(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006275161.tif 000086
の化合物、その互変異性体または立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾフラニルであり、
ハロと、１つ、２つまたは３つのハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で、それぞれ任意選択的に置換されており、
Ｌはａまたはｂの位置で結合しており、
Ｌは、共有結合、−Ｃ１〜６アルカンジイル−および−Ｏ−Ｃ１〜６アルカンジイル−からなる群から選択され、
Ｙは、−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ２−Ｑ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−、
１つの−ＣＨ２−がヒドロキシルおよびＣ１〜４アルキルで置換されている−（ＣＨ２）ｎ−、または
１つの−ＣＨ２−が１つのヒドロキシルで置換されている−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは１、２または３を表し、
ｍは１または２を表し、
ＱはＯまたはＮＲ６であり、
Ｒ６は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｚはメチレンまたは１，２−エタンジイルであり、メチレンまたは１，２−エタンジイルが、１つまたは２つのＣ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ２は水素、ハロまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ３は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は水素、ハロまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＸはＣＲ５またはＮであり、
Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルである］
または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、その互変異性体または立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｒ１は、フェニル、ナフチルまたはインドリルであり、
ハロと、１つ、２つまたは３つのハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で、それぞれ任意選択的に置換されており、
Ｌはａの位置で結合しており、
Ｌは、共有結合、−Ｃ１〜６アルカンジイル−および−Ｏ−Ｃ１〜６アルカンジイル−からなる群から選択され、
Ｙは、−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ２−Ｑ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−、
１つの−ＣＨ２−がヒドロキシルおよびＣ１〜４アルキルで置換されている−（ＣＨ２）ｎ−、または
１つの−ＣＨ２−が１つのヒドロキシルで置換されている−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは１、２または３を表し、
ｍは１または２を表し、
ＱはＯまたはＮＲ６であり、
Ｒ６は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｚはメチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は水素、ハロまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＸはＣＨである化合物、その互変異性体または立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物、その互変異性体または立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｒ１は、ハロと、３つのハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される２つの置換基で置換されているフェニルであり、
Ｌはａの位置で結合しており、
Ｌは、共有結合および−Ｃ１〜６アルカンジイル−からなる群から選択され、
Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは１または２を表し、
Ｚはメチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はＣ１〜４アルキルであり、
ＸはＣＲ５であり、
Ｒ５は水素である化合物、その互変異性体または立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物、その互変異性体または立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｌが共有結合または−Ｃ１〜６アルカンジイル−である化合物、その互変異性体または立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物、その互変異性体または立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｒ１が、ハロと、１つ、２つまたは３つのハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されているフェニルである化合物、その互変異性体または立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物、その互変異性体または立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｚがメチレンである化合物、その互変異性体または立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物、その互変異性体または立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物であって、
３−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−８−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５，９−ジオンである化合物、その互変異性体もしくは立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
薬学的に許容される担体、および有効成分として、治療有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体または立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体または立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
アルツハイマー病、外傷性脳損傷、軽度認知障害、老衰、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に関連する認知症およびβアミロイドに関連する認知症から選択される疾患または病態の処置または予防に使用するための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記疾患がアルツハイマー病である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
アルツハイマー病、外傷性脳損傷、軽度認知障害、老衰、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に関連する認知症およびβアミロイドに関連する認知症から選択される疾患または病態を処置または予防するのに用いるための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記疾患がアルツハイマー病である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
アルツハイマー病による神経認知障害、外傷性脳損傷による神経認知障害、レビー小体病による神経認知障害、パーキンソン病による神経認知障害または血管性神経認知障害から選択される疾患または病態を処置または予防するのに用いるための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
アルツハイマー病による神経認知障害、外傷性脳損傷による神経認知障害、レビー小体病による神経認知障害、パーキンソン病による神経認知障害または血管性神経認知障害から選択される疾患または病態の処置または予防に使用するための、請求項９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、γセクレターゼ調節剤として有用な新規な三環式３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン誘導体に関する。本発明は、そのような新規化合物を調製する方法、前記化合物を有効成分として含む医薬組成物、ならびに医薬品としての前記化合物の使用にさらに関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶、認知および行動安定性の喪失を特徴とする進行性の神経変性障害である。６５歳を超える人口の６〜１０％がＡＤに罹患し、８５歳を超えると最大５０％がＡＤに罹患する。それは認知症の主因となっており、心血管疾患およびがんに続く３番目の死因となっている。現在、ＡＤの有効な処置法はない。米国におけるＡＤ関連の総純費用は年間１０００億ドルを超える。
【０００３】
ＡＤには単純な原因があるわけではないが、（１）年齢、（２）家族歴および（３）頭部外傷を含む一定の危険因子と関連付けられており、他の因子としては環境毒素および教育水準の低さが挙げられる。具体的な辺縁皮質および大脳皮質の神経病理学的病変としては、過剰リン酸化タウタンパク質からなる細胞内神経原線維変化、およびアミロイドベータペプチドの線維状凝集体の細胞外沈着（アミロイド斑）が挙げられる。アミロイド斑の主成分は、様々な長さのアミロイドベータ（Ａ−ベータ、ＡベータまたはＡβ）ペプチドである。その変種の１つであるＡβ１−４２ペプチド（Ａベータ−４２）は、アミロイド形成の主要な原因物質であると考えられている。別の変種には、Ａβ１−４０−ペプチド（Ａベータ−４０）がある。Ａβは、前駆体タンパク質であるベータアミロイド前駆体タンパク質（ベータ−ＡＰＰまたはＡＰＰ）のタンパク質分解産物である。
【０００４】
家族性早発性常染色体優性型のＡＤは、βアミロイド前駆体タンパク質（β−ＡＰＰまたはＡＰＰ）ならびにプレセニリンタンパク質１および２のミスセンス変異に関連付けられてきた。一部の患者で、遅発型のＡＤは、アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）遺伝子の特定の対立遺伝子、より最近ではα２−マクログロブリンの突然変異の所見との相関が示されており、それはＡＤ患者集団の少なくとも３０％に関連付けられる可能性がある。このような異質性にも関わらず、全ての形態のＡＤは同様の病理学的所見を示す。遺伝子解析により、ＡＤの論理的治療方法に関する最良の手掛かりが得られた。これまでに発見された突然変異は全て、Ａベータペプチド（Ａβ）として知られるアミロイド形成性ペプチド、特にＡβ４２の量的または質的産生に影響を及ぼし、ＡＤの「アミロイドカスケード仮説」を強く裏付けてきた（Ｔａｎｚｉ  ａｎｄ  Ｂｅｒｔｒａｍ，２００５，Ｃｅｌｌ  １２０，５４５）。Ａβペプチド生成とＡＤ病理との間に関連がある可能性が高く、これはＡβ産生機序をより十分に理解する必要があることを強調し、Ａβ濃度の調節による治療方法の強い根拠となる。
【０００５】
Ａβペプチドの放出は、それぞれβ−およびγ−セクレターゼによるＡβペプチドのＮ末端（Ｍｅｔ−Ａｓｐ結合）およびＣ末端（３７〜４２番目の残基）の切断と称される少なくとも２種のタンパク質分解活性により調節される。分泌経路には、最初にβ−セクレターゼにより切断が行われることを示す証拠があり、それによりｓ−ＡＰＰβ（ｓβ）が分泌され、１１ｋＤａの膜結合カルボキシ末端断片（ＣＴＦ）が保持される。ＣＴＦは、γ−セクレターゼによる切断の後、Ａβペプチドを生成するものと考えられる。特定のタンパク質（プレセニリン）の特定の遺伝子コード領域に、ある一定の突然変異を有する患者では、比較的長いアイソフォームであるＡβ４２の量が選択的に増加し、これらの突然変異は家族性早発性ＡＤとの相関が示されてきた。したがって、多くの研究者はＡβ４２がＡＤの主な病因であると考えている。
【０００６】
γ−セクレターゼ活性は単一のタンパク質に帰することができず、実際には様々なタンパク質の集合体に関連していることが現在明らかになっている。
【０００７】
ガンマ（γ）−セクレターゼ活性は、プレセニリン（ＰＳ）へテロ二量体、ニカストリン、ａｐｈ−１およびｐｅｎ−２の少なくとも４つの成分を含有する多タンパク質複合体にある。ＰＳへテロ二量体は、前駆体タンパク質の細胞内タンパク質分解によって生じるアミノ末端ＰＳ断片およびカルボキシ末端ＰＳ断片からなる。触媒部位の２つのアスパラギン酸は、このヘテロ二量体の境界面にある。最近、ニカストリンがγ−セクレターゼ基質の受容体の役割を果たすことが示唆された。γ−セクレターゼの他のメンバーの機能は未知であるが、それらは全て活性に必要とされる（Ｓｔｅｉｎｅｒ，２００４．Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １（３）：１７５−１８１）。
【０００８】
したがって、第２の切断段階の分子機序は現在まで不明のままであるが、γ−セクレターゼ複合体はＡＤを処置する化合物の探求における主要なターゲットの１つとなっている。
【０００９】
ＡＤにおいてγ−セクレターゼを標的とする様々な戦略が提案されており、触媒部位を直接標的とすることから、γ−セクレターゼ活性の基質特異的阻害剤および調節剤を開発することに及んでいる（Ｍａｒｊａｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，２００４．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １，１−６）。したがって、セクレターゼを標的とする様々な化合物が記載された（Ｌａｒｎｅｒ，２００４．Ｓｅｃｒｅｔａｓｅｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  ＡＤ：ｐａｔｅｎｔｓ  ２０００−２００４．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １４，１４０３−１４２０）。
【００１０】
事実、この発見は、γ−セクレターゼに対する一定の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の効果を示した生化学研究によって裏付けられた（米国特許出願公開第２００２／０１２８３１９号明細書；Ｅｒｉｋｓｅｎ（２００３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１２，４４０）。ＡＤを予防または処置するためのＮＳＡＩＤの使用に関する欠点として、ＮＳＡＩＤはシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素阻害活性を有し、望ましくない副作用を引き起こし得ること、およびＣＮＳ浸透性が低いことが考えられる（Ｐｅｒｅｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ，２００５，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８，５７０５−５７２０）。より最近では、Ｃｏｘ阻害活性や関連する胃毒性のない鏡像異性体である、ＮＳＡＩＤ  Ｒ−フルルビプロフェンは、プラセボ群の患者と比較して、患者の思考能力または日常活動を行う能力を有意に改善しなかったため、大規模第ＩＩＩ相試験に失敗した。
【００１１】
国際公開第２０１０／１００６０６号パンフレットは、γ−セクレターゼ調節剤として使用するためのフェニルイミダゾールおよびフェニルトリアゾールを開示している。
【００１２】
米国特許出願公開第２００９００６２５２９号明細書は、Ａβによって引き起こされる疾患のための治療薬または予防薬として有効な多環式化合物に関する。
【００１３】
国際公開第２０１０／０７０００８号パンフレットは、γ−セクレターゼ調節剤として有用な新規な置換二環式イミダゾール誘導体に関する。
【００１４】
国際公開第２０１０／０８９２９２号パンフレットは、γ−セクレターゼ調節剤として有用な新規な置換二環式複素環化合物に関する。
【００１５】
国際公開第２０１１／００６９０３号パンフレットは、γ−セクレターゼ調節剤として有用な、新規な置換トリアゾールおよびイミダゾール誘導体に関する。
【００１６】
国際公開第２０１２／１３１５３９号パンフレットは、脳浸透性γ−セクレターゼ調節剤として有用な新規な二環式ピリジノンに関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
γ−セクレターゼ活性を調節し、それによりＡＤの処置に新たな道を開く新規化合物が強く必要とされている。本発明の目的は、従来技術の欠点の少なくとも１つを克服もしくは改善すること、または有用な代替を提供することである。本発明の化合物または本発明の化合物の一部は、従来技術で開示された化合物と比較して、代謝安定特性が改善され、中枢脳利用能が改善され、溶解性が改善され、またはＣＹＰ阻害が低減されているものであり得る。したがって、本発明の目的は、このような新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の化合物は、γセクレターゼ調節剤として有用であることが判明した。本発明による化合物およびその薬学的に許容される組成物は、ＡＤの処置または予防に有用となり得る。
【００１９】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0006275161.tif 000002
の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾフラニルであり、
ハロと、１つ、２つまたは３つのハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で、それぞれ任意選択的に置換されており、
Ｌはａまたはｂの位置で結合しており、
Ｌは、共有結合、−Ｃ１〜６アルカンジイル−および−Ｏ−Ｃ１〜６アルカンジイル−からなる群から選択され、
Ｙは、−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ２−Ｑ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−、
１つの−ＣＨ２−がヒドロキシルおよびＣ１〜４アルキルで置換されている−（ＣＨ２）ｎ−、または
１つの−ＣＨ２−が１つのヒドロキシルで置換されている−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは１、２または３を表し、
ｍは１または２を表し、
ＱはＯまたはＮＲ６であり、
Ｒ６は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｚはメチレンまたは１，２−エタンジイルであり、メチレンまたは１，２−エタンジイルが、１つまたは２つのＣ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ２は水素、ハロまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ３は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は水素、ハロまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＸはＣＲ５またはＮであり、
Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルである］
ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【００２０】
本発明は、本発明の化合物の調製方法およびこれを含む医薬組成物にも関する。
【００２１】
本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでγ−セクレターゼ活性を調節することが判明し、したがって、ＡＤ、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、ボクサー認知症、軽度認知障害（ＭＣＩ）、老衰、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に関連する認知症およびβアミロイドに関連する認知症、好ましくはＡＤおよびβアミロイドの病状を有する他の障害（例えば緑内障）の処置または予防に有用となり得る。
【００２２】
上記の、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物の薬理作用に鑑みて、これらは医薬品として使用するのに好適であり得るということになる。
【００２３】
より具体的には、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物は、ＡＤ、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症およびダウン症候群の処置または予防に好適であり得る。
【００２４】
本発明は、γ−セクレターゼ活性を調節する医薬品を製造するための、一般式（Ｉ）による化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
【００２５】
本発明をここでさらに説明することにする。以下の節において、本発明の様々な態様がより詳細に定義される。そのように定義される各態様は、明白に否定されない限り、他の任意の１つまたは複数の態様と組み合わせることができる。特に、好ましいまたは有利であると示されている任意の特徴を、好ましいまたは有利であると示されている他の任意の１つまたは複数の特徴と組み合わせることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の化合物を記載する場合、使用される用語は、文脈上他の意味が示されていない限り、以下の定義に従って解釈されるべきである。
【００２７】
本発明において「置換された」という用語を使用するときは常に、特記しない限りまたは文脈から明らかでない限り、「置換された」を使用する表現で示される原子または基の１個以上の水素、特に１〜３個の水素、好ましくは１〜２個の水素、より好ましくは１個の水素が、示されている群から選択されるもので置き換えられていることを示すものであるが、但し、通常の原子価を超えず、置換により化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物から有用な程度の純度での単離および治療薬への製剤化に耐える十分に堅牢な化合物が得られるものとする。
【００２８】
基または基の一部としての「ハロ」という用語は、特記しない限りまたは文脈から明らかでない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを総称するものとする。
【００２９】
基または基の一部としての「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビル基を指し、ｎは１〜４の範囲の数である。Ｃ１〜４アルキル基は、１〜４個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。Ｃ１〜４アルキル基は直鎖状でも分枝鎖状でもよく、本明細書中に示されるように置換されていてもよい。本明細書において下付き文字が炭素原子の後で使用される場合、下付き文字は、指定される基が含有し得る炭素原子の数を指す。Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個の炭素原子を伴う全ての直鎖状または分枝鎖状アルキル基を含み、したがって、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチルおよびその異性体（例えば、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）などを含む。
【００３０】
基または基の一部としての「Ｃ１〜６アルカンジイル」という用語は、例えば、メチレンまたはメタンジイル、エタン−１，２−ジイル、エタン−１，１−ジイルまたはエチリデン、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ペンタン−１，１−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、２−メチルブタン−１，４−ジイル、３−メチルペンタン−１，５−ジイルなどの、１〜６個の炭素原子を有する二価の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素の基を示す。
【００３１】
変数「Ｌ」が−Ｏ−Ｃ１〜６アルカンジイル−を表すときは常に、酸素が「Ｒ１」に結合しており、Ｃ１〜６アルカンジイルは分子の残部にａまたはｂの位置で結合しているものとする。これは式（Ｉ’）で示される。
【化２】
0006275161.tif 000003
【００３２】
変数「Ｙ」が−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−を表すときは常に、Ｑは炭素原子にｂの位置で結合しており、（ＣＨ２）ｍは縮環炭素原子に結合しているものとする。これは式（Ｉ’’）で示される。
【化３】
0006275161.tif 000004
【００３３】
本発明の化合物の化学名は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅにより合意された命名規則に従い、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，命名ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １２．００  Ｐｒｏｄｕｃｔ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０１；Ｂｕｉｌｄ  ３３１０４、２７  Ｍａｙ  ２００９）を使用して生成された。互変異性形態の場合、示された互変異性形態の名前が生成された。示されていない他の互変異性形態も本発明の範囲内に含まれることは明らかなはずである。
【００３４】
Ｌが−（ＣＨ２）ｎ−を表し、ｎが１を表し、Ｚがメチレンである場合、三環系内の原子には、次式（ＸＸ−ａ）に示すように、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅにより合意されたとおりに番号をつけている。
【化４】
0006275161.tif 000005
【００３５】
Ｌが−（ＣＨ２）ｎ−を表し、ｎが２を表し、Ｚがメチレンである場合、三環系内の原子には、次式（ＸＸ−ｂ）に示すように、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅにより合意されたとおりに番号をつけている。
【化５】
0006275161.tif 000006
【００３６】
本明細書において使用される「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物を含むことが意図される。
【００３７】
本明細書で使用する場合、実線のくさび形結合または破線のくさび形結合としてではなく実線としてのみ示される結合を有する任意の化学式、あるいは１個以上の原子の周りに特定の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして示される任意の化学式は、それぞれにあり得る立体異性体、または２つ以上の立体異性体の混合物を想定している。
【００３８】
上記および下記で、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その立体異性体およびその互変異性形態を含むことが意図される。
【００３９】
上記および下記の「立体異性体」、「立体異性体の形態」または「立体化学的な異性体の形態」という用語は、互換的に使用される。
【００４０】
本発明は、純粋な立体異性体として、または２つ以上の立体異性体の混合物として、本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。
【００４１】
鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。
【００４２】
ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体であり、すなわち、鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置またはＺ配置となり得る。二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置またはトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基はシス配置またはトランス配置であり得る。したがって、本発明は、化学的に可能な場合は常に、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、およびこれらの混合物を含む。
【００４３】
その全ての用語、すなわち、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物の意味は、当業者に公知である。
【００４４】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法に従って明記される。不斉原子における配置は、ＲまたはＳによって特定される。絶対配置が不明の分割立体異性体は、これが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）によって示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割鏡像異性体は、これが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）によって示すことができる。
【００４５】
特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち他の立体異性体を、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満しか伴わないことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が、例えば（Ｒ）と明記されるとき、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えばＥと明記されるとき、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えばシスと明記されるとき、これは、化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００４６】
式（Ｉ）による化合物の一部は、その互変異性形態で存在する場合もある。このような形態が存在し得る限り、それは、上記の式（Ｉ）に明確に示されてはいなくても、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００４７】
したがって、１つの化合物が、立体異性体および互変異性体の両方の形態で存在し得ることになる。
【００４８】
治療用途には、式（Ｉ）の化合物の塩およびその溶媒和物は、対イオンが薬学的に許容されるものとする。しかし、薬学的に許容されない酸塩および塩基塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製に用途がある場合がある。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、全ての塩は、本発明の範囲内に含まれる。
【００４９】
上記および下記の薬学的に許容される酸付加塩および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物およびその溶媒和物が形成できる、治療活性を有する非毒性の酸付加塩および塩基付加塩の形態を含むものとする。薬学的に許容される酸付加塩は、塩基形態を以下の適切な酸で処理することにより簡便に得ることができる。適切な酸には、例えば、無機酸、例えば、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などの酸が含まれる。逆に、前記塩形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基形態に変換することができる。
【００５０】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物およびその溶媒和物は、適切な有機塩基および無機塩基で処理することによりそれらの非毒性の金属付加塩またはアミン付加塩の形態に変換することもできる。適切な塩基塩形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、第一級、第二級および第三級の、脂肪族および芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン；ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リシンなどが含まれる。逆に、塩形態は、酸で処理することにより遊離酸形態に変換することができる。
【００５１】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成できる水和物および溶媒付加形態、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。
【００５２】
下記の方法で調製される本発明の化合物は、鏡像異性体の混合物、特に当技術分野で公知の分割法に従って互いから分離できる鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成され得る。式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物の鏡像異性体の形態を分割する方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーのことである。前記純粋な立体化学的異性体形態は、反応が立体特異的に起こることを条件として、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態からも誘導することができる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法により合成することになろう。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を使用するのが有利であろう。
【００５３】
本出願の枠組みにおいて、元素は、特に式（Ｉ）による化合物に関連して記載される場合、天然存在度または同位体が濃縮された形態のいずれかで、天然のまたは合成的に生成された、この元素の全ての同位体および同位体混合物を含む。放射標識した式（Ｉ）の化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される放射性同位体を含み得る。好ましくは、放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆの群から選択される。
【００５４】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形である「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈上、明らかに他の意味が示されていない限り、複数の指示対象も含むものとする。例えば、「１種の化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は、１種の化合物または２種以上の化合物を意味する。
【００５５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
【化６】
0006275161.tif 000007
の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾフラニルであり、
ハロと、１つ、２つまたは３つのハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で、それぞれ任意選択的に置換されており、
Ｌはａまたはｂの位置で結合しており、
Ｌは、共有結合、−Ｃ１〜６アルカンジイル−および−Ｏ−Ｃ１〜６アルカンジイル−からなる群から選択され、
Ｙは、１つの−ＣＨ２−がヒドロキシルおよびＣ１〜４アルキル、
−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−または−ＣＨ２−Ｑ−ＣＨ２−で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは１、２または３を表し、
ｍは１または２を表し、
ＱはＯまたはＮＲ６であり、
Ｒ６は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｚはメチレンまたは１，２−エタンジイルであり、メチレンまたは１，２−エタンジイルが、１つまたは２つのＣ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ２は水素、ハロまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ３は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は水素、ハロまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＸはＣＲ５またはＮであり、
Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルである］
ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【００５６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、フェニル、ナプチル（ｎａｐｔｈｙｌ）またはインドリルであり、
ハロと、１つ、２つまたは３つのハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で、それぞれ任意選択的に置換されており、
Ｌはａの位置で結合しており、
Ｌは、共有結合、−Ｃ１〜６アルカンジイル−および−Ｏ−Ｃ１〜６アルカンジイル−からなる群から選択され、
Ｙは、−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ２−Ｑ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−、
１つの−ＣＨ２−がヒドロキシルおよびＣ１〜４アルキルで置換されている−（ＣＨ２）ｎ−、または
１つの−ＣＨ２−が１つのヒドロキシルで置換されている−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは１、２または３を表し、
ｍは１または２を表し、
ＱはＯまたはＮＲ６であり、
Ｒ６は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｚはメチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は水素、ハロまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＸはＣＨである］
ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【００５７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、フェニル、ナプチル（ｎａｐｔｈｙｌ）、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾフラニルであり、
ハロと、１つ、２つまたは３つのハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で、それぞれ置換されており、
Ｌはａまたはｂの位置で結合しており、
Ｌは、共有結合、−Ｃ１〜６アルカンジイル−および−Ｏ−Ｃ１〜６アルカンジイル−からなる群から選択され、
Ｙは、−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ２−Ｑ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−、
１つの−ＣＨ２−がヒドロキシルおよびＣ１〜４アルキルで置換されている−（ＣＨ２）ｎ−、または
１つの−ＣＨ２−が１つのヒドロキシルで置換されている−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは１、２または３を表し、
ｍは１または２を表し、
ＱはＯまたはＮＲ６であり、
Ｒ６は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｚはメチレンまたは１，２−エタンジイルであり、メチレンまたは１，２−エタンジイルが、１つまたは２つのＣ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ２は水素、ハロまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ３は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は水素、ハロまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＸはＣＲ５またはＮであり、
Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルである］
ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【００５８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、ハロと、１つ、２つまたは３つのハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で、任意選択的に置換されているフェニルであり、
Ｌはａの位置で結合しており、Ｌは共有結合またはＣ１〜６アルカンジイルであり、
Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは１、２または３を表し、
Ｚはメチレンまたは１，２−エタンジイルであり、メチレンまたは１，２−エタンジイルが、１つまたは２つのＣ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ２は水素、ハロまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ３は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は水素、ハロまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＸはＣＲ５またはＮであり、
Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルである］
ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【００５９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、ハロと、１つ、２つまたは３つのハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で、任意選択的に置換されているフェニルであり、
Ｌはａまたはｂの位置で結合しており、
Ｌは、共有結合、−Ｃ１〜６アルカンジイル−および−Ｏ−Ｃ１〜６アルカンジイル−からなる群から選択され、
Ｙは、−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ２−Ｑ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−、
１つの−ＣＨ２−がヒドロキシルおよびＣ１〜４アルキルで置換されている−（ＣＨ２）ｎ−、または
１つの−ＣＨ２−が１つのヒドロキシルで置換されている−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは１、２または３を表し、
ｍは１または２を表し、
ＱはＯまたはＮＲ６であり、
Ｒ６は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｚはメチレンまたは１，２−エタンジイルであり、メチレンまたは１，２−エタンジイルが、１つまたは２つのＣ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ２は水素、ハロまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ３は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は水素、ハロまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＸはＣＲ５またはＮであり、
Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルである］
ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【００６０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、ハロと、３つのハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される２つの置換基で置換されているフェニルであり、
Ｌはａの位置で結合しており、
Ｌは、共有結合および−Ｃ１〜６アルカンジイル−からなる群から選択され、
Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは１または２を表し、
Ｚはメチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はＣ１〜４アルキルであり、
ＸはＣＲ５であり、
Ｒ５は水素である］
ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【００６１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、２つのＣＦ３置換基または２つのＣｌ置換基で置換されているフェニルであり、
Ｌはａの位置で結合しており、
Ｌは、共有結合およびメチレンからなる群から選択され、
Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは１または２を表し、
Ｚはメチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はメチルであり、
ＸはＣＲ５であり、
Ｒ５は水素である］
ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物に関する。
【００６２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｒ１は、ハロと、１つ、２つまたは３つのハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されているフェニルであり、
特に、Ｒ１は、ハロと、３つのハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される２つの置換基で置換されているフェニルであり、
より特定すると、Ｒ１は、３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニルまたは３，４−ジクロロフェニルである。
【００６３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、ｎは１または２である。
【００６４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｌは共有結合またはメチレンである。
【００６５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｌは共有結合または−Ｃ１〜６アルカンジイル−である。
【００６６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｒ１は、フェニル、ナフチルまたはインドリルであり、ハロと、１つ、２つまたは３つのハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基でそれぞれ置換されている。
【００６７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｚはメチレンである。
【００６８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｒ２は水素である。
【００６９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｒ２はＨである。
【００７０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｒ３はＨである。
【００７１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｒ４はＣ１〜４アルキルまたはハロであり、特にＣ１〜４アルキルであり、より特定するとメチルである。
【００７２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｌはａの位置で結合している。
【００７３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、ＸはＣＲ５である。
【００７４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｒ５はＨである。
【００７５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、ＸはＣＨである。
【００７６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｌはａまたはｂの位置で結合しており、Ｌは、共有結合、−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２−からなる群から選択される。
【００７７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｌはａの位置で結合しており、Ｌは、共有結合、−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＨ２−からなる群から選択される。
【００７８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されているその任意の部分群に関し、Ｒ１はフェニル、インドリルまたはナフチルであり、特に、Ｒ１はフェニルまたはインドリルであり、より特定すると、Ｒ１はインドリルであり、
それにより、フェニル、インドリルまたはナフチルは、他の実施形態のうちいずれかに従って（任意選択的に）置換されている。
【００７９】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記からなる群から選択される：
３−（３，４−ジクロロフェニル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−８−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５，９−ジオン、
（３Ｒ，１１ａＲ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−８−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５，９−ジオン、
（３Ｓ，１１ａＲ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−８−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５，９−ジオン、
１０−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−４，１２−ジオン、
１０−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−４，１２−ジオン（（６ａＲ，１０Ｓ）または（６ａＳ，１０Ｒ））、
１０−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−４，１２−ジオン（（６ａＳ，１０Ｒ）または（６ａＲ，１０Ｓ）、
３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−８−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５，９−ジオン、
（３Ｒ，１１ａＲ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−８−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５，９−ジオン、
（３Ｓ，１１ａＲ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−８−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５，９−ジオン、
３−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−８−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５，９−ジオン、
３−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−８−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５，９−ジオン（（３Ｒ，１１ａＲ）または（３Ｓ，１１ａＳ））、
３−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−８−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５，９−ジオン（（３Ｓ，１１ａＲ）または（３Ｒ，１１ａＳ））、
３−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−８−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５，９−ジオン（（３Ｓ，１１ａＳ）または（３Ｒ，１１ａＲ））、
３−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−８−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５，９−ジオン（（３Ｒ，１１ａＳ）または（３Ｓ，１１ａＲ））、
（３Ｒ，１１ａＳ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−８−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５，９−ジオン、
（３Ｓ，１１ａＳ）−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−８−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５，９−ジオン、
１０−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−４，１２−ジオン、
１０−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−４，１２−ジオン（（６ａＲ，１０Ｒ）または（６ａＳ，１０Ｓ））、
１０−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−４，１２−ジオン（（６ａＳ，１０Ｒ）または（６ａＲ，１０Ｓ））、
１０−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−４，１２−ジオン（（６ａＲ，１０Ｓ）または（６ａＳ，１０Ｒ））、
１０−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−４，１２−ジオン（（６ａＳ，１０Ｓ）または（６ａＲ，１０Ｒ））、
これらの互変異性体および立体異性体の形態、
ならびに薬学的に許容されるこれらの付加塩および溶媒和物。
【００８０】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、３−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−８−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５，９−ジオン、その互変異性体および立体異性体の形態、
ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物である。
【００８１】
上記に示した興味深い実施形態の可能な組み合わせは全て、本発明の範囲内に包含されるものとみなされる。
【００８２】
化合物の調製
本発明は、式（Ｉ）の化合物、その中間体および部分群の調製方法も包含する。記載する反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基またはカルボキシ基が最終生成物中に所望される場合、これらが反応に不必要に関与するのを回避するために、反応性官能基を保護することが必要な場合がある。通常の保護基を標準的技法に従って使用することができる。例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ著、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９を参照されたい。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物およびその部分群は、下記の、具体例に記載されるとおりの一連の工程により調製することができる。それらは、一般に、市販されているまたは当業者に自明の標準的手段により調製される出発物質から調製される。本発明の化合物は、有機化学の当業者に広く使用されている標準的合成方法を使用して調製することもできる。
【００８４】
当業者は、いくつかの反応において、全反応時間を短縮するために、従来の加熱ではなくマイクロ波加熱が使用されてもよいことを理解されるであろう。
【００８５】
いくつかの典型的な例の概略的な調製を以下に示す。
【００８６】
実験手順−スキーム１
【化７】
0006275161.tif 000008
実験手順１
式（Ｉ）の化合物は、全ての変数が本発明の範囲内で記載されるとおりに定義され、例えば銅触媒Ｃ−Ｎカップリングによって得ることができる。標準的な条件は、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの好適な溶媒中、ＣｕＩ（ヨウ化銅）などの銅触媒、Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム）などの塩基、例えば４−メチルイミダゾールなどのカップリングパートナー、およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンなどのリガンドの存在下で中間体（ＩＩ）を撹拌するというものである。Ｎ２またはアルゴンなどの不活性ガスで反応混合物を脱気し、還流温度などの高温に反応混合物を加熱すると、反応の結果を強化することができる。
【００８７】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が水素に限定される場合、パラジウム触媒Ｃ−Ｎカップリングによって得ることができる。通常は、式（ＩＩ）の中間体を、溶媒、またはトルエン／ジオキサンなどの溶媒の混合物の存在下、Ｋ３ＰＯ４（リン酸カリウム）などの塩基、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））などのパラジウム源、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルおよび所望のイミダゾールなどのリガンドの存在下で、撹拌し、加熱する。触媒およびリガンドを予め混合し、次いで、加熱してから残留試薬を添加し、溶液を脱気し、加熱すると、反応の結果を強化することができる。
【００８８】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、ＸがＣＲ５に限定され、他の全ての変数が本発明の範囲内で記載されるとおりに定義され、５工程の合成によって得ることができる。
【００８９】
最初の工程において、中間体（ＩＩ）は中間体（ＩＩＩ）に変換することができ、この場合、ＰＧは一価または二価の窒素保護基である。例えば、ＰＧ＝アセチルの場合、反応は、既知のアミドカップリング法を使用して実施することができる。例えば、アセトアミドは、無水ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）などの好適な溶媒中、Ｋ３ＰＯ４などの塩基、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム源、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］（キサントホス）などのリガンドの存在下で、中間体（ＩＩ）と反応させることができる。反応混合物を、セットアップ中にＮ２またはアルゴンなどの不活性ガスで脱気し、無水条件にし、還流温度などの高温を使用すると、反応の結果を強化することができる。２番目の工程において、中間体（ＩＩＩ）は、分子中に存在する他の官能基による耐性がある任意の脱保護法を使用することによって遊離アミン中間体（ＩＶ）に変換することができる。例えば、中間体（ＩＩＩ）中でＰＧ＝アセチルの場合、ＭｅＯＨ（メタノール）などの好適な溶媒中、例えばＨＣｌ（塩酸）を用いて酸性加水分解を使用することができる。３番目の工程において、中間体（ＩＶ）中のアミノ基をアシル化して、中間体（Ｖ）を得ることができる。例えば、化合物（Ｖ）中のＲ３が水素を表す場合、中間体（ＩＶ）のホルミル化は、ＴＨＦなどの好適な不活性溶媒に溶解した中間体（ＩＶ）に、無水酢酸とギ酸との混合物などのホルミル化剤を添加することによって得ることができる。加熱しながら反応物を撹拌すると、反応の結果を強化することができる。４番目の工程において、中間体（Ｖ）は、当業者に公知の方法で、所望の官能基ＸおよびＲ４に依存して、環化前駆体（ＶＩ）に変換することができる。例えば、化合物（ＶＩＩ）においてＸ＝ＣＨおよびＲ４＝アルキルの場合、反応は、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、例えば１−ブロモ−２−ブタノンなどの所望のα−ハロケトンを、中間体（Ｖ）とＫ２ＣＯ３（炭酸カリウム）などの塩基との混合物に添加することによって実施することができる。α−ハロケトンのハロゲンがヨウ素とは異なる場合、反応は、ＫＩなどのヨウ素塩を反応混合物に添加することによって実施されるｉｎ−ｓｉｔｕフィルケンシュタイン（Ｆｉｌｋｅｎｓｔｅｉｎ）反応によって改善することができる。最後に、中間体（ＶＩＩ）は、標準的なイミダゾール合成によって化合物（Ｉ）に変換することができる。ジケト前駆体（ＶＩＩ）は、酢酸アンモニウムなどの窒素源およびＡｃＯＨなどの酸の存在下で所望の化合物（Ｉ）に環化することができる。反応物を還流温度に加熱すると、反応の結果を強化することができる。
【００９０】
実験手順−スキーム２
【化８】
0006275161.tif 000009
実験手順２
式（ＩＩ）の中間体は、全ての変数が本発明の範囲内で記載されるとおりに定義され、式（ＶＩＩ）の中間体から出発し、直接臭素化することによって得ることができる。様々な臭素化剤を使用することができる。例えば、反応は、ＤＣＭ（ジクロロメタン）／ＡｃＯＨ（酢酸）などの溶媒混合物に中間体（ＶＩＩ）を溶解し、混合物に臭素を添加することによって、または中間体（ＶＩＩ）のアセトニトリルなどの適切な溶媒中溶液に、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）を添加することによって実施することができる。反応混合物は、加熱しながら不活性雰囲気下で撹拌してもよい。
【００９１】
あるいは、中間体（ＩＩ）は、Ｒ７がＣ１〜４アルキルである式（ＶＩＩＩ）の中間体と、式（Ｘ）の中間体との間の分子間環化によって得ることができる。標準的な条件は、式（Ｘ）の所望のアミノアルコールの存在下で、高温にて、このエステルを撹拌するというものである。
【００９２】
あるいは、中間体（ＶＩＩＩ）から同様に出発して、中間体（ＩＩ）は２工程の方法を使用することによって得ることができる。最初に、エステル（ＶＩＩＩ）を鹸化して、Ｍが金属である中間体（ＩＸ）を得ることができる。反応は、例えば、ＬｉＯＨ（水酸化リチウム）などの水酸化物を、好適な極性溶媒中、またはＴＨＦおよび水など、一方が極性の高い混和性溶媒の混合物中エステル（ＶＩＩＩ）の溶液に添加することによって実施することができる。反応混合物を加熱すると、反応の結果を強化することができる。２番目の工程において、中間体（ＩＸ）を式（Ｘ）のアミノアルコールと反応させて、中間体（ＩＩ）を得ることができる。通常は、ＨＢＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート）などのペプチドカップリング剤の存在下で、ＤＭＦなどの好適な溶媒に溶解した出発物質を撹拌するなどの、ペプチドカップリング条件を適用することができる。当業者には、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）などの塩基が混合物中に存在する場合、反応により環化中間体（ＩＩ）を直接得られることが理解されるであろう。反応混合物を加熱すると、反応の結果を強化することができる。
【００９３】
実験手順−スキーム２ａ
【化９】
0006275161.tif 000010
実験手順３
式（ＩＩ）の中間体は、Ｌが−Ｏ−Ｃ１〜６アルカンジイル−であり、
全ての変数が本発明の範囲内で記載されるとおりに定義され、これにより（ＩＩ−ａ）と称し、式（ＩＩ−ｂ）の中間体を式Ｒ１ＯＨのアルコール［式中、Ｒ１は本発明の範囲内で記載されるとおりに定義される］で求核置換することによって得ることができる。反応混合物は、ＤＭＦなどの溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下で、加熱しながら不活性雰囲気下で撹拌してもよい。
【００９４】
実験手順４
式（ＩＩ−ｂ）の中間体は、
ＸａがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＭｓ（メシラート）、ＯＴｓ（トシラート）であり、
他の全ての変数が本発明の範囲内で記載されるとおりに定義され、Ｒ７がＣ１〜４アルキルである式（ＶＩＩＩ）の中間体と、ＸｂがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＭｓ、ＯＴｓである式（Ｘ−ａ）の中間体との間の分子間環化によって得ることができる。標準的な条件は、式（Ｘ−ａ）の所望のアミノアルコールの存在下で、高温にて、このエステルを撹拌するというものである。
【００９５】
あるいは、中間体（ＶＩＩＩ）から同様に出発して、中間体（ＩＩ−ｂ）は２工程の方法を使用することによって得ることができる。最初に、エステル（ＶＩＩＩ）を鹸化して、Ｍが金属である中間体（ＩＸ）を得ることができる。反応は、例えば、ＬｉＯＨ（水酸化リチウム）などの水酸化物を、好適な極性溶媒中、またはＴＨＦおよび水など、一方が極性の高い混和性溶媒の混合物中エステル（ＶＩＩＩ）の溶液に添加することによって実施することができる。反応混合物を加熱すると、反応の結果を強化することができる。２番目の工程において、中間体（ＩＸ）を式（Ｘ−ａ）のアミノアルコールと反応させて、中間体（ＩＩ−ｂ）を得ることができる。通常は、ＨＢＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート）などのペプチドカップリング剤の存在下で、ＤＭＦなどの好適な溶媒に溶解した出発物質を撹拌するなどの、ペプチドカップリング条件を適用することができる。当業者には、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）などの塩基が混合物中に存在する場合、反応により環化中間体（ＩＩ−ｂ）を直接得られることが理解されるであろう。反応混合物を加熱すると、反応の結果を強化することができる。
【００９６】
式（Ｘ−ａ）の中間体は、
ＸａがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＭｓ、ＯＴｓであり、
ＸｂがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＭｓ、ＯＴｓであり、
他の全ての変数が本発明の範囲内で記載されるとおりに定義され、市販で入手することができ、または市販の化合物から出発し、当業者に公知の方法で調製することができる。
【００９７】
実験手順−スキーム３
【化１０】
0006275161.tif 000011
実験手順５
式（ＶＩＩＩ）の中間体は、
Ｒ７がＣ１〜４アルキルであり、
他の全ての変数が本発明の範囲内で記載されるとおりに定義され、市販されており、または中間体（ＸＩＩＩ）の酸性加水分解によって得ることができる。反応は、例えば、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、トリフルオロ酢酸無水物などの酸の存在下で出発物質を撹拌することによって実施することができる。反応混合物は、加熱しながら不活性雰囲気下で撹拌してもよい。
【００９８】
実験手順６
式（ＸＩＩＩ）の中間体は、
Ｒ７がＣ１〜４アルキルであり、
他の全ての変数が本発明の範囲内で記載されるとおりに定義され、当業者に公知の方法で、中間体（ＸＩＩ）のＮ−酸化によって得ることができる。反応は、例えば、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）などの好適な溶媒中、尿素・過酸化水素などの過酸化物およびトリフルオロ酢酸無水物などの活性化剤の存在下で実施することができる。
【００９９】
実験手順７
式（ＸＩＩ）の中間体は、
Ｒ７がＣ１〜４アルキルであり、
他の全ての変数が本発明の範囲内で記載されるとおりに定義され、当業者に公知の方法で、市販の中間体（ＸＩ）のエステル化によって得ることができる。反応は、例えば、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、塩化チオニルなどの塩素化剤およびＭｅＯＨなどのアルコールの存在下で実施することができる。塩素化剤を添加する前に溶液を予冷すると、反応の結果を強化することができる。
【０１００】
実験手順−スキーム４
【化１１】
0006275161.tif 000012
実験手順８
式（Ｘ−ｂ−ＰＧ）の中間体は、ＬがＬａに限定され、
Ｌａはａの位置で結合しており、
Ｌａは共有結合または−Ｃ１〜６アルカンジイル−であり、
ＰＧは当業者に公知の保護基であり、
他の全ての変数が本発明の範囲内で記載されるとおりに定義され、中間体（Ｘ−ｂ）のアルコール官能基の保護によって得ることができる。保護は、例えばシリル化とすることができ、これは、ＤＣＭなどの好適な溶媒、イミダゾールなどの添加剤、およびＴＢＳＣｌ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド）またはＴＭＳＣｌ（トリメチルシリルクロリド）などのシリル化剤の存在下で、当業者に公知の標準的な条件に従って実施することができる。
【０１０１】
実験手順９
式（Ｘ−ｂ）の中間体は、全ての変数が本発明の範囲内で記載されるとおりに定義され、例えば、ＭｅＯＨまたはＥｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）などの好適な溶媒の存在下で、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）またはＬｉＡｌＨ４（水素化アルミニウムリチウム）を使用することにより、中間体（ＸＸＩ−ｂ）のエステル官能基を還元することで得ることができる。還元剤を添加する前に反応混合物を予冷すると、反応の結果を強化することができる。
【０１０２】
実験手順１０
式（ＸＸＩ−ｂ）の中間体は、
Ｒ８がＣ１〜４アルキルであり、
全ての変数が本発明の範囲内で記載されるとおりに定義され、例えば、２−プロパノールなどの好適な溶媒の存在下で、ＮａＢＨ３ＣＮ（シアノ水素化ホウ素ナトリウム）を使用することにより、中間体（ＸＸ−ｂ）のイミノ官能基を還元することで得ることができる。還元剤を添加する前に反応混合物を予冷すると、反応の結果を強化することができる。
【０１０３】
実験手順１１
式（ＸＸ−ｂ）の中間体は、
Ｒ８がＣ１〜４アルキルであり、
他の全ての変数が本発明の範囲内で記載されるとおりに定義され、当業者に公知の脱保護法と、その後のｉｎ−ｓｉｔｕ環化によって得ることができる。例えば、ＰＧ＝Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）の場合、脱保護は、ＤＣＭなどの好適な溶媒に溶解した中間体（ＸＩＸ−ｂ）を、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）などの強酸で処理することによって実現することができる。
【０１０４】
実験手順１２
式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、
Ｘｃが塩素または臭素であり、
他の全ての変数が本発明の範囲内で記載されるとおりに定義され、市販で、または当業者に公知の方法に従って、式（ＸＶＩＩ）の中間体でグリニャール試薬を調製することによって得ることができる。標準的な条件は、例えば、Ｅｔ２Ｏなどの好適な不活性溶媒中で、中間体（ＸＶＩＩ）をマグネシウムで処理することになろう。反応混合物は、加熱しながら不活性雰囲気下で撹拌してもよい。
【０１０５】
実験手順１３
式（ＸＩＸ−ｂ）の中間体は、
Ｒ８がＣ１〜４アルキルであり、ＰＧが当業者に公知の保護基であり、
他の全ての変数が本発明の範囲内で記載されるとおりに定義され、式（ＸＶＩ−ｂ）の中間体と、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体との反応によって得ることができる。グリニャール試薬を添加する前に溶液を予冷すると、反応の結果を強化することができる。
【０１０６】
実験手順１４
式（ＸＶＩ−ｂ）の中間体は、
Ｒ８がＣ１〜４アルキルであり、ＰＧが当業者に公知の保護基であり、
他の全ての変数が本発明の範囲内で記載されるとおりに定義され、中間体（ＸＶ−ｂ）のアミド官能基の保護によって得ることができる。保護は、例えば、当業者に公知の標準的な条件に従って、ＭｅＣＮなどの好適な溶媒、ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）などの添加剤、および（Ｂｏｃ）２Ｏ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート）などの保護剤の存在下で実施できるＢｏｃ保護とすることができる。
【０１０７】
実験手順１５
式（ＸＶ−ｂ）の中間体は、
Ｒ８がＣ１〜４アルキルであり、
他の全ての変数が本発明の範囲内で記載されるとおりに定義され、当業者に公知の方法で、市販の中間体（ＸＩＶ−ｂ）のエステル化によって得ることができる。反応は、例えば、ＥｔＯＨなどの好適な溶媒中、塩化チオニルなどの塩素化剤、およびＥｔＯＨなどのアルコールの存在下で実施することができる。塩素化剤を添加する前に溶液を予冷すると、反応の結果を強化することができる。
【０１０８】
実験手順−スキーム４ａ
【化１２】
0006275161.tif 000013
あるいは、式（Ｘ）の中間体は、
Ｌがａまたはｂの位置で結合しており、共有結合に限定され、
Ｙが−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎ＝２であり、
ＰＧが保護基であり、これにより中間体（Ｘ−ｃ−ＰＧ）と称し、中間体（Ｘ−ｃ）から出発し、中間体（Ｘ−ｃ）のアルコール官能基の保護によって得ることができる。例えば、保護は、当業者に公知の標準的な条件に従って、ＤＣＭなどの好適な溶媒、イミダゾールなどの添加剤、およびＴＢＳＣｌまたはＴＭＳＣｌなどのシリル化剤の存在下で実施できるシリル化とすることができる。
【０１０９】
式（Ｘ−ｃ）の中間体は、全ての変数が本発明の範囲内で記載されるとおりに定義され、例えば、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒の存在下でＮａＢＨ４を使用して、中間体（ＸＸＩ−ｃ）のエステル官能基を還元することによって得ることができる。還元剤を添加する前に反応混合物を予冷すると、反応の結果を強化することができる。
【０１１０】
式（ＸＸＩ−ｃ）の中間体は、
Ｒ９がＣ１〜４アルキルであり、
他の全ての変数が本発明の範囲内で記載されるとおりに定義され、例えば、ＡｃＯＨ（酢酸）などの好適な溶媒中、ＰｔＯ２（酸化白金（ＩＶ））などの水素化触媒の存在下で、水素雰囲気下にて、中間体（ＸＸＩＩＩ−ｃ）の溶液を撹拌することにより、中間体（ＸＸＩＩＩ−ｃ）を水素化することによって得ることができる。
【０１１１】
式（ＸＸＩＩＩ−ｃ）の中間体は、
Ｒ９がＣ１〜４アルキルであり、
他の全ての変数が本発明の範囲内で記載されるとおりに定義され、例えばパラジウム触媒Ｃ−Ｃカップリングによって得ることができる。標準的な条件は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒、Ｋ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えば３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸などのカップリングパートナーなどの存在下で、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、市販の中間体（ＸＸＩＩ−ｃ）（ＸｄはＢｒ、ＣｌまたはＩである）を撹拌するというものである。Ｎ２またはアルゴンなどの不活性ガスで反応混合物を脱気し、還流温度などの高温に反応混合物を加熱すると、反応の結果を強化することができる。
【０１１２】
任意選択的に、式（ＸＸＩＩ−ｃ）の中間体は、γまたはδの位置で、ヒドロキシルで置換されていてもよい。前記ヒドロキシル基が式（ＸＸＩ−ｃ）の中間体中で酸化されて、対応するケトンを得ることができ、次いでこれが、グリニャール反応によって、γまたはδの位置で１つのＣＨ２上にヒドロキシルおよびＣ１〜４アルキル部分を含有する、対応する中間体に変換され得る。
【０１１３】
実験手順−スキーム５
【化１３】
0006275161.tif 000014
実験手順１４
式（ＶＩＩ）の中間体は、全ての変数が本発明の範囲内で記載されるとおりに定義され、例えば、中間体（ＸＸＶＩＩＩ）に光延条件を適用することによる分子内環化によって得ることができる。反応は、中間体（ＸＸＶＩＩＩ）の、ＴＨＦなどの好適な不活性無水溶媒中溶液を、不活性雰囲気下、トリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下にて、ＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボキシラート）などのアザジカルボキシラート種で処理することによって実施することができる。溶液の予冷を利用してもよい。
【０１１４】
実験手順１５
式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、保護基の存在に適合する標準方法を使用して、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を脱ベンジル化することによって得ることができる。中間体（ＸＸＶＩＩ）の場合、例えば、脱ベンジル化は、中間体（ＸＸＶＩＩ）の、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中溶液を、Ｐｄ／Ｃ（パラジウム担持炭素）などの水素化触媒の存在下で、水素雰囲気下にて撹拌することによる水素化によって実現することができる。
【０１１５】
実験手順１６
式（ＸＸＶＩＩ）の中間体は、当業者に公知の方法で、中間体（ＸＸＶＩ）を脱保護することによって得ることができる。シリル保護基の場合、例えば、一標準方法は、ＴＨＦなどの好適な溶媒に溶解した中間体（ＸＸＶＩ）を、ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）などのフッ化物源で処理することであろう。
【０１１６】
実験手順１７
式（ＸＸＶＩ）の中間体は、中間体（Ｘ−ＰＧ）および酸（ＸＸＶ）から出発し、例えば標準的なペプチドカップリング条件を使用して得ることができる。通常は、ＤＭＦなどの好適な溶媒に溶解した出発物質を、ＨＢＴＵなどのペプチドカップリング剤の存在下で、およびＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で撹拌するなどの、ペプチドカップリング条件を適用することができる。反応混合物を冷却すると、反応の結果を強化することができる。
【０１１７】
実験手順１８
式（Ｘ−ＰＧ）の中間体は、中間体（Ｘ）のアルコール官能基の保護によって得ることができる。保護は、例えばシリル化とすることができ、これは、当業者に公知の標準的な条件に従って、ＤＣＭなどの好適な溶媒、イミダゾールなどの添加剤、およびＴＢＳＣｌまたはＴＭＳＣｌなどのシリル化剤の存在下で実施することができる。
【０１１８】
実験手順１９
式（ＸＸＶ）の中間体は、後工程において保護基が存在するのに適合した、中間体（ＸＸＩＶ）（ＸｅがＣｌ、ＢｒおよびＩである）の保護によって得ることができる。保護は、例えばベンジル化とすることができ、これは、当業者に公知の標準的な条件に従って、ＴＨＦなどの好適な溶媒、ＮａＨ（水素化ナトリウム）などの好適な塩基、およびベンジルアルコールの存在下で実施することができる。
【０１１９】
実験手順−スキーム６
【化１４】
0006275161.tif 000015
実験手順２０
あるいは、中間体（Ｘ）および中間体（ＸＸＶ）から出発して、４工程の方法を使用することができる。最初に、通常、ＤＭＦなどの好適な溶媒に溶解した出発物質を、ＨＢＴＵなどのペプチドカップリング剤の存在下で、およびＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で撹拌するなど、ペプチドカップリング条件を適用することができる。反応混合物を冷却すると、反応の結果を強化することができる。次に、中間体（ＸＸＩＸ）の遊離ヒドロキシル官能基を、好適な脱離基に変換することができる。例えば、中間体（ＸＸＸ）は、ＬＧ＝塩素であり、Ｂｎ＝ベンジルであり、ＤＣＭなどの好適な溶媒に中間体（ＸＸＩＸ）を溶解し、塩化チオニルなどの塩素化剤でこれを処理することによって、緩やかな条件で得ることができる。塩素化剤を添加する前に溶液を予冷すると、反応の結果を強化することができる。次に、中間体（ＸＸＸ）を、脱離基の存在に適合した標準方法を使用して脱ベンジル化して、中間体（ＸＸＸＩ）を得ることができる。例えば、脱ベンジル化は、ＤＣＭなどの好適な不活性溶媒に溶解した中間体を、ＢＢｒ３（三臭化ホウ素）などのルイス酸で処理することによって実現することができる。ルイス酸を添加する前に反応混合物を予冷すると、反応の結果を強化することができる。最後に、中間体（ＸＸＸＩ）は標準的な置換条件を使用することによって中間体（ＶＩＩ）に処理することができる。例えば、ＬＧ＝塩素である中間体（ＸＸＸＩ）から出発して、閉環は、ＤＭＦなどの好適な溶媒に溶解した基質をＮａＨなどの塩基で処理することによって実現することができる。反応物を予冷し、分子間反応を回避するのに十分高い希釈レベルにすると、反応の結果を強化することができる。
【０１２０】
出発物質は、市販で入手することができ、または当業者が調製することができる。
【０１２１】
必要な場合または所望する場合、次のさらなる工程のいずれか１つ以上を任意の順番で実施してもよい：
式（Ｉ）の化合物およびその任意の部分群は、当技術分野において公知の手順を使用して、式（Ｉ）のさらなる化合物およびその任意の部分群に変換されてもよい。
【０１２２】
上記の方法で、中間化合物の官能基は保護基により遮断されることを必要とする場合があることが当業者には分かるであろう。中間化合物の官能基を保護基で遮断した場合、それらを反応工程後に脱保護することができる。
【０１２３】
これらの調製の全てにおいて、反応生成物は反応媒体から単離することができ、必要であれば、例えば、抽出、結晶化、研和およびクロマトグラフィーなどの当分野に一般に知られている方法によってさらに精製することができる。特に、立体異性体は、例えば、どちらも日本国のダイセル化学工業株式会社から購入したＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ（アミロース３，５ジメチル−フェニルカルバマート）またはＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳなどのキラル固定相を使用してクロマトグラフィーによって、または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって単離することができる。
【０１２４】
キラル的に純粋な形態の式（Ｉ）の化合物は、化合物の好ましい群を形成する。したがって、キラル的に純粋な形態の中間体およびその塩形態は、キラル的に純粋な式（Ｉ）の化合物の調製に特に有用である。中間体の鏡像異性体混合物も、対応する配置を伴う式（Ｉ）の化合物の調製に有用である。
【０１２５】
薬理
本発明の化合物は、γ−セクレターゼ活性を調節することが判明した。したがって、本発明による化合物および薬学的に許容されるその組成物は、ＡＤ、ＴＢＩ、ボクサー認知症、ＭＣＩ、老衰、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に関連する認知症およびβアミロイドに関連する認知症、好ましくはＡＤの処置または予防に有用となり得る。
【０１２６】
本発明による化合物および薬学的に許容されるその組成物は、ＡＤ、ＴＢＩ、ボクサー認知症、ＭＣＩ、老衰、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に関連する認知症およびβアミロイドに関連する認知症からなる群から選択される疾患または病態の処置または予防に有用となり得る。
【０１２７】
当業者は、本明細書に記載する疾患または病態の、別の命名法、疾病分類および分類システムに精通しているであろう。例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ＆  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−５（商標））第５版は、神経認知障害群（ｎｅｕｒｏｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（ＮＣＤ）（主要および軽度の両方）、特に、アルツハイマー病による神経認知障害、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）による神経認知障害、レビー小体病による神経認知障害、パーキンソン病による神経認知障害または血管性ＮＣＤ（多発性梗塞を伴って存在する血管性ＮＣＤなど）などの用語を使用している。このような用語は、本明細書に記載する疾患または病態の一部の別の名称として当業者が使用する場合がある。
【０１２８】
本明細書で使用する場合、「γ−セクレターゼ活性の調節」という用語は、γ−セクレターゼ複合体によるＡＰＰのプロセシングに対する作用を指す。好ましくは、その用語は、ＡＰＰの全体的プロセシング速度は前記化合物を適用しない場合と本質的に同じままでも、処理産物の相対量を変化させる、より好ましくは産生されるＡβ４２−ペプチドの量が減少するように処理産物の相対量を変化させる作用を指す。例えば、様々なＡベータ種を産生することができる（例えば、Ａベータ−４２の代わりに、これよりアミノ酸配列が短いＡベータ−３８または他のＡベータペプチド種）、または産物の相対量を変える（例えば、Ａベータ−４０対Ａベータ−４２の比が変化する、好ましくは増加する）。
【０１２９】
γ−セクレターゼ複合体はノッチタンパク質のプロセシングにも関与することが以前に示された。ノッチは発生過程できわめて重要な役割を果たすシグナル伝達タンパク質である（例えば、Ｓｃｈｗｅｉｓｇｕｔｈ  Ｆ（２００４）Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１４，Ｒ１２９に概説されている）。γ−セクレターゼ調節剤を治療に使用することに関しては、想定される不所望な副作用を回避するため、γ−セクレターゼ活性のノッチプロセシング活性を妨げないことが特に有利であると思われる。γ−セクレターゼ阻害剤が、ノッチプロセシングの同時阻害を原因とする副作用を示す一方で、γ−セクレターゼ調節剤は、小さめで凝集性の低い形態のＡβ、すなわちＡβ３８の産生を減少させず、かつノッチプロセシングの同時阻害をせずに、凝集性および神経毒性が高い形態のＡβ、すなわちＡβ４２の産生を選択的に減少させるという利点を有し得る。したがって、γ−セクレターゼ複合体のノッチプロセシング活性に対する作用を示さない化合物が好ましい。
【０１３０】
本明細書で使用する場合、「処置」という用語は、疾患の進行を遅延、中断、阻止または停止し得る全てのプロセス、または症状の軽減を指すものとするが、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではない。
【０１３１】
本明細書で使用する「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語は、処置、観察または実験の目的物（ｏｂｊｅｃｔ）となる、または目的物となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【０１３２】
本発明は、医薬品として使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物に関する。
【０１３３】
本発明は、γ−セクレターゼ活性の調節に使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１３４】
本発明は、ＡＤ、ＴＢＩ、ボクサー認知症、ＭＣＩ、老衰、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に関連する認知症およびβアミロイドに関連する認知症からなる群から選択される疾患または病態の処置または予防に使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１３５】
本発明は、アルツハイマー病による神経認知障害、外傷性脳損傷による神経認知障害、レビー小体病による神経認知障害、パーキンソン病による神経認知障害または血管性神経認知障害から選択される疾患または病態の処置または予防に使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１３６】
一実施形態において、前記疾患または病態はＡＤであるのが好ましい。
【０１３７】
本発明は、前記疾患の処置に使用するための、一般式（Ｉ）による化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１３８】
本発明は、前記疾患の処置または予防のための、一般式（Ｉ）による化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１３９】
本発明は、γ−セクレターゼが仲介する疾患または病態の処置または予防、特に処置のための、一般式（Ｉ）による化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１４０】
本発明は、医薬品の製造のための、一般式（Ｉ）による化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
【０１４１】
本発明は、γ−セクレターゼ活性を調節する医薬品の製造のための、一般式（Ｉ）による化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
【０１４２】
本発明は、上記の疾患病態のいずれか１つを処置または予防する医薬品を製造するための、一般式（Ｉ）による化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
【０１４３】
本発明は、上記の疾患病態のうちいずれか１つを処置する医薬品を製造するための、一般式（Ｉ）による化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
【０１４４】
本発明では、下記の実施例で使用するアッセイなどの好適なアッセイで測定する場合の、Ａβ４２−ペプチド産生の阻害についてのＩＣ５０値が、１０００ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満、さらにより好ましくは２０ｎＭ未満である式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物、またはその任意の部分群が特に好ましい。
【０１４５】
式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物は、上記の疾患のうちいずれか１つを処置または予防するために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物の有用性に鑑みて、上記の疾患のうちいずれか１つに罹患している対象、特にヒトを含む温血動物を処置する方法、または上記の疾患のうちいずれか１つに罹患している対象、特にヒトを含む温血動物を予防する方法を提供する。
【０１４７】
前記方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物の、対象への、特にヒトを含む温血動物への投与、すなわち全身的または局所的投与、好ましくは経口投与を含む。
【０１４８】
したがって、本発明は、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、軽度認知障害、老衰、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に関連する認知症およびβアミロイドに関連する認知症から選択される疾患または病態を処置または予防する方法にも関し、当該方法は、これを必要とする対象に、治療有効量の、本発明による化合物または医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１４９】
本発明は、アルツハイマー病による神経認知障害、外傷性脳損傷による神経認知障害、レビー小体病による神経認知障害、パーキンソン病による神経認知障害または血管性神経認知障害から選択される疾患または病態を処置または予防する方法にも関し、当該方法は、これを必要とする対象に、治療有効量の、本発明による化合物または医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１５０】
本発明は、産生されるＡβ４２−ペプチドの相対量を減少させる、γ−セクレターゼ活性の調節のための、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
【０１５１】
本発明の化合物または化合物の一部の利点は、ＣＮＳ浸透性が高められていることであり得る。
【０１５２】
そのような疾病の処置における当業者ならば、以下に示す試験結果から有効な治療１日量を決定できるであろう。有効な治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より特定すると０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重となるであろう。治療効果を達成するのに必要な、ここで有効成分とも称される本発明による化合物の量は、当然ながら個別に、例えば、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および病態、ならびに処置される特定の障害または疾患に応じて変化するであろう。
【０１５３】
処置方法には、１日当たり１〜４回摂取する処方計画で有効成分を投与するステップを含めることもできる。これらの処置方法において、本発明による化合物は、好ましくは投与前に製剤化される。本明細書で下記に記載するように、好適な医薬製剤は、周知の容易に入手可能な成分を使用して、既知の手順で調製される。
【０１５４】
アルツハイマー病またはその症状を処置または予防するのに好適となり得る本発明の化合物は、単独で投与されても、１種または複数種の追加の治療薬と併用投与されてもよい。併用治療には、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその酸付加塩もしくは塩基付加塩または溶媒和物、および１種または複数種の追加の治療薬を含有する単一医薬投与製剤の投与、ならびに式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその酸付加塩もしくは塩基付加塩または溶媒和物、および各追加の治療薬（それ自身の別個の医薬投与製剤中）の投与が含まれる。例えば、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその酸付加塩もしくは塩基付加塩または溶媒和物、および治療薬は、患者に、錠剤またはカプセル剤などの単一経口投与組成物で一緒に投与されてもよいし、各薬剤が別個の経口投与製剤で投与されてもよい。
【０１５５】
有効成分を単独で投与することは可能であるが、それを医薬組成物として提供するのが好ましい。
【０１５６】
したがって、本発明は、薬学的に許容される担体、および有効成分として、治療有効量の、式（Ｉ）による化合物、薬学的に許容されるその酸付加塩もしくは塩基付加塩または溶媒和物を含む医薬組成物をさらに提供する。
【０１５７】
担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【０１５８】
投与を容易にするために、対象化合物を投与のための様々な医薬形態に製剤化することができる。本発明による化合物、特に、式（Ｉ）による化合物、ならびに薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物、またはその任意の部分群もしくは組合せは、投与のための様々な医薬形態に製剤化することができる。適切な組成物として、薬物の全身投与のために通常使用される全ての組成物を挙げることができる。
【０１５９】
本発明の医薬組成物を調製するために、有効量の、有効成分としての特定の化合物を、薬学的に許容できる担体と組み合わせて緊密な混合物とするが、この担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて、多種多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、特に、経口投与、経腸投与、経皮投与、非経腸注射による投与または吸入による投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製する際に、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができ、または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を使用することができる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は最も有利な経口単位剤形となり、その場合、固体医薬担体が当然使用される。非経腸組成物の場合、担体は、通常、少なくとも大部分が滅菌水を含むであろうが、例えば溶解性を補助するために他の成分を含む場合がある。例えば、担体が生理食塩水溶液、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射液が調製され得る。例えば、担体が生理食塩水溶液、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射液が調製され得る。式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその酸付加塩もしくは塩基付加塩または溶媒和物を含有する注射液を、持続性作用のために油中で製剤してもよい。この目的に適切な油としては、例えば、ラッカセイ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、ダイズ油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、およびこれらの混合物ならびに他の油がある。注射縣濁液を調製することもでき、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用してもよい。使用直前に液体形態製剤に変換することが意図される固体形態製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物においては、担体は、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を、任意選択的に、少ない割合の任意の性質の好適な添加剤と任意選択的に組み合わせて含み、これらの添加剤は、有意な有害作用を皮膚に及ぼすものではない。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、かつ／または所望の組成物の調製に有用となり得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮貼付剤として、スポットオン剤（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として、軟膏剤として投与され得る。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩または塩基付加塩は、対応する塩基または酸の形態と比較して水に対する溶解性が高いため、より水性組成物の調製に好適である。
【０１６０】
前述した医薬組成物を、投与を容易にし、投与量を均一にするために、単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書で使用する単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるよう計算された所定量の有効成分を含有する。そのような単位剤形の例としては、錠剤（分割錠剤またはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、オブラート、坐剤、注射液、または懸濁剤など、およびそれらを複数に分割したものがある。
【０１６１】
本発明による化合物は強力な経口投与用化合物であるため、経口投与用の前記化合物を含む医薬組成物は特に有利である。
【０１６２】
医薬組成物中の、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基付加塩ならびに溶媒和物の溶解性および／または安定性を高めるために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンまたはこれらの誘導体、特に、ヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用するのが有利であり得る。アルコールなどの補助溶媒も、医薬組成物中の本発明による化合物の溶解性および／または安定性を改善する場合がある。
【０１６３】
投与方法に応じて、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその酸付加塩もしくは塩基付加塩または溶媒和物を、好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、さらにより好ましくは０．１〜５０重量％、および薬学的に許容される担体を１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、さらにより好ましくは５０〜９９．９重量％含むことになり、パーセンテージは全て組成物の総重量に基づいている。
【０１６４】
以下の実施例は、本発明を例示するものである。化合物の立体中心に対して具体的な立体化学構造が示されていない場合、これは、化合物が、Ｒ鏡像異性体およびＳ鏡像異性体の混合物として得られたことを意味する。
【実施例】
【０１６５】
以下で、「ＡｃＯＨ」という用語は酢酸を意味し、「ａｑ．」は水溶性を意味し、「Ｂｎ」はベンジルを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＭＡＰ」は４−（ジメチルアミノ）ピリジンを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ｈ」は時間を意味し、「ＨＢＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスファートを意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味し、「ＭｅＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｍ．ｐ．」は融点を意味し、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを意味し、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス［μ−［（１，２−η：４，５−η）−（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン］］ジパラジウムを意味し、「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は二酢酸パラジウム（２＋）を意味し、「ｒ．ｍ．」は反応混合物を意味し、「ＲＰ」は逆相を意味し、「ｒ．ｔ．」は室温を意味し、「ｓａｔ．」は飽和を意味し、「ｓｏｌ．」は溶液を意味し、「ＴＢＤＭＳ」はｔｅｒｔブチルジメチルシリルを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味する。
【０１６６】
Ａ．中間体の調製
実施例Ａ１
ａ）中間体１の調製
【化１５】
0006275161.tif 000016
ＤＬ−ピログルタミン酸（９０ｇ、６９７ｍｍｏｌ）と４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（１３．２６ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（１１０ｍｌ）中ｓｏｌ．を６５℃で７２ｈ撹拌した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却し、真空蒸発させた。Ｅｔ２Ｏ（１ｌ）を添加し、混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３  ｓｏｌ．（３００ｍｌ）で洗浄した。分離した有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。水相をＤＣＭで抽出した（３回）。分離した有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、有機層をまとめ、真空蒸発させた。収率：８０ｇの中間体１（７３％）。
【０１６７】
ｂ）中間体２の調製
【化１６】
0006275161.tif 000017
塩化チオニル（５．４５ｍｌ、７４．７６ｍｍｏｌ）を、Ｄ−グルタミン酸（５ｇ、３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍｌ）溶液に、５℃で１ｈにわたって滴加した。添加終了後に、ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で１ｈ撹拌し、次いで、８０℃で１ｈ加熱した。ｒ．ｍ．を真空蒸発させた。残渣をＥｔＯＨに入れ、ＫＯＨ  １％のＥｔＯＨ中ｓｏｌ．でｐＨ７に中和した。固体を濾過し、濾液を濃縮して乾燥した。残渣を高真空（１ｍｍｂａｒ）下にて９０℃で１ｈ、１５０℃で１ｈ加熱した。残渣をヘプタンで洗浄し、真空乾燥した。粗製物質をそのまま次の反応工程に使用した。収率：３．９２ｇの中間体２（７３％）。
【０１６８】
実施例Ａ２
ａ）中間体３の調製
【化１７】
0006275161.tif 000018
中間体１（４．３ｇ、２７．３６ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．１７ｇ、３２．８３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（４３．６ｍｌ）中混合物を、窒素下にて、ｒ．ｔ．で２ｈ撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏ（２００ｍｌ）に溶解した。有機相を０℃に冷却し、ＨＣｌ  １Ｎ  ｓｏｌ．（１５ｍｌ）で、次いで塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。分離した有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、有機層をまとめ、真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ５／９５〜１０／９０）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を真空蒸発させた。収率：６．６ｇの中間体３（９４％）。
【０１６９】
ｂ）中間体４の調製
【化１８】
0006275161.tif 000019
６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステルから出発し、実施例Ａ２．ａ）に記載のものと類似の反応プロトコルを使用して、中間体４を調製した。
【０１７０】
ｃ）中間体５の調製
【化１９】
0006275161.tif 000020
中間体２から出発し、実施例Ａ２．ａ）に記載のものと類似の反応プロトコルを使用して、中間体５を調製した。
【０１７１】
実施例Ａ３
中間体６の調製
【化２０】
0006275161.tif 000021
マグネシウム（３９６ｍｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（５ｍｌ）に入れて撹拌した。次いで、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを数滴添加した。ｒ．ｍ．を加温し、反応を開始させた。次いで、追加のＥｔ２Ｏ（１５ｍｌ）を添加し、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（５ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２０ｍｌ）溶液を自然発生還流下で滴加した。ｒ．ｍ．を３ｈ環流させ、ｒ．ｔ．に冷却した。さらなる精製をせず、粗生成物を中間体６として次の工程に使用した。
【０１７２】
実施例Ａ４
ａ）中間体７の調製
【化２１】
0006275161.tif 000022
中間体３（２８ｇ、１０８．８ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（７０４ｍｌ）に入れ、窒素下にて−５０℃で撹拌した。次いで、中間体６（４１．４７ｇ、１２５．１ｍｍｏｌ）を、−４０℃と−５０℃の間の温度に維持しながら滴加した。ｒ．ｍ．を−４０℃で１ｈ撹拌し、１０℃に加温し、０〜１０℃で１ｈ撹拌した。次いで、ｒ．ｍ．を−１０℃に冷却した。ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ  ｓｏｌ．（６０ｍｌ）を滴加し、次いで水を添加して全ての塩を溶解した。水相をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍｌ）で洗浄した。分離した有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、有機層をまとめ、真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０／１００〜２／９８）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を真空蒸発させた。収率：３１ｇの中間体７（５７％）。
【０１７３】
ｂ）中間体８の調製
【化２２】
0006275161.tif 000023
中間体４および中間体６から出発し、実施例Ａ４．ａ）に記載のものと類似の反応プロトコルを使用して、中間体８を調製した。
【０１７４】
ｂ）中間体９の調製
【化２３】
0006275161.tif 000024
中間体５および中間体６から出発し、実施例Ａ４．ａ）に記載のものと類似の反応プロトコルを使用して、中間体９を調製した。
【０１７５】
ｃ）中間体１０の調製
【化２４】
0006275161.tif 000025
中間体５および３，４−ジクロロフェニルマグネシウムブロミドから出発し、実施例Ａ４．ａ）に記載のものと類似の反応プロトコルを使用して、中間体１０を調製した。
【０１７６】
実施例Ａ５
ａ）中間体１１の調製
【化２５】
0006275161.tif 000026
中間体７（２８ｇ、５７．６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８５０ｍｌ）に入れて５℃で撹拌した。ＴＦＡ（６４ｍｌ、８３６ｍｍｏｌ）を５℃で添加した。次いで、ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で２ｈ撹拌した。次いで、ｒ．ｍ．を冷却し、ＴＦＡ（２４ｍｌ、３１３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で２ｈ撹拌した。次いで、ｒ．ｍ．を冷却し、ＴＦＡ（２４ｍｌ、３１３ｍｍｏｌ）を添加した。ｒ．ｍ．を５℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（２４０ｍｌ、１．７ｍｏｌ）を添加した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で１０ｍｉｎ撹拌し、水を添加した。水相をＤＣＭで洗浄した（２回）。分離した有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、有機層をまとめ、真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ５／９５）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を真空蒸発させた。収率：２０ｇの中間体１１（７１％）。
【０１７７】
ｂ）中間体１２の調製
【化２６】
0006275161.tif 000027
中間体８から出発し、実施例Ａ５．ａ）に記載のものと類似の反応プロトコルを使用して、中間体１２を調製した。
【０１７８】
ｃ）中間体１３の調製
【化２７】
0006275161.tif 000028
中間体９から出発し、実施例Ａ５．ａ）に記載のものと類似の反応プロトコルを使用して、中間体１３を調製した。
【０１７９】
ｃ）中間体１４の調製
【化２８】
0006275161.tif 000029
中間体１０から出発し、実施例Ａ５．ａ）に記載のものと類似の反応プロトコルを使用して、中間体１４を調製した。
【０１８０】
実施例Ａ６
ａ）中間体１５の調製
【化２９】
0006275161.tif 000030
ＨＣｌ（３７％水溶液）（４０．９３ｍｌ、４９０．１ｍｍｏｌ）を、中間体１１（１５ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（４７０ｍｌ）溶液に５℃で添加した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２．８３ｇ、２０４．２ｍｍｏｌ）を５℃で少しずつ添加した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で２ｈ撹拌した。ｒ．ｍ．をｔ＜１０℃で冷却しながらｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３  ｓｏｌ．（７００ｍｌ）に少しずつ注入した。水相をＥｔＯＡｃで洗浄した（２回）。分離した有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、有機層をまとめ、真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  １０／９０）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を真空蒸発させた。収率：８ｇの中間体１５（５３％）。
【０１８１】
ｂ）中間体１６の調製
【化３０】
0006275161.tif 000031
中間体１２から出発し、実施例Ａ６．ａ）に記載のものと類似の反応プロトコルを使用して、中間体１６を調製した。
【０１８２】
ｃ）中間体１７の調製
【化３１】
0006275161.tif 000032
中間体１３から出発し、実施例Ａ６．ａ）に記載のものと類似の反応プロトコルを使用して、中間体１７を調製した。
【０１８３】
ｄ）中間体１８の調製
【化３２】
0006275161.tif 000033
中間体１４から出発し、実施例Ａ６．ａ）に記載のものと類似の反応プロトコルを使用して、中間体１８を調製した。
【０１８４】
実施例Ａ７
ａ）中間体１９の調製
【化３３】
0006275161.tif 000034
水素化ホウ素ナトリウム（１．８４ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を、窒素下で、氷／ＥｔＯＨ浴で冷却した中間体１５（１．２ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２３ｍｌ）撹拌溶液に、少量ずつ添加した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で１ｈ撹拌した。ｒ．ｍ．を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）およびｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ  ｓｏｌ．（２０ｍＬ）で希釈し、３０ｍｉｎ撹拌した。水層をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。分離した有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、有機層をまとめ、真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＤＣＭ  ２．５／９７．５〜５／９５）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を真空蒸発させた。収率：７７０ｍｇの中間体１９（７２％）。
【０１８５】
ｂ）中間体２０の調製
【化３４】
0006275161.tif 000035
中間体１６から出発し、実施例Ａ７．ａ）に記載のものと類似の反応プロトコルを使用して、中間体２０を調製した。
【０１８６】
実施例Ａ８
ａ）中間体２１の調製
【化３５】
0006275161.tif 000036
水素化アルミニウムリチウム（０．５５ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）を、冷却した中間体１７（５．１３ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１４０ｍｌ）溶液に、窒素下で少しずつ添加した。ｒ．ｍ．を０℃で２ｈ撹拌した。ｒ．ｍ．を水で反応停止し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。分離した有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、有機層をまとめ、真空蒸発させた。収率：４．５ｇの中間体２１（９９％）。
【０１８７】
ｂ）中間体２２の調製
【化３６】
0006275161.tif 000037
中間体１８から出発し、実施例Ａ８．ａ）に記載のものと類似の反応プロトコルを使用して、中間体２２を調製した。
【０１８８】
実施例Ａ９
中間体２３の調製
【化３７】
0006275161.tif 000038
中間体２１（４．５ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．９３ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）中懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジメチルシラン（３．２５ｇ、２１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で終夜撹拌した。ＤＣＭを添加し、有機層をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３  ｓｏｌ．で洗浄した。分離した有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、有機層をまとめ、真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００〜２０／８０）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を真空蒸発させた。収率：３．０１ｇの中間体２３（４９％）。
【０１８９】
実施例Ａ１０
中間体２４の調製
【化３８】
0006275161.tif 000039
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（２．９２ｇ、７２．９８ｍｍｏｌ）を、６−クロロピリジン−２−カルボン酸（５ｇ、３１．７３ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（４．２７ｍｌ、４１．２５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中混合物に添加した。ｒ．ｍ．を還流で４８ｈ撹拌した。ｒ．ｍ．を水に注入し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で抽出した。水層をａｑ．ＨＣｌ  ３７％  ｓｏｌ．でｐＨ＝２に酸性化し、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。分離した有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、有機層をまとめ、真空蒸発させて、固体を得、これをヘプタンで研和した。収率：６ｇの白色固体としての中間体２４（８２％）。
【０１９０】
実施例Ａ１１
ａ）中間体２５の調製
【化３９】
0006275161.tif 000040
塩化チオニル（２２３ｍｌ、３．０７ｍｏｌ）を、氷冷した５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（２０７ｇ、１．０２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｌ）溶液に滴加した。添加終了後に、ｒ．ｍ．を還流で３ｈ撹拌した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却し、真空蒸発させた。残渣をＭｅＣＮ／ＤＩＰＥで研和した。収率：１８０．３ｇの白色固体としての中間体２５（８１％）。
【０１９１】
ｂ）中間体２６の調製
【化４０】
0006275161.tif 000041
トリフルオロ酢酸無水物（１５０ｍｌ、１．０８ｍｏｌ）を、氷冷した中間体２５（１１４ｇ、０．５３ｍｏｌ）、尿素・過酸化水素（１０５ｇ、１．１２ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（０．７ｌ）中混合物に、内部Ｔを１０℃未満に維持しながら滴加した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に到達させ、撹拌を２日間継続した。ｒ．ｍ．を０．５Ｍ  ＨＣｌ  ｓｏｌ．（１ｌ）に注入し、ＤＣＭ（２×０．３ｌ）で抽出した。分離した有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、有機層をまとめ、真空蒸発させた。収率：１２０ｇの黄色がかった油としての中間体２６（９８％）。
【０１９２】
ｃ）中間体２７の調製
【化４１】
0006275161.tif 000042
トリフルオロ酢酸無水物（２９５ｍｌ、２．１２ｍｏｌ）を、氷冷した中間体２６（１２０ｇ、０．５２ｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｌ）中混合物に、内部Ｔを１０℃未満に維持しながら滴加した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に到達させ、撹拌を１６ｈ継続した。ｒ．ｍ．を真空蒸発させた。残渣を水（０．５ｌ）およびＤＣＭ（１ｌ）で処理した。分離した有機相を塩水（０．５ｌ）で洗浄した。分離した有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、有機層をまとめ、真空蒸発させて、スラリー油を得、これを水（０．２ｌ）で処理した。オフホワイト固体を濾過によって回収し、乾燥させた。収率：６２．５ｇのオフホワイト固体としての中間体２７（５２％）。
【０１９３】
ｄ）中間体２８の調製
【化４２】
0006275161.tif 000043
水酸化リチウム（１．４８ｇ、０．０６２ｍｏｌ）の水（３０ｍｌ）溶液を、中間体２７（１３ｇ、０．０５６ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に一度に添加した。ｒ．ｍ．を６０℃で３日間撹拌した。ｒ．ｍ．を真空蒸発させ、ＭｅＣＮ（３×５０ｍｌ）で共蒸発させた。収率：１２．５ｇのオフホワイト固体としての中間体２８（９９％）。
【０１９４】
実施例Ａ１１
ａ）中間体２９の調製
【化４３】
0006275161.tif 000044
塩化チオニル（２３ｍｌ、０．３２ｍｏｌ）を、氷冷した６−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（１２．２３ｇ、０．０６１ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）溶液に滴加した。添加終了後に、ｒ．ｍ．を還流で１６ｈ撹拌した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却し、真空蒸発させた。残渣をＤＣＭおよびｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３  ｓｏｌ．で処理した。分離した有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、有機層をまとめ、真空蒸発させた。収率：１０ｇの白色固体としての中間体２９（９４％）。
【０１９５】
ｂ）中間体３０の調製
【化４４】
0006275161.tif 000045
中間体２９（３ｇ、０．０１７ｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（５ｇ、０．０１９ｍｏｌ）、炭酸カリウム（５ｇ、０．０３６ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液をチューブに入れ、窒素を流した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。ｒ．ｍ．を１６０℃で１ｈ撹拌した。ｒ．ｍ．を冷却し、氷水（０．１ｌ）に注ぎ、ＤＩＰＥ（３×０．１ｌ）で抽出した。まとめた有機層を塩水（０．１ｌ）で処理し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ヘプタン  ３０／７０〜５０／５０）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を真空蒸発させた。収率：４ｇの白色固体としての中間体３０（６５％）。
【０１９６】
ｃ）中間体３１の調製
【化４５】
0006275161.tif 000046
水素化フラスコに酸化白金（ＩＶ）（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を窒素下で入れた。中間体３０（２．８ｇ、０．００８ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍｌ）溶液を添加し、フラスコに水素を流した。このプロセスを３回反復し、次いで撹拌を開始し、水素の取り込みを終わらせた。ｒ．ｍ．をダイカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）の小栓で濾過した。濾液を真空蒸発させた。残渣をＤＣＭ（０．１ｌ）で希釈し、ａｑ．１Ｍ  ＮａＯＨ  ｓｏｌ．で処理してｐＨ＝７にした。水層をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。まとめた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ヘプタン  ３０／７０〜１００／０）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を真空蒸発させた。収率：２ｇの、静置すると凝固して白色固体になる油としての中間体３１（７０％）。
【０１９７】
ｄ）中間体３２の調製
【化４６】
0006275161.tif 000047
中間体３１から出発し、中間体３１について記載のものと類似の反応プロトコルを使用して、中間体３２を調製した。
【０１９８】
実施例Ａ１２
ａ）中間体３３の調製
【化４７】
0006275161.tif 000048
ＨＢＴＵ（１．２７ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を、窒素下にて、氷／ＥｔＯＨ浴で冷却した中間体２８（７５２ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５８ｍｌ、９．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍｌ）撹拌溶液に、少しずつ添加した。混合物をｒ．ｔ．で１ｈ撹拌した。氷／ＥｔＯＨ浴で冷却した中間体１９（１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍｌ）溶液をその前の溶液に滴加した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で２４ｈ撹拌した。次いで、ＨＢＴＵ（９００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加し、ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で２４ｈ撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。残渣をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３  ｓｏｌ．（１５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で抽出した。まとめた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ２／９８〜５／９５）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を真空蒸発させた。収率：９００ｍｇの中間体３３（５８％）。
【０１９９】
ｂ）中間体３４ａ／３４ｂの調製
【化４８】
0006275161.tif 000049
中間体２４および中間体２３から出発し、実施例Ａ１２．ａ）に記載のものと類似の反応プロトコルを使用して、中間体３４ａおよび中間体３４ｂを調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００〜２０／８０）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を真空蒸発させた。収率：１．１９ｇの中間体３４ａ（２６％）および１．４７ｇの中間体３４ｂ（３３％）。
【０２００】
ｃ）中間体３５ａ／３５ｂの調製
【化４９】
0006275161.tif 000050
中間体２４および中間体２２から出発し、実施例Ａ１２．ａ）に記載のものと類似の反応プロトコルを使用して、中間体３５ａおよび中間体３５ｂを調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００〜４０／６０）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を真空蒸発させた。収率：１ｇの中間体３５ａ（３８％）および０．５２ｇの中間体３５ｂ（２０％）。
【０２０１】
実施例Ａ１３
ａ）中間体３９の調製
【化５０】
0006275161.tif 000051
中間体２０（４５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および中間体２７（２７５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、窒素下にて、１７０〜１８０℃で３ｈ撹拌した。ｒ．ｍ．を冷却し、ＤＣＭに溶解した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ２／９８〜５／９５）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を真空蒸発させた。収率：３００ｍｇの中間体３９（４３％）。
【０２０２】
ｂ）中間体４０の調製
【化５１】
0006275161.tif 000052
中間体３２および中間体２７から出発し、実施例Ａ１３．ａ）に記載のものと類似の反応プロトコルを使用して、中間体４０（６ａＲ，１０Ｓと６ａＳ，１０Ｒとの混合物）を調製した。
【０２０３】
実施例Ａ１４
ａ）中間体４１ａの調製
【化５２】
0006275161.tif 000053
フッ化テトラ−ブチルアモニウム（ｂｕｔｙｌａｍｏｎｉｕｍ）三水和物（０．８８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を、中間体３４ａ（１．１９ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に添加した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で２ｈ撹拌した。水を添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００〜５／９５）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を真空蒸発させた。収率：７３９ｍｇの黄色固体としての中間体４１ａ（７６％）。
【０２０４】
ｂ）中間体４１ｂの調製
【化５３】
0006275161.tif 000054
中間体３４ｂから出発し、実施例Ａ１４．ａ）に記載のものと類似の反応プロトコルを使用して、中間体４１ｂを調製した。
【０２０５】
実施例Ａ１５
ａ）中間体４２ａの調製
【化５４】
0006275161.tif 000055
パラジウム（１０％ｗｔ）を担持した活性炭湿潤Ｄｅｇｕｓｓａタイプ（７４ｍｇ）を、中間体４１ａ（７３９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍｌ）中懸濁液に０℃で添加した。ｒ．ｍ．を１ａｔｍにてｒ．ｔ．で２ｈ水素化した。ｒ．ｍ．をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０／１００〜３０／７０）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を真空蒸発させた。収率：６１２ｍｇの黄色固体としての中間体４２ａ（９９％）。
【０２０６】
ｂ）中間体４２ｂの調製
【化５５】
0006275161.tif 000056
中間体４１ｂから出発し、実施例Ａ１５．ａ）に記載のものと類似の反応プロトコルを使用して、中間体４２ｂを調製した。
【０２０７】
実施例Ａ１６
ａ）中間体４３ａの調製
【化５６】
0006275161.tif 000057
トリフェニルホスフィン（５５４ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４２ｍｌ、２．１１ｍｍｏｌ）を、中間体４２ａ（６１２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に０℃で添加した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０／１００〜８０／２０）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を真空蒸発させた。収率：４６８ｍｇの白色固体としての中間体４３ａ（８０％）。
【０２０８】
ｂ）中間体４３ｂの調製
【化５７】
0006275161.tif 000058
中間体４２ｂから出発し、実施例Ａ１６．ａ）に記載のものと類似の反応プロトコルを使用して、中間体４３ｂを調製した。
【０２０９】
実施例Ａ１７
ａ）中間体４４ａの調製
【化５８】
0006275161.tif 000059
臭素（６９ｕｌ、１．３５ｍｍｏｌ）を、中間体４３ａのＤＣＭ（４ｍｌ）およびＡｃＯＨ（１ｍｌ）中撹拌溶液に窒素下で滴加した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で終夜撹拌した。ｒ．ｍ．をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３  ｓｏｌ．で希釈し、ＤＣＭで抽出した。まとめた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０／１００〜５０／５０）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を真空蒸発させた。収率：３００ｍｇの黄淡色固体としての中間体４４ａ（５４％）。
【０２１０】
ｂ）中間体４４ｂの調製
【化５９】
0006275161.tif 000060
中間体４３ｂから出発し、実施例Ａ１７．ａ）に記載のものと類似の反応プロトコルを使用して、中間体４４ｂを調製した。
【０２１１】
実施例Ａ１８
ａ）中間体４５ａの調製
【化６０】
0006275161.tif 000061
塩化チオニル（０．１４ｍｌ、１．９２ｍｍｏｌ）を、中間体３５ａ（０．８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中撹拌溶液に、窒素下にて５℃で添加した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で２ｈ撹拌した。混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３  ｓｏｌ．で希釈し、ＤＣＭで抽出した。分離した有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０／１００〜５０／５０）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を真空蒸発させた。収率：０．４３ｇの無色油としての中間体４５ａ（５１％）および０．２５ｇの中間体４７ａ（４０％）。
【０２１２】
ｂ）中間体４６ａの調製
【化６１】
0006275161.tif 000062
三臭化ホウ素（０．２６ｍｌ、２．７１ｍｍｏｌ）を、中間体４５ａ（０．４３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に添加した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で４ｈ撹拌した。ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３  ｓｏｌ．およびＭｅＯＨを添加した。ｒ．ｍ．をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出した。分離した有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。収率：０．３２ｇの中間体４６ａ（９２％）。
【０２１３】
ｃ）中間体４７ａの調製
【化６２】
0006275161.tif 000063
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（０．０４９ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、中間体４６ａ（０．３２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中撹拌溶液に、窒素下にて０℃で添加した。混合物をｒ．ｔ．で４５ｍｉｎ撹拌した。ｒ．ｍ．を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。収率：０．２９ｇの無色油としての中間体４７ａ（１００％）。
【０２１４】
ｄ）中間体４８ａの調製
【化６３】
0006275161.tif 000064
中間体４７ａから出発し、中間体４７ａについて記載のものと類似の反応プロトコルを使用して、中間体４８ａを調製した。
【０２１５】
Ｂ．化合物の調製
実施例Ｂ１
ａ）化合物１の調製
【化６４】
0006275161.tif 000065
磁気撹拌子およびねじ口セプタムを備えた第１のバイアル中で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）と２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピルｌ−１，１’−ビフェニル（４０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（１．６ｍｌ）およびトルエン（７．８ｍｌ）中溶液に窒素を流し、１２０℃で３ｍｉｎ撹拌した。磁気撹拌子およびねじ口セプタムを備えた第２のバイアルに、４−メチルイミダゾール（１８８ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（８８４ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を、次いで中間体３３（１．０６０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を投入し、同様に窒素を流した。予め混合した触媒溶液をシリンジで第２のバイアル中に添加した。ｒ．ｍ．を１２０℃で５ｈ加熱した。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈した。有機相を塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。分離した有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  １／９９〜３／９７）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を真空蒸発させた。収率：４００ｍｇの化合物１（３７％）。
【０２１６】
ｂ）化合物２、化合物３、化合物４および化合物５の調製
【化６５】
0006275161.tif 000066
化合物１（９３０ｍｇ）を、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）Ｄａｉｃｅｌ  ＯＤ２０×２５０ｍｍ）での分取ＳＦＣによって、その４つの立体異性体に分離した。１４８ｍｇの化合物２（３Ｒ，１１ａＲ）または（３Ｓ，１１ａＳ）、１１５ｍｇの化合物３（３Ｓ，１１ａＲ）または（３Ｒ，１１ａＳ）、１３８ｍｇの化合物４（３Ｓ，１１ａＳ）または（３Ｒ，１１ａＲ）および１２７ｍｇの化合物５（３Ｒ，１１ａＳ）または（３Ｓ，１１ａＲ）を得るための移動相（ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を伴うＭｅＯＨ）。
【０２１７】
実施例Ｂ２
ａ）化合物６の調製
【化６６】
0006275161.tif 000067
中間体３９から出発し、化合物１について記載した手順に従って、化合物６を調製した。
【０２１８】
ｂ）化合物７、化合物８、化合物９および化合物１０の調製
【化６７】
0006275161.tif 000068
化合物６（１．４４ｇ）を、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）Ｄａｉｃｅｌ  ＯＤ２０×２５０ｍｍ）での分取ＳＦＣによって、その４つの立体異性体に分離した。２２１ｍｇの化合物７（６ａＲ，１０Ｒ）または（６ａＳ，１０Ｓ）、２１７ｍｇの化合物８（６ａＳ，１０Ｒ）または（６ａＲ，１０Ｓ）、２４２ｍｇの化合物９（６ａＲ，１０Ｓ）または（６ａＳ，１０Ｒ）および１９０ｍｇの化合物１０（６ａＳ，１０Ｓ）または（６ａＲ，１０Ｒ）を得るための移動相（ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を伴うＭｅＯＨ）。
【０２１９】
実施例Ｂ３
ａ）化合物１１の調製
【化６８】
0006275161.tif 000069
中間体４０から出発し、化合物１について記載した手順に従って、化合物１１（（６ａＲ，１０Ｓ）と（６ａＳ，１０Ｒ）との混合物）を調製した。
【０２２０】
ｂ）化合物１２および化合物１３の調製
【化６９】
0006275161.tif 000070
化合物１１（４００ｍｇ、４０％純度）を、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）Ｄａｉｃｅｌ  ＯＤ２０×２５０ｍｍ）での分取ＳＦＣによって、対応する鏡像異性体に分離した。２１ｍｇの化合物１２（６ａＲ，１０Ｓ）または（６ａＳ，１０Ｒ）および１９ｍｇの化合物１３（６ａＳ，１０Ｒ）または（６ａＲ，１０Ｓ）を得るための移動相（ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を伴うＭｅＯＨ）。
【０２２１】
実施例Ｂ４
ａ）化合物１４の調製
【化７０】
0006275161.tif 000071
中間体４４ａから出発し、化合物１について記載した手順に従って、化合物１４（（３Ｒ，１１ａＲ）と（３Ｓ，１１ａＳ）との混合物）を調製した。
【０２２２】
ｂ）化合物１５および化合物１６の調製
【化７１】
0006275161.tif 000072
化合物１４（１４０ｍｇ）を、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）Ｄａｉｃｅｌ  ＯＤ２０×２５０ｍｍ）での分取ＳＦＣによって、その対応する鏡像異性体に分離した。１２０ｍｇの化合物１５（３Ｒ，１１ａＲ）および５ｍｇの化合物１６（３Ｓ，１１ａＳ）を得るための移動相（ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を伴うＭｅＯＨ）。
【０２２３】
実施例Ｂ５
ａ）化合物１７の調製
【化７２】
0006275161.tif 000073
中間体４４ｂから出発し、化合物１について記載した手順に従って、化合物１７（（３Ｒ，１１ａＳ）と（３Ｓ，１１ａＲ）との混合物）を調製した。
【０２２４】
ｂ）化合物１８および化合物１９の調製
【化７３】
0006275161.tif 000074
化合物１７（２２５ｍｇ）を、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）Ｄａｉｃｅｌ  ＯＤ２０×２５０ｍｍ）での分取ＳＦＣによって、その対応する鏡像異性体に分離した。５ｍｇの化合物１８（３Ｒ，１１ａＳ）および１６０ｍｇの化合物１９（３Ｓ，１１ａＲ）を得るための移動相（ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を伴うＭｅＯＨ）。
【０２２５】
実施例Ｂ６
化合物２０および化合物２１の調製
【化７４】
0006275161.tif 000075
４−メチルイミダゾール（０．０６９ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．０１６ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を、中間体４８ａ（０．１８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）（予め脱酸素化）溶液に添加した。窒素を起泡してｒ．ｍ．に５ｍｉｎ通してから、それを密封チューブ内で窒素下にて１２０℃で１２ｈ加熱した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄した。分離した有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００〜３／９７）で精製した。生成物画分を回収し、溶媒を真空蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ／ＤＩＰＥで研和し、（ＬＵＮＡ  ５Ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。移動相（５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／ＭｅＣＮ  ９０／１０）。残渣をＤＣＭで溶解し、水で洗浄した。分離した有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空蒸発させて、８ｍｇの化合物２０（３Ｒ，１１ａＲ）および５ｍｇの化合物２１（３Ｓ，１１ａＲ）を得た。
【０２２６】
表１に列挙した化合物を調製した。「Ｃｏ．Ｎｏ．」は化合物番号を意味する。化合物１５〜１６、１８〜１９および２０〜２１の絶対立体化学帰属は、ＮＭＲにより実施した。
【０２２７】
【表１】
0006275161.tif 000076
【０２２８】
【表２】
0006275161.tif 000077
【０２２９】
分析の部
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を、各方法において規定したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）またはＵＶ検出器およびカラムを使用して実施した。必要に応じ、追加的な検出器を含めた（下の方法の表を参照）。
【０２３０】
カラムからのフローを、大気圧イオン源で構成された質量分析計（ＭＳ）に送った。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の同定を可能にするイオンを得るために、調整パラメーター（例えば、走査範囲、データ収集時間（ｄｗｅｌｌ  ｔｉｍｅ）など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアによって、データ取得を実施した。
【０２３１】
化合物は、その実験の保持時間（Ｒｔ）およびイオンによって記述される。データの表に異なる指定がなければ、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。同位体パターンが複数ある分子（例えばＢｒまたはＣｌ）については、報告された値は最低同位体質量について得られたものである。全ての結果は、使用した方法に通常付随する実験上の不確実性を伴って得られた。
【０２３２】
以下では、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味し、「ＥＬＳＤ」は蒸発光走査検出器（Ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ  Ｌｉｇｈｔ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を意味する。
【０２３３】
【表３】
0006275161.tif 000078
【０２３４】
融点
融点（ｍ．ｐ．）はＤＳＣ８２３ｅまたはＤＳＣ１（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で決定し、１０℃／ｍｉｎの温度勾配で測定した。
【０２３５】
分析用測定の結果を表２ａに示す。
【０２３６】
【表４】
0006275161.tif 000079
【０２３７】
ＮＭＲ
いくつかの化合物について、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、３００ＭＨｚ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄマグネットを有するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ、４００ＭＨｚで運転するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００分光器、３６０ＭＨｚで運転するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３６０、または６００ＭＨｚで運転するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ６００分光器にて、クロロホルム−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）またはＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）を溶媒として使用して記録した。化学シフト（δ）を、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
【０２３８】
【表５】
0006275161.tif 000080
【０２３９】
【表６】
0006275161.tif 000081
【０２４０】
【表７】
0006275161.tif 000082
【０２４１】
ＳＦＣ−ＭＳ
ＳＦＣ−ＭＳでは、ＣＯ２およびモディファイヤーの輸送のためのデュアルポンプ制御モジュール（ＦＣＭ−１２００）、１〜１５０℃の範囲の温度制御をするカラム加熱のための熱制御モジュール（ＴＣＭ２１００）、および６種の異なるカラム用のカラム選択バルブ（Ｖａｌｃｏ，ＶＩＣＩ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ，ＵＳＡ）を備えたＢｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ，ＵＳＡ）の分析ＳＦＣシステムを使用した。フォトダイオードアレイ検出器（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００，Ｗａｌｄｂｒｏｎｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）は、高圧フローセル（最大４００ｂａｒ）を備えており、ＣＴＣ  ＬＣ  Ｍｉｎｉ  ＰＡＬオートサンプラー（Ｌｅａｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｒｂｏｒｏ，ＮＣ，ＵＳＡ）とともに構成されている。直交型Ｚ−エレクトロスプレーインターフェースを有するＺＱ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）をＳＦＣシステムと連結する。装置制御、データ収集および処理は、ＳＦＣ  ＰｒｏＮＴｏソフトウェアおよびＭａｓｓｌｙｎｘソフトウェアからなる一体型プラットフォームで実施した。
【０２４２】
Ｃｏ．Ｎｏ．２〜５：ＳＦＣ−ＭＳを、ＯＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）（ダイセル化学工業株式会社）で、流速３ｍｌ／ｍｉｎで行った。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有するｉＰｒＯＨ）を使用した。５０％Ｂを２５ｍｉｎ保持した。カラム温度を３０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．２がカラムから最初に溶離し、Ｃｏ．Ｎｏ．３がカラムから２番目に溶離し、Ｃｏ．Ｎｏ．５がカラムから３番目に溶離し、Ｃｏ．Ｎｏ．４はカラム上の保持時間（Ｒｔ）が最長であった。測定値を４化合物の混合物と比較した。
【０２４３】
Ｃｏ．Ｎｏ．７〜１０：ＳＦＣ−ＭＳを、ＯＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）（ダイセル化学工業株式会社）で、流速３ｍｌ／ｍｉｎで行った。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有するＭｅＯＨ）を使用した。２５％Ｂを１５ｍｉｎ保持した。カラム温度を３０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．７がカラムから最初に溶離し、Ｃｏ．Ｎｏ．９がカラムから２番目に溶離し、Ｃｏ．Ｎｏ．１０がカラムから３番目に溶離し、Ｃｏ．Ｎｏ．８はカラム上の保持時間（Ｒｔ）が最長であった。測定値を４化合物の混合物と比較した。
【０２４４】
Ｃｏ．Ｎｏ．１２〜１３：ＳＦＣ−ＭＳを、ＯＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）（ダイセル化学工業株式会社）で、流速３ｍｌ／ｍｉｎで行った。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有するＭｅＯＨ）を使用した。最初に２０％Ｂを１８．５ｍｉｎ保持した。次に、３ｍｉｎで２０％Ｂから５０％Ｂへの勾配を適用し、５０％Ｂを３．１ｍｉｎ保持した。カラム温度を３０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．１２は、カラム上の保持時間（Ｒｔ）がＣｏ．Ｎｏ．１３より短かった。
【０２４５】
Ｃｏ．Ｎｏ．１５〜１６：ＳＦＣ−ＭＳを、ＡＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）（ダイセル化学工業株式会社）で、流速３ｍｌ／ｍｉｎで行った。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有するＥｔＯＨ）を使用した。最初に１８．７５ｍｉｎで１０％Ｂから４０％Ｂへの勾配を適用した。次に、２ｍｉｎで４０％Ｂから５０％Ｂへの勾配を適用し、５０％Ｂを３．６ｍｉｎ保持した。カラム温度を３０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．１５は、カラム上の保持時間（Ｒｔ）がＣｏ．Ｎｏ．１６より短かった。
【０２４６】
Ｃｏ．Ｎｏ．１８〜１９：ＳＦＣ−ＭＳを、ＡＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）（ダイセル化学工業株式会社）で、流速３ｍｌ／ｍｉｎで行った。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有するＥｔＯＨ）を使用した。最初に１８．７５ｍｉｎで１０％Ｂから４０％Ｂへの勾配を適用した。次に、２ｍｉｎで４０％Ｂから５０％Ｂへの勾配を適用し、５０％Ｂを３．６ｍｉｎ保持した。カラム温度を３０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．１８は、カラム上の保持時間（Ｒｔ）がＣｏ．Ｎｏ．１９より短かった。
【０２４７】
薬理
Ａ）γ−セクレターゼ調節活性に関する本発明の化合物のスクリーニング
スクリーニングは、１％非必須アミノ酸、ｌ−グルタミン２ｍＭ、Ｈｅｐｅｓ  １５ｍＭ、ペニシリン５０Ｕ／ｍｌ（単位／ｍｌ）およびストレプトマイシン５０μｇ／ｍｌを補った５％血清／Ｆｅを含有する、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎにより提供されるダルベッコ改変イーグル培地／栄養混合物Ｆ−１２（ＤＭＥＭ／ＮＵＴ−ｍｉｘ  Ｆ−１２）（ＨＡＭ）（カタログ番号１０３７１−０２９）中で増殖させた、ｈＡＰＰ６９５−野生型を有するＳＫＮＢＥ２ヒト神経芽細胞腫細胞を使用して行った。細胞をほぼコンフルエント状態まで増殖させた。
【０２４８】
スクリーニングは、Ｃｉｔｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３：６７に記載のアッセイの変法を使用して実施した。簡潔に言えば、細胞を、様々な試験濃度の試験化合物の存在下にて、１％グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、２５０３０−０２４）、１％非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、ペニシリン５０Ｕ／ｍｌ  ｅｎ  ストレプトマイシン５０μｇ／ｍｌを補ったＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ（Ｌｏｎｚａ、ＢＥ１２−７２５Ｆ）中、１０４細胞／ウェルで３８４ウェルプレートにプレーティングした。細胞／化合物混合物を３７℃、５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。翌日、Ａβ４２および全Ａβについて２種のサンドイッチイムノアッセイで培地をアッセイした。
【０２４９】
Ａｐｈａｌｉｓａ法（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して、細胞上清中の全Ａβ濃度およびＡβ４２濃度を定量した。Ａｌｐｈａｌｉｓａは、ストレプトアビジン被覆ドナービーズに結合したビオチン化抗体およびアクセプタービーズにコンジュゲートした抗体を使用するサンドイッチアッセイである。抗原の存在下で、ビーズは近接する。ドナービーズの励起により一重項酸素分子の放出が起こり、それによりアクセプタービーズで一連のエネルギー移動が起こり、その結果、発光が生じる。細胞上清中のＡβ４２の量を定量するために、Ａβ４２のＣ末端に特異的なモノクローナル抗体（ＪＲＦ／ｃＡβ４２／２６）をレセプタービーズに結合させ、ＡβのＮ末端に特異的なビオチン化抗体（ＪＲＦ／ＡβＮ／２５）を使用してドナービーズと反応させた。細胞上清中の全Ａβの量を定量するために、ＡβのＮ末端に特異的なモノクローナル抗体（ＪＲＦ／ＡβＮ／２５）をレセプタービーズに結合させ、Ａβの中央領域に特異的なビオチン化抗体（ビオチン化４Ｇ８）を使用してドナービーズと反応させた。
【０２５０】
表３に報告する値を得るために、データを、試験化合物の非存在下で測定したアミロイドベータ４２の最大量のパーセンテージとして計算する。化合物の対数濃度に対してプロットした対照のパーセンテージを用いる非線形回帰分析を使用して、Ｓ字状用量反応曲線を解析した。４パラメーター式を使用してＩＣ５０を求めた。
【０２５１】
【表８】
0006275161.tif 000083
【０２５２】
Ｂ）ｉｎ  ｖｉｖｏ有効性の実証
Ｂ−１）Ａβ４２
本発明のＡβ４２低下剤は、ヒトなどの哺乳動物のＡＤを処置するために使用することができ、あるいは、以下に限定はしないが、マウス、ラットまたはモルモットなどの動物モデルで有効性を示す。哺乳動物はＡＤと診断されていなくてもよく、ＡＤに関する遺伝的素因を有していなくてもよいが、ＡＤに罹患しているヒトに見られるものと同様にＡβを過剰産生し、やがてはそれを沈着するようなトランスジェニックとすることができる。
【０２５３】
Ａβ４２低下剤は、任意の標準方法を使用して任意の標準形態で投与することができる。例えば、限定はしないが、Ａβ４２低下剤は、経口または注射により摂取される、液剤、錠剤またはカプセル剤の形態とすることができる。Ａβ４２低下剤は、血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）中または脳内のＡβ４２の濃度を有意に低減するのに十分な任意の用量で投与することができる。
【０２５４】
Ａβ４２低下剤の急性投与によりｉｎ  ｖｉｖｏでＡβ４２濃度が低下するかどうかを確認するため、非トランスジェニックげっ歯類、例えばマウスまたはラットを使用した。Ａβ４２低下剤で処置した動物を検査し、非処置のものまたはビヒクルで処置したものと比較し、可溶性Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８およびＡβ３７の脳内濃度をＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）の電気化学発光検出技術により定量した。処置期間は数時間（ｈ）から数日までの範囲とし、効果発現の時間経過を確認できた後、Ａβ４２低下の結果に基づいて調節した。
【０２５５】
ｉｎ  ｖｉｖｏでのＡβ４２低下を測定する典型的プロトコルを示すが、それは検出可能なＡβの濃度を最適化するのに使用し得る多くの変法の１つに過ぎない。例えば、Ａβ４２を低下する化合物を、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル）の２０％水溶液または２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン中に製剤化した。Ａβ４２低下剤を、一晩絶食した動物に、単一経口用量としてまたは任意の許容される投与経路で投与した。４ｈ後、動物を犠牲にし、Ａβ４２濃度を分析した。
【０２５６】
断頭し、ＥＤＴＡ処理採血管に全血を採取することにより採血した。血液を１９００ｇで１０分（ｍｉｎ）間、４℃で遠心分離し、血漿を回収し、後で分析するために急速凍結した。脳を頭蓋および後脳から除去した。小脳を除去し、左半球と右半球を分離した。左半球は、試験化合物濃度を定量分析するために−１８℃で保存した。右半球は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）緩衝液で洗浄し、直ちにドライアイスで凍結し、生化学的アッセイのためホモジナイズするまで−８０℃で保存した。
【０２５７】
非トランスジェニック動物のマウス脳を、組織１グラム当たり、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ−１１８７３５８０００１または０４６９３１５９００１）を含有する０．４％ＤＥＡ（ジエチルアミン）／５０ｍＭ  ＮａＣｌの８容量に再懸濁させたが、例えば、脳０．１５８ｇに対して、０．４％ＤＥＡを１．２６４ｍｌ添加する。溶解マトリックスＤ（ＭＰＢｉｏ  ＃６９１３−１００）を使用し、ＦａｓｔＰｒｅｐ−２４システム（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）内で全試料を６ｍ／ｓで２０秒間、ホモジナイズした。ホモジネートを２０８００×ｇで５ｍｉｎ遠心分離し、上清を回収した。上清を２２１．３００×ｇで５０ｍｉｎ遠心分離した。次いで、得られた高速上清を未使用のエッペンドルフチューブに移した。上清９部を０．５Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ６．８、１部で中和し、Ａβの定量に使用した。
【０２５８】
脳ホモジネートの可溶性画分中のＡβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８およびＡβ３７の量を定量するために、ＭＳＤの電気化学発光多重検出技術を使用して、Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８およびＡβ３７の同時特異的検出を実施した。このアッセイでは、Ａベータ３７（ＪＲＤ／Ａβ３７／３）、Ａベータ３８（Ｊ＆ＪＰＲＤ／Ａβ３８／５）、Ａベータ４０（ＪＲＦ／ｃＡβ４０／２８）およびＡベータ４２（ＪＲＦ／ｃＡβ４２／２６）に特異的な精製モノクローナル抗体をＭＳＤ  ４−ｐｌｅｘプレートに被覆した。簡潔に言えば、標準物質（合成Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８およびＡβ３７の希釈物）を１．５ｍｌエッペンドルフチューブ内にてＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ中で最終濃度が１００００〜０．３ｐｇ／ｍの範囲となるように調製した。試料および標準物質を、検出抗体としてＡβのＮ末端に対するＳｕｌｆｏ−ｔａｇ標識ＪＲＦ／ｒＡβ／２抗体と一緒に共インキュベートした。次いで、５０μｌのコンジュゲート／試料またはコンジュゲート／標準物質混合物を、抗体被覆プレートに添加した。抗体−アミロイド複合体を形成させるため、このプレートを４℃で終夜インキュベートした。このインキュベーションおよびその後の洗浄工程の後、製造業者の使用説明書（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｇａｉｔｈｅｒｂｕｒｇ，ＭＤ）に従い、読み取り緩衝液を添加してアッセイを終了した。
【０２５９】
ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧは、電極で開始した電気化学的刺激を受けると発光する。ＭＳＤ  Ｓｅｃｔｏｒ装置ＳＩ６０００をシグナル読み取りに使用した。
【０２６０】
このモデルにおいて、非処置動物と比較した際のＡβ４２低下が、特に、Ａβ４２が少なくとも１０％低下、より特定すると、Ａβ４２が少なくとも２０％低下すると有利であろう。
【０２６１】
Ｂ−２）Ａβ３８
本発明のＡβ３８増加剤は、ヒトなどの哺乳動物のＡＤを処置するために使用することができ、あるいは、以下に限定はしないが、マウス、ラットまたはモルモットなどの動物モデルで有効性を示す。哺乳動物はＡＤと診断されていなくてもよく、ＡＤに関する遺伝的素因を有していなくてもよいが、ＡＤに罹患しているヒトに見られるものと同様にＡβを過剰産生し、やがてはそれを沈着するようなトランスジェニックとすることができる。
【０２６２】
Ａβ３８増加剤は、任意の標準方法を使用して任意の標準形態で投与することができる。例えば、限定はしないが、Ａβ３８増加剤は、経口または注射により摂取される、液剤、錠剤またはカプセル剤の形態とすることができる。Ａβ３８増加剤は、血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）中または脳内のＡβ３８の濃度を有意に増加させるのに十分な任意の用量で投与することができる。
【０２６３】
Ａβ３８増加剤の急性投与によりｉｎ  ｖｉｖｏでＡβ３８濃度が増加するかどうかを確認するため、非トランスジェニックげっ歯類、例えばマウスまたはラットを使用した。Ａβ３８増加剤で処置した動物を検査し、非処置のものまたはビヒクルで処置したものと比較し、可溶性Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８およびＡβ３７の脳内濃度をＭＳＤの電気化学発光検出技術により定量した。処置期間は数時間（ｈ）から数日までの範囲とし、効果発現の時間経過を確認できた後、Ａβ３８増加の結果に基づいて調節した。
【０２６４】
ｉｎ  ｖｉｖｏでのＡβ３８増加を測定する典型的プロトコルを示すが、それは検出可能なＡβの濃度を最適化するのに使用し得る多くの変法の１つに過ぎない。例えば、Ａβ３８増加剤を、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル）の２０％水溶液または２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン中に製剤化した。Ａβ３８増加剤を、一晩絶食した動物に、単一経口用量としてまたは任意の許容される投与経路で投与した。４ｈ後、動物を犠牲にし、Ａβ３８濃度を分析した。
【０２６５】
断頭し、ＥＤＴＡ処理採血管に全血を採取することにより採血した。血液を１９００ｇで１０分（ｍｉｎ）間、４℃で遠心分離し、血漿を回収し、後で分析するために急速凍結した。脳を頭蓋および後脳から除去した。小脳を除去し、左半球と右半球を分離した。左半球は、試験化合物濃度を定量分析するために−１８℃で保存した。右半球は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）緩衝液で洗浄し、直ちにドライアイスで凍結し、生化学的アッセイのためホモジナイズするまで−８０℃で保存した。
【０２６６】
非トランスジェニック動物のマウス脳を、組織１グラム当たり、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ−１１８７３５８０００１または０４６９３１５９００１）を含有する０．４％ＤＥＡ（ジエチルアミン）／５０ｍＭ  ＮａＣｌの８容量に再懸濁させたが、例えば、脳０．１５８ｇに対して、０．４％ＤＥＡを１．２６４ｍｌ添加する。溶解マトリックスＤ（ＭＰＢｉｏ  ＃６９１３−１００）を使用し、ＦａｓｔＰｒｅｐ−２４システム（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）内で全試料を６ｍ／ｓで２０秒間、ホモジナイズした。ホモジネートを２０８００×ｇで５ｍｉｎ遠心分離し、上清を回収した。上清を２２１．３００×ｇで５０ｍｉｎ遠心分離した。次いで、得られた高速上清を未使用のエッペンドルフチューブに移した。上清９部を０．５Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ６．８、１部で中和し、Ａβの定量に使用した。
【０２６７】
脳ホモジネートの可溶性画分中のＡβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８およびＡβ３７の量を定量するために、ＭＳＤの電気化学発光多重検出技術を使用して、Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８およびＡβ３７の同時特異的検出を実施した。このアッセイでは、Ａベータ３７（ＪＲＤ／Ａβ３７／３）、Ａベータ３８（Ｊ＆ＪＰＲＤ／Ａβ３８／５）、Ａベータ４０（ＪＲＦ／ｃＡβ４０／２８）およびＡベータ４２（ＪＲＦ／ｃＡβ４２／２６）に特異的な精製モノクローナル抗体をＭＳＤ  ４−ｐｌｅｘプレートに被覆した。簡潔に言えば、標準物質（合成Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３８およびＡβ３７の希釈物）を１．５ｍｌエッペンドルフチューブ内にてＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ中で最終濃度が１００００〜０．３ｐｇ／ｍの範囲となるように調製した。試料および標準物質を、検出抗体としてＡβのＮ末端に対するＳｕｌｆｏ−ｔａｇ標識ＪＲＦ／ｒＡβ／２抗体と一緒に共インキュベートした。次いで、５０μｌのコンジュゲート／試料またはコンジュゲート／標準物質混合物を、抗体被覆プレートに添加した。抗体−アミロイド複合体を形成させるため、このプレートを４℃で終夜インキュベートした。このインキュベーションおよびその後の洗浄工程の後、製造業者の使用説明書（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｇａｉｔｈｅｒｂｕｒｇ，ＭＤ）に従い、読み取り緩衝液を添加してアッセイを終了した。
【０２６８】
ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧは、電極で開始した電気化学的刺激を受けると発光する。ＭＳＤ  Ｓｅｃｔｏｒ装置ＳＩ６０００をシグナル読み取りに使用した。
【０２６９】
このモデルにおいて、非処置動物と比較した際のＡβ３８増加が、特に、Ａβ３８が少なくとも１０％増加、より特定すると、Ａβ３８が少なくとも２０％増加すると有利であろう。
【０２７０】
Ｂ−３）結果
結果を表４に示す（用量３０ｍｇ／ｋｇ経口投与）（対照（Ｃｔｒｌ）としての非処置動物の値を１００に設定した）。
【０２７１】
【表９】
0006275161.tif 000084
【０２７２】
予測的な組成物の例
これらの例全体を通して使用される「有効成分」（ａ．ｉ．）は、任意の互変異性体もしくは立体異性体の形態を含む式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物に関し、特に例示された化合物のいずれか１つに関する。
【０２７３】
本発明の製剤の処方の典型例は以下のとおりである。
１．錠剤
有効成分  ５〜５０ｍｇ
ジ−リン酸カルシウム  ２０ｍｇ
乳糖  ３０ｍｇ
タルク  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
バレイショデンプン  ２００ｍｇまで
２．懸濁剤
水性懸濁液を、経口投与用に、１ミリリットル当たり１〜５ｍｇの有効成分、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、
１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールおよび水１ｍｌまでを含有するように調製する。
３．注射剤
非経腸組成物を、ＮａＣｌの０．９％水溶液またはプロピレングリコールの１０体積％水溶液中、１．５％（重量／体積）の有効成分を撹拌して調製する。
４．軟膏剤
有効成分  ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール  ３ｇ
ラノリン  ５ｇ
白色鉱油（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）  １５ｇ
水  １００ｇまで
【０２７４】
この例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれか、特に同量の例示した化合物のいずれかに置き換えることができる。
本発明は以下の態様を包含し得る。
［１］  式（Ｉ）
【化７５】
0006275161.tif 000085
の化合物、その互変異性体または立体異性体の形態、［式中、
Ｒ１は、フェニル、ナプチル（ｎａｐｔｈｙｌ）、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾフラニルであり、
ハロと、１つ、２つまたは３つのハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で、それぞれ任意選択的に置換されており、
Ｌはａまたはｂの位置で結合しており、
Ｌは、共有結合、−Ｃ１〜６アルカンジイル−および−Ｏ−Ｃ１〜６アルカンジイル−からなる群から選択され、
Ｙは、−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ２−Ｑ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−、
１つの−ＣＨ２−がヒドロキシルおよびＣ１〜４アルキルで置換されている−（ＣＨ２）ｎ−、または
１つの−ＣＨ２−が１つのヒドロキシルで置換されている−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは１、２または３を表し、
ｍは１または２を表し、
ＱはＯまたはＮＲ６であり、
Ｒ６は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｚはメチレンまたは１，２−エタンジイルであり、メチレンまたは１，２−エタンジイルが、１つまたは２つのＣ１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ２は水素、ハロまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ３は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は水素、ハロまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＸはＣＲ５またはＮであり、
Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルである］
または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物。
［２］  上記［１］に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１は、フェニル、ナプチル（ｎａｐｔｈｙｌ）またはインドリルであり、
ハロと、１つ、２つまたは３つのハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で、それぞれ任意選択的に置換されており、Ｌはａの位置で結合しており、
Ｌは、共有結合、−Ｃ１〜６アルカンジイル−および−Ｏ−Ｃ１〜６アルカンジイル−からなる群から選択され、
Ｙは、−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ２−Ｑ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｎ−、
１つの−ＣＨ２−がヒドロキシルおよびＣ１〜４アルキルで置換されている−（ＣＨ２）ｎ−、または
１つの−ＣＨ２−が１つのヒドロキシルで置換されている−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは１、２または３を表し、
ｍは１または２を表し、
ＱはＯまたはＮＲ６であり、
Ｒ６は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｚはメチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は水素、ハロまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＸはＣＨである化合物。
［３］  請求項１に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１は、ハロと、３つのハロ置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される２つの置換基で置換されているフェニルであり、
Ｌはａの位置で結合しており、
Ｌは、共有結合および−Ｃ１〜６アルカンジイル−からなる群から選択され、
Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは１または２を表し、
Ｚはメチレンであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はＣ１〜４アルキルであり、
ＸはＣＲ５であり、
Ｒ５は水素である化合物。
［４］  上記［１］に記載の化合物であって、式中、
Ｌが共有結合または−Ｃ１〜６アルカンジイル−である化合物。
［５］  上記［１］に記載の化合物であって、式中、
Ｒ１が、ハロと、１つ、２つまたは３つのハロ置換基で置換されたＣ１〜４アルキルとからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されているフェニルである化合物。
［６］  上記［１］に記載の化合物であって、式中、
Ｚがメチレンである化合物。
［７］  上記［１］に記載の化合物であって、
３−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−８−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５，９−ジオンである化合物、その互変異性体もしくは立体異性体の形態、または薬学的に許容されるその付加塩もしくは溶媒和物。
［８］  薬学的に許容される担体、および有効成分として、治療有効量の上記［１］〜［７］のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
［９］  医薬品として使用するための、上記［１］〜［７］のいずれか一項に記載の化合物。
［１０］  アルツハイマー病、外傷性脳損傷、軽度認知障害、老衰、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に関連する認知症およびβアミロイドに関連する認知症から選択される疾患または病態の処置または予防に使用するための、上記［１］〜［７］のいずれか一項に記載の化合物。
［１１］  前記疾患がアルツハイマー病である、上記［１０］に記載の化合物。
［１２］  アルツハイマー病、外傷性脳損傷、軽度認知障害、老衰、認知症、レビー小体型認知症、脳アミロイド血管症、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に関連する認知症およびβアミロイドに関連する認知症から選択される疾患または病態を処置または予防する方法であって、これを必要とする対象に、治療有効量の上記［１］〜［７］のいずれか一項に記載の化合物または治療有効量の上記［８］に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
［１３］  前記疾患がアルツハイマー病である、上記［１２］に記載の方法。
［１４］  アルツハイマー病による神経認知障害、外傷性脳損傷による神経認知障害、レビー小体病による神経認知障害、パーキンソン病による神経認知障害または血管性神経認知障害から選択される疾患または病態を処置または予防する方法であって、これを必要とする対象に、治療有効量の上記［１］〜［７］のいずれか一項に記載の化合物または治療有効量の上記［８］に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
［１５］  アルツハイマー病による神経認知障害、外傷性脳損傷による神経認知障害、レビー小体病による神経認知障害、パーキンソン病による神経認知障害または血管性神経認知障害から選択される疾患または病態の処置または予防に使用するための、上記［１］〜［７］のいずれか一項に記載の化合物。