(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
別々の流路から導かれ、混合されたモディファイアとしてのエタノールと超臨界流体としての二酸化炭素との混合物と、糖、糖アルコールおよびサルブタモールから選ばれる試料成分を含有する溶液とを、異なる流路で晶析容器に導き、これらを晶析容器内へ噴出させる際に接触せしめることにより製造される中心部から外部へ向かって放射状に延びた複数の針状部位を有する放射球状晶析物。
【請求項２】
混合前のモディファイアとしてのエタノール流量が超臨界流体としての二酸化炭素流量の４分の１である請求項１記載の放射球状晶析物。
【請求項３】
嵩密度が３０〜１００ｍｇ／ｍLである請求項１記載の放射球状晶析物。
【請求項４】
試料成分が糖、糖アルコールであって、ドライパウダー製剤用キャリアである請求項１ないし３の何れかの項記載の放射球状晶析物。
【請求項５】
試料成分がサルブタモールであって、ドライパウダー製剤用原薬である請求項１ないし３の何れかの項記載の放射球状晶析物。
【請求項６】
別々の流路から導かれ、混合されたモディファイアとしてのエタノールと超臨界流体としての二酸化炭素の混合物と、糖、糖アルコールおよびサルブタモールから選ばれる試料成分を含有する溶液とを、異なる流路で晶析容器に導き、これらを晶析容器内へ噴出させる際に接触せしめることを特徴とする中心部から外部へ向かって放射状に延びた複数の針状部位を有する放射球状晶析物の製造方法。
【請求項７】
混合前のモディファイアとしてのエタノール流量が超臨界流体としての二酸化炭素流量の４分の１である請求項６記載の放射球状晶析物の製造方法。
【請求項８】
嵩密度が３０〜１００ｍｇ／ｍLである請求項６記載の放射球状晶析物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、放射球状晶析物に関し、さらに詳しくは、超臨界流体を用いた晶析技術によって製造され、針状部位を有する放射球状晶析物に関する。得られる放射球状晶析物は経粘膜・経肺投与用の薬物送達媒体として用いることができる。
【背景技術】
【０００２】  ドライパウダー吸入剤（ＤＰＩ）は、原薬粉末を吸入して投与部位の肺胞または気管支まで送達させるものであるが、そのためには原薬の粒子径を０．５〜５μｍにする必要がある。従来は、粉砕によって原薬を上記粒子径に調製することが多く、そのため、静電気による付着・凝集性を看過することができなくなり、吸入デバイスへの付着や粒子の凝集による二次粒子の形成等が問題となっていた。【０００３】  そこで、デバイスからの放出率改善や粒子の凝集防止を目的とし、キャリアに微細な原薬を付着させる方法（キャリア法）が開発された。しかし、この方法によりキャリアは原薬をその表面に付着させた状態でデバイスに充填し、吸入を行なうと、吸気によって作り出される乱流がデバイス内に生じ、その乱流でキャリアと原薬が分離し、原薬は標的部位へ到達するが、キャリアは口腔内などに沈着してしまうことがあった。従って、この方法では一般に吸入効率（肺到達率）は３０％程度と低く、標的部位以外に沈着した残りの７０％程度が副作用の原因となることがあった。【０００４】  ところで、近年、超臨界流体及びその利用方法について多くの文献発表が行われている（非特許文献１参照）。ここで、超臨界流体とは、臨界温度（Ｔｃ）及び臨界圧力（Ｐｃ）以上の温度及び圧力状態にある流体ということになるが、その性質としては、以下のものが知られている。
（１）通常の液体に比して拡散係数が大きいが、粘度及び界面張力は小さい。
（２）理想気体と異なり圧縮性が大きいため、圧力のわずかな変化によってもその流体密度は大きく変化し、溶媒化力を自在にコントロールすることができる。
一般に、超臨界流体の密度は常態下において０．１〜０．９ｇ・ｄｍ−３である。
（３）超臨界流体の多くは大気温度・圧力下では、気体であるため、従来の液体抽出法で必須であった蒸発・濃縮工程は不要である。
（４）超臨界流体の多くは、その不活性さと常態下における温度故に、熱的に不安定な化合物に対して非酸化性すなわち非分解性の雰囲気を形成する。
最も一般的に用いられる超臨界流体は二酸化炭素であるが、その理由は、安価であること、毒性がないこと、燃焼しないこと、臨界温度が低く、超臨界状態を得やすいことにある。【０００５】  こうした物理的性質に基づいて、超臨界流体を用いて抽出及び粒子形成を行うための技術が開発され、特に粒子形成のための二つの方法が注目されている。
このうちの一つは、超臨界溶液の急速膨張法（ＲＥＳＳ）で、対象となる溶質を超臨界流体に溶解させた後、その超臨界流体を大気圧まで急速に膨張させることによって、粒子を晶析させる方法である（非特許文献２参照）。【０００６】  もう一つは、ガス非溶解（ＧＡＳ）再結晶法で、対象となる固体が超臨界流体または改質した超臨界流体に溶解しない場合、あるいは極めて小さな溶解度しか有していない場合には、有用である。この方法では、対象となる溶質は通常の溶媒に溶解させる。二酸化炭素その他の超臨界流体をその溶液中に導入し、その溶液の容積を急速に膨張させる。その結果、短時間の間に溶媒化力が急激に低下し、粒子の晶析化の契機を作出する（非特許文献２参照）。【０００７】  しかしながら、超臨界流体による晶析技術を使って経粘膜・経肺投与用のドライパウダー製剤用キャリアを調製し、実用化した例は報告されていない。【０００８】
【非特許文献１】Ｊａｓｃｏ  Ｒｅｐｏｒｔ「超臨界技術  特集号」日本分光社、平成９年５月８日発行
【非特許文献２】Ｐｅｔｅｒ  Ｙｏｒｋ，「Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｕｓｉｎｇ  ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ」ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．１１，  ｐ．４２５〜４６７，１９９９年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】  従って本発明は、原薬を付着させたキャリアとしても、また原薬自体としても標的部位である肺、気管支等に到達させることができ、ＤＰＩなどの経粘膜・経肺投与用の薬剤あるいは薬物送達媒体として有利に用いることができる微細原薬ないしは微細キャリアの提供を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】  本発明者らは、ドライパウダー吸入剤に適した微細原薬や微細キャリアを得べく鋭意検討を行った結果、超臨界流体からの結晶晶析において、その条件を調整することによって、放射状に延びた複数の針状部位を有し、しかも微細な放射球状晶析物が得られることを見出した。【００１１】  すなわち本発明の第一の態様は、中心部から外部へ向かって放射状に延びた複数の針状部位を有する放射球状晶析物である。【００１２】
また本発明の第二の態様は、モディファイアを含んでも良い超臨界流体と試料成分含有溶液とを、異なる流路で晶析容器に導き、これらを晶析容器内へ噴出させる際に接触せしめることにより製造される上記放射球状晶析物である。
【００１３】  更に本発明の第三の態様は、モディファイアを含んでも良い超臨界流体と試料成分含有溶液とを、異なる流路で晶析容器に導き、これらを晶析容器内へ噴出させる際に接触せしめることを特徴とする放射球状晶析物の製造方法である。【００１４】  更にまた本発明の第四の態様は、医薬用薬物を試料成分として製造された放射球状晶析物を有効成分とするドライパウダー製剤である。【００１５】  また更に本発明の第五の態様は、製剤用キャリアを試料成分として製造された放射球状晶析物をキャリアとして含有するドライパウダー製剤である。
【発明の効果】
【００１６】  本発明により、従来知られていない微細な放射球状晶析物を得ることが可能となった。この放射球状晶析物は、それ自体薬物で構成される場合は、そのままＤＰＩ用原薬として、またそれが製剤用キャリアである場合は、薬物を担持したまま肺や粘膜に到達するＤＰＩキャリアに応用可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】  本発明の放射球状晶析物は、結晶中心から外に向かって多数の針状物が伸びており、大略球形の形状となる晶析物である（図１、図２参照）。この形状は、他の表現として、球形の殻の外面が長い棘で覆われたウニのような形状である「ウニ状」や、栗の「毬（いが）状」あるいは「毬藻（マリモ）状」ともいうことができるものである。【００１８】  このような形状の晶析物は、超臨界流体中で試料成分を核として結晶が成長し、放射状に延びた複数の針状部位を形成することにより得られるものである。【００１９】  本発明の放射球状晶析物の「針状部位」の数や形状は晶析条件等によって異なり、また、「針状」には棒状もしくは板状も含まれる。更に、本発明における「球形」には、完全な球形はもちろん、ほぼ球形であれば足り、楕円球体や扁平球体も含まれる。【００２０】  本発明の放射球状晶析物（以下、「晶析物」という）の空気動力学径は０．１〜２０μｍ程度である。しかし、例えば、これを経肺投与に用いる場合には、０．１〜５μｍ程度に調製することが望ましく、気管支等への局所投与に用いる場合には、０．５〜２０μｍ程度に調製することが望ましい。【００２１】  なお、空気動力学径とは、幾何学的な長さではなく、空気の流れの場の慣性にかかわる粒子径であり、その粒度分布は、例えば、アンダーセンカスケードインパクター、マルチリキッドインピンジャー等により測定することができ、簡便な方法としては、エアロサイザーなどを使って測定することもできる。【００２２】  また、晶析物の嵩密度は１００ｍｇ／ｍＬ以下程度であり、好ましくは３０〜１００ｍｇ／ｍＬである。【００２３】  この嵩密度は、体積既知の容器に粉体を一定方法で充填し、粒子間の空隙も含めた体積で粉体の質量を除した値であって、例えば、１０ｍＬのメスシリンダーに試料を静かに入れ、その試料が１０ｍＬ充填されたときの試料の質量を測定し、その質量を１０ｍＬで除して得られる値である。【００２４】  本発明の上記晶析物は、例えば、異なる流路で導入された、必要に応じてモディファイアを混合した超臨界流体と、試料成分含有溶液とを、流路から晶析容器内へ噴出する際に接触せしめることにより製造される。【００２５】  上記晶析物の製造において、「試料成分」とは、晶析の対象となる物質であって、後記の超臨界流体または超臨界流体とモディファイアの混合液に溶解しないか、ほとんど溶解しない性質を有する物質である。この物質は、上記性質を有するものであれば特に制約はされないが、本発明の放射球状晶析物を薬剤ないしその担体として使用する場合は、薬学的に許容される有効成分、賦形剤成分あるいはこれらの混合物であることが好ましい。【００２６】  試料成分として有効成分を含有していれば調製された晶析物はそのまま経粘膜・経肺投与に利用することができる。また、賦形剤を試料成分として晶析物を調製した場合は、晶析物の針状部位に有効成分を担持させて経粘膜・経肺投与に供することもできる。なお、ドライパウダー製剤用キャリアとしての用途を考慮すれば、選択される試料成分は、生体適合性のよい物質であることが好ましく、例えば、糖又は糖アルコールが挙げられ、このうち糖としては乳糖が挙げられる。【００２７���  また、本発明における「試料成分含有溶液」は、晶析の対象となる試料成分を溶解または懸濁させた溶液であって、選択される「溶媒」は晶析させる試料成分の種類に応じて決まってくる。例えば、試料成分として糖又は糖アルコールを用いた場合には、水が好ましい。この溶媒は１種であることを要せず、２種以上の溶媒の混液であってもよい。【００２８】  更に、晶析物の製造における「超臨界流体」とは、臨界圧（Ｐｃ）及び臨界温度（Ｔｃ）以上の圧力及び温度の状態にある流体を意味する。実際には、超臨界流体の圧力は１．０１〜７．０Ｐｃの範囲に、温度は１．０１〜４．０Ｔｃの範囲内にあることが多い。超臨界流体として用いられるのは、比較的低い圧力で容易に液化し、低圧・低温下において、超臨界状態に至る物質である。このような物質としては、二酸化炭素、亜硫化窒素、六フッ化硫黄、キセノン、エチレン、エタン、クロロトリフルオロメタン及びトリフルオロメタンが挙げられるが、安価であること、毒性ないこと、燃焼しないこと、臨界温度が低く、超臨界状態を得やすいこと等の理由から二酸化炭素を利用することが好ましい。【００２９】  一方、本発明に用いる「晶析容器」は、その内部が、超臨界流体として使用される気体又は液体が亜臨界又は超臨界状態の流体となる温度及び圧力に保持された容器であって、試料成分の拡散、晶析が行われるものである。【００３０】  晶析物の製造においては、必要により超臨界流体中に「モディファイア」を混合することもできる。このモディファイアは、改質剤または補助溶媒ともいわれ、超臨界流体と混ざり合って、臨界点またはその付近の超臨界の特性を変化させる性質を有するものである。超臨界流体の流量に対し、モディファイアの流量を変化させることによって、晶析物の形状や大きさを変わることがある。このモディファイアとしては、特に制約されるものではないが、超臨界流体が二酸化炭素、試料溶液が水の場合は、エタノール等のアルコールが例示される。【００３１】  上記超臨界流体ないしはこれとモディファイアの混合液に対する試料成分の溶解度は小さく、この超臨界流体等は試料成分に対していわゆる貧溶媒として作用する。【００３２】  本発明の晶析物の製造において、晶析物の形状及び大きさは、超臨界流体中に含まれるモディファイアの量に関係する場合がある。例えば、超臨界流体に二酸化炭素、モディファイアにエタノール、試料成分に乳糖、試料成分を溶解させる溶媒に水を選択した場合、超臨界流体の流量を一定にしてモディファイアの流量を増大させると、粒子径がしだいに小さくなり、エタノール流量が二酸化炭素流量の４分の１のところで、目的とする放射球状晶析物が生じる。さらにエタノール流量を増加させると、針状部位は見られなくなり、通常の再結晶体（トマホーク型）が生じるに至る（図１２参照）。他の系においても、これを参考に実験的に好ましい晶析物を得ることができる。【００３３】  次に、本発明晶析物の製造に使用する装置の一例を挙げ、説明を行う。【００３４】  図３は、晶析物の製造に使用する装置の一例の概要を示す図面である。図中、１は恒温槽、２は晶析容器、３はノズル、４はバック・プレッシャー・レギュレーター（Ｂａｃｋ  Ｐｒｅｓｓｕｒ���  Ｒｅｇｕｌａｔｅｒ）、５は試料溶液送液ポンプ、６は超臨界流体送液ポンプ、７はモディファイア送液ポンプ、８は試料溶液容器、９は超臨界流体用媒体容器、１０はモディファイア溶液容器、１１はミキシングカラム（コイル）、１２は廃溶媒回収容器である。また、ａは試料系配管、ｂは超臨界流体系配管、ｃはモディファイア系配管、ｄは排出系配管である。【００３５】  図３に示した装置で晶析物を製造するには、まず、恒温槽１で晶析容器２内の温度を超臨界流体が亜臨界または超臨界状態で存在しうる温度とする。次いで、晶析容器２内に超臨界流体を送出し、容器に設置したバック・プレッシャー・レギュレーター４を調整して超臨界流体が亜臨界または超臨界状態で存在しうる圧力に保持する。超臨界流体とモディファイアを、それぞれの配管ｂ及びｃを通じてミキシングカラム１１で混合し、この混合液を晶析容器２内に送出する。ここで、超臨界流体とモディファイアの流量を試料が放射球状の晶析物を形成する流量比、例えば、二酸化炭素とエタノールの場合、二酸化炭素の流量を最大に、エタノール流量をその４分の１に調整しておく。一方、試料成分を懸濁または溶解させた溶媒を、試料溶液配管ａを通じて晶析容器２内に送出し、容器内に入るところに設置したノズル３ａで、同じくノズル３ｂからの超臨界流体及びモディファイアの混合液と接触、混合させ、ミスト化した試料溶液が容器２内で試料が晶析するようにする。このとき使用するノズル３としては、Ｖ字型ノズルを使用するとよい（Ｈ．Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｓ．Ｎｉｓｈｉｄａ，Ｈ．Ｔｏｄｏ，Ｙ．Ｓａｋａｋｕｒａ，Ｋ．Ｉｉｄａ，ａｎｄ  Ｋ．Ｄａｎｊｏ（２００３）：Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｇｅｎｅ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｂｙ  ｃｈｉｔｏｓａｎ−ｐＤＮＡ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｐｏｗｄｅｒ  ｐｒｅｐａｒｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  ｃａｒｂｏｎ  ｄｉｏｘｉｄｅ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．９２（２）：３７１−３８０．参照）。晶析物を乾燥し、容器２から得られた放射球状の晶析物を回収する。【００３６】  本発明方法により、放射球状の晶析物が得られる理由は、次のように考えられている。すなわち、「試料成分含有溶液」と「超臨界流体」または「超臨界流体とモディファイアの混合液」とは晶析容器２外では接触することなく、異なる流路を通じて晶析容器２に導入される。そして、まさに晶析容器２に入った直後に両者は接触し、その勢いによって試料成分含有溶液が細かいミストとなって晶析容器内に飛散（拡散）し、試料成分の小さな粒が核となって針状部位が成長し、球形の結晶を形成するに至ると考えられる。
【実施例】
【００３７】  以下に、実施例および試験例を挙げ、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例等により何ら制約されるものではない。
【実施例１】
【００３８】  試料溶液として乳糖水溶液、超臨界流体として二酸化炭素、モディファイアとしてエタノールを使用し、図３に示す超臨界二酸化炭素晶析装置および表１に示す使用機器を用いて、下記晶析方法により放射球状晶析物を製造し、その晶析物を評価した。【００３９】
0004622855.tif 000002
【００４０】  ［晶析方法］
二酸化炭素送液ポンプの電源を入れ、ポンプが−５℃に冷却されるまで待った。冷却が終わった後、バック・プレッシャー・レギュレーターの電源を入れ、圧力・温度を設定後、二酸化炭素流路のバルブ及び二酸化炭素ボンベの元栓を開き、二酸化炭素送液のスイッチを入れて送液を開始した。圧力が設定値に達したら、エタノール（モディファイア）送液ポンプのスイッチを入れて送液を開始した。容器内の温度・圧力が定常状態に達した後、試料送液ポンプのスイッチを入れ、試料（２０％乳糖水溶液）を導入し、晶析を開始した。晶析が終了した後、試料送液ポンプ及びモディファイア送液ポンプを止め、バルブを閉め、３０分以上二酸化炭素を流し続けることでカラム内を乾燥させた。乾燥後、二酸化炭素送液ポンプを止め、二酸化炭素ボンベの元栓を閉めた後、バック・プレッシャー・レギュレーターの圧力を徐々に下げた。最後に排気バルブを開け、完全に容器内を常温・常圧に戻し、カラム内の晶析物を回収した。【００４１】試験例１
上記実施例１で得た晶析物について、空気動力学粒子径の測定およびＳＥＭによる粒子形状の観察を行い、超臨界晶析装置の操作条件が粒子物性に及ぼす影響を調べた。
（１）空気動力学粒子径の測定：
使用手順に従いエアロサイザー本体及び付属ＰＣの準備を行った。分散圧を設定（４．０ｐｓｉ）した後、サンプルホルダーにミクロスパーテル０．５杯程度の検体を入れて蓋を閉め、サンプルホルダー取り付け部にしっかりと固定し、空気動力学粒子径を測定した。【００４２】（２）ＳＥＭによる粒子形状の観察：
サンプル台上に両面テープを貼り、その上に晶析物を撒くことで、晶析物をサンプル台上に固定し、イオン・スパッタ（Ｉｏｎ  Ｓｐｕｔｔｅｒ）を用いＰｔ−Ｐｄを蒸着した後、ＳＥＭで形状を確認した。【００４３】（３）超臨界晶析装置の操作条件が粒子物性に及ぼす影響：
（試験条件及び方法）
「二酸化炭素流量１４．０ｍＬ／ｍｉｎ、エタノール流量０．７ｍＬ／ｍｉｎ、試料送液速度０．０３５ｍＬ／ｍｉｎ、圧力１６ＭＰａ、温度３５℃、試料濃度（乳糖水溶液濃度）１０％ｗ／ｗ）」という条件を基本とし、各操作条件を表２のように変化させたときの粒子形状（ＳＥＭ）及び空気動力学径（エアロサイザー）を評価した。【００４４】
0004622855.tif 000003
【００４５】  （結果及び考察）
各検討条件とその条件によって得られた晶析物の収率及び空気動力学径を表３にまとめた。【００４６】
0004622855.tif 000004
0004622855.tif 000005
【００４７】  また、晶析物の形状に注目すると、二酸化炭素流量以外の条件変化では、ＳＥＭによって観察された粒子はいずれも似たような形状を有していたが（図４〜６参照）、二酸化炭素流量を変化させた場合のみ劇的な形状変化が認められた（図７参照）。特に二酸化炭素流量が６．５ｍＬ／ｍｉｎ以下（エタノール流量と二酸化炭素流量の比：Ｃ／Ｅ≦９．３）では晶析物の形状変化が著しかった。粒子径もその形状変化を反映するように、二酸化炭素流量が小さいときに得られた針状結晶は粒子径が約１８μｍと小さく、二酸化炭素流量が大きくなるにつれて晶析物が針状結晶から塊状の晶析物に変化し、粒子径も約５８μｍと大きくなった（図７参照）。【００４８】  しかし、エタノール流量と二酸化炭素流量の比（Ｃ／Ｅ）を一定（５％）にして混合溶媒の流量を変化させた場合の粒子形状変化（図８参照）は、二酸化炭素流量単独で変化させた場合と比較して小さかった。このことから、二酸化炭素流量が晶析物の形状に影響を及ぼすというよりは、エタノール流量と二酸化炭素流量の比（Ｃ／Ｅ）が大きく影響していることが示された。【００４９】  もっとも、エタノール流量のみを変化させたときには、Ｃ／Ｅの値が変化しているにも関わらず、それほど大きな形状の変化は認められなかった。すなわち、Ｃ／Ｅ≧２６．７の範囲では、粒子形状に影響を与えないことがわかった。【００５０】  以上の事実を総合考慮すると、少なくともＣ／Ｅ≦９．３のときに晶析物の形状が大きく変化することがわかった。【００５１】試験例２
上記実施例１を基に、放射球状晶析物を得るための晶析条件を検討した。【００５２】  （試験条件及び方法）
検討中に得られた放射球状晶析物の空気動力学径を減少させるために、晶析条件検討を行った。実験は、「二酸化炭素流量１４．０ｍＬ／ｍｉｎ、エタノール流量３．５ｍＬ／ｍｉｎ、試料送液速度０．０３５ｍＬ／ｍｉｎ、圧力２５ＭＰａ、温度３５℃、試料濃度（乳糖水溶液濃度）２０％ｗ／ｗ」という条件を基本とし、各操作条件を表４のように変化させたときの粒子形状（ＳＥＭ）及び空気動力学径（エアロサイザー）を評価した。ただし、エタノール流量を変化させる実験時のみ、試料濃度１０％ｗ／ｗ、圧力３０ＭＰａの条件を基本として実験を行った。【００５３】
0004622855.tif 000006
【００５４】  （結果及び考察）
各検討条件とその条件によって得られた晶析物の収率及び空気動力学径を表５にまとめた。【００５５】
0004622855.tif 000007
0004622855.tif 000008
【００５６】  一方、晶析物の形状に着目すると、エタノール流量以外の条件変化では、いずれも放射球状晶析物が得られ、劇的な形状変化は認められなかった（図９〜１１参照）。【００５７】  これに対し、エタノール流量を変化させた場合には、エタノール流量が大きくなるにつれて針状結晶集合体→針状晶析物→放射球状晶析物→トマホーク状と放射球状の混合晶析物というように劇的な形状変化が認められた（図１２参照）。粒子径に関しては、形状と同様、エタノール流量変化で約７〜３４μｍの範囲で大きな粒子形状変化が認められた。温度変化に対しては、多少の粒子径変化が認められたが、形状変化はそれほど認められなかった。そのため、エタノール流量変化ほどの粒子径変化は認められず、約５〜１４μｍの範囲の粒子径変化であった。他の晶析条件に関しては、形状の変化がほとんど認められなかったことから、粒子径も６〜８μｍ付近とほとんど変化はなかった。【００５８】  以上より、エタノール流量変化によって劇的な形状変化が認められたことから、上記試験例１で考察したように、晶析物の形状変化はエタノール流量と二酸化炭素流量の比（Ｃ／Ｅ）に大きく依拠していることが確認された。空気動力学５０％累積径は、Ｒｕｎ  Ｎｏ．３４において最小で、５．２μｍであった。【００５９】  ［晶析条件と形状］
以上、実験例１及び実験例２より、温度、圧力の違いによらず、エタノール流量と二酸化炭素流量の比（Ｃ／Ｅ）で晶析物の形状がおおよそ決まってくることがわかった。Ｃ／Ｅの関係を図１３に示す。放射球状晶析物に関しては、Ｃ／Ｅが４のときに調製可能であることがわかった。【００６０】  乳糖を試料として、超臨界二酸化炭素晶析の操作条件変化が晶析粒子物性に及ぼす影響を検討した結果、エタノール流量と二酸化炭素流量の比（Ｃ／Ｅ）が、粒子形状及び粒子径に大きく影響することがわかった。【００６１】  また、放射球状晶析物を薬物を担持させたまま肺に到達するＤＰＩキャリアとして応用するために、粒子径を小さくするための晶析条件検討を行ったが、空気動力学５０％累積径が５．２μｍの晶析物が得られている。
【実施例２】
【００６２】    ＤＰＩ製剤：
下記のようにして、サルブタモール硫酸塩のＤＰＩ製剤を調製し、そのイン・ビトロ（Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）吸入特性を評価した。比較品としては、市販の乳糖を用いて製造したＤＰＩを用いた。この結果を表６に示す。【００６３】  （製造方法）
２５０Ｍで篩過したサルブタモール硫酸塩と、同じく２５０Ｍで篩過した放射球状晶析物（表５に記載したＲｕｎ  Ｎｏ．２２のもの）を３：７の割合で混合し、本発明製剤を得た（本発明製剤１）。この製剤は、測定６回の定量の結果、含量２９．２％、ＲＳＤ３．６％という良好な混合均一性を有するものであった。なお比較品としては、２５０Ｍで篩過したサルブタモール硫酸塩と、同じく２５０Ｍで篩過した市販乳糖ＬＨ２００（Ｂｏｒｃｕｌｏ−Ｄｏｍｏ社製）を３：７の割合で混合したものを使用した（比較製剤１）。このものは、測定６回の定量の結果、含量２８．８％、ＲＳＤ１．６％という良好な混合均一性を有する製剤であった。【００６４】  （吸入特性評価試験）
本発明製剤１および比較製剤１の各３ｍｇをゼラチンカプセルに充填した。吸入用デバイスとしてイーヘラーを用いた。マウスピースを介してアンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ）にイーヘラーを装着し、真空ポンプにより４０．０Ｌ／ｍｉｎで６秒間吸引した。１回の測定あたり２回噴霧（３ｍｇカプセル×２）を行った。吸引後、ステージ（Ｓｔａｇｅ）０〜７及びスロート（Ｔｈｒｏａｔ）、デバイスの各フラクションに沈着した試料を溶媒でメスフラスコ内に洗いこみ、これを試料溶液とした。ＨＰＬＣ法により、各フラクションに沈着した製剤中のサルブタモール硫酸塩を定量し、カプセル充填量に対する肺到達率を求めた。各製剤ともに測定を２回行った。結果を表６に示す。【００６５】
0004622855.tif 000009
【実施例３】
【００６６】  試料溶液として２０％サルブタモール硫酸塩水溶液、超臨界流体として二酸化炭素、モディファイアとしてエタノールを使用し、図３に示す超臨界二酸化炭素晶析装置を用い、下記の晶析方法で放射球状晶析物を製造した。また得られた晶析物は下記方法で評価を行った。なお、製造および評価で使用した機器は実施例１の表１と同様である。【００６７】  ＜晶析方法＞
試料溶液を２０％サルブタモール硫酸塩水溶液とする以外は、実施例１と同様にし、白色粉体として当該物質の放射球状晶析物を製造した。なお、晶析条件は、表７の通りである。【００６８】
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【００６９】  ＜晶析物の評価＞
試験例１（２）と同様にして、ＳＥＭによる粒子形状を観察した。この結果を図１４に示す。
【産業上の利用可能性】
【００７０】  かくして得られる本発明の放射球状晶析物は、種々の用途での使用が考えられるが、その一つの例として、ＤＰＩ製剤等の医薬としての利用を挙げることができる。すなわち、薬物を本発明に従った放射球状晶析物とすることにより、これを吸入等の手段で投与部位の肺胞または気管支まで送達することが可能となる。【００７１】  また、製剤用キャリアを本発明に従って放射球状晶析物とすることにより、従来のＤＰＩキャリアより高い薬物含有量、例えば、３０％ないしそれ以上の含有量が得られ、優れたインビトロ吸入特性を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００７２】［図１］放射球状晶析物（乳糖）の電子顕微鏡写真である。
［図２］放射球状晶析物（乳糖）の電子顕微鏡写真である。
［図３］超臨界流体晶析装置の概略図である。
［図４］エタノール流量が粒子径及び形状変化に及ぼす影響を示すグラフである。
［図５］圧力が粒子径及び形状変化に及ぼす影響を示すグラフである。
［図６］温度が粒子径及び形状変化に及ぼす影響を示すグラフである。
［図７］二酸化炭素流量が粒子径及び形状変化に及ぼす影響を示すグラフである。
［図８］エタノール流量と二酸化炭素流量の比（５％）が粒子径及び形状変化に及ぼす影響を示すグラフである。
［図９］試料溶液流量が粒子径及び形状変化に及ぼす影響を示すグラフである。
［図１０］圧力が粒子径及び形状変化に及ぼす影響を示すグラフである。
［図１１］温度が粒子径及び形状変化に及ぼす影響を示すグラフである。
［図１２］エタノール流量が粒子径及び形状変化に及ぼす影響を示すグラフである。
［図１３］晶析物の粒子形状とエタノール流量及び二酸化炭素流量の比（Ｃ／Ｅ）との関係を示す模式図である。
［図１４］放射球状晶析物（サルブタモール硫酸塩）の電子顕微鏡写真である。
【符号の説明】
【００７３】    １…  …恒温槽
２…  …晶析容器
３…  …ノズル
４…  …バック・プレッシャー・レギュレーター
５…  …試料溶液送液ポンプ
６…  …超臨界流体送液ポンプ
７…  …モディファイア送液ポンプ
８…  …試料溶液容器
９…  …超臨界流体用媒体容器
１０…  …モディファイア溶液容器
１１…  …ミキシングカラム（コイル）
１２…  …廃溶媒回収容器
ａ…  …試料系配管
ｂ…  …超臨界流体系配管
ｃ…  …モディファイア系配管
ｄ…  …排出系配管
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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