(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006381534.tif 000124
の化合物またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、Ｎ−オキシド、薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物：
〔式中、
ＸはＣＨ、ＹはＣＲ９であり、または、ＸおよびＹのうち一方がＣＲ９、他方が窒素であり、または、ＸおよびＹは窒素であり；
ＶはＮＲ３、ＣＲ４ａＲ４ｂおよびＯから選択され；
Ｗは不在であるか、ＣＲ６Ｒ７、ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＲ８、ＣＨ２−ＮＲ８およびＮＲ８−ＣＨ２から選択されるかのいずれかであり；
Ｗが不在でＶがＣＲ４ａＲ４ｂの場合、
点線の結合は一緒になって一重または二重結合を形成してもよく（後者の場合、Ｒ２ａおよびＲ４ａは不在）、そうでなければ、点線の結合は双方とも一重結合であり；
ＷがＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＲ８、ＣＨ２−ＮＲ８またはＮＲ８−ＣＨ２である場合、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−４アルキル、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択され、
または、Ｒ２ａおよびＲ２bもしくはＲ４ａおよびＲ４ｂは一緒に＝Ｏであってもよく、
または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂもしくはＲ２ａおよびＲ２bもしくはＲ４ａおよびＲ４ｂは一緒に結合してシクロプロピルもしくはオキセタニルを形成してもよく、
または、Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂ、もしくは、Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ２ａもしくはＲ２b、もしくは、Ｒ２ａもしくはＲ２bおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂは一緒に結合してＣ１−４架橋アルキル基を形成してもよく；
ＷがＣＲ６Ｒ７またはＯである場合、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−４アルキル、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択され、
または、Ｒ２ａおよびＲ２b、もしくはＲ４ａおよびＲ４ｂは一緒に＝Ｏであってもよく、
または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２b、もしくはＲ４ａおよびＲ４ｂは一緒に結合してシクロプロピルもしくはオキセタニルを形成してもよく、
または、Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂ、もしくは、Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ２ａもしくはＲ２b、もしくは、Ｒ２ａもしくはＲ２bおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂは一緒に結合してＣ１−４架橋アルキル基を形成してもよく、
ただし、Ｘが窒素以外である場合またはＹが窒素以外である場合は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは全てが水素であるわけではなく（しかしながら、ＷがＣＲ６Ｒ７であり、ＶがＣＲ４ａＲ４ｂであり、Ｘが窒素であり、ＹがＣＨであり、かつＲ５が４−フルオロベンジルである場合は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは全てが水素であってもよい）；
Ｗが不在である場合、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−４アルキル、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択され、
または、Ｒ２ａおよびＲ２b、もしくはＲ４ａおよびＲ４ｂは一緒に＝Ｏであってもよく、
または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂ、もしくはＲ２ａおよびＲ２b、もしくはＲ４ａおよびＲ４ｂは一緒に結合してシクロプロピルもしくはオキセタニルを形成してもよく、
または、Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂ、もしくは、Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ２ａもしくはＲ２b、もしくは、Ｒ２ａもしくはＲ２bおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂは一緒に結合してＣ１−４架橋アルキル基を形成してもよく、
または、Ｒ２ａ／２ｂおよびＲ４ａ／４ｂは一緒に結合して、１つ以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい縮合フェニルもしくはピリジニル基を形成してもよく、
ただし、
・Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは全てが水素であるわけではなく、
・ＶがＯであり、かつ、Ｘが窒素以外である場合またはＹが窒素以外である場合は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２bは全てが水素であるわけではなく；
Ｒ５は、フェニル基上でフッ素およびニトリルから選択される１または２つの置換基で置換されていてもよい、および、メチレン上でヒドロキシルで置換されていてもよいベンジル；および、フッ素およびヒドロキシルから選択される１または２つの置換基で置換されているＣ２−４アルキルから選択され；
Ｒ６およびＲ７は、水素、ヒドロキシルおよびフッ素から独立して選択され；
Ｒ３およびＲ８は水素、Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ピリミジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキルまたは環式基は１つ以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよく；
Ｒ９は水素およびニトリルから選択され；ならびに、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−４アルキル、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択される〕。
【請求項２】
ＸおよびＹは双方とも窒素であり；Ｘは窒素、およびＹはＣＨであり；または、ＸはＣＨ、およびＹは窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘは窒素、およびＹはＣＨである、または、ＸおよびＹが双方とも窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが不在であるかＣＲ６Ｒ７、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯおよびＮＲ８から選択されるかのいずれかである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが不在またはＯである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＷがＯである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＶがＣＲ４ａＲ４ｂおよびＯから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＶがＣＲ４ａＲ４ｂである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−４アルキル、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、水素、フッ素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、シクロプロピル、モノフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびニトリルから独立して選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが水素およびメチルから独立して選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが全て水素であり、Ｒ２ａがメチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
(i)Ｗが不在でＶがＣＲ４ａＲ４ｂの場合：
点線の結合が一緒になって一重または二重結合を形成し；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが双方とも水素であり；
Ｒ２ａおよびＲ２bが双方とも水素もしくはＣ１−４アルキルであり、もしくは、一方は水素、他方はＣ１−４アルキルであり、もしくは、Ｒ２ａおよびＲ２bは一緒に結合してオキセタニルを形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは双方とも水素、ハロゲンもしくはＣ１−４アルキルであり、もしくは、一方は水素、他方はＣ１−４アルキルであり；または、
Ｒ２ａ／２ｂおよびＲ４ａ／４ｂは一緒に結合して縮合非置換フェニルもしくはピリジニル基を形成し；または、
Ｒ１ａもしくは１ｂおよびＲ４ａもしくは４ｂは一緒に結合してＣ１−４架橋アルキル基を形成するか、あるいは
(ii)Ｗが不在であり、ＶがＯである場合：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり；ならびに、Ｒ２ａおよびＲ２bは双方ともＣ１−４アルキルであり、または、一方は水素、他方はＣ１−４アルキルであるか、あるいは
(iii)ＷがＯであり、ＶがＣＲ４ａＲ４ｂである場合：Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり、または、一方は水素、他方はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２bのうち一方は水素、他方はＣ１−４アルキルであり；ならびに、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは双方とも水素であるか、あるいは
(iv)ＷがＯであり、ＶがＣＲ４ａＲ４ｂである場合：Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり；Ｒ２ａおよびＲ２bのうち一方は水素、他方はＣ１−４アルキルであり；ならびに、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは双方とも水素である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗが不在でＶがＣＲ４ａＲ４ｂの場合であって：点線の結合が一緒になって一重または二重結合を形成し；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが双方とも水素であり；Ｒ２ａおよびＲ２bが双方とも水素もしくはＣ１−４アルキルであり、もしくは、一方は水素、他方はＣ１−４アルキルであり、もしくは、Ｒ２ａおよびＲ２bは一緒に結合してオキセタニルを形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは双方とも水素、ハロゲンもしくはＣ１−４アルキルであり、もしくは、一方は水素、他方はＣ１−４アルキルであり；または、Ｒ２ａ／２ｂおよびＲ４ａ／４ｂは一緒に結合して縮合非置換フェニルもしくはピリジニル基を形成し；または、
Ｒ１ａもしくは１ｂおよびＲ４ａもしくは４ｂは一緒に結合してエチレン基を形成する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
ＷがＯであり、ＶがＣＲ４ａＲ４ｂである場合であって：Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり；Ｒ２ａおよびＲ２bのうち一方は水素、他方はメチルであり；ならびに、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは双方とも水素である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が１，１−ジフルオロプロピルまたは１，１−ジフルオロブチルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が４−フルオロベンジルまたは２，４−ジフルオロベンジルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｃ）：
【化２】
0006381534.tif 000125
の化合物またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、Ｎ−オキシド、薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物であり；
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｘ、ＹおよびＲ５は請求項１〜３、９〜１２、１６、および１７のいずれか一項に記載の通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、
1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4,4−ジメチルピロリジン−2−オン、
4-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-1,4-オキサゼパン−5−オン、
4-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-1,4-オキサゼパン−3−オン、
1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-3,3−ジメチルピロリジン−2−オン、
3-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-5,5−ジメチル-1,3−オキサゾリジン−2−オン、
1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4-メチルピロリジン−2−オン、
1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-3,4−ジメチル-2,5−ジヒドロ-1H-ピロール-2−オン、
(1S,4R)-2-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3−オン、
(5R)-3-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-5-メチル-1,3−オキサゾリジン−2−オン、
2-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-2,3−ジヒドロ-1H-イソインドール−1−オン、
3,3−ジフルオロ-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}ピロリジン−2−オン、
6-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-2−オキサ−6-アザスピロ[3.4]オクタン-7−オン、
(6R)-4-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-6-メチルモルホリン−3−オン、
(6S)-4-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-6-メチルモルホリン−3−オン、
6-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-5H,6H,7H−ピロロ[3,4-b]ピリジン−5−オン、
(4R)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4-メチルピロリジン−2−オン、
(4S)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4-メチルピロリジン−2−オン、
(6Rまたは6S)-4-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-6-メチルモルホリン−3−オン、
2-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-1H,2H,3H−ピロロ[3,4-c]ピリジン−3−オン、
6-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-5H,6H,7H−ピロロ[3,4-b]ピリジン−5−オン、
1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}ピペリジン−2−オン、
1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}ピペラジン−2,5−ジオン、
(6Rまたは6S)-4-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-6-メチルモルホリン−3−オン、
1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-3,4−ジメチル-2,5−ジヒドロ-1H-ピロール-2−オン、
(5R,6S)-4-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-5,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
(6S)-4-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1,1−ジフルオロブチル)-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−1−イル]-2−オキソエチル}-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-6-メチルモルホリン−3−オン、
2-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1,1−ジフルオロブチル)-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−1−イル]-2−オキソエチル}-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-2,3−ジヒドロ-1H-イソインドール−1−オン、
1-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1,1−ジフルオロブチル)-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−1−イル]-2−オキソエチル}-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-3,4−ジメチル-2,5−ジヒドロ-1H-ピロール-2−オン、
(4S)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4-メチルピロリジン−2−オンおよび(4R)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4-メチルピロリジン−2−オン、
1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4,4−ジメチルピロリジン−2−オン、
(4S)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4-メチルピロリジン−2−オンおよび(4R)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4-メチルピロリジン−2−オン、
1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4,4−ジメチルピロリジン−2−オン、
1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-3,4−ジメチル-2,5−ジヒドロ-1H-ピロール-2−オン、
(4S)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4-メチルピロリジン−2−オンおよび(4R)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4-メチルピロリジン−2−オン、
1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4,4−ジメチルピロリジン−2−オン、
1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-3,4−ジメチル-2,5−ジヒドロ-1H-ピロール-2−オン、
(4S)-1-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1,1−ジフルオロブチル)-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−1−イル]-2−オキソエチル}-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4-メチルピロリジン−2−オンおよび(4R)-1-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1,1-ジフルオロブチル)-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−1−イル]-2−オキソエチル}-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4-メチルピロリジン−2−オン、
1-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1,1−ジフルオロブチル)-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−1−イル]-2−オキソエチル}-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4,4−ジメチルピロリジン−2−オン、
(6S)-6−エチル−4-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}モルホリン−3−オン、
(3R,4S)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-3,4−ジメチルピロリジン−2−オンおよび1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-3,4−ジメチルピロリジン−2−オン、
(4S)-4−エチル−1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}ピロリジン−2−オンおよび(4R)-4−エチル−1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}ピロリジン−2−オン、
(1R,5S)-3-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2−オンおよび(1S,5R)-3-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2−オン、
(5S)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4,5−ジメチルピペラジン−2−オン、
1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(R)-(4−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-3,4−ジメチル-2,5−ジヒドロ-1H-ピロール-2−オンおよび1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(S)-(4−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-3,4−ジメチル-2,5−ジヒドロ-1H-ピロール-2−オン、
1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(S)-(4−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-3,3−ジメチル-2,3−ジヒドロ-1H−インドール−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-3,4−ジメチル-2,5−ジヒドロ-1H-ピロール-2−オンおよび1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(R)-(4−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-3,3−ジメチル-2,3−ジヒドロ-1H−インドール−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-3,4−ジメチル-2,5−ジヒドロ-1H-ピロール-2−オン、
(4S)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-7,7−ジメチル-5H,6H,7H−ピロロ[3,2-c]ピリダジン−5−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4-メチルピロリジン−2−オン、
(4S)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(4−フルオロフェニル)メチル]-7,7−ジメチル-5H,6H,7H−ピロロ[3,2-c]ピリダジン−5−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4-メチルピロリジン−2−オン、
1-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-7,7−ジメチル-5H,6H,7H−ピロロ[3,2-c]ピリダジン−5−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4,4−ジメチルピロリジン−2−オン、
1-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(4−フルオロフェニル)メチル]-7,7−ジメチル-5H,6H,7H−ピロロ[3,2-c]ピリダジン−5−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4,4−ジメチルピロリジン−2−オン、
1-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-7,7−ジメチル-5H,6H,7H−ピロロ[3,2-c]ピリダジン−5−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-3,4−ジメチル-2,5−ジヒドロ-1H-ピロール-2−オン、
1-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(4−フルオロフェニル)メチル]-7,7−ジメチル-5H,6H,7H−ピロロ[3,2-c]ピリダジン−5−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-3,4−ジメチル-2,5−ジヒドロ-1H-ピロール-2−オン、
(6S)-4-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-7,7−ジメチル-5H,6H,7H−ピロロ[3,2-c]ピリダジン−5−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-6-メチルモルホリン−3−オン、
(6S)-4-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(4−フルオロフェニル)メチル]-7,7−ジメチル-5H,6H,7H−ピロロ[3,2-c]ピリダジン−5−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-6-メチルモルホリン−3−オン、
(4S)-1-{[(2R,5R)-1-{2-[3-(1,1−ジフルオロブチル)-7,7−ジメチル-5H,6H,7H−ピロロ[3,2-c]ピリダジン−5−イル]-2−オキソエチル}-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4-メチルピロリジン−2−オンおよび(4R)-1-{[(2R,5R)-1-{2-[3-(1,1−ジフルオロブチル)-7,7−ジメチル-5H,6H,7H−ピロロ[3,2-c]ピリダジン−5−イル]-2−オキソエチル}-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4-メチルピロリジン−2−オン、
1-{[(2R,5R)-1-{2-[3-(1,1−ジフルオロブチル)-7,7−ジメチル-5H,6H,7H−ピロロ[3,2-c]ピリダジン−5−イル]-2−オキソエチル}-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4,4−ジメチルピロリジン−2−オン、
1-{[(2R,5R)-1-{2-[3-(1,1−ジフルオロブチル)-7,7−ジメチル-5H,6H,7H−ピロロ[3,2-c]ピリダジン−5−イル]-2−オキソエチル}-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-3,4−ジメチル-2,5−ジヒドロ-1H-ピロール-2−オン、
(6S)-4-{[(2R,5R)-1-{2-[3-(1,1−ジフルオロブチル)-7,7−ジメチル-5H,6H,7H−ピロロ[3,2-c]ピリダジン−5−イル]-2−オキソエチル}-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-6-メチルモルホリン−3−オン、
(5R,6S)-4-{[(2R,5R)-1-{2-[3-(1,1−ジフルオロブチル)-7,7−ジメチル-5H,6H,7H−ピロロ[3,2-c]ピリダジン−5−イル]-2−オキソエチル}-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-5,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
2-{[(2R,5R)-1-{2-[3-(1,1−ジフルオロブチル)-7,7−ジメチル-5H,6H,7H−ピロロ[3,2-c]ピリダジン−5−イル]-2−オキソエチル}-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-2,3−ジヒドロ-1H-イソインドール−1−オン、
2-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-2,3−ジヒドロ-1H-イソインドール−1−オン、
2-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(4−フルオロフェニル)メチル]-7,7−ジメチル-5H,6H,7H−ピロロ[3,2-c]ピリダジン−5−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-2,3−ジヒドロ-1H-イソインドール−1−オン、
6-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-5H,6H,7H−ピロロ[3,4-b]ピリジン−5−オン、
6-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-5H,6H,7H−ピロロ[3,4-b]ピリジン−5−オン、
6-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-7,7−ジメチル-5H,6H,7H−ピロロ[3,2-c]ピリダジン−5−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-5H,6H,7H−ピロロ[3,4-b]ピリジン−5−オン、
6-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(4−フルオロフェニル)メチル]-7,7−ジメチル-5H,6H,7H−ピロロ[3,2-c]ピリダジン−5−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-5H,6H,7H−ピロロ[3,4-b]ピリジン−5−オン、
6-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1,1−ジフルオロブチル)-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル]-2−オキソエチル}-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-5H,6H,7H−ピロロ[3,4-b]ピリジン−5−オン、
6-{[(2R,5R)-1-{2-[3-(1,1−ジフルオロブチル)-7,7−ジメチル-5H,6H,7H−ピロロ[3,2-c]ピリダジン−5−イル]-2−オキソエチル}-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-5H,6H,7H−ピロロ[3,4-b]ピリジン−5−オン、
6-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1,1−ジフルオロブチル)-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−1−イル]-2−オキソエチル}-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-5H,6H,7H−ピロロ[3,4-b]ピリジン−5−オン、
(6R)-4-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-6-メチルモルホリン−3−オン、
(4R)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4-メチルピロリジン−2−オン、
(4R)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4-メチルピロリジン−2−オン、
(4R)-1-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1,1−ジフルオロブチル)-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−1−イル]-2−オキソエチル}-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4-メチルピロリジン−2−オン、
(4S)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4-メチルピロリジン−2−オン、
(4S)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4-メチルピロリジン−2−オン、
(4S)-1-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1,1−ジフルオロブチル)-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−1−イル]-2−オキソエチル}-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4-メチルピロリジン−2−オン、
2-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-2,3−ジヒドロ-1H-イソインドール−1−オン、
2-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-2,3−ジヒドロ-1H-イソインドール−1−オン、
2-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1,1−ジフルオロブチル)-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−1−イル]-2−オキソエチル}-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-1H,2H,3H−ピロロ[3,4-c]ピリジン−3−オン、
2-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-7,7−ジメチル-5H,6H,7H−ピロロ[3,2-c]ピリダジン−5−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-2,3−ジヒドロ-1H-イソインドール−1−オン、
4-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-(RまたはS)-6-エチルモルホリン−3−オン、
(5S)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4,5−ジメチルピペラジン−2−オン、
(4Rまたは4S)-4−エチル−1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}ピロリジン−2−オン、
(4Rまたは4S)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4-エチルピロリジン−2−オン、
2-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(R)-(4−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-2,3−ジヒドロ-1H-イソインドール−1−オン、
(5R)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4,5−ジメチルピペラジン−2−オン、
(4Rまたは4S)-4−エチル−1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}ピロリジン−2−オン、
(4Rまたは4S)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4-エチルピロリジン−2−オン、
4-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1,1−ジフルオロブチル)-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−1−イル]-2−オキソエチル}-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-(RまたはS)-6-エチルモルホリン−3−オン、
4-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1,1−ジフルオロブチル)-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−1−イル]-2−オキソエチル}-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-(RまたはS)-6-エチルモルホリン−3−オン、
2-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1−ヒドロキシブチル)-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル]-2−オキソエチル}-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-2,3−ジヒドロ-1H-イソインドール−1−オン、
2-{[(2R,5R)-1-{2-[6-(1−ヒドロキシブチル)-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル]-2−オキソエチル}-5-メチルピペラジン−2−イル] メチル}-2,3−ジヒドロ-1H-イソインドール−1−オン、
2-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-5-メトキシ-2,3−ジヒドロ-1H-イソインドール−1−オン、
2-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-7,7−ジメチル-5H,6H,7H−ピロロ[3,2-c]ピリダジン−5−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-6−フルオロ-2,3−ジヒドロ-1H-イソインドール−1−オン、
2-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-5-メトキシ-2,3−ジヒドロ-1H-イソインドール−1−オン、
6-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-5H,6H,7H−ピロロ[3,4-b]ピリジン−7−オン、
2-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(S)-(4−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-2,3−ジヒドロ-1H-イソインドール−1−オン、
4-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-6,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
(5S)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4,5−ジメチルピペラジン−2−オン、
2-{[(2R,5R)-1-{2-[3-(1,1−ジフルオロブチル)-7,7−ジメチル-5H,6H,7H−ピロロ[3,2-c]ピリダジン−5−イル]-2−オキソエチル}-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-6−フルオロ-2,3−ジヒドロ-1H-イソインドール−1−オン、
(5R,6S)-4-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-5,6−ジメチルモルホリン−3−オン、
(6S)-4-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-7,7−ジメチル-5H,6H,7H−ピロロ[3,2-c]ピリダジン−5−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-6-(メトキシメチル)モルホリン−3−オン、
(6S)-4-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-6-(メトキシメチル)モルホリン−3−オン、
2-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-7,7−ジメチル-5H,6H,7H−ピロロ[3,2-c]ピリダジン−5−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-5−フルオロ-2,3−ジヒドロ-1H-イソインドール−1−オン、
2-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-7,7−ジメチル-5H,6H,7H−ピロロ[3,2-c]ピリダジン−5−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4−フルオロ-2,3−ジヒドロ-1H-イソインドール−1−オン、
2-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ-1H-イソインドール−1−オン、
2-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-1−オキソ-2,3−ジヒドロ-1H−イソインドール−5-カルボニトリル、
(5S)-1-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(4−フルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4,5−ジメチルピペラジン−2−オン、
2-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-7,7−ジメチル-5H,6H,7H−ピロロ[3,2-c]ピリダジン−5−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ-1H-イソインドール−1−オン、
2-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-7,7−ジメチル-5H,6H,7H−ピロロ[3,2-c]ピリダジン−5−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-1−オキソ-2,3−ジヒドロ-1H−イソインドール−5-カルボニトリル、
(RまたはS)-6-エチル-4-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(S)-(4−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}モルホリン−3−オン、
(RまたはS)-6-エチル-4-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(S)-(4−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}モルホリン−3−オン、
2-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-3−オキソ-2,3−ジヒドロ-1H−イソインドール−5-カルボニトリル、
2-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-7,7−ジメチル-5H,6H,7H−ピロロ[3,2-c]ピリダジン−5−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-7−フルオロ-2,3−ジヒドロ-1H-イソインドール−1−オン、
2-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-7,7−ジメチル-5H,6H,7H−ピロロ[3,2-c]ピリダジン−5−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-3−オキソ-2,3−ジヒドロ-1H−イソインドール−5-カルボニトリル、
2-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-7,7−ジメチル-5H,6H,7H−ピロロ[3,2-c]ピリダジン−5−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ-1H-イソインドール−1−オン、
2-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ-1H-イソインドール−1−オン、
2-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-7,7−ジメチル-5H,6H,7H−ピロロ[3,2-c]ピリダジン−5−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ-1H-イソインドール−1−オン、
2-{[(2R,5R)-1-(2-{6-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-3,3−ジメチル-1H,2H,3H−ピロロ[3,2-b]ピリジン−1−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ-1H-イソインドール−1−オン、および
2-{[(2R,5R)-1-(2-{3-[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]-7,7−ジメチル-5H,6H,7H−ピロロ[3,2-c]ピリダジン−5−イル}-2−オキソエチル)-5-メチルピペラジン−2−イル]メチル}-1−オキソ-2,3−ジヒドロ-1H−イソインドール−4-カルボニトリルから選択される化合物またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、Ｎ−オキシド、薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２１】
１つ以上の治療剤と組み合わせた、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２２】
(i)治療、または
(ii)ＩＡＰが媒介する疾患状態もしくは症状の予防もしくは処置、または
(iii)ＩＡＰを過剰発現する疾患状態もしくは症状の予防もしくは処置；または
(iv)がんの予防もしくは処置；または
(v)膀胱および尿路、乳房、胃腸管（食道、腹（胃）、小腸、結腸、直腸および肛門を含む）、肝臓（肝細胞癌）、胆嚢および胆道系、外分泌膵臓、腎臓、肺（腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支肺胞上皮癌および中皮腫を含む）、頭頸部（舌、口腔、喉頭、咽頭、鼻咽腔、扁桃腺、唾液腺、鼻腔および副鼻腔の癌を含む）、卵巣、ファロピーオ管、腹膜、膣、陰門、陰茎、頚部、子宮筋層、子宮内膜、甲状腺（甲状腺濾胞癌を含む）、副腎、前立腺、皮膚および付属器（メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、角化棘細胞腫、異形成母斑を含む）の癌を含む、上皮由来の腫瘍（腺癌、扁平上皮癌、移行細胞癌および他の癌を包含する様々な種類の腺腫および癌）；血液系腫瘍およびリンパ系統の関連症状（急性リンパ性白血病［ＡＬＬ］、慢性リンパ球性白血病［ＣＬＬ］、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫［ＤＬＢＣＬ］を含むＢ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫および白血病、ナチュラルキラー［ＮＫ］細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、毛様細胞白血病、意義不明の単クローン性γグロブリン血症、プラズマ細胞腫、多発性骨髄腫および移植後リンパ増殖性障害を含む）、ならびに、血液系腫瘍および骨髄系統の関連症状（急性骨髄性白血病［ＡＭＬ］、慢性骨髄性白血病［ＣＭＬ］、慢性骨髄単球性白血病［ＣＭＭＬ］、好酸球増加症候群、真性赤血球増加症、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症を含む骨髄増殖症候群、骨髄増殖症候群、骨髄異形成症候群および前骨髄性白血病を含む）を含む、血液系腫瘍（白血病、リンパ腫を含む）ならびに前がん状態血液疾患および境界悪性の障害；骨肉腫、繊維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、滑膜肉腫、類上皮肉腫、消化管間葉性腫瘍、良性および悪性組織球腫ならびに隆起性皮膚線維肉腫を含む、軟繊維、骨もしくは軟骨の肉腫を含む間充織由来の腫瘍；中枢もしくは末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経膠腫および膠芽腫、髄膜腫、脳室上衣腫、果体部腫瘍ならびにシュワン細胞腫を含む）；内分泌腺の腫瘍（下垂体腫瘍、副腎腫瘍、膵島腫瘍、甲状腺傍腫瘍、カルチノイド腫瘍および甲状腺の髄様癌を含む）；視覚および付属器腫瘍（網膜芽細胞腫を含む）；生殖細胞および栄養芽層腫瘍（奇形腫、精上皮腫、未分化胚細胞腫、胞状奇胎および絨毛膜癌腫を含む）；ならびに、小児および胚芽腫（髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍および原始神経外胚葉性腫瘍を含む）；もしくは、患者が悪性腫瘍に影響を受けることになる、先天的もしくはそうではない症候群（色素性乾皮症を含む）の予防もしくは処置のための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２３】
ＸＩＡＰおよび／もしくはｃＩＡＰが媒介する疾患状態もしくは症状の予防もしくは処置のための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２４】
ＸＩＡＰおよび／もしくはｃＩＡＰを過剰発現する疾患状態もしくは症状の予防もしくは処置のための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２５】
１つ以上の他の治療剤と組み合わせた、または、１または２の抗がん剤と組み合わせた、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２６】
治療のために、１つ以上の他の治療剤と組み合わせた、または、がんの予防または処置のために、１つ以上の他の治療剤と組み合わせた、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２７】
治療のために、１または２の他の抗がん剤と組み合わせた、あるいは、がんの予防または処置のために、１または２の他の抗がん剤と組み合わせた、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２８】
１または２の他の治療剤との組み合わせ治療を行うための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規二環式複素環化合物、前記化合物を含む医薬組成物、および、たとえばがんといった疾患の処置における前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＩＡＰファミリー
アポトーシス阻害（ＩＡＰ）タンパク質のファミリーは、８つのメンバー、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２、ＮＡＩＰ、ＩＬＰ２、ＭＬ−ＩＡＰ、サバイビンおよびＢＲＵＣＥ（アポロンとしても知られる）を含む。ＩＡＰファミリーのメンバーは、アポトーシス酵素のカスパーゼファミリーのメンバーを直接阻害する能力を通して、プログラム細胞死を阻害することが示されているが、８つのメンバー全ての正確な役割はまだ完全に定義されていない。全ＩＡＰファミリーメンバーの共通の構造上の特徴は、バキュロウイルスＩＡＰリピート（ＢＩＲ）ドメインと呼ばれる約７０個のアミノ酸の亜鉛結合した折り畳みであり、これは、１〜３つのコピーで存在する。
【０００３】
ＩＡＰと他のタンパク質との間の相互作用の多くは、ＢＩＲドメイン上の表面の溝を介してもたらされる。ＢＩＲドメインは、それらのぺプチド結合特異性によって分類され得る。ＢＩＲドメインには３つの種類があり；ＩＩＩ型ドメイン（第３の（Ｐ３）位置でのプロリンへの特異性を伴って、カスパーゼ（およびカスパーゼ様）ペプチドを結合させることが可能（たとえば、ＸＩＡＰ  ＢＩＲ３）、ＩＩ型ドメイン（ＩＩＩ型ドメインと類似しているが、プロリン要求性が欠如している、たとえば、ＸＩＡＰ  ＢＩＲ２）およびＩ型ドメイン（カスパーゼまたは類似したペプチドを結合しない、たとえば、ＸＩＡＰ  ＢＩＲ１）（Ｅｃｋｅｌｍａｎら、Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ２００８；１５：９２０−９２８）である。ＢＩＲは小さな（約７０のアミノ酸）、Ｚｎが配位したドメインであり、様々なタンパク質が、それらのＮ末端を用いてＢＩＲドメイン溝と相互作用する。ＢＩＲアンタゴニストは、ＢＩＲと結合するカスパーゼを阻止し、したがって、カスパーゼ活性の増加につながり、それによって、ＩＡＰの自己ユビキチン化およびプロテアソーム分解を誘導する。
【０００４】
ＩＡＰは、腎癌、メラノーマ、結腸癌、肺癌、乳癌、卵巣癌および前立腺癌を包含する多くのがんで過剰発現され（Ｔａｍｍら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０００；６（５）：１７９６−８０３）、腫瘍成長、病変形成ならびに化学および放射線療法への耐性に関係する（Ｔａｍｍ  ２０００）。
【０００５】
ＸＩＡＰ
ＸＩＡＰは、３つのＢＩＲドメインを有する５７ｋＤａのタンパク質であり、第２および第３のＢＩＲドメインは、カスパーゼおよびＲＩＮＧ型ジンクフィンガー（Ｅ３リガーゼ）を結合する。ＸＩＡＰは、カスパーゼに加えて複数のタンパク質を結合し、これには、ＴＡＫ１および補助因子ＴＡＢ１といったライゲーション基質、銅のホメオスタシスに関連するＭＵＲＲ１（Ｂｕｒｓｔｅｉｎら、ＥＭＢＯ  ２００４；２３：２４４−２５４）、カスパーゼの第２ミトコンドリア由来アクチベーター（ＳＭＡＣ）といった内因性阻害剤、ならびに、ＭＡＧＥ−Ｄ１、ＮＲＡＧＥといった機能がより明確でないもの（Ｊｏｒｄａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１；２７６：３９９８５−３９９８９）が包含される。
【０００６】
ＢＩＲ３ドメインは、カスパーゼ活性化のミトコンドリア経路の先端カスパーゼである、カスパーゼ−９を結合および阻害する。ＢＩＲ３ドメインの表面上の溝は、カスパーゼ−９の小サブユニットのＮ末端と作用し、カスパーゼ−９を能力のない触媒部位を有する不活性単量体形態に固定する（Ｓｈｉｏｚａｋｉら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２００３；１１：５１９−５２７）。
【０００７】
カスパーゼ結合に加え、ＸＩＡＰはまた、他のメカニズムを介して、アポトーシスを阻害する。ＸＩＡＰはＴＡＫ１キナーゼおよびその補助因子ＴＡＢ１と一緒に複合体を形成し、これは、ＪＮＫおよびＭＡＰＫシグナル伝達経路の活性化をもたらし、次にＮＦκＢの活性化をもたらす（Ｓａｎｎａら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００２；２２：１７５４−１７６６）。ＸＩＡＰはまた、核へのＮＦκＢ移行およびＩκＢの分解を促進することで、ＮＦκＢを活性化する（Ｈｏｆｅｒ−Ｗａｒｂｉｎｅｋら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００；２７５：２２０６４−２２０６８、Ｌｅｖｋａｕら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．２００１；８８：２８２−２９０）。
【０００８】
ＸＩＡＰを形質移入した細胞は、様々なアポトーシス刺激に反応するプログラム細胞死を遮断することができる（Ｄｕｃｋｅｔｔら、ＥＭＢＯ  １９９６；１５：２６８５−２６９４、Ｄｕｃｋｅｔｔら、ＭＣＢ  １９９８；１８：６０８−６１５、Ｂｒａｔｔｏｎ、Ｌｅｗｉｓ、Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ、ＤｕｃｋｅｔｔおよびＣｏｈｅｎ、Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ２００２；９：８８１−８９２）。
【０００９】
ＸＩＡＰは、全ての正常な組織で広範的に発現されるが、多くの急性および慢性白血病、前立腺、肺、腎臓および他の種類の腫瘍で病的に増加する（Ｂｙｒｄら、２００２；Ｆｅｒｒｅｉｒａら、２００１；Ｈｏｆｍａｎｎら、２００２；Ｋｒａｊｅｗｓｋａら、２００３；Ｓｃｈｉｍｍｅｒら、２００３；Ｔａｍｍら、２０００）。デノボ急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）において、ＸＩＡＰ発現は、骨髄単球性フランス−アメリカ−イギリス（ＦＡＢ）サブタイプＭ４／Ｍ５（０．０５未満のＰ）、および、ＡＭＬ芽細胞の単球性マーカーの発現と相関する。さらに、ＸＩＡＰは、正常な単球では過剰発現するが、顆粒球では検知不能であることがわかった。ＡＭＬにおいて、ＸＩＡＰ発現は、好ましい細胞遺伝子学を有する患者において、中程度または不十分な細胞遺伝子学を有する患者よりも、有意に低かった（ｎ＝７４；０．０５未満のＰ）（Ｔａｍｍら、Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｊ．２００４；５（６）：４８９−９５）。
【００１０】
過剰発現によって、細胞は多剤療法に耐性を有し、また、過剰発現は、ＡＭＬ、腎癌、メラノーマ（Ｔａｍｍら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０００；６：１７９６−１８０３）および肺癌（Ｈｏｆｍａｎｎら、Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２００２；１２８（１０）：５５４−６０）を包含する疾患での乏しい臨床成績に関連する。
【００１１】
ＸＩＡＰは、その５’非翻訳領域に位置する特有の内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）配列要素が媒介する、キャップ非依存性の翻訳開始メカニズムによって翻訳される。これによって、ＸＩＡＰのｍＲＮＡは、細胞タンパク質合成の大部分が阻害される際の細胞ストレスの状態の間に、活発的に翻訳されることが可能になる。ストレスに反応するＸＩＡＰの翻訳上方制御は、放射線誘導細胞死への耐性を高める（Ｈｏｌｃｉｋら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０００；１９：４１７４−４１７７）。
【００１２】
ＸＩＡＰ阻害は、ＲＮＡサイレンシング、遺伝子ノックアウト、ペプチド性リガンド模倣物および小分子アンタゴニストを包含する複数の技術を介してインビトロで調査され、単独療法としてアポトーシスを助長すること、および、膀胱を包含する多くの腫瘍型を化学療法に対して感作することが示される（Ｋｕｎｚｅら、２００８；２８（４Ｂ）：２２５９−６３）。ＸＩＡＰノックアウトマウスは予期されるメンデルの法則に従った頻度で生まれ、顕著な身体的または組織的な欠陥はなく、正常な寿命を伴う（Ｈａｒｌｉｎら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００１；２１（１０）：３６０４−３６０８）。このことは、ＸＩＡＰ活性を欠如することが正常な組織で有毒ではなく、腫瘍細胞に関する治療濃度域を示唆する。さらなる研究によって、ＸＩＡＰはＩ型細胞および肝細胞を包含するＩＩ型細胞におけるアポトーシス間の決定的なディスクリミネーターであり、したがって、根底に肝臓症状を有する患者には注意を払って使用されるべきであることが示される（Ｊｏｓｔら、Ｎａｔｕｒｅ，２００９，４６０，１０３５−１０４１）。ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２の量がＸＩＡＰノックアウトマウスでは上方制御され、代償メカニズムを介して病理から保護し得うることが留意され、このことは、機能的なノックアウトのためには、全阻害が必要であり得ることを示唆した。同様に、ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２ノックアウトマウスは無症候性でもある（Ｃｏｎｚｅら、Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２００５；２５（８）：３３４８−５６）。ＩＡＰのいずれか１つの欠如が明白な表現型をマウスにもたらさなかった一方で、ｃＩＡＰ１とｃＩＡＰ２またはＸＩＡＰの欠失は、半胚性致死をもたらした（Ｍｏｕｌｉｎ、ＥＭＢＯ  Ｊ．、２０１２）。
【００１３】
ＳＭＡＣといった内因性ＩＡＰアンタゴニストは、このファミリーのメンバーを治療剤の標的として確証するために使用される。ＳＭＡＣペプチドは腫瘍細胞を化学的に感作し、異種移植ではプラチンおよび腫瘍壊死因子α関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）と組み合わせると、腫瘍成長の遅れにつながる（Ｆｕｌｄａら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００２；８０８−８１５；Ｙａｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３；６３：８３１−８３７）。
【００１４】
天然物であるエンベリンが、天然のＳＭＡＣペプチドに類似した親和性を伴って、ＸＩＡＰのＢＩＲ３ドメインの表面の溝で結合することが認識された。エンベリンはインビトロの細胞系統でアポトーシスを誘導し、異種移植で腫瘍成長の遅れをもたらす（Ｎｉｋｏｌｏｖｓｋａ−Ｃｏｌｅｓｋａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４；４７（１０）：２４３０−２４４０；Ｃｈｉｔｒａら、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  １９９４；４０：１０９−１１３）。
【００１５】
ＸＩＡＰアンチセンスオリゴヌクレオチドが、固形腫瘍および血液学的悪性腫瘍のための治療剤として開発されている。インビトロで、これらアンチセンスオリゴヌクレオチドは、タンパク質発現量を約７０％でノックダウンし、アポトーシスを誘導して細胞を化学療法に対して感作し、インビボの腫瘍成長を遅らせることが示されている。これらの剤の１つ、ＡＥＧ３５１１５６は、臨床試験で実験されている（Ｈｕら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３；９：２８２６−２８３６；Ｃｕｍｍｉｎｇｓら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００５；９２：５３２−５３８）。
【００１６】
開発されたＸＩＡＰの小分子アンタゴニストには、ペプチド模倣薬および合成剤が包含される。ペプチド模倣薬は、ＸＩＡＰに結合するカスパーゼ−９のＳＭＡＣ崩壊を模倣してＢＩＲ３ドメインを標的にし、単剤および化学療法増感剤として様々な腫瘍細胞系統でのアポトーシスの誘導を示し、臨床的にさらに調査されている最中である（Ｏｏｓｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４；４７：４４１７−４４２６；Ｓｕｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５；１５：７９３−７９７）。
【００１７】
ＢＩＲ３およびＢＩＲ２ドメインの合成小分子アンタゴニストはまた、複数の異なるモデルで抗腫瘍活性を示し、これには、アネキシン−Ｖ染色によるアポトーシスの誘導、および、３分の１以上のＮＣＩ６０細胞系統パネルに対して１０μＭ未満のＩＣ５０が包含される。ＸＩＡＰアンタゴニストはまた、５つの慢性リンパ性白血病細胞系統のうち５つで、および、５つの急性骨髄性白血病細胞系統のうち４つで、初代培養白血病細胞の用量依存性細胞死を誘発した（Ｓｃｈｉｍｍｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００４；５：２５−３５；Ｂｅｒｅｚｏｖｓｋａｙａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００５；６５（６）：２３７８−８６）。
【００１８】
腫瘍細胞系統の高濃度のＸＩＡＰタンパク質は、いくつかの抗がん薬剤、特にシタラビンおよび他のヌクレオシドに対する感受性と逆相関した（Ｔａｍｍら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０００；６：１７９６−１８０３）。ＸＩＡＰ阻害は、インビボの膵癌の２つの前臨床モデルで、ＴＲＡＩＬ誘発抗腫瘍活性を増強する（Ｖｏｇｌｅｒ  ２００８）。遺伝子発現および形質移入の研究によって、アポトーシスサプレッサーＸＩＡＰの発現の増加は、アノイキス耐性および循環ヒト前立腺癌細胞の生存に重要な役割を果たし、それによって転移を助長することが示唆される。小分子アンタゴニストはこれらのモデルで抗転移性であることがわかった（Ｂｅｒｅｚｏｖｓｋａｙａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００５；６５（６）：２３７８−８６）。
【００１９】
ＸＩＡＰは、がんおよび他の疾患に関連する他の経路に関連することもわかっており、これらもＸＩＡＰ標的剤から利益を得る可能性がある。ＸＩＡＰのＲＩＮＧフィンガードメインのＥ３リガーゼ活性は、ＴＡＢ１および上流ＢＭＰ受容体（１型）の双方を結合することが可能であり、ＸＩＡＰはＴＧＦ−β媒介経路でシグナルを伝達し得ることを示唆する（Ｙａｍａｇｕｃｈｉら、ＥＭＢＯ  １９９９；１７９−１８７）。局所接着キナーゼ（ＦＡＫ）過剰発現は、上方制御ＸＩＡＰ発現につながることが示されている（Ｓｏｎｏｄａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００；２７５：１６３０９−１６３１５）。Ｅ３リガーゼは、魅力的な治療上の標的であり、ＭＤＭ２といった他のタンパク質でのこの活性を標的にする分子が、現在開発中である（Ｖａｓｓｉｌｅｖら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００４；３０３：８４４−８４８）。ＸＩＡＰリガーゼ活性の直接または間接阻害はまた、がんおよび他の疾患の処置でも有用であり得る。プログラム細胞死を制御するＩＡＰ機能の阻害から起こり得る調節不全アポトーシスシグナル伝達も、多くの疾患で関連しており、細胞蓄積に関する障害（たとえば、がん、自己免疫、炎症および再狭窄）、または、過剰アポトーシスが細胞の損失につながる障害（たとえば、脳卒中、心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症といった神経変性、ＡＩＤＳ、虚血（脳卒中、心筋梗塞）および骨粗鬆症）に関連する障害が包含される。
【００２０】
ＸＩＡＰは、実験的な自己免疫性脳脊髄炎において重要なアポトーシス制御因子であり、多発性硬化症（ＭＳ）といった自己免疫疾患を処置するための可能性のある薬理学的標的である（Ｍｏｏｒｅら、２００４；２０３（１）：７９−９３）。ＸＩＡＰのアンチセンス媒介ノックダウンは、ＭＳの動物モデルにおいて麻痺を逆転させ、ＸＩＡＰおよびおそらく他のＩＡＰを標的にする処置は、ＭＳの処置に有用性があり得ることを示唆する（Ｈｅｂｂら、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｅｃｈ．２００８；５（１）：７５−７）。
【００２１】
ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ−２、ＸＩＡＰおよびサバイビンは、悪性胸膜中皮腫で過剰発現され、および、培養中皮腫細胞のシスプラチンに対する耐性の大部分の原因である。循環ＴＮＦ−αの量は、外科的な腫瘍減少前の中皮腫患者において、手術後の患者より有意に高い。ＴＮＦ−αは、ｍＲＮＡおよびＩＡＰ−１、ＩＡＰ−２およびＸＩＡＰのタンパク質の量を増大させる（Ｇｏｒｄｏｎら、２００７）。ＮＦ−κｂ上方制御は、アスベスト繊維への露出の炎症効果に反応し、中皮腫において重要な生存的役割を有する（Ｓａｒｔｏｒｅ−Ｂｉａｎｃｈｉら、２００７）。ＩＡＰアンタゴニストは、ＴＮＦ−αの生存促進性効果を逆転する可能性を有する。
【００２２】
ｃＩＡＰ１＆２が枯渇すると、自己分泌な方法で作用し、細胞を殺すのに十分な程度でＴＮＦ−アルファ発現を上方制御する細胞株の能力が、ＩＡＰ活性のために重要であると考えられている（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ（２０１０）、１０（８）、５６１−７４、Ｇｒｙｄ−Ｈａｎｓｅｎ，Ｍ）。しかし、インビボでは、特定の腫瘍型は炎症促進性サイトカインネットワークに囲まれており、したがって、ｃＩＡＰ１／２の枯渇の際にアポトーシスによる細胞死滅へ切り替わる腫瘍細胞は、腫瘍関連マクロファージといった腫瘍微小環境で囲っている細胞または実際に腫瘍細胞そのものがすでに生産しているＴＮＦ−アルファ（または他の細胞死受容体サイトカインアゴニスト）によってアポトーシスするよう誘導され得る。胸部、卵巣およびメラノーマといった特定の腫瘍型は、ＩＡＰアンタゴニストに潜在的に標的にされ得る、この「炎症性表現型」を示す。
【００２３】
ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２
細胞性ＩＡＰ（ｃＩＡＰ）１および２は、３つのＢＩＲドメイン、ＲＩＮＧドメインおよびカスパーゼ動員（ＣＡＲＤ）ドメインを有するＩＡＰファミリーに密接にかかわったメンバーである。機能性核外移行シグナルは、細胞分化に重要であると思われるｃＩＡＰ１のＣＡＲＤドメイン内に存在する（Ｐｌｅｎｃｈｅｔｔｅら、Ｂｌｏｏｄ  ２００４；１０４：２０３５−２０４３）。このＣＡＲＤドメインの存在は、タンパク質のＩＡＰファミリー内でｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２に特有である。この２つの遺伝子は、染色体１１ｑ２２に直列して存在し、これらの高度の相同性を踏まえると、遺伝子複製を通して生じたのだと考えられる。
【００２４】
ｃＩＡＰ１は、ＸＩＡＰおよびサバイビンのように、腫瘍細胞系統で広く発現し、特に結腸直腸癌、ならびに、肺癌、卵巣癌、腎癌、ＣＮＳおよび乳癌において高濃度で発現することがわかっている（Ｔａｍｍら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０００；６：１７９６−１８０３）。ｃＩＡＰ２発現は、一般的により制限的であり、ｃＩＡＰ１による恒常的なユビキチン化および分解を通して制御されると考えられている（Ｃｏｎｚｅら、Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２００５；２５（８）：３３４８−５６；Ｍａｈｏｎｅｙら、ＰＮＡＳ  ２００８；１０５：１１７７８−１１７８３）。ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２は双方とも、より多いコピー数の有無に関わらず、多数の肺癌で過剰発現されるため、免疫組織化学およびウェスターンブロット分析によってｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２が可能性のある発がん遺伝子として識別された（Ｄｉａら、Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２００３；１２（７）：７９１−８０１）。ｃＩＡＰ１発現量は、低いステージの腺癌で重要な役割を有するように優先的に見える（Ｈｏｆｍａｎｎら、Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２００２；１２８（１０）：５５４−６０）。
【００２５】
ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２の増加した量ならびに内因性阻害剤の低下した量は、ＸＩＡＰに関して見られた通り、化学療法抵抗性に関連する。ｃＩＡＰ過剰発現は、インビトロで、カルボプラチン、シスプラチンおよびトポイソメラーゼ阻害剤ＶＰ−１６といった、ＤＮＡアルキル化剤に対する耐性と相関することが分かっている（Ｔａｍｍら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０００；６：１７９６−１８０３）。シスプラチンおよびドキソルビシン処置の後、ｃＩＡＰ１およびサバイビンの量が甲状腺癌細胞で高いことがわかった。タキソールといった化学療法に耐性を有する細胞は、低下したＳＭＡＣの発現を示し、ミトコンドリアから、このタンパク質を最小限の量で放出した。ｃＩＡＰ１およびサバイビンの下方制御は、シスプラチンおよびドキソルビチンの細胞傷害性を増加することが分かった一方で、ＳＭＡＣの過剰発現は、タキソールの効能を向上した。しかし、ＲＮＡ干渉によるｃＩＡＰ１およびサバイビンのサイレンシングは、ドキソルビチンおよびシスプラチンへの感受性を回復した（Ｔｉｒｒоら；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６；６６（８）：４２６３−７２）。
【００２６】
ＬＢＷ２４２といったＳＭＡＣ模倣薬は本来、ＸＩＡＰを主に標的にすると考えられていた。しかし、研究によって、ｃＩＡＰ１が、細胞の自己ユビキチン化による分解のために標的にされ（Ｙａｎｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００４；２７９（１７）：１６９６３−１６９７０）、結果としてアポトーシス効果に寄与していた可能性があったことが示された。ｃＩＡＰ１のＳｉＲＮＡおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−アルファ誘導（または刺激）は、相乗的に組み合わさって、細胞系統をより感受性にすることが分かった（Ｇａｉｔｈｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００７；６７（２４）：１１４９３−１１４９８）。
【００２７】
ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２は、様々な範囲の生物学的プロセス、特に自然免疫および適応免疫、ならびに増殖および生存に関するＮＦκＢシグナル伝達経路の決定的な制御因子であることが実証されている。ＮＦκＢ経路調節の解除は、肝炎および潰瘍性大腸炎、胃炎、肝細胞癌結腸直腸癌および胃癌ならびに血管新生および転移を包含する炎症およびがんに関連する（Ｓｈｅｎら、Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ２００９；１４：３４８−３６３）。
【００２８】
リガンド結合の際には、ＴＮＦ受容体（ＴＮＦＲ）はＴＮＦＲ−関連デスドメイン（ＴＲＡＤＤ）および受容体共役タンパク質（ＲＩＰ）１を動員する。ＴＲＡＦ２およびｃＩＡＰ１／ｃＩＡＰ２が次いで動員され、大きな膜複合体を形成する。ＲＩＰ１はユビキチン化され、これらポリユビキチン鎖は、下流キナーゼのドッキング部位として役立ち、ＮＦκＢ経路シグナル伝達効果につながる（Ｅａら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２００６；２２：２４５−２５７；Ｗｕら、Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００６；８：３９８−４０６）。その広範な役割は複雑で、完全には定義されていないが、ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２はＴＮＦ−アルファ媒介ＮＦκＢシグナル伝達制御ならびに恒常性（リガンド独立／古典）ＮＦκＢシグナル伝達の重要な成分として識別される（Ｖａｒｆｏｌｏｍｅｅｖら、Ｃｅｌｌ  ２００７；１３１（４）：６６９−８１）。ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２は、古典および代替ＮＦκＢ経路ならびにＭＡＰＫ経路シグナル伝達経路の双方で機能するアダプタータンパク質である、ＴＲＡＦ２を結合することが示された（Ｒｏｔｈｅら、Ｃｅｌｌ  ２００５；８３：１２４３−１２５２）。ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２は、インビトロでユビキチン化のためにＲＩＰ１を直接標的にする（Ｂｅｔｒａｎｄら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２００８；３０：６８９−７００）。
【００２９】
ＴＮＦ−アルファは多くの細胞機能を制御し、これにはアポトーシス、炎症、免疫反応ならびに細胞成長および分化が包含され（Ｔｒａｃｅら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．１９９４；４５：４９１−５０３）、治療的ＩＡＰアンタゴニストは、これらの機能が影響を受ける症状で有用であり得る。
【００３０】
ＴＮＦ−アルファの生産は、多くの悪性腫瘍で見られ、腫瘍発達および／または進行を駆り立てるがん関連炎症の重要な駆動因子の１つである。ｃＩＡＰは、ＴＮＦ−アルファの致死効果からがん細胞を保護する。
【００３１】
ＮＡＩＰ
ＮＡＩＰは、１番初めに発見されたＩＡＰである（Ｒｏｙら、Ｃｅｌｌ  １９９５；８０：１６７−１７８）。ＮＡＩＰは、ＩＡＰの中でも、ヌクレオチド結合およびオリゴマー化ドメイン、ならびに、自然免疫に通常関わるタンパク質に含まれるものに類似したロイシンに富むリピートを所有する点で独特である。ＮＡＩＰはまた、乳癌および食道癌を包含するいくつかのがん（Ｎｅｍｏｔｏら、Ｅｘｐ．Ｍｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．２００４；７６（３）：２５３−９）ならびにＭＳ（Ｃｈｏｉら、Ｊ．Ｋｏｒｅａｎ  Ｍｅｄ．２００７；２２  Ｓｕｐｐｌ：Ｓ１７−２３；Ｈｅｂｂら、Ｍｕｌｔ．Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ２００８；１４（５）：５７７−９４）にも過剰発現され得る徴候がある。
【００３２】
ＭＬ−ＩＡＰ
メラノーマアポトーシス阻害タンパク質（ＭＬ−ＩＡＰ）は、単一のＢＩＲおよびＲＩＮＧフィンガーモチーフを含む。ＭＬ−ＩＡＰは、おそらく下流エフェクターカスパーゼの直接阻害剤として機能し、細胞死受容体および化学療法剤に誘導されるアポトーシスの強力な阻害剤である（Ｖｕｃｉｃら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．２０００；１０（２１）：１３５９−６６）。ＭＬ−ＩＡＰはまた、バキュロウイルスＩＡＰリピート含有タンパク質７（ＢＩＲＣ７）、腎臓アポトーシス阻害タンパク質（ＫＩＡＰ）、ＲＩＮＧフィンガータンパク質５０（ＲＮＦ５０）およびリビンとしても知られる。ＭＬ−ＩＡＰのＢＩＰドメインは、抗アポトーシス活性に必要な進化的に保存された折り畳みを所有する。メラノーマ細胞系統の大部分は、検知不可能な量で発現した初期のメラノサイトと対照的に、高濃度のＭＬ−ＩＡＰを発現することが発見された。これらのメラノーマ細胞は、薬剤誘導アポトーシスに対して有意に耐性がより大きかった。ＭＬ−ＩＡＰの量の増大によって、メラノーマ細胞はアポトーシス刺激に対して耐性を有し、それによって、この悪性腫瘍の病変形成に潜在的に寄与する。
【００３３】
ＩＬＰ−２
ＢＩＲＣ８としても知られるＩＬＰ−２は、単一のＢＩＲドメインおよびＲＩＮＧドメインを有する。ＩＬＰ−２は、正常な細胞の精巣でのみ発現され、カスパーゼ−９を結合する（Ｒｉｃｈｔｅｒら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００１；２１：４２９２−３０１）。
【００３４】
サバイビン
ＢＩＲＣ５としても知られるサバイビンは、カスパーゼ３およびカスパーゼ７の双方を阻害するが、その主な機能は、アポトーシスの制御というよりは、有糸分裂進行の制御である。サバイビンは、紡錘体の微小管の形成を助長し、細胞周期の間にアポトーシスに反作用する。サバイビンによるアポトーシス阻害は、結腸直腸癌（Ｋａｗａｓａｋｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９８；５８（２２）：５０７１−５０７４）およびステージＩＩＩの胃癌（Ｓｏｎｇら、Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００９；３９（５）：２９０−２９６）の不十分な結果を予測する。
【００３５】
ＢＲＵＣＥ
ＢＲＵＣＥ（ＢＩＲリピート含有ユビキチン結合酵素）は、サバイビンのものに最も類似する単一のＢＩＲドメインを有するトランスゴルジネットワークにおける表在性膜タンパク質である。ＢＲＵＣＥは３つのメカニズムを介して阻害される：（ｉ）ＳＭＡＣ結合、（ｉｉ）ＨｔｒＡ２プロテアーゼおよび（ｉｉｉ）カスパーゼ媒介切断。さらに、ＢＲＵＣＥは、ユビキチン結合（ＵＢＣ）ドメインを介してＥ２／Ｅ３ユビキチンリガーゼとして作用する。
【発明の概要】
【００３６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明は、治療、特にがんの処置で有用である化合物を提供する。式（Ｉ）の化合物は、ＩＡＰファミリーのタンパク質（ＩＡＰ）、特に、ＸＩＡＰならびに／またはｃＩＡＰ（ｃＩＡＰ１および／もしくはｃＩＡＰ２といった）のアンタゴニストであり得、ＩＡＰ媒介の症状の処置に有用であり得る。
【００３７】
本発明の第１態様によると、提供されるのは、式（Ｉ）：
【００３８】
【化１】
0006381534.tif 000002
の化合物またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、Ｎ−オキシド、薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒化合物であって；ここで、
ＸはＣＨ、ＹはＣＲ９であり、または、ＸおよびＹのうち一方がＣＲ９、他方が窒素であり、または、ＸおよびＹは窒素であり；
ＶはＮＲ３、ＣＲ４ａＲ４ｂおよびＯから選択され；
Ｗは不在であるか、ＣＲ６Ｒ７、ＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＲ８、ＣＨ２−ＮＲ８およびＮＲ８−ＣＨ２から選択されるかのいずれかであり；
Ｗが不在であり、ＶがＣＲ４ａＲ４ｂである場合、点線の結合は、一緒になって一重または二重結合を形成してもよく（後者の場合、Ｒ２ａおよびＲ４ａは不在）、そうでなければ、点線の結合は双方とも一重結合であり；
ＷがＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＲ８、ＣＨ２−ＮＲ８またはＮＲ８−ＣＨ２である場合、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−４アルキル、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択され、
または、Ｒ２ａおよびＲ２bもしくはＲ４ａおよびＲ４ｂは一緒に＝Ｏであってもよく、
または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂもしくはＲ２ａおよびＲ２bもしくはＲ４ａおよびＲ４ｂは一緒に結合してシクロプロピルもしくはオキセタニルを形成してもよく、
または、Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂ、もしくは、Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ２ａもしくはＲ２b、もしくは、Ｒ２ａもしくはＲ２bおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂは一緒に結合してＣ１−４架橋アルキル基を形成してもよく
ＷがＣＲ６Ｒ７またはＯである場合、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−４アルキル、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択され、
または、Ｒ２ａおよびＲ２bもしくはＲ４ａおよびＲ４ｂは一緒に＝Ｏであってもよく、
または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２b、もしくはＲ４ａおよびＲ４ｂは一緒に結合してシクロプロピルもしくはオキセタニルを形成してもよく、
または、Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂ、もしくは、Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ２ａもしくはＲ２b、もしくは、Ｒ２ａもしくはＲ２bおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂは一緒に結合してＣ１−４架橋アルキル基を形成してもよく、
ただし、ＸおよびＹが双方とも窒素である以外の場合、
・ＷがＣＲ６Ｒ７であり、ＶがＣＲ４ａＲ４ｂであり、ＸがＣＨであり、Ｙが窒素であり、およびＲ５が２，４−ジフルオロベンジル以外である場合を除いて、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは全てが水素であるわけではなく；
Ｗが不在である場合、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−４アルキル、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択され、
または、Ｒ２ａおよびＲ２bもしくはＲ４ａおよびＲ４ｂは一緒に＝Ｏであってもよく、
または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂもしくはＲ２ａおよびＲ２bもしくはＲ４ａおよびＲ４ｂは一緒に結合してシクロプロピルもしくはオキセタニルを形成してもよく、
または、Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂ、もしくは、Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ２ａもしくはＲ２b、もしくは、Ｒ２ａもしくはＲ２bおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂは一緒に結合してＣ１−４架橋アルキル基を形成してもよく、
または、Ｒ２ａ／２ｂおよびＲ４ａ／４ｂは一緒に結合して、１つ以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい縮合フェニルもしくはピリジニル基を形成してもよく、
ただし、
・Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは全てが水素であるわけではなく、
・ＶがＯであり、ＸおよびＹが双方とも窒素である以外の場合、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２bは全てが水素であるわけではなく；
Ｒ５は：フェニル基上で、フッ素およびニトリルから選択される１または２つの置換基で置換されていてもよく、および、メチレン上でヒドロキシルで置換されていてもよいベンジル；および、フッ素およびヒドロキシルから選択される１または２つの置換基で置換されているＣ２−４アルキルから選択され；
Ｒ６およびＲ７は、水素、ヒドロキシルおよびフッ素から独立して選択され；
Ｒ３およびＲ８は水素、Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ピリミジニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルから独立して選択され、ここで、アルキルまたは環式基は１つ以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよく；
Ｒ９は水素およびニトリルから選択され；ならびに、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−４アルキル、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択される。
【００３９】
本発明のさらなる態様では、本明細書で説明される疾患または症状の予防または処置における使用のための式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、および、式（Ｉ）の化合物の合成のための方法を提供する。
【００４０】
定義
別で明記されない限り、本文書の全てのセクション（本発明の使用、方法および他の態様を包含する）において、式（Ｉ）への参照は、明細書で定義される、他の下位式、下位群、優先度、実施形態および実施例の全てに対する参照を包含する。
【００４１】
「ＩＡＰ」は、あらゆるＩＡＰファミリーメンバー、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ（ｃＩＡＰ１および／もしくはｃＩＡＰ２）、ＮＡＩＰ、ＩＬＰ２、ＭＬ−ＩＡＰ、サバイビンならびに／またはＢＲＵＣＥ、具体的には、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２、ＭＬ−ＩＡＰ、より具体的にはＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１ならびに／またはｃＩＡＰ２、最も具体的にはＸＩＡＰならびに／またはｃＩＡＰ１を意味する。特に、ＩＡＰのＢＩＲドメイン、特に、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１またはｃＩＡＰ２のＢＩＲドメインを意味する。
【００４２】
「１つ以上のＩＡＰファミリーメンバー」は、あらゆるＩＡＰファミリーメンバー、特にＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１および／またはｃＩＡＰ２、より具体的にはＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰ１を意味する。
【００４３】
「効力」は、所与の強度の効果をもたらすのに必要な量という観点から表現される薬剤活性の尺度である。高い効力の薬剤は、低濃度で大きな反応を誘起する。効力は、親和性および効能に比例する。親和性は、薬剤の受容体に結合する能力である。効能は、受容体占有率と、分子、細胞、組織またはシステムレベルで反応を開始する能力との関係性である。
【００４４】
「アンタゴニスト」という語句は、アゴニスト媒介生物学的反応を遮断または減衰する受容体リガンドまたは薬剤の種類を指す。アンタゴニストは、その同族受容体に対する親和性を有するが、その同族受容体に対するアゴニスト効能は有さず、結合が、その相互作用を崩壊し、受容体におけるあらゆるリガンド（たとえば、内因性リガンドまたは基質、アゴニストまたは逆アゴニスト）の機能を阻害する。拮抗作用は直接的または間接的に生じ得、あらゆる生理学的レベルで、あらゆるメカニズムによって媒介され得る。間接拮抗作用の一例は、その分解につながるｃＩＡＰのユビキチン化の結果としての、ｃＩＡＰの間接拮抗作用であろう。その結果、リガンドの拮抗作用は、異なる状況下で、機能的に異なる方法で現れ得る。アンタゴニストは、受容体上の活性部位またはアロステリック部位に結合することでその効果を媒介し、または、アンタゴニストは、受容体の活性の生物学的制御には通常関連しない特有の結合部位で相互作用し得る。アンタゴニスト活性は、アンタゴニスト−受容体複合体の寿命によって可逆的または非可逆的であり得、該アンタゴニスト−受容体複合体の寿命は、アンタゴニスト受容体結合の性質による。
【００４５】
症状、すなわち状態、障害または疾患を処置するという文脈で本明細書で使用される「処置」という語句は、一般的に、ヒトに関してであれ動物（たとえば、獣医学での適用で）に関してであれ、たとえば症状の進行の阻害といった多少の所望する治療効果が達成される処置および治療に関連し、また、進行速度の低減、進行速度の停止、症状の改善、処置されている症状に関連するまたは処置されている症状が引き起こす少なくとも１つの徴候の縮小または軽減、および、症状の治癒を包含する。たとえば、処置は、障害の１または複数の徴候の縮小または障害の完全な根絶であり得る。
【００４６】
症状、すなわち状態、障害または疾患を処置するという文脈で本明細書で使用される「予防」（すなわち予防対策としての化合物の使用）という語句は、一般的に、ヒトに関してであれ動物（たとえば、獣医学での適用で）に関してであれ、たとえば疾患の発生を妨げるまたは疾患から守ることにおいて、多少の所望する防止効果が達成される予防または防止に関連する。予防には、不確定の時間の間、障害の全ての徴候を完全および全て遮断すること、疾患の１または複数の徴候の発症を単に遅くすること、または、疾患をより起こりにくくすることが包含される。
【００４７】
がんといった疾患状態または症状の予防または処置に対する言及には、それらの範囲内に、がんの発生率を軽減または低下させることが包含される。
【００４８】
本明細書で使用される、たとえば本明細書で説明されるＩＡＰと組み合わさって使用される（およびたとえば様々な生理学的プロセス、疾患、状態、症状、治療、処置または干渉に適用される）「媒介」という語句は、この語句が適用される様々な生理学的プロセス、疾患、状態、症状、処置または干渉が、タンパク質が生物学的役割を果たすものであるように、限定して機能することが意図される。この語句が疾患、状態または症状に適用される場合、タンパク質が果たす生物学的役割は、直接的または間接的であり得、疾患、状態または症状の徴候の現れ（またはその病因または進行）のために必要および／または十分であり得る。したがって、タンパク質機能（および、特に機能の異常な量、たとえば過剰または過小発現）は、必ずしも疾患、状態または症状の至近要因である必要はなく：むしろ、媒介疾患、状態または状態には、問題となるタンパク質が部分的のみに関連する多因子性病因および複合体の進行を有するものが包含されることが企図される。この語句が処置、予防または干渉に適用される場合、このタンパク質が果たす役割は、直接的または間接的であり得、処置、予防の運用、または干渉の結果のために必要および／または十分であり得る。このように、タンパク質が媒介する疾患状態または症状には、あらゆる特定のがん薬剤または処置に対する耐性の発達が包含される。
【００４９】
本明細書で使用される「置換されていてもよい」という語句は、本明細書で定義される置換基で置換または非置換され得る基を指す。
【００５０】
本明細書で使用される接頭語「Ｃｘ−ｙ」という語句は、所与の基の炭素原子の数を指す。したがって、Ｃ１−６アルキル基は、１〜６つの炭素原子を含み、Ｃ３−６シクロアルキル基は３〜６つの炭素原子を含み、Ｃ１−４アルコキシ基は、１〜４つの炭素原子を含む、などである。
【００５１】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という語句は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００５２】
基または基の一部として本明細書で使用される「Ｃ１−４アルキル」という語句は、それぞれ１〜４つの炭素原子を含む直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を指す。そのような基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔブチルなどが挙げられる。
【００５３】
本明細書で使用される「Ｃ３−６シクロアルキル」という語句は、３〜６つの炭素原子の飽和一環式炭化水素環を指す。そのような基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどが挙げられる。
【００５４】
基または基の一部として本明細書で使用される「ハロＣ１−４アルキル」という語句は、１以上の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書で定義されるＣ１−４アルキルである。したがって、「ハロＣ１−４アルキル」という語句には、モノハロＣ１−４アルキルおよびポリハロＣ１−４アルキルが包含される。ハロゲンで置換されている水素原子は１、２、３またはそれ以上であり得るため、ハロＣ１−４アルキルは、１、２、３またはそれ以上のハロゲンを有し得る。そのような基の例として、フルオロエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルなどが挙げられる。
【００５５】
置換基の組み合わせは、そのような組み合わせが安定または化学的に可能な化合物（たとえば、４０℃以下で少なくとも１週間保管される際に実質的に変化しないもの）である場合のみ、容認される。
【００５６】
本発明の化合物を構成する様々な官能基および置換基は通常、本発明の化合物の分子量が１０００ダルトン（Ｄａ）を超えないように選ばれる。さらに一般的には、化合物の分子量は７５０Ｄａ未満、たとえば７００Ｄａ未満、または、６５０Ｄａ未満、または、６００Ｄａ未満、または、５５０Ｄａ未満である。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
１つの実施形態では、ＸはＣＨ、およびＹはＣＲ９であり；Ｘは窒素、ＹはＣＲ９であり；または、ＸはＣＲ９、Ｙは窒素である。さらなる実施形態では、ＸはＣＨ、ＹはＣＨであり；または、ＸはＣＨ、ＹはＣ−ＣＮであり；または、Ｘは窒素、ＹはＣ−ＣＮであり；または、Ｘは窒素、ＹはＣＨであり；または、ＸはＣＨ、Ｙは窒素である。さらなる実施形態では、Ｘは窒素、ＹはＣＨであり；または、ＸはＣＨ、Ｙは窒素である。１つの実施形態では、Ｘは窒素、ＹはＣＨである。別の実施形態では、ＸはＣＨ、Ｙは窒素である。１つの実施形態では、ＸおよびＹは窒素である。
【００５８】
式（Ｉａ）の化合物の１つの実施形態では、ＸはＣＨ、ＹはＣＲ９であり；Ｘは窒素、ＹはＣＲ９であり；または、ＸはＣＲ９、Ｙは窒素である。
【００５９】
１つの実施形態では、Ｘは窒素、ＹはＣ−ＣＮである。
【００６０】
１つの実施形態では、Ｘは窒素、ＹはＣＲ９であり、または、ＸおよびＹは窒素であり、または、ＸはＣＲ９、Ｙは窒素である。１つの実施形態では、ＸおよびＹは窒素である。１つの実施形態では、Ｘは窒素、ＹはＣＨであり、または、ＸおよびＹは窒素、または、ＸはＣＨ、Ｙは窒素である。
【００６１】
１つの実施形態では、Ｒ９は水素である。
【００６２】
１つの実施形態では、Ｒ９はニトリルである。
【００６３】
１つの実施形態では、Ｗは不在であるか、ＣＲ６Ｒ７、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯおよびＮＲ８から選択されるかのいずれかである。さらなる実施形態では、Ｗは不在であるか、ＯおよびＮＲ８から選択されるかのいずれかである。１つの実施形態では、Ｗ不在またはＯである。さらなる実施形態では、実施形態では、ＷはＯである。
【００６４】
１つの実施形態では、Ｗは不在であり、ＶはＣＲ４ａＲ４ｂであり、点線の結合は一緒になって一重結合を形成する。
【００６５】
１つの実施形態では、Ｗは不在であり、ＶはＣＲ４ａＲ４ｂであり、点線の結合は一緒になって二重結合を形成する（ならびに、Ｒ２ａおよびＲ４ａは不在である）。
【００６６】
１つの実施形態では、ＸおよびＹは窒素であり、Ｗは不在であるかＣＲ６Ｒ７、ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＲ８、ＣＨ２−ＮＲ８およびＮＲ８−ＣＨ２から選択されるかのいずれかであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−４アルキル、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択され、
または、Ｒ２ａおよびＲ２bもしくはＲ４ａおよびＲ４ｂは一緒に＝Ｏであってもよく、
または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂもしくはＲ２ａおよびＲ２bもしくはＲ４ａおよびＲ４ｂは一緒に結合してシクロプロピルもしくはオキセタニルを形成してもよく、
または、Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂ、もしくは、Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ２ａもしくはＲ２b、もしくは、Ｒ２ａもしくはＲ２bおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂは一緒に結合してＣ１−４架橋アルキル基を形成してもよい。
【００６７】
１つの実施形態では、ＷがＣＨ２−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＲ８、ＣＨ２−ＮＲ８またはＮＲ８−ＣＨ２である場合、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素、ハロゲン（フッ素または塩素といった）、Ｃ１−４アルキル（メチル、エチルまたはイソプロピルといった）、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−４アルキル（ヒドロキシメチルといった）、Ｃ１−４アルキオキシ（メトキシといった）、Ｃ３−６シクロアルキル（シクロプロピルといった）、ハロＣ１−４アルキル（モノフルオロメチルまたはトリフルオロメチルとった）、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択され、
または、Ｒ２ａおよびＲ２bもしくはＲ４ａおよびＲ４ｂは一緒に＝Ｏであってもよく、
または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂもしくはＲ２ａおよびＲ２bもしくはＲ４ａおよびＲ４ｂは一緒に結合してシクロプロピルもしくはオキセタニルを形成してもよく、
または、Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂ、もしくは、Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ２ａもしくはＲ２b、もしくは、Ｒ２ａもしくはＲ２bおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂは一緒に結合してＣ１−４架橋アルキル基を形成してもよい。
【００６８】
１つの実施形態では、ＷがＣＲ６Ｒ７またはＯである場合、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素、ハロゲン（フッ素または塩素といった）、Ｃ１−４アルキル（メチル、エチルまたはイソプロピルといった）、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−４アルキル（ヒドロキシメチルといった）、Ｃ１−４アルキオキシ（メトキシといった）、Ｃ３−６シクロアルキル（シクロプロピルといった）、ハロＣ１−４アルキル（モノフルオロメチルまたはトリフルオロメチルといった）、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択され、
または、Ｒ２ａおよびＲ２bもしくはＲ４ａおよびＲ４ｂは一緒に＝Ｏであってもよく、
または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２bもしくはＲ４ａおよびＲ４ｂは一緒に結合してシクロプロピルもしくはオキセタニルを形成してもよく、
または、Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂ、もしくは、Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ２ａもしくはＲ２b、もしくは、Ｒ２ａもしくはＲ２bおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂは一緒に結合してＣ１−４架橋アルキル基を形成してもよく、
ただし、ＸおよびＹが双方とも窒素である以外の場合、
・ＷがＣＲ６Ｒ７であり、ＶがＣＲ４ａＲ４ｂであり、ＸがＣＨであり、Ｙが窒素であり、およびＲ５が２，４−ジフルオロベンジル以外である場合を除いて、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは全てが水素であるわけではない。
【００６９】
１つの実施形態では、Ｗが不在である場合、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素、ハロゲン（フッ素または塩素といった）、Ｃ１−４アルキル（メチル、エチルまたはイソプロピルといった）、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−４アルキル（ヒドロキシメチルといった）、Ｃ１−４アルキオキシ（メトキシといった）、Ｃ３−６シクロアルキル（シクロプロピルといった）、ハロＣ１−４アルキル（モノフルオロメチルまたはトリフルオロメチルとった）、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択され、
または、Ｒ２ａおよびＲ２bもしくはＲ４ａおよびＲ４ｂは一緒に＝Ｏであってもよく、
または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂもしくはＲ２ａおよびＲ２bもしくはＲ４ａおよびＲ４ｂは一緒に結合してシクロプロピルもしくはオキセタニルを形成してもよく、
または、Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂ、もしくは、Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ２ａもしくはＲ２b、もしくは、Ｒ２ａもしくはＲ２bおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂは一緒に結合してＣ１−４架橋アルキル基を形成してもよく、
または、Ｒ２ａ／２ｂおよびＲ４ａ／４ｂは一緒に結合して１つ以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい縮合フェニルまたはピリジニル基を形成してもよく、
ただし、
・Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは全てが水素であるわけではなく、
・ＶがＯであり、ＸおよびＹが双方とも窒素である以外の場合、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２bは全てが水素であるわけではない。
【００７０】
１つの実施形態では、ＶはＣＲ４ａＲ４ｂおよびＯから選択される。さらなる実施形態では、ＶはＣＲ４ａＲ４ｂである。
【００７１】
１つの実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素、ハロゲン（フッ素または塩素といった）、Ｃ１−４アルキル（メチル、エチルまたはイソプロピルといった）、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−４アルキル（ヒドロキシメチルといった）、Ｃ１−４アルキオキシ（メトキシといった）、Ｃ３−６シクロアルキル（シクロプロピルといった）、ハロＣ１−４アルキル（モノフルオロメチルまたはトリフルオロメチルといった）、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択され、ただし、ＷがＣＲ６Ｒ７またはＯであり、ＸおよびＹが双方とも窒素である以外の場合、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの全てが水素であるわけではない。
【００７２】
１つの実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素、フッ素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、シクロプロピル、モノフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択され、ただし、全てが水素であるわけでない。
【００７３】
１つの実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素、フッ素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、シクロプロピル、モノフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびニトリルから独立して選択され、ただし、全てが水素であるわけではない。
【００７４】
さらなる実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素およびメチルから独立して選択され、ただし、ＷがＣＲ６Ｒ７またはＯであり、ＸおよびＹが双方とも窒素である以外の場合、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの全てが水素であるわけではない。さらなる実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは全て水素であり、Ｒ２ａはメチルである。
【００７５】
１つの実施形態では、Ｒ２ａおよびＲ２bは双方とも水素もしくはＣ１−４アルキル（メチルといった）であり、または、一方が水素で他方がＣ１−４アルキル（メチルまたはエチルといった）もしくはメトキシメチルであり、または、Ｒ２ａおよびＲ２bは一緒に結合してオキセタニルもしくはシクロプロピルを形成する。
【００７６】
１つの実施形態では、Ｒ２ａおよびＲ２bは双方とも水素もしくはＣ１−４アルキル（メチルといった）であり、または、一方は水素、他方はＣ１−４アルキル（メチルまたはエチルといった）であり、または、Ｒ２ａおよびＲ２bは一緒に結合して、オキセタニルもしくはシクロプロピルを形成する。
【００７７】
１つの実施形態では、Ｒ２bはＣ１−４アルキル（メチルといった）であり、Ｒ２ａは水素である。１つの実施形態では、Ｒ２bはＣ１−４アルキル（メチルといった）であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは全て水素である。
【００７８】
１つの実施形態では、Ｗは不在であり、ＶはＣＲ４ａＲ４ｂである。
【００７９】
１つの実施形態では、Ｗが不在である場合、点線は二重結合を形成する。１つの実施形態では、Ｗが不在である場合、点線は二重結合を形成し、Ｒ２bおよびＲ４ｂはメチルである。
【００８０】
Ｗが不在であり、ＶがＣＲ４ａＲ４ｂである場合、１つの実施形態では：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり；
Ｒ２ａおよびＲ２b双方とも水素もしくはＣ１−４アルキル（メチルといった）であり、もしくは、一方が水素、他方がＣ１−４アルキル（メチルまたはエチルといった）であり、もしくは、Ｒ２ａおよびＲ２bは一緒に結合してオキセタニルを形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは双方とも水素、ハロゲン（フッ素といった）もしくはＣ１−４アルキル（メチルといった）であり、もしくは、一方が水素、他方がＣ１−４アルキル（メチルといった）であり；または、
Ｒ２ａ／２ｂおよびＲ４ａ／４ｂは一緒に結合して１つ以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい縮合フェニルもしくはピリジニル基を形成し；または
Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂは一緒に結合してエチレン基といったＣ１−４架橋アルキル基を形成し；または、
Ｒ２ａもしくはＲ２bおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂは一緒に結合してメチレン基といったＣ１−４架橋アルキル基を形成し；ただし、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは全てが水素であるわけではない。
【００８１】
Ｗが不在であり、ＶがＣＲ４ａＲ４ｂである場合、さらなる実施形態では：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり；
Ｒ２ａおよびＲ２b双方とも水素もしくはＣ１−４アルキル（メチルといった）であり、もしくは、一方が水素、他方がＣ１−４アルキル（メチルといった）であり、もしくは、Ｒ２ａおよびＲ２bは一緒に結合してオキセタニルを形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは双方とも水素、ハロゲン（フッ素といった）もしくはＣ１−４アルキル（メチルといった）であり、もしくは、一方が水素、他方がＣ１−４アルキル（メチルといった）であり；または、
Ｒ２ａ／２ｂおよびＲ４ａ／４ｂは一緒に結合して１つ以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい縮合フェニルもしくはピリジニル基を形成し；または、
Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂは一緒に結合してエチレン基といったＣ１−４架橋アルキル基を形成し；ただし、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは全てが水素であるわけではない。
【００８２】
Ｗが不在であり、ＶがＣＲ４ａＲ４ｂである場合、さらなる実施形態では：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり；
Ｒ２ａおよびＲ２b双方とも水素もしくはＣ１−４アルキル（メチルといった）であり、もしくは、一方が水素、他方がＣ１−４アルキル（メチルといった）であり、もしくはＲ２ａおよびＲ２bは一緒に結合してオキセタニルを形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは双方とも水素、ハロゲン（フッ素といった）もしくはＣ１−４アルキル（メチルといった）であり、もしくは、一方が水素、他方がＣ１−４アルキル（メチルといった）であり；または、
Ｒ２ａ／２ｂおよびＲ４ａ／４ｂは一緒に結合して縮合非置換フェニルもしくはピリジニル基を形成し；または、
Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂは一緒に結合して、エチレン基といったＣ１−４架橋アルキル基を形成し；
ただし、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは全てが水素であるわけではない。
【００８３】
１つの実施形態では、Ｗが不在である場合、Ｒ２ａ／Ｒ２bおよびＲ４ａ／Ｒ４ｂは一緒に結合して、１つ以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよいフェニル基を形成する。
【００８４】
１つの実施形態では、Ｗが不在である場合、Ｒ２ａ／Ｒ２bおよびＲ４ａ／Ｒ４ｂは一緒に結合して、ハロゲン（フッ素といった）、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−４アルキル（ヒドロキシメチルといった）、Ｃ１−４アルキオキシ（メトキシといった）およびニトリルから選択される１つ以上の置換基（たとえば、１つ）Ｒ１０で置換されているフェニル基を形成する。１つの実施形態では、Ｗが不在である場合、Ｒ２ａ／Ｒ２bおよびＲ４ａ／Ｒ４ｂは一緒に結合してハロゲン（フッ素といった）、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキオキシ（メトキシといった）およびニトリルから選択される１つ以上の置換基（たとえば、１つ）Ｒ１０で置換されているフェニル基を形成する。１つの実施形態では、Ｗが不在である場合、Ｒ２ａ／Ｒ２bおよびＲ４ａ／Ｒ４ｂは一緒に結合して、ハロゲン（フッ素といった）から選択される１つ以上の置換基（たとえば、１つ）Ｒ１０で置換されているフェニル基を形成する。
【００８５】
１つの実施形態では、Ｗが不在である場合、Ｒ２ａ／Ｒ２bおよびＲ４ａ／Ｒ４ｂは一緒に結合して非置換フェニル基を形成する。
【００８６】
１つの実施形態では、Ｗが不在である場合、Ｒ２ａ／Ｒ２bおよびＲ４ａ／Ｒ４ｂは一緒に結合して、１つ以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよいピリジニル基（たとえば、ピリジニルのｂ−面（ｂ−ｆａｃｅ）またはｃ−面（ｃ−ｆａｃｅ）を介して）を形成する。１つの実施形態では、Ｗが不在である場合、Ｒ２ａ／Ｒ２bおよびＲ４ａ／Ｒ４ｂは一緒に結合して、非置換ピリジニル基（たとえば、ピリジニルのｂ面またはｃ面を介して）を形成する。
【００８７】
１つの実施形態では、Ｗが不在でありＶがＣＲ４ａＲ４ｂである場合、Ｒ２ａおよびＲ２bは双方とも水素もしくはＣ１−４アルキル（メチルといった）であり、または、一方が水素、他方がＣ１−４アルキル（メチルまたはエチルといった）であり、または、Ｒ２ａおよびＲ２bは一緒に結合してオキセタニルもしくはシクロプロピル（オキセタニルといった）を形成し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは全て水素である。
【００８８】
１つの実施形態では、Ｗは不在であり、ＶはＯである。
【００８９】
Ｗが不在である時、ＶはＯである場合、１つの実施形態では：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり；ならびに、
Ｒ２ａおよびＲ２bは双方ともＣ１−４アルキル（メチルといった）であり、または、一方が水素、他方がＣ１−４アルキル（メチルといった）である。
【００９０】
さらなる実施形態では、Ｗが不在である場合：
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂのうち少なくとも１つはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−４アルキル、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択され、
または、Ｒ２ａおよびＲ２bもしくはＲ４ａおよびＲ４ｂは一緒に＝Ｏであってもよく、
または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂもしくはＲ２ａおよびＲ２bもしくはＲ４ａおよびＲ４ｂは一緒に結合してシクロプロピルもしくはオキセタニルを形成してもよく、
または、Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂ、もしくは、Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ２ａもしくはＲ２b、もしくは、Ｒ２ａもしくはＲ２bおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂは一緒に結合してＣ１−４架橋アルキル基を形成してもよい。
【００９１】
さらなる実施形態では、Ｗが不在、ＶがＯ、ＸがＣＨ、ＹがＣＲ９であり、または、ＸおよびＹのうち一方がＣＲ９で他方が窒素である場合：
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２bのうち少なくとも１つは独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−４アルキル、メトキシメチルおよびニトリルから選択され、
または、Ｒ２ａおよびＲ２bは一緒に＝Ｏであってもよく、
または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂもしくはＲ２ａおよびＲ２b、は一緒に結合してシクロプロピルもしくはオキセタニルを形成してもよく、
または、Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ２ａもしくはＲ２bは一緒に結合してＣ１−４架橋アルキル基を形成してもよく、
【００９２】
１つの実施形態では、ＶがＣＲ４ａＲ４ｂである場合、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素またはＣ１−４アルキル（メチルまたはエチルといった）である。
【００９３】
１つの実施形態では、ＷがＯであり、ＶはＣＲ４ａＲ４ｂである。
【００９４】
１つの実施形態では、ＷがＯであり、ＶがＣＲ４ａＲ４ｂである場合、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは双方とも水素またはＣ１−４アルキル（メチルまたはエチルといった）である。
【００９５】
１つの実施形態では、ＷがＯであり、ＶがＣＲ４ａＲ４ｂである場合、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは双方ともＣ１−４アルキル（メチルまたはエチルといった）である。
【００９６】
ＷがＯであり、ＶがＣＲ４ａＲ４ｂである場合、１つの実施形態では：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり、または、一方が水素、他方がＣ１−４アルキル（メチルといった）であり；
Ｒ２ａおよびＲ２bのうち一方が水素、他方がＣ１−４アルキル（メチルまたはエチルといった）もしくはメトキシメチルであり、または、Ｒ２ａおよびＲ２bは双方ともＣ１−４アルキル（メチルといった）であり；ならびに、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは双方とも水素である。
【００９７】
ＷがＯであり、ＶがＣＲ４ａＲ４ｂである場合、１つの実施形態では：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり、または、一方が水素、他方がＣ１−４アルキル（メチルといった）であり；
Ｒ２ａおよびＲ２bのうち一方は水素、他方はＣ１−４アルキル（メチルまたはエチルといった）であり；ならびに、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは双方とも水素である。
【００９８】
ＷがＯであり、ＶがＣＲ４ａＲ４ｂである場合、さらなる実施形態では：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり；
Ｒ２ａおよびＲ２bのうち一方は水素、他方はＣ１−４アルキル（メチルといった）であり；
ならびに、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは双方とも水素である。
【００９９】
さらなる実施形態では、ＷがＣＲ６Ｒ７またはＯの場合：
（ｉ）ＸおよびＹは双方とも窒素であり、そのとき：
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−４アルキル、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択され；もしくは、
Ｒ２ａおよびＲ２bもしくはＲ４ａおよびＲ４ｂは一緒に＝Ｏであってもよく；もしくは、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂもしくはＲ２ａおよびＲ２bもしくはＲ４ａおよびＲ４ｂは一緒に結合してシクロプロピルもしくはオキセタニルを形成してもよく、
もしくは、Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂ、もしくは、Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ２ａもしくはＲ２b、もしくは、Ｒ２ａもしくはＲ２bおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂは一緒に結合してＣ１−４架橋アルキル基を形成してもよく；または、
（ｉｉ）ＸはＣＨ、ＹはＣＲ９であり、もしくは、ＸおよびＹのうち一方がＣＲ９、他方が窒素であり、そのとき：
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂのうち少なくとも１つは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−４アルキル、メトキシメチルおよびニトリルから選択され；
もしくは、Ｒ２ａおよびＲ２bもしくはＲ４ａおよびＲ４ｂは一緒に＝Ｏであってもよく；
もしくは、Ｒ１ａおよびＲ１ｂもしくはＲ２ａおよびＲ２bもしくはＲ４ａおよびＲ４ｂは一緒に結合してシクロプロピルもしくはオキセタニルを形成してもよく；
もしくは、Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂ、もしくは、Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ２ａもしくはＲ２b、もしくは、Ｒ２ａもしくはＲ２bおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂは一緒に結合してＣ１−４架橋アルキル基を形成してもよい。
【０１００】
さらなる実施形態では、ＷがＣＲ６Ｒ７であり、ＶがＣＲ４ａＲ４ｂであり、ＸがＣＨであり、Ｙが窒素であり、ならびに、Ｒ５が、フェニル基上で単一のフッ素置換基、単一のニトリル置換基、１つのニトリルおよび１つのフッ素置換基、２つのニトリル置換基または２，３−ジフルオロ、２，５−ジフルオロ、２，６−ジフルオロもしくは３，４−ジフルオロで置換されていてもよく、メチレン基上でヒドロキシルによって置換されていてもよいベンジル；および、フッ素およびヒドロキシルから選択される１または２つの置換基で置換されているＣ２−４アルキルである場合、そのとき：
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−４アルキル、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択され、
または、Ｒ２ａおよびＲ２bもしくはＲ４ａおよびＲ４ｂは一緒に＝Ｏであってもよく、
または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂもしくはＲ２ａおよびＲ２bもしくはＲ４ａおよびＲ４ｂは一緒に結合してシクロプロピルまたはオキセタニルを形成してもよく、
または、Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂ、もしくは、Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ２ａもしくはＲ２b、もしくは、Ｒ２ａもしくはＲ２bおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂは一緒に結合してＣ１−４架橋アルキル基を形成してもよい。
【０１０１】
１つの実施形態では、ＷはＣＲ６Ｒ７であり、ＶはＣＲ４ａＲ４ｂである。ＷがＣＲ６Ｒ７であり、ＶがＣＲ４ａＲ４ｂである場合、１つの実施形態では：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり；
Ｒ２ａおよびＲ２bは双方とも水素であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは双方とも水素であり；ならびに、
Ｒ６およびＲ７は双方とも水素であり、
ただし、ＸがＣＨであり、Ｙが窒素であり、Ｒ５が２，４−ジフルオロベンジル以外である場合である。
【０１０２】
１つの実施形態では、ＷはＮＲ８であり、ＶはＣＲ４ａＲ４ｂである。
【０１０３】
ＷがＮＲ８であり、ＶがＣＲ４ａＲ４ｂである場合、１つの実施形態では：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり；
Ｒ２ａおよびＲ２bは一緒に＝Ｏであり、または、Ｒ２ａおよびＲ２bのうち一方が水素であり、他方はＣ１−４アルキル（メチルといった）であり、または、Ｒ２ａおよびＲ２bの双方が水素であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは一緒に＝Ｏであり、双方は水素であり；ならびに、
Ｒ８は水素またはＣ１−４アルキル（メチルといった）である。
【０１０４】
ＷがＮＲ８であり、ＶがＣＲ４ａＲ４ｂである場合、１つの実施形態では：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり；
Ｒ２ａおよびＲ２bは一緒に＝Ｏであり、または、Ｒ２ａおよびＲ２bのうち一方は水素、他方はＣ１−４アルキル（メチルといった）であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは双方とも水素であり；ならびに、
Ｒ８は水素またはＣ１−４アルキル（メチルといった）である。
【０１０５】
ＷがＮＲ８であり、ＶがＣＲ４ａＲ４ｂである場合、さらなる実施形態では：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり；
Ｒ２ａおよびＲ２bは一緒に＝Ｏであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは双方とも水素であり；ならびに、
Ｒ８は水素である。
【０１０６】
１つの実施形態では、ＷはＯＣＨ２であり、ＶはＣＲ４ａＲ４ｂである。
【０１０７】
ＷがＯＣＨ２であり、ＶがＣＲ４ａＲ４ｂである場合、１つの実施形態では：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり；
Ｒ２ａおよびＲ２bは双方とも水素であり；ならびに
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは双方とも水素である。
【０１０８】
１つの実施形態では、ＷはＣＨ２Ｏであり、ＶはＣＲ４ａＲ４ｂである。
【０１０９】
ＷがＣＨ２Ｏであり、ＶがＣＲ４ａＲ４ｂである場合、１つの実施形態では：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり；
Ｒ２ａおよびＲ２bは双方とも水素であり；ならびに
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは双方とも水素である。
【０１１０】
１つの実施形態では、Ｒ５は：フェニル基上で、１または２つのフッ素置換基で置換されていてもよく、メチレン上でヒドロキシルで置換されていてもよいベンジル；ならびに、１または２つのフッ素置換基で置換されているＣ２−４アルキルから選択される。
【０１１１】
１つの実施形態では、Ｒ５は、フェニル基上でフッ素およびニトリルから選択される１または２つの置換基によって置換されていてもよく、メチレン上でヒドロキシルによって置換されていてもよいベンジルである。別の実施形態では、Ｒ５は、フェニル基上で、フッ素およびニトリルから選択される１または２つの置換基で置換されていてもよく、メチレン上でヒドロキシルで置換されていてもよいベンジルである。
【０１１２】
１つの実施形態では、Ｒ５は、フェニル基上でフッ素から選択される１または２つの置換基によって置換されていてもよいベンジルであり、ここで、メチレンは、ヒドロキシル基によって置換されていてもよい（たとえば、Ｒ５は−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−２−フルオロフェニル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−３−フルオロフェニル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−４−フルオロフェニル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−２，３−ジフルオロフェニル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−２，４−ジフルオロフェニル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−２，５−ジフルオロフェニル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−２，６−ジフルオロフェニルおよび−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−３，４−ジフルオロフェニルから選択される）。
【０１１３】
１つの実施形態では、Ｒ５は、フェニル基上で、１または２つのフッ素である置換基で置換されていてもよく、メチレン上でヒドロキシルで置換されていてもよいベンジルである。別の実施形態では、Ｒ５は、フェニル基上で、１または２つのフッ素置換基で置換されており、メチレン上でヒドロキシルで置換されていてもよいベンジルである。
【０１１４】
別の実施形態では、Ｒ５は、フェニル基上で、１または２つのフッ素置換基で置換されており、メチレン上でヒドロキシルで置換されているベンジルである。
【０１１５】
１つの実施形態では、Ｒ５は、フェニル基上で、１または２つのフッ素で置換されていてもよい（たとえば、置換されている）ベンジルである。
【０１１６】
１つの実施形態では、Ｒ５は、フェニル基上で、１または２つのフッ素で置換されていてもよいベンジルであり、ここで、メチレンは、ヒドロキシル基で置換されていてもよい（たとえば、Ｒ５は−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−２−フルオロフェニル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−３−フルオロフェニル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−４−フルオロフェニル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−２，３−ジフルオロフェニル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−２，４−ジフルオロフェニルおよび−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−３，４−ジフルオロフェニルから選択される）。
【０１１７】
１つの実施形態では、Ｒ５は、フェニル基上で、１または２つのフッ素で置換されていてもよいベンジルであり、ここで、メチレンはヒドロキシル基で置換されていてもよい（たとえば、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−４−フルオロフェニルまたは−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−２，４−ジフルオロフェニル）。
【０１１８】
さらなる実施形態では、Ｒ５は、フェニル基上で、１つのフッ素で置換されていてもよいベンジル（２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジルもしくは４−フルオロベンジルといった）、２つのフッ素で置換されていてもよいベンジル（２，３−ジフルオロベンジル、２，４−ジフルオロベンジルもしくは２，６−ジフルオロベンジルといった）、１つのフッ素および１つのニトリルで置換されていてもよいベンジル（２−シアノ−４−フルオロベンジルといった）である。
【０１１９】
さらなる実施形態では、Ｒ５は、フェニル基上で、１つのフッ素で置換されていてもよいベンジル（４−フルオロベンジルといった）、２つのフッ素で置換されていてもよいベンジル（２，４−ジフルオロベンジルといった）、または、１つのフッ素および１つのニトリルで置換されていてもよいベンジル（２−シアノ−４−フルオロベンジルといった）である。
【０１２０】
１つの実施形態では、Ｒ５はメチレン上でヒドロキシル基で置換されており、フェニル基上で非置換である、ベンジルである。
【０１２１】
１つの実施形態では、Ｒ５は、フェニル基がフッ素から選択される１または２つの置換基で置換されていてもよい、−ＣＨ（ＯＨ）−フェニルである。
【０１２２】
１つの実施形態では、Ｒ５は、フェニル基上で、１もしくは２つのフッ素で置換されていてもよいベンジル（２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２，３−ジフルオロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２，５−ジフルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジルもしくは３，４−ジフルオロベンジルといった）、もしくは、１つのフッ素および１つのニトリルで置換されていてもよいベンジル（２−シアノ−４−フルオロベンジルといった）であり、ここで、メチレンはヒドロキシル基で置換されていてもよく（−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−２−フルオロフェニル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−３−フルオロフェニル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−４−フルオロフェニル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−２，３−ジフルオロフェニル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−２，４−ジフルオロフェニルもしくは−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−３，４−ジフルオロフェニルといった）、または、Ｒ５は、ヒドロキシル基で置換されているＣ２−４アルキル（１−ヒドロキシブチルといった）、もしくは、１もしくは２つのフッ素で置換されているＣ２−４アルキル（１，１−ジフルオロプロピルもしくは１，１−ジフルオロブチルといった）である。
【０１２３】
別のさらなる実施形態では、Ｒ５は、非置換ベンジルおよびフェニル基上で１つのフッ素で置換されているベンジルから選択される。１つの実施形態では、Ｒ５は、フェニル基上で、１または２つのフッ素で置換されていてもよいベンジル（４−フルオロベンジルまたは２，４−ジフルオロベンジルといった）である。１つの実施形態では、Ｒ５は、フェニル基上で、２つのフッ素で置換されていてもよいベンジル（２，４−ジフルオロベンジルといった）である。別のさらなる実施形態では、Ｒ５は、フェニル基上で、１つのフッ素で置換されていてもよいベンジルである。別のさらなる実施形態では、Ｒ５は４−フルオロベンジルである。
【０１２４】
１つの実施形態では、Ｒ５はフッ素およびヒドロキシルから選択される１または２つの置換基で置換されているＣ２−４アルキルである。
【０１２５】
１つの実施形態では、Ｒ５は、１つのヒドロキシルで置換されているＣ２−４アルキル（１−ヒドロキシブチルといった）である。
【０１２６】
代替実施形態では、Ｒ５は１または２つのフッ素で置換されているＣ２−４アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ５は２つのフッ素で置換されているＣ２−４アルキルである。別のさらなる実施形態では、Ｒ５は２つのフッ素で置換されているブチルである。別のさらなる実施形態では、Ｒ５は１，１−ジフルオロプロピルまたは１，１−ジフルオロブチルである。１つの実施形態では、Ｒ５はジフルオロブチル（１，１−ジフルオロブチルといった）である。１つの実施形態では、ＸがＣＨであり、Ｙが窒素である場合、Ｒ５はジフルオロブチル（１，１−ジフルオロブチルといった）である。
【０１２７】
下位式
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、Ｎ−オキシド、薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒化合物は：
式中、ＸはＣＲ９、ＹはＣＲ９であり、もしくは、Ｘは窒素、ＹはＣＲ９であり、もしくはＸはＣＲ９、Ｙは窒素であり、もしくは、ＸおよびＹは窒素であり；
ＷはＣＲ６Ｒ７、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、Ｏ、ＮＲ８および不在から選択され；
ＶはＣＲ４ａＲ４ｂおよびＯから選択され；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素、フッ素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、シクロプロピル、モノフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシメチルおよびニトリルから独立して選択され；または、
Ｒ２ａおよびＲ２bは一緒に結合してオキセタニルを形成し；または、
Ｒ２ａ／２ｂおよびＲ４ａ／４ｂは一緒に結合して縮合フェニルまたはピリジニル基を形成し；
Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂは一緒に結合してエチレン基といったＣ１−４架橋アルキル基を形成し；または、Ｒ２ａもしくはＲ２bおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂは一緒に結合してメチレン基といったＣ１−４架橋アルキル基を形成し、ただし、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、ＷがＣＲ６Ｒ７もしくはＯであり、ＸおよびＹが双方とも窒素である以外の場合を除いて、もしくは、ＷがＣＲ６Ｒ７であり、ＶがＣＲ４ａＲ４ｂであり、ＸがＣＨであり、Ｙが窒素であり、Ｒ５が２，４−ジフルオロベンジル以外である場合を除いて、全てが水素であるわけではなく、また、ただし、Ｗが不在である場合、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは全てが水素であるわけではなく、もしくは、Ｗが不在であり、ＶがＯであり、ＸおよびＹが双方とも窒素である以外の場合、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２bは全てが水素であるわけではなく；ならびに、
Ｒ５は：フェニル基上で１または２つのフッ素で置換されていてもよく、メチレンがヒドロキシル基によって置換されていてもよいベンジル（−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−４−フルオロフェニル、（−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−２，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロベンジルもしくは２，４−ジフルオロベンジルといった）；および１または２つのフッ素およびヒドロキシル基によって置換されているＣ２−４アルキルから選択される、化合物である。
【０１２８】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、Ｎ−オキシド、薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒化合物は：
式中、ＸはＣＲ９、ＹはＣＲ９であり、もしくは、Ｘは窒素、ＹはＣＲ９であり、もしくはＸはＣＲ９、Ｙは窒素であり、もしくは、ＸおよびＹは窒素であり；
ＷはＣＲ６Ｒ７、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、Ｏ、ＮＲ８および不在から選択され；
ＶはＣＲ４ａＲ４ｂおよびＯから選択され；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素、フッ素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、シクロプロピル、モノフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびニトリルから独立して選択され；
または、Ｒ２ａおよびＲ２bは一緒に結合してオキセタニルを形成し；
または、Ｒ２ａ／２ｂおよびＲ４ａ／４ｂは一緒に結合して縮合フェニルもしくはピリジニル基を形成し；
または、Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂは一緒に結合してエチレン基といったＣ１−４架橋アルキル基を形成し；
または、Ｒ２ａもしくはＲ２bおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂは一緒に結合してメチレン基といったＣ１−４架橋アルキル基を形成し、
ただし、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、ＷがＣＲ６Ｒ７もしくはＯであり、ＸおよびＹが双方とも窒素である以外の場合を除いて、もしくは、ＷがＣＲ６Ｒ７であり、ＶがＣＲ４ａＲ４ｂであり、ＸがＣＨであり、Ｙが窒素であり、Ｒ５が２，４−ジフルオロベンジル以外である場合を除いて、全てが水素であるわけではなく、また、ただし、Ｗが不在である場合、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは全てが水素であるわけではなく、もしくは、Ｗが不在であり、ＶがＯであり、ＸおよびＹが双方とも窒素である以外の場合、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２bは全てが水素であるわけではなく；ならびに、
Ｒ５は：フェニル基上で１または２つのフッ素で置換されていてもよく、メチレンがヒドロキシル基によって置換されていてもよいベンジル（−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−４−フルオロフェニル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−２，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロベンジルもしくは２，４−ジフルオロベンジルといった）；および１または２つのフッ素で置換されているＣ２−４アルキルから選択される、化合物である。
【０１２９】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、Ｎ−オキシド、薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒化合物は：
式中、Ｘは窒素、ＹはＣＨであり、もしくは、ＸはＣＨ、Ｙは窒素であり、もしくは、ＸおよびＹは窒素であり；
ＷはＣＲ６Ｒ７、ＣＨ２Ｏ、Ｏ、ＮＲ８および不在から選択され；
ＶはＣＲ４ａＲ４ｂおよびＯから選択され；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素、フッ素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、シクロプロピル、モノフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびニトリルから独立して選択され；
または、Ｒ２ａおよびＲ２bは一緒に結合してオキセタニルを形成し；
または、Ｒ２ａ／２ｂおよびＲ４ａ／４ｂは一緒に結合して非置換縮合フェニルもしくはピリジニル基を形成し；
または、Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂは一緒に結合してエチレン基といったＣ１−４架橋アルキル基を形成し；
または、Ｒ２ａもしくはＲ２bおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂは一緒に結合してメチレン基といったＣ１−４架橋アルキル基を形成し；
ただし、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、ＷがＣＲ６Ｒ７もしくはＯであり、ＸおよびＹが双方とも窒素である以外の場合を除いて、もしくは、ＷがＣＲ６Ｒ７であり、ＶがＣＲ４ａＲ４ｂであり、ＸがＣＨであり、Ｙが窒素であり、Ｒ５が２，４−ジフルオロベンジル以外である場合を除いて、全てが水素であるわけではなく、また、ただし、Ｗが不在である場合、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは全てが水素であるわけではなく、もしくは、Ｗが不在、ＶがＯ、ＸおよびＹが双方とも窒素である以外の場合、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２bは全てが水素であるわけではなく；ならびに、
Ｒ５は：フェニル基上で１または２つのフッ素で置換されていてもよく、メチレンがヒドロキシル基によって置換されていてもよいベンジル（−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−４−フルオロフェニル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−２，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロベンジルもしくは２，４−ジフルオロベンジルといった）；および１または２つのフッ素で置換されているＣ２−４アルキル（たとえば、１，１−ジフルオロブチル）から選択される、化合物である。
【０１３０】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【０１３１】
【化２】
0006381534.tif 000003
の化合物またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、Ｎ−オキシド、薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒化合物であって；  
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｘ、ＹおよびＲ５は本明細書またはいずれかの実施形態で定義される通りであり；ただし、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは全てが水素であるわけではない。
【０１３２】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物であり、ここで、
Ｘは窒素、ＹはＣＨであり、もしくは、ＸはＣＨ、Ｙは窒素であり、もしくは、ＸおよびＹは窒素であり；
点線の結合は一重もしくは二重結合であり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり；
Ｒ２ａおよびＲ２bは双方ともＣ１−４アルキル（メチルといった）であり、もしくは、一方が水素、他方がＣ１−４アルキル（メチルまたはエチルといった）であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは双方とも水素であり、もしくは、Ｒ４ａおよびＲ４ｂのうち一方は水素、他方はＣ１−４アルキル（メチルといった）であり；または、
Ｒ２ａ／２ｂおよびＲ４ａ／４ｂは一緒に結合して縮合非置換フェニルもしくはピリジニル基を形成し；ならびに、
Ｒ５は：フェニル基上で１または２つのヒドロキシルおよびフッ素基で置換されていてもよく、メチレンがヒドロキシル基によって置換されていてもよいベンジル（−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−４−フルオロフェニル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−２，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２−ヒドロキシ−４−フルオロベンジルもしくは２−ヒドロキシメチル−４−フルオロベンジル）；ならびにフッ素およびヒドロキシルから選択される１または２つの置換基で置換されているＣ２−４アルキル（１−ヒドロキシブチル、１，１−ジフルオロプロピルもしくは１，１−ジフルオロブチル、特に１，１−ジフルオロブチルといった）である。
【０１３３】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物であり、ここで、
Ｘは窒素、ＹはＣＨであり、もしくは、ＸはＣＨ、Ｙは窒素であり、もしくは、ＸおよびＹは窒素であり；
点線の結合は一重結合であり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり；
Ｒ２ａおよびＲ２bは双方ともＣ１−４アルキル（メチルといった）であり、もしくは、一方が水素、他方がＣ１−４アルキル（メチルといった）であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは双方とも水素であり；または、
Ｒ２ａ／２ｂおよびＲ４ａ／４ｂは一緒に結合して縮合非置換フェニルもしくはピリジニル基を形成し；ならびに、
Ｒ５は：フェニル基上で１または２つのフッ素で置換されていてもよく、メチレンがヒドロキシル基によって置換されていてもよいベンジル（−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−４−フルオロフェニル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−２，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロベンジルもしくは２，４−ジフルオロベンジル）；およびフッ素およびヒドロキシルから選択される１または２つの置換基で置換されているＣ２−４アルキル（１−ヒドロキシブチル、１，１−ジフルオロプロピルもしくは１，１−ジフルオロブチル、特に１，１−ジフルオロブチルといった）から選択される。
【０１３４】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物であり、ここで、
Ｘは窒素、ＹはＣＨであり、もしくは、ＸはＣＨ、Ｙは窒素であり、もしくは、ＸおよびＹは窒素であり；
点線の結合は二重結合であり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり；
Ｒ２bはＣ１−４アルキル（メチルといった）もしくは水素であり；
Ｒ４ｂはＣ１−４アルキル（メチルといった）もしくは水素であり；
Ｒ５は：フェニル基上で１または２つのフッ素で置換されていてもよく、メチレンがヒドロキシル基によって置換されていてもよいベンジル（−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−４−フルオロフェニル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−２，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロベンジルもしくは２，４−ジフルオロベンジルといった）；ならびに、フッ素およびヒドロキシルから選択される１または２つの置換基で置換されているＣ２−４アルキル（１−ヒドロキシブチル、１，１−ジフルオロプロピルもしくは１，１−ジフルオロブチル、特に１，１−ジフルオロブチルといった）から選択され；ただし、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは全てが水素であるわけではない。
【０１３５】
１つの実施形態では、点線の結合が一重結合の場合、Ｒ２bはＣ１−４アルキル（メチルといった）であり、Ｒ２ａは水素である。１つの実施形態では、Ｒ２bはＣ１−４アルキル（メチルといった）であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは全て水素である。
【０１３６】
１つの実施形態では、式（Ｉ）は、式（Ｉａ）の化合物であり、ここで：ＸはＣＨであり、ＹはＣＨであり、もしくは、Ｘは窒素、ＹはＣＨであり、もしくは、ＸはＣＨ、Ｙは窒素であり、もしくは、ＸおよびＹは窒素であり；
点線の結合は一重または二重結合であり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり；
Ｒ２ａおよびＲ２b双方とも水素もしくはＣ１−４アルキル（メチルといった）であり、もしくは、一方は水素で他方はＣ１−４アルキル（メチルまたはエチルといった）であり、もしくは、Ｒ２ａおよびＲ２bは一緒に結合してオキセタニルを形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは双方とも水素、ハロゲン（フッ素といった）もしくはＣ１−４アルキル（メチルといった）であり、または、一方が水素、他方がＣ１−４アルキル（メチルといった）であり；または、
Ｒ２ａ／２ｂおよびＲ４ａ／４ｂは一緒に結合して１つ以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい縮合フェニルもしくはピリジニル基を形成し；もしくは、Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂは一緒に結合してエチレン基といったＣ１−４架橋アルキル基を形成し；もしくは、Ｒ２ａもしくはＲ２bおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂは一緒に結合してメチレン基といったＣ１−４架橋アルキル基を形成し；ただし、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは全てが水素であるわけではなく；ならびに、
Ｒ５は：フェニル基上で１または２つのフッ素で置換されていてもよく、メチレンがヒドロキシル基によって置換されていてもよいベンジル（−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−４−フルオロフェニル，−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−２，４−ジフルオロフェニル，４−フルオロベンジルもしくは２，４−ジフルオロベンジル）；ならびに、１もしくは２つのフッ素で置換されているＣ２−４アルキル（１，１−ジフルオロブチルといった）から選択される。
【０１３７】
式（Ｉａ）の化合物の１つの実施形態では：
Ｘは窒素、ＹはＣＨであり、もしくは、ＸはＣＨ、Ｙは窒素であり、もしくは、ＸおよびＹは窒素であり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり；
Ｒ２ａおよびＲ２b双方とも水素もしくはＣ１−４アルキル（メチルといった）であり、もしくは、一方が水素、他方がＣ１−４アルキル（メチルといった）であり、もしくは、Ｒ２ａおよびＲ２bは一緒に結合してオキセタニルを形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは双方とも水素、ハロゲン（フッ素といった）もしくはＣ１−４アルキル（メチルといった）であり、または、一方が水素、他方がＣ１−４アルキル（メチルといった）であり；または、
Ｒ２ａ／２ｂおよびＲ４ａ／４ｂは一緒に結合して１つ以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい縮合フェニルもしくはピリジニル基を形成し；または、
Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂは一緒に結合してエチレン基といったＣ１−４架橋アルキル基を形成し；ただし、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは全てが水素であるわけではなく；ならびに、
Ｒ５は、フェニル基上で１もしくは２つのフッ素で置換されていてもよいベンジル（４−フルオロベンジルもしくは２，４−ジフルオロベンジル）である。
【０１３８】
式（Ｉａ）の化合物のさらなる実施形態では：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり；
Ｒ２ａおよびＲ２b双方とも水素もしくはＣ１−４アルキル（メチルといった）であり、もしくは、一方が水素、他方がＣ１−４アルキル（メチルといった）であり、もしくは、Ｒ２ａおよびＲ２bは一緒に結合してオキセタニルを形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは双方とも水素、ハロゲン（フッ素といった）もしくはＣ１−４アルキル（メチルといった）であり、もしくは、一方が水素、他方がＣ１−４アルキル（メチルといった）であり；または、
Ｒ２ａ／２ｂおよびＲ４ａ／４ｂは一緒に結合して縮合非置換フェニルもしくはピリジニル基を形成し；または、
Ｒ１ａもしくはＲ１ｂおよびＲ４ａもしくはＲ４ｂは一緒に結合してエチレン基といったＣ１−４架橋アルキル基を形成し；ただし、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは全てが水素であるわけではなく；ならびに、
Ｒ５は４−フルオロベンジルである。
【０１３９】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物であり、ここで：
Ｘは窒素、ＹはＣＨであり、もしくは、ＸはＣＨ、Ｙは窒素であり、もしくは、ＸおよびＹは窒素であり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり；
Ｒ２ａ／２ｂおよびＲ４ａ／４ｂは一緒に結合して１つ以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい縮合フェニルもしくはピリジニル基を形成し；ならびに、
Ｒ５は：フェニル基上で１もしくは２つのフッ素で置換されていてもよく、メチレンがヒドロキシル基によって置換されていてもよいベンジル（たとえば−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−４−フルオロフェニルもしくは−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−２，４−ジフルオロフェニル）、フェニル基上で１つのフッ素で置換されていてもよいベンジル（４−フルオロベンジルといった），２つのフッ素で置換されていてもよいベンジル（２，４−ジフルオロベンジルといった）、もしくは、１つのフッ素および１つのニトリルで置換されていてもよいベンジル（２−シアノ−４−フルオロベンジルといった）；ならびに、フッ素およびヒドロキシルから選択される１もしくは２つの置換基で置換されているＣ２−４アルキル（１−ヒドロキシブチルおよび１，１−ジフルオロブチルといった）から選択される。
【０１４０】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物であり、ここで：
Ｘは窒素、ＹはＣＨであり、もしくは、ＸはＣＨ、Ｙは窒素であり、もしくは、ＸおよびＹは窒素であり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり；
Ｒ２ａ／２ｂおよびＲ４ａ／４ｂは一緒に結合して１つ以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい縮合フェニルもしくはピリジニル基を形成し；ならびに、
Ｒ５は：フェニル基上で１または２つのフッ素で置換されていてもよく、メチレンがヒドロキシル基によって置換されていてもよいベンジル（−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−４−フルオロフェニル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−２，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロベンジルもしくは２，４−ジフルオロベンジルといった）；および、１または２つのフッ素で置換されているＣ２−４アルキル（１，１−ジフルオロブチルといった）から選択される。
【０１４１】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物であり、ここで：
Ｘは窒素、ＹはＣＨであり、もしくは、ＸはＣＨ、Ｙは窒素であり、もしくは、ＸおよびＹは窒素であり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり；
Ｒ２ａ／２ｂおよびＲ４ａ／４ｂは一緒に結合して縮合非置換フェニルを形成し；ならびに、
Ｒ５は：フェニル基上で１または２つのフッ素で置換されていてもよく、メチレンがヒドロキシル基によって置換されていてもよいベンジル（−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−４−フルオロフェニル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−２，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロベンジルもしくは２，４−ジフルオロベンジルといった）；および、１または２つのフッ素で置換されているＣ２−４アルキル（１，１−ジフルオロブチルといった）から選択される。
【０１４２】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
【０１４３】
【化３】
0006381534.tif 000004
の化合物またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、Ｎ−オキシド、薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒化合物であって；
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｘ、ＹおよびＲ５は本明細書またはいずれかの実施形態で定義される通りであり；ただし、ＸおよびＹが双方とも窒素である以外の場合、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２bは全てが水素であるわけではない。
【０１４４】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｂ）の化合物であり、ここで：
Ｘは窒素、ＹはＣＨであり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり；
Ｒ２ａおよびＲ２bは双方ともＣ１−４アルキル（メチルといった）であり、または、一方は水素、他方はＣ１−４アルキル（メチルといった）であり；ならびに、
Ｒ５は、フェニル基上で、１もしくは２つのフッ素で置換されていてもよいベンジル（４−フルオロベンジルもしくは２，４−ジフルオロベンジルといった）である。  
【０１４５】
式（Ｉｂ）の化合物の１つの実施形態では：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり、または、一方が水素、他方がＣ１−４アルキル（メチルといった）であり；
Ｒ２ａおよびＲ２bのうち一方は水素、他方はＣ１−４アルキル（メチルまたはエチルといった）であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは双方とも水素であり；ならびに、
Ｒ５は４−フルオロベンジルである。
【０１４６】
式（Ｉｂ）の化合物のさらなる実施形態では：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり；
Ｒ２ａおよびＲ２bのうち一方は水素、他方はＣ１−４アルキル（メチルといった）であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは双方とも水素であり；ならびに、
Ｒ５は４−フルオロベンジルである。
【０１４７】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）：
【０１４８】
【化４】
0006381534.tif 000005
の化合物またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、Ｎ−オキシド、薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒化合物であって；
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｘ、ＹおよびＲ５は本明細書またはいずれかの実施形態で定義される通りであり；ただし、ＸおよびＹが双方とも窒素である以外の場合、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは全てが水素であるわけではない。
【０１４９】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）の化合物であり、ここで：Ｘは窒素、ＹはＣＨであり、または、ＸはＣＨ、Ｙは窒素であり、もしくはＸおよびＹは窒素であり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり、または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのうち一方が水素、他方がＣ１−４アルキル（メチルといった）であり；
Ｒ２ａおよびＲ２bのうち一方は水素、他方はＣ１−４アルキル（メチルまたはエチルといった）もしくはメトキシメチルであり、または、Ｒ２ａおよびＲ２bは双方ともＣ１−４アルキル（メチルといった）であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは双方とも水素であり；
Ｒ５は：フェニル基上で１または２つのフッ素で置換されていてもよく、メチレンがヒドロキシル基によって置換されていてもよいベンジル（−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−４−フルオロフェニル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−２，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロベンジルもしくは２，４−ジフルオロベンジルといった）；ならびに、フッ素およびヒドロキシルから選択される１または２つの置換基で置換されているＣ２−４アルキル（１−ヒドロキシブチル、１，１−ジフルオロプロピルもしくは１，１−ジフルオロブチル、特に１，１−ジフルオロブチル）から選択される。
【０１５０】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｃ）の化合物であり、ここで：
Ｘは窒素、ＹはＣＨであり、または、ＸはＣＨ、Ｙは窒素であり、または、ＸおよびＹは窒素であり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり；
Ｒ２ａおよびＲ２bのうち一方は水素、他方はＣ１−４アルキル（メチルといった）であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは双方とも水素であり；
Ｒ５は：フェニル基上で１または２つのフッ素で置換されていてもよく、メチレンがヒドロキシル基によって置換されていてもよいベンジル（−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−４−フルオロフェニル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−２，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロベンジルもしくは２，４−ジフルオロベンジルといった）；ならびにフッ素およびヒドロキシルから選択される１または２つの置換基で置換されているＣ２−４アルキル（１−ヒドロキシブチル、１，１−ジフルオロプロピルもしくは１，１−ジフルオロブチル、特に１，１−ジフルオロブチルといった）から選択される。
【０１５１】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｃ）の化合物であり、ここで：
Ｘは窒素、ＹはＣＨであり、または、ＸはＣＨでＹは窒素であり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり、または、一方が水素、他方がＣ１−４アルキル（メチルといった）であり；
Ｒ２ａおよびＲ２bのうち一方は水素、他方はＣ１−４アルキル（メチルまたはエチルといった）であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは双方とも水素であり；ならびに、
Ｒ５は：フェニル基上で１または２つのフッ素で置換されていてもよく、メチレンがヒドロキシル基によって置換されていてもよいベンジル（−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−４−フルオロフェニル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−２，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロベンジルもしくは２，４−ジフルオロベンジルといった）；および、１または２つのフッ素で置換されているＣ２−４アルキル（１，１−ジフルオロプロピルもしくは１，１−ジフルオロブチル、特に１，１−ジフルオロブチルといった）から選択される。
【０１５２】
式（Ｉｃ）の化合物の１つの実施形態では：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり；
Ｒ２ａおよびＲ２bのうち一方は水素、他方はＣ１−４アルキル（メチルといった）であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは双方とも水素であり；ならびに、
Ｒ５は、フェニル基上で１または２つのフッ素で置換されていてもよいベンジル（４−フルオロベンジルまたは２，４−ジフルオロベンジル）である。
【０１５３】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）：
【０１５４】
【化５】
0006381534.tif 000006
の化合物またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、Ｎ−オキシド、薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒化合物であって；
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、ＹおよびＲ５は本明細書またはいずれかの実施形態で定義される通りであり；ただし、ＸおよびＹが双方とも窒素である以外の場合、ＸがＣＨであり、Ｙが窒素であり、Ｒ５が２，４−ジフルオロベンジル以外である場合を除いて、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは全てが水素であるわけではない。
【０１５５】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｄ）の化合物であり、ここで：
Ｘは窒素、ＹはＣＨであり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり；
Ｒ２ａおよびＲ２bは双方とも水素であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは双方とも水素であり；
Ｒ５は、フェニル基上で、１もしくは２つのフッ素で置換されていてもよいベンジル（４−フルオロベンジルもしくは２，４−ジフルオロベンジルといった）であり；ならびに
Ｒ６およびＲ７は双方とも水素である。
【０１５６】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）：
【０１５７】
【化６】
0006381534.tif 000007
の化合物またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、Ｎ−オキシド、薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒化合物であって；
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ８、Ｘ、ＹおよびＲ５は本明細書またはいずれかの実施形態で定義される通りである。
【０１５８】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｅ）の化合物であり、ここで：
Ｘは窒素、ＹはＣＨであり、または、ＸはＣＨでＹは窒素であり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり；
Ｒ２ａおよびＲ２bは一緒に＝Ｏであり、または、Ｒ２ａおよびＲ２bは双方とも水素であり、または、Ｒ２ａおよびＲ２bのうち一方は水素、他方はＣ１−４アルキル（メチルといった）であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは一緒に＝Ｏであり、または、双方とも水素であり；
Ｒ８は水素またはＣ１−４アルキル（メチルといった）であり；
Ｒ５は：フェニル基上で１または２つのフッ素で置換されていてもよいベンジル（４−フルオロベンジルまたは２，４−ジフルオロベンジルといった）から選択される。
【０１５９】
１つの実施形態では式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）の化合物であり、ここで：
Ｘは窒素、ＹはＣＨであり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり；
Ｒ２ａおよびＲ２bは一緒に＝Ｏであり、または、Ｒ２ａおよびＲ２bのうち一方は水素、他方はＣ１−４アルキル（メチルといった）であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは双方とも水素であり；
Ｒ８は水素またはＣ１−４アルキル（メチルといった）であり；
Ｒ５はフェニル基上で１または２つのフッ素で置換されていてもよいベンジル（４−フルオロベンジルまたは２，４−ジフルオロベンジルといった）である。
【０１６０】
式（Ｉｅ）の化合物の１つの実施形態では：
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり；
Ｒ２ａおよびＲ２bは一緒に＝Ｏであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは双方とも水素であり；
Ｒ８は水素であり；
Ｒ５はフェニル基上で１つのフッ素で置換されていてもよいベンジル（４−フルオロベンジルといった）である。
【０１６１】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は（Ｉｆ）：
【０１６２】
【化７】
0006381534.tif 000008
の化合物またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、Ｎ−オキシド、薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒化合物であり；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｘ、ＹおよびＲ５は、本明細書またはいずれかの実施形態で定義される通りである。
【０１６３】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）の化合物であり、ここで：
Ｘは窒素、ＹはＣＨであり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり；
Ｒ２ａおよびＲ２bは双方とも水素であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは双方とも水素であり；
Ｒ５はフェニル基上で１つのフッ素で置換されていてもよいベンジル（４−フルオロベンジルといった）である。
【０１６４】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｇ）：
【０１６５】
【化８】
0006381534.tif 000009
の化合物またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、Ｎ−オキシド、薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒化合物であって；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｘ、ＹおよびＲ５は、本明細書またはいずれかの実施形態で定義される通りである。
【０１６６】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｇ）の化合物であり、ここで：
Ｘは窒素、ＹはＣＨであり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは双方とも水素であり；
Ｒ２ａおよびＲ２bは双方とも水素であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは双方とも水素であり；
Ｒ５はフェニル基上で１つのフッ素で置換されていてもよいベンジル（４−フルオロベンジルといった）である。
【０１６７】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｈ）：
【０１６８】
【化９】
0006381534.tif 000010
の化合物またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、Ｎ−オキシド、薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒化合物であって；
ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｒ５およびＲ１０は本明細書またはいずれかの実施形態で定義される通りである。
【０１６９】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｈ）の化合物であり、ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは水素およびヒドロキシルから独立して選択される。１つの実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは水素である。
【０１７０】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｈ）の化合物であり、ここで、Ｒ１０はハロゲン（フッ素といった）、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−４アルキル（ヒドロキシメチルといった）、Ｃ１−４アルキオキシ（メトキシといった）およびニトリルから選択される。
【０１７１】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｈ）の化合物であり、ここで、Ｒ１０はハロゲン（フッ素といった）、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキオキシ（メトキシといった）およびニトリルから選択される。別の実施形態では、Ｒ１０はハロゲン、ヒドロキシルまたはヒドロキシメチルである。１つの実施形態では、Ｒ１０はハロゲン（たとえば、フッ素）である。
【０１７２】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）または（Ｉｈ）の化合物であり、ここで、ＸおよびＹは窒素である。
【０１７３】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）または（Ｉｈ）の化合物であり、ここで、ＸはＣＨ、Ｙは窒素である。
【０１７４】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）または（Ｉｈ）の化合物であり、ここで、Ｘは窒素、ＹはＣＨである。
【０１７５】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）または（Ｉｈ）の化合物であり、ここで、Ｘは窒素、ＹはＣＨである。１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）または（Ｉｈ）の化合物であり、ここで、Ｘは窒素、ＹはＣＲ９（ＣＨといった）である。１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）または（Ｉｈ）の化合物であり、ここで、ＹはＣＲ９であり、Ｃ−ＣＮである。
【０１７６】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）または（Ｉｈ）の化合物であり、ここで、Ｒ５はフェニル基上で、１もしくは２つのフッ素で置換されていてもよいベンジル（２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２，３−ジフルオロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、２，５−ジフルオロベンジルもしくは２，６−ジフルオロベンジルもしくはといった）であり、または、Ｒ５は、ヒドロキシル基で置換されているＣ２−４アルキル（１−ヒドロキシブチルといった）、もしくは、１もしくは２つのフッ素で置換されているＣ２−４アルキル（１，１−ジフルオロプロピルもしくは１，１−ジフルオロブチル、たとえば１，１−ジフルオロブチルといった）である。
【０１７７】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）または（Ｉｈ）の化合物であり、ここで、Ｒ５は、フェニル基上で、１もしくは２つのフッ素置換基で置換されていてもよいベンジル（非置換ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２，３−ジフルオロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２，５−ジフルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジルもしくは３，４−ジフルオロベンジルといった）、もしくは、１つのフッ素および１つのニトリルで置換されていてもよいベンジル（２−シアノ−４−フルオロベンジル）であり、ここで、メチレンはヒドロキシル基で置換されていてもよく（たとえば、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ベンジル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−２−フルオロフェニル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−３−フルオロフェニル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−４−フルオロフェニル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−２，３−ジフルオロフェニル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−２，４−ジフルオロフェニル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−２，５−ジフルオロフェニル、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−２，６−ジフルオロフェニルもしくは−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−３，４−ジフルオロフェニル）、または、Ｒ５は、１−ヒドロキシブチル、１，１−ジフルオロプロピルもしくは１，１−ジフルオロブチル、特に１，１−ジフルオロブチルといった、１もしくは２つのフッ素またはヒドロキシルで置換されているＣ２−４アルキルである。
【０１７８】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）または（Ｉｈ）の化合物であり、ここで、Ｒ５は、フェニル基上で、１もしくは２つのフッ素で置換されていてもよいベンジル（４−フルオロベンジルもしくは２，４−ジフルオロベンジルといった）、または、１つのフッ素および１つのニトリルで置換されていてもよいベンジル（２−シアノ−４−フルオロベンジル）であり、ここで、メチレンはヒドロキシル基で置換されていてもよく（たとえば、−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−４−フルオロフェニルもしくは−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−２，４−ジフルオロフェニル）、または、Ｒ５は、１−ヒドロキシブチル、１，１−ジフルオロプロピルもしくは１，１−ジフルオロブチル、特に１，１−ジフルオロブチルといった、１または２つのフッ素もしくはヒドロキシルで置換されているＣ２−４アルキルである。
【０１７９】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）または（Ｉｈ）の化合物であり、ここで、Ｒ５はフェニル基上で１もしくは２つのフッ素で置換されていてもよいベンジル（４−フルオロベンジルもしくは２，４−ジフルオロベンジル）から選択され、ここで、メチレンはヒドロキシル基によって置換されていてもよく（−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−４−フルオロフェニルといった）、または、Ｒ５は、１−ヒドロキシブチルもしくは１，１−ジフルオロブチルといった１または２つのフッ素もしくはヒドロキシルで置換されているＣ２−４アルキルから選択される。
【０１８０】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）または（Ｉｈ）の化合物であり、ここで、Ｒ５は−ＣＨ（ＯＨ）−フェニルであり、ここで、フェニル基は、フッ素から選択される１または２つの置換基で置換されていてもよい。
【０１８１】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）または（Ｉｈ）の化合物であり、ここで、Ｒ５は：フェニル基上で１または２つのフッ素で置換されていてもよいベンジル（４−フルオロベンジルまたは２，４−ジフルオロベンジル）；および、１，１−ジフルオロブチルといった、１または２つのフッ素で置換されているＣ２−４アルキルから選択される。
【０１８２】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）または（Ｉｈ）の化合物であり、ここで、Ｒ５は、フェニル基上で、１または２つのフッ素で置換されていてもよいベンジル（４−フルオロベンジルまたは２，４−ジフルオロベンジル）である。
【０１８３】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）または（Ｉｈ）の化合物であり、ここで、Ｒ５はフッ素およびヒドロキシルから選択される１または２つの置換基で置換されているＣ２−４アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ５は１つのヒドロキシルで置換されているＣ２−４アルキル（１−ヒドロキシブチルといった）である。
【０１８４】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）または（Ｉｈ）の化合物であり、ここで、Ｒ５は１，１−ジフルオロブチルといった、１または２つのフッ素で置換されているＣ２−４アルキルである。
【０１８５】
１つの実施形態では、本発明は，実施例１〜１１９の化合物を含む式（Ｉ）の化合物またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、Ｎ−オキシド、薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒化合物を提供する。１つの実施形態では、本発明は、実施例１〜１１９、特に、実施例１〜２８、３０、３２、３３、３６、３８、４３、４６、４７、５０、５１、５９〜６１および６８〜１１９の化合物を含む式（Ｉ）の化合物またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、Ｎ−オキシド、薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒化合物を提供する。１つの実施形態では、本発明は、実施例１〜６８、特に、実施例１〜２８の化合物を含む式（Ｉ）の化合物またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、Ｎ−オキシド、薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒化合物を提供する。
【０１８６】
１つの実施形態では、実施例１〜６８、特に実施例１〜２８の化合物を含む式（Ｉ）の化合物またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、Ｎ−オキシド、薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒化合物を提供する。
【０１８７】
１つの実施形態では、本発明は、実施例１〜１１９、特に、実施例１〜２８、３０、３２、３３、３６、３８、４３、４６、４７、５０、５１、５９〜６１および６８〜１１９の化合物である式（Ｉ）の化合物またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、Ｎ−オキシド、薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒化合物を提供する。１つの実施形態では、本発明は、実施例１〜６８、特に実施例１〜２８の化合物である式（Ｉ）の化合物またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、Ｎ−オキシド、薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒化合物を提供する。
【０１８８】
１つの実施形態では、本発明は、実施例１〜１１９、特に、実施例１〜２８、３０、３２、３３、３６、３８、４３、４６、４７、５０〜５１、５９〜６１および６８〜１１９の化合物の遊離塩基である式（Ｉ）の化合物またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、Ｎ−オキシド、薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒化合物を提供する。１つの実施形態では、本発明は、実施例１〜６８、特に実施例１〜２８の化合物の遊離塩基である式（Ｉ）の化合物またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、Ｎ−オキシド、薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒化合物を提供する。
【０１８９】
１つの実施形態では、本発明は、実施例１４の化合物の遊離塩基である式（Ｉ）の化合物またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、Ｎ−オキシド、薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒化合物を提供する。
【０１９０】
１つの実施形態では、本発明は、実施例７９の化合物の遊離塩基である式（Ｉ）の化合物またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、Ｎ−オキシド、薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒化合物を提供する。
【０１９１】
１つの実施形態では、本発明は、実施例１０３の化合物の遊離塩基である、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、Ｎ−オキシド、薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒化合物を提供する。
【０１９２】
１つの実施形態では、本発明は、実施例１０４の化合物の遊離塩基である、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性もしくは立体化学的異性体型、Ｎ−オキシド、薬剤的に許容できる塩もしくは溶媒化合物を提供する。
【０１９３】
１つの実施形態では、本発明は：
２−｛［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（２−｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７，７−ジメチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−イル｝−２−オキソエチル）−５−メチルピペラジン−２−イル］メチル｝−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンジヒドロクロリドおよび
２−｛［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（２−｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７，７−ジメチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−イル｝−２−オキソエチル）−５−メチルピペラジン−２−イル］メチル｝−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンジヒドロクロリドから選択される化合物を提供する。
【０１９４】
１つの実施形態では、本発明は、２−｛［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（２−｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７，７−ジメチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−イル｝−２−オキソエチル）−５−メチルピペラジン−２−イル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンジヒドロクロリドを提供する。
【０１９５】
不確実性を避けるために、１つの置換基に関する一般的および具体的な優先度、実施形態および実施例のそれぞれは、本明細書に記載される１つ以上の、好ましくは全ての置換基に関する一般的および具体的な優先度、実施形態および実施例のそれぞれと組み合わせてよいこと、ならびに、そのような実施形態は全て本明細書に包含されることが理解される。
【０１９６】
塩、溶媒化合物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグおよび同位体
式（Ｉ）の化合物およびその下位群への言及には、たとえば下で考察される、そのイオン形態、塩、溶媒化合物、異性体（幾何異性体および立体異性体）、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護形態も包含され；好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒化合物、さらにより好ましいことには、その塩または互変異性体または溶媒化合物である。
【０１９７】
塩
式（Ｉ）の多くの化合物は、塩の形態で存在し得、たとえば、酸付加塩、または、特定の場合では、カルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩といった、有機および無機塩基の塩が挙げられる。そのような塩は全て本発明の範囲内であり、式（Ｉ）の化合物への言及には、化合物の塩形態が包含される。
【０１９８】
本発明の塩は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ（編者）、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編者）、ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８、ハードカバー、３８８ページ、２００２年８月で説明される方法といった、従来の化学的な方法で、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成され得る。一般的に、そのような塩は、これら化合物の遊離酸形態または塩基形態を水もしくは有機溶媒中またはその２つの混合物中の適切な塩基または酸と反応させることで調製され得；通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルといった非水性媒体が用いられる。
【０１９９】
酸付加塩（モノ−またはジ−塩）は、無機および有機の双方である幅広い種類の酸と形成され得る。酸付加塩の例として、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、カンファー−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（たとえば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（たとえば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタール酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸（たとえば、臭化水素酸、塩酸、ヨー化水素酸）、イセチオン酸、乳酸（たとえば、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ρ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸およびアシル化アミノ酸から選択される酸で形成されるモノ−またはジ−塩ならびにカチオン交換樹脂が挙げられる。
【０２００】
塩の具体的な群の１つには、酢酸、塩酸、ヨー化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メチル酸）、エタンスルホン酸、ナフタリンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸およびラクトビオン酸から形成される塩が含まれる。具体的な塩の１つは、塩酸塩である。
【０２０１】
化合物がアニオン性またはアニオン性であり得る官能基（たとえば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−であり得る）を有する場合、その時、塩は有機または無機塩基と形成され、適切なカチオンを生成してもよい。適切な無機カチオンの例には、Ｌｉ＋、Ｎａ＋およびＫ＋といったアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋といったアルカリ土類金属カチオン、およびＡｌ３＋またはＺｎ＋といった他のカチオンが挙げられるが、これらに限定されない。適切な有機カチオンの例には、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（たとえば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられるが、これらに限定はされない。適切な置換アンモニウムイオンのいくつかの例には、次のものから派生したものが挙げられる：メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミンならびにリジンおよびアルギニンといったアミノ酸。一般的な四級アンモニウムイオンの例はＮ（ＣＨ３）４＋である。
【０２０２】
式（Ｉ）の化合物がアミン機能を含む場合、これらは、たとえば当業者には公知の方法に従ったアルキル化剤との反応によって、四級アンモニウム塩を形成し得る。そのような四級アンモニウム化合物は、式（Ｉ）の範囲内である。
【０２０３】
本発明の化合物は、塩が形成される酸のｐＫａによって、モノ−またはジ−塩として存在し得る。
【０２０４】
本発明の化合物の塩形態は、通常、薬剤的に許容できる塩であり、薬剤的に許容できる塩の例は、Ｂｅｒｇｅら、１９７７、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６巻、ｐｐ．１〜１９で考察される。しかし、薬剤的に許容できない塩も、中間形態として調製され得、これは次いで、薬剤的に許容できる塩に転化され得る。たとえば本発明の化合物の精製または分離で有用になり得る、そのような薬剤的に許容できない塩形態も、本発明の一部分を形成する。
【０２０５】
本発明の１つの実施形態では、本明細書で記載される式（Ｉ）の化合物ならびにその下位群および実施例を、１０ｍｇ／ｍｌ超、通常１５ｍｇ／ｍｌ超および好ましくは２０ｍｇ／ｍｌ超の濃度の塩形態で含む溶液（たとえば、水溶液）を含む医薬組成物が提供される。
【０２０６】
Ｎ−オキシド
アミン官能基を含む式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−オキシドも形成し得る。本明細書において、アミン官能基を含む式（Ｉ）の化合物に対して言及する際、Ｎ−オキシドも包含される。
【０２０７】
化合物が複数のアミン官能基を含む場合、１つ以上の窒素原子は酸化し、Ｎ−オキシドを形成してもよい。Ｎ−オキシドの具体的な例には、四級アミンまたは窒素含有複素環の窒素原子のＮ−オキシドが挙げられる。
【０２０８】
Ｎ−オキシドは、対応するアミンと過酸化水素または過酸（たとえば、ペルオキシカルボン酸）といった酸化剤との処理によって形成され得、たとえば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ著、第４版、ワイリー・インターサイエンス社、ページを参照されたい。さらに具体的には、Ｎ−オキシドは、Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７、７、５０９−５１４）の手順によって作成され得、ここでは、アミン化合物を、たとえばジクロロメタンといった不活性溶媒中で、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる。
【０２０９】
幾何異性体および互変異性体
式（Ｉ）の化合物は、複数の異なる幾何異性体および互変異性体形態で存在し得、式（Ｉ）の化合物への参照には、そのような形態が全て包含される。不確実性を避けるために、化合物が複数の幾何異性体または互変異性体形態のうちの１つで存在し得、１つのみが具体的に説明または示される場合でも、他のすべても式（Ｉ）によって包含される。
【０２１０】
たとえば、式（Ｉ）の化合物において、環Ｅは下記の通り、２つの互変異性体形態で存在し得る。分かりやすくするため、一般式（Ｉ）は１つの形態Ａを示すが、その式は双方の互変異性体形態を包含するものとして理解される。
【０２１１】
【化１０】
0006381534.tif 000011
【０２１２】
互変異性体の他の例には、たとえば、次に挙げる互変異性体のペアに見られるような、ケト−、エノール−およびエノレート形態が包含される：ケト／エノール（以下で示される）、イミン／エンアミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／エンジアミン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、およびニトロ／アシニトロ。
【０２１３】
【化１１】
0006381534.tif 000012
【０２１４】
立体異性体
特に別で言及または指示されない限り、化合物の化学記号は、可能性のある全ての立体化学的異性体形態の混合物を意味する。
【０２１５】
立体中心は、「小刻み」または「くさび状」の線を用いた通常の方法で示され、たとえば、
【０２１６】
【化１２】
0006381534.tif 000013
Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアラニン、（Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロピオン酸
である。
【０２１７】
化合物が２つのジアステレオマー／エピマーの混合物として説明される場合、立体中心の立体配置は明記されず、直線で示される。
【０２１８】
式（Ｉ）の化合物が１つ以上のキラル中心を含み、２つ以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、式（Ｉ）の化合物への言及には、文脈によって別のことが要求されない限り、その光学異性体形態の全て（たとえば、鏡像異性体、エピマーおよびジアステレオマー）が、個々の光学異性体として、または、混合物（たとえばラセミ混合物）もしくは２つ以上の光学異性体としてのいずれかで包含される。
【０２１９】
光学異性体は、その光学活性（すなわち、＋および−異性体またはｄおよびｌ異性体として）によって特徴づけおよび認識され得、または、光学異性体は、Ｃａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇが開発した「ＲおよびＳ」命名を用いてその絶対立体化学の側面から特徴づけされ得、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ著、第４版、ジョンワイリー＆サンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク、１９９２、ページ１０９−１１４、および、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ＆Ｐｒｅｌｏｇ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、１９６６、５、３８５−４１５を参照されたい。
【０２２０】
光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体上でのクロマトグラフィー）を包含する複数の技術によって分離され得、そのような技術は当業者には公知である。
【０２２１】
キラルクロマトグラフィーに対する代替手段として、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸および（−）−カンファスルホン酸といったキラル酸でジアステレオマー塩を形成し、優先晶出によってジアステレオマーを分離し、次いでその塩を解離することで光学異性体を分離し得、遊離塩基の個々の鏡像異性体を得る。
【０２２２】
さらに、鏡像異性体分離は、鏡像異性的に純粋なキラル補助基を化合物上に共有結合し、次いで、クロマトグラフィーといった従来の方法を用いてジアステレオマー分離を実施することで、達成され得る。これにはついで、前記の共有結合の切断が続き、適切な鏡像異性的に純粋な生成物を作製する。
【０２２３】
式（Ｉ）の化合物が２つ以上の光学異性体形態として存在する場合、鏡像異性体のペアのうちの１つの鏡像異性体は、他の鏡像異性体に対して、たとえば生物学的活性の側面から有利な点を示し得る。このように、特定の環境では、治療剤として、鏡像体ペアのうち１つのみを、または、複数のジアステレオマーのうち１つのみを使用することが望ましい可能性がある。したがって、本発明は、１つ以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含む組成物を提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（たとえば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が、単一の光学異性体（たとえば、鏡像異性体またはジアステレオマー）として存在する。１つの一般的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（たとえば、実質的に全て）が単一の光学異性体（たとえば、鏡像異性体またはジアステレオマー）として存在し得る。
【０２２４】
二重結合を含む化合物は、前記二重結合において、Ｅ（逆に（ｅｎｔｇｅｇｅｎ））またはＺ（一緒に（ｚｕｓａｍｍｅｎ））立体化学を有し得る。二価環式または（部分的）飽和ラジカル上の置換基は、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置のいずれかを有し得る。ｃｉｓおよびｔｒａｎｓという語句は、本明細書で使用される場合、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ命名法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７０、３５（９）、２８４９−２８６７）に従い、環部分上の置換基の位置を指す。
【０２２５】
特に興味深いのは、立体化学的に純粋なこれらの式（Ｉ）の化合物である。式（Ｉ）の化合物がたとえばＲとして指定される場合、これは、その化合物が実質的にＳ異性体を含まないということである。式（Ｉ）の化合物がたとえばＥとして指定される場合、これは、その化合物は実質的にＺ異性体を含まないということである。ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺという語句は、当業者には公知である。
【０２２６】
同位体の変異形
本発明には、薬剤的に許容される、同位体的で標識された本発明の化合物、すなわち、１つ以上の原子が、同一の原子番号を有するが、自然に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられる、式（Ｉ）の化合物が全て包含される。
【０２２７】
本発明の化合物への包含に適切な同位体の例としては、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）といった水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃといった炭素、３６Ｃｌといった塩素、１８Ｆといったフッ素、１２３Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉといったヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎといった窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏといった酸素、３２Ｐといったリン、３５Ｓといった硫黄が挙げられる。
【０２２８】
同位体的に分類された特定の式（Ｉ）の化合物、たとえば、放射性同位体を取り組むものは、薬剤および／または基質組織分布研究で有用である。式（Ｉ）の化合物はまた、重要な診断に関する特性も有し得、標識された化合物と他の分子、ペプチド、タンパク質、酵素または受容体との間の複合体の形成を検知または識別するために使用され得る点で、役に立つ診断的な特性を有し得る。検知または識別方法は、放射性同位体、酵素、蛍光物質、発光物質（たとえば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、エクオリンおよびルシフェラーゼ）などといった、標識剤で標識される化合物を用い得る。放射性同位体三重水素、すなわち３Ｈ（Ｔ）、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの取り込みの簡易性および即時の検知方法という観点から、特にこの目的のために有用である。
【０２２９】
重水素、すなわち２Ｈ（Ｄ）といったより重い同位体での置換は、たとえばインビボの半減期の増加または投与必要量の低下といった、より良好な代謝安定性から生じる特定の治療上の利点をもたらし得、したがって、いくつかの環境ではより好ましい可能性がある。
【０２３０】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎといったポジトロン放出同位体での置換は、標的の占有率を検査するためのポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）研究に有用であり得る。
【０２３１】
同位体的に標識された式（Ｉ）の化合物は一般的に、以前に使用された非標識試薬の代わりに同位体的に標識した試薬を用いて、当業者には公知の従来の技術または付随の実施例および調製で説明されるものに類似したプロセスで調製され得る。
【０２３２】
エステル
カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のカルボン酸エステル、アシルオキシエステルおよびリン酸エステルといったエステルも、式（Ｉ）によって包含される。エステルの例としては、基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを含む化合物が挙げられ、ここで、Ｒは、エステル置換基、たとえば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−１２ヘテロシクリル基またはＣ５−１２アリール基、好ましくはＣ１−６アルキル基である。エステル基の具体的な例には、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。アシルオキシ（逆エステル（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｅｓｔｅｒ））基は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒで表され、ここで、Ｒはアシルオキシ置換基、たとえば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１２ヘテロシクリル基またはＣ５−１２アリール基、好ましくはＣ１−６アルキル基である。アシルオキシ基の具体的な例には、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈおよび−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが挙げられるが、これらに限定されない。リン酸エステルの例には、リン酸から派生したものが挙げられる。
【０２３３】
本発明の１つの実施形態では、式（Ｉ）には、その範囲内に、カルボン酸基またはヒドロキシル基を保有する式（Ｉ）の化合物のエステルが包含される。本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）には、その範囲内に、カルボン酸基またはヒドロキシル基を保有する式（Ｉ）の化合物のエステルは包含されない。
【０２３４】
溶媒和化合物および結晶形態
また、式（Ｉ）には、化合物の多形形態、および、水和物、アルコラートなどといった溶媒和化合物が包含される。
【０２３５】
本発明の化合物は、たとえば水（すなわち水和物）または通常の有機溶媒と溶媒和化合物を形成し得る。本明細書で使用される「溶媒和化合物」という語句は、本発明の化合物の、１つ以上の溶媒分子との物理的な結合を意味する。この物理的な会合には、水素結合を包含する、異なる度合いのイオンおよび共有結合が含まれる。特定の例では、溶媒和化合物は、たとえば、１つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれる時に、単離が可能である。「溶媒和化合物」という語句は、液相および単離可能溶媒和化合物の双方を包含することが意図される。適切な溶媒和化合物の非制限的な例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンなどと組み合わせた本発明の化合物が挙げられる。本発明の化合物は溶液中にある際に、その生物学的効果を引き出してもよい。
【０２３６】
溶媒和化合物は製薬化学では良く知られる。溶媒和化合物は、物質の調製のためのプロセス（たとえば、精製、物質の保存（たとえば、その安定性）に関して）およびその物質の扱いやすさに関して重要であり得、化学合成の単離または精製段階の部分としてしばしば形成される。当業者であれば、標準および長く用いられた技術を用いて、水和物または他の溶媒和化合物が、ある化合物を調製するのに使用された単離条件または精製条件によって、形成したのかどうかを決定できる。そのような技術の例として、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線結晶構造解析（たとえば、単結晶Ｘ線結晶構造解析またはＸ線粉末回析）および固相ＮＭＲ（ＳＳ−ＮＭＲ、マジックアングルスピニングＮＭＲまたはＭＡＳ−ＮＭＲ）が挙げられる。そのような技術は、ＮＭＲ、ＩＲ、ＨＰＬＣおよびＭＳと同じくらい、当業化学者の標準的な分析ツールキットの一部である。
【０２３７】
代替的に、当業者であれば、特定の溶媒和化合物のために必要な量の溶媒を包含する結晶化条件を用いて溶媒和化合物を計画的に形成し得る。その後に、上記の標準的な方法を用いて、溶媒和化合物が形成したかどうかを確立し得る。
【０２３８】
さらに、本発明の化合物は１つ以上の多形またはアモルファス結晶形態を有し得、そのようなものも本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【０２３９】
複合体
式（Ｉ）は、その範囲内に、化合物の複合体（たとえば、封入複合体またはシクロデキストリンといった化合物との包接体、または金属錯体）を包含する。封入複合体、包接体および金属錯体は、当業者には良く知られる方法で形成され得る。
【０２４０】
プロドラッグ
式（Ｉ）にはさらに、式（Ｉ）の化合物のあらゆるプロドラッグが包含される。「プロドラッグ」とは、たとえば、インビボで生物学的に活性な式（Ｉ）の化合物に転化するあらゆる化合物を意味する。
【０２４１】
たとえば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステル（たとえば、生理学的に許容できる代謝的に不安定なエステル）である。代謝の間、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は切断され、活性薬剤をもたらす。そのようなエステルは、適切な場合には親化合物に存在するいずれかの他の反応基の事前保護、次いで、必要に応じて脱保護を伴って、たとえば、親化合物のいずれかのカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のエステル化によって形成され得る。
【０２４２】
そのような代謝的に不安定なエステルの例には、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのものが包含され、ここで、Ｒは：
Ｃ１−７アルキル（たとえば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）；
Ｃ１−７アミノアルキル（たとえば、アミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）；ならびに、
アシルオキシ−Ｃ１−７アルキル（たとえば、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１−アセトキシエチル；１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボンキシオキシエチル（ｃａｒｂｏｎｘｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌ）；１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；および１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）である。
【０２４３】
また、いくつかのプロドラッグは酵素的に活性化され、活性化合物、または、さらなる化学反応の際に活性化合物（たとえば、抗原指示性酵素プロドラッグ療法（ＡＤＥＰＴ）、遺伝子指示性酵素プロドラッグ療法（ＧＤＥＰＴ）、および、リガンド指示性酵素プロドラッグ療法（ＬＩＤＥＰＴ）などにおいて）をもたらす化合物をもたらす。たとえば、プロドラッグは糖誘導体または他のグリコシド抱合体であり得、または、アミノ酸エステル誘導体であり得る。１つの実施形態では、式（Ｉ）はその範囲内に式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを包含しない。
【０２４４】
本発明の化合物の利点
式（Ｉ）の化合物は、先行技術の化合物に対して複数の利点を有し得る。
【０２４５】
本発明の化合物は、次の観点のうち１つ以上で具体的な利点を有し得る：
（ｉ）ＩＫｒ（ｈＥＲＧ）心臓イオンチャンネルに対する優れた選択性；
（ｉｉ）優れた代謝安定性；
（ｉｉｉ）優れた経口バイオアベイラビリティー；および
（ｉｖ）優れたインビボ効能。
【０２４６】
ＩＫｒ（ｈＥＲＧ）心臓イオンチャンネルに対する優れた選択性。
１９９０年代後半、米国ＦＤＡに承認された複数の薬剤が、心機能不全によって引き起こされる死に関わりと発見された際に、米国での販売から撤退しなくてはいけなかった。引き続き、これら薬剤の副作用が、心臓細胞のｈＥＲＧチャンネルの遮断によって引き起こされる不整脈の発生であったことが分かった。ｈＥＲＧチャンネルは、カリウムイオンチャンネルのファミリーの１つであり、その第１のメンバーは、１９８０年代後半に変異体ドロソフィラ・メラノガスター（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）ショウジョウバエ（Ｊａｎ，Ｌ．Ｙ．およびＪａｎ，Ｙ．Ｎ．（１９９０）．Ａ  Ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｎａｔｕｒｅ、３４５（６２７７）：６７２を参照）で識別された。ｈＥＲＧカリウムイオンチャンネルの生物物理学的な特性は、Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ，Ｍ．Ｃ．、Ｊｉａｎｇ，Ｃ．、Ｃｕｒｒａｎ，Ｍ．Ｅ．およびＫｅａｔｉｎｇ，Ｍ．Ｔ．（１９９５）．Ａ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  Ｌｉｎｋ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  ａｎ  Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ａｎｄ  ａｎ  Ａｃｑｕｉｒｅｄ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ：ＨＥＲＧ  ｅｎｃｏｄｅｓ  ｔｈｅ  Ｉｋｒ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ．  Ｃｅｌｌ、８１：２９９−３０７、ならびに、Ｔｒｕｄｅａｕ，Ｍ．Ｃ．、Ｗａｒｍｋｅ，Ｊ．Ｗ．、Ｇａｎｅｔｚｋｙ，Ｂ．およびＲｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｇ．Ａ．（１９９５）．ＨＥＲＧ，ａ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｎｗａｒｄ  Ｒｅｃｔｉｆｉｅｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｖｏｌｔａｇｅ−Ｇａｔｅｄ  Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ｆａｍｉｌｙ．Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６９：９２−９５で説明される。したがって、ｈＥＲＧ遮断活性の除去は、あらゆる新しい薬剤の開発において依然と重要な考慮点である。
【０２４７】
式（Ｉ）の化合物の多くは、低下したｈＥＲＧ活性および／またはＩＡＰ活性とｈＥＲＧ活性との間の良好な分離（より大きい「治療濃度域」）を有することが分かっている。ｈＥＲＧ活性の測定の方法の１つに、パッチクランプ電気生理学的方法がある。機能的なｈＥＲＧ活性の測定の代替方法には、ｈＥＲＧ結合アッセイが包含され、ｈＥＲＧ結合アッセイは、ｈＥＲＧチャンネルを安定して発現する細胞から単離した市販の膜またはｈＥＲＧチャンネルを発現する市販の細胞系統を用い得る。
【０２４８】
式（Ｉ）の化合物の多くは、向上した心臓安全性指標（Ｃａｒｄｉａｃ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）（ＣＳＩ）［ＣＳＩ＝ｈＥＲＧ  ＩＣ５０／Ｃｍａｘ（非有界）］（Ｓｈｕｌｔｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１１；Ｒｅｄｆｅｒｎら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．、２００３）を有する。これは、ｈＥＲＧ  ＩＣ５０の増加または効能のために必要なＣｍａｘの低下のためであり得る（より良好なＩＡＰ効力および／またはＰＫのため）。
【０２４９】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、低下したｈＥＲＧイオンチャンネル遮断活性を有する。好ましい式（Ｉ）の化合物は、ｈＥＲＧに対して、細胞増殖アッセイでの化合物のＩＣ５０値よりも３０倍超、または４０倍超、または５０倍超でより大きい平均ＩＣ５０値を有する。好ましい式（Ｉ）の化合物は、ｈＥＲＧに対して、５μＭ超、より具体的には１０μＭ超、およびより好ましくは１５μＭ超でより大きい平均ＩＣ５０値を有する。本発明のいくつかの化合物は、ｈＥＲＧに対して、３０μＭを超える平均ＩＣ５０値有し、または、１、３、１０または３０μＭの濃度でそのようなＩＣ５０値を代表する％阻害を示す。本発明の化合物のいくつかは、最小推奨値よりも高い（３０倍）平均ＣＳＩを有する。
【０２５０】
優れた代謝安定性
式（Ｉ）の化合物は、たとえば、より良好な代謝安定性（たとえば、マウスの肝臓ミクロソームで決定される通り）、より良好なＰ４５０プロフィールおよび／または有益なクリアランス（たとえば、低クリアランス）といった、有利なＡＤＭＥＴ特性を有し得る。これらの特徴は、適切な活性温部位に到達してその治療効果を引き出す、体循環で利用可能な薬剤をさらに有する利点を提供し得る。腫瘍の薬理作用を引き出すための増加した薬剤濃度は、向上した効能につながり、それによって投与する用量の低下を可能にする。こうして、式（Ｉ）の化合物は、低下した投与必要量を示し、より簡単に製剤化および投与されすはずである。
【０２５１】
式（Ｉ）の化合物の多くは、それらがＰ４５０酵素に対して異なる感受性を有するという点で好都合である。たとえば、好ましい式（Ｉ）の化合物は、チトクロームＰ４５０酵素１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、３Ａ４および２Ｄ６（特に３Ａ４）のそれぞれに対して１０μＭより大きいＩＣ５０値を有する。さらに、好ましくは化合物はＰ４５０阻害剤ではなく、Ｐ４５０のための基質でもない（すなわち、Ｐ４５０によってターンオーバーされない）。
【０２５２】
優れた経口バイオアベイラビリティ
潜在的に、本発明の化合物は、経口暴露（経口暴露またはＡＵＣ）に適した生理化学的な特性を有する。特に、式（Ｉ）の化合物は、向上した経口バイオアベイラビリティを示し得る。経口バイオアベイラビリティは、経口経路で投与される際の、化合物のプラズマ暴露と、静脈内（ｉ．ｖ．）経路で投与される際の、化合物のプラズマ暴露との割合（Ｆ）として定義され得、パーセンテージで表される。
【０２５３】
３０％、より好ましくは４０％を超える経口バイオアベイラビリティ（Ｆ値）を有する化合物は、それらが非経口投与ではなく経口投与、または、経口投与ならびに非経口投与され得る点で、特に有益である。
【０２５４】
優れたインビボ効能
ＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰに対する増加した効力の結果、本発明の化合物は、がん細胞系統およびインビボモデルで増加したインビボ効能を有し得る。
【０２５５】
式（Ｉ）の化合物の調製のための方法
このセクションでは、特に別で明記されない限り、本明細書の他の全セクションのように、式（Ｉ）に対する言及には、本明細書で記載されるその他の下位群および例も全て包含される。
【０２５６】
式（Ｉ）の化合物は、当業者にはよく知られる合成方法に従って調製され得る。
【０２５７】
本発明のさらなる形態に従って、すでに定義された式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは：
（ａ）（ｉ）式（ＩＩ）：
【０２５８】
【化１３】
0006381534.tif 000014
の化合物であって、
ここでＲ５、ＸおよびＹは式（Ｉ）の化合物に関してすでに定義された通りであり、Ｌ１はハロゲン原子（たとえば、塩素）といった適切な脱離基であり、Ｐ１は水素またはｔｅｒｔ−ブチルオキサカルボニル（ｔＢｏｃ）といった保護基である式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【０２５９】
【化１４】
0006381534.tif 000015
の化合物またはその保護されていてもよい誘導体であって；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、ＷおよびＶは式（Ｉ）の化合物に関してすでに定義された通りである、式（ＩＩＩ）の化合物またはその保護されていてもよい誘導体と反応させること、続いて適切な脱保護反応を行ってＰ１保護基および他のいずれかの保護基を必要に応じで取り除くこと；もしくは、
（ｉｉ）式（ＩＶ）：
【０２６０】
【化１５】
0006381534.tif 000016
の化合物であって、ここで、Ｘ、ＹおよびＲ５は式（Ｉ）の化合物に関してすでに定義された通りであり、Ｌ２はハロゲン（たとえば、塩素）といった適切な脱離基である、式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）：
【０２６１】
【化１６】
0006381534.tif 000017
の化合物またはその保護されていてもよい誘導体と反応させること；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、ＷおよびＶは式（Ｉ）の化合物に関してすでに定義された通りであり、Ｐ２は水素またはｔｅｒｔ−ブチルオキサカルボニル（ｔＢｏｃ）基といった適切な保護基であり、続いてＰ２保護基および他のいずれかの保護基を必要に応じで取り除くのに適切な脱保護反応を行うこと；ならびに／または、
（ｂ）式（Ｉ）の化合物の保護誘導体の脱保護；ならびに／または
（ｃ）式（Ｉ）の化合物またはその保護誘導体の、さらなる式（Ｉ）の化合物またはその保護誘導体への相互変換；ならびに、
（ｄ）式（Ｉ）の化合物の薬剤的に許容される塩の任意形成
を包含する。
【０２６２】
プロセス（ａ）（ｉ）は通常、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを含み、これは、アセトニトリルといった適切な溶媒中の、ヨウ化カリウムといった適切な添加剤および炭酸カリウムといった適切な塩基の存在下でもよい。そのようなプロセスは、周囲温度またはたとえば７０℃といった高温で実行され得る。
【０２６３】
プロセス（ａ）（ｉｉ）は通常、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることを含み、これは、アセトニトリルといった適切な溶媒中の、ヨウ化カリウムといった適切な添加剤および炭酸カリウムといった適切な塩基の存在下でもよい。
【０２６４】
プロセス（ｂ）は通常、いずれかの適切な脱保護反応を含み得、その条件は保護基の性質による。保護基がｔＢｏｃである場合、そのような脱保護反応は一般的に適切な溶媒中での適切な酸の使用を含む。たとえば、酸は適切にトリフルオロ酢酸または塩化水素を含み得、溶媒は適切にジクロロメタン酢酸エチル、１，４−ジオキサン、メタノールまたは水を含み得る。たとえば、水性メタノールまたは酢酸エチル／１，４−ジオキサンといった、溶媒の混合物を使用してもよい。
【０２６５】
プロセス（ｂ）は、式（Ｉ）の化合物の調製、方法１および２で説明される手順に従って実行され得る。
【０２６６】
保護基がｔＢｏｃである場合、上記の通り適切な酸を使用した脱保護は、直接単離され得る薬剤的に許容される塩として本発明の化合物を生産し得ることが理解される。代替的には、式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で知られる方法を用いて、およびその後任意でプロセス（ｄ）に従った薬剤的に許容される塩へ転化して、遊離塩基として単離され得る。
【０２６７】
プロセス（ｃ）は通常、当業者に公知である相互転化手順を含む。たとえば、式（Ｉ）の化合物では、第１の置換基が、当業者に公知の方法で第２の代替置換基に転化され得る。前駆化合物を式Ｉの化合物に転化するための、幅広い範囲の公知の官能基の相互転化が当業者には知られ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、著者Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ、第４版、ジョンワイリー＆サンズ社、１９９２で説明される。たとえば、有機スズ試薬（スティル反応）、グリニャール試薬および窒素求核剤との反応を用いるといった、可能な金属触媒官能基化が「Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ」（Ｊｉｒｏ  Ｔｓｕｊｉ、ワイリー社、ＩＳＢＮ  ０−４７０−８５０３２−９）およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ＯｒｇａｎｏＰａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第１巻、編者Ｅｉ−ｉｃｈｉ  Ｎｅｇｉｓｈｉ、ワイリー社、ＩＳＢＮ  ０−４７１−３１５０６−０）で説明される。
【０２６８】
プロセス（ｄ）は、遊離塩基形態である式（Ｉ）の化合物を化学量論的な量または過剰な量の薬剤的に許容される有機または無機酸と一緒に適切な溶媒に溶解し、次いで、当該技術分野で知られる方法、たとえば溶媒の蒸発または結晶化によって得られた塩を単離する、遊離塩基形態である式（Ｉ）の化合物の処理によって実行され得る。
【０２６９】
適切な場合、プロセス（ａ）、（ｂ）および（ｃ）で説明された反応は、当業者には公知の１つ以上の反応が続き、または、当業者には公知の１つ以上の反応が先行し、上記で定義したＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２bおよびＲ５上の必要な置換を達成するのに適切な順番で実施され、式（Ｉ）の他の化合物を得る。その条件が文献に記載されるそのような反応の非制限的な例としては：
反応官能基の保護
反応官能基の脱保護
ハロゲン化
脱ハロゲン化
脱アルキル化
アミン、アニリン、アルコールおよびフェノールのアルキル化およびアリール化
ヒドロキシル基の光延反応
適切な基の環化付加反応
ニトロ、エステル、シアノ、アルデヒドの還元
遷移金属触媒カップリング反応
アシル化
スルホニル化／スルホニル基の導入
けん化／エステル基の加水分解
エステル基のアミド化またはエステル交換
カルボキシル基のエステル化またはアミド化
ハロゲン交換
アミン、チオールまたはアルコールとの求核性置換
還元的アミノ化
カルボニルおよびヒドロキシルアミン基でのオキシム形成
Ｓ−酸化
Ｎ−酸化
塩化が挙げられる。
【０２７０】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から、次のスキーム１：
スキーム１
【０２７１】
【化１７】
0006381534.tif 000018
に従って調製され得、ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ５、Ｌ１、Ｌ２およびＰ１は上文で定義された通りである。
【０２７２】
スキーム１の工程（ｉ）は通常、式（ＩＶ）および（ＶＩ）の化合物を反応させることを含み、アセトニトリルといった適切な溶媒中のヨウ化カリウムといった適切な添加剤および炭酸カリウムといった適切な塩基の存在下であってもよい。そのような反応の例が、本明細書の調製２２で示される。
【０２７３】
Ｌ１が塩素である場合、スキーム１の工程（ｉｉ）は通常、トリエチルアミンといった塩基の存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物を、ヒドロキシル基を良好な離脱基、たとえばメチルスルホニルクロリドに転化することができる試薬と反応させることを含む。そのような反応の例が、本明細書の調製２３で示される。
【０２７４】
式（ＩＶ）の化合物は次のスキーム２：
スキーム２
【０２７５】
【化１８】
0006381534.tif 000019
に従って調製され得、ここで、Ｘ、ＹおよびＲ５は式（ＩＶ）の化合物に関して上文で定義した通りであり、Ｌ３およびＬ４は、ハロゲン原子といった適切な離脱基であり、ここで、Ｌ３およびＬ４は、微分反応度を有するように選択され（たとえば、Ｌ３は臭素であり、Ｌ４はヨウ素である）、Ｐ３は、ｔｅｒｔ−ブチルオキサカルボニル（ｔＢｏｃ）基といった適切な保護基である。
【０２７６】
Ｌ３が臭素であり、Ｌ４がヨウ素である場合、スキーム２の工程（ｉ）は通常、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、Ｎ−ヨードスクシンイミドといったヨウ素化剤で反応させることを含む。そのような反応の例を、本明細書の調製１４に示す。
【０２７７】
スキーム２の工程（ｉｉ）は通常、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムといった塩基の存在下で、式（ＩＸ）の化合物を３−ブロモ−２−メチルプロプ−１−エンと反応させることを含む。そのような反応の例が本明細書の調製１５で示される。
【０２７８】
スキーム２の工程（ｉｉｉ）は通常、適切な溶媒系中の塩基の存在下での、パラジウム塩といった遷移金属触媒を用いた、式（Ｘ）の化合物の結晶化を含む。そのようなプロセスのために適切な条件は、テトラブチルアンモニウムクロリド、ギ酸ナトリウム、酢酸パラジウム、トリエチルアミン、水およびジメチルスルホキシドの使用を含み得る。そのような反応の例が本明細書の調製１６に示される。
【０２７９】
Ｐ３がｔＢｏｃである場合、スキーム２の工程（ｉｖ）は、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムといった塩基の存在下で、式（ＸＩ）の化合物をＴＨＦといった適切な溶媒中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートと反応させることを含む。そのような反応の例が、本明細書の調製１７に示される。
【０２８０】
スキーム２の工程（ｖ）は通常、式（ＸＩＩ）の化合物を式Ｒ５−Ｍの化合物で反応させることを含み、ここで、Ｒ５は上文で定義された通りであり、Ｍは、Ｒ５−Ｍが有機亜鉛ハロゲン化物といった求核性有機金属試薬であるように、有機金属種の残基である。そのような反応の例が本明細書の調製１８で示される。または、Ｌ３が臭素といったハロゲンである場合、化合物（ＸＩＩ）は、理想的には低温でＴＨＦといった不活性溶媒中で、ブチルリチウムといった適切な有機金属試薬を用いてメタレート化され得、得られたアニオンを適切な求電子剤、たとえばＮ−メトキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド（調製３９を参照）といったワインレブアミドまたは４−フルオロベンズアルデヒド（調製３６を参照）といったアルデヒドでクエンチし、続いて適切な場合は官能基相互転化を行い、式（ＸＩＩＩ）の化合物を得る。
【０２８１】
スキーム２の工程（ｖｉ）は通常、式（ＸＩＩＩ）の化合物の脱保護反応を含む。たとえば、Ｐ３がｔＢｏｃである場合、工程（ｖｉ）は通常、塩酸での処理を含む。そのような反応の例が本明細書の調製１９で示される。
【０２８２】
Ｌ２が塩素といったハロゲンである場合、スキーム２の工程（ｖｉｉ）は通常、アセトニトリルといった不活性溶媒の存在下で、クロロアセチルクロリドといったハロアセチルハロゲン化物と式（ＸＩＶ）の化合物を反応させることを含む。そのような反応の例が本明細書の調製２０で示される。
【０２８３】
化合物（ＸＩＩＩ）および／または（ＸＩＶ）では、官能基相互転化を実行してもよく、たとえば、基Ｒ５を修飾してもよい。そのような形質転換の例は、調製２８〜３０で示される。
【０２８４】
式（Ｖ）の化合物、または保護されていてもよいその誘導体を次のスキーム３：
スキーム３
【０２８５】
【化１９】
0006381534.tif 000020
に従って調製され得、ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｗ、ＶおよびＰ２は式（Ｖ）の化合物に関して上文で定義された通りであり、Ｌ６はハロゲン原子（たとえば、塩素）といった適切な脱離基であり、Ｐ４はベンジルといった適切な保護基である。
【０２８６】
スキーム３の工程（ｉ）は通常、上文で定義される式（ＩＩＩ）の化合物または保護されていてもよいその誘導体で式（ＸＶ）の化合物を反応させることを含む。反応には通常、ＤＭＦといった適切な溶媒の存在下での、水酸化ナトリウムといった塩基の使用が含まれる。そのような反応の例が、本明細書の調製８で示される。
【０２８７】
スキーム３の工程（ｉｉ）は通常、脱保護反応を含む。たとえば、Ｐ４がベンジルである場合、工程（ｉｉ）は通常、酢酸およびエタノールといった適切な溶媒系中の炭素パラジウムといった適切な触媒の存在下での、式（ＸＶＩ）の化合物の水素付加を含む。そのような反応の例が本明細書の調製９で示される。
【０２８８】
または、ＸおよびＹが双方とも独立してＣＨおよびＣＲ９であり、Ｌ３が上文で定義した通りである、式（ＸＩＶ）または（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）：
【０２８９】
【化２０】
0006381534.tif 000021
の化合物の反応で調製され得、
ここで、ＸおよびＹは上文で定義された通りであり、式Ｍｅ２ＣＨＣＨＯの化合物と一緒に、ヒドラゾンを形成し、次いで、その次の環化によって所望する置換インドリンを形成する。そのようなプロセスは通常、酸性条件を用いて達成され、たとえば、酢酸を溶媒として用いる、または、トルエンといった不活性溶媒中で適切な酸を用いることである。ＸおよびＹの特定の組み合わせに関しては、この一連の流れは、位置異性体の混合物の生産につながるということ、および、これらの分離が当業者には公知の標準的な方法、たとえばカラムクロマトグラフィーで実行され得るということが、理解されるであろう。たとえば、クロロアセチルクロリドまたはたとえばｔＢｏｃ保護基を用いるＮ−保護を利用した、このプロセスから生じる生成物のＮ−アシル化によってそのような分離は助長され得、その後に、たとえばｔＢｏｃ保護化合物に関してはＨＣｌといった適切な酸での処理といった、式（ＸＩＶ）の化合物を標準的な条件を用いた脱保護によって再度生産してもよい。
【０２９０】
または、ＸがＮであり、ＹがＣＨである上文で定義された式（ＸＩ）の化合物は、次のスキーム４：
スキーム４
【０２９１】
【化２１】
0006381534.tif 000022
に従って調製され得、ここで、Ｌ３およびＬ４は上文で定義された通りであり、Ｌ７はフッ素といった適切な離脱基である。工程（ｉ）は、テトラヒドロフランといった適切な溶媒中のビス（トリメチルシリル）アミドといった適切な塩基の存在下でのイソブチロニトリルとの反応によって実施され得る。工程（ｉｉ）は、テトラヒドロフランといった適合性のある溶媒中でボランといった適切な還元剤を用いてもたらされ得る。工程（ｉｉｉ）に従う結晶化は、１−メチル−２−ピロリジノンといった適切な高沸点溶媒中の炭酸カリウムといった適切な塩基の存在下で、高温で実施され得る。
【０２９２】
または、式（Ｉ）の化合物を、式（ＸＶＩＩＩ）：
【０２９３】
【化２２】
0006381534.tif 000023
の化合物または保護されていてもよいその誘導体を、上文で定義した式（ＸＩＶ）の化合物と反応させ、続いて保護基Ｐ２およびいずれかの保護基を取り除くのに適切な脱保護反応によって合成し得、ここで、式（ＸＶＩＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２b、ＶおよびＷは、式（Ｉ）の化合物に関して上文で定義された通りであり、Ｐ２はｔｅｒｔ−ブチルオキサカルボニル（ｔＢｏｃ）基といった適切な保護基である。
【０２９４】
この反応は通常、適切な塩基および式（ＸＶＩＩＩ）の化合物に存在するカルボン酸基を活性することができる試薬の存在下で、適切な溶媒中および適切な温度、たとえば周囲温度で、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩＶ）の化合物で反応させることを含む。適切な溶媒は、使用される試薬に対して不活性であるべきであり、たとえば、ジクロロメタンである。適切な塩基の例としては、トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である。適切な活性化剤は、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキソフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＢＴＵ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）および２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（ＨＡＴＵ）である。このプロセスは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）といった、適切な同時活性化剤が触媒量または化学量論的量で存在する中で、実施されてもよい。
【０２９５】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物または保護されていてもよいその誘導体は、上文で定義される（Ｖ）の化合物または保護されていてもよいその誘導体から、当該技術分野でよく知られる方法で調製され得、たとえば、アセトニトリルといった適切な溶媒中の炭酸カリウムといった適切な塩基の存在下でベンジルブロモ酢酸といったモノハロ酢酸のエステルとの反応；および、それに続くエステル加水分解（またはベンジルエステルの場合は水素化分解でもよい）によってである。
【０２９６】
特定の化合物、たとえば式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、異なるジアステレオ異性および／または鏡像異性形態で存在し得、これらの調製のためのプロセスは、鏡像異性的に純粋な合成前駆体を使用し得る。
【０２９７】
または、ラセミ体前駆体を用い得、これらのプロセスで作製したジアステレオマーの混合物を当業者にはよく知られる方法で分離し得、たとえば、非キラルまたはキラル分取クロマトグラフィーまたはジアステレオマー誘導体を用いた分割の使用；たとえばＬ−酒石酸といった鏡像異性的に純粋な酸で形成した塩の結晶化；または、化合物上に鏡像異性的に純粋なキラル補助基を共有結合することで形成されるジアステレオマー誘導体の鏡像異性体分離、続いてキラルクロマトグラフィーといった従来の方法を用いた分離である。前述の共有結合を次いで切断し、適切な鏡像異性的に純粋な生成物を作製する。
【０２９８】
必要とされる中間体、たとえば式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、Ｒ５−Ｍ、（ＸＶ）および（ＸＩＸ）の化合物は、市販されているか、文献で知られるか、文献に記載されるものに類似した方法で調製されるか、または、以下の実施例の実験手順で説明されるものに類似した方法で調製されるかのいずれかである。
【０２９９】
さらなる実施形態では、本発明は、新規の中間体を提供する。１つの実施形態では、本発明は式（ＩＩ）または（ＩＶ）または（Ｖ）または（ＶＩＩ）または（ＸＶＩ）または（ＸＶＩＩＩ）の新規の中間体を提供する。
【０３００】
保護基
上記の反応の多くでは、１つ以上の基を保護して、分子上の所望されない位置で反応が生じるのを防ぐ必要があり得る。保護基の例ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ；第３版、ジョンワイリー＆サンズ社、１９９９）に見られる。
【０３０１】
特に、基Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２b、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５およびＲ８は、保護形態で合成され得、保護基を取り除いて式（Ｉ）の化合物を作製し得る。
【０３０２】
ヒドロキシ基を、たとえば、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、たとえば：ｔ−ブチルエーテル；テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、または、トリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；または、アセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護し得る。
【０３０３】
アルデヒドまたはケトン基をたとえばアセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）としてそれぞれ保護し得、ここで、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）は、たとえば一級アルコールで処理される。アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下で多大な過剰量の水を用いた加水分解によって容易に作製される。
【０３０４】
アミン基をたとえば、アミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）またはカルバメート（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）、たとえば：メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルカルバメート（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−ＣｂｚまたはＮＨ−Ｚ）；ｔ−ブチルカルバメート（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）；２−ビフェニル−２−プロピルカルバメート（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）、６−ニトロベラトリルカルバメート（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）、アリルカルバメート（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）または２（−フェニルスルホニル）エチルカルバメート（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として保護し得る。
【０３０５】
たとえば、式ＩＩの化合物にはアミノ基が含まれ、アミノ基は上文で定義される保護基を用いて保護することができ、好ましい基の１つはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基であり、一方で、付加的な官能基化が導入される。それに続くアミノ基の修飾が一切必要でない場合、保護基は反応順序を通して、式（Ｉ）の化合物のＮ−保護形態を得ることができ、これを次いで、標準的な方法（たとえば、Ｂｏｃ基の場合は酸との処理）で脱保護し、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０３０６】
環式アミンおよび複素環式Ｎ−Ｈ基といったアミンのための他の保護基として、トルエンスルホニル（トシル）およびメタンスルホニル（メシル）基、パラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基といったベンジル基およびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基が挙げられる。
【０３０７】
カルボン酸基は、エステルとして保護され得、たとえば：Ｃ１−７アルキルエステル（たとえば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（たとえば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；または、Ｃ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（たとえば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル；パラ−メトキシベンジルエステルとしてである。チオール基は、たとえばチオエーテル（−ＳＲ）、たとえば：ベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護され得る。
【０３０８】
本発明の化合物の単離および精製
本発明の化合物を、当業者にはよく知られる標準的な技術に従って単離および精製し得、そのような方法の例として、カラムクロマトグラフィー（たとえば、フラッシュクロマトグラフィー）およびＨＰＬＣといったクロマトグラフィー技術が挙げられる。化合物を精製するにあたって特に有用な技術の１つに、クロマトグラフィーのカラムから生じる精製化合物を検知する手段として質量分析を用いた分取液体クロマトグラフィーがある。
【０３０９】
分取ＬＣ−ＭＳは本明細書に記載される化合物のような小さな有機分子の精製のために用いされる標準的で効果的な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）のための方法は、粗物質のより良好な分離およびＭＳによる試料の検知の向上を提供するために、様々であり得る。分取勾配ＬＣ方法の最適化には、様々なカラム、揮発性溶離液および修飾剤ならびに勾配が関わる。分取ＬＣ−ＭＳ方法を最適化し、次いでそれを用いて化合物を精製するための方法は当該技術分野では良く知られる。そのような方法は、Ｒｏｓｅｎｔｒｅｔｅｒ  Ｕ、Ｈｕｂｅｒ  Ｕ．；Ｏｐｔｉｍａｌ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ  ｉｎ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ／ＭＳ；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００４；６（２）、１５９−６４およびＬｅｉｓｔｅｒ  Ｗ、Ｓｔｒａｕｓｓ  Ｋ、Ｗｉｓｎｏｓｋｉ  Ｄ、Ｚｈａｏ  Ｚ、Ｌｉｎｄｓｌｅｙ  Ｃ．、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｃｕｓｔｏｍ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  ｐｌａｔｆｏｒｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｌｉｂｒａｒｉｅｓ；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００３；５（３）；３２２−９で説明される。分取ＬＣ−ＭＳを介して化合物を精製するためのそのようなシステムの一例が、本明細書の以下の実施例のセクションで説明される（「質量標的精製ＬＣ−ＭＳシステム」という見出しで）。
【０３１０】
式（Ｉ）の化合物およびその塩の再結晶化の方法は、当業者にはよく知られる方法で実施され、たとえば、（Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ（編者）、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編者）、ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ、第８章、出版社ワイリー−ＶＣＨ社）を参照されたい。有機反応から得られる生成物は、反応混合物から直接単離される場合、ほとんど純粋ではない。化合物（またはその塩）が固体である場合、適切な溶媒からの再結晶化によって精製および／または結晶化され得る。良好な再結晶化溶媒は、高温では精製される物質を中程度の量で溶解するが、より低い温度ではその物質を少量でしか溶解しないべきである。良好な再結晶化溶媒は、低温では不純物を容易に溶解するか、一切しないかであるべきである。そして、溶媒は、精製生成物から簡単に取り除かれるべきである。これは通常、溶媒が比較的低い沸点を有することを意味し、当業者であれば、特定の物質のための再結晶化溶媒を知っており、または、その情報が入手可能でない際は複数の溶媒を試験するであろう。精製材料の良好な収率を得るため、全ての不純材料を溶解するための最小限の量の熱い溶媒を用いる。実際には、溶媒が飽和状態でないように必要よりも３〜５％多い溶媒を用いる。不純化合物が溶媒に不溶性である不純物を含む場合、ろ過および次いで溶液を結晶化させることで、不純化合物を取り除き得る。さらに、不純化合物が化合物由来ではない有色材料を微量で含む場合、少量の脱色剤、たとえば炭を熱い溶液で活性化し、ろ過し、次いで結晶化させることで、取り除き得る。通常、結晶化は溶液の冷却の際に同時に生じる。そうでない場合、結晶化は、溶液を室温以下に冷やすこと、または、純粋な材料（シード結晶）の単結晶を加えることで、誘導され得る。再結晶化も実行され得、および／または、その収率は、逆溶剤または共溶媒の使用で最適化され得る。この場合、化合物を高温で適切な溶媒に溶解し、ろ過し、次いで必要となる化合物が低溶解性を有する溶媒をさらに加えて結晶化を助長する。通常、次いで結晶を真空ろ過を用いて単離し、洗浄し、次いで、たとえばオーブン内でまたは脱水を介して乾燥する。
【０３１１】
精製の方法の他の例としては、昇華が挙げられ、これは、たとえばコールドフィンガーを用いた真空下での加熱工程、および、融解物からの結晶化が挙げられる（Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  第２版、編者Ａ．Ｍｅｒｓｍａｎｎ、２００１）。
【０３１２】
生物学的効果
本発明の化合物、その下位群および例は、アポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）のアンタゴニストであり、これは、本明細書に記載される疾患状態または症状を防止または処置するのに有用であり得る。さらに、本発明の化合物およびその下位群は、ＩＡＰが媒介する疾患または症状を防止または処置するのに有用であろう。がんといった疾患状態または症状の防止もしくは予防または処置への言及には、その範囲内に、がんの発生率を緩和または軽減することが包含される。
【０３１３】
したがって、たとえば、本発明の化合物はがんの発生率を緩和または軽減するのに有用であることが認識される。
【０３１４】
本発明の化合物は、成体群の処置のために有用であり得る。本発明の化合物は、小児（幼体？）群の処置に有用であり得る。
【０３１５】
さらに具体的には、式（Ｉ）の化合物およびその下位群は、ＩＡＰのアンタゴニストである。たとえば、本発明の化合物は、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１および／またはｃＩＡＰ２に対して親和性を有し、特に、ＸＩＡＰおよびｃＩＡＰ１から選択されるＩＡＰに対して親和性を有する。
【０３１６】
好ましい化合物は、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２から選択される１つ以上のＩＡＰに対する親和性を有する化合物である。本発明の好ましい化合物は、０．１μＭ未満のＩＣ５０値を有するものである。
【０３１７】
式（Ｉ）のアンタゴニスト化合物は、ＩＡＰに結合し、ＩＡＰに関して効力を示すことができる。１つの実施形態では、式（Ｉ）のアンタゴニスト化合物は、他のＩＡＰファミリーメンバーに対して、１つ以上のＩＡＰへの選択性を示し、他のＩＡＰファミリーメンバーに結合および／または親和性を示すよりも、ＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰに結合および／または親和性を示すことができ得る。
【０３１８】
さらに、本発明の化合物の多くは、ｃＩＡＰに比べてＸＩＡＰに対する選択性またはその逆、ＸＩＡＰに比べてｃＩＡＰに対する選択性（特にｃＩＡＰ１）を示し、そのような化合物は、本発明の実施形態の１つである。特に、本発明の化合物は、１つ以上のＩＡＰファミリーメンバー、特にＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１および／またはｃＩＡＰ２に対して、他のＩＡＰファミリーメンバーよりも少なくとも１０倍大きい親和性を有し得る。これは、本明細書に記載される方法を用いて決定され得る。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１および／またはｃＩＡＰ２に対して同等の親和性、特に、ＸＩＡＰおよびｃＩＡＰ１に対して同等の親和性（すなわち、親和性において１０倍未満の違い）を有し得る。
【０３１９】
ＸＩＡＰおよびｃＩＡＰ１に対する活性は特に有益であり得る。等効力でＸＩＡＰおよびｃＩＡＰ１を拮抗することは、カスパーゼ−８の活性化を介したアポトーシスの誘発、および、生存促進性ＮＦ−カッパＢシグナル伝達からアポトーシスへの切り替えが可能であるはずであり；ＸＩＡＰの強力な拮抗作用は、いずれかの固有な耐性メカニズムが上方制御されてそのプロセスを遮断する前に、アポトーシスが達成されることを確実にする。自己ユビキチン化およびプロテアソーム分解を介したｃＩＡＰ１の枯渇の際に、感受性細胞系統でのＴＮＦ−アルファの発現の原因であるＮＦ−カッパＢシグナル伝達の一時的な上方制御が存在し、これはまた、ｃＩＡＰ２およびｃ−ＦＬＩＰといった抗アポトーシス因子の上方制御の原因でもある。したがって、ｃＩＡＰ２媒介耐性を許容するよりも、エフェクターカスパーゼ活性化および細胞死を増強する強力なＸＩＡＰ拮抗作用の必要がある。これらの化合物をインビボで投与する際に生じる有毒性は、ＮＦカッパＢシグナル伝達の一時的な誘導およびその結果としてのｃＩＡＰ１／２拮抗作用のみに媒介される炎症促進性サイトカインの上方制御から生じると一般的に考えられている。したがって、二重効力は用量制限毒性に直面する前に治療濃度域が達成されることを可能にするはずである。
【０３２０】
プログラム細胞死を制御するＩＡＰ機能も多くの疾患に関連しており、細胞蓄積に関わる疾患（たとえば、がん、自己免疫障害、炎症および再狭窄）、過剰アポトーシスが細胞の損失につながる障害（たとえば、脳卒中、心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症いった神経変性、ＡＩＤＳ、虚血（脳卒中、心筋梗塞）および骨粗鬆症）または多発性硬化症（ＭＳ）といった自己免疫障害を治療することが包含される。
【０３２１】
したがって、炎症、肝炎、潰瘍性大腸炎、胃炎、自己免疫、炎症、再狭窄、脳卒中、心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋強直性ジストロフィーおよび筋萎縮性側索硬化症といった神経変性症状、ＡＩＤＳ、外傷性脳損傷、脊髄損傷、脳虚血、脳虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）損傷、急性および慢性ＣＮＳ損傷虚血、脳卒中または心筋梗塞といった虚血、骨粗鬆症といった筋骨格系の変性疾患、多発性硬化症（ＭＳ）およびＩ型糖尿病といった自己免疫疾患、ならびに、プログラム細胞死の制御消失に起因するおよび網膜変性症といった眼疾患といった他の症状を処置するのにも有用であり得ることも認識される。
【０３２２】
ＩＡＰに対する親和性のために、化合物はプログラム細胞死を制御する方法を提供するのに有用であり得る。したがって、化合物はがんといった増殖性障害を処置または防止するのに有用であり得ることが予測される。さらに、本発明の化合物は、細胞蓄積に関連する障害があり、または、過剰アポトーシスが細胞損失につながる疾患の処置に有用であり得る。
【０３２３】
処置され得る（または阻害され得る）がん（およびその対応する良性のもの）の例としては、膀胱および尿路、胸、胃腸管（食道、腹（胃）、小腸、結腸、直腸および肛門を含む）、肝臓（肝細胞癌）、胆嚢および胆道系、外分泌膵臓、腎臓、肺（たとえば腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支肺胞上皮癌および中皮腫）、頭頸部（たとえば、舌、口腔、喉頭、咽頭、鼻咽腔、扁桃腺、唾液腺、鼻腔および副鼻腔の癌）、卵巣、ファロピーオ管、腹膜、膣、陰門、陰茎、頚部、子宮筋層、子宮内膜、甲状腺（たとえば甲状腺濾胞癌）、副腎、前立腺、皮膚および付属器（たとえばメラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、角化棘細胞腫、異形成母斑）の癌といった、上皮由来の腫瘍（腺癌、扁平上皮癌、移行細胞癌および他の癌を包含する様々な種類の腺腫および癌）；血液系腫瘍およびリンパ系統の関連症状（たとえば急性リンパ性白血病［ＡＬＬ］、慢性リンパ球性白血病［ＣＬＬ］、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫［ＤＬＢＣＬ］といったＢ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫および白血病、ナチュラルキラー［ＮＫ］細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、毛様細胞白血病、意義不明の単クローン性γグロブリン血症、プラズマ細胞腫、多発性骨髄腫および移植後リンパ増殖性障害）、ならびに、血液系腫瘍および骨髄系統の関連症状（たとえば、急性骨髄性白血病［ＡＭＬ］、慢性骨髄性白血病［ＣＭＬ］、慢性骨髄単球性白血病［ＣＭＭＬ］、好酸球増加症候群、真性赤血球増加症、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症といった骨髄増殖症候群、骨髄増殖症候群、骨髄異形成症候群および前骨髄性白血病）を含む、血液系腫瘍（すなわち白血病、リンパ腫）ならびに前がん状態血液疾患および境界悪性の障害；間充織由来の腫瘍、たとえば、骨肉腫、繊維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、滑膜肉腫、類上皮肉腫、消化管間葉性腫瘍、良性および悪性組織球腫ならびに隆起性皮膚線維肉腫といった、軟繊維、骨または軟骨の肉腫；中枢または末梢神経系の腫瘍（たとえば、星状細胞腫、神経膠腫および膠芽腫、髄膜腫、脳室上衣腫、果体部腫瘍ならびにシュワン細胞腫）；内分泌腺の腫瘍（たとえば、下垂体腫瘍、副腎腫瘍、膵島腫瘍、甲状腺傍腫瘍、カルチノイド腫瘍および甲状腺の髄様癌）；視覚および付属器腫瘍（たとえば、網膜芽細胞腫）；生殖細胞および栄養芽層腫瘍（たとえば、奇形腫、精上皮腫、未分化胚細胞腫、胞状奇胎および絨毛膜癌腫）；ならびに、小児および胚芽腫（たとえば、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍および原始神経外胚葉性腫瘍）；または、患者が悪性腫瘍に影響を受けることになる、先天的またはそうではない症候群（色素性乾皮症）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２４】
細胞の成長は、綿密に制御される機能である。異常な細胞の成長の状態であるがんは、細胞が制御されていない方法で複製し（数が増える）、制御不能に成長し（大きくなる）、および／または、アポトーシス（プログラム細胞死）、壊死もしくはアノイキスによる細胞死の減少を経験する際に生じる。１つの実施形態では、異常な細胞の成長は、制御されていない細胞増殖、過剰な細胞成長またはプログラム細胞死の減少から選択される。特に、異常な細胞成長の症状または疾患は、がんである。このように、医薬組成物において、異常な細胞成長（すなわち、制御されていないおよび／または急速な細胞成長）を包含する疾患または症状を処置するための本発明の使用または方法であり、１つの実施形態における異常な細胞成長を包含する疾患または症状は、がんである。
【０３２５】
１つの実施形態では、血液系腫瘍は白血病である。他の実施形態では、血液系腫瘍は、リンパ腫である。
【０３２６】
多くの疾患は、持続性で制御されない血管新生を特徴とする。慢性の増殖性疾患はしばしば、深刻な血管新生を併発し、これは、炎症性および／または増殖性状態の一因となり得、もしくは、炎症性および／または増殖性状態を維持し得、または、これは、血管の侵略性増殖を通して組織の破壊につながる。腫瘍の成長および転移は、血管新生依存性であることが分かっている。本発明の化合物はしたがって、腫瘍血管新生の開始を防止および妨害するのに有用であり得る。特に、本発明の化合物は、転移および転移性がんの処置に有用であり得る。
【０３２７】
転移または転移性疾患は、ある疾患が１つの器官または部分から他の非隣接器官または部分に転移することである。本発明の化合物に処置され得るがんには、原発腫瘍（すなわち、生じた部位におけるがん細胞）、局所湿潤（局所部位で周囲の正常な組織に浸透および湿潤するがん細胞）、および転移性（または続発性）腫瘍、すなわち血流を通して（血行性転移）またはリンパ管もしくは体腔を介して（体腔転移性）身体の他の部位および組織に循環した悪性細胞から生じた腫瘍が包含される。
【０３２８】
具体的ながんとしては、肝細胞、メラノーマ、食道、腎臓、結腸、結腸直腸、肺、たとえば中皮腫もしくは肺腺癌、胸、膀胱、胃腸、卵巣および前立腺の癌が挙げられる。
【０３２９】
具体的ながんには、腎臓、メラノーマ、結腸、肺、胸、卵巣および前立腺の癌が含まれる。１つの実施形態では、がんは、メラノーマ、結腸、胸および卵巣から選択される。１つの実施形態では、がんはメラノーマである。１つの実施形態では、がんは炎症性乳癌である。
【０３３０】
本発明のさらなる態様には、非常に高い炎症性要素を伴うがんを保有するかいぐん分集団から選択される患者におけるがんの予防または処置における使用のための本発明の化合物が包含される。そのようながんはまた、「炎症性表現型」としても知られ、上昇したサイトカインのシグナル伝達（たとえばＴＮＦ）を伴う腫瘍が包含される。１つの実施形態では、がんは、たとえば、メラノーマ、結腸、胸および卵巣、特にメラノーマの炎症性腫瘍である。
【０３３１】
１つの実施形態では、処置される疾患は、急性および慢性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）といった白血病である。１つの実施形態では、白血病は、難治性ＤＬＢＣＬである。
【０３３２】
１つの実施形態では、がんは、悪性腹膜中皮腫または悪性胸膜中皮腫を包含する中皮腫である。
【０３３３】
特定のがんは、特定の薬剤での処置に耐性を有する。これは、腫瘍の種類のためであり得（最も多い上皮悪性腫瘍は元来化学療法抵抗性である）、または、耐性は、疾患が進行するにつれて偶発的に、または処置の結果として生じ得る。この観点では、中皮腫への言及には、トポイソメラーゼ毒、アルキル化剤、抗チューブリン剤、葉酸代謝拮抗剤、白金化合物および放射線療法に対して耐性を有する中皮腫、特に、シスプラチン耐性中皮腫が包含される。同様に、複数の骨髄腫への参照には、ボルテゾミブ感受性の多発性骨髄腫または難治性の多発性骨髄腫が包含され、慢性骨髄性白血病への参照には、イミタニブ（ｉｍｉｔａｎｉｂ）感受性の慢性骨髄性白血病および難治性慢性骨髄性白血病が包含される。
【０３３４】
がんは、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２、ＮＡＩＰ、ＩＬＰ２、ＭＬ−ＩＡＰ、サバイビンおよびＢＲＵＣＥ、より好ましくはＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２、ＭＬ−ＩＡＰ、最も好ましくはＸＩＡＰから選択される１つ以上のいずれかのＩＡＰの拮抗作用に対して感受性を有するがんであり得る。
【０３３５】
本発明の化合物、および、特にＩＡＰ親和性を有する化合物が、上昇した量のＩＡＰまたは１１ｑ２２の増幅の存在に関連した、または上昇した量のＩＡＰまたは１１ｑ２２の増幅の存在を特徴とした種類のがん、たとえば、本明細書の導入セクションでこの文脈で参照されるがんの処置または防止において有用であることがさらに認識される。
【０３３６】
ＩＡＰの過剰発現によるＩＡＰの上昇した量は、多くのがんで発見され、悪い予後に関連する。さらに、１１ｑ２２増幅を伴うがんはまた、ＩＡＰアンタゴニストにも感受性を有し得る。ＩＡＰの上昇した量および１１ｑ２２の増幅は、本明細書で説明される技術によって識別され得る。特定のがんがＩＡＰ機能に感受性を有するものであるかどうかは、「診断の方法」という見出しのセクションで説明される方法によって決定され得る。
【０３３７】
さらなる態様では、本明細書に記載される疾患または症状、特にがんの処置のための薬物の製造に関する化合物の使用が提供される。
【０３３８】
化合物はまた、細胞を化学療法に対して感作することで、または、抗転移剤として、腫瘍の成長、病変形成、化学および放射線療法に対する耐性の処置に有用であり得る。
【０３３９】
全ての種類の治療的抗がん介入は、必然的に標的腫瘍細胞に負荷するストレスを増大する。そのようなストレスの有害な効果の緩和において、ＩＡＰは、がんの薬剤および処置レジメンの効果への抵抗に直接関与する。こうして、ＩＡＰのアンタゴニストは：（ｉ）悪性細胞を抗がん薬剤および／または処置に対して感作する；（ｉｉ）抗がん薬剤および／または処置に対する耐性の発生を緩和または低減させる；（ｉｉｉ）抗がん薬剤および／または処置に対する耐性を逆転させる；（ｉｖ）抗がん薬剤および／または処置の活性を増強する；（ｖ）抗がん薬剤および／または処置に対する耐性の発生を遅らせるまたは阻止する可能性を有する化学療法剤の種類である。
【０３４０】
化合物のＩＡＰへの親和性の結果、化合物はプログラム細胞死を制御する方法を提供するのに有用であり得る。したがって、本発明の化合物は、肝炎、潰瘍性大腸炎および胃炎といった炎症性疾患；アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋強直性ジストロフィーおよび筋萎縮性側索硬化症といった神経変性症状；ＡＩＤＳ、再狭窄、外傷性脳損傷、脊髄損傷、脳虚血、脳虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）損傷、急性および慢性ＣＮＳ損傷虚血、脳卒中または心筋梗塞といった虚血；骨粗鬆症といった筋骨格系の変性疾患；多発性硬化症（ＭＳ）およびＩ型糖尿病といった自己免疫疾患、および網膜変性症といった眼疾患といった他の症状の処置にも有用であり得る。
【０３４１】
ＩＡＰのアンタゴニストとしての本発明の化合物の親和性は、本明細書の実施例に記載される生物学的および生物物理学的なアッセイを用いて測定され得、所与の化合物によって示される親和性のレベルは、ＩＣ５０値の側面から定義される。本発明の好ましい化合物は、１μＭ未満、より好ましくは０．１μＭ未満のＩＣ５０値を有する化合物である。
【０３４２】
１つの実施形態では、本発明はＩＡＰ（たとえば、ＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰ、たとえばｃＩＡＰ１）が媒介する疾患または症状の処置における使用のための化合物を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、ＩＡＰ（たとえば、ＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰ、たとえばｃＩＡＰ１）を過剰発現する疾患または症状の処置における使用のための化合物を提供する。
【０３４３】
１つの実施形態では、本発明はＩＡＰが媒介する疾患または症状の処置における使用のための化合物を提供し、ここで、化合物は、ＩＡＰに対する少なくとも１つのアッセイ（たとえば置換結合）で、５０μＭ未満のＩＣ５０を有するＩＡＰのアンタゴニストである。特に、ＩＡＰはＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１および／またはｃＩＡＰ２である。さらなる実施形態では、ＩＡＰが媒介する疾患または症状は、少なくとも１つのＩＡＰの過剰発現および／または１１ｑ２２の増幅を特徴とするがんである。
【０３４４】
１つの実施形態では、本発明はＩＡＰが媒介する疾患または症状の処置における使用のための化合物を提供し、ここで、化合物は、ＩＡＰに対するアッセイ（たとえば、置換結合）において少なくとも１つのＩＡＰに対して１０μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０３４５】
さらなる態様では、ＩＡＰが媒介する疾患または症状の処置のための薬物の製造に関する化合物の使用が提供され、ここで、化合物はアッセイ（たとえば、置換結合）で少なくとも１つのＩＡＰに対して５０μＭ未満のＩＣ５０を有するＩＡＰのアンタゴニストである。
【０３４６】
診断の方法
式（Ｉ）の化合物の投与の前に、患者をスクリーンして、患者が患っているまたは患い得る疾患または症状が、ＩＡＰへの親和性を有する化合物での処置に感受性があるものであるかどうかを決定し得る。「患者」という用語にはヒトおよび獣医学の対象が包含される。
【０３４７】
たとえば、患者から採取する生物学的試料を分析し、その患者が患っているまたは患い得るがんといった症状または疾患が、ＩＡＰの量の上方制御もしくは正常なＩＡＰ機能への経路の感作またはＩＡＰ活性化の下流の生化学経路の上方制御につながる遺伝子の異常または異常なタンパク質発現を特徴とするものであるかどうかを決定し得る。
【０３４８】
ＩＡＰの活性化または感作につながるそのような異常の例としては、アポトーシス経路の損失もしくは阻害、受容体もしくはリガンドの上方制御、細胞遺伝学的異常もしくは受容体またはリガンドの変異体変異形の存在である。ＩＡＰの上方制御、特にＩＡＰの過剰発現を伴う腫瘍は、ＩＡＰアンタゴニストに特に感受性を有し得る。たとえば、ＸＩＡＰおよびｃＩＡＰの過剰発現は背景技術のセクションでの考察される様々な範囲のがんで識別される。
【０３４９】
染色体１１ｑ２２の増幅は、食道（Ｉｍｏｔｏら、２００１）および頸部（Ｉｍｏｔｏら、２００２）の扁平上皮癌由来の細胞系統および原発腫瘍、ならびに原発性肺癌／細胞系統（Ｄａｉら、２００３）で検知された。免疫組織化学およびウェスタンブロット分析によって、ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２は、両者ともこのまれな増幅が生じるがんで過剰発電されたため、この領域での潜在的ながん遺伝子として識別された。
【０３５０】
上方制御という語句には、上昇した発現または過剰発現が包含され、遺伝子増幅（すなわち複数の遺伝子コピー）、細胞遺伝学的異常および転写効果による増加した発現が包含される。このように、患者は診断的試験を受けて、ＩＡＰの上方制御の特徴を示すマーカーを検知し得る。診断という語句には、スクリーニングも包含される。マーカーとは、たとえばＩＡＰまたは１１ｑ２２増幅の存在を識別するためのＤＮＡ組成の測定を包含する、遺伝子マーカーが包含される。マーカーという用語にはまた、タンパク質の量、タンパク質の状態および前述のタンパク質のｍＲＮＡ量を包含する、ＩＡＰの上方制御の特徴を示すマーカーが包含される。
【０３５１】
診断的検査およびスクリーンは通常、腫瘍生検試料、血液試料（脱落腫瘍細胞の単離および濃縮）、脳脊髄液、血漿、血清、唾液、便生検、痰、染色体分析、胸水、腹水、頬側やり（ｓｐｅａｒ）、皮膚生検または尿から選択される、生物学的試料（すなわち、体組織または体液）上で実施される。
【０３５２】
細胞遺伝学的異常、遺伝子増幅、突然変異およびタンパク質の上方制御の識別および分析の方法は、当業者には公知である。スクリーニング方法として、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）といった標準的な方法または蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）といったインサイツハイブリダイゼーションが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【０３５３】
ＲＴ−ＰＣＲでスクリーンする場合、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作成して次いでＰＣＲによってそのｃＤＮＡを増幅することで、腫瘍のｍＲＮＡの量を測定する。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択および増幅のための条件は、当業者には公知である。核酸操作およびＰＣＲを、たとえばＡｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ら、編者（２００４）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、ジョンワイリー＆サンズ社またはＩｎｎｉｓ，Ｍ．Ａ．ら、編者（１９９０）ＰＣＲ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、アカデミック・プレス社（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）、サンディエゴで説明される通り、標準的な方法で実行する。核酸技術に関連する反応および操作もＳａｍｂｒｏｏｋら、（２００１）、第３版、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、コールド・スプリング・ハーバー研究所プレス（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ）で説明される。または、ＲＴ−ＰＣＲのための市販のキット（たとえば、Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を使用してもよく、または、米国特許第４，６６６，８２８号；第４，６８３，２０２号；第４，８０１，５３１号；第５，１９２，６５９号、第５，２７２，０５７号、第５，８８２，８６４号および第６，２１８，５２９号に記載される方法を用いてもよく、これらは参照によって本明細書に組み込まれる。
【０３５４】
ｍＲＮＡ発現を評価するインサイツハイブリダイゼーション技術の一例として、蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）が挙げられるであろう（Ａｎｇｅｒｅｒ（１９８７）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．、１５２：６４９）。
【０３５５】
概して、インサイツハイブリダイゼーションは、次の主要な工程を含む：（１）分析する組織の固定；（２）試料をプレハイブリダイゼーション処理をして標的核酸の到達性を増大し、非特異結合を減らすこと；（３）核酸の混合物の生物学的構造または組織の核酸へのハイブリダイゼーション；（４）ポストハイブリダイゼーション洗浄してハイブリダイゼーションで結合しなかった核酸断片を取り除くこと、および（５）ハイブリダイズした核酸断片の検知。そのような適用に使用されるプローブは通常、たとえば放射性同位体または蛍光レポーターで標識されている。好ましいプローブは、ストリンジェント条件下で標的核酸（複数可）との特異的ハイブリダイゼーションを可能にするのに十分な長さの、たとえば約５０、１００または２００のヌクレオチド〜約１０００以上のヌクレオチドである。ＦＩＳＨを実施する標準的な方法は、Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ら、編者（２００４）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、ジョンワイリー＆サンズ社およびＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ、Ｊｏｈｎ  Ｍ．Ｓ．著、Ｂａｒｔｌｅｔｔ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ、第２版；ＩＳＢＮ：１−５９２５９−７６０−２；２００４年３月、ｐｐｓ．０７７−０８８；連続出版物：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅで説明される。
【０３５６】
遺伝子発現プロファイリングの方法は、（ＤｅＰｒｉｍｏら（２００３）、ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ、３：３）で説明される。簡潔に、プロトコルは次の通りである：第１の鎖ｃＤＮＡ合成を準備するために（ｄＴ）２４オリゴマーを用いて、次いで、ランダムヘキサマープライマーで第２の鎖ｃＤＮＡ合成を行い、二重鎖ｃＤＮＡを全ＲＮＡから合成する。二重鎖ｃＤＮＡを、ビオチン化リボヌクレオチドを用いるｃＲＮＡのインビトロ転写のための鋳型として使用する。Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（米国、カリフォルニア州、サンタ・クララ）が説明するプロトコルに従ってｃＲＮＡを化学的に断片化し、次いで、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｒｒａｙｓ上で一晩ハイブリダイズする。
【０３５７】
または、ｍＲＮＡから発現されるタンパク質生成物は、腫瘍試料の免疫組織化学的検査、マイクロタイタープレートでの固相免疫アッセイ、ウェスタンブロッティング、２次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび特定のタンパク質検知のための当該技術では公知の他の方法によって、検定される。検知方法は、部位特異的抗体の使用を包含するであろう。当業者であれば、ＩＡＰの上方制御の検知、ＩＡＰ変異形または変異体の検知、または１１ｑ２２増幅の検知のためのそのような公知の技術がこの場合でも適用可能であり得ることを理解するであろう。
【０３５８】
ＩＡＰといったタンパク質の異常な量は、標準的なタンパク質アッセイ、たとえば、本明細書に記載されるこれらアッセイを用いて測定し得る。上昇した量または過剰発現も、ケミコン・インターナショナル社（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）のものといったアッセイでタンパク質の量を測定することで、組織試料、たとえば、腫瘍組織で検知され得る。対象タンパク質は試料溶解物から免疫沈澱し、その量が測定される。
【０３５９】
そのアイソフォームを包含するＩＡＰの過剰発現または上昇の測定の代替方法として、微小血管密度の測定が挙げられる。これはたとえば、ＯｒｒｅおよびＲｏｇｅｒｓ（Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ（１９９９）、８４（２）、１０１−８）が説明する方法を用いて測定され得る。アッセイ方法には、マーカーの使用も包含される。
【０３６０】
したがって、これらすべての技術を用いて、本発明の化合物での処置に特に適した腫瘍を識別も可能である。
【０３６１】
したがって、本発明のさらなる態様には、ＩＡＰへの親和性を有する化合物（すなわち、ＩＡＰアンタゴニスト）での処置に感受性を有するであろう疾患または症状を患っているまたは患う可能性があるとスクリーンおよび決定された患者において、疾患または症状の処置または予防のための薬物の製造のために、本発明の化合物を使用することが包含される。
【０３６２】
本発明の他の態様には、１つ以上のＩＡＰファミリーメンバー（たとえばｃＩＡＰおよび／またはＸＩＡＰ）の過剰発現を保有する分集団から選択された患者のがんの予防または処置における使用に関する、本発明の化合物が包含される。
【０３６３】
本発明の他の態様には、ＩＡＰの過剰発現につながる細胞遺伝学的異常を保有するとして選択される患者、たとえば、１１ｑ２２増幅を保有するとして選択される患者におけるがんの予防または処置における使用のための、本発明の化合物が包含される。
【０３６４】
血管正常化のＭＲＩ決定（たとえば、ＭＲＩグラジェントエコー、スピンエコーおよびコントラスト向上を用いて血液量、相対血管サイズおよび血管透過性を測定する）を循環しているバイオマーカーと組み合わせて用いて、本発明の化合物での処置のために識別してもよい。
【０３６５】
このように、本発明のさらなる態様は、ＩＡＰが媒介する疾患状態または症状の診断および処置のための方法であり、この方法には、（ｉ）患者をスクリーンして、患者が患っているまたは患い得る疾患または症状がＩＡＰへの親和性を有する化合物での処置に感受性を有するものかどうかを決定すること；および（ｉｉ）このように患者が患っているまたは患い得る疾患または症状が感受性を有すると示された場合、その後にその患者に、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびその下位群または例を投与することが包含される。
【０３６６】
医薬製剤
活性化合物を投与するのが可能である一方で、活性化合物を医薬組成物、たとえば、製剤）として提供することが望ましい。
【０３６７】
このように、本発明はさらに、上記の通り、医薬組成物、および、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物（および本明細書で定義されるその下位群）を、１つ以上の薬剤的に許容できる賦形剤および本明細書で定義されるあってもよい他の治療または予防剤と一緒に含む（たとえば、混合する）医薬組成物を作製する方法を提供する。
【０３６８】
薬剤的に許容できる賦形剤（複数可）は、たとえば、担体（たとえば、固体、液体または半固体担体）、補助剤、希釈剤、充填剤もしくは増量剤、造粒剤、コーティング剤、放出制御剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、保存剤、酸化防止剤、緩衝剤、懸濁剤、増粘剤、調味料、甘味剤、矯味剤、安定剤または医薬組成物で従来使用されるいずれかの他の賦形剤から選択され得る。様々な種類の医薬組成物のための賦形剤の例は、以下でさらに詳細に説明される。
【０３６９】
本明細書で使用される「薬剤的に許容できる」という語句は、健全な医療判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは併発なく、妥当な利益／危険性の比に釣り合った、対象（たとえば、ヒト）の組織との接触に適切である化合物、材料、組成物、および／または剤形に関連する。各担体、賦形剤などは、製剤の他の成分と適合性があるという意味でも、「許容できる」必要がある。
【０３７０】
式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、公知の技術に従って製剤化され得、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、マック出版社（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、米国、ペンシルベニア州、イーストンを参照されたい。
【０３７１】
医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、気管支内、舌下、眼、耳、直腸、膣内、または経皮投与に適したあらゆる形態であり得る。組成物が非経口投与を意図される場合、組成物は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下投与のために、または、注射、点滴もしくは他の伝達手段による標的器官もしくは組織への直接伝達のために製剤化され得る。伝達は、ボーラス注射、短期点滴もしくは長期点滴によってなされ得、および、受動伝達を介して、または、適切な点滴ポンプもしくは注射ドライバーの使用を通してなされ得る。
【０３７２】
非経口投与に適した医薬製剤には、酸化防止剤、緩衝液、静菌薬、共溶媒、界面活性剤、有機溶媒混合物、シクロデキストリン複合体形成剤、乳化剤（乳剤を形成および安定化させるための）、リポソームを形成するためのリポソーム成分、ポリマーゲルを形成するためのゲル化可能ポリマー、凍結乾燥保護剤、および、とりわけ可溶形態の活性成分を安定化し、製剤を意図する受取人の血液と等張にするための剤の組み合わせを含み得る、水性および非水性の滅菌注射液が包含される。非経口投与のための医薬製剤は、懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁液の形態を取ってもよい（Ｒ．Ｇ．Ｓｔｒｉｃｋｌｙ、Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｉｎ  ｏｒａｌ  ａｎｄ  ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第２１巻（２）２００４、ｐ２０１−２３０）。
【０３７３】
製剤は、たとえば密閉アンプル、小瓶およびプレフィルド注射器といった、単位用量または複数回用量容器で提供してもよく、使用直前に、たとえば注射用水といった、滅菌液体担体の添加のみを必要とする凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓｅｄ））条件で保管され得る。
【０３７４】
医薬製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその下位群を凍結乾燥することで、調製され得る。凍結乾燥には、組成物を凍結乾燥する手順を指す。凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇ）および凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｉｏｎ）は、したがって、類義語として本明細書で使用される。
【０３７５】
即座の注射液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒剤、タブレット剤から調製してもよい。
【０３７６】
非経口注射のための本発明の医薬組成物にはまた、使用の直前に滅菌注射可能溶液へ再構成するための、薬剤的に許容できる滅菌水性または非水性溶液、分散物、懸濁液または乳濁液ならびに滅菌粉末が包含される。
【０３７７】
適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または媒体の例として、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどといった）、カルボキシメチルセルロースおよびその適切な混合物、植物油（ひまわり油、サフラワー油、トウモロコシ油またはオリーブ油のような）ならびにオレイン酸エチルといった注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、たとえば、レシチンといった増粘またはコーティング材料の使用によって、分散物の場合は要求される粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持され得る。
【０３７８】
本発明の組成物は、保存剤、湿潤剤、乳濁剤および分散剤といった補助剤を含んでいてもよい。微生物の活性の阻止を、様々な抗細菌および抗真菌剤の封入によって確実にしてもよく、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などである。糖、塩化ナトリウムなどといった、浸透圧を調節する剤を含むことも望まれ得る。注射可能な医薬形態の時間をかける吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンといった、吸収を遅くする剤の封入によってもたらされ得る。
【０３７９】
本発明の１つの好ましい実施形態では、医薬組成物は、たとえば注射または点滴による、静脈内投与に適した形態である。静脈内投与に関して、溶液はそのまま服用され得、または、投与前に、輸液バッグ（０．９％生理食塩水または５％ブドウ糖といった薬剤的に許容できる賦形剤を含む）に注入し得る。
【０３８０】
他の好ましい実施形態では、医薬組成物は皮下（ｓ．ｃ．）投与に適した形態である。
【０３８１】
経口投与に適した医薬剤形には、錠剤（コーティングもしくは非コーティング）、カプセル剤（ハードもしくはソフトシェル）、カプレット、丸剤、舐剤、シロップ、溶液、粉末、顆粒剤、エリキシルおよび懸濁液、舌下錠もしくはウエハースまたは、頬パッチといったパッチが包含される。
【０３８２】
したがって、錠剤組成物は、たとえばラクトース、スクロース、ソルビトールもしくはマンニトールのような糖もしくは糖アルコールといった不活性希釈剤もしくは担体、ならびに／または、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、もしくは、セルロースもしくは結晶セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースといったその誘導体およびコーンスターチのようなでんぷんといった、非糖由来希釈剤と一緒に活性化合物の単位剤形を含み得る。錠剤は、さらにポリビニルピロリドンといった結合および造粒剤、崩壊剤（たとえば架橋結合カルボキシメチルセルロールといった膨潤性架橋ポリマー）、潤滑剤（たとえば、ステアレート）、保存剤（たとえばパラベン）、酸化防止剤（たとえばＢＨＴ）、緩衝剤（たとえばリン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液）、およびシトレート／重炭酸塩混合物といった発泡剤のような標準成分を含んでいてもよい。そのような賦形剤は良く知られており、ここで詳細に説明する必要はない。
【０３８３】
錠剤は、胃液との接触の際に薬剤を放出するように作られてもよく（即効放出型錠剤）、または、長期間にわたってもしくは胃腸管の特定の領域で制御された方法で放出するように作られてもよい（制御放出型錠剤）。カプセル製剤は、ハードゼタチンまたはソフトゼラチンの種類であってもよく、固体、半固体または液体形態で活性成分を含み得る。ゼラチンカプセルは、動物性ゼラチンまたはその合成もしくは植物由来同等物から形成され得る。
【０３８４】
固体剤形（たとえば、錠剤、カプセル剤など）は、コーティングまたは非コーティングされ得る。コーティングは保護フィルムとして（たとえば、ポリマー、蝋またはワニス）、または、薬剤放出の制御のため、もしくは、美観もしくは識別目的のためのメカニズムとしてのいずれかで作用し得る。コーティング（たとえば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）種類ポリマー）は、胃腸管内の所望する位置で活性成分を放出するように作られ得る。このように、コーティングは、胃腸管内で特定のｐＨ条件下で分解するように選択され、それにより、胃、または回腸、十二指腸、空腸もしくは結腸で化合物を選択的に放出し得る。
【０３８５】
コーティングの代わりに、または、コーティングに加えて、薬剤を、たとえば、胃腸管で制御された方法で化合物を放出するよう構成され得る放出遅延剤である、放出制御剤を含む固体マトリックスで提供し得る。また、薬剤を、胃腸管内で異なる酸性またはアルカリ性の条件下で化合物を選択的に放出するように構成され得るポリマーコーティング、たとえばポリメタクリル酸ポリマーコーティングで提供されてもよい。または、マトリックス材料または放出遅緩コーティングは、剤形が胃腸管を通過するにつれて実質的に持続して侵食される侵食性ポリマー（たとえば、無水マレイン酸ポリマー）の形態を取り得る。他の代替手段では、コーティングは、腸内の微生物作用下で分解するように作られ得る。さらなる代替手段として、活性化合物は、化合物の放出の浸透圧制御を提供する伝達システムで製剤化され得る。浸透圧放出性および他の遅延放出性または徐放性製剤（たとえば、イオン交換樹脂をもとにした製剤）を当業者に良く知られる方法に従って調製してもよい。
【０３８６】
式（Ｉ）の化合物は、担体と一緒に製剤化され、ナノ粒子の形態で投与され得、ナノ粒子の増加した表面積は、その吸収に役立つ。さらに、ナノ粒子は、細胞への直接浸透の可能性をもたらす。ナノ粒子薬剤伝達システムは、「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、編者Ｒａｍ  Ｂ  ＧｕｐｔａおよびＵｄａｙ  Ｂ．Ｋｏｍｐｅｌｌａ、インフォーマ・ヘルスケア社（Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）、ＩＳＢＮ  ９７８１５７４４４８５７３、２００６年３月１３日出版で説明される。薬剤伝達のためのナノ粒子は、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ、２００３、９１（１−２）、１６７−１７２、および、Ｓｉｎｈａら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．８月１日（２００６）５、１９０９でも説明される。
【０３８７】
医薬組成物は通常、およそ１％（ｗ／ｗ）〜およそ９５％（ｗ／ｗ）の活性成分および９９％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の薬剤的に許容できる賦形剤または賦形剤の組み合わせを含む。好ましくは、組成物は、およそ２０％（ｗ／ｗ）〜およそ９０％、％（ｗ／ｗ）の活性成分および８０％（ｗ／ｗ）〜１０％の薬剤的に許容できる賦形剤または賦形剤の組み合わせを含む。医薬組成物は、およそ１％〜およそ９５％、好ましくはおよそ２０％〜およそ９０％の活性成分を含む。本発明に従う医薬組成物は、たとえば、アンプル、小瓶、および坐剤、プレフィルド注射器、糖剤、錠剤またはカプセル剤といった単位用量形態であり得る。
【０３８８】
薬剤的に許容できる賦形剤（複数可）は、製剤の所望する物理的形態に従って選択され得、たとえば、希釈剤（たとえば、充填剤または増量剤といった固体希釈剤；また溶媒および共溶媒といった液体希釈剤）、崩壊剤、緩衝剤、潤滑剤、流動剤、放出制御（たとえば、放出遅緩または遅延ポリマーまたは蝋）剤、結合剤、造粒剤、色素、可塑剤、酸化防止剤、保存剤、調味料、矯味剤、浸透圧調整剤およびコーティング剤から選択され得る。
【０３８９】
当業者であれば、製剤での使用のための成分の適切な量を選択する専門的知識を有するであろう。たとえば、錠剤およびカプセル剤は通常、０〜２０％の崩壊剤、０〜５％の潤滑剤、０〜５％の流動剤および／または０〜９９％（ｗ／ｗ）の充填剤／もしくは増量剤（薬剤投与量によって）を含む。錠剤およびカプセル剤はまた、０〜１０％（ｗ／ｗ）のポリマー結合剤、０〜５％（ｗ／ｗ）酸化防止剤、０〜５％（ｗ／ｗ）の色素を含んでいてもよい。緩効性錠剤はさらに、０〜９９％（ｗ／ｗ）の放出制御（たとえば、遅延）ポリマー（投与量によって）を含むだろう。錠剤またはカプセル剤のフィルムコーティングは通常、０〜１０％（ｗ／ｗ）のポリマー、０〜３％（ｗ／ｗ）の色素、および／または０〜２％（ｗ／ｗ）の可塑剤を含む。
【０３９０】
非経口製剤は通常、０〜２０％（ｗ／ｗ）の緩衝液、０〜５０％（ｗ／ｗ）の共溶媒、および／または０〜９９％（ｗ／ｗ）の注射用水（ＷＦＩ）（投与量および凍結乾燥されているかどうかによる）を含む。筋肉内デポーのための製剤はまた、０〜９９％（ｗ／ｗ）の油を含んでいてもよい。
【０３９１】
経口投与のための医薬組成物は、活性成分を固体担体と組み合わせ、所望する場合は得られた混合物を粒状にし、および、望ましいまたは必要な場合は、適切な賦形剤の添加後に混合物を錠剤、糖剤コアまたはカプセル剤に加工することで、得ることができる。医薬組成物を、活性成分が測定量で分散または放出されることを可能にするポリマーまたは蝋マトリックスに組み込むことも可能である。
【０３９２】
本発明の化合物はまた、固体分散物としても製剤化され得る。固体分散物は、２つ以上の固体の均質で非常に細かい分散相である。固体分散物の１つの種類である固溶体（分子的分散システム）は、医薬技術での使用に関して良く知られ（（ＣｈｉｏｕおよびＲｉｅｇｅｌｍａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６０、１２８１−１３００（１９７１）を参照）、溶解速度を増大すること、および、不十分な水溶性の薬剤の生物学的利用度を増大するのに有用である。
【０３９３】
本発明はまた、上記の固溶体を含む固体剤形も提供する。固体剤形には、錠剤、カプセル剤、咀嚼錠剤および分散性または発泡性錠剤が包含される。公知の賦形剤を固溶体と混ぜ、所望する剤形を提供し得る。たとえば、カプセル剤は（ａ）崩壊剤および潤滑剤、または、（ｂ）崩壊剤、潤滑剤および界面活性剤と混ぜた固溶体を含み得る。さらに、カプセル剤は、ラクトースまたは結晶セルロースといった増量剤を含み得る。錠剤は、少なくとも１つの崩壊剤、潤滑剤、界面活性剤、増量剤および流動促進剤で混ぜた固溶体を含み得る。咀嚼錠剤は、増量剤、潤滑剤、および望ましい場合はさらに甘味剤（人工甘味料といった）および適切な調味料と混ぜた固溶体を含み得る。固溶体はまた、薬剤および適切なポリマーの溶液を糖ビーズ（「ノンパレイユ」）といった不活性担体の表面にスプレーすることで形成されてもよい。これらのビーズは、次いで、カプセル剤に詰めてもよく、または、錠剤に圧縮してもよい。
【０３９４】
医薬製剤を、単一のパッケージ、通常ブリスターパック内に全コースの治療を含む「患者パック」で患者に提供してもよい。患者パックは、薬剤師がバルク補給から患者の医薬品の供給分を分割する従来の処方に対して利点を有し、患者パックでは、患者は患者パックに含まれる添付文書を常に利用でき、これは通常患者の処方箋には欠如している。添付文書の封入は、医師の指示への患者のコンプライアンスを向上させることが示されている。
【０３９５】
局所使用および経鼻伝達のための組成物には、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ジェル、液体ドロップおよび挿入物（たとえば眼内挿入物）が包含される。そのような組成物は、公知の方法に従って製剤化され得る。
【０３９６】
直腸または膣内投与のための製剤の例としては、たとえば活性化合物を含む加工した成形可能または蝋の材料から形成され得るペッサリーおよび坐剤が挙げられる。活性化合物の溶液も、直腸投与に使用してもよい。
【０３９７】
吸入による投与のための組成物は、吸入可能粉末組成物または液体もしくは粉末スプレーの形態を取り得、粉末吸入デバイスまたはエアゾール分散デバイスを用いた標準的な形態で投与され得る。そのようなデバイスは良く知られる。吸入による投与に関して、粉末化した製剤は通常、ラクトースといった不活性固体粉末希釈剤と一緒に活性化合物を含む。
【０３９８】
式（Ｉ）の化合物は概して、単位剤形で提供され、それ自体として、通常、所望するレベルの生物学的活性を提供するのに十分な化合物を含むだろう。たとえば、製剤は、１ナノグラム〜２グラムの活性成分、たとえば、１ナノグラム〜２ミリグラムの活性成分を含んでいてもよい。これら範囲内で、化合物の特定の下位範囲は、０．１ミリグラム〜２グラムの活性成分（より一般的には１０ミリグラム〜１グラム、たとえば５０ミリグラム〜５００ミリグラム）または１マイクログラム〜２０ミリグラム（たとえば、１マイクログラム〜１０ミリグラム、たとえば０．１ミリグラム〜２ミリグラムの活性成分）である。
【０３９９】
経口組成物に関して、単位剤形は、１ミリグラム〜２グラム、より一般的には１０ミリグラム〜１グラム、たとえば５０ミリグラム〜１グラム、たとえば１００ミリグラム〜１グラムの活性化合物を含んでいてもよい。
【０４００】
活性化合物は、それが必要な患者（たとえば、ヒトまたは動物患者）に、所望する治療効果を達成するのに十分な量で投与されるであろう。
【０４０１】
治療の方法
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物および下位群は、ＩＡＰが媒介するさまざまな疾患状態または症状の予防または処置で有用であり得る。したがって、本発明のさらなる態様に従って、ＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰといったＩＡＰが媒介する疾患状態または症状を治療する方法が提供され、この方法は、本明細書で説明する式（Ｉ）の化合物をそれが必要な対象に投与することを含む。本発明のさらなる態様によると、ＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰといったＩＡＰを過剰発現する疾患状態または症状を治療する方法が提供され、この方法は、本明細書で説明する式（Ｉ）の化合物をそれが必要な対象に投与することを含む。そのような疾患状態および症状は例は上記で説明され、特にがんを包含する。
【０４０２】
化合物は概してそのような投与の必要な対象に投与され、たとえば、ヒトまたは動物患者、好ましくはヒトである。化合物は通常、治療上または予防上有用であり、概して無毒性である量で投与される。しかし、特定の状況（たとえば、生死にかかわる疾患の場合）では、式（Ｉ）の化合物を投与する利点があらゆる有毒作用または副作用の不利を上回り得、この場合、化合物を、有毒性の程度に関連した量で投与することが望ましいと考えられ得る。
【０４０３】
化合物を長期的な期間にわたって投与し、有益な治療効果を維持してもよく、または、短期間のみの間で投与してもよい。または、持続的な方法で、または、間欠投与を提供する方法（パルス方法）で投与してもよい。
【０４０４】
式（Ｉ）の化合物の一般的な一日量は、体重１キログラムあたり１００ピコグラム〜１００ミリグラム、より一般的には体重１キログラムあたり５ナノグラム〜２５ミリグラム、および、より一般的には体重１キログラムあたり１０ナノグラム〜１５ミリグラム（たとえば、１０ナノグラム〜１０ミリグラム、および、より一般的には１キログラムあたり１マイクログラム〜１キログラムあたり２０ミリグラム、たとえば、１キログラムあたり１マイクログラム〜１０の範囲であり得るが、必要な場合はより高いまたは低い用量が投与されてもよい。式（Ｉ）の化合物は、日常的に、または、たとえば２もしくは３もしくは４もしくは５もしくは６もしくは７もしくは１０もしくは１４もしくは２１もしくは２８日ごとに繰り返して投与され得る。
【０４０５】
本発明の化合物は、たとえば１〜１５００ｍｇ、２〜８００ｍｇ、または５〜５００ｍｇ、たとえば２〜２００ｍｇまたは１０〜１０００ｍｇの範囲の用量で経口投与されてもよく、用量の具体的な例には、１０、２０、５０および８０ｍｇが包含される。化合物を毎日１度以上投与してもよい。化合物を持続的に投与してもよい（すなわち、治療レジメンの間、中断なく毎日取る）。または、化合物を途切れ途切れに（すなわち、治療レジメンの期間全体を通して、１週間といった特定の期間の間持続的に取り、１週間といった期間の間中止し、もう１週間といった期間持続して取るなど）投与してもよい。間欠投与に関する治療レジメンの例として、１つ以上のサイクル、たとえば２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０またはそれ以上のサイクルに関して、１週間有り、１週間無し；または、２週間有り、１週間無し；または、３週間有り、１週間無し；または、２週間有り、２週間無し；または、４週間有り、２週間無し；または、１週間有り、３週間無しのサイクル内で投与されるレジメンが挙げられる。
【０４０６】
１つの特定の用量スケジュールでは、患者は、式（Ｉ）の化合物の点滴を、最大１０日間、特に５日間、１週間の間、毎日１時間与えられ、治療は、２〜４週間、特に３週間ごとといった望ましい間隔で繰り返される。
【０４０７】
さらに具体的には、患者は、式（Ｉ）の化合物の点滴を、５日間、毎日１時間与えられてもよく、治療は３週間ごとに繰り返されてもよい。
【０４０８】
別の具体的な用量スケジュールでは、患者は、３０分間〜１時間にわたって点滴を受け、次いで、たとえば１〜５時間、たとえば３時間といった、様々な時間で維持輸液を受ける。
【０４０９】
さらなる具体的な用量スケジュールでは、患者は１２時間〜５日間持続的に点滴を与えられ、特に、２４時間〜７２時間の持続的な点滴である。
【０４１０】
しかし、最終的には、投与される化合物の量および使用される組成物の種類は、治療される疾患または生理学的症状の性質に釣り合い、医師の裁量によるだろう。
【０４１１】
ＩＡＰアンタゴニストは単一剤としてまたは他の抗がん剤と組み合わせて使用され得ることがわかっている。たとえば、アポトーシスを誘発するアンタゴニストを、異なるメカニズムを介して細胞成長を制御するよう作用する他の剤と組み合わせ、こうしてがんの発達の２つの特徴的な特色を治療することが有益であり得る。組み合わせの実験をたとえば、Ｃｈｏｕ  ＴＣ、Ｔａｌａｌａｙ  Ｐ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｏｓｅ−ｅｆｆｅｃｔ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ：ｔｈｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｒｕｇｓ  ｏｒ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．  Ａｄｖ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌａｔ  １９８４；２２：２７−５５で説明されるように実施し得る。
【０４１２】
本明細書で定義される化合物は、たとえば上文で定義されるがんといった腫瘍疾患である、特定の疾患状態の処置のために、単一の治療剤として投与され得、または、１つ以上の他の化合物との併用療法（または併用療法（複数））で投与され得る。上記の症状の治療のために、本発明の化合物を、がんの治療で、１つ以上の薬剤、より具体的には、他の抗がん剤または補助剤（治療での支持剤）と併用して有利に使用してもよい。式（Ｉ）の化合物と一緒に投与され得る（同時であろうと異なる時間間隔であろうと）他の治療剤または治療の例としては次のものが挙げられるが、これらに限定されない：
・トポイソメラーゼＩ阻害剤
・代謝拮抗剤；
・チューブリン標的剤；
・ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；
・アルキル化剤；
・モノクローン抗体；
・抗ホルモン；
・シグナル伝達阻害剤；
・プロテアソーム阻害剤；
・ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ；
・サイトカインおよびレチノイド；
・クロマチン標的療法；
・放射線療法；ならびに
・他の治療または予防剤。
【０４１３】
抗がん剤または補助剤（またはその塩）の具体的な例として、下の群（ｉ）〜（ｘｌｖｉ）およびあってもよい群（ｘｌｖｉｉ）から選択されるいずれかの剤が挙げられるがこれらに限定されない：
（ｉ）白金化合物、例えばシスプラチン（アミホスチンと組み合わせてもよい）、カルボプラチンまたはオキサリプラチン；
（ｉｉ）タキサン化合物、例えばパクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（商標））、ドセタセル、カバジタキセル、ラロタキセル；
（ｉｉｉ）トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばカンプトテシン化合物、例えばカンプトテシン、イリノテカン（ＣＰＴ１１）、ＳＮ−３８またはトポテカン；
（ｉｖ）トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、たとえば抗腫瘍エピポドフィロトキシン、ポドフィロトキシン誘導体、たとえばエトポシド、または、テニポシド；
（ｖ）ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、リポソームビンクリスチン（Ｏｎｃｏ−ＴＣＳ）、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン、ビンンベシル（ｖｉｎｖｅｓｉｒ）；
（ｖｉ）ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル（５−ＦＵ、ロイコボリンと組み合わせてもよい）ゲムシタビン、カペシタビン、テガフール、ＵＦＴ、Ｓ１、クラドリビン、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ、シトシンアラビノシド）、フルダラビン、クロファラビンまたはネララビン；
（ｖｉｉ）代謝拮抗剤、例えばクロファラビン、アミノプテリン、またはメトトレキセート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン、チオプリン）、６−メルカプトプリンまたはヒドロキシウレア（ヒドロキシカルバミド；
（ｖｉｉｉ）ナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレアといったアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、クロラムブチル、カルマスティン（ＢＣＮＵ）、ベンダムスチン、チオテパ、メルファラン、トレオスルファン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、ホテムスチン、イホスファミド（メスナと組み合わせてもよい）、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ウラシル、メクロレタミン、メチルシクロヘキシルクロロエチルニトロソウレアまたはニムスチン（ＡＣＮＵ）；
（ｉｘ）アントラサイクリン、アントラセンジオン、および関連薬剤、たとえばダウノルビシン、アドリアマイシン（デクスラゾキサンと組み合わせてもよい）、ドキソルビシンのリポソーム製剤（例えば、Ｃａｅｌｙｘ（商標）、Ｍｙｏｃｅｔ（商標）、Ｄｏｘｉｌ（商標））、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、アムサクリンまたはバルルビシン；
（ｘ）エポチロン、例えばイクサベピロン、パツピロン（Ｐａｔｕｐｉｌｏｎｅ）、ＢＭＳ−３１０７０５、ＫＯＳ−８６２およびＺＫ−ＥＰＯ、エポチロンＡ、エポチロンＢ、デスオキシエポチロンＢ（さらにエポチロンＤまたはＫＯＳ−８６２としもて知られている）、アザ−エポチロンＢ（ＢＭＳ−２４７５５０としても知られている）、アウリマリド（ａｕｌｉｍａｌｉｄｅ）、イソラウリマリドまたはルエテロビン（ｌｕｅｔｈｅｒｏｂｉｎ）；
（ｘｉ）ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばテモゾロミド、アザシチジン、デシタビン；
（ｘｉｉ）抗葉酸剤、例えばメトトレキセート）はペメトレキセド二ナトリウムまたはラルチトレキセド；
（ｘｉｉｉ）細胞毒性抗生物質、例えばアンチノマイシン（ａｎｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）Ｄ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシンまたはミトラマイシン；
（ｘｉｖ）チューブリン結合剤、例えばコンブレタスタチン、コルヒチンまたはノコダゾール；
（ｘｖ）キナーゼ阻害剤（例えばＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＶＥＧＦＲ（血管内皮成長因子受容体）阻害剤、ＰＤＧＦＲ（血小板由来成長因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（複数標的キナーゼ阻害剤）、Ｒａｆ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばメシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ドボチニブ（ｄｏｖｏｔｉｎｉｂ）、アキシチニ、ニロチニブ、バンデタニブ、バタリニブ（ｖａｔａｌｉｎｉｂ）、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、エベロリムス（ＲＡＤ  ００１）またはベムラフェニブ（ＰＬＸ４０３２／ＲＧ７２０４といったシグナル伝達阻害剤；
（ｘｖｉ）オーロラキナーゼ阻害剤、たとえばＡＴ９２８３、バラセルチブ（ＡＺＤ１１５２）、ＴＡＫ−９０１、ＭＫ０４５７（ＶＸ６８０）、セニセルチブ（ｃｅｎｉｓｅｒｔｉｂ）（Ｒ−７６３）、ダヌセルチブ（ｄａｎｕｓｅｒｔｉｂ）（ＰＨＡ−７３９３５８）、アリセルチブ（ＭＬＮ−８２３７）またはＭＰ−４７０）；
（ｘｖｉｉ）ＣＤＫ阻害剤、例えばＡＴ７５１９、ロスコビチン、セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）、アルボシジブ（ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）（フラボピリドール）、ジナシクリブ（ｄｉｎａｃｉｃｌｉｂ）（ＳＣＨ−７２７９６５）、７−ヒドロキシ−スタウロスポリン（ＵＣＮ−０１）、ＪＮＪ−７７０６６２１、ＢＭＳ−３８７０３２（別名ＳＮＳ−０３２）、ＰＨＡ５３３５３３、ＰＤ３３２９９１、ＺＫ−３０４７０９またはＡＺＤ−５４３８；
（ｘｖｉｉｉ）ＰＫＡ／Ｂ阻害剤およびＰＫＢ（ａｋｔ）経路阻害剤、例えばＡＴ１３１４８、ＡＺ−５３６３、セマフォア（Ｓｅｍａｐｈｏｒｅ）、ラパマイシン類似体、ＡＰ２３８４１およびＡＰ２３５７３といったＳＦ１１２６およびＭＴＯＲ阻害剤、カルモジュリン阻害剤（フォークヘッド転移阻害剤）、ＡＰＩ−２／ＴＣＮ（トリシリビン）、ＲＸ−０２０１、エンザスタウリンＨＣｌ（ＬＹ３１７６１５）、ＮＬ−７１−１０１、ＳＲ−１３６６８、ＰＸ−３１６またはＫＲＸ−０４０１（ペリホシン／ＮＳＣ  ６３９９６６）；
（ｘｉｘ）Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば、ＡＴ１３３８７、ハービマイシン、ゲルダナマイシン（ＧＡ）、１７−アリルアミノ−１７−デスメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、例えば、ＮＳＣ−３３０５０７、Ｋｏｓ−９５３およびＣＮＦ−１０１０、１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキゲルダナマイシンヒドロクロリド（１７−ＤＭＡＧ）、例えば、ＮＳＣ−７０７５４５およびＫｏｓ−１０２２、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２（ＶＥＲ−５２２９６）、ＮＶＰ−ＢＥＰ８００、ＣＮＦ−２０２４（ＢＩＩＢ−０２１、経口プリン）、ガネテスピブ（ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ）（ＳＴＡ−９０９０）、ＳＮＸ−５４２２（ＳＣ−１０２１１２）またはＩＰＩ−５０４；
（ｘｘ）抗ＣＤ、抗ＶＥＧＦＲ、抗ＨＥＲ２または抗ＥＧＦＲ抗体といったモノクローン抗体（放射性同位体、毒素または他の剤に非結合または結合）、抗体誘導体および関連剤、例えばリツキシマブ（ＣＤ２０）、オファツムマブ（ＣＤ２０）、イブリツモマブチウクセタン（ＣＤ２０）、ＧＡ１０１（ＣＤ２０）、トシツモマブ（ＣＤ２０）、エピラツズマブ（ＣＤ２２）、リンツズマブ（ＣＤ３３）、ジェムツツマブオゾガミシン（ＣＤ３３）、アレムツズマブ（ＣＤ５２）、ガリキシマブ（ＣＤ８０）、トラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、ペルツズマブ（ＨＥＲ２）、トラスツズマブ−ＤＭ１（ＨＥＲ２）、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）（ＨＥＲ２およびＣＤ３）、セツキシマブ（ＥＧＦＲ）、パニツムマブ（ＥＧＦＲ）、ネシツムマブ（ＥＧＦＲ）、ニモツズマブ（ＥＧＦＲ）、ベバシズマブ（ＶＥＧＦ）、イピリムマブ（ＣＴＬＡ４）、カツマキスマブ（ｃａｔｕｍａｘｕｍａｂ）（ＥｐＣＡＭおよびＣＤ３）、アバゴボマブ（ＣＡ１２５）、ファルレツズマブ（ｆａｒｌｅｔｕｚｕｍａｂ）（葉酸受容体）、エロツズマブ（ＣＳ１）、デノスマブ（ＲＡＮＫリガンド）、フィギツムマブ（ｆｉｇｉｔｕｍｕｍａｂ）（ＩＧＦ１Ｒ）、ＣＰ７５１，８７１（ＩＧＦ１Ｒ）、マパツムマブマパツムマブ（ｍａｐａｔｕｍｕｍａｂ）（ＴＲＡＩＬ受容体）、ｍｅｔＭＡＢ（ｍｅｔ）、ミツモマブ（ＧＤ３ガングリオシド）、ナプツモマブエスタフェナトクス（ｎａｐｔｕｍｏｍａｂ  ｅｓｔａｆｅｎａｔｏｘ）（５Ｔ４）またはシルツキシマブ（ｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ）（ＩＬ６）；
（ｘｘｉ）エストロゲン受容体アンタゴニストもしくは選択的エストロゲン受容体修飾因子（ＳＥＲＭ）またはエストロゲン合成の阻害剤、例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、フェソロデックスまたはラロキシフェン；
（ｘｘｉｉ）エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、テストラクトンアミノグルテチミド、ミトタンまたはボロゾールといったアロマターゼ阻害剤および関連薬剤；
（ｘｘｉｉｉ）抗アンドロゲン（すなわち、アンドロゲン受容体アンタゴニスト）および関連剤、例えばビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、シプロテロンまたはケトコナゾール；
（ｘｘｉｖ）メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ）（別名ジエチルスチルベストロール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｏｅｓｔｒｏｌ））またはオクトレオチドといったホルモン、およびその類似体；
（ｘｘｖ）ステロイド、例えばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（デカノアート、フェンプロピオネート）、フルオキシメストロン（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｒｏｎｅ）、ゴシポール、
（ｘｘｖｉ）ステロイドシトクロムＰ４５０  １７アルファ−ヒドロキシラーゼ１７，２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えばアビラテロン；
（ｘｘｖｉｉ）生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニストまたはアンタゴニスト（ＧｎＲＡｓ）、例えばアバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸リュープロリド、トリプトレリン、ブセレリンまたはデスロレリン；
（ｘｘｖｉｉｉ）グルココルチコイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン；
（ｘｘｉｘ）レチノイド、レキシノイド（ｒｅｘｉｎｏｉｄｓ）、ビタミンＤまたはレチノイン酸およびレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）といった分化誘導薬、例えば、アキュテイン、アリトレチノイン、ベキサロテンまたはトレチノイン；
（ｘｘｘ）ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えばチピファルニブ；
（ｘｘｘｉ）ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤といったクロマチン標的療法、例えば酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ  ９０１２２８）、ダシノスタット（ｄａｃｉｎｏｓｔａｔ）（ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４）、Ｒ３０６４６５／ＪＮＪ−１６２４１１９９、ＪＮＪ−２６４８１５８５、トリコスタチンＡ、ボリノスタット、クラミドシン、Ａ−１７３、ＪＮＪ−ＭＧＣＤ−０１０３、ＰＸＤ−１０１またはアピシジン；
（ｘｘｘｉｉ）プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、ＣＥＰ−１８７７０、ＭＬＮ−９７０８またはＯＮＸ−０９１２）；
（ｘｘｘｉｉｉ）光力学性薬剤、例えばポルフィマーナトリウムまたはテモポルフィン；
（ｘｘｘｉｖ）トラベクテジンといった海洋生物由来の抗がん剤；
（ｘｘｘｖ）たとえばベータ粒子放射性アイソトープ（例えばヨウ素−１３１、イットリウム−９０）またはアルファ粒子放射性アイソトープ（例えばビスマス−２１３またはアクチニウム−２２５）との放射免疫療法のための放射能標識薬剤、例えばイブリツモマブ、ヨウ素トシツモマブ；
（ｘｘｘｖｉ）テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン；
（ｘｘｘｖｉｉ）マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタット（ｐｒｉｎｏｓｔａｔ）、メタスタット（ｍｅｔａｓｔａｔ）；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）組み換えインターフェロン（インターフェロン−γおよびインターフェロンαといった）ならびにインターロイキン（例えばインターロイキン２）、例えばアルデスロイキン、ニロイキンジフチトクス、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂまたはペグインターフェロンアルファ  ２ｂ；
（ｘｘｘｉｘ）選択的な免疫応答修飾因子、例えばサリドマイドまたはレナリドマイド；
（ｘｌ）シプロイセルＴ（プロベンジ）またはＯｎｃｏＶｅｘといった治療ワクチン；
（ｘｌｉ）サイトカイン活性化剤はピシバニール、ロムルチド、シゾフィラン、ビルリジン（Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ）またはチモシンを包含する；
（ｘｌｉｉ）三酸化二砒素；
（ｘｌｉｉｉＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の阻害剤、例えばアトラセンタン；
（ｘｌｉｖ）Ｌ−アスパラギナーゼ、ペガスパルガーゼ、ラスブリカーゼまたはペガデマーゼといった酵素；
（ｘｌｖ）ＰＡＲＰ阻害剤といったＤＮＡ修複阻害剤、例えばオラパリブ、ベラパリブ（ｖｅｌａｐａｒｉｂ）、イニパリブ、ＩＮＯ−１００１、ＡＧ−０１４６９９またはＯＮＯ−２２３１；
（ｘｌｖｉ）マパツムマブ（以前はＨＧＳ−ＥＴＲ１）、コナツムマブ（ｃｏｎａｔｕｍｕｍａｂ）（以前はＡＭＧ  ６５５）、ＰＲＯ９５７８０、レクサツムマブ、デュラネルミン（ｄｕｌａｎｅｒｍｉｎ）、ＣＳ−１００８、アポマブ（ａｐｏｍａｂ）または組み換えヒトＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２リガンドのような組み換えＴＲＡＩＬリガンドといっ細胞死受容体，のアゴイニスト（例えば、リガンド（ＴＲＡＩＬ）受容体を誘導するＴＮＦ関連アポトーシス）；
（ｘｌｖｉｉ）予防剤（補助剤）；つまり、化学療法剤に関連した副作用を多少軽減または緩和する剤であり、例えば
−制吐剤、
−化学療法に関連する好中球減少の継続期間を予防または減少し、および、血小板、赤血球または白血球の量の減少から生じる合併症を予防する剤、例えばインターロイキン−１１（例えばオプレルベキン）、エリトロポイエチン（ＥＰＯ）およびその類似体（例えばダーベポエチンアルファ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子といったコロニー刺激因子類似体（ＧＭ−ＣＳＦ）（例えばサルグラモスチム）ならびに果粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）およびその類似体（例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム）、
−デノスマブまたはビスフォスフォネートといった骨吸収を阻害する剤、例えばゾレドロネート、ゾレドロン酸、パミドロネートおよびイバンドロネート、
−デキサメタゾン、プレドニゾンおよびプレドニゾロンといった炎症反応を抑制する剤、
−薬品は、ホルモンソマトスタチン、例えば酢酸オクトレオチドの合成形態といった、先端巨大症または他のまれなホルモン生産性腫瘍を有する患者の成長ホルモンおよびＩＧＦ−Ｉ（および他のホルモン）の血中濃度を低下するために使用される剤、
−ロイコボリンまたはフォリニン酸といった葉酸の濃度を低下させる薬剤に対する解毒剤、
−痛みのための剤、例えばモルヒネ、ジアモルヒネおよびフェンタニルといったアヘン剤
−ＣＯＸ−２阻害薬といった非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、
−粘膜炎のための剤、例えばパリフェルミン
−酢酸メゲストロールといった、食欲不振、悪液質、浮腫または血栓塞栓症発作を含む副作用の治療のための剤。
【０４１４】
本発明の組み合わせに存在する化合物はそれぞれ、個別に異なる服用スケジュールで、および、異なる経路を介して与えられてよい。そのようなものとして、２つ以上の剤のそれぞれの薬量学は異なり得る：それぞれ同じ時間または異なる時間で投与され得る。当業者であれば、自身の通常の一般知識を通して、使用する服用レジームおよび併用療法が分かるだろう。たとえば、本発明の化合物は、それらの既存の併用レジメンに従って投与される１つ以上の他の剤と組み合わせて使用し得る。標準的な併用レジメンの例が以下に提供される。
【０４１５】
タキサン化合物は、体表面積１平方メートルあたり５０〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の用量で有利に投与され、たとえば、７５〜２５０ｍｇ／ｍ２、特にパクリタキセルに関しては約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２、および、ドセタキセルに関しては治療のコースあたり約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２である。
【０４１６】
カンプトテシン化合物は、体表面積１平方メートルあたり０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の用量で有利に投与され、たとえば、１〜３００ｍｇ／ｍ２、特にイリノテカンに関しては約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２、および、トポテカンに関しては、治療のコースあたり、約１〜２ｍｇ／ｍ２である。
【０４１７】
抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、体表面積１平方メートルあたり３０〜３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の用量で有利に投与され、たとえば、５０〜２５０ｍｇ／ｍ２、特にエトポシドに関しては約３５〜１００ｍｇ／ｍ２、および、テニポシドに関しては、治療のコースあたり、約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２である。
【０４１８】
抗腫瘍ビンカアルカロイドは、体表面積１平方メートルあたり２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の用量で有利に投与され、特にビンブラスチンに関しては約３〜１２ｍｇ／ｍ２の用量、ビンクリスチンに関しては、約１〜２ｍｇ／ｍ２の用量、および、ビノレルビンに関しては、治療のコースあたり、約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の用量である。
【０４１９】
抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、体表面積１平方メートルあたり２００〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の用量で有利に投与され、たとえば、７００〜１５００ｍｇ／ｍ２、特に５−ＦＵに関しては約２００〜５００ｍｇ／ｍ２の用量、ゲムシタビンに関しては、約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の用量、および、カペシタビンに関しては、治療のコースあたり、約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２の用量である。
【０４２０】
ナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレアといったアルキル化剤は、体表面積１平方メートルあたり１００〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の用量で有利に投与され、たとえば、１２０〜２００ｍｇ／ｍ２、特にシクロホスファミドに関しては約１００〜５００ｍｇ／ｍ２の用量、クロラムブチルに関しては、約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの用量、カルマスティンに関しては１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の用量、および、ロムスチンに関しては、治療のコースあたり、約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量である。
【０４２１】
抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、体表面積１平方メートルあたり１０〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の用量で有利に投与され、たとえば、１５〜６０ｍｇ／ｍ２、特にドキソルビシンに関しては約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の用量、ダウノルビシンに関しては、約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の用量、および、イダルビシンに関しては、治療のコースあたり、約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の用量である。
【０４２２】
抗エストロゲン剤は、具体的な剤およ治療される症状によって、毎日約１〜１００ｍｇの用量で有利に投与される。タモキシフェンは、５〜５０ｍｇの用量、好ましくは１日２回１０〜２０ｍｇの用量で有利に経口投与され、その治療を十分な時間の間持続して、治療効果を達成および維持する。トレミフェンは、１日１回、約６０ｍｇの用量で有利に経口投与され、その治療を十分な時間の間持続して、治療効果を達成および維持する。アナストロゾールは、１日１回、約１ｍｇの用量で有利に経口投与される。ドロロキシフェンは、１日１回、約２０〜１００ｍｇの用量で有利に経口投与される。ラロキシフェンは、１日１回、約６０ｍｇの用量で有利に経口投与される。エキセメスタンは、１日１回、約２５ｍｇの用量で有利に経口投与される。
【０４２３】
抗体は、体表面積１平方メートルあたり約１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の用量で有利に投与され、もし異なっても、当該技術分野では知られる通りである。トラスツズマブは、体表面積１平方メートルあたり１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の用量で有利に投与され、特に、治療のコースあたり、２〜４ｍｇ／ｍ２である。
【０４２４】
式（Ｉ）の化合物を１、２、３、４以上の他の治療剤（好ましくは１または２、さらに好ましくは１）と組み合わせて投与する場合、化合物は同時または順次投与され得る。後者の場合、２つ以上の化合物は、ある期間内で、ある量で、ならびに、有益な効果および相乗効果が達成されるのを確実にする方法で、投与される。順次投与される場合、化合物は、短い間隔で投与され得（たとえば、５〜１０分間の間）、または、より長い間隔で投与され得（１、２、３、４時間またはそれ以上の時間の差で、もしくは必要な場合はさらに長い期間の差で）、正確な投与レジメンは、治療剤（複数可）の性質に釣り合う。これらの投与は、治療コースあたり、たとえば１回、２回またはそれ以上投与され、これをたとえば毎７、１４、２１または２８日ごとに繰り返し得る。
【０４２５】
投与の好ましい方法および順番ならびに組み合わせの各成分のそれぞれの投与量およびレジームは、投与される特定の他の薬剤および本発明の化合物、それらの投与経路、治療される特定の腫瘍ならびに治療される特定のホスト次第であることが理解される。投与の最適な方法および順番ならびにの投与量およびレジームは、従来の方法を用いて、および本明細書で示される情報を考慮して、当業者によって簡単に決定され得る。
【０４２６】
組み合わせて与えられる場合、本発明に従う化合物および１つ以上の他の抗がん剤（複数可）の重量比は、当業者によって決定され得る。投与の前記比ならびに正確な投与量および頻度は、当業者には公知の通り、本発明に従った特定の化合物および使用される他の抗がん剤（複数可）、治療される特定の症状、治療される症状の重度、年齢、体重、性別、食事、投与の時間および特定の患者の一般的な身体状況、投与の形態ならびに個人が取り得る他の薬物次第である。さらに、効果的な一日量は、治療される対象の反応および／または本発明の化合物を処方する医師の評価によって、低下または増加し得る。式（Ｉ）の本化合物および別の抗がん剤の具体的な重量比は、１／１０〜１０／１、さらに具体的には１／５〜５／１、よりさらに具体的には１／３〜３／１の範囲であり得る。
【０４２７】
本発明の化合物は、放射線療法、光力学療法、遺伝子療法；外科手術および制限食といった非化学療法的治療と組み合わせて投与されてもよい。
【０４２８】
本発明の化合物はまた、腫瘍細胞を放射線療法および化学療法のために感作させることにおいて治療的な適用を有する。したがって、本発明の化合物は、「放射線増感剤」および／もしくは「化学療法増感剤」として使用され得、または、他の「放射線増感剤」および／もしくは「化学療法増感剤」と組み合わせて与えられ得る。１つの実施形態では、本発明の化合物は、化学療法増感剤としての使用のためである。
【０４２９】
「放射線増感剤」という語句は、細胞の電離放射線に対する感受性を増加し、および／または、電離放射線で治療可能な疾患の治療を助長するために治療上効果的な量で患者に投与される分子として定義される。
【０４３０】
「化学療法増感剤」という語句は、細胞の化学療法に対する感受性を増加し、および／または、化学療法剤で治療可能な疾患の治療を助長するために治療上効果的な量で患者に投与される分子として定義される。
【０４３１】
多くのがん治療のプロトコルは現在、ｘ線の放射と組み合わせて放射線増感剤を使用する。ｘ線活性化放射線増感剤の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ  １０６９、ＳＲ  ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ  ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロムデキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−イドクスウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシウレア、シスプラチン、ならびにその治療上有効な類似体および誘導体。
【０４３２】
がんの光力学療法（ＰＤＴ）は、増感剤の放射アクチベーターとして、可視光を使用する。光力学放射線増感剤の例として、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィリン、フェオボルビド（ｐｈｅｏｂｏｒｂｉｄｅ）−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、ならびにその治療上有効な類似体および誘導体。
【０４３３】
放射線増感剤は、治療上有効な量である１つ以上の他の化合物と組み合わせて投与され得、化合物には、次のものが包含されるが、これらに限定されない：標的細胞への放射線増感剤の組み込みを助長する化合物；標的細胞への治療薬、養分および／または酸素の流れを制御する化合物；追加的な放射線の有無に関わらず、腫瘍に作用する化学療法剤；または、がんまたは他の疾患を治療するための他の治療上有効な化合物。
【０４３４】
化学療法増感剤は、治療上有効な量である１つ以上の他の化合物と組み合わせて投与され得、化合物には、次のものが包含されるが、これらに限定されない：標的細胞への化学療法増感剤の組み込みを助長する化合物；標的細胞への治療薬、養分および／または酸素の流れを制御する化合物；腫瘍に作用する化学療法剤、または、がんまたは他の疾患を治療するための他の治療上有効な化合物。カルシウムアンタゴニスト、たとえば、ベラパミルは、抗悪性腫瘍薬と組み合わせると有用であり、受け入れた化学療法剤に耐性を有する腫瘍細胞に化学受容性を確立し、および、薬剤感受性悪性腫瘍におけるそのような化合物の効能を増強することが分かっている。
【０４３５】
他の化学療法剤との併用療法での使用に関して、式（Ｉ）の化合物および１、２、３、４またはそれ以上の他の治療剤は、たとえば、２、３、４またはそれ以上の治療剤を含む剤形、すなわち、全成分を含む一体型医薬組成物と一緒に製剤化され得る。代替実施形態では、個別の治療剤は、別々に製剤化され、その使用の説明書を有してもよいキットの形態で一緒に提供されてもよい。
【０４３６】
１つの実施形態では、１つ以上（たとえば、１または２）の他の治療剤（たとえば、上記の抗がん剤）と式（Ｉ）の化合物の組み合わせが提供される。
【０４３７】
別の実施形態では、がんの予防または処置といった、治療での使用に関する、１つ以上（たとえば、１または２）の他の治療剤（たとえば、抗がん剤）と組み合わせた式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０４３８】
１つの実施形態では、医薬組成物は、薬剤的に許容できる担体およびあってもよい１つ以上の治療剤（複数可）と一緒に式（Ｉ）の化合物を含む。
【０４３９】
別の実施形態では、本発明は、腫瘍細胞の成長を阻害するための医薬組成物の製造における本発明に従った組み合わせの使用に関する。
【０４４０】
さらなる実施形態では、本発明は、がんを患う患者の治療での同時、別々または順次の使用のための組み合わせた調製物として、式（Ｉ）の化合物および１つ以上の抗がん剤を含む製品に関する。
【実施例】
【０４４１】
本発明は、次の実施例で説明される具体的な実施形態への参照によって例示されるが、これらに限定はされない。化合物は、ＡｕｔｏＮｏｍ（ＭＤＬ）といった自動命名パッケージを用いて命名され、および、化学物質供給業者によって命名された通りである。
【０４４２】
次の合成手順は、使用される方法の例示のために例供される；特定の調製または工程に関して、使用される前駆体は必ずしも与えられる説明の工程に従って合成された各バッチ由来でなくてもよい。実施例では、次の省略が使用される。
【表１】
0006381534.tif 000024
0006381534.tif 000025
0006381534.tif 000026
【０４４３】
ＮＭＲデータ：別に明記されない限り、１ＨＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで操作されるＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  Ｉ分光計上に、２５℃で、記録された。データをＴｏｐｓｐｉｎ  ２．１ソフトウェアを用いて処理および分析した。ＮＭＲデータに関しては、与えられたプロトン数が、分子内の理論上のプロトン数未満である場合、一見欠けているシグナル（複数可）は、溶媒および／または水のピークによってわかりにくくなっていると推測される。さらに、スペクトルがプロトン性ＮＭＲ溶媒内で取得された場合、ＮＨおよび／またはＯＨプロトンの溶媒との交換が起こり、したがってそのようなシグナルは通常観察されない。
【０４４４】
ＩＲデータ：ＩＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｌｐｈａ  Ｐ  ＩＲ分光計を用いて記録された。
【０４４５】
分析および分取ＬＣ−ＭＳシステム
分析ＬＣ−ＭＳシステムおよび方法の説明
次の実施例で、化合物を、以下に記載するシステムを用い、以下に記載する条件を実行して、質量分析法によって特徴づけした。異なる同位体を有する原子が存在し、単一の質量が引用される場合、化合物に関して引用された質量は、モノアイソトピック質量（すなわち、３５Ｃｌ；７９Ｂｒなど）である。
【０４４６】
ウォーターズ社（Ｗａｔｅｒｓ）プラットフォームＬＣ−ＭＳシステム：
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ  ２７９５
Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ
ＰＤＡ検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ
【０４４７】
・プラットフォームＭＳ条件：
キャピラリ電圧：３．６ｋＶ（ＥＳ陰性で３．４０ｋＶ）
コーン電圧：３０Ｖ
源温度：１２０℃
スキャン範囲：１２５−８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレー陽性または
エレクトロスプレー陰性または
エレクトロスプレー陽性および陰性
【０４４８】
ウォーターズ社Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ  ＬＣ−ＭＳシステム：
ＨＰＬＣシステム：２７６７自動回収装置−２５２５バイナリーグラジエントポンプ
Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ
ＰＤＡ検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ
【０４４９】
・Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ  ＭＳ条件：
キャピラリ電圧：３．５ｋＶ（ＥＳ陰性で３．２５ｋＶ）
コーン電圧：４０Ｖ（ＥＳ陰性で２５Ｖ）
源温度：１２０℃
スキャン範囲：１２５−８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレー陽性または
エレクトロスプレー陰性または
エレクトロスプレー陽性および陰性
【０４５０】
アジレント社（Ａｇｉｌｅｎｔ）１２００ＳＬ−６１４０  ＬＣ−ＭＳシステム−ＲＡＰＩＤ：
ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＳＬ
Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１４０シングル四重極
第２検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００ＭＷＤ  ＳＬ
【０４５１】
・Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ条件：
キャピラリ電圧：ＥＳポジティブで４０００Ｖ（ＥＳネガティブで３５００Ｖ）
フラグメンター／獲得：１００
獲得：１
乾燥ガスの流速：７．０Ｌ／分
ガス温度：３４５℃
ネブライザー圧力：３５ｐｓｉｇ
スキャン範囲：１２５−８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレー陽性−陰性切り替え
【０４５２】
分取ＬＣ−ＭＳシステムおよび方法の説明
分取ＬＣ−ＭＳは、本明細書で記載される化合物といった小さな有機分子の精製のために使用される標準的および効果的な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）のための方法は、様々で、粗材料のより良好な分離およびＭＳによる試料の向上した検知を提供し得る。分取勾配ＬＣ方法の最適化は、様々なカラム、揮発性溶離液および修飾剤、ならびに勾配に関与する。分取ＬＣ−ＭＳ方法を最適化し、次いでそれを用いて化合物を精製するための方法は、当該技術分野では良く知られている。そのような方法は、Ｒｏｓｅｎｔｒｅｔｅｒ  Ｕ，Ｈｕｂｅｒ  Ｕ．；Ｏｐｔｉｍａｌ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ  ｉｎ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ／ＭＳ；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００４；６（２）、１５９−６４およびＬｅｉｓｔｅｒ  Ｗ，Ｓｔｒａｕｓｓ  Ｋ，Ｗｉｓｎｏｓｋｉ  Ｄ，Ｚｈａｏ  Ｚ，Ｌｉｎｄｓｌｅｙ  Ｃ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｃｕｓｔｏｍ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  ｐｌａｔｆｏｒｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｌｉｂｒａｒｉｅｓ；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００３；５（３）；３２２−９．に説明される。
【０４５３】
分取ＬＣ−ＭＳを介して化合物を精製するための複数のシステムが以下で説明されるが、当業者であれば、説明されるこれらに対する代替的なシステムおよび方法が用いられ得ることを理解するだろう。本明細書で提供される情報から、または、代替クロマトグラフィーシステムを用いることから、当業者は分取ＬＣ−ＭＳによって本明細書に記載される化合物を精製し得る。
【０４５４】
ウォーターズ社Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステム：
・ハードウェア：
２７６７デュアルループオートサンプラー／フラクションコレクタ
２５２５分取ポンプ
カラム選択のためのＣＦＯ（カラム流体オーガナイザー）
メイクアップポンプとしてＲＭＡ（ウォーターズ社試薬マネージャー）
ウォーターズ社ＺＱ質量分析計
ウォーターズ社２９９６フォトダイオードアレイ検出器
ウォーターズ社ＺＱ質量分析計
・ウォーターズ社ＭＳ操作条件：
キャピラリ電圧：３．５ｋＶ（ＥＳ陰性で３．２  ｋＶ）
コーン電圧：２５Ｖ
源温度：１２０℃
スキャン範囲：１２５−８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレー陽性または
エレクトロスプレー陰性
【０４５５】
アジレント社１１００  ＬＣ−ＭＳ分取システム：
・ハードウェア：
自動回収機：１１００シリーズ「ｐｒｅｐＡＬＳ」
ポンプ：分取フロー勾配のための１１００シリーズ「ＰｒｅｐＰｕｍｐ」およびプレップフロー（ｐｒｅｐ  ｆｌｏｗ）での修飾剤をポンプするための１１００シリーズ
ＵＶ検出器：１１００シリーズ「ＭＷＤ」多波長検出器
ＭＳ検出器：１１００シリーズ「ＬＣ−ＭＳＤ  ＶＬ」
フラクションコレクタ：２×「Ｐｒｅｐ−ＦＣ」
メイクアップポンプ：「Ｗａｔｅｒｓ  ＲＭＡ」
アジレント社アクティブスプリッタ
・アジレント社ＭＳ操作条件：
キャピラリ電圧：４０００Ｖ（ＥＳネガティブで３５００Ｖ）
フラグメンタ／獲得：１５０／１
乾燥ガス流速：１２．０Ｌ／分
ガス温度：３５０℃
ネブライザ圧力：５０ｐｓｉｇ
スキャン範囲：１２５−８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレー陽性または
エレクトロスプレー陰性
【０４５６】
・カラム
様々な市販のカラム、アキラルおよびキラルの双方ともが、移動相、有機修飾剤およびｐＨでの変化と同時に、カラムが幅広い範囲の選択性という側面から、最も大きくカバーすることが可能なように、使用され得る。全てのカラムは、製造業者の推奨操作条件に従って使用された。通常、５ミクロン粒径サイズのカラムが利用可能な際に用いられた。たとえば、ウォーターズ社（限定はされないが、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ（商標）Ｃ１８およびＰｈｅｎｙｌ、Ａｔｌａｎｔｉｓ（登録商標）Ｐｒｅｐ  Ｔ３  ＯＢＤ（商標）およびＳｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×１００ｍｍが包含される）、フェノメネクス社（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）（限定はされないがＳｙｎｅｒｇｙ  ＭＡＸ−ＲＰおよびＬＵＸ（商標）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２）、アステック社（Ａｓｔｅｃ）（限定はされないがＶ、Ｖ２およびＴ２を包含するＣｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ（商標）カラム）およびＤｉａｃｅｌ（登録商標）（限定はされないが、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈを含む）のカラムが、スクリーニングのために利用可能であった。
・溶離液
カラム分離の性能を最適化するために、カラム製造業者が推奨する固定相の制限に合わせて、移動相溶離液を選択した。
・方法
アキラル分取クロマトグラフィー
記載される例示的な化合物を、指示される場合は、Ｓｎｙｄｅｒ  Ｌ．Ｒ．，Ｄｏｌａｎ  Ｊ．Ｗ．，Ｈｉｇｈ−Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｅｌｕｔｉｏｎ  Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｉｎｅａｒ−Ｓｏｌｖｅｎｔ−Ｓｔｒｅｎｇｔｈ  Ｍｏｄｅｌ、ワイリー社、ホーボーケン、２００７で説明される推奨事項に従って発展させた方法を用いて、ＨＰＬＣ精製にかけた。
キラル分取クロマトグラフィー
キラル固定相（ＣＳＰ）を用いた分取分離は、鏡像異性体混合物の分解能に適用するための当然な技術である。同様に、ジアステレオマーおよびアキラル分子の分離にも適用され得る。ＣＳＰ上で分取キラル分離を最適化し、次いで、それを用いて化合物を精製するための方法は当該技術分野では良く知られている。そのような方法は、Ｂｅｅｓｌｅｙ  Ｔ．Ｅ．、Ｓｃｏｔｔ  Ｒ．Ｐ．Ｗ．；Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ；ワイリー社、チチェスター、１９９８で説明される。
【０４５７】
調製１：（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニル−アミノ）−プロピオン酸メチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（３７５ｍＬ）を（Ｒ）−２−アミノ−プロピオン酸メチルエステルヒドロクロリド（１００ｇ、０．７１６ｍｏｌ）、ＥＤＣ（１６５ｇ、０．８６ｍｏｌ）、カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリン（１７４．１ｇ、０．７１６ｍｏｌ）およびＤＣＭ（３．６Ｌ）の冷却した混合物に滴下して加えた。結果として生じる混合物を窒素下、環境温度で１６時間撹拌した。真空中４０℃で溶媒を除去した後、残渣を飽和炭酸ナトリウム（１Ｌ）、水（１Ｌ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ、２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を２Ｍの塩酸（１Ｌ）、飽和ブライン溶液（１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中４０℃で濃縮して、表題の化合物（１７２ｇ）を無色固体として得た。１ＨＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：７．４４−７．２８（６Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），４．４６（１Ｈ，ｄ），４．４３（１Ｈ，ｄ），４．２５（１Ｈ，ｔ），３．８２−３．６８（５Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｄ）．
【０４５８】
調製２：（３Ｓ，６Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２，５−ジオン
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（１７２ｇ、０．５３ｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（８．６ｇ）、ＭｅＯＨ（５３０ｍＬ）、およびシクロヘキサン（３４４ｍＬ）に窒素下添加した。混合物を熱して１７時間還流した。ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）を加え、還流を１時間続けた。熱い反応混合物をセライトのパッドを介してろ過し、ケーキを熱いＭｅＯＨ（２×５００ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を濃縮した。結果として生じる固体を２−ブタノン（４００ｍＬ）中で懸濁してガソリン（４００ｍＬ）を１０分間にわたって徐々に添加した。３０分間撹拌した後、固体をろ過し、ケーキを２：１ガソリン／２−ブタノン（３００ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを真空中４０℃で乾燥し、表題の化合物（６８．３ｇ）を灰白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０８（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），５．１１（１Ｈ，ｔ），３．９２（１Ｈ，ｑ），３．８０−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．４７（１Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｄ）．
【０４５９】
調製３：（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−ピペラジン−２−イル）−メタノールヒドロクロリド
（３Ｓ，６Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２，５−ジオン（３４ｇ、０．２１５ｍｏｌ）にＴＨＦ（１Ｍ、１．６Ｌ、１．６ｍｏｌ）中のボラン溶液を添加し、混合物を７０℃まで１８時間熱した。溶液を氷の中で冷却し、次いでＭｅＯＨ（４２５ｍＬ）を徐々に添加し、続いて５Ｍの塩酸（１１３ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃まで２時間熱し、次いで環境温度まで冷却した。結果として生じる固体をろ過し、ケーキをＴＨＦ（２００ｍＬ）で洗浄し、真空中４０℃で乾燥し、表題の化合物（３９．３ｇ）を無色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．７９（３Ｈ，ｓ），５．５９（１Ｈ，ｓ），３．７６−３．４０（５Ｈ，ｍ），３．１９−２．９４（２Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｄ）．
【０４６０】
調製４：（２Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃（氷浴）でＭｅＯＨ（９６ｍＬ）中の（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−ピペラジン−２−イル）−メタノールヒドロクロリド（２０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（４８．７ｍＬ、３５７ｍｍｏｌ）を添加した。ＭｅＯＨ（１４５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを３０分間にわたって添加した。反応温度は＜１０℃を１時間保ち、１時間かけて環境温度まで温め、次いで５０℃まで１８時間熱した。反応を濃縮し、残渣をエタノール（３９７ｍＬ）に溶解した。水（３９７ｍＬ）中のＮａＯＨ（２３．８ｇ、５９５ｍｍｏｌ）溶液を添加し、反応を１００℃まで１８時間熱し、次いで環境温度まで冷却した。混合物を１ＭのＨＣｌ（〜３００ｍＬ）でｐＨ９（ｐＨメーター使用）まで中和し、次いでクロロホルム（３×７００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解して濃縮し、次いで真空中４０℃で乾燥し、表題の化合物（２１ｇ、７５％）を無色固体として得た。１ＨＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：４．２０−４．０７（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ），３．７１−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ），３．１８−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．０１−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ）．
【０４６１】
調製５：（２Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４６２】
【化２３】
0006381534.tif 000027
（２Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．４８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（１．７６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．８４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）の混合物を２０℃で１８時間撹拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）とＤＣＭ（３×５０ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで真空中濃縮して油を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ガソリン中０−３０％ＥｔＯＡｃ）により表題の化合物（４．５８８ｇ、７４％）を無色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１。
【０４６３】
調製６：（２Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−クロロメチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタンスルホニルクロニド（５７０μＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（３０ｍＬ）中、ＴＥＡ（２．６ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を含有する（２Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を室温で１８時間撹拌した。反応を水性ＮＨ４ＣｌとＤＣＭの間で分配した。有機相を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して真空中濃縮した。クロマトグラフィー（ガソリン中３０％ＥｔＯＡｃ）により表題の化合物（１．６ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．
【０４６４】
調製７：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４６５】
【化２４】
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（２Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−クロロメチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチルピロリジン−２−オン（０．３７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１．２５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物を６０℃で４日間撹拌し、次いで冷却し、水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（３×３０ｍＬ）との間で分配した。１つにまとめた有機抽出物（Ｎａ２ＳＯ４）を乾燥し、真空中で蒸発させた。クロマトグラフィー（石油勾配中０−５０％ＥｔＯＡｃ）によって、油（０．２３６ｇ）を得た。この物質を、２０℃および１バールで１８時間、１０％パラジウム炭素上で水素付加した。触媒をろ過で取り除き、ろ液を真空で蒸発させた。残渣を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。水相を固体ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、次いで、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめたＤＣＭ抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で蒸発させて、固体として表題化合物（０．１８８ｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６． 
【０４６６】
調製８：（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−２−メチル−５−（４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４６７】
【化２５】
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４−メチル−ピロリジン−２−オン（０．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（鉱油中で６０％の分散）（７７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）に添加し、これを室温で３０分間撹拌した。これに、（２Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−クロロメチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応を８０℃まで４時間加熱した。反応を冷却し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和（水性）重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）との間で分配した。有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、溶媒溶出、０−１００％、石油中ＥｔＯＡｃ）によって、透明の無色油として表題化合物（０．５２ｇ、８７％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．
【０４６８】
調製９：（２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−（４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４６９】
【化２６】
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（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−２−メチル−５−（４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（０．２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をエタノール（７ｍＬ）および氷酢酸（３ｍＬ）に溶解し、１バールで１時間、水素下で撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。飽和（水性）重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水相をさらなるＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。１つにまとめた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して、透明な無色油として表題化合物（１４６ｍｇ、３６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．７６（１Ｈ，ｓ），３．９７（１Ｈ，ｓ），３．６３−３．３９（３Ｈ，ｍ），３．１４−２．８９（５Ｈ，ｍ），２．４１−２．２６（３Ｈ，ｍ），１．９４−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｄ），１．０４（３Ｈ，ｄｄ）．
【０４７０】
以下に列挙される化合物は、調製８および９に類似した方法に従って、（２Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−クロロメチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび適切な環状アミドから調製された：
９Ａ：（２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−（５−オキソ−［１，４］オキサゼパン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：４．１８−４．０８（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ），３．８６−３．５４（７Ｈ，ｍ），３．３０−３．１９（３Ｈ，ｍ），３．１９−３．１１（１Ｈ，ｍ），２．９０−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｄ）．
９Ｂ：（２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−（３−オキソ−［１，４］オキサゼパン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：４．１９−４．１３（１Ｈ，ｍ），３．９５−３．７９（３Ｈ，ｍ），３．７９−３．５７（４Ｈ，ｍ），３．３１−３．２０（４Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ），１．９６（２Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｄ）．
９Ｃ：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．
９Ｄ：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（５，５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．７７（１Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｓ），３．４９（１Ｈ，ｄ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．２３−２．７７（４Ｈ，ｍ），２．４４−２．２９（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．２０（１５Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｄ）．
９Ｅ：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４−ジメチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．１７（１Ｈ，ｓ），４．０８−３．５９（４Ｈ，ｍ），３．２２（４Ｈ，ｓ），２．４９（１Ｈ，ｄ），１．９８（３Ｈ，ｓ），１．８０（３Ｈ，ｓ），１．６９（１Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｓ）．
９Ｆ：（２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−（（１Ｓ，４Ｒ）−３−オキソ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２８（３Ｈ，ｓ），４．２４−４．０６（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｓ），３．７１（１Ｈ，ｄ），３．６７−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．１８（２Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｓ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ），２．１８（１Ｈ，ｓ），１．７２−１．５６（３Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．４０（１Ｈ，ｄ），１．２４（３Ｈ，ｄ）．
９Ｇ：（２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．
９Ｈ：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，３−ジフルオロ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．０４−３．９３（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．３８（３Ｈ，ｍ），３．１８−３．０３（２Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ），２．６８（１Ｈ，ｄ），２．４２−２．２９（３Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｄ）．
９Ｉ：（２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−（７−オキソ−２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクト−６−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．
９Ｊ：（２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−（（Ｒ）−２−メチル−５−オキソ−モルホリン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．３３−４．０１（３Ｈ，ｍ），４．０１−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄ），３．４６−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．１４（４Ｈ，ｍ），３．１４−２．９７（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．４８（１Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３９−１．０２（７Ｈ，ｍ）；および（２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−（（Ｓ）−２−メチル−５−オキソ−モルホリン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．３５−４．２３（１Ｈ，ｍ），４．２３−３．６５（５Ｈ，ｍ），３．５７−３．１３（５Ｈ，ｍ），３．１３−２．９３（１Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ），１．５６−１．３９（９Ｈ，ｍ），１．３９−０．９９（６Ｈ，ｍ）；（ジアステレオマー混合体として調製され、フラッシュクロマトグラフィーによって分離）．
９Ｋ：（２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−（５−オキソ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．
９Ｌ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−（｛３−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．
９Ｍ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−［（２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．
９Ｎ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）メチル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１４−８．０５（１Ｈ，ｍ），４．０１−３．９３（１Ｈ，ｍ），３．９３−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｄ），３．５１−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｄ），３．０３−２．９３（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｄ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ），２．６８（１Ｈ，ｓ），２．３４（１Ｈ，ｓ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｓ）．
９Ｏ：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−５−オキソ−モルホリン−４−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．１５−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．０４−３．８８（４Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｄ），３．２７−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｓ），３．１１−２．９９（２Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ），２．３６−２．２５（１Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｄ），１．０８（６Ｈ，ｄ）
【０４７１】
以下に列挙する化合物は、調製８および９に記載されるものに類似した方法に従って、（２Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−クロロメチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび適切な環状アミドから調製された。適切な場合には、ジアステレオマー混合物をキラルＨＰＬＣで以下の通りに分離してもよい：
９Ｐ：（２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｎ−ベンジル段階で分離、高速な溶出のアイソマー）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．
９Ｑ：（２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−（（Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（（Ｎ−ベンジル段階で分離、緩徐な溶出のアイソマー）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：４．２３−４．１５（１Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｔ），３．６２−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．１８（４Ｈ，ｍ），３．１８−３．０３（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．４６（３Ｈ，ｍ），２．１８−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｄ）．
９Ｒ：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−４，５−ジメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．１４（１Ｈ，ｔ），３．９５−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄ），３．４２（１Ｈ，ｄ），３．３７−３．００（６Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｔ），２．５７−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），１．７２（１Ｈ，ｂｒ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｄ），１．１２（３Ｈ，ｄ）．
９Ｔ：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（ＲＳ）−２−エチル−５−オキソ−モルホリン−４−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．
９Ｕ：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（ＲＳ）−４−エチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．
９Ｖ：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（ＲまたはＳ）−４−エチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｎ−ベンジル段階で分離、高速な溶出のアイソマー）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．０２−３．９２（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ），３．０３−２．９７（２Ｈ，ｍ），２．９７−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｄｄ），２．２２−２．１２（１Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｄｄ），１．４２−１．３０（１１Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｄ），０．８６（３Ｈ，ｔ）．
９Ｗ：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（ＲまたはＳ）−４−エチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｎ−ベンジル段階で分離、緩徐な溶出のアイソマー）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．０２−３．９２（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ），３．０３−２．９７（２Ｈ，ｍ），２．９７−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｄｄ），２．２２−２．１２（１Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｄｄ），１．４２−１．３０（１１Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｄ），０．８６（３Ｈ，ｔ）．
９Ｘ：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−４，５−ジメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．２２−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｄ），３．４３（１Ｈ，ｄ），３．３８−３．０９（５Ｈ，ｍ），３．０９−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｄｄ），２．２７（３Ｈ，ｓ），１．７８（１Ｈ，ｓ），１．５２−１．４４（９Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｄ），１．１２（３Ｈ，ｄ）．
９Ｙ：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．
９Ｚ：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（６−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．
９ＡＡ：（２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−（７−オキソ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．
９ＢＢ：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−５−オキソ−モルホリン−４−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．
９ＣＣ：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−５−オキソ−モルホリン−４−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．
９ＤＤ：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−５−オキソ−モルホリン−４−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．３３（１Ｈ，ｄ），４．０７（１Ｈ，ｄ），３．９９−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ），３．８３−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．２７（３Ｈ，ｍ），３．２７−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｄ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ），２．３８−２．２８（１Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｄ）．
９ＥＥ：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（５−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．
９ＦＦ：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．
９ＧＧ：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（７−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４
【０４７２】
調製１０：２−クロロ−５−ヨード−ピリジン−４−イルアミン
Ｎ−ヨードスクシンイミド（２４．７５ｇ、１１０．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４００ｍＬ）中の２−クロロピリジン−４−イルアミン（１２．８５ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を撹拌して一晩中還流を持続した。室温まで冷却すると、溶媒を真空中除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）、飽和チオ硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、分離して溶媒を真空中除去して、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにかけられるオレンジ色油を与えた。ガソリン中３０−５０％ＥｔＯＡｃでの勾配溶出は、ガソリン（８０ｍＬ）中２５％ＥｔＯＡｃで洗浄された薄いオレンジ色固体を与えた。固体はろ過により集め、吸い尽くして表題の化合物（７．３２ｇ）を灰白色固体として与えた。母液を乾燥するまで真空中濃縮し、残渣はシリカ上のカラムクロマトグラフィーにかけた。ガソリン中３０−５０％ＥｔＯＡｃでの溶出は、さらなる純物質（１．９０ｇ）を与えた。合わせた収率：（９．２２ｇ、３６％）１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２０（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｓ），６．５０（２Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５５．
【０４７３】
調製１１：（２−クロロ−５−ヨード−ピリジン−４−イル）−（２−メチル−アリル）−アミン
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．５６ｇ、４０．７３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヨード−ピリジン−４−イルアミン（８．６２ｇ、３３．９４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加し、混合物を室温で０．２５時間撹拌し、３−ブロモ−２−メチル−プロプ−１−エン（５．５１ｇ、４０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を真空中除去し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層は分離し、溶媒を真空中除去して残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにかけた。ガソリン中５−２０％ＥｔＯＡｃでの勾配溶出は、表題の化合物（７．９３ｇ、７６％）を薄い黄色油として与えた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２４（１Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｂｒｔ），６．３９（１Ｈ，ｓ），４．８４（１Ｈ，ｄ），４．７３（１Ｈ，ｄ），３．８３（２Ｈ，ｄ），１．７０（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０９．
【０４７４】
調製１２：６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
酢酸パラジウム（ＩＩ）（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（２．４０ｇ、３０．５３ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチル−アンモニウムクロリド（８．４８ｇ、３０．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．６ｍＬ、７６．３２ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の（２−クロロ−５−ヨード−ピリジン−４−イル）−（２−メチル−アリル）−アミン（７．８５ｇ、２５．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を撹拌して窒素雰囲気下一晩中１００℃で維持した。混合物を温めつつろ過して固体をトルエン（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶媒を真空中除去し、水性の残渣を水（１００ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、溶媒を真空中除去して残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにかけた。ガソリン中３０−１００％ＥｔＯＡｃでの溶出は、表題の化合物（４．１２ｇ、８９％）を無色固体として与えた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．７２（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３３（１Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｄ），１．２５（６Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１８３．
【０４７５】
調製１３：６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１．３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液をｔｅｒｔ−ブチルエステルジカルボネート（４．１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）およびジメチル−ピリジン−４−イル−アミン（２．２２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）に添加して、溶液を２時間撹拌した。水（６０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ガソリン−０−４０％ＥｔＯＡｃで溶出した）により表題の化合物（１．０４ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．０４（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），１．５９（９Ｈ，ｓ），１．４０（６Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３．
【０４７６】
代替手順：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６００ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（８００ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加して、混合物を室温で１０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．０７ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で一晩中撹拌した。有機溶媒を真空中除去し、水性の残渣を水（１００ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて溶媒を真空中除去して、表題の化合物（１．１９ｇ、９６％）、予め得られたものと矛盾しないＮＭＲデータを与えた。
【０４７７】
調製１４：５−ブロモ−２−ヨード−ピリジン−３−イルアミン
【０４７８】
【化２７】
0006381534.tif 000031
（３−アミノ−ブロモピリジン（１３．８ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）を酢酸（４４０ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下に置いた。Ｎ−ヨードスクシンイミド（１６．１５ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）を室温で一晩中撹拌した反応に充填した。反応を濃縮して残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および飽和水性炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）の間で分配した。層を分離して有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄した。水相はＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物は硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ；７０％ＤＣＭ：３０％ヘプタン中に詰められた１．４Ｋｇ、ヘプタン中７０−１００％ＤＣＭでの溶出）により表題の化合物（１１．５ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８３（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｂｒｓ）．
【０４７９】
調製１５：（５−ブロモ−２−ヨード−ピリジン−３−イル）−（２−メチル−アリル）−アミン
【０４８０】
【化２８】
0006381534.tif 000032
５−ブロモ−２−ヨードピリジニル−３−アミン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１ｅｑ）および３−ブロモ−２−メチルプロプ−１−エン（１．１ｅｑ）の使用を除いて、表題の化合物を調製１１に記載のものと同様な方法に従い調製した。１ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７６（１Ｈ，ｄ），６．７２（１Ｈ，ｄ），４．９２（２Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｄ），１．６９（３Ｈ，ｓ）．
【０４８１】
調製１６：６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
【０４８２】
【化２９】
0006381534.tif 000033
（５−ブロモ−２−ヨード−ピリジン−３−イル）−（２−メチル−アリル）−アミン（１０．２ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（９．６４ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（２．３６ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．９７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．７６ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）、水（１２．１ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（２５５ｍＬ）の混合物を１００℃で窒素下１時間撹拌した。混合物を氷（１００ｇ）の添加により冷却し、次いで撹拌しながら水（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を水（１Ｌ）とトルエン（６００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の混合物との間で分配した。有機相を水（４×２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中濃縮して茶色油を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０−６０石油エーテル中０−１００％ジエチルエーテルで勾配溶出）により表題の化合物（２．８４ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７，２２９．
【０４８３】
調製１７：６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４８４】
【化３０】
0006381534.tif 000034
６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−２，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２．４５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４４ｍＬ）中に溶解して窒素雰囲気下に置いた。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を室温で１０分間撹拌した反応に添加した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．２５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の付加充填を反応に添加した。さらに４５分後反応を濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）の間で分配した。層を分離して水性をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中に詰められた２５０ｇ、５％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶出）により、表題の化合物（２．３ｇ）、ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７を得た。
【０４８５】
調製１８：６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４８６】
【化３１】
0006381534.tif 000035
６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（２．５８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、（１，３−ジイソプロピルイミダゾール−２−イルイデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１３６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−ピロリジノン（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）の窒素−脱気した混合物に、ＴＨＦ（０．５Ｍ、４０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の４−フルオロ−ベンジル亜鉛クロリドの溶液を添加して、結果として生じる混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）および５％水性クエン酸（３０ｍＬ）に注ぎ、結果として生じる混合物をＥｔ２Ｏ（３×７０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１００ｍＬ）、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）し、真空中濃縮して油を得た。クロムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ガソリン−ＥｔＯＡｃ０−３０％で溶出した）により表題の化合物（３．５ｇ、９９％）を油として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．
【０４８７】
調製１９：６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
【０４８８】
【化３２】
0006381534.tif 000036
メタノール（６２．５ｍＬ）中の６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を５Ｍ塩酸（６２．５ｍＬ）で処理し、混合物を２０℃で１８時間撹拌し、次いで５０℃で２時間熱した。溶媒を濃縮し、残渣を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×）の間で分配した。水性相をゆっくりと飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、結果として生じる固体をろ過により集めて表題の化合物（３．４５ｇ）を与えた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８１（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄｄ），６．９９（２Ｈ，ｔ），６．５８（１Ｈ，ｄ），３．８４（２Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｓ），１．３６（６Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．さらに表題の化合物（１．５ｇ）を、合わせた有機抽出物の水性酸抽出およびその後の合わせた水性抽出物の塩基性化により得た。
【０４８９】
以下に列挙される化合物は、調製１８および１９に記載されたものと類似の方法に従い調製された：
６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．
６−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．
６−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．
３−（４−フルオロ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．
３−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．
３−（１，１−ジフルオロ−ブチル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２．
【０４９０】
以下の化合物は、調製１９と同様な手順に従い、対応するＮ−Ｂｏｃ誘導体から調製された。
（Ｒ）−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノール；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．
（Ｓ）−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノール；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．
１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−ブタン−１−オン；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９．
【０４９１】
調製２０：２−クロロ−１−［６−（４−フルオロベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−エタノンヒドロクロリド
【０４９２】
【化３３】
0006381534.tif 000037
２０℃のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（６．６８ｇ、２６ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、反応混合物を外部の氷−メタノール浴を使用して２０℃以下で維持しながら、０．２時間にわたり着実に、アセトニトリル（１０ｍＬ）中のクロロアセチルクロリド（３．８３ｇ、２．７ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。済んだ溶液がその時結果として生じ、内部温度が０℃に達すると、固体が反応混合物から結晶化し始める。２０℃での撹拌を１時間続け、次いでトルエン（２０ｍＬ）および４０−６０石油エーテル（２０ｍＬ）をゆっくりと添加し、撹拌を０．２時間続けた。結果として生じる無色固体をろ過により集めて表題の化合物（８．０ｇ、８３％）を得た。１ＨＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．８１（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），７．３９−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．０４（２Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｓ），４．１９（４Ｈ，ｓ），１．５８（６Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．
【０４９３】
以下に列挙される化合物は、調製２０に記載されるのと同様な方法に従って調製された：
２０Ａ：２−クロロ−１−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−エタノンヒドロクロリド；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．
２０Ｂ：２−クロロ−１−［６−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−エタノンヒドロクロリド；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．
２０Ｃ：２−クロロ−１−［６−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−エタノンヒドロクロリド；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．
２０Ｄ：２−クロロ−１−［６−（１，１−ジフルオロ−ブチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−エタノン；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．
【０４９４】
以下に列挙される化合物は調製２０に記載されたものと同様の方法に従い調製された。いくつかの場合、生成物は、反応混合物の濃縮および過剰クロロアセチルクロリドを除去するためのトルエン共沸混合物により単離され、生成物はさらなる精製または特徴付けをしなかった。
２０Ｆ：２−クロロ−１−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−イル］−エタノン，ヒドロクロリド；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４．
２０Ｇ：２−クロロ−１−［３−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−イル］−エタノン，ヒドロクロリド；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．
２０Ｈ：２−クロロ−１−［３−（１，１−ジフルオロ−ブチル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−イル］−エタノン，ヒドロクロリド；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．
２０Ｊ：２−クロロ−１−｛６−［（４−フルオロ−フェニル）−（Ｒ）−ヒドロキシ−メチル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝−エタノンヒドロクロリド；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．
２０Ｋ：２−クロロ−１−｛６−［（４−フルオロ−フェニル）−（Ｓ）−ヒドロキシ−メチル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝−エタノンヒドロクロリド；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．
２０Ｌ：１−［１−（２−クロロ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］−ブタン−１−オンヒドロクロリド；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．
【０４９５】
調製２１：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−｛２−［６−（４−フルオロベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４９６】
【化３４】
0006381534.tif 000038
２−クロロ−１−［６−（４−フルオロベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−エタノンヒドロクロリド（０．０８２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１１６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．０７０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）の混合物を２０℃で１８時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）とＤＣＭ（３×１５ｍＬ）との間で分配した。１つにまとめた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で蒸発させ、油として表題化合物（０．１２８ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２２．
【０４９７】
以下に列挙される化合物は調製２１に記載されたものと同様の方法に従い調製され、必要に応じてクロマトグラフィーによる精製もさらに行った：
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−５−（５−オキソ−［１，４］オキサゼパン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２４．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−５−（３−オキソ−［１，４］オキサゼパン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２４．
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−｛２−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（５，５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−４−｛２−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２４．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−５−（４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０８．
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４−ジメチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル）−４−｛２−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−５−（（１Ｓ，４Ｒ）−３−オキソ−２−アザ−ｂｉシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４２．
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，３−ジフルオロ−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−｛２−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３０．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−５−（７−オキソ−２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクト−６−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３６．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−５−（（Ｒ）−２−メチル−５−オキソ−モルホリン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２４．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−５−（（Ｓ）−２−メチル−５−オキソ−モルホリン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２４．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−５−（５−オキソ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４３．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−５−（（ＲまたはＳ）−２−メチル−５−オキソ−モルホリン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２４．
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−４−（２−｛６−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−２−メチル−５−（｛３−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４３．
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−４−（２−｛６−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−２−メチル−５−（｛５−オキソ−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４３．
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−４−（２−｛６−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−２−メチル−５−［（２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０８．
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）メチル］−４−（２−｛６−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２３．
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−４−（２−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−２−メチル−５−｛［（２Ｒまたは２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４２．
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−４−（２−｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−５−［（３，４−ジメチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８．
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−５−オキソモルホリン−４−イル］メチル｝−４−（２−｛６−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８．
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（１，１−ジフルオロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−メチル−５−｛［（２Ｓ）−２−メチル−５−オキソモルホリン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０８．
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（１，１−ジフルオロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−メチル−５−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２６．
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（１，１−ジフルオロブチル）−３，３−ジメチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−５−［（３，４−ジメチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．
【０４９８】
以下に列挙される化合物は、調製２１に記載されたものに類似した方法に従い調製され、必要に応じでクロマトグラフィーによる精製をさらに行った。適切な場合、ジアステレオマー混合物を以下の通りキラルＨＰＬＣで分離してもよい：
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４０．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４０．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−（３，４−ジメチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８．
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４−ジメチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル）−４−｛２−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（１，１−ジフルオロ−ブチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０６．
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−４，５−ジメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−４−｛２−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３７．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−５−（（Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２７．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−５−（（Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０９．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−（３，４−ジメチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３９．
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（３，４−ジメチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル）−４−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５５．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［３−（１，１−ジフルオロ−ブチル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２７．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４２．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４３．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（１，１−ジフルオロ−ブチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−５−（５−オキソ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２７．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−５−（（Ｒ）−２−メチル−５−オキソ−モルホリン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４２．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−５−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２６．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−５−（（Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２６．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−５−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２６．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（１，１−ジフルオロ−ブチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−５−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−５−（（Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２６．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−５−（（Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２６．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（１，１−ジフルオロ−ブチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−５−（（Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６０．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６０．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（１，１−ジフルオロ−ブチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−５−（３−オキソ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２７．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６１．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−（２−エチル−５−オキソ−モルホリン−４−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５６［分取ＨＰＬＣによってジアステレオマーに分離した；０．１％ジエチルアミンを含むヘプタン−エタノール７５／２５で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤＨ］．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−（（Ｓ）−４，５−ジメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５５．
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（ＲまたはＳ）−４−エチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−｛２−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２２（高速な溶出前駆体から）．
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（ＲまたはＳ）−４−エチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−｛２−［６−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４０（高速な溶出前駆体から）．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−（２−｛６−［（Ｒ）−（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチル−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５８．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−（（Ｒ）−４，５−ジメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５５．
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（ＲまたはＳ）−４−エチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−｛２−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２２（緩徐な溶出前駆体から）．
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（ＲまたはＳ）−４−エチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−｛２−［６−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４０（緩徐な溶出前駆体から）．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（１，１−ジフルオロ−ブチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−（（ＲＳ）−２−エチル−５−オキソ−モルホリン−４−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２２．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−［２−（６−ブチリル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９Ｇおよび２０Ｌの生成物から；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７２．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−（６−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７９．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７２．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−５−（７−オキソ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４３．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−（２−｛６−［（Ｓ）−（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチル−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５８．
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−５−オキソ−モルホリン−４−イルメチル）−４−｛２−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−（（Ｓ）−４，５−ジメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５５．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［３−（１，１−ジフルオロ−ブチル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−（６−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４５．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジメチル−５−オキソ−モルホリン−４−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５６．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−５−オキソ−モルホリン−４−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７３．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−５−オキソ−モルホリン−４−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５４．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−（５−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７９．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−（４−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７９．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−（５−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７６．
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（５−シアノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−４−｛２−［６−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８５．
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−４，５−ジメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−４−｛２−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３７．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−（５−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７７．
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（５−シアノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８６．
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（ＲまたはＳ）−２−エチル−５−オキソ−モルホリン−４−イルメチル）−４−（２−｛６−［（Ｓ）−（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（高速な溶出前駆体５１Ａから）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５４．
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（ＲまたはＳ）−２−エチル−５−オキソ−モルホリン−４−イルメチル）−４−（２−｛６−［（Ｓ）−（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（緩徐な溶出前駆体５１Ｂから）；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５４．
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（６−シアノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−４−｛２−［６−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８５．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−（７−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７９．
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（６−シアノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８６．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７７．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７６．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−（４−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７７．
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−（４−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７６．
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−シアノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８６．
【０４９９】
調製２２：（２Ｒ，５Ｒ）−４−｛２−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
細かく砕かれたヨウ化カリウム（７．５ｇ、４５．２６ｍｍｏｌ）を（２Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．７ｇ、２４．８９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−［６−（４−フルオロベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−エタノンヒドロクロリド（８．３５ｇ、２２．６３ｍｍｏｌ）炭酸カリウム（１２．５ｇ、９０．５１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）の混合物に窒素下添加した。混合物は２０℃で一晩中撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）の間で分配し、有機相を乾燥し真空中濃縮して表題の化合物（１２．１４ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．
【０５００】
調製２３：（２Ｒ，５Ｒ）−５−クロロメチル−４−｛２−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メチルスルホニルクロリド（０．７６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を（２Ｒ，５Ｒ）−４−｛２−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３３ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）および０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中のトリエチルアミン（３．６ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を室温まで温めて窒素下一晩中撹拌した。混合物を水性アンモニウムクロリド（１００ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）の間で分配し、有機相は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して真空中濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ガソリン−ＥｔＯＡｃ０−７０％勾配で溶出した）より表題の化合物（３．４４ｇ、７７％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．
【０５０１】
調製２４：（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−５−（（Ｒ）−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン（０．２７８ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，５Ｒ）−５−クロロメチル−４−｛２−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．６０６ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル中で懸濁し、４８時間９０℃まで加熱した。反応を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈した。固体をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０−１００％、ガソリン中酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（２７１ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０．
【０５０２】
調製２５：５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン
１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（１．８２ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール（１ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、これを２０℃で一晩撹拌し、反応を次いで真空で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶出、０−１００％、ガソリン中ＥｔＯＡｃ）によって、白色固体として表題化合物（１．１４ｇ、８７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３９（１Ｈ，ｓ），３．２２（２Ｈ，ｓ），１．３５（６Ｈ，ｓ）．
【０５０３】
調製２６：３，３−ジフルオロ−ピロリジン−２−オン
Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００３、１、３５２７−３５３４で説明されるものと同様の方法で調製した。
【０５０４】
調製２７：（Ｒ）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン
エタノール（１．８２ｍＬ）中のエチル（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレート（３．０ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、６５％の水性ヒドラジン水化物（１．７４ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を加熱還流し、室温まで冷却した。形成した沈殿物をエタノールで洗浄してろ過し、４０℃の真空オーブンで乾燥し、無色固体として（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ブチル酸ヒドラジド（１．９５ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：４．３５−４．０８（１Ｈ、ｍ）、２．５０−２．１６（２Ｈ、ｍ）、１．２２（３Ｈ、ｄ）．０℃まで冷却した（氷浴）この物質に、ＮａＮＯ２（１．４５、２９．４ｍｍｏｌ）および５％の水性硫酸（３６．７ｍＬ）の溶液を添加した。反応を２時間撹拌し、ＤＣＭ（３×）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、無色の油として表題化合物（３２１ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：５．９８（１Ｈ、ｓ）、４．８６−４．６９（１Ｈ、ｍ）、３．７１（１Ｈ、ｔ）、３．２１（１Ｈ、ｔ）、１．４７（３Ｈ、ｄ）．
【０５０５】
調製２８：６−ブチル−３，３−ジメチル−５−オキシ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、リチウム（ＩＩ）ブロミド（２．５８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、（１，３−ジイソプロピルイミダゾール−２−イリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１３６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ブチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ；４０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＮＭＰ（３０ｍＬ）の脱気した混合物を窒素下２０℃１８時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。水性相を１０％水性クエン酸（３０ｍＬ）で処理し、次いでエーテル（１００ｍＬ）で再抽出した。合わせたエーテル層をガソリン（５０ｍＬ）で処理し、次いで水（３×８０ｍＬ）で洗浄した。有機相は乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して薄黄色油（２．９０ｇ）を得た。ＤＣＭ中のこの物質および３−クロロ過安息香酸（３．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃２時間撹拌した。さらに３−クロロ過安息香酸（１．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１時間続けた。混合物を次いで、予め充填されたシリカカートリッジに直接適用した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２勾配溶出、０−２０％、ガソリン中のＥｔＯＡｃ）により表題の化合物（１．７２５ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．
【０５０６】
次の化合物を、調製２８に類似した手順に従って調製した：３−ブチル−７，７−ジメチル−２−オキシ−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２．
【０５０７】
調製２９：６−（１−ヒドロキシ−ブチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ブチル−３，３−ジメチル−５−オキシ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１０ｍＬ）の混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで氷−水（５０ｇ）に注ぎ入れた。結果として生じる混合物を１時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３で処置した。混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して油を得た。この物質を水（２ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）および水酸化ナトリウム（０．２８ｇ）で処理し、混合物を２時間２０℃で撹拌した。混合物をブラインに注ぎ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して油を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ガソリン中０−５０％エーテル勾配）により表題の化合物（１．４４ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．
【０５０８】
次の化合物を、調製２９に類似した手順に従って作製した：
３−（１−ヒドロキシ−ブチル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２
【０５０９】
調製３０：６−（１，１−ジフルオロ−ブチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の６−（１−ヒドロキシ−ブチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびマンガン（ＩＶ）オキシド（３．９２、４５ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１８時間撹拌した。固体をろ過により除去してろ液を濃縮して固体（１．１９ｇ）を得た。ＤＣＭ（４ｍＬ）中のこの物質の溶液をＤＣＭ（８ｍＬ）中のＤＡＳＴ（３．６１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に−７８℃で窒素下添加した。混合物を−７０℃で１時間、次いで２０℃で４０時間撹拌した。混合物を氷−水（〜８０ｇ）にゆっくりと注ぎ入れ、結果として生じる２つの相混合物をＮａＨＣＯ３で中和した。結果として生じる混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出して合わせた抽出物を乾燥し、濃縮して油を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ガソリン中０−４０％エーテル勾配）により表題の化合物（１．１１３ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．
【０５１０】
次の化合物を調製３０に類似した手順に従って調製した：
３−（１，１−ジフルオロ−ブチル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．
【０５１１】
調製３１：６−（１，１−ジフルオロ−ブチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
６−（１，１−ジフルオロ−ブチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１１３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）および５ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）の混合物を２０℃で７２時間撹拌し、次いで真空中濃縮した。蒸発からの残渣をＤＣＭと水性炭酸水素ナトリウムの間の分配により、遊離塩基に変換して表題の化合物（０．７９９ｇ）を油として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．
【０５１２】
調製３２：（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジメチル−モルホリン−３−オン
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−ブタン−２−オールヒドロクロリド（２．８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を水／氷浴で０℃まで冷却した。ゆっくりとクロロアセチルクロリド（２．２ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを室温まで温め、窒素下で３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、クロロホルム中（３×２０ｍＬ）で、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）と２０％イソプロピルアルコールとの間で分配し、１つにまとめた有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。粗物質をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、続いてＮａＨ（鉱油中６０％の分散）（１．２ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を次いで真空で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶出、０−２０％、ＤＣＭ中（ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３））によって白色固体として表題化合物（３９２ｍｇ、１４％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３０．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０７（１Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），３．８９−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．２３（１Ｈ，ｍ），１．０８−１．０２（６Ｈ，ｍ）．
【０５１３】
調製３３：（３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−イル）−（２−メチル−アリル）−アミン
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５７．５ｇ）をＴＨＦ（３．３６Ｌ）中の３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−イルアミン（２１０ｇ）の撹拌した溶液に少しずつ満たした。１５分後、温度＜２５℃を維持しながら、３−ブロモ−２−メチルプロペン（１４１．８ｍＬ）に３０分間にわたって滴下した。溶液を室温で１６時間撹拌し、その後反応を濃縮し、残渣をＤＣＭ（６Ｌ）と水（６Ｌ）の間で分配した。水性相をＤＣＭ（２×５Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し（ブライン、５Ｌ）、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、７０：３０へプタン−ＥｔＯＡｃでの溶出）により表題の化合物（２１１．７ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．４９（１Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．００（１Ｈ，ｓ），４．９１（１Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．８０（３Ｈ，ｓ）．
【０５１４】
調製３４：（３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−イル）−（２−メチル−アリル）−カルバメートｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２６７．５ｍＬ）をＴＨＦ（４．５４Ｌ）中の（３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−イル）−（２−メチル−アリル）−アミン（２１１．７ｇ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２３．６５ｇ）の撹拌した溶液に満たした。添加後、溶液を６０℃まで温め、２時間撹拌した。溶媒を真空中除去し、残渣を７５：２５へプタン：ＥｔＯＡｃで溶出する、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物（２９６．９ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．
【０５１５】
調製３５：３−クロロ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−イル）−（２−メチル−アリル）−カルバメートｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３９ｇ）、Ｂｕ４ＮＣｌ（２５１．８ｇ）、ギ酸ナトリウム（６４．２ｇ）、Ｅｔ３Ｎ（３５４ｍＬ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１３ｇ）をＤＭＳＯ（６Ｌ）および水（３５４ｍＬ）を溶解した。反応混合物を１００℃まで熱し、１０分間温度を保持し、その後反応を完了し、混合物を室温まで冷却した。混合物を水（９Ｌ）で希釈してＥｔＯＡｃ（４×３Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３Ｌ）で洗浄した。乳濁液を一晩中分離し、界面の後方をＥｔＯＡｃ（３Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。へプタン中１０％ＥｔＯＡｃからへプタン中２０％ＥｔＯＡｃの溶媒勾配で溶出する、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより表題の化合物（１１８ｇ）を得た［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４．
【０５１６】
調製３６：（＋）−６−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５１７】
【化３５】
0006381534.tif 000039
６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２２．９５ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却した。ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．７５ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を０．５時間この温度で撹拌し、４−フルオロ−ベンズアルデヒド（７３８μＬ、６．８９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を０．５時間この温度で撹拌し、室温まで温めながら、飽和水性アンモニウムクロリドでクエンチした。溶液を分離して酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中濃縮した。シリカゲル（勾配溶出、０−１００％、酢酸エチル／ガソリン）上のカラムクロマトグラフィーにより表題の化合物（１．５８ｇ）を得た：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．
【０５１８】
調製３７Ａ：６−［（４−フルオロ−フェニル）−（Ｒ）−ヒドロキシ−メチル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［高速な溶出］、および
調製３７Ｂ：６−［（４−フルオロ−フェニル）−（Ｓ）−ヒドロキシ−メチル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［緩徐な溶出］
（＋）−６−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをキラルＨＰＬＣ（ヘプタン／エタノール（９０：１０）、セルロースラックス２カラム上の０．２％ＤＥＡ、により分離して表題の化合物を得た；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．Ｘ−線結晶学により決定される絶対立体化学。
【０５１９】
調製３８：（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（１−ヒドロキシ−ブチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（指定されている箇所＊に、分かっていない絶対立体化学の２つの分離したジアステレオマー）
【０５２０】
【化３６】
0006381534.tif 000040
（２Ｒ，５Ｓ）−４−［２−（６−ブチリル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製２１に類似した方法に従って調製）（５６８ｍｇ０．９４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させ、粗生成物をシリカ、４０−６０ガソリン−ＥｔＯＡｃ  ０−１００％上で精製し、生成物（５００ｍｇ）を得、これを、ＣｈｉｒａｌＰａｋ−ＡＤＨ、２５０×４．６ｍｍ上で、０．１％ジエチルアミンと一緒にヘプタン／エタノール（５０／５０）を用いて単一のジアステレオマーに分離した。集めたアイソマーの分画を蒸発させ、淡黄色油として表題化合物を得た。
３８Ａ：高速な溶出、（２２０ｍｇ）ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０６．
３８Ｂ：緩徐な溶出（２１０ｍｇ）ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０６．
【０５２１】
調製３９：３，３−ジメチル−６−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（２０．３ｍＬ）中の６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３３ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を窒素下で−７８℃まで冷却し、ブチルリチウム（ヘキサン類中２．５Ｍ、３．７５ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応をこの温度で３０分間撹拌した。これに、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（０．７１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄（３×）し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過および濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、溶媒溶出、０−６０％、ガソリン４０−６０中ＥｔＯＡｃ）によって、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとの２：１混合物として表題化合物（０．８２３ｇ）、ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５を得た。
【０５２２】
次の化合物を、調製３９に類似した手順に従って調製した：
３９Ａ：６−ブチリル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．
【０５２３】
調製４０：５，６−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−オン
３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．００ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（２０ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（１．５３ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）および１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（０．１６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を一晩加熱還流し、冷却し、ろ過して、ろ液を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。溶媒を蒸発し、生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ガソリン）で精製し、無色油（８５０ｍｇ、５６％）を得た。この物質をＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３（１０ｍＬ）に溶解し、反応を一晩加熱還流した。溶媒を蒸発し、得られた固体を乾燥し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．７４（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ），４．５３（２Ｈ，ｓ）．
【０５２４】
次の化合物を、調製４０で説明したものに類似した手順に従って調製した：
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５７（１Ｈ，ｓ），７．７８−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｔ），４．３８（２Ｈ，ｓ）．
７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５６（１Ｈ，ｓ），７．６９−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｔ），４．３９（２Ｈ，ｓ）．
【０５２５】
調製４１：６，６−ジメチル−モルホリン−３−オン
ＤＣＭ（４０ｍＬ）および２Ｍの水性ＮａＯＨ（２０ｍＬ）中の１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール（２．５０ｇ、２８．０９ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌し、クロロアセチルクロリド（２．７８ｍｇ、３３．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応をこの温度で２時間撹拌し、次いで層を分離し、有機層を保持し、溶媒を蒸発させた。残渣をＩＰＡ（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃まで冷却し、ｔＢｕＯＫ（６．２９ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩環境温度まで温めた。反応を２ＭのＨＣｌ（水性）で中和させ、濃縮し、生成物をＤＣＭで抽出した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、白色固体として表題化合物（１．００ｇ、２８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．０３（１Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｄ），１．３４（６Ｈ，ｓ）．
【０５２６】
調製４１に類似した手順を用いて、以下の化合物を適切なアミノアルコールから出発して調製した：
（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジメチル−モルホリン−３−オン；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０７（１Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），３．８９−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．２２（１Ｈ，ｍ），１．０７（３Ｈ，ｄ），１．０４（３Ｈ，ｄ）．
（Ｓ）−６−メトキシメチル−モルホリン−３−オン；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９５（１Ｈ，ｓ），４．０８−３．９９（２Ｈ，ｍ），３．８９−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．２９−３．２７（３Ｈ，ｍ），３．２１−３．１３（１Ｈ，ｍ）［（Ｓ）−１−アミノ−３−メトキシ−プロパン−２−オールから］
６−エチル−モルホリン−３−オン；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４９（１Ｈ，ｓ），４．２６（１Ｈ，ｄ），４．１４（１Ｈ，ｄ），３．６１−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．０４（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．０７−０．９５（３Ｈ，ｍ）．
【０５２７】
調製４２：（Ｓ）−１−アミノ−３−メトキシ−プロパン−２−オール
（Ｓ）−２−メトキシメチル−オキシラン（５ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）をアンモニア水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、これを１２０℃の電子レンジで３０分間加熱した。反応を真空濃縮し、トルエンと共沸混合し、透明な無色油として表題化合物（６ｇ、１００％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５２−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．２４（５Ｈ，ｍ），２．５９−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．３９（１Ｈ，ｍ）．
【０５２８】
調製４３：（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−（５−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製８に類似した方法を用いて調製した；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４
【０５２９】
調製４４：（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−（５−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３７】
0006381534.tif 000041
ジオキサン−Ｈ２Ｏ（１：１、４０ｍＬ）中の、（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−（５−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３４ｇ、２．６ｍｍｏｌ），ＫＯＨ（０．２９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホリノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（０．１２５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の脱気した混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１０ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１時間加熱した。冷却後、水（４０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させた。シリカ上でのクロマトグラフィーでガソリン４０−６０−ＥｔＯＡｃ０−７０％で溶出し、表題化合物（０．８９ｇ，７６％）を得た。１２９７−０２１−１ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．
【０５３０】
調製４５：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（５−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製９に類似した方法を用いて、（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−（５−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．
【０５３１】
次の化合物を、４３および４５を含む調製４３〜４５で説明されるものに類似した順序に従って調製した：
４５Ａ：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．
４５Ｂ：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−ヒドロキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．
【０５３２】
調製４６：（２Ｒ，５Ｒ）−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３８】
0006381534.tif 000042
ＤＣＥ（７０ｍＬ）中の、（２Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）の氷で冷却した溶液に、２，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（１１．１ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１．１ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）を小分けして添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィーでガソリン−ＥｔＯＡｃ０−５０％で溶出し、表題化合物（１６．３ｇ、９９％）を得た。１２９７−０１２−１ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．
【０５３３】
調製４７：（２Ｒ，５Ｒ）−５−クロロメチル−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製６に類似した方法を用いて調製した；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．
【０５３４】
調製４８：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（６−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
調製８に類似した方法を用いて６−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドールから調製した；ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．
【０５３５】
調製４９：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（６−シアノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（６−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６８ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２０５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１９４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および水（１４ｍＬ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）と混ぜ、１００℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水性Ｎａ２ＣＯ３との間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を次いでブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。シリカ上のクロマトグラフィー（３０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶出）によって、黄色泡沫状固体として表題化合物（２．２ｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．
【０５３６】
調製５０：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（６−シアノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（６−シアノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３７ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３０ｍＬ）に溶解し、環境温度で３時間撹拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、粗混合物をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に懸濁した。混合物を約０℃まで冷却し、ここに、Ｅｔ３Ｎ（２．２ｍＬ、６ｍｏｌ当量）、次いでＢｏｃ２Ｏ（６３２ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を環境温度まで温め、次いで一晩撹拌した。混合物を真空濃縮し、ＤＣＭおよび水性Ｎａ２ＣＯ３との間で分配し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。シリカ上のクロマトグラフィー（２−６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）によって、無色固体として表題化合物（７４０ｍｇ）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．
【０５３７】
４８および５０を含む調製４８〜５０で説明されるものに類似した順次に従って、次の化合物を調製した：
５０Ａ：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（５−シアノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．
５０Ｂ：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−シアノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．
【０５３８】
調製５１：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（ＲまたはＳ）−２−エチル−５−オキソ−モルホリン−４−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（高速な溶出のアイソマー＝５１Ａ）および（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（ＲまたはＳ）−２−エチル−５−オキソ−モルホリン−４−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（緩徐な溶出のアイソマー＝５１Ｂ）
０．２％のジエチルアミンを含むヘプタン−エタノール５０：５０で溶出するＣｈｒｉａｌｐａｋＡＤＨカラム上でのジアステレオマー分離によって９Ｔから調製した。
５１Ａ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．
５１Ｂ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．
【０５３９】
調製５２：２−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−プロピオニトリル
ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム（６１０ｍＬ、テトラヒドロフラン中４０％、１．３２６モル）の溶液をトルエン（２Ｌ）中の５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジン（１９８．２ｇ、１．３２６モル）およびイソブチロニトリル（２３８ｍＬ、２．６５モル）の冷却した溶液に添加した。飽和水性アンモニウムクロリド（１Ｌ）の添加前に、混合物を窒素下ＲＴで一晩中撹拌した。相を分離し、水性のものを酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中４０℃で濃縮して表題の化合物（２５９．８ｇ、９５％）を得た１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５７（１Ｈ，ｄｄ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ），１．７４（６Ｈ，ｂｄ）．
【０５４０】
調製５３：２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルプロピルアミン
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍ、１．３７Ｌ、１．３６５モル）をテトラヒドロフラン（６７０ｍＬ）中の２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルプロピオニトリル（１３５．６ｇ，０．６８３ｍｏｌｅ）の冷却した溶液に添加した。氷中に冷却する前に、混合物を窒素下室温で一晩中撹拌した。混合物を５Ｍの塩酸（３３５ｍＬ）の添加によりクエンチした。結果として生じる混合物を４０％水性水酸化カリウム（４６０ｍＬ）で塩基性に変化させ、相を分離した。塩基性の水性相を酢酸エチル（２×６７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（６７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中４０℃で濃縮して表題の化合物（１０２．９ｇ、７４％）を得た１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４４（１Ｈ，ｔ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ），２．８５（２Ｈ，ｄ），１．２９（６Ｈ，ｄ）．
【０５４１】
調製５４：６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルプロピルアミン（３３ｇ、０．１６３モル）、炭酸カリウム（１２２ｇ）およびＮＭＰ（１００ｍＬ）の混合物を１５０℃まで４時間熱した。冷却した混合物を水（３３０ｍＬ）で希釈し、トルエン（３×３００ｍＬ）で抽出した  合わせた有機抽出物をブライン（１６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中４０℃で濃縮して粗製物質（２４．８ｇ）を得た。５−３０％酢酸エチル／ガソリンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物（２１ｇ、７１％）を得た１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６１（１Ｈ，ｄ），６．７５（１Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｂｓ），３．３１（２Ｈ，ｓ），１．２１（６Ｈ，ｓ）．
【０５４２】
調製５５：６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジ−ｔｅｒｔブチルジカルボネート（３．７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２．６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２６ｍＬ）および２Ｍの水酸化ナトリウム（１１．４ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）の混合物に週末にわたり撹拌しながら添加した。２相の混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中４０℃で濃縮して粗製物質（６．０２ｇ）を得た。５−３０％酢酸エチル／ガソリンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより、表題の化合物（２．２３ｇ、５５％）を得た；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１１（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｂｓ），３．７７（２Ｈ，ｓ），１．５２（９Ｈ，ｓ），１．２８（６Ｈ，ｓ）．
【０５４３】
調製５６：６−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（代替手順）
調製５２−５５を含むものと類似の方法に従い、表題の化合物を５−ブロモ−２，３−ジフルオロピリジンから合成した；解析データは調製１７に従って調製された物質のものと矛盾しなかった。
【０５４４】
式（Ｉ）の化合物の調製
式（Ｉ）の化合物を以下に記載したものと類似の脱保護方法を用いて調製した：
【０５４５】
方法１
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４，４−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−４−｛２−［６−（４−フルオロベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（５ｍＬ）およびＨＣｌ−ジオキサン（４Ｍ；５ｍＬ）の混合物を２０℃で３時間撹拌し、得られた固体をろ過によって回収し、１−｛［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（２−｛６−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−５−メチルピペラジン−２−イル］メチル｝−４，４−ジメチルピロリジン−２−オンジヒドロクロリド（実施例１）を得た。
【０５４６】
方法２
（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛２−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−５−（７−オキソ−２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクト−６−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＴＦＡおよびＤＣＭ（１：１；４ｍＬ）の混合物に溶解した。２０分後、混合物を真空で蒸発し、ＤＣＭおよび１Ｎの水性Ｎａ２ＣＯ３との間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発し、ガム状物質（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を得た。この物質をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に溶解し、Ｌ−乳酸（４．５ｍｇ、１ｍｏｌ当量；０．５ｍＬのＥｔＯＡｃ中溶液として）で処理した。混合物を次いで蒸発し、無色固体として６−｛［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（２−｛６−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３，３−ジメチル−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−５−メチルピペラジン−２−イル］メチル｝−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−７−オンＬ−ラクテート（実施例１２；３０ｍｇ、６８％）を得た。
【０５４７】
実施例１〜２８、３０、３２、３３、３６、３８、４３、４６、４７、５０、５１、５９〜６１、６８〜１１９
上に記載のものと同様および／または類似の方法に従って、以下の表に提示された化合物は、特に明記される場合を除いて、以下に示されたいくつもの大きな変化を伴い、対応するＮ−Ｂｏｃ保護誘導体から調製した。Ｎ−Ｂｏｃ保護誘導体の調製は、以下の表に（調製番号により）同定される。表題の化合物は、さらなる精製無しに遊離塩基または対応する塩として直接単離されるか、または質量指向の分取ＨＰＬＣ，結晶化または粉砕を例えば用いて精製される。
【０５４８】
【表２】
0006381534.tif 000043
0006381534.tif 000044
0006381534.tif 000045
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0006381534.tif 000106
【０５４９】
実施例２９〜６８
次の化合物は本明細書に記載の方法を用いて作製され得る。
【０５５０】
特に、調製２１は適切な中間体を用いて使用された。必要な中間体は市販されているか、または本明細書に記載のものと類似した方法を用いて合成され得る。
【０５５１】
【表３】
0006381534.tif 000107
0006381534.tif 000108
0006381534.tif 000109
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0006381534.tif 000119
0006381534.tif 000120
【０５５２】
生物学的アッセイ
ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２  ＢＩＲ３ドメインの発現および精製
Ｈｉｓタグと融合したヒトＸＩＡＰ（残基２５２−３５０）、ＧＳＴタグと融合したヒトｃＩＡＰ−１（残基２６７−３６３）およびＨｉｓタグと融合したヒトｃＩＡＰ−２（残基２４４−３３７）の組み換えＢＩＲ３ドメインを、ＴＢ培地で成長させた大腸菌細胞から過剰発現させた。Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティークロマトグラフィー（ＸＩＡＰ／ｃＩＡＰ−２）またはグルタチオンセファロース（ｓｅｐｈａｒａｓｅ）４Ｂアフィニティークロマトグラフィー（ｃＩＡＰ−１）を用いて、タンパク質を溶解物から単離した。ＸＩＡＰおよびｃＩＡＰ−１のためのアフィニティータグを、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．５、１００ｍＭのＮａＣｌ、５０μＭのＺｎ（ＯＡｃ）２および１ｍＭのＣａ（ＯＡｃ）２内でトロンビンで切断し、次いで、サイズ排除クロマトグラフィーによってＢＩＲ３ドメインの精製を行った。ｃＩＡＰ−２に関してはＨｉｓタグは未切断であり、凝集誘導共有自己オリゴマー化の問題のため、タンパク質は３ｍｇ／ｍｌを超えては濃縮されなかった。精製タンパク質を、２５ｍＭのＴｒｉｓ  ｐＨ  ７．５、１００ｍＭのＮａＣｌに−８０℃で保管した。
【０５５３】
ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１およびｃＩＡＰ２インビトロ競合的置換結合アッセイ
修飾ＳＭＡＣペプチドおよび化合物を、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ−１またはｃＩＡＰ−２のいずれかから蛍光トレーサーを置換する能力に関して試験した。ｃＩＡＰ−１、ｃＩＡＰ−２およびＸＩＡＰのＢＩＲ３ドメインを、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ  ７．５、０．０２５％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．０１％ＢＳＡおよび１ｍＭのＤＴＴ）中で、試験化合物またはＳＭＡＣベースペプチドおよびそれらそれぞれのペプチドプローブ（Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）とインキュベートした。陽性対照は、ＢＩＲ３タンパク質をおよびトレーサー（阻害無し）を含み、陰性対照は、トレーサーのみ（１００％阻害）を含んでいた。試料を、蛍光偏光モード（ＦＰ  ４８５ｎｍ、５２０ｎｍ、５２０ｎｍ）のＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒで読み込む前に、室温で１時間（ＸＩＡＰおよびｃＩＡＰ−２）または３時間（ｃＩＡＰ−１）インキュベートした。ＩＣ５０値を、非線形最小二乗法分析を用いて用量反応プロットから決定した。
【０５５４】
【表４】
0006381534.tif 000121
【０５５５】
実施例１〜１５、１８〜２８、３０、３２、３３、３６、３８、４３、５０〜８１、８４、８５、９０〜９６および９８〜１１８の化合物は、ＸＩＡＰアッセイでは１μＭの濃度で、１μＭ未満のＩＣ５０値を有し、または、少なくとも５０％の活性阻害を提供し、ｃＩＡＰ１アッセイでは０．１μＭの濃度で、０．１μＭ未満のＩＣ５０値を有し、または、少なくとも５０％の活性阻害を提供する。実施例１、７、９、１０、１４、１５、１８〜２０、２３〜２４、２６〜２８、３０、３２、３３、３６、３８、４３、５０〜８１、８４、８５、９０〜９６および９８〜１１８は、ＸＩＡＰおよびｃＩＡＰ１アッセイで、０．１μＭの濃度で、０．１μＭ未満のＩＣ５０値を有し、少なくとも５０％の活性阻害を提供する。本発明の好ましい化合物は、ＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰ１および／またはｃＩＡＰ２に対して、０．０１μＭ未満のＩＣ５０値を有する。上記アッセイの本発明の化合物に関するデータが、表１で提供される。
【０５５６】
抗増殖活性
Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅアッセイ（Ｎｏｃｉａｒｉ，Ｍ．  Ｍ、Ｓｈａｌｅｖ，Ａ．、Ｂｅｎｉａｓ，Ｐ．、Ｒｕｓｓｏ，Ｃ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９９８、２１３、１５７−１６７）を用いて細胞成長の阻害を観測する。その方法は、リザズリンをその蛍光生成物レゾルフィンに変える生細胞の能力に基づく。各増殖アッセイに関して、細胞を９６ウェルプレートにプレート化し、１６時間回復させ、阻害剤化合物（０．１％ＤＭＳＯ  ｖ／ｖ中）を添加してさらに７２時間回復させた。インキュベーション時間の終わりに、１０％（ｖ／ｖ）のＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅを添加し、さらに６時間インキュベートし、５３５ｎＭ  ｅｘ／５９０ｎＭ  ｅｍでの蛍光生成物の決定を行った。本発明の化合物の抗増殖活性を、３つのがん細胞系統：
・ＥＶＳＡ−Ｔ（ヒト乳癌）ＤＳＭＺカタログ番号ＡＣＣ  ４３３
・ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（ヒト乳癌）ＥＣＡＣＣカタログ番号９２０２０４２４
・ＨＣＴ１１６（ヒト結腸癌）ＥＣＡＣＣカタログ番号９１０９１００５（非特異的細胞傷害性に関する対象として使用される非感受性細胞系統）
での化合物の成長を阻害する能力を測定することで、決定し得る。
【０５５７】
本発明の多くの化合物は、ＥＶＳＡ−Ｔ細胞系統アッセイで０．０１μＭ未満（および、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞系統に対しては０．１μＭ未満）のＥＣ５０値を有することが分かり、好ましい化合物は、ＥＶＳＡ−Ｔ細胞系統で、０．００１μＭ未満（およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞系統に対しては０．０１μＭ未満）のＥＣ５０、ならびに、ＨＣＴ１１６細胞に対して１０μＭ超のＥＣ５０を有する。細胞系統ＥＶＳＡ−Ｔを用いるアッセイでは、実施例１〜２８、３０、３２、３３、３６、３８、４３、４６、４７、５０〜１１４、１１８および１１９は、１μＭ未満のＥＣ５０を有する。上記アッセイの本発明の化合物に関するデータが、表１で提供される。
【０５５８】
ＨＥＫ２９３−ＸＩＡＰ−カスパーゼ−９免疫沈澱（ＩＰ）ＭＳＤアッセイプロトコル
安定したＨＥＫ２９３−ＸＩＡＰ−カスパーゼ−９細胞を、９６ウェルプレート［培養完全培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋０．５ｍｇ／ｍｌのジェネテシン（インビトロゲン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））中、１ｍｌあたり１×１０６個の細胞である、２００μｌ／ウェル］にプレート化し、３７℃で一晩放置し、回復させた。化合物を添加して３７℃で２時間、０．１％ＤＭＳＯ中でウェルを複製した。細胞を５０μｌの１×ＭＳＤ溶解緩衝液（２０ｍＭのＴｒｉｓ．Ｃｌ（ｐＨ  ７．６）中の１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、プロテアーゼ阻害剤を含む１５０ｍＭのＮａＣｌ）中で２０分間、室温で振動しながら、可溶化した。ストレプトアビジン高結合性ＭＳＤプレート（Ｌ１５ＳＢ−２）を、ビオチン標識抗−ＦＬＡＧ  Ｍ２抗体（シグマ社（Ｓｉｇｍａ）Ｆ９２９１）で、１時間ＰＢＳ中の抗体で５μｇ／ｍｌの希釈を伴う２５μｌ／ウェルで、振動しながらコーティングし；次いで、１時間、１５０μｌの３％ＢＳＡ／ＴＢＳＴで遮断した。細胞溶解物（２５μｌ）を、９６ウェルの抗ＦＬＡＧでコーティングしたＭＳＤプレートに添加し、室温で４時間振盪機に置いた。１５０μｌのＴＢＳＴ（２０ｍＭのＴｒｉｓ．Ｃｌ（ｐＨ７．６）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０）で４回洗浄した後、ＭＳＤ遮断緩衝液（３％ＢＳＡ／ＴＢＳＴ）中５μｌ／ｍｌに希釈した抗−カスパーゼ−９［ＣＳＴ＃９５０５］を４℃で一晩添加した。１５０μｌのＴＢＳＴで４回プレートを洗浄した後、ＭＳＤ遮断緩衝液で２μｇ／ｍｌまで希釈した抗ウサギ−スルホ（ｒａｂｂｉｔ−ｓｕｌｆｏ）タグ（ＭＳＤカタログ番号Ｒ３２ＡＢ−１）を室温で２時間添加した。プレートを１５０μｌのＴＢＳＴで４回洗浄し、１５０μｌ／ウェルの１×ＭＳＤリード緩衝液（Ｒ９２ＴＣ−２）を、各プレートを読む前に添加した。
【０５５９】
非線形最小二乗法分析を用いて、用量反応プロットからＥＣ５０値を決定した。本発明の多くの化合物は、１μＭ未満のＥＣ５０値を有することが分かり、好ましい化合物は、０．１μＭ未満のＥＣ５０を有する。上記アッセイでの本発明の化合物に関するデータが、表１で提供される。
表１
【０５６０】
【表５】
0006381534.tif 000122
0006381534.tif 000123
【０５６１】
１つ以上のデータ点が取得される場合は、上の表は、（２つの有効数字に対する）これらデータ点の平均（たとえば、幾何平均）を示す。