(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者への注射用の医薬組成物であって、該医薬組成物は
ｉ  （ａ）ポリグリセリル−２−ジイソステアレート、
（ｂ）カプリル酸のトリグリセリド、カプリン酸のトリグリセリド、ミリスチン酸のトリグリセリドおよびステアリン酸のトリグリセリドの混合物、
（ｃ）ビス−ジグリセリルポリアシルアジペート−１、
（ｄ）リシノール酸グリセリル、
（ｅ）Ｃ１０〜Ｃ１８脂肪酸のトリグリセリド、ジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物、および
（ｆ）Ｃ１２〜Ｃ１８飽和脂肪酸のトリグリセリド
から選択される１つもしくはそれより多くのグリセリドを含む第一のグリセリド混合物；ならびに
ｉｉ  ５〜４０重量％の濃度で該第一のグリセリド混合物中に溶解されている局所麻酔薬；
を含み、
該医薬組成物は、均質な単一相の半固体ゲルであり、該半固体ゲルは、３０℃で５０〜２０００ｃＰｓの粘度を有する軟らかいペーストからなり、該半固体ゲルは、少なくとも３日間にわたって該局所麻酔薬を放出するデポーを形成する、医薬組成物。
【請求項２】
前記局所麻酔薬が、リドカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン、エチドカインまたはそれらの脂肪酸複合体からなる群から選択される化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｃ１０〜Ｃ１８脂肪酸のトリグリセリド、水素化ココ−グリセリド、ラウリン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、パルミチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシルステアリン酸グリセリル、Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸のグリセリド、Ｃ１０〜Ｃ１８脂肪酸のグリセリド、グリセリルココエートおよび水素化パーム／パーム核油から選択される第二のグリセリド混合物をさらに含み、該第二のグリセリド混合物が、前記半固体ゲルよりも低いまたは高いＨＬＢ（親水性）を有し、前記局所麻酔薬の前記医薬組成物からの放出速度を調節する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記第二のグリセリド混合物が、前記医薬組成物の０〜２０重量％の濃度である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
マクロゴールグリセリド／ポリオキシルグリセリド（グリコールのモノエステル、ジエステルおよびトリエステル、ならびにＰＥＧのモノエステルおよびジエステルの混合物）の構造を有する薬学的非イオン性界面活性剤（溶解剤）をさらに含む請求項４に記載の医薬組成物であって、該溶解剤は、該医薬組成物の溶解動態を改変する、医薬組成物。
【請求項６】
局所疼痛を予防または緩和するための請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物であって、該医薬組成物は、皮下注射、筋肉内注射または腹腔内注射によってそれを必要とする患者に投与されることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物が２１ゲージ〜２７ゲージの針による注射により投与されることを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物が皮下注射されることを特徴とする、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記局所疼痛が外科手術の結果であり、前記医薬組成物が該外科手術の部位に注射されることを特徴とする、請求項６〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
医薬組成物を製造する方法であって、該方法は
ｉ  （ａ）ポリグリセリル−２−ジイソステアレート、
（ｂ）カプリル酸のトリグリセリド、カプリン酸のトリグリセリド、ミリスチン酸のトリグリセリドおよびステアリン酸のトリグリセリドの混合物、
（ｃ）ビス−ジグリセリルポリアシルアジペート−１、
（ｄ）リシノール酸グリセリル、
（ｅ）Ｃ１０〜Ｃ１８脂肪酸のトリグリセリド、ジグリセリドおよびモノグリセリドの混合物、および
（ｆ）Ｃ１２〜Ｃ１８飽和脂肪酸のトリグリセリド
からなる群より選択される１つもしくは複数のグリセリドを含む第一のグリセリド混合物を調製する工程；および
ｉｉ  該第一のグリセリド混合物中の局所麻酔薬を該医薬組成物の５〜４０重量％で溶解する工程；
を含み、
該医薬組成物は、均質な単一相の半固体ゲルからなり、該半固体ゲルが、３０℃で５０〜２０００ｃＰｓの粘度を有する軟らかいペーストからなり、該半固体ゲルが、数日間にわたって該局所麻酔薬を放出するデポーを形成する、方法。
【請求項１１】
インビボにおける前記半固体ゲルの溶解速度を測定する工程；および
マクロゴールグリセリド／ポリオキシルグリセリドを添加し、該半固体ゲルの溶解速度を加速させる工程
をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
３７℃においてインビトロで、前記局所麻酔薬の放出速度を測定する工程、および
遊離塩基の形態または塩の形態の該局所麻酔薬を選択して該半固体ゲルからの放出速度を減少させる工程
をさらに含む、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
局所麻酔薬が、リドカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン、エチドカインまたはそれらの脂肪酸複合体である、請求項１０〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記半固体ゲルが、Ｃ１０〜Ｃ１８脂肪酸のトリグリセリド、水素化ココ−グリセリド、ラウリン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、パルミチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシルステアリン酸グリセリル、Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸のグリセリド、Ｃ１０〜Ｃ１８脂肪酸のグリセリド、グリセリルココエート、および水素化パーム／パーム核油から選択される第二のグリセリド混合物をさらに含み、該第二のグリセリド混合物が、前記局所麻酔薬の前記組成物からの放出動態を改変する、請求項１０〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記局所麻酔薬が、前記第一のグリセリド混合物に完全に可溶性である、請求項１０〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記局所麻酔薬が、ホットメルトプロセスによって溶解される、請求項１０〜１５のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、その開示の全体が参考として本明細書に援用される、２０１３年２月２８日に出願された米国仮特許出願第に対して利益を主張する。
【０００２】
本明細書に記載されるのは、送達ビヒクルとしての半固体脂質マトリックス、およびこの半固体脂質ビヒクルと局所麻酔剤とを含む放出制御型半固体医薬組成物に関する。医薬組成物は、術後疼痛の処置に有用な局所麻酔薬の制御された送達のための注射可能または局所用の製剤の形態であってもよい。
【背景技術】
【０００３】
背景
ＰＣＡポンプによって全身に投与されるモルヒネおよび経口麻酔剤は、術後疼痛を処置するために用いられる主要な薬物である。これらの薬物は、非常に有効であるが、呼吸の抑制、吐き気、イレウスおよび依存の可能性を含む重大な副作用を有する。依存の可能性があるため、これらの医薬は、多くは、所定量未満で処方され（ｕｎｄｅｒ−ｐｒｅｓｃｒｉｂｅｄ）、そのため手術直後の期間に患者は中程度から重篤な疼痛を感じ続ける。局所麻酔薬を使用してこれらの副作用を避けることができる。しかし、利用可能な薬物は、作用時間が非常に短く、疼痛緩和は最大で６〜８時間である。術後疼痛は、典型的には、２日より長く続く。２〜４日間にわたって安全に疼痛医薬を放出することができ、全身副作用がなく真に疼痛を緩和する、長く作用する局所麻酔薬は、術後疼痛を処置するために用いられる主要な薬物よりも顕著な利点を与える可能性がある。
【０００４】
徐放型または放出制御型の局所麻酔薬製品を開発するために、非常に多くの努力がなされてきた。これらの製品は、マイクロカプセル化、例えば、微小球、微粒子およびインプラントによって達成され得る。薬物送達ビヒクルは、典型的には、ポリマーマトリックスからなり、そこから拡散および／またはマトリックスの分解によって薬物が放出される。
【０００５】
米国特許第６，２１４，３８７号、同第６，９２１，５４１号、同第６，５２１，２５９号（微小球）、同第８，２２１，７７８号（インプラント）は、多くのポリマー、例えば、局所麻酔薬を放出制御するための生体分解可能なマトリックスとして使用されるポリ無水物、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマーおよびポリオルトエステルの調製および試験を記載している。活性な構成要素である局所麻酔薬は、典型的には、微小球または微粒子に包まれるか、またはカプセル化され、次いで、これを注射、注入によって手術する腔に導入するか、またはインプラントの形態で導入する。
【０００６】
術後疼痛の処置のような用途のために、ほんの数日間の鎮痛活性が望ましい。ポリ（ＤＬ−乳酸）の浸食は、数ヶ月間にわたって、さらには数年間にわたって測定されるため、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーの浸食時間は、数週間から数ヶ月間測定され、これらの浸食時間は、明らかに、短期間の治療に最適ではない。それに加え、これらのポリマーの分解生成物は、グリコール酸および乳酸であり、これらは、非常に酸性であり、炎症を引き起こす場合があった。
【０００７】
Ｋｉｍは、米国特許第８，１８２，８３５号において、リポソーム、例えば、多胞状リポソームへの局所麻酔薬のカプセル化を記載し、これは高いカプセル化効率を有し、インビボでゆっくりと薬物を放出する。リポソームのブピバカイン製剤も研究されたが、１２時間未満のインビトロでの放出が達成された。市販製品（例えば、Ｅｘｐａｒｅｌ（登録商標））は、試験薬物を投与してから最初の２４時間の間のみ、平均疼痛強度を低減することがわかった。米国特許第７，０５３，２０９号は、制御された様式で活性物質を送達するのに適した１つもしくはそれより多くのカルボン酸の非ポリマーエステルまたは混合エステルを利用する、高粘度液体の制御された送達系を記載している。残念なことに、この系は、ブピバカインの放出を適切に制御することができず、これに基づく薬物製品は、第ＩＩ相治験でブピバカインＨＣｌ溶液の市販製品に匹敵する疼痛緩和のみを示した。
米国特許第６，６１３，３５５号、同第６，７９０，４５８号および同第６，８６１，０６８号は、ポリオルトエステルと、活性な構成要素の放出を制御するための賦形剤とを含む半固体送達ビヒクルを記載している。この半固体薬物送達技術を用いて、長く作用するメピバカインが開発された。残念なことに、このビヒクル中での薬物の溶解度が低いため、ポリオルトエステルビヒクル内に保持することができるメピバカインは、わずか約３重量％である（Ｂａｒｒら、２００２、Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌ  Ｒｅｖ  ５４：１０４１−４８）。さらに、メピバカインの放出制御は、ラット動物モデル試験において、２時間から約６時間までしか延びなかった。この薬物製品は、第ＩＩ相治験でブピバカインＨＣｌ溶液市販製品に匹敵する疼痛緩和を示した。
上の系は有用であるが、これらの製造プロセスは、複雑で厄介であり、高価である。それに加え、多くは、注射直後の薬物の初期放出量が高いこと（「バースト」とも呼ばれる）を伴い、その後、一貫しない良くない薬物放出動態（ｋｉｎｅｔｉｃｓ）を伴うため、動物試験およびヒト治験での疼痛緩和の信頼性に欠ける。疼痛管理に適した薬物の放出制御が依然として必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第６，２１４，３８７号明細書
【特許文献２】米国特許第６，９２１，５４１号明細書
【特許文献３】米国特許第６，５２１，２５９号明細書
【特許文献４】米国特許第８，２２１，７７８号明細書
【特許文献５】米国特許第８，１８２，８３５号明細書
【特許文献６】米国特許第７，０５３，２０９号明細書
【特許文献７】米国特許第６，６１３，３５５号明細書
【特許文献８】米国特許第６，７９０，４５８号明細書
【特許文献９】米国特許第６，８６１，０６８号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｂａｒｒら、２００２、Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌ  Ｒｅｖ  ５４：１０４１−４８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本記載の一態様は、１つの低溶解度の半固体脂質と、１つもしくはそれより多くの改変賦形剤とを含む半固体送達ビヒクルを提供することである。それぞれの賦形剤は、半固体脂質と完全に相溶性であり、容易に混和し、得られる半固体送達ビヒクルは、滑らかであり、流動可能な質感または柔らかいペースト形態を有する。本記載の組成物に適した半固体脂質は、比較的粘度が高い液体またはペーストの形態であり、水への溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ未満である混合エステルのトリグリセリド、脂肪酸の部分グリセリドおよびポリグリセリルエステルである。これらは、天然のグリセロールおよび脂肪酸から製造されるため、非常に安全であり、優れた生体適合性を示す。
【００１１】
本記載の別の目的は、局所的または全身に作用する活性な薬剤（特に、局所麻酔薬）の制御された送達のための半固体医薬組成物を提供することである。この組成物は、１つもしくはそれより多くの局所麻酔剤と、半固体送達ビヒクルとを含む。
【００１２】
低溶解度の半固体脂質を、高温で改変賦形剤および局所麻酔薬とともに均質に混合して、溶媒を使用することなく半固体溶液を形成することができる。得られた半固体局所麻酔薬製剤（または薬物製品）は、比較的粘性ではない液体または滑らかな柔らかいペーストのいずれかの形態であり、治療効果の望ましい持続期間に合わせるように、活性な薬剤の放出速度を調節してもよい。生体適合性脂質マトリックスは、生理学的環境で自然に溶解し、生体分解され、局所麻酔薬は、徐々に溶解し、放出されて局所的に麻酔を与える。理想的には、半固体脂質と局所麻酔薬とは、生理学的環境で同様の溶解度および溶解速度を示し、これはほぼゼロ次放出動態をもたらし得る。
【００１３】
本記載の別の態様は、物質を送達するための組成物であって、４０〜９９重量％の濃度で、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖの構造を有し水への溶解度が低いモノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリド、またはＶＩの構造を有する低ＨＬＢポリグリセリルエステル
【化１】
0006363115.tif 000002
（式中、Ｒ’、Ｒ”およびＲ”’が、独立して、８〜２２個の炭素原子を含む飽和天然脂肪酸、１６〜２２個の炭素を含む天然に存在する不飽和脂肪酸、６〜１０個の炭素原子を含む非毒性有機ジカルボン酸、または天然に存在するω飽和または不飽和のヒドロキシ酸であり；ｎが１〜１０である）
の１つもしくはそれより多くの半固体混合物と；送達されるべき物質とを含み、この組成物が、生体適合性、生体分解可能な均質な単一相の半固体ゲルである、組成物である。本明細書に記載する組成物は、好ましくは、３０℃で２０〜２０００ｃＰｓ粘度を有し、チキソトロピー性であり、温度が上昇すると粘度が低下するか、または機械的圧力を加えると粘度が低下するかのいずれかである。
【００１４】
本明細書に記載する組成物は、好ましくは、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの構造を有するモノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドを含む改変賦形剤をさらに含み、改変賦形剤が、送達されるべき物質の放出動態、組成物の溶解動態、または組成物の粘度を改変する。改変賦形剤の濃度は、１〜５０重量％、好ましくは、５〜３０重量％、さらに好ましくは、１０〜２０重量％、最も好ましくは、０．５〜５重量％、いくつかの場合には、０．５〜２．５重量％である。
【００１５】
本明細書に記載する組成物は、ＰＧＤＳ、ＳＯＦＴＩＳＡＮ  ３７８、ＳＯＦＴＩＳＡＮ  ６４５またはＳＯＦＴＩＳＡＮ  ７０１を含む半固体混合物と、ＳＯＦＴＩＳＡＮ  ７０１、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ３９／０１、ＳＵＰＰＯＣＩＲＥ  Ａ、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ５０／１３、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳ、またはＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ２１２５ＣＳを含む改変賦形剤を含んでいてもよい。
【００１６】
本明細書に記載する組成物によって送達されるべき物質は、活性な薬剤を含んでいてもよい。活性な薬剤は、好ましくは、ある部位で神経遮断、局所的な麻痺、または疼痛緩和を達成するのに有効な量で、好ましくは、１〜６０重量％の濃度で、最も好ましくは、５〜４０重量％の濃度で被検体のその部位に投与するための単位投薬量の局所麻酔薬である。活性な薬剤は、好ましくは、リドカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン、エチドカインおよびこれらの化合物の脂肪酸複合体からなる群から選択される化合物を含む。
【００１７】
組成物は、局所用または注射可能な半固体製剤であってもよく、本明細書に記載する組成物を、局所疼痛を予防または緩和することが必要な患者に投与する工程を含む、局所疼痛を予防または緩和するための方法で有用であろう。本明細書に記載する組成物を、局所適用によって、好ましくは、皮膚または粘膜に対して投与してもよい。本明細書に記載する組成物を、注射、例えば、皮下、筋肉内、または腹腔内への注射によって、好ましくは、手術の腔および創傷内の異なる層に投与してもよい。
【００１８】
本明細書に記載する組成物は、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖの構造を有し、水への溶解度が低いモノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリド、またはＶＩの構造を有する低ＨＬＢポリグリセリルエステル
【化３】
0006363115.tif 000003
（式中、Ｒ’、Ｒ”およびＲ”’が、独立して、８〜２２個の炭素原子を含む飽和天然脂肪酸、１６〜２２個の炭素を含む天然に存在する不飽和脂肪酸、６〜１０個の炭素原子を含む非毒性有機ジカルボン酸、または天然に存在するω飽和または不飽和のヒドロキシ酸であり；ｎが１〜１０である）
の１つもしくはそれより多くの半固体混合物を選択する工程と；半固体混合物と、送達されるべき物質とを高温で混合して、生体適合性、生体分解可能な均質な単一相の半固体ゲルを生成する工程とによって生成することができる。この作製プロセスによって、好ましくは、３０℃で２０〜２０００ｃＰｓの粘度を有する組成物が得られる。生成される製品は、好ましくは、活性な薬剤、最も好ましくは、局所麻酔薬である送達されるべき物質からなる。このプロセスは、好ましくは、活性な薬剤が１〜６０重量％の濃度であり、最も好ましくは、５〜４０重量％の濃度である組成物を生成する。生成される組成物の活性な薬剤は、好ましくは、活性な薬剤がリドカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン、エチドカインおよびこれらの化合物の脂肪酸複合体からなる群から選択される化合物である薬剤である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
物質を送達するための組成物であって、該組成物は４０〜９９重量％の濃度の半固体混合物および送達されるべき該物質を含み、該混合物が、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖの構造を有する水への溶解度が低いモノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリド、またはＶＩの構造を有する低ＨＬＢポリグリセリルエステル
【化４】
0006363115.tif 000004
（式中、Ｒ’、Ｒ”およびＲ”’は、独立して、８〜２２個の炭素原子を含む飽和天然脂肪酸、１６〜２２個の炭素を含む天然に存在する不飽和脂肪酸、６〜１０個の炭素原子を含む非毒性有機ジカルボン酸、または天然に存在するω飽和または不飽和のヒドロキシ酸であり；ｎは１〜１０である）
の１つもしくはそれより多くの混合物であり、
該組成物は、生体適合性、生体分解可能な均質な単一相の半固体ゲルである、組成物。
（項目２）
前記組成物が、３０℃で２０〜２０００ｃＰｓの粘度を有する、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記組成物が、チキソトロピー性である、項目１に記載の組成物。
（項目４）
温度が上昇すると前記粘度が低下する、項目３に記載の組成物。
（項目５）
機械的圧力を加えると前記粘度が低下する、項目３に記載の組成物。
（項目６）
Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの構造を有するモノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリド、あるいは医薬的に許容され得る非イオン性可溶化剤または乳化剤を含む改変賦形剤をさらに含む項目１〜５のいずれかに記載の組成物であって、該改変賦形剤が、送達されるべき前記物質の放出動態を改変する、組成物。
（項目７）
Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの構造を有するモノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリド、あるいは医薬的に許容され得る非イオン性可溶化剤を含む改変賦形剤をさらに含む項目１〜５のいずれかに記載の組成物であって、該改変賦形剤が、該組成物の溶解動態を改変する、組成物。
（項目８）
Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの構造を有するモノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドを含む改変賦形剤をさらに含む項目１〜５のいずれかに記載の組成物であって、該改変賦形剤が、該組成物の粘度を改変する、組成物。
（項目９）
前記改変賦形剤の濃度が１〜５０重量％である、項目６〜８のいずれかに記載の組成物。
（項目１０）
前記改変賦形剤の濃度が５〜３０重量％である、項目６〜８のいずれかに記載の組成物。
（項目１１）
前記改変賦形剤の濃度範囲が１０〜２０重量％である、項目６〜８のいずれかに記載の組成物。
（項目１２）
前記改変賦形剤の濃度範囲が０．５〜５重量％である、項目６〜８のいずれかに記載の組成物。
（項目１３）
前記改変賦形剤の濃度範囲が０．５〜２．５重量％である、項目６〜８のいずれかに記載の組成物。
（項目１４）
前記半固体混合物が、ＰＧＤＳ、ＳＯＦＴＩＳＡＮ  ３７８、ＳＯＦＴＩＳＡＮ  ６４５またはＳＯＦＴＩＳＡＮ  ７０１を含む、項目１〜１３のいずれかに記載の組成物。
（項目１５）
前記改変賦形剤が、ＳＯＦＴＩＳＡＮ  ７０１、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ３９／０１、Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ  Ａ、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ５０／１３、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳ、またはＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ２１２５ＣＳである、項目６〜１３のいずれかに記載の組成物。
（項目１６）
送達されるべき前記物質が、活性な薬剤を含む、項目１〜１５のいずれかに記載の組成物。
（項目１７）
前記活性な薬剤が、被検体の部位に投与するための単位投薬量の局所麻酔薬であり、該局所麻酔薬は該部位で神経遮断、局所的な麻痺、または疼痛緩和を達成するのに有効な量である、項目１６に記載の組成物。
（項目１８）
前記活性な薬剤が、１〜６０重量％の濃度である、項目１７に記載の組成物。
（項目１９）
前記活性な薬剤が、５〜４０重量％の濃度である、項目１７に記載の組成物。
（項目２０）
前記活性な薬剤が、リドカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン、エチドカインおよび該化合物の脂肪酸複合体からなる群から選択される化合物である、項目１７〜１９のいずれかに記載の組成物。
（項目２１）
前記組成物が、局所用または注射可能な半固体製剤からなる、項目１７〜２０のいずれかに記載の組成物。
（項目２２）
局所疼痛を予防または緩和するための方法であって、それを必要とする患者に項目１７〜２１のいずれかに記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
（項目２３）
前記投与が局所投与によるものである、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記投与が、皮膚または粘膜に対するものである、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記投与が注射によるものである、項目２２に記載の方法。
（項目２６）
前記投与が、皮下注射、筋肉内注射または腹腔内注射によるものである、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
項目１〜１５のいずれかに記載の組成物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは半固体混合物を選択する工程、ならびに該半固体混合物と送達されるべき前記物質とを高温で混合して、生体適合性、生体分解可能な均質な単一相の半固体ゲルを形成する工程を含み、該半固体混合物が、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖの構造を有する水への溶解度が低いモノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリド、またはＶＩの構造を有する低ＨＬＢポリグリセリルエステル
【化５】
0006363115.tif 000005
（式中、Ｒ’、Ｒ”およびＲ”’は、独立して、８〜２２個の炭素原子を含む飽和天然脂肪酸、１６〜２２個の炭素を含む天然に存在する不飽和脂肪酸、６〜１０個の炭素原子を含む非毒性有機ジカルボン酸、または天然に存在するω飽和または不飽和のヒドロキシ酸であり；ｎは１〜１０である）
の１つもしくはそれより多くの混合物である、プロセス。
（項目２８）
前記組成物が、３０℃で２０〜２０００ｃＰｓの粘度を有する、項目２７に記載のプロセス。
（項目２９）
送達されるべき前記物質が、活性な薬剤である、項目２８に記載のプロセス。
（項目３０）
前記活性な薬剤が局所麻酔薬である、項目２９に記載のプロセス。
（項目３１）
前記活性な薬剤が１〜６０重量％の濃度である、項目３０に記載のプロセス。
（項目３２）
前記活性な薬剤が５〜４０重量％の濃度である、項目３０に記載のプロセス。
（項目３３）
前記活性な薬剤が、リドカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン、エチドカインおよび該化合物の脂肪酸複合体からなる群から選択される化合物である、項目３０〜３２のいずれかに記載のプロセス。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、改変賦形剤を含む主要な脂質担体を含有する一連の異なる半固体組成物からのブピバカイン放出を示す。半固体００１：Ｓ３７８／ブピバカイン（９５／５）、半固体００２：［Ｓ３７８／Ｓ７０１（８０／２０）］／ブピバカイン（９２／８）、半固体００３：［ＰＧＤＳ／Ｇ３９／０１（８０／２０）］／ブピバカイン（９５／５）、半固体００４：［Ｓ７０１／Ｇ３９／０１（９０／１０）］／ブピバカイン／Ｇ５０／１３（８２／９／９）、半固体００５：［Ｓ７０１／Ｇ３９／０１（８０／２０）］／ブピバカイン（９０／１０）、および半固体００６：［Ｓ７０１／Ｇ３９／０１（７０／３０）］／ブピバカイン（９０／１０）。２５ｍＭのリン酸緩衝化食塩水、ｐＨ７．４、３７℃。
【図２】図２は、１種類の単一の半固体脂質（Ｓ７０１）およびさらなる脂質で改変されたこの半固体脂質からのブピバカイン放出を示す。半固体００５：［Ｓ７０１／Ｇ３９／０１（８０／２０）］／ブピバカイン（９０／１０）、半固体００５Ａ：Ｓ７０１／ブピバカイン（９０／１０）。２５ｍＭのリン酸緩衝化食塩水、ｐＨ７．４、３７℃。
【図３】図３は、４つの異なる比率の２つの半固体脂質成分からのブピバカイン放出を示す。半固体００３Ａ：［ＰＧＤＳ／Ｇ３９／０１（３０／７０）］／ブピバカイン（９５／５）、半固体００３Ｂ：［ＰＧＤＳ／Ｇ３９／０１（５０／５０）］／ブピバカイン（９５／５）、半固体００３Ｃ：［ＰＧＤＳ／Ｇ３９／０１（７０／３０）］／ブピバカイン（９５／５）、半固体００３Ｄ：［ＰＧＤＳ／Ｇ３９／０１（９０／１０）］／ブピバカイン（９５／５）。２５ｍＭのリン酸緩衝化食塩水、ｐＨ７．４、３７℃。
【図４】図４は、２つの異なる比率の２つの半固体脂質成分からのブピバカイン放出を示す。半固体００７Ａ：［Ｓ６４５／Ｇ３９／０１（９０／１０）］／ブピバカイン（９０／５）、半固体００７Ｂ：［Ｓ６４５／Ｇ３９／０１（８０／２０）］／ブピバカイン（９５／５）。２５ｍＭのリン酸緩衝化食塩水、ｐＨ７．４、３７℃。
【図５】図５は、３つの異なる薬物保持量レベル（それぞれ、およそ５重量％、１０重量％および１４重量％のブピバカイン）で、同じ２つの半固体脂質成分のビヒクルからのブピバカイン放出を示す。半固体００５Ｍ１：［Ｓ７０１／Ｇ３９／０１（８０／２０）］／ブピバカイン（９０／５）、半固体００５：［Ｓ７０１／Ｇ３９／０１（８０／２０）］／ブピバカイン（９０／１０）および半固体００５Ｍ２：［Ｓ７０１／Ｇ３９／０１（８０／２０）］／ブピバカイン（８６／１４）。２５ｍＭのリン酸緩衝化食塩水、ｐＨ７．４、３７℃。
【図６】図６は、３つの異なる量および体積（５０、１００および２００ｍｇ）の半固体製剤からのブピバカイン放出を示す。２５ｍＭのリン酸緩衝化食塩水（ｐＨ７．４、３７℃）中、Ｓ３７８／ブピバカイン（９５／５）。
【図７】図７は、同じ半固体脂質ビヒクルからのブピバカインおよびブピバカイン脂肪酸複合体の放出を示し、１つは、ブピバカイン基剤を含む半固体００１：Ｓ３７８／ブピバカイン（９５／５）であり、他の２つは、ブピバカインおよび脂肪酸複合体を含む、ブピバカインとオレイン酸との製剤およびブピバカインとパルミチン酸との製剤である、半固体ブピバカイン  ＯＡ：Ｓ３７８／ブピバカイン  ＯＡ：（８０／２０）、半固体ブピバカインＰＡ：Ｓ３７８／ブピバカインＰＡ：（８０／２０）。２５ｍＭのリン酸緩衝化食塩水、ｐＨ７．４、３７℃。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
（生体分解可能な半固体デポー技術の利点）
（ブピバカインを含有する生体適合性および生体分解可能な半固体脂質デポー）
本明細書に記載する製剤は、この薬物の治療濃度が迅速に達成され、少なくとも７２時間維持されるような、長期間のブピバカイン放出を提供する。長期間放出プロファイルの潜在的な利点は、迅速な疼痛緩和を達成し、長時間疼痛部位でより高いレベルの活性薬物を維持して、潜在的に疼痛のより大きな緩和をもたらし、手術後７２時間、疼痛緩和を維持することである。
【００２１】
本明細書に記載される動物モデルの研究により、疼痛緩和剤であるブピバカインの７２時間にわたる連続的な放出を実証する。
【００２２】
（生体分解可能な、半固体デポー技術の利点）
本明細書に記載する製剤には、顕著な初期のバーストがみられない。典型的には、放出制御型注射は、初期のバースト（注射直後のより多くの量の薬物の放出）を付随する。インビトロでの薬物放出および動物試験は、本願発明者らの生体分解可能な半固体デポー技術に基づく注射物は、他の市販の注射物の放出制御技術と典型的に関わる注射後のバーストが少ないことを示している。例えば、ＮＵＴＲＯＰＩＮ（登録商標）（注射のためのｒＤＮＡ起源のソマトロピン）は、大きなバーストの後、非常にゆっくりとした薬物放出の薬物放出プロファイルを有する。
【００２３】
本明細書に記載する半固体デポー技術の薬物濃度は、４０％程度の大きさであってもよく、これは、他の放出制御技術に典型的な濃度よりかなり大きい。例えば、ビヒクルに対するこの薬物の低い溶解度に起因して、わずか約３重量％のメピバカインしかポリオルトエステルビヒクルに保持することができないこの半固体薬物送達技術を用いて、長く作用するメピバカインが開発された。
【００２４】
本明細書に記載する半固体デポー製剤は、非常に低い粘度を有し、３０℃で約１０，０００ｍＰａ・ｓまたはそれ未満、好ましくは、１０００ｍＰａ・ｓまたはそれ未満の粘度を有する。従って、これを、小さな針（例えば、２３ゲージまたはさらに２５ゲージ針）を通して、注射することができ、注射中の痛みは最低限である（水溶液注射と同様）。さらに、本明細書に記載する半固体製剤は、より多い薬物を保持する能力を有するので、より少ない薬物製品の体積が注射するのに必要とされる。少ない注射体積および低粘度の半固体製剤によって、より簡単で、より痛みが少ない投与がもたらされる。ＰＯＥ半固体製剤は、３０℃で数千ｍＰａ・ｓの粘度を有し、２１ゲージ針で注射するのは困難である。
【００２５】
本明細書に記載する製剤は、グリセロールと天然脂肪酸とのグリセリドである半固体脂質を含む。これらの化合物は、リパーゼによって、容易にグリセロールおよび遊離脂肪酸に加水分解する。これらの化合物は、非毒性であり、体内で優れた生体適合性を示す。本明細書に記載する製剤は、生分解性、生体分解可能であり、完全に再吸収可能である。動物試験において、投薬から２週間後に、創傷治癒に対する半固体製剤の悪影響は観察されなかった。投与部位は、赤みをおびており、坐骨神経は正常なようであり、炎症、壊死、潰瘍または感染は観察されなかった。
【００２６】
微小球および他のポリマーベースの放出制御型注物系と比較して、本明細書に記載する半固体製剤は、低コストで簡単に製造される。活性な構成要素（単数または複数）および半固体ビヒクル成分は、比較的低い高温で、溶媒を使用せずに単純に混合する。半固体脂質および低融点の脂質（５０℃未満、しばしばおそらく４０℃未満）（改変賦形剤）を用いるため、製造プロセスは、実際に約６０℃で起こり得ることを注記する。
【００２７】
さらに、本明細書に記載する製剤を、部位特異的な送達のために直接投与することができる。製剤が、数日間から１ヶ月にわたる徐放性の薬物放出を与えるため、薬理作用の持続時間が長くなり、薬物投与の頻度が少なくなる。この製剤は、全身投与と比較した場合、副作用も減らす（局所的な薬物送達に起因して）。使用の容易さは、患者のコンプライアンスを向上させるはずである。
【００２８】
（定義）
薬物送達分野の当業者によって一般的に使用され、理解されるような一慣用的な定義に従って、すべての技術用語および科学用語を本明細書で使用する。本明細書の記載のための具体的な用語を以下に定義する。
【００２９】
「半固体」という用語は、中程度の圧力下で流動可能な材料の物理的状態を示す。さらに具体的には、半固体材料は、３０℃で１０，０００ｃｐｓ（ｍＰａ・ｓ）未満の粘度を有する。賦形剤成分の１つは、約５，０００〜６，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有してもよい。粘度低下剤および活性な構成要素を混合した後、全体的な粘度は、最終的な製剤／薬物製品について数百ｃｐｓまで下がる。
【００３０】
「チキソトロピー性」という用語は、混合または攪拌したとき、流体またはゲル材料の剪断減粘特性を意味する。静的条件で濃い（粘性である）特定のゲルまたは流体は、振とう、攪拌、または他の方法で応力を与えると、経時的に流動する（薄くなる、粘度が低くなる）。次いで、より粘度の高い状態に戻るまでに、所定の時間がかかる。多くのゲルおよびコロイドは、チキソトロピー性材料であり、動かない状態では安定な形態を示すが、攪拌すると流体となる。チキソトロピーとは、剪断を受けたときに流体の粘度が低下する傾向である。チキソトロピー指数は、２つの粘度計の読み取りの比率である。この２つの読み取りの差が大きいほど、材料のチキソトロピー性が大きく、移動しやすい。「チキソトロピー性」という用語は、その従来の意味で、剪断力のような機械力を加えると、液化するか、または少なくとも見かけの粘度の低下を示すことが可能なゲル組成物を指すために用いられる。この低下度は、一部には、剪断力を受けたときのゲルの剪断速度の関数である。剪断力を取り除くと、チキソトロピー性ゲルの粘度は、剪断力を受ける前に示していた粘度またはそれに近い粘度まで戻る。従って、チキソトロピー性ゲルは、シリンジから注入されたときに剪断力を受け、注射プロセス中にその粘度が一時的に低下するだろう。注射プロセスが終了したら、剪断力が取り除かれ、ゲルは、その以前の状態に非常に近い状態まで戻る。
【００３１】
「チキソトロピー剤」は、本明細書で使用する場合、それが含まれる組成物のチキソトロピー性を増加させ、剪断減粘を促進し、注射力を低減させて使用することができるものである。
【００３２】
「生体分解可能な」という用語は、インサイチュで徐々に分解し、溶解し、加水分解および／または浸食される材料を指す。一般的に、本明細書に記載する「生体分解可能な」半固体脂質は加水分解可能な材料であり、インサイチュでの生体分解は主に脂肪分解および加水分解の両方によるものである。
【００３３】
本記載の半固体脂質、溶媒および他の薬剤は、「生体適合性」でなければならず、すなわち、使用環境で刺激または壊死を引き起こしてはならない。使用環境は、流体環境であり、ヒトまたは動物の皮下、筋肉内、血管内（高速／低速の流れ）、心筋内、外膜、腫瘍内、または脳内の部分、創傷部位、密に接合した空間または体腔を含み得る。
【００３４】
（製剤の低溶解度の半固体脂質）
本明細書に記載する製剤に有用な半固体脂質は、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖの構造を有する水への溶解度が低いモノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリド、またはＶＩの構造を有する低ＨＬＢポリグリセリルエステル
【化３】
0006363115.tif 000006
（式中、Ｒ’、Ｒ”およびＲ”’が、独立して、脂肪酸部はまたは水素であり；ｎは１〜１０である）
の１つもしくはそれより多くの混合物である。脂肪酸としては、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２個の炭素原子、好ましくは、８〜１８個の炭素原子を含む飽和天然脂肪酸、例えば、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、またはベヘン酸；または天然に存在するモノ不飽和脂肪酸、例えば、パルミトレイン酸、ｃｉｓ−バクセン酸、またはオレイン酸；または多価不飽和脂肪酸、例えば、リノレン酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸；天然に存在するω飽和および不飽和のヒドロキシ酸、例えば、１６−ヒドロキシパルミチン酸、１８−ヒドロキシステアリン酸、２−ヒドロキシ−ドコサン酸、１５−ヒドロキシ−ヘキサデカン酸、１７−ヒドロキシ−オクタデカン酸、２−ヒドロキシ−オレイン酸、２−ヒドロキシ−リノレン酸、またはリシノール酸；さらなる天然に存在する脂肪酸、例えば、ベルノル酸またはフラノイド脂肪酸；ならびに最後に、６、７、８、９、または１０個の炭素原子を含む非毒性有機ジカルボン酸、例えば、アジピン酸、アゼライン酸、またはセバシン酸が挙げられ、これらは、他の脂肪酸とともに使用することができる。少量のこれらの酸を脂肪酸混合物に加え、グリセロールと反応させ、混合エステルを生成することができる。
【００３５】
それに加え、ＨＬＢ値が４未満であり、分子量が２，０００ダルトン未満のポリグリセリルエステル、例えば、ポリグリセリル−２−ジイソステアレート（ＨＬＢ＝３．８）、ポリグリセリル−１０−デカオレエート（ＨＬＢ＝３．５）、または混合植物脂肪酸のポリグリセリルエステル（ＨＬＢ＝２．５）も、有用な半固体ビヒクルである。
【００３６】
トリグリセリドは、典型的には、規定された脂肪酸ブレンドを用いたグリセロールの直接的なエステル化によって製造され、従って、正確な組成および特性を有する（融点、極性（水酸価）および稠度の観点で）。部分グリセリドは、グリセロールと脂肪酸のエステルであり、そこでは、存在するヒドロキシル基の一部のみがエステル化されている。グリセロールエステル内のいくつかのヒドロキシル基は、遊離であり、材料の極性特性に寄与する。
【００３７】
本記載の半固体脂質組成物は、比較的粘性の高い液体またはペーストの形態で、水への溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬ未満の混合エステルのトリグリセリド、ジグリセリドおよびモノグリセリドを含む。炭素が６個（すなわち、酪酸）未満の脂肪族の尾部を有する短鎖脂肪酸のグリセリド、および６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素の脂肪族の尾部を有する中鎖脂肪酸のグリセリドは、典型的には移動液体の形態であり、体温３７℃、生理学的ｐＨのヒトの体内で、で長く続くデポー剤を作製することは困難である。１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１個の炭素の脂肪族の尾部を有する長鎖脂肪酸トリグリセリド、および２２個より多い炭素の脂肪族の尾部を有する非常に長鎖の脂肪酸のトリグリセリドは、典型的には、より融点が高く、室温では固いワックス状の固体によりなりやすい。脂肪酸の炭素数が増加するにつれて、形成されるトリグリセリドのヒト体内での溶解度は減少する。従って、本明細書に記載する製剤に有用な、混合エステルのトリグリセリドおよび脂肪族の部分グリセリドは、中鎖脂肪酸を含有する混合エステルである。ミリスチン酸トリグリセリド、パルミチン酸トリグリセリドおよびステアリン酸トリグリセリドは、それぞれ５７℃、６３℃、および／または７１℃の融点を有する固体粉末またはフレークの形態である。６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素の脂肪族の尾部を有する脂肪酸は、高い極性を有し、従って、活性な薬物よりも優れた溶媒特徴を示し、１３〜２１個の炭素の脂肪族の尾部を有する長鎖脂肪酸は、融点および硬度を増加させる傾向があり、そのため、中鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸の両方を含有する適切な混合エステルは、柔らかいペーストの物理的な形態であってもよい。
【００３８】
容易に商業的に入手可能なグリセリド混合物が存在する。例えば、ＳＯＦＴＩＳＡＮ−３７８（Ｓ３７８）は、カプリル酸／カプリン酸／ミリスチン酸／ステリン酸（ｓｔｅｒｉｃ）のトリグリセリドの混合物であり、４種類すべての脂肪酸を含み、オフホワイトから黄色がかった柔らかいペーストであり、滴点は３９〜４２℃であり、この材料は、２０℃の水に実質的に不溶性である（水への溶解度は０．１ｍｇ／ｍＬ未満）。４０℃で、この材料が溶融し、液体になった後、動的粘度は、わずか３０ｍＰａ・ｓである。この種の飽和脂肪酸グリセリドの場合、中鎖脂肪酸は、活性な構成要素を半固体脂質に溶解する役割を果たし、一方、長鎖脂肪酸の疎水性／親油性は、薬物放出を制御する主な因子であり、半固体脂質のゆっくりとした浸食／溶解および活性な構成要素の放出を制御する。
【００３９】
粘度も、半固体デポー剤からの活性な構成要素の放出を制御する役割を果たす。他の脂肪酸、例えば、ω飽和脂肪酸、例えば、ヒドロキシステリン酸（ｈｙｄｏｘｙｓｔｅｒｉｃ  ａｃｉｄ）（および不飽和ヒドロキシ酸）は、材料の粘度を増大させる傾向があり、他の非毒性有機ジカルボン酸は、材料の極性および活性な薬物の溶解度を増大させる傾向がある。これらの官能基、例えば、ヒドロキシル基（−ＯＨ）およびカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）は、分子内または分子間の水素結合を形成することができ、飽和脂肪酸のグリセリドの粘度を増大させることができる。これらは、薬物分子と分子相互作用を形成することもでき、半固体デポーの内側に活性な構成要素を保持することに寄与することができる。例えば、カプリル酸／カプリン酸／イソステリン（ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ）酸／ヒドロキシルステリン（ｈｙｄｒｏｘｙｌ−ｓｔｅｒｉｃ）酸／アジピン酸のグリセリドは、比較的粘度が高く、黄色がかった液体の混合エステルであり、２０℃での粘度は約６０００ｍＰａ・ｓであり、この材料は、実質的に水に不溶性である（水への溶解度は０．１ｍｇ／ｍＬ未満である）。ヒドロキシル基を有するヒドロキシルステリン脂肪酸およびカルボキシル基を有するアジピン酸ジカルボン酸を導入すると、この混合エステルは高粘度の液体に変化する。さらなる疎水性ステアリン酸を導入すると、得られる材料（カプリル酸／カプリン酸／イソステリン酸／ヒドロキシルステアリン酸／ステアリン酸／アジピン酸のグリセリド）は、粘着性のペーストとなり、５０℃での粘度は約５４０ｍＰａ・ｓである。
【００４０】
天然に存在するω不飽和ヒドロキシ酸ならびにモノ不飽和および多価不飽和脂肪酸を有する不飽和グリセリドは、典型的には、融点が低く、より液体または柔らかいペーストになりやすい。グリセロールエステル内のいくつかのヒドロキシル基は、遊離であり、材料の極性特性および活性な構成要素の潜在的な良好な溶解度に寄与する。特に、不飽和ヒドロキシ酸のグリセリドは、ヒドロキシル基の存在に起因して、溶解度が低い活性な構成要素に対して、良好な溶解度を示す。例えば、リシノール酸の部分グリセリドは、白色から黄色がかったペーストであり、３０℃での粘度は約５００〜６００ｍＰａ・ｓであり、この材料は、水に分散性である。他の不飽和の部分グリセリドの例は、オレイン酸グリセリル、リノール酸グリセリル、リノレン酸グリセリル、ヒドロキシオレイン酸グリセリル、ヒドロキシリノール酸グリセリルおよびモノオレイン酸リノール酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｍｏｎｏｌｅａｔｅ  ｌｉｎｏｌｅａｔｅ）およびモノオレイン酸グリセリルである。これらの材料が不飽和成分を含むため、酸素との相互作用を考慮しなければならない。酸化防止剤（単数または複数）をこの材料に加え、安定性を高めてもよい。
【００４１】
ポリグリセリルエステルは、構造式ＶＩ：
【化４】
0006363115.tif 000007
（式中、ｎの値は、１０以下であり、好ましくは、４未満であり、Ｒ’、Ｒ”およびＲ”’は、それぞれ、脂肪酸部分または水素であってもよい）
を有するポリグリセロールの１つまたはいくつかのヒドロキシル基に対する脂肪酸（主に、飽和またはモノ不飽和）のエステル化によって化学的に形成される。
【００４２】
ヒドロキシル基全量のわずか３０〜５０％が、典型的には、脂肪酸によってエステル化される。通常は、両親媒性の特徴に起因して、これらを乳化剤として使用する。ほとんどすべての市販のポリグリセリルエステルは、比較的親水性であり、４より大きな高い親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値を有し、水に可溶性であるか、または水に分散性のいずれかである。これらを水添加剤および生成物として使用し、制御された半固体送達ビヒクルとして使用するのに十分なほど疎水性ではない。
【００４３】
しかし、ポリグリセリルエステル、例えば、ポリグリセリル−２−ジイソステアレート（ＨＬＢ＝３．８）、ポリグリセリル−１０−デカオレエート（ＨＬＢ＝３．５）、混合した植物脂肪酸のポリグリセリルエステル（ＨＬＢ＝２．５）、ビス−ジグリセリルポリアシルアジペート、ラウリン酸ジグリセリン、ミリスチン酸ジグリセリン、オレイン酸ジグリセリン、およびリシノール酸ポリグリセリル（ＨＬＢ値が４以下、好ましくは３未満）を、半固体ビヒクル成分として使用することができる。これらは、親水性−親油性バランスの値が低いため、油添加剤として使用することができ、半固体脂質ビヒクル成分に完全に相溶性である。これらは、典型的には、複数のヒドロキシル基の存在に起因して、粘性液体として存在し、固体脂質を改変賦形剤として使用したとき、柔らかいペーストになる。ポリグリセリルエステルの分子量は、２，０００ダルトン未満、好ましくは、１，５００ダルトン未満、さらに好ましくは、１，０００ダルトン以下であるべきである。例えば、ポリグリセリル−２−ジイソステアレート（ＨＬＢ＝３．８）は、わずかに黄色の粘性液体であり、ワックス状固体脂質Ｇ３９／０１（Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸のグリセリド）を加えると、この混合物は、柔らかいペーストになる。ポリグリセリル−１０−デカオレエート（ＨＬＢ＝３．５）は、粘性の液体であり、ワックス状固体脂質Ｇ３９／０１（Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸のグリセリド）を加えると、この混合物は、柔らかいペーストになる。
【００４４】
有用な半固体脂質（混合エステルのトリグリセリド、脂肪酸の部分グリセリド（モノグリセリドおよびジグリセリドを含む）および低ＨＬＢポリグリセリルエステル）は、十分に疎水性であり、低溶解度であるべきであり、３７℃の生理学的ｐＨバッファーでの水への溶解度は１ｍｇ／ｍＬ未満であり、好ましくは、０．１ｍｇ／ｍＬ未満である。これらは室温で、柔らかいペースト、または粘性の液体の形態のいずれかである。
【００４５】
有用である主要な半固体脂質単独、改変賦形剤と混合した主要な半固体脂質（最終的な送達ビヒクル）および活性な構成要素を有する送達ビヒクルは、３７℃の体内に投与されると、規定の長い時間続くデポーを形成することができ、徐々に分解／浸食し、体液に溶解し、半固体脂質は、最終的に、脂肪分解と呼ばれるプロセスを通してリパーゼによって天然の遊離グリセロールおよび遊離脂肪酸に加水分解される。
【００４６】
（改変賦形剤）
本記載に適した改変賦形剤は、医薬的に許容され得、半固体脂質に相溶性の材料である。これらの材料は、室温で液体、半個体または固体の形態であってもよく、半個体脂質と完全に相溶化し、活性な薬物のための単一相の半個体送達ビヒクルを形成する。
【００４７】
さらに具体的には、適切な改変賦形剤はまた、主要な半固体脂質ビヒクルにおいて記載されるような、混合エステルのトリグリセリドおよび脂肪酸の部分グリセリドであってもよい。これらの改変賦形剤が、主要な半固体脂質ビヒクルと構造的に類似しているため、これらは、完全に相溶性であると予想される。物理的に、これらの材料は、室温で液体、半固体または固体の形態であってよく、３７℃で、生理学的ｐＨのバッファー中、水への溶解度が１ｍｇ／ｍＬ未満、好ましくは、０．１ｍｇ／ｍＬ未満の低い溶解度を有するべきである。改変賦形剤は、好ましくは、主要な半固体脂質に匹敵する溶解度を有する。改変賦形剤の親水性が高すぎ、水に可溶性である場合には、活性な薬物（単数または複数）の重大なバーストが起こり、特に、活性な薬物が比較的可溶性である場合に、望ましくない副作用が生じる場合がある。改変賦形剤が、主要な半固体脂質よりも顕著により不溶性な場合、活性な薬物および主要な半固体脂質が体内に完全に溶解し、再吸収されるとき、それは顕著により長く体内に保持される。
【００４８】
主要な半固体脂質ビヒクルに改変賦形剤を加える目的は、ビヒクルの質感または稠度を改変すること、送達ビヒクルからの活性な薬物の放出動態を改変すること、主要な脂質ビヒクルの粘度を低下させること、および最終的に、最終的な薬物製品／製剤を、長く続く十分に規定されたデポーとして残すことを確実にして活性な薬物の徐放性を制御することである。３種類の有用な半固体脂質である、混合エステルのトリグリセリド、脂肪酸の部分グリセリドおよび低ＨＬＢポリグリセリルエステルのいずれの１つを改変賦形剤として使用してもよく、これは、２つの半固体脂質の混合物である。別の種類の有用な改変賦形剤は、融点が６０℃未満、好ましくは、体温付近および体温よりわずかに上（３５〜５０℃）である、固体トリグリセリド、ジグリセリドまたはモノグリセリドである。融点が高すぎると、貯蔵中に半固体ビヒクルが硬化し、この固体トリグリセリドまたは部分グリセリドは、体内に顕著に長く留まり得る。例えば、融点が体温付近および体温よりわずかに上の固体トリグリセリドおよび部分グリセリドは、典型的には、ワックス状の固体の形態であり、比較的粘度の高い液体またはペーストの粘度を下げるための潤滑剤として働くことができる。例えば、１０〜２０重量％のＣ１０〜Ｃ１８脂肪酸のトリグリセリド（Ｓ１３８）、水素化ココ−グリセリド（融点が２５〜５０℃であるＣ１０〜Ｃ１８脂肪酸の異なるパーセンテージの混合物）、ラウリン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、パルミチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシルステアリン酸グリセリル、または融点が３７〜４０℃のＣ１２〜Ｃ１８脂肪酸のグリセリド（Ｇ３９／０１）、融点が３５〜３６．５℃のＣ１０〜Ｃ１８脂肪酸のグリセリド（Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ  Ａ）、グリセリルココエート（グリセリルモノ−、ジ−、トリココエート）、水素化パーム／パーム核油（融点が２０〜４５℃の異なるパーセンテージのＣ１０、Ｃ１２、Ｃ１４、Ｃ１６、またはＣ１８脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの混合物）を、比較的粘度が高く、黄色がかったカプリル酸／カプリン酸／イソステリン酸／ヒドロキシルステリン酸／アジピン酸のグリセリド（混合エステル）の液体に加え、送達ビヒクルを比較的粘性でない柔らかいペーストに変えることができる。これにより、体内で半固体デポーがより規定された形状になり、薬物放出時間が潜在的に長くなるだけでなく、半固体製剤の注射性（ｓｙｒｉｎｇｅａｂｉｌｉｔｙ）を向上させることもできる。
【００４９】
送達ビヒクル中の改変賦形剤の濃度は、変動し得る。例えば、ビヒクル中の賦形剤の濃度は、約１〜５０重量％、好ましくは、約５〜３０重量％、さらに好ましくは、約１０〜２０重量％の範囲であってもよい。
【００５０】
さらなる追加の改変賦形剤を加えて半固体薬物送達ビヒクルの特性をさらに改変することができる。主要な半固体脂質を単独で、または１つの改変賦形剤と組み合わせて単に使用して活性な薬物の薬物送達の需要を満たす（望ましい薬物放出プロフィールおよび持続時間を達成する）ように薬物送達ビヒクルを形成することが理想的である。しかし、必要な場合、例えば、ビヒクルの溶解速度および／または送達ビヒクルからの活性薬物の放出動態を改変するために、別の少量の別の医薬賦形剤を使用してもよい。例えば、マクロゴールグリセリド／ポリオキシルグリセリドは、グリコールのモノエステル、ジエステルおよびトリエステルと、ＰＥＧ（マクロゴール）のモノエステルおよびジエステルとの混合物であり、ＰＥＧで植物油を部分的アルコール分解することによって得られる。適切な賦形剤としては、ラウロイルポリオキシル−３２−グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４）、ステロイル（ｓｔｅｒｏｙｌ）ポリオキシル−３２−グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３）、オレオイルポリオキシル−６−グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌｌ  Ｍ１９４４ＣＳ）、リノレオイルポリオキシル−６−グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌｌ  Ｍ２１２５ＣＳ）、ラウロイルポリオキシル−６−グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌｌ  Ｍ２１３０ＣＳ）、カプリロカプロイルポリオキシル−８−グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ）などが挙げられる。ポリグリコール化グリセリドのこれらのエステルは、活性な薬物および半固体ビヒクルのための非イオン性可溶化剤／乳化剤として機能することができる。送達ビヒクル中のこの種の改変賦形剤の濃度は低く、おそらく、約０．１〜１０重量％、好ましくは、約０．５〜５重量％、さらに好ましくは、約０．５〜２．５重量％の範囲である。
【００５１】
（本明細書に記載される製剤の送達ビヒクル）
送達ビヒクルは、１つの主要な半固体脂質と、上のセクションに記載されたものから選択される１つもしくはそれより多くの改変賦形剤とを含む。送達ビヒクルは、主要な半固体脂質と改変賦形剤を均質に混合し、またはブレンドすることによって調製することができる。混合およびブレンドは、いずれの溶媒も使用することなく、高温で滑らかで均質であり、非粘着性の半固体混合物を達成するための任意の方法によって、またはそのための任意の適切なデバイスを使用して行うことができる。
【００５２】
（局所麻酔薬の半固体医薬組成物）
局所麻酔薬は、外科手技、歯科手技および損傷における疼痛緩和のための一時的な神経伝導遮断および局所的な鎮痛効果を誘発する。
【００５３】
医療用局所麻酔薬は、アミド局所麻酔薬およびエステル局所麻酔薬という２つのクラスの１つに属する。アミド局所麻酔薬としては、アルチカイン、ブピバカイン、シンコカイン／ジブカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン／リグノカイン、メピバカイン、プリロカイン、ロピバカインおよびトリメカインが挙げられる。エステル局所麻酔薬としては、ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン／ラロカイン、ピペロカイン、プロポキシカイン、プロカイン／ノボカイン、プロパラカインおよびテトラカイン／アメソカイン（ａｍｅｔｈｏｃａｉｎｅ）が挙げられる。局所麻酔薬は、遊離塩基として、または酸付加塩として、またはこれらの混合物として存在していてもよい。２つの異なる局所麻酔薬の混合物または２つの形態（遊離塩基形態および酸付加塩）における同じ局所麻酔薬の混合物を使用して所望の薬理効果、放出速度および持続時間を達成してもよい。
【００５４】
本記載の局所麻酔薬の半固体の注射可能形態は、すでに作製しておいた送達ビヒクルと混合することによって調製してもよいし、または主要な半固体脂質および改変賦形剤と直接混合してもよい。まず、局所麻酔薬を他の構成要素と混合する前に、粉砕して微粒子にしてもよい。機械混合プロセスを、適切な温度で行って半固体脂質および改変賦形剤を完全に溶液に溶融させ、活性な薬物を送達ビヒクルに完全に溶解させ、透明溶液を形成する。気泡を避けるために真空を適用してもよく、活性な薬物および送達ビヒクル成分の酸化を減らすために、窒素を適用してもよい。均質で均一な医薬組成物を達成した後、局所麻酔薬の半固体製剤を周囲温度まで冷却してもよい。
【００５５】
組成物中に存在する局所麻酔薬の量は、多くの要因、例えば、活性な薬物の治療に有効な投薬量、生物的効果または治療効果の望所望の持続時間、および組成物の放出プロファイルに依存して、広範囲に変動してもよい。活性な薬剤の濃度は、約１〜６０重量％、好ましくは、約５〜４０重量％、またはさらに好ましくは、１０〜４０重量％、最も好ましくは、１０〜３０重量％の範囲であってもよい。
【００５６】
主要な半固体脂質の濃度は、約４０〜９９重量％、好ましくは、約５０〜８０重量％、さらに好ましくは、約７０〜８０重量％の範囲であってもよい。第１の改変賦形剤の濃度は、約１〜５０重量％、好ましくは、約５〜３０重量％、さらに好ましくは、約１０〜２０重量％の範囲であってもよい。第２の種類の改変賦形剤の濃度は、約０．１〜１０重量％、好ましくは、約０．５〜５重量％、さらに好ましくは、約０．５〜２．５重量％の範囲であってもよい。それに加え、他の医薬的に許容され得る薬剤、例えば、酸化防止剤、防腐剤および他の不活性薬剤、例えば、着色剤または香味剤を加えてもよい。
【００５７】
本記載のこの局所麻酔薬の半固体医薬組成物は、滑らかで非粘着性の半固体ペーストを有する。従って、組成物を、すでに解放した部位（例えば、手術の創傷／部位または露出した皮膚または粘膜）に簡便に塗布することができ、または皮下、皮内、筋肉内、硬膜外または髄腔内への注射のために２１〜２５ゲージの針を有するシリンジに充填することができる。
【００５８】
局所塗布または注射による投与の後、活性な薬剤は、徐放性および制御された様式で組成物から放出される。放出速度は、治療効果の所望の持続時間に合わせるように、種々の方法で制御されてもよい。例えば、この速度は、低溶解度の半固体脂質の異なるレベルおよび活性な薬剤と酸との低溶解度の塩の異なるレベルを用いることによって、増減し得る。これは、異なる改変賦形剤を選択することによって、またはその量を変えることによって、またはその組み合わせによって変更してもよい。
【００５９】
（医薬的使用）
本記載の局所麻酔薬の半固体医薬組成物を、すでに解放した部位（例えば、皮膚または粘膜）に局所的に塗布してもよく、またはシリンジに充填し、手術の腔または創傷の中の異なる層に直接（例えば、腹膜切開部にわたって、そして皮膚切開部の下に直接）注射してもよい。この薬物製品は、通常は中程度または大きな手術に通常付随する切開部疼痛成分および深部内臓の疼痛成分の両方を局所的に処置することができる。この薬物製品は、疼痛がほとんど衰弱させるものであるとき、手術後最初の３日間、疼痛緩和を提供する。この製品は、中程度の／大きな手術（例えば、腹部手術、婦人科手術、胸部手術、または整形外科手術）の後の術後疼痛を管理するために広く用いられる可能性を有する。
（ビヒクル成分の全体的な基準）
１．高い疎水性および低い溶解度
有用な半固体脂質（混合エステルのトリグリセリド、脂肪酸の部分グリセリド、低ＨＬＢポリグリセリルエステル）は、十分に疎水性であり、水への溶解度が、３７℃、生理学的ｐＨのバッファー中で、１ｍｇ／ｍＬ未満、好ましくは、０．１ｍｇ／ｍＬ未満の低い溶解度であるべきである。
２．半固体の物理的形態
それらは、室温で柔らかいペースト、または粘性の液体のいずれかの形態である。半固体材料は、固体と液体との間の中間的な第３の物理的形態である。これらの材料は、注射されるとき、物理的変化を受けず、標準的な針を用いて注射を行うことができるほど十分に低い粘度を必要とする。
３．体内に注射した後、３７℃で十分に規定された半固体デポー。
４．良好な相溶性（単一相の半固体溶液）：半固体脂質および改変賦形剤について同様の化学構造。
主要な半固体脂質：混合エステルのトリグリセリド、脂肪酸の部分グリセリドおよび低ＨＬＢポリグリセリルエステル。
改変賦形剤：１．主要な半固体脂質と同じ；２．固体トリグリセリド（特定の融点範囲；または３．医薬的に許容され得る非イオン性可溶化剤／乳化剤。
５．生体適合性、生体分解可能、完全に再吸収可能。
６．非毒性（安全性）
【実施例】
【００６０】
（１．医薬組成物の調製）
以下の半固体局所麻酔薬の医薬組成物を、以下のように調製した。局所麻酔薬、半固体脂質および改変賦形剤をガラス容器に加え、次いで、使用する局所麻酔薬およびビヒクル成分の特性に依存して、約６０℃〜９５℃まで加熱して、半固体脂質および改変賦形剤を溶液に完全に溶融させ、混合しながら活性な薬物を送達ビヒクルに完全に溶解させ、透明な溶液を形成させた（ｆｒｏｍ）。均質で均一な医薬組成物を達成した後、局所麻酔薬の半固体製剤は、自然に周囲温度まで冷却してもよい。
Ａ．６０重量％のＳ３７８：４０重量％のテトラカイン／リドカイン（１：２）。
６０℃まで加熱した後、すべての成分を溶融させ、２つの局所麻酔薬を溶解させて透明な溶液を形成させ、室温まで冷却した後、半透明の柔らかいペーストになった。
Ｂ．８５重量％のＳ３７８：１５重量％のリドカイン／ブピバカイン（２：１）。
９０℃まで加熱した後、すべての成分を溶融させ、２つの局所麻酔薬を溶解させて透明な溶液を形成させ、室温まで冷却した後、白色がかった柔らかいペーストになった。
Ｃ．６０重量％のＳ７０１：４０重量％のリドカイン／ブピバカイン（３：１）。
６０℃まで加熱した後、すべての成分を溶融させ、２つの局所麻酔薬を溶解させて透明な溶液を形成させ、室温まで冷却した後、透明のわずかに粘性の液体になった。
Ｄ．９０重量％のＳ７０１／Ｇ３９／０１（４：１）：１０重量％のブピバカイン。
９０℃まで加熱した後、すべての成分を溶融させ、局所麻酔薬を溶解させて透明な溶液を形成させ、室温まで冷却した後、半透明の柔らかいペーストになった。
Ｅ．８０重量％のＳ６４５：２０重量％のリドカイン。
９０℃まで加熱した後、すべての成分を溶融させ、局所麻酔薬を溶解させて透明な溶液を形成させ、室温まで冷却した後、透明のわずかに粘性の液体になった。
Ｆ．７５重量％のＳ６４５：２５重量％のリドカイン／ブピバカイン（４：１）。
９０℃まで加熱した後、すべての成分を溶融させ、局所麻酔薬を溶解させて透明な溶液を形成させ、室温まで冷却した後、透明のわずかに粘性の液体になった。
以下の市販製品を使用した。これらは、ＧＭＰ品質およびＧＭＰ量で入手可能である。
【表Ａ】
0006363115.tif 000008
【００６１】
（２．インビトロ放出データ）
（半固体医薬組成物の調製）
以下の半固体局所麻酔薬の半固体医薬組成物を、以下のように調製した。ブピバカンと複合体化させるために用いた局所麻酔薬、半固体脂質、改変賦形剤、および脂肪酸（オレイン酸およびパルミチン酸）をガラス容器に加え、次いで、約８０℃〜９５℃まで加熱して、半固体脂質および改変賦形剤を溶液に完全に溶融させ、混合しながら活性な薬物を送達ビヒクルに完全に溶解させて、透明な溶液を形成させた。均質で均一な医薬組成物を達成した後、次いで、局所麻酔薬の半固体製剤を、自然に周囲温度まで冷却した。本明細書に記載する半固体製剤は、半透明または不透明の柔らかいペーストとして現れた。
半固体００１：Ｓ３７８／ブピバカイン（９５／５）または（９５重量％／５重量％）
半固体００２：［Ｓ３７８／Ｓ７０１（８０／２０）］／ブピバカイン（９２／８）
半固体００３：［ＰＧＤＳ／Ｇ３９／０１（８０／２０）］／ブピバカイン（９５／５）
半固体００４：［Ｓ７０１／Ｇ３９／０１（９０／１０）］／ブピバカイン／Ｇ５０／１３（８２／９／９）
半固体００５：［Ｓ７０１／Ｇ３９／０１（８０／２０）］／ブピバカイン（９０／１０）
半固体００６：［Ｓ７０１／Ｇ３９／０１（７０／３０）］／ブピバカイン（９０／１０）
半固体００５：［Ｓ７０１／Ｇ３９／０１（８０／２０）］／ブピバカイン（９０／１０）
半固体００５Ａ：Ｓ７０１／ブピバカイン（９０／１０）
半固体００３Ａ：［ＰＧＤＳ／Ｇ３９／０１（３０／７０）］／ブピバカイン（９５／５）
半固体００３Ｂ：［ＰＧＤＳ／Ｇ３９／０１（５０／５０）］／ブピバカイン（９５／５）
半固体００３Ｃ：［ＰＧＤＳ／Ｇ３９／０１（７０／３０）］／ブピバカイン（９５／５）
半固体００３Ｄ：［ＰＧＤＳ／Ｇ３９／０１（９０／１０）］／ブピバカイン（９５／５）
半固体００７Ａ：［Ｓ６４５／Ｇ３９／０１（９０／１０）］／ブピバカイン（９５／５）
半固体００７Ｂ：［Ｓ６４５／Ｇ３９／０１（８０／２０）］／ブピバカイン（９５／５）
半固体００５：［Ｓ７０１／Ｇ３９／０１（８０／２０）］／ブピバカイン（９０／１０）
半固体００５Ｍ１：［Ｓ７０１／Ｇ３９／０１（８０／２０）］／ブピバカイン（９５／５）
半固体００５Ｍ２：［Ｓ７０１／Ｇ３９／０１（８０／２０）］／ブピバカイン（８６／１４）
半固体ブピバカイン・ＯＡ：Ｓ３７８／ブピバカインＯＡ：（８０／２０）
半固体ブピバカイン・ＰＡ：Ｓ３７８／ブピバカインＰＡ：（８０／２０）
【００６２】
（３．インビトロでの薬物放出）
インビトロでの放出を決定するために、約５０ｍｇのそれぞれの半固体製剤を計量し、多孔性の半透過性膜で包み、次いで、ネジ付き蓋のついたガラス瓶に入れた。１００ｍＬの２５ｍＭリン酸食塩水バッファー（ＰＢＳ）ｐＨ７．４をそれぞれの瓶に加えた。この試験瓶を攪拌せずに、３７℃のオーブンに移した。種々の時間点で、瓶を取り出し、サンプル約１ｍＬを取り出し、局所麻酔薬ブピバカインの含有量についてＵＶ−Ｖｉｓによって、２２０ｎｍで分析した。それぞれの試験瓶中のバッファー４９ｍＬを取り出し、それぞれの瓶の中のＰＢＳバッファーが１００ｍＬに維持されるように、５０ｍＬの新しいバッファーと交換した。
【００６３】
列挙した半固体組成物すべての薬物放出プロファイルを図１〜４にまとめる。
【００６４】
（本明細書に記載する製剤の放出制御の機構）
親油性の半固体製剤は水性環境においた場合、水が半固体脂質マトリックス中に拡散し、製剤表面の活性な薬剤は、最初に、周囲の水性媒体に徐々に溶解する。水が半固体脂質マトリックス／デポーの中に浸透するにつれて、固体脂質ビヒクルを、表面浸食およびバルク浸食の両方によって浸食され、徐々に周囲の水性媒体に溶解し、マトリックス／デポーの内部の活性な薬剤も、徐々に外に拡散し、周囲の水性媒体に放出され、そのため、活性な構成要素は、半固体マトリックス／デポーから徐放性および制御された様式で放出される。
【００６５】
（薬物放出速度に影響を与える要因）
活性な薬剤の放出速度は、半固体脂質ビヒクル成分および活性な構成要素の両方によって影響を受け、治療効果の所望の持続時間に合うように、種々の様式で調節することができる。
【００６６】
半固体脂質ビヒクルの場合、活性な薬剤の放出速度は、異なる水への溶解度および溶解速度を有する異なるレベル／量／比率の低溶解度の半固体脂質ビヒクルを用いることによって、増減し得る。半固体脂質の水への溶解度および溶解速度が減少するにつれて、半固体脂質デポーが溶解し、吸収されるのにかかる時間は長くなり、そのため、活性な薬剤が十分に低い溶解度を示す限り、薬物放出の持続時間はより長くなる。
【００６７】
この半固体脂質ビヒクルには、その半固体脂質が単独で治療効果の所望の持続時間を達成することができる場合には、単一の低溶解度の半固体脂質を使用してもよい。主要な低溶解度の半固体脂質は、活性な薬剤と相溶性である必要があり、治療効果の所望の持続時間のために十分な薬物保持量を達成することができるように、活性な薬剤に対して良好な溶解度を有することが必要である。
【００６８】
多くの場合に、２つもしくはそれより多くの低溶解度の半固体脂質が薬物送達ビヒクルとして使用するのに必要とされる。活性な薬剤の放出速度を調整しようとする試みにおいて、第２の脂質成分が主要な半固体脂質ビヒクルに加えられ得る。ここでも再び、このさらなる脂質成分は、活性な薬剤と相溶性であり、活性な薬剤に対して可溶性である必要がある。それに加え、このさらなる脂質成分を使用して半固体脂質ビヒクルの粘度ならびに薬物送達ビヒクルおよび最終的な薬物製品の質感および稠度を改変することができる。
【００６９】
主要な脂質ビヒクルおよび改変ビヒクルを含む半固体脂質ビヒクル（単数または複数）は、主に、薬物放出の持続時間と、ビヒクルがインビボで完全に浸食され、溶解するのにどれくらいの長さがかかるのかを決定づける。さらに、少量の第３の改変賦形剤を加えて薬物の放出速度ならびに半固体脂質ビヒクルの浸食および溶解の速度をさらに精密に調整することができる。
【００７０】
活性な医薬構成要素について、現在、約２０の局所麻酔薬が利用可能であり、それぞれの薬物が、独自の物理的特性および化学的特性、水への溶解度、効能および適切な指標を有するため、長く作用する局所麻酔薬の薬物製品を開発するために、目標とする指標のために適当な局所麻酔薬をまず選択する必要がある。選択された薬物は、半固体脂質ビヒクル成分と相溶性である必要があり、その結果、十分な薬物を送達ビヒクルに保持することができ、活性な薬剤とビヒクル成分との間に化学反応は起こってはならず、薬物自体は、製造中、プロセス中および貯蔵中に安定である。
【００７１】
多くの薬物は、遊離塩基もしくは遊離酸の形態、または塩形態であり得るため、薬物が選択されたら、次に、水への溶解度が低い、好ましくは、０．１ｍｇ／ｍＬ未満の形態を使用する。例えば、ブピバカインは、遊離塩基または塩の形態、例えば、Ｍａｒｃａｉｎ、Ｍａｒｃａｉｎｅ、ＳｅｎｓｏｒｃａｉｎｅおよびＶｉｖａｃａｉｎｅを含め、種々の商品名で市販製品として広く上市されている塩酸ブピバカインの形態であり得る。ブピバカインのＨＣｌ塩は、水への溶解度が６００ｍｇ／ｍＬ（ＢＡＳＦ  ＭＳＤＳシート）であり、一方、ブピバカインの遊離塩基形態は、予想される水への溶解度が０．０９７７ｍｇ／ｍＬである（ＤｒｕｇＢａｎｋデータ）。それに加え、ブピバカイン薬物の水への溶解度をさらに低くする必要がある場合には、ブピバカインを脂肪酸および他の低溶解度の酸との塩に変換してもよい。
【００７２】
ブピバカインは、飽和または不飽和の脂肪酸、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸およびオレイン酸との塩に簡単に変換することができる。他の低溶解度の非毒性有機酸、例えば、パモ酸も使用することができる。この変換は、ブピバカインの水への溶解度をさらに低くすることができるだけではなく、半固体ビヒクルとの相溶性および溶解度を増大させることもできる。ブピバカインは、半固体ビヒクルに組み込む前に、あらかじめ塩に変換しておくことができ、または、製剤製造プロセス中に１：１のモル比で同時に半固体ビヒクルに加えることができる。
【００７３】
例えば、Ｓ３７８へのブピバカインの溶解度は、わずかに約５重量％のレベルであった。しかし、Ｓ３７８へのブピバカインオレイン酸（または他の脂肪酸）の溶解度は、２０重量％より多くまで増加した。それに加え、ブピバカインオレイン酸を含む半固体（Ｓ３７８）製剤の放出速度および持続時間は、ブピバカインを含有する半固体（Ｓ３７８）製剤よりも顕著に遅く、顕著に長いと予想される。薬物脂肪酸複合体の溶解度が減少するにつれて、薬物の放出持続時間は、顕著に長くなる。
【００７４】
図１に示すように、ブピバカインを約５重量％から１０重量％まで含有する半固体組成物００１〜００６は、数日から１か月までの良好な放出制御を示した。６つの半固体組成物のうちの５つが、１つまたは２つのいずれかの（１つは、改変脂質を含む主要な半固体脂質）半固体脂質を送達ビヒクルとして使用し、その１つは、可溶化剤／非イオン性界面活性剤（Ｇ５０／１３）である第３の改変賦形剤を使用した。製剤デポーの全体的な疎水性が増大するにつれて、その水への溶解度は低下し、そのため、溶解速度はより遅くなり、薬物放出の持続時間はより長くなる。
【００７５】
図２では、２つの同様の半固体組成物である半固体００５：［Ｓ７０１／Ｇ３９／０１（８０／２０）］／ブピバカイン（９０／１０）および半固体００５Ａ：Ｓ７０１／ブピバカイン（９０／１０）からのブピバカイン放出を示した。改変賦形剤は、薬物の放出動態を改変することができる。半固体００５および００５Ａ（１つの半固体脂質のみを含む）は、両方とも、約１０重量％のブピバカインを含んでいた。約２０重量％のＧ３９／０１をＳ７０１に加えたとき、混合物は、わずかにより固いペーストになり、混合物ビヒクルの全体的な疎水性／親油性は、Ｇ３９／０１のより高い親油性に起因して増大し、従って、ブピバカインの放出速度は低下したが、この２つの製剤の放出持続時間は非常に近い。
【００７６】
図３では、４つの異なる比率の２つの半固体脂質成分、ＰＧＤＳ／Ｇ３９／０１（３０／７０）、ＰＧＤＳ／Ｇ３９／０１（５０／５０）、ＰＧＤＳ／Ｇ３９／０１（７０／３０）、ＰＧＤＳ／Ｇ３９／０１（９０／１０）］からのブピバカイン放出を示した。４つの組成物すべてが、約５重量％のブピバカインを含んでいた。これら２つの成分を異なる比率で混合したとき、Ｇ３９／０１の成分を１０重量％から７０重量％に増加させていくと、非常に柔らかいペーストから比較的固いワックス状のペーストまでが得られた。半固体組成物００３Ａおよび００３Ｂは、非常によく似た薬物放出プロファイルをもたらし、半固体組成物００３Ｃおよび００３Ｄは、非常によく似た薬物放出プロファイルをもたらした。従って、その用途に応じて、異なる稠度の半固体（柔らかいペースト対固いペースト）を作製することができる。
【００７７】
図４では、２つの異なる比率の２つの半固体脂質成分、Ｓ６４５／Ｇ３９／０１（９０／１０）およびＳ６４５／Ｇ３９／０１（８０／２０）からのブピバカイン放出を示した。両方の半固体組成物（半固体００７Ａおよび半固体００７Ｂ）が、約５重量％のブピバカインを含んでいた。Ｓ６４５は、黄色がかった高粘度液体材料であり、１０重量％〜２０重量％のＧ３９／０１を加えると、両方の半固体組成物（半固体００７Ａおよび半固体００７Ｂ）が、非常に近いブピバカイン放出プロファイルをもたらした。１０重量％および２０重量％のＧ３９／０１をＳ６４５に加えると、製剤の粘度が、２４５４ｃＰｓ（ニートなＳ６４５について）から、それぞれ、１５４６ｃＰｓ（粘度が３７％低下）および１００２ｃＰｓ（粘度が５９％低下）に低下した。これによりこの半固体製剤は、より簡単に注射することができる。
【００７８】
図５では、３つの異なる薬物保持レベル（それぞれ約５重量％、１０重量％および１４重量％のブピバカイン）における同じ２つの半固体脂質成分ビヒクルＳ７０１／Ｇ３９／０１（８０／２０）からのブピバカイン放出を示した。薬物保持量が増大するにつれて、ブピバカインの放出速度は低下する。
【００７９】
図６では、３つの異なる量／体積（５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２００ｍｇの同じ半固体製剤Ｓ３７８／ブピバカイン（９５／５））からのブピバカイン放出を示した。製剤の量／体積が増大するにつれて、合計薬物保持量に対するブピバカインの放出速度が低下する。なぜなら、薬物が外に拡散し、ビヒクルが浸食されるのにより長くの時間がかかり、そのため合計薬物放出持続時間は顕著により長くなるからである。
【００８０】
図７では、同じ半固体脂質ビヒクルＳ３７８からのブピバカインおよびブピバカイン脂肪酸複合体の放出を示した。半固体００１は、約５重量％のブピバカインを含み、一方、半固体ブピバカインＯＡ：Ｓ３７８および半固体ブピバカインＰＡは、両方とも、約２０重量％のブピバカインおよびオレイン酸およびパルミチン酸を含む。
【００８１】
Ｓ３７８へのブピバカインの溶解度は、わずか約５重量％のレベルであった。しかし、ブピバカインオレイン酸およびパルミチン酸複合体の溶解度は、約２０重量％まで増大した。それに加え、ブピバカインオレイン酸およびパルミチン酸を含有する半固体（Ｓ３７８）製剤の放出速度および持続時間は、ブピバカイン脂肪酸複合体の水への溶解度の低下に起因し、ブピバカインを含有する半固体（Ｓ３７８）製剤よりも顕著に遅く、長い。
【００８２】
（粘度の決定）
半固体製剤についての粘度測定の目的は、本願発明者らの半固体製剤が、非常に低い粘度という特徴を有し、２３〜２１ゲージ針を通して簡単に注射することができることを実証することである。
【００８３】
（粘度決定手順）
半固体製剤の粘度を、較正したＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＤＶ−Ｉ  Ｐｒｉｍｅ  ＣＰ型粘度計で、円錐型スピンドルＣＰＥ−５１を用いて決定した。密閉したガラスバイアル中に保存した半固体製剤サンプルを、まず、サンプルが流動可能な粘性液体になるまで、オーブン中で約４０℃〜５０℃に加熱した。次いで、約０．５グラムの各サンプルを、温めたサンプルカップの中心に入れて秤量した。できる限り気泡を避ける。サンプルカップを粘度計に取り付け、トルク％が１０％〜１００％になるような適切な回転速度で粘度を測定する。目標温度での粘度およびトルク％を記録する。これらの材料が室温で柔らかいペーストの性質を有することに起因して、加圧下、半固体製剤が流動可能な粘性液体／半固体になる点、３０℃で、半固体製剤の粘度を決定した。
【００８４】
（インビトロ放出試験で使用した半固体製剤の粘度値）
インビトロ放出試験で列挙する半固体製剤の粘度の結果を表１にまとめた。これらの半固体製剤の粘度値は、７３ｃＰｓ〜１５２８ｃＰｓの範囲であり、それらの大部分は、３０℃で１０００ｃＰｓ未満であった。センチポイズ（ｃＰ）およびミリパスカル秒（ｍＰａ・ｓ）は、粘度のＣＧＳ単位およびＳＩ単位である。１ｃＰ＝１ｍＰａ・ｓ。すべての半固体製剤の粘度を３０℃で測定した。
【表１】
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【００８５】
（２．低粘度の半固体製剤）
半固体ビヒクルの主要成分についての粘度値は、比較的低く、非常に粘性の液体であるＳ６４５を除き、典型的には、３０℃で１０００ｃＰｓ未満であった。４つの主要な半固体成分の粘度値を３０℃で決定し、表２にまとめた。
【表２】
0006363115.tif 000010
【００８６】
半固体薬物送達ビヒクルは、典型的には、２つもしくはそれより多くの成分を含み、主要な半固体成分は、１つまたは２つの改変賦形剤を含む。全体的な半固体ビヒクルは、典型的には、さらにより低い粘度を示す。なぜなら、改変賦形剤は多くは潤滑剤として作用し、そのため、主要な半固体成分と比較したとき、半固体ビヒクルの粘度をさらに低下させるからである。１０重量％または２０重量％のＧ３９／０１で改変した４つの主要な成分についての粘度値を決定し、表３にまとめた。第１の主要な半固体脂質Ｓ３７８について、粘度は、１０重量％または２０重量％のＧ３９／０１で改変された後、約５０ｃＰｓの非常に低い粘度のままであった。第２の主要な半固体脂質Ｓ７０１について、全体的な半固体ビヒクルの粘度は、５６３ｃＰｓ（ニートなＳ７０１について）から、１０重量％および２０重量％のＧ３９／０１で改変した後、それぞれ４４５ｃＰｓおよび３８３ｃＰｓに低下した。第３の主要な半固体脂質Ｓ６４５について、全体的な半固体ビヒクルの粘度は、２４５４ｃＰｓ（ニートなＳ６４５について）から、１０重量％および２０重量％のＧ３９／０１で改変した後、それぞれ１５４６ｃＰｓ（粘度が３７％低下）および１００２ｃＰｓ（粘度が５９％低下）に低下した。第４の主要な半固体脂質ＰＧＤＳについて、全体的な半固体ビヒクルの粘度は、４２７ｃＰｓ（ニートなＰＧＤＳについて）から、１０重量％および２０重量％のＧ３９／０１で改変した後、それぞれ３２１ｃＰｓおよび２３８ｃＰｓに低下した。
【表３】
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【００８７】
活性な構成要素であるブピバカインを、ホットメルトプロセスによって、最終的な半固体薬物送達ビヒクルに組み込むと、混合物から、活性な薬物が半固体ビヒクル媒体に分子的に分散した半固体溶液製剤が形成された。ここでも再び、全体的な半固体製剤は、典型的には、非常に低い粘度を示す（１０００ｃＰｓ未満）。活性な構成要素は、半固体製剤の粘度にも影響を与え得る。活性な薬物は、可塑剤および／または潤滑剤として作用することができ、半固体ビヒクルと比較した場合、半固体製剤の粘度をさらに低下させる。しかし、薬物（固体粉末）の保持量を（特に、４０重量％より高いレベル）増大させると、柔らかい半固体ペースト製剤を、比較的固い半固体ペースト製剤に変化させることができる。
【００８８】
主要な半固体脂質成分としてＳ３７８を用いた第１の２つの半固体製剤について、粘度は、約５重量％の固体ブピバカイン粉末を組み込んだ後、５０ｃＰｓ〜７０ｃＰｓの間の非常に低い粘度に維持された。主要な半固体脂質成分としてＳ７０１を用いた第２の２つの半固体製剤について、粘度は、約１０重量％の固体ブピバカイン粉末を組み込んだ後、４４５ｃＰｓおよび３８３ｃＰｓからそれぞれ４６８ｃＰｓおよび６００ｃＰｓまで増加した。主要な半固体脂質成分としてＳ６４５を用いた第３の２つの半固体製剤について、半固体製剤の粘度は、約５重量％の固体ブピバカイン粉末を組み込んだ後、半固体ビヒクルと比較したとき、ほとんど変化しないままであった。主要な半固体脂質成分としてＰＧＤＳを用いた第４の２つの半固体製剤について、半固体製剤の粘度は、約５重量％の固体ブピバカイン粉末を組み込んだ後、半固体ビヒクルと比較したとき、ある程度増加した。
【００８９】
Ｓ３７８、Ｓ７０１およびＰＧＤＳを主要な半固体脂質成分として用いて、３０℃において粘度が５５ｃＰｓ〜６００ｃｐｓの範囲であるすべての６つの半固体製剤は、２３ゲージ針を用いて簡単に注射することができ、一方、主要な半固体脂質成分としてＳ６４５を用いる２つの半固体製剤は、２１ゲージ針で簡単に注射可能である（２３ゲージの針でも、いくらかの抵抗があるが、注射可能である）。
【表４】
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【００９０】
（インビボでのラット坐骨神経遮断試験）
２００〜３５０ｇの体重の雄ラットを用いて、試験したそれぞれ異なる半固体製剤によって誘発された神経伝導遮断の持続時間を評価した。ラットを毎日取り扱い、実験前少なくとも６０分間、試験パラダイムに慣れさせた。以下に記載するように、感覚および運動の遮断を試験した。感覚試験に加え、それぞれの時間点で運動試験を行って歩く姿勢および足の配置によって、ラットが後足を移動させる能力を試験した。動物は、施設、州および政府の動物保護規制に準拠して取り扱い、世話をした。プロトコルは、ＩＡＣＡＣによって承認された。
【００９１】
すべてのラットを、酸素中の３．５％〜４．０％のイソフルランで麻酔し、１．５％〜２．０％のイソフルランで維持した。０．５ｃｃの抗生物質溶液（８００，０００単位／ｍＬのペニシリンＧナトリウム）を注射して感染を防いだ。無菌状態で、左の大腿領域の毛を剃り、１／３の部分まで切開した。大腿筋を鈍的解剖によっておだやかに解剖して坐骨神経を露出させた。直視下で、坐骨神経に隣接させて、筋膜面（ｆａｓｃｉａ  ｐｌａｎｅ）内深部の、ハムストリングおよびその部位に半固体製剤を配置した。最表面の筋膜層を１回縫合で閉じた。外皮の端を近づけ、手術用ステープルで閉じた。すべてのラットについて、薬物を含有する半固体製剤を、坐骨神経の左側に埋め込んだ。
【００９２】
（ホットプレート測定）
それぞれの時間点について、ラットを５６℃のホットプレートに置き（カットオフ時間は１５秒間）、後足を持ち上げる潜時を（動物の両方の足について）、少なくとも２０秒間の間隔をあけて５回記録した。最も高い読み取りおよび最も低い読み取りを切り捨て、中央の３回の読み取りの平均を特定の時間点についての最終的な読み取りとして使用した。
（運動遮断の測定）
１．足の配置
両足について、熟練の研究者が、動物を優しく持ち、１回に１つの足背（ｄｏｒｓａｌ  ｐａｗ）を、つま先を差し出す限り、試験プラットフォームの縁の上でゆっくりとスライドさせた（５回）。それぞれの時間で、ラットがうまくその試験している足をプラットフォームの表面に置いた場合には、スコアを１とし（従って、最大スコアは、それぞれの足について５である）、失敗した場合には０とした。
２．足運動能力の測定
４点スケール系を使用した。
（１）正常な様子。
（２）完全な背屈、しかし、ラットの尾を上げたときのつま先の広がりは不全。
（３）完全に平坦な屈曲、広げることができない。
（４）３番に加え、歩行障害。
それぞれの時間点について同様に、足の運動能力の評価を使用した。
両足について、熟練の研究者が動物の背側を優しく持った。
【００９３】
（解剖）
投与後２週間の時間点で、創傷治癒に対する何等かの影響があるか否かを観察するために、手術部位の皮膚を調べた。その後、麻酔下で、半固体製剤を投与した部位を再び開き、肉眼で視覚的に調べた。試験を終了した後、ラットをＣＯ２で安楽死させた。
１．  ８８重量％の［Ｓ７０１／Ｇ３９／０１（９／１）］：１０重量％のブピバカイン：２重量％のＧ４４／１４
この半固体製剤を、上のセクションに記載したように調製した。すべてのラットについて、感覚遮断を７２時間続け、投与から４時間後に、最大遮断強度（潜時＝１２．５秒）があった。運動遮断を約４時間続け、投与から２時間後に、最も高密度な運動遮断がみられた。足の配置は、投与から６時間後に正常に戻る。投薬から２週間後において、創傷治癒に対する半固体製剤の悪影響は観察されなかった。投与部位は、赤みをおびているようであり、坐骨神経は、正常なようであり、炎症、壊死、潰瘍または感染は観察されなかった。それに加え、投与部位には、最低限のデポー残渣が観察された。
２．  ８８重量％の［Ｓ７０１／Ｇ３９／０１（９／１）］：１０重量％のブピバカイン：２重量％のＧ５０／１３
この半固体製剤を、上のセクションに記載したように調製した。すべてのラットについて、感覚遮断を７２時間続け、投与から４時間後に、最大遮断強度（潜時＝１５．０秒）があった。運動遮断を約４〜６時間続け、投与から２時間後に、最も高密度な運動遮断がみられた。足の配置は、投与から約６時間後に正常に戻る。投薬から２週間後において、創傷治癒に対する半固体製剤の悪影響は観察されなかった。投与部位は、赤みをおびているようであり、坐骨神経は、正常なようであり、炎症、壊死、潰瘍または感染は観察されなかった。それに加え、投与部位には、最低限のデポー残渣が観察された。
３．  ８５重量％の［Ｓ７０１／Ｇ３９／０１（９／１）］：１０重量％のブピバカイン：５重量％のＧ５０／１３
この半固体製剤を、上のセクションに記載したように調製した。すべてのラットについて、感覚遮断を７２時間続け、投与から４時間後に、最大遮断強度（潜時＝１５．０秒）があった。運動遮断を約４時間続け、投与から２時間後に、最も高密度な運動遮断がみられた。足の配置は、投与から約６時間後に正常に戻る。投薬から２週間後において、創傷治癒に対する半固体製剤の悪影響は観察されなかった。投与部位は、赤みをおびているようであり、坐骨神経は、正常なようであり、炎症、壊死、潰瘍または感染は観察されなかった。それに加え、投与部位には、最低限のデポー残渣が観察された。
４．  ８０重量％の［Ｓ６４５／Ｇ４３／０１（８５／１５）］：２０重量％のリドカインオレイン酸
この半固体製剤を、上のセクションに記載したように調製した。すべてのラットについて、感覚遮断を７２時間続け、投与から４時間後に、最大遮断強度（潜時＝１４．２秒）があった。運動遮断は観察されなかった。足の配置は、投与から６時間後に正常に戻った。投薬から２週間後において、創傷治癒に対する半固体製剤の悪影響は観察されなかった。投与部位は、赤みをおびているようであり、坐骨神経は、正常なようであり、炎症、壊死、潰瘍または感染は観察されなかった。それに加え、投与部位には、最低限のデポー残渣が観察された。
【００９４】
このようにして本記載を記載したが、当業者にとって明らかな本記載の分子構造、半固体送達ビヒクルまたは医薬組成物中の種々の成分の割合、製造方法およびその他のパラメータの改変および変更は、添付した特許請求の範囲であると理解される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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