(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004654035.tif 000012
［式中：
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、Ｚ５がＣＨまたはＮであり、Ｚ３がＣＨまたはＣＦであり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ４が、各々ＣＨであるか、あるいはＺ１がＮであり、Ｚ３がＣＨまたはＣＦであり、Ｚ２、Ｚ４およびＺ５が、各々ＣＨであり；
Ｒ１はメトキシまたはフッ素であり；
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は、
ａ）Ｗ１〜Ｗ４が、独立して、ＣＲ３であるか、
ｂ）Ｗ１、Ｗ３およびＷ４がＮであり、Ｗ２がＣＲ３であるか、
ｃ）Ｗ２がＮであり、Ｗ１、Ｗ３およびＷ４が、独立して、ＣＲ３であるか、
ｄ）Ｗ３がＮであり、Ｗ１、Ｗ２およびＷ４が、独立して、ＣＲ３であるか、あるいは
ｅ）Ｗ４がＮであり、Ｗ１〜Ｗ３が、独立して、ＣＲ３であり；
Ｒ３は水素であり；
Ａは（ＣＲＲ）ｎであり；
Ｂは、（ＣＲＲ）ｍ、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であり；
ｎは、１または２であり；
ｍは、１または２であり；
Ｒは水素であり；
Ｒ２は
４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル、
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン−６−イル、
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル、
１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−７−イル、
１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン−７−イル、
４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル、および
６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−７−イル
からなる群より選択される基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
６−（｛２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（｛２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（｛２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−スルホン酸｛２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］エチル｝アミド；
｛２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］エチル｝（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）アミン；
６−｛２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）ベンジルアミノ］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−｛２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）ベンジルアミノ］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）｛２−［６−（６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イル）［１，２，４］トリアジン−３−イル］エチル｝アミン；
６−（｛２−［４−（６−メトキシキノリン−４−イル）フェニル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（｛２−［４−（６，８−ジフルオロキノリン−４−イル）フェニル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（｛２−［４−（８−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）フェニル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（｛２−［６−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（｛２−［５−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（｛２−［６−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−２−｛６−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ピリジニル｝エタナミン；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−２−｛５−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ピリジニル｝エタナミン；
Ｎ−（２−｛６−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ピリジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；または
Ｎ−（２−｛５−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ピリジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規化合物、それを含有する組成物およびその抗菌剤としての使用に関する。
【０００２】
発明の背景
公知の治療に対する病原体の耐性の発生が、世界的に重大な医療問題となっている（Chu, et al., (1996) J. Med. Chem., 39: 3853-3874）。かくして、多剤耐性生物に有用である、新規な広範囲の抗生物質を発見することが必要とされている。重要なことに、この度、ある種の化合物が抗菌活性を有し、したがって、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染症の治療に有用でありうることを見出した。
【０００３】
ＷＯ９９／３７６３５、ＷＯ００／２１９４８、ＷＯ００／２１９５２、ＷＯ００／４３３８３、ＷＯ００／７８７４８、ＷＯ０１／０７４３３、ＷＯ０１／０７４３２、ＷＯ０１／２５２２７、ＷＯ０２０８２２４、ＷＯ０２２４６８４、ＰＣＴ／ＧＢ０１／０５６５３、ＰＣＴ／ＧＢ０１／０５６６１およびＷＯ０２０４０４７４は、抗菌活性を有するキノリンおよびナフチリジン誘導体を開示している。
【０００４】
発明の概要
本発明は、細菌感染症の治療に有用である、以下に定義する式（Ｉ）で示される化合物を含む。また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。また、本発明は、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染症の治療方法を提供する。
【０００５】
発明の詳細な記載
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0004654035.tif 000002
［式中：
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５の１つはＮであり、１つはＣＲ１ａであり、残りはＣＨであるか、あるいは
１または２個のＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、独立して、ＣＲ１ａであり、残りはＣＨであり；
【０００６】
Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、水素；ヒドロキシ；非置換または（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ（ここに、これらはいずれも１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によりＮ−置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシにより置換された（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；シアノ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシドまたはアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基（ここに、これらは１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基により置換されていてもよい）である：
ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５がＣＲ１ａまたはＣＨである場合、Ｒ１は水素以外であり；
【０００７】
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は、各々独立して、ＮまたはＣＲ３から選択され；
Ｒ３は、各々独立して、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；シアノ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ；ならびに置換および非置換の（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アミノカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）アルキルスルホニルおよび（Ｃ１−６）アルキルスルホキシドから選択され；
Ａは、（ＣＲＲ）ｎであり；
Ｂは、（ＣＲＲ）ｍ、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であり；
ｎは、１または２であり；
ｍは、１または２である：
ただし、ｎが１である場合、ｍは２であり；ｎが２である場合、ｍが１であり；ＢがＣ＝ＯまたはＳＯ２である場合、ｎは２であり；
Ｒは、各々独立して、水素；ハロゲン；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；シアノ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ；および置換および非置換の（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アミノカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）アルキルスルホニルおよび（Ｃ１−６）アルキルスルホキシドから選択され；
【０００８】
Ｒ２は、各々の環に４個までのヘテロ原子を含有する式（Ａ）：
【化２】
0004654035.tif 000003
（式中：
環（ａ）は芳香族であり、環（ｂ）は芳香族または非芳香族であり；
Ｘ１は、Ｃであり；
Ｘ２は、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ、ＣＲ４またはＣＲ４Ｒ５であり；
Ｘ３およびＸ４は、各々独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は、各々ＮおよびＣＲ４から独立して選択される１〜２個の原子のリンカー基であり；
Ｙ２は、２〜６個の原子のリンカー基であり、Ｙ２の原子は、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ、ＣＲ４およびＣＲ４Ｒ５から独立して選択され；
【０００９】
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノまたはアミノカルボニル（ここに、これらは（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルに置換されていてもよく、さらに（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによりモノ−またはジ−置換されていてもよい）；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリール（Ｃ１−４）アルコキシから選択されるか；あるいは、Ｒ４およびＲ５は一緒になってオキソを意味し；
Ｒ６は、各々独立して、水素；トリフルオロメチル；非置換またはヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されている（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよく、さらに（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）であり；
ｘは、各々独立して、０、１、または２である）
で示される置換または非置換の二環式カルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環系である］
で示される化合物もしくは医薬上許容される誘導体またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１０】
また、本発明の化合物の医薬上許容される付加塩、複合体またはプロドラッグも本発明に含まれる。プロドラッグは、インビボで、式（Ｉ）で示される活性親薬剤を放出する、いずれの共有結合担体と考える。
【００１１】
また、本発明は、哺乳類、特にヒトにおける、特に細菌感染症の治療において用いるための医薬組成物であって、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
さらに、本発明は、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染症の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳類に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
好ましくは、Ｚ５はＣＨまたはＮであり、Ｚ３はＣＨまたはＣＦであり、Ｚ１、Ｚ２およびＺ４は、各々ＣＨであるか、またはＺ１はＮであり、Ｚ３はＣＨまたはＣＦであり、Ｚ２、Ｚ４およびＺ５は、各々ＣＨである。
Ｒ１またはＲ１ａが置換アルコキシである場合、これは、好ましくは、Ｎ−置換アミノ、グアニジノまたはアミジノにより置換されていてもよい（Ｃ２−６）アルコキシ、またはピペリジルにより置換されている（Ｃ１−６）アルコキシである。Ｒ１およびＲ１ａアルコキシの適当な例としては、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉｓｏ−ブチルオキシ、アミノエチルオキシ、アミノプロピルオキシ、アミノブチルオキシ、アミノペンチルオキシ、グアニジノプロピルオキシ、ピペリジン−４−イルメチルオキシ、フタルイミドペンチルオキシまたは２−アミノカルボニルプロピ−２−オキシが挙げられる。
【００１４】
好ましくは、Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、メトキシ、アミノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、グアニジノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、ピペリジル（Ｃ３−５）アルキルオキシ、ニトロまたはフルオロである。より好ましくは、Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、メトキシ、アミノ（Ｃ３−５）アルキルオキシまたはグアニジノ（Ｃ３−５）アルキルオキシである。最も好ましくは、Ｒ１はメトキシであり、Ｒ１ａはＨであるか、またはＺ３がＣＲ１ａである場合ＣＦである。
【００１５】
好ましくは、Ｗ１〜Ｗ４は、独立して、ＣＲ３であり；Ｗ１、Ｗ３およびＷ４はＮであり、Ｗ２はＣＲ３であり；Ｗ２はＮであり、Ｗ１、Ｗ３およびＷ４は、独立して、ＣＲ３であり；Ｗ３はＮであり、Ｗ１、Ｗ２およびＷ４は、独立して、ＣＲ３であるか；またはＷ４はＮであり、Ｗ１〜Ｗ３は、独立して、ＣＲ３である。
【００１６】
好ましくは、Ｒ３は水素、（Ｃ１−６）アルコキシまたはＮＨ２である。
最も好ましくは、Ｒ３は水素である。
好ましくは、Ｒは、各々独立して、水素、（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ハロゲンおよび（Ｃ１−６）アルコキシから選択される。
最も好ましくは、Ｒは、各々、水素である。
【００１７】
好ましくは、ヘテロサイクリック環（Ａ）において、Ｙ２は３〜５原子を有し、より好ましくは、Ｘ４に結合したＣＨ、ＮＲ６、ＯまたはＳを含む４原子およびＮを介してＸ３に結合したＮＨＣＯ、またはＸ３に結合したＯもしくはＮＨである。環（ａ）は、好ましくは、置換及び非置換のフェニルおよびピリジンである。好ましくは、環（ｂ）は、置換及び非置換のピリジン、ジオキサン、ピペリジン、モルホリン−３−オン、チオモルホリン−３−オン、オキサゾリジン−２−オン、チアジアゾールおよびチアゼパン−５−オンである。環（Ａ）基の例としては、置換および非置換の：１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ１ｌ６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン−７−イル（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］チアジン−７−イル）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］チアジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−６−イル、４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン−６−イル、４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−７−イル、１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン−７−イルおよび６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−７−イルが挙げられる。
【００１８】
Ｒ４およびＲ５は、好ましくは、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルから選択される。より好ましくは、Ｒ５は水素である。
より好ましくは、Ｒ４は、各々、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、シアノおよびメチルスルホニルから選択される。最も好ましくは、Ｒ４は、水素、フッ素またはニトロから選択される。
Ｒ６は、好ましくは、環（ａ）にある場合Ｈであり、または環（ｂ）にある場合、付加的な（Ｃ１−４）アルキル、例えばメチルまたはイソプロピルである。より好ましくは、環（ｂ）において、Ｒ６は、ＮＲ６がＸ３に結合している場合、Ｈであり、ＮＲ６がＸ５に結合している場合、（Ｃ１−４）アルキルである。
【００１９】
Ｒ２の最も好ましい例は：
４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル、
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン−６−イル、
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル、
１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−７−イル、
１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン−７−イル、
４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル、および
６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−７−イルである。
【００２０】
本発明の好ましい化合物は：
６−（｛２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（｛２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（｛２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−スルホン酸｛２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］エチル｝アミド；
｛２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］エチル｝（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）アミン；
６−｛［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）ベンジルアミノ］メチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
７−（｛２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］エチルアミノ｝メチル）−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン；
６−｛２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）ベンジルアミノ］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−｛２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）ベンジルアミノ］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）｛２−［６−（６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イル）［１，２，４］トリアジン−３−イル］エチル｝アミン；
６−（｛２−［４−（６−メトキシキノリン−４−イル）フェニル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（｛２−［４−（６，８−ジフルオロキノリン−４−イル）フェニル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（｛２−［４−（８−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）フェニル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（｛２−［６−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（｛２−［５−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（｛２−［６−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−２−｛６−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ピリジニル｝エタナミン；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−２−｛５−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ピリジニル｝エタナミン；
Ｎ−（２−｛６−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ピリジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；および
Ｎ−（２−｛５−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ピリジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド；
またはその医薬上許容される塩である。
【００２１】
特記しない限り、（Ｃ１−６）アルキルなる用語は、単独で用いられる場合または他の基（例えば、「アルコキシ」基）の一部を形成する場合、１〜６個の炭素原子を含有する置換または非置換の直鎖またま分枝鎖アルキル基を含む。（Ｃ１−６）アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
【００２２】
（Ｃ２−６）アルケニルなる用語は、一の炭素−炭素単結合が一の炭素−炭素二重結合に置き換わった、２〜６個の炭素原子の置換または非置換アルキル基を意味する。（Ｃ２−６）アルケニルの例としては、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテン、イソブテンおよびいくらかの異性体ペンテンおよびヘキセンが挙げられる。ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の両方が含まれる。
【００２３】
（Ｃ３−７）シクロアルキルなる用語は、２つまでの不飽和炭素−炭素結合を含有していてもよい３〜７個の炭素原子の置換または非置換カルボサイクリック系を意味する。（Ｃ３−７）シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
特記しない限り、いずれの（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニルおよび（Ｃ３−７）シクロアルキル基に適当な置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、アミジノ、スルホンアミド、非置換（Ｃ１−６）アルコキシ、トリフルオロメチル、アシルオキシ、クアニジノ、非置換（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリックからなる群から選択される３個までの置換基を含む。
【００２４】
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨウドを含む。
ハロアルキル基は、１〜３個のハロゲン原子を含む。
【００２５】
特記しない限り、本明細書に用いられる場合、「ヘテロサイクリック」なる用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を各々の環に含有している、置換されていてもよい芳香族および非芳香族の、単環および縮合環を含み、該環は、非置換であるか、または、例えば、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ、カルボキシ；Ｒ３中の対応する置換基のように置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルは置換されていてもよい）；置換されていてもよいアリール、アリール（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルコキシおよびオキソ基から選択される３個までの基によりＣ−置換されていてもよい。
【００２６】
各々のヘテロサイクリック環は、適当には、４〜７個、好ましくは、５または６個の還原子を有する。縮合ヘテロサイクリック環系は、カルボサイクリック環を含んでいてもよく、ただ１つのヘテロサイクリック環を含む必要がある。
【００２７】
ヘテロサイクリル基を含有する本発明の化合物は、ヘテロサイクリル基の性質に応じて、２またはそれ以上の互変異性体を生じうる。かかるすべての互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
【００２８】
アミノ基が、上記した単環または縮合非芳香族ヘテロサイクリック環の一部を形成する場合、かかる置換アミノ基の適当な任意の置換基は、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよく、さらに（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）を含む。
【００２９】
本明細書で用いられる場合、「アリール」なる用語は、置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを含む。
【００３０】
アリール基は、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノまたはアミノカルボニル（Ｒ３の対応する置換基のように置換されていてもよい）；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニル；フェニル、フェニル（Ｃ１−４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１−４）アルコキシにより置換されていてもよい）から選択される、５個まで、好ましくは３個までの基により置換されていてもよい。
「アシル」なる用語は、ホルミルおよび（Ｃ１−６）アルキルカルボニル基を含む。
【００３１】
本発明の化合物のいくつかは、溶媒、例えば水性溶媒および有機溶媒から、結晶化または再結晶することができる。このような場合、溶媒和物が形成しうる。本発明は、水和物を含む化学量論的溶媒和物ならびに製造工程、例えば凍結乾燥により生じうる種々の水を含有する化合物をその範囲内に含む。
【００３２】
式（Ｉ）で示される化合物は、医薬組成物における使用を意図するので、これらは、各々、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％の純度、より適当には少なくとも７５％の純度および好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％の純度（％は重量に基づく）で提供されることは容易に理解できるだろう。化合物の純粋でない調製物は、医薬組成物において用いられるより純粋な形態を調製するのに用いることができる；これらの純度に劣る化合物の調製物は、少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、好ましくは１０〜５９％の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含有すべきである。
【００３３】
上記した式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される誘導体は、遊離塩基形態またはその酸付加塩または四級アンモニウム塩、例えば、鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸、または有機酸、例えば、酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸との塩を含む。また、式（Ｉ）で示される化合物は、Ｎオキシドとしても調製することができる。また、遊離カルボキシ基を含有する式（Ｉ）で示される化合物は、インビボで加水分解可能なエステルとして調製することができる。本発明の範囲は、これらのかかる誘導体すべてにまで及ぶ。
【００３４】
適当な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル形成基の例としては、人体中で容易に分解して、親酸またはその塩を放出するエステル形成基が挙げられる。この型の適当な基は、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）：
【化３】
0004654035.tif 000004
［式中、Ｒａは、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、メチルまたはフェニルであり、Ｒｂは、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ３−７）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ１−６）アルキルまたは１−（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６）アルキルであるか；あるいはＲａおよびＲｂは、１または２個のメトキシ基により置換されていてもよい１，２−フェニレン基であり；Ｒｃは、メチルまたはエチル基により置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキレンであり、ＲｄおよびＲｅは、独立して、（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｆは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｇは水素、またはハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシから選択される３個までの基により置換されていてもよいフェニルであり；Ｑは酸素またはＮＨであり；Ｒｈは水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｉは水素、ハロゲン、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキルであるか；またはＲｈおよびＲｉは結合して、（Ｃ１−６）アルキレンを形成し；Ｒｊは水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルであり；Ｒｋは（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルコキシまたはアリールである］
で示されるものを含む。
【００３５】
適当なインビボで加水分解可能なエステル基の例としては、例えば、アシルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えばアセトキシメチルアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロプ−１−イルおよび（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えば、エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチル；ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、特にジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル基、例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；２−（（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル）−２−（Ｃ２−６）アルケニル基、例えば２−（イソブトキシカルボニル）ペント−２−エニルおよび２−（エトキシカルボニル）ブト−２−エニル；ラクトン基、例えばフタリジルおよびジメトキシジタリジルが挙げられる。
【００３６】
さらに適当な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル形成基は、式：
【化４】
0004654035.tif 000005
［式中、Ｒｋは水素、（Ｃ１−６）アルキルまたはフェニルである］
で示されるものである。
【００３７】
ある種の上記した式（Ｉ）で示される化合物は、光学異性体、例えば、ジアステレオマーおよびすべての割合での異性体の混合物、例えばラセミ混合物で存在しうる。本発明は、かかるすべての形態、特に純粋な異性体を含む。例えば、本発明は、Ａ−Ｂ基ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２がいずれかの異性体配置である化合物を含むが、Ｒ異性体が好ましい。個々の異性体は、慣用的な方法により分離または分割することができるか、あるいは、いずれの異性体も慣用的な合成方法または立体特異的合成または不斉合成により得ることができる。
【００３８】
以下の実施例は、式（Ｉ）で示されるある種の化合物の製造方法および種々の細菌に対する式（Ｉ）で示されるある種の化合物の活性を説明する。
【００３９】
ある種の試薬は本明細書において省略される、ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンを意味し、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミを意味し、ＥＤＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味する。ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンを意味し、ＤＥＡＤはアゾジカルボン酸ジエチルを意味し、ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンを意味し、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを意味し、ＤＭＥはジメトキシエタンを意味し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを意味し、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシニミドを意味し、Ｐｄ／Ｃは炭素担持パラジウム触媒を意味し、ＰＰＡはポリリン酸を意味し、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドを意味し、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジエチル−アミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、ＨＦはフッ化水素酸を意味し、ＴＥＡはトリエチルアミンを意味し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し、ＰＣＣはクロロクロム酸ピリジニウムを意味する。
【００４０】
本発明の化合物は、スキームＩ〜ＶＩで説明する方法により調製した。
【化５】
0004654035.tif 000006
【００４１】
トリフラート（Ｉ−１）を、Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件下で、ワン−ポット法（Ishiyama, T.; Itoh, Y; Kitano, T.; Miyaura, N.  Tetrahedron Lett. 1997, Vol. 38, No. 19, pp. 3447-3450）で、芳香族ハロゲン化物または芳香族トリフラートと反応させて、Ｉ−２を得る。Ｂｏｃ保護基の除去を、標準的な酸性条件下で行い、遊離アミンＩ−３を得る。活性な官能基を遮蔽する保護基は、当業者によく知られており、他の保護基は、標準的な基本書、例えばGreeneの「Protective Groups in Organic Synthesis」（Wiley-Interscienceにより発行）に記載されている。ついで、一級アミン誘導体を、アルデヒドおよび適当な還元剤と反応させることにより二級アミンＩ−４に変換する。例えば、２−［４−（６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］エチルアミンを、プロトン性または非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨまたはＣＨ３ＣＮ中、アルデヒドと反応させることにより、イミンに変換する。続いてまたは同時に、イミンを、適当な還元剤、例えばＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＮａＢＨ３ＣＮと溶媒中で反応させる。酸の中和が必要であるかどうかに応じて、添加される塩基、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ）またはＫ２ＣＯ３を用いてもよい。還元アミノ化に関する多くの付加的な方法が知られており、標準的な参考書、例えば「Compendium of Organic Synthetic Methods」, Vol. I - VI（Wiley-Interscienceにより発行）において見出すことができる。
【００４２】
【化６】
0004654035.tif 000007
【００４３】
アルデヒド（ＩＩ−１）を一級アミンと反応させてイミンを形成し、これを系内で適当な還元剤と反応させることにより二級アミン（ＩＩ−２）に還元することができる。例えば、β−アラニンエチルエステルを、プロトン性または非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨまたはＣＨ３ＣＮ中、アルデヒドと反応させることによりイミンに変換することができる。続いてまたは同時に、イミンを、溶媒中、適当な還元剤、例えばＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＮａＢＨ３ＣＮと反応させる。酸の中和が必要であるかどうかに応じて、添加される塩基、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ）またはＫ２ＣＯ３を用いることができる。還元アミノ化に関する多くの付加的な方法が知られており、標準的な参考書、例えば「Compendium of Organic Synthetic Methods」Vol. I - VI（Wiley-Interscienceにより発行）に見出すことができる。アミン官能基を、Ｂｏｃ保護基で保護する。活性な官能基を遮蔽する保護基は当業者によく知られており、他の保護基は、標準的な参考書、例えばGreeneの「Protective Groups in Organic Synthesis」（Wiley-Interscienceにより発行）に記載されている。エチルエステル（ＩＩ−３）をヒドラジンと反応させて、ヒドラジドＩＩ−４を得、続いて、これをα−ハロケトンと反応させて、環縮合生成物ＩＩ−５を得る。Ｂｏｃ保護基の除去を、標準的な酸性条件下で行って、遊離アミンＩＩ−６を得る。
【００４４】
【化７】
0004654035.tif 000008
【００４５】
アミン（ＩＩＩ−１）を、一級ハロゲン化アルキルまたは同様の基、例えばアルキルトシラートまたはアルキルメシラートと反応させて、二級アミン（ＩＩＩ−２）を得る。例えば、６−（２−クロロエチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを、ＮａＩをハロゲン交換触媒として用いて適当なアミンと、プロトン性または非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨまたはＣＨ３ＣＮ中で加熱する。酸の中和が必要であるかどうかに応じて、添加される塩基、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ）またはＫ２ＣＯ３を用いることができる。
【００４６】
【化８】
0004654035.tif 000009
【００４７】
メチルピリジン（ＩＶ−１またはＩＶ−４）を、ラジカルハロゲン生成条件下で反応させて、臭化メチル生成物（ＩＶ−２またはＩＶ−６）を得る。ラジカル条件下でのベンジルハロゲン化は当業者によく知られている。ついで、臭化メチル（ＩＶ−２またはＩＶ−６）を、適当な溶媒（例えば、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ、ＤＭＦ）中、シアノ求核基で処理して、すべての化学の入門書に例示されている標準的なＳＮ２置換反応により、ニトリル生成物（ＩＶ−３またはＩＶ−７）を得る。適当な還元剤、例えば（ＬｉＡｌＨ４、Ｂ２Ｈ６、Ｈ２−Ｐｄ／Ｃ等）を用いるニトリル官能基の還元（「Borane Reagents」 Best Synthetic Methods, A. Pelter, K. Smith, H.C. Brown; Academic Press）により一級アミンを得る。系内で、適当な試薬、例えば（Ｂｏｃ）２Ｏで一級アミンを保護して、カルバメート（ＩＶ−４またはＩＶ−８）を得ることができる。
【００４８】
【化９】
0004654035.tif 000010
【００４９】
トリフラート（Ｖ−１）を、Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件下で、ワン−ポット法（Ishiyama, T.; Itoh, Y; Kitano, T.; Miyaura, N.  Tetrahedron Lett. 1997, Vol. 38, No. 19, pp. 3447-3450）で、芳香族ハロゲン化物または芳香族トリフラートと反応させて、Ｖ−２を得る。活性な官能基を遮蔽する保護基は、当業者によく知られており、他の保護基は、標準的な基本書、例えばGreeneの「Protective Groups in Organic Synthesis」（Wiley-Interscienceにより発行）に記載されている。ついで、一級アミン誘導体を、アルデヒドおよび適当な還元剤と反応させることにより二級アミンＶ−４に変換する。例えば、２−［４−（６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］エチルアミンを、プロトン性または非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨまたはＣＨ３ＣＮ中、アルデヒドと反応させることにより、イミンに変換する。続いてまたは同時に、イミンを、適当な還元剤、例えばＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＮａＢＨ３ＣＮと溶媒中で反応させる。酸の中和が必要であるかどうかに応じて、添加される塩基、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ）またはＫ２ＣＯ３を用いてもよい。還元アミノ化に関する多くの付加的な方法が知られており、標準的な参考書、例えば「Compendium of Organic Synthetic Methods」, Vol. I - VI (Wiley-Interscienceにより発行）において見出すことができる。
【００５０】
【化１０】
0004654035.tif 000011
【００５１】
適当なカルボン酸、例えば３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸を、例えば、ＥＤＣおよびＨＯＢｔ、またはＳＯＣｌ２を用いて活性化形態に変換し、ついで、活性化形態を、適当なアミン、例えばアミン（Ｖ−３）と、適当な溶媒、例えばＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２またはＣＨ３ＣＮ中で反応させて、ＶＩ−１を得る。酸の中和が必要であるかどうかに応じて、添加される塩基、例えばリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ）またはピリジンを用いてもよい。カルボン酸をアミドに変換する多くの方法が知られており、標準的な参考書、例えば「Compendium of Organic Synthetic Methods」, Vol. I - VI（Wiley-Interscienceにより発行）またはBodanskyの「The Practice of Peptide Synthesis」（Springer-Verlagにより発行）に見出すことができる。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、経口、局所または非経口使用に適した形態であるものを含み、ヒトを含む哺乳類の細菌感染症の治療に用いることができる。
本発明の抗菌性化合物は、他の抗生物質と同様にヒトまたは獣医学的医薬において使用するためのいずれの慣用的な方法での投与用に処方することができる。
【００５３】
組成物は、経口、局所または非経口のようないずれもの経路による投与用に処方することができる。組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態に処方することができる。
【００５４】
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼用軟膏および眼または耳用の滴剤、含浸包帯およびエアロゾールとして提供することができ、適当な慣用的な添加剤、例えば保存剤、薬剤の浸透を補助する溶媒および軟膏およびクリームの皮膚軟化剤を含有していてもよい。
【００５５】
また、処方は、適合する慣用的な担体、例えばクリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は、処方の約１％〜約９８％で存在しうる。より通常には、これらは処方の約８０％までを形成するだろう。
【００５６】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与剤形であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；打錠滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の製薬手法においてよく知られた方法に従ってコートすることができる。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、使用前に水または適当なビヒクルで復元する乾燥製剤として提供してもよい。かかる液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコース、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸および、要すれば、慣用的なフレーバーまたは着色剤を含有していてもよい。
【００５７】
坐剤は、慣用的な坐剤基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセライドを含有するだろう。
非経口投与に関しては、液体単位剤形を、化合物および滅菌ビヒクル（水が好ましい）を用いて調製する。使用するビヒクルおよび濃度に応じて、化合物をビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物を注射用水に溶解し、滅菌濾過し、ついで、適当なバイアルまたはアンプルに充填して、シールする。
【００５８】
有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝化剤のような薬剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性を増強するために、組成物を、バイアルに充填した後に冷凍し、減圧下で水を除去する。ついで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密閉し、付属の注射用水のバイアルを使用前に液体に復元するために提供することができる。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解するかわりに懸濁し、滅菌を濾過により行えないことを除いて、実質的に同様の方法で調製する。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁する前に、エチレンオキシドに曝すことにより滅菌することができる。有利には、界面活性剤および湿潤剤は、化合物の均一な分散を促進するために組成物中に含まれる。
【００５９】
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有していてもよい。組成物が単位投与量を含んでいる場合、各々の単位は、好ましくは、５０〜５００ｍｇの活性成分を含有するだろう。成人の治療に用いられる投与量は、好ましくは、１日あたり１００〜３０００ｍｇ、例えば、投与経路および頻度に応じて１日あたり１５００ｍｇであるだろう。かかる投与量は、１日あたり１．５〜５０ｍｇ／ｋｇに対応する。適当には、投与量は１日あたり５〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【００６０】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルを上記した投与量の範囲で投与した場合、毒性効果は示されない。
【００６１】
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の組成物中の唯一の治療剤であってもよく、あるいは、他の抗生物質またはβ−ラクタマーゼ阻害剤との組み合わせも用いることができる。
式（Ｉ）で示される化合物は、グラム−陰性およびグラム−陽性の生物の両方を含む広範囲の生物に対して活性である。
【００６２】
生物学的活性
抗菌活性アッセイ:
全細胞抗菌活性を、National Committee for Clinical Laboratory Standards（ＮＣＣＬＳ）推奨の方法（Document M7-A4, 「Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」）を用いるブロス微量希釈により測定した。化合物を、０．０１６〜６４ｍｃｇ／ｍＬの範囲の連続２倍希釈において試験した。化合物を、スタフィロコッカス・アウレウスＷＣＵＨ２９、スタフィロコッカス・エピデルミディスＣＬ７、ストレプトコッカス・ニューモニア１６２９、ストレプトコッカス・ピオゲネスＣＮ１０、エンテロコッカス・フェカリス２およびエンテロコッカス・フェカリス８を含む、グラム−（＋）生物のパネルに対して評価した。さらに、化合物を、ヘモフィルス・インフルエンザＮＥＭＣ１、イー・コリ７６２３およびＡｃｒＡＢＥＦＤ＋およびモラクセラ・カタラーリス・ラバシオを含む、グラム−（−）株のパネルに対して評価した。最小阻害濃度（ＭＩＣ）を、目に見える成長を阻害した化合物の最低濃度として測定した。ミラー・リーダーを、ＭＩＣ終点の測定を補助するのに用いた。
【００６３】
当業者は、６４μｇ／ｍＬ未満のＭＩＣを有するいずれの化合物が、可能性のあるリード化合物であると考えるだろう。好ましくは、本発明の抗菌アッセイにおいて用いられる化合物は、１６μｇ／ｍＬ未満のＭＩＣ値を有する。
【００６４】
実験および実施例
一般
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、３００ＭＨｚで記録し、化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側への百万分率（δ）で記録した。ＮＭＲデータの略語は以下の通りである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットダブレット、ｄｔ＝トリプレットダブレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロード。Ｊは、ヘルツで測定されたＮＭＲカップリング定数を示す。ＣＤＣｌ３は、ジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６は、ヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤは、テトラジュウテリオメタノールである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて得られた。元素分析は、Quantitative Technologies Inc., Whitehouse, NJにより行った。融点は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ融点装置で測定し、補正していない。すべての温度は摂氏で記録する。Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに用いた。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（２３０−４００メッシュ）シリカゲルで行った。分析ＨＰＬＣは、Ｂｅｃｋｍａｎクロマトグラフィーシステムで行った。分取ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎクロマトグラフィーシステムを用いて行った。ＯＤＳは、オクタデシルシリル誘導体化シリカゲルクロマトグラフィー支持体を示す。ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ（登録商標）は、ＯＤＳクロマトグラフィー支持体であり、YMC Co. Ltd., Kyoto, Japanの登録商標である。ＰＲＰ−１（登録商標）は、ポリマー（スチレン−ジビニルベンゼン）クロマトグラフィー支持体であり、Hamilton Co., Reno,Nevadaの登録商標である。セライト（  登録商標）は、酸洗浄した珪藻土シリカから構成される濾過助剤であり、Manville Corp., Denver, Coloradoの登録商標である。
【００６５】
調製１
［２−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモフェネチルアミン（５．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．４５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３０分後、反応物を減圧下で濃縮して、標題化合物（７．５０ｇ、９９％）を白色ワックス状固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６６】
調製２
［２−（４−ブロモフェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
４−ブロモフェネチルアミンの代わりに４−ブロモ−ベンジルアミン塩酸塩（２．１５ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１の方法に従って、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）に付して、標題化合物（２．７３ｇ、９９％）を、灰白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６７】
調製３
１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルエステルの調製
ａ）４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１、５］−ナフチリジン
プロピオン酸メチル（４０ｍＬ、０．４４ｍｏｌ）を含有するメタノール（１０００ｍＬ）中の５−アミノ−２−メトキシピリジン（５５．０ｇ、０．４４ｍｏｌ）を４８時間撹拌し、ついで、蒸発させ、生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン）、ついで、ジクロロメタン−ヘキサンからの再結晶により精製した（４４．６ｇ、４８％）。暖ダウサム（Dowtherm）Ａ（５０ｍＬ）中の不飽和エステル（１０．５ｇ、０．０５ｍｏｌ）を、還流ダウサムＡに３分にわたって加え、さらに還流温度で２０分後、混合物を冷却し、ジエチルエーテルに注いだ。沈殿物を濾過して、固体（６．２６ｇ、７０％）を得た。
【００６８】
ｂ）１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルエステル
２，６−ルチジン（９．９４ｍＬ、０．０８６ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０７ｇ、０．００５７ｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（２００ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン（１０ｇ、０．０５７ｍｏｌ）を、氷中で冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．５ｍＬ、０．０６３ｍｏｌ）で処理した。２．５時間撹拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、シリカゲル（ジクロロメタン）で精製して、淡黄色固体（１３．２ｇ、７５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６９】
調製４
１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸８−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イルエステルの調製
ａ）８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−オール
メタノール（１００ｍｌ）中の２−フルオロ−４−メトキシフェニルアミン（３．８０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）およびプロピオン酸メチル（２．３７ｍｌ、０．２６７ｍｏｌ）を、室温で７２時間撹拌し、ついで、５０℃で２４時間撹拌した。これを蒸発させ、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製して、固体（１．６６ｇ）を得、この一部をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶した。暖ダウサムＡ（５ｍｌ）中の不飽和エステル（０．９６ｇ）を、還流ダウサムＡ（１５ｍｌ）に３分にわたって加え、さらに還流温度で２０分後、混合物を冷却し、ジエチルエーテル中に注いだ。沈殿を濾過して、標題化合物（０．５０ｇ、６１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７０】
ｂ）１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イルエステル
ジクロロメタン（２０ｍＬ）および２、６−ルチジン（０．４８ｍＬ）中の８−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−オール（０．４８ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（０．０３ｇ）を、無水トリフリック酸（０．４８ｍｌ）を滴下して処理し、混合物を室温にて４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥し、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付して、黄色固体（０．６９ｇ、８６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７１】
調製５
１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸６，８−フルオロ［１，５］ナフチリジン−４−イルエステルの調製
２−フルオロ−４−メトキシフェニルアミンの代わりに２，４−ジフルオロフェニルアミン（１２．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製４の方法に従って、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付して、標題化合物（２．３２ｇ、８％）を灰白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７２】
調製６
４−ブロモ−６−メトキシキノリンの調製
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン（１．２０ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＰＢｒ３（８．０ｍＬ、８４．６ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後、反応物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ、生成物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄して、減圧下で乾燥した後、標題化合物（１４．３ｇ、８７％）を淡黄色固体として得た：  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７３】
調製７
｛２−［４−（６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
乾燥ジオキサン（５０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イルエステル（１．０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス（ピナコレート）ジボロン（１．０７ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．９５ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の複合体（１：１）（０．１３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を８０℃で２４時間窒素雰囲気下で加熱し、ついで、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（１：１）（０．１３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３４ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）および［２−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９７ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を反応容器に加えた。８０℃で２４時間激しく撹拌した後、反応物をセライトベッドの焼結ガラス漏斗（ＥｔＯＡｃ）により濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（０．７６ｇ、６２％）を黄褐色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７４】
調製８
｛２−［４−（６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
［２−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに［２−（４−ブロモフェニル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を用いる以外は調製７の方法に従って、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付して、標題化合物（１．３８ｇ，６３％）を灰白色固体として調製した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７５】
調製９
｛２−［４−（８−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イルエステルの代わりに１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸８−フルオロ−６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イルエステル（２．０２ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製７の方法に従って、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付して、標題化合物（０．９５ｇ、５３％）を灰白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９７
（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７６】
調製１０
｛２−［４−（６，８−ジフルオロキノリン−４−イル）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イルエステルの代わりに１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸６，８−ジフルオロ［１，５］ナフチリジン−４−イルエステル（２．１１ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製７の方法に従って、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付して、標題化合物（１．２５ｇ、５０％）を灰白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７７】
調製１１
｛２−［４−（６−メトキシキノリン−４−イル）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イルエステルの代わりに４−ブロモ−６−メトキシキノリン（１．２６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製７の方法に従って、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付して、標題化合物（１．３３ｇ、６７％）を灰白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７８】
調製１２
２−メトキシ−８−（５−メチルピリジン−２−イル）［１，５］ナフチリジンの調製
［２−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに２−ブロモ−５−メチルピリジン（１．０３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製７の方法に従って、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付して、標題化合物（０．７２ｇ、４８％）を灰白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２５２。
（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７９】
調製１３
２−メトキシ−８−（６−メチルピリジン−３−イル）［１，５］ナフチリジンの調製
［２−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに５−ブロモ−２−メチルピリジン（１．１１ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製７の方法に従って、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付して、標題化合物（０．８１ｇ、５０％）を灰白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２５２。
（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８０】
調製１４
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの調製
ａ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチルエステル（６．７４ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に懸濁させ、２Ｍの水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）、ついで、水（２０ｍＬ）を加えた。反応物を２．５時間撹拌し、蒸発させて半分の容量にし、２Ｍの塩酸で酸性化した。生成物を回収し、水で濾過し、減圧下で乾燥し、白固体（６．２ｇ）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｅ２０８（Ｍ−Ｈ）−
【００８１】
ｂ）６−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸ｉｎテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（４．７ｍＬ）を０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（４．０２ｍＬ）を滴下し、溶液を０℃で２時間撹拌し、氷／水（５０ｍＬ）中のボロヒドリドナトリウム（３．１４ｇ）に濾過した。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に加温した。これを２Ｍの塩酸で酸性化し、半分の容量まで蒸発させ、得られた生成物を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して白色固体を得た（４．５ｇ）。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｅ１９４（Ｍ−Ｈ）−
【００８２】
ｃ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド
６−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（３．５ｇ）ｉｎクロロホルム（１５０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）の撹拌溶液を、二酸化マンガン（７．８ｇ）で１８時間処理し、濾過し、蒸発させて白色固体を得た（２．５ｇ）。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｅ１９４（Ｍ−Ｈ）−
【００８３】
調製１５
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒドの調製
ａ）（４−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）酢酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（６．９ｇ）およびブロモ酢酸エチル（５．０ｍＬ）の溶液を、無水炭酸カリウム（１０ｇ）で処理し、混合物を６０℃で１８時間加熱し、蒸発させて乾燥した。残渣を水およびジエチルエーテル間で分配し、ジエチルエーテル層を、０．５Ｍの水酸化ナトリウムで洗浄した。ついで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて油を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）に付して油（１．９ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｅ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８４】
ｂ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド
酢酸（４０ｍＬ）中の（４−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）酢酸エチルエステル（１．９ｇ）を、鉄粉（４．２ｇ）で処理し、混合物を６０℃で０．７５時間撹拌し、濾過し、蒸発させて、乾燥した。炭酸水素ナトリウムと酢酸エチル間で分配した。有機フラクションをシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付して、白色固体（０．８８ｇ）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｅ１７６（Ｍ−Ｈ）−。
【００８５】
調製１６
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの調製
ａ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル
ＤＭＦ（４８ｍｌ）中の２−メルカプト酢酸エチル（１．４７ｍｌ）の溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（５４０ｍｇの６０％の油中分散液）で処理した。１時間後、６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（３ｇ）（T.R. Kelly and F. Lang, J. Org. Chem. 61, 1996, 4623-4633）を加え、混合物を室温にて１６時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１リットル）で希釈し、水（３×３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で約１０ｍｌに蒸発させた。白色固体を濾過し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄して、エステル（０．９５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｅ２２３（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【００８６】
ｂ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸
ジオキサン（１２０ｍｌ）／水（３０ｍｌ）中の３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル（７８８ｍｇ）の溶液を、０．５ＭのＮａＯＨ溶液（８ｍｌ）を２時間にわたって滴下して処理し、一晩撹拌した。約３ｍｌまで蒸発させた後、水（５ｍｌ）を加え、２ＮのＨＣｌでｐＨを４にした。沈殿した固体を濾過し、少量の水で洗浄し、減圧下で乾燥して、固体（６３６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｅ２０９（［Ｍ−Ｈ］−、５％）、１６５（［Ｍ−ＣＯＯＨ］−、１００％）
【００８７】
ｃ）６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン
トリエチルアミン（０．４ｍＬ）を有するＴＨＦ（２４ｍＬ）中の３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（５００ｍｇ）の溶液を、−１０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（０．３３９ｍＬ）を加えた。２０分後、懸濁液をセライトにより濾過し、水（８ｍｌ）中のボロヒドリドナトリウム（２７２ｍｇ）の氷冷溶液にに加え、混合物を３０分間撹拌し、希ＨＣｌでｐＨを７にした。溶媒を蒸発させ、残渣を水でトリチュレートした。生成物を濾過し、減圧下で乾燥して、白色固体（３４６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｅ１９５（［Ｍ−Ｈ］−、５０％）、１６５（１００％）
【００８８】
ｄ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド
ジクロロメタン（３０ｍｌ）／ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン（３３０ｍｇ）の溶液を二酸化マンガン（７３０ｍｇ）で処理し、室温にて撹拌した。さらに二酸化マンガンを、１時間後（７３０ｍｇ）を、および１６時間後（３００ｍｇ）に加えた。合計２０時間後、混合物をセライトにより濾過し、濾液を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）でトリチュレートして、回収して、固体を得た（１８０ｍｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｅ１９５（［Ｍ−Ｈ］−、９５％）、１６５（１００％）
【００８９】
調製１７
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒドの調製
ａ）５−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジン
Ｎ−ブロモスクシニミド（１６５ｇ、０．９２７ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１Ｌ）中の３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジン（１００．０ｇ、０．７１４ｍｏｌ）の溶液に、０℃で５時間にわたって滴下した。得られた混合物を室温にて１５時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）中に溶解し、３０分間撹拌した。沈殿を吸引濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（１８０ｇ）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２１９（Ｍ＋Ｈ）＋。この物質をさらに精製することなく用いた。
【００９０】
ｂ）（６−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−イルオキシ）酢酸エチル
５−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジン（前の反応の４０ｇの粗生成物、０．１４ｍｏｌ）を、アセトン（６５０ｍＬ）中に機械的に撹拌しながら懸濁させ、Ｋ２ＣＯ３（３９ｇ、０．２８ｍｏｌ）を、ついで、ブロモ酢酸エチル（１９ｍＬ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０時間加熱還流し、ついで、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）で希釈した。混合物をＥｔ２Ｏ（２×７００ｍＬ）で抽出し、合した有機層を、Ｈ２Ｏおよびブラインで連続して洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、標題化合物（４１ｇ）を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。この物質を、８５％以上の純度で得、さらに精製することなく用いた。
【００９１】
ｃ）６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
（６−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−イルオキシ）酢酸エチル（４１ｇ、０．１３２ｍｏｌ）を、氷ＡｃＯＨ（４００ｍＬ）中に溶解し、溶液を機械的に撹拌しながら７７℃に加熱した。鉄粉（５０ｇ、０．８９ｍｏｌ）を、温度が９０℃以上にならないように、２時間にわたって滴下した。混合物を機械的に撹拌し、１０時間７７℃で加熱し、室温に冷却し、１：４のＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３（１Ｌ）で希釈した。混合物をセライト（登録商標）のパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１ｋｇ；０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）により精製して、標題化合物（２１．５ｇ、７０％）を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９２】
ｄ）６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（１０．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−２−フェニルビニルボロン酸（９．０ｇ、６１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中に溶解し、溶液をアルゴンで脱気した。（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ついで、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物をアルゴン雰囲気下で一晩加熱還流し、ついで、室温に冷却し、クロロホルム（４００ｍＬ）で希釈した。溶液を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。固体残渣をＥｔＯＡｃから再結晶して標題化合物を得た（６．４ｇ、５７．５％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９３】
ｅ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド
６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（６．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、５：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。オゾンを溶液に、撹拌しながら青色が現れるまでバブリングし、ついで、酸素を１５分間この溶液にバブリングすることにより過剰のオゾンを除去した。硫酸ジメチル（９．９ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を溶液に加え、反応物を−７８℃で３時間、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトリチュレートして、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）と撹拌した。固体を吸引濾過により回収して、さらにＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥して、標題化合物（３．４ｇ、７７％）を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９４】
調製１８
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−スルホニル塩酸塩の調製
微粉化４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（７．０ｇ）を、注意深く、クロロスルホン酸（１５ｍＬ）の氷冷溶液に滴下した（２０分にわたって）。１時間後、青色溶液を室温に加温し、４５℃で２時間加熱し、冷却し、氷に注いだ。固体を回収し、水およびヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、白色固体を得た（７．０ｇ）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６３（Ｍ）＋。
【００９５】
調製１９
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキシアルデヒドの調製
ａ）６−メトキシカルボニルメチルスルファニル−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル
トリエチルアミン（０．７６ｍＬ）を含有するジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６−クロロ−５−ニトロニコチン酸メチルエステル（１．０ｇ）［A.H. Berrie et al. J. Chem. Soc. 2590 2594 (1951)に記載のように調製した］を、メルカプト−酢酸メチルエステル（０．４４ｍＬ）で処理し、溶液を室温にて１時間撹拌し、蒸発させて乾燥した。炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、蒸発させて、固体を得た（１．０ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９６】
ｂ）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボン酸メチルエステル
酢酸（５０ｍＬ）中の６−メトキシカルボニルメチルスルファニル−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル（１．０ｇ）を、鉄粉（１０ｇ）で処理し、混合物を撹拌し、６０℃で１時間加熱し、冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、暖クロロホルムで抽出した。これを乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、蒸発させて、白色固体を得た（０．８５ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９７】
ｃ）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボン酸
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボン酸メチルエステル（２．８ｇ）を、調製（１４ａ）の方法によりｔテトラヒドロフラン中の水酸化ナトリウム水溶液で加水分解して、固体を得た（２．５ｇ）。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｅ２０９（Ｍ−Ｈ−）
【００９８】
ｄ）７−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボン酸（２．４８ｇ）を、調製（１４ｂ）の方法によりクロロギ酸イソ−ブチルおよびボロヒドリドナトリウムと反応させて、クロロホルム−メタノール（９：１）から再結晶して、固定を得た（１．３ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９７（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９９】
ｅ）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキシアルデヒド
７−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン（１．２２ｇ）を、調製（１４ｃ）の方法により、二酸化マンガンで酸化して、固体を得た（０．７ｇ）。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｅ１９３（Ｍ−Ｈ−）
【０１００】
調製２０
７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボキシアルデヒドの調製
７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボキシアルデヒドを６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン［V. Daukas et al Chemija, 1999, 10 (1), 59］から、ジクロロメチルメチルエーテルおよび四塩化チタンの反応により調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０１】
調製２１
６−（２−クロロエチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの調製
Ｎ２雰囲気下の滴下漏斗を備えた乾燥フラスコに、トリフルオロ酢酸（３４ｍＬ、０．４４ｍｏｌ）中の６−（２−クロロエタノイル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１０．０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に、０℃で、トリエチルシラン（１５．３ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を５分にわたって滴下した。得られた混合物を４５℃で３０分間加温し、室温で４０時間撹拌した。反応物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを用いて二層にした。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を白色固体（９．０ｇ、９３％）として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ２１２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０２】
調製２２
トルエン−４−スルホン酸２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）エチルエステルの調製
ａ）６−ビニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のトリフェニルメチルホスホニウムブロマイド（２０．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、室温で、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（７．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（１．９３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）により精製して、標題化合物（１．２０ｇ、６３％）を淡黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ１９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】
ｂ）６−（２−ヒドロキシエチル）４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６−ビニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（５．７３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、２ＭのＢＨ３・ＴＨＦ（７．５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を、反応混合物にゆっくりと加え、ついで、３ＭのＮａＯＨ（５ｍＬ）および３０％のＨ２Ｏ２（３．３ｍＬ）を加えた。反応溶液を５０℃で３時間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、残った固体をシリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ、９５：５）で精製して、標題化合物（２．６０ｇ、４１％）を淡黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
ｃ）トルエン−４−スルホン酸２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）エチルエステル
乾燥ピリジン（２５ｍＬ）中の６−（２−ヒドロキシエチル）４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（２．０９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、反応溶液を減圧下で濃縮した。シリカ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）で精製して、標題化合物（０．９１ｇ、４７％）を淡黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ１９２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０５】
調製２３
１，１−ジメチルエチル［２−（５−ブロモ−２−ピリジニル）エチル］カルバメートの調製
ａ）５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ピリジン
乾燥ＣＣｌ４（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチルピリジン（１．２ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１．０２ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）およびベンゾイルペルオキシド（０．１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。還流温度で１８時間後、反応物を室温に冷却し、焼結ガラス漏斗で濾過し、ＣＨＣｌ３で洗浄した。減圧下で濃縮し、シリカ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（１．１２ｇ、７１％）を淡黄色固体として得た：（ＥｔＯＡｃ）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３０（Ｍ）＋。
【０１０６】
ｂ）（５−ブロモ−２−ピリジニル）アセトニトリル
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ピリジン（０．７０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のＫＣＮ（０．２１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を６０℃で加えた。１．５時間後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。水性残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮し、シリカ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（０．３８ｇ、６５％）を淡黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０７】
ｃ）［２−（５−ブロモ−２−ピリジニル）エチル］アミン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（５−ブロモ−２−ピリジニル）アセトニトリル（０．２６ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、１ＭのＢＨ３・ＴＨＦ（５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を反応溶液に加え、ついで、１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。１時間後、反応溶液を６ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）を滴下して塩基性にした。反応物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗標題化合物を淡橙色固体として得、これをさらに精製することなく用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
（ｄ）１，１−ジメチルエチル［２−（５−ブロモ−２−ピリジニル）エチル］カルバメート
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の［２−（５−ブロモ−２−ピリジニル）エチル］アミン（５．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．４５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３０分後、反応物を減圧下で濃縮して、標題化合物（７．５０ｇ、９９％）を白色ワックス状固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
調製２４
１，１−ジメチルエチル［２−（６−クロロ−３−ピリジニル）エチル］カルバメートの調製
２−クロロ−５−メチルピリジン（１．７１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−メチルピリジンの代わりに用いること以外は調製１の方法に従って調製し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付して、標題化合物（１．３８ｇ、６３％）を灰白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１０】
実施例１
６−（｛２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンの調製
ａ）２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］エチルアミン塩酸塩
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中の｛２−［４−（６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を室温で加えた。２時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）に室温で加えた。１時間後、反応物を濃縮し、減圧下で乾燥して、粗標題化合物を黄褐色固体として得、これをすぐに次の反応に用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】
ｂ）６−（｛２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および乾燥ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］エチルアミン塩酸塩（１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．７４ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（０．３４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、反応物を濃縮し、減圧下で乾燥した。乾燥ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の粗イミンの撹拌溶液溶液に、ＮａＢＨ４（０．６６ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２４時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣に、１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。１時間撹拌した後、６ＭのＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、有機層を分離し、乾燥Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。シリカゲル（５％のＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１）で精製して、標題化合物（０．５５ｇ、６９％）を淡黄色固体と得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．１１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１２】
実施例２
６−（｛２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（０．１５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの代わりに用いること以外は実施例の１の方法に従って調製し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５％のＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１）に付して、標題化合物（０．２１ｇ、６１％）を灰白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１３】
実施例３
６−（｛２−［４−（６−メトキシキノリン−４−イル）フェニル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンの調製
｛２−［４−（６−メトキシキノリン−４−イル）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を｛２−［４−（６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキシアルデヒド（０．１８ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの代わりに用いること以外は、実施例１の方法に従って調製し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５％のＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１）に付して標題化合物（０．１４ｇ、３７％）を灰白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１４】
実施例４
７−（｛２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］エチルアミノ｝メチル）−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−２−オンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（０．１４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの代わりに用いること以外は、実施例１の方法に従って調製し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５％のＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１）に付して、標題化合物（０．１７ｇ、５８％）を灰白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１５】
実施例５
６−（｛２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（０．１３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの代わりに用いること以外は、実施例１の方法に従って調製し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５％のＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１）に付して、標題化合物（０．２０ｇ、６０％）を灰白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１６】
実施例６
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−スルホン酸｛２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］エチル｝アミドの調製
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の実施例１ａからの２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］エチルアミン塩酸塩（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−スルホニルクロライド（６９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、反応物を濃縮した。シリカ（５％のＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１）で精製して、標題化合物（０．１０ｇ、７５％）を淡黄色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．０６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１７】
実施例７
｛２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］エチル｝（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル）アミンの調製
５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−カルボキシアルデヒド［Ｍｅｒｃｋ社の特許ＷＯ９８／０８８４０］（０．１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの代わりに用いること以外は、実施例１の方法に従って調製し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５％のＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１）標題化合物（０．２６ｇ、６２％）を灰白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１８】
実施例８
６−｛２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）ベンジルアミノ］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの調製
ａ）２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチルアミンｔｒｉ塩酸塩
｛２−［４−（６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３３ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を｛２−［４−（６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに用いること以外は、実施例１の方法に従って、粗標題化合物（２．３５ｇ、９９％）を灰白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
ｂ）６−｛２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）ベンジルアミノ］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）中の実施例８ａからの２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］メチルアミントリ塩酸塩（０．４２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．７９ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、ＫＩ（触媒）および６−（２−クロロエチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．２４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。還流温度で７２時間後、反応物を室温に冷却し、濃縮した。シリカ（５％のＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１）で精製し、標題化合物（０．２０ｇ、４０％）を淡黄色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２０】
実施例９
６−｛２−［４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）ベンジルアミノ］エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンの調製
トルエン−４−スルホン酸２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）エチルエステル（０．１６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を６−（２−クロロエチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに用いること以外は、実施例８の方法に従って、粗標題化合物（８４ｍｇ、４２％）を灰白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２１】
実施例１０
６−（｛２−［６−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンの調製
ａ）８−（５−ブロモメチルピリジン−２−イル）−２−メトキシ［１，５］ナフチリジン
乾燥ＣＣｌ４（１５０ｍＬ）中の２−メトキシ−８−（５−メチルピリジン−２−イル）［１，５］ナフチリジン（１．２ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、ＮＢＳ（１．０２ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）およびベンゾイルペルオキシド（０．１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。還流温度で１８時間後、反応物を室温に冷却し、焼結ガラス漏斗で濾過し、ＣＨＣｌ３で洗浄した。減圧下で濃縮し、シリカ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（１．１２ｇ、７１％）を淡黄色固体として得た：（ＥｔＯＡｃ）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３０（Ｍ）＋。
【０１２２】
ｂ）［６−（６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］アセトニトリル
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の８−（５−ブロモメチルピリジン−２−イル）−２−メトキシ［１，５］ナフチリジン（０．７０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６０℃で、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のＫＣＮ（０．２１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。水性残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｈ２０で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮し、シリカ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（０．３８ｇ、６５％）を淡黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２３】
ｃ）２−［６−（６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］エチルアミン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の［６−（６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］アセトニトリル（０．２６ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１ＭのＢＨ３・ＴＨＦ（５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２４時間後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を、反応溶液に滴下し、ついで、１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。１時間後、反応溶液を６ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）を滴下して塩基性化した。反応物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗標題化合物を淡橙色固体として得、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２４】
ｄ）６−（｛２−［６−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および乾燥ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−［６−（６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］エチルアミン（０．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（０．１８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＳＯ４（５００ｍｇ）を加えた。２４時間後、反応物を濃縮し、減圧下で乾燥した。乾燥ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の粗イミンの撹拌溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（３６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣に１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。１時間撹拌した後、６ＭのＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０〜９０％）で精製して、標題化合物（０．１３ｇ、３０％）を淡黄色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１５（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２５】
実施例１１
６−（｛２−［６−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）ピリジン−３−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンの調製
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（０．１４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの代わりに用いること以外は、実施例１０の方法に従って、標題化合物（４５ｍｇ）を淡黄色固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）δ９．１２（ｍ，２Ｈ），８．７５（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２６】
実施例１２
６−（｛２−［５−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンの調製
２−メトキシ−８−（６−メチルピリジン−２−イル）［１，５］ナフチリジン（０．４２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−８−（５−メチルピリジン−３−イル）［１，５］ナフチリジンの代わりに用いること以外は、実施例１０の方法に従って、標題化合物（４５ｍｇ、４工程で６％）を淡黄色固体として調製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１９（ｍ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２７】
実施例１３
６−（｛２−［４−（６，８−ジフルオロキノリン−４−イル）フェニル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンの調製
｛２−［４−（６，８−ジフルオロキノリン−４−イル）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を｛２−［４−（６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキシアルデヒド（６８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの代わりに用いること以外は、実施例１の方法に従って、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５％のＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１）に付して、標題化合物（３４ｍｇ、２１％）を灰白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．２２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−８．２６（ｍ，９Ｈ），４．４４（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２８】
実施例１４
６−（｛２−［４−（８−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）フェニル］エチルアミノ｝メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンの調製
｛２−［４−（８−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を｛２−［４−（６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イル）フェニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキシアルデヒド（６８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒドの代わりに用いること以外は、実施例１の方法に従って、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５％のＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１）に付して、標題化合物（３８ｍｇ、２３％）を灰白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．２２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．８５（ｍ，６Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２９】
実施例１５
（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−｛２−［６−（６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアジン−３−イル］エチル｝アミンの調製
ａ）３−［７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］プロピオン酸エチルエステル
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のβ−アラニンエチルエステル塩酸塩（０．４５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ、０．２９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）および７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボアルデヒド（０．５３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、モレキュラーシーブ（４Å）を室温で加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、固体をＤＭＦで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、連続して１％、２％および４％ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨおよび９０：１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で溶出するシリカゲルのパッドで減圧濾過し、標題化合物を透明な油として得た；収量０．５８ｇ（７１％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
ｂ）３−［（２，２−ジエチル−プロパノイル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３−［７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１８時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、標題化合物を有意な純度［ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋、９０％）］で得、これをさらに精製することなく工程（ｃ）で用いた。
【０１３１】
ｃ）Ｎ−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−Ｎ−（２−ヒドラジノカルボニル−エチル）−２，２−ジエチル−プロピオンアミド
ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中の粗３−［（２，２−ジエチル−プロパノイル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル（最大１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（約５５％のヒドラジン、０．２０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を、連続してＣＨ２Ｃｌ２中の２％および４％のＭｅＯＨおよび９０：１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で溶出するシリカゲルのパッドを用いる減圧濾過により精製して、標題化合物を得た；収量０．３１ｇ（４７％、２工程）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
ｄ）Ｎ−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−Ｎ−｛２−［６−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアジン−３−イルエチル｝−２，２−ジエチル−プロピオンアミド
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のＮ−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−Ｎ−（２−ヒドラジノカルボニル−エチル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド（０．３０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イル）エタノン（０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃に３時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、連続してＣＨ２Ｃｌ２中の１％、２％および４％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルのパッドを用いる減圧濾過により精製して、標題化合物を黄色油として得た；収量０．０６０ｇ（１４％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
ｅ）（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−｛２−［６−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアジン−３−イル］エチル｝アミン
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＮ−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−Ｎ−｛２−［６−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアジン−３−イル−エチル｝−２，２−ジエチル−プロピオンアミド（０．０６０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１８時間室温で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、５〜９５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物のみを含有するフラクションを濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレートして、標題化合物のＴＦＡ塩を黄色固体として得た；収量０．０１６ｇ（２５％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ９．８７（ｓ，１Ｈ）；９．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）；８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）；８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）；７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）；４．３６（ｓ，２Ｈ）；４．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）；４．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）；４．０７（ｓ，３Ｈ）；３．７９３．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０１３４】
実施例１６
（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）（２−｛５−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ピリジニル｝エチル）アミンの調製
（ａ）１，１−ジメチルエチル（２−｛５−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ピリジニル｝エチル）カルバメート
乾燥ジオキサン（７５ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ［１，５］ナフチリジン−４−イルエステル（２．０ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、ビス（ピナコレート）ジボロン（２．１４ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．９１ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（１：１）（０．２６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で２４時間窒素ガス下で加熱し、ついで、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（１：１）（０．２６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．６８ｇ、１９．４４ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル［２−（５−ブロモ−２−ピリジニル）エチル］カルバメート（１．９４ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を反応容器に加えた。２４時間８０℃で激しく撹拌した後、反応物を、セライトベッドを含有する焼結ガラス漏斗（ＥｔＯＡｃ）で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（１．５２ｇ、６２％）を黄褐色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
ｂ）（２−｛５−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ピリジニル｝エチル）アミン塩酸塩
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（２−｛５−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ピリジニル｝エチル）カルバメート（４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。４時間後、反応懸濁液を減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥して、標題化合物（１００％）を灰白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
ｃ）（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）（２−｛５−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ピリジニル｝エチル）アミン
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および乾燥ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（２−｛５−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ピリジニル｝エチル）アミン塩酸塩（０．６９ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、室温で、トリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（０．１２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、反応物を濃縮し、減圧下で乾燥した。乾燥ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の粗イミンの撹拌溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（０．０３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、シリカゲル（５ｇ）を反応溶液に加え、懸濁液を減圧下で濃縮して乾燥固体を得た。シリカ（５％のＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１）で精製して、標題化合物（０．５０ｇ、７２％）を淡黄色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｍ，４Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３７】
実施例１７
（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）（２−｛６−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ピリジニル｝エチル）アミンの調製
１，１−ジメチルエチル［２−（６−クロロ−３−ピリジニル）エチル］カルバメート（１．０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を１，１−ジメチルエチル［２−（５−ブロモ−２−ピリジニル）エチル］カルバメートの代わりに用いること以外は、実施例１６の方法に従って調製し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５％のＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１）に付して、標題化合物（０．１６ｇ、全体として４０％の収率）を灰白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１７（ｍ，２Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４９−８．５４（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３８】
実施例１８
Ｎ−（２−｛５−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ピリジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の（２−｛５−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ピリジニル｝エチル）アミン塩酸塩（１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（０．２３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．２３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応物を濃縮し、減圧下で乾燥した。シリカ（５％のＮＨ４ＯＨで含有するＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１）で精製して、標題化合物（０．４０ｇ、７９％）を淡黄色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．５５（ｍ，１Ｈ），９．１９（ｍ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），４．５（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３９】
実施例１９
Ｎ−（２−｛６−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ピリジニル｝エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミドの調製
（２−｛６−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ピリジニル｝エチル）アミン塩酸塩（０．８９ｍｍｏｌ）を（２−｛５−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−ピリジニル｝エチル）アミン塩酸塩の代わりに用いること以外は、実施例１８の方法に従って調製し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５％のＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１）に付して、標題化合物（０．３１ｇ、７５％収率）を灰白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．０５（ｍ，２Ｈ），８．６１（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋