(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
分離肝臓灌流のためのシステムにおいて、
肝臓を全身循環系から分離する手段と、
肝臓内大静脈（ＩＣＶ）を通じて生じる流入を起こさせ、かつ、門脈（ＰＶ）を通じて生じる流出を起こさせることによって前記肝臓を通過する血液を逆流させる手段と、前記門脈において前記肝臓に陰圧を加える手段とを含む、肝臓内圧を制御する手段と、
肝転移を治療するための化学療法剤を注入する手段と、
を含み、
前記陰圧が、２５〜３５ｍｍＨｇの範囲内である、システム。
【請求項２】
請求項１に記載のシステムにおいて、
前記肝臓内圧を制御する手段が、前記肝臓内圧が生理学的肝臓内圧レベルを超えるのを防ぐ手段をさらに含む、システム。
【請求項３】
請求項２に記載のシステムにおいて、
上方肝臓大静脈（ＳＣＶ）を圧迫する手段と、
前記ＩＣＶを閉塞する手段と、
をさらに含み、
前記圧迫、閉塞、および陰圧のための手段が、前記肝臓からの漏れを最小にするために組み合わせられ、それにより、前記肝臓を全身循環系から分離する、システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、肝転移治療のための肝臓潅流分離法に関するものであり、より詳細には、最小侵襲性技術を伴う肝臓潅流分離法に関するものである。
【０００２】
この出願は、２００３年７月１８日付の米国仮出願第６０／４８８，１６３号の利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００３】
肝臓潅流分離法（ＩＨＰ）は、切除不可能な肝転移患者の局所的な治療を可能にする肝臓の血管を完全に分離する方法を含むものである。ほとんどの細胞増殖抑制化合物についての用量は全身毒性で制限しているので、肝臓潅流分離法では、全身に送り出された場合に致命的な合併症を起こすような量の薬物投与も許される。さらに、全身毒性のために全身投与できない、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）等の有効な抗腫瘍化合物は、肝臓潅流分離法で使用可能である。
【０００４】
肝臓潅流分離法の開発（非特許文献１）以来、数種の臨床研究がなされてきた。例示すると、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０および非特許文献１１がある。メルファランおよび腫瘍壊死因子を用いた肝臓潅流分離法を含む最近の研究は、堂々たる７７％までに達する反応率と２７．７ケ月までに達する生存中央値に言及している。この点については非特許文献４および非特許文献９が知られている。
【０００５】
本発明者らによる７１人の結腸直腸癌転移患者に対してメルファラン高投与治療と併用した肝臓潅流分離法による治療は、６０％までに達する反応率と２８．８ケ月までに達する生存中央値を示した。この点については非特許文献１１がある。これらのデータは、肝臓潅流分離法が結腸直腸癌転移治療に高い有効性があることを示すものである。さらに、ブドウ膜黒色腫からの肝転移のための肝臓潅流分離法で見込みのある結果が得られた。これには非特許文献３が該当する。
【０００６】
現在の肝臓潅流分離法は、主としてその外科的処置の侵襲的性質に関連して、無視できない疾病率および死亡率を伴い、多くを要求しかつ技術的に困難な処置である点が大きな欠点である。さらに、この処置は、反復不可能な癒着組織を生成する。メルファランを併用した肝臓潅流分離法による１時間の処置は、非特許文献４および非特許文献１１等の現在の研究における高反応率によって示されるように、既に非常に有効であるので、肝臓潅流分離法を併用した反復処置は非常に魅力的であろう。これは抗腫瘍反応および生存率を高める可能性がある。困難性を少なくして現在の肝臓潅流分離法を行いかつ肝臓潅流分離法の適応性を広げるために、低侵襲性で反復可能な肝臓潅流分離法の開発が必要である。
【０００７】
低侵襲性の肝臓潅流分離法の１つのアプローチでは、ヨークシャブタ（６０キログラム）で試されており、ステント移植皮弁の閉塞およびバルーンカテーテルを用いて肝臓を全身循環系から分離した。肝臓内圧については、肝臓潅流分離法の実施中に肝臓を通過する血流を逆流させる、すなわち肝静脈を経て流入させ、門脈（ＰＶ）を経て流出させて門脈に陰圧（吸引圧）を印加することによって、制御した。
【０００８】
門脈に印加した血圧を変化させて行う試験は、流出部位（ＰＶ）での吸引圧と、肝臓内圧と、質量数９９テクネチウムの全身漏出との明白な関係を示した。７つの異なる実験において漏出のない肝臓潅流分離法を得た。
【０００９】
切除不可能な肝転移治療として外科的な肝臓潅流分離法を含む第１相／第２相研究から得られた最新の成果は、良好な反応率：約３０ケ月の平均余命の中心値および数名の５年生存者を示した。したがって、最小侵襲性技術を用いた肝臓潅流分離法は、肝臓内圧が制御されるブタにおいて実行可能である。この技術は、ヒト患者について使用可能である。しかしながら、肝臓潅流分離法は、侵襲性で技術的に困難であり、反復不可能で多くを要求する処置であるので、低侵襲性の肝臓潅流分離法の変法が好ましい。
【００１０】
発明の概要
現在の外科的な肝臓潅流分離法では、上方肝臓大静脈（ＳＣＶ）の圧迫および肝臓内大静脈（ＩＣＶ）へのカニューレの挿入については、広範な外科的診査の必要から、処置の多くの時間を割いて行われる。ステント移植皮弁の閉塞による上方肝臓大静脈（ＳＣＶ）の閉塞およびバルーンカテーテルによる肝臓内大静脈（ＩＣＶ）の閉塞は、多少の処置の時間的制約を軽減する。さらに、ステント移植皮弁およびバルーンカテーテルによる閉塞技術は漏出を無くし、最小侵襲性で、公知の外科的肝臓潅流分離処置に匹敵する流量を確保できる肝臓潅流分離法に貢献する。
【００１１】
残念なことに、多くの側副静脈が存在するために、大半の肝臓血管をほとんど全部閉塞することによっても完全なる血管分離を達成することができない。肝臓潅流分離法の実施中における肝臓内圧の上昇は、必然的に分離した循環系から側副系を経て全身循環系へ、容認できない漏出を生じる結果となる。これらの側副系は外科的な肝臓潅流分離法の実施中に容易に結紮できるが、最小侵襲性技術では明らかに容易ではない。
【００１２】
この発明のシステムおよび方法による漏出のない最小侵襲性肝臓潅流分離法を達成するために、肝臓内圧が制御される。肝臓の副即系を経由する全身循環系への漏出は、肝臓内圧が低く維持されていれば防止できる。流出部位に陰圧（吸引圧）を印加することは所望の低い肝臓内圧を達成するのに役立つ。本発明者による未公開実験は、分離した肝臓を経由する血流の逆流が通常の潅流方向に比べて良好な肝臓内圧制御を可能にすることを示した。したがって、この発明は、分離した肝臓を経由する血流を逆流させ（すなわち、肝静脈を経て流入させ、門脈（ＰＶ）を経て流出させ）、流出部位（ＰＶ）に陰圧（吸引圧）を印加して肝臓内圧を制御する。肝臓潅流分離法の実施中に肝臓を経由する血流を逆流させることの更なる利点は、動脈投与薬の腫瘍／肝臓摂取率を上げることであり、これは肝臓潅流分離法関連の肝臓毒性を減らす可能性がある。これについては、ロスバース・ジェイ（Ｒｏｔｈｂａｒｔｈ  Ｊ．）らによる「肝臓腫瘍摂取が影響を受けない状態で行った退行性ラットの肝臓潅流中において動脈注入されたメルファランの肝臓摂取の低下」薬理学実験治療誌第３０３巻７３６頁〜７４０頁、２００２年なる文献が知られている。
【００１３】
【非特許文献１】オスマン・アール・ケイ（Ａｕｓｍａｎ  Ｒ．Ｋ．）による「肝臓の潅流分離技術の開発」米国ニューヨーク州立大学医学誌第６１巻３３９３頁〜３３９７頁、１９６１年
【非特許文献２】バーメージャー・エイ・エル（Ｖａｈｍｅｉｊｅｒ  Ａ．Ｌ．）らによる「結腸直腸癌の肝転移患者へのメルファラン高投与治療の第１相臨床・薬理評価」米国ブラウン大学癌研究誌第８２巻１５３９頁〜１５４６頁、２０００年
【非特許文献３】アレキサンダー・エイチ・アール（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  Ｈ．Ｒ．）らによる「眼球黒色腫の肝転移患者に対してメルファランを腫瘍壊死因子と併用する場合と併用しない場合に用いた肝臓潅流分離法の第１相、第２相研究」臨床癌研究誌第６巻３０６２頁〜３０７０頁、２０００年
【非特許文献４】アレキサンダー・エイチ・アール（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  Ｈ．Ｒ．）らによる「切除不可能な癌の肝臓への転移に対してメルファランと腫瘍壊死因子とを併用した肝臓潅流分離法」臨床腫瘍学誌第１６巻１４７９頁〜１４８９頁、１９９８年
【非特許文献５】アイグナー・ケイ・アール（Ａｉｇｎｅｒ  Ｋ．Ｒ．）らによる「マイトマイシンＣ／５−ＦＵを用いた肝臓潅流分離法：薬物動態学的外科方法、臨床成果」制御腫瘍学第２９巻２２９頁〜２４６頁、１９８８年
【非特許文献６】ハフストローム・エル・アール（Ｈａｆｓｔｒｏｍ  Ｌ．Ｒ．）らによる「悪性肝臓のための化学療法を併用した高温肝臓潅流分離法」外科腫瘍学第３巻１０３頁〜１０８頁、１９９４年
【非特許文献７】マリネリ・エイ（Ｍａｒｉｎｅｌｌｉ  Ａ．）らによる「肝臓への結腸直腸癌の転移治療におけるマイトマイシンＣを用いた肝臓潅流分離法」日本臨床腫瘍学誌第２６巻３４１頁〜３５０頁、１９９６年
【非特許文献８】オルダファ・ケイ・ジェイ（Ｏｌｄｈａｆｅｒ  Ｋ．Ｊ．）らによる「肝臓の広範転移のための肝臓潅流分離法の初体験および技術的局面」外科研究誌第１２３巻６２２頁〜６３１頁、１９９８年
【非特許文献９】バートレット・デー・エル（Ｂａｒｔｌｅｔｔ  Ｄ．Ｌ．）らによる「結腸直腸癌からの切除不可能な肝転移のための肝臓潅流分離法」外科研究誌第１２９巻１７６頁〜１８７頁、２００１年
【非特許文献１０】デ・ブリス・エム・アール（ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ  Ｍ．Ｒ．）らによる「腫瘍壊死因子アルファおよびメルファランを用いた肝臓潅流分離法：ブタと、ヒト由来の第１相データでの実験研究」癌研究最新成果第１４７巻１０７頁〜１１９頁、１９９８年
【非特許文献１１】ロスバース・ジェイ（Ｒｏｔｈｂａｒｔｈ  Ｊ．）らによる「肝臓への結腸直腸癌の転移のメルファラン高投与治療と併用した肝臓潅流分離法」米国ブラウン大学外科誌への提出論文
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
この発明の目的は、動脈投与薬の腫瘍／肝臓摂取率を高めた肝臓潅流分離法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
この発明の請求項１記載の発明は、肝臓潅流分離法であって、肝臓を全身循環系から分離するステップと、肝臓内圧を制御するステップと、肝転移を治療するための化学療法剤を注入するステップとを含むものである。
【発明の効果】
【００１６】
この発明によれば、分離した肝臓を経由する血流を逆流させ、流出部位に陰圧を印加して肝臓内圧を制御することができ、これにより分離した肝臓のみに、全身毒性のために全身投与できない薬物を投与することができ、動脈投与薬の腫瘍／肝臓摂取率を上げることができるという効果がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
この発明の上記態様、他の態様、局面および利点は、添付した特許請求の範囲の記述および図面で一層理解されるはずである。
【００１８】
メルファランを併用した外科的肝臓潅流分離法、すなわち完全な血液分離中に行う肝転移治療は、結腸直腸癌の肝転移治療に有効であることを証明した。この発明によれば、困難性を少なくして現在の肝臓潅流分離法を行いかつ肝臓潅流分離法の適応性を広げるために、低侵襲性で反復可能な肝臓潅流分離法が開発された。ブタについて経皮的バルーンカテーテル法を用いた肝臓潅流分離法では、門脈（ＰＶ）が外科的に圧迫され、肝臓が流出用の肝静脈を用いて肝動脈（ＨＡ）を経由して低酸素的に潅流されることが知られている。バン・イジケン・エム・ジー（Ｖａｎ  Ｉｊｋｅｎ  Ｍ．Ｇ．）らによる「バルーンカテーテル技術を利用して腫瘍壊死因子アルファ、メルファランおよびマイトマイシンＣを併用した低酸素的肝臓潅流分離法：ブタにおける薬物動態学研究」外科学会誌第２２８巻７６３頁〜７７０頁、１９９８年なる文献が知られている。
【００１９】
この発明は、体外静脈―静脈バイパスを用いた肝臓潅流分離法が広範な外科的診査に代えてバルーンカテーテルおよび閉塞用ステント移植皮弁を用いて達成される独特の方法を提供するものである。したがって、この発明により使用される方法および装置は、他の最小侵襲性の肝臓潅流分離法である。漏出のない肝臓潅流分離法は、肝臓内圧を制御することによってこの発明の方法で実行可能である。この肝臓内圧の制御を達成するために、肝臓を経由する血流を逆流させ（すなわち肝静脈を経て流入させ、門脈（ＰＶ）を経て流出させて）、門脈（ＰＶ）に陰圧（吸引圧）を印加する。したがって、肝臓を経由する血流の逆流は肝臓において良好な血圧制御を可能にする。肝臓における血圧制御は、薬物漏出を最小にするのに役立つ、すなわち分離した循環系における過剰圧の結果として生じる側副系を経由する全身循環系への薬物漏出を理想的に防止することができる。
【００２０】
肝臓を経由する血流の逆流は、公知の外科的肝臓潅流分離法による処置において使用される方法とは異なる。肝静脈および門脈における血管弁の欠如は、この血流の短時間の部分的逆流を可能にする。肝機能（ＡＳＴ：アスパラギン酸アミノ基転移酵素、ＡＬＴ：アラニンアミノ基転移酵素、ＬＤＨ：乳酸脱水素酵素、ＰＮＰ：プリンヌクレオシドリン酸付加分解酵素の各活性）およびグラタチオン量は、肝臓を経由する血流の部分的逆流による悪影響を著しく受けなかった。コンパニョン・ピー（Ｃｏｍｐａｇｎｏｎ  Ｐ．）らによる「潅流ルートに依存するラット肝機能における低体温潅流器の効果」移植研究誌第７２巻６０６頁〜６１４頁、２００１年なる文献が知られている。さらに、肝臓潅流分離法の実施中に制御できる肝臓内圧のように、非生理学的な血圧変化を防止できる。したがって、肝臓を経由する血流の短時間逆流の安全性および効能は強化される。
【００２１】
従来の外科的肝臓潅流分離法の実施中にメルファランを肝動脈（ＨＡ）に注入する。肝臓腫瘍がほとんどすべて動脈血管化すると、肝臓を経由する静脈の血流を逆流させることは、腫瘍の反応または化学療法に対する暴露に有害的に影響を及ぼさない、すなわち抗腫瘍の有効性を維持することになる。このことは、動脈注入メルファランの腫瘍摂取が潅流方向とは無関係であることを示すラットを対象とした研究で確認された。ロスバース・ジェイ（Ｒｏｔｈｂａｒｔｈ  Ｊ．）らによる「肝臓腫瘍摂取が影響を受けない状態で行った退行性ラットの肝臓潅流中において動脈注入されたメルファランの肝臓摂取の低下」薬理学実験治療誌第３０３巻７３６頁〜７４０頁、２００２年なる文献が知られている。さらに、上記研究成果は、血流の部分的逆流後に肝臓における摂取が著しく減少したことを示した。この成果は、おそらく、メルファランのみが逆方向への潅流中に門脈周囲領域に到達するという理由によるものであろう。したがって、化学療法剤の肝動脈注入を併用した血流の逆流は、細胞増殖抑制剤の肝臓摂取量が減少する可能性があっても、これにより肝臓毒性を減少させることができる。
【００２２】
この発明の方法は患者に対する第１相研究用に準備されている。肝動脈（ＨＡ）および門脈（ＰＶ）については、完全に経皮的な肝臓潅流分離法を達成するために経皮的な方法を取り入れてもよい。これらの方法はインターベンショナルラジオロジーにおいて周知であるので、肝臓潅流分離法における肝動脈（ＨＡ）および門脈（ＰＶ）への経皮的な応用もまた当業者によって実行可能であり容易に理解され正当に評価されることが期待される。アズレイ・デー（Ａｚｏｕｌａｙ  Ｄ．）らによる「経皮的門脈塞栓形成後における結腸直腸癌の切除不可能な肝転移の切除」外科学会誌第２３１巻４８０頁〜４８６頁、２０００年；カステネーダ−ズニガ・ダブリュ・アール（Ｃａｓｔｅｎｅｄａ−Ｚｕｎｉｇａ  Ｗ．Ｒ．）らによる「インターベンショナルラジオロジー」米国メリーランド州ボルティモア、ウィリアムス・エンド・ウィルキンス社刊、１９９１年なる文献が知られている。
【００２３】
この発明による治療法に関する肝臓分離法に関係する実験プロトコルはライデン大学動物研究委員会によって承認された。承認された実験プロトコルでは、体重約６０キログラムのオランダ産ヨークシャー・ブタを使用した。１％〜２％のイソフルラン（Ｉｓｏｆｌｕｒａｎｅ：登録商標）を含む酸素／二酸化窒素（５０／５０）混合ガスで、全身麻酔を維持した。筋肉弛緩剤パブロン（Ｐａｖｕｌｏｎ：登録商標）および麻酔剤フィナダイン（Ｆｉｎａｄｙｎｅ：登録商標）によって、呼吸を楽にした。
【００２４】
ブタの右鼠径部および頚部に形成した小さな切開部分を介して、大腿動脈および内頚静脈のそれぞれにアクセスできるようにした。腹部の横切開に続いて、門脈（ＰＶ）および肝臓内大静脈（ＩＣＶ）を露出させた。カニューレを挿入する前に、ブタを、体重１キログラム当たり３ｍｇのヘパリンでヘパリン化した。
【００２５】
図１Ａに示されているように、この実験における６つの装置全体は、肝臓の分離および静脈の戻しを確保することにより肝臓潅流分離法が体外静脈―静脈バイパスで提供される必要があった。６つの装置として、外科的に配置された肝臓上部クランプ（１ａ）と、肝臓内大静脈（ＩＣＶ）を閉塞するための自社製バルーンカテーテル（２）と、肝臓への流入を停止しかつ腸間膜流出を排液する減圧バルーンカテーテル（３）と、内門脈系を排液するカテーテル（４）と、下肢からの流出を排液するカテーテル（５）と、体外静脈―静脈バイパスから全身循環系へ血液を戻すカテーテル（６）とが実装された。肝動脈（ＨＡ）はヒストアクリル（登録商標）で塞栓された。第２相の肝臓潅流分離実験では、外科的に配置された肝臓上部クランプ（１ａ）を、図１Ｂに示されているように回収可能な閉塞用ステント移植皮弁（１ｂ）によって置換している。
【００２６】
３つのカテーテルを門脈系内に配置した。すなわち、肝臓への流入を停止しかつ腸間膜流出を排液する減圧バルーンカテーテル（３）（米国ミシガン州アン・アーバーのテルモ心臓血管系社製、退行性心臓麻痺用カニューレマニュアル、型式５５７９、フレンチサイズ１３）と、内門脈系を排液するカテーテル（４）（オランダ王国アムステルダムのクック社製、１２Ｆサールクイック）と、血圧監視用カテーテル（５）（オランダ王国ロダン、心臓ピグテール、フレンチサイズ５）とを配置した。カテーテル（３）を外科的に導入したのに反して、カテーテル（４）および（５）についてはセルディンガー法で導入した。脾静脈については、門脈本体に入る直前に結紮した。
【００２７】
肝臓内大静脈（ＩＣＶ）については、生理学的な静脈血流を遮断しかつ大きな内腔を経由して肝静脈への流入を与える大口径バルーンカテーテル（２）で、肝静脈の尾に近い側を閉塞した。バルーンカテーテル（２）（オランダ王国マーストリヒトのボストンサイエンティフィック社、フレンチサイズ１８）を、腎静脈の高さより上の肝臓内大静脈（ＩＣＶ）に外科的に導入した。
【００２８】
上方肝臓大静脈（ＳＣＶ）については、頚部アプローチから、図１Ａに示すように外科的に圧迫されるか、図１Ｂに示すように回収可能な閉塞用ステント移植皮弁（１ｂ）（スウェーデン王国ヘルシンボルグのジェイオーエムイーデー社、フレンチサイズ２２、標準移植片を備えたウォールストリート）で封止されるかのいずれかとした。処置を単純化するため、および肝動脈（ＨＡ）へのカニューレ挿入が実験の目的に関して重要でないという理由で、臨床上の設定で実際に行われるように、バルーンカテーテルで低潅流状態を達成するのに代えて、肝動脈（ＨＡ）が閉塞された。共通の肝動脈（ＨＡ）については、近位側を、ヒストアクリル（登録商標：ドイツ国メルスンゲンのブラウン社）とリピオドール（登録商標：フランス国オールネイスーボアのゲールベ研究所、リピオドール・超流体）との１：１の混合物３ｍｌで塞栓した。脾動脈（図示せず）については同様の方法で塞栓して脾臓のうっ血を防止した。
【００２９】
肝臓内大静脈（ＩＣＶ）におけるバルーンカテーテル（２）および門脈（ＰＶ）におけるバルーンカテーテル（３）を、２つの独立したローラーポンプ（ドイツ国ミュンヘンのコーブ／スツッカート、型式１０−３０−００）からなる呼吸器（１０）（米国コロラド州アルバーダのコーブ心臓血管社、コーブ・ブィピィシィエムエル（Ｃｏｂｅ  ＶＰＣＭＬ）酸素発生器）に接続した。左大腿静脈内における腸間膜流出用カテーテル（３）およびカテーテル（５）（米国カリフォルニア州アーバインのエドワーズ生命科学エルエルシー（ＬＬＣ）のカニューレ・ディアイアイティエフ０２２エル（ＤＩＩＴＦ０２２Ｌ）、フレンチサイズ２２）を右腋窩静脈内におけるカテーテル（６）（米国テキサス州ザ・ウッドランズのライフストリームインターナショナル社、７３２６潅流カニューレ、フレンチサイズ１８）に接続することによって体外静脈―静脈バイパスを設定した。遠心ポンプ（２０）（米国ミネソタ州エデンプレーリのメドトロニックバイオメディカス（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  ＢＩＯ−Ｍｅｄｉｃｕｓ）社）で静脈―静脈バイパスを支援し、７００ｍｌの生理食塩水（０．９％）で呼び水した。
【００３０】
貯留した肝臓内血液と７００ｍｌのゲロフュジョン（Ｇｅｌｏｆｕｓｉｏｎ：登録商標、スイス国センパチのビフォーメディカルエスエイ（Ｖｉｆｏｒ  ｍｅｄｉｃａｌ  ＳＡ））とで潅流媒体を構成した。患者に適切な材料のみを使用した。当業者は、全てのインターベンショナルラジオロジー技術を蛍光透視法（オランダ王国ベストのフィリップメディカルシステムズ、ビィブイ３００プラス（ＢＶ３００  Ｐｌｕｓ））によって導くことができると正当に評価するはずである。
【００３１】
全てのバルーンを挿入後に拡張した。一旦、血液動態的安定状態が確保されかつ維持されたら、腸間膜床および分離した肝臓潅流分離セグメントに造影剤（フランス国オールネイスーボアのゲールベ研究所、テレブリックス（Ｔｅｌｅｂｒｉｘ）３５０）を注入することによって当初の漏出を視覚的に検査した。上述およびルニア・アール・デー（Ｒｕｎｉａ  Ｒ．Ｄ．）らによる「放射性トレーサーを用いた肝臓潅流分離中の漏出の連続測定」国際放射応用学会誌機器Ｂ，第１４巻１１３頁〜１１８頁、１９８７年なる文献に詳細に述べられているように、２×１０ＭＢｑの質量数９９テクネチウム・過テクネチウム酸塩（９９ｍＴｃ）を分離循環系に添加して全身循環系への潅流液の漏出を監視し、次いで全身循環系および分離した循環系の双方の放射能量を測定した。
【００３２】
これらの実験では、図１Ａに示すように、上方肝臓大静脈（ＳＣＶ）を外科的に圧迫してこの部位からの漏出の余地をなくした。肝臓内圧の制御を達成するために、肝臓（Ｌ）を経由する血流を逆流させ（肝臓内大静脈（ＩＣＶ）経由で流入させ、門脈（ＰＶ）経由で流出させ）、陰圧（吸引圧）を門脈（ＰＶ）に印加した。陰圧を０ｍｍＨｇから３０ｍｍＨｇまでで変化させて、肝臓潅流分離中における門脈内圧の影響、肝臓内圧の表示および全身循環系への質量数９９テクネチウムの漏出を監視した。外科的圧迫を伴う肝臓潅流分離法からのデータを得た後、実験を停止した。
【００３３】
実験の第１段階を終了した後、実験の第２段階を、図１Ａに示されたのと同様の設定で開始した。しかしながら、質量数９９テクネチウムおよび肝臓の上方圧迫を伴う肝臓潅流における漏出ゼロの確認後、クランプ（１ａ）を図１Ｂの閉塞用ステント移植皮弁（１ｂ）に置換した。その後、閉塞用ステント移植皮弁（１ｂ）が上方肝臓大静脈（ＳＣＶ）を閉塞できるか否か、および肝臓内圧および漏出データを得ることができるか否かを確認するために、質量数９９テクネチウムを第２の用量で投与した。さらに、この発明による装置および方法で有効な洗い出しを達成できるか否かを確認するために、潅流後に、肝臓に対し約１０分間、２リットルの生理食塩水をかけた。
【００３４】
ブタを使用して他の実験を行った。１つの実験は、肝臓内大静脈（ＩＣＶ）のカニューレ挿入を含まない異所性下肝静脈解剖学構造（すなわち、肝臓内大静脈（ＩＣＶ）が半分の連続性を失った状態で遮断されている）という理由で早々に停止した。他の実験では、新規に開発された全ての最小侵襲性材料を難なく導入することができた。全身循環系から分離後の肝臓を３００ｍｌ／分の流量で潅流した。静脈―静脈バイパスの流量を０．９ｌ／分から１．６ｌ／分までの範囲とした。潅流中のブタは血液動態的に安定していた。
【００３５】
図２を参照すると、実験の第１の設定（ｎ＝４）は、肝臓下を閉塞したバルーン（２）が造影剤の注入で観察されるような如何なる漏出をも示さないことを示した。上方肝臓大静脈（ＳＣＶ）から漏出する余地を与えないように上方肝臓大静脈（ＳＣＶ）が外科的に圧迫されたときに（図１Ａ）、門脈（ＰＶ）に印加された血圧を変化させる試験は、流出部位の吸引圧と内門脈圧との明確な関係を示した。図３に示されているように、門脈（ＰＶ）に印加された陰圧３０ｍｍＨｇは、内門脈圧を平均２．４ｍｍＨｇ（Ｐ＜０．０５）まで十分に減少した。このような構成の実験は、全ての、しかし、門脈（ＰＶ）に３０ｍｍＨｇの陰圧が印加されたときだけ、実験における漏出なしの肝臓潅流分離を示した。２５ｍｍＨｇと３５ｍｍＨｇとの間の値のような他の陰圧値が門脈（ＰＶ）に印加されてもよく、３０ｍｍＨｇの陰圧が最も好ましいことを当業者が正当に評価すべきである。結果として、図４に示されているように、内門脈圧、すなわち肝臓内圧が低く維持されるのに対して、陰圧が印加されていないときには（図４）、ほとんど瞬時に漏出が生じる。
【００３６】
実験の第２の設定では、上方肝臓大静脈（ＳＣＶ）を閉塞する外科的に配置されたクランプ（１ａ）を、回収可能な閉塞用ステント移植皮弁（１ｂ）で置換した（図１Ｂ）。閉塞用ステント移植皮弁（１ｂ）は、造影剤注入で分かるように（図５）、如何なる漏出をも示さなかった。図５に示されているように、上方肝臓大静脈（ＳＣＶ：太矢印）内には、造影剤が見えず、これは肝臓上部閉塞用ステント移植皮弁を経由して生じる漏出がないことを示すものである。これらの一連の実験では、上方肝臓大静脈（ＳＣＶ）を閉塞する外科的に配置されたクランプ（１ａ）を用いた漏出なしの肝臓潅流分離すなわち実験の第１段階からのデータを確認した。図６に示されているように、回収可能な閉塞用ステント移植皮弁でクランプ（１ａ）（図４）で生じるようなほとんど理想的な肝臓内圧および漏出データを得た。いずれの場合にも顕著な漏出を検出できなかった。生理食塩水による１０分洗浄は、分離循環系（図６）を構成する質量数９９テクネチウムのほとんど全てを排除することになる。
【００３７】
図６に示されているように、（Ｉ）上方肝臓大静脈（ＳＣＶ）がクランプで閉塞されると同時に質量数９９テクネチウムが第１の用量で分離循環系内に投与された後に全身循環系への漏出がないこと、（ＩＩ）クランプを回収可能な閉塞用ステント移植皮弁で置換し、分離循環系および全身循環系の双方に質量数９９テクネチウムを第１の用量で分散させること、（ＩＩＩ）上方肝臓大静脈（ＳＣＶ）が回収可能な閉塞用ステント移植皮弁で閉塞されると同時に質量数９９テクネチウムが第２の用量で分離循環系内に投与された後に全身循環系への漏出がないこと、（ＩＶ）肝臓に対し約１０分間、２リットルの生理食塩水をかけた後に、ほとんど全ての質量数９９テクネチウムを肝臓から除去することが分かる。
【００３８】
図７に示されているように、種々の静脈内に配される肝臓内大静脈（ＩＣＶ）用および上方肝臓大静脈（ＳＣＶ）用の閉塞カテーテルの径は２０ｍｍから４０ｍｍまでの範囲とされ、門脈（ＰＶ）用のカテーテルの径は１５ｍｍから２５ｍｍまでの範囲とされる。上方肝臓大静脈（ＳＣＶ）用のカテーテルの長さは２０ｍｍから３０ｍｍまでの範囲とされるのに対して、肝臓内大静脈（ＩＣＶ）用の長さは８０ｍｍであり、門脈（ＰＶ）用の長さは１０ｍｍである。肝臓内大静脈（ＩＣＶ）用のカテーテル（２）とクランプ（１ａ）またはステント移植皮弁（１ｂ）との間の距離は８ｍｍから１２ｍｍまでの範囲とされる。種々の血管内の流速は、肝動脈（ＨＡ）内の５０ｍｌ／分なる最小値から、腋窩静脈バイパスへの大腿静脈内の３０００ｍｌ／分なる最大値までの範囲とされる。この発明に関連した他の数値は、図７の表中に明らかである。
【００３９】
この発明による如何なるカテーテルまたはステント移植皮弁のハブデザインは、流速を限定しないことが好ましい。カテーテルは化学療法剤に耐性があることが好ましい。早期収縮は望ましくなく、標準的な経皮経カテーテル血管形成術は容認可能である。人工心肺装置が使用されるので、高い血圧を発生させるべきではない。陰圧は、好ましくはカテーテル壁を崩壊させないように門脈部位に印加される。
【００４０】
この発明の最も実際的で好適な実施の形態であると信じられる内容が示されかつ記述されたが、この明細書に記述されかつ示された特定のデザインおよび方法からの出発点が当業者に示唆するはずであり、この発明の精神から逸脱することなく使用可能であることが明白である。この発明は、記述されかつ図示された特別の構造に限定されないが、添付された特許請求の範囲内に入る可能性のある全ての修正と矛盾しないと解釈されるべきである。
【００４１】
この発明の具体的な実施態様は以下の通りである。
（Ａ）肝臓を全身循環系から分離するステップと、肝臓内圧を制御するステップと、肝転移を治療するための化学療法剤を注入するステップとを含む肝臓潅流分離法。
（１）肝臓内圧を制御するステップは、肝臓を通過する血流を逆流させるステップと、門脈において肝臓を陰圧にするステップとをさらに含む実施態様（Ａ）記載の方法。
（２）肝臓内圧を制御するステップは、肝臓内圧が生理学的肝臓内圧レベルを超えるのを防止するステップをさらに含む実施態様（１）記載の方法。
（３）肝臓を通過する血流を逆流させるステップは、肝臓内大静脈（ＩＣＶ）を通じて生じる流入を起こさせるステップと、門脈（ＰＶ）を通じて生じる流出を起こさせるステップとをさらに含む実施態様（２）記載の方法。
（４）上方肝臓大静脈（ＳＣＶ）を圧迫するステップと、肝臓内大静脈を閉塞するステップと、上記圧迫、閉塞および陰圧を組み合わせて肝臓からの血液の漏れを最小にし、これにより肝臓を全身循環系から分離するステップとをさらに含む実施態様（３）記載の方法。
（５）肝臓を全身循環系から分離するステップは、上記圧迫、閉塞および陰圧を用いて全身循環系の静脈・静脈間バイパスを創出するステップを含む実施態様（４）記載の方法。
【００４２】
（６）肝臓内大静脈の閉塞は、この肝臓内大静脈内にバルーンカテーテルを配置するステップをさらに含む実施態様（４）記載の方法。
（７）圧迫部位における上方肝臓大静脈を閉塞するステップをさらに含む実施態様（６）記載の方法。
（８）上方肝臓大静脈の閉塞は、この上方肝臓大静脈内のステント移植皮弁を閉塞することによって構成される実施態様（７）記載の方法。
（９）門脈に印加される陰圧は２５〜３５ｍｍＨｇの範囲内とされ、好ましくは３０ｍｍＨｇとされる実施態様（６）記載の方法。
（１０）門脈に印加される陰圧は２５〜３５ｍｍＨｇの範囲内とされ、好ましくは３０ｍｍＨｇとされる実施態様（８）記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１Ａ】ブタを対象とした第１相の肝臓潅流分離実験を示す模式図である。
【図１Ｂ】この発明によるステント移植皮弁の閉塞状態を示す模式図である。
【図２】肝臓内大静脈（ＩＣＶ：太矢印）および門脈（ＰＶ：細矢印）内で拡張したバルーンカテーテルと、肝動脈および脾動脈内のヒストアクリル（登録商標）とリピオドール（登録商標）との混合物キャスト（矢印頭部）とを示す投影写真である。
【図３】門脈に吸引圧を印加した場合と印加しない場合における内門脈圧（±標準偏差）（ｎ＝５）を示すグラフであり、グラフ中の＊印は吸引圧（ｐ＜０．０５）を印加する場合の肝臓潅流分離法と印加しない場合の肝臓潅流分離法との間の統計的差異を示している。
【図４】上方肝臓大静脈（ＳＣＶ）が外科的に配置されたクランプによって閉塞され、吸引圧が門脈（ＰＶ）に印加されたときに質量数９９テクネチウムが全身循環系へ漏出していないことが検出されたが、吸引圧が門脈（ＰＶ）に全く印加されていないときに質量数９９テクネチウムの大量漏出が起こる実験中において、分離した循環系における質量数９９テクネチウムのカウント数／秒（左Ｙ軸）および全身循環系における質量数９９テクネチウムのカウント数／秒（右Ｙ軸）を示すグラフである。
【図５】上方肝臓大静脈（ＳＣＶ）を封止する回収可能な閉塞用ステント移植皮弁（細矢印）の遠位端を示す投影写真であり、上方肝臓大静脈（ＳＣＶ）の肝静脈および分離部分が上方肝臓大静脈（ＳＣＶ：太矢印）内に配されたバルーンカテーテルを経由して注入された造影剤（細矢印頭部）で満たされている状態を示している。
【図６】外科的に配置されて上方肝臓大静脈（ＳＣＶ）を閉塞しているクランプが復旧可能な閉塞用ステント移植皮弁によって置換された実験中において、分離した循環系における質量数９９テクネチウムのカウント数／秒および全身循環系における質量数９９テクネチウムのカウント数／秒を示すグラフである。
【図７】この発明によるバルーンカテーテル、閉塞用ステント移植皮弁および他の概観に関する数値を示す表である。
【符号の説明】
【００４４】
１ａ  外科クランプ
１ｂ  ステント移植皮弁
２  バルーンカテーテル
３  カテーテル
４  カテーテル
５  カテーテル
６  カテーテル
１０  心肺装置
２０  バイオメディカスポンプ
【図１Ａ】
0004786152.tif 000002
【図１Ｂ】
0004786152.tif 000003
【図２】
0004786152.tif 000004
【図３】
0004786152.tif 000005
【図４】
0004786152.tif 000006
【図５】
0004786152.tif 000007
【図６】
0004786152.tif 000008
【図７】
0004786152.tif 000009