(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
0006363020.tif 000141
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、非置換または１個もしくは複数のハロ、ＣＮもしくはＣ１〜Ｃ１２−アルキル（非置換または１個もしくは複数のハロで置換される）によって置換されているＣ６〜Ｃ２０−アリール、あるいは非置換またはハロおよびＣ１〜Ｃ１２−アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ２〜Ｃ１２−ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、以下から独立に選択される：
・  ＣＮ、
・  非置換またはシアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−  Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ２０−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、および−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、および−Ｎ（Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル）２からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、
・  −Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
・  −Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、
・  −Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは、
・  Ｈ、
・  非置換または以下からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル：
・  ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、
・  Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル（式中、ヘテロシクリルは非置換またはオキソ、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ１２−アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている）、
・  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル（式中、ヘテロシクリルは非置換またはオキソ、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ１２−アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている）、
・  −ＳＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−ＮＨ２、および−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているアリールであって、ヘテロシクリルが非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されているアリール、ならびに
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、および−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ２〜Ｃ１２−ヘテロアリール、
・  非置換または１個もしくは複数のヒドロキシによって置換されている−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−ＮＨ２、および−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ６〜Ｃ２０−アリールであって、ここでヘテロシクリルは非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されているＣ６〜Ｃ２０−アリール、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、および−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ６〜Ｃ２０−ヘテロアリールであって、ここでヘテロシクリルは非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されているＣ６〜Ｃ２０−ヘテロアリール｝からなる群から独立に選択される）、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されているＣ２〜Ｃ１２−ヘテロアリールであって、ここでアルキルが、非置換またはハロ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２および−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されており、Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルが、非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されている、Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロアリール］
の化合物であって、但し、式Ｉの化合物は、
0006363020.tif 000142
ではない、化合物ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および薬剤として許容される塩。
【請求項２】
ＡがＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、非置換または１個もしくは複数のハロ、ＣＮ、もしくはＣ１〜Ｃ１２−アルキル（非置換または１個もしくは複数のハロによって置換されている）によって置換されているＣ６〜Ｃ２０−アリール、あるいは
非置換またはハロおよびＣ１〜Ｃ１２−アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ２〜Ｃ１２−ヘテロアリールであり、
Ｒ２が以下である：
・  ＣＮ、
・  非置換またはシアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−  Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ２０−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、および−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、および−Ｎ（Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル）２からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、
・  −Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
・  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、
・  −Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは独立に以下からなる群から選択される：
・  Ｈ、
・  非置換または以下からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル：
・  ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）；、
・  Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル（式中、ヘテロシクリルは非置換またはオキソ、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ１２−アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている）、
・  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル（式中、ヘテロシクリルは非置換またはオキソ、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ１２−アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている）、
・  −ＳＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−ＮＨ２、および−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ６〜Ｃ２０−アリールであって、ヘテロシクリルが非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されているＣ６〜Ｃ２０−アリール、ならびに
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、および−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ２〜Ｃ１２−ヘテロアリール、
・  非置換または１個もしくは複数のヒドロキシによって置換されている−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−ＮＨ２、および−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ６〜Ｃ２０−アリールであって、ここでヘテロシクリルは非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されているＣ６〜Ｃ２０−アリール、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、および−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ６〜Ｃ２０−ヘテロアリールであって、ここで、ヘテロシクリルは非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されているＣ６〜Ｃ２０−ヘテロアリール）、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されているＣ２〜Ｃ１２−ヘテロアリールであって、ここでアルキルは非置換またはハロ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、および−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されており、Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルは非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されているＣ２〜Ｃ１２−ヘテロアリール、
ただし、ＡがＣＨの場合、Ｒ１は、非置換またはハロによって置換されているフェニルから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡがＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が１個、２個または３個のハロによって置換されているＣ６〜Ｃ２０−アリールであり、
Ｒ２が以下である：
・  ＣＮ、
・  非置換または−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ２０−アリール、および−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
・  非置換または−Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、および−Ｎ（Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル）２からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、
・  −Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
・  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、
・  −Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ｛式中、ＲｂおよびＲｃは独立に以下からなる群から選択される：
・  Ｈ、
・  非置換または以下からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル：
・  ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）；、
・  Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル（式中、ヘテロシクリルは非置換またはオキソ、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ１２−アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている）、
・  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、
・  −ＳＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルコキシによって置換されているＣ６〜Ｃ２０−アリール、ならびに
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ２〜Ｃ１２−ヘテロアリール、
・  非置換または１個もしくは複数のヒドロキシによって置換されている−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−ＮＨ２、および−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ６〜Ｃ２０−アリールであって、ここでヘテロシクリルは非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されているＣ６〜Ｃ２０−アリール、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル（非置換またはＣ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルによって置換されている）、Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、および−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル（非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されている）からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ６〜Ｃ２０−ヘテロアリール）、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されているＣ２〜Ｃ１２−ヘテロアリールであって、ここでアルキルが非置換またはハロ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、および−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されており、ここでヘテロシクリルが非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されている、Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロアリール、
ただし、ＡがＣＨの場合、Ｒ１は、非置換またはハロによって置換されているフェニルから選択される、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＡがＣＨである、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、ＣＮである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
0006363020.tif 000143
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、非置換または−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ２０−アリール、および−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
0006363020.tif 000144
からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、非置換または−Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
0006363020.tif 000145
からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１２】
0006363020.tif 000146
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは独立に
・  Ｈ、
・  非置換または以下からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル：
・  ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、
・  Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル（式中、ヘテロシクリルは非置換またはオキソ、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ１２−アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている）、
・  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、
・  −ＳＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルコキシによって置換されているＣ６〜Ｃ２０−アリール、ならびに
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ２〜Ｃ１２−ヘテロアリール、
・  非置換または１個もしくは複数のヒドロキシによって置換されている−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、
・  非置換またはオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−ＮＨ２、および−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ６〜Ｃ２０−アリールであって、ここでヘテロシクリルは非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されているＣ６〜Ｃ２０−アリール、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル（非置換またはＣ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルによって置換されている）、Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、および−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル（非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されている）からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ６〜Ｃ２０−ヘテロアリール、からなる群から選択される）である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１４】
0006363020.tif 000147
0006363020.tif 000148
0006363020.tif 000149
0006363020.tif 000150
0006363020.tif 000151
0006363020.tif 000152
0006363020.tif 000153
からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されている−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロアリールであり、ここでアルキルが非置換またはハロ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、および−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されており、ヘテロシクリルが非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されている、請求項４に記載の化合物。
【請求項１６】
0006363020.tif 000154
からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＡがＮである、請求項２または３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、非置換または
・  非置換もしくはＣ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルによって置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
・  Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、および
・  −Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル（式中、ヘテロシクリルは非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されている）
からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ６〜Ｃ２０−ヘテロアリールである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
0006363020.tif 000155
からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
0006363020.tif 000156
である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が、非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、および−Ｎ（Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル）２からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
0006363020.tif 000157
からなる群から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ［式中、ＲｂおよびＲｃは独立に以下からなる群から選択される：
・  Ｈ、
・  Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、
・  非置換または１個もしくは複数のヒドロキシによって置換されている−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、および
・  非置換または以下によって置換されている−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル：
・  非置換またはハロによって置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
・  −（ＣＯ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル（式中、アルキルは非置換またはヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシまたはＣ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルによって置換されている）
・  −（ＣＯ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、
・  −Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル（式中、アルキルは非置換またはハロによって置換されている）、
・  −Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、
・  −Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、
・  −Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、
・  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル（式中、ヘテロシクリルは非置換またはオキソによって置換されている）］である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２５】
0006363020.tif 000158
0006363020.tif 000159
である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、ハロによって置換されているフェニルである、請求項１ないし２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、ハロによってメタ置換されているフェニルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
ハロがＦである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
式（Ｉ−ａ）：
0006363020.tif 000160
（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１ないし２８に定義する通りである）
を有する請求項１ないし２８のいずれか一項に記載の化合物、ならびにそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および薬剤として許容される塩。
【請求項３０】
式（Ｉ−ｂ）：
0006363020.tif 000161
（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１ないし２８に定義する通りである）
を有する請求項１ないし２８のいずれか一項に記載の化合物、ならびにそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および薬剤として許容される塩。
【請求項３１】
式（Ｉ−ｃ）：
0006363020.tif 000162
を有する請求項１ないし２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
式（Ｉ−ｄ）：
0006363020.tif 000163
を有する請求項１ないし２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
治療効果のある活性物質として使用する、請求項１ないし３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
請求項１ないし３２のいずれか一項に記載の化合物および治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
【請求項３５】
癌の治療または予防のための請求項１ないし３２のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬。
【請求項３６】
癌の治療または予防のための医薬を調製するための請求項１ないし３２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３７】
癌の治療または予防のための請求項１ないし３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
癌を治療または予防する医薬であって、有効量の、請求項１ないし３２のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬。
【請求項３９】
細胞移動の阻害に使用する請求項１ないし３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
細胞増殖の阻害に使用する請求項１ないし３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
細胞生存の阻害に使用する請求項１ないし３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
細胞が内皮細胞である、請求項３９ないし４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
血管新生の阻害に使用する請求項１ないし３２のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における治療および／または予防に有用な有機化合物に関し、特に癌治療に有用なＭＡＰ４Ｋ４の阻害に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管新生は、既存の血管系から新しい血管を発達させるプロセスであり、固形腫瘍の進行において重要なステップである。成長因子に応じて、内皮細胞のサブセットが活性化され、その親血管から移動される。ＶＥＧＦおよびＦＧＦなどの多くの因子が内皮細胞の移動を促進する上で関与しているが、この高度な運動性を持つ細胞群の移動性機構を調節し適合させる分子についてはほとんど知られていない。
【０００３】
脈管系の発達は、多くの生理学的および病理学的プロセスの基本要件である。胚および腫瘍の活性成長には、十分な血液の供給が必要とされる。血管新生促進因子は、一般に血管新生と呼ばれるプロセスによって新血管形成および維持を促進する。血管形成は複雑であるが、以下のステップのすべて、または多くを含む系統的な生物学的事象である：ａ）既存の血管中の内皮細胞（ＥＣ）が増殖するか、または前駆細胞から分化することによって新規なＥＣが形成し、ｂ）新規に形成されたＥＣが標的部位に移動し、融合して索状構造を形成し、ｃ）次いで、血管索（vascular cords）を管形成させ、中心内腔を有する血管を形成し、ｄ）既存の索（cord）または血管が新芽を送り出して二次血管を形成し、ｅ）原始血管網を更に再構築および再形成し、ｆ）血管外皮細胞を補充して、内皮管を包み、血管に維持および調整の機能を与え、このような細胞として、細い毛細管には周皮細胞、太い血管には平滑筋細胞、心臓には心筋細胞が含まれる（Ｈａｎａｈａｎ、Ｄ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７７：４８〜５０頁（１９９７年）；Ｈｏｇａｎ、Ｂ．  Ｌ．  ＆  Ｋｏｌｏｄｚｉｅｊ、Ｐ．  Ａ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．３：５１３〜２３頁（２００２年）；Ｌｕｂａｒｓｋｙ、Ｂ．  ＆  Ｋｒａｓｎｏｗ、Ｍ．  Ａ．  Ｃｅｌｌ．  １１２：１９〜２８頁（２００３年））。
【０００４】
血管新生は、種々の障害の発病に関与している。その障害には、悪性腫瘍の成長、アテローム性動脈硬化、水晶体後線維増殖、血管腫、慢性炎症、増殖性網膜症などの眼内血管新生性疾患、例えば糖尿病性網膜症、加齢性新生血管黄斑変性（ｎｖＡＭＤ）、血管新生緑内障、移植された角膜組織および他の組織の免疫拒絶、リウマチ性関節炎、ならびに乾癬が挙げられる（Ｆｏｌｋｍａｎら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２６７：１０９３１〜１０９３４頁（１９９２年）；Ｋｌａｇｓｂｒｕｎら、Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ５３：２１７〜２３９頁（１９９１年）；およびＧａｒｎｅｒ  Ａ．、「Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」、Ｉｎ：  Ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ．  Ａ  Ｄｙｎａｍｉｃ  Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｇａｒｎｅｒ  Ａ．、Ｋｌｉｎｔｗｏｒｔｈ  Ｇ  Ｋ、編、第２版（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ、１９９４年）、１６２５〜１７１０頁）。
【０００５】
腫瘍成長の場合、血管新生は、過形成から新形成への移行と、腫瘍の成長および転移のために栄養を与える上で不可欠であると思われる（Ｆｏｌｋｍａｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３３９：５８（１９８９年））。新生血管形成は、正常細胞と比べて、腫瘍細胞が成長の優位性と増殖の自律性を確保することを可能にする。腫瘍は、利用できる毛細血管床からの距離のために僅か数立方ミリメートルのサイズまでしか増殖できない単一の異常細胞として通常始まり、さらなる成長および播種をせずに長期間「休止中」のままで存在し得る。そしていくつかの腫瘍細胞は、血管新生表現型に切り替わって内皮細胞を活性化することにより、増殖して新規な毛細血管に成熟する。これらの新たに形成された血管は、原発腫瘍の成長を続行するだけでなく、転移性腫瘍細胞の播種および再定着も可能にする。したがって、腫瘍切片の微小血管の密度と、乳癌および他の数種類の腫瘍における患者生存率の間には相関性が観察されている（Ｗｅｉｄｎｅｒら、Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３２４：１〜６頁（１９９１年）；Ｈｏｒａｋら、Ｌａｎｃｅｔ  ３４０：１１２０〜１１２４頁（１９９２年）；Ｍａｃｃｈｉａｒｉｎｉら、Ｌａｎｃｅｔ  ３４０：１４５〜１４６頁（１９９２年））。脈管新生スイッチを制御する正確な機構は十分には理解されていないが、腫瘤の新生血管形成は、多数の血管形成促進因子および阻害剤のネットバランスに起因すると考えられている（Ｆｏｌｋｍａｎ、１９９５、Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １（１）：２７〜３１頁）。ＭＡＰ４Ｋ４は、腫瘍細胞の移動／浸潤を促進する役割を持ち得る。ＭＡＰ４Ｋ４  ＲＮＡｉは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＳＫＯＶ３ヒト卵巣癌細胞の移動および浸潤の両方を阻害した（Ｃｏｌｌｉｎｓら、２００６、ＰＮＡＳ  １０３：３７７５〜３７８０頁）。膵臓癌、肝細胞癌および結腸直腸癌などのヒト腫瘍の解析は、ＭＡＰ４Ｋ４の高発現と、腫瘍サイズの肥大化および転移の増加が伴う予後悪化との間の関連を示す（Ｌｉａｎｇら、２００８年、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １４：７０４３〜７０４９頁、Ｌｉｕら、２０１１年、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １７：７１０〜７２０頁、Ｈａｏら、２０１０年、Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  ２２０：４７５〜４８９頁）。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害によって、動物、例えば哺乳類における血管新生を阻害する方法を提供する。
【０００７】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
0006363020.tif 000002
（式中、Ａ、Ｒ１、およびＲ２は、本明細書に記載の通りである）
ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、およびその薬剤として許容される塩に関する。式（Ｉ）の化合物は、ＭＡＰ４Ｋ４阻害剤として有用であり得る。
【０００８】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物および薬剤として許容される担体、流動促進剤、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明の別の態様は、癌治療医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１０】
本発明はまた、哺乳類細胞、有機体、または癌などの病理学的関連症状のｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｓｉｔｕおよびｉｎ  ｖｉｖｏでの診断または治療に式（Ｉ）の化合物を使用する方法にも関する。
【００１１】
本発明の別の態様は、疾患または障害を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物を癌患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
癌の治療方法は、癌が、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、グリア芽腫、神経芽細胞腫、胃癌（stomach）、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨肉腫、結腸癌、腺腫内癌、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌（bladder carcinoma）、肝癌、胆汁道癌、腎癌、膵癌、骨髄疾患、リンパ腫、毛様細胞白血病、頬腔癌、鼻咽腔癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍および中枢神経腫瘍、ホジキン病、白血病、気管支癌、肝臓癌および肝内胆管癌、肝細胞癌、胃癌（gastric）、神経膠腫／グリア芽腫、子宮内膜癌、腎臓癌および腎盂癌、膀胱癌（urinary bladder）、子宮体癌、子宮頸癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、口腔および咽頭の癌、非ホジキンリンパ腫、または絨毛結腸腺腫である場合を含む。
【００１３】
本発明の別の態様は、阻害ＭＡＰ４Ｋ４によって変化させられる状態を治療するキットであって、式（Ｉ）の化合物を含む第１医薬組成物と取扱説明書とを含むキットを提供する。
【００１４】
本発明の他の態様には、（ｉ）このような治療を必要とする対象において、ＭＡＰ４Ｋ４酵素の活性化によってもたらされる状態、障害、または疾患を予防または治療する方法であって、本明細書で示される任意の方法において、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩を、遊離形態で、または薬剤として許容される塩の形態で、医薬品として、前記対象に投与することを含む方法、（ｉｉ）本明細書に記載の任意の方法において、遊離形態または薬剤として許容される塩の形態で、医薬品として使用する、特に１つまたは複数のＭＡＰ４Ｋ４介在疾患に使用する式（Ｉ）の化合物、（ｉｉｉ）本明細書で示される任意の方法における、特に１つまたは複数のＭＡＰ４Ｋ４介在疾患を治療するための、遊離形態または薬剤として許容される塩の形態での式（Ｉ）の化合物の使用、（ｉｖ）本明細書で示される任意の方法における、特に１つまたは複数のＭＡＰ４Ｋ４介在疾患を治療するための医薬を製造するための、遊離形態または薬剤として許容される塩の形態での式（Ｉ）の化合物の使用が包含される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
ここで、本発明のいくつかの実施形態が詳細に参照され、その実施例は添付の構造および式に例証されている。本発明は、列挙される実施形態と併せて記載するが、本発明がこれらの実施形態に限定される意図がないことを理解されたい。反対に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得るすべての変更、修正、および同等のものを対象とすることが意図される。当業者であれば、本発明の実施に使用可能な、本明細書に記載されるものに類似した、または同等の多くの方法および材料を認識するであろう。本発明は、記載される方法および材料に決して限定されるものではない。万一、これらに限定されないが定義される用語、用法、記載の技術などを含め、１つまたは複数の組み込まれる文献、特許、および同様の資料が、本出願とは異なっている、または矛盾している場合には、本出願が権限を持つ。
【００１６】
「Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ」という用語は、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル基を意味し、ここでアルキルは本明細書で定義される通りであり、残存する分子または別の基に酸素原子を介して連結される。アルコキシの例証的な限定されない例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよび異なるブトキシ異性体、ならびに本明細書で例示されるＲ２基が挙げられる。
【００１７】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１個から１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２）の飽和、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を指し、アルキル基は、非置換、または下記の１個または複数の置換基で独立に置換されている。一実施形態において、アルキルは非置換である。別の一実施形態において、アルキル基は、１個から８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８）、または１個から６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６）である。アルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチル、ならびに本明細書で例示されるＲ２基が挙げられる。
【００１８】
本明細書で使用される「アルキレン」または「アルキレニル」という用語は、１個から１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２）の飽和、直鎖または分枝鎖の２価の炭化水素基を指し、アルキレン基は、任意選択により下記の１個または複数の置換基で独立に置換されてもよい。別の一実施形態において、アルキレン基は、１個から８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８）、または１個から６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６）である。アルキレン基の例には、これらに限定されないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ならびに本明細書で例示されるＲ２基が挙げられる。
【００１９】
「アリール」は、母芳香族環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除くことによって得られる６〜２０個の炭素原子（Ｃ６〜Ｃ２０）またはＣ６〜Ｃ２０−アリールの１価の芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリール基は、例示的構造において「Ａｒ」で表される。アリールは、飽和、部分的に不飽和の環、または芳香族炭素環式環と融合する芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリール基には、これらに限定されないが、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどに由来する基が挙げられる。アリール基は、任意選択により、本明細書に記載の１個または複数の置換基で独立に置換されている。アリール基の限定されないさらなる例は、本明細書のＲ１およびＲ２の定義において見出すことができる。
【００２０】
「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」および「シクロアルキル」の用語は、本明細書において区別なく使われ、炭素原子３〜１２個（Ｃ３〜Ｃ１２）の単環、または炭素原子７〜１２個の二環を有する、１価の非芳香族の、飽和または部分的に不飽和の環を指す。７〜１２個の原子を持つ二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、「５，５」、「５，６」または「６，６」系として配列されてよく、９個または１０個の環原子を持つ二環式炭素環は、ビシクロ「５，６」もしくは「６，６」系として、またはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびビシクロ［３．２．２］ノナンなどの架橋系として配列されてよい。単環式炭素環の例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、アダマンタニル、および本明細書で例示されるＲ２基が挙げられる。
【００２１】
「ハロ」という用語は、クロロ、ヨード、フルオロおよびブロモを表し、一実施形態においてハロは、フルオロ、クロロおよびブロモであり、更に別の実施形態ではフルオロおよびクロロである。
【００２２】
「ハロアルキル」という用語は、上で定義したアルキル基を表し、アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨードから選択されるハロゲン原子、例えばフルオロまたはクロロ、ある実施形態においてはフルオロにより置き換えられる。ハロアルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはｎ−ヘキシルに限定されない、１個または複数の水素原子がＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ原子に置き換えられるＣ１〜Ｃ１２−ハロアルキル基、ならびに本明細書中下記の実施例で具体的に説明されるハロアルキル基が挙げられる。好ましいハロアルキル基の中では、モノフルオロ−、ジフルオロ−またはトリフルオロ−メチル、−エチルまたは−プロピル、例えば３，３，３−トリフルオロプロピル１，２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルがある。「Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル」という用語は、炭素原子１〜１２個を持つハロアルキル基を意味し、このハロアルキルは本明細書で定義される通りである。
【００２３】
「複素環」、「ヘテロシクリル」、および「複素環式環」の用語は、本明細書中で区別なく使われ、３個から約２０個の環原子の飽和または部分的に不飽和（すなわち環中に１つもしくは複数の二重および／または三重結合を有する）の炭素環式基であって、少なくとも１個の環原子が窒素、酸素、リン、および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣであり、１個または複数の環原子が任意選択により下記の１個または複数の置換基で独立に置換されている炭素環式基を指す。ヘテロシクリル基の例として、Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、すなわち炭素原子２〜１２個とＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択されるヘテロ原子１〜４個（１、２、３または４個）とを含むヘテロシクリル基がある。Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルの例には、Ｃ２〜Ｃ５−ヘテロシクリル基、すなわち炭素原子２〜５個とＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個（１、２または３個）とを含むヘテロシクリルがある。複素環は、３〜７個の環員を有する単環（２〜６個の炭素原子およびＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子）または７〜１０個の環員を有する二環（４〜９個の炭素原子およびＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜６個のヘテロ原子）、例えば：ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、もしくは［６，６］の各系でもよい。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ、Ｌｅｏ  Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６８）、特に１、３、４、６、７および９章；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９５０から現在まで）、特に１３、１４、１６、１９および２８巻、ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。「ヘテロシクリル」はまた、複素環式基が飽和、部分的に不飽和の環、または芳香族炭素環式もしくは複素環式の環と融合する基も含む。複素環式環の例には、これらに限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、ピペリドニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３−アザビシコ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリル  キノリジニルおよびＮ−ピリジル尿素が挙げられる。スピロ部分もこの定義の範囲内に含まれる。２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分と置換されている複素環基の例は、ピリミジノニル（pyrimidinonyl）および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書の複素環基は、任意選択により、本明細書に記載の１個または複数の置換基で独立に置換されている。一実施形態において、複素環式環は、本明細書に示されるように非置換または置換である、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子１、２または３個を含む５または６員複素環から選択される。
【００２４】
「ヘテロアリール」という用語は、５、６または７員環の１価の芳香族基を指し、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する、５〜２０個の原子の縮合環系（そのうち少なくとも１個は芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例には、炭素原子２〜１２個と、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１個または複数のヘテロ原子、例えば窒素、酸素および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子１、２、３または４個とを有する二環式ヘテロアリールの単環を表すＣ２〜Ｃ１２−ヘテロアリールが挙げられる。Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロアリールの例には、炭素原子２〜５個と、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１個または複数のヘテロ原子、例えば窒素、酸素および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子１、２、３または４個とを有する二環式ヘテロアリールの単環を表すＣ２〜Ｃ５−ヘテロアリールがある。ヘテロアリール基の限定されない例には、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルなど）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルなど）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルがある。ヘテロアリール基は、任意選択により、本明細書に記載の１個または複数の置換基、例えばアルキル基、アルコキシ基、シアノ基、ハロ基、オキソ基、ＮＨ２基、ＯＨ基、ヒドロキシアルキル基、アミド基で独立に置換されている。ヘテロアリール基および利用可能な置換基のさらなる例は、Ｒ２の定義において見出すことができる。一実施形態において、ヘテロアリールは、本明細書で示されるように非置換または置換であるＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子１、２または３個を含む５または６員のヘテロアリールから選択される。
【００２５】
複素環基またはヘテロアリール基は、可能な場合、炭素結合（炭素連結）していても、窒素結合（窒素連結）していてもよい。例として、限定しないが、炭素結合した複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５もしくは６位、ピリダジンの３、４、５もしくは６位、ピリミジンの２、４、５もしくは６位、ピラジンの２、３、５もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４もしくは５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４もしくは５位、イソキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの３、４もしくは５位、アジリジンの２もしくは３位、アゼチジンの２、３もしくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７もしくは８位、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７もしくは８位で結合する。複素環またはヘテロアリール基の環窒素原子は、酸素と結合してＮ−オキシドを形成してよい。
【００２６】
例として、限定しないが、窒素結合した複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、ベンズイミダゾール、イソインドール、もしくはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールの９位、またはβ−カルボリンで結合する。
【００２７】
「ヒドロキシ」という用語は、式−ＯＨの基を表す。
【００２８】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、上で定義したアルキル基を表し、アルキル基の少なくとも１個の水素原子はヒドロキシ基に置き換えられる。ヒドロキシアルキルの例には、これらに限定されないが、１個または複数の水素原子がＯＨに置き換えられるメチル、エチル、プロピル、イソピロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはｎ−ヘキシル、ならびに本明細書中下記の実施例で具体的に説明されるヒドロキシアルキル基が挙げられる。「Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル」という用語は、炭素原子１〜１２個を含むヒドロキシアルキル基を意味し、ここでヒドロキシアルキルは本明細書で定義される通りである。
【００２９】
オキソは、式＝Ｏの基を表す。
【００３０】
「１個または複数の置換基」という表現は、この表現に従うリストから独立に選択することができる１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の置換基による置換を表す。一実施形態において、１個または複数の置換基は、１、２、３、４または５個の置換基を表す。一実施形態において、１個または複数の置換基は、１、２または３個の置換基を表す。
【００３１】
「置換されている」という表現は、本明細書に定義される「１個または複数の置換基」による置換を表す。
【００３２】
「治療する」および「治療」の各用語は、治療的処置および予防対策または未然防止対策の両方を指し、癌の発症または広がりなどの望ましくない生理的変化または障害を予防する、または遅らせる（減らす）ことを目標とする。本発明では、有益な、または所望の臨床結果として、これらに限定されないが、検出可能であるまたは可能ではない、症状の緩和、疾患範囲の縮小、疾患の状態の安定化（すなわち悪化させないこと）、疾患の進行の遅延または緩慢化、疾患の状態の改善または緩和、および寛解（部分的か全体的かに関わらず）が挙げられる。「治療」は、治療を受けない場合に予想される生存期間と比較して、生存を延長させることをも意味することができる。治療を必要とするものは、既に状態もしくは障害を患うもの、ならびに状態もしくは障害を患う傾向があるもの、または状態もしくは障害が予防されていないものを含む。
【００３３】
「治療上有効な量」という語句は、（ｉ）特定の疾患、状態もしくは障害を治療または未然防止する、（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１つもしくは複数の症状を軽減、寛解、もしくは排除する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害の１つまたは複数の症状の発病を防止もしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、治療上有効な量の薬物は、癌細胞数を減らし、腫瘍サイズを縮小させ、癌細胞が末梢器管内部に浸潤することを阻止し（すなわち、ある程度、進行を遅らせ、好ましくは止め）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度、進行を遅らせ、好ましくは止め）、ある程度、腫瘍成長を阻害し、且つ／または癌に関連する１つまたは複数の症状を、ある程度軽減させることができる。薬物が成長を防止し、且つ／または存在する癌細胞を死滅させることができる程度まで、薬物は細胞増殖抑制性および／または細胞毒性であることができる。癌治療の場合、例えば、疾患の進行までの時間（ＴＴＰ）を評価し、且つ／または奏効率（ＲＲ）を求めることによって、有効性を測定することができる。
【００３４】
「癌」という用語は、典型的に細胞が制御を受けずに成長することを特徴とする哺乳動物の生理的状態を指す、または記載する。「腫瘍」は、１つまたは複数の癌性細胞を含む。癌の例には、これらに限定されないが、癌、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ性悪性疾患が挙げられる。このような癌のより具体的な例には、扁平上皮癌（例えば、上皮の扁平上皮癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌、および肺の扁平上皮癌を含めた肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌を含めた胃癌（gastric cancer）または胃癌（stomach cancer）、膵臓癌、グリア芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌または腎癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、頭頸部癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、口腔および咽頭の癌、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、ならびに絨毛結腸腺腫が挙げられる。
【００３５】
「キラル」なる用語は、鏡像対に重ね合わせできない性質の分子を意味する一方、「アキラル」なる用語は、その鏡像対に重ね合わせ可能である分子を意味する。
【００３６】
「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、空間における原子または基の配列が異なっている化合物を指す。立体異性体は、鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。
【００３７】
「ジアステレオ異性体」は、２つ以上の不斉中心を持つ立体異性体を指し、それらの分子は互いに鏡像ではない。ジアステレオ異性体は、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオ異性体の混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能解析手順下で分離することができる。ジアステレオマーは、幾何異性体、シス／トランスおよびＥ／Ｚ異性体、ならびにアトロプ異性体を含む。
【００３８】
「鏡像異性体」は、互いの鏡像に重ね合わせることができない化合物の２つの立体異性体を指す。
【００３９】
本明細書で使用される立体化学的定義および慣習は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ、Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ならびにＥｌｉｅｌ、Ｅ．およびＷｉｌｅｎ、Ｓ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４に従う。本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有し、したがって異なる立体異性形態で存在し得る。これらに限定されないが、ジアステレオ異性体、鏡像異性体およびアトロプ異性体、ならびにそれらの混合物、例えばラセミ混合物を含める、本発明の化合物のすべての立体異性形態が、本発明の一部を形成することを目的とする。多くの有機化合物は、光学活性された形態で存在しており、すなわちこれらは平面偏光の光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を説明するにあたって、接頭記号ＤおよびＬ、またはＲおよびＳを使用して、その（１つまたは複数の）キラル中心周囲の分子の絶対配置を示す。接頭記号ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の印を指定するために用い、（−）または１は化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭記号が付いた化合物は右旋性である。所与の化学構造の場合、これらの立体異性体は、互いに鏡像である以外は、同一である。特定の立体異性体は鏡像異性体と呼ぶこともあり、このような異性体の混合物は鏡像異性混合物と呼ばれることが多い。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性がない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ体」という各用語は、光学活性を持たない、２つの鏡像異性種の等モルの混合物を指す。
【００４０】
「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低エネルギーバリアを介して相互変換される、エネルギーの異なる構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移動を介した相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。
【００４１】
本明細書で使用される「薬剤として許容される塩」という語句は、本発明の化合物の薬剤として許容される有機塩または無機塩を指す。例示的塩には、これらに限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチアニン酸塩（gentisinate）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１‘−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））が挙げられる。薬剤として許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの別の分子を含有させてもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定化する任意の有機または無機部分でよい。更に、薬剤として許容される塩は、その構造中に２個以上の荷電原子を持つことができる。複数の荷電原子が薬剤として許容される塩の一部である場合、複数の対イオンを持つことができる。したがって、薬剤として許容される塩は、１個もしくは複数の荷電原子および／または１個もしくは複数の対イオンを持つことができる。
【００４２】
本発明の化合物が塩基性である場合、所望の薬剤として許容される塩は、当技術分野で利用可能な任意の好適な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸などのピラノシジル酸（pyranosidyl acid）、クエン酸もしくは酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸もしくはケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸による遊離塩基の処理によって調製することができる。
【００４３】
本発明の化合物が酸性である場合、所望の薬剤として許容される塩は、任意の好適な方法、例えば、アミン（第１級、第２級または第３級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基による遊離酸の処理によって調製することができる。好適な塩の例証的例には、これらに限定されないが、グリシンおよびアルギニン、アンモニア、第１級、第２級および第３級アミン、ならびにピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの環状アミンなどのアミノ酸由来の有機塩と、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩が挙げられる。
【００４４】
「薬剤として許容される」という語句は、物質または組成物が、化学的に且つ／または毒性学的に、製剤を含む他の成分、および／またはそれで処置する哺乳動物に適合しなければならないことを示す。
【００４５】
「溶媒和物」は、１種または複数の溶媒分子および本発明の化合物の会合体または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例には、これらに限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられる。
【００４６】
「本発明の化合物（compound of this invention）」および「本発明の化合物（compounds of the present invention）」および「式（Ｉ）の化合物」という用語は、本明細書に記載の特定の化合物である式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）の化合物ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝体、ならびに薬剤として許容される塩およびプロドラッグを包含する。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物を含めた本明細書にある任意の式または構造は、このような化合物の水和物、溶媒和物、多形体、ならびにその混合物を表すことを目的としてもいる。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物を含めた本明細書にある任意の式または構造は、同位体で標識された化合物の形態ならびに非標識形態を表すことを目的としてもいる。同位体で標識された化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられることを除いては、本明細書にある式で描かれている構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、これらに限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、および１２５Ｉが挙げられる。様々な同位体で標識された本発明の化合物、例えば３Ｈ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるもの。このような同位体で標識された化合物は、代謝研究、反応速度論研究、薬物もしくは基質の組織内分布アッセイを含めた検出技術もしくは画像技術、例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）に、または患者の放射性治療に有用となり得る。重水素標識された、または置換されている本発明の治療用化合物は、改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を持ち、これは分布、代謝、および排泄（ＡＤＭＥ）に関連する。重水素などの重い同位体による置換は、優れた代謝的安定性、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または必要投薬量の減少に起因して確かな治療上の利点をもたらすことができる。１８Ｆ標識された化合物は、ＰＥＴ研究またはＳＰＥＣＴ研究に有用となり得る。同位体で標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般に、スキームもしくは実施例に開示される手順を実行することによって調製でき、下記の調製は、簡単に手に入る、同位体で標識された試薬を、同位体で標識されていない試薬に置き換えることにより調製できる。更に、重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、優れた代謝的安定性、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または必要投薬量の減少または改善された治療指数に起因して確かな治療上の利点をもたらすことができる。これに関連して重水素が式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされることを理解されたい。このような重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本発明の化合物において、具体的な同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定性同位体を表すこととする。別段、指定されない限り、位置が「Ｈ」または「水素」と具体的に指定されている場合、その位置には、その同位体組成天然存在比で、水素を有すると理解される。これに応じて、本発明の化合物において、重水素（Ｄ）と具体的に指定される任意の原子は、重水素を表すものとする。
【００４９】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
0006363020.tif 000003
［式中、
ＡはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１およびＲ２は独立に以下から選択される：
・  ＣＮ、
・  非置換またはシアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ２０−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、および−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
・  非置換またはハロによって置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルコキシ、
・  非置換またはシアノ、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０−アリール、およびＣ２〜Ｃ１２−ヘテロアリールからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ３〜Ｃ１２−シクロアルキルであって、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが非置換またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ１２−アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されていてよいＣ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、
・  −ＮＨＲ３｛式中、Ｒａは以下からなる群から選択される：
・  非置換または１個もしくは複数のＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されているＣ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、
・  非置換または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、
・  −Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ６〜Ｃ２０−アリール（式中、アリールは非置換またはハロ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルおよびＣ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている）、
・  −Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ−Ｃ６〜Ｃ２０−アリール（式中、アリールは非置換またはハロによって置換されている）、
・  −Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されている）｝
・  非置換の、またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、および−Ｎ（Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル）２からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、
・  −Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
・  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、
・  −Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ｛式中、ＲｂおよびＲｃは独立に以下からなる群から選択される：
・  Ｈ、
・  非置換または以下からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキル：
・  ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）；、
・  Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル（式中、ヘテロシクリルは非置換またはオキソ、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ１２−アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている）、
・  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル（式中、ヘテロシクリルは非置換またはオキソ、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ１２−アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている）、
・  −ＳＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−ＮＨ２、および−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているアリールであって、ここでヘテロシクリルが非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されているアリール、ならびに
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、および−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ２〜Ｃ１２−ヘテロアリール、
・  非置換または１個もしくは複数のヒドロキシによって置換されている−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−ＮＨ２、および−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ６〜Ｃ２０−アリールであって、ここでヘテロシクリルが非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されているＣ６〜Ｃ２０−アリール、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、および−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ６〜Ｃ２０−ヘテロアリールであって、ここでヘテロシクリルが非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されているＣ６〜Ｃ２０−ヘテロアリール｝
・  −Ｏ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ２０−アリールおよび−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ２０−ヘテロアリール（式中、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは非置換またはハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている）、
・  非置換または以下からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル：
・  ハロ、
・  オキソ、
・  −ＮＨ２、
・  非置換またはＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、およびＣ２〜Ｃ１２−ヘテロアリールからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキルであって、ここでヘテロアリールが非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシおよび−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
・  Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、
・  −Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ（式中、ＲｄはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、および−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルからなる群から選択される）、
・  −Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、
・  −Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、
・  −ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、
・  −ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、
・  −ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、
・  −ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、
・  −ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル（式中、ヘテロシクリルは非置換またはオキソ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている）、
・  −ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル（式中、ヘテロシクリルは非置換またはオキソ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている）、
・  −ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されている）、ならびに
・  Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０−アリールまたはＣ２〜Ｃ１２−ヘテロアリール（ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは非置換またはＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２および−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている）、
・  非置換または以下からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ６〜Ｃ２０−アリール：
・  ハロ、
・  ＣＮ、
・  ＯＨ、
・  −ＮＨ２、
・  非置換または以下からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキル：
・  ハロ、
・  ＯＨ、
・  ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）（式中、アルキルは非置換またはＯＨによって置換されている）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル（ここで、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されている）、
・  −ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル）（式中、ヘテロシクリルは非置換またはオキソおよびＣ１〜Ｃ１２−アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている）、
・  −Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）（Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル）（式中、ヘテロシクリルは非置換またはオキソおよびＣ１〜Ｃ１２−アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている）、
・  −Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ）、
・  −Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、
・  −ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル）（式中、シクロアルキルは非置換またはハロ、Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキルによって置換されている）、
・  非置換またはハロ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレンリル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル（式中、ヘテロシクリルは非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、またはＣ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルによって置換されている）、
・  非置換またはハロおよびＣ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルコキシ、
・  非置換またはＣ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルによって置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルコキシ、
・  Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルコキシ；
・  −ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２；
・  −ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル；、
・  −ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ６〜Ｃ２０−アリール（Ｃ６〜Ｃ２０−アリールは非置換またはハロによって置換されている）、
・  −ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、
・  −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル（式中、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル基は非置換またはハロ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、および−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されており、ここでＣ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルは非置換またはオキソによって置換されている）、
・  −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、
・  −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル（式中、シクロアルキルは非置換またはハロによって置換されている）、
・  −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル（式中、Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルは非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている）、
・  −ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル（式中、シクロアルキルは非置換またはＯＨによって置換されている）、
・  −ＮＨ（ＳＯ２）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル（式中、ヘテロシクリルは非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されている）、
・  −ＮＨ（ＳＯ２）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル；
・  −Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；
・  −Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル；
・  −Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２；、
・  −Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル（式中、ヘテロシクリルは非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている）、ならびに
・  Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０−アリール、Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロアリール、および−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロアリール（式中、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは非置換またはハロ、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ１２−アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されてよい）、
・  非置換または以下からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ２〜Ｃ１２−ヘテロアリール：
・  オキソ、
・  ハロ、
・  −ＣＮ、
・  −ＮＨ２、
・  −ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル）２、
・  −ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル；、
・  非置換またはハロ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、および−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキルであって、ここでＣ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルは非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
・  −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
・  −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、
・  −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、および、
・  Ｃ３〜Ｃ１２−シクルアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０−アリール、Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロアリール（式中、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは非置換またはハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ１２−アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されてよい）
ただし、ＡがＣＨの場合、Ｒ１は、非置換またはハロによって置換されているフェニルから選択される］
ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および薬剤として許容される塩に関する。
【００５０】
一実施形態において、本発明は、
Ａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、非置換または１個もしくは複数のハロ、ＣＮもしくはＣ１〜Ｃ１２−アルキル（非置換または１個もしくは複数のハロで置換される）によって置換されているＣ６〜Ｃ２０−アリール、あるいは非置換またはハロおよびＣ１〜Ｃ１２−アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ２〜Ｃ１２−ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、以下から独立に選択される：
・  ＣＮ、
・  非置換またはシアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−  Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ２０−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、および−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２  −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、および−Ｎ（Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル）２からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、
・  −Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
・  −Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、
・  −Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは、
・  Ｈ、
・  非置換または以下からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル：
・  ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）；、
・  Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル（式中、ヘテロシクリルは非置換またはオキソ、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ１２−アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている）、
・  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル（式中、ヘテロシクリルは非置換またはオキソ、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ１２−アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている）、
・  −ＳＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−ＮＨ２、および−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているアリールであって、ヘテロシクリルが非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されているＣ６〜Ｃ２０−アリール、ならびに
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、および−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ２〜Ｃ１２−ヘテロアリール、
・  非置換または１個もしくは複数のヒドロキシによって置換されている−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−ＮＨ２、および−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ６〜Ｃ２０−アリールであって、ここでヘテロシクリルは非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されているＣ６〜Ｃ２０−アリール、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、および−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ６〜Ｃ２０−ヘテロアリールであって、ここでヘテロシクリルは非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されているＣ６〜Ｃ２０−ヘテロアリール｝からなる群から独立に選択される）、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されているＣ２〜Ｃ１２−ヘテロアリールであって、ここでアルキルが、非置換またはハロ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２および−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されており、Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルが、非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されている、Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロアリール。
【００５１】
一実施形態において、本発明の化合物は、
ＡがＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が１個、２個または３個のハロによって置換されているＣ６〜Ｃ２０−アリールであり、
Ｒ２が以下である：
・  ＣＮ、
・  非置換または−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ２０−アリール、および−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
・  非置換または−Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、および−Ｎ（Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル）２からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、
・  −Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
・  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、
・  −Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ｛式中、ＲｂおよびＲｃは独立に以下からなる群から選択される：
・  Ｈ、
・  非置換または以下からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル：
・  ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）；、
・  Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル（式中、ヘテロシクリルは非置換またはオキソ、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ１２−アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている）、
・  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、
・  −ＳＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルコキシによって置換されているＣ６〜Ｃ２０−アリール、ならびに
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ２〜Ｃ１２−ヘテロアリール、
・  非置換または１個もしくは複数のヒドロキシによって置換されている−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−ＮＨ２、および−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ６〜Ｃ２０−アリールであって、ここでヘテロシクリルは非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されているＣ６〜Ｃ２０−アリール、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル（非置換またはＣ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルによって置換されている）、Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、および−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル（非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されている）からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ６〜Ｃ２０−ヘテロアリール｝、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されているＣ２〜Ｃ１２−ヘテロアリールであって、ここでアルキルが非置換またはハロ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、および−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されており、ここでヘテロシクリルが非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されている、Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロアリールである、化合物
である。
【００５２】
一実施形態において、本発明の化合物は、ＡがＣＨである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
一実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２がＣＮである、式（Ｉ）の化合物、例えば、以下の化合物である。
0006363020.tif 000004
【００５４】
一実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２が、非置換または−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ２０−アリールおよび−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキルである、式（Ｉ）の化合物、例えば以下の化合物である。
0006363020.tif 000005
【００５５】
一実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２が、非置換または−Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル（alkylenyl）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物、例えば以下の化合物である。
0006363020.tif 000006
【００５６】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、式（Ｉ）化合物、例えば以下の化合物である。
0006363020.tif 000007
【００５７】
一実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ｛式中、ＲｂおよびＲｃは、
・  Ｈ、
・  非置換または以下からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル：
・  ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）；、
・  Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル（式中、ヘテロシクリルは非置換またはオキソ、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ１２−アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている）、
・  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、
・  −ＳＯ２−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルコキシによって置換されているＣ６〜Ｃ２０−アリール、ならびに
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ２〜Ｃ１２−ヘテロアリール、
・  非置換または１個もしくは複数のヒドロキシによって置換されている−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、
・  非置換またはオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、および−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル、
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−ＮＨ２、および−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ６〜Ｃ２０−アリールであって、ここでヘテロシクリルは非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されているＣ６〜Ｃ２０−アリール、ならびにおよび
・  非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル（非置換またはＣ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルによって置換されている）、Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、および−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル（非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されている）からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ６〜Ｃ２０−ヘテロアリール
からなる群から独立に選択される｝である、式（Ｉ）の化合物、例えば以下の化合物である。
0006363020.tif 000008
0006363020.tif 000009
0006363020.tif 000010
0006363020.tif 000011
0006363020.tif 000012
0006363020.tif 000013
0006363020.tif 000014
【００５８】
一実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２が、非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されている−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロアリールであり、ここでアルキルは非置換またはハロ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２および−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されており、ヘテロシクリルは非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されている、式（Ｉ）の化合物、例えば以下の化合物である。
0006363020.tif 000015
【００５９】
一実施形態において、本発明の化合物は、ＡがＮである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６０】
一実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２が、非置換または
Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル（非置換またはＣ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルによって置換されている）、
Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、および
−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル（非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されている）
からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されているＣ６〜Ｃ２０−ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物、例えば以下の化合物である。
0006363020.tif 000016
【００６１】
一実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシである、式（Ｉ）の化合物、例えば以下の化合物である。
0006363020.tif 000017
【００６２】
一実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１が、ハロによって置換されているフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６３】
一実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２が、非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１２−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、および−Ｎ（Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル）２からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基によって置換されている−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物、例えば以下の化合物である。
0006363020.tif 000018
【００６４】
一実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ｛式中、ＲｂおよびＲｃは、
Ｈ、
Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、
非置換または１個もしくは複数のヒドロキシによって置換されている−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、
非置換または以下によって置換されている−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル：
非置換またはハロによって置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキル、
−（ＣＯ）−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル（式中、アルキルは非置換またはヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシまたはＣ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルによって置換されている）
−（ＣＯ）−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキル、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル（式中、アルキルは非置換またはハロによって置換されている）、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換またはオキソによって置換されている）
からなる群から独立に選択される｝である、式（Ｉ）の化合物、例えば以下の化合物である。
0006363020.tif 000019
0006363020.tif 000020
【００６５】
一実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１がハロによってメタ置換されているフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６６】
一実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１がハロであり、ハロはＦである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６７】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ−ａ）の化合物：
0006363020.tif 000021
（式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に定義される通りである）
ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および薬剤として許容される塩である。
【００６８】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ−ｂ）の化合物：
0006363020.tif 000022
（式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書に定義される通りである）
ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および薬剤として許容される塩である。
【００６９】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ−ｃ）の化合物：
0006363020.tif 000023
（式中、Ｒ２は、本明細書に定義される通りである）
ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および薬剤として許容される塩である。
【００７０】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ−ｄ）の化合物：
0006363020.tif 000024
（式中、Ｒ２は、本明細書に定義される通りである）
ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および薬剤として許容される塩である。
【００７１】
本発明の一実施形態において、Ｒ２は、
0006363020.tif 000025
0006363020.tif 000026
0006363020.tif 000027
0006363020.tif 000028
0006363020.tif 000029
0006363020.tif 000030
（式中、
0006363020.tif 000031
は、Ｒ２が式（Ｉ）の化合物の残基に結合する位置を示す）から選択することができる。
【００７２】
一実施形態において、本発明は、治療上活性な物質として使用する本発明による化合物に関する。
【００７３】
一実施形態において、本発明は、本発明による化合物および治療上の不活性な担体を含む医薬組成物に関する。
【００７４】
一実施形態において、本発明は、細胞移動の阻害に使用する本発明による化合物に関する。
【００７５】
一実施形態において、本発明は、細胞増殖の阻害に使用する本発明による化合物に関する。
【００７６】
一実施形態において、本発明は、細胞生存の阻害に使用する本発明による化合物に関する。
【００７７】
一実施形態において、本発明による前述の使用中、細胞は内皮細胞である。
【００７８】
一実施形態において、本発明は、血管新生の阻害に使用する本発明による化合物に関する。
【００７９】
一実施形態において、本発明は、癌の治療または予防のための本発明による化合物に関する。
【００８０】
一実施形態において、本発明は、癌の治療または予防のための薬剤を調製するための本発明による化合物の使用に関する。
【００８１】
一実施形態において、本発明は、癌の治療または予防のための方法であって、有効量の本発明による化合物を投与することを含む方法に関する。
【００８２】
一実施形態において、本発明の癌は、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌（genitourinary tract）、食道癌、喉頭癌、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌（stomach）、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆汁道癌（biliary passage）、腎臓癌、膵臓障害、骨髄障害、リンパ腫、毛様細胞、口腔癌、鼻咽腔癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔癌（mouth）、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、ホジキン病、白血病、気管支癌、甲状腺癌、肝癌および肝内胆管癌、肝細胞癌、胃癌（gastric）、神経膠腫／グリア芽細胞腫、子宮内膜癌、腎臓および腎盂の（kidney and renal pelvis）癌、膀胱癌、子宮体癌、子宮頸癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、口腔（oral cavity）および咽頭の癌、非ホジキンリンパ腫、または絨毛結腸腺腫（villous colon adenoma）からなる群から選択される。
【００８３】
ヒトを含む哺乳動物の（予防処置を含む）治療処置に式（Ｉ）の化合物を使用するために、標準的薬務に従って医薬組成物として普通に製剤化する。本発明の本態様によれば、本発明の化合物を薬剤として許容される希釈剤または担体と合わせて含む医薬組成物が提供される。
【００８４】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体、希釈剤または賦形剤とを混合することによって調製する。好適な担体、希釈剤および賦形剤は、当業者によく知られており、炭水化物、蝋、水溶性および／または潤滑性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料を含む。使用する具体的な担体、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的に依存するであろう。溶媒は、一般に、哺乳動物に投与しても安全である（ＧＲＡＳ）と当業者が認識する溶媒を元に選択する。一般に、安全な溶媒は、水などの非毒性の水性溶媒、および水に可溶性または混和性の他の非毒性溶媒である。好適な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびそれらの混合物が挙げられる。製剤は、１種または複数の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、および他の既知の添加剤も含むことができ、洗練された体裁の薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）が提供される、または医薬品（すなわち、医薬）の製造に役立つ。
【００８５】
製剤は、従来の溶解手順および混合手順を利用して調製できる。例えば、バルク原薬（bulk drug substance）、すなわち本発明の化合物または安定化形態の化合物（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の既知の複合体形成剤（complexation agent）との複合体）を、上記の１種または複数の賦形剤の存在下で、好適な溶媒に溶解する。本発明の化合物は、通常、薬の剤形に製剤化して、薬物の投薬量を容易に制御できるようにし、患者が処方された投薬計画を順守できるようにする。
【００８６】
適用に向けた医薬組成物（または製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて様々な仕方でパッケージングされ得る。一般に、流通用の物品は、医薬製剤が適当な形態で収容される容器が含む。好適な容器は、当業者によく知られており、瓶（プラスチックまたはガラス）、サッシェ、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダーなどの材料が挙げられる。容器には、不正開封防止構成部も含まれ、パッケージの内容物を不用意に取り出すことを防止することもできる。更に、容器には、その容器に貼り付けた、容器の内容物を説明するラベルが含まれる。ラベルには、適当な注意事項も含まれ得る。
【００８７】
本発明の化合物の医薬製剤は、様々な投与経路および投与タイプ向けに調製できる。例えば、所望の純度を有する式（Ｉ）の化合物を、凍結乾燥製剤、破砕粉体、または水溶液の形態で、任意選択により、薬剤として許容される希釈剤、担体、賦形剤または安定化剤と混合してもよい（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）、１６編、Ｏｓｏｌ、Ａ．Ｅｄ．）。製剤化は、周囲温度、適当なｐＨ、所望の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち用いる投薬量および濃度で受容者に非毒性である担体と混合することによって実施することができる。製剤化のｐＨは、主に化合物の具体的な使用と濃度に依存するが、約３から約８の範囲でよい。ｐＨ５の緩衝酢酸溶液中での製剤化が、好適な実施形態である。
【００８８】
化合物は、普通、固形組成物、凍結乾燥製剤または水溶液として保存され得る。
【００８９】
本発明の医薬組成物は、あるやり方で、すなわち、医療実施基準（good medical practice）に合致するような量、濃度、スケジュール、治療単位（course）、ビヒクルおよび投与経路で、製剤化され、用量化され（dosed）、投与されるであろう。これに関連する考慮事項の因子には、治療する特定の障害、治療を受ける特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤が送達される部位、投与方法、投与スケジュール、および医師が知る他の因子が挙げられる。投与する化合物の「治療上有効量」は、このような考慮事項によって管理され、過剰増殖性障害を予防する、寛解する、または治療するための必要最小量である。
【００９０】
一般的意見として、１回投与あたりの、非経口で投与する阻害剤の薬剤として有効な初期の量は、使用する化合物の典型的な初期範囲が０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日のところ、１日あたりの患者の体重の約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、すなわち約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲であろう。
【００９１】
許容される希釈剤、担体、賦形剤および安定化剤は、用いる投薬量および濃度で受容者にとって非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸およびメチオニンなどの酸化防止剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール；メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；ならびにｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残渣未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類および他の炭水化物、例えばグルコース、マンノース、もしくはデキストリン；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン（salt-forming counter ions）；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非毒性界面活性剤が含まれる。活性薬剤成分は、例えば、コアセルベーション技術または界面重合によって調製したマイクロカプセル、例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセル、およびポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセルに、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル）またはマクロエマルション中で、封入することもできる。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１６編、Ｏｓｏｌ、Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物の持続放出調合剤を調製することができる。持続放出調合剤の好適な例には、式（Ｉ）の化合物を含有する固形疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは造形物品、例えば、薄膜、またはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸およびγ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニルコポリマー、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えばＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドから構成される注射可能なマイクロスフェア）ならびにポリ−Ｄ−（−）３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【００９３】
製剤には、本明細書に詳述する投与経路に好適なものが含まれる。製剤は、好都合には、単位剤形で存在することができ、薬学業界で知られている任意の方法によって調製することができる。技術および製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）に記載されている。このような方法は、活性成分を、１種または複数の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を、液体担体または微粉化した固形担体または両方と均一に且つ密接に会合させることによって調製し、次いで必要に応じて、生成物を成形する。
【００９４】
経口投与に好適な式（Ｉ）の化合物の製剤は、それぞれに所定の量の式（Ｉ）の化合物が含有されている丸薬、カプセル剤、カシェまたは錠剤などの個別の単体とし調製してよい。圧縮錠は、任意選択により結合材、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合した粉体や顆粒などの自由流動形態の活性成分を好適な機械中で圧縮することによって調製することができる。成形した錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉状活性成分の混合物を好適な機械中で成形することによって作製することができる。錠剤は、任意選択により、コーティングしても分割してもよく、任意選択により、該錠剤からの活性成分の放出が遅延される、または制御されるように製剤化する。錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉体または顆粒、エマルション、硬カプセル剤または軟カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル、シロップまたはエリキシルは、経口使用向けに調製できる。経口使用を対象とした式（Ｉ）の化合物の製剤は、医薬組成物を製造する当技術分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、該医薬組成物は、美味の調合剤を得るために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤などの薬剤を１種または複数含有してよい。錠剤の製造に好適な非毒性の薬剤として許容される賦形剤と混和した活性成分を含有する錠剤は、許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシでんぷんまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；でんぷん、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤でよい。錠剤は、コーティングされていなくても、マイクロカプセル化などの既知の技術によってコーティングして、消化管中での崩壊および吸着を遅延させ、これにより長時間にわたって効果を持続させてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質（time delay materials）を単体でまたは蝋と共に用いてよい。
【００９５】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚を治療する場合、製剤は、例えば０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量の（１つまたは複数の）活性成分を含有する局所軟膏またはクリームとして適用され得る。軟膏に製剤化する場合、活性成分は、パラフィンまたは水混和性いずれかの軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤を用いてクリームに製剤化してもよい。所望に応じて、クリーム基剤の水相に、多価アルコール、すなわち２個以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００など）ならびにそれらの混合物を含めてもよい。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通る活性成分の吸収または浸透を向上させる化合物を含めてもよい。このような皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連の類似体が挙げられる。本発明のエマルションの油相は、既知の方法で既知の成分を構成し得、少なくとも１種の乳化剤と脂肪または油もしくは脂肪および油の両方との混合物を含む。脂溶性乳化剤と共に含まれる親水性乳化剤は、安定化剤として作用する。共に、（１つまたは複数の）乳化剤は、（１つまたは複数の）安定化剤を加えても加えなくてもいわゆる乳化蝋を構成し、蝋は油および脂肪と共にいわゆる乳化軟膏基剤を構成し、クリーム製剤の油性分散相を形成する。本発明の製剤に使用する上で好適な乳化剤およびエマルション安定化剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【００９６】
式（Ｉ）化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和した活物質を含有する。このような賦形剤には、懸濁化剤、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントおよびアカシアゴム、ならびに分散剤または湿潤剤、例えば、天然起源のホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドの脂肪酸との縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール（heptadecaethyleneoxycetanol））、エチレンオキシドの、脂肪酸およびヘキシトール無水物（hexitol anhydride）に由来する部分エステルとの縮合物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。水性懸濁液は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルなどの１種または複数の防腐剤、１種または複数の着色剤、１種または複数の香味剤、およびスクロースまたはサッカリンなどの１種または複数の甘味剤も含有してよい。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物の医薬組成物は、無菌注射可能な水性または油脂性懸濁液などの無菌注射剤の形態でもよい。この懸濁液は、上述した好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、既知の当技術分野に従って製剤化してよい。無菌注射剤は、１，３−ブタンジオール溶液などの非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液でもよく、凍結乾燥粉末として調製してもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒のうち、水、リンガー溶液、および生理食塩液を用いることができる。更に、無菌固定油を、溶媒または懸濁媒体として従来から用いることができる。このために、任意の無菌性の固定油、例えば合成モノグリセリドまたはジグリセリドを用いることができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射剤の調合に使用することができる。
【００９８】
担体材と組み合わせて単一剤形を製造することができる活性成分の量は、治療する宿主および特定の投与形式に応じて変えることになる。例えば、ヒトへの経口投与向けの徐放性製剤は、およそ１〜１０００ｍｇの活物質を、全組成の約５から約９５％（重量：重量）で変わり得る、適当且つ好都合な量の担体材と調合して含有してよい。医薬組成物を調製して、投与向けに容易に測定できる量を提供できる。例えば、静脈内注入向けの水溶液は、溶液１ミリリットルあたり約３〜５００μｇの活性成分を含有して、好適な量を約３０ｍＬ／ｈｒの速度で注入できるようにしてよい。
【００９９】
非経口投与に好適な製剤には、水性および非水性無菌注射溶液が含まれ、これらは酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、および製剤を、対象とする受容者の血液と等浸透圧にさせる溶質を含有してよく、水性および非水性無菌懸濁液は、懸濁化剤および増粘剤を含んでもよい。
【０１００】
眼への局所投与に好適な製剤には点眼薬も含まれ、活性成分が、活性成分に好適な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁している。活性成分は、好ましくは、このような製剤中に、約０．５〜２０％ｗ／ｗ、例えば約０．５〜１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０１０１】
口への局所投与に好適な製剤には、フレーバーベースで活性成分（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなど、不活性ベースで活性成分を含むパステル剤；ならびに好適な液体担体中に活性成分を含む口内洗浄液が含まれる。
【０１０２】
直腸投与向けの製剤は、例えばココアバターまたはサリチル酸塩を含む好適な塩基を含有する座薬として提示してよい。
【０１０３】
肺内投与または経鼻投与に好適な製剤は、例えば０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を有し（０．５ミクロン、１ミクロン、３０ミクロン、３５ミクロンなどのミクロン単位で０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を含む）、鼻道を通す急速吸入によって、または口を通す吸入によって投与して肺胞嚢に到達させる。好適な製剤は、水性または油性活性成分溶液を含む。エアゾールまたは乾燥粉末投与に好適な製剤は、従来からの方法に従って調製でき、他の医薬、例えば下記の障害の治療または予防にこれまで使用された化合物と一緒に送達してよい。
【０１０４】
膣内投与に好適な製剤は、活性成分に加えて、適当であると当技術分野で知られている該担体も含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提示してよい。
【０１０５】
製剤は、単位用量または複数用量の容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルにパッケージングしてよく、冷凍乾燥した（凍結乾燥した）状態で保存でき、使用直前に注射用の無菌液体担体、例えば水を添加するだけで済む。即席注射溶液および懸濁液を、前記の種類の無菌紛体、顆粒および錠剤から調製する。好ましい単位剤形は、本明細書において上に列挙するような活性成分の１日用量または１日分割用量（unit daily sub-dose）、またはその適当な画分を含有するものである。
【０１０６】
本発明は、更に、上記に定義された少なくとも１種の活性成分をその獣医用担体と共に含む獣医用組成物を提供する。獣医用担体は、組成物を投与する目的に有用な物質であり、その他の場合は不活性である、または獣医技術分野で許容され、活性成分と適合する固体、液体または気体の物質であってよい。これらの獣医用組成物は、非経口的に、経口的に、または他の任意の所望の経路によって投与できる。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物は、炎症または過剰増殖性障害（例えば、癌）など、本明細書に記載の疾患または障害を治療するために、単独で、または他の医薬と組み合わせて用いることができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を、医薬併用製剤、または併用療法としての投薬計画において、抗炎症性または抗過剰増殖性の諸特性を有する、または炎症、免疫応答障害、もしくは過剰増殖性障害（例えば、癌）を治療する上で有用な第２の治療用化合物と組み合わせる。第２の治療薬は、ＮＳＡＩＤ抗炎症薬でよい。第２の治療薬は、化学療法薬でよい。第２の医薬併用製剤の化合物または投薬計画は、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさないように式（Ｉ）の化合物に相補的な活性を有する。このような化合物は、好適には、意図する目的に効果的な量で組み合わされて存在する。一実施形態において、本発明の組成物は、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、または薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを、ＮＳＡＩＤなどの治療薬と組み合わせて含む。
【０１０８】
併用療法は、同時または連続投薬計画として投与できる。連続投与する場合、併用薬は２回以上の投与で投与できる。併用投与には、分割製剤または単一の医薬製剤を使用する同時投与と、いずれかの順序での連続投与とが挙げられるが、両方（またはすべて）の活性剤がその生物学的活性を同時に発揮する期間があることが好ましい。
【０１０９】
上記の同時投与される任意の薬剤に好適な投薬量は、現在使用されているものであり、新規に同定された薬剤と他の治療薬または治療処置との組み合わせ作用（相乗効果）によって低減されることもある。
【０１１０】
併用療法は、「相乗効果」をもたらし、「相乗的」であることを証明でき、すなわち、活性成分を併せて使用したときに実現した効果が、本化合物を別々に使用して得られる効果の合計よりも大きいことを証明できる。活性成分が：（１）同時に製剤化され、投与される、もしくは複合単位剤形で同時に送達されるとき；（２）別々の製剤として、交互に、もしくは並行して送達されるとき；または（３）他の投薬計画によるとき、相乗効果を獲得することができる。交互療法で送達する場合、例えば、別々の注射器による異なる注射剤、別々の丸薬もしくはカプセル剤、または別々の点滴によって、化合物が連続的に投与または送達されるときに、相乗効果を獲得できる。一般に、交互療法の間、各活性成分の効果的な投薬量は、連続的に、すなわち逐次的に投与されるが、一方で併用療法においては、２種以上の活性成分の効果的な投薬量は、一緒に投与される。
【０１１１】
療法の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、または薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグは、他の治療薬、ホルモン剤または抗体医薬、例えば、本明細書に記載のもの、ならびに外科的療法および放射線療法と組み合わせてもよい。したがって、本発明による併用療法は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、または薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグの投与と、少なくとも１種の他の癌治療法の使用を含む。式（Ｉ）の（１つまたは複数の）化合物および他の薬剤として活性な（１つまたは複数の）化学療法薬の量ならびに投与の相対的タイミングが、所望の併用療法効果を実現するために選択されるであろう。
【０１１２】
本明細書に記載の式（Ｉ）のｉｎ  ｖｉｖｏ代謝産物も、本発明の範囲内に入る。このような産物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから生じ得る。これに応じて、本発明は、本発明の化合物を、その代謝産物が十分に生産される時間をかけて哺乳動物と接触させることを含むプロセスによって生成される化合物を含めた、式（Ｉ）の化合物の代謝体を含む。
【０１１３】
代謝産物は、典型的に、本発明の化合物の放射性標識化した（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）同位体を調製し、これを検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）でラット、マウス、モルモット、サルなどの動物またはヒトに対して非経口的に投与し、代謝が起こるのに十分な時間をかけ（典型的に、約３０秒から３０時間）、尿、血液または他の生物学的試料からその変換産物を単離することによって同定される。これらの産物は、標識化されているため、容易に単離される（他は、代謝体中で生存するエピトープを結合できる抗体を使用することによって単離される）。代謝体の構造は、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳまたはＮＭＲ解析による決まり切ったあり方で決定される。一般に、代謝体の解析は、当業者によく知られる従来の薬物代謝研究と同じやり方で行われる。代謝産物は、その他の場合にｉｎ  ｖｉｖｏで見つからない限り、本発明の化合物の治療用量についての診断分析に有用である。
【０１１４】
本発明の別の実施形態において、上記の疾患または障害の治療に有用な材料を含有する、製造の物品、または「キット」を提供する。一実施形態において、キットは、式（Ｉ）の化合物を含む容器を備える。キットは、容器に貼られるまたは付随する、ラベルまたは添付文書を更に含んでもよい。用語「添付文書」は、治療薬のコマーシャルパッケージに普通含まれる取扱説明書を指すために使用し、これには表示、取扱い方法、投薬量、投与、該治療薬の取扱いに関する禁忌および／または注意事項についての情報が含まれる。好適な容器には、例えば、瓶、バイアル、注射器、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなど、様々な材料から作製することができる。容器は、状態を治療する上で効果的な、式（Ｉ）の化合物またはその製剤を入れることができ、無菌のアクセスポートを有してよい（例えば、容器は、静脈注射用溶液の袋でも、皮下注射針によって突き刺し可能なストッパー付きのバイアルでもよい）。組成物中の少なくとも１種の活性剤は、式（Ｉ）の化合物である。ラベルまたは添付文書は、組成物が、癌などの選ばれた状態を治療するために使用されることを示す。更に、ラベルまたは添付文書は、治療を受ける患者が、過剰増殖性障害、神経変性、心臓肥大、疼痛、偏頭痛または神経外傷性疾患（neurotraumatic disease）もしくはその事象などの障害を患っている者であることを示すことができる。一実施形態において、ラベルまたは添付文書は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物が、異常細胞成長が原因で生じる障害を治療するために使用できることを示す。ラベルまたは添付文書は、組成物が、他の障害を治療するために使用できることも示し得る。あるいは、またはそれに加えて、製造の物品は、薬剤として許容される緩衝剤、例えば注射用静菌性水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液およびデキストロース溶液を含む第２の容器を更に含むことがある。他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、および注射器など、商業的およびユーザー観点から他の望ましい材料を更に含んでもよい。
【０１１５】
キットは、式（Ｉ）の化合物を投与するための指示書および、存在する場合、第２の医薬製剤を更に含むことができる。例えば、キットが、式（Ｉ）の化合物を含む第１の組成物および第２の医薬製剤を含む場合、キットは、第１および第２の医薬組成物を、それらを必要としている患者に、同時に、連続的に、または別々に投与するための指示書を更に含んでもよい。
【０１１６】
別の一実施形態において、キットは、錠剤またはカプセル剤など、式（Ｉ）の化合物の固形経口形態の送達に好適である。このようなキットは、好ましくは、複数の単位投薬量を含む。該キットは、意図する使用順に配置された投薬量を有するカードを含むことができる。このようなキットの例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、パッケージング産業でよく知られており、医薬単位剤形のパッケージングに広範に使用されている。所望に応じて、例えば、数字、文字、もしくは他のマークの形態で、または投薬量を投与することができる治療スケジュールの日にちを指定するカレンダー挿入物で記憶補助を提供できる。
【０１１７】
一実施形態によれば、キットは、（ａ）中に式（Ｉ）の化合物を含有する第１の容器；および任意選択により（ｂ）抗過剰増殖性活動を有する第２の化合物を含む第２の医薬製剤を中に含有する第２の容器を含んでよい。あるいは、またはそれに加えて、キットは、薬剤として許容される緩衝剤、例えば注射用静菌性水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液およびデキストロース溶液を含む第３の容器を更に含んでよい。他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、および注射器など、商業的およびユーザー観点から他の望ましい材料を更に含んでもよい。
【０１１８】
キットが式（Ｉ）の組成物および第２の治療薬を含む、ある他の実施形態において、キットは、分割した瓶、または分割したホイルパケットなど、分離した組成物を含有するための容器を備えることができるが、分離した組成物を単一の未分割容器内に含有させることもできる。典型的に、キットは、分離した成分を投与するための指示書を含む。キット形態は、分離した成分を異なる剤形（例えば、経口および非経口）で投与することが好ましいとき、分離した成分を異なる投与間隔で投与するとき、または組み合わせの個別の成分の滴定が処方医師によって望まれるとき、特に有利である。
【０１１９】
本発明の範囲内で、本発明者らは、移動中の内皮膜動態の主要な調整物質としてＭＡＰ４Ｋ４を同定した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＭＡＰ４Ｋ４発現またはＭＡＰ４Ｋ４キナーゼ活性が失われると、オルガネラ膜突出の退縮が減り、これらの突出および持続的オルガネラ膜分枝の延長をもたらし、最終的には細胞の運動性を弱める。本発明者らは、血管特異的ＭＡＰ４Ｋ４ノックアウトマウスが、Ｅ１４．５までは重篤の出血および浮腫になり、約Ｅ１６．５で胚致死になることを発見した。胚性内皮細胞は、長期の異常突出、オルガネラ膜分枝の増加、および多臓器における血管範囲の減少を伴う移動の遅延を有する。
【０１２０】
本発明者らは、内皮細胞中のＭＡＰ４Ｋ４が、血管新生が出現する間、内皮細胞膜動態を調整することを発見した。本発明者らは、小分子阻害剤によるＭＡＰ４Ｋ４キナーゼ活性の阻害が、癌細胞の増加または生存に影響を与えることなく、癌細胞の移動を減らすことを発見した。したがって、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害は、腫瘍血液供給を減らして腫瘍成長を低減させることと、癌致命の主な原因である浸潤／転移を低減することとの両方によって、癌治療する上で有用であり得る。本発明者らは、血管新生および癌の治療に有用となり得るＭＡＰ４Ｋ４アンタゴニストを開発した。
【０１２１】
酵素活性（または他の生物学的活性）の阻害剤としての式（Ｉ）の化合物の相対的効力は、各化合物が所定の程度までその活性を阻害する濃度を決定し、次いでその結果を比較することによって確立することができる。典型的に、好ましい決定は、生化学アッセイにおいて活性の５０％を阻害する濃度、すなわち５０％阻害濃度または「ＩＣ５０」である。ＩＣ５０値の決定は、当技術分野で知られている従来の技術を用いて達成できる。一般に、ＩＣ５０は、様々な濃度の研究中の阻害剤の存在下で、所与の酵素の活性を測定することによって決定することができる。次いで、実験的に得られた酵素活性値を、使用した阻害剤濃度に対してプロットする。（阻害剤が全く存在しない中での活性と比較して）５０％の酵素活性を示す阻害剤の濃度をＩＣ５０値とする。同様に、他の阻害剤濃度も、適当な活性の決定を通して定義することができる。例えば、いくつかの設定に際して、９０％阻害濃度、すなわちＩＣ９０などを確立することが望ましい場合がある。
【０１２２】
したがって、「選択的ＭＡＰ４Ｋ４阻害剤」は、他のＭＡＰ４Ｋ４ファミリーメンバーのいずれかまたはすべてに対するＩＣ５０値よりも少なくとも１０倍低いＭＡＰ４Ｋ４に対する５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を示す化合物を意味すると考えることができる。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物のＭＡＰ４Ｋ４キナーゼ活性の活性決定は、多くの直接的および間接的な検出方法によって可能である。ＭＡＰ４Ｋ４の阻害についてのＩＣ５０値の範囲は、１ｎＭ（ナノモル）未満から約１０μＭ（マイクロモル）だった。本発明のある例示的化合物は、１０ｎＭ未満のＭＡＰ４Ｋ４阻害のＩＣ５０値を有していた。ある式（Ｉ）の化合物は、癌などの過剰増殖性障害を治療する抗血管新生活性を有することができる。式（Ｉ）の化合物は、哺乳類の血管新生を阻害でき、ヒト癌患者を治療する上で有用であり得る。
【０１２４】
本明細書に記載のこの特許出願の実施例の項は、式（Ｉ）の化合物が、作製され、特徴付けされ、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害および本発明の方法による選択性について検査され、相当する構造および名称を有することを示す（ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  １１．０、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  ＭＡ）。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物は、特に本明細書に包含されている説明に照らして、化学分野で周知のもの、およびそれぞれが参照により明確に組み込まれるＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ、編集者：ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＲｅｅｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９９７、ｅ．ｇ．第３巻；Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ、（９）：１９１０〜１６頁、（１９８５）；Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、４１：１０５２〜６０頁、（１９５８）；Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、４０（１２）：１３２８〜３１頁、（１９９０）に記載の他の複素環のためのものと類似のプロセスを含む合成経路によって合成することができる。出発物質は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）などの商業的供給源から入手可能である、または当業者に周知の方法を利用して容易に調製される（例えば、一般に、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、「Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ｖ．１〜２３、Ｗｉｌｅｙ、Ｎ．Ｙ．（１９６７〜２００６ｅｄ．）または「Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ」、４、Ａｕｆｌ．ｅｄ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ（補遺を含む）（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースからも利用可能）に記載される方法によって調製される）。
【０１２６】
式（Ｉ）化合物および必要な試薬および中間体を合成する上で有用な合成化学変換および保護基方法論（保護および脱保護）は、当技術分野で知られており、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；ならびにＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ、ｅｄ．、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）とその後続する版に記載のものが挙げられる。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物は、単独に、または少なくとも２個、例えば５〜１０００個の化合物、もしくは１０〜１００個の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製できる。式（Ｉ）の化合物のライブラリーは、「分割と混合」の組み合わせ法によって、または液相もしくは固相化学のいずれかを使用する複数の平行合成によって、当業者に知られている手順によって調製することができる。したがって、本発明のさらなる態様によれば、少なくとも２個の化合物を含む化合物ライブラリー、またはその薬剤として許容される塩が提供される。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物を調製する上で、中間体の離れている官能基（remote functionality）（例えば、第１級または第２級アミン）の保護が必要なことがある。このような保護の必要性は、離れている官能基の性質および調製方法の条件に応じて変わってくる。好適なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。このような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基およびそれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。
【０１２９】
例証目的に、以下のスキームは、本発明による式（Ｉ）の化合物、ならびに主要な中間体を調製するための一般的方法を示す。個々の反応ステップのより詳細な説明については、実施例の項を参照されたい。他の合成経路を利用して本発明の化合物を合成できることを当業者なら理解するであろう。特定の出発物質および試薬を、基本手順、実施例、およびスキームに示し、論じているが、他の出発物質および試薬と容易に置き換えて、様々な誘導体および／または反応条件を得ることができる。更に、記載の方法によって調製される例示的化合物の多くが、当業者に周知の従来の化学を利用して本開示を照らして、更に改変することが可能である。
【０１３０】
合成
一般的方法Ａ：
0006363020.tif 000032
化合物Ａ−１の溶媒、例えば無水ＴＨＦ中溶液に、カップリング試薬、例えばＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ、および式ＨＮＲｂＲｃのアミンまたは非置換もしくは置換のＮ含有ヘテロシクリルを添加する。混合液を室温で終夜攪拌する。水を添加し、混合液をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ａ−２（式中、Ｒ１、ＲｂおよびＲｃは本明細書に定義される通りである）を得る。化合物Ａ−１を、実施例Ａに記載の通りに調製することができる。本明細書に記載の非置換または置換の化合物、Ｒ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルも、この一般的方法によって作製することができる。
【０１３１】
一般的方法Ｂ：
0006363020.tif 000033
化合物Ｂ−１の溶媒、例えば無水ＤＭＦ中溶液に、カップリング試薬、例えばＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、および化合物Ｂ−２を添加する。混合液を室温で終夜攪拌する。水を添加し、混合液を例えばＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、さらなる精製はせず次のステップで使用する。化合物Ｂ−３のＨＯＡｃ中溶液を還流下で２時間加熱する。減圧下でＨＯＡｃを除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物Ｂ−４を得る。この一般的方法では、ＡおよびＲ１は本明細書で定義される通りである。
【０１３２】
一般的方法Ｃ：
0006363020.tif 000034
【０１３３】
ステップ１：
化合物Ｃ−２の調製：
化合物Ｃ−１のＤＣＭ中溶液に、ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌを添加し、室温で３０分間攪拌する。溶液を濃縮して化合物Ｃ−２を得る。
【０１３４】
ステップ２：
化合物Ｃ−４の調製：
化合物Ｃ−２の溶媒、例えばＴＨＦ中溶液に、カップリング試薬、例えばＤＩＰＥＡ／ＨＡＴＵ、および化合物Ｃ−３を添加する。混合液を室温で終夜攪拌し、水に注ぎ入れる。結果として得た混合液をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮して粗化合物Ｃ−５を得る。
【０１３５】
ステップ３：
化合物Ｃ−５の調製：
化合物Ｃ−４のＭｅＯＨ中溶液に、ＮａＢＨ４を添加する。混合液を室温で１時間攪拌し、水に注ぎ入れる。混合液をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物Ｃ−５を得る。
【０１３６】
ステップ４：
化合物Ｃ−６の調製：
化合物Ｃ−５の溶媒、例えばＴＨＦ中溶液に、濃縮ＨＣｌを添加する。これを室温で約５時間攪拌した後、有機溶媒を除去し、残渣を水に注ぎ入れ、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で約８〜９に調節する。これをＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して生成物Ｃ−６（式中、Ｒ１は本明細書に定義される通りである）を得る。
【０１３７】
一般的方法Ｄ：
0006363020.tif 000035
【０１３８】
ステップ１：
化合物Ｄ−２の調製：
化合物Ｄ−１の溶媒、例えばＤＭＦ中溶液に、カップリング試薬、例えばＤＩＰＥＡ、ＨＡＴＵ、およびＮＨ４Ｃｌを添加する。混合液を約４０〜５０℃で約４時間攪拌できた後、水に注ぎ入れる。結果として得た混合液を濾過し、濃縮して生成物Ｄ−２を得る。
【０１３９】
ステップ２：
化合物Ｄ−３の調製：
化合物Ｄ−２のＰＯＣｌ３中溶液を還流下で終夜加熱する。有機溶媒を氷水に注ぎ入れ、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で約８〜９に調節する。これをＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して生成物を得る。
【０１４０】
ステップ３：
化合物Ｄ−４の調製：
化合物Ｄ−３のＭｅＯＨおよびＮＨ３・Ｈ２Ｏ中溶液に、ラネーＮｉを添加し、混合液を約５０℃、約５０ｐｓｉでのＨ２下にて終夜攪拌する。結果として得た混合液を濾過し、濃縮して生成物を得る。
【０１４１】
ステップ４：
化合物Ｄ−６の調製：
化合物Ｄ−４の溶媒、例えばＤＭＦ中溶液に、ＤＩＰＥＡ、ＨＡＴＵ、および化合物Ｄ−５（式中、Ｒａは本明細書に定義される通りである）を添加する。次いで混合液を室温で約３０分間攪拌し、水に注ぎ入れる。結果として得た混合液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して生成物を得る。スキームＤでは、Ａ，Ｒ１およびＲａは本明細書に定義される通りである。
【０１４２】
一般的方法Ｅ：
0006363020.tif 000036
【０１４３】
ステップ１：
化合物Ｅ−３の調製：
化合物Ｅ−１の溶媒、例えばＤＭＦ中溶液に、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、および化合物Ｅ−２を添加する。混合液を約４０〜５０℃で約３時間攪拌後、室温に冷却し、水を添加する。混合液をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、濃縮し、カラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：３）によって精製して化合物Ｅ−３（式中、ＡおよびＲ１は本明細書に定義される通りであり、Ｒ’はＨまたはＣ１〜１２−アルキルである）を得る。
【０１４４】
ステップ２：
化合物Ｅ−４の調製：
化合物Ｅ−３のＤＣＭ中溶液に、ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌを添加し、混合液を室温で約２時間攪拌する。混合液を濃縮して粗化合物Ｅ−４を得る。
【０１４５】
ステップ３：
化合物Ｅ−５の調製：
化合物Ｅ−４の溶媒、例えばＭｅＯＨ中溶液に、ＨＯＡｃ、ホルムアルデヒド溶液を添加し、混合液を室温で約３０分間攪拌する。ＮａＢＨ３ＣＮを添加し、混合液を室温で約２時間攪拌する。これを水に注ぎ入れる。混合液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｅ−５（式中、ＡおよびＲ１は本明細書に定義される通りであり、Ｒ’はＨまたはＣ１〜１２−アルキルである）を得る。
【０１４６】
一般的方法Ｆ：
0006363020.tif 000037
化合物Ｅ−４の溶媒、例えばＴＨＦ中溶液に、ＤＩＰＥＡ、ＣＤＩを添加する。混合液を室温で１時間攪拌後、アミンを添加し、混合液を室温で２時間攪拌し、（塩基性）分取ＨＰＬＣによって精製して化合物Ｆ−２（式中、ＡおよびＲ１は本明細書に定義される通りであり、Ｒ’’およびＲ’’’はＨ、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルおよびＣ３〜Ｃ１２−シクロアルキルから選択される）を得る。
【０１４７】
一般的方法Ｇ：
0006363020.tif 000038
化合物Ｅ−４の溶媒、例えばＴＨＦ中溶液に、カップリング試薬、例えばＤＩＰＥＡ、ＨＡＴＵ、およびカルボン酸を添加する。混合液を室温で３時間攪拌後、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して生成物（式中、ＡおよびＲ１は本明細書に定義される通りであり、Ｒ’’’’はＣ１〜Ｃ１２−アルキル、−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキレニル−Ｃ１〜Ｃ１２−アルコキシ、および−Ｃ３〜Ｃ１２−シクロアルキルから選択される）を得る。
【０１４８】
一般的方法Ｈ：
0006363020.tif 000039
【０１４９】
ステップ１：
化合物Ｈ−２の調製：
化合物Ｈ−１のＤＣＭ中溶液に、ＤＭＡＰおよびＢｏｃ２ＯをＤＣＭ中で添加する。混合液を室温で６時間攪拌後、ＤＣＭを除去し、水を添加する。結果として得た混合液をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、カラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜３：１）によって精製して生成物を得る。
【０１５０】
ステップ２：
化合物Ｈ−４の調製：
化合物Ｈ−２、化合物Ｈ−３、ＫＯＡｃ、およびＰｄ触媒、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の無水ＤＭＦ中懸濁液を３回脱気し、９０℃で２時間、Ｎ２下にて加熱する。これを水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を得る。
【０１５１】
ステップ３：
化合物Ｈ−６の調製：
化合物Ｈ−４のジオキサン−Ｈ２Ｏ混合液中溶液に、化合物Ｈ−５（式中、Ｒ２は、非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルにより置換されるＣ２〜Ｃ１２−ヘテロアリールであり、ここでアルキルは非置換またはハロ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、および−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基により置換されており、ここでヘテロシクリルは非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルにより置換される）、Ｃｓ２ＣＯ３およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのＰｄ触媒を添加し、ＭＷの照射下、１３０℃で３０分間、Ｎ２下にて加熱する。触媒を珪藻土に通して濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得る。
【０１５２】
ステップ４：
化合物Ｈ−７の調製：
化合物Ｈ−６をＤＣＭ：ＴＦＡ（１０：１）の混合液中溶液を、室温で３時間攪拌する。結果として得た混合液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して生成物（式中、ＡおよびＲ１は本明細書に定義される通りであり、Ｒ２は、非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルによって置換されているＣ２〜Ｃ１２−ヘテロアリールから選択され、ここでアルキルは非置換またはハロ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル）２、および−Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基により置換されており、Ｃ２〜Ｃ１２−ヘテロシクリルは非置換またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルにより置換される）を得る。
【０１５３】
一般的方法Ｉ：
0006363020.tif 000040
化合物Ｉ−１、２−（トリブチルスタンニル）Ｒ２（式中、Ｒ２はヘテロアリールである）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム触媒の溶媒、例えばトルエン中懸濁液を終夜加熱することによって化合物Ｉ−２を調製することができる。この溶液を飽和ＣｓＦ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物（式中、ＡおよびＲ１は本明細書に定義される通りである）を得ることができる。
【０１５４】
一般的方法Ｊ：
0006363020.tif 000041
【０１５５】
ステップ１：
化合物Ｊ−２の調製：
化合物Ｊ−１およびＤＭＦ−ＤＭＡの溶媒、例えばトルエン中溶液を還流下で約３時間加熱することによって化合物Ｊ−２を得ることができる。溶媒を除去し、粗生成物を更に精製することなく次にステップで使用することができる。
【０１５６】
ステップ２：
化合物Ｊ−３の調製：
ＨＯＡｃ中の化合物Ｊ−２およびメチルヒドラジンを還流下で終夜加熱することによって化合物Ｊ−３を調製することができる。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物を得ることができる。この方法では、ＡおよびＲ１は本明細書に定義される通りである。
【０１５７】
一般的方法Ｋ：
0006363020.tif 000042
化合物Ｋ−３を以下のように調製することができる：Ｋ−１（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（３００ｍｇ、３．０ｍｏｌ）およびＰｙＢｒｏＰ（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で１時間攪拌した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ボロン酸Ｋ−２（１８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。混合液を９０℃で３時間Ｎ２下にて攪拌した後、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、褐色固体として粗生成物を得た。この固体をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄して、生成物（１００ｍｇ、収率５０％）として黄色固体を得た。
0006363020.tif 000043
化合物Ｋ−５を以下のように調製することができる：Ｋ−４（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／１０ｍＬ）の混合液中溶液に、ＮａＯＨ（１２０ｍｇ、３．０ｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で終夜攪拌し、ＨＣｌ（水溶液）でｐＨを５〜６に調節した。これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、黄色固体（６０ｍｇ、６０％）として生成物を得た。
0006363020.tif 000044
化合物Ｋ−７を以下のように調製することができる：Ｋ−５（例えば６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ−６（例えば６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を溶媒、例えばＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、カップリング試薬、例えばＨＡＴＵ（例えば、１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（例えば１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で３時間攪拌した後、水（例えば３０ｍＬ）を添加し、これをＥｔＯＡｃ（例えば５０ｍＬ×２）で抽出し、飽和ＮａＣｌ（例えば５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して生成物を得た。本発明による化合物（式中、Ｒ１は、本明細書に記載される非置換または置換されるＣ２〜Ｃ１２−ヘテロアリールまたはアリールである）は、化合物Ｋ−２を適当なＣ２〜Ｃ１２−ヘテロアリールまたはアリールボロン酸誘導体で置き換えることによりこの一般的方法に従って作製することもできる。
【実施例】
【０１５８】
本発明は、以下の実施例を参照することにより、より完全に理解されるであろう。しかし、これらが本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
【０１５９】
実施例に記載の化学反応は、他の多くの本発明のＭＡＰ４Ｋ４阻害剤を調製するのに容易に用いることができ、本発明の化合物を調製する代替方法は本発明の範囲以内にあると考えられる。例えば、本発明による非例示的化合物の合成は、当業者の目に明らかな修正によって、例えば反応性官能基を適切に保護することによって、記載されているもの以外の当業者に公知の他の好適な試薬を利用することによって、且つ／または反応条件の通常の修正を行うことによって成功裏に実施することができる。あるいは、本明細書に開示される、または当技術分野で公知の他の反応が、本発明の他の化合物を調製する上で応用性があると認識されるであろう。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、５ｍｍ三重共鳴プローブを備えたＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）分光計などのＮＭＲ分光計を使用して、周囲温度で記録した。化学シフトはテトラメチルシランに対してｐｐｍで表す。以下の略語を使用した：ｂｒ＝広帯域シグナル、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｄｄ＝双ダブレット、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項。
【０１６１】
保持時間（ＲＴ）および関連する質量イオンを決定する高圧液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣＭＳ）の実験を実施してもよい。分光計は、正イオンおよび負イオンモードで動作するエレクトロスプレー源を備えてよい。追加の検出は、蒸発光散乱検出器を使用して実現される。
【０１６２】
別段指定されない限り、すべての反応は、不活性雰囲気下、すなわちアルゴンまたは窒素雰囲気下で実施された。
【０１６３】
略語
ＡｃＯＨ：酢酸、ＢＯＣ：ジカルボン酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＨＡＴＵ：（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＣｌ：塩酸、ＭｅＯＨ：メタノール、ＮａＢＨ４：水素化ホウ素ナトリウム、ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド、ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム、ＮＭＲ：核磁気共鳴、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体、ＲＴ：室温、ＴＦＡ：トルフルオロ酢酸、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０１６４】
調製実施例
中間体Ａ
式Ａの中間体の調製：
0006363020.tif 000045
【０１６５】
ステップ１：化合物２Ａの調製：
化合物１Ａ（５０ｇ、０．２２ｍｏｌ）をゆっくり少量ずつＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）に添加し、温度を３０℃未満に制御した。混合液を９０℃で３時間攪拌した後、５０〜６０℃の減圧下でＰＯＣｌ３を除去し、室温まで冷却した。結果として得た混合液を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で８〜９に調節した。これをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物２Ａ（４５ｇ、収率８７％）を得た。このステップで、Ａは本明細書で定義される通りである。
【０１６６】
ステップ２：化合物３Ａの調製：
化合物２Ａ（４５ｇ、０．１８ｍｏｌ）のＮＭＰ（１５０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１７０ｍＬ）をゆっくり添加し、混合液を１４５〜１５０℃で終夜攪拌した。混合液を室温まで冷却した後、水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮してカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１〜１：３）によって精製して生成物（３７ｇ、収率８３％）を得た。このステップで、Ａは本明細書で定義される通りである。
【０１６７】
ステップ３：化合物５Ａの調製：
化合物３Ａ（３７ｇ、０．１６ｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ／５０ｍＬ）中溶液に、化合物４Ａ（２８ｇ、０．２ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４５ｇ、０．３２ｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を添加した。混合液を８０〜９０℃で３時間攪拌し、水（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。これをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮してカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２〜１：４）によって精製して生成物（３２ｇ、収率８３％）を得た。このステップで、Ａは本明細書で定義される通りであり、例えばＣＨおよびＲ１は本明細書で定義される通りであり、例えばフルオロフェニルである。
【０１６８】
ステップ４：化合物６Ａの調製：
化合物５Ａ（３４ｇ、０．１４ｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かしたＮＢＳ（２５．５ｇ、０．１４ｍｏｌ）を室温で滴下し、混合液を室温で１時間攪拌した。これを水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、カラムによって精製して生成物（２８ｇ、収率６５％）を得た。このステップで、Ａは本明細書で定義される通りであり、例えばＣＨであり、Ｒ１は本明細書で定義される通りであり、例えばフルオロフェニルである。
【０１６９】
ステップ５：化合物７Ａの調製：
化合物６Ａ（１５ｇ、０．０４７ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（１２ｇ、０．０９４ｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．７ｇ、０．００５ｍｏｌ）を添加した。混合液を７５〜８０℃で、ＣＯ（５０ｐｓｉ）下にて終夜攪拌し、水（４００ｍＬ）に注ぎ入れた。結果として得た混合液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、カラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１〜１：３）によって精製して生成物（１１ｇ、収率８０％）を得た。このステップで、Ａは本明細書で定義される通りであり、例えばＣＨであり、Ｒ１は本明細書で定義される通りであり、例えばフルオロフェニルである。
【０１７０】
ステップ６：中間体Ａの調製：
化合物７Ａ（１０ｇ、０．０３４ｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ、２：１：１）中溶液に、ＮａＯＨ（５．２ｇ、０．１３ｍｏｌ）を添加した。混合液を４０〜５０℃で終夜攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。ＨＣｌ（５Ｍ）を添加してｐＨを６〜７に調節した。結果として得た沈降物を濾過し、濃縮して白色固体（８．５ｇ、収率９１％）として生成物を得た。このステップで、Ａは本明細書で定義される通りであり、例えばＣＨであり、Ｒ１は本明細書で定義される通りであり、例えばフルオロフェニルである。
【０１７１】
中間体Ｂ
１−アミノ−Ｎ−（２−アミノフェニル）−７−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−４−カルボキサミド
0006363020.tif 000046
化合物１Ｂ（式Ａ｛式中、ＡはＣＨであり、Ｒ１は３−フルオロフェニルである｝の中間体に相当する）（２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（４６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、および２Ｂ（１６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で終夜攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、さらなる精製はせず次のステップで使用した。
0006363020.tif 000047
【０１７２】
中間体Ｃ
８−アミノ−Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド
0006363020.tif 000048
【０１７３】
ステップ１：Ｃ−３の調製
Ｃ−１（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｃ−２（２１８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２７０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合液を室温で３時間攪拌した後、水（３０ｍＬ）を添加した。これを濾過し、濾液を濃縮して粗生成物（３７８ｍｇ、８５％）を得た。
【０１７４】
ステップ２：Ｃの調製
Ｃ−３（３７８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を室温で添加した。混合液を終夜攪拌した後、これを濃縮して粗生成物（３００ｍｇ、８５％）を得、これを直接使用した。
【０１７５】
中間体Ｄ
エチル８−アミノ−２−ヒドロキシ−１，７−ナフチリジン−５−カルボキシレート
0006363020.tif 000049
【０１７６】
ステップ１：
５−ブロモ−２−メトキシピリジン１−オキシド（２Ｄ）の調製：
攪拌した５−ブロモ−２−メトキシピリジン１Ｄ（２２．６ｇ、１２０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（８２．７ｇ、４８０．８ｍｍｏｌ）を２部に分けて添加した。反応混合液を４０℃で１６時間攪拌した。混合液を室温まで冷却した後、沈降物を濾過した。濾液を水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で、その後水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１０：１）によって直接精製して、白色固体（１４ｇ、５７．１％）として生成物を得た。
0006363020.tif 000050
【０１７７】
ステップ２：
３−ブロモ−６−メトキシピコリノニトリル（３Ｄ）の調製：
攪拌した２Ｄ（２８ｇ、１３７．９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中溶液に、ＴＭＳＣＮ（５４．６ｇ、５５１．６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（４１．８ｇ、４１３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合液をＮ２下にて８０℃で１５時間攪拌した。反応混合液を濃縮して水（６０ｍＬ）を添加した後、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、カラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して白色固体（２４．４ｇ、８２．７％）として生成物を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.86 (s, 3H).
0006363020.tif 000051
【０１７８】
ステップ３および４：
エチル２−（２−シアノ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−エトキシアクリレート（６Ｄ）の調製：
３Ｄ（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（１．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中混合液を脱気し、Ｎ２下にて８０℃で２時間攪拌した。混合液を室温まで冷却した後、化合物５Ｄ（１．３０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合液をＮ２下にて９０℃で３時間攪拌した。混合液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、カラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して白色固体（６００ｍｇ、４８％）として生成物を得た。
0006363020.tif 000052
【０１７９】
ステップ５：
エチル８−アミノ−２−メトキシ−１，７−ナフチリジン−５−カルボキシレート（７Ｄ）の調製：
６Ｄ（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ＮＨ３Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合液を室温で終夜攪拌した。出発物質が残っていないことをＴＬＣで確認した後、濃縮して白色固体（４００ｍｇ、収率８０％）として粗生成物を得た。
0006363020.tif 000053
【０１８０】
ステップ６：
エチル８−アミノ−２−ヒドロキシ−１，７−ナフチリジン−５−カルボキシレート（Ｄ）、方法１：
７Ｄ（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ＡｌＣｌ３（１．５ｇ）を添加し、混合液を還流下で終夜加熱した。出発物質が残っていないことをＴＬＣで確認した後、室温まで冷却した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝５〜６に調節した。ＤＣＭ（１００ｍＬ×５）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して白色固体（２００ｍｇ、５５％）として生成物を得た。
0006363020.tif 000054
【０１８１】
ステップ７：
エチル８−アミノ−２−ヒドロキシ−１，７−ナフチリジン−５−カルボキシレート（８）、方法２：
ＨＢｒ−ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中７（６００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の混合液を６０〜７０℃まで３時間加熱した。混合液を室温まで冷却した後、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）を添加した。沈降物を回収し、所望の生成物（５００ｍｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ：（５〜９５、ＡＢ、１．５分）、０．６２７分、ＭＳ＝２３３．９［Ｍ＋１］、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.24 (br, 1H), 4.32 (q, 2H), 1.31 (t, J=7.2Hz, 1H).
【０１８２】
実施例１
３−［［［１−アミノ−７−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−４−カルボニル］アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド
0006363020.tif 000055
化合物１Ｂ（式Ａ｛式中、ＡはＣＨであり、Ｒ１は３−フルオロフェニルである｝の中間体に相当する）（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、および化合物Ｂ−１（１２８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で終夜攪拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して白色固体（６１．２ｍｇ、収率：２８％）として所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：（０〜６０）、Ａ１．１３２  ４３４．９  ０〜６０1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ: 8.84 (s,1H), 8.52 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.38 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71-7.57 (m, 3H), 7.25 (t, J=8.8Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.18 (s, 3H).
【０１８３】
実施例２
４−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル）−７−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−１−アミン
0006363020.tif 000056
化合物ＢのＨＯＡｃ中溶液を還流下で２時間加熱した。ＨＯＡｃを減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して白色固体（４５ｍｇ、１３％）として所望の生成物を得た。1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ: 9.03 (s, 1H), 8.49 (dd, J=8.8 1.6Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.98-7.96 (m, 2H), 7.77-7.65 (m, 4H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H).
【０１８４】
実施例３
１−アミノ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）イソキノリン−４−カルボキサミド
0006363020.tif 000057
【０１８５】
化合物３−２の調製の基本手順：
化合物３−１（３００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌ（２．０ｍＬ、４Ｍ）を添加し、室温で３０分間攪拌した。この溶液を濃縮して化合物３−２（２５０ｍｇ）を得た。
【０１８６】
化合物３−３の調製の基本手順：
化合物３−２（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（５２８．９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、および化合物３−３（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で終夜攪拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。結果として得た混合液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、濃縮して粗化合物３−４（２５０ｍｇ、未精製）を得た。
【０１８７】
化合物３−５の調製の基本手順：
化合物３−４（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（７７．８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で１時間攪拌し、水（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。混合液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物（２００ｍｇ）を得た。
【０１８８】
化合物３の調製の基本手順：
化合物３−５（２００ｍｇ、未精製）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、濃縮ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。室温で５時間攪拌した後、有機溶媒を除去し、残渣を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で８〜９に調節した。これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して生成物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.64 (s, 1H), 8.51 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.40 (d, J=9.2 Hz 1H), 8.11-8.04 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 4H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 5.08 (bs, 1H), 3.93-3.82 (m, 2H), 2.57-2.55 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 2H).
【０１８９】
実施例４
１−アミノ−７−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−４−カルボニトリル
0006363020.tif 000058
【０１９０】
ステップ１：
化合物４−１の調製：
化合物１Ｂ（５ｇ、０．０１７ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１ｇ、０．０８５ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８．４ｇ、０．０２２ｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（３．６ｇ、０．０６８ｍｏｌ）を添加した。混合液を４０〜５０℃で４時間攪拌し、水（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。結果として得た混合液を濾過し、濃縮して生成物（４．０ｇ、収率８０％）を得た。
【０１９１】
ステップ２：
化合物４の調製：
化合物４−１（４．０ｇ、０．０１４ｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中溶液を還流下で終夜加熱した。有機溶媒を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で８〜９に調節した。これをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して生成物（３．２ｇ、収率７２％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.74 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.28-8.16 (m, 3H), 7.86 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H).
【０１９２】
実施例５
４−（アミノメチル）−７−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−１−アミン
0006363020.tif 000059
化合物４（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液に、ラネーＮｉ（２．０ｇ）を添加し、混合液を５０℃で終夜Ｈ２下、５０ｐｓｉにて攪拌した。結果として得た混合液を濾過し、濃縮して生成物（１．６ｇ、収率８０％）を得た。1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ: 8.91 (s, 1H), 8.46 (dd, J=8.8 1.6Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73-7.58 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 1H), 4.54 (s, 2H).
【０１９３】
実施例６
Ｎ−［［１−アミノ−７−（３−フルオロフェニル）−４−イソキノリル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド
0006363020.tif 000060
化合物５（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５２ｍｏｌ）、および化合物６−１（０．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。次いで、混合液を室温で３０分間攪拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。結果として得た混合液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して生成物を得た。1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ: 8.84 (s, 1H), 8.38 (dd, J=8.8 1.6Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.78-7.55 (m, 3H), 7.48-7.38 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 1.65-1.59 (m, 1H), 0.94-0.87 (m, 2H), 0.84-0.79 (m, 2H).
【０１９４】
実施例７
１−アミノ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）イソキノリン−４−カルボキサミド
0006363020.tif 000061
化合物６（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＯＡｃ（０．３ｍＬ）、ホルムアルデヒド溶液（１５ｍｇ、１．２当量）を添加し、混合液を室温で３０分間攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で２時間攪拌した。これを水（１０ｍＬ）に注ぎ入れた。混合液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して生成物を得た。1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ: 8.55-8.52 (m, 2H), 8.39 (bs, 2H), 8.15 (bs, 1H), 8.09 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.66-7.51 (m, 3H), 7.17 (t, J=8.4Hz, 1H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.57-4.52 (m, 2H), 4.43-4.39 (m, 2H), 3.04 (s, 3H).
【０１９５】
実施例８
１−アミノ−７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（メチルカルバモイル）アゼチジン−３−イル］イソキノリン−４−カルボキサミド
0006363020.tif 000062
化合物６（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で１時間攪拌した後、メチルアミン（１５０ｍｇ、４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で２時間攪拌し、（塩基性）分取ＨＰＬＣによって精製して生成物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.84 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.08 (dd, J=8.8 2.0Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.47 (bs, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.28-6.27 (m, 1H), 4.66-4.64 (m, 1H), 4.08-4.06 (m, 2H), 3.82-3.79 (m, 2H), 2.55 (d, J=4.8Hz, 3H).
【０１９６】
実施例９
Ｎ−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１−アミノ−７−（３−フルオロフェニル）イソキノリン−４−カルボキサミド
0006363020.tif 000063
化合物６（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３６．８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合液を室温で３時間攪拌した後、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して生成物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.59 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.14 (dd, J=8.8 2.0Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.68-7.52 (m, 3H), 7.20-7.15 (m, 1H), 4.85-4.84 (m, 1H), 4.63 (t, J=8.8Hz, 1H), 4.40 (t, J=8.8Hz, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 1.93 (s, 3H).
【０１９７】
実施例１０
７−（３−フルオロフェニル）−４−（１−メチルイミダゾル−４−イル）イソキノリン−１−アミン
0006363020.tif 000064
【０１９８】
化合物１０−２の調製の基本手順：
化合物１０−１（１．９ｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ＤＭＡＰ（７３．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（３．９８ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で６時間攪拌した後、ＤＣＭを除去し、水（１００ｍＬ）を添加した。結果として得た混合液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、濃縮し、カラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜３：１）によって精製して生成物（１．８ｇ、収率５８％）を得た。
【０１９９】
化合物１０−３の調製の基本手順：
化合物１０−２（１．５ｇ、３ｍｍｏｌ）、化合物１０−４（１．５２ｇ、６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８８２ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１９．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中懸濁液を３回脱気し、９０℃で２時間Ｎ２下にて加熱した。これを水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物（８００ｍｇ、収率４７．３％）を得た。
【０２００】
化合物１０−６の調製の基本手順：
化合物１０−３（１６９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）−Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）の混合液中溶液に、化合物１０−５（５５．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、ＭＷの照射下、１３０℃で３０分間Ｎ２下にて加熱した。触媒を珪藻土に通して濾過し、真空下で濃縮して粗生成物（１００ｍｇ、収率６１．３％）を得た。
【０２０１】
化合物１０の調製の基本手順：
化合物１０−６（１００ｍｇ、未精製）のＤＣＭ：ＴＦＡ（１０：１、２０ｍＬ）の混合液中溶液を室温で３時間攪拌した。結果として得た混合液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して生成物（２０．９ｍｇ、収率２０．９％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.10 (bs, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 3H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 3.86 (s, 3H).
【０２０２】
実施例１１
７−（３−フルオロフェニル）−４−オキサゾール−２−イル−イソキノリン−１−アミン
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化合物１０−１（９６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）オキサゾール（３６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ）のトルエン（１．０ｍＬ）中懸濁液を終夜９０℃まで加熱した。溶液を飽和ＣｓＦ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.32(d, J=8.8Hz, 1H), 9.11(s, 1H), 8.52(dd, J=8.8 1.6Hz, 1H), 8.36 (d, J=6.4Hz, 2H), 7.89-7.84(m, 2H), 7.65-7.60(m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35-7.30(m, 1H).
【０２０３】
実施例１２
７−（３−フルオロフェニル）−４−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イソキノリン−１−アミン
0006363020.tif 000066
【０２０４】
ステップ１：
化合物１２−１の調製：
化合物４−１（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（２ｍＬ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液を還流下で３時間加熱した。溶媒を除去し、粗生成物をさらなる精製はせずに次のステップで使用した。
【０２０５】
ステップ２：
化合物１２の調製：
化合物Ｓ（３００ｍｇ、未精製）およびメチルヒドラジン（１００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中溶液を還流下で終夜加熱した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.11(s, 1H), 8.40(dd, J=8.8 2.0Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86-7.80(m, 3H), 7.64-7.62(m, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 3.87 (s, 3H).
【０２０６】
実施例１３
８−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド
0006363020.tif 000067
【０２０７】
ステップ１：
５−ブロモ−７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，７−ナフチリジン−８−オン  １３−１の調製：
ＲＢＦに、５−ブロモ−７Ｈ−１，７−ナフチリジン−８−オン（７．３５０ｇ、３２．６６ｍｍｏｌ）および後続してＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加した。反応液を０℃まで冷却し、次いで１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（３当量、９７．９８ｍｍｏｌ、１４．８０ｍＬ）および２−（クロロメトキシ）エチル−トリメチル−シラン（２当量、６５．３２ｍｍｏｌ、１１．６ｍＬ）を添加した。反応液を０℃で３時間、次いで室温で終夜攪拌した。ＬＣＭＳは約６５％の変換を示した。追加の当量の塩基および塩化物を添加し、反応液を４時間攪拌した。ＬＣＭＳは完全な変換を示した。反応液を酢酸エチルで希釈し、次いで水で洗浄した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、次いで（２５〜１００％酢酸エチル：ヘプタン）で再度精製して、７．５８ｇの白色半固体として、Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳによればクリーンな８−オキソ−７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキシレートを産出した。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.96-8.84 (dd, J=4.4, 1.5Hz, 1H), 8.25-8.16 (dd, J=8.3, 1.5Hz, 1H), 8.09-8.02 (s, 1H), 7.96-7.86 (dd, J=8.3, 4.4Hz, 1H), 5.49-5.40 (s, 2H), 3.71-3.60 (m, 2H), 0.97-0.86 (m, 2H), 0.01--0.02 (s, 9H). ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３５７。
【０２０８】
ステップ２：
エチル８−オキソ−７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキシレート  １３−２の調製：
ＲＢＦに、５−ブロモ−７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，７−ナフチリジン−８−オン（１４．５ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を添加し、後続して酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１当量、４．０８ｍｍｏｌ，９６４ｍｇ）、ビス（ジシクロヘキシルフホスフィノ）プロパン（０．１当量、４．０８ｍｍｏｌ、２５８０ｍｇ）、炭酸カリウム（１．５当量、６１．２ｍｍｏｌ、８４６０ｍｇ）、ジメチルホルムアミド（４０当量、１６３０ｍｍｏｌ、１２８ｍＬ）、およびエタノール（１０当量、４０８ｍｍｏｌ、２４．８ｍＬ）を添加した。反応液をＣＯ（ｇ）バルーン下に置き、真空パージ／バックフィルを３回行った。次いで反応混合液を８５℃で加熱し、パージ／バックフィルを追加で３回行った。次いで反応液をＣＯ雰囲気下で３時間攪拌した。反応液を濃縮し、次いでジクロロメタンに取り込んだ。濾過により固体を除去した。濾液を濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（２５〜７５％ＥＡ：ヘプタン）によって精製して、１１．４ｇの白色半固体としてエチル８−オキソ−７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキシレートを産出した。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 9.20-9.07 (dd, J=8.5, 1.5Hz, 1H), 8.95-8.85 (dd, J=4.3, 1.5Hz, 1H), 8.52-8.45 (s, 1H), 7.90-7.80 (dd, J=8.5, 4.3Hz, 1H), 5.56-5.46 (s, 2H), 4.46-4.28 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.72-3.62 (m, 2H), 1.42-1.33 (t, J=7.1Hz, 3H), 0.98-0.90 (m, 2H), 0.01--0.03 (s, 9H). ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３４９。
【０２０９】
ステップ３：
エチル１−オキシド−８−オキソ−７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，７−ナフチリジン−１−イウム−５−カルボキシレート  １３−３の調製：
丸底フラスコに、エチル８−オキソ−７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキシレート（５．８４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加し、後続してジクロロメタン（１５０ｍＬ）および過酸化水素−尿素アダクト（３．０当量、５０．３ｍｍｏｌ、４．８８ｇ）を添加した。混合液を室温で５分間攪拌した。次いで、無水トリフルオロ酢酸（４当量、６７．０ｍｍｏｌ、９．４２ｍＬ）を室温で滴下し、次いで３０分間攪拌した。次いで、反応液を飽和チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、水層をＤＣＭで更に２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラム（２〜５％メタノール：ジクロロメタン）によって精製して、３．７７ｇの褐色発泡体としてエチル１−オキシド−８−オキソ−７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，７−ナフチリジン−１−イウム−５−カルボキシレートを産出した。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.54-8.50 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.48-8.45 (s, 1H), 8.40-8.33 (d, J=6.3Hz, 1H), 7.72-7.62 (dd, J=8.5, 6.5Hz, 1H), 5.45-5.37 (s, 2H), 4.40-4.28 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.70-3.63 (t, J=7.5Hz, 2H), 1.41-1.30 (t, J=7.1Hz, 3H), 0.96-0.88 (t, J=8.0Hz, 2H), 0.04--0.02 (s, 9H). ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３６５。
【０２１０】
ステップ４：
エチル２−クロロ−８−オキソ−７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキシレート  １３−４の調製：
丸底フラスコに、エチル１−オキシド−８−オキソ−７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，７−ナフチリジン−１−イウム−５−カルボキシレート（３．７７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、３７７０ｍｇ）を添加し、次いで後続してジクロロメタン（１００ｍＬ）、塩化オキサリル（１．３当量、１３．４ｍｍｏｌ、１．３０ｍＬ）を滴下した。反応液を室温で３０分間攪拌した。反応液を水で洗浄した。水層をＤＣＭで２回逆抽出し、次いで合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、３．６０ｇの白色半固体としてエチル２−クロロ−８−オキソ−７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキシレートを産出した。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 9.20-9.14 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.56-8.50 (s, 1H), 7.99-7.92 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.56-5.48 (s, 2H), 4.42-4.34 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.72-3.64 (m, 2H), 1.42-1.35 (t, J=7.1Hz, 3H), 0.97-0.90 (t, J=8.0Hz, 2H), 0.04--0.01 (s, 11H). ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３８３。
【０２１１】
ステップ５：
２−（３−フルオロフェニル）−８−オキソ−７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキシレート  １３−５の調製：
丸底フラスコに、エチル２−クロロ−８−オキソ−７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキシレート（４．７８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（１．５当量、１８．７ｍｍｏｌ、２．６２ｇ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０５当量、０．６２ｍｍｏｌ、４４２ｍｇ）、三塩基性リン酸カリウム（水中２Ｍ、３当量、２７．５ｍｍｏｌ、１８．７ｍＬ）、および３５ｍＬのジオキサンを添加した。混合液を１００℃で２時間攪拌した。次いで、反応液を室温まで冷却し、有機相を抽出した。水層を酢酸エチルで更に２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル：ヘプタン）によって精製して、４．５５ｇの２−（３−フルオロフェニル）−８−オキソ−７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキシレートを産出した。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 9.27-9.13 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.56-8.44 (t, J=4.4Hz, 2H), 8.19-7.99 (m, 2H), 7.70-7.57 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 4.46-4.29 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.76-3.62 (t, J=8.0Hz, 2H), 1.45-1.32 (t, J=7.1Hz, 3H), 0.99-0.86 (t, J=8.0Hz, 2H), 0.06--0.04 (s, 9H). ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝４４３。
【０２１２】
ステップ６：
エチル２−（３−フルオロフェニル）−８−オキソ−７Ｈ−１，７−ナフチリジン−５−カルボキシレート  １３−６の調製：
４０ｍＬのねじ蓋小瓶に、エチル２−（３−フルオロフェニル）−８−オキソ−７−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキシレート（２．３００ｇ、５．１９７ｍｍｏｌ）を添加し、後続してＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０ｍｏｌ／Ｌ、５当量、２６ｍｍｏｌ、２６ｍＬ）を添加した。蓋を閉めて反応液を密封し、室温で２時間振とうした。反応液を３０ｍＬの水で希釈した。結果として得た沈降物を濾過により回収し、水で洗浄し、次いで高真空下で終夜乾燥した。７１６０５−０１５の生成物を沈降物に添加し、１．７ｇのエチル２−（３−フルオロフェニル）−８−オキソ−７Ｈ−１，７−ナフチリジン−５−カルボキシレートを８５％の純度で産出した。この生成物は精製するには過度に不溶性であり、直接クロロ化ステップに続行した。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 9.25-9.21 (d, J=8.9Hz, 1H), 8.48-8.43 (d, J=8.9Hz, 1H), 8.20-8.17 (s, 1H), 8.15-8.11 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.11-8.05 (d, J=10.5Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.40-7.33 (t, J=8.5Hz, 1H), 4.38-4.30 (q, J=7.1Hz, 2H), 1.40-1.34 (t, J=7.2Hz, 3H). ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３１３。
【０２１３】
ステップ７：
エチル８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキシレート  １３−７の調製：
４０ｍＬのねじ蓋小瓶に、エチル２−（３−フルオロフェニル）−８−オキソ−７Ｈ−１，７−ナフチリジン−５−カルボキシレート（１．７０５ｇ、５．４５９ｍｍｏｌ）を添加し、後続してリン（Ｖ）トリクロリドオキシド（６ｍＬ、６３．７３ｍｍｏｌ）を添加した。蓋を閉めて反応液を密封し、１００℃で３時間振とうした。凍った飽和重炭酸ナトリウムで反応液を注意深くクエンチし、次いでＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を室温にてｉＰｒＯＨですりつぶして、１．２３ｇのエチル８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキシレートを産出した。ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３３１。
【０２１４】
ステップ８：
エチル２−（３−フルオロフェニル）−８−オキソ−７Ｈ−１，７−ナフチリジン−５−カルボキシレート  １３−８の調製：
イソプロパノールを気泡ＮＨ３ガスで２０分間飽和させ、次いで１５ｍＬをエチル８−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキシレート（１２３０ｍｇ、３．７１９ｍｍｏｌ）に添加した。蓋を閉めて反応液を密封し、１４０℃で８０分間、マイクロ波照射下にて攪拌した。反応液を濃縮し、次いでジクロロメタン：水で分配した。有機相を抽出し、水層をＤＣＭで更に３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラム（２５〜１００％酢酸エチル：ヘプタン）によって精製して、８６０ｍｇのクリーンな所望のエチル２−（３−フルオロフェニル）−８−オキソ−７Ｈ−１，７−ナフチリジン−５−カルボキシレートを産出した。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 9.29-9.23 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.69-8.64 (s, 1H), 8.52-8.39 (m, 2H), 8.31-8.14 (m, 2H), 8.14-7.96 (bs, 1H), 7.64-7.52 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 1H), 4.40-4.28 (q, J=7.1Hz, 2H), 1.40-1.33 (t, J=7.1Hz, 3H). ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３１２。
【０２１５】
ステップ９：
８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸  １３−９の調製：
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エチル８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキシレート（８６０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）に、２．５ｍＬのメタノール、５．５ｍＬのＴＨＦ、および水酸化ナトリウム（Ｈ２Ｏ中１ｍｏｌ／Ｌ、１当量、２．７６ｍｍｏｌ、２．７６３ｍＬ）を添加した。蓋をして反応液を密封し、５０℃で２時間振とうした。有機相を濃縮し、次いで水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ３まで酸性化した。結果として得た沈降物を濾過により回収し、次いで高真空下で乾燥して７８４ｍｇの白色固体として８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸を得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 9.38-9.31 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.67-8.60 (s, 1H), 8.52-8.40 (m, 2H), 8.39-8.29 (bs, 1H), 8.27-8.22 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.18-8.04 (s, 1H), 7.65-7.51 (m, 1H), 7.39-7.28 (t, J=8.4Hz, 1H). ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２８４。
【０２１６】
ステップ１０：
８−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド  １３の調製：
８ｍＬのねじ蓋小瓶に、８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸（２３０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、後続してジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１．５当量、１．２１８ｍｍｏｌ、４６７．７ｍｇ）、トリエチルアミン（４当量、３．２５ｍｍｏｌ、０．４６ｍＬ）、およびシクロプロパンアミン（２当量、１．６ｍｍｏｌ、９２．７０ｍｇ）を添加した。蓋をして反応液を密封し、室温で３時間振とうした。反応液を５ｍＬの酢酸エチルおよび３ｍＬの水で希釈した。結果として得た沈降物を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄して、１５０ｍｇの８−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミドを産出した。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 9.00-8.92 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.42-8.36 (d, J=9.1Hz, 2H), 8.36-8.32 (d, J=3.9Hz, 1H), 8.25-8.21 (d, J=7.7Hz, 1H), 8.19-8.16 (s, 1H), 7.71-7.53 (m, 3H), 7.36-7.29 (t, J=8.4Hz, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 0.74-0.67 (m, 2H), 0.61-0.56 (m, 2H). ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３２３。
【０２１７】
実施例１４ａおよび１４ｂ
８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（トランス−３−ヒドロキシシクロブチル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド
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８ｍＬのねじ蓋小瓶に、８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、後続してジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１．２当量、０．２１ｍｍｏｌ、８１．３４ｍｇ）、トリエチルアミン（４当量、０．７１ｍｍｏｌ、７２ｍｇ、０．０９９ｍＬ）、および３−アミノシクロブタノール塩酸塩（２当量、０．３５ｍｍｏｌ、４４ｍｇ）を添加した。蓋を閉めて反応液を密封し、室温で３時間振とうした。反応液を３ｍＬのジクロロメタンおよび１ｍＬの水で希釈した。沈降物が形成し、濾過により回収して、２５ｍｇの生成物を産出させた。次いで、濾液を分配し、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を沈降物と組み合わせ、濃縮した。粗生成物をキラル超臨界流体クロマトグラフィーによって精製して、５ｍｇのシス異性体、および５ｍｇのトランス異性体を産出した。シス（実施例２Ａ）：1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.95-8.90 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.50-8.46 (d, J=7.3Hz, 1H), 8.42-8.36 (m, 2H), 8.25-8.21 (m, 2H), 7.73-7.53 (m, 3H), 7.35-7.29 (dd, J=9.7, 7.3Hz, 1H), 5.09-5.05 (d, J=5.6Hz, 1H), 3.98-3.80 (m, 2H), 2.64-2.54 (m, 2H), 1.97-1.84 (m, 2H). ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３５３。トランス（実施例２Ｂ）：1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.94-8.89 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.56-8.51 (d, J=6.9Hz, 1H), 8.42-8.36 (m, 2H), 8.25-8.20 (m, 2H), 7.71-7.53 (m, 3H), 7.36-7.29 (t, J=8.5Hz, 1H), 5.02-4.98 (d, J=5.4Hz, 1H), 4.50-4.39 (m, 1H), 4.39-4.29 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 2H). ＬＣＭＳ  Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３５３。
【０２１８】
実施例１５
８−アミノ−Ｎ−（１−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボニル）アゼチジン−３−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド
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【０２１９】
ステップ１：
化合物１５−２の調製：
化合物１５−１（５４１ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．２１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中溶液に、トリホスゲン（１．４２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液を滴下した。混合液を室温で終夜攪拌した後、水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体（７６０ｍｇ、収率：９６％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.23 (m, 2H), 4.08-4.14 (m, 2H), 3.39-3.48 (m, 1H), 3.13-3.15 (m, 4H), 1.18-1.27 (m, 2H).
【０２２０】
ステップ２：
化合物１５−４の調製：
化合物１５−２（２１０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３１０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合液に、化合物１５−３（２００ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合液を室温で終夜攪拌した後、水を混合液に添加し、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄した。溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体（２８０ｍｇ、８４％）を得た。
【０２２１】
ステップ３：
化合物１５−５の調製：
化合物１５−４（８５ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温で添加した。混合液を終夜攪拌した後、濃縮して粗生成物（８６ｍｇ、９８％）を得、これを直接使用した。
【０２２２】
ステップ４：
化合物１５の調製：
１３−９（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、および２（８６ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で終夜攪拌した後、これを水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物（４０ｍｇ、３３％）を得た。ＬＣＭＳ：（０〜６０ＡＢ、２分）１．０１１分、４９９．２［Ｍ＋１］
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.89 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.51-7.88 (br, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.30(m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.09 (m, 2H).
【０２２３】
実施例１６
８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）アゼチジン−３−イル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド
0006363020.tif 000071
実施例３４のステップ２で下記のように調製できる化合物３４−３（１００ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１６ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）および化合物１６−１（４８ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２０２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を終夜攪拌した後、これを濃縮し、分取ＴＬＣによって精製して所望の生成物１６（２０ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ：（１０〜８０ＡＢ、２分）０．９０４分、４０９．９［Ｍ＋１］、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.70 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.54(m, 1H), 7.23 (m, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 1.33 (d, J=6.80Hz, 1H).
【０２２４】
実施例１７
８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（オキセタン−３−カルボニル）アゼチジン−３−イル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド
0006363020.tif 000072
３４−３（７４ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、１７−２（２２．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を室温で３時間攪拌した。これを濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体の純粋な生成物（９．０ｍｇ、収率１０％）を得た。ＬＣＭＳ：（０〜６０ＡＢ、２分）、０．９７３分、Ｍｓ＝４２２．１（Ｍ＋１）、1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.88 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.12-8.06 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 4.80-4.78 (m, 5H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 4.12-3.92 (m, 3H).
【０２２５】
実施例１８
８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド
0006363020.tif 000073
【０２２６】
ステップ１：
化合物１８−２の調製：
化合物１（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液およびＴＥＡ（９００ｍｇ、８．７２ｍｍｏｌ）に、ＭＳＣｌ（５００ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合液を室温で２時間攪拌した後、これを濃縮して粗生成物（５５０ｍｇ、９２％）を得、直接使用した。
【０２２７】
ステップ２：
化合物１８−３の調製：
化合物１８−２（５５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を室温で添加した。形成した混合液を終夜攪拌した。混合液を濃縮し、粗生成物（３００ｍｇ、９１％）を得、これを直接次に使用した。
【０２２８】
ステップ３：
化合物１８の調製：
１３−９（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２３０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、および化合物３（１０６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で終夜攪拌した後、これを水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して生成物（３ｍｇ、３％）を得た。ＬＣＭＳ：（０〜６０ＡＢ、２分）、１．０２９分、Ｍｓ＝４１６．１（Ｍ＋１）、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.56-9.52 (m, 1H), 8.42 (m, 3H), 8.23 (m, 1H), 7.58- 7.53 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.42-4.33 (m, 3H), 4.17-4.13(m, 2H), 2.91 (s, 3H).
【０２２９】
実施例１９
８−アミノ−Ｎ−（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アゼチジン−３−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド
0006363020.tif 000074
化合物１３−９（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液、ＤＩＰＥＡ（６８４ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）および化合物１９−１（２８４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で終夜攪拌した後、これを濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して生成物（７．８ｍｇ、３．５％）を得た。ＬＣＭＳ：（５〜９５ＡＢ、２分）、０．７７１分、Ｍｓ＝４４４．９［Ｍ＋１］、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.05-8.93 (m, 2H), 8.42-8.38 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.85-7.73(m, 2H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 4.74-4.67 (m, 1H), 4.06-4.02(t, J=8.0Hz, 2H), 3.95-3.92 (t, J=7.4Hz, 2H), 2.76 (s, 6H).
【０２３０】
実施例２０
８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−モルホリノアセチル）アゼチジン−３−イル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド
0006363020.tif 000075
【０２３１】
ステップ１：
化合物２０−２の調製：
２０−１（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（１４．４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。混合液を室温で３時間攪拌した後、これを濃縮して粗生成物（３２ｍｇ、収率１００％）を得、これを直接次に使用した。
【０２３２】
ステップ２：
化合物２０の調製：
２０−２（３２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、および３４−３（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で３時間攪拌した後、これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して生成物（１０ｍｇ、１０％）を得た。ＬＣＭＳ：（０〜６０ＡＢ、２分）、１．０４０分、ＭＳ＝４６５．０（Ｍ＋１）、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.95-8.90 (m, 2H), 8.40-8.36 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 4.71-4.64 (m, 1H), 4.57-4.48 (m, 1H), 4.17-4.13 (m, 2H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.56-3.53 (t, 4H), 2.95 (d, J=3.6Hz, 2H), 2.39-2.37 (t, 4H).
【０２３３】
実施例２１
８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−スルファモイルアゼチジン−３−イル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド
0006363020.tif 000076
【０２３４】
ステップ１：
化合物２１−３の調製：
化合物２１−１（４２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（２２２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中溶液に０℃で滴下した。混合液を０℃で３０分間攪拌した後、化合物２１−２（６８９ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７０８ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液を０℃で滴下した。混合液を室温まで温め、室温で更に１時間攪拌した。水を混合液に添加し、これをＤＣＭで抽出し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、オフホワイト色固体（４８０ｍｇ、４６％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.41 (br, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.42 (s, 9H).
【０２３５】
ステップ２：
化合物２１−４の調製：
化合物２１−３（４００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で添加した。形成した混合液を終夜攪拌した。混合液を濃縮して粗生成物（４１０ｍｇ、９０％）を得、これを直接次のステップに使用した。
【０２３６】
ステップ３：
化合物２１の調製：
２１−４（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液、ＤＩＰＥＡ（３４１．８５ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０２．１ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）に、１３−９（２４０ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で２時間攪拌した後、これを水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して生成物（４３ｍｇ、２０％）を得た。
ＬＣＭＳ：（０〜６０ＡＢ、２分）、１．１０４分、Ｍｓ＝４１６．８（Ｍ＋１）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.94-8.89 (m, 2H), 8.40-8.35 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.21-8.19 (t, 1H), 7.81-7.70 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.93(s, 2H), 4.57-4.52(m, 1H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.09 (m, 2H).
【０２３７】
実施例２２
８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド
0006363020.tif 000077
１３−９（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、２（２１７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５３７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４５６ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合液を室温で３時間攪拌した。これを濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して黄色固体（１１．１ｍｇ、４％）として純粋な生成物を得た。ＬＣＭＳ：（０〜６０、ＡＢ、２分）、０．９８０分、ＭＳ＝４２０．０（Ｍ＋１）、1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.90 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.75-8.73 (m, 1H), 8.39-8.35 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.72 (br, 2H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 4.56-4.50 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.27-3.17 (m, 1H).
【０２３８】
実施例２３
８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（（トリフルオロメチル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド
0006363020.tif 000078
【０２３９】
ステップ１：
化合物２３−２の調製：
化合物２３−１（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（４２６ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）およびＴｆ２Ｏ（９８５ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合液を室温で２時間攪拌した後、これを濃縮して粗生成物（５６０ｍｇ、７７％）を得、これを直接次のステップに使用した。
【０２４０】
ステップ２：
化合物２３−３の調製：
化合物２３−２（５６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を室温で添加した。混合液を終夜攪拌した後、これを濃縮して粗生成物（３１０ｍｇ、８２％）を得、これを直接次のステップに使用した。
【０２４１】
ステップ３：
化合物２３の調製：
４（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２３０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、および化合物３（１４５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で終夜攪拌した後、これを水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して生成物（３３ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ：（０〜６０ＡＢ、２分）、１．３１７分、ＭＳ＝４６９．９（Ｍ＋１）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (m, 1H), 8.94 (m, 1H), 8.45-8.40 (m, 2H), 8.24 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 4.93-4.84(m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.34 (m, 2H).
【０２４２】
実施例２４
（Ｒ）−８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）アゼチジン−３−イル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド
0006363020.tif 000079
化合物３４−３（１００ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１６ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）および化合物２（４８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、後続してＨＡＴＵ（２０２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で終夜攪拌した後、これを濃縮し、分取ＴＬＣによって精製して所望の生成物（１２ｍｇ、１３％）を得た。ＬＣＭＳ：（５〜９５ＡＢ、２分）、０．７２９分、ＭＳ＝４１０．０（Ｍ＋１）、1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.87 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 2H), 7.56-7.51(m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 4.75-4.71 (m, 1H), 4.43-4.36 (m, 2H), 4.34-4.25 (m, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.34-3.24 (m, 1H), 1.33 (d, J=6.8Hz, 3H).
【０２４３】
実施例２５
（Ｓ）−８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）アゼチジン−３−イル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド
0006363020.tif 000080
化合物３４−３（１００ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１６ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）および化合物２５−１（４８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、後続してＨＡＴＵ（２０２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で終夜攪拌した後、これを濃縮し、分取ＴＬＣによって精製して所望の生成物２５（１２ｍｇ、１３％）を得た。ＬＣＭＳ：（５〜９５ＡＢ、２分）、０．７２９分、ＭＳ＝４１０．０（Ｍ＋１）、1H NMR (400MHz, DMSO-d4) δ 8.97 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.43-8.39 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J=8Hz, 1H), 7.85-7.71(m, 2H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 5.11-5.06 (m, 1H), 4.75-4.53 (m, 2H), 4.26-4.09 (m, 3H), 3.94-3.87 (m, 1H), 1.19(d, J=6.8Hz, 3H).
【０２４４】
実施例２６
Ｎ−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド
0006363020.tif 000081
【０２４５】
ステップ１：
化合物２６−２の調製：
室温にある化合物１（２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液およびＥｔ３Ｎ（３．５３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）に、室温で２を滴下した。混合液を室温で１時間攪拌した後、これを濃縮して粗生成物（２ｇ、９７％）を得、次のステップに直接使用した。
【０２４６】
ステップ２：
化合物２６−４の調製：
化合物３（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を室温で添加した。混合液を終夜攪拌した後、これを濃縮して粗生成物（２．２ｇ、９８％）を得、次のステップに直接使用した。
【０２４７】
ステップ３：
化合物２６の調製：
５（４００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．８３ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８０５．４１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、および４（９６６．６２ｍｇ、４３２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で２時間攪拌した後、これを水（８ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して生成物（２１７．２ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ：（５〜９５ＡＢ、２分）、０．７３８分、ＭＳ＝３７９．９（Ｍ＋１）
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.95-8.89 (m, 2H), 8.40-8.36 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.85-7.64 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.30(m, 1H), 4.69-4.61 (m, 1H), 4.42-4.40 (t, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.85-3.81 (m, 1H), 1.74 (s, 3H).
【０２４８】
実施例２７
８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（モルホリン−４−カルボニル）アゼチジン−３−イル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド
0006363020.tif 000082
３４−３（１００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（９０ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）および２（３３ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で終夜攪拌した後、これを濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して生成物（１７ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣＭＳ：（１０〜８０ＡＢ、２分）、０．９３８分、ＭＳ＝４５０．９（Ｍ＋１）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.88 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.40-8.36 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (d, J=4Hz, 1H), 7.81-7.72 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 4.66-4.61 (m, 1H), 4.20-4.16 (t, J=8Hz, 2H), 3.93-3.89 (m, 2H), 3.52-3.50 (t, J=4.8Hz, 4H), 3.21-3.19 (t, J=4.8Hz, 4H).
【０２４９】
実施例２８
２−（３−フルオロフェニル）−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，７−ナフチリジン−８−アミン
0006363020.tif 000083
【０２５０】
ステップ１：
化合物２８−２の調製：
化合物２８−１（２００ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）のＮ２Ｈ４Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液を１００℃で終夜攪拌した。混合液を濃縮して粗生成物（８５ｍｇ、４２．５％）を得、次のステップに直接使用した。
【０２５１】
ステップ２：
化合物２８の調製：
２８−２（８５ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）およびＣＨ（ＯＥｔ）３（２１２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）中溶液を８０℃で終夜攪拌した。混合液を水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して生成物（１２．８ｍｇ、１５％）を得た。ＬＣＭＳ：（５〜９５ＡＢ、２分）、０．７９２分、ＭＳ＝３０７．８（Ｍ＋１）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ9.37 (d, J=8.8Hz, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.59-8.57 (t, J=6.6Hz, 2H), 8.47 (d, J=10Hz, 1H), 8.29 (d, J=8Hz, 1H), 8.09-7.99 (m, 2H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H).
【０２５２】
実施例２９
Ｎ−（１−（８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボニル）アゼチジン−３−イル）プロピオンアミド
0006363020.tif 000084
【０２５３】
ステップ１：
化合物１３−９の調製：
メタノール（２０ｍＬ）中エチル８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキシレート２８−１（５００ｍｇ）を、Ｈ２Ｏ（１ｍｏｌ／Ｌ）中の水酸化リチウム一水和物（１ｍｏｌ／Ｌ）８ｍＬで処理した。反応混合液を５０℃まで加熱し、２時間以上攪拌して反応を完了させた。粗生成物を１０％クエン酸で酸性化し、固体を粉砕し、濾過で除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄して純粋な生成物１３−９を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２８４．３（Ｍ＋Ｈ）。
0006363020.tif 000085
【０２５４】
ステップ２：
化合物２９−２の調製：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸１３−９（０．４５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（１．３９ｍＬ、７．９４ｍｍｏｌ）で処理し、後続してＨＡＴＵ（１．２５ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）で処理した。混合液を室温で１５分間攪拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルＮ−（アゼチジン−３−イル）カルバメート２９−１（０．５５ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌し続けて反応を完了させた。ＥｔＯＡｃで希釈し、固体を粉砕し、濾過した固体が純粋な生成物２９−２（６３％）である。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４３８．４（Ｍ＋Ｈ）。
0006363020.tif 000086
【０２５５】
ステップ３：
化合物２９−３の調製：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボニル］アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレート２９−２（１ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を、１対１のＴＦＡおよびＤＣＭで処理し、室温で１時間攪拌して反応を完了させた。反応液を濃縮して乾燥し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮して淡黄色固体２９−３（６９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３８．４（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.78-8.60 (d, J=8.9Hz, 1H), 8.47-8.32 (m, 2H), 8.30-8.15 (d, J=7.9Hz, 1H), 8.11-7.95 (s, 1H), 7.79-7.61 (s, 2H), 7.63-7.52 (q, J=7.5Hz, 1H), 7.41-7.24 (td, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 4.38-4.13 (t, J=8.3Hz, 2H), 3.84-3.58 (m, 3H), 2.40-2.09 (m, 2H).
0006363020.tif 000087
【０２５６】
ステップ４：
化合物２９の調製：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中プロピオン酸（０．０１７ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（０．１２９ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理した。混合液を室温で１０分間攪拌した。（３−アミノアゼチジン−１−イル）−［８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−イル］メタノン２９−３（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌し続けて反応を完了させた。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸で洗浄し、後続して飽和ブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して純粋な生成物２９を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３９４．４（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.73-8.58 (q, J=8.9Hz, 1H), 8.58-8.48 (m, 1H), 8.48-8.41 (d, J=6.4Hz, 1H), 8.37-8.22 (d, J=7.9Hz, 1H), 8.01-7.79 (s, 1H), 7.73-7.53 (q, J=7.5Hz, 1H), 7.48-7.32 (td, J=8.3, 2.5Hz, 1H), 4.56-4.44 (dt, J=12.1, 6.3Hz, 1H), 4.44-4.24 (s, 2H), 4.04-3.88 (dd, J=9.6, 5.1Hz, 2H), 2.22-1.99 (q, J=7.5Hz, 2H), 1.10-0.87 (t, J=7.6Hz, 3H).
【０２５７】
実施例３０
Ｎ−（１−（８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボニル）アゼチジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
0006363020.tif 000088
ＤＭＦ（１ｍＬ）中８−アミノ−Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド２９−３（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（０．２５９ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１５分間攪拌し、シクロプロパンカルボン酸（２５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌し続けて反応を完了させた。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸で洗浄し、後続して飽和ブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して純粋な生成物３０を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４０６．４（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.83-8.75 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.75-8.66 (d, J=8.9Hz, 1H), 8.52-8.35 (d, J=9.5Hz, 2H), 8.29-8.17 (d, J=7.9Hz, 1H), 8.13-8.01 (s, 1H), 7.96-7.65 (s, 2H), 7.66-7.50 (q, J=7.4Hz, 1H), 7.44-7.21 (td, J=8.5, 2.4Hz, 1H), 4.66-4.47 (q, J=6.7Hz, 1H), 4.47-4.21 (s, 2H), 4.07-3.83 (s, 2H), 2.16-1.96 (s, 1H), 1.66-1.40 (p, J=6.5Hz, 1H), 0.82-0.50 (d, J=6.1Hz, 4H).
【０２５８】
実施例３１
Ｎ−（１−（８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボニル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−（シクロプロパンカルボニル）シクロプロパンカルボキサミド
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８−アミノ−Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド  ２９−３（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中混合液を室温で２時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。粗物質を逆相ＨＰＬＣで精製して白色固体３１として純粋な生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４７４．５（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 10.82-10.61 (s, 1H), 8.83-8.68 (m, 2H), 8.66-8.49 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.46-8.33 (m, 2H), 8.33-8.18 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.72-7.56 (q, J=7.5Hz, 1H), 7.52-7.33 (td, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 4.64-4.49 (m, 1H), 4.49-4.27 (q, J=9.8, 9.2Hz, 2H), 4.09-3.91 (m, 2H), 2.82-2.64 (m, 1H), 1.61-1.35 (p, J=6.4Hz, 1H), 1.04-0.86 (d, J=6.1Hz, 4H), 0.79-0.56 (d, J=6.6Hz, 4H).
【０２５９】
実施例３２
Ｎ−（１−（８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボニル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド
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（３−アミノアゼチジン−１−イル）−［８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−イル］メタノン２９−３（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中で懸濁させ、トリエチルアミン（０．１２５ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を室温で１５分間攪拌して反応を完了させた。溶液を真空中で濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して純粋な生成物３２を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３８０．４（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.76-8.63 (d, J=8.9Hz, 1H), 8.63-8.48 (d, J=6.6Hz, 1H), 8.48-8.35 (d, J=9.2Hz, 2H), 8.31-8.20 (d, J=7.9Hz, 1H), 8.10-7.98 (s, 1H), 7.97-7.63 (s, 2H), 7.66-7.50 (dd, J=14.5, 7.6Hz, 1H), 7.44-7.21 (t, J=8.4Hz, 1H), 4.54-4.44 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.44-4.23 (s, 2H), 4.03-3.81 (s, 2H), 1.97-1.71 (s, 3H).
【０２６０】
実施例３３
８−アミノ−Ｎ−シクロブチル−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド
0006363020.tif 000091
ジメチルホルムアミド中８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸  １３−９（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を室温で１０分間攪拌し、アミノシクロブタン（０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌し続けた。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸で洗浄し、後続して飽和ブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）で精製して３０ｍｇの純粋な生成物３３（３２％の収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３７．４（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.96-8.90 (d, J=8.9Hz, 1H), 8.60-8.52 (d, J=7.7Hz, 1H), 8.45-8.35 (t, J=8.7Hz, 2H), 8.27-8.19 (m, 2H), 7.89-7.62 (s, 3H), 7.62-7.53 (q, J=7.5Hz, 1H), 7.38-7.26 (td, J=7.6, 7.1, 2.2Hz, 1H), 4.56-4.32 (q, J=8.2Hz, 1H), 2.36-2.16 (q, J=9.1, 8.5Hz, 2H), 2.16-1.95 (m, 2H), 1.79-1.54 (m, 2H).
【０２６１】
実施例３４
８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（メチルカルバモイル）アゼチジン−３−イル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド
0006363020.tif 000092
【０２６２】
ステップ１：
化合物３４−２の調製：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸  １３−９（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）で処理し、後続してＨＡＴＵ（４１５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１５分間攪拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（０．１７ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間攪拌し続けた。ＬＣＭＳは主要な所望の生成物を示した。ＥｔＯＡｃを添加して反応液を希釈した。固体を粉砕した。沈降物は純粋な生成物３４−２である。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４３８．４（Ｍ＋Ｈ）。
0006363020.tif 000093
【０２６３】
ステップ２：
化合物３４−３の調製：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボニル］アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレート  ３４−２を、１対１のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）および塩化メチレン（３ｍＬ）で処理し、室温で１時間攪拌した。反応混合液を濃縮して乾燥し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して粗生成物３４−３を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３８．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６４】
ステップ３：
化合物３４の調製：
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８−アミノ−Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド  ３４−３のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０．２６ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）、ｎ，ｎ’−カルボニルジイミダゾール（７４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で１時間攪拌した。ＴＨＦ（２ｍｏｌ／Ｌ）中メチルアミン（２ｍｏｌ／Ｌ）０．１６ｍＬを添加し、混合液を室温で終夜攪拌した。反応混合液を濃縮して乾燥し、分取ＨＰＬＣで精製して生成物３４を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３９５．４（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 9.04-8.95 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.95-8.85 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.46-8.37 (m, 2H), 8.37-8.31 (s, 1H), 8.31-8.18 (m, 1H), 7.87-7.64 (s, 2H), 7.63-7.52 (td, J=8.0, 6.1Hz, 1H), 7.38-7.26 (td, J=8.5, 2.6Hz, 1H), 4.82-4.61 (m, 1H), 4.53-4.35 (t, J=8.3Hz, 1H), 4.21-4.12 (t, J=8.9Hz, 1H), 4.12-4.03 (dd, J=8.7, 5.3Hz, 1H), 3.94-3.82 (dd, J=9.8, 5.5Hz, 1H), 2.24-1.97 (q, J=7.5Hz, 2H), 1.08-0.85 (t, J=7.5Hz, 3H).
【０２６５】
実施例３５
８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）Ｎ−（１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド 
0006363020.tif 000095
ＤＭＦ（１ｍＬ）中プロピオン酸（０．０１４ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）で処理した。混合液を室温で１５分間攪拌した。８−アミノ−Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド  ３４−３（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌し続けて反応を完了させた。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸で洗浄し、後続して飽和ブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、純粋な生成物３５を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３９４．４（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 9.03-8.85 (m, 2H), 8.47-8.36 (m, 2H), 8.36-8.29 (s, 1H), 8.28-8.18 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.00-7.64 (s, 2H), 7.62-7.51 (q, J=7.4Hz, 1H), 7.43-7.24 (dd, J=9.5, 7.2Hz, 1H), 4.79-4.62 (q, J=6.8Hz, 1H), 4.49-4.35 (t, J=8.3Hz, 1H), 4.23-4.12 (t, J=8.9Hz, 1H), 4.12-4.03 (dd, J=8.6, 5.3Hz, 1H), 3.94-3.79 (dd, J=9.8, 5.4Hz, 1H), 2.19-1.96 (q, J=7.5Hz, 2H), 1.07-0.88 (t, J=7.5Hz, 3H).
【０２６６】
実施例３６
Ｎ−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド
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８−アミノ−Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド  ３４−３（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中で懸濁し、トリエチルアミン（０．１２５ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０３ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を室温で１５分間攪拌して反応を完了させた。溶液を真空中で濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、純粋な生成物３６を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３８０．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６７】
実施例３７
８−アミノ−Ｎ−（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド
0006363020.tif 000097
【０２６８】
ステップ１：
化合物３７−２の調製：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中シクロプロパンカルボン酸（０．６４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（２．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．８ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）で処理した。混合液を室温で１０分間攪拌し、ｔ−ブチルＮ−（アゼチジン−３−イル）カルバメート３７−１（０．９２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を終夜攪拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した（ニンヒドリン散布液による染色）。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、５％クエン酸で洗浄し、後続して１０％ＮａＨＣＯ３および飽和ブラインで洗浄した。有機相を合わせて乾燥し、濃縮して乾燥させた。粗生成物３７−２をさらなる精製はせずに脱ｂｏｃ反応に使用した。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 4.48-4.37 (t, J=8.2Hz, 1H), 4.37-4.22 (t, J=6.7Hz, 1H), 4.09-3.95 (dd, J=8.4, 5.9Hz, 2H), 3.75-3.57 (dd, J=9.7, 5.6Hz, 1H), 1.54-1.45 (ddd, J=7.4, 4.8, 2.7Hz, 1H), 1.44-1.33 (s, 8H), 0.75-0.58 (m, 4H).
【０２６９】
ステップ２：
化合物３７−３の調製：
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ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル］カルバメート  ３７−２（５．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、トルフルオロ酢酸（１５ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）で処理した。反応液を室温で終夜攪拌した。濃縮して乾燥させ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで精製して白色固体（２．７ｇ、９１％）として純粋な生成物を得た。生成物３７−３を、ニンヒドリン染色剤を使用するＴＬＣで確認した。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 4.58-4.36 (t, J=8.2Hz, 1H), 4.24-4.13 (dd, J=9.5, 3.7Hz, 1H), 4.13-3.96 (m, 2H), 3.90-3.71 (dd, J=9.4, 3.3Hz, 1H), 1.63-1.42 (m, 1H), 0.80-0.56 (m, 4H).
【０２７０】
ステップ３：
化合物３７の調製：
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ＤＭＦ（５ｍＬ）中８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸  １３−９（０．８ｇ、３ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（１ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）で処理した。混合液を室温で１５分間攪拌し、（３−アミノアゼチジン−１−イル）シクロプロピルメタノン  ３７−３（１．５当量、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で１時間攪拌し続けて反応を完了させた。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、５％クエン酸で洗浄し、後続して１０％ＮａＨＣＯ３および飽和ブラインで洗浄した。有機相を合わせて乾燥し、濃縮して乾燥させた。粗生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるＦＣＣで精製し、後続してＥｔＯＡｃですりつぶして淡黄色固体３７として純粋な生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４０６．４（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 9.04-8.86 (m, 2H), 7.63-7.50 (m, 1H), 8.47-8.38 (d, J=9.2Hz, 2H), 8.38-8.30 (s, 1H), 8.30-8.18 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.90-7.48 (m, 3H), 7.39-7.25 (td, J=8.5, 2.6Hz, 1H), 4.86-4.68 (m, 1H), 4.68-4.48 (t, J=8.2Hz, 1H), 4.28-4.21 (dd, J=8.6, 5.3Hz, 1H), 4.21-4.11 (t, J=8.9Hz, 1H), 3.99-3.78 (dd, J=9.7, 5.5Hz, 1H), 1.67-1.45 (m, 1H), 0.81-0.61 (dd, J=7.9, 4.7Hz, 4H).
【０２７１】
実施例３８
８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド
0006363020.tif 000100
ＤＭＦ（１ｍＬ）中８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸  １３−９（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理した。混合液を室温で１０分間攪拌し、３−アミノオキセタン（１４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間攪拌して反応を完了させた。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、固体を粉砕した。固体を濾過によって除去し、メタノールおよびＥｔＯＡｃで洗浄して純粋な生成物３８を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３９．３（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 9.01-8.90 (m, 2H), 8.46-8.37 (m, 2H), 8.37-8.30 (s, 1H), 8.29-8.17 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.89-7.64 (s, 2H), 7.64-7.51 (td, J=8.0, 6.2Hz, 1H), 7.41-7.24 (td, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 5.12-4.91 (h, J=7.0Hz, 1H), 4.90-4.70 (t, J=6.9Hz, 2H), 4.70-4.52 (t, J=6.4Hz, 2H).
【０２７２】
実施例３９
８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（２−メトキシアセチル）アゼチジン−３−イル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド
0006363020.tif 000101
ＤＭＦ（１ｍＬ）中２−メトキシ酢酸（３２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（１３９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、８−アミノ−Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド  ３４−３（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間攪拌し続けて反応を完了させた。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸で洗浄し、後続して飽和ブラインで洗浄した。有機相を乾燥して濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して純粋な生成物３９を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４１０．４（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 9.06-8.88 (m, 2H), 8.48-8.29 (m, 3H), 8.28-8.19 (m, 1H), 7.92-7.64 (s, 2H), 7.64-7.48 (td, J=8.0, 6.1Hz, 1H), 7.41-7.23 (td, J=8.5, 2.6Hz, 1H), 4.87-4.63 (q, J=6.7Hz, 1H), 4.59-4.38 (t, J=8.5Hz, 1H), 4.28-4.18 (t, J=9.0Hz, 1H), 4.18-4.10 (dd, J=9.3, 5.4Hz, 1H), 4.02-3.81 (m, 3H).
【０２７３】
実施例４０
８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−イソブチル−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド
0006363020.tif 000102
ＤＭＦ（１ｍＬ）中８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸  １３−９（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理した。混合液を室温で１０分間攪拌し、イソブチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間攪拌して反応を完了させた。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、固体を粉砕した。固体を濾過で除去し、メタノールおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。粗生成物を精製して純粋な生成物４０を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７４】
実施例４１
８−アミノ−Ｎ−（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド
0006363020.tif 000103
【０２７５】
ステップ１：
化合物４１−１の調製：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸  １３−９（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（２４２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）で処理した。混合液を室温で１０分間攪拌し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．１１３ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を週末にかけて攪拌して反応を完了させた。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸で洗浄し、後続して飽和ブラインで洗浄した。有機相を乾燥して濃縮した。粗生成物を、１００％ＥｔＯＡｃを溶出させるＦＣＣで精製して純粋な生成物４１−１を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４５２．５（Ｍ＋Ｈ）。
0006363020.tif 000104
【０２７６】
ステップ２：
化合物４１−２の調製：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［［８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボニル］アミノ］アゼチジン−１−カルボキシレート  ４１−１（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、１対１のトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（０．５ｍＬ）で処理し、室温で１時間攪拌した。反応混合液を濃縮して乾燥し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥して濃縮し、粗生成物４１−２を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３５２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７７】
ステップ３：
化合物４１の調製：
0006363020.tif 000105
ＤＭＦ（１ｍＬ）中シクロプロパンカルボン酸（１６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（７４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を室温で１５分間攪拌し、８−アミノ−Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド  ４１−２（５５ｍｇ、０．１５６５ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間攪拌し続けて反応を完了させた。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸で洗浄し、後続して飽和ブラインで洗浄した。有機相を乾燥して濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物４１を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４２０．４（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 9.05-8.96 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.96-8.90 (d, J=6.9Hz, 1H), 8.47-8.37 (m, 2H), 8.37-8.30 (s, 1H), 8.29-8.17 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.92-7.64 (s, 2H), 7.63-7.49 (td, J=8.0, 6.2Hz, 1H), 7.41-7.24 (td, J=8.5, 2.6Hz, 1H), 4.88-4.66 (m, 1H), 4.66-4.46 (t, J=8.3Hz, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 4.20-4.09 (t, J=8.9Hz, 1H), 4.01-3.80 (dd, J=9.9, 5.5Hz, 1H), 2.17-2.01 (s, 3H), 1.66-1.40 (m, 1H), 0.79-0.61 (dd, J=8.2, 5.0Hz, 4H).
【０２７８】
実施例４２
２−（３−フルオロフェニル）−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，７−ナフチリジン−８−アミン
0006363020.tif 000106
【０２７９】
ステップ１：
化合物４２−１の調製：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸  １３−９（１００ｍｇ、０．３５３０ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）で処理し、後続してＨＡＴＵ（２７７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５分間攪拌し、塩化アンモニウム（７６ｍｇ、１．４１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌して反応を完了させた。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸で洗浄し、後続して飽和ブラインで洗浄した。有機相を乾燥して濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物４２−１を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２８３．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 9.16-9.02 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.43-8.37 (d, J=9.1Hz, 2H), 8.37-8.28 (s, 1H), 8.27-8.16 (dt, J=7.8, 1.1Hz, 1H), 7.86-7.62 (m, 2H), 7.64-7.51 (td, J=8.0, 6.1Hz, 1H), 7.39-7.25 (td, J=8.5, 2.6Hz, 1H).
0006363020.tif 000107
【０２８０】
ステップ２：
化合物４２−２の調製：
ＤＭＥ（６．０ｍＬ）中８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド  ４２−１（４４０ｍｇ、０．００１５ｍｏｌ）を、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）で処理し、６５℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合液を濃縮して次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４３６．４（Ｍ＋Ｈ）。
0006363020.tif 000108
【０２８１】
ステップ３：
化合物４２の調製：
（Ｅ）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−８−（（Ｅ）−３−（（ジメチルアミノ）メチレン）ウレイド）−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド  ４２−２（１５０ｍｇ、０．４４４６ｍｍｏｌ）を酢酸（１．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）中で懸濁させ、ヒドラジン一塩酸塩（６３ｍｇ、０．８８９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を１時間７５℃まで加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して純粋なトリアゾール生成物４２を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３０７．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 9.50-9.41 (d, J=8.9Hz, 1H), 8.58-8.52 (s, 1H), 8.47-8.42 (m, 2H), 8.42-8.36 (dt, J=10.9, 2.1Hz, 1H), 8.28-8.21 (m, 1H), 7.64-7.56 (td, J=8.0, 6.1Hz, 1H), 7.56-7.47 (s, 2H), 7.38-7.27 (td, J=8.4, 2.7Hz, 1H).
【０２８２】
実施例４３
２−（３−フルオロフェニル）−５−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−１，７−ナフチリジン−８−アミン
0006363020.tif 000109
【０２８３】
ステップ１：
化合物４３−１の調製：
８−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸  １３−９（３００ｍｇ、１．０５９ｍｍｏｌ）およびヨードベンゼンジアセテート（１７４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中に６０℃で懸濁させた。この懸濁液を１０分間攪拌し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２９４．７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加したところ、反応液は褐色になり徐々に溶解し、攪拌を６０℃で３０分間続けた。反応が完了した後、溶媒を蒸発させた。粗物質を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたＦＣＣで精製して、１４０ｍｇの黄色固体（３７％の収率）として純粋な生成物４３−１を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３６５．１（Ｍ＋Ｈ）。
0006363020.tif 000110
【０２８４】
ステップ２：
化合物４３−２の調製：
７−（３−フルオロフェニル）−４−ヨードイソキノリン−１−アミン  ４３−１（５００ｍｇ、１．３７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４８ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチルカルボネート（８９９ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を添加し、後続してＤＭＡＰ（１６９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得た溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合液を濃縮し、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたＦＣＣで精製して、黄色固体（４５％の収率）として３５０ｍｇの純粋な生成物４３−２を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ５６６．４（Ｍ＋Ｈ）。
0006363020.tif 000111
【０２８５】
ステップ３：
化合物４３−３の調製：
窒素下で、ｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）−５−ヨード−１，７−ナフチリジン−８−イル］カルバメート  ４３−２（２６０ｍｇ、０．４５９９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキラボロラン（１７５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１４０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）中混合液に、ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合液をＮ２で２分間脱気し、密封して９０℃まで２時間加熱した。ＬＣＭＳは所望の生成物４３−３および脱ヨード生成物４３−４の１対１混合物を示した。反応混合液をセライト薄層に通して濾過し、濃縮し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたｉｓｃｏで精製して、薄茶色固体として生成物４３−３を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ５６６．４（Ｍ＋Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２４０．２（Ｍ＋Ｈ）。脱ヨード生成物４３−４；1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.39-8.29 (m, 2H), 8.27-8.22 (m, 1H), 8.23-8.18 (m, 1H), 7.88-7.84 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.64-7.50 (td, J=8.0, 6.1Hz, 1H), 7.39-7.23 (tdd, J=8.5, 2.7, 0.8Hz, 1H), 7.20-7.05 (s, 2H), 6.99-6.85 (d, J=5.6Hz, 1H).
0006363020.tif 000112
【０２８６】
ステップ４：
化合物４３−４の調製：
ＤＭＥ（１ｍＬ）中ｔ−ブチルＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，７−ナフチリジン−８−イル］カルバメート  ４３−３（１３０ｍｇ、０．２２９９ｍｍｏｌ）を、４−［２−（４−ブロモイミダゾル−１−イル）エチル］モルホリン（１２０ｍｇ、０．４５９９ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（ｐ−ジメチルアミノフェニル  ジ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸カリウム溶液（０．６９ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を窒素でパージし、１００℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは所望生成物への１００％の変換を示した。粗生成物をセライト薄層に通して濾過し、濾液を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を濃縮し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いたＦＣＣで精製して、純粋な生成物４３−４（７７％の収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ６１９．７（Ｍ＋Ｈ）。
0006363020.tif 000113
【０２８７】
ステップ５：
化合物４３の調製：
ｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）−５−［１−（２−モルホリノエチル）イミダゾル−４−イル］−１，７−ナフチリジン−８−イル］カルバメート  ４３−４（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）で室温にて１時間処理して反応を完了させた。反応混合液を濃縮して乾燥し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥して濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、白色固体４３（２７％の収率）として純粋な生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４１９．５（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 9.21-9.06 (m, 1H), 8.43-8.30 (m, 2H), 8.30-8.17 (dt, J=7.9, 1.1Hz, 1H), 8.16-8.01 (s, 1H), 7.91-7.73 (m, 1H), 7.67-7.47 (m, 2H), 7.39-7.25 (m, 1H), 7.23-7.07 (s, 2H), 4.27-4.03 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.71-3.46 (m, 4H), 2.78-2.63 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.48-2.43 (m, 4H).
【０２８８】
実施例４４
８−アミノ−Ｎ−（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキサミド
0006363020.tif 000114
【０２８９】
ステップ１：
化合物４４−２の調製：
Ｄ（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３００ｍｇ、３．０ｍｏｌ）、およびＰｙＢｒｏＰ（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で１時間攪拌した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ボロン酸４４−１（１８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。混合液を９０℃で３時間Ｎ２下にて攪拌した後、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、茶色固体として粗生成物を得た。固体をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄して、生成物として黄色固体：エチル８−アミノ−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１，７−ナフチリジン−５−カルボキシレート  ４４−２（１００ｍｇ、収率５０％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.56 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.43 (br, 1H), 8.38 (m, 3H), 8.13 (br, 1H), 4.30 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).
0006363020.tif 000115
【０２９０】
ステップ２：
化合物４４−３の調製：
４４−２（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／１０ｍＬ）の混合液中溶液に、ＮａＯＨ（１２０ｍｇ、３．０ｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で終夜攪拌し、ｐＨをＨＣｌ（水溶液）で５〜６に調節した。これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、黄色固体（６０ｍｇ、６０％）として生成物を得た。
0006363020.tif 000116
【０２９１】
ステップ３：
化合物４４の調製：
４４−３（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４４−４（６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で３時間攪拌した後、水（３０ｍＬ）を添加し、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体（１０ｍｇ、１０％）として生成物を得た。ＬＣＭＳ：（０〜６０、ＡＢ、２分）、０．９４２分、ＭＳ＝４０７．０（Ｍ＋１）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.03 (d, J=10.2Hz, 1H), 8.95 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.59 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.39-8.33 (m, 5H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.57-4.53(m, 1H), 4.21-4.11 (m, 2H), 3.89-3.84 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H), 0.70-0.67 (m, 4H).
【０２９２】
以下の表は、実施例４５から１５６の化合物の調製方法およびそれらについて測定したデータをまとめている。
0006363020.tif 000117
0006363020.tif 000118
0006363020.tif 000119
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【０２９３】
生物学的実施例
ＭＡＰ４Ｋ４阻害アッセイプロトコル１
精製ヒトＭＡＰ４Ｋ４キナーゼ領域のキナーゼ活性を、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬａｂＣｈｉｐ技術（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）を利用して５−カルボキシフルオレセインでＮ末端が蛍光標識されたモエシンタンパク質（Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ）由来のペプチド基質のリン酸化をモニタリングすることによって測定した。阻害定数（ＩＣ５０）を決定するために、化合物をＤＭＳＯ中で連続希釈し、１ｎＭの精製ＭＡＰ４Ｋ４酵素、１ｕＭペプチド基質、１０ｕＭのＡＴＰ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、および２％ＤＭＳＯを含有する１０ｕＬキナーゼ反応液に添加した。反応液を室温でＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ中にて４５分間インキュベートし、１０ｕＬのＥＤＴＡ含有溶液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、４０ｍＭのＥＤＴＡ、０．０２％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）を添加して停止した。リン酸化ペプチドの分画を、製造業者の取扱説明書に従ってＣａｌｉｐｅｒ  Ｌａｂ  Ｃｈｉｐ３０００を使用して全ペプチド基質の分画として決定した。ＩＣ５０値は、４パラメーター非線形フィットモデルを使用して決定した。
【０２９４】
ＭＡＰ４Ｋ４阻害アッセイプロトコル２
精製ヒトＭＡＰ４Ｋ４キナーゼ領域のキナーゼ活性を、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎによるＺ’−ＬＹＴＥ（商標）技術を使用してモニタリングし、小分子阻害剤の阻害定数（ＩＣ５０）を決定した。Ｚ’−ＬＹＴＥ（商標）生化学アッセイは、蛍光ベースの共役酵素フォーマットを採用し、リン酸化ペプチドと非リン酸化ペプチドのタンパク質分解的切断に対する感受性差に基づく。一次反応では、キナーゼが合成ＦＲＥＴペプチド中の単一のチロシン、セリンまたはトレオニン残基にＡＴＰのγ−リン酸を転移させる。二次反応では、部位特異的プロテアーゼが非リン酸化ＦＲＥＴペプチドを認識し切断する。ＦＲＥＴペプチドがリン酸化されていると、展開試薬による切断が抑制される。切断によりＦＲＥＴペプチド上のドナー（すなわちクマリン）フルオロフォアとアクセプター（すなわちフルオレセイン）フルオロフォアの間のＦＲＥＴが妨害されるが、切断を受けないリン酸化ＦＲＥＴペプチドではＦＲＥＴが維持される。阻害定数（ＩＣ５０）を決定するために、化合物をＤＭＳＯ中で連続希釈し、１ｎＭ精製ＭＡＰ４Ｋ４酵素、２ｕＭのｓｅｒ／ｔｈｒ７Ｚ’−ＬＹＴＥ（商標）基質、１０ｕＭＡＴＰ、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５、および２％ＤＭＳＯを含有する１０ｕＬのキナーゼ反応液に添加した。反応液を室温でＣｏｒｎｉｎｇ  Ｂｌａｃｋ３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３５７３）中にて６０分間インキュベートし、５ｕＬのＺ’−ＬＹＴＥ（商標）展開試薬Ａを添加することによって停止し、室温で６０分間インキュベートした。次いでプレートをＦＲＥＴモードのＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ上で解析する。高い比率のクマリン／フルオレセインは０％のリン酸化率を表し、一方で低い比率のクマリン／フルオレセインは１００％のリン酸化率を表す。次式は、ペプチドリン酸化または阻害の程度を決定するために使用する。
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【０２９５】
本発明の化合物を、そのＭＡＰ４Ｋ４活性および本明細書に記載の活性化を阻害する能力について検査した。各実施例を上のアッセイで検査し、約０．０００５μＭから約５μＭのＩＣ５０を有することが見出された。式（Ｉ）の特定の化合物は約０．０００５μＭから約１μＭのＩＣ５０を有することが見出された。
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NA: 該当なし
【０２９６】
前述の説明は、本発明の原理のみを例証するものと見なされる。更に、多くの修正および変更は当業者が見てすぐに明らかであるため、本発明を上記の構造およびプロセスに厳密に限定することは望ましくない。したがって、すべての好適な修正および同等物は、以下の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲内に含まれると見なしてよい。
【０２９７】
用語「含む（comprise）」、「含む（comprising）」、「含む（include）」、「含む（including）」、および「含む（includes）」は、本明細書および以下の特許請求の範囲で使用する場合、規定された特徴、整数、成分、またはステップの存在を明記するものであり、１つまたは複数の他の特徴、整数、成分、ステップ、またはそれらの群の存在または追加を除外するものではない。