(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基、鏡像異性体、ジアステレオ異性体又は酸若しくは塩基との付加塩の形態である、式（Ｉ）：
【化１】
0006436999.tif 000080
［式中、
Ｒ1は：
●  非置換であるか、又は
・  ハロゲン原子、
・  −ＯＲa基［ここでＲaは、水素原子、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基又は−ＣＦ3基を表す］、
・  非置換であるか、若しくは１つ若しくはそれ以上のハロゲン原子で置換された（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、
・  カルボキシル基、
・  シアノ基、
・  非置換であるか、若しくは１つ若しくはそれ以上の（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基で置換された（Ｃ3−Ｃ6）ヘテロシクロアルキル基
から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換された（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、
●  非置換であるか、又は
・  ハロゲン原子、
・  （Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、
・  （Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、
・  −ＯＲe基［ここでＲeは水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表し、該（Ｃ
1−Ｃ4）アルキル基は非置換であるか、又は１つ若しくはそれ以上の（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基若しくはヘテロシクロアルキル基で置換される］、
・  −ＮＲfＲf'基［ここでＲf及びＲf'は独立して、同一であるか又は異なり、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を表す］
から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換された（Ｃ2−Ｃ10）ヘテロアリール基
を表し、
Ｒ2は：
●  非置換であるか、又は：
・  ハロゲン原子、
・  シアノ基、
【化２】
0006436999.tif 000081
【化３】
0006436999.tif 000082
・  非置換であるか、若しくはハロゲン原子、ヒドロキシル基及び（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル基から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換された（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、
・  非置換であるか、若しくはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、ヒドロキシル基若しくは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基で置換された（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、
・  −ＯＲb基［ここで、Ｒbは、
●  水素原子、
●  −ＣＦ3基、
●  非置換であるか又はヒドロキシル基で置換された（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、
●  （Ｃ3−Ｃ6）ヘテロシクロアルキル基［該（Ｃ3−Ｃ6）ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基で置換される］、
●  又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基［該（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基は、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の：
○  ヒドロキシル基、
○  （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基、
○  （Ｃ2−Ｃ10）ヘテロアリール基、
○  アセトアミド基、
○  ジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−アミノ基、
○  （Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基［該（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基は、非置換であるか、又は１つ若しくはそれ以上のヒドロキシル基で置換される］、若しくは
○  （Ｃ3−Ｃ6）ヘテロシクロアルキル基［該（Ｃ3−Ｃ6）ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基で置換される］
で置換される］
を表す］；
・  非置換であるか、若しくは１つ若しくはそれ以上のハロゲン原子、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）アル
コキシ基若しくは（Ｃ1−Ｃ4）フルオロアルキル基で置換された（Ｃ3−Ｃ6）ヘテロシクロアルキル基、
・  非置換であるか、若しくは１つ若しくはそれ以上の−ＯＲc基で置換された（Ｃ6−Ｃ10）アリール基［ここで、Ｒcは水素原子又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を表す］、
・  非置換であるか、若しくは１つ若しくはそれ以上の−ＮＨ2基で置換された（Ｃ2−Ｃ10）ヘテロアリール基、
・  −ＮＲdＲd'基［ここで、Ｒd及びＲd'は独立して、同一であるか又は異なり、水素原子、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル若しくは（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基を表す］、
から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換された（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、
●  非置換であるか、又は：
・  （Ｃ1−Ｃ3）アルキル基
・  非置換であるか又はヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基で置換された（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、
・  −ＮＲgＲg'基［ここで、Ｒg及びＲg'は独立して、同一であるか又は異なり、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を表す］
から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換された（Ｃ2−Ｃ10）ヘテロアリール基を表し、
Ｒ3は：
●  ハロゲン原子、
●  （Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、
を表し、
Ｒ4は：
●  ハロゲン原子、
●  水素原子
を表す］
に相当する化合物。
【請求項２】
Ｒ1は：
●  非置換であるか、又は
・  ハロゲン原子、
・  −ＯＲa基［ここで、Ｒaは水素原子又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を表す］、
・  非置換であるか、若しくは１つ若しくはそれ以上のハロゲン原子で置換された（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、
・  カルボキシル基、
・  シアノ基、
から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されたアリール基、
●  非置換であるか、又はハロゲン原子、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されたヘテロアリール基
を表し、
Ｒ2は：
●  非置換であるか、又は：
・  ハロゲン原子、
・  シアノ基、
・  （Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、
・  非置換であるか、若しくはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基で置換された（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、
・  −ＯＲb基［ここでＲbは、水素原子、−ＣＦ3基、又は非置換であるか若しくは１つのヘテロシクロアルキル基で置換されたアルキル基を表し、該ヘテロシクロアルキ
ル基は、非置換であるか又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基で置換される］；
・  非置換であるか、若しくは１つ若しくはそれ以上の（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基で置換されたヘテロシクロアルキル基、
・  非置換であるか、若しくは１つ若しくはそれ以上の−ＯＲc基で置換されたアリール基［ここでＲcは水素原子又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を表す］、
・  非置換であるか、若しくは１つ若しくはそれ以上の−ＮＨ2基で置換されたヘテロアリール基、
・  −ＮＲdＲd'基［ここでＲd及びＲd'は独立して、同一であるか又は異なり、水素原子、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を表す］
から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されたアリール基、
●  非置換であるか、又は非置換であるか若しくはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基で置換された１つ若しくはそれ以上のシクロアルキル基で置換されたヘテロアリール基を表し、
Ｒ3は：
●  ハロゲン原子、
●  （Ｃ1−Ｃ3）アルキル基
を表し、
Ｒ4は水素原子を表すことを特徴とする、
塩基の形態又は酸若しくは塩基との付加塩の形態である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ1は：
●  非置換であるか、又は：
・  フッ素原子若しくは塩素原子、
・  −ＯＲa基［ここで、Ｒaはメチル基、ＣＦ3基を表す］、
・  ジ若しくはトリフルオロ−メチル基、
・  カルボキシル基、
・  シアノ基、
・  モルホリン基、メチルピペラジン基
から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されたフェニル基
●  非置換であるか、又は：
・  臭素原子、塩素原子、フッ素原子
・  メチル若しくはｔｅｒｔ−ブチル基、
・  ヒドロキシル基
・  シクロプロピル基若しくはシクロヘキシル基
・  −ＯＲe基［ここで、Ｒeはメチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシエチル基、モルホリノエチル基を表す］、
・  ジメチルアミノ基、
から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換された、ピリジニル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、チアゾール−２オニル基、チエニル基、フリル基、フロピリジニル基、ベンゾフラン−２−イル基、チエノピリジニル基、インドリノニル基、
を表し、
Ｒ2は：
●  非置換であるか、又は：
・  フッ素原子若しくは塩素原子、
【化４】
0006436999.tif 000083
【化５】
0006436999.tif 000084
・  シアノ基、
・  非置換であるか若しくは１つ若しくは２つのヒドロキシル基で置換されたエチル基、
・  非置換であるか若しくは塩素原子、ヒドロキシル基及びプロペニル基から選択される２つ若しくはそれ以上の基で置換されたプロピル基、
・  非置換であるか若しくはヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基若しくはメトキシ基で置換されたシクロプロピル若しくはシクロブチル基、
・  −ＯＲb基［ここで、Ｒbは、水素原子、−ＣＦ3基又は非置換であるか若しく
は１つのピペラジニル基で置換された（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を表し、該ピペラジニル基は、非置換であるか又はメチル基で置換される］；
・  非置換であるか、若しくは１つ若しくはそれ以上の、メチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、ヒドロキシメチル基若しくはフッ素原子で置換された、モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、ピペリジニル基、ジオキサン基、オキサアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
・  非置換であるか、若しくは１つ若しくは２つの、フッ素原子、メチル基、若しくはヒドロキシメチル基で置換されたアゼチジニル基、
・  トリフルオロエチル基で置換されたピロリジニル基、
・  非置換であるか、若しくは１つ若しくはそれ以上の−ＯＲc基で置換されたフ
ェニル基［ここで、Ｒcは：
●  水素原子、
●  メチル基、
●  ヒドロキシプロピル基、
●  ヒドロキシキシキスロヘキシル基、
●  メトキシプロピル基、
●  ジメチルアミノプロピル基、
●  モルホリノエチル基、モルホリノプロピル基、
●  ヒドロキシプロピル基、メトキシエチル基、
●  テトラヒドロピラニル、
●  ピリジルメチル基、
●  ピリミジニル基、
●  メチルピペリジル基、
●  チアゾリルメチル基、
●  アセトアミドエチル基
●  オキセタニルメチル基
●  ヒドロキシシキスロブチルメチル基、
を表す］、
・  非置換であるか若しくは１つの−ＮＨ2基で置換された、ピリジニル、チアゾリル、フラニル基、
・  −ＮＲdＲd'基［ここでＲd及びＲd'は独立して、同一であるか又は異なり、メチル基、ヒドロキシプロピル基又はシクロプロピル基を表す］
から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されたフェニル又はナフタレン基、
●  非置換であるか、又は非置換であるか若しくはヒドロキシメチル基で置換されたシクロプロピル基で置換されたチオフェン基、
●  ジメチルアミノ基で置換された、ピリミジニル又はピリジニル基、
●  メチル基で置換されたインドリル基、
を表し、
Ｒ3は：
●  塩素又はフッ素原子、
●  メチル基
を表し、
Ｒ4はフッ素又は水素原子を表す
ことを特徴とする、塩基又は酸若しくは塩基との付加塩の形態である、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、非置換であるか、又はハロゲン原子、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、（Ｃ3−Ｃ5）シクロアルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換された（Ｃ2−Ｃ10）ヘテロアリール基を表すことを特徴とする、塩基、鏡像異性体、ジアステレオ異性体の形態又は酸若しくは塩基との付加塩の形態である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、非置換であるか、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基若しくは（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基から選択される１つの置換基で置換されたイソオキサゾリル基を表すことを特徴とする、塩基、鏡像異性体、ジアステレオ異性体の形態又は酸若しくは塩基との付加塩の形態である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、ハロゲン原子及び−ＯＲa基［ここでＲaは（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を表す］から選択される１つの置換基で置換されたフェニル基を表すことを特徴とする、塩基、鏡像異性体、ジアステレオ異性体の形態又は酸若しくは塩基との付加塩の形態である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が：
●  非置換であるか、又は：
・  （Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、
・  非置換であるか若しくはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基で置換された（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、
・  非置換であるか、若しくは１つ若しくはそれ以上の（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基若しくはヒドロキシル基で置換された（Ｃ3−Ｃ6）ヘテロシクロアルキル基、
・  非置換であるか、若しくは１つ若しくはそれ以上の−ＯＲc基［ここで、Ｒcは水素原子又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を表す］で置換された（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、
・  非置換であるか、若しくは１つ若しくはそれ以上の−ＮＨ2基で置換された（
Ｃ2−Ｃ10）ヘテロアリール基、
・  −ＮＲdＲd'基［ここで、Ｒd及びＲd'は独立して、同一であるか又は異なり、水素原子、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を表す］
から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されたアリール基
を表すことを特徴とする、塩基、鏡像異性体、ジアステレオ異性体の形態又は酸若しくは塩基との付加塩の形態である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が：
●  非置換であるか、又は：
・  ハロゲン原子、
・  非置換であるか、若しくはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換された（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、
・  非置換であるか、若しくは１つ若しくはそれ以上の（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基若しくはヒドロキシル基で置換された（Ｃ3−Ｃ6）ヘテロシクロアルキル基、
・  非置換であるか、若しくは１つ若しくはそれ以上の−ＯＲc基［ここで、Ｒcは水素原子又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を表す］で置換されたフェニル基、
・  ピリジニル基、
・  −ＮＲdＲd'基［ここで、Ｒd及びＲd'は同一であり、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を表す］
から選択される１つの置換基で置換されたフェニル基を表すことを特徴とする、塩基、鏡像異性体、ジアステレオ異性体の形態又は酸若しくは塩基との付加塩の形態である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ3が塩素又はフッ素原子を表すことを特徴とする、塩基、鏡像異性体、ジアステレオ異性体の形態又は酸若しくは塩基との付加塩の形態である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4がフッ素原子を表すことを特徴とする、塩基、鏡像異性体、ジアステレオ異性体の形態又は酸若しくは塩基との付加塩の形態である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
化合物１．  ６−クロロ−５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物２．  ６−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチリデン］−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、ナトリウム塩
化合物３．  ６−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチリデン］−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物４．  ３−｛［６−クロロ−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドリリデン］−ヒドロキシ−メチル｝−安息香酸
化合物５．  ６−クロロ−５−（２’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−ｂｉフェニル−４−イル）−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物６．  ６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−フェニル］−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物７．  ５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−１−フェニル−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物８．  ３−｛［６−クロロ−５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドリリデン］−ヒドロキシ−メチル｝−安息香酸
化合物９．  ４−｛［６−クロロ−５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドリリデン］−ヒドロキシ−メチル｝−安息香酸
化合物１０．  ６−クロロ−５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−３−［１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物１１．  ６−クロロ−３−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−メチリデン］−５−ナフタレン−２−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物１２．  ６−クロロ−５−（２’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物１３．  ６−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−メチリデン］−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物１４．  ６−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物１５．  ６−クロロ−３−［１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−１−ヒドロキシ−メチリデン］−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物１６．  ６−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−メチリデン］−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物１７．  ６−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物１８．  ３−｛［６−クロロ−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドリリデン］−ヒドロキシ−メチル｝−ベンゾニトリル
化合物１９．  ６−クロロ−３−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−メチリデン］−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物２０．  ６−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−５−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物２１．  ６−クロロ−５−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−フェニル］−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物２２．  ６−クロロ−５−（４−シクロプロピル−フェニル）−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物２３．  ６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−フェニル］−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物２４．  ６−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−５−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物２５．  ６−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−１−ピリジン−３−イル−メチリデン］−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物２６．  ６−クロロ−５−（４−シクロプロピル−フェニル）−３−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物２７．  ６−クロロ−３−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−メチリデン］−５−［４−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物２８．  ６−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−メチリデン］−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物２９．  ６−フルオロ−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物３０．  ６−クロロ−５−（４−フルオロ−フェニル）−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物３１．  ３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−６−メチル−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物３２．  ６−クロロ−３−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−メチリデン］−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物３３．  ６−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物３４．  ６−クロロ−３−［１−（３−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−メチリデン］−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物３５．  ６−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−５−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、塩酸塩
化合物３６．  ６−クロロ−３−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−メチリデン］−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物３７．  ５−［４−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−フェニル］−６−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物３８．  ４−｛６−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ベンゾニトリル
化合物３９．  ６−クロロ−３−［１−（３−ジフルオロメチル−フェニル）−１−ヒドロキシ−メチリデン］−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物４０．  ６−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチリデン］−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物４１．  ３−［１−（３−ブロモ−イソオキサゾール−５−イル）−１−ヒドロキシ−メチリデン］−６−クロロ−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物４２．  ６−クロロ−５−（２’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物４３．  ６−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−１−フェニル−メチリデン］−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物４４．  ６−クロロ−５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物４５．  ６−クロロ−５−［５−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−チオフェン−２−イル］−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物４６．  ６−クロロ−３−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−メチリデン］−５−［４−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物４７．  ６−クロロ−３−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−メチリデン］−５−［４−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、ナトリウム塩
化合物４８．  ６−クロロ−５−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−フェニル］−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物４９．  ６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−フェニル］−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物５０．  ６−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−フェニル）−メチリデン］−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物５１．  ６−クロロ−５−（２’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−３−［１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物５２．  ６−クロロ−５−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−フェニル］−３−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物５３．  ６−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチリデン］−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物５４．  ６−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−５−［４−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物５５．  ６−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物５６．  ６−クロロ−５−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物５７．  ６−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−メチリデン］−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物５８．  ６−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物５９．  ６−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−１−イソオキサゾール−５−イル−メチリデン］−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物６０．  ６−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メチリデン］−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物６１．  ６−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−５−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フ
ェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物６２．  ６−クロロ−３−［１−（５−シクロプロピル−イソオキサゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−メチリデン］−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物６３．  ６−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物６４．  ６−クロロ−５−（４−エチル−フェニル）−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物６５．  ６−クロロ−５−（４−フラン−２−イル−フェニル）−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物６６．  ６−クロロ−５−（４−エトキシ−フェニル）−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物６７．  ６−クロロ−５−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−フェニル］−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物６８．  ６−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−５−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
化合物６９．  ６−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−５−［４−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、塩酸塩、
化合物７０．  ６−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−５−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、塩酸塩、
化合物７１．  ６−フルオロ−５−（２’−ヒドロキシ−３’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物７２．  ６−フルオロ−５−［４−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−フェニル］−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物７３．  ３−［１−（３−ブロモ−イソオキサゾール−５−イル）−１−ヒドロキシ−メチリデン］−６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物７４．  ６−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−メチリデン］−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、塩酸塩．
化合物７５．  ６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−フェニル］−３−［１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−メチリデン］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物７６．  ３−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−５−イル）−１−ヒドロキシ−メチリデン］−６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物７７．  ６−クロロ−３−［１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−メチリデン］−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
化合物７８．  ６−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−イソオキサゾ
ール−５−イル）−メチリデン］−５−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、塩酸塩
化合物７９．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−［３−（２−メトキシエトキシ）イソオキサゾール−５−イル］メチレン］−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）フェニル］インドリン−２−オン
化合物８０．  ６−クロロ−５−［４−［１−（クロロメチル）−１，２−ジヒドロキシ−エチル］フェニル］−３−［ヒドロキシ−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチレン］インドリン−２−オン
化合物８１．  ６−クロロ−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−３−［ヒドロキシ−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチレン］インドリン−２−オン
化合物８２．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］インドリン−２−オン塩酸塩
化合物８３．  ４，６−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物８４．  ６−クロロ−３−［（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチレン］−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）フェニル］インドリン−２−オン
化合物８５．  ６−クロロ−５−［２−フルオロ−４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］−３−［ヒドロキシ−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチレン］インドリン−２−オン
化合物８６．  ６−クロロ−３−［（３−シクロヘキシルイソオキサゾール−５−イル）−ヒドロキシ−メチレン］−５−（４−モルホリノフェニル）インドリン−２−オン
化合物８７．  ６−クロロ−３−［（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）−ヒドロキシ−メチレン］−５−（４−モルホリノフェニル）インドリン−２−オン
化合物８８．  ６−クロロ−３−［（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチレン］−５−［４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物８９．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニル］インドリン−２−オン
化合物９０．  ６−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）フェニル］−３−［ヒドロキシ−［３−（２−モルホリノエトキシ）イソオキサゾール−５−イル］メチレン］インドリン−２−オン
化合物９１．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］インドリン−２−オン
化合物９２．  ４，６−ジフルオロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）フェニル］インドリン−２−オン
化合物９３．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチレン］−５−（４−モルホリノフェニル）インドリン−２−オン塩酸塩
化合物９４．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−モルホリノフェニル）メチレン］−５−（４−モルホリノフェニル）インドリン−２−オン
化合物９５．  ６−クロロ−３−［［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ヒドロキシ−メチレン］−５−（４−モルホリノフェニル）インドリン−２−オン
化合物９６．  ６−クロロ−５−［３−フルオロ−４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］インドリン−２−オン
化合物９７．  ６−クロロ−３−［（３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチレン］−５−（４−モルホリノフェニル）インドリン−２−オン
化合物９８．  ６−クロロ−３−［（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチレン］−５−（４−モルホリノフェニル）インドリン−２−オン
化合物９９．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル］インドリン−２−オン
化合物１００．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル］インドリン−２−オン
化合物１０１．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）フェニル］インドリン−２−オン
化合物１０２．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−（４−モルホリノフェニル）インドリン−２−オン
化合物１０３．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］インドリン−２−オン
化合物１０４．  Ｎ−［２−［４−［６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−２−オキソ−インドリン−５−イル］フェノキシ］エチル］アセトアミド
化合物１０５．  ６−クロロ−３−［（３−エトキシイソオキサゾール−５−イル）−ヒドロキシ−メチレン］−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）フェニル］インドリン−２−オン
化合物１０６．  ６−クロロ−３−［（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）−ヒドロキシ−メチレン］−５−［４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物１０７．  ５−［−［６−クロロ−５−（４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−インドリン−３−イリデン］−ヒドロキシ−メチル］−４−メチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン
化合物１０８．  ６−クロロ−３−［（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチレン］−５−（４−モルホリノフェニル）インドリン−２−オン
化合物１０９．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−イソプロポキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）フェニル］インドリン−２−オン
化合物１１０．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−（１−メトキシシクロブチル）フェニル］インドリン−２−オン
化合物１１１．  ６−クロロ−５−［２−フルオロ−４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］インドリン−２−オン
化合物１１２．  ３−［（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イル）−ヒドロキシ−メチレン］６−クロロ−５−（４−モルホリノフェニル）インドリン−２−オン
化合物１１３．  ６−クロロ−３−［（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）−ヒドロキシ−メチレン］−５−［２−フルオロ−４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物１１４．  ６−クロロ−５−［４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］−３−［ヒドロキシ（２−チエニル）メチレン］インドリン−２−オン
化合物１１５．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−（オキセタン−２−イルメトキシ）フェニル］インドリン−２−オン
化合物１１６．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（６−メトキシ−３−ピリジル）メチレン］−５−［４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］インドリン−２−オン塩酸塩
化合物１１７．  ６−クロロ−３−［（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）−ヒドロキシ−メチレン］−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）フェニル］インドリン−２−オン
化合物１１８．  ６−フルオロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物１１９．  ３−［（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）−ヒドロキシ−メチレン］６−フルオロ−５−［４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物１２０．  ３−［（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）−ヒドロキシ−メチレン］−４，６−ジフルオロ−５−［４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物１２１．  ６−クロロ−５−［４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］フェニル］−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］インドリン−２−オン
化合物１２２．  ６−クロロ−５−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］インドリン−２−オン
化合物１２３．  ６−クロロ−５−［４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］−３−［ヒドロキシ−（５−メチル−２−チエニル）メチレン］インドリン−２−オン
化合物１２４．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−［（１−メチル−４−ピペリジル）オキシ］フェニル］インドリン−２−オン塩酸塩
化合物１２５．  ６−フルオロ−３−［（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチレン］−５−［４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物１２６．  ６−クロロ−３−［２−フリル（ヒドロキシ）メチレン］−５−［４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物１２７．  ６−クロロ−５−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］インドリン−２−オン
化合物１２８．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−（４−テトラヒドロピラン−４−イルオキシフェニル）インドリン−２−オン
化合物１２９．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］インドリン−２−オン
化合物１３０．  ６−クロロ−３−［（５−クロロ−２−チエニル）−ヒドロキシ−メチレン］−５−［４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物１３１．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］インドリン−
２−オン
化合物１３２．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル］インドリン−２−オン
化合物１３３．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−（１−メチルピロリジン−３−イル）フェニル］インドリン−２−オン塩酸塩
化合物１３４．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−（４−ピロリジン−３−イルフェニル）インドリン−２−オン塩酸塩
化合物１３５．  ６−クロロ−５−［４−（３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］インドリン−２−オン
化合物１３６．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−（チアゾール−５−イルメトキシ）フェニル］インドリン−２−オン
化合物１３７．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）インドリン−２−オン
化合物１３８．  ６−クロロ−３−［（２，３−ジフルオロフェニル）−ヒドロキシ−メチレン］−５−［４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物１３９．  ６−クロロ−５−［４−［（３−ヒドロキシシクロブチル）メトキシ］フェニル］−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］インドリン−２−オン
化合物１４０．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（５−メトキシ−２−ピリジル）メチレン］−５−（４−モルホリノフェニル）インドリン−２−オン
化合物１４１．  ６−クロロ−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）−ヒドロキシ−メチレン］−５−［４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物１４２．  ６−クロロ−３−［（５−フルオロ−３−ピリジル）−ヒドロキシ−メチレン］−５−［４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物１４３．  ６−クロロ−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）−ヒドロキシ−メチレン］−５−［４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物１４４．  ６−クロロ−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）−ヒドロキシ−メチレン］−５−［４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物１４５．  ６−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］インドリン−２−オン
化合物１４６．  ６−クロロ−５−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル］−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］インドリン−２−オン
化合物１４７．  ６−クロロ−５−［４−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−フェニル］−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］インドリン−２−オン
化合物１４８．  ６−クロロ−５−［４−（ジメチルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］イン
ドリン−２−オン
化合物１４９．  ６−クロロ−５−（３−フルオロ−４−モルホリノ−フェニル）−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］インドリン−２−オン
化合物１５０．  ６−クロロ−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）−ヒドロキシ−メチレン］−５−［４−（１−メチルピロリジン−３−イル）フェニル］インドリン−２−オン塩酸塩
化合物１５１．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（６−メトキシ−３−ピリジル）メチレン］−５−（４−モルホリノフェニル）インドリン−２−オン
化合物１５２．  ６−クロロ−５−［４−（４−ヒドロキシシクロヘキソキシ）フェニル］−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］インドリン−２−オン
化合物１５３．  ６−クロロ−５−［４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］フェニル］−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］インドリン−２−オン
化合物１５４．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−（１−メチルインドール−５−イル）インドリン−２−オン
化合物１５５．  ６−クロロ−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）−ヒドロキシ−メチレン］−５−［４−（３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］インドリン−２−オン
化合物１５６．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル］インドリン−２−オン
化合物１５７．  ６−クロロ−３−［フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル（ヒドロキシ）メチレン］−５−［４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物１５８．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（２−メトキシ−４−ピリジル）メチレン］−５−［４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物１５９．  ６−クロロ−３−［（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチレン］−５−［４−（３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］インドリン−２−オン
化合物１６０．  ６−クロロ−３−［（３−フルオロ−４−ピリジル）−ヒドロキシ−メチレン］−５−［４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物１６１．  ６−クロロ−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）−ヒドロキシ−メチレン］−５−［４−（３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］インドリン−２−オン
化合物１６２．  ５−［４−（アゼチジン−１−イル）フェニル］６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］インドリン−２−オン
化合物１６３．  ６−クロロ−３−［（２，４−ジメトキシフェニル）−ヒドロキシ−メチレン］−５−［４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物１６４．  ３−［（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イル）−ヒドロキシ−メチレン］６−クロロ−５−［４−（３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］インドリン−２−オン
化合物１６５．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−（３−メトキシシクロブチル）フェニル］インドリン−２−オン
化合物１６６．  ６−クロロ−５−［４−（３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］−３−［ヒドロキシ−（３−イソプロポキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］インドリン−２−オン
化合物１６７．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］フェニル］インドリン−２−オン塩酸塩
化合物１６８．  ３−［ベンゾフラン−２−イル（ヒドロキシ）メチレン］６−クロロ−５−［４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物１６９．  ６−クロロ−３−［フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル（ヒドロキシ）メチレン］−５−［４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物１７０．  ６−クロロ−３−［（５−クロロベンゾフラン−２−イル）−ヒドロキシ−メチレン］−５−［４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物１７１．  ６−クロロ−３−［（２−フルオロフェニル）−ヒドロキシ−メチレン］−５−［４−（３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］インドリン−２−オン
化合物１７３．  ６−クロロ−５−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル］−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］インドリン−２−オン
化合物１７４．  ６−クロロ−３−［（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）−ヒドロキシ−メチレン］−５−［４−（３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］インドリン−２−オン
化合物１７５．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシ−４−ピリジル）メチレン］−５−［４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物１７６．  ６−クロロ−５−［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）フェニル］−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］インドリン−２−オン
化合物１７７．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）フェニル］インドリン−２−オン
化合物１７８．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（２−メトキシ−３−ピリジル）メチレン］−５−［４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物１７９．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−［３−ヒドロキシプロピル（メチル）アミノ］フェニル］インドリン−２−オン
化合物１８０．  ６−クロロ−５−［４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）フェニル］−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］インドリン−２−オン
化合物１８１．  ６−クロロ−５−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）フェニル］−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］インドリン−２−オン
化合物１８２．  ６−クロロ−３−［フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル（ヒドロキシ）メチレン］−５−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル］インドリン−２−オン
化合物１８３．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（６−メトキシ−２−ピリジル）メチレン］−５−［４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物１８４．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシ−２−ピリジル）メチレン］−５−［４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物１８５．  ６−クロロ−３−［（３−エトキシイソオキサゾール−５−イル）−ヒドロキシ−メチレン］−５−［４−（３−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］インドリン−２−オン
化合物１８６．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］インドリン−２−オン
化合物１８７．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物１８８．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物１８９．  ６−クロロ−３−［（２−フルオロフェニル）−ヒドロキシ−メチレン］−５−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル］インドリン−２−オン
化合物１９０．  ６−クロロ−３−［［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−ヒドロキシ−メチレン］−５−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル］インドリン−２−オン
化合物１９１．  ６−クロロ−５−［４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）フェニル］−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］インドリン−２−オン
化合物１９２．  ６−クロロ−３−［（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）−ヒドロキシ−メチレン］−５−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル］インドリン−２−オン
化合物１９３．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物１９４．  ６−クロロ−５−［４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル］−３−［ヒドロキシ（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチレン］インドリン−２−オン塩酸塩
化合物１９５．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物１９６．  ６−クロロ−５−［４−［１−（２−クロロエチル）−２−メチル−プロパ−１−エニル］フェニル］−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］インドリン−２−オン
化合物１９７．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）フェニル］インドリン−２−オン
化合物１９８．  ６−クロロ−５−［４−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］フェニル］−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］インドリン−２−オン
化合物１９９．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（１−メチルインドール−５−イル）メチレン］−５−［４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル］インドリン−２−オン
化合物２００．  ６−クロロ−５−（２、６−ジフルオロ−４−モルホリノ−フェニル）−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］インド
リン−２−オン
化合物２０１．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−［２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物２０２．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物２０３．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物２０４．  ４−［４−［６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−２−オキソ−インドリン−５−イル］フェニル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸
化合物２０５．  ｔｒａｎｓ−６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物２０６．  ｃｉｓ−６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物２０７．  ｔｒａｎｓ−６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−［（２Ｒ、４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物２０８．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ピペリジル）フェニル］インドリン−２−オン
化合物２０９．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］フェニル］インドリン−２−オン
化合物２１０．  ６−クロロ−３−［ヒドロキシ−（３−メトキシイソオキサゾール−５−イル）メチレン］−５−［４−［３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］フェニル］インドリン−２−オン
から選択されることを特徴とする、塩基、鏡像異性体、ジアステレオ異性体の形態又は酸若しくは塩基との付加塩の形態である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、活性化剤の存在下での、式（Ｖ）
【化６】
0006436999.tif 000085
［式中、Ｒ2及びＲ3は請求項１において定義されるとおりであり、ＰＧは保護基である］の、式Ｒ1ＣＯ2Ｈ［ここで、Ｒ1は請求項１において定義されたとおりである］のカルボン酸誘導体（ＶＩ）とのアシル化化合物の反応で、式（ＶＩＩ）
【化７】
0006436999.tif 000086
の化合物を得ること、及び酸性又は塩基性試薬を用いて保護基を除去することを含む、上記方法。
【請求項１３】
Ｒ2及びＲ3が請求項１において定義されるとおりであり、かつＲ1がヒドロキシル基で置換されたアリール基を表す、請求項１〜１２のいずれか１項に記載される式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（Ｖ）
【化８】
0006436999.tif 000087
［式中、Ｒ2及びＲ3は請求項１において定義されたとおりであり、かつＰＧは保護基である］を、式ＭｅＯ−Ａｒ−ＣＯ2Ｈの化合物（ＶＩ’）［Ａｒはアリール基を表す］と反応させて式（ＶＩＩａ）
【化９】
0006436999.tif 000088
［式中、Ｒ2及びＲ3は一般式（Ｉ）において定義されたとおりであり、かつＲ1はメトキ
シ基で置換されたアリール基を表す］を得ること、
並びに酸性試薬を用いた式（ＶＩＩａ）の化合物の脱保護及び脱メチル反応を含む、上記方法。
【請求項１４】
化合物（ＩＶ）
【化１０】
0006436999.tif 000089
［式中、Ｒ2及びＲ3は請求項１において定義されたとおりである］を、塩基性試薬の存在下で、式Ｒ1ＣＯＣｌのハロゲン化アシル化合物（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ1は請求項１において定義されたとおりである］と反応させることを含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載される式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【請求項１５】
化合物（ＩＸ）
【化１１】
0006436999.tif 000090
［式中、Ｒ2及びＲ3は請求項１において定義されたとおりであり、Ａｒはアリール基であり、かつＲはアルキル基である］の塩基性試薬との反応を含む、Ｒ1がカルボキシル基で置換されたアリールを表し、かつＲ2及びＲ3は請求項１において定義されたとおりである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【請求項１６】
化合物（ＶＩＩｂ）
【化１２】
0006436999.tif 000091
の酸性又は塩基性試薬との反応を含む、Ｒ2が少なくともヒドロキシ基で置換された基Ｒ2'を表し、ここでＲ2'はアリール基で置換されたアリール基であり、Ｒ1及びＲ3は請求項１において定義されたとおりである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【請求項１７】
パラジウム触媒の存在下で２５℃〜１３０℃の範囲に及ぶ温度での化合物（ＸＩＶ）
【化１３】
0006436999.tif 000092
の、一般式（ＩＩＩ）、Ｒ2−Ｂ（ＯＲ）2［ここでＲ2は一般式（Ｉ）において定義されたとおりであり、かつＢ（ＯＲ）2はボロン酸又はボロナートである］の化合物との反応を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【請求項１８】
式（ＩＸ）：
【化１４】
0006436999.tif 000093
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は請求項１において定義されたとおりであり、かつＲはアルキル基を表し、Ａｒはアリール基を表す］
の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基との該化合物の付加塩を含むことを特徴とする、薬物。
【請求項２０】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容しうる塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容しうる賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキシインドール誘導体、並びにその製造および治療的使用に関する。
【０００２】
本発明に従う化合物は、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の活性を調節し、そして肥満および2型糖尿病を含む代謝障害の場合、さらには腎臓疾患の場合のような、このような調節が有益である病態の予防または処置に有用である。
【背景技術】
【０００３】
AMPKは、哺乳動物細胞におけるエネルギーレベルのセンサーであり、そして生物における全体のエネルギーレベルのセンサーでもある。AMPKは、例えば代謝ストレス、ホルモンまたは栄養シグナル伝達経路により誘導される細胞内AMP/ATP比の増加により活性化される(非特許文献１)。活性化される場合、AMPKは、ATPを消費する代謝経路(例えば、脂肪細胞における脂肪酸合成、肝臓におけるコレステロール合成、およびβ細胞におけるインスリン分泌)およびATPを産生する代謝経路（例えば、様々な組織における脂肪酸吸収およびβ−酸化、心臓における解糖並びに骨格筋におけるミトコンドリアの生合成)を遮断する。AMPKはまた、エネルギー代謝に関与する遺伝子の転写を調節し、長期にわたって代謝制御を行う。(Violletら、2006)。さらに、AMPKの活性はまた、細胞増殖、細胞周期の進行及び細胞骨格の組織化のような非代謝プロセスの調節に関与する(非特許文献２)。AMPKの活性化は多くの生物系におけるエネルギーストレスに対する適応応答であるが、AMPKは生理機能の維持及び病態生理学的状態への適応において重要な役割を果たす。
【０００４】
AMPKの活性化が介在する主な病態生理学的状態は以下に記載される:
肥満及び２型糖尿病を含む代謝性疾患
糖尿病は、経口グルコース負荷試験の間の絶食状態又はグルコースの投与後における高レベルの血漿グルコース（高血糖）を特徴とする。2型(又は非インスリン依存性)糖尿病の患者は、血漿グルコースレベルの増加に加えて、インスリンに対する抵抗性を示す。これは、筋肉、肝臓及び脂肪組織のようなインスリンの主要標的組織のレベルでの血中グルコースの増加により誘導される刺激に対する応答の欠如を特徴とする。これらの患者は、その産生を増加させることによりインスリン有効性の減少を補い、かつ高インスリン血である（高レベルの血漿インスリン)(非特許文献３)。このインスリン分泌の増加は、限定された期間の間、正常血漿グルコースレベルの維持に寄与する。時間が経つにつれ、膵臓β細胞は枯渇し、インスリン産生は減少し、そして血漿グルコースレベルは増加して２型糖尿病をもたらす。持続性又は制御されない高血糖は、罹患率及び若年死亡率の増加を伴う。これは、肥満、高血圧並びに脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質の代謝不全と直接的又は間接的に関連する。２型糖尿病患者は、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、脳卒中、末梢血管疾患、腎症、神経障害及び網膜症を含む大血管及び微小血管合併症の危険性の有意な増加を有する。処置された患者の事実上半分が、彼らの血漿グルコースレベルを正しく管理することができないので、かなりの治療的必要性が存在する。さらに、グルコース恒常性の有効な治療的制御は、糖尿病関連合併症の発生を予防し、そして死亡率及び罹患率を有意に減少させる。インスリン抵抗性の患者は、一緒に組み合わされてメタボリックシンドロームとして知られる多数の症状をしばしば有する。この症候群は、アテローム性動脈硬化を発症する危険性、そして冠動脈心疾患の危険性の増加とも関連する。
【０００５】
過去数年にわたって蓄積された多数のデータは、肥満および2型糖尿病を含む代謝性疾患の処置のための目的の治療標的としてAMPK(AMP活性化タンパク質キナーゼ)を提示する
理論的根拠を支持する(非特許文献４)。AMP/ATP比の変更を介して又はLKB1若しくはCaMKKのような上流キナーゼによるリン酸化後のAMPKの活性化は、筋肉におけるグルコース取り込みの増加及び肝臓における糖新生（neoglucogenesis）の減少を生じ得、これらの両方が血漿グルコースレベルの減少をもたらす。脂質代謝に関して、AMPK活性化は、肝臓及び脂肪組織における脂肪酸酸化の増加、そしてミトコンドリア生合成の増加ももたらす(非特許文献５)。さらに、マウス肝臓におけるAMPKの活性形態の過剰発現が軽微な低血糖を生じ、そして糖尿病マウスモデルにおける高血糖を減少させると報告されている(非特許文献６)。さらに、ビグアニド類(メトホルミンなど)及びチアゾリジンジオン類(ロシグリタゾンなど)の２型糖尿病を処置するために広く使用される２つのクラスの薬物は、間接的であるがAMPKを活性化し、そしてこの活性化は、それらの広く記載される高糖尿病効果を少なくとも部分的に説明し得る(非特許文献７;非特許文献８)。さらに、AMPKの直接的な活性化は、インビトロ及びインビボでの前臨床モデルにおいてポジティブな効果を示した:AICAR (5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミド リボシド;非特許文献９;非特許文献１０)、A769662(非特許文献１１)、及びPT1(非特許文献１２)。これらのデータは、AMPKの直接的活性化が、肥満を伴うか又は伴わない２型糖尿病患者の代謝プロフィールを改善する可能性を有するという理論的根拠を支持する。さらに、薬剤を使用したAMPKの活性化は、糖尿病合併症(腎症、神経障害、網膜症、アテローム性動脈硬化症、細小血管症)の発生の予防において鍵となる役割を果たし得る。
【０００６】
AMPK活性化及び腎臓疾患
AMPKは、いくつかの腎臓疾患の処置において利益を生じる薬理的調節のための前途有望な標的として紹介された(非特許文献１３)。AMPKは、腎臓におけるいくつかのイオンチャネル、輸送隊及びポンプの調節因子であると近年同定されており、AMPK活性化因子での処置は、様々な疾患の状況における腎臓での有害な効果を防ぐ際に有益であり得る(非特許文献１４)。さらに、AMPK活性化は、オートファジー、細胞におけるリソソームタンパク質分解経路を誘導することが示されており、これはいくつかの動物モデルでは腎臓保護性であることがで示された(非特許文献１５)。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Viollet et al.、Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology、2010; 45(4); 276
【非特許文献２】Williams、T.、and Brenman、J.E. (2008). Trends in Cell Biology 18(4):193-8
【非特許文献３】Polonsky、Int. J. Obes. relat. Metab. Disord. 24 Suppl 2:S29-31、2000
【非特許文献４】Fang et al. Current topics in Medicinal Chemistry、2010、10、397-340
【非特許文献５】Hardie、D. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.、2007、47、185-210
【非特許文献６】Foretz et al. Diabetes、2005、54、1331-1339
【非特許文献７】Lebrasseur、N. K. et al. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.、2006、291、E175-181
【非特許文献８】Musi、N. et al. Diabetes、2002、51、2074-2081
【非特許文献９】Sullivan、J. E. et al. FEBS Lett.、1994、353、33-36
【非特許文献１０】Merril、G. F. et al.; Am. J. Physiol.、1997、273、E1107-1112
【非特許文献１１】Cool、B. et al.、Cell Metabolism、2006、3、403-416
【非特許文献１２】Pang、T. et al. J. Biol. Chem.、2008、283、16051-16060
【非特許文献１３】K.R. Hallows et al. AM. J. Renal. Physiol. 2010、298、F1067-F1077
【非特許文献１４】N. M. Pastor-Soler et al. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2012,21(5)：523-33
【非特許文献１５】Y. Tanaka Exp. Diabetes Res. 2012,ID628978
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、塩基、鏡像異性体、ジアステレオ異性体又は酸若しくは塩基との付加塩の形態である、式（Ｉ）：
【化１】
0006436999.tif 000002
［式中、
Ｒ1は：
●  非置換であるか、又は
・  ハロゲン原子、
・  −ＯＲa基［ここで、Ｒaは水素原子、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基又は−ＣＦ3基を表す］、
・  非置換であるか、若しくは１つ若しくはそれ以上のハロゲン原子で置換された（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、
・  カルボキシル基、
・  シアノ基、
・  非置換であるか、若しくは１つ若しくはそれ以上の（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基で置換された（Ｃ3−Ｃ6）ヘテロシクロアルキル基
から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換された（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、
●  非置換であるか、又は
・  ハロゲン原子、
・  （Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、
・  （Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、
・  −ＯＲe基［ここで、Ｒeは水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表し、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基は非置換であるか、又は１つ若しくはそれ以上の（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ若しくはヘテロシクロアルキル基で置換される］、
・  −ＮＲfＲf'基［ここで、Ｒf及びＲf'は独立して、同一であるか又は異なり、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を表す］
から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換された（Ｃ2−Ｃ10）ヘテロアリール基を表し、
【０００９】
Ｒ2は：
●  非置換であるか、又は：
・  ハロゲン原子、
・  シアノ基、
・
【化２】
0006436999.tif 000003
【化３】
0006436999.tif 000004
・  非置換であるか、若しくはハロゲン原子、ヒドロキシル基及び（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル基から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換された（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、
・  非置換であるか、若しくはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、ヒドロキシル基若しくは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基で置換された（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、
・  −ＯＲb基［ここで、Ｒbは
【００１０】
●  水素原子、
●  −ＣＦ3基、
●  非置換であるか、又はヒドロキシル基で置換された（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、
●  （Ｃ3−Ｃ6）ヘテロシクロアルキル基［該（Ｃ3−Ｃ6）ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基で置換される］、
●又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基［該（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基は、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の：
○  ヒドロキシル基、
○  （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基、
○  （Ｃ2−Ｃ10）ヘテロアリール基、
○  アセトアミド基、
○  ジ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−アミノ基，
○  （Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基［該（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基は非置換であるか、又は１つ若しくはそれ以上のヒドロキシル基で置換される］、若しくは
○  （Ｃ3−Ｃ6）ヘテロシクロアルキル基［該（Ｃ3−Ｃ6）ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基で置換される］
で置換される］、
を表す］；
・  非置換であるか、若しくは１つ若しくはそれ以上のハロゲン原子、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基若しくは（Ｃ1−Ｃ4）フルオロアルキル基で置換された（Ｃ3−Ｃ6）ヘテロシクロアルキル基、
・  非置換であるか、若しくは−ＯＲc基［ここで、Ｒcは水素原子又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を表す］で置換された（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、
・  非置換であるか、若しくは１つ若しくはそれ以上の−ＮＨ2基で置換された（Ｃ2−Ｃ10）ヘテロアリール基、
・  −ＮＲdＲd'基［ここで、Ｒd及びＲd'は独立して、同一であるか又は異なり、水素原子、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基を表す］
から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換された（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、
●  非置換であるか、又は：
・  （Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、
・  非置換であるか、若しくはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基で置換された（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、
・  −ＮＲgＲg'基［ここで、Ｒg及びＲg'は独立して、同一か又は異なり、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を表す］
から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換された（Ｃ2−Ｃ10）ヘテロアリール基
を表し、
Ｒ3は：
●  ハロゲン原子、
●  （Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、
を表し、
Ｒ4は：
●  ハロゲン原子、
●  水素原子、
を表す］
に相当する化合物に関する。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体の形態で、かつ／又は互変異性体と呼ばれる異性体の形態で存在し得る。このような互変異性体は以下のように表され得る：
【化４】
0006436999.tif 000005
上に記載されるものに限定されない全ての異性体形態及びそれらの混合物は、本発明の一部とみなされる。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は、１つ又はそれ以上の不斉炭素原子を含有し得る。従ってこれらは、鏡像異性体の形態で存在してもジアステレオ異性体の形態で存在していてもよい。これらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びにラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を形成する。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は、酸又は塩基、特に薬学的に許容しうる酸又は塩基で塩化され得る塩基又は酸の形態で存在し得る。このような酸付加塩は本発明の一部である。
【００１４】
これらの塩は、薬学的に許容しうる酸又は塩基を用いて製造されるが、例えば式（Ｉ）の化合物を精製又は単離するために有用である他の酸及び塩基の塩も本発明の一部を形成する。特に、本発明の状況において、ナトリウム塩及び塩酸塩が使用される。
【００１５】
本発明の状況において、かつ文章中で別の記述がなければ：
−ハロゲン原子：フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子；
−アルキル基：文章中で別の記述がなければ、１〜４個を含有する直鎖又は分枝の飽和脂肪族基。挙げられ得る例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチル基、特にメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチル基；
−アルケニル基：例えば、１つ又は２つのエチレン性不飽和を含有する、直鎖又は分枝の一価又は多価不飽和脂肪族基；場合により置換される：置換されないか又は置換される；−ハロゲノアルキル基：１つ又はそれ以上の水素原子がハロゲン原子により置換されているアルキル基；
−ヒドロキシアルキル基：１つ又はそれ以上の水素原子がＯＨ基で置換されたアルキル基；
−アルコキシ基：アルキル基が以前に定義されたとおりであるラジカル−Ｏ−アルキル、特に、−Ｏ−アルキル基はメトキシ又はエトキシ基である；
−シクロアルキル基：３個と６個との間の炭素原子を含む単環式又は二環式飽和脂肪族基。例としては、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロヘキシル基が挙げられ得る；
−ヘテロシクロアルキル基：３個と６個との間の炭素原子を含み、かつ窒素又は酸素のような１又は２個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式のアルキル基。例としては、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル又はピロリジニル基が挙げられ得る；
−アリール基  （Ａｒ）：６個と１０個との間の炭素原子を含む単環式又は二環式芳香族基。挙げられ得るアリール基の例は、フェニル又はナフタレン基である；
−ヘテロアリール基：２個と１０個との間の炭素原子を含み、かつ窒素、酸素又は硫黄のような１個と３個との間のヘテロ原子を含む単環式又は二環式の芳香族基。例としては、ピリジニル、ピラゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオフェニル、インドリル、フロピリジニル、ベンゾフラニル、チエノピリジニル、ピリミジニル及び１，３，４−オキサジアゾリル基が挙げられ得る；
【００１６】
本発明の化合物の中で、塩基の形態又は酸若しくは塩基との付加塩の形態の、式（Ｉ）［式中、
Ｒ1は：
●  非置換であるか、又は
・  ハロゲン原子、
・  −ＯＲa基［ここで、Ｒaは水素原子又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を表す］、
・  非置換であるか、若しくは１つ若しくはそれ以上のハロゲン原子で置換された（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、
・  カルボキシル基、
・  シアノ基
から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されたアリール基、
●  非置換であるか、又はハロゲン原子、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されたヘテロアリール基
を表し、
Ｒ2は：
●  非置換であるか、又は：
・  ハロゲン原子、
・  シアノ基、
・  （Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、
・  非置換であるか、若しくはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基で置換された（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、
・  −ＯＲb基［ここで、Ｒbは、水素原子、−ＣＦ3基、又は非置換であるか若しくは１つのヘテロシクロアルキル基で置換されたアルキル基を表し、該ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基で置換される］；
・  非置換であるか若しくは１つ若しくはそれ以上の（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基で置換されたヘテロシクロアルキル基、
・  非置換であるか、若しくは−ＯＲc基［ここで、Ｒcは水素原子又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を表す］で置換されたアリール基、
・  非置換であるか、若しくは１つ若しくはそれ以上の−ＮＨ2基で置換されたヘテロアリール基、
・  −ＮＲdＲd'基［ここで、Ｒd及びＲd'は独立して、同一であるか又は異なり、水素原子、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を表す］、
から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されたアリール基、
●  非置換であるか、又は非置換であるか若しくはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基で置換された１つ若しくはそれ以上のシクロアルキル基で置換されたヘテロアリール基を表し、
【００１７】
Ｒ3は：
●  ハロゲン原子、
●  （Ｃ1−Ｃ3）アルキル基
を表し、
Ｒ4は水素原子を表す］
の化合物の第一の部分群が言及され得る。
【００１８】
本発明の化合物の中で、塩基、鏡像異性体、ジアステレオ異性体又は酸若しくは塩基との付加塩の形態である、式（Ｉ）［式中：
Ｒ1は：
●  場合により、
・  ハロゲン原子、特にフッ素又は塩素原子、
・  −ＯＲa基［ここで、Ｒaは水素原子又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、特にメチル基を表す］、
・  場合により１つ又はそれ以上のハロゲン原子、特にジ又はトリフルオロ−メチル基で置換された（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、特にメチル基、
・  カルボキシル基、
・  シアノ基
から選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換されたアリール基、特にフェニル基、
●  場合により、ハロゲン原子、特に臭素原子、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、特にメチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基、シクロアルキル基、特にシクロプロピル基、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基、特にメトキシ基から選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換された、ヘテロアリール基、特にピリジニル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基又は１，３，４−オキサジアゾリル基、
を表し、
【００１９】
Ｒ2は：
●  場合により：
・  ハロゲン原子、特にフッ素又は塩素原子、
・  シアノ基、
・  （Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、特にエチル基、
・  場合によりヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、特にヒドロキシメチル基で置換されたシクロアルキル基、特にシクロプロピル又はシクロブチル基、
・  −ＯＲb基［ここで、Ｒbは水素原子、−ＣＦ3基又はアルキル基、特に場合により１つのヘテロシクロアルキル基、特にピペラジニル基で置換された（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を表し、該ヘテロシクロアルキル基は、場合により（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、特にメチル基で置換される］；
・  場合により１つ又はそれ以上の（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、特にメチル基により置換されたヘテロシクロアルキル基、特にモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル又はピペラジニル基、
・  場合により１つ又はそれ以上の−ＯＲc基［ここで、Ｒcは水素原子又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、特にメチル基を表す］で置換されたアリール基、特にフェニル基、
・  場合により１つ又はそれ以上の−ＮＨ2基で置換されたヘテロアリール基、特にピリジニル、チアゾリル又はフラニル基、
・  −ＮＲdＲd'基［ここで、Ｒd及びＲd'は独立して、同一であるか又は異なり、水素原子、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、特にメチル基を表す］、
から選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換されたアリール基、特にフェニル又はナフタレン基、
●  ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、特にヒドロキシメチル基で場合により置換された１つ又はそれ以上のシクロアルキル基、特にシクロプロピル基で場合により置換されたヘテロアリール基、特にチオフェン基
を表し、
Ｒ3は：
●  ハロゲン原子、特に塩素又はフッ素原子、
●  （Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、特にメチル基
を表し、
Ｒ4は：
●  ハロゲン原子、特にフッ素原子、
●  水素原子
を表す］
の化合物の第二の部分群が言及され得る。
【００２０】
本発明の化合物の中で、塩基、鏡像異性体、ジアステレオ異性体又は酸若しくは塩基との付加塩の形態である、式（Ｉ）［式中：
Ｒ1は：
●  非置換であるか、又は：
・  フッ素原子若しくは塩素原子、
・  −ＯＲa基［ここで、Ｒaはメチル基、ＣＦ3基を表す］、
・  ジ若しくはトリフルオロ−メチル基、
・  カルボキシル基、
・  シアノ基、
・  モルホリン基、メチルピペラジン基
から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されたフェニル基、
●  非置換であるか、又は：
・  臭素原子、塩素原子、フッ素原子
・  メチル若しくはｔｅｒｔ−ブチル基、
・  ヒドロキシル基、
・  シクロプロピル基若しくはシクロヘキシル基、
・  −ＯＲe基［ここで、Ｒeはメチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシエチル基、モルホリノエチル基を表す］、
・  ジメチルアミノ基
から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されたピリジニル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、チアゾール−２オニル基、チエニル基、フリル基、フロピリジニル基、ベンゾフラン−２−イル基、チエノピリジニル基、インドリノニル基
を表し、
【００２１】
Ｒ2は：
●  非置換であるか、又は：
・  フッ素原子若しくは塩素原子、
・
【化５】
0006436999.tif 000006
【化６】
0006436999.tif 000007
【００２２】
・  シアノ基、
・  非置換であるか、若しくは１つ若しくは２つのヒドロキシル基で置換されたエチル基、
・  非置換であるか、若しくは塩素原子、ヒドロキシル基及びプロペニル基から選択される２つ若しくはそれ以上の基で置換されたプロピル基、
・  非置換であるか、若しくはヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基若しくはメトキシ基で置換されたシクロプロピル若しくはシクロブチル基、
・  −ＯＲb基［ここで、Ｒbは水素原子、−ＣＦ3基又は非置換であるか若しくは１つのピペラジニル基で置換された（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を表し、該ピペラジニル基は非置換であるか又はメチル基で置換される］；
・  非置換であるか、若しくは１つ若しくはそれ以上のメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、ヒドロキシメチル基若しくはフッ素原子で置換された、モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、ピペリジニル基、ジオキサン基、オキサアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
・  非置換であるか、若しくは１つ若しくは２つのフッ素原子、メチル基、若しくはヒドロキシメチル基で置換されたアゼチジニル基、
・  トリフルオロエチル基で置換されたピロリジニル基、
・  非置換であるか、若しくは１つ若しくはそれ以上の−ＯＲc基で置換されたフェニル基［ここで、Ｒcは：
●  水素原子、
●  メチル基，
●  ヒドロキシプロピル基、
●  ヒドロキシキシキスロヘキシル(hydroxyxyxlohexyl)基、
●  メトキシプロピル基、
●  ジメチルアミノプロピル基、
●  モルホリノエチル基、モルホリノプロピル基、
●  ヒドロキシプロピル基、メトキシエチル基、
●  テトラヒドロピラニル、
●  ピリジルメチル基、
●  ピリミジニル基、
●  メチルピペリジル基、
●  チアゾリルメチル基、
●  アセトアミドエチル基
●  オキセタニルメチル基、
●  ヒドロキシシキスロブチルメチル（ｈｙｄｒｏｘｙｃｙｘｌｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌ）基
を表す］
・  非置換であるか又は１つの−ＮＨ2基で置換された、ピリジニル、チアゾリル、フラニル基、
・  −ＮＲdＲd'基［ここで、Ｒd及びＲd'は独立して、同一であるか又は異なり、メチル基、ヒドロキシプロピル基又はシクロプロピル基を表す］、
から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されたフェニル又はナフタレン基、
●  非置換であるか、又は非置換であるか若しくはヒドロキシメチル基で置換されたシクロプロピル基で置換されたチオフェン基、
●  ジメチルアミノ基で置換された、ピリミジニル又はピリジニル基、
●  メチル基で置換されたインドリル基
を表し、
【００２３】
Ｒ3は：
●  塩素又はフッ素原子、
●  メチル基
を表し、
Ｒ4は、フッ素又は水素原子を表す］
の化合物の第三の部分群が言及され得る。
【００２４】
本発明の化合物の中で、塩基、鏡像異性体、ジアステレオ異性体又は酸若しくは塩基との付加塩の形態である、式（Ｉ）［式中：
Ｒ1は、ハロゲン原子、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、（Ｃ3−Ｃ5）シクロアルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基から選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換された（Ｃ2−Ｃ10）ヘテロアリール基を表す］
の化合物の第四の部分群が言及され得る。
【００２５】
本発明の化合物の中で、塩基、鏡像異性体、ジアステレオ異性体又は酸若しくは塩基との付加塩の形態である、式（Ｉ）［式中：
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、特にメチル基、（Ｃ3−Ｃ5）シクロアルキル基、特にシクロプロピル基若しくはシクロヘキシル基、又はアルコキシ基、特にメトキシ基から選択される１つの置換基で場合により置換されたイソオキサゾリル基を表す］
の化合物の第五の部分群が言及され得る。
【００２６】
本発明の化合物の中で、式中：
Ｒ1が、ハロゲン原子及び−ＯＲa基［ここで、Ｒaは（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を表す］から選択される１つの置換基で置換されたフェニル基を表す、
式（Ｉ）の化合物の第六の部分群が言及され得る。
【００２７】
本発明の化合物の中で、塩基、鏡像異性体、ジアステレオ異性体又は酸若しくは塩基との付加塩の形態である、式（Ｉ）［式中：
Ｒ2は：
●  場合により：
・  （Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、
・  ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基で場合により置換された（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、
・  １つ又はそれ以上の（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、特にメチル基又はヒドロキシル基で場合により置換された、（Ｃ3−Ｃ6）ヘテロシクロアルキル基、特に、モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル又はピペラジニル基、
・  １つ又はそれ以上の−ＯＲc基［ここで、Ｒcは水素原子又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を表す］で場合により置換された（Ｃ6−Ｃ10）アリール基、特にフェニル基、
・  １つ又はそれ以上の−ＮＨ2基で場合により置換された、（Ｃ2−Ｃ10）ヘテロアリール基、特にピリジニル、チアゾリル又はフラニル基、
・  −ＮＲdＲd'基［ここで、Ｒd及びＲd'は独立して、同一であるか又は異なり、水素原子、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、特にメチル基を表す］
から選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換されたアリール基、特にフェニル基を表す］
の化合物の第七の部分群が言及され得る。
【００２８】
本発明の化合物の中で、塩基、鏡像異性体、ジアステレオ異性体又は酸若しくは塩基との付加塩の形態である、式（Ｉ）［式中：
Ｒ2は：
●  場合により：
・  ハロゲン原子、
・  ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、特にヒドロキシメチル基で場合により置換された（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基、特にシクロプロピル基、
・  （Ｃ3−Ｃ6）ヘテロシクロアルキル基、特にジヒドロピラニル基、
・  いくつかの−ＯＲc基［ここで、Ｒcは水素原子又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、特にメチル基を表す］で場合により置換されたフェニル基、
・  ピリジニル基、
・  −ＮＲdＲd'基［ここで、Ｒd及びＲd'は、同一であり、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、特にメチル基を表す］、
から選択される１つの置換基で置換されたフェニル基
を表す］
の化合物の第八の部分群が言及され得る。
【００２９】
本発明の化合物の中で、式中、Ｒ3がハロゲン原子、特に塩素又はフッ素原子を表す、塩基、鏡像異性体、ジアステレオ異性体又は酸若しくは塩基との付加塩の形態である、式（Ｉ）の化合物の第九の部分群が言及され得る。
【００３０】
本発明の化合物の中で、式中：Ｒ4がフッ素原子を表す、塩基、鏡像異性体、ジアステレオ異性体又は酸若しくは塩基との付加塩の形態である、式（Ｉ）の化合物の第十の部分群が言及され得る。
【００３１】
本発明の化合物の中で、式中：Ｒ4がフッ素を表す場合に、Ｒ3もフッ素原子を表す、塩基、鏡像異性体、ジアステレオ異性体又は酸若しくは塩基との付加塩の形態である、式（Ｉ）の化合物の第十一の部分群が言及され得る。
【００３２】
上で定義された部分群もまた、別々に考慮されるか又は組み合わせて、本発明の部分を形成する。
【００３３】
本発明の主題である式（I)の化合物の中で、特に以下の化合物が言及され得る:
塩基、鏡像異性体、ジアステレオ異性体又は酸若しくは塩基との付加塩の形態である、
化合物１  6-クロロ-5-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物２  6-クロロ-5-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン、ナトリウム塩
化合物３  6-クロロ-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシ-フェニル)-メチリデン]-5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物４  3-[[6-クロロ-5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドリリデン]-ヒドロキシ-メチル]-安息香酸
化合物５  6-クロロ-5-(2’-ヒドロキシ-3’-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メトキシ-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物６  6-クロロ-5-[4-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-フェニル]-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物７  5-ビフェニル-4-イル-6-クロロ-3-[1-ヒドロキシ-1-フェニル-メチリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物８  3-[[6-クロロ-5-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドリリデン]-ヒドロキシ-メチル]-安息香酸
化合物９  4-[[6-クロロ-5-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドリリデン]-ヒドロキシ-メチル]-安息香酸
化合物１０  6-クロロ-5-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[1-ヒドロキシ-1-(2-メチル-チアゾール-5-イル)-メチリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物１１  6-クロロ-3-[1-(3-フルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-メチリデン]-5-ナフタレン-2-イル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物１２  6-クロロ-5-(2’-ヒドロキシ-3’-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物１３  6-クロロ-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソチアゾール-5-イル)-メチリデン]-5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物１４  6-クロロ-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物１５  6-クロロ-3-[1-(2,4-ジメチル-チアゾール-5-イル)-1-ヒドロキシ-メチリデン]-5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
【００３４】
化合物１６  6-クロロ-3-[1-ヒドロキシ-1-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-メチリデン]-5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物１７  6-クロロ-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メトキシ-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物１８  3-[[6-クロロ-5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドリリデン]-ヒドロキシ-メチル]-ベンゾニトリル
化合物１９  6-クロロ-3-[1-(3-フルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-メチリデン]-5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物２０  6-クロロ-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-5-(4-メトキシ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物２１  6-クロロ-5-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-フェニル]-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物２２  6-クロロ-5-(4-シクロプロピル-フェニル)-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物２３  6-クロロ-5-[4-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-フェニル]-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソチアゾール-5-イル)-メチリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物２４  6-クロロ-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-5-(4-ピロリジン-1-イル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物２５  6-クロロ-3-[1-ヒドロキシ-1-ピリジン-3-イル-メチリデン]-5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物２６  6-クロロ-5-(4-シクロプロピル-フェニル)-3-[1-(3-フルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-メチリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物２７  6-クロロ-3-[1-(3-フルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-メチリデン]-5-[4-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-フェニル]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物２８  6-クロロ-3-[1-ヒドロキシ-1-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-メチリデン]-5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物２９  6-フルオロ-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物３０  6-クロロ-5-(4-フルオロ-フェニル)-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
【００３５】
化合物３１  3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-6-メチル-5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物３２  6-クロロ-3-[1-(2-フルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-メチリデン]-5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物３３  6-クロロ-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-5-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物３４  6-クロロ-3-[1-(3-クロロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-メチリデン]-5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物３５  6-クロロ-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-5-(4-ピリジン-4-イル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン、塩酸塩
化合物３６  6-クロロ-3-[1-(4-フルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-メチリデン]-5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物３７  5-[4-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-フェニル]-6-クロロ-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物３８  4-[6-クロロ-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-ベンゾニトリル
化合物３９  6-クロロ-3-[1-(3-ジフルオロメチル-フェニル)-1-ヒドロキシ-メチリデン]-5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物４０  6-クロロ-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-メチリデン]-5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物４１  3-[1-(3-ブロモ-イソオキサゾール-5-イル)-1-ヒドロキシ-メチリデン]-6-クロロ-5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物４２  6-クロロ-5-(2’-ヒドロキシ-3’-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソチアゾール-5-イル)-メチリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物４３  6-クロロ-3-[1-ヒドロキシ-1-フェニル-メチリデン]-5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物４４  6-クロロ-5-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物４５  6-クロロ-5-[5-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-チオフェン-2-イル]-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
【００３６】
化合物４６  6-クロロ-3-[1-(2-フルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-メチリデン]-5-[4-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-フェニル]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物４７  6-クロロ-3-[1-(2-フルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-メチリデン]-5-[4-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-フェニル]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン、ナトリウム塩
化合物４８  6-クロロ-5-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-フェニル]-3-[1-ヒド
ロキシ-1-(3-メチル-イソチアゾール-5-イル)-メチリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物４９  6-クロロ-5-[4-(1-ヒドロキシメチル-シクロブチル)-フェニル]-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物５０  6-クロロ-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メトキシ-フェニル)-メチリデン]-5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物５１  6-クロロ-5-(2’-ヒドロキシ-3’-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-3-[1-ヒドロキシ-1-(2-メチル-チアゾール-5-イル)-メチリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物５２  6-クロロ-5-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-フェニル]-3-[1-(3-フルオロ-フェニル)-1-ヒドロキシ-メチリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物５３  6-クロロ-3-[1-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-メチリデン]-5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物５４  6-クロロ-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メトキシ-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-5-[4-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-フェニル]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物５５  6-クロロ-5-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物５６  6-クロロ-5-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物５７  6-クロロ-3-[1-ヒドロキシ-1-(2-メチル-チアゾール-4-イル)-メチリデン]-5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物５８  6-クロロ-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-5-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物５９  6-クロロ-3-[1-ヒドロキシ-1-イソオキサゾール-5-イル-メチリデン]-5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物６０  6-クロロ-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-4-イル)-メチリデン]-5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
【００３７】
化合物６１  6-クロロ-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-5-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-フェニル]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物６２  6-クロロ-3-[1-(5-シクロプロピル-イソオキサゾール-3-イル)-1-ヒドロキシ-メチリデン]-5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物６３  6-クロロ-5-(4-クロロ-フェニル)-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物６４  6-クロロ-5-(4-エチル-フェニル)-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物６５  6-クロロ-5-(4-フラン-2-イル-フェニル)-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物６６  6-クロロ-5-(4-エトキシ-フェニル)-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物６７  6-クロロ-5-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-フェニル]-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メトキシ-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物６８  6-クロロ-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-5-[4-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-フェニル]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン.
化合物６９  6-クロロ-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-5-[4-(3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン、塩酸塩
化合物７０  6-クロロ-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-5-[4-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロポキシ]-フェニル]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン、塩酸塩
化合物７１  6-フルオロ-5-(2’-ヒドロキシ-3’-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メトキシ-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物７２  6-フルオロ-5-[4-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-フェニル]-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物７３  3-[1-(3-ブロモ-イソオキサゾール-5-イル)-1-ヒドロキシ-メチリデン]-6-クロロ-5-[4-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-フェニル]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物７４  6-クロロ-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-5-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン、塩酸塩
化合物７５  6-クロロ-5-[4-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-フェニル]-3-[1-ヒドロキシ-1-(2-メチル-チアゾール-5-イル)-メチリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
【００３８】
化合物７６  3-[1-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-1-ヒドロキシ-メチリデン]-6-クロロ-5-[4-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-フェニル]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物７７  6-クロロ-3-[1-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1-ヒドロキシ-メチリデン]-5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
化合物７８  6-クロロ-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-5-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン、塩酸塩
化合物７９  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-[3-(2-メトキシエトキシ)イソオキサゾール-5-イル]メチレン]-5-[4-(2-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)フェニル]インドリン-2-オン
化合物８０  6-クロロ-5-[4-[1-(クロロメチル)-1,2-ジヒドロキシ-エチル]フェニル]-3-[ヒドロキシ-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチレン]インドリン-2-オン
化合物８１  6-クロロ-5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)-3-[ヒドロキシ-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチレン]インドリン-2-オン
化合物８２  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]インドリン-2-オン 塩酸塩
化合物８３  4,6-ジフルオロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル]インドリン-2-オン
化合物８４  6-クロロ-3-[(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-ヒドロキシ-メチレン]-5-[4-(2-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)フェニル]インドリン-2-オン
化合物８５  6-クロロ-5-[2-フルオロ-4-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル]-3-[ヒドロキシ-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチレン]インドリン-2-オン
化合物８６  6-クロロ-3-[(3-シクロヘキシルイソオキサゾール-5-イル)-ヒドロキシ-メチレン]-5-(4-モルホリノフェニル)インドリン-2-オン
化合物８７  6-クロロ-3-[(3-シクロプロピルイソオキサゾール-5-イル)-ヒドロキシ-メチレン]-5-(4-モルホリノフェニル)インドリン-2-オン
化合物８８  6-クロロ-3-[(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-ヒドロキシ-メチレン]-5-[4-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル]インドリン-2-オン
化合物８９  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)フェニル]インドリン-2-オン
化合物９０  6-クロロ-5-[4-(2-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)フェニル]-3-[ヒドロキシ-[3-(2-モルホリノエトキシ)イソオキサゾール-5-イル]メチレン]インドリン-2-オン
【００３９】
化合物９１  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-(3-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]インドリン-2-オン
化合物９２  4,6-ジフルオロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-(2-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)フェニル]インドリン-2-オン
化合物９３  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]メチレン]-5-(4-モルホリノフェニル)インドリン-2-オン 塩酸塩
化合物９４  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-モルホリノフェニル)メチレン]-5-(4-モルホリノフェニル)インドリン-2-オン
化合物９５  6-クロロ-3-[[3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-ヒドロキシ-メチレン]-5-(4-モルホリノフェニル)インドリン-2-オン
化合物９６  6-クロロ-5-[3-フルオロ-4-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル]-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]インドリン-2-オン
化合物９７  6-クロロ-3-[(3-クロロ-5-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-ヒドロキシ-メチレン]-5-(4-モルホリノフェニル)インドリン-2-オン
化合物９８  6-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-ヒドロキシ-メチレン]-5-(4-モルホリノフェニル)インドリン-2-オン
化合物９９  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル]インドリン-2-オン
化合物１００  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-(3-ピリジルメトキシ)フェニル]インドリン-2-オン
化合物１０１  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-(ピリミジン-2-イルメトキシ)フェニル]インドリン-2-オン
化合物１０２  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-ヒドロキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-(4-モルホリノフェニル)インドリン-2-オン
化合物１０３  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]インドリン-2-オン
化合物１０４  N-[2-[4-[6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-2-オキソ-インドリン-5-イル]フェノキシ]エチル]アセトアミド
化合物１０５  6-クロロ-3-[(3-エトキシイソオキサゾール-5-イル)-ヒドロキシ-メチレン]-5-[4-(2-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)フェニル]インドリン-2-オン
【００４０】
化合物１０６  6-クロロ-3-[(3-シクロプロピルイソオキサゾール-5-イル)-ヒドロキシ-メチレン]-5-[4-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル]インドリン-2-オン
化合物１０７  5-[-[6-クロロ-5-(4-モルホリノフェニル)-2-オキソ-インドリン-3-イリデン]-ヒドロキシ-メチル]-4-メチル-3H-チアゾール-2-オン
化合物１０８  6-クロロ-3-[(2,5-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-ヒドロキシ-メチレン]-5-(4-モルホリノフェニル)インドリン-2-オン
化合物１０９  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-イソプロポキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-(2-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)フェニル]インドリン-2-オン
化合物１１０  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-(1-メトキシシクロブチル)フェニル]インドリン-2-オン
化合物１１１  6-クロロ-5-[2-フルオロ-4-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル]-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]インドリン-2-オン
化合物１１２  3-[(3-tert-ブチルイソオキサゾール-5-イル)-ヒドロキシ-メチレン]6-クロロ-5-(4-モルホリノフェニル)インドリン-2-オン
化合物１１３  6-クロロ-3-[(3-シクロプロピルイソオキサゾール-5-イル)-ヒドロキシ-メチレン]-5-[2-フルオロ-4-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル]インドリン-2-オン
化合物１１４  6-クロロ-5-[4-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル]-3-[ヒドロキシ(2-チエニル)メチレン]インドリン-2-オン
化合物１１５  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-(オキセタン-2-イルメトキシ)フェニル]インドリン-2-オン
化合物１１６  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(6-メトキシ-3-ピリジル)メチレン]-5-[4-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル]インドリン-2-オン 塩酸塩
化合物１１７  6-クロロ-3-[(3-シクロプロピルイソオキサゾール-5-イル)-ヒドロキシ-メチレン]-5-[4-(2-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)フェニル]インドリン-2-オン
化合物１１８  6-フルオロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル]インドリン-2-オン
化合物１１９  3-[(3-シクロプロピルイソオキサゾール-5-イル)-ヒドロキシ-メチレン]6-フルオロ-5-[4-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル]インドリン-2-オン
化合物１２０  3-[(3-シクロプロピルイソオキサゾール-5-イル)-ヒドロキシ-メチレン]-4,6-ジフルオロ-5-[4-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル]インドリン-2-オン
【００４１】
化合物１２１  6-クロロ-5-[4-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]フェニル]-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]インドリン-2-オン
化合物１２２  6-クロロ-5-[4-(1,2-ジヒドロキシエチル)フェニル]-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]インドリン-2-オン
化合物１２３  6-クロロ-5-[4-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル]-3-[ヒドロキシ-(5-メチル-2-チエニル)メチレン]インドリン-2-オン
化合物１２４  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-[(1-メチル-4-ピペリジル)オキシ]フェニル]インドリン-2-オン 塩酸塩
化合物１２５  6-フルオロ-3-[(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-ヒドロキシ-メチレン]-5-[4-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル]インドリン-2-オン
化合物１２６  6-クロロ-3-[2-フリル(ヒドロキシ)メチレン]-5-[4-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル]インドリン-2-オン
化合物１２７  6-クロロ-5-(4-ジメチルアミノフェニル)-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]インドリン-2-オン
化合物１２８  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-(4-テトラヒドロピラン-4-イルオキシフェニル)インドリン-2-オン
化合物１２９  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-(3-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]インドリン-2-オン
化合物１３０  6-クロロ-3-[(5-クロロ-2-チエニル)-ヒドロキシ-メチレン]-5-[4-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル]インドリン-2-オン
化合物１３１  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-(3-メトキシプロポキシ)フェニル]インドリン-2-オン
化合物１３２  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-(オキセタン-3-イルメトキシ)フェニル]インドリン-2-オン
化合物１３３  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-(1-メチルピロリジン-3-イル)フェニル]インドリン-2-オン 塩酸塩
化合物１３４  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-(4-ピロリジン-3-イルフェニル)インドリン-2-オン 塩酸塩
化合物１３５  6-クロロ-5-[4-(3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル]-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]インドリン-2-オン
【００４２】
化合物１３６  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-(チアゾール-5-イルメトキシ)フェニル]インドリン-2-オン
化合物１３７  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-(4-ピロリジン-1-イルフェニル)インドリン-2-オン
化合物１３８  6-クロロ-3-[(2,3-ジフルオロフェニル)-ヒドロキシ-メチレン]-5-[4-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル]インドリン-2-オン
化合物１３９  6-クロロ-5-[4-[(3-ヒドロキシシクロブチル)メトキシ]フェニル]-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]インドリン-2-オン
化合物１４０  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(5-メトキシ-2-ピリジル)メチレン]-5-(4-モルホリノフェニル)インドリン-2-オン
化合物１４１  6-クロロ-3-[(2,4-ジフルオロフェニル)-ヒドロキシ-メチレン]-5-[4-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル]インドリン-2-オン
化合物１４２  6-クロロ-3-[(5-フルオロ-3-ピリジル)-ヒドロキシ-メチレン]-5-[4-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル]インドリン-2-オン
化合物１４３  6-クロロ-3-[(3,4-ジフルオロフェニル)-ヒドロキシ-メチレン]-5-[4-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル]インドリン-2-オン
化合物１４４  6-クロロ-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)-ヒドロキシ-メチレン]-5-[4-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル]インドリン-2-オン
化合物１４５  6-クロロ-5-[2-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル]-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]インドリン-2-オン
化合物１４６  6-クロロ-5-[6-(ジメチルアミノ)-3-ピリジル]-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]インドリン-2-オン
化合物１４７  6-クロロ-5-[4-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-フェニル]-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]インドリン-2-オン
化合物１４８  6-クロロ-5-[4-(ジメチルアミノ)-2-フルオロ-フェニル]-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]インドリン-2-オン
化合物１４９  6-クロロ-5-(3-フルオロ-4-モルホリノ-フェニル)-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]インドリン-2-オン
化合物１５０  6-クロロ-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)-ヒドロキシ-メチレン]-5-[4-(1-メチルピロリジン-3-イル)フェニル]インドリン-2-オン 塩酸塩
【００４３】
化合物１５１  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(6-メトキシ-3-ピリジル)メチレン]-5-(4-モルホリノフェニル)インドリン-2-オン
化合物１５２  6-クロロ-5-[4-(4-ヒドロキシシクロヘキソキシ)フェニル]-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]インドリン-2-オン
化合物１５３  6-クロロ-5-[4-[シクロプロピル(メチル)アミノ]フェニル]-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]インドリン-2-オン
化合物１５４  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-(1-メチルインドール-5-イル)インドリン-2-オン
化合物１５５  6-クロロ-3-[(2,4-ジフルオロフェニル)-ヒドロキシ-メチレン]-5-[4-(3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル]インドリン-2-オン
化合物１５６  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)フェニル]インドリン-2-オン
化合物１５７  6-クロロ-3-[フロ[2,3-b]ピリジン-2-イル(ヒドロキシ)メチレン]-5-[4-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル]インドリン-2-オン
化合物１５８  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(2-メトキシ-4-ピリジル)メチレン]-5-[4-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル]インドリン-2-オン
化合物１５９  6-クロロ-3-[(2,5-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-ヒドロキシ-メチレン]-5-[4-(3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル]インドリン-2-オン
化合物１６０  6-クロロ-3-[(3-フルオロ-4-ピリジル)-ヒドロキシ-メチレン]-5-[4-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル]インドリン-2-オン
化合物１６１  6-クロロ-3-[(3,5-ジフルオロフェニル)-ヒドロキシ-メチレン]-5-[4-(3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル]インドリン-2-オン
化合物１６２  5-[4-(アゼチジン-1-イル)フェニル]6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]インドリン-2-オン
化合物１６３  6-クロロ-3-[(2,4-ジメトキシフェニル)-ヒドロキシ-メチレン]-5-[4-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル]インドリン-2-オン
化合物１６４  3-[(3-tert-ブチルイソオキサゾール-5-イル)-ヒドロキシ-メチレン]6-クロロ-5-[4-(3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル]インドリン-2-オン
化合物１６５  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-(3-メトキシシクロブチル)フェニル]インドリン-2-オン
【００４４】
化合物１６６  6-クロロ-5-[4-(3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル]-3-[ヒドロキシ-(3-イソプロポキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]インドリン-2-オン
化合物１６７  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル]フェニル]インドリン-2-オン 塩酸塩
化合物１６８  3-[ベンゾフラン-2-イル(ヒドロキシ)メチレン]6-クロロ-5-[4-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル]インドリン-2-オン
化合物１６９  6-クロロ-3-[フロ[3,2-b]ピリジン-2-イル(ヒドロキシ)メチレン]-5-[4-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル]インドリン-2-オン
化合物１７０  6-クロロ-3-[(5-クロロベンゾフラン-2-イル)-ヒドロキシ-メチレン]-5-[4-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル]インドリン-2-オン
化合物１７１  6-クロロ-3-[(2-フルオロフェニル)-ヒドロキシ-メチレン]-5-[4-(3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル]インドリン-2-オン
化合物１７３  6-クロロ-5-[4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]インドリン-2-オン
化合物１７４  6-クロロ-3-[(3-シクロプロピルイソオキサゾール-5-イル)-ヒドロキシ-メチレン]-5-[4-(3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル]インドリン-2-オン
化合物１７５  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシ-4-ピリジル)メチレン]-5-[4-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル]インドリン-2-オン
化合物１７６  6-クロロ-5-[4-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)フェニル]-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]インドリン-2-オン
化合物１７７  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-(6-オキサ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)フェニル]インドリン-2-オン
化合物１７８  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(2-メトキシ-3-ピリジル)メチレン]-5-[4-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル]インドリン-2-オン
化合物１７９  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-[3-ヒドロキシプロピル(メチル)アミノ]フェニル]インドリン-2-オン
化合物１８０  6-クロロ-5-[4-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]インドリン-2-オン
【００４５】
化合物１８１  6-クロロ-5-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]インドリン-2-オン
化合物１８２  6-クロロ-3-[フロ[3,2-b]ピリジン-2-イル(ヒドロキシ)メチレン]-5-[4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)フェニル]インドリン-2-オン
化合物１８３  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(6-メトキシ-2-ピリジル)メチレン]-5-[4-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル]インドリン-2-オン
化合物１８４  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシ-2-ピリジル)メチレン]-5-[4-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル]インドリン-2-オン
化合物１８５  6-クロロ-3-[(3-エトキシイソオキサゾール-5-イル)-ヒドロキシ-メチレン]-5-[4-(3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル]インドリン-2-オン
化合物１８６  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-(1-メチルアゼチジン-3-イル)フェニル]インドリン-2-オン
化合物１８７  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]フェニル]インドリン-2-オン
化合物１８８  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]フェニル]インドリン-2-オン
化合物１８９  6-クロロ-3-[(2-フルオロフェニル)-ヒドロキシ-メチレン]-5-[4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)フェニル]インドリン-2-オン
化合物１９０  6-クロロ-3-[[2-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル]-ヒドロキシ-メチレン]-5-[4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)フェニル]インドリン-2-オン
化合物１９１  6-クロロ-5-[4-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)フェニル]-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]インドリン-2-オン
化合物１９２  6-クロロ-3-[(3-シクロプロピルイソオキサゾール-5-イル)-ヒドロキシ-メチレン]-5-[4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)フェニル]インドリン-2-オン
化合物１９３  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-[3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル]フェニル]インドリン-2-オン
化合物１９４  6-クロロ-5-[4-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェニル]-3-[ヒドロキシ(チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)メチレン]インドリン-2-オン 塩酸塩
化合物１９５  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-[(3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-ピロリジン-1-イル]フェニル]インドリン-2-オン
【００４６】
化合物１９６  6-クロロ-5-[4-[1-(2-クロロエチル)-2-メチル-プロパ-1-エニル]フェニル]-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]インドリン-2-オン
化合物１９７  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)フェニル]インドリン-2-オン
化合物１９８  6-クロロ-5-[4-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]フェニル]-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]インドリン-2-オン
化合物１９９  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(1-メチルインドール-5-イル)メチレン]-5-[4-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)フェニル]インドリン-2-オン
化合物２００  6-クロロ-5-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリノ-フェニル)-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]インドリン-2-オン
化合物２０１  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-[2-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル]フェニル]インドリン-2-オン
化合物２０２  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]フェニル]インドリン-2-オン
化合物２０３  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]フェニル]インドリン-2-オン
化合物２０４  4-[4-[6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-2-オキソ-インドリン-5-イル]フェニル]シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸
化合物２０５  trans-6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-[(3S,4R)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル]フェニル]インドリン-2-オン
化合物２０６  cis-6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-[(2S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル]フェニル]インドリン-2-オン
化合物２０７  trans-6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-[(2R,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル]フェニル]インドリン-2-オン
化合物２０８  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチル-1-ピペリジル)フェニル]インドリン-2-オン
化合物２０９  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-[2-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-イル]フェニル]インドリン-2-オン
化合物２１０  6-クロロ-3-[ヒドロキシ-(3-メトキシイソオキサゾール-5-イル)メチレン]-5-[4-[3-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-イル]フェニル]インドリン-2-オン。
【００４７】
上記の化合物が、Autonomソフトウェアを用いてIUPAC命名法に従って命名されたことに留意すべきである。
【００４８】
以下において、保護基(PG)は、一方で合成の間にヒドロキシ又はアミンのような反応性官能基を保護し、そして他方で、合成の最後にインタクトな反応性官能基を再生することを可能にする基と理解される。保護基さらには保護及び脱保護の方法は、「Protective Groups in Organic Synthesis」Green and al.、4rd Edition (Publishing) (John Wiley and Sounds、Inc.、New York)に示される。
【００４９】
スキーム1〜6において、出発物質及び試薬は、それらの製造方法が記載されていない場合、市販されているか、又は当業者に周知であるか若しくは文献に記載される方法を使用して容易に製造される。
【００５０】
その別の局面によれば、本発明の主題はまた、式(VII)、(IX)、(XI)、(XII)及び(XIV)の化合物である。これらの化合物は、式(I)の化合物の合成における中間体として有用である。
【００５１】
スキーム1〜6は、本発明の化合物の製造のための一般的手順の概説を示す。
【００５２】
本発明によれば、一般式（I)［ここで、R1、R2、R3およびR4は上で定義されたとおりである］のオキシインドール誘導体がスキーム１に示されるように合成され得る。
【００５３】
【化７】
0006436999.tif 000008
【００５４】
一般式（II)［ここで、R3及びR4は一般式（I)において定義されたとおりである］の5-ブロモオキシインドール類、及び一般式（III）［ここで、R2は一般式（I)において定義されたとおりであり、かつB(OR)2はボロン酸又はボロナートである］のホウ素誘導体を、PddppfCl2又はテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムのようなパラジウム触媒を使用して、25℃〜130℃の範囲に及ぶ温度で、従来の加熱又はマイクロ波加熱を用いて３０分から２４時間カップリングさせて、一般式(IV)の化合物を得た。一般式(IV)の化合物を、塩化アセチル、Boc2Oなどのような保護試薬で処理して、一般式（V)のオキシインドールを得ることができる。一般式(V)のオキシインドールは、式(VI)(ここで、R1は一般式（I)において定義されたとおりである)の様々なカルボン酸誘導体を用いてアシル化され得る。反応は、ジメチルホルムアミドのような溶媒中でTBTUのような活性化剤の存在下で行われ、一般式（VII)の化合物が得られ得る。保護基の除去は、ジオキサン又は他の溶媒中の塩化水素、トリフルオロ酢酸、エタノール又はメタノール中の水酸化ナトリウムのような様々な酸性又は塩基性試薬を用いて行われ、一般式(I)の化合物を得ることができる。
【００５５】
【化８】
0006436999.tif 000009
【００５６】
一般式(I)の化合物に相当する一般式（Ia)のオキシインドール［式中、R2、R3及びR4は一般式(I)において定義されたとおりであり、かつR1はヒドロキシ基で置換されたアリール基(HO-Ar)を表す］は、一般式(VIIa)［式中、R2、R3及びR4は一般式(I)において定義されたとおりであり、かつR1はメトキシ基で置換されたアリール基(MeO-Ar)を表す］の化合物の、BBr3のような酸性試薬を用いた脱保護及び脱メチルの両方により製造され得る。式(VIIa)の化合物はスキーム1に従って製造され得る。
【００５７】
【化９】
0006436999.tif 000010
【００５８】
一般式(I)［式中、R1、R2、R3及びR4は上で定義されたとおりである］のオキシインドールもまた、一般式(VIII)［式中、R1は一般式（I)において定義されたとおりである］の塩化アシルのようなハロゲン化アシルとの、ジオキサンのような溶媒中で水酸化カルシウムのような塩基性試薬の存在下で加熱することによる化合物(IV)の反応により、スキーム３に従って合成することができる。
【００５９】
【化１０】
0006436999.tif 000011
【００６０】
一般式(I)の化合物に相当する一般式（Ib)のオキシインドール［式中、R1は、カルボキシル基で置換されたアリール基(Ar-CO2H)を表し、R2、R3及びR4は一般式（I)において定義されるとおりである］を、一般式(IX)［式中、R2、R3及びR4は一般式（I)において定義されたとおりであり、かつRはメチル又はエチル基のようなアルキル基である］の化合物を、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのような塩基性試薬で、メタノール又はエタノールのようなアルコール溶媒中で処理することにより、スキーム４に従って製造することができる。一般式(IX)の化合物はスキーム１又は３に記載されるように製造され得る。
【００６１】
【化１１】
0006436999.tif 000012
【００６２】
一般式(I)の化合物に相当する一般式(Ic)［式中、R2は少なくともヒドロキシ基で置換された基R2'[すなわち(OH)R2']を表し、ここでR2'はアリール基で置換されたアリール基であり、R1、R3及びR4は一般式（I)において定義されたとおりである］のオキシインドールをスキーム５に記載されるように製造することができる。一般式(II)［式中、R3及びR4は一般式（I)において定義されたとおりである］の5-ブロモ-オキシインドールと、一般式(III’)のホウ素誘導体を、PddppfCl2又はテトラキストリフェニルホスフィンパラジウ
ムのようなパラジウム触媒を使用して、従来の加熱又はマイクロ波加熱を用いて25℃から130℃の範囲に及ぶ温度で３０分から２４時間カップリングさせて、一般式(X)の化合物を得ることができる。式(III’)の化合物において、R2'は、少なくともヒドロキシ基で置換されたアリール基で置換されたアリール基を表し、該ヒドロキシ基は、シリルエーテルのようなPG2基で保護され、かつB(OR)2はボロン酸又はボロナートエステルである。
【００６３】
一般式(X)の化合物を、塩化アセチル、Boc2Oなどのような保護試薬で処理して一般式(XI)のオキシインドールを得ることができる。一般式(XI)のオキシインドールを、様々なカルボン酸誘導体(VI)［ここで、R1は一般式（I)において定義されたとおりである］を用いてアシル化することができる。反応は、DMFのような溶媒中でTBTUのような活性化剤の存在下で行われて、一般式(XII)の化合物を得ることができる。保護基PG2の除去は、様々な試薬を用いて行うことができ、例えば、保護基がシリル部分である場合、酸性試薬又はフルオリド試薬を使用して一般式(VIIb)の化合物を得ることができる。オキシインドール保護基のその後の脱保護は、ジオキサン又は他の溶媒中の塩化水素、トリフルオロ酢酸、エタノール又はメタノールのようなアルコール溶媒中の水酸化ナトリウムのような様々な酸性又は塩基性試薬を用いて行われて一般式(Ic）の化合物を得ることができる。
【００６４】
【化１２】
0006436999.tif 000013
【００６５】
中間体(VII)［ここで、R1、R2、R3及びR4は上で定義されたとおりである］もまた、スキーム６に従って合成され得る。一般式(II)の化合物を、塩化アセチル、Boc2Oなどのような保護試薬で処理して、一般式(XIII)のオキシインドールを得ることができる。中間体(XIII)は、様々なカルボン酸誘導体(VI)(ここで、R1は一般式Iにおいて定義されたとおりである)を用いてアシル化され得る。反応は、ジメチルホルムアミドのような溶媒中でTBTUのようなカップリング試薬の存在下で行われ、一般式(XIV)の化合物を得ることができる。中間体(XIV)及び一般式（III)［式中、R2は一般式Iにおいて定義されたとおりであり、かつB(OR)2はボロン酸又はボロナートである］のホウ素誘導体を、PddppfCl2又はテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムのようなパラジウム触媒を使用して、従来の加熱又はマイクロ波加熱を使用して25℃から130℃の範囲に及ぶ温度で30分から24時間カップリングして、一般式(VII)の化合物を得るか、又はカップリング条件によって一般式（I)の化合物を直接得ることができる。中間体(VII)の脱保護はスキーム１に記載される。
【実施例】
【００６６】
以下の実施例は、本発明に相当するいくつかの化合物の製造を記載する。これらの実施例は限定的ではなく、本発明の説明のみではない。例示される化合物の番号は、本発明に従ういくつかの化合物の化学構造及び物理的特性を説明する表に示されるものに返る。
【００６７】
以下の実施例において使用される略号及び単位は:
ACN：アセトニトリル
℃:摂氏度
DTT：ジチオスレイトール
DMF：ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
HCOOH：ギ酸
TFA：トリフルオロ酢酸
Eq：当量
ESI：エレクトロスプレーイオン化
g ：グラム
NMR ：核磁気共鳴
h ：時間
min ：分
HPLC ：高速液体クロマトグラフィー
Hz ：ヘルツ
M ：質量
MHz ：メガヘルツ
mL ：ミリリットル
mmol ：ミリモル
PddppfCl2 :[1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体
N ：規定
M ：モル濃度
nM ： ナノモル濃度
ppm ：１００万分の１
THF ：テトラヒドロフラン
tR ：保持時間
UPLC ：超高圧液体クロマトグラフィー
UV ：紫外
% ：パーセンテージ
RT ：室温
DMAP ：4-ジメチルアミノピリジン
TBTU ：O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボラート
Boc2O ：二炭酸ジ-tert-ブチル
AcOEt ：酢酸エチルである。
【００６８】
プロトン核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)を、400MHzにてDMSO-d6中でDMSO-d5シグナルを参照として使用して記録した。化学シフトδをppmで表した。観察されたシグナルを以下のように表した：s=一重線;d=二重線;t=三重線;m=大山塊（massif）又は幅広一重線。
【００６９】
実施例の表において、質量分析により同定されたピーク(M+H)+の他に保持時間(tR)が示される。
【００７０】
Watersからの質量分析計SQD2を併用したUV検出器(220nM)を備えたWatersからのUPLCによりエレクトロスプレーイオン化(方法A)を使用して化合物を分析した。分析方法を以下に詳述する。
【００７１】
カラム Acquity BEH C18 (50x2.1mm; 1.7μm)又は等価物(Acquity Cortex C18+、50x2.1mm; 1.6μM)
流量：1,0mL/分− T=45℃−注入1μL。
【００７２】
2.6分で0.1% HCOOHを含む水中の2%から100%のACNのグラジエント。
【００７３】
中間体は、UV検出器(220nm)及びカラムAcquity UPLC BEH C18(50x2.1mm;1.7μm)を備えたWatersからのUPLC/SQD2(ESI)装置を使用して、0.1%TFAを含む水中の0.1%TFAを含むACNの2.5分で5%〜99%のグラジエントで溶出して、優先的に分析した(方法B)。
【００７４】
実施例1：6-クロロ-5-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル) メチリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
【化１３】
0006436999.tif 000014
【００７５】
工程1.1 ：6-クロロ-5-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール
【化１４】
0006436999.tif 000015
N,N-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(1.1g、4.45mmol)及び5-ブロモ-6-クロロインドリン-2-オン(0.8g、3.25mmol)のトルエン(6mL)及びエタノール(3 mL)中の懸濁液に、Na2CO3 2N水溶液(3.25 ml、6.49mmol)を一度に加え、そして反応混合物を、窒素を用いて１０分間の間脱ガスした。PdCl2(dppf).CH2Cl2 (0.13g、0.16mmol)を加え、そして得られた混合物を1h130℃でマイクロ波オーブンで加熱した。反応混合物をAcOEt(65 mL)及び水(65 mL)で希釈し、そして沈殿物をろ過し、AcOEt(35 mL)及びTHF(5 mL)ですすいだ。有機層を分離し、そして水(2x20 mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して褐色ペースト状物質を得た。残った粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりグラジエントCH2Cl2/MeOH/NH3 [100/0/0〜98/2/0.2]を使用して精製した。得られた有機橙色粉末をACNを用いて粉砕し、ろ過し、Et2Oですすぎ、そして真空下で乾燥して(P2O5)、6-クロロ-5-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール(0.263g、収率28%)を得た。
LCMS(方法B) (M+H)+= 287、tR＝1.13分。
【００７６】
工程1.2 ：6-クロロ-5-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化１５】
0006436999.tif 000016
6-クロロ-5-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)インドリン-2-オン(1.58g、5.51mmol)、トリエチルアミン(0.77 mL、5.51mmol)のTHF(75 mL)中懸濁液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.50g、6.61mmol)を窒素雰囲気下で一度に加え、そして撹拌を３０分間室温で続けた。DMAP(0.033g、0.28mmol)、THF(20 mL)及びDMF(2 mL)を加えた。撹拌を3時間RTで続けた。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液及びH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中酢酸エチルのグラジエントを使用して精製し、6-クロロ-5-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.1g、収率51%)を得た。
LCMS(方法B) (M+H)+=386、tR＝2.01分。
【００７７】
工程1.3：6-クロロ-5-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸
tert-ブチルエステル
【化１６】
0006436999.tif 000017
3-メチルイソオキサゾール-5-カルボン酸 (0.42g、3.13mmol)、6-クロロ-5-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-2-オキソインドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.1g、2.84mmol)、TBTU(1.02g、3.13mmol)及びトリエチルアミン(1.98 mL、14.22mmol)を続けてDMF(15 mL)に導入し、そして室温で終夜撹拌した。反応混合物をAcOEt(30 mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてさらにフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中メタノールのグラジエントを使用して精製して、褐色フォームを得、これをメタノール(5 mL)中で沈殿させて6-クロロ-5-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.80g、収率56%)を黄色固体として得た。
LCMS(方法B) (M+H)+= 496 、tR＝2.20分。
【００７８】
工程1.4：6-クロロ-5-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール (実施例1)
6-クロロ-5-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3-(ヒドロキシ(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.95g、1.91mmol)のCH2Cl2(10 mL)中の溶液を0℃に冷却し、そしてトリフルオロ酢酸(1 mL)を滴下した。溶液を３時間室温で撹拌して４℃に終夜維持して脱保護を完了させた。この混合物を真空下で加熱することなく濃縮し、AcOEt(100 mL)で希釈し、そして氷冷飽和NaHCO3水溶液に注いだ。分離した有機層を飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して褐色固体0.3gを得た。MgSO4-フィルターケーキを水に溶解し、室温で超音波浴に３分間曝露し、そしてろ過してさらに黄色固体0.4gを得た。これらの２つのバッチを水(100mL)に懸濁させ、そしてSO2水溶液で酸性化し(pH＝2)、20分間撹拌し、ろ過し、そして水で十分にすすいで、乾燥後に6-クロロ-5-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール(0.7g、収率92%)を黄色固体として得た。
LCMS(方法A)(M+H)+=396、tR＝1.22分。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) d ppm 2.34 (s、3 H) 2.95 (s、6 H) 6.80 (d、J=8.78 Hz、2 H) 7.01−7.10 (m、1 H) 7.24 (d、J=8.53 Hz、3 H) 7.81−8.07 (m、1 H) 11.03−11.60 (m、1 H).
【００７９】
実施例2 ：6-クロロ-5-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール、Na塩
【化１７】
0006436999.tif 000018
6-クロロ-5-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール(0.5g、1.26mmol)をメタノール(15 mL)に懸濁させた。1M NaOH(1.26 mL、1.26mmol)を素早く加え、そして撹拌を１時間続けた。真空下で加熱せずに濃縮し、そして減圧下で乾燥して6-クロロ-5-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール、Na塩(0.51 g)を黄土色固体として得た。
LCMS(方法A) (M+H)+= 396 、tR＝1.22分。
【００８０】
実施例3 ：6-クロロ-3-(ヒドロキシ(3-ヒドロキシフェニル)メチレン)-5-(4-モルホリノフェニル)インドリン-2-オン
【化１８】
0006436999.tif 000019
【００８１】
工程3.1 ：6-クロロ-5-(4-モルホリノフェニル)インドリン-2-オン
【化１９】
0006436999.tif 000020
[1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタン錯体(0.13g、0.16mmol)を、窒素雰囲気下で、5-ブロモ-6-クロロインドリン-2-オン(0.8g、3.25mmol)、4-モルホリノフェニルボロン酸(1.03g、4.87mmol)、Na2CO3 2N水溶液(3.25 mL、6.5mmol)のエタノール(3 mL)及びトルエン(6 mL)中の懸濁液に加えた。このプロセスを１０回繰り返した。得られた混合物をマイクロ波照射下で130℃にて１時間加熱した。集めた粗製物質を水(200 mL)及び酢酸エチル(100 mL)で洗浄した。褐色固体をろ別し、そして水及び酢酸エチルで洗浄した。得られた固体をアセトニトリル(50 mL)中還流下にて加熱し、そして路別してアセトニトリル(10 ml)で洗浄した。褐色固体をフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノールのグラジエントを使用して精製し、6-クロロ-5-(4-モルホリノフェニル)インドリン-2-オン(4.64g、収率44%)を得た。LCMS(方法B) (M+H)+＝329、tR＝1.28分。
【００８２】
工程3.2：6-クロロ-5-(4-モルホリノフェニル)-2-オキソインドリン-1-カルボン酸tert-ブチル
【化２０】
0006436999.tif 000021
6-クロロ-5-(4-モルホリノフェニル)インドリン-2-オン(3.3g、10.04mmol)のテトラヒドロフラン(100 ml)溶液に、炭酸水素ナトリウム(7.59g、90.33mmol)及びBoc2O (2.80 ml、12.04mmol)を加えた。得られた混合物を還流下で４時間撹拌した。酢酸エチルを加え、そしてこの混合物を水及びブライン液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。真空下での濃縮後に、得られた固形物をエチルエーテルで洗浄して、6-クロロ-5-(4-モルホリノフェニル)-2-オキソインドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.16g、収率50%)を橙色粉末として得た。
LCMS(方法B)(M+H)+=429、tR＝1.92分。
【００８３】
工程3.3：6-クロロ-3-(ヒドロキシ(3-メトキシフェニル)メチレン)-5-(4-モルホリノフェニル)-2-オキソインドリン-1-カルボン酸tert-ブチル
【化２１】
0006436999.tif 000022
3-メトキシ安息香酸(0.11g、0.70mmol)、6-クロロ-5-(4-モルホリノフェニル)-2-オキソインドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.30g、0.70mmol)及びトリエチルアミン(0.49 mL、3.50mmol)のDMF(5 mL)溶液に、TBTU(0.25g、0.77mmol)を室温で窒素雰囲気下にて加えた。得られた混合物を４時間撹拌した。酢酸エチル及び水を加えた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。残った粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中メタノールのグラジエントを使用して精製した。得られた固形物をメタノールで洗浄して、6-クロロ-3-(ヒドロキシ(3-メトキシフェニル)メチレン)-5-(4-モルホリノフェニル)-2-オキソインドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.13g、収率33%)を得た。
LCMS(方法B)(M+H)+=563、tR＝2.39分。
【００８４】
工程3.4：6-クロロ-3-(ヒドロキシ(3-ヒドロキシフェニル)メチレン)-5-(4-モルホリノフェニル) インドリン-2-オン(実施例3)
6-クロロ-3-(ヒドロキシ(3-メトキシフェニル)メチレン)-5-(4-モルホリノフェニル)-2-オキソインドリン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.049 mL、0.087mmol)のジクロロメタン(2 mL)中混合物を0℃に冷却した。三臭化ホウ素(0.049 mL、0.044mmol)を加え、そして得られた混合物を室温で２時間撹拌した。追加の三臭化ホウ素(0.050 mL、0.045mmol)を加え、そしてこの混合物をさらに１時間撹拌した。酢酸エチル及び水を加えた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン中で結晶化させて、6-クロロ-3-(ヒドロキシ(3-ヒドロキシフェニル)メチレン)-5-(4-モルホリノフェニル)インドリン-2-オン(0.011g、収率28%)を得た。
LCMS(方法A)(M+H)+= 449、tR1.33分。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) d ppm 3.08−3.19 (m、4 H) 3.70−3.81 (m、4 H) 6.83−7.41 (m、10 H) 9.79−9.91 (m、1 H) 11.36−11.49 (m、1 H)。
【００８５】
実施例4 ：[[6-クロロ-5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドリリデン]-ヒドロキシ-メチル]-安息香酸
【化２２】
0006436999.tif 000023
【００８６】
工程4.1：3-[[6-クロロ-5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドリリデン]-ヒドロキシ-メチル]-安息香酸 メチルエステル
【化２３】
0006436999.tif 000024
水酸化カルシウム(0.069g、0.6mmol)を、6-クロロ-5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(中間体3.1)(0.2g、0.6mmol)の1,4-ジオキサン溶液に加えた。得られた懸濁液を4h還流し、次いで室温に冷却した後、3-(クロロホルミル)安息香酸メチル(0.124g、0.6mmol)を加えた。この混合物を４ｈ加熱還流し、次いで3-(クロロホルミル)安息香酸メチル(0.06g、0.3mmol)を加えた。この混合物をさらに４ｈ加熱還流し、次いで真空下で濃縮した。水及び塩酸を加えた。得られた固形物をろ別し、次いで水、エタノールそしてペンタンで洗浄して、3-[[6-クロロ-5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドリリデン]-ヒドロキシ-メチル]-安息香酸 メチルエステル(0.1g、収率32%)を得、これをさらに精製することなく以下の反応において使用した。
LCMS(方法B)(M+H)+＝491、tR＝1.84分。
【００８７】
工程4.2：-[[6-クロロ-5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドリリデン]-ヒドロキシ-メチル]-安息香酸 (実施例4)。
水酸化リチウム(0.01g、0.407mmol)を、3-[[6-クロロ-5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドリリデン]-ヒドロキシ-メチル]-安息香酸 メチルエステル(0.1g、0.203mmol)の水(2 mL)及びメタノール(2 mL)中の懸濁液に加えた。テトラヒドロフラン(3 mL)を加え、そして得られた混合物を20h室温で撹拌した。水酸化リチウム(0.01g、0.407mmol)を加え、そしてこの混合物をさらに24h撹拌し、次いで真空下で濃縮した。水及び二酸化硫黄の6%水溶液をpH=1まで加えた。得られた固形物をろ別し、次いで水で洗浄して、3-[[6-クロロ-5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドリリデン]-ヒドロキシ-メチル]-安息香酸(0.021g、収率22%)を黄色粉末として得た。
LCMS(方法A)(M+H)+=477、tR＝1.05分。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) d ppm：2.98−3.23 (m、4 H) 3.69−3.82 (m、4 H) 6.80−7.39 (m、6 H) 7.50−8.56 (m、5 H) 11.27−11.67 (m、1 H) 12.92−13.74 (m、1 H)。
【００８８】
実施例5 ：6-クロロ-5-(2’-ヒドロキシ-3’-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メタ--イリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
【化２４】
0006436999.tif 000025
【００８９】
工程5.1 ：1,4-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼン
【化２５】
0006436999.tif 000026
2-ブロモ-6-メトキシフェノール(5g、24.6mmol)、tert-ブチルジメチルクロロシラン(4.08g、27.1mmol)及びイミダゾール(1.79g、26.4mmol)を窒素下で室温にて6h、無水CH2Cl2(30 mL)中で撹拌した。この白色懸濁液にCH2Cl2(50mL)を加え、そしてこの混合物をHCl 1N(2x30 ml)及びH2O(30 mL)で洗浄した。水相をCH2Cl2 (30 mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして加熱することなく減圧下で濃縮して、1,4-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼン(7.8g、収率99%)を無色油状物として得た。
LCMS(方法B)  実測された(M+H)+＝296、tR＝2.44分。
【００９０】
工程5.2 ：2-[2’-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3’-メトキシ-ビフェニル-4-イル]-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン
【化２６】
0006436999.tif 000027
還流冷却器、温度計及び窒素入り口を備えた0.5L三ツ口フラスコ中に、ジオキサン(135mL)及びH2O(45 mL)の溶媒混合物へ、2-ブロモ-6-メトキシ-フェノキシ-tert-ブチルジメチルシラン(7.379g、23.3mmol)、1,4-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼン(14.39g、41.9mmol)、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール(5.12g、23.3mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.261g、0.93mmol)及びK2CO3(9.64g)を続けて導入した。この白色懸濁液を１０分間窒素を用いて脱ガスし、Pd2(dba)3(0.43g、0.47mmol)を加え、そしてこの混合物を２時間加熱還流した。室温まで冷却したら、この混合物を水(200mL)に注ぎ、HCl 1Nを用いてpH 1に酸性化してAcOEt(250mL)を加えた。有機層を２回水(200mL)で洗浄し、水層をAcOEt(100mL)で１回洗浄し、そして合わせた有機層をろ過し、MgSO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮して粗製黄色油状物11gを得、これを、フラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中CH2Cl2のグラジエントを使用してさらに精製し、2-[2’-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3’-メトキシ-ビフェニル-4-イル]-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(6.3g、収率62%)を白色固体として得た。
LCMS(方法B)  実測された(M+H)+＝454、tR＝2.66分。
【００９１】
工程5.3 ：5-[2’-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3’-メトキシ-ビフェニル-4-イル]-6-クロロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
【化２７】
0006436999.tif 000028
25mLマイクロ波バイアルに、トルエン(6mL)及びエタノール(3mL)中のtert-ブチル-((3-メトキシ-4’-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)オキシ)ジメチルシラン(2.14g、4.87mmol)、5-ブロモ-6-クロロインドリン-2-オン(0.8g、3.25mmol)(褐色懸濁液)を導入した。2N Na2CO3水溶液(3.25ml、6.49mmol)を一度に加え、反応混合物を窒素を用いて１０分間脱ガスした。PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.133g、0.162mmol)を加え、バイアルを閉じて1時間130℃でマイクロ波オーブンにて加熱した。反応混合物を20mL AcOEt及び水10mLで希釈した。沈殿物をろ過した。フィルターケーキを水、THF、アセトニトリル、CH2Cl2そしてメタノールで洗浄して粗製灰色生成物0.66gを得た。シリカゲルカラム(グラジエントCH2Cl2/MeOH 100/0〜97.2/2.5、20分)での最終精製により5-[2’-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3’-メトキシ-ビフェニル-4-イル]-6-クロロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(0.49g、収率32%)を白色固体として得た。
LCMS(方法B)(M+H+ACN)+＝521、(M+H)+＝480 (低強度ピーク)、tR＝2.34分。
【００９２】
工程5.4 ：5-[2’-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3’-メトキシ-ビフェニル-4-イル]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化２８】
0006436999.tif 000029
250mL丸底フラスコに不活性雰囲気下で、5-(2’-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3’-メトキシ-1’,2’-ジヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-6-クロロインドリン-2-オン(1.2g、2.49mmol)を無水THF(50mL)中に懸濁させた。Na2CO3(1.88g、22.40mmol)及びBoc2O(0.717g、2.74mmol)をそれぞれ一度に加えた。
【００９３】
この混合物を3h還流した。反応混合物を30mL AcOEt及び水30mLに注ぎ、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。減圧下で濃縮することにより、5-[2’-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3’-メトキシ-ビフェニル-4-イル]-6-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.35g、収率93%)を橙色固体として得た。
LCMS(方法B)(M+ACN+Na)+＝579+23+41=643実測、tR＝2.72分。
【００９４】
工程5.5 ：5-[2’-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3’-メトキシ-ビフェニル-4-イル]-6-クロロ-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化２９】
0006436999.tif 000030
25mL丸底フラスコに窒素下で、DMF(3mL)、3-メチルイソオキサゾール-5-カルボン酸(0.1015g、0.758mmol)、5-(2’-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3’-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-6-クロロ-2-オキソインドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.4g、0.689mmol)、トリエチルアミン(0.48 mL、3.45mmol)を導入して褐色懸濁液を得た。TBTU(0.248g、0.758mmol)を一度に加え、そしてこの混合物を4h室温で撹拌した。10mL AcOEtを加え、有機層を飽和NaHCO3水溶液及び水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗製混合物を、シリカゲル(グラジエントCH2Cl2/MeOH 100/0〜95/5 30分間)で精製して、5-[2’-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3’-メトキシ-ビフェニル-4-イル]-6-クロロ-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(0.39g、収率81%)を黄色固体として得た。
LCMS(方法B)、M+は検出されなかった、tR＝2.91分。
【００９５】
工程5.6 ：6-クロロ-5-(2’-ヒドロキシ-3’-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-2-オキソ-2.3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化３０】
0006436999.tif 000031
100mL丸底フラスコに、5-(2’-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3’-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-6-クロロ-3-(ヒドロキシ(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチリデン)-2-オキソインドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.31g、0.450mmol)を5mL THF中に溶解させた(黄色溶液)。TBAFのTHF中1N溶液0.9mL(0.9mmol）をゆっくりと加え、そしてこの混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を15mL AcOEtに注ぎ、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗製ゴム状物質をエーテル/ペンタン  1/1混合物5mL中で粉砕し、溶媒をデカンテーションし、そして黄緑色フォーム0.26g(定量的収率）を減圧下で得た。
【００９６】
工程5.7：6-クロロ-5-(2’-ヒドロキシ-3’-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-3-[1-ヒドロキシ-1-(3-メチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(実施例5)．
25mL丸底フラスコ中で、tert-ブチル-6-クロロ-3-(ヒドロキシ(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチレン)-5-(2’-ヒドロキシ-3’-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソインドリン-1-カルボキシレート(0.220g、0.383mmol)をジオキサン中4N HCl 4mLに溶解させ(褐色溶液)、そして２時間室温で撹拌し、わずかに沈殿が現れた。CH2Cl2 15mLを加え;有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して褐色油状物を得、これは水を加えることにより結晶化した。ろ過及び減圧下での乾燥(P2O5)後に、緑色固体0.114g(収率63%)を単離した。
LCMS(方法A)(M+H)+=475、tR＝1.71分。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ ppm：2.34 (s、3 H) 3.86 (s、3 H) 6.83−7.03 (m、3 H)
7.06−7.17 (m、1 H) 7.20−7.29 (m、1 H) 7.44 (d、J=8.28 Hz、2 H) 7.63 (d、J=8.28 Hz、2 H) 7.95−8.08 (m、1 H) 8.54−8.72 (m、1 H) 11.09−11.47 (m、1 H)。
【００９７】
実施例6 ：6-クロロ-3-(ヒドロキシ(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチレン)-5-(4-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)フェニル)インドリン-2-オン
【化３１】
0006436999.tif 000032
【００９８】
工程6.1 ：5-ブロモ-6-クロロ-2-オキソインドリン-1-カルボン酸tert-ブチル
【化３２】
0006436999.tif 000033
5-ブロモ-6-クロロインドリン-2-オン(7g、28.40mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液に、炭酸水素ナトリウム(16.3g、192.09mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(6.89g、31.24mmol)を加えた。得られた混合物を５時間加熱還流した。真空下で濃縮した後、酢酸エチル及び水を加えた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮して、5-ブロモ-6-クロロ-2-オキソインドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(9.1g、収率94%)を得、これをさらに精製することなく以下の反応において使用した。
LCMS(方法B)(M+ACN+Na)+=410、tR＝1.92分。
【００９９】
工程6.2 ：5-ブロモ-6-クロロ-3-(ヒドロキシ(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-1-カルボン酸tert-ブチル
【化３３】
0006436999.tif 000034
5-ブロモ-6-クロロ-2-オキソインドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.99g、8.63mmol)、3-メチルイソオキサゾール-5-カルボン酸(1.27g、9.49mmol)及びTBTU(3.11g、9.49mmol)のDMF(10mL)溶液に、トリエチルアミン(6.01ml、43.13mmol)を加えた。得られた混合物を18時間室温で撹拌した。ジクロロメタン及び水を加えた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。残留粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中酢酸エチルのグラジエントを使用して精製し、5-ブロモ-6-クロロ-3-(ヒドロキシ(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.02g、収率77%)を黄色粉末として得た。
LCMS(方法A)(M+H)+=455、tR＝1.48分。
【０１００】
工程6.3：6-クロロ-3-(ヒドロキシ(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチレン)-5-(4-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)フェニル)インドリン-2-オン (実施例6).
4-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)フェニルボロン酸(0.26g、1.32mmol)、炭酸ナトリウム2M水溶液(1.10mL、2.19mmol)及び[1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン] ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(0.045g、0.055mmol)を、窒素雰囲気下で5-ブロモ-6-クロロ-3-(ヒドロキシ(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチレン)-2-オキソインドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.5g、1.10mmol)のエタノール(1.1mL)及びトルエン(2.2ml)の混合物中の溶液に加えた。得られた混合物を120℃で1hマイクロ波オーブンにて撹拌した。ろ過及び真空下での濃縮後に、酢酸エチル及び水を加えた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留粗生成物をクロマトグラフィーによりC18逆相で水中アセトニトリルのグラジエントを使用して精製した。得られた固形物をペンタンで洗浄して6-クロロ-3-(ヒドロキシ(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチレン)-5-(4-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)フェニル)インドリン-2-オン(0.14g、収率31%)を得た。
LCMS(方法A)(M+H)+=423、tR＝1.19分。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) d ppm：0.76−0.91 (m、4 H) 2.34 (s、3 H) 3.56−3.61 (m、2 H) 7.03−7.13 (m、1 H) 7.21−7.28 (m、1 H) 7.29−7.42 (m、4 H) 7.90−8.00 (m、1 H) 11.00−11.55 (m、1 H)
【０１０１】
表１の化合物は、スキーム１〜６に概説が示される方法に従って合成され、そして実施例１〜６において説明される。
【０１０２】
【表１】
0006436999.tif 000035
【０１０３】
【表２】
0006436999.tif 000036
【０１０４】
【表３】
0006436999.tif 000037
【０１０５】
【表４】
0006436999.tif 000038
【０１０６】
【表５】
0006436999.tif 000039
【０１０７】
【表６】
0006436999.tif 000040
【０１０８】
【表７】
0006436999.tif 000041
【０１０９】
【表８】
0006436999.tif 000042
【０１１０】
【表９】
0006436999.tif 000043
【０１１１】
【表１０】
0006436999.tif 000044
【０１１２】
【表１１】
0006436999.tif 000045
【０１１３】
【表１２】
0006436999.tif 000046
【０１１４】
【表１３】
0006436999.tif 000047
【０１１５】
【表１４】
0006436999.tif 000048
【０１１６】
【表１５】
0006436999.tif 000049
【０１１７】
【表１６】
0006436999.tif 000050
【０１１８】
【表１７】
0006436999.tif 000051
【０１１９】
【表１８】
0006436999.tif 000052
【０１２０】
【表１９】
0006436999.tif 000053
【０１２１】
【表２０】
0006436999.tif 000054
【０１２２】
【表２１】
0006436999.tif 000055
【０１２３】
【表２２】
0006436999.tif 000056
【０１２４】
【表２３】
0006436999.tif 000057
【０１２５】
【表２４】
0006436999.tif 000058
【０１２６】
【表２５】
0006436999.tif 000059
【０１２７】
【表２６】
0006436999.tif 000060
【０１２８】
【表２７】
0006436999.tif 000061
【０１２９】
【表２８】
0006436999.tif 000062
【０１３０】
【表２９】
0006436999.tif 000063
【０１３１】
【表３０】
0006436999.tif 000064
【０１３２】
【表３１】
0006436999.tif 000065
【０１３３】
【表３２】
0006436999.tif 000066
【０１３４】
【表３３】
0006436999.tif 000067
【０１３５】
【表３４】
0006436999.tif 000068
【０１３６】
【表３５】
0006436999.tif 000069
【０１３７】
【表３６】
0006436999.tif 000070
【０１３８】
【表３７】
0006436999.tif 000071
【０１３９】
【表３８】
0006436999.tif 000072
【０１４０】
【表３９】
0006436999.tif 000073
【０１４１】
【表４０】
0006436999.tif 000074
【０１４２】
【表４１】
0006436999.tif 000075
【０１４３】
【表４２】
0006436999.tif 000076
【０１４４】
本発明に従う化合物は、それらのAMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)の活性化効果を決定するために薬理試験を受けた。
【０１４５】
AMPKインビトロ活性化アッセイ
α2β1γ2を含有する組み換えヒトAMPK複合体を、バキュロウイルス発現系から得、そしてスポドプテラ・フルギペルダ（Spodoptera frugiperda）21(Sf21)における同時トランスフェクションにより生成した。Sf21細胞13.6lを、無血清培地(SF900 II、Invitrogen)中で82時間、hsAMPKα2-2-552-His、hsAMPKβ1-2-270及びhsAMPKγ2-2-569についてそれぞれ0.05、0.06及び0.045の感染多重度(M.O.I.)で製造した。細胞を1,000xgで10分間4℃にて遠心分離により採取し、そして-80℃で貯蔵した。培養物８リットルからの昆虫細胞ペレットを、溶解緩衝液580ml(20mM Hepes pH 7.5、150mM NaCl、10mMイミダゾール、50mM NaF、10%グリセロール及びEDTAフリープロテアーゼインヒビターカクテルRocheを補充)中で再懸濁及びホモジナイズした。AMPK複合体を、溶解緩衝液で平衡化されたNi-NTAアガロースカラム下でイミダゾールのグラジエント(0〜400mM)で溶出ししたアフィニティクロマトグラフィーを使用して部分的に精製した。
【０１４６】
均一時間分解蛍光(HTRF)アッセイを使用して(Li et al、Anal. Biochem. (2003) 321、151-156)、組み換えヒトAMPKについて刺激活性を有する化合物を同定した。酵素反応を、96ウェルマイクロタイタープレート中で行った。最初に、0.5%DMSO中の試験化合物20μLを分注し、続いて50mM HEPES緩衝液、pH 7.0、100mM NaCl、5mM MgCl2、0.01% BSA、0.8mM DTT中のタンパク質10μLを分注した。室温での30分のインキュベーション後に、ドナー基質としてATP 200μM、アクセプターとして2μM又は0.08μMのビオチン化ACC-CREBpペプチド(PolyPeptide)を含有する溶液10μLを加えることにより反応を開始した。次いでプレートを45分間37℃でインキュベートした。Eu3+クリプテート結合体化抗pS133-CREB抗体及びストレプトアビジン-XL665(CisBio)を含有する検出混合物40μlを加えることにより反応を終結させた。プレートをさらに室温で2時間３０分インキュベートした。蛍光シグナルを、Envisionマルチリーダー(Perkin Elmer)を使用して測定した。非特異的シグナルを、基質を用いずに得た。AMPK活性の増強は、EC50値が決定された基礎シグナル(化合物なし)を超えるパーセントとして表された。
【０１４７】
段階的用量応答曲線のEC50は、その最大効果の５０％が観測される化合物の濃度を表す。
【０１４８】
EC50値は1nMと5000nMとの間、特に3nMと60nMとの間であり、そしてより特に5000nM未満である。
【０１４９】
AMPKインビトロ活性化アッセイの結果の表を以下に示す:
【０１５０】
【表４３】
0006436999.tif 000077
【０１５１】
【表４４】
0006436999.tif 000078
【０１５２】
【表４５】
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【０１５３】
本発明に従う化合物は、薬物、特にAMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)を活性するための医薬の製造のために使用され得る。
【０１５４】
従って、その別の局面によれば、本発明の主題は、式(I)の化合物、または薬学的に許容しうる酸若しくは塩基との式（I)の化合物の付加塩を含む薬物である。
【０１５５】
これらの薬物は、治療学、特に肥満及び２型糖尿病を含む代謝障害の予防又は処置において用途を見出す。
【０１５６】
これらの薬物はまた、腎臓疾患の処置における治療学において用途を見出す。
【０１５７】
その別の局面によれば、本発明は、活性成分として、本発明に従う化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、有効用量の本発明に従う少なくとも１つの化合物、または該化合物の薬学的に許容しうる塩、および少なくとも１つの薬学的に許容しうる賦形剤も含有する。
【０１５８】
上記賦形剤は、当業者に公知の通常の賦形剤から、所望される医薬品形態、及び投与形式に従って選択される。
【０１５９】
経口、舌下、皮下、筋内、静脈内、外用、局所、気管内、鼻腔内、経皮又は直腸投与のための本発明の医薬組成物において、上記式（I)の活性成分、又はその塩は、単位投与形態で、従来の医薬賦形剤との混合物として、上記障害又は疾患の処置のために動物又はヒトに投与され得る。
【０１６０】
適切な単位投与形態としては、経口経路形態、例えば錠剤、軟又は硬ゲルカプセル剤、散剤、顆粒剤、及び経口液剤又は懸濁剤、舌下、頬側、気管内、眼内及び鼻腔内投与形態、吸入形態、外用、経皮、皮下、筋内又は静脈内投与形態、直腸投与形態及び移植片が挙げられる。局所適用のために、本発明に従う化合物は、クリーム、ゲル、軟膏又はローションで使用され得る。
【０１６１】
例としては、錠剤形態の本発明に従う化合物の単位投与形態は:
本発明に従う化合物                  50.0mg
マンニトール                        223.75mg
クロスカルメロースナトリウム        6.0mg
コーンスターチ                      15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  2.25mg
ステアリン酸マグネシウム            3.0mg
を含み得る。
【０１６２】
より高い投薬量又はより低い投薬量が適切である特定の場合があり得る;このような投薬量は、本発明の状況から逸脱しない。通常の手段に従って、各患者に適した投薬量は、投与方法並びにその患者の体重及び応答に従って医師により決定される。
【０１６３】
その別の局面によれば、本発明はまた、上に示された病的状態を処置するための方法に関し、該方法は、有効用量の本発明に従う化合物、又はその薬学的に許容しうる塩の患者への投与を含む。