(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表わされる化合物を含有することを特徴とする低比重リポタンパクの酸化抑制剤。
【化１】
0004622310.tif 000065
（式（１）中のＲ1はメチル基、Ａはエチレン基であり、Ｂは炭素数３〜５のアルキレン基であり、Ｒ2は−ＣＯＯＲ3(ここでＲ3はメチル基)、カルボキシル基または−ＣＨ2ＯＨであり、Ｚは−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨＯＨ−、−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨＯＲ4−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨＯＲ4−であり、Ｒ4はメチル基である。）
【請求項２】
請求項１に記載の一般式（１）で表される化合物を含有することを特徴とする抗動脈硬化症剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ショウガオールおよびジンゲロールと類似の化学構造を有する化合物の用途に関するものであり、当該化合物は、低比重リポタンパク（ＬＤＬ）の酸化の防止する性能を有しており、抗アテローム性動脈硬化剤として使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
動脈硬化症の発症及び進行は、ＬＤＬの酸化変性と深く関連することが知られている。アテローム性動脈硬化の初期病変部にはコレステロールを蓄積して泡沫細胞化したマクロファージが内皮細胞下に沈着している病理像が認められ、マクロファージの泡沫細胞化が動脈硬化病変形成の重要なステップであると考えられている。泡沫細胞に蓄積しているコレステロールの供給源は循環しているＬＤＬである。この分子機序として、マクロファージ細胞膜上の、ＬＤＬ受容体とは異なる受容体（スカベンジャー受容体）を介して酸化ＬＤＬをはじめとする変性ＬＤＬが飽和されることなく細胞内に取り込まれることといわれている。このような泡沫細胞病変は、さらに血管平滑筋細胞の内膜への遊走・増殖を伴った複雑な病変へと進行し、血管の内膜を狭めることになる。
一方、動脈硬化病変は血管内皮細胞機能障害に対して惹起される慢性炎症反応を基盤として形成されるともとらえられている（例えば、非特許文献参照１および非特許文献２参照）。これは血管内皮細胞に障害を引き起こす内皮障害因子が作用すると、内皮細胞の機能変化が生じ、単球、マクロファージの関与によって動脈硬化に進行するというものである。内皮障害因子としては、高血圧、喫煙、高脂血症、感染、酸化ストレスなどがあげられる。酸化ＬＤＬはマクロファージのみならず血管内皮細胞に作用することが知られており（例えば非特許文献３参照）、白血球接着分子や平滑筋増殖因子などの発現や、一酸化窒素を介する内皮依存性血管拡張反応の抑制、あるいはアトポーシスの誘導に関与している。このように酸化ＬＤＬはマクロファージに対してのみならず血管内皮にも作用して動脈硬化発症のトリガーとなるため、ＬＤＬの酸化変性の防止が肝要である。
また高血圧症患者においては、血中ＬＤＬの易酸化性が亢進していることが報告されている（たとえば非特許文献４など参照）。たとえば、正常血圧者に比べて高血圧症患者は、血管内皮細胞で大量の活性酸素が産生されていること（たとえば非特許文献５など参照）や、白血球が大量の活性酸素を産生すること（たとえば非特許文献６など参照）、活性酸素消去酵素であるスーパーオキシド・ジスムターゼ（ＳＯＤ）活性が低下していること（たとえば非特許文献７など参照）などが報告されている。これらの結果から、高血圧症ではＬＤＬなどの酸化変性が血管内皮の障害の進展に関与し、症状の悪化に関与しているものと考えられている。
さらに、糖尿病で起こる高血糖に依存した糖化ＬＤＬは酸化を受けやすいことが知られており、糖尿病により引き起こされる諸症状、たとえば糖尿病性大血管障害とも関連が示唆されている。
【０００３】
一方、ショウガオールおよびジンゲロールは、生姜抽出物の主要成分であり、例えば、血行促進作用（特許文献１参照『特開平６−１８３９５９号公報』）、体臭抑制効果（特許文献２参照『米国特許６２６４９２８号』）、抗酸化効果（非特許文献８参照）、保湿効果（非特許文献９参照）等を有することが知られている。またショウガオールおよびジンゲロールの生体内での代謝経路も研究されており、代謝産物の構造が報告されている（非特許文献１０および非特許文献１１）。
【０００４】
ジンゲロールに類似した化学構造を有する化合物においてチロシナーゼ活性阻害作用（例えば、特許文献３『特開２００３−３４２２２４号公報』参照）および過酸化脂質生成抑制作用（例えば、特許文献４『国際公開第ＷＯ０３／０９９７５２号＝ＰＣＴ／ＪＰ０３／０６４７０』参照）が報告されている。
【０００５】
【特許文献１】特開平６−１８３９５９号公報
【特許文献２】米国特許６２６４９２８号
【特許文献３】特開２００３−３４２２２４号公報
【特許文献４】国際公開第ＷＯ０３／０９９７５２号
【非特許文献１】Ross, R., England J. Med., 304, 115-126, 1999
【非特許文献２】Glass, C.K. et al., Cell, 104, 503-516, 2001
【非特許文献３】安達栄樹ら、医学のあゆみ、１９３、ｐ．２９９、２０００年
【非特許文献４】Maggi,E. et al.，J.Hypertens.11，1103，1993
【非特許文献５】Jameson,M. et al.，Hypertens.21，280，1993
【非特許文献６】Kumar KW. et al.，Free Radic.Res.Commun. 19，59，1993
【非特許文献７】Hunter,GC. et al.，Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 196，273，1991
【非特許文献８】Kikuzaki, H. et al., J.Food Sci., 58, 1407 - 1410(1993)
【非特許文献９】鈴木正人  監修、「新しい化粧品機能素材３００  上巻」、３１１−３１２頁、シーエムシー出版、２００２年
【非特許文献１０】Takahashi, H. et al., Phytochemistry, 34,1497-1500 (1993)
【非特許文献１１】Lee, S. S., Arch. Pharm. Res., 18, 136-137 (1995)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、上述のような状況をふまえ、優れたＬＤＬの酸化抑制効果を有する抗アテローム性動脈硬化剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らはショウガオールおよびジンゲロールに類似した化学構造を有する化合物に関する研究をさらに重ねた結果、特定の化合物がＬＤＬの酸化変性を防止する優れた活性をも有しており、動脈硬化症を防ぐのに有用であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００８】
本発明は、下記一般式（１）で表わされる化合物を含有することを特徴とするＬＤＬ酸化抑制剤、および抗動脈硬化剤である。
【０００９】
【化１】
0004622310.tif 000002
【００１０】
式（１）中のＲ1はメチル基、Ａはエチレン基であり、Ｂは炭素数３〜５のアルキレン基であり、Ｒ2は−ＣＯＯＲ3(ここでＲ3はメチル基)、カルボキシル基または−ＣＨ2ＯＨであり、Ｚは−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨＯＨ−、−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨＯＲ4−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨＯＲ4−であり、Ｒ4はメチル基である。
【００１４】
○一般式（１）で表わされる化合物について
一般式（１）においてＲ1はメチル基である。一般式（１）において、Ａはエチレン基であり、Ｂは炭素数３〜５のアルキレン基である。
一般式（１）において、Ｒ2は−ＣＯＯＲ3(ここでＲ3はメチル基)、カルボキシル基または−ＣＨ2ＯＨであり、Ｚは−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨＯＨ−、−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨＯＲ4−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨＯＲ4−であり、Ｒ4はメチル基である。
【００１５】
一般式（１）で表わされる化合物は、下記一般式（２）で表わされる化合物（以下、式（２）化合物という、その他の式で表わされる後記の化合物についても同様に略称する）から合成することができる。
【００１６】
【化３】
0004622310.tif 000003
【００１７】
式（２）中のＲ1はメチル基、Ｒ3はメチル基を、Ｒ5は水素原子を、Ａはエチレン基を、またＢは炭素数３〜５のアルキレン基を示す。
【００１８】
まず式（２）化合物の合成法について述べる。
式（２）化合物は、式（３）化合物と、式（４）化合物との反応で得られる式（５）化合物から合成できる。式（３）化合物は、後記する式（６）化合物と式（７）化合物との反応により得られる式（８）化合物から合成できる。
【００１９】
式（２）化合物は、下記式（３）化合物と下記式（４）化合物とを原料として下記式（５）化合物を調製し、さらに、下記式（５）化合物からＨＸを脱離させることにより製造できる。
【００２０】
Ｘ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｂ−ＣＯＯＲ3 （３）
式（３）中のＲ3はメチル基を、Ｂは炭素数３〜５のアルキレン基を、Ｘはベンゼンスルホニル基またはトルエンスルホニル基を示す。
【００２１】
【化４】
0004622310.tif 000004
式（４）中のＲ1はメチル基であり、Ｒ5は水素原子であり、Ａは炭素数エチレン基を示す。
【００２２】
【化５】
0004622310.tif 000005
【００２３】
式（５）中のＲ1、Ｒ3、Ｒ5、Ａ、Ｂは式（１）で定義したとおりであり、Ｘは式（３）で定義したとおりである。
【００２４】
式（３）化合物は、下記式（６）化合物にアルキル金属化合物を反応させた後、下記式（７）化合物を反応させて下記式（８）化合物を調製した後に、Ｘ基の転位反応を行うことにより製造することができる。
【００２５】
ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｘ （６）
式（６）中のＸは式（３）で定義したとおりである。
【００２６】
Ｉ−Ｂ−ＣＯＯＲ3 （７）
式（７）中のＲ3およびＢは式（１）で定義したとおりである。
【００２７】
【化６】
0004622310.tif 000006
【００２８】
式（８）中のＲ3、Ｂは式（１）で定義したとおりであり、Ｘは式（３）で定義したとおりである。
【００２９】
式（６）化合物とアルキル金属化合物の反応においては、式（６）化合物に対して、アルキル金属化合物の割合が、０．７〜１．３化学当量であることが好ましく、さらに好ましくは、０．９〜１．１化学当量である。
上記反応の温度は、−１００℃〜０℃が好ましく、より好ましくは−８０℃〜−２０℃である。この反応温度が低すぎる場合は温度維持にコストがかかり、また、反応温度が高すぎる場合は副反応が進行する場合がある。
式（６）化合物とアルキル金属化合物との反応は、非プロトン性の溶媒中で行うことが好ましく、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンウレアおよびこれらの混合溶媒等を好適に使用することができる。
この反応時間は条件により異なるが、通常、数分間数〜１０分間である。
【００３０】
アルキル金属化合物としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等のアルキルリチウム化合物、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、ｓ−ブチルマグネシウムクロリド、ｔ−ブチルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルマグネシウムブロミド、ｓ−ブチルマグネシウムブロミド、ｔ−ブチルマグネシウムブロミド等のグリニャール化合物を例示することができ、ｎ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルマグネシウムブロミドを好適に使用することができる。またアルキル金属化合物に代えて金属リチウム、金属ナトリウム等のアルカリ金属類を使用してもよい。
【００３１】
上述のごとく式（６）化合物とアルキル金属化合物とを反応させたものに、引き続いて、上記式（７）化合物を反応させることにより、式（８）化合物が得られる。
式（７）化合物を前記反応物に加える際の反応系の温度は、−１００℃〜０℃が好ましく、−８０℃〜−２０℃が好適である。この反応温度が低すぎる場合は温度維持にコストがかかり、また、反応温度が高すぎる場合は副反応が進行する場合がある。
本反応時間は条件により異なるが、通常、数分間〜数１０分間である。
この反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法により、式（８）化合物を単離精製することができる。
【００３２】
式（８）化合物中のＸ基を転位させることにより、式（３）化合物を得ることができる。
この転位反応の好ましい触媒としては、パラジウム触媒を例示することができ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物、塩化パラジウム（II）／トリフェニルホスフィン混合物、酢酸パラジウム（II）／トリフェニルホスフィン混合物、酢酸パラジウム（II）／トリブチルホスフィン混合物等が好適に使用される。当該金属触媒の使用量は、式（８）化合物１ｍｏｌに対して０．０００１〜１ｍｏｌが好ましく、さらに好ましくは０．００１〜０．１ｍｏｌである。当該金属触媒の使用量が少なすぎる場合は反応の進行が遅く、使用量が多すぎる場合は触媒の除去に労力を要することとなる。
【００３３】
本転位反応は溶媒の存在下で実施することが好ましく、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンウレア、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、グリセリンおよびこれらの混合溶媒等を使用することができ、中でも、テトラヒドロフランとメタノールとの混合溶媒が好適である。
【００３４】
本転位反応の反応温度は０℃〜１２０℃が好ましく、更に好ましくは２０℃〜１００℃の範囲が好適である。この反応時間は条件により異なるが、通常、数時間〜数１０時間である。
この反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法により、式（３）化合物を得ることができる。
【００３５】
式（４）化合物は、Ｇ．Ｓｏｌｌａｄｉｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５８，２１８１（１９９３）等の文献に記載の方法により合成することができる。
式（４）化合物における、Ｒ1は水素原子、低級アルキル基またはフェノール性水酸基の保護基を、Ｒ5は水素原子またはフェノール性水酸基の保護基を示す。式（４）のＲ1の低級アルキル基としては、炭素数１〜３が好ましく、更に好ましくはメチル基である。
式（４）のＲ1及びＲ2のフェノール性水酸基の保護基としては、保護基の導入および除去が容易であることが好ましく、シリル型保護基、アシル型保護基、ベンジル型保護基、およびエーテル型保護基等が例示される。具体的には、ｔ−ブチルジメチルシリル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トルオイル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、またはメトキシメチル基が好適である。
式（４）のＡは炭素数１〜４のアルキレン基であり、好ましくはエチレン基またはブチレン基であり、更に好ましくはエチレン基である。
【００３６】
式（２）化合物を得るための化合物である式（５）化合物は、前記方法等により製造できる式（３）化合物とアルキル金属化合物とを反応させ、引き続いて式（４）化合物を反応させることにより製造できる。
このアルキル金属化合物としては、式（３）化合物中のカルボキシル基の保護基に対して悪影響を及ぼさないものが好ましく、ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、またはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドが好ましく使用できる。
このアルキル金属化合物の使用量は、基本的には式（３）化合物に対し、０．７〜１．３化学当量が好ましく、さらに好ましくは、０．９〜１．１化学当量である。
【００３７】
上記反応は、非プロトン性の溶媒中で行うことが好ましく、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンウレアおよびこれらの混合溶媒等を好適に使用することができる。
式（３）化合物とアルキル金属化合物との反応温度は、−８０℃〜２５℃が好ましく、より好ましくは−５０℃〜０℃である。反応時間通常数分間〜数時間である。
【００３８】
上述のごとく式（３）化合物とアルキル金属化合物とを反応させたものに、引き続いて、式（４）化合物を反応させることにより、式（５）化合物を製造できる。
式（４）化合物を前記反応物に加える際の反応系の温度は、−１００℃〜２５℃が好ましく、−８０℃〜０℃が好適である。反応時間は通常数分間〜数時間が適当である。
この反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法により、式（５）化合物を単離精製することができる。
【００３９】
式（２）化合物は、π−アリル錯体を形成する金属触媒の存在下で、上記方法等によって製造された式（５）化合物と塩基性化合物を作用させることにより合成することができる。
【００４０】
π−アリル錯体を形成する金属触媒としては、パラジウム錯体を好適に使用することができ、具体的には、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物、塩化パラジウム（II）／トリフェニルホスフィン混合物、酢酸パラジウム（II）／トリフェニルホスフィン混合物、および酢酸パラジウム（II）／トリブチルホスフィン混合物等が例示される。当該金属触媒の使用量は、式（５）化合物１ｍｏｌに対して０．０００１〜１ｍｏｌが好ましく、さらに好ましくは０．００１〜０．１ｍｏｌである。
【００４１】
上記塩基性化合物としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、およびＮ−メチルイミダゾール、ピリジン等の第三級アミン類が好適であり、使用量は、式（５）化合物１ｍｏｌに対して０．９ｍｏｌ以上であり、１．０ｍｏｌ〜１０ｍｏｌの範囲が好適である。なお、かかる塩基性化合物を溶媒として使用しても良い。
【００４２】
上記反応は溶媒の存在下で実施することが好ましく、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンウレア、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、グリセリンおよびこれらの混合溶媒等を使用することができ、中でも、１，２−ジクロロエタンとアルコール類との混合溶媒が好適である。
【００４３】
この反応温度は室温〜１５０℃が好ましく、更に好ましくは５０℃〜１２０℃の範囲が好適である。
この反応時間としては数時間〜数１０時間が適当である。
この反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法により、式（２）化合物を得ることができる。
【００４４】
式（２）化合物から、必要によりフェノール性水酸基の保護基を除去することで、式（１）であらわされる化合物のうちＲ2が−ＣＯＯＲ3であり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物を得ることができる。
【００４５】
フェノール性水酸基の保護基を除去する反応は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ．，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓに記載の方法に準じて行うことができる。
【００５７】
式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ2が−ＣＯＯＲ3であり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−である化合物は、後述する式（９）化合物から、必要によりフェノール性水酸基の保護基を除去することで合成することができる。
【００５８】
式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ2が−ＣＯＯＲ3であり、Ｚが−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨ2−である化合物は、後述する式（１０）化合物から、必要によりフェノール性水酸基の保護基を除去することで合成することができる。
【００５９】
式（９）化合物は、式（２）化合物に対して接触水素添加を行うことにより製造することができる。また式（１０）化合物は、式（９）化合物を金属水素錯化合物で還元することにより製造することができる。式（２）から式（９）および式（１０）への変換を下記に示す。
【００６０】
【化８】
0004622310.tif 000007
【００６１】
式（２）、式（９）および式（１０）中のＲ1、Ｒ3、ＡおよびＢは式（１）で定義したとおりである。Ｒ5は式（２）で定義したとおりである。
【００６２】
式（９）化合物を製造する際には、パラジウム−炭素、酸化白金（IV）、ラネーニッケル、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウム等の金属触媒を用い、反応容器内を水素雰囲気下にすることが好ましい。本反応においては、式（２）化合物に対して、金属触媒の割合が、０．０１〜１００重量パーセントであることが好ましく、さらに好ましくは０．１〜１０重量パーセントである。
【００６３】
式（９）化合物を製造する際には、溶媒の存在下で実施することが好ましく、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、トルエン、酢酸エチル、酢酸、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンウレア、ジメチルスルホキシド、水およびこれらの混合溶媒等を使用することができる。
【００６４】
式（９）化合物を製造する際の反応温度は０℃〜１００℃が好ましく、更に好ましくは室温〜５０℃の範囲が好適である。この反応時間としては数十分間〜数十時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法により、式（９）化合物を得ることができる。
【００６５】
式（１０）化合物を製造する際に使用する金属水素錯化合物としては、カルボキシル基の保護基に悪影響を及ぼさないものが好ましく、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム等が好ましく使用できる。さらに好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。本反応においては、式（９）化合物に対して金属水素錯化合物の割合が０．５〜１０化学当量であることが好ましく、さらに好ましくは１〜２化学当量である。
【００６６】
式（１０）化合物を製造する際には、溶媒の存在下で実施することが好ましく、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびこれらの混合溶媒等を使用することができる。
【００６７】
式（１０）化合物を製造する際の反応温度は−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜室温の範囲が好適である。この反応時間としては数分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法により、式（１０）化合物を得ることができる。
【００６９】
式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ2が−ＣＯＯＲ3であり、Ｚが−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨＯＨ−である化合物は、後述する式（１１）化合物から、必要によりフェノール性水酸基の保護基を除去することで合成することができる。
【００７０】
式（１２）化合物は、式（３）化合物に対して水分子の付加を行うことで製造することができる。また式（１１）化合物は、式（１２）化合物を金属水素錯化合物で還元することにより製造することができる。式（３）から式（１２）および式（１１）への変換を下記に示す。
【００７１】
【化９】
0004622310.tif 000008
【００７２】
式（２）、式（１２）および式（１１）中のＲ1、Ｒ3、ＡおよびＢは式（１）で定義したとおりである。Ｒ5は式（２）で定義したとおりである。
【００７３】
式（１２）を得るため式（２）化合物に対して水分子の付加を行う際には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物を水溶液として使用することが好ましい。金属水酸化物の使用量は、式（２）化合物に対して１〜１０化学当量が好ましく、更に好ましくは、２〜５化学当量である。またこのとき相関移動触媒を併用しても良い。この相関移動触媒としては、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニム、臭化トリオクチルメチルアンモニウム等の第四級アンモニウム塩を好ましく使用することができる。相関移動触媒の使用量は、式（２
）化合物に対して０．００１〜１化学当量であることが好ましく、さらに好ましくは、０．０１〜０．２化学当量である。
【００７４】
上記反応は溶媒の存在下で実施することが好ましく、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ｔ−ブチルアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンウレア、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合溶媒等を使用することができる。
【００７５】
式（１２）化合物を製造する際の反応温度は０℃〜１５０℃が好ましく、更に好ましくは室温〜１００℃の範囲が好適である。反応時間としては数時間〜数十時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法により、式（１２）化合物を得ることができる。
【００７６】
なお、上記水分子の付加反応の際に、エステルの加水分解が起き、Ｒ3が除去される可能性があるが、そのような場合は単離精製後エステル化を行い、式（１２）化合物を合成すれば良い。このエステル化の条件としては、一般に有機合成化学の分野において周知の方法、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ．，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓに記載の方法に準じて行うことができる。
【００７７】
式（１１）化合物を製造する際に使用する還元剤は、式（９）化合物から式（１０）化合物を製造する際に使用する還元剤と同様であり、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。
【００７８】
式（１１）化合物を製造する際に使用する溶媒は、式（９）化合物から式（１０）化合物を製造する際に使用する溶媒と同様である。
【００７９】
式（１１）化合物を製造する際の反応温度は−２０℃〜１００℃が好ましく、更に好ましくは０℃〜室温の範囲が好適である。この反応時間としては数分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法により、式（１１）化合物を得ることができる。
【００８０】
式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ2が−ＣＯＯＲ3であり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨＯＲ4−である化合物は、後述する式（１３）化合物から、必要によりフェノール性水酸基の保護基を除去することで合成することができる。
【００８１】
式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ2が−ＣＯＯＲ3であり、Ｚが−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨＯＲ4−である化合物は、後述する式（１４）化合物から、必要によりフェノール性水酸基の保護基を除去することで合成することができる。
【００８２】
式（１３）化合物は、式（２）化合物に対して塩基性化合物存在下、低級アルコールの付加を行うことで製造することができる。また式（１４）化合物は、式（１３）化合物を金属水素錯化合物で還元することにより製造することができる。式（３）から式（１３）および式（１４）への変換を下記に示す。
【００８３】
【化１０】
0004622310.tif 000009
【００８４】
式（２）、式（１３）及び式（１４）中のＲ1、Ｒ3、ＡおよびＢは式（１）で定義したとおりであり、Ｒ5は式（２）で定義したとおりであり、Ｒ4はメチル基を表わす。
【００８５】
式（２）から式（１３）化合物を製造する際に使用する塩基性物質としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物類を使用することが好ましい。アルカリ金属水酸化物類の使用量は、式（２）に対して１〜１０化学当量が好ましく、更に好ましくは、２〜５化学当量である。式（２）から式（１３）化合物を製造する際に使用する低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール等が挙げられ。また、低級アルコールを溶媒として使用して良い。
【００８６】
式（２）から式（１３）化合物を製造する際の反応温度は０℃〜１５０℃が好ましく、更に好ましくは室温〜１００℃の範囲が好適である。この反応時間としては数時間〜数十時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法により、式（１３）化合物を得ることができる。
【００８７】
なお、上記低級アルコールの付加反応の際に、エステルの加水分解が起き、Ｒ3が除去される可能性があるが、そのような場合は単離精製後エステル化を行い、式（１３）化合物を合成すれば良い。このエステル化の条件としては、一般に有機合成化学の分野において周知の方法、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ．，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓに記載の方法に準じて行うことができる。
【００８８】
式（１３）化合物から式（１４）化合物を製造する際に使用する還元剤は、式（９）化合物から式（１０）化合物を製造する際に使用する還元剤と同様であり、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。
【００８９】
式（１３）化合物から式（１４）化合物を製造する際に使用する溶媒は、式（９）化合物から式（１０）化合物を製造する際に使用する溶媒と同様である。
【００９０】
式（１３）化合物から式（１４）化合物を製造する際の反応温度は−２０℃〜１００℃が好ましく、更に好ましくは０℃〜室温の範囲が好適である。この反応時間としては数分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法により、式（１４）化合物を得ることができる。
【００９７】
式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ2がカルボキシル基であり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物は、前述の式（２）化合物におけるＲ3、および必要によりフェノール性水酸基の保護基を除去することにより得られる。
【００９８】
上述の式（２）化合物からＲ3を取り外す反応の条件はＲ3の種類により異なるが、例えば、Ｒ3がエチル基である場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ触媒存在下で除去できる。
前記アルカリ触媒の使用量は、Ｒ1、Ｒ3、およびＲ5の構造およびアルカリ触媒の種類により異なるが、式（２）化合物に対し１〜１０化学当量が好ましく、更に好ましくは、２〜５化学当量である。触媒の使用量が少なすぎる場合は反応の進行が遅くなる場合があり、使用量が多すぎる場合は反応後の処理に多量の中和剤が必要となることがある。
【００９９】
上記反応には溶媒を用いても良く、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンウレア、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコールおよびこれらの混合溶媒等を好適に使用することができる。
【０１００】
上記反応の反応温度は、−２０℃〜８０℃が好ましく、更に好ましくは０℃〜５０℃である。反応温度が低すぎる場合は反応の進行が遅くなる場合があり、また反応温度が高すぎる場合は副反応が進行する場合があることがある。この反応時間は条件により異なるが、通常、数１０分間〜数時間である。
反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法により、それぞれ目的の化合物を得ることができる。
【０１０３】
同様にして、式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ2がカルボキシル基であり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−である化合物は、前述の式（９）化合物におけるＲ3および必要によりフェノール性水酸基の保護基を除去することにより得られる。
【０１０４】
同様にして、式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ2がカルボキシル基であり、Ｚが−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨ2−である化合物は、前述の式（１０）化合物におけるＲ3および必要によりフェノール性水酸基の保護基を除去することにより得られる。
【０１０６】
同様にして、式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ2がカルボキシル基であり、Ｚが−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨＯＨ−である化合物は、前述の式（１１）化合物におけるＲ3および必要によりフェノール性水酸基の保護基を除去することにより得られる。
【０１０７】
同様にして、式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ2がカルボキシル基であり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨＯＲ4−である化合物は、前述の式（１３）化合物におけるＲ3および必要によりフェノール性水酸基の保護基を除去することにより得られる。
【０１０８】
同様にして、式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ2がカルボキシル基であり、Ｚが−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨＯＲ4−である化合物は、前述の式（１４）化合物におけるＲ3および必要によりフェノール性水酸基の保護基を除去することにより得られる。
【０１２２】
式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ2が−ＣＨ2ＯＨであり、Ｚが−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−である化合物は、後述する式（１５）化合物から、必要によりフェノール性水酸基の保護基を除去することで合成することができる。
【０１２３】
式（１５）化合物は、前述の式（９）化合物のエステルおよびケトンをアルコールに還元することで合成することができる。式（９）から式（１５）への変換を下記に示す。
【０１２４】
【化１３】
0004622310.tif 000010
【０１２５】
式（９）および式（１５）中のＲ1、Ｒ3、ＡおよびＢは式（１）で定義したとおりであり、Ｒ5は式（２）で定義したとおりである。
【０１２６】
式（９）化合物から式（１５）化合物を製造する際に使用する還元剤は、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5の構造により異なるが、例えば、カルボキシル基の保護基がエチル基である場合には、金属水素錯化合物または金属水素化物を使用することで、式（１５）化合物が得られる。この金属水素化錯化合物としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリブトキシリチウムアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等が挙げられる。また金属水素化物は水素化ジイソブチルアルミニウム等があげられる。好ましく使用できる還元剤としては水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウムである。
【０１２７】
式（１５）化合物を製造する際に使用する溶媒は、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トルエン、ジクロロメタンおよびこれらの混合溶媒等を使用することができる。
【０１２８】
式（１５）化合物を製造する際の反応温度は−１００℃〜８０℃が好ましく、更に好ましくは−７８℃〜室温の範囲が好適である。反応時間としては数分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法により、式（１５）化合物を得ることができる。
【０１３６】
式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ2が−ＣＨ2ＯＨであり、Ｚが−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨＯＨ−である化合物は、後述する式（１６）化合物から、必要によりフェノール性水酸基の保護基を除去することで合成することができる。
【０１３７】
式（１６）化合物は、（１７）化合物を還元することで合成することができる。式（１７）から式（１６）への変換を下記に示す。
【０１３８】
【化１５】
0004622310.tif 000011
【０１３９】
式（１７）および式（１６）中のＲ1、Ｒ3、ＡおよびＢは式（１）で定義したとおりであり、Ｒ5は式（２）で定義したとおりである。
【０１４０】
式（１７）化合物から式（１６）化合物を製造する際に使用する還元剤は、式（９）化合物から式（１５）化合物を製造する際に使用する還元剤と同様であり、好ましくは水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウムである。
【０１４１】
式（１６）化合物を製造する際に使用する溶媒は、式（９）化合物から式（１５）化合物を製造する際に使用する溶媒と同様である。
【０１４２】
上記の反応温度は−１００℃〜８０℃が好ましく、更に好ましくは、−７８℃〜室温の範囲が好適である。反応時間としては数分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法により、式（１６）化合物を得ることができる。
【０１４３】
式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ2が−ＣＨ2ＯＨであり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨＯＲ4−である化合物は、後述する式（１７）化合物から、必要によりフェノール性水酸基の保護基を除去することで合成することができる。
【０１４４】
式（１７）化合物は、後述する式（１８）化合物に対して、塩基性化合物存在下、低級アルコールの付加を行うことで合成することができる。式（１８）から式（１７）への変換を下記に示す。
【０１４５】
【化１６】
0004622310.tif 000012
【０１４６】
式（１８）および式（１７）中のＲ1、Ｒ4、Ａ、およびＢは式（１）で定義したとおりであり、Ｒ5は式（２）で定義したとおりである。
【０１４７】
式（１８）化合物から式（１７）化合物を製造する際に使用する塩基性化合物は、式（２）化合物から式（１３）化合物を製造する際に使用する塩基性化合物と同様である。また式（１７）化合物を製造する際に使用する低級アルコールは式（２）化合物から式（１３）化合物を製造する際に使用する低級アルコールと同様である。
【０１４８】
式（１７）化合物を製造する際の反応温度は０℃〜１５０℃が好ましく、更に好ましくは室温〜１００℃の範囲が好適である。反応時間としては数時間〜数十時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法により、式（１７）化合物を得ることができる。
【０１４９】
式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ2が−ＣＨ2ＯＨであり、Ｚが−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＣＨＯＲ4−である化合物は、後述する式（１９）化合物から、必要によりフェノール性水酸基の保護基を除去することで合成することができる。
【０１５０】
式（１９）化合物は、前述の式（１３）化合物のエステルおよびケトンをアルコールに還元することで合成することができる。式（１３）から式（１９）への変換を下記に示す。
【０１５１】
【化１７】
0004622310.tif 000013
【０１５２】
式（１３）および式（１９）中のＲ1、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、およびＢは式（１）で定義したとおりであり、Ｒ5は式（２）で定義したとおりである。
【０１５３】
式（１３）化合物から式（１９）化合物を製造する際に使用する還元剤は、式（９）化合物から式（１５）化合物を製造する際に使用する還元剤と同様であり、好ましくは水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウムである。
【０１５４】
式（１９）化合物を製造する際に使用する溶媒は、式（９）化合物から式（１５）化合物を製造する際に使用する溶媒と同様である。
【０１５５】
式（１９）化合物を製造する際の反応温度は−１００℃〜８０℃が好ましく、更に好ましくは、−７８℃〜室温の範囲が好適である。反応時間としては数分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法により、式（１９）化合物を得ることができる。
【０１６６】
式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ2が−ＣＨ2ＯＨであり、Ｚが−ＣＯ−ＣＨ2ＣＨ2−である化合物は、後述する式（２０）化合物から、必要によりフェノール性水酸基の保護基を除去することで合成することができる。
【０１６７】
式（２１）化合物は、式（２２）化合物のエステルをアルコールに還元することで合成することができる。さらに式（２１）化合物のケタールを取り外すことで、式（２０）化合物を合成することができる。式（２２）から式（２１）および式（２０）への変換を下記に示す。
【０１６８】
【化１９】
0004622310.tif 000014
【０１６９】
式（２２）、式（２１）および式（２０）中のＲ1、Ｒ3、Ａ、およびＢは式（１）で定義したとおりであり、Ｒ5は式（２）で定義したとおりであり、Ｙは式（２２）で定義したとおりである。
【０１７０】
式（２２）化合物から式（２１）化合物を製造する際に使用する還元剤は、式（９）化合物から式（１５）化合物を製造する際に使用する還元剤と同様であり、好ましくは水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウムである。
【０１７１】
式（２１）化合物を製造する際に使用する溶媒は、式（９）化合物から式（１５）化合物を製造する際に使用する溶媒と同様である。
【０１７２】
式（２１）化合物を製造する際の反応温度は−１００℃〜８０℃が好ましく、更に好ましくは、−７８℃〜室温の範囲が好適である。反応時間としては数分間〜数時間が適当である。反応終了後は、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法により、式（２１）化合物を得ることができる。
【０１７３】
式（２１）化合物からケタールを除去する反応は、一般に有機合成化学の分野において周知の方法、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ．，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓに記載の方法に準じて行うことができ、式（２０）化合物を得ることができる。
【０１７４】
一般式（１）で表わされる化合物のなかには、一つ、もしくは二つの不斉炭素を有している化合物がある。これらは通常ラセミ混合物として得られるが、必要に応じて不斉合成にて一方の光学活性体のみを合成する方法や、もしくは光学活性カラムを用いる高速液体クロマトグラフィー等の方法により、一方の光学活性体のみを分離して使用することも可能である。
【０１７５】
一般式（１）で表わされる化合物は、ＬＤＬの酸化を抑制することからＬＤＬの酸化変性が関与する疾病の治療剤、症状改善剤、および抑制剤等として使用することができる。例えば、式（１）は動脈硬化症の治療、症状改善または発症抑制等に用いることができる。
【０１７６】
医薬品として用いる場合は、本発明の化合物を単独か或いは製薬上受け入れられる腑形剤又は担体や他の添加剤と共に各種の製剤形態に調合され使用される。その割合および性質は選ばれる化合物の溶解度及び化学的性質、選ばれた投与経路、及び標準の製剤学的慣用法によって決定される。腑形剤又は担体は固体、半固体、又は液体物質であることができ、これらは活性成分のビヒクル又は担体としての役目をすることができる。適当な腑形剤又は担体は製剤学の分野で一般的なものである。製剤組成物は経口又は非経口の使用のために適合化することができ、錠剤、カプセル、座薬、溶液、懸濁液などの形態で患者に投与することができる。
【０１７７】
製剤組成物は経口的、例えば不活性希釈剤または食べることのできる担体と共に投与できる。これらはゼラチンカプセル中に包むか又は錠剤に圧縮することができる。経口投与を行うためには、本発明の化合物は腑形剤と共に混入させることができ、錠剤、トローチ、カプセル、エルキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース、チューインガムなどの形態で使用できる。錠剤、トローチ、カプセルなどは一つ又はそれ以上の助剤を含有することができる。助剤とは、結合剤、（例えば微結晶セルロース、トラガカントゴム、ゼラチン）、腑形剤（例えば、澱粉、乳糖）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、プライモゲル、コーンスターチ）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステロテックス）、滑剤（例えば、コロイド状二酸化シリコン）、甘味剤（例えば、ショ糖、サッカリン）、及び香味剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジフレーバー）などである。投与単位形がカプセルであるときには上記の種類の物質に加えて液体担体（例えば、ポリエチレングリコール、脂肪族油）を含有させることができる。他の投与単位系は投与単位の物理的形態を変更する他の物質（例えば、コーティング）を含有させることができる。このように錠剤又は座薬は、糖、シェラック又は他の腸溶皮剤で被覆することができる。シロップは活性成分のほか、甘味剤としてショ糖及びある種の防腐剤、染料及び着色及び香味剤を含有させることができる。
【０１７８】
非経口投与を行うためには、本発明の化合物は溶液又は懸濁液中に混入できる。溶液又は懸濁液は一つまたはそれ以上の助剤を含有することができる。助剤とは滅菌希釈剤（例えば、注射用水、塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プロピレングリコール、他の合成溶媒）、抗細菌剤（例えば、ベンジルアルコール、メチルパラペン）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム）、キレート化剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）、緩衝剤（例えば、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩）、及び毒性を調製するための薬剤（例えば、塩化ナトリウム、デキストロース）などである。非経口製剤はアンプル、使い捨て注射、またはガラス又はプラスチック製の複数投与のバイアル中に封入することができる。
【０１７９】
＜実施例＞
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基を示す。
【０１８０】
＜合成例１＞
式（２）化合物を合成するための原料として、化合物１を出発物質とし、化合物２、化合物３を経由して、化合物５を調製した。
なお、化合物１は，式（６）化合物に、化合物２は，式（８）化合物に、化合物３は，式（３）化合物に、化合物４は、式（４）化合物に、化合物５は、式（５）化合物に対応する。
【０１８１】
・化合物１
【化２０】
0004622310.tif 000015
【０１８２】
・化合物２
【化２１】
0004622310.tif 000016
【０１８３】
・化合物３
【化２２】
0004622310.tif 000017
【０１８４】
・化合物４
【化２３】
0004622310.tif 000018
【０１８５】
・化合物５
【化２４】
0004622310.tif 000019
【０１８６】
はじめに、６−ブロモヘキサン酸エチルの６−ヨードヘキサン酸エチルへの変換反応を行った。
すなわち、２５０ｍｌのアセトンに３９．１ｇ（１７５ｍｍｏｌ）の６−ブロモヘキサン酸エチルを溶解し、２９．１ｇ（１７５ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを加えて、２０時間にわたって加熱還流した。つぎに、反応溶液を室温まで放冷した後、溶媒を留去し、残渣を１５０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出した。得られた有機層を蒸留水５０ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、減圧乾燥することにより、４７．４ｇの粗生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ分析を行った結果、本粗生成物はモル分率で９０％の６−ヨードヘキサン酸エチルを含有することがわかった。本粗生成物をそのまま次工程に使用した。
つぎに、４５０ｍｌのテトラヒドロフランに３０．５ｇ（１５５ｍｍｏｌ）の化合物１を溶かした溶液を、ドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却した。この溶液に、１．５６Ｍのｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液１００ｍｌ（１５６ｍｍｏｌ）を滴下した。そして同温度で４５分間攪拌後、上述のごとく調製した６−ヨードヘキサン酸エチルの粗生成物を５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶かした溶液を滴下した。滴下後、同温度で１０分間攪拌後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が−１０℃になったところで、５０ｍｌの５％クエン酸水溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に、１００ｍｌの１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、１５０ｍｌの飽和食塩水および５０ｍｌの酢酸エチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、水層を５０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の低粘度液状の化合物４９．５ｇ（収率９４％）を得た。
【０１８７】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２０−１．７０（９Ｈ，ｍ）、２．０３−２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．２３−２．３５（２Ｈ，ｍ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、３．４３−３．５５（１Ｈ，ｍ）、４．１１（２Ｈ，ｑ）、５．０４（１Ｈ，ｄ）、５．２５−５．３５（１Ｈ，ｍ）、５．５３−５．６８（１Ｈ，ｍ）、７．３２（２Ｈ，ｄ）、７．７０（２Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、２９３０，２８６０，１７３０，１６００，１３００，１２９０，１１８０，１１４０，９４０，６７０であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６４．０９％、水素７．８７％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物２であることを確認した。
【０１８８】
つぎに、化合物２から化合物３への変換を行った。
４９．５ｇ（１４６ｍｍｏｌ）の化合物２を３６０ｍｌのテトラヒドロフランおよび１２０ｍｌのメタノールに溶かし、３．３８ｇ（２．９２ｍｍｏｌ）のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加えた。この反応溶液を１６時間にわたって加熱還流した。つぎに、反応溶液を室温まで放冷した後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡褐色の低粘度液状の化合物４７．１ｇ（９５％）を得た。下記に示した1Ｈ−ＮＭＲ分析、赤外線吸収スペクトル分析、および、元素分析の結果、本品は、モル分率で７３％の化合物３を含有し、残りの２７％は化合物３中の炭素−炭素二重結合がシス型に配置した幾何異性体であることを確認した。
化合物３の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２０−１．３３（７Ｈ，ｍ）、１．５０−１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．９９（２Ｈ，ｔ）、２．２０−２．３０（２Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、３．７３（２Ｈ，ｄ）、４．０８−４．１５（２Ｈ，ｑ）、５．３５−５．５５（２Ｈ，ｍ）、７．３４（２Ｈ，ｄ）、７．７２（２Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、２９３０，２８６０，１７３０，１６００，１３２０，１１５０，１０９０，１０３０，８２０，７４０であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６４．０３％、水素７．５７％であった。
【０１８９】
つぎに化合物３から化合物５への変換を行った。
８．７５ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）の化合物３を７５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液を、ドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却した。この溶液に、２．０Ｍのリチウムジイソプロピルアミド／ヘプタン−テトラヒドロフラン−エチルベンゼン溶液１３．０ｍｌ（２６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。そして同温度で６０分間攪拌後、７．３４ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）の化合物４を３０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液を加えた。滴下後、同温度で３０分間攪拌後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が−３０℃になったところで、３．０ｇのクエン酸を１０ｍｌのメタノールに溶解した溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に、３０ｍｌの蒸留水、５０ｍｌの飽和食塩水および５０ｍｌの酢酸エチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、水層を５０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の中粘度液状の化合物６．１５ｇ（収率３８％）を得た。
【０１９０】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２５（３Ｈ，ｔ），１．４４−２．０４（１０Ｈ，ｍ），２．１５−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．５７−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１２−４．６２（８Ｈ，ｍ），４．９５−５．８３（２Ｈ，ｍ），６．７１−６．８８（２Ｈ，ｍ），６．９７−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ），７．４５−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．７７（３Ｈ，ｍ），８．２０（２Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、３５１０，２９４０，２８６０，１７４０，１６００，１５１０，１２９０，１２７０，１２００，１１４０，１０６１，１０３０，７１０であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６７．２７％、水素６．９５％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物５であることを確認した。
【０１９１】
＜合成例２＞
上述の合成例１で得た化合物５を原料として、化合物６を調製した。
【０１９２】
・化合物６
【化２５】
0004622310.tif 000020
【０１９３】
５．００ｇ（８．０３ｍｍｏｌ）の化合物５を１２０ｇの１，２−ジクロロエタン、４０ｇのイソプロピルアルコール、および、４０ｇのグリセリンに溶解した溶液に、３．４０ｍｌ（２４．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、１０５ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、および４６２ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ）のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加えて、バス温１００℃で１６時間攪拌した。放冷、濃縮後、１００ｍｌの蒸留水、５０ｍｌの飽和食塩水、および、５０ｍｌの酢酸エチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、３０ｍｌの飽和食塩水で洗浄した。合わせた水層を３０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の中粘度液状の化合物１．４５ｇ（収率３９％）を得た。
【０１９４】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２５（３Ｈ，ｔ），１．３０−１．５３（６Ｈ，ｍ），１．５７−１．６７（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．３２（４Ｈ，ｍ），２．８４−３．００（４Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ）、６．１１（１Ｈ，ｄ），６．７７−６．８８（３Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．４６−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．２１（２Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、２９３０，２８６０，１７３０，１７００，１６７０，１６３０，１６００，１５１０，１２７０，１２００，１１５０，１０６０，１０３０，７１０であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素７１．８１％、水素７．２５％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物６であることを確認した。
【０１９５】
＜合成例３＞
合成例２で得た化合物６を原料として、化合物７を調製した。
【０１９６】
・化合物７
【化２６】
0004622310.tif 000021
【０１９７】
４６７ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の化合物６を７ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解した溶液に３ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、攪拌した。４時間攪拌後、３ｍｌの１Ｎ塩酸を加えて中和した。反応溶液に３０ｍｌの飽和食塩水を加え、１０ｍｌのクロロホルムによる抽出を３回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色結晶性の化合物１７４ｍｇ（５２％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２３−１．５０（６Ｈ，ｍ），１．５７−１．６９（２Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｑ），２．３４（２Ｈ，ｔ），２．７９−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｄ），６．６４−６．８５（４Ｈ，ｍ），であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、３５３０，２９３０，２８５０，１７００，１６６０，１６４０，１５２０，１２８０，１２３０，１０３０であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６８．４８％、水素８．１１％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物７であることを確認した。
【０１９８】
＜合成例４＞
合成例２で得た化合物６を原料として、化合物７および化合物８の混合物を得た。
【０１９９】
・化合物８
【化２７】
0004622310.tif 000022
【０２００】
４６７ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の化合物６を７ｍｌのエタノールに溶解した溶液に、３ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。３時間攪拌後、３ｍｌの１Ｎ塩酸を加えて反応を停止した。反応溶液に３０ｍｌの飽和食塩水を加え、１０ｍｌのクロロホルムによる抽出を３回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物２３７ｍｇを得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを解析した結果、化合物７、および、化合物７の二重結合に溶媒として使用したエタノールが付加した化合物８の混合物（化合物７と化合物８の存在モル比は３５：６５）であることを確認した。なお、化合物８中のエトキシ基のケミカルシフト値は１．１２（３Ｈ，ｔ）および３．３５−３．５０（２Ｈ，ｍ）であり、エトキシ基が結合したＣＨのケミカルシフト値は３．６８−３．７８（１Ｈ，ｍ）であった。
【０２０１】
＜合成例５＞
式（２）化合物を得るための原料として、合成例１と同様にして化合物１を出発物質とし、化合物９、化合物１０を経由して、化合物１１を調製した。
【０２０２】
・化合物９
【化２８】
0004622310.tif 000023
【０２０３】
・化合物１０
【化２９】
0004622310.tif 000024
【０２０４】
・化合物１１
【化３０】
0004622310.tif 000025
【０２０５】
はじめに、４−ブロモ酪酸エチルの４−ヨード酪酸エチルへの変換反応を行った。
２５０ｍｌのアセトンに３４．２ｇ（１７５ｍｍｏｌ）の４−ブロモ酪酸エチルを溶解し、２９．１ｇ（１７５ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを加えて、２０時間にわたって加熱還流した。つぎに、反応溶液を室温まで放冷した後、溶媒を留去し、残渣を１５０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出した。得られた有機層を蒸留水５０ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、減圧乾燥することにより、４３．２ｇの粗生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ分析を行った結果、本粗生成物はモル分率で９２％の４−ヨード酪酸エチルを含有することがわかった。本粗生成物をそのまま次工程に使用した。
つぎに、４５０ｍｌのテトラヒドロフランに３０．５ｇ（１５５ｍｍｏｌ）の化合物１を溶かした溶液を、ドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却した。この溶液に、１．５６Ｍのｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液１００ｍｌ（１５６ｍｍｏｌ）を滴下した。そして同温度で４５分間攪拌後、上述のごとく調製した４−ヨード酪酸エチルの粗生成物を５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶かした溶液を滴下した。滴下後、同温度で１０分間攪拌後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が−１０℃になったところで、５０ｍｌの５％クエン酸水溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に、１００ｍｌの１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、１５０ｍｌの飽和食塩水および５０ｍｌの酢酸エチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、水層を５０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の低粘度液状の化合物４６．０ｇ（収率９６％）を得た。
【０２０６】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２３（３Ｈ，ｔ）、１．５２−１．６３（１Ｈ，ｍ）、１．６５−１．８０（２Ｈ，ｍ）、２．０７−２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．２５−２．３７（２Ｈ，ｍ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、３．４５−３．５５（１Ｈ，ｍ）、４．１０（２Ｈ，ｑ）、５．０８（１Ｈ，ｄ）、５．３１（１Ｈ，ｄ）、５．５７−５．６６（１Ｈ，ｍ）、７．３２（２Ｈ，ｄ）、７．７０（２Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、２９８０，２９３０，１７３０，１６００，１３００，１２９０，１１４０，１０９０，８２０，６７０であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６１．７３％、水素６．９２％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物９であることを確認した。
【０２０７】
つぎに、化合物９から化合物１０への変換を行った。
すなわち、４６．０ｇ（１４８ｍｍｏｌ）の化合物９を３６０ｍｌのテトラヒドロフランおよび１２０ｍｌのメタノールに溶かし、３．４２ｇ（２．９６ｍｍｏｌ）のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加えた。この反応溶液を１６時間にわたって加熱還流した。つぎに、反応溶液を室温まで放冷した後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡褐色の低粘度液状の化合物４１．０ｇ（８９％）を得た。下記に示した1Ｈ−ＮＭＲ分析、赤外線吸収スペクトル分析、および、元素分析の結果、本品は、モル分率で８１％の化合物１０を含有し、残りの１９％は化合物１０中の炭素−炭素二重結合がシス型に配置した幾何異性体であることを確認した。
化合物１０の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２５（３Ｈ，ｔ）、１．５７−１．６５（２Ｈ，ｍ）、２．０３−２．１０（２Ｈ，ｍ）、２．２０（２Ｈ，ｔ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、３．７３（２Ｈ，ｄ）、４．１２（２Ｈ，ｑ）、５．３７−５．５５（２Ｈ，ｍ）、７．３３（２Ｈ，ｄ）、７．７３（２Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、２９８０，２９３０，１７３０，１６００，１３２０，１３００，１１５０，１０９０，８２０，７４０であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６１．８１％、水素７．０１％であった。
【０２０８】
化合物１０から化合物１１を調製した。
すなわち、６．６３ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）の化合物１０を６５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液を、ドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却した。この溶液に、２．０Ｍのリチウムジイソプロピルアミド／ヘプタン−テトラヒドロフラン−エチルベンゼン溶液１１．０ｍｌ（２２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。そして同温度で６０分間攪拌後、６．０９ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）の化合物４を２５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液を加えた。滴下後、同温度で３０分間攪拌後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が−２０℃になったところで、３．０ｇのクエン酸を１０ｍｌのメタノールに溶解した溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に、３０ｍｌの蒸留水、５０ｍｌの飽和食塩水および５０ｍｌの酢酸エチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、水層を５０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の中粘度液状の化合物４．３３ｇ（収率３４％）を得た。
【０２０９】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２４（３Ｈ，ｔ），１．３８−２．５０（１１Ｈ，ｍ），２．５９−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１５−４．５８（８Ｈ，ｍ），５．０８−５．８６（２Ｈ，ｍ），６．６９−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．００−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．７９（３Ｈ，ｍ），８．２１（２Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、３５１０，２９４０，１７３０，１６００，１５１０，１２９０，１２７０，１１５０，１０６０，７１０であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６６．５３％、水素６．５８％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１１であることを確認した。
【０２１０】
＜合成例６＞
合成例５で得た化合物１１を原料として、化合物１２を調製した。
【０２１１】
・化合物１２
【化３１】
0004622310.tif 000026
【０２１２】
３．５７ｇ（６．００ｍｍｏｌ）の化合物１１を９０ｇの１，２−ジクロロエタン、３０ｇのイソプロピルアルコール、および、３０ｇのグリセリンに溶解した溶液に、２．５０ｍｌ（１７．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、７８．７ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、および３４７ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加えて、バス温１００℃で１６時間攪拌した。放冷、濃縮後、８０ｍｌの蒸留水、４０ｍｌの飽和食塩水、および、４０ｍｌの酢酸エチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、２５ｍｌの飽和食塩水で洗浄した。合わせた水層を２５ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の中粘度液状の化合物６１３ｍｇ（収率２３％）を得た。
【０２１３】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２５（３Ｈ，ｔ），１．４６−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．３５（４Ｈ，ｍ），２．８６−３．００（４Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ）、６．１２（１Ｈ，ｄ），６．７７−６．８７（３Ｈ，ｍ），７．０３−７．０８（１Ｈ，ｄ），７．４７−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．６６（１Ｈ，ｍ），８．２１（２Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、２９４０，１７４０，１６７０，１６３０，１６００，１５１０，１２７０，１２００，１１５０，１０６０，７１０であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素７０．９１％、水素７．１７％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１２であることを確認した。
【０２１４】
＜合成例７＞
上記の合成例６で得た化合物１２を原料として、化合物１３を調製した。
【０２１５】
・化合物１３
【化３２】
0004622310.tif 000027
【０２１６】
４３９ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の化合物１２を７ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解した溶液に３ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、攪拌した。４時間攪拌後、３ｍｌの１Ｎ塩酸を加えて中和した。反応溶液に３０ｍｌの飽和食塩水を加え、１０ｍｌのクロロホルムによる抽出を３回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の中粘度液状化合物９０．０ｍｇ（２９％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．４６−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｑ），２．３８（２Ｈ，ｔ），２．７９−２．９１（４Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｄ），６．６４−６．８５（４Ｈ，ｍ），であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、３４００，２９４０，１７１０，１６６０，１６３０，１５２０，１２７０，１２４０，１１５０，１０３０，８２０，７２０であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６６．９０％、水素７．１１％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１３であることを確認した。
【０２１７】
＜合成例８＞
式（２）化合物を得るための原料として、合成例１と同様にして、化合物１を出発物質とし、化合物１４、化合物１５を経由して、化合物１６を調製した。
【０２１８】
・化合物１４
【化３３】
0004622310.tif 000028
【０２１９】
・化合物１５
【化３４】
0004622310.tif 000029
【０２２０】
・化合物１６
【化３５】
0004622310.tif 000030
【０２２１】
はじめに、化合物１から化合物１４への変換を行った。
８０ｍｌのトルエンに４．９１ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）の化合物１および６５６ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを溶かした溶液を、ドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却した。この溶液に、２．０Ｍのリチウムジイソプロピルアミド／ヘプタン−テトラヒドロフラン−エチルベンゼン溶液１３．０ｍｌ（２６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。そして同温度で３０分間攪拌後、３．００ｍｌ（２７．７ｍｍｏｌ）のアクリル酸エチルエステルを１５ｍｌのトルエンに溶かした溶液を滴下した。滴下後、同温度で３０分間攪拌後、３．０ｇのクエン酸を１０ｍｌのメタノールに溶かした溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に、６０ｍｌの飽和食塩水および５０ｍｌの酢酸エチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、水層を２０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の低粘度液状の化合物２．９９ｇ（収率４０％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２３（３Ｈ，ｔ）、１．８０−２．００（１Ｈ，ｍ）、２．３０−２．４９（６Ｈ，ｍ）、３．６４（１Ｈ，ｄｔ）、４．１０（２Ｈ，ｄ）、５．１０（１Ｈ，ｄ），５．３３（１Ｈ，ｄ）、５．５６−５．６８（１Ｈ，ｍ）、７．３３（２Ｈ，ｄ）、７．７１（２Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、２９８０，１７３０，１６００，１３８０，１２９０，１１５０，１０９０，９４０，８２０，６７０であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６０．９７％、水素６．７５％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１４であることを確認した。
【０２２２】
つぎに、化合物１４から化合物１５への変換を行った。
４．７５ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）の化合物１４を３６ｍｌのテトラヒドロフランおよび１２ｍｌのメタノールに溶かし、２７７ｍｇ（０．２４０ｍｍｏｌ）のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加えた。この反応溶液を６時間にわたって加熱還流した。つぎに、反応溶液を室温まで放冷した後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡褐色の低粘度液状の化合物３．６４ｇ（７７％）を得た。下記に示した１Ｈ−ＮＭＲ分析、赤外線吸収スペクトル分析、および、元素分析の結果、本品は、モル分率で８３％の化合物１５を含有し、残りの１７％は化合物１５中の炭素−炭素二重結合がシス型に配置した幾何異性体であることを確認した。
化合物１５の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２５（３Ｈ，ｔ）、２．２２−２．３８（４Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、３．７３（２Ｈ，ｄ）、４．１２（２Ｈ，ｑ）、５．４０−５．５９（２Ｈ，ｍ）、７．３４（２Ｈ，ｄ）、７．７２（２Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、２９８０，２９３０，１７３０，１６００，１３２０，１３００，１１８０，１１５０，１０９０，８２０，７４０であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６０．５４％、水素７．６７％であった。
【０２２３】
つぎに化合物１５から化合物１６への変換を行った。
すなわち、３．６４ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）の化合物１５を５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液を、ドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却した。この溶液に、２．０Ｍのリチウムジイソプロピルアミド／ヘプタン−テトラヒドロフラン−エチルベンゼン溶液６．８０ｍｌ（１３．６ｍｍｏｌ）を滴下した。そして同温度で６０分間攪拌後、３．８５ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）の化合物４を２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液を加えた。滴下後、同温度で３０分間攪拌後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が−１５℃になったところで、１．０ｇのクエン酸を５ｍｌの蒸留水に溶解した溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に、３０ｍｌの飽和食塩水および２０ｍｌの酢酸エチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、水層を２０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の中粘度液状の化合物２．３９ｇ（収率３３％）を得た。
【０２２４】
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．１８−１．３２（３Ｈ，ｍ），１．５３−２．３８（６Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．５６−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．１８−４．５９（８Ｈ，ｍ），４．９０−５．８０（２Ｈ，ｍ），６．７２−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．９７−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．７３（３Ｈ，ｍ），８．２１（２Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、３４５０，２９４０，１７４０，１６００，１５１０，１２７０，１２００，１１５０，１０６０，１０３０，７１０であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６５．９３％、水素６．１３％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１６であることを確認した。
【０２２５】
＜合成例９＞
合成例８で得た化合物１６を原料として、化合物１７を調製した。
【０２２６】
・化合物１７
【化３６】
0004622310.tif 000031
【０２２７】
２．３３ｇ（４．０１ｍｍｏｌ）の化合物１６を６０ｇの１，２−ジクロロエタン、２０ｇのイソプロピルアルコール、および、２０ｇのグリセリンに溶解した溶液に、０．５６ｍｌ（４．０２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、１０５ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、および２３２ｍｇ（０．２０１ｍｍｏｌ）のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加えて、バス温１００℃で１４時間攪拌した。放冷、濃縮後、３０ｍｌの蒸留水、２０ｍｌの飽和食塩水、および、５０ｍｌの酢酸エチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、１０ｍｌの飽和食塩水で洗浄した。合わせた水層を２０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の中粘度液状の化合物７４４ｍｇ（収率４４％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２５（３Ｈ，ｔ），１．７４−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．８６−２．９９（４Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ）、６．１３（１Ｈ，ｄ），６．７６−６．８８（３Ｈ，ｍ），７．０３−７．０８（１Ｈ，ｄ），７．４５−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６５（１Ｈ，ｍ），８．２１（２Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、２９４０，１７４０，１６７０，１６５０，１５１０，１２７０，１２００，１１５０，１０６０，１０３０，７１０であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素７１．００％、水素６．４３％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物１７であることを確認した。
【０２２８】
＜合成例１０＞
合成例９で得た化合物１７を原料として、化合物１８および化合物１９の混合物を調製した。
【０２２９】
・化合物１８
【化３７】
0004622310.tif 000032
【０２３０】
・化合物１９
【化３８】
0004622310.tif 000033
【０２３１】
５０６ｍｇ（０．９２２ｍｍｏｌ）の化合物１７を５ｍｌのエタノールに溶解した溶液に、５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。１時間攪拌後、５ｍｌの１Ｎ塩酸を加えて反応を停止した。反応溶液に５０ｍｌの飽和食塩水を加え、１０ｍｌのクロロホルムによる抽出を３回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物３０３ｍｇを得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを解析した結果、化合物１８、および、化合物１８の二重結合に溶媒として使用したエタノールが付加した化合物１９の混合物（化合物１８と化合物１９の存在モル比は４５：５５）であることがわかった。なお、化合物１９中のエトキシ基のケミカルシフト値は１．１３（３Ｈ，ｔ）および３．３７−３．５０（２Ｈ，ｍ）であり、エトキシ基が結合したＣＨのケミカルシフト値は３．６８−３．８３（１Ｈ，ｍ）であった。
【０２３２】
＜合成例１１＞
式（２）化合物を得るための原料として、化合物３および化合物２０を原料とし、化合物２１を調製した。
【０２３３】
・化合物２０
【化３９】
0004622310.tif 000034
【０２３４】
・化合物２１
【化４０】
0004622310.tif 000035
【０２３５】
１１．９ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）の化合物３を１００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液を、ドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却した。この溶液に、１．４０Ｍのｔ−ブチルリチウム／ヘプタン溶液２６．０ｍｌ（３６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。そして同温度で１０分間攪拌後、９．００ｇ（３４．０ｍｍｏｌ）の化合物２０を５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液を加えた。滴下後、同温度で５分間攪拌後、徐々に昇温した。反応溶液の温度が−５℃になったところで、３０ｍｌの１０％クエン酸水溶液を加えて反応を停止させた。この反応混合物に、６０ｍｌの飽和食塩水を加えて分配した。有機層を分取し、水層を５０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の中粘度液状の化合物６．０３ｇ（収率２９％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．１７−２．３０（２４Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．５６−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．１５−４．５８（８Ｈ，ｍ），４．９５−５．８３（２Ｈ，ｍ），６．６５−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．２９−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．７７（２Ｈ，ｍ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、３５１０，２９７０，２９４０，２８６０，１７５０，１７３０，１６００，１５１０，１２８０，１２００，１１２０，１０３０，６７０であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６５．５１％、水素７．４５％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物２１であることを確認した。
【０２３６】
＜合成例１２＞
合成例１１で得た化合物２１を原料として、化合物２２を調製した。
【０２３７】
・化合物２２
【化４１】
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【０２３８】
６．００ｇ（９．９５ｍｍｏｌ）の化合物２１を６０ｇの１，２−ジクロロエタン、および、１５ｇのメタノールに溶解した溶液に、２．１０ｍｌ（１５．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、１３０ｍｇ（０．４９６ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、および５７５ｍｇ（０．４９８ｍｍｏｌ）のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加えて、バス温１００℃で１６時間攪拌した。放冷、濃縮後、５０ｍｌの飽和食塩水、および、５０ｍｌの酢酸エチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、１０ｍｌの飽和食塩水で洗浄した。合わせた水層を３０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、淡黄色の中粘度液状の化合物９３６ｍｇ（収率２１％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２５（３Ｈ，ｔ），１．２９−１．５２（１５Ｈ，ｍ），１．５７−１．６８（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．３３（４Ｈ，ｍ），２．８２−２．９６（４Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ）、６．１０（１Ｈ，ｄ），６．７０−６．９４（４Ｈ，ｍ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、２９７０，２９３０，２８６０，１７５０，１７４０，１６７０，１６３０，１６１０，１５１０，１２７０，１２００，１１２０，１０４０であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素７０．１７％、水素８．８０％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物２２であることを確認した。
【０２３９】
＜合成例１３＞
合成例１２で得た化合物２２を原料として、化合物２３を調製した。
【０２４０】
・化合物２３
【化４２】
0004622310.tif 000037
【０２４１】
１９７ｍｇ（０．４４１ｍｍｏｌ）の化合物２２を３．０ｍｌのメタノールに溶解した溶液に、１．５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、攪拌した。１時間攪拌後、反応混合物に１．５ｍｌの１Ｎ塩酸を加えて、中和した。つぎに、３０ｍｌの飽和食塩水を加え、１０ｍｌのクロロホルムによる抽出を３回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の低粘度液状化合物５９．７ｍｇ（４４％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２２−１．５３（８Ｈ，ｍ），１．５７−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．４４（３Ｈ，ｍ），２．５８−２．８８（５Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．６９（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｂｒ），６．６３−６．７２（２Ｈ，ｍ），６．７８−６．８５（１Ｈ，ｍ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、３４１０，２９３０，２８６０，１７１０，１６１０，１５２０，１２７０，１２４０，１１５０，１１２０，１０３０，８２０，８００であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素７８．５６％、水素１０．０５％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物２３であることを確認した。
【０２４２】
＜合成例１４＞
式（２）化合物を得るための原料として、化合物３および化合物２４を原料とし、化合物２５を調製した。
【０２４３】
・化合物２４
【化４３】
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【０２４４】
・化合物２５
【化４４】
0004622310.tif 000039
【０２４５】
合成例１の方法に従い１．１９ｇ（３．５２ｍｍｏｌ）の化合物３および８５１ｍｇ（３．４０ｍｍｏｌ）の化合物２０から、淡黄色の中粘度液状の化合物として６６３ｍｇ（収率３２％）の化合物２５を得た。
化合物２５の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２２−１．６０（１８Ｈ，ｍ），１．９９−２．２．４５（４Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．７７−２．８４（２Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｔ），３．７１−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ），５．３７−５．５．４３（１Ｈ，ｍ），５．４７−５．５３（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．７７（２Ｈ，ｍ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、３５１０，２９７０，２９４０，２８６０，１７５０，１７３０，１６００，１５１０，１２８０，１２００，１１２０，１０３０，６７０であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６５．２８％、水素７．５３％であった。
【０２４６】
＜合成例１５＞
合成例１４で得た化合物２５を原料として、化合物２６を調製した。
【０２４７】
・化合物２６
【化４５】
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【０２４８】
実施例１の方法に従い６ｇ（９．９５ｍｍｏｌ）の化合物２５から、淡黄色の中粘度液状の化合物として９３６ｍｇ（収率２１％）の化合物２６を得た。
化合物２６の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２３−１．７３（１７Ｈ，ｍ），２．１８−２．３１（４Ｈ，ｍ），２．７９−２．９３（５Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ），６．０９（１Ｈ，ｄ），６．７５−６．８３（３Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、２９７９、１７６０、１７３２、１６６８、１６０３、１５１２、１４６８、１３６９、１２６７、１１５０、１１２７、１０３８であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６９．４２％、水素８．３９％であった。
【０２４９】
＜合成例１６＞
合成例１５で得た化合物２６を還元し、化合物２７を得た。
【０２５０】
・化合物２７
【化４６】
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【０２５１】
５８８ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）の化合物２６、および１．５２ｇ（４．０８ｍｍｏｌ）の塩化セリウム７水和物を２４ｍｌのメタノールに溶解した溶液をドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却した。この溶液に７７．１ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加え、同温度で１５分間攪拌した。この反応混合物に４０ｍｌの食塩水および８０ｍｌの酢酸エチルエステルを加えて分配した。有機層を分取し、水層を４０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、減圧乾燥することにより、淡黄色中粘度液状の化合物５７５ｍｇ（９７．３％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２３−１．６４（１７Ｈ，ｍ），１．８２−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｄｄ），２．２９（２Ｈ，ｔ），２．６４−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．８４（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．０７−４．１５（３Ｈ，ｍ），５．４６−５．５２（１Ｈ，ｍ），５．６１−５．６８（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．７９（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、３５０４、２９７４、１７６１、１７３６、１６０６、１５１１、１４６７、１４１８、１２８０、１１８２、１１２７、１０９８、１０３６であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６９．１０％、水素８．８１％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物２７であることを確認した。
【０２５２】
＜合成例１７＞
合成例１６で得た化合物２７をエポキシ化し、化合物２８を得た。
【０２５３】
・化合物２８
【化４７】
0004622310.tif 000042
【０２５４】
２５７ｍｇ（０．５９１ｍｍｏｌ）の化合物２７を９ｍｌのジクロロメタンにを溶解した溶液に、氷冷下、２０４ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）のｍ−クロロ過安息香酸を３ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液を滴下した。同温で４時間攪拌後、反応混合物に１０ｍｌの１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、１０ｍｌのクロロホルムによる抽出を２回繰り返した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物２５７ｍｇ（収率９７％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２３−１．９５（２１Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｔ），２．７２−２．９１（５Ｈ，ｍ），３．５１−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ），６．７６−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ）であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６６．６４％、水素８．５０％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物２８であることを確認した。
【０２５５】
＜合成例１８＞
合成例１２で得た化合物２２を接触水素添加し、化合物２９を得た。
【０２５６】
・化合物２９
【化４８】
0004622310.tif 000043
【０２５７】
１．００ｇ（２．２４ｍｍｏｌ）の化合物２２を２５ｍｌのエタノールに溶解した溶液に、１００ｍｇのパラジウム−炭素を加えた。反応系内を水素雰囲気下３．５時間攪拌した後、反応液をセライトろ過し、パラジウム触媒をろ別した。ろ液を減圧下濃縮すると、淡黄色の中粘度液状の化合物０．９７ｇ（収率９７％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２３―１．６１（２４Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｔ），２．３７（２Ｈ，ｔ），２．７１（２Ｈ，ｔ），２．８７（２Ｈ，ｔ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ），６．７２−６．７７（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、２９３０、１７６０、１７３０、１６３９、１５１１、１４５２、１４１９、１３６９、１２６７、１１８３、１１２６であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６９．６１％、水素８．９９％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物２９であることを確認した。
【０２５８】
＜合成例１９＞
合成例１５で得た化合物２６を接触水素添加し、本発明の化合物３０を得た。
【０２５９】
・化合物３０
【化４９】
0004622310.tif 000044
【０２６０】
合成例１８の方法に従い、１６１ｍｇ（０．３７９ｍｍｏｌ）の化合物２６から、淡黄色中粘度液状の化合物として１４８ｍｇ（収率９１％）の化合物３０を得た。
化合物３０の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２３―１．７１（２１Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｔ），２．３８（２Ｈ，ｔ），２．４３−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ），２．８７（２Ｈ，ｔ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ），６．７２−６．７８（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ）であった
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、２９３０、１７６０、１７３０、１６３９、１５１１、１４５２、１４１９、１３６９、１２６７、１１８３、１１２６、１０９８、１０２９、１０１５であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６９．１０％、水素８．８１％であった。
【０２６１】
＜合成例２０＞
合成例１９で得た化合物３０を水素化ホウ素ナトリウムで還元し、化合物３１を得た。
【０２６２】
・化合物３１
【化５０】
0004622310.tif 000045
【０２６３】
１８８ｍｇ（０．４３３ｍｍｏｌ）の化合物３０を５ｍｌのメタノールに溶解した溶液に、氷冷下１６．４ｍｇ（０．４３３ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。室温にて２時間攪拌後、反応混合物に１０ｍｌの飽和食塩水、および１０ｍｌの酢酸エチルエステルを加え分配した。有機層を分取後、水層を１０ｍｌの酢酸エチルエステルにより抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、減圧乾燥することにより、淡黄色中粘度液状の化合物  １８７ｍｇ（９９％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２０―１．７２（２８Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｔ），２．５５―２．６５（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｑ），６．７２−６．７５（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、３４６６、２９３３、１７３９、１６００、１５１３、１４６５、１３７１、１２６７、１１４２、１０４０であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６８．７８％、水素９．２３％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物３１であることを確認した。
【０２６４】
＜合成例２１＞
合成例１５で得た化合物２６をケタール化し、化合物３２を得た。
【０２６５】
・化合物３２
【化５１】
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【０２６６】
本反応は窒素雰囲気下で行った。１１μｌ（０．０６１４ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、および０．９ｍｌ（３．６９ｍｍｏｌ）の１，２−ビストリメチルシロキシエタンを６ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液に、氷冷下１３３ｍｇ（０．３０７ｍｍｏｌ）の化合物２６を１ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液を滴下した。５０分間攪拌後、反応混合物にトリエチルアミンを加え反応を停止させた。次に５ｍｌの飽和重曹水および５ｍｌのクロロホルムを加え分配した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物１１４ｍｇ（７８％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２３−１．６４（１７Ｈ，ｍ），１．９８−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｔ），２．６７−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８４（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９１−３．９８（４Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ），５．３８（１Ｈ，ｄ），５．８１（１Ｈ，ｄｔ），６．７４−６．７８（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、２９２４、１７５８、１７３７、１６０８、１５１０、１４６６、１４２０、１１２７、１０４２であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６８．０４％、水素８．４６％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物３２であることを確認した。
【０２６７】
＜合成例２２＞
合成例１８で得た化合物２９をケタール化し、化合物３３を得た。
【０２６８】
・化合物３３
【化５２】
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【０２６９】
合成例２１の方法に従い、２３４ｍｇ（０．５２２ｍｍｏｌ）の化合物２９から、淡黄色中粘度液状の化合物として２００ｍｇ（７８％）の化合物３３を得た。
化合物３３の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２３−１．３５（２２Ｈ，ｍ），１．５９−１．６４（４Ｈ，ｍ），１．９０−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｔ），２．６４−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９８（４Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ），６．７４−６．７８（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、２９３６、１７５５、１７３５、１６０６、１５１１、１４６４、１４１８、１２６６、１２０３、１１１７、１０３６あった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６８．５４％、水素８．６３％であった。
【０２７０】
＜合成例２３＞
合成例１５で得た化合物２６に水分子の付加、並びにフェノール性水酸基の保護基およびカルボキシル基の保護基の除去を行い、本発明の化合物３４を得た。
【０２７１】
・化合物３４
【化５３】
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【０２７２】
４３ｍｇ（９９．４μｍｏｌ）の化合物２６を３ｍｌのトルエンに溶解した溶液に０．２ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および３．５ｍｇ（９．９μｍｏｌ）臭化ベンジルトリブチルアンモニウムを加えて、室温にて１８時間攪拌した。反応混合物から、有機層を分取し、水層に１Ｎ塩酸を加えて中和した。この水層を５ｍｌのクロロホルムにより３回抽出を行った。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、黄色中粘度液状の化合物  ２３．２ｍｇ（６６％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．００−１．７７（１０Ｈ，ｍ），２．１８−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｔ），２．８８（２Ｈ，ｔ），３．２０−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．８６（４Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｂｒ），６．６８−６．７２（２Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、３３３６、２９４３、１７２３、１７１０、１６０３、１５１４、１４２６、１２７５、１２１２であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６４．７５％、水素８．０１％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物３４であることを確認した。
【０２７３】
＜合成例２４＞
合成例２３で得た化合物３４を還元し、化合物３５を得た。
【０２７４】
・化合物３５
【化５４】
0004622310.tif 000049
【０２７５】
３５．２ｍｇ（０．１０３ｍｍｏｌ）の化合物３４を２ｍｌのメタノールに溶解した溶液に、氷冷下５．８ｍｇ（０．１５４ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。バス温６０℃にて６時間攪拌後、反応混合物に５ｍｌの飽和食塩水、および５ｍｌの酢酸エチルエステルを加え分配した。有機層を分取後、水層を５ｍｌの酢酸エチルエステルにより３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、無色結晶性の化合物  ７．４ｍｇ（２１％）を得た。
本品の重メタノール中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．１０−１．９０（１２Ｈ，ｍ），２．１８−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．８７（４Ｈ，ｍ），６．６５−６．６８（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、３４４８、２９２４、１７０１、１６２１、１５６０、１５２４、１４１０、１２１２、１１２７、１０９８、１０２８あった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６４．３８％、水素８．５３％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物３５であることを確認した。
【０２７６】
＜合成例２５＞
合成例１５で得た化合物２６に対してメタノールの付加およびフェノール性水酸基の保護基の除去を行い、化合物３６を得た。なお化合物２６においてカルボキシル基の保護基であったエチル基は、メチル基に置換されていた。
【０２７７】
・化合物３６
【化５５】
0004622310.tif 000050
【０２７８】
４３２ｍｇ（０．９９９ｍｍｏｌ）の化合物２６を６ｍｌのメタノールに溶解した溶液に、あらかじめ８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを４ｍｌのメタノールに溶解した溶液を加えた。室温にて４時間攪拌後、１Ｎ塩酸を加えて中和した。溶媒を留去した後、得られた残渣に１０ｍｌの飽和食塩水を加え、１０ｍｌの酢酸エチルエステルによる抽出を３回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物  １５４ｍｇ（４１％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２９−１．６３（１０Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｔ），２．３９（１Ｈ，ｄｄ），２．６４（１Ｈ，ｄｄ），２．７３−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．６７（４Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．６６−６．７０（２Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、３４１３、２９３１、１７３３、１６０４、１５１５、１４３６、１３６４、１２６７、１２３８、１１９６、１１５５、１１２７、１０８４、１０７２、１０２８であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６６．２９％、水素８．４８％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物３６であることを確認した。
【０２７９】
＜合成例２６＞
合成例１６で得た化合物２７を加水分解し、化合物３７を得た。
【０２８０】
・化合物３７
【化５６】
0004622310.tif 000051
【０２８１】
２０９ｍｇ（０．４８０ｍｍｏｌ）の化合物２７を４ｍｌのエタノールに溶解した溶液に２ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、攪拌した。バス温８０℃にて６時間攪拌後、１Ｎ塩酸を加えて中和した。反応溶液を減圧下濃縮しエタノールを留去した後、１０ｍｌの飽和食塩水を加え、１０ｍｌの酢酸エチルエステルによる抽出を３回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、黄色中粘度液状の化合物  １００ｍｇ（６２％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．１２−２．３５（１４Ｈ，ｍ），２．６０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．０７−４．１３（１Ｈ，ｍ），５．３６−５．５３（１Ｈ，ｍ），５．５９−５．６７（１Ｈ，ｍ），６．６４−６．７０（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、３４０３、２９２６、２８５８、２３６８、１７００、１５１５、１４１７、１２７４、１０３４であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６７．８３％、水素８．３９％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物３７であることを確認した。
【０２８２】
＜合成例２７＞
合成例１９で得た化合物３０を加水分解し、化合物３８を得た。
【０２８３】
・化合物３８
【化５７】
0004622310.tif 000052
【０２８４】
合成例２６の方法に従い、１９９ｍｇ（０．４５７ｍｍｏｌ）の化合物３０から、無色結晶性の化合物として１３６ｍｇ（８９％）の化合物３８を得た。
化合物３８の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．１１−１．６４（１２Ｈ，ｍ），２．３２−２．３８（４Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ），２．８２（２Ｈ，ｔ），３．８７（３Ｈ，ｓ），５．５５（１Ｈ，ｂｒ），６．６５−６．６９（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、３４１４、２９３５、１７０３、１６１１、１５２０、１４６６、１４０９、１２７９、１２２８、１１２２、１０２８であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６７．８３％、水素８．３９％であった。
【０２８５】
＜合成例２８＞
合成例２０で得た化合物３１を加水分解し、化合物３９を得た。
【０２８６】
・化合物３９
【化５８】
0004622310.tif 000053
【０２８７】
合成例２６の方法に従い、１８７ｍｇ（０．４３３ｍｍｏｌ）の化合物３１から、無色結晶性の化合物として１３４ｍｇ（９１％）の化合物３９を得た。
化合物３９の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２３―１．７７（１６Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｔ），２．５６―２．６３（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７４（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｂｒ），６．６７−６．７０（２Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、３４１３、２９３１、１７０５、１６１２、１５１５、１４３５、１３６７、１２６４、１１５４、１０３８であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６７．４３％、水素８．９３％であった。
【０２８８】
＜合成例２９＞
合成例１２で得た化合物２２を水素化アルミニウムリチウムで還元し、化合物４０を得た。
【０２８９】
・化合物４０
【化５９】
0004622310.tif 000054
【０２９０】
５９４ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の化合物２２を４０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液に、氷冷下２０２ｍｇ（５．３２ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウムを加えた。室温にて１時間攪拌後、反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて反応を停止させた。次に１５ｍｌの蒸留水を加え、２０ｍｌの酢酸エチルエステルによる抽出を２回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色中粘度液状の化合物  ３１５ｍｇ（７３％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２３−１．８３（１２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｔ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ）５．４５−５．４９（１Ｈ，ｍ），５．５８−５．６６（１Ｈ，ｍ），６．６５−６．６７（２Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、３３４９、２９３０、１６６６、１６０２、１５１６、１４６４、１４５３、１４３１、１３６８、１２７３、１２３６、１１５４、１０３６であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素７０．７７％、水素９．３８％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物４０であることを確認した。
【０２９１】
＜合成例３０＞
合成例２９で得た化合物４０をエポキシ化し、化合物４１を得た。
【０２９２】
・化合物４１
【化６０】
0004622310.tif 000055
【０２９３】
８７．３ｍｇ（０．２７１ｍｍｏｌ）の化合物４０を５ｍｌのジクロロメタンにを溶解した溶液に、氷冷下、９３．６ｍｇ（０．５４２ｍｍｏｌ）のｍ−クロロ過安息香酸を３ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液を滴下した。同温で６．５時間攪拌後、反応混合物に５ｍｌの１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、５ｍｌのクロロホルムによる抽出を２回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物４４．６ｍｇ（収率４９％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．３３−２．３０（１５Ｈ，ｍ），２．６４−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｔ），３．８０−３．８７（４Ｈ，ｍ），６．６８−６．７１（２Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、３３９４、２９３１、１７２３、１６０３、１５１７、１４５３、１４３０、１３６８、１２７０、１０３５であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６７．８３％、水素８．３９％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物４１であることを確認した。
【０２９４】
＜合成例３１＞
合成例１９で得た化合物３０を水素化アルミニウムリチウムで還元し、化合物４２を得た。
【０２９５】
・化合物４２
【化６１】
0004622310.tif 000056
【０２９６】
合成例２９の方法に従い、１４８ｍｇ（０．３３０ｍｍｏｌ）の化合物３０から、無色結晶性の化合物として９７．４ｍｇ（９１％）の化合物４２を得た。
化合物４２の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２６−１．７２（１８Ｈ，ｍ），２．５４−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．７３（３Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．６６−６．６８（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、３４２６、２９３０、１６０７、１５１５、１４８１、１４６８、１４３７、１３６５、１２６８、１２３９、１１５５、１１２４、１０３９であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素７０．３３％、水素９．９４％であった。
【０２９７】
＜合成例３２＞
合成例２１で得た化合物３２を水素化アルミニウムリチウムで還元し、本発明の化合物４３を得た。
【０２９８】
・化合物４３
【化６２】
0004622310.tif 000057
【０２９９】
１５９ｍｇ（０．３３４ｍｍｏｌ）の化合物３２を６ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液に、氷冷下５０．０ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウムを加えた。室温にて１時間攪拌後、反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて反応を停止させた。次に５ｍｌの飽和食塩水を加え、５ｍｌの酢酸エチルエステルによる抽出を３回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、黄色中粘度液状の化合物  １２１ｍｇ（９９％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２６−１．５５（１０Ｈ，ｍ），１．９６−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．６２−２．６６（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｔ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９１−３．９９（４Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｄ），５．６１（１Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｄｔ），６．６６−６．６９（２Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ）であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６９．２０％、水素８．８５％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物４３であることを確認した。
【０３００】
＜合成例３３＞
合成例２２で得た化合物３３を水素化アルミニウムリチウムで還元し、化合物４４を得た。
【０３０１】
・化合物４４
【化６３】
0004622310.tif 000058
【０３０２】
合成例３２の方法に従い、１８６ｍｇ（０．３７８ｍｍｏｌ）の化合物３３を黄色中粘度液状の化合物として１３７ｍｇ（９９％）の化合物４４を得た。
化合物４４の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２４−１．７０（１６Ｈ，ｍ），１．８８−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｔ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９８（４Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｂｒ），６．６７−６．７０（２Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ）であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６９．２０％、水素８．８５％であった。
【０３０３】
＜合成例３４＞
合成例３２で得た化合物４３のケタールを除去し、化合物４５を得た。
【０３０４】
・化合物４５
【化６４】
0004622310.tif 000059
【０３０５】
１２２ｍｇ（０．３３５ｍｍｏｌ）の化合物４３を２ｍｌのアセトンおよび２ｍｌの蒸留水に溶解した溶液に、８．４ｍｇ（０．０３３５ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムを加えた。この反応溶液を３時間加熱還流した。つぎに、反応溶液を室温まで放冷した後、溶媒を留去し、得られた残渣に５ｍｌの飽和食塩水を加え、５ｍｌの酢酸エチルエステルによる抽出を３回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色中粘度液状の化合物  ８５．２ｍｇ（８０％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．３０−１．５８（１０Ｈ，ｍ），２．１７（２Ｈ，ｄｄ），２．８１−２．８６（４Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｔ），３．８６（３Ｈ，ｓ），５．７３（１Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｄｔ），６．６７−６．７１（２Ｈ，ｍ），６．７８−６．８３（２Ｈ，ｍ）であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素７１．２２％、水素８．８１％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物４５であることを確認した。
【０３０６】
＜合成例３５＞
合成例３３で得た化合物４４のケタールを除去し、化合物４６を得た。
【０３０７】
・化合物４６
【化６５】
0004622310.tif 000060
【０３０８】
合成例３４の方法に従い、１３７ｍｇ（０．３７７ｍｍｏｌ）の化合物４４から、無色結晶性の化合物として１２０ｍｇ（９９％）の化合物４６を得た。
化合物４６の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２０−１．５１（１４Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｔ），２．６２（２Ｈ，ｔ），２．７５（２Ｈ，ｔ），３．５９（２Ｈ，ｔ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｓ），６．６４−６．６７（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、３４１５、２９２０、１７０５、１６１１、１５２０、１４６３、１４５５、１３６５、１２７８、１２３６、１１５１、１１２２、１０６４、１０２８であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素７０．７７％、水素９．３８％であった。
【０３０９】
＜合成例３６＞
合成例１７で得た化合物２８を還元し、化合物４７を得た。
【０３１０】
・化合物４７
【化６６】
0004622310.tif 000061
【０３１１】
１１７ｍｇ（０．２６０ｍｍｏｌ）の化合物２８を１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液に、氷冷下５９．１ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニウムを加えた。室温にて１時間攪拌後、反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて反応を停止した。次に５ｍｌの飽和食塩水を加え、１０ｍｌの酢酸エチルエステルによる抽出を３回繰り返した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製し、無色結晶性の化合物  ８１．４ｍｇ（９２％）を得た。
本品の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２４−１．７８（１６Ｈ，ｍ），３．６３−３．７０（３Ｈ，ｍ），３．８８−３．９６（４Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．６９−６．７３（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、３４１６、２９３０、１６５３、１６０９、１５１６、１４５３、１４２９、１３６８、１２７４、１２３９、１１５４、１０３０であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６７．０３％、水素９．４７％であった。
以上の分析により、得られた化合物が化合物４７であることを確認した。
【０３１２】
＜合成例３７＞
合成例２５で得た化合物３６を水素化アルミニウムリチウムで還元し、化合物４８を得た。
【０３１３】
・化合物４８
【化６７】
0004622310.tif 000062
【０３１４】
合成例３６の方法に従い、１５４ｍｇ（０．４０５ｍｍｏｌ）の化合物３６から、無色中粘度液状の化合物として９７．１ｍｇ（６８％）の化合物４８を得た。
化合物４８の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２６−１．８０（１４Ｈ，ｍ），２．５８−２．２．６４（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７４（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．６３（４Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｔ），３．７９−３．８９（４Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，ｓ），６，６７−６．７３（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、３３８９、２９３２、２８５７、１６０２、１５１６、１４５３、１４２８、１３７１、１２７２、１２３８、１０８４、１０３６であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６８．１５％、水素９．１５％であった。
【０３１５】
＜合成例３８＞
合成例６で得た化合物１２に対してメタノールの付加およびフェノール性水酸基の保護基の除去を行い、化合物４９を得た。なお化合物１２においてカルボキシル基の保護基であったエチル基は、メチル基に置換されていた。
【０３１６】
・化合物４９
【化６８】
0004622310.tif 000063
合成例２５の方法に従い、２．９５ｇ（６．７２ｍｍｏｌ）の化合物１２から、無色中粘度液状の化合物として１．２７ｇ（５４％）の化合物４９を得た。
化合物４９の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２９−１．６７（６Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｔ），２．４１（１Ｈ，ｄｄ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ），２．７６−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．６８−３．７１（４Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｓ），６．６９−６．７３（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、３４１３、２９３１、１７３３、１６０４、１５１５、１４３６、１３６４、１２６７、１２３８、１１９６、１１５５、１１２７、１０８４、１０７２、１０２８であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６４．７５％、水素８．０１％であった。
【０３１７】
＜合成例３９＞
合成例３８で得た化合物４９を水素化アルミニウムリチウムで還元し、化合物５０を得た。
【０３１８】
・化合物５０
【化６９】
0004622310.tif 000064
【０３１９】
合成例３６の方法に従い、７００ｍｇ（１．９９ｍｍｏｌ）の化合物４９から、無色中粘度液状の化合物として５１８ｍｇ（８０％）の化合物５０を得た。
化合物４８の重クロロホルム中で測定した1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値は、１．２４−１．７０（１２Ｈ，ｍ），２．５８−２．２．８０（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．５３（４Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｔ），３．７９−３．８７（４Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｓ），６，７１−６．８４（３Ｈ，ｍ）であった。
また、赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法）で吸収があった波数（ｃｍ-1）は、３３８９、２９３２、２８５７、１６０２、１５１６、１４５３、１４２８、１３７１、１２７２、１２３８、１０８４、１０３６であった。
さらに、元素分析の結果は、炭素６６．２３％、水素９．２６％であった。
【実施例１】
【０３２０】
○ＬＤＬの酸化抑制効果の測定
【０３２１】
＜ＬＤＬの取得＞
以下の手順で試験に用いるＬＤＬを取得した。
（１）１ｍｇ／ｍｌのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含む１０ｍＭのＰＢＳ（ｐＨ７．４）を調製した。
（２）（１）と、ヒトｐｌａｓｍａ（比重１．２４）をチューブ内に重層した後、１００，０００ｒｐｍ、７０分間、１０℃の条件で遠心分離（遠心器：Ｂｅｃｋｍａｎ社製ＴＬ−１００）し、ＬＤＬ画分を分取した。
（３）ＬＤＬ画分を透析膜に充填し、１００μＭのＥＤＴＡを含む１０ｍＭのＰＢＳを用いて４℃で１晩透析した。なおこの透析において、ＬＤＬの酸化剤として銅イオンを使用する場合はＥＤＴＡを含まないＰＢＳを使用した。
（４）透析後、ＬＤＬを回収し、ＢＣＡ試薬（ＰＩＥＲＣＥ社製）でタンパク量を測定した。
【０３２２】
＜脂溶性ラジカル開始剤により誘導されるＬＤＬ酸化の抑制試験１＞
合成例３で得られた化合物７を用いて、ＬＤＬの酸化抑制効果を測定した。
ＬＤＬ溶液は、上記で調製したＬＤＬを１０ｍＭのＰＢＳ（ｐＨ７．４、ＥＤＴＡ含む）で０．２５ｍｇタンパク質／ｍｌに調製した。
試料溶液は、被験試料をアセトニトリルに溶解した後、各濃度に調製した。
酸化剤溶液は、2,2'-Azobis(4-methoxy-2,4-dimethylvaleronitrile)（和光純薬製）をアセトニトリルに溶解し１０mＭに調製した。
ＬＤＬ溶液１．０ｍｌに対して、試料溶液を１０μｌ、および酸化剤溶液を１０μｌ添加した。これらを混和した後、３７℃で保持した。反応生成物を定量するために、反応開始（０時間）から反応溶液を経時的に１００μｌずつサンプリングした。
【０３２３】
＜抽出および分析方法＞
上記でサンプリングした反応液１００μｌに対して、クロロホルム／メタノール（２：１）混合液を２００μｌ加えて１分間撹拌した後、１４，０００ｒｐｍで３分間遠心分離（ｅｐｐｅｎｄｏｌｆ社製、ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ５４１０）した。クロロホルム層から１２５μｌサンプリングし、窒素雰囲気下、１２５μｌのメタノールと置換し、後記するＨＰＬＣ分析に供した。
ＨＰＬＣシステムは、ポンプ；日本分光製ＰＵ９８０、検出器；日本分光製ＵＶ−９７０およびＭＤ−９１０を使用した。
【０３２４】
コレステロールエステル酸化物の測定は、カラム；ＬＣ−１８（２５ｃｍ×４．６φｍｍ×５μｍ）、移動相；アセトニトリル／イソプロピルアルコール／水＝４４／５４／２の混合溶液、流速；１ｍｌ／ｍｉｎ、検出；ＵＶ２３４ｎｍの条件にて実施した。本条件下で、コレステロールエステル酸化物は保持時間約１５分であった。
【０３２５】
ホスファチジルコリン酸化物の測定は、カラム；ＬＣ−ＳＩ（２５ｃｍ×４．６φｍｍ×５μｍ）、移動相；メタノール／ｔ−ブチルアルコール／４０ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液＝６０／３０／１０の混合溶液、流速；１ｍｌ／ｍｉｎ、検出；ＵＶ２３４ｎｍの条件にて実施した。本条件下で、ホスファチジルコリン酸化物は保持時間約１３分であった。
【０３２６】
2,2'-Azobis(4-methoxy-2,4-dimethylvaleronitrile)により誘導されるＬＤＬの酸化に対する本発明の化合物の効果を図１〜図４に示す。
図１は本発明の化合物の最終濃度１０μＭにおけるホスファチジルコリンの酸化の経時変化を、図２は同じく最終濃度１０μＭにおけるコレステロールエステルの酸化の経時変化である。
図３は、本発明の化合物の濃度を変化させた場合の４時間後におけるホスファチジルコリンの酸化に対する効果を示している。図４は、本発明の化合物の濃度を変化させた場合の４時間後におけるコレステロールエステルの酸化に対する効果を示している。
【０３２７】
図１および図２の結果から化合物７はＬＤＬの酸化を強く抑制していることがわかる。また図３、図４の結果から分かるように、その効果は濃度依存的であった。
【実施例２】
【０３２８】
＜脂溶性ラジカル開始剤により誘導されるＬＤＬ酸化の抑制試験２＞
合成例２７で得られた化合物３８、合成例２８で得られた化合物３９、合成例３１で得られた化合物４２、合成例３６で得られた化合物４７、合成例２５で得られた化合物３６、合成例３７で得られた化合物４８、合成例３８で得られた化合物４９、合成例３９で得られた化合物５０を用いてＬＤＬの酸化抑制効果を測定した。
【０３２９】
ＬＤＬ溶液は、上記で調製したＬＤＬを１０ｍＭのＰＢＳ（ｐＨ７．４、ＥＤＴＡ含む）で０．１ｍｇタンパク質／ｍｌに調製した。
試料溶液は、被験試料をメタノールに溶解し５００μMに調製した。
酸化剤溶液は、2,2'-Azobis(4-methoxy-2,4-dimethylvaleronitrile)（和光純薬製）をメタノールに溶解し４０mＭに調製した。
フタ付石英セルにＬＤＬ溶液２．０ｍｌをはかりとり、これに対して試料溶液を２０μｌ、および酸化剤溶液を２０μｌ添加した。反応溶液を３７℃で１８０分間保持し、生成する脂質過酸化物を２３４ｎｍの吸光度で測定した。またコントロールとして試料溶液のかわりにメタノールを２０μｌ添加して、同様の測定を行った。結果を図５に示す。
【０３３０】
結果、化合物３８、化合物３９、化合物４２、化合物４７、化合物３６、化合物４８、化合物４９、化合物５０は、コントロールに比べＬＤＬの酸化を抑制していることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【０３３１】
本発明の一般式（１）で表わされる化合物は、ＬＤＬの酸化を抑制することからＬＤＬの酸化変性が関与する疾病の治療剤、症状改善剤、および抑制剤等として使用することができる。例えば、式（１）は動脈硬化症の治療、症状改善または発症抑制等に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【０３３２】
【図１】脂溶性ラジカル開始剤により誘導されるホスファチジルコリンの酸化を本発明の化合物７が抑制する効果。抑制効果を経時的に表示（試料濃度１０μＭ）。
【図２】脂溶性ラジカル開始剤により誘導されるコレステロールエステルの酸化を本発明の化合物７が抑制する効果。抑制効果を経時的に表示（試料最終濃度１０μＭ）。
【図３】脂溶性ラジカル開始剤により誘導されるホスファチジルコリンの酸化を本発明の化合物７が抑制する効果。各濃度による抑制効果を表示。但し、試料濃度が０μＭのカラムはコントロールを示す。
【図４】脂溶性ラジカル開始剤により誘導されるコレステロールエステルの酸化を本発明の化合物７が抑制する効果。各濃度による抑制効果を表示。但し、試料濃度が０μＭのカラムはコントロールを示す。
【図５】脂溶性ラジカル開始剤により誘導されるＬＤＬの酸化を本発明の化合物が抑制する効果。
【符号の説明】
【０３３３】
図１および図２の横軸：酸化剤処理開始からの経時時間（分）。
図３および図４の横軸：本発明の化合物の検定時の濃度（μＭ）。
図１および図３の縦軸：ホスファチジルコリン酸化物の濃度（μＭ）。
図２および図４の縦軸：コレステロールエステル酸化物の濃度（μＭ）。
図１および図２の「●」はコントロールによる値を示す。
図１および図２の「○」は化合物７による活性を示す。
図３および図４の黒塗りカラムは化合物７による活性を示す。但し、図３および図４の試料濃度が０μＭのカラムは、コントロールを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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