(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションにおいて、内水相にイオン性薬物および該薬物とコンプレックスを形成する水溶性高分子を配合したことを特徴とするＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション。
【請求項２】
イオン性薬物がカチオン性薬物、水溶性高分子がアニオン性水溶性高分子である、請求項１記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション。
【請求項３】
アニオン性水溶性高分子が、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、カゼインナトリウム、アルギン酸ナトリウムおよびアラビアゴムからなる群から選ばれる１種または２種以上であることを特徴とする請求項２に記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション。
【請求項４】
カチオン性薬物が、塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、dl-塩酸メチルエフェドリン、硝酸テトラヒドロゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸イプロヘプチン、塩酸ジェフェンヒドラミン、d-マレイン酸クロルフェニラミン、dl-マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸イソチベンジル、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸プロメタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、マレイン酸カルビノキサミン、メチレンジサリチル酸プロメタジン、塩酸メクリジン、塩酸プソイドエフェドリン、l-塩酸メチルエフェドリン、dl-塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸プロカイン、チアミン、チアミンの塩またはチアミン誘導体であることを特徴とする請求項２記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション。
【請求項５】
イオン性薬物がアニオン性薬物、水溶性高分子がカチオン性水溶性高分子である請求項１記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション。
【請求項６】
カチオン性水溶性高分子が、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、キトサン、ポリリジン、カチオン化セルロース、デンプンリン酸エステルナトリウム、カチオン化グアガムまたはカチオン化デキストランであることを特徴とする請求項５記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション。
【請求項７】
アニオン性薬物が、イブプロフェン、プラノプロフェン、フルフェナム酸、メフェナム酸、サリチル酸、インドメタシン、アルクロフェナク、ジクロフェナク、ピロキシカム、アルミノプロフェン、ケトプロフェン、クロモグリク酸、ビオチン、葉酸、パントテン酸、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩またはアスコルビン酸誘導体であることを特徴とする請求項５記載のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、医薬品、食品などの分野で液剤は広く使われている。
【０００３】
内服用の液剤は、嚥下能力が劣った老人、小児なども容易に服用することができるなど優れた性質を有しているため、医薬品や機能性食品などに広く使用されている。しかし、内服用の液剤は、配合成分の風味を直接感じることから、苦味、不快味、刺激味などを有する成分を配合すると服用性が著しく低下してしまうという欠点がある。また、溶液中では、薬物同士の相互作用が起こりやすいため、反応性の高い薬物の同時配合は、安定性、安全性の面から難しかった。
【０００４】
液剤はその取扱いの容易さから、外用でもローション、乳液、点眼液、点鼻液などの剤形で使用されている。しかし外用液剤では、刺激性、安全性などの点から一度に多量の薬物が局所へ投与されるのは好ましくなく、薬物の徐放化が望まれている。外用液剤で徐放化する技術としては特定の薬物に対して特定の高分子成分を配合し、一定のpHにすることにより徐放化する技術（特許文献１）などが知られているものの、薬物が限られるなど、満足なものは得られていない。
【０００５】
Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは、相互作用を起こす２種以上の成分を同一の液剤に含有させる場合などに有用である。特に内服用の液剤の場合、苦味や不快味を有する水溶性薬物を内水相に封入することにより、服用可能な製剤にすることができる。また、外用の液剤の場合においても、持効性の付与や薬物刺激性の低減、製剤中における薬物の安定化などに有効である。
【０００６】
しかし、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは一般的に安定性が悪いことが知られている。従来のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションとしては、水、油性成分、親油性乳化剤を特定の配合比にすることにより改善した技術（特許文献２）があるものの、水溶性薬物を内水相に対して高い封入率で封入することは難しいことから、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの液剤への利用はほとんど行なわれていなかったのが現状である。
【０００７】
【特許文献１】特開2000-838731号公報
【特許文献２】国際公開公報WO/02/43697号公報明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、薬物を配合した液剤における服用性改善、有効成分の安定化、持効性の向上などが成されたＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得ることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決するために種々検討した結果、イオン性薬物とその薬物とコンプレックスを形成する水溶性高分子を同時に内水相に配合してＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを製造すると、薬物が内水相に封入され、服用性改善、有効成分の安定化、持効性などに優れた液剤が得られることを見出し本発明を完成した。
【００１０】
すなわち本発明は、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションにおいて、内水相にイオン性薬物および該薬物とコンプレックスを形成する水溶性高分子を配合したことを特徴とするＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションである。
【００１１】
本発明でイオン性薬物とは、その構造にイオン発生源を有する化合物であり、カチオン性薬物、アニオン性薬物のいずれも用いることができる。
【００１２】
カチオン性薬物の好ましいものとしては、塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、dl-塩酸メチルエフェドリン、硝酸テトラヒドロゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸イプロヘプチン、塩酸ジェフェンヒドラミン、d-マレイン酸クロルフェニラミン、dl-マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸イソチベンジル、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸プロメタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、マレイン酸カルビノキサミン、メチレンジサリチル酸プロメタジン、塩酸メクリジン、塩酸プソイドエフェドリン、塩酸フェニレフリン、l-塩酸メチルエフェドリン、dl-塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸プロカイン、チアミンおよびその塩、チアミン誘導体などをあげることができる。
【００１３】
また、アニオン性薬物の好ましいものとしては、イブプロフェン、プラノプロフェン、フルフェナム酸、メフェナム酸、サリチル酸、インドメタシン、アルクロフェナク、ジクロフェナク、ピロキシカム、アルミノプロフェン、ケトプロフェン、クロモグリク酸、ビオチン、葉酸、パントテン酸、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、アスコルビン酸誘導体などをあげることができる。
【００１４】
本発明で用いる薬剤は、本発明の効果が特に良好である塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリンまたは、d-マレイン酸クロルフェニラミン、dl-マレイン酸クロルフェニラミンが特に好ましい。
【００１５】
本発明で配合するイオン性薬物の配合量は、内水相中に０．００１〜１０質量％が好ましい。
【００１６】
本発明においてイオン性薬物とコンプレックスを生成する水溶性高分子とは、配合するイオン性薬物と複合体を生成する反対電荷を有する水溶性高分子である。
【００１７】
具体的には、内水相に配合する薬物がカチオン性薬物の場合はアニオン性高分子のことであり、内水相に配合する薬物がアニオン性薬物の場合はカチオン性高分子のことである。
【００１８】
本発明で、好ましい水溶性高分子としては、アニオン性水溶性高分子が、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、カゼインナトリウム、アルギン酸ナトリウムおよびアラビアゴムがあげられ、好ましいカチオン性水溶性高分子としては、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、キトサン、ポリリジン、カチオン化セルロース、デンプンリン酸エステルナトリウム、カチオン化グアガムおよびカチオン化デキストランがあげられる。本発明では、その効果が特に良好であるカルボキシビニルポリマーが特に好ましい。
【００１９】
本発明で配合するイオン性薬物とコンプレックスを形成する水溶性高分子の配合量は、内水相中に０．００１〜１０質量％が好ましい。
【００２０】
本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの内水相のpHは、配合する水溶性高分子がアニオン性の水溶性高分子の場合は、そのアニオン性高分子のpKa以上が好ましい。また、配合する水溶性高分子がカチオン性高分子の場合は、そのカチオン性高分子のpKa以下が好ましい。この様な条件にすることにより、イオン性薬物と水溶性高分子がより強固なコンプレックスを形成し、薬物が効率よくＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションに封入されるからである。
【００２１】
本発明で、ｐＨ調整のために用いるpH調整剤としては、緩衝能を持つ成分が好ましい。具体的には、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、酢酸、塩酸、フマル酸、グルコン酸、水酸化ナトリウム、リン酸、ホウ酸およびそれらの塩などがあげられる。
【００２２】
本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは、以下のような方法により製造することができる。
【００２３】
最初に、油性成分と親油性乳化剤などの油相を容器に入れ、これを例えば真空乳化機のような攪拌機にセットし、攪拌しながら５０〜９０℃程度で加熱溶解させ均一にする。次に内水相に配合するイオン性薬物、水溶性高分子、その他の添加物を溶解させた水相を徐々に添加する。液温を５０〜９０℃程度で一定に維持しながら攪拌乳化し、その後、２０〜４０℃まで冷却しながら一定時間攪拌して、Ｗ／Ｏ型エマルションを調製する。このＷ／Ｏ型エマルションは、０．０１〜０．５μm程度の平均水相粒子径を有するように製造されていることが望ましい。
【００２４】
得られたＷ／Ｏ型エマルションを、親水性乳化剤を含有する外水相に分散させることにより、本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを製造することができる。
【００２５】
外水相に添加する親水性乳化剤については、公知の親水性乳化剤や水溶性高分子を使用することができる。例えば、親水性乳化剤としては、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（硬化）ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、レシチン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、高分子乳化剤などがあげられる。それらの中でも特に、ポリグリセリン脂肪酸エステルが好ましい。また、水溶性高分子としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびヒドロキシプロピルセルロースなどがあげられ、特に好ましいものとして、ポリビルアルコールをあげることができる。
【００２６】
親水性乳化剤を配合する場合、そのＨＬＢ（Hydrophlic Lipophilic Balance）は８．０以上であることが好ましく、１０．０以上であることがより好ましい。
【００２７】
これらの親水性乳化剤は、所望の乳化特性に応じて単独で、または２種以上混合して用いることができる。
【００２８】
これらの親水性乳化剤や水溶性高分子の添加量についても、十分な乳化効果が得られる限り特に制限されないが、通常エマルション全体に対し０．００１〜１０質量％程度である。
【００２９】
ここで、Ｗ／Ｏ型エマルションの外水相への分散方法としては、高圧ホモジナイザー法、高速攪拌法、超音波乳化法、膜乳化法などがあげられる。また、このＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを調製する際には、必要に応じて熱を加えることができる。このＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは、０．１〜２０μｍ程度の平均粒子径を有するように製造されていることが好ましい。
【００３０】
本発明で油相に用いられる油性成分はエマルション製造用に従来から用いられている天然または合成の油を用いることができる。例えば動植物油、硬化動植物油、分別動植物油などの油性成分を適宜用いることができる。これらの油性成分は、目的とするエマルションに望まれる特性により、硬化あるいは分別して用いることができ、また２種以上の成分を配合して用いることもできる。さらに、本発明では油相に脂溶性の薬剤を配合することもできる。
【００３１】
本発明で油相に添加する乳化剤としては、公知の親油性乳化剤を使用することができる。例えば、一般的に使用されるグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（硬化）ヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、レシチンなどを使用することができる。特に、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステルが好ましい。さらに、これらは単独で、または２種以上を混合して用いることができる。
【００３２】
これらの親油性乳化剤のＨＬＢは、８．０未満であることが好ましい。これらの親油性乳化剤は、所望の乳化特性に応じて単独で、または２種以上混合して用いることができる。
【００３３】
これらの親油性乳化剤の添加量は、十分な乳化効果が得られる限り特に制限されないが、通常油相中の０．１〜７０質量％が好ましい。
【００３４】
また、必要があれば外水相に本発明の効果を損なわない成分、防腐剤、矯味剤、香料などを配合することにより、服用性の向上、使用感の向上を図ることができる。
【００３５】
本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは、液剤、乳液、クリームなどの剤形にすることができる。
【発明の効果】
【００３６】
本発明によりＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの内水相に高濃度で薬剤を配合することが可能になった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
以下、実施例および試験例により、本発明をさらに詳細に説明する。
【実施例１】
【００３８】
［Ｗ／Ｏ型エマルションの調製］
ａ：内水相
塩酸ナファゾリン              ０．１１２５g
カルボキシビニルポリマー      ０．１５g
（カーボポール９８１、RFグッドリッチ社製）
水酸化ナトリウム水溶液       適量(pH7.0に調整)
精製水                         ７５g（全量）
ｂ：油性成分
酢酸トコフェロール             ６２．５g
ｃ：親油性乳化剤
ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル
（阪本薬品工業、CRS-75）   １２．５g
ｂおよびｃを７０〜８０℃に加温し、均一に混合溶解した後、攪拌しながらａを徐々に添加した。液温を７０〜８０℃程度で一定に維持しながら攪拌乳化し、その後、２０〜４０℃まで冷却しながら一定時間攪拌し、Ｗ／Ｏ型エマルションを得た。
【００３９】
［Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの調製と評価］
５．０質量％ポリビニルアルコール（EG05、日本合成化学工業製）、２０質量％砂糖を含む外水相水溶液50gに、先に製造した薬物含有Ｗ／Ｏ型エマルション50ｇをホモジナイザーで攪拌しながら添加し、粒子径の比較的大きい約10μmのＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得た。その後、多孔質膜を通過させることにより、平均粒子径が、０．４８μmのＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを得た。
【００４０】
なお、このときのＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの平均粒子径は、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（HORIBA LA-920）により測定を行った。
【００４１】
さらに、薬物封入率は、次式により算出した。
【００４２】
封入率（％）＝（Ct − CＷ／Ｏ×A）／Ct × 100
Ct：Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション全体の封入対象薬物濃度(mg/mL)
CＷ／Ｏ：外水相中の封入対象薬物濃度(mg/mL)
Ａ： Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション中の外水相重量比率
【００４３】
外水相中の塩酸ナファゾリン質量は、遠心分離によりＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを分離除去した後、HPLC法により測定した。また、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルション中のイブプロフェン質量は、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションをジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランにより破壊した後、HPLCにより測定した。
【００４４】
この結果、塩酸ナファゾリンの封入率は、７２．３％であった。
【００４５】
比較例１
［Ｗ／Ｏ型エマルションの調製］
ａ：内水相
塩酸ナファゾリン         ０．１１２５g
精製水                           ７５g（全量）
ｂ：油性成分
酢酸トコフェロール           ６２．５g
ｃ：親油性乳化剤
ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル
（阪本薬品工業、CRS-75）     １２．５g
上記処方で実施例１と同様に製造した。
【００４６】
［Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの調製と評価］
実施例１と同様にして、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを製造した。実施例１と同様に薬物封入率測定、平均粒子径測定を行った結果、塩酸ナファゾリンの封入率は、１０．９％、平均粒子径は、０．４８μmであった。
【００４７】
試験例１
後藤らの方法（薬学雑誌，１１１，７０２−７０８（１９９１））に準じて実施例１および比較例１の精製水中への溶出速度を測定した。すなわち、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを３ｇ充填した透析チューブ（サイズ２０／３２、孔径２４Ａ、幅２５ｍｍ、カットオフ分子量１０、０００〜１３、０００、ＶＩＳＫＡＳＥ  ＳＡＬＥＳ  ＣＯＲＰ社製）を有効長が５０ｍｍになるようにし、精製水１００ｍＬが入ったビーカー内に投入し、乱流が起こらないように回転子を回転させ、経時的な薬物放出挙動を測定した。一定時間毎にビーカーから１ｍＬの試料を採取し、液量の変化を補正するため１ｍＬの精製水を加えた。放出した塩酸ナファゾリンをHPLCにより定量し、放出率を求めた結果を図１に示した。
【００４８】
結果から明らかなように、本発明のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは徐放効果を有することがわかった。
【実施例２】
【００４９】
［Ｗ／Ｏ型エマルションの調製］
ａ：内水相
dl-マレイン酸クロルフェニラミン  ０．１８７５g
カルボキシビニルポリマー      ０．１５g
（カーボポール９８１、RFグッドリッチ社製）
水酸化ナトリウム水溶液       適量(pH7.0に調整)
精製水                            ７５g（全量）
ｂ：油性成分
酢酸トコフェロール            ６２．５g
ｃ：親油性乳化剤
ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル
（阪本薬品工業、CRS-75）      １２．５g
上記処方で実施例１と同様にＷ／Ｏ型エマルションの製造を行った。
【００５０】
［Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの調製と評価］
実施例１と同様にして、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを製造した。実施例１と同様に薬物封入率測定、平均粒子径測定を行った結果、マレイン酸クロルフェニラミンの封入率は、５８．３％であった。また、平均粒子径は、０．５０μmであった。
【００５１】
比較例２
［Ｗ／Ｏ型エマルションの調製］
ａ：内水相
dl-マレイン酸クロルフェニラミン  ０．１８７５g
精製水                            ７５g（全量）
ｂ：油性成分
酢酸トコフェロール            ６２．５g
ｃ：親油性乳化剤
ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル
（阪本薬品工業、CRS-75）      １２．５g
上記処方で実施例１と同様にＷ／Ｏ型エマルションを製造した。
【００５２】
［Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションの調製と評価］
調製と薬物封入率測定、平均粒子径測定は実施例１と同様に行った。その結果、マレイン酸クロルフェニラミンの封入率は、０％であった。また、平均粒子径は、０．３９μmであった。
【産業上の利用可能性】
【００５３】
本発明は医薬品、医薬部外品、化粧品、食品などで応用可能である。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】試験例１における溶出性を示した図であり、縦軸に薬物の放出割合を示し、横軸には経過時間（分）を示した。
【図１】
0004822092.tif 000002