(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂肪性肝障害を治療するための、15-ヒドロキシ-エイコサ-5,8,11,13,17-ペンタエン酸、又はその薬学的に許容されるエステル、抱合体、塩、若しくはその混合物（「15-HEPE」）を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記脂肪性肝障害が、非アルコール性脂肪性肝疾患、及び非アルコール性脂肪性肝炎から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記15-HEPEが、C1〜C5アルキルエステルを含む、請求項１又は請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬組成物が、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物が、経口医薬組成物である、請求項１〜４のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記15-HEPEが、前記医薬組成物中に存在する全脂肪酸の少なくとも約90重量％で存在する、請求項１〜５のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物中に、他のω-3脂肪酸が実質的に存在しない、請求項１〜６のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物中に、他のω-3脂肪酸が全く存在しない、請求項１〜７のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記15-HEPEが、前記医薬組成物中に、約50mg〜約3000mg存在する、請求項１〜８のいずれか一項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１５−ヒドロキシエイコサペンタエン酸（１５−ＯＨＥＰＡまたは１５−ＨＥＰＥとしても知られている）を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）ならびにこれらの続発症などの脂肪性肝障害（ＦＬＤ）を治療する組成物、製剤および方法に関する。特に、本発明は、ＦＬＤおよび／またはＦＬＤの合併症を患っている対象を治療してＦＬＤおよびその関連する合併症を治療または予防するために肝臓中の脂肪沈着物を減少させるための、１５−ＯＨＥＰＡよりもむしろ有意に活性な成分としてＥＰＡを含むものに対して有効性が改善した医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂肪肝または脂肪性肝疾患（ＦＬＤ）としても知られている脂肪性肝障害は、トリグリセリド脂肪の巨大な小胞が脂肪症の過程または細胞内の脂質の異常な貯留を介して肝細胞中に蓄積する状態に関する。複数の原因を有するにもかかわらず、脂肪肝は過剰なアルコール摂取を有する対象および／または肥満である対象（インスリン抵抗性の効果の有無によらず）で頻繁に生じる１つの疾患とみなされている。この状態はまた、脂肪代謝に影響を及ぼす他の疾患にも関連する。ＦＬＤは２つの別々の状態：アルコール性ＦＬＤおよび非アルコール性ＦＬＤに分類され得る。両状態が疾患の異なる段階で小滴性および大滴性脂肪変化を示す。脂肪の蓄積には脂肪性肝炎と呼ばれる肝臓の進行性の炎症（肝炎）も伴い得る。脂肪肝は、当技術分野でアルコール性脂肪症および非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）としても知られており、より重度の形態はアルコール性脂肪性肝炎（アルコール性肝疾患の一部）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）として知られている。非アルコール性脂肪性肝疾患関連肝硬変が疾患の最も重度の形態であり、最終的には肝不全をもたらす肝組織の瘢痕につながる肝臓の炎症によって特徴付けられる。
【０００３】
肥満、メタボリックシンドローム、２型糖尿病および粥状動脈硬化が西欧諸国において大変な率で増加している。近年、脂肪肝がこれらの疾患の独立した危険因子として出現している。脂肪肝は肝細胞中のトリグリセリドおよび他の脂肪の蓄積である。脂肪性肝疾患は、脂肪肝のみ（「脂肪症」としても知られている）から炎症または脂肪性肝炎を伴う脂肪肝に及び得る。非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、成人集団の慢性肝疾患の最も一般的な原因であり、肝不全、肝硬変および肝細胞癌への進行の重大な決定因子となる。脂肪症が集団の約３０％に発症する一方で、肥満患者の８０％がＮＡＦＬＤを有し、肥満外科手術を受けた患者の５０％が脂肪症を有する。ＮＡＦＬＤはまた小児の肝疾患の最も一般的な原因となっている。ＮＡＦＬＤが成人の最大２０％および小児の５％近くに発症していると推定される。ある専門家は、肥満成人の約３分の２および肥満小児の２分の１が脂肪肝を有し得ると推定している。過去１０年間、肥満率が成人で２倍になり、小児およびティーンエイジャーで３倍になったので、ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨがより一般的になっている。ＮＡＳＨは肝硬変、肝移植を要し得る極めて深刻な疾患、および最終的には肝細胞癌につながる肝臓の瘢痕および硬化を引き起こし得る。
【０００４】
脂肪肝のための単一の確立された医療は存在しない。現在、ＮＡＦＬＤの治療は、１）糖尿病および高脂血症などの関連する代謝障害の治療；２）減量、運動および／または薬理学的アプローチに焦点をあてたインスリン抵抗性の管理；および３）肝臓保護剤としての抗酸化剤の使用に限定されている。多くの異なる治療法の使用にもかかわらず、ＮＡＦＬＤに対処するための明らかな治療は現在利用可能でない。ＮＡＦＬＤおよびその続発症を解決することが臨床的に重要であるので、肝臓中の脂肪蓄積を予防および逆行することを目指した新たなアプローチが必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、驚くべきことに、１５−ＯＨＥＰＡ、ＥＰＡの代謝産物がＦＬＤの治療においてＥＰＡよりも強力であることを見出した。
【０００６】
本発明は、１５−ＯＨＥＰＡを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む脂肪性肝障害（ＦＬＤ）を治療する組成物および方法に関する。
【０００７】
本明細書で使用される場合、「１５−ＯＨＥＰＡ」は１５−ヒドロキシ−エイコサ−５，８，１１，１３，１７−ペンタエン酸である。１５−ＯＨＥＰＡは、当技術分野で既知の方法によってエイコサペンタエン酸、ＥＰＡから合成することができる。本明細書で使用される場合、「１５−ＯＨＥＰＡ」という用語は、その遊離酸型の１５−ＯＨＥＰＡ（例えば、１５−ヒドロキシ−エイコサ−５，８，１１，１３，１７−ペンタエン酸）および／またはその薬学的に許容されるエステル、抱合体もしくは塩、または前記のいずれかの混合物を指す。１５−ＯＨＥＰＡの誘導体が代わりに使用され得るが、これは１５−ＯＨＥＰＡのヒドロキシ基を欠くいずれの誘導体化合物も含まない。いくつかの実施形態では、１５−ＯＨＥＰＡが遊離酸型で使用される。あるいは、１５−ＯＨＥＰＡの薬学的に許容されるエステルまたは塩が本発明で使用される。いくつかの実施形態では、１５−ＯＨＥＰＡがメチルエステルまたはエチルエステル型などのＣ１〜４アルキルエステルの形態である。
【０００８】
本明細書で使用される場合、「ＥＰＡ」は２０：５ｎ−３、ω−３脂肪酸としても知られているエイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン酸である。ＥＰＡは商業的供給源を通して容易に得ることができる。
【０００９】
したがって、本発明の一態様では、１５−ＯＨＥＰＡを含む治療上有効量の組成物を対象に投与するステップを含む、対象の脂肪性肝障害を治療する方法が提供される。
【００１０】
本発明は、脂肪性肝障害の治療に使用するための、１５−ＯＨＥＰＡまたは１５−ＯＨＥＰＡを含む組成物を提供する。
【００１１】
本発明は、脂肪性肝障害を治療するための医薬品の製造への、１５−ＯＨＥＰＡまたは１５−ＯＨＥＰＡを含む組成物の使用を提供する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、治療上有効量の１５−ＯＨＥＰＡを含む医薬組成物を提供する。１５−ＯＨＥＰＡがこの組成物中ならびに本明細書で述べられる方法および使用中の唯一の重要な有効成分であってもよい。１５−ＯＨＥＰＡが唯一の有効成分であってもよい。あるいは、１５−ＯＨＥＰＡがＦＬＤを治療するための他の薬剤との同時製剤化または同時投与のために組み合わせられてもよい。さらなる活性剤を使用するつもりである場合、１５−ＯＨＥＰＡを単一投与量単位として同時製剤化することができる、あるいは協調、組み合わせまたは付随投与のために２〜複数の投与量単位として製剤化することができる。
【００１３】
本発明はまた、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む脂肪性肝障害を治療するための、１５−ＯＨＥＰＡの製剤および１５−ＯＨＥＰＡを含む製剤ならびにこれらの製剤を使用する方法も提供する。
【００１４】
１５−ＯＨＥＰＡはキラル分子であり、（Ｓ）−もしくは（Ｒ）−エナンチオマー型でまたはラセミ混合物として使用することができる。本明細書で使用される場合、「１５−ＯＨＥＰＡ」は、立体特異性に関して制限なく、全てのこのような型を含む。別の実施形態では、１５−ＯＨＥＰＡが（Ｓ）型：１５（Ｓ）−ヒドロキシ−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１３Ｅ，１７Ｚ）−エイコサペンタエン酸を含む。いくつかの実施形態では、１５−ＯＨＥＰＡがエチルエステルの形態で使用され得る。他の実施形態では、１５−ＯＨＥＰＡが遊離酸として使用され得る。
【００１５】
本発明はさらに、１５−ＯＨＥＰＡを含む、経口送達用の医薬組成物を提供する。この組成物は薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。１５−ＯＨＥＰＡは本明細書で考察される任意の型であり得る。１５−ＯＨＥＰＡは約５０ｍｇ〜約３０００ｍｇ存在し得る。
【００１６】
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が関連する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または同等の方法および材料を本発明の実施に使用することができるが、適当な方法および材料を以下に記載する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、全体が参照により明示的に組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含む本明細書が優先する。さらに、本明細書に記載される材料、方法および実施例は例示的なものに過ぎず、限定的であることを意図していない。
【００１７】
本発明の他の特徴および利点は以下の詳細な説明から明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１．１−１．２−２．１】および
【図２．２】本明細書の実施例で考察される、非アルコール性脂肪性肝炎のＳＴＡＭモデルにおける１５−ＯＨＥＰＡおよびＥＰＡのインビボ有効性試験からのデータを提示する図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
医薬組成物
本発明を種々の形態で具体化することが可能であるが、本開示が本発明の例示とみなされるべきであり、本発明を例示されている特定の実施形態に限定することを意図していないという理解の下に、いくつかの実施形態の下記の説明を行う。表題は便宜上提供するに過ぎず、本発明をなんら限定するものと解釈されるべきではない。いずれの表題の下に示される実施形態も、他の表題の下に示される実施形態と組み合わせることができる。
【００２０】
特に明示的に指示しない限り、本出願で指定される種々の定量値における数値の使用は、言及される範囲内の最小値および最大値の前に共に「約」という単語があるように、近似として言及される。このように、言及される値からのわずかな変動を使用して言及される値と実質的に同じ結果を達成することができる。また、範囲の開示は、列挙されている最小値と最大値との間の全ての値を含む連続範囲ならびにこのような値によって形成され得る任意の範囲として意図されている。本明細書においては、列挙されている数値で任意の他の列挙されている数値を割ることによって形成され得る任意のおよび全ての比（および任意のこのような比の範囲）も開示される。したがって、当業者であれば、多くのこのような比、範囲および比の範囲が、本明細書に提示されている数値から明確に得られ、全ての例において、このような比、範囲および比の範囲が本発明の種々の実施形態を表すことを認識するだろう。
【００２１】
１５−ヒドロキシエイコサペンタエン酸
一実施形態では、本発明の組成物が有効成分として１５−ＯＨＥＰＡを含む。１５−ＯＨＥＰＡは、１５−ヒドロキシエイコサペンタエン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）の酵素１５−リポキシゲナーゼへの暴露などの当技術分野で既知の方法を介して合成することができるエイコサペンタエン酸の代謝産物の略語である。本明細書で使用される場合、「１５−ＯＨＥＰＡ」という用語は、その遊離酸型の１５−ＯＨＥＰＡ（例えば、１５−ヒドロキシエイコサペンタエン酸）および／またはその薬学的に許容されるエステル、抱合体もしくは塩、または前記のいずれかの混合物を指す。１５−ＯＨＥＰＡの誘導体が代わりに使用され得るが、これは１５−ＯＨＥＰＡのヒドロキシ基を欠くいずれの誘導体化合物も含まない。本文脈中の「薬学的に許容される」という用語は、当の物質が対象に対する許容されない毒性も組成物の他の成分との相互作用ももたらさないことを意味する。
【００２２】
一実施形態では、１５−ＯＨＥＰＡがエステルの形態（本明細書ではＥ−１５−ＯＨＥＰＡまたはエチル−１５−ＯＨＥＰＡとも呼ばれる）である。別の実施形態では、１５−ＯＨＥＰＡが１５−ＯＨＥＰＡのＣ１〜Ｃ５アルキルエステルを含む。別の実施形態では、１５−ＯＨＥＰＡが１５−ＯＨＥＰＡメチルエステル、１５−ＯＨＥＰＡプロピルエステルまたは１５−ＯＨＥＰＡブチルエステルを含む。さらに別の実施形態では、１５−ＯＨＥＰＡが光学活性１５（Ｓ）−ヒドロキシ−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１３Ｅ，１７Ｚ）−エイコサペンタエン酸を含む。この異性体は上で考察される形態のいずれかで使用され得る。
【００２３】
別の実施形態では、１５−ＯＨＥＰＡがリチウム１５−ＯＨＥＰＡ、１５−ＯＨＥＰＡのモノ、ジもしくはトリグリセリド、または１５−ＯＨＥＰＡの任意の他のエステルもしくは塩、または１５−ＯＨＥＰＡの遊離酸型を含む。
【００２４】
種々の実施形態では、本発明は、１５−ＯＨＥＰＡを含む、医薬組成物、例えば、経口送達可能な組成物を提供する。一実施形態では、組成物が治療上有効量の１５−ＯＨＥＰＡを含む。一実施形態では、医薬組成物が約０．１重量％〜約９９重量％、約１重量％〜約９５重量％、約５重量％〜約９０重量％の１５−ＯＨＥＰＡを含む。
【００２５】
一実施形態では、医薬組成物が、約少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％または少なくとも約９０重量％の１５−ＯＨＥＰＡを含む。一実施形態では、医薬組成物が、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％または少なくとも約９０重量％の１５−ＯＨＥＰＡを含む。
【００２６】
別の実施形態では、１５−ＯＨＥＰＡが本発明の組成物中に約１ｍｇ〜約１００００ｍｇ、２５ｍｇ〜約７５００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２５００ｍｇまたは約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５２５ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１５７５ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６２５ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６７５ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７２５ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１７７５ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８２５ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８７５ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９２５ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約１９７５ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０２５ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約２０７５ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１２５ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２１７５ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２２５ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２２７５ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２３２５ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２３７５ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４２５ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２４７５ｍｇまたは約２５００ｍｇの量で存在する。
【００２７】
一実施形態では、本発明の組成物中に存在する１５−ＯＨＥＰＡが、少なくとも９０重量％の１５−ＯＨＥＰＡ（「１５−ＯＨＥＰＡ」という用語は本明細書に定義され、例示される）を含む。１５−ＯＨＥＰＡ組成物は、さらに高い純度の１５−ＯＨＥＰＡ、例えば、少なくとも９５重量％の１５−ＯＨＥＰＡまたは少なくとも９７重量％の１５−ＯＨＥＰＡを含むことができ、１５−ＯＨＥＰＡは本明細書に示される１５−ＯＨＥＰＡの任意の形態である。１５−ＯＨＥＰＡの純度は、本明細書に提供される１５−ＯＨＥＰＡの説明のいずれかによってさらに定義することができる（例えば、純度プロファイル）。
【００２８】
上では、医薬組成物中の１５−ＯＨＥＰＡの量およびその純度が考察されている。必須脂肪酸の性質およびその合成は、１５−ＯＨＥＰＡ組成物が必須脂肪酸代謝カスケード中の他の必須脂肪酸の部分を含み得るようなものとなる。
【００２９】
一実施形態では、本発明の組成物が、約１０重量％以下、約９重量％以下、約８重量％以下、約７重量％以下、約６重量％以下、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、約１重量％以下または約０．５重量％以下の、αリノレン酸、ステアリドン酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）またはこれらの誘導体を含む他のω−３脂肪酸を含有する。他の実施形態では、このような他のω−３脂肪酸が実質的にまたは全く存在しない。
【００３０】
別の実施形態では、１５−ＯＨＥＰＡが、本発明の組成物中に存在する全脂肪酸の少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％または１００重量％となる。
【００３１】
１５−ＯＨＥＰＡの合成からのいくらかの残留エイコサペンタエン酸が存在してもよい。約１０重量％以下、約９重量％以下、約８重量％以下、約７重量％以下、約６重量％以下、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、約１重量％以下または約０．５重量％以下のＥＰＡが存在してもよい。あるいは、ヒドロキシル型に修飾されていない形態のＥＰＡが実質的にまたは全く存在しない。
【００３２】
さらなる活性剤
一実施形態では、医薬組成物が、１種または複数のさらなる活性剤をさらに含む。一実施形態では、医薬組成物が、さらなる活性剤について一般的に認識されている治療上有効量未満の量のその剤を含む。一実施形態では、医薬組成物が、さらなる活性剤について一般的に認識されている治療上有効量に等しいまたはそれより多い量のその剤を含む。
【００３３】
ＥＰＡ自体がＦＬＤの治療において有利な特性を有し、代替実施形態では、１５−ＯＨＥＰＡをＥＰＡと組み合わせることが可能である。
【００３４】
一実施形態では、１５−ＯＨＥＰＡと１種または複数の活性剤が、約１：１０００〜約１０００：１、約１：５００〜約５００：１、約１：１００〜約１００：１、約１：５０〜約５０：１、約１：２５〜約２５：１、約１：１０〜約１０：１、約１：５〜約５：１、約１：４〜約４：１、約１：３〜約３：１、約１：２〜約２：１または約１：１の１５−ＯＨＥＰＡ：さらなる剤の重量比で、本発明の組成物中に存在する、または同時投与される。
【００３５】
剤形
本開示により使用するための組成物を１種または複数の投与量単位として製剤化することができる。本明細書の「用量単位」および「投与量単位」という用語は、治療効果をもたらすための単回投与に適した量の治療剤を含有する医薬組成物の一部を指す。このような投与量単位は、１日当たり１回〜複数回（すなわち、１〜約１０回、１〜８回、１〜６回、１〜４回または１〜２回）、または治療反応を誘発するのに必要なだけの回数で投与され得る。
【００３６】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物が、経口送達可能な剤形または単位の形態である。適当な剤形の非限定的な例としては、錠剤（例えば、懸濁錠、噛む懸濁錠、急速分散錠、咀嚼錠等）、カプレット剤、カプセル剤（例えば、軟もしくは硬ゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣカプセル）、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、トローチ剤、ペレット剤、懸濁剤、エリキシル剤、シロップ剤、または経口投与に合理的に適合した任意の他の固形剤形が挙げられる。本明細書の「経口送達」および「経口投与」という用語は、薬剤または組成物が治療下で対象の口の中に入れられる（嚥下されようがされまいが）送達の任意の形態を含む。そのため、これは頬側および舌下投与、ならびに食道投与を含む。
【００３７】
あるいは、本発明の組成物を直腸、局所または非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈内および皮内、または注入）送達用に製剤化することもできる。
【００３８】
本発明の組成物中の１５−ＯＨＥＰＡの量を論じる場合、これをいくつかの剤形に分けてもよい。経口投与のためのサイズに関しては制限がある。対象に１日１〜４ｇの１５−ＯＨＥＰＡを投与しなければならない場合、これをそれぞれ１ｇの１５−ＯＨＥＰＡを提供する最大で４個のカプセル剤によることができる。
【００３９】
本発明の組成物は直接摂取される液体剤形もしくは用量単位の形態であってもよいし、または経口摂取前に食品もしくは飲料と混合してもよい。適当な液体剤形の非限定的な例としては、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、シロップ剤、液体エアゾール製剤などが挙げられる。
【００４０】
別の実施形態では、本発明の組成物が、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む。本明細書の「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、治療剤を対象に送達するための担体またはビヒクルとして使用される、あるいは取り扱いもしくは貯蔵特性を改善するまたは組成物の単位用量の形成を可能にするもしくは促進するために医薬組成物に添加され、かつ許容されない毒性も組成物中の他の成分との相互作用ももたらさない、それ自体は治療剤ではない任意の物質を意味する。単なる例として、本開示による医薬組成物は、抗酸化剤、界面活性剤、保存剤、香味剤、共溶媒、粘度助剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ａｉｄ）、懸濁助剤、および親油性相の１つまたは複数を含んでもよい。
【００４１】
一実施形態では、医薬組成物が、アスコルビン酸、パルミチン酸、パルミチン酸アスコルビル、α−トコフェロール、イデベノン、ユビキノン、フェルラ酸、補酵素Ｑ１０、リコペン、緑茶、カテキン、３−没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、緑茶ポリフェノール（ＧＴＰ）、シリマリン、コーヒーベリー、レスベラトロール、ブドウ種子、ザクロエキス、ゲニステン（ｇｅｎｉｓｔｅｎ）、ピクノジェノール、ナイアシンアミドなどの１種または複数の抗酸化剤を含む。一実施形態では、医薬組成物が、約０．０１重量％〜約２重量％の抗酸化剤、例えば、約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、約０．０４重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、約０．０９重量％、約０．１重量％、約０．１１重量％、約０．１２重量％、約０．１３重量％、約０．１４重量％、約０．１５重量％、約０．１６重量％、約０．１７重量％、約０．１８重量％、約０．１９重量％、約０．２重量％、約０．２１重量％、約０．２２重量％、約０．２３重量％、約０．２４重量％、約０．２５重量％、約０．２６重量％、約０．２７重量％、約０．２８重量％、約０．２９重量％、約０．３重量％、約０．３１重量％、約０．３２重量％、約０．３３重量％、約０．３４重量％、約０．３５重量％、約０．３６重量％、約０．３７重量％、約０．３８重量％、約０．３９重量％、約０．４重量％、約０．４１重量％、約０．４２重量％、約０．４３重量％、約０．４４重量％、約０．４５重量％、約０．４６重量％、約０．４７重量％、約０．４８重量％、約０．４９重量％、約０．５重量％、約０．５１重量％、約０．５２重量％、約０．５３重量％、約０．５４重量％、約０．５５重量％、約０．５６重量％、約０．５７重量％、約０．５８重量％、約０．５９重量％、約０．６重量％、約０．６１重量％、約０．６２重量％、約０．６３重量％、約０．６４重量％、約０．６５重量％、約０．６６重量％、約０．６７重量％、約０．６８重量％、約０．６９重量％、約０．７重量％、約０．７１重量％、約０．７２重量％、約０．７３重量％、約０．７４重量％、約０．７５重量％、約０．７６重量％、約０．７７重量％、約０．７８重量％、約０．７９重量％、約０．８重量％、約０．８１重量％、約０．８２重量％、約０．８３重量％、約０．８４重量％、約０．８５重量％、約０．８６重量％、約０．８７重量％、約０．８８重量％、約０．８９重量％、約０．９重量％、約０．９１重量％、約０．９２重量％、約０．９３重量％、約０．９４重量％、約０．９５重量％、約０．９６重量％、約０．９７重量％、約０．９８重量％、約０．９９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％または約２重量％の１種または複数の抗酸化剤を含む。
【００４２】
治療法
本明細書に開示される組成物および製剤は、脂肪性肝疾患の治療に使用され得る。一実施形態では、脂肪性肝疾患が非アルコール性脂肪性肝疾患である。別の実施形態では、脂肪性肝疾患が非アルコール性脂肪性肝炎である。一実施形態では、方法が、本明細書に開示される医薬組成物を対象に、１日１回、１日２回、１日３回または１日４回以上投与するステップを含む。
【００４３】
本明細書で使用される場合、疾患、障害または状態の「治療すること」または「治療」は、少なくとも部分的に（１）疾患、障害または状態を予防する、すなわち、疾患、障害または状態の臨床症状を、疾患、障害または状態にさらされているまたはかかりやすいが、疾患、障害または状態の症状をまだ経験も示してもいない哺乳動物において発達しないようにすること；（２）疾患、障害または状態を抑制する、すなわち、疾患、障害もしくは状態またはその臨床症状の発達を停止または低減すること；または（３）疾患、障害または状態を軽減する、すなわち、疾患、障害もしくは状態またはその臨床症状の退行を引き起こすことを含む。所与の疾患または障害に関する「予防」という用語は、何も起こっていない場合には疾患発達の開始を防ぐこと、障害または疾患にかかりやすいが、疾患または障害を有するとまだ診断されていない対象において疾患または障害が起こるのを防ぐこと、および／または既に存在する場合にさらなる疾患／障害の発達を防ぐことを意味する。
【００４４】
本明細書で使用される「有効量」は、対象に治療効果を与えるのに必要な活性組成物の量を指す。本明細書で使用される「治療上有効量」は、治療する疾患、障害または状態の症状の１つまたは複数をある程度軽減する、投与する薬剤または化合物の十分な量を指す。いくつかの実施形態では、結果が疾患の徴候、症状または原因の低減および／または軽減、あるいは生物系の任意の他の所望の変化である。例えば、いくつかの実施形態では、治療的使用についての「有効量」が、不当な有害副作用なしに疾患症状の臨床的に有意な低減をもたらすのに要する本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。いくつかの実施形態では、いずれの個々の場合の適当な「有効量」も用量漸増試験などの技術を用いて決定される。「治療上有効量」という用語は、例えば、予防的有効量を含む。他の実施形態では、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物などの本明細書で開示される化合物の「有効量」が、不当な有害副作用なしに所望の薬理学的効果または治療上の改善を達成するのに有効な量である。他の実施形態では、「有効量」または「治療上有効量」が、対象の代謝、年齢、体重、全身状態、治療する状態、治療する状態の重症度、および処方する医師の判断の変化によって対象間で異なることが理解される。本文脈中の「薬学的に許容される」という用語は、当の物質が対象に対する許容されない毒性も組成物の他の成分との相互作用ももたらさないことを意味する。
【００４５】
さらなる説明なしに、当業者であれば、前述の説明および以下の例示的実施例を用いて、本開示の薬剤を製造および利用し、主張されている方法を実施することができると考えられる。以下の実施例は、本開示の実施を容易にするために提供されるものであり、本開示の残りをなんら限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【００４６】
本試験の目的は、非アルコール性脂肪性肝炎のＳＴＡＭモデルにおいて１５−ＯＨＥＰＡおよびＥＰＡの効果を試験することであった。
【００４７】
プロトコル
病原体フリーの１５日妊娠Ｃ５７ＢＬ／６マウスをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ｉｎ  Ｊａｐａｎ  Ｉｎｃ．（神奈川、日本）から得た。生後のストレプトゾトシン（ＳＴＺ）（Ｓｉｇｍａ、米国）の単回皮下注射、および４週齢（２８±２日）後に自由に高脂肪食（ＨＦＤ；ＣＬＥＡ）Ｊａｐａｎ、日本）を給餌することによって、ＮＡＳＨを雄マウスで確立した。処理の開始の前日にマウスを５週齢（３５±２日）の８匹のマウスの５つの群にランダム化した。処理期間中、個体の体重を毎日、ならびに行動の臨床徴候および生存を測定した。
【００４８】
群：
１群（ビヒクル）：８匹のＮＡＳＨマウスに５週齢から９週齢まで１日１回１０ｍＬ／ｋｇの体積でビヒクル［オリーブ油］を経口投与した。
【００４９】
２群（１５−ＯＨＥＰＡ  ５０ｍｇ／ｋｇ）：８匹のＮＡＳＨマウスに５週齢から９週齢まで１日１回５０ｍｇ／ｋｇの用量で１５−ＯＨＥＰＡを補足したビヒクルを経口投与した。
【００５０】
３群（１５−ＯＨＥＰＡ  ５００ｍｇ／ｋｇ）：８匹のＮＡＳＨマウスに５週齢から９週齢まで１日１回５００ｍｇ／ｋｇの用量で１５−ＯＨＥＰＡを補足したビヒクルを経口投与した。
【００５１】
４群（ＥＰＡ  ５００ｍｇ／ｋｇ）：８匹のＮＡＳＨマウスに５週齢から９週齢まで１日１回５００ｍｇ／ｋｇの用量でＥＰＡを補足したビヒクルを経口投与した。
【００５２】
５群（陽性対照）：８匹のＮＡＳＨマウスに５週齢から９週齢まで１日１回１０ｍｇ／ｋｇの用量でテルミサルタンを補足した純水を経口投与した。
【００５３】
９週齢で、全てのマウスを屠殺し、以下のデータを記録した；
・個体の肝臓重量
・肝臓重量対体重の比
【００５４】
（ＮＡＦＬＤ活性スコアを推定するために）ＨＥ染色を用いて肝臓切片の組織病理学的分析を行った。ＨＥ染色のために、切片をブアン液中に予め固定された肝組織のパラフィンブロックから切り出し、リリー−マイヤーヘマトキシリン（Ｍｕｔｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、日本）およびエオシン液（Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）を用いて染色した。Ｋｌｅｉｎｅｒの基準（Ｋｌｅｉｎｅｒら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２００５；４１：１３１３）にしたがってＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）を計算した。
【００５５】
ボンフェローニの多重比較検定を用いて統計試験を行った。０．０５未満のＰ値を統計学的に有意とみなした。
【００５６】
結果
図１．１は、実験群のいずれにおいても体重の有意な変化がなかったことを示している。
【００５７】
図１．２は、１５−ＯＨＥＰＡ処理群（５００ｍｇ／ｋｇ）および陽性対照群（テルミサルタン）のみがビヒクル対照と比べて肝臓重量が有意に減少したことを示している。
【００５８】
図２．１および図２．２は、ビヒクル対照と比べて、１５−ＯＨＥＰＡ（５００ｍｇ／ｋｇ）および陽性対照（テルミサルタン）群でのみＮＡＳが有意に減少したことを示している。
【図１．１】
0006363104.tif 000002
【図１．２】
0006363104.tif 000003
【図２．１】
0006363104.tif 000004
【図２．２】
0006363104.tif 000005