(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
地黄または地黄エキスを含有することを特徴とする低温環境暴露時の体温保持剤又は低温環境暴露後の体温回復促進剤。
【請求項２】
地黄が熟地黄である請求項１記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、冷房病の予防または改善に有効な組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
冷房病とは、医学的には明確に定義されていないが、環境温低下により熱順化の状態が乱れて生じる不適応症候群と考えられており、冷房の効いた場所に長く滞在することにより、手足の冷え・しびれ、体のだるさ、頭痛、めまい、肩こり、食欲不振、発熱、吐き気、腹痛・下痢、生理不順などの症状を有した場合と言われている。
【０００３】
従来、冷房病の治療または予防に関しては、特別な方法は知られておらず、なるべく冷房を避け、保温を図るなどの他には、ビタミンＢ群、Ｃ、Ｅなどを多く摂取するなどの方法でしか対応することができなかった。
【０００４】
地黄はゴマノハグサ科（Scrophulariaceae)のカイケイジオウ(Rehmannia glutinosa Libosch.)、アカヤジオウ(Rehmannia glutinosa Libosch.var.purpurea)の根を基原とし、強壮薬、貧血治療薬、解熱薬などとして知られる生薬で、多くの漢方処方に配剤されている。
【０００５】
また、地黄には抗糖尿病作用、線溶系活性化作用などを有すること、さらには、熟地黄が循環系を亢進する作用を有することも報告（Biol.Pharm.Bull.：１７巻、１２８２頁、１９９４年、和漢医薬学雑誌：１２巻、２５０頁、１９９５年、薬学雑誌：１１６巻、１５８頁、１９９６年）されている。
【０００６】
そのほか、地黄の薬理活性としては高脂肪食ラット（高脂血症、脂肪肝ラット）のエンドトキシンによるDICに対する血栓形成抑制作用、抗トロンビン作用、プラスミノーゲン活性化作用が報告され（生薬学雑誌：４０巻、１８２頁、１９８６年）、また、成分に関する薬理活性としては、catalpolにアロキサン糖尿マウスの血糖降下作用、緩下作用、利尿作用、連続ストレス負荷マウスの学習行動改善作用、rehmanniosideD、rehmannanA、B、CおよびDに血糖降下作用、rehmanniosideBに膀胱および尿道平滑筋収縮作用、acteoside、purupureaside、jionosideA1、B1に免疫抑制作用（HPFCおよびSRBCを用いた免疫学的実験において）、phenethyl alcohol配糖体に５-リボキシゲナーゼ阻害作用、phenethyl alcohol配糖体およびajugol誘導体にアルドースリダクターゼ阻害作用、テストステロン５α-リダクターゼ阻害作用、乾地黄中のadenosineにモルモット摘出心耳における心機能抑制作用などが既に報告されている。
【０００７】
さらに、特開平６−３０５９７６号では熟地黄エキスを有効成分とする血流改善剤が開示されている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、長期間服用しても安全で、かつ、効果的に冷房病を予防または改善することができる組成物を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、種々検討した結果、冷房病の予防または改善に対し、地黄またはそのエキスが有効であることを見出し本発明を完成した。
【００１０】
すなわち本発明は地黄または地黄エキスを含有することを特徴とする冷房病の予防または改善用組成物である。
【００１１】
本発明の有効成分である地黄には、血流改善効果があることが知られているが、一般的に血流改善効果を有するといわれている成分を投与するだけでは冷房病の予防または治療には効果が無いことから、本発明の効果は血流改善に起因するものではなく、地黄の特異的な効果である。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明に用いる地黄はゴマノハグサ科（Scrophulariaceae）のカイケイジオウ(Rehmannia glutinosa Libosch.)、アカヤジオウ(Rehmannia glutinosa Libosch.var.purpurea)の根を基原としたものであるが、特にカイケイジオウの根が基原のものが好ましい。地黄は修治の違いにより生地黄、乾地黄および熟地黄があり、本発明ではこれらのいずれのものも用いることができるが、冷房病の予防または改善の効果の点から熟地黄が最も好ましい。
【００１３】
本発明における地黄は、そのエキスを用いることもできる。エキスは通常の方法で製造することができ、乾燥エキス、流エキスなどを用いることもできる。
【００１４】
本発明の有効成分である地黄の投与量は、原生薬換算量で１日あたり５０〜５０００mgであり、好ましくは１００〜３０００mgである。
【００１５】
本発明の組成物を製造するにあたっては、本発明の効果に影響を与えない限度でタウリン、ビタミン類、キサンチン誘導体、他の生薬などを配合することができる。
【００１６】
本発明の組成物は、有効成分をそのまま、または必要に応じて他の成分（賦形剤、ｐＨ調製剤、清涼化剤、懸濁化剤、消泡剤、粘稠剤、溶解補助剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤、香料など）を混合して、常法により、液剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、チュアブル錠などの経口製剤とすることができる。
【００１７】
【発明の効果】
本発明により、長期間服用しても安全、かつ、効果的に冷房病を予防または改善することができる組成物を提供することが可能になった。
【００１８】
したがって、冷房病に伴う、倦怠感、手足の冷え・しびれ、頭痛、めまい、肩こり、食欲不振、発熱、吐き気、腹痛・下痢、生理不順、冷感、咽頭痛、神経痛、リウマチの悪化、皮膚のあれ、風邪を引きやすいなどの身体症状を予防または改善することができる経口製剤として有用である。
【００１９】
【実施例】
以下に実施例および試験例をあげ、本発明を詳細に説明する。
実施例１
蒸留水に下記成分とショ糖、キシリトールを加えて撹拌し均一にした。その後、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸ナトリウムにてｐＨを調整後、ポリグリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を加え、加熱撹拌し、冷却後、蒸留水を加え、５０ml液剤とした。なお、各生薬成分はエキスを使用し、その量は全て原生薬換算量で表した。
熟地黄                    ３００mg
五味子                    ３００mg
海狗腎                    １００mg
山茱萸                    ５００mg
杜仲                      ３００mg
菟絲子                    ３００mg
蛇床子                    ３００mg
肉ジュウヨウ              ５００mg
山薬                      ３００mg
鹿茸                      ３００mg
茯リョウ                  ３００mg
淫羊カク                １０００mg
反鼻                      ２５０mg
人参                      ６００mg
ムイラプアマ              ３００mg
タウリン                  ５００mg
ビタミンＢ２                  ５mg
ビタミンＢ６                  ５mg
無水カフェイン              ５０mg
【００２０】
実施例２
蒸留水に下記成分とショ糖、Ｄ−ソルビットを加えて撹拌し均一にした。その後、安息香酸、クエン酸、クエン酸ナトリウムにてｐＨを調整後、ポリグリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を加え、加熱撹拌し、冷却後、蒸留水を加え、５０ml液剤とした。なお、各生薬成分はエキスを使用し、その量は全て原生薬換算量で表した。
熟地黄                    ６００mg
人参                      ６００mg
黄ギ                      ３００mg
甘草                      ２００mg
茯リョウ                  ３００mg
当帰                      ４００mg
芍薬                      １２０mg
桂皮                      ３００mg
ヨクイニン                ６００mg
生姜                        ７５mg
ムイラプアマ              ３００mg
タウリン                  ５００mg
ビタミンＢ２                  ５mg
ビタミンＢ６                  ５mg
無水カフェイン              ５０mg
【００２１】
実施例３
蒸留水に下記成分とショ糖、Ｄ−ソルビットを加えて撹拌し均一にした。その後、安息香酸、クエン酸、クエン酸ナトリウムにてｐＨを調整後、ポリグリセリン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を加え、加熱撹拌し、冷却後、蒸留水を加え、５０ml液剤とした。なお、各生薬成分はエキスを使用し、その量は全て原生薬換算量で表した。
熟地黄                                    １０００mg
ヨクイニン                                  ６００mg
グルコン酸カルシウム                      １０００mg
クエン酸鉄アンモニウム                        １８mg
Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム              ５００mg
タウリン                                    ５００mg
ビタミンＢ１                                    ５mg
ビタミンＢ２                                    ５mg
ビタミンＢ６                                    ５mg
無水カフェイン                                ５０mg
【００２２】
実施例４
下記成分と乳糖、トウモロコシデンプン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを混合・粉砕後、造粒・乾燥・ろ過した。その後、ステアリン酸マグネシウム、硬化油および香料を加えて打錠し、錠剤２錠とした。なお、各生薬成分は末または乾燥エキスを使用し、その量は全て原生薬換算量で表した。
熟地黄                    ３００mg
鹿茸                      ３００mg
茯リョウ                  ３００mg
桂皮                      １５０mg
反鼻                      ２５０mg
枸杞子                    ３００mg
黄ギ                      ３００mg
人参                      ６００mg
ムイラプアマ              ３００mg
【００２３】
実施例５
下記成分と乳糖、トウモロコシデンプン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを混合・粉砕後、造粒・乾燥・ろ過した。その後、ステアリン酸マグネシウム、硬化油および香料を加えて打錠し、錠剤２錠とした。なお、各生薬成分は末または乾燥エキスを使用し、その量は全て原生薬換算量で表した。
熟地黄                    ３００mg
鹿茸                      ３００mg
茯リョウ                  ３００mg
桂皮                      １５０mg
淫羊カク                １０００mg
枸杞子                    ３００mg
黄ギ                      ３００mg
人参                      ６００mg
ムイラプアマ              ３００mg
【００２４】
実施例６
下記成分と乳糖、トウモロコシデンプン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アスパルテームを混合・粉砕後、造粒・乾燥・ろ過した。その後、ステアリン酸マグネシウム、硬化ヒマシ油を加えて均一に混合し、分包剤３包を得た。なお、各生薬成分は末または乾燥エキスを使用し、その量は全て原生薬換算量で表した。
熟地黄                  １５００mg
淫羊カク                  ５００mg
刺五加                    ７５０mg
黄精                      ７５０mg
鹿茸                      ２５０mg
ムイラプアマ            １０００mg
紅参                    ３０００mg
麦門冬                  １２５０mg
五味子                    ５００mg
何首烏                    ７５０mg
桂皮                      ５００mg
【００２５】
試験例１
被験動物としてWistar系雄性ラット（８週齢、体重約１９０〜２１０ｇ）を用いた。ラットは実験に供するまで１週間予備飼育し、餌および水を自由に摂取させ、室温２３±１℃、湿度５０±５％、１２時間の明暗サイクルの一定環境で飼育した。
【００２６】
エーテル麻酔下でラットの背部皮下に体温測定用チップ（ＩＰＴＴ、動物埋め込み用マイクロチップ）を埋め込み、３日間放置した。その後、ラットの体温をＥＬＡＭＳシステム（ＤＡＳ−５００４、ＢＭＤＳ社製）を用いて測定し、前値とした。前値にバラツキがないようにラットを３群に分け連続投与群、単回投与群および対照群の３群に分けた。
【００２７】
薬物投与群に対しては、熟地黄エキスを０．５％カルボキシメチルセルロース溶液（ＣＭＣ）に懸濁し、１２０mg/kgの用量で単回投与群には１回、連続投与群には１日１回７日間経口投与した。最終投与３０分後から、４℃の環境下にラットを放置し、１時間毎に８時間後まで経時的に体温を測定した。なお、対照群にはＣＭＣを投与した。結果を図１に示した。
【００２８】
図から明らかなように、対照群の体温は経時的に低下したが、熟地黄エキス投与群はこの体温の低下を有意に抑制した。体温低下抑制作用は７回投与の方が１回投与に比較して強かった。
【００２９】
試験例２
比較薬物として、血流改善効果が知られている生薬（紅参、何首烏、川キュウ）を用い各生薬とも２００mg/kg、７日間連続投与し、試験例１と同様の操作により低温環境暴露４時間後のラットの体温を測定した。結果を図２に示した。
【００３０】
図から明らかなように、熟地黄以外のこれら生薬では体温低下抑制には効果が無いことがわかった。
【００３１】
試験例３
比較薬物として、血流改善効果が知られている薬物（ニフェジピン５０mg/kg：単回投与、イソクスプリン５mg/kg：単回投与、ペントキシフィリン２００mg/kg：７日間連続投与）を用い、試験例１と同様の操作により低温環境暴露４時間後のラットの体温を測定した。結果は図３に示した。
【００３２】
図から明らかなように、ニフェジピン、イソクスプリンは体温低下を抑制せず、また、ペントキシフィリンは体温低下を悪化させた。
【００３３】
以上のことから、低温環境暴露時に生じる体温低下に対する体温保持作用は血流改善効果に因るものではないことがわかった。
【００３４】
試験例４
試験例１と同様な操作により作成した体温測定用の被験動物を水（２０℃）に５分間浸けた後、水から出し、その直後、熟地黄２００mg/kg、ニフェジピン５０mg/kg、イソクスプリン５mg/kg、ペントキシフィリン２００mg/kgを経口投与し、投与後、室温環境（２４℃）下にラットを放置した。体温測定は、ラットを水に浸ける直前、ラットを水から出した直後およびその後２０分毎に６０分後まで経時的に体温を測定した。水浸前を１００、水浸直後を０とした体温の経時変化の結果を図４に示した。
【００３５】
図から明らかなように、各群とも水浸直後の体温は水浸直前の体温に比較して低下していたが、熟地黄エキス投与により体温の回復時間が有意に短縮された。一方、ニフェジピン、イソクスプリンには体温の回復作用が認められず、ペントキシフィリンには体温回復の遅延が認められた。
【００３６】
さらに、ラットの水浸終了直後からの時間と体温との間の回帰曲線を求め、水浸前の体温に回復するまでの時間を求めた。結果を表１に示した。
【００３７】
【表１】
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表から明らかなように、熟地黄エキス投与群の体温１００％回復時間は対照群と比較して明らかに短縮されていた。
【図面の簡単な説明】
【図１】  熟地黄エキスを投与した際の各時間におけるラットの体温を示した図である。
【図２】  低温環境暴露前後における、各生薬を投与したラットの体温を示した図である。
【図３】  低温環境暴露前後における、各薬物を投与したラットの体温を示した図である。
【図４】  ラットを水に浸けた後各薬物を投与した際の各時間におけるラットの体温回復の経過を示した図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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