(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
0004751065.tif 000022
［式中、
R1は水素であり、
R2は水素であり、
R3は水素であり、
R4は水素であり、
R5は水素であり、
Arはキノリン−4−イル又はシンノリン−4−イルである]
で表される化合物、それらのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくはそれらの混合物、それらの互変異性体またはそれらの製薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドールおよび3−グアニジノカルボニル−1−(シンノリン−4−イル)−1H−インドールから選択されることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉの化合物もしくはその互変異性体またはそれらの製薬的に許容し得る塩。
【請求項３】
医薬として使用するための請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物またはその製薬的に許容し得る塩。
【請求項４】
虚血または再潅流事象により惹起される器官および組織の急性もしくは慢性の損傷、疾患または間接的後遺症の治療または予防用医薬を製造するための、請求項１又は２に記載の単独または他の医薬もしくは活性成分と組み合わせた式Ｉの化合物またはその製薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項５】
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物またはその製薬的に許容し得る塩を含有するNHE阻害剤。
【請求項６】
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物またはその製薬的に許容し得る塩を含有するNHE1阻害剤。
【請求項７】
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、以下に示すように、
【化２】
0004751065.tif 000023
（ここで、式II、III、IV、Ｖおよび VIの化合物においてArおよびR1〜R5は請求項１に記載の定義を有し、ＸはＦ、Cl、BrまたはＩであり、そしてＲは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルである）
ａ) 式(VI)のヘテロアリールハライドArXを式(II)の3−アルコキシカルボニル−1H−インドールと反応させ、
ｂ) 得られた式(III)の3−アルコキシカルボニル−1−ヘテロアリール−インドールをケン化し、
ｃ) 式(IV)の3−カルボキシ−1−ヘテロアリール−インドールを式(Ｖ)の酸クロライドに変換し、
ｄ) 得られた式(Ｖ)の生成物をグアニジンと反応させ、
その生成物を単離し、そして場合により製薬的に許容し得る塩に変換する、
ことを特徴とする上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、3−グアニジノカルボニル−1−ヘテロアリール−インドール誘導体、製造方法、医薬としてのそれらの使用並びにそれらを含有する医薬組成物に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
本発明は式(Ｉ)
【化１】
0004751065.tif 000002
（式中R1〜R5およびArは下記の意味を有する）で表わされる3−グアニジノカルボニル−1−ヘテロアリール−インドール誘導体に関する。本発明の化合物は例えば、梗塞予防および梗塞治療並びに狭心症治療用の心臓保護成分を有する抗不整脈用医薬として適している。それらはまた、特に虚血による心臓不整脈および心不全の誘発におけるような虚血により惹起される損傷の発生に関連する病理生理学的作用を予防的に抑制する。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は式Ｉで表される化合物、それらのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物、それらの互変異性体並びにそれらの製薬的に許容し得る塩に関する。ただし式Ｉにおいて、
R1は水素または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2は水素、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、NRaRbまたは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するポリフルオロアルキルであり、
RaおよびRbは互いに独立して、水素、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する線状または分枝状アルキルであるか、またはRaとRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって５員または６員の複素環を形成しそしてそれはＯ、ＳおよびＮから選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、
R3は水素、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルコキシまたはヒドロキシルであり、
R4は水素、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルコキシまたはヒドロキシルであり、
R5は水素またはハロゲンであり、
Arは窒素原子１個、２個または３個を有する９員または１０員の二環式ヘテロアリールであって、それはその位置のいずれかを介して連結していてもよい。
【０００４】
好ましいのは、式Ｉにおいて、
R1が水素または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2が水素、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、NRaRbまたは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するポリフルオロアルキルであり、
RaおよびRbが互いに独立して、水素、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する線状または分枝状アルキルであるか、またはRaとRbが、それらが結合する窒素原子と一緒になって５員または６員の複素環を形成しそしてそれはＯ、ＳおよびＮから選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、
R3が水素、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルコキシまたはヒドロキシルであり、
R4が水素、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルコキシまたはヒドロキシルであり、
R5が水素またはハロゲンであり、
Arがキノリン、イソキノリン、シンノリンまたは7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジンであって、それはその位置のいずれかを介して連結していてもよい、
化合物、それらのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物、それらの互変異性体並びにそれらの製薬的に許容し得る塩である。
【０００５】
より好ましいのは、式Ｉにおいて、
R1が水素または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2が水素、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、NRaRbまたは１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するポリフルオロアルキルであり、
RaおよびRbが互いに独立して、水素、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する線状または分枝状アルキルであるか、またはRaとRbが、それらが結合する窒素原子と一緒になって５員または６員の複素環を形成しそしてそれはＯ、ＳおよびＮから選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、
R3が水素、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルコキシまたはヒドロキシルであり、
R4が水素、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルコキシまたはヒドロキシルであり、
R5が水素またはハロゲンであり、
Arがキノリンであって、それはその位置のいずれかを介して連結していてもよい、
化合物、それらのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物、それらの互変異性体並びにそれらの製薬的に許容し得る塩である。
【０００６】
別の好ましいのは式Ｉにおいて、
R1が水素または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり、
R2が水素、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、NRaRbまたは１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するポリフルオロアルキルであり、
RaおよびRbが互いに独立して、水素、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する線状または分枝状アルキルであるか、またはRaとRbが、それらが結合する窒素原子と一緒になって５員または６員の複素環を形成しそしてそれはＯ、ＳおよびＮから選択される別のヘテロ原子を場合により含有していてもよく、
R3が水素、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルコキシまたはヒドロキシルであり、
R4が水素、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルコキシまたはヒドロキシルであ
り、
R5が水素またはハロゲンであり、
Arがイソキノリンであって、それはその位置のいずれかを介して連結していてもよい、化合物、それらのラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物、それらの互変異性体並びにそれらの製薬的に許容し得る塩である。
【０００７】
一つの実施態様において、式Ｉの化合物は前述で定義したとおりでありそしてR1は水素またはメチル、好ましくは水素を示す。別の実施態様において、式Ｉの化合物は前述で定義したとおりでありそしてR2は水素またはメチル、好ましくは水素を示す。別の実施態様において、式Ｉの化合物は前述で定義したとおりでありそしてR3およびR4は互いに独立して、水素、メチル、塩素、フッ素またはメトキシを示す。R3およびR4のうちの一方は水素を示しそしてR3およびR4のうちの他方はメチル、塩素、フッ素またはメトキシを示すのが好ましい。別の実施態様において、式Ｉの化合物は前述で定義したとおりでありそしてR5は水素、フッ素または塩素、好ましくは水素を示す。別の実施態様において、式Ｉの化合物は前述で定義したとおりでありそしてArはキノリン、イソキノリン、キナゾリン、シンノリンまたは7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン（ここでこれらはその位置のいずれかを介して連結していてもよい）、好ましくはキノリン、イソキノリンまたはシンノリン、より好ましくは2−キノリニル、3−キノリニル、4−キノリニル、6−キノリニル、8−キノリニル、1−イソキノリニル、3−イソキノリニルまたは4−シンノリニル、特に好ましくは4−キノリニルまたは1−イソキノリニルを示す。
【０００８】
具体的に好ましいのは下記の群：
3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−１−イル)−5−メチル−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−5−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−5−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−3−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−6−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−8−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−3−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−6−メトキシ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−6−ヒドロキシ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
6−フルオロ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
5−フルオロ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
4−クロロ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
5−クロロ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
6−クロロ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
4−フルオロ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−4−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−4−トリフルオロメチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
4−ジメチルアミノ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(シンノリン−4−イル)−1H−インドールおよび
5−メトキシ−3−グアニジノカルボニル−1−(シンノリン−4−イル)−1H−インドールから選択されることを特徴とする式Ｉの化合物およびその互変異性体並びにそれらの製薬
的に許容し得る塩である。
【０００９】
さらに特に好ましいのは下記の化合物：
3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−１−イル)−5−メチル−1H−インドー
ル,
3−グアニジノカルボニル−5−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−5−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−3−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−6−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−8−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−3−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−6−メトキシ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
6−フルオロ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
5−フルオロ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
5−クロロ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール,
3−グアニジノカルボニル−1−(シンノリン−4−イル)−1H−インドールおよび
5−メトキシ−3−グアニジノカルボニル−1−(シンノリン−4−イル)−1H−インドール並びにそれらの互変異性体およびそれらの製薬的に許容し得る塩である。
【００１０】
本発明化合物が１個またはそれ以上の不斉中心を含有する場合には、それらは互いに独立して、ＳおよびＲの立体配置を有する。本発明化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体または任意の比率におけるそれらの混合物の形態であってもよい。本発明は式Ｉの化合物の全ての互変異性体を包含する。
【００１１】
アルキル基は直鎖または分枝状であることができる。これはまた、アルキル基が置換基を担持するかまたは他の基の置換基として存在する場合、例えばアルキルアミノ基、アルコキシ基またはポリフルオロアルキル基においても適用される。アルキル基の例はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル(＝1−メチルエチル)、n−ブチル、イソブチル(＝2−メチルプロピル)、 sec−ブチル(＝1−メチルプロピル)、tert−ブチル(＝1,1−ジメチルエチル)、ペンチルまたはヘキシルである。好ましいアルキル基はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチルおよびイソブチルである。アルキル基中の1個またはそれ以上、例えば１、２、３、４、５、６、７、８または９個の水素原子は、フッ素原子により置換されてポリフルオロアルキル基を形成することができる。このような基の例としてはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル; 3,3,3−トリフルオロプロピル、トリフルオロブチルがある。同様に、アルコキシ基において１〜３個の炭素は１、２、３、４、５、６または７個のフッ素原子により置換されることができ、例えばその例としてはトリフルオロメトキシがある。
【００１２】
RaとRbがそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和または不飽和の５員または６員の複素環を形成する基NRaRbの例としては、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イルまたはピペラジン−1−イルがある。
【００１３】
１個、２個または３個の窒素原子を有する９員または10員の二環式ヘテロアリール基は、全ての位置、例えば１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位もしくは８位によって結合され得る。これらの不飽和ヘテロアリール基の例としてはキノリン、イソキノリン、キナゾリン、シンノリン、キノキサリン、フタラジンまたは7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン、好ましくはキノリン、イソキノリン、キナゾリン、シンノリンまたは7H−ピロロ−[2,3−d]−ピリミジン、さらに好ましくはキノリン、イソキノリンまたはシンノリンがある。ハロゲン基は塩素、臭素、フッ素またはヨウ素のいずれかである。
【００１４】
式Ｉの化合物は細胞のナトリウム−プロトン交互輸送機構(Na+／H+交換体、NHE)、特にサブタイプNHE1を阻害する。NHE阻害の性質のために、式Ｉの化合物および／またはその製薬的に許容し得る塩は、NHEの活性化または活性化されたNHEにより惹起される疾患およびNHEが関与する損傷によって二次的に惹起される疾患の予防および治療に適している。
【００１５】
特許EP639573には、NHE阻害剤としてのヘテロアロイルグアニジン誘導体が開示されている。具体的なインドール誘導体が開示されているが、１位にニ環式ヘテロアリール基を有しそして３位にグアニジノカルボニル基を有する化合物は全く開示されていない。特許EP622356には、インドールの窒素上に一つの置換基（水素、置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、OHまたはアルコキシである）を有するインドロイルグアニジン類が開示されている。
【００１６】
式Ｉの化合物は、NHE阻害剤および特にNHE2に対してNHE1の選択性が良好なNHE1阻害剤としての疾患治療用新規医薬として使用することができる。この良好な選択性のために、選択性が不適切な分子に関して存在する胃腸の副作用を減少させることが可能になる(J. Clin.  Invest., 1998, 101(6),1243; Comparative Medicine, 2000, 50(5), 511)。
【００１７】
NHE阻害剤は細胞のpH調整に及ぼすそれらの作用を介して主として作用するので、それらは一般的には、細胞内pHを調整する他の化合物と有利に組み合わせることができる。適当な組み合わせパートナーとしては、例えば炭酸脱水素酵素群の阻害剤、重炭酸イオンを輸送する系、例えば重炭酸ナトリウム共輸送体(cotransporter)(NBC)もしくはナトリウム依存性の塩素イオン−重炭酸イオン交換体(NCBE)の阻害剤、および他のNHEサブタイプに及ぼす阻害効果を有するNHE阻害剤を挙げることができる。その理由はこれらによって、本願明細書に記載のNHE 阻害剤の薬理学的に適切なpH調整作用を促進または調整することが可能になるからである。
【００１８】
本発明化合物の使用は、獣およびヒトの医薬、特にヒト医薬における急性および慢性の疾患の予防および治療に関する。すなわち、本発明のNHE阻害剤は虚血による疾患および再潅流による疾患の治療に適している。 
【００１９】
本願明細書に記載の該化合物は、それらの薬理学的性質のために抗不整脈薬として適している。心臓保護成分のために、式ＩのNHE阻害剤および／または その製薬的に許容し得る塩は梗塞の予防および治療並びに狭心症の治療に特に適している。これらの場合において、それらはまた、特に虚血性心臓不整脈の誘発の場合のような虚血により惹起される損傷の発生に関与する病理生理学的作用を予防的に抑制するかまたは大いに減少させる。病理学上の低酸素症および虚血状態に対する保護作用のために、本発明によって使用される式Ｉの化合物および／またはその製薬的に許容し得る塩は、細胞のNa+／H+ 交換機序を阻害することによって、全ての急性もしくは慢性の虚血により惹起される損傷またはそれにより一次的もしくは二次的に惹起される疾病のための医薬として使用できる。
【００２０】
これはまた、外科的介入のための医薬としてのそれらの使用にも関する。すなわち、該化合物は臓器移植中に使用することができる。該化合物は、除去する前および除去中のドナー臓器を保護すること、および除去された臓器を、例えば、生理学的浴液での処置中または該液中でのそれの保存中、並びにレシピエント臓器への移植中に保護することの双方のために使用することができる。
【００２１】
さらに、該化合物は、例えば心臓並びに末梢の器官および血管に、血管形成の外科的介
入を実施する場合に保護作用を有する価値ある医薬でもある。本発明化合物は生命を脅かす不整脈に対して非常に有効な医薬であることが明らかになった。心室性細動は停止しそして心臓の生理的洞律動は回復する。
【００２２】
ヒトの組織および器官、特に心臓のNHE1阻害剤は、虚血および再潅流により惹起される損傷だけではなく、例えば特にガン治療および自己免疫性疾患の治療に使用する医薬のような医薬の細胞毒性作用をも有効に防止するので、式Ｉの化合物および／またはその製薬的に許容し得る塩との併用投与は、該医薬の細胞毒性、特に心臓毒性の副作用を抑制するのに適している。NHE1阻害剤との併用薬物療法から得られる細胞毒性作用の減少、特に心臓毒の減少のために、細胞毒性治療剤の投与量を増加させたり、および／またはこのような医薬による薬物療法を延長させたりすることがさらに可能になる。このような細胞毒性療法の治療の有利性は、NHE阻害剤との併用によりかなり増大され得る。 
【００２３】
さらに、式Ｉの本発明のNHE1阻害剤および／またはその製薬的に許容し得る塩は、甲状腺ホルモン、甲状腺亢進の、または外からの供給による甲状腺ホルモンの心臓損傷性過生産がある場合に使用することができる。したがって、式Ｉの化合物および／またはその製薬的に許容し得る塩は、心臓毒性医薬による治療を改善するのに適している。
【００２４】
虚血により惹起される損傷の防止作用により、本発明化合物はまた、神経系、特に中枢神経系虚血の治療用医薬としても適当であり、例えば卒中または脳浮腫の治療に適している。
【００２５】
式Ｉの化合物および／またはその製薬的に許容し得る塩はまた、中枢神経系の過度の興奮性により惹起される疾病または疾患の治療および予防にも適しており、特に癲癇症、中枢に惹起される間代性および強直性の痙攣、精神的うつ病状態、不安症並びに精神病の治療に適している。これらの場合、本願明細書に記載のNHE阻害剤は単独でまたは、抗癲癇作用もしくは抗精神病上活性な成分を有する他の物質、または炭酸脱水素酵素阻害剤例えばアセタゾールアミド、およびその他のNHE阻害剤もしくはナトリウム依存性の塩素イオン−重炭酸イオン交換体(NCBE)阻害剤と組み合わせて使用することが可能である。
【００２６】
さらに、式Ｉの本発明化合物および／またはその製薬的に許容し得る塩はまた、例えばアレルギー性、心臓性、血液量減少性および細菌性のショックのようなショック型の治療にも適している。
【００２７】
さらに、式Ｉの化合物および／またはその製薬的に許容し得る塩は、NHE阻害剤として血小板凝集それ自体を抑制することができるので、血栓症の予防および治療に使用することができる。それらはさらに、虚血および再潅流の後に生起する炎症メディエイターおよび凝固メディエイター、特にフォン・ヴィレブランド因子およびトロンボゲン形成性蛋白質の過剰な放出を抑制するかまたは予防することができる。すなわち、有意なトロンボゲン因子の病理作用を減少させ、そして排除することが可能である。従って、本発明のNHE阻害剤は他の抗凝固剤および／または血栓溶解活性成分、例えば組換えまたは天然の組織プラスミノーゲンアクチベータ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アセチルサリチル酸、トロンビンアンタゴニスト、因子Xaアンタゴニスト、フィブリン溶解作用を有する医薬物質、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、因子VIIaアンタゴニスト、クロピドグレル、チクロピジン等と組み合わせることができる。このNHE阻害剤とNCBE阻害剤および／または炭酸脱水素酵素阻害剤例えばアセタゾールアミドとの併用が特に有利である。
【００２８】
さらに、本発明によって使用される式Ｉの化合物および／またはその製薬的に許容し得る塩は、細胞の増殖、例えば線維芽細胞増殖および血管平滑筋細胞増殖に対する強い抑制
作用により特徴付けられる。従って、式Ｉの化合物および／またはその製薬的に許容し得る塩は、細胞増殖が一次または二次原因を示す疾病のための価値ある治療剤として適当であり、それ故に抗アテローム性動脈硬化剤、慢性腎不全の薬剤、ガンの薬剤として使用することができる。 
【００２９】
細胞移動がNHE阻害剤によって抑制されることは証明可能であった。従って、式Ｉの化合物および／またはその製薬的に許容し得る塩は、細胞移動が一次または二次原因を示す疾病、例えば転移傾向の著しいガンのための価値ある治療剤として適当である。
【００３０】
式Ｉの化合物および／またはその製薬的に許容し得る塩は、線維性疾患の遅延または予防によりさらに特徴付けられる。すなわち、それらは心臓線維症、肺線維症、肝線維症、腎線維症およびその他の線維性疾患の治療のための優れた薬剤として適当である。すなわち、それらは例えば心臓および前立腺のような臓器の肥大および過形成の治療のために使用することができる。従って、それらは心不全(うっ血性心不全＝CHF)の予防および治療並びに前立腺過形成または前立腺肥大の治療および予防に適している。
【００３１】
本態性高血圧症ではNHEの有意な上昇が存在するので、式Ｉの化合物および／またはその製薬的に許容し得る塩は、高血圧症および心血管疾患の予防および治療に適当である。これらの場合、それらは単独で、または高血圧症および心血管疾患の治療に適当な組み合わせパートナーないし処方パートナーと一緒に使用することができる。例えば、それらはチアジド様作用を有する1種またはそれ以上の利尿剤、ループ利尿剤、アルドステロンアンタゴニストおよびプソイドアルドステロンアンタゴニスト、例えばヒドロクロロチアジド、インダパミド、ポリチアジド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、ブメタニド、アミロリド、トリアムテレンン、スピロノラクトンまたはエプレロンと一緒に組み合わせることができる。本発明のNHE 阻害剤はさらに、カルシウムチャネル遮断剤例えばベラパミル、ジルチアゼム、アムロジピンまたはニフェジピンと、およびACE阻害剤例えばラミプリル、エナラプリル、リシノプリル、フォシノプリルまたはカプトプリルと組み合わせて使用することもできる。さらに有利な組み合わせパートナーはまた、β遮断剤例えばトプロロール、アルブテロール等、アンジオテンシン受容体およびその受容体サブタイプの各アンタゴニスト例えばロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン; オマパトリラト、ゲモパトリラト、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アデノシン受容体アゴニスト阻害剤、およびカリウムチャネルのアクチベータ例えばグリベンクラミド、グリメピリド、ジアゾキシド、クロマカリム、ミノキシジル、およびそれらの誘導体、ミトコンドリアATP感受性カリウムチャネル(mitoK(ATP)チャネル)のアクチベータ、Kv1.5阻害剤等である。 
【００３２】
式ＩのNHE1阻害剤および／またはその製薬的に許容し得る塩は有意な抗炎症作用を有し、そしてそれ故に抗炎症剤として使用できることが明らかになった。これに関しては炎症メディエイター放出の抑制が注目される。すなわち、該化合物は単独で、または慢性および急性の炎症疾患の予防または治療のための抗炎症剤と組み合わせて使用することができる。有利に使用される組み合わせパートナーは、ステロイド性および非ステロイド性の抗炎症剤である。本発明化合物はまた、原生動物により惹起される疾患、マラリアおよび家禽のコクシジウム症の治療にも使用できる。  
【００３３】
さらに、式Ｉの化合物および／またはその製薬的に許容し得る塩は血清リポ蛋白質に有利な効果を示すことが見出された。一般に、高リポ蛋白質血症と呼ばれる、あまりにも高い血中脂肪レベルが、動脈硬化性血管障害、特に冠状動脈性心臓病の発生の本質的に危険な因子を示すことは認められている。従って、高められた血清リポ蛋白質の減少が、アテローム性動脈硬化性障害の予防および後退に極めて重要である。全血清コレステロールの減少の外に、この全コレステロールの特定のアテローム発生脂質フラクション、特に低密
度リポ蛋白質(LDL)および超低密度リポ蛋白質(VLDL)の割合を減少させることが特に重要である。その理由はこれらの脂質フラクションはアテローム発生危険因子を示すからである。それに反して、冠状動脈性心臓病の防止作用は、高密度リポ蛋白質による。
【００３４】
従って、脂質低下剤は全コレステロールのみならず、特にVLDLおよびLDLの血清コレステロールフラクションをも減少させることが可能であるべきである。今や、NHE1阻害剤が、血清脂質レベルに影響を及ぼすことに関して治療上使用可能な価値ある性質を示すことが見出された。すなわち、それらは例えば、コレステロールおよび脂質に富んだ食餌の食事摂取の増加、または病理学的な代謝変化、例えば遺伝に関係のある高脂血症の場合に観察され得るようなLDLおよびVLDLの高められた血清濃度を有意に減少させる。従って、それらは、原因の危険因子を排除することによりアテローム性動脈硬化性障害の予防および後退のために使用することができる。ここでは、一次的高脂血症のみならず、例えば、糖尿病に関与して生じるある種の二次的高脂血症も含まれる。
【００３５】
さらに、式Ｉの化合物および／またはその製薬的に許容し得る塩は、代謝異常により惹起される梗塞を顕著に減少させ、特に惹起された梗塞の大きさおよびその重度を有意に減少させる。従って、該化合物は、高コレステロール血症の治療用医薬の製造、アテローム発生の予防用医薬の製造、アテローム性硬化症の予防および治療用医薬の製造、高められたコレステロールレベルにより惹起される疾病の予防および治療用医薬の製造、内皮機能障害により惹起される疾病の予防および治療用医薬の製造、アテローム性動脈硬化症により惹起される高血圧症の予防および治療用医薬の製造、アテローム性動脈硬化症により惹起される血栓症の予防および治療用医薬の製造、高コレステロール血症によりおよび内皮機能障害により惹起される虚血性損傷および虚血後の再潅流損傷の予防および治療用医薬の製造、高コレステロール血症によりおよび内皮機能障害により惹起される心臓肥大および心筋症、並びに鬱血性心不全(CHF)の予防および治療用医薬の製造、高コレステロール血症によりおよび内皮機能障害により惹起される冠状動脈性血管痙攣および心筋梗塞の予防および治療用医薬の製造、降圧物質、好ましくはアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤およびアンジオテンシン受容体アンタゴニストとの組み合わせで該疾患を治療するための医薬の製造において使用するのが有利である。式ＩのNHE阻害剤および／またはその製薬的に許容し得る塩と血中脂肪レベルを低下させる活性成分、好ましくはHMG−CoAレダクターゼ阻害剤(例えばロバスタチンまたはプラバスタチン)との組み合わせは、活性成分の効果が高められそしてその使用が減少される好ましい組み合わせであることが分かった。ここで、後者は脂質低下作用をもたらし、それ故に式ＩのNHE阻害剤および／またはその製薬的に許容し得る塩の脂質低下性を増大させる。
【００３６】
すなわち、式Ｉの化合物および／またはその製薬的に許容し得る塩は、種々の原因の内皮損傷を有効に防止する。内皮機能障害症候群に対するこの血管保護は、式Ｉの化合物および／またはその製薬的に許容し得る塩が、冠状動脈性血管痙攣、末梢血管疾病、特に間欠性跛行、アテローム発生およびアテローム性動脈硬化症、左心室肥大および拡張型心筋症並びに血栓性疾患の予防および治療用の価値ある医薬であることを意味している。
【００３７】
さらに、式Ｉの化合物および／またはその製薬的に許容し得る塩は、インスリン非依存性糖尿病(NIDDM)の治療に適していて、インスリン抵抗性が抑制されることが見出された。これに関し、本発明化合物の効果である抗糖尿病の活性および特性を強化するには、該化合物をビグアニド例えばメトフォルミン；抗糖尿病性スルホニル尿素例えばグリブリド、グリメピリド、トルブタミド等；グルコシダーゼ阻害剤；PPARアゴニスト例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン等；種々の投与形態のインスリン製剤；DB4阻害剤；インスリン感作物質またはメグリチニドと組み合わせることが有利であることがある。
【００３８】
急性の抗糖尿病効果の外に、式Ｉの化合物および／またはその製薬的に許容し得る塩は
、糖尿病の後期合併症を防止し、そしてそれ故に糖尿病由来の後期損傷、例えば糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症、および糖尿病の結果として発症するその他の疾患の予防および治療用医薬として使用することができる。これに関して、それらはNIDDM処置で記載した抗糖尿病薬と組み合わせるのが有利であることがある。この点に関して、都合のよい剤形のインスリンとの組み合わせは特に重要である。 
【００３９】
式Ｉの本発明のNHE阻害剤および／またはその製薬的に許容し得る塩は、急性の虚血事
象およびそれに続く同様に急性のストレス性再潅流事象の防止の外に、慢性的に進行する老化過程の徴候と関連しそして急性の低潅流状態とは無関係に通常の非虚血性状態下で発症する全ての哺乳類の疾病および疾患に対して治療上使用可能な直接的効果をも示す。今や、NHE阻害剤で治療され得る、長い老年期に生起するこれらの年齢による病理学的徴候、例えば病気、病弱および死は、生命の維持に重要な器官およびその機能の加齢による変化によって本質的に生起され、そして老人にますます重要になってくる疾病および疾患である。
【００４０】
加齢に伴う機能障害または加齢に伴う器官の摩耗徴候に関連する疾患は、例えば血管の収縮反応および弛緩反応に対する不適切な応答および反応性である。心臓血管系そしてそれ故に生命および健康の本質的作用である、収縮および弛緩の刺激に対する血管の反応性の加齢に伴うこの減退は、NHE阻害剤により有意に除かれるかまたは減少され得る。この血管反応性維持の一つの重要な機能および手段は、加齢に伴う内皮機能障害の進行を遮断するかまたは遅延させることであり、その進行はNHE 阻害剤によって非常に有意に無視され得る。すなわち、式Ｉの化合物および／またはその製薬的に許容し得る塩は、内皮機能障害、特に間欠性跛行の加齢に伴う進行の治療および予防に非常に適している。
【００４１】
老化作用を特徴とする別の変化の例は、心臓の収縮力の減退および必要とされる心臓ポンプ拍出量への心臓適応の減退である。老化作用の結果としての心臓のこの減退した効率は、多くの場合、心筋組織の結合組織の沈積によって特に生起される心臓機能障害に関係している。結合組織のこの沈積は、心臓の重量の増加、心臓の拡張、および心臓機能の制限を特徴とする。意外なことに、心臓器官のこのような老化を抑制することがほぼ完全に可能である。すなわち、式Ｉの化合物および／またはその製薬的に許容し得る塩は、心不全、うっ血性心不全(CHF)の治療および予防に非常に適している。 
【００４２】
従来の特許および特許出願は、既に発症した種々の形態のガンの治療を特許請求しているが、既に発症したガンを増殖抑制により治療することが可能であるだけではなく、老化に伴うガンの発生をもNHE阻害剤によって予防しかつ極めて有意に遅延させるとは、今や、極めて意外なことであった。特に注目すべき発見は、ある種のタイプのガンだけでなく全ての器官の老化の結果として発症する疾患が抑制されるか、またはその発症が極めて有意に遅延されることである。
【００４３】
すなわち、式Ｉの化合物および／またはその製薬的に許容し得る塩は、加齢に伴うタイプのガンの治療、および特に予防に非常に適している。
【００４４】
今や、時間とともにかつ統計学上の標準範囲を越えて極めて有意に変化するが、検査される全ての器官、例えば心臓、血管、肝臓等の加齢に伴う疾患の発症が遅延されるだけではなく、老人のガンも極めて有意に遅延されることが分かる。一方、意外なことにまた、今日までその他の医薬群によっては達成されなかった程度までまたはいずれかの天然物によって達成された程度まで、寿命が延長される。NHE阻害剤のこの独特な効果はまた、ヒトおよび動物に活性成分単独を使用する外に、これらのNHE阻害剤を、老人学で使用しかつ異なる作用機序に基づくその他の活性な成分、手段、物質および天然物と組み合わせることを可能にする。老年学的療法で使用するこのような活性成分の種類は、特に抗酸化作
用を有するビタミン類および薬物である。カロリ−負荷または食物摂取と老化作用との間には相関関係があるので、食事療法との組み合わせは、例えば食欲抑制剤を用いて行うことができる。同様に、降圧剤例えばACE阻害剤、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト、利尿剤、Ca2+アンタゴニスト等、または代謝正常化剤例えばコレステロール低下剤との組み合わせを考慮することが可能である。
【００４５】
すなわち、式Ｉの化合物および／またはその製薬的に許容し得る塩は、加齢に伴う組織変化の予防および生活の高品質を保持しつつ寿命を延長させるために非常に適している。
【００４６】
本発明化合物は、多くの疾患(本態性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病等)において容易に測定可能な細胞、例えば赤血球、血小板または白血球中においても増加する細胞のナトリウム−プロトン交互輸送機構(Na／H交換体)の有効な阻害剤である。従って、本発明化合物は、例えば高血圧症、さらにまたアテローム性動脈硬化症、糖尿病および糖尿病の後期合併症、増殖性疾患等の種々のタイプを決定しそして識別するための診断剤としてのそれらの使用において優良で簡単な科学的ツールとして適している。
【００４７】
本発明はまた、式(Ｉ)
【化２】
0004751065.tif 000003
で表される3−グアニジノカルボニル−1−ヘテロアリール−インドール誘導体の合成方法に関する。式(Ｉ)の化合物は、式(II)の3−アルコキシカルボニル−1H−インドールから下記の一般的合成スキーム: 
【００４８】
【化３】
0004751065.tif 000004
（ここで、式II、III、IV、Ｖおよび VIの化合物においてArおよびR1〜R5は請求項１〜４のいずれかに記載の定義を有し、ＸはＦ、Cl、BrまたはＩであり、そしてＲは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルである)  
に従って製造することができる。上記の一般的合成スキームは下記のとおりである。
【００４９】
ａ) 式(VI)のヘテロアリールハライドArXを式(II)の3−アルコキシカルボニル−1H−インドールと反応させ、 
ｂ) 得られた式(III)の3−アルコキシカルボニル−1−ヘテロアリール−インドールをケン化し、
ｃ) 式(IV)の3−カルボキシ−1−ヘテロアリール−インドールを式(Ｖ)の酸クロライドに変換し、
ｄ) 得られた式(Ｖ)の生成物をグアニジンと反応させる。
その生成物は単離し、そして場合により製薬的に許容し得る塩に変換する。
【００５０】
商業的に入手できない式(II)の化合物は、文献、例えばToyota M.et al., J. Chem. Soc. PerkinTrans. 1(1992), (5), 547−52およびWO 00／71537に記載の方法を適用するかまたは適応させることにより得ることができる。
【００５１】
式(II)の適当な3−アルコキシカルボニル−1H−インドールと式(VI)の適当なヘテロアリールハライドArXとの反応ａ)は、不活性雰囲気下(例えば窒素下またはアルゴン下)で、塩基性媒体例えば炭酸カリウムの存在下で、不活性溶媒例えばジメチルスルホキシド中において20℃から反応媒体の沸点までの温度、好ましくは約100℃で実施するか、または不活性溶媒例えばジメチルホルムアミド中において水素化ナトリウムの存在下で20℃から反応媒体の沸点までの温度、好ましくは約120℃実施するのが好ましい。 
【００５２】
あるいはまた、式(II)の適当な3−アルコキシカルボニル−1H−インドールと式(VI)の適当なヘテロアリールハライドArXとの反応ａ)は、不活性雰囲気下(例えば窒素下またはアルゴン下)で、塩基性媒体例えばオルトリン酸カリウム、ヨウ化銅およびトランス−1,2−シクロヘキサンジアミンの存在下で、不活性溶媒例えば1,4−ジオキサンとn−ドデカンとの混合物中において20℃から反応媒体の沸点までの温度、好ましくは約100℃で実施するのが好ましい。
【００５３】
反応ｂ)は一般的には、その分子の残りに影響しない通常の方法に従って、特にT.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2nd ed.), A. Wiley, Interscience Publication(1991)、またはMcOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973)、またはBradford P.Mundy and Michael G.Ellerd,Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley, Interscience Publication(1988)に記載の方法を適用することによって実施される。例えば式(III)の適当な3−アルコキシカルボニル−1−ヘテロアリール−1H−インドールのケン化は、塩基性媒体例えば水酸化リチウム１水和物の存在下で、不活性溶媒例えばテトラヒドロフランと水との混合物中において、20℃から反応媒体の沸点までの温度、好ましくは反応媒体の還流点で実施するのが好ましい。
【００５４】
反応ｃ)は一般的には、その分子の残りに影響しない通常の方法に従って、特にBradford P. Mundy and Michael G. Ellerd, Name Reactions and  Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley, Interscience Publication (1988)に記載の方法を適用することによって実施される。例えば、式(IV)の適当な3−カルボキシ−1−ヘテロアリール−1H−インドールの酸クロリドを生成するための反応c)は、不活性雰囲気下(例えば窒素下またはアルゴン下)で、不活性溶媒例えばジクロロメタン中においてオキサリルクロリドの存在下で、20℃から反応媒体の沸点までの温度、好ましくは約20℃で実施するか、または不活性溶媒例えばクロロホルム中においてスルフィニルクロリドの存在下で、20℃から反応媒体の沸点までの温度、好ましくは反応媒体の還流点で実施するのが好ましい。
【００５５】
式(Ｖ)の適当な3−クロロカルボニル−1−ヘテロアリール−1H−インドールとグアニジンとの反応ｄ)は、不活性雰囲気下(例えば窒素下またはアルゴン下)で、不活性溶媒例えば1,2−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン中において約20℃で実施するのが好ましい。 
【００５６】
式(Ｉ)の化合物は単離し、通常の知られた方法、例えば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出によって精製することができる。式(Ｉ)の化合物は、場合により、無機酸または有機酸を溶媒、例えばアルコール、ケトン、エーテルまたは塩素化溶媒のような有機溶媒中で反応させることによって該酸との付加塩に変換され得る。これらの塩はまた、本発明の一部分を形成する。挙げることができる製薬的に許容し得る塩の例としては、以下の塩： ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヨウ化水素酸塩、マレイン酸塩、イセチオ酸塩、イセチオン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチレンビス(β−オキシナフトエ酸塩)、硝酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩(pamoate)、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、テオフィリン酢酸塩、および p−トルエンスルホン酸塩を挙げることができる。
【００５７】
該化合物が酸基を含有する場合には、それらは塩基との塩、例えばアルカリ金属塩好ましくはナトリウム塩もしくはカリウム塩、またはアンモニウム塩、例えばアンモニア、有機アミンもしくはアミノ酸とのそれぞれの塩を形成することができる。それらはまた、対イオンとして存在することもできる。
本発明を以下の実施例により説明する。
【００５８】
実施例１: 
ａ) 3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−インドール 塩酸塩
【化４】
0004751065.tif 000005
アルゴン雰囲気下、ナトリウム0.483ｇ (21mmol)を25℃でメタノール60cm3に加えた。完全に溶解した後にグアニジン塩酸塩1.9ｇ (20mmol) を加えた。25℃で２時間攪拌した後に反応混合物をアルゴン雰囲気下でろ過した。ろ液を減圧 (2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを1,2−ジメトキシエタン30cm3に溶解した。次いでアルゴン雰囲気下、1,2−ジメトキシエタン30cm3に懸濁した3−クロロカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−インドール塩酸塩1.2ｇを25℃で加えた。25℃で48時間攪拌した後に反応混合物を減圧 (2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水 25cm3および１Ｎ 塩酸水溶液１cm3中で１時間摩砕した。固形残留物をろ去しそして減圧 (2.7kPa)下で乾燥した後に桃色がかった固形物1.5ｇを得、その固形物をフラッシュクロマトグラフィー [溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル(５／５ および３／７ 容量基準) 、次にジクロロメタン／メタノール／20％アンモニア水溶液(12／３／0.5 容量基準)]により精製した。フラクションを減圧下で濃縮後にベージュ色の固形物1.2ｇを得、その固形物を１Ｎ 塩酸12cm3中で１時間摩砕した。ろ過後にそのろ液を減圧 (2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを熱状態下でメタノール195cm3から再結晶して3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−インドール塩酸塩0.535ｇをベージュ色結晶の形態で得た。融点262℃ (元素分析値:C19H15N5O・HClとして; 計算値(％) C: 62.38, H: 4.41, Cl: 9.69, N: 19.14, O: 4.37; 実測値(％) C: 62.56, H: 4.39, Cl: 9.53, N: 19.19)。
【００５９】
ｂ) 3−クロロカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−インドール塩酸塩 
アルゴン雰囲気下、チオニルクロリド35cm3を25℃ において3−カルボキシ−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−インドール1.2ｇ (４mmol)に加えた。還流下で４時間攪拌した後に反応混合物を減圧 (2.7kPa)下で濃縮乾固し、引き続きジメトキシエタン10cm3で２回摩砕し、次いで減圧 (2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロ−カルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−インドール塩酸塩1.3ｇを淡黄色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
【００６０】
ｃ) 3−カルボキシ−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−インドール 
水酸化リチウム１水和物0.333ｇ (7.94mmol)および水60cm3を25℃において、テトラヒドロフラン60cm3に溶解した3−メトキシカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−インドール 1.2ｇ (3.97mmol)に加えた。還流下で22 時間攪拌した後に反応混合物を減圧
(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水30cm3に取り入れ、次いで５Ｎ塩酸８cm3で摩砕した。ろ去しそしてその固形残留物を減圧 (2.7kPa)下で40℃において乾燥した後に3−カルボキシ−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−インドール1.2ｇを白色固形物の形態で得た。質量スペクトル (EI): m／e 288 (M+.), m／e 243。
【００６１】
ｄ) 3−メトキシカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−インドール 
アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム1.73ｇ (12.5mmol)を20℃でジメチルスルホキシド10cm3中の3−メトキシカルボニル−1H−インドール0.876ｇ (５mmol)に加えた。20℃で１時間攪拌した後に1−クロロイソキノリン0.818ｇ (５mmol)を加えた。100℃で19時間攪拌した後に反応混合物を冷却し、酢酸エチル20cm3で希釈し、次いで水20cm3で３回および飽和塩化ナトリウム水溶液20cm3で洗浄した。各相を沈殿により分離した後に有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−メトキシカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−1H−インドール1.35ｇを白色固形物の形態で得た。融点140℃。
【００６２】
実施例２: 
ａ) 3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール 塩酸塩
【化５】
0004751065.tif 000006
アルゴン雰囲気下、ナトリウム0.32ｇ (13.8mmol)を22℃でメタノール40cm3に加えた。
完全に溶解した後にグアニジン塩酸塩1.25ｇ (13.1mmol)を加えた。22℃で２時間攪拌した後に反応混合物をアルゴン雰囲気下でろ過した。ろ液を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを1,2−ジメトキシエタン20cm3に溶解した。引き続きアルゴン雰囲気下で、1,2−ジメトキシエタン20cm3に懸濁した3−クロロカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール塩酸塩1.2ｇを22℃で加えた。22℃で18時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水20cm3中で摩砕した。22℃で１時間攪拌した後に10Ｎ塩酸水溶液を数滴加えて中性にした。ろ去し、その固形残留物を減圧(2.7kPa)下で40℃において乾燥した後にベージュ色の固形物1.6ｇを得、その固形物をフラッシュクロマトグラフィー [溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル(３／７ 容量基準)
、次にジクロロメタン／メタノール／20％ アンモニア水溶液(12／３／0.5 および12／4.5／0.75 容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮した後にベージュ色の泡状物0.7ｇを得、その泡状物を１Ｎ塩酸10cm3中で１時間摩砕した。ろ去後に残留物を熱状態下でメタノール100cm3から再結晶して3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール塩酸塩0.475ｇを淡黄色結晶の形態で得た。融点 270℃。IR スペクトル(KBr): 3381, 1694, 1593, 1537, 1508, 1205 および767cm−1。
【００６３】
ｂ) 3−クロロカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール塩酸塩 
アルゴン雰囲気下、チオニルクロリド25cm3を25℃において3−カルボキシ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール0.85ｇ (2.6mmol)に加えた。還流下で３時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固し、引き続きジメトキシエタン10cm3で２回摩砕し、次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロ−カルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール塩酸塩0.9ｇを黄色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
【００６４】
ｃ) 3−カルボキシ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール 
水酸化リチウム１水和物0.37ｇ(8.84mmol)および水45cm3を25℃において、テトラヒドロフラン45cm3に溶解した3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール 0.89ｇ (2.95mmol)に加えた。還流下で17時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水30cm3に取り入れ、次いで１Ｎ塩酸8.8cm3で摩砕した。ろ去しそしてその固形残留物を減圧(2.7kPa)下で40℃において乾燥した後に3−カルボキシ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール１ｇを黄色固形物の形態で得た。質量スペクトル(EI): m／e 288 (M+.), m／e 243。
【００６５】
ｄ) 3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール 
アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム1.73ｇ (12.5mmol)を20℃でジメチルスルホキシド10cm3中の3−メトキシカルボニル−1H−インドール0.876ｇ (５mmol)に加えた。20℃で１時間攪拌した後に1−クロロイソキノリン0.818ｇ (５mmol)を加えた。100℃で43時間攪拌した後に反応混合物を冷却し、酢酸エチル20cm3で希釈し、次いで水10cm3で３回および飽和塩化ナトリウム水溶液10cm3で洗浄した。各相を沈殿により分離した後に有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物2.30ｇを得、それをフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤:シクロヘキサン／酢酸エチル(７／３ 容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮した後に3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール1.07ｇを白色固形物の形態で得た。融点142℃。
【００６６】
実施例３:
ａ) 3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール 塩酸塩
【化６】
0004751065.tif 000007
アルゴン雰囲気下、ナトリウム0.35ｇ (15.2mmol)を22℃でメタノール45cm3に加えた。
完全に溶解した後にグアニジン塩酸塩1.36ｇ (14.32mmol)を加えた。22℃で２時間攪拌した後に反応混合物をアルゴン 雰囲気下でろ過した。ろ液を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを1,2−ジメトキシエタン25cm3に溶解した。引き続きアルゴン 雰囲気下で、1,2−ジメトキシエタン25cm3に懸濁した3−クロロカルボニル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール塩酸塩0.9ｇを22℃で加えた。22℃で19時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水50cm3中で摩砕した。22℃で１時間攪拌した後にその懸濁液をろ過し、乾燥してベージュ色の固形物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル(５／５ 容量基準)、次にジクロロメタン／メタノール／20％アンモニア水溶液(12／３／0.5 容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮した後に淡黄色の泡状物0.7ｇを得、その泡状物を１Ｎ 塩酸15cm3中で１時間摩砕した。ろ去後に残留物を熱状態下でメタノール220cm3から再結晶して3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール塩酸塩0.6ｇを白色結晶の形態で得た。融点 268℃。IR スペクトル(KBr): 3379, 3201, 1687, 1597, 1545, 1449, 1283, 1239, 1206 および 745cm-1。
【００６７】
ｂ) 3−クロロカルボニル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール塩酸塩 
アルゴン雰囲気下、チオニルクロリド25cm3を25℃において3−カルボキシ−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール0.93ｇ (2.86mmol)に加えた。還流下で３時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固し、引き続きジメトキシエタン10cm3で２回摩砕し、次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロ−カルボニル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール塩酸塩１ｇを黄色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
【００６８】
ｃ) 3−カルボキシ−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール 
水酸化リチウム１水和物0.390ｇ (9.3mmol)および水45cm3を25℃において、テトラヒドロフラン45cm3に溶解した3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール 0.935ｇ (3.1mmol)に加えた。溶媒の還流点で18時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水20cm3に取り入れ、次いで１Ｎ塩酸9.3cm3で摩砕した。ろ去しそして減圧(2.7kPa)下で40℃において乾燥した後に3−カルボキシ−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール１ｇを白色固形物の形態で得た。
質量スペクトル(DCI): m／e 289 (M+H)+ 。
【００６９】
ｄ) 3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール 
アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム1.73ｇ (12.5mmol)を20℃でジメチルスルホキシド10cm3中の3−メトキシカルボニル−1H−インドール0.876ｇ (５mmol)に加えた。20℃で１時間攪拌した後に2−クロロキノリン0.818ｇ (５mmol)を加えた。100℃で48時間攪拌した後に反応混合物を冷却し、酢酸エチル100cm3で希釈し、次いで水50cm3で３回および飽和塩化ナトリウム水溶液25cm3で洗浄した。各相を沈殿により分離した後に有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物1.4ｇを得、それをフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤:シクロヘキサン／酢酸エチル(８／２ 容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮した後に3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール0.7ｇを白色固形物の形態で得た。
融点142℃。
【００７０】
実施例４:
ａ) 3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−5−メチル−1H−インドール塩酸塩
【化７】
0004751065.tif 000008
アルゴン雰囲気下、ナトリウム0.457ｇ (19.8mmol)を20℃でメタノール60cm3に加えた。完全に溶解した後にグアニジン塩酸塩1.79ｇ (18.75mmol)を加えた。20℃で２時間攪拌した後に反応混合物をアルゴン雰囲気下でろ過した。ろ液を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを1,2−ジメトキシエタン20cm3に溶解した。引き続きアルゴン雰囲気下で、1,2−ジメトキシエタン40cm3に懸濁した3−クロロカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−5−メチル−1H−インドール塩酸塩1.2ｇを20℃で加えた。20℃で17.5時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水20cm3中で摩砕した。22℃で１時間攪拌した後にその懸濁液をろ過し、乾燥してベージュ色の固形物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル(７／３ 容量基準)、次にジクロロメタン／メタノール／20％ アンモニア水溶液(18／３／0.5 容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮した後にベージュ色の固形物1.2ｇを得、その固形物を１Ｎ 塩酸12cm3 中で１時間摩砕した。ろ去後に残留物を熱状態下でメタノール80cm3から再結晶して3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−5−メチル−1H−インドール塩酸塩0.885ｇをベージュ色結晶の形態で得た。融点 268℃。
IRスペクトル(KBr): 3350, 3092, 1693, 1625, 1524, 1462, 1406, 1216 および 832cm-1。
【００７１】
ｂ) 3−クロロカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−5−メチル−1H−インドール塩酸塩 
アルゴン雰囲気下、チオニルクロリド15cm3を20℃において3−カルボキシ−1−(イソキノリン−1−イル)−5−メチル−1H−インドール1.27ｇ (3.75mmol)に加えた。還流下で４時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固し、引き続きジメトキシエタン10cm3で２回摩砕し、次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロ−カルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−5−メチル−1H−インドール塩酸塩1.2ｇを黄色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
【００７２】
ｃ) 3−カルボキシ−1−(イソキノリン−1−イル)−5−メチル−1H−インドール 
水酸化リチウム１水和物0.319ｇ (7.59mmol)および水60cm3を25℃において、テトラヒドロフラン60cm3に溶解した3−メトキシカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−5−メチル−1H−インドール1.2ｇ (3.79mmol)に加えた。溶媒の還流点で24時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水30cm3に取り入れ、次いで１Ｎ塩酸11.4cm3で摩砕した。ろ去しそして減圧(2.7kPa)下で40℃において乾燥した後に3−カルボキシ−1−(イソキノリン−1−イル)−5−メチル−1H−インドール1ｇを白色固形物の形態で得た。質量スペクトル (EI): m／e 302 (M+.), m／e 257 。
【００７３】
ｄ) 3−メトキシカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−5−メチル−1H−インドール
アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム1.65ｇ (11.9mmol)を25℃でジメチルスルホキシド10cm3中の3−メトキシカルボニル−5−メチル−1H−インドール0.900ｇ (4.75mmol)に加えた。25℃で0.5時間攪拌した後に1−クロロキノリン0.677cm3 (4.75mmol)を加えた。100℃で48時間攪拌した後に反応混合物を冷却し、酢酸エチル100cm3で希釈し、次いで水50cm3で３回および飽和塩化ナトリウム水溶液25cm3で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物1.50ｇを得、それをフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル(８／２ 容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮した後に3−メトキシカルボニル−1−(イソキノリン−1−イル)−5−メチル−1H−インドール1.4ｇを白色固形物の形態で得た。融点142℃。
【００７４】
実施例５: 
ａ) 3−グアニジノカルボニル−5−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール塩酸塩
【化８】
0004751065.tif 000009
アルゴン雰囲気下、ナトリウム0.328ｇ (14.3mmol)を22℃でメタノール40cm3に加えた。完全に溶解した後にグアニジン塩酸塩1.28ｇ (13.5mmol)を加えた。22℃で２時間攪拌した後に反応混合物をアルゴン 雰囲気下でろ過した。ろ液を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを1,2−ジメトキシエタン20cm3に溶解した。引き続きアルゴン雰囲気下で、1,2−ジメトキシエタン20cm3に懸濁した3−クロロカルボニル−5−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール1ｇを22℃で加えた。22℃で19時間攪拌した後に反応混合物を減圧 (2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水20cm3中で摩砕した。22℃で0.5時間攪拌した後にその懸濁液をろ過し、乾燥してベージュ色の粉末を得、それをフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル (７／３ 容量基準) 、次にジクロロメタン／メタノール／20％ アンモニア水溶液(18／３／0.5 容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮した後に黄色の泡状物0.5ｇを得、その泡状物を１Ｎ塩酸10cm3中で１時間摩砕した。ろ去後に残留物を熱状態下でメタノール120cm3から再結晶して3−グアニジノカルボニル−5−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール塩酸塩0.355ｇを白色結晶の形態で得た。融点 268℃。(元素分析値 C20H17N5O・HClとして; 計算値(％) C: 63.24, H: 4.78, Cl: 9.33, N: 18.44, O: 4.21; 実測値(％) C: 63.31, H: 4.88, Cl: 9.26, N: 18.38)。 
【００７５】
ｂ) 3−クロロカルボニル−5−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール塩酸塩
アルゴン雰囲気下、チオニルクロリド15cm3を22℃において3−カルボキシ−5−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール0.95ｇ (2.70mmol)に加えた。還流下で3.5時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固し、引き続きジメトキシエタン10cm3で２回摩砕し、次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロ−カルボニル−5−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール塩酸塩１ｇを黄色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
【００７６】
ｃ) 3−カルボキシ−5−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール 
水酸化リチウム１水和物0.342ｇ (8.15mmol)および水45cm3を25℃において、テトラヒドロフラン45cm3に溶解した3−メトキシカルボニル−5−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール0.86ｇ (2.7mmol)に加えた。溶媒の還流点で19時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水20cm3に取り入れ、次いで１Ｎ塩酸8.2cm3で摩砕した。ろ去しそして減圧(2.7kPa)下で40℃において乾燥した後に3−カルボキシ−5−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール0.95ｇを白色固形物の形態で得た。
質量スペクトル (EI): m／e 302 (M+.)。
【００７７】
ｄ) 3−メトキシカルボニル−5−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール 
アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム1.63ｇ (11.8mmol)を25℃でジメチルスルホキシド10cm3中の3−メトキシカルボニル−5−メチル−1H−インドール0.895ｇ (4.73mmol)に加えた。25℃で0.5時間攪拌した後に2−クロロキノリン0.774ｇ(4.73mmol)を加えた。100℃で48時間攪拌した後に反応混合物を冷却し、酢酸エチル100cm3で希釈し、次いで水50cm3で３回および飽和塩化ナトリウム水溶液25cm3で洗浄した。各相を沈殿により分離した後に有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物1.2ｇを得、それを熱状態の下でシクロヘキサン30cm3および酢酸エチル6cm3から再結晶して3−メトキシカルボニル−5−メチル−1−(キノリン−2−イル)−1H−インドール0.8ｇを白色固形物の形態で得た。融点143℃。
【００７８】
実施例６: 
ａ) 3−グアニジノカルボニル−5−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール塩酸塩
【化９】
0004751065.tif 000010
アルゴン雰囲気下、ナトリウム0.365ｇ (15.9mmol)を22℃でメタノール45cm3に加えた。完全に溶解した後にグアニジン塩酸塩1.4ｇ (15mmol)を加えた。22℃で２時間攪拌した後に反応混合物をアルゴン 雰囲気下でろ過した。ろ液を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを1,2−ジメトキシエタン25cm3に溶解した。引き続きアルゴン雰囲気下で、1,2−ジメトキシエタン20cm3に懸濁した3−クロロカルボニル−5−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール1ｇを22℃で加えた。22℃で19時間攪拌した後に反応混合物を減圧 (2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水20cm3中で摩砕した。22℃で１時間攪拌した後にその懸濁液をろ過し、乾燥してベージュ色の粉末を得、それをフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル (７／３ 容量基準)、次にジクロロメタン／メタノール／20％ アンモニア水溶液(18／３／0.5 容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮した後にベージュ色の固形物1.1ｇを得、その固形物を１Ｎ塩酸10cm3中で１時間摩砕した。ろ去後に残留物を熱状態下でメタノール180cm3から再結晶して3−グアニジノカルボニル−5−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール塩酸塩0.66ｇを黄色結晶の形態で得た。融点 268℃。(元素分析値 C20H17N5O・HClとして; 計算値(％) C: 63.24, H: 4.78, Cl: 9.33, N: 18.44, O: 4.21; 実測値(％) C: 63.26, H: 4.72, Cl: 9.47, N: 18.57)。 
【００７９】
ｂ) 3−クロロカルボニル−5−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール塩酸塩
アルゴン雰囲気下、チオニルクロリド10cm3を22℃において3−カルボキシ−5−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール1ｇ (３mmol)に加えた。還流下で2.5時間攪
拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固し、引き続きジメトキシエタン５cm3で２回摩砕し、次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロ−カルボニル−5−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール塩酸塩１ｇを黄色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
【００８０】
ｃ) 3−カルボキシ−5−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール 
水酸化リチウム１水和物0.422ｇ (10.05mmol)および水50cm3を25℃において、テトラヒドロフラン50cm3に溶解した3−メトキシカルボニル−5−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール1.06ｇ (3.35mmol)に加えた。溶媒の還流点で22時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水25cm3に取り入れ、次いで１Ｎ 塩酸10cm3摩砕した。ろ去しそして減圧(2.7kPa)下で40℃において乾燥した後に3−カルボキシ−5−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール0.996ｇを白色固形物の形態で得た。
質量スペクトル (EI): m／e 302 (M+.)。
【００８１】
ｄ) 3−メトキシカルボニル−5−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール 
アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム1.65ｇ (11.9mmol)を25℃でジメチルスルホキシド10cm3中の3−メトキシカルボニル−5−メチル−1H−インドール0.9ｇ (4.75mmol)に加えた。25℃で0.5時間攪拌した後に4−クロロキノリン0.623cm3 (4.75mmol)を加えた。100℃で48時間攪拌した後に反応混合物を冷却し、酢酸エチル100cm3で希釈し、次いで水50cm3で３回および飽和塩化ナトリウム水溶液25cm3で洗浄した。各相を沈殿により分離した後に有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物1.4ｇを得、それをフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル(７／３ 容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮した後に3−メトキシカルボニル−5−メチル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール1.2ｇを白色固形物の形態で得た。融点168℃。
【００８２】
実施例７: 
ａ) 3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−3−イル)−1H−インドール塩酸塩
【化１０】
0004751065.tif 000011
アルゴン雰囲気下、ナトリウム0.282ｇ (12.25mmol)を22℃でメタノール40cm3に加えた。完全に溶解した後にグアニジン塩酸塩1.1ｇ (11.5mmol)を加えた。22℃で1.5時間攪拌した後に反応混合物をアルゴン 雰囲気下でろ過した。ろ液を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを1,2−ジメトキシエタン10cm3に溶解した。引き続きアルゴン雰囲気下で、1,2−ジメトキシエタン40cm3に懸濁した3−クロロカルボニル−1−(キノリン−3−イル)−1H−インドール塩酸塩１ｇを22℃で加えた。22℃で17.5時間次いで還流下で２時間攪拌した後に、反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水15cm3中で摩砕した。22℃で１時間攪拌した後にその懸濁液をろ過し、乾燥してベージュ色の粉末を得、それをフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／20％ アンモニア水溶液(12／３／0.5 容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮した後にベージュ色の泡状物0.5ｇを得、その泡状物を１Ｎ 塩酸５cm3中で１時間摩砕した。ろ去後に残留物を熱状態下でメタノール25cm3から再結晶して3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−3−イル)−1H−インドール塩酸塩0.45ｇを白色結晶の形態で得た。融点 268℃。
質量スペクトル (EI): m／e 329 (M+.), m／e 271 (基準ピーク)。
【００８３】
ｂ) 3−クロロカルボニル−1−(キノリン−3−イル)−1H−インドール 塩酸塩 
アルゴン雰囲気下、チオニルクロリド10cm3を22℃において3−カルボキシ−1−(キノリン−3−イル)−1H−インドール1ｇ (2.3mmol)に加えた。還流下で1.5 時間攪拌した後に反応混合物を減圧 (2.7kPa)下で濃縮乾固し、引き続きジメトキシエタン10cm3で２回摩砕し、次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロ−カルボニル−1−(キノリン−3−イル)−1H−インドール塩酸塩１ｇを橙色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
【００８４】
ｃ) 3−カルボキシ−1−(キノリン−3−イル)−1H−インドール 
水酸化リチウム１水和物0.291ｇ (6.93mmol)および水30cm3を22℃において、テトラヒドロフラン30cm3に溶解した3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−3−イル)−1H−インドール 0.7ｇ (2.31mmol)に加えた。溶媒の還流点で18時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水15cm3に取り入れ、次いで１Ｎ塩酸７cm3で摩砕した。ろ去しそしてその固形残留物を減圧(2.7kPa)下で40℃において乾燥した後に3−カルボキシ−1−(キノリン−3−イル)−1H−インドール１ｇを淡黄色固形物の形態で得た。
質量スペクトル(EI): m／e 288 (M+.)。
【００８５】
ｄ) 3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−3−イル)−1H−インドール 
アルゴン雰囲気下、1,4−ジオキサン5cm3、n−ドデカン230cm3、3−ブロモキノリン1.04ｇ (５mmol)およびトランス−1,2−シクロヘキサンジアミン0.6cm3 (５mmol)を 22℃で3−メトキシ−カルボニル−1H−インドール0.876ｇ (５mmol)、オルトリン酸カリウム2.23ｇ (10.51mmol)およびヨウ化銅0.09ｇ(0.5mmol)に加えた。100℃で31時間次いで22℃で48時間攪拌した後に、反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル100cm3で希釈し、次いで水100cm3で３回および飽和塩化ナトリウム水溶液25cm3で洗浄した。各相を沈殿により分離した後に有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物1.2ｇを得、それをフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル(８／２ 容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮した後に黄色の固形物0.9ｇを得、その固形物を熱状態の下でシクロヘキサン(６cm3)／酢酸エチル(数滴)の混合物から再結晶し、次いでろ去しそして減圧(2.7kPa)下で40℃において乾燥した後に3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−3−イル)−1H−インドール0.15ｇを白色固形物の形態で得た。融点138℃。
【００８６】
実施例８: 
ａ) 3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−6−イル)−1H−インドール塩酸塩
【化１１】
0004751065.tif 000012
アルゴン雰囲気下、ナトリウム0.256ｇ (11.1mmol)を22℃でメタノール40cm3に加えた。完全に溶解した後にグアニジン塩酸塩１ｇ (10.5mmol)を加えた。22℃で３時間攪拌した後に反応混合物をアルゴン雰囲気下でろ過した。ろ液を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを1,2−ジメトキシエタン10cm3に溶解した。引き続きアルゴン雰囲気下で、1,2−ジメトキシエタン40cm3に懸濁した3−クロロカルボニル−1−(キノリン−6−イル)−1H−インドール塩酸塩１ｇを22℃で加えた。22℃で48時間次いで還流下で２時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水15cm3中で摩砕した。22℃で１時間攪拌した後に10Ｎ塩酸溶液数滴を加えた。22℃で12時間攪拌した後に、その懸濁液をろ過し、乾燥して3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−6−イル)−1H−インドール塩酸塩0.52ｇを黄色固形物の形態で得た。融点 268℃。IR スペクトル(KBr): 3343, 3168, 2174, 1693, 1597, 1543, 1502, 1454, 1236, 1199, 772 および751cm-1。
【００８７】
ｂ) 3−クロロカルボニル−1−(キノリン−6−イル)−1H−インドール塩酸塩 
アルゴン雰囲気下、チオニルクロリド20cm3を22℃において3−カルボキシ−1−(キノリン−6−イル)−1H−インドール0.69ｇ (2.1mmol)に加えた。還流下で４時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物を引き続きジメトキシエタン10cm3で２回摩砕し、次いで減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロ−カルボニル−1−(キノリン−6−イル)−1H−インドール塩酸塩１ｇを橙色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
【００８８】
ｃ) 3−カルボキシ−1−(キノリン−6−イル)−1H−インドール 
水酸化リチウム１水和物0.283ｇ (6.75mmol)および水30cm3を22℃において、テトラヒドロフラン30cm3に溶解した3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−6−イル)−1H−インドール 0.68ｇ (2.25mmol)に加えた。溶媒の還流点で31.5 時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水15cm3に取り入れ、次いで１Ｎ塩酸６cm3で摩砕した。ろ去し、その固形残留物を減圧(2.7kPa)下で40℃において乾燥した後に3−カルボキシ−1−(キノリン−6−イル)−1H−インドール0.69ｇをベージュ色固形物の形態で得た。質量スペクトル(DCI): m／e 289 (M+H)+, m／e 245 。
【００８９】
ｄ) 3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−6−イル)−1H−インドール 
アルゴン雰囲気下、1,4−ジオキサン５cm3、n−ドデカン0.230cm3、6−ブロモキノリン1.04ｇ (5mmol)およびトランス−1,2−シクロヘキサンジアミン0.6cm3 (５mmol)を22℃で3−メトキシ−カルボニル−1H−インドール0.876ｇ (５mmol)、オルトリン酸カリウム 2.23ｇ(10.51mmol)およびヨウ化銅0.09ｇ (0.5mmol)に加えた。100℃で26時間次いで22℃で48時間攪拌した後に、反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル100cm3で希釈し、次いで水100cm3で３回および飽和塩化ナトリウム水溶液25cm3で洗浄した。各相を沈殿により分離した後に有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物1.5ｇを得、それをフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル(６／４ 容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮した後に3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−6−イル)−1H−インドール0.8ｇを灰色がかった白色固形物の形態で得た。融点128℃。
【００９０】
実施例９: 
ａ) 3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−8−イル)−1H−インドール
【化１２】
0004751065.tif 000013
アルゴン 雰囲気下、グアニジン 塩酸塩1.25ｇ (13.09mmol)を、メタノール10cm3に溶解したナトリウムメトキシド0.71ｇ (13.14mmol)の溶液に約22℃で加えた。約22℃で２時間攪拌した後に溶媒を減圧(2.7kPa)下で蒸発させた。アルゴン雰囲気下に置かれたその残留物をテトラヒドロフラン／ジクロロメタン(１／１ 容量基準)の混合物20cm3中に取り入れ、次いで同一のテトラヒドロフラン／ジクロロメタンの混合物５cm3に溶解した3−クロロカルボニル−1−(キノリン−8−イル)−1H−インドール塩酸塩0.9ｇ(2.62mmol)をそれ
に加えた。約 22℃で15時間経過後に約60℃で1.5時間攪拌下に加熱した後に、反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それをジクロロメタン中に取り入れた。次いで不溶性物質をろ去し、除去し、そしてろ液を減圧(2.7kPa)下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル／メタノール(８／２ 容量基準)の混合物中に取り入れ、生成した沈殿をろ去した。白色の固形物が得られ、その固形物を熱状態の下でエタノール 10cm3から結晶化した。得られた結晶をろ去し、真空(2.7kPa)下で乾燥して3−グアニジノ−カルボニル−1−(キノリン−8−イル)−1H−インドール0.51ｇを白色結晶の形態で得た。融点172℃。質量スペクトル(EI): m／e 329 (M+.), m／e 271。
【００９１】
ｂ) 3−クロロカルボニル−1−(キノリン−8−イル)−1H−インドール塩酸塩 
アルゴン雰囲気下、オキサリルクロリド0.6cm3 (6.88mmol)を、ジクロロメタン15cm3中の3−カルボキシ−1−(キノリン−8−イル)−1H−インドール塩酸塩0.74ｇ (2.28mmol)の約５℃に冷却した懸濁液に加えた。約22℃で15時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロカルボニル−1−(キノリン−8−イル)−1H−インドール塩酸塩0.9ｇを黄色の固形物形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
【００９２】
ｃ) 3−カルボキシ−1−(キノリン−8−イル)−1H−インドール塩酸塩 
水酸化リチウム１水和物0.4ｇ(9.53mmol)および水10cm3を約22℃において、テトラヒドロフラン10cm3に溶解した3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−8−イル)−1H−インドール 0.9ｇ (2.98mmol)に加えた。溶媒の還流点で15時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固し、そして残留物を水中に取り入れた。生成した溶液を酢酸エチルで抽出し、次いで１Ｎ塩酸でpH６に調整した。酸性化中に現れた固形物をろ去し、ラック上で乾燥して3−カルボキシ−1−(キノリン−8−イル)−1H−インドール塩酸塩0.74ｇを白色固形物の形態で得た。質量スペクトル (EI): m／e 288 (M+.), m／e 243。
【００９３】
ｄ) 3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−8−イル)−1H−インドール 
アルゴン雰囲気下、1,4−ジオキサン25cm3、n−ドデカン0.256cm3、8−ブロモキノリン1.25ｇ (4.9mmol)およびトランス−1,2−シクロヘキサンジアミン0.582cm3 (4.85mmol)を
約22℃で3−メトキシ−カルボニル−1H−インドール0.850ｇ (4.85mmol)、オルトリン酸
カリウム 2.2ｇ(10.36mmol)およびヨウ化銅0.085ｇ (0.45mmol)に加えた。100℃で15時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル100cm3で希釈し、次いで水100cm3で３回および飽和塩化ナトリウム水溶液25cm3で洗浄した。各相を沈殿により分離した後に有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して茶色の油状物1.2ｇを得、それをフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル(85／15 容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮した後に3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−8−イル)−1H−インドール0.9ｇを黄色油状物の形態で得た。
IR スペクトル(CCl4): 1711, 1538, 1502, 1198, 1093, 832 および 627cm-1。
【００９４】
ｅ) 8−ヨードキノリンはM. Howitz et al., Justus Liebigs Ann. Chem. (1913), 396, 63に記載の方法により製造することができた。
【００９５】
実施例１０: 
ａ) 3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−3−イル)−1H−インドール塩酸塩
【化１３】
0004751065.tif 000014
アルゴン雰囲気下、グアニジン塩酸塩0.974ｇ (10.2mmol)を、メタノール10cm3に溶解したナトリウムメトキシド0.55ｇ (10.2mmol)の溶液に約22℃で加えた。約22℃で２時間攪拌した後に溶媒を減圧(2.7kPa)下で蒸発させた。アルゴン雰囲気下に置かれたその残留物をテトラヒドロフラン／ジクロロメタン(１／１ 容量基準)の混合物20cm3中に取り入れ、次いで同一のテトラヒドロフラン／ジクロロメタンの混合物５cm3に溶解した3−クロロカルボニル−1−(キノリン−3−イル)−1H−インドール塩酸塩0.7ｇ (2.04mmol)をそれに加えた。約22℃で15間経過後に約60℃で１時間攪拌下に加熱した後に、反応混合物を減圧 (2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それをジクロロメタン中に取り入れた。次いで不溶性物質をろ去しそして除去し、ろ液を減圧(2.7kPa)下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤：酢酸エチル／メタノール (９／１ 容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮した後に3−グアニジノカルボニル−1−(イソキノリン−3−イル)−1H−インドール塩酸塩0.263ｇを白色固形物の形態で得た。分解点235℃。質量スペクトル (EI): m／e 329 (M+.), m／e 271. IR スペクトル(KBr): 3392, 1692, 1629, 1593, 1538, 1514, 1462, 1227, 1202 および747cm-1。
【００９６】
ｂ) 3−クロロカルボニル−1−(イソキノリン−3−イル)−1H−インドール 塩酸塩 
アルゴン雰囲気下、オキサリルクロリド0.7cm3 (８mmol)を、ジクロロメタン15cm3中の3−カルボキシ−1−(イソキノリン−3−イル)−1H−インドール0.74ｇ (2.57mmol)の約５℃に冷却した懸濁液に加えた。約22℃で15時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。ジクロロメタン15cm3に溶解した残留物を再び、オキサリルクロリド１cm3 (11.46mmol)と反応させた。約22℃で48時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロカルボニル−1−(キノリン−3−イル)−1H−インドール塩酸塩0.7ｇを黄色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
【００９７】
ｃ) 3−カルボキシ−1−(イソキノリン−3−イル)−1H−インドール 
水酸化リチウム１水和物0.5ｇ(11.92mmol)および水15cm3を約22℃において、テトラヒドロフラン15cm3に溶解した3−メトキシカルボニル−1−(イソキノリン−3−イル)−1H−インドール 1.1ｇ (3.64mmol)の溶液に加えた。溶媒の還流点で15時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固し、その残留物を水中で摩砕し、生成した懸濁液をろ過した。得られた固形物を水20cm3中に懸濁し、１Ｎ塩酸でpH７に調整した。約22℃で１時間攪拌した後に固形物をろ去しそして減圧(2.7kPa)下で乾燥して3−カルボキシ−1−(イソキノリン−3−イル)−1H−インドール0.64ｇを白色固形物の形態で得た。IR スペクトル (KBr): 1661, 1629, 1593, 1540, 1464, 1217 および 748cm-1。
【００９８】
ｄ) 3−メトキシカルボニル−1−(イソキノリン−3−イル)−1H−インドールアルゴン雰囲気下、1,4−ジオキサン25cm3、n−ドデカン0.256cm3、3−ヨードイソキノリン1.25ｇ (4.9mmol)およびトランス−1,2−シクロヘキサンジアミン0.582cm3 (4.85mmol)を約22℃で3−メトキシ−カルボニル−1H−インドール0.850ｇ (4.85mmol)、オルトリン酸カリウム 2.2ｇ(10.36mmol)およびヨウ化銅0.085ｇ (0.45mmol)に加えた。100℃で17時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン100cm3で希釈し、得られた懸濁液をろ過し、ろ液を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して茶色の油状物2.3ｇを得、それをフラッシュクロマトグラフィー[溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル(85／15容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮した後に3−メトキシカルボニル−1−(イソキノリン−3−イル)−1H−インドール1.1ｇを白色固形物の形態で得た。質量スペクトル (EI): EI: m／e 302 (M+.), m／e 271。
【００９９】
ｅ) 3−ヨードイソキノリンはZ. Sui et al., Synth. Commun. (1997), 27, 3581−3590に記載の方法を適応させることにより製造することができた。
【０１００】
実施例１１:   
ａ) 3−グアニジノカルボニル−6−メトキシ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール
ジ塩酸塩
【化１４】
0004751065.tif 000015
アルゴン 雰囲気下、ナトリウム0.87ｇ (38mmol)を22℃でメタノール60cm3に加えた。 完全に溶解した後にグアニジン塩酸塩3.6ｇ (37.5mmol)を加えた。約22℃で１時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを1,2−ジメトキシ
エタン60cm3に懸濁した。引き続きアルゴン雰囲気下で、3−クロロカルボニル−6−メト
キシ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール2.4ｇ (7.13mmol)を約22℃で加えた。還流下で18時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水100cm3中で摩砕した。その懸濁液をろ過し、乾燥してベージュ色の粉末を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー[溶離剤：ジクロロメタン／メタノール(85／15 容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧(2.7kPa)下で濃縮した後にベージュ色の泡状物1.7ｇを得、その泡状物を1N 塩酸60cm3中で摩砕し、ろ過後に3−グアニジノカルボニル−6−メトキシ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドールジ塩酸塩1.86ｇを、260℃より高い温度で融解する黄色結晶の形態で得た。質量スペクトル (EI): m／e 359 (M+.), m／e 301。 IR スペクトル (KBr): 3356, 2587, 1694, 1630, 1595, 1542, 1495, 1441, 1261, 1232, 1192, 823 および 763cm-1。
【０１０１】
ｂ) 3−クロロカルボニル−6−メトキシ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール 
アルゴン雰囲気下、スルフィニルクロリド30cm3およびジメチルホルムアミド１滴を約22℃で3−カルボキシ−6−メトキシ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール2.4ｇ (7.52mmol)に加えた。還流下で16時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロカルボニル−6−メトキシ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール2.5ｇを黄色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
【０１０２】
ｃ) 3−カルボキシ−6−メトキシ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール 
水酸化リチウム１水和物0.947ｇ (22.57mmol)および水115cm3を約25℃において、テトラヒドロフラン115cm3に溶解した6−メトキシ−3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール 2.5ｇ (7.52mmol)に加えた。溶媒の還流点で19 時間攪拌した後に反応混合物を減圧 (2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを１Ｎ塩酸22.5cm3と一緒にした。ろ去しそして固形残留物を大気圧下で約60℃において乾燥した後に3−カルボキシ−6−メトキシ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール2.4ｇを、約175℃で分解するベージュ色固形物の形態で得た。
【０１０３】
ｄ) 6−メトキシ−3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール 
アルゴン雰囲気下、鉱油ゼリー中75質量％の水素化ナトリウム0.384ｇ (12mmol)を約20℃で、ジメチルホルムアミド60cm3に溶解した6−メトキシ−3−メトキシカルボニル−1H−インドール2.4ｇ (11.7mmol)の溶液に加えた。約40℃で0.3時間攪拌した後に4−クロロキノリン1.98ｇ (12mmol)を加えた。約120℃で５時間攪拌した後に反応混合物を水200cm3中に注ぎ、次いで酢酸エチル200cm3で抽出した。有機相を水100cm3で３回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して茶色の残留物3.9ｇを得、それをシリカゲルクロマトグラフィー[溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル(65／35 容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮した後に6−メトキシ−3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール2.5ｇをベージュ色固形物の形態で得た。融点162℃。
【０１０４】
ｅ) 6−メトキシ−3−メトキシカルボニル−1H−インドールはM. Toyota et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1992), (5), 547−552に記載の方法により得ることができた。
【０１０５】
実施例１２: 
ａ) 6−フルオロ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール
塩酸塩
【化１５】
0004751065.tif 000016
アルゴン雰囲気下、ナトリウムメトキシド1.35ｇ (25mmol)を20℃で、メタノール50cm3に懸濁したグアニジン塩酸塩2.4ｇ (25mmol)の懸濁液に加えた。約20℃で１時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを1,2−ジメトキシエタン40cm3に懸濁した。引き続きアルゴン雰囲気下で、3−クロロカルボニル−6−フルオロ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール1.62ｇ (５mmol)を約22℃で加えた。還流
下で２時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水100cm3中で摩砕した。その懸濁液をろ過し、乾燥してベージュ色の粉末1.4ｇを得、それをシリカゲルクロマトグラフィー[溶離剤：ジクロロメタン／メタノール(85／15 容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧(2.7kPa)下で濃縮した後に無色の粘りけのある油状物0.435ｇを得た。その油状物をエタノール25cm3に溶解し、次いで１Ｎ 塩酸3.75cm3をそれに加え、生成した沈殿をろ去した後に6−フルオロ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドールジ 塩酸塩0.395ｇを、260℃より高い温度で融解する黄色の結晶形態で得た。質量スペクトル (EI): m／e 347 (M+), m／e 289。IR スペクトル(KBr): 3332, 2586, 1692, 1597, 1543, 1490, 1440, 1259, 1231, 1221, 1182, 902 および 836cm-1。
【０１０６】
ｂ) 3−クロロカルボニル−6−フルオロ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール 
アルゴン雰囲気下、スルフィニルクロリド20cm3 およびジメチルホルムアミド１滴を約22℃で3−カルボキシ−6−フルオロ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール1.39ｇ (4.53mmol)に加えた。還流下で１時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロカルボニル−6−フルオロ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール1.7ｇをクリーム色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
【０１０７】
ｃ) 3−カルボキシ−6−フルオロ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール 
水酸化リチウム１水和物0.57ｇ(13.6mmol)および水70cm3を約20℃において、テトラヒドロフラン70cm3に溶解した6−フルオロ−3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール 1.45ｇ (4.53mmol)に加えた。溶媒の還流点で16時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを１Ｎ塩酸13.6cm3と一緒にした。ろ去しそして固形残留物を大気圧下で60℃において乾燥した後に3−カルボキシ−6−フルオロ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール1.35ｇを黄色固形物の形態で得た。融点190℃。
【０１０８】
ｄ) 6−フルオロ−3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール 
アルゴン雰囲気下、鉱油ゼリー中75質量％の水素化ナトリウム0.25ｇ (7.8mmol)を約20℃で、ジメチルホルムアミド40cm3に溶解した6−フルオロ−3−メトキシカルボニル−1H−インドール1.5ｇ (7.76mmol)の溶液に加えた。約40℃で0.5時間攪拌した後に4−クロロキノリン1.29ｇ (7.8mmol)を加えた。約120℃で６時間攪拌した後に反応混合物を水150cm3中に注ぎ、次いで酢酸エチル150cm3で抽出した。有機相を水100cm3で３回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して茶色の固形物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー[溶離剤：ジクロロメタン次にジクロロメタン／酢酸エチル (90／10 容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮した後に6−フルオロ−3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール1.5ｇをベージュ色固形物の形態で得た。
融点186℃。
【０１０９】
ｅ) 6−フルオロ−3−メトキシカルボニル−1H−インドール 
アルゴン雰囲気下、ナトリウム1.23ｇ (53.47mmol)を約20℃でメタノール40cm3に加えた。完全に溶解した後に6−フルオロ−3−トリクロロアセチル−1H−インドール５ｇ (17.82mmol)を加えた。約20℃で16時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを脱塩水50cm3と一緒にし、次いで酢酸エチル150cm3で抽出した。有機相を水25cm3で３回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して6−フルオロ−3−メトキシカルボニル−1H−インドール３ｇを茶色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。 
【０１１０】
ｆ) 6−フルオロ−3−トリクロロアセチル−1H−インドール 
アルゴン雰囲気下、6−フルオロインドール4.37ｇ (32.32mmol)を約20℃で、1,4−ジオキサン44.5cm3中のトリクロロ−アセチルクロリド４cm3(35.55mmol)およびピリジン2.9cm3(35.55mmol)の溶液に加えた。約20℃で20時間攪拌した後に反応混合物を脱塩水125cm3中に注いだ。生じた沈殿をろ過により単離し、水20cm3で３回洗浄し次いで40℃で減圧下において乾燥して6−フルオロ−3−トリクロロアセチル−1H−インドール５ｇを紫色粉末の形態で得た。融点244℃。
【０１１１】
実施例１３： 
ａ) 5−フルオロ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール
塩酸塩
【化１６】
0004751065.tif 000017
アルゴン雰囲気下、3−クロロカルボニル−5−フルオロ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール1.62ｇ (5mmol)およびナトリウムメトキシド1.35ｇ (25mmol)を約20℃で、1,2−ジメトキシエタン40cm3中に懸濁したグアニジン塩酸塩2.4ｇ (25mmol)の懸濁液に加えた。還流下で２時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを水150cm3中で摩砕した。その懸濁液をろ過し次いで乾燥してベージュ色の粉末を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー[溶離剤：ジクロロメタン／メタノール(85／15容量基準)]により精製した。各フラクションを減圧 (2.7kPa)下で濃縮した後にベージュ色の粉末0.243ｇを得た。その固形物を１Ｎ塩酸10cm3中で1.5時間摩砕し、ろ過した後に黄色粉末0.243ｇを得た。この固形物をエタノール水溶液(水65％を含有)から再結晶させることにより5−フルオロ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール塩酸塩0.082ｇを、260℃より高い温度で融解する黄色粉末の形態で得た。質量スペクトル (EI): m／e 347 (M+.), m／e 289。
IR スペクトル(KBr): 3296, 1695, 1511, 1456, 1204 および 767cm-1。
【０１１２】
ｂ) 3−クロロカルボニル−5−フルオロ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール 
アルゴン雰囲気下、スルフィニルクロリド20cm3およびジメチルホルムアミド１滴を約20℃で3−カルボキシ−5−フルオロ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール1.53ｇ (5mmol)に加えた。還流下で１時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して3−クロロカルボニル−5−フルオロ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール1.8ｇをクリーム色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
【０１１３】
ｃ) 3−カルボキシ−5−フルオロ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール 
水酸化リチウム１水和物0.63ｇ(15mmol)および水75cm3を約20℃において、テトラヒドロフラン75cm3に溶解した5−フルオロ−3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール1.6ｇ(５mmol)に加えた。溶媒の還流点で16時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して残留物を得、それを１Ｎ塩酸15cm3と一緒にした。ろ去し、固形残留物を大気圧下、約60℃で乾燥した後に3−カルボキシ−5−フルオロ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール1.44ｇを黄色固形物の形態で得た。融点  約148℃。
【０１１４】
ｄ) 5−フルオロ−3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール 
アルゴン雰囲気下、鉱油ゼリー中75質量％の水素化ナトリウム0.384ｇ (12mmol)を約20℃で、ジメチルホルムアミド60cm3に溶解した5−フルオロ−3−メトキシカルボニル−1H−インドール2.26ｇ (11.7mmol)の溶液に加えた。約 40℃で0.5時間攪拌した後に4−クロロキノリン1.98ｇ (12mmol)を加えた。約120℃で６時間攪拌した後に反応混合物を水200cm3中に注ぎ、次いで酢酸エチル200cm3で抽出した。有機相を水100cm3で３回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して茶色の固形物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ジクロロメタン)により精製した。各フラクションを減圧下で濃縮した後に5−フルオロ−3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール1.5ｇをベージュ色固形物の形態で得た。融点172℃。
【０１１５】
ｅ) 5−フルオロ−3−メトキシカルボニル−1H−インドールはWO 00／71537に記載の方法により製造することができた。
【０１１６】
実施例１４: 
ａ) 5−クロロ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール 
【化１７】
0004751065.tif 000018
アルゴン雰囲気下、グアニジン塩酸塩3.11ｇ (32.55mmol)を、メタノール 60cm3に溶解したナトリウムメトキシド1.76ｇ (32.55mmol)の溶液に約20℃で加えた。この温度で２時間攪拌した後に混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物を1,2−ジメトキシエタン60cm3中に取り入れ、そして5−クロロ−3−クロロカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール塩酸塩2.46ｇ(6.51mmol)を加えた。溶媒の還流温度で２時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物を水250cm3中で摩砕し、その懸濁液をろ過し次いで乾燥した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー[溶離剤：ジクロロメタン／メタノール(85／15 容量基準)]により精製した。目的の生成物を含有する各フラクションを減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した後に5−クロロ−3−グアニジノカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール1.2ｇを、260℃より高い温度で融解するベージュ色粉末の形態で得た。
質量スペクトル (CI): m／e 363 (M+H)+)+(基準ピーク)。IR スペクトル(KBr): 3466; 3398; 3322; 1636; 1593; 1571; 1510; 1451; 1383; 1356; 1265; 1219; 881; 810; 792; 775 および649cm-1。
【０１１７】
ｂ) 5−クロロ−3−クロロカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール塩酸塩
アルゴン雰囲気下、スルフィニルクロリド45cm3 およびジメチルホルムアミド１滴を約20℃で3−カルボキシ−5−クロロ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール2.1ｇ (6.51mmol)に加えた。還流下で1時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固して5−クロロ−3−クロロカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール塩酸塩2.5ｇをクリーム色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
【０１１８】
ｃ) 3−カルボキシ−5−クロロ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール 
水酸化リチウム１水和物0.42ｇ (15mmol)および水50cm3を約20℃において、テトラヒドロフラン50cm3に溶解した5−クロロ−3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール 1.13ｇ (3.35mmol)に加えた。溶媒の還流温度で16時間攪拌した後に反応混合物を減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物を１Ｎ塩酸10cm3中に取り入れ、次いでその懸濁液をろ過し、そして固形残留物を大気圧下、約60℃で乾燥した後に3−カルボキシ−5−クロロ−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール0.95ｇをクリーム色固形物の形態で得た。これは次の工程で直接使用した。
【０１１９】
ｄ) 5−クロロ−3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール 
アルゴン雰囲気下、鉱油ゼリー中75質量％の水素化ナトリウム0.771ｇ (24mmol)を約20℃で、ジメチルホルムアミド120cm3に溶解した5−クロロ−3−メトキシカルボニル−1H−インドール5.03ｇ (24mmol)の溶液に加えた。反応混合物を約40℃で0.5時間攪拌した後に4−クロロキノリン3.94ｇ (24mmol)を加えた。約120℃で６時間攪拌した後に反応混合物を約20℃に冷却し、水400cm3中に注ぎそして酢酸エチル500cm3で抽出した。有機相を水250cm3で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして減圧(2.7kPa)下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン)により精製した。目的の生成物を含有する各フラクションを減圧下で濃縮した後に5−クロロ−3−メトキシカルボニル−1−(キノリン−4−イル)−1H−インドール2.5ｇを粘着性のベージュ色固形物の形態で得た。これはそれ以上精製しないで次の工程で使用した。
【０１２０】
ｅ) 5−クロロ−3−メトキシカルボニル−1H−インドールはWO95／22524に記載の方法に従って製造することができた。
【０１２１】
実施例１５: 
ａ) N−[1−(シンノリン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボニル]−グアニジン トリフルオロ酢酸酸塩 
【化１８】
0004751065.tif 000019
乾燥 DMF５ml中でカリウムt−ブトキシド５mmol (560mg)およびグアニジン 塩酸塩5.5mmol (525mg)を室温で30分間、水分を除去しつつ攪拌することによりグアニジン溶液を製造した。この生成した懸濁液に下記で得られたメチルエステルを加え、その混合物をアルゴン雰囲気下、室温で18時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を直接、分取HPLC (アセトニトリル／H2O + 0.1％ トリフルオロ酢酸) により精製してN−[1−(シンノリン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボニル]−グアニジントリフルオロ酢酸塩を泡状物として得た。この生成物は分析用 HPLC／MS (Waters 1525 HPLC; Micromass MUX−LCT MS 検出器を具備; カラムMerck−Purospher 55*２mm, ３μ RP18; カラム温度: 室温; 勾配(H2O＋0.1％ ギ酸):(アセトニトリル＋0.1％ ギ酸)〜 95：５(０分)〜５：95 (５分)〜５：95 (７分))により特性化した。
保持時間: 2.28 分, MS モルピーク 331 (M+H, エレクトロスプレーイオン化)。
【０１２２】
ｂ) 1−(シンノリン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル
1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル１mmol (175mg)、4−クロロ−シンノリン1.1mmol (181mg) およびCs2CO31.2mmol (390mg)を乾燥 DMF ３ml中に懸濁した。混合物をアルゴン下、80 ℃で60時間攪拌した後にそのままで室温に冷却させ、次いで水(20ml)で希釈した。生成物の一部分を沈殿させ、ろ去し、そのろ液を酢酸エチル(20mlずつ)で２回抽出した。合一した抽出物を無水Na2SO4で乾燥し次いで蒸発させた。残留物をその沈殿と合一し、分取HPLCにより精製して1−(シンノリン−4−イル)−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル (MS モルピーク 304 (M+H, エレクトロスプレー イオン化))を灰色がかった白色の泡状物として凍結乾燥後に得た。
【０１２３】
実施例１５と類似の方法で製造した化合物は下記のとおりであった。
【表１】
0004751065.tif 000020
【０１２４】
NHE阻害方法
本発明化合物のNHE阻害活性(IC50値)をFLIPR試験により測定した。この試験は透明な底および黒色の壁の96ウエルのマイクロ滴定プレートを備えたFLIPR(Fluorescent Imaging Plate Reader)で実施する。種々のNHEサブタイプ(親の細胞株LAP−1は、突然変異誘発およびその後の選択の結果として内生NHE活性を全く示さない）を発現するトランスフェクションされた細胞株を約25 000細胞／ウエルの密度で前日に植え付ける。
【０１２５】
トランスフェクションされた細胞用の生長培地(Iscove＋10％胎児性仔ウシ血清)はまた、トランスフェクションされた配列の存在を確かにするために選択抗生物質としてG418を含有する。
【０１２６】
実際の試験は生長培地を除去し、そしてウエル１個当りローディングバッファー(20mM
のNH4Cl、115mMの塩化コリン、１mMのCaCl2、５mMのKCl、20mM のHEPESおよび５mMのグルコース中の５μMのBCECF−AM[2’,7’−ビス(2−カルボキシエチル)−5−(6)−カルボキシフルオロセインアセトキシメチルエステル]; pH 7.4 (KOHで調整))100μlを加えることにより開始する。次いでそれらの細胞を20分間37℃でインキュベートする。このインキュベーションにより細胞中へ蛍光色素が装填されるが、その蛍光強度はpHおよびNH4Clに左右され、その結果、該細胞は僅かに塩基性化する。 
【０１２７】
非蛍光色素である上記プレカーサーBCECF−AMはエステルとして、膜を交差することができる。膜を交差することができない実際の色素は、エステラーゼにより細胞の内側に放出される。
【０１２８】
この20分のインキュベーションの後に、NH4Cl および遊離BCECF−AMを含有するローディングバッファーを細胞洗浄装置(Tecan Columbus社製)中で３回洗浄することにより除去する。その際、各洗浄は洗浄バッファー(133.8mMの塩化コリン、4.7mMのKCl、1.25mMのMgCl2、1.25mMのCaCl2、0.97mMのK2HPO4、0.23mMのKH2PO4、５mMのHEPESおよび５mMのグルコース; pH 7.4(KOHで調整))400μlを用いて実施する。各ウエルに残っている残留容量は90μl(多分、50〜125μl)である。この洗浄工程により遊離BCECF−AMが除去され、そして上記の外からのアンモニウムイオンが除去されることにより細胞内酸性化(pHi 6.3−6.4)がもたらされる。
【０１２９】
この細胞外アンモニウムが除去され、そしてそれに続いてアンモニア水溶液が細胞膜を直ちに交差することによって細胞内アンモニウムと、アンモニア水溶液およびプロトンとの平衡が崩れるので、洗浄工程では細胞内プロトンが残留し、それが細胞内酸性化の原因になる。この酸性化は、それが十分に長く続く場合には最終的に細胞死をもたらすことができる。ここでは、洗浄バッファーがナトリウムを含有しないこと(＜１mM)が重要である。さもないと、細胞外ナトリウムイオンが、クローン化されたNHEイソ型の活性のためにそのpHiを直ちに増加させることになる。また、使用する全てのバッファー(ローディングバッファー、洗浄バッファーおよび再生バッファー)がいずれかのHCO3−イオンを含有しないことも重要である。さもないと、重炭酸イオンの存在は、pHi調整を崩す重炭酸イオン依存性系の活性化をもたらすことになる。ここでこの系はLAP−1親細胞株に含有されている。 
【０１３０】
次いで、酸性化された細胞を含有するマイクロタイタープレートをFLIPRに移す(酸性化の後、20分までに)。このFLIPRにおいて、アルゴンレーザーにより発生される波長488 nmの光で細胞内蛍光色素を活性化し、そして測定パラメーター(レーザーパワー、照射時間およびFLIPRに組み込まれたCDDカメラの絞り)をウエル１個当りの蛍光シグナルの平均値が30,000〜35,000相対蛍光単位であるように選択する。
【０１３１】
FLIPRでの実際の測定は、ソフトウエア制御の下でそのCDDカメラで２秒毎に撮る写真を用いて開始する。10秒後には、FLIPR中に組み込まれた96ウエルのピペット装置を用いて再生バッファー(133.8mMのNaCl, 4.7mMのKCl, 1.25mMのMgCl2, 1.25mMのCaCl2, 0.97mMのK2HPO4, 0.23mMのKH2PO4, 10mMのHEPESおよび５mMのグルコース; pH 7.4(NaOHで調整))90μlを加えることにより細胞内pHの上昇が開始する。純粋な再生バファーを加えるいくつかのウエルは、正の対照(100％ NHE活性)として利用される。負の対照(０％ NHE活性)は洗浄バッファーを含有する。試験物質の濃度の２倍を有する再生バッファーは他の全てのウエルに加える。FLIPRでの測定は、60個の測定(２分)の後に停止する。
【０１３２】
上記実験データによって試験物質の各濃度のNHE活性を計算し、これらより該物質のIC50値を得た。NHE1サブタイプについて得られた結果は下記のとおりであった。
【表２】
0004751065.tif 000021
【０１３３】
本発明はまた、NHE阻害剤としての医薬および医薬組成物の製造のための式１の化合物および／またはその製薬的に許容し得る塩の使用に関する。式１の化合物および／またはその製薬的に許容し得る塩の有効量を単独で、製薬的に許容し得る担体および添加剤と一緒で、または他の活性製薬成分もしくは医薬と組み合わせて含有する、ヒト、獣または植物保護のための医薬を特許請求している。
【０１３４】
本発明の医薬組成物は、純粋な形態、または不活性もしくは生理学的に活性であってもよいいずれか他の製薬的に適合し得る生成物と合一される組成物の形態での式１の化合物および／またはその製薬的に許容し得る塩からなる。本発明の医薬は、例えば、経口的に、静脈内に、直腸に、経皮的に、局所的にまたは吸入により投与することができる。これらの医薬は一般に、式１の活性成分および／またはその製薬的に許容し得る塩を投与量単位当たり0.001mg〜１ｇの量で含有する。
【０１３５】
所望の製剤に適した賦形剤は、当業者ならばその専門知識に基づいて周知である。溶剤、ゲル化剤、坐薬基剤、錠剤用賦形剤および他の活性成分担体の外に、例えば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、フレーバー、保存剤、溶解剤または着色剤を使用することができる。 
【０１３６】
経口投与用製剤の場合には、これらの活性化合物は、この目的に適した添加剤、例えば担体、安定剤もしくは不活性希釈剤と混合し、そして常套手段により適当な剤形、例えば、錠剤、コーティング錠剤、硬ゼラチンカプセル、水性、アルコール性もしくは油性の溶液に変換する。使用できる不活性担体の例としては、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マ
グネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース、またはスターチ特にコーンスターチを挙げることができる。さらにまた、乾燥顆粒および湿潤顆粒の両方の調製を行うことも可能である。適当な油性担体または溶剤の例としては、植物性油または動物性油、例えばヒマワリ油もしくは魚肝油を挙げることができる。
【０１３７】
錠剤、ピル、粉剤(ゼラチンカプセルもしくはカシェ) または顆粒は、経口投与用固形組成物として使用することができる。これらの組成物において、本発明の活性成分は、１種またはそれ以上の不活性希釈剤、例えばスターチ、セルロース、スクロース、ラクトースまたはシリカとアルゴン流の下で混合する。これらの組成物はまた、希釈剤以外の物質、例えば１種またはそれ以上の潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはタルク、着色剤、コーティング剤(糖衣錠) またはワニスを含有する。
【０１３８】
不活性希釈剤、例えば水、エタノール、グリセロール、植物油または液体パラフィンを含有する製薬的に許容し得る溶液、懸濁液、乳液、シロップおよびエリキシルは、 経口投与用液体組成物として使用することができる。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば湿潤性生成物、甘味剤、増粘剤、フレーバーまたは安定剤を含有してもよい。 
【０１３９】
非経口投与用滅菌組成物は、好ましくは水性または非水性の溶液、懸濁液または乳液であるのがよい。使用可能な溶剤またはビヒクルとしては、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油特にオリーブ油、注射可能な有機エステル例えばオレイン酸エチル、または他の適当な有機溶剤を挙げることができる。これらの 組成物はまた、補助剤、特に湿潤剤、張性調整剤、乳化剤、分散剤および安定剤を含有してもよい。滅菌はいくつかの方法で、例えば、無菌ろ過により、該組成物中に滅菌剤を混入させることにより、放射線照射により、または加熱により行うことができる。それらはまた、滅菌水またはいずれか他の注射用媒体中で使用時に溶解してもよい滅菌性固形組成物の形態で調製され得る。
【０１４０】
直腸投与用組成物は坐薬または直腸カプセルであり、それは活性生成物の外に、賦形剤例えばココアバター、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコールを含有する。
【０１４１】
局所投与用組成物は、例えば、クリーム、ローション、点眼剤、うがい薬、点鼻剤またはエアゾールであるのがよい。 
【０１４２】
皮下、筋肉内または静脈内投与の場合、使用する活性化合物は、所望により、このために慣用の物質、例えば溶解剤、乳化剤または他の賦形剤を用いて溶液、懸濁液または乳液に変換される。適当な溶剤の例としては水、生理食塩水、またはアルコールたとえばエタノール、プロパノール、グリセロール、並びに糖溶液例えばグルコース溶液もしくはマンニトール溶液または上記の種々の溶剤の混合物がある。
【０１４３】
エアゾールまたはスプレー形態の投与用製剤としては、例えば、製薬的に許容し得る溶剤、特にエタノールもしくは水、またはそのような溶剤の混合物中における式１の活性成分および／またはその製薬的に許容し得る塩の溶液、懸濁液または乳液が適当である。該製剤は、必要により、さらに他の製薬賦形剤、例えば、表面活性剤、乳化剤および安定剤並びに高圧ガスを含有してもよい。このような製剤は、例えば、活性成分を約0.1〜10質量％、特に約0.3〜３質量％の濃度で含有する。
【０１４４】
投与すべき式Ｉの活性成分の投与量および投与頻度は、所望される効果、使用する化合物の効力および作用期間、さらにまた処置すべき疾患の性質および重度、並びに処置すべき哺乳類の性、年齢、体重および個々の反応性に左右される。一般に、医者は処置すべき個人の年齢および体重の機能並びにその個人に特異的なその他全ての因子にしたがって適
当な投与量を決めるであろう。
【０１４５】
平均的には、約75kgの患者の場合、式１の活性成分および／またはその製薬的に許容し得る塩の１日当たりの投与量は、体重１kg当たり少なくとも0.001mg、好ましくは１mg、から最大1000mg、好ましくは100mgまでである。急性の疾患発作の場合には、例えば心筋梗塞罹患の直後には、より多くの投与量、特により頻度の高い投与量、例えば１日当たり４回までの投与量もまた必要であることがある。集中治療室にいる梗塞症患者の場合には、特に静脈内投与では１日当たり2000 mgまでが必要であることもあり、そして本発明化合物は注入により投与することができる。
【０１４６】
下記の実施例により本発明の組成物を説明する。
【０１４７】
実施例Ａ
通常の技法によって、下記の組成を有して活性生成物50mg投与量を含有するゲルカプセルを調製することができた。
− 式(Ｉ)の化合物                               50 mg
− セルロース                                   18 mg
− ラクトース                                   55 mg
− コロイド性シリカ                              1 mg
− ナトリウムカルボキシメチル スターチ          10 mg
− タルク                                       10 mg
− ステアリン酸マグネシウム                      1 mg
【０１４８】
実施例Ｂ
通常の技法によって、下記の組成を有して活性生成物50mg投与量を含有する錠剤を調製することができた。
− 式(Ｉ)の化合物                               50 mg
− ラクトース                                  104 mg
− セルロース                                   40 mg
− ポリビドン                                   10 mg
− ナトリウムカルボキシメチルスターチ           22 mg
− タルク                                       10 mg
− ステアリン酸マグネシウム                      2 mg
− コロイド性シリカ                              2 mg
−ヒドロキシメチルセルロース、グリセロールおよび酸化チタン(72／3.5／24.5)の混合物                   245 mgの仕上りフイルムコーティング錠剤１錠に十分な量
【０１４９】
実施例Ｃ
下記の組成を有して、活性生成物10mgを含有する注射用溶液を調製することができた。
− 式(Ｉ)の化合物                               10 mg
− 安息香酸                                     80 mg
− ベンジルアルコール                            0.06 ml
− 安息香酸ナトリウム                           80 mg
− 95％ エタノール                               0.4 ml
− 水酸化ナトリウム                             24 mg
− プロピレングリコール                          1.6 ml
− 水                                   十分量   4 ml