(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
超臨界流体堆積方法を用い、ステント等の医療用装置を薄膜ポリマーでコーティングする方法において、
（ｉ）該ステント等の医療用装置を、膜形成性の生体適合性ポリマーを超臨界流体中に含む液状コーティング溶液と、超臨界温度および超臨界圧力条件下で接触させ、該ポリマーが該超臨界条件下では可溶化されるが、臨界未満の条件下では不溶性であるようにする工程、および
（ｉｉ）前記圧力および／または温度条件を臨界未満のレベルに低下させて前記ポリマーの薄膜コーティングをステント等の医療用装置上に堆積する工程
を備える方法。
【請求項２】
超臨界流体堆積方法を用い、ステント等の医療用装置を、治療剤を含有する薄膜ポリマーでコーティングする方法において、
（ｉ）該ステント等の医療用装置を、膜形成性の生体適合性ポリマーと治療剤とを超臨界流体中に含む液状コーティング溶液と、超臨界温度および超臨界圧力条件下で接触させ、該ポリマーと該治療剤とが該超臨界条件下では可溶化されるが、臨界未満の条件下では不溶性であるようにする工程、および
（ｉｉ）前記圧力および／または温度条件を臨界未満のレベルに低下させて前記ポリマーおよび治療剤の薄膜コーティングをステント等の医療用装置上に堆積する工程
を備える方法。
【請求項３】
超臨界流体堆積方法を用い、ステント等の医療用装置を薄膜ポリマーでコーティングする方法において、
（ｉ）該ステント等の医療用装置を、膜形成性の生体適合性ポリマーを溶媒中に溶解させた液状コーティング溶液と接触させる工程、および
（ｉｉ）前記溶媒を、超臨界流体を用いて抽出して、前記ポリマーの薄膜を前記ステント等の医療用装置の表面上に堆積する工程
を備える方法。
【請求項４】
超臨界流体堆積方法を用い、ステント等の医療用装置を治療剤を含有する薄膜ポリマーでコーティングする方法において、
（ｉ）該ステント等の医療用装置を、膜形成性の生体適合性ポリマーと治療剤とを溶媒中に溶解させた液状コーティング溶液と接触させる工程、および
（ｉｉ）前記溶媒を、超臨界流体を用いて抽出して、前記ポリマーおよび治療剤の薄膜を前記ステント等の医療用装置の表面上に堆積する工程
を備える方法。
【請求項５】
請求項１または２に記載の方法において、前記超臨界流体が二酸化炭素、エタン、水、アンモニアおよびイソプロパノールからなる群から選ばれる、方法。
【請求項６】
請求項１または２に記載の方法において、前記超臨界流体が二酸化炭素である、方法。
【請求項７】
請求項３または４に記載の方法において、前記超臨界流体が二酸化炭素、エタン、水、アンモニアおよびイソプロパノールからなる群から選ばれる、方法。
【請求項８】
請求項３または４に記載の方法において、前記超臨界流体が二酸化炭素である、方法。
【請求項９】
請求項１，２，５または６に記載の方法において、前記生体適合性のコーティング材料がＰＬＧＡおよびＣＡＰＧＡ（γ−カプロラクトン・グリコール酸）から選ばれる、方法。
【請求項１０】
請求項３，４，７または８に記載の方法において、前記生体適合性のコーティング材料がＰＬＧＡおよびＣＡＰＧＡ（γ−カプロラクトン・グリコール酸）から選ばれる、方法。
【請求項１１】
超臨界流体堆積方法を用い、ステント等の医療用装置を、薄膜ポリマーと医薬とでコーティングする方法において、
（ｉ）前記ステント等の医療用装置を溶媒に医薬を溶解したものと接触させる工程、
（ｉｉ）臨界未満の条件または超臨界条件下で、前記溶媒を溶解するための超臨界流体を使用して、前記溶媒を抽出することにより前記溶媒を前記医薬溶液から除去して、前記医薬を前記ステント等の医療用装置の表面上に沈殿させる工程、
（ｉｉｉ）前記ステント等の医療用装置を、膜形成性の生体適合性ポリマーを溶媒中に含む液状コーティング溶液と、超臨界温度および超臨界圧力条件下で接触させ、前記ポリマーが前記超臨界条件下では可溶化されるが、臨界未満の条件下では不溶性であるようにする工程、および
（ｉｖ）前記圧力および／または温度条件を臨界未満のレベルに低下させて前記ポリマーの薄膜コーティングを前記ステント等の医療用装置上に堆積する工程
を備える方法。
【請求項１２】
請求項１１記載の方法において、前記超臨界流体が二酸化炭素、エタン、水、アンモニアおよびイソプロパノールからなる群から選ばれる、方法。
【請求項１３】
請求項１１記載の方法において、前記超臨界流体が二酸化炭素である、方法。
【請求項１４】
請求項１１記載の方法において、記生体適合性のコーティング材料がＰＬＧＡおよびＣＡＰＧＡ（γ−カプロラクトン・グリコール酸）から選ばれる、方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は一般的には医療用装置のコーティング方法に関し、特にステント等の外科用装置のコーティング方法に関する。さらに詳しくは、本発明は超臨界二酸化炭素を用いるステント等の改善されたコーティング方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ステントは、一般に開放管状構造であり、体腔の機能を回復する医療方法においてますます重要になっている。ステントは、現在では、心臓に対する充分な血流を回復するための血管形成術等の体腔貫通法（translumenial）に普通に用いられている。しかしながら、ステントは異物反応に刺激を与える結果、血栓症や再狭窄を引き起こすことがある。これらの合併症を避けるため、種々のポリマーのステント・コーティングや組成物が文献に記載されているが、これらはいずれも、これらやその他の合併症の発生頻度を減少させ、または、血栓溶解剤（thrombolytics）等の治療用化合物を体腔に送達することにより血栓症や再狭窄を防止するためのものである。文献には、例えばヘパリン等の血栓溶解剤を含有するポリマーでコーティングしたステントが提案されている。
【０００３】
ステントは一般に、ステントをポリマー、またはポリマーと製薬剤／治療剤または医薬とで単にディップ・コーティングし、またはスプレー・コーティングすることによりコーティングされる。これらの方法はワイヤから作成した（ウィクトル（Wiktor）・ステント）またはリボンから作製した（ジアンツルコ（Gianturco））開放構造の初期のステント・デザインにとっては受け入れられるものであった。比較的低コーティング重量（約４％のポリマー）でディップ・コーティングを行うと、装置の構造部材間のオープンスペースを橋渡しする（すなわち、構造部材間に跨るフィルムを形成する）過剰コーティング等の問題を引き起こさずにそのようなステントをうまくコーティングすることができた。この橋渡しは、開放構造のより少ない、より斬新なステント、例えばパルマ−シャッツ（Palmaz-Schatz）ステント、クラウン（Crown）ステント、マルチリンク（Multilink）ステントまたはＧＦＸステントをコーティングする場合は特に問題となる。オープンスペース（スロット）の橋渡しは望ましくないが、これはステントの機械的性能、例えば血管の内腔（lumen）内に配置した際の拡張に干渉し得るからである。橋渡し部が拡張時に破裂して、隣接する血流力学的環境に流動障害を生じることで血小板の堆積（deposition）を活性化する部位を与えたり、または橋渡しフィルムの小片が取れてさらなる合併症を引き起こしたりすることがある。開放スロットの橋渡しはまた、内皮細胞の移動を阻止してステントの内皮細胞被包（encapsulation）を困難にすることがある。
【０００４】
同様に、スプレー・コーティングは、工程中にかなりの量のスプレーが失われるため、装置内に導入しようとする製薬剤の多くが非常に高価なものになる点で問題となり得る。さらに、場合によっては、コーティング量および医薬量の多い、コーティングされたステントを提供することが望ましいことがある。高濃度コーティング（〜１５％ポリマーに医薬を添加）は医薬を多量に装荷するのに好ましい手段である。文献には、ステント上により厚いコーティングを形成する手段として多重ディップ・コーティングが記載されている。しかしながら、製薬剤の組成と相分散により製薬剤の徐放特性が影響を受ける。さらに低濃度溶液から多重ディップコートを適用すると、溶液濃度と、ステント上に堆積した、製薬剤を含むまたは含まない、コーティングの量とが平衡に達し、限界装荷量（limiting loading level）に到達する効果がしばしばある。従って、新規かつ改善されたステント・コーティング技術が依然として必要である。
【０００５】
臨界温度および臨界圧力以上の熱力学的状態では、気体は多くの独特の性質を示す流体として存在し得る。超臨界流体（ＳＣＦ’ｓ）はそれぞれの熱力学的臨界点およびそれを超えた状態にある密な気体および液体である。臨界領域で操作することにより、圧力と温度を用いて密度を制御することができ、従って、ＳＣＦ’ｓの溶媒力を制御することができる。ＳＣＦ’ｓは通常は不溶性である多くの物質に対して高い溶媒力を示し、そのようなものとして特定の物質を液体や固体の混合物から抽出する工業的用途に使用されている。例えば、ＳＣＦ’ｓはコーヒーの脱カフェイン、スナックおよび食品製品からの飽和脂肪およびコレステロールの除去等の抽出工程や、穀物に農薬が存在するか試験するのに使用されてきた。
【０００６】
最近、ＳＣＦを抽出工程に使用するだけでなく、薄膜の堆積に使用することも提案されてきている。マーシー（Murthy）らに対する米国特許第４，７３７，３８４号は、基体を超臨界温度および超臨界圧力において金属またはポリマーを溶媒中に含有する溶液に曝露し、その圧力または温度を臨界未満の値に低下させることにより金属またはポリマーの薄いコーティングを基板上に堆積することによる、基体上に薄い金属またはポリマーのコーティングを堆積する方法を記載している。ＰＣＴ出願公開第ＷＯ  ９９／１９０８５号公報明細書はＳＣＦ’ｓを用いて微粒子状物質上に薄膜コーティングを作製する方法を記載している。しかしながら、これらの引用例のいずれもＳＣＦ’ｓをステント等の医療用装置のコーティングに用いることは開示していない。
【０００７】
〔発明の開示〕
〔発明の要約〕
本発明は超臨界流体堆積方法を用い、ステント等の医療用装置を、任意的に治療剤を含有する薄膜ポリマーでコーティングする方法に関する。この方法は、
（１）ステント等の医療用装置を、膜形成性の生体適合性ポリマーと任意的な治療剤とを溶媒中に含む液状コーティング溶液と、超臨界温度および臨界圧力条件下で接触させ、該ポリマーと該治療剤とが超臨界条件下では可溶化されるが、臨界未満の条件下では不溶性であるようにする工程、および
（２）この圧力および／または温度条件を臨界未満のレベルに低下させて前記ポリマーおよび任意的な治療剤の薄膜コーティングをステント等の医療用装置上に堆積する工程を含む。
【０００８】
別の実施形態では、超臨界流体を抗溶媒（anti-solvent）として用いてステント等の医療用装置をコーティングする。この方法では、ポリマーと任意的な医薬との組合せを適切な溶媒に溶解し、ステント等の医療用装置に曝露する。次いで、この超臨界流体を用いて溶媒を抽出し、それによりこのポリマーと任意的な医薬の薄膜をステント等の医療用装置の表面に堆積させる。
【０００９】
本発明のさらに別の実施形態では、ステント等の医療用装置を、組み合わせＧＡＳ／ＲＥＳＳ方法を用いて医薬およびポリマーでコーティングする。この方法は、
（ａ）ステント等の医療用装置を適切な溶媒に医薬を溶解したものと接触させる工程、
（ｂ）この溶媒を、臨界未満または超臨界条件下で、この医薬溶液の溶媒を溶解する抗溶媒として超臨界流体を使用し、抽出することによりこの溶媒を医薬溶液から除去してこの医薬をステント等の医療用装置の表面上に沈殿させる工程、
（ｃ）このステント等の医療用装置を、膜形成性の生体適合性ポリマーを溶媒中に含む液状コーティング溶液と、超臨界温度および超臨界圧力条件下で接触させ、該ポリマーが超臨界条件下では可溶化されるが、臨界未満の条件下では不溶性であるようにする工程、および
（ｄ）圧力および／または温度条件を臨界未満のレベルに低下させて前記ポリマーの薄膜コーティングをステント等の医療用装置上に堆積する工程を含む。
【００１０】
本発明のさらに別の実施形態では、膜形成性の生体適合性ポリマーと任意的な治療剤とでコーティングされたステント等の医療用装置であって、これらポリマーと任意的な治療剤とが超臨界流体核形成方法を用いてステント等の医療用装置上に堆積されている装置が提供される。本発明の方法により、再狭窄を防止するのに有利な非常に平滑性に優れた表面を持つコーティングされたステントが提供される。
【００１１】
本発明の好ましい組み合わせＧＡＳ／ＲＥＳＳ方法を適用することにより、本方法で医薬＋ポリマーでコーティングされたステントが得られる。本方法では、まず医薬をコーティングし、次いでポリマーコートをその上に置くため、このステントは、医薬の爆発的放出を最低限にする潜在的利点を有する。
【００１２】
本発明の方法から得られるいくつかの利点を従来のポリマーディップ法と比較する。例えば、本方法は環境に優しく、毒性の溶媒を使用する必要がなく、かつ工程が十分に封止されているため医薬が製造要員および環境に対して曝露されることがない。本方法では、リサイクル可能な二酸化炭素等の比較的安価な物質を用いることができる。
【００１３】
【発明の実施の形態】
〔詳細な説明〕
本発明は超臨界流体堆積法を用いるステント等の医療用装置をコーティングする方法を提供する。本発明によれば、コーティングすべきステント等の医療用装置を、膜形成性の生体適合性ポリマーおよび／または任意的な治療剤を適切な溶媒に溶解した溶液に超臨界条件下で曝露する。溶媒として適切なものは、ポリマーと任意的な治療剤が臨界未満の条件下で溶解性ではなく、超臨界条件下で溶解性である溶媒である。本発明の方法を実施する際、ステントまたは装置、コーティング材料および任意的な治療剤をオートクレーブ等の適切なチャンバ内に置き、次いでこれをこのコーティング材料を溶解するのに必要な温度および圧力条件下において超臨界流体で満たすことができる。この温度および／または圧力条件を臨界未満の条件に低下させると、このポリマーと任意的な治療剤がステントまたは医療用装置の表面上に薄膜として堆積される。
【００１４】
あるいはまた、ポリマーと治療剤が通常の条件下で溶解性を示す溶媒を用いてもよく、この溶媒を、超臨界流体を用いて抽出し、それによってこのポリマーと治療剤をステント等の医療用装置の表面上に堆積する。
【００１５】
〔コーティング材料〕
本願においてコーティングに使用できる膜形成性ポリマーは吸収性または非吸収性のいずれでもよく、血管壁に対する刺激を最低限にするために生体適合性であることが必要である。このポリマーは、所望の放出速度または所望のポリマー安定性の程度によって、生体安定性または生体吸収性のいずれでもよいが、生体吸収性ポリマーが好ましい。これは、生体安定性ポリマーとは異なり、埋め込み（implantation）後長くは留まらないので不都合な慢性的局所反応を引き起こすことがないからである。さらに、生体吸収性ポリマーには、長時間経過した場合に、ステントとコーティングの間の接着力が生体環境のストレスにより失われて、ステントが組織内に被包された後であってもコーティングが取れたりさらなる問題を招来したりする危険性がない。
【００１６】
使用できる適切な膜形成性の生体吸収性ポリマーとしては、脂肪族ポリエステル類、ポリアミノ酸類、コポリ（エーテル−エステル）類、ポリアルキレン・オキサレート類、ポリアミド類、ポリ（イミノカーボネート）類、ポリオルトエステル類、ポリオキサエステル類、ポリアミドエステル類、アミド基含有ポリオキサエステル類、ポリ無水物類、ポリホスファゼン類、生体分子類、およびこれらの混合物からなる群から選ばれるポリマー類が挙げられる。本発明の目的のためには、脂肪族ポリエステル類としては、ラクチド（乳酸ｄ−、ｌ−、およびメソラクチドを含む）、ε−カプロラクトン、グリコリド（グリコール酸を含む）、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、パラ−ジオキサノン、トリメチレン・カーボネート（およびそのアルキル誘導体類）、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オンの単独重合体類および共重合体類並びにそれらのポリマー混合物が挙げられる。本発明の目的のためのポリ（イミノカーボネート）類としては、ケムニッツァーとコーン（Kemnitzer and Kohn）によりハンドブック・オブ・バイオデグレイダブル・ポリマーズ、ドゥーム、コストおよびワイズメン編集、ハードウッド・アカデミック・プレス、１９９７年、第２５１頁乃至第２７２頁（Handbook of Biodegradable Polymers, edited by Domb, Kost and Wisemen, Hardwood Academic Press, 1997, pages 251-272）に記載されたものが挙げられる。本発明の目的のためのコポリ（エーテル−エステル）類としては、コーンおよびヨウンズ（Cohn and Younes）著ジャーナル・オブ・バイオマテリアルズ・リサーチ、第２２巻、第９９３頁乃至第１００９頁、１９８８年（Journal of Biomaterials Research, Vol. 22, pages 993-1009, 1998）およびコーン（Cohn）著ポリマー・プレプリンツ（ポリマー・ケミストリーのＡＣＳ分冊）第３０（１）巻、第４９８頁、１９８９年（Polymer Preprints (ACS Division of Polyemer Chemistry) Vol. 30 (1), page 498, 1989）に記載されているコポリエスエル−エーテル類（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）が挙げられる。本発明の目的のためのポリアルキレン・オキサレート類としては、特許第４，２０８，５１１号、同第４，１４１，０８７号、同第４，１３０，６３９号、同第４，１４０，６７８号、同第４，１０５，０３４号、および同第４，２０５，３９９号（該特許の内容は本明細書において参照されることにより本発明の一部を構成する）に記載のものが挙げられる。ポリホスファゼン類、オルコック（Allcock）によりジ・エンサイクロピーディア・オブ・ポリマー・サイエンス、第１３巻、第３１頁乃至第４１頁、ワイリー・インターサイエンシズ、ジョン・ワイリー＆サンズ、１９８８年（The Encyclopedia of Polymer Science, Vol. 13, pages 31-41, Wiley Intersciences, John Wiley & Sons, 1988）に記載されたものおよびヴァンドープ、シャハト、ドゥジャルダンおよびレムチ（Vandorpe, Schacht, Dejardin and Lemmouchi）によりハンドブック・オブ・バイオデグレイダブル・ポリマーズ、ドゥーム、コストおよびワイズメン編集、ハードウッド・アカデミック・プレス、１９９７年、第１６１頁乃至第１８２頁（Handbook of Biodegradable Polymers, edited by Domb, Kost and Wisemen, Hardwood Academic Press, 1997, pages 161-182）（該文献の内容は本明細書にお���て参照されることにより本発明の一部を構成する）に記載されているような、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、乳酸、グリコリド、グリコール酸、パラ−ジオキサノン、トリメチレン・カーボネートおよびε−カプロラクトンから作られる、共、三元系およびより高次の系の混合モノマーをベースとするポリマー類が挙げられる。ＨＯＯＣ−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｃ6Ｈ4−ＣＯＯＨ（ここにｍは２乃至８の範囲内の整数である）の形の二酸類からのポリ無水物類およびそれらと炭素数１２までの脂肪族α−ω二酸類との共重合体類が挙げられる。ポリオキサエステル類、ポリオキサアミド類および、アミン類および／またはアミド基を含有するポリオキサエステル類は、下記の米国特許第５，４６４，９２９号、同第５，５９５，７５１号、同第５，５９７，５７９号、同第５，６０７，６８７号、同第５，６１８，５５２号、同第５，６２０，６９８号、同第５，６４５，８５０号、同第５，６４８，０８８号、同第５，６９８，２１３号および同第５，７００，５８３号（該特許の内容は本明細書において参照されることにより本発明の一部を構成する）の一つ以上に記載されている。ヘラー（Heller）によりハンドブック・オブ・バイオデグレイダブル・ポリマーズ、ドゥーム、コストおよびワイズメン編集、ハードウッド・アカデミック・プレス、１９９７年、第９９頁乃至第１１８頁（Handbook of Biodegradable Polymers, edited by Domb, Kost and Wisemen, Hardwood Academic Press, 1997, pages 99-118）（該文献の内容は本明細書において参照されることにより本発明の一部を構成する）に記載されているもの等のポリオルトエステル類が挙げられる。本発明の目的のための膜形成性ポリマー性生体分子類としては、人体内で酵素により分解することができるか、または人体内で加水分解に対して不安定である天然材料、例えばフィブリン、フィブリノーゲン、コラーゲン、エラスチン、並びに吸収性の生体適合性ポリサッカライド類、例えばキトサン、澱粉、脂肪酸類（およびそれらのエステル類）、グルコーソ−グリカン類およびヒアルロン酸が挙げられる。
【００１７】
慢性組織反応が比較的に低い適切な膜形成性生体安定性ポリマー類、例えばポリウレタン類、シリコーン類、ポリ（メタ）アクリレート類、ポリエステル類、並びにヒドロゲル類、例えばポリビニル・ピロリドンとポリエステル類とから形成されるものも使用することができよう。他のポリマー類も、溶解し、ステント上で硬化または重合することが可能であるならば、使用することができよう。これらのポリマー類としては、ポリオレフィン類、ポリイソブチレン類、およびエチレン−α−オレフィン共重合体類；アクリル重合体類および共重合体類、ビニル・ハライド重合体類および共重合体類、例えばポリビニル・クロライド；ポリビニル・エーテル類、例えばポリビニル・メチル・エーテル；ポリビニリデン・ハライド類、例えばポリビニリデン・フルオライドおよびポリビニリデン・クロライド；ポリアクリロニトリル、ポリビニル・ケトン類；ポリビニル芳香族類、例えばポリスチレン；ポリビニル・エステル類、例えばポリビニル・アセテート；ビニル・モノマー類相互間およびビニル・モノマー類とオレフィン類との共重合体類、例えばエチレン−メチル・メタクリレート共重合体類、アクリロニトリル−スチレン共重合体類、ＡＢＳ樹脂類およびエチレン−ビニル・アセテート共重合体類；ポリアミド類、例えばナイロン６６およびポリカプロラクタム；アルキッド樹脂類；ポリカーボネート類；ポリオキシメチレン類；ポリイミド類；ポリエーテル類；エポキシ樹脂類、ポリウレタン類；レーヨン；レーヨン−トリアセテート、セルロース、セルロース・アセテート、セルロース・アセテート・ブチレート；セロファン；セルロース・ナイトレート；セルロース・プロピオネート；セルロース・エーテル類；およびカルボキシメチル・セルロースが挙げられる。本発明の目的のためのポリアミド類としては、また、−ＮＨ−（ＣＨ2 ）n −ＣＯ−およびＮＨ−（ＣＨ2 ）x −ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2 ）y −ＣＯ（ここで、ｎは好ましくは６乃至１３の範囲内の整数、ｘは６乃至１２の範囲内の整数、およびｙは４乃至１６の範囲内の整数である）の形のポリアミド類が挙げられる。上記のリストは説明のためのものであり、本発明を限定するものではない。
【００１８】
コーティングに使用されるポリマー類はロウのように柔らかであったり、または粘着性を有したりしないように十分に分子量が高い膜形成性ポリマー類であることが必要である。これらポリマー類はまたステントに付着する必要があり、かつステント上に堆積した後は血流力学的ストレスにより容易に変形して変位することが可能でないことが必要である。ポリマー類の分子量は、十分な靱性が与えられて、ステントの操作中または配置中にポリマーがこすり落とされることがないように十分に高いことが必要であり、また、ステントの拡張中に亀裂が入るものであってはならない。本発明で使用されるポリマーの融点は、約４０℃、好ましくは約４５℃、さらに好ましくは約５０℃、もっとも好ましくは約５５℃を超えるものでなければならない。
【００１９】
本願に使用する好ましいコーティングは、生体吸収性エラストマー類、さらに好ましくは脂肪族ポリエステル・エラストマー類である。適正な割合にすると、脂肪族ポリエステル共重合体類はエラストマーとなる。エラストマー類は、金属製ステントによく接着する傾向を有し、亀裂を生じることなくかなりの変形に耐えることができるという利点を与える。高い伸長性と良好な接着性により、コーティングしたステントを拡張するときに他のポリマー・コーティングよりも優れた性能が得られる。適切な生体吸収性エラストマー類の例が、米国特許第５，４６８，２５３号（該特許の内容は本明細書において参照されることにより本発明の一部を構成する）に記載されている。これら生体吸収性生体適合性エラストマー類は脂肪族ポリエステル類をベースとするものであり、限定されないが以下のものからなる群から選ばれるものを含むのが好ましい。すなわち、ε−カプロラクトンとグリコリドのエラストマー性共重合体類（ε−カプロラクトンのグリコリドに対するモル比が約３５：６５乃至約６５：３５であるのが好ましく、さらに好ましくは約４５：５５乃至約３５：６５である）、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、それらの混合物、または乳酸の共重合体類を含む、ε−カプロラクトンとラクチドのエラストマー性共重合体類（ε−カプロラクトンのラクチドに対するモル比が約３５：６５乃至約９０：１０であるのが好ましく、さらに好ましくは約３５：６５乃至約６５：３５、もっとも好ましくは約４５：５５乃至約３０：７０、または約９０：１０乃至約８０：２０である）、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサノン−２−オン）とＬ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、および乳酸を含むラクチドとのエラストマー性共重合体類（ｐ−ジオキサノンのラクチドに対するモル比が約４０：６０乃至約６０：４０であるのが好ましい）、ε−カプロラクトンとｐ−ジオキサノンのエラストマー性共重合体類（ε−カプロラクトンのｐ−ジオキサノンに対するモル比が約３０：７０乃至約７０：３０であるのが好ましい）、ｐ−ジオキサノンとトリメチレン・カーボネートのエラストマー性共重合体類（ｐ−ジオキサノンのトリメチレン・カーボネートに対するモル比が約３０：７０乃至約７０：３０であるのが好ましい）、トリメチレン・カーボネートとグリコリドのエラストマー性共重合体類（トリメチレン・カーボネートのグリコリドに対するモル比が約３０：７０乃至約７０：３０であるのが好ましい）、トリメチレン・カーボネートと、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、それらの混合物、または乳酸の共重合体類を含むラクチドのエラストマー性共重合体類（トリメチレン・カーボネートのラクチドに対するモル比が約３０：７０乃至約７０：３０であるのが好ましい）、およびそれらの混合物である。当技術においてよく知られているように、これらの脂肪族ポリエステル共重合体類は加水分解速度が異なり、それ故、エラストマーの選択は、一部はコーティングの吸着に対する要請に基づいていてもよい。例えば、ε−カプロラクトン−コ−グリコリド共重合体（それぞれ４５：５５モル％）フィルムは、疑似生理的バッファ中で２週間経過後に初期強度の９０％を失うが、ε−カプロラクトン−コ−ラクチド共重合体��それぞれ４０：６０モル％）は、同じバッファ中で１２週間と１６週間の間にその強度のすべてを失う。迅速に加水分解されるポリマーとゆっくりと加水分解されるポリマーとの混合物を用いて強度保持時間を調節することができる。
【００２０】
好ましい生体吸収性のエラストマー性ポリマー類は、ポリマーをヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）に溶解した０．１グラム／デシリットル（ｇ／ｄＬ）溶液中約２５℃で測定した固有粘度が約１．０ｄＬ／ｇ乃至約４ｄＬ／ｇ、好ましくは約１．０ｄＬ／ｇ乃至約２ｄＬ／ｇ、もっとも好ましくは約１．２ｄＬ／ｇ乃至約２ｄＬ／ｇであることが必要である。
【００２１】
ステントの場合、膜形成性の生体適合性ポリマー・コーティングは、一般に、ステントを通る血流中の乱れおよび有害な組織反応を低減するために適用される。このコーティングはまた、ステントの配置部位に製薬的に活性な材料を投与するのに使用してもよい。一般に、ステント上に配置するポリマー・コーティングの量は、ポリマーとステントのデザインおよびコーティングの所望の効果と共に変わる。目安としては、コーティングの量は、コーティング後のステントの全重量に対するパーセントとして約０．５％乃至約２０％の範囲であり得、好ましくは約１％乃至約１５％の範囲である。ポリマー・コーティングは、適用するポリマーの量に応じて、１回以上のコーティング工程で適用することができる。ステントのコーティングでは、異なる層に対して異なるポリマーを使用してもよい。実際、希釈された第一コーティング溶液をプライマーとして使用して、製薬的に活性な材料を含有し得る後続のコーティング層の接着を促進するのが非常に有利である。
【００２２】
〔超臨界流体〕
好ましい超臨界流体は超臨界二酸化炭素（ＳＣＣＯ2 ）である。ＣＯ2 はＳＣＦ用途に対しては魅力的であるが、その理由は廉価であり、非引火性、無毒性であり、かつ容易に入手可能であるためである。ＳＣＣＯ2 の場合、典型的な初期操作条件はほぼ３１℃乃至８０℃および７０バール乃至２５バールの圧力であるが、もちろん、コーティングされる基体や、治療剤を用いている場合はこの治療剤に対して、悪影響がない限り、いずれか一方または双方のパラメータについてより高い値を用いてもよい。ＣＯ2 以外のＳＣＦ系を用いた場合、適切な操作温度および圧力は、そのような系で超臨界流体を形成するのに少なくとも必要最低限の温度および圧力である。下記の表は、ＳＣＦ’ｓとして普通に使用されるいくつかの材料についての条件を具体的に示している。
【００２３】
【表１】
0004786113.tif 000002
【００２４】
いずれの場合も、ＳＣＦとして使用する溶媒の選択は、堆積するコーティング物質と、治療剤を使用している場合はこの治療剤とによって決まる。一般に、使用するＳＣＦは、材料が実質的に溶媒の臨界温度および臨界圧力において、または、それを超える温度および圧力において可溶性であり、ある臨界未満の温度および圧力において溶媒に実質的に不溶性であるものである。このＳＣＦは、同伴剤（entrainer）、すなわちＳＣＦ系中の物質の溶解度を高めるために同系に少量添加される物質、を含んでいても、含んでいなくてもよい。適切な同伴剤としては、限定されないが、ケトン類、アルコール類、エステル類、および塩素化溶媒が挙げられる。
【００２５】
ＳＣＦ溶媒の選択は、粘度、ポリマーの堆積レベル、ＳＣＦ溶媒中の製薬剤の溶解度、ステントの濡れ、ならびにステントを適切にコーティングするための核形成および溶媒除去速度のバランスが適正になるようになされる。この好ましい実施形態では、溶媒の選択は、治療剤とポリマーがともに溶媒に可溶性であるようになされる。場合によっては、溶媒の選択は、コーティング・ポリマーは溶媒に可溶性であるが、製薬剤はポリマーを溶媒に溶解した溶液中に分散しているようになされなければならない。その場合、選択された溶媒は、適用されたときに、製薬剤の微粒子が集合または塊合して、ステントのスロットの閉塞を引き起こすであろう粒子の集合体を生じることなく、製薬剤の微粒子を懸濁可能であることが必要である。目標は、処理中にコーティングから完全に溶媒をなくならせることであるが、溶媒が無毒性、非発癌性であり、かつ環境に優しいものであることは、大きな利点である。混合溶媒系も粘度および核形成速度を制御するのに使用することができる。いかなる場合にも、溶媒は、製薬剤と反応したりこれを不活性化したりしてはならず、あるいはコーティング・ポリマーと反応してはならない。
【００２６】
〔コーティングされる物体〕
好ましい実施形態では、コーティングされる物体はステントである。ステントは、スロット、卵型、円形等の形状の通路を有する穿孔された一般に円筒状の構造物である。ステントはまた、螺旋状に巻かれた、または曲がりくねったワイヤ構造物から構成され、これらワイヤ間のスペースが通路を形成しているものであってもよい。ステントは、平坦な穿孔された構造物をついで巻き上げて管状または円筒状構造物を形成し、これらを織り、包み、穿孔し、食刻（エッチング）し、または切断して通路を形成してもよい。本方法により有利にコーティングすることができるステントの例としては、限定されないが、下記の米国特許第４，７３３，６６５号、同第４，８００，８８２号（以下、ジアンツルコ（Gianturco）ステント）、同第４，８８６，０６２号（以下、ウィクトル（Wiktor）ステント）および同第５，５１４，１５４号（以下、ギュイダン（Guidant）ＲＸ  マルチリンク（Multilink（商標））ステント）公報に記載されているものが挙げられる。これらのステントは、生体安定性材料や生体吸収性材料等の生体適合性材料で作製することができる。適切な生体適合性金属類としては、限定されないが、ステンレス鋼、タンタル、チタン合金類（ニチノール（nitinol）等）、およびコバルト合金類（コバルト−クロム−ニッケル合金類等）が挙げられる。適切な非金属製生体適合性材料としては、限定されないが、ポリアミド類、ポリオレフィン類（すなわち、ポリプロピレン、ポリエチレン等）、非吸収性ポリエステル類（すなわち、ポリエチレン・テレフタレート）、および生体吸収性の脂肪族ポリエステル類（すなわち、乳酸、グリコール酸、ラクチド、グリコリド、パラ−ジオキサノン、トリメチレン・カーボネート、ε−カプロラクトン等の単独重合体類および共重合体類、並びにそれらの混合物）が挙げられる。
【００２７】
本発明の方法を用いてコーティングすることができる他の医療用装置としては、カテーテル、鉗子、皮下注射針、ブレード、鋏、ジェイコブソン（Jacobson）チタン針ホルダー、ジョーンズ（Jones）Ｉ．Ｍ．Ａ．ダイアモンドナイフ、心外膜（epicardial）開創器（retractor）等が挙げられる。
【００２８】
〔治療剤〕
上記コーティングは、治療剤および製薬剤を送達するのに使用することができる。これら治療剤および製薬剤の例としては、限定されないが、ビンカ・アルカロイド類（vinca alkaloids）（すなわち、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビン）、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン類（すなわち、エトポシド、テニポシド）、抗生物質（ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、およびイダルビシン）、アントラサイクリン類、ミトキサントロン、ブレオマイシン類、プリカマイシン（ミトラマイシン）およびミトマイシン、酵素類（Ｌ−アスパラギンを全身的に代謝して自身のアスパラギンを合成する能力を持たない細胞を排除するＬ−アスパラギナーゼ）等の天然製品を含む抗増殖性／抗細胞分裂剤；ナイトロジェン・マスタード類（メクロレタミン、シクロホスファミドおよび類縁体類、メルファラン、クロランブシル）、エチレンイミン類およびメチルメラミン類（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、アルキルスルホネート−ブスルファン、ニトロソウレア類（カームスチン、（ＢＣＮＵ）および類縁体類、ストレプトゾシン）、トラゼン類−ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）等の抗増殖性／抗細胞分裂性アルキル化剤；葉酸類縁体類（メトトレキセート）、ピリミジン類縁体類（フルオロウラシル、フロクスウリジン、およびシタラビン）、プリン類縁体類および関連阻害剤類（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２−クロロデオキシアデノシン｛クラドリビン｝）等の抗増殖性／抗細胞分裂性の抗代謝剤；白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン類（すなわち、エストロゲン）；抗凝集剤類（ヘパリン、合成ヘパリン塩類および他のトロンビン阻害剤類）；線維素溶解剤類（例えば組織プラスミノーゲン・アクチベーター、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼ）；抗血小板物質（アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ）；抗遊走剤；抗分泌剤（ブレベルジン）；抗炎症剤、例えば副腎皮質ステロイド類（コルチゾール、コーチゾン、フルドロコーチゾン、プレドニソン、プレドニソロン、６α−メチルプレドニソロン、トリアムシノロン、ベータメタゾン、およびデクサメタゾン）、非ステロイド剤（サリチル酸誘導体類、すなわちアスピリン；パラ−アミノフェノール誘導体類、すなわちアセトミノフェン；インドールおよびインデン酢酸類（インドメタシン、スリンダック、およびエトダラック）、ヘテロアリール酢酸類（トルメチン、ジクロフェナック、およびケトロラック）、アリールプロピオン酸類（イブプロフェンおよび誘導体類）、アントラニリン酸類（メフェナミン酸、およびメクロフェナミン酸）、エノール酸類（ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、およびオキシフェンタトラゾン）、ナブメトン、金化合物類（オーラノフィン、オーロチオグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム）；免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミコフェノレート・モフェチル）；血管形成剤：血管内皮増殖因子���ＶＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）；酸化窒素ドナー類；アンチセンス・オリゴヌクレオチド類およびそれらの組合せが挙げられる。
【００２９】
本発明の一実施形態では、ステントのコーティングに使用する治療剤は、エラロフィバン（elarofiban）として知られる化合物（３−ピリジンプロパン酸，ｂ−［［［（３Ｒ）−１−［１−オキソ−３−（４−ピペリジニル）プロピル］−３−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］−，（ｂＳ）−（９ＣＩ）、ＲＷＪ−５３３０８）であり、米国特許出願第０８／８４１，０１６号（１９９７年４月２９日出願）明細書に開示されている開発中の抗血栓溶解剤である（該米国出願の内容は本明細書において参照されることにより本発明の一部を構成する）。
【００３０】
治療剤を含むコーティングは、コーティング混合物中で一種類以上の治療剤をコーティング・ポリマーと混合することにより処方することができる。この治療剤は、液体、微粉砕固体その他の任意の適切な物理的形態で存在していてもよい。この混合物に、任意に、例えば、希釈剤、担体、賦形剤、安定剤等の無毒性の補助物質等の一種類以上の添加剤を含めてもよい。他の適切な添加剤をポリマーと薬学的に活性な剤または化合物とともに処方することもできる。例えば、先に記載した生体適合性の膜形成性ポリマーのリストから選ばれる親水性ポリマー類を生体適合性の疎水性コーティングに添加して放出特性を調節してもよい（または疎水性ポリマーを親水性コーティングに添加して放出特性を調節してもよい）。一例としては、ポリエチレン・オキサイド、ポリビニル・ピロリドン、ポリエチレン・グリコール、カルボキシメチル・セルロース、ヒドロキシメチル・セルロースおよびそれらの組合せからなる群から選ばれる親水性ポリマーを脂肪族ポリエステル・コーティングに添加してその放出特性を調節することが挙げられる。適切な相対量は、治療剤のインビトロおよび／またはインビボ放出特性をモニターすることにより決定することができる。
【００３１】
コーティング適用の最良の条件はポリマーと製薬剤の溶媒が共通しているときに得られる。これにより真正溶液である湿潤コーティングが得られる。望ましさの度合いは減るが、依然として使用可能なのは、ポリマーを溶媒に溶解した溶液中に製薬剤を固体分散物として含有するコーティング類である。分散条件下では、分散された製薬粉末の粒度、一次粒子の粒度とその集合物および塊合物の粒度の双方、が確実に十分に小さくなるようにして、不規則なコーティング表面を生じたり、コーティングの存在しない状態に維持される必要があるステントのスロットを閉塞したりすることがないようにしなければならない。界面活性剤であり、可塑剤としても作用することができるツイーン（Tween（登録商標））８０を広くコーティング溶液中に使用するのはこのためである。これにより、ポリマーが柔軟になり、医薬が疎水性であったとしても、界面活性剤としての性質により集合が阻止される。
【００３２】
治療剤の量は使用する個々の医薬と措置する医学的状態によって決まる。典型的には、医薬の量は、コーティングの約０．００１重量％乃至約７０重量％、さらに典型的には約０．００１重量％乃至約６０重量％、もっとも典型的には約０．００１重量％乃至約４５重量％である。製薬剤を含有するコーティング層に用いるポリマー類の量とタイプは、所望の放出特性と使用する医薬の量とによって変わる。製品には、分子量の異なる同種または異種のポリマー類のブレンドを含ませることにより、所望の放出特性またはコンシステンシーを所与の処方に付与してもよい。
【００３３】
吸収性ポリマーは、血液等を含む体液と接触すると（主に加水分解により）徐々に分解されると同時に、分散された医薬を（等張食塩水溶液から放出される場合と比べて）持続または延長された期間にわたって放出する。非吸収性および吸収性ポリマー類は、分散された医薬を拡散により放出することができる。これにより、有効量（ほぼ０．００１μｇ／ｃｍ2 −分乃至１００μｇ／ｃｍ2 −分）の医薬の（ほぼ１時間乃至２，０００時間、好ましくは２時間乃至８００時間にわたる）長期の送達を行うことができる。この薬用量は、措置する対象、病態の重篤度、調剤施薬を指示する医師の判断等に併せて決めることができる。
【００３４】
医薬とポリマー類の個々の処方を適切なインビトロおよびインビボモデルで検査して、所望の医薬放出特性を得ることができる。例えば、医薬を、ステント上にコーティングされるポリマー（またはポリマーブレンド）と一緒に処方して、撹拌または循環流体系（例えば、ＰＢＳ４％ウシアルブミン）内に置くことができる。循環流体のサンプルを採取して、放出特性を（例えばＨＰＬＣにより）決定することができる。ステント・コーティングから内腔の内壁内への製薬化合物の放出を適切なブタの系でモデル化することができる。次いで、医薬放出特性を適切な手段によりモニターすることができよう。例えば、特定の時点でサンプルを採取し、これらサンプルの医薬濃度を測定する（ＨＰＬＣを用いて医薬濃度を検知する）ことができる。ハンソンおよびハーカー（Hanson and Harker）によりプロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス  ユーエスエイ第８５巻第３１８４頁乃至第３１８８頁（１９８８年）（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 3184-3188 (1988)）に記載された111Ｉｎ−血小板イメージング方法を用いて、血栓形成を動物モデルでモデル化することができる。この方法または同様の方法に従って、当業者は種々のステント・コーティング配合物を処方することができる。
【００３５】
〔本発明方法の一般的説明〕
本願に開示した方法によるコーティングの堆積法には、所望のコーティング材料が溶解されているＳＣＦの温度および圧力を変更することが含まれる。本発明の一実施形態では、ステントをオートクレーブやその他の加圧可能な容器等のチャンバ内にコーティング材料とともに置く。このチャンバは超臨界条件を達成し得るように構成されている。このチャンバを加圧し、ＳＣＦ溶媒を該チャンバ内に導入する。次いで、このチャンバを、チャンバ内部の温度および／または圧力を変えることにより超臨界状態にすると、このコーティング材料はＳＣＦに懸濁されるようになる。この状態を十分な時間（例えば、１時間）維持して平衡させ、次いで系を臨界未満の状態に回復させると、コーティング材料がステント表面上に堆積する。
【００３６】
チャンバ内の温度および／または圧力を制御された仕方で臨界未満の条件に回復させ、コーティング材料の堆積が制御できるようにすることが好ましい。
【００３７】
好ましい実施形態では、ＧＡＳ−ＲＥＳＳ組み合わせ方法を用いて医薬およびポリマーを図２に示すようにステント上にコーティングする。第一の工程では、医薬をＧＡＳ法によりステント表面上にコーティングし、次いで、この医薬をコーティングしたステントをＲＥＳＳ法によりポリマーでコーティングする。この方法では、ポリマーをコーティングする基体は、単なる金属表面ではなく、医薬でコーティングされたステントの金属表面である。このようなアプローチは、医薬の放出の観点から有利である。ポリマーコートの下に医薬を有するため、医薬の初期噴出（initial burst）効果が低減し、そのことにより、コーティングされたステント（装置）が生体媒体と接触したときに、該装置から直ちに医薬が放出されることが減る。
【００３８】
従って、本発明のこの実施形態によれば、ステントを医薬溶液に接触させ、超臨界流体を抗溶媒として使用してコーティングすることにより、医薬でコーティングされたステント等の医療用装置が提供される。この方法では、ＳＣＦが医薬溶液からの溶媒を溶解して、この医薬をステントの表面上に沈殿させる。この方法は、臨界未満の条件または超臨界条件下で起こすことができる。これがＧＡＳ法である。次いで、このコーティングしたステントを、臨界未満の条件または超臨界条件下でポリマーをＳＣＦ中に溶解するＲＥＳＳ法にかける。一旦ポリマーが溶液になると、圧力および／または温度を標準温度および標準圧力条件まで低下させ、それによってステント等の医療用／外科用装置の、医薬をコーティングした表面上にポリマーを沈殿させる。
【００３９】
以下の実施例は本発明を説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。
〔実施例１〕 ステントの迅速拡張（ＲＥＳＳ）コーティング方法
ポリマー：ＰＬＧＡ  ポリ  ラクチド−コ−グリコリド（ポリ  ラクチド−コ−グリコール酸）
医薬を含まない
圧力：  １０，０００ｐｓｉ
温度：  ４０℃
上記ステントを含有するバイアルを反応容器内にＰＬＧＡと共に置いた。温度を４０℃に調節し、圧力を１０，０００ｐｓｉに増大させた。約３０分後、容器を迅速に減圧し、ステントをバイアルから回収した。このコーティングしたステントの表面粗さを、ニューヨーク州  １４４５３−０７５５、フィッシャーズ、バーレイ・パーク、バーレイ社製のホライズン（Horizon）２００非接触式粗面計を用いて観察した。表面走査像を図３、図４、図５および図６として本願に添付してある。図３および図４は、コーティングしたステントの外面および内面の走査像をそれぞれ示す図である。図５および図６は、未コーティング・ステントの外面および内面の走査像をそれぞれ示す図である。これらの走査像から計算した種々のパラメータを下表に示す。
【００４０】
【表２】
0004786113.tif 000003
【００４１】
上記表２から分かるように、コーティングした表面は、内面および外面共に、未コーティング表面よりも低い、対応するＲＭＳ粗さ、平均粗さおよび山−谷比値を有している。このことは、ポリマーがステントの表面を内面および外面の双方ともコーティングし、その過程で表面粗さが低下したことを示している。
【００４２】
〔実施例２〕
〔抗血栓溶解剤を用いる、気体抗溶媒（ＧＡＳＳ）ステント・コーティング方法〕
ＲＷＪ−５３３０８  １．６４ｍｇ
ツイーン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標））８０  ０．５８ｍｇ
（ステント                              １５．９ｍｇ）
水                                      ２０μＬ
ａ．ＧＡＳＳ方法によるステント上のＲＷＪ−５３３８の堆積
本実施例は、ＲＷＪ−５３３０８と呼ばれる抗血栓溶解剤、｛エラロフィバン（３−ピリジンプロパン酸，ｂ−［［［（３Ｒ）−１−［１−オキソ−３−（４−ピペリジニル）プロピル］−３−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］−，（ｂＳ）−（９ＣＩ））｝（これは米国特許出願第０８／８４１，０１６号（１９９７年４月２９日出願）明細書に開示されている（該米国出願の内容は本明細書において参照されることにより本発明の一部を構成する））を用いたステントのコーティングを実証するものである。
秤量した量のＲＷＪ−５３３０８を２０μＬの水に溶解し、これを１．５８ｍｇのツイーン（Tween（登録商標））８０とともに小さな円錐形の遠心管内に入れた。ステントをこの管内に置いた。次いで、この管を圧力容器内に置いた。温度を４０℃に調節し、圧力を３１８バールに増大させた。ＣＯ2 流量を４．５リットル／分乃至５リットル／分に調節した。この動的モードを３０分間働かせた。３０分後この系を迅速に減圧して、容器からステントを回収した。
【００４３】
ｂ．ＲＷＪ−５３３０８を堆積したステントをＰＬＧＡを用いてＲＥＳＳ方法によりコーティング
ＰＬＧＡ                      １．９５ｍｇ
ステント重量                  １５．５ｍｇ乃至１５．７ｍｇ
上記工程ａで得られたＲＷＪ−５３３０８でコーティングしたステントを、秤量した量のＰＬＧＡと共に容器内に置いた。この系の温度を４０℃に調節し、圧力を６００バールに増大した。ＣＯ2 流量を４．５リットル／分乃至５リットル／分に調節した。この動的モードを３０分間働かせた。３０分後この系を迅速に減圧して、容器からステントを回収した。
【００４４】
ｃ．ＰＬＧＡでコーティングしたステント上のＲＷＪ−５３３０８の測定
上記工程ｂで得られたコーティングしたステントを２ｍＬの水と共に管内に置いた。このコーティングしたステントを２４時間浸軟させた。水性の上澄みを排出し、濾過し、ＵＶ吸収を２６１ｎｍで読み取った。ステント上のＲＷＪ−５３３０８の量を、１４７μｇ／ｍＬのＲＷＪ−５３３０８溶液を含有する標準溶液の吸収の値と比較して計算した。その結果、ＰＬＧＡをコーティングしたステントから医薬を抽出して得られた上澄みはＲＷＪ−５３３０８を１０５μｇ含有していた。
【００４５】
ｄ．ＰＬＧＡをコーティングしたステントからのＲＷＪ−５３３０８のインビトロ放出の検討
工程ｂで得られたコーティングしたステントを管内に２ｍＬの水と共に置いた。１ｍＬアリコートを、１時間および１７．５時間の時点で採取した。この１ｍＬアリコートを各サンプリング時に新鮮水と置き換えた。このサンプリングしたアリコートを、２６１ｎｍにおけるＵＶ吸収を読み取ることにより分析した。医薬濃度を、１４７μｇ／ｍＬのＲＷＪ−５３３０８水溶液を含有する標準溶液の吸収と比較して計算した。
図１に示すように、ほぼ６６μｇのＲＷＪ−５３３０８が１時間の時点で放出され、ほぼ１３４μｇの累積量が１７．５時間の時点で放出されたことが観察された。
【００４６】
発明の効果
本発明により、超臨界流体を用いたことにより、環境に優しく、毒性の溶媒を使用する必要がなく、かつ工程が完全に収納されているため医薬が製造要員および環境に対して暴露されることがない、医療用および外科用装置等をコーティングする改良方法が提供される。
なお、本発明の具体的な実施態様は以下の通りである。
（１）  超臨界流体堆積方法を用い、ステント等の医療用装置を、任意的に治療剤を含有する薄膜ポリマーでコーティングする方法であって、
（ｉ）該ステント等の医療用装置を、膜形成性の生体適合性ポリマーと任意的な治療剤とを適切な超臨界溶媒中に含む液状コーティング溶液と、超臨界温度および超臨界圧力条件下で接触させ、該ポリマーと該治療剤とが該超臨界条件下では可溶化されるが、臨界未満の条件下では不溶性であるようにする工程、および
（ｉｉ）前記圧力および／または温度条件を臨界未満のレベルに低下させて前記ポリマーおよび任意的な治療剤の薄膜コーティングをステント等の医療用装置上に堆積する工程  を備える方法。
（２）  超臨界流体堆積方法を用い、ステント等の医療用装置を、任意的に治療剤を含有する薄膜ポリマーでコーティングする方法であって、
（ｉ）該ステント等の医療用装置を、膜形成性の生体適合性ポリマーと任意的な治療剤とを適切な溶媒中に含む液状コーティング溶液と接触させる工程、および
（ｉｉ）前記溶媒を、超臨界抗溶媒を用い、臨界温度および臨界圧力条件下で抽出して、前記ポリマーおよび任意的な医薬の薄膜を前記ステント等の医療用装置の表面上に堆積する工程
を備える方法。
（３）  実施態様１および実施態様２記載の工程の組合せを含む、超臨界流体堆積方法を用い、ステント等の医療用装置を、薄膜ポリマーおよび治療剤でコーティングする方法。
（４）  前記超臨界溶媒が二酸化炭素、エタン、水、アンモニアおよびイソプロパノールからなる群から選ばれる、実施態様１記載の方法。
（５）  前記超臨界溶媒が二酸化炭素である実施態様１記載の方法。
（６）  前記超臨界抗溶媒が二酸化炭素、エタン、水、アンモニアおよびイソプロパノールからなる群から選ばれる、実施態様２記載の方法。
（７）  前記超臨界抗溶媒が二酸化炭素である実施態様２記載の方法。
（８）  （ｉ）前記ステント等の医療用装置を、治療剤を適切な溶媒中に含む液状コーティング溶液と接触させる工程、
（ｉｉ）前記溶媒を、超臨界抗溶媒を用いて抽出して、前記治療剤を前記ステント等の医療用装置上に堆積する工程、
（ｉｉｉ）前記治療剤でコーティングされた前記ステント等の医療用装置を、膜形成性の生体適合性ポリマーを適切な超臨界溶媒中に含む液状コーティング溶液と、超臨界温度および超臨界圧力条件下で接触させ、前記ポリマーが前記超臨界条件下では可溶化されるが、臨界未満の条件下では不溶性であるようにする工程、および
（ｉｖ）前記圧力および／または温度条件を臨界未満のレベルに低下させて前記ポリマーの薄膜コーティングを前記ステント等の医療用装置上に堆積する工程
を備える実施態様３記載の方法。
（９）  前記生体適合性のコーティング材料がＰＬＧＡおよびＣＡＰＧＡ（γ−カプロラクトン・グリコール酸）から選ばれる、実施態様１記載の方法。
（１０）  超臨界流体堆積方法を用い、ステント等の医療用装置を、薄膜ポリマーと治療剤とでコーティングする方法であって、
（ｉ）前記ステント等の医療用装置を適切な溶媒に医薬を溶解したものと接触させる工程、
（ｉｉ）前記溶媒を、臨界未満の条件または超臨界条件下で、超臨界流体を、前記溶媒を溶解する抗溶媒として使用して抽出することにより前記溶媒を前記医薬溶液から除去して前記医薬を前記ステント等の医療用装置の表面上に沈殿させる工程、
（ｉｉｉ）前記ステント等の医療用装置を、膜形成性の生体適合性ポリマーを溶媒中に含む液状コーティング溶液と、超臨界温度および超臨界圧力条件下で接触させ、前記ポリマーが前記超臨界条件下では可溶化されるが、臨界未満の条件下では不溶性であるようにする工程、および
（ｉｖ）前記圧力および／または温度条件を臨界未満のレベルに低下させて前記ポリマーの薄膜コーティングを前記ステント等の医療用装置上に堆積する工程
を備える方法。
（１１）  前記超臨界溶媒が二酸化炭素、エタン、水、アンモニアおよびイソプロパノールからなる群から選ばれる、実施態様１０記載の方法。
（１２）  前記超臨界溶媒が二酸化炭素である実施態様１０記載の方法。
（１３）  前記生体適合性のコーティング材料がＰＬＧＡおよびＣＡＰＧＡ（γ−カプロラクトン・グリコール酸）から選ばれる、実施態様１０記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【図１】  ポリマーをコーティングしたステントからのＲＷＪ−５３３０８血栓溶解剤の累積放出量を示すグラフである。
【図２】  本発明によりステントをコーティングするためのＧＡＳ／ＲＥＳＳ方法を示す図である。
【図３】  コーティングしたステントの外表面の非接触表面粗面計による走査図である。
【図４】  コーティングしたステントの内表面の非接触表面粗面計による走査図である。
【図５】  未コーティング・ステントの外表面の非接触表面粗面計による走査図である。
【図６】  未コーティング・ステントの内表面の非接触表面粗面計による走査図である。
【図１】
0004786113.tif 000004
【図２】
0004786113.tif 000005
【図３】
0004786113.tif 000006
【図４】
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【図５】
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【図６】
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