(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の反応式（２）に従い、キラル補助基であるヒドロキシエチルアミドを有する不斉合成生成物（Ａ２）に、炭酸ジメチルの存在下にナトリウムメトキシドを反応させることにより、不斉エステル（Ｂ２）およびオキサゾリジノンの類縁体（Ｃ２）を生成させることを特徴とする不斉合成生成物からキラル補助基を除去して光学活性化合物である不斉エステルを製造する方法。
【化１】
0004786040.tif 000011
（但し、上記式中、Ｒは目的の光学活性化合物である不斉エステルを構成する不斉源を含む官能基または原子団を表し、Ｒ’は炭素数１〜６のアルキル基またはベンジル基を表す。）
【請求項２】
下記の反応式（３）に従い、キラル補助基であるオキサゾリジノンを有する不斉合成生成物（Ａ３）に、炭酸ジメチルの存在下にナトリウムメトキシドを反応させることにより、不斉エステル（Ｂ３）およびオキサゾリジノンの類縁体（Ｃ３）を生成させることを特徴とする不斉合成生成物からキラル補助基を除去して光学活性化合物である不斉エステルを製造する方法。
【化２】
0004786040.tif 000012
（但し、上記式中、Ｒは目的の光学活性化合物である不斉エステルを構成する不斉源を含む官能基または原子団を表し、Ｒ’は炭素数１〜６のアルキル基またはベンジル基を表す。）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性化合物の製造方法に関し、特に、不斉合成生成物からキラル補助基を効率的に除去して、適応性または有用性の高められた光学活性化合物を得ることのできる新規な方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
薬剤、試薬、触媒、更には各種の機能性材料等として有用な光学活性化合物を合成するための不斉合成においては、キラル補助基（不斉誘導補助基質）を用いることにより、反応物（reactant）の反応方向を制御し立体選択的に反応を進行させて、鏡像異性体のうちの一方に偏った光学活性化合物が得られるようにする。得られる不斉合成生成物は、目的の光学活性化合物を構成する不斉源と、キラル補助基に由来する不斉源とから成る２つの不斉源を有するが、光学活性化合物の適応性ないし有用性を高めるためにはキラル補助基は不斉合成の後に除去されることが望ましい。
【０００３】
例えば、キラル補助基を利用する重要な不斉合成として、ディールズ−アルダー（Diels-Alder）反応のような反応により炭素−炭素結合を立体選択的に構築して光学活性化合物を合成することが挙げられる。このような不斉有機合成の多くの反応においては、オキサゾリジノン型のキラル補助基が利用されているが、このようなオキサゾリジノン型構造は、立体選択的反応という本来の役割を終えた後、効率的に除去されることが望ましい。これまでオキサゾリジノン型キラル補助基の除去法としては、（１）ＬｉＯＯＨを用いてカルボン酸へと変換する方法と、（２）ナトリウムメトキシドを用いてエステルへ変換する方法が広く用いられてきた。前者はオキサゾリジノンの選択的開裂（切断）という点では優れているが、同時に生成するカルボン酸と切断されたオキサゾリジノン補助基質との分離が難しい場合が多く、また後者は生成物の分離という点では優れているものの、選択的なＮ−アシル開裂が困難であるという欠点を背負っていた。
【０００４】
また、不斉合成により光学活性物質を製造する新しい手法も案出されているが、そのような手法により得られる光学活性物質の適応性を高めるためにもキラル補助基の効率的な除去が所望される。例えば、本発明者らは、先に、ヒドロキシエチルアミドは、面性キラリティー（面不斉）を有するシクロファンの効率的不斉変換を行なう上で極めて重要な補助基質（キラル補助基）であることに着目し、ヒドロキシエチルアミドを含むシクロファンを高選択的に不斉合成（不斉変換）する方法を案出した（特願平１１−６４５０６：特開２０００−２５６３５９号公報）。しかし、この方法によって得られる面不斉シクロファンは特殊なキラル補助基を保有したままであり、その応用性に適応限界があった。
【特許文献１】
特開２０００−２５６３５９号公報
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、不斉合成に際して利用されたキラル補助基を不斉合成生成物から効率的に除去して光学活性化合物の有用性ないしは適応性を確保することのできる新しい手法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、このたび、オキサゾリジノンもしくはヒドロキシエチルアミドまたはこれらに類似の構造から成るキラル補助基を有する化合物（不斉合成生成物）から該キラル補助基を効率的に除去し得る手段を見出した。
【０００７】
すなわち、本発明は、下記の反応式（１）に従い、２つの不斉源を有する不斉合成生成物（Ａ1）に、炭酸ジメチルの存在下にナトリウムメトキシドを反応させることにより、不斉エステル（Ｂ1）およびオキサゾリジノンまたはその類縁体（Ｃ1）を生成させることから成る不斉合成生成物からキラル補助基を除去して光学活性化合物を製造する方法を提供するものである。
【０００８】
【化５】
0004786040.tif 000002
【０００９】
但し、上記式中、Ｒは目的の光学活性化合物を構成する不斉源を含む官能基または原子団を表し、Ｘは下記の式（Ｙ）または（Ｚ）の構造を含むキラル補助基を表し、ｎは２から４の整数である。
【００１０】
【化６】
0004786040.tif 000003
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明は、ヒドロキシエチルアミドのようなヒドロキシアルキルアミドのアミド結合を効率的に開裂（切断）してヒドロキシアルキルアミドを除去する手法を見出すとともに、この手法がオキサゾリジノン型キラル基質の選択的除去にも利用できることを見出したことに基づくものである。
【００１２】
ヒドロキシエチルアミドのようなヒドロキシアルキルアミドはポリペプチド鎖にも含まれるセリンやシステインと共通ないしは類似の部分構造をもち、合成化学上も生化学上も重要な有機化合物である。このアミド結合（ペプチド結合）を選択的かつ効率的に開裂する方法は、セリンあるいはシステインアミノ酸ユニットの特異的切断を可能とし、その応用性や発展性を大いに秘めていると言える。しかしながら、一置換のアミド結合を効率的に切断することや、ヒドロキシエチルアミドのような官能基に隣接したアミド結合を選択的に切断することは、その化学的性質から考慮してもきわめて困難である。本発明者は、炭酸ジメチル存在下にナトリウムメトキシドを反応させることにより、様々なヒドロキシアルキルアミド誘導体のアミド結合を効率的に切断して、他の物質への変換が容易なエステル誘導体を与える手法を開発した。
【００１３】
本発明者は、さらに、この反応が、（１）ヒドロキシアルキルアミドの環化反応によりＮ−アシルオキサゾリジノンまたはそれに類似構造の類縁体から成る中間体を生じ、（２）このＮ−アシルオキサゾリジノン型中間体の選択的なＮ−アシル開裂反応を介して行なわれることに着目し、そのようなＮ−アシルオキサゾリジノン型化合物そのものを反応物（reactant）として同様の反応を行なわせることにより、該化合物からオキサゾリジノン型キラル補助基を選択的に除去し得る手法も確立した。
【００１４】
かくして、本発明に従えば、上記の反応式（１）で表されるように、目的の光学活性化合物を構成する不斉源に加えてヒドロキシアルキルアミドまたはオキサゾリジノン型キラル補助基に由来する不斉源から成る２つの不斉源を有する不斉合成生成物に、炭酸ジメチルの存在下にナトリウムメトキシドを反応させることにより、対応する不斉エステルとオキサゾリジノンまたはその類縁体とを生成させてキラル補助基を除去することができる。
【００１５】
式（１）の反応は、反応物（不斉合成生成物）Ａ1に対して過剰量、好ましくはモル比で３〜７倍量、例えば５倍量の炭酸ジメチルおよびナトリウムメトキシドを用いることにより、常温（室温）下で簡単に進行する。
【００１６】
式（１）中、Ｒは目的の光学活性化合物を構成する不斉源を含む官能基または原子団を表し、例えば、各種のアルキル基、アルケニル基、またはアリール基である。Ｘは、キラル補助基であり、（Ｙ）または（Ｚ）の化学構造を含むとともに、その−(ＣＨ2)ｎ−構造の少なくとも１つに適当な官能基が置換していることにより不斉構造を呈している。そのような置換基は、例えば、炭素数１〜６のアルキル基またはベンジル基である。
【００１７】
反応式（１）において（Ｙ）の構造を含むキラル補助基を有する反応物（不斉合成生成物）Ａ1を用いることにより、ヒドロキシアルキルアミド誘導体をアシル開裂し、この結果、キラル補助基であるヒドロキシアルキルアミドを効率的に除去することができる。このヒドロキシアルキルアミドを有する不斉合成生成物Ａ1のアシル開裂反応として、実用上、特に意義があるのは、次の反応式（２）で表されるように、ヒドロキシエチルアミドを有する不斉合成生成物（Ａ2）のアシル開裂反応である〔構造式（Ｙ）においてｎ＝２の場合〕。
【００１８】
【化７】
0004786040.tif 000004
【００１９】
式（２）中、Ｒは、式（１）に関連して説明したように、目的の光学活性化合物を構成する不斉源を含む官能基または原子団を表し、例えば、アルキル基、アルケニル基またはアリール基である。また、Ｒ'は、例えば炭素数１〜６のアルキル基またはベンジル基である。
【００２０】
反応式（２）で表されるアシル開裂反応は、各種の溶媒中で室温下に進行し、対応する不斉エステル（Ｂ2）とオキサゾリジノン（Ｃ2）を高収率で生成することができる。この反応は、環化反応により生じるＮ−アシルオキサゾリジノン中間体（Ｄ）を経由して進行しており、このことは本反応が水酸基のない一置換アミドでは全く進行しないことと、後述するように（Ｄ）との反応で対応するエステル（Ｂ2）を選択的且つ高収率で与えることにより支持される。
【００２１】
既述したように、ヒドロキシエチルアミドは面生キラリティー（面不斉）を有する光学活性シクロファンの効率的不斉変換を行なう上で極めて重要な補助基質（キラル補助基）であるが、これまでの変換法（特願平１１−６４５０６）のみではキラル補助基を保持したままの面不斉シクロファンしか得られなかった。しかし、式（２）に従いヒドロキシエチルアミドをアシル開裂して除去することにより、単一の面不斉を有し且つ他の物質への変換が容易なエステル誘導体としてのシクロファンを得ることができる。
【００２２】
例えば、Ｒが架橋ピリジン基である反応物（Ａ2）を用いて反応式（２）に従うヒドロキシエチルアミドのアシル開裂反応を実施することにより、下記の式（２）’で表されるように、ＮＡＤＨモデルの合成中間体である架橋型ニコチン酸（Ｂ2）を効率的に不斉合成することができる。
【００２３】
【化８】
0004786040.tif 000005
【００２４】
式（２）’における生成物（Ｂ2）はそのエステル部位を介して簡単に他の物質に変換され、例えば、窒素原子を介する不斉配位子などとしての応用が期待される。このように、本発明の方法は、面不斉シクロファン分子群を効率的に供給し、その適応性の拡大に資するものである。
【００２５】
さらに、本発明は、前述したように、ヒドロキシエチルアミドのようなヒドロキシアルキルアミドの開裂（切断）反応がオキサゾリジノン型のキラル補助基を含む中間体、すなわち、Ｎ−アシルオキサゾリジノンを経て進行することに注目し、そのようなＮ−アシルオキサゾリジノン誘導体を反応物として同様の反応を行わせることにより該誘導体からオキサゾリジノン型キラル補助基を効率的に除去する手法も確立した。このようなキラル補助基の除去法として実用上も特に意義があるのは、次の反応式（３）によって表わされるようなオキサゾリジノンから成るキラル補助基の除去法である。
【００２６】
【化９】
0004786040.tif 000006
【００２７】
上記式（３）中、ＲおよびＲ'は、反応式（１）および（２）に関して説明したものと同様の官能基または原子団を表す。
反応式（３）に関し、既述したようにナトリウムメトキシドのみを用いてオキサゾリジノン型キラル補助基を除去する従来の手法では、開環生成物であるヒドロキシエチルアミド（Ｅ）が副生することが多かった。これに対して、本発明に従い、上記の反応式（３）に示すように過剰の炭酸ジメチル存在下にナトリウムメトキシドとの反応を行なうと、いずれの基質も極めて選択的に反応が進行し、対応するメチルエステル（Ｂ3）とオキサゾリジノン（Ｃ3）が高収率で得られ、ヒドロキシエチルアミド（Ｅ）は副生しないか激減する。これは、反応系内に炭酸ジメチルを加えることで、副生する（Ｅ）から反応物である（Ａ3）への再環化が促進し、結果的にメチルエステルへの変換が選択的に進行したためと理解される。このように本発明の方法は、選択的開裂の難しいＮ−アシルオキサゾリジノン誘導体からの効率的にキラル補助基を除去することによって、各種の光学活性を得るための不斉有機合成においてきわめて有用な手段を提供する点においても有用である。
【００２８】
【実施例】
以下に本発明の特徴をさらに明らかにするため実施例を示すが、本発明はそれらの実施例によって制限されるものではない。
なお、本明細書中において示す化学構造式においては、慣用的な表現法に従い炭素原子や水素原子を省略していることがある。また、Ｍｅはメチル基、ｉ−Ｐｒはイソプロピル基、Ｐｈはフェニル基をそれぞれ表す。
【００２９】
実施例１：ヒドロキシエチルアミド誘導体のアシル開裂
上記の反応式（２）においてＲ’がイソプロピル基である下記の反応式に従い、各種のヒドロキシエチルアミドの誘導体のアシル開裂反応を行わせて、キラル補助基であるヒドロキシエチルアミドをオキサゾリジノンとして除去し、エステル化された光学活性化合物を得ることを試みた。
【００３０】
【化１０】
0004786040.tif 000007
【００３１】
反応は、それぞれのヒドロキシエチルアミド誘導体（１）を溶かした溶媒溶液に、（１）に対してモル比で５倍量のナトリウムメトキシドを添加した後、やはりモル比で（１）に対して５倍量の炭酸ジメチルを加え、室温下に攪拌しながら所定時間反応させた。反応終了後、脱イオン水を加えた後、水層を濃塩酸で中性にした。水層を上記溶媒で抽出し、重曹飽和水溶液で洗浄後、ＭｇＳＯ4で乾燥して溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望のエステル化光学活性化合物（２）を得た。
【００３２】
反応結果を表１にまとめて示す。なお、表１には、比較のために炭酸ジメチルを添加しない幾つかの反応の結果も示している。表１から理解されるように、炭酸ジメチルの存在下にナトリウムメトキシド反応させることにより、いずれの基質（１）も様々な溶媒で反応が進行して対応するエステル化体（２）とオキサゾリジノン（３）を高収率で生成している。
【００３３】
【表１】
0004786040.tif 000008
【００３４】
実施例２：オキサゾリジノン型キラル補助基の除去
上記の反応式（３）においてＲ’がイソプロピル基である下記の反応式に従い、各種のＮ−アシルオキサゾリジノン誘導体からオキサゾリジノン型キラル補助基を除去してエステル化された光学活性化合物を得ることを試みた。
【００３５】
【化１１】
0004786040.tif 000009
【００３６】
反応は、それぞれのＮ−アシルオキサゾリジノン誘導体（４）を溶かしたジクロロメタン溶液に、（４）に対してモル比で５倍量のナトリウムメトキシドを添加して３０分程攪拌した後、やはりモル比で（４）に対して５倍量の炭酸ジメチルを加え、室温下に攪拌しながら所定時間反応させた。反応終了後、脱イオン水を加えた後、水層を濃塩酸で中性にした。水層をジクロロメタンで２回抽出し、重曹飽和水溶液で洗浄後、ＭｇＳＯ4で乾燥して溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望のエステル化光学活性化合物（２）を得た。
【００３７】
反応結果を表２にまとめて示す。なお、表２には、比較のために炭酸ジメチルを添加しない幾つかの反応の結果も示している。表２から理解されるように、炭酸ジメチルの存在下にナトリウムメトキシドと反応させることにより、いずれの基質（４）も極めて選択的に反応が進行し、対応するメチルエステル体（２）とオキサゾリジノン（３）を高収率で生成させ、ヒドロキシエチルアミド（１）は副生しないか極く少量である。
【００３８】
【表２】
0004786040.tif 000010
【００３９】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、ヒドロキシアルキルアミドまたはオキサゾリジノン型のキラル補助基を有する不斉合成生成物からそれらのキラル補助基を効率的に除去することにより、有用性ないしは適応性の優れた光学活性化合物を容易に得ることができる。