(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学組成物であって
（ａ）式（１）の化合物：
【化１】
0006279599.tif 000011
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、電子求引性基、−ＮＯ２、−ＮＨ２、ハロゲン、および以下の式：
【化２】
0006279599.tif 000012
で表される置換基（ここで、Ｙは、
（ｉ）フェニル環上のオルト位、メタ位またはパラ位にあり得、そして水素、ヒドロカルビル、非芳香族炭素環、非芳香族ヘテロ環、アリール、アルキルアリールまたはアリールアルキル; 
（ii）ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、ニトロ、アミド、ウレイド、カルバマト、−ＳＲ７、−ＮＲ８Ｒ９またはポリアルキレンオキサイドから選択される１つから４つの親水性基で置換された、ヒドロカルビル、非芳香族炭素環、非芳香族ヘテロ環、アリール、アルキルアリールまたはアリールアルキル基；あるいは
（iii）以下の式（３）により表される置換基
【化３】
0006279599.tif 000013
から選択される）から選択され、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、式（２）で表される置換基であり、ここでＹは式（３）を表し；
ここで：
Ｘは、酸素および硫黄から選択され；、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素およびＣ１からＣ４ヒドロカルビルから選択され；
Ｚは、かご型構造内に、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも３個のホウ素原子、または少なくとも１個の炭素原子および少なくとも５個のホウ素原子を含むカルボランクラスターであり；
ｒは０または１から２０の整数であり；
ａは、１から４の整数を表し；そして
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つは、電子求引性基、−ＮＯ２、−ＮＨ２またはハロゲンであり；そして
Ｍは、２個の水素イオン、１つの一価の金属イオン、２つの一価の金属イオン、二価の金属イオン、三価の金属イオン、四価の金属イオン、五価の金属イオン、および六価の金属イオンから選択され、ここで、１つの一価の金属イオンから誘導された該ポルフィリン金属錯体は、カウンターカチオンによって電荷平衡化され、そして三価、四価、五価または六価の金属イオンから誘導された該ポルフィリン金属錯体は、適切な数のカウンターアニオン、ジアニオン、またはトリアニオンによって電荷平衡化されている）；
（ｂ）以下を含む賦形剤：
（ｉ）溶媒としてのジメチルアセトアミド；ならびに
（ｉｉ）１つまたはそれ以上の薬学的に許容され得るグリコールまたはノニオン性界面活性剤成分を含む共溶媒；
を含む、薬学組成物。
【請求項２】
前記式（１）の化合物が、銅メソ−５，１５−ビス［３−［（１，２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラニル）−メトキシ］−フェニル］−メソ−１０，２０−ジニトロポルフィリンである、請求項１に記載の薬学組成物。
【請求項３】
前記賦形剤（ｂ）が、５５〜９０％（ｖ／ｖ）の溶媒（ｉ）および１０〜４５％（ｖ／ｖ）の共溶媒（ｉｉ）を含む、請求項１または２に記載の薬学組成物。
【請求項４】
前記賦形剤（ｂ）が、５５〜８５％（ｖ／ｖ）の溶媒（ｉ）および１５〜４５％（ｖ／ｖ）の共溶媒（ｉｉ）を含む、請求項３に記載の薬学組成物。
【請求項５】
前記賦形剤（ｂ）が、６８〜８２％（ｖ／ｖ）の溶媒（ｉ）および１８〜４２％（ｖ／ｖ）の共溶媒（ｉｉ）を含む、請求項４に記載の薬学組成物。
【請求項６】
前記ノニオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタンモノエステル；ヒドロキシル化脂肪酸のポリオキシエチレンエステル；ポロキサマー；およびポリエトキシ化ヒマシ油から選択される、請求項１から５のいずれか１つに記載の薬学組成物。
【請求項７】
前記ポリオキシエチレンソルビタンモノエステルが、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートまたはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである、請求項６に記載の薬学組成物。
【請求項８】
前記ヒドロキシル化脂肪酸のポリオキシエチレンエステルが、ポリオキシエチレン１５−ヒドロキシステアレートである、請求項６に記載の薬学組成物。
【請求項９】
前記共溶媒（ｉｉ）が：
（ｉｉ−ａ）ポリオキシエチレン１５−ヒドロキシステアレート；または
（ｉｉ−ｂ）ポリオキシエチレン１５−ヒドロキシステアレートとポリエチレングリコールとの混合物；または
（ｉｉ−ｃ）ポリソルベート２０；または
（ｉｉ−ｄ）ポリエチレングリコール；または
（ｉｉ−ｅ）ポリソルベート２０とポリエチレングリコールとの混合物；または
（ｉｉ−ｆ）ポリソルベート２０とプロピレングリコールとの混合物；または
（ｉｉ−ｇ）テトラグリコール；または
（ｉｉ−ｈ）ポリソルベート２０とテトラグリコールとの混合物；または
（ｉｉ−ｉ）ポリオキシエチレン１５−ヒドロキシステアレートとテトラグリコールとの混合物；
を含む、請求項１から８のいずれか１つに記載の薬学組成物。
【請求項１０】
前記共溶媒（ｉｉ）が、ポリオキシエチレン１５−ヒドロキシステアレート、またはポリオキシエチレン１５−ヒドロキシステアレートとポリエチレングリコールとの混合物を含む、請求項９に記載の薬学組成物。
【請求項１１】
前記賦形剤（ｂ）が、６８〜８２％（ｖ／ｖ）の前記溶媒（ｉ）ジメチルアセトアミドおよび１８〜３２％（ｖ／ｖ）の前記共溶媒（ｉｉ）を含み、ここで、該共溶媒（ｉｉ）がポリオキシエチレン１５−ヒドロキシステアレートおよび必要に応じてポリエチレングリコールを含む、請求項１０に記載の薬学組成物。
【請求項１２】
前記ポリエチレングリコールが、存在する場合、１〜１５％（ｖ／ｖ）の前記賦形剤（ｂ）を構成する、請求項１１に記載の薬学組成物。
【請求項１３】
前記ポリエチレングリコールが、存在する場合、８〜１２％（ｖ／ｖ）の前記賦形剤（ｂ）を構成する、請求項１２に記載の薬学組成物。
【請求項１４】
前記賦形剤（ｂ）が、６８〜７２％（ｖ／ｖ）の前記溶媒（ｉ）ジメチルアセトアミドおよび２８〜３２％（ｖ／ｖ）の前記共溶媒（ｉｉ）を含み、ここで、該共溶媒（ｉｉ）がポリオキシエチレン１５−ヒドロキシステアレート、またはポリオキシエチレン１５−ヒドロキシステアレートとポリオキシエチレングリコールとの２：１（ｖ／ｖ）混合物からなる、請求項１３に記載の薬学組成物。
【請求項１５】
前記式（１）の化合物が、前記賦形剤（ｂ）の１ミリリットル当たり２５ｍｇから１００ｍｇに相当する量で存在する、請求項１から１４のいずれか１つに記載の薬学組成物。
【請求項１６】
前記式（１）の化合物が、前記賦形剤（ｂ）の１ミリリットル当たり４０ｍｇから８０ｍｇに相当する量で存在する、請求項１５に記載の薬学組成物。
【請求項１７】
前記式（１）の化合物が、前記賦形剤（ｂ）の１ミリリットル当たり約５０ｍｇに相当する量で存在する、請求項１６に記載の薬学組成物。
【請求項１８】
前記賦形剤（ｂ）中の前記式（１）の化合物の溶液である、請求項１から１７のいずれか１つに記載の薬学組成物。
【請求項１９】
前記式（１）の化合物を粉末形態で含有する第１の容器と、前記溶媒（ｉ）および共溶媒（ｉｉ）を含有する１つまたはそれ以上のさらなる容器とを含む、請求項１から１７のいずれかに記載の薬学組成物。
【請求項２０】
２つのさらなる容器があり、そのうちの１つが溶媒（ｉ）を含有し、そして他方が溶媒（ｉ）と共溶媒（ｉｉ）との混合物を含有する、請求項１９に記載の薬学組成物。
【請求項２１】
放射線増感剤として使用するための請求項１から２０のいずれかに記載の組成物。
【請求項２２】
癌の治療における放射線増感剤として使用するための請求項１から２０のいずれかに記載の組成物。
【請求項２３】
癌の治療における放射線療法と組み合わせて使用するための請求項１から２０のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
ヒト以外の動物において腫瘍を放射線治療に対して増感する方法であって、該方法が、それを必要とする該ヒト以外の動物に、請求項１から２３のいずれかに記載の組成物の効果的な放射線増感量を投与する工程を含む、方法。
【請求項２５】
請求項１から２３のいずれかに記載の前記式（１）の化合物、溶媒（ｉ）と共溶媒（ｉｉ）とを含む賦形剤、および等張性水性希釈液を含む、注射または点滴用溶液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌のための放射線治療において放射線増感剤として有用である、カルボラン含有メタロポルフィリンを含む薬学組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くのアプローチが癌治療に取り込まれ得る。一つのアプローチは、放射線増感剤を放射線治療とともに使用することである。この２つの方面からのアプローチは、癌治療法の成功の可能性を増加させる。放射線増感剤は、患者に投与されたとき、腫瘍を放射線治療に対し、より感受性を高くし、または、電離放射線に続き利用可能なフリーラジカルを増加させるような酸素類似物のようにふるまう化合物である。後者のタイプの化合物は、重症の細胞および起こりつつある細胞死における修復メカニズムとなる。
【０００３】
放射線増感剤は、専門家による時間のかかる投与を伴う。それは、治療に関わる医療施設にとっても費用がかかる。放射線増感剤は、一般的に、投与に非常に時間がかかる大量液量にて静脈投与されるか、注射することによりなされ、そして単一用量は、１日以上にわたる投与を伴い得る。投与のこの侵襲的特性は、感染リスクのある多数の刺し傷につながり得る。
【０００４】
最も重要なことは、放射線増感剤の投与が患者に苦痛を伴うことである。しかしながら、腫瘍内で治療に効果的なレベルを維持するためには、放射線に対する感受性を高める放射線増感剤は毎日投与され得る。毎日の照射はその後行われる。放射線増感剤として使われる細胞毒性のあるいくつかは、より低頻度、一般に、３〜４日に一度、または週に少なくとも１度（例えばシスプラチン）で投与され得る。
【０００５】
放射線増感剤の投与に比べれば、照射は比較的単純なステップである。照射は、しばしば５日間の間行われ、その後、患者には、その患者の臨床医によって立案された治療クールが完了するまでサイクルが繰り返される前に２日間の休みがある。治療クールの長さは、特に、患者、癌のタイプおよび癌のステージに依存する。
【０００６】
癌治療に用いるための放射線増感剤の例としては、ホウ素含有化合物、およびより特定には、国際公開第２００８／１３３６６４号に開示されたカルボラン含有ニトロポルフィリン化合物が挙げられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、カルボラン含有ポルフィリン化合物の改良された製剤、および特に水性媒体中でポルフィリン化合物の高められた可溶化性(solubilisation)を提供する製剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
したがって、第１の局面では、本発明は、薬学組成物であって
（ａ）式（１）の化合物：
【０００９】
【化１】
0006279599.tif 000002
【００１０】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、電子求引性基、−ＮＯ２、−ＮＨ２、ハロゲン、または以下の式：
【００１１】
【化２】
0006279599.tif 000003
【００１２】
で表される置換基（ここで、Ｙは、フェニル環上のオルト位、メタ位またはパラ位にあり得、そして水素、ヒドロカルビル、非芳香族炭素環、非芳香族ヘテロ環、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル;あるいは
ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、ニトロ、アミド、ウレイド、カルバマト、−ＳＲ７、−ＮＲ８Ｒ９またはポリアルキレンオキサイドから選択される１つから４つの親水性基で置換された、ヒドロカルビル、非芳香族炭素環、非芳香族ヘテロ環、アリール、アルキルアリールまたはアリールアルキル基；あるいは
以下の式（３）により表される置換基
【００１３】
【化３】
0006279599.tif 000004
【００１４】
から選択される）から選択され、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、式（２）で表される置換基であり、ここでＹは式（３）を表し；
ここで：
Ｘは、酸素または硫黄から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素およびＣ１からＣ４ヒドロカルビルから選択され；
Ｚは、かご型構造内に、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも３個のホウ素原子、または少なくとも１個の炭素原子および少なくとも５個のホウ素原子を含むカルボランクラスターであり；
ｒは０または１から２０の整数であり；
ａは、１から４の整数を表し；そして
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つは、電子求引性基、−ＮＯ２、−ＮＨ２またはハロゲンであり；そして
Ｍは、２個の水素イオン、１つの一価の金属イオン、２つの一価の金属イオン、二価の金属イオン、三価の金属イオン、四価の金属イオン、五価の金属イオン、および六価の金属イオンから選択され、ここで、１つの一価の金属イオンから誘導された該ポルフィリン金属錯体は、カウンターカチオンによって電荷平衡化され、そして三価、四価、五価または六価の金属イオンから誘導された該ポルフィリン金属錯体は、適切な数のカウンターアニオン、ジアニオン、またはトリアニオンによって電荷平衡化されている）、ならびに
（ｂ）以下を含む賦形剤：
（ｉ）溶媒としてのジメチルアセトアミド；ならびに
（ｉｉ）１つまたはそれ以上の薬学的に許容され得るグリコールまたは界面活性剤成分を含む共溶媒；
を含む、薬学組成物を提供する。
【００１５】
本発明の実施形態における共溶媒は、（ｉ）グリコール、（ｉｉ）界面活性剤、または（ｉｉｉ）グリコールおよび界面活性剤を含む。
【００１６】
本発明によれば、薬学組成物は、一般式（１）の化合物を含有する。本発明の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つがハロゲンである。ハロゲンは、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素から選択され得、そして好ましくは臭素である。
【００１７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、−ＮＯ２および式（２）から選択され得る。本発明の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも２つが、−ＮＯ２および式（２）から選択される。例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つが−ＮＯ２であり得、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つが式（２）であり得る。
【００１８】
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ３がＮＯ２であり、そしてＲ２およびＲ４が式（２）である。
【００１９】
本発明の実施形態では、Ｒ１およびＲ３がトランス位にある。
【００２０】
Ｙは、適切には、ヒドロカルビル基である。ヒドロカルビル基は、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基であり得、３つまでの二重結合または三重結合を任意に含み得る。好ましくは、ヒドロカルビル基は、以下から選択される非環式ヒドロカルビル基である：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−ブチニル、２−メチル−２−ブテニル、ｎ−ペンチル、ドデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、およびエイコシル。
【００２１】
ヒドロカルビル基は、置換されてないものであっても、またはヒドロカルビル基が許容し得る程度の数（好ましくは、１および４の間）の親水性基で置換されたものであってもよい。好ましくは、親水性基は、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、ニトロ、アミド、ウレイド、カルバマト、−ＳＲ７、−ＮＲ８Ｒ９およびポリアルキレンオキサイドから選択される。好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素および上で定義したようなヒドロカルビル基から選択される（但し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のヒドロカルビル基が１〜４個の炭素原子を含むことを除く）。
【００２２】
ヒドロカルビル基の炭素原子はまた、１〜４個のヘテロ原子で置換されていてもよい。本明細書中において、ヘテロ原子はＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲ１０である。Ｒ１０は、水素および上で定義したようなヒドロカルビル基から選択される。ヘテロ原子同士は一般には隣接せず、そして好ましくは、少なくとも１の炭素原子によって互いから離れている。好ましくは、各２個の炭素原子につきわずか１個のヘテロ原子が存在する。
【００２３】
Ｙは、非芳香族炭素環またはヘテロ環であり得る。好ましくは、非芳香族炭素環またはヘテロ環は、４、５、６、７、または８員の炭素環またはヘテロ環である。環は、飽和されていてもよく、または炭素環が許容し得る程度の数の不飽和（すなわち、二重もしくは三重）結合を含んでもよい。
【００２４】
飽和炭素環は、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、およびシクロペンタン環から選択され得る。好ましくは、不飽和炭素環は、シクロブテン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、および１，３−シクロヘプタジエン環から選択される。
【００２５】
好ましくは、Ｙは、ヘテロ環である。好ましくは、ヘテロ環は、ヘテロ原子が許容し得る程度の数（例えば、１〜４個）のヘテロ原子（すなわち、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ１０）を含む。好ましくは、飽和および不飽和非芳香族ヘテロ環は、ピロリジニル環、ピペリジン環、ピペラジン環、テトラヒドロフラン環、フラン環、チオフェン環、１，３−オキサゾリジン環、イミダゾール環、およびピロール環から選択される。好ましくは、ヘテロ環は、上で定義したようなヒドロカルビルで、または同様に上で定義したような１〜４個の親水性基で任意に置換されていてもよい。
【００２６】
Ｙは、非芳香族炭素環またはヘテロ環であり得る。好ましくは、非芳香族炭素環またはヘテロ環は、二環であり得る。好ましくは、炭素環は、ビシクロ［２．２．２．］オクタン、ビシクロ［３．１．１．］ヘプタン、ビシクロ［３．３．０．］オクタン、およびビシクロ［４．３．０．］ノン−３−エンから選択される。好ましくは、非芳香族ヘテロ環は、１，４アザビシクロ［２．２．２．］オクタンおよび２−アザビシクロ［３．１．１．］ヘプタンから選択される。
【００２７】
Ｙは、アリール基であり得る。好ましくは、アリール基は、芳香族炭素環基またはヘテロ環基のいずれかであり得る。芳香族炭素環は、好ましくはフェニルである。アリール環は、上で定義したようなヒドロカルビルで任意に置換され、アルキルアリール基またはアリールアルキル基を生じていてもよい。好ましくは、アリール基、アルキルアリール基およびアリールアルキル基は、上で定義したような１〜４個の親水性基で置換されていてもよい。
【００２８】
Ｙは、芳香族ヘテロ環であり得る。好ましくは、芳香族ヘテロ環は、１〜４個のヘテロ原子、すなわち、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＮＲ１０、を含む。好ましくは、環は、代表的には５、６または７員である。好ましくは、芳香族ヘテロ環は、チオフェン環、ピリジン環、オキサゾール環、チアゾール環、オキサジン環およびピラジン環から選択される。芳香族ヘテロ環は、上で定義したような１〜４個の親水性基で置換されていてもよい。
【００２９】
好ましくは、上記環のいずれかがまた、１〜３個の追加の５、６または７員のアリール環に縮合され得る。好ましくは、縮合環は、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環、トリフェニレン環、クリセン環、インドリン環、キノリン環、およびテトラアザナフタレン（プテリジン）環から選択される。
【００３０】
Ｙは、アルコキシ基であり得る。好ましくは、アルコキシ基は、上で定義したようなヒドロカルビル部分を含む。好ましくは、アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよびドデシルオキシから選択される。
【００３１】
Ｙは、ポリアルキレンオキサイドであり得る。好ましくは、ポリアルキレンオキサイドは、式−（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−［（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−］ｘ−［（ＣＨ２）ｆ−Ｏ−］ｙ−（ＣＨ２）ｇ−ＯＲ’（ここで、独立して、ｄは０であるか、または１〜１０の整数であり、ｅは０であるか、または１〜１０の整数であり、ｆは１〜１０であり、ｇは１〜１０であり、ｘおよびｙは各々独立して１または０であり、そしてＲ’はＨまたは既に定義したようなヒドロカルビル基のいずれかであり、但し、ｅが０であるとき、ｘは０であり；ｆが０であるとき、ｙは０であり；ｅが０でないとき、ｘは１であり；そしてｆが０でないとき、ｙは１である）によって定義される。好ましくは、ポリアルキレンオキサイドはポリエチレンオキサイドである。ポリエチレンオキサイドは、式−（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−［（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−］ｘ−［（ＣＨ２）ｆ−Ｏ−］ｙ−（ＣＨ２）ｇ−ＯＲ’（ここで、独立して、ｄは０または２であり、ｅは０または２であり、ｆは０または２であり、ｇは２であり、ｘおよびｙは各々独立して１または０であり、そしてＲ’はＨまたはエチル基のいずれかであり、但し、ｅが０であるとき、ｘは０であり；ｆが０であるとき、ｙは０であり；ｅが０でないとき、ｘは１であり；そしてｆが０でないとき、ｙは１である）によって定義される。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態では、Ｙはメタ位にある。
【００３３】
Ｍは、一価のイオンであり得、そしてＬｉ＋１、Ｎａ＋１、Ｋ＋１、Ｃｕ＋１、Ａｇ＋１、Ａｕ＋１およびＴｌ＋１から選択され得る。好ましくは、Ｍは銅である。Ｍが１つの一価の金属イオンである場合、生じたポルフィリン金属錯アニオンは、カウンターカチオンによって電荷平衡化される。好ましくは、カウンターカチオンは、前出の一価の金属イオン、ならびにアンモニウムカチオンおよびホスホニウムカチオンのいずれかから選択される。好ましくは、カウンターカチオンは、テトラメチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、テトラフェニルアンモニウム、テトラメチルホスホニウム、テトラブチルホスホニウムおよびテトラフェニルホスホニウムから選択される。カウンターカチオンは、ポルフィリン金属錯体となんらかの形態で結合または会合され得る。
【００３４】
Ｍは、二価の金属イオンであり得る。好ましくは、二価の金属イオンは、Ｖ２＋、Ｍｎ２＋、Ｆｅ２＋、Ｒｕ２＋、Ｃｏ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、Ｐｄ２＋、Ｐｔ２＋、Ｚｎ２＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｓｒ２＋およびＢａ２＋から選択される。
【００３５】
Ｍは、三価の金属イオンであり得る。好ましくは、三価の金属イオンは、Ｇｄ３＋、Ｙ３＋、Ｉｎ３＋、Ｃｒ３＋、Ｇａ３＋、Ａｌ３＋、Ｅｕ３＋およびＤｙ３＋から選択される。
【００３６】
Ｍはまた、四価の金属イオンであり得る。好ましくは、四価の金属イオンは、Ｔｃ４＋、Ｇｅ４＋、Ｓｎ４＋およびＰｔ４＋から選択される。
【００３７】
Ｍは、五価の金属イオンであり得る。好ましくは、五価の金属イオンは、Ｔｃ５＋である。
【００３８】
Ｍはまた、六価の金属イオンであってもよい。好ましくは、六価の金属イオンは、Ｗ６＋、Ｔｃ６＋およびＭｏ６＋から選択される。
【００３９】
好ましくは、Ｍは、二価または三価の金属イオンである。
【００４０】
好ましくは、生じたポルフィリン金属錯カチオンは、適切な数のカウンターアニオン（これは、モノアニオン、ジアニオン、またはトリアニオンであり得る）によって電荷平衡化される。好ましくは、三価金属イオンから誘導されたポルフィリン金属錯カチオンが、１つのカウンターモノアニオンによって電荷平衡化されるものであり得、そして四価の金属イオンから誘導されたこのような錯体は、好ましくは、１つのカウンタージアニオンまたは２つのカウンターモノアニオンなどによって電荷平衡化されるものであり得る。
【００４１】
適切なカウンターモノアニオンとしては、クロライド、パーコレート、スルフェート、ニトレート、およびテトラフルオロボレートが挙げられる。好ましくは、カウンタージアニオンは、オキサイド、スルファイド、または二価の負電荷含有ポルフィリン化合物から選択される。二価の負電荷含有ポルフィリン化合物は、本発明のポルフィリン化合物であり得る（但し、Ｍが存在しない）。好ましくは、カウンタートリアニオンはホスフェートである。
【００４２】
カウンターモノアニオン、ジアニオン、またはトリアニオンは、本発明のカルボラン含有ポルフィリン化合物となんらかの形態で結合または会合され得る。好ましくは、カルボラン含有ポルフィリン化合物はまた、中性荷電分子（例えば、溶媒和の分子、例えば、水、アセトニトリル、メタノールなど）と結合または会合され得る。
【００４３】
Ｍは、単一光子放射コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）または陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）により画像形成可能な放射性金属イオンであり得る。ＳＰＥＣＴに適した放射性金属のいくつかの例は、６７Ｃｕ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎであり、そしてＰＥＴに適したものとしては、６４Ｃｕ、５５Ｃｏが挙げられる。好ましくは、Ｍは、治療用放射性医薬品として有用な放射性金属である。このような治療に適した放射性金属のいくつかの例としては、９０Ｙ、１８８Ｒｅおよび６７Ｃｕが挙げられる。
【００４４】
Ｍは、適切には、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により検出可能な常磁性金属イオンである。好ましくは、常磁性金属イオンは、Ｍｎ、Ｆｅ、ＣｏおよびＧｄから選択される。
【００４５】
好ましくは、Ｒ１０およびＲ１１は水素である。
【００４６】
好ましくは、ｒは１〜１０、より好ましくは１〜６、より好ましくは１である。
【００４７】
好ましくは、ａは２または１、より好ましくは１である。
【００４８】
Ｚは、好ましくは、カルボランの−Ｃ２ＨＢ９Ｈ１０または−Ｃ２ＨＢ１０Ｈ１０（ここで−Ｃ２ＨＢ９Ｈ１０は、ニドのオルト−カルボラン、メタ−カルボラン、またはパラ−カルボランであり、そして−Ｃ２ＨＢ１０Ｈ１０は、クロソのオルト−カルボラン、メタ−カルボラン、またはパラ−カルボランである）から選択される。Ｚは、かご型構造内に２個の炭素原子および１０個のホウ素原子を含み得る。
【００４９】
１つの特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つが、式（２）により表される置換基であり；ａは１であり；Ｙは−Ｘ−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｒ−Ｚにより表され；Ｒ１０およびＲ１１はＨであり；ｒは１であり；Ｚは−Ｃ２ＨＢ１０Ｈ１０であり；−Ｘ−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｒ−Ｚ置換基は、フェニル環のメタ位にあり；式（２）により表されない２つのＲ１〜Ｒ４は−ＮＯ２または−Ｂｒであり；そして式（２）により表される置換基は、ポルフィリン環上のシス配座にある。
【００５０】
別の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２つが、式（２）により表される置換基であり；ａは１であり；Ｙは−Ｘ−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｒ−Ｚにより表され；Ｒ１０およびＲ１１はＨであり；ｒは１であり；Ｚは−Ｃ２ＨＢ１０Ｈ１０であり；−Ｘ−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｒ−Ｚ置換基は、フェニル環のメタ位にあり；式（２）により表されない２つのＲ１〜Ｒ４は−ＮＯ２または−Ｂｒであり；そして式（２）により表される置換基は、ポルフィリン環上のトランス配座にある。
【００５１】
ポルフィリン化合物がカウンタージアニオンを必要とする場合、カウンタージアニオンは、二価の負電荷含有ポルフィリン化合物であり得る。二価の負電荷含有ポルフィリン化合物は、本発明のカルボラン含有ポルフィリン化合物であり得る（但し、Ｍが存在しない）。
【００５２】
以下に詳述する具体的な実施形態では、化合物は、銅メソ−５，１５−ビス［３−［（１，２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラニル）メトキシ］フェニル］−メソ−１０，２０−ジニトロポルフィリン（＝「ＭＴＬ００５」）である。
【００５３】
本発明の薬学組成物は以下を含む：
（ａ）式（１）の化合物、あるいは上記に定義したようなその部分集合または実施形態；ならびに
（ｂ）以下を含む賦形剤：
（ｉ）溶媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；および
（ｉｉ）１つまたはそれ以上の薬学的に許容し得るグリコールまたは界面活性剤成分を含む共溶媒。
【００５４】
界面活性剤は、カチオン性、アニオン性またはノニオン性であり得る。以下でより詳細に記載される実施形態では、界面活性剤はノニオン性である。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび共溶媒を含む賦形剤中の式（１）の化合物の製剤化によって、組成物が水性希釈剤（例えば、点滴に使用される緩衝生理食塩水、非緩衝生理食塩水、注射用水、生理食塩水を含む賦形剤、デキストロースを含む賦形剤、および１つまたはそれ以上の塩または糖を含む他の賦形剤）で希釈される場合、溶液中の式（１）の化合物を維持し、そしてその化合物の沈殿を最小化または防止することが可能であることが見出された。
【００５６】
それ故、本発明の組成物は、点滴または注射による投与に特に適切である。この組成物の使用において、それらは、放射線照射の前に患者に点滴され、好ましくはゆっくりかつ注意深く点滴され得る。点滴の速度は、治療される患者にしたがって変更または調節され得、したがってその速度は変化し得る。ゆっくりした速度であるほど、いくつかの有害反応（例えば、大容量の組成物の急激な点滴に対する疼痛反応）を回避し得る。
【００５７】
化合物Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドは、本明細書中においては便宜上、ジメチルアセトアミドまたは単にＤＭＡと称し得る。
【００５８】
共溶媒（ｉｉ）は、１つまたはそれ以上の薬学的に許容し得るグリコールまたは界面活性剤成分を含む。「薬学的に許容し得る」とは、グリコールが、ヒトの医薬に使用するのに許容可能であり、そしてそれらが用いられる濃度でヒトに対して本質的に非毒性であることを意味する。したがって、エチレングリコールおよびジエチレングリコールのようなヒトに対して毒性であるグリコールは、薬学的に許容し得るグリコールの定義には含まれない。
【００５９】
本発明の組成物において用いられ得る単純な薬学的に許容し得るグリコールは、プロピレングリコールを含む。
【００６０】
用語「薬学的に許容し得るグリコール」はまた、ポリエチレングリコール（必要に応じて、分子量範囲ＰＥＧ２００〜６００）およびポリエチレングリコールの誘導体（例えば、テトラグリコール（グリコフロールとしても知られ、またテトラエチレングリコールまたはＴＴＥＧとも称される）も含む。
【００６１】
ポリエチレングリコールの例は、およそ室温（例えば２５℃）で液体として存在するもの、例えば、２００〜４００の平均分子量を有するポリエチレングリコールである。特定のポリエチレングリールは、約３００の平均分子量を有するものである。
【００６２】
ノニオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノエステル；水酸化脂肪酸のポリオキシエチレンエステル；ポロキサマー；およびポリエトキシ化グリセリド（例えば、ポリエトキシ化ヒマシ油）が挙げられる。
【００６３】
ポリオキシエチレンソルビタンモノエステルは、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（ポリソルベート２０）またはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）であり得る。
【００６４】
水酸化脂肪酸のポリオキシエチレンエステルの例としては、ポリオキシエチレン１５−ヒドロキシステアレート（ソルトール（Solutol）（登録商標）HS15として市販されている）が挙げられる。
【００６５】
賦形剤（ｂ）は、１０〜９９％（必要に応じて５５〜９０％）（ｖ／ｖ）の溶媒（ｉ）および１〜９０％（必要に応じて１０〜４５％）（ｖ／ｖ）の共溶媒（ｉｉ）を含み得る。
【００６６】
より特定には、賦形剤（ｂ）は、５５〜８５％（ｖ／ｖ）の溶媒（ｉ）および１５〜４５％（ｖ／ｖ）の共溶媒（ｉｉ）を含み得る。
【００６７】
１つの実施形態では、賦形剤（ｂ）は、５８〜８５％（ｖ／ｖ）の溶媒（ｉ）および１５〜４２％（ｖ／ｖ）の共溶媒（ｉｉ）を含む。
【００６８】
別の実施形態では、賦形剤（ｂ）は、６０〜８５％（ｖ／ｖ）の溶媒（ｉ）および１５〜４０％（ｖ／ｖ）の共溶媒（ｉｉ）を含む。
【００６９】
さらなる実施形態では、賦形剤（ｂ）は、６５〜８５％（ｖ／ｖ）の溶媒（ｉ）および１５〜３５％（ｖ／ｖ）の共溶媒（ｉｉ）を含む。
【００７０】
別の実施形態では、賦形剤（ｂ）は、６５〜８２％（ｖ／ｖ）の溶媒（ｉ）および１８〜３５％（ｖ／ｖ）の共溶媒（ｉｉ）を含む。
【００７１】
別の実施形態では、賦形剤（ｂ）は、６８〜８２％（ｖ／ｖ）の溶媒（ｉ）および１８〜３２％（ｖ／ｖ）の共溶媒（ｉｉ）を含む。
【００７２】
別の実施形態では、賦形剤（ｂ）は、６９〜８１％（ｖ／ｖ）の溶媒（ｉ）および１９〜３１％（ｖ／ｖ）の共溶媒（ｉｉ）を含む。
【００７３】
より特定の実施形態では、共溶媒（ｉｉ）は、以下を含む：
（ｉｉ−ａ）ポリオキシエチレン１５−ヒドロキシステアレート；または
（ｉｉ−ｂ）ポリオキシエチレン１５−ヒドロキシステアレートとポリエチレングリコールとの混合物；または
（ｉｉ−ｃ）ポリソルベート２０；または
（ｉｉ−ｄ）ポリエチレングリコール；または
（ｉｉ−ｅ）ポリソルベート２０とポリエチレングリコールとの混合物；または
（ｉｉ−ｆ）ポリソルベート２０とプロピレングリコールとの混合物；または
（ｉｉ−ｇ）テトラグリコール；または
（ｉｉ−ｈ）ポリソルベート２０とテトラグリコールとの混合物；または
（ｉｉ−ｉ）ポリオキシエチレン１５−ヒドロキシステアレートとテトラグリコールとの混合物；
ここで、溶媒に対する共溶媒の量は、先行する実施形態のいずれかで定義される通りであり得る。
【００７４】
１つの好ましい実施形態では、共溶媒（ｉｉ）は、ポリオキシエチレン１５−ヒドロキシステアレート、またはポリオキシエチレン１５−ヒドロキシステアレートとポリエチレングリコールとの混合物を含む。
【００７５】
例えば、賦形剤（ｂ）は、６８〜８２％（ｖ／ｖ）の溶媒（ｉ）ジメチルアセトアミドおよび１８〜３２％（ｖ／ｖ）の共溶媒（ｉｉ）を含み得、ここで、該共溶媒（ｉｉ）がポリオキシエチレン１５−ヒドロキシステアレートおよび必要に応じてポリエチレングリコールを含む。この実施形態では、ポリエチレングリコールが、存在する場合、賦形剤（ｂ）の１〜１５％（ｖ／ｖ）を構成し得、より特定には、賦形剤（ｂ）の８〜１２％（ｖ／ｖ）を構成し得る。
【００７６】
さらに好ましい実施形態では、賦形剤（ｂ）は、６８〜８２％（ｖ／ｖ）の溶媒（ｉ）ジメチルアセトアミドおよび１８〜３２％（ｖ／ｖ）の共溶媒（ｉｉ）を含み得、ここで、該共溶媒（ｉｉ）がポリオキシエチレン１５−ヒドロキシステアレート、またはポリオキシエチレン１５−ヒドロキシステアレートとポリオキシエチレングリコールとの２：１（ｖ／ｖ）混合物からなる。
【００７７】
先行する実施形態の各々において、特定のグレードのポリエチレングリコールが、２００〜４００の平均分子量を有するポリエチレングリコール、およびより特定には約３００の平均分子量を有するものである。
【００７８】
式（１）の化合物は、典型的には、本発明の薬学組成物中に、賦形剤（ｂ）の１ミリリットル当たり１ｍｇから、必要に応じて５ｍｇから、必要に応じて２５ｍｇから１００ｍｇ、より典型的には賦形剤（ｂ）の１ミリリットル当たり４０ｍｇから８０ｍｇに相当する量で存在する。
【００７９】
例えば、１つの実施形態では、式（１）の化合物は、賦形剤（ｂ）の１ミリリットル当たり約５０ｍｇに相当する量で存在する。
【００８０】
別の実施形態では、式（１）の化合物は、賦形剤（ｂ）の１ミリリットル当たり約７５ｍｇに相当する量で存在する。
【００８１】
本明細書中の前出にて定義したとおりの本発明の薬学組成物は、賦形剤（ｂ）中に式（１）の化合物の溶液の形態をとり得る。このような溶液は、注射による式（１）の化合物の投与のために用いられ得るか、またはそれらは、点滴による投与のための溶液を形成するように水性媒体で希釈され得る。
【００８２】
代替の実施形態では、薬学組成物は、乾燥粒状物（例えば、粉末、凍結乾燥（lyophilised）粉末またはフリーズドライ（freeze dried）粉末）形態の式（１）の化合物を含有する第１の容器と、溶媒（ｉ）および共溶媒（ｉｉ）を含有する１つまたはそれ以上のさらなる容器とを含み得る。例えば、２つのさらなる容器があり得、そのうちの１つが溶媒（ｉ）を含有し、そして他方が溶媒（ｉ）と共溶媒（ｉｉ）との混合物を含有する。ジメチルアセトアミド溶媒に、共溶媒、または溶媒と共溶媒との混合物が、組成物を完成させるために添加され得る。このタイプの再構成可能な組成物は、式（１）の化合物が、水溶液中で良好な長期安定性を有しない場合に特に適している。
【００８３】
本発明の先行する実施形態の各々において、式（１）の化合物は、銅メソ−５，１５−ビス［３−［（１，２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラニル）−メトキシ］−フェニル］−メソ−１０，２０−ジニトロポルフィリンであり得る。
【００８４】
本発明の組成物は、例えば、国際公開第２００８／１３３６６４号に記載のように、癌の治療において放射線増感剤として使用され得る。
【００８５】
したがって、別の局面では、本発明は、放射線増感剤として使用するための、本明細書中に定義されるような、式（１）の化合物と、溶媒（ｉ）および共溶媒（ｉｉ）を含む賦形剤とを含む組成物を提供する。
【００８６】
別の局面では、本発明は、癌の治療における放射線増感剤として使用するための、本明細書中に定義されるような、式（１）の化合物と、溶媒（ｉ）および共溶媒（ｉｉ）を含む賦形剤とを含む組成物を提供する。
【００８７】
別の局面では、本発明は、癌の治療における放射線療法と組み合わせて使用するための、本明細書中に定義されるような、式（１）の化合物と、溶媒（ｉ）および共溶媒（ｉｉ）を含む賦形剤とを含む組成物を提供する。
【００８８】
別の局面では、本発明は、腫瘍を放射線治療に対して増感する方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に、本明細書中に定義されるような、式（１）の化合物と、溶媒（ｉ）および共溶媒（ｉｉ）を含む賦形剤とを含む組成物の効果的な放射線増感量を投与する工程を含む。
【００８９】
溶媒（ｉ）と共溶媒（ｉｉ）とを含む賦形剤の使用は、水性媒体中に式（１）の化合物を溶解して、それが注射、点滴（infusion）、潅流または滴下注入（instillation）などにより投与され得るようにすることを補助する。
【００９０】
したがって、さらなる局面では、本発明は、本明細書中に定義されるような式（１）の化合物、溶媒（ｉ）および共溶媒（ｉｉ）を含む賦形剤；ならびに水性希釈液（例えば、等張性水性希釈液）を含む、注射または点滴用溶液を提供する。
【００９１】
等張性水性希釈液は、緩衝化されたものであっても、非緩衝化のものであってもよい；必要に応じて、それらは、生理学的に許容し得るｐＨ（例えば、７〜７．５の範囲のｐＨ）に緩衝化される。水性希釈剤は、１つの実施形態では、賦形剤とおよそ１：１の比で存在する；より一般的には、希釈剤は、賦形剤の約０．３倍〜少なくとも１０倍まで（より通常には、少なくとも１００倍、および２００倍まで）の容量で存在し得る。
【００９２】
本発明のさらなる局面および実施形態は、以下の限定されない実施例から明らかである。
【実施例】
【００９３】
（実施例１）
（水混和性溶媒中の銅メソ−５，１５−ビス［３−［（１，２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラニル）−メトキシ］−フェニル］−メソ−１０，２０−ジニトロポルフィリンの溶解度）
銅メソ−５，１５−ビス［３−［（１，２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラニル）−メトキシ］−フェニル］−メソ−１０，２０−ジニトロポルフィリン（以下、便宜上ＭＴＬ−００５と称する）は、典型的には、注射または点滴により投与されるので、ＭＴＬ−００５の任意の液体処方物中に存在する溶媒は、水と混和性である必要がある。
【００９４】
したがって、種々の水混和性溶媒中のＭＴＬ−００５の溶解度を決定するために、初期溶解度スクリーニング試験を実施した。スクリーニング試験は、ＭＴＬ−００５を試験溶媒中に溶解し、生じた溶液を濾過して非溶解物質を除去し、そして４２０．６ｎｍでのＵＶ吸光度を測定することにより濾液をアッセイすることにより実施した。結果を以下の表１に示す。
【００９５】
【表１】
0006279599.tif 000005
【００９６】
注記：
＊結果は、試料中のＭＴＬ−００５の濃度に近かった。したがって、溶解度の結果は、記載したよりも大きいものであり得る。
賦形剤は、他に記載がなければ、水で嵩増ししたものである。
【００９７】
初期スクリーニング試験は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが、試験した中で断然最良の溶媒であったことを示した。
【００９８】
（水性ＤＭＡ混合物中の銅メソ−５，１５−ビス［３−［（１，２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラニル）−メトキシ］−フェニル］−メソ−１０，２０−ジニトロポルフィリンの溶解度）
点滴水による投与用のＭＴＬ−００５のＤＭＡ溶液の適合性を評価するために、ＤＭＡおよび水の混合物中のＭＴＬ−００５の溶解度を、上記アッセイ方法を用いて評価した。結果を以下に表２に示す。
【００９９】
【表２】
0006279599.tif 000006
【０１００】
結果は、ＭＴＬ−００５はＤＭＡ中に高溶解性であるが、その溶解度は水の存在により急に低下することを示しており、したがって、ＤＭＡ単独中のＭＴＬ−００５の溶液は、点滴による投与には適していないと思われる。
【０１０１】
（ＤＭＡ／共溶媒混合物中の銅メソ−５，１５−ビス［３−［（１，２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラニル）−メトキシ］−フェニル］−メソ−１０，２０−ジニトロポルフィリンの溶解度）
本発明にしたがって、処方物を水で希釈するときにＭＴＬ−００５の溶解度を改善するために、水混和性共溶媒をＤＭＡに添加する。したがって、上記方法を用いて、種々のＤＭＡ／共溶媒混合物中のＭＴＬ−００５の溶解度を決定するために、試験を実施した。
【０１０２】
第一の一連の試験において、約５０ｍｇ／ｍｌのＭＴＬ−００５を種々の共溶媒賦形剤に添加した。略５０ｍｇ／ｍｌの溶解度が種々の賦形剤について得られた（以下の表３中のカラム１中の結果を参照のこと）。したがって、飽和溶液が得られたことを確認することができなかった。したがって、この作業を１５０ｍｇ／ｍｌとの、より高いＭＴＬ−００５負荷で繰り返した（表３のカラム２中の結果を参照のこと）。
【０１０３】
【表３】
0006279599.tif 000007
【０１０４】
注記：
＊各試料に添加したＭＴＬ−００５の量は、約５０ｍｇ／ｍｌであった。したがって、略この値の結果は、飽和溶解量でないかもしれない。
ｎ．ｄ−測定せず
注記：テトラグリコールはまた、グリコフラールとしても知られる。
【０１０５】
（ＤＭＡ／共溶媒混合物中の銅メソ−５，１５−ビス［３−［（１，２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラニル）−メトキシ］−フェニル］−メソ−１０，２０−ジニトロポルフィリンを含む処方物）
表３に記載の結果に基づき、ＭＴＬ−００５およびＤＭＡ／共溶媒混合物を含む種々の処方物を調製した。処方物の詳細を表４に示す。
【０１０６】
【表４】
0006279599.tif 000008
【０１０７】
（静的希釈研究Ｉ−表４の処方物１〜１０）
緩徐型静脈内投与におけるそれらの挙動に似せるために、静的希釈法（Pingら，J. Pharm. Sci.，1998；Feb：87(2)：196-199を参照）を用いて処方物を試験した。試験を、５０ｍｇ／ｍｌのＭＴＬ−００５を含む処方物を調製し、そして１ｍｌ量の処方物を１０ｍｌ、１００ｍｌおよび１０００ｍｌ量のフラスコ（ソレンセン等張リン酸緩衝液（Sorensen’s isotonic phosphate buffer）（ＩＳＰＢ、ｐＨ７．４）を予め充填した）に添加することにより行った。試料を振盪し、濾過し、そして適切なＵＶ吸光度読取値に到達するために必要に応じてＤＭＡ中に希釈した。ＵＶ読取値から、希釈および濾過後に溶液中に残存するＭＴＬ−００５の濃度を算出した。結果を以下の表５に示す。
【０１０８】
【表５】
0006279599.tif 000009
【０１０９】
＊１／１１の希釈では、名目のＭＴＬ−００５濃度は４．５５ｍｇ／ｍｌである。
１／１０１の希釈では、名目のＭＴＬ−００５濃度は０．５０ｍｇ／ｍｌである。
１／１００１の希釈では、名目のＭＴＬ−００５濃度は０．０５ｍｇ／ｍｌである。
【０１１０】
結果は、処方物を水溶液で希釈する場合に、１または２つの水混和性共溶媒をＤＭＡに添加することがＭＴＬ−００５の溶解度を改善することを示している。
【０１１１】
（静的希釈研究ＩＩ−表４の処方物２および１１〜１６）
表４の処方物２および１１〜１６を、静的希釈研究Ｉについて記載した一般的な方法に従うが１０ｍｌ、１００ｍｌおよび２５０ｍｌのソレンセンｐＨ７．４等張リン酸緩衝液を用いて希釈して、静的希釈試験に供した。結果を以下の表６に示す。
【０１１２】
【表６】
0006279599.tif 000010
【０１１３】
＊処方物１１〜１４の１／１１の希釈では、名目のＭＴＬ−００５濃度は６．８２ｍｇ／ｍｌである。
処方物１１〜１４の１／１０１の希釈では、名目のＭＴＬ−００５濃度は０．７４ｍｇ／ｍｌである。
処方物１１〜１４の１／２５１の希釈では、名目のＭＴＬ−００５濃度は０．３０ｍｇ／ｍｌである。
処方物２、１５および１６の１／１１の希釈では、名目のＭＴＬ−００５濃度は４．５５ｍｇ／ｍｌである。
処方物２、１５および１６の１／１０１の希釈では、名目のＭＴＬ−００５濃度は０．５０ｍｇ／ｍｌである。
処方物２、１５および１６の１／２５１の希釈では、名目のＭＴＬ−００５濃度は０．２０ｍｇ／ｍｌである。
【０１１４】
表６に示す結果は、ＤＭＡおよび少なくとも２０％（ｖ／ｖ）の共溶媒を含む処方物において、水混和性共溶媒を賦形剤の総容量の少なくとも２０容量％の量で含む場合にＭＴＬ−００５の溶解度が大きく増大することを示している。また、１０％のみの共溶媒が存在する場合（処方物１１を参照のこと）も溶解度の向上が示されているが、著しく低い程度である。
【０１１５】
処方物を水性媒体（例えば、等張リン酸緩衝生理食塩水媒）で希釈する場合にＭＴＬ−００５の溶解度の著しい損失がない処方物は、点滴によるＭＴＬ−００５の投与のために使用され得る。
【０１１６】
（実施例２）
（再構成用処方物）
安定性研究により、銅メソ−５，１５−ビス［３−［（１，２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラニル）−メトキシ］−フェニル］−メソ−１０，２０−ジニトロポルフィリン（ＭＴＬ−００５）が溶液中では長期間は安定ではなく、乾燥粉末としては比較的安定であることが示された。
【０１１７】
したがって、処方物は、溶媒および／または１つ以上の共溶媒を含有する１つまたはそれ以上の容器と共に、乾燥粒状物（例えば粉末）形態のＭＴＬ−００５を含むキットの形態で提示され得る。
【０１１８】
処方物１６が調製され得るキットは、以下の成分を含む：
（ｉ）５１５ｍｇの銅メソ−５，１５−ビス［３−［（１，２−ジカルバ−クロソ−ドデカボラニル）−メトキシ］−フェニル］−メソ−１０，２０−ジニトロポルフィリン（ＭＴＬ−００５）を含有するストッパ付き３０ｍｌ透明ガラスバイアル；
（ii）５．５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を含有する１０ｍｌ透明ガラスアンプル；および
（iii）４．２７ｇのソルトールＨＳ１５（２７．０％ｗ／ｖに相当）、２．０５ｇのマクロゴル３００（１３．０ｗ／ｖに相当）および総容量１５．８ｍｌを得るのに十分なジメチルアセトアミドを含有する２０ｍｌ透明ガラスアンプル。
【０１１９】
使用において、（ｉ）および（ii）の内容物を合わせると、ＤＭＡがＭＴＬ−００５を溶解する。ＭＴＬ−００５が完全に溶解したならば、アンプル（iii）を開封してその内容物をＭＴＬ−００５／ＤＭＡ溶液と混合し、注射による直接投与用に、または点滴による投与用の生理食塩水中への希釈用に、最終溶液を得る。
【０１２０】
（実施例３）
（癌治療における投与のためのプロトコル）
ラットモデルおよびイヌモデルにおける初期注入研究を行い、上記の処方物１６の点滴の間、有害な疼痛や毒性事象がないことを確認した。ヒトへの投与のために、以下のプロトコルを開発した。
【０１２１】
（プロトコル）
可能な限り点滴の開始前にすぐに処方物を調製する。一般に３時間以上前ではない。
【０１２２】
点滴速度は、１ｍＬ当たり１２．５ｍｇのＭＴＬ−００５を含む処方物１６について、０．２５ｍＬ／ｋｇ／時間である。
【０１２３】
点滴速度は、医師の判断で低下され得るが、点滴の総時間は４時間を超えてはならない。
【０１２４】
末梢静脈内挿管の部位もまた医師の判断である。
【０１２５】
２、４、６．６、１０、１４および１８ｍｇ／ｋｇの用量が与えられ得る。
【０１２６】
２、４および６．６ｍｇ／ｋｇの用量は、約３８、７７および１２７分の点滴期間に相当する。
【０１２７】
１０、１４および１８ｍｇ／ｋｇの用量は、各々が約９６、１３４および１７３分である２回の等しい点滴期間に相当する。
【０１２８】
点滴後、放射線治療または化学放射線治療のサイクルを行う。
【０１２９】
（均等）
先行する実施例は、発明の説明の目的で提示するものであり、発明の範囲になんら限定を与えるものと解釈されてはならない。上記および実施例に示された発明の特定の実施形態に対し、発明の基本となる原理から逸脱することなく、多数の改変および変更がなされ得ることは、容易に明らかである。全てのこのような改変および変更は、本願によって包含されることが意図される。