(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
試薬を被覆した支持体を製造する方法において、
溶液中のタンパク質、酵素、または、タンパク質および酵素の双方を含む試薬により支持体を被覆する工程と、
前記溶液を少なくとも１個の輻射エネルギー加熱装置であるヒーター・パネルまたはヒーター・ボードにより供給される輻射エネルギーに曝露する工程を含み、
前記溶液を前記輻射エネルギー加熱装置による輻射エネルギーに曝露しながら、１個以上のファンを用いて前記溶液の蒸気のバリヤーを破壊するために十分な空気流を生じさせる方法。
【請求項２】
前記支持体がロールの形態で供給されて、前記エネルギー供給源を通過するように送られる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
実質的に均一な厚さを有する乾燥した状態の試薬が製造される請求項１または請求項２に記載の方法により作成した試薬を被覆した支持体。
【請求項４】
前記支持体が不活性な支持材料および金属の被膜により構成されている請求項３に記載の試薬を被覆した支持体。
【請求項５】
試験片前駆体中における請求項３または請求項４に記載の試薬を被覆した支持体。
【請求項６】
試薬試験片中における請求項３または請求項４に記載の試薬を被覆した支持体。
【請求項７】
生理学的サンプル中の分析物の濃度の決定において使用するためのシステムにおいて、
手持式の計器との組み合わせにおいて請求項３，請求項４，請求項５または請求項６に記載の支持体を含む試薬試験片を備えており、当該試薬試験片および前記計器が互いにインターフェースとして作用することに適合しているシステム。
【請求項８】
生理学的サンプル中の分析物の濃度の決定において使用するためのキットにおいて、
試験片の使用のための一組の説明書の内の少なくとも１個と組み合わされてパッケージ化された状態の請求項３，請求項４，請求項５または請求項６に記載の支持体を含む試薬試験片、生理学的サンプルを得るための手段、および分析物の標準物を備えているキット。
【請求項９】
サンプル中の分析物の濃度を決定する方法において、
請求項３，請求項４，請求項５または請求項６に記載の試薬を被覆した支持体を含む試薬試験片に流体のサンプルを供給する工程と、
前記試薬試験片から一定のシグナルを検出する工程と、
前記検出したシグナルを前記サンプル中の分析物の濃度に関連付けして前記流体のサンプル中の分析物の濃度を決定する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は溶液の形態で物質に付着している化学的組成物を乾燥するための方法に関する。特に、本発明は溶液を乾燥して、とりわけ、血液分析物の電気化学的な決定のために、分析物決定アッセイにおいて使用するための試薬試験片を製造することに適している。
【０００２】
【従来の技術】
分析物検出アッセイは臨床実験室的試験、家庭用試験等を含む種々の用途において有用であることが知られており、これらの試験結果は種々の状況の診断および管理において傑出した役割を果たしている。比較的に一般的な分析物はグルコース、アルコール、ホルムアルデヒド、Ｌ−グルタミン酸、グリセロール、ガラクトース、グリケート化タンパク質、クレアチニン、ケトン体、アスコルビン酸、乳酸、ロイシン、リンゴ酸、ピルビン酸、尿酸および各種ステロイド等を含む。分析物の検出は涙、唾液、全血および各種血液誘導生成物のような生理学的流体に関連して行われる場合が多い。このように高まりつつある分析物検出の重要性に応じて、臨床用および家庭用の両方のための種々の分析物検出用のプロトコルおよび装置がこれまでに開発されている。多くの検出プロトコルはサンプル中の分析物を検出するための試薬試験片を採用している。
【０００３】
上記試薬試験片に対する要求が高まるにつれて、効率的で柔軟な製造方法に対する要望が常に高まりつつある。しかしながら、このような試験片の中に組み込まれる試薬材料の取り扱いに関して改善が、いまだに、ほとんど成されていない。
【０００４】
上記試薬試験片の製造において、低粘度の水性溶液中の熱に対して変質しやすく湿度に対して敏感な生物学的諸成分（保存性のための乾燥処理後）を通常的に含有している生物学的試薬の被膜が一般的に１種類以上の試験片を製造するために用いられる支持体に供給される。このような生物学的試薬を乾燥するために設計されている多くの既存のシステムは支持体に水性の形態で供給される被膜を乾燥するために高速空気衝突技法（high-velocity air impingement techniques）を使用している。ある程度に効果的ではあるが、一般的に供給可能な一定の低温および妥当な時間において乾燥するために必要な高速の空気衝突による、これら現行の技法に伴う不都合点がある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従って、支持体に供給した低い粘度および表面張力を有する液体の試薬組成物を乾燥するための新しい技法の開発に多大な関心が寄せられている。本発明は支持体に供給された液体の被膜または組成物を乾燥するための改善された方法を提供することにより上記の要望を満たしている。特に、本発明は効率の低さ、乾燥の遅さ、空気の流れによる溶液の動乱等の上記高速空気衝突式の乾燥法に一般的に付随している諸問題を回避する。本発明の種々の特徴は向上した製造効率と共に、製造コストの削減および／または改善された試験片品質を提供する。さらに、本発明の別の利点が当該技術分野における熟練者において明らかになると考えられる。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、特に試薬試験片の製造において使用するための、材料または支持体の表面に供給される、一般的に１００センチポアズ（ｃＰ）よりも低く、最も多くの場合にほぼ１．５ｃＰの粘度を有する、溶液を乾燥するための装置および方法を含む。また、これらのシステムにより作成した仕上げ状態の製品も本発明の一部分を形成している。一般的に、この製品は完成された試薬試験片の形態を有する。あるいは、上部において乾燥された状態の化学的溶液を伴う支持体材料を少なくとも含む試験片前駆体を本発明の製品として見なすことができる。
【０００７】
本発明は支持体に供給される溶液を乾燥するために輻射エネルギーを採用している。また、乾燥速度を高めるために非動乱性の空気流が供給できる。本発明による上部において乾燥された状態の化学的被膜を伴う支持体は種々の様式の試験片において使用できる。好ましくは、本発明により処理した支持体は金属製の表面を含む。このような被膜はエネルギー供給に対応する可能性を劇的に高める。さらに、金属製または金属被覆した支持体は電気化学的な様式の各種試験片に容易に組み込まれる。
以下の各図面は本発明の各態様を概略的に示している。これらの図面において示されている各態様からの本発明の変形もまた本発明に含まれる。
【０００８】
【発明の実施の形態】
上記概要において述べたよりもさらに詳細な本発明の説明において、本発明の乾燥システムおよびその使用のための方法を先ず詳細に説明し、次に、これら本発明のシステムおよび方法により製造可能な試薬試験片前駆体、ならびに、当該試験片前駆体により製造される試験片およびこれら試験片を分析物検出用途において使用するための方法を説明する。
【０００９】
なお、本発明を上記のように説明する前に、本発明が以下に記載されている本発明の特定の各実施形態に限定されず、当然に、変更可能であることが理解されるべきである。すなわち、本発明に対して種々の変形を行なうことが可能であり、これらの等価物を本発明の真の範囲および趣旨から逸脱することなく置き換えることができる。加えて、本発明の目的、趣旨および範囲に対して、多くの変更をその特定の状況、材料、物質の組成、プロセスまたは処理、プロセスにおける１個以上の工程にそれぞれ適合するように行なうことができる。これら全ての変更は本明細書において記載されている特許請求の範囲に含まれると考えられる。さらに、一定の値の範囲が与えられる場合に、その範囲およびそれ以外に述べられているあらゆる範囲の上限値と下限値との間における各中間の値、または上記述べられている範囲内の各中間の値は本発明に含まれる。これらの比較的に小さい範囲における上限値および下限値はそれぞれの比較的に小さい範囲内に独立して含まれることが可能であり、上記述べられている範囲において特定的に除外される制限値として本発明の範囲に含まれることもある。また、述べられている範囲が上記制限値の一方または両方を含む場合に、これらの含まれている制限値のいずれかまたは両方を含む範囲も本発明に含まれる。さらに、本明細書において記載されている本発明の各実施形態のあらゆる随意的な特徴がそれぞれ独立して説明可能であり特許請求できること、または本明細書において記載されている各特徴の任意の１個以上と組み合わせることも可能であると考えられる。
【００１０】
特別に定めない限り、本明細書において使用されている全ての技術的および科学的な用語は本発明が属する技術分野における通常の熟練者により一般的に理解されている意味と同一の意味を有する。本明細書において記載されている方法および材料に対して類似または等価である任意の方法および材料も本発明の実施または試験において使用可能であるが、好ましいと思われる方法および材料を以下に説明する。本明細書において述べられている全ての既存の資料（例えば、各種刊行物、特許、特許出願およびハードウエア等）はその内容全体が本明細書に参考文献として含まれる。なお、これらの参考文献は本特許出願の出願日よりも前におけるそれぞれの開示について引用されているのみであり、（この引用を）、本発明が先の発明の効力により当該公告よりも先行する権利がないという承認として何ら解釈する必要はない。
【００１１】
本明細書および特許請求の範囲において使用されているように、単数の形態の「１個または一定の（a）または（and）」、および「そのまたはこの（the）」はその内容が特別に明示しない限り複数の表現も含む場合がある。逆に、特許請求の範囲における各請求項はあらゆる随意的な要素を排除するように作成されていると考えることができる。この陳述は特許請求の各要素の詳述に関連する「単に（solely）」および「のみ（only）」等の限定的な用語の使用における、あるいは、「否定的な（negative）」限定の使用による、優先の基礎として作用すると考えられる。
【００１２】
次に、図１において、本発明の各構成要素が製造システム（２）において示されている。図示のシステムは本発明における使用に適合しているヒラノ・テクシード（Hirano Tecseed）社（奈良、日本国）により製造されているモデルＴＭ−ＭＣ３システムである。好ましくは、このシステムは本特許出願と同日に出願されている本発明のシステムの発明者に譲渡されている「ソリューション・ストライピング・システム（Solution Striping System）」を発明の名称とする米国特許出願において記載されているような塗布処理部分（４）における溶液塗布の特徴部分を備えている。
【００１３】
図２は輻射エネルギー乾燥システムまたは部分（６）と共に使用されることが好ましい上記塗布システムにおける各特徴部分の上面図を示している。この図２において、ウエブ材料（８）がストライプ状または帯状の形態に付着するように１個以上のポンプ（１４）によりダイ（１２）に供給される溶液（１０）により塗布されている。支持ローラー（１６）が実線の矢印により示されている方向に上記ウエブ材料がダイを通過する時にこれを位置決めするために用いられている。
【００１４】
図１において示されているように、支持体（８）は供給リール（１８）によりウエブの形態で供給され、上部の試薬被膜と共にこの支持体は種々のガイド・ローラーおよび乾燥機部分（６）を通過した後に取出リール（２０）の上に蓄積される。さらに、上記乾燥機部分（６）とイン−ラインの様式で１個以上の補助乾燥機部分（２２）も備えることができる。これらは乾燥機部分（６）における特徴部分と同様の特徴部分を備えることができ、空気衝突式乾燥技法を採用することもできる。
【００１５】
好ましくは、種々の乾燥機部分が図示されているようにカバーの後方またはハウジングの中に備えられている。また、各ドアを接近のために備えることができる。輻射乾燥機部分の中において採用される場合に、上記の構造は輻射エネルギーに対する不要な曝露に対するシールドを提供し、オーブンの各壁部のように作用して吸収したエネルギーを再放射して内部における乾燥を加速する。また、乾燥のために押込空気（特に、加熱した押込空気）を利用している各補助乾燥機部分の中において採用される場合に、上記構造は一定の収容環境を提供する。
【００１６】
上記支持体またはウエブ（８）は好ましくは当該支持体を組み込むことのできる試験片に対して構造的な支持を行なうことのできる半硬質材料により構成されている。さらに、この支持体は可塑材料（例えば、ＰＥＴ、ＰＥＴＧ、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリスチレンまたはシリコン）、セラミック、ガラス、紙、またはプラスチック−紙型積層体等の不活性材料により構成できる。
【００１７】
電気化学的試験片において使用する場合に、少なくともその試験片内の反応領域に面している上記支持体の表面は金属により構成されていて、この場合の関連の金属はパラジウム、金、プラチナ、銀、イリジウム、炭素、ドーピングしたインジウム−酸化錫、ステンレス・スチールおよびこれら金属の種々の合金を含む。多くの実施形態において、金、プラチナまたはパラジウム等の貴金属が用いられている。
【００１８】
一部の場合において、上記支持体はそれ自体が金属、特に上記金属の内の１種類により作成可能である。しかしながら、上記支持体は金属および／または導電性の被膜（パラジウム、金、プラチナ、銀、イリジウム、炭素、導電性カーボン・インク、ドーピングした酸化錫またはステンレス・スチール）により被覆されている支持材料の複合体により構成されていることが一般に好ましい。本発明の特定の実施形態における使用において有用である支持体または支持材料のさらに詳しい説明については、１９９０年６月１９日にロジャー・フィリップス（Roger Phillips）他に発行されている「ミニマム・プロシージャー・システム・フォー・ザ・ディターミネーション・オブ・アナライツ（Minimum Procedure System for the Determination of Analytes）」を発明の名称とする米国特許第４，９３５，３４６号、および１９９４年４月１９日にロジャー・フィリップス（Roger Phillips）他に発行されている「リージェント・テスト・ストリップ・アンド・アパレイタス・フォー・ディターミネーション・オブ・ブラッド・グルコース（Regent Test Strip and Apparatus for Determination of Blood Glucose）」を発明の名称とする米国特許第５，３０４，４６８号を参照されたい。
【００１９】
金属被覆した支持材料を上記支持体またはウエブ材料（８）として採用する場合に、その厚さは一般的に約０．００２インチ乃至０．０１４インチ（５１μｍ乃至３５６μｍ）、通常的に約０．００４インチ乃至０．００７インチ（１０２μｍ乃至１７８μｍ）の範囲であるが、その金属層の厚さは一般的に約１０ｎｍ乃至３００ｎｍ、通常的に約２０ｎｍ乃至４０ｎｍである。金またはパラジウムの被膜が上記目的に対して好ましいと考えられる。さらに、製造を容易にするために、上記支持体（８）の表面全体を金属により被覆することも好ましいと考えられる。
【００２０】
使用する支持体の種類がいずれであっても、本発明のシステムおよび方法は支持体の表面に供給される種々の異なる種類の被膜組成物を乾燥するために使用できる。多くの実施形態において、被膜（１０）はシグナル生成システムにおける１種類以上の試薬要素を含有している。この「シグナル生成システム（signal producing system）」は分析物の存在および／または濃度を決定するために使用できる分析物の存在下において検出可能なシグナルを提供するために１種類以上の試薬が組み合わせの状態で作用するシステムである。このシグナル生成システムは一定の分析物の存在または濃度に関連付けできる一定の色を生じるシグナル生成システムとすることができ、一定の分析物の存在または濃度に関連付けできる一定の電流を生じるシグナル生成システムとすることもできる。さらに、別の種類のシステムも使用可能である。
【００２１】
種々の異なる色シグナル生成システムが知られている。代表的な関連の色シグナル生成システムは分析物酸化シグナル生成システムを含む。この「分析物酸化シグナル生成システム（analyte oxidation signal producing system）」はサンプル中の分析物濃度を導出できる一定の検出可能な比色定量シグナルを発生するシステムであり、この分析物は適当な酵素により酸化されて当該分析物の酸化された形態およびこれに相当するまたは比例する量の過酸化水素が生じる。その後、この過酸化水素が、さらに、１種類以上の指示薬化合物から検出可能な生成物を発生するために用いられ、この場合に、上記シグナル生成システムにより生成される検出可能な生成物の量（すなわち、シグナル）がさらに最初のサンプル中の分析物の量に関連付けられる。従って、このような本発明の各試験片において使用可能な分析物酸化シグナル生成システムは過酸化水素に基づくシグナル生成システムとして正当に特徴付けることもできる。
【００２２】
上記において示したように、上記過酸化水素に基づくシグナル生成システムは分析物を酸化してこれに相当する量の過酸化水素を生成する酵素を含み、この場合の相当する量とは、この生成される過酸化水素の量がサンプル中に存在している分析物の量に比例することを意味する。このような第１の酵素の特異的な性質はアッセイまたは定量される分析物の性質により必然的に決まるが、一般にオキシダーゼである。従って、この第１の酵素はグルコース・オキシダーゼ（分析物がグルコースである場合）、コレステロール・オキシダーゼ（分析物がコレステロールである場合）、アルコール・オキシダーゼ（分析物がアルコールである場合）、ラクテート・オキシダーゼ（分析物がラクテートである場合）等とすることができる。さらに、上記および上記以外の関連の分析物に対する使用のための上記以外の酸化性の酵素が当該技術分野における熟練者において知られており、これらもまた使用可能である。上記試薬試験片がグルコース濃度の検出のために設計されている実施形態において、上記第１の酵素はグルコース・オキシダーゼである。このグルコース・オキシダーゼは任意の従来的な供給源（例えば、黒色アスペルギルス（Aspergillus niger）またはペニシリウム属（Penicillum）等の天然の供給源）から入手可能であり、あるいは、（遺伝子）組換えにより生成できる。
【００２３】
上記シグナル生成システムにおける第２の酵素は過酸化水素の存在下における１種類以上の指示薬化合物の一定の検出可能な生成物への変換において触媒作用する酵素であり、この場合に、上記反応により生成される検出可能な生成物の量が存在している過酸化水素の量に比例する。この第２の酵素は一般にペルオキシダーゼであり、この場合の適当なペルオキシダーゼはホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）、ソイ・ペルオキシダーゼ、組換えにより生成したペルオキシダーゼ、およびペルオキシダーゼの作用を有する合成類似体等を含む。例えば、Ｙ．サイ（Y. Ci），Ｆ．ワン（F. Wang）のアナリティカ・キミカ・アクタ（Analytica Chimica Acta），第２３３巻、（１９９０年），第２９９頁乃至第３０２頁を参照されたい。
【００２４】
上記の各指示薬化合物は上記ペルオキシダーゼの存在下に過酸化水素により形成または分解されて所定の波長域内の光を吸収する指示薬色素を生成する化合物である。この指示薬色素は上記サンプルまたは試験試薬が強く吸収する波長とは異なる波長において強く吸収することが好ましい。この指示薬の酸化された形態は色の変化を明示する、着色した状態、またはわずかに着色した状態、または無色の状態の最終的な生成物のいずれでもよい。すなわち、このような試験試薬は漂白中の一定の着色領域により、あるいは、発色中の一定の無色領域により、サンプル中の分析物（例えば、グルコース）の存在を示すことができる。
【００２５】
本発明において有用である指示薬化合物は１成分系または２成分系の両方の比色定量物質を含む。１成分系のシステムは芳香族アミン類、芳香族アルコール類、アジン類、および塩酸テトラメチル・ベンジジン等のベンジジン類を含む。また、適当な２成分系のシステムは一方の成分がＭＢＴＨ、ＭＢＴＨ誘導体（例えば、本明細書に参考文献として含まれる米国特許出願第０８／３０２，５７５号において開示されている物質を参照されたい）、または４−アミノアンチピリンであり、他方の成分が芳香族アミン、芳香族アルコール、共役アミン、共役アルコール、あるいは、芳香族または脂肪族のアルデヒドであるシステムを含む。典型的な２成分系のシステムは３−ジメチルアミノ安息香酸（ＤＭＡＢ）と組み合わせた３−メチル−２−ベンゾチアゾリノン・ヒドラゾン・ヒドロクロリド（ＭＢＴＨ）、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼン−スルホン酸（ＤＣＨＢＳ）と組み合わせたＭＢＴＨ、および８−アニリノ−１ナフタレン・スルホン酸アンモニウム塩（ＡＮＳ）と組み合わせた３−メチル−２−ベンゾチアゾリノン・ヒドラゾン・Ｎ−スルホニル・ベンゼンスルホネート・モノナトリウム塩（ＭＢＴＨＳＢ）である。特定の実施形態において、上記色素対のＭＢＴＨＳＢ−ＡＮＳが好ましい。
【００２６】
キヨシ・ザイツ（Kiyoshi Zaitsu），ヨースケ・オークラ（Yosuke Ohkura）によるニュー・フルオロゲニック・サブストレーツ・フォー・ホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ：ラピッド・アンド・センシティブ・アッセイ・フォー・ハイドロジェン・ペルオキシド・アンド・ザ・ペルオキシダーゼ（New fluorogenic substrates for Horseradish Peroxidase: rapid and sensitive assay for hydrogen peroxide and the Peroxidase），アナリティカル・バイオケミストリー（Analytical Biochemistry），（１９８０年），第１０９巻，第１０９頁乃至第１１３頁において記載されているシステムのような、蛍光検出可能な生成物（または、例えば、蛍光のバックグラウンドにおいて検出可能な非蛍光物質）を生成するシグナル生成システムもまた本発明において採用できる。
【００２７】
また、一定の電流を生じるシグナル生成システム（例えば、電気化学的試験片において採用されるシステム）も本発明において特に重要である。このような試薬システムはレドックス（酸化還元）試薬システムを含み、この試薬システムは電極により測定される種類の物質を生じるために、生理学的サンプル中の分析物の濃度を導出するために用いられる。このような反応領域中に存在しているレドックス試薬システムは一般的に少なくとも１種類以上の酵素および仲介物質を含む。多くの実施形態において、このレドックス試薬システムにおける酵素要素は１種類の酵素または関連の分析物を酸化するために協力して作用する複数の酵素である。換言すれば、このレドックス試薬システムにおける酵素成分は単一の分析物酸化性酵素または関連の分析物を酸化するために協力して作用する２種類以上の酵素の集合物により作成されている。関連の酵素はオキシダーゼ、デヒドロゲナーゼ、リパーゼ、キナーゼ、ジホラーゼ、キノンタンパク質等を含む。
【００２８】
上記反応領域において存在する特定の酵素はその電気化学的試験片が検出するために設計されている特定の分析物により決まり、この場合の代表的な酵素はグルコース・オキシダーゼ、グルコース・デヒドロゲナーゼ、コレステロール・エステラーゼ、コレステロール・オキシダーゼ、リポタンパク質リパーゼ、グリセロール・キナーゼ、グリセロール−３−ホスフェート・オキシダーゼ、ラクテート・オキシダーゼ、ラクテート・デヒドロゲナーゼ、ピルベート・オキシダーゼ、アルコール・オキシダーゼ、ビリルビン・オキシダーゼ、ウリカーゼ等を含む。関連の分析物がグルコースである多くの好ましい実施形態において、上記レドックス試薬システムにおける酵素成分は、例えば、グルコース・オキシダーゼまたはグルコース・デヒドロゲナーゼ等のグルコース酸化性酵素である。
【００２９】
また、上記レドックス試薬システムにおける第２の成分は仲介成分であり、この成分は１種類以上の仲介物質により作成されている。種々の異なる仲介物質が当業界において知られており、フェリシアニド、フェナジン・エトサルフェート、フェナジン・メトサルフェート、フェニレンジアミン、１−メトキシ−フェナジン・メトサルフェート、２，６−ジメチル−１，４−ベンゾキノン、２，５−ジクロロ−１，４−ベンゾキノン、フェロセン誘導体、オスミウム・ビピリジル錯体、ルテニウム錯体等を含む。さらに、グルコースが関連の分析物であり、グルコース・オキシダーゼまたはグルコース・デヒドロゲナーゼが上記酵素成分である実施形態において、特定の関連の仲介物質はフェリシアニド等である。
【００３０】
上記反応領域内において存在できる別の試薬は緩衝剤、シトラコン酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、「グッド（Good）」緩衝液等を含む。さらに、存在可能な別の試薬は塩化カルシウムおよび塩化マグネシウム等の２価のカチオン、ピロロキノリン・キノン、トリトン（Triton）、マコール（Macol）、テトロニック（Tetronic）、シルベット（Silwet）、ゾニル（Zonyl）、およびプルロニック（Pluronic）等の界面活性剤の類、アルブミン、スクロース、トレハロース、マンニトール、およびラクトース等の安定化剤を含む。
【００３１】
上記電気化学的試験片の製造において使用する場合に、少なくとも上記の１種類の酵素および１種類の仲介物質を含むレドックス・システムを上記被膜（１０）において使用することが好ましい。さらに、溶液中において、このシステムは好ましくは約６％のタンパク質、約３０％の塩類および約６４％の水の混合物により構成されている。最も好ましくは、この流体はほぼ１．５Ｃｐの粘度を有している。この場合においても、多数の種類の溶液が上記本発明のシステムにより乾燥できることが理解されるべきである。最も好ましくは、上記溶液は試薬系の溶液により構成されている。実際に、本発明のシステムの利点は溶液の乾燥に関して最も明らかであり、この場合に、化学的作用は維持される必要があり、低粘度の溶液、特に１００Ｃｐ以下の粘度を有する溶液である必要がある。
【００３２】
本発明のシステムにおいて使用されるハードウエアについて、図３（Ａ）および図３（Ｂ）が上記乾燥機部分（６）内における輻射エネルギーの配給のために使用される好ましい加熱要素を示している。この図示の装置はラジアント・エネルギー・システムズ（Radiant Energy Systems）（ウエイン、ニューヨーク州）により製造されているパネルまたはヒーター・ボード（２４）である。各ボード（２４）に対して、８個の抵抗ヒーター（２６）がセラミック・サーモウェル（２８）および付随の電気的接続部材（３０）と共に備えられている。これらのヒーターは中程度の波長の赤外線エネルギーを発生するように設定されている。なお、１個以上のヒーター・パネル（２４）を使用する代わりに、多数の分離しているヒーターを連続して備えることも可能である。また、適当な工業用の赤外線乾燥装置もモデル番号ＳＦＡ−２４としてラジアント・エネルギー・システムズ（Radiant Energy Systems）により製造されている。あるいは、１個以上の石英管ヒーターを用いて本発明によるウエブ上の溶液を乾燥するために輻射（特に赤外（ＩＲ））エネルギーを供給することもできる。この点に関して、フォストリア（Fostoria）（コムストック、ミシガン州）によるサン・マイト（Sun-Mite）（商標）ヒーターのモデル番号ＦＦＨ−９１２Ｂが有効であることを立証している。
【００３３】
図４は各ヒーター要素のための最も好ましい配列構成を示している図である。３個のヒーター・ボード（２４）が直列状に示されている。スクリーン（３２）が各ヒーター要素の前面に備えられている。中程度の波長の赤外線エネルギーが好まれて使用される場合に、これらのスクリーンは光線に作用して、無作為化することによりそのエネルギー供給をさらに均等化する。
【００３４】
図５は乾燥処理部分（６）内に配置されている図４における各装置を示している図である。６個のヒーター・ボードが示されているが、エネルギーはイン−ラインの矢印により示されているように移動するウエブ（８）の上方の各要素により供給されるだけであることが好ましい。各ヒーター要素（２６）は好ましくはコーティングが付着している支持体の上方において約１インチ乃至５インチ（２５．４ｍｍ乃至１２７ｍｍ）の高さに位置決めされている。さらに好ましくは、この間隔は約２インチ乃至４インチ（５０．８ｍｍ乃至１０１．６ｍｍ）である。また、上記ウエブまたは支持体（８）に沿って供給されるエネルギーの量は約３．５ワット／平方インチ乃至８ワット／平方インチであることが好ましい。
【００３５】
上記ウエブが照射の大部分を反射する表面部分を含む場合にそれだけ多量のエネルギーを当該ウエブに供給することが実行可能である。プラチナまたはパラジウム等の低い輻射率（約０．１）を有する反射性の被膜を使用することにより、高いエネルギー・レベルにおいても支持体が破壊されなくなる。一部の場合において、エネルギーを伝達する、あるいは、エネルギーに対して透過性である支持体を用いて上記と同一の効果を達成することが可能であると考えられる。
【００３６】
いずれの場合においても、上記溶液（１０）は一般的に容易にエネルギーを吸収し、高い輻射率（約０．９）を有する。従って、上記ＩＲエネルギーは乾燥を必要とする場所において一定の作用を及ぼすが、それ以外の場所においては作用を及ぼさない。
【００３７】
本発明による高い強度の乾燥条件においても、試薬の活性に対して著しく悪影響を及ぼさずに試薬被膜を乾燥することが可能である。例えば、タンパク質を基材とする試薬がこの被膜に含まれている場合に、使用されるその乾燥条件はその有用性よりもそのタンパク質試薬を変性させないように設定される。特に、上記支持体の表面に供給される溶液が酵素を含有している場合に、本発明による乾燥処理後のこの酵素を含む被膜組成物の活性はＤＣＩＰ／ＰＭＳ法により決定される場合に活性の著しい損失を示さない。すなわち、この被膜内の低い水の吸収性および水の蒸発による溶液の蒸発冷却の作用がタンパク質を変性から保護している。
【００３８】
上記後者の作用は加熱した空気のみによる乾燥処理においてある程度の有用性を有すると考えられるが、輻射エネルギーによる乾燥処理に適用可能な別の利点が存在していない。本発明のシステムにより利用可能な性能を得るために空気衝突式技法による迅速な乾燥処理を行なえば、単に試薬被膜の活性を破壊してウエブを溶かすだけの結果になると考えられる。
【００３９】
本発明においては、１個以上の温度センサー（３４）を上記乾燥機（６）の中に備えることができる。熱電対および／またはＩＲセンサーが使用できる。これらは乾燥処理部分の中の周囲または空気の温度、あるいは、ウエブの温度をモニターするために使用できる。高い反射率または低い輻射率を有するウエブにおける反射性の被膜の場合でさえも、その被膜が供給される場合の多いプラスチック材料（好ましくはポリエステル・ウエブ）は約３００°Ｆ（１５０℃）以上の温度による影響を受ける可能性がある。従って、上記各温度センサーからのフィードバック情報を用いて乾燥機の温度を設定または調節することによりウエブまたはその上に塗布されている試薬材料の損傷を回避することができる。
【００４０】
本発明によれば、１００フィート（約３０ｍ）／分程度の上記ウエブの処理速度（すなわち、支持体上において溶液が乾燥できる速度）が達成できる。さらに一般的に、上記処理速度は５から２５フィート乃至５０フィート（約１．５ｍから７．５ｍ乃至１５０ｍ）の支持体／分が実現されている。このような最高の製造速度は上記乾燥機部分（６）の中において乾燥されている溶液の蒸気のバリヤーを破壊するための非動乱性の空気流を生じる１個以上のファン（３６）と共に上記各ヒーター要素を使用する設定に関連して利用できる。
【００４１】
既に示されているように、１個以上の随意的な補助乾燥機部分（２２）が本発明において使用できる。一般的に、それぞれの補助乾燥機部分（２２）は加熱した押込空気を利用している空気衝突式乾燥機を備えている。これらの補助乾燥機（２２）は上記支持体上に付着している溶液の各しずくの形状が輻射エネルギーによる乾燥処理により実質的に硬化された後の乾燥処理を完了することによるウエブ処理の高速化において有用である。
【００４２】
通常において、空気衝突式の乾燥処理は、特に低粘度溶液の乾燥において、多数の問題を引き起こす。単純な空気衝突式の乾燥処理は本発明の方法に比してウエブ面内およびウエブ下方における試薬ストライプ構造の不一致を引き起こす。
【００４３】
最も基本的な水準において、溶液における高速の空気衝突が波動を生じて、その溶液のストライプ構造の長さに沿って不均一に乾燥した製品を形成する程度が容易に理解できる。しかしながら、空気衝突式の乾燥処理のみにより生じる乾燥状態の試薬の断面における作用は比較的に明らかでない。このような空気衝突技法のみにより乾燥した溶液の被膜は概ねＵ字形状の断面を有する。このような形状は比較的に速く乾燥する各エッジ部分への経時的な試薬の浸透による移動により進展する。
【００４４】
本発明により乾燥した試薬被膜により作成される試薬試験片における改善された均一性により証明されているように、輻射エネルギーを利用することにより比較的に均一な断面が形成できる。すなわち、本発明により提供される迅速な乾燥能力が浸透による移動が生じるための時間を短縮することによりエッジ部分の蓄積を軽減すると考えられる。
【００４５】
また、溶液が移動しやすい段階において乱されないので、ウエブ下方の均一性も改善される。上記の補助空気衝突式の乾燥機（２２）をシステム（２）内において使用する場合においても、上記輻射部分（６）が上記被膜の形状を有効に硬化するために十分なエネルギーを供給するので、波動または乱れが乾燥状態の試薬被膜において明らかにならない。
【００４６】
輻射エネルギーによる迅速な形状の硬化はさらに別の観点において均一な製品の製造に役立つ。親水性であるか、親水性の被膜を備えている支持体（「エレクトロケミカル・テスト・ストリップ・フォー・ユース・イン・アナライト・ディターミネーション（Electrochemical Test Strip for Use in Analyte Determination）」を発明の名称とする米国特許出願第０９／４９７，２６９号および「ソリューション・ストライピング・システム（Solution Striping System）」を発明の名称とする米国特許出願において見られる電気化学的試験片において好まれる場合が多いと考えられる）と共に低粘度または低表面張力の溶液を使用する場合に、この溶液は上記支持体に対して速やかに「浸潤（wet-out）」する傾向がある。すなわち、この溶液は一定のストライプ構造またはしずくを供給時に維持するのではなく、望外に広い領域に流れてこれを被覆する傾向がある。しかしながら、十分な量で輻射エネルギーを供給することにより本発明により達成されている迅速な乾燥作用がこれを停止して、この試薬の各境界部分を硬化する。従って、移動により高価な試薬を損失することがない。従って、この方法は乾燥状態のストライプ構造における幅の精度および配置の正確さにおいて有意義な改善を提供する。
【００４７】
さらに、比較的に厚い試薬の被膜領域が多数の溶液の塗布を必要とせずに達成できる。試薬の表面張力または塗布処理を行なう表面の表面エネルギーの変更が実行可能でない場合に、上記ストライプ構造の幅および厚さを調整するための代替手段は極めて少ない。しかしながら、上記のような厚い被膜の形状を迅速に硬化する能力はこれらの適用を実行可能にする。
【００４８】
電気化学的試験片において、上記乾燥状態の被膜はその電気化学的セル内における一定の活性層として作用する。この場合に、十分な濃度の各試薬成分が十分な結果を達成するために必要とされる。また、低濃度の試薬が不十分な試験結果を生じることが本発明者により既に評価されている。従って、各試験片内に組み込むための支持体に比較的に厚い試薬被膜を供給する能力は改善された試験片の精度のための潜在的能力を提供する。
【００４９】
本発明の各特徴の利用において種々の形態の製品が製造できる。図６は各電気化学的試験片を作成するためのカードの状態の試験片前駆体（５４）を示している図である。この前駆体（５４）は各試薬ストライプ構造の間で２個の部分に切断されて図示のような各ノッチ部分（５６）によりさらに改良されている２個の２．１２５インチ（５．４ｃｍ）幅のカードを形成している図４において示されているような支持体またはウエブ材料（８）を備えている。この前駆体はさらに対向しているウエブ（５８）およびこれらの間のスペーサー（６０）を備えることができる。これらはそれぞれ試験片の各端部（６２）を定めるために切断、パンチ処理、または打抜きされた状態で示されている。
【００５０】
各前駆体の部材片を伴う作業において、連続的なウエブ・プロセスにおけるような連続的なプロセス（例えば、種々の材料のロールを一体に合わせて前駆体を製造するプロセス）、または不連続的なプロセス（例えば、各片状の部分を先ず切断してから、それぞれを互いに結合するプロセス）のいずれも採用できる。さらに別の様式の多数部材片式の製造方法も採用できる。
【００５１】
上記スペーサーは両面粘着式の製品により構成されている。このスペーサーは任意の好都合な材料により製造可能であり、この場合の代表的な材料はＰＥＴ、ＰＥＴＧ、ポリイミド、ポリカーボネート等を含む。上記ウエブ（８）は好ましくはパラジウム上においてスパッター処理されているプラスチック材料であり、「作用（working）」電極として機能し、ウエブ（５８）は好ましくは金により被覆されているプラスチック材料であり、「基準（reference）」電極として機能する。各ウエブ部分は約０．００５インチ乃至０．０１０インチ（１２７μｍ乃至２５４μｍ）の範囲の厚さを有することができる。
【００５２】
上記試験片前駆体は連続的なテープの形態とすることができ、あるいは、図６において示されているような製造段階前の基本カード（例えば、比較的に短い長さの平行四辺形または類似の形状）の形態でもよい。従って、この試験片前駆体の長さは、当該前駆体がテープの形態であるか比較的に短い形状（すなわち、カートの形態）を有するかにより、かなりの変更が可能である。また、この試験片前駆体の幅も製造される特定の試験片の性質に応じて変更可能である。一般に、この試験片前駆体（または、被覆された支持体のみ）の幅は約０．５インチ乃至４．５インチ（１３ｍｍ乃至１１４ｍｍ）の範囲にできる。もちろん、この幅は溶液の付加的な各ストライプ構造に特定的に適合するようにさらに広くすることも可能である。
【００５３】
上記において示唆されているように、上記支持体またはウエブ（８）に供給される溶液の被膜の幅および深さもまた製造される製品の性質に応じて変更可能である。試験片の製造において、上記ストライプ構造の幅は一般的に約０．０５インチ乃至０．５インチ（１．３ｍｍ乃至１３ｍｍ）の範囲であり、その厚さは約５ミクロン乃至５０ミクロンの範囲である。特に電気化学的試験片における使用において、上記水性試薬材料の各ストライプ構造または帯状構造は、湿潤状態において、約０．０６５インチ乃至０．２００インチ（１．７ｍｍ乃至５．１ｍｍ）の幅および約１５ミクロン乃至２５ミクロンの深さの範囲であることが最も好ましい。
【００５４】
上記図６において示されているように、一定のカードに切断された後に、上記前駆体（５４）は単一化されて別個の試験片（６２）が製造される。この前駆体と同様に、各試験片も手動または自動化した手段（例えば、レーザー単一化手段、回転ダイ式切断手段等）により切断できる。また、この前駆体は図示および説明されているような多数の段階、または単一の処理において切断できる。さらに、切断のために使用する各パタンは上記試験片前駆体を各試薬試験片に切断するための様式を命令または指示する一定のプログラム、ガイド手段、マップ、画像、またはその他の命令手段により設定できる。このパタンは切断処理／単一化の前に試験片の素材板上に見えるようにすることができ、あるいは見えなくてもよい。上記パタンが見える場合に、その画像は完全な外形線、部分的な外形線、あるいは、試験片の指定された各点または標識により明瞭にできる。なお、このような試験片を製造可能にするための方法の詳細については、「メソッド・オブ・マニュファクチュアリング・リージェント・テスト・ストリップス（Method of Manufacturing Reagent Test Strips）」を発明の名称とする米国特許出願第０９／７３７，１７９号を参照されたい。
【００５５】
図７は単一の代表的な電気化学的試験片（６２）の分解図を示している。この本発明の試験片はスペーサー部材（６０）により分離されている基準電極（６４）および作用電極（６６）を備えており、このスペーサー部材（６０）は乾燥された溶液のストライプ構造により形成されている当該スペーサーの被覆部分に隣接している試薬パッチ（７２）の中における一定の分裂部分により定められている各側部ポート（７０）に連絡している反応領域または反応区域（６８）を定めるように切り離されている。
【００５６】
上記のような電気化学的試験片を使用するために、水性の液体サンプル（例えば、血液）が上記反応領域の中に配置される。この試験片の反応領域の中に導入される生理学的サンプルの量は変更可能であるが、一般に約０．１μＬ乃至１０μＬ、通常的に約０．３μＬ乃至０．６μＬの範囲である。このサンプルは任意の従来的なプロトコルにより上記反応領域の中に導入することができ、この場合に、サンプルは上記反応領域の中に注入可能であり、自然に反応領域の中に保持させることもでき、あるいは１個以上のポートを介して導入することもできる。
【００５７】
分析される成分は上記レドックス試薬の被膜に対して自然に反応して、当該分析される成分（すなわち、分析物）の濃度に相当する一定の量で酸化可能な（または還元可能な）物質を形成する。その後、この存在している酸化可能な（または還元可能な）物質の量が一定の電気化学的測定により推定される。
【００５８】
上記において行なわれる測定は上記電気化学的試験片を採用するアッセイおよび装置の特定の性質（例えば、当該アッセイが電量測定式、電流測定式または電位測定式のいずれであるか）により変更可能である。上記試験片（６２）による測定は好ましくは上記各電極部材の間に挿入されてこれらのそれぞれの内表面部に接触する計器プローブ要素により行なわれる。通常において、この測定はサンプルの上記反応領域内への導入に続く一定の時間にわたり行なわれる。これらの電気化学的測定を行なうための方法が米国特許第４，２２４，１２５号、同第４，５４５，３８２号、および同第５，２６６，１７９号、ならびにＰＣＴ国際公開第ＷＯ  ９７／１８４６５号および同第ＷＯ  ９９／４９３０７号の各公告においてさらに説明されている。
【００５９】
上記反応領域内において発生する電気化学的シグナルの検出に続いて、サンプル中に存在している分析物の量が一般的に当該発生した電気化学的信号を既に得ている一連の対照または標準の各値に対して関連付けることにより決定される。多くの実施形態において、上記電気化学的シグナル測定の各工程および分析物濃度導出の各工程は上記試験片と共に動作して当該試験片に供給されるサンプル中の分析物濃度の値を決定するように設計されている一定の装置により自動的に行なわれる。これらの工程を自動的に実行するための代表的な読取装置、すなわち、使用者はサンプルを上記反応領域に供給した後に最終的な分析物濃度の結果を当該装置から読み取ることだけが必要であるような装置が１９９９年６月１５日に出願されている同時係属の米国特許出願第０９／３３３，７９３号においてさらに説明されている。
【００６０】
上記の活性が生じる反応領域は好ましくは少なくとも約０．１μｌ、通常的に少なくとも約０．３μｌ、さらに通常的に少なくとも約０．６μｌの一定の容積を有しており、この場合の容積は１０μｌ程度またはそれ以上にすることも可能である。また、上記領域の大きさは上記スペーサー（６０）の諸特性により主に決定される。上記スペーサーの層は上記の活性が内部において生じる一定の長方形の反応領域を定めるように示されているが、別の形態（例えば、正方形、三角形、円形、不規則な形状の各反応領域等）も可能である。上記スペーサー層の厚さは一般に約０．００１インチ乃至０．０２０インチ（２５μｍ乃至５００μｍ）、通常的に約０．００３インチ乃至０．００５インチ（７６μｍ乃至１２７μｍ）の範囲である。さらに、このスペーサーを切断する様式は上記各ポート（７０）の諸特性も決定する。これら入口および出口の各ポートの断面積は上記反応領域に対する流体の有効な出入を行なうために十分な大きさである限りにおいて変更可能である。
【００６１】
図示のように、上記の作用電極および基準電極は一般に細長い部材片の形態に構成されている。一般的に、これらの電極の長さは約０．７５インチ乃至２インチ（１．９ｃｍ乃至５．１ｃｍ）、通常的に約０．７９インチ乃至１．１インチ（２．０ｃｍ乃至２．８ｃｍ）の範囲である。また、上記各電極の幅は約０．１５インチ乃至０．３０インチ（０．３８ｃｍ乃至０．７６ｃｍ）、通常的に約０．２０インチ乃至０．２７インチ（０．５１ｃｍ乃至０．６７ｃｍ）の範囲である。特定の実施形態において、これら電極の一方の長さが他方よりも短く、このような特定の実施形態において、当該一方の電極は約０．１３５インチ（３．５ｍｍ）だけ短い。好ましくは、上記電極およびスペーサーの幅はこれらの構成要素が重合するように適合している。最も好ましい実施形態において、上記電極（６４）は１．３６５インチ（３．５ｃｍ）の長さであり、電極（６６）は１．５インチ（３．８ｃｍ）の長さであり、それぞれが各最大値において０．２５インチ（６．４ｍｍ）の幅および各最小値において０．１０３インチ（２．６ｍｍ）の幅であり、上記反応領域（６８）および各ポート（７０）は０．０６５インチ（１．６５ｍｍ）の幅であり、当該反応領域は約０．００６４平方インチ（０．０４１ｃｍ2 ）の面積を有している。さらに、上記各電極は一般的に約１０ｎｍ乃至１００ｎｍ、好ましくは約１８ｎｍ乃至２２ｎｍの範囲の厚さを有している。また、上記試験片の中に組み込まれるスペーサーは上記端部電極（６６）から後方に０．３インチ（７．６ｍｍ）の位置に設置されて、上記各電極の間に０．１６５インチ（４．２ｍｍ）の深さの一定の開口部を形成する。
【００６２】
本発明による試験片は生理学的サンプルを得るための手段および／または上述したような計器または読取器具と組み合わされてパッケージ化された状態で提供できる。さらに、試験片により試験される生理学的サンプルが血液である場合に、本発明のキットは指を突刺すためのランス、ランス作動手段等のような一定の道具を備えることができる。さらに、この試験片キットは一定の対照溶液または標準物（例えば、一定の標準化された濃度のグルコースを含有しているグルコース対照溶液）を備えることもできる。加えて、このキットは生理学的サンプル中の分析物濃度の決定において本発明による各試験片を使用するための説明または指示を備えることができる。これらの説明は本発明の各試験片に付随している各容器、包装、ラベル・インサート等の１個以上において存在させることができる。
【００６３】
以上において、種々の特徴を随意的に含む単一の実施例に関連して本発明を説明したが、本発明は上記おいて特定した実施例に限定されない。また、本発明は上記の各使用方法または本明細書において記載した例示的な説明により限定されることもない。すなわち、本発明の及ぶ範囲が本明細書において記載されている特許請求の範囲における文字通りのまたは公正な範囲のみにより限定されることが当然に理解されると考える。
【００６４】
【発明の効果】
従って、本発明によれば、支持体に供給した低い粘度および表面張力を有する液体の試薬組成物を乾燥するための新しいシステム、方法、およびこれにより作成される試薬試験片が提供できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】前面からの本発明のシステムの全体図を示している。
【図２】本発明のＩＲ乾燥機部分において乾燥するための溶液が塗布機部分により塗布されている材料の上面図を示している。
【図３】（Ａ）はＩＲ乾燥機部分において使用されている加熱パネルの下面図を示している図であり、（Ｂ）はＩＲ乾燥機部分において使用されている加熱パネルの上面図を示している図である。
【図４】ＩＲ乾燥機部分において使用されている加熱パネル組立体の下面図を示している。
【図５】裏側からのＩＲ乾燥機部分の詳細図を示している。
【図６】製造の中間段階における本発明のシステムの製品を示している図である。
【図７】本発明により作成した試験片の拡大斜視図を示している。
【符号の説明】
２  製造システム
４  塗布処理部分
６  乾燥機部分
８  支持体
１０  溶液（被膜）
１２  ダイ
１４  ポンプ
１６  支持ローラー
１８  供給リール
２０  取出リール
２２  補助乾燥機部分
【図１】
0004650870.tif 000002
【図２】
0004650870.tif 000003
【図３】
0004650870.tif 000004
【図４】
0004650870.tif 000005
【図５】
0004650870.tif 000006
【図６】
0004650870.tif 000007
【図７】
0004650870.tif 000008