルは70kgの患者について約1-1000 mg/投薬の範囲である。１日当り１回の投薬が充分であり得るが、１日当り５回までの投薬が施されてもよい。経口用量につき、2000 mg/日が必要とされるかもしれない。当業者が認めるように、一層低いか又は高い用量が特別な因子に応じて必要とされるかもしれない。例えば、特別な用量及び治療養生法は患者の全般の健康プロフィール、患者の障害の重度及び経過又はその気質、並びに治療医師の判断の如き因子に依存するであろう。