(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩またはその許容可能な溶媒和物の製造方法であって：
(ｉ)式(Ｉ)
【化１】
0004802089.tif 000031
で示される８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと、２−アミノ−(５,６−ジエチル)−インダンを反応させて、式(II)、(III)および(IV)
【化２】
0004802089.tif 000032
〔式中、Ｒは保護基である。〕
で示される化合物を含む反応混合物を製造し；
（ii）工程(ｉ)で製造した反応混合物を、溶媒の存在下に安息香酸で処理して、対応する式(Ｖ)
【化３】
0004802089.tif 000033
〔式中、Ｒは保護基である。〕
で示される塩を形成し；
(iii)式(Ｖ)の安息香酸塩を濾過および結晶化し；
(iv)式(Ｖ)で示される塩から、溶媒の存在下に保護基を除去し、式(VI)：
【化４】
0004802089.tif 000034
で示される塩を形成し；そして
(ｖ)式(VI)で示される塩を、溶媒の存在下にカルボン酸で処理して、式(VII)
【化５】
0004802089.tif 000035
〔式中、Ｘ−はアニオンである。〕
で示される５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩を形成する
ことを含む、方法。
【請求項２】
工程(ｖ)のカルボン酸がマレイン酸である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩が、式(XI)：
【化６】
0004802089.tif 000036
で示される化合物である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
保護基が、アルキル、アリール、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、ベンゾシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロ環式、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、および置換シリル基からなる群から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
保護基がベンジルまたはｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
式(Ｖ)で示される塩上の保護基がベンジルであり、塩を触媒の存在下に水素により処理して除去する、請求項５記載の方法。
【請求項７】
触媒が、パラジウム、水酸化パラジウム、パラジウム／活性炭素、パラジウム／アルミナ、パラジウム／炭素粉末、白金、白金／活性炭素、ＲａｎｅｙTMニッケルおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
式(Ｖ)で示される塩上の保護基がｔ−ブチルジメチルシリルであり、塩をｔ−ブチルアンモニウムフルオリドまたはカリウムフルオリドで処理して除去する、請求項５記載の方法。
【請求項９】
工程(ｉ)の温度が１０℃から１６０℃であり、工程(ii)の温度が−１０℃から１６０℃であり、工程(iii)の温度が０℃から７０℃であり、工程(iv)の温度が０℃から７０℃であり、そして、工程(ｖ)の温度が０℃から７０℃である、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
工程(ｉ)において、８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの量に基づいてモル過剰の２−アミノ−(５,６−ジエチル)−インダンを使用する、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
式(Ｉ)の８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンが：
(ａ)８−(置換オキシ)−５−ハロアセチル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと還元剤を、キラル触媒の存在下に反応させて、８−(置換オキシ)−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し；そして
(ｂ)８−(置換オキシ)−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、溶媒の存在下に塩基で処理して、８−(置換オキシ)−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成する
ことを含む工程により製造される、請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
工程(ａ)において、８−置換オキシ−５−ハロアセチル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンをボラン試薬と、オキサザボロリジンキラル触媒の存在下に反応させる、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
ボラン試薬がボラン−テトラヒドロフラン、ボラン−Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリンおよびボラン−メチルスルフィドからなる群から選択され、キラル触媒が(Ｒ)−テトラヒドロ−１−メチル−３,３−ジフェニル−(１Ｈ,３Ｈ)−ピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]−オキサザボロールである、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
工程(ａ)の温度が−１０℃から８０℃であり、工程(ｂ)の温度が３０℃から８０℃である、請求項１１から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩またはその許容可能な溶媒和物を製造するための請求項１に記載の方法であり：
(ａ)８−(置換オキシ)−５−ハロアセチル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと還元剤を、キラル触媒の存在下に反応させて、８−(置換オキシ)−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し；
(ｂ)８−(置換オキシ)−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、溶媒の存在下に塩基で処理して、８−(置換オキシ)−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し；
(ｃ)式(Ｉ)
【化７】
0004802089.tif 000037
で示される８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと、２−アミノ−(５,６−ジエチル)−インダンを反応させて、式(II)、(III)および(IV)
【化８】
0004802089.tif 000038
〔式中、Ｒは保護基である。〕
で示される化合物を含む反応混合物を製造し；
(ｄ)工程(ｃ)で製造した反応混合物を、溶媒の存在下に安息香酸で処理して、対応する式(Ｖ)
【化９】
0004802089.tif 000039
〔式中、Ｒは保護基である。〕
で示される塩を形成し；
(ｅ)式(Ｖ)の安息香酸塩を濾過および結晶化し；
(ｆ)式(Ｖ)で示される塩から、溶媒の存在下に保護基を除去し、式(VI)：
【化１０】
0004802089.tif 000040
で示される塩を形成し；そして
(ｇ)式(VI)で示される塩を、溶媒の存在下にカルボン酸で処理して、式(VII)
【化１１】
0004802089.tif 000041
〔式中、Ｘ−はアニオンである。〕
で示される５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩を形成する
ことを含む、方法。
【請求項１６】
式(Ｖ)
【化１２】
0004802089.tif 000042
〔式中、Ｒはベンジルまたはｔ−ブチルジメチルシリルである。〕
で示される化合物。
【請求項１７】
式(IX)
【化１３】
0004802089.tif 000043
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩を、有機溶媒中で不安定なその遊離塩基を単離することなく製造する方法に関する。
【０００２】
５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリノン−２−オン塩は、β−選択的アドレノセプターアゴニストで、強力な気管支拡張活性を有する。例えば、５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリノン−２−オンマレイン酸塩は、とりわけ喘息およびＣＯＰＤの処置に有用である。加えて、該マレイン酸塩は、インビトロおよびインビボで非常に長時間の作用を有することが示されている。
【０００３】
５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリノン−２−オンマレイン酸塩の製造過程で、エポキシド、例えば、８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オン[式(Ｉ)]を、アミン、例えば２−アミノ−(５,６−ジエチル)−インダンと反応させ、所望の中間体５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン[式(II)]を形成させる。しかしながら、同反応は位置選択的ではなく、種々の量の位置異性体[式(III)]および二量体[式(IV)]を産生する。
【化１】
0004802089.tif 000002
【０００４】
一般に、上記の反応混合物は、式(II)を有する所望の中間体を約６０％から８０％しか含まない。加えて、式(II)を有する中間体を、収率を大きく下げることなく結晶化により精製することが困難である。例えば、シリカゲルクロマトグラフィーがこのような精製に使用されているが、しかしながら、シリカゲルクロマトグラフィーのスケールアップは時間が長く、大量の溶媒を必要とする。
【０００５】
５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリノン−２−オン塩を、とりわけ大規模製造するために、高いエナンチオマー純度および高収率で該塩を提供する、より効率的な方法を開発する必要性がある。
【０００６】
本発明は、５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩またはその許容可能な溶媒和物の製造法であり：
(ｉ)式(Ｉ)
【化２】
0004802089.tif 000003
を有する８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと、２−アミノ−(５,６−ジエチル)−インダンを反応させ、式(II)、(III)および(IV)
【化３】
0004802089.tif 000004
〔式中、Ｒは保護基である。〕
を有する化合物を含む反応混合物を形成し；
(ii)工程(ｉ)で製造した反応混合物を、溶媒の存在下に酸で処理して、対応する塩を形成し；
【０００７】
(iii)式(Ｖ)
【化４】
0004802089.tif 000005
〔式中、Ｒは保護基であり、そしてＡ−はアニオンである。〕
を有する塩を単離および結晶化し；
(iv)式(Ｖ)を有する塩から、溶媒の存在下に保護基を除去し、式(VI)：
【化５】
0004802089.tif 000006
〔式中、Ａ−はアニオンである。〕
を有する塩を形成し；そして
(ｖ)式(VI)を有する塩を、溶媒の存在下に酸で処理して、式(VII)
【化６】
0004802089.tif 000007
〔式中、Ｘ−はアニオンである。〕
を有する５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩を形成する
ことを含む、方法を提供する。
【０００８】
本明細書で使用する用語は、下記の意味を有する：
本明細書で使用する“アルキル”は、直鎖または分枝鎖アルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖または分枝鎖−ペンチル、直鎖または分枝鎖−ヘキシル、直鎖または分枝鎖−ヘプチル、直鎖または分枝鎖−ノニルまたは直鎖または分枝鎖−デシルのようなＣ１−Ｃ１０アルキルであり得る。好ましくはアルキルはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０００９】
“アリール”は、Ｃ６−Ｃ１４アリール、好ましくはＣ６−Ｃ１０アリールを意味し、例えば、メルカプト、ジアルキルアミノ、ニトロ、アルコキシ、ハロゲン、ケト、シアノまたは組み合わせからなる群から選択される少なくとも１個の基で置換されていてよい。好ましくはアリールはフェニルである。
【００１０】
“アルコキシ”は、直鎖または分枝鎖アルコキシを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシまたは直鎖または分枝鎖−ペントキシ、−ヘキシルオキシ、−ヘプチルオキシ、−オクチルオキシ、−ノニルオキシまたは−デシルオキシのようなＣ１−Ｃ１０アルコキシであり得る。好ましくはアルコキシはＣ１−Ｃ４アルコキシである。
【００１１】
“アルケニル”は、直鎖または分枝鎖−アルケニルを意味し、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、イソブテニル、または直鎖または分枝鎖−ペンテニル、−ヘキセニル、−ヘプテニル、−オクテニル、−ノネニルまたは−デセニルのようなＣ２−Ｃ１０アルケニルであり得る。好ましいアルケニルはＣ２−Ｃ４アルケニルである。
【００１２】
“シクロアルキル”は、３−から８−環炭素原子を有するＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロヘプチルであり得、これらはいずれも１個、２個またはそれ以上のＣ１−Ｃ４アルキル基、特にメチル基で置換されていてよい。好ましくは、シクロアルキルはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００１３】
“ベンゾシクロアルキル”は、２個の隣接炭素原子でベンゼン環に結合している、シクロアルキル、例えば、前記のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基の１個を意味する。好ましくは、ベンゾシクロアルキルはベンゾ−Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、とりわけ、ベンゾシクロヘキシル(テトラヒドロナフチル)である。
【００１４】
“シクロアルキルアルキル”は、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基が３−から８−環炭素原子を有し、例えば、前記のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基で置換されている、前記のＣ１−Ｃ１０アルキル基の１個、特に、Ｃ１−Ｃ４アルキル基の１個であり得る、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルＣ１−Ｃ１０アルキルを意味する。好ましくはシクロアルキルアルキルはＣ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００１５】
“アラルキル”は、直鎖または分枝鎖−Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ１０アルキルを意味し、例えば、フェニル、トリル、キシリルまたはナフチルで置換されている、前記のＣ１−Ｃ１０アルキル基の１個、特にＣ１−Ｃ４アルキル基の１個であり得る。好ましくは、アラルキルはフェニルＣ１−Ｃ４アルキル、特にベンジルまたは２−フェニルエチルである。
【００１６】
“ヘテロ環式”は、２０個までの炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む１価ヘテロ環式基であり、該基は所望により環炭素または窒素原子に結合し、分子の残りの基に環炭素原子を介して結合したアルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアラルキル基を有し、例えば、１個の窒素、酸素または硫黄原子を有する基、好ましくは単環式基、例えばピリル、ピリジル、ピペリジル、フリル、テトラヒドロフリルまたはチエニル、または２個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を有する基、好ましくは単環式基、例えば、イミダゾリル、ピリミジニル、ピペラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであってよい。好ましくは、ヘテロ環は、５−または６−環原子と、環内に１個または２個窒素原子、または１個の窒素原子と１個の酸素原子を有し、所望により、環窒素原子をＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルまたはフェニルＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている、単環式基である。
【００１７】
“ヘテロアラルキル”は、１個またはそれ以上のヘテロ環式基で置換されている、直鎖または分枝鎖−アラルキル、例えば前記のＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ１０アルキル基を意味する。
【００１８】
“ハロアルキル”は、１個またはそれ以上の、例えば、１個、２個または３個の、ハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素原子により置換されている、直鎖または分枝鎖−アルキル、例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、前記のＣ１−Ｃ１０アルキル基の１個を意味する。好ましくはハロアルキルは、１個、２個または３個のフッ素または塩素原子で置換されているＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００１９】
“置換シリル基”は、好ましくは、少なくとも１個の前記で定義のようなアルキルで置換されているシリル基である。
【００２０】
第二の局面において、本発明５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩またはその許容可能な溶媒和物の製造法であり：
(ａ)８−(置換オキシ)−５−ハロアセチル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと還元剤を、キラル触媒の存在下に反応させ、８−(置換オキシ)−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し；
(ｂ)８−(置換オキシ)−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、溶媒の存在下に塩基で処理して、８−(置換オキシ)−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し；
(ｃ)式(Ｉ)
【化７】
0004802089.tif 000008
を有する８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、２−アミノ−(５,６−ジエチル)−インダンと反応させ、式(II)、(III)および(IV)
【化８】
0004802089.tif 000009
〔式中、Ｒは保護基である。〕
を有する化合物を含む反応混合物を形成し；
【００２１】
(ｄ)工程(ｃ)で製造した反応混合物を、溶媒の存在下に酸で処理して、対応する塩を形成し；
(ｅ)式(Ｖ)
【化９】
0004802089.tif 000010
〔式中、Ｒは保護基であり、そしてＡ−はアニオンである。〕
を有する塩を単離および結晶化し；
(ｆ)式(Ｖ)を有する塩から、溶媒の存在下に保護基を除去し、式(VI)：
【化１０】
0004802089.tif 000011
〔式中、Ａ−はアニオンである。〕
を有する塩を形成し；そして
(ｇ)式(VI)を有する塩を、溶媒の存在下に酸で処理して、式(VII)
【化１１】
0004802089.tif 000012
〔式中、Ｘ−はアニオンである。〕
を有する５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩を形成する
ことを含む、方法を提供する。
【００２２】
本発明は、５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩またはその許容される溶媒和物の製造法を提供する。
【００２３】
第一の工程、工程(ｉ)において、式(Ｉ)
【化１２】
0004802089.tif 000013
を有する８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと、２−アミノ−(５,６−ジエチル)−インダンを反応させ、式(II)、(III)および(IV)：
【化１３】
0004802089.tif 000014
〔式中、Ｒは保護基である。〕
を有する化合物を含む反応混合物を形成する。
【００２４】
好ましい保護基は、当業者に既知のフェノール保護基である。より好ましくは、該保護基は、アルキル、アリール、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、ベンゾシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロ環式、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、および置換シリル基からなる群から選択される。最も好ましくは、該保護基はベンジルまたはｔ−ブチルジメチルシリルである。
【００２５】
好ましくは、工程(ｉ)は溶媒の存在下で行う。好ましい溶媒は：アルコール、例えば、Ｃ１−６アルキルアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、およびペンタノール；脂肪族Ｃ６−１２炭化水素、例えば、イソオクタン、ヘプタン；ジメチルホルムアミド；芳香族性炭化水素、例えばトルエンおよびベンゼン；アセトニトリル；ヘテロ環、例えばテトラヒドロフラン；ジアルキルエーテル、例えば、ジイソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテルおよびジエチレンエーテル；ジメチルスルホキシド；テトラヒドロチオフェン１,１−ジオキシド(テトラメチレンスルホンまたはテトラメチレンスルフォランとしても既知)；ジアルキルカーボネート、例えば、ジメチルカーボネートおよびジエチルカーボネート；水性溶媒、例えば水；イオン性液体；および塩素系溶媒、例えば塩化メチレンを含む。溶媒の混合物も使用してよい。より好ましくは、溶媒は２−メトキシエチルエーテルまたはブタノールである。
【００２６】
工程(ｉ)で使用する温度は好ましくは約１０℃から約１６０℃である。より好ましくは、温度は約３０℃から約１２０℃；および最も好ましくは約９０℃から約１２０℃である。
【００２７】
好ましくは、工程(ｉ)は、８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンに対してモル過剰の２−アミノ−(５,６−ジエチル)−インダンで行う。好ましくは、１.０５モル当量から３モル当量の２−アミノ−(５,６−ジエチル)−インダンを、８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンに対して使用する。最も好ましくは、１.１モル当量から１.５モル当量の２−アミノ−(５,６−ジエチル)−インダンを、８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンに対して使用する。
【００２８】
８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンは好ましくは８−フェニルメトキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンである。５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンは好ましくは５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−フェニルメトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンである。
【００２９】
８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンは、８−(置換オキシ)−５−ハロアセチル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと還元剤を、キラル触媒の存在下に反応させて、８−(置換オキシ)−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し；そして８−(置換オキシ)−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、溶媒の存在下に塩基で処理して、８−(置換オキシ)−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成することにより製造してよい。これは下記に詳述する。
【００３０】
第二の工程、工程(ii)において、工程(ｉ)で製造した反応混合物を、溶媒の存在下に酸で処理して、対応する塩を形成する。
【００３１】
工程(ii)で使用するのに好ましい溶媒は：アルコール、例えば、Ｃ１−６アルキルアルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、およびペンタノール；脂肪族Ｃ６−１２炭化水素、例えば、イソオクタン、ヘプタン；ジメチルホルムアミド；芳香族性炭化水素、例えば、トルエンおよびベンゼン；アセトニトリル；ヘテロ環、例えば、テトラヒドロフラン；ジアルキルエーテル、例えば、ジイソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテルおよびジエチレンエーテル；ジメチルスルホキシド；テトラヒドロチオフェン１,１−ジオキシド(テトラメチレンスルホンまたはテトラメチレンスルフォランとしても既知)；ジアルキルカーボネート、例えば、ジメチルカーボネートおよびジエチルカーボネート；水性溶媒、例えば、水；イオン性液体；および塩素系溶媒、例えば、塩化メチレンを含む。溶媒の組み合わせも使用してよい。より好ましくは、溶媒はエタノールである。
【００３２】
工程(ii)で使用する温度は、好ましくは約−１０℃から約１６０℃である。より好ましくは、温度は約０℃から約１２０℃；および最も好ましくは約０℃から約７５℃である。
【００３３】
第三の工程、工程(iii)において、式(Ｖ)
【化１４】
0004802089.tif 000015
〔式中、Ｒは保護基であり、そしてＡ−はアニオンである。〕
を有する塩を、単離および結晶化する。アニオンは工程(ii)で使用する酸に対応する。工程(ii)で使用する酸は、好ましくはカルボン酸、例えば、安息香酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、または酒石酸；または鉱酸、例えば、塩酸である。最も好ましくは、工程(ii)で使用する酸は安息香酸である。
【００３４】
式(Ｖ)を有する塩は、好ましくは式(VIII)
【化１５】
0004802089.tif 000016
〔式中、Ｒは保護基である。〕
を有する安息香酸塩である。
【００３５】
より好ましくは、式(VIII)を有する安息香酸塩は、式(IX)
【化１６】
0004802089.tif 000017
を有する安息香酸塩である。
【００３６】
第四の工程、工程(iv)において、式(Ｖ)を有する塩上の保護基を、溶媒の存在下に除去し、式(VI)
【化１７】
0004802089.tif 000018
〔式中、Ａ−はアニオンである。〕
を有する塩を形成する。
【００３７】
式(VI)を有する塩は、好ましくは式(Ｘ)
【化１８】
0004802089.tif 000019
を有する安息香酸塩である。
【００３８】
保護基の除去は当業者に既知であり、保護基のタイプに依存する。一つの態様において、保護基がベンジルであるとき、式(Ｖ)を有する塩上の同ベンジル基を除去する好ましい方法は、該塩を触媒の存在下水素で処理することによる。好ましい触媒は、パラジウム、水酸化パラジウム、パラジウム／活性炭素、パラジウム／アルミナ、パラジウム／炭素粉末、白金、白金／活性炭素、ＲａｎｅｙTMニッケルを含む。触媒の組み合わせも使用してよい。最も好ましくは、触媒はパラジウム／活性炭素である。
【００３９】
保護基がｔ−ブチルジメチルシリルである一つの態様において、式(Ｖ)を有する塩上の同ｔ−ブチルジメチルシリル基を除去する好ましい方法は、該塩をｔ−ブチルアンモニウムフルオリドまたはカリウムフルオリドで処理することによる。
【００４０】
工程(iv)に使用する溶媒は、好ましくは酢酸アルキル、例えば、酢酸Ｃ１−６アルキル、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチル；低級アルキルアミン、例えば、Ｃ１−６アルキルアミン；アルコール、例えば、Ｃ１−６アルキルアルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールおよびペンタノール；脂肪族Ｃ６−１２炭化水素、例えば、イソオクタン、ヘプタン、ジメチルホルムアミド；芳香族性炭化水素、例えば、トルエンおよびベンゼン；アセトニトリル；ヘテロ環、例えば、テトラヒドロフラン；ジアルキルエーテル、例えば、ジイソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、およびジエチレンエーテル；酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、およびプロピオン酸；水性溶媒、例えば、水；イオン性液体；および塩素系溶媒、例えば、塩化メチレンから選択される。溶媒の混合物も使用してよい。より好ましくは、溶媒は酢酸または２−プロパノールである。
【００４１】
工程(iv)に使用する温度は好ましくは約０℃から約７０℃である。より好ましくは、温度は約１０℃から約５０℃；および最も好ましくは約１０℃から約３０℃である。
【００４２】
式(VI)を有する塩は、好ましくは５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン安息香酸塩である。
【００４３】
第五の工程、工程(ｖ)において、式(VI)を有する塩を、溶媒の存在下に酸で処理して、式(VII)
【化１９】
0004802089.tif 000020
〔式中、Ｘ−はアニオンである。〕
を有する塩を形成する。アニオンは、工程(ｖ)で使用する酸に対応する。工程(ｖ)で使用する酸は、好ましくは、カルボン酸、例えば、安息香酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、または酒石酸である。最も好ましくは、工程(ｖ)で使用する酸はマレイン酸である。
【００４４】
式(VII)を有する塩を、好ましくは、濾過により単離する。式(VII)を有する塩は、好ましくは式(XI)：
【化２０】
0004802089.tif 000021
を有する５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンマレイン酸塩である。
【００４５】
工程(ｖ)で使用する溶媒は、好ましくは酢酸アルキル、例えば、酢酸Ｃ１−６アルキル、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチル；アルコール、例えば、Ｃ１−６アルキルアルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよびペンタノール；ジメチルホルムアミド；芳香族性炭化水素、例えば、トルエンおよびベンゼン；ジアルキルケトン、例えば、アセトンおよびメチルイソブチルケトン；アセトニトリル；ヘテロ環、例えば、テトラヒドロフラン；ジアルキルエーテル、例えば、ジイソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテルおよびジエチレンエーテル；酸、例えば、酢酸およびプロピオン酸；水性溶媒、例えば、水；イオン性液体；および塩素系溶媒、例えば、塩化メチレンから選択する。溶媒の混合物も使用してよい。より好ましくは、溶媒はエタノールである。
【００４６】
工程(ｖ)で使用する温度は、好ましくは約０℃から約７０℃である。より好ましくは、温度は約１０℃から約６０℃；および最も好ましくは約２０℃から約５０℃である。
【００４７】
上記のように、８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンは、(ａ)８−(置換オキシ)−５−ハロアセチル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと還元剤を、キラル触媒の存在下に反応させ、８−(置換オキシ)−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し；次いで(ｂ)８−(置換オキシ)−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、溶媒の存在下に塩基で処理して、８−(置換オキシ)−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成することにより製造できる。
【００４８】
例えば、工程(ａ)において、８−置換オキシ−５−ハロアセチル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、還元剤と、キラル触媒の存在下に反応させ、式(XII)：
【化２１】
0004802089.tif 000022
〔式中、Ｒは保護基であり、そしてＸはハロゲンである。〕
を有する８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成する。ハロゲンは、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素から選択される。好ましくは、ハロゲンは塩素である。
【００４９】
８−置換オキシ−５−ハロアセチル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンは市販されているか、対応するメチルケトンを、例えば、国際特許出願ＷＯ９５／２５１０４に記載の方法を使用してハロゲン化することにより製造できる。該メチルケトンは市販されているか、または、European Journal of Medicinal Chemistry, 1984, 19, 341-346に記載の方法を使用して製造できる。
【００５０】
好ましくは、キラル触媒は、式(XIII)：
【化２２】
0004802089.tif 000023
〔式中、
ＲａおよびＲｂは、独立して、脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、アリールまたはアリール−脂肪族残基から選択される。好ましくは、ＲａおよびＲｂは、独立して、フェニル、４−メチルフェニル、および３,５−ジメチルフェニルから選択される。より好ましくは、ＲａおよびＲｂはフェニルであり、そして、Ｒｃはいずれの場合もポリマーに結合していてよい脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、アリールまたはアリール−脂肪族残基から選択される。より好ましくは、Ｒｃはメチルである。〕
のオキサザボロリジン化合物である。
【００５１】
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは好ましくは非置換であるが、例えば、１個またはそれ以上の、例えば、２個または３個の残基、例えば、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ７置換オキシ、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル−オキシ、ハロゲン、例えば、塩素またはフッ素、ニトロ、シアノおよびＣＦ３から選択されるもので置換されていてよい。
【００５２】
脂肪族炭化水素残基は、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニルまたは第二にＣ２−Ｃ７アルキニルを含む。Ｃ２−Ｃ７アルケニルは、特に、Ｃ３−Ｃ７アルケニルであり、そして、例えば、２−プロペニルまたは１−、２−または３−ブテニルである。Ｃ３−Ｃ５アルケニルが好ましい。Ｃ２−Ｃ７アルキニルは、特に、Ｃ３−Ｃ７アルキニルであり、好ましくはプロピルニルである。
【００５３】
環状脂肪族残基は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは、第二に、Ｃ３−Ｃ８環状アルケニルを含む。
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルは、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルはＣ３−Ｃ７シクロアルケニルは、好ましくはシクロペンタ−２−エン−イルおよびシクロペンタ−３−エニル、またはシクロヘキサ−２−エン−イルおよびシクロヘキサ−３−エン−イルである。
【００５４】
環状脂肪族−脂肪族残基はＣ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７アルキル、好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルを含み、とりわけシクロプロピルメチルである。
【００５５】
アリール残基は、例えば、炭素環式またはヘテロ環式芳香族残基、特に、フェニルまたは、４個までの同一または異なるヘテロ原子、例えば、窒素、酸素または硫黄原子、好ましくは１個、２個、３個または４個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有する、適当な５−または６−員の単環または多環残基であってよい。適当な５−員ヘテロアリール残基は、モノアザ−、ジアザ−、トリアザ−、テトラアザ−、モノオキサ−またはモノチア−環状アリール基、例えば、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリルおよびチエニルを含み、一方、適当な適切な６−員残基は、特に、ピリジルである。適当な多環残基は、アントラセニル、フェナンスリル、ベンゾ[１,３]−ジオキソールまたはピレニルである。アリール残基は、例えば、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＣＨＯによりモノ−置換されているか、またはＯＨまたはＣＨＯおよびＳＯ３Ｈによりジ−置換されていてよい。
【００５６】
アリール−脂肪族残基はフェニル−Ｃ１−Ｃ７アルキル、フェニル−Ｃ２−Ｃ７アルケニルおよびフェニル−Ｃ２−Ｃ７アルキニルを含む。
【００５７】
適当なポリマーは、ポリスチレン(ＰＳ)、架橋ＰＳ(Ｊ)、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)またシリカゲル残基(Ｓｉ)を含む。例は、ＮＨ−Ｒｄ(式中、ＲｄはＣ(Ｏ)(ＣＨ２)ｎ−ＰＳまたはＣ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)ｎ−ＰＳ；および−Ｏ−Ｓｉ(Ｒｅ)２(ＣＨ２)ｎＲｆであり、ｎは１−７であり、ＲｅはＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、エチルであり、そしてＲｆはポリスチレン、架橋ポリスチレン、ポリエチレングリコールまたはシリカゲル残基である)である。
【００５８】
８−(置換オキシ)−５−ハロアセチル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを還元するために使用する還元剤は、好ましくはボラン試薬、例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン錯体またはボラン−硫化メチル錯体である。ボラン−テトラヒドロフラン錯体がとりわけ好ましい。オキサザボロリジンキラル触媒は、好ましくは(Ｒ)−テトラヒドロ−１−メチル−３,３−ジフェニル−(１Ｈ,３Ｈ)−ピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]−オキサザボロール((Ｒ)−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン(Ｍｅ−ＣＢＳ)としても既知)である。
【００５９】
好ましくは溶媒を工程(ａ)で使用する。好ましい溶媒は：酢酸アルキル、例えば、酢酸Ｃ１−６アルキル、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチル；アルキルアミン、例えば、Ｃ１−６アルキルアミン；低級アルキルアルコール、例えば、Ｃ１−６アルキルアルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、およびペンタノール；脂肪族Ｃ６−１２炭化水素、例えば、イソオクタン、ヘプタン；ジメチルホルムアミド；芳香族性炭化水素、例えば、トルエンおよびベンゼン；アセトニトリル；ヘテロ環、例えば、テトラヒドロフラン；ジアルキルエーテル、例えば、ジイソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、およびジエチレンエーテル；水性溶媒、例えば、水；イオン性液体；および塩素系溶媒、例えば、塩化メチレンを含む。溶媒の混合物も使用してよい。工程(ａ)で使用するための好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
【００６０】
工程(ａ)で使用する温度は、好ましくは約−１０℃から約８０℃である。より好ましくは、温度は約０℃から約５０℃である。
【００６１】
８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンは、好ましくは８−フェニルメトキシ−５−((Ｒ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンである。
【００６２】
所望により、８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オン産物を、当分野で既知の種々の方法のいずれか、例えば、結晶化により精製してよく、さらに、炭の存在下に行ってよい。
【００６３】
工程(ｂ)において、８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、溶媒の存在下に塩基で処理し、８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成する。８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンは、式(Ｉ)：
【化２３】
0004802089.tif 000024
〔式中、Ｒは保護基である。〕
を有する。
【００６４】
好ましい塩基は、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムおよび炭酸セシウムを含む。塩基の組み合わせも使用してよい。塩基は最も好ましくは炭酸カリウムである。
【００６５】
工程(ｂ)で使用する溶媒は、好ましくは酢酸アルキル、例えば、酢酸Ｃ１−６アルキル、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチル；アルコール、例えば、Ｃ１−６アルキルアルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、およびペンタノール；脂肪族Ｃ６−１２炭化水素、例えば、イソオクタン、ヘプタン；ジメチルホルムアミド；芳香族性炭化水素、例えば、トルエンおよびベンゼン；ジアルキルケトン、例えば、アセトン、メチルイソブチルケトン；アセトニトリル；ヘテロ環、例えば、テトラヒドロフラン；ジアルキルエーテル、例えば、ジイソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、およびジエチレンエーテル；水性溶媒、例えば、水；イオン性液体；および塩素系溶媒、例えば、塩化メチレンから選択される。溶媒の混合物も使用してよい。工程(ｂ)で使用するのに好ましい溶媒は、アセトンと水の組み合わせである。
【００６６】
工程(ｂ)で使用する温度は、好ましくは約１０℃から約１６０℃である。より好ましくは、温度は、約３０℃から約８０℃；および最も好ましくは約５０℃から約６０℃である。
【００６７】
８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンは、好ましくは８−フェニルメトキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンである。
【００６８】
所望により、８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オン産物を、結晶化のような当分野で既知の種々の方法のいずれかにより精製してよい。
【００６９】
トルエンまたはアセトンからの結晶化がとりわけ好ましく、そして、所望により、炭の存在下に行ってよい。
【００７０】
本発明を下記実施例により説明する。
【００７１】
実施例１
５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−フェニルメトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン安息香酸塩の製造
【化２４】
0004802089.tif 000025
機械的攪拌子、温度計、添加漏斗および還流冷却器を備えた１Ｌ、４−首フラスコに、３０.８９ｇの２−アミノ−５,６−ジエチルインダンおよびジエチレングリコールジメチルエーテルを入れた。この溶液に、３６.４ｇの８−フェニルメトキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オンを添加した。得られた懸濁液を１１０℃の温度に加熱し、その温度で１５時間攪拌した。得られた褐色溶液を７０℃に冷却した。７０℃で、２１０mLのエタノールを添加し、続いて、３０.３ｇの安息香酸の１４０mLのエタノール溶液を添加した。溶液を４５−５０℃に冷却し、種晶添加した。懸濁液を０−５℃に冷却した。
【００７２】
粗８−フェニルメトキシ−５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン安息香酸塩を濾過により単離し、全１５０mLのエタノールで３回洗浄した。湿ったフィルターケーキを１４００mLのエタノールからの再結晶により精製し、それにより５０.０８ｇの純粋８−フェニルメトキシ−５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン安息香酸塩を白色結晶性粉末として得た。
【００７３】
実施例２
５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマレイン酸塩の製造
【化２５】
0004802089.tif 000026
１Ｌ水素化容器に、４０ｇの８−フェニルメチルオキシ−５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン安息香酸塩および４００mLの酢酸を入れた。パラジウム／炭５％(５.４４ｇ)を添加し、反応塊を、２−８時間、５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンに完全に変換するまで水素化した。混合物を濾過助剤のパッドを通して濾過した。濾液を、５０−６０℃で真空下(１００mbar)、７０−９０mLの容量まで濃縮した。この残渣を４００mLのエタノールに溶解し、５０−６０℃に加熱した。１１.６ｇマレイン酸の２４mLエタノール溶液を添加し、得られた透明溶液を、５０℃の内部温度で、３５０mg微細５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの２０mLイソプロパノール懸濁液で種晶添加した。生成物は、０−５℃にゆっくり冷却することにより結晶化した。
【００７４】
濾過および５０mLのエタノールでの洗浄、続く２５mLのイソプロパノールでの洗浄により、６５ｇ粗５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマレイン酸塩を得、それを１.３６Ｌのエタノールからの結晶化によりさらに精製した。これにより、２４.３ｇ純粋５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマレイン酸塩を白色結晶性粉末として得た。
【００７５】
実施例３
５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの異なる塩の純度および収率
機械的攪拌子、温度計、添加漏斗および還流冷却器を備えた１Ｌ、４−首フラスコに３０.８９ｇの２−アミノ−５,６−ジエチルインダンおよびジエチレングリコールジメチルエーテルを入れた。この溶液に、３６.４ｇの８−フェニルメトキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オンを添加した。得られた懸濁液を１１０℃の温度に加熱し、その温度で１５時間攪拌した。得られた褐色溶液を７０℃に冷却した。
【００７６】
反応は下記の通り起こった：
【化２６】
0004802089.tif 000027
【００７７】
ＨＰＬＣで測定して、反応混合物は６８.７％の式(II)を有する化合物、７.８％の式(III)を有する化合物、および１２.４％の式(IV)を有する化合物を含んだ。該反応混合物を同じ量に分け、各分割量を個々に安息香酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸および塩酸から選択される酸で処理した。結果を下記表１に要約する：
【表１】
0004802089.tif 000028
【００７８】
表１に記載のように、収率％は８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの量に基づき、純度は式(II)を有する塩に基づき、ＨＰＬＣで測定した。
【００７９】
故に、(ａ)５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩の収率は、５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの酸塩の形成により著しく増加し得る；および(ｂ)該酸塩は、５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの塩に５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの遊離塩基を単離することなく変換できることが驚くべきことに判明した。
【００８０】
実施例４
８−(フェニルメトキシ)−５−((Ｒ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの製造
【化２７】
0004802089.tif 000029
機械的攪拌子、温度計、添加漏斗および還流冷却器を備えた乾燥させた３Ｌ、４−首フラスコに、５０ｇ  ８−(フェニルメトキシ)−５−(α−クロロアセチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンおよび６００mL乾燥ＴＨＦをＮ２下に入れる。次いで、１５mLのトルエン中の(Ｒ)−テトラヒドロ−１−メチル−３,３−ジフェニル−(１Ｈ,３Ｈ)−ピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]−オキサザボロールの１モル溶液を添加した。混合物を０−２℃の内部温度に冷却し、０−２℃の内部温度を維持しながら、１５３mLのＴＨＦ中のＢＨ３の１モル溶液を、１−２時間にわたり添加した。反応物をさらに１時間、内部温度０−２℃で攪拌し、次いで、６５mLメタノールの添加によりクエンチした。得られた溶液を２５℃に暖め、２５０mLの容量に濃縮した(５０℃／２００mbar)。この濃縮物に、７１３mL水および３７ｇ  ＨＣｌ  ３７％の混合物を添加した。添加中に、８−(フェニルメトキシ)−５−((Ｒ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンがほぼ無色の沈殿として沈殿した。得られた懸濁液を３０分、２５℃で攪拌し、濾過し、全２２０mLの水で数回洗浄した。真空乾燥機で５０℃で１２時間乾燥させ、４７.４１ｇの８−(フェニルメトキシ)−５−((Ｒ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンをわずかに黄色の粉末として得た。
【００８１】
実施例５
８−(フェニルメトキシ)−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの製造
【化２８】
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機械的攪拌子、温度計、添加漏斗および還流冷却器を備えた３Ｌ、４−首フラスコに、５０ｇ  ８−(フェニルメトキシ)−５−((Ｒ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オン、５２.４２ｇ  炭酸カリウム、２５００mL  アセトンおよび２５mL  水を入れた。混合物を攪拌下に還流温度まで加熱した。還流を５−１０時間、工程内コントロールが８−フェニルメトキシ−５−((Ｒ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの８−フェニルメトキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンへの完全な変換を示すまで維持した。反応が完了したとき、温(４５−５０℃)反応混合物を濾過して、無機塩を除去した。残渣を数回アセトンで洗浄し、合わせた母液およびアセトン洗液を４５０mLの容量まで濃縮した。得られた懸濁液に、２３５mL  ヘプタンを２５℃で添加し、次いで、懸濁液を内部温度０−２℃に冷却し、この温度で２−３時間攪拌した。濾過および洗浄により粗８−フェニルメトキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを得、それをトルエンから再結晶した。これにより、３６.７ｇ  ８−(フェニルメトキシ)−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンがほとんど無色の固体として得られた。