(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
保存において安定な無塵の均質な粒子製剤であって、
(a)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー、
(c)場合により追加的な界面活性物質、および
(d)場合により追加的な医薬添加物
からなり、ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、平均粒径D0[4,3]が400〜670μmであり、粒子の直径が100μm未満の微粉画分が10重量%未満であり、成分(a)がコハク酸トコフェリルポリエチレングリコールである製剤。
【請求項２】
成分(b)が、N-ビニルラクタムの単独または共重合体、セルロース誘導体、ポリアクリルポリマー、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルアルコール、ならびにオリゴ糖および多糖からなる群より選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
成分(b)が、N-ビニルラクタムの単独または共重合体である、請求項１又は２に記載の製剤。
【請求項４】
成分(b)が、N-ビニルピロリドンの単独または共重合体である、請求項１乃至３のいずれかに記載の製剤。
【請求項５】
成分(b)が、N-ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの共重合体である、請求項１乃至４のいずれかに記載の製剤。
【請求項６】
成分(b)が、N-ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびポリエチレングリコールの共重合体である、請求項１乃至５のいずれかに記載の製剤。
【請求項７】
成分(b)が、セルロース誘導体である、請求項１乃至６のいずれかに記載の製剤。
【請求項８】
成分(c)が、ポリアルキレングリコール脂肪酸エステル、ポリアルキレングリコール脂肪アルコールエーテル、ポリアルキレングリコール、ポロキサマー、ポリアルキレングリコールグリセリド、およびアルキレングリコール脂肪酸モノおよびジエステルからなる群より選択される、請求項１乃至７のいずれかに記載の製剤。
【請求項９】
成分(d)が、抗酸化剤、キレート剤、着色剤、香料、充填剤、安定剤、保存料および殺生物剤からなる群より選択される、請求項１乃至８のいずれかに記載の製剤。
【請求項１０】
成分(d)が、アスコルビン酸、トコフェロールまたはブチルヒドロキシルトルエンである、請求項１乃至９のいずれかに記載の製剤。
【請求項１１】
(a)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体5〜20重量%、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー80〜95重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなる、請求項１乃至１０のいずれかに記載の製剤。
【請求項１２】
(a)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体10〜20重量%、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー80〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなる、請求項１乃至１１のいずれかに記載の製剤。
【請求項１３】
流動層噴霧造粒法により請求項１乃至１２のいずれかに記載の粒子製剤を製造する方法であって、
(i)成分(a)、(b)ならびに場合により(c)および(d)の水溶液を調製するステップ、
(ii)前記溶液を１つ以上のスプレーノズルにより霧化し、霧化した溶液を成分(a)、(b)ならびに場合により(c)および(d)からなる粒子状物質に接触させるステップ、
(iii)直径が100μm未満の粒径である微粉から造粒された生成物を分離するステップ、および
(iv)装置に微粉を再循環させるステップ
を特徴とする方法。
【請求項１４】
流動層が噴流層である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
噴霧溶液の固形分を10〜50重量％で変えることができる、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
ステップ(i)を、親水性ポリマー(b)の水溶液を成分(a)の水溶液中に混ぜることにより行う、請求項１３乃至１５のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体、少なくとも1種の親水性ポリマー、場合により追加的な界面活性物質および場合により追加的な医薬添加物からなり、100μmのメッシュサイズのふるいを通る微粉画分が10重量%未満である、保存において安定な無塵の均質な粒子製剤に関する。また、本発明は、その製剤の製造方法および医薬製剤における可溶化組成物としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
界面活性剤が水性媒体中における疎水性の有効成分の溶解性を強化するために使用することができ、そのためにその有効成分の生体利用効率を改善することはよく知られている。
【０００３】
種々の界面活性剤の中では、水溶性ビタミンE誘導体が溶解性を強化するための潜在的な作用剤として知られている。よく知られている水溶性ビタミンE誘導体は、コハク酸トコフェリルポリエチレングリコール(TPGS)である。例えば、TPGSを脂溶性ビタミンのための可溶化剤として使用できることが米国特許第3,102,078号からわかる。
【０００４】
その蝋様の性質のために、TPGSは扱いが難しい。この欠点を克服するために多くの試みがなされてきた。
【０００５】
米国特許第5,179,122号には、TPGSが微晶性セルロース、デンプンまたは無機物質などの不活性担体に吸収もしくは吸着された固体組成物が記載されている。
【０００６】
国際公開公報第01/00175号には、補助剤マトリクス中の有効成分の固溶体である機械的に安定な医薬剤形が開示されている。このマトリクスはN-ビニルピロリドンの単独重合体または共重合体および液体または半固体の界面活性剤を含む。
【０００７】
国際公開公報第01/91727号には、少なくとも1種の活性物質と、脂質成分、結合剤成分および場合により追加的な補助剤を含む製剤基剤とを含む自己乳化する活性物質製剤が開示されている。
【０００８】
国際公開公報第00/57854号には、可塑性で成型可能なマトリックス形成補助剤および10重量%を超え40重量%までの、20℃で液体であるかまたは20〜50℃の滴点を有する、HLBが2〜18である界面活性物質を含む、機械的に安定な医薬剤形が開示されている。その補助剤は噴霧乾燥または溶融押出により調製される。
【０００９】
国際公開公報第2005/039551号には、HIVプロテアーゼの阻害剤のための、改善された経口生体利用効率を与える固体医薬剤形が開示されている。この剤形は少なくとも1種のHIVプロテアーゼ阻害剤と少なくとも1種の薬理的に許容可能な水溶性ポリマーおよび少なくとも1種の薬理的に許容可能な界面活性剤との固体分散体を含み、前記薬理的に許容可能な水溶性ポリマーはTgが少なくとも約50℃である。
【００１０】
米国特許出願公開第2005/0208082号には、ビタミンEのTPGSとリノール酸との混合物を含む可溶化組成物が開示されている。
【００１１】
米国特許出願公開第2005/0236236号には、疎水性薬物、ビタミンE物質および界面活性剤を含む疎水性薬物の投与のための医薬組成物が開示されている。
【００１２】
国際公開公報第2008/009689号には、トコフェリル化合物のポリアルキレングリコール誘導体および少なくとも1種のポリアルキレングリコール脂肪酸モノエステルまたはジエステルを含む可溶化組成物が開示されている。この組成物は成分の溶融押出により得られる。
【００１３】
国際公開公報第2009/130204号には、水溶性マトリクス中に埋め込まれた浸透性改善物質を含む固体組成物が開示されている。この組成物は通常の噴霧乾燥法により得られる。
【００１４】
既知の製品は、医薬製剤または剤形の安全で信頼できる製造に必要とされる要件を未だ満足させていない。粘着性および比較的多量の微粉のために、物質は自由流動せず、投薬システムおよび機械設備の他の部分を遮断しがちである。既知の物質の他の欠点は粘結性の傾向があり、そのために保存安定性が減少することである。更に他の問題は、可溶化組成物の製造中または保存中の蝋状界面活性剤と親水性ポリマーの相分離である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】米国特許第3,102,078号
【特許文献２】米国特許第5,179,122号
【特許文献３】国際公開公報第01/00175号
【特許文献４】国際公開公報第01/91727号
【特許文献５】国際公開公報第00/57854号
【特許文献６】国際公開公報第2005/039551号
【特許文献７】米国特許出願公開第2005/0208082号
【特許文献８】米国特許出願公開第2005/0236236号
【特許文献９】国際公開公報第2008/009689号
【特許文献１０】国際公開公報第2009/130204号
【発明の概要】
【００１６】
本発明の問題は、保存において安定な、無塵(dust-free)、無粘着性で、自由流動性があり、混和が容易な、医薬製剤の製造における良好な加工性を提供する、水溶性ビタミンE誘導体および親水性ポリマーに基づく可溶化組成物を提供することであった。また、有機溶媒は安全性のリスクがある上、許容される残存溶媒含量の問題を回避するために、有機溶媒は可溶化組成物の製造において避けらるべきである。
【００１７】
この問題の解決は、少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体、少なくとも1種の親水性ポリマー、場合により追加的な界面活性物質および場合により追加的な医薬添加物からなり、100μmのメッシュサイズのふるいを通過する微粉画分が10重量%未満である、保存において安定な無塵の均質な粒子組成物を提供することにあった。粒子製剤は噴霧造粒法により製造される。
【００１８】
本発明の組成物は、保存において安定な無塵の粒子製剤であり、
(a)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー、
(c)場合により追加的な界面活性物質、および
(d)場合により追加的な医薬添加物
からなり、ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、直径100μm未満の粒子の微粉画分が粒子の10重量%未満である製剤である。
【００１９】
本発明に係る粒子製剤は、噴霧造粒法により、好ましくは噴流層噴霧造粒法（spouted bed spray granulation process）により製造される。得られる粒子は、タマネギ状の形状を有する。
【００２０】
D0[4,3]の値で示される粒子製剤の平均粒径は、200μm〜1000μm、好ましくは300μm〜700μm、最も好ましくは400μm〜670μmの範囲である。平均粒径はレーザ回折により測定され、その体積平均で示される。本明細書で開示される全ての実施形態について、粒子製剤のかさ密度は0.4〜0.74、好ましくは0.5〜0.65の範囲である。安息角は25°〜35°の範囲である。成分(a)は、水溶性ビタミンE誘導体、好ましくはポリアルキレングリコール誘導体、最も好ましくはコハク酸トコフェリルポリエチレングリコールである。適切なポリエチレングリコール部分は、分子量が300〜10000g/molであるものであり、例えばPEG300、PEG400、PEG1000、PEG15000またはPEG2000である。特に好ましいものは、コハク酸トコフェリルポリエチレングリコール1000、すなわちPEG1000部分を有する製品(TPGS1000)である。20℃における水では、0.1MPaの範囲内の常圧で25%(g/g)超である。粒子製剤中の成分(a)の量は、組成物の5〜20重量%、好ましくは10〜20重量%の範囲とすることができる。
【００２１】
成分(b)は、N-ビニルラクタムの単独または共重合体、セルロース誘導体、ポリアクリルポリマー（polyacrylic polymer）、ポリビニルアルコール、ならびにオリゴ糖および多糖からなる群より選択される。
【００２２】
1つの好ましい実施形態によると、成分(b)はN-ビニルピロリドンの単独または共重合体である。適切なポリビニルピロリドン単独重合体は、K値が12〜100、好ましくはK 12〜60を示す(水中1重量%)。この実施形態によると、最も好ましい成分(b)はN-ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの共重合体であり、具体的には、N-ビニルピロリドン6部および酢酸ビニル4部から得られる共重合体(コポビドン)である。このような最も好ましい共重合体のK値は、20〜40、特に25〜31の範囲である。
【００２３】
別の実施形態によると、成分(b)は、25〜50の範囲のK値を有する、好ましくは重量比が57:30:13であり31〜41のK値(エタノール溶液中1重量%)を有する、N-ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびポリエチレングリコールの共重合体であり、BASF SE社のSoluplus (登録商標)として市販されている。
【００２４】
別の好ましい実施形態によると、成分(b)はポリアクリレートである。この実施形態によると、最も好ましい成分(b)は、コリコート MAE 30 DPもしくは100Pとして市販されている、アクリル酸エチルとメタクリル酸の1:1の比の共重合体であり、またはオイドラギットLおよびSとして市販されている、メタクリル酸メチルとメタクリル酸の1:1および2:1の比の共重合体であり、またはオイドラギットRLおよびRSとして市販されている、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸トリメチルアンモニオエチルの1:2:0.2または1:2:0.1の比の三元重合体である。
【００２５】
別の好ましい実施形態によると、成分(b)は、セルロース誘導体であり、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロースである。
【００２６】
本発明の別の実施形態によると、粒子製剤は、ポリアルキレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレングリコール脂肪アルコールエーテル、ポリオキシアルキレングリコール、ポロキサマーおよびポリオキシアルキレングリコールグリセリドからなる群より選択される成分(c)を場合により含む。別の適切な成分(c)の種類は、アルキレングリコール脂肪酸モノまたはジエステルである。具体例としてはポリオキシル15ヒドロキシステアレート、ポリオキシ40硬化ヒマシ油、分子量が300〜10000の範囲のポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテルである。
【００２７】
別の実施形態によると、粒子組成物は、抗酸化剤、キレート剤、着色剤、香料、充填剤、安定剤、保存料/殺生物剤からなる群より選択される成分(d)を場合により含む。適切な例は、天然または合成のトコフェロール、アスコルビン酸、エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム塩、シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウムまたはブチル化ヒドロキシトルエンである。好ましい殺生物剤は銀イオンである。他の適切な保存料は、パラヒドロキシ安息香酸エステル、安息香酸塩、ソルビン酸、塩化ベンザルコニウム、チオメルサール(Thiomersal)、クエン酸およびその塩、プロピオン酸およびその塩である。また、エタノールまたはプロピレングリコールをその溶液の15重量%超の濃度で保存料として使用することできる。
【００２８】
本発明の粒子製剤は、
(a)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体5〜20重量%、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー80〜95重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなり、ただし、(a)、(b)ならびに場合により(c)および/または(d)の総量は製剤の100重量%と等しく、直径100μm未満の粒子の微粉画分が粒子の10重量%未満である。D0[4,3]の値で示される粒子製剤の平均粒径は、200μm〜1000μm、好ましくは300μm〜700μm、最も好ましくは400μm〜670μmの範囲である。
【００２９】
好ましい粒子製剤は、
(a)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体10〜20重量%、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー80〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなる。ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、直径100μm未満の粒子の微粉画分が粒子の10重量%未満である。D0[4,3]の値で示される粒子製剤の平均粒径は、200μm〜1000μm、好ましくは300μm〜700μm、最も好ましくは400μm〜670μmの範囲である。
【００３０】
1つの好ましい実施形態によると、粒子製剤は、
(a)少なくとも1種のコハク酸トコフェリルポリエチレングリコール(TPGS)10〜20重量%、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー80〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなり、ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、直径100μm未満の粒子の微粉画分が粒子の10重量%未満である。この実施形態によると、TPGS1000が特に好ましい。D0[4,3]の値で示される粒子製剤の平均粒径は、200μm〜1000μm、好ましくは300μm〜700μm、最も好ましくは400μm〜670μmの範囲である。
【００３１】
別の好ましい実施形態によると、粒子製剤は、
(a)少なくとも1種のTPGS10〜20重量%、
(b)ポリアクリレート80〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなり、ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、直径100μm未満の粒子の微粉画分が粒子の10重量%未満である。TPGSは好ましくはTPGS1000である。好ましい成分(b)は、アクリル酸エチルとメタクリル酸の1:1の比の共重合体、またはメタクリル酸メチルとメタクリル酸の1:1および2:1の比の共重合体、またはアクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸トリメチルアンモニオエチルの1:2:0.2または1:2:0.1の比の三元重合体である。D0[4,3]の値で示される粒子製剤の平均粒径は、200μm〜1000μm、好ましくは300μm〜700μm、最も好ましくは400μm〜670μmの範囲である。
【００３２】
別の好ましい実施形態によると、粒子製剤は、
(a)少なくとも1種のTPGS10〜20重量%、
(b)セルロース誘導体80〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなり、ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、直径100μm未満の粒子の微粉画分が粒子の10重量%未満である。TPGSは好ましくはTPGS1000である。D0[4,3]の値で示される粒子製剤の平均粒径は、200μm〜1000μm、好ましくは300μm〜700μm、最も好ましくは400μm〜670μmの範囲である。
【００３３】
別の好ましい実施形態によると、粒子製剤は、
(a)少なくとも1種のTPGS10〜20重量%、
(b)N-ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびポリエチレングリコールの共重合体80〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなり、ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、直径100μm未満の粒子の微粉画分が粒子の10重量%未満である。TPGSは好ましくはTPGS1000である。好ましい成分(b)は、25〜50の範囲のK値を有する、好ましくは重量比が57:30:13であり31〜41(エタノール中1重量%溶液)のK値を有する、N-ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびポリエチレングリコール6000の共重合体である。D0[4,3]の値で示される粒子製剤の平均粒径は、200μm〜1000μm、好ましくは300μm〜700μm、最も好ましくは400μm〜670μmの範囲である。
【００３４】
別の好ましい実施形態によると、粒子製剤は、
(a)少なくとも1種のTPGS10〜20重量%、
(b)N-ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの共重合体80〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなり、ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、直径100μm未満の粒子の微粉画分が粒子の10重量%未満である。TPGSは好ましくはTPGS1000である。D0[4,3]の値で示される粒子製剤の平均粒径は、200μm〜1000μm、好ましくは300μm〜700μm、最も好ましくは400μm〜670μmの範囲である。
【００３５】
特に好ましい実施形態は、
(a)少なくとも1種のTPGS10〜15重量%、
(b)N-ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの共重合体85〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなる粒子製剤に関し、ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、直径100μm未満の粒子の微粉画分が粒子の10重量%未満である。この好ましい実施形態によると、好ましい成分(b)は、N-ビニルピロリドン6部および酢酸ビニル4部から得られる。TPGSは好ましくはTPGS1000である。D0[4,3]の値で示される粒子製剤の平均粒径は、200μm〜1000μm、好ましくは300μm〜700μm、最も好ましくは400μm〜670μmの範囲である。
【００３６】
本発明の粒子製剤のために上記の実施形態のどれが選択されるかとは無関係に、この製剤は医薬活性成分を含まない。本発明に従って使用されるビタミンE誘導体は界面活性剤として使用されるが、有効成分としても機能することができる。粒子製剤が「医薬活性成分を含まない」という記述の範囲は、水溶性ビタミンE誘導体以外の医薬活性成分を含まないことを意味する。
【００３７】
本発明の粒子製剤は、成分の物理的混合物ではないが、機械的処理、例えばふるい分け等により成分が互いに分離できない製剤化された組成物である。
【００３８】
(a)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体5〜20重量%、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー80〜95重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなり、ただし、(a)、(b)ならびに場合により(c)および/または(d)の総量は製剤の100重量%と等しく、直径が100μm未満の微粉画分の含有量が製剤の10重量%未満である本発明に係る粒子製剤を製造する噴霧造粒法は、
(i)成分(a)、(b)ならびに場合により(c)および(d)の水溶液を調製するステップ、
(ii)前記溶液を１つ以上のスプレーノズルにより霧化し、霧化した溶液を成分(a)、(b)ならびに場合により(c)および(d)からなる粒子状物質の微粉の流動層と接触させるステップ、
(iii)直径が100μm未満の粒径である微粉から造粒された生成物を分離するステップ、および
(iv)装置に微粉を再循環させるステップ
を特徴とする。
【００３９】
ステップ(i):噴霧溶液の調製
方法(i) a):本発明の1つの実施形態によると、ステップ(i)、すなわち水性噴霧溶液の調製は、まず全ての成分(a)を高い温度で水に溶解し、続いて固体の親水性ポリマーを第1の溶液にブレンドすることにより実施する。場合により、成分(c)および(d)も第1の溶液にブレンドする。高い温度とは、30〜60℃、好ましくは37〜55℃を意味する。成分の溶解は撹拌下で行うことが好ましい。
【００４０】
方法(i) b):別の実施形態によると、水性噴霧溶液は室温で親水性ポリマーを水に溶解し、固形の成分(a)にブレンドすることにより調製される。このブレンドは撹拌下で行うことが好ましい。場合により、成分(a)のブレンドは30〜60℃、好ましくは37〜55℃の高い温度で行うことができる。
【００４１】
方法(i) c):別の実施形態によると、成分(a)は溶融され、親水性ポリマーの水溶液にブレンドされる。成分(a)の溶融は40〜75℃、好ましくは55〜65℃で行うことができる。溶融物へのブレンドは撹拌下で行うことが好ましい。
【００４２】
方法(i) d):更に別の実施形態によると、成分(a)の第1の溶液は室温または好ましくは上記(方法(i) a)またはb))の高い温度で調製される。親水性ポリマーの第2の水溶液は別に調製される。この第2の溶液は室温で調製することができる。得られる噴霧溶液は、成分(a)の第1の溶液を第2の溶液にブレンドするか、または第1の溶液に第2の溶液をブレンドすることによるバッチ処理で調製することができる。
【００４３】
方法(i) e):第1および第2の溶液は、例えば第1の溶液の流れを第2の溶液の流れと連続混合槽で混合することにより連続処理でブレンドすることも可能である。
【００４４】
方法(i) d)に関して記述されたように、親水性ポリマー(b)の水溶液を成分(a)の水溶液にブレンドすることが特に好ましい。
【００４５】
方法(i) a)、b)、c)、d)またはe)のどれを使用するかとは無関係に、以下の条件が適用され、適用可能であれば組み合わせることができる。
【００４６】
噴霧溶液の固形分は、10〜50重量%、好ましくは20〜40重量%、特に好ましくは20〜35重量%で変えることができる。
【００４７】
水溶液中でのビタミンE誘導体の濃度は、5〜22重量%、好ましくは8〜19重量%、および最も好ましくは9〜17重量%の範囲でありうる。
【００４８】
場合により含んでもよい成分(c)または(d)などの追加的な成分は、成分(a)および(b)を含むあらかじめ調製された噴霧溶液それ自体または水溶液もしくは分散体の形態の噴霧溶液にブレンドすることができる。
【００４９】
そのように調製された透明な水溶液は、流動層噴霧造粒装置に導入する前に撹拌下で維持されることが好ましい。別の実施形態によれば、溶液は、40〜60℃の高い温度で維持される。更に別の実施形態によれば、調製した溶液は、撹拌下および40〜60℃の高い温度で維持される。
【００５０】
ステップ(ii):噴霧造粒
噴霧造粒法は、流動層噴霧造粒法（fluidized bed spray granulation process）として実施される。ステップ(i)の方法のいずれかに従って得られた噴霧溶液は、流動層噴霧装置に導入され、ノズルにより霧化され、成分(a)、(b)ならびに場合により成分(c)および／または(d)を含む微粉の流動層と接触させられる。
【００５１】
流動層を開始するための初期核は、噴霧乾燥法により得ることができる。流動層を構築するために使用される微粉は、通常、100μm未満の直径を有する。新しい微粉は、好ましくは、外部の粉砕分類経路により得ることができる。この実施形態によれば、核の生成および所望の粒子製剤の放出は、核の生成および顆粒の放出が自己調整の平衡状態（self-regulating equilibrium）で生じるような方法で、気流分級放出によって制御することができる。
【００５２】
好ましくは、噴霧溶液を導入するためのスプレーノズルは、流動層に近接してまたは流動層内に配置される。「近接して」とは、ノズルの流動層までの距離が、霧化された噴霧溶液が流動層に接触する際にまだ液滴の形態であるような距離であることを意味する。
スプレーノズルは、生成物の流れに垂直なおよび／または好ましくは平行な噴霧方向を有することができる。
【００５３】
この噴霧造粒法により、噴霧溶液の固形物の層の後に層が粒子上に堆積される。得られる粒子は、特徴的なタマネギ状の構造を有する。粒度分布は狭く、100μm未満の直径を有する微粉の含有量が低い（10重量％よりも小さい）。
【００５４】
好ましい実施形態によれば、本発明の粒子製剤は、噴流層造粒法により得られる。噴流層噴霧造粒法は、流動層噴霧造粒法の特定の実施形態である。装置の底部から流入する高速な流動化ガス流（噴流）のため、粒子の動きが環状になる。乾燥ガスの流入ガス流は、装置の下部の矩形のスロット状開口部を介して装置内に導入される。粒子は、流動層を通って上方に流れる。粒子は層の頂部まで噴き上げられた後、周囲の環状部をガスの流れに対して向流的に下方向に流動し、次の周期で再び上へ流動させられる。
【００５５】
そのような方法のための機器は、例えば、Glatt GmbH社により商品名ProCellとして市販されている。
【００５６】
どの実施形態を使用するかとは無関係に、以下の噴霧造粒の条件が適用される。
【００５７】
乾燥ガスは、空気、窒素または他の不活性ガスであることができ、好ましくは空気を乾燥ガスとして使用する。乾燥ガスは、通常、矩形のスロットを通って装置の底部に導入される。ガスの流量は、装置の寸法に依存する。乾燥ガスの温度は、通常、入口温度で80〜150℃の範囲である。出口温度は、30〜90℃の範囲であり、好ましくは40〜60℃の範囲である。
【００５８】
噴霧溶液の噴霧は、一、二または三成分ノズルなどのノズル、好ましくは二成分ノズルを用いて実施することができる。
【００５９】
ガス流は、装置の寸法に依存する。矩形のスロットにおける乾燥ガスの典型的な流速は、10〜50m/sであり、好ましくは20〜30m/sである。
【００６０】
好ましい実施形態によると、
(a)少なくとも1種の水溶性TPGS10〜20重量%、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー80〜95重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなり、ただし、(a)、(b)ならびに場合により(c)および/または(d)の総量は製剤の100重量%と等しく、直径が100μm未満の微粉画分の含有量が製剤の10重量%未満である粒子製剤を製造する噴霧造粒法は、
(i)成分(a)、(b)ならびに場合により(c)および(d)の水溶液を調製するステップ、
(ii)前記溶液を１つ以上のスプレーノズルにより霧化し、霧化した溶液を成分(a)、(b)ならびに場合により(c)および(d)からなる粒子状物質の微粉の流動層と接触させるステップ、
(iii)直径が100μm未満の粒径である微粉から造粒された生成物を分離するステップ、および
(iv)装置に微粉を再循環させるステップ
を特徴とする。
【００６１】
別の好ましい実施形態によると、
(a)少なくとも1種の水溶性TPGS10〜20重量%、
(b)N-ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの共重合体80〜95重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなり、ただし、(a)、(b)ならびに場合により(c)および/または(d)の総量は製剤の100重量%と等しく、直径が100μm未満の微粉画分の含有量が製剤の10重量%未満である本発明に係る粒子製剤を製造する噴霧造粒法は、
(i)成分(a)、(b)ならびに場合により(c)および(d)の水溶液を調製するステップ、
(ii)前記溶液を１つ以上のスプレーノズルにより霧化し、霧化した溶液を成分(a)、(b)ならびに場合により(c)および(d)からなる粒子状物質の微粉の噴流層と接触させるステップ、
(iii)直径が100μm未満の粒径である微粉から造粒された生成物を分離するステップ、および
(iv)装置に微粉を再循環させるステップ
を特徴とする。好ましくは、成分(b)は、N-ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの6：4の共重合体である。好ましくは、TPGSは、TPGS1000である。特に好ましくは、この実施形態とステップ(i)の方法(i) d)との組み合わせである。
【００６２】
別の好ましい実施形態によると、
(a)少なくとも1種の水溶性TPGS10〜20重量%、
(b)少なくとも１種のポリアクリレート80〜95重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなり、ただし、(a)、(b)ならびに場合により(c)および/または(d)の総量は製剤の100重量%と等しく、直径が100μm未満の微粉画分の含有量が製剤の10重量%未満である本発明に係る粒子製剤を製造する噴霧造粒法は、
(i)成分(a)、(b)ならびに場合により(c)および(d)の水溶液を調製するステップ、
(ii)前記溶液を１つ以上のスプレーノズルにより霧化し、霧化した溶液を成分(a)、(b)ならびに場合により(c)および(d)からなる粒子状物質の微粉の流動層または噴流層と接触させるステップ、
(iii)直径が100μm未満の粒径である微粉から造粒された生成物を分離するステップ、および
(iv)装置に微粉を再循環させるステップ
を特徴とする。最も好ましいポリアクリレートは上述の通りである。
【００６３】
別の好ましい実施形態によると、
(a)少なくとも1種の水溶性TPGS10〜20重量%、
(b)少なくとも１種のセルロース誘導体80〜95重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなり、ただし、(a)、(b)ならびに場合により(c)および/または(d)の総量は製剤の100重量%と等しく、直径が100μm未満の微粉画分の含有量が製剤の10重量%未満である本発明に係る粒子製剤を製造する噴霧造粒法は、
(i)成分(a)、(b)ならびに場合により(c)および(d)の水溶液を調製するステップ、
(ii)前記溶液を１つ以上のスプレーノズルにより霧化し、霧化した溶液を成分(a)、(b)ならびに場合により(c)および(d)からなる粒子状物質の微粉の流動層または噴流層と接触させるステップ、
(iii)直径が100μm未満の粒径である微粉から造粒された生成物を分離するステップ、および
(iv)装置に微粉を再循環させるステップ
を特徴とする。好ましいセルロース誘導体はHPMCまたはHPMCASである。
【００６４】
得られる本発明の粒子製剤は、40℃などの高い温度であっても少なくとも3ヶ月間保存において包装中で安定である。
【００６５】
本発明の実施形態のいずれかに従った製剤は、貫入試験機で耐水包装中に保存された物質の硬度を測定することにより安定性を試験することができる。貫入試験機の試験は規定された条件下で保存用の包装がなされた物質に円錐を押し付けるのに必要な力を測定する。この試験は、一定の包装された物質の保存安定性を規制するのに有用である。
【００６６】
40℃および相対湿度10%で4週間保存後、耐水包装中に保存された物質の硬度は、6mmの円錐貫入試験機により測定すると、1N未満であるべきである。12mmの円錐貫入試験機を使用することにより測定された硬度は4N未満であるべきである。
【００６７】
本発明の粒子製剤は、粒子製剤を、1種以上の医薬活性成分および場合により他の賦形剤または添加物と共に処理することにより医薬製剤または剤形を得るのに使用することができる。
【００６８】
医薬製剤または剤形を得るために本発明の粒子製剤を他の成分とともに処理する1つの方法は、溶融押出法である。この溶融押出法は、有効成分または有効成分の組み合わせ、薬理的に許容可能なポリマーおよび本発明の粒子製剤の均質な溶融物を調製するステップ、および固化するまで溶融物を冷却するステップを含む。「溶融」とは、液体またはゴムのような状態への変化を意味し、1つの成分が他の成分に均質に組み込まれるようになることが可能である。典型的には、1つの成分が溶融し、他の成分がその溶融物に溶解して溶液を形成する。溶融は薬理的に許容可能なポリマーの軟化点より高い温度に加熱することを通常含む。溶融物の調製は種々の方法で行うことができる。成分の混合は溶融物の形成の前、形成中または形成後に行うことができる。例えば、成分はまず混合してからその後溶融するかまたは混合と溶融を同時に行うことができる。通常、溶融物は有効成分を効率的に分散させるために均質化される。また、最初に本発明の粒子製剤を溶融物に変換し、その後有効成分を混合および均質化することが都合がよい場合もある。
【００６９】
通常、溶融温度は100〜350℃、好ましくは100〜300℃の範囲である。しかし、溶融押出時に存在する有効成分または他の成分の性質に応じて、温度範囲を、溶融温度が100℃未満に選択され得るように変化させることができる。これは、例えば、イブプロフェン等の可塑化特性（plastifying properties）を有する有効成分または任意の他の可塑剤の存在下の場合であり得る。
別の実施形態によれば、溶融温度は、超臨界二酸化炭素、水または有機溶媒などの他の揮発性化合物などの可塑剤、例えばエタノールまたはイソプロパノールを一時的に添加することによって低下させることができる。  
【００７０】
有効成分は、それ自身、あるいはアルコール、脂肪族炭化水素またはエステルなどの適切な溶媒中の溶液または分散体として使用することができる。使用可能な別の溶媒は液体の二酸化炭素である。溶媒は溶融物の調製にあたり、例えば蒸発により除去される。種々の添加物が溶融物中に含まれ得る。添加物は、例えば、コロイダルシリカなどの流動調節剤、潤滑剤、増量剤(充填剤)、崩壊剤、可塑剤、抗酸化剤などの安定剤、光安定剤、ラジカルスカベンジャまたは微生物の攻撃に対する安定剤である。溶融および/または混合は、この目的のために、一般的に使用される装置で行われる。特に適切なものは押出成形機またはニーダーである。適切な押出成形機は、単軸スクリュー押出成形機、かみ合い型スクリュー押出成形機または多軸スクリュー押出成形機であり、好ましくは二軸スクリュー押出成形機であり、該成形機は共回転または反対回転することができ、場合により、溶融物を混合または分散させるためのニーディングディスクまたは他のスクリュー要素を備える。作業温度は、押出成形機の種類または使用される押出成形機内の構造の種類によっても決定される。押出成形機内での成分の溶融、混合および溶解に必要なエネルギーの一部は、加熱要素により提供することができる。しかしながら、押出成形機内の物質の摩擦やせん断も混合物へ実質的なエネルギー量を提供し、成分の均質な溶融物の形成を助けることがある。
押出成形機を出る押出成形物は、練り物状から粘着性状態までにわたる。押出成形物を固化させる前、押出成形物を事実上任意の望む形状に直接成形することができる。押出成形物の成形は、表面上に相互にマッチするくぼみを備えた2つの反転ローラを有するカレンダーにより便宜的に実行してもよい。別のオプションは、カレンダ加工により膜を形成することである。あるいは、押出成形物を射出成形により所望の形状に成形する。あるいは、押出成形物を異形押出に供し、固化の前後(前の場合はホットカット、後の場合はコールドカット)で小片に切断する。さらに、押出成形物が、例えば二酸化炭素や低分子量の炭化水素などの揮発性化合物などのガスまたは熱でガスへ分解可能な化合物などの推進剤を含む場合、泡が形成され得る。押出成形物が押出成形機の型から出て、圧力が突然放出されるとき、推進剤は押出成形機の内部で比較的高圧条件下で押出成形物内に溶解する。場合により、得られる固体溶液生成物は顆粒に製粉または粉砕される。顆粒はその後カプセルに充填することができ、または圧縮することができる。圧縮とは、低多孔性の圧縮物、例えば錠剤を得るために、顆粒を含む粉末の塊を高圧下で高密度化するプロセスを意味する。粉末の塊の圧縮は、通常、打錠機内、より具体的には2つの移動パンチの間のスチールダイ内で行われる。
【００７１】
流動調節剤、崩壊剤、増量剤（充填剤）および潤滑剤から選択される少なくとも1つの添加物は、好ましくは、顆粒を圧縮するのに使用される。崩壊剤は、胃の中で圧縮物の急速な崩壊を促進し、遊離した顆粒が互いに分離するのを維持する。適切な崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドンおよび架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの架橋ポリマーである。別の適切な崩壊剤の種類は、デンプングリコール酸ナトリウム(Primojel(登録商標))である。
適切な増量剤(「充填剤」とも呼ばれる)は、ラクトース、リン酸水素カルシウム、微結晶性セルロース(Avicel(登録商標))、酸化マグネシウム、馬鈴薯またはトウモロコシデンプン、イソマルト（isomalt）から選択される。適切な流動調節剤は、高度に分散されたシリカ(Aerosil(登録商標))および動物もしくは植物性脂肪またはワックスから選択される。
潤滑剤は、顆粒の圧縮において使用されることが好ましい。適切な潤滑剤は、ポリエチレングリコール(例えば1000〜6000のMwを有するもの)、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクなどから選択される。
【００７２】
あるいは、本発明に係る粒子製剤は、溶融造粒法により他の医薬成分とともに製剤化することができる。溶融造粒法では、物質は均質な溶融物に変換されない。物質は、本発明の粒子製剤の表面が溶融して粒子が粘着質になり、互いに粘着しはじめる程度に加熱されるのみである。溶融造粒法は、高せん断ミキサ内またはダイシステムなしで操作される押出成形機内で行うことができる。この場合、押出成形機は開放された排出で操作されるので、押出成形機内で圧力の増大がない。
【００７３】
あるいは、本発明に係る粒子製剤は、湿式造粒法により他の医薬成分とともに製剤化することができ、または薬物層状化プロセス（drug layering process）に用いることができる。
【００７４】
本発明の粒子製剤は、20℃、常圧での水での溶解度が0.1%(g/g)未満、好ましくは0.01%(g/g)未満である有効成分を含む医薬剤形の調製に特に適している。
【００７５】
有効成分は、適応症のどのような範囲にも由来し得る。
【００７６】
本明細書で取り上げ得る非限定的な例としては、ベンゾジアゼピン、血圧降下剤、ビタミン類、細胞増殖抑制剤-特にタキソール、麻酔薬、神経弛緩薬、抗うつ剤、例えば抗-HIV活性を有する薬剤などの抗ウイルス活性がある薬剤、抗生物質、抗カビ剤、抗痴呆薬、殺菌剤、化学療法剤、泌尿器科の薬剤、血小板凝集阻害剤、スルファ剤、鎮痙剤、ホルモン類、免疫グロブリン、血清、甲状腺治療剤、精神作用薬、抗パーキンソン薬および他の抗運動亢進剤、眼科用薬剤、神経障害製品、カルシウム代謝調節剤、筋弛緩剤、麻酔薬、脂質低下剤、肝臓療法剤、冠状動脈作用薬、心臓血管作用薬、免疫療法剤、調節ペプチドおよびそれらの阻害剤、睡眠薬、鎮静剤、婦人科用薬剤、痛風治療薬、線維素溶解薬、酵素製品および輸送タンパク質、酵素阻害剤、催吐剤、血流調節剤、利尿剤、診断補助物、コルチコイド、コリン作動薬、胆汁治療薬、抗喘息薬、気管支拡張剤、β受容体遮断薬、カルシウム拮抗薬、ACE阻害剤、動脈硬化治療薬、抗炎症剤、血液凝固阻止剤、血圧降下剤、高血糖治療薬、血圧降下剤、抗線維素溶解剤、抗てんかん薬、鎮吐剤、解毒剤、抗糖尿病剤、抗不整脈剤、抗貧血薬、抗アレルギー薬、駆虫剤、鎮痛剤、中枢興奮剤、アルドステロン拮抗薬、スリミング剤である。
【００７７】
本発明の製剤は、耐湿性包装で、少なくとも3ヶ月間、高い温度（40℃）で物質を保存した場合であっても維持される優れた流動性を特徴とする。通常、軟質の物質および特に100μm未満の小さい粒径が10重量%を超える物質は、その良好な流動性を妨げる粘着性および冷間流動挙動を示す。本発明の製剤の粒子は非常に滑らかな表面を特徴とするにも関わらず、粒子同士がくっつかない。安息角は35°未満である。
本発明の製剤のかさ密度は、0.4g/cm3超であり、好ましくは0.50g/cm3超であり、最も好ましくは0.55g/cm3超である。かさ密度の上限は、0.74g/cm3である。通常の噴霧乾燥紛体は、0.2〜0.3g/cm3のかさ密度を有する。
【００７８】
製剤を流動層または噴流層噴霧造粒の条件下で処理することができることは特に予想外であった。物質の粘着性の観点から、その物質は造粒装置の壁に付着し、物質の大きな損失を引き起こすであろうことが予想されていた。
【００７９】
驚くべきことに、押出成形機の押出量は極めて高い値に調節することができる。したがって、16mmの押出成形機では、200rpmおよび150℃の温度で7kg/h超で稼働可能であり、単一成分の押出量よりもかなり高い(単一成分は、16mmの押出成形機で、200rpmおよび160℃の温度で4kg/h未満しか押し出されないことがある)。
驚くべきことに、本発明の製剤は、塵の形成をもたらさない。100μm未満のサイズを有する微粒子の量は、10%未満である。通常、噴霧乾燥生成物は、少なくとも50%の100μm未満の微粉を有する。本発明の製剤は、カプセルに充填されるのにも適している。驚くべきことに、充填工程を迅速に行うことができる。通常、軟質の物質は粘着性があり、粒子同士がくっつき、小さな開口への流れが妨げられる。
本発明の実施形態として、例えば以下を挙げることができる。
項１
保存において安定な無塵の粒子製剤であって、
(a)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー、
(c)場合により追加的な界面活性物質、および
(d)場合により追加的な医薬添加物
からなり、ただし、(a)、(b)、(c)および(d)の合計は製剤の100重量%と等しく、粒子の直径が100μm未満の微粉画分が10重量%未満である製剤。
項２
平均粒径D0[4,3]が300〜800μmである、項１に記載の製剤。
項３
成分(a)がコハク酸トコフェリルポリエチレングリコールである、項１または２に記載の製剤。
項４
成分(b)が、N-ビニルラクタムの単独または共重合体、セルロース誘導体、ポリアクリルポリマー、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルアルコール、ならびにオリゴ糖および多糖からなる群より選択される、項１乃至３のいずれかに記載の製剤。
項５
成分(b)が、N-ビニルラクタムの単独または共重合体である、項１乃至４のいずれかに記載の製剤。
項６
成分(b)が、N-ビニルピロリドンの単独または共重合体である、項１乃至５のいずれかに記載の製剤。
項７
成分(b)が、N-ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの共重合体である、項１乃至６のいずれかに記載の製剤。
項８
成分(b)が、N-ビニルカプロラクタム、酢酸ビニルおよびポリエチレングリコールの共重合体である、項１乃至７のいずれかに記載の製剤。
項９
成分(b)が、セルロース誘導体である、項１乃至８のいずれかに記載の製剤。
項１０
成分(c)が、ポリアルキレングリコール脂肪酸エステル、ポリアルキレングリコール脂肪アルコールエーテル、ポリアルキレングリコール、ポロキサマー、ポリアルキレングリコールグリセリド、およびアルキレングリコール脂肪酸モノおよびジエステルからなる群より選択される、項１乃至９のいずれかに記載の製剤。
項１１
成分(d)が、抗酸化剤、キレート剤、着色剤、香料、充填剤、安定剤、保存料および殺生物剤からなる群より選択される、項１乃至１０のいずれかに記載の製剤。
項１２
成分(d)が、アスコルビン酸、トコフェロールまたはブチルヒドロキシルトルエンである、項１乃至１１のいずれかに記載の製剤。
項１３
(a)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体5〜20重量%、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー80〜95重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなる、項１乃至１２のいずれかに記載の製剤。
項１４
(a)少なくとも1種の水溶性ビタミンE誘導体10〜20重量%、
(b)少なくとも1種の親水性ポリマー80〜90重量%、
(c)追加的な界面活性物質0〜15重量%、および
(d)追加的な医薬添加物0〜15重量%
からなる、項１乃至１３のいずれかに記載の製剤。
項１５
項１乃至１４のいずれかに記載の粒子製剤を製造する方法であって、
(i)成分(a)、(b)ならびに場合により(c)および(d)の水溶液を調製するステップ、
(ii)前記溶液を１つ以上のスプレーノズルにより霧化し、霧化した溶液を成分(a)、(b)ならびに場合により(c)および(d)からなる粒子状物質に接触させるステップ、
(iii)直径が100μm未満の粒径である微粉から造粒された生成物を分離するステップ、および
(iv)装置に微粉を再循環させるステップ
を特徴とする方法。
項１６
粒子製剤は、噴霧乾燥凝集により得られ、流動層が噴流層である、項１５に記載の方法。
項１７
噴霧溶液の固形分を10〜50重量％で変えることができる、項１５または１６に記載の方法。
項１８
ステップ(i)を、親水性ポリマー(b)の水溶液を成分(a)の水溶液中に混ぜることにより行う、項１５乃至１７のいずれかに記載の方法。
【実施例】
【００８０】
以下の方法は、粒子製剤の物理特性を特性決定するために使用することができる。
粒径
分析は、マルバーンマスターサイザー(Malvern Mastersizer)2000 Vers 5.22(Malvern Instruments社、UK)で行われる。生成物を試料プレート(振動強度100%)に載せ、0.05MPaの圧力で空気を用いて分散させる。測定は3〜10%のオブスキュレーションで実行される。
【００８１】
かさ密度
かさ密度は、タッピングされていない粉末試料の重量のその体積に対する比率である。粉末を150mlの測定円筒に注ぎ、過剰の粉末をさじで捨てる。150mlの粉末の重量は、重量差計量（differential weighing）により得られる。
【００８２】
安息角
安息角は、粒子間の移動に対する耐性に関連する特性である。安息角は、以下に記載される方法により漏斗を通って過剰量を排出させることにより形成される物質の円錐状の堆積物で仮定される一定の三次元角度(水平基線に対する)である。
タッピングされていない粉末150mlを150mlの測定円筒に充填し、過剰の粉末をさじで捨てる。粉末を開口が閉じた漏斗(プフレングレ型、径1cm)に注ぐ。粉末を漏斗から(必要に応じて1rpsで撹拌しながら)プレート(径10cm、高さ2.5cm)に排出させる。安息角を粉末の堆積物の高さとプレートの半径から算出する。
【００８３】
ふるい分析
粉末の細かさの度合いは、ふるいを参照することにより表すことができる。ふるい分析は、レッチェ(Retsch)AS200コントロールふるい分離機(粉末100gで振幅は1.0、ふるい分け時間10分、ふるい分けの補助または中断なし)で実行される。分離された画分を重量差計量により測定する。
【００８４】
（実施例１）
TPGS1000を15重量%含む製剤
水62kgを50℃の温度に加熱した。溶融したTPGS(温度60℃)9kgを低強度(羽根250rpm)の軽い撹拌下、パドル撹拌機で連続加熱(50℃)しながら加えた。泡の形成を避けるために撹拌機を溶液で覆った。撹拌60分後、TPGSは完全に溶解した。固形分が37重量%のコポビドン溶液138kgを軽い撹拌下で加えた。混合物を15分間撹拌した。得られた溶液は透明であり、連続撹拌下で噴霧造粒装置に移した。
【００８５】
【表１】
0006275726.tif 000002
【００８６】
（実施例２）
TPGS1000を10重量%含む製剤
水54kgを50℃の温度に加熱した。溶融したTPGS(温度60℃)6kgを軽い撹拌下(羽根250rpm)、パドル撹拌機で連続加熱(50℃)しながら加えた。泡の形成を避けるために溶液で撹拌機を覆った。撹拌60分後、TPGSは完全に溶解した。固形分が37%のコポビドン溶液146kgを軽い撹拌下で加えた。混合物を15分間撹拌した。得られた溶液は透明であり、連続撹拌下で噴霧造粒装置に移した。
【００８７】
【表２】
0006275726.tif 000003
【００８８】
（比較例Ａ）
噴霧乾燥生成物の調製
実施例１に係る噴霧溶液を、二成分ノズルを備えた噴霧乾燥装置に導入した。溶液は以下の条件下で噴霧した。
【００８９】
【表３】
0006275726.tif 000004
【００９０】
粒径:d(0,1):30μm;d(0,5):83μm;d(0,9):168μm、D[4,3]:93μm
安息角は生成物の流動性が不十分なため測定できなかった。
【００９１】
実施例１および２ならびに比較例Ａに係る生成物の平均粒径を上述した通りに測定した。結果を表Iに示す。
【００９２】
【表４】
0006275726.tif 000005
【００９３】
実施例１、２および比較例Ａに係る生成物の硬度は、上述した通り、円錐貫入試験機で測定した。結果を以下の表IIに示す。
【００９４】
貫入試験機の試験方法
本発明に係る粒子状物質を、大きさがDIN A 5のアルミホイルラミネートのポリエチレンインライナーバッグ(100μm)に詰めた。バッグを相対湿度が10%の人工気候室で30℃または40℃で10日間、4週間、8週間保存した。バッグを2.2kPaの圧縮荷重で保存した。所定の保存時間後に、圧縮された物質が乱されないようにしてバッグを開いた。
【００９５】
6mmまたは12mmの円錐を物質に挿入するのに必要な力([N])を測定することにより、6mmまたは12mmの円錐が先端にある貫入試験機で物質の硬度を検査した。
実施例で使用された貫入試験機は、デジタル携帯圧力計PCE-FM200、PCEドイツGmbH社製であった。
【００９６】
【表５】
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【００９７】
（実施例３）
TPGS1000を5重量%含む製剤
水45kgを50℃の温度に加熱した。溶融したTPGS(温度60℃)3kgを低強度(羽根、250rpm)の軽い撹拌下、パドル撹拌機で連続加熱(50℃)しながら加えた。泡の形成を避けるために撹拌機を溶液で覆った。撹拌60分後、TPGSは完全に溶解した。固形分が37重量%のコポビドン溶液154kgを軽い撹拌下で加えた。混合物を15分間撹拌した。水を加えることにより固形分を25重量%に調節した。得られた溶液は透明であり、連続的に撹拌しながら噴霧造粒装置に移した。
【００９８】
【表６】
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【００９９】
（実施例４）
TPGS1000を20重量%含む製剤
水70kgを50℃の温度に加熱した。溶融したTPGS(温度60℃)12kgを低強度(羽根、250rpm)の軽い撹拌下、パドル撹拌機で連続加熱(50℃)しながら加えた。泡の形成を避けるために撹拌機を溶液で覆った。撹拌60分後、TPGSは完全に溶解した。固形分が37重量%のコポビドン溶液130kgを軽い撹拌下で加えた。混合物を15分間撹拌した。得られた溶液は透明であり、連続撹拌下で噴霧造粒装置に移した。
【０１００】
【表７】
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【０１０１】
実施例３および４に係る生成物の平均粒径を上述した通りに測定した。結果を表IIIに示す。
【０１０２】
【表８】
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【０１０３】
円錐貫入試験機試験の結果を以下の表に示す。製剤中のTPGSの含量によって物質の硬度が影響を受けるため、TPGSを5重量%含む生成物は試験しなかった。TPGSが5重量%のみの生成物は、TPGSが10重量%の生成物と少なくとも同程度に安定である。
【０１０４】
【表９】
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